(57)【要約】  本発明は、置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物、そのような化合物を含む組成物、医療用キットおよび患者における医学的障害、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症の処置のためのこのような化合物および組成物の使用方法を提供する。ここに記載する例示的置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミド化合物は置換２−ヘテロシクリル−４−アルキル−ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド化合物およびその異形を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2019513745.tif 000158
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−Ｎ(Ｒ４)２であり；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｒ５は、各場合独立してＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ６は、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−Ｎ(Ｒ４)２であり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(場合によりＣ１−４アルコキシルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−６アルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)−(少なくとも一環−Ｎ(Ｈ)−基を含む３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−Ψおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は次の１つであり：
・３〜１４員飽和カルボシクリル、５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはフェニルからなる群から選択される環状基；この各々は、０個、１個、２個または３個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；または
・Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−６アルキニル；
Ａ２は次の１つであり：
・５〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員シクロアルキルまたはフェニルから選択される環状基；この各々は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい；
・−Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６基で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル)または−Ｏ−(各々場合により１個、２個または３個のＲ６基で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル)；または
・−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)(アリールまたはヘテロアリール)；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・場合により６〜１０員アリール、３〜１０員ヘテロシクリルまたはＣ３−６ハロシクロアルキルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキル；
・３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)；または
・Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニル；
Ｙ２は、各場合独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、−Ｏ−(Ｃ１−８ハロアルキル)、シアノ、アジド、−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ１−６アルキレン)−(５〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−６アルキレン)−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２またはＣ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(ＣＨ３)２)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))−Ψである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ２が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜１２員ヘテロシクリルである、請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項８】
Ａ２が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである、請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項９】
Ａ２がピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される５〜６員ヘテロアリールであり、この各々が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい、請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ２が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよいピリジニルである、請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ２が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されていてよい３−ピリジニルである、請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ２が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ２がモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、この各々が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい、請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ２が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよいフェニルである、請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ２が−Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６基で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル)または−Ｏ−(各々場合により１個、２個または３個のＲ６基で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル)である、請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ２がピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルの２位に位置する、請求項１〜１５の何れかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ２がピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルの４位に位置する、請求項１〜１５の何れかに記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが１である、請求項１〜１７の何れかに記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが１であり、Ｒ１基がピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルの４位に位置する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが１であり、Ｒ１基がピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルの２位に位置する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
式Ｉ−Ａ
【化２】
2019513745.tif 000159
〔式中、
Ｒ１は、各場合は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(Ｃ１−４アルコキシル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(場合によりＣ３−６シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−６アルキレン)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は次のものから選択される環状基であり：
・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３−１０シクロアルキル；および
・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているフェニル；
Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜１２員ヘテロシクリルであり；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・２〜８員ヘテロアルキルまたは−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)；または
・Ｃ２−６アルキニルまたは−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４；
Ｙ２は、各場合独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノまたは−Ｎ(Ｒ３)２である。〕
により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が各場合独立してメチル、ハロメチル、−(ＣＨ２)１−２−Ｏ−(Ｃ１−３アルキル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａ１がＹ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されているＣ３−７シクロアルキルである、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａ１がＹ１により１回置換されたシクロヘキシルである、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａ１がＣ３−７シクロアルキルである、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ１がシクロプロピルである、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙ２の何れも独立してＣ１−３アルキル、ハロゲンまたはＣ１−３ハロアルキル、請求項２１〜２３の何れかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｙ１が場合により６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキルである、請求項２１〜２４または２７の何れかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙ１が−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である、請求項２１〜２４または２７の何れかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙ１が−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである、請求項２１〜２４または２７の何れかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ａ２が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである、請求項２１〜３０の何れかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ａ２がピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される５〜６員ヘテロアリールであり、この各々が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい、請求項２１〜３０の何れかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ａ２が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよいピリジニルである、請求項２１〜３０の何れかに記載の化合物。
【請求項３４】
Ａ２がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい３−ピリジニルである、請求項２１〜３０の何れかに記載の化合物。
【請求項３５】
式II
【化３】
2019513745.tif 000160
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−Ｎ(Ｒ４)２であり；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｒ５は、各場合独立してＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレンで置換されたＣ１−６アルキレンまたはＣ３−６シクロアルキル)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は次の１つであり：
・３〜１４員飽和カルボシクリル、５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはフェニルからなる群から選択される環状基；この各々は、０個、１個、２個または３個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；または
・Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−６アルキニル；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・場合により６〜１０員アリール、３〜１０員ヘテロシクリルまたはＣ３−６ハロシクロアルキルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキル；
・３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)；または
・Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニル；
Ｙ２は、各場合独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、−Ｏ−(Ｃ１−８ハロアルキル)、シアノ、アジド、−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ１−６アルキレン)−(５〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−６アルキレン)−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２またはＣ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３である；
ただし、Ｘ１がＣ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψであるならば、Ａ１は５員ヘテロシクリルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレンで置換されたＣ１−６アルキレン)−Ψである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキレン)−Ψである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４１】
ｎが２である、請求項３５〜４０の何れかに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１基がピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルの２位および４位に位置する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
式II−Ａ
【化４】
2019513745.tif 000161
〔式中、
Ｒ１は、各場合は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(Ｃ１−４アルコキシル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレンで置換されたＣ１−６アルキレンまたはＣ３−６シクロアルキル)−Ψであり；
Ａ１は次のものから選択される環状基であり：
・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３−１０シクロアルキル；および
・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているフェニル；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・２〜８員ヘテロアルキルまたは−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)；または
・Ｃ２−６アルキニルまたは−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４；
Ｙ２は、各場合独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノまたは−Ｎ(Ｒ３)２である。〕
により表される、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
【請求項４４】
Ｒ１が各場合独立してメチル、ハロメチル、−(ＣＨ２)１−２−Ｏ−(Ｃ１−３アルキル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψである、請求項４３または４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである、請求項４３または４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ａ１がＹ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されているＣ３−７シクロアルキルである、請求項４３〜４６の何れかに記載の化合物。
【請求項４８】
Ａ１がＹ１により１回置換されたシクロヘキシルである、請求項４３〜４６の何れかに記載の化合物。
【請求項４９】
Ａ１がＣ３−７シクロアルキルである、請求項４３〜４６の何れかに記載の化合物。
【請求項５０】
Ａ１がシクロプロピルである、請求項４３〜４６の何れかに記載の化合物。
【請求項５１】
Ｙ１が−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である、請求項４３〜４８の何れかに記載の化合物。
【請求項５２】
Ｙ１が−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである、請求項４３〜４８の何れかに記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１が各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、ハロゲンまたは−Ｎ(Ｒ４)２である、請求項１〜２０または３５〜４２の何れかに記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１が各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロまたはフルオロである、請求項１〜２０または３５〜４２の何れかに記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜２０または３５〜４２の何れかに記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２が水素である、請求項１〜２０、３５〜４２または５３〜５５の何れかに記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ３およびＲ４が各々、各場合水素、メチルまたはエチルである、請求項１〜２０、３５〜４２または５３〜５６の何れかに記載の化合物。
【請求項５８】
Ａ１が０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている３〜１４員飽和カルボシクリルである、請求項１〜２０、３５〜４２または５３〜５７の何れかに記載の化合物。
【請求項５９】
Ａ１がＹ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されているＣ３−７シクロアルキルである、請求項１〜２０、３５〜４２または５３〜５７の何れかに記載の化合物。
【請求項６０】
Ａ１が０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている５〜１４員一部不飽和カルボシクリルである、請求項１〜２０、３５〜４２または５３〜５７の何れかに記載の化合物。
【請求項６１】
Ａ１が一部不飽和である８〜１２員二環式カルボシクリルまたは８〜１２員二環式ヘテロシクリルであり、この各々が０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されている。、請求項１〜２０、３５〜４２または５３〜５７の何れかに記載の化合物。
【請求項６２】
Ａ１がＹ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されているフェニルである、請求項１〜２０、３５〜４２または５３〜５７の何れかに記載の化合物。
【請求項６３】
Ａ１がＣ１−６アルコキシルで置換されているＣ３−７シクロアルキルである、請求項１〜２０、３５〜４２または５３〜５７の何れかに記載の化合物。
【請求項６４】
Ａ１がＣ１−６アルコキシルで置換されているシクロヘキシルである、請求項１〜２０、３５〜４２または５３〜５７の何れかに記載の化合物。
【請求項６５】
Ａ１が置換されていないＣ３−７シクロアルキルである、請求項１〜２０、３５〜４２または５３〜５７の何れかに記載の化合物。
【請求項６６】
Ａ１がシクロプロピルである、請求項１〜２０、３５〜４２または５３〜５７の何れかに記載の化合物。
【請求項６７】
Ａ１がＣ２アルキニルで置換されているフェニルである、請求項１〜２０、３５〜４２または５３〜５７の何れかに記載の化合物。
【請求項６８】
Ｙ２の何れも独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルまたはヒドロキシルである、請求項１〜２０、３５〜４２または５３〜６２の何れかに記載の化合物。
【請求項６９】
Ｙ２の何れも独立してＣ１−３アルキルである、請求項１〜２０、３５〜４２または５３〜６２の何れかに記載の化合物。
【請求項７０】
Ｙ１が−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である、請求項１〜２０、３５〜４２、５３〜６２、６８または６９の何れかに記載の化合物。
【請求項７１】
Ｙ１が−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである、請求項１〜２０、３５〜４２、５３〜６２、６８または６９の何れかに記載の化合物。
【請求項７２】
Ｙ１がＣ２−６アルキニルである、請求項１〜２０、３５〜４２、５３〜６２、６８または６９の何れかに記載の化合物。
【請求項７３】
式III
【化５】
2019513745.tif 000162
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−Ｎ(Ｒ４)２であり；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(場合によりＣ１−４アルコキシルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−６アルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)−(少なくとも一環−Ｎ(Ｈ)−基を含む３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−Ψおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７４】
Ｒ１が各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、ハロゲンまたは−Ｎ(Ｒ４)２である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１が各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロまたはフルオロである、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１がメチルである、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７７】
ｎが２である、請求項７３〜７６の何れかに記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ１基がピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルの２位および４位に位置する、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ２が水素である、請求項７３〜７８の何れかに記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ３およびＲ４が各々、各場合水素、メチルまたはエチルである、請求項７３〜７９の何れかに記載の化合物。
【請求項８１】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψである、請求項７３〜８０の何れかに記載の化合物。
【請求項８２】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２−Ψである、請求項７３〜８０の何れかに記載の化合物。
【請求項８３】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψである、請求項７３〜８０の何れかに記載の化合物。
【請求項８４】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである、請求項７３〜８０の何れかに記載の化合物。
【請求項８５】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψである、請求項７３〜８０の何れかに記載の化合物。
【請求項８６】
Ａ１がシクロプロピルである、請求項７３〜８５の何れかに記載の化合物。
【請求項８７】
式IV
【化６】
2019513745.tif 000163
〔式中、
Ｒ１ＡおよびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−Ｎ(Ｒ４)２であり；
Ｒ１Ｃは、置換基Ｒ１Ｂを担持する炭素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃは、間にある炭素原子と一体となって、場合により１個または２個のＲ６で置換されていてよい５〜６員一部飽和炭素環式環を形成し；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｒ５は、各場合独立してＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ６は、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−Ｎ(Ｒ４)２であり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(場合によりＣ１−４アルコキシルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−６アルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)−(少なくとも一環−Ｎ(Ｈ)−基を含む３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−Ψおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は次の１つであり：
・３〜１４員飽和カルボシクリル、５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはフェニルからなる群から選択される環状基；この各々は、０個、１個、２個または３個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；または
・Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−６アルキニル；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・場合により６〜１０員アリール、３〜１０員ヘテロシクリルまたはＣ３−６ハロシクロアルキルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキル；
・３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)；または
・Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニル；
Ｙ２は、各場合独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、−Ｏ−(Ｃ１−８ハロアルキル)、シアノ、アジド、−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ１−６アルキレン)−(５〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−６アルキレン)−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２またはＣ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキル；および
ｍは１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８８】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(ＣＨ３)２)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))−Ψである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ１Ａが水素またはメチルである、請求項８７〜９２の何れかに記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ２が水素である、請求項８７〜９３の何れかに記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ３およびＲ４が各々、各場合水素、メチルまたはエチルである、請求項８７〜９４の何れかに記載の化合物。
【請求項９６】
Ａ１が０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている３〜１４員飽和カルボシクリルである、請求項８７〜９５の何れかに記載の化合物。
【請求項９７】
Ａ１がＹ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されているＣ３−７シクロアルキルである、請求項８７〜９５の何れかに記載の化合物。
【請求項９８】
Ａ１が０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている５〜１４員一部不飽和カルボシクリルである、請求項８７〜９５の何れかに記載の化合物。
【請求項９９】
Ａ１が一部不飽和である８〜１２員二環式カルボシクリルまたは８〜１２員二環式ヘテロシクリルであり、この各々が０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されている、請求項８７〜９５の何れかに記載の化合物。
【請求項１００】
Ａ１がＹ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されているフェニルである、請求項８７〜９５の何れかに記載の化合物。
【請求項１０１】
Ａ１がＣ１−６アルコキシルで置換されているＣ３−７シクロアルキルである、請求項８７〜９５の何れかに記載の化合物。
【請求項１０２】
Ａ１がＣ１−６アルコキシルで置換されているシクロヘキシルである、請求項８７〜９５の何れかに記載の化合物。
【請求項１０３】
Ａ１が場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ３−７シクロアルキルである、請求項８７〜９５の何れかに記載の化合物。
【請求項１０４】
Ａ１がシクロプロピルである、請求項８７〜９５の何れかに記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｙ２の何れも独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルまたはヒドロキシルである、請求項８７〜１００の何れかに記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｙ２の何れも独立してＣ１−３アルキルである、請求項８７〜１００の何れかに記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｙ１は−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である、請求項８７〜１００、１０５または１０６の何れかに記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｙ１は−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである、請求項８７〜１００、１０５または１０６の何れかに記載の化合物。
【請求項１０９】
明細書の表１、２または３の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１０】
式Ｖ
【化７】
2019513745.tif 000164
〔式中、
Ｒ１Ａは−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ２−４アルキルであり；
Ｒ１ＢはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１はＣ３−１０シクロアルキルであり、これは(ｉ)Ｃ１−６アルコキシルで置換されているおよび(ii)場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１１】
式VI
【化８】
2019513745.tif 000165
〔式中、
Ｒ１Ａは−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ＢはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１−Ａ１は次の１つであり：
・Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ１−６アルキル)(Ｈ)−Ａ１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ１−６アルキル)(Ｈ)−(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ａ１または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−３アルキレン)−(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ａ１であり；ΨはＡ１への結合であり；そしてＡ１は３〜１４員飽和カルボシクリル、５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはＣ１０アリールから選択される環状基であり、この各々は０個、１個または２個のＹ１で置換されている；またはＡ１は１個または２個のＹ１で置換されているＣ６−１０アリールである；または
・Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(ヒドロキシルまたはＣ３−６カルボシクリルで置換されているＣ１−６アルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ６アリール)(Ｈ)−(Ｃ１−６アルキレン)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ６アリール)(Ｃ１−６アルキル)−Ψであり；ΨはＡ１への結合であり；そしてＡ１は３〜１４員飽和カルボシクリル、５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはＣ６−１０アリールから選択される環状基であり、この各々は０個、１個または２個のＹ１で置換されている；
Ｙ１は、各場合独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、−Ｏ−(Ｃ１−８ハロアルキル)、シアノ、アジド、−Ｎ(Ｒ３)２、Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−６アルキル)、−(Ｃ１−６アルキレン)−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリールまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１２】
明細書の表４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１３】
請求項１〜１０９の何れかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１４】
請求項１１０〜１１２の何れかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１５】
ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫からなる群から選択される障害を処置する方法であって、処置を必要とする患者に障害を処置するために請求項１〜１１２のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１１６】
障害がゴーシェ病である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
障害がパーキンソン病である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１８】
障害がレビー小体病である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１９】
障害が認知症である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２０】
障害が多系統萎縮症である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２１】
患者がヒトである、請求項１１５〜１２０の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年４月６日出願の米国仮特許出願６２／３１８,９３７号に基づく利益および優先権を主張し、その内容を引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物、そのような化合物を含む組成物、医療用キットおよび患者における医学的障害の処置のためのこのような化合物および組成物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ゴーシェ病は、リソソーム酵素、グルコセレブロシダーゼの欠損が関連する遺伝性障害である。ゴーシェ病は、一般集団で生産児約２０,０００名あたり１名の発生率を有すると報告されており、一般的なリソソーム蓄積症である。本疾患を有する患者に対する現在の処置は高価な傾向のある酵素補充療法、骨鎮痛のための鎮痛剤ならびに輸血および血小板輸血、脾摘出術および骨びらんを経験する患者のための関節置換術を含む。しかしながら、広範囲の患者に対する有効性が改善されたおよび／または有害副作用が低減された新規処置選択肢が必要である。
【０００４】
グルコセレブロシダーゼをコードする遺伝子における変異は、パーキンソン病およびびまん性レビー小体病のリスクファクターでもある。パーキンソン病は、中脳の領域のドパミン含有細胞の死と関係する中枢神経系の変性障害である。パーキンソン病は数百万人に影響し、疾患の発症率は年齢と共に上がる。パーキンソン病の処置は、しばしばレボドパおよびドパミンアゴニストの使用を含む。しかしながら、これらの薬物は、幻覚、不眠症、嘔気および便秘などの顕著な副作用を生じ得る。さらに、患者はしばしばこれらの薬物に耐性を獲得し、その結果疾患症状処置にこれらの薬物が無効となり、またジスキネジアと称される運動障害副作用も生じることがある。びまん性レビー小体病は、アルツハイマー病と混同されることがある認知症である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、ゴーシェ病、パーキンソン病および関連する医学的障害の処置のための新規治療剤に対する要望がある。本発明はこの要望に取り組み、他の関連する利益を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要約
本発明は、置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物、そのような化合物を含む組成物、医療用キットおよび患者における、医学的障害、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫の処置のための、このような化合物および組成物の使用方法を提供する。本発明の種々の態様および実施態様が、さらに下に詳述される。
【０００７】
従って、本発明のある態様は、ここに記載する方法、組成物およびキットで使用し得る式Ｉに包含される置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミド群および関連有機化合物を提供し、ここで、式Ｉは
【化１】
2019513745.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩により表され、可変基は詳細な記載において定義されるとおりである。式Ｉにより包含される置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連化合物のさらなる集団の記述は、詳細な説明において記載される。
【０００８】
本発明の他の態様は、ここに記載する方法、組成物およびキットに使用し得る式IIに包含される置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミド群および関連有機化合物を提供し、ここで、式IIは
【化２】
2019513745.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩により表され、可変基は詳細な記載において定義されるとおりである。式IIにより包含される置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連化合物のさらなる集団の記述は、詳細な説明において記載される。
【０００９】
本発明の他の態様は、ここに記載する方法、組成物およびキットにおいて使用し得る、式IIIに包含される置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミド群および関連有機化合物を提供し、ここで、式IIIは
【化３】
2019513745.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩により表され、可変基は詳細な記載において定義されるとおりである。式IIIにより包含される置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連化合物の付加的コレクションのさらなる明細は、詳細な説明において記載される。
【００１０】
本発明の他の態様は、ここに記載する方法、組成物およびキットにおいて使用し得る、式IVに包含される置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミド群および関連有機化合物を提供し、ここで、式IVは
【化４】
2019513745.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩により表され、可変基は詳細な記載において定義されるとおりである。式IVにより包含される置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連化合物の付加的コレクションのさらなる明細は、詳細な説明において記載される。
【００１１】
本発明の他の態様は、ここに記載する方法、組成物およびキットにおいて使用し得る、式Ｖに包含される置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミド群および関連有機化合物を提供し、ここで、式Ｖは
【化５】
2019513745.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩により表され、可変基は詳細な記載において定義されるとおりである。式Ｖにより包含される置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連化合物の付加的コレクションのさらなる明細は、詳細な説明において記載される。
【００１２】
本発明の他の態様は、ここに記載する方法、組成物およびキットにおいて使用し得る、式VIに包含される置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミド群および関連有機化合物を提供し、ここで、式VIは
【化６】
2019513745.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩により表され、可変基は詳細な記載において定義されるとおりである。式VIにより包含される置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連化合物の付加的コレクションのさらなる明細は、詳細な説明において記載される。
【００１３】
本発明の他の態様は、薬学的に許容される担体および式Ｉ、II、III、IV、ＶまたはVIの化合物などのここに記載する置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明の他の態様は、患者における障害、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫を処置する方法を提供する。方法は、処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉ、II、III、IV、ＶまたはVIの化合物などのここに記載する置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を投与し、障害、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症または多発性骨髄腫を処置することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
本発明は、置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物、そのような化合物を含む組成物、医療用キットおよび患者における医学的障害の処置のためのこのような化合物および組成物の使用方法を提供する。本発明の実施は、特に断らない限り、有機化学、薬理学、細胞生物学および生化学の従来技術を用いる。このような技術は、“Comprehensive Organic Synthesis” (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992); “Current protocols in molecular biology” (F.M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates);および“Current protocols in immunology” (J.E. Coligan et al., eds., 1991)のような文献において説明され、この各々を、その全体を引用により本明細書に包含させる。本発明の種々の態様は、下に複数セクションで示すが、ある特定のセクションに記載されている本発明の態様は、何れかの特定のセクションに限定されるものではない。
