(57)【要約】  本発明は、タダラフィル経口フィルム及び製造方法を提供し、前記タダラフィル経口フィルムは、従来のプロセスによって製造した特定の組成のタダラフィル経口フィルムであり、具体的には、タダラフィル、成膜材料、可塑剤及び存在してもよい矯味剤、存在してもよい着色剤、存在してもよい矯臭剤で製造してなるタダラフィル経口フィルムにおいて、前記成膜材料が、（ａ）多糖類から選択される一種又は二種以上の成分と、（ｂ）有機酸から選択される一種又は二種以上の成分と、（ｃ）ヒドロキシアルキルセルロースから選択される一種又は二種以上の成分とを含むことを特徴とするタダラフィル経口フィルムである。従来技術と比べて、本発明のタダラフィル経口フィルムは、製造プロセスが簡単であり、生産設備に対し特別な要求がなく、製剤の安定性が高く、再現しやすく、貯蔵条件に対する要求が低く、包装・輸送・貯蔵しやすいなどの利点を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
タダラフィル、成膜材料、可塑剤及び存在してもよい矯味剤、存在してもよい着色剤、存在してもよい矯臭剤で製造してなるタダラフィル経口フィルムにおいて、前記成膜材料が、（ａ）多糖類から選択される一種又は二種以上の成分と、（ｂ）有機酸から選択される一種又は二種以上の成分と、（ｃ）ヒドロキシアルキルセルロースから選択される一種又は二種以上の成分とを含むことを特徴とするタダラフィル経口フィルム。
【請求項２】
前記多糖類が好ましくは、直鎖多糖類であり、更に好ましくは、前記多糖類が、プルラン、アミロース、フルクト多糖類から選択される一種又は二種以上であることを特徴とする請求項１に記載のタダラフィル経口フィルム。
【請求項３】
前記有機酸が、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸から選択される一種又は二種以上であることを特徴とする請求項１〜２に記載のタダラフィル経口フィルム。
【請求項４】
前記成分（ｃ）が好ましくは、分岐鎖に少なくとも１個又は１個以上のヒドロキシ基を有するセルロースであり、更に好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロースのうちの一種又は二種以上であることを特徴とする請求項１〜３に記載のタダラフィル経口フィルム。
【請求項５】
前記可塑剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセリン、クエン酸トリエチルから選択される一種又は二種以上であることを特徴とする請求項１〜４に記載のタダラフィル経口フィルム。
【請求項６】
前記成膜材料において、重量比で、成分（ａ）が９％〜２０％、成分（ｂ）が０．５％〜９．２５％、成分（ｃ）が０．５％〜１．２５％であることを特徴とする請求項１〜５に記載のタダラフィル経口フィルム。
【請求項７】
重量％で、前記タダラフィル経口フィルムは、タダラフィル５％〜２０％、成膜材料１０％〜３０％、可塑剤０．１％〜５％、矯臭剤０．０１％〜１％、矯味剤０．０１％〜１％、着色剤０．０１％〜１％、エタノール溶液５０％〜８０％を含んで製造してなることを特徴とする請求項１〜６に記載のタダラフィル経口フィルム。
【請求項８】
原薬処理、均質化乳化、塗布乾燥、切断・ロール分割及び包装を含む請求項１〜７に記載のタダラフィル経口フィルムを製造する方法において、均質化乳化工程において、順に、（１）可塑剤とエタノール溶液とを混合した後に均質均一化する工程と、（２）矯味剤を投入して引き続き均質均一化する工程と、（３）タダラフィルを投入して引き続き均質均一化する工程と、（４）成膜材料を投入して引き続き均質均一化する工程と、（５）矯臭剤及び着色剤を投入した後に引き続き均質均一化する工程とを含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
