(57)【要約】  本明細書で規定するとおりの（Ｉ）の構造を有する化合物、薬学的に許容できるその塩が開示される。対応する医薬組成物、治療方法、合成方法、および中間体も開示される。    【化１】2019524716.tif 000234
2019524716.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2019524716.tif 000220
［式中、
Ｇは、１個、２個、または３個のＮを有する６員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ｂ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ８ａ）２、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｒ８ｂ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから選択される１、２、または３つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル、シクロアルキル、およびアルコキシは、１、２、または３つのハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルで置換されていてもよく、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｚは、結合、−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｑ−、−ＣＨ２（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−、または−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｗ−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ−であり、Ｗは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ７であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここでアルキルは、１、２、または３つのハロゲン、ＯＨ、シアノ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または１、２、もしくは３つのフルオロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、
またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、−（４〜５員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）  Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよく、ヘテロ原子は、１個または２個のＮ、Ｓ、またはＯから選択されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立に、水素、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｒ８ｂ、ＯＨ、ハロゲン、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、−ＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、−ＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、シアノ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ−（５〜６員ヘテロシクロアルキル）、または−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ−（５〜６員ヘテロアリール）であり、前記ヘテロアルキルおよびヘテロアリールの前記ヘテロ原子は、１個、２個、または３個のＮ、Ｏ、またはＳから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する−（４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、１、２、または３つのＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、または置換がＮ原子においてである場合、そのようなＮ原子は、Ｒ７で置換されており、または
Ｒ２ａまたはＲ２ｂ、およびＲ５ａまたはＲ５ｂの一方が、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（５〜６員ヘテロアリール）、または−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、または置換がＮ原子においてである場合、そのようなＮ原子は、Ｒ７で置換されており、または
Ｒ２ａまたはＲ２ｂ、およびＲ７が、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）または−（５〜６員ヘテロアリール）を形成しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１、２、３、もしくは４つのＲ９で置換されていてもよく、または置換がＮ原子においてである場合、そのようなＮ原子は、Ｒ７で置換されており、
Ｒ３は、水素、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記アルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、または
Ｒ３およびＲｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ４は、水素、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記アルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する−（４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、もしくは４つのＲ９で置換されていてもよく、または置換がＮ原子においてである場合、そのようなＮ原子は、Ｒ７で置換されており、または
Ｒ４およびＲａが、これらが結合している炭素と一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、または−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、ヘテロ原子は、１個または２個のＮ、Ｏ、またはＳから選択されており、または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキルまたは４〜１１員ヘテロシクロアルキルを形成しており、ヘテロ原子は、１個または２個のＮ、Ｏ、またはＳから選択されており、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１、２、３、もしくは４つのＲ９で置換されていてもよく、または置換がＮ原子においてである場合、そのようなＮ原子は、Ｒ７で置換されており、または
Ｒ３、およびＲ５ａまたはＲ５ｂのいずれかが、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、ヘテロ原子は、１個または２個のＮまたはＯから選択されており、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、１、２、３、もしくは４つのＲ９もしくはオキソで置換されていてもよく、または置換がＮ原子においてである場合、そのようなＮ原子は、Ｒ７で置換されており、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素；Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、ＳＯ２Ｒ８ｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、または−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であり、前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルは、Ｒａで置換されていてもよく、
Ｒ８ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であり、
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）２、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｒ８ａ、または−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、前記アルキルおよびアルコキシは、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルで置換されていてもよく、またはＲ９は、非芳香族基に結合しているという条件で、オキソであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｍ、ｎ、およびｔは、それぞれ独立に、０、１、または２であり、
ｑは、１、２、または３であり、
ｘは、１または２である］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、またはＩｇの化合物
【化２】
2019524716.tif 000221
［式中、
Ｇは、トリアジニル、ピリダジニル、ピリドニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ｂ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ８ａ）２、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｒ８ｂ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから選択される１、２、または３つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル、シクロアルキル、およびアルコキシは、１、２、または３つのハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルで置換されていてもよく、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、こここでアルキルは、１、２、または３つのハロゲン、ＯＨ、シアノ、または（１、２、もしくは３つのフルオロで置換されていてもよい）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、
またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、−（４〜５員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｒ８ｂ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、シアノ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ（５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ−（５〜６員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、１、２、または３つのＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、または置換がＮ原子においてである場合、そのようなＮ原子は、Ｒ７で置換されており、または
Ｒ２ａまたはＲ２ｂ、およびＲ５ａまたはＲ５ｂの一方が、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（５〜６員ヘテロアリール）、または−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、または置換がＮ原子においてである場合、そのようなＮ原子は、Ｒ７で置換されており、または
Ｒ２ａまたはＲ２ｂ、およびＲ７が、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）または−（５〜６員ヘテロアリール）を形成しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１、２、３、もしくは４つのＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記アルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、または
Ｒ３およびＲｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ４は、水素、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記アルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、または
Ｒ４およびＲａが、これらが結合している炭素と一緒になって、オキソを形成しており、または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、もしくは４つのＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、または（Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する）−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、または、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成しており、ヘテロ原子は、１個または２個のＮ、Ｏ、またはＳから選択されており、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１、２、３、もしくは４つのＲ９で置換されていてもよく、または
Ｒ３、およびＲ５ａまたはＲ５ｂのいずれかが、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、ヘテロ原子は、１個または２個のＮまたはＯから選択されており、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、１、２、３、もしくは４つのＲ９もしくはオキソで置換されていてもよく、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、シアノ、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素；Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、ＳＯ２Ｒ８ｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、または−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であり、前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルは、Ｒａで置換されていてもよく、
Ｒ８ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であり、
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）２、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｒ８ａ、または−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、オキソ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、前記アルキルおよびアルコキシは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｍ、ｎ、およびｔは、それぞれ独立に、０、１、または２であり、
ｑは、１、２、または３であり、
ｘは、１または２である］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ１ａまたはＲ１ｂが、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、アルキルは、１、２、または３つのフルオロ、ＯＨ、シアノ、または１、２、もしくは３つのフルオロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい；またはＲ１ａおよびＲ１ｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたは４員ヘテロシクロアルキルを形成しており、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれ独立に、水素もしくはメチルである；またはＲ１ａおよびＲ１ｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはオキセタンを形成している、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
ＬがＮＨであり、ＲａおよびＲｂがＨであり、ｘが１である、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記アルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよい、または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、Ｒ９は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはシアノである、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｇが、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３で置換されていてもよい、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、またはピリダジニルから選択される、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成しており、これらはそれぞれ、１または２つのＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＯＨで置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立に、水素、フルオロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１個または２個のＮを有する５員ヘテロアリール、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８ａであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、Ｒ９は、ＯＨ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシである、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ２ａまたはＲ２ｂの一方が、これらが結合している炭素、およびＲ５ａまたはＲ５ｂの一方と一緒になって、１、２、３、または４つのＲ９でそれぞれが置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン、またはフェニルを形成しており、Ｒ９は、ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨである、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
請求項８、９、または１０に記載の式Ｉａの化合物
【化３】
2019524716.tif 000222
［式中、Ｚは、−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｑ−であり、ｑは、１である］または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立に、水素、Ｒ９で置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、またはエトキシであり、Ｒ９は、ＯＨである；またはＲ２ａおよびＲ２ｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、テトラヒドロフラン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、アゼチジンを形成しており、これらはそれぞれ、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよい；またはＲ２ａまたはＲ２ｂ、およびＲ５ａまたはＲ５ｂの一方が、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、１、２、または３つのＲ９で置換されていてもよい、シクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成している、請求項１１に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
【請求項１３】
式ＩＩａ
【化４】
2019524716.tif 000223
［式中、Ｒ１０は水素であり、Ｌは、ＮＨであり、Ｇは、ピリミジニルまたはピラジニルである］を有する、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
次の絶対立体化学
【化５】
2019524716.tif 000224
［式中、Ｒ１ａは水素であり、Ｒ１ｂは、１、２、または３つのフルオロでそれぞれが置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピルである］を有する、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂが水素であり、ｘが１であり、Ｒ１ｂが、１、２、または３つのフルオロでそれぞれが置換されていてもよい、メチルまたはエチルである、請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
請求項８、９、または１０に記載の式Ｉｂの化合物
【化６】
2019524716.tif 000225
［式中、Ｚは、結合である］または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立に、水素、Ｒ９で置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、またはエトキシであり、Ｒ９は、ＯＨである；またはＲ２ａおよびＲ２ｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、テトラヒドロフラン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、アゼチジンを形成しており、これらはそれぞれ、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよい、請求項１６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
式ＩＩｂ
【化７】
2019524716.tif 000226
［式中、Ｒ１０は水素であり、ＬはＮＨである］を有する、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１９】
【化８】
2019524716.tif 000227
［式中、Ｒ１ａは水素であり、Ｒ１ｂは、１、２、または３つのフルオロでそれぞれが置換されていてもよい、メチル、エチル、またはプロピルである］の絶対立体化学を有する、請求項１８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２０】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３、およびＲ４が水素であり、ｘが１であり、Ｒ１ｂが、１、２、もしくは３つのフルオロで置換されていてもよい、メチルまたはエチルであり、Ｇが、ピリミジニルまたはピラジニルである、請求項１９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２１】
請求項８、９、または１０に記載の式Ｉｅの化合物
【化９】
2019524716.tif 000228
［式中、Ｚは−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｗ−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ−であり、ＷはＮＲ７であり、ｍは１であり、ｎは０である］または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２２】
ＬがＮＨであり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂおよびＲ７が、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、ＮまたはＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、前記ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよい、請求項２１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２３】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂが水素であり、形成されるヘテロシクロアルキルがピロールである、請求項２２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２４】
式ＩＩｅ
【化１０】
2019524716.tif 000229
である、請求項２３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２５】
【化１１】
2019524716.tif 000230
［式中、Ｒ１ａは水素であり、Ｒ１ｂは、１、２、または３つのフルオロでそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピルである］の絶対立体化学を有する、請求項２４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２６】
Ｇが、ピリミジニルまたはピラジニルである、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２７】
請求項８、９、または１０に記載の式Ｉｃの化合物
【化１２】
2019524716.tif 000231
［式中、Ｚは−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｑ−であり、ｑは２であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、水素、ＯＨ、フルオロ、シアノ、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ２、またはオキサゾリジノンであり、または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキサゾリジノン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロブタン、シクロプロパンを形成しており、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、フルオロ、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
ｔは、０または１である］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２８】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂが水素であり、形成されるヘテロシクロアルキルがピロールであり、ＬがＮＨである、請求項２６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２９】
式ＩＩｃ
【化１３】
2019524716.tif 000232
［式中、Ｇは、ピリミジニルまたはピラジニルである］を有する、請求項２７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３０】
【化１４】
2019524716.tif 000233
［式中、Ｒ１ａは水素であり、Ｒ１ｂは、１、２、または３つのフルオロでそれぞれが置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピルである］の絶対立体化学を有する、請求項２８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３１】
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロブチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロブチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［２−（ピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［２−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［２−（ピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロブチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［２−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロブチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［３−（ピラジン−２−イル）オキセタン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［３−（ピリミジン−５−イル）オキセタン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［３−（ピリミジン−５−イル）オキセタン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［２−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピリダジン−４−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピリミジン−４−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
（２−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（２−｛［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（７，９−ジメチル−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（３，３−ジエチルピロリジン−１−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３Ｓ）−３−エチル−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（３−エチル−３−メトキシピロリジン−１−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（３−エトキシピペリジン−１−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３ａＲ，７ａＲ）−３ａ−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］メタノン；
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（３Ｒ）−１−［（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（４−エチル−４−メチルピペリジン−１−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［（３Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（４−フルオロピペリジン−１−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［３−エチル−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（３−メチルピペリジン−１−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３Ｒ）−３−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
１−［（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
（３−メトキシピペリジン−１−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
ピペリジン−１−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３Ｒ）−３−エチル−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピロリジン−１−イル］｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［（３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
［４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［３−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
［（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（プロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｒ）−１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３Ｒ，５Ｒ）−３−シクロプロピル−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［４−エチル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｒ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン；
［（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
１，４−オキサゼパン−４−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（３−フルオロピペリジン−１−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［（１Ｒ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン；
６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（６−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピロリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（３−エトキシピロリジン−１−イル）｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
ピペリジン−１−イル｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（２−｛［（１Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［（１Ｒ）−１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（８−ａｎｔｉ）−８−メトキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（モルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（モルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［（８ａＳ）−７，７−ジフルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（８ａＳ）−７，７−ジフルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−イル）｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［（３Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−イル）（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［（３Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（（６Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル）（２−（（１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メタノン
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３２】
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロブチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロブチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［２−（ピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［２−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［２−（ピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロブチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［２−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロブチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［３−（ピラジン−２−イル）オキセタン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［３−（ピリミジン−５−イル）オキセタン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［３−（ピリミジン−５−イル）オキセタン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［２−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピリダジン−４−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピリミジン−４−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
（２−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（２−｛［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
から選択される、請求項２０に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３３】
前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、担体、または他の添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
バニン１酵素の阻害によって媒介されるまたは別な形でそれと関連する疾患または障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項３５】
疾患または障害が、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、代謝性疾患、感染症を主体とする疾患、線維性疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎疾患、皮膚科疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、口腔疾患、および造血器疾患から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
疾患または障害が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、結腸直腸がん、および胃炎からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記請求項のいずれかに記載の化合物である第１の化合物または薬学的に許容できるその塩と、
感染性または炎症性疾患の治療に有用な承認薬物または臨床候補から選択される第２の化合物と、
任意選択の薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤と
を含む治療有効量の組成物を含む組合せ医薬。
【請求項３８】
前記請求項のいずれかに記載の化合物である第１の化合物または薬学的に許容できるその塩と、
限定はしないが、ＴＮＦａ、ＩＬ１２および／もしくはＩＬ２３などの特定のサイトカインの作用を遮断するものを始めとする抗体もしくは低分子、または白血球動員の阻害薬、たとえば、Ｓ１Ｐ受容体のモジュレーターやインテグリン拮抗薬、またはＪＡＫキナーゼＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、および／もしくはＴＹＫ２の選択的もしくは非選択的阻害薬、ＰＤＥ４などの白血球機能もしくはＳＭＡＤ７の阻害薬からなる群から選択される第２の化合物と
を含む治療有効量の組成物を含む組合せ医薬。
【請求項３９】
第２の化合物が、
（ａ）インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、およびセルトリズマブペゴルから選択される抗ＴＮＦａ薬、
（ｂ）ウステキヌマブから選択される抗ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３薬、
（ｃ）オザニモドから選択されるＳ１Ｐ受容体のモジュレーター、
（ｄ）ベドリズマブ、エトロリズマブ、およびナタリズマブから選択されるインテグリン拮抗薬、
（ｅ）トファシチニブ、フィルゴチニブ、ＰＦ−０４９６５８４２、ＰＦ−０６６５１６００、およびＰＦ−０６２６３２７６から選択されるＪＡＫキナーゼの阻害薬、
（ｆ）アプレミラストから選択されるＰＤＥ４阻害薬、または
（ｇ）モンゲルセンから選択されるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド
から選択されたものである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
［（８ａＳ）−７，７−ジフルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロブチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［２−（ピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［３−（ピリミジン−５−イル）オキセタン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（２−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［２−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［２−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；および
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
から選択される化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヘテロ環化合物または薬学的に許容できるその塩、およびそれを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量のこうした化合物またはその塩を対象に投与することにより対象を治療する方法に関する。一般に、こうした化合物は、バニン１酵素の阻害薬として作用する。
【背景技術】
【０００２】
バニン１は、腎臓、肝臓、および小腸において高レベルで発現される、細胞表面に会合したグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー型タンパク質である。バニン１発現は、多数の細胞型において、種々の炎症および酸化ストレス条件下で上方調節される場合がある。可溶性のバニン１は、マウスおよびヒトの血清において見出され、バニン１が細胞表面を離れることもありうることが示唆される（Ｒｏｍｍｅｌａｅｒｅ  Ｓら、ＰＰＡＲａｌｐｈａ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｕｍ  Ｖａｎｉｎ−１  ｂｙ  ｌｉｖｅｒ、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０１３年１１月１５日、５８７（２２）：３７４２〜８）。ヒトでは、３つのバニンファミリーメンバーが記載されており（バニン１、バニン２、およびバニン３）、これらは、ニトリラーゼスーパーファミリーのビオチニダーゼ部門のメンバーとして分類されている（Ｋａｓｋｏｗ  ＢＪら、Ｄｉｖｅｒｓｅ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｎｏｎ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ−ｔｈｅ  Ｖａｎｉｎ  ｐａｎｔｅｔｈｅｉｎａｓｅｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０１２年１月１３日、４１７（２）：６５３〜８）。
【０００３】
これまでに唯一知られているバニン１の基質は、パンテテインであり、バニン１は、ｉｎ  ｖｉｖｏで有力なパンテテイナーゼとして作用し、パントテン酸（ビタミンＢ５）とシステアミンを生じるその加水分解を触媒すると考えられている（Ｐｉｔａｒｉ  Ｇら、Ｐａｎｔｅｔｈｅｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｂｏｕｎｄ  ｖａｎｉｎ−１：  ｌａｃｋ  ｏｆ  ｆｒｅｅ  ｃｙｓｔｅａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ｏｆ  ｖａｎｉｎ−１  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０００、４８３：１４９〜１５４）。これらの産物は、多様な生物学的過程に影響を与える。パントテン酸は、脂肪酸合成やピルビン酸の酸化などの多くの代謝過程に関与する補因子である補酵素Ａ（ＣｏＡ）の合成において必要な因子である。バニン１酵素反応の第２の産物であるアミノ−チオールシステアミンは、細胞のレドックス状態に影響を与える（Ｋａｓｋｏｗ  ＢＪら、Ｄｉｖｅｒｓｅ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｎｏｎ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ−ｔｈｅ  Ｖａｎｉｎ  ｐａｎｔｅｔｈｅｉｎａｓｅｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、２０１２年１月１３日、４１７（２）：６５３〜８、およびＮｉｔｔｏ  Ｔ、Ｏｎｏｄｅｒａ  Ｋ、Ｔｈｅ  Ｌｉｎｋａｇｅ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｃｏｅｎｚｙｍｅ  Ａ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  Ｐａｎｔｅｔｈｅｉｎａｓｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２０１３：１２３：１〜８）。
【０００４】
バニン１欠損マウスは、発育障害も示さなければ、明らかな自発性の表現型も示さない。しかし、代謝負荷および／または酸化ストレス、および組織損傷の状況において、バニン１依存的な多様な表現型が明らかになった。バニン１欠損マウスは、γ線照射によって、またはパラコートの投与によって引き起こされる酸化的組織傷害に対して、グルタチオンレベルの有意な増大との相関が示されている耐性を示す（Ｂｅｒｒｕｙｅｒ  Ｃら、Ｖａｎｉｎ−１−／−ｍｉｃｅ  ｅｘｈｉｂｉｔ  ａ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、２００４、２４：７２１４〜７２２４）。バニン１欠損動物は、粘膜バリアの保全および炎症性浸潤物の減少が証明するとおり、ＤＳＳ（デキストラン硫酸）およびＴＮＢＳ（トリニトロベンゼンスルホン酸）大腸炎を始めとするＩＢＤの多数のマウスモデルからも護られる（Ｂｅｒｒｕｙｅｒ  Ｃら、Ｖａｎｉｎ−１  ｌｉｃｅｎｓｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｇｕｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｂｙ  ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  γ  ａｃｔｉｖｉｔｙ、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２００６、２０３：２８１７〜２８２７、およびら、Ｖａｎｉｎ−１−／−ｍｉｃｅ  ｓｈｏｗ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ＮＳＡＩＤ−ａｎｄ  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈｅｒ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｓｔｏｒｅｓ、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００４、１１３：５９１〜５９７）。ヒトでは、バニン１発現は、ＩＢＤ患者からの結腸粘膜で有意に増加しており、バニン１遺伝子の調節領域における機能多型は、炎症性腸疾患の易罹患性と関連している（Ｇｅｎｓｏｌｌｅｎ  Ｔら、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＶＮＮ１  ｇｅｎｅ  ａｒｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ、２０１３年１０月、１９（１１）：２３１５〜２５）。加えて、潰瘍性大腸炎の患者は、結腸直腸がんになるリスクが増大しており、バニン１ノックアウトマウスは、大腸炎関連がんモデルにおいて腫瘍発生率の劇的な低下を示す（Ｐｏｕｙｅｔ  Ｌら、Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｖａｎｉｎ−１  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ−ｄｒｉｖｅｎ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｏｄｅｌ、Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．２０１０年１月；１６（１）：９６〜１０４）。
【０００５】
バニン１は、肝臓糖新生の鍵となる活性化因子である（Ｃｈｅｎ  Ｓら、Ｖａｎｉｎ−１  ｉｓ  ａ  ｋｅｙ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０１４年６月、６３（６）：２０７３〜８５、ｄｏｉ：１０．２３３７／ｄｂ１３−０７８８、２０１４年２月１８日電子出版）。バニン１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは平滑筋細胞の活性化、ｉｎ  ｖｉｖｏでは、頚動脈結紮に応じた新生内膜過形成の発現を調節する。ＶＮＮ１遺伝子における多型は、血圧およびＨＤＬレベルと関連付けられており、心血管疾患におけるバニン１の役割がさらに裏付けられる。Ｓｆ−１トランスジェニックマウスでは、バニン１欠損によって、マウスの副腎皮質新形成の発症が予防され、ある特定のがんにおけるバニン１の役割が示唆される。感染症という点では、バニン１欠損によって、Ｑ熱を引き起こす細菌であるコクシエラ菌（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）に対して、肉芽腫形成および組織損傷が軽減される。乾癬性皮膚病変では、バニン１が、正常な個体と比べて高度に上方調節される。Ｖｎｎ−１遺伝子発現はまた、小児免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）の患者の全血において上方調節されており、ＶＮＮ１の過剰発現は、慢性ＩＴＰへの進行と関連付けられている。加えて、全身性エリテマトーデス、腎毒物誘発腎損傷、および２型糖尿病を始めとする多彩な腎障害の患者の尿中で、バニン１の上昇が検出されている（Ｒｏｍｍｅｌａｅｒｅ  Ｓら、ＰＰＡＲａｌｐｈａ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｕｍ  Ｖａｎｉｎ−１  ｂｙ  ｌｉｖｅｒ、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ、２０１３年１１月１５日、５８７（２２）：３７４２〜８）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
