(57)【要約】  本明細書には、ピペラジンカルバメート、及びこれを含む医薬組成物が提供される。対象の化合物及び組成物はＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６のモジュレーターとして役立つ。更に、対象の化合物及び組成物は疼痛の処置に役立つ。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【化１】
2019531279.tif 000297
式中：
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
ｎは１又は２であり、及び
ｐは０、１、２、３、又は４である、
化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項２】
各Ｒ１は独立してハロゲンである、請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項３】
各Ｒ１は−Ｃｌである、請求項２に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項４】
各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項５】
各Ｒ１は−ＣＦ３である、請求項４に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項６】
各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項７】
各Ｒ１は−ＣＨ３である、請求項６に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項８】
各Ｒ１は独立してＣ１−６アルコキシである、請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項９】
各Ｒ１は−ＯＣＨ３である、請求項８に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項１０】
各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルコキシである、請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項１１】
各Ｒ１は−ＯＣＦ３である、請求項１０に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項１２】
各Ｒ１は独立してＣ３−８シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項１３】
ｐは０、１、２、又は３である、請求項１乃至１２の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項１４】
ｐは１又は２である、請求項１乃至１３の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項１５】
ｐは１である、請求項１乃至１４の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項１６】
ｐは０である、請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項１７】
ｎは１である、請求項１乃至１６の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項１８】
ｎは２である、請求項１乃至１６の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項１９】
式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【化２】
2019531279.tif 000298
式中：
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、
（ｉ）Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル；又は
（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル又はＣ２−Ｃ９ヘテロアリールは、１つのＲ４で置換され、及び、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択された１又は２つの追加の置換基で随意に置換され；
Ｒ４は−ＣＯ２Ｈ又は−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈであり；及び
ｐは０、１、２、３、又は４である、
化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項２０】
各Ｒ１は独立してハロゲンである、請求項１９に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項２１】
各Ｒ１は−Ｃｌである、請求項２０に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項２２】
各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである、請求項１９に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項２３】
各Ｒ１は−ＣＦ３である、請求項２２に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項２４】
各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである、請求項１９に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項２５】
各Ｒ１は−ＣＨ３である、請求項２４に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項２６】
各Ｒ１は独立してＣ１−６アルコキシである、請求項１９に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項２７】
各Ｒ１は−ＯＣＨ３である、請求項２６に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項２８】
各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルコキシである、請求項１９に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項２９】
各Ｒ１は−ＯＣＦ３である、請求項２８に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項３０】
各Ｒ１は独立してＣ３−８シクロアルキルである、請求項１９に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項３１】
ｐは０、１、２、又は３である、請求項１９乃至３０の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項３２】
ｐは１又は２である、請求項１９乃至３１の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項３３】
ｐは１である、請求項１９乃至３２の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項３４】
ｐは０である、請求項１９に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項３５】
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１９乃至３４の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項３６】
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項３５に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物：
【化３】
2019531279.tif 000299
【請求項３７】
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールを形成する、請求項１９乃至３４の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項３８】
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールを形成する、請求項３７に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物：
【化４】
2019531279.tif 000300
【請求項３９】
Ｒ４は−ＣＯ２Ｈである、請求項１９乃至３８の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項４０】
Ｒ４は−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈである、請求項１９乃至３８の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項４１】
式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【化５】
2019531279.tif 000301
式中：
Ｘは、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、
（ｉ）Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル；又は
（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル又はＣ２−Ｃ８ヘテロアリールは、１つのＲ６で置換され、及び、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択された１又は２つの追加の置換基で随意に置換され；
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、
（ｉ）Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル；
又は（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル又はＣ２−Ｃ８ヘテロアリールは、１つのＲ７で置換され、及び、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択された１又は２つの追加の置換基で随意に置換され；
Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈ又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ７は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈ又は−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ８はＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９はＨ又はＣ１−６アルキルであり；及び
ｐは０、１、２、３、又は４である、
化合物、或いはその薬学的の許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項４２】
Ｘは−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である、ことを特徴とする請求項４１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項４３】
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項４１又は４２に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項４４】
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項４１乃至４３の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物：
【化６】
2019531279.tif 000302
【請求項４５】
Ｒ６は−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈである、請求項４１乃至４４の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項４６】
Ｒ６は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項４１乃至４５の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項４７】
Ｘは−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である、請求項４１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項４８】
Ｘは−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である、請求項４７に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項４９】
Ｘは−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である、請求項４８に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項５０】
Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である、請求項４７に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項５１】
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項４７乃至５０の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項５２】
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項５１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物：
【化７】
2019531279.tif 000303
【請求項５３】
Ｒ７は−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈである、請求項４７乃至５２の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項５４】
Ｒ７は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項４７乃至５３の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項５５】
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項５１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物：
【化８】
2019531279.tif 000304
【請求項５６】
Ｒ７は−ＣＯ２Ｈである、請求項５５に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項５７】
Ｒ７は−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈである、ことを特徴とする請求項５５に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項５８】
Ｒ６は−Ｎ（Ｒ９）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、ことを特徴とする請求項５７に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項５９】
Ｒ９はＨである、請求項５７又は５８に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項６０】
式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【化９】
2019531279.tif 000305
式中：
Ｙは
【化１０】
2019531279.tif 000306
から選択され、
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
Ｒ２はＣ１−６アルキルであり；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０又は１であり及び
ｐは０、１、２、３、又は４である、
化合物、或いはその薬学的の許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項６１】
Ｙは
【化１１】
2019531279.tif 000307
である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
ｍは１であり、ｎは０である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
ｍは２であり、ｎは０である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６４】
ｍは１であり、ｎは１である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｙは
【化１２】
2019531279.tif 000308
である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｙは
【化１３】
2019531279.tif 000309
である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ２は−ＣＨ３である、請求項６０乃至６６の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項６８】
Ｙは
【化１４】
2019531279.tif 000310
である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６９】
式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【化１５】
2019531279.tif 000311
式中：
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
Ｒ２は−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈによって置換されたピロリジン環であり；及び
ｐは０、１、２、３、又は４である、
化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項７０】
Ｒ２は−ＣＯ２Ｈにより置換されたピロリジン環である、請求項６９に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項７１】
Ｒ２は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈにより置換されたピロリジン環である、請求項６９に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項７２】
Ｒ２は、
【化１６】
2019531279.tif 000312
である、請求項６９に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項７３】
各Ｒ１は独立してハロゲンである、請求項１乃至７２の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項７４】
各Ｒ１は−Ｃｌである、請求項７３に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項７５】
各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである、請求項１乃至７２の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項７６】
各Ｒ１は−ＣＦ３である、請求項７５に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項７７】
各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである、請求項１乃至７２の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項７８】
各Ｒ１は−ＣＨ３である、請求項７７に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項７９】
各Ｒ１は独立してＣ１−６アルコキシである、請求項１乃至７２の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項８０】
各Ｒ１は−ＯＣＨ３である、請求項７９に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項８１】
各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルコキシである、請求項１乃至７２の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項８２】
各Ｒ１は−ＯＣＦ３である、請求項８１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項８３】
各Ｒ１は独立してＣ３−８シクロアルキルである、請求項１乃至７２の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項８４】
ｐは０、１、２、又は３である、請求項１乃至８３の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項８５】
ｐは１又は２である、請求項１乃至８４の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項８６】
ｐは１である、請求項１乃至８５の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項８７】
ｐは０である、請求項１乃至７２の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項８８】
以下から選択される、化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物：
【化１７−１】
2019531279.tif 000313
【化１７−２】
2019531279.tif 000314
【化１７−３】
2019531279.tif 000315
【請求項８９】
以下から選択される、化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物：
【化１８】
2019531279.tif 000316
【請求項９０】
以下の構造を有する、化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物：
【化１９】
2019531279.tif 000317
【請求項９１】
以下から選択される、化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物：
【化２０−１】
2019531279.tif 000318
【化２０−２】
2019531279.tif 000319
【化２０−３】
2019531279.tif 000320
【化２０−４】
2019531279.tif 000321
【請求項９２】
請求項１乃至９１の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９３】
患者の疼痛を処置する方法であって、上記疼痛を処置するために、請求項１乃至９１の何れか１つに記載の治療上有効な量の化合物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項９４】
疼痛は神経障害性疼痛である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
疼痛は炎症性疼痛である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
患者の疾患又は障害を処置する方法であって、該方法は、請求項１乃至９１の何れか１つに記載の治療上有効な量の化合物、或いはその薬学的の許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含み、疾患は、多発性硬化症、アルツハイマー病、及び炎症性腸疾患から成る群から選択される、方法。
【請求項９７】
疾患又は障害は多発性硬化症である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
疾患又は障害はアルツハイマー病である、請求項９６記載の方法。
【請求項９９】
疾患又は障害は炎症性腸疾患である、請求項９６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１６年９月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／３９６，５６１号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）は、神経系において、アラキドン酸ベースの脂質である２−ＡＧ（２−アラキドノイルグリセロール）などの、エンドカンナビノイドの加水分解に関与する酵素である。セリンヒドロラーゼα−β−ヒドロラーゼドメイン６（ＡＢＨＤ６）は別の脂質メディエーターである。
【発明の概要】
【０００３】
本開示は、例えば、ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６のモジュレーターである化合物と組成物、並びに薬剤としてのそれらの使用、それらの調製のためのプロセス、及び少なくとも１つの有効成分として開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。本開示は更に、薬物としての、及び／又はヒトなどの温血動物におけるＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６活性の阻害のための薬物の製造における、開示される化合物の使用を提供する。
【０００４】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的の許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【０００５】
【化１】
2019531279.tif 000002
式中：
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
ｎは１又は２であり；及び
ｐは０、１、２、３、又は４である。
【０００６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は−Ｃｌである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は−ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は−ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルコキシである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は−ＯＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してＣ３−８シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは０、１、２、又は３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１又は２である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは０である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｎは１である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｎは２である。
【０００７】
別の態様において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的の許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【０００８】
【化２】
2019531279.tif 000003
式中：
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、
（ｉ）Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル；又は
（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル又はＣ２−Ｃ９ヘテロアリールは、１つのＲ４で置換され、及び、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択された１又は２つの追加の置換基で随意に置換され；
Ｒ４は−ＣＯ２Ｈ又は−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈであり；及び
ｐは０、１、２、３、又は４である。
【０００９】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は−Ｃｌである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は−ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は−ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルコキシである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は−ＯＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してＣ３−８シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは０、１、２、又は３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１又は２である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは０である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成する：
【００１０】
【化３】
2019531279.tif 000004
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールを形成する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールを形成する：
【００１１】
【化４】
2019531279.tif 000005
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４は−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４は−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈである。
【００１２】
別の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【００１３】
【化５】
2019531279.tif 000006
式中：
Ｘは、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、
（ｉ）Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル；又は
（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル又はＣ２−Ｃ８ヘテロアリールは、１つのＲ６で置換され、及び、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択された１又は２つの追加の置換基で随意に置換され；
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、
（ｉ）Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル；又は
（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル又はＣ２−Ｃ８ヘテロアリールは、１つのＲ７で置換され、及び、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択された１又は２つの追加の置換基で随意に置換され；
Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈ又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ７は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈ又は−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ８はＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９はＨ又はＣ１−６アルキルであり；及び
ｐは０、１、２、３、又は４である。
【００１４】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する：
【００１５】
【化６】
2019531279.tif 000007
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ６は−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｘは−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｘは−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｘは−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する：
【００１６】
【化７】
2019531279.tif 000008
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ７は−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する：
【００１７】
【化８】
2019531279.tif 000009
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ７は−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ９）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ９はＨである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は−Ｃｌである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は−ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は−ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルコキシである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は−ＯＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してＣ３−８シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは０、１、２、又は３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１又は２である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは０である。
【００１８】
別の態様において、化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は以下から選択される：
【００１９】
【化９−１】
2019531279.tif 000010
【００２０】
【化９−２】
2019531279.tif 000011
【００２１】
【化９−３】
2019531279.tif 000012
【００２２】
別の態様において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的の許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【００２３】
【化１０】
2019531279.tif 000013
式中：
Ｙは
【００２４】
【化１１】
2019531279.tif 000014
から選択され、
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
Ｒ２はＣ１−６アルキルであり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０または１であり；及び
ｐは０、１、２、３、又は４である。
【００２５】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｙは
【００２６】
【化１２】
2019531279.tif 000015
である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｍは１であり、ｎは０である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｍは２であり、ｎは０である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｍは１であり、ｎは１である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｙは
【００２７】
【化１３】
2019531279.tif 000016
である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｙは
【００２８】
【化１４】
2019531279.tif 000017
である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２は−ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｙは
【００２９】
【化１５】
2019531279.tif 000018
である。
【００３０】
別の態様において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【００３１】
【化１６】
2019531279.tif 000019
式中：
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
Ｒ２は−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈによって置換されたピロリジン環であり；及び
ｐは０、１、２、３、又は４である。
【００３２】
幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２は−ＣＯ２Ｈによって置換されたピロリジン環である。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈによって置換されたピロリジン環である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ２は
【００３３】
【化１７】
2019531279.tif 000020
である。
【００３４】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は−Ｃｌである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は−ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は−ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルコキシである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は−ＯＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、各Ｒ１は独立してＣ３−８シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは０、１、２、又は３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１又は２である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは０である。
【００３５】
別の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物がある。
【００３６】
別の実施形態において、患者の疼痛を処置する方法であって、該方法は、疼痛を処置するために、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、疼痛は神経障害性疼痛である。幾つかの実施形態において、疼痛は炎症性疼痛である。
【００３７】
別の実施形態において、患者の疾患又は障害を処置する方法であって、該方法は、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、患者に投与する工程を含み、ここで、疾患は、多発性硬化症、アルツハイマー病、及び炎症性腸疾患から成る群から選択される。幾つかの実施形態において、疾患又は障害は多発性硬化症である。幾つかの実施形態において、疾患又は障害はアルツハイマー病である。幾つかの実施形態において、疾患又は障害は炎症性腸疾患である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本開示は、少なくとも部分的にＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６モジュレーター或いは阻害剤を対象としている。例えば、ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６を阻害することができる化合物が本明細書で提供される。
【００３９】
本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「（ａ）、（ａｎ）、及び（ｔｈｅ）」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の指示対象を含んでいる。故に、例えば、「薬剤」への言及は複数のそのような薬剤を含み、「細胞」への言及は１個以上の細胞（又は複数の細胞）及びその等価物への言及を含む。分子量などの物理的特性、又は化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲及びその中の特定の実施形態の組み合わせ並びに下位の組み合わせが全て包含されるように意図されている。数値又は数値範囲に言及する際の用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、言及される数値又は数値範囲が実験的な可変性の範囲内（或いは統計実験誤差内）の近似値であり、故に、その数値又は数値範囲は記載される数値又は数値範囲の１％〜１５％の間で変動することを指す。用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及び、関連語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ又はｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」或いは「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」）は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、又はプロセスなどの一実施形態が、記載された特徴「から成る」又は「から実質的に成る」こともあるということを除外することを目的としたものではない。
