(57)【要約】  本開示は，ピロカルピン又はその医薬的に許容される塩を含む眼科用医薬組成物に関する。本開示の態様は，更に，対象における老眼その他の眼の状態を矯正するための，ピロカルピン又はその医薬的に許容される塩を含む眼科用医薬組成物の使用及び製剤に関する。
2019524826.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物。
【請求項２】
前記ピロカルピン塩は，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩である
，請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項３】
前記眼科用医薬組成物は，0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナク又はその医薬的に許容される塩，又は0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.60％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラク又はその医薬的に許容される塩を更に含む，請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項４】
前記ジクロフェナク塩はジクロフェナクナトリウムである，又は前記ケトロラク塩はケトロラクトロメタミンである，請求項3に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項５】
前記眼科用医薬組成物は，滑剤を更に含む，請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項６】
前記滑剤は，ヒアルロン酸又はその医薬的に許容される塩，セルロース又はその誘導体，カルボキシメチルセルロースナトリウム，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロース，デキストラン，ゼラチン，ポリオール，グリセリン，ポリエチレングリコール300，ポリエチレングリコール400，ポリソルベート，プロピレングリコール，ポリビニルアルコール，ポビドン，又はそれらの混合物である，請求項5に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項７】
前記滑剤は，ヒアルロン酸ナトリウム又はヒドロキシプロピルメチルセルロース，又はそれらの混合物である，請求項6に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項８】
前記ヒアルロン酸ナトリウムが，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度で存在する，並びに／或いは，前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが，0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度で存在する，請求項7に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項９】
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，及び0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム；
（2）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，及び0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
（3）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.60％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン，及び0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム；
（4）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.60％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン，及び0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース；或いは，
（5）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
を含む，請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１０】
前記眼科用医薬組成物は，組成物1〜32から選択され，組成物1〜32のそれぞれは，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，ジクロフェナクナトリウム，及びヒアルロン酸ナトリウムを以下のように含む：
【化１】
2019524826.tif 000025
，請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１１】
前記眼科用医薬組成物は，組成物33〜64から選択され，組成物33〜64のそれぞれは，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，ジクロフェナクナトリウム，及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを以下のように含む：
【化２】
2019524826.tif 000026
，請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１２】
前記眼科用医薬組成物は，組成物65〜96から選択され，組成物65〜96のそれぞれは，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，ケトロラクトロメタミン，及びヒアルロン酸ナトリウムを以下のように含む：
【化３】
2019524826.tif 000027
，請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１３】
前記眼科用医薬組成物は，組成物97〜128から選択され，組成物97〜128のそれぞれは，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，ケトロラクトロメタミン，及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを以下のように含む：
【化４】
2019524826.tif 000028
，請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１４】
前記眼科用医薬組成物は徐放性組成物である，請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１５】
前記眼科用医薬組成物は，懸濁液，ゲル，軟膏，注入用溶液，スプレー，又は点眼用製剤の形態にある，請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１６】
前記眼科用医薬組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面への移植に適している，請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１７】
前記眼科用医薬組成物は，対象の結膜下腔，鼻涙管，又は硝子体内への移植に適している，請求項16に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１８】
前記眼科用医薬組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織への局所送達に適している，請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１９】
前記眼科用医薬組成物は，医薬的に許容される希釈剤，保存剤，及び／又は溶媒を含む，請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項２０】
等張化剤，湿潤剤，緩衝剤，安定剤，ｐＨ剤，可溶化剤，増粘剤，及び／又は分散剤を更に含む，請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項２１】
前記眼科用医薬組成物は，最大24時間まで老眼の矯正に有効である，請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項２２】
前記眼科用医薬組成物は，暗視に悪影響を及ぼすことなく老眼を矯正する，請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項２３】
前記眼科用医薬組成物は，視野を不利に狭めることなく老眼を矯正する，請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項２４】
対象に，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む，対象における老眼を矯正する方法。
【請求項２５】
前記ピロカルピン塩は，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩である，請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
前記眼科用医薬組成物は，0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナク又はその医薬的に許容される塩，又は0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.60％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラク又はその医薬的に許容される塩を更に含む，請求項24に記載の方法。
【請求項２７】
前記ジクロフェナク塩はジクロフェナクナトリウムである，又は前記ケトロラク塩はケトロラクトロメタミンである，請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
前記眼科用医薬組成物は，滑剤を更に含む，請求項24に記載の方法。
【請求項２９】
前記滑剤は，ヒアルロン酸又はその医薬的に許容される塩，セルロース又はその誘導体，カルボキシメチルセルロースナトリウム，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロース，デキストラン，ゼラチン，ポリオール，グリセリン，ポリエチレングリコール300，ポリエチレングリコール400，ポリソルベート，プロピレングリコール，ポリビニルアルコール，ポビドン，又はそれらの混合物である，請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
前記滑剤は，ヒアルロン酸ナトリウム又はヒドロキシプロピルメチルセルロース，又はそれらの混合物である，請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
前記ヒアルロン酸ナトリウムが，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度で存在する，並びに／或いは，前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが，0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度で存在する，請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，及び0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム；
（2）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，及び0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
（3）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.60％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン，及び0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム；
（4）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.60％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン，及び0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース；或いは，
（5）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース：
を含む，請求項24に記載の方法。
【請求項３３】
前記眼科用医薬組成物は，組成物1〜32から選択され，組成物1〜32のそれぞれは，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，ジクロフェナクナトリウム，及びヒアルロン酸ナトリウムを以下のように含む：
【化５】
2019524826.tif 000029
，請求項24に記載の方法。
【請求項３４】
前記眼科用医薬組成物は，組成物33〜64から選択され，組成物33〜64のそれぞれは，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，ジクロフェナクナトリウム，及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを以下のように含む：
【化６】
2019524826.tif 000030
，請求項24に記載の方法。
【請求項３５】
前記眼科用医薬組成物は，組成物65〜96から選択され，組成物65〜96のそれぞれは，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，ケトロラクトロメタミン，及びヒアルロン酸ナトリウムを以下のように含む：
【化７】
2019524826.tif 000031
，請求項24に記載の方法。
【請求項３６】
前記眼科用医薬組成物は，組成物97〜128から選択され，組成物97〜128のそれぞれは，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，ケトロラクトロメタミン，及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを以下のように含む：
【化８】
2019524826.tif 000032
，請求項24に記載の方法。
【請求項３７】
前記眼科用医薬組成物は徐放性組成物である，請求項24に記載の方法。
【請求項３８】
前記眼科用医薬組成物は，懸濁液，ゲル，軟膏，注入用溶液，スプレー，又は点眼用製剤の形態にある，請求項24に記載の方法。
【請求項３９】
前記眼科用医薬組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面への移植に適している，請求項24に記載の方法。
【請求項４０】
前記眼科用医薬組成物は，対象の結膜下腔，鼻涙管，又は硝子体内への移植に適している，請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
前記眼科用医薬組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織への局所送達に適している，請求項24に記載の方法。
【請求項４２】
前記眼科用医薬組成物は，医薬的に許容される希釈剤，保存剤，及び／又は溶媒を含む，請求項24に記載の方法。
【請求項４３】
等張化剤，湿潤剤，緩衝剤，安定剤，ｐＨ剤，可溶化剤，増粘剤，及び／又は分散剤を更に含む，請求項24に記載の方法。
【請求項４４】
前記眼科用医薬組成物は，最大24時間まで老眼の矯正に有効である，請求項24に記載の方法。
【請求項４５】
前記眼科用医薬組成物は，暗視に悪影響を及ぼすことなく老眼を矯正する，請求項24に記載の方法。
【請求項４６】
前記眼科用医薬組成物は，視野を大きく狭めることなく老眼を矯正する，請求項24に記載の方法。
【請求項４７】
前記対象は：
ａ）累進又は二焦点レンズを使用できない，又は将来使用しない，眼鏡装用者である；
ｂ）白内障手術を受けたことがある；
ｃ）角膜処置後に老眼を発症した；
ｄ）単焦点又は多焦点眼内レンズを有する；
ｅ）コンタクトレンズを使用し，単眼視野レンズに耐容しない；
ｆ）コンタクトレンズを使用し，多焦点レンズに耐容しない；
ｇ）角膜手術後に高次収差を患う；
ｈ）遠視又は斜視を患う；
ｉ）メガネの度数の変化に耐容しない；
ｊ）急激なメガネの度数の変化を経験した；
ｋ）累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある；及び／又は
ｌ）夜間又は暗光条件下での高次収差を患う.
，請求項24に記載の方法。
【請求項４８】
前記投与は，局所的又は外科的介入によるものである，請求項24に記載の方法。
【請求項４９】
前記外科的介入は，前記眼科用医薬組成物を，対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面に投与する工程を含む，請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
前記眼科用医薬組成物は，対象の結膜下腔，鼻涙管，又は硝子体内に投与される，請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
対象に，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む，対象における瞳孔のサイズを縮小させる方法。
【請求項５２】
対象に，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む，対象における縮瞳を誘発させる方法。
【請求項５３】
対象に，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む，対象の眼における被写界深度を増大させる方法。
【請求項５４】
対象に，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む，対象の眼における高次収差の程度を軽減する方法。
【請求項５５】
対象に，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む，対象における非矯正の近見及び遠見視力を改善する方法。
【請求項５６】
0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を含むインプラント。
【請求項５７】
0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を含むキット。
【請求項５８】
対象における老眼を矯正する方法であって，
該方法は，対象における瞳孔のサイズを縮小する眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で対象に投与することを含み，
前記眼科用医薬組成物は，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む，前記方法。
【請求項５９】
前記眼科用医薬組成物は，1適用につき2回まで，1日あたり3適用まで投与される，請求項24〜55,58,68，及び70のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６０】
前記眼科用医薬組成物を，対象の眼に局所的又は外科的介入により投与することを含む，対象における老眼を矯正する方法に使用するための，請求項1〜23,67及び69のいずれか1項に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項６１】
前記眼科用医薬組成物を，対象の眼に局所的又は外科的介入により投与することを含む，対象における瞳孔のサイズを縮小させる方法に使用するための，請求項1〜23,67及び69のいずれか1項に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項６２】
前記眼科用医薬組成物を，対象の眼に局所的又は外科的介入により投与することを含む，対象における縮瞳を誘発させる方法に使用するための，請求項1〜23,67及び69のいずれか1項に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項６３】
前記眼科用医薬組成物を，対象の眼に局所的又は外科的介入により投与することを含む，対象の眼における被写界深度を増大させる方法に使用するための，請求項1〜23,67及び69のいずれか1項に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項６４】
前記眼科用医薬組成物を，対象の眼に局所的又は外科的介入により投与することを含む，対象の眼における高次収差の程度を軽減する方法に使用するための，請求項1〜23,67及び69のいずれか1項に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項６５】
前記眼科用医薬組成物を，対象の眼に局所的又は外科的介入により投与することを含む，対象における非矯正の近見及び遠見視力を改善する方法に使用するための，請求項1〜23,67及び69のいずれか1項に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項６６】
ヒト又は動物の体を治療する方法に使用するための，請求項1〜23,67及び69のいずれか1項に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項６７】
前記眼科用医薬組成物は，不利に遠見視力を低下させることなく老眼を矯正する，請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項６８】
前記眼科用医薬組成物は，不利に遠見視力を低下させることなく老眼を矯正する，請求項24に記載の方法。
【請求項６９】
前記眼科用医薬組成物は，組成物1〜32のいずれか1つから選択され，0.1％（w/wもしくはw/v），0.8％（w/wもしくはw/v），又は1.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む，請求項10に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項７０】
前記眼科用医薬組成物は，組成物1〜32のいずれか1つから選択され，0.1％（w/wもしくはw/v），0.8％（w/wもしくはw/v），又は1.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む，請求項33に記載の方法。
【請求項７１】
0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び医薬的に許容される担体を含む，眼科用医薬組成物。
【請求項７２】
前記ピロカルピン塩は，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩である，請求項71に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項７３】
0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含む，請求項72に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項７４】
0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナク又はその医薬的に許容される塩，又は0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.60％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラク又はその医薬的に許容される塩を更に含む，請求項73に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項７５】
前記ジクロフェナク塩はジクロフェナクナトリウムである，又は前記ケトロラク塩はケトロラクトロメタミンである，請求項74に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項７６】
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.1％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜1.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.012％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム；或いは，
（2）0.1％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜1.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.50％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン；
を含む，請求項75に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項７７】
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.8％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，0.1％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.006％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム；或いは，
（2）0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.8％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，0.1％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.50％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン；
を含む，請求項76に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項７８】
（1）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，又はそれらの混合物；或いは，
（2）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.60％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン，又はそれらの混合物；
を更に含む，請求項72に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項７９】
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.1％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜1.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，そして更に0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.012％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，又はそれらの混合物；或いは，
（2）0.1％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜1.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，そして更に0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.50％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン，又はそれらの混合物；
を含む，請求項72に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項８０】
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.8％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，そして更に0.1％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.006％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，又はそれらの混合物；或いは，
（2）0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.8％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，そして更に0.1％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.50％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン，又はそれらの混合物；
を含む，請求項79に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項８１】
前記眼科用医薬組成物は，医薬的に許容される希釈剤，保存剤，及び／又は溶媒を含む，請求項71に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項８２】
等張化剤，湿潤剤，緩衝剤，安定剤，ｐＨ剤，可溶化剤，増粘剤，及び／又は分散剤を更に含む，請求項71に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項８３】
前記眼科用医薬組成物は，最大24時間まで老眼の矯正に有効である，請求項71に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項８４】
対象に，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む，対象における老眼を矯正する方法。
【請求項８５】
前記ピロカルピン塩は，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩である，請求項84に記載の方法。
【請求項８６】
前記眼科用医薬組成物は，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含む，請求項85に記載の方法。
【請求項８７】
前記眼科用医薬組成物は，0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナク又はその医薬的に許容される塩，又は0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.60％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラク又はその医薬的に許容される塩を更に含む，請求項86に記載の方法。
【請求項８８】
前記ジクロフェナク塩はジクロフェナクナトリウムである，又は前記ケトロラク塩はケトロラクトロメタミンである，請求項87に記載の方法。
【請求項８９】
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.1％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜1.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.012％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム；或いは，
（2）0.1％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜1.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.50％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン；を含む，
請求項88に記載の方法。
【請求項９０】
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.8％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，0.1％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.006％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム；或いは，
（2）0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.8％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，0.1％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.50％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン；
を含む，請求項89に記載の方法。
【請求項９１】
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，又はそれらの混合物；或いは，
（2）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.60％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン，又はそれらの混合物；
を更に含む，請求項85に記載の方法。
【請求項９２】
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.1％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜1.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，そして更に0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.012％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，又はそれらの混合物；或いは，
（2）0.1％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜1.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，そして更に0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.50％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン，又はそれらの混合物；を含む，
請求項85に記載の方法。
【請求項９３】
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.8％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，そして更に0.1％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.006％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，又はそれらの混合物；或いは，
（2）0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.8％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，そして更に0.1％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.50％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン，又はそれらの混合物；を含む，
請求項92に記載の方法。
【請求項９４】
前記眼科用医薬組成物は，医薬的に許容される希釈剤，保存剤，及び／又は溶媒を含む，請求項85に記載の方法。
【請求項９５】
前記眼科用医薬組成物は，等張化剤，湿潤剤，緩衝剤，安定剤，ｐＨ剤，可溶化剤，増粘剤，及び／又は分散剤を更に含む，請求項85に記載の方法。
【請求項９６】
前記眼科用医薬組成物は，最大24時間まで老眼の矯正に有効である，請求項85に記載の方法。
【請求項９７】
前記投与は，局所的又は外科的介入によるものである，請求項85に記載の方法。
【請求項９８】
前記対象は：
ａ）累進又は二焦点レンズを使用できない，又は将来使用しない，眼鏡装用者である；
ｂ）白内障手術を受けたことがある；
ｃ）角膜処置後に老眼を発症した；
ｄ）単焦点又は多焦点眼内レンズを有する；
ｅ）コンタクトレンズを使用し，単眼視野レンズに耐容しない；
ｆ）コンタクトレンズを使用し，多焦点レンズに耐容しない；
ｇ）角膜手術後に高次収差を患う；
ｈ）遠視又は斜視を患う；
ｉ）メガネの度数の変化に耐容しない；
ｊ）急激なメガネの度数の変化を経験した；
ｋ）累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある；及び／又は
ｌ）夜間又は暗光条件下での高次収差を患う；
，請求項85に記載の方法。
【請求項９９】
対象に，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む，対象における瞳孔のサイズを縮小させる方法。
【請求項１００】
対象に，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む，対象の眼における被写界深度を増大させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は，2016年8月19日に出願された米国仮特許出願第62/377,154号の利益を主張し，その全内容は参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は，ピロカルピン又はその医薬的に許容される塩を含む眼科用医薬組成物に関する。更に，本開示の態様は，対象における老眼その他の眼の状態を矯正するためのピロカルピン又はその医薬的に許容される塩を含む眼科用医薬組成物の調製物及び使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
老眼は，通常40〜45歳の後にレンズの遠近調節が徐々に失われることから生じる近くを見る際の障害である。それは成人の眼に起こる最も一般的な生理学的変化であり，矯正しないと生活の質及び生産性に大きな影響を及ぼす可能性がある（Frick et al., 2015, Ophthalmology 122(8): 1706-1710; Goertz et al., 2014, Acta Ophthalmologica 92(6): 497-500; Patel et al., 2007, Community eye health/ International Centre for Eye Health 20(63): 40-41）。この状態の主な症状は，近くの作業（読書，縫製，コンピューターでの作業など）を行うときに，視界が徐々にぼやけることである。これは，遠方の視力に関連する視覚症状がなくても生じ得る。2020年までに世界的に老眼の有病率が14億人になると推定されている（Holden et al., 2008, Archives of Ophthalmology 126(12): 1731-1739）。
【０００４】
老眼を矯正するための方法は，固定焦点レンズシステム及び可変焦点レンズシステム（単焦点，二焦点，又は多焦点設計の眼鏡又はコンタクトレンズ），ならびに角膜の光学を改変する，水晶体を異なる固定光学系と交換する，又は，活性な部分を少なくとも部分的に回復するよう試みる外科手術が挙げられる（Charman, 2014, Ophthalmic & Physiological Optics: the Journal of the College of Optometrists 34(1): 8-29, Charman, 2014, Ophthalmic & Physiological Optics: the Journal of the College of Optometrists 34(4): 397-426; Gil-Cazorla et al., 2016, British Journal of Ophthalmology 100(1): 62-70）。しかしながら，矯正レンズシステムは面倒でありまた不適切な治療となる可能性もあり，一方，外科的方法は侵襲的でありリスクがないわけではない。例えば，患者は外科的介入後に暗視に問題を有する可能性がある。現在，老眼の症状を治療するための臨床的に有効な医薬製剤が利用可能ではない。
【０００５】
したがって，矯正レンズを着用する又は危険を伴う望ましくない手術を受けることを余儀なくされる患者にとって明らかな不利益を回避するために，老眼を改善又は矯正する新しい方法が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は，ピロカルピン又はその医薬的に許容される塩を含む眼科用医薬組成物に関する。また，本開示は，ピロカルピン又はその医薬的に許容される塩を含む眼科用医薬組成物の調製物（例えば，キット又はインプラント）を提供する。さらに，本開示は，対象における老眼その他の眼の状態を矯正するために有用な方法も提供する。
【０００７】
本開示の特定の実施形態を，以下の段落に要約する。このリストは例示に過ぎず，本開示によって提供される実施形態の全てを網羅するものではない。
【０００８】
実施形態1.
