(57)【要約】  本明細書では、タンパク質症の処置の効能を決定する方法、被検体におけるタンパク質症を診断する方法、タンパク質症を発症する被検体の危険度を決定する方法、被検体におけるタンパク質症の段階を決定する方法、被検体におけるタンパク質症をモニタリングする方法、被検体に対するタンパク質症の処置を選択する方法、および被検体の生体液を含む試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含む、臨床試験の被検体を選択する方法が提供される。
2019513231.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質症を有する被検体におけるタンパク質症に対する処置の効能を決定する方法であって：
（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；
（ｂ）（ａ）の試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が：
ジヘキソシルセラミドＣ２４：１；
ジヘキソシルセラミドＣ２４：０；
ジヘキソシルセラミドＣ２３：０；
ジヘキソシルセラミドＣ２２：０；
ジヘキソシルセラミドＣ２０：０；
ジヘキソシルセラミドＣ１８：０；
ジヘキソシルセラミドＣ１６：０；
ラクトシルセラミドＣ２４：１；
ラクトシルセラミドＣ２４：０；
ラクトシルセラミドＣ２３：０；
ラクトシルセラミドＣ２２：０；
ラクトシルセラミドＣ２０：０；
ラクトシルセラミドＣ１８：０；
ラクトシルセラミドＣ１６：０；
セラミドＣ２４：１；
セラミドＣ２４：０；
セラミドＣ２３：０；
セラミドＣ２２：０；
セラミドＣ２０：０；
セラミドＣ１８：０；
セラミドＣ１６：０；
セラミドＣ１４：０；
グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１；
グロボトリアオシルセラミドＣ２４：０；
グロボトリアオシルセラミドＣ２３：０；
グロボトリアオシルセラミドＣ２２：０；
グロボトリアオシルセラミドＣ２０：０；
グロボトリアオシルセラミドＣ１８：０；
グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０；
ガラクトシルセラミドＣ２４：１；
ガラクトシルセラミドＣ２４：０；
ガラクトシルセラミドＣ２３：０；
ガラクトシルセラミドＣ２２：０；
ガラクトシルセラミドＣ２０：０；
ガラクトシルセラミドＣ１８：０；
ガラクトシルセラミドＣ１６：０；
グルコシルセラミドＣ２４：１；
グルコシルセラミドＣ２４：０；
グルコシルセラミドＣ２３：０；
グルコシルセラミドＣ２２：０；
グルコシルセラミドＣ２０：０；
グルコシルセラミドＣ１８：０；
グルコシルセラミドＣ１６：０；および
グルコシルスフィンゴシン
からなる群から選択される、工程；
（ｃ）タンパク質症に対する処置を被検体に投与する工程；
（ｄ）工程（ｃ）の後に第２の時点で被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；ならびに
（ｅ）少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが第１の時点と比較して第２の時点で低下している場合に、投与処置が有効であるとして同定する工程
を含む前記方法。
【請求項２】
健常被検体に存在する少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルと比較しても、少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが低下している場合に、投与処置が有効であるとしてさらに同定する工程
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｂ）および（ｄ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
タンパク質症を有する被検体におけるタンパク質症に対する処置の効能を決定する方法であって：
（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；
（ｂ）（ａ）の試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１つのスフィンゴ脂質は：
スフィンゴミエリンＣ２４：１；
スフィンゴミエリンＣ２４：０；
スフィンゴミエリンＣ２３：０；
スフィンゴミエリンＣ２２：０；
スフィンゴミエリンＣ２０：０；
スフィンゴミエリンＣ１８：０；および
スフィンゴミエリンＣ１６：０
からなる群から選択される、前記工程；
（ｃ）タンパク質症に対する処置を被検体に投与する工程；
（ｄ）工程（ｃ）の後に第２の時点で被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；ならびに
（ｅ）少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが第１の時点と比較して第２の時点で上昇している場合に、投与処置が有効であるとして同定する工程
を含む前記方法。
【請求項５】
健常被検体に存在する少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルと比較しても、少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが上昇している場合に、投与処置が有効であるとしてさらに同定する工程
をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
タンパク質症を有する被検体におけるタンパク質症に対する処置の効能を決定する方法であって：
（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；
（ｂ）工程（ａ）の試料中の全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つを決定する工程；
（ｃ）タンパク質症に対する処置を被検体に投与する工程；
（ｄ）工程（ｃ）の後に第２の時点で被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；ならびに
（ｅ）全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つが第１の時点と比較して第２の時点で低下している場合に、投与処置が有効であるとして同定する工程
を含む前記方法。
【請求項７】
全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つが健常被検体におけるレベルと比較しても低下している場合に、投与処置が有効であるとしてさらに同定する工程
をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
タンパク質症を有する被検体におけるタンパク質症に対する処置の効能を決定する方法であって：
（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；
（ｂ）工程（ａ）の試料中の全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方を決定する工程；
（ｃ）タンパク質症に対する処置を被検体に投与する工程；
（ｄ）工程（ｃ）の後に第２の時点で被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；ならびに
（ｅ）全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方が第１の時点と比較して第２の時点で上昇している場合に、投与処置が有効であるとして同定する工程
を含む前記方法。
【請求項９】
全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方が健常被検体のレベルと比較しても上昇している場合に、投与処置が有効であるとしてさらに同定する工程
をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
タンパク質症を有する被検体におけるタンパク質症に対する処置の効能を決定する方法であって：
（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；
（ｂ）工程（ａ）の試料におけるグルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比を決定する工程；
（ｃ）タンパク質症に対する処置を被検体に投与する工程；
（ｄ）工程（ｃ）の後に第２の時点で被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；ならびに
（ｅ）グルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比が第１の時点と比較して第２の時点で低下している場合に、投与処置が有効であると同定する工程
を含む前記方法。
【請求項１１】
グルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比が健常被検体の比と比較しても低下している場合に、投与処置が有効であるとしてさらに同定する工程
をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
被検体は、タンパク質症を有するとして以前に診断されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
第１の試料および第２の試料は、血液、血清、または血漿を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
第１の試料および第２の試料は、脳脊髄液を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
投与処置は、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤または組換え酵素の投与である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤は：
（ｉ）エリグルスタット；
（ｉｉ）ミグルスタット；
（ｉｉｉ）キヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；
（ｉｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；
（ｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（４’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグ
からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
（ｅ）の後に：
（ｆ）被検体に有効であるとして同定された投与処置の追加用量を投与する工程
をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
有効であると同定された投与処置は、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤または組換え酵素であり、工程（ｆ）において、被検体は、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤または組換え酵素の追加用量を投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｆ）において、被検体は、
（ｉ）エリグルスタット；
（ｉｉ）ミグルスタット；
（ｉｉｉ）キヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；
（ｉｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；
（ｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（４’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグ
からなる群から選択されるグルコシルセラミドシンターゼ阻害剤の追加用量を投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｆ）において、被検体は、組換え酵素の追加用量を投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
組換え酵素は、組換えグルコセレブロシダーゼである、請求項１５または２０に記載の方法。
【請求項２２】
組換えグルコセレブロシダーゼは：イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、およびタリグルセラーゼからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
タンパク質症は、シヌクレイノパチーである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
シヌクレイノパチーは、パーキンソン病である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
タンパク質症は：軽度認知障害、アルツハイマー病、レヴィ小体認知症、多系統萎縮症、脳β−アミロイド血管症、網膜神経節細胞変性、プリオン病、タウ異常症、前頭側頭葉変性症、ＦＴＬＤ−ＦＵＳ、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、遺伝性脳出血アミロイドーシス、ＣＡＤＡＳＩＬ、アレキサンダー病、セイピノパチー、家族性アミロイドニューロパチー、セルピノパチー、ＡＬ（Ｌ鎖）アミロイドーシス、ＡＡ（二次性）アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、大動脈中膜アミロイドーシス、ＡｐｏＡＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＶアミロイドーシス、フィンランド型家族性アミロイドーシス（ＦＡＦ）、リゾチームアミロイドーシス、フィブリノゲンアミロイドーシス、透析アミロイドーシス、封入体筋炎／ミオパチー、白内障、ロドプシン突然変異を伴う色素性網膜炎、甲状腺髄様癌、心房性アミロイドーシス、下垂体プロラクチノーマ、遺伝性格子状角膜ジストロフィー、皮膚苔癬アミロイドーシス、マロリー小体、角膜ラクトフェリンアミロイドーシス、肺胞タンパク症、歯原性（ピンボリー）腫瘍アミロイド、精嚢アミロイド、嚢胞性線維症、鎌状赤血球症、および重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）からなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年３月２５日に出願された米国特許仮出願第６２／３１３，６３８号、および２０１６年８月９日に出願された米国特許仮出願第６２／３７２，５２３号の優先権の利益を主張するものであり、参照によってそれぞれその全体を組み入れる。
【０００２】
本発明は、分子医学および分子生物学の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質症（プロテイノパチー、タンパク質コンフォメーション障害、またはタンパク質異常折りたたみ病としても知られる）は、タンパク質の異常なコンフォメーションおよび組織化により引き起こされる疾患のクラスである。このクラスの疾患として、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病およびクロイツフェルトヤコブ病を含む、４０種類を超える障害が挙げられる。加齢、遺伝子突然変異、心臓血管疾患、教育、および脳損傷などの危険因子により、タンパク質症発症の可能性が高まることがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、少なくとも部分的に、プロテイノパチーを有する被検体のスフィンゴ脂質レベルが上昇するという発見に基づいている。この発見に鑑みて、本明細書では、タンパク質症の処置の効能を決定する方法、被検体におけるタンパク質症を診断する方法、タンパク質症を発症する被検体の危険度を決定する方法、被検体におけるタンパク質症の段階を決定する方法、被検体におけるタンパク質症をモニタリングする方法、被検体に対するタンパク質症の処置を選択する方法、および被検体の生体液を含む試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定することを含む、臨床試験の被検体を選択する方法が提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書では、タンパク質症を有する被検者におけるタンパク質症の処置の効能を決定する方法であって：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１；ジヘキソシルセラミドＣ２４：０；ジヘキソシルセラミドＣ２３：０；ジヘキソシルセラミドＣ２２：０；ジヘキソシルセラミドＣ２０：０；ジヘキソシルセラミドＣ１８：０；ジヘキソシルセラミドＣ１６：０；ラクトシルセラミドＣ２４：１；ラクトシルセラミドＣ２４：０；ラクトシルセラミドＣ２３：０；ラクトシルセラミドＣ２２：０；ラクトシルセラミドＣ２０：０；ラクトシルセラミドＣ１８：０；ラクトシルセラミドＣ１６：０；セラミドＣ２４：１；セラミドＣ２４：０；セラミドＣ２３：０；セラミドＣ２２：０；セラミドＣ２０：０；セラミドＣ１８：０；セラミドＣ１６：０；セラミドＣ１４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２３：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２２：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２０：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１８：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０；ガラクトシルセラミドＣ２４：１；ガラクトシルセラミドＣ２４：０；ガラクトシルセラミドＣ２３：０；ガラクトシルセラミドＣ２２：０；ガラクトシルセラミドＣ２０：０；ガラクトシルセラミドＣ１８：０；ガラクトシルセラミドＣ１６：０；グルコシルセラミドＣ２４：１；グルコシルセラミドＣ２４：０；グルコシルセラミドＣ２３：０；グルコシルセラミドＣ２２：０；グルコシルセラミドＣ２０：０；グルコシルセラミドＣ１８：０；グルコシルセラミドＣ１６：０；およびグルコシルスフィンゴシンからなる群から選択される、工程；（ｃ）タンパク質症に対する処置を被検体に投与する工程；（ｄ）工程（ｃ）の後に第２の時点で被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；ならびに（ｅ）第１の時点と比較して第２の時点で少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが低下している場合に、投与処置が有効であると決定するか、投与処置が有効であるとして同定する工程を含む方法が提供される。
【０００６】
これらの方法のいくつかの実施形態は：健常被検体に存在する少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルと比較しても、少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが低下している場合に、投与処置が有効であるとしてさらに同定する工程をさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｄ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｄ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも２種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含み、第１の時点と比較して第２の時点で２つのレベルのうち少なくとも一方または両方が低下している場合に、投与処置が有効であるとして同定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｄ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも３種のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、３つのレベルのうち少なくとも１つまたは３つ全てが、第１の時点と比較して第２の時点で低下している場合に、投与処置が有効であるとして同定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｄ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも４種のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、４つのレベルのうち少なくとも１つまたは４つ全てが、第１の時点と比較して第２の時点で低下している場合に、投与処置が有効であるとして同定される。
【０００７】
タンパク質症を有する被検者におけるタンパク質症の処置の効能を決定する方法であって：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、スフィンゴミエリンＣ２４：１、スフィンゴミエリンＣ２４：０、スフィンゴミエリンＣ２３：０、スフィンゴミエリンＣ２２：０、スフィンゴミエリンＣ２０：０、スフィンゴミエリンＣ１８：０、およびスフィンゴミエリンＣ１６：０からなる群から選択される、工程；（ｃ）タンパク質症に対する処置を被検体に投与する工程；（ｄ）工程（ｃ）の後に第２の時点で被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；および（ｅ）少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが第１の時点と比較して第２の時点で上昇している場合に、投与処置が有効であるとして同定する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態において、本方法は：健常被検体に存在する少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルと比較しても、少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが上昇している場合に、投与処置が有効であるとしてさらに同定する工程をさらに含む。
【０００８】
タンパク質症を有する被検者におけるタンパク質症の処置の効能を決定する方法であって：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つを決定する工程；（ｃ）タンパク質症に対する処置を被検体に投与する工程；（ｄ）工程（ｃ）の後に第２の時点で被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；ならびに（ｅ）全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つが、第１の時点と比較して第２の時点で低下している場合に、投与処置が有効であるとして同定する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態において、本方法は、全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つが健常被検体のレベルと比較しても低下している場合に、投与処置が有効であるとしてさらに同定する工程をさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｄ）は、全ガラクトシルセラミドレベルおよび全グルコシルセラミドレベルの一方または両方を決定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｄ）は、全ガラクトシルセラミドレベルと全グルコシルセラミドレベルの両方を決定する工程を含み、第１の時点と比較して第２の時点で、該レベルの一方または両方が低下している場合に、投与処置が有効であるとして同定される。
【０００９】
本明細書では、タンパク質症を有する被検者におけるタンパク質症の処置の効能を決定する方法であって：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方を決定する工程；（ｃ）タンパク質症に対する処置を被検体に投与する工程；（ｄ）工程（ｃ）の後に第２の時点で被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；ならびに（ｅ）全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方が、第１の時点と比較して第２の時点で上昇している場合に、投与処置が有効であるとして同定する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態において、本方法は：全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方が、健常被検体のレベルと比較しても上昇している場合に、投与処置が有効であるとしてさらに同定する工程をさらに含む。
【００１０】
本明細書では、タンパク質症を有する被検者におけるタンパク質症の処置の効能を決定する方法であって：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料におけるグルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比を決定する工程；（ｃ）タンパク質症に対する処置を被検体に投与する工程；（ｄ）工程（ｃ）の後に第２の時点で、被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；および（ｅ）グルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比が、第１の時点と比較して第２の時点で低下している場合に、投与処置が有効であるとして同定する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、グルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比が健常被検体の比と比較しても低下している場合に、投与処置が有効であるとして同定する工程をさらに含む。
【００１１】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、被検者は、タンパク質症を有するとして以前に診断されている。本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、第１の試料および第２の試料は、血液、血清、血漿、または脳脊髄液を含む。本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、投与処置は、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤または組換え酵素の投与である。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤は、（ｉ）エリグルスタット；（ｉｉ）ミグルスタット；（ｉｉｉ）キヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバマート；（ｉｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（４’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグの群から選択される。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、組換え酵素は、組換えグルコセレブロシダーゼ（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはタリグルセラーゼ）である。
【００１２】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態は、（ｅ）、（ｆ）の後に、被検体に有効であるとして同定された投与処置の追加用量を投与する工程をさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、有効であるとして同定された投与処置は、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤または組換え酵素であり、工程（ｆ）において、被検体は、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤または組換え酵素の追加用量を投与される。これらの方法のいくつかの実施形態では、工程（ｆ）において、被検体は、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤、例えば、エリグルスタット；ミグルスタット；キヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；または（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（４’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；ならびに／またはそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグの追加用量を投与される。これらの方法のいくつかの実施形態では、工程（ｆ）において、被検体は、組換え酵素の追加用量を投与される。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、組換え酵素は、組換えグルコセレブロシダーゼ（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはタリグルセラーゼ）である。
【００１３】
本明細書では、被検体におけるタンパク質症の診断方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１；ジヘキソシルセラミドＣ２４：０；ジヘキソシルセラミドＣ２３：０；ジヘキソシルセラミドＣ２２：０；ジヘキソシルセラミドＣ２０：０；ジヘキソシルセラミドＣ１８：０；ジヘキソシルセラミドＣ１６：０；ラクトシルセラミドＣ２４：１；ラクトシルセラミドＣ２４：０；ラクトシルセラミドＣ２３：０；ラクトシルセラミドＣ２２：０；ラクトシルセラミドＣ２０：０；ラクトシルセラミドＣ１８：０；ラクトシルセラミドＣ１６：０；セラミドＣ２４：１；セラミドＣ２４：０；セラミドＣ２３：０；セラミドＣ２２：０；セラミドＣ２０：０；セラミドＣ１８：０；セラミドＣ１６：０；セラミドＣ１４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２３：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２２：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２０：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１８：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０；ガラクトシルセラミドＣ２４：１；ガラクトシルセラミドＣ２４：０；ガラクトシルセラミドＣ２３：０；ガラクトシルセラミドＣ２２：０；ガラクトシルセラミドＣ２０：０；ガラクトシルセラミドＣ１８：０；ガラクトシルセラミドＣ１６：０；グルコシルセラミドＣ２４：１；グルコシルセラミドＣ２４：０；グルコシルセラミドＣ２３：０；グルコシルセラミドＣ２２：０；グルコシルセラミドＣ２０：０；グルコシルセラミドＣ１８：０；グルコシルセラミドＣ１６：０；およびグルコシルスフィンゴシンからなる群から選択される、工程；ならびに（ｃ）少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症を有しているとして同定する工程を含む方法が提供される。
【００１４】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも２種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含み、２つのレベルのうち少なくとも１つが、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症を有しているとして同定される。
【００１５】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、両方のレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症を有しているとして同定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも３種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含み、３つのレベルのうち少なくとも１つが、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症を有しているとして同定される。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、３つ全てのレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症を有しているとして同定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも４種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含み、４つのレベルのうち少なくとも１つが、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症を有しているとして同定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、４つ全てのレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症を有しているとして同定される。
【００１６】
被検体におけるタンパク質症の診断方法であって：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、スフィンゴミエリンＣ２４：１、スフィンゴミエリンＣ２４：０、スフィンゴミエリンＣ２３：０、スフィンゴミエリンＣ２２：０、スフィンゴミエリンＣ２０：０、スフィンゴミエリンＣ１８：０、およびスフィンゴミエリンＣ１６：０からなる群から選択される、工程；ならびに（ｃ）少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが対照レベルと比較して低下している場合に、被検体はタンパク質症を有しているとして同定する工程を含む方法もまた提供される。
【００１７】
本明細書では、被検体がタンパク質症を有しているとして診断する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つを決定する工程；ならびに（ｃ）全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つが、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体がタンパク質症を有しているとして同定する工程を含む方法が提供される。
【００１８】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全ガラクトシルセラミドレベルおよび全グルコシルセラミドレベルの一方または両方を決定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全ガラクトシルセラミドレベルと全グルコシルセラミドレベルの両方を決定する工程を含み、該レベルの一方または両方が、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症を有しているとして同定される。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、両方のレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症を有しているとして同定される。
【００１９】
本明細書では、被検体がタンパク質症を有しているとして診断する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方を決定する工程；ならびに（ｃ）全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方が、対照レベルと比較して低下している場合に、被検体はタンパク質症を有しているとして同定する工程を含む方法が提供される。
【００２０】
本明細書では、被検体がタンパク質症を有しているとして診断する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料におけるグルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比を決定する工程；および（ｃ）グルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比が、対照比と比較して低下している場合に、被検体はタンパク質症を有しているとして同定する工程を含む方法が提供される。
【００２１】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、試料は、血液、血清、血漿、または脳脊髄液を含む。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態は：被検体から得たゲノムＤＮＡを含む試料におけるグルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）遺伝子の突然変異を検出する工程、およびＧＢＡ遺伝子の突然変異を有する被検体がタンパク質症を有しているとしてさらに同定する工程をさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：Ｖ１５Ｌ、Ｃ１６Ｓ、Δ３６Ｔ、Ｆ３７Ｖ、Ｅ４１Ｋ、Ｇ４６Ｅ、Ｒ４８Ｗ、Ｌ６６Ｐ、Ｋ７９Ｎ、Ａ９０Ｔ、Ｓ１０７Ｌ、Ｎ１１７Ｄ、Ｉ１１９Ｔ、Ｒ１２０Ｗ、Ｒ１２０Ｑ、Ｐ１２２Ｓ、Ｍ１２３Ｖ、Ｄ１２７Ｖ、Ｒ１３１Ｃ、Ｒ１３１Ｌ、Ｔ１３４Ｉ、Ｄ１４０Ｈ、Ｋ１５６Ｑ、Ｐ１５９Ｔ、Ｐ１５９Ｌ、Ｒ１７０Ｃ、Ｒ１７０Ｐ、Ｐ１７８Ｓ、Ｐ１８２Ｌ、Ｎ１８８Ｓ、Ｇ１８９Ｖ、Ａ１９０Ｔ、Ａ１９０Ｅ、Ｇ１９５Ｗ、Ｌ１９７Ｆ、Ｋ１９８Ｅ、Ｇ２０２Ｒ、Ｍ３６１Ｉ、Ｆ２１３Ｉ、Ｆ２１６Ｙ、Ｔ２３１Ｒ、Ｅ２３３Ｓｔｏｐ、アミノ酸２４１と２４２との間のＭの挿入、Ｓ２３７Ｐ、Ｆ２５１Ｌ、Ｈ２５５Ｑ、Ｄ４０９Ｈ、Ｒ２５７Ｑ、Ｐ２６６Ａ、Ｐ２６６Ｒ、Ｐ２６６Ｌ、Ｓ２７１Ｎ、Ｒ２８５Ｈ、Ｐ２８９Ｌ、Ｙ３０４Ｃ、Ｙ３０４Ｓｔｏｐ、Ｈ３１１Ｒ、Ｗ３１２Ｃ、Ｇ３２５Ｒ、Ｅ３２６Ｋ、Ａ３４１Ｔ、Ｃ３４２Ｇ、Ｃ３４２Ｙ、Ｖ３５２Ｌ、Ｒ３５３Ｇ、Ｇ３５５Ｄ、Ｒ３５９Ｑ、Ｓ３６４Ｒ、Ｓ３６４Ｔ、Ｓ３６６Ｇ、Ｎ３７０Ｓ、Ｌ３７１Ｖ、Ｖ３７５Ｌ、Ｇ３７７Ｓ、Ｄ３８０Ａ、Ｇ３８９Ｅ、Ｇ３９０Ｒ、Ｎ３９２Ｉ、Ｖ３９４Ｌ、Ｎ３９６Ｔ、Ｆ３９７Ｓ、Ｖ３９８Ｌ、Ｖ３９８Ｆ、Ｄ３９９Ｎ、Ｐ４０１Ｌ、Ｉ４０２Ｆ、Ｉ４０２Ｔ、Ｌ４４４Ｐ、Ａ４５６Ｐ、Ｄ４０９Ｖ、Ｄ４０９Ｇ、Ｋ４１３Ｑ、Ｑ４１４Ｒ、Ｐ４１５Ｒ、Ｋ４２５Ｅ、Ｒ４３３Ｇ、Ｌ４４４Ｒ、Ａ４４６Ｐ、Ｎ４６２Ｋ、Ｒ４６３Ｃ、Ｔ４９１Ｉ、Ｒ４９６Ｃ、およびＲ４９６Ｈのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：Ｓ１２Ｉ、アミノ酸１３と１４との間のＳＹの挿入、アミノ酸１４におけるフレームシフト突然変異、Ｌ１５７Ｑ、Ｖ４６０Ｍ、およびＫ４１６Ｑのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：Ｋ（−２７）Ｒ、２（−４）Ｘ、Ｇ１０Ｓ、Ｖ１５Ｍ、Ｃ１６Ｓ、Ｄ２４Ｎ、Ｇ３５Ｓ、Ｓ４２Ｎ、Ｔ４３Ｉ、Ｒ４７Ｘ、Ｒ４８Ｗ、Ｒ４８Ｑ、Ｑ７３Ｘ、Ｋ７４Ｘ、Ｖ７８Ａ、Ｍ８５Ｔ、Ｌ１０５Ｒ、Ｓ１０７Ｌ、Ｆ１０９Ｖ、Ｅ１１１Ｋ、Ｇ１１３Ｅ、Ｇ１１３Ａ、Ｉ１１９Ｓ、Ｖ１２１Ａ、Ｐ１２２Ｌ、Ｍ１２３Ｔ、Ｔ１３４Ｐ、Ｙ１３５Ｘ、Ａ１３６Ｅ、Ｋ１５７Ｑ、Ｋ１５７Ｎ、Ｉ１６１Ｎ、Ｉ１６１Ｓ、Ｈ１６２Ｐ、Ｒ１６３Ｘ、Ｑ１６９Ｘ、Ｒ１７０Ｐ、Ｓ１７３Ｘ、Ｌ１７４Ｆ、Ａ１７６Ｄ、Ｗ１７９Ｘ、Ｔ１８０Ｐ、Ｐ１８２Ｔ、Ｗ１８４Ｒ、Ｌ１８５Ｆ、Ｎ１８８Ｋ、Ｖ１９１Ｇ、Ｖ１９１Ｅ、Ｇ１９５Ｅ、Ｓ１９６Ｐ、Ｌ１９７Ｐ、���２０２Ｅ、Ｙ２０５Ｃ、Ｗ２０９Ｒ、Ａ２１０Ｖ、Ｙ２１２Ｈ、Ｆ２１３Ｃ、Ｙ２２０Ｃ、Ｅ２３３Ｘ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３９Ｖ、Ｇ２４３Ｖ、Ｙ２４４Ｈ、Ｐ２４５Ｈ、Ｒ２５７Ｘ、Ｆ２５９Ｌ、Ｇ２６５Ｄ、Ｐ２６６Ａ、Ｓ２７１Ｎ、Ｌ２７９Ｐ、Ｒ２８５Ｃ、Ｋ３０３Ｉ、Ｙ３０４Ｘ、Ｖ３０５Ｌ、Ａ３０９Ｖ、Ｗ３１２Ｒ、Ｙ３１３Ｈ、Ｄ３１５Ｈ、Ａ３１８Ｄ、Ｐ３１９Ａ、Ｔ３２３Ｉ、Ｌ３２４Ｐ、Ｇ３２５Ｗ、Ｒ３２９Ｃ、Ｆ３３１Ｓ、Ｌ３３６Ｐ、Ｃ３４２Ｒ、Ｗ３４８Ｇ、Ｇ３４９Ｋ、Ｑ３５０Ｘ、Ｒ３５３Ｗ、Ｓ３５６Ｆ、Ｒ３５９Ｘ、Ｙ３６３Ｃ、Ｓ３６４Ｎ、Ｓ３６６Ｎ、Ｓ３６６Ｔ、Ｔ３６９Ｍ、Ｎ３７０Ｋ、Ｗ３７８Ｇ、Ｗ３７８Ｘ、Ｄ３８０Ｎ、Ｄ３８０Ｈ、Ｗ３８１Ｘ、Ｎ３８２Ｋ、Ｌ３８３Ｒ、Ｌ３８５Ｐ、Ｐ３８７Ｌ、Ｅ３８８Ｘ、Ｐ３９１Ｌ、Ｗ３９３Ｒ、Ｗ３９３Ｌ、Ｖ３９４Ｌ、Ｒ３９５Ｃ、Ｒ３９５Ｐ、Ｖ３９８Ｉ、Ｄ３９９Ｙ、Ｆ４１１Ｉ、Ｙ４１２Ｈ、Ｑ４１４Ｘ、Ｍ４１６Ｖ、Ｆ４１７Ｖ、Ｙ４１８Ｃ、Ｒ４３３Ｓ、Ｈ４５１Ｒ、Ｌ４６１Ｐ、Ｎ４６２Ｓ、Ｒ４６３Ｐ、Ｄ４７４Ｙ、Ｇ４７８Ｓ、Ｌ４８０Ｐ、Ｉ４８９Ｔのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の挿入突然変異：８４ＧＧ、１２２ＣＣ、ｃ．１５３−１５４ｉｎｓＴＡＣＡＧＣ、１５５−１５６ｉｎｓＡＣＡＧＣＴ、Ｄ１２７Ｘ、５００ｉｎｓＴ、ｃ．８４１０８４２ｉｎｓＴＧＡ、１０９３−１０９４ｉｎｓＧ、１０９８ｉｎｓＡ、ｃ．１１２２−１１２３ｉｎｓＴＧ、ｃ１３２６ｉｎｓＴ、ｃ．１５１５＿１５１６ｉｎｓＡＧＴＧＡＧＧＧＣＡＡＴ、および１５６２−１５８５ｉｎｓのうち１つまたはそれ以上を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の欠失突然変異：ｃ．４２−６５ｄｅｌ２４、７２ｄｅｌＣ、２０３Ｃｄｅｌ、ｄｅｌ２０５−２０９ＡＣＣＴＴ、ｃ．２２２−２２４ｄｅｌＴＡＣ、ｄｅｌ２５５−２５７ＧＣＧ、ｃ．３３０ｄｅｌＡ、３４４ｄｅｌＡ、ｃ．５３３ｄｅｌＣ、５３４ｄｅｌＴ、５９５−５９６ｄｅｌＣＴ、ｃ．７０８ｄｅｌＣ、Ｖ２１４Ｘ、７９３ｄｅｌＣ、８９８ｄｅｌＧ、９１４Ｃｄｅｌ、ｃ．９５３ｄｅｌＴ、ｇ５２５５ｄｅｌＴ、Ｌ３５４Ｘ、ｃ．１２１４ｄｅｌＧＣ、１３２４−１３２６ｄｅｌＡＴＴ、ｃ．１４３９−１４４５ｄｅｌ７、１４５０ｄｅｌ２、１４４７−１４６６ｄｅｌ２０  ｉｎｓＴＧ、およびｃ．１５１０ｄｅｌＴ，Ｃ，Ｔのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下のスプライスジャンクション（ｓｐｌｉｃｅ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ）突然変異：ＩＶＳ２＋１Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ２＋１Ｇ＞Ｔ、ＩＶＳ４＋１Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ５＋１Ｇ＞Ｔ、ｇ．４２５２Ｃ＞Ｇ、ｇ．４４２６Ａ＞Ｇ、ＩＶＳ６−１Ｇ＞Ｃ、ｇ．５２３０Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ８＋１、ＩＶＳ８（−１１ｄｅｌＣ）（−１４Ｔ＞Ａ）、ＩＶＳ９−３Ｃ＞Ｇ、ＩＶＳ１０−１Ｇ＞Ａ  Ｒ４６３Ｑ、ＩＶＳ１０＋２Ｔ＞Ａ、およびＩＶＳ１０（＋２）のうち１つまたはそれ以上である。これらの方法のいくつかの実施���態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、ＩＶＳ２＋１突然変異を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：ｃ．（−２０３）Ａ＞Ｇ＋ＩＶＳ４−２ａ＞ｇ、Ｓ４４８Ｐ、ｃ．１３７９Ｇ＞Ａ  ｃ．１４６９Ａ＞Ｇ、ｇ．７３１９Ｔ＞Ｃ＋ｇ．７７４１Ｔ＞Ｃ、ｃ．２０３−２０４ｉｎｓＣ、ＲｅｃＴＬのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、Ｒｅｃ１突然変異（Ｌ４４４Ｐ、Ａ４５６Ｐ、およびＶ４６０Ｍ）を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。