【００４０】
定義
明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
【００４１】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。Ｃ１−Ｃｘは、それが指定する（任意の置換基以外の）部分を構成する炭素原子数を指す。
【００４２】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００４３】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００４４】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００４５】
「オキサ」は−Ｏ−（ラジカル）を指す。
【００４６】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００４７】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００４８】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００４９】
「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００５０】
「アルキル」又は「アルキレン」は、炭素原子及び水素原子のみから成り、不飽和を含有せず、１〜１５の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）；ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００５１】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。
【００５２】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、及び２〜１２の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合、例えば、エテニル（即ち、ビニル）、プロプ−１−エニル（即ちアリル）、ｂｕｔ−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどにより、分子の残りに付けられる。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：
ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）；ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００５３】
「アルキニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、及び２〜１２の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは、単結合、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどによって分子の残りに結合される。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）；ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００５４】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族の単環式又は多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式又は多環式の炭化水素系は、水素と、６〜１８の炭素原子環からの炭素のみを含み、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、ヒュッケル理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、及びナフタレンなどの基を含む。本明細書で他に具体的に明記のない限り、用語「アリール」又は接頭語「ａｒ−」（「アラルキル」など）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって随意に置換されるアリールラジカルを含むことを意味し；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（随意に１つ以上のハロ基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接の結合或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖或いはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖或いはアルケニレン鎖である。
【００５５】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アリールは上に定義された通りである。
【００５６】
「アラルキル」は、Ｒｃが上に定義されるようなアルキレン鎖である、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、例えばメチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００５７】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−アラルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アラルキルは上に定義された通りである。
【００５８】
「アラルケニル」は、Ｒｄが上に定義されるようなアルケニレン鎖である、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指す。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５９】
「アラルキニル」は、Ｒｅが上に定義されるようなアルキニレン鎖である、式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指す。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００６０】
「カルボシクリル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、縮合した又は架橋した環系を含み、３〜１５の炭素原子を有する、安定した非芳香族の単環式又は多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、シクロアルキルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは５〜７の炭素原子を含む。シクロアルキルは単結合によって分子の残りに結合される。シクロアルキルは、飽和（即ち、１つのＣ−Ｃ結合のみを含む）又は部分的に不飽和（即ち、１以上の二重結合又は三重結合を含む）であってもよい。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。特定の実施形態において、シクロアルキルは３〜８つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ８シクロアルキル）を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは３〜７つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ７シクロアルキル）を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは３〜６つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは３〜５つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５シクロアルキル）を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは３〜４つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ４シクロアルキル）を含む。部分的に不飽和のシクロアルキルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルを含む。多環式のシクロアルキルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。本明細書で具体的に定めのない限り、用語「シクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって随意に置換されるシクロアルキルラジカルを含むことを意味し；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（随意に１つ以上のハロ基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接の結合或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖或いはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖或いはアルケニレン鎖である。
【００６１】
「ハロ」又は「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードの置換基を指す。
【００６２】
上に定義されるように、「ハロアルキル」は、上に定義されるような１つ以上のハロラジカルによって置換されるアルキルラジカルを指す。
【００６３】
「フルオロアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００６４】
上に定義されるように、「ハロアルコキシ」は、上に定義されるような１つ以上のハロラジカルによって置換されるアルコキシラジカルを指す。
【００６５】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択された１〜６つのヘテロ原子とを含む、安定した３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。明細書中に別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合した、スピロの、又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系である。ヘテロシクロアルキルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的に又は完全に飽和される。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは環の任意の原子によって分子の残りに結合される。そのようなヘテロシクロアルキルラジカルの例は、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含む。本明細書で具体的に定めのない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって随意に置換される、上に定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを含むことを意味し；
ここで、各Ｒａは独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して直接結合、或いはは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖或いはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖又はアルケニレン鎖である。
【００６６】
「ヘテロアリール」は、１〜１７の炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜６つのヘテロ原子とを含む、５〜１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書に使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系であり、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、ヒュッケル理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合又は架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。本明細書で具体的に定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、Ｒｂ−ＯＣＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって随意に置換される、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むことを意味し；ここで、各Ｒａは独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して直接結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖或いはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖又はアルケニレン鎖である。
【００６７】
「Ｎ−ヘテロアリール」は少なくとも１つの窒素を含む上で定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００６８】
「Ｃ−ヘテロアリール」は上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。
Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００６９】
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリールが上に定義された通りである、式−Ｏ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指す。
【００７０】
「ヘテロアリールアルキル」は、Ｒｃが上に定義されるようなアルキレン鎖である、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指す。ヘテロアリールは、窒素含有ヘテロアリールである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に結合される。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００７１】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールは、窒素含有ヘテロアリールである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に結合される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００７２】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでおり、故に、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性形態を生じさせる。別段の定めがない限り、本明細書に開示される化合物の全ての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シス又はトランス）を含むことが意図されている。同様に、全ての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、並びに全ての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥ又はＺの幾何異性体（例えば、シス又はトランス）を指す。用語「位置異性体」は、ベンゼン環のまわりのオルト、メタ、及びパラ−異性体といった、中心環のまわりの構造異性体を指す。
【００７３】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。特定の実施形態において、本明細書で提示される化合物は互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、及びｐＨを含む様々な因子に依存する。互変異性平衡の幾つかの例は、次のものを含む：
【００７４】
【化１８】
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【００７５】
「随意の」又は「随意に」とは、後に記載される事象又は状況が生じることもあれば生じないこともあること、並びに、本記載がその事象又は状況が生じた際の例及び生じない際の例を含むということを意味する。例えば、「随意に置換したアリール」とは、アリールラジカルが置換されたり置換される又は置換されないこと、及び、本記載が置換されたアリールラジカルと置換を有していないアリールラジカルの両方を含むことを意味している。
【００７６】
「薬学的に許容可能な塩」とは酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、全ての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩及び薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００７７】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的に又はそれ以外の点で望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。
同様に、脂肪族のモノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸、及び芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、及びガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６：１−１９  （１９９７）。塩基性化合物の酸付加塩は、塩を生成するために十分な量の所望の酸に遊離塩基を接触させることにより調製される。
【００７８】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的又は他の方法で望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ、アルカリ土類金属、又は有機アミンなどの金属或いはアミンから形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基由来の塩は、限定されないが、第一級、第二級、及び第三級のアミン、自然に生じる置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照。
【００７９】
本明細書で使用されるように、「処置」、「処置する」、「緩和する」、又は「軽減する」は、本明細書で交換可能に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果及び／又は予防効果を含む、有益な又は望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶又は寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず患者に改善が観察されるような、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶又は寛解により達成される。予防的な利益について、組成物は、たとえ疾患の診断がなされていなくても、特定の疾患を発症させるリスクのある患者、又は疾患の生理的な症状の１つ以上を報告した患者に投与される。
【００８０】
化合物
本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の化合物は、ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６のモジュレーターである。これらの化合物、及びこれらの化合物を含む組成物は疼痛の処置に役立つ。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー病、又は炎症性腸疾患の処置に役立つ。
【００８１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【００８２】
【化１９】
2019531279.tif 000022
式中：
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
ｎは１又は２であり；及び
ｐは０、１、２、３、又は４である。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｎは１である。式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｎは２である。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０、１、２、又は３である。式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０、１、又は２である。式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは１又は２である。式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０又は１である。式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０である。式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは１である。式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは２である。式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは３である。式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは４である。
【００８５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−Ｃｌである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−Ｆである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６アルコキシである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ３−８シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＨである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＮである。
【００８６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣＦ３、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである。
【００８７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣＦ３、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである。
【００８８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは４であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。
【００８９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【００９０】
【化２０】
2019531279.tif 000023
式中：
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、又は−ＣＮであり；及び
ｐは０、１、２、３、又は４である。
【００９１】
式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０、１、２、又は３である。式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０、１、又は２である。式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは１又は２である。式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０又は１である。式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０である。式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは１である。式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは２である。式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは３である。式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは４である。
【００９２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−Ｃｌである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−Ｆである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６アルコキシである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ３−８シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＨである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＮである。
【００９３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣＦ３、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである。
【００９４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣＦ３、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである。
【００９５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは４であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。
【００９６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【００９７】
【化２１】
2019531279.tif 000024
式中：
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、又は−ＣＮであり；及び
ｐは０、１、２、３、又は４である。
【００９８】
式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０、１、２、又は３である。式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０、１、又は２である。式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは１又は２である。式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０又は１である。式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０である。式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは１である。式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは２である。式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは３である。式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは４である。
【００９９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−Ｃｌである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−Ｆである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６アルコキシである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ３−８シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＨである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＮである。
【０１００】
幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣＦ３、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣＦ３、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは４であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【０１０４】
【化２２】
2019531279.tif 000025
式中：
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、（ｉ）Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル；
又は（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル又はＣ２−Ｃ９ヘテロアリールは、１つのＲ４で置換され、及び、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択された１又は２つの追加の置換基で随意に置換され；
Ｒ４は−ＣＯ２Ｈ又は−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈであり；及び
ｐは０、１、２、３、又は４である。
【０１０５】
式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０、１、２、又は３である。式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０、１、又は２である。式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは１又は２である。式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０又は１である。式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０である。式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは１である。式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは２である。式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは３である。式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは４である。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−Ｃｌである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−Ｆである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６アルコキシである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ３−８シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＨである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＮである。
【０１０７】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣＦ３、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである。
【０１０８】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣＦ３、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは４であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ４は−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ４は−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成する：
【０１１１】
【化２３】
2019531279.tif 000026
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成する：
【０１１２】
【化２４】
2019531279.tif 000027
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４は−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４は−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成する：
【０１１３】
【化２５】
2019531279.tif 000028
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下を形成する：
【０１１４】
【化２６】
2019531279.tif 000029
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下を形成する：
【０１１５】
【化２７】
2019531279.tif 000030
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下を形成する：
【０１１６】
【化２８】
2019531279.tif 000031
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下を形成する：
【０１１７】
【化２９】
2019531279.tif 000032
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下を形成する：
【０１１８】
【化３０】
2019531279.tif 000033
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下を形成する：
【０１１９】
【化３１】
2019531279.tif 000034
【０１２０】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールを形成する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールを形成し、Ｒ４は−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールを形成し、Ｒ４は−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールを形成し、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールを形成し、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールを形成し、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールを形成し、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールを形成し、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、１つのＲ４で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールを形成し、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールを形成する：
【０１２１】
【化３２】
2019531279.tif 000035
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４は−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４は−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールを形成する：
【０１２２】
【化３３】
2019531279.tif 000036
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下を形成する：
【０１２３】
【化３４】
2019531279.tif 000037
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下を形成する：
【０１２４】
【化３５】
2019531279.tif 000038
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下を形成する：
【０１２５】
【化３６】
2019531279.tif 000039
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下を形成する：
【０１２６】
【化３７】
2019531279.tif 000040
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下を形成する：
【０１２７】
【化３８】
2019531279.tif 000041
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下を形成する：
【０１２８】
【化３９】
2019531279.tif 000042
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下を形成する：
【０１２９】
【化４０】
2019531279.tif 000043
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下を形成する：
【０１３０】
【化４１】
2019531279.tif 000044
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下を形成する：
【０１３１】
【化４２】
2019531279.tif 000045
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下を形成する：
【０１３２】
【化４３】
2019531279.tif 000046
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下を形成する：
【０１３３】
【化４４】
2019531279.tif 000047
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下を形成する：
【０１３４】
【化４５】
2019531279.tif 000048
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下を形成する：
【０１３５】
【化４６】
2019531279.tif 000049
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と一体となって、以下を形成する：
【０１３６】
【化４７】
2019531279.tif 000050
【０１３７】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【０１３８】
【化４８】
2019531279.tif 000051
式中：
Ｘは、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、（ｉ）Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル；
又は（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル又はＣ２−Ｃ８ヘテロアリールは、１つのＲ６で置換され、及び、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択された１又は２つの追加の置換基で随意に置換され；
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、
（ｉ）Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル；又は
（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル又はＣ２−Ｃ８ヘテロアリールは、１つのＲ７で置換され、及び、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択された１又は２つの追加の置換基で随意に置換され；
Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈ又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ７は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈ又は−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ８はＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９はＨ又はＣ１−６アルキルであり；及び
ｐは０、１、２、３、又は４である。
【０１３９】
式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０、１、２、又は３である。式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０、１、又は２である。式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは１又は２である。式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０又は１である。式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０である。式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは１である。式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは２である。式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは３である。式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは４である。
【０１４０】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−Ｃｌである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−Ｆである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６アルコキシである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ３−８シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＨである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＮである。
【０１４１】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣＦ３、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである。
