(57)【要約】  本発明は、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル、立体異性体、その塩、又はその形態型で、それを必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療するための方法を提供する。
2019533019.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝臓障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療する方法であって、
（ａ）第１の期間、毎日対象に２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（「化合物Ａ」）の第１の用量を投与すること；
（ｂ）対象から得られた生物学的試料に対する遺伝子試験、バイオマーカー試験及び薬物動態学的試験、対象の理学的検査、並びにこれらの組合せからなる群から選択される試験を行って、ステップ（ａ）の後の化合物Ａに対する対象の感受性を決定すること；並びに
（ｃ）ステップ（ｂ）からの感受性結果に基づいて、第２の期間、対象に化合物Ａの第２の用量を投与すること
を含む方法。
【請求項２】
ステップ（ｂ）の試験が、少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを測定するバイオマーカー試験である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ｄ）ステップ（ａ）の前に対象から得られた第１の生物学的試料に対して第１のバイオマーカー試験を行うことであって、ここで、第１のバイオマーカー試験は、ステップ（ｂ）において測定されるべきである少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを測定すること；
（ｅ）ステップ（ｂ）及び（ｄ）における結果に基づいて、少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルにおける変化又は変化の程度を決定すること；並びに
（ｆ）ステップ（ｅ）において決定された変化又は変化の程度に基づいて、化合物Ａの第２の用量を決定すること
をさらに含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
化合物Ａの第２の用量を決定することが、対象の少なくとも１つの人口統計学的特色、対象の薬歴、対象の身体情報、又はこれらの組合せにさらに基づく、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
肝臓障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療する方法における使用のための、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（「化合物Ａ」）であって、前記方法が、
（ａ）第１の期間、毎日対象に化合物Ａの第１の用量を投与すること；
（ｂ）対象から得られた生物学的試料に対する遺伝子試験、バイオマーカー試験及び薬物動態学的試験、対象の理学的検査、並びにこれらの組合せからなる群から選択される試験を行って、ステップ（ａ）の後の化合物Ａに対する対象の感受性を決定すること；並びに
（ｃ）ステップ（ｂ）からの感受性結果に基づいて、第２の期間、対象に化合物Ａの第２の用量を投与すること
を含む、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（「化合物Ａ」）。
【請求項６】
ステップ（ｂ）の試験が、少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを測定するバイオマーカー試験である、請求項５に記載の使用のための化合物Ａ。
【請求項７】
前記方法が、
（ｄ）ステップ（ａ）の前に対象から得られた第１の生物学的試料に対して第１のバイオマーカー試験を行うことであって、ここで、第１のバイオマーカー試験は、ステップ（ｂ）において測定されるべきである少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを測定すること；
（ｅ）ステップ（ｂ）及び（ｄ）における結果に基づいて、少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルにおける変化又は変化の程度を決定すること；並びに
（ｆ）ステップ（ｅ）において決定された変化又は変化の程度に基づいて、化合物Ａの第２の用量を決定すること
をさらに含む、請求項５又は６に記載の使用のための化合物Ａ。
【請求項８】
化合物Ａの第２の用量を決定することが、対象の少なくとも１つの人口統計学的特色、対象の薬歴、対象の身体情報、又はこれらの組合せにさらに基づく、請求項７に記載の使用のための化合物Ａ。
【請求項９】
肝臓障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療する方法における使用のための医薬の製造における、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（「化合物Ａ」）の使用であって、前記方法が、
（ａ）第１の期間、毎日対象に化合物Ａの第１の用量を投与すること；
（ｂ）対象から得られた生物学的試料に対する遺伝子試験、バイオマーカー試験及び薬物動態学的試験、対象の理学的検査、並びにこれらの組合せからなる群から選択される試験を行うことで、ステップ（ａ）の後の化合物Ａに対する対象の感受性を決定すること；並びに
（ｃ）ステップ（ｂ）からの感受性結果に基づいて、第２の期間、対象に化合物Ａの第２の用量を投与すること
を含む、使用。
【請求項１０】
ステップ（ｂ）の試験が、少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを測定するバイオマーカー試験である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記方法が、
（ｄ）ステップ（ａ）の前に対象から得られた第１の生物学的試料に対して第１のバイオマーカー試験を行うことであって、ここで、第１のバイオマーカー試験は、ステップ（ｂ）において測定されるべきである少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを測定すること；
（ｅ）ステップ（ｂ）及び（ｄ）における結果に基づいて、少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルにおける変化又は変化の程度を決定すること；並びに
（ｆ）ステップ（ｅ）において決定された変化又は変化の程度に基づいて、化合物Ａの第２の用量を決定すること
をさらに含む、請求項９又は１０に記載の使用。
【請求項１２】
化合物Ａの第２の用量を決定することが、対象の少なくとも１つの人口統計学的特色、対象の薬歴、対象の身体情報、又はこれらの組合せにさらに基づく、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
肝臓障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療する方法であって、
（ａ）対象から得られた生物学的試料に対する遺伝子試験、バイオマーカー試験及び薬物動態学的試験、対象の理学的検査、並びにこれらの組合せからなる群から選択される試験を行うこと；
（ｂ）試験の結果に基づいて、対象のための２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（「化合物Ａ」）の治療有効量を決定すること；並びに
（ｃ）対象に化合物Ａの治療有効量を投与すること
を含む方法。
【請求項１４】
予測アルゴリズムが、化合物Ａの治療有効量を決定するためにステップ（ｂ）において使用される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
化合物Ａの治療有効量を決定することが、対象の少なくとも１つの人口統計学的特色、対象の薬歴、対象の身体情報、又はこれらの組合せにさらに基づく、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
肝臓障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療する方法における使用のための、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（「化合物Ａ」）であって、前記方法が、
（ａ）対象から得られた生物学的試料に対する遺伝子試験、バイオマーカー試験及び薬物動態学的試験、対象の理学的検査、並びにこれらの組合せからなる群から選択される試験を行うこと；並びに
（ｂ）試験の結果に基づいて対象のための化合物Ａの治療有効量を決定すること
を含む、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（「化合物Ａ」）。
【請求項１７】
予測アルゴリズムが、化合物Ａの治療有効量を決定するためにステップ（ｂ）において使用される、請求項１６に記載の使用のための化合物Ａ。
【請求項１８】
化合物Ａの治療有効量を決定することが、対象の少なくとも１つの人口統計学的特色、対象の薬歴、対象の身体情報、又はこれらの組合せにさらに基づく、請求項１６又は１７に記載の使用のための化合物Ａ。
【請求項１９】
肝臓障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療する方法における使用のための医薬の製造における、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（「化合物Ａ」）の使用であって、前記方法が、
（ａ）対象から得られた生物学的試料に対する遺伝子試験、バイオマーカー試験及び薬物動態学的試験、対象の理学的検査、並びにこれらの組合せからなる群から選択される試験を行うこと；並びに
（ｂ）試験の結果に基づいて対象のための化合物Ａの治療有効量を決定すること
を含む、使用。
【請求項２０】
予測アルゴリズムが、化合物Ａの治療有効量を決定するためにステップ（ｂ）において使用される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
化合物Ａの治療有効量を決定することが、対象の少なくとも１つの人口統計学的特色、対象の薬歴、対象の身体情報、又はこれらの組合せにさらに基づく、請求項１９又は２０に記載の使用。
【請求項２２】
肝臓障害が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項２３】
脂質障害が高脂質血症又は高コレステロール血症である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項２４】
遺伝子試験が、薬物輸送体、薬物代謝酵素、若しくは甲状腺軸ホルモン、甲状腺経路遺伝子、脂質経路遺伝子、又はこれらの組合せをコードするポリヌクレオチドにおける多型を検出することを含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項２５】
薬物輸送体が、溶質担体輸送体又はＡＴＰ結合カセット輸送体である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項２６】
ＡＴＰ結合カセット輸送体が、ＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ２、ＡＢＣＣ３、ＡＢＣＣ４、ＡＢＣＣ５、ＡＢＣＧ２及びＡＢＣＢ１１からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項２７】
溶質担体輸送体が、ＳＬＣ２２Ａ１、ＳＬＣ２２Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＬＣ２２Ａ６、ＳＬＣ２２Ａ８、ＳＬＣ２２Ａ１１、ＳＬＣＯ１Ｂ１、ＳＬＣＯ１Ｂ３、ＳＬＣＯ２Ｂ１、ＳＬＣ４７Ａ１及びＳＬＣ４７Ａ２からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項２８】
バイオマーカー試験が、甲状腺軸ホルモン、チロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）、及び脂質バイオマーカーからなる群から選択されるバイオマーカーの発現レベルを測定することを含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項２９】
甲状腺軸ホルモンが、トリヨードチロニン（遊離Ｔ３）若しくはその代謝物、リバースＴ３若しくはその代謝物、遊離チロキシン（Ｔ４）若しくはその代謝物、チロトロピン（ＴＳＨ）若しくはその代謝物、チロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）若しくはその代謝物、又はこれらの組合せである、請求項２８に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項３０】
脂質バイオマーカーが、総コレステロール、トリグリセリド、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、非ＨＤＬ−Ｃ、リポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ−１）及びアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項３１】
生物学的試料が、血液又は血清の試料である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項３２】
有効量が、５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項３３】
有効量が、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ又は約２００ｍｇである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項３４】
第１の用量が、約５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項３５】
第１の用量が、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ又は約２００ｍｇである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項３６】
第２の用量が、第１の用量よりも低い、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項３７】
第２の用量が、第１の用量と同じである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項３８】
第２の用量が、第１の用量よりも高い、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項３９】
第２の用量が、約５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項４０】
第２の用量が、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ又は約２００ｍｇである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項４１】
化合物Ａが、約１０．５、１８．７、２２．９、２３．６、及び２４．７度２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする形態型である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項４２】