0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物。
【０００９】
実施形態2.
前記ピロカルピン塩は，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩である，実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
【００１０】
実施形態3.
前記眼科用医薬組成物は，0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナク又はその医薬的に許容される塩，又は0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.60％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラク又はその医薬的に許容される塩を更に含む，実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
【００１１】
実施形態4.
前記ジクロフェナク塩はジクロフェナクナトリウムである，又は前記ケトロラク塩はケトロラクトロメタミンである，実施形態3に記載の眼科用医薬組成物。
【００１２】
実施形態5.
前記眼科用医薬組成物は，滑剤を更に含む，実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
【００１３】
実施形態6.
前記滑剤は，ヒアルロン酸又はその医薬的に許容される塩，セルロース又はその誘導体，カルボキシメチルセルロースナトリウム，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロース，デキストラン，ゼラチン，ポリオール，グリセリン，ポリエチレングリコール300，ポリエチレングリコール400，ポリソルベート，プロピレングリコール，ポリビニルアルコール，ポビドン，又はそれらの混合物である，実施形態5に記載の眼科用医薬組成物。
【００１４】
実施形態7.
前記滑剤は，ヒアルロン酸ナトリウム又はヒドロキシプロピルメチルセルロース，又はそれらの混合物である，実施形態6に記載の眼科用医薬組成物。
【００１５】
実施形態8.
前記ヒアルロン酸ナトリウムが，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度で存在する，並びに／或いは，前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが，0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度で存在する，実施形態7に記載の眼科用医薬組成物。
【００１６】
実施形態9.
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，及び0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム；
（2）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，及び0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
（3）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.60％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン，及び0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム；
（4）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.60％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン，及び0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース；或いは，
（5）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
を含む，実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
【００１７】
実施形態10.
前記眼科用医薬組成物は，組成物1〜32から選択され，組成物1〜32のそれぞれは，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，ジクロフェナクナトリウム，及びヒアルロン酸ナトリウムを以下のように含む：
【化１】
2019524826.tif 000003
，実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
【００１８】
実施形態11.
前記眼科用医薬組成物は，組成物33〜64から選択され，組成物33〜64のそれぞれは，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，ジクロフェナクナトリウム，及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを以下のように含む：
【化２】
2019524826.tif 000004
，実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
【００１９】
実施形態12.
前記眼科用医薬組成物は，組成物65〜96から選択され，組成物65〜96のそれぞれは，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，ケトロラクトロメタミン，及びヒアルロン酸ナトリウムを以下のように含む：
【化３】
2019524826.tif 000005
，実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
【００２０】
実施形態13.
前記眼科用医薬組成物は，組成物97〜128から選択され，組成物97〜128のそれぞれは，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，ケトロラクトロメタミン，及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを以下のように含む：
【化４】
2019524826.tif 000006
，実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
【００２１】
実施形態14.
前記眼科用医薬組成物は徐放性組成物である，実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
【００２２】
実施形態15.
前記眼科用医薬組成物は，懸濁液，ゲル，軟膏，注入用溶液，スプレー，又は点眼用製剤の形態にある，実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
【００２３】
実施形態16.
前記眼科用医薬組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面への移植に適している，実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
【００２４】
実施形態17.
前記眼科用医薬組成物は，対象の結膜下腔，鼻涙管，又は硝子体内への移植に適している，実施形態16に記載の眼科用医薬組成物。
【００２５】
実施形態18.
前記眼科用医薬組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織への局所送達に適している，実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
【００２６】
実施形態19.
前記眼科用医薬組成物は，医薬的に許容される希釈剤，保存剤，及び／又は溶媒を含む，実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
【００２７】
実施形態20.
等張化剤，湿潤剤，緩衝剤，安定剤，ｐＨ剤，可溶化剤，増粘剤，及び／又は分散剤を更に含む，実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
【００２８】
実施形態21.
前記眼科用医薬組成物は，最大24時間まで老眼の矯正に有効である，実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
【００２９】
実施形態22.
前記眼科用医薬組成物は，暗視に悪影響を及ぼすことなく老眼を矯正する，実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
【００３０】
実施形態23.
前記眼科用医薬組成物は，視野を不利に狭めることなく老眼を矯正する，実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
【００３１】
実施形態24.
対象に，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む，対象における老眼を矯正する方法。
【００３２】
実施形態25.
前記ピロカルピン塩は，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩である，実施形態24に記載の方法。
【００３３】
実施形態26.
前記眼科用医薬組成物は，0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナク又はその医薬的に許容される塩，又は0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.60％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラク又はその医薬的に許容される塩を更に含む，実施形態24に記載の方法。
【００３４】
実施形態27.
前記ジクロフェナク塩はジクロフェナクナトリウムである，又は前記ケトロラク塩はケトロラクトロメタミンである，実施形態26に記載の方法。
【００３５】
実施形態28.
前記眼科用医薬組成物は，滑剤を更に含む，実施形態24に記載の方法。
【００３６】
実施形態29.
前記滑剤は，ヒアルロン酸又はその医薬的に許容される塩，セルロース又はその誘導体，カルボキシメチルセルロースナトリウム，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロース，デキストラン，ゼラチン，ポリオール，グリセリン，ポリエチレングリコール300，ポリエチレングリコール400，ポリソルベート，プロピレングリコール，ポリビニルアルコール，ポビドン，又はそれらの混合物である，実施形態28に記載の方法。
【００３７】
実施形態30.
前記滑剤は，ヒアルロン酸ナトリウム又はヒドロキシプロピルメチルセルロース，又はそれらの混合物である，実施形態29に記載の方法。
【００３８】
実施形態31.
前記ヒアルロン酸ナトリウムが，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度で存在する，並びに／或いは，前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが，0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度で存在する，実施形態30に記載の方法。
【００３９】
実施形態32.
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，及び0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム；
（2）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，及び0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
（3）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.60％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン，及び0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム；
（4）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.60％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン，及び0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース；或いは，
（5）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
を含む，実施形態24に記載の方法。
【００４０】
実施形態33.
前記眼科用医薬組成物は，組成物1〜32から選択され，組成物1〜32のそれぞれは，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，ジクロフェナクナトリウム，及びヒアルロン酸ナトリウムを以下のように含む：
【化５】
2019524826.tif 000007
，実施形態24に記載の方法。
【００４１】
実施形態34.
前記眼科用医薬組成物は，組成物33〜64から選択され，組成物33〜64のそれぞれは，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，ジクロフェナクナトリウム，及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを以下のように含む：
【化６】
2019524826.tif 000008
，実施形態24に記載の方法。
【００４２】
実施形態35.
前記眼科用医薬組成物は，組成物65〜96から選択され，組成物65〜96のそれぞれは，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，ケトロラクトロメタミン，及びヒアルロン酸ナトリウムを以下のように含む：
【化７】
2019524826.tif 000009
，実施形態24に記載の方法。
【００４３】
実施形態36.
前記眼科用医薬組成物は，組成物97〜128から選択され，組成物97〜128のそれぞれは，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，ケトロラクトロメタミン，及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを以下のように含む：
【化８】
2019524826.tif 000010
，実施形態24に記載の方法。
【００４４】
実施形態37.
前記眼科用医薬組成物は徐放性組成物である，実施形態24に記載の方法。
【００４５】
実施形態38.
前記眼科用医薬組成物は，懸濁液，ゲル，軟膏，注入用溶液，スプレー，又は点眼用製剤の形態にある，実施形態24に記載の方法。
【００４６】
実施形態39.
前記眼科用医薬組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面への移植に適している，実施形態24に記載の方法。
【００４７】
実施形態40.
前記眼科用医薬組成物は，対象の結膜下腔，鼻涙管，又は硝子体内への移植に適している，実施形態39に記載の方法。
【００４８】
実施形態41.
前記眼科用医薬組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織への局所送達に適している，実施形態24に記載の方法。
【００４９】
実施形態42.
前記眼科用医薬組成物は，医薬的に許容される希釈剤，保存剤，及び／又は溶媒を含む，実施形態24に記載の方法。
【００５０】
実施形態43.
等張化剤，湿潤剤，緩衝剤，安定剤，ｐＨ剤，可溶化剤，増粘剤，及び／又は分散剤を更に含む，実施形態24に記載の方法。
【００５１】
実施形態44.
前記眼科用医薬組成物は，最大24時間まで老眼の矯正に有効である，実施形態24に記載の方法。
【００５２】
実施形態45.
前記眼科用医薬組成物は，暗視に悪影響を及ぼすことなく老眼を矯正する，実施形態24に記載の方法。
【００５３】
実施形態46.
前記眼科用医薬組成物は，視野を不利に狭めることなく老眼を矯正する，実施形態24に記載の方法。
【００５４】
実施形態47.
前記対象は：
ａ）累進又は二焦点レンズを使用できない，又は将来使用しない，眼鏡装用者である；
ｂ）白内障手術を受けたことがある；
ｃ）角膜処置後に老眼を発症した；
ｄ）単焦点又は多焦点眼内レンズを有する；
ｅ）コンタクトレンズを使用し，単眼視野レンズに耐容しない；
ｆ）コンタクトレンズを使用し，多焦点レンズに耐容しない；
ｇ）角膜手術後に高次収差を患う；
ｈ）遠視又は斜視を患う；
ｉ）メガネの度数の変化に耐容しない；
ｊ）急激なメガネの度数の変化を経験した；
ｋ）累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある；及び／又は
ｌ）夜間又は暗光条件下での高次収差を患う；
実施形態24に記載の方法。
【００５５】
実施形態48.
前記投与は，局所的又は外科的介入によるものである，実施形態24に記載の方法。
【００５６】
実施形態49.
前記外科的介入は，前記眼科用医薬組成物を，対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面に投与する工程を含む，実施形態48に記載の方法。
【００５７】
実施形態50.
前記眼科用医薬組成物は，対象の結膜下腔，鼻涙管，又は硝子体内に投与される，実施形態49に記載の方法。
【００５８】
実施形態51.
対象に，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む，対象における瞳孔のサイズを縮小させる方法。
【００５９】
実施形態52.
対象に，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む，対象における縮瞳を誘発させる方法。
【００６０】
実施形態53.
対象に，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む，対象の眼における被写界深度を増大させる方法。
【００６１】
実施形態54.
対象に，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む，対象の眼における高次収差の程度を軽減する方法。
【００６２】
実施形態55.
対象に，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む，対象における非矯正の近見及び遠見視力を改善する方法。
【００６３】
実施形態56.
0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を含むインプラント。
【００６４】
実施形態57.
0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を含むキット。
【００６５】
実施形態58.
対象における老眼を矯正する方法であって，
該方法は，対象における瞳孔のサイズを縮小する眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で対象に投与することを含み，
前記眼科用医薬組成物は，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む，前記方法。
【００６６】
実施形態59.
前記眼科用医薬組成物は，1適用につき2回まで，1日あたり3適用まで投与される，実施形態24−55,58,68，及び70のいずれか1つに記載の方法。
【００６７】
実施形態60.
前記眼科用医薬組成物を，対象の眼に局所的又は外科的介入により投与することを含む，対象における老眼を矯正する方法に使用するための，実施形態1〜23,67及び69のいずれか1つに記載の眼科用医薬組成物。
【００６８】
実施形態61.
前記眼科用医薬組成物を，対象の眼に局所的又は外科的介入により投与することを含む，対象における瞳孔のサイズを縮小させる方法に使用するための，実施形態1〜23,67及び69のいずれか1つに記載の眼科用医薬組成物。
【００６９】
実施形態62.
前記眼科用医薬組成物を，対象の眼に局所的又は外科的介入により投与することを含む，対象における縮瞳を誘発させる方法に使用するための，実施形態1〜23,67及び69のいずれか1つに記載の眼科用医薬組成物。
【００７０】
実施形態63.
前記眼科用医薬組成物を，対象の眼に局所的又は外科的介入により投与することを含む，対象の眼における被写界深度を増大させる方法に使用するための，実施形態1〜23,67及び69のいずれか1つに記載の眼科用医薬組成物。
【００７１】
実施形態64.
前記眼科用医薬組成物を，対象の眼に局所的又は外科的介入により投与することを含む，対象の眼における高次収差の程度を軽減する方法に使用するための，実施形態1〜23,67及び69のいずれか1つに記載の眼科用医薬組成物。
【００７２】
実施形態65.
前記眼科用医薬組成物を，対象の眼に局所的又は外科的介入により投与することを含む，対象における非矯正の近見及び遠見視力を改善する方法に使用するための，実施形態1〜23,67及び69のいずれか1つに記載の眼科用医薬組成物。
【００７３】
実施形態66.
ヒト又は動物の体を治療する方法に使用するための，実施形態1〜23,67及び69のいずれか1つに記載の眼科用医薬組成物。
【００７４】
実施形態67.
前記眼科用医薬組成物は，不利に遠見視力を低下させることなく老眼を矯正する，実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
【００７５】
実施形態68.
前記眼科用医薬組成物は，不利に遠見視力を低下させることなく老眼を矯正する，実施形態24に記載の方法。
【００７６】
実施形態69.
前記眼科用医薬組成物は，組成物1〜32のいずれか1つから選択され，0.1％（w/wもしくはw/v），0.8％（w/wもしくはw/v），又は1.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む，実施形態10に記載の眼科用医薬組成物。
【００７７】
実施形態70.
前記眼科用医薬組成物は，組成物1〜32のいずれか1つから選択され，0.1％（w/wもしくはw/v），0.8％（w/wもしくはw/v），又は1.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む，実施形態33に記載の方法。
【００７８】
実施形態71.
0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び医薬的に許容される担体を含む，眼科用医薬組成物。
【００７９】
実施形態72.
前記ピロカルピン塩は，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩である，実施形態71に記載の眼科用医薬組成物。
【００８０】
実施形態73.
0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含む，実施形態72に記載の眼科用医薬組成物。
【００８１】
実施形態74.
0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナク又はその医薬的に許容される塩，又は0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.60％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラク又はその医薬的に許容される塩を更に含む，実施形態73に記載の眼科用医薬組成物。
【００８２】
実施形態75.
前記ジクロフェナク塩はジクロフェナクナトリウムである，又は前記ケトロラク塩はケトロラクトロメタミンである，実施形態74に記載の眼科用医薬組成物。
【００８３】
実施形態76.
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.1％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜1.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.012％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム；或いは，
（2）0.1％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜1.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.50％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン；
を含む，実施形態75に記載の眼科用医薬組成物。
【００８４】
実施形態77.
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.8％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，0.1％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.006％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム；或いは，
（2）0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.8％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，0.1％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.50％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン；
を含む，実施形態76に記載の眼科用医薬組成物。
【００８５】
実施形態78.
（1）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，又はそれらの混合物；或いは，
（2）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.60％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン，又はそれらの混合物；
を更に含む，実施形態72の眼科用医薬組成物。
【００８６】
実施形態79.
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.1％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜1.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，そして更に0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.012％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，又はそれらの混合物；或いは，
（2）0.1％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜1.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，そして更に0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.50％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン，又はそれらの混合物；
を含む，実施形態72に記載の眼科用医薬組成物。
【００８７】
実施形態80.
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.8％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，そして更に0.1％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.006％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，又はそれらの混合物；或いは，
（2）0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.8％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，そして更に0.1％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.50％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン，又はそれらの混合物；
を含む，実施形態79に記載の眼科用医薬組成物。
【００８８】
実施形態81.
前記眼科用医薬組成物は，医薬的に許容される希釈剤，保存剤，及び／又は溶媒を含む，実施形態71に記載の眼科用医薬組成物。
【００８９】
実施形態82.
等張化剤，湿潤剤，緩衝剤，安定剤，ｐＨ剤，可溶化剤，増粘剤，及び／又は分散剤，を更に含む，実施形態71に記載の眼科用医薬組成物。
【００９０】
実施形態83.
前記眼科用医薬組成物は，最大24時間まで老眼の矯正に有効である，実施形態71に記載の眼科用医薬組成物。
【００９１】
実施形態84.
対象に，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む，対象における老眼を矯正する方法。
【００９２】
実施形態85.
前記ピロカルピン塩は，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩である，実施形態84に記載の方法。
【００９３】
実施形態86.
前記眼科用医薬組成物は，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含む，実施形態85に記載の方法。
【００９４】
実施形態87.
前記眼科用医薬組成物は，0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナク又はその医薬的に許容される塩，又は0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.60％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラク又はその医薬的に許容される塩を更に含む，実施形態86に記載の方法。
【００９５】
実施形態88.
前記ジクロフェナク塩はジクロフェナクナトリウムである，又は前記ケトロラク塩はケトロラクトロメタミンである，実施形態87に記載の方法。
【００９６】
実施形態89.
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.1％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜1.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.012％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム；或いは，
（2）0.1％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜1.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.50％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン；
を含む，実施形態88に記載の方法。
【００９７】
実施形態90.
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.8％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，0.1％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.006％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム；或いは，
（2）0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.8％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，0.1％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.50％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン；
を含む，実施形態89に記載の方法。
【００９８】
実施形態91.
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.090％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，又はそれらの混合物；或いは，
（2）0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.9％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.60％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン，又はそれらの混合物；
を更に含む，実施形態85に記載の方法。
【００９９】
実施形態92.