【００１６】
Ｉ. 定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句を次に定義する。
【００１７】
ここで使用する単数表現は、“１以上”を意味し、文脈から不適切でない限り、複数を含む。
【００１８】
ここで使用する用語“アルキル”は、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素、例えば、ここでそれぞれＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルと称する１〜１２、１〜１０または１〜６炭素原子の直鎖または分枝鎖基をいう。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００１９】
用語“アルキレン”は、アルキル基のジラジカルをいう。アルキレン基の例は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００２０】
用語“ハロアルキル”は、少なくとも１個のハロゲンで置換されているアルキル基をいう。例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３など。
【００２１】
用語“ヒドロキシアルキル”は、少なくとも１個のヒドロキシル基で置換されているアルキル基をいう。例えば、ヒドロキシアルキル基の例は、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)ＣＨ３などを含む。ある実施態様において、ヒドロキシアルキルは、１個のみのヒドロキシル基で置換されたアルキル基である。
【００２２】
用語“シアノアルキル”は、１個のシアノ基で置換されているアルキル基をいう。
【００２３】
ここで使用する用語“ヘテロアルキル”は、少なくとも１炭素原子がヘテロ原子(例えば、Ｏ、ＮまたはＳ原子)で置き換えられている、“アルキル”基をいう。ヘテロアルキは、例えば、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキレン−ＯＨ基であり得る。ある実施態様において、“ヘテロアルキル”は、ヘテロアルキルが炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される２〜８原子を含むことを示す、２〜８員ヘテロアルキルであり得る。さらに他の実施態様において、ヘテロアルキルは、２〜６員、４〜８員または５〜８員ヘテロアルキル基(例えば酸素および窒素からなる群から選択される１または２ヘテロ原子を含み得る)であり得る。ヘテロアルキル基の一タイプは“アルコキシル”基である。
【００２４】
ここで使用する用語“アルケニル”は、ここでそれぞれＣ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルと称する、２〜１２、２〜１０または２〜６炭素原子の直鎖または分枝鎖基などの少なくとも１炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素をいう。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−(２−メチル−３−ブテン)−ペンテニルなどを含む。
【００２５】
ここで使用する用語“アルキニル”は、ここでそれぞれＣ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルと称する２〜１２、２〜１０または２〜６炭素原子の直鎖または分枝鎖基などの少なくとも１炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素をいう。アルキニル基の例は、エチニル、プロプ−１−イン−１−イルおよびブト−１−イン−１−イルを含む。
【００２６】
用語“シクロアルキル”は、シクロアルカンに由来する、ここでは、例えば、“Ｃ４−８シクロアルキル”として称される、３〜１２、３〜８、４〜８または４〜６炭素の単価飽和環式、二環式、架橋環式(例えば、アダマンチル)炭化水素基をいう。シクロアルキル基の例は、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロブタンおよびシクロプロパンを含むが、これらに限定されない。特に断らない限り、シクロアルキル基は、場合により、環の１カ所以上を、例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルまたはチオカルボニルで置換されていてよい。ある実施態様において、シクロアルキル基は置換されない、すなわち、非置換である。
【００２７】
用語“シクロアルキレン”は、シクロアルキル基のジラジカルをいう。シクロアルキレン基の例は
【化７】
2019513745.tif 000008
である。
【００２８】
用語“一部不飽和カルボシクリル”は、環原子間に少なくとも１つの二重結合を含む単価環状炭化水素をいい、ここで、カルボシクリルの少なくとも１つの環は芳香族ではない。一部不飽和カルボシクリルは、環炭素原子の数により特徴付けられ得る。例えば、一部不飽和カルボシクリルは５〜１４、５〜１２、５〜８または５〜６環炭素原子を含んでよく、従って、それぞれ５〜１４、５〜１２、５〜８または５〜６員一部不飽和カルボシクリルと称する。一部不飽和カルボシクリルは単環式炭素環、二環式炭素環、三環式炭素環、架橋炭素環、スピロ環状炭素環または他の炭素環式環系の形であり得る。一部不飽和カルボシクリル基の例は、一部不飽和であるシクロアルケニル基および二環式カルボシクリル基を含む。特に断らない限り、一部不飽和カルボシクリル基は、場合により環の一カ所以上を、例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルまたはチオカルボニルで置換されていてよい。ある実施態様において、一部不飽和カルボシクリルは置換されない、すなわち、非置換である。
【００２９】
ここで使用する用語“シクロアルケニル”は、シクロアルカンに由来する、ここで、例えば、“Ｃ４−８シクロアルケニル”と称する、１炭素−炭素二重結合を含む３〜１２、３〜８、４〜８または４〜６炭素の単価不飽和環式、二環式または架橋環式(例えば、アダマンチル)炭化水素基をいう。シクロアルケニル基の例は、シクロヘキセン、シクロペンテンおよびシクロブテンを含むが、これらに限定されない。特に断らない限り、シクロアルケニル基は、場合により、環の１カ所以上を例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルまたはチオカルボニルで置換されていてよい。ある実施態様において、シクロアルケニルは置換されない、すなわち、非置換である。
【００３０】
用語“アリール”は当分野で認められており、炭素環式芳香族基をいう。代表的アリール基はフェニル、ナフチル、アントラセニルなどを含む。用語“アリール”は、２以上の炭素環式環を有する多環式環系を含み、ここで、２以上の炭素が２つの隣接環に共通し(環は“縮合環”である)、ここで、少なくとも環の１つは芳香族であり、例えば、他方の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび／またはアリールであり得る。特に断らない限り、芳香環は、環の一カ所以上を、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されていてよい。ある実施態様において、芳香環は、環の一カ所以上をハロゲン、アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシルで置換されている。ある他の実施態様において、芳香環は置換されない、すなわち、非置換である。ある実施態様において、アリール基は、６〜１０員環構造である。
【００３１】
用語“アラルキル”は、アリール基で置換されたアルキル基をいう。
【００３２】
用語“一部不飽和である二環式カルボシクリル”は、環原子間に少なくとも１二重結合を含む、二環式炭素環式基をいい、該二環式炭素環式基の少なくとも１環は芳香族ではない。一部不飽和である二環式カルボシクリルの代表例は、例えば
【化８】
2019513745.tif 000009
である。
【００３３】
用語オルト、メタおよびパラは当分野で認められており、それぞれ１,２−、１,３−および１,４−二置換ベンゼンをいう。例えば、名称１,２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンは同義である。
【００３４】
用語“ヘテロシクリル”および“ヘテロ環式基”は当分野で認められており、飽和、一部不飽和または芳香族３〜１０員環構造、あるいは３〜７員環をいい、その環構造は１〜４個の窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル基の環原子数はＣｘ−Ｃｘ命名法を使用して特定でき、ここで、ｘは環原子の数を特定する整数である。例えば、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル基は、１〜４個の窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含む飽和または一部不飽和３〜７員環構造をいう。名称“Ｃ３−Ｃ７”は、ヘテロ環式環が環原子位置を占拠する何らかのヘテロ原子を含み、計３〜７環原子を含むことを示す。Ｃ３ヘテロシクリルの一例はアジリジニルである。ヘテロ環は、例えば、スピロ環状環系を含む単、二または他の多環式環系であり、ここで、少なくとも１つの環が環ヘテロ原子を含む。ヘテロ環は１以上のアリール、一部不飽和または飽和環に縮合し得る。ヘテロシクリル基は、例えば、ビオチニル、クロメニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、フェノキサンテニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル、チオラニル、チオモルホリニル、チオピラニル、キサンテニル、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトンなどを含む。特に断らない限り、ヘテロ環式環は、場合により、一カ所以上をアルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルなどの置換基で置換されていてよい。ある実施態様において、ヘテロシクリル基は置換されない、すなわち、非置換である。
【００３５】
用語“二環式ヘテロシクリル”は、一緒に縮合している２環を含むヘテロシクリル基をいう。二環式ヘテロシクリルの代表例は、例えば
【化９】
2019513745.tif 000010
を含む。ある実施態様において、二環式ヘテロシクリルは、一部不飽和ヘテロ環式環に縮合した炭素環式環であり、一体となって８〜１０環原子を有する二環式環構造を形成する(例えば、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１、２、３または４ヘテロ原子があるとき)。
【００３６】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、当分野で認められており、上に定義する飽和ヘテロシクリル基をいう。ある実施態様において、“ヘテロシクロアルキル”は、環構造が１〜４個の窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含む、３〜１０員環構造、あるいは３〜７員環である。
【００３７】
用語“ヘテロシクロアルキレン”は、ヘテロシクロアルキル基のジラジカルをいう。ヘテロシクロアルキレン基の例は
【化１０】
2019513745.tif 000011
である。ヘテロシクロアルキレンは、例えば、３〜６環原子を含み得る(すなわち、３〜６員ヘテロシクロアルキレン)。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキレン酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１、２または３ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキレンである。
【００３８】
用語“ヘテロアリール”は、当分野で認められており、少なくとも１環ヘテロ原子を含む、芳香族環をいう。ある場合、ヘテロアリール基は、１、２、３または４環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の代表例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルなどを含む。特に断らない限り、ヘテロアリール環は、環の一カ所以上を、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されていてよい。用語“ヘテロアリール”はまた、２以上の炭素が隣接する２環に共通であり、２以上の環を有する多環式環系も含み(環は“縮合環”である)、ここで、少なくとも環の１つはヘテロ芳香族であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび／またはアリールである。ある実施態様において、ヘテロアリール環は、環の１カ所以上をハロゲン、アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシルで置換されている。ある他の実施態様において、ヘテロアリール環は置換されない、すなわち、非置換である。ある実施態様において、ヘテロアリール基は、環構造が窒素、酸素および硫黄などの１、２、３または４ヘテロ原子を含む、５〜１０員環構造、あるいは５〜６員環構造である。
【００３９】
用語“ヘテロアラルキル”は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基をいう
【００４０】
用語“アミン”および“アミノ”は当分野で認められており、非置換および置換アミン、例えば、一般式−Ｎ(Ｒ５０)(Ｒ５１)で表される部分をいい、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は各々独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アリール、アラルキルまたは−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ６１であるか；またはＲ５０およびＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、環構造に４〜８原子を有するヘテロ環を完成させ；Ｒ６１はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環または多環であり；そしてｍは０または１〜８の範囲の整数である。ある実施態様において、Ｒ５０およびＲ５１は各々独立して水素、アルキル、アルケニルまたは−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ６１である。
【００４１】
用語“アルコキシル”または“アルコキシ”は当分野で認められており、結合した酸素ラジカルを有する、上に定義したアルキル基をいう。代表的アルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。“エーテル”は、酸素に共有結合した２炭化水素である。従って、アルキルをエーテルにするアルキルの置換はまたはアルコキシルであるかまたは−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ６１の１つにより表され得るようなその類似物であり、ここで、ｍおよびＲ６１は上に記載される。用語“ハロアルコキシル”は、少なくとも１ハロゲンで置換されているアルコキシル基をいう。例えば、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３など。
【００４２】
ここで使用する用語“カルバメート”は、形態−ＲｇＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｈ)−、−ＲｇＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｈ)Ｒｉ−または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｈＲｉのラジカルをいい、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは各々独立してアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、スルフィド、スルホニルまたはスルホンアミドである。カルバメートの例は、アリールカルバメートおよびヘテロアリールカルバメートを含み、例えば、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉの少なくとも１つが独立してフェニルおよびピリミジニルなどのアリールまたはヘテロアリールである。
【００４３】
ここで使用する用語“カルボニル”はラジカル−Ｃ(Ｏ)−をいう。
【００４４】
ここで使用する用語“カルボキサミド”はラジカル−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’をいい、ここで、ＲおよびＲ’は同一でも異なってもよい。ＲおよびＲ’は独立してアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり得る。
【００４５】
ここで使用する用語“カルボキシ”はラジカル−ＣＯＯＨまたはその対応する塩、例えば−ＣＯＯＮａなどをいう。
【００４６】
ここで使用する用語“アミド”または“アミド”は形態−ＲａＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、−ＲａＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｒｃ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２のラジカルをいい、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは各々独立してアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトンまたはニトロである。アミドは他の基に炭素、窒素、Ｒｂ、ＲｃまたはＲａを介して結合し得る。アミドはまた環式であってもよく、例えばＲｂおよびＲｃ、ＲａおよびＲｂまたはＲａおよびＲｃが一体となって３〜１２員環、例えば３〜１０員環または５〜６員環を形成し得る。
【００４７】
ここで使用する用語“アミジノ”は形態−Ｃ(＝ＮＲ)ＮＲ’Ｒ’’のラジカルをいい、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は各々独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトンまたはニトロである。
【００４８】
ここで使用する用語“アルカノイル”はラジカル−Ｏ−ＣＯ−アルキルをいう。
【００４９】
用語“オキソ”は、当分野で認められており、“＝Ｏ”置換基をいう。例えば、オキソ基で置換されたシクロペンタンはシクロペンタノンである。
【００５０】
ここで使用する用語“スルホンアミド”または“スルホンアミド”は、構造−Ｎ(Ｒｒ)−Ｓ(Ｏ)２−Ｒｓ−または−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｒｒ)Ｒｓを有するラジカルをいい、ここで、ＲｒおよびＲｓは、例えば、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルであり得る。スルホンアミドの例は、アルキルスルホンアミド(例えば、ここで、Ｒｓがアルキルである)、アリールスルホンアミド(例えば、ここで、Ｒｓがアリールである)、シクロアルキルスルホンアミド(例えば、ここで、Ｒｓがシクロアルキルである)およびヘテロシクリルスルホンアミド(例えば、ここで、Ｒｓがヘテロシクリルである)などを含む。
【００５１】
ここで使用する用語“スルホニル”は、構造ＲｕＳＯ２−を有するラジカルをいい、ここで、Ｒｕはアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルであってよく、例えば、アルキルスルホニルである。ここで使用する用語“アルキルスルホニル”は、スルホニル基に結合したアルキル基をいう。
【００５２】
記号“
【化１１】
2019513745.tif 000012
”は結合点を示す。
【００５３】
ここに開示する化合物は１以上のキラル中心および／または二重結合を含み得て、それ故に、幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在する。ここで使用する用語“立体異性体”は、全幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、不斉炭素原子周囲の置換基の立体配置により、記号“Ｒ”または“Ｓ”により命名され得る。本発明は、これらの化合物の種々の立体異性体およびこれらの混合物を含む。立体異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は命名法で“(±)”と命名し得るが、当業者は、構造が暗にキラル中心を意味し得ることを認識する。他に示さない限り、化学構造、例えば、一般的化学構造の図示は、該特異的化合物の全立体異性形態を包含すると理解される。
【００５４】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉またはステレオジェニック中心を含む市販出発物質から合成的にまたはラセミ混合物の調製と続く当業者に周知の方法での分割により製造され得る。これらの分割方法は(１)エナンチオマー混合物のキラル助材への結合、再結晶またはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離および該助材からの光学的に純粋な生成物の遊離、(２)光学的に活性な分割剤を用いる塩形成または(３)キラルクロマトグラフィーカラムでの光学的エナンチオマーの混合物の直接分離により例示される。立体異性体混合物はまたキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化またはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法により、その成分立体異性体に分割もされ得る。さらに、エナンチオマーを、文献に記載の超臨界流体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)技術を使用して分離できる。なおさらに、立体異性体は、周知の合成方法により、立体異性純粋中間体、試薬および触媒から得ることができる。
【００５５】
本発明の化合物に幾何異性体も存在し得る。記号
【化１２】
2019513745.tif 000013
は、ここに記載する単結合、二重結合または三重結合であり得る結合を意味する。本発明は、炭素−炭素二重結合周囲の置換基の配置または炭素環式環周囲の置換基の配置に起因する、種々の幾何異性体およびそれらの混合物を包含する炭素−炭素二重結合周囲の置換基は“Ｚ”または“Ｅ”配置であるとして命名され、ここで、用語“Ｚ”および“Ｅ”はＩＵＰＡＣ標準に従い使用される。他に特定しない限り、二重結合で表される構造は、“Ｅ”および“Ｚ”異性体の両方を包含する。
【００５６】
あるいは炭素−炭素二重結合周囲の置換基は“ｃｉｓ”または“ｔｒａｎｓ”としていうことができ、ここで、“ｃｉｓ”は二重結合の同じ側の置換基をいい、“ｔｒａｎｓ”は二重結合の逆側の置換基をいう。炭素環式環周囲の置換基の配置は“ｃｉｓ”または“ｔｒａｎｓ”として指定される。用語“ｃｉｓ”は環平面の同じ側の置換基をいい、用語“ｔｒａｎｓ”は環平面の逆側の置換基をいう。置換基が環平面の同じ側および逆側の両方に配置される化合物の混合物は、“ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ”と指定する。
【００５７】
本発明はまた、１以上の原子が天然で通常見られる原子質量または原子数と異なる原子質量または原子数を有する原子で置き換えられている以外、ここに記載するものと同一であり、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。
【００５８】
ある同位体標識された開示する化合物(例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの)は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識(すなわち、３Ｈ)および炭素−１４(すなわち、１４Ｃ)同位体は、製造の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、重水素(すなわち、２Ｈ)などの主に同位体での置換は、大きな代謝安定性に起因するある治療的利点を提供し得て(例えば、インビボ半減期延長および投与量必要性減少)、それゆえに、ある状況において好ましいことがある。同位体標識された本発明の化合物は、例えば、ここでの実施例に記載するものに準じる方法で、同位体標識されていない試薬を、同位体標識された試薬に置き換えることにより、一般的二製造され得る。
【００５９】
ここで使用する用語“対象”および“患者”は、本発明の方法により処置される生物をいう。このような生物は好ましくは哺乳類(例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど)、より好ましくはヒトである。
【００６０】
ここで使用する用語“有効量”は、有益なまたは望ましい結果をもたらすのに十分な化合物(例えば、本発明の化合物)の量をいう。有効量は、１以上の投与、適用または用量で投与でき、特定の製剤または投与経路を限定することを意図しない。ここで使用する用語“処置”は、状態、疾患、障害などの改善をもたらすあらゆる効果、例えば、低減、減少、調節、軽減または排除などまたはその症状の軽減を含む。
【００６１】
ここで使用する用語“医薬組成物”は、活性剤と、該組成物をインビボまたはエクスビボでの診断的または治療的使用に特に好適とする、不活性であれ活性であれ、担体との組み合わせをいう。
【００６２】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、標準的医薬担体のいずれか、例えば、リン酸緩衝化食塩水溶液、水、エマルジョン(例えば、油／水または水／油エマルジョンなど)および種々のタイプの湿潤剤をいう。組成物はまた安定化剤および防腐剤も含み得る。担体、安定化剤およびアジュバントの例について、Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]を参照のこと。
【００６３】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、対象に投与したとき、本発明の化合物をまたは活性代謝物もしくはその残基を提供することができる、本発明の化合物のあらゆる薬学的に許容される塩(例えば、酸または塩基)をいう。当業者に知られるとおり、本発明の化合物の“塩”は、無機または有機酸および塩基に由来し得る。酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などを含むが、これらに限定されない。シュウ酸などの他の酸は、それ自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な酸付加塩を得る中間体として有用な使用の製造において用いられ得る。
【００６４】
塩基の例は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)水酸化物、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)水酸化物、アンモニアおよび式ＮＷ４＋の化合物(式中、ＷはＣ１−４アルキルである)などを含むが、これらに限定されない。
【００６５】
塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などを含むが、これらに限定されない。塩の他の例は、Ｎａ＋、ＮＨ４＋およびＮＷ４＋(ここで、ＷはＣ１−４アルキル基である)などの適当なカチオンと組み合わせられた、本発明の化合物のアニオンを含む。
【００６６】
治療目的で、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されるものであることが企図される。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩はまた、例えば、薬学的に許容される化合物の製造または精製において、有用であり得る。
【００６７】
ここで使用する略語はＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)；ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)；ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)；塩化メチレン(ＤＣＭ)；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)；テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)；トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)；Ｎ−メチルモルホリン(ＮＭＭ)；トリエチルアミン(ＴＥＡ)；Ｂｏｃ無水物((Ｂｏｃ)２Ｏ)；ジメチルスルフオキシド(ＤＭＳＯ)；ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)；Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン(ＤＭＡＰ)；フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＦＣＣ)；および超臨界流体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)を含む。
【００６８】
本明細書をとおして、組成物およびキットが特定の要素を有する、含むまたは含有するとして記載されているときまたは過程および方法が特定の段階を有する、含むまたは含有するとして記載されているとき、さらに、記載された要素から本質的になるまたはそれからなる本発明の組成物およびキットがある、そして記載された段階から本質的になるまたはそれからなる本発明の過程および方法があることが企図される。
【００６９】
一般的事項として、パーセンテージで特定する組成物は、他に特定しない限り重量による。さらに、可変基について定義が伴っていないならば、該可変基の先の定義が照合される。
【００７０】
II. 置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物
本発明のある態様は、置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物を提供する。置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物は、ここに記載する方法、組成物およびキットに有用であることが企図される。ある実施態様において、置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物は、式Ｉ：
【化１３】
2019513745.tif 000014
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−Ｎ(Ｒ４)２であり；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｒ５は、各場合独立してＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ６は、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−Ｎ(Ｒ４)２であり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(場合によりＣ１−４アルコキシルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−６アルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)−(少なくとも一環−Ｎ(Ｈ)−基を含む３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−Ψおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は次の１つであり：
・３〜１４員飽和カルボシクリル、５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはフェニルからなる群から選択される環状基；この各々は、０個、１個、２個または３個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；または
・Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−６アルキニル；
Ａ２は次の１つであり：
・５〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員シクロアルキルまたはフェニルから選択される環状基；この各々は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい；
・−Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６基で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル)または−Ｏ−(各々場合により１個、２個または３個のＲ６基で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル)；または
・−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)(アリールまたはヘテロアリール)；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・場合により６〜１０員アリール、３〜１０員ヘテロシクリルまたはＣ３−６ハロシクロアルキルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキル；
・３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)；または
・Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニル；
Ｙ２は、各場合独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、−Ｏ−(Ｃ１−８ハロアルキル)、シアノ、アジド、−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ１−６アルキレン)−(５〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−６アルキレン)−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２またはＣ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３である。〕
により包含される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００７１】
上記式Ｉにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される、例えば、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψであり、Ｒ１およびＲ２が、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、Ａ２が５〜１２員ヘテロシクリルであるなどの場合の実施態様を企図する。
【００７２】
従って、ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(ＣＨ３)２)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレンで置換されたＣ１−６アルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψである。
【００７３】
ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜１２員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ａ２はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される５〜６員ヘテロアリールであり、この各々は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。ある実施態様において、Ａ２はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される５〜６員ヘテロアリールであり、この各々は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよいピリジニルである。ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されていてよい３−ピリジニルである。
【００７４】
ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ２はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、この各々は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。
【００７５】
ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜１０員シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜６員シクロアルキルである。
【００７６】
ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよいフェニルである。
【００７７】
ある実施態様において、Ａ２は、−Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６基で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル)または−Ｏ−(各々場合により１個、２個または３個のＲ６基で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル)である。ある実施態様において、Ａ２は、−Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよいテトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはピペリジニル)、−Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよいＣ４−６シクロアルキル)、−Ｏ−(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよいテトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはピペリジニル)または−Ｏ−(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよいＣ４−６シクロアルキル)である。
【００７８】
ある実施態様において、Ａ２は、ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルの２位に位置する。ある実施態様において、ｎは１である。ある実施態様において、Ａ２は、ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルの２位に位置し、ｎは１であり、Ｒ１基は、ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルの４位に位置する。
【００７９】
ある実施態様において、Ａ２は、ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルの４位に位置する。ある実施態様において、ｎは１である。ある実施態様において、Ａ２は、ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルの４位に位置し、ｎは１であり、Ｒ１基は、ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルの２位に位置する。
【００８０】
ある実施態様において、Ｒ１は、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、ハロゲンまたは−Ｎ(Ｒ４)２である。ある実施態様において、Ｒ１は、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロまたはフルオロである。ある実施態様において、Ｒ１はメチルである。
【００８１】
ある実施態様において、Ｒ２は水素である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルである。
【００８２】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合水素、メチルまたはエチルである。
【００８３】
ある実施態様において、Ａ１は、０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている３〜１４員飽和カルボシクリルである。ある実施態様において、Ａ１は、Ｙ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されているＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は、０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている５〜１４員一部不飽和カルボシクリルである。ある実施態様において、Ａ１は、一部不飽和である８〜１２員二環式カルボシクリルまたは８〜１２員二環式ヘテロシクリルであり、この各々は０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されている。ある実施態様において、Ａ１は、Ｙ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されているフェニルである。
【００８４】
ある実施態様において、Ａ１は、Ｙ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されている５〜６員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ａ１は、Ｙ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されているピリジニルである。
【００８５】
ある実施態様において、Ａ１は、Ｃ１−６アルコキシルで置換されているＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は、Ｃ１−６アルコキシルで置換されているシクロヘキシルである。ある実施態様において、Ａ１は、Ｃ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は、置換されていないＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は、スピロ環状であり、かつ置換されていないＣ７−１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピルである。
【００８６】
ある実施態様において、Ａ１は、Ｃ２アルキニルで置換されているフェニルである。
【００８７】
ある実施態様において、Ａ１は、一部不飽和である８〜１２員二環式カルボシクリルまたは８〜１２員二環式ヘテロシクリルであり、この各々は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシルからなる群から選択されるＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシルで置換されている。ある実施態様において、Ａ１は
【化１４】
2019513745.tif 000015
であり；ここで、ｍは０、１または２であり；Ｙ２は、各場合独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシルである。
【００８８】
ある実施態様において、Ｙ２の何れも独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルまたはヒドロキシルである。ある実施態様において、Ｙ２の何れも独立してＣ１−３アルキルである。ある実施態様において、Ｙ２は、Ｃ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキルである。
【００８９】
ある実施態様において、Ｙ１は、場合により６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は、６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルで置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は、３〜１０員ヘテロシクリルで置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は、ピロリル、フラニルまたはピリジニルなどの５〜６員ヘテロアリールで置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は２〜８員ヘテロアルキルである。
【００９０】
ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである。ある実施態様において、Ｙ１は−(Ｃ１−３アルキレン)−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は−ＣＨ２−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は−ＣＨ２−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)であり、ここで、５〜６員ヘテロアリールはフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルであり、この各々は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【００９１】
ある実施態様において、Ｙ１は３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)である。ある実施態様において、Ｙ１は、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員ヘテロシクロアルキル。ある実施態様において、Ｙ１は５員ヘテロアリールからなる群から選択される３〜１０員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている５員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている５員ヘテロアリール置換である。
【００９２】
ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり、この各々は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【００９３】
ある実施態様において、Ｙ１はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニル。ある実施態様において、Ｙ１はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルであり、この各々は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【００９４】
ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニルである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニルである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡ＣＨである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｏ−(Ｃ１−２アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【００９５】
ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニルである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡ＣＨである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニルである。
【００９６】
ある実施態様において、Ｙ１は、場合により６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は−(Ｃ１−３アルキレン)−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)である。ある実施態様において、Ｙ１は、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員ヘテロシクロアルキル。ある実施態様において、Ｙ１は５員ヘテロアリールからなる群から選択される３〜１０員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。
【００９７】
上の記載は、式Ｉの化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψであり、Ｒ１およびＲ２が、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、Ａ２が、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜１２員ヘテロシクリルである、式Ｉの化合物を企図する。