【００２２】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態は：酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのうち１種またはそれ以上のレベルをさらに検出する工程、ならびに酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのうち少なくとも１種のレベルが対照レベルと比較して低下している被検体が、タンパク質症を有しているとしてさらに同定する工程をさらに含む。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態は：工程（ｃ）の後に：（ｄ）タンパク質症を有しているとして同定された被検体に、タンパク質症に対する処置を投与する工程をさらに含む。
【００２３】
これらの方法のいくつかの実施形態において、処置は、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤または組換え酵素を投与することである。これらの方法のいくつかの実施形態において、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤は、（ｉ）エリグルスタット；（ｉｉ）ミグルスタット；（ｉｉｉ）キヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｉｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（４’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグからなる群から選択される。
【００２４】
これらの方法のいくつかの実施形態において、処置は、組換え酵素を投与することを含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、組換え酵素は、組換えグルコセレブロシダーゼ、例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはタリグルセラーゼである。
【００２５】
本明細書では、被検体のタンパク質症発症の危険度を決定する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１；ジヘキソシルセラミドＣ２４：０；ジヘキソシルセラミドＣ２３：０；ジヘキソシルセラミドＣ２２：０；ジヘキソシルセラミドＣ２０：０；ジヘキソシルセラミドＣ１８：０；ジヘキソシルセラミドＣ１６：０；ラクトシルセラミドＣ２４：１；ラクトシルセラミドＣ２４：０；ラクトシルセラミドＣ２３：０；ラクトシルセラミドＣ２２：０；ラクトシルセラミドＣ２０：０；ラクトシルセラミドＣ１８：０；ラクトシルセラミドＣ１６：０；セラミドＣ２４：１；セラミドＣ２４：０；セラミドＣ２３：０；セラミドＣ２２：０；セラミドＣ２０：０；セラミドＣ１８：０；セラミドＣ１６：０；セラミドＣ１４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２３：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２２：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２０：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１８：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０；ガラクトシルセラミドＣ２４：１；ガラクトシルセラミドＣ２４：０；ガラクトシルセラミドＣ２３：０；ガラクトシルセラミドＣ２２：０；ガラクトシルセラミドＣ２０：０；ガラクトシルセラミドＣ１８：０；ガラクトシルセラミドＣ１６：０；グルコシルセラミドＣ２４：１；グルコシルセラミドＣ２４：０；グルコシルセラミドＣ２３：０；グルコシルセラミドＣ２２：０；グルコシルセラミドＣ２０：０；グルコシルセラミドＣ１８：０；グルコシルセラミドＣ１６：０；およびグルコシルスフィンゴシンからなる群から選択される、工程；ならびに（ｃ）少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが対照レベルと比較して上昇している被検体を、タンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定する工程を含む方法が提供される。
【００２６】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含む。
【００２７】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも２種のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、２つのレベルのうち少なくとも１つが、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定される。
【００２８】
これらの方法のいくつかの実施形態において、両方のレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定される。
【００２９】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも３種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含み、３つのレベルのうち少なくとも１つが、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定される。
【００３０】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、３つ全てのレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定される。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも４種のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、４つのレベルのうち少なくとも１つが、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、４つ全てのレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定される。
【００３１】
本明細書では、被検体のタンパク質症発症の危険度を決定する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、スフィンゴミエリンＣ２４：１、スフィンゴミエリンＣ２４：０、スフィンゴミエリンＣ２３：０、スフィンゴミエリンＣ２２：０、スフィンゴミエリンＣ２０：０、スフィンゴミエリンＣ１８：０、およびスフィンゴミエリンＣ１６：０からなる群から選択される、工程；ならびに（ｃ）少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが対照レベルと比較して低下している被検体を、タンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定する工程を含む方法が提供される。
【００３２】
本明細書では、被検体のタンパク質症発症の危険度を決定する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つを決定する工程；（ｃ）全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つのレベルが対照レベルと比較して上昇している被検体を、タンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定する工程を含む方法が提供される。
【００３３】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全ガラクトシルセラミドレベルと全グルコシルセラミドレベルの一方または両方を決定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全ガラクトシルセラミドレベルと全グルコシルセラミドレベルの両方を決定する工程を含み、該レベルの一方または両方が、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、両方のレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定される。
【００３４】
本明細書では、被検体のタンパク質症発症の危険度を決定する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方を決定する工程；ならびに（ｃ）全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方のレベルが、対照レベルと比較して低下している被検体を、タンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定する工程を含む方法が提供される。本明細書では、被検体のタンパク質症発症の危険度を決定する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料におけるグルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比を決定する工程；および（ｃ）グルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比が、対照比と比較して上昇している被検体を、タンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定する工程を含む方法が提供される。
【００３５】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、試料は、血液、血清、血漿、または脳脊髄液を含む。
【００３６】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態は：被検体から得たゲノムＤＮＡを含む試料におけるグルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）遺伝子の突然変異をさらに検出する工程、およびＧＢＡ遺伝子の突然変異を有する被検体を、タンパク質症発症の危険度が増大しているとしてさらに同定する工程をさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：Ｖ１５Ｌ、Ｃ１６Ｓ、Δ３６Ｔ、Ｆ３７Ｖ、Ｅ４１Ｋ、Ｇ４６Ｅ、Ｒ４８Ｗ、Ｌ６６Ｐ、Ｋ７９Ｎ、Ａ９０Ｔ、Ｓ１０７Ｌ、Ｎ１１７Ｄ、Ｉ１１９Ｔ、Ｒ１２０Ｗ、Ｒ１２０Ｑ、Ｐ１２２Ｓ、Ｍ１２３Ｖ、Ｄ１２７Ｖ、Ｒ１３１Ｃ、Ｒ１３１Ｌ、Ｔ１３４Ｉ、Ｄ１４０Ｈ、Ｋ１５６Ｑ、Ｐ１５９Ｔ、Ｐ１５９Ｌ、Ｒ１７０Ｃ、Ｒ１７０Ｐ、Ｐ１７８Ｓ、Ｐ１８２Ｌ、Ｎ１８８Ｓ、Ｇ１８９Ｖ、Ａ１９０Ｔ、Ａ１９０Ｅ、Ｇ１９５Ｗ、Ｌ１９７Ｆ、Ｋ１９８Ｅ、Ｇ２０２Ｒ、Ｍ３６１Ｉ、Ｆ２１３Ｉ、Ｆ２１６Ｙ、Ｔ２３１Ｒ、Ｅ２３３Ｓｔｏｐ、アミノ酸２４１と２４２との間のＭの挿入、Ｓ２３７Ｐ、Ｆ２５１Ｌ、Ｈ２５５Ｑ、Ｄ４０９Ｈ、Ｒ２５７Ｑ、Ｐ２６６Ａ、Ｐ２６６Ｒ、Ｐ２６６Ｌ、Ｓ２７１Ｎ、Ｒ２８５Ｈ、Ｐ２８９Ｌ、Ｙ３０４Ｃ、Ｙ３０４Ｓｔｏｐ、Ｈ３１１Ｒ、Ｗ３１２Ｃ、Ｇ３２５Ｒ、Ｅ３２６Ｋ、Ａ３４１Ｔ、Ｃ３４２Ｇ、Ｃ３４２Ｙ、Ｖ３５２Ｌ、Ｒ３５３Ｇ、Ｇ３５５Ｄ、Ｒ３５９Ｑ、Ｓ３６４Ｒ、Ｓ３６４Ｔ、Ｓ３６６Ｇ、Ｎ３７０Ｓ、Ｌ３７１Ｖ、Ｖ３７５Ｌ、Ｇ３７７Ｓ、Ｄ３８０Ａ、Ｇ３８９Ｅ、Ｇ３９０Ｒ、Ｎ３９２Ｉ、Ｖ３９４Ｌ、Ｎ３９６Ｔ、Ｆ３９７Ｓ、Ｖ３９８Ｌ、Ｖ３９８Ｆ、Ｄ３９９Ｎ、Ｐ４０１Ｌ、Ｉ４０２Ｆ、Ｉ４０２Ｔ、Ｌ４４４Ｐ、Ａ４５６Ｐ、Ｄ４０９Ｖ、Ｄ４０９Ｇ、Ｋ４１３Ｑ、Ｑ４１４Ｒ、Ｐ４１５Ｒ、Ｋ４２５Ｅ、Ｒ４３３Ｇ、Ｌ４４４Ｒ、Ａ４４６Ｐ、Ｎ４６２Ｋ、Ｒ４６３Ｃ、Ｔ４９１Ｉ、Ｒ４９６Ｃ、およびＲ４９６Ｈのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：Ｓ１２Ｉ、アミノ酸１３と１４との間のＳＹの挿入、アミノ酸１４におけるフレームシフト突然変異、Ｌ１５７Ｑ、Ｖ４６０Ｍ、およびＫ４１６Ｑのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：Ｋ（−２７）Ｒ、２（−４）Ｘ、Ｇ１０Ｓ、Ｖ１５Ｍ、Ｃ１６Ｓ、Ｄ２４Ｎ、Ｇ３５Ｓ、Ｓ４２Ｎ、Ｔ４３Ｉ、Ｒ４７Ｘ、Ｒ４８Ｗ、Ｒ４８Ｑ、Ｑ７３Ｘ、Ｋ７４Ｘ、Ｖ７８Ａ、Ｍ８５Ｔ、Ｌ１０５Ｒ、Ｓ１０７Ｌ、Ｆ１０９Ｖ、Ｅ１１１Ｋ、Ｇ１１３Ｅ、Ｇ１１３Ａ、Ｉ１１９Ｓ、Ｖ１２１Ａ、Ｐ１２２Ｌ、Ｍ１２３Ｔ、Ｔ１３４Ｐ、Ｙ１３５Ｘ、Ａ１３６Ｅ、Ｋ１５７Ｑ、Ｋ１５７Ｎ、Ｉ１６１Ｎ、Ｉ１６１Ｓ、Ｈ１６２Ｐ、Ｒ１６３Ｘ、Ｑ１６９Ｘ、Ｒ１７０Ｐ、Ｓ１７３Ｘ、Ｌ１７４Ｆ、Ａ１７６Ｄ、Ｗ１７９Ｘ、Ｔ１８０Ｐ、Ｐ１８２Ｔ、Ｗ１８４Ｒ、Ｌ１８５Ｆ、Ｎ１８８Ｋ、Ｖ１９１Ｇ、Ｖ１９１Ｅ、Ｇ１９５Ｅ、Ｓ１９６Ｐ、Ｌ１９７Ｐ、Ｇ２０２Ｅ、Ｙ２０５Ｃ、Ｗ２０９Ｒ、Ａ２１０Ｖ、Ｙ２１２Ｈ、Ｆ２１３Ｃ、Ｙ２２���Ｃ、Ｅ２３３Ｘ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３９Ｖ、Ｇ２４３Ｖ、Ｙ２４４Ｈ、Ｐ２４５Ｈ、Ｒ２５７Ｘ、Ｆ２５９Ｌ、Ｇ２６５Ｄ、Ｐ２６６Ａ、Ｓ２７１Ｎ、Ｌ２７９Ｐ、Ｒ２８５Ｃ、Ｋ３０３Ｉ、Ｙ３０４Ｘ、Ｖ３０５Ｌ、Ａ３０９Ｖ、Ｗ３１２Ｒ、Ｙ３１３Ｈ、Ｄ３１５Ｈ、Ａ３１８Ｄ、Ｐ３１９Ａ、Ｔ３２３Ｉ、Ｌ３２４Ｐ、Ｇ３２５Ｗ、Ｒ３２９Ｃ、Ｆ３３１Ｓ、Ｌ３３６Ｐ、Ｃ３４２Ｒ、Ｗ３４８Ｇ、Ｇ３４９Ｋ、Ｑ３５０Ｘ、Ｒ３５３Ｗ、Ｓ３５６Ｆ、Ｒ３５９Ｘ、Ｙ３６３Ｃ、Ｓ３６４Ｎ、Ｓ３６６Ｎ、Ｓ３６６Ｔ、Ｔ３６９Ｍ、Ｎ３７０Ｋ、Ｗ３７８Ｇ、Ｗ３７８Ｘ、Ｄ３８０Ｎ、Ｄ３８０Ｈ、Ｗ３８１Ｘ、Ｎ３８２Ｋ、Ｌ３８３Ｒ、Ｌ３８５Ｐ、Ｐ３８７Ｌ、Ｅ３８８Ｘ、Ｐ３９１Ｌ、Ｗ３９３Ｒ、Ｗ３９３Ｌ、Ｖ３９４Ｌ、Ｒ３９５Ｃ、Ｒ３９５Ｐ、Ｖ３９８Ｉ、Ｄ３９９Ｙ、Ｆ４１１Ｉ、Ｙ４１２Ｈ、Ｑ４１４Ｘ、Ｍ４１６Ｖ、Ｆ４１７Ｖ、Ｙ４１８Ｃ、Ｒ４３３Ｓ、Ｈ４５１Ｒ、Ｌ４６１Ｐ、Ｎ４６２Ｓ、Ｒ４６３Ｐ、Ｄ４７４Ｙ、Ｇ４７８Ｓ、Ｌ４８０Ｐ、Ｉ４８９Ｔのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の挿入突然変異：８４ＧＧ、１２２ＣＣ、ｃ．１５３−１５４ｉｎｓＴＡＣＡＧＣ、１５５−１５６ｉｎｓＡＣＡＧＣＴ、Ｄ１２７Ｘ、５００ｉｎｓＴ、ｃ．８４１０８４２ｉｎｓＴＧＡ、１０９３−１０９４ｉｎｓＧ、１０９８ｉｎｓＡ、ｃ．１１２２−１１２３ｉｎｓＴＧ、ｃ１３２６ｉｎｓＴ、ｃ．１５１５＿１５１６ｉｎｓＡＧＴＧＡＧＧＧＣＡＡＴ、および１５６２−１５８５ｉｎｓのうち１つまたはそれ以上を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の欠失突然変異：ｃ．４２−６５ｄｅｌ２４、７２ｄｅｌＣ、２０３Ｃｄｅｌ、ｄｅｌ２０５−２０９ＡＣＣＴＴ、ｃ．２２２−２２４ｄｅｌＴＡＣ、ｄｅｌ２５５−２５７ＧＣＧ、ｃ．３３０ｄｅｌＡ、３４４ｄｅｌＡ、ｃ．５３３ｄｅｌＣ、５３４ｄｅｌＴ、５９５−５９６ｄｅｌＣＴ、ｃ．７０８ｄｅｌＣ、Ｖ２１４Ｘ、７９３ｄｅｌＣ、８９８ｄｅｌＧ、９１４Ｃｄｅｌ、ｃ．９５３ｄｅｌＴ、ｇ５２５５ｄｅｌＴ、Ｌ３５４Ｘ、ｃ．１２１４ｄｅｌＧＣ、１３２４−１３２６ｄｅｌＡＴＴ、ｃ．１４３９−１４４５ｄｅｌ７、１４５０ｄｅｌ２、１４４７−１４６６ｄｅｌ２０  ｉｎｓＴＧ、およびｃ．１５１０ｄｅｌＴ，Ｃ，Ｔのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下のスプライスジャンクション（ｓｐｌｉｃｅ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ）突然変異：ＩＶＳ２＋１Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ２＋１Ｇ＞Ｔ、ＩＶＳ４＋１Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ５＋１Ｇ＞Ｔ、ｇ．４２５２Ｃ＞Ｇ、ｇ．４４２６Ａ＞Ｇ、ＩＶＳ６−１Ｇ＞Ｃ、ｇ．５２３０Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ８＋１、ＩＶＳ８（−１１ｄｅｌＣ）（−１４Ｔ＞Ａ）、ＩＶＳ９−３Ｃ＞Ｇ、ＩＶＳ１０−１Ｇ＞Ａ  Ｒ４６３Ｑ、ＩＶＳ１０＋２Ｔ＞Ａ、およびＩＶＳ１０（＋２）のうち１つまたはそれ以上である。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、ＩＶＳ２＋１突然変異を含む。これらの方���のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：ｃ．（−２０３）Ａ＞Ｇ＋ＩＶＳ４−２ａ＞ｇ、Ｓ４４８Ｐ、ｃ．１３７９Ｇ＞Ａ  ｃ．１４６９Ａ＞Ｇ、ｇ．７３１９Ｔ＞Ｃ＋ｇ．７７４１Ｔ＞Ｃ、ｃ．２０３−２０４ｉｎｓＣ、ＲｅｃＴＬのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、Ｒｅｃ１突然変異（Ｌ４４４Ｐ、Ａ４５６Ｐ、およびＶ４６０Ｍ）を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。
【００３７】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態は：酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのうち１種またはそれ以上のレベルをさらに検出する工程、ならびに酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのうち少なくとも１種のレベルが対照レベルと比較して低下している被検体を、タンパク質症発症の危険度が増大しているとしてさらに同定する工程をさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態は、工程（ｃ）の後に：（ｄ）タンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定された被検体に、タンパク質症に対する処置を投与する工程をさらに含む。
【００３８】
これらの方法のいくつかの実施形態において、処置は、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤または組換え酵素を投与することである。いくつかの実施形態において、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤は、（ｉ）エリグルスタット；（ｉｉ）ミグルスタット；（ｉｉｉ）キヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｉｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（４’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグからなる群から選択される。
【００３９】
これらの方法のいくつかの実施形態において、処置は、組換え酵素、例えば、組換えグルコセレブロシダーゼを投与することである。これらの方法のいくつかの実施形態において、組換えグルコセレブロシダーゼは、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、およびタリグルセラーゼからなる群から選択される。
【００４０】
本明細書では、被検体のタンパク質症の段階を決定する方法であって：（ａ）タンパク質症を有すると疑われるかタンパク質症を有するとして同定された被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１；ジヘキソシルセラミドＣ２４：０；ジヘキソシルセラミドＣ２３：０；ジヘキソシルセラミドＣ２２：０；ジヘキソシルセラミドＣ２０：０；ジヘキソシルセラミドＣ１８：０；ジヘキソシルセラミドＣ１６：０；ラクトシルセラミドＣ２４：１；ラクトシルセラミドＣ２４：０；ラクトシルセラミドＣ２３：０；ラクトシルセラミドＣ２２：０；ラクトシルセラミドＣ２０：０；ラクトシルセラミドＣ１８：０；ラクトシルセラミドＣ１６：０；セラミドＣ２４：１；セラミドＣ２４：０；セラミドＣ２３：０；セラミドＣ２２：０；セラミドＣ２０：０；セラミドＣ１８：０；セラミドＣ１６：０；セラミドＣ１４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２３：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２２：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２０：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１８：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０；スフィンゴミエリンＣ２４：１；スフィンゴミエリンＣ２４：０；スフィンゴミエリンＣ２３：０；スフィンゴミエリンＣ２２：０；スフィンゴミエリンＣ２０：０；スフィンゴミエリンＣ１８：０；スフィンゴミエリンＣ１６：０；ガラクトシルセラミドＣ２４：１；ガラクトシルセラミドＣ２４：０；ガラクトシルセラミドＣ２３：０；ガラクトシルセラミドＣ２２：０；ガラクトシルセラミドＣ２０：０；ガラクトシルセラミドＣ１８：０；ガラクトシルセラミドＣ１６：０；グルコシルセラミドＣ２４：１；グルコシルセラミドＣ２４：０；グルコシルセラミドＣ２３：０；グルコシルセラミドＣ２２：０；グルコシルセラミドＣ２０：０；グルコシルセラミドＣ１８：０；グルコシルセラミドＣ１６：０；およびグルコシルスフィンゴシンからなる群から選択される、工程；ならびに（ｃ）少なくとも１つのレベルから被検体のタンパク質症の段階を決定する工程を含む方法が提供される。
【００４１】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、スフィンゴミエリンＣ２４：０、スフィンゴミエリンＣ２４：１、スフィンゴミエリンＣ２３：０、スフィンゴミエリンＣ２２：０、スフィンゴミエリンＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含む。
【００４２】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、スフィンゴミエリンＣ２４：０、スフィンゴミエリンＣ２４：１、スフィンゴミエリンＣ２３：０、スフィンゴミエリンＣ２２：０、スフィンゴミエリンＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも２種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含み、被検体のタンパク質症の段階が、２つのレベルのうち少なくとも１つから決定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、被検体のタンパク質症の段階が、両方のレベルから決定される。
【００４３】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、スフィンゴミエリンＣ２４：０、スフィンゴミエリンＣ２４：１、スフィンゴミエリンＣ２３：０、スフィンゴミエリンＣ２２：０、スフィンゴミエリンＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも３種のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、被検体のタンパク質症の段階が、３つのレベルのうち少なくとも１つから決定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、被検体のタンパク質症の段階が、３つ全てのレベルから決定される。
【００４４】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、スフィンゴミエリンＣ２４：０、スフィンゴミエリンＣ２４：１、スフィンゴミエリンＣ２３：０、スフィンゴミエリンＣ２２：０、スフィンゴミエリンＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも４種のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、被検体のタンパク質症の段階が、４つのレベルのうち少なくとも１つから決定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、被検体のタンパク質症の段階が、４つ全てのレベルから決定される。
【００４５】
本明細書では、被検体のタンパク質症の段階を決定する方法であって：（ａ）タンパク質症を有すると疑われるかタンパク質症を有するとして同定された被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全セラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全スフィンゴミエリンレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つを決定する工程；ならびに（ｃ）全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全セラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全スフィンゴミエリンレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つから被検体のタンパク質症の段階を決定する工程を含む方法が提供される。
【００４６】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全セラミドレベル、全スフィンゴミエリンレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、および全グルコシルセラミドレベルのうち少なくとも１つを決定する工程を含む。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全セラミドレベル、全スフィンゴミエリンレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、および全グルコシルセラミドレベルのうち少なくとも２つを決定する工程を含み、被検体のタンパク質症の段階が、２つのレベルのうち少なくとも１つのレベルから決定される。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、被検体のタンパク質症の段階が、両方のレベルから決定される。
【００４７】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全セラミドレベル、全スフィンゴミエリンレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、および全グルコシルセラミドレベルのうち少なくとも３つを決定する工程を含み、被検体のタンパク質症の段階が、３つのレベルのうち少なくとも１つから決定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、被検体のタンパク質症の段階が、３つ全てのレベルから決定される。
【００４８】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全セラミドレベル、全スフィンゴミエリンレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、および全グルコシルセラミドレベルを決定する工程を含み、被検体のタンパク質症の段階が、４つのレベルのうち少なくとも１つから決定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、被検体のタンパク質症の段階が、４つ全てのレベルから決定される。
【００４９】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、試料は、血液、血清、血漿、または脳脊髄液を含む。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態は：工程（ｃ）の後に：（ｄ）タンパク質症の段階Ｉ、段階ＩＩ、段階ＩＩＩ、段階ＩＶ、または段階Ｖを有するとして同定された被検体に、それぞれタンパク質症の段階Ｉ、段階ＩＩ、段階ＩＩＩ、段階ＩＶ、または段階Ｖに対する処置を投与する工程をさらに含む。
【００５０】
本明細書では、被検体におけるタンパク質症をモニタリングする方法であって：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１；ジヘキソシルセラミドＣ２４：０；ジヘキソシルセラミドＣ２３：０；ジヘキソシルセラミドＣ２２：０；ジヘキソシルセラミドＣ２０：０；ジヘキソシルセラミドＣ１８：０；ジヘキソシルセラミドＣ１６：０；ラクトシルセラミドＣ２４：１；ラクトシルセラミドＣ２４：０；ラクトシルセラミドＣ２３：０；ラクトシルセラミドＣ２２：０；ラクトシルセラミドＣ２０：０；ラクトシルセラミドＣ１８：０；ラクトシルセラミドＣ１６：０；セラミドＣ２４：１；セラミドＣ２４：０；セラミドＣ２３：０；セラミドＣ２２：０；セラミドＣ２０：０；セラミドＣ１８：０；セラミドＣ１６：０；セラミドＣ１４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２３：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２２：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２０：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１８：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０；ガラクトシルセラミドＣ２４：１；ガラクトシルセラミドＣ２４：０；ガラクトシルセラミドＣ２３：０；ガラクトシルセラミドＣ２２：０；ガラクトシルセラミドＣ２０：０；ガラクトシルセラミドＣ１８：０；ガラクトシルセラミドＣ１６：０；グルコシルセラミドＣ２４：１；グルコシルセラミドＣ２４：０；グルコシルセラミドＣ２３：０；グルコシルセラミドＣ２２：０；グルコシルセラミドＣ２０：０；グルコシルセラミドＣ１８：０；グルコシルセラミドＣ１６：０；およびグルコシルスフィンゴシンからなる群から選択される、工程；（ｃ）第１の時点後の第２の時点で、被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；および（ｄ）該レベルが、第１の時点のレベルと比較して第２の時点で上昇していない場合に、被検体のタンパク質症が改善または静止していると同定する工程を含む方法が提供される。
【００５１】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含む。
【００５２】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも２種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含み、２つのレベルのうち少なくとも１つが、第１の時点と比較して第２の時点で上昇していない場合に、被検体のタンパク質症は改善または静止していると同定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、両方のレベルが第１の時点と比較して第２の時点で上昇している場合に、被検体のタンパク質症は改善または静止していると同定される。
【００５３】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも３種のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、３つのレベルのうち少なくとも１つが、第１の時点と比較して第２の時点で上昇していない場合に、被検体のタンパク質症は改善または静止していると同定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、３つ全てのレベルが第１の時点と比較して第２の時点で上昇していない場合に、被検体のタンパク質症は改善または静止していると同定される。
【００５４】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも４種のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、４つのレベルのうち少なくとも１つが、第１の時点と比較して第２の時点で上昇していない場合に、被検体のタンパク質症は改善または静止していると同定される。
【００５５】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、４つ全てのレベルが第１の時点と比較して第２の時点で上昇していない場合に、被検体のタンパク質症は改善または静止していると同定される。
【００５６】
本明細書では、被検体におけるタンパク質症をモニタリングする方法であって：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、スフィンゴミエリンＣ２４：１；スフィンゴミエリンＣ２４：０；スフィンゴミエリンＣ２３：０；スフィンゴミエリンＣ２２：０；スフィンゴミエリンＣ２０：０；スフィンゴミエリンＣ１８：０；およびスフィンゴミエリンＣ１６：０からなる群から選択される、工程；（ｃ）第１の時点後の第２の時点で、被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；および（ｄ）該レベルが、第１の時点のレベルと比較して第２の時点で上昇している場合に、被検体のタンパク質症が改善または静止していると同定する工程を含む方法が提供される。
【００５７】
本明細書では、被検体におけるタンパク質症をモニタリングする方法であって：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つを決定する工程；（ｃ）第１の時点後の第２の時点で、被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；および（ｄ）全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つが、第１の時点と比較して第２の時点で上昇していない場合に、被検体のタンパク質症が改善または静止していると同定する工程を含む方法が提供される。
【００５８】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）は、全ガラクトシルセラミドレベルおよび全グルコシルセラミドレベルの一方または両方を決定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）は、全ガラクトシルセラミドレベルと全グルコシルセラミドレベルの両方を決定する工程を含み、一方または両方が第１の時点と比較して第２の時点で上昇していない場合に、被検体のタンパク質症は改善または静止していると同定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、両方のレベルが第１の時点と比較して第２の時点で上昇していない場合に、被検体のタンパク質症は改善または静止していると同定される。
【００５９】
本明細書では、被検体におけるタンパク質症をモニタリングする方法であって：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方を決定する工程；（ｃ）第１の時点後の第２の時点で、被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；ならびに（ｄ）全セラミドレベルと全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方が、第１の時点と比較して第２の時点で上昇している場合に、被検体のタンパク質症が改善または静止していると同定する工程を含む方法が提供される。
【００６０】
本明細書では、被検体におけるタンパク質症をモニタリングする方法であって：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料におけるグルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比を決定する工程；（ｃ）第１の時点後の第２の時点で、被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；および（ｄ）グルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比が、第１の時点と比較して第２の時点で上昇している場合に、被検体のタンパク質症が改善または静止していると同定する工程を含む方法が提供される。
【００６１】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、第１の試料および第２の試料は、血液、血漿、血清、または脳脊髄液を含む。
【００６２】
本明細書では、被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１；ジヘキソシルセラミドＣ２４：０；ジヘキソシルセラミドＣ２３：０；ジヘキソシルセラミドＣ２２：０；ジヘキソシルセラミドＣ２０：０；ジヘキソシルセラミドＣ１８：０；ジヘキソシルセラミドＣ１６：０；ラクトシルセラミドＣ２４：１；ラクトシルセラミドＣ２４：０；ラクトシルセラミドＣ２３：０；ラクトシルセラミドＣ２２：０；ラクトシルセラミドＣ２０：０；ラクトシルセラミドＣ１８：０；ラクトシルセラミドＣ１６：０；セラミドＣ２４：１；セラミドＣ２４：０；セラミドＣ２３：０；セラミドＣ２２：０；セラミドＣ２０：０；セラミドＣ１８：０；セラミドＣ１６：０；セラミドＣ１４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２３：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２２：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２０：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１８：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０；ガラクトシルセラミドＣ２４：１；ガラクトシルセラミドＣ２４：０；ガラクトシルセラミドＣ２３：０；ガラクトシルセラミドＣ２２：０；ガラクトシルセラミドＣ２０：０；ガラクトシルセラミドＣ１８：０；ガラクトシルセラミドＣ１６：０；グルコシルセラミドＣ２４：１；グルコシルセラミドＣ２４：０；グルコシルセラミドＣ２３：０；グルコシルセラミドＣ２２：０；グルコシルセラミドＣ２０：０；グルコシルセラミドＣ１８：０；グルコシルセラミドＣ１６：０；およびグルコシルスフィンゴシンからなる群から選択される、工程；ならびに（ｃ）少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する工程を含む方法が提供される。
【００６３】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含む。
【００６４】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも２種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含み、２つのレベルのうち少なくとも１つが、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置が選択される。これらの方法のいくつかの実施形態において、両方のレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置が選択される。
【００６５】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも３種のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、３つのレベルのうち少なくとも１つが、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置が選択される。これらの方法のいくつかの実施形態において、３つ全てのレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置が選択される。
【００６６】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも４種のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、４つのレベルのうち少なくとも１つが、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置が選択される。これらの方法のいくつかの実施形態において、４つ全てのレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置が選択される。
【００６７】
本明細書では、被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、スフィンゴミエリンＣ２４：１；スフィンゴミエリンＣ２４：０；スフィンゴミエリンＣ２３：０；スフィンゴミエリンＣ２２：０；スフィンゴミエリンＣ２０：０；スフィンゴミエリンＣ１８：０；およびスフィンゴミエリンＣ１６：０からなる群から選択される、工程；ならびに（ｃ）少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが対照レベルと比較して低下している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する工程を含む方法が提供される。
【００６８】
本明細書では、被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つを決定する工程；（ｃ）全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つが、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する工程を含む方法が提供される。
【００６９】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全ガラクトシルセラミドレベルと全グルコシルセラミドレベルの一方または両方を決定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全ガラクトシルセラミドレベルと全グルコシルセラミドレベルの両方を決定する工程を含み、該レベルの一方または両方が、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置が選択される。これらの方法のいくつかの実施形態において、両方のレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置が選択される。