第１の期間が、２〜２１日の範囲である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項４３】
化合物Ａが、ゲル、錠剤、丸剤又はカプセル中に製剤化される、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項４４】
化合物Ａが経口的に投与される、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項４５】
化合物Ａが毎日投与される、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項４６】
脂質障害が、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）又はホモ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項４７】
薬物代謝酵素が、酸化的薬物代謝酵素又は共役的薬物代謝酵素である、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項４８】
化合物Ａが、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項４９】
対象が、少なくとも１つの他の治療剤を投与される又は投与されたことがある、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項５０】
少なくとも１つの他の治療剤がスタチンである、請求項４９に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項５１】
薬物動態学的試験が、第１の用量の投与の後の所定の時間に生物学的試料中の化合物Ａの代謝物のレベルを測定することを含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項５２】
化合物Ａの代謝物が、以下の構造：
【化１】
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を有するＭ１を含む、請求項５１に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項５３】
所定の時間が少なくとも２０分である、請求項５１又は５２に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項５４】
代謝物が、約１００ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬの最大血漿濃度の相乗平均を有する、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項５５】
最大血漿濃度の相乗平均が、約１５０ｎｇ／ｍＬ〜７００ｎｇ／ｍＬである、請求項５４に記載の方法、使用のための化合物Ａ、又は使用。
【請求項５６】
肝臓障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療治療する方法であって、対象に毎日２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルの有効量を投与することを含み、ここで、対象は医薬の投与の後に臨床モニタリングを必要としない、方法。
【請求項５７】
有効量が、５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
臨床モニタリングが、骨スキャン、心臓スキャン及び脳スキャンからなる群から選択される、請求項５６又は５７に記載の方法。
【請求項５９】
肝臓障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における、肝臓障害又は脂質障害を治療する際における使用のための、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（「化合物Ａ」）であって、ここで、対象は医薬の投与の後に臨床モニタリングを必要としない、化合物Ａ。
【請求項６０】
臨床モニタリングが、骨スキャン、心臓スキャン及び脳スキャンからなる群から選択される、請求項５９に記載の使用のための化合物Ａ。
【請求項６１】
肝臓障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療する方法における使用のための医薬の製造における、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（「化合物Ａ」）の使用であって、ここで、対象は医薬の投与の後に臨床モニタリングを必要としない、使用。
【請求項６２】
臨床モニタリングが、骨スキャン、心臓スキャン及び脳スキャンからなる群から選択される、請求項６１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
この出願は、２０１６年１０月１８日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／４０９，８３３及び２０１７年６月７日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／５１６，５９４に対する優先権及び利益を主張し、これらの各々の内容を、これら全体で参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、合衆国における最も共通の慢性肝臓疾患である。ＮＡＳＨは、肝臓の脂肪炎症、並びに硬変、線維症及び肝臓不全の主要な原因である。該疾患は進行性であり、脂肪症又は非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）として開始し、炎症脂肪性肝臓（ＮＡＳＨ）に進行し、最終的に硬変及び線維症に至る。該疾患は、一般に、重度の肝臓機能障害が発生するまで無症状である。
【０００３】
米国人口におけるＮＡＦＬＤの有病率は約２０〜２３％であり、３３％もの高さになり得、米国人口におけるＮＡＳＨの有病率は約２〜３％である。一部のＮＡＳＨ患者は後期段階疾患に進行し：ＮＡＳＨ患者のおよそ１５〜５０％は重度の線維症に進行し、およそ７〜１６％は硬変に進行する。ＮＡＳＨ硬変における肝臓特異的死亡率は、１０年当たりおよそ１０％である。
【０００４】
現在では、ＮＡＳＨのための特定の治療は存在しない。
【０００５】
治療における進歩にもかかわらず、高リスク心血管（ＣＶ）患者のおよそ７０％は、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）目標を達成せず、高コレステロール血症患者の１０％もの多くが、スタチンに耐性がない。ＬＤＬ−Ｃレベルの上昇は、心筋梗塞及び脳卒中を含めたＣＶ疾患、並びにＬＤＬ−Ｃを低下させるとともにＣＶ罹患率及び死亡率も低減するスタチンのような薬物と関連する。
【０００６】
家族性高コレステロール血症は、一般集団において過小診断及されそして十分に治療されない（例えば、Ｂ．Ｇ．Ｎｏｒｄｅｓｔｇａａｒｄら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１３、３４、３４７８〜３４９０を参照されたい）。ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）及びホモ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）は、重度の衰弱性脂質異常症及び早期発症ＣＶ疾患を特徴とする遺伝子障害である。ＨｅＦＨを有する個人は、典型的に、罹患していない兄弟のＬＤＬ−Ｃレベルのおよそ二倍のＬＤＬ−Ｃレベルを有する。ＨｅＦＨは、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）遺伝子の突然変異によって最もよく引き起こされる。未治療ならば、早期発症冠動脈疾患は、ＨｅＦＨ患者において発病する可能性が高い。ＨｅＦＨの有病率は、５００人のうち１人であると概算され、２００人のうち１人もの高さであり得る。より新たな治療薬（例えば、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン型９［ＰＣＳＫ９］阻害剤）及び標準的療法（これは、スタチン及びエゼチミブを含む）を用いる治療にもかかわらず、一部のＨｅＦＨ患者は、ＬＤＬ−Ｃ目標を達成していない。２０年にわたって追跡されたＨｅＦＨ患者の近年の遡及的研究は、最大限の治療（即ち、＞４５％ＬＤＬ−Ｃ低減の効力を有するスタチン、プラス少なくとも別の脂質低下剤）を受ける患者の１８．８％のみが、＜１００ｍｇ／ｄＬの標的ＬＤＬ−Ｃレベルに達することを明らかにした（例えば、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、２０１４年５月、２３４（１）：１３６〜４１を参照されたい）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂ．Ｇ．Ｎｏｒｄｅｓｔｇａａｒｄら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１３、３４、３４７８〜３４９０
【非特許文献２】Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、２０１４年５月、２３４（１）：１３６〜４１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（要旨）
本開示は、肝臓障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療する方法であって、（ａ）第１の期間、毎日対象に２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（「化合物Ａ」）の第１の用量を投与すること；（ｂ）対象から得られた生物学的試料に対する遺伝子試験、バイオマーカー試験及び薬物動態学的試験、対象の理学的検査、並びにこれらの組合せからなる群から選択される試験を行って、ステップ（ａ）の後の化合物Ａに対する対象の感受性を決定すること；並びに（ｃ）ステップ（ｂ）からの感受性結果に基づいて第２の期間対象に化合物Ａの第２の用量を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、ステップ（ｂ）の試験は、少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを測定するバイオマーカー試験である。一実施形態において、方法は、（ｄ）ステップ（ａ）の前に対象から得られた第１の生物学的試料に対して第１のバイオマーカー試験を行うことであって、ここで、第１のバイオマーカー試験は、ステップ（ｂ）において測定されるべきである少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを測定する、こと；並びに（ｅ）ステップ（ｂ）及び（ｄ）における結果に基づいて少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルにおける変化又は変化の程度を決定することをさらに含む。一実施形態において、方法は、ステップ（ｆ）ステップ（ｅ）において決定された変化又は変化の程度に基づいて化合物Ａの第２の用量を決定することをさらに含む。一実施形態において、ステップ（ｆ）において化合物Ａの第２の用量を決定することは、対象の少なくとも１つの人口統計学的特色、対象の薬歴、対象の身体情報、又はこれらの組合せにさらに基づく。
【０００９】
本開示は、肝臓障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療する方法であって、（ａ）対象から得られた生物学的試料に対する遺伝子試験、バイオマーカー試験及び薬物動態学的試験、対象の理学的検査、並びにこれらの組合せからなる群から選択される試験を行うこと；（ｂ）試験の結果に基づいて、対象のための化合物Ａの治療有効量を決定すること；並びに（ｃ）対象に化合物Ａの治療有効量を投与することを含む方法も提供する。一実施形態において、予測アルゴリズムが、化合物Ａの治療有効量を決定するためにステップ（ｂ）において使用される。
【００１０】
一実施形態において、ステップ（ｂ）における化合物Ａの治療有効量の決定は、対象の少なくとも１つの人口統計学的特色、対象の薬歴、対象の身体情報、又はこれらの組合せにさらに基づく。
【００１１】
一実施形態において、肝臓障害はＮＡＳＨである。
【００１２】
一実施形態において、脂質障害は、高脂質血症又は高コレステロール血症である。
【００１３】
一実施形態において、遺伝子試験は、薬物輸送体、薬物代謝酵素、若しくは甲状腺軸ホルモン、甲状腺経路遺伝子、脂質経路遺伝子、又はこれらの組合せをコードするポリヌクレオチドにおける多型を検出することを含む。例えば、薬物輸送体は、溶質担体輸送体（ｓｏｌｕｔｅ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）又はＡＴＰ結合カセット輸送体であってよい。例えば、ＡＴＰ結合カセット輸送体は、ＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ２、ＡＢＣＣ３、ＡＢＣＣ４、ＡＢＣＣ５、ＡＢＣＧ２及びＡＢＣＢ１１からなる群から選択することができる。例えば、溶質担体輸送体は、ＳＬＣ２２Ａ１、ＳＬＣ２２Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＬＣ２２Ａ６、ＳＬＣ２２Ａ８、ＳＬＣ２２Ａ１１、ＳＬＣＯ１Ｂ１、ＳＬＣＯ１Ｂ３、ＳＬＣＯ２Ｂ１、ＳＬＣ４７Ａ１及びＳＬＣ４７Ａ２からなる群から選択することができる。一部の実施形態において、薬物代謝酵素はＣＹＰ２Ｃ８である。
【００１４】
一実施形態において、バイオマーカー試験は、甲状腺軸ホルモン、チロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）及び脂質バイオマーカーからなる群から選択されるバイオマーカーの発現レベルを測定することを含む。例えば、甲状腺軸ホルモンは、トリヨードチロニン（遊離Ｔ３）若しくはその代謝物、リバースＴ３若しくはその代謝物、遊離チロキシン（Ｔ４）若しくはその代謝物、チロトロピン（ＴＳＨ）若しくはその代謝物、チロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）若しくはその代謝物、又はこれらの組合せであってよい。例えば、脂質バイオマーカーは、総コレステロール、トリグリセリド、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、非ＨＤＬ−Ｃ、リポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ−１）、アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）、及びこれらの組合せからなる群から選択することができる。
【００１５】
一実施形態において、生物学的試料は、血液又は血清の試料である。
【００１６】
一実施形態において、第１の用量は、約５ｍｇ〜３００ｍｇ（例えば、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ又は約２００ｍｇ）の範囲である。
【００１７】
一実施形態において、第２の用量は、約５ｍｇ〜３００ｍｇ（例えば、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ又は約２００ｍｇ）の範囲である。例えば、第２の用量は、毎日約５ｍｇ〜３００ｍｇ（例えば、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ又は約２００ｍｇ）の範囲で投与される。
【００１８】
一実施形態において、有効量は、約５ｍｇ〜３００ｍｇ（例えば、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ又は約２００ｍｇ）の範囲である。例えば、有効量は、毎日約５ｍｇ〜３００ｍｇ（例えば、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、又は約２００ｍｇ）の範囲で投与される。
