(57)【要約】  アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む医薬製剤を記載している。この製剤はアセトアミノフェン；およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含み、アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は約０．０１〜約２の範囲である。製剤を、患者の解熱もしくは熱の治療または疼痛の緩和のために注射可能な形態で製剤することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセトアミノフェン；および
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、
を含む医薬製剤であって、
アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が約０．０１〜約２の範囲であり、前記製剤はＮ−アセチルシステインも、Ｌ−メチオニンも、Ｌ−システインも、塩酸システインも、またはこれらの混合物も含まない、
前記医薬製剤。
【請求項２】
前記製剤が、凍結乾燥散剤またはスプレー乾燥散剤である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記製剤が、水性液剤である、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が約０．０５〜約０．５の範囲である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が約０．０７５５である、請求項２に記載の製剤。
【請求項６】
アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が約０．１５である、請求項２に記載の製剤。
【請求項７】
アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が約０．０１以上で１未満の範囲である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
アセトアミノフェン濃度が、約８ｍｇ／ｍｌ〜約１２ｍｇ／ｍｌの範囲である、請求項３〜７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
アセトアミノフェン濃度が約１０ｍｇ／ｍｌである、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度を有する、請求項３〜９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
２．６μｇ／ｍｌ未満のｐ−アミノフェノールをさらに含む、請求項３〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
０．０５μｇ／ｍｌ未満のｐ−アミノフェノールをさらに含む、請求項３〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
製剤中のアセトアミノフェンの総量に対して０．０１５重量％未満のｐ−アミノフェノールをさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記製剤を２５℃で１２か月間貯蔵後にｐ−アミノフェノール量を測定する、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１５】
前記製剤を酸素洗浄する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
前記製剤を酸素洗浄しない、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが５０ｍＭ未満の濃度を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１８】
前記製剤が副腎皮質ステロイドを含まない、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１９】
前記製剤がアンドロゲンを含まない、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２０】
前記製剤がクロピドグレルを含まない、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２１】
前記製剤がフルオロキノロンを含まない、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２２】
前記製剤がベンズヒドリルピペラジンを含まない、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２３】
前記製剤がセチリジンを含まない、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２４】
前記製剤がニコチンを含まない、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２５】
前記製剤が１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含まない、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２６】
前記製剤がピロン類似体を含まない、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２７】
前記製剤がフラボノイドを含まない、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２８】
前記製剤がケルセチンを含まない、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２９】
１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３０】
緩衝剤をさらに含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３１】
前記緩衝剤がリン酸緩衝剤である、請求項３０に記載の製剤。
【請求項３２】
前記緩衝剤が酢酸緩衝剤である、請求項３０に記載の製剤。
【請求項３３】
前記緩衝剤が、１ｍＭ〜約１００ｍＭの範囲の濃度を有する、請求項３０に記載の製剤。
【請求項３４】
前記製剤が、約５〜約１０の範囲のｐＨを有する、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３５】
前記製剤のｐＨが、約５．８〜約７．４の範囲である、請求項３４に記載の製剤。
【請求項３６】
前記製剤が、５．８より高いｐＨを有する、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３７】
塩をさらに含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３８】
前記塩が塩化ナトリウムである、請求項３７に記載の製剤。
【請求項３９】
前記製剤が、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約５００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量モル浸透圧濃度を有する、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４０】
前記製剤の重量モル浸透圧濃度が、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、請求項３９に記載の製剤。
【請求項４１】
前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが、式１：
【化１】
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の化合物、その混合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
式中：
ｐは、４、５、または６であり；
各Ｒ１は、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−ＳＯ３Ｔであり、
Ｔは、水素または薬学的に許容可能なカチオンであり、
但し、少なくとも１つのＲ１は−ＯＨである、
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４２】
少なくとも１つのＲ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−ＳＯ３−Ｔである、請求項４１に記載の製剤。
【請求項４３】
少なくとも１つのＲ１は、独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｔである、請求項４２に記載の製剤。
【請求項４４】
少なくとも１つのＲ１は、独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｔである、請求項４２に記載の製剤。
【請求項４５】
アセトアミノフェン；および
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、
を含む、滅菌使い捨て容器であって、
前記アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンは固体であり、アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は約０．０１〜約２の範囲である、
前記容器。
【請求項４６】
アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が約
０．０５〜約０．５の範囲である、請求項４５に記載の製剤。
【請求項４７】
アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が約０．０１以上で１未満の範囲である、請求項４６に記載の製剤。
【請求項４８】
アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む液剤の有効量を、それを必要とする対象に注射により投与することを含む、前記対象の解熱もしくは熱の治療方法または痛みの緩和方法であって、アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が約０．０１〜約２の範囲である、前記方法。
【請求項４９】
前記液剤を、無針注射器を用いて投与する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記液剤を静脈内注射する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記液剤を筋肉内注射する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記液剤が副腎皮質ステロイドを含まない、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記液剤がアンドロゲンを含まない、請求項４８〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