前記原薬処理は、タダラフィル原薬の粒径（Ｄ９０）を５μｍ以下に制御することを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記エタノール溶液中のエタノールと水との割合が１：１〜１：４であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タダラフィルの新規医薬品製剤を提供し、詳しくは、タダラフィル経口フィルム製剤及びその製造方法を提供する。医薬品製剤分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
勃起不全（Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ、ＥＤ）は、臨床通常疾患であり、世界各国に約１．５億のＥＤ患者がいて、数多くの男性の身体的及び精神的健康を脅かしている。更に深刻なのは、ＥＤ発病率が年々上昇する傾向にあり、２０２０年までにＥＤ患者が３億に達すると予測されている。ＥＤの影響要因が多く、年齢、精神心理、心臓血管、内分泌、ライフスタイル、医薬品及び傷害手術などと密接な関係にあり、特に、年齢の増加とは明確な関係を有する。ＥＤは、糖尿病、血管病変及び肥満などの慢性疾患を伴う場合が多い上、心臓血管疾患の早期「警報」症状でもある。ＥＤは、１種の身体的及び精神的な疾患として、患者及びその伴侶の生活質量の低下をもたらすとともに、患者に多大な精神的苦痛を与え、患者の自己評価及び自信の低下を招いて、患者の人間関係にも影響を与える。
【０００３】
ＷＨＯが推奨するＥＤの一次治療は経口薬治療であり、ファーストラインはホスホジエステラーゼ５（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ５、ＰＤＥ５）阻害薬である。このほか、陰茎海綿体注射療法、テストステロン補充療法、外科療法、幹細胞療法、及び遺伝子治療法などがある。ただし、ＰＤＥ５阻害薬は、治療効果が良く、持続性が長く、安全性が高いことにより、ファーストラインとなっている。
【０００４】
ホスホジエステラーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ、ＰＤＥ）は、生物体内で広く存在し、異なる組織に分布しているヌクレオチド代謝酵素であり、複数の生物学的機能を果たしている。ＰＤＥファミリーには、全部で、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０、及びＰＤＥ１１がある。一部のホスホジエステラーゼ、例えば、ＰＤＥ１は、更に、ＰＤＥ１ａ、ＰＤＥ１ｂ、及びＰＤＥ１ｃの幾つかのサブタイプに細分される。ＰＤＥ５は主に、脳、腎臓、膵臓、陰茎、及び肺に分布している。性的刺激を受けた場合、副交感神経、非アドレナリン作動性非コリン作動性（ＮＡＮＣ）神経、及び血管内皮細胞は、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の働きにより一酸化窒素（ＮＯ）を放出し、ＮＯはグアニル酸シクラーゼを活性化させて、ＧＴＰをｃＧＭＰに転化し、ｃＧＭＰの上昇により細胞質内のカルシウムイオン濃度が低下し、平滑筋が弛緩し、陰茎の血流が増加し、海綿体内圧が上昇することによって、海綿体静脈の閉塞機能が発動し、陰茎が勃起し始める。ＰＤＥ５は、ｃＧＭＰを分解して、陰茎を弛ませる。
【０００５】
ＰＤＥ５阻害薬は、一酸化窒素／環状グアノシン一リン酸（ＮＯ／ｃＧＭＰ）経路を介して、ＰＤＥ５を競合的阻害してｃＧＭＰの水解を抑制することができ、陰茎海綿体平滑筋細胞内のｃＧＭＰ濃度を高めることによって、勃起不全（ＥＤ）を治療する効果を果たす。
【０００６】