【００１９】
一実施形態において、第２の用量は、第１の用量よりも低い。
【００２０】
一実施形態において、第２の用量は、第１の用量と同じである。
【００２１】
一実施形態において、第２の用量は、第１の用量よりも高い。
【００２２】
一実施形態において、化合物Ａは、結晶性形態、例えば、約１０．５、１８．７、２２．９、２３．６及び２４．７度２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする形態型である。
【００２３】
一実施形態において、第１の期間は、２〜２１日（例えば、約１週、約２週又は約３週）の範囲である。
【００２４】
一実施形態において、化合物Ａは、ゲル、錠剤、丸剤又はカプセル中に製剤化される。
【００２５】
一実施形態において、化合物Ａは経口的に投与される。
【００２６】
一実施形態において、化合物Ａは、毎日、例えば、１日１回、１日２回又は１日３回投与される。
【００２７】
一実施形態において、対象は、少なくとも１つの他の治療剤を投与される又は投与されたことがある。
【００２８】
一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤はスタチンである。
【００２９】
一実施形態において、薬物動態学的試験は、第１の用量の投与の後の所定の時間で生物学的試料中の化合物Ａの代謝物のレベルを測定することを含む。例えば、所定の時間は、少なくとも２０分であり得る。
【００３０】
一実施形態において、化合物Ａの代謝物は、以下の構造：
【００３１】
【化１】
2019533019.tif 000003
（「Ｍ１」）を有する化合物を含む。
【００３２】
一実施形態において、代謝物は、約１００ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬ、例えば、約１５０ｎｇ／ｍＬ〜８００ｎｇ／ｍＬの最大血漿濃度の相乗平均を有する。
【００３３】
特に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的及び化学的用語は、この開示が属する分野の当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において、単数形は、特に文脈が明らかに指示していない限り、複数形も含む。本明細書に記載されているものと同様又は同等の方法及び材料は、本開示の実践又は試験において使用することができるが、適当な方法及び材料が下に記載されている。本明細書において記述されている全ての公報、特許出願、特許及び他の参照文献は、参照により組み込まれる。本明細書において引用されている参照文献は、請求項に係る発明に対する従来技術であると認めるものでない。不一致の場合において、定義を含めて本明細書が優先する。加えて、材料、方法及び実施例は、例示のみであり、限定していると意図されない。
【００３４】
本開示の他の特色及び利点は、以下の詳細な記載及び請求項から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】ラットにおける高い肝臓取込み（血漿と比較）及び胆汁への排泄を示す、肝臓、胆汁及び血漿中の［１４Ｃ］−ＭＧＬ−３１９６の濃度−時間プロファイルである。
【図２Ａ】５ｍｇ／ｋｇでの単一経口用量の後４時間（図２Ａ）でのラットにおける［１４Ｃ］−ＭＧＬ−３１９６の組織分布を示す定量的全身オートラジオグラフである。オートラジオグラフは、肝臓へのＭＧＬ−３１８６の選択的取込みを示す。
【図２Ｂ】５ｍｇ／ｋｇでの単一経口用量の後２４時間（図２Ｂ）でのラットにおける［１４Ｃ］−ＭＧＬ−３１９６の組織分布を示す定量的全身オートラジオグラフである。オートラジオグラフは、肝臓へのＭＧＬ−３１８６の選択的取込みを示す。
【図３】肝臓及び腎臓へのＭＧＬ−３１９６の選択的取込みを実証する、組織対血中の濃度比のグラフである。残りの器官／組織は、ＭＧＬ−３１９６がこれらの器官／組織の血液脈管構造に限定されることを示す比を有する。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本明細書で使用される場合、「甲状腺経路遺伝子」という用語は、甲状腺経路に関与するタンパク質をコードする任意の遺伝子を指す。甲状腺経路遺伝子の例としては、ＤＩＯ１及びＤＩＯ２が挙げられる。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「脂質経路遺伝子」という用語は、脂質経路に関与するタンパク質をコードする任意の遺伝子を指す。脂質経路遺伝子の例としては、ＭＹＬＩＰ、ＩＳＣ１、及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素をコードする遺伝子が挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「感受性（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）」という用語は、薬物への言及において使用される場合、どのくらい良く対象が薬物に応答するかを指す。本開示は、薬物に対する１人の対象の感受性レベルが同じ薬物に対する別の対象の感受性と異なり得ることを認識している。感受性レベルは、本明細書に記載されているもののような、遺伝子試験、バイオマーカー試験、薬物動態学的試験、理学的検査、又はこれらの組合せによって決定することができる。例えば、遺伝子試験は、薬物感受性に関して患者集団を層別化するために使用することができる特定の遺伝子のプロファイルを識別することができる。例えば、化合物Ａの第１の用量が、ある期間で対象に投与された後、薬物動態学的試験を、薬物感受性の指標である薬物曝露レベルを測定するために、対象に対して行うことができる。薬物曝露レベルが平均薬物曝露レベルよりも高いならば、対象は、化合物Ａに対して平均患者集団よりも感受性である。対象に投与される化合物Ａの第２の用量は、第１の用量よりも低くてよい。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「感度（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）」という用語は、試験（例えば、遺伝子試験、バイオマーカー試験、薬物動態学的試験、又は本開示の理学的検査）への言及において使用される場合、差異が実際に存在する場合に２つ以上の試料において同じ関心対象物の差異を検出するための試験の能力を指す。例えば、差異は、バイオマーカー濃度における差異であり得る。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「特異性」という用語は、試験（例えば、遺伝子試験、バイオマーカー試験、薬物動態学的試験、又は本開示の理学的検査）への言及において使用される場合、関心対象物が実際に存在する場合に関心対象物を検出する試験の確率を指す。例えば、関心対象物は、薬物輸送体又は薬物代謝酵素におけるバイオマーカー又は多型であってよい。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤又は担体」は、一般に安全で非毒性であり、生物学的に又は他の面でも望ましくないことがない医薬組成物を調製することに有用である賦形剤又は担体を意味し、獣医学的使用並びにヒト医薬的使用に許容される賦形剤を含む。「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書及び請求項において使用されている場合、１つ及び１つ超の両方のこうした賦形剤を含む。適当な担体は、該分野における標準的参照テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されている。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「対象」は、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラクダであってよい。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「治療を必要とする対象」は、肝臓障害若しくは脂質障害を有する対象、又は集団全体に相対して肝臓障害若しくは脂質障害を発病する増加リスクを有する対象である。一実施形態において、治療を必要とする対象はＮＡＳＨを有する。別の実施形態において、治療を必要とする対象は、高脂質血症又は高コレステロール血症を有する。別の実施形態において、治療を必要とする対象は、肝臓障害又は脂質障害を治療又は防止するために化合物Ａと異なる薬物を投与されている又は投与されたことがある。例えば、治療を必要とする対象は、アトルバスタチンを投与されている又は投与されたことがある。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「治療すること」は、疾患、状態又は障害を除去する目的で患者の管理及びケアを表し、症状若しく合併症を減少若しくは軽減すること、又は疾患、状態若しくは障害を排除することを含む。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「防止すること」疾患、状態又は障害の症状又は合併症の発症を停止することを表す。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、薬学的に許容される塩であり、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩及び酒石酸塩を含めて、酸付加塩が挙げられ得る。塩は、化合物Ａ上でカチオンと負荷電基との間で形成することもできる。適当なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン及びテトラメチルアンモニウムイオンのようなアンモニウムカチオンが挙げられる。一部の適当な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにリジン及びアルギニンのようなアミノ酸から誘導されるものである。塩は、第４級窒素原子を含有することもできる。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、溶媒の化学量論量又は非化学量論量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態における固定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有し、したがって、溶媒和物を形成する。溶媒が水であるならば、形成される溶媒和物は水和物であり；溶媒がアルコールであるならば、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１つ以上の分子と、水がこれの分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質の１つの分子との組合せによって形成される。水和物は、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などを指す。
【００４８】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、同定された疾患若しくは状態を治療するか、改善するか若しく防止する、又は検出可能な治療効果若しくは阻害効果を呈する、医薬剤の量を指す。効果は、当技術分野において知られている任意のアッセイ方法によって検出することができる。対象のための正確な有効量は、対象の体重、大きさ及び健康；状態の性質及び程度；並びに投与のために選択される治療剤又は治療剤の組合せに依存する。所与の状況のための治療有効量は、臨床医の技能及び判断内である慣用の実験法によって決定することができる。一実施形態において、治療されるべき疾患又は状態はＮＡＳＨである。別の実施形態において、治療されるべき疾患又は状態は、脂質障害である。
【００４９】
「単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）」という用語、本明細書で使用される場合、「単一ヌクレオチド多型」又は「ＳＮＰ」という用語は、代替塩基が１つの対立遺伝子を別の対立遺伝子と区別することが知られているゲノムにおける特定の塩基位置を指す。一部の実施形態において、１つ又は少数のＳＮＰ及び／又はＣＮＰは、複合遺伝子変異体を互いに区別するのに十分であるので、分析目的で、１つ又は一連のＳＮＰ及び／又はＣＮＰは、特定の変異体、形質、動物、系統、品種、雑種、又はこれらのセットの特徴であると考えることができる。一部の実施形態において、１つ又は一連のＳＮＰ及び／又はＣＮＰは、特定の変異体、形質、動物、系統、品種、雑種、又はこれらのセットを定義すると考えることができる。
【００５０】
「生物学的試料」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載されている通りの関心対象の生物学的供給源（例えば、組織若しくは生物体又は細胞培養）から得られる又は誘導される試料を指す。一部の実施形態において、関心対象の供給源は、動物又はヒトのような生物体を含む又はこれらからなる。一部の実施形態において、生物学的試料は、生物学的な組織又は流体を含む又はこれらからなる。一部の実施形態において、生物学的試料は、骨髄；血液；血液細胞；血清；腹水；組織又は微細針生検試料；細胞含有体液；浮動性核酸；痰；唾液；尿；脳脊髄液、腹水；胸膜液；糞便；リンパ；婦人科的体液；皮膚スワブ；腟内スワブ；口腔スワブ；鼻スワブ；洗浄液（ｗａｓｈｉｎｇ）、又は管洗浄液（ｌａｖａｇｅ）若しくは気管支肺胞洗浄液（ｌａｖａｇｅ）のような洗浄液（ｌａｖａｇｅ）；吸引液；剥離物；組織生検標本；外科手術標本；他の体液、分泌物及び／若しくは排泄物；並びに／又はこれらからの細胞などである若しくはこれらを含むことがある。一部の実施形態において、生物学的試料は、個体から得られる細胞を含む又はこれらからなる。一部の実施形態において、得られる細胞は、試料が得られる個体からの細胞である又はこれらを含む。一部の実施形態において、試料は、任意の適切な手段によって関心対象の供給源から直接的に得られる「一次試料」である。例えば、一部の実施形態において、一次生物学的試料は、生検（例えば、微細針吸引又は組織生検）、外科手術、体液（例えば、血液、リンパ、糞便など）の収集などからなる群から選択される方法によって得られる。一部の実施形態において、文脈から明らかである通り、「試料」という用語は、一次試料を加工することによって（例えば、一次試料の１種以上の構成成分を除去することによって、及び／又は１種以上の薬剤を一次試料に添加することによって）得られる調製物を指す。例えば、半透過性膜を使用して濾過すること。こうした「加工試料」は、例えば、試料から抽出される、又はｍＲＮＡの増幅若しくは逆転写、単離、及び／又はある特定の構成成分の精製などのような技法に一次試料をかけることによって得られる核酸又はタンパク質を含むことができる。「約」、「およそ」又は「近似する」という用語は、数値との関連で使用される場合、含まれる値の集合又は範囲を意味する。例えば、「約Ｘ」は、Ｘの±２０％、±１０％、±５％、±２％、±１％、±０．５％、±０．２％又は±０．１％である値の範囲を含み、ここで、Ｘは数値である。一実施形態において、「約」という用語は、特定された値よりも５％多い又は少ない値の範囲を指す。別の実施形態において、「約」という用語は、特定された値よりも２％多い又は少ない値の範囲を指す。別の実施形態において、「約」という用語は、特定された値よりも１％多い又は少ない値の範囲を指す。
【００５１】