バニン１酵素の阻害薬として作用する、新規で強力な低分子化合物が求められている。バニン活性を有することが報告されている化合物には、たとえば、ＷＯ２０１４／０４８５４７で開示されているもの、どちらもその全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年５月２９日にＰｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃが出願した同時係属の米国仮出願６２／１６７９６２、および２０１５年７月２１日にＰｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃが出願した同時係属の米国仮出願６２／１９５００５を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物
【０００８】
【化１】
2019524716.tif 000003
［式中、
Ｇは、１個、２個、または３個のＮを有する６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ｂ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ８ａ）２、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｒ８ｂ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから選択される１、２、または３つの置換基で置換されていてもよく、アルキル、シクロアルキル、およびアルコキシは、１、２、または３つのハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルで置換されていてもよく、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｚは、結合、−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｑ−、−ＣＨ２（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−、または−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｗ−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ−であり、Ｗは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ７である］
または前記化合物の薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体に関する。
【０００９】
本発明はまた、化合物を含む医薬組成物、化合物の使用方法、化合物と他の治療薬を利用する併用療法、および化合物の調製方法を提供する。本発明は、本発明の化合物の調製において有用な中間体も提供する。
【００１０】
特に、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、バニン１酵素を阻害しうる。したがって、このような化合物は、バニン１酵素の阻害によって媒介されるまたは別な形でそれと関連する疾患または障害の治療に有用となる場合もあり、方法は、その必要のある対象に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００１１】
別の実施形態では、本発明はさらに、細胞においてバニン１酵素を阻害する方法であって、細胞を、治療有効量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【００１２】
バニン１酵素の阻害薬は、全身もしくは組織の炎症、感染もしくは低酸素に対する炎症反応、細胞の活性化および増殖、脂質代謝、線維症に関係する様々な疾患または障害の治療、ならびにウイルス感染症の治療において使用することができる。しがたって、バニン１の阻害は、まだ対処されていない広範な必要性に対して、いくつもの治療適応症がある可能性を秘めていることになる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例１４２のＰＸＲＤパターンを示すグラフである。
【図２】実施例１４５ａ、すなわち、８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノンメタンスルホネートのＸ線結晶構造（ＯＲＴＥＰ図）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、一般にバニン１酵素を阻害する、本発明の新規なヘテロ環化合物に関する。
【００１５】
本発明は、本発明の例示的な実施形態についての以下の詳細な説明、およびその中に含まれる実施例を参照することで、より容易く理解することができる。本発明は、当然様々となりうる、詳細な合成方法に限定されないことを理解されたい。本明細書で使用する術語は、特定の実施形態について述べる目的のものに過ぎず、限定する意図はないことも理解されたい。
【００１６】
本明細書で言及するすべての特許、特許出願、および参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１７】
本発明の他の特色および利点は、本発明を説明する本明細書および付随する特許請求の範囲から明白となろう。特許請求の範囲に必ずしも十分に収められていない、本明細書の特色が多数存在する。しかし、そうした新規対象事項はすべて、本発明の一部であると理解される。
【００１８】
定義
本明細書で別段定義しない限り、本発明に関連して使用する科学および技術用語は、当業者によって一般に理解されている意味を有する。単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用するとき、文脈からそうでないことが明らかに規定されない限り、複数の指示物を包含する。
【００１９】
用語「約」とは、これが指す名目上の値のプラスマイナス１０％の近似値を意味する相対語であり、一実施形態では、プラスマイナス５％、一実施形態では、プラスマイナス２％を指す。本開示の分野については、より狭い範囲がその値に必要となることが明確に述べられない限り、このレベルの近似値が適切である。
【００２０】
用語「アルキル」とは、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分枝状の飽和炭化水素部分を指す。一実施形態では、１個〜６個の炭素原子、別の実施形態では、１個〜４個の炭素原子、別の実施形態では、１個〜３個の炭素原子。このような置換基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含める）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含める）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。アルキルは、必要に応じて、請求項において規定するとおりに各炭素において置換されていてもよい。典型的な置換としては、限定はしないが、フルオロ、クロロ、ＯＨ、シアノ、（置換されていてもよい）アルキル、アルコキシ、シクロアルキルなどが挙げられる。
【００２１】
一部の例では、炭化水素置換基（すなわち、アルキル、シクロアルキルなど）における炭化水素の数を、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ−」または「Ｃｘ−ｙ」によって示しており、ｘが、その置換基における炭素原子の最小の数であり、ｙが最大の数である。すなわち、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含んでいるアルキル置換基を指す。さらに例示すると、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルとは、３〜６個の炭素環原子を含んでいる飽和シクロアルキルを指す。
【００２２】
用語「シクロアルキル」とは、単環、二環、または三環からなる、完全に水素化されている３〜１２個の炭素を含んでいる非芳香族環を指す。したがって、シクロアルキルは、３〜７個の環原子を通常含んでいる単一の環である場合がある。例としては、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。別法として、ビシクロデカニルやデカリニルのように、２つまたは３つの環が縮合している場合もある。用語「シクロアルキル」は、限定はしないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンやビシクロ［１．１．１］ペンタンなどの架橋ビシクロアルキル系も包含する。シクロアルキル基は、限定はしないが、たとえば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、またはＣ（Ｏ）ＮＨ２を始めとする、本明細書で規定するとおりの１〜５つの適切な置換基によって、本明細書に記載するとおりに適宜置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００２３】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される）および３〜１２個の炭素原子が組み込まれている、１つ〜３つの環からなる一価飽和部分を意味する。ヘテロシクロアルキルは、本明細書で規定するとおりに置換されていてもよい場合もある。ヘテロシクロアルキル部分の例としては、限定はしないが、置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、キヌクリジニル、チアジアゾリリジニル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌｉｄｉｎｙｌ）、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル（ｂｅｎｚｏａｚｏｌｙｌｉｄｉｎｙｌ）、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルフィリニルスルホン（ｔｈｉａｍｏｒｐｈｉｌｉｎｙｌｓｕｌｆｏｎｅ）、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドリソキノリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）などが挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、限定はしないが、たとえば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、またはＣ（Ｏ）ＮＨ２を始めとする、本明細書で規定するとおりの１〜５つの適切な置換基によって、適宜置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルで置換されていてもよい。用語「ヘテロシクロアルキル」は、たとえば、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールとの縮合環系も包含する。
【００２４】
別段指摘しない限り、用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わされて、別段記載しない限り、記載された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１個〜３個のヘテロ原子とからなり、窒素および硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよい、直鎖または分鎖飽和炭化水素ラジカルを意味する。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基の内部のいずれの位置に配置されていてもよい。ヘテロ原子Ｓは、ヘテロアルキル基が分子の残部に結合している位置を含めて、ヘテロアルキル基のいずれの位置に配置されていてもよい。２個までのヘテロ原子が連続していてもよい。
【００２５】
区別なく使用することができる用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」とは、式−ＯＲの部分を指し、Ｒは、酸素原子を介して結合される、本明細書で定義するとおりの直鎖飽和アルキルまたは分鎖飽和アルキル部分である。アルコキシ基は、本明細書で規定するとおりに置換されていてもよい。そのようなアルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシなどである。
【００２６】
用語「アリール」とは、１つまたは２つの環を含んでおり、そうした環が縮合していてもよい、芳香族の炭素環系を意味する。環が縮合している場合、環の一方は、完全不飽和でなければならず、縮合環は、完全飽和、部分的不飽和、または完全不飽和である場合がある。用語「縮合」とは、２個の近接する原子を第一の環と共同で有する（すなわち、共有する）ことにより、第二の環が存在する（すなわち、付加または形成されている）ことを意味する。用語「ｆｕｓｅｄ（縮合）」は、用語「ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ（縮合）」と同等である。アリール基は、本明細書で規定するとおりに置換されていてもよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈインデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどの芳香族ラジカルを包含する。アリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、またはＣ（Ｏ）ＮＨ２などの、本明細書で規定するとおりの１〜５つの適切な置換基によって、適宜置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルなどで置換されていてもよい。
【００２７】
別段指摘しない限り、用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わされて、別段記載しない限り、記載された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１個〜３個のヘテロ原子とからなり、窒素および硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよい、直鎖または分鎖飽和炭化水素ラジカルを意味する。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基の内部のいずれの位置に配置されていてもよい。ヘテロ原子Ｓは、ヘテロアルキル基が分子の残部に結合している位置を含めて、ヘテロアルキル基のいずれの位置に配置されていてもよい。２個までのヘテロ原子が連続していてもよい。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」とは、５〜６個の環原子を含んでおり、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択されるものである、芳香族環構造を指す。ヘテロアリール置換基の例としては、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの６員環置換基、ならびにトリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員環置換基が挙げられる。ヘテロアリール置換基を有する基において、その基に結合されている、ヘテロアリール置換基の環原子は、ヘテロ原子の１つでもよいし、または環炭素原子でもよい。同様に、今度はヘテロアリール置換基が基または置換基で置換されている場合、基または置換基は、ヘテロ原子の１つに結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよい。用語「ヘテロアリール」は、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含んだ基も包含する。
【００２９】
別の例としては、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピラジン−２（１Ｈ）−オニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、またはＣ（Ｏ）ＮＨ２などの、本明細書で規定するとおりの１〜５つの適切な置換基によって、適宜置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルなどで置換されていてもよい。
【００３０】
単環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアオキサジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニルを含む）、トリアジニル（ｓ−トリアジニル、ａｓ−トリアジニルおよびｖ−トリアジニルを含む）、オキサジニル（２Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、または２Ｈ−１，４−オキサジニルを含む）、イソキサジニル（ｏ−イソキサジニルまたはｐ−イソキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（２Ｈ−１，２，４−オキサジアジニルまたは２Ｈ−１，２，５−オキサジアジニルを含む）、およびモルホリニルが挙げられる。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は、１つまたは２つの環を有し、そうした環が縮合していてもよい、縮合環系も包含し、縮合は、上で定義したとおりである。炭素環式またはヘテロ環式部分が、指定された基体に、詳細な結合点が表示されることなく、異なった環原子を介して結合または別な形で付加されうる場合、炭素原子を介してであろうと、たとえば、三価の窒素原子を介してであろうと、考えられるすべての点が企図されることを理解されたい。たとえば、用語「ピリジル」は、２−、３−、または４−ピリジルを意味し、用語「チエニル」は、２−または３−チエニルを意味するなどである。
【００３２】
一部の例では、１個または複数のヘテロ原子を含んでいる環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）における原子の数を、接頭辞「ｘ〜ｙ員」によって示しており、ｘが、その置換基の環式部分を形成する原子の最小の数であり、ｙが最大の数である。すなわち、たとえば、「５〜６員ヘテロアリール」とは、ヘテロアリールの環式部分に、１個または複数のヘテロ原子を含む５〜６個の原子を含んでいるヘテロアリールを指す。本発明のためのヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から選択される。
【００３３】
環系の詳細な実施形態としては、たとえば、８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル
【００３４】
【化２】
2019524716.tif 000004
および７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル
【００３５】
【化３】
2019524716.tif 000005
が挙げられる。他の環系が本発明の一部として企図されることは、本明細書に記載の実施例に基づき、当業者に明白となる。
【００３６】
典型的な環置換基も盛り込んだ、環系の別の実施形態には、以下のもの：
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−ｒｅｌ−４−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−ｒｅｌ−４−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（８−ａｎｔｉ）−８−メトキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−ｒｅｌ−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル、［（３−ｅｎｄｏ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナ−６−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル、（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル、８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル、１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イル、７，９−ジメチル−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル、３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン−イル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル、（３ａＲ，７ａＲ）−ｒｅｌ−３ａ−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、６−（トリフルオロメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、３−メチル−１，７−ジオキサ−３，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン−イル、（６Ｓ，７Ｓ）−ｒｅｌ−７−ヒドロキシ−２−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル、４−メトキシ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、（６Ｓ，７Ｒ）−ｒｅｌ−７−ヒドロキシ−２−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル、６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（８ａＳ）−７，７−ジフルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、７−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル、２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、および（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルが含まれる。
【００３７】
本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、指定された数の炭素原子を有し、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置き換えられている、分岐および直鎖両方の飽和脂肪族「アルキル」または「アルコキシ」基をそれぞれ包含するものとし、「アルキル」および「アルコキシ」は、本明細書で定義するとおりである。本明細書で使用するとき、用語「ハロゲン原子」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを指す。ハロアルキル基としては、アルキル基のすべての水素がハロゲンで置き換えられているペルハロアルキル基（たとえば、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３）が挙げられる。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられているある特定の実施形態では、ハロゲン原子が同じ（たとえば、ＣＨＦ２、−ＣＦ３）または異なる（たとえば、ＣＦ２Ｃｌ）場合がある。ハロアルキルまたはハロアルコキシ基は、そのように示されている場合では、ハロゲンに加えて１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい。ハロアルキル基の例としては、限定はしないが、フルオロメチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチル基が挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用するとき、別段記載しない限り、用語「アミド」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を指す。
【００３９】
本明細書で使用するとき、別段記載しない限り、用語「ハロゲン」または「ハロゲン原子」とは、フッ素（−Ｆと表記する場合もある）、塩素（−Ｃｌと表記する場合もある）、臭素（−Ｂｒと表記する場合もある）、またはヨウ素（−Ｉと表記する場合もある）からなる群を指す。
【００４０】
本明細書で使用するとき、別段記載しない限り、用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、互換的に使用され、本明細書で使用するとき、−ＯＨ基を意味する。本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、用語「ヒドロキシアルキル」および「ヒドロキシアルコキシ」は、指定された数の炭素原子を有し、少なくとも１個の水素が−ＯＨ基で置き換えられている、分岐および直鎖両方の飽和脂肪族「アルキル」または「アルコキシ」基をそれぞれ包含するものとし、「アルキル」および「アルコキシ」は、本明細書で定義するとおりである。ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシアルコキシ基は、そのように示されている場合では、−ＯＨに加えて１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてよい。ヒドロキシアルキル基の例としては、限定はしないが、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨが挙げられる。
【００４１】
本明細書で使用するとき、別段記載しない限り、用語「オキソ」または「カルボニル」とは、＝Ｏを指す。
【００４２】
本明細書で使用するとき、別段記載しない限り、用語「カルボキシ」とは、−ＣＯ２Ｈを指す。
【００４３】
本明細書で使用するとき、別段記載しない限り、用語スルホニルとは、−ＳＯ２−を指す。
【００４４】
本明細書で使用するとき、用語「置換されている」は、本明細書全体を通して使用される。用語「置換されている」は、非環式であろうと環式であろうと、１個または複数（たとえば、１〜１０個）の水素原子が、以下で定義するとおりの置換基で置き換えられている部分であると定義される。置換基には、単一部分の１個または２個の水素原子を１回で置き換えることができるもの、また近接する２つの炭素上の２個の水素原子を置き換えて前記置換基を形成しうるものが含まれる。たとえば、単一水素原子を置き換える置換基としては、限定はしないが、ハロゲン、ヒドロキシなどが挙げられる。２個の水素を置き換えるものとしては、限定はしないが、カルボニル、オキシミノなどが挙げられる。近接する炭素原子からの２個の水素原子を置き換える置換基としては、限定はしないが、エポキシなどが挙げられる。部分について「置換されている」と記載するとき、その部分のいずれかの数の水素原子が、上述のとおりに置き換えられていてよい。たとえば、ジフルオロメチルは、置換されているＣ１アルキルであり、トリフルオロメチルは、置換されているＣ１アルキルであり、４−ヒドロキシフェニルは、置換されているアリール環であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは、置換されているＣ８アルキルであり、３−グアニジノプロピルは、置換されているＣ３アルキルであり、２−カルボキシ−３−フルオロピリジニルは、置換されているヘテロアリールである。
【００４５】
多部分置換基は、「−」によって指し示される原子を介して結合している。これを実例で説明すると、用語「−ＯＣ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基で置換されているＯＣ１〜Ｃ３アルキル基である。さらに、多部分置換基に付いているいずれかの炭素数接頭辞は、そのすぐ後にある部分にだけ適用される。実例で説明すると、用語「シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、アルキルとシクロアルキルの２つの部分を含んでいる。シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの（Ｃ１〜Ｃ４）接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含んでいることを意味し、（Ｃ１〜Ｃ４）接頭辞は、シクロアルキル部分について述べるものでない。
【００４６】
一群の置換基について、置換基のリストの１つまたは複数で置換されていてもよいと一括して記載する場合、その群は、（１）置換不可能な置換基、（２）任意選択の置換基で置換されていない置換可能な置換基、および／または（３）任意選択の置換基の１つまたは複数で置換されている置換可能な置換基を含みうる。
【００４７】
置換基について、特定の数までの非水素置換基で「ｍａｙ  ｂｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ（置換されていてもよい）」または「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ（置換されていてもよい）」のように記載する場合、その置換基は、（１）置換されていない、または（２）その特定の数まで、もしくは置換基上の置換可能な位置の最大数までの、いずれか少ない方の非水素置換基で置換されている場合がある。したがって、たとえば、置換基について、１、２、または３つの置換基で置換されていてもよいヘテロアリールのように記載する場合、３つ未満の置換可能な位置を有するいずれかのヘテロアリールなら、ヘテロアリールが有する置換可能な位置と同数だけまでの非水素置換基で置換されていてもよいことになる。実例で説明すると、（置換可能な位置を１つだけ有する）テトラゾリルなら、１つまでの非水素置換基で置換されていてもよいことになる。
【００４８】
本明細書における様々な場で、化合物の置換基は、群または範囲として開示される。具体的には、その記載は、そのような群および範囲のメンバーのありとあらゆる個々の準組合せを包含するものとする。たとえば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、具体的には、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５、およびＣ５〜Ｃ６アルキルを個々に開示するものとする。たとえば、用語「Ｃ１−３アルキル」は、具体的には、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、およびＣ２〜Ｃ３アルキルを個々に開示するものとする。
【００４９】
本発明の化合物は塩基性窒素原子を含む場合があり（たとえば、アルキルアミン、またはピリジンなどのヘテロ環）、これを、酸化剤（たとえば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）での処理によってＮオキシドに変換すると、他の本発明の化合物を得ることができる。したがって、Ｎオキシド（Ｎ→Ｏまたは−Ｎ＋−Ｏ−）誘導体に変換することができるすべての含窒素化合物が、本発明の一部である。
【００５０】
置換基について、１つを超える可変要素を「独立に」有すると記載される場合、置換基の各例は、利用可能な可変要素の並びから、他方の置換基に左右されずに選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一または異なる場合がある。
【００５１】
本明細書で使用するとき、用語「式Ｉ」、「式ＩＩ」、「式ＩＩａ〜ＩＩｇ」、および／または「式Ｉａ〜Ｉｇ」は、以下では、「本発明の化合物」、「本発明」、および一括して「式Ｉの化合物」と呼ぶ場合もある。したがって、用語「式Ｉの化合物」または「式（Ｉ）の化合物」などは、大文字、太字で記載されていようがいまいが、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、およびＩｇの化合物、ならびに式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、およびＩＩｇの化合物を包含する。こうした用語はまた、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶質および非結晶質の形態、同形体、多形体、互変異性体、ならびに代謝産物を含めて、式Ｉの化合物のすべての形態を包含すると定義される。たとえば、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態で存在する場合も、溶媒和した形態で存在する場合もある。溶媒または水がしっかりと結合しているとき、その錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。このような場合では、非化学量論性が標準となる。
【００５２】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書では、実線（
【００５３】
【化４】
2019524716.tif 000006
）、くさび形実線（
【００５４】
【化５】
2019524716.tif 000007
）、またはくさび形破線（
【００５５】
【化６】
2019524716.tif 000008
）を使用して示される場合がある。不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、その炭素原子における考えられるすべての立体異性体（たとえば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が含まれることを示すものとする。不斉炭素原子への結合を示すくさび形実線または破線いずれかの使用は、示されている立体異性体だけが含まれるものであること、またはその立体異性体が他の立体異性体より優勢であることを示すものとする。式Ｉの化合物が、１個を超える不斉炭素原子を含んでいることもありうる。そうした化合物において、不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、考えられるすべての立体異性体が含まれるものであることを示すものとする。たとえば、別段記載しない限り、式Ｉの化合物が、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはラセミ体およびその混合物として存在しうることが意味される。式Ｉの化合物における１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すのに実線が使用され、同じ化合物における他の不斉炭素原子への結合を示すのにくさび形実線または破線が使用されると、ジアステレオ異性体の混合物が存在することが示唆されることになる。
【００５６】
式Ｉの立体異性体には、１つを超える種類の異性を示す化合物を含めた、本発明の化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体、光学異性体、たとえば、ＲおよびＳ鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、および互変異性体、ならびにこれらの混合物（ラセミ体およびジアステレオ異性体対など）が含まれる。対イオンが光学活性を有する、たとえば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、たとえば、ＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基付加塩も含まれる。
【００５７】
たとえば、図２は、実施例１４５ａ、すなわち、８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノンメタンスルホネートのＸ線結晶構造（ＯＲＴＥＰ図）を示す。実施例１４５ａの単結晶Ｘ線構造は、「Ｓ」絶対立体配置を有する実施例１４５と一致する。推測によって、実施例１４６には、この対の「Ｒ」鏡像異性体が割り当てられ、実施例１４６は、検定において、バニンに対する効力の約１００分の１の減少を示した。
【００５８】
【化７】
2019524716.tif 000009
【００５９】
次いで、上記決定を使用して、実施例１４５と同じ位置に不斉炭素を有する、本発明の化合物の他の鏡像異性体対の絶対立体配置を推定した。詳細には、実施例１４５の立体配置に基づき、最も強力な絶対立体配置に「Ｓ」絶対立体配置を割り当て、最も強力でない鏡像異性体に「Ｒ」立体配置を割り当てた。したがって、実施例のいくつかは、上記仮定に基づき、「推測された絶対立体化学」の命名を有する。
【００６０】
光学異性体は、限定はしないが、たとえば、キラルクロマトグラフィー、ジアステレオ異性体塩生成、動力学的分割、および不斉合成を始めとする、当業者に知られている標準の手順によって、純粋な形で取得することができる。また、本教示は、当業者に知られており、限定はしないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーを始めとする標準の分離手順によって純粋な形で取得することができる、考えられるすべての位置異性体およびその混合物も包含すると理解される。
【００６１】
ラセミ体が結晶するとき、異なる２タイプの結晶が考えられる。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する同質の１つの形態の結晶が生成される、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集成体である。
【００６２】
本発明の化合物は、上で定義したとおりの化合物だけでなく、その異性体（光学、幾何、および互変異性の異性体を含める）、水和物、溶媒和物、錯体、塩（その溶媒和物および錯体を含める）  結晶質および非結晶質の形態、同形体、多形体、同位体標識された誘導体、代謝産物、およびプロドラッグ（そうしたプロドラッグの互変異性体型を含める）も含めて、本発明の化合物のすべての形態を包含する。
【００６３】
本明細書で開示する化合物の「代謝産物」とは、化合物が代謝されるときに生成する、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝産物」とは、化合物が代謝されるときに生成する、化合物の生物学的に活性のある誘導体である。本明細書で使用する用語「代謝」とは、生物によって特定の物質が変化させられる（限定はしないが、加水分解反応、および酵素を触媒とする反応、たとえば酸化反応を含めた）過程の総体を指す。したがって、酵素は、化合物に、特異な構造上の変更をもたらしうる。たとえば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化および還元反応を触媒し、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化グルクロン酸分子の、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への転移を触媒する。代謝についてのこれ以上の情報は、参照により本明細書に組み込まれるＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）から得ることができる。本明細書で開示する化合物の代謝産物は、化合物をホストに投与し、ホストからの組織サンプルを分析するか、または化合物を肝細胞と共にｉｎ  ｖｉｔｒｏでインキュベートし、得られる化合物を分析するかのいずれかによって確認することができる。どちらの方法も、当業界でよく知られている。一部の実施形態では、化合物の代謝産物は、酸化的過程によって生成し、対応する含ヒドロキシ化合物に相当する。一部の実施形態では、化合物は、薬理学的に活性のある代謝産物に代謝される。
【００６４】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態の両方で存在しうる。本明細書で使用する用語「溶媒和物」とは、有機であろうと無機であろうと、水（「水和物」）を含めた１つまたは複数の溶媒分子と、化合物が物理的に会合していることを意味する。上で指摘したとおり、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在する場合がある。溶媒または水がしっかりと結合しているとき、その錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。このような場合では、非化学量論性が標準となる。
【００６５】
本発明の化合物は、無機または有機酸から導かれる塩の形で使用してもよい。特定の化合物によって、化合物の塩は、種々の温度および湿度での薬学的安定性の向上や水または油への所望の溶解性などの、塩の物理的性質の１つまたは複数のおかげで、有利となる場合もある。一部の例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割において助剤として使用することもある。
【００６６】
塩を（たとえば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に）患者に投与することにする場合では、塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、本発明の化合物（たとえば、式（Ｉ）の化合物）を、ヒトによる摂取に適すると一般に考えられている陰イオンをつくる酸または陽イオンをつくる塩基と合わせることにより調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物より水への溶解性が高いため、本発明の方法の製品として特に有用である。医薬への使用については、本発明の化合物は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。用語「薬学的に許容できる塩」に含まれる塩とは、遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させることにより一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００６７】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容できる酸付加塩には、可能な場合、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、硫酸などの無機酸、および酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から導かれるものが含まれる。適切な有機酸には、一般に、限定はしないが、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸が含まれる。
【００６８】
適切な有機酸の具体的な例としては、限定はしないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギネート、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタルスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００６９】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合では、適切な薬学的に許容できるその塩に、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウムまたはマグネシウム塩、および適切な有機配位子と形成される塩、たとえば、第四級アンモニウム塩を含めることができる。別の実施形態では、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩を始めとする非毒性の塩を形成する塩基から生成される。
【００７０】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインなどの第二級、第三級、または第四級アミン塩から生成されるものでもよい。塩基性含窒素基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（たとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（すなわち、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（すなわち、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ハロゲン化アリールアルキル（すなわち、臭化ベンジルおよびフェネチル）他などの薬剤で四級化されていてもよい。
【００７１】
一実施形態では、酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
【００７２】
本発明の範囲内には、錯体、たとえば、前述の溶媒和物とは対照的に薬物とホストが化学量論量または非化学量論量で存在する薬物−ホスト包接錯体である、クラスレートが含まれる。また、化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。このような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００７３】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられている、同位体標識された薬学的に許容できるすべての本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例としては、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。ある特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている式（Ｉ）の化合物は、薬物および／または基質組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、炭素１４、すなわち１４Ｃ、および１２５Ｉは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることを考えると、この目的に特に有用である。ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるある特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投薬必要量の減少をもたらす場合もあり、したがって、ある状況では好ましいこともある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）調査において基質受容体占有率を調べるのに有用となりうる。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、以前から用いられている標識されていない試薬に代えて、適切な同位体標識された試薬を使用して、当業者に知られている従来の技術によって、または付属の実施例および調製例に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。
【００７４】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグとして調製することができよう。「プロドラッグ」とは、目標生理学系内で、親薬物に（たとえば、自発的または酵素的に）ｉｎ  ｖｉｖｏ変換される薬剤を指す。プロドラッグは、安定性、毒性、特異性の欠如、または限られた生体利用度と関連する問題を克服するように設計される。状況によっては、プロドラッグは、親薬物より投与しやすいこともある。たとえば、プロドラッグは、経口投与によって生体利用可能になりうるが、親薬物はそうでない。プロドラッグはまた、医薬組成物への溶解性が親薬物より向上している場合もある。限定なしでのプロドラッグの一例は、水溶性が移動性に不利益となる細胞膜を介した透過を容易にするためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで、水溶性が有益となる細胞内に入ったなら、代謝によって、活性存在物であるカルボン酸に加水分解される、本明細書に記載の化合物となる。プロドラッグのさらなる例には、ペプチドが代謝されて活性部分が現れる、短いペプチド（ポリアミノ酸）を酸基に結合させたものがあろう。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与後に、化学的に変換されて、生物学的、薬学的、または治療上活性のある形態の化合物になる。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、１または複数のステップまたは過程によって酵素的に代謝されて、生物学的、薬学的、または治療上活性のある形態の化合物になる。プロドラッグを生成するには、薬学的に活性のある化合物に、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与後に活性化合物が再生するような変更を加える。プロドラッグは、薬物の代謝安定性もしくは輸送特性を変更する、副作用もしくは毒性をマスキングする、薬物の味を改善する、または薬物の他の特性もしくは性質を変更するように設計することができる。当業者は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの薬力学的過程および薬物代謝の知識により、薬学的に活性のある化合物がわかれば、化合物のプロドラッグを設計することができる（たとえば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、３８８〜３９２頁；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２）、Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、サンディエゴ、３５２〜４０１頁；Ｓａｕｌｎｉｅｒら（１９９４）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４巻、１９８５頁を参照されたい）。プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物輸送を強化する改質剤として使用するために、可逆性の薬物誘導体として設計してもよい。たとえば、すべてその全体が本明細書に組み込まれる、Ｆｅｄｏｒａｋら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６９：Ｇ２１０〜２１８（１９９５）；ＭｃＬｏｅｄら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、１０６：４０５〜４１３（１９９４）；Ｈｏｃｈｈａｕｓら、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．、６：２８３〜２８６（１９９２）；Ｊ．ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｉｎ��．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、３７、８７（１９８７）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、４７、１０３（１９８８）；Ｓｉｎｋｕｌａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４：１８１〜２１０（１９７５）；Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻；ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、アメリカ薬学会およびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７を参照されたい。
【００７５】
一部の好ましいプロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する、化合物の変形または誘導体である。一般的なプロドラッグには、親酸の適切なアルコール（たとえば低級アルカノール）との反応または親アルコールの適切な酸との反応によって調製されるカルボン酸エステル（たとえば、エチルエステル）やリン酸エステル（たとえば、ヒドロキシル基のリン酸エステル）などのエステル；親酸化合物のアミンとの反応、または反応するとアシル化塩基誘導体を生成する塩基性基との反応によって調製されるアミド（たとえば、低級アルキルアミド）などの酸誘導体が含まれる。
【００７６】
本発明の化合物
本発明は、ラセミ体および／またはジアステレオ異性体混合物、ならびにその特定の鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体を含めて、式Ｉの化合物
【００７７】
【化８】
2019524716.tif 000010
［式中、
Ｇは、１個、２個、または３個のＮを有する６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ｂ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ８ａ）２、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｒ８ｂ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから選択される１、２、または３つの置換基で置換されていてもよく、アルキル、シクロアルキル、およびアルコキシは、１、２、または３つのハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルで置換されていてもよく、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｚは、結合、−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｑ−、−ＣＨ２（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−、または−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｗ−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ−であり、Ｗは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ７であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、アルキルは、１、２、または３つのハロゲン、ＯＨ、シアノ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または１、２、もしくは３つのフルオロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、
またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、−（４〜５員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）  Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよく、ヘテロ原子は、１個または２個のＮ、Ｓ、またはＯから選択されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立に、水素、ＯＨ、ハロゲン、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｒ８ｂ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、−ＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、−ＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、−−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、シアノ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ−（５〜６員ヘテロシクロアルキル）、または−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ−（５〜６員ヘテロアリール）であり、前記ヘテロアルキルおよびヘテロアリールの前記ヘテロ原子は、１個、２個、または３個のＮ、Ｏ、またはＳから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する−（４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、１、２、または３つのＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、または置換がＮ原子においてである場合、そのようなＮ原子は、Ｒ７で置換されており、または
Ｒ２ａまたはＲ２ｂ、およびＲ５ａまたはＲ５ｂの一方が、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（５〜６員ヘテロアリール）、または−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、または置換がＮ原子においてである場合、そのようなＮ原子は、Ｒ７で置換されており、または
Ｒ２ａまたはＲ２ｂ、およびＲ７が、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）または−（５〜６員ヘテロアリール）を形成しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１、２、３、もしくは４つのＲ９で置換されていてもよく、または置換がＮ原子においてである場合、そのようなＮ原子は、Ｒ７で置換されており、
Ｒ３は、水素、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記アルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、または
Ｒ３およびＲｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ４は、水素、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記アルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する−（４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、もしくは４つのＲ９で置換されていてもよく、または置換がＮ原子においてである場合、そのようなＮ原子は、Ｒ７で置換されており、または
Ｒ４およびＲａが、これらが結合している炭素と一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、または−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、ヘテロ原子は、１個または２個のＮ、Ｏ、またはＳから選択されており、または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキルまたは４〜１１員ヘテロシクロアルキルを形成しており、ヘテロ原子は、１個または２個のＮ、Ｏ、またはＳから選択されており、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１、２、３、もしくは４つのＲ９で置換されていてもよく、または置換がＮ原子においてである場合、そのようなＮ原子は、Ｒ７で置換されており、または
Ｒ３、およびＲ５ａまたはＲ５ｂのいずれかが、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、ヘテロ原子は、１個または２個のＮまたはＯから選択されており、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、１、２、３、もしくは４つのＲ９もしくはオキソで置換されていてもよく、または置換がＮ原子においてである場合、そのようなＮ原子は、Ｒ７で置換されており、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素；Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、ＳＯ２Ｒ８ｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、または−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であり、前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルは、Ｒａで置換されていてもよく、
Ｒ８ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であり、
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）２、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｒ８ａ、または−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、前記アルキルおよびアルコキシは、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルで置換されていてもよく、またはＲ９は、非芳香族基に結合しているという条件で、オキソであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｍ、ｎ、およびｔは、それぞれ独立に、０、１、または２であり、ｑは、１、２、または３であり、ｘは、１または２である］または薬学的に許容できるその塩を対象とする。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、およびＩｇを有する化合物
【００７９】
【化９】
2019524716.tif 000011
［式中、
Ｇは、１個、２個、または３個のＮを有する６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ｂ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ８ａ）２、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｒ８ｂ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから選択される１、２、または３つの置換基で置換されていてもよく、アルキル、シクロアルキル、およびアルコキシは、１、２、または３つのハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルで置換されていてもよく、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｚは、結合、−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｑ−、−ＣＨ２（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−、または−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｗ−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ−であり、Ｗは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ７であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、本明細書において以前に記載したとおりである］
または薬学的に許容できるその塩を対象とする。
【００８０】
別の実施形態では、Ｇは、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ８ａ）２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１、２、または３つの置換基で置換されていてもよく、アルキルおよびアルコキシは、１、２、または３つのハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で置換されていてもよいトリアジニル、ピリダジニル、ピリドニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。または薬学的に許容できるその塩。
【００８１】
さらに別の実施形態では、Ｇは、ピラジニルまたはピリミジニルである。
【００８２】
別の実施形態では、ＬはＮＨである。
【００８３】
本発明の別の実施形態には、限定はしないが、たとえば、置換基Ｒ１ａとＲ１ｂ、Ｒ２ａとＲ２ｂ、Ｒ３とＲ４、Ｒ２ａまたはＲ２ｂとＲ５ａまたはＲ５ｂのいずれか、Ｒ３とＲ５ａまたはＲ５ｂのいずれか、Ｒ２ａまたはＲ２ｂとＲ７の間に新たに環が形成されている、式Ｉ、式Ｉａ〜Ｉｇ、および式ＩＩａ〜ＩＩｇの化合物が含まれる。このような実施形態において、当業者なら、このような選択された置換基が、これらが結合している原子と一緒になると、こうした置換基は、適切な場合、結合、または「アルキレン」もしくは「ヘテロアルキレン」の形を取る場合があり、したがって、最終的に、それぞれ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが形成されることを理解されよう。
【００８４】
本明細書で使用する用語「アルキレン」とは、炭素原子が記載された数、通常は、炭素原子が１〜６個であり、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子が除去されて得られる２つの一価ラジカル中心を有する、飽和、分鎖もしくは直鎖、または環状炭化水素ジラジカルを指す。典型的なアルキレンラジカルには、限定はしないが、本明細書で規定するとおりに置換されていてもよいメチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、２，２−ジメチレン、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−メチルプロピレン、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれる。同様に、用語「ヘテロアルキレン」とは、（上で定義したとおりの）ヘテロアルキルから導かれる二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基については、一方または両方の鎖末端も、ヘテロ原子によって占有される場合がある。
【００８５】
たとえば、一実施形態では、Ｒ２ａとＲ２ｂ間の新環形成によって、次の構造
【００８６】
【化１０】
2019524716.tif 000012
として示されるような、置換されていてもよいシクロアルキルが生じる場合があり、形成される最小のシクロアルキルは、シクロプロピルであり、その場合では、Ｒ２ａまたはＲ２ｂの一方がエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）を含み、一方が結合を含む。別法として、Ｒ２ａまたはＲ２ｂ両方が、メチレン（−ＣＨ２−）を含む。より詳細な実施形態において、当業者なら、本明細書における記述および実施例から、Ｒ２ａとＲ２ｂが、適宜置換されていてもよい次の新環形成（さらなる明確化のために、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ表示を入れたままにした）
【００８７】
【化１１】
2019524716.tif 000013
［式中、Ｒ２ａまたはＲ２ｂの一方は、独立に、結合、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、２，２−ジメチレン、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−メチルプロピレン、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などであり、ｘは、０〜５である］をなす場合があることを理解されよう。
【００８８】
Ｒ２ａとＲ２ｂ間の新環形成の別の実施形態は、２つの置換基が、適宜置換されていてもよい−（４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成しているもの、たとえば、次の例示的な式に記載されるものである。この場合、
【００８９】
【化１２】
2019524716.tif 000014
では、Ｘは、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、最小のヘテロシクロアルキルは、適宜置換されていてもよい４員環である。特に、詳細な実施形態には、
【００９０】
【化１３】
2019524716.tif 000015
すなわち、たとえば、Ｒ２ａまたはＲ２ｂの一方が、独立に、結合、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、２，２−ジメチレン、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−メチルプロピレン、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などであり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂの他方がヘテロアルキレンである、ヘテロシクロアルキルが含まれる。
【００９１】
別の実施形態では、Ｒ２ａとＲ２ｂ間の９炭素シクロアルキル新環形成および１１員ヘテロシクロアルキルが、次の構造：
【００９２】
【化１４】
2019524716.tif 000016
において示される（さらなる明確化のために、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ表示を入れたままにした）。これらシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの異なる変形形態は、本発明の一部と考えられ、本明細書においてさらに記述する。
【００９３】
当業者ならば、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、新たな環系をどのように形成しうるのかについての上述のような記述は、新たな環を形成することが記述され、そのような記述が当てはまる他の置換基（Ｒ１ａとＲ１ｂ、Ｒ３とＲ４、Ｒ２ａまたはＲ２ｂとＲ５ａまたはＲ５ｂのいずれか、Ｒ３とＲ５ａまたはＲ５ｂのいずれか、Ｒ２ａまたはＲ２ｂとＲ７）に、適宜外挿することができることを理解されよう。
【００９４】
たとえば、別の実施形態では、新環形成が、置換基Ｒ５ａとＲ５ｂ間で生じて、置換されていてもよいシクロアルキル
【００９５】
【化１５】
2019524716.tif 000017
となる場合があり、最小は、Ｒ５ａまたはＲ５ｂ両方がメチレン（−ＣＨ２−）を含むシクロプロピルである。別法としては、Ｒ５ａまたはＲ５ｂの一方がエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）を含み、他方が結合を含む。
【００９６】
別の実施形態では、そのような置換基は、置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクロアルキル
【００９７】
【化１６】
2019524716.tif 000018
を形成する場合もあることになり、最小のヘテロシクロアルキルは、（Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳである）４員環であり、Ｒ５ａまたはＲ５ｂは、独立に、結合、アルキレンであり、Ｒ５ａまたはＲ５ｂの少なくとも一方は、ヘテロアルキレン（たとえば、−Ｏ−ＣＨ２−）を含む。
【００９８】
より詳細な実施形態において、当業者なら、本明細書における記述および実施例から、Ｒ５ａとＲ５ｂが、次の新環形成（さらなる明確化のために、Ｒ５ａおよびＲ５ｂ表示を入れたままにした）：
【００９９】
【化１７】
2019524716.tif 000019
［式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立に、結合、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、２，２−ジメチレン、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−メチルプロピレン、または１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などである］、または
【０１００】
【化１８】
2019524716.tif 000020
をなして、シクロアルキルを形成する場合があることを理解されよう［後の例において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）である。
【０１０１】
別の実施形態では、アルキレンまたはヘテロアルキレン基であるＲ５ａおよびＲ５ｂは、置換されていてもよい、本明細書に記載するとおりのヘテロシクロアルキル、たとえば、
【０１０２】
【化１９】
2019524716.tif 000021
を形成している。環系の他の詳細な実施形態としては、たとえば、８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル
【０１０３】
【化２０】
2019524716.tif 000022
、および７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル
【０１０４】
【化２１】
2019524716.tif 000023
が挙げられる。可能性のある他の環系が本発明の一部として企図されることは、本明細書に記載の実施例に基づき、当業者に明白となる。
【０１０５】
別の実施形態では、新環形成が、置換基Ｒ２ａまたはＲ２ｂ、およびＲ５ａまたはＲ５ｂの一方の間に生じて、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（５〜１２員ヘテロアリール）、または次の描画
【０１０６】
【化２２】
2019524716.tif 000024
で示されるとおりの−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）となる場合があり、最小のシクロアルキルは、Ｒ２ａまたはＲ５ａの一方がメチレン（−ＣＨ２−）を含み、一方が結合を含むシクロプロピルであり、前記シクロアルキルは、適宜置換されていてもよい。以下の構造は、Ｒ２ａまたはＲ５ａの一方が結合である、新たなシクロプロピル環の形成を示す。
【０１０７】
【化２３】
2019524716.tif 000025
【０１０８】
別の実施形態、または
【０１０９】
【化２４】
2019524716.tif 000026
では、Ｗは、本明細書ではＮ、Ｏ、またはＳであると規定され、形成される最小のヘテロシクロアルキルは、Ｒ２ａまたはＲ５ａの一方がメチレン（−ＣＨ２−）を含み、一方が結合を含む４員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、適宜置換されていてもよい。
【０１１０】
特に、当業者なら、本明細書における記述および実施例から、Ｒ２ａとＲ５ｂが、本明細書で規定するとおりに置換されていてもよい、次の典型的な詳細な新環形成（明確にするためにＲ２ａおよびＲ５ａ表示を残している）、すなわち、シクロアルキル
【０１１１】
【化２５】
2019524716.tif 000027
（Ｒ２ａおよびＲ５ａは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｚは、−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｑ−であり、ｑは、１である）または
【０１１２】
【化２６】
2019524716.tif 000028
（Ｒ２ａおよびＲ５ａは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｚは−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｑ−であり、ｑは３である）、アリール
【０１１３】
【化２７】
2019524716.tif 000029
、ヘテロアリール
【０１１４】
【化２８】
2019524716.tif 000030
、およびヘテロシクロアルキル
【０１１５】
【化２９】
2019524716.tif 000031
（Ｒ２ａおよびＲ５ａは、独立に、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキレンまたはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｚは−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｑ−であり、ｑは３である）［これらはすべて、すべて本発明の特定の実施形態である］、ならびに可能性のある他の環形成をなす場合があることを理解されよう。
【０１１６】
別の実施形態では、新環形成が、置換基Ｒ２ａまたはＲ２ｂとＲ７間で生じて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２個〜３個のヘテロ原子を有し、ＷがＮである、次の構造：
【０１１７】
【化３０】
2019524716.tif 000032
によって示されるとおりの−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）または−（５〜６員ヘテロアリール）を形成する場合があり、形成される最小のヘテロシクロアルキルは、Ｒ２ａおよびＲ７が、たとえば−ＣＨ２−である、本明細書で規定するとおりに置換されていてもよい４員環である。当業者なら、４員環ならびに他の環サイズにおいて、Ｒ２ａおよびＲ７について異なる組合せの置換基が来る場合があることを理解されよう。
【０１１８】
たとえば、本明細書で規定するとおりに置換されていてもよいヘテロシクロアルキルの別の実施形態
【０１１９】
【化３１】
2019524716.tif 000033
では、Ｒ２ａがＣ１〜Ｃ４アルキレンとなり（この例では、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）となる）、Ｒ７がＣ１〜Ｃ５アルキレン（この例では、１，５−ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−））となり、Ｚが−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｗ−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ−となり、ｍおよびｎが２となって、１２員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１２０】
特定の実施形態において、当業者なら、本明細書における記述および実施例から、Ｒ２ａとＲ７が、本明細書に記載するとおりに置換されていてもよい、次の詳細な新環形成（明確にするために、Ｒ２ａおよびＲ７表示を残している）、すなわち、ヘテロシクロアルキル
【０１２１】
【化３２】
2019524716.tif 000034
、およびヘテロアリール
【０１２２】
【化３３】
2019524716.tif 000035
をなす場合があることを理解されよう。これら実施形態の両方およびその変形形態、ならびに本明細書に記載の可能性のある他の環形成は、本発明の一部として企図される。
【０１２３】
別の実施形態では、新環形成が、置換基Ｒ３とＲ４間で生じて、次の構造
【０１２４】
【化３４】
2019524716.tif 000036
で示されるとおりの、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、本明細書で規定するとおりに置換されていてもよい−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）となる場合があり、形成される最小のヘテロシクロアルキルは、４員環（Ｒ３またはＲ４の一方がメチレン（−ＣＨ２−）を含み、他方が結合を含むと仮定する）、たとえば、次式：
【０１２５】
【化３５】
2019524716.tif 000037
で示されるものである。当業者なら、この例、ならびに本明細書で示す他の例において、アミドのＮは、形成される新たな環の一部であり、したがって、新たな環系のナンバリングに含まれることを理解されよう。
【０１２６】
詳細な実施形態において、当業者なら、本明細書における記述および実施例から、Ｒ３とＲ４が、次の詳細な新環形成（明確にするためにＲ３およびＲ４表示を残している）、すなわち、ヘテロシクロアルキル
【０１２７】
【化３６】
2019524716.tif 000038
をなす場合があり、上述の５員ヘテロシクロアルキルに、Ｒ３またはＲ４置換基の異なる変形形態が来る場合があることを理解されよう。たとえば、Ｒ３およびＲ４は、独立に、結合またはＣ１〜Ｃ２アルキレン（たとえば、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ−２−））である。当業者ならば、他の多くの新環サイズ形成が考えられ、本明細書に記載の企図される発明の一部であることを理解されよう。たとえば、別の実施形態では、より大きいヘテロシクロアルキル
【０１２８】
【化３７】
2019524716.tif 000039
が形成される場合もあり、Ｒ３およびＲ４は、この例では、それぞれ１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−））となって、１１員ヘテロシクロアルキル環を形成しうることになる。
【０１２９】
別の実施形態では、新環形成が、Ｒ３とＲ５ａまたはＲ５ｂ間で生じて、次の構造
【０１３０】
【化３８】
2019524716.tif 000040
で示されるとおりのＣ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）となる場合があり、形成される最小のヘテロシクロアルキルは、４員環（Ｒ３またはＲ５ａは、結合であると仮定する）である。
【０１３１】
特定の実施形態において、当業者なら、本明細書における記述および実施例から、Ｒ３とＲ５が、次の詳細な新環形成（明確にするために、Ｒ３およびＲ５表示を残している）、すなわち、ヘテロシクロアルキル
【０１３２】
【化３９】
2019524716.tif 000041
をなす場合があることを理解されよう。他の詳細な環形成も、本発明の一部として企図され、本明細書に記載している。
【０１３３】
別の実施形態では、新環形成が、Ｒ３とＲ５ａまたはＲ５ｂ間で生じて、次の構造
【０１３４】
【化４０】
2019524716.tif 000042
で示されるとおりの、ＷがＯまたはＮＲ７であるＣ３〜Ｃ７シクロアルキルとなる場合があり、形成される最小のシクロアルキルは、次式：
【０１３５】
【化４１】
2019524716.tif 000043
で示されるとおりのシクロブチル（Ｒ３およびＲ５ａの一方が結合またはＣ１〜Ｃ２アルキレン（たとえば、メチレン（−ＣＨ２−））であると仮定する）である。詳細な実施形態
【０１３６】
【化４２】
2019524716.tif 000044
では、Ｒ３とＲ５ａは、置換されていてもよいＣ１１シクロアルキルを形成しており、Ｒ３およびＲ５ａは、この例では、それぞれ、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−））であり、Ｚは、−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｗ−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ−であり、ｍおよびｎは、２である。当業者なら、Ｒ３およびＲ５ａの異なる変形形態が本明細書に記載されており、そのそれぞれが、異なる新環サイズをなすことを理解されよう。
【０１３７】
代替実施形態では、Ｒ３およびＲ５ａは、置換されていてもよい１２員ヘテロシクロアルキル
【０１３８】
【化４３】
2019524716.tif 000045
を形成しており、Ｗは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、Ｒ３およびＲ５ａは、この例では、それぞれ１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）である。
【０１３９】
別の実施形態では、Ｒ１ａまたはＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、アルキルは、１、２、または３つのフルオロ、ＯＨ、シアノ、または１、２、もしくは３つのフルオロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい；または（上述のとおりの）Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたは４員ヘテロシクロアルキルを形成しており、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよい；または薬学的に許容できるその塩。
【０１４０】
詳細な実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素もしくはメチルである；またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、もしくはオキセタンを形成している；または薬学的に許容できるその塩。
【０１４１】
別の実施形態では、ＬはＮＨであり、ＲａおよびＲｂはＨであり、ｘは１である；または薬学的に許容できるその塩。別の詳細な実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記アルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよい、または（上述のとおりの）Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、Ｒ９は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはシアノである；または薬学的に許容できるその塩。
【０１４２】
別の実施形態では、Ｇは、次の例示的な部分、すなわち、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、またはピリダジニル（これらはそれぞれ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３で置換されていてもよい）から選択され、こうした部分は、炭素に結合しているか、または窒素に結合している；または薬学的に許容できるその塩。
【０１４３】
詳細な実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成しており、これらはそれぞれ、１または２つのＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＯＨで置換されていてもよい；または薬学的に許容できるその塩。
【０１４４】
別の特定の実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立に、水素、フルオロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１個または２個のＮを有する５員ヘテロアリール、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８ａであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、Ｒ９は、ＯＨ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシである；または薬学的に許容できるその塩。
【０１４５】
別の実施形態では、Ｒ２ａまたはＲ２ｂの一方は、これらが結合している炭素、およびＲ５ａまたはＲ５ｂの一方と一緒になって、１、２、３、または４つのＲ９でそれぞれが置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン、またはフェニルを形成しており、Ｒ９は、ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨである；または薬学的に許容できるその塩。
【０１４６】
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉａの化合物
【０１４７】
【化４４】
2019524716.tif 000046
［式中、Ｚは、−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｑ−であり、ｑは、１であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｒ９で置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、またはエトキシであり、Ｒ９は、ＯＨである；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、テトラヒドロフラン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、アゼチジンを形成しており、これらはそれぞれ、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよい；または
Ｒ２ａまたはＲ２ｂ、およびＲ５ａまたはＲ５ｂの一方が、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、１、２、または３つのＲ９で置換されていてもよいシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成している］または前記化合物の薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体を含む。
【０１４８】
詳細な実施形態では、本発明は、式ＩＩａの化合物
【０１４９】
【化４５】
2019524716.tif 000047
［式中、Ｒ１０は水素であり、ＬはＮＨであり、Ｇは、ピリミジニルまたはピラジニルである］または薬学的に許容できるその塩を対象とする。
【０１５０】
より詳細な実施形態では、本発明は、次の絶対立体化学を有する化合物
【０１５１】
【化４６】
2019524716.tif 000048
［式中、Ｒ１ａは水素であり、Ｒ１ｂは、１、２、または３つのフルオロでそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピルである］または薬学的に許容できるその塩を対象とする。さらに、別の実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは水素であり、ｘは１であり、Ｒ１ｂは、１、２、または３つのフルオロでそれぞれが置換されていてもよいメチルまたはエチルである；または薬学的に許容できるその塩。
【０１５２】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉｂの化合物
【０１５３】
【化４７】
2019524716.tif 000049
［式中、Ｚは、結合である］または薬学的に許容できるその塩を対象とする。特に、本発明は、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立に、水素、Ｒ９で置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、またはエトキシであり、Ｒ９は、ＯＨである；またはＲ２ａおよびＲ２ｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、テトラヒドロフラン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、アゼチジンを形成しており、これらはそれぞれ、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよい、化合物または薬学的に許容できるその塩を対象とする。
【０１５４】
別の態様では、本発明は、式ＩＩｂの化合物
【０１５５】
【化４８】
2019524716.tif 000050
［式中、Ｒ１０は水素であり、ＬはＮＨである］または薬学的に許容できるその塩を対象とする。詳細な実施形態では、式ＩＩｂの化合物は、本明細書で示すとおりの絶対立体化学：
【０１５６】
【化４９】
2019524716.tif 000051
［式中、Ｒ１ａは水素であり、Ｒ１ｂは、１、２、または３つのフルオロでそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、またはプロピルである］を有する；または薬学的に許容できるその塩。別の態様では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３、およびＲ４は水素であり、ｘは１であり、Ｒ１ｂは、１、２、もしくは３つのフルオロで置換されていてもよいメチルまたはエチルであり、Ｇは、ピリミジニルまたはピラジニルである；または薬学的に許容できるその塩。
【０１５７】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉｅの化合物
【０１５８】
【化５０】
2019524716.tif 000052
［式中、Ｚは−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｗ−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ−であり、ＷはＮＲ７であり、ｍは１であり、ｎは０である］または薬学的に許容できるその塩を対象とする。別の態様では、ＬはＮＨであり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂおよびＲ７は、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、ＮまたはＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、前記ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよい；または薬学的に許容できるその塩。別の態様では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは水素であり、形成されるヘテロシクロアルキルはピロールである；または薬学的に許容できるその塩。本発明のさらに別の態様は、式ＩＩｅの化合物
【０１５９】
【化５１】
2019524716.tif 000053
［式中、Ｒ１ａは水素であり、Ｒ１ｂは、１、２、または３つのフルオロでそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピルである］または薬学的に許容できるその塩である。特定の態様では、Ｇは、ピリミジニルまたはピラジニルである；または薬学的に許容できるその塩。
【０１６０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉｃの化合物
【０１６１】
【化５２】
2019524716.tif 000054
［式中、Ｚは−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｑ−であり、ｑは２であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、水素、ＯＨ、フルオロ、シアノ、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキサゾリジノン、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキサゾリジノン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロブタン、シクロプロパンを形成しており、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、フルオロ、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、ｔは、０または１である］を対象とする、
または薬学的に許容できるその塩。
【０１６２】
本発明の特定の態様では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは水素であり、形成されるヘテロシクロアルキルはピロールであり、ＬはＮＨである；または薬学的に許容できるその塩。より詳細な態様では、式ＩＩｃの化合物は、
【０１６３】
【化５３】
2019524716.tif 000055
［式中、Ｇは、ピリミジニルまたはピラジニルである］または薬学的に許容できるその塩である。特に、本発明は、
【０１６４】
【化５４】
2019524716.tif 000056
［式中、Ｒ１ａは水素であり、Ｒ１ｂは、１、２、または３つのフルオロでそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピルである］の絶対立体化学を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を対象とする。
【０１６５】
本発明の詳細な実施形態は、本明細書に記載するとおりの実施例１〜２０５、その特定の鏡像異性体、ならびにラセミ体混合物（ｒａｃｅｍａｔｅ  ｍｉｘｔｕｒｅ）を包含する。
【０１６６】
バニン１適応症
従来技術文献において知られている事項、およびヒトの健康および疾患系におけるバニン１発現のパターンを根拠として、本発明の化合物も、バニン１酵素が介在する、または別な形でこの酵素と関連する疾患または状態の治療および／または予防において有用である。本発明の化合物の使用は、酸化ストレスおよび／またはバニン１酵素上向調節の証拠が存在する疾患において有用となる場合があり、方法は、それを必要とする対象に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０１６７】
疾患は、限定はしないが、次の部類：自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、代謝性疾患、感染症を主体とする疾患、外傷または組織傷害を主体とする疾患、線維性疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎疾患、皮膚科疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、口腔疾患、疼痛および感覚疾患、ならびに造血器疾患の１つでもよい。
【０１６８】
具体的な自己免疫疾患としては、限定はしないが、リウマチ様関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス（および結果として生じる合併症）、シェーグレン症候群、多発性硬化症、喘息、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎、ベーチェット病、ループス腎炎、強皮症、全身性強皮症、汎発性脱毛症、急性散在性脳脊髄炎、抗リン脂質抗体症候群、悪性貧血の萎縮性胃炎、自己免疫性脱毛症、自己免疫性肝炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性血小板減少症、慢性肝炎、コーガン症候群、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本病（または橋本甲状腺炎）、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、膜性糸球体症、モルヘア、結節性多発動脈炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、全身性硬化症、側頭動脈炎、甲状腺炎、血管炎、白斑、ウェーグナー肉芽腫症、掌蹠角皮症、全身型若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、または本明細書において別部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０１６９】
具体的な炎症性疾患としては、限定はしないが、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、嚢胞性線維症、急性呼吸窮迫症候群、副鼻腔炎、鼻炎、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、歯周疾患、または本明細書において別部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０１７０】
具体的な疼痛状態としては、限定はしないが、炎症性疼痛、熱傷による疼痛、間質性膀胱炎、外傷後傷害、過敏性大腸症候群と関連する疼痛、痛風、本明細書内に挙げる他の適応症のいずれかと関連する疼痛、または本明細書において別部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０１７１】
具体的な呼吸器、気道、および肺の状態としては、限定はしないが、喘息（慢性、遅発型、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、もしくは粉塵を包含しうる）、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、肺動脈高血圧、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、急性肺傷害、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、慢性の咳、気管支炎、再発性気道閉塞、肺気腫、もしくは気管支痙攣、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０１７２】
具体的な胃腸（ＧＩ）障害としては、限定はしないが、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆道疝痛および他の胆道障害、腎疝痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨満と関連する疼痛、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０１７３】
具体的なアレルギー疾患としては、限定はしないが、アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性じんま疹、血管浮腫、アレルギー性喘息、食物、薬物、昆虫咬傷、花粉に対するアレルギー反応、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０１７４】
具体的な、感染症を主体とする疾患としては、限定はしないが、敗血症、敗血症性ショック、ウイルス性疾患、マラリア、ライム病、眼感染症、結膜炎、ウィップル病、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０１７５】
具体的な、外傷および組織傷害を主体とする状態としては、限定はしないが、腎糸球体損傷、（たとえば、心臓、腎臓、肺に対する）再潅流傷害、脊髄損傷、組織瘢痕化、組織癒着、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０１７６】
具体的な線維性疾患としては、限定はしないが、特発性肺線維症、肝臓線維症、腎線維症、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０１７７】
具体的な皮膚／皮膚科疾患としては、限定はしないが、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚狼瘡、にきび、湿疹、そう痒症、強皮症、スイート症候群／好中球性皮膚症、好中球性脂肪組織炎、肢端皮膚炎（膿疱性乾癬の形態）、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０１７８】
具体的な腎疾患としては、限定はしないが、急性腎傷害（ＡＫＩ）（敗血症ＡＫＩ、冠動脈バイパス移植術ＡＫＩ、心臓手術ＡＫＩ、非心臓手術ＡＫＩ、移植手術ＡＫＩ  シスプラチンＡＫＩ、造影／イメージング剤誘発ＡＫＩ）、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、半月体性ＧＮ、ループス腎炎、ＨＩＶ関連腎症、膜性腎症、Ｃ３糸球体症、ＡＮＣＡ血管炎、糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、巣状分節性糸球体硬化症、アルポート症候群、ファンコニー症候群、結晶腎症（ｃｒｙｓｔａｌ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、ネフローゼ症候群、アミロイドーシス、ＳＪＩＡにおける糸球体腎炎、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０１７９】
具体的な肝臓疾患としては、限定はしないが、肝臓線維症、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０１８０】
具体的な口腔疾患としては、限定はしないが、歯肉炎、歯周疾患、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０１８１】
具体的な代謝性疾患としては、限定はしないが、２型糖尿病（および結果として生じる合併症）、高脂血症、非アルコール性脂肪肝疾患、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、肥満、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０１８２】
本発明の化合物は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚、精巣、泌尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨、もしくは甲状腺の良性もしくは悪性腫瘍、固形腫瘍、癌腫、肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、消化器がん、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新形成、上皮形質の新形成（ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｏｆ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症から選択される増殖性疾患の治療においても有用である。
【０１８３】
心血管の状態としては、限定はしないが、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、虚血性心疾患、心筋梗塞後心臓リモデリング心房細動、心筋および血管線維症、血管壁肥厚、内皮肥厚、有害なリモデリング、卒中など、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０１８４】
２型糖尿病の心血管合併症は、炎症と関連付けられ、したがって、本発明の化合物を使用して、糖尿病、および大血管症、高血糖、メタボリック症候群、耐糖能障害、脂肪肝疾患、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、異脂肪血症、高血圧、高インスリン血症、インスリン抵抗性症候群などの糖尿病合併症、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症を治療してもよい。
【０１８５】
酸化ストレス、および炎症の、疾患との関連は、神経炎症および神経変性の状態において証明されている。したがって、本発明の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物における神経炎症および神経変性の状態（すなわち、障害もしくは疾患）、たとえば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳損傷、卒中、脳血管疾患、認知症、急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、および強迫性障害、うつ病、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症の治療における使用の必要が特に示される。
【０１８６】
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載するような状態を治療するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、適切ないずれかの経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量で投与される。医学的状態の経過を治療するのに必要となる、化合物の治療有効用量は、医薬品業者によく知られている前臨床的および臨床的手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。
【０１８７】
「薬学的に許容できる」とは、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはこれによって治療される哺乳動物と、化学的および／または毒性学的に適合していなければならないことを意味する。
【０１８８】
用語「治療有効量」とは、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を軽減、改善、または除去する、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防し、または遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。特に、本発明の化合物の有効量としては、一般に、バニン１活性を検出可能にモジュレートする、一実施形態では、バニン１酵素を阻害する、またはバニン１活性と関連する疾患の症状を緩和するのに十分ないずれかの量、一実施形態では、バニン１酵素の阻害と関連する量、またはバニン１活性がモジュレートされやすい量、一実施形態では、バニン１酵素が阻害されやすい量が挙げられる。