【００７０】
本明細書では、被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方を決定する工程；（ｃ）全セラミドレベルと全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方が、対照レベルと比較して低下している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する工程を含む方法が提供される。
【００７１】
本明細書では、被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料におけるグルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比を決定する工程；（ｃ）グルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比が、対照比と比較して低下している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する工程を含む方法が提供される。
【００７２】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、試料は、血液、血清、血漿、または脳脊髄液を含む。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態は：被検体から得たゲノムＤＮＡを含む試料におけるグルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）遺伝子の突然変異をさらに検出する工程、およびＧＢＡ遺伝子の突然変異を有する被検体についてタンパク質症に対する処置をさらに選択する工程をさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：Ｖ１５Ｌ、Ｃ１６Ｓ、Δ３６Ｔ、Ｆ３７Ｖ、Ｅ４１Ｋ、Ｇ４６Ｅ、Ｒ４８Ｗ、Ｌ６６Ｐ、Ｋ７９Ｎ、Ａ９０Ｔ、Ｓ１０７Ｌ、Ｎ１１７Ｄ、Ｉ１１９Ｔ、Ｒ１２０Ｗ、Ｒ１２０Ｑ、Ｐ１２２Ｓ、Ｍ１２３Ｖ、Ｄ１２７Ｖ、Ｒ１３１Ｃ、Ｒ１３１Ｌ、Ｔ１３４Ｉ、Ｄ１４０Ｈ、Ｋ１５６Ｑ、Ｐ１５９Ｔ、Ｐ１５９Ｌ、Ｒ１７０Ｃ、Ｒ１７０Ｐ、Ｐ１７８Ｓ、Ｐ１８２Ｌ、Ｎ１８８Ｓ、Ｇ１８９Ｖ、Ａ１９０Ｔ、Ａ１９０Ｅ、Ｇ１９５Ｗ、Ｌ１９７Ｆ、Ｋ１９８Ｅ、Ｇ２０２Ｒ、Ｍ３６１Ｉ、Ｆ２１３Ｉ、Ｆ２１６Ｙ、Ｔ２３１Ｒ、Ｅ２３３Ｓｔｏｐ、アミノ酸２４１と２４２との間のＭの挿入、Ｓ２３７Ｐ、Ｆ２５１Ｌ、Ｈ２５５Ｑ、Ｄ４０９Ｈ、Ｒ２５７Ｑ、Ｐ２６６Ａ、Ｐ２６６Ｒ、Ｐ２６６Ｌ、Ｓ２７１Ｎ、Ｒ２８５Ｈ、Ｐ２８９Ｌ、Ｙ３０４Ｃ、Ｙ３０４Ｓｔｏｐ、Ｈ３１１Ｒ、Ｗ３１２Ｃ、Ｇ３２５Ｒ、Ｅ３２６Ｋ、Ａ３４１Ｔ、Ｃ３４２Ｇ、Ｃ３４２Ｙ、Ｖ３５２Ｌ、Ｒ３５３Ｇ、Ｇ３５５Ｄ、Ｒ３５９Ｑ、Ｓ３６４Ｒ、Ｓ３６４Ｔ、Ｓ３６６Ｇ、Ｎ３７０Ｓ、Ｌ３７１Ｖ、Ｖ３７５Ｌ、Ｇ３７７Ｓ、Ｄ３８０Ａ、Ｇ３８９Ｅ、Ｇ３９０Ｒ、Ｎ３９２Ｉ、Ｖ３９４Ｌ、Ｎ３９６Ｔ、Ｆ３９７Ｓ、Ｖ３９８Ｌ、Ｖ３９８Ｆ、Ｄ３９９Ｎ、Ｐ４０１Ｌ、Ｉ４０２Ｆ、Ｉ４０２Ｔ、Ｌ４４４Ｐ、Ａ４５６Ｐ、Ｄ４０９Ｖ、Ｄ４０９Ｇ、Ｋ４１３Ｑ、Ｑ４１４Ｒ、Ｐ４１５Ｒ、Ｋ４２５Ｅ、Ｒ４３３Ｇ、Ｌ４４４Ｒ、Ａ４４６Ｐ、Ｎ４６２Ｋ、Ｒ４６３Ｃ、Ｔ４９１Ｉ、Ｒ４９６Ｃ、およびＲ４９６Ｈのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：Ｓ１２Ｉ、アミノ酸１３と１４との間のＳＹの挿入、アミノ酸１４におけるフレームシフト突然変異、Ｌ１５７Ｑ、Ｖ４６０Ｍ、およびＫ４１６Ｑのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：Ｋ（−２７）Ｒ、２（−４）Ｘ、Ｇ１０Ｓ、Ｖ１５Ｍ、Ｃ１６Ｓ、Ｄ２４Ｎ、Ｇ３５Ｓ、Ｓ４２Ｎ、Ｔ４３Ｉ、Ｒ４７Ｘ、Ｒ４８Ｗ、Ｒ４８Ｑ、Ｑ７３Ｘ、Ｋ７４Ｘ、Ｖ７８Ａ、Ｍ８５Ｔ、Ｌ１０５Ｒ、Ｓ１０７Ｌ、Ｆ１０９Ｖ、Ｅ１１１Ｋ、Ｇ１１３Ｅ、Ｇ１１３Ａ、Ｉ１１９Ｓ、Ｖ１２１Ａ、Ｐ１２２Ｌ、Ｍ１２３Ｔ、Ｔ１３４Ｐ、Ｙ１３５Ｘ、Ａ１３６Ｅ、Ｋ１５７Ｑ、Ｋ１５７Ｎ、Ｉ１６１Ｎ、Ｉ１６１Ｓ、Ｈ１６２Ｐ、Ｒ１６３Ｘ、Ｑ１６９Ｘ、Ｒ１７０Ｐ、Ｓ１７３Ｘ、Ｌ１７４Ｆ、Ａ１７６Ｄ、Ｗ１７９Ｘ、Ｔ１８０Ｐ、Ｐ１８２Ｔ、Ｗ１８４Ｒ、Ｌ１８５Ｆ、Ｎ１８８Ｋ、Ｖ１９１Ｇ、Ｖ１９１Ｅ、Ｇ１９５Ｅ、Ｓ１９６Ｐ、Ｌ１���７Ｐ、Ｇ２０２Ｅ、Ｙ２０５Ｃ、Ｗ２０９Ｒ、Ａ２１０Ｖ、Ｙ２１２Ｈ、Ｆ２１３Ｃ、Ｙ２２０Ｃ、Ｅ２３３Ｘ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３９Ｖ、Ｇ２４３Ｖ、Ｙ２４４Ｈ、Ｐ２４５Ｈ、Ｒ２５７Ｘ、Ｆ２５９Ｌ、Ｇ２６５Ｄ、Ｐ２６６Ａ、Ｓ２７１Ｎ、Ｌ２７９Ｐ、Ｒ２８５Ｃ、Ｋ３０３Ｉ、Ｙ３０４Ｘ、Ｖ３０５Ｌ、Ａ３０９Ｖ、Ｗ３１２Ｒ、Ｙ３１３Ｈ、Ｄ３１５Ｈ、Ａ３１８Ｄ、Ｐ３１９Ａ、Ｔ３２３Ｉ、Ｌ３２４Ｐ、Ｇ３２５Ｗ、Ｒ３２９Ｃ、Ｆ３３１Ｓ、Ｌ３３６Ｐ、Ｃ３４２Ｒ、Ｗ３４８Ｇ、Ｇ３４９Ｋ、Ｑ３５０Ｘ、Ｒ３５３Ｗ、Ｓ３５６Ｆ、Ｒ３５９Ｘ、Ｙ３６３Ｃ、Ｓ３６４Ｎ、Ｓ３６６Ｎ、Ｓ３６６Ｔ、Ｔ３６９Ｍ、Ｎ３７０Ｋ、Ｗ３７８Ｇ、Ｗ３７８Ｘ、Ｄ３８０Ｎ、Ｄ３８０Ｈ、Ｗ３８１Ｘ、Ｎ３８２Ｋ、Ｌ３８３Ｒ、Ｌ３８５Ｐ、Ｐ３８７Ｌ、Ｅ３８８Ｘ、Ｐ３９１Ｌ、Ｗ３９３Ｒ、Ｗ３９３Ｌ、Ｖ３９４Ｌ、Ｒ３９５Ｃ、Ｒ３９５Ｐ、Ｖ３９８Ｉ、Ｄ３９９Ｙ、Ｆ４１１Ｉ、Ｙ４１２Ｈ、Ｑ４１４Ｘ、Ｍ４１６Ｖ、Ｆ４１７Ｖ、Ｙ４１８Ｃ、Ｒ４３３Ｓ、Ｈ４５１Ｒ、Ｌ４６１Ｐ、Ｎ４６２Ｓ、Ｒ４６３Ｐ、Ｄ４７４Ｙ、Ｇ４７８Ｓ、Ｌ４８０Ｐ、Ｉ４８９Ｔのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の挿入突然変異：８４ＧＧ、１２２ＣＣ、ｃ．１５３−１５４ｉｎｓＴＡＣＡＧＣ、１５５−１５６ｉｎｓＡＣＡＧＣＴ、Ｄ１２７Ｘ、５００ｉｎｓＴ、ｃ．８４１０８４２ｉｎｓＴＧＡ、１０９３−１０９４ｉｎｓＧ、１０９８ｉｎｓＡ、ｃ．１１２２−１１２３ｉｎｓＴＧ、ｃ１３２６ｉｎｓＴ、ｃ．１５１５＿１５１６ｉｎｓＡＧＴＧＡＧＧＧＣＡＡＴ、および１５６２−１５８５ｉｎｓのうち１つまたはそれ以上を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の欠失突然変異：ｃ．４２−６５ｄｅｌ２４、７２ｄｅｌＣ、２０３Ｃｄｅｌ、ｄｅｌ２０５−２０９ＡＣＣＴＴ、ｃ．２２２−２２４ｄｅｌＴＡＣ、ｄｅｌ２５５−２５７ＧＣＧ、ｃ．３３０ｄｅｌＡ、３４４ｄｅｌＡ、ｃ．５３３ｄｅｌＣ、５３４ｄｅｌＴ、５９５−５９６ｄｅｌＣＴ、ｃ．７０８ｄｅｌＣ、Ｖ２１４Ｘ、７９３ｄｅｌＣ、８９８ｄｅｌＧ、９１４Ｃｄｅｌ、ｃ．９５３ｄｅｌＴ、ｇ５２５５ｄｅｌＴ、Ｌ３５４Ｘ、ｃ．１２１４ｄｅｌＧＣ、１３２４−１３２６ｄｅｌＡＴＴ、ｃ．１４３９−１４４５ｄｅｌ７、１４５０ｄｅｌ２、１４４７−１４６６ｄｅｌ２０  ｉｎｓＴＧ、およびｃ．１５１０ｄｅｌＴ，Ｃ，Ｔのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下のスプライスジャンクション（ｓｐｌｉｃｅ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ）突然変異：ＩＶＳ２＋１Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ２＋１Ｇ＞Ｔ、ＩＶＳ４＋１Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ５＋１Ｇ＞Ｔ、ｇ．４２５２Ｃ＞Ｇ、ｇ．４４２６Ａ＞Ｇ、ＩＶＳ６−１Ｇ＞Ｃ、ｇ．５２３０Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ８＋１、ＩＶＳ８（−１１ｄｅｌＣ）（−１４Ｔ＞Ａ）、ＩＶＳ９−３Ｃ＞Ｇ、ＩＶＳ１０−１Ｇ＞Ａ  Ｒ４６３Ｑ、ＩＶＳ１０＋２Ｔ＞Ａ、およびＩＶＳ１０（＋２）のうち１つまたはそれ以上である。これらの方法のいくつ���の実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、ＩＶＳ２＋１突然変異を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：ｃ．（−２０３）Ａ＞Ｇ＋ＩＶＳ４−２ａ＞ｇ、Ｓ４４８Ｐ、ｃ．１３７９Ｇ＞Ａ  ｃ．１４６９Ａ＞Ｇ、ｇ．７３１９Ｔ＞Ｃ＋ｇ．７７４１Ｔ＞Ｃ、ｃ．２０３−２０４ｉｎｓＣ、ＲｅｃＴＬのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、Ｒｅｃ１突然変異（Ｌ４４４Ｐ、Ａ４５６Ｐ、およびＶ４６０Ｍ）を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。
【００７３】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態は：酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのうち１種またはそれ以上のレベルをさらに検出する工程、ならびに酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのうち少なくとも１種のレベルが対照レベルと比較して低下している被検体についてタンパク質症に対する処置をさらに選択する工程をさらに含む。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態は：工程（ｃ）の後に：（ｄ）選択された処置を被検体に投与する工程をさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、選択される処置は、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤または組換え酵素である。これらの方法のいくつかの実施形態において、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤は、（ｉ）エリグルスタット；（ｉｉ）ミグルスタット；（ｉｉｉ）キヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｉｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（４’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４ｙｌ）プロパン−２−イル）カルバメート；ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグからなる群から選択される。これらの方法のいくつかの実施形態において、処置は、組換え酵素を投与することである。これらの方法のいくつかの実施形態において、組換え酵素は、組換えグルコセレブロシダーゼ、例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはタリグルセラーゼである。
【００７４】
本明細書では、タンパク質症に対する処置の投与を含む臨床試験の被検体を選択する方法であって、（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１；ジヘキソシルセラミドＣ２４：０；ジヘキソシルセラミドＣ２３：０；ジヘキソシルセラミドＣ２２：０；ジヘキソシルセラミドＣ２０：０；ジヘキソシルセラミドＣ１８：０；ジヘキソシルセラミドＣ１６：０；ラクトシルセラミドＣ２４：１；ラクトシルセラミドＣ２４：０；ラクトシルセラミドＣ２３：０；ラクトシルセラミドＣ２２：０；ラクトシルセラミドＣ２０：０；ラクトシルセラミドＣ１８：０；ラクトシルセラミドＣ１６：０；セラミドＣ２４：１；セラミドＣ２４：０；セラミドＣ２３：０；セラミドＣ２２：０；セラミドＣ２０：０；セラミドＣ１８：０；セラミドＣ１６：０；セラミドＣ１４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２３：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２２：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２０：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１８：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０；ガラクトシルセラミドＣ２４：１；ガラクトシルセラミドＣ２４：０；ガラクトシルセラミドＣ２３：０；ガラクトシルセラミドＣ２２：０；ガラクトシルセラミドＣ２０：０；ガラクトシルセラミドＣ１８：０；ガラクトシルセラミドＣ１６：０；グルコシルセラミドＣ２４：１；グルコシルセラミドＣ２４：０；グルコシルセラミドＣ２３：０；グルコシルセラミドＣ２２：０；グルコシルセラミドＣ２０：０；グルコシルセラミドＣ１８：０；グルコシルセラミドＣ１６：０；およびグルコシルスフィンゴシンからなる群から選択される、工程；ならびに（ｃ）少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、臨床試験に参加させるために被検体を選択する工程を含む方法が提供される。
【００７５】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含む。
【００７６】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも２種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含み、２つのレベルのうち少なくとも１つが、対照レベルと比較して上昇している場合に、臨床試験に参加させるために被検体が選択される。これらの方法のいくつかの実施形態において、両方のレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、臨床試験に参加させるために被検体が選択される。
【００７７】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも３種のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、３つのレベルのうち少なくとも１つが、対照レベルと比較して上昇している場合に、臨床試験に参加させるために被検体が選択される。これらの方法のいくつかの実施形態において、３つ全てのレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、臨床試験に参加させるために被検体が選択される。
【００７８】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０からなる群から選択される少なくとも４種のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、４つのレベルのうち少なくとも１つが、対照レベルと比較して上昇している場合に、臨床試験に参加させるために被検体が選択される。これらの方法のいくつかの実施形態において、４つ全てのレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、臨床試験に参加させるために被検体が選択される。
【００７９】
本明細書では、タンパク質症に対する処置の投与を含む臨床試験の被検体を選択する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、スフィンゴミエリンＣ２４：１；スフィンゴミエリンＣ２４：０；スフィンゴミエリンＣ２３：０；スフィンゴミエリンＣ２２：０；スフィンゴミエリンＣ２０：０；スフィンゴミエリンＣ１８：０；およびスフィンゴミエリンＣ１６：０からなる群から選択される、工程；ならびに（ｃ）少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが対照レベルと比較して低下している場合に、臨床試験に参加させるために被検体を選択する工程を含む方法が提供される。
【００８０】
本明細書では、タンパク質症に対する処置の投与を含む臨床試験の被検体を選択する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つを決定する工程；（ｃ）全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つが、対照レベルと比較して上昇している場合に、臨床試験に参加させるために被検体を選択する工程を含む方法が提供される。
【００８１】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全ガラクトシルセラミドレベルおよび全グルコシルセラミドレベルの一方または両方を決定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全ガラクトシルセラミドレベルと全グルコシルセラミドレベルの両方を決定する工程を含み、該レベルの一方または両方が、対照レベルと比較して上昇している場合に、臨床試験に参加させるために被検体が選択される。これらの方法のいくつかの実施形態において、両方のレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、臨床試験に参加させるために被検体が選択される。
【００８２】
本明細書では、タンパク質症に対する処置の投与を含む臨床試験の被検体を選択する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方を決定する工程；ならびに（ｃ）全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方が、対照レベルと比較して低下している場合に、臨床試験に参加させるために被検体を選択する工程を含む方法が提供される。
【００８３】
本明細書では、タンパク質症に対する処置の投与を含む臨床試験の被検体を選択する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料におけるグルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比を決定する工程；およびｃ）グルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比が、対照比と比較して上昇している場合に、臨床試験に参加させるために被検体を選択する工程を含む方法が提供される。
【００８４】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、試料は、血液、血清、血漿、または脳脊髄液を含む。
【００８５】
これらの方法のいくつかの実施形態は：被検体から得たゲノムＤＮＡを含む試料におけるグルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）遺伝子の突然変異をさらに検出する工程、および臨床試験に参加させるために、ＧＢＡ遺伝子の突然変異を有する被検体をさらに選択する工程をさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：Ｖ１５Ｌ、Ｃ１６Ｓ、Δ３６Ｔ、Ｆ３７Ｖ、Ｅ４１Ｋ、Ｇ４６Ｅ、Ｒ４８Ｗ、Ｌ６６Ｐ、Ｋ７９Ｎ、Ａ９０Ｔ、Ｓ１０７Ｌ、Ｎ１１７Ｄ、Ｉ１１９Ｔ、Ｒ１２０Ｗ、Ｒ１２０Ｑ、Ｐ１２２Ｓ、Ｍ１２３Ｖ、Ｄ１２７Ｖ、Ｒ１３１Ｃ、Ｒ１３１Ｌ、Ｔ１３４Ｉ、Ｄ１４０Ｈ、Ｋ１５６Ｑ、Ｐ１５９Ｔ、Ｐ１５９Ｌ、Ｒ１７０Ｃ、Ｒ１７０Ｐ、Ｐ１７８Ｓ、Ｐ１８２Ｌ、Ｎ１８８Ｓ、Ｇ１８９Ｖ、Ａ１９０Ｔ、Ａ１９０Ｅ、Ｇ１９５Ｗ、Ｌ１９７Ｆ、Ｋ１９８Ｅ、Ｇ２０２Ｒ、Ｍ３６１Ｉ、Ｆ２１３Ｉ、Ｆ２１６Ｙ、Ｔ２３１Ｒ、Ｅ２３３Ｓｔｏｐ、アミノ酸２４１と２４２との間のＭの挿入、Ｓ２３７Ｐ、Ｆ２５１Ｌ、Ｈ２５５Ｑ、Ｄ４０９Ｈ、Ｒ２５７Ｑ、Ｐ２６６Ａ、Ｐ２６６Ｒ、Ｐ２６６Ｌ、Ｓ２７１Ｎ、Ｒ２８５Ｈ、Ｐ２８９Ｌ、Ｙ３０４Ｃ、Ｙ３０４Ｓｔｏｐ、Ｈ３１１Ｒ、Ｗ３１２Ｃ、Ｇ３２５Ｒ、Ｅ３２６Ｋ、Ａ３４１Ｔ、Ｃ３４２Ｇ、Ｃ３４２Ｙ、Ｖ３５２Ｌ、Ｒ３５３Ｇ、Ｇ３５５Ｄ、Ｒ３５９Ｑ、Ｓ３６４Ｒ、Ｓ３６４Ｔ、Ｓ３６６Ｇ、Ｎ３７０Ｓ、Ｌ３７１Ｖ、Ｖ３７５Ｌ、Ｇ３７７Ｓ、Ｄ３８０Ａ、Ｇ３８９Ｅ、Ｇ３９０Ｒ、Ｎ３９２Ｉ、Ｖ３９４Ｌ、Ｎ３９６Ｔ、Ｆ３９７Ｓ、Ｖ３９８Ｌ、Ｖ３９８Ｆ、Ｄ３９９Ｎ、Ｐ４０１Ｌ、Ｉ４０２Ｆ、Ｉ４０２Ｔ、Ｌ４４４Ｐ、Ａ４５６Ｐ、Ｄ４０９Ｖ、Ｄ４０９Ｇ、Ｋ４１３Ｑ、Ｑ４１４Ｒ、Ｐ４１５Ｒ、Ｋ４２５Ｅ、Ｒ４３３Ｇ、Ｌ４４４Ｒ、Ａ４４６Ｐ、Ｎ４６２Ｋ、Ｒ４６３Ｃ、Ｔ４９１Ｉ、Ｒ４９６Ｃ、およびＲ４９６Ｈのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：Ｓ１２Ｉ、アミノ酸１３と１４との間のＳＹの挿入、アミノ酸１４におけるフレームシフト突然変異、Ｌ１５７Ｑ、Ｖ４６０Ｍ、およびＫ４１６Ｑのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：Ｋ（−２７）Ｒ、２（−４）Ｘ、Ｇ１０Ｓ、Ｖ１５Ｍ、Ｃ１６Ｓ、Ｄ２４Ｎ、Ｇ３５Ｓ、Ｓ４２Ｎ、Ｔ４３Ｉ、Ｒ４７Ｘ、Ｒ４８Ｗ、Ｒ４８Ｑ、Ｑ７３Ｘ、Ｋ７４Ｘ、Ｖ７８Ａ、Ｍ８５Ｔ、Ｌ１０５Ｒ、Ｓ１０７Ｌ、Ｆ１０９Ｖ、Ｅ１１１Ｋ、Ｇ１１３Ｅ、Ｇ１１３Ａ、Ｉ１１９Ｓ、Ｖ１２１Ａ、Ｐ１２２Ｌ、Ｍ１２３Ｔ、Ｔ１３４Ｐ、Ｙ１３５Ｘ、Ａ１３６Ｅ、Ｋ１５７Ｑ、Ｋ１５７Ｎ、Ｉ１６１Ｎ、Ｉ１６１Ｓ、Ｈ１６２Ｐ、Ｒ１６３Ｘ、Ｑ１６９Ｘ、Ｒ１７０Ｐ、Ｓ１７３Ｘ、Ｌ１７４Ｆ、Ａ１７６Ｄ、Ｗ１７９Ｘ、Ｔ１８０Ｐ、Ｐ１８２Ｔ、Ｗ１８４Ｒ、Ｌ１８５Ｆ、Ｎ１８８Ｋ、Ｖ１９１Ｇ、Ｖ１９１Ｅ、Ｇ１９５Ｅ、Ｓ１９６Ｐ、Ｌ１９７Ｐ、Ｇ２０２Ｅ、Ｙ２０５Ｃ、Ｗ２０９Ｒ、Ａ２１０Ｖ、Ｙ２１２Ｈ、Ｆ２１３Ｃ、Ｙ２２０Ｃ、Ｅ２３３Ｘ、Ｅ２３３Ｄ���Ｇ２３９Ｖ、Ｇ２４３Ｖ、Ｙ２４４Ｈ、Ｐ２４５Ｈ、Ｒ２５７Ｘ、Ｆ２５９Ｌ、Ｇ２６５Ｄ、Ｐ２６６Ａ、Ｓ２７１Ｎ、Ｌ２７９Ｐ、Ｒ２８５Ｃ、Ｋ３０３Ｉ、Ｙ３０４Ｘ、Ｖ３０５Ｌ、Ａ３０９Ｖ、Ｗ３１２Ｒ、Ｙ３１３Ｈ、Ｄ３１５Ｈ、Ａ３１８Ｄ、Ｐ３１９Ａ、Ｔ３２３Ｉ、Ｌ３２４Ｐ、Ｇ３２５Ｗ、Ｒ３２９Ｃ、Ｆ３３１Ｓ、Ｌ３３６Ｐ、Ｃ３４２Ｒ、Ｗ３４８Ｇ、Ｇ３４９Ｋ、Ｑ３５０Ｘ、Ｒ３５３Ｗ、Ｓ３５６Ｆ、Ｒ３５９Ｘ、Ｙ３６３Ｃ、Ｓ３６４Ｎ、Ｓ３６６Ｎ、Ｓ３６６Ｔ、Ｔ３６９Ｍ、Ｎ３７０Ｋ、Ｗ３７８Ｇ、Ｗ３７８Ｘ、Ｄ３８０Ｎ、Ｄ３８０Ｈ、Ｗ３８１Ｘ、Ｎ３８２Ｋ、Ｌ３８３Ｒ、Ｌ３８５Ｐ、Ｐ３８７Ｌ、Ｅ３８８Ｘ、Ｐ３９１Ｌ、Ｗ３９３Ｒ、Ｗ３９３Ｌ、Ｖ３９４Ｌ、Ｒ３９５Ｃ、Ｒ３９５Ｐ、Ｖ３９８Ｉ、Ｄ３９９Ｙ、Ｆ４１１Ｉ、Ｙ４１２Ｈ、Ｑ４１４Ｘ、Ｍ４１６Ｖ、Ｆ４１７Ｖ、Ｙ４１８Ｃ、Ｒ４３３Ｓ、Ｈ４５１Ｒ、Ｌ４６１Ｐ、Ｎ４６２Ｓ、Ｒ４６３Ｐ、Ｄ４７４Ｙ、Ｇ４７８Ｓ、Ｌ４８０Ｐ、Ｉ４８９Ｔのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の挿入突然変異：８４ＧＧ、１２２ＣＣ、ｃ．１５３−１５４ｉｎｓＴＡＣＡＧＣ、１５５−１５６ｉｎｓＡＣＡＧＣＴ、Ｄ１２７Ｘ、５００ｉｎｓＴ、ｃ．８４１０８４２ｉｎｓＴＧＡ、１０９３−１０９４ｉｎｓＧ、１０９８ｉｎｓＡ、ｃ．１１２２−１１２３ｉｎｓＴＧ、ｃ１３２６ｉｎｓＴ、ｃ．１５１５＿１５１６ｉｎｓ  ＡＧＴＧＡＧＧＧＣＡＡＴ、および１５６２−１５８５ｉｎｓのうち１つまたはそれ以上を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の欠失突然変異：ｃ．４２−６５ｄｅｌ２４、７２ｄｅｌＣ、２０３Ｃｄｅｌ、ｄｅｌ２０５−２０９ＡＣＣＴＴ、ｃ．２２２−２２４ｄｅｌＴＡＣ、ｄｅｌ２５５−２５７ＧＣＧ、ｃ．３３０ｄｅｌＡ、３４４ｄｅｌＡ、ｃ．５３３ｄｅｌＣ、５３４ｄｅｌＴ、５９５−５９６ｄｅｌＣＴ、ｃ．７０８ｄｅｌＣ、Ｖ２１４Ｘ、７９３ｄｅｌＣ、８９８ｄｅｌＧ、９１４Ｃｄｅｌ、ｃ．９５３ｄｅｌＴ、ｇ５２５５ｄｅｌＴ、Ｌ３５４Ｘ、ｃ．１２１４ｄｅｌＧＣ、１３２４−１３２６ｄｅｌＡＴＴ、ｃ．１４３９−１４４５ｄｅｌ７、１４５０ｄｅｌ２、１４４７−１４６６ｄｅｌ２０  ｉｎｓＴＧ、およびｃ．１５１０ｄｅｌＴ，Ｃ，Ｔのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下のスプライスジャンクション（ｓｐｌｉｃｅ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ）突然変異：ＩＶＳ２＋１Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ２＋１Ｇ＞Ｔ、ＩＶＳ４＋１Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ５＋１Ｇ＞Ｔ、ｇ．４２５２Ｃ＞Ｇ、ｇ．４４２６Ａ＞Ｇ、ＩＶＳ６−１Ｇ＞Ｃ、ｇ．５２３０Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ８＋１、ＩＶＳ８（−１１ｄｅｌＣ）（−１４Ｔ＞Ａ）、ＩＶＳ９−３Ｃ＞Ｇ、ＩＶＳ１０−１Ｇ＞Ａ  Ｒ４６３Ｑ、ＩＶＳ１０＋２Ｔ＞Ａ、およびＩＶＳ１０（＋２）のうち１つまたはそれ以上である。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、ＩＶＳ２＋１突然変異を含む。これらの方法のいくつかの実施形態にお��て、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：ｃ．（−２０３）Ａ＞Ｇ＋ＩＶＳ４−２ａ＞ｇ、Ｓ４４８Ｐ、ｃ．１３７９Ｇ＞Ａ  ｃ．１４６９Ａ＞Ｇ、ｇ．７３１９Ｔ＞Ｃ＋ｇ．７７４１Ｔ＞Ｃ、ｃ．２０３−２０４ｉｎｓＣ、ＲｅｃＴＬのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、Ｒｅｃ１突然変異（Ｌ４４４Ｐ、Ａ４５６Ｐ、およびＶ４６０Ｍ）を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。
【００８６】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態は：酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのうち１種またはそれ以上のレベルをさらに検出する工程、ならびに酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのうち少なくとも１種のレベルが対照レベルと比較して低下している被検体を、臨床試験に参加させるために、さらに選択する工程をさらに含む。
【００８７】
これらの方法のいくつかの実施形態において、タンパク質症に対する処置は、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤または組換え酵素を投与することである。これらの方法のいくつかの実施形態において、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤は、（ｉ）エリグルスタット；（ｉｉ）ミグルスタット；（ｉｉｉ）キヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｉｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（４’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグからなる群から選択される。
【００８８】
これらの方法のいくつかの実施形態において、処置は、組換え酵素を投与することである。これらの方法のいくつかの実施形態において、組換え酵素は、組換えグルコセレブロシダーゼ、例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはタリグルセラーゼである。
【００８９】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、タンパク質症はシヌクレイノパチーである。これらの方法のいくつかの実施形態において、シヌクレイノパチーはパーキンソン病である。
【００９０】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、タンパク質症は、軽度認知障害、アルツハイマー病、レヴィ小体認知症、多系統萎縮症、脳β−アミロイド血管症、網膜神経節細胞変性、プリオン病、タウ異常症、前頭側頭葉変性症、ＦＴＬＤ−ＦＵＳ、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、遺伝性脳出血アミロイドーシス、ＣＡＤＡＳＩＬ、アレキサンダー病、セイピノパチー（ｓｅｉｐｉｎｏｐａｔｈｙ）、家族性アミロイドニューロパチー、セルピノパチー（ｓｅｒｐｉｎｏｐａｔｈｙ）、ＡＬ（Ｌ鎖）アミロイドーシス、ＡＡ（二次性）アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、大動脈中膜アミロイドーシス（ａｏｒｔｉｃ  ｍｅｄｉａｌ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）、ＡｐｏＡＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＶアミロイドーシス、フィンランド型家族性アミロイドーシス（ＦＡＦ）、リゾチームアミロイドーシス、フィブリノゲンアミロイドーシス、透析アミロイドーシス、封入体筋炎／ミオパチー、白内障、ロドプシン突然変異を伴う色素性網膜炎、甲状腺髄様癌、心房性アミロイドーシス、下垂体プロラクチノーマ、遺伝性格子状角膜ジストロフィー、皮膚苔癬アミロイドーシス、マロリー小体、角膜ラクトフェリンアミロイドーシス、肺胞タンパク症、歯原性（ピンボリー）腫瘍アミロイド、精嚢アミロイド、嚢胞性線維症、鎌状赤血球症、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）からなる群から選択される。
【００９１】
本明細書で使用するとき、名詞の前の語「ａ」は、特定の名詞の１つまたはそれ以上を表す。例えば、「スフィンゴ脂質（ａ  ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ）」という語句は、「１種またはそれ以上のスフィンゴ脂質」を表す。
【００９２】
用語「被検体」は、ヒト、家畜、および飼育動物、野生動物または愛玩動物、例えば、マウス、ウサギ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ（例えば、競走馬）、高等霊長類を含む、哺乳綱の任意の構成群を含む、脊椎動物を意味する。いくつかの実施形態において、被検体はヒトである。
【００９３】
用語「生物学的液体」は、哺乳動物被検体から得た任意の流体（例えば、血液、血漿、血清または他の血液画分、リンパ、尿、脳脊髄液、腹水、唾液、母乳、涙、膣帯下、羊水、洗浄液、精液、腺分泌液、滲出液、および嚢胞または糞便の内容物）を意味する。いくつかの実施形態において、生体液は、血液、血清または血漿である。いくつかの実施形態において、生体液は、脳脊髄液である。
【００９４】
語句「脂質に関して試料を富化する」は、当該技術分野において公知であり、脂質の濃度を増加させるための試料の１つまたはそれ以上の操作を意味する。脂質に関して試料を富化する工程は、例えば、以下の工程：試料を遠心分離して特定の物質を除去する工程、および１種またはそれ以上の有機溶媒（例えば、実施例の節に記載した例示的溶媒のいずれか）を使用して脂質を抽出する工程のうち一方または両方を含む。脂質に関して試料を富化する例示的方法は本明細書に記載されており、追加の方法は当該技術分野において公知である。
【００９５】
用語「薬学的に許容される賦形剤」は、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、およびエマルション、例えば油／水または水／油エマルション、および各種湿潤剤などの基剤を含む、標準的な製薬賦形剤のいずれかを包含する。医薬組成物としては、安定剤および保存剤も挙げることができる。基剤、安定化剤、および補助剤の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、２０００年）を参照されたい。
【００９６】
用語「プロドラッグ」は、活性薬剤を放出するために生体内で自発的または酵素的な生体内変化を必要とする親薬物分子の薬理学的誘導体を意味する。例えば、プロドラッグは、特定の代謝条件下で開裂可能な基を有する、本明細書に記載のキヌクリジン化合物の変種または誘導体であり、開裂すると、本明細書に記載のキヌクリジン化合物、例えば式Ｉの化合物となる。このようなプロドラッグは、その後、生理学的条件下で加溶媒分解されるか、酵素分解されたときに、ｉｎ  ｖｉｖｏで薬学的に活性となる。本明細書におけるプロドラッグ化合物は、生物体内で活性薬物を放出するのに必要とされる生体内変化の数、および前駆体型形態中に存在する官能価の数に応じて、単一、二重、三重等と称されることがある。プロドラッグ形態は、哺乳類生物における溶解性、組織適合性、または遅延放出という利点を提供することができる（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、７〜９、２１〜２４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５年、およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ、「Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ」、３５２〜４０１頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．、１９９２年）。
【００９７】
当該技術分野で一般に知られているプロドラッグとしては、周知の酸誘導体、例えば、酸化合物と適切なアルコールとの反応によって製造されたエステル、酸化合物とアミンとの反応によって製造されたアミド、反応してアシル化塩基誘導体を形成するための塩基等が挙げられる。他のプロドラッグ誘導体は、生物学的利用率を高めるために、本明細書に開示された他の構成と組み合わされる。そのため、当業者であれば、例えば、遊離アミノまたはヒドロキシ基を有する、本開示による特定の化合物がプロドラッグに変換されることを理解するであろう。プロドラッグとしては、ペプチド結合を介して、本開示の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシもしくはカルボン酸基に共有結合した、アミノ酸残基、または２もしくはそれ以上（例えば、２、３もしくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、３文字の記号で一般的に指定される２０種の天然起源アミノ酸が挙げられ、例えば、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン（ｎｏｒｖａｌｉｎ）、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンを含む、非天然起源アミノ酸も挙げられる。プロドラッグとしては、本明細書に開示した置換基のいずれかと共有結合した、カーボネート、カルバメート、アミド、またはアルキルエステル部分を有する化合物も挙げられる。
【００９８】
用語「薬学的に許容される塩」は、実質的に望ましくない生物学的効果が結果的に生じることなしに、または医薬組成物に含有される他の任意の成分との間での有害な相互作用が結果的に生じることなしに、投与することができる、本開示の化合物の薬学的に許容される酸付加塩または薬学的に許容される塩基付加塩を意味する。
【００９９】
「Ｃ１〜６−アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子および対応する数の水素原子から実質的になる、飽和直鎖または分枝鎖フリーラジカルを意味する。代表的なＣ１〜６−アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等が挙げられる。他のＣ１〜６−アルキル基は、本開示の利益に照らせば、当業者には明白であろう。用語「Ｃ１〜３−アルキル」、「Ｃ１〜４−アルキル」等は、同様の意味、すなわち、１〜３（または４）個の炭素原子および対応する数の水素原子から実質的になる、飽和直鎖または分枝鎖フリーラジカルという意味を有する。
【０１００】
用語「Ｃ２〜６−アルケニル」は、２〜６個の炭素原子および対応する数の水素原子から実質的になる、不飽和直鎖または分枝鎖フリーラジカルを意味し、該フリーラジカルは少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。代表的なＣ２〜６−アルケニル基としては、エテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、イソプロペニル、ブタ−１−エニル、２−メチル−プロパ−１−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル等が挙げられる。他のＣ２〜６−アルケニル基は、本開示の利益に照らせば、当業者には明白であろう。
【０１０１】
用語「Ｃ２〜６−アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および対応する数の水素原子から実質的になる、不飽和直鎖または分枝鎖フリーラジカルを意味し、該フリーラジカルは少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む。代表的なＣ２〜６−アルキニル基としては、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、３−メチル−ブタ−１−イニル等が挙げられる。他のＣ２〜６−アルキニル基は、本開示の利益に照らせば、当業者には明白であろう。
【０１０２】
用語「Ｃ１〜６−アルキルオキシ」は、１〜６個の炭素原子（および対応する数の水素原子）ならびに酸素原子から実質的になる、飽和直鎖または分枝鎖フリーラジカルを意味する。Ｃ１〜６−アルキルオキシ基は、酸素原子を介して結合する。代表的なＣ１〜６−アルキルオキシ基としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ等が挙げられる。他のＣ１〜６−アルキルオキシ基は、本開示の利益に照らせば、当業者には明白であろう。用語「Ｃ１〜３−アルキルオキシ」、「Ｃ１〜４−アルキルオキシ」等は、同様の意味、すなわち、１〜３（または４）個の炭素原子（および対応する数の水素原子）ならびに酸素原子から実質的になる、飽和直鎖または分枝鎖フリーラジカルという意味を有し、ここで、該基は、酸
素原子を介して結合する。
【０１０３】
用語「Ｃ２〜６−アルケニルオキシ」は、２〜６個の炭素原子（および対応する数の水素原子）ならびに酸素原子から実質的になる、不飽和直鎖または分枝鎖フリーラジカルを意味し、該フリーラジカルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。Ｃ２〜６−アルケニルオキシ基は、酸素原子を介して結合する。代表的なＣ２〜６−アルケニルオキシ基は、エテニルオキシであり；他は、本開示の利益に照らせば、当業者には明白であろう。
【０１０４】
「Ｃ２〜６−アルキニルオキシ」という用語は、２〜６個の炭素原子（および対応する数の水素原子）ならびに酸素原子から実質的になる、不飽和直鎖または分枝鎖フリーラジカルを意味し、該フリーラジカルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む。Ｃ２〜６−アルケニルオキシ基は、酸素原子を介して結合する。代表的なＣ２〜６−アルケニルオキシ基は、エチニルオキシであり；他は、本開示の利益に照らせば、当業者には明白であろう。
【０１０５】
用語「ヘテロアリール」は、環を形成する５または６個の原子（すなわち、環原子）を有する芳香族フリーラジカルを意味し、ここで、環原子の１〜５個は炭素であり、残りの１〜５個の環原子（すなわち、ヘテロ環原子）は、窒素、硫黄および酸素からなる群から独立して選択される。代表的な５員ヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル）、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。代表的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル等が挙げられる。他のヘテロアリール基は、本開示の利益に照らせば、当業者には明白であろう。一般に、ヘテロアリール基は、典型的に、炭素原子を介して主構造と結合する。しかし、当業者は、他の特定の原子、例えばヘテロ環原子が主構造と結合できることを理解するであろう。
【０１０６】
用語「アリール」は、環を形成する５または６個の原子（すなわち、環原子）を有する芳香族フリーラジカルを意味し、ここで、環原子の全てが炭素である。代表的なアリール基は、ベンジルである。
【０１０７】
用語「脂肪族」は、炭素および水素原子を含有する、例えば１〜９個の炭素原子を含有する、非芳香族化合物を意味する。脂肪族化合物は、直鎖状または分枝鎖状であり、１つまたはそれ以上の環構造を含有することができ、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有することができる（ただし、該化合物は、芳香族性を有する不飽和環構造を含有しない）。脂肪族化合物の例としては、エタン、プロピレン、シクロブタン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
【０１０８】
本明細書で使用するとき、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。これらの用語は、互換的に使用され、ハロゲンフリーラジカル基またはハロゲン原子自体を指すことがある。当業者であれば、この用語が本開示において使用される文脈に照らして、容易にどれのことであるか確認することができるだろう。
【０１０９】
用語「シアノ」は、三重結合を介して窒素原子と連結された炭素原子を有するフリーラジカルを意味する。シアノラジカルは、その炭素原子を介して結合する。
【０１１０】
用語「ニトロ」は、その窒素原子を介して結合するＮＯ２ラジカルを意味する。
【０１１１】
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、その酸素原子を介して結合するＯＨラジカルを意味する。「チオ」という用語は、その硫黄原子を介して結合するＳＨラジカルを意味する。
【０１１２】
用語「アミノ」は、窒素原子および１または２個の水素原子を有するフリーラジカルを意味する。そのため、用語「アミノ」は、一般に、第一級および第二級アミンを指す。これに関して、本明細書および添付した特許請求の範囲において使用するとき、第三級アミンは、一般式ＲＲ’Ｎ−（式中、ＲおよびＲ’は、同一であっても同一でなくてもよい炭素ラジカルである。）によって表される。それにもかかわらず、用語「アミノ」は一般に、本明細書において、第一級、第二級、または第三級アミンを記載するために使用されることがあるが、当業者であれば、この用語が本開示において使用されている文脈に照らして、容易にどれのことであるか確認することができるだろう。
【０１１３】
用語「オキソ」は、二重結合を介して結合する酸素ラジカルを意味する。この酸素に結合する原子が炭素原子である場合、結合は、−（Ｃ＝Ｏ）−として表され、ケトンと称されることがある、炭素−酸素二重結合である。
【０１１４】
別段の定義がない限り、本明細書において用いる技術用語および科学用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。方法および材料は、本発明において使用するために本明細書に記載されており；当該技術分野において公知である他の好適な方法および材料を使用することもできる。材料、方法、および実施例は、説明のみを目的としており、限定を意図したものではない。本明細書において言及されている全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベース項目、およびその他の参考文献は、参照によってその全体を組み入れる。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先される。
【０１１５】
本発明の他の構成および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】生体液中のグルコシルセラミドレベルとスフィンゴミエリンレベルの組み合わせが、健常対照（ＨＣ）からＰＤを区別し、ＰＤおよび健常対照の両方からＧＢＡ−ＰＤを区別する、バイオマーカーとなることを表す図である。アスタリスクはｐ＜０．０１を表す。