パラセタモール、またはＡＰＡＰ、化学名Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノールとしても知られているアセトアミノフェンは、広く使用されている一般用医薬品の鎮痛剤（ａｎａｌｇｅｓｉｃ）（鎮痛剤（ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｖｅｒ））および解熱剤（ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ）（解熱剤（ｆｅｖｅｒ  ｒｅｄｕｃｅｒ））である。アセトアミノフェンは、緩和鎮痛剤として分類される。頭痛薬および他の軽度の痛み（ａｃｈｅｓ）および疼痛（ｐａｉｎｓ）に対して共通に使用され、多くの感冒およびインフルエンザ治療薬の主要成分である。オピオイド鎮痛薬と併用して、パラセタモールも、手術後疼痛などのより重度の疼痛の治療に使用することができ、進行がん患者の緩和ケアを提供する。
【０００３】
医薬製剤中にアセトアミノフェンは、加水分解し易くｐ−アミノフェノールを生成し、それから、ｐ−アミノフェノールはキノンイミンに分解し得る（例えば、J. E. Fairbrother, “Acetaminophen” in Analytical Profiles of Drug Substances, 1974, vol. 3, pp. 1-109参照）。パラセタモールの分解速度は、温度および光の上昇と共に増大する。
この速度は、ｐＨ６付近において最小となる（K. T. Koshyら, 1961, J. Pharm. Sci. 50, pp. 116-118）。緩衝剤またはフリーラジカル捕捉剤の添加によるアセトアミノフェン
の注射用液剤の安定化方法は、特定の患者において潜在的刺激、アレルギーおよび／または発がん効果の原因となる欠点を有する。
【発明の概要】
【０００４】
いくつかの実施形態は、アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む医薬製剤であって、アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が約０．０１〜約２の範囲であり、製剤はＮ−アセチルシステインも、Ｌ−メチオニンも、Ｌ−システインも、塩酸システインも、またはこれらの混合物も含まない、前記製剤に関する。
【０００５】
いくつかの実施形態は、アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む滅菌使い捨て容器であって、アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンは固体であり、アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は約０．０１〜約２の範囲である、前記容器に関する。
【０００６】
いくつかの実施形態は、アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む液剤の有効量を、それを必要とする対象に注射により投与することを含む、前記対象の解熱もしくは熱の治療方法または痛みの緩和方法であって、アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が約０．０１〜約２の範囲である、前記方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】５℃および２５℃におけるカプチゾル（ＣＡＰＴＩＳＯＬ）（登録商標）溶液中のアセトアミノフェンの相溶解度を示す。
【図２】８週間、様々な温度におけるアセトアミノフェンカプチゾル（登録商標）溶液の安定性試験を示す。
【図３】２５℃、６０％ＲＨにおいて６か月間貯蔵した、酢酸緩衝剤およびリン酸緩衝剤を含むカプチゾル（登録商標）（０．１Ｍ）中のアセトアミノフェン（１０ｍｇ／ｍｌ）製剤、オフィルメブ（Ｏｆｉｒｍｅｖ）（登録商標）製剤（１０ｍｇ／ｍｌのアセトアミノフェン）、およびメタノールコントロールのクロマトグラムを示す。
【図４Ａ】２０℃、湿度６０％において１２か月間貯蔵後のオフィルメブ（登録商標）およびアセトアミノフェンカプチゾル（登録商標）製剤中に検出された全ての関連物質の量を示す。
【図４Ｂ】２０℃、湿度６０％において１２か月間貯蔵後のオフィルメブ（登録商標）およびアセトアミノフェンカプチゾル（登録商標）製剤中に検出されたｐ−アミノフェノール量を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
用語「薬学的に許容可能なカチオン」は、生物学的効果および化合物特性を保持するカチオンであって、生物学的にも他にも医薬品用途に望ましくないものではないカチオンを表す。カチオンの例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ；特に好ましいのはアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。他のタイプのカチオンとしては、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン類、天然置換アミンを含む置換アミン類、環式アミン類、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを挙げることができる。国際公開第８７／０５２９７号、Johnston et al.、１９８７年９月１
１日公開（その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる）に記載されているように、多くのこのようなカチオンは当技術分野において公知である。
【０００９】
用語「その薬学的に許容可能な塩」は、生物学的効果および好ましい実施形態の化合物の特性を保持する塩であって、生物学的にも他にも望ましくないものではない塩を表す。多くの場合、好ましい実施形態の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはこれと同様な基によって酸性および／または塩基性塩を形成することができる。薬学的に許容可能な酸付加塩を、無機酸および有機酸と形成することができる。塩が誘導される無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が誘導される有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容可能な塩基付加塩を、無機塩基および有機塩基と形成することができる。塩が誘導される無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ；特に好ましいのはアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を挙げることができる。塩が誘導される有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン類、天然置換アミンを含む置換アミン類、環式アミン類、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを挙げることができる。国際公開第８７／０５２９７号、Johnston et al.、１９８７年９月１１日公開（参照することにより本明細書に組み入れられる）に
記載されているように、多くのこのような塩は当技術分野において公知である。
【００１０】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は、完全に飽和している（すなわち、二重結合も三重結合も含まない）直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を表す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書に現れた場合はいつでも、「１〜２０」などの数字の
範囲は与えられた範囲内の各整数を表し；例えば、本定義が、数字の範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在も包含するとはいえ、「１〜２０個の炭素原子」はアルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個以下の炭素原子からなり得ることを意味する。アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルであってもよい。アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基は、「Ｃ１〜４アルキル」または同様な表示で表すこともできる。ほんの一例として、「Ｃ１〜４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子があること、すなわち、アルキル鎖はメチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群から選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、決してこれらに限定されない。
【００１１】
本明細書で定義されるとき、「スルホニル」基は、「−ＳＯ２Ｒ」基を表し、式中、Ｒは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００１２】
本明細書で使用されるとき、「対象」は、ヒトまたは非ヒト哺乳類、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類またはトリ、例えば、ニワトリ、ならびにいずれもの他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。
【００１３】
用語「哺乳類」は、その通常の生物学的意味で使用される。したがって、具体的には、サル（チンパンジー、類人猿、サル）を含む霊長類およびヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、げっ歯類、ラット、マウス、モルモットなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
本明細書で使用されるとき、「有効量」または「治療有効量」は、疾病もしくは病態の徴候の１つ以上の発症の可能性をある程度取り除く、または低減するのに効果的であり、疾病もしくは病態を治癒することを含む治療薬の量を表す。「治癒」は、疾病または病態の徴候が取り除かれることを意味する；しかしながら、治癒が得られた後でも特定の長期または永続性影響は存在し得る（広範な組織傷害など）。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、「治療する」、「治療」または「治療すること」は、予防および／または治療目的のために対象に医薬組成物を投与することを表す。用語「予防的治療」は、疾病または病態の徴候をまだ示さないが、特定の疾病または病態にかかりやすい、もしくは特定の疾病または病態のリスクがある対象を治療し、これにより、予防的治療は患者が疾病または病態を発症する可能性を低減することを表す。用語「治療処置」は、既に疾病または病態に罹患している対象に治療を行うことを表す。