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.1％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜1.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，そして更に0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.001％（w/wもしくはw/v）〜0.012％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，又はそれらの混合物；或いは，
（2）0.1％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜1.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，そして更に0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.50％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン，又はそれらの混合物；
を含む，実施形態85に記載の方法。
【０１００】
実施形態93.
前記眼科用医薬組成物は，
（1）0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.8％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，そして更に0.1％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.006％（w/wもしくはw/v）の濃度のジクロフェナクナトリウム，又はそれらの混合物；或いは，
（2）0.2％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.8％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース，そして更に0.1％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，又は0.50％（w/wもしくはw/v）の濃度のケトロラクトロメタミン，又はそれらの混合物；
を含む，実施形態92に記載の方法。
【０１０１】
実施形態94.
前記眼科用医薬組成物は，医薬的に許容される希釈剤，保存剤，及び／又は溶媒を含む，実施形態85に記載の方法。
【０１０２】
実施形態95.
前記眼科用医薬組成物は，等張化剤，湿潤剤，緩衝剤，安定剤，ｐＨ剤，可溶化剤，増粘剤，及び／又は分散剤を更に含む，実施形態85に記載の方法。
【０１０３】
実施形態96.
前記眼科用医薬組成物は，最大24時間まで老眼の矯正に有効である，実施形態85に記載の方法。
【０１０４】
実施形態97.
前記投与は，局所的又は外科的介入によるものである，実施形態85に記載の方法。
【０１０５】
実施形態98.
前記対象は：
ａ）累進又は二焦点レンズを使用できない，又は将来使用しない，眼鏡装用者である；
ｂ）白内障手術を受けたことがある；
ｃ）角膜処置後に老眼を発症した；
ｄ）単焦点又は多焦点眼内レンズを有する；
ｅ）コンタクトレンズを使用し，単眼視野レンズに耐容しない；
ｆ）コンタクトレンズを使用し，多焦点レンズに耐容しない；
ｇ）角膜手術後に高次収差を患う；
ｈ）遠視又は斜視を患う；
ｉ）メガネの度数の変化に耐容しない；
ｊ）急激なメガネの度数の変化を経験した；
ｋ）累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある；及び／又は
ｌ）夜間又は暗光条件下での高次収差を患う；
実施形態85に記載の方法。
【０１０６】
実施形態99.
対象に，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む，対象における瞳孔のサイズを縮小させる方法。
【０１０７】
実施形態100.
対象に，0.01％（w/wもしくはw/v）〜0.4％（w/wもしくはw/v）の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩，0.1％（w/wもしくはw/v）〜2.0％（w/wもしくはw/v）の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む，対象の眼における被写界深度を増大させる方法。
【０１０８】
当業者は，以下に記載される図面が例示目的のみのためであることを理解するであろう。図面は，本教示の範囲を限定することを意図しない。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】図1は，本開示の眼科用医薬組成物を点眼した後で，遠距離（6ｍ）の文字を見た場合の，老眼群における被写界深度の変化（ΔＤｏＦ）と瞳孔のサイズの変化（Δ瞳孔）との関係（●），並びに偽水晶体眼群における被写界深度の変化（ΔＤｏＦ）と瞳孔のサイズの変化（Δ瞳孔）との関係（○）を示す。
【０１１０】
【図２】図2は，本開示の眼科用医薬組成物を点眼した後で，近距離（40ｃｍ）の文字を見た場合の，老眼群における被写界深度の変化（ΔＤｏＦ）と瞳孔のサイズの変化（Δ瞳孔）との関係（●）を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１１】
詳細な説明
当業者であれば，本明細書に記載された事項に関し多くの改変及び他の実施形態が頭に浮かぶであろうが，これらも明細書の説明及び添付の図面に示された教示の利益を有する。したがって，本開示は，開示された特定の実施形態に限定するものではなく，改変及び他の実施形態も添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書では特定の用語が使用されているが，それらは一般的かつ説明的な意味でのみ使用されており，限定を目的とするものではない。
【０１１２】
定義
他に特に定義されない限り，本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は，本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。他に言及されない限り，本明細書で使用又は企図される技法は，当業者に周知の標準的な方法である。本開示の実施は，他に示されない限り，当分野の技術の範囲内である眼科用医薬製剤及び使用に関する従来の技術を使用するであろう。材料，方法及び実施例は例示にすぎず，限定するものではない。以下は，例示として提示されており，本開示の範囲を限定することを意図しない。
【０１１３】
便宜上，本明細書全体（明細書，実施例，及び添付の特許請求の範囲を含む）で使用される特定の用語をここに集合させる。
【０１１４】
本明細書中で用いる場合，単数形（「a」，「an」及び「the」）は，文脈がそうでないことを明示しない限り，複数形も包含する意図である。更に，「〜を含み（including）」，「〜を含む（includes）」，「〜を有し（having）」，「〜を有する（has）」，「〜を有して（with）」又はそれらの変形の用語は，明細書及び／又は特許請求の範囲のいずれかに用いられる場合，「〜を含む（comprising）」という語と同じように包含的であることを意図する。
【０１１５】
本明細書中で用いる場合，用語「投与する（administering）」は，医薬組成物を所望の場所又は組織部位（例えば患者の眼又は眼の周辺組織）に少なくとも部分的に局在化する方法又は経路により，対象に眼科用医薬組成物を配置することを指す。例えば，組成物を対象の眼又は眼の周辺組織に局所的に投与してもよい。或いは，組成物を外科的介入を通して対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面に投与することができる。本開示の幾つかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，対象に有効な処置をもたらす任意の適当な経路により投与することができ，すなわち投与が対象の所望の部位又は組織への送達をもたらし，所望の部位又は組織でピロカルピン又はその医薬的に許容される塩の少なくとも一部分が所望の部位又は組織の場所に配置される。本開示のある実施形態では，眼科用医薬組成物を短期間の間に，例えば数秒又は数分間以内に数回投与することができる。例えば，ある実施形態では，眼科用医薬組成物を2秒，5秒，10秒，30秒，1分，5分，10分，20分又は30分以内に2回投与することができる。ある実施形態では，眼科用医薬組成物を2秒，5秒，10秒，30秒，1分，5分，10分，20分又は30分以内に3回投与することができる。ある実施形態では，眼科用医薬組成物を2秒，5秒，10秒，30秒，1分，5分，10分，20分又は30分以内に4回投与することができる。
【０１１６】
用語「組成物」とは，治療的に活性な成分と，従来汎用されておりかつ療法目的での対象への投与に適当である担体もしくは賦形剤，例えば製薬上許容される担体もしくは賦形剤を含有する混合物を指す。治療活性成分としては，例えば，ピロカルピン又は本開示の医薬的に許容されるその塩である。ある実施形態では，該組成物は懸濁液，ゲル，軟膏，注入用溶液，スプレー，又は点眼用製剤（すなわち，点眼薬としての投与に適当な組成物）の形態であってもよい。ある実施形態では，該組成物が点眼用製剤の形態である場合，一滴あたり約10マイクロリットル（μＬ），約10μＬ〜約20μＬ，約20μＬ〜約50μＬ，約50μＬ〜約100μＬ，約100μＬ〜約250μＬ，又は約250μＬ〜約500μＬの容量を有してもよい。
【０１１７】
用語「含む（comprise）」，「有する（have）」及び「包む（include）」は，オープンエンドな動詞である。それらの動詞の1以上の任意の形又は時制，例えば「含む」，「含んでいる」，「有する」，「有している」，「包含する」，「包含している」も制約がない。例えば，1以上の工程を「含む」，「有する」又は「包含する」方法は，それらの1以上の工程のみを有するものと限定されず，別の列挙されていない工程も包含するものである。同様に，1以上の特徴を「含む」，「有する」又は「包含する」任意の組成物は，それらの1以上の特徴のみを有するものと限定されず，別の列挙されていない特徴も包含することができる。本明細書のある実施形態に関して用いられる任意の及び全ての例又は例示的言語（例えば「〜のような（such as）」の使用は，単に本開示の理解をより良くするためであり，他の方法で請求される本開示の範囲に対する限定を課すものではない。
【０１１８】
用語「本質的に〜から成る（consisting essentially of）」は，本発明の「基本的及び新規な特徴（1又は複数）に実質的に影響を及ぼさない」追加の材料又は工程の存在を許容する。
【０１１９】
用語「〜から成る（consisting of）」は，本明細書に記載の組成物，方法及び各々の成分が，該当する実施形態の記載中に言及されないいかなる要素も含まないことを言う。
【０１２０】
本明細書中で用いる場合，用語「矯正する（correct）」，「矯正する（correcting）」又は「矯正（correction）」とは，老眼の重症度の低減又は軽減を指す。軽減は，例えば老眼の完全な排除といった，完全な軽減であってよくであってよい。また，軽減は，老眼の程度が本開示の方法や組成物への暴露がない状態で存在していた程度よりも少ないといった，部分的なものであってもよい。老眼の程度は，眼科検査用の当業界で既知の任意方法により測定することができる。
【０１２１】
「眼科的に許容される（ophthalmically acceptable）」という語句は，過度な毒性，刺激，アレルギー反応又は他の問題もしくは合併症を伴うことなく，妥当な効果／リスク比（損益比）に見合った，ヒト及び動物の眼や周辺組織と接触させての使用に適当である，医学的判断の範囲内である，化合物，材料，組成物及び／又は剤形を指すために用いられる。医薬品の承認機関（例えば，ＥＭＡ，米国ＦＤＡ）は，医薬的に許容される化合物，材料，組成物の，及び／又剤形は承認するガイダンスを提供している。例として薬局方（Pharmacopeias）に見ることができる。
【０１２２】
「眼科的に許容される担体」という語句は，本明細書中，薬剤としての投与に適する，溶媒，分散媒，希釈剤，分散剤，懸濁化剤，界面活性剤，等張化剤，増粘剤又は乳化剤，保存剤，コア−シェルナノ粒子，ポリマー，ペプチド，タンパク質，細胞，ヒアルロニダーゼ及びそれらの混合物を指すために用いられる。医薬活性物質のためのそのような媒質及び剤の使用は，眼科的分野において周知である。該組成物は，補足的な，相加的な又は増強された治療機能を提供する他の活性化合物を含んでもよい。
【０１２３】
「眼科的医薬組成物」という語句は，哺乳類の眼に投与する薬剤を製造するのに有用は医薬組成物を指す。
【０１２４】
用語「医薬的に許容される塩」は，本発明組成物において用いられる化合物中に存在してもよい酸性又は塩基性基の塩を指す。医薬的に許容される塩は，当業界で周知である。医薬的に許容される非毒性の酸付加塩の例は，無機酸，例えば塩酸，臭化水素酸，リン酸，硫酸及び過塩素酸，又は有機酸，例えば酢酸，シュウ酸，マレイン酸，酒石酸，クエン酸，コハク酸もしくはマロン酸と共に形成されるアミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩としては，硫酸塩，クエン酸塩，リンゴ酸塩，酢酸塩，シュウ酸塩，塩化物，臭化物，ヨウ化物，硝酸塩，硫酸塩，亜硫酸塩，リン酸塩，過リン酸塩，イソニコチン酸塩，酢酸塩，乳酸塩，サリチル酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，オレイン酸塩，タンニン酸塩，パントテン酸塩，酸性酒石酸塩，アスコルビン酸塩，コハク酸塩，マレイン酸塩，ゲンチシン酸塩，フマル酸塩，グルコン酸塩，グルカル酸塩，サッカラート，ギ酸塩，安息香酸塩，グルタミン酸塩，メタンスルホン酸塩，エタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩等が挙げられる。例えば，ある実施形態では，眼科的医薬組成物は，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む。他方で，当該組成物中に含まれる，性質上酸性である特定の化合物は，様々な薬理学的に許容されるカチオンと共に塩基塩を形成してもよい。そのような塩の例としては，アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩，特にカルシウム，マグネシウム，ナトリウム，リチウム，亜鉛，カリウム及び鉄塩が挙げられる。例えば，ある実施形態では，眼科用医薬組成物は，ジクロフェナクナトリウムを含む。例えば，ある実施形態では，眼科用医薬組成物がケトロラクトロメタミンを含む。
【０１２５】
用語「実質的に有意な」又は「有意に」とは，統計学的有意性を言う。該用語は差異があるという統計学的な証拠を示す。それは帰無仮説が実際に真である時に帰無仮説を否定する決定を下す確率として定義することができる。決定はｐ値を使って行われることが多い。当業界で周知である有意性の他の任意の尺度も用いてもよい。
【０１２６】
用語「対象」及び「個体」は互いに交換可能に用いられ，例えば，本明細書に記載の方法や組成物を用いた治療が提供される，動物，例えばヒトを指す。ある実施形態では，対象がヒトである。
【０１２７】
本明細書中で用いる場合，用語「治療的に有効な量」とは，疾患又は障害の少なくとも1以上の症状を軽減するのに十分な，又は所望の効果を提供するのに十分な，治療薬（例えばピロカルピン又は医薬的に許容される塩）又は医薬組成物の量を言う。例えば，処置した眼の近見視力が一時的に一部もしくは完全に回復されるような，老眼を一時的に軽減する又は排除する量であってもよい。例えば，累進又は二焦点レンズを使ったときに，不快感又は転倒のリスクの有意な減少をもたらす量であってもよい。例えば，眼科手術後の霧視（ぼやけ）や薄暗さを低減するか又は完全に取り除く量であってもよい。
【０１２８】
本明細書中で用いる時，用語「治療／処置（treat）」，「治療／処置（treatment）」又は「治療・処置する（treating）」とは，疾患もしくは障害の，又はそれの少なくとも1つの認識できる症状の，軽減又は除去を指す。ある実施形態では，「治療／処置」又は「治療／処置する」とは，少なくとも1つの測定可能な物理的パラメーターの軽減又は排除を指すが，必ずしも患者により認識されなくてもよい。例えば，治療は，患者を近点距離で物体に焦点を合わせることができるようにする，例えば，普通の読書する距離に近い距離で物体に焦点を合わせることができるようにしてもよい。ある実施態様では，処置が，24時間，23時間，22時間，21時間，20時間，19時間，18時間，17時間，16時間，15時間，14時間，13時間，12時間，11時間，10時間，9時間，8時間，7時間，6時間，5時間，4時間，3時間，2時間又は1時間の間，老眼を軽減又は排除するのに有効である。ある実施形態では，処置は24時間まで老眼を軽減又は排除するのに有効である。老眼の程度は，眼科検査のための当業界で既知の任意の方法により測定することができる。
【０１２９】
例えば，1実施形態では，治療は，対象の非矯正の（裸眼）の遠見と近見視力により測定され，標準的な適当な視力検査表，例えばＳｎｅｌｌｅｎ遠点距離視力表とＪａｅｇｅｒ近距離視力表，又は初期治療の糖尿病性網膜症検査（ＥＴＤＲＳ）表を使って測定することができる。全ての値は，Ｈａｌｌｉｄａｙ変換表を使って10進表記法に変換することができる。
【０１３０】
別の1実施形態では，治療は被写界深度の臨床評価により測定され，これは標準波面収差測定法を使って又は次の指示に従って得ることができる：
・遠点：屈折器ヘッド／検査フレームにおける最善距離メガネの度数。6／9（0.6）Ｓｎｅｌｌｅｎ文字を見る。対象が不鮮明を報告するまでプラス球面レンズのパワーを上げる（＋ａジオプター）。負レンズを使って繰り返す（−ｂジオプター）。ｂの手前で負号を取り除く。遠点での被写界深度＝（ａ＋ｂ）ジオプター。
・近点：屈折器ヘッド／検査フレーム中＋2.5ジオプター加算での最善距離メガネの度数方。40ｃｍの距離でＪ2活字体を見る。対象が不鮮明を報告するまで，プラス球面レンズのパワーを上げる（＋ｘジオプター）。負レンズを使って繰り返す（−ｙジオプター）。ｙの手前で負号を取り除く。近点での被写界深度＝（ｘ＋ｙ）ジオプター。
【０１３１】
さらに別の1実施形態では，治療は瞳孔のサイズの変化により測定され，これは自動屈折率測定法の間のアラインメントをチェックするために用いられる赤外画像診断システムにより評価することができる。可視光に変換され，拡大されそして装置の観察面上に表示された瞳孔の赤外撮像により，通常使用の間にユーザーが瞳孔を観察し装置をアラインメントできるようにする。垂直及び水平の瞳孔径は，被写体が無限遠ターゲットのところに当たった時にスクリーン上で定規を使って測定することができる。この2つの測定値の平均を記録し，垂直及び水平経線の両方についての倍率（約×7倍〜×8倍）に補正することができる。瞳孔のサイズは収差測定器と瞳孔測定器により測定することもできる。
【０１３２】
さらに別の1実施形態では，治療は瞳孔の外観により測定することができ，例えば，瞳孔の大きさが左右で同等であるか（1ｍｍ未満の差が普通であろう），瞳孔の形状が正常であるか，光に対する反応性，及び，直接かつ共感性遠近調節について瞳孔を検査することであってもよい。
【０１３３】
さらに別の1実施形態では，治療は，第三次，第四次及び第五次の眼の高次収差（例えばコマ収差，球面収差及びトレフォイル）の非侵襲的な対象物の評価により測定され，これは標準波面収差分析法を使って実施することができる。
【０１３４】
本開示は，本明細書中に記載される特定の方法論，プロトコル及び試薬等に限定されず，特定の方法論，プロトコル及び試薬等は様々でありうることを理解すべきである。本明細書中で用いる用語は，単に特定の実施形態を記載する目的であり，特許請求の範囲によってのみ限定される本開示の範囲を限定する意図ではない。
【０１３５】
老眼の薬理学的治療
老眼は加齢に関連した眼の劣化である。老眼は一般に，遠近調節幅が徐々に減少していくために近点距離に対象物の焦点を合わせる能力の低下を生じる。老眼の眼は，迅速かつ容易に近点距離の所で対象物に焦点を合わせる能力を失っている。
【０１３６】
バックグラウンドとして，若年の正視者は近くの対象物を凝視するとき，遠近調節と縮瞳という2つの変化が眼に起こる。調節は，水晶体レンズの屈折力の変化である。レンズが丸くなり，それにより屈折力が増加する。縮瞳は瞳孔のサイズの縮小であり，それにより被写界深度が増加し，高次収差が減少する。
【０１３７】
分子レベルでは，縮瞳と遠近調節は副交感神経の影響下で起こる。副交感神経興奮薬のムスカリン受容体への結合は，毛様体筋と瞳孔の括約筋の筋収縮を誘発し，眼の屈折力を増大させる。この状況が十分に強ければ，一般に加齢に伴って起こる，水晶体レンズの形状や位置を変える能力の喪失の幾分かを，その位置にありながら，克服することができる。
【０１３８】
老眼は従来，メガネ，コンタクトレンズ又は眼内インプラントの使用，角膜剥離又はインレー（埋め込み移植）により矯正されている。老眼を矯正するために提唱されている外科的手法は，自然な加齢（老化）により又は他の方法により減少してしまった眼の本来の調節機能を完全には回復させない。薬理学的治療は，老眼に至る眼の調節機能の自然損失を回復させると提唱されている。
【０１３９】
今日まで，老眼の症状を治療するために，臨床上有効な医薬製剤が利用可能でなかった。本開示は，老眼の症状を患っている患者のために単純で，簡便で，かつ苦痛の無い組成物及びその使用方法を提供する。
【０１４０】
本開示の眼科用医薬組成物
本開示によれば，眼科用医薬組成物は，治療的に有効な量の副交感神経興奮薬又はその医薬的に許容される塩を含む。
【０１４１】
副交感神経興奮薬は，中枢神経系，末梢神経系，又はその両方においてアセチルコリンが介在する効果を増強する任意のコリン作動薬を含むことを意図する。このような副交感神経興奮薬の一例はピロカルピンである。さらなる例は，米国特許第8,299,079号に開示されており，アセチルコリン，ムスカリン，ニコチン，サキサメトニウム，ベタネコール，メタコリン，フェニルプロパノールアミン，アンフェタミン，エフェドリン，カルバコール，フェントラミン，及びフェンフルラミンを含み得る。いくつかの実施形態では，副交感神経興奮薬はピロカルピン又はカルバコールである。好ましい実施形態において，副交感神経興奮薬はピロカルピンである。
【０１４２】
塩酸塩又は硝酸塩の形態のピロカルピンは，緑内障を治療するために数十年間点眼薬の形態で使用されてきた縮瞳剤である。一定濃度のピロカルピンを長期間局所的に適用することは，例えば，色素散乱症候群，ドライアイ，ブドウ膜の炎症，虹彩後癒着，毛様体筋けいれん，かすみ眼，縮瞳，調節性けいれん，前頭部頭痛，単収縮瞼，結膜充血，白内障，虹彩嚢胞，網膜剥離，悪心，嘔吐，唾液分泌，流涙，発汗，肺水腫，及び気管支痙攣といった望ましくない眼及び全身の有害な副作用と関連する（Havener,1970,WH Ocular Pharmacology 2nd ed. CV Mosby & Co,USA,pp. 207-243; Zimmer及びWheeler,1982,Ophthalmology 89:76-80; Nuzzi et al.,1998,Int Ophthalmol 22:31-35; Pop et al.,2000,Oftalmologia 52:44-48; Diestelhorst,2000,Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 238:433-439; Nordmann et al.,2000,Br J Ophthalmol 84:181-185）。これらの副作用は一般に，毎日数回の服用で定期的に1％又はそれ以上の濃度のピロカルピンの慢性的な使用と関連する。さらに，瞳孔に対するピロカルピンの効果は，虹彩の色と色素により影響される（Barbee及びSmith,1957,Am J Ophthalmol 44:617-622; Harris及びGalpin,1971,Am J Ophthalmol 72:923-925; Smith et al.,1978,Brit J Ophthalmol 62:314-317）。
【０１４３】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬品組成物は，副交感神経興奮薬の医薬的に許容される塩である。したがって，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物はピロカルピン又はカルバコールの医薬的に許容される塩を含む。好ましい実施形態において，眼科用医薬組成物は，ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む。
【０１４４】