【０１８９】
たとえば、喘息に関しては、治療有効量は、ピーク気流を少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％増大させる治療薬の量を指すことが好ましい。がんの治療に関しては、治療有効量は、（１）腫瘍の大きさを縮小する、（２）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度緩慢にする、好ましくは阻止する）、（３）腫瘍成長もしくは腫瘍侵襲性をある程度阻害する（すなわち、ある程度緩慢にする、好ましくは阻止する）、および／または（４）がんと関連する１つまたは複数の徴候もしくは症状をある程度軽減する（もしくは好ましくは解消する）効果を有する量を指す。
【０１９０】
本明細書で使用する用語「異常な細胞成長」とは、別段示さない限り、正常な調節機序と無関係である細胞成長を指す（たとえば、接触阻害の喪失）。異常な細胞成長は、良性（がん性でない）である場合も、悪性（がん性）である場合もある。
【０１９１】
本明細書で使用するとき、「がん」とは、異常な細胞成長によって引き起こされる、悪性かつ／または侵襲性のいずれかの成長または腫瘍を指す。本明細書で使用するとき、「がん」とは、それをなす細胞のタイプにちなんで名付けられる固形腫瘍、または血液、骨髄、もしくはリンパ系のがんを指す。固形腫瘍の例としては、限定はしないが、肉腫および癌腫が挙げられる。血液のがんの例としては、限定はしないが、白血病、リンパ腫、および骨髄腫が挙げられる。用語「がん」は、限定はしないが、身体の特定の部位に端を発する原発がん、がんが始まった場所から身体の他の部分に広がってしまった転移がん、寛解後の元の原発がんからの再発、および以前に後のがんとは異なるタイプのがんであった病歴を有する者における新たな原発がんである二次原発がんを包含する。
【０１９２】
本明細書で使用する用語「治療する」とは、別段指摘しない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を、後退させ、軽減し、経過を阻害し、進行を遅らせ、発症を遅らせ、または予防することを意味する。本明細書で使用する用語「治療」とは、別段指摘しない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で定義したとおりである。用語「治療する」は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も包含する。疑義を回避するために、本明細書における「治療」への言及は、治癒的、対症的、および予防的な治療、ならびにそのような治療において使用される医薬の投与への言及を包含する。
【０１９３】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下するものでもよいし、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０１９４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与される場合がある。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する仕組みとしては、針（微細針を含める）注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【０１９５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち真皮に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）投与される場合がある。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入によって投与される場合がある。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸または膣から投与される場合がある。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与される場合もある。
【０１９６】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投薬計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに用いる特定の化合物の活性を始めとする、様々な要素に基づく。したがって、投薬計画は、多種多様となりうる。体重キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投与量レベルが、上で指摘した状態の治療において有用である。一実施形態では、（単一または分割用量で投与される）本発明の化合物の合計日用量は、通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計日用量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投与量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投与量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投薬単位組成物は、このような量またはその約数を含有して、日用量を構成するものでよい。多くの場合、化合物の投与は、１日に複数回（通常は４回以下）繰り返される。通常、必要なら、１日あたりに多数の用量を使用して、合計日用量を増やしてもよい。
【０１９７】
経口投与については、組成物は、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形で提供される場合がある。静脈内に関して、用量は、定速注入の間、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲となる場合がある。
【０１９８】
「患者」または「対象」とは、哺乳動物を指し、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ類、霊長類などを包含し、子宮内の哺乳動物を含む。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、いずれの性別でもよく、いずれの発達段階にあってもよい。本明細書で使用する用語「対象」または「患者」は、本発明の化合物を投与することができるいずれかの哺乳動物患者または対象を意味する。本発明の典型的な実施形態では、本発明の方法に従う治療の対象患者を特定するために、一般に容認されたスクリーニング法を用いて、ターゲットとなるもしくは疑われる疾患もしくは状態と関連する危険因子を突き止め、または対象における既存の疾患もしくは状態の現状を見極める。こうしたスクリーニング法には、限定はしないが、たとえば、ターゲットとなるまたは疑われる疾患または状態と関連しうる危険因子を突き止めるための従来の精密検査が含まれる。これらおよび他の型通りの方法によって、臨床家は、本発明の方法および化合物を使用する療法が必要である患者を選択することが可能になる。
【０１９９】
本明細書で使用するとき、用語「バニン１酵素の阻害薬」とは、バニン１酵素に結合し、結果として生じる酵素活性を低減する化合物を指す。
【０２００】
本明細書で使用するとき、本明細書で使用する用語「モジュレートする」とは、標的分子に応じて、活性または発現の低減または増大いずれかを指す。
【０２０１】
本明細書で使用するとき、本明細書で使用する用語「他の治療薬」とは、使用したことがある、現在使用している、または本発明に包含される疾患もしくは障害の治療に有用であることがわかっている、いずれかの治療薬を指す。
【０２０２】
本明細書で使用するとき、用語「ＩＣ５０」とは、最大応答を測定する検定において、そうした応答の５０％の阻害を実現する、特定の試験化合物の量、濃度、または投与量を指す。値は、使用する検定に左右される。
【０２０３】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙する状態を治療する医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【０２０４】
本発明の化合物は、上で言及した状態の治療に、化合物それ自体として投与することができる。別法としては、薬学的に許容できる塩が、親化合物に比べて水への溶解性が高いため、医療用途に適する。
【０２０５】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体を用いたかたちの本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、または両方の場合があり、単位用量組成物、たとえば、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有しうる錠剤として、化合物と共に製剤化することができる。本発明の化合物は、標的設定可能な薬物担体としての適切なポリマーと連結させてもよい。薬理活性のある他の物質も存在してよい。
【０２０６】
本発明の化合物は、適切ないずれかの経路によって、好ましくは、そのような経路に適合した医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量で投与してよい。たとえば、活性化合物および組成物は、経口、直腸、非経口、または局所投与される場合がある。
【０２０７】
固体用量形態の経口投与は、たとえば、硬または軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、口中錠、錠剤などの、所定の量の少なくとも１種の本発明の化合物をそれぞれが含有する別個の単位として行ってもよい。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態でよい。別の実施形態では、経口用量形態は、たとえば口中錠などの、舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物は、普通は１種または複数の佐剤と組み合わせられる。このようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有する場合もある。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤を含む場合もあり、または腸溶コーティングを施して調製される場合もある。
【０２０８】
別の実施形態では、経口投与は、液体用量形態でよい。経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（すなわち、水）を含有する、薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、風味剤（たとえば、甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤も含む場合がある。
【０２０９】
別の実施形態では、本発明は、非経口用量形態を含む。「非経口投与」には、たとえば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入が含まれる。注射用製剤（たとえば、注射可能な水性または油脂性の滅菌懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤することができる。
【０２１０】
別の実施形態では、本発明は、局所用量形態を含む。「局所投与」には、たとえば、経皮パッチもしくはイオン導入デバイスによるものなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が含まれる。局所投与用の組成物として、たとえば、局所用ゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所製剤は、皮膚または他の患部からの活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含む場合がある。本発明の化合物を経皮的デバイスによって投与するとき、投与は、レザバーおよび多孔質膜型、または固体基剤の取合せのいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルションが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤が混ぜられる場合もあり、たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０２１１】
眼への局所投与に適する製剤としては、たとえば、本発明の化合物が適切な担体に溶解または懸濁している、点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形態でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、生分解性（たとえば、被吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえば、シリコーン）植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびに微粒子系またはベシクル系、たとえば、ニオソームやリポソームが挙げられる。架橋ポリアクリル酸などのポリマー、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランガムが、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜられる場合もある。このような製剤が、イオン導入法によって送達される場合もある。
【０２１２】
鼻腔内投与または吸入による投与については、本発明の活性化合物は、患者が圧搾もしくはポンプ操作する、ポンプスプレー容器から、溶液または懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーから、エアロゾルスプレーのかたちで、適切な噴射剤を使用して送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は、通常、乾燥粉末吸入器から、乾燥粉末（単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合型成分粒子として）の形で、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、エアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用し、または使用せずに投与される。鼻腔内の使用については、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含む場合がある。
【０２１３】
別の実施形態では、本発明は、直腸用量形態を含む。そうした直腸用量形態は、たとえば、坐剤の形態でよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、適宜種々の代用品を使用してよい。
【０２１４】
医薬品業界で知られている他の担体材料および投与方式も使用してよい。本発明の医薬組成物は、有効な製剤化および投与手順などの、よく知られている薬学技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤化および投与手順に関する上記検討事項は、当業界でよく知られており、標準教本に記載されている。薬物の製剤化については、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルヴェニア州イーストン、第２１版（２００５）；Ｌｉｂｅｒｍａｎら共編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら共編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、アメリカ薬学会、ワシントン、１９９９において考察されている。これらの論説は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１５】
本明細書で使用する語句「薬学的に許容できる担体」とは、対象薬剤をある臓器または身体部分から別の臓器または身体部分に運ぶまたは輸送することに関与する、液体または固体充填剤、希釈剤、添加剤、溶媒、カプセル化材料などの、薬学的に許容できる材料、組成物、または賦形剤を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合し、患者に有害でないという意味で、「許容できる」ものでなければならない。薬学的に許容できる担体となりうる材料のいくつかの例として、（１）糖、たとえば、ラクトース、グルコース、スクロース、（２）デンプン、たとえば、コーンスターチやバレイショデンプン、（３）セルロースおよびその誘導体、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、（４）粉末状トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）添加剤、たとえば、カカオ脂や坐剤ワックス、（９）油、たとえば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油、（１０）グリコール、たとえば、プロピレングリコール、（１１）ポリオール、たとえば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、（１２）エステル、たとえば、オレイン酸エチルやラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、たとえば、水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、および（２１）医薬品製剤に用いられる他の適合性のある非毒性物質が挙げられる。生理学的に許容できる担体は、生物に著しい刺激を引き起こすべきでなく、投与された化合物の生物活性および性質を損なわない。
【０２１６】
「添加剤」とは、化合物の投与をさらに容易にするために薬理学的組成物に加えられる不活性物質を指す。添加剤の例としては、限定はしないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々のタイプの糖およびデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２１７】
本発明の化合物は、種々の状態または病態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と他の治療薬は、（同じ剤形または別の剤形のいずれかとして）同時に、または順次投与される場合がある。同時投与は、投与の前に化合物を混合する、または同じ時点でも、異なる解剖学的部位に、もしくは異なる投与経路を使用して投与することにより、実施される場合がある。
【０２１８】
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物が組み合わされて投与されることを意味する。
【０２１９】
本発明は、式Ｉの化合物として提供されるバニン１阻害薬化合物と、薬学的に活性のある１種または複数の追加薬剤の組合せの使用を含む。したがって、本発明は、一定量の、（ａ）式Ｉの化合物または化合物の薬学的に許容できる塩を含む第１の薬剤と、（ｂ）薬学的に活性のある第２の薬剤と、（ｃ）薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物も包含する。
【０２２０】
本発明の化合物は、単独で投与しても、または１種または複数の追加治療薬と組み合わせて投与してもよい。「組み合わせて投与」または「併用療法」とは、本発明の化合物と１種または複数の追加治療薬が、治療対象の哺乳動物に、併行して投与されることを意味する。組み合わせて投与されるとき、各成分は、同時に、または異なる時点においていずれかの順序で別々に投与される場合がある。すなわち、各成分は、別々であるが、所望の治療効果が得られるように、時間を十分に近付けて投与される場合もある。したがって、本明細書に記載の予防および治療の方法は、組合せ薬剤の使用を含む。
【０２２１】
組合せ薬剤は、ヒトを含めた哺乳動物に、治療有効量で投与される。「治療有効量」とは、単独で、または追加治療薬と組み合わせて哺乳動物に投与されたとき、所望の疾患／状態、たとえば、全身性エリテマトーデスなどの炎症状態の治療に有効である、本発明の化合物の量を意味する。狼蒼の治療に有用な治療薬については、Ｔ．ＫｏｕｔｓｏｋｅｒａｓおよびＴ．Ｈｅａｌｙ、Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ  ａｎｄ  ｌｕｐｕｓ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ、２０１４、１３（３）、１７３〜１７４も参照されたい。
【０２２２】
併用療法
特に、本発明の化合物は、次の治療薬と共に投与してもよいことが企図される。
【０２２３】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（限定はしないが、非選択的ＣＯＸ１／２阻害薬、たとえば、ピロキシカム、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、メフェナム酸、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン（フェニルブタゾンなど）、サリチル酸エステル（アスピリンなど）；選択的ＣＯＸ２阻害薬、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、メロキシカムを含める）、
免疫調節および／または抗炎症薬（限定はしないが、メトトレキセート、レフルノミド、シクレソニド  クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、スルファサラジン、金チオリンゴ酸ナトリウム、シクロスポリン、アザチオプリン、クロモリン、ヒドロキシカルバミド、レチノイド、フマル酸エステル（フマル酸モノメチルおよびジメチルなど）、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、テリフルノミド、トシル酸スプラタスト、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、ラキニモド、ボクロスポリン、ＰＵＲ−１１８、ＡＭＧ３５７、ＡＭＧ８１１、ＢＣＴ１９７を含める）、
抗マラリア薬（限定はしないが、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、メトトレキセート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、メサラミン（Ａｓａｃｏｌ）、およびスルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）を含める）、
抗生物質（限定はしないが、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシンを含める）、
抗ＴＮＦα薬（限定はしないが、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、およびエタネルセプトを含める）、
抗ＣＤ２０剤（限定はしないが、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、およびＰＦ−０５２８０５８６を含める）、
止瀉薬、たとえば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ）やロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ）、
胆汁酸結合薬、たとえば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ）、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ）、
緩下薬、たとえば、マグネシア乳、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ）、Ｄｕｌｃｏｌａｘ、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ、Ｓｅｎｏｋｏｔ、および抗コリン薬または鎮痙薬、たとえば、ジサイクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ）、
Ｔリンパ球活性化阻害薬（限定はしないが、アバタセプトを含める）、
経口、吸入、注射、局所、直腸、眼内送達投与することができる糖質コルチコイド受容体モジュレーター（限定はしないが、ベタメタゾン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、フルオシノニド、デスオキシメタゾン、メチルプレドニゾロン、またはＰＦ−０４１７１３２７を含める）、
アミノサリチル酸誘導体（限定はしないが、スルファサラジンおよびメサラジンを含める）、
抗インテグリン薬（限定はしないが、ナタリズマブ、ベドリズマブ、ＰＦ−００５４７６５９、エトロリズマブを含める）、
α１−またはα２−アドレナリン作動薬（限定はしないが、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリンもしくはナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、またはエチルノルエピネフリン塩酸塩を含める）、
β−アドレナリン作動薬（限定はしないが、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロールを含める）、
抗コリン薬（限定はしないが、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、アクリジニウム臭化物、グリコピロレート、ピレンゼピン、またはテレンゼピンを含める）、
吸入長時間作用性β作動薬、長時間作用性ムスカリン拮抗薬、および長時間作用性副腎皮質ステロイド（限定はしないが、次の参照文献：Ｙ．Ｍｕｓｈｔａｑ、Ｔｈｅ  ＣＯＰＤ  ｐｉｐｅｌｉｎｅ、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ、２０１４、１３（４）、２５３〜２５４、ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｒｄ４２５に含まれるものを含める）、
ロイコトリエン経路モジュレーター（限定はしないが、（ジロートンなどの）５−ＬＯ阻害薬、ＦＬＡＰ拮抗薬（ベリフラポン、フィボフラポンなど）、ＬＴＤ４拮抗薬（モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカストなど）を含める）、
Ｈ１受容体拮抗薬（限定はしないが、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、またはクロルフェニラミンを含める）、
ＰＤＥ４阻害薬（限定はしないが、アプレミラスト、ロフルミラスト、またはＡＮ２７２８を含める）、
ビタミンＤ受容体モジュレーター（限定はしないが、パリカルシトールを含める）、
Ｎｒｆ２経路活性化薬（限定はしないが、フマレート、スルフォラファン、およびバルドキソロンメチルを含める）、
ＲＡＲ関連オーファン受容体（ＲＯＲ）ファミリー、特にＲＯＲｇのモジュレーター、
ケモカイン受容体のモジュレーターおよび／または拮抗薬（限定はしないが、ＣＣＲ２拮抗薬（ＣＣＸ１４０、ＢＭＳ−７４１６７２、ＰＦ−４６３４８１７、ＣＣＸ−８７２、ＮＯＸ−Ｅ３６など）、ＣＣＲ２／５拮抗薬（ＰＦ−４６３４８１７など）、ＣＣＲ９（ベルシルノン（ｖｅｒｃｉｒｎｏｎ）、ＣＣＸ５０７など）、ＣＣＲ１モジュレーター、ＣＣＲ４モジュレーター、ＣＣＲ５モジュレーター、ＣＣＲ６モジュレーター、ＣＸＣＲ６モジュレーター、ＣＸＣＲ７モジュレーター、およびＣＸＣＲ２モジュレーター（ダニリキシン（ｄａｎｉｒｉｘｉｎ）、ＡＺＤ５０６９など）を含める）、
プロスタグランジン（限定はしないが、プロスタサイクリンを含める）、
ＰＤＥ５阻害薬（限定はしないが、シルデナフィル、ＰＦ−４８９７９１、バルデナフィル、およびタダラフィルを含める）、
エンドセリン受容体拮抗薬（限定はしないが、ボセンタン、アンブリセンタン、スパルセンタン（ｓｐａｒｓｅｎｔａｎ）、アトラセンタン、ジボテンタン、およびマシテンタンを含める）、
可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬（限定はしないが、リオシグアトを含める）、
インターフェロン（限定はしないが、インターフェロンβ１ａ  インターフェロンβ１ｂを含める）、
スフィンゴシン−１−リン酸受容体モジュレーター（限定はしないが、フィンゴリモド、ポネシモドを含める）、
補体経路の阻害薬（限定はしないが、Ｃ５ａＲ拮抗薬（ＣＣＸ１６８、ＰＭＸ−５３、ＮＮ８２１０など）、Ｃ５阻害薬（エクリズマブなど）、補体因子ＢおよびＤの阻害薬、ＭＡＳＰ２の阻害薬（ＯＭＳ−７２１など）、およびＡＲＣ−１９０５を含める）、
ヤヌスキナーゼの阻害薬（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２の１つまたは複数）（限定はしないが、デセルノチニブ（ｄｅｃｅｒｎｏｔｉｎｉｂ）、セルズラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）、ＪＴＥ−０５２、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ（Ｐｅｆｉｃｉｔｉｎｉｂ）、ＧＬＰＧ−０６３４、ＩＮＣＢ−４７９８６、ＩＮＣＢ−０３９１１０、ＰＦ−０４９６５８４２、ＸＬ−０１９、ＡＢＴ−４９４、Ｒ−３４８、ＧＳＫ−２５８６１８４、ＡＣ−４１０、ＢＭＳ−９１１５４３、ＰＦ−０６６５１６００、およびＰＦ−０６２６３２７６を含める）、
他の抗炎症性または免疫調節性キナーゼの阻害薬（限定はしないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害薬、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬（ＰＦ−３７１５４５５、ＰＨ−７９７８０４、ＡＺＤ−７６２４、ＡＫＰ−００１、ＵＲ−１３８７０、ＦＸ−００５、セマピモド（ｓｅｍａｐｉｍｏｄ）、ペクスメチニブ（ｐｅｘｍｅｔｉｎｉｂ）、ＡＲＲＹ−７９７、ＲＶ−５６８、ジルマピモド（ｄｉｌｍａｐｉｍｏｄ）、ラリメチニブ（ｒａｌｉｍｅｔｉｎｉｂ）など）、ＰＩ３Ｋ阻害薬（ＧＳＫ−２１２６４５８、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、ＧＳＫ−２２６９５５７など）、ＰＩ３Ｋｇおよび／またはＰＩ３Ｋｄ阻害薬（ＣＡＬ−１０１／ＧＳ−１１０１、ドゥベリシブ（ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ）など）、ＪＮＫ阻害薬、ＥＲＫ１および／または２阻害薬、ＩＫＫｂ阻害薬、ＢＴＫ阻害薬、ＩＴＫ阻害薬、ＡＳＫ１阻害薬（ＧＳ−４９９７など）、ＰＫＣ阻害薬（ソトラスタウリンなど）、ＴｒｋＡ拮抗薬（ＣＴ−３２７など）、ＭＥＫ１阻害薬（Ｅ６２０１など）を含める）、
抗酸化薬（限定はしないが、ミエロペルオキシダーゼ阻害薬（ＡＺＤ−３２４１など）、ＮＯＸ４および他のＮＯＸ酵素（ＧＫＴ−１３７８３１など）、およびＮ−アセチルシステインを含める）、
ＩＬ５の阻害薬（限定はしないが、メポリズマブ、レスリズマブ、およびベンラリズマブ（ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）を含める）、
ＩＬ４の阻害薬（限定はしないが、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、アルトラキンセプト（ａｌｔｒａｋｉｎｃｅｐｔ）、およびピトラキンラを含める）、
ＩＬ１３の阻害薬（限定はしないが、トラロキヌマブ（ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、およびレブリキズマブを含める）、
抗ＩＬ６薬（限定はしないが、トシリズマブ、オロキズマブ（ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ）、シルツキシマブ、ＰＦ−４２３６９２１、およびシルクマブ（ｓｉｒｕｋｕｍａｂ）を含める）、
ＩＬ１７／ＩＬ１７Ｒの阻害薬／拮抗薬（限定はしないが、セクキヌマブ、ＲＧ−７６２４、ブロダルマブ、およびイキセキズマブを含める）、
ＩＬ１２および／またはＩＬ２３の拮抗薬（限定はしないが、チルドラキズマブ（ｔｉｌｄｒａｋｉｚｕｍａｂ）、グセルクマブ（ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ）、ＭＥＤＩ２０７０、およびＡＭＧ１３９を含める）、
ＩＬ３３の阻害薬（限定はしないが、ＡＭＧ２８２を含める）、
ＩＬ９の阻害薬（限定はしないが、ＭＥＤＩ−５２８を含める）、
ＧＭ−ＣＳＦの阻害薬（限定はしないが、ＭＴ２０３を含める）、
抗ＣＤ４薬（限定はしないが、トレガリズマブ（ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ）およびリゲリモド（ｒｉｇｅｒｉｍｏｄ）を含める）、
ＣＲＴＨ２拮抗薬（限定はしないが、ＡＺＤ−１９８１を含める）、
ＳＬＥの患者で増加することの多いタンパク質であるＢリンパ球刺激因子（ＢＬＹＳ、ＢＡＦＦとしても知られる）の阻害薬（限定はしないが、ベリムマブ、タバルマブ（ｔａｂａｌｕｍａｂ）、ブリシビモド（ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ）、およびアタシセプトを含める）、
ＣＤ２２特異的モノクローナル抗体（限定はしないが、エピラツズマブを含める）、
インターフェロンαの阻害薬（限定はしないが、シファリムマブ（ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）およびロンタリズマブ（ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ）を含める）、
Ｉ型インターフェロン受容体の阻害薬（限定はしないが、ＭＥＤＩ−５４６を含める）、
ＦｃγＲＩＩＢ作動薬（限定はしないが、ＳＭ−１０１を含める）、
熱ショックタンパク質１０（Ｈｓｐ１０、シャペロニン１０またはＥＰＦとしても知られる）の改変および／または組換え版（限定はしないが、ＩＮＶ−１０３を含める）、
ＴＮＦスーパーファミリー受容体１２Ａ（ＴＷＥＡＫ受容体）の阻害薬（限定はしないが、ＢＩＩＢ−０２３、エナバツズマブ（ｅｎａｖａｔｕｚｕｍａｂ）、およびＲＧ−７２１２を含める）、
キサンチンオキシダーゼの阻害薬（限定はしないが、アロプリノール、ベンズブロマロン、フェブキソスタット、トピロキソスタット、チソプリン、およびイノシトールを含める）、
ＵＲＡＴ１の阻害薬（ＳＬＣ２２Ａ１２としても知られる）（限定はしないが、レシヌラド、ＲＤＥＡ３１７０、ＵＲ１１０２、およびレボトフィスパム（ｌｅｖｏｔｏｆｉｓｐａｍ）を含める）、
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の阻害薬（限定はしないが、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９（ＩＭＯ−８４００、ＩＭＯ−３１００、ＤＶ−１１７９など）の１つまたは複数、ＴＬＲ２および／またはＴＬＲ４（ＶＢ−２０１、ＯＰＮ−３０５など）を含める）、
ＴＬＲの作動薬（限定はしないが、ＴＬＲ７（ＧＳＫ２２４５０３５、ＡＺＤ８８４８など）、ＴＬＲ９（ＡＺＤ１４１９など）を含める）、
活性化薬ＳＩＲＴ１（限定はしないが、ＳＲＴ２１０４を含める）、
Ａ３受容体作動薬（限定はしないが、ＣＦ１０１を含める）、
乾癬の治療に使用する他の薬剤（限定はしないが、ＩＤＰ−１１８、ＬＡＳ４１００４、ＬＥＯ８０１８５、ＬＥＯ９０１００、ＰＨ−１０、ＷＢＩ−１００１、ＣＮＴ０１９５９、ＢＴ−０６１、ｃｉｍｚｉａ、ウステキヌマブ、ＭＫ−３２２２／ＳＣＨ９００２２２、ＡＣＴ−１２８８００、ＡＥＢ０７１、アリトレチノイン、ＡＳＰ０１５Ｋ、Ａｐｏ８０５Ｋ１、ＢＭＳ−５８２９４９、ＦＰ１８７、ｈｅｃｔｏｒｏｌ（ドキセルカルシフェロール）、ＬＥＯ２２８１１、Ｌｙ３００９１０４（ＩＮＣＢ２８０５０）、カルシポトリエンフォーム（ＳＴＦ１１５４６９）、トファシチニブ（ＣＰ−６９０，５５０）、Ｍ５１８１０１、およびＣｙｃｌｏＰｓｏｒｂ（商標）を含める）、
抗線維化剤（限定はしないが、ピルフェニドン、ＬＯＸＬ２の阻害薬（シムツズマブ（Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）など）、ＦＴ−０１１、エピレギュリンおよび／またはＴＧＦβのモジュレーター（ＬＹ−３０１６８５９など）、ＴＧＦβのモジュレーター（ＬＹ−２３８２７７０、フレソリムマブ（ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）など）を含める）、
プロリルヒドロキシラーゼ阻害薬（限定はしないが、ＧＳＫ１２７８８６３、ＦＧ−２２１６、ＡＳＰ−１５１７／ＦＧ−４５９２、ＡＫＢ−６５４８、ＪＴＺ−９５１、ＢＡＹ−８５−３９３４、およびＤＳ−１０９３を含める）、
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の阻害薬（限定はしないが、ＧＳＫ３１９６１６５（ＭＯＲ１０３）、ＰＤ−０３６０３２４、およびマブリリムマブ（ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）を含める）、
ＭＡｄＣＡＭおよび／または他の細胞接着分子の阻害薬（限定はしないが、ＰＦ−００５４７６５９を含める）、
結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）の阻害薬（限定はしないが、ＰＦ−０６４７３８７１を含める）、カテプシンＣの阻害薬（限定はしないが、ＧＳＫ２７９３６６０を含める）、
可溶性エポキシドヒドロラーゼの阻害薬（限定はしないが、ＧＳＫ２２６９５５７を含める）、
ＴＮＦＲ１関連デスドメインタンパク質の阻害薬（限定はしないが、ＧＳＫ２８６２２７７を含める）、
抗ＣＤ１９薬（限定はしないが、ＭＥＤＩ−５５１およびＡＭＧ７２９を含める）、
抗Ｂ７ＲＰ１薬／ＩＣＯＳリガンドの阻害薬（限定はしないが、ＭＥＤＩ５８７２およびＡＭＧ−５５７を含める）、
胸腺間質性リンパ球新生因子の阻害薬（限定はしないが、ＡＭＧ１５７を含める）、
ＩＬ２の阻害薬（限定はしないが、ダクリズマブを含める）、
チェックポイント阻害薬（限定はしないが、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブを始めとした、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１を標的とするものを含めるがこれに限らない）、
ロイシンリッチリピートニューロンタンパク質６Ａの阻害薬（限定はしないが、Ａｎｔｉ−Ｌｉｎｇｏ（Ｂｉｏｇｅｎ）を含める）、
インテグリンの阻害薬（限定はしないが、αＶ／β６（ＳＴＸ−１００）およびαＶ／β３（ＶＰＩ−２６９０Ｂ）を含める）、
抗ＣＤ４０Ｌ薬（限定はしないが、ＣＤＰ−７６５７を含める）、
ドーパミンＤ３受容体のモジュレーター（限定はしないが、ＡＢＴ−６１４を含める）、
ガレクチン３の阻害薬および／またはモジュレーター（限定はしないが、ＧＣＳ−１００およびＧＲ−ＭＤ−０２を含める）、
糖尿病性腎症の治療薬（限定はしないが、ＤＡ−９８０１およびＡＳＰ−８２３２を含める）、
急性腎傷害の治療薬（限定はしないが、ＴＨＲ−１８４、ＴＲＣ−１６０３３４、ＮＸ−００１、ＥＡ−２３０、ＡＢＴ−７１９、ＣＭＸ−２０４３、ＢＢ−３、およびＭＴＰ−１３１を含める）、
インフラマソームのモジュレーター（限定はしないが、ＮＬＲＰ３の阻害薬を含める）、
ブロモドメインのモジュレーター（限定はしないが、ＢＲＤ４を含める）、
短鎖脂肪酸受容体のモジュレーター（限定はしないが、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ１０９を含める）、ならびに
ＴＲＰチャネルの阻害薬（限定はしないが、ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＣ３、ＴＲＰＣ５、ＴＲＰＣ６、およびＴＲＰＣ６を含める）。
【０２２４】
付加的な治療薬として、抗凝血薬または凝血阻害薬、抗血小板薬または血小板阻害薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解または線維素溶解薬、抗不整脈薬、降圧薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型）、強心配糖体、利尿薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、有機硝酸エステルなどのＮＯ供与薬（ＮＯ  ｄｏｎａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ホスホジエステラーゼ阻害薬などのＮＯ促進薬（ＮＯ  ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロファイル療法、抗糖尿病薬、抗うつ薬、抗炎症薬（ステロイド性および非ステロイド性）、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法、経口避妊薬、抗肥満薬、抗不安薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流疾患薬、成長ホルモンおよび／または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺模倣薬（甲状腺ホルモン受容体拮抗薬を含める）、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、および抗真菌薬が挙げられる。
【０２２５】
ＩＣＵ環境で使用される薬剤は、たとえば、ドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、ニトログリセリン、ニトロプルシドなどである。
【０２２６】
血管炎の治療に有用な組合せ薬は、たとえば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブなどである。
【０２２７】
別の実施形態では、本発明は、第２の薬剤が、Ｘａ因子阻害薬、抗凝血薬、抗血小板薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解薬、および線維素溶解薬から選択される少なくとも１種の薬剤である、組合せを提供する。典型的なＸａ因子阻害薬として、アピキサバンおよびリバーロキサバンが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適する抗凝血薬の例としては、ヘパリン（たとえば、エノキサパリンやダルテパリンなどの、未分画および低分子量ヘパリン）が挙げられる。
【０２２８】
別の実施形態では、第２の薬剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート（ｍｅｆｅｎａｍａｔｅ）、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン（ｄｉｓｕｌｆａｔｏｈｉｒｕｄｉｎ）、組織プラスミノーゲン活性化薬、改変組織プラスミノーゲン活性化薬、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼから選択される、少なくとも１種の薬剤である。
【０２２９】
別の実施形態では、薬剤は、少なくとも１種の抗血小板薬である。特に好ましい抗血小板薬は、アスピリンおよびクロピドグレルである。本明細書で使用する抗血小板薬（または血小板阻害薬）という用語は、たとえば、血小板による凝集、付着、または顆粒からの分泌を阻害することにより、血小板機能を阻害する薬剤を意味する。薬剤には、限定はしないが、知られている種々の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、たとえば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、およびこれらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグが含まれる。ＮＳＡＩＤＳの中でも、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）、およびセレコキシブやピロキシカムなどのＣＯＸ−２阻害薬が好ましい。他の適切な血小板阻害薬としては、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（たとえば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ）、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬（たとえば、イフェトロバン（ｉｆｅｔｒｏｂａｎ））、トロンボキサンＡ２合成酵素阻害薬、ＰＤＥ３阻害薬（たとえば、Ｐｌｅｔａｌ、ジピリダモール）、およびこれらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグが挙げられる。
【０２３０】
本明細書で使用する用語抗血小板薬（または血小板阻害薬）は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体拮抗薬、好ましくは、プリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２の拮抗薬も包含するものとし、Ｐ２Ｙ１２がなおより好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬としては、その薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含めて、チカグレロル、プラスグレル、チクロピジン、およびクロピドグレルが挙げられる。クロピドグレルが、なおより好ましい薬剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルは、使用の際に胃腸管に優しいと知られていることからも、好ましい化合物である。
【０２３１】
本明細書で使用するトロンビン阻害薬（または抗トロンビン薬）という用語は、セリンプロテアーゼであるトロンビンの阻害薬を意味する。トロンビンを阻害することにより、トロンビンにより媒介される種々の過程、たとえば、トロンビンにより媒介される血小板活性化（すなわち、たとえば、血小板の凝集、および／またはプラスミノーゲン活性化因子インヒビター１および／もしくはセロトニンの顆粒からの分泌）および／またはフィブリン生成が妨害される。いくつかのトロンビン阻害薬が当業者に知られており、そうした阻害薬は、本化合物と組み合わせて使用することが企図される。そのような阻害薬としては、限定はしないが、その薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含めて、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、およびメラガトランが挙げられる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドとしては、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、たとえば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ末端α−アミノボロン酸誘導体、および対応するそのイソチオウロニウム類似体が挙げられる。本明細書で使用するヒルジンという用語は、本明細書ではヒルログと呼ぶ、ヒルジンの適切な誘導体または類似体、たとえば、ジスルファトヒルジンを包含する。本明細書で使用する血栓溶解薬（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔもしくはｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ）または線維素溶解薬（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔもしくはｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ）という用語は、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。このような薬剤としては、その薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含めて、組織プラスミノーゲン活性化剤（天然または組換え）およびその改変型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、ＶＩＩａ因子阻害薬、ＰＡＩ−１阻害薬（すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子インヒビターの失活剤）、α２−抗プラスミン因子阻害薬、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化薬複合体が挙げられる。本明細書で使用するアニストレプラーゼという用語は、たとえば、その開示が参照により本明細書に組み込まれるＥＰ０２８，４８９に記載のとおりの、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化薬複合体を指す。本明細書で使用する用語ウロキナーゼは、二本鎖および一本鎖両方のウロキナーゼを意味するものとし、後者は、本明細書では、プロウロキナーゼとも呼ぶ。適切な抗不整脈薬の例としては、クラスＩ薬剤（プロパフェノンなど）、クラスＩＩ薬剤（メトプロロール、アテノロール、カルベジロール、プロプラノロールなど）、クラスＩＩＩ薬剤（ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド、イブチリドなど）、クラスＩＶ薬剤（ジルチアゼムやベラパミルなど）、ＩＡｃｈ阻害薬などのＫ＋チャネル開口薬、およびＩＫｕｒ阻害薬（たとえば、ＷＯ０１／４０２３１で開示されているものなどの化合物）が挙げられる。
【０２３２】
本発明の化合物は、降圧薬と組み合わせて使用することができ、そのような降圧活性は、当業者によって、標準の検定（たとえば、血圧測定）に従ってすぐに見極められる。適切な降圧薬の例としては、αアドレナリン遮断薬、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（たとえば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン）、血管拡張薬（たとえば、ヒドララジン）、利尿薬（たとえば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸  チクリナフェン、クロルタリドン、トルセミド、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、スピロノラクトン）、レニン阻害薬、ＡＣＥ阻害薬（たとえば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、シラザプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（たとえば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗薬（たとえば、シタクスセンタン、アトラセンタン、米国特許第５，６１２，３５９号および第６，０４３，２６５号で開示されている化合物）、ＥＴ／ＡＩＩ二重拮抗薬（たとえば、ＷＯ００／０１３８９で開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬（ＮＥＰ−ＡＣＥ二重阻害薬）（たとえば、ゲモパトリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ）や硝酸薬）が挙げられる。典型的な抗狭心症薬は、イバブラジンである。
【０２３３】
適切なカルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型またはＴ型）の例としては、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、およびミベフラジルが挙げられる。適切な強心配糖体の例としては、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
【０２３４】
一実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数の利尿薬と共投与することができる。適切な利尿薬の例としては、（ａ）ループ利尿薬、たとえば、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）など）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）など）、ブメタニド（ＢＵＭＥＸ（商標）など）、エタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）など）、（ｂ）チアジド型利尿薬、たとえば、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）、ＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）など）、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）やＯＲＥＴＩＣ（商標）など）、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）など）、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、インダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）など）、（ｃ）フタルイミジン型利尿薬、たとえば、クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）など）、メトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）など）、（ｄ）キナゾリン型利尿薬、たとえば、キネタゾン、および（ｅ）カリウム保持性利尿薬、たとえば、トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）など）、アミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）やＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）など）が挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、ループ利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、ループ利尿薬は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。さらに別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、フロセミドと共投与することができる。さらに別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、場合により制御または変更された放出形態のトルセミドでもよい、トルセミドと共投与することができる。