【００９８】
ある実施態様において、化合物は、式Ｉ−Ａ
【化１５】
2019513745.tif 000016
〔式中、
Ｒ１は、各場合は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(Ｃ１−４アルコキシル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(場合によりＣ３−６シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−６アルキレン)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は次のものから選択される環状基であり：
・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３−１０シクロアルキル；および
・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているフェニル；
Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜１２員ヘテロシクリルであり；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・２〜８員ヘテロアルキルまたは−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)；または
・Ｃ２−６アルキニルまたは−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４；
Ｙ２は、各場合独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノまたは−Ｎ(Ｒ３)２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００９９】
上記式Ｉ−Ａにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される、例えば、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψであり、Ｒ１がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ａ２が５〜１２員ヘテロシクリルであるなどの場合の実施態様を企図する。
【０１００】
従って、ある実施態様において、Ｒ１は、各場合独立してメチル、ハロメチル、−(ＣＨ２)１−２−Ｏ−(Ｃ１−３アルキル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロである。ある実施態様において、Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ１はメチルである。
【０１０１】
ある実施態様において、Ａ１は、Ｙ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されているＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はＹ１により１回置換されたシクロヘキシルである。ある実施態様において、Ａ１は、Ｃ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピルである。
【０１０２】
ある実施態様において、Ａ１はシクロヘキシルまたは８員二環式シクロアルキルであり、この各々は、Ｙ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されている。
【０１０３】
ある実施態様において、Ａ１は、０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているフェニルである。ある実施態様において、Ａ１は、Ｙ１で１回置換されているフェニルである。
【０１０４】
ある実施態様において、Ｙ２は、独立してＣ１−３アルキル、ハロゲンまたはＣ１−３ハロアルキルである。
【０１０５】
ある実施態様において、Ｙ１は２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである。
【０１０６】
ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ａ２はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される５〜６員ヘテロアリールであり、この各々は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。ある実施態様において、Ａ２はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される５〜６員ヘテロアリールであり、この各々は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよいピリジニルである。ある実施態様において、Ａ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい３−ピリジニルである。
【０１０７】
ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ２はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、この各々は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。
【０１０８】
ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(ＣＨ３)２)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))−Ψである。
【０１０９】
上の記載は、式Ｉ−Ａの化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψであり、Ｒ１がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ａ２が、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである式Ｉ−Ａの化合物を企図する。
【０１１０】
ある実施態様において、置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物は、式II
【化１６】
2019513745.tif 000017
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−Ｎ(Ｒ４)２であり；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｒ５は、各場合独立してＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレンで置換されたＣ１−６アルキレンまたはＣ３−６シクロアルキル)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は次の１つであり：
・３〜１４員飽和カルボシクリル、５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはフェニルからなる群から選択される環状基；この各々は、０個、１個、２個または３個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；または
・Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−６アルキニル；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・場合により６〜１０員アリール、３〜１０員ヘテロシクリルまたはＣ３−６ハロシクロアルキルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキル；
・３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)；または
・Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニル；
Ｙ２は、各場合独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、−Ｏ−(Ｃ１−８ハロアルキル)、シアノ、アジド、−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ１−６アルキレン)−(５〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−６アルキレン)−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２またはＣ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３である；
ただし、Ｘ１がＣ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψであるならば、Ａ１は５員ヘテロシクリルではない。〕
により包含される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１１】
上記式IIにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される、例えば、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψであり、Ｒ１およびＲ２が、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、Ａ１が３〜１４員飽和カルボシクリルであるなどの場合の実施態様を企図する。
【０１１２】
従って、ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレンで置換されたＣ１−６アルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＨ２ＯＣＨ３)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψである。
【０１１３】
ある実施態様において、ｎは２である。ある実施態様において、Ｒ１基は、ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルの２位および４位に位置する。
【０１１４】
ある実施態様において、Ｒ１は、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、ハロゲンまたは−Ｎ(Ｒ４)２である。ある実施態様において、Ｒ１は、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロまたはフルオロである。ある実施態様において、Ｒ１はメチルである。
【０１１５】
ある実施態様において、Ｒ２は水素である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルである。
【０１１６】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合水素、メチルまたはエチルである。
【０１１７】
ある実施態様において、Ａ１は、０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている３〜１４員飽和カルボシクリルである。ある実施態様において、Ａ１は３〜１４員飽和カルボシクリルである。ある実施態様において、Ａ１は、Ｙ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されているＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は、０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている５〜１４員一部不飽和カルボシクリルである。ある実施態様において、Ａ１は、一部不飽和である８〜１２員二環式カルボシクリルまたは８〜１２員二環式ヘテロシクリルであり、この各々は０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されている。ある実施態様において、Ａ１は、Ｙ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されているフェニルである。
【０１１８】
ある実施態様において、Ａ１は、Ｙ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されている５〜６員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ａ１は、Ｙ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されているピリジニルである。
【０１１９】
ある実施態様において、Ａ１は、Ｃ１−６アルコキシルで置換されているＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は、Ｃ１−６アルコキシルで置換されているシクロヘキシルである。ある実施態様において、Ａ１は、Ｃ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は、置換されていないＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は、スピロ環状であり、かつ置換されていないＣ７−１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピルである。
【０１２０】
ある実施態様において、Ａ１は、Ｃ２アルキニルで置換されているフェニルである。
【０１２１】
ある実施態様において、Ａ１は、一部不飽和である８〜１２員二環式カルボシクリルまたは８〜１２員二環式ヘテロシクリルであり、この各々は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシルからなる群から選択されるＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシルで置換されている。ある実施態様において、Ａ１は
【化１７】
2019513745.tif 000018
であり；ここで、ｍは０、１または２であり；Ｙ２は、各場合独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシルである。
【０１２２】
ある実施態様において、Ｙ２の何れも独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルまたはヒドロキシルである。ある実施態様において、Ｙ２の何れも独立してＣ１−３アルキルである。ある実施態様において、Ｙ２は、Ｃ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０１２３】
ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニルである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡ＣＨである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニルである。
【０１２４】
ある実施態様において、Ｙ１は、場合により６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は、６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルで置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は、３〜１０員ヘテロシクリルで置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は、ピロリル、フラニルまたはピリジニルなどの５〜６員ヘテロアリールで置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は２〜８員ヘテロアルキルである。
【０１２５】
ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである。ある実施態様において、Ｙ１は−(Ｃ１−３アルキレン)−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は−ＣＨ２−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は−ＣＨ２−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)であり、ここで、５〜６員ヘテロアリールはフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルであり、この各々は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１２６】
ある実施態様において、Ｙ１は３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)である。ある実施態様において、Ｙ１は、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員ヘテロシクロアルキル。ある実施態様において、Ｙ１は５員ヘテロアリールからなる群から選択される３〜１０員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている５員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている５員ヘテロアリール置換である。
【０１２７】
ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり、この各々は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１２８】
ある実施態様において、Ｙ１はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニル。ある実施態様において、Ｙ１はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルであり、この各々は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１２９】
ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニルである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニルである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡ＣＨである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｏ−(Ｃ１−２アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【０１３０】
ある実施態様において、Ｙ１は、場合により６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は−(Ｃ１−３アルキレン)−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)である。ある実施態様において、Ｙ１は、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員ヘテロシクロアルキル。ある実施態様において、Ｙ１は５員ヘテロアリールからなる群から選択される３〜１０員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。
【０１３１】
上の記載は、式IIの化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψであり、Ｒ１およびＲ２が、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、Ａ１が３〜１４員飽和カルボシクリルである式IIの化合物を企図する。
【０１３２】
ある実施態様において、置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物は、式II−Ａ
【化１８】
2019513745.tif 000019
〔式中、
Ｒ１は、各場合は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(Ｃ１−４アルコキシル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレンで置換されたＣ１−６アルキレンまたはＣ３−６シクロアルキル)−Ψであり；
Ａ１は次のものから選択される環状基であり：
・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３−１０シクロアルキル；および
・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているフェニル；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・２〜８員ヘテロアルキルまたは−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)；または
・Ｃ２−６アルキニルまたは−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４；
Ｙ２は、各場合独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノまたは−Ｎ(Ｒ３)２である。〕
により包含される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３３】
上記式II−Ａにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される、例えば、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψであり、Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ａ１が０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３−１０シクロアルキルであるなどの場合の実施態様を企図する。
【０１３４】
従って、ある実施態様において、Ｒ１は、各場合独立してメチル、ハロメチル、−(ＣＨ２)１−２−Ｏ−(Ｃ１−３アルキル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロである。ある実施態様において、Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ１はメチルである。
【０１３５】
ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである。
【０１３６】
ある実施態様において、Ａ１は０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３−１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は、Ｙ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されているＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はＹ１により１回置換されたシクロヘキシルである。ある実施態様において、Ａ１は、Ｃ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピルである。
【０１３７】
ある実施態様において、Ａ１は、０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているフェニルである。ある実施態様において、Ａ１は、Ｙ１で１回置換されているフェニルである。
【０１３８】
ある実施態様において、Ｙ１は２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである。
【０１３９】
上の記載は、式II−Ａの化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψであり、Ｒ１がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ａ１が０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３−１０シクロアルキルである式II−Ａの化合物を企図する。
【０１４０】
ある実施態様において、置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物は、式III：
【化１９】
2019513745.tif 000020
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−Ｎ(Ｒ４)２であり；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(場合によりＣ１−４アルコキシルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−６アルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)−(少なくとも一環−Ｎ(Ｈ)−基を含む３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−Ψおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３である。〕
により包含される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４１】
上記式IIIにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される、例えば、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψであり、Ｒ１およびＲ２が、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであるであるなどの場合の実施態様を企図する。
【０１４２】
従って、ある実施態様において、Ｒ１は、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、ハロゲンまたは−Ｎ(Ｒ４)２である。ある実施態様において、Ｒ１は、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロまたはフルオロである。ある実施態様において、Ｒ１はメチルである。
【０１４３】
ある実施態様において、ｎは２である。ある実施態様において、Ｒ１基は、ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルの２位および４位に位置する。
【０１４４】
ある実施態様において、Ｒ２は水素である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルである。
【０１４５】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合水素、メチルまたはエチルである。
【０１４６】
ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψである。
【０１４７】
ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピルである。ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０１４８】
上の記載は、式IIIの化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψであり、Ｒ１およびＲ２が、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルである式IIIの化合物を企図する。
【０１４９】
本発明の他の態様は、式IV
【化２０】
2019513745.tif 000021
〔式中、
Ｒ１ＡおよびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−Ｎ(Ｒ４)２であり；
Ｒ１Ｃは、置換基Ｒ１Ｂを担持する炭素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃは、間にある炭素原子と一体となって、場合により１個または２個のＲ６で置換されていてよい５〜６員一部飽和炭素環式環を形成し；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｒ５は、各場合独立してＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ６は、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−Ｎ(Ｒ４)２であり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(場合によりＣ１−４アルコキシルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−６アルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)−(少なくとも一環−Ｎ(Ｈ)−基を含む３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−Ψおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は次の１つであり：
・３〜１４員飽和カルボシクリル、５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはフェニルからなる群から選択される環状基；この各々は、０個、１個、２個または３個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；または
・Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−６アルキニル；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・場合により６〜１０員アリール、３〜１０員ヘテロシクリルまたはＣ３−６ハロシクロアルキルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキル；
・３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)；または
・Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニル；
Ｙ２は、各場合独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、−Ｏ−(Ｃ１−８ハロアルキル)、シアノ、アジド、−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ１−６アルキレン)−(５〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−６アルキレン)−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２またはＣ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキル；および
ｍは１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１５０】
上記式IVにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される。
【０１５１】
従って、ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(ＣＨ３)２)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレンで置換されたＣ１−６アルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψである。
【０１５２】
ある実施態様において、Ｒ１Ａは、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、ハロゲンまたは−Ｎ(Ｒ４)２である。ある実施態様において、Ｒ１Ａは、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロまたはフルオロである。ある実施態様において、Ｒ１Ａは水素またはメチルである。
【０１５３】
ある実施態様において、Ｒ２は水素である。ある実施態様において、Ｒ１ＡおよびＲ２は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルである。
【０１５４】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合水素、メチルまたはエチルである。
【０１５５】
ある実施態様において、Ａ１は、０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている３〜１４員飽和カルボシクリルである。ある実施態様において、Ａ１は、Ｙ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されているＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は、０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている５〜１４員一部不飽和カルボシクリルである。ある実施態様において、Ａ１は、一部不飽和である８〜１２員二環式カルボシクリルまたは８〜１２員二環式ヘテロシクリルであり、この各々は０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されている。ある実施態様において、Ａ１は、Ｙ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されているフェニルである。
【０１５６】
ある実施態様において、Ａ１は、Ｙ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されている５〜６員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ａ１は、Ｙ１により１回および０〜１個のＹ２で置換されているピリジニルである。
【０１５７】
ある実施態様において、Ａ１は、Ｃ１−６アルコキシルで置換されているＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は、Ｃ１−６アルコキシルで置換されているシクロヘキシルである。ある実施態様において、Ａ１は、Ｃ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は、置換されていないＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は、スピロ環状であり、かつ置換されていないＣ７−１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピルである。
【０１５８】
ある実施態様において、Ａ１は、Ｃ２アルキニルで置換されているフェニルである。
【０１５９】
ある実施態様において、Ａ１は、一部不飽和である８〜１２員二環式カルボシクリルまたは８〜１２員二環式ヘテロシクリルであり、この各々は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシルからなる群から選択されるＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシルで置換されている。ある実施態様において、Ａ１は
【化２１】
2019513745.tif 000022
であり；ここで、ｍは０、１または２であり；Ｙ２は、各場合独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシルである。
【０１６０】
ある実施態様において、Ｙ２の何れも独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルまたはヒドロキシルである。ある実施態様において、Ｙ２の何れも独立してＣ１−３アルキルである。ある実施態様において、Ｙ２は、Ｃ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０１６１】
ある実施態様において、Ｙ１は、場合により６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は、６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルで置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は、３〜１０員ヘテロシクリルで置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は、ピロリル、フラニルまたはピリジニルなどの５〜６員ヘテロアリールで置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は２〜８員ヘテロアルキルである。
【０１６２】
ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである。ある実施態様において、Ｙ１は−(Ｃ１−３アルキレン)−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は−ＣＨ２−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は−ＣＨ２−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)であり、ここで、５〜６員ヘテロアリールはフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルであり、この各々は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１６３】
ある実施態様において、Ｙ１は３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)である。ある実施態様において、Ｙ１は、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員ヘテロシクロアルキル。ある実施態様において、Ｙ１は５員ヘテロアリールからなる群から選択される３〜１０員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている５員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている５員ヘテロアリール置換である。
【０１６４】
ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり、この各々は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１６５】
ある実施態様において、Ｙ１はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニル。ある実施態様において、Ｙ１はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルであり、この各々は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１６６】
ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニルである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニルである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡ＣＨである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｏ−(Ｃ１−２アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【０１６７】
ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニルである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡ＣＨである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニルである。
【０１６８】
ある実施態様において、Ｙ１は、場合により６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は−(Ｃ１−３アルキレン)−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)である。ある実施態様において、Ｙ１は、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員ヘテロシクロアルキル。ある実施態様において、Ｙ１は５員ヘテロアリールからなる群から選択される３〜１０員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。
【０１６９】
上の記載は、式IVの化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。
【０１７０】
本発明の他の態様は、式Ｖ
【化２２】
2019513745.tif 000023
〔式中、
Ｒ１Ａは−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ２−４アルキルであり；
Ｒ１ＢはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１はＣ３−１０シクロアルキルであり、これは(ｉ)Ｃ１−６アルコキシルで置換されているおよび(ii)場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１７１】
上記式Ｖにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される。
【０１７２】
従って、ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψである。ある実施態様において、Ａ１は、(ｉ)Ｃ１−６アルコキシルで置換されているシクロヘキシルである。ある実施態様において、Ｒ１Ｂはメチルである。
【０１７３】
上の記載は、式Ｖの化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。
【０１７４】
本発明の他の態様は、式VI
【化２３】
2019513745.tif 000024
〔式中、
Ｒ１Ａは−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ＢはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１−Ａ１は次の１つであり：
・Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ１−６アルキル)(Ｈ)−Ａ１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ１−６アルキル)(Ｈ)−(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ａ１または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−３アルキレン)−(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ａ１であり；ΨはＡ１への結合であり；そしてＡ１は３〜１４員飽和カルボシクリル、５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはＣ１０アリールから選択される環状基であり、この各々は０個、１個または２個のＹ１で置換されている；またはＡ１は１個または２個のＹ１で置換されているＣ６−１０アリールである；または
・Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(ヒドロキシルまたはＣ３−６カルボシクリルで置換されているＣ１−６アルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ６アリール)(Ｈ)−(Ｃ１−６アルキレン)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ６アリール)(Ｃ１−６アルキル)−Ψであり；ΨはＡ１への結合であり；そしてＡ１は３〜１４員飽和カルボシクリル、５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはＣ６−１０アリールから選択される環状基であり、この各々は０個、１個または２個のＹ１で置換されている；
Ｙ１は、各場合独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、−Ｏ−(Ｃ１−８ハロアルキル)、シアノ、アジド、−Ｎ(Ｒ３)２、Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−６アルキル)、−(Ｃ１−６アルキレン)−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリールまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１７５】
上記式VIにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される。
【０１７６】
従って、ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ１−６アルキル)(Ｈ)−Ａ１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ１−６アルキル)(Ｈ)−(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ａ１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−３アルキレン)−(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ａ１であり、ΨはＡ１への結合であり；そしてＡ１は３〜１４員飽和カルボシクリル、５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルから選択される環状基であるかまたはＣ１０アリールであり、この各々は０個、１個または２個のＹ１で置換されているまたはＡ１は１個または２個のＹ１で置換されているＣ６−１０アリールである。ある他の実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(ヒドロキシルまたはＣ３−６カルボシクリルで置換されているＣ１−６アルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ６アリール)(Ｈ)−(Ｃ１−６アルキレン)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ６アリール)(Ｃ１−６アルキル)−Ψであり；ΨはＡ１への結合であり；そしてＡ１は３〜１４員飽和カルボシクリル、５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはＣ６−１０アリールから選択される環状基であり、この各々は０個、１個または２個のＹ１で置換されている。
【０１７７】
ある実施態様において、Ｙ１は、各場合独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、−Ｏ−(Ｃ１−８ハロアルキル)、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリールまたはＣ３−７シクロアルキルである。
【０１７８】
上の記載は、式VIの化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。
【０１７９】
さらに他の実施態様において、化合物は次の１つまたはその薬学的に許容される塩である。
【化２４】
2019513745.tif 000025
【０１８０】
ある実施態様において、化合物は、実施例に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある他の実施態様において、化合物は下記表１または２に挙げる１つまたはその薬学的に許容される塩である。ある他の実施態様において、化合物は下記表１、２または３に挙げる１つまたはその薬学的に許容される塩である。ある他の実施態様において、化合物は下記表４に挙げる１つまたはその薬学的に許容される塩である。
【表１】
2019513745.tif 000026
【表２】
2019513745.tif 000027
【表３】
2019513745.tif 000028
表１において、ΨはＡ１への結合である。
【表４】
2019513745.tif 000029
【０１８１】
ここに記載する化合物の製造方法は、次の構成スキームにおいて説明する。これらのスキームは本発明を説明する目的で示すものであり、本発明の範囲または精神をいかなる方法でも限定すると見なしてはならない。スキームに示す出発物質は商業的供給源から得ることができるか、文献に記載する方法に基づき製造できる。
【０１８２】
スキーム１に図説する合成経路は、置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン化合物の製造方法例を記載する。第一段階において、２−アミノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド(Ｒｉ＝Ｈ)Ａを、メチルスルホン酸でエタノール中処理して、エチル−２−アミノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート(Ｒｉ＝Ｈ)Ｂを得て、これをエチル(Ｅ)−３−エトキシブト−２−エノエート(Ｒii＝Ｈ、Ｒiii＝Ｍｅ)とＤＭＦおよびＣｓ２ＣＯ３中で縮合させて、エチル２−ヒドロキシ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレートＣを得る。カルボキシレートＣと三塩化ホスホリルの加熱により、エチル２−クロロ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレートＤを得る。Ｄの加水分解により、２−クロロ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸Ｅを得る。
【化２５】
2019513745.tif 000030
【０１８３】
スキーム２に図説する合成経路は、置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミド化合物の製造方法例を記載する。第一段階において、クロロ−カルボン酸エステルＤと種々のアリールまたはヘテロアリールボロン酸、ハライドまたはトリアルキルスタンニル試薬とのＰｄ触媒カップリングを、標準Ｐｄ触媒カップリング法を使用して達成でき(Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２のＤＭＥ溶液をＫ３ＰＯ４存在下)、置換カルボン酸エステルＦを得ることができる。あるいは、クロロ−カルボン酸エステルＤの１級または２級アミンでの置換により、置換カルボン酸エステルＦを得る。塩基性または中性条件下でのカルボン酸加水分解により、カルボン酸Ｇを得る。最終段階において、カルボン酸Ｇと種々の置換芳香族または脂肪族アミンのカップリングを標準ペプチドカップリング法(例えばＤＩＰＥＡ存在下のＨＡＴＵおよび／またはＨＯＢＴのＤＭＦ溶液)により達成して、カルボキサミドＨを得ることができる。
【化２６】
2019513745.tif 000031
【０１８４】
スキーム３に図説する合成経路は、置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミド化合物の製造方法例を記載する。第一段階において、カルボン酸Ｅと種々の置換芳香族または脂肪族アミンのカップリングを標準ペプチドカップリング法、例えばＤＩＰＥＡ存在下のＨＡＴＵおよび／またはＨＯＢＴのＤＭＦ溶液により達成して、クロロアミドＩを得ることができる。最終段階において、クロロアミドＩと種々のアリールまたはヘテロアリールボロン酸、ハライドまたはトリアルキルスタンニル試薬のＰｄ触媒カップリングを、標準Ｐｄ触媒カップリング法(Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２のＤＭＥ溶液をＫ３ＰＯ４存在下)により達成して、置換カルボキサミドＨを得ることができる。あるいは、クロロ−カルボン酸エステルＩの１級または２級アミンでの置換により、置換カルボキサミドＨを得る。
【化２７】
2019513745.tif 000032
【０１８５】
スキーム１〜３における反応方法は、Ａ１およびＹ１位置に種々の置換基を有する多種多様な置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミド化合物の製造が可能であるように企図される。さらに、Ａ１および／またはＹ１の一部である官能基がスキーム２に記載する方法で処理可能ではないならば、官能基をまず標準保護基化学および戦略を使用して保護でき、次いで、所望の合成的変換完了後に除去することが企図される。保護化学および戦略のさらなる記載について、例えば、Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991参照。ある他の実施態様において、置換基Ａ１およびＹ１における官能基を、当分野で知られる標準官能基操作法を使用して他の官能基に変換し得る。例えば、“Comprehensive Organic Synthesis” (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992)参照。
【０１８６】
III. 治療適用
本発明は、ここに記載する置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連化合物および医薬組成物を使用して、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫などの医学的障害を処置する方法を提供する。処置方法は、ここに記載する置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物の単独の治療剤としてのおよび／または他の治療剤との組み合わせ治療の一部としての使用を含む。特定の理論に拘束されることを願わないが、ここに記載する置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物は、グルコセレブロシダーゼ(Ｇｃａｓｅ)を活性化し得ると理解される。
【０１８７】
医学的障害の処置方法
本発明のある態様は、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫からなる群から選択される障害の処置方法を提供する。方法は、処置を必要とする患者に、治療有効量のここに記載する置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を、障害を処置するために投与することを含む。化合物は、上のセクションIIに記載した式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、またはVIの化合物であり得る。
【０１８８】
ある実施態様において、障害はゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症である。ある他の実施態様において、障害はゴーシェ病である。ある実施態様において、障害はパーキンソン病である。ある実施態様において、障害はレビー小体病である。ある実施態様において、障害は認知症である。ある実施態様において、障害は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症およびアルツハイマー病のレビー小体亜型からなる群から選択される認知症である。ある実施態様において、障害は多系統萎縮症である。
【０１８９】
ある実施態様において、障害は、パニック障害、社交不安障害または全般性不安障害などの不安障害である。
【０１９０】
ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫処置における本化合物の有効性は、下記実施例に記載するとおり、これらの疾患に対する有効性評価について当分野で知られるアッセイおよび／または、例えば、グルコセレブロシダーゼ(Ｇｃａｓｅ)の活性化について、化合物を試験することにより評価し得る。
【０１９１】
ある実施態様において、患者はヒトである。
【０１９２】
ある実施態様において、化合物は、式Ｉの化合物、式Ｉのある可変基の定義について記載したさらなる実施態様に包含される化合物、式Ｉ−Ａの化合物または式Ｉ−Ａのある可変基の定義について記載したさらなる実施態様に包含される化合物などのセクションIIに記載した一般的または具体的化合物の１つである。ある他の実施態様において、化合物は、式IIまたはII−Ａの化合物または式IIまたはII−Ａのある可変基の定義について記載したさらなる実施態様に包含される化合物である。
【０１９３】
上記は、ある置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を使用して種々の障害を処置する方法に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は、治療有効量の式Ｉ−Ａの化合物の投与により、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症を処置する方法を企図する。
【０１９４】
医薬用途および医薬の製造
本発明の他の態様は、ここに記載する障害の処置に使用するための、ここに記載する化合物および組成物に関する。本発明の他の態様は、ここに記載する障害の処置のための医薬の製造における、ここに記載する化合物または組成物の使用に関する。
【０１９５】
組み合わせ治療
本発明は、ここに記載する置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連化合物(例えば式Ｉ、Ｉ−Ａ、II、II−Ａ、III、IV、Ｖ、またはVIの化合物)および第二剤を、これら治療剤の共作用からの有利な効果を提供することが意図される特定の処置レジメンの一部として投与することを含む、組み合わせ治療を包含する。組み合わせの有利な効果は、治療剤組み合わせに起因する薬物動態学的または薬力学的共作用を含み得る。
【０１９６】
ゴーシェ病処置に使用する第二剤の例は、例えば、タリグルセラーゼアルファベラグルセラーゼアルファ、エリグルスタットおよびミグルスタットを含む。パーキンソン病処置に使用する第二剤の例は、例えば、グルコシルセラミド合成酵素阻害剤(例えば、ibiglustat)、酸性セラミダーゼ阻害剤(例えば、カルモフール)、酸性スフィンゴミエリナーゼアクティベーター、レボドパ、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルフィンまたはその塩を含む。組み合わせ治療で使用するためのさらなるグルコシルセラミド合成酵素阻害剤は、例えば、国際特許出願公開ＷＯ２０１５／０８９０６７、ＷＯ２０１４／１５１２９１、ＷＯ２０１４／０４３０６８、ＷＯ２００８／１５０４８６、ＷＯ２０１０／０１４５５４、ＷＯ２０１２／１２９０８４、ＷＯ２０１１／１３３９１５およびＷＯ２０１０／０９１１６４；米国特許ＵＳ９１２６９９３、ＵＳ８９６１９５９、ＵＳ８９４０７７６、ＵＳ８７２９０７５およびＵＳ８３０９５９３；および米国特許出願公開ＵＳ２０１４／０２５５３８１およびＵＳ２０１４／０３３６１７４に記載のものを含み；この各々は、引用により本明細書に包含させる。組み合わせ治療で使用するためのさらなる酸性セラミダーゼ阻害剤は、例えば、国際特許出願公開ＷＯ２０１５／１７３１６８およびＷＯ２０１５／１７３１６９に記載のものを含み、この各々は、引用により本明細書に包含させる。
【０１９７】
IV. 医薬組成物
本発明は、式Ｉ、Ｉ−Ａ、II、II−Ａ、III、IV、Ｖ、またはVIの化合物などのここに記載する置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む医薬組成物を提供する。ある実施態様において、医薬組成物は、好ましくは、１以上の薬学的に許容される担体と製剤された、治療有効量の１以上の上記置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む。下に詳述するとおり、本発明の医薬組成物は、次の態様に適合させたものを含む、固体または液体形態での投与用に特に製剤され得る。(１)経口投与、例えば、ドレンチ(水性または非水性溶液または懸濁液)、錠剤(例えば、バッカル、舌下および／または全身吸収を標的としたもの)、丸剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト；(２)例えば、滅菌溶液または懸濁液または徐放性製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による、非経腸投与；(３)例えば、皮膚に適用するクリーム剤、軟膏剤、徐放性パッチ剤または噴霧剤としての、局所投与；(４)例えば、ペッサリー、クリーム剤またはフォーム剤としての膣内または直腸内投与；(５)舌下投与；(６)眼内投与；(７)経皮投与；または(８)経鼻投与。
【０１９８】
ここで使用する用語“治療有効量”は、化合物、物質または本発明の化合物を含む組成物の量が、何らかの医学的処置に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比で、動物の細胞の少なくとも下位集団において所望の治療効果を生じるのに有効である量を意味する。
【０１９９】
用語“薬学的に許容される”は、ここでは、合理的な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比の均衡において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適している、化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうために使用する。
【０２００】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も組成物において存在し得る。
【０２０１】
薬学的に許容される抗酸化剤の例は、１)アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；(２)アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、レクチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤；および(３)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート化剤を含む。
【０２０２】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所(バッカルおよび舌下を含む)、直腸、膣および／または非経腸投与に適するものを含む。製剤は、好都合には単位投与形態で提供され得て、薬学分野で周知の任意の方法により製造され得る。一投与形態を製造するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、処置する宿主、特定の投与様式により変わる。
【０２０３】
一投与形態を作るために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、この量は、１００％中、約０.１〜約９９％の活性成分、好ましくは約５〜約７０％、最も好ましくは約１０〜約３０％の範囲である。
【０２０４】
ある実施態様において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸およびポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択される賦形剤；および本発明の化合物を含む。ある実施態様において、前記製剤は、本発明の化合物を経口で生体利用可能とする。
【０２０５】
製剤または組成物を製造する方法は、本発明の化合物と担体および、所望により、１以上の補助成分を組み合わせる段階を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物と液体担体または微細に分散した固体担体または両方を均一かつ密接に組み合わせ、次いで、必要であれば、製品を性系することにより製造する。
【０２０６】
経口投与に適する本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤(香味基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用)、散剤、顆粒剤または水性もしくは非水性液体中の溶液剤または懸濁液剤または水中油型または油中水型液体エマルジョン剤またはエリキシル剤またはシロップまたはトローチ剤(ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用)および／または洗口液剤の形であってよく、各々、活性成分として予定量の本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた丸剤、舐剤またはペースト剤としても投与してよい。
【０２０７】
経口投与用の本発明の固体投与形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤など)において、活性成分１以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または次の(１)デンプン、楽医トース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填材またはエクステンダー；(２)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ガレクチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；(３)グリセロールなどの湿潤剤；(４)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；(５)パラフィンなどの溶解遅延剤；(６)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤およびポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；(７)例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレートおよび非イオン性界面活性剤などの湿潤剤；(８)カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸着剤；(９)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸およびそれらの組み合わせなどの滑沢剤；(１０)着色剤；および(１１)クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの制御放出剤の何れかと混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物はまた緩衝剤も含み得る。類似タイプの固形組成物をまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟および硬殻ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用し得る。
【０２０８】
錠剤は、所望により１以上のアクセサリー成分と共に、圧縮またはモールドにより製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、界面活性剤または分散剤を使用して製造し得る。モールド錠剤は、適当な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物をモールドすることにより製造し得る。
希釈剤。
【０２０９】
錠剤および糖衣剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などの本発明の医薬組成物の他の固体投与形態は、場合により割線を入れるか、腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび殻を備えてよい。例えば、所望の放出プロファイルを提供するための種々の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを使用して、中の活性成分の遅延または制御放出を提供するようにも製剤できる。急速放出用にも製剤でき、例えば、凍結乾燥される。例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用直前に滅菌水またはある他の滅菌注射可能溶液に溶解し得る滅菌固体組成物の形態での滅菌剤の取り込みにより、滅菌できる。これらの組成物はまた所望により不透明剤を含んでよく、活性成分を、所望により、遅延方式で、消化管のある部分にのみまたは優先的に活性成分を放出する組成物であり得る。使用し得る包埋組成物の例は、重合物質および蝋を含む。活性成分はまた１以上の上記賦形剤と、適当であれば、マイクロカプセル封入形態でもあり得る。
【０２１０】
本発明の化合物の経口投与用液体投与液体は、薬学的に許容されるエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体投与形態は、当分野で一般的に使用される不活性担体、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物を含み得る。
【０２１１】
不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤などのアジュバントも含み得る。
【０２１２】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、ヒドロキシアルミニウムオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントおよびそれらの混合物などの、懸濁化剤を含み得る。
【０２１３】
直腸または膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、座剤として提供でき、これは１以上の本発明の化合物と、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、座薬蝋またはサリチレートを含む、１以上の適当な非刺激性賦形剤または担体の混合により製造でき、これは室温で固形であるが、体温で液体であり、それ故に、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する。
【０２１４】
膣投与に適する本発明の製剤はまた当分野で適することが知られるような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤も含む。
【０２１５】
本発明の化合物の局所または経皮投与用投与形態は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤を含む。活性化合物を、滅菌条件下、薬学的に許容される担体および必要であり得る何らかの防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合し得る。
【０２１６】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびジェル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。
【０２１７】
散剤およびスプレー剤は、本発明の活性化合物に加えて、クトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレー剤は、さらに、クロロフルオロ炭化水素およびブタンおよびプロパン揮発性非置換炭化水素などの慣用的噴射剤を含み得る。
【０２１８】
経皮パッチは、体への本発明の化合物の制御された送達の付加的利点を有する。このような投与形態は、化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより製造され得る。皮膚を通過する化合物の流入を増加させるために、吸収促進剤も使用し得る。このような流入速度は、速度制御膜を提供するかまたは化合物をポリマーマトリクスまたはゲルに分散させることにより制御し得る。
【０２１９】
眼用製剤、眼軟膏、散剤、溶液なども本発明の範囲内であるとして企図される。
【０２２０】
非経腸投与用の本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物を、１以上の薬学的に許容される滅菌等張溶液または非水性溶液、分散剤、懸濁液またはエマルジョンと組み合わせて含むかまたは糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図する受け手と等張にする溶質または懸濁剤もしくは濃化剤を含み得る、使用直前に滅菌注射可能溶液または分散剤に再構成され得る滅菌粉末であり得る。
【０２２１】
本発明の医薬組成物において用い得る適当な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)および適当なそれらの混合物、オリーブ油などの植物油およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルを含む。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用により、分散剤の場合必要な粒子径の維持によりおよび界面活性剤の使用により、維持され得る。
【０２２２】
これらの組成物はまた防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含み得る。対象化合物への微生物の作用の防止は、種々の抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノールおよびフェノールソルビン酸などの包含により確実とし得る。組成物に糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を包含させることも望ましい場合がある。加えて、注射可能医薬形態の吸収延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の包含によりもたらされ得る。
【０２２３】
いくつかの場合、薬物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物吸収を遅延させることが望ましい。これは、低水溶性を有する結晶性または非晶性物質の液体懸濁液の使用により達成され得る。そこで薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経腸投与薬物形態の吸収遅延は、油性媒体に薬物を溶解または懸濁することにより達成される。
【０２２４】
注射可能デポ形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の対象化合物のマイクロカプセル封入マトリクスを形成することにより製造する。薬物対ポリマー比および用いる特定のポリマーの性質によって、薬物放出速度を制御できる。他の生体分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)を含む。デポ注射可能製剤はまた薬物を身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することにより製造する。
【０２２５】
本発明の化合物を医薬としてヒトおよび動物に投与するとき、それ自体でまたは、例えば、０.１〜９９％(より好ましくは、１０〜３０％)の活性成分を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物として与え得る。
【０２２６】
本発明の製剤は、経口、非経腸、局所または直腸で与え得る。それらは、当然、各投与経路に適する形態で投与され得る。例えば、錠剤またはカプセル剤形態、注射、吸入、眼用ローション、軟膏、座剤などによる投与；注射、点滴または吸入による投与；ローション剤または軟膏剤による局所投与；および座剤による直腸投与により投与される。経口投与が好ましい。
【０２２７】
用語“非経腸投与”および“非経腸的に投与”はここでは直腸および局所投与以外の、通常注射による、投与方式を意味するために使用し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内および胸骨内注射および点滴を含むが、これらに限定されない。
【０２２８】
ここで使用する用語“全身投与”、“全身的に投与”、“末梢投与”および“末梢性に投与”は化合物、薬物または他の物質が、中枢神経系に直接ではなく、先ず、末梢系に入り、代謝および他の同様の過程に付されるような、例えば、皮下投与を意味する。
【０２２９】
これらの化合物は、ヒトおよび他の動物に、治療のために、経口、例えば、スプレーによる経鼻、直腸、膣内、非経腸、大槽内、バッカルおよび舌下を含む局所に、散剤、軟膏剤または滴剤などとして、任意の適当な投与経路で投与し得る。
【０２３０】
選択した投与経路に係わらず、適当な水和形態で使用され得る本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の慣用法で薬学的に許容される投与形態に製剤される。
【０２３１】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、患者に有毒とならずに、特定の患者、組成物および投与方式に対して所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るために、変わり得る。
【０２３２】
選択投与量レベルは、用いる特定の本発明の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、化合物の排泄もしくは代謝速度、吸収速度および吸収量、処置の期間、化合物と組み合わせて使用する他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態および以前の薬歴ならびに医薬分野で周知の類似因子を含む、多様な因子による。
【０２３３】
通常の技術を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方できる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物において用いる本発明の化合物の初期投与を、所望の治療効果を達成するために必要であるより低レベルで開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に増加させる。
【０２３４】
一般に、本発明の化合物の適当な１日用量は、化合物の治療効果を生じるのに有効な最低の用量である量である。このような有効用量は、一般に上記因子による。好ましくは、化合物を約０.０１mg／kg〜約２００mg／kg、より好ましくは約０.１mg／kg〜約１００mg／kg、さらに好ましくは約０.５mg／kg〜約５０mg／kgで投与する。ここに記載する化合物を、他の薬剤(例えば、増感剤)と共投与するとき、有効量は該薬剤単独で使用するときより少なくなり得る。
【０２３５】
所望により、活性化合物の有効１日量を、場合により、単位投与量形態で、１日をとおして適当な間隔で別々に投与する２、３、４、５、６またはそれ以上の分割用量で投与してよい。好ましい投与は１日１回投与である。
【０２３６】
Ｖ. 医薬適用において使用するためのキット
本発明の他の態様は、障害の処置用キットを提供する。キットは、ｉ)ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症などの医学的障害処置のための指示；およびii)式Ｉ、Ｉ−Ａ、II、II−Ａ、III、IV、Ｖ、またはVIの化合物などのここに記載する置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む。キットは、医学的障害、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症の処置に有効である量の、式Ｉの化合物などのここに記載するここに記載する置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む、１以上の単位投与形態を含み得る。
【０２３７】
上の記載は、置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物、置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む組成物、置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物およびキットの使用方法を含む、本発明の複数の態様および実施態様を記載する。本特許出願は、態様および実施態様の全ての組み合わせおよび変形を具体的に企図する。例えば、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物の治療有効量の投与による、ヒト患者におけるゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症の処置を企図する。さらに、例えば、本発明はゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症処置用キットを企図し、該キットはゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症の処置のための指示およびii)式Ｉ−Ａの化合物などのここに記載するここに記載する置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む。
【実施例】
【０２３８】
ここで一般的に記載されている本発明は、単に本発明のある態様および実施態様を説明する目的で包含させ、本発明を限定することは意図しない、下記実施例を参照して、より容易に理解される。室温についての略語“ＲＴ”および時間についての略語“ｈ”などの、標準的略語を実施例におけるある場合に使用している。
【０２３９】
実施例１  −  ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド化合物の製造
ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド化合物を、下のパートＩに記載する一般法に基づき、製造した。一部の置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド化合物の製造における合成中間体として有用なあるアミン化合物の製造法例は、下のパートIIに提供する。置換他の置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド化合物の製造における合成中間体として有用なあるカルボン酸化合物の製造例は、下のパートIIIに提供する。一般法により製造される特定のピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド化合物は、下のパートIVに提供する。
【０２４０】
パートＩ  −  一般法
一般法Ａ：カルボン酸化合物とアミン化合物のカップリングによるアミドの製造
撹拌中のカルボン酸化合物(１.０当量)、ＨＡＴＵ(１.５当量)、およびＤＩＰＥＡ(３.７５当量)のＤＣＭまたはＤＭＦ(約４mL／０.２mmol)溶液に、アミン化合物(１.２５〜２.０当量)を添加した。反応混合物を室温で４〜１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５mL／０.２mmol)、クエン酸水溶液(５mL／０.２mmol)および塩水(５mL／０.２mmol)で洗浄した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣで精製して、アミド化合物を得た。
【０２４１】
一般法Ｂ：カルボン酸エステル化合物からカルボン酸化合物への変換
カルボン酸エステル(１.０当量)のＥｔＯＨ(５.０mL／１.０mmol)および水(０〜３.０mL／１.０mmol)溶液にＮａＯＨ(２.０〜５.０当量)を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌し、濃縮した。濃縮物に、ｐＨを５〜６に調節するために６Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を１０分撹拌し、続いて濾過した。得られた固体を採取し、乾燥させて、カルボン酸化合物を得た。
【０２４２】
一般法Ｂ＊：カルボン酸エステル化合物のカルボン酸化合物への変換
カルボン酸エステル(１.０当量)のＥｔＯＨ(５.０mL／１.０mmol)および水(０〜３.０mL／１.０mmol)溶液にＮａＯＨ(２.０〜５.０当量)を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌し、濃縮した。濃縮物に、ｐＨを５〜６に調節するために６Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を１０分撹拌し、続いて濾過した。得られた固体を採取し、乾燥させて、カルボン酸化合物を得た。
【０２４３】
あるいは、カルボン酸エステル(１.０当量)のＴＨＦ(５.０mL／１.０mmol)溶液にＬｉＯＨ(１Ｍ溶液、３当量)を添加し、混合物を６０℃で１〜２時間撹拌し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで約７に調節した。得られた溶液を凍結乾燥して、粗製カルボン酸を得た。
【０２４４】
一般法Ｃ：有機ハライドと脂肪族アミンの置換を使用するヘテロアリールアミンの製造
有機塩化物(１.０当量)、アミン塩酸塩(１.３当量)およびＤＩＥＡ(３.０当量)のＤＭＦ(５mL／１mmol)溶液を６０℃で５時間撹拌し、ＲＴに冷却し、ＥＡ(３０mL／mmol)で希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ(１０mL／mmol×３)で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、アミン化合物を得た。
【０２４５】
一般法Ｄ：有機ボロン酸またはエステルとアリールハライドまたはヘテロアリールハライドの鈴木触媒カップリング条件を使用する結合アリールおよびヘテロアリール基の製造
ヘテロアリールクロライド(１当量)、有機ボロン酸または有機ボロン酸エステル(１.２当量)、Ｋ３ＰＯ４(３.０当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(５mol％)またはＰｄ２(ｄｂａ)３(１０mol％)のＤＭＥまたは１,４−ジオキサン(４０mL／mmol)中の懸濁液を、７０〜１００℃で２〜６時間、Ｎ２下撹拌した。次いで、反応混合物を水(３０mL／mmol)で反応停止させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL／mmol×３)で抽出した。有機相を水(３０mL／mmol)および塩水(３０mL／mmol)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、結合環系を得た。
【０２４６】
一般法Ｅ：有機ハライドと有機スズ試薬のバックワルド触媒カップリング条件を使用する結合アリールおよびヘテロアリール基の製造
有機塩化物(１.０当量)および有機スズ試薬(１.０当量)の１,４−ジオキサン(２０mL／mmol)溶液を撹拌し、Ｎ２で３回、ＲＴでパージした。次いでＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(１０mol％)を、反応混合物にＮ２雰囲気下急速に添加し、さらにＮ２(×３)でパージし、得られた混合物を１２０℃で一夜撹拌した。次に、反応混合物をＲＴに冷却し、水(２０mL／mmol)で反応停止させた。得られた混合物をＥＡ(２０mL／mmol×３)で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣで精製して、結合環系を得た。
【０２４７】
パートII  −  特定のアミン化合物の製造
ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド化合物の製造に有用な特定のアミン化合物の製造法例を下に提供する。
【０２４８】
２−シクロプロピルプロパン−２−アミン
【化２８】
2019513745.tif 000033
１−シクロプロピルエタン−１−オン(１.０ｇ、１１.２mmol)の無水Ｅｔ２Ｏ(５mL)溶液に、ＭｇＭｅＢｒ(４.４mL、１３.２mmol)溶液を、溶媒の穏やかな還流の維持に適当な速度で添加し、予測したアルコラートを白色沈殿として得た。反応混合物をさらに３０分還流に維持し、ＲＴで一夜撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(５mL)で反応停止させた。得られた混合物をＥｔ２Ｏ(５mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、２−シクロプロピルプロパン−２−オールを淡黄色油状物として得た(１.１ｇ、９２％)。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.18(s, 6H), 0.97-0.94(m, 1H), 0.39-0.30(m, 4H)
【０２４９】
撹拌中の２−シクロプロピルプロパン−２−オール(１.１ｇ、１１.２mmol)のＣＨＣｌ３(１０mL)溶液に、ＮａＮ３(１.０８ｇ、１５.８mmol)およびＣｌ３ＣＯ２Ｈ(２.８ｇ、１７.２mmol)をＲＴで連続的に添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液(５mLｘ２)、塩水(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、(２−アジドプロパン−２−イル)シクロプロパンを透明油状物として得た(１.２ｇ、８５％)。
【０２５０】
ＬｉＡｌＨ４(６７０mg、１７.７mmol)の無水ジエチルエーテル(６mL)懸濁液に、還流が維持される速度で、(２−アジドプロパン−２−イル)シクロプロパン(１.２ｇ、１１.２mmol)の４mLの無水ジエチルエーテルを添加した。２時間還流後、反応混合物を０℃に冷却し、０.６７mLのＨ２Ｏ、０.６７mLの１５％ＮａＯＨ溶液および２.０mLのＨ２Ｏの連続的な注意深い添加により反応停止させた。固体を濾取し、濾液を減圧濃縮して、２−シクロプロピルプロパン−２−アミンを透明油状物として得た(１.０ｇ、９０％)。
【０２５１】
[１,１’−ビ(シクロプロパン)]−１−アミン
【化２９】
2019513745.tif 000034
シクロプロパンカルボニトリル(１.０ｇ、１５mmol)のジエチルエーテル(１５mL)溶液に、Ｔｉ(ＯｉＰｒ)４(４.６６ｇ、１６.４mmol)を添加し、溶液を−７８℃に冷却し、ＥｔＭｇＢｒ溶液(エーテル中３Ｍ、３０mmol)をゆっくり添加した。−７８℃で１０分後、スラリーをＲＴに温め、１時間撹拌した。ＢＦ３・ＯＥｔ２(４.２６ｇ、３０mmol)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌した。この混合物に、２Ｎ  ＮａＯＨ(３０mL)を０℃でゆっくり添加した。有機相を分離し、２Ｎ  ＨＣｌ(３０mL)で抽出した。水相を減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、[１,１’−ビ(シクロプロパン)]−１−アミン(０.５ｇ、３４％)を塩酸塩として得た。
【０２５２】
１−シクロプロピル−３−メチルブタン−１−アミン
【化３０】
2019513745.tif 000035
シクロプロパンカルボニトリル(５.０ｇ、７４.６mmol)およびｉＢｕＭｇＢｒ(３２６mg、２.４mmol)のジエチルエーテル(１０mL)中の混合物を、還流で５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１０mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗製イミン(７.５ｇ、８０％)を得て、これを次工程で直接使用した。イミン(７.５ｇ、６０mmol)およびＮａＢＨ４(２.２８ｇ、６０mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)中の混合物をＲＴで３時間撹拌し、水(５０mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をＨＣｌ／ジオキサン(５０mL、４Ｍ)に溶解した。得られた混合物をＲＴで３０分撹拌し、減圧濃縮した。ジエチルエーテル(５０mL)を添加して沈殿を生じさせ、それを濾過し、乾燥させて、１−シクロプロピル−３−メチルブタン−１−アミン(１.５ｇ、１６％)を淡黄色固体として得た。
【０２５３】
２−(スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)プロパン−２−アミン
【化３１】
2019513745.tif 000036
濃Ｈ２ＳＯ４(０.５mL)を、スピロ[３.３]ヘプタン−２−カルボン酸(１ｇ、７.１４mmol)のＥｔＯＨ(３０mL)溶液に０℃で滴下し、反応混合物を２０時間還流した。反応完了後、溶媒を除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃ(１５０mL)に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１００mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、エチルスピロ[３.３]ヘプタン−２−カルボキシレート(１.２ｇ、１００％)を無色油状物として得て、それを次工程で直接使用した。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 4.04(q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94-2.78(m, 1H), 2.14(p, J = 11.0 Hz, 4H), 1.95(t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85(t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.73(dd, J = 15.0 Hz, 7.5 Hz, 2H), 1.17(t, J = 7.5 Hz, 3H)
【０２５４】
エチルスピロ[３.３]ヘプタン−２−カルボキシレート(１.２ｇ、７.１４mmol)の無水ＴＨＦ(２０mL)溶液に、−７８℃でＭｅＭｇＢｒ溶液(Ｅｔ２Ｏ中３.０Ｍ；９.５２mL、２８.５６mmol)を滴下した。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(２０mL)に注意深く注加し、ＥｔＯＡｃ(３０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(４０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、２−(スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)プロパン−２−オール(１.０ｇ、９６％)を無色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 3.94(s, 1H), 2.02-2.04(m, 1H), 1.96(t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.87-1.80(m, 2H), 1.78-1.73(m, 6H), 0.93(s, 6H)
【０２５５】
２−(スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)プロパン−２−オール(１.０ｇ、６.４９mmol)、ＴＭＳＮ３(２.９５ｇ、２５.９６mmol)およびモレキュラーシーブ(１００mg)の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(４０mL)中の撹拌している混合物を、ＲＴで、Ａｒ下、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ(１.８ｇ、１２.９８mmol)で処理した。２４時間撹拌後、得られた溶液を水(１００mL)で反応停止させた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(３０mL)、水(３０mL)および塩水(３０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ；([０-９]{1,})：３：１)で精製して、２−(２−アジドプロパン−２−イル)スピロ[３.３]ヘプタン(１.１ｇ)を無色油状物として得た。
【０２５６】
２−(２−アジドプロパン−２−イル)スピロ[３.３]ヘプタン(１.１ｇ、６.１４mmol)およびＰｄ／Ｃ(１００mg、１０％ｗ／ｗ)のＭｅＯＨ(５mL)中の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。触媒をセライトパッドでの濾過により除去し、濾液を濃縮して、２−(スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)プロパン−２−アミン(５８０mg、５２％)を無色油状物として得た。LC-MS m/z: 157.2 [M+H]+
【０２５７】
１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタン−１−アミン
【化３２】
2019513745.tif 000037
シクロプロパンカルボアルデヒド(７.０ｇ、１００mmol)、ベンジルアミン(１１.２ｇ、１０５mmol)およびＭｇＳＯ４(６２ｇ、５００mmol)のＤＣＭ(２００mL)懸濁液を、４８時間、ＲＴで撹拌した。反応完了後、溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して、Ｎ−ベンジル−１−シクロプロピルメタンイミンを明黄色油状物として得た(１６ｇ、１００％)。LC-MS weak MS: m/z: 159.1 [M+H]+
【０２５８】
Ｎ−ベンジル−１−シクロプロピルメタンイミン(６.０ｇ、３７.７mmol)のＭｅＣＮ(７０mL)溶液に、ＫＨＦ２(２.３５ｇ、３０.２mmol)、ＣＦ３ＣＯＯＨ(５.５４ｇ、４８.６mmol)およびＤＭＦ(５mL)を添加し、混合物をＲＴで撹拌した。反応混合物を０℃で５分冷却し、ＴＭＳＣＦ３(８.４mL、５６.６mmol)を添加した。添加後、反応混合物を１２時間、ＲＴで、出発物質が完全に消費されるまで(ＬＣＭＳ)撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液(２０mL)を添加し、５撹拌し、１５０mLの水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(１５０mL×３)で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；３０：１〜５：１)で精製して、Ｎ−ベンジル−１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタン−１−アミンを無色油状物として得た(３.５ｇ、収率：４１％)。LC-MS m/z: 230.1 [M+H]+. LC-MS 純度(214 nm): 97%；tR = 1.82 分
【０２５９】
Ｎ−ベンジル−１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタン−１−アミン(３.５ｇ、１５.３mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ(４mL)をＲＴで添加した。混合物をＮ２で３回パージし、Ｐｄ／Ｃ(３５０mg、１０％、ｗ／ｗ)をＮ２流下、急速に添加した。混合物をＨ２でさらに３回パージし、１６時間、室温で撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、濾液を減圧濃縮して、１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタン−１−アミンを白色固体として得た(３.５ｇ、１００％)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.35(s, 3H), 3.63-3.58(m, 1H), 1.11-1.06(m, 1H), 0.72-0.66(m, 4H). LC-MS m/z: 140.2 [M+H]+