【００１６】
＜シクロデキストリン＞
本明細書で使用されるとき、用語「シクロデキストリン」は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、またはシクロデキストリンコア上の１つ以上のヒドロキシがアルキルエーテル、ヒドロキシアルキルエーテル、またはスルホアルキルエーテル置換基により置換されている誘導体を含むこれらのそれぞれの誘導体を表す。シクロデキストリン誘導体の例としては、下表Ａに一覧にしたシクロデキストリンを挙げることができるが、これらに限定されない。好ましくは、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、またはスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンである。
【００１７】
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【００１８】
本明細書で使用されるとき、用語「スルホアルキルエーテルシクロデキストリン」および「ＳＡＥ−ＣＤ」は、（Ｃ２〜６アルキレン）−ＳＯ３−などのスルホアルキルエーテル置換基を含むシクロデキストリン誘導体を表す。シクロデキストリンのスルホアルキル誘導体は、単一の誘導体であってもよく、誘導体の混合物であってもよい。シクロデキストリン誘導体はスルホニル基を含むので、これらは荷電化学種であり得る。スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、少なくともシクロデキストリンの第一級水酸基の１つが置換されているか、第一級水酸基と３位水酸基の両方において置換されているかのいずれかであり得る。２位における置換も可能である。スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの例としては、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンが挙げられる。
【００１９】
いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、式Ｉ：
【化１】
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の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
式中：
ｐは、４、５、または６であり、各Ｒ１は、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−ＳＯ３Ｔであり、
各Ｔは、独立して、水素または薬学的に許容可能なカチオンであり、
但し、少なくとも１つのＲ１は−ＯＨである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−ＳＯ３Ｔであり、但し、少なくとも１つのＲ１はＯＨであり、少なくとも１つのＲ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−ＳＯ３Ｔであり、Ｔは水素または薬学的に許容可能なカチオンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＳＯ３Ｔである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、独立して、−Ｏ−（ＣＨ２）ｇＳＯ３Ｔ基であり、ｇは２〜６、または２〜４である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｔまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｔである。いくつかの実施形態では、Ｔは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｔは、Ｎａ＋である。いくつかの実施形態では、各Ｔは、独立して、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムイオン、およびアミンカチオン、ならびにこれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｔは、独立して、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２、Ｍｇ＋２、アミン、およびこれらのいずれかの組合せから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｔは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルカノールアミン、エチレンジアミンおよび（Ｃ４〜Ｃ８）−シクロアルカノールアミンから選択されるアミンカチオンである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、但し、少なくとも１つのＲ１はＯＨであり、少なくとも１つのＲ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、ブチルエーテル、ペンチルエーテル、およびヘキシルエーテルから選択される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨであり、但し、少なくとも１つのＲ１はＯＨであり、少なくとも１つのＲ１はＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して
、ヒドロキシメチルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシプロピルエーテル、ヒドロキシブチルエーテル、ヒドロキシペンチルエーテル、およびヒドロキシヘキシルエーテルから選択される。
【００２３】
いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、アルキル化シクロデキストリン、またはヒドロキシアルキルエーテルシクロデキストリンなどのシクロデキストリン誘導体は、シクロデキストリン当たり２〜９、４〜８、４〜７．５、４〜７、４〜６．５、４．５〜８、４．５〜７．５、４．５〜７、５〜８、５〜７．５、５〜７、５．５〜８、５．５〜７．５、５．５〜７、５．５〜６．５、６〜８、６〜７．５、６〜７．１、６．５〜７．１、６．２〜６．９、または６．５の平均置換度（ＡＤＳ）を有することができ、残りの置換基は−Ｈである。
【００２４】
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）に示された構造を有するシクロデキストリン誘導体の１つの種類を含む組成物を提供し、該組成物は全体的に、平均して、シクロデキストリン分子当たり少なくとも１個および３ｎ＋６個までのアルキルスルホン酸部分を含む。本明細書に記載された組成物としては、置換度に関して狭いまたは広い範囲および高いまたは低い置換度を有するシクロデキストリン誘導体を含む組成物も挙げられる。これらの組合せは、特定の特性を有するシクロデキストリンを提供するように必要に応じて最適化することができる。
【００２５】
例となるＳＡＥ−ＣＤ誘導体としては、それぞれ、ｐ＝５、５、５、６および６であり；それぞれ、平均として、４、７、１１、７および５個の存在するスルホアルキルエーテル置換基がある場合の式ＩのＳＡＥ−ＣＤ誘導体に相当するＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＳＢＥ１１−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−γ−ＣＤおよびＳＢＥ５−γ−ＣＤが挙げられる。他の例となるＳＡＥ−ＣＤ誘導体としては、ＳＡＥがスルホメチルエーテル（ＳＭＥ）、スルホエチルエーテル（ＳＥＥ）、スルホプロピルエーテル（ＳＰＥ）、スルホブチルエーテル（ＳＢＥ）、スルホペンチルエーテル（ＳＰｔＥ）、またはスルホヘキシルエーテル（ＳＨＥ）であり、ｘ（平均または特定の置換度）が１〜１８、１〜２１、または１〜２４であり；Ｒ（親シクロデキストリンの環構造）がそれぞれα、βまたはγであり；ＣＤがシクロデキストリンである場合のＳＡＥｘ−Ｒ−ＣＤ（式２）のものが挙げられる。ＳＡＥ官能基としては、本明細書に開示された、または酸性基の対イオンとして医薬品産業で一般的に使用されるカチオン性対イオンが挙げられる。ＳＡＥ−ＣＤはポリアニオン性シクロデキストリンであるので、異なる塩形態で提供することができる。ＳＡＥ官能基に適切な対イオンとしては、カチオン性有機原子または分子および無機原子または分子が挙げられる。ＳＡＥ−ＣＤは、単一の種類の対イオンを含んでもよく、異なる対イオンの混合物を含んでもよい。ＳＡＥ−ＣＤの特性を、存在する対イオンの性質を変更することにより修飾することができる。例えば、ＳＡＥ−ＣＤの第一塩形態は、ＳＡＥ−ＣＤの異なる第二塩形態より大きな静電荷を有することができる。カルシウム塩形態は、ナトリウム塩形態より大きな電気陰性であることが分かった。同様に第一置換度を有するＳＡＥ−ＣＤは、異なる置換度を有する第二ＳＡＥ−ＣＤより大きな静電荷を有することができる。
【００２６】
いくつかの実施形態は、ＳＡＥ−ＣＤが次の構造を有するベータシクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体（ＳＢＥ−β−ＣＤ）であるＳＡＥ−ＣＤの組成物を提供する。
【化２】
2019532927.tif 000008
式中、各Ｒは、独立して、−Ｈまたは−（ＣＨ２）４−ＳＯ３Ｎａであり、−（ＣＨ２）４−ＳＯ３Ｎａ基により平均置換度は６〜７．１である。
【００２７】
ＳＡＥ−ＣＤ誘導体の製造方法は多様であるが、概してスルホアルキル化後単離する一般的工程を含む。ＳＡＥ−ＣＤの化学特性プロファイルは、スルホアルキル化工程中に確立される。例えば、スルホアルキル化中の反応条件の変更は、ＳＡＥ−ＣＤにおけるスルホアルキル基の平均置換度および平均位置化学分布を変化させることができる。スルホアルキル官能基のアルキル鎖長は、使用されるスルホアルキル化剤に応じて決まる。アルキル化中の特定のアルカリ化剤の使用は、スルホアルキル化後にイオン交換工程を行わない限り、特定のＳＡＥ−ＣＤの形成をもたらすだろう。
【００２８】
概して、スルホアルキル化工程の公知の方法は、例えば：１）アルカリ性条件下で誘導体化していない親シクロデキストリンをアルキル化剤、例えば、アルキルスルトンまたはスルホン酸ハロアルキルに曝し；２）反応環境にさらなるアルカリ化剤を必要に応じて添加して過剰なアルキル化剤を消費し；および３）反応環境を酸性化剤で中和すること、を含む。大多数の文献の方法は、水性媒体中でスルホアルキル化工程を行うが、いくつかの参考文献はスルホアルキル化用反応溶媒としてピリジン、ジオキサン、またはＤＭＳＯを使用することを開示している。文献は、スルホアルキル化反応を促進するためにアルカリ化剤の使用を開示している。