【図２】スフィンゴ脂質パネルの診断精度を表す図である。図２Ａは、ＰＤ診断に関するスフィンゴ脂質パネルの診断精度を示す。図２Ｂは、ＧＢＡ突然変異を有するＰＤ患者の診断に関するスフィンゴ脂質パネルの診断精度を示す。
【図３】これらのスフィンゴ脂質の組み合わせのパターンが、健常対照（ＨＣ）から、ＰＤ患者およびＧＢＡ突然変異（ＧＢＡ−ＰＤ）を有するＰＤ患者を区別する、「分子バーコード」としてどのように使用されるかを示すヒートマップ図である。（略語は実施例１に記載のもの）。
【図４】散発性パーキンソン病（ＰＤ）を有する患者から、健常患者（ＨＣ）への、血漿中の特定のスフィンゴ脂質アイソフォームのレベルの倍率変化を示すグラフである。倍率変更はログスケールで表示されている。０．０５未満のｐ値は、単一のアスタリスク（＊）により示されている。０．０１未満のｐ値は、二重アスタリスク（＊＊）により示されている。（略語は実施例１に記載のもの）。
【図５】ＧＢＡ突然変異（ＧＢＡ−ＰＤ）を伴う散発性パーキンソン病を有する患者から、健常患者（ＨＣ）への、血漿中の特定のスフィンゴ脂質アイソフォームのレベルの倍率変化を示すグラフである。倍率変更はログスケールで表示されている。０．０５未満のｐ値は、単一のアスタリスク（＊）により示されている。０．０１未満のｐ値は、二重アスタリスク（＊＊）により示されている。（略語は実施例１に記載のもの）。
【図６】健常患者（ＨＣ）（ｎ＝５９）および散発性パーキンソン病（ＰＤ）を有する患者（ｎ＝４８）から得た脳脊髄液中の全セラミドレベルを示すグラフである。０．０１未満のｐ値は、二重アスタリスク（＊＊）により示されている。
【図７】健常患者（ＨＣ）（円）、散発性パーキンソン病（ＰＤ）を有する患者（三角形）、ＧＢＡ突然変異（ＧＢＡ−ＰＤ）を伴うパーキンソン病を有する患者（四角形）における、最大８年間にわたる、Ｃ２４−グルコセラミドのＣ２４−スフィンゴミエリンに対する平均比を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１１７】
本明細書では、タンパク質症の処置の効能を決定する方法、被検体におけるタンパク質症を診断する方法、タンパク質症を発症する被検体の危険度を決定する方法、被検体におけるタンパク質症の段階を決定する方法、被検体におけるタンパク質症をモニタリングする方法、被検体に対するタンパク質症の処置を選択する方法、および被検体の生体液を含む試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定することを含む、臨床試験の被検体を選択する方法が提供される。これらの方法の非限定的態様を以下に記載する。当該技術分野において理解されるように、以下に記載した各種態様は、限定なしに任意の組み合わせで使用することができる。
【０１１８】
タンパク質症
本明細書中に記載の方法は、被検体がタンパク質症を有しているとして同定または診断する工程をさらに含むことができる。本明細書では、被検体がタンパク質症を有しているとして診断する方法の非限定的例が提供され、以下に記載される。
【０１１９】
他の例では、被検体は、被検体における以下の症状のうち１つまたはそれ以上の症状：うつ病、甲状腺の問題、記憶喪失、集中の困難（ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ）、計画の困難（ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｙ  ｐｌａｎｎｉｎｇ）、問題解決の困難（ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｙ  ｐｒｏｂｌｅｍ  ｓｏｌｖｉｎｇ）、作業完遂の困難（ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｆｉｎｉｓｈｉｎｇ  ｔａｓｋｓ）、混乱、視覚および空間認識（ｓｐａｃｅ）の困難、言語の問題、アルコール過飲、ビタミン欠乏、活動的表現（ａｎｉｍａｔｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）、休息時または伸びをした際の外肢の震え、手足または首の硬直、歩行の困難（ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｙ  ｗａｌｋｉｎｇ）、平衡失調、および運動または感覚技能の喪失の観察または評価に基づいて、タンパク質症を有しているとして同定される。タンパク質症は、被検体において、精神状態検査、神経心理学的検査、脳画像調査（例えば、コンピュータ断層撮影、脳電図、磁気共鳴イメージング、超音波、単一光子放射コンピュータ断層撮影、陽電子放出断層撮影）、脳脊髄液タンパク質分析、プリオン検出のための扁桃または脳生検、および遺伝子検査を行うことによっても、診断可能である。
【０１２０】
アルツハイマー病の診断キットは市販されている。酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）については、例えば、アミロイド−βオリゴマーＥＬＩＳＡ（Ｂｉｏｓｅｎｓｉｓ；Ｔｈｅｂａｒｔｏｎ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、タウタンパク質ＥＬＩＳＡ（Ａｎｏｇｅｎ；Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ、Ｏｎｔａｒｉｏ）、Ａβ４２Ｎ末端、Ｃ末端ＥＬＩＳＡ（Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ、Ｏｎｔａｒｉｏ）、およびβ−アミロイド（１−４０）ＥＬＩＳＡ（ＡｎａＳｐｅｃ；Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）を含む、アルツハイマー病のタンパク質バイオマーカーが多数市販されている。
【０１２１】
遺伝学的検査はまた、被検体がアルツハイマー病を有するかどうか、またはアルツハイマー病を発症する危険度が高いかどうかを決定するために使用することもできる。例えば、ＡＰＯＥ−ε４遺伝子の１つまたは２つの対立遺伝子の検出を用いて、アルツハイマー病を有するかアルツハイマー病を発症する危険度が高い被検体を同定することができる（例えば、Ｋａｙａら、Ｔｕｒｋ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．、４５巻：１０５７〜１０７２頁、２０１５年を参照されたい）。
【０１２２】
パーキンソン病の診断キットは市販されている。酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）については、例えば、ＰＡＲＫ７  ＥＬＩＳＡ（ＭｙＢｉｏＳｏｕｒｃｅ；Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＰＡＲＫ２  ＥＬＩＳＡ（Ｆｉｖｅｐｈｏｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ；Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、およびα−シヌクレインＥＬＩＳＡ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ；Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を含む、パーキンソン病のタンパク質バイオマーカーが多数市販されている。
【０１２３】
遺伝学的検査はまた、被検体がパーキンソン病を有するかどうか、またはパーキンソン病を発症する危険度が高いかどうかを決定するために使用することもできる。例えば、α−シヌクレイン、パーキン、ＤＪ１、ＰＩＮＫ１、ＬＲＲＫ２、ＶＰＳ３５、およびＥＩＦ４Ｇ１における突然変異の検出を用いて、パーキンソン病を有するかパーキンソン病発症の危険度が高い被検体を同定することができる（例えば、ＭｃＩｎｅｒｎｅｙ−Ｌｅｏら、Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．、２０巻：１〜１０頁、２００５年；Ａｎｆｏｓｓｉら、Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ．、３８巻：３５１〜３５７頁、２０１４年；Ｄｈｕｎｇｅｌら、Ｎｅｕｒｏｎ、８５巻：７６〜８７頁、２０１５年；およびＤｅｎｇら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．、１３２巻：７３〜７８、２０１５年を参照されたい）。
【０１２４】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の診断キットも市販されている。ＥＬＩＳＡについては、例えば、ＴＤＰ−４３  ＥＬＩＳＡ（Ｐｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈ；Ｒｏｓｅｍｏｎｔ、ＩＬ）、ＡＬＳ２  ＥＬＩＳＡ（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ−Ｏｎｌｉｎｅ；Ａｔｌａｎｔａ、ＧＡ）、およびシスタチンＣ  ＥＬＩＳＡ（Ｂｏｓｔｅｒ；Ｐｌｅａｓａｎｔｏｎ、ＣＡ）を含む、ＡＬＳのタンパク質マーカーが多数市販されている。遺伝学的検査はまた、被検体がＡＬＳを有するかどうか、またはＡＬＳを発症する危険度が高いかどうかを決定するために使用することもできる。例えば、ＳＯＤ１遺伝子、ＡＬＳ２遺伝子、ＳＥＴＸ遺伝子、ＳＰＧ１１遺伝子、およびＦＵＳ遺伝子における突然変異の検出を用いて、ＡＬＳを有するかＡＬＳ発症の危険度が高い被検体を同定することができる（例えば、Ｚｏｕら、Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ．Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒ  Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  Ｄｅｇｅｎｅｒ、１７巻：２４９〜２５２頁、２０１６年；およびＥｉｓｅｎら、Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒ、９巻：１０８〜１１９頁、２００８年を参照されたい）。
【０１２５】
タンパク質症を有する被検体は、本明細書において記載または提供されている方法のいずれか、または当該分野で公知の方法を用いて診断または同定することができる。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、被検体（例えば、タンパク質症を有する被検体またはタンパク質症を有するとして診断もしくは同定された被検体）は、子宮内に存在するか（例えば、１４週、１５週、１７週、２０週、２５週、３０週、もしくは３５週超の在胎期間の胎児）、幼児、青年（１３〜１８歳、例えば、１３〜１５歳もしくは１５〜１８歳）である場合、または成人（１８歳超、例えば、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、もしくは９５歳）である場合がある。本明細書に記載の方法のいずれかにおける被検体（例えば、タンパク質症を有する被検体）は、女性（例えば、妊娠女性）であっても男性であってもよい。タンパク質症を有する被検体は、既にタンパク質症に対する処置を受けていてもよい。他の実施例では、タンパク質症を有する被検体は、タンパク質症に対する処置を受けていなくてもよい。追加の実施例において、タンパク質症を有する被検体は、以前にタンパク質症に対する処置を受けていてもよく、以前の処置は治療的に不成功であった（例えば、有害な負の副作用の発症をもたらした、および／またはタンパク質症発症率が低下しなかった）。タンパク質症を有する被検体は、臨床研究の参加者であってよい。
【０１２６】
タンパク質症は、例えば、シヌクレイノパチー（例えば、パーキンソン病）であってよい。タンパク質症の追加の非限定的例としては：軽度認知障害、アルツハイマー病、レヴィ小体認知症、多系統萎縮症、脳β−アミロイド血管症、網膜神経節細胞変性、プリオン病、タウ異常症、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、ＦＴＬＤ−ＦＵＳ、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、遺伝性脳出血アミロイドーシス、ＣＡＤＡＳＩＬ、アレキサンダー病、セイピノパチー、家族性アミロイドニューロパチー、セルピノパチー、ＡＬ（Ｌ鎖）アミロイドーシス、ＡＡ（二次性）アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、大動脈中膜アミロイドーシス、ＡｐｏＡＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＶアミロイドーシス、フィンランド型家族性アミロイドーシス（ＦＡＦ）、リゾチームアミロイドーシス、フィブリノゲンアミロイドーシス、透析アミロイドーシス、封入体筋炎／ミオパチー、白内障、ロドプシン突然変異を伴う色素性網膜炎、甲状腺髄様癌、心房性アミロイドーシス、下垂体プロラクチノーマ、遺伝性格子状角膜ジストロフィー、皮膚苔癬アミロイドーシス、マロリー小体、角膜ラクトフェリンアミロイドーシス、肺胞タンパク症、歯原性（ピンボリー）腫瘍アミロイド、精嚢アミロイド、嚢胞性線維症、鎌状赤血球症、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）が挙げられる。
【０１２７】
タンパク質症の重篤度は、例えば、被検体における症状の重篤度、数および／または頻度を決定することによって、決定することができる。他の例では、被検体におけるタンパク質症の重篤度は、当該技術分野で受け入れられている採点システムを用いて決定することができる。例えば、被検体におけるパーキンソン病の重篤度は、統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）を使用して決定することができ、被検体におけるアルツハイマー病の重篤度は、アルツハイマー病評定尺度（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）を用いて決定することができ、被検体におけるＡＬＳの重篤度は、ＡＬＳ機能評価尺度（ＡＬＳＦＲＳ）または改訂ＡＬＳＦＲＳ（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ）を使用して決定することができる。
【０１２８】
タンパク質症に対する処置
タンパク質症の処置のいくつかの例は、１種またはそれ以上のグルコシルセラミドシンターゼ阻害剤の投与である。グリコシルセラミドシンターゼ阻害剤の非限定的例としては：（ｉ）エリグルスタット；（ｉｉ）ミグルスタット；（ｉｉｉ）キヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｉｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（４’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられる。
【０１２９】
グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤の追加の例は、式Ｉ：
【化１】
2019513231.tif 000003
の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中：
Ｒ１は、水素；
ハロゲン、もしくはシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、もしくはアミノ基；または
場合により、ハロゲン、およびシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、もしくはアミノ基から独立に選択される１個もしくはそれ以上（例えば、１、２もしくは３個）の基により置換される、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルオキシ、Ｃ２〜６−アルケニルオキシもしくはＣ２〜６−アルキニルオキシ基であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、場合により１個またはそれ以上の（例えば、１、２もしくは３個の）ハロゲンで置換される、Ｃ１〜３−アルキル基から選択されるか；
Ｒ２またはＲ３は一緒に、場合により１個またはそれ以上（例えば、１もしくは２個）のハロゲンで置換される、シクロプロピルまたはシクロブチル基を形成し；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素；ハロゲン；ニトロ、ヒドロキシ、チオ、もしくはアミノ基；ならびに、場合により、ハロゲンから選択される１個またはそれ以上（例えば、１、２もしくは３個）の基により置換される、Ｃ１〜６−アルキルもしくはＣ１〜６−アルキルオキシ基；ヒドロキシもしくはシアノ基；およびＣ１〜６−アルキルオキシ基から選択され；かつ
Ａは、５員もしくは６員のアリールもしくはヘテロアリール基である。
【０１３０】
いくつかの例において、式Ｉ、Ｒ１の化合物は、水素；ハロゲン；または場合により、ハロゲン；およびシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、もしくはアミノ基から独立に選択される１個もしくは２個の基により置換される、Ｃ１〜４−アルキルもしくはＣ１〜４−アルキルオキシ基であってよい。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ｒ１は、水素；フッ素；または場合により、ハロゲン、もしくはヒドロキシ、チオ、もしくはアミノ基により置換される、メチルもしくはエチル基であってよい。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ｒ１は、水素；または場合により、１個もしくはそれ以上（例えば、１、２もしくは３個）のハロゲンにより置換される、メチル基であってよい。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ｒ１は、水素であってよい。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ｒ１は、キヌクリジン部分の窒素原子に結合していない。
【０１３１】
式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、場合により１個またはそれ以上のハロゲンにより置換される、Ｃ１〜３−アルキル基から選択される。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、場合により１個またはそれ以上のフッ素原子により置換される、メチルおよびエチル基から選択される。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、場合により１〜３個のフッ素原子により置換される、メチル基である。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ｒ２およびＲ３の両方がメチル基であるか、Ｒ２およびＲ３が一緒にシクロプロピル基を形成する。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ｒ２およびＲ３の両方がメチル基である。
【０１３２】
式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ｒ６は、水素である。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ｒ５およびＲ６は共に水素である。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうち少なくとも１つは水素ではない。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ｒ４は、ハロゲン；ならびに、場合により、ハロゲン；およびシアノまたはＣ１〜３−アルキルオキシ基から選択される１個またはそれ以上の基により置換される、Ｃ１〜３−アルキルまたはＣ１〜３−アルキルオキシ基から選択される。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ｒ４は、ハロゲン；ならびに、場合により、ハロゲン；およびＣ１〜３−アルキルオキシ基から選択される１個またはそれ以上の基により置換される、Ｃ１〜３−アルキルまたはＣ１〜３−アルキルオキシ基から選択される。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ｒ４は、フッ素；ならびに、場合により、ハロゲン；およびシアノまたはＣ１〜３−アルキルオキシ基から選択される１個またはそれ以上の基により置換される、Ｃ１〜３−アルキルオキシ基から選択される。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ｒ４は、フッ素；ならびに、場合により、ハロゲン；およびシアノまたはＣ１〜３−アルキルオキシ基から選択される１個またはそれ以上の基により置換される、Ｃ１〜３−アルキルオキシ基から選択され；Ｒ５およびＲ６は共に水素である。Ｒ５およびＲ６は共に水素である、式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ｒ４は、フッ素または２−メトキシエトキシ基、例えばフッ素であってよい。
【０１３３】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の全てが水素以外である（すなわち、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれが水素ではない）、式Ｉの化合物のいくつかの例において、これら３つの基は、例えば（１位で結合しているＡ基に対して）２、４および６位で、ベンゼン環に結合していてもよい。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つのみが水素である、式Ｉの化合物のいくつかの例において、他の２つの基は、（１位で結合しているＡ基に対して）例えば２および３位、３および４位、または３位および５位で、例えば３位および５位で、ベンゼン環に結合していてもよい。Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうち２つが水素である、式Ｉの化合物のいくつかの例において、他の基は、２、３または４位で、例えば４位で（すなわち、Ａ基に対してパラ位で）、ベンゼン環に結合していてもよい。一実施形態において、Ｒ４は、ベンゼン環上でＡ基に対してパラ位の位置にある。
【０１３４】
式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ａは、６員アリール基または５員ヘテロアリール基であってよい。６員アリール基および５員ヘテロアリール基の非限定的例としては、ベンジル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。一実施形態において、６員アリール基または５員ヘテロアリール基は、ベンジル、チエニル、チアゾリル、ピロリルおよびイミダゾリルから選択される。一実施形態において、６員アリール基または５員ヘテロアリール基は、ベンジルおよびチアゾリルから選択される。
【０１３５】
式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ａはベンジルであり、場合により、ハロゲン；およびヒドロキシ、チオ、アミノ、ニトロ、オキシまたはメチル基から独立に選択される１、２または３個の基により置換される。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ａはベンジルであり、場合により、１または２個のハロゲンにより置換される。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ａはベンジルであり、場合により、ハロゲン、例えばフッ素により置換される。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ａは非置換ベンジル基である。
【０１３６】
Ａが６員アリールまたはヘテロアリールである、式Ｉの化合物のいくつかの例において、結合基−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）−および−（Ｃ６Ｈ２Ｒ４Ｒ５Ｒ６）は、１，２−、１，３−または１，４−の関係、すなわち互いに対してオルト、メタまたはパラの関係にあってよい。式Ｉの化合物のいくつかの例において、結合基−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）−および−（Ｃ６Ｈ２Ｒ４Ｒ５Ｒ６）は、１，３−の関係にある。式Ｉの化合物のいくつかの例において、結
合基は、１，４−の関係にある。
【０１３７】
式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、５員ヘテロアリール基である。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ａは、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する、５員ヘテロアリール基である。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ａは、ＮおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する、５員ヘテロアリール基である。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ａは、２個のヘテロ原子を含有し、ここで、一方のヘテロ原子がＮであり、他方のヘテロ原子がＳである、５員ヘテロアリール基である。式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ａはチアゾリル基である。
【０１３８】
Ａが５員ヘテロアリール基である、式Ｉの化合物のいくつかの例において、結合基−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）−および−（Ｃ６Ｈ２Ｒ４Ｒ５Ｒ６）のうち少なくとも１つは、ヘテロアリール基の炭素原子に直接結合していてもよい。式Ｉの化合物のいくつかの例において、結合基−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）−および−（Ｃ６Ｈ２Ｒ４Ｒ５Ｒ６）の両方は、ヘテロアリール基の炭素原子に直接結合している。式Ｉの化合物のいくつかの例において、結合基−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）−および−（Ｃ６Ｈ２Ｒ４Ｒ５Ｒ６）は、互いに対して１，３−の関係にあり、例えば、これらの結合基は、間にある単一の原子、例えばヘテロ原子によって隔離された、ヘテロアリール基の炭素原子に直接結合している。Ａがチアゾリル基である、式Ｉの化合物のいくつかの例において、結合基−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）−および−（Ｃ６Ｈ２Ｒ４Ｒ５Ｒ６）は、それぞれ４位および２位で直接結合していてもよい。
【０１３９】
いくつかの例において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【化２】
2019513231.tif 000004
の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＡは、本明細書に記載の通りである。
【０１４０】
いくつかの例において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
【化３】
2019513231.tif 000005
の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１〜Ｒ４、およびＡは、本明細書に記載の通りである。
【０１４１】
いくつかの例において、式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
【化４】
2019513231.tif 000006
の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中、Ｒ４およびＡは、本明細書に記載の通りである。
【０１４２】
式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ｒ４は、ハロゲン、例えばフッ素であってよい。したがって、式Ｉの化合物は、式Ｖ：
【化５】
2019513231.tif 000007
の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであってよく、式中、Ａは、本明細書に記載の通りである。
【０１４３】
いくつかの例において、式Ｉの化合物は、式ＶＩ：
【化６】
2019513231.tif 000008
の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであってよく、式中、Ｒ１〜Ｒ６は、本明細書に記載の通りである。
【０１４４】
いくつかの例において、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩ：
【化７】
2019513231.tif 000009
の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであってよく、式中、Ｒ１〜Ｒ６は、本明細書に記載の通りである。
【０１４５】
いくつかの例において、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩ：
【化８】
2019513231.tif 000010
の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであってよく、式中、Ｒ１〜Ｒ６は、本明細書に記載の通りである。
【０１４６】
いくつかの例において、式Ｉの化合物は、式ＩＸ：
【化９】
2019513231.tif 000011
の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであってよく、式中、Ｒ４は、本明細書に記載の通りである。
【０１４７】
式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ｒ４は、ハロゲン、例えばフッ素であってよい。したがって、式Ｉの化合物は、式Ｘ：
【化１０】
2019513231.tif 000012
の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであってよい。
【０１４８】
いくつかの例において、式Ｉの化合物は、式ＸＩ：
【化１１】
2019513231.tif 000013
の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであってよく、式中、Ｒ４は、本明細書に記載の通りである。
【０１４９】
式Ｉの化合物のいくつかの例において、Ｒ４は、ハロゲン、例えばフッ素であってよい。したがって、式Ｉの化合物は、式ＸＩＩ：
【化１２】
2019513231.tif 000014
の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであってよい。
【０１５０】
式Ｉの化合物の非限定的例は、化合物番号１〜２３：
【表１】
2019513231.tif 000015
【表２】
2019513231.tif 000016
ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグである。グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤の追加の例は、当該技術分野において公知である。例えば、参照によってそれぞれその全体を本明細書に組み入れる、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２３０８０；ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０５８８９６；ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２９４１７；ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６９３３８；ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２３１６８；ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５６５５５；米国特許出願第１３／６５２，０１６号；米国特許出願第１１／０７７，５５６号；米国特許出願第１０／８３９，４９７号；米国特許第９，１２６，９９３号；米国特許第８，３０９，５９３号；および米国特許第８，３０４，４４７号を参照されたい。
【０１５１】
タンパク質症に対する処置の追加の例は、１種またはそれ以上の組換え酵素の投与である。タンパク質症を処置するために使用することができる組換え酵素の非限定的例としては、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、およびタリグルセラーゼが挙げられる。タンパク質症を処置するために使用することができる組換えタンパク質および酵素の追加の非限定的例としては、α−ガラクトシダーゼＡ（α−ｇａｌ  Ａ）、ヒトシトクロムＰ４５０酵素、ＩＬ−３３およびネプリライシンが挙げられる（例えば、参照によってそれぞれその全体を本明細書に組み入れる、Ｂｌｏｍ，Ｄ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、７２巻（１号）：２３〜３１頁、２００３年；Ｂｌｕｒｔｏｎ−Ｊｏｎｅｓ，Ｍ．ら、Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ、５巻：４６頁、２０１４年；Ｃｏｕｎｅ，Ｐ．Ｇ．ら、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．  Ｍｅｄ．．、２巻（４号）：ａ００９４３１頁、２０１２年；米国特許出願第１０／０９６，７２３号；Ｆｕ，Ａ．Ｋ．Ｙら、ＰＮＡＳ、２０１６年４月；Ｈｉｄｅｓｔｒａｎｄ  Ｍら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ．、２９巻（１１号）：１４８０〜４頁、２００１年；Ｓｐｅｎｃｅｒ  Ｂ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２８９巻（２５号）：１７９１７〜１７９３１頁、２０１４年を参照されたい）。タンパク質症に対する追加の処置は、当該技術分野において公知であり、例えば、ＲＩＬＵＴＥＫ（リルゾール）、ドネペジル（アリセプト）、ガランタミン（ラザダイン）、メマンチン（ナメンダ）、リバスチグミン（エクセロン）、バクロフェン、分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）を含む栄養補助剤、フェニトイン、三環系抗うつ薬、抗うつ薬、細胞由来神経栄養因子、アマンタジン、ベンズトロピン、カルビドパ／レボドパ、セレギリン（エルデプリル）、ロチゴチン、エンタカポン（コムタン）、ロピニロール（レキップ）、ラサジリン（アジレクト）、ブロモクリプチン（パーロデル）、カベルゴリン、トルカポン（タスマール）、およびプラミペキソール（ミラペックス）が挙げられる。
【０１５２】
スフィンゴ脂質
本明細書において提供されている方法のいくつかは、被検体（例えば本明細書に記載した被検体のいずれか、例えばタンパク質症を有する被検体）から得た生体液を含む試料（例えば、脂質に関して富化された被検体から得た生体液を含む試料）における、少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、または５１種）のスフィンゴ脂質のレベルの決定を含み、該スフィンゴ脂質は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１；ジヘキソシルセラミドＣ２４：０；ジヘキソシルセラミドＣ２３：０；ジヘキソシルセラミドＣ２２：０；ジヘキソシルセラミドＣ２０：０；ジヘキソシルセラミドＣ１８：０；ジヘキソシルセラミドＣ１６：０；ラクトシルセラミドＣ２４：１；ラクトシルセラミドＣ２４：０；ラクトシルセラミドＣ２３：０；ラクトシルセラミドＣ２２：０；ラクトシルセラミドＣ２０：０；ラクトシルセラミドＣ１８：０；ラクトシルセラミドＣ１６：０；セラミドＣ２４：１；セラミドＣ２４：０；セラミドＣ２３：０；セラミドＣ２２：０；セラミドＣ２０：０；セラミドＣ１８：０；セラミドＣ１６：０；セラミドＣ１４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２３：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２２：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２０：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１８：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０；スフィンゴミエリンＣ２４：１；スフィンゴミエリンＣ２４：０；スフィンゴミエリンＣ２３：０；スフィンゴミエリンＣ２２：０；スフィンゴミエリンＣ２０：０；スフィンゴミエリンＣ１８：０；スフィンゴミエリンＣ１６：０；ガラクトシルセラミドＣ２４：１；ガラクトシルセラミドＣ２４：０；ガラクトシルセラミドＣ２３：０；ガラクトシルセラミドＣ２２：０；ガラクトシルセラミドＣ２０：０；ガラクトシルセラミドＣ１８：０；ガラクトシルセラミドＣ１６：０；グルコシルセラミドＣ２４：１；グルコシルセラミドＣ２４：０；グルコシルセラミドＣ２３：０；グルコシルセラミドＣ２２：０；グルコシルセラミドＣ２０：０；グルコシルセラミドＣ１８：０；グルコシルセラミドＣ１６：０；およびグルコシルスフィンゴシンの群から選択される。本明細書において提供されている方法のいくつかは、被検体（例えば本明細書に記載した被検体のいずれか、例えばタンパク質症を有する被検体）から得た生体液を含む試料（例えば、脂質に関して富化された被検体から得た生体液を含む試料）における、全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全セラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全スフィンゴミエリンレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、６、７、または８つ）の決定を含む。
【０１５３】
本明細書に記載したスフィンゴ脂質のレベルを決定するための方法は、当該技術分野において十分に理解されている。本明細書に記載したスフィンゴ脂質のいずれかのレベルを検出する方法は、検体検出の標準的および先進的な各種方法を用いて行うことができる。例えば、本明細書に記載のスフィンゴ脂質のいずれかのレベルは、クロマトグラフィー、クロマトグラフィー質量分析、蛍光測定アッセイ、および免疫化学的方法、例えば、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ  ＭＳ）、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ、親水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ）／ＭＳ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）／ＭＳ、ＨＰＬＣ／蛍光測定アッセイ、抗セラミド抗体等などの技術を使用して検出し定量することができる（例えば、参照によってそれぞれその全体を組み入れる、Ｂｕｔｔｅｒら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ  Ａｎａｌｙｔ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、８２４巻（１〜２号）：６５〜７０頁、２００５年；Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌａｂｓ，  ＩＮＣ．、「Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｍａｎｕａｌ：Ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ」、カタログ番号ＳＴＡ−６０１；Ｆａｒｗａｎａｈら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ  Ａｎａｌｙｔ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、８７７巻（２７号）：２９７６〜８２頁、２００９年；Ｈａｙｎｅｓら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ  Ａｎａｌｙｔ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、８７７巻（２６号）：２６９６〜２７０８頁、２００９年；Ｍａｎｏら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２４４巻（２号）：２９１〜３００頁、１９９７年；Ｍａｒｋｈａｍ  ＪＥ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．、１００９巻：９２〜１０１、２０１３年；およびＳｃｈｅｒｅｒら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．、５１巻（７号）：２００１〜２０１１頁、２０１０年に記載の方法を参照されたい）。
【０１５４】
いくつかの例において、被検体から得た試料（例えば、生体液を含む試料）は、試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが決定される前に、一定期間保存することができる（例えば、少なくとも１時間（例えば、少なくとも２、４、６、８、１２、もしくは２４時間、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、１４、もしくは２１日間）、例えば、約１０℃、約０℃、約−２０℃、約−４０℃、約−７０℃、または約−８０℃の温度で保存することができる）。例えば、生体液を含み脂質に関して富化された試料は、試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが決定される前に、一定期間保存することができる（例えば、本明細書に記載の時間および／または温度のいずれかで保存することができる）。いくつかの例は、少なくとも１種のスフィンゴ脂質（例えば、本明細書に記載した任意のスフィンゴ脂質またはスフィンゴ脂質の任意の組み合わせ）のレベルが決定される前に、生体液を含有する試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。生体液を含有する試料を脂質に関して富化する方法の非限定的例が本明細書に記載されている。いくつかの例において、脂質に関して富化された生体液を含有する生体試料は、試料中の少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが決定される前に、一定期間保存される（例えば、本明細書に記載の時間および／または温度のいずれかで保存される）。
【０１５５】
本明細書に記載した、任意のスフィンゴ脂質のレベル、任意のパラメータ、またはスフィンゴ脂質もしくはパラメータの任意の組み合わせは、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、試料（例えば、生体液を含有する試料または脂質に関して富化された生体液を含有する試料）中で決定することができる。
【０１５６】