【０１４２】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣＦ３、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである。
【０１４３】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは４であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。
【０１４４】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ６は−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ６は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ６は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ６は−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する：
【０１４５】
【化４９】
2019531279.tif 000052
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する：
【０１４６】
【化５０】
2019531279.tif 000053
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１４７】
【化５１】
2019531279.tif 000054
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１４８】
【化５２】
2019531279.tif 000055
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１４９】
【化５３】
2019531279.tif 000056
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１５０】
【化５４】
2019531279.tif 000057
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１５１】
【化５５】
2019531279.tif 000058
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１５２】
【化５６】
2019531279.tif 000059
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１５３】
【化５７】
2019531279.tif 000060
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１５４】
【化５８】
2019531279.tif 000061
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１５５】
【化５９】
2019531279.tif 000062
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１５６】
【化６０】
2019531279.tif 000063
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１５７】
【化６１】
2019531279.tif 000064
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１５８】
【化６２】
2019531279.tif 000065
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１５９】
【化６３】
2019531279.tif 000066
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１６０】
【化６４】
2019531279.tif 000067
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１６１】
【化６５】
2019531279.tif 000068
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１６２】
【化６６】
2019531279.tif 000069
【０１６３】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し、Ｒ６は−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し、Ｒ６は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し、Ｒ６は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ６で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し、Ｒ６は−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成する：
【０１６４】
【化６７】
2019531279.tif 000070
【０１６５】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｘは−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｘは−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ７は−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ７は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ７は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ７は−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する：
【０１６６】
【化６８】
2019531279.tif 000071
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する：
【０１６７】
【化６９】
2019531279.tif 000072
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１６８】
【化７０】
2019531279.tif 000073
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１６９】
【化７１】
2019531279.tif 000074
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１７０】
【化７２】
2019531279.tif 000075
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１７１】
【化７３】
2019531279.tif 000076
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１７２】
【化７４】
2019531279.tif 000077
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１７３】
【化７５】
2019531279.tif 000078
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１７４】
【化７６】
2019531279.tif 000079
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１７５】
【化７７】
2019531279.tif 000080
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１７６】
【化７８】
2019531279.tif 000081
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１７７】
【化７９】
2019531279.tif 000082
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１７８】
【化８０】
2019531279.tif 000083
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１７９】
【化８１】
2019531279.tif 000084
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１８０】
【化８２】
2019531279.tif 000085
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１８１】
【化８３】
2019531279.tif 000086
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下を形成する：
【０１８２】
【化８４】
2019531279.tif 000087
【０１８３】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し、Ｒ７は−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し、Ｒ７は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し、Ｒ７は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ９）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、１つのＲ７で置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成し、Ｒ７は−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素と一体となって、以下から選択されたＣ２−Ｃ８ヘテロアリールを形成する：
【０１８４】
【化８５】
2019531279.tif 000088
【０１８５】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【０１８６】
【化８６】
2019531279.tif 000089
式中：
Ｙは
【０１８７】
【化８７】
2019531279.tif 000090
から選択され、
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
Ｒ２はＣ１−６アルキルであり；
ｍは０、１、又は２であり、
ｎは０又は１であり、及び
ｐは０、１、２、３、又は４である。
【０１８８】
式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０、１、２、又は３である。式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０、１、又は２である。式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは１又は２である。式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０又は１である。式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０である。式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは１である。式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは２である。式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは３である。式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは４である。
【０１８９】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−Ｃｌである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−Ｆである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６アルコキシである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ３−８シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＨである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＮである。
【０１９０】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣＦ３、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである。
【０１９１】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣＦ３、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである。
【０１９２】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは４であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。
【０１９３】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｙは
【０１９４】
【化８８】
2019531279.tif 000091
から選択される。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｙは
【０１９５】
【化８９】
2019531279.tif 000092
である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｙは
【０１９６】
【化９０】
2019531279.tif 000093
であり、ｍは１であり、ｎは０である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｙは
【０１９７】
【化９１】
2019531279.tif 000094
であり、ｍは２であり、ｎは０である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｙは
【０１９８】
【化９２】
2019531279.tif 000095
であり、ｍは１であり、ｎは１である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｙは
【０１９９】
【化９３】
2019531279.tif 000096
であり、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ２は−ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｙは
【０２００】
【化９４】
2019531279.tif 000097
であり、ｍは２であり、ｎは０であり、Ｒ２は−ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｙは
【０２０１】
【化９５】
2019531279.tif 000098
であり、ｍは１であり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＨ３である。
【０２０２】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｙは
【０２０３】
【化９６】
2019531279.tif 000099
である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｙは
【０２０４】
【化９７】
2019531279.tif 000100
であり、Ｒ２は−ＣＨ３である。
【０２０５】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｙは
【０２０６】
【化９８】
2019531279.tif 000101
である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｙは
【０２０７】
【化９９】
2019531279.tif 000102
であり、Ｒ２は−ＣＨ３である。
【０２０８】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｙは
【０２０９】
【化１００】
2019531279.tif 000103
である。
【０２１０】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【０２１１】
【化１０１】
2019531279.tif 000104
式中：
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
Ｒ２はＣ１−６アルキルであり；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０又は１であり；及び
ｐは０、１、２、３、又は４である。
【０２１２】
式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０、１、２、又は３である。式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０、１、又は２である。式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは１又は２である。式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０又は１である。式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０である。式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは１である。式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは２である。式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは３である。式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは４である。
【０２１３】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−Ｃｌである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−Ｆである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６アルコキシである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ３−８シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＨである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＮである。
【０２１４】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣＦ３、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである。
【０２１５】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣＦ３、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである。
【０２１６】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは４であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。
【０２１７】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｍは１であり、ｎは０である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｍは２であり、ｎは０である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｍは１であり、ｎは１である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ２は−ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｍは２であり、ｎは０であり、Ｒ２は−ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｍは１であり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＨ３である。
【０２１８】
幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【０２１９】
【化１０２】
2019531279.tif 000105
式中：
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
Ｒ２は−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈによって置換されたピロリジン環であり；及び
ｐは０、１、２、３、又は４である。
【０２２０】
式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０、１、２、又は３である。式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０、１、又は２である。式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは１又は２である。式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０又は１である。式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは０である。式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは１である。式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは２である。式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは３である。式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の幾つかの実施形態において、ｐは４である。
【０２２１】
幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−Ｃｌである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−Ｆである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６アルコキシである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ１−６ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１はＣ３−８シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＯＨである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは１であり、Ｒ１は−ＣＮである。
【０２２２】
幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣＦ３、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは２であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである。
【０２２３】
幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣＦ３、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してハロゲンである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは３であり、各Ｒ１は独立してＣ１−６ハロアルキルである。
【０２２４】
幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、ｐは４であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。
【０２２５】
幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２は−ＣＯ２Ｈによって置換されたピロリジン環である。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈによって置換されたピロリジン環である。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２は
【０２２６】
【化１０３】
2019531279.tif 000106
である。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２は
【０２２７】
【化１０４】
2019531279.tif 000107
である。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２は
【０２２８】
【化１０５】
2019531279.tif 000108
である。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、ここで、Ｒ２は
【０２２９】
【化１０６】
2019531279.tif 000109
である。
【０２３０】
本明細書に提供される更なる実施形態は、上に明記される特定の実施形態の１つ以上の組み合わせを含む。
【０２３１】
幾つかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、実施例１−６５で提供される構造を有する。
【０２３２】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物、或いはその薬学的の許容可能な塩又は溶媒和物は、以下から選択される：
【０２３３】
【化１０７】
2019531279.tif 000110
【０２３４】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物、或いはその薬学的の許容可能な塩又は溶媒和物は、
【０２３５】
【化１０８】
2019531279.tif 000111
である。
【０２３６】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物、或いはその薬学的の許容可能な塩又は溶媒和物は、以下から選択される：
【０２３７】
【化１０９−１】
2019531279.tif 000112
【０２３８】
【化１０９−２】
2019531279.tif 000113
【０２３９】
【化１０９−３】
2019531279.tif 000114
【０２４０】
【化１０９−４】
2019531279.tif 000115
【０２４１】
別の実施形態において、化合物は以下の構造を有し：
【０２４２】
【化１１０】
2019531279.tif 000116
式中、Ｒ１、ｎ、及びｐは、本明細書に記載される式（Ｉ）におけるように定義され、ｘ及びｙは少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、化合物は以下の構造を有し：
【０２４３】
【化１１１】
2019531279.tif 000117
式中、Ｒ１、ｎ、及びｐは、本明細書に記載される式（Ｉ）におけるように定義され、ｘ及びｙは少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０２４４】
別の実施形態において、化合物は以下の構造を有し：
【０２４５】
【化１１２】
2019531279.tif 000118
式中、Ｒ１、、及びｐは、本明細書に記載される式（Ｉａ）におけるように定義され、ｘ及びｙは少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、化合物は以下の構造を有し：
【０２４６】
【化１１３】
2019531279.tif 000119
式中、Ｒ１、ｎ、及びｐは、本明細書に記載される式（Ｉａ）におけるように定義され、ｘ及びｙは少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０２４７】
別の実施形態において、化合物は以下の構造を有し：
【０２４８】
【化１１４】
2019531279.tif 000120
式中、Ｒ１及びｐは、本明細書に記載される式（Ｉｂ）におけるように定義され、ｘ及びｙは少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、化合物は以下の構造を有し：
【０２４９】
【化１１５】
2019531279.tif 000121
式中、Ｒ１及びｐは、本明細書に記載される式（Ｉｂ）におけるように定義され、ｘ及びｙは少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０２５０】
別の実施形態において、化合物は以下の構造を有し：
【０２５１】
【化１１６】
2019531279.tif 000122
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｐは、本明細書に記載される式（ＩＩ）におけるように定義され、ｘ及びｙは少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、化合物は以下の構造を有し：
【０２５２】
【化１１７】
2019531279.tif 000123
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｐは、本明細書に記載される式（ＩＩ）におけるように定義され、ｘ及びｙは少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０２５３】
別の実施形態において、化合物は以下の構造を有し：
【０２５４】
【化１１８】
2019531279.tif 000124
式中、Ｘ、Ｒ１、及びｐは、本明細書に記載される式（ＩＩＩ）におけるように定義され、ｘ及びｙは少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、化合物は以下の構造を有し：
【０２５５】
【化１１９】
2019531279.tif 000125
式中、Ｘ、Ｒ１、及びｐは、本明細書に記載される式（ＩＩＩ）におけるように定義され、ｘ及びｙは少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０２５６】
別の実施形態において、化合物は以下の構造を有し：
【０２５７】
【化１２０】
2019531279.tif 000126
式中、Ｙ、Ｒ１、及びｐは、本明細書に記載される式（ＩＶ）におけるように定義され、ｘ及びｙは少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、化合物は以下の構造を有し：
【０２５８】
【化１２１】
2019531279.tif 000127
式中、Ｙ、Ｒ１、及びｐは、本明細書に記載される式（ＩＶ）におけるように定義され、ｘ及びｙは少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０２５９】
別の実施形態において、化合物は以下の構造を有し：
【０２６０】
【化１２２】
2019531279.tif 000128
式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、及びｐは、本明細書に記載される式（ＩＶａ）におけるように定義され、ｘ及びｙは少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、化合物は以下の構造を有し：
【０２６１】
【化１２３】
2019531279.tif 000129
式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、及びｐは、本明細書に記載される式（ＩＶａ）におけるように定義され、ｘ及びｙは少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０２６２】
別の実施形態において、化合物は以下の構造を有し：
【０２６３】
【化１２４】
2019531279.tif 000130
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びｐは、本明細書に記載される式（Ｖ）におけるように定義され、ｘ及びｙは少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。１つの実施形態では、化合物は、以下の構造を有している：
【０２６４】
【化１２５】
2019531279.tif 000131
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びｐは、本明細書に記載される式（Ｖ）におけるように定義され、ｘ及びｙは少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０２６５】
本明細書には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の構造を持つ、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）の阻害剤が記載される。一実施形態において、ＭＡＧＬの阻害剤は、ＭＡＧＬの共有結合阻害剤であり、即ち、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の化合物は、ＭＡＧＬのセリン残基と反応して、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の滞在群（ｓｔａｙｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）を含む、修飾セリン残基を形成し；そのような実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の化合物は、ＭＡＧＬのセリン残基と反応して、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の残りの群は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の化合物は、ＭＡＧＬのセリン残基と反応して、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）のの化合物から取り除かれる。更なる実施形態において、ＭＡＧＬの共有結合阻害剤は、修飾セリン残基を形成するためにＭＡＧＬのセリン残基と不可逆的に反応する。
【０２６６】
式（Ｉ）の化合物の滞在群部分は、
【０２６７】
【化１２６】
2019531279.tif 000132
である。式（Ｉａ）の化合物の滞在群部分は、
【０２６８】
【化１２７】
2019531279.tif 000133
である。式（Ｉｂ）の化合物の滞在群部分は、
【０２６９】
【化１２８】
2019531279.tif 000134
である。式（ＩＩ）の化合物の滞在群部分は、
【０２７０】
【化１２９】
2019531279.tif 000135
である。式（ＩＩＩ）の化合物の滞在群部分は、
【０２７１】
【化１３０】
2019531279.tif 000136
である。式（ＩＶ）の化合物の滞在群部分は、
【０２７２】
【化１３１】
2019531279.tif 000137
である。式（ＩＶａ）の化合物の滞在群部分は、
【０２７３】
【化１３２】
2019531279.tif 000138
である。式（Ｖ）の化合物の滞在群部分は、
【０２７４】
【化１３３】
2019531279.tif 000139
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の残りの群は、
【０２７５】
【化１３４】
2019531279.tif 000140
である。
【０２７６】
化合物の調製物
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質から及び／又は化学文献に記載される化合物から開始して、既知の有機合成技術に従って作られる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｇｅｅｌ，  Ｂｅｌｇｉｕｍ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ，  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．  （Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，  ＵＫ）、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，  Ｉｎｃ．  （Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，  ＩＬ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，  Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．  （Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．  （Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，  ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ  （Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，  ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ  （Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．  （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，  ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，  ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  （Ｌｏｇａｎ，  ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．  （Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，  ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｗｉｎｄｈａｍ，  ＮＨ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  （Ｃｏｌｕｍｂｉａ，  ＳＣ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｏｒｅｍ，  ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，  Ｉｎｃ．  （Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，  ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ  （Ｈｏｕｓｔｏｎ，  ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ  （Ｈａｎｏｖｅｒ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｉｎｃ．  （Ｍｏｕｎｔ  Ｐｌｅａｓａｎｔ，  ＳＣ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  （Ｇａｒｄｅｎａ，  ＣＡ）、Ｓｕｎｄｉａ  Ｍｅｄｉｔｅｃｈ，  （Ｓｈａｎｇｈａｉ，  Ｃｈｉｎａ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ  （Ｐｏｒｔｌａｎｄ，  ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．  （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ）、及びＷｕＸｉ  （Ｓｈａｎｇｈａｉ，  Ｃｈｉｎａ）を含む、標準の商用供給源から入手される。
【０２７７】
本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、或いはその調製について記載した記事への言及を提供する、適切な参考文献及び論文は、例えば次のものを含む：“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３；Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．  １９７２；Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２。本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、或いはその調製について記載した記事への言及を提供する、更なる適切な参考文献及び論文は、例えば、次のものを含む：Ｆｕｈｒｈｏｐ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，  Ｓｅｃｏｎｄ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”  （１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．  （ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，  Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  （１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．，  “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”  （１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ，  ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  （１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；及び“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓ。
【０２７８】
特異的且つ類似的な反応物も、大半の公共及び大学の図書館で、同様にオンラインデータベースを介して入手可能である、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙによって調製された既知の化学物質の指標によって特定され得る（更なる詳細については、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．に問い合わせをされたい）。知られてはいるが、カタログにて販売されていない化学物質は、標準の化学物質供給ハウス（例えば上記に列挙したもの）が特注の化学合成サービスを提供する、特注の化学物質合成ハウスによって随意に調製される。本明細書に記載されるピペラジンカルバミン酸塩の薬学的な塩の調製及び選択については、Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  ”Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２を参照。
【０２７９】
本明細書に開示されるピペラジンカルバミン酸塩の更なる形態
異性体
