(57)【要約】本発明の実施形態は、概ね球形の複数のマイクロスフェアであって、少なくとも１つのポリマー中に実質的に分散された少なくとも１つの活性医薬成分と、概ね球形の複数のマイクロスフェアの外面の凍結保護剤と、を含む概ね球形の複数のマイクロスフェアにおいて、概ね球形の複数のマイクロスフェアが、約１０ｍ未満のＤ９９［ｎｕｍ］粒径、約０．８〜約１．０のＤ９０［ｎｕｍ］真円度値を有し、かつポリマーの約２０〜約４０重量％量の活性医薬成分を含む、概ね球形の複数のマイクロスフェアに関する。他の実施形態は、かかるマイクロスフェアを含む注射用組成物、及び、かかる注射用組成物を被験者に投与することによるいくつかの状態の治療方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
概ね球形の複数のマイクロスフェアであって、
少なくとも１つのポリマー中に実質的に分散された少なくとも１つの活性医薬成分と、前記概ね球形の複数のマイクロスフェアの外面の凍結保護剤とを含んでなる前記概ね球形の複数のマイクロスフェアにおいて、前記概ね球形の複数のマイクロスフェアが、
約１０μｍ未満のＤ９９［ｎｕｍ］粒径、及び
約０．８〜約１．０のＤ９０［ｎｕｍ］真円度値を有し、かつ
前記ポリマーの約２０〜約４０重量％量の活性医薬成分を含んでなる、概ね球形の複数のマイクロスフェア。
【請求項２】
前記マイクロスフェアが約１μｍ〜約４μｍのＤ５０［ｎｕｍ］粒径を有する、請求項１に記載のマイクロスフェア。
【請求項３】
前記マイクロスフェアが約１５μｍ未満のＤ１００［ｎｕｍ］粒径を有する、請求項１に記載のマイクロスフェア。
【請求項４】
前記マイクロスフェアが約０．９５〜約１．０のＤ９０［ｎｕｍ］真円度値を有する、請求項１に記載のマイクロスフェア。
【請求項５】
前記複数のマイクロスフェアが低多孔性を有する、請求項１に記載のマイクロスフェア。
【請求項６】
前記少なくとも１つの活性医薬成分が痛みを治療する、請求項１に記載のマイクロスフェア。
【請求項７】
前記少なくとも１つの活性医薬成分が、オピオイド、消炎薬、カルシウムチャネル遮断薬、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、抗生物質、又はホルモンのうちの少なくとも１つである、請求項６に記載のマイクロスフェア。
【請求項８】
前記消炎薬が、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ‐２選択的阻害薬、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、又はコルチコステロイドもしくはそのエステルのうちの少なくとも１つである、請求項７に記載のマイクロスフェア。
【請求項９】
前記消炎薬が合成グルココルチコイドステロイドである、請求項７に記載のマイクロスフェア。
【請求項１０】
前記合成グルココルチコイドステロイドが酢酸デキサメタゾン、すなわち９α‐フルオロ‐１１β，１７α，２１‐トリヒドロキシ‐１６α‐メチルプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン２１‐アセタートである、請求項９に記載のマイクロスフェア。
【化１】
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【請求項１１】
前記少なくとも１つのポリマーが両親媒性ブロック共重合体を含む、請求項１に記載のマイクロスフェア。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのポリマーが乳酸とグリコール酸との共重合体（ＰＬＧＡ）である、請求項１に記載のマイクロスフェア。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのポリマーがＰＬＧＡ‐ｂｌｏｃｋ‐ＰＥＧ及びＰＬＧＡのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のマイクロスフェア。
【請求項１４】
前記マイクロスフェアが生分解性、生体内分解性及び生体適合性のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載のマイクロスフェア。
【請求項１５】
請求項１に記載の複数のマイクロスフェアと媒体とを含む、注射用組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの活性医薬成分が前記ポリマー中に実質的に分散され、前記組成物が、他に、前記媒体に不溶の活性医薬成分を実質的に含まない、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記複数のマイクロスフェアが、被験者への前記注射用組成物の投与後４８時間以内に前記活性医薬成分の約２％〜約３０％を放出し、かつ約１４〜約１２０日間にわたって前記少なくとも１つの活性医薬成分を放出する、請求項１５に記載の注射用組成物。
【請求項１８】
前記媒体が液体媒体である、請求項１５に記載の注射用組成物。
【請求項１９】
前記媒体が水性媒体である、請求項１５に記載の注射用組成物。
【請求項２０】
前記注射用組成物が少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１５に記載の注射用組成物。
【請求項２１】
前記複数のマイクロスフェアが前記媒体中に約１ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１５に記載の注射用組成物。
【請求項２２】
頭痛、神経根症、背部痛、強直性脊椎炎、炎症、てんかん、神経因性疼痛、顔面潮紅、むずむず脚症候群、多発性硬化症、血管攣縮、重症筋無力症、関節痛、痛風、関節リウマチ、三叉神経痛又は骨盤臓器脱を治療するための方法に使用するための、請求項１５に記載の注射用組成物。
【請求項２３】
前記組成物が約１４日間に１回のみ投与される、請求項２２に記載の注射用組成物。
【請求項２４】
前記組成物が約５６日間に１回のみ投与される、請求項２２に記載の注射用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特定の状態（例、坐骨神経痛を含む腰痛及び関連する不快感）に悩まされる患者は、往々にして体内のスペース（例、筋肉又は硬膜外腔）に注射される組成物で治療される。数ヶ月の間に患者が２回又は３回の注射を受けることは珍しくなく、これは、内科的合併症のリスクを増大させ、また、コストが高く不便であり時間がかかる可能性もある。
【発明の概要】
【０００３】
本開示は、一般に、その中に分散された少なくとも１つの活性医薬成分（ＡＰＩ：ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）を含むマイクロスフェアを含む、注射用組成物に関する。いくつかの実施形態において、注射用組成物はさらに、特に媒体（例、賦形剤）を含む。
【０００４】
図面は、例として一般的に示すものであって、本文書に記載の種々の実施形態を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（乳酸‐ｃｏ‐グリコール酸）（ＰＬＧＡ７５：２５）、ＰＬＡとＰＬＧＡ（８５：１５）とのブレンド及びＰＬＧＡ（８５：１５）製の、マイクロスフェアの分解速度のプロットである。
【図２】ＰＬＡ、ＰＬＧＡ（７５：２５）、ＰＬＡとＰＬＧＡ（８５：１５）とのブレンド及びＰＬＧＡ（８５：１５）製のマイクロスフェアの、時間の関数としてのＭｗの平均変化のプロットである。
【図３】ＰＬＡ、ＰＬＧＡ（７５：２５）、ＰＬＡとＰＬＧＡ（８５：１５）とのブレンド及びＰＬＧＡ（８５：１５）製のマイクロスフェアの、時間の関数としてのＭｎの平均変化のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
以下、本開示の特定の実施形態について詳細に説明し、その例の一部を添付図面に示す。列挙された請求項と併せて本開示の主題を説明するが、当然のことながら、例示された主題は特許請求の範囲を本開示の主題に限定するものではない。
【０００７】