現在市販されているＰＤＥ５阻害薬には、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、及びアルフォナビルがある。シルデナフィル及びバルデナフィルは、ＰＤＥ５に対する選択制が高くない上、網膜に分布しているＰＤＥ６に対しても阻害活性を有するため、視覚異常などの副作用を生じることがあり、タダラフィルに比べてＰＤＥ６及びＰＤＥ５に対する選択性が遥かに劣る。一方、タダラフィルは、ＰＤＥ５に対して非常に良い選択性を示すが、ＰＤＥ１、ＰＤＥ４、及びＰＤＥ６などのアイソザイムに対して、タダラフィルの働きが弱い。タダラフィルのＰＤＥ６とＰＤＥ５のＩＣ５０比が７８０であり、シルデナフィルの１１８倍、バルデナフィルの２６９倍である。したがって、タダラフィルは網膜に分布しているＰＤＥ６への阻害作用が小さく、シルデナフィルやバルデナフィルのように視覚異常などの副作用を生じない可能性がある。
【０００７】
米国ＦＤＡが２００３年に男性勃起不全症（ＥＤ）の治療用としてタダラフィルを承認した後、更に、２つの適応症、即ち、良性の前立腺肥大および肺高血圧症（ＰＡＨ）を追加した。
【０００８】
現在、中国で市販されているタダラフィル製剤の剤形は主に錠剤であり、商品名がシアリス（Ｃｉａｌｉｓ）であり、Ｌｉｌｌｙ社が生産し、規格が５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇである。
【０００９】
錠剤は、経口固体一般製剤として患者に広く受け入れられているが、タダラフィルは水溶性が非常に悪く、製造した錠剤は原料自体、例えば、粒子の流動性、粒径の大きさに対する要求が非常に厳しく、特に小規格（５ｍｇ）の錠剤に対し、製造過程において少しのズレでも含有量のバラつきを招くことになり、打錠混合の過程で機械的撹拌の作用により、局部の温度が非常に高く、原料の安定性にとっても大きな試練となり、そして、錠剤は体内で崩壊する過程があり、この過程の長さは配合処方プロセス自体の影響を受けるほか、個人差でも大きく違ってくる。したがって、医薬品の溶解性を解決し、医薬品が有すべき生物利用度を向上させ、医薬品の発効時間を短縮することは、従来よりタダラフィル製剤にとってのキーポイントと難点である。
【発明の概要】
【００１０】
従来の的タダラフィル製剤に存在する欠陥を克服するために、本発明の目的は、勃起不全（Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ、ＥＤ）を治療するためのタダラフィル経口フィルム製剤、即ち、タダラフィル経口フィルムを提供することにある。本発明の構成は下記のとおりである。
【００１１】
本発明は、タダラフィル、成膜材料、可塑剤及び存在してもよい矯味剤、存在してもよい着色剤、存在してもよい矯臭剤で製造してなるタダラフィル経口フィルムにおいて、前記成膜材料が、（ａ）多糖類から選択される一種又は二種以上の成分と、（ｂ）有機酸から選択される一種又は二種以上の成分と、（ｃ）ヒドロキシアルキルセルロースから選択される一種又は二種以上の成分とを含むことを特徴とするタダラフィル経口フィルムを提供する。
【００１２】
前記多糖類が好ましくは、直鎖多糖類、更に好ましくは、前記多糖類が、プルラン、アミロース、フルクト多糖類から選択される一種又は二種以上であることを特徴とする前記タダラフィル経口フィルム。
【００１３】
前記有機酸が、例えば、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸から選択される一種又は二種以上であることを特徴とする前記タダラフィル経口フィルム。
【００１４】
前記ヒドロキシアルキルセルロースが好ましくは、分岐鎖に少なくとも１個又は１個以上のヒドロキシ基を有するセルロースであり、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロースから選択される一種又は二種以上であることを特徴とする前記タダラフィル経口フィルム。
【００１５】
好ましくは、前記成膜材料において、重量比で、成分（ａ）が９％〜２０％、成分（ｂ）が０．５％〜９．２５％、成分（ｃ）が０．５％〜１．２５％であることを特徴とする前記タダラフィル経口フィルム。例えば、一実施形態として、好ましくは、前記成膜材料において、重量比で、成分（ａ）が９％、成分（ｂ）が０．５％、成分（ｃ）が０．５％である。
【００１６】