更に、幾つかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は幾何異性体として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は１以上の二重結合を持つ。本明細書に示される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザメン（Ｚ）の異性体、同様にそれらの対応する混合物を全て含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内に全ての可能な互変異性体を含む。状況によっては、本明細書に記載された化合物は１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ配置又はＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物全てを含む。本明細書に提供される化合物及び方法の更なる実施形態において、単一の調製工程、組み合わせ、又は相互変換から結果として得られるエナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態において、解離性錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーはキラルクロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。幾つかの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーは、その後、ラセミ化を生じない任意の実用的な手段により、分解剤と共に回収される。
【０２８０】
標識された化合物
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、同位体で標識された形態で存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された方法は、そのような同位体で標識された化合物の投与によって疾患を処置する方法を含んでいる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として、そのような同位体的に標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。故に、幾つかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、１以上の原子が通常自然で見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を備えた原子によって置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書で列挙されるものと同一である、同位体で標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩化物の同位体を含む。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有している、本明細書に記載される化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物又は誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体で標識された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれる同位体で標識された化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識した（即ち、３Ｈ）及び炭素−１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、それらの調製及び検出性の容易さのために特に好ましい。更に、ジュウテリウム、即ち、２Ｈなどの重同位体による置換は、代謝の一層の安定から結果として生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加又は必要用量の減少をもたらす。幾つかの実施形態において、同位体的に標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物又は誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
【０２８１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団又は蛍光部分、生物発光標識、或いは化学発光標識を含む他の手段によって標識される。
【０２８２】
薬学的に許容可能な塩
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された化合物はその薬学的に許容可能な塩として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することにより疾患を処置する方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することにより疾患を処置する方法を含む。
【０２８３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は酸性基又は塩基性基を有しており、それ故に、多くの無機塩基又は有機塩基、並びに無機酸及び有機酸のいずれかと反応することで、薬学的に許容可能な塩を形成する。幾つかの実施形態において、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離及び精製中に、又は、適切な酸又は塩基でその遊離形態で精製された化合物を別々に反応させて、このように形成された塩を分離することにより、インサイツで調製される。
【０２８４】
溶媒和物
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は更に、医薬組成物としてそのような溶媒和物を投与することにより疾患を処置する方法を提供する。
【０２８５】
溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含み、幾つかの実施形態において、例えば、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化工程中に形成される。溶媒が水であるときに水和物が形成されるか、或いは溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製又は形成される。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はメタノールを含む有機溶媒を使用して、水性／有機の溶媒混合物からの再結晶によって好適に調製される。加えて、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態の他に、非溶媒和形態でも存在する。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
【０２８６】
プロドラッグ
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグ形態で存在する。本発明は、そのようなプロドラッグを投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、そのようなプロドラッグを医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を提供する。
【０２８７】
幾つかの実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残基、或いは、２以上（例えば、２、３、又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、カルボン酸基に共有結合される、化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、２０の自然に生じるアミノ酸を含み、更に、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シツルリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンを含んでいる。他の実施形態において、プロドラッグは、核酸残基、或いは２以上（例えば、２、３、又は４）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが、本発明の化合物に共有結合されている、化合物を含んでいる。
【０２８８】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、限定されないが、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、金属塩、及びスルホン酸エステルを含んでいる。幾つかの実施形態において、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボキシル基を有する化合物は、プロドラッグへと変換され得る。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導化され得る。特定の例において、これらのプロドラッグ部分は全て、限定されないが、エーテル、アミン、及びカルボン酸の官能基を含む基を取り込む。
【０２８９】
ヒドロキシプロドラッグは、限定されないが、アシルオキシアルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸塩エステル、硫酸エステル、及びジスルフィド含有エステルなどのエステル；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，  １９，  １１５で概説されたようなエステル、アミド、カルバミン酸塩、ヘミスクシナート（ｈｅｍｉｓｕｃｃｉｎａｔｅｓ）、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニル（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｓ）を含んでいる。
【０２９０】
アミン由来のプロドラッグは、限定されないが、以下の基及び基の組み合わせと、スルホンアミド及びホスホンアミド（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｍｉｄｅｓ）を含む。
【０２９１】
【化１３５】
2019531279.tif 000141
【０２９２】
特定の例において、芳香環部分の任意の部位は、様々な代謝反応に敏感であり、それ故、芳香環構造上での適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小し、最小化し、又は除去する可能性がある。
【０２９３】
医薬組成物
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の化合物は、純粋な化学物質として投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の化合物は、投与の選択された経路、及び、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （２００５））に記載されるような標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切な又は許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（又は許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（又は許容可能な）賦形剤、或いは生理学的に適切な（又は許容可能な）担体とも称される）と組み合わされる。
【０２９４】
従って、本明細書には、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）のすくなくとも１つの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に含む、医薬組成物が提供される。担体（又は賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（即ち被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか、或いは適切である。
【０２９５】
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、及び、式（Ｉ）の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０２９６】
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、及び、式（Ｉａ）の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０２９７】
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、及び、式（Ｉｂ）の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０２９８】
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、及び、式（ＩＩ）の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０２９９】
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、及び、式（ＩＩＩ）の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０３００】
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、及び、式（ＩＶ）の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０３０１】
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、及び、式（ＩＶａ）の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０３０２】
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、及び、式（Ｖ）の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０３０３】
別の実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、及び、式（Ｉ）の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩から実質的に成る、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、及び、式（Ｉａ）の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩から実質的に成る、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、及び、式（Ｉｂ）の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩から実質的に成る、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、及び、式（ＩＩ）の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩から実質的に成る、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、及び、式（ＩＩＩ）の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩から実質的に成る、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、及び、式（ＩＶ）の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩から実質的に成る、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、及び、式（ＩＶａ）の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩から実質的に成る、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、及び、式（Ｖ）の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩から実質的に成る、医薬組成物を提供する。
【０３０４】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で生成される汚染性の中間物又は副産物などの他の有機的な小分子を約５％未満、約１％未満、又は約０．１％未満含んでいるという点で、実質的に純粋である。
【０３０５】
これらの医薬組成物は、経口、直腸、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、又は静脈内）、膣内、眼内、又はエアロゾルの投与に適した製剤を含む。
【０３０６】
典型的な医薬組成物は、医薬品製剤の形態、例えば、固体、半固体、又は液体の形態で使用されることがあり、これは、外部、腸内、又は非経口の用途に適した有機又は無機の担体或いは賦形剤と混ぜ合わせて、有効成分として、開示された化合物の１つ以上を含んでいる。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、及び使用に適した他の形態として、通常は無毒で薬学的に許容可能な担体と共に合成されてもよい。活性な対象化合物は、疾患のプロセス又は状態に対して所望の効果を発揮するのに十分な量の医薬組成物に含まれている。
【０３０７】
幾つかの実施形態において、錠剤などの固形組成物を調製するために、主要な有効成分を、開示された化合物又はその無毒の薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成するために、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムなどの従来の錠剤成分、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合される。こうした予備処方組成物を均質と言及するとき、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分されるように、有効成分が組成物の全体的に平等に分散することを意味する。
【０３０８】
経口投与のための固体の剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、ドラジェ、粉末剤、顆粒剤など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、及び／又は、以下のいずれかと混ぜられる：（１）デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、シリサイド化微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸などの、充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシアなどの結合剤；（３）グリセリンなどの希釈剤；（４）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコラート、寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶液緩染剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進物質；（７）例えば、ドキュセートナトリウム、セチルアルコール、及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ  ｃｌａｙ）などの吸収性物質；（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びその混合物などの滑沢剤；並びに（１０）着色料。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、幾つかの実施形態において、組成物は緩衝剤を含む。幾つかの実施形態において、同様のタイプの固形組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様に、ラクトース又は乳糖としてそのような賦形剤を使用する、柔らかい又は固い充填されたゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用される。
【０３０９】
幾つかの実施形態において、錠剤は随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮又は成型によって作られる。幾つかの実施形態において、圧縮錠剤は、結合剤（例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコラート又は架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、或いは分散剤を使用して調製される。成型された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機械で成型することによって作られる。幾つかの実施形態において、錠剤、及び、ドラジェ、カプセル、丸剤、及び顆粒剤などの他の固体投薬形態は、腸溶コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルと共に入手（ｓｃｏｒｅｄ）又は調製される。
【０３１０】
吸入又は吹送のための組成物は、薬学的に許容可能な水性の溶媒又は有機溶媒中の溶液及び懸濁液、或いはその混合物、及び粉末剤を含んでいる。経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤を含んでいる。対象組成物に加えて、幾つかの実施形態において、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、落花生類、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ひまし、及びゴマの油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、並びにこれらの混合物などの、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤といった当該技術分野でされる不活性な希釈剤を含む。
【０３１１】
幾つかの実施形態において、懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシレート化（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天とトラガント、並びにその混合物として懸濁化剤を含有する。
【０３１２】
幾つかの実施形態において、直腸又は膣内の投与のための製剤は坐薬として提供され、これは、対象組成物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、又はサリチル酸塩を含む、１つ以上の適切な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することにより調製され、且つ、室温では固体であるが体温では液体であり、それ故に体腔の中で溶けて活性薬剤を放出する。
【０３１３】
対象組成物の経皮投与のための剤形は、粉末剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液、パッチ、及び吸入薬を含んでいる。幾つかの実施形態において、活性成分は、薬学的に許容可能な担体、及び必要に応じて任意の防腐剤、緩衝液、又は噴射剤と共に無菌条件下で混合される。
【０３１４】
幾つかの実施形態において、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、及びゲル剤は、対象組成物に加えて、動物性脂肪と植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、及び酸化亜鉛といった賦形剤、又はそれらの混合物を含む。
【０３１５】
幾つかの実施形態において、粉末剤と噴霧剤は、対象組成物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミドの粉末などの賦形剤、或いはこれら物質の混合物を含む。幾つかの実施形態において、噴霧剤は更に、クロロフルオロ炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）、及びブタンやプロパンなどの揮発性の非置換型の炭化水素といった従来の噴射剤を含む。
【０３１６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は眼内投与のための点眼剤として製剤される。
【０３１７】
本明細書に開示される組成物と化合物は、エアロゾルによって代替的に投与される。これは、化合物を含む水性のエアロゾル、リポソーム調製物、又は固形粒子を調製することにより遂行される。幾つかの実施形態において、非水性の（例えばフルオロカーボン噴射剤）懸濁液を使用する。幾つかの実施形態において、音波噴霧器は、対象組成物に含まれる化合物の分解をもたらす、薬剤の剪断（ｓｈｅａｒ）に対する露出を最小限に抑えるので、使用される。通常、水性のエアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体と安定化剤と一緒に対象組成物の水溶液又は懸濁液を製剤することによって作られる。担体と安定化剤は特定の対象組成物の必要条件に応じて変わるが、典型的には非イオン性の界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、プルロニック、又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖、又は糖アルコールを含んでいる。エアロゾルは通常、等張液から調製される。
【０３１８】
非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な無菌の等張の水溶液又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、或いは、使用の直前に無菌の注入可能な溶液又は分散液に再構成される無菌の粉末剤と組み合わせて、対象組成物を含んでもよく、これらは幾つかの実施形態において、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、対象となるレシピエントの血液又は懸濁化剤或いは増粘剤によって製剤を等張にする溶質を含む。
【０３１９】
医薬組成物中で使用される適切な水性及び非水性の担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びその適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、並びにオレイン酸エチルやシクロデキストリンなどの注入可能な有機エステルを含む。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散の場合には必要となる粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持される。
【０３２０】
同様に、開示された化合物と腸溶性の材料；及びその薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む腸溶性の医薬製剤が企図されている。腸溶性の材料とは、胃の酸性環境下で実質的に不溶性であると共に特定のｐＨの腸液中で圧倒的に可溶性であるポリマーを指す。小腸は胃と大腸の間の胃腸管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸、及び回腸を含んでいる。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位の回腸のｐＨは約７．５である。これに応じて、腸溶性材料は、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、又は約１０．０のｐＨまでは溶けない。典型的な腸溶性材料は、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースフタレートプロピオネート、セルロースアセテートマレアート、酢酸酪酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸メチルとメタクリル酸メチルとメタクリル酸とのコポリマー、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳ  シリーズ）のコポリマー、エチルメタクリラート（ｍｅｔｈｙａｃｒｙｌａｔｅ）−メタクリル酸メチル−クロロトリメチルアンモニウムアクリル酸エチルコポリマー、ゼイン、シェラック、及びコパールコロホリウム（ｃｏｐａｌ  ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂、並びに、様々な市販で入手可能な腸溶性の分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、及びＡｑｕａｔｅｒｉｃ）を含む。上記の材料の各々の溶解度は知られているか、或いは容易にインビトロで決定可能である。
【０３２１】
本明細書に記載されるような式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の少なくとも１つの化合物を含む組成物の投与量は、患者（例えばヒト）の状態、つまり、疾患の段階、通常の健康状態、年齢、及び他の要因に依存する。
【０３２２】
医薬組成物は、処置される（又は予防される）疾患に適切な様式で投与される。適切な投与量及び投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプ及び重症度、有効成分の特定の形態、及び投与の方法などの要因によって決定される。一般に、適切な投与量及び処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解又は部分寛解、或いはより長い無病生存及び／又は全生存率、或いは症状の重症度の低下などの、治療上の及び／又は予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適投与量は一般に実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定される。幾つかの実施形態において、最適投与量は患者の体型、体重、又は血液量に依存する。
【０３２３】
経口投与量は典型的に、１日当たり１−４回またはそれ以上で、約１．０ｍｇ−約１０００ｍｇまでにおよぶ。
【０３２４】
方法
本明細書には、ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６の活性を調節する方法が開示される。企図されている方法は例えば、本明細書に記載される化合物に前記酵素を晒す工程を含む。幾つかの実施形態では、前述の方法の１つ以上によって利用される化合物は、ジェネリック、サブジェネリック、或いは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の化合物などの本明細書に記載される特定の化合物のうち１つである。ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６を調節する又は阻害する、本明細書に記載される化合物の能力は、当該技術分野で既知の又は本明細書に記載される手順によって評価される。本開示の別の態様は、患者におけるＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６の発現或いは活性に関連する疾患を処置する方法を提供する。他の実施形態において、ＡＢＨＤ６と比較して、開示される化合物はＭＡＧＬの阻害においてより選択的である。
【０３２５】
本明細書にはまた、必要としている患者の急性又は慢性の疼痛及び神経障害の１つ以上などの障害を処置する及び／又は予防する方法が開示される。開示される方法は、本明細書に記載される薬学的に有効な量の化合物を投与する工程を含む。
【０３２６】
別の実施形態において、患者の疼痛を処置する方法であって、該方法は、前記疼痛を処置するために、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いはその薬学的の許容可能な塩又は溶媒和物を、患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の神経障害性疼痛を処置する方法であって、該方法は、前記神経障害性疼痛を処置するために、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いはその薬学的の許容可能な塩又は溶媒和物を、患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の炎症性疼痛を処置する方法であって、該方法は、前記炎症性疼痛を処置するために、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いはその薬学的の許容可能な塩又は溶媒和物を、患者に投与する工程を含む。
【０３２７】
別の実施形態において、患者の疾患又は障害を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いはその薬学的の許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含み、疾患は、多発性硬化症、アルツハイマー病、及び炎症性腸疾患からなる群から選択される。別の実施形態において、患者の多発性硬化症を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者のアルツハイマー病を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の炎症性腸疾患を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【０３２８】
別の実施形態において、患者の疾患又は障害を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含み、疾患又は障害は、てんかん／発作性障害、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、過敏性腸症候群に関連付けられる腹痛症、急性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害により引き起こされる疼痛、中心性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、鎌型赤血球症における血管閉塞性の危機（ｖａｓｏｏｃｃｌｕｓｓｉｖｅ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｃｒｉｓｅｓ）、官能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、機能性消化不良、持続性の運動性チック障害、持続性の声帯チック障害、緑内障、アトピー性皮膚炎、心因掻痒、及び痙性、睡眠障害、又は多発性硬化症に関連付けられる膀胱機能不全から選択される。別の実施形態において、患者のてんかん／発作性障害を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者のトゥーレット症候群を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の過敏性腸症候群に関連付けられる腹痛症を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の急性疼痛を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の癌性疼痛を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の末梢神経障害により引き起こされる疼痛を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の中心性疼痛を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有��な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の線維筋痛症を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の片頭痛を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の鎌型赤血球症における血管閉塞性の危機を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の官能性胸痛を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の関節リウマチを処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の変形性関節症を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の機能性消化不良を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の持続性の運動性チック障害を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の持続性の声帯チック障害を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の緑内障を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者のアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ��の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の心因掻痒を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の痙性、睡眠障害、又は多発性硬化症に関連付けられる膀胱機能不全を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【０３２９】
幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の骨格筋打撲傷を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【０３３０】
幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の注意欠陥・多動性障害を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【０３３１】
幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の強迫性障害を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【０３３２】
幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の抜毛狂を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【０３３３】
幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の三叉神経痛を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の舌咽神経痛を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【０３３４】
幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の外傷性脳損傷を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【０３３５】
幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の進行性核上性麻痺を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の大脳皮質基底核変性症を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の前頭側頭型認知症を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【０３３６】
幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の卒中後の機能的結果を改善する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【０３３７】
幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はＡＬＳ関連性症候群を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【０３３８】
幾つかの実施形態において、本明細書には、患者のハンチントン病を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【０３３９】
幾つかの実施形態において、本明細書には、患者パーキンソン病を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【０３４０】
幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の自閉症を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【０３４１】
別の実施形態において、本明細書には、患者のダウン症候群を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【０３４２】
幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の眼内圧力（ＩＯＰ）を下げる方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【０３４３】
幾つかの実施形態において、本明細書には、オピオイド鎮痛薬で処置されている患者のオピオイド鎮痛薬の活性を相乗的に増す方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、オピオイド鎮痛薬で処置されている患者のオピオイド鎮痛薬に関連付けられる急性副作用を減らす方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の治療上有効な量の化合物、或いは薬学的の許容可能な塩溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【０３４４】
特定の実施形態において、前述の方法の１つ以上によって利用される開示の化合物は、ジェネリック、サブジェネリック、或いは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（Ｖ）の化合物などの本明細書に記載される特定の化合物のうち１つである。
【０３４５】
開示される化合物は、最適な薬理学的効力を提供する投与量で、そのような処置を必要としている患者（動物及びヒト）に投与される。任意の特定用途での使用に必要とされる投与量が、選択される特定の化合物又は組成物だけでなく、投与経路、処置されている疾病の性質、患者の年齢及び状態、併用投薬、或いは患者が従う特別食、及び他の要因によって、患者間で変動し、適正な投薬が最終的に担当医師の裁量に委ねられることが理解される。上に留意される臨床的疾病及び疾患を処置するために、本明細書に開示された熟考される化合物は、従来の無毒な薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及びおよびビヒクルを含有している投与量単位（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）製剤において、経口、皮下、局所、非経口、吸入スプレーにより、又は直腸に投与される。非経口投与は、皮下注射、静脈内又は筋肉内の注射或いは注入技術を含む。
【０３４６】
同様に、併用療法、例えば、本明細書に開示される化合物と追加の活性薬剤の同時作用による有意な効果を発揮するように意図された特別な処置レジメンの一部として、開示された化合物と追加の活性薬剤を同時投与することが本明細書で企図されている。組み合わせの有益な効果は、限定されないが、治療薬の組み合わせに由来する薬物動態学的又は薬力学的な同時作用を含む。組み合わせでのこうした治療薬の投与は、定められた時間（通常、選択された組み合わせに応じて数週間、数カ月、又は数年）にわたって行われるのが一般的である。併用療法は、連続的に、即ち、各治療薬が異なる時間に投与されるような複数の治療薬の投与だけでなく、これらの治療薬、又はこれらの治療薬の少なくとも２つのほぼ同時の投与を包含することを意図している。
【０３４７】
実質的に同時の投与は、例えば、（例えば、各治療薬に対する固定比率を有する錠剤又はカプセル、或いは治療薬の各々に対する複数の、単一の製剤（例えばカプセル）で）単一の製剤又は組成物を被験体に投与することによって達成される。各治療薬の連続する又は実質的に同時の投与は、限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を介する直接の吸収を含む、任意の適切な経路によって達成される。治療薬は、同じ経路又は異なる経路によって投与される。例えば、選択される併用療法の第１の治療薬は、静脈内注射によって投与され、一方で併用療法の他の治療薬は、経口投与される。代替的に、例えば、治療薬は全て、経口投与されるか、或いは静脈内注射によって投与される。