【０２６０】
１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)エタン−１−アミン
【化３３】
2019513745.tif 000038
４,４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸(１.６４ｇ、１０mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.５８ｇ、２０mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、０℃でＨＡＴＵ(５.７ｇ、１５mmol)を添加し、反応混合物を０℃で３０分撹拌し、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(９７０mg、１０mmol)を添加した。反応混合物をＲＴに温め、一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、分離した。水相をＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ；４：１)で精製して、４,４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド(８８０mg、４２％)を無色油状物として得た。LC-MS m/z: 208.0 [M+H]+. LCMS: tR = 1.58分
【０２６１】
４,４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド(８８０mg、４.２５mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液に、１,２−ジエトキシエタンのＭｅＬｉ溶液(３mol／Ｌ、２mL)を０℃で滴下した。添加完了後、反応混合物をＲＴに温め、一夜撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、分離した。水相をＥｔＯＡｃ(１２０mL×３)で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝４：１)で精製して、１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)エタン−１−オン(４００ｍｇ、４３％)を明黄色油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 2.44(m, 1H), 2.19(s, 3H), 2.13-2.16(m, 2H), 1.96-1.98(m, 2H), 1.74-1.83(m, 4H)
【０２６２】
１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)エタン−１−オン((２００mg、１.２３mmol)、ＮＨ４ＯＡｃ(１.９ｇ、２４.６mmol)およびＮａＢＨ３ＣＮ(３８８mg、６.１５mmol)のｉ−ＰｒＯＨ(１５mL)中の混合物をＲＴで４時間、次いで９０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(１５mL)に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２(３０ml、×３)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ；１０：１)で精製して、１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)エタン−１−アミンを無色油状物として得た。LC-MS m/z: 164.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.13分
【０２６３】
２−(４−クロロフェニル)プロパン−２−アミン
【化３４】
2019513745.tif 000039
ＭｇＢｒＭｅ(ＴＨＦ中３Ｍ、５mL、１５mmol)を、ＲＴで１−(４−クロロフェニル)エタン−１−オン(１.５４ｇ、１０mol)のＥｔ２Ｏ(６０mL)溶液に滴下した。添加完了後、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(３０mL)の注意深い添加により、反応停止させた。得られた混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ；５：１)で精製して、２−(４−クロロフェニル)プロパン−２−オール(１.３６５ｇ、８０％)を無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42(dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H). 7.29(dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 1.78(s, 1H), 1.56(s, 6H)
【０２６４】
２−(４−クロロフェニル)プロパン−２−オール(１.３６ｇ、８mmol)、ＴＭＳＮ３(２.４ｇ、１６mmol)およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ(１６mL)のＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)中の混合物をＲＴで２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させた。得られた混合物を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(３０mL×３０)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、標的化合物１−(２−アジドプロパン−２−イル)−４−クロロベンゼンを無色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS m/z: 153.0 [M - N3]+. LCMS: 純度(254 nm) : 44 %；tR = 1.44分
【０２６５】
先の工程からの粗製アジドをＴＨＦ(１５mL)にＲＴで溶解し、トリメチルホスフィン(１６mL、ＴＨＦ中１.０Ｍ)を添加した。１５分後、３mLの水を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間、反応が完了するまで撹拌した(ＬＣ／ＭＳでモニター)。溶媒を減圧下除去し、残留物を水(７５mL)で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィー(０.０５％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ)で精製して、所望の生成物２−(４−クロロフェニル)プロパン−２−アミン(２００mg、２工程で５７％)青白色油状物として得た。LC-MS m/z: 153.0 [M - NH2]+. LCMS: 純度(214 nm): 98%；tR = 1.71分
【０２６６】
パートIII  −  特定のカルボン酸化合物の製造
ある置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド化合物の製造に有用な特定のカルボン酸化合物の製造法例を下に提供する。
【０２６７】
４−クロロ−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸
【化３５】
2019513745.tif 000040
エチル２−アミノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート(３.０ｇ、１９.４８mmol)のＡｃＯＨ(２０mL)を、４−メチレンオキセタン−２−オン(４.５８ｇ、５４.５５mmol)に、ＲＴで一度に添加した。反応混合物を１１０℃(予熱)で２時間撹拌し、冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーカラム(ＥＡ／ＰＥ：０〜９０％)で精製して、エチル２−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(７５０mg、１８％)およびエチル４−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(１.５ｇ、３６％)を橙色固体として得た。LC-MS m/z: 221.2 [M+H]+. エチル２−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレートの1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.67(s, 1H), 7.26(d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.76(d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.63(s, 1H), 4.34(q, J = 3.2 Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 1.39(t, J = 3.2 Hz, 3H)
【０２６８】
エチル２−メチル−４−オキソ−１,２−ジヒドロピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(１.０ｇ、４.５mmol)の５mLのＰＯＣｌ３溶液を３時間、５５℃で撹拌し、冷却し、１００mLの氷水に注加した。得られた混合物をＤＣＭ(２０mL×３)で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２０／１)で精製して、エチル４−クロロ−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(３３０mg、３１％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 239.7 [M+H]+
【０２６９】
エチル４−クロロ−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(１９０mg、０.８mmol)および(Ｂｕ３Ｓｎ)２Ｏ(１.３ｇ、１.６mmol)の混合物を、１０mLのトルエン中、１週間還流し、冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をＥＡ(１０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(５mL×３)で洗浄した。水相を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に中和し、ＤＣＭ(１０mL×３)で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、表題化合物(１２０mg、７１％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 193.1 [M-OH]+
【０２７０】
２−クロロ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸
【化３６】
2019513745.tif 000041
エチル４−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(１.０ｇ、４.５mmol)の２mLのＰＯＣｌ３溶液を、３時間、５５℃で撹拌し、冷却し、５０mLの氷水に注加した。得られた混合物をＤＣＭ(２０mL×３)で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーカラム(ＥＡ／ＰＥ；０〜５０％)で精製して、エチル２−クロロ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(６５０mg、６０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 239.7 [M+H]+
【０２７１】
エチル２−クロロ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(１９０mg、０.８mmol)、(Ｂｕ３Ｓｎ)２Ｏ(１.３ｇ、１.６mmol)の混合物を１０mLのトルエン中、１週間還流し、冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をＥＡ(１０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(５mL×３)で洗浄した。水相を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に中和し、ＤＣＭ(１０mL×３)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、表題化合物(１２０mg、７１％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 193.1 [M-OH]+
【０２７２】
２−(ジフルオロメチル)−４−(メトキシメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸
【化３７】
2019513745.tif 000042
１−メトキシプロパン−２−オン(８８０mg、１０mmol)の無水ＴＨＦ(３０mL)溶液に、ＬｉＨＭＤＳ(１２mL、１２mmol)を−７８℃でＮ２下添加した。混合物を３０分撹拌し、メチル２,２−ジフルオロアセテート(１.１ｇ、１０mmol)をゆっくり添加して、褐色で粘性の溶液を生じさせた。反応混合物をＲＴで２０時間撹拌し、ＥＡ(２５０mL)および水(５０mL)で希釈し、２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４溶液でｐＨ約６に酸性化した。有機層を分離し、塩水(５０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ；４／１)で精製して、１,１−ジフルオロ−５−メトキシペンタン−２,４−ジオン(１.３ｇ、７８％)を黄色油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 6.21(s, 1H), 5.96(t, J = 54.0 Hz, 1H), 4.10(s, 2H), 3.45(s, 3H)
【０２７３】
１,１−ジフルオロ−５−メトキシペンタン−２,４−ジオン(１.１ｇ、６.６３mmol)のＡｃＯＨ(１５mL)溶液に、エチル２−アミノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート(１.０２ｇ、６.６３mmol)を添加した。溶液を１１０℃で２０分加熱し、ＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化して、ｐＨを約８に調節し、ＥＡ(２００mL×２)で抽出した。合わせた抽出物を水(１００mL×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ：３／２)で精製して、エチル２−(ジフルオロメチル)−４−(メトキシメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(６２０mg、３３％)を黄色固体としておよびエチル４−(ジフルオロメチル)−２−(メトキシメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(１８０mg、１０％)を褐色固体として得た。エチル２−(ジフルオロメチル)−４−(メトキシメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート：1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.56(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.31(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 6.71(t, J = 54.5 Hz, 1H), 4.74(s, 2H), 4.42(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52(s, 3H), 1.42(t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 285.1 [M+H]+；純度(214 nm): > 99%；tR = 1.94分. エチル４−(ジフルオロメチル)−２−(メトキシメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート：1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.49(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.36(t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 6.81(t, J = 54.5 Hz, 1H), 4.69(s, 2H), 4.41(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50(s, 3H), 1.42(t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 285.1 [M+H]+；純度(214 nm): >99%；tR = 1.90分
【０２７４】
一般法Ｂにより、エチル２−(ジフルオロメチル)−４−(メトキシメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(５９０mg、２.０８mmol)から表題化合物(３７０mg、７０％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 257.1 [M+H]+；純度(214 nm): 90%；tR = 1.26分
【０２７５】
パートIV  −  一般法により製造した化合物
次の化合物を、上のパートＩに記載の一般法に基づき、製造した。
【０２７６】
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−ブトキシシクロヘキシル)−４−メチル−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化３８】
2019513745.tif 000043
一般法Ａにより、２−クロロ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(９０mg、０.４３mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−ブトキシシクロヘキサンアミンからＮ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−ブトキシシクロヘキシル)−２−クロロ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(１１０mg、７１％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 7.97(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.60(d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.05-4.01(m, 1H), 3.47(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33-3.30(m, 1H), 2.60(d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.18-2.15(m, 2H), 2.08-2.05(m, 2H), 1.58-1.44(m, 2H), 1.42-1.26(m, 6H), 0.92(t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 364.3 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 11.35分
【０２７７】
２−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.５２ｇ、７.２４mmol)、およびＫＨＦ２溶液(３Ｍ、１２mL、３６mmol)のＭｅＯＨ中の混合物を、ＲＴで２時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。残留物を熱アセトン(５０mL×２)で抽出し、この溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)トリフルオロ−λ４−ボラン、カリウム塩(５７５mg、４２％)を白色固体として得た。
【０２７８】
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−ブトキシシクロヘキシル)−２−クロロ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(８０mg、０.２２mmol)、(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)トリフルオロ−λ４−ボラン、カリウム塩(１２５mg、０.６６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(３６mg、０.０４４mmol)およびＫ３ＰＯ４(２３３mg、１.１mmol)のＤＭＥ(５mL)中の混合物を窒素でパージし、マイクロ波条件下、１２０℃で４時間撹拌し、冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥＡ)で精製して、Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−ブトキシシクロヘキシル)−２−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(５４mg、６０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 412.2 [M+H]+, 純度(254 nm): > 80%；tR = 2.04分
【０２７９】
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−ブトキシシクロヘキシル)−２−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(３０mg、０.０７３mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(６mg)の酢酸エチル(５mL)中の混合物をＲＴで３時間、水素雰囲気下撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトでの濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ／１０mM  ＮＨ４ＨＣＯ３)で精製して、表題化合物(７mg、２３％)を白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.26(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 3.99(d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.79(brs, 1H), 3.49(t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.41(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.03-2.98(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.00(t, J = 12.0 Hz, 4H), 1.92(d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.74(qd, J = 12.0 Hz, 4.5 Hz, 2H), 1.46(m, 2H), 1.30(m, 6H), 0.88(t, J = 7.0 Hz, 3H)；LC-MS m/z: 414.3 [M+H]+, HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 8.59分
【０２８０】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチル−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化３９】
2019513745.tif 000044
一般法Ａにより、２−クロロ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(７０mg、０.３３mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから２−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミドを黄色固体として得た(６９mg、７２％)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 7.88(s, 1H), 7.51(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.30(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 2.66(s, 3H), 1.34(s, 6H), 1.34-1.31(m, 1H), 0.45-0.42(m, 4H). LC-MS m/z: 292.7 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 9.09分
【０２８１】
一般法Ｄにより、２−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(１００mg、０.３４mmol)および２−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランからＮ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−２−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(６０mg、５２％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 340.2 [M+H. 純度(254 nm): > 90%；tR = 1.79分
【０２８２】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−２−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(６０mg、０.１７７mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(６mg)の酢酸エチル(５mL)中の混合物をＲＴで３時間、水素雰囲気下撹拌した。反応混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ／１０mM  ＮＨ４ＨＣＯ３)で精製して、表題化合物(１８mg、３０％)を白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.53(s, 1H), 7.38(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.24(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 3.97(dd, J = 10.0 Hz, 2.5 Hz, 2H), 3.47(t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.01-2.96(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.90(d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.79(qd, J = 13.0 Hz, J = 4.5 Hz, 2H), 1.34(s, 6H), 1.34-1.33(m, 1H), 0.43-0.42(m, 4H). LC-MS m/z: 342.3 [M+H]+, HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 8.02分
【０２８３】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−２−(４−フルオロフェニル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化４０】
2019513745.tif 000045
一般法Ｄにより、２−クロロ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(１００mg、０.４８mmol)および４−フルオロフェニルボロン酸から２−(４−フルオロフェニル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(１３０mg、８３.３％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 271.1 [M+H]+. LC-MS: tR = 1.48分
【０２８４】
一般法Ａにより、２−(４−フルオロフェニル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(６０mg、０.２０mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタナミンから表題化合物(２.６mg、３.８％)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, MeOD-d4) δ 9.08(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.24-8.20(m, 2H), 7.46(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42-7.40(m, 2H), 7.30(t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.74-3.68(m, 1H), 2.77(s, 3H), 1.39(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13-1.08(m, 1H), 0.63-0.55(m, 2H), 0.48-0.40(m, 1H), 0.39-0.36(m, 1H). LC-MS m/z: 338.2 [M+H]+. HPLC: 純度(254 nm): 97%；tR = 10.64分
【０２８５】
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化４１】
2019513745.tif 000046
一般法Ａにより、２−(４−フルオロフェニル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(１２０mg、０.４４mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキサンアミンから表題化合物(３０mg、１８％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, MeOD-d4) δ 8.91(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15-8.10(m, 2H) 7.45(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.37(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.33(d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.62-4.58(m, 1H), 3.94-3.91(m, 1H), 3.45(s, 3H), 2.72(s, 3H), 2.20-2.13(m, 4H), 1.51-1.41(m, 4H). LC-MS m/z: 382.2 [M+H]+. HPLC: 純度(254 nm): >97%；tR = 8.36分
【０２８６】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−４−(４−フルオロフェニル)−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化４２】
2019513745.tif 000047
エチル２−アミノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート(１.０ｇ、６.４５mmol)および１−(４−フルオロフェニル)ブタン−１,３−ジオン(１.２８ｇ、７.１mmol)の酢酸(１０mL)中の混合物を、１１０℃で一夜、ＬＣ−ＭＳでモニターして反応が完了するまで加熱した。酢酸を減圧下除去し、残留物をシリカゲルカラム(ＰＥ／ＥＡ；２／１)で精製して、エチル４−(４−フルオロフェニル)−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(５００mg、２６％)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.65-7.62(m, 2H), 7.32(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.30-7.25(m, 2H), 7.10(d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 4.41(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67(s, 3H), 1.42(t, J = 7.2 Hz, 3H)
【０２８７】
一般法Ｂにより、エチル４−(４−フルオロフェニル)−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(４００mg、０.１３mmol)から４−(４−フルオロフェニル)−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(４２０mg、塩含有)を黄色固体として得て、それを直接使用した。LC-MS m/z: 271.2 [M+H]+
【０２８８】
一般法Ａにより、４−(４−フルオロフェニル)−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(５０mg、０.２mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタナミンから表題化合物(２６.６mg、７９％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.61(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.47(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 3.83(m, J = 7.0 Hz, 1H), 2.62(s, 3H), 1.36(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.06-0.99(m, 1H), 0.55-0.46(m, 3H), 0.35-0.30(m, 1H). LC-MS m/z: 338.2 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): 98%；tR = 9.16分
【０２８９】
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシシクロヘキシル)−４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化４３】
2019513745.tif 000048
一般法Ｄにより、エチル２−クロロ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(４００mg、１.３mmol)およびピリジン−３−イルボロン酸からエチル４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレートを黄色固体として得た(３００mg、６４％)。LC-MS m/z: 282.1 [M+H]+
【０２９０】
一般法Ｂにより、エチル４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(２５０mg、０.８９mmol)から４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(２００mg、８９％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 254.1 [M+H]+
【０２９１】
一般法Ａにより、４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(６０mg、０.２４mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシシクロヘキサンアミンから表題化合物(２７mg、２８％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 9.35(d, J =1.5 Hz, 1H), 8.72(dd, J =4.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.48(dt, J =8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.39(d, J =7.5 Hz, 1H), 7.66-7.64(m, 2H), 7.55(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.40(d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.77-3.75(m, 1H), 3.55-3.33(m, 1H), 2.74(s, 3H), 2.06-2.02(m, 2H), 1.82-1.78(m, 2H), 1.48-1.32(m, 4H), 1.15-1.13(s, 9H). LC-MS m/z: 407.1 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 95%；tR = 7.73分
【０２９２】
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−ブトキシシクロヘキシル)−４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化４４】
2019513745.tif 000049
一般法Ａにより、４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(４１mg、０.１６mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−ブトキシシクロヘキサンアミンから表題化合物(１５mg、２３％)を明黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.35(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73(d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.48(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.45(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.65-7.63(m, 1H), 7.56(d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.40(d, J= 3.5 Hz, 1H), 3.87-3.81(m, 1H), 3.43(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.33-3.30(m, 1H), 2.75(s, 3H), 2.09-2.06(m, 2H), 2.01-1.99(m, 2H), 1.49-1.44(m, 2H), 1.41-1.28(m, 6H), 0.89(t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 407.3 [M+H]+. HPLC: 純度(214 nm): > 99%；tR = 8.16分
【０２９３】
４−メチル−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(ネオペンチルオキシ)シクロヘキシル)−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化４５】
2019513745.tif 000050
一般法Ａにより、４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(４２mg、０.１７mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−(ネオペンチルオキシ)シクロヘキサンアミンから表題化合物(２４mg、３４％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.31(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.75(dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.53(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.30(dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.68(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.20(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 4.14-4.07(m, 1H), 3.32-3.27(m, 1H), 3.13(s, 2H), 2.73(s, 3H), 2.25(m, 2H), 2.08(m, 2H), 1.56-1.51(m, 2H), 1.46-1.39(m, 2H), 0.93(s, 9H). LC-MS m/z: 421.3 [M+H]+. HPLC: 純度(214 nm): > 99%；tR = 9.00分
【０２９４】
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−イソブトキシシクロヘキシル)−４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化４６】
2019513745.tif 000051
一般法Ａにより、４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(４０mg、０.１６mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−イソブトキシシクロヘキサンアミンから表題化合物(２６mg、４１％)を明黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.32(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.75(dd, J = 5.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.52(d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.30(dt, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.69(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.20(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 4.13-4.05(m, 1H), 3.35-3.29(m, 1H), 3.25(d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.74(s, 3H), 2.29-2.25(m, 2H), 2.12-2.09(m, 2H), 1.90-1.82(m ,1H), 1.56-1.48(m, 2H), 1.46-1.38(m, 2H), 0.94(d, J = 7.0 Hz, 6H). LC-MS m/z: 407.2 [M+H]+. HPLC: 純度(214 nm): > 96%；tR = 8.25分
【０２９５】
４−メチル−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−プロポキシシクロヘキシル)−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化４７】
2019513745.tif 000052
一般法Ａにより、４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(６０mg、０.２４mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−プロポキシシクロヘキサンアミンから表題化合物(２８mg、３０％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.33(s, 1H), 8.71(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44(dd, J = 13.0 Hz, 8.5 Hz, 2H), 7.62(s, 2H), 7.53(s, 1H), 7.39(s, 1H), 3.85-3.79(m, 1H), 3.40-3.32(m, 3H), 2.72(s, 3H), 2.04-1.98(m, 4H), 1.51-1.33(m, 6H), 0.87(t, J = 4.8 Hz, 3H). LC-MS m/z: 392.9 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 98%；tR = 7.61分
【０２９６】
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−イソブトキシシクロヘキシル)−４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化４８】
2019513745.tif 000053
一般法Ａにより、４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(６０mg、０.２４mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−イソブトキシシクロヘキサンアミンから表題化合物(６２mg、６４％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 9.34(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.72(dd, J = 5.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.48(dt, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.45(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.63(dd, J = 5.0 Hz, 4.5 Hz, 1H), 7.55(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.40(d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.85-3.82(m, 1H), 3.35-3.33(m, 1H), 3.19(d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.74(s, 3H), 2.07-1.98(m, 4H), 1.78-1.73(m, 1H), 1.44-1.32(m, 4H), 0.87(d, J =7.0 Hz, 6H). LC-MS m/z: 407.7 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): >98%；tR = 8.27分
【０２９７】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化４９】
2019513745.tif 000054
一般法Ａにより、４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(３０mg、０.１２mmol)および１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタナミンから表題化合物(１１mg、２６％)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.35(s, 1H), 8.94(d, J =9.2 Hz, 1H), 8.72(d, J =4.4 Hz, 1H), 8.47(d, J =7.6 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.64-7.61(m, 2H), 7.45(m, 1H), 4.54-4.44(m, 1H), 2.76(s, 3H), 1.26-1.22(m, 1H), 0.65-0.64(m, 1H), 0.55-0.52(m, 2H), 0.37-0.36(m, 2H). LC-MS m/z: 374.9 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 98%；tR = 7.60分
【０２９８】
(Ｓ)−２−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化５０】