本開示は、一般に、その中に分散された少なくとも１つの活性医薬成分（ＡＰＩ：ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）を含むマイクロスフェアを含む、注射用組成物に関する。いくつかの実施形態において、注射用組成物はさらに、特に媒体（例、賦形剤）を含む。
【０００８】
本明細書に記載のマイクロスフェアは、いくつかの有利な特徴を有する。これらのマイクロスフェアの特徴は、以下のうちの１つ又は複数を含むことができる：
・ＡＰＩの放出期間の持続を示す。
・本明細書に記載のＡＰＩの、実質的に制御された低いバースト放出を示す。
・注射媒体に懸濁させるとき、長期間後であっても実質的に凝集しない。
・抗血栓性である。
・媒体とは別に用意され、例えばポイントオブケアにおいて再構成されることができる。
・媒体との実質的に完全な混合を確実にするために、手（例、振盪）で、ボルテックスで、又は他の装置（例、シングル又はデュアルバレルシリンジ）で媒体と容易に混合することができる。
・高い薬物負荷を有することができる。
・被験者（例、ヒト被験者又は霊長類の動物、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジなどの被験動物）を治療するために、１回の注射で反復注射を減らすことが可能になるように、注射後、安定かつ長期持続性である。
・毛細血管を通じて移動できる程度に十分に小さい。
・マイクロスフェア中のＡＰＩが痛みの治療用である場合、局所疼痛緩和を可能にする。
・一般に使いやすい。
【０００９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の注射用組成物は流動性を有する。注入されるとき、マイクロスフェアが動脈又は静脈を閉塞しない限り、それは、流動性を有する適切な注射用組成物の範囲内である。いくつかの実施形態において、媒体は液体媒体である。他の実施形態において、媒体は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸‐ｃｏ‐グリコール酸、ポリ乳酸‐ｃｏ‐カプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリ乳酸‐ｂｌｏｃｋ‐ポリエチレングリコール、ポリグリコール酸‐ｂｌｏｃｋ‐ポリエチレングリコール、ポリラクチド‐ｃｏ‐グリコリド‐ｂｌｏｃｋ‐ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール‐ｂｌｏｃｋ‐脂質、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、グリコサミノグリカン、ポリオルトエステル、多糖、多糖誘導体、ポリヒアルロン酸、ポリアルギニン酸、キチン、キトサン、キトサン誘導体、セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリペプチド、ポリリジン、ポリグルタミン酸、アルブミン、ポリ無水物、ポリヒドロキシアルカン酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリヒドロキシ酪酸、タンパク質、ポリリン酸エステル、脂質及びそれらの混合物などの、流動性を有する生体吸収性ポリマーである。
【００１０】
本明細書に記載の注射用組成物及びそれに含まれるマイクロスフェアは、実質的に非発熱性である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の注射用組成物は、ポリマー中に実質的に分散されたＡＰＩを含むマイクロスフェアであって、表面が親水性であるマイクロスフェアと、親水性媒体であって、マイクロスフェアが媒体中に実質的に分散可能である媒体とを含む。別の実施形態において、本明細書に記載の注射用組成物は、ポリマー中に実質的に分散されたＡＰＩを含むマイクロスフェアであって、表面が疎水性であるマイクロスフェアと、疎水性媒体であって、マイクロスフェアが媒体中に実質的に分散可能である媒体とを含む。
【００１１】
本明細書において、用語「あるポリマー中に実質的に分散された」及び「そのポリマー中に実質的に分散された」とは、一般に、マイクロスフェアの内部のポリマーにＡＰＩが混合されていることを意味する。ＡＰＩは、マイクロスフェアの内部の全体にわたって均等に混合されてもよく、マイクロスフェア内の薬物のポケットに入っていてもよい。これらの語句はまた、各マイクロスフェアの表面のどの部分にも、認識できるＡＰＩの固体形態（例、結晶）が存在しないことも意味する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＡＰＩは、ポリマー中に実質的に分散され、組成物は、他に、注射媒体に不溶のＡＰＩを実質的に含まない。走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ：ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）は、マイクロスフェアの表面の遊離薬物又は他の固形物の存在又は非存在を評価するために用いることができる少なくとも１つの方法である。
【００１２】
本明細書に記載の注射用組成物に含まれる媒体は、所望の部位への注射用組成物の送達に適した任意の媒体であり得る。媒体は、限定するものではないが、食塩水、滅菌水、リンゲル液及び生理食塩液を含む。媒体の例は、限定するものではないが、塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）（０．９％）、リンゲル注射液（ＵＳＰ）、乳酸リンゲル注射液（ＵＳＰ）、乳酸ナトリウム注射液（ＵＳＰ）、デキストロース注射液（ＵＳＰ）（５％又は１０％）、静菌注射用水（ＵＳＰ）、及び注射用滅菌水（ＵＳＰ）を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態において、媒体は、液体媒体として使用するのに適切かつ適正な物質を含む親水性液体媒体であり得る。いくつかの実施形態において、親水性液体媒体は水を含むことができる。
【００１４】
他の実施形態において、媒体は、液体媒体として使用するのに適切かつ適正な物質を含む疎水性液体媒体であり得る。例えば、疎水性液体媒体は、生物種由来の油（例、限定するものではないがアーモンド油、ババス油、ブラックカラントシード油、ボラージ油、キャノーラ油、ひまし油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、落花生油、パーム油、パーム核油、菜種油、ベニバナ油、大豆油、ヒマワリ油及びゴマ油を含む植物油などの植物性油、又はスクアレンなどの動物性）、シリコーン含有油由来の油ならびに合成疎水性液体のうちの少なくとも１つを含むことができる。他の疎水性媒体は、ひまし油、スクアラン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、イソステアリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソプロピル、ジプロピレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、鉱油、シリコーンオイル、トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリル、セチルアルコール及びステアリルアルコールを含む。
【００１５】
本明細書で企図される注射用組成物は、必ずしも必要とするわけではないが、抗酸化剤、緩衝剤、塩、凍結保護剤、ブロッキング防止剤、キレート剤、分散剤、電解質、乳化剤、中和剤、防腐剤、安定化剤、表面張力低下剤、界面活性剤、消泡剤、等張化剤、粘度調整剤及びそれらの組み合わせを含む、薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、これらの成分のうちの１つ以上は、本明細書に記載のマイクロスフェアを凍結乾燥するときに凝塊形成を抑制する補助手段としてを含めて様々に機能を発揮することと、貯蔵中又は使用中にマイクロスフェアが任意の実質的方法で沈殿又は集塊を形成しないように、注射用組成物におけるマイクロスフェアの懸濁液を安定化させることと、の両方又は一方ができる。いくつかの実施形態において、これらの成分のうちの１つ以上は、包装及び再構成又はそのいずれかをより容易にすることを含め、様々に機能を発揮することができる。