【０３４８】
併用療法はまた、他の生物学的に活性な成分及び非薬物療法と更に組み合わせた、上に記載されるような治療薬の投与を包含する。併用療法が非薬物処置を更に含む場合、治療薬及び非薬物処置の併用の同時作用からの有益な効果が達成される限り、非薬物処置が任意の適切な時間に実行される。例えば、適切な場合、非薬物療法が数日又は数週間だけ治療薬の投与から一時的に除外されても、有益な効果は依然として達成される。
【０３４９】
併用療法の構成成分は、患者に同時に又は連続して投与される。構成成分が、同じ薬学的に許容可能な担体中に存在し、それ故、同時に投与されることが認識される。代替的に、有効成分は、同時に又は連続して投与される、従来の経口投薬形態などの、別々の薬学的担体中に存在する。
【０３５０】
例えば、熟考される疼痛の処置に関して、開示される化合物は、オピオイド、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１又はＣＢ−２）モジュレーター、ＣＯＸ−２阻害剤、アセトアミノフェン、及び／又は非ステロイド性の抗炎症剤などの、疼痛用の別の治療薬と同時投与される。例えば、同時投与される疼痛の処置のための追加の治療薬は、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、トラマドール、及びレボルファノールを含む。
【０３５１】
同時投与のための他の企図される治療薬は、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、サルサレート、ジフルニサル、デクスイブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、セレコキシブ、パレコキシブ、リモナバン、及び／又はエトリコキシブを含んでいる。
【０３５２】
以下の実施例は、様々な実施形態の例証となるものとしてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
【実施例】
【０３５３】
略語のリスト
上記で使用されるように、及び本発明の記載の全体にわたって、以下の略語は、他に明記されない限り、以下の意味を持つものであると理解される：
ＡＣＮ又はＭｅＣＮ      アセトニトリル
Ｂｎ                    ベンジル
ＢＯＣ又はＢｏｃ        ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸塩
ｔ−Ｂｕ                ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｙ                    シクロヘキシル
ＤＣＥ                  ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ                  ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ                  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ              当量
Ｅｔ                    エチル
Ｅｔ２Ｏ                ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ                エタノール
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＨＰＬＣ                高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ                    メチル
ＭｅＯＨ                メタノール
ＭＳ                    質量分光法
ＮＭＲ                  核磁気共鳴
ＲＰ−ＨＰＬＣ          逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
【０３５４】
Ｉ．化学合成
別段の明記のない限り、市販の供給元から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒及び炉乾燥したガラス製品を、湿気及び／又は酸素に敏感な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間はおおよそのものであり、最適化されたものではない。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルをｐｐｍ（δ）で与え、結合定数（Ｊ）をＨｅｒｔｚで報告する。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを参照ピークとして使用した。
【０３５５】
実施例１：１−（３−（（４―（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸
【０３５６】
【化１３６】
2019531279.tif 000142
【０３５７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０３５８】
【化１３７】
2019531279.tif 000143
【０３５９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．５３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２．２３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）、及びトリエチルアミン（３．０３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／９）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色の油として１．９０ｇ（４５％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０３６１】
【化１３８】
2019531279.tif 000144
【０３６２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素の下で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）塩化物（２８．４ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ、３．００当量、０．５ｍｏｌ／Ｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４３３ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４５０ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びテトラヒドロフラン（１ｍｌ）を入れた。結果として生じた溶液を６０℃で一晩中撹拌し、その後水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９７／３）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離して、茶色の固体として１．００ｇ（４６％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシルを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０３６４】
【化１３９】
2019531279.tif 000145
【０３６５】
２５ｍＬの丸底フラスコに、窒素の下で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２３０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジブロモブタン（１１９ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。水素化ナトリウム（６０．１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３．００当量、６０％）を０℃で加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩中撹拌し、その後に水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／９）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色の油として１２０ｍｇ（４７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
工程４：１−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸の合成
【０３６７】
【化１４０】
2019531279.tif 000146
【０３６８】
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１２０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、及び塩酸（１ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で２時間撹拌し、その後に減圧下で濃縮して、黄色の油として１３０ｍｇ（粗製）の１−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
工程５：１−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸
【０３７０】
【化１４１】
2019531279.tif 000147
【０３７１】
２５ｍＬの丸底フラスコに、窒素の下で、トリホスゲン（３３．４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、０．５０当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（７５．５ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。１−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸（８０．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、１．０の当量）を加え、結果としてもたらされる溶液を室温で２時間撹拌し、その後に水（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として３５．９ｍｇ（２９％の収率）の１−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６８（ｓ，１Ｈ），  ７．５７（ｂｒ，２Ｈ），  ６．１２−６．２０（ｍ，１Ｈ），  ３．６０−３．６６（ｍ，６Ｈ），  ２．６９−２．７５（ｍ，２Ｈ），  ２．５１−２．５２（ｍ，４Ｈ），  １．９０−１．９７（ｍ，２Ｈ），  １．８０−１．８８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例２：２−（３−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）酢酸
【０３７３】
【化１４２】
2019531279.tif 000148
【０３７４】
工程１：１−（ｔｅｒｔブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の合成
【０３７５】
【化１４３】
2019531279.tif 000149
【０３７６】
５００ｍＬの丸底フラスコに、窒素の下で、トリホスゲン（１１．２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、０．７０当量）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１８．１ｇ、１０７ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．８ｇ、１６１ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で液滴で加えた。結果としてもたらされる溶液を室温で２時間撹拌し、その後にｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。結果としてもたらされる溶液を室温で３時間撹拌し、水（１ｍｌ）でクエンチし、その後にジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）により抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離して、白色固体として１６．３ｇ（８０％の収率）の１−（ｔｅｒｔブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０３７８】
【化１４４】
2019531279.tif 000150
【０３７９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（８００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色の油として９００ｍｇ（粗製）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸塩の合成
【０３８１】
【化１４５】
2019531279.tif 000151
【０３８２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボン酸塩（４．００ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２３．８ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ、１．１０当量、１Ｍ）を−７８℃で滴下で加えた。結果としてもたらされる溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その後に１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタン）スルホニルメタンスルホンアミド（７．７２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応物を−７８℃で２時間撹拌し続け、その後に水（２０ｍｌ）でクエンチした。
結果としてもたらされる溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。メタノール／ジクロロメタン（１／５）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色固体として５．００ｇ（７３％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６２［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３８３】
工程４：２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの合成
【０３８４】
【化１４６】
2019531279.tif 000152
【０３８５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素の下で、ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−４―（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４．８２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．５７９ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及び酢酸カリウム（４．６５ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。反応混合物を８０℃で一晩中撹拌し、その後に水（５０ｍＬ）でクエンチした。結果としてもたらされる溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色固体として１．５０ｇ（３２％の収率）の２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸塩の合成
【０３８７】
【化１４７】
2019531279.tif 000153
【０３８８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素の下で、１，４−ジオキサン／水（１０／２ｍＬ）中の２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸塩（４２２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７７．０ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及び炭酸カリウム（５５２ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩中撹拌し、その後に水（２０ｍＬ）でクエンチした。結果としてもたらされる溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色の油として４００ｍｇ（８８％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３８９】
工程６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０３９０】
【化１４８】
2019531279.tif 000154
【０３９１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸塩（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩（４９３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びトリエチルアミン（３５５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で２時間撹拌し、その後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７４６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、その後に水（２０ｍＬ）でクエンチした。結果としてもたらされる溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。メタノール／ジクロロメタン（１／１５）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色の油として５００ｍｇ（７０％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
工程７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０３９３】
【化１４９】
2019531279.tif 000155
【０３９４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５００ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸エチル（１０ｍｌ）、及びパラジウム炭素（２００ｍｇ）を入れた。水素を導入した。結果としてもたらされる溶液を室温で一晩中撹拌し、その後に固体を濾過した。混合物を減圧仕立て濃縮し、その後に酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色の油として２７０ｍｇ（５４％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。
ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
工程８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０３９６】
【化１５０】
2019531279.tif 000156
【０３９７】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として４３．２ｍｇ（５２％の収量）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
工程９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０３９９】
【化１５１】
2019531279.tif 000157
【０４００】
５０ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（８ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１７０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（６５．４ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び炭酸カリウム（１３９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、その後に水（１０ｍＬ）でクエンチした。結果としてもたらされる溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色の油として１５０ｍｇ（７２％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（２−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
工程１０：２−（３−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）酢酸
【０４０２】
【化１５２】
2019531279.tif 000158
【０４０３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（２−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１５０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体として３５．３ｍｇ（２６％の収率）の２−（３−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），  ７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），  ７．４５−７．４８（ｍ，１Ｈ），  ６．１２−６．１６（ｍ，１Ｈ），  ４．１２−４．２１（ｍ，１Ｈ），  ３．９２  −３．９８（ｍ，１Ｈ），  ３．８７（ｓ，２Ｈ），  ３．７８−３．８０（ｍ，１Ｈ），  ３．５２−３．６８  （ｍ，７Ｈ），  ３．３２−３．３４（ｍ，１Ｈ），  ２．４０−２．５４（ｍ，５Ｈ），  ２．２６−２．３０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例３：２−（３−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
【０４０５】
【化１５３】
2019531279.tif 000159
【０４０６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩の合成
【０４０７】
【化１５４】
2019531279.tif 000160
【０４０８】
４０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（９００ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（１．８０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びアセトニトリル（１０ｍｌ）を入れた。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、その後に水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（９５／５）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色の油として８００ｍｇ（５０％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
工程２：２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの合成
【０４１０】
【化１５５】
2019531279.tif 000161
【０４１１】
５００ｍＬの丸底フラスコに、窒素の下で、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０．１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１５．３ｇ、６０．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１．４７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、酢酸カリウム（１１．８ｇ、１２１ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）を加えた。結果として生じた溶液を８０℃で一晩中撹拌し、その後水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色固体として５．００ｇ（４２％の収率）の２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。
【０４１２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩の合成
【０４１３】
【化１５６】
2019531279.tif 000162
【０４１４】
４０ｍＬの丸底フラスコに、窒素の下で、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩（５２０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８０．９ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（５５２ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を８０℃で一晩中撹拌し、その後に水（１０ｍｌ）でクエンチした。その後、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／４）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色の油として５５．０ｍｇ（１２％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０４１６】
【化１５７】
2019531279.tif 000163
【０４１７】
４０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩（５６．６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩（５８．２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１．３０当量）、トリエチルアミン（４８．５ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で１時間撹拌し、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。その後、反応混合物を室温で一晩中撹拌し、その後に水（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色の油として９０．０ｍｇ（９１％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
工程５：２−（３−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸の合成
【０４１９】
【化１５８】
2019531279.tif 000164
【０４２０】
４０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として３０．８ｍｇ（３８％の収率）の２−（３−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），  ７．８０−７．８９（ｍ，１Ｈ），  ７．６９−７．７９（ｍ，２Ｈ），  ６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），  ６．１９−６．３１（ｍ，１Ｈ），  ４．９０（ｓ，２Ｈ），  ４．３５（ｂｒ，２Ｈ），  ３．８３（ｂｒ，４Ｈ），  ３．１５（ｂｒ，４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
実施例４：１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸
【０４２２】
【化１５９】
2019531279.tif 000165
【０４２３】
表題化合物を実施例１の工程１−５に記載されるように合成したが、工程２ではｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を使用した。精製の結果、白色固体として１７１．７ｍｇ（４７％の収率）の１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ），  ７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ），  ７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ），  ５．６８−５．８０（ｍ，１Ｈ），  ３．８７（ｓ，２Ｈ），  ３．６３−３．７１（ｍ，４Ｈ），  ２．８６−２．８９（ｍ，２Ｈ），  ２．５５−２．６３（ｍ，４Ｈ），  １．８３−２．０１（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
実施例５：２−（４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸
【０４２５】
【化１６０】
2019531279.tif 000166
【０４２６】
表題化合物を実施例３の工程１−５に記載されるように合成したが、工程１では４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモブタノアートを使用した。精製の結果、白色固体として７９．３ｍｇ（４８％の収率）の２−（４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），  ７．８０（ｓ，１Ｈ），  ７．７１（ｓ，１Ｈ），  ７．６０−７．６８（ｍ，１Ｈ），  ７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），  ６．１３−６．２１（ｍ，１Ｈ），  ４．９２−４．９３（ｓ，１Ｈ），  ３．５０−３．６３（ｍ，６Ｈ），  ２．５２（ｂｒ，４Ｈ），２．１９−２．３７（ｍ，２Ｈ），  ０．９０−１．１０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
実施例６：２−（４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
【０４２８】
【化１６１】
2019531279.tif 000167
【０４２９】
表題化合物を実施例３の工程１−５に記載されるように合成したが、工程１では４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテートを使用した。精製の結果、白色固体として５３．９ｍｇ（３０％の収率）の２−（４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），  ７．７０−７．７２（ｍ，２Ｈ），  ７．６１−７．６３（ｍ，１Ｈ），  ７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ），  ６．０８−６．１７（ｍ，１Ｈ），  ４．７８（ｓ，２Ｈ），  ３．５９（ｂｒ，６Ｈ），  ２．５１（ｂｒ，４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
実施例７：（２Ｓ）−４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０４３１】
【化１６２】
2019531279.tif 000168
【０４３２】
表題化合物を実施例２の工程１−８に記載されるように合成したが、工程３ではジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸を使用した。精製の結果、白色固体として５１．７ｍｇ（３２％の収率）の（２Ｓ）−４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），  ７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ），  ６．１１−６．１９（ｍ，１Ｈ），  ４．１０−４．１９（ｍ，２Ｈ），  ３．６６−３．７７（ｍ，３Ｈ），  ３．５２−３．６０（ｍ，４Ｈ），  ３．３２−３．４０（ｍ，２Ｈ），  ２．８２−２．８６（ｍ，１Ｈ），  ２．４５（ｂｒ，４Ｈ），  ２．０５−２．１７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
実施例８：２−（２−（（４―（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸
【０４３４】
【化１６３】
2019531279.tif 000169
【０４３５】
工程１：２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの合成
【０４３６】
【化１６４】
2019531279.tif 000170
【０４３７】
５００ｍＬの丸底フラスコに、窒素の下で、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０．１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１５．３ｇ、６０．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１．４７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、酢酸カリウム（１１．８ｇ、１２１ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）を加えた。結果として生じた溶液を８０℃で一晩中撹拌し、その後水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色固体として５．００ｇ（４２％の収率）の２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。
【０４３８】
工程２：メチル２−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸塩の合成
【０４３９】
【化１６５】
2019531279.tif 000171
【０４４０】
４０ｍＬの丸底フラスコに、窒素の下で、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸塩（３３０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５７．８ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）、及び水（２ｍｌ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を８０℃で一晩中撹拌し、その後に水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／４）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色の油として１００ｍｇ（３２％の収率）のメチル２−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０４４２】
【化１６６】
2019531279.tif 000172
【０４４３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（８９．３ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、トリエチルアミン（９７．０ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で１時間撹拌し、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０４ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩中撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。その後、混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色の油として１３０ｍｇ（８４％の収量）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
工程４：２−（２−（（４―（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸の合成
【０４４５】
【化１６７】
2019531279.tif 000173
【０４４６】
４０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１３０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化リチウム（９７．２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１５．０当量）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を室温で一晩中撹拌し、その後に水（５ｍＬ）でクエンチした。溶液のｐＨを塩酸（１Ｍ、２ｍＬ）により５に調整した。その後、混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油としての１００ｍｇ（７９％の収率）の２−（２−（（４―（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
工程５：２−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸の合成
【０４４８】
【化１６８】
2019531279.tif 000174
【０４４９】
４０ｍＬの丸底フラスコに、２−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び塩酸（１ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色の油として１２０ｍｇ（粗製）の２−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
工程６：２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸の合成
【０４５１】
【化１６９】
2019531279.tif 000175
【０４５２】
４０ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（４４．６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、０．７０当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（７３．９ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、２．１０当量）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８１．３ｍｇ、０．６３０ミリモル、３．００等量）を０℃で液滴で加えた。その後、結果としてもたらされる溶液を０℃で２時間撹拌した。２−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸（７７．７ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌し、その後に水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として５２．７ｍｇ（４５％の収率）の２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７１−７．７４（ｍ，１Ｈ），  ７．６３−７．７６（ｍ，１Ｈ），  ７．５５（ｓ，１Ｈ），  ７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），  ６０８−６．１２（ｍ，１Ｈ），  ３．４７−３．５４（ｍ，６Ｈ），  ２．３７（ｂｒ，４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
実施例９：５−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸
【０４５４】
【化１７０】
2019531279.tif 000176
【０４５５】
表題化合物を実施例８の工程１−６に記載されるように合成したが、工程２ではメチル５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸塩を使用した。精製の結果、白色固体として６２．７ｍｇ（４５％の収率）の５−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８０−７．８３（ｍ，１Ｈ），  ７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ），  ７．５３（ｓ，２Ｈ），  ６．０６−６．１４（ｍ，１Ｈ），  ３．４９（ｓ，６Ｈ），  ２．３５（ｂｒ，４Ｈ），  ２．０１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
実施例１０：５−（２−（（４―（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸
【０４５７】
【化１７１】
2019531279.tif 000177
【０４５８】
表題化合物を実施例８の工程１−６に記載されるように合成したが、工程２ではエチル５−ブロモチオフェン−３−カルボン酸塩を使用した。精製の結果、白色固体として４６．５ｍｇ（２６％の収率）の５−（２−（（４―（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），  ７．８０（ｓ，１Ｈ），  ７．５３−７．７０（ｍ，３Ｈ），  ６．１０−６．２０（ｍ，１Ｈ），  ３．５０−３．６１（ｍ，６Ｈ），  ２．４３−２．５２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
実施例１１：２−（３−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
【０４６０】
【化１７２】
2019531279.tif 000178
【０４６１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩の合成
【０４６２】
【化１７３】
2019531279.tif 000179
【０４６３】
４０ｍＬの丸底フラスコに、窒素の下で、（２−ホルミルフェニル）ボロン酸（６００ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩（１．５６ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、１．５０当量、実施例３の工程１に記載されるように調製）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３．００当量）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を８０℃で一晩中撹拌し、その後に水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／４）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色の油として２７４ｍｇ（２４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０４６５】