2019513745.tif 000055
一般法Ａにより、２−クロロ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(５８mg、０.２８mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタン−１−アミンから表題化合物(４０mg、５３％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.04(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.58(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 3.75(m, J = 7.0 Hz, 1H), 2.60(s, 3H), 1.35(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.02-0.88(m, 1H), 0.57-0.44(m, 3H), 0.31-0.28(m, 1H). LC-MS m/z: 278.1 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 10.1分
【０２９９】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−２−(ジフルオロメチル)−４−(メトキシメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化５１】
2019513745.tif 000056
一般法Ａにより、２−(ジフルオロメチル)−４−(メトキシメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(２０mg、０.０９mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミン(２５mg、０.１mmol)から表題化合物(５.６mg、１６％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.23(s, 1H), 7.69(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.29(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.56(t, J = 55.0 Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 3.53(s, 3H), 1.45(s, 6H), 1.38-1.33(m, 1H), 0.50-0.48(m, 4H). LC-MS m/z: 337.1 [M+H]+. HPLC: 純度(214 nm): >98%；tR = 10.46分
【０３００】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−(ジフルオロメチル)−２−(メトキシメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化５２】
2019513745.tif 000057
一般法Ａにより、４−(ジフルオロメチル)−２−(メトキシメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸２０mg、０.０９mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(１２.２mg、２６％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.32(s, 1H), 7.62(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.36(t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 6.80(t, J = 53.0 Hz, 1H), 4.59(s, 2H), 3.51(s, 3H), 1.45(s, 6H), 1.37-1.34(m, 1H), 0.50-0.48(m, 4H). LC-MS m/z: 337.1 [M+H]+. HPLC: 純度(214 nm): >99%；tR = 10.38分
【０３０１】
Ｎ−(２−シクロブチルプロパン−２−イル)−２−(ジフルオロメチル)−４−(メトキシメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化５３】
2019513745.tif 000058
一般法Ａにより、２−(ジフルオロメチル)−４−(メトキシメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(４０mg、０.１５６mmol)および２−シクロブチルプロパン−２−アミンから表題化合物(６.１mg、１１％)を明黄色油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.22(s, 1H), 7.72(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.32(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 6.58(t, J = 55.0 Hz, 1H), 4.75(s, 2H), 3.55(s, 3H), 2.78-2.75(m, 1H), 2.09-1.78(m, 6H), 1.47(s, 6H). LC-MS m/z: 352.2 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): >97%；tR =10.89分
【０３０２】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−２,４−ビス(ジフルオロメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化５４】
2019513745.tif 000059
一般法Ａにより、２,４−ビス(ジフルオロメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(２０mg、０.０８mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタン−１−アミンから表題化合物(７.７mg、２９％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.02(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.24(s, 1H), 6.88(t, J = 52.5 Hz, 1H), 6.63(t, J = 55.0 Hz, 1H), 3.79-3.74(m, 1H), 1.35(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.02-0.96(m, 1H), 0.57-0.42(m, 3H), 0.34-0.29(m, 1H). LC-MS m/z: 330.1 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): >99%；tR = 10.03 分
【０３０３】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−２−(ジフルオロメチル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化５５】
2019513745.tif 000060
一般法Ａにより、２−(ジフルオロメチル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(３０mg、０.１３３mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタン−１−アミンから表題化合物(３４mg、８６％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.18(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.24(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 6.57(t, J = 55.0 Hz, 1H), 3.81-3.76(m, 1H), 2.69(s, 3H), 1.35(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.02-0.97(m, 1H), 0.55-044(m, 3H), 0.33-0.28(m, 1H). LC-MS m/z: 294.2 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 9.77 分
【０３０４】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−４−(ジフルオロメチル)−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化５６】
2019513745.tif 000061
一般法Ａにより、４−(ジフルオロメチル)−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(２０mg、０.０９mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタン−１−アミンから表題化合物(２１mg、８１％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.41(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.28(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.77(t, J = 53.5 Hz, 1H), 3.82-3.77(m, 1H), 2.65(s, 3H), 1.34(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.02-0.98(m, 1H), 0.54-045(m, 3H), 0.33-0.27(m, 1H). LC-MS m/z: 294.2 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): 99.8%；tR = 9.91分
【０３０５】
４−(ジフルオロメチル)−Ｎ−(１−(３,５−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)−２−(メトキシメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化５７】
2019513745.tif 000062
一般法Ａにより、４−(ジフルオロメチル)−２−(メトキシメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(５０mg、０.２０mmol)および１−(３,５−ジフルオロフェニル)シクロプロパン−１−アミンから表題化合物(２.６mg、４％)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, MeOD-d4) δ 7.62-7.61(m,1H), 7.53(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.28(t, J = 52.0 Hz, 1H), 6.86(dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 2H), 6.74(tt, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.70(s, 2H), 3.54(s, 3H), 1.49-1.46(m, 2H), 1.46-1.44(m, 2H). LC-MS m/z: 408.0 [M+H]+. HPLC: 純度(214 nm): >94%；tR = 8.75分
【０３０６】
２−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化５８】
2019513745.tif 000063
一般法Ａにより、２−クロロ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(７０mg、０.３３mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(６９mg、７２％)を淡黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 7.88(s, 1H), 7.51(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.30(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 2.66(s, 3H), 1.34(s, 6H), 1.34-1.31(m, 1H), 0.45-0.42(m, 4H). LC-MS m/z: 292.7 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 9.09分
【０３０７】
４−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化５９】
2019513745.tif 000064
一般法Ａにより、４−クロロ−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(２５mg、０.０１mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(６mg、１６％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, MeOD-d4): δ 8.66(s, 1H), 7.38(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.29(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 2.49(s, 3H), 1.34(s, 6H), 1.25-1.21(m, 1H), 0.43-0.41(m, 4H). LC-MS m/z: 292.1 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): 95%；tR = 9.01分
【０３０８】
２−ブロモ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化６０】
2019513745.tif 000065
一般法Ａにより、２−ブロモ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(２０mg、０.０８mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(１.６mg、６％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.12(s, 1H), 7.53(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.08(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 2.58(s, 3H), 1.44(s, 6H), 1.37-1.35(m, 1H), 0.52-0.50(m, 4H). LC-MS m/z: 338.0 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 10.88分
【０３０９】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−２−(メトキシメチル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化６１】
2019513745.tif 000066
一般法Ａにより、２−(メトキシメチル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(５０mg、０.２２mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(７.７mg、１１％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.51(s, 1H), 7.58(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.10(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 4.57(s, 2H), 3.51(s, 3H), 2.63(s, 3H), 1.48(s, 6H), 1.40-1.36(m, 1H), 0.52-0.50(m, 4H). LC-MS m/z: 302.3 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): >99%；tR = 8.22 分
【０３１０】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−(メトキシメチル)−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化６２】
2019513745.tif 000067
一般法Ａにより、４−(メトキシメチル)−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(５０mg、０.２２mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(７.７mg、１１％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.83(s, 1H), 7.51(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 4.66(s, 2H), 3.51(s, 3H), 2.61(s, 3H), 1.48(s, 6H), 1.41-1.38(m, 1H), 0.53-0.50(m, 4H). LC-MS m/z: 302.3 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): 99%；tR = 10.38 分
【０３１１】
２,４−ジメチル−Ｎ−(１−フェニルシクロプロピル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化６３】
2019513745.tif 000068
一般法Ａにより、２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(４０mg、０.２１mmol)および１−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩から表題化合物(３９mg、６２％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 9.23(s, 1H), 7.54(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz, 2H), 7.29(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.15(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 2.58(s, 3H), 2.56(s, 3H), 1.49-1.46(m, 2H), 1.40-1.38(m, 2H). LC-MS m/z: 306.3 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 97%；tR = 8.41分
【０３１２】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２−メチルプロパン−２−イル)−２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化６４】
2019513745.tif 000069
一般法Ａにより、２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(３０mg、０.１６mmol)および１−シクロプロピル−２−メチルプロパン−２−アミンから表題化合物(７.７mg、１７％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.83(s, 1H), 7.19(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.11(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 2.48(s, 3H), 2.42(s, 3H), 1.64(d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.63(d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.41(s, 6H), 0.71-0.68(m, 1H), 0.33-0.30(m, 2H), 0.02-0.01(m, 2H). HPLC m/z: 286.3[M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 10.77分
【０３１３】
Ｎ−(２−メトキシ−１−フェニルエチル)−２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化６５】
2019513745.tif 000070
一般法Ａにより、２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(８mg、０.０４mmol)および２−メトキシ−１−フェニルエタナミンから表題化合物(３mg、２２％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.40(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.48(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.33(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 5.46(q, J = 2.5 Hz, 1H), 3.84(dd, J = 10.0 Hz, 5.5 Hz, 1H), 3.78(dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 3.43(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.56(s, 3H). LC-MS m/z: 323.1 [M+H]+. HPLC: 純度(214 nm): >99%；tR = 7.88分
【０３１４】
Ｎ−([１,１’−ビ(シクロプロパン)]−１−イル)−２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化６６】
2019513745.tif 000071
一般法Ａにより、２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(３７mg、０.１９mmol)および[１,１’−ビ(シクロプロパン)]−１−アミンから表題化合物(３４mg、６５％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49(s, 1H), 7.16(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.03(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 2.39(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.24-1.18(m, 1H), 0.52-0.49(m, 2H), 0.42-0.40(m, 2H), 0.17-0.13(m, 2H), 0.01-0.00(m, 2H). LC-MS m/z: 269.1 [M+H]+. HPLC: 純度(214 nm): >99%；tR = 7.96分
【０３１５】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化６７】
2019513745.tif 000072
一般法Ａにより、２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(４０mg、０.２１mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(３３mg、５７％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.63(s, 1H), 7.49(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.00(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 2.55(s, 3H), 2.54(s, 3H), 1.46(s, 6H), 1.39-1.36(m, 1H), 0.51-0.46(m, 4H). LC-MS m/z: 271.1 [M+H]+. HPLC: 純度(214 nm): >99%；tR = 10.32分
【０３１６】
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−ブトキシシクロヘキシル)−４−メチル−２−モルホリノピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化６８】
2019513745.tif 000073
一般法Ｃにより、Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−ブトキシシクロヘキシル)−２−クロロ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(３０mg、０.０８mmol)およびモルホリンから表題化合物(２１mg、６４％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.17(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.80(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 4.00-3.94(m, 1H), 3.85(t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.59(t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.46(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.27-3.22(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.22-2.20(m, 2H), 2.08-2.04(m, 2H), 1.58-1.52(m, 2H), 1.50-1.44(m, 2H), 1.42-1.34(m, 2H), 1.27-1.19(m, 2H), 0.92(t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 415.3 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 98%；tR = 10.14分
【０３１７】
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−ブトキシシクロヘキシル)−４−メチル−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化６９】
2019513745.tif 000074
一般法Ａにより、２−クロロ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(９０mg、０.４３mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−ブトキシシクロヘキサンアミンからＮ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−ブトキシシクロヘキシル)−２−クロロ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(１１０mg、７１％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 7.97(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.60(d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.05-4.01(m, 1H), 3.47(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33-3.30(m, 1H), 2.60(d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.18-2.15(m, 2H), 2.08-2.05(m, 2H), 1.58-1.44(m, 2H), 1.42-1.26(m, 6H), 0.92(t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 364.3 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 11.35分
【０３１８】
２−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.５２ｇ、７.２４mmol)、およびＫＨＦ２溶液(３Ｍ、１２mL、３６mmol)のＭｅＯＨ中の混合物を、ＲＴで２時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。残留物を熱アセトン(５０mL×２)で抽出し、この溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)トリフルオロ−λ４−ボラン、カリウム塩(５７５mg、４２％)を白色固体として得た。
【０３１９】
一般法Ｄにより、Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−ブトキシシクロヘキシル)−２−クロロ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(８０mg、０.２２mmol)および(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)トリフルオロ−λ４−ボラン、カリウム塩からＮ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−ブトキシシクロヘキシル)−２−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(５４mg、６０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 412.2 [M+H]+, 純度(254 nm): > 80%；tR = 2.04分
【０３２０】
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−ブトキシシクロヘキシル)−２−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(３０mg、０.０７３mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(６mg)の酢酸エチル(５mL)中の混合物をＲＴで３時間、水素雰囲気下撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトでの濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ／１０mM  ＮＨ４ＨＣＯ３)で精製して、表題化合物(７mg、２３％)を白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.26(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 3.99(d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.79(brs, 1H), 3.49(t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.41(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.03-2.98(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.00(t, J = 12.0 Hz, 4H), 1.92(d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.74(qd, J = 12.0 Hz, 4.5 Hz, 2H), 1.46(m, 2H), 1.30(m, 6H), 0.88(t, J = 7.0 Hz, 3H)；LC-MS m/z: 414.3 [M+H]+, HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 8.59分
【０３２１】
Ｎ−(１−シクロプロピル−３−メチルブチル)−２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化７０】
2019513745.tif 000075
一般法Ａにより、２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(３８mg、０.２０mmol)および１−シクロプロピル−３−メチルブタン−１−アミンから表題化合物(２２.６mg、３６％)を淡黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.47(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.03(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.46(s, 1H), 3.89-3.87(m, 1H), 2.56(s, 6H), 1.87-1.79(m, 1H), 1.65-1.60(m, 1H), 1.55-1.52(m, 1H), 0.97-0.93(m, 1H), 0.96(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.47-0.52(m, 2H), 0.40-0.42(m, 1H), 0.28-0.32(m, 1H). LC-MS m/z: 300.2 [M+H]+. HPLC: 純度(254 nm): > 98%；tR = 10.97分
【０３２２】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化７１】
2019513745.tif 000076
一般法Ａにより、２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(４０mg、０.２１mmol)および１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタナミンから表題化合物(４８mg、７４％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.90(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.44(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.28(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 4.55-4.50(m, 1H), 2.64(s, 3H), 2.54(s, 3H), 1.25-1.20(m, 1H), 0.60-0.54(m, 4H). LC-MS m/z: 312.1 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): >99%；tR = 8.46分
【０３２３】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化７２】
2019513745.tif 000077
エチル２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(１４０mg、０.６４mmol)およびＮＦＳＩ(４０４mg、１.２８mmol)のアセトニトリル(１０mL)中の混合物を、５０℃で１日撹拌した。生成物を逆相クロマトグラフィー(ＭｅＣＮ／１０mM  ＮＨ４ＨＣＯ３)で精製して、エチル６−フルオロ−２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(７０mg、５８％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 6.69(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 4.37(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71(d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.56(s, 3H), 1.39(t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 237.1 [M+H]+
【０３２４】
一般法Ｂにより、エチル６−フルオロ−２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(７０mg、０.３０mmol)から６−フルオロ−２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(３０mg、４８％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 219.1 [M+H]+
【０３２５】
一般法Ａにより、６−フルオロ−２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(５mg、０.０２４mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタナミンから表題化合物(２mg、３０％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, MeOD-d4): δ 8.86(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73(d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 3.72-3.67(m, 1H), 2.77(d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.54(s, 3H), 1.34(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.60-0.49(m, 2H), 0.45-0.41(m, 1H), 0.33-0.29(m, 1H). LC-MS m/z: 276.0 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): 97%；tR = 10.11分
【０３２６】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−２,４,７−トリメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化７３】
2019513745.tif 000078
撹拌中のプロピオンアルデヒド(２９０mg、５.０mmol)の１５mLのジクロロメタン溶液に、臭素溶液(８００mg、５.０mmol)を０℃で添加した。次いで反応混合物を０℃で０.５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を２−ブロモプロパナールのＤＣＭ溶液として、次工程で直接使用した。
【０３２７】
エチル３−アミノ−３−イミノプロパノエート塩酸塩(１.８３ｇ、１１mmol)およびＥｔ３Ｎ(３.３ｇ、３３mmol)の２５mLの酢酸エチル中の混合物に、２−ブロモプロパナール(６８０mg、５.０mmol)のＤＣＭ溶液を添加した。次いで反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をさらにCombi flash(ＥＡ／ＰＥ；６３／３７)で精製して、エチル２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート(３３０mg、３９％)を青色固体として得た。LC-MS m/z: 169.1 [M+H]+
【０３２８】
ペンタン−２,４−ジオン(３００mg、３.０mmol)およびエチル２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート(４２０mg、２.５mmol)の５mLのＡｃＯＨ中の混合物を、１１０℃で１時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残留物をさらにCombi flash(ＥＡ／ＰＥ；７０／３０)で精製して、エチル２,４,７−トリメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(３４０mg、５９％)を赤色固体として得た。LC-MS m/z: 233.0 [M+H]+
【０３２９】
一般法Ｂにより、エチル２,４,７−トリメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(３４０mg、１.４８mmol)から２,４,７−トリメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(１８２mg、６０％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 205.2 [M+H]+
【０３３０】
一般法Ａにより、２,４,７−トリメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(２０mg、０.１０mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタナミンから表題化合物(５.８mg、２１.４％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, MeOD-d4): δ 9.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.66(s, 1H), 3.78-3.72(m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.55(s, 3H), 1.35(d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.08-1.01(m, 1H), 0.59-0.54(m, 2H), 0.53-0.42(m, 1H), 0.34-0.29(m, 1H). LC-MS m/z: 272.2 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99.5%；tR = 8.53分
【０３３１】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−２,４,６−トリメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化７４】
2019513745.tif 000079
エチル２−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート(２５０mg、１.４８mmol)およびペンタン−２,４−ジオン(１７８mg、１.７８mmol)の酢酸(５mL)中の混合物を１１０℃で１時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(１／３  ヘキサン／ＥＡで溶出)で精製して、エチル２,４,６−トリメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(２００mg、５７.９％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 233.0 [M+H]+. LCMS: tR = 1.60分
【０３３２】
一般法Ｂにより、エチル２,４,６−トリメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレートから２,４,６−トリメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(１２０mg、６８％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 205.0 [M+H]+. LCMS: tR = 1.22分
【０３３３】
一般法Ａにより、２,４,６−トリメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(４５mg、０.２２mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタナミンから表題化合物(３０mg、５１％)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.83(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.29(s, 1H), 3.79-3.78(m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.77(s, 3H), 2.50(s, 3H), 1.35(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02-1.00(m, 1H), 0.53-0.44(m, 3H), 0.32-0.29(m, 1H). LC-MS m/z: 272.0 [M+H]+. HPLC: 純度(254 nm): > 99%；tR = 7.36分
【０３３４】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチル−２−(メチルアミノ)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化７５】
2019513745.tif 000080
２−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(３０mg、０.１mmol)のメチルアミン／ＭｅＯＨ(２mL)溶液を２時間、７０℃で撹拌した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ／１０mM  ＮＨ４ＨＣＯ３)で精製して、表題化合物(１４.６mg、５１％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.44(s, 1H), 7.41(d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.80(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.07(s, 1H), 2.84(d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.44(s, 3H), 1.36-1.30(m, 1H), 1.27(s, 6H), 0.38-0.32(m, 4H). LC-MS m/z: 287.2 [M+H]+. LC-MS 純度(214 nm): >98%
【０３３５】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチル−２−モルホリノピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化７６】
2019513745.tif 000081
一般法Ｃにより、２−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(３０mg、０.１mmol)およびモルホリンから表題化合物(５.５mg、１５％)を淡黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.36(s, 1H), 7.41(s, 1H), 6.80(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 3.83(t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.63(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.51(s, 3H), 1.41(s, 6H), 1.39-1.34(m, 1H), 0.46-0.38(m, 4H). LC-MS m/z: 343.3 [M+H]+. LC-MS 純度(214 nm): > 99%
【０３３６】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−２−メトキシ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化７７】
2019513745.tif 000082