以下の記載及び請求項の両方における冠詞「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」の使用は、特に本明細書において表示されていない又は文脈と明らかに矛盾していない限り、単数及び複数の両方を含むと解釈されるべきである。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「のものである」、「化学式のものである」におけるような「である」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含有する」という用語は、特に注記されていない限りオープンな用語（即ち、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）が限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。追加として、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は別のオープンエンド用語が実施形態において使用される場合は常に、同じ実施形態が、中間用語「から本質的になること」又はクローズド用語「からなる」を使用して、より狭く主張され得ることが理解されるべきである。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｆｏｒ  ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「のような」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という成句は、より一般の対象物をさらに明らかにする例を導入すると意味される。これらの例は、本開示を理解するための一助だけとして提供され、任意の様式で限定していると意味されない。
【００５３】
一態様において、本開示は、肝臓障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療する方法であって、（ａ）第１の期間、毎日対象に２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（「化合物Ａ」又は「ＭＧＬ−３１９６」）の第１の用量を投与すること；（ｂ）対象から得られた生物学的試料に対する遺伝子試験、バイオマーカー試験、及び薬物動態学的試験、対象の理学的検査、並びにこれらの組合せからなる群から選択される試験を行って、ステップ（ａ）の後の化合物Ａに対する対象の感受性を決定すること；並びに（ｃ）ステップ（ｂ）からの感受性結果に基づいて第２の期間、化合物Ａの第２の用量を対象に投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、ステップ（ｂ）の試験は、少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを測定するバイオマーカー試験である。一実施形態において、方法は、（ｄ）ステップ（ａ）の前に対象から得られた第１の生物学的試料に対して第１のバイオマーカー試験を行うことであって、ここで、第１のバイオマーカー試験は、ステップ（ｂ）において測定されるべきである少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを測定する、こと；並びに（ｅ）ステップ（ｂ）及び（ｄ）における結果に基づいて少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルにおける変化又は変化の程度を決定することをさらに含む。一実施形態において、方法は、ステップ（ｆ）ステップ（ｅ）において決定された変化又は変化の程度に基づいて化合物Ａの第２の用量を決定することをさらに含む。変化は、発現レベルの増加又は減少のいずれかであり得る。
【００５４】
一態様において、本開示は、肝臓障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療する方法における使用のための化合物Ａを提供し、該方法は、（ａ）第１の期間、毎日対象に化合物Ａの第１の用量を投与すること；（ｂ）対象から得られた生物学的試料に対する遺伝子試験、バイオマーカー試験及び薬物動態学的試験、対象の理学的検査、及びこれらの組合せからなる群から選択される試験を行って、ステップ（ａ）の後の化合物Ａに対する対象の感受性を決定すること；並びに（ｃ）ステップ（ｂ）からの感受性結果に基づいて第２の期間対象に化合物Ａの第２の用量を投与することを含む。
【００５５】
一態様において、本開示は、肝臓障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療する方法における使用のための医薬の製造における化合物Ａの使用を提供し、該方法は、（ａ）第１の期間、毎日対象に化合物Ａの第１の用量を投与すること；（ｂ）対象から得られた生物学的試料に対する遺伝子試験、バイオマーカー試験及び薬物動態学的試験、対象の理学的検査、並びにこれらの組合せからなる群から選択される試験を行うことで、ステップ（ａ）の後の化合物Ａに対する対象の感受性を決定すること；並びに（ｃ）ステップ（ｂ）からの感受性結果に基づいて第２の期間対象に化合物Ａの第２の用量を投与することを含む。
【００５６】
一態様において、本開示は、肝臓障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療する方法であって、（ａ）対象から得られた生物学的試料に対する遺伝子試験、バイオマーカー試験及び薬物動態学的試験、対象の理学的検査、並びにこれらの組合せからなる群から選択される試験を行うこと；（ｂ）試験の結果に基づいて対象のための化合物Ａの治療有効量を決定すること；並びに（ｃ）対象に化合物Ａの治療有効量を投与することを含む方法も提供する。一実施形態において、予測アルゴリズムは、化合物Ａの治療有効量を決定するためにステップ（ｂ）において使用される。
【００５７】
一態様において、本開示は、肝臓障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療する方法における使用のための化合物Ａを提供し、該方法は、（ａ）対象から得られた生物学的試料に対する遺伝子試験、バイオマーカー試験及び薬物動態学的試験、対象の理学的検査、並びにこれらの組合せからなる群から選択される試験を行うこと；並びに（ｂ）試験の結果に基づいて対象のための化合物Ａの治療有効量を決定することを含む。
【００５８】
一態様において、本開示は、肝臓障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療する方法における使用のための医薬の製造における化合物Ａの使用を提供し、該方法は、（ａ）対象から得られた生物学的試料に対する遺伝子試験、バイオマーカー試験及び薬物動態学的試験、対象の理学的検査、並びにこれらの組合せからなる群から選択される試験を行うこと；並びに（ｂ）試験の結果に基づいて対象のための化合物Ａの治療有効量を決定することを含む。
【００５９】
化合物Ａは、甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）−ベータアゴニストであり、以下の構造：
【００６０】
【化２】
2019533019.tif 000004
を有する。
【００６１】
一実施形態において、単一の試験（例えば、遺伝子試験、バイオマーカー試験、薬物動態学的試験又は理学的検査）は、本明細書において開示されている方法のいずれかのために行うことができる。一実施形態において、２つ以上の試験の組合せは、本明細書において開示されている方法のいずれかのために行うことができる。例えば、試験としては、１つ以上の理学的検査と任意選択的に組み合わされる１つ以上の遺伝子試験、１つ以上の理学的検査と任意選択的に組み合わされる１つ以上のバイオマーカー試験、１つ以上の理学的検査と任意選択的に組み合わされる１つ以上の薬物動態学的試験、１つ以上のバイオマーカー試験と任意選択的に組み合わされる１つ以上の遺伝子試験、１つ以上の薬物動態学的試験と任意選択的に組み合わされる１つ以上の遺伝子試験若しくは１つ以上の薬物動態学的試験と任意選択的に組み合わされる１つ以上のバイオマーカー試験、又は該試験（遺伝子試験、バイオマーカー試験、薬物動態学的試験又は理学的検査）の任意の３つ又は４つの型の組合せが挙げられ得る。一実施形態において、理学的検査は、肥満度指数（ＢＭＩ）を測定することを含む。例えば、異なるＢＭＩ範囲内の患者には、異なる用量の化合物Ａを投与することができる。例えば、４５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する患者には、４５ｋｇ／ｍ２超のＢＭＩを有する患者と比較した場合に、より低い用量の化合物Ａを投与することができる。例えば、４５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する患者には、４５ｋｇ／ｍ２超のＢＭＩを有する患者と比較した場合に、より高い用量の化合物Ａを投与することができる。一実施形態において、４５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する対象は、約２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇの用量で化合物Ａを投与される。
【００６２】
該試験は、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の特異性を有し得る。
【００６３】
該試験は、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の感度を有し得る。
【００６４】
一実施形態において、薬物動態学的試験は、第１の用量の投与の後の所定の時間に生物学的試料中の化合物Ａの代謝物のレベルを測定することを含む。化合物Ａの代謝物は、以下の構造：
【００６５】
【化３】
2019533019.tif 000005
（「Ｍ１」）を有する化合物を含み得る。一実施形態において、化合物Ａの代謝物は、Ｍ１の位置異性体であり得る。
【００６６】
一実施形態において、所定の時間は、少なくとも２０分、例えば、少なくとも４０分、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間又は少なくとも６時間であってよい。一実施形態において、所定の時間は、２０分〜１２時間、例えば、２０分〜１０時間、２０分〜８時間、２０分〜６時間、１時間〜６時間又は２時間〜６時間の範囲であってよい。
【００６７】
一実施形態において、代謝物は、約１００ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬ、例えば、約１００ｎｇ／ｍＬ〜９００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ〜８００ｎｇ／ｍＬ又は約１５０ｎｇ／ｍＬ〜８００ｎｇ／ｍＬの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の相乗平均を有する。
【００６８】
一実施形態において、肝臓障害は、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）である。ＮＡＦＬＤは、単純な脂肪性肝臓（脂肪症）から、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、硬変までを範囲とする広いスペクトルの肝臓疾患を指す。一実施形態において、肝臓障害はＮＡＳＨである。ＮＡＦＬＤの段階の全てが、共通して、肝細胞中に脂肪の蓄積を有する。ＮＡＳＨにおいて、脂肪蓄積は、肝臓の炎症（肝炎）及び瘢痕（線維症）の程度の変動を伴う。ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨは、過剰な量のアルコールを摂取しない個体に発生する。だが、多くの点で、ＮＡＦＬＤ生検の組織像は、アルコール乱用によって引き起こされる肝臓疾患において見ることができるものと同様である。ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨは、原発性脂肪性肝臓疾患と考えられる。二次脂肪性肝臓疾患は、他の型の肝臓疾患に発生するものを含む。したがって、アルコール性肝臓疾患（ＡＬＤ）は、最も頻繁な二次脂肪性肝臓疾患である。二次脂肪性肝臓疾患は、慢性ウイルス性Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、慢性ウイルス性Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、慢性自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）及びウィルソン病にも発生し得る。
【００６９】
ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの症状は、通常劇的でなく、非特異的（他の疾患においても観察され得る通り）である傾向がある。症状は大部分の患者において最小であるが、しかしながら、彼らは、時折漠然とした右上部四分円の腹痛を経験することがある。この疼痛は、特徴的には鈍く、痛みがあり、発生の予測可能なパターンがない。それは、例えば胆石で発生し得るような激しい、突然の及び重度の疼痛でない。ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨにおける腹痛は、肝臓が拡大する場合及び／又は肝臓に炎症がある場合、肝臓被膜（膜）の伸長によるものであると思われる。ＡＬＤ、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎と対照的に、重度の急性肝臓不全の症状（例えば、黄疸、激しい疲労、食欲不振、吐き気、嘔吐及び錯乱）は、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨにおいて観察されない。肥満及び関連の状態（例えば、糖尿病、高血圧症）は、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを患う人々の中で頻繁に見られ、インスリン抵抗性の典型的兆候が、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨにおける身体検査でしばしば優勢となる。黒色表皮腫、腋窩及び頸部の皮膚の暗色色素沈着は、インスリン抵抗性の兆候であることがあり、ＮＡＳＨを有する小児において頻繁に見られる。肝臓が触診される場合、これは通常、正常に感じられる。しかしながら、非常に多量の脂肪が肝臓に蓄積する場合、それはかなり大きくなり、医師によって容易に感じられ得る軟らかい丸みのある輪郭を有することがある。
【００７０】
上に記載されている症状に加えて、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの診断は、以下の基準：インスリン抵抗性の臨床的及び／又は生化学的兆候；ＡＬＴの慢性的上昇；超音波での脂肪性肝臓の兆候；ＡＬＴの上昇及び脂肪性肝臓の他の原因の除外に基づいてなされる。しかしながら、肝臓生検のみが、確定的診断を確立し、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの重症度を決定することができる。
【００７１】
一実施形態において、脂質障害は、脂質異常症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される。例えば、高コレステロール血症は、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）又はホモ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）である。
【００７２】