【０２３５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、チアジド型利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、チアジド型利尿薬は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、クロロチアジドと共投与することができる。さらに別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、ヒドロクロロチアジドと共投与することができる。別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物は、フタルイミジン型利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、フタルイミジン型利尿薬は、クロルタリドンである。
【０２３６】
適切な組合せ鉱質コルチコイド受容体拮抗薬の例としては、スピロノラクトンとエプレレノンが挙げられる。適切な組合せホスホジエステラーゼ阻害薬の例としては、ＰＤＥ３阻害薬（シロスタゾールなど）とＰＤＥ５阻害薬（シルデナフィルなど）が挙げられる。
【０２３７】
本発明の化合物は、コレステロールをモジュレートする薬剤（コレステロール低下薬を含める）、たとえば、リパーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ遺伝子発現阻害薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、スクアレンシクラーゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ複合阻害薬、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化薬、ＡＣＡＴ阻害薬、胆汁酸捕捉薬、またはミポメルセンなどの薬剤と組み合わせて使用することができる。
【０２３８】
適切なコレステロール／脂質低下薬および脂質プロファイル療法の例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（たとえば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）またはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎもしくはｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ）としても知られる）、ＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、アタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、またはビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）としても知られる））、スクアレン合成酵素阻害薬、フィブラート、胆汁酸捕捉剤（ｑｕｅｓｔｒａｎなど）、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、およびコレステリルエステル転送タンパク質阻害薬が挙げられる。
【０２３９】
抗炎症薬には、ｓＰＬＡ２およびｌｐＰＬＡ２阻害薬（ダラプラディブなど）、５ＬＯ阻害薬（アトレルエトン（ａｔｒｅｌｕｅｔｏｎ））、ならびにＩＬ−１およびＩＬ−１ｒ拮抗薬（カナキヌマブなど）も含まれる。
【０２４０】
他のアテローム性動脈硬化症薬として、たとえば、ボコシズマブと呼ばれる、ＰＣＳＫ９の作用をモジュレートする薬剤が挙げられる。
【０２４１】
２型糖尿病の心血管合併症は、有害なレベルのＭＰＯと関連付けられ、したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、特に、２型抗糖尿病薬と組み合わせて使用することができる。適切な抗糖尿病薬の例としては、（たとえば、インスリン、メトホルミン、ＤＰＰＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１作動薬、類似体および模倣薬、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２阻害薬）が挙げられる。適切な抗糖尿病薬としては、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬、たとえば、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載のもの、ジアシルグリセロールＯ−アシル基転移酵素１（ＤＧＡＴ−１）阻害薬、たとえば、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記載のもの、ＡＺＤ７６８７、ＬＣＱ９０８、ジアシルグリセロールＯ−アシル基転移酵素２（ＤＧＡＴ−２）阻害薬、モノアシルグリセロールＯ−アシル基転移酵素阻害薬、ＰＤＥ１０阻害薬、ＡＭＰＫ活性化薬、スルホニル尿素（たとえば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害薬（たとえば、テンダミスタット、トレスタチン、ＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬（たとえば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害薬（たとえば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシンＱ、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ））、ＰＰＡＲγ作動薬（たとえば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ作動薬（たとえば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、ＳＢ−２１９９９４）、ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、たとえば作動薬（たとえば、エキセンディン３やエキセンディン４）、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬（たとえば、トロダスケミン（ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）、ヒルチオサール（ｈｙｒｔｉｏｓａｌ）抽出物、Ｚｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）で開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害薬（たとえば、リスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬（たとえば、ＷＯ２００５１１６０１４にあるもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン、サクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害薬、Ａ２拮��薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬（ＧＫａ）、たとえば、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載のもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、またはＧＫＭ−００１、インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（たとえば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、たとえば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、エルツグリフロジン、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１を含めて、Ｅ．Ｃ．Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）に記載のもの、ならびにＷＯ２０１００２３５９４にあるもの、グルカゴン受容体モジュレーター、たとえば、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８、４３、１１９〜１３７に記載のもの、ＧＰＲ１１９モジュレーター、特に作動薬、たとえば、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、４４、１４９〜１７０に記載のもの（たとえば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、ＰＳＮ８２１）、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、たとえば、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９、１０（４）３５９〜３６４に記載のもの、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも呼ばれる）受容体モジュレーター、特に作動薬、たとえば、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載のものやＩＮＴ７７７、ＧＰＲ４０作動薬、たとえば、限定はしないがＴＡＫ−８７５を含めて、Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載のもの、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特に作動薬、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化薬、ならびにＳＧＬＴ１阻害薬、たとえば、ＧＳＫ１６１４２３５が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病薬のさらなる表示リストは、たとえば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行〜３０頁１９行で見ることができる。好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害薬（たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン）である。他の抗糖尿病薬として、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害薬またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害薬、アルドース還元酵素の阻害薬、鉱質コル��コイド受容体阻害薬、ＴＯＲＣ２の阻害薬、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害薬、ＰＫＣアイソフォーム（たとえば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害薬、脂肪酸合成酵素の阻害薬、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害薬、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、糖質コルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（たとえば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害薬またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害薬、ＩＬ１βを含めたＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲαのモジュレーターを含めることもできる。加えて、適切な抗糖尿病薬は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１で挙げられている機序を含む。
【０２４２】
当業者なら、本発明の化合物は、ＰＣＩ、ステント術、薬剤溶出性ステント、幹細胞療法、および植込み型ペースメーカー、除細動器、心臓再同期療法などの医療機器を始めとする、他の心血管または脳血管治療と連携して使用してもよいことを認めるところとなる。
【０２４３】
本発明の化合物は、哺乳動物において、神経炎症および神経変性薬と組み合わせて使用することができる。付加的な神経炎症および神経変性薬の例としては、抗うつ薬、抗精神病薬、抗疼痛薬、抗アルツハイマー病薬、および抗不安薬が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗うつ薬の具体的な部類の例として、ノルエピネフリン再取込み阻害薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体拮抗薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、および非定型抗うつ薬が挙げられる。適切なノルエピネフリン再取込み阻害薬には、第三級アミン三環系薬および第二級アミン三環系薬が含まれる。適切な第三級アミン三環系薬および第二級アミン三環系薬の例としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、およびマプロチリンが挙げられる。適切なＳＳＲＩの例としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンが挙げられる。モノアミンオキシダーゼ阻害薬の例としては、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシクロプラミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ）が挙げられる。適切なモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬の例としては、モクロベミドが挙げられる。本発明において使用する適切なＳＮＲＩの例としては、ベンラファキシンが挙げられる。適切な非定型抗うつ薬の例としては、ブプロピオン、リチウム、トラゾドン、およびビロキサジンが挙げられる。抗アルツハイマー病薬の例としては、メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体拮抗薬、およびドネペジルやガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害薬が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗不安薬の適切な部類の例として、ベンゾジアゼピン、セロトニン１Ａ受容体（５−ＨＴ１Ａ）作動薬、およびＣＲＦ拮抗薬が挙げられる。適切なベンゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムが挙げられる。適切な５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬としては、ブスピロンおよびイプサピロンが挙げられる。適切なＣＲＦ拮抗薬としては、ベルセルホント（ｖｅｒｕｃｅｒｆｏｎｔ）が挙げられる。適切な非定型抗精神病薬としては、パリペリドン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、およびクエチアピンが挙げられる。適切なニコチンアセチルコリン作動薬としては、ＣＰ−６０１９２７およびバレニクリンが挙げられる。抗疼痛薬としては、プレガバリン、ギャバペンチン、クロニジン、ネオスチグミン、バクロフェン、ミダゾラム、ケタミン、およびジコノチドが挙げられる。
【０２４４】
したがって、一実施形態では、組合せ医薬は、
式Ｉの化合物である第１の化合物または薬学的に許容できるその塩と、
感染性または炎症性疾患の治療に有用な承認薬物または臨床候補から選択される第２の化合物と、
任意選択の薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤と
を含む治療有効量の組成物を含む。
【０２４５】
特に、本発明は、
式Ｉの化合物である第１の化合物または薬学的に許容できるその塩と、
限定はしないが、ＴＮＦａ、ＩＬ１２および／もしくはＩＬ２３などの特定のサイトカインの作用を遮断するもの、を始めとする抗体もしくは低分子、または白血球動員の阻害薬、たとえば、Ｓ１Ｐ受容体のモジュレーターやインテグリン拮抗薬、またはＪＡＫキナーゼＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、および／もしくはＴＹＫ２の選択的もしくは非選択的阻害薬、ＰＤＥ４などの白血球機能もしくはＳＭＡＤ７の阻害薬からなる群から選択される第２の化合物と
を含む治療有効量の組成物を含む組合せ医薬を提供する。
【０２４６】
詳細な実施形態では、本発明は、第２の化合物が、
（ａ）インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、およびセルトリズマブペゴルから選択される抗ＴＮＦａ薬、
（ｂ）ウステキヌマブから選択される抗ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３薬、
（ｃ）オザニモドから選択されるＳ１Ｐ受容体のモジュレーター、
（ｄ）ベドリズマブ、エトロリズマブ（ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、およびナタリズマブから選択されるインテグリン拮抗薬、
（ｅ）トファシチニブ、フィルゴチニブ（ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ）、ＰＦ−０４９６５８４２、ＰＦ−０６６５１６００、およびＰＦ−０６２６３２７６から選択されるＪＡＫキナーゼの阻害薬、
（ｆ）アプレミラストから選択されるＰＤＥ４阻害薬、または
（ｇ）モンゲルセン（ｍｏｎｇｅｒｓｅｎ）から選択されるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド
から選択されたものである、式Ｉの化合物の医薬組成物を対象とする。
【０２４７】
たとえば、特定の疾患または状態を治療する目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明の化合物を含む２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてもよいことは、本発明の範囲内である。代表的なキットは、少なくとも１種の本発明の化合物と、指示を含む添付文書または他の表示とを含む。
【０２４８】
一般合成スキーム
本発明の化合物は、市販品として入手可能な出発材料、文献で知られている化合物、または当業者に知られている標準の合成方法および手順を用いて容易に調整される中間体から、本明細書で概略を述べる手順に従って調製することができる。有機分子の調製および官能基変換および操作のための標準の合成方法および手順は、関係のある科学技術文献または当分野の標準教本から容易に入手することができる。典型的または好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）を示す場合において、別段記載しない限り、他の工程条件も使用してよいことは理解されよう。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によって様々となりうる。当業者なら、本明細書に記載の化合物の生成を最適化する目的で、示した合成ステップの種類および順序を変化させてもよいことは認めるところとなる。
【０２４９】
本明細書に記載の工程は、当業界で知られている適切ないずれかの方法に従ってモニターすることができる。たとえば、生成物の生成は、核磁気共鳴分光法（たとえば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光側光法（たとえば、ＵＶ−可視）、質量分析などの分光手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィーによって、モニターすることができる。
【０２５０】
本明細書に記載の反応または工程は、適切な溶媒中で実施することができ、溶媒は、当業者の手で容易に選択することができる。適切な溶媒は通常、反応が実施される温度、すなわち、溶媒の凝固温度から溶媒の沸騰温度までの範囲となりうる温度において、反応物、中間体、および／または生成物と実質的に反応性でない。所与の反応は、１種の溶媒、または１種を超える溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに適する溶媒を、特定の反応ステップに応じて選択することができる。
【０２５１】
実施例および調製例において言及するものを含めて、以下の経路は、式Ｉの化合物の合成方法を示すものである。当業者なら、本発明の化合物およびその中間体を、本明細書で詳細に記載する方法以外の方法によって生成してもよいことは理解される。したがって、当業者は、本明細書に記載の方法を、当業界で知られている合成方法によって適合させてよいことになる。特に、合成、官能基相互変換、保護基の使用などの適切な手引き書として、たとえば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．（１９８９）；「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）；「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｓ  Ｗａｒｒｅｎ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８）；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｓ  Ｗａｒｒｅｎ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８２）；「Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＲＫ  ＭａｃｋｉｅおよびＤＭ  Ｓｍｉｔｈ、Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２）；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）；および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、ＰＪ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）；ならびに前記標準著作物のいずれかの改訂版が挙げられる。
【０２５２】
加えて、当業者なら、本発明の化合物の合成におけるいずれかの段階で、望ましくない副反応が防止されるように、１つまたは複数の敏感な基を保護することが必要または望ましい場合もあることは理解されよう。特に、アミノまたはカルボン酸基を保護することが必要または望ましい場合がある。本発明の化合物の調製において使用される保護基は、従来の要領で使用することができる。たとえば、そうした基を除去する方法についても記載している、参照により本明細書に組み込まれる「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓ、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）、特に、第７章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）および第５章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ」）を参照されたい。以下の一般合成法では、別段指定しない限り、置換基は、上記式Ｉの化合物に関して上で規定したとおりである。
【０２５３】
溶媒の比が示される場合において、比は、体積比である。
【０２５４】
当業者なら、以下のスキームにおいて述べる実験条件が、示される変換を行うのに適する条件の実例であること、および式（Ｉ）の化合物の調製に用いられる正確な条件に変化を加えることが必要または望ましい場合もあることを理解されよう。
【０２５５】
本明細書で例示する式（Ｉ）の誘導体は、以下に示す一般法に記載の手順によって、またはその型通りの変更形態によって調製することができる。本発明はまた、式（Ｉ）の誘導体を調製するこうした方法のいずれか１つまたは複数も、その中で使用されるいずれかの新規中間体に加えて包含する。当業者なら、以下の反応が、熱またはマイクロ波照射による加熱を受ける場合もあることを理解されよう。
【０２５６】
さらに、スキームに記載の順序と異なる順序で変換を実施する、または変換の１つまたは複数を、所望の本発明の化合物が得られるように変更することが必要または望ましい場合もあることを理解されよう。
【０２５７】
第１の方法によれば、ＬがＮである式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物から、スキーム１によって示されるとおりに調製することができる。
【０２５８】
【化５５】
2019524716.tif 000057
【０２５９】
式（ａ）、（ｂ）、および（Ｖ）の化合物は、市販品として入手可能であり、または文献または本明細書に記載の調製例に従って、当業者の手で合成することができる。
【０２６０】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ａ）の塩化アシルと式（ｂ）のアミンから、アミド結合形成ステップである工程ステップ（ｉ）に従って調製することができる。好ましい条件には、ＴＨＦまたはＥｔＯＡｃ中にて、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、高めの温度（６０℃）での反応が含まれる。
【０２６１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）のアミンから、工程ステップ（ｉｉ）に従って調製することができる。好ましい条件には、ＤＭＦやＮＭＰなどの適切な非プロトン性溶媒中にて、ＤＩＰＥＡなどの適切な有機塩基の存在下、高めの温度、たとえば１４０℃での、式（Ｖ）のアミンの式（ＩＶ）のハロ化合物との反応が含まれる。
【０２６２】
別法として、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）の酸と式（ｂ）のアミンから、スキーム２に示すとおりに調製してもよい。
【０２６３】
【化５６】
2019524716.tif 000058
【０２６４】
式ＶＩ）の化合物は、市販品として入手可能であり、または文献または本明細書に記載の調製例に従って、当業者の手で合成することができる。
【０２６５】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から、工程ステップ（ｉｉｉ）、すなわち、適切な組合せのアミド結合カップリング剤と有機塩基を媒介とする、Ｚが本明細書において別の場所で規定したとおりである式（ｂ）のアミンとのアミド結合形成ステップに従って調製することができる。典型的な条件は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、もしくはＤＭＡ中にて、室温もしくは高めの温度（たとえば、約８０℃）での、ＨＡＴＵもしくはＨＢＴＵとトリエチルアミンもしくはＤＩＰＥＡ、または２−ＭｅＴＨＦ、ＴＨＦ、もしくはトルエン中のプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％）とピリジンもしくはＤＩＰＥＡを、高めの温度、たとえば約６０℃で使用するものを含む。別法としての条件は、ピリジン中での三塩化ホスホリルによる処理、またはアセトニトリルもしくはジクロロメタン中でのＧｈｏｓｅｚ試薬による−１０℃〜還流温度の間での処理を含む。
【０２６６】
第２の方法によれば、式（Ｉ）の化合物を、式（ｂ）および（ＶＩＩＩ）の化合物から、スキーム３によって示されるとおりに別の順序で調製することができる。
【０２６７】
【化５７】
2019524716.tif 000059
【０２６８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム１に記載するとおり、ＲｘがＣ１〜Ｃ４、通常はエチルまたはメチルである式（ＶＩＩ）の化合物と、式（Ｖ）の化合物［（Ｖ）のアミンについては、以前に「Ｌ」と記載している］とから、工程ステップ（ｉｉ）に従って調製することができる。好ましい条件には、ＮＭＰなどの溶媒中にて、トリエチルアミンやＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下、高めの温度、たとえば１４０℃で１時間までのマイクロ波照射を施しながらの、アミンとハロゲン化物の反応が含まれる。別法として、アミンとハロゲン化物の反応は、２−プロパノール、ジオキサン、ＴＨＦなどの（場合によりＤＭＳＯを共溶媒として含有する）適切な溶媒中にて、有機塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下、通常は６０℃〜８０℃の間の高めの温度で実施される。
【０２６９】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、工程ステップ（ｉｖ）に従って、式（ｂ）のアミンで処理することにより調製できる。好ましい条件は、ＤＭＦやＮＭＰなどの適切な非プロトン性溶媒中にて、適切なカップリング剤、通常はＴＢＤの存在下、高めの温度、たとえば５０℃での反応である。
【０２７０】
第３の方法によれば、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＸ）および（ｂ）の化合物から、スキーム４によって示されるとおりに別の順序で調製することができる。
【０２７１】
【化５８】
2019524716.tif 000060
【０２７２】
式（ＩＸ）の化合物［Ｌについては、本明細書において以前に記載している］は、ＲｘがＣ１〜Ｃ４アルキル、通常はエチルまたはメチルである式（ＶＩＩＩ）のエステルから、無機塩基を媒介とする加水分解ステップである工程ステップ（ｖ）に従って調製することができる。好ましい条件は、水酸化リチウムまたはナトリウム水溶液、場合によりＴＨＦを共溶媒として含有するメタノールまたはエタノール中、室温〜６０℃の間を含む。
【０２７３】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に記載するとおり、式（ＩＸ）の化合物から、工程ステップ（ｉｉｉ）、すなわち、適切な組合せのアミド結合カップリング剤と有機塩基を媒介とする、式（ｂ）のアミン［Ｚについては、本明細書において以前に記載している］とのアミド結合形成ステップに従って調製することができる。
【０２７４】
好ましい条件は、高めの温度（たとえば約６０℃）でのＨＡＴＵとトリエチルアミンもしくはＤＩＰＥＡ、またはＴＨＦ中のプロピルホスホン酸無水物とＤＩＰＥＡおよびトリエチルアミンを高めの温度（たとえば約６０℃）で使用するものを含む。
【０２７５】
第４の方法によれば、ＬがＯである式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物［Ｚについては、本明細書において以前に記載している］と式（Ｘ）のアルコールから、スキーム５によって示されるとおりに調製することができる。
【０２７６】
【化５９】
2019524716.tif 000061
【０２７７】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）と（Ｘ）の化合物から、工程ステップ（ｖｉ）に従って調製することができる。典型的な条件には、ＤＭＦなどの適切な溶媒中にて、室温より低い温度（たとえば０℃）での、ＬｉＨＭＤＳなどの適切な非求核塩基による処理が含まれる。
【０２７８】
【化６０】
2019524716.tif 000062
【０２７９】
式（ＸＩ）の化合物は、スキーム６に記載するとおり、式（ＩＶ）の化合物［Ｚについては、本明細書において以前に記載している］から、アンモニア供給源を用いた求核芳香族置換である、工程ステップ（ｖｉｉ）に従って調製することができる。アンモニアの好ましい供給源は、水酸化アンモニウムなどのアンモニウム塩の水溶液である。このステップは、異なる温度範囲、通常は、８０℃より高い温度で、優先的には、１２０℃より高いマイクロ波照射を施しながら行うこともできるであろう。
【０２８０】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に記載するとおり、式（ＸＩ）の化合物から、工程ステップ（ｉｉｉ）、すなわち、適切な組合せのアミド結合カップリング剤と有機塩基を媒介とする、式（ＸＩＩ）の酸とのアミド結合形成ステップに従って調製することができる。
【０２８１】
中間体の多くが市販品として入手可能であること、および中間体が市販品として入手可能でない場合では、当業者の手でそのような中間体を調製することができる数多くの合成方法が、合成に関する文献から入手可能であることは、当業者に理解されるところとなる。
【０２８２】
実験手順および作業実施例
以下で、本発明の種々の化合物の合成について説明する。本発明の範囲内にある追加の化合物は、こうした実施例において説明する方法を、単独で、または当業界で一般に知られている技術と組み合わせて使用しながら調製することができる。
【０２８３】
上で描画した本発明の中間体化合物は、示された特定の鏡像異性体に限定されず、すべての立体異性体およびその混合物も包含すると理解される。また、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の中間体を包含しうると理解される。
【０２８４】
略語
以下で提示する実施例および調製例において、また前述のスキームにおいて、次の略語、定義、および分析手順が参照される場合がある。当業界で一般的な他の略語も使用する。標準のＩＵＰＡＣ命名法を使用している。
【０２８５】
ＡｃＯＨは、酢酸であり、
ＡｇＦは、フッ化銀であり、
ＡＩＢＮは、アゾビスイソブチロニトリルであり、
Ａｒは、アルゴンであり、
ａｑは、水性であり、
Ｂｎは、ベンジルであり、
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｂｏｃ２Ｏは、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであり、
ｂｒは、ブロードであり、
ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチルであり、
ｔＢｕＯＨは、ｔｅｒｔ−ブタノールであり、
ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムであり、
℃は、セルシウス度であり、
ＣＢｚ−Ｃｌは、クロロギ酸ベンジルであり、
ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルムであり、
Ｃｓ２ＣＯ３は、炭酸セシウムであり、
ＣｓＦは、フッ化セシウムであり、
δは、化学シフトであり、
ｄは、二重線であり、
ＤＣＭは、ジクロロメタン、塩化メチレンであり、
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり、
ＤＩＰＥＡは、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、
ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジドであり、
ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩およびＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物は、アミドカップリング試薬であり、
Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルであり、
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、
ＥｔＯＨは、エタノールであり、
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンであり、
ｇは、グラムであり、
ＨＡＴＵは、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートであり、
ＨＢＴＵは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
ＨＣｌは、塩酸であり、
ＨＣＯ２Ｈは、ギ酸であり、
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーであり、
Ｈ２Ｏは、水であり、
Ｈ２Ｏ２は、過酸化水素であり、
Ｈｒは、時間であり、
ＩＭＳは、工業用変性アルコールであり、
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムであり、
ＫＨＳＯ４は、硫酸水素カリウムであり、
ＫＯＡｃは、酢酸カリウムであり、
Ｌは、リットルであり、
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析であり、
ＬｉＡＬＨ４は、水素化アルミニウムリチウムであり、
ＬｉＨＭＤＳは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏは、水酸化リチウム一水和物であり、
Ｌｉ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）は、リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリドであり、
ｍは、多重線であり、
Ｍは、モル濃度であり、
ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり、
ＭｅＭｇＢｒは、臭化メチルマグネシウムであり、
ＭｅＯＨは、メタノールであり、
２−ＭｅＴＨＦは、２−メチルテトラヒドロフランであり、
ｍｇは、ミリグラムであり、
ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムであり、
ＭＨｚは、メガヘルツであり、
ｍｉｎは、分であり、
ｍＬは、ミリリットルであり、
ｍｍｏｌは、ミリモルであり、
ｍｏｌは、モルであり、
ＭＳｍ／ｚは、質量スペクトルピークであり、
ＭｓＣｌは、塩化メシルであり、
ＮａＣＮは、シアン化ナトリウムであり、
ＮａＢＨ４は、水素化ホウ素ナトリウムであり、  
Ｎａ２ＣＯ３は、炭酸ナトリウムであり、
ＮａＨは、水素化ナトリウムであり、
ＮａＨＳＯ４は、硫酸水素ナトリウムであり、
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムであり、
Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムであり、
ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドであり、
ＮＨ３は、アンモニアであり、
ＮＨ４Ｃｌは、塩化アンモニウムであり、
ＮＨ４ＨＣＯ３は、炭酸水素アンモニウムであり、
ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏは、ヒドラジン水和物であり、
ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌは、ヒドロキシルアミン塩酸塩であり、
ＮＨ４ＯＨは、水酸化アンモニウムであり、
ＮＨ４ＯＡｃは、酢酸アンモニウムであり、
ＮＭＰは、１−メチル−２−ピロリジノンであり、
ＮＭＲは、核磁気共鳴であり、
Ｐｄ／Ｃは、パラジウム炭素であり、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり、
Ｐｄ（ＯＨ）２は、水酸化パラジウムであり、
Ｐｄ（ＯＡｃ）２は、酢酸パラジウムであり、
Ｐｅｔ．Ｅｔｈｅｒは、石油エーテルであり、
ｐＨは、水素イオン指数（ｐｏｗｅｒ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ）であり、
ｐｐｍは、百万分率であり、
ＰｔＯ２は、酸化白金（ＩＶ）であり、
ｑは、四重線であり、
ｒｔは、室温であり、
ＲＴは、保持時間であり、
ｓは、一重線であり、
ｓａｔ．は、飽和であり、
ＳＣＸは、強カチオン交換であり、
ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーであり、
ｔは、三重線であり、
Ｔ３Ｐは、プロピルホスホン酸無水物であり、
ＴＢＡＦは、フッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムであり、
ＴＢＤは、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エンであり、
ＴＢＭＥは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテルであり、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４は、チタン（ＩＶ）プロポキシドであり、
ＴＰＴＵは、アミドカップリング剤である２−（２−ピリドン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであり、
μＬは、マイクロリットルであり、
μｍｏｌは、マイクロモルである。
【０２８６】
１Ｈおよび１９Ｆ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提案する構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークを示すための従来の略語、たとえば、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｒ：ブロードを使用して、（１Ｈ−ＮＭＲについては）テトラメチルシランから低磁場への、（１９Ｆ  ＮＭＲについては）トリクロロ−フルオロ−メタンから高磁場への百万分率で示す。
【０２８７】
一般的な溶媒については、以下の略語、すなわち、ＣＤＣｌ３：ジュウテロクロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６：ジュウテロジメチルスルホキシド、およびＭｅＯＨ−ｄ４：ジュウテロメタノールを使用している。該当する場合において、互変異性体は、ＮＭＲデータ内に記録される場合もあり、一部の交換可能なプロトンは、認識できない場合もある。
【０２８８】
質量スペクトル、ＭＳ（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して記録した。
【０２８９】
該当する場合において、また別段記載しない限り、提供するｍ／ｚデータは、１９Ｆ、３５Ｃｌ、７９Ｂｒ、および１２７Ｉ同位体についてのものである。
【０２９０】
分取ＴＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーを使用した場合において、当業者は、所望の化合物を精製するのに、いかなる組合せの溶媒を選択してもよい。
【０２９１】
一般に、反応後に薄層クロマトグラフィーおよび／または液体クロマトグラフィー−質量分析を行い、適宜、後処理にかけた。精製は、実験によって異なってよく、一般に、溶離液／勾配に使用する吸着剤、溶媒、および溶媒比が、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択されたことは、当業者の認めるところとなる。ＨＰＬＣ精製は、順固定相、逆固定相、キラル固定相、および超臨界溶離液の使用を含めた様々な手段で実施してよいことも、当業者の認めるところとなる。クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣ精製の条件の適切な選択は、当業者が見定めることとなる。
【０２９２】
アキラル分析ＨＰＬＣ条件
ライブラリープロトコールからの実施例１〜１２９の特徴付けには、次の方法を使用した。
【０２９３】
【表１−１】
2019524716.tif 000063
【０２９４】
【表１−２】
2019524716.tif 000064
【０２９５】
アキラル分取ＨＰＬＣ条件
ライブラリープロトコールからの実施例１〜１２９の精製には、次の方法を使用した。当業者なら、適切な溶媒勾配をかけて、十分な純度で標題化合物を得るであろう。
【０２９６】
【表２】
2019524716.tif 000065
【０２９７】
キラル分析ＳＦＣ条件
方法ＣＡ−Ａ：カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  １５０×内径４．６ｍｍ、３μｍ；移動相：ＣＯ２中４０％のＥｔＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）；４０℃で２．５ｍＬ／分の流量。
方法ＣＡ−Ｂ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３  １５０×内径４．６ｍｍ、３μｍ；移動相：ＣＯ２中ＥｔＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）（５分で５％〜４０％）；流量：３５℃で２．５ｍＬ／分。
方法ＣＡ−Ｃ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ５０×内径４．６ｍｍ、３μｍ；移動相：ＣＯ２中４０％のＥｔＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）；流量：４０℃で４ｍＬ／分。
方法ＣＡ−Ｄ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １５０×内径４．６ｍｍ、３μｍ；移動相：ＣＯ２中４０％のｉｓｏ−プロパノール（０．０５％のＤＥＡ）；２．５ｍＬ／分の流量。
方法ＣＡ−Ｅ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−３  １００×内径４．６ｍｍ、３μｍ；移動相：ＣＯ２中ＥｔＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）（４．５分で５％〜４０％）；流量：２．８ｍＬ／分。
方法ＣＡ−Ｆ：カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １５０×内径４．６ｍｍ、３μｍ；移動相：ＣＯ２中ｉｓｏ−プロパノール（０．０５％のＤＥＡ）（５．５分で５％〜４０％）；流量：３５℃で２．５ｍＬ／分。
方法ＣＡ−Ｇ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １５０×内径４．６ｍｍ、３μｍ；移動相：ＣＯ２中ＥｔＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）（５．５分で５％〜４０％）；流量：３５℃で２．５ｍＬ／分。
【０２９８】
キラル分取ＳＦＣ条件
方法ＣＰ−Ａ：Ｃ２  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍカラム、８０ｍＬ／分の流量のＣＯ２中５５％のＥｔＯＨ（０．１の％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で溶離させる。
方法ＣＰ−Ｂ：ＯＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍカラム、８０ｍＬ／分の流量のＣＯ２中４０％のＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で溶離させる。
方法ＣＰ−Ｃ：ＡＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍカラム、８０ｍＬ／分の流量のＣＯ２中５０％のＥｔＯＨ（０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で溶離させる。
方法ＣＰ−Ｄ：ＡＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍカラム、５０ｍＬ／分の流量でのＣＯ２中４０％のｉｓｏ−プロパノール（０．０５％のＤＥＡ）で溶離させる。
方法ＣＰ−Ｅ：ＡＳ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍカラム、６０ｍＬ／分の流量のＣＯ２中２０％のＥｔＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）で溶離させる。
方法ＣＰ−Ｆ：ＯＪ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍカラム、６０ｍＬ／分の流量のＣＯ２中２５％のＭｅＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）で溶離させる。
方法ＣＰ−Ｇ：ＡＹ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍカラム、８０ｍＬ／分の流量のＣＯ２中４５％のｉｓｏ−プロパノール（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で溶離させる。
【０２９９】
実験手順
実験は、特に、酸素もしくは水分に敏感な試薬もしくは中間体を用いた場合では、一般に不活性雰囲気（窒素もしくはアルゴン）中で実施した。市販の溶媒および試薬は、一般に、適切な場合では無水溶媒を含めて、それ以上精製せずに使用した（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）のＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）。生成物は、一般に、真空乾燥した後、さらなる反応に進め、または生物学的試験にかけた。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）計測のいずれかから報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で示す。
【０３００】
他の実施例または方法における手順を参考とする合成について、反応条件（反応の長さおよび温度）は、様々となりうる。一般に、反応後に薄層クロマトグラフィーおよび／または液体クロマトグラフィー−質量分析を行い、適宜、後処理にかけた。精製は、実験によって異なってよく、一般に、溶離液／勾配に使用する吸着剤、溶媒、および溶媒比が、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択されたことは、当業者の認めるところとなる。ＨＰＬＣ精製は、順固定相、逆固定相、キラル固定相、および超臨界溶離液の使用を含めた様々な手段で実施してよいことも、当業者の認めるところとなる。クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣ精製の条件の適切な選択は、当業者が見定めることとなる。
【０３０１】
以下の調製例は、後続の方法および実施例において使用するある特定の中間体の調製について述べるものである。以下の調製例、方法、および実施例は、本発明の特定の実施形態およびその調製について説明するものであり、特許請求の範囲を含めた本明細書を、いかなる形でも限定しないものである。別段指摘しない限り、反応物はすべて、市販品として入手した。さらに、５９、６０、７３などの一部の調製例では、実際に特徴付けられているのは塩形態であるが、遊離塩基の合成経路を記載している。当業者なら、塩の単離は、文献において見出すことができる標準手順に従って、遊離塩基を適切な溶媒中で対応する酸と混合することにより実施できることを理解されよう。
【０３０２】
バニン１調製
調製例１
２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
【０３０３】
【化６１】
2019524716.tif 000066
エチル２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート（調製例７、２．５０ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌを滴下によって加えて、残渣をｐＨ４に酸性化した。得られる固体を濾別し、真空乾燥して、標題化合物を褐色の固体、２．００ｇ、８９％として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.59 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.42-8.60 (m, 3H), 8.73
(s, 2H). LCMS m/z = 231 [M+H]+
【０３０４】
調製例２
２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
【０３０５】
【化６２】
2019524716.tif 000067
エチル２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート（調製例８、１．２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ、４：２：１）懸濁液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９７１ｍｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発にかけた。１Ｎ  ＨＣｌ溶液を使用して残渣をｐＨ３に調整し、得られる懸濁液を２０℃で１０分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、水（５ｍＬ×２）で洗浄した。固体を３回トルエンとの同時蒸発にかけて、標題化合物を淡色の固体、８５０ｍｇ、７９％として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.59 (d, 2H), 8.57 (dd, 1H), 8.71-8.78 (m, 3H), 9.07 (s, 1H), 12.85
(br s, 1H). LCMS m/z = 232 [M+H]+
【０３０６】
調製例３
２−［（ピラジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
【０３０７】
【化６３】
2019524716.tif 000068
エチル２−［（ピラジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート（調製例９、１７１０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６．６ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８３０ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の水（１３．２ｍＬ）溶液で処理し、得られる溶液を室温で２時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（３５ｍＬ）を加えた後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加え、混合物を減圧下で濃縮した。得られる水層を濾過し、得られる褐色の固体を減圧下で乾燥させて、標題化合物、１．１２ｇ、７３％を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.72 (d, 2H), 8.50-8.61 (m, 4H), 8.72 (d, 1H), 12.79 (br s, 1H).