【００１６】
消泡剤は、ポリジメチルシロキサン、グリコールポリシロキサン、メチルフェノールポリシロキサン、トリアルキル又はテトラアルキルシランなどのシリコーン、疎水性シリカ消泡剤、及びそれらの混合物、ならびにシクロデキストリンを含む。
【００１７】
緩衝剤は、ＨＥＰＥＳならびに、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、コハク酸塩及びホウ酸塩の酸形及び塩基形又はそのいずれかの適切な組み合わせ（クエン酸ナトリウム二水和物及びホウ酸など）から調製される緩衝剤を含む。リン酸緩衝液は、リン酸二ナトリウム及びリン酸一ナトリウムから構成されてもよい。例は、リン酸一ナトリウム一水和物、リン酸二ナトリウム七水和物及びリン酸一ナトリウム一水和物を含む。緩衝剤は、組成物のｐＨを調節するのに有効な量で組成物のいずれかに提供されてもよい。注射用組成物は、任意の適切かつ適正なｐＨを有することができる。特定の実施形態において、注射用組成物は、約８．５未満のｐＨを有することができる。さらなる特定の実施形態において、注射用組成物は、約７．０〜約８．５、約３．０〜約６．５、約３．５〜約５．０、約６〜約８．５、約７〜約８、約７〜約７．６、又は約７．５〜約８のｐＨを有することができる。緩衝液の含有は、対象とする標的生理機能の化学的性質又は環境要因（ｐＨなど）によって決まる。
【００１８】
凍結保護剤は、凍結乾燥とそれに続く貯蔵時におけるマイクロスフェアの化学的不安定性及び物理的不安定性又はそのいずれかを顕著に防止又は減少させるために、ならびに／又は乾燥プロセス及び、マイクロスフェアが乾燥形で処理される処理段階においてマイクロスフェアの凝集を減少させるために添加される賦形剤を含む。有用な凍結保護剤は、限定するものではないが、糖及び対応するそれらの糖アルコール、グルタミン酸ナトリウム又はヒスチジンなどのアミノ酸、塩化ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムなどの塩、ベタインなどのメチルアミン、硫酸マグネシウムなどのリオトロピック塩、三価以上の分子量の糖アルコールなどのポリオール（例、グリセリン、デキストラン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール及びマンニトール）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）、及びそれらの組み合わせを含む。凍結保護剤のさらなる例は、限定するものではないが、グリセリン及びゼラチンならびに、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース及びスタキオースなどの糖を含む。還元糖の例は、限定するものではないが、グルコース、マルトース、ラクトース、マルツロース、イソマルツロース及びラクチュロースを含む。非還元糖の例は、限定するものではないが、糖アルコール及び他の直鎖ポリアルコールから選択されるポリヒドロキシ化合物の非還元グリコシドを含む。糖アルコールの例は、限定するものではないが、ラクトース、マルトース、ラクチュロース及びマルツロースなどの二糖の還元によって得られる化合物であるモノグリコシドである。グリコシド側基は、グリコシド側基又はガラクトシド側基のいずれかであり得る。糖アルコールのさらなる例は、限定するものではないが、グルシトール、マルチトール、ラクチトール及びイソマルツロースを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＡＰＩは少なくとも１つのポリマー中に実質的に分散され、凍結保護剤は、概ね球形の複数のマイクロスフェアの外面にある。本明細書において、「外面に（の）」とは、一般に（ｉ）概ね球形の複数のマイクロスフェアの外面と直接接触している、外面にある凍結保護剤、及び（ｉｉ）概ね球形の複数のマイクロスフェアとともに存在するが、概ね球形の複数のマイクロスフェアの外面には直接接触していない遊離凍結保護剤、又はそのいずれかのことをいう。
【００２０】
キレート剤はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ：ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸及びエデト酸三ナトリウムを含む。場合によっては、キレート剤は、本明細書に記載の注射用組成物の表面張力を低下させる物質として機能することができる。
【００２１】
分散剤及び粘度調整剤又はそのいずれかは、注射用組成物の拡散及び均一性を調節することができる物質である。本明細書に記載の注射用組成物は、本明細書に記載のマイクロスフェア中に分散されるものを含めて、１つ以上の分散剤を含むことができる。しかしながら、いくつかの実施形態において、分散剤は、注射用組成物から、マイクロスフェアから、又は両方から、当技術分野で公知の方法によって除去することができる。分散剤の例は、限定するものではないが、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０又は８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ；商業的にはＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として公知である）、及び炭水化物ベースの分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（例、ＨＰＣ、ＨＰＣ‐ＳＬ及びＨＰＣ‐Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例、ＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、及びＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ：ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｓｔｅａｒａｔｅ）、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ：ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ；商業的にＭｏｗｉｏｌ（登録商標）として公知である）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４‐（１，１，３，３‐テトラメチルブチル）‐フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られる）、ポロキサマー（例、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック共重合体であるＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標））、及びポロキサミン（例、エチレンジアミンへのプロピレンオキシド及びエチレンオキシドの順次添加による四官能性ブロック共重合体であるＴｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）（ＢＡＳＦ社（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ニュージャージー州パーシッパニー）（Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても知られる））、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５又はポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ‐６３０）、ポリエチレングリコール（例、ポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００、又は約３３５０〜約４０００、又は約７０００〜約５４００の分子量を有する）、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ガム（例、トラガントガム及びアカシアガム、グアールガム、キサンタン（キサンタンガムを含む）など）、糖、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポビドン、カルボマー、アルギン酸塩、キトサン又はその組み合わせを含む。セルロース又はトリエチルセルロースなどの可塑剤も分散剤として用いられる。他の分散剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン（ｃ８〜ｃ１８）、ホスファチジルエタノールアミン（ｃ８〜ｃ１８）、ホスファチジルグリセロール（ｃ８〜ｃ１８）、卵又は大豆由来の天然ホスファチジルコリン、卵又は大豆由来の天然ホスファチジルグリセロール、コレステロール及びミリスチン酸イソプロピルを含む。