一実施形態において、本開示において使用される遺伝子試験は、薬物輸送体、薬物代謝酵素、若しくは甲状腺軸ホルモン、甲状腺経路遺伝子、脂質経路遺伝子、又はこれらの組合せをコードするポリヌクレオチドにおける多型を検出することを含む。少なくとも２種の薬物輸送体スーパーファミリー：溶質担体（ＳＬＣ）輸送体及びＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）輸送体がある。ＳＬＣ輸送体としては、ＳＬＣ２２Ａ１（ＯＣＴ１としても知られている）、ＳＬＣ２２Ａ２（ＯＣＴ２としても知られている）、ＳＬＣ２２Ａ３（ＯＣＴ３としても知られている）、ＳＬＣ２２Ａ６（ＯＡＴ１又はＮＫＴとしても知られている）、ＳＬＣ２２Ａ８（ＯＡＴ３又はＲＯＣＴとしても知られている）、ＳＬＣ２２Ａ１１（ＯＣＴ４としても知られている）、ＳＬＣＯ１Ｂ１（ＯＡＴＰ１Ｂ１としても知られている）、ＳＬＣＯ１Ｂ３（ＯＡＴＰ１Ｂ３としても知られている）、ＳＬＣＯ２Ｂ１（ＯＡＴＰ２Ｂ１としても知られている）、及びＳＬＣ４７ファミリーのメンバー（例えば、ＳＬＣ４７Ａ１（ＭＡＴＥ１としても知られている）又はＳＬＣ４７Ａ２（ＭＡＴＥ２としても知られている））が挙げられる。ＡＢＣ輸送体としては、ＡＢＣＣ１（ＭＲＰ１としても知られている）、ＡＢＣＣ２（ＭＲＰ２としても知られている）、ＡＢＣＣ３（ＭＲＰ３としても知られている）、ＡＢＣＣ４（ＭＲＰ４としても知られている）、ＡＢＣＣ５（ＭＲＰ５としても知られている）、ＡＢＣＧ２（ＢＣＲＰとしても知られている）、及びＡＢＣＢ１１（ＢＳＥＰとしても知られている）が挙げられる。薬物輸送体についての追加の情報は、例えば、ＳＫ  Ｎｉｇａｍ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１５、１４（１）２９〜４４  で見出すことができ、この内容を、参照により本明細書に組み込む。一部の実施形態において、薬物輸送体は、肝臓において見出すことができる。例えば、薬物輸送体は肝臓に集中される。一部の実施形態において、薬物代謝酵素はＣＹＰ２Ｃ８である。
【００７３】
薬物輸送体における多型は、薬物輸送体による薬物の取扱いに対する効果を有し得る。臨床的な表現型をもたらす単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）をコード又は非コードすることは、ＳＬＣ２２Ａ６及びＳＬＣ２２Ａ８について報告されている。ＡＢＣＧ２についての多型の例としては、Ｃ４２１Ａ及びＱ１４１Ｋが挙げられる。多型を検出するための方法の例としては、以下に限定されないが、選択的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、選択的増幅、選択的プライマー伸長、選択的ライゲーション、単一塩基伸長、伸長の選択的停止又は侵襲的切断アッセイが挙げられる。
【００７４】
薬物−代謝酵素の少なくとも２つの型：酸化的薬物代謝酵素及び共役的薬物代謝酵素がある。酸化的薬物代謝酵素としては、シトクロムＰ４５０（例えば、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｅ１又はＣＹＰ２Ｃ９）及びフラビンモノオキシゲナーゼ（例えば、ＦＭＯ１、ＦＭＯ２、ＦＭＯ３、ＦＭＯ４、ＦＭＯ５又はＦＭＯ６）が挙げられる。共役的薬物代謝酵素としては、が挙げられる＞ＵＤＰグリコシルトランスフェラーゼ（例えば、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ６、ＵＧＴ１Ａ９、ＵＧＴ２Ｂ４、ＵＧＴ２Ｂ７、ＵＧＴ２Ｂ１０、ＵＧＴ２Ｂ１１又はＵＧＴ２Ｂ１５）、グルタチオントランスフェラーゼ（例えば、ＧＳＴ  Ａ１−１、ＧＳＴ  Ｍ１−１又はＧＳＴ  Ｐ１−１）、スルホトランスフェラーゼ（例えば、ＳＵＬＴ１Ａ１、ＳＵＬＴ１Ａ２、ＳＵＬＴ１Ａ３、ＳＵＬＴ１Ｅ及びＳＵＬＴ２Ａ１）、及びＮ−アセチルトランスフェラーゼ（例えば、ＮＡＴ１又はＮＡＴ２）。薬物−代謝酵素における多型は、当技術分野、例えば、Ｐｉｎｔｏ及びＤｏｌａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２０１１、１２、４８７〜４９７において知られており、この内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７５】
一実施形態において、本開示において使用されるバイオマーカー試験は、甲状腺軸ホルモン、チロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）、及び脂質バイオマーカーからなる群から選択されるバイオマーカーの発現レベルを測定することを含む。一実施形態において、バイオマーカー試験は薬力学試験である。一実施形態において、バイオマーカー試験は、バイオマーカーの代謝物の発現レベルを測定するために使用することができる。別の実施形態において、バイオマーカー試験は、バイオマーカー及びその代謝物の発現レベルを測定するために使用することができる。一実施形態において、バイオマーカー試験の結果は、２つのバイオマーカーの発現レベルの比を提供する。
【００７６】
甲状腺軸ホルモンは、視床下部下垂体甲状腺（ＨＰＴ）又はＨＰＴ軸ホルモンとも呼ばれる。一実施形態において、甲状腺軸ホルモンは、トリヨードチロニン（遊離Ｔ３）、リバースＴ３、総Ｔ３、遊離チロキシン（Ｔ４）、総Ｔ４、チロトロピン（ＴＳＨ）、チロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、及びこれらの組合せを含む。総Ｔ３は、結合Ｔ３及び遊離Ｔ３の両方を指す。総Ｔ４は、結合Ｔ４及び遊離Ｔ４の両方を指す。例えば、甲状腺軸ホルモンは、遊離Ｔ３、遊離Ｔ４及びＴＳＨである。例えば、甲状腺軸ホルモンは、ＴＳＨ、ＴＲＨ、総Ｔ３及び総Ｔ４である。一実施形態において、バイオマーカー試験は、遊離Ｔ３、遊離Ｔ４及びＴＳＨそれぞれの発現レベルを測定する。別の実施形態において、バイオマーカー試験は、組合せにおける遊離Ｔ３、遊離Ｔ４及びＴＳＨの発現レベルを測定する。別の実施形態において、バイオマーカー試験は、遊離Ｔ３、遊離Ｔ４、ＴＳＨ、ＴＲＨ、総Ｔ３及び総Ｔ４それぞれの発現レベルを測定する。なお別の実施形態において、バイオマーカー試験は、組合せにおけるＴＳＨ、ＴＲＨ、総Ｔ３及び総Ｔ４の発現レベルを測定する。
【００７７】
脂質バイオマーカーは、総コレステロール、トリグリセリド、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、非ＨＤＬ−Ｃ、リポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ−１）、アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）、又はこれらの組合せであってよい。例えば、ＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ−１比は、本明細書に記載されている方法において使用することができる。
【００７８】
一実施形態において、薬物動態学的試験は、生化学分析方法又は質量分光分析法を介して行うことができる。生化学分析方法は、濃度−時間プロファイルを構築するために使用することができる。化学技術は、生物学的マトリックス、最もしばしば血漿における薬物の濃度を測定するために用いられる。適切な生化学分析方法は、選択的で、よい感度のものであるべきである。例えば、マイクロスケール熱泳動は、生物学的マトリックス／液体が、薬物の、その標的に対する親和性にどのくらい影響するかを定量化するために使用することができる。薬物動態は、質量分光分析法を使用して研究することもできる。この用途において使用される最も共通の計器は、三重四重極質量分析計を用いるＬＣ−ＭＳである。タンデム質量分光分析法は、通常、特異性の付加のために用いられる。
【００７９】
本開示のある特定の実施形態において、それを必要とする対象は、化合物Ａと異なる別の治療剤（例えば、脂質低下薬、糖尿病薬、有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）阻害剤、ＡＢＣＧ２阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、胃腸管のｐＨを変える薬物、制酸薬、又は胆汁酸捕捉剤）を投与されている又は投与されたことがある。異なる治療剤は、化合物Ａの代謝又は吸収に対する効果を有することができる。治療剤及び化合物Ａは、同時に、逐次に又は交互に投与することができる。例えば、治療剤及び化合物Ａは、同時に投与することができる。例えば、治療剤は、化合物Ａの投与の前に投与することができる。例えば、治療剤は、化合物Ａの投与の後に投与することができる。例えば、治療剤及び化合物Ａは、交互に投与される。例えば、治療剤及び化合物Ａの投与は、ある特定の期間、例えば、数時間離すことができる。
【００８０】
一実施形態において、化合物Ａと異なる治療剤は、脂質低下薬であってよい。例えば、脂質低下薬は、スタチン、フィブレート、ナイアシン、胆汁酸捕捉剤、エゼチミブ、ロミタピド、フィトステロール又はオルリスタットであってよい。スタチンの例としては、以下に限定されないが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンが挙げられる。
【００８１】
一実施形態において、化合物Ａと異なる治療剤は、糖尿病薬であってよい。糖尿病薬の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：（ａ）ビタミンＥ、ビタミンＣ、イソフラボン、亜鉛、セレン、エブセレン、カロテノイドのような抗酸化剤；（ｂ）インスリン、又は通常のインスリン、レンテインスリン、セミレンテインスリン、ウルトラレンテインスリン、ＮＰＨ若しくはヒューマログのようなインスリン類似体；（ｃ）プラゾシン、ドキサゾシン、フェノキシベンズアミン、テラゾシン、フェントラミン、ラウオルシン、ヨヒンビン、トラゾリン、タムスロシン又はテラゾシンのようなα−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト；（ｄ）アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、チモロール、塩酸ドブタミン、アルプレノロール、ブノロール、ブプラノロール、カラゾロール、エパノロール、メトプロロール、オクスプレノロール、パマトロール、タリノロール、チプレノロール、トラモロール又はトリプロロールのようなβ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト；（ｅ）カルベジロール又はラベトロールのような非選択的アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト；（ｆ）トラザミド、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミドのような第１世代スルホニル尿素；（ｇ）グリブリド、グリピジド及びグリメピリドのような第二世代スルホニル尿素；（ｈ）メトホルミンのようなビグアニド剤；（ｉ）レパグリニドのような安息香酸誘導体；（ｊ）アカルボース及びミグリトールのようなα−グルコシダーゼ阻害剤；（ｋ）ロシグリタゾン、ピオグリタゾン又はトログリタゾンのようなチアゾリジンジオン；（ｌ）アナグレライド、タダラフィル、ジピリダモール、ジフィリン、バルデナフィル、シロスタゾール、ミルリノン、テオフィリン又はカフェインのようなホスホジエステラーゼ阻害剤；（ｍ）ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、デメカリウム、ピリドスチグミン、ザナペジル、ホスホリン、メトリホネート、ネオスチグミン又はガランタミンのようなコリンエステラーゼアンタゴニスト；（ｎ）Ｎ−アセチルシステイン、システインエステル、Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボクソレート（ＯＴＣ）、ガンマグルタミルシステイン及びこれのエチルエステル、グルタチオンエチルエステル、グルタチオンイソプロピルエステル、リポ酸、システイン、メチオニン又はＳ−アデノシルメチオニンのようなグルタチオン増加化合物；並びに（ｏ）エキセナチド、ＤＡＣ：ＧＬＰ−１（ＣＪＣ−１１３１）、リラグルチド、ＺＰ１０、ＢＩＭ５１０７７、ＬＹ３１５９０２、ＬＹ３０７１６１（ＳＲ）のようなＧＬＰ及びグルカゴン様ペプチド類似体。
【００８２】
一実施形態において、化合物Ａと異なる治療剤は、ＯＡＴＰ阻害剤であってよい。ＯＡＴＰ阻害剤の例としては、以下に限定されないが、ゲムフィブロジル又はシクロスポリンＡが挙げられる。
【００８３】
一実施形態において、化合物Ａと異なる治療剤は、ＡＢＣＧ２阻害剤であってよい。ＡＢＣＧ２阻害剤の例としては、以下に限定されないが、アファチニブ、アリピプラゾール、アキシチニブ、クルクミン、シクロスポリン、エラクリダール、エルロチニブ、フルバスタチン、フミトレモルギンＣ、ゲフィチニブ、イベルメクチン、ｋｏ１４３、ラパチニブ、ニロチニブ、ノボビオシン、パントプラゾール、ピタバスタチン、ポナチニブ、ケルセチン、キザルチニブ、ラベプラゾール、レゴラフェニブ、リルピビリン、スルファサラジン、スニチニブ、タクロリムス、テリフルノミド、トラメチニブ、トリフルオペラジン及びビスモデギブが挙げられる。
【００８４】
一実施形態において、化合物Ａと異なる治療剤は、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤であってよい。ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤の例としては、以下に限定されないが、ゲムフィブロジル、クロピドグレル、フルボキシアミン、ケトコナゾール、フェノフィブラート、フェノフィブリン酸、モンテルカスト、ニカルジピン、ケルセチン、シンバスタチン、スピロノラクトン、トリメトプリム及びビラゾドンが挙げられる。
【００８５】
一実施形態において、化合物Ａと異なる治療剤は、制酸薬であってよい。制酸薬の例としては、以下に限定されないが、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、ヒドロキシ炭酸アルミニウム、炭酸ジヒドロキシアルミニウムナトリウム、アルミニウムマグネシウムグリシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、ジヒドロキシアルミニウムアミノ酢酸、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、アルミニウムマグネシウム水和サルフェート、アルミン酸マグネシウム、マグネシウムアルミノシリケート、炭酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、スクラファルテ及び重炭酸ナトリウムが挙げられる。
【００８６】
一実施形態において、化合物Ａと異なる治療剤は、胆汁酸捕捉剤であってよい。制酸薬の例としては、以下に限定されないが、コレスチラミン、コレスチポール及びコレセベラムが挙げられる。
【００８７】
一実施形態において、対象は、スタチン及び化合物Ａを投与される。スタチンは、化合物Ａと同時に投与することができる。スタチンは、化合物Ａの投与の前に投与することができる。スタチンは、化合物Ａの投与の後に投与することができる。スタチン及び化合物Ａの投与は、ある特定の期間、例えば、約１〜２４時間、約１〜２０時間、約１時間〜１６時間、約１〜１２時間、約６〜１２時間離すことができる。例えば、スタチン及び化合物Ａの投与は、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間又は約１２時間離される。一実施形態において、スタチンは夕方に投与され、化合物Ａは翌日の朝に投与される。
【００８８】
一実施形態において、化合物Ａの第１の用量は、第１の期間（例えば、毎日）患者の集団に投与され、試験が、これらの患者に対して引き続いて行われることにより、化合物Ａに対する彼らのそれぞれの感受性レベルを決定する。例えば、感受性レベルは、本明細書において開示されているバイオマーカーの少なくとも１つの発現レベルの変化若しくは変化の程度に基づいて決定することができる；又は感受性レベルは、発現レベル変化及び別の型の試験（例えば、遺伝子試験、理学的検査、又はこれらの組合せ）の結果の組合せに基づいて決定することができる。期間は、約２〜２１日（例えば、５日、７日、１０日又は１４日）の範囲であってよい。感受性レベルに基づいて、患者は、少なくとも以下の３つの亜集団に分割することができる。第１の亜集団は、化合物Ａに対する感受性レベルが正常又は平均である患者からなる。第２の亜集団は、化合物Ａに対する感受性レベルが正常又は平均の感受性レベルを上回る（例えば、正常又は平均の感受性レベルを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％上回る）患者からなる。第３の亜集団は、感受性レベルが正常又は平均の感受性レベルを下回る（例えば、正常又は平均の感受性レベルを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％下回る）患者からなる。これらの層別化患者亜集団は、個々の患者のための治療有効用量を決定するための基準として使用することができる。