LCMS m/z = 232 [M+H]+
【０３０８】
調製例４
２−｛［（１Ｓ）−（１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸
【０３０９】
【化６４】
2019524716.tif 000069
エチル２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート（調製例１０、２．２９ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、および水（５ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（８３８ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下して加え、次いで、反応液を２０分間撹拌した。混合物を真空濃縮し、６Ｍ  ＨＣｌ（３．５ｍＬ）を加えてｐＨを約２に下げた。得られる固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を淡黄色の固体、１．７ｇ、８２％として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.55 (d, 3H), 5.24-5.32 (m, 1H), 8.50-8.59 (m, 3H), 8.63-8.76 (m,
3H), 12.75 (s, 1H). LCMS m/z = 246 [M+H]+
【０３１０】
調製例５
２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸
【０３１１】
【化６５】
2019524716.tif 000070
黄色のエチル２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート（調製例１１、２．００ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（８０．０ｍＬ／１５．０ｍＬ／１５．０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１．６８ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を加え、得られる懸濁液を３０℃で１８時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を使用して反応混合物をｐＨ２に酸性化した。減圧下で溶媒を除去して黄色の固体を得、これをＭｅＯＨ／ＴＨＦ（８０ｍＬ／４０ｍＬ）で摩砕し、固体を濾別し、濾液を真空濃縮して、標題化合物を定量的収率で灰色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :
δ 1.30-1.35 (m, 2H), 1.46-1.50 (m, 2H), 8.61 (s, 2H),
8.70-8.76 (m, 2H), 8.93 (s, 1H), 9.00 (s, 1H). LCMS m/z = 258 [M+H]+
【０３１２】
調製例６
２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸
【０３１３】
【化６６】
2019524716.tif 000071
黄色のエチル２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート（調製例１２、９００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ、４：２：１）懸濁液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６９１ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で２時間撹拌した。冷却した反応液を真空濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ３に調整した。得られる懸濁液を２０℃で１０分間撹拌し、固体を濾過によって収集し、水（５ｍＬ×２）で洗浄した。固体をトルエンとの同時蒸発にかけて（３回）、標題化合物を黄色の固体、１７０ｍｇ、２１％として得た。濾液を減圧下で蒸発にかけ、得られる黄色の油状物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０  １０μカラムを使用し、ＭｅＣＮ中０．２２５％のＴＦＡ水溶液を３０ｍＬ／分の流量で溶離液とする分取ＨＰＬＣによって精製して、追加の生成物を淡黄色の固体、１９５ｍｇ、収率２４％として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (d, 3H), 5.21-5.27 (m, 1H), 8.64-8.72 (m, 3H), 8.76 (s, 2H),
8.84 (s, 1H), 9.07 (s, 1H). LCMS m/z = 246 [M+H]+
【０３１４】
調製例７
エチル２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート
【０３１５】
【化６７】
2019524716.tif 000072
エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（３．５０ｇ、２１８．８ｍｍｏｌ）および３−ピリジンメタンアミン（２．０３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、ＤＩＰＥＡ（７．２７ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応液を６０℃で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７：９３）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を褐色の固体、３．５０ｇ、７２％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, 3H), 4.36 (q, 2H), 4.74 (d, 2H), 6.03 (br s, 1H), 7.29 (d,
1H), 7.68 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.85 (br s, 2H). LCMS m/z = 259
[M+H]+
【０３１６】
調製例８
エチル２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート
【０３１７】
【化６８】
2019524716.tif 000073
エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（７００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、５−ピリジンメタンアミン（４５０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２４２０ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした黄色の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応液を真空濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜８８：１２）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の固体、９３３ｍｇ、９６％として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 4.61 (d, 2H), 8.66 (br t, 1H), 8.77 (s,
4H), 9.08 (s, 1H). LCMS m/z = 260 [M+H]+
【０３１８】
調製例９
エチル２−［（ピラジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート
【０３１９】
【化６９】
2019524716.tif 000074
エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（６ｇ、３２．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．４ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）溶液に、２−アミノメチルピラジン（３．５１ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流させながら１６時間加熱した。冷却した反応混合物を真空濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０：１００〜６０：４０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の固体、７．２ｇ、８６％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1.37 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.71 (br s, 1H), 8.50 (s,
1H), 8.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.86 (br s, 2H). LCMS m/z = 260 [M+H]+
【０３２０】
調製例１０
エチル２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート
【０３２１】
【化７０】
2019524716.tif 000075
Ｎ２中にて、１−（ピラジン−２−イル）エタンアミン（４６９．０ｇ、３８１０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１．９Ｌ）溶液を、機械式撹拌機（ガラスロッド、ｔｅｆｌｏｎパドル）および内部温度計を備えた５Ｌの反応器に入れた。撹拌しながら、固体としてエチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（７１１ｇ、３８１０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（６４０ｇ、４９５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を徐々に８８℃に温め、７時間撹拌し、次いで冷ました。タンクの中身を６Ｌの三角フラスコに移し、タンクを２−プロパノールですすいだ。溶液を真空濃縮して、体積のおよそ半分を除去した。三角フラスコの中身を、ジャケット、１Ｌのフラスコに接続した短行程蒸留設備、および機械式撹拌機を備えた１０Ｌのタンクに移した。三角フラスコおよびフラスコは、すべての固体が移されるまで水ですすいだ。得られる懸濁液を真空中にて５０℃で５時間撹拌し、次いで、混合物を室温に冷ました。水（２Ｌ）を加え、混合物を２時間撹拌し、次いで、固体を濾別し、水（５００ｍＬ）で十分に洗浄した。固体を真空乾燥した。濾液を真空濃縮し、得られる固体を濾別し、乾燥させて、追加の生成物を得た。これを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣ−Ｈ  ５０×２５０カラムを使用し、２５０ｍＬ／分の流量の６５：３５のＣＯ２：ＭｅＣＮで溶離させる、２１５ｎｍの波長でのキラルＳＦＣ分離によって精製して、標題化合物を、静置後に結晶した淡橙色の油状物、４４１ｇとして得た。ＲＴ＝１．３８分；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (t, 3H), 1.63 (d, 3H), 4.35 (q, 2H), 5.42 (五重線, 1H), 6.58 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.85
(br s, 2H). LCMS m/z = 274 [M+H]+
さらに溶離させると、第２の鏡像異性体が橙色の固体、４８７ｇとして得られた。
【０３２２】
調製例１１
エチル２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート
【０３２３】
【化７１】
2019524716.tif 000076
黄色の１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパンアミン塩酸塩（調製例２６、４．８７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１７．３ｍＬ、９９．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を４５℃で１５分間撹拌した。エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（３．７１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られる黄色の懸濁液を６０℃で１８時間加熱した。混合物を１８℃に冷却し、得られる固体を濾別し、濾液を真空濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５０：５０〜９０：１０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の固体、３．３１ｇ、５８％として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 1.35 (t, 3H), 1.40-1.45 (m, 2H), 1.47-1.52 (m, 2H), 4.32 (q, 2H),
8.69 (s, 2H), 8.76-8.84 (m, 2H), 8.96 (s, 1H). LCMS m/z = 286 [M+H]+
【０３２４】
調製例１２
エチル２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート
【０３２５】
【化７２】
2019524716.tif 000077
エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（６００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、１−（５−ピリミジン−イル）エタンアミン（４３６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．０８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）に懸濁させた黄色の懸濁液を、６０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応液を真空濃縮して、黄色の油状物を得た。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜８８：１２）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の油状物、収率８８％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1.36 (t, 3H), 1.67 (d, 3H), 4.34 (q, 2H), 5.21-5.29 (m, 1H), 6.06
(br d, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.82 (s, 2H), 9.13 (s, 1H). LCMS m/z = 274 [M+H]+
【０３２６】
調製例１３
エチル２−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート
【０３２７】
【化７３】
2019524716.tif 000078
エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（１．５３ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）溶液に、６−メチル−３−ピリジンメタンアミン（１．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を還流させながら８時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０：１００〜３０：７０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の固体、１．５ｇ、６７％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1.37 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.67 (d, 2H), 7.12 (d,
1H), 7.56 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H). 8.85 (br s, 2H). LCMS m/z =273 [M+H]+
【０３２８】
調製例１４
エチル２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロブチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート
【０３２９】
【化７４】
2019524716.tif 000079
Ｎ２中にて、１−（ピラジン−２−イル）シクロブタンアミン（調製例４２、１．７ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）溶液に、エチル２−フルオロピリミジン−５−カルボキシレート（調製例２１、１．７ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３５：６５）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の油状物、２．１ｇ、７０％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1.33 (t, 3H), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.48-2.52 (m,
2H), 2.86-2.91 (m, 2H), 4.31 (q, 2H), 6.53 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.55 (s,
1H), 8.73-8.87 (m, 3H). LCMS m/z = 300 [M+H]+
【０３３０】
調製例１５
エチル２−｛［２−（ピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート
【０３３１】
【化７５】
2019524716.tif 000080
Ｎ２中にて、２−ピラジン−２−イルプロパン−２−アミン（市販品、１．６９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、エチル２−フルオロピリミジン−５−カルボキシレート（調製例２１、１．４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６０：４０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．２ｇ、５１％を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 1.33 (t, 3H), 1.85 (s, 6H), 4.31 (q, 2H), 6.57 (s, 1H), 8.42 (s,
1H), 8.49 (s, 1H), 8.66-8.80 (m, 3H). LCMS m/z = 288 [M+H]+
【０３３２】
調製例１６
エチル２−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート
【０３３３】
【化７６】
2019524716.tif 000081
エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（１５ｇ、８０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（４８ｍＬ）溶液に、１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン（調製例３０ａ、１０．９ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を還流させながら１６時間加熱した。冷却した混合物を真空濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０：１００〜３０：７０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の固体、１６ｇ（６９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (t, 3H), 1.61 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.33 (q, 2H), 5.22-5.30
(m, 1H), 5.92 (br d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.82 (s,
2H). LCMS m/z = 287 [M+H]+
【０３３４】
調製例１７
エチル２−｛［（１Ｓ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート
および
調製例１８
エチル２−｛［（１Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート
【０３３５】
【化７７】
2019524716.tif 000082
エチル２−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート（調製例１６）を、ＡＤ  ２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０μｍカラム；２００ｍｌ／分、３８℃のＣＯ２中６０％のＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）を使用するＳＦＣ分離によってさらに精製してエチル２−｛［（１Ｓ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレートを黄色の油状物（ＲＴ：６．３１１分、５．７３ｇ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (t, 3H), 1.60 (d, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.33 (q, 2H), 5.22-5.29
(m, 1H), 5.94 (br d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.81 (s,
2H). LCMS m/z = 287 [M+H]+. α[D]26 = 134.9°(c
= 1.012, CHCl3).
【０３３６】
さらに溶離させると、エチル２−｛［（１Ｓ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレートが黄色の油状物（ＲＴ：７．４８１分、５．７７ｇ、４４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (t, 3H), 1.60 (d, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.33 (q, 2H), 5.22-5.29
(m, 1H), 5.98 (br d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.81 (s,
2H). LCMS m/z = 287 [M+H]+. α[D]25.7 = -129.4°(c
= 1.151, CHCl3)
【０３３７】
調製例１９
エチル４−メチル−２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート
【０３３８】
【化７８】
2019524716.tif 000083
エチル２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１５ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）溶液に、１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパンアミン塩酸塩（調製例２６、５７３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を、１４０℃で４０分間マイクロ波照射を施しながら撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（８０：２０〜４０：６０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色のゴム質、２００ｍｇ、３３％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (t, 3H), 1.42 (br s, 4H), 2.64 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.22 (br
s, 1H), 8.67 (br s, 2H), 8.82 (br s, 1H), 9.04 (s, 1H). LCMS m/z = 300 [M+H]+
【０３３９】
調製例２０
エチル４−メチル−２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート
【０３４０】
【化７９】
2019524716.tif 000084
標題化合物は、エチル２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレートと２−（アミノメチル）ピラジンから、ＤＣＭ：ＭｅＯＨをカラム溶離液として使用したことを除いては調製例１９に記載の方法と類似した方法に従って、５９％の収率でオフホワイト色の固体として取得した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (t, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 4.85 (d, 2H), 6.63 (br s,
1H), 8.48 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.63 (br s, 1H). LCMS m/z = 274
[M+H]+
【０３４１】
調製例２１
エチル２−フルオロピリミジン−５−カルボキシレート
【０３４２】
【化８０】
2019524716.tif 000085
無色のエチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（５．０ｇ、２６．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、ＡｇＦ（６．８ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られる懸濁液を７０℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、およそ１０ｍＬの体積とした。溶液を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の固体２．９ｇ、６４％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1.43 (t, 3H), 4.45 (q, 2H), 9.21 (s, 2H). LCMS m/z = 171 [M+H]+
【０３４３】
調製例２２
（２−クロロピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン
【０３４４】
【化８１】
2019524716.tif 000086
−１０℃の２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（３０ｇ、１８９．２ｍｍｏｌ）および８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（３６．６ｇ、２０６．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２１０ｍＬ）スラリーに、プロピルホスホン酸無水物溶液（２７３ｍＬ、４５８．９ｍｍｏｌ、５０％ＥｔＯＡｃ溶液）をゆっくりと加えた。次いで、Ｅｔ３Ｎ（９６ｍＬ、６８８．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９０ｍＬ）溶液を、温度を−５℃未満に保ちながら、３時間かけて加えた。混合物をこの温度で１０分間撹拌し、次いで、水（３００ｍＬ）を加えた。得られるスラリーを、もはや蒸留が認められなくなるまで、減圧下で蒸発にかけ（３５℃、９０ｍｍＨｇ）、次いで５℃に冷却した。スラリーを濾過し、固体を水（９０ｍＬ）で洗浄した。得られる白色の固体を４０℃の真空オーブンにおいて乾燥させて、標題化合物４９．７５ｇ、９６％を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55-1.61 (m, 2H), 1.65-1.69 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 3.37 (s,
1H), 3.57-3.82 (m, 7H), 8.82 (s, 2H). LCMS m/z = 282 [M+H]+
【０３４５】
調製例２３
（２−クロロピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン
【０３４６】
【化８２】
2019524716.tif 000087
２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（３．０ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン（２．８９ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物溶液（１２．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、５０％ＥｔＯＡｃ溶液）、およびＥｔ３Ｎ（９．５７ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁させた黄色の懸濁液を、６０℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色の固体、３．０７ｇ、６１％として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.64-1.79 (m, 4H), 3.43-3.48 (m, 2H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.81 (s,
2H), 4.16 (s, 2H), 9.00 (s, 2H). LCMS m/z = 268 [M+H]+
【０３４７】
調製例２４
２−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩
【０３４８】
【化８３】
2019524716.tif 000088
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−イル］カルバメート（調製例３３、５．７ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）溶液を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を圧力下で蒸発にかけ、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色の固体、４．０ｇ、９６％として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.71 (s, 6H), 8.20 (br s, 1H), 9.09 (s, 2H), 9.15-9.18 (m, 3H).
LCMS m/z = 138 [M+H]+
【０３４９】
調製例２５
１−（ピリミジン−５−イル）シクロブタンアミン塩酸塩
【０３５０】
【化８４】
2019524716.tif 000089
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（ピリミジン−５−イル）シクロブチル］カルバメート（調製例３４）から、調製例２４に記載の手順に従って、定量的収率で取得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.81-1.86 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 4H), 9.03 (s,
2H), 9.17-9.28 (m, 4H).  LCMS m/z =150 [M+H]+
【０３５１】
調製例２６
１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパンアミン塩酸塩
【０３５２】
【化８５】
2019524716.tif 000090
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］カルバメート（調製例３５）（１９．０ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）溶液を、２５℃で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を黄色の固体、１３．６ｇ（９８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30-1.35 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 2H), 8.92 (s, 2H), 9.15 (s, 1H),
9.33 (br s, 3H). LCMS m/z = 136 [M+H]+
【０３５３】
調製例２７
（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩
【０３５４】
【化８６】
2019524716.tif 000091
２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］プロパン−２−スルフィンアミド（調製例４６、３２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中１Ｍ  ＨＣｌ（８ｍＬ）中の混合物を、０℃で１時間撹拌した。得られる懸濁液を減圧下で蒸発にかけて、標題化合物を定量的収率でオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 1.69 (d, 3H), 4.75-4.82 (m, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.82
(d, 1H).  LCMS m/z = 124 [M+H]+
【０３５５】
調製例２８〜３０
【０３５６】
【化８７】
2019524716.tif 000092
化合物を、適切なスルフィンアミド出発材料から、調製例２７に記載の手順に従って、概ね定量的収率で調製した。
【０３５７】
【表３】
2019524716.tif 000093
【０３５８】
調製例３０
１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン
【０３５９】
【化８８】
2019524716.tif 000094
（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン（調製例５５、１６．０ｇ、１０６．５４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（１０．７ｇ、１３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１３７ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（２２８ｍＬ）に溶かした還流状態の溶液に、Ｚｎ粉（２０．９ｇ、３２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られる混合物を９５℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で蒸発にかけ、残渣をＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞１２に塩基性化した。得られる懸濁液を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄し、有機濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾別し、濾液を減圧下で蒸発にかけて、標題化合物を黄色の油状物、１４．３ｇ（９８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.23 (d, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.94-4.01 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.64
(dd, 1H), 8.40 (d, 1H). LCMS m/z = 137 [M+H]+
【０３６０】
調製例３１
３−（ピラジン−２−イル）オキセタン−３−アミン
【０３６１】
【化８９】
2019524716.tif 000095
２−メチル−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イル）オキセタン−３−イル］プロパン−２−スルフィンアミド（調製例４４、２．２ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１Ｍ、５ｍＬ）溶液を、０℃で５分間撹拌した。得られる沈殿を濾別した。濾過ケークをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３を加え（４ｇ）、混合物を２５℃で１５分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗材料を、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（０：１００〜５：９５）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物を黄色の油状物、４００ｍｇ、１０％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.77-4.82 (m, 2H), 4.89-4.93 (m, 2H), 9.03 (s, 2H), 9.18 (s, 1H).
LCMS m/z = 152 [M+H]+
【０３６２】
調製例３２
３−（ピリミジン−５−イル）オキセタン−３−アミン
【０３６３】
【化９０】
2019524716.tif 000096
標題化合物は、２−メチル−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イル）オキセタン−３−イル］プロパン−２−スルフィンアミド（調製例４４）から、調製例３１に記載の方法と類似した方法に従って、９３％の収率で黄色の油状物として取得した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.78 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 9.03 (s, 2H), 9.18 (s, 1H). LCMS m/z =
152.1 [M+H]+
【０３６４】
調製例３３
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−イル］カルバメート
【０３６５】
【化９１】
2019524716.tif 000097
Ｅｔ３Ｎ（ＫＯＨで乾燥させたもの）（８５５ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）プロパン酸（調製例３６、１１７０ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を蒸留ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＰＰＡ（２３３０ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間１１０℃に加熱した。冷却した混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。残渣を、石油エーテル中０〜４０％のＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色の油状物、１．０３ｇ、６２％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (br s, 9H), 1.65 (s, 6H), 5.12 (br s, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.08
(s, 1H). LCMS m/z = 238 [M+H]+
【０３６６】
調製例３４
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（ピリミジン−５−イル）シクロブチル］カルバメート
【０３６７】
【化９２】
2019524716.tif 000098
標題化合物は、１−（ピリミジン−５−イル）シクロブタン−１−カルボン酸（調製例３７）から、調製例３３に記載の方法に従って、３４％の収率で取得した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (br s, 9H), 1.80-1.98 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.42-2.48
(m, 2H), 2.53-2.57 (m, 2H), 8.79 (s, 2H), 9.09 (s, 1H). LCMS m/z = 250 [M+H]+
【０３６８】
調製例３５
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］カルバメート
【０３６９】
【化９３】
2019524716.tif 000099
１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（調製例３８、６．７ｇ、４０．８１ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１２０ｍＬ）懸濁液に、３０℃で、ＤＰＰＡ（１３．５０ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．１９ｇ、６１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物をＮ２で脱気し、１００℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を真空濃縮し、残渣をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）水溶液と石油エーテル（５０ｍＬ）とに分配した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、得られる固体を濾過によって収集した。固体をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、および石油エーテル（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いで真空乾燥して、標題生成物を白色の固体、８．１ｇ、収率８４％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24-1.32 (m, 2H), 1.38-1.48 (m, 11H), 5.27-5.40 (m, 1H), 8.61 (s,
2H), 9.06 (s, 1H). LCMS m/z = 236 [M+H]+
【０３７０】
調製例３６
２−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）プロパン酸
【０３７１】
【化９４】
2019524716.tif 000100
メチル２−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）プロパノエート（調製例３９、１．４３ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（６３５ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５℃で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、水溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝３に酸性化した。この水溶液をさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を減圧下で蒸発にかけた。粗生成物を（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）の溶液（２０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発にかけて、標題化合物を白色の固体、１．３ｇ（収率９９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.47 (s, 6H), 8.76 (s, 2H), 8.99 (s, 1H). LCMS m/z = 165 [M-H]-
【０３７２】
調製例３７
１−（ピリミジン−５−イル）シクロブタン−１−カルボン酸
【０３７３】
【化９５】
2019524716.tif 000101
メチル１−（ピリミジン−５−イル）シクロブタン−１−カルボキシレート（調製例４０、２．６ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１．０８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を１８℃で２時間撹拌した。反応液を真空濃縮し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化した（白色の固体が生成した）。固体を濾過によって収集し、水（５ｍＬ×２）で洗浄した。固体を３回トルエンとの同時蒸発にかけて、標題化合物を白色の固体、１．１０ｇ、収率４３％として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.81-1.92 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 2H), 2.70-2.79
(m, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.09 (s, 1H). LCMS m/z = 179 [M+H]+
【０３７４】
調製例３８
１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０３７５】
【化９６】
2019524716.tif 000102
標題化合物は、メチル１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（調製例４１）から、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）を溶媒として使用しながら反応を実施したことを除いては調製例３７に記載の方法と同様の方法に従って、７７％の収率で取得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28-1.33 (m, 2H), 1.49-1.54 (m, 2H), 8.78 (s, 2H), 9.07 (s, 1H),
12.69 (br s, 1H). LCMS m/z = 163 [M-H]-
【０３７６】
調製例３９
メチル２−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）プロパノエート
【０３７７】
【化９７】
2019524716.tif 000103
Ｎ２中にて、−７８℃のメチル２−（ピリミジン−５−イル）アセテート（１．５ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（３９．４ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を滴下して加えた。得られる混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に、−７８℃で、ヨードメタン（１５．１ｇ、１０６．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。加え終えた後、得られる褐色の溶液を１８℃に温め、１６時間撹拌した。反応液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、褐色の液体を得た。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の油状物、１．３ｇ、７３％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.63 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 8.73 (s, 2H), 9.10 (s, 1H).  LCMS
m/z = 181 [M+H]+
【０３７８】
調製例４０
メチル１−（ピリミジン−５−イル）シクロブタン−１−カルボキシレート
【０３７９】
【化９８】
2019524716.tif 000104
Ｎ２中にて、黄色のメチル２−（ピリミジン−５−イル）アセテート（８．００ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、−７０℃でＬｉＨＭＤＳ（５６．２ｍＬ、５６ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を滴下して加え、反応液を−７０℃で１時間撹拌した。反応液に、−７０℃で、１，３−ジヨードプロパン（１３．８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下して加え、混合物をゆっくりと２０℃に温め、１時間撹拌した。反応混合物を再び−７０℃に冷却し、追加分のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、５６．２ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。加えた後、反応液をゆっくりと２０℃に温め、さらに１時間撹拌した。反応液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（６０ｍＬ）中に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６５：３５）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の油状物、１．９５ｇ、収率２２％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):
1.90-2.04 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 1H), 2.48-2.59 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 2H),
3.67 (s, 3H), 8.66 (s, 2H), 9.09 (s, 1H). LCMS m/z = 193 [M+H]+
【０３８０】
調製例４１
メチル１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０３８１】
【化９９】
2019524716.tif 000105
メチル２−（ピリミジン−５−イル）アセテート（２６．７３ｇ、１７５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を撹拌したものに、−７０℃でＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２１１ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られる混合物をこの温度で１時間撹拌した。温度が−７０℃に保たれるように、１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（２６．２ｇ、２１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下して加え、加え終えたら、反応液をゆっくりと−２０℃にし、１．５時間撹拌した。反応混合物を再び−７２℃に冷却し、追加分のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２１１ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温に温め、１５時間撹拌した。反応液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（３００ｍＬ）で失活させ、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６５：３５）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の油状物、２５．０ｇ、８０％として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.20-1.25 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 8.69 (s, 2H),
9.03 (s, 1H). LCMS m/z = 179 [M+H]+
【０３８２】
調製例４２
１−（ピラジン−２−イル）シクロブタンアミン
【０３８３】
【化１００】
2019524716.tif 000106
２−メチル−Ｎ−［１−（ピラジン−２−イル）シクロブチル］プロパン−２−スルフィンアミド（調製例４３、３．４ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、反応温度を１０℃未満に保ちながら、塩化アセチル（１８．８ｇ、２４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を加えた。加え終えた後、反応液を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＨＣＯ３固体を、気体の放出がなくなるまで加えた。懸濁液を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解させた。懸濁液を、ＤＣＭで十分に洗浄しながら再び濾過した。濾液を減圧下で蒸発にかけて、標題化合物を褐色の固体、１．７ｇ、８５％として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
1.90-2.02 (m, 1H), 2.11-2.25 (m, 1H), 2.53-2.70 (m, 4H), 8.68 (d, 1H), 8.71
(dd, 1H), 8.38-8.92 (br s, 2H), 9.09 (s, 1H). LCMS m/z = 150 [M+H]+
【０３８４】
調製例４３
２−メチル−Ｎ−［１−（ピラジン−２−イル）シクロブチル］プロパン−２−スルフィンアミド
【０３８５】
【化１０１】
2019524716.tif 000107
Ｎ２中にて、−７８℃の２−ブロモピラジン（１０．１ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２５．４ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下して加えた。−７８℃で１０分経過後、Ｎ−シクロブチリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（調製例５０、１０．０ｇ、５７．７１ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。得られる濃赤色の溶液を−７８℃で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を失活させ、反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、褐色の油状物を得た。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）からＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（９：９１）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の油状物、４．０ｇ、２７％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (s, 9H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.08-2.19 (m, 1H), 2.58-2.78 (m,
4H), 3.62-3.75 (br s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.80 (d, 1H). LCMS m/z
= 254 [M+H]+
【０３８６】
調製例４４
２−メチル−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イル）オキセタン−３−イル］プロパン−２−スルフィンアミド
【０３８７】
【化１０２】
2019524716.tif 000108
標題化合物は、２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（調製例５１）と２−ブロモピラジンから、調製例４３に記載の方法に従って、２５％の収率で黄色の油状物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (s, 9H), 4.94 (d, 1H), 5.07-5.15 (m, 2H), 5.35 (d, 1H),
8.56-8.58 (m, 1H), 8.59-8.60 (m, 1H), 9.08 (d, 1H). LCMS m/z = 256 [M+H]+
【０３８８】
調製例４５
２−メチル−Ｎ−［３−（ピリミジン−５−イル）オキセタン−３−イル］プロパン−２−スルフィンアミド
【０３８９】
【化１０３】
2019524716.tif 000109
標題化合物は、２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（調製例５１）と５−ブロモピリミジンから、ＴＨＦを反応溶媒として使用したことを除いては調製例４３に記載の方法と類似した方法に従って、１４％の収率で黄色の油状物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 (s, 9H), 4.86 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 8.86 (s,
2H), 9.20 (s, 1H). LCMS m/z = 139 [M+H]+
【０３９０】
調製例４６
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド
および
調製例４７
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド
【０３９１】
【化１０４】
2019524716.tif 000110
オーブンで乾燥させ、Ｎ２パージしたフラスコにおいて、ジメチル亜鉛（２１．３ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ、トルエン中１．０Ｍ）を加えた後、ＭｅＭｇＢｒ（６．２５ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ、エーテル中３．０Ｍ）を１５℃で撹拌しながら１分かけて加え、溶液を２０分間撹拌した。この溶液を、冷却した（−６８℃）２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−ピラジン−２−イルメチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド（調製例５３、１．８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５．８ｍＬ）懸濁液に３０分かけて滴下して加え、次いで、反応液を−６８℃で１時間撹拌した。温度を−６０℃未満に保ちながらＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍＬ）を滴下して加えることにより、反応を失活させた。次いで、混合物を室温に温め、得られる固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（２０：８０〜９５：５）を溶離液とするシリカゲルでの自動カラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色のゴム質、２．４ｇを得た。これを、Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍカラムを使用し、１６〜４６％の（水中０．２２５％のＴＦＡ）：ＭｅＣＮを２５ｍＬ／分の流量で溶離液とする分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］プロパン−２−スルフィンアミドを黄色の油状物、７４０ｍｇとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (s, 9H), 1.64 (d, 3H), 3.95 (br d, 1H), 4.67-4.75 (m, 1H),
8.48 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.61 (d, 1H).ＳＦＣ  ＲＴ［方法ＣＡ−Ｇ］＝４．６３２分
【０３９２】
さらに溶離させると、２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］プロパン−２−スルフィンアミドが黄色の油状物、７００ｍｇとして得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (s, 9H), 1.55 (d, 3H), 4.26 (br s, 1H), 4.65-4.70 (m, 1H),
8.49 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H).ＳＦＣ  ＲＴ［方法ＣＡ−Ｇ］＝３．５９３分
【０３９３】
調製例４８
２−メチル−Ｎ−［１−（ピリミジン−５−イル）エチル］プロパン−２−スルフィンアミド
【０３９４】
【化１０５】
2019524716.tif 000111
２−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−１−（ピリミジン−５−イル）エチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド（調製例５２、３．２ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶かした冷却溶液に、ＮａＢＨ４（１６１０ｍｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られる混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍＬ）で失活させた。得られる固体を濾別し、固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）、次いでＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０：１００〜３０：７０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体、１．６ｇ、５０％として得た（標題化合物は、ジアステレオ異性体の１：１混合物として単離され、次のステップにおいてそのまま使用した）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (s, 4.5H), 1.23 (s, 4.5H), 1.59 (d, 1.5H), 1.60 (d, 1.5H),
3.47 (br d, 0.5H), 3.59 (br d, 0.5H), 4.55-4.66 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.74 (s,
1H), 9.14 (s, 0.5H), 9.15 (s, 0.5H). LCMS m/z = 228 [M+H]+
【０３９５】
調製例４９
２−メチル−Ｎ−［１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］プロパン−２−スルフィンアミド
【０３９６】
【化１０６】
2019524716.tif 000112
オーブンで乾燥させ、Ｎ２パージした丸底フラスコに、Ｍｅ２Ｚｎ（５．６３ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ、５．６３ｍＬ）を加え、ＭｅＭｇＢｒ（０．４９７ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）を１分かけて加えた。溶液を１５℃で３０分間撹拌した。この溶液を、−７８℃の２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−（６−メチルピリジン−３−イル）メチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド（調製例５４、０．７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、内部温度が−７０℃未満に保たれるように、３０分かけて滴下して加えた。加え終えたら、反応液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで１５℃に温めた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を失活させ、混合物を濾過し、残渣を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜６０：４０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色の油状物、６５０ｍｇ、７６％として得た（標題化合物は、約３：１の比で、１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノールと共に単離され、次のステップにおいてそのまま使用した）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (s, 9H), 1.54 (d, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.53-4.60 (m, 1H),
7.13-7.19 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.50 (br s, 1H). LCMS m/z = 241 [M+H]+
【０３９７】
調製例５０
Ｎ−シクロブチリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０３９８】
【化１０７】
2019524716.tif 000113
シクロブタノン（１０．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１９ｇ、１５３ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（８１．１ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を加え、得られる黄色の溶液を５０℃で６時間加熱した。反応液を氷水浴で冷却した、無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られる懸濁液を１時間撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄し、濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜８０：２０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色の油状物、１７．０ｇ、６９％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (s, 9H), 2.02-2.17 (m, 2H), 3.03-3.19 (m, 2H), 3.22-3.32 (m,
1H), 3.44-3.56 (m, 1H). LCMS m/z =174 [M+H]+
【０３９９】
調製例５１
２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド
【０４００】
【化１０８】
2019524716.tif 000114
オキセタン−３−オン（１４．０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２５．９ｇ、２１４ｍｍｏｌ）に続いてＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１１０ｇ、３８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷浴において冷却し、無水ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）を加えた後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）を加え、得られる懸濁液を１時間撹拌した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜８０：２０）を溶離液とするシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を淡黄色の油状物、１５．０ｇ、４４％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (s, 9H), 5.38-5.50 (m, 2H), 5.61-5.67 (m, 1H), 5.74-5.81 (m,
1H). LCMS m/z = 176 [M+H]+
【０４０１】
調製例５２
２−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−１−（ピリミジン−５−イル）エチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド
【０４０２】
【化１０９】
2019524716.tif 000115
１−（５−ピリミジニル）エタノン（２．５ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２．７３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１１．６ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流させながら１６時間加熱した。混合物を氷浴において冷却し、無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した。得られる懸濁液を１時間撹拌し、次いで濾過し、ＥｔＯＡＣで十分に洗浄した。濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の油状物、３．２ｇ、６９％として得た。（標題化合物は、１−（５−ピリミジニル）エタノンとの約８５：１５の混合物として単離され、混合物を次のステップにおいてそのまま使用した。）1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (s, 9H), 2.80 (s, 3H), 9.15 (s, 2H), 9.28 (s, 1H). LCMS m/ z=
226 [M+H]+
【０４０３】
調製例５３
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−ピラジン−２−イルメチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド
【０４０４】
【化１１０】
2019524716.tif 000116
標題化合物は、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとピラジン２−カルバルデヒドから、調製例５２に記載の手順と類似した手順に従って、３７％の収率で黄色のゴム質として取得した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (s, 9H), 8.67 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.25 (d,
1H). LCMS m/z = 212 [M+H]+
【０４０５】
調製例５４
２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−（６−メチルピリジン−３−イル）メチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド
【０４０６】
【化１１１】
2019524716.tif 000117
６−メチルピリジン−３−カルボキサルデヒド（１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）（２．６４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０：１００〜８０：２０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色の油状物、１．５５ｇ、８４％として得た（標題化合物は、６−メチルピリジン−３−カルボキサルデヒドとの約３：１の混合物として単離され、混合物を次のステップにおいてそのまま使用した）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (s, 9H), 2.63 (s, 3H), 7.28 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.62 (s,
1H), 8.89 (d, 1H).  LCMS m/z = 225 [M+H]+
【０４０７】
調製例５５
（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン
【０４０８】
【化１１２】
2019524716.tif 000118
１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタン−１−オン（１７．０ｇ、１２５．７７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４１．３ｇ、５０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２６．２ｇ、３７７ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を２５℃で７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、ブライン（４００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で蒸発にかけた。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を白色の固体、１６．０ｇ、８５％として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :
2.16 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.70 (d, 1H), 11.36
(s, 1H). LCMS m/z = 151 [M+H]+
【０４０９】
調製例５６
（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−ｒｅｌ−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−オール塩酸塩
【０４１０】
【化１１３】
2019524716.tif 000119
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−ｒｅｌ−４−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（調製例５７、３２．６６ｇ、０．１３６ｍｏｌ）の２−プロパノール（２００ｍＬ）溶液に、８．４％ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）を加え、混合物を還流させながら１時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で蒸発にかけ、残渣をエーテルで摩砕し、得られる固体を濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物、２３．９２ｇ、９９％を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 1.28-1.80 (m, 8H), 2.41-2.45 (m, 1H), 2.54-2.59 (m, 1H), 3.19-3.39
(m, 4H), 3.96-3.99 (m, 1H). LCMS m/z = 142 [M+H]+
【０４１１】
調製例５７
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−ｒｅｌ−４−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
【０４１２】
【化１１４】
2019524716.tif 000120
（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−ｒｅｌ−２−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−オール（調製例５８、５６ｇ、０．２４２ｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（４５．８ｇ、０．７２６ｍｏｌ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の混合物を、ｔｌｃ分析によって出発材料が残らなくなるまで、室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発にかけた。残渣を２−プロパノール（５００ｍＬ）に溶解させた、Ｂｏｃ２Ｏ（５２．８ｇ、０．２４２ｍｏｌ）を加えた。混合物を還流させながら３０分間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（５００ｍＬ）を加え、混合物を水（１００ｍＬ）、５％ＮａＨＳＯ４（１００ｍＬ）、および再び水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカゲル（１００ｇ）を用いて同時蒸発にかけた。残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５０：５０）を溶離液としながらシリカゲルカラムで精製して、標題化合物、３２．６６ｇ、５６％を得た。
【０４１３】
調製例５８
（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−ｒｅｌ−２−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−オール
【０４１４】
【化１１５】
2019524716.tif 000121
２−（フェニルメチル）−３ａα，７ａα−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−オン（Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  Ｒ、ＷＯ９４２２８２３）（５６．０ｇ、０．２４４ｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、１ＮのＬｉ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）のＴＨＦ（２６８ｍＬ、０．２６８ｍｏｌ）溶液を加え、溶液を−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温に温め、さらに１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈し、水、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液、および水で洗浄し、次いで、減圧下で蒸発にかけて、標題化合物、５６．０ｇ、９９％を得た。
【０４１５】
調製例５９
３−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩２ＨＣｌ塩
【０４１６】
【化１１６】
2019524716.tif 000122
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（１．１１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、還流させながら２時間加熱し、冷却した反応液を減圧下で蒸発にかけた。残渣をＥｔＯＨに溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。２−ＭｅＴＨＦを加え、得られる固体を濾別し、乾燥させて、標題化合物を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.95-2.05 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 1H), 3.14-3.35 (m, 3H), 3.53-3.66
(m, 2H), 6.59 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 9.86 (br s, 2H), 13.29 (br s, 2H). LCMS
m/z = 138 [M+H]+
【０４１７】
調製例６０
３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩２ＨＣｌ塩
【０４１８】
【化１１７】
2019524716.tif 000123
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（調製例６１、１０．０ｇ、３９．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、０℃で、ＨＣｌジオキサン溶液（４Ｍ溶液、５０ｍＬ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を無水Ｅｔ２Ｏで摩砕し、真空乾燥して、標題化合物を淡黄色の固体、７．０ｇ、９４％として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.93-2.05 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.11-3.34 (m,
3H), 3.57-3.67 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 9.88 (br s, 2H), 14.48 (br s, 2H). LCMS
m/z = 152 [M+H]+
【０４１９】
調製例６１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０４２０】
【化１１８】
2019524716.tif 000124
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］ピロリジン−１−カルボキシレート（調製例６２、２０．０ｇ、７０．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（５．３２ｇ、１０６．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を還流させながら２時間加熱した。冷却した混合物を真空濃縮し、粗生成物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８〜３：９７）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色の油状物、１２．０ｇ、６７％として得た。LCMS m/z = 251 [M+H]+
【０４２１】
調製例６２
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【０４２２】
【化１１９】
2019524716.tif 000125
封管中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチル−１−ピロリジンカルボキシレート（市販品、３０ｇ、１４０．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１８０ｍＬ）からなる撹拌した溶液を、１０５℃で１５時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物、２０ｇを得、これをそれ以上精製せずに使用した。LCMS m/z = 283 [M+H]+
【０４２３】
調製例６３
３−エチル−３−メトキシピロリジン
【０４２４】
【化１２０】
2019524716.tif 000126
ベンジル３−エチル−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（調製例６４、１．４ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、反応液を１５ｐｓｉのＨ２雰囲気中にて２５℃で２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題生成物を無色の油状物、４００ｍｇ、８１％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.90 (t, 3H), 1.52-1.68 (m, 3H), 1.93 (ddd, 1H), 2.57 (d, 1H),
2.90-2.97 (m, 1H), 3.04-3.12 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.47 (br s, 1H). LCMS m/z =
130 [M+H]+
【０４２５】
調製例６４
ベンジル３−エチル−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート
【０４２６】
【化１２１】
2019524716.tif 000127
ベンジル３−エチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（調製例６５、２．６ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３７５ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加え、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（４．４４ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で１６時間撹拌した。氷水を加えて反応を失活させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜−４０：６０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色の油状物、１．５ｇ、５５％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.90-0.95 (m, 3H), 1.59-1.75 (m, 3H), 2.04-2.10 (m, 1H), 3.14-3.18
(m. 4H), 3.45-3.68 (m, 3H), 5.10-5.18 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 5H).  LCMS
m/z = 264 [M+H]+
【０４２７】
調製例６５
ベンジル３−エチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
【０４２８】
【化１２２】
2019524716.tif 000128
ＥｔＭｇＢｒ（１５．２ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−カルボベンジルオキシ−３−ピロリジノン（５．０ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色の油状物、２．６ｇ、４６％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.96-1.04 (m, 3H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.76-1.98 (m, 2H), 3.29 (dd,
1H), 3.45 (dd, 1H), 3.55-3.64 (m, 2H), 5.08-5.18 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 5H).