【化１７４】
2019531279.tif 000180
【０４６６】
４０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩（２７４ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．３０当量）、トリエチルアミン（２９１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で１時間撹拌し、その後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６１１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。結果としてもたらされる溶液を室温で一晩中撹拌し、その後、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）により抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色の油として４７７ｍｇ（９１％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
工程３：２−（３−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
【０４６８】
【化１７５】
2019531279.tif 000181
【０４６９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（４７７ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物（４００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として１２７．２ｍｇ（３０％の収率）の２−（３−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７５−７．７９（ｍ，２Ｈ），  ７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ），  ７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），  ６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），  ６．１６−６．２５（ｍ，１Ｈ），  ４．８３（ｓ，２Ｈ），  ４．３２（ｓ，２Ｈ），  ３．８４（ｂｒ，４Ｈ），  ３．２２（ｂｒ，４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
実施例１２：２−（３−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
【０４７１】
【化１７６】
2019531279.tif 000182
【０４７２】
表題化合物を実施例３の工程１−５に記載されるように合成したが、工程２のアルデヒドの合成では２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを使用した。精製の結果、白色固体として８１．２ｍｇ（４１％の収率）の２−（３−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７５−７．７６（ｍ，２Ｈ），  ７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ），  ７．４０−７．４３  （ｍ  １Ｈ），  ６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），  ６．１５−６．２４（ｍ，１Ｈ），  ４．８４（ｓ，２Ｈ），  ４．２４（ｂｒ，２Ｈ），  ３．７９（ｂｒ，４Ｈ），  ３．１２（ｂｒ，４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
実施例１３：２−（３−（５−フルオロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
【０４７４】
【化１７７】
2019531279.tif 000183
【０４７５】
表題化合物を実施例３の工程１−５に記載されるように合成したが、工程２のアルデヒドの合成では２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを使用した。精製の結果、白色固体として４０．７ｍｇ（３６％の収率）の２−（３−（５−フルオロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），  ７．４６−７．５６（ｍ，２Ｈ），  ７．１１−７．１７  （ｍ  １Ｈ），  ６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），  ６．１４−６．２３（ｍ，１Ｈ），  ４．８２（ｓ，２Ｈ），  ４．１８（ｂｒ，２Ｈ），  ３．７７（ｂｒ，４Ｈ），  ３．０５（ｂｒ，４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
実施例１４：１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−メチルフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸
【０４７７】
【化１７８】
2019531279.tif 000184
【０４７８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０４７９】
【化１７９】
2019531279.tif 000185
【０４８０】
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（３３６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）、及びトリエチルアミン（４５７ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９５９ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩中撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９８／２）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色の油として３９０ｍｇ（７０％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０４８２】
【化１８０】
2019531279.tif 000186
【０４８３】
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔブチル４−（２−ブロモ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２９０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−エチル３−カリウムプロパンジオアート（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、アリルパラジウム（ＩＩ）塩化物二量体（１１．５ｍｇ、０．０３１４ｍｍｏｌ、０．０４当量）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５８．７ｍｇ、０．０９４４ｍｍｏｌ、０．１２当量）、４−ジメチルアミノピリジン（９．５９ｍｇ、０．０７８６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びメシチレン（５ｍＬ）を加えた。結果として生じた溶液を１４０℃で２０時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９８／２）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色の油として３３０ｍｇ（粗製）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（エトキシカルボニル）シクロペンチル）−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０４８５】
【化１８１】
2019531279.tif 000187
【０４８６】
２５ｍＬの丸底フラスコに、水素化ナトリウム（６０％）（１０５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後にｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３３０ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１，４−ジブロモブタン（２０８ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩中撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。その混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９９／１）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色の油として３００ｍｇ（７９％の収量）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（エトキシカルボニル）シクロペンチル）−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
工程４：１−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−メチルフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸の合成
【０４８８】
【化１８２】
2019531279.tif 000188
【０４８９】
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（エトキシカルボニル）シクロペンチル）−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化カリウム（１９５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、５．００当量）、エタノール（４ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を９０℃で一晩中撹拌した。溶液のｐＨ値を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）により６に調整した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色の油として１２０ｍｇ（４３％の収率）の１−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−メチルフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
工程５：１−（５−メチル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸の合成
【０４９１】
【化１８３】
2019531279.tif 000189
【０４９２】
２５ｍＬの丸底フラスコに、１−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−メチルフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（４ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色の油として８０．０ｍｇ（８９％収率）の１−（５−メチル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
工程６：１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−メチルフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸の合成
【０４９４】
【化１８４】
2019531279.tif 000190
【０４９５】
２５ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（３９．３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、０．５０当量）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を入れた。混合物を０℃まで冷却した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（８９．０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、４．００当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌して、その後に１−（５−メチル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸（８０．０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。結果としてもたらされる溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の油として２．６ｍｇ（２％の収率）の１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−メチルフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３１（ｓ，１Ｈ），  ７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），  ６．１３−６．１７（ｍ，１Ｈ），  ３．９２（ｂｒ，２Ｈ），  ３．６３（ｂｒ，４Ｈ），  ２．７２（ｂｒ，６Ｈ），  ２．３２（ｓ，３Ｈ），  １．７５−１．９３（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
実施例１５：２−（５−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）酢酸
【０４９７】
【化１８５】
2019531279.tif 000191
【０４９８】
工程１：１−（ｔｅｒｔブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の合成
【０４９９】
【化１８６】
2019531279.tif 000192
【０５００】
５００ｍＬの丸底フラスコに、窒素の下で、トリホスゲン（１１．２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、０．７０当量）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１８．１ｇ、１０７ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．８ｇ、１６１ミリモル、３．００等量）を０℃で液滴で加えた。結果としてもたらされる溶液を０℃で２時間撹拌し、その後にｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。結果として生じた溶液を０℃で３時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離して、白色固体として１６．３ｇ（８０％の収率）の１−（ｔｅｒｔブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０５０２】
【化１８７】
2019531279.tif 000193
【０５０３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（８００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色の油として９００ｍｇ（粗製）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩の合成
【０５０５】
【化１８８】
2019531279.tif 000194
【０５０６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．５００ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸塩（０．８２８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及び炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。結果としてもたらされる溶液を９０℃で一晩中撹拌し、その後に水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色の固体として０．５８０ｇ（５８％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩の合成
【０５０８】
【化１８９】
2019531279.tif 000195
【０５０９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（５８０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩（５０８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びトリエチルアミン（４５８ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で２時間撹拌し、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９６１ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、その後に水（２０ｍＬ）でクエンチした。その後、混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。メタノール／ジクロロメタン（１／２０）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色の油として９００ｍｇ（９２％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０５１１】
【化１９０】
2019531279.tif 000196
【０５１２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（２７０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、１．００の当量）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色の油として３００ｍｇ（粗製）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
工程６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０５１４】
【化１９１】
2019531279.tif 000197
【０５１５】
５０ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２５０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（２６７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び炭酸カリウム（１８９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。結果として生じた溶液を室温で一晩中撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いてシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色の固体として７０．０ｍｇ（２３％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
工程７：２−（５−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）酢酸の合成
【０５１７】
【化１９２】
2019531279.tif 000198
【０５１８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（２−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（７０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として８．６０ｍｇ（１３％の収率）の２−（５−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６５−７．６７（ｍ，１Ｈ），  ７．３５−７．３６（ｍ，２Ｈ），  ６．１０−６．２０（ｍ，１Ｈ），  ３．５８−３．７２（ｍ，１０Ｈ），  ３．３１−３．３４（ｍ，３Ｈ），  ３．１３−３．３０（ｍ，３Ｈ），  ３．００−３．０３（ｍ，２Ｈ），  ２．５５（ｂｒ，４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
実施例１６：２−（５−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸
【０５２０】
【化１９３】
2019531279.tif 000199
【０５２１】
表題化合物を実施例１５の工程１−７に記載されるように合成したが、工程６ではｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロパノアートを使用した。精製の結果、黄色の油として１４．２ｍｇ（３１％の収率）の２−（５−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７２−７．７４（ｍ，１Ｈ），  ７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），  ６．１０−６．２０（ｍ，１Ｈ），  ３．７２（ｂｒ，４Ｈ），  ３．５６−３．６４（ｍ，４Ｈ），  ３．２５−３．３５（ｍ，３Ｈ），  ２．９８−３．２０（ｍ，５Ｈ），  ２．５０（ｂｒ，４Ｈ），  １．５１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
実施例１７：２−（２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）酢酸
【０５２３】
【化１９４】
2019531279.tif 000200
【０５２４】
表題化合物を実施例１５の工程１−７に記載されるように合成したが、工程３ではｔｅｒｔ−ブチル２、７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸塩を使用した。精製の結果、白色固体として１００．１ｍｇ（３６％の収率）の２−（２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ），  ６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ），  ６．６９（ｓ，１Ｈ），  ６．１２−６．１６（ｍ，１Ｈ），  ３．８７（ｓ，４Ｈ），  ３．５２−３．６１（ｍ，８Ｈ），  ３．３０−３．４０（ｍ，４Ｈ），  ２．４６−２．４７（ｍ，４Ｈ），  ２．１５−２．１７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
実施例１８：２−（８−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）酢酸
【０５２６】
【化１９５】
2019531279.tif 000201
【０５２７】
表題化合物を実施例１５の工程１−７に記載されるように合成したが、工程３ではｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸塩を使用した。精製の結果、白色固体として６６．４ｍｇ（３６％の収率）の２−（８−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６６−７．６８（ｍ，１Ｈ），  ７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），  ６．１０−６．１８（ｍ，１Ｈ），  ３．７６（ｓ，２Ｈ），  ３．６６（ｓ，２Ｈ），  ３．５５（ｂｒ，６Ｈ），  ３．３３（ｂｒ，２Ｈ），  ３．００（ｂｒ，４Ｈ），  ２．５１（ｂｒ，４Ｈ），  ２．０５−２．１０（ｍ，２Ｈ），  １．８２−１．９４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
実施例１９：２−（２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）酢酸
【０５２９】
【化１９６】
2019531279.tif 000202
【０５３０】
表題化合物を実施例１５の工程１−７に記載されるように合成したが、工程３ではｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸塩を使用した。精製の結果、白色固体として８４．１ｍｇ（４６％の収率）の２−（２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５６−７．５８（ｍ，１Ｈ），  ７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），  ６．１０−６．１６（ｍ，１Ｈ），  ３．５６−３．６３（ｍ，８Ｈ），  ３．３１−３．４０（ｍ，４Ｈ），  ３．２９−３．３０（ｍ，２Ｈ），  ３．２１（ｓ，２Ｈ），  ２．４６（ｂｒ，４Ｈ），  １．９２−２．００（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
実施例２０：２−（８−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）酢酸
【０５３２】
【化１９７】
2019531279.tif 000203
【０５３３】
表題化合物を実施例１５の工程１−７に記載されるように合成したが、工程３ではｔｅｒｔ−ブチル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸塩を使用した。精製の結果、白色固体として９４．９ｍｇ（４１％の収率）の２−（８−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６５−７．６７（ｍ，１Ｈ），  ７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），  ６．１０−６．１８（ｍ，１Ｈ），  ３．５６−３．７１（ｍ，１０Ｈ），  ３．３０−３．３１（ｍ，２Ｈ），  ２．８６−２．９４（ｍ，２Ｈ），  ２．５４（ｂｒ，４Ｈ），  ２．０９−２．２１（ｍ，６Ｈ），  １．８６−１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
実施例２１：２−（７−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）酢酸
【０５３５】
【化１９８】
2019531279.tif 000204
【０５３６】
表題化合物を実施例１５の工程１−７に記載されるように合成したが、工程３ではｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸塩を使用した。精製の結果、白色固体として８８．９ｍｇ（４８％の収率）の２−（７−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）  δ  ７．６５−７．６８（ｍ，１Ｈ），  ７．３５−７．３８（ｍ，２Ｈ），  ６．１１−６．１９（ｍ，１Ｈ），  ４．０２（ｂｒ，４Ｈ），  ３．９０（ｓ，２Ｈ），  ３．８３（ｓ，２Ｈ），  ３．５６（ｂｒ，４Ｈ），  ２．９０（ｂｒ，４Ｈ），  ２．５２−２．５３（ｍ，４Ｈ），  ２．０５−２．０７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
実施例２２：２−（６−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）酢酸
【０５３８】
【化１９９】
2019531279.tif 000205
【０５３９】
表題化合物を実施例１５の工程１−６に記載されるように合成したが、工程３ではｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸塩を使用した。精製の結果、白色固体として２１．９ｍｇ（２４％の収率）の２−（６−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５９−７．６２（ｍ，１Ｈ），  ７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ６．１０−６．１９（ｍ，１Ｈ），  ４．１４−４．２１（ｍ，４Ｈ），  ３．８０（ｓ，２Ｈ），  ３．５０−３．６２（ｍ，８Ｈ），  ３．３０−３．３２（ｍ，２Ｈ），  ２．４５（ｂｒ，４Ｈ）  ２．２８−２．３３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
実施例２３：２−（２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）酢酸
【０５４１】
【化２００】
2019531279.tif 000206
【０５４２】
表題化合物を実施例１５の工程１−７に記載されるように合成したが、工程３ではｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸塩を使用した。精製の結果、白色固体として９．２ｍｇ（５％の収率）の２−（２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４１−７．４３（ｍ，１Ｈ），  ７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ），  ６．７３（ｓ，１Ｈ），  ６．１４−６．２０（ｍ，１Ｈ），  ４．０５−４．１３（ｍ，４Ｈ），  ３．６９−３．７６（ｍ，４Ｈ），  ３．６０（ｂｒ，４Ｈ），  ３．４８−３．５３（ｍ，４Ｈ），  ２．４３−２．５０（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
実施例２４：２−（２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）酢酸
【０５４４】
【化２０１】
2019531279.tif 000207
【０５４５】
表題化合物を実施例１５の工程１−７に記載されるように合成したが、工程３ではｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸塩を使用した。精製の結果、白色固体として３３．３ｍｇ（３６％の収率）の２−（２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），  ７．０７−７．０９（ｍ，１Ｈ），  ６．７５（ｓ，１Ｈ），  ６．１２−６．２０（ｍ，１Ｈ），  ４．３６−４．４４（ｍ，２Ｈ），  ４．０８−４．１５（ｍ，４Ｈ），  ３．５１−３．６０（ｍ，８Ｈ），  ２．３４−２．４５（ｍ，６Ｈ），  ２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
実施例２５：２−（５−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）酢酸
【０５４７】
【化２０２】
2019531279.tif 000208
【０５４８】
表題化合物を実施例１５の工程１−７に記載されるように合成したが、工程３ではｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩を使用した。精製の結果、白色固体として９４．９ｍｇ（４１％の収率）の２−（５−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６５−７．６７（ｍ，１Ｈ），  ７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），  ６．１０−６．１８（ｍ，１Ｈ），  ３．５６−３．７１（ｍ，１０Ｈ），  ３．３０−３．３１（ｍ，２Ｈ），  ２．８６−２．９４（ｍ，２Ｈ），  ２．５４（ｂｒ，４Ｈ），  ２．０９−２．２１（ｍ，６Ｈ），  １．８６−１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４９】
実施例２６：１−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸
【０５５０】
【化２０３】
2019531279.tif 000209
【０５５１】
工程１：１−ｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の合成
【０５５２】
【化２０４】
2019531279.tif 000210
【０５５３】
フラスコに、トリホスゲン（１４．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、０．５０当量）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）を入れた。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３３．６ｇ、２００ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＩＰＥＡ（３８．７ｇ、３００ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１８．６ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。結果としてもたらされる溶液を室温で一晩中撹拌し、その後に実施例１の工程５に記載されるように水（１５０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をクロマトグラフィー分離して、３０．１ｇ（７９％の収率）の１−ｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルを得た。
【０５５４】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０５５５】
【化２０５】
2019531279.tif 000211
【０５５６】
フラスコに、１−ｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸（１０．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）、及び濃塩酸（２００ｍＬ）を、実施例８の工程５に記載されるように入れて、黄色の油として７．１０ｇ（９６％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
工程３：カリウムトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩の合成
【０５５８】
【化２０６】
2019531279.tif 000212
【０５５９】
フラスコに、窒素の下で、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩（７．３０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラヌイド（５．３０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＨＦ（１２０ｍＬ）を入れた。混合物を８０℃で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮した。炭酸カリウム（３．５６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアセトン（１５０ｍＬ）を加えた。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、アセトン（４００ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として１０．１ｇ（９７％の収率）のカリウムトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ６．５６−６．４５（ｍ，１Ｈ），  ３．３８−３．３３（ｍ，４Ｈ），  ２．２８−２．２２（ｍ，４Ｈ），  １．２８−１．２２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６１  ［Ｍ−Ｋ］−。
【０５６０】
工程４：ｔ−ブチル２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）酢酸塩の合成
【０５６１】
【化２０７】
2019531279.tif 000213
【０５６２】
フラスコに、２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）酢酸（５．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２０ｍＬ）、ｔ−ブタノール（５０ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を９０℃で一晩中撹拌し、その後に水（５００ｍＬ）でクエンチした。結果としてもたらされる溶液をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×７５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー分離して、無色の油として１．５０ｇ（２４％の収率）のｔ−ブチル２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）酢酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３０（ｓ，１Ｈ），  ７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ），  ３．６９（ｓ，２Ｈ），  １．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０５６３】
工程５：ｔ−ブチル１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩の合成
【０５６４】
【化２０８】
2019531279.tif 000214
【０５６５】
フラスコに、ｔ−ブチル２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）酢酸塩（８００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。水素化ナトリウム（４２０ｍｇ、鉱油中で６０％、１０．５ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。１，４−ジブロモブタン（１．１３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。結果としてもたらされる溶液を室温で一晩中撹拌し、実施例１の工程３に記載されるように水（２０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色の油として５６８ｍｇ（６０％の収率）のｔ−ブチル１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ），  ７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），  ７．１４−７．０７（ｍ，１Ｈ），  ２．５５−２．４９（ｍ，２Ｈ），  ２．１２−２．０９（ｍ，２Ｈ），  ２．１０−２．０８（ｍ，２Ｈ），  １．７３−１．６８（ｍ，２Ｈ），  １．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０５６６】
工程６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０５６７】
【化２０９】
2019531279.tif 000215
【０５６８】
フラスコに、窒素の下で、ｔ−ブチル１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩（２４０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、カリウムトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩（４０４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、酢酸パラジウム（１５．０ｍｇ、０．０６７０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６３．９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、０．２０当量）、炭酸セシウム（６５５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）、水（２ｍＬ）、及び１．４−ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を８０℃で一晩中撹拌し、水（２０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）により抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色の油として７０．０ｍｇ（１８％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６９】
工程７：１−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸の合成
【０５７０】
【化２１０】
2019531279.tif 000216
【０５７１】
フラスコに、実施例２の工程２に記載されるように、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４―（２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（７０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）を入れた。粗生成物（６５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として９．１ｍｇ（１４％の収量）の１−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３６（ｓ，１Ｈ），  ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），  ６．１７−６．１１（ｍ，１Ｈ），  ３．６７（ｓ，２Ｈ），  ３．５８（ｂｒ，４Ｈ），  ２．５６  −２．４７（ｍ，６Ｈ），  ２．０５−１．８７（ｍ，２Ｈ），  １．８７−１．７９（ｍ，２Ｈ），  １．７８−１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
実施例２７：１−（５−（ジフルオロメチル）−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸
【０５７３】
【化２１１】
2019531279.tif 000217
【０５７４】
工程１：１−（ｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の合成
【０５７５】
【化２１２】
2019531279.tif 000218
【０５７６】