【００２２】
防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、ＰＵＲＩＴＥ（登録商標）、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、ほう酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、メチル及びエチルパラベン、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、ヘキセチジン及びクロライト成分を含む。
【００２３】
塩は、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムカチオン及び、クロリド、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸又は亜硫酸水素アニオンを有する塩を含む。適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムを含む。
【００２４】
等張化剤は、グリセリン、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、グリセロール、エリスリトール、マンニトール、単糖、二糖、三糖、オリゴ糖、多糖、塩、塩化カリウム及び／又は塩化ナトリウムを含む。等張化剤は、組成物の張度又は重量モル浸透圧濃度を調節するのに有効な量で提供されてもよい。組成物の重量モル浸透圧濃度は、それぞれ、約２００〜約４００、又は約２５０〜約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲であり得る。一実施形態において、組成物は等張である。等張液は、身体及び血液の正常細胞内の溶質濃度と同じ溶質濃度を有する溶液である。細胞と接触している等張液は、細胞膜を横切る水の正味の流れを生じない。
【００２５】
界面活性剤は、陽イオン、陰イオン、両性イオン及び非イオン界面活性剤を含む。陽イオン界面活性剤は、例えば特に臭化セチルトリメチルアンモニウム、すなわち「ＣＴＡＢ（ｃｅｔｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）」（例、セトリミド）、塩化ベンザルコニウム、ＤＤＡ（ジメチルジオクトデシルアンモニウムブロミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｄｉｏｃｔｏｄｅｃｙｌ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ））、及びＤＯＴＡＰ（ジオレオイル‐３‐トリメチルアンモニウム‐プロパン（ｄｉｏｌｅｏｙｌ‐３‐ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ‐ｐｒｏｐａｎｅ））を含む。陰イオン界面活性剤は、例えば特にＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｄｅｃｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ））、ＳＬＳ（ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｌａｕｒｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ））、ＤＳＳ（ジスルホサクシネート（ｄｉｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ））、及び硫酸化脂肪アルコールを含む。非イオン界面活性剤は、例えば特にＰＶＡ（ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ））、ポビドン（ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）すなわちＰＶＰとしても知られる）、ソルビタンエステル、ポリソルベート、ポリオキシエチル化グリコールモノエーテル、ポリオキシエチル化アルキルフェノール及びポロキサマーを含む。
【００２６】
消泡剤は、マイクロスフェア‐注射媒体懸濁液における発泡を抑えるために添加される賦形剤を含む。消泡剤は疎水性であっても親水性であってもよく、注射媒体には大部分が不溶性である。有用な消泡剤は、天然油、合成油、グリコール、ポリグリコール及びそれらの組み合わせを含む。消泡剤の具体例は、ポリジメチルシロキサン、綿実油、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びポリエチレングリコールを含む。
【００２７】
ＡＰＩの望ましい又は必要な放出速度を提供するために、本明細書に記載の注射用組成物を製剤化することができる。いくつかの実施形態において、組み込まれたＡＰＩの持続放出を提供するために、注射用組成物を製剤化することができる。追加の実施形態において、ＡＰＩのより即時の放出を提供するために、注射用組成物を製剤化することができる。さらなる特定の実施形態において、ＡＰＩの徐放性を提供するために、注射用組成物を製剤化することができる。さらなる特定の実施形態において、ＡＰＩの放出調節を提供するために、注射用組成物を製剤化することができる。さらなる特定の実施形態において、ＡＰＩの組み合わせ（又は混合物又はハイブリッド）放出を提供するために、注射用組成物を製剤化することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の注射用組成物が２つ以上のＡＰＩを含む場合、各ＡＰＩは、治療される状態に応じて同様又は異なる放出速度での放出に適合させることができる。したがって、例えば注射用組成物が２つのＡＰＩを含む場合、１つのＡＰＩは、もう１つのＡＰＩよりも速い速度で放出されることができる。
【００２８】
本明細書に記載の注射用組成物は、被験者（例、ヒト被験者又は被験動物）への注射用組成物の投与後（例、投与約２時間後）、３０％未満（例、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約２％未満、又は約１％未満、約１％〜約３０％、約２％〜約３０％、約２％〜約１５％、約１％〜約５％、約１％〜約１０％、又は約２％〜約５％）の範囲でＡＰＩの制御された「バースト」放出を提供するために製剤化することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の注射用組成物は、被験者への注射用組成物の投与約２時間後に約２％〜約５％の範囲でＡＰＩの制御された「バースト」放出を提供するために製剤化することができる。他の実施形態において、マイクロスフェアから外への薬物の拡散は、生じる「バースト」放出の前の期間に遅延されてもよい。薬物の遅延拡散は、３０分〜１８時間、約１〜約１２時間、約２〜約８時間、又は約３〜約６時間の間であってもよい。
【００２９】
代替又は相補的実施形態において、本明細書に記載の注射用組成物は、注射用組成物の送達部位にかかわらず、約１４〜約１２０日間（例、約４５〜約６０日間、約３０〜約９０日間、又は約４５〜約７５日間）にわたってＡＰＩの長期持続放出を提供するために製剤化することができる。
【００３０】