【００２９】
スルホアルキル化工程が完了次第、ＳＡＥ−ＣＤの単離および精製を行う。
【００３０】
スルホアルキル化および中和後のＳＡＥ−ＣＤのいくつかの異なる単離方法が記載されている。概して、ＳＡＥ−ＣＤを含む水性液体を乾燥して水を取り除き、固体を生成する。文献は、ＳＡＥ−ＣＤを含む水溶液から水を除去する様々な方法を提案している。かかる方法としては、従来の凍結乾燥、スプレー乾燥、乾燥機乾燥、真空乾燥機乾燥、減圧下でのロータリーエバポレーターによる乾燥、真空乾燥または真空ドラム乾燥が挙げられる。例えば、Ｍａ（S.T.P. Pharma. Sciences (1999), 9(3), 261-266）、カプチゾル（登
録商標）（スルホブチルエーテルβシクロデキストリンナトリウム；Pharmaceutical Exc
ipients 2004; Eds. R. C. Rowe, P. J. Sheskey, S. C. Owen；Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association, 2004）およびＳＡＥ−ＣＤ誘導体製造に関する他の参考文献参照。
【００３１】
本明細書で記載されている使用のためのＳＡＥ−ＣＤ組成物の製造に使用するためのＳＡＥ−ＣＤ原材料の適切な製造方法は、Ｓｔｅｌｌａらの米国特許第５，３７６，６４５号、同第５，８７４，４１８号、および同第５，１３４，１２７号；Ｐａｒｍｅｒｔｅｒらの米国特許第３，４２６，０１１号；Ｌａｍｍｅｒｓら（Reel. Trav. CMm. Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742）；Ｓｔａｅｒｋｅ（1971), 23(5), 167-171）；Ｑｕら（J Inclusion Phenom. Macro. Chem., (2002), 43, 213-221）；Ｙｏｓｈｉｎａｇａの米国特許第５，２４１，０５９号；Ｓｈａｈの米国特許第６，１５３，７４６号；Ｓｔｅｌｌａらの国際公開第２００５／０４２５８４号；Ａｄａｍら（J. Med. Chem. (2002), 45, 1806-1816）；Ｚｈａｎｇらの国際公開第０１／４０３１６号；Ｔａｒｖｅｒら（Bioorganic & Medicinal Chemistry (2002), 10, 1819-1827）；Ｍａ（S.T.P. Pharma. Sciences (1999), 9(3), 261-266）；Ｊｕｎｇら（J Chromat. 1996, 755, 81- 88）；およびＬｕｎａら（Carbohydr. Res. 1997, 299, 103-110）に開示されており、これらの全開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【００３２】
ＳＡＥ−ＣＤ原材料は、流動床スプレー乾燥方法によるＳＡＥ−ＣＤ組成物の製造目的に関する参照により組み込まれる米国特許第８，０４９，００３号に記載されている流動床スプレー乾燥方法において使用される液体飼料に含まれ得る。ＳＡＥ−ＣＤを含む水溶液から水の他の除去方法としては、従来の凍結乾燥、スプレー乾燥、乾燥機乾燥、真空乾燥機乾燥、減圧下でのロータリーエバポレーターによる乾燥、真空乾燥または真空ドラム乾燥を挙げることができる。例えば、その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる、Ｍａ（S.T.P. Pharma. Sciences (1999), 9(3), 261-266）、カプチゾル（登録
商標）（スルホブチルエーテルβシクロデキストリンナトリウム；Pharmaceutical Excipients 2004; Eds. R. C. Rowe, P. J. Sheskey, S. C. Owen；Pharmaceutical Press and
American Pharmaceutical Association, 2004）およびＳＡＥ−ＣＤ誘導体製造に関する他の参考文献参照。
【００３３】
本明細書に記載されているＳＡＥ−ＣＤ組成物は、誘導体化されたシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）および誘導体化されていないシクロデキストリンの組合せを含むこともできる。例えば、ＳＡＥ−ＣＤ組成物を、存在する総シクロデキストリンの０重量％以上５０重量％未満の量で誘導体化されていないシクロデキストリンを含むように製造することができる。ＳＡＥ−ＣＤ組成物の例となる実施形態としては、０〜５重量％、５〜５０重量％、５重量％未満、１０重量％未満、２０重量％未満、３０重量％未満、４０重量％未満、または５０重量％未満の誘導体化されていないシクロデキストリンを含むものが挙げられる。
【００３４】
＜アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む組成物＞
いくつかの実施形態は、アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む医薬製剤であって、アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が約０．０１〜約２の範囲であり、製剤はＮ−アセチルシステインも、Ｌ−メチオニンも、Ｌ−システインも、塩酸システインも、またはこれらの混合物も含まない、前記製剤に関する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０１以上で１未満の範囲である。いくつかの実施形態では、アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０５〜約０．５、約０．０５〜約０．２５、約０．０５〜約０．２、約０．０５
〜約０．１５、または約０．０７〜約０．１５の範囲である。いくつかの実施形態では、アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２．０である。いくつかの実施形態では、アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．１５である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、アセトアミノフェン濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌ、または約８ｍｇ／ｍｌ〜約１２ｍｇ／ｍｌの範囲である。いくつかの実施形態では、アセトアミノフェン濃度は、約８ｍｇ／ｍｌ〜約１２ｍｇ／ｍｌの範囲である。いくつかの実施形態では、アセトアミノフェン濃度は、約１０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、アセトアミノフェン濃度は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、アセトアミノフェン濃度は、少なくとも約３０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、アセトアミノフェン濃度は、約３３ｍｇ／ｍｌである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、約１ｍＭ〜約５００ｍＭの濃度を有する。いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、約１０ｍＭ〜約４００ｍＭの濃度を有する。いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、約１ｍＭ〜約１５０ｍＭの濃度を有する。いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、２００ｍＭ未満、１９０ｍＭ、１８０ｍＭ、１７０ｍＭ、１６０ｍＭ、１５０ｍＭ、１４０ｍＭ、１３０ｍＭ、１２０ｍＭ、１１０ｍＭ、１００ｍＭ、９０ｍＭ、８０ｍＭ、７０ｍＭ、６０ｍＭ、５０ｍＭの濃度を有する。いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、４０ｍＭ未満、３０ｍＭ、２０ｍＭ、１０ｍＭ、５ｍＭ、または１ｍＭの濃度を有する。いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、約２００ｍＭ、１９０ｍＭ、１８０ｍＭ、１７０ｍＭ、１６６ｍＭ、１６０ｍＭ、１５０ｍＭ、１４０ｍＭ、１３０ｍＭ、１２０ｍＭ、１１５ｍＭ、１１０ｍＭ、１００ｍＭ、９０ｍＭ、８０ｍＭ、７０ｍＭ、６０ｍＭ、５０ｍＭ、４６ｍＭ、４０ｍＭ、３０ｍＭ、２０ｍＭ、１０ｍＭ、５ｍＭ、または１ｍＭの濃度を有する。いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、約１０ｍＭの濃度を有する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、約１ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する。いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する。いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する。いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、５００ｍｇ／ｍｌ未満、４００ｍｇ／ｍｌ、３６０ｍｇ／ｍｌ、２５０ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、または５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する。いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、４０ｍｇ／ｍｌ未満、３０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、または１ｍｇ／ｍｌの濃度を有する。いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、約４００ｍｇ／ｍｌ、３６０ｍｇ／ｍｌ、３００ｍｇ／ｍｌ、２５０ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ、１９０ｍｇ／ｍｌ、１８０ｍｇ／ｍｌ、１７０ｍｇ／ｍｌ、１６６ｍｇ／ｍｌ、１６０ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍ
ｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、または１ｍｇ／ｍｌの濃度を有する。いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、約１００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する。いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、約２００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する。いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、約２５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する。いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、約３６０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、約１０μｇ／ｍｌ未満、９μｇ／ｍｌ、８μｇ／ｍｌ、７μｇ／ｍｌ、６μｇ／ｍｌ、５．８μｇ／ｍｌ、５．５μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、４μｇ／ｍｌ、３μｇ／ｍｌ、２．６μｇ／ｍｌ、２μｇ／ｍｌ、１．５μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．０５μｇ／ｍｌ、０．０２μｇ／ｍｌ、または０．０１μｇ／ｍｌのｐ−アミノフェノールを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約２．６μｇ／ｍｌ未満のｐ−アミノフェノールを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．０５μｇ／ｍｌ未満のｐ−アミノフェノールを含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、該製剤中のアセトアミノフェンの総量に対して、約１０重量％未満、８重量％、６重量％、５重量％、４重量％、２重量％、１重量％、０．８重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．２重量％、０．１５重量％、０．１０重量％、０．０８重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％のｐ−アミノフェノールを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、該製剤中のアセトアミノフェンの総量に対して、約０．２０重量％未満のｐ−アミノフェノールを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、該製剤中のアセトアミノフェンの総量に対して、約０．１５重量％未満のｐ−アミノフェノールを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、該製剤中のアセトアミノフェンの総量に対して、約０．００５重量％未満のｐ−アミノフェノールを含む。
【００４１】
製剤中のｐ−アミノフェノール量を、様々な貯蔵条件後に測定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているｐ−アミノフェノール量を、製剤を５℃で貯蔵した後に測定する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているｐ−アミノフェノール量を、製剤を１５℃で貯蔵した後に測定する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているｐ−アミノフェノール量を、製剤を２５℃で貯蔵した後に測定する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているｐ−アミノフェノール量を、製剤を４０℃で貯蔵した後に測定する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているｐ−アミノフェノール量を、製剤を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、または８０％の湿度レベルで貯蔵した後に測定する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているｐ−アミノフェノール量を、製剤を６０％の湿度レベルで貯蔵した後に測定する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているｐ−アミノフェノール量を、製剤を１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、１５か月間、２０か月間、または２４か月間貯蔵した後に測定する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているｐ−アミノフェノール量を、製剤を２５℃、６０％の湿度で１２か月間貯蔵した後に測定する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているｐ−アミノフェノール量を、製剤を５℃で１２か月間貯蔵した後に測定する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、貯蔵前に、製剤を酸素洗浄する。いくつかの実施形態では、貯蔵前に、製剤を酸素洗浄しない。いくつかの実施形態では、製剤を不活性ガス（例えば、窒素およびアルゴン）下で貯蔵する。いくつかの実施形態では、貯蔵前に、製剤を不活性ガスで洗い流す。いくつかの実施形態では、不活性ガスを充填したヘッドスペースを有する密封容器内で製剤を貯蔵する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、貯蔵前に製剤中に溶存酸素量は、０．００５ｐｐｍ、０．０１ｐｐｍ、０．０２５ｐｐｍ、０．０５ｐｐｍ、０．０８ｐｐｍ、０．１ｐｐｍ、０．５ｐｐｍ、０．８ｐｐｍ、１．０ｐｐｍ、１．２ｐｐｍ、１．５ｐｐｍ、１．８ｐｐｍ、２．０ｐｐｍ、２．５ｐｐｍ、３．０ｐｐｍ、３．５ｐｐｍ、４．０ｐｐｍ、４．５ｐｐｍ、５．０ｐｐｍ、５．５ｐｐｍ、６．０ｐｐｍ、６．５ｐｐｍ、７．０ｐｐｍ、７．５ｐｐｍ、８．０ｐｐｍ、８．５ｐｐｍ、９．０ｐｐｍ、９．５ｐｐｍ、１０．０ｐｐｍ、１２．５ｐｐｍ、１５ｐｐｍ、または２０ｐｐｍより多い。いくつかの実施形態では、貯蔵前に製剤中に溶存酸素量は、１ｐｐｍより多い。いくつかの実施形態では、貯蔵前に製剤中に溶存酸素量は、２ｐｐｍより多い。いくつかの実施形態では、貯蔵前に製剤中に溶存酸素量は、０．００５ｐｐｍ、０．０１ｐｐｍ、０．０５ｐｐｍ、０．０８ｐｐｍ、０．１ｐｐｍ、０．０２５ｐｐｍ、０．５ｐｐｍ、０．８ｐｐｍ、１．０ｐｐｍ、１．２ｐｐｍ、１．５ｐｐｍ、１．８ｐｐｍ、２．０ｐｐｍ、２．５ｐｐｍ、３．０ｐｐｍ、３．５ｐｐｍ、４．０ｐｐｍ、４．５ｐｐｍ、５．０ｐｐｍ、５．５ｐｐｍ、６．０ｐｐｍ、６．５ｐｐｍ、７．０ｐｐｍ、７．５ｐｐｍ、８．０ｐｐｍ、８．５ｐｐｍ、９．０ｐｐｍ、９．５ｐｐｍ、１０．０ｐｐｍ、１２．５ｐｐｍ、１５ｐｐｍ、または２０ｐｐｍ未満である。いくつかの実施形態では、貯蔵前に製剤中に溶存酸素量は、１ｐｐｍ未満である。いくつかの実施形態では、貯蔵前に製剤中に溶存酸素量は、２ｐｐｍ未満である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、製剤は水溶液である。いくつかの実施形態では、製剤は、凍結乾燥またはスプレー乾燥散剤である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、製剤は、副腎皮質ステロイドを含まない。いくつかの実施形態では、製剤は、アンドロゲンを含まない。いくつかの実施形態では、製剤は、クロピドグレルを含まない。いくつかの実施形態では、製剤は、フルオロキノロンを含まない。いくつかの実施形態では、製剤は、ベンズヒドリルピペラジンを含まない。いくつかの実施形態では、製剤は、セチリジンを含まない。いくつかの実施形態では、製剤は、ニコチンを含まない。いくつかの実施形態では、製剤は、１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含まない。いくつかの実施形態では、製剤は、ピロン類似体を含まない。いくつかの実施形態では、製剤は、フラボノイドを含まない。いくつかの実施形態では、製剤は、ケルセチンを含まない。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、リン酸緩衝剤である。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、酢酸緩衝剤である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、緩衝剤は、１ｍＭ〜約１５０ｍＭの範囲の濃度を有する。いくつかの実施形態では、緩衝剤濃度は、約３、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ｍＭである。いくつかの実施形態では、緩衝剤濃度は、約３、５、７．５、１０、１５、または２０ｍＭより高い。
【００４９】
いくつかの実施形態では、製剤は、約５〜約１０の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、約５．８〜約７．４の範囲である。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、約５、５．５、５．８、６、６．２、６．５、６．８、７．０、７．２、および７．４である。いくつかの実施形態では、製剤は、約５．８より高いｐＨを有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約７．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約５．８のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約５．５〜約
６．０の範囲のｐＨを有する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、塩をさらに含む。いくつかの実施形態では、塩は、塩化ナトリウムである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、製剤は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約５００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量モル浸透圧濃度を有する。いくつかの実施形態では、製剤の重量モル浸透圧濃度は、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態では、製剤の重量モル浸透圧濃度は、約２００、２２５、２５０、２８０、２９０、または３００ｍＯｓｍ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、製剤の重量モル浸透圧濃度は、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【００５２】