LCMS m/z = 250 [M+H]+
【０４２９】
調製例６６
（３−エチルピロリジン−３−イル）メタノール
【０４３０】
【化１２３】
2019524716.tif 000129
（１−ベンジル−３−３−エチルピロリジン−３−イル）メタノール（１０４ｇ、０．４７４ｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（８９．７ｇ、１．４２ｍｏｌ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）中の混合物を、還流させながら１時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、Ｅｔ３Ｎ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下で蒸発にかけ、残渣を２回蒸留し、最初は広い画分、次いで沸点（０．３〜０．４ｍｍＨｇで７５〜８４℃）の画分を集めて、標題化合物、２５．５ｇ、４２％を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.80 (t, 3H), 1.23-1.51 (m, 4H), 2.32 (d, 1H), 2.60-2.81 (m, 3H),
3.21 (s, 2H), 3.58 (br s, 2H). LCMS m/z = 130 [M+H]+
【０４３１】
調製例６７
（１−ベンジル−３−エチルピロリジン−３−イル）メタノール
【０４３２】
【化１２４】
2019524716.tif 000130
メチル１−ベンジル−３−エチルピロリジン−３−カルボキシレート（１１０ｇ、０．５１ｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶解させ、水（２４０ｍＬ）を加えた。ＮａＢＨ４（９．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）を撹拌および冷却しながら少量ずつ加え、混合物の温度は３０℃未満に保った。ＴＨＦを蒸発させ、２０％ＨＣｌを加えて酸溶液を得た。混合物をエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、水相のｐＨを濃アルカリで９に調整した。この水溶液をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発にかけて、標題化合物、１０４ｇ、９４％を得た。
【０４３３】
調製例６８
メチル１−ベンジル−３−エチルピロリジン−３−カルボキシレート
【０４３４】
【化１２５】
2019524716.tif 000131
メチル２−エチルアクリレート（９９．５ｇ、１．１８ｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］メタンアミン（３３７ｇ、１．４２ｍｏｌ）のトルエン（１Ｌ）溶液を、−３℃に冷却し、撹拌しながら、１ＮのＴＦＡ  ＤＣＭ溶液（１１８ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を冷却しながら４０分間、次いで、室温でさらに１８時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発にかけた。残渣を蒸留して（３ｍｍＨｇで融点１４５℃）、標題化合物、１１０ｇ、４３％を得た。
【０４３５】
調製例６９
（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル）メタノール
【０４３６】
【化１２６】
2019524716.tif 000132
ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（調製例７０、５．６ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７５ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）を使用して脱気し、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１．８１ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間水素化し、次いで、ＥｔＯＨ中０．１％のＮＨ３水溶液（３００ｍＬ）で十分に洗浄しながら、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を減圧下で蒸発にかけて、標題化合物を褐色のゲル、３．０ｇ、９６％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.37-2.46 (m, 1H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H),
3.12 (dd, 1H), 3.17-3.22 (m, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.72 (dd, 1H). α[D]25.0 = -44.4°(c = 1.00, MeOH)
【０４３７】
調製例７０
ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０４３８】
【化１２７】
2019524716.tif 000133
（（３Ｓ，４Ｓ）−ｒｅｌ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル）メタノール（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８、８、２８３３）（１２．０ｇ、７０．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：Ｈ２Ｏ（３９６ｍＬ、３：２）溶液を撹拌したものに、室温で、ＮａＨＣＯ３（２９．７９ｇ、３５４．７２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、ＣＢｚ−Ｃｌ（１１．９１ｍＬ、７０．９４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られる反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を水で失活させ、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡＣ：ヘキサン（３０：７０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ混合物、１７．４ｇを得た。これを、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ）カラム、移動相：ＣＯ２：［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］＝８０：２０、および４５ｇ／分の全流量を使用するキラル分取ＳＦＣによって分離して、標題化合物、７．６ｇを得た。ＲＴ＝３．５６分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.40-2.53 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 1H), 3.28-3.72 (m, 6H), 4.89-5.07
(m, 3H), 7.32-7.40 (m, 5H). LCMS m/z = 321 [M+H]+
【０４３９】
調製例７１
（３Ｒ，５Ｓ）−ｒｅｌ−５−メチルピペリジン−３−オール塩酸塩
【０４４０】
【化１２８】
2019524716.tif 000134
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（調製例７２、３．５ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、０℃でＨＣｌジオキサン溶液（４Ｍ、４０ｍＬ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られる固体をジエチルエーテルおよびＭｅＯＨで摩砕して、標題化合物を白色の固体、２．２ｇ、８９％として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (d, 3H), 1.01 (q, 1H), 1.77-1.95 (m, 2H), 2.28-2.40 (m, 2H),
3.00-3.12 (m, 1H), 3.13-3.25 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 5.32 (d, 1H), 9.09 (br
s, 2H). LCMS m/z = 116 [M+H]+
【０４４１】
調製例７２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０４４２】
【化１２９】
2019524716.tif 000135
５−メチル−３−ピリジノール（１０．０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ飽和溶液（８０ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で４時間撹拌した。得られる固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥した。固体を酢酸（５０ｍＬ）に溶解させ、１０％ＰｔＯ２（１．０ｇ）を加え、得られる反応混合物を、Ｐａｒｒオートクレーブ（圧力２００ｐｓｉ）において５０℃で１６時間水素化した。冷却した混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮して、褐色のゴム質、５．０ｇを得た。
【０４４３】
５０％ＥｔＯＡｃ／水（１００ｍＬ）中のゴム質およびＮａ２ＣＯ３（１０．４８ｇ、９８．８９ｍｍｏｌ）からなる氷冷撹拌溶液に、Ｂｏｃ−無水物（１０．７９ｍＬ、４９．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られる反応液を室温で１５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２０：８０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の液体、３．５ｇ、４９％として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.80-0.91 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.44-1.47 (m, 1H), 1.86-1.90 (m,
1H), 2.05-2.32 (m, 2H), 3.28-3.34 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 1H), 3.94-4.03 (m,
1H), 4.91 (d, 1H).
【０４４４】
調製例７３
（３Ｒ，５Ｒ）−ｒｅｌ−５−シクロプロピルピペリジン−３−オール
【０４４５】
【化１３０】
2019524716.tif 000136
（３Ｒ，５Ｒ）−ｒｅｌ−１−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−５−シクロプロピルピペリジン（調製例７４、４．０ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．０ｇ）を加え、混合物を５０ＰｓｉのＨ２中にて６０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、標題化合物、１．２ｇ、６７％を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 0.12-0.14 (m, 2H), 0.40-0.46 (m, 2H), 0.47-0.58 (m, 1H), 0.70-0.83
(m, 1H), 1.15 (q, 1H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H),
3.09 (dd, 1H), 3.48-3.58 (m, 1H).  LCMS m/z = 142 [M+H]+
【０４４６】
調製例７４
（３Ｒ，５Ｒ）−ｒｅｌ−１−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−５−シクロプロピルピペリジン
【０４４７】
【化１３１】
2019524716.tif 000137
１−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−５−シクロプロピルピリジニウムブロミド（調製例７７、１５．６ｇ、３９．３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．１ｍＬ、５１．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３６０ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２（０．９０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０ＰｓｉのＨ２中にて６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（９６：４〜６６：３４）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物、４．５ｇ、３５％として、トランス異性体を油状物、０．９ｇ、７％として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 0.03-0.11 (m, 2H), 0.37-0.52 (m, 3H), 0.74-0.86 (m, 1H), 1.07 (q,
1H), 1.72-1.83 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H),
3.42-3.62 (m, 3H), 4.54 (q, 2H), 7.20-7.40 (m, 10H).
【０４４８】
調製例７５
（３Ｒ，５Ｒ）−ｒｅｌ−５−イソプロピルピペリジン−３−オール
【０４４９】
【化１３２】
2019524716.tif 000138
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ）−ｒｅｌ−１−ベンジル−５−イソプロピルピペリジン−３−オール（調製例７６、４．０ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加え、混合物を５０ＰｓｉのＨ２中にて室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、標題化合物を油状物、２．３ｇ、９５％として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4):
0.94 (d, 6H), 0.97 (q, 1H), 1.28-1.39 (m, 1H), 1.42-1.53 (m, 1H), 2.00-2.32 (m,
3H), 2.97 (d, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.50-3.61 (m, 1H). LCMS m/z = 144 [M+H]+
【０４５０】
調製例７６
（３Ｒ，５Ｒ）−ｒｅｌ−１−ベンジル−５−イソプロピルピペリジン−３−オール
【０４５１】
【化１３３】
2019524716.tif 000139
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−（プロパン−２−イル）ピリジニウムブロミド（調製例７８、２９ｇ、９４．０９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１．７６ｍＬ、１２２．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２（２．１ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０ＰｓｉのＨ２中にて６時間撹拌した。ＰｔＯ２を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮した。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（９６：４〜６６：３４）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物、７．４ｇ、３４％として得た。さらに溶離すると、トランス異性体が油状物、３．７ｇ、１７％として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.80-0.93 (m, 7H), 1.37-1.50 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.97-2.09
(m, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.98 (dd, 1H), 3.40-3.63 (m, 2H),
3.65-3.76 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H). LCMS m/z = 234 [M+H]+
【０４５２】
調製例７７
１−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−５−シクロプロピルピリジニウムブロミド
【０４５３】
【化１３４】
2019524716.tif 000140
３−（ベンジルオキシ）−５−シクロプロピルピリジン（調製例７９、７．８０ｇ、３４．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（５．９２ｇ、３４．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０〜８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を真空濃縮して、標題化合物、１３．７０ｇ、９９％を得た。LCMS m/z = 316 [M+H]+
【０４５４】
調製例７８
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−（プロパン−２−イル）ピリジニウムブロミド
【０４５５】
【化１３５】
2019524716.tif 000141
５−イソプロピルピリジン−３−オール（１１．０ｇ、８０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（１３．７ｇ、８０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０〜８０℃で６時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発にかけて、標題化合物、２４．７ｇ、９９％を得た。LCMS m/z = 228 [M+H]+
【０４５６】
調製例７９
３−（ベンジルオキシ）−５−シクロプロピルピリジン
【０４５７】
【化１３６】
2019524716.tif 000142
Ｎ２中にて、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン（１２．７ｇ、４８．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１、ｖ／ｖ、３００ｍＬ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（８．２６ｇ、９６．１７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０．２ｇ、９６．１７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０〜１００℃で３日間撹拌した。冷却した反応液をＤＣＭ（４００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：１〜９０：１０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を褐色の固体、９．２ｇ、８４％として得た。LCMS m/z = 226 [M+H]+
【０４５８】
調製例８０
（３ａＲ，７ａＲ）−ｒｅｌ−オクタヒドロ−３ａＨ−イソインドール−３ａ−イルメタノール
【０４５９】
【化１３７】
2019524716.tif 000143
（（３ａＲ，７ａＲ）−ｒｅｌ−ベンジルオクタヒドロ−３ａＨ−イソインドール−３ａ−イル）メタノール（調製例８１、６９ｇ、０．２８２ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ＯＨ）２（１４ｇ）を加え、反応液をＨ２雰囲気中にて４５℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、標題化合物を黄色の油状物、４１ｇ、９４％として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.20-1.65 (m, 8H), 1.87-2.00 (m, 1H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.13-3.25
(m, 1H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.70-3.82 (m, 3H).
【０４６０】
調製例８１
（（３ａＲ，７ａＲ）−ｒｅｌ−ベンジルオクタヒドロ−３ａＨ−イソインドール−３ａ−イル）メタノール
【０４６１】
【化１３８】
2019524716.tif 000144
エチル（３ａＲ，７ａＲ）−ｒｅｌ−ベンジルオクタヒドロ−３ａＨ−イソインドール−３ａ−カルボキシレート（調製例８２、１２８．７ｇ、０．４７１ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解させ、溶液を氷中で冷却し、ＬｉＡｌＨ４（１８ｇ、０．４７１ｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応液を２時間撹拌した。ＮａＯＨ溶液を、さらに泡が生成しなくなるまでゆっくりと加え、次いで、混合物を濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の油状物、６９ｇ  ６０％として得た。
【０４６２】
調製例８２
エチル（３ａＲ，７ａＲ）−ｒｅｌ−ベンジルオクタヒドロ−３ａＨ−イソインドール−３ａ−カルボキシレート
【０４６３】
【化１３９】
2019524716.tif 000145
エチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシレート（１１０ｇ、０．７８６ｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１７５．２ｇ、０．７８６ｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解させ、酢酸（８．９６０ｇ、０．０７９ｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、撹拌しながら３０分間かけて滴下して加えた。反応液を３時間撹拌し、次いで水で失活させ、層を分離し、有機層を乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の油状物、１２８．７ｇ、６０％として得た。
【０４６４】
調製例８３
［（３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−３，４−ジメチルピロリジン−３−イル］メタノール
【０４６５】
【化１４０】
2019524716.tif 000146
（（３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−１−ベンジル−３，４−ジメチルピロリジン−３−イル）メタノール（調製例８４、６８ｇ、０．３１ｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６３ｇ、０．９３ｍｏｌ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（９ｇ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発にかけ、残渣を蒸留して（２〜５ｍｍＨｇで融点９０〜９５℃）、標題化合物を油状物、２６ｇ、６５％として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.77 (s, 3H), 0.79 (d, 3H), 1.69-1.77 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 2H),
2.78 (d, 1H), 2.97 (dd, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.67 (br s, 2H). GCMS: 129 [M]
【０４６６】
調製例８４
（（３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−１−ベンジル−３，４−ジメチルピロリジン−３−イル）メタノール
【０４６７】
【化１４１】
2019524716.tif 000147
ＬｉＡｌＨ４（２４．８ｇ、０．６５５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）懸濁液に、−３℃で、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−１−ベンジル−３，４−ジメチルピロリジン−３−カルボキシレート（調製例８５、８１ｇ、０．３２７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を３０分間かけて室温に加熱し、次いで１時間還流させた。次いで、混合物を冷却し、水（４５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（４５ｍＬ）、および水（１３５ｍＬ）を加えて失活させ、濾過し、エーテル（３×２００ｍＬ）で洗浄し、蒸発にかけて、標題生成物、６８ｇ、９５％を得た。
【０４６８】
調製例８５
メチル（３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−１−ベンジル−３，４−ジメチルピロリジン−３−カルボキシレート
【０４６９】
【化１４２】
2019524716.tif 000148
メチル２−メチルブタ−２−エノエート（７０ｇ、０．６１ｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］メタンアミン（１７５ｇ、０．７４ｍｏｌ）のトルエン（１Ｌ）溶液を、０℃に冷却し、撹拌しながら、１Ｎのトリフルオロ酢酸ＤＣＭ溶液（６１ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を冷却しながら４０分間、次いで、室温でさらに１８時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発にかけた。残渣を蒸留して（０．３〜０．４ｍｍＨｇで融点１２３〜１２５℃）、標題化合物、８１ｇ、５３％を得た。
【０４７０】
調製例８６
エチル２−｛［３−（ピラジン−２−イル）オキセタン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート
【０４７１】
【化１４３】
2019524716.tif 000149
３−（ピラジン−２−イル）オキセタン−３−アミン（調製例３１、２１３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、エチル２−フルオロピリミジン−５−カルボキシレート（調製例２１、２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で４時間撹拌した。冷却した反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で蒸発にかけた。残渣を、石油エーテル：ＭｅＯＨ（５０：５０〜１００：０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の固体、１５８ｍｇ、４４％として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) :
δ 1.33 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 4.99 (d, 2H), 5.15 (d,
2H), 8.50 (d, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.87 (br s,
1H). LCMS m/z = 302 [M+H]+
【０４７２】
調製例８７
エチル２−｛［３−（ピリミジン−５−イル）オキセタン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート
【０４７３】
【化１４４】
2019524716.tif 000150
３−（ピリミジン−５−イル）オキセタン−３−アミン（調製例３２、４３７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６２２ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、エチル２−クロロ−ピリミジン−５−カルボキシレート（４００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で４時間撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で蒸発にかけた。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（５０：５０〜０：１００）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の油状物、１００ｍｇ、１４％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.97-5.03 (m, 2H), 5.06 (d, 2H), 6.52
(s, 1H), 8.85 (br s, 2H), 8.95 (s, 2H), 9.18 (s, 1H). LCMS m/z = 302 [M+H]+
【０４７４】
調製例８８
２−｛［２−（ピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸
【０４７５】
【化１４５】
2019524716.tif 000151
エチル２−｛［２−（ピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート（調製例１５、７３６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、水（２ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６１ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を濃縮して当初の体積の１／３にし、１Ｎ  ＨＣｌ（６．６６ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られる固体を濾過し、水で洗浄した。固体を丸底フラスコに移し、２回、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）を加え、減圧下で除去した。得られる固体を乾燥させて、標題化合物を黄褐色の固体、５７１ｍｇ、８６％として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.72 (s, 6H), 8.36-8.83 (m, 6H), 12.82 (br s, 1H). LCMS m/z = 260
[M+H]+
【０４７６】
調製例８９
２−アミノピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン
【０４７７】
【化１４６】
2019524716.tif 000152
（２−クロロピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン（調製例２２、２００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）の水酸化アンモニウム溶液（１．４２ｍＬ、ｃ＝０．５Ｍ）中の懸濁液を、１２０℃で３０分間のマイクロ波照射にかけた。混合物をブライン中に注ぎ、６Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを約７に調整した。混合物をＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３：１、１０×）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の材料、１７１ｍｇ、９２％を得、これをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52-1.72 (m, 4H), 1.85-1.94 (m, 2H), 3.40-3.83 (m, 8H), 5.28-5.40
(br s, 2H), 8.57 (s, 2H). LCMS m/z = 263 [M+H]+
【実施例】
【０４７８】
実施例１〜３２は、ライブラリーにおいて、以下に記載する反応プロトコールを使用して、２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（調製例１）と３２種の異なるアミンまたは一般アミン塩のアミドカップリングによって調製した。
【０４７９】
【化１４７】
2019524716.tif 000153
１．２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（調製例１、２３．０ｍｇ、１００μｍｏｌ、１．０当量）を８ｍＬのバイアルに分注した。
２．ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．２当量）を上記バイアルに分注した。
３．ＤＭＦ（１ｍＬ）を上記バイアルに分注した。
４．バイアルにふたを取り付け、５０℃で２時間振盪した。
５．選択されたアミン（１２０μｍｏｌ、１．２当量）を上記バイアルに分注した。
６．Ｅｔ３Ｎ（５０μｌ、３４５μｍｏｌ、３．４５当量）を上記バイアルに加えた。
７．バイアルにふたを取り付け、５０℃で１８時間振盪した。
８．Ｓｐｅｅｄｖａｃを使用して溶媒を蒸発させた。
９．残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×２１．２ｍｍ＊１０μｍカラムを使用し、ＭｅＣＮ：ＮＨ４ＯＨ水溶液を０％〜６０％の間の適切な勾配で溶離液とする分取ＨＰＬＣによって、最長で１０分間かけて精製して、標題化合物を得た。
【０４８０】
【化１４８】
2019524716.tif 000154
【０４８１】
【表４−１】
2019524716.tif 000155
【０４８２】
【表４−２】
2019524716.tif 000156
【０４８３】
【表４−３】
2019524716.tif 000157
【０４８４】
【表４−４】
2019524716.tif 000158
【０４８５】
【表４−５】
2019524716.tif 000159
【０４８６】
【表４−６】
2019524716.tif 000160
【０４８７】
実施例３３〜１０９は、ライブラリーにおいて、以下に記載する反応プロトコールを使用して、２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸（調製例５）と７７種の異なるアミンまたは一般アミン塩のアミドカップリングによって調製した。
【０４８８】
【化１４９】
2019524716.tif 000161
１．２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸（０．２Ｍ  ＤＭＦ溶液、１２０μｍｏｌ、１．２当量）を８ｍＬのバイアルに分注した。
２．選択されたアミン（Ｒ１ＮＨＲ２）（１００μｍｏｌ、１．０当量）を各バイアルに分注した。
３．ＨＡＴＵ（１２０μｍｏｌ、１．２当量、０．２４Ｍ  ＤＭＦ溶液）を各バイアルに分注した。
４．ＤＩＰＥＡ（７０μｌ、４００μｍｏｌ、４．０当量）を各バイアルに加えた。
５．バイアルにふたを取り付け、５０℃で１６時間振盪した。
６．Ｓｐｅｅｄｖａｃにおいて溶媒を蒸発させた。
７．残渣を、以下の表に記載する精製方法（ＰＭ）および適切な溶媒勾配を使用する分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【０４８９】
【化１５０】
2019524716.tif 000162
【０４９０】
【表５−１】
2019524716.tif 000163
【０４９１】
【表５−２】
2019524716.tif 000164
【０４９２】
【表５−３】
2019524716.tif 000165
【０４９３】
【表５−４】
2019524716.tif 000166
【０４９４】
【表５−５】
2019524716.tif 000167
【０４９５】
【表５−６】
2019524716.tif 000168
【０４９６】
【表５−７】
2019524716.tif 000169
【０４９７】
【表５−８】
2019524716.tif 000170
【０４９８】
【表５−９】
2019524716.tif 000171
【０４９９】
【表５−１０】
2019524716.tif 000172
【０５００】
【表５−１１】
2019524716.tif 000173
【０５０１】
【表５−１２】
2019524716.tif 000174
【０５０２】
【表５−１３】
2019524716.tif 000175
【０５０３】
【表５−１４】
2019524716.tif 000176
【０５０４】
【表５−１５】
2019524716.tif 000177
【０５０５】
【表５−１６】
2019524716.tif 000178
【０５０６】
実施例１１０〜１２９は、ライブラリーにおいて、以下に記載する反応プロトコールを使用して、２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（調製例３）または２−｛［（１Ｓ）−（１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸（調製例４）の１０種の異なるアミンとのアミドカップリングによって調製した。
【０５０７】
【化１５１】
2019524716.tif 000179
１．２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（１４０μｍｏｌ、１．０当量）を、１０本の別個の８ｍＬ反応バイアルに加えた。
２．２−｛［（１Ｓ）−（１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸（１４０μｍｏｌ、１．０当量）を、１０本の別個の８ｍＬ反応バイアルに加えた。
３．選択されたアミン（Ｒ１ＮＨＲ２）（１６８μｍｏｌ、１．２当量）を各バイアルに分注した。
４．ＨＡＴＵ（５３．２ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１．０当量）を各バイアルに加えた。
５．ＤＭＡ（１４００μＬ）を各バイアルに加えた。
６．ＤＩＰＥＡ（約７３μｌ、４２０μｍｏｌ、３．０当量）を各バイアルに加えた。
７．バイアルにふたを取り付け、５０℃で１６時間振盪した。
８．Ｓｐｅｅｄｖａｃによって溶媒を蒸発させた。
９．残渣を、以下の表に記載するカラムならびに適切な溶媒勾配および流量を使用する分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【０５０８】
【表６−１】
2019524716.tif 000180
【０５０９】
【表６−２】
2019524716.tif 000181
【０５１０】
【表６−３】
2019524716.tif 000182
【０５１１】
【表６−４】
2019524716.tif 000183
【０５１２】
（実施例１３０）
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロブチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
【０５１３】
【化１５２】
2019524716.tif 000184
エチル２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロブチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート（調製例１４、２．１ｇ、７．０１６ｍｍｏｌ）、８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン（１．４９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、およびＴＢＤ（１．９５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、得られる混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって部分的に精製して、黄色の油状物を得た。生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０  １０μカラムを使用し、水（０．０５％の水酸化アンモニウム）：ＭｅＣＮ（１０〜３４％）を溶離液とする分取ＨＰＬＣを、１２０ｍＬ／分の流量で２１分かけて使用して単離すると、標題化合物が白色の固体（１．４８ｇ、５３％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.54-1.62 (m, 4H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.18-2.28
(m, 1H), 2.43-2.54 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.39 (br s, 1H), 3.53 (br s,
1H), 3.58-3.80 (m, 6H), 6.28 (br s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.47 (br s, 2H), 8.57
(s, 1H), 8.73 (br s, 1H). LCMS m/z = 395 [M+H]+
【０５１４】
（実施例１３１）
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［２−（ピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
【０５１５】
【化１５３】
2019524716.tif 000185
エチル２−｛［２−（ピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート（調製例１５、２．１５ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン（１．４３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、およびＴＢＤ（２．０８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、得られる混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）、次いでＥｔＯＡＣ：ＭｅＯＨ（１００：０〜８５：１５）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって部分的に精製して、黄色の油状物を得た。生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０  １０μカラムを使用し、水（０．０５％の水酸化アンモニウム）：ＭｅＣＮ（１０〜３１％）を溶離液とする分取ＨＰＬＣを、１２０ｍＬ／分の流量で２０分かけて使用して単離すると、標題化合物が白色の固体（１．７４ｇ、６３％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.79 (dd, 4H), 1.84 (s, 6H), 3.62 (dd, 4H), 3.85-4.09 (m, 4H), 6.42
(br s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.45-8.59 (m, 3H), 8.73 (s, 1H). LCMS m/z = 369 [M+H]+
【０５１６】
以下の実施例１３２〜１４２は、アミド基転移反応において適切なエステルおよびアミンを使用して、一般合成スキームおよび上で実施例１３０について概略を述べた方法に従って調製した。
【０５１７】
【表７−１】
2019524716.tif 000186
【０５１８】
【表７−２】
2019524716.tif 000187
【０５１９】
【表７−３】
2019524716.tif 000188
【０５２０】
（実施例１４２）
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０５２１】
【化１５４】
2019524716.tif 000189
２００ｍＬのフラスコに、２５℃で、（２−クロロピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン（調製例２２、４．０ｇ  １３．９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、３２５メッシュ）、１−（ピラジン−２−イル）メタンアミン（ＣＡＳ＃２００１０−９９−５、１．６５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を充填した。混合物にイソプロパノール／水溶液（４０ｍＬ、９９：１ｖ／ｖ）を加え、８０℃で２時間加熱した。混合物を４５℃に冷却し、次いでアセトン（８０ｍＬ）を加え、撹拌を４５℃で１時間継続した。混合物を４０℃に冷却し、ブフナー漏斗と濾紙で濾過した。ケークをアセトン（１２ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を５００ｍＬの丸底フラスコに移した。約４０ｍＬの最終体積が実現されるまで、溶液にイソプロパノール（８０ｍＬ）を送りながら、減圧下、６５℃で溶媒を蒸発させた。溶液に水（０．２ｍＬ）を加え、少なくとも１０．５時間かけて（約−０．１℃／分の速度）６５℃から２℃にゆっくりと冷却し、さらに２時間２℃に保った。得られるスラリーを、濾紙を用いたブフナー漏斗で濾過し、イソプロパノール（１２ｍＬ）を使用してフラスコをすすぎ、ケークを洗浄した。オフホワイト色の固体を真空中で１時間、次いで真空オーブン（ハウスバキューム、４０℃）において２時間乾燥させて、標題化合物、４．２５ｇ、８６％を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.38-1.58 (m, 4H), 1.74-1.82 (m, 2H), 3.34 (br s, 1H), 3.44 (br s,
1H), 3.47-3.65 (m, 6H), 4.68 (d, 2H), 8.28 (br s, 1H), 8.48-8.55 (m, 3H),
8.56-8.62 (m, 2H). LCMS: m/z = 355 [M+H]+
【０５２２】
実施例１４２の粉末Ｘ線回折：
発散スリットは、０．６ｍｍに設定し、二次的光学素子では、可変スリットを使用した。回折された放射線は、ＰＳＤ−Ｌｙｎｘ  Ｅｙｅ検出器で検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。θ−２θゴニオメーターにおいて、０．０１９度のステップサイズおよび５秒のステップ時間を使用して、２θ角３．０度から４０．０度まで、Ｃｕ波長（ｋα平均）でデータを収集した。サンプルは、低バックグラウンドケイ素サンプル保持器（Ｂｒｕｋｅｒ部品番号：Ｃ７９２９８Ａ３２４４Ｂ２６１）に入れて準備し、収集の間回転させた。データは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＩＦＦＲＡＣ  Ｐｌｕｓソフトウェアーを使用して収集し、分析は、ＥＶＡ  ｄｉｆｆｒａｃｔ  ｐｌｕｓソフトウェアーによって行った。
【０５２３】
ピーク検索より前にＰＸＲＤデータファイルは加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアーにおいてピーク検索アルゴリズムを使用して、閾値を５としてピークを選抜し、幅の値０．３を使用して、予備的なピーク割当てを行った。自動化による割当ての出力を目視によって確認して有効性を確実にし、必要なら、調整を手作業で行った。一般に、相対強度が１０％以上であるピークを選択した。分解されなかった、またはノイズと一致したピークは、選択しなかった。ＵＳＰに記載のＰＸＲＤからのピーク位置と対応付けられる典型的な誤差は、＋／−０．２°２θ内である（ＵＳＰ−９４１）。表１に、実施例１４２と関連するＰＸＲＤピーク一覧を明示する。アステリスクの付いたピーク位置は、特徴的なピークを表す。
【０５２４】
【表８】
2019524716.tif 000190
【０５２５】
表２に、反復調製からの特徴的なピークについての比較ピークデータを示す。列挙する値はすべて、角度（２−θ°）である。アステリスクの付いたピーク位置は、特徴的なピークを表す。図１を参照されたい。
【０５２６】
【表９】
2019524716.tif 000191
【０５２７】
（実施例１４３）
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［２−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
【０５２８】
【化１５５】
2019524716.tif 000192
２−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（調製例２４、１２３ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．３ｍＬ）溶液に、（２−クロロピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン（調製例２２、１００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を１４０℃で０．５時間撹拌した。冷却した反応液を、Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １５０＊２５  ５ｕカラムを使用し、１８〜３８％の（水中０．２２５％のＴＦＡ）：ＭｅＣＮを溶離液とする分取ＨＰＬＣによって、３５ｍＬ／分の流量で１１分かけて直接精製して、標題化合物を白色の固体、２１ｍｇ、１５％として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.42-1.55 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 8H), 3.36 (s, 2H), 3.45-3.65 (s,
2H), 3.45-3.60 (m, 6H), 7.80 (br s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.76 (s, 2H), 8.98 (s,
1H). LCMS: m/z = 383 [M+H]+
【０５２９】
（実施例１４５）
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
【０５３０】
【化１５６】
2019524716.tif 000193