眼科用医薬品組成物のいくつかの実施形態では，ピロカルピン又はその医薬的に許容される塩は，約0.01％〜約0.4％，約0.01％〜約0.35％，約0.01％〜約0.3％，約0.01％〜約0.25％，約0.01％〜約0.2％，約0.01％〜約0.15％，約0.01％〜約0.1％，約0.01％〜約0.05％，約0.05％〜約0.4％，約0.05％〜約0.35％，約0.05％〜約0.3％，約0.05％〜約0.25％，約0.05％〜約0.2％，約0.05％〜約0.15％，約0.05％〜約0.1％，約0.1％〜約0.4％，約0.1％〜約0.35％，約0.1％〜約0.3％，約0.1％〜約0.25％，約0.1％〜約0.2％，約0.1％〜約0.15％，約0.15％〜約0.4％，約0.15％〜約0.35％，約0.15％〜約0.3％，約0.15％〜約0.25％，約0.15％〜約0.2％，約0.2％〜約0.4％，約0.2％〜約0.35％，約0.2％〜約0.3％，約0.2％〜約0.25％，約0.25％〜約0.4％，約0.25％〜約0.35％，約0.25％〜約0.3％，約0.3％〜約0.4％，約0.3％〜約0.35％，約0.35％〜約0.4％，又は約0.01％，約0.05％，約0.1％，約0.15％，約0.2％，約0.25％，約0.3％，約0.35％，約0.4％の量で存在してもよい。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又はその医薬的に許容される塩をさらに含んでもよい。ＮＳＡＩＤは，副交感神経興奮薬（例え，ピロカルピン）によって引き起こされる刺激が原因で発生する可能性がある局所炎症を軽減又は除去できる。
【０１４６】
ＮＳＡＩＤは当技術分野において周知である。いくつかの実施形態では，適切なＮＳＡＩＤはジクロフェナクである。ＮＳＡＩＤのさらなる例には，ネパフェナク，メロキシカム，ケトロラク，ブロムフェナク，ベンダザック，フルルビプロフェン，スプロフェン，プラノプロフェン，オキシフェンブタゾン，サープロフェン，及びインドメタシンが挙げられる。したがって，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物はジクロフェナクをさらに含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物はケトロラクをさらに含む。或いは，眼科用医薬組成物ＮＳＡＩＤを含まなくてもよい。
【０１４７】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物はＮＳＡＩＤの医薬的に許容される塩をさらに含んでもよい。そのような塩の非限定的な例として，アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩，特にカルシウム，マグネシウム，ナトリウム，リチウム，亜鉛，カリウム，及び鉄の塩が挙げられる。例えば，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物はジクロフェナクナトリウムを更に含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物はケトロラクトロメタミンを更に含む。或いは，眼科用医薬組成物ＮＳＡＩＤの医薬的に許容される塩を含まなくてもよい。
【０１４８】
眼科用医薬組成物のいくつかの実施形態では，ジクロフェナク又はその医薬的に許容される塩（例えば，ジクロフェナクナトリウム）は，約0.001％〜約0.090％，約0.001％〜約0.080％，約0.001％〜約0.070％，約0.001％〜約0.060％，約0.001％〜約0.050％，約0.001％〜約0.040％，約0.001％〜約0.030％，約0.001％〜約0.020％，約0.001％〜約0.012％，約0.001％〜約0.011％，約0.001％〜約0.010％，約0.001％〜約0.009％，約0.001％〜約0.008％，約0.001％〜約0.007％，約0.001％〜約0.006％，約0.001％〜約0.005％，約0.001％〜約0.003％，約0.003％〜約0.090％，約0.003％〜約0.080％，約0.003％〜約0.070％，約0.003％〜約0.060％，約0.003％〜約0.050％，約0.003％〜約0.040％，約0.003％〜約0.030％，約0.003％〜約0.020％，約0.003％〜約0.012％，約0.003％〜約0.011％，約0.003％〜約0.010％，約0.003％〜約0.009％，約0.003％〜約0.008％，約0.003％〜約0.007％，約0.003％〜約0.006％，約0.003％〜約0.005％，約0.005％〜約0.090％，約0.005％〜約0.080％，約0.005％〜約0.070％，約0.005％〜約0.060％，約0.005％〜約0.050％，約0.005％〜約0.040％，約0.005％〜約0.030％，約0.005％〜約0.020％，約0.005％〜約0.012％，約0.005％〜約0.011％，約0.005％〜約0.010％，約0.005％〜約0.009％，約0.005％〜約0.008％，約0.005％〜約0.007％，約0.005％〜約0.006％，約0.006％〜約0.090％，約0.006％〜約0.080％，約0.006％〜約0.070％，約0.006％〜約0.060％，約0.006％〜約0.050％，約0.006％〜約0.040％，約0.006％〜約0.030％，約0.006％〜約0.020％，約0.006％〜約0.012％，約0.006％〜約0.011％，約0.006％〜約0.010％，約0.006％〜約0.009％，約0.006％〜約0.008％，約0.006％〜約0.007％，約0.007％〜約0.090％，約0.007％〜約0.080％，約0.007％〜約0.070％，約0.007％〜約0.060％，約0.007％〜約0.050％，約0.007％〜約0.040％，約0.007％〜約0.030％，約0.007％〜約0.020％，約0.007％〜約0.012％，約0.007％〜約0.011％，約0.007％〜約0.010％，約0.007％〜約0.009％，約0.007％〜約0.008％，約0.008％〜約0.090％，約0.008％〜約0.080％，約0.008％〜約0.070％，約0.008％〜約0.060％，約0.008％〜約0.050％，約0.008％〜約0.040％，約0.008％〜約0.030％，約0.008％〜約0.020％，約0.008％〜約0.012％，約0.008％〜約0.011％，約0.008％〜約0.010％，約0.008％〜約0.009％，約0.009％〜約0.090％，約0.009％〜約0.080％，約0.009％〜約0.070％，約0.009％〜約0.060％，約0.009％〜約0.050％，約0.009％〜約0.040％，約0.009％〜約0.030％，約0.009％〜約0.020％，約0.009％〜約0.012％，約0.009％〜約0.011％，約0.009％〜約0.010％，約0.010％〜約0.090％，約0.010％〜約0.080％，約0.010％〜約0.070％，約0.010％〜約0.060％，約0.010％〜約0.050％，約0.010％〜約0.040％，約0.010％〜約0.030％，約0.010％〜約0.020％，約0.010％〜約0.012％，約0.010％〜約0.011％，約0.011％〜約0.090％，約0.011％〜約0.080％，約0.011％〜約0.070％，約0.011％〜約0.060％，約0.011％〜約0.050％，約0.011％〜約0.040％，約0.011％〜約0.030％，約0.011％〜約0.020％，約0.011％〜約0.012％，約0.012％〜約0.090％，約0.012％〜約0.080％，約0.012％〜約0.070％，約0.012％〜約0.060％，約0.012％〜約0.050％，約0.012％〜約0.040％，約0.012％〜約0.030％，約0.012％〜約0.020％，約0.020％〜約0.090％，約0.020％〜約0.080％，約0.020％〜約0.070％，約0.020％〜約0.060％，約0.020％〜約0.050％，約0.020％〜約0.040％，約0.020％〜約0.030％，約0.030％〜約0.090％，約0.030％〜約0.080％，約0.030％〜約0.070％，約0.030％〜約0.060％，約0.030％〜約0.050％，約0.030％〜約0.040％，約0.040％〜約0.090％，約0.040％〜約0.080％，約0.040％〜約0.070％，約0.040％〜約0.060％，約0.040％〜約0.050％，約0.050％〜約0.090％，約0.050％〜約0.080％，約0.050％〜約0.070％，約0.050％〜約0.060％，約0.060％〜約0.090％，約0.060％〜約0.080％，約0.060％〜約0.070％，約0.070％〜約0.090％，約0.070％〜約0.080％，約0.080％〜約0.090％，又は約0.001％，約0.003％，約0.005％，約0.006％，約0.007％，約0.008％，約0.009％，約0.010％，約0.011％，約0.012％，約0.020％，約0.030％，約0.040％，約0.050％，約0.060％，約0.070％，約0.080％，約0.090％の量で存在してもよい。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１４９】
眼科用医薬組成物のいくつかの実施形態では，ケトロラク又はその医薬的に許容される塩（例えば，ケトロラクトロメタミン）は，約0.01％〜約0.6％，約0.01％〜約0.5％，約0.01％〜約0.4％，約0.01％〜約0.3％，約0.01％〜約0.2％，約0.01％〜約0.1％，約0.01％〜約0.05％，約0.05％〜約0.6％，約0.05％〜約0.5％，約0.05％〜約0.4％，約0.05％〜約0.3％，約0.05％〜約0.2％，約0.05％〜約0.1％，約0.1％〜約0.6％，約0.1％〜約0.5％，約0.1％〜約0.4％，約0.1％〜約0.3％，約0.1％〜約0.2％，約0.2％〜約0.6％，約0.2％〜約0.5％，約0.2％〜約0.4％，約0.2％〜約0.3％，約0.3％〜約0.6％，約0.3％〜約0.5％，約0.3％〜約0.4％，約0.4％〜約0.6％，約0.4％〜約0.5％，約0.5％〜約0.6％，又は約0.01％，約0.05％，約0.1％，約0.2％，約0.3％，約0.4％，約0.5％，約0.6％の量で存在してもよい。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１５０】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，滑剤をさらに含んでもよい。一般に，滑剤は，眼科用医薬組成物の対象への投与を容易にすることができる。適切な滑剤は，ヒアルロン酸又はその医薬的に許容される塩，セルロース又はその誘導体，カルボキシメチルセルロースナトリウム，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロース，デキストラン，ゼラチン，ポリオール，グリセリン，ポリエチレングリコール300，ポリエチレングリコール400，ポリソルベート，プロピレングリコール，ポリビニルアルコール，ポビドン，又はそれらの混合物から独立して選択できる。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物はヒアルロン酸ナトリウムを更に含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物はヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物はヒアルロン酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む。或いは，眼科用医薬組成物は滑剤を含まなくてもよい。
【０１５１】
眼科用医薬組成物のいくつかの実施形態では，滑剤はヒアルロン酸ナトリウムであり，これは約0.01％〜約0.9％，約0.01％〜約0.8％，約0.01％〜約0.7％，約0.01％〜約0.6％，約0.01％〜約0.5％，約0.01％〜約0.4％，約0.01％〜約0.3％，約0.01％〜約0.2％，約0.01％〜約0.1％，約0.01％〜約0.05％，約0.05％〜約0.9％，約0.05％〜約0.8％，約0.05％〜約0.7％，約0.05％〜約0.6％，約0.05％〜約0.5％，約0.05％〜約0.4％，約0.05％〜約0.3％，約0.05％〜約0.2％，約0.05％〜約0.1％，約0.1％〜約0.9％，約0.1％〜約0.8％，約0.1％〜約0.7％，約0.1％〜約0.6％，約0.1％〜約0.5％，約0.1％〜約0.4％，約0.1％〜約0.3％，約0.1％〜約0.2％，約0.2％〜約0.9％，約0.2％〜約0.8％，約0.2％〜約0.7％，約0.2％〜約0.6％，約0.2％〜約0.5％，約0.2％〜約0.4％，約0.2％〜約0.3％，約0.3％〜約0.9％，約0.3％〜約0.8％，約0.3％〜約0.7％，約0.3％〜約0.6％，約0.3％〜約0.5％，約0.3％〜約0.4％，約0.4％〜約0.9％，約0.4％〜約0.8％，約0.4％〜約0.7％，約0.4％〜約0.6％，約0.4％〜約0.5％，約0.5％〜約0.9％，約0.5％〜約0.8％，約0.5％〜約0.7％，約0.5％〜約0.6％，約0.6％〜約0.9％，約0.6％〜約0.8％，約0.6％〜約0.7％，約0.7％〜約0.9％，約0.7％〜約0.8％，約0.8％〜約0.9％，又は約0.01％，約0.05％，約0.1％，約0.2％，約0.3％，約0.4％，約0.5％，約0.6％，約0.7％，約0.8％，約0.9％の量で存在してもよい。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１５２】
眼科用医薬組成物のいくつかの実施形態では，滑剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり，これは約0.1％〜約2.0％，約0.1％〜約1.8％，約0.1％〜約1.6％，約0.1％〜約1.4％，約0.1％〜約1.2％，約0.1％〜約1.0％，約0.1％〜約0.8％，約0.1％〜約0.6％，約0.1％〜約0.4％，約0.1％〜約0.2％，約0.2％〜約2.0％，約0.2％〜約1.8％，約0.2％〜約1.6％，約0.2％〜約1.4％，約0.2％〜約1.2％，約0.2％〜約1.0％，約0.2％〜約0.8％，約0.2％〜約0.6％，約0.2％〜約0.4％，約0.4％〜約2.0％，約0.4％〜約1.8％，約0.4％〜約1.6％，約0.4％〜約1.4％，約0.4％〜約1.2％，約0.4％〜約1.0％，約0.4％〜約0.8％，約0.4％〜約0.6％，約0.6％〜約2.0％，約0.6％〜約1.8％，約0.6％〜約1.6％，約0.6％〜約1.4％，約0.6％〜約1.2％，約0.6％〜約1.0％，約0.6％〜約0.8％，約0.8％〜約2.0％，約0.8％〜約1.8％，約0.8％〜約1.6％，約0.8％〜約1.4％，約0.8％〜約1.2％，約0.8％〜約1.0％，約1.0％〜約2.0％，約1.0％〜約1.8％，約1.0％〜約1.6％，約1.0％〜約1.4％，約1％〜約1.2％，約1.2％〜約2.0％，約1.2％〜約1.8％，約1.2％〜約1.6％，約1.2％〜約1.4％，約1.4％〜約2.0％，約1.4％〜約1.8％，約1.4％〜約1.6％，約1.6％〜約2.0％，約1.6％〜約1.8％，約1.8％〜約2.0％，又は約0.1％，約0.2％，約0.4％，約0.6％，約0.8％，約1.0％，約1.2％，約1.4％，約1.6％，約1.8％，約2.0％の量で存在してもよい。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１５３】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.01％〜0.4％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％〜0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウム，及び0.01％〜0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１５４】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.01％〜0.4％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％〜0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウム，及び0.1％〜2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１５５】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.01％〜0.4％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％〜0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウム，0.01％〜0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.1％〜2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１５６】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.01％〜0.4％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％〜0.60％の濃度のケトロラクトロメタミン，及び0.01％〜0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.01％〜0.4％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％〜0.60％の濃度のケトロラクトロメタミン，及び0.1％〜2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.01％〜0.4％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１５９】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.01％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む。いくつかの実施形態では，0.01％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含む。いくつかの実施形態では，0.01％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含む。いくつかの実施形態では，0.01％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含む。いくつかの実施形態では，0.01％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む。いくつかの実施形態では，0.01％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含み，そして場合により0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.01％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含み，そして場合により0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.01％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含み，そして場合により0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.01％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミン，を更に含み，そして場合により0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含んでもよい。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１６０】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.05％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む。いくつかの実施形態では，0.05％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含む。いくつかの実施形態では，0.05％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含む。いくつかの実施形態では，0.05％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含む。いくつかの実施形態では，0.05％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む。いくつかの実施形態では，0.05％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含み，そして場合により0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.05％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含み，そして場合により0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.05％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含み，そして場合により0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.05％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミン，そして場合により0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含んでもよい。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.1％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む。いくつかの実施形態では，0.1％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含む。いくつかの実施形態では，0.1％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含む。いくつかの実施形態では，0.1％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含む。いくつかの実施形態では，0.1％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む。いくつかの実施形態では，0.1％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含み，そして場合により0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.1％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含み，そして場合により0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.1％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含み，そして場合により0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.1％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含み，そして場合により0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含んでもよい。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１６２】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.15％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む。