いくつかの実施形態は、アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンが固体である、アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む滅菌使い捨て容器に関する。いくつかのこのような実施形態では、アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０１〜約２の範囲である。いくつかの実施形態では、アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０１以上で約１未満の範囲である。いくつかの実施形態では、アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約０．０５〜約０．５の範囲である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、貯蔵前に酸素洗浄を行う。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、製剤後に酸素洗浄を行う。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている製剤の貯蔵に使用される容器は、ヘッドスペースに充填された窒素またはアルゴンを収容することができる。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、１回以上の凍結融解後でさえ変色も沈殿も起こらない。本明細書に記載されている組成物は、市場で入手可能な他のアセトアミノフェン組成物より良好な安定性を有する。例えば、凍結融解サイクル後の本明細書に記載されているアセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む組成物は、沈殿も変色もない溶液のままであるが、市販のアセトアミノフェン製剤は、沈殿、変色、または分解が起こり、本明細書に記載されているアセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む組成物より安定でない。
【００５６】
用語「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能な賦形剤」は、いずれかおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。このような医薬活性物質用の媒体および薬剤の使用は、当技術分野において周知である。従来の媒体または薬剤が有効成分と相溶性でない場合を除いて、治療用組成物において媒体または薬剤を使用することが考えられる。加えて、当技術分野において共通に仕様されているような様々なアジュバントを含んでもよい。医薬組成物中における様々な成分の含有に関する考察は、例えば、この全文を参照することにより本明細書に組み入れられるGilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Pressに記載されている。
【００５７】
本明細書に記載されている組成物は、好ましくは、単位剤形で提供される。本明細書で使用されるとき、「単位剤形」は、優れた医療行為に従って、単回用量で動物、好ましくは哺乳類対象に投与するのに適した化合物量を含む組成物である。しかしながら、単回または単位剤形の製剤は、該剤形を１日１回または治療過程当たり１回投与することを意味
しない。かかる剤形は、１日に１回、２回、３回またはそれ以上投与すると意図され、ある期間（例えば、約３０分から約２〜６時間まで）にわたって点滴として投与してもよく、または持続注入として投与してもよく、および単回投与は特に除外されないが、治療過程中１回より多く投与してもよい。製剤は治療の全過程を特に意図しておらず、かかる決定が製剤よりはむしろ治療の当業者に委ねられると当業者は認識しているだろう。
【００５８】
上記のように有用な組成物は、様々な投与経路、例えば、経口、鼻腔、直腸、局所（経皮を含む）、眼球、脳内、頭蓋内、くも膜下腔内、動脈内、静脈内、筋肉内、または他の非経口投与経路に適切な様々な形態のいずれかであってよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物を、投与前に適切な液体で調製することができる固体（例えば、凍結乾燥粉末）の形態に製造することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、投与可能な状態になっている液体であり得る。経口および鼻腔用組成物としては吸入により投与され、利用可能な方法を用いて製造される組成物が挙げられると当業者は認識しているだろう。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物を、いずれかの適切な輸液用器具、持ち運び可能なデバイス、またはウェアラブルデバイスにより投与することができる。所望の特定の投与経路に応じて、当技術分野で周知の様々な薬学的に許容可能な担体を使用してもよい。薬学的に許容可能な担体としては、例えば、液体フィラー、希釈剤、ハイドロトロピー、界面活性剤、およびカプセル化物質が挙げられる。化合物アセトアミノフェンの阻害活性と実質的に干渉しない、必要に応じた医薬活性材料を含んでもよい。化合物と共に使用される担体量は、化合物の単位用量当たり投与のための材料の実用量を提供するのに充分である。本明細書に記載されている方法において有用な剤形の製造のための技術および組成物は、次の参考文献に記載されており、これら全ては参照により本明細書に組み入れられる：Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004)。
【００５９】
液体を含め、様々な経口用剤形を使用することができる。液体経口用剤形としては、適切な溶媒、保存料、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色料および香料を含む、水性液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡性顆粒剤から投与前に調製される液剤および／または懸濁剤、ならびに発泡性顆粒剤から投与前に調製される発泡性製剤が挙げられる。
【００６０】
経口投与用単位剤形の製剤に適した薬学的に許容可能な担体は、当技術分野において周知である。経口用組成物としては、液剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられる。かかる組成物の製剤に適した薬学的に許容可能な担体は、当技術分野において周知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤用担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体ショ糖、ソルビトールおよび水があげられる。懸濁剤のため、典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、トラガカントゴムおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な湿潤剤としては、レシチンおよびポリソルベート８０が挙げられ；典型的な保存料としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口用液体組成物は、上記開示されている甘味料、香料および着色料などの１つ以上の成分を含んでもよい。
【００６１】
本明細書に記載されている組成物は、必要に応じて、他の活性薬物を含んでもよい。
【００６２】
局所眼科用途に製剤される液体組成物を、眼に局所的に投与することができるように製剤する。最善な快適さより製剤の配慮（例えば、薬物安定性）は必要としないことが時々あるが、可能な限り快適さを最大限にしてよい。快適さを最大にすることができない場合、液剤が局所眼科用途のため患者に対して忍容性が高いように液剤を製剤してもよい。加
えて、眼科的に許容可能な液剤を、単回使用用に包装してもよく、あるいは複数回の使用にわたる汚染を防止するように保存料を含んでもよい。
【００６３】
眼科用途のため、液剤または薬物は、主要媒体として生理食塩水を用いてしばしば製剤される。眼科用液剤を、好ましくは、適切な緩衝系で快適なｐＨを維持してもよい。製剤は、従来の薬学的に許容可能な保存料、安定剤および界面活性剤を含んでもよい。
【００６４】
本明細書に開示されている医薬組成物において使用してもよい保存料としては、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀、酢酸塩および硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定されない。有用な界面活性剤は、例えば、ツイーン８０である。同様に、様々な有用な媒体を、本明細書に開示されている眼科用製剤において使用してもよい。これらの媒体としては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび純水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
張度調整剤を、必要に応じて、または都合に応じて添加してよい。張度調整剤としては、塩、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または他の適切な眼科的に許容可能な張度調整剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
得られた製剤が眼科的に許容可能である限り、様々な緩衝剤およびｐＨ調整のための手段を使用してもよい。多くの組成物に対して、ｐＨは４〜９であるだろう。したがって、緩衝剤としては、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤およびホウ酸緩衝剤が挙げられる。必要に応じて、酸または塩基を用いて、これらの製剤のｐＨを調整してもよい。
【００６７】
眼科的に許容可能な酸化防止剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
眼科用製剤中に含まれ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、他のキレート剤も代わりにまたはこれと共に使用してよいが、エデト酸二ナトリウムである。
【００６９】
局所用途のため、本明細書に開示されている組成物を含む、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤または懸濁剤、その他を使用する。概して、局所製剤は、医薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存料系、および皮膚軟化薬からなり得る。
【００７０】