２−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(１０mg、０.０３mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、ＮａＯＭｅ(１８mg、０.３mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、粗製物を分取ＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ／１０mM  ＮＨ４ＨＣＯ３)で精製して、表題化合物(３.５mg、４１％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.09(s, 1H), 7.23(d, J = 3.0Hz, 1H), 7.05(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.46(s, 1H), 3.95(s, 3H), 2.57(s, 3H), 1.37-1.35(m, 1H), 1.32(s, 6H), 0.41-0.36(m, 4H). LC-MS m/z: 288.2 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 8.34分
【０３３７】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−２−(((１Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシシクロヘキシル)アミノ)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化７８】
2019513745.tif 000083
一般法Ｃにより、２−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(１５mg、０.０５mmol)および(１Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシシクロヘキサン−１−アミンから表題化合物(６.１mg、３２％)を淡黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CD3OD-d4): δ 6.86(d, J = 3.5Hz, 1H), 6.77(d, J = 3.5Hz, 1H), 5.91(s, 1H), 3.86-3.82(m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.16-3.12(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.04-2.00(m, 4H), 1.32(s, 6H), 1.32-1.18(m, 5H), 0.36-0.35(m, 4H). LC-MS m/z: 385.2 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 80%；tR = 9.72分
【０３３８】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチル−２−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化７９】
2019513745.tif 000084
一般法Ｃにより、２−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(１５mg、０.０５mmol)およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンから表題化合物(５.５mg、３１％)を淡黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.12(s, 1H), 7.37(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.80(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.06(s, 1H), 4.03-4.02(m, 1H), 3.90(dt, J = 8.5 Hz, 3.5 Hz, 2H), 3.32-3.28(m, 2H), 2.44(s, 3H), 1.92-1.90(m, 2H), 1.53-1.46(m, 2H), 1.44-1.30(m, 1H), 1.23(s, 6H), 0.36-0.35(m, 4H). LC-MS m/z: 357.2 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 7.31分
【０３３９】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチル−２−(ピリジン−２−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化８０】
2019513745.tif 000085
一般法Ｅにより、２−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(３０mg、０.１０mmol)および２−(トリブチルスタンニル)ピリジンから表題化合物(５mg、１５％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.75(d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.42(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04(t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.56(d, J = 3.5Hz, 1H), 7.54(t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.39(d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.76(s, 3H), 1.46(m, 1H), 1.39(s, 6H), 0.50-0.48(m, 4H). LC-MS m/z: 335.1 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 8.88分
【０３４０】
７−シクロプロピル−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化８１】
2019513745.tif 000086
２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン(７.４ｇ、４５.５mmol)およびカリウム１,３−ジオキソイソインドリン−２−イド(１０.１ｇ、５５mmol)のジメチルホルムアミド(５０mL)中の混合物を８０℃で一夜撹拌し、冷却し、水(２００mL)で希釈した。沈殿を濾過により回収し、減圧下乾燥させて、２−(２−シクロプロピル−２−オキソエチル)イソインドリン−１,３−ジオン(６.５ｇ、６３％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 229.9 [M+H]+；純度(254 nm): > 84%；tR = 1.61分
【０３４１】
２−(２−シクロプロピル−２−オキソエチル)イソインドリン−１,３−ジオン(１.０ｇ、４.３６mmol)、マロノニトリル(４００mg、６.０６mmol)および２５％ＮａＯＨ水溶液(ｗ／ｗ、１.７５ｇ)のＭｅＯＨ(５mL)中の混合物を２時間還流し、冷却し、酢酸エチル(１００mL)および水(５０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗製２−アミノ−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル(６００mg、９３％)を黒色油状物として得た。LC-MS m/z: 148.2 [M+H]+；純度(254 nm): > 60%；tR = 1.40分
【０３４２】
２−アミノ−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル(２.６２ｇ、１７.８mmol)および濃Ｈ２ＳＯ４(１８mL)のエタノール(１００mL)中の混合物を１２０℃で１.５日撹拌し、冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(２００mL)および水(１００mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ；１／１)で精製して、エチル２−アミノ−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート(２８７mg、１工程で８.８％)を暗緑色油状物として得た。LC-MS m/z: 195.1 [M+H]+；純度(214 nm): > 68%；tR = 1.68分
【０３４３】
エチル２−アミノ−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート(２７７mg、１.４２mmol)および２、４−ペンタンジオン(１５７mg、１.５７mmol)のＨＯＡｃ(４mL)中の混合物を１００℃で３０分撹拌し、冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(５０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１５mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗製エチル７−シクロプロピル−２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(２７０mg、７３％)を暗色油状物として得た。LC-MS m/z: 259.0 [M+H]+；純度(214 nm): > 71%；tR = 1.67分
【０３４４】
一般法Ｂにより、エチル７−シクロプロピル−２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(２７０mg、１.０mmol)から７−シクロプロピル−２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(２１mg、８１％)を褐色固体として得た。(１４８mg、２工程で４５％収率)。LC-MS m/z: 231.1 [M+H]+；純度(254 nm): > 87%；tR = 1.55分
【０３４５】
一般法Ａにより、７−シクロプロピル−２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(３０mg、０.１１mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(１０mg、２９％)を白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.69(s, 1H), 3.02-2.98(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.48(s , 3H), 1.36(s, 6H), 1.43-1.39(m, 1H), 1.33-1.29(m, 1H), 0.94(d, J = 10 Hz, 2H), 0.67(d, J = 4.0 Hz, 1H)), 0.46-0.43(m, 4H). LC-MS m/z: 312.2 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 98%；tR = 9.61分
【０３４６】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチル−２−(ピリジン−４−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化８２】
2019513745.tif 000087
一般法Ｄにより、２−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(３０mg、０.１０mmol)およびピリジン−４−イルボロン酸から表題化合物(５mg、１１％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.78(d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.51(s, 1H), 8.11(d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 7.59(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.42(d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.76(s, 3H), 1.47-1.41(m, 1H), 1.39(s, 6H), 0.49-0.47(m, 4H). LC-MS m/z: 335.1 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 7.53分
【０３４７】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化８３】
2019513745.tif 000088
一般法Ｄにより、２−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(４０mg、０.１４mmol)およびピリジン−３−イルボロン酸から表題化合物(１２mg、２６％)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.70(dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 8.52(dt, J = 6.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.61(dd, J = 8.5 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.54(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.37(d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.74(s, 3H), 1.41-1.37(m, 1H), 1.37(s, 6H), 0.49-0.47(m, 4H). LC-MS m/z: 335.1 [M+H]+, HPLC 純度(214 nm): > 98%；tR = 7.59分
【０３４８】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチル−２−(ピリミジン−５−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化８４】
2019513745.tif 000089
一般法Ｄにより、２−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(４０mg、０.１４mmol)およびピリミジン−５−イルボロン酸から表題化合物(１５mg、２８％)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.54(s, 2H), 9.31(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.60(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.41(d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.76(s, 3H), 1.41(m, 1H), 1.37(s, 6H), 0.48(d, J = 6.4 Hz, 4H)；LC-MS m/z: 336.2 [M+H]+, HPLC 純度(214 nm): > 98%；tR = 7.23分
【０３４９】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチル−２−(ピリミジン−２−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化８５】
2019513745.tif 000090
一般法Ｅにより、２−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(３０mg、０.１０mmol)および２−(トリブチルスタンニル)ピリミジンから表題化合物(５mg、１５％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.01(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.94(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.62(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.60(t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.43(d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.78(s, 3H), 1.40(s, 6H), 1.40-1.39(m, 1H), 0.48-0.46(m, 2H). LC-MS m/z: 336.2 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 7.94分
【０３５０】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−２−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化８６】
2019513745.tif 000091
一般法Ｃにより、２−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(２０mg、０.０７mmol)および４,４−ジフルオロピペリジンから表題化合物(１.１mg、４％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.22(s, 1H), 7.35(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.81(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 3.81(t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.52(s, 3H), 2.11-2.02(m, 4H), 1.39(s, 6H), 0.89-0.88(m, 1H), 0.45-0.39(m, 4H). LC-MS m/z: 377.2 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 98%；tR = 10.44分
【０３５１】
２−(８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化８７】
2019513745.tif 000092
一般法Ｃにより、２−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(２０mg、０.０７mmol)および８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミンから、表題化合物の立体異性混合物(４.５mg、１７％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CD3OD-d4): δ 7.00(d, J = 3.5 Hz, 0.67H), 6.98(d, J = 3.5 Hz, 0.29H), 6.92(d, J = 3.0 Hz, 0.64H), 6.91(d, J = 3.5 Hz, 0.28H), 6.17(s, 0.69H), 6.03(s, 0.25H), 4.47-4.41(m, 2H), 4.26-4.23(m, 1H), 2.50(s, 2H), 2.48(s, 1H), 2.29-2.24(m, 3H), 2.21-2.17(m, 1H), 2.02-1.97(m, 2H), 1.91-1.85(m, 2H), 1.49(s, 2H), 1.43(s, 5H), 0.48-0.46(m, 4H). LC-MS m/z: 383.3 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 7.61分
【０３５２】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−２−(４−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化８８】
2019513745.tif 000093
一般法Ａにより、２−(４−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(８０mg、０.３１mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(２０mg、１９％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.94(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.44(s, 1H), 8.24(dd, J = 6.0 Hz, 3.5H z, 2H), 7.55(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.42(t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.27(d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.41-1.40(m, 1H), 1.39(s, 6H), 0.47-0.46(m, 2H), 0.46-0.45(m, 2H). LC-MS m/z: 338.1 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 9.23分
【０３５３】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−２−(４−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化８９】
2019513745.tif 000094
エチル２−アミノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート(３ｇ、１９.５mmol)およびＮａＨ(６０％、１.０ｇ、２３.４mmol)のＤＭＦ(６mL)中の混合物を０℃で３０分撹拌し、エチル３−エトキシアクリレート(３.０ｇ、２３.４mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、酢酸エチル(１００mL)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝７に中和した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥＡ)で精製して、エチル２−ヒドロキシピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(２.５ｇ、６３％)を紫色固体として得た。LC-MS m/z: 207.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 95%；tR = 1.40分
【０３５４】
エチル２−ヒドロキシピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(２.５ｇ、１２.１mmol)のオキシ塩化リン(６mL)中の混合物を５０℃で３時間撹拌し、酢酸エチル(１００mL)で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝７まで０℃で中和した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥＡ)で精製して、エチル２−クロロピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(２００mg、７％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 225.0 [M+H]+, 純度(254 nm): > 95%；tR = 1.69分
【０３５５】
一般法Ｄにより、エチル２−クロロピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(１５０mg、０.６７mmol)および(４−フルオロフェニル)ボロン酸からエチル２−(４−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(１８０mg、９５％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 285.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 80%；tR = 1.79分
【０３５６】
一般法Ｂにより、エチル２−(４−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(１６０mg、０.５６mmol)から２−(４−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(１１５mg、８０％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 257.0 [M+H]+. 純度(254 nm): > 80%；tR = 1.29分
【０３５７】
一般法Ａにより、２−(４−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(１００mg、０.３９mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタナミンから表題化合物(２０mg、１９％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), δ 8.95(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.25(dd, J = 6.5 Hz, 3.5 Hz, 2H), 7.58(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.44(t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29(d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.61(q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.28(d, J = 6.5 Hz, 3H)、1.09(m, 1H), 0.49(m, 2H), 0.33(m, 2H). LC-MS m/z: 324.1 [M+H]+. 純度(214 nm): > 99%；tR = 1.97分
【０３５８】
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)シクロヘキシル)−５−メチル−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ[ｅ]ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化９０】
2019513745.tif 000095
２−アセチルシクロペンタノン(１.５ｇ、９.７mmol)およびエチル２−アミノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート(１.２ｇ、９.５mmol)の酢酸(１０mL)溶液を１１０℃で１時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムで精製して、エチル５−メチル−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ[ｅ]ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(５００mg、１７％)およびエチル９−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｄ]ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−５−カルボキシレート(３７０mg、１３％)を黄色固体として得た。エチル５−メチル−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ[ｅ]ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.22(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.18(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.23(q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.14(t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.90(t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 2.18(m, 2H), 1.30(t, J = 9.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 245.0 [M+H]+. LC-MS 純度(254 nm): 98%；tR = 1.63分. エチル９−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｄ]ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−５−カルボキシレート: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.20(d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.23(q, J = 9.0 Hz, 2H), 2.95-2.89(m, 4H), 2.53(s, 3H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.28(t, J = 9.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 245.0 [M+H]+. LC-MS 純度(254 nm): 97%；tR = 1.61分
【０３５９】
一般法Ｂにより、エチル５−メチル−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ[ｅ]ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(３５０mg、１.４３mmol)から５−メチル−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ[ｅ]ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(２８０mg、９０％)を褐色固体として得た。
【０３６０】
一般法Ａにより、５−メチル−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ[ｅ]ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４０mg、０.１９mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)シクロヘキサンアミンから表題化合物(１８.８mg、２７％)を灰白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.57(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.90(d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.02-3.98(m, 1H), 3.50-3.46(m, 1H), 3.15(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.01(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54(s, 3H), 2.38-2.32(m, 2H), 2.22-2.18(m, 2H), 1.90-1.86(m, 2H), 1.56-1.50(m, 2H), 1.47-1.41(m, 2H), 1.23(s, 9H). LC-MS m/z: 370.2 [M+H]+. HPLC 純度(254 nm): 96%；tR = 9.41分
【０３６１】
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)シクロヘキシル)−９−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｄ]ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−５−カルボキサミド
【化９１】
2019513745.tif 000096
一般法Ｂにより、エチル９−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｄ]ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−５−カルボキシレート(２６０mg、１.０６mmol)から９−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｄ]ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−５−カルボン酸(２１０mg、９０％)を褐色固体として得た。
【０３６２】
一般法Ａにより、９−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｄ]ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−５−カルボン酸(４０mg、０.１９mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)シクロヘキサンアミンから表題化合物(１８.６mg、２７％)を灰白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.19(d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.78-3.75(m, 1H), 3.58-5.52(m, 1H), 2.97(d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94(d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56(s, 3H), 2.15-2.10(m, 2H), 1.96-1.94(m, 2H), 1.78-1.74(m, 2H), 1.40-1.34(m, 4H), 1.15(s, 9H). LC-MS m/z: 370.2 [M+H]+. HPLC 純度(254 nm): 98%；tR = 9.25分
【０３６３】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−５−メチル−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ[ｅ]ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化９２】
2019513745.tif 000097
一般法Ａにより、５−メチル−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ[ｅ]ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４０mg、０.１９mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(１０.４mg、１９％)を灰白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.71(s, 1H), 7.49(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.90(d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.15(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.01(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53(s, 3H), 2.33(m, J = 7.5 Hz, 2H), 1.49(s, 6H), 1.41-1.38(m, 1H), 0.55-0.50(m, 4H). LC-MS m/z: 298.1 [M+H]+. HPLC 純度(254 nm): 99%；tR = 9.23分
【０３６４】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−９−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｄ]ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−５−カルボキサミド
【化９３】
2019513745.tif 000098
一般法Ａにより、９−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｄ]ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−５−カルボン酸(４０mg、０.１９mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(２５.９mg、４８％)を灰白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.39(s, 1H), 7.31(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.16(d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.97-2.93(m, 4H), 2.56(s, 3H), 2.12(m, J = 7.5 Hz, 2H), 1.35(s, 6H), 1.34-1.30(m, 1H), 0.44-0.41(m, 4H). LC-MS m/z: 298.2 [M+H]+. HPLC 純度(254 nm): 99%；tR = 9.15分
【０３６５】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化９４】
2019513745.tif 000099
無水ＤＭＦ(１１mL)に、５〜１０℃でＰＯＣｌ３(２.７５mL、３０mmol)を滴下し、混合物を２時間、ＲＴで撹拌し、２−(４−フルオロフェニル)酢酸(１.５４ｇ、１０.０mmol)を添加した。混合物を４時間、９０〜９５℃で、次いで一夜、ＲＴで撹拌した。得られた黒色混合物を砕氷に注加し、ＮａＣｌＯ４.Ｈ２Ｏ飽和溶液(４ｇ)を撹拌しながら添加した。得られた過塩素酸塩のほぼ白色の結晶沈着物を濾過し、４mLずつの水で洗浄した。固体を、６mLの水中、１.０ｇ  ＮａＯＨの温溶液に添加した。混合物を有機塩の完全な溶解まで、撹拌しながら１５分、９０℃で加熱し、１０％ＨＣｌ(ｐＨ＝５まで)を添加して、灰白色固体として２−(４−フルオロフェニル)マロンアルデヒド(７５０mg、４５％)の沈殿を得た。LC-MS m/z: 167.7 [M+H]+
【０３６６】
エチル２−アミノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート(５００mg、３.２４mmol)のＡｃＯＨ(１５mL)溶液に、２−(４−フルオロフェニル)マロンアルデヒド(６６４mg、４.０mmol)を９０℃で添加した。次いで反応混合物を２時間、９０℃で撹拌し、冷却し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(ＰＥ／ＥＡ＝３／１)で精製して、エチル３−(４−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(２５２mg、２６％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 239.0 [M+H]+
【０３６７】
一般法Ｂにより、エチル３−(４−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(１００mg、０.３５mmol)から３−(４−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(６０mg、６７％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 257.9 [M+H]+
【０３６８】
一般法Ａにより、３−(４−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(３５mg、０.１４mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタナミンから表題化合物(２８mg、６２％)を得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.22(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84(m, J = 3.5 Hz, 2H), 7.54(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.38(td, J = 7.0 Hz, 2.5 Hz, 2H), 7.33(d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.62-3.60(m, 1H), 1.25(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01-0.99(m, 1H), 0.49-0.42(m, 2H), 0.34-0.32(m, 1H), 0.27-0.25(m, 1H). LC-MS m/z: 324.2 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 8.75分
【０３６９】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−２−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化９５】
2019513745.tif 000100
１−エトキシプロプ−１−エン(１０.２mL、９２mmol)およびピリジン(８mL、９９.５mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液に、２,２,２−トリクロロアセチルクロライド(１０.２mL、９１.３mmol)を−１０℃で、Ｎ２雰囲気下添加した。反応混合物を２３℃にゆっくり温め、２０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、０.０１Ｎ  ＨＣｌ(３×５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製残留物に、ナトリウムエトキシド(７.４５ｇ、１０９.６mmol)をシリンジからゆっくり添加した。３０分後、反応混合物をＤＣＭ(５００mL)および水(５００mL)に分配した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ(２００mL×３)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、エチル３−エトキシ−２−メチルアクリレート(１５ｇ、８２％)を橙色油状物として得た。LC-MS m/z: 159.1 [M+H]+. LCMS: 純度 73%(214 nm) tR = 1.79分
【０３７０】
エチル３−エトキシ−２−メチルアクリレート(１.８９６ｇ、１２mmol)、エチル２−アミノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート(１.５４ｇ、１０mol)およびＣｓ２ＣＯ３(３.９ｇ、１２mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液を１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧濃縮により除去し、残留物をシリカゲルカラム(ＰＥ／ＥＡ：２／１)で精製して、エチル３−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(１.２ｇ、５４％)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) 9.72(s, 1H), 7.64(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 6.69(d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.58(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.33(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09(s, 3H), 1.37(t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z: 221.0 [M+H]+. LCMS: 純度(214 nm): 97%；tR = 1.49分
【０３７１】
エチル３−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(６００mg、２.７２mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液に、ＰＯＣｌ３(１.２５ｇ、８.１８mmol)を０℃で窒素雰囲気下添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、ＤＣＭ(６０mL)で希釈し、氷に注加した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３(３０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(ＰＥ／ＥＡ：２／１)で精製して、エチル２−クロロ−３−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(１００mg、１５％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 238.9 [M+H]+. LCMS: 純度(214 nm): 97%；tR = 1.79分
【０３７２】
一般法Ｄにより、エチル２−クロロ−３−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(１００mg、０.４２mmol)および４−フルオロフェニルボロン酸からエチル２−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(１２０mg、９６％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 298.9 [M+H]+. HPLC: 純度(254 nm): > 99%；tR = 1.96分
【０３７３】
一般法Ｂにより、エチル２−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(１２０mg、０.４mmol)から２−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(８０mg、７４％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98(s, 1H), 7.75(s, 1H), 6.68(s, 1H), 2.45(s, 3H), 2.43(s, 3H). LC-MS m/z: 270.9 [M+H]+. LCMS: 純度(214 nm): 95%；tR = 1.74分
【０３７４】
一般法Ａにより、２−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(２７mg、０.１mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタナミンから表題化合物(２７mg、７４％)を淡黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.32(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81-7.83(m, 2H), 7.47(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.38(m, 2H), 7.26(d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.62-3.60(m, 1H), 2.33(s, 3H), 1.18(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.92-0.90(m, 1H), 0.42-0.36(m, 2H), 0.29-0.26(m, 2H). LC-MS m/z: 338.2 [M+H]+. HPLC: 純度(214 nm): > 99%；tR = 10.62分
【０３７５】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−３−(４−フルオロフェニル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化９６】
2019513745.tif 000101
１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−オン(４.５６ｇ、３０mmol)および((ジメチルアミノ)(メトキシ)メトキシ)メチリウム(１８.０ｇ、１５０mmol)の混合物を１００℃で一夜撹拌した。次いで溶媒を減圧濃縮して、４−(ジメチルアミノ)−３−(４−フルオロフェニル)ブト−３−エン−２−オン(６.２ｇ、１００％)を黄色固体として得て、これを次工程で直接使用した。LC-MS m/z: 208.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 94%；tR = 1.57分