さらに他の実施形態において、本明細書に記載の注射用組成物は、被験者への注射用組成物の投与後４８時間以内（例、６時間以内、１２時間以内、１８時間以内、２４時間以内、３０時間以内、３６時間以内又は４２時間以内）の、媒体中の複数のマイクロスフェアからの少なくとも１つのＡＰＩの約２％〜約３０％（例、約１０％〜約３０％、約１５％〜約３０％、約２％〜約１５％、約２％〜約１０％、約２０％〜約３０％、又は約１０％〜約２５％）の放出、及び約１４〜約１２０日間（例、約４５〜約６０日間、約３０〜約９０日間、又は約４５〜約７５日間）にわたる少なくとも１つのＡＰＩの放出を提供するために製剤化することができる。
【００３１】
本明細書に記載の種々の実施形態の注射用組成物の送達部位は、硬膜外腔（例、背部痛の治療のため）、液の充満した腔（例、網膜下部位を含む眼及び眼球部位）、結膜部位、事故により静脈内及び動脈内注射が行われる可能性のある部位、血液脳関門を通過する薬物の経鼻送達部位、髄腔内部位、消炎薬の送達が所望される神経の近くを含む筋肉内部位、椎間板内、中央脊柱管に沿った部位、椎間関節部位、足首、肘、腰、膝、肩、脊椎及び手関節を含む関節内スペース、経皮部位、口腔部位、皮下部位、鼻腔内部位、膣内部位、頬内部位、歯の部位、腫瘍内部位、筋肉内部位、静脈内部位又は頭部／頭蓋骨部位を含む。これらの部位は、ヒト被験者又は被験動物に存在し得る。
【００３２】
本明細書に記載の種々の実施形態の注射用組成物の送達のための他の部位は、大後頭神経、小後頭神経、第３後頭神経、大耳介神経、頚横神経、鎖骨上神経及び／又はこれらの神経のいずれかの枝を含む神経又は神経の近くの部位を含む。このような神経をターゲティングすることは、頭痛の治療に有用であり、一般に、限定するものではないが、片頭痛（前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、月経期片頭痛、急性片頭痛、非定型片頭痛、複雑片頭痛、片麻痺性片頭痛、変容片頭痛及び慢性連日性片頭痛）、反復性緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、鎮痛薬反跳性頭痛、反復発作性群発頭痛、慢性群発頭痛、急性群発頭痛、慢性発作性片側頭痛、持続性片側頭痛、外傷後頭痛、外傷後頚部痛、頭部又は顔面に関連する帯状疱疹後神経痛、骨粗鬆症に続発する脊椎骨折からの痛み、脊椎における関節炎痛、脳血管疾患及び脳卒中に関連する頭痛、血管障害による頭痛、筋骨格頚部痛、反射性交感神経性ジストロフィー、前頸部痛、舌痛、頸動脈痛、輪状軟骨痛、中耳病変による耳痛、胃痛、坐骨神経痛、上顎神経痛、咽頭痛、頚筋の筋肉痛、三叉神経痛、硬膜穿刺後頭痛、低髄液圧性頭痛、顎関節症、非定型顔面痛、毛様体神経痛、傍三叉神経痛、錐体神経痛、イーグル症候群、特発性頭蓋内圧亢進症、口腔顔面痛、頭部、頚部及び肩部の関与する筋・筋膜痛症候群、慢性片頭痛様神経痛、頚頭痛、傍三叉神経麻痺、翼口蓋神経痛、頚動脈痛、ヴィジアン神経痛、及びカウザルギー、てんかん（限定するものではないが全般発作及び部分てんかんを含む）、１つ以上の病状（限定するものではないがアテローム性動脈硬化症、動脈瘤、脳卒中及び脳出血を含む）から生じる脳血管疾患、１つ以上の病状（限定するものではないが多発性硬化症を含む）から生じる自己免疫疾患、１つ以上の病状（限定するものではないが睡眠時無呼吸及び睡眠時随伴症を含む）から生じる睡眠障害、１つ以上の病状（限定するものではないが消化管障害、すなわち限定するものではないが消化管運動障害、吐き気、嘔吐、下痢、慢性しゃっくり、胃食道逆流症及び胃酸分泌過剰を含む）から生じる自律神経障害、自律神経不全、流涙過剰、鼻汁過剰、ならびに心血管疾患（限定するものではないが、不整脈及び律動障害、高血圧、及び頚動脈洞疾患を含む）、１つ以上の病状（限定するものではないが攣縮性及び弛緩性膀胱を含む）から生じる膀胱障害、１つ以上の病状（限定するものではないが甲状腺機能亢進症及び甲状腺機能低下症を含む）から生じる異常な代謝状態、１つ以上の病状（限定するものではないが筋ジストロフィーならびに上気道及び顔面のけいれんを含む）から生じる筋肉系障害、１つ以上の病状（限定するものではないがうつ病、統合失調症、双極性障害、自閉症、人格障害及び強迫性障害を含む）から生じる精神神経障害、尿失禁及び大便失禁ならびに勃起障害又は他の性機能不全、を含む１つ以上の病状から生じる痛みを含む、片頭痛、群発頭痛、緊張性頭痛、慢性連日性頭痛、顔面痛ならびに他の内科的、精神医学的及び神経学的状態及び障害の治療に役立つことができる。
【００３３】
本明細書に記載の種々の実施形態の注射用組成物の他の送達部位は、三叉神経眼分枝、上顎分枝、下顎分枝、前頭枝、眼窩上神経、滑車上神経、眼窩下神経、涙腺神経、鼻毛様体神経、上歯槽神経、頬神経、舌神経、下歯槽神経、頤神経、耳介側頭神経、総腓骨神経、総足底趾神経、大腿神経、外側足底神経、内側足底神経、筋皮神経の腓骨交通枝、足底趾神経、後大腿皮神経、伏在神経、坐骨神経、腓腹神経及び脛骨神経を含む三叉感覚神経を含む神経又は神経の近くの部位を含む。
【００３４】
注射用組成物は、任意の適切かつ適正な容量を有することができる。種々の実施形態において、患者安全、コンプライアンス及び安楽のために、比較的低容量を有する注射用組成物を用いることが望ましい場合がある。そのために、いくつかの実施形態は、全量約５０ｍＬ未満（例、２０ｍＬ未満、１５ｍＬ未満、１０ｍＬ未満、５ｍＬ未満、約１ｍＬ未満、約１〜約２０ｍＬ、約１〜約１０ｍＬ、約１〜約５ｍＬ、又は約２〜約５ｍＬ）を有することができる注射用組成物に関する。さらなる特定の実施形態において、注射用組成物は全量約５ｍＬ未満を有することができる。いくつかの実施形態において、注射用組成物は媒体１ミリリットル当たり５００ｍｇまでのマイクロスフェア（例、約１ｍｇ〜約１００ｍｇのマイクロスフェア、約５ｍｇ〜約４００ｍｇのマイクロスフェア、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇのマイクロスフェア、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇのマイクロスフェア、又は約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇのマイクロスフェア）を有することができる。
【００３５】
いくつかの実施形態において、包装された乾燥マイクロスフェアは、マイクロスフェアがどのように（例、約０℃以下の温度で、約０℃〜約５℃の温度で、又は約２０℃〜約４０℃の温度で）保存されるかにかかわらず、１年以上、２年以上、３年以上、４年以上、５年以上、約１年〜約５年、約１年〜約２年、又は約１年〜約３年の貯蔵寿命を有することができる。
【００３６】
本明細書に記載の種々の実施形態の注射用組成物は、少なくとも１つの活性医薬成分（ＡＰＩ）とポリマーとを含むマイクロスフェアを含む。いくつかの実施形態において、ＡＰＩは、実質的にポリマー中に分散されている。いくつかの実施形態において、マイクロスフェアは固体マイクロスフェアであり、中空コアを有さない。他の実施形態において、マイクロスフェアは、ＡＰＩがマイクロスフェアのコアを形成し、ポリマーがＡＰＩを実質的に覆っているシェルを形成する、コアシェル構造である。
【００３７】
本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアに含まれるポリマーは、任意の適切な生分解性ポリマーであり得る。