本明細書に記載した、任意のスフィンゴ脂質のレベル、任意のパラメータ、またはスフィンゴ脂質もしくはパラメータの任意の組み合わせは、本明細書に記載した、任意のスフィンゴ脂質の対照レベル、任意のパラメータ、またはスフィンゴ脂質もしくはパラメータの任意の組み合わせと比較することができる。対照レベルは、例えば、タンパク質症の１つまたはそれ以上の症状を呈していない、かつ／もしくはタンパク質症を有しているとして診断されなかった、被検体から得た試料におけるレベル、健常被検体もしくは健常被検体の母集団から得た試料におけるレベル、または閾値レベル（例えば、それを上回った場合、被検体がタンパク質症を有しているかタンパク質症発症の危険度が高いことを示すレベル）であってよい。対照レベルは、例えば、タンパク質症の病歴を有しておらず、また、場合により、タンパク質症を有しているとして診断または同定された遺伝的に関係する家族成員がいない、被検体または被検体の母集団から得た試料におけるレベルであってよい。対照レベルは、例えば、測定レベルが閾値レベルを上回った場合に、被検体がタンパク質症を有しているかタンパク質症発症の危険度が高いことを示す閾値レベルであってよい。スフィンゴ脂質のいずれかの追加の例示的対照レベルが本明細書に記載されている。
【０１５７】
脂質に関する試料の富化
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態は、例えば、試料において、本明細書に記載のスフィンゴ脂質のいずれかのうち少なくとも１種のレベルが決定される前に、生体液を含有する試料（例えば、本明細書に記載の生体液のいずれか）を脂質に関して富化する工程を含む。被検体から得た生体液を含む試料を脂質に関して富化するための方法は、例えば、下記の工程：試料を遠心分離して特定の物質を除去する工程、および１種またはそれ以上の有機溶媒（例えば、実施例の節に記載されているか、当該技術分野において公知である、例示的溶媒のいずれか）を使用して脂質を抽出する工程の一方または両方を含んでよい。脂質を抽出して試料を脂質に関して富化するために使用することができる１種またはそれ以上の有機溶媒の非限定的例としては：アセトニトリル、メタノール、および酢酸が挙げられる。いくつかの例において、被検体から得た生体液を含む試料の富化は、１種またはそれ以上の有機溶媒（例えば、任意の有機溶媒または本明細書に記載の有機溶媒の任意の組み合わせ）および水を含む抽出溶媒の使用を含んでもよい。いくつかの例において、被検体から得た生体液を含む試料の富化は、１種またはそれ以上の有機溶媒（例えば、任意の有機溶媒または本明細書に記載の有機溶媒の任意の組み合わせ）、水、および酢酸アンモニウムを含む抽出溶媒の使用を含んでもよい。被検体から得た生体液を含む試料を富化するために使用することができる抽出溶媒の非限定的具体例は、実施例の節に記載されている。当該技術分野において公知である通り、被検体から得た生体液を含む試料を脂質に関して富化する工程は、約１０〜約２５℃、約２２℃、約１８℃、約１６℃、約１４℃、または約１２℃；約１２〜約２５℃、約２２℃、約２０℃、約１８℃、約１６℃、または約１４℃；約１４〜約２５℃、約２２℃、約２０℃、約１８℃、または約１６℃；約１６〜約２５℃、約２２℃、約２０℃、または約１８℃；約１８〜約２５℃、約２２℃、または約２０℃；約２０〜約２２℃または約２５℃の温度で実行することができる。
【０１５８】
被検体から得た生体液を含む試料を脂質に関して富化するための例示的方法は、実施例にも記載されている。被検体から得た生体液を含む試料を脂質に関して富化するための追加の方法は、当該技術分野において公知となっている。
【０１５９】
タンパク質症の処置の効能を決定する方法
本明細書では、タンパク質症を有する被検者におけるタンパク質症に対する処置の効能を決定する方法が提供される。いくつかの例において、これらの方法は：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液（例えば、血清、血漿、血液、または脳脊髄液）を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料における少なくとも１種（例えば、任意の組み合わせによる２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１；ジヘキソシルセラミドＣ２４：０；ジヘキソシルセラミドＣ２３：０；ジヘキソシルセラミドＣ２２：０；ジヘキソシルセラミドＣ２０：０；ジヘキソシルセラミドＣ１８：０；ジヘキソシルセラミドＣ１６：０；ラクトシルセラミドＣ２４：１；ラクトシルセラミドＣ２４：０；ラクトシルセラミドＣ２３：０；ラクトシルセラミドＣ２２：０；ラクトシルセラミドＣ２０：０；ラクトシルセラミドＣ１８：０；ラクトシルセラミドＣ１６：０；セラミドＣ２４：１；セラミドＣ２４：０；セラミドＣ２３：０；セラミドＣ２２：０；セラミドＣ２０：０；セラミドＣ１８：０；セラミドＣ１６：０；セラミドＣ１４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２３：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２２：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２０：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１８：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０；ガラクトシルセラミドＣ２４：１；ガラクトシルセラミドＣ２４：０；ガラクトシルセラミドＣ２３：０；ガラクトシルセラミドＣ２２：０；ガラクトシルセラミドＣ２０：０；ガラクトシルセラミドＣ１８：０；ガラクトシルセラミドＣ１６：０；グルコシルセラミドＣ２４：１；グルコシルセラミドＣ２４：０；グルコシルセラミドＣ２３：０；グルコシルセラミドＣ２２：０；グルコシルセラミドＣ２０：０；グルコシルセラミドＣ１８：０；グルコシルセラミドＣ１６：０；およびグルコシルスフィンゴシンの群から選択される、工程；（ｃ）タンパク質症に対する処置を被検体に投与する工程；（ｄ）工程（ｃ）の後に第２の時点で、被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；および（ｅ）少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが第１の時点と比較して第２の時点で低下している場合に、投与処置が有効であるとして同定する工程を含む。いくつかの例において、本方法は：健常被検体または健常被検体の母集団に存在する少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルと比較しても、少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが低下している場合に、投与処置が有効であるとしてさらに同定する工程をさらに含む。いくつかの例において、本方法は：健常被検体もしくは健常被検体の母集団に存在する少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベル、タンパク質症の１つもしくはそれ以上の症状を呈していない、かつ／もしくはタンパク質症を有しているとして診断されなかった、被検体もしくは被検体の母集団から得た試料における、少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベル、少なくとも１種のスフィンゴ脂質の閾値レベル（例えば、それを上回った場合、被検体がタンパク質症を有することを示すレベル）、タンパク質症の病歴を有さない、および、また、場合により、タンパク質症を有しているとして診断もしくは同定された遺伝的に関係する家族成員がいない、被検体もしくは被検体の母集団における少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベル、測定レベルが閾値レベルを上回っている場合に被検体がタンパク質症を有していることを示す閾値レベル、または測定レベルが閾値レベルを下回っている場合に被検体のタンパク質症が有効に処置されたことを示す閾値レベルと比較しても、少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが低下している場合に、投与処置が有効であるとしてさらに同定する工程をさらに含む。本明細書に記載の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態は：少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｄ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、＼ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含む。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｄ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも２種（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含み、第１の時点と比較して第２の時点で２つのレベルのうち少なくとも一方または両方が低下している場合に、投与処置が有効であるとして同定される。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｄ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも３種（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含み、３つのレベルのうち少なくとも１つ、２つまたは３つ全てが、第１の時点と比較して第２の時点で低下している場合に、投与処置が有効であるとして同定される。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｄ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも４種（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含み、４つのレベルのうち少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ全てが、第１の時点と比較して第２の時点で低下している場合に、投与処置が有効であるとして同定される。
【０１６４】
タンパク質症を有する被検者におけるタンパク質症に対する処置の効能を決定する方法であって：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液（例えば、血清、血漿、血液、または脳脊髄液）を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料における少なくとも１種（例えば、任意の組み合わせによる２、３、４、５、６、または７種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、スフィンゴミエリンＣ２４：１；スフィンゴミエリンＣ２４：０；スフィンゴミエリンＣ２３：０；スフィンゴミエリンＣ２２：０；スフィンゴミエリンＣ２０：０；スフィンゴミエリンＣ１８：０；およびスフィンゴミエリンＣ１６：０の群から選択される、工程；（ｃ）タンパク質症に対する処置を被検体に投与する工程；（ｄ）工程（ｃ）の後に第２の時点で、被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；ならびに（ｅ）少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、または７種）のスフィンゴ脂質のレベルが、第１の時点と比較して第２の時点で上昇している場合に、投与処置が有効であるとして同定する工程を含む方法もまた提供される。いくつかの例において、本方法は：健常被検体または健常被検体の母集団に存在する少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルと比較しても、少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが上昇している場合に、投与処置が有効であるとしてさらに同定する工程をさらに含む。いくつかの例において、本方法は：健常被検体もしくは健常被検体の母集団に存在する少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベル、タンパク質症の１つまたはそれ以上の症状を呈していない、かつ／もしくはタンパク質症を有しているとして診断されなかった、被検体もしくは被検体の母集団から得た試料における、少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベル、少なくとも１種のスフィンゴ脂質の閾値レベル（例えば、それを下回った場合、被検体がタンパク質症を有することを示すレベル）、タンパク質症の病歴を有さない、および、また、場合により、タンパク質症を有しているとして診断もしくは同定された遺伝的に関係する家族成員がいない、被検体もしくは被検体の母集団における少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベル、測定レベルが閾値レベルを下回っている場合に被検体がタンパク質症を有していることを示す閾値レベル、または測定レベルが閾値レベルを上回っている場合に被検体のタンパク質症が有効に処置されたことを示す閾値レベルと比較しても、少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルが上昇している場合に、投与処置が有効であるとしてさらに同定する工程をさらに含む。本明細書に記載の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態は、少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０１６５】
タンパク質症を有する被検者におけるタンパク質症の処置の効能を決定する方法であって：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、または６つ）を決定する工程；（ｃ）タンパク質症に対する処置を被検体に投与する工程；（ｄ）工程（ｃ）の後に第２の時点で被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；ならびに（ｅ）全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、または６つ）が、第１の時点と比較して第２の時点で低下している場合に、投与処置が有効であるとして同定する工程を含む方法もまた提供される。いくつかの例において、本方法は、全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、または６つ）が健常被検体または健常被検体の母集団のレベルと比較しても低下している場合に、投与処置が有効であるとして同定する工程をさらに含む。いくつかの例において、本方法は：健常被検体または健常被検体の母集団に存在する、全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、ならびに全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つのレベル、タンパク質症の１つもしくはそれ以上の症状を呈していない、かつ／もしくはタンパク質症を有していると診断されなかった、被検体または被検体の母集団から得た試料における、全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、ならびに全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つのレベル、全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、ならびに全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つの閾値レベル（例えば、それを上回った場合、被検体がタンパク質症を有することを示すレベル）、タンパク質症の病歴を有さない、および、また、場合により、タンパク質症を有していると診断または同定された遺伝的に関係する家族成員もいない、被検体もしくは被検体の母集団における、全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、ならびに全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つのレベル、測定レベルが閾値レベルを上回っている場合に被検体がタンパク質症を有していることを示す、全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、ならびに全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つの閾値レベル、または測定レベルが閾値レベルを下回っている場合に被検体のタンパク質症が有効に処置されたことを示す、全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、ならびに全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つの閾値レベルと比較しても、全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、ならびに全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つのレベルが低下している場合に、投与処置が有効であるとさらに同定する工程をさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態は、全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、ならびに全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つのレベルを決定する工程の前に、第１および第２の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０１６６】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｄ）は、全ガラクトシルセラミドレベルと全グルコシルセラミドレベルの一方または両方を決定する工程を含む。いくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｄ）は、全ガラクトシルセラミドレベルと全グルコシルセラミドレベルの両方を決定する工程を含み、第１の時点と比較して第２の時点で、該レベルの少なくとも一方または両方が低下している場合に、投与処置が有効であるとして同定される。
【０１６７】
タンパク質症を有する被検体におけるタンパク質症に対する処置の効能を決定する方法であって：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方を決定する工程；（ｃ）タンパク質症に対する処置を被検体に投与する工程；（ｄ）工程（ｃ）の後に第２の時点で被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；ならびに（ｅ）全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方が、第１の時点と比較して第２の時点で上昇している場合に、投与処置が有効であるとして同定する工程を含む方法もまた提供される。
【０１６８】
タンパク質症を有する被検者におけるタンパク質症の処置の効能を決定する方法であって：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料におけるグルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比を決定する工程；（ｃ）タンパク質症に対する処置を被検体に投与する工程；（ｄ）工程（ｃ）の後に第２の時点で被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；および（ｅ）グルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比が、第１の時点と比較して第２の時点で低下している場合に、投与処置が有効であるとして同定する工程を含む方法もまた提供される。
【０１６９】
これらの方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態において、被検体は、タンパク質症を有するとして以前に診断されている。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、第１の試料および第２の試料は、血液、血漿、血清、または脳脊髄液を含む。
【０１７０】
投与処置は、例えば、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のグリコシルセラミドシンターゼ阻害剤のいずれか）または組換え酵素（例えば、本明細書に記載の組換え酵素のいずれか）の投与であってよい。グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤の非限定的例としては：（ｉ）エリグルスタット；（ｉｉ）ミグルスタット；（ｉｉｉ）キヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｉｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（４’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられる。組換え酵素の非限定的例は、組換えグルコセレブロシダーゼ（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはタリグルセラーゼ）である。
【０１７１】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態は、（ｅ）の後に：（ｆ）被検体に有効であるとして同定された投与処置を追加的用量（複数可）で投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、有効であるとして同定された投与処置は、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤または組換え酵素であり、工程（ｆ）において、被検体は、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のグルコシルシンターゼ阻害剤のいずれか）または組換え酵素（例えば、本明細書に記載の組換え酵素のいずれか）の追加用量を投与される。例えば、工程（ｆ）において、被検体は、（ｉ）エリグルスタット；（ｉｉ）ミグルスタット；（ｉｉｉ）キヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｉｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（４’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグの群から選択されるグルコシルセラミドシンターゼ阻害剤の追加用量を投与される。これらの方法のいくつかの実施形態では、工程（ｆ）において、被検体は、組換え酵素（例えば、組換えグルコセレブロシダーゼ、例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはタリグルセラーゼ）の追加用量を投与される。
【０１７２】
本方法のいずれかのいくつかの実施形態は、タンパク質症を有する被検体を選択する工程、またはタンパク質症を有する被検体を診断する工程（例えば、本明細書に記載のタンパク質症を診断する例示的方法のいずれかを使用する工程）をさらに含む。これらの方法のいずれかにおける被検体は、本明細書に記載の被検体のいずれかであり得る。例えば、タンパク質症を有する被検体は、以前にタンパク質症に対する処置を投与されていてもよく、その処置は成功しなかった。本方法のいずれかのいくつかの実施形態は、被検体（例えば、タンパク質症を有する被検体）から第１および／または第２の試料を得る工程をさらに含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態は、投与処置の同定された効能を、被検体の医療記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録する工程をさらに含む。いくつかの例は、被検体、被検体の家族、および／または被検体のかかりつけ医もしくは主治医に、投与処置の同定された効能を知らせる工程をさらに含む。いくつかの実施形態は、有効であるとして同定された投与処置の補充の承認をさらに含む。
【０１７４】
第１の時点と第２の時点との間の時間差は、例えば、１〜４０週間、１〜３０週間、１〜２０週間、１〜１２週間、１〜８週間、１〜４週間、１〜２週間、２〜１２週間、２〜８週間、または２〜４週間であってよい。
【０１７５】
タンパク質症の診断方法
被検体のタンパク質症の診断方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料における少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１；ジヘキソシルセラミドＣ２４：０；ジヘキソシルセラミドＣ２３：０；ジヘキソシルセラミドＣ２２：０；ジヘキソシルセラミドＣ２０：０；ジヘキソシルセラミドＣ１８：０；ジヘキソシルセラミドＣ１６：０；ラクトシルセラミドＣ２４：１；ラクトシルセラミドＣ２４：０；ラクトシルセラミドＣ２３：０；ラクトシルセラミドＣ２２：０；ラクトシルセラミドＣ２０：０；ラクトシルセラミドＣ１８：０；ラクトシルセラミドＣ１６：０；セラミドＣ２４：１；セラミドＣ２４：０；セラミドＣ２３：０；セラミドＣ２２：０；セラミドＣ２０：０；セラミドＣ１８：０；セラミドＣ１６：０；セラミドＣ１４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２３：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２２：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２０：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１８：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０；ガラクトシルセラミドＣ２４：１；ガラクトシルセラミドＣ２４：０；ガラクトシルセラミドＣ２３：０；ガラクトシルセラミドＣ２２：０；ガラクトシルセラミドＣ２０：０；ガラクトシルセラミドＣ１８：０；ガラクトシルセラミドＣ１６：０；グルコシルセラミドＣ２４：１；グルコシルセラミドＣ２４：０；グルコシルセラミドＣ２３：０；グルコシルセラミドＣ２２：０；グルコシルセラミドＣ２０：０；グルコシルセラミドＣ１８：０；グルコシルセラミドＣ１６：０；およびグルコシルスフィンゴシンの群から選択される、工程；ならびに（ｃ）該少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４種）のスフィンゴ脂質のレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症を有しているとして同定する工程を含む方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、前記少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０１７６】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０から選択される、少なくとも２種（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含み、２つのレベルのうち少なくとも一方または両方が、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症を有しているとして同定される。
【０１７７】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも３種（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７種）のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、３つのレベルのうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てが、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症を有しているとして同定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも４種（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７種）のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、４つのレベルのうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全てが、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症を有しているとして同定される。
【０１７８】
被検体のタンパク質症の診断方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料中の少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、または７種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、スフィンゴミエリンＣ２４：１；スフィンゴミエリンＣ２４：０；スフィンゴミエリンＣ２３：０；スフィンゴミエリンＣ２２：０；スフィンゴミエリンＣ２０：０；スフィンゴミエリンＣ１８：０；およびスフィンゴミエリンＣ１６：０の群から選択される、工程；ならびに（ｃ）少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、または７種）のスフィンゴ脂質のレベルが対照レベルと比較して低下している場合に、被検体はタンパク質症を有しているとして同定する工程を含む方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、前記少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０１７９】
被検体がタンパク質症を有しているとして診断する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、または６個）を決定する工程；ならびに（ｃ）全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、または６つ）が、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体がタンパク質症を有しているとして同定する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、（ａ）の試料中の全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つのレベルを決定する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０１８０】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全ガラクトシルセラミドレベルおよび全グルコシルセラミドレベルの一方または両方を決定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全ガラクトシルセラミドレベルと全グルコシルセラミドレベルの両方を決定する工程を含み、該レベルの少なくとも一方または両方が、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症を有しているとして同定される。
【０１８１】
被検体がタンパク質症を有しているとして診断する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方を決定する工程；ならびに（ｃ）全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方が、対照レベルと比較して低下している場合に、被検体はタンパク質症を有しているとして同定する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、（ａ）の試料中の全セラミドレベルと全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方のレベルを決定する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０１８２】
被検体がタンパク質症を有しているとして診断する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料におけるグルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比を決定する工程；および（ｃ）グルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比が、対照比と比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症を有しているとして同定する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、（ａ）の試料におけるグルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比を決定する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０１８３】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、該試料は、血液、血清、血漿、または脳脊髄液を含む。本明細書に記載の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態は、被検体から得たゲノムＤＮＡを含む試料におけるグルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）遺伝子の突然変異を検出する工程、およびＧＢＡ遺伝子の突然変異を有する被検体がタンパク質症を有しているとしてさらに同定する工程をさらに含む。ＧＢＡ遺伝子の非限定的突然変異は、例えば、以下の突然変異：Ｖ１５Ｌ、Ｃ１６Ｓ、Δ３６Ｔ、Ｆ３７Ｖ、Ｅ４１Ｋ、Ｇ４６Ｅ、Ｒ４８Ｗ、Ｌ６６Ｐ、Ｋ７９Ｎ、Ａ９０Ｔ、Ｓ１０７Ｌ、Ｎ１１７Ｄ、Ｉ１１９Ｔ、Ｒ１２０Ｗ、Ｒ１２０Ｑ、Ｐ１２２Ｓ、Ｍ１２３Ｖ、Ｄ１２７Ｖ、Ｒ１３１Ｃ、Ｒ１３１Ｌ、Ｔ１３４Ｉ、Ｄ１４０Ｈ、Ｋ１５６Ｑ、Ｐ１５９Ｔ、Ｐ１５９Ｌ、Ｒ１７０Ｃ、Ｒ１７０Ｐ、Ｐ１７８Ｓ、Ｐ１８２Ｌ、Ｎ１８８Ｓ、Ｇ１８９Ｖ、Ａ１９０Ｔ、Ａ１９０Ｅ、Ｇ１９５Ｗ、Ｌ１９７Ｆ、Ｋ１９８Ｅ、Ｇ２０２Ｒ、Ｍ３６１Ｉ、Ｆ２１３Ｉ、Ｆ２１６Ｙ、Ｔ２３１Ｒ、Ｅ２３３Ｓｔｏｐ、アミノ酸２４１と２４２との間のＭの挿入、Ｓ２３７Ｐ、Ｆ２５１Ｌ、Ｈ２５５Ｑ、Ｄ４０９Ｈ、Ｒ２５７Ｑ、Ｐ２６６Ａ、Ｐ２６６Ｒ、Ｐ２６６Ｌ、Ｓ２７１Ｎ、Ｒ２８５Ｈ、Ｐ２８９Ｌ、Ｙ３０４Ｃ、Ｙ３０４Ｓｔｏｐ、Ｈ３１１Ｒ、Ｗ３１２Ｃ、Ｇ３２５Ｒ、Ｅ３２６Ｋ、Ａ３４１Ｔ、Ｃ３４２Ｇ、Ｃ３４２Ｙ、Ｖ３５２Ｌ、Ｒ３５３Ｇ、Ｇ３５５Ｄ、Ｒ３５９Ｑ、Ｓ３６４Ｒ、Ｓ３６４Ｔ、Ｓ３６６Ｇ、Ｎ３７０Ｓ、Ｌ３７１Ｖ、Ｖ３７５Ｌ、Ｇ３７７Ｓ、Ｄ３８０Ａ、Ｇ３８９Ｅ、Ｇ３９０Ｒ、Ｎ３９２Ｉ、Ｖ３９４Ｌ、Ｎ３９６Ｔ、Ｆ３９７Ｓ、Ｖ３９８Ｌ、Ｖ３９８Ｆ、Ｄ３９９Ｎ、Ｐ４０１Ｌ、Ｉ４０２Ｆ、Ｉ４０２Ｔ、Ｌ４４４Ｐ、Ａ４５６Ｐ、Ｄ４０９Ｖ、Ｄ４０９Ｇ、Ｋ４１３Ｑ、Ｑ４１４Ｒ、Ｐ４１５Ｒ、Ｋ４２５Ｅ、Ｒ４３３Ｇ、Ｌ４４４Ｒ、Ａ４４６Ｐ、Ｎ４６２Ｋ、Ｒ４６３Ｃ、Ｔ４９１Ｉ、Ｒ４９６Ｃ、およびＲ４９６Ｈのうち１つまたはそれ以上を有するＧＢＡの発現をもたらすことがある。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：Ｓ１２Ｉ、アミノ酸１３と１４との間のＳＹの挿入、アミノ酸１４におけるフレームシフト突然変異、Ｌ１５７Ｑ、Ｖ４６０Ｍ、およびＫ４１６Ｑのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：Ｋ（−２７）Ｒ、２（−４）Ｘ、Ｇ１０Ｓ、Ｖ１５Ｍ、Ｃ１６Ｓ、Ｄ２４Ｎ、Ｇ３５Ｓ、Ｓ４２Ｎ、Ｔ４３Ｉ、Ｒ４７Ｘ、Ｒ４８Ｗ、Ｒ４８Ｑ、Ｑ７３Ｘ、Ｋ７４Ｘ、Ｖ７８Ａ、Ｍ８５Ｔ、Ｌ１０５Ｒ、Ｓ１０７Ｌ、Ｆ１０９Ｖ、Ｅ１１１Ｋ、Ｇ１１３Ｅ、Ｇ１１３Ａ、Ｉ１１９Ｓ、Ｖ１２１Ａ、Ｐ１２２Ｌ、Ｍ１２３Ｔ、Ｔ１３４Ｐ、Ｙ１３５Ｘ、Ａ１３６Ｅ、Ｋ１５７Ｑ、Ｋ１５７Ｎ、Ｉ１６１Ｎ、Ｉ１６１Ｓ、Ｈ１６２Ｐ、Ｒ１６３Ｘ、Ｑ１６９Ｘ、Ｒ１７０Ｐ、Ｓ１７３Ｘ、Ｌ１７４Ｆ、Ａ１７６Ｄ、Ｗ１７９Ｘ、Ｔ１８０Ｐ、Ｐ１８２Ｔ、Ｗ１８４Ｒ、Ｌ１８５Ｆ、Ｎ１８８Ｋ、Ｖ１９１Ｇ、Ｖ１９１Ｅ、Ｇ１９５Ｅ、Ｓ１９６Ｐ、Ｌ１９７Ｐ、Ｇ２���２Ｅ、Ｙ２０５Ｃ、Ｗ２０９Ｒ、Ａ２１０Ｖ、Ｙ２１２Ｈ、Ｆ２１３Ｃ、Ｙ２２０Ｃ、Ｅ２３３Ｘ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３９Ｖ、Ｇ２４３Ｖ、Ｙ２４４Ｈ、Ｐ２４５Ｈ、Ｒ２５７Ｘ、Ｆ２５９Ｌ、Ｇ２６５Ｄ、Ｐ２６６Ａ、Ｓ２７１Ｎ、Ｌ２７９Ｐ、Ｒ２８５Ｃ、Ｋ３０３Ｉ、Ｙ３０４Ｘ、Ｖ３０５Ｌ、Ａ３０９Ｖ、Ｗ３１２Ｒ、Ｙ３１３Ｈ、Ｄ３１５Ｈ、Ａ３１８Ｄ、Ｐ３１９Ａ、Ｔ３２３Ｉ、Ｌ３２４Ｐ、Ｇ３２５Ｗ、Ｒ３２９Ｃ、Ｆ３３１Ｓ、Ｌ３３６Ｐ、Ｃ３４２Ｒ、Ｗ３４８Ｇ、Ｇ３４９Ｋ、Ｑ３５０Ｘ、Ｒ３５３Ｗ、Ｓ３５６Ｆ、Ｒ３５９Ｘ、Ｙ３６３Ｃ、Ｓ３６４Ｎ、Ｓ３６６Ｎ、Ｓ３６６Ｔ、Ｔ３６９Ｍ、Ｎ３７０Ｋ、Ｗ３７８Ｇ、Ｗ３７８Ｘ、Ｄ３８０Ｎ、Ｄ３８０Ｈ、Ｗ３８１Ｘ、Ｎ３８２Ｋ、Ｌ３８３Ｒ、Ｌ３８５Ｐ、Ｐ３８７Ｌ、Ｅ３８８Ｘ、Ｐ３９１Ｌ、Ｗ３９３Ｒ、Ｗ３９３Ｌ、Ｖ３９４Ｌ、Ｒ３９５Ｃ、Ｒ３９５Ｐ、Ｖ３９８Ｉ、Ｄ３９９Ｙ、Ｆ４１１Ｉ、Ｙ４１２Ｈ、Ｑ４１４Ｘ、Ｍ４１６Ｖ、Ｆ４１７Ｖ、Ｙ４１８Ｃ、Ｒ４３３Ｓ、Ｈ４５１Ｒ、Ｌ４６１Ｐ、Ｎ４６２Ｓ、Ｒ４６３Ｐ、Ｄ４７４Ｙ、Ｇ４７８Ｓ、Ｌ４８０Ｐ、Ｉ４８９Ｔのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の挿入突然変異：８４ＧＧ、１２２ＣＣ、ｃ．１５３−１５４ｉｎｓＴＡＣＡＧＣ、１５５−１５６ｉｎｓＡＣＡＧＣＴ、Ｄ１２７Ｘ、５００ｉｎｓＴ、ｃ．８４１０８４２ｉｎｓＴＧＡ、１０９３−１０９４ｉｎｓＧ、１０９８ｉｎｓＡ、ｃ．１１２２−１１２３ｉｎｓＴＧ、ｃ１３２６ｉｎｓＴ、ｃ．１５１５＿１５１６ｉｎｓ  ＡＧＴＧＡＧＧＧＣＡＡＴ、および１５６２−１５８５ｉｎｓのうち１つまたはそれ以上を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の欠失突然変異：ｃ．４２−６５ｄｅｌ２４、７２ｄｅｌＣ、２０３Ｃｄｅｌ、ｄｅｌ２０５−２０９ＡＣＣＴＴ、ｃ．２２２−２２４ｄｅｌＴＡＣ、ｄｅｌ２５５−２５７ＧＣＧ、ｃ．３３０ｄｅｌＡ、３４４ｄｅｌＡ、ｃ．５３３ｄｅｌＣ、５３４ｄｅｌＴ、５９５−５９６ｄｅｌＣＴ、ｃ．７０８ｄｅｌＣ、Ｖ２１４Ｘ、７９３ｄｅｌＣ、８９８ｄｅｌＧ、９１４Ｃｄｅｌ、ｃ．９５３ｄｅｌＴ、ｇ５２５５ｄｅｌＴ、Ｌ３５４Ｘ、ｃ．１２１４ｄｅｌＧＣ、１３２４−１３２６ｄｅｌＡＴＴ、ｃ．１４３９−１４４５ｄｅｌ７、１４５０ｄｅｌ２、１４４７−１４６６ｄｅｌ２０  ｉｎｓＴＧ、およびｃ．１５１０ｄｅｌＴ，Ｃ，Ｔのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下のスプライスジャンクション（ｓｐｌｉｃｅ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ）突然変異：ＩＶＳ２＋１Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ２＋１Ｇ＞Ｔ、ＩＶＳ４＋１Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ５＋１Ｇ＞Ｔ、ｇ．４２５２Ｃ＞Ｇ、ｇ．４４２６Ａ＞Ｇ、ＩＶＳ６−１Ｇ＞Ｃ、ｇ．５２３０Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ８＋１、ＩＶＳ８（−１１ｄｅｌＣ）（−１４Ｔ＞Ａ）、ＩＶＳ９−３Ｃ＞Ｇ、ＩＶＳ１０−１Ｇ＞Ａ  Ｒ４６３Ｑ、ＩＶＳ１０＋２Ｔ＞Ａ、およびＩＶＳ１０（＋２）のうち１つまたはそれ以上である。これらの方法のいくつかの実施形��において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、ＩＶＳ２＋１突然変異を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：ｃ．（−２０３）Ａ＞Ｇ＋ＩＶＳ４−２ａ＞ｇ、Ｓ４４８Ｐ、ｃ．１３７９Ｇ＞Ａ  ｃ．１４６９Ａ＞Ｇ、ｇ．７３１９Ｔ＞Ｃ＋ｇ．７７４１Ｔ＞Ｃ、ｃ．２０３−２０４ｉｎｓＣ、ＲｅｃＴＬのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、Ｒｅｃ１突然変異（Ｌ４４４Ｐ、Ａ４５６Ｐ、およびＶ４６０Ｍ）を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。ＧＢＡ遺伝子における突然変異の追加の例およびＧＢＡ遺伝子における突然変異の検出方法は、例えば、Ｂｅｕｔｌｅｒら、Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ，  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、３５巻（２００５年）、３５５〜３６４頁；Ｇａｎ−Ｏｒら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、７０巻（２４号）：２２７７〜８３頁、２００８年；Ｈｒｕｓｋａら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ、２９巻（５号）、５６７〜５８３頁、２００８年；およびＴｓｕａｎｇ  Ｄ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６；７９巻（１９号）：１９４４〜１９５０頁、２０１２年に記載されている。
【０１８４】