【０３７６】
４−(ジメチルアミノ)−３−(４−フルオロフェニル)ブト−３−エン−２−オン(２１０mg、１.０mmol)およびエチル２−アミノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート(１７７mg、１.１５mmol)の混合物をトルエン(１０mL)中、還流下で一夜撹拌し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ；１／１)で精製して、エチル３−(４−フルオロフェニル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(７５mg、２５％)を紫色固体として得た。LC-MS m/z: 298.9 [M+H]+. 純度(254 nm): > 99%；tR = 1.90分
【０３７７】
一般法Ｂにより、エチル３−(４−フルオロフェニル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(７５mg、０２５mmol)から３−(４−フルオロフェニル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(７０mg、１００％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 253.0 [M+H]+. 純度(254 nm): > 88%；tR = 1.41分
【０３７８】
一般法Ａにより、３−(４−フルオロフェニル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(５０mg、０.１８mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタナミンから表題化合物(２５mg、４０％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.95(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.28(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58(d, J = 3.0 Hz 1H), 7.56(t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.40(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.37(t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.62(q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.60(s, 3H), 1.26(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00(m, 1H), 0.43(m, 2H), 0.27(m, 2H)；LC-MS m/z: 338.2 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 9.08分
【０３７９】
Ｎ−(４−エチニルフェニル)−４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化９７】
2019513745.tif 000102
一般法Ｄにより、エチル２−クロロ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(４００mg、１.３mmol)およびピリジン−３−イルボロン酸からエチル４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(３００mg、６３.５％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 282.1 [M+H]+
【０３８０】
一般法Ｂにより、エチル４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(２５０mg、０.８９mmol)から４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(２００mg、８９％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 254.1 [M+H]+
【０３８１】
一般法Ａにより、４−メチル−２−(ピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(４０mg、０.１６mmol)および４−エチニルアニリンから表題化合物(２０mg、３６％)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 10.72(s, 1H), 9.34(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78(dd, J = 4.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54-7.52(m, 1H), 7.51(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 3.05(s, 1H), 2.75(s, 3H). LC-MS m/z: 353.1 [M+H]+. HPLC 純度(214nm): 95%；tR = 7.91分
【０３８２】
２−(メトキシメチル)−４−メチル−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(ネオペンチルオキシ)シクロヘキシル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化９８】
2019513745.tif 000103
一般法Ａにより、２−(メトキシメチル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(６０mg、０.２７mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−(ネオペンチルオキシ)シクロヘキサン−１−アミンから表題化合物(４８mg、６２％)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.30(d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 4.54(s, 2H), 3.88-3.78(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.33-3.26(m, 1H), 3.07(s, 2H), 2.65(s, 3H), 1.98-1.94(m, 4H), 1.40-1.30(m, 4H), 0.87(s, 9H). LC-MS m/z: 388.3 [M+H]+. HPLC 純度(254 nm): >99%；tR = 9.52分
【０３８３】
４−(メトキシメチル)−２−メチル−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(ネオペンチルオキシ)シクロヘキシル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化９９】
2019513745.tif 000104
一般法Ａにより、４−(メトキシメチル)−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(６０mg、０.２７mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−(ネオペンチルオキシ)シクロヘキサン−１−アミンから表題化合物(２２mg、２３％)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.23(d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 4.76(s, 2H), 3.86-3.78(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.33-3.26(m, 1H), 3.07(s, 2H), 2.55(s, 3H), 1.98-1.94(m, 4H), 1.40-1.30(m, 4H), 0.86(s, 9H). LC-MS m/z: 388.3 [M+H]+. HPLC 純度(254 nm): > 99%；tR = 9.84分
【０３８４】
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−イソ−ブトキシシクロヘキシル)−４−(メトキシメチル)−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化１００】
2019513745.tif 000105
一般法Ａにより、４−(メトキシメチル)−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(１１０mg、０.５０mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−イソ−ブトキシシクロヘキサン−１−アミンから表題化合物(５１mg、２６％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.54(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.10(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 4.66(s, 2H), 4.10-4.04(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.33-3.26(m, 1H), 3.24(d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.61(s, 3H), 2.22-2.18(m, 2H), 2.10-2.04(m, 2H), 1.88-1.80(m, 1H), 1.58-1.48(m, 2H), 1.47-1.38(m, 2H), 0.93(d, J = 6.5 Hz, 6H). LC-MS m/z: 374.2 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): 94%；tR = 9.16分
【０３８５】
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−イソ−ブトキシシクロヘキシル)−２−(メトキシメチル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化１０１】
2019513745.tif 000106
一般法Ａにより、２−(メトキシメチル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(１１０mg、０.５０mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−イソブトキシシクロヘキサン−１−アミンから表題化合物(４１.５mg、２０％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.44(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.12(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 4.58(s, 2H), 4.12-4.02(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.36-3.26(m, 1H), 3.24(d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.64(s, 3H), 2.22-2.18(m, 2H), 2.10-2.04(m, 2H), 1.88-1.80(m, 1H), 1.58-1.42(m, 2H), 1.41-1.36(m, 2H), 0.93(d, J = 7.0 Hz, 6H). LC-MS m/z: 374.3 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): 98%；tR = 8.77分
【０３８６】
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシシクロヘキシル)−４−エチル−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化１０２】
2019513745.tif 000107
エチル２−アミノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート(５００mg、３.２５mmol)のＡｃＯＨ(１０mL)溶液に、ヘキサン−２,４−ジオン(３７０mg、３.２５mmol)を１１０℃で添加した。混合物を１１０℃で０.５時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(ＮＨ４ＨＣＯ３／ＣＨ３ＣＮ)で精製して、エチル４−エチル−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(Ａ)(３００mg、４０％)を褐色固体として得たおよびエチル２−エチル−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(Ｂ)(１００mg、１３％)を暗赤色固体として得た。Ａ：1H NMR(400 MHz, MeOD-d4): δ 7.34(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.31(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 4.37(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65(s, 3H), 1.42(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z: 233.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.32分. Ｂ：1H NMR(400 MHz, MeOD-d4): δ 7.24(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14(d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 4.33(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57(s, 3H), 1.38(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31(t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z: 233.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.74分
【０３８７】
一般法Ｂ＊により、エチル４−エチル−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(２６０mg、１.１２mmol)から４−エチル−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(２３０mg、１００％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 205.2 [M+H]+. LCMS: tR = 1.56分
【０３８８】
一般法Ａにより、４−エチル−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(３０mg、０.１５mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシシクロヘキサンアミンから表題化合物(１７mg、３２％)を明黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, MeOD-d4) δ 8.95(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.34(d, J = 3.0 Hz,1H), 6.74(s, 1H), 3.92-3.88(m, 1H), 3.64-3.60(m, 1H), 3.00(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61(s, 3H), 2.17-2.12(m, 2H), 1.95-1.90(m, 2H), 1.52-1.47(m, 4H), 1.45(t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25(s, 9H). LC-MS m/z: 358.3 [M+H]+. HPLC: 純度(254 nm): > 99%；tR = 8.99分
【０３８９】
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシシクロヘキシル)−２−エチル−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化１０３】
2019513745.tif 000108
一般法Ｂ＊により、エチル２−エチル−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(１００mg、０.４３mmol)から２−エチル−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(８８mg、１００％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 205.2 [M+H]+. LCMS: tR = 1.58分
【０３９０】
一般法Ａにより、２−エチル−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(３０mg、０.１５mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシシクロヘキサンアミンから表題化合物(２５mg、４８％)を明黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, MeOD-d4) δ 7.37(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.28(d, J = 4.5 Hz,1H), 6.72(s, 1H), 3.92-3.82(m, 1H), 3.64-3.55(m, 1H), 2.90(q, J = 9.5 Hz, 2H), 2.64(s, 3H), 2.17-2.10(m, 2H), 1.95-1.90(m, 2H), 1.52-1.42(m, 4H), 1.39(t, J = 9.5 Hz, 2H), 1.24(s, 9H). LC-MS m/z: 358.3 [M+H]+. HPLC: 純度(254 nm): > 99%；tR = 8.95分
【０３９１】
２−(３−カルバモイルフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化１０４】
2019513745.tif 000109
一般法Ｄにより、エチル２−クロロ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(３００mg、１.３mmol)および３−シアノフェニルボロン酸からエチル２−(３−シアノフェニル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(２００mg、５１％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 306.2 [M+H]+
【０３９２】
一般法Ｂ＊により、エチル２−(３−シアノフェニル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(１５０mg、０.４９mmol)から２−(３−カルバモイルフェニル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸を得た。
【０３９３】
一般法Ａにより、２−(３−カルバモイルフェニル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸および１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタナミン塩酸塩から２−(３−カルバモイルフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(３mg、１０％収率)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.10(d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 8.29(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 8.02(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.67(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.42(d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.41-4.37(m, 1H), 2.78(s, 3H), 1.43-1.40(m, 1H), 0.70-0.66(m, 1H), 0.61-0.57(m, 2H), 0.38-0.36(m, 1H). LC-MS m/z: 417.1 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 7.17分
【０３９４】
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシシクロヘキシル)−４−(ジフルオロメチル)−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化１０５】
2019513745.tif 000110
一般法Ａにより、４−(ジフルオロメチル)−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(５０mg、０.２２mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシシクロヘキサン−１−アミンから表題化合物(４２.５mg、５１％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.51(t, J = 53.0 Hz, 1H), 7.34(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 3.80-3.72(m, 1H), 3.55-3.49(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.96-1.95(m, 2H), 1.78-1.76(m, 2H), 1.45-1.30(m, 4H), 1.15(s, 9H). LC-MS m/z: 380.2 [M+H]+. HPLC: 純度(214 nm): > 99%；tR = 8.91分
【０３９５】
４−(ジフルオロメチル)−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−イソブトキシシクロヘキシル)−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化１０６】
2019513745.tif 000111
一般法Ａにより、４−(ジフルオロメチル)−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(５０mg、０.２２mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−イソブトキシシクロヘキサン−１−アミンから表題化合物(４０mg、５０％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.51(t, J = 52.5 Hz, 1H), 7.34(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 3.88-3.80(m, 1H), 3.32-3.26(m, 1H), 3.18(d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.62(s, 3H), 2.01-1.94(m, 4H), 1.79-1.71(m, 1H), 1.40-1.32(m, 4H), 0.87(d, J = 6.5 Hz, 6H). LC-MS m/z: 380.2 [M+H]+. HPLC: 純度(214 nm): > 99%；tR = 9.42分
【０３９６】
４−(ジフルオロメチル)−２−メチル−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(ネオペンチルオキシ)シクロヘキシル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化１０７】
2019513745.tif 000112
一般法Ａにより、４−(ジフルオロメチル)−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(５０mg、０.２２mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−(ネオペンチルオキシ)シクロヘキサン−１−アミンから表題化合物(４８mg、５５％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.51(t, J = 52.0 Hz, 1H), 7.34(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 3.88-3.82(m, 1H), 3.31-3.25(m, 1H), 3.09(s, 2H), 2.62(s, 3H), 1.99-1.95(m, 4H), 1.45-1.33(m, 4H), 0.88(s, 9H). LC-MS m/z: 394.2 [M+H]+. HPLC: 純度(214 nm): > 99%；tR = 10.09分
【０３９７】
４−(ジフルオロメチル)−２−メチル−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−プロポキシシクロヘキシル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化１０８】
2019513745.tif 000113
一般法Ａにより、４−(ジフルオロメチル)−２−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(３０mg、０.１３mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−プロポキシシクロヘキサン−１−アミン(２５mg、０.１６mmol)から表題化合物(３９mg、８２％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.33(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.51(t, J = 52.0 Hz, 1H), 7.33(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 3.84-3.81(m, 1H), 3.36(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.42-3.36(m, 1H), 2.61(s, 3H), 1.98-1.94(m, 4H), 1.53-1.46(m, 2H), 1.37-1.31(m, 4H), 0.87(t, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS m/z: 366.1 [M+H]+. LCMS 純度(214 nm): >99%；tR = 1.88分
【０３９８】
２−(ジフルオロメチル)−４−メチル−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−プロポキシシクロヘキシル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化１０９】
2019513745.tif 000114
一般法Ａにより、２−(ジフルオロメチル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(３０mg、０.１３mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−プロポキシシクロヘキサン−１−アミンから表題化合物(２３mg、４８％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48(d, J =3.0 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.04(t, J = 54.0 Hz, 1H), 3.88-3.81(m, 1H), 3.37(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.29(s, 1H), 2.74(s, 3H), 2.00-1.94(m, 4H), 1.52-1.46(m, 2H), 1.37-1.31(m, 4H), 0.87(t, J = 7.5 Hz, 3H). HPLC m/z: 356.1 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): >99%；tR = 8.64分
【０３９９】
２−(ジフルオロメチル)−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−イソブトキシシクロヘキシル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化１１０】
2019513745.tif 000115
一般法Ａにより、２−(ジフルオロメチル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(３０mg、０.１３mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−イソブトキシシクロヘキサン−１−アミンから表題化合物(１７mg、３４％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.19(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.48(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.04(t, J = 50.0 Hz, 1H), 3.86-3.82(m, 1H), 3.30-3.26(m, 1H), 3.18(d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.74(s, 3H), 1.98-1.96(m, 4H), 1.77-1.72(m, 1H), 1.40-1.31(m, 4H), 0.86(d, J = 6.5 Hz, 6H). HPLC m/z: 380.2 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 9.24分
【０４００】
(Ｓ)−４−メチル−２−(オキサゾール−４−イル)−Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化１１１】
2019513745.tif 000116
１−(オキサゾール−４−イル)ブタン−１,３−ジオン(５５０mg、３.５９mmol)およびエチル２−アミノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート(５５３mg、３.５９mmol)のＡｃＯＨ(１０mL)中の混合物を１００℃で２時間、反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(ＰＥ／ＥＡ：１／１)で精製して、エチル４−メチル−２−(オキサゾール−４−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(１００mg、１０％)。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.34(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.71(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.44(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 4.42(q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.69(s, 1H), 1.43(t, J = 7.0 Hz, 1H). LC-MS m/z: 272.0 [M+H]+. LC-MS 純度(254 nm): 95%；tR = 1.58分
【０４０１】
一般法Ｂにより、エチル４−メチル−２−(オキサゾール−４−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(５０mg、０.１８mmol)から４−メチル−２−(オキサゾール−４−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(２０mg、４５％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 244.1 [M+H]+. LCMS: 純度(254 nm): 76%；tR = 1.23分
【０４０２】
一般法Ａにより、４−メチル−２−(オキサゾール−４−イル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(２０mg、０.０８mmol)および(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンから表題化合物(３mg、１０％)を淡黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.97(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.67(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.51-7.53(m, 1H), 7.12-7.17(m, 3H), 7.04(s, 1H), 5.57-5.50(m, 1H), 2.91-2.86(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.30-2.23(m, 1 H), 2.02-1.93(m, 3H). LC-MS m/z: 373.1 [M+H]+. HPLC: 純度(214 nm): > 99%；tR = 9.30分
【０４０３】
２−(ジフルオロメチル)−４−メチル−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(ネオペンチルオキシ)シクロヘキシル)ピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化１１２】
2019513745.tif 000117
一般法Ａにより、２−(ジフルオロメチル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(３０mg、０.１３mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−(ネオペンチルオキシ)シクロヘキサン−１−アミンから表題化合物(３７mg、７２％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.21(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.48(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.04(t, J = 54.5 Hz, 1H), 3.88-3.82(m, 1H), 3.28-3.24(m, 1H), 3.08(s, 2H), 2.74(s, 3H), 1.99-1.94(m, 4H), 1.41-1.33(m, 4H), 0.87(s, 9H). HPLC m/z: 394.2 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 9.91分
【０４０４】
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシシクロヘキシル)−２−(ジフルオロメチル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド
【化１１３】
2019513745.tif 000118
一般法Ａにより、２−(ジフルオロメチル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボン酸(３０mg、０.１３mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシシクロヘキサン−１−アミンから表題化合物(２１.５mg、５５％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.14(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.48(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.04(t, J = 54.5 Hz, 1H), 3.79-3.76(m, 1H), 3.51-3.34(m, 1H), 2.74(s, 3H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.79-1.75(m, 2H), 1.45-1.32(m, 4H), 1.14(s, 9H). HPLC m/z: 380.2 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): > 99%；tR = 8.75分
【０４０５】
実施例２  −  Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−２−フルオロ−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミドの製造
【化１１４】
2019513745.tif 000119
２−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−４−メチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミド(４０mg、０.１３mmol)の無水ＤＭＦ(１.０mL)溶液に、ＫＦ(８０mg、１.３mmol)を添加した。反応混合物を２時間、１６０℃でマイクロ波条件下撹拌し、ＲＴに冷却し、分取ＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ／１０mM  ＮＨ４ＨＣＯ３)でさらに精製して、表題化合物(６.０mg、１６％)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 7.81(s, 1H), 7.52(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.07(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 2.63(s, 3H), 1.42(s, 6H), 1.40-1.37(m, 1H), 0.49-0.46(m, 4H). LC-MS m/z: 276.2 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): 93%；tR = 10.17分
【０４０６】
実施例３  −  Ｎ−(シクロプロパンカルボニル)−２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキサミドの製造
【化１１５】
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シクロプロパンカルボキサミド(３２０mg、４mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(１.６Ｍ、２.５mL、４mmol)を−７８℃で滴下した。反応混合物を３０分、−７０℃で撹拌し、エチル２,４−ジメチルピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−８−カルボキシレート(４３６mg、２mmol)の５mLのＴＨＦ溶液をゆっくり添加した。反応混合物をＲＴに温め、２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(５０mL)で反応停止させた。水相をＥｔＯＡｃ(２５mL×２)で２回抽出し、有機相を塩水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ／１０mM  ＮＨ４ＨＣＯ３)で精製して、表題化合物(９０mg、２２％)を明褐色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CD3OD-d4) δ 7.45(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.41(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 2.69(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.58(s, 1H), 1.15-1.12(m, 2H), 1.07-1.03(m, 2H). LC-MS m/z: 258.2 [M+H]+. HPLC 純度(214 nm): 99.5%；tR = 8.85分
【０４０７】
実施例４  −  生物学的活性評価
例示化合物がグルコセレブロシダーゼ(Ｇｃａｓｅ)を活性化する能力を測定した。実験法および結果を下に提供する。
【０４０８】
パートＩ：アッセイ法
ホスファチジルセリン(ＰＳ)(Sigma P7769)のクロロホルム中１.０mg／mL溶液の４８４μL分を窒素流下、１時間蒸発させた。脂質フィルムを、７.５μLのｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含む４０mLの１７６mM  Ｋ２ＨＰＯ４／５０mM  クエン酸(ｐＨ４.７)中での４分にわたる激しいボルテックス処理により溶解し、０.３２mM  ｔｒｉｔｏｎおよび０.３７mol％ＰＳの粗製の混合ミセル調製物を得た。４−メチルウンベリフェリル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシド(ACROS-337025000)を、反応基質として使用するために２mMの最終濃度までミセル溶液に溶解した。
【０４０９】
試験化合物を１０mM原液からジメチルスルフオキシド(ＤＭＳＯ)で所望の濃度まで希釈し、０.４１μLのＤＭＳＯ化合物混合物を１０nM  ＧＣａｓｅおよび１００nM  サポシンＣ(Enzo ALX-201-262-C050)を含む１００μLのミセル溶液に添加した。室温で３０分、プレインキュベーションを行い、その後、２５μLの基質溶液と２５μLの化合物／ＧＣａｓｅ／サポシン混合物を合わせることにより反応を開始させた。反応を１５分室温で進行させ、１５０μLの１Ｍグリシン、ｐＨ１２.５の添加により停止させた。反応の終点をSpectraMax i3装置(Molecular Devices)での蛍光強度(励起：３６５nm；放出：４４０nm)の測定によりモニターした。試験化合物を１.０μMおよび０.１μM最終濃度でスクリーニングし、続く８点用量応答曲線を、５μmの最大最終濃度からの３倍希釈を使用して得た。
【０４１０】
パートII：結果
試験化合物のＧｃａｓｅ活性化値を、ｃＬｏｇＰ、ＰＳＡおよび化合物水溶性と共に下の表３および４に示す。試験化合物を１.０μM濃度で使用した実験について、記号“＋”は３０％未満Ｇｃａｓｅ活性化を示し、記号“＋＋”は３０％〜６０％までの範囲のＧｃａｓｅ活性化を示し、記号“＋＋＋”は６０％を超えるＧｃａｓｅ活性化を示す。試験化合物を０.１μM濃度で塩湯した実験について、記号“＊”は１０％未満のＧｃａｓｅ活性化を示し、記号“＊＊”は１０％〜２０％までのＧｃａｓｅ活性化を示し、記号“＊＊＊”は２０％を超えるＧｃａｓｅ活性化を示す。
【０４１１】
【表５】
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【表６】
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【０４１２】
【表７】
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【表８】
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【０４１３】
【表９】
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【表１０】
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【０４１４】
【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【０４１５】
【表１４】
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【表１５】
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【０４１６】
【表１６】
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【表１７】
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【０４１７】
【表１８】
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【表１９】
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【０４１８】
【表２０】
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【表２１】
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【０４１９】
【表２２】
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【表２３】
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【０４２０】
【表２４】
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【表２５】
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【０４２１】
【表２６】
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【表２７】
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【０４２２】
【表２８】
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【表２９】
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【０４２３】
【表３０】
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【表３１】
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【０４２４】
【表３２】
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【表３３】
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【０４２５】
【表３４】
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【表３５】
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【０４２６】
【表３６】
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【表３７】
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【０４２７】
【表３８】
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【表３９】
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【０４２８】
【表４０】
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【表４１】
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【０４２９】
引用による取り込み
本明細書で引用する特許文書および科学文献の各々の全開示を、全ての目的で、引用により本明細書に包含させる。
【０４３０】
均等物
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の具体的形態に具現化し得る。前記実施態様は、それゆえに、全てここに記載する本発明の限定ではなく、全て説明的であるとして考慮すべきである。すなわち、本発明の範囲は上の記載ではなく、添付する特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲と等価の意味および範囲内に入る全ての変化は、ここに包含される。
【国際調査報告】
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