本発明の一実施形態として、重量％で、前記タダラフィル経口フィルムは、タダラフィル５％〜２０％、成膜材料１０％〜３０％、可塑剤０．１％〜５％、矯臭剤０．０１％〜１％、矯味剤０．０１％〜１％、着色剤０．０１％〜１％、エタノール溶液５０％〜８０％を含んで製造してなることを特徴とする前記タダラフィル経口フィルム。
【００１７】
そのうち、
前記可塑剤は、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセリン、クエン酸トリエチルから選択される一種又は二種以上であってもよい。
【００１８】
前記矯味剤は、例えば、スクラロース、アスパルテーム、マンニトール、アセスルファムカリウム、サッカリンから選択される一種又は二種以上であってもよい。
【００１９】
前記矯臭剤は、特に制限がなく、当業界において通常の矯臭剤医薬補助剤、例えば、オレンジフレーバーなどであってもよい。前記着色剤は、特に制限がなく、当業界において通常の着色剤医薬補助剤、例えば、青色色素などであってもよい。
【００２０】
本発明の別の目的として、更に、原薬処理、均質化乳化、塗布乾燥、切断・ロール分割及び包装を含む前記タダラフィル経口フィルムを製造する方法において、均質化乳化工程において、順に、（１）可塑剤とエタノール溶液とを混合した後に均質均一化する工程と、（２）矯味剤を投入して引き続き均質均一化する工程と、（３）タダラフィルを投入して引き続き均質均一化する工程と、（４）成膜材料を投入して引き続き均質均一化する工程と、（５）矯臭剤及び着色剤を投入した後に引き続き均質均一化する工程とを含むことを特徴とする方法を提供する。
【００２１】
前記原薬処理は、タダラフィル原薬の粒径（Ｄ９０）を５μｍ以下に制御する。
【００２２】
前記エタノール溶液は、好ましくは、エタノールと水との体積比が１：１〜１：４である。
【００２３】
上記均質化乳化工程において、スラリー調製過程は、好ましくは、常温から３０℃で均質化撹拌し溶解する。
【００２４】
本発明の一実施形態として、前記タダラフィル経口フィルムは、（１）原薬の処理、（２）均質化乳化工程、（３）塗布乾燥工程、（４）切断・ロール分割、（５）包装を含む方法によって製造できる。
【００２５】
前記原薬の処理は、タダラフィル原薬を機械的粉砕してから、気流粉砕することによって、粒径（Ｄ９０）を５μｍ以下に制御する。
【００２６】
前記均質化乳化工程は、具体的には、
水浴温度を３５℃に設置し、配合処方量の精製水、エタノール及び可塑剤をホモジナイザーに投入し、均質化し均一に撹拌する（３０００ｒｐｍ）。
【００２７】
矯味剤をゆっくり投入し、均質化温度を２５℃に設置し、均質化速度３５００ｒｐｍで、すべて投入した後、蓋を下ろして引き続き３０ｍｉｎ均質化撹拌し、終了後に十分溶解しているかを確認し、そうでない場合は引き続き均質化し、真空によって溶液が澄清するまで約２０ｍｉｎ脱気する。
【００２８】
蓋を上げて、処理後の原料タダラフィルをゆっくり投入し、均質化速度３５００ｒｐｍ、投入時間約３０ｍｉｎで、蓋を下ろして、引き続き３０ｍｉｎ均質化撹拌し、溶解分散の状況に鑑みて、均質化時間を適宜延長してもよい。
【００２９】
約３０ｍｉｎ真空脱気泡し、蓋を上げて、均質化しながらゆっくりと次第に成膜材料を順に投入し、均質化速度３５００ｒｐｍで、すべて投入した後、蓋を下ろして引き続き１時間均質化撹拌する（４０００ｒｐｍ）。
【００３０】
観察口から矯臭剤と着色剤を注ぎ、混合分散の状況に鑑みて、引き続き１〜１．５時間均質化する（４５００ｒｐｍ）。
【００３１】
手動で約３０ｍｉｎ〜６０ｍｉｎ真空脱気泡し、ゆっくり撹拌して、自然に脱気し一晩静置する。
【００３２】
その後、塗布乾燥工程、切断・ロール分割及び包装を経て、タダラフィル経口フィルムを製造する。
【００３３】
本発明のタダラフィル経口フィルム製剤は、従来のタダラフィル錠剤と比べて、調製過程が簡単であり、温度が制御可能であり、均一度に優れ、口の中で速やかに崩壊し、生物利用度が高い。
【００３４】