ＧＢＡ遺伝子における追加の例示的突然変異およびＧＢＡ遺伝子における突然変異を検出する例示的方法は、例えば、Ｈｒｕｓｋａら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ、２９巻（５号）、５６７〜５８３頁、２００８年；およびＢｅｕｔｌｅｒら、Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ，  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、３５巻：３５５〜３６４頁、２００５年に記載されている。ＧＢＡ遺伝子における突然変異を検出する方法の非限定的例としては、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）；増幅不応性突然変異系（ＡＲＭＳ）ＰＣＲ；対立遺伝子特異的増幅（ＡＳＡ）；多重ＰＣＲ；ネステッドＰＣＲ；逆転写酵素（ＲＴ）ＰＣＲ；リアルタイムＰＣＲ；多重ライゲーション依存性プローブ増幅（ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  ｌｉｇａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｂｅ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）（ＭＬＰＡ）；変性剤濃度勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）；変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）；温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧＧＥ）；一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）；ヘテロ二本鎖分析（ＨＥＴ）；単一ヌクレオチドプライマー伸長（ｓｉｎｇｌｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｒｉｍｅｒ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）（すなわち、ミニ配列決定）；ミスマッチ化学分割（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｏｆ  ｍｉｓｍａｔｃｈ）（ＣＣＭ）；ＴａｑＭａｎおよび分子ビーコン；酵素ミスマッチ切断（ｅｎｚｙｍｅ  ｍｉｓｍａｔｃｈ  ｃｌｅａｖａｇｅ）（ＥＭＣ）；タンパク質短縮試験（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒｕｎｃａｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ）（ＰＴＴ）；オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）（ＯＬＡ）；蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）；切断断片長多型（ＣＦＬＰ）；ミスマッチ結合タンパク質（例えば、ＭｕｔＳ）；対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）ハイブリダイゼーション；重亜硫酸ナトリウムとの反応性の差（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ）；塩基切除配列スキャニング（ｂａｓｅ  ｅｘｃｉｓｉｏｎ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｓｃａｎｎｉｎｇ）（ＢＥＳＳ）；およびリボヌクレアーゼミスマッチ切断（ｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ  ｍｉｓｍａｔｃｈ  ｃｌｅａｖａｇｅ）（例えば、ＮＩＲＣＡ）の技術が挙げられる。ＧＢＡ遺伝子における突然変異を検出するための追加の方法は、例えば、Ｍａｈｄｉｅｈら、Ｉｒａｎ  Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．、２３巻（４号）：３７５〜３８８頁、２０１３年に記載されている。
【０１８５】
本明細書に記載の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態は、酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのうち１種またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、または６種）のレベルを検出する工程、ならびに酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのうち少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、または６種）のレベルが対照レベルと比較して低下している被検体がタンパク質症を有するとしてさらに同定する工程をさらに含む。生体液を含む試料中の酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのレベルを検出する例示的方法は、例えば、米国特許出願公開第２００８／０２４８５１３号およびＷＯ１３／０７０９５３（共に参照によってその全体を本明細書に組み入れる。）に記載されている。生体液を含む試料中の酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのレベルを検出するためのキットも市販されている。
【０１８６】
本明細書に記載の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態は、被検体から得た生体試料（例えば、生体液を含む試料）中のアミロイドβ、タウタンパク質、Ａβ４２、ＰＡＲＫ７、ＰＡＲＫ２、ＴＤＰ−４３、ＡＬＳ２、およびシスタチンＣのうち１種またはそれ以上のレベルを検出する工程、ならびにアミロイドβ、タウタンパク質、Ａβ４２、ＰＡＲＫ７、ＰＡＲＫ２、ＴＤＰ−４３、ＡＬＳ２、およびシスタチンＣのうち少なくとも１種またはそれ以上のレベルが（対照レベル、例えば本明細書に記載の対照レベルのいずれかと比較して）上昇している被検体がタンパク質症を有するとしてさらに同定する工程をさらに含む。本明細書に記載の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態は、被検体から得たゲノムＤＮＡを含む生体試料中のα−シヌクレイン、パーキン、ＤＪ１、ＰＩＮＫ１、ＬＲＲＫ２、ＶＤＳ３５、ＥＩＦ４Ｇ１、ＳＯＤ１、ＦＵＳ、ＡＬＳ２、ＳＥＴＸ、およびＳＰＧ１１からなる群から選択される１つまたはそれ以上の遺伝子における、タンパク質症に関連する突然変異を検出する工程、ならびにタンパク質症に関連する突然変異を有する被検体がタンパク質症を有しているとしてさらに同定する工程をさらに含む。本明細書に記載の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態は、被検体から得たゲノムＤＮＡを含む生体試料におけるＡＰＯＥ−ε４の１つまたは２つの対立遺伝子の存在を検出する工程、および被検体におけるＡＴＰＯＥ−ε４の１つまたは２つの対立遺伝子を有する被検体がタンパク質症を有しているとしてさらに同定する工程をさらに含む。
【０１８７】
本明細書に記載の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態は、工程（ｃ）の後に：（ｄ）タンパク質症を有しているとして同定された被検体に、タンパク質症に対する処置を投与する工程をさらに含む。いくつかの例において、処置は、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のグリコシルセラミドシンターゼ阻害剤のいずれか）または組換え酵素（例えば、組換えグルコセレブロシダーゼ、例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、もしくはタリグルセラーゼ）を投与することである。いくつかの例において、処置は、（ｉ）エリグルスタット；（ｉｉ）ミグルスタット；（ｉｉｉ）キヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｉｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（４’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグの群から選択される、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤を投与することである。
【０１８８】
これらの方法のいずれかにおいて、対照レベルは、例えば、タンパク質症の１つまたはそれ以上の症状を呈していない、かつ／もしくはタンパク質症を有しているとして診断されなかった、被検体におけるレベル、タンパク質症の病歴を有していない被検体におけるレベル、健常被検体もしくは健常被検体の母集団におけるレベル、または閾値レベル（例えば、それを上回った場合、被検体がタンパク質症を有しているかタンパク質症発症の危険度が高いことを示すレベル）であってよい。対照レベルは、例えば、タンパク質症の病歴を有しておらず、また、場合により、タンパク質症を有しているとして診断または同定された遺伝的に関係する家族成員がいない、被検体または被検体の母集団から得た試料におけるレベルであってよい。対照レベルは、例えば、測定レベルが閾値レベルを上回った場合に、被検体がタンパク質症を有しているかタンパク質症発症の危険度が高いことを示す閾値レベルであってよい。スフィンゴ脂質のいずれかの追加の例示的対照レベルが本明細書に記載されている。
【０１８９】
いくつかの実施形態は、被検体のタンパク質症の同定を、被検体の医療記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録する工程をさらに含む。いくつかの例は、被検体、被検体の家族、および／または被検体のかかりつけ医もしくは主治医に、被検体におけるタンパク質症の同定について通知する工程をさらに含む。いくつかの例は、被検体の保険者に、被検体におけるタンパク質症の同定について通知する工程をさらに含む。
【０１９０】
被検体のタンパク質症発症の危険度を決定する方法
被検体のタンパク質症発症の危険度を決定する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料における少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１；ジヘキソシルセラミドＣ２４：０；ジヘキソシルセラミドＣ２３：０；ジヘキソシルセラミドＣ２２：０；ジヘキソシルセラミドＣ２０：０；ジヘキソシルセラミドＣ１８：０；ジヘキソシルセラミドＣ１６：０；ラクトシルセラミドＣ２４：１；ラクトシルセラミドＣ２４：０；ラクトシルセラミドＣ２３：０；ラクトシルセラミドＣ２２：０；ラクトシルセラミドＣ２０：０；ラクトシルセラミドＣ１８：０；ラクトシルセラミドＣ１６：０；セラミドＣ２４：１；セラミドＣ２４：０；セラミドＣ２３：０；セラミドＣ２２：０；セラミドＣ２０：０；セラミドＣ１８：０；セラミドＣ１６：０；セラミドＣ１４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２３：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２２：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２０：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１８：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０；ガラクトシルセラミドＣ２４：１；ガラクトシルセラミドＣ２４：０；ガラクトシルセラミドＣ２３：０；ガラクトシルセラミドＣ２２：０；ガラクトシルセラミドＣ２０：０；ガラクトシルセラミドＣ１８：０；ガラクトシルセラミドＣ１６：０；グルコシルセラミドＣ２４：１；グルコシルセラミドＣ２４：０；グルコシルセラミドＣ２３：０；グルコシルセラミドＣ２２：０；グルコシルセラミドＣ２０：０；グルコシルセラミドＣ１８：０；グルコシルセラミドＣ１６：０；およびグルコシルスフィンゴシンの群から選択される、工程；ならびに（ｃ）少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４種）のスフィンゴ脂質のレベルが対照レベルと比較して上昇している被検体を、タンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、前記少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程の前に、（ａ）の試料を富化する工程をさらに含む。
【０１９１】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも２種（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含み、２つのレベルのうち少なくとも一方または両方が、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定される。
【０１９２】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも３種（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７種）のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、３つのレベルのうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てが、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも４種（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７種）のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、４つのレベルのうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全てが、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定される。
【０１９３】
被検体のタンパク質症発症の危険度を決定する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料中の少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、または７種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、スフィンゴミエリンＣ２４：１；スフィンゴミエリンＣ２４：０；スフィンゴミエリンＣ２３：０；スフィンゴミエリンＣ２２：０；スフィンゴミエリンＣ２０：０；スフィンゴミエリンＣ１８：０；およびスフィンゴミエリンＣ１６：０からなる群から選択される、工程；ならびに（ｃ）少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、または７種）のスフィンゴ脂質のレベルが対照レベルと比較して低下している被検体を、タンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、前記少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程の前に、（ａ）の試料を富化する工程をさらに含む。
【０１９４】
被検体のタンパク質症発症の危険度を決定する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、または６個）を決定する工程；ならびに（ｃ）全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、または６個）のレベルが対照レベルと比較して上昇している被検体を、タンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つのレベルを検出する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０１９５】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全ガラクトシルセラミドレベルと全グルコシルセラミドレベルの一方または両方を決定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全ガラクトシルセラミドレベルと全グルコシルセラミドレベルの両方を決定する工程を含み、該レベルの少なくとも一方または両方が、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体はタンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定される。
【０１９６】
被検体のタンパク質症発症の危険度を決定する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方を決定する工程；ならびに（ｃ）全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方のレベルが低下している被検体を、タンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方のレベルを検出する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０１９７】
被検体のタンパク質症発症の危険度を決定する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料におけるグルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比を決定する工程；および（ｃ）グルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比が対照比と比較して増加している被検体を、タンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、（ａ）の試料におけるグルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比を決定する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０１９８】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、該試料は、血液、血清、血漿、または脳脊髄液を含む。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態は、被検体から得たゲノムＤＮＡを含む試料中のグルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）遺伝子の突然変異を検出する工程、およびＧＢＡ遺伝子の突然変異を有する被検体を、タンパク質症発症の危険度が増大しているとしてさらに同定する工程をさらに含む。ＧＢＡ遺伝子の非限定的突然変異は、例えば、以下の突然変異：Ｖ１５Ｌ、Ｃ１６Ｓ、Δ３６Ｔ、Ｆ３７Ｖ、Ｅ４１Ｋ、Ｇ４６Ｅ、Ｒ４８Ｗ、Ｌ６６Ｐ、Ｋ７９Ｎ、Ａ９０Ｔ、Ｓ１０７Ｌ、Ｎ１１７Ｄ、Ｉ１１９Ｔ、Ｒ１２０Ｗ、Ｒ１２０Ｑ、Ｐ１２２Ｓ、Ｍ１２３Ｖ、Ｄ１２７Ｖ、Ｒ１３１Ｃ、Ｒ１３１Ｌ、Ｔ１３４Ｉ、Ｄ１４０Ｈ、Ｋ１５６Ｑ、Ｐ１５９Ｔ、Ｐ１５９Ｌ、Ｒ１７０Ｃ、Ｒ１７０Ｐ、Ｐ１７８Ｓ、Ｐ１８２Ｌ、Ｎ１８８Ｓ、Ｇ１８９Ｖ、Ａ１９０Ｔ、Ａ１９０Ｅ、Ｇ１９５Ｗ、Ｌ１９７Ｆ、Ｋ１９８Ｅ、Ｇ２０２Ｒ、Ｍ３６１Ｉ、Ｆ２１３Ｉ、Ｆ２１６Ｙ、Ｔ２３１Ｒ、Ｅ２３３Ｓｔｏｐ、アミノ酸２４１と２４２との間のＭの挿入、Ｓ２３７Ｐ、Ｆ２５１Ｌ、Ｈ２５５Ｑ、Ｄ４０９Ｈ、Ｒ２５７Ｑ、Ｐ２６６Ａ、Ｐ２６６Ｒ、Ｐ２６６Ｌ、Ｓ２７１Ｎ、Ｒ２８５Ｈ、Ｐ２８９Ｌ、Ｙ３０４Ｃ、Ｙ３０４Ｓｔｏｐ、Ｈ３１１Ｒ、Ｗ３１２Ｃ、Ｇ３２５Ｒ、Ｅ３２６Ｋ、Ａ３４１Ｔ、Ｃ３４２Ｇ、Ｃ３４２Ｙ、Ｖ３５２Ｌ、Ｒ３５３Ｇ、Ｇ３５５Ｄ、Ｒ３５９Ｑ、Ｓ３６４Ｒ、Ｓ３６４Ｔ、Ｓ３６６Ｇ、Ｎ３７０Ｓ、Ｌ３７１Ｖ、Ｖ３７５Ｌ、Ｇ３７７Ｓ、Ｄ３８０Ａ、Ｇ３８９Ｅ、Ｇ３９０Ｒ、Ｎ３９２Ｉ、Ｖ３９４Ｌ、Ｎ３９６Ｔ、Ｆ３９７Ｓ、Ｖ３９８Ｌ、Ｖ３９８Ｆ、Ｄ３９９Ｎ、Ｐ４０１Ｌ、Ｉ４０２Ｆ、Ｉ４０２Ｔ、Ｌ４４４Ｐ、Ａ４５６Ｐ、Ｄ４０９Ｖ、Ｄ４０９Ｇ、Ｋ４１３Ｑ、Ｑ４１４Ｒ、Ｐ４１５Ｒ、Ｋ４２５Ｅ、Ｒ４３３Ｇ、Ｌ４４４Ｒ、Ａ４４６Ｐ、Ｎ４６２Ｋ、Ｒ４６３Ｃ、Ｔ４９１Ｉ、Ｒ４９６Ｃ、およびＲ４９６Ｈのうち１つまたはそれ以上を有するＧＢＡタンパク質の発現をもたらすことがある。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：Ｓ１２Ｉ、アミノ酸１３と１４との間のＳＹの挿入、アミノ酸１４におけるフレームシフト突然変異、Ｌ１５７Ｑ、Ｖ４６０Ｍ、およびＫ４１６Ｑのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：Ｋ（−２７）Ｒ、２（−４）Ｘ、Ｇ１０Ｓ、Ｖ１５Ｍ、Ｃ１６Ｓ、Ｄ２４Ｎ、Ｇ３５Ｓ、Ｓ４２Ｎ、Ｔ４３Ｉ、Ｒ４７Ｘ、Ｒ４８Ｗ、Ｒ４８Ｑ、Ｑ７３Ｘ、Ｋ７４Ｘ、Ｖ７８Ａ、Ｍ８５Ｔ、Ｌ１０５Ｒ、Ｓ１０７Ｌ、Ｆ１０９Ｖ、Ｅ１１１Ｋ、Ｇ１１３Ｅ、Ｇ１１３Ａ、Ｉ１１９Ｓ、Ｖ１２１Ａ、Ｐ１２２Ｌ、Ｍ１２３Ｔ、Ｔ１３４Ｐ、Ｙ１３５Ｘ、Ａ１３６Ｅ、Ｋ１５７Ｑ、Ｋ１５７Ｎ、Ｉ１６１Ｎ、Ｉ１６１Ｓ、Ｈ１６２Ｐ、Ｒ１６３Ｘ、Ｑ１６９Ｘ、Ｒ１７０Ｐ、Ｓ１７３Ｘ、Ｌ１７４Ｆ、Ａ１７６Ｄ、Ｗ１７９Ｘ、Ｔ１８０Ｐ、Ｐ１８２Ｔ、Ｗ１８４Ｒ、Ｌ１８５Ｆ、Ｎ１８８Ｋ、Ｖ１９１Ｇ、Ｖ１９１Ｅ、Ｇ１９５Ｅ、Ｓ１９６Ｐ、Ｌ１９７���、Ｇ２０２Ｅ、Ｙ２０５Ｃ、Ｗ２０９Ｒ、Ａ２１０Ｖ、Ｙ２１２Ｈ、Ｆ２１３Ｃ、Ｙ２２０Ｃ、Ｅ２３３Ｘ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３９Ｖ、Ｇ２４３Ｖ、Ｙ２４４Ｈ、Ｐ２４５Ｈ、Ｒ２５７Ｘ、Ｆ２５９Ｌ、Ｇ２６５Ｄ、Ｐ２６６Ａ、Ｓ２７１Ｎ、Ｌ２７９Ｐ、Ｒ２８５Ｃ、Ｋ３０３Ｉ、Ｙ３０４Ｘ、Ｖ３０５Ｌ、Ａ３０９Ｖ、Ｗ３１２Ｒ、Ｙ３１３Ｈ、Ｄ３１５Ｈ、Ａ３１８Ｄ、Ｐ３１９Ａ、Ｔ３２３Ｉ、Ｌ３２４Ｐ、Ｇ３２５Ｗ、Ｒ３２９Ｃ、Ｆ３３１Ｓ、Ｌ３３６Ｐ、Ｃ３４２Ｒ、Ｗ３４８Ｇ、Ｇ３４９Ｋ、Ｑ３５０Ｘ、Ｒ３５３Ｗ、Ｓ３５６Ｆ、Ｒ３５９Ｘ、Ｙ３６３Ｃ、Ｓ３６４Ｎ、Ｓ３６６Ｎ、Ｓ３６６Ｔ、Ｔ３６９Ｍ、Ｎ３７０Ｋ、Ｗ３７８Ｇ、Ｗ３７８Ｘ、Ｄ３８０Ｎ、Ｄ３８０Ｈ、Ｗ３８１Ｘ、Ｎ３８２Ｋ、Ｌ３８３Ｒ、Ｌ３８５Ｐ、Ｐ３８７Ｌ、Ｅ３８８Ｘ、Ｐ３９１Ｌ、Ｗ３９３Ｒ、Ｗ３９３Ｌ、Ｖ３９４Ｌ、Ｒ３９５Ｃ、Ｒ３９５Ｐ、Ｖ３９８Ｉ、Ｄ３９９Ｙ、Ｆ４１１Ｉ、Ｙ４１２Ｈ、Ｑ４１４Ｘ、Ｍ４１６Ｖ、Ｆ４１７Ｖ、Ｙ４１８Ｃ、Ｒ４３３Ｓ、Ｈ４５１Ｒ、Ｌ４６１Ｐ、Ｎ４６２Ｓ、Ｒ４６３Ｐ、Ｄ４７４Ｙ、Ｇ４７８Ｓ、Ｌ４８０Ｐ、Ｉ４８９Ｔのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の挿入突然変異：８４ＧＧ、１２２ＣＣ、ｃ．１５３−１５４ｉｎｓＴＡＣＡＧＣ、１５５−１５６ｉｎｓＡＣＡＧＣＴ、Ｄ１２７Ｘ、５００ｉｎｓＴ、ｃ．８４１０８４２ｉｎｓＴＧＡ、１０９３−１０９４ｉｎｓＧ、１０９８ｉｎｓＡ、ｃ．１１２２−１１２３ｉｎｓＴＧ、ｃ１３２６ｉｎｓＴ、ｃ．１５１５＿１５１６ｉｎｓ  ＡＧＴＧＡＧＧＧＣＡＡＴ、および１５６２−１５８５ｉｎｓのうち１つまたはそれ以上を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の欠失突然変異：ｃ．４２−６５ｄｅｌ２４、７２ｄｅｌＣ、２０３Ｃｄｅｌ、ｄｅｌ２０５−２０９ＡＣＣＴＴ、ｃ．２２２−２２４ｄｅｌＴＡＣ、ｄｅｌ２５５−２５７ＧＣＧ、ｃ．３３０ｄｅｌＡ、３４４ｄｅｌＡ、ｃ．５３３ｄｅｌＣ、５３４ｄｅｌＴ、５９５−５９６ｄｅｌＣＴ、ｃ．７０８ｄｅｌＣ、Ｖ２１４Ｘ、７９３ｄｅｌＣ、８９８ｄｅｌＧ、９１４Ｃｄｅｌ、ｃ．９５３ｄｅｌＴ、ｇ５２５５ｄｅｌＴ、Ｌ３５４Ｘ、ｃ．１２１４ｄｅｌＧＣ、１３２４−１３２６ｄｅｌＡＴＴ、ｃ．１４３９−１４４５ｄｅｌ７、１４５０ｄｅｌ２、１４４７−１４６６ｄｅｌ２０  ｉｎｓＴＧ、およびｃ．１５１０ｄｅｌＴ，Ｃ，Ｔのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下のスプライスジャンクション（ｓｐｌｉｃｅ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ）突然変異：ＩＶＳ２＋１Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ２＋１Ｇ＞Ｔ、ＩＶＳ４＋１Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ５＋１Ｇ＞Ｔ、ｇ．４２５２Ｃ＞Ｇ、ｇ．４４２６Ａ＞Ｇ、ＩＶＳ６−１Ｇ＞Ｃ、ｇ．５２３０Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ８＋１、ＩＶＳ８（−１１ｄｅｌＣ）（−１４Ｔ＞Ａ）、ＩＶＳ９−３Ｃ＞Ｇ、ＩＶＳ１０−１Ｇ＞Ａ  Ｒ４６３Ｑ、ＩＶＳ１０＋２Ｔ＞Ａ、およびＩＶＳ１０（＋２）のうち１つまたはそれ以上である。これらの方法のいくつか��実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、ＩＶＳ２＋１突然変異を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：ｃ．（−２０３）Ａ＞Ｇ＋ＩＶＳ４−２ａ＞ｇ、Ｓ４４８Ｐ、ｃ．１３７９Ｇ＞Ａ  ｃ．１４６９Ａ＞Ｇ、ｇ．７３１９Ｔ＞Ｃ＋ｇ．７７４１Ｔ＞Ｃ、ｃ．２０３−２０４ｉｎｓＣ、ＲｅｃＴＬのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、Ｒｅｃ１突然変異（Ｌ４４４Ｐ、Ａ４５６Ｐ、およびＶ４６０Ｍ）を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。ＧＢＡ遺伝子における突然変異の追加の例およびＧＢＡ遺伝子における突然変異の検出方法は、例えば、Ｂｅｕｔｌｅｒら、Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ，  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、３５巻（２００５年）、３５５〜３６４頁；Ｇａｎ−Ｏｒら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、７０巻（２４号）：２２７７〜８３頁、２００８年；Ｈｒｕｓｋａら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ、２９巻（５号）、５６７〜５８３頁、２００８年；およびＴｓｕａｎｇ  Ｄ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６；７９巻（１９号）：１９４４〜１９５０頁、２０１２年に記載されている。
【０１９９】
ＧＢＡ遺伝子における追加の例示的突然変異およびＧＢＡ遺伝子における突然変異を検出する例示的方法は、例えば、Ｈｒｕｓｋａら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ、２９巻（５号）、５６７〜５８３頁、２００８年；およびＢｅｕｔｌｅｒら、Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ，  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、３５巻：３５５〜３６４頁、２００５年に記載されている。
【０２００】
ＧＢＡ遺伝子における突然変異を検出する方法の非限定的例としては、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）；増幅不応性突然変異系（ＡＲＭＳ）ＰＣＲ；対立遺伝子特異的増幅（ＡＳＡ）；多重ＰＣＲ；ネステッドＰＣＲ；逆転写酵素（ＲＴ）ＰＣＲ；リアルタイムＰＣＲ；多重ライゲーション依存性プローブ増幅（ＭＬＰＡ）；変性剤濃度勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）；変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）；温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧＧＥ）；一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）；ヘテロ二本鎖分析（ＨＥＴ）；単一ヌクレオチドプライマー伸長（すなわち、ミニ配列決定）；ミスマッチ化学分割（ＣＣＭ）；ＴａｑＭａｎおよび分子ビーコン；酵素ミスマッチ切断（ＥＭＣ）；タンパク質短縮試験（ＰＴＴ）；オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（ＯＬＡ）；蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）；切断断片長多型（ＣＦＬＰ）；ミスマッチ結合タンパク質（例えば、ＭｕｔＳ）；対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）ハイブリダイゼーション；重亜硫酸ナトリウムとの反応性の差；塩基切除配列スキャニング（ＢＥＳＳ）；およびリボヌクレアーゼミスマッチ切断（例えば、ＮＩＲＣＡ）の技術が挙げられる。ＧＢＡ遺伝子における突然変異を検出するための追加の方法は、例えば、Ｍａｈｄｉｅｈら、Ｉｒａｎ  Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．、２３巻（４号）：３７５〜３８８頁、２０１３年に記載されている。
【０２０１】
本明細書に記載の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態は、酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのうち１種またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、または６種）のレベルを検出する工程、ならびに酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのうち少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、または６種）のレベルが対照レベルと比較して低下している被検体を、タンパク質症発症の危険度が増大しているとして、さらに同定する工程をさらに含む。生体液を含む試料中の酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのレベルを検出する例示的方法は、例えば、米国特許出願公開第２００８／０２４８５１３号およびＷＯ１３／０７０９５３（共に参照によってその全体を本明細書に組み入れる。）に記載されている。生体液を含む試料中の酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのレベルを検出するためのキットも市販されている。
【０２０２】
本明細書に記載の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態は、被検体から得た生体試料（例えば、生体液を含む試料）中のアミロイドβ、タウタンパク質、Ａβ４２、ＰＡＲＫ７、ＰＡＲＫ２、ＴＤＰ−４３、ＡＬＳ２、およびシスタチンＣのうち１種またはそれ以上のレベルを検出する工程、ならびにアミロイドβ、タウタンパク質、Ａβ４２、ＰＡＲＫ７、ＰＡＲＫ２、ＴＤＰ−４３、ＡＬＳ２、およびシスタチンＣのうち１種またはそれ以上のレベルが（対照レベル、例えば本明細書に記載の対照レベルのいずれかと比較して）上昇している被検体を、タンパク質症発症の危険度が増大しているとして、さらに同定する工程をさらに含む。本明細書に記載の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態は、被検体から得たゲノムＤＮＡを含む生体試料中のα−シヌクレイン、パーキン、ＤＪ１、ＰＩＮＫ１、ＬＲＲＫ２、ＶＤＳ３５、ＥＩＦ４Ｇ１、ＳＯＤ１、ＦＵＳ、ＡＬＳ２、ＳＥＴＸ、およびＳＰＧ１１からなる群から選択される１つまたはそれ以上の遺伝子における、タンパク質症に関連する突然変異を検出する工程、ならびにタンパク質症に関連する突然変異を有する被検体を、タンパク質症発症の危険度が増大しているとして、さらに同定する工程、をさらに含む。本明細書に記載の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態は、被検体から得たゲノムＤＮＡを含む生体試料におけるＡＰＯＥ−ε４の１つまたは２つの対立遺伝子の存在を検出する工程、および被検体におけるＡＰＯＥ−ε４の１つまたは２つの対立遺伝子を有する被検体を、タンパク質症発症の危険度が増大しているとして、さらに同定する工程をさらに含む。
【０２０３】
本明細書に記載の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態は、工程（ｃ）の後に：（ｄ）タンパク質症発症の危険度が増大しているとして同定された被検体に、タンパク質症に対する処置を投与する工程をさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、処置は、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野において公知のグルコシルセラミドシンターゼ阻害剤のいずれか）または組換え酵素（例えば、組換えグルコセレブロシダーゼ、例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、もしくはタリグルセラーゼ）を投与することである。いくつかの例において、処置は、（ｉ）エリグルスタット；（ｉｉ）ミグルスタット；（ｉｉｉ）キヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｉｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（４’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグの群から選択される、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤を投与することである。
【０２０４】
これらの方法のいずれかにおいて、対照レベルは、例えば、タンパク質症の１つまたはそれ以上の症状を呈していない、かつ／もしくはタンパク質症を有しているとして診断されなかった、被検体におけるレベル、健常被検体もしくは健常被検体の母集団におけるレベル、閾値レベル（例えば、それを上回った場合、被検体がタンパク質症を有しているかタンパク質症発症の危険があることを示すレベル）、タンパク質症を発症する遺伝的危険度（例えば、高い遺伝的危険度）を有しているとして同定されていない被検体もしくは被検体の母集団におけるレベル、タンパク質症の病歴を有しておらず、場合により、タンパク質症を有しているとして診断または同定された遺伝的に関係する家族成員がいない、被検体または被検体の母集団から得た試料におけるレベル、または測定レベルが閾値レベルを上回った場合に、被検体がタンパク質症を有しているかタンパク質症発症の危険度が高いことを示す閾値レベルであってよい。スフィンゴ脂質のいずれかの追加の例示的対照レベルが本明細書に記載されている。
【０２０５】
いくつかの実施形態は、被検体のタンパク質症発症の危険度を、被検体の医療記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録する工程をさらに含む。いくつかの例は、被検体、被検体の家族、および／または被検体のかかりつけ医もしくは主治医に、被検体のタンパク質症発症の危険度について通知する工程をさらに含む。いくつかの例は、被検体の保険者に、被検体のタンパク質症発症の危険度について通知する工程をさらに含む。
【０２０６】
タンパク質症の段階を決定する方法
被検体におけるタンパク質症の段階を決定する方法であって：（ａ）タンパク質症を有すると疑われるかタンパク質症を有するとして同定された被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料における少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、または５１種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１；ジヘキソシルセラミドＣ２４：０；ジヘキソシルセラミドＣ２３：０；ジヘキソシルセラミドＣ２２：０；ジヘキソシルセラミドＣ２０：０；ジヘキソシルセラミドＣ１８：０；ジヘキソシルセラミドＣ１６：０；ラクトシルセラミドＣ２４：１；ラクトシルセラミドＣ２４：０；ラクトシルセラミドＣ２３：０；ラクトシルセラミドＣ２２：０；ラクトシルセラミドＣ２０：０；ラクトシルセラミドＣ１８：０；ラクトシルセラミドＣ１６：０；セラミドＣ２４：１；セラミドＣ２４：０；セラミドＣ２３：０；セラミドＣ２２：０；セラミドＣ２０：０；セラミドＣ１８：０；セラミドＣ１６：０；セラミドＣ１４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２３：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２２：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２０：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１８：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０；スフィンゴミエリンＣ２４：１；スフィンゴミエリンＣ２４：０；スフィンゴミエリンＣ２３：０；スフィンゴミエリンＣ２２：０；スフィンゴミエリンＣ２０：０；スフィンゴミエリンＣ１８：０；スフィンゴミエリンＣ１６：０；ガラクトシルセラミドＣ２４：１；ガラクトシルセラミドＣ２４：０；ガラクトシルセラミドＣ２３：０；ガラクトシルセラミドＣ２２：０；ガラクトシルセラミドＣ２０：０；ガラクトシルセラミドＣ１８：０；ガラクトシルセラミドＣ１６：０；グルコシルセラミドＣ２４：１；グルコシルセラミドＣ２４：０；グルコシルセラミドＣ２３：０；グルコシルセラミドＣ２２：０；グルコシルセラミドＣ２０：０；グルコシルセラミドＣ１８：０；グルコシルセラミドＣ１６：０；およびグルコシルスフィンゴシンの群から選択される、工程；ならびに（ｃ）少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、または５１個）のレベルから、被検体におけるタンパク質症の段階を決定する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、前記少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０２０７】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、スフィンゴミエリンＣ２４：０、スフィンゴミエリンＣ２４：１、スフィンゴミエリンＣ２３：０、スフィンゴミエリンＣ２２：０、スフィンゴミエリンＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、スフィンゴミエリンＣ２４：０、スフィンゴミエリンＣ２４：１、スフィンゴミエリンＣ２３：０、スフィンゴミエリンＣ２２：０、スフィンゴミエリンＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも２種（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含み、被検体のタンパク質症の段階が、２つのレベルのうち少なくとも一方または両方のレベルから決定される。
【０２０８】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、スフィンゴミエリンＣ２４：０、スフィンゴミエリンＣ２４：１、スフィンゴミエリンＣ２３：０、スフィンゴミエリンＣ２２：０、スフィンゴミエリンＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも３種（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２種）のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、被検体のタンパク質症の段階が、３つのレベルのうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てから決定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、スフィンゴミエリンＣ２４：０、スフィンゴミエリンＣ２４：１、スフィンゴミエリンＣ２３：０、スフィンゴミエリンＣ２２：０、スフィンゴミエリンＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも４種（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２種）のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、被検体のタンパク質症の段階が、４つのレベルのうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全てから決定される。
【０２０９】
被検体のタンパク質症の段階を決定する方法であって：（ａ）タンパク質症を有すると疑われるかタンパク質症を有するとして同定された被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全セラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全スフィンゴミエリンレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、６、７、または８個）を決定する工程；ならびに（ｃ）全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全セラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全スフィンゴミエリンレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、６、７、または８個）から被検体のタンパク質症の段階を決定する工程を含む方法もまた提供される。いくつかの実施形態は、全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全セラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全スフィンゴミエリンレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つを決定する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全セラミドレベル、全スフィンゴミエリンレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、および全グルコシルセラミドレベルのうち少なくとも１つ（例えば、２、３、または４個）を決定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全セラミドレベル、全スフィンゴミエリンレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、および全グルコシルセラミドレベルのうち少なくとも２つ（例えば、３または４個）を決定する工程を含み、被検体のタンパク質症の段階が、２つのレベルのうち少なくとも一方または両方から決定される。
【０２１０】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全セラミドレベル、全スフィンゴミエリンレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、および全グルコシルセラミドレベルのうち少なくとも３つ（例えば、４個）を決定する工程を含み、被検体のタンパク質症の段階が、３つのレベルのうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てから決定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全セラミドレベル、全スフィンゴミエリンレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、および全グルコシルセラミドレベルを決定する工程を含み、被検体のタンパク質症の段階が、４つのレベルのうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全てから決定される。
【０２１１】