ポリマーの非限定的な例は、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ：ｐｏｌｙ（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ））、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ：ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｖｉｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ：ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ））、ポリ（Ｌ‐乳酸）（ＰＬＬＡ：ｐｏｌｙ（Ｌ‐ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ））、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ：ｐｏｌｙ（ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ））、ポリ（乳酸‐ｃｏ‐グリコール酸）（ＰＬＧＡ：ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ‐ｃｏ‐ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ））、ＰＬＧＡ‐ポリ（エチレングリコール）ブロック共重合体、ポリ（Ｌ‐乳酸‐ｌ‐グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ：ｐｏｌｙ（Ｌ‐ｌａｃｔｉｃ‐ｌ‐ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ））、ポリ（Ｄ，Ｌ‐ラクチド）（ＰＤＬＡ：ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ‐ｌａｃｔｉｄｅ））、ポリ（Ｄ，Ｌ‐ラクチド‐ｃｏ‐カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ‐ラクチド‐ｃｏ‐カプロラクトン‐ｃｏ‐グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ‐ラクチド‐ｃｏ‐ＰＥＯ‐ｃｏ‐Ｄ，Ｌ‐ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ‐ラクチド‐ｃｏ‐ＰＰＯ‐ｃｏ‐Ｄ，Ｌ‐ラクチド）、ポリヒドロキシルアルカノエート、ポリ（ヒドロキシブチレート）（Ｐ４ＨＢ）、ポリ‐Ｌ‐リジン（ＰＬＬ：ｐｏｌｙ‐Ｌ‐ｌｙｓｉｎｅ）、ポリ‐Ｌ‐グルタミン酸、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリカーボネート、ポリリン酸、ポリホスホエステル、ポリホスファジン、ポリジオキサゾン、ポリウレタン、誘導体化セルロース（アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど）、ポリビニルアルコール、ポリアミノ酸、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（レブリン酸）及び前述のポリマーの１つ以上の組み合わせ、又は前述のポリマーの２つ以上のブロック共重合体を含む。
【００３８】
いくつかの実施形態において（例、３０日を超える徐放性製剤に関して）、ポリマーはＰＬＧＡである。いくつかの実施形態において、ＰＬＧＡポリマー中の乳酸／グリコール酸比は、約５０：５０〜約９９：１（例、約７５：２５〜約９０：１０、約７０：３０〜約９０：約１０、又は約８０：２０〜約９０：１０、約８５：１５〜約７５：２５、約８５：１５、又は約７５：２５）である。いくつかの実施形態において、ＰＬＧＡは、約２０ｋＤａ〜約１０００ｋＤａ（例、約５０ｋＤａ〜約５００ｋＤａ、約１００ｋＤａ〜約３００ｋＤａ、又は約１５０ｋＤａ〜約２５０ｋＤａ）の重量平均分子量（Ｍｗ）を有することができる。いくつかの実施形態において、ＰＬＧＡは３以下、２．５以下、２以下、さらには約１．８以下の多分散指数を有することができる。いくつかの実施形態において、ポリマーは、約２５℃〜約６５℃、約３０℃〜約５５℃、又は約３５℃〜約５０℃のガラス転移温度を有する。
【００３９】
いくつかの実施形態において、ポリマーはＰＬＡである。いくつかの実施形態において、ＰＬＡは、約２０ｋＤａ〜約１０００ｋＤａ（例、約４０ｋＤａ〜約５００ｋＤａ、約６０ｋＤａ〜約３００ｋＤａ、又は約８０ｋＤａ〜約２５０ｋＤａ）の重量平均分子量（Ｍｗ）を有することができる。いくつかの実施形態において、ＰＬＡは３以下、２．５以下、２以下、さらには約１．８以下の多分散指数を有することができる。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本明細書に列記される生分解性ポリマーの三元ブロック共重合体を含む多元ブロック共重合体も本明細書で企図される。
いくつかの実施形態において、ポリマーはＰＬＡ／ＰＬＧＡブロック共重合体である。いくつかの実施形態において、ＰＬＡ／ＰＬＧＡブロック共重合体は、約１０ｋＤａ〜約３００ｋＤａ、約２０ｋＤａ〜約２００ｋＤａ、又は約４０ｋＤａ〜約１００ｋＤａの重量平均分子量（Ｍｗ）を有することができる。いくつかの実施形態において、ＰＬＡ／ＰＬＧＡブロック共重合体は３以下、２．５以下、２以下、さらには約１．８以下の多分散指数を有することができる。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の２つ以上のポリマーのブレンドも企図される。例えば、約１５：８５、２５：７５、５０：５０などを含む一連の比率でＰＬＡがＰＬＧＡと混合されるか又はＰＬＧＡがＰＬＡと混合される、ＰＬＡとＰＬＧＡとの混合物が企図される。例えば、約１５：８５、２５：７５、５０：５０などを含む一連の比率でＰＣＬがＰＬＧＡと混合されるか又はＰＬＧＡがＰＬＡと混合される、ＰＣＬとＰＬＧＡとの混合物が企図される。
【００４２】
いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、本明細書において、放出及び分解特性の特定のチューニングを可能にするリストからの１つ以上の生分解性ポリマーを含む。生分解性ポリマーは、末端がカルボン酸末端であるか、又はエステル（例、メチル、エチル、プロピル及びブチルエステルなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルエステル、ベンジル及びナフチルメチルエステルなどの（Ｃ６‐Ｃ１４）アリール‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルエステル、ならびにそれらの組み合わせ）として末端が部分的に又はさらには完全にキャップされたキャップポリマーである、キャップされないポリマーを含む任意の形態であり得る。いくつかの実施形態において、キャップの（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル部分及び（Ｃ６‐Ｃ１４）アリール部分又はそのいずれかは、Ｒ１及びＲ２がＨ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ６‐Ｃ１４）アリール及び（Ｃ６‐Ｃ１４）アリール‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基から独立して選択される、‐ＮＲ１Ｒ２基などの１つ又は複数の基で置換されることができる。）。他の実施形態において、キャップの（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル部分及び（Ｃ６‐Ｃ１４）アリール部分又はそのいずれかは、Ｒ１がＨ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ６‐Ｃ１４）アリール及び（Ｃ６‐Ｃ１４）アリール‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基から選択される、‐ＯＲ１基などの１つ以上の基で置換されることができる。
【００４３】
いくつかの実施形態において、ポリマーは両親媒性ブロック共重合体を含むことができる。さらなる特定の実施形態において、ポリマーは、乳酸とグリコール酸との共重合体（例、ＰＬＧＡ）を含むことができる。さらなる特定の実施形態において、ポリマーは、ＰＬＧＡ‐ｂｌｏｃｋ‐ＰＥＧ及びＰＬＧＡのうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００４４】
いくつかの実施形態において、マイクロスフェアの表面は親水性であり得る（例、マイクロスフェアはＰＬＧＡコア及びＰＬＧＡ‐ｂｌｏｃｋ‐ＰＥＧ表面を含むことができる）。このような実施形態において、液体担体媒体は親水性であり得る。マイクロスフェアの表面が親水性であり、液体担体媒体が親水性であるいくつかの実施形態において、得られた注射用組成物は、脂肪組織、硬膜外腔などの生体組織への注射薬のために構成されることができる。
【００４５】