フラスコに、トリホスゲン（１４．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、０．５０当量）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）を入れた。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３３．６ｇ、２００ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。ＤＩＰＥＡ（３８．７ｇ、３００ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１８．６ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、実施例１の工程５に記載されるように水（１５０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、白色固体として３０．１ｇ（７９％の収率）の１−ｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７７】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０５７８】
【化２１３】
2019531279.tif 000219
【０５７９】
フラスコに、１−ｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸（１０．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）、及び濃塩酸（２００ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を、実施例８の工程５に記載されるように室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色の油として７．１０ｇ（９６％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
工程３：カリウムトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩の合成
【０５８１】
【化２１４】
2019531279.tif 000220
【０５８２】
フラスコに、窒素の下で、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩（７．３０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラート（５．３０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＨＦ（１２０ｍＬ）を入れた。混合物を８０℃で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮した。炭酸カリウム（３．５６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアセトン（１５０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を、実施例２６の工程３に記載されるように、室温で２時間撹拌し、アセトン（４００ｍＬ）で希釈し、白色固体として１０．１ｇ（９７％の収率）のカリウムトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．５６−６．４５（ｍ，１Ｈ），  ３．３８−３．３３（ｍ，４Ｈ），  ２．２８−２．２２（ｍ，４Ｈ），  １．２８−１．２２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６１  ［Ｍ−Ｋ］−。
【０５８３】
工程４：ｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸塩の合成
【０５８４】
【化２１５】
2019531279.tif 000221
【０５８５】
フラスコに、２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸（５．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１３．２ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、３．００当量）、トリエチルアミン（６．１１ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｔ−ブタノール（４０ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を９０℃で一晩中撹拌し、その後に水（２０ｍＬ）でクエンチした。結果としてもたらされる溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色の油として２．８６ｇ（４７％の収率）のｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３０（ｓ，１Ｈ），  ７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ），  ３．６９（ｓ，２Ｈ），  １．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０５８６】
工程５：ｔ−ブチル１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩の合成
【０５８７】
【化２１６】
2019531279.tif 000222
【０５８８】
フラスコに、ｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸塩（９１０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。水素化ナトリウム（４７６ｍｇ、鉱油中で６０％、１１．９ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、１，４−ジブロモブタン（９６６ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。結果としてもたらされる溶液を室温で一晩中撹拌し、実施例１の工程３に記載されるように水（２０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、黄色の油として６５６ｍｇ（６１％の収率）のｔ−ブチル１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ），  ７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），  ７．１４−７．０７（ｍ，１Ｈ），  ２．５５−２．４９（ｍ，２Ｈ），  ２．１２−２．０９（ｍ，２Ｈ），  ２．１０−２．０８（ｍ，２Ｈ），  １．７３−１．６８（ｍ，２Ｈ），  １．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０５８９】
工程６：ｔ−ブチル１−（２−クロロ−５−ホルミルフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩の合成
【０５９０】
【化２１７】
2019531279.tif 000223
【０５９１】
フラスコに、ｔ−ブチル１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。ｎ−ブチルリチウム（Ｂｕｔｙｌｉｔｈｉｕｍ）（０．７０ｍＬ、ヘキサン中で２．５Ｍ、１．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を−７８℃で加えた。結果として生じる溶液を、−７８℃で０．５時間撹拌した。その後、ＤＭＦ（３０７ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）を−７８℃で加えた。結果としてもたらされる溶液を−７８℃で０．５時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）によりクエンチした。結果としてもたらされる混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、黄色の油として３８０ｍｇ（８９％の収率）のｔ−ブチル１−（２−クロロ−５−ホルミルフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．０１（ｓ，１Ｈ），  ７．９０（ｓ，１Ｈ），  ７．７１−７．６８（ｍ，１Ｈ），  ７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），  ２．５８−２．４９（ｍ，２Ｈ），  ２．１７−２．０８（ｍ，２Ｈ），  １．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），  １．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ），  １．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０５９２】
工程７：ｔ−ブチル１−（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩の合成
【０５９３】
【化２１８】
2019531279.tif 000224
【０５９４】
フラスコに、ｔ−ブチル１−（２−クロロ−５−ホルミルフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩（３８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を入れた。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（９９０ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で加えた。結果としてもたらされる溶液を室温で一晩中撹拌し、その後に水（１０ｍＬ）でクエンチした。結果としてもたらされる混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、黄色の油として２００ｍｇ（４９％の収率）のジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），  ７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），  ６．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５７Ｈｚ，１Ｈ），  ２．５６−２．４７（ｍ，２Ｈ），  ２．１３−２．０４（ｍ，２Ｈ），  １．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ），  １．７７−１．６８（ｍ，２Ｈ），  １．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０５９５】
工程８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル）−４−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０５９６】
【化２１９】
2019531279.tif 000225
【０５９７】
フラスコに、窒素の下で、ｔ−ブチル１−（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、カリウムトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩（２９０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、酢酸パラジウム（１３．５ｍｇ、０．０６０４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５７．７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、炭酸セシウム（５９０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、３．００当量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を１００℃で一晩中撹拌し、実施例２６の工程６に記載されるように水（１０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色の油として９５．０ｍｇ（２７％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル）−４−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９８】
工程９：１−（５−（ジフルオロメチル）−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸の合成
【０５９９】
【化２２０】
2019531279.tif 000226
【０６００】
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル）−４−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１４０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を実施例８の工程５に記載されるように、室温で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として５０ｍｇ（３９％の収量）の１−（５−（ジフルオロメチル）−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ），  ７．６１（ｓ，１Ｈ），  ７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），  ６．７６（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），  ６．１８−６．１０（ｍ，１Ｈ），  ３．７６（ｓ，２Ｈ），  ３．５８（ｂｒ，４Ｈ），  ２．６６−２．５４（ｍ，６Ｈ），  ２．０４−１．９７（ｍ，２Ｈ），  １．８７−１．７５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０１】
実施例２８：２−（４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）酢酸
【０６０２】
【化２２１】
2019531279.tif 000227
【０６０３】
工程１：カリウムトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩の合成
【０６０４】
【化２２２】
2019531279.tif 000228
【０６０５】
フラスコに、窒素の下で、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩（７．３０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラート（５．３０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＨＦ（１２０ｍＬ）を入れた。混合物を８０℃で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮した。炭酸カリウム（３．５６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアセトン（１５０ｍＬ）を加えた。結果としてもたらされる溶液を室温で２時間撹拌し、アセトン（２×２００ｍＬ）中で溶解し、実施例２６の工程３に記載されるように濾過した。濾過した濃縮溶液を組み合わせ、減圧下で濃縮して、白色固体として１０．１ｇ（９７％の収率）のカリウムトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ６．５６−６．４５（ｍ，１Ｈ），  ３．３８−３．３３（ｍ，４Ｈ），  ２．２８−２．２２（ｍ，４Ｈ），  １．２８−１．２２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ−Ｋ］−。
【０６０６】
工程２：ｔ−ブチル２−（４−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩の合成
【０６０７】
【化２２３】
2019531279.tif 000229
【０６０８】
フラスコに、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＡＣＮ（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（６７４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＤＩＰＥＡ（５４５ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及びｔ−ブチル２−（ピペラジン−１−イル）酢酸塩（３３８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。結果としてもたらされる溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、茶色の油として８２０ｍｇ（粗製）のｔ−ブチル２−（４−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０９】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０６１０】
【化２２４】
2019531279.tif 000230
【０６１１】
フラスコに、窒素の下で、ｔ−ブチル２−（４−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩（２００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、カリウムトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩（２６６ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、酢酸パラジウム（２．９９ｍｇ、０．０１３３ｍｍｏｌ、０．０３当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２．７ｍｇ、０．０２６６ｍｍｏｌ、０．０６当量）、炭酸セシウム（４３４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を８０℃で一晩中撹拌し、実施例２６の工程６に記載されるように水（１０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、黄色の油として１４０ｍｇ（４８％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
工程４：２−（４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）酢酸の合成
【０６１３】
【化２２５】
2019531279.tif 000231
【０６１４】
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（２−（４−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１４０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、及びＴＦＡ（１ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を実施例２の工程２に記載されるように、室温で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１３０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として３６．５ｍｇ（２８％の収率）の２−（４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７４−７．７２（ｍ，１Ｈ），  ７．６６−７．６５（ｍ，２Ｈ），  ６．１７−６．１０（ｍ，１Ｈ），  ４．３３−４．２８（ｍ，１Ｈ），  ３．８７−３．８３（ｍ，２Ｈ），  ３．５４−３．４０（ｍ，１０Ｈ），  ３．１２−２．９７（ｍ，３Ｈ），  ２．４７−２．４４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１５】
実施例２９：１−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
【０６１６】
【化２２６】
2019531279.tif 000232
【０６１７】
工程１：エチル１−（３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩の合成
【０６１８】
【化２２７】
2019531279.tif 000233
【０６１９】
フラスコに、エチル４−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩（１．００ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．３５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＤＩＰＥＡ（２．２６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。結果として生じた溶液を１００℃で一晩中撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。結果としてもたらされる溶液をＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、黄色の油として２００ｍｇ（１０％の収率）のエチル１−（３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２０】
工程２：ｔ−ブチル４−（３−（４−（エトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０６２１】
【化２２８】
2019531279.tif 000234
【０６２２】
フラスコに、エチル１−（３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）、及びｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１３０ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。結果としてもたらされる溶液を室温で一晩中撹拌し、実施例１の工程１に記載されるように水（３０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、淡黄色の油として２００ｍｇ（６７％の収率）のｔ−ブチル４−（３−（４−（エトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２３】
工程３：１−（３−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸の合成
【０６２４】
【化２２９】
2019531279.tif 000235
【０６２５】
フラスコに、ｔ−ブチル４−（３−（４−（エトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）、及び水酸化リチウム（２８１ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ、３０．０当量）を入れた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌した。溶液のｐＨ値を、実施例８の工程４に記載されるように塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）により５に調整し、淡黄色固体とし１８０ｍｇ（９５％の収率）の１−（３−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
工程４：４−メチル１−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
【０６２７】
【化２３０】
2019531279.tif 000236
【０６２８】
実施例８の工程５に記載されるように、フラスコに、１−（３−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１８０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び濃塩酸（３ｍＬ）を入れて、淡黄色固体として２００ｍｇ（粗製）の４−メチル１−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２９】
工程５：１−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸の合成
【０６３０】
【化２３１】
2019531279.tif 000237
【０６３１】
フラスコに、トリホスゲン（７０．０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、０．７０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１１４ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。ＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。４−メチル−１−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１３１ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。結果としてもたらされる溶液を室温で一晩中撹拌し、実施例１の工程５に記載されるように水（３０ｍＬ）によりクエンチした。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として３５．１ｍｇ（１８％の収量）の１−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．１８（ｓ，１Ｈ），  ７．０７−７．０６（ｍ，２Ｈ），  ６．１９−６．１１（ｍ，１Ｈ），  ３．５９−３．４９（ｍ，８Ｈ），  ３．０９−２．９７（ｍ，２Ｈ），  ２．５０（ｂｒ，４Ｈ），  ２．２５−２．２０（ｍ，２Ｈ），  １．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ），  １．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０６３２】
実施例３０：１−（５−シアノ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸
【０６３３】
【化２３２】
2019531279.tif 000238
【０６３４】
工程１：１−（ｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の合成
【０６３５】
【化２３３】
2019531279.tif 000239
【０６３６】
フラスコに、トリホスゲン（１４．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、０．５０当量）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）を入れた。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３３．６ｇ、２００ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＩＰＥＡ（３８．７ｇ、３００ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１８．６ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、実施例１の工程５に記載されるように水（１５０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をクロマトグラフィー分離して、白色固体として３０．１ｇ（７９％の収率）の１−（ｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３７】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０６３８】
【化２３４】
2019531279.tif 000240
【０６３９】
フラスコに、１−ｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸（１０．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）、及び濃塩酸（２００ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を、実施例８の工程５に記載されるように室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色の油として７．１０ｇ（９６％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４０】
工程３：カリウムトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩の合成
【０６４１】
【化２３５】
2019531279.tif 000241
【０６４２】
フラスコに、窒素の下で、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩（７．３０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラヌイド（５．３０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＨＦ（１２０ｍＬ）を入れた。混合物を８０℃で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮した。炭酸カリウム（３．５６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアセトン（１５０ｍＬ）を加えた。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、アセトン（４００ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として１０．１ｇ（９７％の収率）のカリウムトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ６．５６−６．４５（ｍ，１Ｈ），  ３．３８−３．３３（ｍ，４Ｈ），  ２．２８−２．２２（ｍ，４Ｈ），  １．２８−１．２２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６１  ［Ｍ−Ｋ］−。
【０６４３】
工程４：ｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸塩の合成
【０６４４】
【化２３６】
2019531279.tif 000242
【０６４５】
フラスコに、２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸（５．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１３．２ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、３．００当量）、トリエチルアミン（６．１１ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びｔ−ブタノール（４０ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を９０℃で一晩中撹拌し、実施例２６の工程４に記載されるように水（２０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色の油として２．８６ｇ（４７％の収率）のｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３０（ｓ，１Ｈ），  ７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ），  ３．６９（ｓ，２Ｈ），  １．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０６４６】
工程５：ｔ−ブチル１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩の合成
【０６４７】
【化２３７】
2019531279.tif 000243
【０６４８】
フラスコに、ｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸塩（７００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。水素化ナトリウム（３６６ｍｇ、鉱油中で６０％、９．１６ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を０℃で１０分間撹拌した。実施例１の工程３に記載されるように１，４−ジブロモブタン（７３９ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色の油として４７０ｍｇ（５７％の収率）のｔ−ブチル１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ），  ７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），  ７．１４−７．０７（ｍ，１Ｈ），  ２．５５−２．４９（ｍ，２Ｈ），  ２．１２−２．０９（ｍ，２Ｈ），  ２．１０−２．０８（ｍ，２Ｈ），  １．７３−１．６８（ｍ，２Ｈ），  １．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０６４９】
工程６：ｔ−ブチル１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩の合成
【０６５０】
【化２３８】
2019531279.tif 000244
【０６５１】
フラスコに、窒素の下で、ｔ−ブチル１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２．４ｍｇ、０．０２８０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、シアン化亜鉛（６４．８ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を９０℃で一晩中撹拌し、その後に水（２０ｍＬ）でクエンチした。結果としてもたらされる溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー分離して、白色固体として６０．０ｍｇ（７１％の収率）のｔ−ブチル１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
工程７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル）−４−シアノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０６５３】
【化２３９】
2019531279.tif 000245
【０６５４】
フラスコに、窒素の下で、ｔ−ブチル１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩（０．４００ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸パラジウム（０．０２９４ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．１２５ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、炭酸セシウム（１．２８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、３．００当量）、カリウムトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩（０．６２４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を８０℃で一晩中撹拌し、実施例２６の工程６に記載されるように水（２０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色の固体として０．３００ｇ（４１％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル）−４−シアノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５５】
工程８：１−（５−シアノ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸の合成
【０６５６】
【化２４０】
2019531279.tif 000246
【０６５７】
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル−４−シアノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１５０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、及び濃塩酸（４ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を実施例８の工程５に記載されるように、室温で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として１０３ｍｇ（７６％の収率）の１−（５−シアノ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．７４（ｓ，１Ｈ），  ７．６０−７．５７（ｍ，１Ｈ），  ６．１７−６．０９（ｍ，１Ｈ），  ３．６７（ｓ，２Ｈ），  ３．５６（ｂｒ，４Ｈ），  ２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ），  ２．４６（ｂｒ，４Ｈ），  ２．０４−１．９８（ｍ，２Ｈ），  １．８７−１．７４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５８】
実施例３１：２−（４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）酢酸
【０６５９】
【化２４１】
2019531279.tif 000247
【０６６０】
工程１：ｔ−ブチル４−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成
【０６６１】
【化２４２】
2019531279.tif 000248
【０６６２】
フラスコに、窒素の下で亜鉛粉末（５４６ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）を入れた。その後、１，２−ジブロモエタン（１５８ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びクロロトリメチルシラン（９１．６ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を連続して加えた。結果としてもたらされる溶液を室温で１５分間撹拌し、その後、ｔ−ブチル４−ヨードピペリジン−１−カルボン酸塩（１９６０ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌した。その後、２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１２６０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（２９４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及び銅（ＩＩ）ヨウ化物（８０．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。結果としてもたらされる溶液を８０℃で一晩中撹拌し、その後に水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色の油として６４０ｍｇ（４３％の収率）のｔ−ブチル４−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
工程２：２−（ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの合成
【０６６４】
【化２４３】
2019531279.tif 000249
【０６６５】
フラスコに、実施例２の工程２に記載されるように、ｔ−ブチル４−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（６４０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）、及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を入れ、黄色の油として４６０ｍｇ（粗製）の２−（ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを提供する。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
工程３：ｔ−ブチル２−（４−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）酢酸塩の合成
【０６６７】
【化２４４】
2019531279.tif 000250
【０６６８】
フラスコに、２−（ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４６０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチル２−ブロモ酢酸塩（５２５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、炭酸カリウム（７４６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＡＣＮ（２０ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で２時間撹拌し、実施例２の工程９に記載されるように水（２０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、白色固体として５０１ｍｇ（７５％の収率）のｔ−ブチル２−（４−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）酢酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０６７０】
【化２４５】
2019531279.tif 000251
【０６７１】
フラスコに、ｔ−ブチル２−（４−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）酢酸塩（１３４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩（１５２ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２３１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。結果としてもたらされる溶液を室温で一晩中撹拌し、実施例１の工程１に記載されるように水（１０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色の油として２００ｍｇ（８７％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７２】
工程５：２−（４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）酢酸の合成
【０６７３】
【化２４６】
2019531279.tif 000252
【０６７４】
フラスコに、実施例２の工程２に記載されるように、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）を入れた。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として６７．６ｍｇ（３７％の収率）の２−（４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６３（ｓ，１Ｈ），  ７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），  ６．１８−６．０９（ｍ，１Ｈ），  ３．７７−３．７３（ｍ，２Ｈ），  ３．６７（ｓ，４Ｈ），  ３．５２（ｂｒ，４Ｈ），  ３．４０−３．３８（ｍ，１Ｈ），  ３．２２−３．１２（ｍ，２Ｈ），  ２．４８（ｂｒ，４Ｈ），  ２．１４−２．０７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７５】
実施例３２：１−（３−クロロ−５−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸
【０６７６】
【化２４７】
2019531279.tif 000253
【０６７７】
工程１：１−（ｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の合成
【０６７８】
【化２４８】
2019531279.tif 000254
【０６７９】
フラスコに、トリホスゲン（１４．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、０．５０当量）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）を入れた。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３３．６ｇ、２００ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＩＰＥＡ（３８．７ｇ、３００ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１８．６ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、実施例１の工程５に記載されるように水（１５０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、白色固体として３０．１ｇ（７９％の収率）の１−（ｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８０】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０６８１】
【化２４９】
2019531279.tif 000255
【０６８２】
フラスコに、１−（ｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸（１０．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）及び濃塩酸（２００ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）中で溶解し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）により抽出した。実施例８の工程５に記載されるように、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×２００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として７．１０ｇ（９６％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８３】
工程３．カリウムトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩の合成
【０６８４】
【化２５０】
2019531279.tif 000256
【０６８５】
フラスコに、窒素の下で、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩（７．３０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラヌイド（５．３０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＨＦ（１２０ｍＬ）を入れた。混合物を８０℃で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮した。炭酸カリウム（３．５６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアセトン（１５０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を、実施例２６の工程３に記載されるように室温で２時間撹拌し、アセトン（４００ｍＬ）で希釈し、白色固体として１０．１ｇ（９７％の収率）のカリウムトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ６．５６−６．４５（ｍ，１Ｈ），  ３．３８−３．３３（ｍ，４Ｈ），  ２．２８−２．２２（ｍ，４Ｈ），  １．２８−１．２２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６１  ［Ｍ−Ｋ］−。
【０６８６】
工程４：ｔ−ブチル２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸塩の合成
【０６８７】
【化２５１】
2019531279.tif 000257
【０６８８】
フラスコに、２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸（５．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１６．０ｇ、７３．３ｍｍｏｌ、３．００当量）、トリエチルアミン（７．４２ｇ、７３．３ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びｔ−ブタノール（２５ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を９０℃で一晩中撹拌し、実施例２６の工程４に記載されるように水（２５ｍＬ）によりクエンチした。残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色の油として５．００ｇ（７９％の収率）のｔ−ブチル２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．２９（ｓ，１Ｈ），  ７．２７（ｓ，２Ｈ），  ３．４９（ｓ，２Ｈ），  １．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０６８９】
工程５：ｔ−ブチル１−（３，５−ジクロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩の合成
【０６９０】
【化２５２】
2019531279.tif 000258
【０６９１】
フラスコに、ｔ−ブチル２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸塩（１．０４ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、及び１８−クラウン（ｃｒｏｗｎ）−６（０．０５３ｇ、０．２００ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。水素化ナトリウム（０．４００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２．５０当量、鉱油中で６０％）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、１，４−ジブロモブタン（１．３０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。結果としてもたらされる溶液を室温で一晩中撹拌し、その後に水（１０ｍＬ）でクエンチした。結果としてもたらされる混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、黄色の油として０．７００ｇ（５６％の収率）のｔ−ブチル１−（３，５−ジクロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．２５（ｓ，３Ｈ），  ２．６１−２．５５（ｍ，２Ｈ），  １．７９−１．７１（ｍ，６Ｈ），  １．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０６９２】
工程６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル）−５−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０６９３】
【化２５３】
2019531279.tif 000259
【０６９４】
フラスコに、窒素の下で、ｔ−ブチル１−（３，５−ジクロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩（３１４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、カリウムトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸パラジウム（２２．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、０．１０当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９５．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、０．２０当量）、炭酸セシウム（９７８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を８０℃で一晩中撹拌し、その後に水（１０ｍＬ）でクエンチした。結果としてもたらされる混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色の油として２００ｍｇ（３５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル）−５−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９５】
工程７：１−（３−クロロ−５−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸の合成
【０６９６】
【化２５４】
2019531279.tif 000260
【０６９７】
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［（３−［１−［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］シクロペンチル］−５−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、及び濃塩酸（２ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解した。溶液のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により８に調整した。混合物を、実施例１の工程４に記載されるように、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として６２．０ｍｇ（３４％の収率）の１−（３−クロロ−５−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３３−７．２８（ｍ，３Ｈ），  ６．１９−６．１１（ｍ，１Ｈ），  ３．５８−３．５６（ｍ，６Ｈ），  ２．６７−２．６３（ｍ，２Ｈ），  ２．５６−２．４９（ｍ，４Ｈ），  １．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ），  １．８１−１．７６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
実施例３３：２−（３−（１−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）酢酸
【０６９９】
【化２５５】
2019531279.tif 000261
【０７００】
工程１：ｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸塩の合成
【０７０１】
【化２５６】
2019531279.tif 000262
【０７０２】
フラスコに、ｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボン酸塩（５．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れた。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２９．７ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ、１．１０当量、ＴＨＦ中で１Ｍ）を−７８℃で液滴で加えた。結果として生じる溶液を、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタン）スルホニルメタンスルホンアミド（９．６４ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。結果としてもたらされる溶液を−７８℃で２時間撹拌し、実施例２の工程３に記載されるように水（５０ｍＬ）によりクエンチした。シリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色固体として２．１０ｇ（２５％の収率のｔ−ブチル３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０３】
工程２：ｔ−ブチル３−（ピリジン−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸塩の合成
【０７０４】
【化２５７】
2019531279.tif 000263
【０７０５】
フラスコに、ｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸塩（２．００ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、（ピリジン−４−イル）ボロン酸（１．１６ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３６５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（２．６１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、３．００当量）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を８０℃で一晩中撹拌し、実施例２の工程５に記載されるように水（２０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、黄色の油として９００ｍｇ（５８％の収率）のｔ−ブチル３−（ピリジン−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
工程３：ｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩の合成
【０７０７】
【化２５８】
2019531279.tif 000264
【０７０８】
フラスコに、ｔ−ブチル３−（ピリジン−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸塩（８００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）及び二酸化白金（１６０ｍｇ）を入れた。フラスコの中身を水素の雰囲気（３ａｔｍ）の下で置いた。結果としてもたらされる溶液を５０℃で一晩中撹拌し、固体を濾過した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮して、黄色の油として７７０ｍｇ（９３％の収率）のｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０９】
工程４：ｔ−ブチル３−（１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩の合成
【０７１０】
【化２５９】
2019531279.tif 000265
【０７１１】
フラスコに、ｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（３８５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（２８８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸カリウム（６２９ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を８０℃で一晩中撹拌し、実施例１５の工程３に記載されるように水（１０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、黄色の油として２６０ｍｇ（４４％の収率）のｔ−ブチル３−（１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１２】
工程５．４−クロロ−２−（４−（ピロリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
【０７１３】
【化２６０】
2019531279.tif 000266
【０７１４】
フラスコに、ｔ−ブチル３−（１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（２６０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、及びＴＦＡ（１ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を、実施例２の工程２に記載されるように室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色の油として２００ｍｇ（粗製）の４−クロロ−２−（４−（ピロリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１５】
工程６：ｔ−ブチル２−（３−（１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）酢酸塩の合成
【０７１６】
【化２６１】
2019531279.tif 000267
【０７１７】
フラスコに、４−クロロ−２−（４−（ピロリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（１９４ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチル２−ブロモ酢酸塩（１５４ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＡＣＮ（１０ｍＬ）、及び炭酸カリウム（１８３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で２時間撹拌し、実施例２の工程９に記載されるように水（１０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、黄色の油として８４．０ｍｇ（３１％の収率）のｔ−ブチル２−（３−（１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）酢酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１８】
工程７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−１−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０７１９】
【化２６２】
2019531279.tif 000268
【０７２０】
フラスコに、ｔ−ブチル２−（３−（１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）酢酸塩（８４．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（８６．９ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＥ（５ｍＬ）、トリエチルアミン（６２．７ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、３．００の当量）を入れた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３２ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を、実施例１の工程１に記載されるように、室温で一晩中撹拌し、水（１０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、黄色の油として１３０ｍｇ（９４％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−１−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２１】
工程８：２−（３−（１−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）酢酸の合成
【０７２２】
【化２６３】
2019531279.tif 000269
【０７２３】
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−１−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮した。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨ値を、実施例２の工程２に記載されるように、飽和炭酸ナトリウム溶液により７．０に調整した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として３３．７ｍｇ（２８％の収率）の２−（３−（１−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），  ７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ），  ６．１５−６．１１（ｍ，１Ｈ），  ３．７２（ｓ，２Ｈ），  ３．５６−３．５４（ｍ，９Ｈ），  ３．１８−３．１５（ｍ，３Ｈ），  ２．６８−２．６１（ｍ，２Ｈ），  ２．４９−２．４７（ｍ，４Ｈ），  ２．２４（ｂｒ，２Ｈ），  １．８７−１．７３（ｍ，３Ｈ），  １．４５（ｂｒ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２４】
実施例３４：２−（２−（１−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）酢酸
【０７２５】
【化２６４】
2019531279.tif 000270
【０７２６】
工程１：ベンジル４−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成
【０７２７】
【化２６５】
2019531279.tif 000271
【０７２８】
フラスコに、窒素の下で、ｔ−ブチルピロリジン−１−カルボン酸塩（７４４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（５０５ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びエーテル（１０ｍＬ）を入れた。ｓ−ブチルリチウム（３．５７ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ、１．６０当量、ｎ−ヘキサン中で１．３Ｍ）を−７８℃で液滴で加えた。結果として生じる溶液を−７８℃で３．５時間撹拌した。ＴＨＦ中のジヨード亜鉛（６９３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、０．７５当量）を加えた。結果としてもたらされる溶液を−７８℃で０．５時間撹拌し、室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ中のベンジル４−ヨードピペリジン−１−カルボン酸塩の溶液（１．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ニッケル塩化物エチレングリコールジメチルエーテル複合体（９４．８ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、０．１５当量）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４３．４ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、０．１７当量）の溶液に加えた。有機亜鉛溶液を触媒／求電子混合物に加えた。結果として生じた溶液を室温で６０時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。結果としてもたらされる溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、黄色の油として２１２ｍｇ（１９％の収率）のベンジル４−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２９】
工程２：ｔ−ブチル２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩の合成
【０７３０】
【化２６６】
2019531279.tif 000272
【０７３１】
フラスコに、ベンジル４−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、及びパラジウム炭素（２００ｍｇ）を入れた。フラスコの中身を水素の雰囲気（３ａｔｍ）の下で置いた。結果としてもたらされる溶液を室温で一晩中撹拌し、固体を濾過した。結果としてもたらされる混合物を実施例２の工程７に記載されるように減圧下で濃縮して、黄色の油として１２０ｍｇ（９２％の収率）のｔ−ブチル２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３２】
工程３：ｔ−ブチル２−（１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩の合成
【０７３３】
【化２６７】
2019531279.tif 000273
【０７３４】
フラスコに、ｔ−ブチル２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（１５６ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、炭酸カリウム（２５５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１４６ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。結果として生じる溶液を８０℃で一晩中撹拌し、実施例１５の工程３に記載されるように水（１０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、黄色の油として１５０ｍｇ（６２％の収率）のｔ−ブチル２−（１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３５】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０７３６】
【化２６８】
2019531279.tif 000274
【０７３７】
フラスコに、ｔ−ブチル２−（１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（１５０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩（１６１ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を、実施例１の工程１に記載されるように、室温で一晩中撹拌し、水（１０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、黄色の油として２４２ｍｇ（９６％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３８】
工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０７３９】
【化２６９】
2019531279.tif 000275
【０７４０】
フラスコに、実施例２の工程２に記載されるように、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２４２ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、及びＴＦＡ（１ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色の油として２０６ｍｇ（粗製）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４１】
工程６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−（１−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０７４２】
【化２７０】
2019531279.tif 000276
【０７４３】
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（［４−クロロ−２−［４―（ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２０５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＣＮ（５ｍＬ）、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、２．００当量）及びｔ−ブチル２−ブロモ酢酸塩（７５．５ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で２時間撹拌し、実施例２の工程９に記載されるように水（１０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、黄色の油として２００ｍｇ（８１％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−（１−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４４】
工程７：２−（２−（１−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）酢酸の合成
【０７４５】
【化２７１】
2019531279.tif 000277
【０７４６】
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−（１−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、及びＴＦＡ（１ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を室温で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮した。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨ値を、実施例２の工程２に記載されるように、飽和炭酸ナトリウム溶液により７．０に調整した。粗生成物（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として９８．０ｍｇ（５３％の収率）の２−（２−（１−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），  ７．１６−７．０３（ｍ，２Ｈ），  ６．１８−６．１４（ｍ，１Ｈ），  ３．８５−３．６４（ｍ，３Ｈ），  ３．６３−３．４１（ｍ，７Ｈ），  ３．２６−３．２２（ｍ，３Ｈ），  ２．７５−２．６７（ｍ，２Ｈ），  ２．５２−２．５０（ｍ，４Ｈ），  ２．３９−２．２２（ｍ，１Ｈ），  ２．２１−１．８０（ｍ，６Ｈ），  １．６４−１．５９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４７】
実施例３５：１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０７４８】
【化２７２】
2019531279.tif 000278
【０７４９】
工程１：ｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４―（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０７５０】
【化２７３】
2019531279.tif 000279
【０７５１】
フラスコに、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．８８９ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＣＥ（２０ｍＬ）を入れた。混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．５０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、実施例１の工程１に記載されるように水（５０ｍＬ）によりクエンチした。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、黄色の油として１．５４ｇ（９２％の収率）のｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４―（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５２】
工程２：ｔ−ブチル４−（２−（メトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０７５３】
【化２７４】
2019531279.tif 000280
【０７５４】
フラスコに、ｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４―（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（８００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（５７６ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１３８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。オートクレープの中身を一酸化炭素の雰囲気（１５ａｔｍ）の下で置いた。結果として生じた溶液を１００℃で一晩中撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。結果としてもたらされる溶液をＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、暗緑色の油として４５０ｍｇ（５９％の収率）のｔ−ブチル４−（２−（メトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５５】
工程３：２−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル安息香酸の合成
【０７５６】
【化２７５】
2019531279.tif 000281
【０７５７】
フラスコに、ｔ−ブチル４−（２−（メトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（４５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び水酸化リチウム（４０３ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１５．０当量）を入れた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌した。溶液のｐＨ値を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）により５に調整した。結果としてもたらされる溶液を、実施例８の工程４に記載されるように、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）により抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として４１０ｍｇの（粗製）の２−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル安息香酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７５８】
工程４：ｔ−ブチル４−（２−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０７５９】
【化２７６】
2019531279.tif 000282
【０７６０】
フラスコに、２−（（４―（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（４１０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉｚｏｌｅ）（２１４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。ｔ−ブチルピペリジン−４−カルボン酸塩（２９４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。結果としてもたらされる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果としてもたらされる溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、黄色の油として３１０ｍｇ（５３％の収率のｔ−ブチル４−（２−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６１】
工程５：１−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
【０７６２】
【化２７７】
2019531279.tif 000283
【０７６３】
フラスコに、ｔ−ブチル４−（２−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３１０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、及び濃塩酸（３ｍＬ）を入れた。結果としてもたらされる溶液を、実施例１の工程４に記載されるように、室温で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として４５０ｍｇ（粗製）の１−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６４】
工程６：１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
【０７６５】
【化２７８】
2019531279.tif 000284
【０７６６】
フラスコに、トリホスゲン（１１０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、０．７０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１７７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。混合物を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（２０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌した。１−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸（２１０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。結果としてもたらされる溶液を室温で３時間撹拌し、実施例１の工程５に記載されるように水（３０ｍＬ）によりクエンチした。粗生成物（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として５１．３ｍｇ（１６％の収率）の１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），  ７．６０−７．５９（ｍ，１Ｈ），  ６．１８−６．１３（ｍ，１Ｈ），  ４．９１−４．６１（ｍ，１Ｈ），  ３．９２−３．８４（ｍ，１Ｈ），  ３．６１−３．５５（ｍ，４Ｈ），  ３．５０−３．４１（ｍ，２Ｈ），  ３．３４−２．９７（ｍ，２Ｈ），  ２．７０−２．６４（ｍ，１Ｈ），  ２．４８−２．４３（ｍ，４Ｈ），  ２．１８−２．０１（ｍ，１Ｈ），  １．８８−１．７２（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６７】
実施例３６−８２：実施例３６−８２を、実施例１−３５に記載されるのと同様の手順によって調製した。
【０７６８】
【表１−１】
2019531279.tif 000285
【０７６９】
【表１−２】
2019531279.tif 000286
【０７７０】
【表１−３】
2019531279.tif 000287
【０７７１】
【表１−４】
2019531279.tif 000288
【０７７２】
【表１−５】
2019531279.tif 000289
【０７７３】
【表１−６】
2019531279.tif 000290
【０７７４】
【表１−７】
2019531279.tif 000291
【０７７５】
【表１−８】
2019531279.tif 000292
【０７７６】
ＩＩ．生物学的評価
化合物を検査し、以下のインビトロ及びインビボのアッセイを使用してそれらのＭＡＧＬ及びセリンヒドロラーゼ活性を評価した。
【０７７７】
インビトロの競合的な活性に基づくタンパク質のプロファイリング（ヒト）
プロテオーム（ヒト前前頭皮質又は細胞膜分画）（５０μＬ、１．０−２．０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質濃度）を、３７℃で様々な濃度の阻害剤により予めインキュベートした。３０分後、ＦＰＲｈ又はＪＷ９１２（１．０μＬ、ＤＭＳＯ中で５０μＭ）を加え、混合物を室温で更に３０分間インキュベートした。反応物をＳＤＳローディングバッファー（１５μＬ−４Ｘ）によりクエンチし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で実行した。ゲル画像化の後、セリンヒドロラーゼ活性を、ＩｍａｇｅＪ  １．４９ｋソフトウェアを使用してＭＡＧＬ及びＡＢＨＤ６に対応するゲルバンド（ｇｅｌ  ｂａｎｄｓ）の蛍光強度を測定することにより判定した。このアッセイからのＩＣ５０データを表１に示す。
【０７７８】
インビトロの競合的なアッセイに基づくタンパク質のプロファイリング（マウス）
プロテオーム（マウスの脳膜画分又は細胞溶解物）（５０μＬ、１．０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質濃度）を、３７℃で様々な濃度の阻害剤により予めインキュベートした。３０分後、ＦＰＲｈＪＷ９１２（１．０μＬ、ＤＭＳＯ中で５０μＭ）を加え、混合物を３７℃で更に３０分間インキュベートした。反応物をＳＤＳローディングバッファー（５０μＬ−４Ｘ）によりクエンチし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で実行した。ゲル画像化の後、セリンヒドロラーゼ活性を、ＩｍａｇｅＪ  １．４９ｋソフトウェアを使用してＭＡＧＬ及びＡＢＨＤ６に対応するゲルバンド（ｇｅｌ  ｂａｎｄｓ）の蛍光強度を測定することにより判定した。このアッセイからのデータを表１に示す（１μＭでの％阻害）。
【０７７９】
阻害剤で処置したマウスからのマウス脳プロテオームの調製
ポリエチレングリコールのビヒクル中の経口胃管栄養によって野生型Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊに阻害剤を投与した。投与の４時間後に各動物を屠殺し、脳プロテオームを調製し、以前に確立された方法に従い分析した（Ｎｉｐｈａｋｉｓ，  Ｍ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ａｎｄ  Ｌｏｎｇ，  Ｊ．  Ｚ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ５：３７−４４を参照）。
【０７８０】
【表２−１】
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【０７８１】
【表２−２】
2019531279.tif 000294
【０７８２】
【表２−３】
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【０７８３】
【表２−４】
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【国際調査報告】
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2019531279.tif 000323
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