【００８９】
一実施形態において、個々の患者（化合物Ａを用いる以前の治療の有無を問わず）に対する本明細書に記載されている試験の結果に基づいて、医師のようなケアをする立場の人間は、個々の患者がどの亜集団に属するかを決定し、決定に従って化合物Ａの治療有効量を処方することができる。一実施形態において、試験の結果に基づいて、予測アルゴリズムが、化合物Ａの治療有効量を決定するために使用される。対象の少なくとも１つの人口統計学的特色（例えば、人種、民族性、年齢又は性別）、対象の薬歴（例えば、対象が少なくとも１つの他の治療剤が投与される又は投与されたことがあるかどうか）、対象の身体情報（例えば、体重、身長、血圧又は心拍）のような追加の情報は、決定のために使用することができる。例えば、有効量は、個々の患者における薬物の有効性を、個々の患者に対するそれの副作用を最小化しながら維持することができる。例えば、第２の亜集団に属する患者のための有効量は、第１の亜集団に属する患者のための有効量よりも低く；第３の亜集団に属する患者のための有効量は、第１の亜集団に属する患者のための有効量よりも高い。
【００９０】
個々の患者に対する試験結果に依存して、化合物Ａの有効量は、約５ｍｇ〜３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜２００ｍｇ、約２０ｍｇ〜１５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜２００ｍｇ、又は約５０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲である。有効量は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇであってよい。例えば、化合物Ａの有効量は、毎日約５ｍｇ〜３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜２００ｍｇ、約２０ｍｇ〜１５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜２００ｍｇ、又は約５０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲である。有効量は、毎日約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇであってよい。
【００９１】
別の実施形態において、化合物Ａの第１の用量は、第１の期間、毎日対象に投与され、次いで、試験（例えば、対象から得られた生物学的試料に対する遺伝子試験、バイオマーカー試験及び薬物動態学的試験、対象の理学的検査、並びにこれらの組合せからなる群から選択される）は、化合物Ａに対する対象の感受性レベルを決定するために使用される。第１の期間は、約２〜２１日（例えば、約５日、約７日、約１０日又は約１４日）の範囲であってよい。感受性レベルは、医師のようなケアする立場の人間が、第２の期間の対象のための化合物Ａの第２の用量を決定するのを可能にする。例えば、対象の感受性レベルが平均感受性レベルを上回る場合、第２の用量は第１の用量よりも低く；対象の感受性レベルが、その平均感受性レベルと同じである場合、第２の用量は第１の用量と同じであり；対象の感受性レベルが平均感受性レベルを下回る場合、第２の用量は第１の用量よりも高い。第２の期間は、対象が該治療を必要とする限り続くことができる。例えば、第２の期間は、約７日〜３６５日であってよい。一部の実施形態において、第２の期間は、約１カ月〜３６カ月、例えば、３カ月〜２４カ月であってよい。
【００９２】
例えば、化合物Ａの第１の用量は、本明細書において開示されているバイオマーカーの少なくとも１つに対する効果を有すると予想される用量であってよい。一実施形態において、複数用量研究は、コホートに分割される対象の集団において行うことができ、ここで、化合物Ａの異なる用量は、対象の異なるコホートに投与され、少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルは、投与の後にモニタリングされる。化合物Ａの特定の用量が投与される対象のコホートについて、少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルの統計的に有意な変化は、特定の用量が少なくとも１つのバイオマーカーに対する効果を有するという表示である。例えば、少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルの統計的に有意な変化は、Ｔ４又はＬＤＬ−コレステロールのレベルにおける統計的に有意な低減であり得る。化合物Ａの用量研究に関するより多くの情報は、例えば、Ｔａｕｂら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、２０１３、３７３〜３８０で見出すことができ、これの内容を、参照により本明細書に組み込む。
【００９３】
例えば、化合物Ａの第１の用量は、本明細書に記載されている患者層別化方法に基づいて決定することができる。例えば、化合物Ａの第１の用量は、約５ｍｇ〜３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜２００ｍｇ、約２０ｍｇ〜１５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜２００ｍｇ、又は約５０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲であってよい。第１の用量は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇであってよい。一実施形態において、化合物Ａは、毎日１回、毎日２回又は毎日３回投与される。
【００９４】
例えば、第１のバイオマーカー試験は、化合物Ａの第１の用量が投与される前に対象から得られた第１の生物学的試料に対して行われることで、少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを測定する。第２のバイオマーカー試験は、化合物Ａの第１の用量が第１の期間に投与された後に対象から得られた第２の生物学的試料に対して行われることで、同じバイオマーカーの発現レベルを測定する。第１及び第２の生物学的試料は、同じ型のものである。第１及び第２のバイオマーカー試験の結果に基づいて、１つ以上のバイオマーカーの発現レベルにおける変化及び変化の程度があるかどうかを決定することができる。バイオマーカーは、同じ型又は異なる型であってよい。例えば、バイオマーカーは、少なくとも１つの甲状腺軸ホルモン及び少なくとも１つの脂質バイオマーカーを含むことができ；バイオマーカーは、少なくとも１つの甲状腺軸ホルモン及び性ホルモン結合グロブリンを含むことができ；バイオマーカーは、少なくとも１つの脂質バイオマーカー及び性ホルモン結合グロブリンを含むことができ；又はバイオマーカーは、少なくとも１つの脂質バイオマーカー、性ホルモン結合グロブリン、及び少なくとも１つの甲状腺軸ホルモンを含むことができる。例えば、バイオマーカーは、ＬＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢ、ＳＨＢＧ、Ｔ４、又はこれらの組合せであってよい。例えば、化合物Ａに対する対象の感受性に依存して、１つ以上のバイオマーカーの発現レベルは、化合物Ａの第１の用量の投与の後に増加されても、減少されても又は不変であってもよい。第２の用量は、発現レベルにおける変化に従って調整される。例えば、アルゴリズムは、変化及び変化の程度に基づいて第２の用量を決定するように実現することができる。一実施形態において、遺伝子試験、薬物動態学的試験、理学的検査、又はこれらの組合せは、第２の用量を決定するためにバイオマーカー試験と併せて行われる。例えば、理学的検査は、第２の用量を調整する際の因子であり得る、対象のＢＭＩにおける変化及び変化の程度があるかどうかを決定することができる。対象の少なくとも１つの人口統計学的特色（例えば、人種、民族性、年齢又は性別）、対象の薬歴（例えば、対象が少なくとも１つの他の治療剤が投与される又は投与されたことがあるかどうか）、対象の身体情報（例えば、体重、身長、血圧又は心拍）のような追加の情報は、第２の用量を調整するために使用することができる。例えば、変化の程度は、元の試験データと比較した場合に約１０％〜５００％、例えば、１０％〜４００％、１０％〜３００％、１０％〜２００％、１０％〜１００％、２０％〜２００％、又は元の試験データと比較した場合に５０％〜１００％であり得る。例えば、変化の程度は、元の試験データと比較した場合に約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％又は２００％であり得る。
【００９５】
例えば、変化及び変化の程度に依存して化合物Ａの第２の用量は、第１の用量よりも低い又は高くてよい。第２の用量は、第１の用量と同じであってもよい。例えば、第２の用量は、約５ｍｇ〜２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜２００ｍｇ、約２０ｍｇ〜２００ｍｇ、約２０ｍｇ〜１５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜２００ｍｇ、又は約５０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲であってよい。第２の用量は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ又は２００ｍｇであってよい。一実施形態において、化合物Ａの第２の用量は、毎日（例えば、毎日１回、毎日２回又は毎日３回）、２日毎に１回、毎週２回又は毎週１回投与される。
【００９６】
一実施形態において、試験は、例えば、試験に基づく定量的結果を提供するためにアルゴリズムをさらに含むことができる。アルゴリズムは、対象が化合物Ａと異なる別の治療剤（例えば、脂質低下薬、糖尿病薬、有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）阻害剤、ＡＢＣＧ２阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、胃腸管のｐＨを変える薬物、制酸薬又は胆汁酸捕捉剤）を投与されている又は投与されたことがある状況においても使用することができる。こうした治療剤は、対象のための化合物Ａの用量を（例えば、化合物Ａの代謝又は吸収に対するそれの効果を介して）決定することにおいて役割を果たすことができる。アルゴリズムは、対象のための化合物Ａの治療有効量を決定する場合、効果を考慮に入れることができる。
【００９７】
一実施形態において、アルゴリズムは、予測アルゴリズム、例えば、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、線形判別分析（ＬＤＡ）、Ｋ近傍法（ＫＮＮ）又はナイーブベイズ（ＮＢ）である。アルゴリズムは、１つ以上の試験において生成されたデータを処理することで、化合物Ａに対する対象の感受性に関して予測をすることができる。例えば、１つ以上の試験において生成されたデータは、対象への治療剤の投与に対する応答における１つ以上のバイオマーカーの発現レベル変化又は変化の程度であり得る。例えば、試験される１つ以上のバイオマーカーは、甲状腺軸ホルモン、チロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）、脂質バイオマーカー、及びこれらの組合せから選択される。バイオマーカーは、同じ型又は異なる型であってよい。例えば、バイオマーカーは、少なくとも１つの甲状腺軸ホルモン及び少なくとも１つの脂質バイオマーカーを含むことができ；バイオマーカーは、少なくとも１つの甲状腺軸ホルモン及びＳＨＢＧを含むことができ；バイオマーカーは、少なくとも１つの脂質バイオマーカー及びＳＨＢＧを含むことができ；又はバイオマーカーは、少なくとも１つの脂質バイオマーカー、ＳＨＢＧ、及び少なくとも１つの甲状腺軸ホルモンを含むことができる。例えば、バイオマーカーは、ＬＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢ、ＳＨＢＧ、Ｔ４、又はこれらの組合せであってよい。
【００９８】
インビボデータは、化合物Ａが興味深い組織取込み挙動を呈することを確認している。具体的には、肝臓における化合物Ａの取込みは高いが、心臓、骨／軟骨又は脳のように、肝臓の外側の組織における化合物Ａの取込みはほとんどない。そのため、化合物Ａは、臨床モニタリングの必要性なく安全に投与することができる。本開示の一態様は、それを必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療する方法であって、対象に毎日化合物Ａの有効量を投与することを含み、対象が投与の後の臨床モニタリングを必要としない方法に関する。一実施形態において、有効量は、５ｍｇ〜３００ｍｇ（例えば、約５ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ又は約２００ｍｇ）の範囲である。一実施形態において、有効量は、例えば経口投与を介して、１日当たり５ｍｇ〜３００ｍｇ（例えば、約５ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ又は約２００ｍｇ）の範囲である。一実施形態において、臨床モニタリングは、骨スキャン、心臓スキャン及び脳スキャンからなる群から選択される。
【００９９】
一態様において、本開示は、それを必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療する際の使用のための化合物Ａを提供し、ここで、対象は、化合物Ａの投与の後の臨床モニタリングを必要としない。
【０１００】
なお別の態様において、本開示は、それを必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療する方法における使用のための医薬の製造における化合物Ａの使用を提供し、ここで、対象は、医薬の投与の後の臨床モニタリングを必要としない。
【０１０１】
化合物Ａは、８５％超、例えば、８６％超、９０％超、９２．５％超、９５％超、９６％超、９７％超、９７．５％超、９８％超、９８．５％超、９９％超、９９．２％超、９９．５％超又は９９．８％超の純度を有することができる。
【０１０２】
本明細書における化合物Ａへの全ての言及は、特に明記されていない限り、全ての薬学的に許容される塩及び全ての溶媒和物、並びにこれらの代替の物理的形態を含む。化合物Ａについて本明細書において引用されている全ての用量は、特に明記されていない限り、その薬学的に許容される塩、溶媒和物の水和物、又は組成物中における任意の賦形剤よりはむしろ化合物Ａこれ自体の分子量に基づく。
【０１０３】
本開示による治療的投与のため、化合物Ａは、これの遊離塩基の形態で又は薬学的に許容される塩の形態で用いることができる。
【０１０４】
一実施形態において、化合物Ａは、結晶性であり、例えば、約１０．５、１８．７、２２．９、２３．６及び２４．７度２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする形態型（形態Ｉ）である。一実施形態において、化合物Ａの形態Ｉは、８５％超、例えば、８６％超、９０％超、９２．５％超、９５％超、９６％超、９７％超、９７．５％超、９８％超、９８．５％超、９９％超、９９．２％超、９９．５％超又は９９．８％超の純度を有する。この特定の形態型についてのより多くの情報は、ＵＳ９，２６６，８６１に開示されており、この内容を、参照によりこれ全体で本明細書に組み込む。