特定の実施形態において、ＰＬＧＡ‐ｂｌｏｃｋ‐ＰＥＧ表面は、ポリ（Ｄ，Ｌ‐ラクチド‐ｃｏ‐グリコリド）‐ｃｏ‐ポリエチレングリコールであり得る（例、乳酸対グリコール酸比は約５０：５０〜約９５：５であるか、又は乳酸対グリコール酸比は約８５：１５である）。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本明細書において、ＰＥＧブロックが約５００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａ（例、約１，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａ、又は約２，０００Ｄａ〜約１０，０００Ｄａ）の分子量を有することができる、ＰＬＧＡとＰＥＧとのブロック共重合体が企図される。任意の特定の理論に縛られることを望むものではないが、本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアの製造のためにＰＥＧ含有ブロック共重合体が用いられる場合、ＰＥＧ含有ブロックはマイクロスフェアの表面の方へ移動する傾向を有し、これによってこのようなマイクロスフェアの表面が、比較的、より親水性になると考えられる。
【００４７】
あるいは、いくつかの実施形態において、マイクロスフェアの表面は疎水性であり得る。このような実施形態において、液体担体媒体は疎水性であり得、また、ポリマーはＰＬＧＡを含むことができる。さらに、マイクロスフェアの表面が疎水性であり液体担体媒体が疎水性であるいくつかの実施形態において、注射用組成物は、関節、関節の滑膜腔、神経、眼、又は周辺組織、眼もしくは周辺組織の硝子体などの生体組織への注射薬のために構成されることができる。
【００４８】
マイクロスフェアは活性医薬成分及びポリマーを含む。マイクロスフェアのコアは、比較的水溶性の低いＡＰＩ（例、酢酸デキサメタゾン）、及びポリ（ラクチド‐ｃｏ‐グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含むことができ、マイクロスフェアの表面は第２ポリマー（例、ＰＥＧブロックがマイクロスフェアの表面に対して遠位であり得るＰＬＧＡ‐ｃｏ‐ポリエチレングリコールブロック共重合体）を含むことができる。
【００４９】
いくつかの実施形態において、マイクロスフェアの表面は、媒体に可溶性な特定の量のＡＰＩを含むこともでき、その量は、薬物のバースト放出を調節するために最適化されたものであってもよい。最初に薬物のボーラス投与を行い、次いで、制御された速度でマイクロスフェアからＡＰＩを時間の経過とともに持続放出させることが望まれる場合がある。米国特許第７７５８７７８号明細書（参照により、本明細書に完全に記載されているかのように組み込まれる）は、薬学的に活性な薬剤を含むマイクロスフェア製剤の製造方法を記載している。
【００５０】
マイクロスフェアの表面は、表面が送達媒体に可溶性又は混和性であるか、又は標的の生理学的注射部位に不溶性又は不混和性であるように、官能基化によって選択又は改質されることができる。一般に、医薬又は薬剤を含むとともに粒子の表面改質を有するマイクロスフェアは、当技術分野で公知の方法によって製造することができる。例えば、米国特許出願公開第２００３／００９９６８２号明細書及び米国特許第６４９７７２９号明細書（参照により、いずれも本明細書に完全に記載されているかのように組み込まれる）を参照のこと。当技術分野で公知の他の適切な合成方法を用いることができる。
【００５１】
マイクロスフェアの表面の官能基化による選択及び改質又は選択もしくは改質によって、安定で均一な注射懸濁液を提供することができ、マイクロスフェアの沈殿又は沈降を最小限にすることができ、注射液を投与するときのパフォーマンスを改善することができ、ならびに／又は医師が確実に薬剤の有効量を投与することができる。同時に、本明細書に記載のように、注射液又は懸濁液と標的生理学的注射部位間の不混和性は、マイクロスフェアの、注射部位であって注射媒体内ではない部位に集塊を形成する能力を提供することができる。
【００５２】
いくつかの実施形態において、マイクロスフェア表面は、実質的に極性の、水混和性の、又は水可溶性の物質を含むことができる。別の実施形態において、マイクロスフェア表面は、実質的に非極性の、水不混和性の、又は水不溶性の物質を含む。
【００５３】
一般に、理論に縛られることを望むものではないが、懸濁させたマイクロスフェアを含有する担体媒体（例、水相）が、懸濁液又は溶液自体と実質的に異なる親水性又は疎水性を有する生物環境に注入されるとき、媒体は環境に対して分離相を形成すると考えられる。いくつかの実施形態において、マイクロスフェア及び媒体はデポ剤を形成する。媒体は時間の経過とともに身体に吸収されるが、マイクロスフェアは実質的に注射部位で局所にとどまる。最終的に、媒体は実質的に身体に吸収され、マイクロスフェアの限局性の集塊になった濃縮物が、注射部位又は実質的にその付近に残される。マイクロスフェアが時間の経過とともに分解されるにつれて、かつ拡散プロセスによっても、その中に含まれるＡＰＩは、解剖学的周辺に放出され、ＡＰＩの局所送達を提供することができる。
【００５４】
当分野で説明されているように、意図しない解剖学的構造へのマイクロスフェアの誤射は患者に重篤な健康リスクを引き起こす可能性がある。動脈への微粒子物質の注射は、動脈、細動脈又は毛細血管の遮断又は閉塞をもたらし、遮断された脈管系により供給される血液に依存している組織に損傷をもたらす可能性がある。これは特に、約１０μｍを超えるサイズ寸法を有する生分解性マイクロスフェアに当てはまる。なぜなら、これらのマイクロスフェアは毛細血管床を容易には通過できないからである。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアは、約１０μｍを超えない寸法（例、約０．１ｍ〜約１０μｍ、約０．２５μｍ〜約９μｍ、約０．５μｍ〜約８μｍ、又は約１μｍ〜約７μｍを超えない寸法）を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアはマルバーンモフォロギＧ３（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ  Ｇ３）装置を用いて測定するときに約０．５〜約１、約０．８〜約０．９９、約０．８５〜約１、又は約０．９０〜約０．９９の真円度値を有するように、実質的に球形である。いくつかの実施形態において、マイクロスフェアは、約０．９０〜約１．０（例、約０．９３〜約０．９９、約０．９５〜約０．９９、約０．９０〜約０．９９、又は約０．９５〜約１．０）のＤ９０［ｎｕｍ］真円度値を有することができる。いくつかの実施形態において、マイクロスフェアは、約０．５〜約１．０（例、約０．８〜約０．９９、約０．８〜約１、約０．８５〜約１、又は約０．９０〜約０．９９）のＤ９０［ｎｕｍ］真円度値を有することができる。
【００５５】
本明細書で用いられるマイクロスフェアは、適切かつ適正な寸法を有する。いくつかの例において、マイクロスフェアは、楕円形、球形、長円形、管状などであり得る。マイクロスフェアは、形状に加えて、適切なサイズを有する。さらに、マイクロスフェアは、「Ｄ値」で定量化することができる粒径分布を有する。本明細書において、用語「Ｄ５０」とは、５０パーセンタイル値の数又は量に基づく中央粒径であり、粒子集団の数又は量の５０％がそれよりも下で見出される直径のことを言う。Ｄ１０（１０％）、Ｄ９０（９０％）、Ｄ９９及びＤ１００（１００％）などの他の百分率も一般的に用いられる。本明細書において、用語「Ｄ９９」とは、９９パーセンタイル値の数又は量のいずれかに基づく中央粒径であり、粒子集団の数又は量の９９％がそれよりも下で見出される直径のことをいう。数又は量の測定値は、数については［ｎｕｍ］で、量については［ｖｏｌ］で表される。
【００５６】