いくつかの実施形態では，0.15％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含む。いくつかの実施形態では，0.15％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含む。いくつかの実施形態では，0.15％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含む。いくつかの実施形態では，0.15％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む。いくつかの実施形態では，0.15％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含み，そして場合により0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.15％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含み，そして場合により0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.15％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含み，そして場合により0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.15％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含み，そして場合により0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含んでもよい。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.2％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む。いくつかの実施形態では，0.2％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含む。いくつかの実施形態では，0.2％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含む。いくつかの実施形態では，0.2％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含む。いくつかの実施形態では，0.2％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む。いくつかの実施形態では，0.2％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含み，そして場合により0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.2％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウム，そして場合により0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.2％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含み，そして場合により0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.2％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含み，そして場合により0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含んでもよい。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１６４】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.25％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む。いくつかの実施形態では，0.25％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含む。いくつかの実施形態では，0.25％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含む。いくつかの実施形態では，0.25％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含む。いくつかの実施形態では，0.25％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む。いくつかの実施形態では，0.25％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含み，そして場合により0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.25％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含み，そして場合により0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.25％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含み，そして場合により0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.25％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含み，そして場合により0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含んでもよい。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.3％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む。いくつかの実施形態では，0.3％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含む。いくつかの実施形態では，0.3％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含む。いくつかの実施形態では，0.3％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含む。いくつかの実施形態では，0.3％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む。いくつかの実施形態では，0.3％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含みを更に含み，そして場合により0.3％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.3％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含み，そして場合により0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.3％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含み，そして場合により0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.3％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含み，そして場合により0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含んでもよい。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１６６】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.35％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む。いくつかの実施形態では，0.35％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含む。いくつかの実施形態では，0.35％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含む。いくつかの実施形態では，0.35％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含む。いくつかの実施形態では，0.35％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む。いくつかの実施形態では，0.35％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含み，そして場合により0.3％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.35％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含み，そして場合により0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.35％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含み，そして場合により0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.35％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含み，そして場合により0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含んでもよい。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１６７】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.4％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む。いくつかの実施形態では，0.4％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含む。いくつかの実施形態では，0.4％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含む。いくつかの実施形態では，0.4％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含む。いくつかの実施形態では，0.4％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む。いくつかの実施形態では，0.4％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含み，そして場合により0.3％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.4％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.001％，0.003％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.010％，0.011％，0.012％，0.020％，0.030％，0.040％，0.050％，0.060％，0.070％，0.080％，又は0.090％の濃度のジクロフェナクナトリウムを更に含み，そして場合により0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.4％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含み，そして場合により0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，又は0.9％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では，0.4％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を含む眼科用医薬組成物は，0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，又は0.6％の濃度のケトロラクトロメタミンを更に含み，そして場合により0.1％，0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％，1.2％，1.4％，1.6％，1.8％，又は2.0％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含んでもよい。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１６８】
例えば，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.01％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩及び0.001％〜0.012％の濃度のジクロフェナクナトリウムを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.01％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩及び0.01％〜0.50％の濃度のケトロラクトロメタミンを含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１６９】
例えば，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.05％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩及び0.001％〜0.012％の濃度のジクロフェナクナトリウムを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.05％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩及び0.01％〜0.50％の濃度のケトロラクトロメタミンを含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１７０】
例えば，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.1％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩及び0.001％〜0.012％の濃度のジクロフェナクナトリウムを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.1％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩及び0.01％〜0.50％の濃度のケトロラクトロメタミンを含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１７１】
例えば，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.15％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩及び0.001％〜0.012％の濃度のジクロフェナクナトリウムを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.15％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩及び0.01％〜0.50％の濃度のケトロラクトロメタミンを含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１７２】
例えば，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.2％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩及び0.001％〜0.012％の濃度のジクロフェナクナトリウムを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.2％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩及び0.01％〜0.50％の濃度のケトロラクトロメタミンを含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１７３】
例えば，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.01％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩及び0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.01％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.01％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１７４】
例えば，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.05％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩及び0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.05％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.05％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１７５】
例えば，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.1％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩及び0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.1％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.1％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１７６】
例えば，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.15％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩及び0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.15％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.15％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１７７】
例えば，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.2％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩及び0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.2％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.2％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１７８】
例えば，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.01％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％〜0.012％の濃度のジクロフェナクナトリウム，及び0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.01％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％〜0.012％の濃度のジクロフェナクナトリウム，及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.01％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％〜0.012％の濃度のジクロフェナクナトリウム，0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.01％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％〜0.50％の濃度のケトロラクトロメタミン，及び0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.01％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％〜0.50％の濃度のケトロラクトロメタミン，及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１７９】
例えば，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.05％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％〜0.012％の濃度のジクロフェナクナトリウム，及び0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.05％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％〜0.012％の濃度のジクロフェナクナトリウム，及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.05％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％〜0.012％の濃度のジクロフェナクナトリウム，0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.05％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％〜0.50％の濃度のケトロラクトロメタミン，及び0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.05％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％〜0.50％の濃度のケトロラクトロメタミン，及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１８０】
例えば，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.10％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％〜0.012％の濃度のジクロフェナクナトリウム，及び0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.10％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％〜0.012％の濃度のジクロフェナクナトリウム，及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.10％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％〜0.012％の濃度のジクロフェナクナトリウム，0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.10％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％〜0.50％の濃度のケトロラクトロメタミン，及び0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.10％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％〜0.50％の濃度のケトロラクトロメタミン，及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１８１】