【０１０５】
一実施形態において、化合物Ａは、形態Ｉと異なる形態型である。ある特定の実施形態において、化合物Ａは、溶媒和物、例えば、水和物（二水和物など）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）溶媒和物又はメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）溶媒和物の形態である。ＵＳ９，２６６，８６１を参照されたい。溶媒和物は、８５％超、例えば、８６％超、９０％超、９２．５％超、９５％超、９６％超、９７％超、９７．５％超、９８％超、９８．５％超、９９％超、９９．２％超、９９．５％超又は９９．８％超の純度を有する。
【０１０６】
化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、類似体若しくは誘導体は、投与に適当な医薬組成物に組み込むことができる。こうした組成物は、典型的に、化合物Ａ及び薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む。
【０１０７】
薬学的に許容される担体としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸などのような固体担体が挙げられる。例証的な液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油及び水などが挙げられる。同様に、担体又は希釈液は、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような当技術分野において知られている時間遅延材料を単独で又はワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはメチルメタクリレートなどとともに含むことができる。他の充填剤、賦形剤、風味料、及び当技術分野において知られているような他の添加剤も、この開示による医薬組成物中に含めることができる。リポソーム、及び固定油のような非水性ビヒクルも、使用することができる。薬学的に活性な物質のためのこうした媒体及び薬剤の使用は、当技術分野においてよく知られている。任意の従来の媒体又は薬剤が活性化合物と不適合性である場合を除き、組成物におけるこれらの使用が企図される。補足的な活性化合物も、該組成物に組み込むことができる。
【０１０８】
一実施形態において、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、類似体若しくは誘導体は、従来の手順に従って、治療有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、類似体若しくは誘導体（活性成分として）を、標準的な医薬担体又は希釈剤と組み合わせることによって（即ち、本開示の医薬組成物を生成することによって）調製される適当な剤形で投与される。これらの手順は、所望の調製を達成するために必要に応じて成分を混合、顆粒化及び圧縮又は溶解させることを伴うことがある。
【０１０９】
本開示の医薬組成物は、これの意図される投与経路と適合性があるように製剤化される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、口腔、吸入、経皮（局所的）及び経粘膜の投与が挙げられる。非経口、皮内又は皮下の適用のために使用される溶液又は懸濁液は、以下の構成成分：注射のための水のような滅菌希釈液、生理食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗細菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート化剤；アセテート、シトレート又はホスフェートのような緩衝液、及び塩化ナトリウム又はデキストロースのような張度の調整のための薬剤を含むことができる。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムのような、酸又は塩基で調整することができる。非経口調製物は、ガラス又はプラスチック製の、アンプル、使い捨てシリンジ、又は複数用量バイアルに封入することができる。
【０１１０】
本開示の化合物Ａ又は医薬組成物は、多くの周知の方法で対象に投与することができる。例えば、選択される用量は、有効な治療を構成するのに十分であるべきであるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くあるべきでない。疾患状態の状況及び患者の健康は、好ましくは、治療中及び治療後の妥当な期間、厳密にモニタリングされるべきである。
【０１１１】
投与量及び投与は、十分なレベルの活性薬剤（単数又は複数）を提供するように、又は所望の効果を維持するように調整される。考慮に入れることができる因子としては、疾患の状況の重症度、対象の全般的な健康、対象の年齢、体重及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬物組合せ（単数又は複数）、治療に対する反応感受性及び耐性／応答が挙げられる。
【０１１２】
本開示の化合物Ａを含有する医薬組成物は、一般に知られている方式で、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、混入又は凍結乾燥するプロセスの手段によって製造することができる。医薬組成物は、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤及び／又は助剤を含む１種以上の薬学的に許容される担体を使用する従来の方式で製剤化することができる。当然、適切な製剤は、選択される投与経路に依存性である。
【０１１３】
注射可能な使用に適当な医薬組成物は、滅菌の注射可能な溶液又は分散体の即時調製のための滅菌の水溶液（ここで、水溶性）又は分散体及び滅菌粉末を含む。静脈内投与のため、適当な担体としては、生理的食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、該組成物は滅菌でなければならず、容易なシリンジ通過性が存在する程度に流体であるべきである。それは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌のような微生物体の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの適当な混合物を含有する溶媒又は分散媒であってよい。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散体の場合において必要とされる粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物体の作用の防止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸及びチメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、該組成物中に、等張剤、例えば、糖、マンニトールのようなポリアルコール、ソルビトール、塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射可能な組成物の吸収の延長は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを該組成物中に含めることによってもたらされ得る。
【０１１４】
滅菌の注射可能な溶液は、上記に列挙されている成分の１つ又は組合せを有する適切な溶媒中に所要量で活性化合物を組み込むこと、必要とされる場合、続いて濾過滅菌によって調製することができる。一般に、分散体は、塩基性分散媒及び上記に列挙されているものからの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌の注射可能な溶液の調製のための滅菌粉末の場合において、調製の方法は、活性成分プラスこの前滅菌−濾過溶液からの任意の追加の所望の成分の粉末が得られる真空乾燥及び凍結−乾燥である。
【０１１５】
経口用組成物は、一般に、不活性希釈剤又は食用の薬学的に許容される担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入する又は錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的で、活性化合物は、賦形剤とともに組み込み、錠剤、トローチ又はカプセルの形態で使用することができる。経口用組成物は、口腔洗浄薬としての使用のための流体担体を使用して調製することもでき、ここで、流体担体中の該化合物は、経口的に適用され、口内でぶくぶくされ、吐き出されるか又は飲み込まれる。薬学的に適合性のある結合剤及び／又はアジュバント材料は、組成物の一部として含むことができる。錠剤、丸剤、カプセル及びトローチなどは、以下の成分又は同様の性質の化合物のいずれも含有することができる：微結晶性セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチンのようなバインダー；デンプン若しくはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ若しくはコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム若しくはＳｔｅｒｏｔｅｓのような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；スクロース若しくはサッカリンのような甘味剤；又はペパーミント、サリチル酸メチル若しくはオレンジ香料のような香味剤。
【０１１６】
吸入による投与のため、該化合物は、適当な噴霧剤、例えば、二酸化炭素のようなガス、又はネブライザーを含有する加圧容器若しくはディスペンサーからエアゾールスプレーの形態で送達される。
【０１１７】
全身的投与は、経粘膜的又は経皮的手段によることもできる。経粘膜又は経皮投与のため、通過されるべきバリアに適切な浸透剤が製剤中に使用される。こうした浸透剤は、当技術分野において一般に知られており、例えば、経粘膜投与のため、洗剤、胆汁塩及びフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、経鼻スプレー又は坐剤の使用を介して達成することができる。経皮投与のため、活性化合物は、当技術分野において一般に知られている通りの軟膏、膏薬、ゲル又はクリームに製剤化される。
【０１１８】
一実施形態において、活性化合物は、移植及びマイクロカプセル化送達システムを含めて、制御放出製剤のような、身体からの急速な排除に対して化合物を保護する薬学的に許容される担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸のような生分解性の生体適合性ポリマーが使用され得る。こうした製剤の調製のための方法は当業者に明らかである。材料は、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃから商業的に得ることもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソームを含める）は、薬学的に許容される担体として使用することもできる。これらは、当業者に知られている方法に従って、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されている通りに調製することができる。
【０１１９】
投与の容易さ及び投与量の均一性のための投与単位形態で経口又は非経口組成物を処方することは、殊に有利である。投与単位形態は、本明細書で使用される場合、治療するべき対象のための単位投与量として適当である物理的に個別の単位を指し；各単位は、必要とされる医薬担体と関連して所望の治療効果を生成するように算出された活性化合物の所定の量を含有する。本開示の投与単位形態のための明細は、活性化合物の独特な特徴及び達成されるべき特定の治療効果によって決定され、これらに直接依存する。
【０１２０】
化合物Ａ又はその医薬組成物は、投与のための指示と一緒に、容器、パック又はディスペンサー中に含めることができる。
【０１２１】
化合物Ａ又はその医薬組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、隔日毎に１回、又は週１回投与することができる。
【０１２２】
本明細書において記述されている全ての特許、特許出願及び公報は、本明細書によって参照によりこれら全体で組み込まれる。しかしながら、明確な定義を含有する特許、特許出願又は公報が参照により組み込まれる場合、これらの明確な定義は、これらが見出される組み込まれた特許、特許出願又は公報に適用し、この出願のテキストの残部、特にこの出願の請求項に適用しないと理解されるべきである。
【０１２３】
本明細書において使用されている全ての百分率及び比は、特に表示されていない限り重量による。本開示の他の特色及び利点は、異なる実施例から明らかである。提供されている実施例は、本開示を実践する際に有用な異なる構成成分及び方法論を例示している。実施例は、請求項に係る発明を限定しない。本開示に基づいて、熟練技術者は、本開示を実践するのに有用な他の構成成分及び方法論を特定し、用いることができる。
【実施例】
【０１２４】
［実施例１］［１４Ｃ］ＭＧＬ−３１９６（化合物Ａ）の単回経口投与後の、ラットにおける排泄物質量収支、薬物動態、及び定量的全身オートラジオグラフィーによる組織分布
該研究は、２つの群の雄性ＳＤラット（群１及び２）及び１つの群の雄性ＬＥラット（群３）を利用した。これらは、Ｈｉｌｌｔｏｐ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｓｃｏｔｔｄａｌｅ、ＰＡ）から得た。群１を排泄物質量収支の評価のために使用し；群２を血漿総放射能ＰＫの評価のために使用し；群３を総放射能の組織分布の評価のために使用した。全てのラットは、［１４Ｃ］ＭＧＬ−３１９６の単一ＰＯ用量を受けた。標的用量は、精製されたＭｉｌｌｉＱ水ビヒクル中４％のＤＭＳＯ／９６％の２％  Ｋｌｕｃｅｌ、０．１％ツイーン−８０、０．０９％メチルパラベン及び０．０１％プロピルパラベン中で調製された製剤を使用して５ｍｇ／ｋｇであった。
【０１２５】
群１ラットにおける［１４Ｃ］ＭＧＬ−３１９６の単一ＰＯ用量の後の放射能の排出の一次経路は糞便にあり、これは、投与用量の平均６８．６％を占めた。投与用量の平均１６．２％は、尿中で回収された。投与用量の平均１．３％はケージ残留物中で回収され、投与用量の平均１．１％は屠殺体中で回収された。群１ラットにおける放射能の平均総回収は、投与用量の８７．２％であった。
【０１２６】
排泄データは、単一ＰＯ用量の後、［１４Ｃ］ＭＧＬ−３１９６誘導放射能の大部分が雄性ＳＤラットにおける糞便中で７２時間後に回収されることを示した。
【０１２７】
群２における［１４Ｃ］ＭＧＬ−３１９６の単一ＰＯ用量の後の血漿総放射能の平均Ｃｍａｘは、投与後４時間（Ｔｍａｘ）で２２３０ｎｇ  ｅｑｕｉｖ／ｍＬであった。平均血漿放射能濃度は、９．６時間のｔ１／２で時間をかけて減少した。血漿総放射能の平均ＡＵＣｉｎｆ  ｏｂｓは、２５３４６ｎｇ  ｅｑｕｉｖ・ｈ／ｍＬであった。
【０１２８】
群３ＬＥ雄における［１４Ｃ］ＭＧＬ−３１９６の単一ＰＯ用量の後の血液総放射能（ＬＳＣによる）のＣｍａｘは、投与後８時間（Ｔｍａｘ）で６４５ｎｇ  ｅｑｕｉｖ／ｇであった。血中放射能濃度は、４４７．６時間のｔ１／２で時間をかけてゆっくり減少した。血液総放射能のＡＵＣｉｎｆ  ｏｂｓは、５４３６１ｎｇ  ｅｑｕｉｖ・ｈ／ｇであった。群３ＬＥ雄における［１４Ｃ］ＭＧＬ−３１９６の単一ＰＯ用量の後の血漿総放射能（ＬＳＣによる）のＣｍａｘは、投与後４時間（Ｔｍａｘ）で１０７８ｎｇ  ｅｑｕｉｖ／ｍＬであった。血漿放射能濃度は、５４．６時間のｔ１／２で時間をかけてゆっくり減少した。血漿総放射能のＡＵＣｉｎｆ  ｏｂｓは、２０４３０ｎｇ  ｅｑｕｉｖ・ｈ／ｍＬであった。