静脈内投与または筋肉内投与のため、本明細書に記載されている組成物を、生理食塩水またはデキストロース溶液などの薬学的に許容可能な希釈剤中に溶解または分散してよい。適切な賦形剤を含んで所望のｐＨを得てもよく、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、およびクエン酸が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤およびホウ酸緩衝剤を含む緩衝剤を使用して、必要に応じて、これらの製剤のｐＨを調整してもよい。酸化防止剤賦形剤としては、重亜硫酸ナトリウム、アセトン−重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウム、スルホキシル酸塩、チオ尿素、およびエデト酸二ナトリウムを挙げることができる。最終の静脈内組成物において見られる適切な賦形剤の他の非限定的例としては、リン酸ナトリウムまたはカリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、およびデキストロース、マンニトール、およびデキストランなどの炭水化物を挙げることができる。さらなる許容可能な賦形剤は、Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 およびNema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm
Sci and Tech 2011, 65 287-332に記載されており、これら両方はその全文を参照することにより本明細書に組み入れられるものとする。抗菌剤を含んで静菌溶液または静真菌溶液を得てもよく、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、およびクロロブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
静脈内投与または筋肉内投与用組成物を、投与直前に滅菌水、生理食塩水またはデキストロース水溶液などの適切な希釈剤で調製するもう１つの固体の形態で介護者に提供してもよい。他の実施形態では、組成物を非経口投与可能な状態の液剤で提供する。さらに他の実施形態では、組成物を、投与前にさらに希釈する液剤で提供する。本明細書に記載されている組成物と別の薬剤との組合せを投与することを含む実施形態では、該組合せを混合物として介護者に提供してもよく、介護者が投与前に２つの薬剤を混合してもよく、２つの薬剤を個別に投与してもよい。
【００７２】
本明細書に記載されている活性成分の実際の用量は、特定の成分、および治療される病態に依存し；適切な用量の選択は、当業者の知識の範囲内である。いくつかの実施形態では、１日の用量は、約０．２５ｍｇ／体重ｋｇ〜約１２０ｍｇ／体重ｋｇ以上、約０．５ｍｇ／体重ｋｇ以下〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、約１．０ｍｇ／体重ｋｇ〜約８０ｍｇ／体重ｋｇ、または約１．５ｍｇ／体重ｋｇ〜約７５ｍｇ／体重ｋｇであり得る。したがって、７０ｋｇの人への投与のため、投与量範囲は、１日約１７ｍｇ〜１日約８０００ｍｇ、１日約３５ｍｇ以下〜１日約７０００ｍｇ以上、１日約７０ｍｇ〜１日約６０００ｍｇ、１日約１００ｍｇ〜１日約５０００ｍｇ、または１日約２００ｍｇ〜１日約３０００ｍｇである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物を、１５分の点滴静注として投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物を、５分〜約３０分の点滴静注として投与することができる。本明細書に記載されている組成物を、単回用量または反復用量として投与することができる。
【００７４】
いくつかの実施形態では、組成物を、皮下注入により投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物を、ヒレネックス（Ｈｙｌｅｎｅｘ）（登録商標）組み換え型（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ）と併用して皮下注入により投与することができる。
【００７５】
いくつかの実施形態では、体重５０ｋｇ以上の成人および青年患者のため、本明細書に記載されている活性組成物のための投与量は、６時間毎に１０００ｍｇまたは４時間毎に６５０ｍｇ〜最大１日４０００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、体重５０ｋｇ以上の成人および青年患者のため、本明細書に記載されている活性組成物のための投与量は、６時間毎に約５００ｍｇ〜１５００ｍｇの範囲または４時間毎に約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、体重５０ｋｇ以上の成人および青年患者のため、１日の最大投与量は、約２０００ｍｇ〜約６０００ｍｇの範囲であり得る。
【００７６】
いくつかの実施形態では、体重５０ｋｇ未満の成人および青年患者のため、本明細書に記載されている活性組成物のための投与量は、６時間毎に１５ｍｇ／ｋｇまたは４時間毎に１２．５ｍｇ／ｋｇ〜１日最大７５ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態では、体重５０ｋｇ未満の成人および青年患者のため、本明細書に記載されている活性組成物のための投与量は、６時間毎に約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇまたは４時間毎に８ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、体重５０ｋｇ未満の成人および青年患者のため、１日の最大投与量は、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍ
ｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【００７７】
いくつかの実施形態では、２歳〜１２歳の小児のため、本明細書に記載されている活性組成物のための投与量は、６時間毎に１５ｍｇ／ｋｇまたは４時間毎に１２．５ｍｇ／ｋｇ〜１日最大７５ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態では、２歳〜１２歳の小児のため、本明細書に記載されている活性組成物のための投与量は、６時間毎に約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇまたは４時間毎に８ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、２歳〜１２歳の小児のため、１日の最大投与量は、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【００７８】
いくつかの実施形態では、最小投与間隔は４時間であり得る。いくつかの実施形態では、最小投与間隔は約１時間〜８時間の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、最小投与間隔は１、２、３、４、５、６、７、または８時間であり得る。
【００７９】
＜治療方法＞
いくつかの実施形態は、アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む液剤の有効量を、それを必要とする対象に注射により投与することを含む、前記対象の解熱もしくは熱の治療方法または痛みの緩和方法であって、アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が約０．０１〜約２の範囲である、前記方法に関する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物を、軽度〜中程度の疼痛の治療に使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物を、１つ以上の付加的オピオイド鎮痛薬と共に、中程度〜重度の疼痛の治療に使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物を、トラマドール（または塩酸トラマドール）と一緒に同時投与することができる。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物を、１つ以上の麻酔薬と一緒に同時投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物を、エトミデートと一緒に同時投与することができる。
【００８２】
いくつかの実施形態では、液剤を、無針注射器を用いて投与する。無針注射器の例は、米国特許第７，１５６，８２３号で見ることができ、この文献はその全文を参照することにより本明細書に組み入れられるものとする。
【００８３】
本明細書に開示されている組成物の投与は、これに限定されないが、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、腟内、直腸、くも膜下腔内、または眼内を含む同様な有用性を果たす薬剤投与の許容可能な方法のいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、液剤を筋肉内に注射する。いくつかの実施形態では、液剤を静脈内に注射する。いくつかの実施形態では、液剤を皮下に注射する。
【００８４】
いくつかの実施形態は、追加の薬物と一緒に、本明細書に記載されている組成物、および／または医薬組成物を同時投与することを含む。「同時投与」は、２つ以上の薬剤を、いつ、または、どのようにこれらを実際に投与するかに関わらず、同時に患者の血流内に見ることができることを意味する。１つの実施形態では、薬剤を同時に投与する。１つのかかる実施形態では、単回剤形中に薬物を合剤することにより併用投与を行う。別の実施形態では、薬剤を順次投与する。別の実施形態では、アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む組成物を、追加の活性薬剤の前に投与する。別の実施形態では、アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む組成物を、追加の活性薬剤の後に投与する。１つの実施形態では、薬剤を、経口な
ど同じ経路により投与する。別の実施形態では、薬剤を、１つは経口投与し、もう１つは静脈内投与するなど、異なる経路により投与する。
【００８５】
追加の薬物の例としては、ヒドロコドンが挙げられる。
【００８６】
本発明をさらに例証するために、次の実施例を記載する。もちろん、実施例は、本発明を具体的に限定すると解釈すべきでない。特許請求の範囲内のこれらの実施例の変化形は、当業者の理解の範囲内であり、記載、および本明細書の請求されているように本発明の範囲内であると見なされる。本開示を備える当業者および当技術分野の当業者は、網羅的な実施例がなくても本発明を製造および使用することができると読者は認識するだろう。
【実施例】
【００８７】
実施例１．相溶解度試験
２５ｍＭ、ｐＨ７．０のリン酸緩衝剤に様々な量のカプチゾル（登録商標）を添加することにより調製した様々なカプチゾル（登録商標）溶液（１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、５０ｍＭ、および１００ｍＭ）中に完全溶解度に達するようにアセトアミノフェンを添加した。２５℃および５℃において、アセトアミノフェン溶解度を測定した。相溶解度曲線を図１に示す。
【００８８】