例えば，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.15％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％〜0.012％の濃度のジクロフェナクナトリウム，及び0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.15％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％〜0.012％の濃度のジクロフェナクナトリウム，及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.15％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％〜0.012％の濃度のジクロフェナクナトリウム，0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.15％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％〜0.50％の濃度のケトロラクトロメタミン，及び0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.15％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％〜0.50％の濃度のケトロラクトロメタミン，及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１８２】
例えば，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.2％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％〜0.012％の濃度のジクロフェナクナトリウム，及び0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.2％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％〜0.012％の濃度のジクロフェナクナトリウム，及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.2％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.001％〜0.012％の濃度のジクロフェナクナトリウム，0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウム，及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.2％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％〜0.50％の濃度のケトロラクトロメタミン，及び0.01％〜0.2％の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，0.2％の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.01％〜0.50％の濃度のケトロラクトロメタミン，及び0.1％〜1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１８３】
例えば，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，下記表に列挙された成分及び医薬的に許容される担体を含む組成物の非限定的な例のうちのいずれか1つであり得る。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，下記表に列挙された成分及び医薬的に許容される担体と，約0.1％〜約1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む組成物の非限定的な例のうちのいずれか1つであり得る。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，下記表に列挙された成分及び医薬的に許容される担体と，約0.1％，約0.8％，又は約1.2％の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む組成物の非限定的な例のうちのいずれか1つであり得る。これらの組成物すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【化９】
2019524826.tif 000011
【０１８４】
例えば，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，下記表に列挙された成分及び医薬的に許容される担体を含む組成物の非限定的な例のうちのいずれか1つであり得る。これらの組成物すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【化１０】
2019524826.tif 000012
【０１８５】
例えば，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，下記表に列挙された成分及び医薬的に許容される担体を含む組成物の非限定的な例のうちのいずれか1つであり得る。これらの組成物すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【化１１】
2019524826.tif 000013
【０１８６】
例えば，いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，下記表に列挙された成分及び医薬的に許容される担体を含む組成物の非限定的な例のうちのいずれか1つであり得る。これらの組成物すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【化１２】
2019524826.tif 000014
【０１８７】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，医薬的に許容される担体及び（1）ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩；（2）ジクロフェナクナトリウム；（3）ヒアルロン酸ナトリウム；（4）ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される1，2，3，又は4個の化合物を含み得て，ここで，前記ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩は約0.01％〜約0.4％の濃度であり，前記ジクロフェナクナトリウムは約0.001％〜約0.090％の濃度であり，前記ヒアルロン酸ナトリウムは約0.01％〜約0.9％の濃度であり，及び／又は前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは約0.1％〜約2.0％の濃度である。これらの組成物すべてにおいて，百分位数は重量（w/w）によって決定される。或いは，これらの実施形態すべてにおいて，百分位数は体積（w/v）によって決定される。
【０１８８】
いくつかの実施形態では，本開示にかかる眼科用医薬組成物は，眼科的に許容される担体を含んでもよく，眼科的に許容される担体は，本明細書中で使用される場合，限定されないものの，以下のものが含まれる：溶媒，分散媒，希釈剤，分散剤，懸濁助剤，界面活性剤，等張剤，増粘剤又は乳化剤，保存剤，コア−シェルナノ粒子，ポリマー，ペプチド，タンパク質，細胞，ヒアルロニダーゼ，及びそれらの混合物が挙げられる。眼科投与に適するそのような媒体や薬剤の使用は当技術分野において周知である。眼科用医薬組成物を製剤化するための種々の担体及びかかる組成物を調製するための技術は当技術分野において周知である（例えば，その全体が参照により本明細書に援用されるRemington: The Science及びPractice of Pharmacy,22nd Edition,Edited by Allen,Loyd V.,Jr,Pharmaceutical Press参照）。例えば，いくつかの実施形態では，本開示にかかる眼科用医薬組成物は，フェノール，クレゾール，ｐ-アミノ安息香酸，ＢＤＳＡ，ソルビトレート，クロルヘキシジン，塩化ベンザルコニウム，ソルビン酸，Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）（オキシクロリド化合物），Ｐｏｌｙｑｕａｄ（登録商標）（第四級アンモニウム），ポリヘキサメチレンビグアニド，過ホウ酸ナトリウム，等のような1又は複数の保存剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では，慢性的な条件で長期使用を意図する眼科用医薬組成物は，目に刺激性の可能性がある保存剤の使用を最小限にするか，又は排除するように製剤化及び包装できる。例えば，眼科用医薬組成物は，単回投与容器，又は微生物汚染を最小限に抑えるための代替手段（膜，バルブ機構，又は銀など）を利用する容器に包装することができる。
【０１８９】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，等張化剤，湿潤剤，緩衝剤，安定剤，ｐＨ剤，可溶化剤，増粘剤，及び／又は分散剤を更に含む。これらの薬剤は眼科分野の当業者にはよく知られている（例えば，米国特許第8,299,079号及び第8,524,758号参照）。例えば，医薬組成物は，製剤を所望の等張範囲に調整するための等張化剤を含有してもよい。等張化剤の例としては，グリセリン，マンニトール，ソルビトール，及び塩化ナトリウムが挙げられる。追加的又は代替的に，医薬組成物は，水又はその他の液体の表面張力を低下させて液体を固体の表面に通過させるか或いは容易に浸透させる湿潤剤を含有してもよい。眼科用医薬組成物における湿潤剤のいくつかの例として，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，グリセリン，マンニトール，ポリビニルアルコール又はヒドロキシエチルセルロースが挙げられる。追加的又は代替的に，医薬組成物は，ｐＨを治療上有用な範囲に維持するための緩衝剤を含有してもよい。使用される緩衝剤は当業者に公知のものであり，そして限定する意図ではないが，いくつかの例は，酢酸，ホウ酸，炭酸，クエン酸，及びリン酸緩衝液である。追加的又は代替的に，医薬組成物は，亜硫酸水素ナトリウム，エチレンジアミン四酢酸等のような1又は複数の安定剤を含んでもよい。追加的又は代替的に，医薬組成物は，ポリソルベート，ポリエチレングリコール，プロピレングリコール，マクロゴール4000，等のような1又は複数の可溶化剤を含有してもよい。追加的又は代替的に，医薬組成物は，本開示の調製物を密度又は稠度を一貫させる1又は複数の増粘剤を含有してもよい。適切な増粘剤として，例えば，非イオン性水溶性ポリマー，脂肪アルコール，脂肪酸，アニオン性ポリマー，及びそれらのアルカリ塩，ならびにそれらの混合物が挙げられる。追加的又は代替的に，医薬組成物は，ポリ（エチレングリコール），ポリエトキシル化ヒマシ油，12〜20個の炭素原子を有するアルコール，及びそれらの混合物などの1又は複数の分散剤を含有してもよい。
【０１９０】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は徐放性組成物である。例えば，徐放性眼科用医薬組成物では，眼底付近の硝子体内マイクロインサートによる送達が効率的かつ有利であることが知られている（例えば，WO2011/079123A1）。マイクロインサートの利点は，成分がゆっくり放出され眼内に残り，そして眼球表面に導入された流体が天然の排水路から流出しないことである。マイクロインサートは，頻繁に点滴を繰り返し注入することを避けることによって患者の時間と労力を節約する。
【０１９１】
本開示にかかる眼科用医薬組成物は点眼用製剤でもよい。他の形態での眼への適用が可能であってもよい。例えば，本開示にかかる眼科用医薬品は，懸濁液の形態であってもよい。いくつかの実施形態では，本開示にかかる眼科用医薬品は，ゲルの形態であってもよい。いくつかの実施形態では，本開示にかかる眼科用医薬品は，眼用軟膏の形態であってもよい。いくつかの実施形態では，本開示にかかる眼科用医薬品は，注入用溶液の形態であってもよい。いくつかの実施形態では，本開示にかかる眼科用医薬品は，眼用スプレーの形態であってもよい。
【０１９２】
本開示にかかる眼科用医薬組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織への局所送達に適するものであってもよい。本開示にかかる眼科用医薬組成物，対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面への移植に適するものであってもよい。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，対象の結膜下腔，鼻涙管，又は硝子体への移植に適する。
【０１９３】
いくつかの実施形態では，本開示にかかる眼科用医薬組成物は，眼科医により，患者が局所点眼薬を用いた予備実験後，移植の恩恵を受けるであろうと決定された後，結膜下腔に外科的に移植してもよい。成分が受動的に虹彩に到達し，虹彩の筋繊維と相互作用して瞳孔のサイズを変化させる。この作用は，本開示で論じられているように，被写界深度の増加ならびに遠視及び近視の改善をもたらす。
【０１９４】
老眼の症状を患っている対象の治療
本開示の眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で直接投与することにより老眼の症状を患っている対象を治療することが本開示の目的である。したがって，眼科用医薬組成物の投与は，老眼の症状を軽減又は排除して，通常の読み取り距離付近の物体を含む，近い距離の物体に焦点を合わせる患者の能力を改善することができる。また，眼科用医薬組成物の投与は，累進又又は二焦点レンズの使用の際の不快感又は転倒の危険性の著しい減少，及び／又は眼科手術後のぼやけ及びかすみを軽減又は完全な軽減を引き起こし得る。
【０１９５】
本開示の眼科用医薬組成物を使用後の老眼の程度は，本開示の組成物を使用しない場合の老眼の程度よりも，少なくとも10％，少なくとも20％，少なくとも30％，少なくとも40％，少なくとも50％，少なくとも60％，少なくとも70％，少なくとも80％，少なくとも90％，又は少なくとも100％低い場合がある。老眼の程度は，眼科検査に関して当技術分野において公知の任意の方法によって決定することができる。例えば，標準的な試験は，本開示の眼科用医薬組成物の投与後に，患者が通常の読み取り距離付近の物体を含む，近い距離の物体に焦点を合わせる能力を調べるために行われてもよい。
【０１９６】
いくつかの実施形態では，治療は，約24時間，23時間，22時間，21時間，20時間，19時間，18時間，17時間，16時間，15時間，14時間，13時間，12時間，11時間，10時間，9時間，8時間，7時間，6時間，5時間，4時間，3時間，2時間，又は1時間にわたる対象における老眼の矯正であってよい。いくつかの実施形態では，治療は，24時間以内の対象における老眼の矯正であってよい。
【０１９７】
いくつかの実施形態では，本開示にかかる眼科用医薬組成物の投与は，不利に暗視に影響することなく老眼を矯正する。いくつかの実施形態では，本開示にかかる眼科用医薬組成物の投与は，不利に視野に影響することなく老眼を矯正する。
【０１９８】
いくつかの実施形態では，本開示にかかる眼科用医薬組成物は，対象における老眼の矯正にしようされてもよく，ここで，前記対象は：
ａ）累進又は二焦点レンズを使用できない，又は将来使用しない，眼鏡装用者である；
ｂ）白内障手術を受けたことがある；
ｃ）角膜処置後に老眼を発症した；
ｄ）単焦点又は多焦点眼内レンズを有する；
ｅ）コンタクトレンズを使用し，単眼視野レンズに耐容しない；
ｆ）コンタクトレンズを使用し，多焦点レンズに耐容しない；
ｇ）角膜手術後に高次収差を患う；
ｈ）遠視又は斜視を患う；
ｉ）メガネの度数の変化に耐容しない；
ｊ）急激なメガネの度数の変化を経験した；
ｋ）累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある；及び／又は
ｌ）夜間又は暗光条件下での高次収差を患う。
【０１９９】
本開示の他の態様は，本開示にかかる眼科用医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するための送達システムに関する。いくつかの実施形態では，組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織に局所的に投与されてもよい。いくつかの実施形態では，組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面に外科的介入により投与されてもよい。いくつかの実施形態では，外科的介入は，眼科用医薬組成物を，対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面に移植する（例えば，眼内挿入により）ステップを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，対象の結膜下腔，鼻涙管，又は硝子体に移植される。いくつかの実施形態では，前記眼科用医薬組成物は徐放性組成物である。
【０２００】
いくつかの実施形態では，対象における老眼を矯正する方法は，点眼用製剤の形態の眼科用医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では，老眼を矯正するための眼科用医薬組成物は，眼科用懸濁液の形態であってもよい。いくつかの実施形態では，老眼を矯正するための眼科用医薬組成物は，ゲルの形態であってもよい。いくつかの実施形態では，老眼を矯正するための眼科用医薬組成物は，軟膏の形態であってもよい。いくつかの実施形態では，老眼を矯正するための眼科用医薬組成物は，注入用溶液の形態であってもよい。いくつかの実施形態では，老眼を矯正するための眼科用医薬組成物は，眼用スプレーの形態であってもよい。
【０２０１】
いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，老眼を矯正するために，好ましくは一回の投与で対象に投与される。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，老眼を矯正するために，好ましくは複数回（例えば，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20回，又はそれ以上）の投与で対象に投与される。各実施形態において，「複数回投与」は，短い（1〜5分），中程度（6〜30分），又は長い（30分を超える，さらには数時間）の時間間隔で互いを分けることができる。
【０２０２】
眼科用医薬組成物は，老眼を矯正するのに有効な任意の投与量を用いて対象に投与されてもよい。正確な必要投与量は，対象の種，年齢，及び／又は一般的な状態，疾患の重篤度，特定の製剤，その投与方法，その活性の態様などに応じて，対象ごとに異なる。しかしながら，組成物の1日の総使用量は，妥当な医学的判断の範囲内で担当の眼科医によって決定してもよいことが理解されるであろう。任意の特定の患者に対する特定の医薬的に有効な用量レベルは，患者の老眼の重篤度，使用される特定の組成物，年齢，体重，一般的な健康状態，性別及び食事，投与時間，投与経路，治療期間，などの様々な要因，並びに眼科分野でよく知られている同様の要因に依存する。
【０２０３】
しかしながら，本開示はまた，薬物送達の科学における可能性のある進歩を考慮に入れた任意の適切な経路による，老眼を矯正するための眼科用医薬組成物の送達も包含する。
【０２０４】
本開示の眼科用組成物のさらなる用途
いくつかの実施形態では，本開示にかかる眼科用医薬組成物は，例えば，眼科手術歴が無く老眼の症状を有する対象における，他の健康状態の治療にも使用してもよい。いくつかの実施形態では，本開示にかかる眼科用医薬組成物は，次の症状がある対象に使用してもよい：（ａ）極端な皮膚症状（例，トライポフォビア，魚鱗癬），（ｂ）多発性アレルギー症候群，及び／又は（ｃ）糖尿病。いくつかの実施形態では，本開示にかかる眼科用医薬組成物は，次の種類の眼科手術を受けた対象に使用してもよい：（ａ）白内障の眼内レンズ挿入術，（ｂ）レーザー手術（レーザー光線による角膜曲率形成術（ＬＡＳＩＫ），光屈折角膜切除術（ＰＲＫ），又はそれらに類似する手術，及び／又は（ｃ）有水晶体眼内レンズ挿入術。いくつかの実施形態では，本開示にかかる眼科用医薬組成物は，眼科手術が推奨されていない小児の症例（例えば，小児期の斜視）に使用してもよい。
【０２０５】
本開示の別の態様は，対象におけるいくつかの生理学的プロセスを調節するための本開示にかかる眼科用医薬組成物の投与に関する。非限定的な例として，生理学的プロセスの調節は，瞳孔のサイズを縮小すること，縮瞳を引き起こすこと，被写界深度を拡大すること，高次収差の程度を低減すること，及び／又は対象における非矯正の近見及び遠見視力を改善することを含み得る。
【０２０６】
いくつかの実施形態では，対象における瞳孔のサイズを縮小させる方法は，本開示にかかる眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では，対象は：
ａ）累進又は二焦点レンズを使用できない，又は将来使用しない，眼鏡装用者である；
ｂ）白内障手術を受けたことがある；
ｃ）角膜処置後に老眼を発症した；
ｄ）単焦点又は多焦点眼内レンズを有する；
ｅ）コンタクトレンズを使用し，単眼視野レンズに耐容しない；
ｆ）コンタクトレンズを使用し，多焦点レンズに耐容しない；
ｇ）角膜手術後に高次収差を患う；
ｈ）遠視又は斜視を患う；
ｉ）メガネの度数の変化に耐容しない；
ｊ）急激なメガネの度数の変化を経験した；
ｋ）累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある；及び／又は
ｌ）夜間又は暗光条件下での高次収差を患う。
【０２０７】
いくつかの実施形態では，対象における瞳孔のサイズを縮小させる方法は，本開示にかかる眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で対象に投与することを含み，ここで前記眼科用医薬組成物は徐放性組成物である。いくつかの実施形態では，組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織に局所的に投与されてもよい。いくつかの実施形態では，組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織のの内部又は表面に外科的介により投与されてもよい。いくつかの実施形態では，外科的介入は，眼科用医薬組成物を，対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面に移植する（例えば，眼内挿入により）ステップを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，対象の結膜下腔，鼻涙管，又は硝子体に移植される。いくつかの実施形態では，前記眼科用医薬組成物は徐放性組成物である。いくつかの実施形態では，組成物は，懸濁液，ゲル，軟膏，注入用溶液，スプレー，又は点眼用製剤の形態であってもよい。
【０２０８】
対象における瞳孔のサイズを縮小させるための任意の実施形態において，瞳孔のサイズを縮小させる眼科用医薬組成物の効果は，当技術分野において周知の方法によって評価することができる（例えば，本明細書に開示する実施例1を参照）。
【０２０９】
いくつかの実施形態では，対象における縮瞳を誘発させる方法は，本開示にかかる眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では，対象は：
ａ）累進又は二焦点レンズを使用できない，又は将来使用しない，眼鏡装用者である；
ｂ）白内障手術を受けたことがある；
ｃ）角膜処置後に老眼を発症した；
ｄ）単焦点又は多焦点眼内レンズを有する；
ｅ）コンタクトレンズを使用し，単眼視野レンズに耐容しない；
ｆ）コンタクトレンズを使用し，多焦点レンズに耐容しない；
ｇ）角膜手術後に高次収差を患う；
ｈ）遠視又は斜視を患う；
ｉ）メガネの度数の変化に耐容しない；
ｊ）急激なメガネの度数の変化を経験した；