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、段階を決定する工程は、少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベル、または全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全セラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全スフィンゴミエリンレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つを、それぞれ、少なくとも１種のスフィンゴ脂質の対照レベル、または全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全セラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全スフィンゴミエリンレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つの対照レベルと比較する工程を含んでよい。対照レベルは、例えば、測定レベルが閾値レベルを上回っている場合に、被検体が特定段階のタンパク質症を有することを示す閾値レベルであってよい。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、対照レベルは、特定段階のタンパク質症を有するとして診断または同定された被検体から得た試料におけるレベルであってよい。いくつかの例において、対照レベルは、特定段階のタンパク質症を有するとして診断または同定された被検体もしくは被検体の母集団に存在する、少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルまたは全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全セラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全スフィンゴミエリンレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つに相当する範囲のレベルであってよい。
【０２１２】
これらの方法のいくつかの実施形態において、試料は、血液、血清、血漿、または脳脊髄液を含む。これらの方法のいくつかの実施形態は、工程（ｃ）の後に：（ｄ）タンパク質症の段階Ｉ、段階ＩＩ、段階ＩＩＩ、段階ＩＶ、または段階Ｖを有するとして同定された被検体に、それぞれタンパク質症の段階Ｉ、段階ＩＩ、段階ＩＩＩ、段階ＩＶ、または段階Ｖに対する処置を投与する工程をさらに含む。
【０２１３】
パーキンソン病の前期段階（例えば、段階Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩ）の処置の非限定的例としては、例えば、ラサギリン、モノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤、ドーパミンアゴニスト、および（カルビドパなどのデカルボキシラーゼ阻害剤を含有する）レボドパのうち１種またはそれ以上が挙げられる。パーキンソン病の後期段階（例えば、段階ＩＶおよび／またはＶ）の処置の非限定的例としては、入院もしくはホスピスケア、および／またはパーキンソン病の前期段階で投与されたラサギリン、モノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤、ドーパミンアゴニスト、および（カルビドパなどのデカルボキシラーゼ阻害剤と併用する）レボドパのうち１種またはそれ以上の投与量もしくは頻度の増加が挙げられる。いくつかの例では、パーキンソン病の後期段階（例えば、段階ＩＶおよび／またはＶ）の処置は、（場合によりカルビドパと併用する）レボドパを含まない。
【０２１４】
アルツハイマー病の前期段階（例えば、段階Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶ）の処置の非限定的例としては：例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル（アリセプト）、リバスチグミン（エクセロン）、およびガランタミン（ラザダイン））の１種またはそれ以上が挙げられる。アルツハイマー病の中程度から重度の段階（例えば、段階Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩ）の処置の非限定的例としては、例えば、メマンチン（ナメンダ）またはメマンチン（ナメンダ）およびドネペジル（アリセプト）の組み合わせが挙げられる。
【０２１５】
ＡＬＳの前期段階（例えば、段階Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩ）の処置の非限定的例としては、例えば、リルゾール（Ｒｉｌｕｔｅｋ）、バクロフェン（リオレサール）、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、ロラゼパム（アチバン）、アミトリプチリン、オキシブチニン、オメプラゾール、プロクロルペラジン、およびジフェニルヒドラジンが挙げられる。ＡＬＳの後期段階（例えば、段階ＩＶ、Ｖ、および／またはＶＩ）の処置の非限定的例としては、例えば、機械的換気および／もしくは気管切開、ならびに／または前期段階のＡＬＳを有する被検体に投与されるはずの用量と比較して、リルゾール（Ｒｉｌｕｔｅｋ）、バクロフェン（リオレサール）、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、ロラゼパム（アチバン）、アミトリプチリン、オキシブチニン、オメプラゾール、プロクロルペラジン、およびジフェニルヒドラジンの１種またはそれ以上の用量を増加させることが挙げられる。
【０２１６】
タンパク質症をモニタリングする方法
被検体のタンパク質症をモニタリングする方法は：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料における少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１；ジヘキソシルセラミドＣ２４：０；ジヘキソシルセラミドＣ２３：０；ジヘキソシルセラミドＣ２２：０；ジヘキソシルセラミドＣ２０：０；ジヘキソシルセラミドＣ１８：０；ジヘキソシルセラミドＣ１６：０；ラクトシルセラミドＣ２４：１；ラクトシルセラミドＣ２４：０；ラクトシルセラミドＣ２３：０；ラクトシルセラミドＣ２２：０；ラクトシルセラミドＣ２０：０；ラクトシルセラミドＣ１８：０；ラクトシルセラミドＣ１６：０；セラミドＣ２４：１；セラミドＣ２４：０；セラミドＣ２３：０；セラミドＣ２２：０；セラミドＣ２０：０；セラミドＣ１８：０；セラミドＣ１６：０；セラミドＣ１４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２３：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２２：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２０：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１８：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０；ガラクトシルセラミドＣ２４：１；ガラクトシルセラミドＣ２４：０；ガラクトシルセラミドＣ２３：０；ガラクトシルセラミドＣ２２：０；ガラクトシルセラミドＣ２０：０；ガラクトシルセラミドＣ１８：０；ガラクトシルセラミドＣ１６：０；グルコシルセラミドＣ２４：１；グルコシルセラミドＣ２４：０；グルコシルセラミドＣ２３：０；グルコシルセラミドＣ２２：０；グルコシルセラミドＣ２０：０；グルコシルセラミドＣ１８：０；グルコシルセラミドＣ１６：０；およびグルコシルスフィンゴシンの群から選択される、工程；（ｃ）第１の時点後の第２の時点で、被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；および（ｄ）該レベルが、第１の時点のレベルと比較して第２の時点で上昇していない場合に、被検体のタンパク質症が改善または静止していると同定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態は、前記少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程の前に、第１または第２の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０２１７】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも２種（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含み、２つのレベルのうち少なくとも一方または両方が、第１の時点と比較して第２の時点で上昇していない場合に、被検体のタンパク質症は改善または静止していると同定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも３種（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７種）のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、３つのレベルのうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てが、第１の時点と比較して第２の時点で上昇していない場合に、被検体のタンパク質症は改善または静止していると同定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも４種（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７種）のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、４つのレベルのうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全てが、第１の時点と比較して第２の時点で上昇していない場合に、被検体のタンパク質症は改善または静止していると同定される。
【０２１８】
被検体のタンパク質症をモニタリングする方法であって：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料中の少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、または７種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、スフィンゴミエリンＣ２４：１、スフィンゴミエリンＣ２４：０、スフィンゴミエリンＣ２３：０、スフィンゴミエリンＣ２２：０、スフィンゴミエリンＣ２０：０、スフィンゴミエリンＣ１８：０、およびスフィンゴミエリンＣ１６：０の群から選択される、工程；（ｃ）第１の時点後の第２の時点で、被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；および（ｄ）該レベルが、第１の時点のレベルと比較して第２の時点で上昇している場合に、被検体のタンパク質症が改善または静止していると同定する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、前記少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程の前に、第１または第２の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０２１９】
被検体のタンパク質症をモニタリングする方法であって：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、または６個）を決定する工程；（ｃ）第１の時点後の第２の時点で、被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；ならびに（ｄ）全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、または６個）が、第１の時点と比較して第２の時点で上昇していない（例えば、該レベルが、第１の時点でのレベルと同一または実質的に同一であるか、第１の時点でのレベルと比較して増加していない）場合に、被検体のタンパク質症が改善または静止していると同定する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、ならびに全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つのレベルを決定する工程の前に、第１および第２の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０２２０】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）は、全ガラクトシルセラミドレベルおよび全グルコシルセラミドレベルの一方または両方を決定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）は、全ガラクトシルセラミドレベルと全グルコシルセラミドレベルの両方を決定する工程を含み、該レベルの少なくとも一方または両方が、第１の時点と比較して第２の時点で上昇していない場合に、被検体のタンパク質症は改善または静止していると同定される。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）は、全ガラクトシルセラミドレベルと全グルコシルセラミドレベルの両方を決定する工程を含み、該レベルの一方または両方が、第１の時点と比較して第２の時点で上昇していない場合に、被検体のタンパク質症は改善または静止していると同定される。
【０２２１】
被検体のタンパク質症をモニタリングする方法であって：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方を決定する工程；（ｃ）第１の時点後の第２の時点で、被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；ならびに（ｄ）全セラミドレベルと全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方が、第１の時点と比較して第２の時点で上昇している（例えば、該レベルは、第１の時点でのレベルと同一または実質的に同一であるか、第１の時点でのレベルと比較して増加している）場合に、被検体のタンパク質症が改善または静止していると同定する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方のレベルを決定する前に、第１および第２の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０２２２】
被検体のタンパク質症をモニタリングする方法であって：（ａ）第１の時点で、タンパク質症を有する被検体から得た生体液を含む第１の試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料におけるグルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比を決定する工程；（ｃ）第１の時点後の第２の時点で、被検体から得た生体液を含む第２の試料を用意し、第２の試料に対して工程（ｂ）を実行する工程；および（ｄ）グルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比が、第１の時点と比較して第２の時点で低下している（例えば、該レベルは、第１の時点でのレベルと同一または実質的に同一であるか、第１の時点でのレベルと比較して増加している）場合に、被検体のタンパク質症が改善または静止していると同定する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方のレベルを決定する前に、第１および第２の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、第１の試料および第２の試料は、血液、血漿、血液、または脳脊髄（ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｒｉｎａｌ）液を含む。
【０２２３】
いくつかの実施形態は、（ｄ）の後に：（ｅ）タンパク質症は改善または静止していると同定された被検体に、同じ処置（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野において公知のタンパク質症の例示的処置のいずれか）を投与する工程をさらに含む。例えば、（ｅ）における投与は、例えば、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のグリコシルセラミドシンターゼ阻害剤のいずれか）または組換え酵素（例えば、本明細書に記載の組換え酵素のいずれか）の投与であってよい。グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤の非限定的例としては：（ｉ）エリグルスタット；（ｉｉ）ミグルスタット；（ｉｉｉ）キヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｉｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（４’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられる。組換え酵素の非限定的例は、組換えグルコセレブロシダーゼ（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはタリグルセラーゼ）である。
【０２２４】
本方法のいずれかのいくつかの実施形態は、（工程（ａ）の前に）、タンパク質症を有する被検体を選択する工程または被検体がタンパク質症を有しているとして診断する工程（例えば、本明細書に記載のタンパク質症を診断する例示的方法のいずれかを使用する工程）をさらに含む。これらの方法のいずれかにおける被検体は、本明細書に記載の被検体のいずれかであり得る。本方法のいずれかのいくつかの実施形態は、タンパク質症を有する被検体から第１および／または第２の試料を得る工程をさらに含む。
【０２２５】
いくつかの実施形態は、被検体のタンパク質症の改善または静止状態を、被検体の医療記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録する工程をさらに含む。いくつかの例は、被検体、被検体の家族、および／または被検体のかかりつけ医もしくは主治医に、被検体のタンパク質症の改善または静止状態について通知する工程をさらに含む。いくつかの実施形態は、被検体のタンパク質症は改善または静止していると同定されたときに、第１の時点と第２の時点との間に被検体に投与される処置の補充の承認をさらに含む。いくつかの実施形態は、被検体のタンパク質症は改善または静止しているという同定に基づいて、入院施設（例えば、病院）から被検体を退院させることを含む。
【０２２６】
第１の時点と第２の時点との間の時間差は、例えば、１〜４０週間、１〜３０週間、１〜２０週間、１〜１２週間、１〜８週間、１〜４週間、１〜２週間、２〜１２週間、２〜８週間、または２〜４週間であってよい。
【０２２７】
本方法のいずれかのいくつかの実施形態において、タンパク質症のモニタリングは、少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルまたは全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つを、対照レベルと比較する工程を含んでもよい。対照レベルは、例えば、特定段階のタンパク質症（例えば、段階Ｉ、段階ＩＩ、段階ＩＩＩ、または段階ＩＶのタンパク質症、例えば、本明細書に記載したタンパク質症のいずれか）を有する被検体または被検体の母集団から得た試料におけるレベルであってよい。いくつかの例において、対照レベルは、特定段階のタンパク質症（例えば、段階Ｉ、段階ＩＩ、段階ＩＩＩ、または段階ＩＶのタンパク質症）を有するとして決定または同定された被検体もしくは被検体の母集団に存在する、少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベル、または全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つに相当する範囲のレベルであってよい。
【０２２８】
被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する工程
本明細書では、被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料における少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１；ジヘキソシルセラミドＣ２４：０；ジヘキソシルセラミドＣ２３：０；ジヘキソシルセラミドＣ２２：０；ジヘキソシルセラミドＣ２０：０；ジヘキソシルセラミドＣ１８：０；ジヘキソシルセラミドＣ１６：０；ラクトシルセラミドＣ２４：１；ラクトシルセラミドＣ２４：０；ラクトシルセラミドＣ２３：０；ラクトシルセラミドＣ２２：０；ラクトシルセラミドＣ２０：０；ラクトシルセラミドＣ１８：０；ラクトシルセラミドＣ１６：０；セラミドＣ２４：１；セラミドＣ２４：０；セラミドＣ２３：０；セラミドＣ２２：０；セラミドＣ２０：０；セラミドＣ１８：０；セラミドＣ１６：０；セラミドＣ１４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２３：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２２：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２０：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１８：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０；ガラクトシルセラミドＣ２４：１；ガラクトシルセラミドＣ２４：０；ガラクトシルセラミドＣ２３：０；ガラクトシルセラミドＣ２２：０；ガラクトシルセラミドＣ２０：０；ガラクトシルセラミドＣ１８：０；ガラクトシルセラミドＣ１６：０；グルコシルセラミドＣ２４：１；グルコシルセラミドＣ２４：０；グルコシルセラミドＣ２３：０；グルコシルセラミドＣ２２：０；グルコシルセラミドＣ２０：０；グルコシルセラミドＣ１８：０；グルコシルセラミドＣ１６：０；およびグルコシルスフィンゴシンの群から選択される、工程；ならびに（ｃ）該少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４種）のスフィンゴ脂質のレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する工程を含む方法もまた提供される。いくつかの実施形態は、前記少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０２２９】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、または７種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも２種（例えば、３、４、５、６、または７種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含み、２つのレベルのうち少なくとも一方または両方が、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置が選択される。
【０２３０】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも３種（例えば、４、５、６、または７種）のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、３つのレベルのうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てが、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置が選択される。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも４種（例えば、５、６、または７種）のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、４つのレベルのうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全てが、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置が選択される。
【０２３１】
本明細書では、被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料中の少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、または７種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、スフィンゴミエリンＣ２４：１；スフィンゴミエリンＣ２４：０；スフィンゴミエリンＣ２３：０；スフィンゴミエリンＣ２２：０；スフィンゴミエリンＣ２０：０；スフィンゴミエリンＣ１８：０；およびスフィンゴミエリンＣ１６：０の群から選択される、工程；ならびに（ｃ）少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、または７種）のスフィンゴ脂質のレベルが対照レベルと比較して低下している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する工程を含む方法もまた提供される。いくつかの実施形態は、前記少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０２３２】
本明細書では、被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、または６個）を決定する工程；（ｃ）全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、または６個）が、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つのレベルを決定する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０２３３】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全ガラクトシルセラミドレベルと全グルコシルセラミドレベルの一方または両方を決定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全ガラクトシルセラミドレベルと全グルコシルセラミドレベルの両方を決定する工程を含み、該レベルの一方または両方が、対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置が選択される。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全ガラクトシルセラミドレベルおよび全グルコシルセラミドレベルを決定する工程を含み、両方のレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置が選択される。
【０２３４】
本明細書では、被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方を決定する工程；ならびに（ｃ）全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方が、対照レベルと比較して低下している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、全セラミドレベルと全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方のレベルを決定する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０２３５】
本明細書では、被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料におけるグルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比を決定する工程；および（ｃ）グルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比が、対照比と比較して増大している場合に、被検体についてタンパク質症に対する処置を選択する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、グルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比を決定する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、該試料は、血液、血清、血漿、または脳脊髄液を含む。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態は、被検体から得たゲノムＤＮＡを含む試料におけるグルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）遺伝子の突然変異を検出する工程、およびＧＢＡ遺伝子の突然変異を有する被検体についてタンパク質症に対する処置をさらに選択する工程をさらに含む。ＧＢＡ遺伝子の非限定的突然変異は、例えば、以下の突然変異：Ｖ１５Ｌ、Ｃ１６Ｓ、Δ３６Ｔ、Ｆ３７Ｖ、Ｅ４１Ｋ、Ｇ４６Ｅ、Ｒ４８Ｗ、Ｌ６６Ｐ、Ｋ７９Ｎ、Ａ９０Ｔ、Ｓ１０７Ｌ、Ｎ１１７Ｄ、Ｉ１１９Ｔ、Ｒ１２０Ｗ、Ｒ１２０Ｑ、Ｐ１２２Ｓ、Ｍ１２３Ｖ、Ｄ１２７Ｖ、Ｒ１３１Ｃ、Ｒ１３１Ｌ、Ｔ１３４Ｉ、Ｄ１４０Ｈ、Ｋ１５６Ｑ、Ｐ１５９Ｔ、Ｐ１５９Ｌ、Ｒ１７０Ｃ、Ｒ１７０Ｐ、Ｐ１７８Ｓ、Ｐ１８２Ｌ、Ｎ１８８Ｓ、Ｇ１８９Ｖ、Ａ１９０Ｔ、Ａ１９０Ｅ、Ｇ１９５Ｗ、Ｌ１９７Ｆ、Ｋ１９８Ｅ、Ｇ２０２Ｒ、Ｍ３６１Ｉ、Ｆ２１３Ｉ、Ｆ２１６Ｙ、Ｔ２３１Ｒ、Ｅ２３３Ｓｔｏｐ、アミノ酸２４１と２４２との間のＭの挿入、Ｓ２３７Ｐ、Ｆ２５１Ｌ、Ｈ２５５Ｑ、Ｄ４０９Ｈ、Ｒ２５７Ｑ、Ｐ２６６Ａ、Ｐ２６６Ｒ、Ｐ２６６Ｌ、Ｓ２７１Ｎ、Ｒ２８５Ｈ、Ｐ２８９Ｌ、Ｙ３０４Ｃ、Ｙ３０４Ｓｔｏｐ、Ｈ３１１Ｒ、Ｗ３１２Ｃ、Ｇ３２５Ｒ、Ｅ３２６Ｋ、Ａ３４１Ｔ、Ｃ３４２Ｇ、Ｃ３４２Ｙ、Ｖ３５２Ｌ、Ｒ３５３Ｇ、Ｇ３５５Ｄ、Ｒ３５９Ｑ、Ｓ３６４Ｒ、Ｓ３６４Ｔ、Ｓ３６６Ｇ、Ｎ３７０Ｓ、Ｌ３７１Ｖ、Ｖ３７５Ｌ、Ｇ３７７Ｓ、Ｄ３８０Ａ、Ｇ３８９Ｅ、Ｇ３９０Ｒ、Ｎ３９２Ｉ、Ｖ３９４Ｌ、Ｎ３９６Ｔ、Ｆ３９７Ｓ、Ｖ３９８Ｌ、Ｖ３９８Ｆ、Ｄ３９９Ｎ、Ｐ４０１Ｌ、Ｉ４０２Ｆ、Ｉ４０２Ｔ、Ｌ４４４Ｐ、Ａ４５６Ｐ、Ｄ４０９Ｖ、Ｄ４０９Ｇ、Ｋ４１３Ｑ、Ｑ４１４Ｒ、Ｐ４１５Ｒ、Ｋ４２５Ｅ、Ｒ４３３Ｇ、Ｌ４４４Ｒ、Ａ４４６Ｐ、Ｎ４６２Ｋ、Ｒ４６３Ｃ、Ｔ４９１Ｉ、Ｒ４９６Ｃ、およびＲ４９６Ｈのうち１つまたはそれ以上を有するＧＢＡの発現をもたらすことがある。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：Ｓ１２Ｉ、アミノ酸１３と１４との間のＳＹの挿入、アミノ酸１４におけるフレームシフト突然変異、Ｌ１５７Ｑ、Ｖ４６０Ｍ、およびＫ４１６Ｑのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以���の突然変異：Ｋ（−２７）Ｒ、２（−４）Ｘ、Ｇ１０Ｓ、Ｖ１５Ｍ、Ｃ１６Ｓ、Ｄ２４Ｎ、Ｇ３５Ｓ、Ｓ４２Ｎ、Ｔ４３Ｉ、Ｒ４７Ｘ、Ｒ４８Ｗ、Ｒ４８Ｑ、Ｑ７３Ｘ、Ｋ７４Ｘ、Ｖ７８Ａ、Ｍ８５Ｔ、Ｌ１０５Ｒ、Ｓ１０７Ｌ、Ｆ１０９Ｖ、Ｅ１１１Ｋ、Ｇ１１３Ｅ、Ｇ１１３Ａ、Ｉ１１９Ｓ、Ｖ１２１Ａ、Ｐ１２２Ｌ、Ｍ１２３Ｔ、Ｔ１３４Ｐ、Ｙ１３５Ｘ、Ａ１３６Ｅ、Ｋ１５７Ｑ、Ｋ１５７Ｎ、Ｉ１６１Ｎ、Ｉ１６１Ｓ、Ｈ１６２Ｐ、Ｒ１６３Ｘ、Ｑ１６９Ｘ、Ｒ１７０Ｐ、Ｓ１７３Ｘ、Ｌ１７４Ｆ、Ａ１７６Ｄ、Ｗ１７９Ｘ、Ｔ１８０Ｐ、Ｐ１８２Ｔ、Ｗ１８４Ｒ、Ｌ１８５Ｆ、Ｎ１８８Ｋ、Ｖ１９１Ｇ、Ｖ１９１Ｅ、Ｇ１９５Ｅ、Ｓ１９６Ｐ、Ｌ１９７Ｐ、Ｇ２０２Ｅ、Ｙ２０５Ｃ、Ｗ２０９Ｒ、Ａ２１０Ｖ、Ｙ２１２Ｈ、Ｆ２１３Ｃ、Ｙ２２０Ｃ、Ｅ２３３Ｘ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３９Ｖ、Ｇ２４３Ｖ、Ｙ２４４Ｈ、Ｐ２４５Ｈ、Ｒ２５７Ｘ、Ｆ２５９Ｌ、Ｇ２６５Ｄ、Ｐ２６６Ａ、Ｓ２７１Ｎ、Ｌ２７９Ｐ、Ｒ２８５Ｃ、Ｋ３０３Ｉ、Ｙ３０４Ｘ、Ｖ３０５Ｌ、Ａ３０９Ｖ、Ｗ３１２Ｒ、Ｙ３１３Ｈ、Ｄ３１５Ｈ、Ａ３１８Ｄ、Ｐ３１９Ａ、Ｔ３２３Ｉ、Ｌ３２４Ｐ、Ｇ３２５Ｗ、Ｒ３２９Ｃ、Ｆ３３１Ｓ、Ｌ３３６Ｐ、Ｃ３４２Ｒ、Ｗ３４８Ｇ、Ｇ３４９Ｋ、Ｑ３５０Ｘ、Ｒ３５３Ｗ、Ｓ３５６Ｆ、Ｒ３５９Ｘ、Ｙ３６３Ｃ、Ｓ３６４Ｎ、Ｓ３６６Ｎ、Ｓ３６６Ｔ、Ｔ３６９Ｍ、Ｎ３７０Ｋ、Ｗ３７８Ｇ、Ｗ３７８Ｘ、Ｄ３８０Ｎ、Ｄ３８０Ｈ、Ｗ３８１Ｘ、Ｎ３８２Ｋ、Ｌ３８３Ｒ、Ｌ３８５Ｐ、Ｐ３８７Ｌ、Ｅ３８８Ｘ、Ｐ３９１Ｌ、Ｗ３９３Ｒ、Ｗ３９３Ｌ、Ｖ３９４Ｌ、Ｒ３９５Ｃ、Ｒ３９５Ｐ、Ｖ３９８Ｉ、Ｄ３９９Ｙ、Ｆ４１１Ｉ、Ｙ４１２Ｈ、Ｑ４１４Ｘ、Ｍ４１６Ｖ、Ｆ４１７Ｖ、Ｙ４１８Ｃ、Ｒ４３３Ｓ、Ｈ４５１Ｒ、Ｌ４６１Ｐ、Ｎ４６２Ｓ、Ｒ４６３Ｐ、Ｄ４７４Ｙ、Ｇ４７８Ｓ、Ｌ４８０Ｐ、Ｉ４８９Ｔのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の挿入突然変異：８４ＧＧ、１２２ＣＣ、ｃ．１５３−１５４ｉｎｓＴＡＣＡＧＣ、１５５−１５６ｉｎｓＡＣＡＧＣＴ、Ｄ１２７Ｘ、５００ｉｎｓＴ、ｃ．８４１０８４２ｉｎｓＴＧＡ、１０９３−１０９４ｉｎｓＧ、１０９８ｉｎｓＡ、ｃ．１１２２−１１２３ｉｎｓＴＧ、ｃ１３２６ｉｎｓＴ、ｃ．１５１５＿１５１６ｉｎｓ  ＡＧＴＧＡＧＧＧＣＡＡＴ、および１５６２−１５８５ｉｎｓのうち１つまたはそれ以上を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の欠失突然変異：ｃ．４２−６５ｄｅｌ２４、７２ｄｅｌＣ、２０３Ｃｄｅｌ、ｄｅｌ２０５−２０９ＡＣＣＴＴ、ｃ．２２２−２２４ｄｅｌＴＡＣ、ｄｅｌ２５５−２５７ＧＣＧ、ｃ．３３０ｄｅｌＡ、３４４ｄｅｌＡ、ｃ．５３３ｄｅｌＣ、５３４ｄｅｌＴ、５９５−５９６ｄｅｌＣＴ、ｃ．７０８ｄｅｌＣ、Ｖ２１４Ｘ、７９３ｄｅｌＣ、８９８ｄｅｌＧ、９１４Ｃｄｅｌ、ｃ．９５３ｄｅｌＴ、ｇ５２５５ｄｅｌＴ、Ｌ３５４Ｘ、ｃ．１２１４ｄｅｌＧＣ、１３２４−１３２６ｄｅｌＡＴＴ、ｃ．１４３９−１４４５ｄｅｌ７、１４５０ｄｅｌ２、１４４７−１４６６ｄｅｌ２０  ｉｎｓＴＧ、およびｃ．１５１０ｄｅｌＴ，Ｃ，Ｔのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下のスプライスジャンクション（ｓｐｌｉｃｅ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ）突然変異：ＩＶＳ２＋１Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ２＋１Ｇ＞Ｔ、ＩＶＳ４＋１Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ５＋１Ｇ＞Ｔ、ｇ．４２５２Ｃ＞Ｇ、ｇ．４４２６Ａ＞Ｇ、ＩＶＳ６−１Ｇ＞Ｃ、ｇ．５２３０Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ８＋１、ＩＶＳ８（−１１ｄｅｌＣ）（−１４Ｔ＞Ａ）、ＩＶＳ９−３Ｃ＞Ｇ、ＩＶＳ１０−１Ｇ＞Ａ  Ｒ４６３Ｑ、ＩＶＳ１０＋２Ｔ＞Ａ、およびＩＶＳ１０（＋２）のうち１つまたはそれ以上である。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、ＩＶＳ２＋１突然変異を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：ｃ．（−２０３）Ａ＞Ｇ＋ＩＶＳ４−２ａ＞ｇ、Ｓ４４８Ｐ、ｃ．１３７９Ｇ＞Ａ  ｃ．１４６９Ａ＞Ｇ、ｇ．７３１９Ｔ＞Ｃ＋ｇ．７７４１Ｔ＞Ｃ、ｃ．２０３−２０４ｉｎｓＣ、ＲｅｃＴＬのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、Ｒｅｃ１突然変異（Ｌ４４４Ｐ、Ａ４５６Ｐ、およびＶ４６０Ｍ）を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。ＧＢＡ遺伝子における突然変異の追加の例およびＧＢＡ遺伝子における突然変異の検出方法は、例えば、Ｂｅｕｔｌｅｒら、Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ，  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、３５巻（２００５年）、３５５〜３６４頁；Ｇａｎ−Ｏｒら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、７０巻（２４号）：２２７７〜８３頁、２００８年；Ｈｒｕｓｋａら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ、２９巻（５号）、５６７〜５８３頁、２００８年；およびＴｓｕａｎｇ  Ｄ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６；７９巻（１９号）：１９４４〜１９５０頁、２０１２年に記載されている。
【０２３６】
ＧＢＡ遺伝子における追加の例示的突然変異およびＧＢＡ遺伝子における突然変異を検出する例示的方法は、例えば、Ｈｒｕｓｋａら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ、２９巻（５号）、５６７〜５８３頁、２００８年；およびＢｅｕｔｌｅｒら、Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ，  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、３５巻：３５５〜３６４頁、２００５年に記載されている。ＧＢＡ遺伝子における突然変異を検出する方法の非限定的例としては、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）；増幅不応性突然変異系（ＡＲＭＳ）ＰＣＲ；対立遺伝子特異的増幅（ＡＳＡ）；多重ＰＣＲ；ネステッドＰＣＲ；逆転写酵素（ＲＴ）ＰＣＲ；リアルタイムＰＣＲ；多重ライゲーション依存性プローブ増幅（ＭＬＰＡ）；変性剤濃度勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）；変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）；温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧＧＥ）；一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）；ヘテロ二本鎖分析（ＨＥＴ）；単一ヌクレオチドプライマー伸長（すなわち、ミニ配列決定）；ミスマッチ化学分割（ＣＣＭ）；ＴａｑＭａｎおよび分子ビーコン；酵素ミスマッチ切断（ＥＭＣ）；タンパク質短縮試験（ＰＴＴ）；オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（ＯＬＡ）；蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）；切断断片長多型（ＣＦＬＰ）；ミスマッチ結合タンパク質（例えば、ＭｕｔＳ）；対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）ハイブリダイゼーション；重亜硫酸ナトリウムとの反応性の差；塩基切除配列スキャニング（ＢＥＳＳ）；およびリボヌクレアーゼミスマッチ切断（例えば、ＮＩＲＣＡ）の技術が挙げられる。ＧＢＡ遺伝子における突然変異を検出するための追加の方法は、例えば、Ｍａｈｄｉｅｈら、Ｉｒａｎ  Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．、２３巻（４号）：３７５〜３８８頁、２０１３年に記載されている。
【０２３７】
本明細書に記載の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態は、酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのうち１種またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、または６種）のレベルを検出する工程、ならびに酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのうち少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、または６種）のレベルが対照レベルと比較して低下している被検体についてタンパク質症に対する処置をさらに選択する工程をさらに含む。生体液を含む試料中の酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのレベルを検出する例示的方法は、例えば、米国特許出願公開第２００８／０２４８５１３号およびＷＯ１３／０７０９５３（共に参照によってその全体を本明細書に組み入れる。）に記載されている。生体液を含む試料中の酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのレベルを検出するためのキットも市販されている。
【０２３８】
本明細書に記載の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態は、工程（ｃ）の後に：（ｄ）選択された処置を被検体に投与する工程をさらに含む。いくつかの例において、選択される処置は、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野において公知のグルコシルセラミドシンターゼ阻害剤のいずれか）または組換え酵素（例えば、組換えグルコセレブロシダーゼ、例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、もしくはタリグルセラーゼ）である。これらの方法のいくつかの実施形態において、選択される処置は、（ｉ）エリグルスタット；（ｉｉ）ミグルスタット；（ｉｉｉ）キヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｉｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（４’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグの群から選択される、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤である。
【０２３９】
これらの方法のいずれかにおいて、対照レベルは、例えば、タンパク質症の１つまたはそれ以上の症状を呈していない、かつ／もしくはタンパク質症を有しているとして診断されなかった、被検体におけるレベル、タンパク質症の病歴を有していない被検体におけるレベル、健常被検体もしくは健常被検体の母集団におけるレベル、または閾値レベル（例えば、それを上回った場合、被検体がタンパク質症を有しているかタンパク質症発症の危険度が高いことを示すレベル）であってよい。対照レベルは、例えば、タンパク質症の病歴を有しておらず、場合により、タンパク質症を有しているとして診断または同定された遺伝的に関係する家族成員がいない、被検体または被検体の母集団から得た試料におけるレベルであってよい。対照レベルは、例えば、測定レベルが閾値レベルを上回った場合に、被検体がタンパク質症を有しているかタンパク質症発症の危険度が高いことを示す閾値レベルであってよい。スフィンゴ脂質のいずれかの追加の例示的対照レベルが本明細書に記載されている。
【０２４０】
臨床試験の被検体を選択する方法