【０１２９】
血漿に対する血中の放射能濃度比は、投与後２４時間をかけて０．５７〜０．９８及び投与後４８〜１６８時間から１．５２〜５．６２の範囲であった。
【０１３０】
薬物誘導放射能は、急速に吸収され、雄性ＬＥラットの体全体にわたって広く分布し、定量化可能濃度は、７６８時間かけて多くの組織（４０のうちの１７の組織）中に存在する。
【０１３１】
一般に、有色ラットの大部分の組織中の濃度は、（心臓の）血液中のものよりも低い又は同様であった。大部分の組織（４０のうち３４）におけるＣｍａｘは、投与後８時間（Ｔｍａｘ）で観察された。Ｃｍａｘでの組織中濃度＞７００ｎｇ  ｅｑｕｉｖ／ｇは、以下の組織：肝臓、腎臓皮質、盲腸、膀胱、腎臓髄質、小腸、食道、心臓血液、有色皮膚及び非有色皮膚中で見出された。Ｃｍａｘで＜１００ｎｇ  ｅｑｕｉｖ／ｇであった組織中濃度は、脳（髄質、小脳、大脳）、眼水晶体、脊髄及び骨中で観察された。＞７．９０ｎｇ  ｅｑｕｉｖ／ｇであった投与後１３９２時間で観察された放射能濃度は、４０のうちの７の組織（血液、肝臓、ハーダー腺、膵臓、有色皮膚、肺、眼水晶体）中に存在したが、全ての組織は、放射能の定量化の下限に接近しており、これは、排出がほぼ完全であることを示唆した。
【０１３２】
組織浸透を示す、投与後最大８時間までの全ての組織について決定された血漿に対する組織（即ち、分布相）の比は、［１４Ｃ］ＭＧＬ−３１９６−誘導放射能が、器官の血液脈管構造における放射能の存在によって説明され得るよりも、複数倍もはるかによく、肝臓、腎臓及び盲腸に浸透することを示唆した。肝臓、腎臓、膀胱及び盲腸を除く全ての組織についての比は、分布相全体にわたって＜１であり、これは、ほとんどの他の組織中へのずっと低い浸透を示唆した。併せて、該データは、ＭＧＬ−３１９６が、より特定すると、肝臓、腎臓及び盲腸によって取り込まれたことを示唆している。
【０１３３】
雄性ＬＥラットにおける放射能の最高濃度は、消化管内容物、胆汁、及び膀胱内容物における非組織中に見出された。
【０１３４】
雄性ＬＥラットについての組織濃度対時間プロファイルは、大部分の組織が、２４〜７６８時間から発生したゆっくりとした排出相／組織放出相を有することを示した。最も長い信頼できる半減期（ｔ１／２）値（＞４００．０時間）を有する組織は：ハーダー腺、肺、膵臓、心臓血液、骨格筋、骨髄及び胃だった。信頼できるｔ１／２値を４０のうち２１の組織について決定した。残りの組織の濃度−時間曲線についてのｔ１／２は、時点データが不十分であり、及び／又は得られたｒ２値が＜０．８５であったために決定することができなかった。
【０１３５】
［１４Ｃ］ＭＧＬ−３１９６のＰＯ用量の後の無傷ＳＤラット（群１）における放射能の排出の一次経路は、糞便中（６８．６％）であり、尿中で、より少なく回収された（１６．２％）。該用量の８７．２％の平均合計は、１６８時間かけて回収された。
【０１３６】
［１４Ｃ］ＭＧＬ−３１９６−誘導放射能は、４８時間かけて（この群についての最終時点）雄性ＳＤラットの血漿中で定量化可能であった。血漿中の総放射能のＣｍａｘは、４時間で観察された２２３０ｎｇ  ｅｑｕｉｖ／ｍＬであった。ＳＤラットにおける平均血漿総放射能のｔ１／２は、９．６時間であった。ＳＤラットにおける血漿総放射能の平均ＡＵＣｉｎｆ  ｏｂｓは、２５３４６ｎｇ  ｅｑｕｉｖ・ｈ／ｍＬであった。
【０１３７】
［１４Ｃ］ＭＧＬ−３１９６−誘導放射能は、７６８時間かけて雄性ＬＥラットの血液中で定量化可能であった。ＬＥラットにおける血液総放射能のｔ１／２は、４４７．６時間であった。ＬＥラットにおける血液総放射能のＡＵＣｉｎｆ  ｏｂｓは、５４３６１ｎｇ  ｅｑｕｉｖ・ｈ／ｇであった。［１４Ｃ］ＭＧＬ−３１９６−誘導放射能は、１６８時間かけて雄性ＬＥラットの血漿中で定量化可能であり、ｔ１／２は５４．６時間であった。群３ラットにおいて得られた、より長いｔ１／２値は、組織放出から後の時点での低い血漿濃度の包含によると思われる。ＬＥラットにおける血漿総放射能のＡＵＣｉｎｆ  ｏｂｓは、群２におけるＳＤラットで観察されたものと同様である２０４３０ｎｇ  ｅｑｕｉｖ・ｈ／ｍＬであった。
【０１３８】
血漿に対する血中放射能濃度比は、２４時間かけて０．５７〜０．９８の範囲であり、これは、血液中の放射能のほとんどが血漿画分中にあることを示唆した。血漿に対する血液比は、投与後４８〜１６８時間で、１．５２〜５．６２の範囲であり、これは、放射能のほとんどが、後の時点で血液の細胞部分に分配されることを示唆した。
【０１３９】
［１４Ｃ］ＭＧＬ−３１９６−誘導放射能は、単一ＰＯ用量の後の有色雄性ラットの体全体にわたって広く分布していた。［１４Ｃ］ＭＧＬ−３１９６の肝臓ＡＵＣは血漿よりもおよそ１０倍高く、腎臓皮質ＡＵＣは血漿よりもおよそ３倍高かったが、骨格及び心筋並びにほとんどの他の組織は、血漿及び血液中のＡＵＣよりも低い又は同様であった（血液は、血漿よりも約２倍高かった）。肝臓：血漿ＡＵＣａｌｌ比は１０．５であり、肝臓における血漿の体積分率はおよそ０．０６〜０．１４（即ち、肝臓における血液の体積分率の半分）であった。併せて、これらのデータは、肝臓及び腎臓皮質中へのＭＧＬ−３１９６の選択的取込み、並びに他の組織中の濃度が、主に、残りの組織の脈管構造における血漿及び／又は血液中に存在する濃度によることを示唆した。
【０１４０】
［実施例２］化合物Ａの肝臓取込み及び前臨床ＡＤＭＥ
以下の研究を行った：（ａ）インビトロ薬物タンパク質結合輸送体（有機アニオン輸送ポリペプチド［ＯＡＴＰ］、Ｐ−糖タンパク質［Ｐ−ｇｐ］、乳がん関連タンパク質［ＢＣＲＰ］、及び多剤耐性タンパク質１［ＭＤＲ１］）、並びに吸収、分布及び排泄を調査するためのシトクロムＰ−４５０酵素アッセイ；（ｂ）インビボＭＧＬ−３１９６ラット及びイヌ経口ＰＫ及び生物学的利用能研究；（ｃ）インビボ１４Ｃ−ＭＧＬ−３１９６ラット及びイヌ経口薬物動態、吸収、排泄、及び定量的全身オートラジオグラフィー（ＱＷＢＡ）研究による組織分布；並びに（ｄ）イヌ（ＳＣＤＨ）及びヒト（ＳＣＨＨ）肝細胞においてインビトロでサンドイッチされた肝細胞モデル系（Ｂ−ＣＬＥＡＲ（登録商標）科学技術）を使用するＭＧＬ−３１９６の肝臓処分。表１Ａ〜１Ｂは、１４Ｃ−ＭＧＬ−３１９６ラットＡＤＭＥ研究設計を示している。
【０１４１】
【表１】
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【０１４２】
【表２】
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【０１４３】
表２Ａ〜２Ｂは、１４Ｃ−ＭＧＬ−３１９６イヌＡＤＭＥ研究設計を示している。
【０１４４】
【表３】
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【０１４５】
【表４】
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【０１４６】
Ｑｕａｌｙｓｔ輸送体溶液は、サンドイッチ培養ヒト肝細胞（ＳＣＨＨ）におけるＭＧＬ−３１９６の肝取込みを評価した。ＭＧＬ−３１９６を、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、約４％）の生理学的濃度の存在下で２０分のインキュベーション（パイロット取込み研究に基づく）後に３０μＭで評価した。該実験を、２４ウェルのフォーマット中で、１ロットのＴｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ（商標）ヒト肝細胞（Ｎ＝１）を使用して行った。各試験条件を３つのウェル中で行うことで、３連のデータを提供した。ＭＧＬ−３１９６の濃度を決定するための細胞可溶化物の試料調製及びＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を、分析アッセイ方法論及びＭａｄｒｉｇａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって供給された分析標準に従ってＱＴＳで行った。試験物品について以下のパラメータを決定した：（ａ）総蓄積（肝取込み）、（ｂ）細胞蓄積（細胞内濃度）、（ｃ）胆汁排泄指数（肝流出）、（ｄ）Ｋｐ値（肝蓄積）、（ｅ）インビトロ胆汁クリアランス（インビボ胆汁クリアランスの予測）、及び（ｆ）培地蓄積（インキュベーション後の上澄み）。
【０１４７】
決定されたパラメータ：
・胆汁蓄積＝総蓄積プラス（＋）緩衝液−細胞蓄積マイナス（−）緩衝液
【０１４８】
【数１】
2019533019.tif 000010
・ＡＵＣ＝（インキュベーション時間）＊（分析物濃度培地）
【０１４９】
【数２】
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（Ｋｐ比は、肝細胞の外側の、緩衝液における総ＭＧＬ−３１９６濃度に対する肝細胞におけるＭＧＬ−３１９６蓄積の程度を反映する）。
【０１５０】
ＭＧＬ−３１９６の血漿タンパク質結合は、全ての種について＞９９％であった。
【０１５１】
インビトロ薬物輸送体＆シトクロムＰ−４５０酵素アッセイは、表３に示されている。
【０１５２】
【表５】
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【０１５３】
ＭＧＬ−３１９６は、ＭＤＲ１にとって弱い基質であり、ＭＲＰ２の基質でない。ＭＧＬ−３１９６は阻害剤でない：ＭＤＲ１、ＭＲＰ２、ＯＣＴ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４／５。
【０１５４】
ラット＆イヌＰＫ／生物学的利用能研究も行った。ＭＧＬ−３１９６は、ラット及びイヌにおいて経口投薬の後に２〜６時間及び１〜８時間で最大血漿濃度に達し、平均排出半減期＝それぞれ２．５〜７時間及び３〜５．５時間であった。平均生物学的利用能は、ラット及びイヌにおいて、それぞれ４５〜９８％及び１１〜１３５％を範囲とした。
【０１５５】
ラット１４Ｃ−ＭＧＬ−３１９６吸収、分布、排泄を研究した。ＭＧＬ−３１９６は、肝臓によく浸透し、胆汁において高濃度を有し、消化管において排出され、腎臓における取込みが少なく、腎排出である。１４Ｃ−ＭＧＬ−３１９６の肝臓曝露は、血漿よりも平均で約１０Ｘ高かった。脳、心臓及び骨を含めて、他の組織中へのＭＧＬ−３１９６浸透は低く、血流によって説明することはできなかった。表４〜６は、関連結果を示している。
【０１５６】
【表６】
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【０１５７】
【表７】
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【０１５８】
【表８】
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【０１５９】
イヌ１４Ｃ−ＭＧＬ−３１９６吸収、分布、排泄を研究した。イヌ１４Ｃ−ＭＧＬ−３１９６質量バランス研究（１００ｍｇ／ｋｇ）は、回収された放射能のうち、少なくとも９２％が糞便中で、２．７％が尿中である（投与された合計の約８３％が糞便中で及び２．５％が尿中で回収された）ことを示した。投与後４時間で、高レベルのＭＧＬ−３１９６が肝臓及び胆汁中に存在し、胆汁における濃度は、肝臓及び血漿よりもそれぞれ約８０倍及び約２５０倍高かった。４時間及び２４時間（１００ｍｇ／ｋｇ）での血漿に対する肝臓の比は、それぞれ３．１倍及び２６７倍高く、血漿からのクリアランスが、肝臓からのクリアランスより急速であることを示した。表７及び８は、関連結果を示している。
【０１６０】
【表９】
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【０１６１】
【表１０】
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【０１６２】
インビトロでサンドイッチされたイヌ及びヒトの肝細胞モデル系を使用するＭＧＬ−３１９６の肝臓処分を研究した。データは、ＭＧＬ−３１９６が、活性取込みを介してヒト及びイヌの肝細胞中に蓄積し、胆汁中に排泄されることを示唆した。表９及び１０は、関連結果を示している。
【０１６３】
【表１１】
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【０１６４】
【表１２】
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【０１６５】
ＭＧＬ−３１９６及びこれの代謝物、ＭＧＬ−３１９６−Ｍ１（Ｍ１）をサンドイッチ培養ヒト肝細胞（ＳＣＨＨ）において評価することで、総蓄積に対する温度及び濃度の効果を評価した。インキュベーションを４％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の存在において２０分間３７℃及び４℃で、複数の濃度（３μＭ、１０μＭ、３０μＭ及び１００μＭ）にわたって行った。肝蓄積研究に続き、ＭＧＬ−３１９６（３０μＭ）及びこれの代謝物、Ｍ１の肝胆道処分の種間比較を、ＳＣＨＨ及びサンドイッチ培養イヌ肝細胞（ＳＣＤＨ）において４％のＢＳＡの存在下で評価した。
【０１６６】
ＭＧＬ−３１９６の総蓄積（肝細胞＋胆汁）は、温度依存性であることが実証され、これは、ＭＧＬ−３１９６蓄積（≧７２．８％）がＳＣＨＨにおける活性取込みプロセスによって媒介されることを示唆した。Ｍ１の蓄積は、検査された全てのＭＧＬ−３１９６曝露レベルにわたって、ＳＣＨＨ中の４℃のインキュベーションにおいて≧６５％低減した。これらの結果は、Ｍ１の蓄積／形成が温度依存性であり、これが代謝依存性機序と一致することを示唆した。
【０１６７】
ＭＧＬ−３１９６の肝胆道処分の種間比較をＳＣＨＨ及びＳＣＤＨにおいて行った。総蓄積は、試験物品の肝蓄積潜在性を反映している。ＳＣＤＨ中のＭＧＬ−３１９６（３０μＭ）の総蓄積は、２０分の曝露に続いてＳＣＨＨ中にて観察された蓄積よりも約８１％低かった。Ｍ１の蓄積は、ＳＣＤＨ中の検出の限度より下（ＢＬＱ）であったが、Ｍ１の蓄積（親の総蓄積の０．６７％）がＳＣＨＨ中で観察された。Ｍ１は、両方の種におけるＭＧＬ−３１９６（３０μＭ）への２０分の曝露に続く細胞培養培地においてＢＬＱであった。
【０１６８】
胆汁排出指数（ＢＥＩ）は、肝細胞の内側から、試験物品の胆汁流出潜在性を定量化する胆汁ポケットへの分子の移動を記載する。ＭＧＬ−３１９６のＢＥＩ（％）は、ＳＣＨＨ（３３．７％）よりもＳＣＤＨ（４８．７％）で大きかった。比較において、胆汁中に大規模に排泄されたｄ８−ＴＣＡ、モデル胆汁酸のＢＥＩは、典型的に、ＳＣＤＨ及びＳＣＨＨにおいて、それぞれ３０〜５０％及び５０〜７５％を範囲とする。
【０１６９】
つまり、これらの結果は、ＭＧＬ−３１９６蓄積が肝細胞中の活性取込みプロセスによって媒介されることを示唆した。Ｍ１の蓄積／形成はＳＣＨＨ中のみで観察され、代謝依存性機序と一致する温度依存性であった。Ｍ１は、両方の種におけるＭＧＬ−３１９６（３０μＭ）への２０分の曝露に続く細胞培養培地においてＢＬＱであった。ＭＧＬ−３１９６胆汁排出は、ヒトよりもイヌの肝細胞中でわずかに大きかった。しかしながら、ＭＧＬ−３１９６の胆汁クリアランス概算は、ヒトよりもイヌの肝細胞において約４６％低かった。より低い胆汁クリアランスは、ＳＣＤＨ中で観察されたＭＧＬ−３１９６の著しくより低い取込み（８１％より低い総蓄積）に起因した。全体的に、これらの結果は、ＭＧＬ−３１９６が、検査された両方の種の胆汁中に排出される潜在性を有すると示唆した。
【０１７０】
投薬した後のヒトインビトロ及び動物インビボの分析は、ＭＧＬ−３１９６が肝臓中に活発に取り込まれ、胆汁を介して排出されることを実証している。ラット及びイヌにおける分布研究は、ＭＧＬ−３１９６が肝臓に局在し、他の組織中への浸透がほとんどない又は全くないことを示した。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【国際調査報告】
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