ｋ）累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある；及び／又は
ｌ）夜間又は暗光条件下での高次収差を患う。
【０２１０】
いくつかの実施形態では，対象における縮瞳を誘発させる方法は，本開示にかかる眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で対象に投与することを含み，ここで前記眼科用医薬組成物は徐放性組成物である。いくつかの実施形態では，組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織に局所的に投与されてもよい。いくつかの実施形態では，組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織のの内部又は表面に外科的介により投与されてもよい。いくつかの実施形態では，外科的介入は，眼科用医薬組成物を，対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面に移植する（例えば，眼内挿入により）ステップを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，対象の結膜下腔，鼻涙管，又は硝子体に移植される。いくつかの実施形態では，前記眼科用医薬組成物は徐放性組成物である。いくつかの実施形態では，組成物は，懸濁液，ゲル，軟膏，注入用溶液，スプレー，又は点眼用製剤の形態であってもよい。
【０２１１】
対象における縮瞳を誘発させるための任意の実施形態において，縮瞳を誘発させる眼科用医薬組成物の効果は，当技術分野において周知の方法によって評価することができる（例えば，本明細書に開示する実施例1を参照）。
【０２１２】
いくつかの実施形態では，対象の眼における被写界深度を増大させる方法は，本開示にかかる眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で対象に投与することを含むいくつかの実施形態では，対象は：
ａ）累進又は二焦点レンズを使用できない，又は将来使用しない，眼鏡装用者である；
ｂ）白内障手術を受けたことがある；
ｃ）角膜処置後に老眼を発症した；
ｄ）単焦点又は多焦点眼内レンズを有する；
ｅ）コンタクトレンズを使用し，単眼視野レンズに耐容しない；
ｆ）コンタクトレンズを使用し，多焦点レンズに耐容しない；
ｇ）角膜手術後に高次収差を患う；
ｈ）遠視又は斜視を患う；
ｉ）メガネの度数の変化に耐容しない；
ｊ）急激なメガネの度数の変化を経験した；
ｋ）累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある；及び／又は
ｌ）夜間又は暗光条件下での高次収差を患う。
【０２１３】
いくつかの実施形態では，対象の眼における被写界深度を増大させる方法は，本開示にかかる眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で対象に投与することを含み，ここで前記眼科用医薬組成物は徐放性組成物である。いくつかの実施形態では，組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織に局所的に投与されてもよい。いくつかの実施形態では，組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織のの内部又は表面に外科的介により投与されてもよい。いくつかの実施形態では，外科的介入は，眼科用医薬組成物を，対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面に移植する（例えば，眼内挿入により）ステップを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，対象の結膜下腔，鼻涙管，又は硝子体に移植される。組成物は，懸濁液，ゲル，軟膏，注入用溶液，スプレー，又は点眼用製剤の形態であってもよい。
【０２１４】
対象の眼における被写界深度を増大させるさせるための任意の実施形態において，被写界深度を増大させる眼科用医薬組成物の効果は，当技術分野において周知の方法によって評価することができる（例えば，本明細書に開示する実施例1を参照）。
【０２１５】
いくつかの実施形態では，対象の眼における高次収差の程度を軽減する方法は，本開示にかかる眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で対象に投与することを含むいくつかの実施形態では，対象は：
ａ）累進又は二焦点レンズを使用できない，又は将来使用しない，眼鏡装用者である；
ｂ）白内障手術を受けたことがある；
ｃ）角膜処置後に老眼を発症した；
ｄ）単焦点又は多焦点眼内レンズを有する；
ｅ）コンタクトレンズを使用し，単眼視野レンズに耐容しない；
ｆ）コンタクトレンズを使用し，多焦点レンズに耐容しない；
ｇ）角膜手術後に高次収差を患う；
ｈ）遠視又は斜視を患う；
ｉ）メガネの度数の変化に耐容しない；
ｊ）急激なメガネの度数の変化を経験した；
ｋ）累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある；及び／又は
ｌ）夜間又は暗光条件下での高次収差を患う。
【０２１６】
いくつかの実施形態では，対象の眼における高次収差の程度を軽減する方法は，本開示にかかる眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で対象に投与することを含み，ここで前記眼科用医薬組成物は徐放性組成物である。いくつかの実施形態では，組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織に局所的に投与されてもよい。いくつかの実施形態では，組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織のの内部又は表面に外科的介により投与されてもよい。いくつかの実施形態では，外科的介入は，眼科用医薬組成物を，対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面に移植する（例えば，眼内挿入により）ステップを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，対象の結膜下腔，鼻涙管，又は硝子体に移植される。組成物は，懸濁液，ゲル，軟膏，注入用溶液，スプレー，又は点眼用製剤の形態であってもよい。
【０２１７】
対象の眼における高次収差の程度を軽減するための任意の実施形態において，高次収差の程度を軽減する眼科用医薬組成物の効果は，当技術分野において周知の方法によって評価することができる。例えば，波面収差測定法を使用して，来診ごとに，非侵襲的な第3，第4，及び第5次の眼の高次収差（コマ収差，球面収差，及びトレフォイル収差）を測定することができる。
【０２１８】
いくつかの実施形態では，対象における非矯正の近見及び遠見視力を改善する方法は，本開示にかかる眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では，対象は：
ａ）累進又は二焦点レンズを使用できない，又は将来使用しない，眼鏡装用者である；
ｂ）白内障手術を受けたことがある；
ｃ）角膜処置後に老眼を発症した；
ｄ）単焦点又は多焦点眼内レンズを有する；
ｅ）コンタクトレンズを使用し，単眼視野レンズに耐容しない；
ｆ）コンタクトレンズを使用し，多焦点レンズに耐容しない；
ｇ）角膜手術後に高次収差を患う；
ｈ）遠視又は斜視を患う；
ｉ）メガネの度数の変化に耐容しない；
ｊ）急激なメガネの度数の変化を経験した；
ｋ）累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある；及び／又は
ｌ）夜間又は暗光条件下での高次収差を患う。
【０２１９】
いくつかの実施形態では，対象における非矯正の近見及び遠見視力を改善する方法は，本開示にかかる眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で対象に投与することを含み，ここで前記眼科用医薬組成物は徐放性組成物である。いくつかの実施形態では，組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織に局所的に投与されてもよい。いくつかの実施形態では，組成物は，対象の眼又は眼の周辺組織のの内部又は表面に外科的介により投与されてもよい。いくつかの実施形態では，外科的介入は，眼科用医薬組成物を，対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面に移植する（例えば，眼内挿入により）ステップを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，対象の結膜下腔，鼻涙管，又は硝子体に移植される。組成物は，懸濁液，ゲル，軟膏，注入用溶液，スプレー，又は点眼用製剤の形態であってもよい。
【０２２０】
対象における非矯正の近見及び遠見視力を改善するための任意の実施形態において，瞳孔のサイズを縮小させる眼科用医薬組成物の効果は，当技術分野において周知の方法によって評価することができる。例えば，視力は，全ての研究訪問時に標準視力検査表を使用してさまざまな距離で判定してもよい。試験は，試験されていない眼を覆うことによって一度に片方の眼で行ってもよいし，及び／又は両眼で行ってもよい。非矯正視力は，中程度の距離（50〜80ｃｍ），及び／又は近距離（40ｃｍ）で評価してもよい。視力の光度測定は，次のようにして行ってもよい：距離及び中程度の距離を，通常の光条件で測定し，そして照度計によって記録する。近見視力は，暗い場所（部屋の照明を診察室で通常の半分に見えるように暗くする）と明るい場所（フルプリントの照明を左肩から照らす）の両方で測定され，両方とも照度計で記録される。距離及び中程度の距離では，輝度はおよそ3000ルクスであるべきである。近距離では，輝度は低コントラストで750〜1,000ルクス，高コントラストで3,000ルクスであるべきてある。すべての視力測定値は，10進表記又はＬｏｇＭａｒ表記で記録できます。10進表記が優先される。
【０２２１】
眼科用組成物を含む製剤
本開示の他の態様は，本開示にかかる眼科用医薬組成物を含む，異なる製剤（例えば，インプラント又はキット）に関する。
【０２２２】
いくつかの実施形態は，本開示にかかる眼科用医薬組成物を含むインプラントに関する。いくつかの実施形態では，インプラントは，対象の眼又は眼の周辺組織のの内部又は表面に外科的介により導入されてもよい。いくつかの実施形態では，外科的介入は，眼科用医薬組成物を，対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面に移植する（例えば，眼内挿入により）ステップを含む。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は，対象の結膜下腔，鼻涙管，又は硝子体に移植される。いくつかの実施形態では，眼科用医薬組成物は徐放性組成物である。
【０２２３】
眼底付近の硝子体内マイクロインサートによる送達が効率的かつ有利であることが知られている（例えば、WO2011/079123A1）。マイクロインサートの利点は、成分がゆっくり放出され眼内に残り、そして眼球表面に導入された流体が天然の排水路から流出しないことである。マイクロインサートは、頻繁に点滴を繰り返し注入することを避けることによって患者の時間と労力を節約する。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、徐放性インプラントは、眼科医により、患者が局所点眼薬を用いた予備実験後、移植の恩恵を受けるであろうと決定後、結膜下腔に外科的に移植してもよい。成分が受動的に虹彩に到達し、虹彩の筋繊維と相互作用して瞳孔のサイズを変化させる。この作用は、本開示で論じられているように、被写界深度の増加ならびに遠視および近視の改善をもたらす（実施例１参照）。
【０２２５】
いくつかの実施形態では，インプラントは，外科的介入により対象に導入されてもよく，ここで対象は：
ａ）累進又は二焦点レンズを使用できない，又は将来使用しない，眼鏡装用者である；
ｂ）白内障手術を受けたことがある；
ｃ）角膜処置後に老眼を発症した；
ｄ）単焦点又は多焦点眼内レンズを有する；
ｅ）コンタクトレンズを使用し，単眼視野レンズに耐容しない；
ｆ）コンタクトレンズを使用し，多焦点レンズに耐容しない；
ｇ）角膜手術後に高次収差を患う；
ｈ）遠視又は斜視を患う；
ｉ）メガネの度数の変化に耐容しない；
ｊ）急激なメガネの度数の変化を経験した；
ｋ）累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある；及び／又は
ｌ）夜間又は暗光条件下での高次収差を患う。
【０２２６】
いくつかの実施形態では，インプラントは，対象における老眼を矯正するのに有用である。いくつかの実施形態では，インプラント対象における瞳孔のサイズを縮小するのに有用である。いくつかの実施形態では，インプラントは，対象における縮瞳を誘発させるに有用である。いくつかの実施形態では，インプラントは，対象の眼における被写界深度を増大させるに有用である。いくつかの実施形態では，インプラントは，対象の眼における高次収差の程度を軽減するに有用である。いくつかの実施形態では，インプラントは，対象における非矯正の近見及び遠見視力を改善するに有用である。
【０２２７】
いくつかの実施形態は，本開示による眼科用医薬組成物を含むキットに関する。キットは以下を含んでもよい：ａ）本明細書に記載される眼科用医薬組成物を含む容器（例えば，注射器，チューブ，バイアル，スポイト）：ｂ）使用説明書（文字に加えて，略図，図面，又は写真を含んでもよい）。説明書は，材料の取り扱い方法（貯蔵のための温度範囲などの貯蔵条件を含んでもよい），組成物を適用する頻度，及び組成物の使用により期待される効能についての説明を含んでもよい。
【０２２８】
いくつかの実施形態では，キットは，対象に提供されてもよく，ここで，対象は：
ａ）累進又は二焦点レンズを使用できない，又は将来使用しない，眼鏡装用者である；
ｂ）白内障手術を受けたことがある；
ｃ）角膜処置後に老眼を発症した；
ｄ）単焦点又は多焦点眼内レンズを有する；
ｅ）コンタクトレンズを使用し，単眼視野レンズに耐容しない；
ｆ）コンタクトレンズを使用し，多焦点レンズに耐容しない；
ｇ）角膜手術後に高次収差を患う；
ｈ）遠視又は斜視を患う；
ｉ）メガネの度数の変化に耐容しない；
ｊ）急激なメガネの度数の変化を経験した；
ｋ）累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある；及び／又は
ｌ）夜間又は暗光条件下での高次収差を患う。
【０２２９】
いくつかの実施形態では，キットは対象における老眼を矯正するのに有用である。いくつかの実施形態では，キットは，対象における瞳孔のサイズを縮小するのに有用である。いくつかの実施形態では，キットは，対象における縮瞳を誘発させるに有用である。いくつかの実施形態では，キットは，対象の眼における被写界深度を増大させるに有用である。いくつかの実施形態では，キットは，対象の眼における高次収差の程度を軽減するに有用である。いくつかの実施形態では，キットは，対象における非矯正の近見及び遠見視力を改善するに有用である。
【０２３０】
老眼の改善を評価するための方法
瞳孔サイズが変化することによる影響の1つは，被写界深度（ＤｏＦ）と視力の変化である。目の被写界深度は，目が固定屈折状態にありながら網膜像がもはや対象からはっきりとはっきりと見えなくなるまで，見ている物体を目に近づけたり遠ざけたりできるジオプターの距離として定義される（Atchison & Smith,2000,Optics of the human eye,Edinburgh UK,Butterworths-Heinemann,p. 217）。測定される被写界深度（ＤｏＦ）は，瞳孔サイズ，視力及び周囲試験条件を含むいくつかの要因に依存する。ＤｏＦに関連する主な要因は，Wang & Ciufredda (2006,Surv Ophthalmol 51:75-85)and later by Pallikaris et al (2011,J Ophthalmol 284961,doi: 10.1155/2011/284961）により包括的にリビューされている。
【０２３１】
Atchison et al (1997,Optom Vis Sci. 74:511-520)は，さまざまな瞳孔サイズをシミュレートするために開口（ａｐｅｒｔｕｒｅｓ）を使用し，瞳孔サイズを4ｍｍから2ｍｍへシフトすると平均ＤｏＦが0.59Ｄから0.86Ｄに増加することを発見した。彼らは0.27Ｄのわずかな増加を発見した。同様に，Sergienko及びTutchenko (2007,Eur J Ophthalmol 17:836-840）は，視力が1.5のとき，5ｍｍから3ｍｍへの人工瞳孔サイズの2ｍｍの変化に対応して，ＤｏＦが0.26Ｄ増加することを報告した。Marcos et al (1999,Vision Res. 39:2039-2049）は，ＤｏＦが，人工瞳孔サイズの変化に関して観察された視標について，各種範囲の組成物によって影響を受けたと報告しているが，その変化はわずか0.16Ｄで平均して小さい。瞳孔サイズが約50％減少したときのＤｏＦのわずかな変化は顕著ではない。しかしながら，これらの結果は，視力の高い訓練された対象の比較的小さな群で得られたものである。高齢の対象では，中心固定され，ＤｏＦが増加する傾向があり±2.5Ｄにもなることもあることを観察した者もいる（Ronchi & Moleskini,1975,Ophthalmic Res 7:152-157）。この増加は，おそらく自然発生的な加齢による縮瞳及びコントラスト感度の変化に関連している。Mordi及びCiufredda (1998,Vision Res. 38:1643-1653）は，21歳と50歳の間にＤｏＦは0.027Ｄ／年で上昇すると予測した。これは30年間で0.80Ｄの増加に相当する。増え続ける証拠は明らかに以下の結論を示すものである：瞳孔サイズを小さくするとＤｏＦが増加する。Tabanero及びArtal (2012,J Cataract Refract Surg 38:270-277）は，Acufocus Kamra角膜インプラントの直径1.6ｍｍの開口部が人工瞳孔をシミュレートして矯正位置にある場合，ＤｏＦは最大2.5Ｄまで上げることを華麗に実証した。この人工瞳孔は，実際の瞳孔の近くに配置されたが，瞳孔の実際の位置からまだ約3〜4ｍｍ離れていた。瞳孔サイズがＤｏＦに及ぼす影響を調査する研究では，眼球の前に配置されたさまざまな人工瞳孔を使用するか，瞳孔サイズを直接測定した。ＤｏＦに対する瞳孔サイズの変化の実際の効果は，ＤｏＦに対する順応刺激の効果が実際のＤｏＦ−瞳孔サイズの関係に影響するのを防ぐため，及び，実際の瞳孔が拡張したときの瞳孔サイズの変化をシミュレートするために，さまざまなサイズの人工開口を配置する，順応麻痺が必要である(Mordi & Ciuffreda,1998,Vision Res. 38:1643-1653）。麻痺のない臨床条件下で実際の眼の中でＤｏＦのアップデートをすること，並びに，実際の瞳孔サイズの薬理学的に誘発された実際の変化を，正常な訓練を受けていない患者における正常な臨床条件下でのＤｏＦの対比的な測定における変化と比較することが有用であろう。縮瞳薬は，生化学的性質により，虹彩受容体だけでなく，毛様体に位置する受容体にも作用し，調節状態や屈折の変化をもたらす可能性が高い。したがって，水晶体の屈折力にほとんど影響を与えずに瞳孔の十分な狭窄を促進する縮瞳薬が必要とされる。
【０２３２】
距離のある被写界深度（ＤｏＦ）を推定するための手順
ＤｏＦは，デフォーカス曲線を作成した後に，推定することができる（Toto et al.,2007,J Cataract Refract Surg 33:1419-1425; Gupta et al.,2007,Cont Lenses Anterior Eye 30:119-124; Cillino et al.,2008,Ophthalmology 115:1508-1516; Cleary et al.,2010,J Cataract Refract Surg 36:762-770）。デフォーカス曲線は，眼球の前に配置された一連の試行用球面レンズの度数に関連する，測定された視力（ｙ軸）のグラフプロットである。これは，さまざまな心理物理的手法を使用して導出されうる刺激反応曲線である。臨床現場では，デフォーカス曲線を作成するためのデータを得ることは時間がかかり，かつ患者の集中力喪失を含むいくつかの誤差の原因になりがちである。
【０２３３】
Wang及びCiuffreda(2006,Surv Ophthalmol 51:75-85)によってレビューされ多くの研究者によって使用されている長い間確立された簡便かつ迅速な技術を本研究で採用した（実施例1参照）。基本的な技術の改変は最近の調査でも採用されている（Yao et al.,2010,Vision Res 50:1266-1273; Benard et al.,2011,Vision Res 51:2471-2477）。患者は，最善の矯正距離の度数のメガネを通してＳｎｅｌｌｅｎ視標の20／30行を見るように依頼された。患者が視標がもはや容認できないほど鮮明ではないと報告するまで，プラス球（Plus sphere）を0.25Ｄ刻みで屈折器の頭部で増加させた。これは通常の周囲光条件下で単眼で行われた。Benard et al (2011,Vision Res 51:2471-2477）は，20／50の高コントラスト文字を使用して主観的なＤｏＦを決定した。Yao et al (2010,Vision Res 50:1266-73)は，Badalレンズ装置内に組み込まれた高コントラスト方形波格子を使用した。これらの2つの研究者のグループは異なる設定を使用したが，彼らが見出したＤｏＦ結果は非常に類似していた。
【０２３４】
特許請求の範囲における請求項の全ては，追加の実施形態としてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０２３５】
実施例1：ピロカルピン組成物を用いた実瞳孔径の薬理学的変化による，老眼と偽水晶体眼における裸眼の遠見及び近見視力と被写界深度の改善
本実施例の目的は，臨床設定での目の定期健診に随行する，老眼及び単焦点又は多焦点ＩＯＬインプラントにおける被写界深度（ＤｏＦ）と視力に対する瞳孔のサイズの実変化の効果を測定することである。瞳孔のサイズの縮小はＤｏＦを増加させ，ひいては視力を向上させることになる。
【０２３６】
瞳孔のサイズを縮小するための手順と手段（縮瞳）
ピロカルピンの使用は，局所点眼後に刺激や炎症のリスクを伴う。
【０２３７】
ＮＳＡＩＤと涙液コンホート剤をピロカルピンと混合することは，ピロカルピンにより誘発される炎症反応とドライアイに対処するための予防手段として作用するであろう。
【０２３８】
後述するように，0.2％ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩を0.006％ジクロフェナクナトリウムと混合することは，局所適用に十分な耐容性を示し，顕著な縮瞳をもたらすことがわかった。典型的に涙コンフォート剤と組み合わせた濃度のヒアルロン酸ナトリウムと混合した0.006％ジクロフェナクの局所適用に具体的に関連付けられる，短期又は長期の望ましくない合併症の証拠は認められなかった。したがって，最少のごくわずかな不快感を伴う縮瞳を提供するという目的のみのために，0.1％ヒアルロン酸ナトリウム，0.2％ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，及び0.006％ジクロフェナクナトリウムの混合物を調製することを決定した。この実施例では，百分位数は重量（w/v）により決定される。この組み合わせは，計画した試験の間に縮瞳を誘導するために特別調合において提供された。結果は，製剤の局所適用後，自然瞳孔径を減少させることにより裸眼の遠見と近見視力を改善した。
【０２３９】
方法及び材料
1.瞳孔サイズの測定
自動屈折率測定中にアラインメント（位置合わせ）を確認するために使用される赤外線撮像システムを使って，瞳孔サイズを測定した。可視光に変換され，拡大され，装置の観察画面上に表示された瞳孔の赤外線画像により，ユーザーが瞳孔を観察し，通常の使用中に器具をアラインメントできる。対象が無限遠のターゲットを見たときの垂直及び水平瞳孔径が，画面上で定規を用いて測定された。二つの測定値の平均値を記録し，垂直及び水平メリディア倍率の両方について倍率補正（およそ×7〜×8倍）した。
【０２４０】
2.視力の測定
すべての視力測定は，遠点距離ではＳｎｅｌｌｅｎ視力表及び近点距離ではＪａｅｇｅｒ視力表を使って取得した。すべての値はＨａｌｌｉｄａｙの変換表を使用して10進表記に変換した。
【０２４１】
3.遠点での被写界深度（ＤｏＦ）を評価するための手順