タンパク質症に対する処置の投与を含む臨床試験の被検体を選択する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料における少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１；ジヘキソシルセラミドＣ２４：０；ジヘキソシルセラミドＣ２３：０；ジヘキソシルセラミドＣ２２：０；ジヘキソシルセラミドＣ２０：０；ジヘキソシルセラミドＣ１８：０；ジヘキソシルセラミドＣ１６：０；ラクトシルセラミドＣ２４：１；ラクトシルセラミドＣ２４：０；ラクトシルセラミドＣ２３：０；ラクトシルセラミドＣ２２：０；ラクトシルセラミドＣ２０：０；ラクトシルセラミドＣ１８：０；ラクトシルセラミドＣ１６：０；セラミドＣ２４：１；セラミドＣ２４：０；セラミドＣ２３：０；セラミドＣ２２：０；セラミドＣ２０：０；セラミドＣ１８：０；セラミドＣ１６：０；セラミドＣ１４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１；グロボトリアオシルセラミドＣ２４：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２３：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２２：０；グロボトリアオシルセラミドＣ２０：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１８：０；グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０；ガラクトシルセラミドＣ２４：１；ガラクトシルセラミドＣ２４：０；ガラクトシルセラミドＣ２３：０；ガラクトシルセラミドＣ２２：０；ガラクトシルセラミドＣ２０：０；ガラクトシルセラミドＣ１８：０；ガラクトシルセラミドＣ１６：０；グルコシルセラミドＣ２４：１；グルコシルセラミドＣ２４：０；グルコシルセラミドＣ２３：０；グルコシルセラミドＣ２２：０；グルコシルセラミドＣ２０：０；グルコシルセラミドＣ１８：０；グルコシルセラミドＣ１６：０；およびグルコシルスフィンゴシンの群から選択される、工程；ならびに（ｃ）該少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４種）のスフィンゴ脂質のレベルが対照レベルと比較して上昇している場合に、臨床試験に参加させるために被検体を選択する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、前記少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０２４１】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも２種（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程を含み、２つのレベルのうち少なくとも一方または両方が、対照レベルと比較して上昇している場合に、臨床試験に参加させるために被検体が選択される。
【０２４２】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０、グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも３種（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７種）のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、３つのレベルのうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てが、対照レベルと比較して上昇している場合に、臨床試験に参加させるために被検体が選択される。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｃ）は、ジヘキソシルセラミドＣ２４：１、ジヘキソシルセラミドＣ２４：０、ジヘキソシルセラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２３：０、グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１、グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０、ガラクトシルセラミドＣ２４：０、ガラクトシルセラミドＣ２３：０、ガラクトシルセラミドＣ１６：０、グルコシルセラミドＣ２４：１、グルコシルセラミドＣ２４：０、グルコシルセラミドＣ２３：０、グルコシルセラミドＣ２２：０  グルコシルセラミドＣ２０：０、グルコシルセラミドＣ１８：０、およびグルコシルセラミドＣ１６：０の群から選択される、少なくとも４種（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７種）のスフィンゴ脂質のレベルを検出する工程を含み、４つのレベルのうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つ全てが、対照レベルと比較して上昇している場合に、臨床試験に参加させるために被検体が選択される。
【０２４３】
タンパク質症に対する処置の投与を含む臨床試験の被検体を選択する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）（ａ）の試料中の少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、または７種）のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程であって、該少なくとも１種のスフィンゴ脂質が、スフィンゴミエリンＣ２４：１；スフィンゴミエリンＣ２４：０；スフィンゴミエリンＣ２３：０；スフィンゴミエリンＣ２２：０；スフィンゴミエリンＣ２０：０；スフィンゴミエリンＣ１８：０；およびスフィンゴミエリンＣ１６：０の群から選択される、工程；ならびに（ｃ）少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、６、または７個）のスフィンゴ脂質のレベルが対照レベルと比較して低下している場合に、臨床試験に参加させるために被検体を選択する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、前記少なくとも１種のスフィンゴ脂質のレベルを決定する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０２４４】
タンパク質症に対する処置の投与を含む臨床試験の被検体を選択する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、または６個）を決定する工程；（ｃ）全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、または６個）が、対照レベルと比較して上昇している場合に、臨床試験に参加させるために被検体を選択する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つのレベルを検出する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０２４５】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全ガラクトシルセラミドレベルと全グルコシルセラミドレベルの一方または両方を決定する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全ガラクトシルセラミドレベルと全グルコシルセラミドレベルの両方を決定する工程を含み、該レベルの一方または両方が、対照レベルと比較して上昇している場合に、臨床試験に参加させるために被検体が選択される。
【０２４６】
これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全ガラクトシルセラミドレベルおよび全グルコシルセラミドレベルの両方を決定する工程を含み、該レベルの一方または両方が、対照レベルと比較して上昇している場合に、臨床試験に参加させるために被検体が選択される。これらの方法のいくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、全ガラクトシルセラミドレベルおよび全グルコシルセラミドレベルの両方を決定する工程を含み、該レベルの両方が、対照レベルと比較して上昇している場合に、臨床試験に参加させるために被検体が選択される。
【０２４７】
タンパク質症に対する処置の投与を含む臨床試験の被検体を選択する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料中の全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方を決定する工程；ならびに（ｃ）全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方が対照レベルと比較して低下している場合に、臨床試験に参加させるために被検体を選択する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、全セラミドレベルおよび全スフィンゴミエリンレベルの一方または両方のレベルを検出する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。
【０２４８】
タンパク質症に対する処置の投与を含む臨床試験の被検体を選択する方法であって：（ａ）被検体から得た生体液を含む試料を用意する工程；（ｂ）工程（ａ）の試料におけるグルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比を決定する工程；および（ｃ）グルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比が、対照比と比較して上昇している場合に、臨床試験に参加させるために被検体を選択する工程を含む方法もまた提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、グルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比を決定する工程の前に、（ａ）の試料を脂質に関して富化する工程をさらに含む。本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、該試料は、血液、血清、血漿、または脳脊髄液を含む。いくつかの実施形態は、被検体から得たゲノムＤＮＡを含む試料中のグルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）遺伝子の突然変異を検出する工程、および臨床試験に参加させるために、ＧＢＡ遺伝子の突然変異を有する被検体をさらに選択する工程をさらに含む。ＧＢＡ遺伝子の非限定的突然変異は、例えば、以下の突然変異：Ｖ１５Ｌ、Ｃ１６Ｓ、Δ３６Ｔ、Ｆ３７Ｖ、Ｅ４１Ｋ、Ｇ４６Ｅ、Ｒ４８Ｗ、Ｌ６６Ｐ、Ｋ７９Ｎ、Ａ９０Ｔ、Ｓ１０７Ｌ、Ｎ１１７Ｄ、Ｉ１１９Ｔ、Ｒ１２０Ｗ、Ｒ１２０Ｑ、Ｐ１２２Ｓ、Ｍ１２３Ｖ、Ｄ１２７Ｖ、Ｒ１３１Ｃ、Ｒ１３１Ｌ、Ｔ１３４Ｉ、Ｄ１４０Ｈ、Ｋ１５６Ｑ、Ｐ１５９Ｔ、Ｐ１５９Ｌ、Ｒ１７０Ｃ、Ｒ１７０Ｐ、Ｐ１７８Ｓ、Ｐ１８２Ｌ、Ｎ１８８Ｓ、Ｇ１８９Ｖ、Ａ１９０Ｔ、Ａ１９０Ｅ、Ｇ１９５Ｗ、Ｌ１９７Ｆ、Ｋ１９８Ｅ、Ｇ２０２Ｒ、Ｍ３６１Ｉ、Ｆ２１３Ｉ、Ｆ２１６Ｙ、Ｔ２３１Ｒ、Ｅ２３３Ｓｔｏｐ、アミノ酸２４１と２４２との間のＭの挿入、Ｓ２３７Ｐ、Ｆ２５１Ｌ、Ｈ２５５Ｑ、Ｄ４０９Ｈ、Ｒ２５７Ｑ、Ｐ２６６Ａ、Ｐ２６６Ｒ、Ｐ２６６Ｌ、Ｓ２７１Ｎ、Ｒ２８５Ｈ、Ｐ２８９Ｌ、Ｙ３０４Ｃ、Ｙ３０４Ｓｔｏｐ、Ｈ３１１Ｒ、Ｗ３１２Ｃ、Ｇ３２５Ｒ、Ｅ３２６Ｋ、Ａ３４１Ｔ、Ｃ３４２Ｇ、Ｃ３４２Ｙ、Ｖ３５２Ｌ、Ｒ３５３Ｇ、Ｇ３５５Ｄ、Ｒ３５９Ｑ、Ｓ３６４Ｒ、Ｓ３６４Ｔ、Ｓ３６６Ｇ、Ｎ３７０Ｓ、Ｌ３７１Ｖ、Ｖ３７５Ｌ、Ｇ３７７Ｓ、Ｄ３８０Ａ、Ｇ３８９Ｅ、Ｇ３９０Ｒ、Ｎ３９２Ｉ、Ｖ３９４Ｌ、Ｎ３９６Ｔ、Ｆ３９７Ｓ、Ｖ３９８Ｌ、Ｖ３９８Ｆ、Ｄ３９９Ｎ、Ｐ４０１Ｌ、Ｉ４０２Ｆ、Ｉ４０２Ｔ、Ｌ４４４Ｐ、Ａ４５６Ｐ、Ｄ４０９Ｖ、Ｄ４０９Ｇ、Ｋ４１３Ｑ、Ｑ４１４Ｒ、Ｐ４１５Ｒ、Ｋ４２５Ｅ、Ｒ４３３Ｇ、Ｌ４４４Ｒ、Ａ４４６Ｐ、Ｎ４６２Ｋ、Ｒ４６３Ｃ、Ｔ４９１Ｉ、Ｒ４９６Ｃ、およびＲ４９６Ｈのうち１つまたはそれ以上を有するＧＢＡタンパク質の発現をもたらすことがある。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：Ｓ１２Ｉ、アミノ酸１３と１４との間のＳＹの挿入、アミノ酸１４におけるフレームシフト突然変異、Ｌ１５７Ｑ、Ｖ４６０Ｍ、およびＫ４１６Ｑのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：Ｋ（−２７）Ｒ���２（−４）Ｘ、Ｇ１０Ｓ、Ｖ１５Ｍ、Ｃ１６Ｓ、Ｄ２４Ｎ、Ｇ３５Ｓ、Ｓ４２Ｎ、Ｔ４３Ｉ、Ｒ４７Ｘ、Ｒ４８Ｗ、Ｒ４８Ｑ、Ｑ７３Ｘ、Ｋ７４Ｘ、Ｖ７８Ａ、Ｍ８５Ｔ、Ｌ１０５Ｒ、Ｓ１０７Ｌ、Ｆ１０９Ｖ、Ｅ１１１Ｋ、Ｇ１１３Ｅ、Ｇ１１３Ａ、Ｉ１１９Ｓ、Ｖ１２１Ａ、Ｐ１２２Ｌ、Ｍ１２３Ｔ、Ｔ１３４Ｐ、Ｙ１３５Ｘ、Ａ１３６Ｅ、Ｋ１５７Ｑ、Ｋ１５７Ｎ、Ｉ１６１Ｎ、Ｉ１６１Ｓ、Ｈ１６２Ｐ、Ｒ１６３Ｘ、Ｑ１６９Ｘ、Ｒ１７０Ｐ、Ｓ１７３Ｘ、Ｌ１７４Ｆ、Ａ１７６Ｄ、Ｗ１７９Ｘ、Ｔ１８０Ｐ、Ｐ１８２Ｔ、Ｗ１８４Ｒ、Ｌ１８５Ｆ、Ｎ１８８Ｋ、Ｖ１９１Ｇ、Ｖ１９１Ｅ、Ｇ１９５Ｅ、Ｓ１９６Ｐ、Ｌ１９７Ｐ、Ｇ２０２Ｅ、Ｙ２０５Ｃ、Ｗ２０９Ｒ、Ａ２１０Ｖ、Ｙ２１２Ｈ、Ｆ２１３Ｃ、Ｙ２２０Ｃ、Ｅ２３３Ｘ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３９Ｖ、Ｇ２４３Ｖ、Ｙ２４４Ｈ、Ｐ２４５Ｈ、Ｒ２５７Ｘ、Ｆ２５９Ｌ、Ｇ２６５Ｄ、Ｐ２６６Ａ、Ｓ２７１Ｎ、Ｌ２７９Ｐ、Ｒ２８５Ｃ、Ｋ３０３Ｉ、Ｙ３０４Ｘ、Ｖ３０５Ｌ、Ａ３０９Ｖ、Ｗ３１２Ｒ、Ｙ３１３Ｈ、Ｄ３１５Ｈ、Ａ３１８Ｄ、Ｐ３１９Ａ、Ｔ３２３Ｉ、Ｌ３２４Ｐ、Ｇ３２５Ｗ、Ｒ３２９Ｃ、Ｆ３３１Ｓ、Ｌ３３６Ｐ、Ｃ３４２Ｒ、Ｗ３４８Ｇ、Ｇ３４９Ｋ、Ｑ３５０Ｘ、Ｒ３５３Ｗ、Ｓ３５６Ｆ、Ｒ３５９Ｘ、Ｙ３６３Ｃ、Ｓ３６４Ｎ、Ｓ３６６Ｎ、Ｓ３６６Ｔ、Ｔ３６９Ｍ、Ｎ３７０Ｋ、Ｗ３７８Ｇ、Ｗ３７８Ｘ、Ｄ３８０Ｎ、Ｄ３８０Ｈ、Ｗ３８１Ｘ、Ｎ３８２Ｋ、Ｌ３８３Ｒ、Ｌ３８５Ｐ、Ｐ３８７Ｌ、Ｅ３８８Ｘ、Ｐ３９１Ｌ、Ｗ３９３Ｒ、Ｗ３９３Ｌ、Ｖ３９４Ｌ、Ｒ３９５Ｃ、Ｒ３９５Ｐ、Ｖ３９８Ｉ、Ｄ３９９Ｙ、Ｆ４１１Ｉ、Ｙ４１２Ｈ、Ｑ４１４Ｘ、Ｍ４１６Ｖ、Ｆ４１７Ｖ、Ｙ４１８Ｃ、Ｒ４３３Ｓ、Ｈ４５１Ｒ、Ｌ４６１Ｐ、Ｎ４６２Ｓ、Ｒ４６３Ｐ、Ｄ４７４Ｙ、Ｇ４７８Ｓ、Ｌ４８０Ｐ、Ｉ４８９Ｔのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の挿入突然変異：８４ＧＧ、１２２ＣＣ、ｃ．１５３−１５４ｉｎｓＴＡＣＡＧＣ、１５５−１５６ｉｎｓＡＣＡＧＣＴ、Ｄ１２７Ｘ、５００ｉｎｓＴ、ｃ．８４１０８４２ｉｎｓＴＧＡ、１０９３−１０９４ｉｎｓＧ、１０９８ｉｎｓＡ、ｃ．１１２２−１１２３ｉｎｓＴＧ、ｃ１３２６ｉｎｓＴ、ｃ．１５１５＿１５１６ｉｎｓ  ＡＧＴＧＡＧＧＧＣＡＡＴ、および１５６２−１５８５ｉｎｓのうち１つまたはそれ以上を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の欠失突然変異：ｃ．４２−６５ｄｅｌ２４、７２ｄｅｌＣ、２０３Ｃｄｅｌ、ｄｅｌ２０５−２０９ＡＣＣＴＴ、ｃ．２２２−２２４ｄｅｌＴＡＣ、ｄｅｌ２５５−２５７ＧＣＧ、ｃ．３３０ｄｅｌＡ、３４４ｄｅｌＡ、ｃ．５３３ｄｅｌＣ、５３４ｄｅｌＴ、５９５−５９６ｄｅｌＣＴ、ｃ．７０８ｄｅｌＣ、Ｖ２１４Ｘ、７９３ｄｅｌＣ、８９８ｄｅｌＧ、９１４Ｃｄｅｌ、ｃ．９５３ｄｅｌＴ、ｇ５２５５ｄｅｌＴ、Ｌ３５４Ｘ、ｃ．１２１４ｄｅｌＧＣ、１３２４−１３２６ｄｅｌＡＴＴ、ｃ．１４３９−１４４５ｄｅｌ７、１４５０ｄｅｌ２、１４４７−１４６６ｄｅｌ２０  ｉｎｓＴＧ、およびｃ．１５１０ｄｅｌＴ，Ｃ，Ｔのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下のスプライスジャンクション（ｓｐｌｉｃｅ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ）突然変異：ＩＶＳ２＋１Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ２＋１Ｇ＞Ｔ、ＩＶＳ４＋１Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ５＋１Ｇ＞Ｔ、ｇ．４２５２Ｃ＞Ｇ、ｇ．４４２６Ａ＞Ｇ、ＩＶＳ６−１Ｇ＞Ｃ、ｇ．５２３０Ｇ＞Ａ、ＩＶＳ８＋１、ＩＶＳ８（−１１ｄｅｌＣ）（−１４Ｔ＞Ａ）、ＩＶＳ９−３Ｃ＞Ｇ、ＩＶＳ１０−１Ｇ＞Ａ  Ｒ４６３Ｑ、ＩＶＳ１０＋２Ｔ＞Ａ、およびＩＶＳ１０（＋２）のうち１つまたはそれ以上である。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、ＩＶＳ２＋１突然変異を含む。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、以下の突然変異：ｃ．（−２０３）Ａ＞Ｇ＋ＩＶＳ４−２ａ＞ｇ、Ｓ４４８Ｐ、ｃ．１３７９Ｇ＞Ａ  ｃ．１４６９Ａ＞Ｇ、ｇ．７３１９Ｔ＞Ｃ＋ｇ．７７４１Ｔ＞Ｃ、ｃ．２０３−２０４ｉｎｓＣ、ＲｅｃＴＬのうち１つまたはそれ以上を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。これらの方法のいくつかの実施形態において、ＧＢＡ遺伝子の突然変異は、Ｒｅｃ１突然変異（Ｌ４４４Ｐ、Ａ４５６Ｐ、およびＶ４６０Ｍ）を有する、ＧＢＡタンパク質の発現をもたらす。ＧＢＡ遺伝子における突然変異の追加の例およびＧＢＡ遺伝子における突然変異の検出方法は、例えば、Ｂｅｕｔｌｅｒら、Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ，  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、３５巻（２００５年）、３５５〜３６４頁；Ｇａｎ−Ｏｒら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、７０巻（２４号）：２２７７〜８３頁、２００８年；Ｈｒｕｓｋａら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ、２９巻（５号）、５６７〜５８３頁、２００８年；およびＴｓｕａｎｇ  Ｄ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６；７９巻（１９号）：１９４４〜１９５０頁、２０１２年に記載されている。
【０２４９】
ＧＢＡ遺伝子における追加の例示的突然変異およびＧＢＡ遺伝子における突然変異を検出する例示的方法は、例えば、Ｈｒｕｓｋａら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ、２９巻（５号）、５６７〜５８３頁、２００８年；およびＢｅｕｔｌｅｒら、Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ，  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、３５巻：３５５〜３６４頁、２００５年に記載されている。ＧＢＡ遺伝子における突然変異を検出する方法の非限定的例としては、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）；増幅不応性突然変異系（ＡＲＭＳ）ＰＣＲ；対立遺伝子特異的増幅（ＡＳＡ）；多重ＰＣＲ；ネステッドＰＣＲ；逆転写酵素（ＲＴ）ＰＣＲ；リアルタイムＰＣＲ；多重ライゲーション依存性プローブ増幅（ＭＬＰＡ）；変性剤濃度勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）；変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）；温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧＧＥ）；一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）；ヘテロ二本鎖分析（ＨＥＴ）；単一ヌクレオチドプライマー伸長（すなわち、ミニ配列決定）；ミスマッチ化学分割（ＣＣＭ）；ＴａｑＭａｎおよび分子ビーコン；酵素ミスマッチ切断（ＥＭＣ）；タンパク質短縮試験（ＰＴＴ）；オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（ＯＬＡ）；蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）；切断断片長多型（ＣＦＬＰ）；ミスマッチ結合タンパク質（例えば、ＭｕｔＳ）；対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）ハイブリダイゼーション；重亜硫酸ナトリウムとの反応性の差；塩基切除配列スキャニング（ＢＥＳＳ）；およびリボヌクレアーゼミスマッチ切断（例えば、ＮＩＲＣＡ）の技術が挙げられる。ＧＢＡ遺伝子における突然変異を検出するための追加の方法は、例えば、Ｍａｈｄｉｅｈら、Ｉｒａｎ  Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．、２３巻（４号）：３７５〜３８８頁、２０１３年に記載されている。
【０２５０】
本明細書に記載の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態は、酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのうち１種またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、または６種）のレベルを検出する工程、ならびに酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのうち少なくとも１種（例えば、２、３、４、５、または６種）のレベルが対照レベルと比較して低下している被検体を、臨床試験に参加させるために、さらに選択する工程をさらに含む。生体液を含む試料中の酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのレベルを検出する例示的方法は、例えば、米国特許出願公開第２００８／０２４８５１３号およびＷＯ１３／０７０９５３（共に参照によってその全体を本明細書に組み入れる。）に記載されている。生体液を含む試料中の酸性β−グルコセレブロシダーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、およびα−Ｌ−イズロニダーゼのレベルを検出するためのキットも市販されている。
【０２５１】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、タンパク質症に対する処置は、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野において公知のグルコシルセラミドシンターゼ阻害剤のいずれか）または組換え酵素（例えば、組換えグルコセレブロシダーゼ、例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、もしくはタリグルセラーゼ）を投与することである。本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、タンパク質症に対する処置は、（ｉ）エリグルスタット；（ｉｉ）ミグルスタット；（ｉｉｉ）キヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｉｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；（ｖ）（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（４’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート；ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグからなる群から選択される、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤を投与することである。
【０２５２】
これらの方法のいずれかにおいて、対照レベルは、例えば、タンパク質症の１つまたはそれ以上の症状を呈していない、かつ／もしくはタンパク質症を有しているとして診断されなかった、被検体におけるレベル、タンパク質症の病歴を有していない被検体におけるレベル、健常被検体もしくは健常被検体の母集団におけるレベル、または閾値レベル（例えば、それを上回った場合、被検体がタンパク質症を有しているかタンパク質症発症の危険度が高いことを示すレベル）であってよい。対照レベルは、例えば、タンパク質症の病歴を有しておらず、また、場合により、タンパク質症を有しているとして診断または同定された遺伝的に関係する家族成員がいない、被検体または被検体の母集団から得た試料におけるレベルであってよい。対照レベルは、例えば、測定レベルが閾値レベルを上回った場合に、被検体がタンパク質症を有しているかタンパク質症発症の危険度が高いことを示す閾値レベルであってよい。スフィンゴ脂質のいずれかの追加の例示的対照レベルが本明細書に記載されている。
【０２５３】
キット
本明細書では、試料を脂質に関して富化する際に使用するための（例えば、被検体から得た生体液を含む試料から脂質を抽出する工程で使用するための）１種またはそれ以上の有機溶媒（例えば、本明細書に記載の有機溶媒のいずれか）を含むキットもまた提供される。キットのいくつかの例は、場合により、（ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析において対照として使用するための）所定の濃度の１種またはそれ以上のリン脂質を含む対照試料をさらに含み得る。キットのいくつかの例はまた、場合により、プロテイノパチーを有する被検体から得た試料をさらに含み得る。キットのいくつかの例は、本明細書に記載の方法のいずれかを実施するための説明書をさらに含み得る。
【０２５４】
本明細書中に記載される対照試料は、少なくとも１種のスフィンゴ脂質の対照レベルまたは本明細書に記載の全ジヘキソシルセラミドレベル、全ラクトシルセラミドレベル、全セラミドレベル、全グロボトリアオシルセラミドレベル、全スフィンゴミエリンレベル、全ガラクトシルセラミドレベル、全グルコシルセラミドレベル、および全ホスファチジルコリンレベルのうち少なくとも１つのいずれかを含む試料であってよい。
【０２５５】
本発明について以下の実施例にさらに記載するが、これらの実施例は、特許請求の範囲に記載した本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０２５６】
実施例１  タンパク質症を有する被検体から得た試料中のスフィンゴ脂質の検出
健常被検体およびパーキンソン病を有する被検体由来の試料中のスフィンゴ脂質のレベルを決定するために一連の実験を行った。
【０２５７】
材料および方法
採血および血漿処理
標準的な静脈切開手順を用いて、パープルトップＥＤＴＡ−ＢＤバキュテナーチューブ（ＢＤ  Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に、末梢静脈血を採取した。冷却による血小板の活性化を避けるために、室温（２５℃）にて２，０００ｒｃｆで５分間、チューブを遠心分離した。凍結融解サイクルを短縮するために、遠心分離の直後に、ローリテンションピペットチップを用いて、１．５ｍＬチューブ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＣＡ）に、ローリテンションで５００μＬアリコートとして血漿を分取した。アリコートにバーコードを付けて電子的に追跡し、採血の４時間以内にすぐに使用できるように−８０℃で保存した。全ての試料の品質管理を目的として、採血の時間、静脈切開前の最後の食事の時間、遠心分離までの時間、および凍結までの時間をモニタリングした。
【０２５８】
腰椎穿刺採取
非侵襲的手法を用いて腰椎穿刺（ＬＰ）を行った。脳脊髄液（ＣＳＦ）を室温で２つの１０ｍＬシリンジに採取し、２０ｍＬを１つの５０ｍＬファルコンチューブに移し、３〜４回反転させて緩やかに混合した。ＣＳＦを直ちに室温にて４００ｇで１０分間遠心分離し、直ちに、予め冷却していたシリコーン処理ポリプロピレンアリコットチューブに分取し、直ちにドライアイス上で凍結し、次いでＬＰの２時間以内に−８０℃で凍結保存した。
【０２５９】
脂質検出
生物流体（例えば、血漿、血清、脳脊髄液、尿等）中に以下の脂質を検出した。
【０２６０】
略語                              名称
ＴｏｔａｌＤｉＨｅｘＣｅｒ        全ジヘキソシルセラミド
ＤｉＨｅｘＣｅｒ＿Ｃ２４．１      ジヘキソシルセラミドＣ２４：１
ＤｉＨｅｘＣｅｒ＿Ｃ２４          ジヘキソシルセラミドＣ２４：０
ＤｉＨｅｘＣｅｒ＿Ｃ２３          ジヘキソシルセラミドＣ２３：０
ＤｉＨｅｘＣｅｒ＿Ｃ２０          ジヘキソシルセラミドＣ２２：０
ＤｉＨｅｘＣｅｒ＿Ｃ１８          ジヘキソシルセラミドＣ２０：０
ＤｉＨｅｘＣｅｒ＿Ｃ１６          ジヘキソシルセラミドＣ１８：０
ＤｉＨｅｘＣｅ＿Ｃ２２            ジヘキソシルセラミドＣ１６：０
ＴｏｔａｌＧＬ２                  全ラクトシルセラミド
ＧＬ２＿Ｃ２４．１                ラクトシルセラミドＣ２４：１
ＧＬ２＿Ｃ２４                    ラクトシルセラミドＣ２４：０
ＧＬ２＿Ｃ２３                    ラクトシルセラミドＣ２３：０
ＧＬ２＿Ｃ２２                    ラクトシルセラミドＣ２２：０
ＧＬ２＿Ｃ２０                    ラクトシルセラミドＣ２０：０
ＧＬ２＿Ｃ１８                    ラクトシルセラミドＣ１８：０
ＧＬ２＿Ｃ１６                    ラクトシルセラミドＣ１６：０
ＴｏｔａｌＣｅｒ                  全セラミド
Ｃｅｒ＿Ｃ２４．１                セラミドＣ２４：１
Ｃｅｒ＿Ｃ２４                    セラミドＣ２４：０
Ｃｅｒ＿Ｃ２３                    セラミドＣ２３：０
Ｃｅｒ＿Ｃ２２                    セラミドＣ２２：０
Ｃｅｒ＿Ｃ２０                    セラミドＣ２０：０
Ｃｅｒ＿Ｃ１８                    セラミドＣ１８：０
Ｃｅｒ＿Ｃ１６                    セラミドＣ１６：０
Ｃｅｒ＿Ｃ１４                    セラミドＣ１４：０
ＴｏｔａｌＧＬ３                  全グロボトリアオシルセラミド
ＧＬ３＿Ｃ２４．１                グロボトリアオシルセラミドＣ２４：１
ＧＬ３＿Ｃ２４                    グロボトリアオシルセラミドＣ２４：０
ＧＬ３＿Ｃ２３                    グロボトリアオシルセラミドＣ２３：０
ＧＬ３＿Ｃ２２                    グロボトリアオシルセラミドＣ２２：０
ＧＬ３＿Ｃ２０                    グロボトリアオシルセラミドＣ２０：０
ＧＬ３＿Ｃ１８                    グロボトリアオシルセラミドＣ１８：０
ＧＬ３＿Ｃ１６                    グロボトリアオシルセラミドＣ１６：０
ＴｏｔａｌＳＭ                    全スフィンゴミエリン
ＳＭ＿Ｃ２４．１                  スフィンゴミエリンＣ２４：１
ＳＭ＿Ｃ２４                      スフィンゴミエリンＣ２４：０
ＳＭ＿Ｃ２３                      スフィンゴミエリンＣ２３：０
ＳＭ＿Ｃ２２                      スフィンゴミエリンＣ２２：０
ＳＭ＿Ｃ２０                      スフィンゴミエリンＣ２０：０
ＳＭ＿Ｃ１８                      スフィンゴミエリンＣ１８：０
ＳＭ＿Ｃ１６                      スフィンゴミエリンＣ１６：０
ＴｏｔａｌＧａｌＣｅｒ            全ガラクトシルセラミド
ＧａｌＣｅｒ＿Ｃ２４．１          ガラクトシルセラミドＣ２４：１
ＧａｌＣｅｒ＿Ｃ２４              ガラクトシルセラミドＣ２４：０
ＧａｌＣｅｒ＿Ｃ２３              ガラクトシルセラミドＣ２３：０
ＧａｌＣｅｒ＿Ｃ２２              ガラクトシルセラミドＣ２２：０
ＧａｌＣｅｒ＿Ｃ２０              ガラクトシルセラミドＣ２０：０
ＧａｌＣｅｒ＿Ｃ１８              ガラクトシルセラミドＣ１８：０
ＧａｌＣｅｒ＿Ｃ１６              ガラクトシルセラミドＣ１６：０
ＴｏｔａｌＧＬ１                  全グルコシルセラミド
ＧＬ１＿Ｃ２４．１                グルコシルセラミドＣ２４：１
ＧＬ１＿Ｃ２４                    グルコシルセラミドＣ２４：０
ＧＬ１＿Ｃ２３                    グルコシルセラミドＣ２３：０
ＧＬ１＿Ｃ２２                    グルコシルセラミドＣ２２：０
ＧＬ１＿Ｃ２０                    グルコシルセラミドＣ２０：０
ＧＬ１＿Ｃ１８                    グルコシルセラミドＣ１８：０
ＧＬ１＿Ｃ１６                    グルコシルセラミドＣ１６：０
Ｌｙｓｏ＿ＧＬ１                  グルコシルスフィンゴシン
ＴｏｔａｌＰＣ                    全ホスファチジルコリン
【０２６１】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ
液体クロマトグラフィーおよびタンデム型質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によりスフィンゴ脂質の定量分析を行った。要約すると、ヒト血漿またはＣＳＦの各種アリコートを、以下の通り、１ｍＬの有機溶媒混合物で抽出した。
【０２６２】
グルコシルセラミド（ＧＬ１）分析のために、１ｍｌの９０％移動相Ａ（ＭＰＡ）および１０％移動相Ｂ（ＭＰＢ）を用いて、１０μｌのホモジネートを抽出した。ＭＰＡは、９６：２：１：１のアセトニトリル／メタノール／酢酸／水（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）、ＭＰＢは、９８：１：１のメタノール／酢酸／水（ｖ／ｖ／ｖ）からなり；両方の溶液は５ｍＭ酢酸アンモニウムを含有していた。試料をＶＸ−２５００チューブボルテクサー（ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＬＬＣ）上に５分間置き、次いで８，４００ｒｐｍで４分間、遠心機（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｃ．）にかけた。得られた上清を分析のためにＨＰＬＣバイアルに移した。Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣおよびＡｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣシリカカラム（２．１ｍｍ×１５０ｍｍ、３μｍ粒子、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を用いて、ＧＬ１およびガラクトシルセラミド（ＧａｌＣｅｒ）を分離し、ＭＲＭモードのＡＰＩ５０００三連四重極型質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）により分析した。
【０２６３】
ＬｙｓｏＧＬ１分析のために、３０μｌのヒト血漿を１ｍｌの５０％のＭＰＡおよび５０％のＭＰＢで抽出した。抽出後、上清をＨＰＬＣバイアルに移した。Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＬＣシステムおよびＷａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  ＨＩＬＩＣカラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍ粒子）を使用して、ＬｙｓｏＧＬ１およびプシコシンを分離し、ＭＲＭモードのＡｇｉｌｅｎｔ  ６４９０三連四重極型質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、  ＣＡ）により分析した。ｌｙｓｏＧＬ１およびシコシンの分離に使用した移動相は、ｐＨ９．０の９５：５アセトニトリル／２００ｍＭ酢酸アンモニウム（ｖ／ｖ）および９５：５メタノール／２００ｍＭ酢酸アンモニウム（ｖ／ｖ）から構成された。
【０２６４】
ラクトシルセラミド（ＧＬ２）、ジヘキソシルセラミド（ＤｉＨｅｘＣｅｒ）、およびトリヘキソシルセラミド（ＧＬ３）分析のために、３０μｌのヒト血漿を１ｍｌの５０％のＭＰＡおよび５０％のＭＰＢで抽出した。抽出後、上清をＨＰＬＣバイアルに移した。Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣおよびＢＥＨ  ＨＩＬＩＣカラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍ粒子、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を用いて、ＧＬ２およびＤｉＨｅｘＣｅｒを分離し、ＭＲＭモードのＡＰＩ５０００三連四重極型質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）により分析した。Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣおよびＢＥＨ  ＨＩＬＩＣカラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍ粒子、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を用いて、ＧＬ３も分析し、ＭＲＭモードのＡＰＩ５０００三連四重極型質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）により分析した。
【０２６５】
ホスファチジルコリン（ＰＣ）およびスフィンゴミエリン（ＳＭ）分析のために、ＧＬ１分析用の抽出物１０μｌを６００μｌのＭＰＡに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）およびＬｕｎａ  ＨＩＬＩＣカラム（２．０ｍｍｘ１００ｍｍ、３μｍ粒子、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）を使用して分析し、前駆体モードのＡＰＩ４０００三連四重極型質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）により分析した。
【０２６６】
セラミド（Ｃｅｒ）分析のために、３０μｌのヒト血漿を１ｍｌの８５：１０：５＝メタノール：アセトニトリル：水（ｖ／ｖ／ｖ）で抽出した。抽出後、上清をＨＰＬＣバイアルに移した。Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣおよびＢＥＨ  Ｃ８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍ粒子、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を用いて、Ｃｅｒを分析し、ＭＲＭモードのＡＰＩ５０００三連四重極型質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）により分析した。
【０２６７】
ＧＬ１、ＧａｌＣｅｒ、ＧＬ２、およびＧＬ３標準をＭａｔｒｅｙａ，  ＬＬＣ（Ｐｌｅａｓａｎｔ  Ｇａｐ、ＰＡ）から購入し、ｌｙｓｏＧＬ１、プシコシンおよびＣｅｒ標準をＡｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，  Ｉｎｃ．（Ａｌａｂａｓｔｅｒ、ＡＬ）から購入した。
【０２６８】
結果
これらの脂質の存在量、例えば、１）これらのスフィンゴ脂質のいずれかのレベルを単独で；もしくは２）他のスフィンゴ脂質のレベルと組み合わせて；および／もしくは３）生体液中で測定される加水分解スフィンゴ脂質の合成を担う酵素の活性度と組み合わせて；ならびに／または４）グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）遺伝子における突然変異の存在を、個々に比較分析した。
【０２６９】
図１に示すように、生体液中のグルコシルセラミドレベルとスフィンゴミエリンレベルの組み合わせにより、健常対照試料（ＨＣ）からＰＤ試料を区別するバイオマーカーが得られた。加えて、上記組み合わせにより、ＰＤおよび健常対照試料の両方から、ＧＢＡ遺伝子（ＧＢＡ−ＰＤ）の突然変異に関連する疾患を区別するためのバイオマーカーが得られた（図１）。
【０２７０】
スフィンゴ脂質パネルを使用してＰＤを診断する場合およびＧＢＡ突然変異を伴うＰＤを診断する場合の診断精度を図２に示す。
図３に示すヒートマップは、これらのスフィンゴ脂質の組み合わせの単純なパターンと複雑なパターンの両方を示している。これらのパターンは、ＰＤを有する患者とＧＢＡ突然変異（ＧＢＡ−ＰＤ）を伴うＰＤを有する患者を健常対照（ＨＣ）から区別するための「分子バーコード」として使用することができる。（図３の略称は上記に示されている。）
【０２７１】
実施例２  健常患者およびパーキンソン病患者から得た試料中の特定のスフィンゴ脂質のレベル
特定のスフィンゴ脂質アイソフォームのレベルを、実施例１に記載の健常対照ならびに散発性パーキンソン病患者およびＧＢＡに突然変異を有するパーキンソン病患者から得た血漿試料において決定した。データは、散発性パーキンソン病を有する患者およびＧＢＡ突然変異を伴うパーキンソン病を有する患者の両方において、健常対照と比較して、特定のいくつかのスフィンゴ脂質アイソフォームのレベルが異なっている（上昇または低下している）ことを示している（図４および図５）。散発性パーキンソン病患者およびＧＢＡ変異を有するパーキンソン病患者において、健常対照と比較して、特定のスフィンゴミエリンが減少している（それぞれ図４および図５）ことに留意されたい。
【０２７２】
健常対照またはパーキンソン病を有する患者のいずれかから得た脳脊髄液中の全セラミドレベルを決定するために、別個の実験を行った。実施例１に記載したように、全セラミドのレベルを決定した。データは、パーキンソン病を有する患者の脳脊髄液中の全セラミドのレベルが、年齢および性別が一致する健常対照の脳脊髄液中の全セラミドのレベルと比較して低下している（図６）ことを示している
【０２７３】
ＧＢＡ突然変異を伴わないパーキンソン病患者（散発性パーキンソン病）、ＧＢＡ突然変異を有するパーキンソン病患者、および対照被検体から得た血漿試料における、グルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比を決定するために、８年間にわたり、さらなる研究を行った。各血漿試料におけるグルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比を、実施例１に記載したように決定した。データは、グルコシルセラミドＣ２４：０のスフィンゴミエリンＣ２４：０に対する比が、ＧＢＡ突然変異を有するパーキンソン病患者またはＧＢＡ突然変異を有さないパーキンソン病患者の血漿試料において上昇している（図７）ことを示している。これらのデータは、患者のパーキンソン病の診断、モニタリングおよび追跡のために、特定のスフィンゴ脂質アイソフォームを使用できることを示している。
【０２７４】
他の実施形態
本発明はその詳細な説明と共に記載されているが、前述の説明は、添付した特許請求の範囲によって定義される、本発明の範囲を例示することを意図したものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではないと理解すべきである。他の態様、利点、および改変は、以下の請求項の範囲内にある。
【図１】
2019513231.tif 000017
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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