（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（調製例２７、５２９ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、（２−クロロピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン（調製例２２、１．１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５４ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（１．７８ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。得られる懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾燥させた。次いで、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０〜８０：２０）によって精製して、標題化合物、５４５ｍｇ、３８％を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.53-1.68 (m, 7H), 1.82-1.92 (m, 2H), 3.43 (br s, 1H), 3.53-3.81
(m, 7H), 5.33-5.43 (m, 1H), 6.32 (br s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.54-8.57 (m, 3H),
8.66 (br s, 1H). LCMS: m/z = 369 [M+H]+
【０５３１】
実施例１４５ａについての絶対立体化学の決定：実施例１４５のメタンスルホン酸塩の単結晶構造を取得した（図２）。実施例１４５ａの絶対立体化学は、この結晶構造から、Ｓ鏡像異性体と決定された。
【０５３２】
（実施例１４５ａ）
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノンメタンスルホネート
【０５３３】
【化１５７】
2019524716.tif 000194
室温で撹拌した実施例１４５（１．４７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７７．８ｍＬ）溶液を、メタンスルホン酸（ＣＡＳ＃７５−７５−２、３７６ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２６６μＬ）溶液で処理した。得られる混合物を５０℃で２時間加熱し、次いでゆっくりと室温に冷却し、この温度で３日間さらに撹拌した。次いで、スラリーを濾別し、酢酸エチルですすぎ、固体を真空乾燥して、標題材料を白色の結晶質固体（１．６６ｇ、９２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55-1.66 (m, 4H), 1.75 (d, 3H), 1.92 (t, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.40
(br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H), 3.61-3.81 (m, 6H), 5.42-5.51 (m, 1H),
8.29-8.41 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.95 (br. s., 1H),
9.98-10.20 (m, 1H). LCMS m/z 369 [M+H]+
【０５３４】
データ収集を、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計において室温で行った。データ収集は、ωおよびφスキャンからなるものとした。構造は、空間群Ｐ２１２１２１においてＳＨＥＬＸソフトウェアー一式を使用する直接法によって解明した。引き続いて、完全行列最小二乗法によって構造を精密化した。異方性変位パラメーターを使用して、すべての非水素原子を見出し、精密化した。
【０５３５】
窒素上に位置する水素原子を、結合距離に基づいて妥当な束縛された位置に配置した。結合距離および酸／塩基のｐｋａから、プロトン（塩）のこの割当てが裏付けられた。
【０５３６】
残りの水素原子を計算された位置に置き、その担体原子上に乗せた。最終精密化には、すべての水素原子についての等方性変位パラメーターを含めた。
【０５３７】
最終Ｒ指数は、６％であった。最終差フーリエによって、見つかっていないまたは置き違えられた電子密度は存在しないことが明らかになった。Ｘ線結晶構造（実施例１４５ａのＯＲＴＥＰ図面）については、図２を参照されたい。表３に、実施例１４５ａについての該当構造データを収める。
【０５３８】
【表１０】
2019524716.tif 000195
【０５３９】
他の鏡像異性体対についての絶対立体化学の推論による割当て
尤度法（Ｈｏｏｆｔ  ２００８）を使用する絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ  ２０１０）を使用して行った。扱うサンプルが鏡像異性体に関して純粋であると仮定すると、結果からは、立体化学が正確に割り当てられたことが示唆される。したがって、実施例１４５ａの単結晶Ｘ線構造は、「Ｓ」絶対立体配置を有する実施例１４５と一致する。推測によって、実施例１４６は、この対の「Ｒ」鏡像異性体であり、実施例１４６は、検定において、バニンに対する効力の約１００分の１の減少を示した。この分析を使用して、このシリーズの他の鏡像異性体対の絶対立体配置に外挿した。すなわち、各場合において、上記仮定に基づき、最も強力な鏡像異性体に「Ｓ」絶対立体配置を割り当てた。絶対立体化学が推論された実施例は、その記述においてそのようなものとして表示する。
【０５４０】
実施例１４４および１４６〜１８１、すなわち表４は、（２−クロロピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン（調製例２２）または（２−クロロピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン（調製例２３）と適切なアミンから、実施例１４３の方法を使用して、マイクロ波照射を用い、または用いずに加熱して調製した。
【０５４１】
【表１１−１】
2019524716.tif 000196
【０５４２】
【表１１−２】
2019524716.tif 000197
【０５４３】
【表１１−３】
2019524716.tif 000198
【０５４４】
【表１１−４】
2019524716.tif 000199
【０５４５】
【表１１−５】
2019524716.tif 000200
【０５４６】
【表１１−６】
2019524716.tif 000201
【０５４７】
【表１１−７】
2019524716.tif 000202
【０５４８】
【表１１−８】
2019524716.tif 000203
【０５４９】
（実施例１８２）
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［２−（ピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
【０５５０】
【化１５８】
2019524716.tif 000204
２−｛［２−（ピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸（調製例８８、５７１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン（３１１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．７３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗ、２．８ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を６０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、ブラインとＥｔＯＡｃとに分配し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色の泡沫を得、これを、（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮ）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。残渣をＥｔ２Ｏで処理し、Ｅｔ２Ｏを減圧下で除去して、標題化合物を白色の泡沫（３１９ｍｇ、３８％）として得た。1.42-1.62 (m, 4H), 1.77 (s, 6H), 1.78-1.84 (m, 2H), 3.38 (s, 2H),
3.46-3.68 (m, 6H), 6.66 (br s, 1H), 8.33 (br s, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.46 (dd,
1H), 8.70 (s, 1H).  LCMS: m/z = 383 [M+H]+
【０５５１】
（実施例１８８）
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
【０５５２】
【化１５９】
2019524716.tif 000205
２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸（調製例５、７９．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（５０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬、ＣＡＳ＃１４３３８−３２−０、１０８．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液を、６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水（５：３、ｖ／ｖ、８０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物を、フラッシュカラム（０％〜１０％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１２ｇのシリカゲル）によって精製して、標題化合物、４０ｍｇ、３８％を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 1.40-1.70 (m, 8H), 1.87-1.98 (m, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.57-3.80 (m,
6H), 8.58 (br s, 2H), 8.71 (d, 2H), 8.97 (s, 1H). LCMS m/z = 381 [M+H]+
【０５５３】
以下の実施例１８３〜１８７および１８９〜２０２（表５）は、適切なカルボン酸（調製例２、５、および６）と適切なアミンを使用し、実施例１８２について上で概略を述べた一般手順に従って調製した。当業者なら、知られているいずれかのペプチドカップリング試薬および条件を使用することもできる。
【０５５４】
【表１２−１】
2019524716.tif 000206
【０５５５】
【表１２−２】
2019524716.tif 000207
【０５５６】
【表１２−３】
2019524716.tif 000208
【０５５７】
【表１２−４】
2019524716.tif 000209
【０５５８】
【表１２−５】
2019524716.tif 000210
【０５５９】
（実施例２０３）
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル［２−（ピリミジン−５−イルメトキシ）ピリミジン−５−イル］メタノン
【０５６０】
【化１６０】
2019524716.tif 000211
０℃のピリミジン−５−イルメタノール（７０．４ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（１．３３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（２−クロロピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン（調製例２２、１５０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を、ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍカラムを使用し、５〜３５％の水（０．０５％の水酸化アンモニウム）：ＭｅＣＮを溶離液とするＨＰＬＣによって、１０分かけて、３０ｍＬ／分の流量でそのまま精製して、標題化合物を白色の固体、１０ｍｇ、５％として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.42-1.48 (m, 2H), 1.54-1.59 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 3.40-3.48
(m, 2H), 3.50-3.65 (m, 6H), 5.52 (s, 2H), 8.85 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.19 (s,
1H). LCMS m/z = 356 [M+H]+
【０５６１】
（実施例２０４）
Ｎ−［５−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イルカルボニル）ピリミジン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド
【０５６２】
【化１６１】
2019524716.tif 000212
−１５℃のピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ＃９８−９７−５、４７．３ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）および（２−アミノピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン（調製例８９、１００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液に、三塩化ホスホリル（７０．１ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷浴を取り外し、得られる黄色の混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水（５ｍＬ）で失活させ、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０＊２５  ５μｍ、１１分かけて１０％〜３０％の水（０．２２５％のＦＡ）−ＭｅＣＮを３５ｍＬ／分の流量で使用）によって精製した後、凍結乾燥させると、標題化合物、４８ｍｇ、３４％が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.41-1.64 (m, 4H), 1.82 (dt, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.45-3.67 (m, 7H),
8.81-8.85 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.97 (t, 1H), 9.31 (dd, 1H),
10.83 (br s, 1H). LCMS m/z = 369 [M+H]+
【０５６３】
（実施例２０５）
Ｎ−［５−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イルカルボニル）ピリミジン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０５６４】
【化１６２】
2019524716.tif 000213
ピリミジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ＃４５９５−６１−３、４００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、Ｇｈｏｓｅｚ試薬（８６１ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。溶液を２０℃で３０分間撹拌し、次いで、氷塩浴において−５℃に冷却した。反応混合物に、（２−アミノピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン（調製例８９、６７６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９７８ｍｇ、９．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応液を２０℃で２．５時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で失活させた。層を分離し、有機層を蒸発乾燥させた。分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｓｏ  １５０＊２５  ５μｍ、水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＭｅＣＮ、１０分かけて０％〜３０％、３０ｍＬ／分の流量）によって精製すると、標題生成物７ｍｇ、１％が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22-1.71 (m, 4H), 1.84-2.00 (m, 2H), 3.39-3.82 (m, 8H), 5.25-5.37
(m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.89 (br. s., 2H), 9.27 (s, 2H), 9.43 (s, 1H). LCMS m/z
= 369 [M+H]+
【０５６５】
生物検定およびデータの概要
ヒトバニン１酵素検定１。本ｉｎ  ｖｉｔｒｏ検定では、蛍光標識されたバニン基質であるパンテテイン７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンのヒトバニン１による酵素的切断が測定される。
【０５６６】
【化１６３】
2019524716.tif 000214
【０５６７】
バニン１タンパク質は、Ｎ末端においてミツバチメリチンシグナルペプチド、ＧＳＧリンカー配列、Ｈｉｓ６Ｘタグ、およびＦＬＡＧタグが先行する、ヒトバニン１の細胞外ドメインを発現する構築物（ＧｅｎＢａｎｋ  ＩＤ  ＮＭ＿００４６６６）から、社内で調製した。結果として生じるタンパク質を安定して発現するＣＨＯ細胞株から分泌された可溶性酵素を、条件培地から精製した。酵素精製は、Ｎｉ  ＮＴＡおよびサイズ排除クロマトグラフィーステップを順次行うことにより実施した。
【０５６８】
試験阻害薬は、ＤＭＳＯに可溶化して、３０ｍＭの保存濃度とした。検定当日に、検定時最終濃度の２００倍の化合物濃度で阻害薬をＤＭＳＯに希釈することにより、用量反応プレートを準備した。中間の諸濃度は、合計１１のデータポイントについて、ＤＭＳＯに段階的に４倍希釈することにより調製した。
【０５６９】
ヒトバニン１の作業溶液を調製するために、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ＝８．０、５０ｍＭのＫＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ−３５、および１．６ｍＭのシステアミンからなる検定緩衝液に酵素を希釈して３３．３ｐＭとした。検定を開始するために、化合物プレートから１００ｎＬを検定プレートに移した。次に、１５μＬのバニン１作業溶液を検定プレートに移した。阻害薬と酵素を室温で３０分間インキュベートした。次いで、検定緩衝液中に調製した２００μＭのパンテテイン７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン５μＬを加えて、酵素反応を開始した。検定における最終濃度は、ヒトバニン１を２５ｐＭ、基質を５０ｕＭとした。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％とした。検定プレートは、６０分間インキュベートした後、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  ２１０３において、検出に４０５ｎｍの励起波長および５１０ｎｍの発光波長を使用して読み取った。
【０５７０】
ヒト血漿検定におけるバニン１。本ｉｎ  ｖｉｔｒｏ検定では、蛍光標識されたバニン基質であるパンテテイン７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンのヒト血漿中に存在するヒトバニン１による酵素的切断が測定される。
【０５７１】
【化１６４】
2019524716.tif 000215
【０５７２】
健康なドナーから採取し、ヘパリンナトリウムを含有する管に集めた全血から、ヒト血漿を調製した。血漿画分は、２０００×ｇで１０分間遠心分離することにより全血から分離し、プールした。血漿サンプル中のバニン１による、蛍光標識された基質の酵素的加水分解の速度を測定し、実測された加水分解速度を組換えヒトバニン１標準物質と比較することにより、プールされた血漿中のバニン１の濃度を求めた。
【０５７３】
試験阻害薬は、ＤＭＳＯに可溶化して、３０ｍＭの保存濃度とした。検定当日に、阻害薬をＤＭＳＯに希釈して、検定時最終濃度の２００倍の化合物濃度にすることにより、用量反応プレートを準備した。１００％ＤＭＳＯに３倍ずつ連続希釈することにより、連続希釈物を調製した。次いで、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ＝８．０、５０ｍＭのＫＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ−３５からなる検定緩衝液に化合物を５０倍希釈することにより、２％ＤＭＳＯ中の化合物を含有する中間化合物プレートを作製した。この中間化合物プレートから、１０μＬを検定プレートに移し、プールされたヒト血漿２０ｕＬと混合した。阻害薬と酵素を室温で３０分間共インキュベートした。検定緩衝液中に調製した２００μＭのパンテテイン７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン１０μＬを加えて、酵素反応を開始した。検定における最終濃度は、血漿を５０％、基質を５０ｕＭとした。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％とした。Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ  ２プレートリーダーを励起波長４０５ｎｍ、発光波長５１０ｎｍで検出に使用して、データ点を経時的に測定した。
【０５７４】
本発明のある特定の化合物の生物活性を、上述の検定の１つまたは複数において試験した。結果を表６に示す。
【０５７５】
【表１３−１】
2019524716.tif 000216
【０５７６】
【表１３−２】
2019524716.tif 000217
【０５７７】
【表１３−３】
2019524716.tif 000218
【０５７８】
【表１３−４】
2019524716.tif 000219
【０５７９】
当業者には、本教示の真意および本質的な特徴から逸脱することなく、本明細書に記載するものの変形形態、変更形態、および他の履行形態が見出されよう。したがって、本教示の範囲は、先の説明的な記述によってではなく、それよりも、以下の請求項によって規定され、請求項の均等性の意味および範囲内にあるすべての変更がその中に包含されるものとする。
【０５８０】
限定はしないが、特許、特許出願、書籍、技術文書、業界誌、および雑誌論文を含めて、本明細書において記載または参考文献として引用している、印刷された刊行物はそれぞれ、その全体が、すべての意図で参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2019524716.tif 000235
【図２】
2019524716.tif 000236
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月11日(2019.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2019524716.tif 000237
［式中、
Ｇは、１個、２個、または３個のＮを有する６員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ｂ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ８ａ）２、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｒ８ｂ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから選択される１、２、または３つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル、シクロアルキル、およびアルコキシは、１、２、または３つのハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルで置換されていてもよく、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｚは、結合、−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｑ−、−ＣＨ２（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−、または−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｗ−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ−であり、Ｗは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ７であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここでアルキルは、１、２、または３つのハロゲン、ＯＨ、シアノ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または１、２、もしくは３つのフルオロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、
またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、−（４〜５員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）  Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよく、ヘテロ原子は、１個または２個のＮ、Ｓ、またはＯから選択されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立に、水素、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｒ８ｂ、ＯＨ、ハロゲン、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、−ＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、−ＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、シアノ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ−（５〜６員ヘテロシクロアルキル）、または−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ−（５〜６員ヘテロアリール）であり、前記ヘテロアルキルおよびヘテロアリールの前記ヘテロ原子は、１個、２個、または３個のＮ、Ｏ、またはＳから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する−（４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、１、２、または３つのＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、または置換がＮ原子においてである場合、そのようなＮ原子は、Ｒ７で置換されており、または
Ｒ２ａまたはＲ２ｂ、およびＲ５ａまたはＲ５ｂの一方が、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（５〜６員ヘテロアリール）、または−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、または置換がＮ原子においてである場合、そのようなＮ原子は、Ｒ７で置換されており、または
Ｒ２ａまたはＲ２ｂ、およびＲ７が、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）または−（５〜６員ヘテロアリール）を形成しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１、２、３、もしくは４つのＲ９で置換されていてもよく、または置換がＮ原子においてである場合、そのようなＮ原子は、Ｒ７で置換されており、
Ｒ３は、水素、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記アルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、または
Ｒ３およびＲｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ４は、水素、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記アルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する−（４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、もしくは４つのＲ９で置換されていてもよく、または置換がＮ原子においてである場合、そのようなＮ原子は、Ｒ７で置換されており、または
Ｒ４およびＲａが、これらが結合している炭素と一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、または−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、ヘテロ原子は、１個または２個のＮ、Ｏ、またはＳから選択されており、または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキルまたは４〜１１員ヘテロシクロアルキルを形成しており、ヘテロ原子は、１個または２個のＮ、Ｏ、またはＳから選択されており、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１、２、３、もしくは４つのＲ９で置換されていてもよく、または置換がＮ原子においてである場合、そのようなＮ原子は、Ｒ７で置換されており、または
Ｒ３、およびＲ５ａまたはＲ５ｂのいずれかが、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、ヘテロ原子は、１個または２個のＮまたはＯから選択されており、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、１、２、３、もしくは４つのＲ９もしくはオキソで置換されていてもよく、または置換がＮ原子においてである場合、そのようなＮ原子は、Ｒ７で置換されており、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素；Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、ＳＯ２Ｒ８ｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、または−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であり、前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルは、Ｒａで置換されていてもよく、
Ｒ８ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であり、
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）２、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＳＯ２Ｒ８ａ、または−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｔＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、前記アルキルおよびアルコキシは、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルで置換されていてもよく、またはＲ９は、非芳香族基に結合しているという条件で、オキソであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｍ、ｎ、およびｔは、それぞれ独立に、０、１、または２であり、
ｑは、１、２、または３であり、
ｘは、１または２である］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉａの化合物
【化２】
2019524716.tif 000238
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ１ａまたはＲ１ｂが、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、アルキルは、１、２、または３つのフルオロ、ＯＨ、シアノ、または１、２、もしくは３つのフルオロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい；またはＲ１ａおよびＲ１ｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたは４員ヘテロシクロアルキルを形成しており、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれ独立に、水素もしくはメチルである；またはＲ１ａおよびＲ１ｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはオキセタンを形成している、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
ＬがＮＨであり、ＲａおよびＲｂがＨであり、ｘが１である、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記アルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよい、または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する−（４〜１２員ヘテロシクロアルキル）を形成しており、ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、Ｒ９は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはシアノである、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｇが、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３で置換されていてもよい、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、またはピリダジニルから選択される、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成しており、これらはそれぞれ、１または２つのＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＯＨで置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立に、水素、フルオロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１個または２個のＮを有する５員ヘテロアリール、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８ａであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよく、Ｒ９は、ＯＨ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシである、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ２ａまたはＲ２ｂの一方が、これらが結合している炭素、およびＲ５ａまたはＲ５ｂの一方と一緒になって、１、２、３、または４つのＲ９でそれぞれが置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン、またはフェニルを形成しており、Ｒ９は、ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨである、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立に、水素、Ｒ９で置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、またはエトキシであり、Ｒ９は、ＯＨである；またはＲ２ａおよびＲ２ｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、テトラヒドロフラン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、アゼチジンを形成しており、これらはそれぞれ、１、２、３、または４つのＲ９で置換されていてもよい；またはＲ２ａまたはＲ２ｂ、およびＲ５ａまたはＲ５ｂの一方が、これらが結合している各々の炭素と一緒になって、１、２、または３つのＲ９で置換されていてもよい、シクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成している、請求項２に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
【請求項１２】
式ＩＩａ
【化４】
2019524716.tif 000239
［式中、Ｇは、ピリミジニルまたはピラジニルである］を有する、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
次の絶対立体化学
【化５】
2019524716.tif 000240
［式中、Ｒ１ａは水素であり、Ｒ１ｂは、１、２、または３つのフルオロでそれぞれが置換されていてもよい、メチル、エチル、またはプロピルである］を有する、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂが水素であり、ｘが１であり、Ｒ１ｂが、１、２、または３つのフルオロでそれぞれが置換されていてもよい、メチルまたはエチルである、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロブチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロブチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［２−（ピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［２−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［２−（ピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロブチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［２−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロブチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［３−（ピラジン−２−イル）オキセタン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［３−（ピリミジン−５−イル）オキセタン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［３−（ピリミジン−５−イル）オキセタン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［２−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピリダジン−４−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピリミジン−４−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
（２−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（２−｛［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（７，９−ジメチル−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（３，３−ジエチルピロリジン−１−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３Ｓ）−３−エチル−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（３−エチル−３−メトキシピロリジン−１−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（３−エトキシピペリジン−１−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３ａＲ，７ａＲ）−３ａ−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］メタノン；
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（３Ｒ）−１−［（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（４−エチル−４−メチルピペリジン−１−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［（３Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（４−フルオロピペリジン−１−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［３−エチル−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（３−メチルピペリジン−１−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３Ｒ）−３−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
１−［（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
（３−メトキシピペリジン−１−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
ピペリジン−１−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３Ｒ）−３−エチル−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピロリジン−１−イル］｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［（３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
［４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［３−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
［（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（プロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｒ）−１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３Ｒ，５Ｒ）−３−シクロプロピル−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［４−エチル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｒ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン；
［（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
１，４−オキサゼパン−４−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（３−フルオロピペリジン−１−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［（１Ｒ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン；
６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（６−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピロリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（３−エトキシピロリジン−１−イル）｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
ピペリジン−１−イル｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（２−｛［（１Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［（１Ｒ）−１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（８−ａｎｔｉ）−８−メトキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（モルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（モルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［（８ａＳ）−７，７−ジフルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（８ａＳ）−７，７−ジフルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−イル）｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［（３Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−イル）（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［（３Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（（６Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル）（２−（（１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メタノン
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、担体、または他の添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
バニン１酵素の阻害によって媒介されるまたは関連する疾患または障害を治療するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１８】
疾患または障害が、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、代謝性疾患、感染症を主体とする疾患、線維性疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎疾患、皮膚科疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、口腔疾患、および造血器疾患から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
疾患または障害が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、結腸直腸がん、および胃炎からなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩である第１の化合物と、
（ａ）インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、およびセルトリズマブペゴル、
（ｂ）ウステキヌマブ、
（ｃ）オザニモド、
（ｄ）ベドリズマブ、エトロリズマブ、およびナタリズマブ、
（ｅ）トファシチニブ、フィルゴチニブ、ＰＦ−０４９６５８４２、ＰＦ−０６６５１６００、およびＰＦ−０６２６３２７６、
（ｆ）アプレミラスト、および
（ｇ）モンゲルセン
から選択されたものである第２の化合物と
を含む、組合せ医薬。
【請求項２１】
［（８ａＳ）−７，７−ジフルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロブチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［２−（ピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［３−（ピリミジン−５−イル）オキセタン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（２−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［２−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（２−｛［２−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；および
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
から選択される、請求項１５に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項２２】
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；および
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
から選択される、請求項２１に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項２３】
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノンである、請求項２２に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩。
【国際調査報告】
2019524716.tif 000241
2019524716.tif 000242