最良の矯正距離の度数のメガネを通してＳｎｅｌｌｅｎ視力表の20／30行を見るように患者に依頼した。患者が不鮮明（ぼやけ）を報告するまで，0.25Ｄ刻みで屈折率計ヘッド中のプラス球を増加させた（＋ａジオプター）。この手順を負レンズを使って繰り返した（−ｂジオプター）。遠点でのＤｏＦ＝（ａ＋ｂ）ジオプター。この操作は，日常の周囲採光条件（350ルクス）下で，老眼と偽水晶体眼の両群で単眼視ベースで実施した。
【０２４２】
4.近点での被写界深度（ＤＯＦ）を評価するための手順
最良の矯正距離のメガネ度数を，屈折率計ヘッドに＋2.50Ｄ刻みで増加させ，患者は0.40ｍの距離でＪ2活字体の行を見るように要求された。屈折率計ヘッドのプラス度（plus power）は，患者が不鮮明（ぼやけ）を報告するまで0.25Ｄ刻みで増加させた（＋ｘジオプター）。この手順を負レンズを用いて繰り返した（−ｙジオプター）。近点でのＤｏＦ＝（ｘ＋ｙ）ジオプター。この手順は，老眼において日常周辺採光条件（350ルクス）下で単眼視ベースで実施した。
【０２４３】
5.研究デザイン
研究は，ヘルシンキ宣言の原則に従った連続的な前向き非ランダム化介入試験であった。すべての老眼の対象は，目の定期健診に参加した患者から募集された。除外基準は，弱視，眼疾患や手術，白内障，黄斑変性，不規則な瞳孔，瞳孔動態や視覚の質に影響を与えることが知られている任意の全身症状の既往歴を有する症例を含んだ。偽水晶体眼患者も，目の定期検査に参加した者から募集された。除外基準は，弱視，眼の合併症，円環体又は多焦点ＩＯＬでの移植，黄斑変性の徴候，莢膜の肥厚，不規則な瞳孔，瞳孔動態や視覚の質に影響を与えることが知られている任意の全身症状の既往歴を有する症例を含んだ。適切な場合，測定は左右両眼から取った。すべての対象は，この調査の性質と目的を十分に知らされた。
【０２４４】
データは，片目あたり1〜2滴の製剤を局所適用する前と適用1時間後に取得した。対象により告知された任意の症状（例えば，乾燥，吐き気，眼がゴロゴロするなど）も記録した。
【０２４５】
6.反応の測定と統計解析
データを，次の目的で分析した：
1）老眼と偽水晶体眼への点滴注入により非矯正遠見視力が影響を受けたかどうかを調べる（ウィルコクソン符号付順位検定）；
2）老眼と偽水晶体眼への点滴注入により非矯正近見視力が影響を受けたかどうかを調べる（ウィルコクソン符号付順位検定）；
3）老眼と偽水晶体眼との間での遠点距離のＤｏＦ測定値を比較するため（ｔ検定）；
4）測定された瞳孔のサイズ，年齢及び近点距離でのＤｏＦ測定値の間に何らかの関係があったかどうかを調べる（ピアソンの相関係数）；
5）測定された瞳孔のサイズ，年齢及び遠点距離でのＤｏＦ測定値の間に何らかの関係があったかどうかを調べる（ピアソンの相関係数）；及び
6）遠点距離でのＤｏＦの何らかの変化が瞳孔のサイズの変化と関係があったかどうかを調べる（ピアソン相関係数）。
【０２４６】
両眼から測定値を取得した場合，右眼と左眼からの適当なデータを別々に保存し，第一種統計過誤（Type I statistical error）が生じるのを避けた。有意性レベルは，0.05未満のｐ値に設定した。データを多重比較分析にかけるためにボンフェローニの補正を適用した。
【０２４７】
結果
27人（27）の対象に片眼あたり1滴を投与し，18人（18）の対象に，眼科用医薬組成物を片眼あたり2滴を投与した。片眼あたり2滴を投与する対象の場合，2回目の点眼は1回目の点眼から数秒後に投与した。
【０２４８】
老眼群は18人の女性と11人の男性から構成されていた。合計5名が悪心（ｎ＝1），渇き（ｎ＝1），灼熱感（ｎ＝1），目のかすみ（ｎ＝1）及び刺すような感じ（ｎ＝1）の副作用を訴えた。偽水晶体眼群は，10人の女性と6人の男性から成った。この群では，2名が刺すような感じを訴え，他の2名が点眼後に灼熱感を経験した。報告された反応は短期間であって深刻な問題を引き起こさなかった。
【０２４９】
両群とも，本実施例に開示されるような組成を有する点眼薬の注入後に，非矯正の遠近両方の視力が有意に向上した。平均被写界深度の増加と瞳孔のサイズの縮小が同時かつ有意に認められた。主な結果を表1と表2に示す。
【表１】
2019524826.tif 000015
【表２】
2019524826.tif 000016
【０２５０】
偽水晶体眼群と比較して，老眼群において平均瞳孔径が点眼前と後の両方で有意に大きかった（ｐ＜0.001）。点眼前の群間での平均被写界深度には有意な差は認められなかった。しかしながら，点眼後には群間の差が有意であった（ｐ＜0.001）（表1および表2）。
【０２５１】
老眼群では，ｉ）瞳孔のサイズと年齢，ｉｉ）年齢と遠点又は近点距離での被写界深度，ｉｉｉ）瞳孔のサイズと遠点又は近点距離での被写界深度，の間に有意な関連性はなかった。
【０２５２】
偽水晶体眼群では，ｉ）瞳孔のサイズと年齢，ｉｉ）年齢と遠点距離での被写界深度，ｉｉｉ）瞳孔のサイズと被写界深度，の間に有意な関連性は認められなかった。
【０２５３】
各群内で，両眼症例では，左眼と比較して右眼から得られた結果の間に有意差は見られなかった。右眼又は左眼に明らかなバイアス（偏り）がなかったため，左右の眼から得られたデータを，特定の型の分析のためにプールすることができる。例えば，図1と図2において，個々の症例で被写界深度の変化（ΔＤｏＦ）と瞳孔のサイズの変化（Δ瞳孔）との間にあり得る関連性を検討する時，右眼と左眼から得られたデータを特定の型の分析のためにプールした。
【０２５４】
老眼群において，ΔＤｏＦとΔ瞳孔の間に有意な相関が見られた。これらの結果は図1（遠点）及び図2（近点）に示される。遠点でのΔＤｏＦ（ｙ，ジオプター）とΔ瞳孔径（ｘ，ｍｍ）を等式化する最小二乗回帰直線は，以下の形態であった：
ｙ＝0.409−0.289ｘ（ｒ＝−0.437，ｎ＝53，ｐ＜0.001）［式1］。
同様に，近点でのΔＤｏＦ（ｙ，ジオプター）とΔ瞳孔径（ｘ，ｍｍ）を等式化する最小二乗回帰直線は，以下の形態であった：
ｙ＝0.352−0.253ｘ（ｒ＝−0.429，ｎ＝53，ｐ＜0.001）［式2］。
【０２５５】
偽水晶体眼群内では，ΔＤｏＦとΔ瞳孔径の間に有意な相関は見られなかった。両群からの全データを一緒に総合した後も，有意な相関が見つからなかった。総合データについての遠点距離のΔＤｏＦとΔ瞳孔径を等式化する最小二乗回帰直線は，以下の形態であった：ｙ＝0.526−0.299ｘ（ｒ＝−0.395，ｎ＝81，ｐ＜0.001）［式3］。
【０２５６】
考察
45人の対象がこのパイロット試験に参加しており，そのうち29名が老眼であり16名が偽水晶体眼（移植した単焦点ＩＯＬを有する対象）であった。45人の対象のうち合計9名（20％）が点滴薬注入後に軽度の刺激を訴えた。1名は乾燥を訴え，1名は視界のぼやけを認め，1名は吐き気や頭痛を感じ，3名が刺すような感覚を訴え，そして別の3名が点眼後にヒリヒリするような感覚を表明した。点眼薬を注入した後に全体的な不満を表明した対象は一名もいなかった。
【０２５７】
両群において，該製剤の局所適用後に裸眼の遠近視力が向上した。表1と表2に記載のデータをＳｎｅｌｌｅｎ及びＪａｅｇａｒ表記法に変換すると，老眼において，典型的な裸眼遠見視力が20／20から20／15に改善し，そして裸眼近見視力が約Ｊ8からＪ6に改善したことが分かる。表1中の結果を参照すると，老眼において瞳孔径の0.72ｍｍ縮小が，裸眼の遠近視力の両方の改善と関連付けられた。偽水晶体眼群では，典型的な裸眼遠見視力が20／30から20／25に向上し，そして裸眼近見視力がＪ8からＪ3に向上した。表1と2の結果は，老眼群と比較した場合，偽水晶体眼のコホートにおいて瞳孔径の1.01ｍｍ縮小が裸眼近見視力の大幅な改善及び裸眼遠見視力の小さな改善と関連付けられたことを示す。
【０２５８】
この変則は，瞳孔が最初から偽水晶体眼で小さいことに関連付けられるかもしれない。瞳孔のサイズは，若齢の対象と比べて高齢の対象で小さくなる傾向がある（Birren他,1950,J Gerontol 5:216-221;Winn他,1994,Investigative Opthalmology & Visual Science 35:1132-1137）。我々の2つの群の各々で年齢と瞳孔のサイズの間に全く相関が見られなかった。しかしながら，老眼群の平均（±ｓｄ）瞳孔径と年齢は，3.89ｍｍ（0.74，右眼），3.84ｍｍ（0.81，左眼）及び48.7歳（4.20）であった。偽水晶体眼群では，対応する値が2.92ｍｍ（0.36），2.97ｍｍ（0.43）及び67.2歳（±7.5）であった。2つの群間の収差は，瞳孔のサイズと年齢の両方に有意であった。偽水晶体眼群での瞳孔の小ささはおそらく，白内障手術を受けた患者よりもむしろこのコホートの対象の年齢に関連があった。これは，有水晶体老眼と偽水晶体眼との間の光学的特性の差と連動して，おそらく点眼薬への応答のわずかな相違の主要因であろう。
【０２５９】
点眼薬適用前の両群の平均ＤｏＦ値は，以前の報告と顕著に類似していた。表1は，老眼における遠点での平均（±ｓｄ）ＤｏＦ値，1.31Ｄ（0.42）及び1.41Ｄ（0.45）を示す。それらの値は，Wang及びCiuffreda(2006,Surv Ophthalmol 51:75-85)によるトピックについてのレビューにおいて報告された最大1.8Ｄまでの限界内に入る。表2は，偽水晶体眼での遠点での平均ＤｏＦ値1.61Ｄ（0.51）と1.65Ｄ（0.52）を示す。これらの値は，単焦点ＩＯＬの移植後に報告された0.80Ｄ〜1.65Ｄの限界内に相当する(Kamlesh & Kaushik,2001,Can J Ophthalmol 36:197-201; Macsai et al,2006,J Cataract Refract Surg. 32:628-633; Nishi et al.,2013,Clin Ophthalmol 7:2159-2164)。
【０２６０】
老眼と偽水晶体眼の両群において，点眼注入後に平均ＤｏＦが増加した。偽水晶体眼群では，1.03ＤのＤｏＦの平均増加と共に1.05ｍｍの瞳孔のサイズの平均減少が随伴した。遠点での測定被写界深度は，53例の老眼のうちの5例に変化がなかった。しかしながら，同じ5例において，瞳孔のサイズが減少し，近点での測定された被写界深度が最大1Ｄまで増加した。我々の処分で全てのデータをプールすることにより，瞳孔のサイズの変化（Δ瞳孔径）とＤｏＦの変化（ΔＤｏＦ）との間に有意な関係が明らかになった。線形回帰方程式の指数は，瞳孔径の1ｍｍの縮小が，遠点でのＤｏＦの0.83Ｄ増加と近点での0.61Ｄの同時増加をもたらすだろうと予測する。
【０２６１】
上述した通り，本製剤の局所適用後に，裸眼の遠点と近点視力が改善した。
【０２６２】
45人の対象のうち，9名は副作用を報告したが，該製剤に関する総合的な不満を表明したものは1名もいなかった。該製剤は十分に忍容性があり，ある対象は，永久的に使用できるか否かを問い合わせるほどであった。
【０２６３】
実施例2：老眼でのＣＳＦ−1の安全性，忍容性及び有効性
ＣＳＦ−1は，0.2％ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩，0.006％ジクロフェナクナトリウム，0.1％ヒアルロン酸ナトリウム及び0.8％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する局所眼科用点眼薬である。本実施例では，百分位数は重量（w/w）により決定される。該製剤は，縮瞳を提供し，老眼の一時的補正のために被写界深度を増加させるように設計されている。プラセボは，活性成分を除いた治験薬と同じ成分を含有する。
【０２６４】
対象
本実施例は，老眼の対象に対して実施された，二重盲検の無作為のプラセボ対照，双方向交差反復投与試験であった。インフォームドコンセントに署名しスクリーニング評価を受けた後，次のように対象を1：1の比で2つの治療順序のいずれかに無作為に振り分けた。
【化１３】
2019524826.tif 000017
各治療薬ＣＳＦ−1又はプラセボは，処置の間に24時間のウォッシュアウト期間を設けて，二週間に渡り（左右の眼に毎朝1滴ずつ）対象により自己投与された。治療訪問の間の許容される間隔は11〜17日であった。すべての対象は，それらの治療群割り付けに関係なく，同じ評価を受けた。各対象は治療期間の終了後，二週間経過観察を続けた。個々の患者についての最大期間は64日間（〜9週間）であり，次の期間を含んだ：
スクリーニング期間：21日間まで（包括）；
治療期間：29日間；及び
経過観察期間：14日間。
【０２６５】
本試験の目的は次の通りであった：
1）老眼対象におけるＣＳＦ−1の反復投与の安全性及び忍容性を確立すること；及び
2）老眼対象におけるＣＳＦ−1の反復投与の有効性を決定すること。
【０２６６】
方法及び材料
1.瞳孔サイズの測定
自動屈折率測定中にアライメントを確認するために用いられる赤外線撮像システムを使って，瞳孔のサイズを測定した。可視光に変換され，拡大され，装置の観察画面上に表示された瞳孔の赤外線画像により，ユーザーが瞳孔を観察し，通常の使用中に器具をアラインメントできる。対象が無限遠のターゲットを見たときの垂直及び水平瞳孔径が，画面上で定規を用いて測定された。二つの測定値の平均値を記録し，垂直及び水平メリディア倍率の両方について倍率補正（およそ×7〜×8倍）した。
【０２６７】
2.視力の測定
すべての視力測定は，遠点距離と近点距離でＦＤＡ承認の標準ＥＤＴＲＳ視力表を使って取得した。ＥＤＴＲＳ視力表は，Ｓｎｅｌｌｅｎ，10進数及びｌｏｇＭＡＲ表記において視力測定値を提供する。それらの視力表のデザインは，ｌｏｇＭＡＲスケール上の，1行の文字列から次の行へのレターサイズの単純な0.1単位刻みの列，及びＳｎｅｌｌｅｎや10進数のような別の表記への変換のためのスケールを特徴とする。例えば，対象が4Ｍ距離のＥＴＤＲＳ視力表中，20／20 Ｓｎｅｌｌｅｎ視力として指定された，第11行の上の文字だけを識別できる時，対象の視力は，20／20の表記の脇に0.0 ｌｏｇＭＡＲとして又は1.0の10進数として表記することができる。次の行，すなわち第12行の上の文字を識別できる視力は，−0.1 ｌｏｇＭＡＲ又は1.25の10進数又は20／16 Ｓｎｅｌｌｅｎの視力を示すだろう。ｌｏｇＭＡＲ表記は，より精度が高く，有効な統計学的比較を提供する。遠見視力は，視力検査の際に標準的な高周囲照明のもとで（〜3,000ルクス）単眼視（右眼に続き左眼で）と両眼視下で，左右の眼で測定した。近見視力は，標準的な高（〜3,000ルクス）周囲照明のもとで単眼（右眼に続き左眼で）と両眼視下で，左右の眼で測定し，そしてより低い（20〜1,000ルクス）照明のもとで測定を繰り返した。
【０２６８】
3.周辺視野を評価するための手順
視野は，当業界で既知の対面試験と一般に呼称される標準的な臨床試験を使って評価した。この試験は，各眼の視野の上方，下方，及び鼻腔及び側頭領域における任意の視野喪失又は異常をチェックする。
【０２６９】
4.遠点での被写界深度（ＤｏＦ）を評価するための手順
最良の矯正距離の度数のメガネを通して視力表の0.1 ｌｏｇＭＡＲ行を見るように患者は要求された。患者が不鮮明（ぼやけ）を報告するまで，0.25Ｄ刻みで屈折率計ヘッド中のプラス球を増加させた（＋ａジオプター）。この手順を負レンズを使って繰り返した（−ｂジオプター）。遠点でのＤｏＦ＝（ａ＋ｂ）ジオプター。この操作は，日常の周囲採光条件（〜3000ルクス）下で単眼視ベースで実施した。
【０２７０】
5.近点での被写界深度（ＤｏＦ）を評価するための手順
最良の矯正距離の度数のメガネを通して視力表の0.1 ｌｏｇＭＡＲ行を見るように患者は要求された。患者が不鮮明（ぼやけ）を報告するまで，0.25Ｄ刻みで屈折率計ヘッド中のプラス球体を増加させた（＋ａジオプター）。この手順を負レンズを用いて繰り返した（−ｙジオプター）。近点でのＤｏＦ＝（ａ＋ｂ）ジオプター。この手順を，日常的な周辺採光条件（〜3000ルクス）下で単眼視ベースで実施した。
【０２７１】
6.効果を評価する手順
初回効果エンドポイントを，ｌｏｇＭＡＲ表記法に従った裸眼近見（ＵＮＶＡ）視力の0.2又は0.3改善として定義した。これは，近見視力（40ｃｍ）用の標準的なＥＤＴＲＳ視力表を使った視力の2行又は3行の改善に等しかった。
【０２７２】
7.研究デザイン
研究は，ヘルシンキ宣言の原則に従った，老眼におけるCSF-1の安全性、忍容性および有効性を確立するための，二重盲検、二重中心、ランダム化、プラセボ対照、反復投与、クロスオーバー試験であった。すべての老眼の対象は，目の定期健診に参加した患者から募集された。全ての対象は，ｌｏｇＭＡＲスケール上の0.0に等しい少なくとも20／20の最善矯正視力を有し，全員が近視付加が＞＋1.00ジオプターである老眼鏡又は遠近両用眼鏡に依存していた。加えて，全ての対象は，球状部品が±0.75ジオプター以下でありそして／又は円筒部品が±0.75 ＤＣ以下，任意の主経線に沿った屈折が1.00ジオプター以下であるような，光学距離補正なしか又は低度の距離補正を必要とした。除外基準は，弱視，眼疾患や手術，白内障，黄斑変性，不規則な瞳孔，8〜15ルクスの周囲照明下での片目の2.5ｍｍ未満の自然瞳孔径，瞳孔動態や視覚の質に影響を与えることが知られている任意の全身症状の既往歴を有する症例を含んだ。適宜，測定は左右両眼から取った。すべての対象は，この調査の性質と目的を十分に知らされた。
【０２７３】
データは，対象が投与する前，及び，該製剤の両目へ毎日（ＣＳＦ−1又はプラセボ）の自身による局所投与し，クリニックへの訪問時に収得した。対象により告知された任意の症状（例えば，乾燥，吐き気，眼がゴロゴロする感じなど）も記録した。
【０２７４】
8.反応の測定と統計解析
データを，次の目的で分析した：
1）点眼薬により非矯正遠見視力が影響を受けたかどうかを調べる；
2）点眼薬により非矯正近見視力が影響を受けたかどうかを調べる；
3）点眼薬により瞳孔のサイズが影響を受けたかどうかを調べる；
4）点眼薬により遠見及び近見での被写界深度が影響を受けたかどうかを調べる。
【０２７５】
定量的変化を解析するために，対応のある2つの標本についてのマクネマー（ＭｃＮｅｍａｒ）検定及び対応のあるｔ検定，又は2つの平均についての符号付順位検定（一対の観察結果）のような適当な統計検定を適用した。全ての検定は2テール（両側）であり，5％未満のｐ値が統計的に有意であると見なされた。
【０２７６】
結果
36人の対象（21人の女性と15人の男性，平均年齢51.5歳［ｓｄ＝±4.43］，範囲44.5〜62.5歳）が試験を完了した。
【０２７７】
両眼及び右眼で，非矯正遠見視力に関してＣＳＦ−1とプラセボ群の間には全体的な差は認められなかった。左眼では，ＣＳＦ−1が非矯正視力を有意に改善した。左眼では，ＣＳＦ−1とプラセボとの間の差が統計的に有意であった。重要な情報を表3に記載した。
【０２７８】
【表３】
2019524826.tif 000018
【０２７９】
プラセボを使用した後の任意の変化と比較して，ＣＳＦ−1を使用した後の平均非矯正近見視力に有意な変化が見られた。ＣＳＦ−1処置後の変化は，プラセボを用いて認められたいずれの変化よりも実質的に大きかった。重要な情報は表4〜6に記載した。
【０２８０】
【表４】
2019524826.tif 000019
【表５】
2019524826.tif 000020
【表６】
2019524826.tif 000021
プラセボを使用した後の任意の変化と比較して，ＣＳＦ−1を使用した後の遠点と近点距離での平均被写界深度に有意な変化が見られた。重要な情報は表7に記載した。
【０２８１】
【表７】
2019524826.tif 000022
プラセボを用いた後の変化に比較して，ＣＳＦ−1を用いた後に遠点及び近点での平均被写界深度に有意な変化が見られた。重要な情報は表8に記載した。
【０２８２】
【表８】
2019524826.tif 000023
ＣＳＦ−1又はプラセボのいずれかを用いた後での涙膜の安定性に有意な変化は見られなかった。重要な情報は表9に記載した。
【０２８３】
【表９】
2019524826.tif 000024
【０２８４】
考察
非矯正遠見視力
一定濃度のピロカルピンが毛様体筋を刺激して遠近調節をもたらし，遠見視力を減少させるだろう（例えば，Emsley,1972,Optics of Vision,第5版,Visual Optics 第1巻,London UK,Butterworths,88頁;Williams,1976,J Am Optom Assoc 47:761-764; Mazor他,1979,Br J Ophthalmol 63:48-51; Edgar他,1999,Graefes Arch Clin Opthalmol 237:117-124参照）。ＣＳＦ−1は，非矯正近見視力を改善したが，非矯正遠見視力を低下させなかった。遠見視力が損なわれなかったので（表3），データはＣＳＦ−1により遠近調節が全く触発されなかったことを示す。より具体的には，ＣＳＦ−1で処置した場合，予想外に眼の91.7％が非矯正遠見視力の変化を示さなかった。プラセボを使用した場合，眼の86.2％のみが非矯正遠見視力の変化を示さなかった。
【０２８５】
非矯正近見視力
ピロカルピン濃度が0.5％以上の場合のみ近見視力を向上させるのに有効である（米国特許第9,579,308号）。しかしながら，本試験結果は，高周囲照明下でＣＳＦ−1を使用した場合の患者の41.7％，プラセボを使用した場合の患者の22.2％において（ｐ＝0.0348），40ｃｍでの両眼視の裸眼近見視力が予想外にも2行分以上改善したことを示す（表4）。低周囲照明下では，患者の41.7％が予想外に両眼視の非矯正近見視力のそのような増加を明確に示すとして記録されたが，一方でプラセボを使用した場合はそのような増加を示すと記録されたのはわずか16.7％であった（ｐ＝0.0067）（表5）。
【０２８６】
個々の眼から取得した結果に移ると，低周囲照明下では，ＣＳＦ−1を投与した場合に，40ｃｍでの非矯正近見視力が，左眼では27.8％と右眼では22.2％において，3行以上改善した（第5表）。しかしながら，プラセボを使用した場合では，3行以上改善したのはわずか左眼では2.8％と右眼では5.6％であった（ｐ＜0.0143右眼＆ｐ＜0.0027左眼）（表5）。ピロカルピンは瞳孔のサイズを減少させ眼に入る光の量を制限することにより，網膜像の明るさと低周囲照明下での視力を減少させることになるだろうと予期されるため，これらの知見は予想外のことであった。
【０２８７】
瞳孔
ピロカルピンの濃度が低いと（1％以下），瞳孔のサイズにほとんど影響を与えないだろう（Mazor他,1979,Br J Opthalmol 63:48-51; Edgar他,1999,Graefes Arch Clin Exp Opthalmol 237:117-124）。しかしながら，本試験によれば，ＣＳＦ−1投与前では平均4.29ｍｍであったがＣＳＦ−1点眼後には平均3.10ｍｍへ縮瞳したという予想外でかつ意味のある結果が明らかになった（第7表）。機序に関する理論に拘束されることはないが，この試験結果は，ＣＳＦ−1が調節（accommodation）ではなく縮瞳を通して作用することを示唆している。
【０２８８】
被写界深度
被写界深度は瞳孔のサイズと反比例の関係を有する。瞳孔のサイズが減少すると被写界深度が増加する。ピロカルピンの濃度が低いと（1％以下），，瞳孔のサイズにほとんど影響を与えないだろう（Mazor他,1979,Br J Opthalmol 63:48-51; Edgar他,1999,Graefes Arch Clin Exp Opthalmol 237:117-124）。従って，ＤｏＦの増加は1％未満のピロカルピン投与によるものではないと予想される。しかしながら，本試験では，遠点と近点距離の両方において，プラセボ投与後に観察された変化と比較してＣＳＦ−1投与後の被写界深度に予想外の有意な増加が生じることを明らかにした（表8）。
【０２８９】
涙液膜
ピロカルピンの塩を含有する局所点眼薬は，涙液膜の涙液産生と安定性の減少の両方に起因するドライアイを誘発しうる（Nuzzi他,1998,Int Opthalmol 22:31-35; Baffa他,2008,Arq Bras Opthalmol 71:18-21）。予想外に，本試験は，ＣＳＦ−1又はプラセボのいずれかの使用後も涙液膜の安定性において，有意な変化，すなわち減少か増加のいずれも示さなかった（表9）。
【０２９０】
低照度条件下での視野
ピロカルピンにより生じる縮瞳は，周囲光量が低下すると視野と視力に影響する可能性がある。よって，夜間に良好な視覚が必要とされる場合に，視野の部分的喪失や重要なタスクを実行する能力が低下していることに気づくことがある。予想外にも，患者がＣＳＦ−1又はプラセボのいずれかを使用した場合に，視野の全体の大きさについて何らかの低下又は縮小の報告はなかった。試験結果は，薬剤群とプラセボ群の両方において，視野を試験した23人の患者全員が正常な視野でありかつ全く視野の縮小を示さないことを明らかにした。本試験の開始時には，対象の75％がメガネなしで夜間に運転することができると報告した。ＣＳＦ−1又はプラセボの使用後，この割合がそれぞれ83％と86％に増加した。
【図１】
2019524826.tif 000033
【図２】
2019524826.tif 000034
【国際調査報告】
2019524826.tif 000035
2019524826.tif 000036
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