特に、本発明のタダラフィル経口フィルムは、成膜材料に成分（ａ）、成分（ｂ）及び成分（ｃ）を使用することによって、意外にも、三種類の成分で製造してなる成膜材料は、微粉化後のタダラフィルを成膜材料により均一に分散させるとともに、タダラフィルの溶解度を極めて大きく向上させ、そして形成したフィルム製剤をより強靭にし、成型性をより良くして、６ヶ月の促進試験データを考察すると、水分含有量の低下が極めて小さいことを示し、製造したフィルム製剤が良好な安定性を有することを保証する。
【００３５】
【表１】
2019536732.tif 000002
【００３６】
また、タダラフィルの低溶解性により、多くの製剤では、その溶出速度を高めるには、界面活性剤を添加する必要がある場合が多く、例えば、特許出願（ＣＮ２０１３１０１５３５８８．Ｘ）では、溶解性の向上を達成するために、配合処方にドデシル硫酸ナトリウムを添加している。しかし、界面活性剤は一般的に皮膚・粘膜刺激性を有し、特に経口製剤、例えば、チュアブル錠や経口フィルムでは、界面活性剤の添加により、口当たりに大きく影響を与え、患者のコンプライアンスが悪い。一方、本発明のタダラフィル経口フィルムは、比較的高い溶出度を有する上、界面活性剤の使用を避けて、前記特定の三種類の成分の成膜基質によって製造してなる成膜材料は、微粉化後のタダラフィルを包んで、その溶出度を極めて大きく向上させ、溶出試験によってもその速やかな溶出性質を証明している。
【００３７】
なお、本発明は、更に、原料を処理することによって、原料的粒径を適切な範囲に制御し、固体分散技術を用いて原料の液体中での分散均一性を向上させて、含有量の均一性を保証すると同時に医薬品の溶出速度を向上させることができる。タダラフィル錠剤に比べて、本発明のタダラフィル経口フィルムは、口の中で唾液の作用を受けて崩壊した後、唾液とともに飲み込まれて胃部に入るのに対して、錠剤の崩壊は胃に入った後に起こり、早めの崩壊は医薬品の溶出速度を大きく向上させることができる。錠剤に比べて、本発明の経口フィルムは、更に、携帯・服用が便利であり、コンプライアンスがより良く、水がなくても便利に服用できる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１はｐＨ１．２での溶出曲線比較図である。
【図２】図２はｐＨ４．０での溶出曲線比較図である。
【図３】図３はｐＨ６．８での溶出曲線比較図である。
【図４】図４は水中での溶出曲線比較図。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明の前記タダラフィル経口フィルム及び製造方法を更に詳しく説明するために、実施例を合わせて更に説明する。
【００４０】
実施例１
【００４１】
【表２】
2019536732.tif 000003
【００４２】
製造方法：
（１）原薬の処理
タダラフィル原薬を機械的粉砕してから、気流粉砕することによって、粒径（Ｄ９０）を５μｍ以下に制御した。
【００４３】
（２）均質化乳化工程
水浴温度を３５℃に設置し、配合処方量の２４９．５６ｇ精製水、６６ｇエタノール及び０．４ｇ可塑剤をホモジナイザーに投入し、均質化し均一に撹拌した（３０００ｒｐｍ）。
【００４４】
２２ｇ矯味剤をゆっくり投入し、均質化温度を２５℃に設置し、均質化速度３５００ｒｐｍで、すべて投入した後、蓋を下ろして引き続き３０ｍｉｎ均質化撹拌し、終了後に十分溶解しているかを確認し、そうでない場合は引き続き均質化し、真空によって溶液が澄清するまで約２０ｍｉｎ脱気した。
【００４５】
蓋を上げて、処理後の原料タダラフィル２０ｇをゆっくり投入し、均質化速度３５００ｒｐｍ、投入時間約３０ｍｉｎで、蓋を下ろして、引き続き３０ｍｉｎ均質化撹拌し、溶解分散の状況に鑑みて、均質化時間を適宜延長してもよい。
【００４６】
約３０ｍｉｎ真空脱気泡し、蓋を上げて、均質化しながらゆっくりと次第に成膜材料（プルラン４０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２ｇ）を順に投入し、均質化速度３５００ｒｐｍで、すべて投入した後、蓋を下ろして引き続き１時間均質化撹拌した（４０００ｒｐｍ）。