図１中、カプチゾル（登録商標）が存在しないアセトアミノフェンの溶解度は、２５℃において約１５．９８±０．４３ｍｇ／ｍｌであり、５℃において８．８６±１．２２ｍｇ／ｍｌである。溶解度データは、１０ｍｇ／ｍｌのアセトアミノフェン液剤を、０．０５Ｍ未満のカプチゾル（登録商標）と共に５℃において製造することができることを示した。
【００８９】
実施例２．溶解度試験
２５ｍＭ、ｐＨ７．０のリン酸緩衝剤に様々な量のカプチゾル（登録商標）を添加することにより調製した様々なカプチゾル（登録商標）溶液（１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、５０ｍＭ、および１００ｍＭ）中に完全溶解度に達するようにアセトアミノフェンを添加した。製剤中または貯蔵前に液剤を酸素洗浄しなかった。これらの液剤は安定性を維持し、室温において１か月より長期の貯蔵後、色変化しなかった。アセトアミノフェンカプチゾル（登録商標）液剤の有効期間は２５℃において２年を超えると期待された。
【００９０】
１０００ｍｇのアセトアミノフェンＵＳＰ、３８５０ｍｇのマンニトールＵＳＰ、２５ｍｇの塩酸システイン一水和物ＵＳＰ、１０．４ｍｇの第二リン酸ナトリウムＵＳＰを配合することにより、比較サンプルを調製した。塩酸および／または水酸化ナトリウムを用いて約５．５までｐＨを調整し、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇまで重量モル浸透圧濃度を維持した。比較サンプルを５℃において貯蔵し、１２時間後に沈殿を観察し、２４時間後にアセトアミノフェン濃度が８．８ｍｇ／ｍｌ（１０ｍｇ／ｍｌ製剤した）まで落ちた。２４時間を超えて室温に放置すると比較サンプルは黄色になった。１２週間後に、比較サンプルは結晶を生成した。４０℃において比較サンプルを貯蔵し、空気中にさらした場合、６日後に比較サンプルは黄変し始め、比較サンプルの安定性を維持するために酸素洗浄が重要であることを示唆した。
【００９１】
実施例３．長期安定性試験
３ｍＭ、ｐＨ７．２のリン酸緩衝剤にカプチゾル（登録商標）を添加することによりカプチゾル（登録商標）溶液を調製し、カプチゾル（登録商標）が０．００５Ｍおよび０．０１Ｍである溶液を得た。それから、０．００５Ｍおよび０．０１Ｍのカプチゾル（登録商標）溶液にアセトアミノフェンを添加し、溶液の重量モル浸透圧濃度を、それぞれ、最終ＮａＣｌ濃度が０．１１Ｍおよび０．９３Ｍになるようにして、２９８ｍＯｓｍ／ｋｇ
および３０４ｍＯｓｍ／ｋｇまで調整した。この液剤のｐＨは、約６．８まで落ちた。図２に示されているように、４０℃以下の温度において、液剤は８週間安定であった。２週間後の４０℃バイアル中および４週間後の２５℃のバイアル中において僅かな色の生成が観察された。製剤中または貯蔵前に、これらの液剤を酸素洗浄しなかった。
【００９２】
実施例４．酢酸緩衝剤およびリン酸緩衝剤を用いた安定性
ｐＨ５．８の酢酸緩衝剤にカプチゾル（登録商標）を添加することによりカプチゾル（登録商標）溶液を調製して、０．０１Ｍ、０．０５Ｍ、および０．１Ｍのカプチゾル（登録商標）の溶液を得て；それから、０．０１Ｍ、０．０５Ｍ、および０．１Ｍのカプチゾル（登録商標）溶液にアセトアミノフェンを添加して１０ｍｇ／ｍｌの濃度にした。ｐＨ７．０のリン酸緩衝剤にカプチゾル（登録商標）を添加することにより比較サンプルを調製し、０．０１Ｍ、０．０５Ｍ、および０．１Ｍのカプチゾル（登録商標）の溶液を得て；それから、０．０１Ｍ、０．０５Ｍ、および０．１Ｍのカプチゾル（登録商標）溶液にアセトアミノフェンを添加して１０ｍｇ／ｍｌの濃度にした。５℃、２５℃で相対湿度（ＲＨ）６０％、または４０℃で７５％ＲＨにおいてサンプルを保持した。調製時に、ならびに１か月、３か月、６か月、９か月、および１２か月間貯蔵後にサンプルを分析した。結果を表１に示す。
【００９３】
【表２−１】
2019532927.tif 000009
【表２−２】
2019532927.tif 000010
【表２−３】
2019532927.tif 000011
【表２−４】
2019532927.tif 000012
【表２−５】
2019532927.tif 000013
【表２−６】
2019532927.tif 000014
【００９４】
ｐ−アミノフェノール：検出限界（ＬＯＤ）＝０．０２μｇ／ｍＬ、定量下限（ＬＯＱ）＝０．０５μｇ／ｍＬ。
−ＮＤ：検出せず
【００９５】
表１に示されているように、酢酸緩衝剤を含む製剤は、概して、リン酸緩衝剤を含む製剤より良好な安定性を示した。例えば、４０℃で７５％ＲＨにおいて貯蔵された０．０５
Ｍのカプチゾル（登録商標）製剤に関して測定したとき、６か月においてリン酸製剤より酢酸製剤におけるアセトアミノフェンの分解生成物であるｐ−アミノフェノールは少なかった。加えて、酢酸製剤に関する総関連物質（「ＴＲＳ」、ｐ−アミノフェノール以外の不純物）量は、概して、リン酸製剤（例えば、４０℃で７５％ＲＨにおいて６か月間貯蔵された０．１Ｍのカプチゾル（登録商標）製剤における、酢酸製剤のＴＲＳ＝１．２７ｍＡＵ＊分  対  リン酸製剤のＴＲＳ＝１８．４ｍＡＵ＊分）より少なかった。２つの製剤に関して、単一最大不純物（「ＳＬＩ」、ｐ−アミノフェノール以外の不純物）は異なる。例えば、４０℃で７５％ＲＨにおいて６か月間貯蔵された製剤に関して、酢酸製剤は、ＳＬＩに対して約１０．６分の保持時間を有するが、リン酸製剤は、ＳＬＩに対して約８．２分の保持時間を有し、酢酸製剤におけるＳＬＩの面積サイズは、リン酸製剤より著しく小さく、製剤中に存在する不純物量が少ないことを示している。
【００９６】
加えて、表１の結果は、カプチゾル（登録商標）濃度が増加すると、製剤の安定性が増大することも示している。酢酸およびリン酸製剤の両方に関して、ＴＲＳ量は、カプチゾル（登録商標）濃度の増加と共に減少し；カプチゾル（登録商標）濃度の増加と共に４０℃、７５％ＲＨで貯蔵された製剤においてより褐色でなかった。
【００９７】
さらに、より低い貯蔵温度も、製剤の安定性を改良した。表１に示されているように、ＴＲＳ量は、より低温で貯蔵される場合により少なく、５℃および２５℃での貯蔵については液剤の色は透明無色のままであり、４０℃での貯蔵についてはわずかに褐色に変わった。
【００９８】
実施例５．オフィルメブおよびアセトアミノフェンカプチゾル（登録商標）製剤の安定性
ｐＨ５．８の酢酸緩衝剤にカプチゾル（登録商標）を添加することによりカプチゾル（登録商標）溶液を調製して、０．１Ｍのカプチゾル（登録商標）の溶液を得て；それから、カプチゾル（登録商標）溶液にアセトアミノフェンを添加して１０ｍｇ／ｍｌの濃度にした。１０ｍｇ／ｍｌのアセトアミノフェン市販製品を含むオフィルメブ（登録商標）製剤を、比較サンプルとして使用した。５℃、２５℃で相対湿度（ＲＨ）６０％、または４０℃で７５％ＲＨにおいてサンプルを貯蔵した。調製時に、ならびに１か月、３か月、６か月、９か月、および１２か月間貯蔵後にサンプルを分析した。結果を表２に示す。
【００９９】
【表３】
2019532927.tif 000015
【０１００】
表２に示されているように、酢酸緩衝剤を含むカプチゾル（登録商標）溶液中のアセトアミノフェンは、様々な温度下６か月および１２か月の貯蔵時間においてオフィルメブ（登録商標）製剤より良好な安定性を示した。オフィルメブ（登録商標）製剤よりカプチゾル（登録商標）製剤において、全ての３つの貯蔵条件における総関連物質はほとんどなかった。カプチゾル（登録商標）製剤は、オフィルメブ（登録商標）製剤より安定なｐＨも示した。アセトアミノフェンの分解生成物であるｐ−アミノフェノールの量は、オフィルメブ（登録商標）製剤よりカプチゾル（登録商標）製剤において少ない。
【０１０１】
図３は、２５℃、６０％ＲＨにおいて１２か月間貯蔵した、酢酸緩衝剤およびリン酸緩衝剤を含むカプチゾル（登録商標）（０．１Ｍ）中のアセトアミノフェン（１０ｍｇ／ｍｌ）製剤、オフィルメブ製剤（１０ｍｇ／ｍｌのアセトアミノフェン）、およびメタノール溶媒コントロールのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。図３に示されているように、オフィルメブ製剤は、１２か月間貯蔵後のアセトアミノフェンカプチゾル（登録商標）製剤より多くのｐ−アミノフェノール不純物および不純物総量を有した。アセトアミノフェンカプチゾル（登録商標）製剤に関して、酢酸緩衝剤の使用は、リン酸緩衝剤より少ない不純物をもたらした。
【０１０２】
表３は、２０℃、湿度６０％で１２か月間の貯蔵後のアセトアミノフェン製剤中の不純物量を示している。図４Ａは、２０℃、湿度６０％において１２か月間貯蔵後のオフィルメブ（登録商標）およびアセトアミノフェンカプチゾル（登録商標）製剤中に検出された全ての関連物質の量を示し；図４Ｂは、２０℃、湿度６０％において１２か月間貯蔵後のオフィルメブ（登録商標）およびアセトアミノフェンカプチゾル（登録商標）製剤中に検出されたｐ−アミノフェノール量を示す。
【０１０３】
【表４】
2019532927.tif 000016
【０１０４】
表３および図４Ａおよび４Ｂに示されているように、カプチゾル（登録商標）濃度の増加と共に不純物量は減少した。加えて、ｐＨ５．８の酢酸緩衝剤におけるアセトアミノフェン液剤は、ｐＨ７のリン酸緩衝剤における液剤より少ない量の総不純物を有した。加えて、カプチゾル（登録商標）製剤中のｐ−アミノフェノール量は、検出限界よりはるかに低く、オフィルメブ液剤中のｐ−アミノフェノール量は、ＵＳＰの下で許可された量（例えば、ＵＳＰ研究書に規定された０．５μｇ／ｍｌ）より８倍多かった。
【０１０５】
実施例６．アセトアミノフェンカプチゾル（登録商標）製剤
緩衝剤（例えば、ｐＨ５．８酢酸緩衝剤またはｐＨ７．０リン酸緩衝剤）にカプチゾル（登録商標）を先ず添加して１００ｍｇ／ｍｌのカプチゾル（登録商標）を含む溶液を得て；それから、カプチゾル（登録商標）溶液にアセトアミノフェンを添加して１０ｍｇ／ｍｌの濃度にすることによりアセトアミノフェンカプチゾル（登録商標）製剤を調製した。
【０１０６】
緩衝剤（例えば、ｐＨ５．８酢酸緩衝剤またはｐＨ７．０リン酸緩衝剤）にカプチゾル（登録商標）を先ず添加して３６０ｍｇ／ｍｌのカプチゾル（登録商標）を含む溶液を得て；それから１５ｍｌのカプチゾル（登録商標）にアセトアミノフェン５００ｍｇを添加することにより別のアセトアミノフェンカプチゾル（登録商標）製剤を調製した。
【０１０７】
アセトアミノフェン１ｇおよびカプチゾル（登録商標）溶液（２５０ｍｇ／ｍｌ）３３．３３ｍｌを先ず混合し、それから該溶液を乾燥して無菌スプレー乾燥散剤の構成（ｆｏｒ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）とすることにより別のアセトアミノフェンカプチゾル（登録商標）製剤を調製した。
【０１０８】
アセトアミノフェン２５０ｍｇおよびカプチゾル（登録商標）溶液（１００ｍｇ／ｍｌ）１２．５ｍｌを先ず混合し、それから該溶液を凍結乾燥して散剤の構成（ｆｏｒ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を形成することにより別のアセトアミノフェンカプチゾル（登録商標）製剤を調製した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【国際調査報告】
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