【００４７】
観察口から矯臭剤０．０４ｇと着色剤２ｇを注ぎ、混合分散の状況に鑑みて、引き続き１〜１．５時間均質化した（４５００ｒｐｍ）。
【００４８】
手動で約３０ｍｉｎ〜６０ｍｉｎ真空脱気泡し、ゆっくり撹拌して、自然に脱気し一晩静置した。
【００４９】
（３）塗布乾燥工程
塗布厚さを６００〜６５０μｍ、走行速度を２５ｃｍ／ｍｉｎ、乾燥温度を５０〜５５℃に設置して、医薬品懸濁液をバッキングフィルムに均一に塗布した。
【００５０】
（４）切断・ロール分割
分割幅を３０ｍｍに設置して、塗布された医薬品ロールをいくつかの幅が３０ｍｍの小ロールに分割した。
【００５１】
（５）包装（５ｍｇ／シート）
打ち抜き長を２５ｍｍ／シート、包装速度を１２００シート／ｍｉｎに設置して、分割された小さいロールを一々包装規格が３０ｍｍ×２５ｍｍの小さいシートに打ち抜きした。
【００５２】
実施例２
【００５３】
【表３】
2019536732.tif 000004
【００５４】
製造方法：
実施例１に記載の製造プロセスに従い、包装規格が２０ｍｇ／シートである。
【００５５】
実施例３
【００５６】
【表４】
2019536732.tif 000005
【００５７】
製造方法：
実施例１に記載の製造プロセスに従い、包装規格が２０ｍｇ／シートである。
【００５８】
実施例４
【００５９】
【表５】
2019536732.tif 000006
【００６０】
製造方法：
按照実施例１に記載の製造プロセスに従い、包装規格が５ｍｇ／シートである。
【００６１】
実施例５
【００６２】
【表６】
2019536732.tif 000007
【００６３】
製造方法：
実施例１に記載の製造プロセスに従い、包装規格が２０ｍｇ／シートである。
【００６４】
本発明は、原料・補助剤混濁塗布法を用いてタダラフィル経口フィルム製剤、即ち、タダラフィル経口フィルムを製造し、生産プロセスが安定で制御可能であり、１万シート以上の生産規模を実現しており、連続生産したサンプルの安定性が要件を満たしており、本発明の製剤と対照製剤としての現在市販のタダラフィル製剤（市販のタダラフィル錠剤「シアリス」）との異なるｐＨ条件での放出挙動を考察するために、実施例１の連続製造した３ロットのタダラフィル経口フィルム（試験製剤）及び対照製剤をそれぞれ、０．５％ドデシル硫酸ナトリウムを含有するｐＨ１．２、ｐＨ４．５、ｐＨ７．５及び水条件で放出曲線の測定を行い、結果を図１〜４に示した。インビトロ放出試験によると、１０分間の放出度が８０％超えであり、３０分間の放出度が９０％超えであり、オリジナル錠剤の溶出挙動と一致している。海外のヒト生物学的同等性試験及び中国で行った動物インビボ薬物動態試験のいずれによっても、製品がオリジナルタダラフィル錠剤と生物学的同等であり、医薬品としての生産・登録の要件を満たしている。
【００６５】
【表７】
2019536732.tif 000008
【００６６】
【表８】
2019536732.tif 000009
【００６７】
実施例１に従い、３ロットのタダラフィル経口フィルムを連続製造し、温度３０℃、相対湿度６５％の条件で６ヶ月放置し、外観性状、含有量、関連物質、溶出度を考察し、結果を表４に示した。
【００６８】
【表９】
2019536732.tif 000010
【図１】
2019536732.tif 000011
【図２】
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【図３】
2019536732.tif 000013
【図４】
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【国際調査報告】
2019536732.tif 000015
2019536732.tif 000016
2019536732.tif 000017
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