本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアは、約５μｍ未満のＤ５０［ｎｕｍ］粒径（例、約１μｍ〜約５μｍ、約１．５〜約４μｍ、約１．７５〜約３．５μｍ、又は約２〜約３μｍのＤ５０［ｎｕｍ］粒径）を有することができる。他の実施形態において、マイクロスフェアは、約９μｍ未満のＤ９０［ｎｕｍ］粒径（例、約２μｍ〜約９μｍ、約３μｍ〜約７μｍ、又は約３．５μｍ〜約６μｍのＤ９０［ｎｕｍ］粒径）を有することができる。さらに他の実施形態において、マイクロスフェアは、約１０μｍ未満のＤ９９［ｎｕｍ］粒径（例、約３μｍ〜約１０μｍ、約４μｍ〜約９μｍ、約４．５〜約８μｍ、又は約５μｍ〜約７μｍのＤ９９［ｎｕｍ］粒径）を有することができる。他の実施形態において、マイクロスフェアは、約１５μｍ未満のＤ１００［ｎｕｍ］粒径（例、約３μｍ〜約１２μｍ、約４μｍ〜約１１μｍ、又は約５μｍ〜約１０μｍのＤ１００［ｎｕｍ］粒径）を有する。
【００５７】
粒径及び粒径分布は、例えば米国特許第９４２３３３５号明細書（参照により、本明細書に完全に記載されているかのように組み込まれる）に記載されている単一粒子光学測定法（ＳＰＯＳ：ｓｉｎｇｌｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｓｉｚｉｎｇ）によって測定することができる。ＳＥＭ、顕微鏡検査、光散乱、レーザー回折、コールターカウンタ（電気ゾーン感知）、及びデジタル画像解析を含む、粒径と粒径分布とを測定するための他の方法も用いることができる。
【００５８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアは低多孔性である。多孔性のレベルは、ある場合にはＳＥＭを用いて測定することができる。任意の特定の理論に縛られることを望むものではないが、低多孔性マイクロスフェアは有益であり得ると考えられる。なぜなら、このようなマイクロスフェアは、他の特徴の中でもとりわけ、その中に含まれるＡＰＩの制御されたバースト及び持続放出を示すことができるからである。
【００５９】
本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアは密度を有する。いくつかの実施形態において、密度は、約０．５〜約２ｇ／ｃｃ３（例、約０．５〜約１．５ｇ／ｃｃ３、約０．７５ｇ／ｃｃ３〜約１．５ｇ／ｃｃ３、及び約１．０ｇ／ｃｃ３〜約１．５ｇ／ｃｃ３）である。
【００６０】
一般に、本明細書に記載の医薬組成物及び方法は、下流の動脈、細動脈及び毛細血管の閉塞が、限定するものではないが、医師が血管組織に医薬組成物を誤射する場合の梗塞を含む重篤な否定的結果が生じる場合もある、血管組織中及びその周囲に注射することが適切であるマイクロスフェアを含む。本利点は、少なくとも一部分において、たとえマイクロスフェアが誤って血液供給中に導入された場合であっても、閉塞を引き起こすことなくそれらが毛細血管床を通過することができる、マイクロスフェアのサイズによって提供される。例えば、米国特許出願公開第２００１／００１２５２２号明細書（参照により、本明細書に完全に記載されているかのように組み込まれる）を参照のこと。このように、標的注射部位（例、硬膜外腔）外部又は硬膜外腔を通過する動脈への誤射によって引き起こされる脊髄梗塞のリスクを低減させることができる。
【００６１】
いくつかの実施形態において、マイクロスフェアは生分解性である。追加の実施形態において、マイクロスフェアは生体内分解性である。追加の実施形態において、マイクロスフェアは生体適合性である。
【００６２】
本明細書に記載の種々の実施形態の注射用組成物がなお流動性であり注射可能である限りは、マイクロスフェアは、本明細書に記載の種々の実施形態の注射用組成物中に任意の適切かつ適正な濃度で存在させることができる。しかしながら、固形物が特定の濃度に達したとき、特定の組成物は最終的には注射可能ではなくなることが理解されるべきである。特定の実施形態において、マイクロスフェアは、媒体中約１ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ（例、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、又は約１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在させることができる。
【００６３】
得られた注射用組成物が、本明細書で一般的に説明されているように、製品の製造、輸送及び貯蔵に関連する長期間にわたる化学的及び物理的安定性はもちろん、必要な生物活性も保持するという条件で、任意の適切な活性医薬成分（ＡＰＩ）又は２つ以上のＡＰＩの組み合わせを、本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアに組み込むことができる。いくつかの実施形態において、注射用組成物は、注射用組成物に含まれ、かつマイクロスフェアに含まれるＡＰＩと同一又は異なることもあり得るさらなるＡＰＩ（例、リドカイン、ロピバカイン、メピバカイン、コカイン、プロカイン及びリドカインなどの局所麻酔薬）を含むことができる。
【００６４】
異なるＡＰＩを含む、注射用組成物中のマイクロスフェアの組み合わせも本明細書で企図される。したがって、例えば、２つのＡＰＩが同時に、同じ部位に、しかし異なるマイクロスフェアで送達されることができるように、１つのＡＰＩ（例、デキサメタゾン）を含み、第２（第３又は第４以上）の複数のマイクロスフェアを含む複数のマイクロスフェアは、第２ＡＰＩ（ブピバカイン）を含むことができる。
【００６５】
マイクロスフェアに組み込まれてマイクロスフェアではなく（例、媒体に溶解されて）注射用組成物に組み込まれる適切なＡＰＩ、又は、マイクロスフェアに組み込まれるかもしくはマイクロスフェアではなく（例、媒体に溶解されて）注射用組成物に組み込まれる適切なＡＰＩは、例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（第１４版）とＵＳＰ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（２０１１年）とに開示されている。特定のＡＰＩ又はＡＰＩの種類の選択は、一般的には、特に、治療される基礎疾患又は障害によって異なる。本明細書で企図されるＡＰＩの一般的な種類の例は、背部痛（例、腰部、背側、腹側、胸部及び／又は頚部）の治療（例、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン及びモルヒネなどのオピオイド）、硬膜外注射、局所神経ブロック療法、強直性脊椎炎の治療（例、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールとの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナブメトンナトリウム、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、ＣＯＸ‐２選択的阻害薬（セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ及び／又はエトリコキシブなど）を含む非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ：ｎｏｎ‐ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ‐ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ）、ならびに、スルファサラジン、メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、コルチコステロイド（例、トリアムシノロン及びそのエステル、メチルプレドニゾロン及びそのエステル、デキサメタゾン及びそのエステル、ベタメタゾン及びそのエステル、コルチバゾール及び関連化合物、ジフルプレドナートならびにコルチゾン）、アバタセプトアダリムマブ、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、トシリズマブ及びトファシチニブを含む疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ：ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｎｔｉ‐ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ））、炎症の治療（例、ＮＳＡＩＤｓ）、てんかん、神経因性疼痛、顔面潮紅又はむずむず脚症候群の治療（例、ガバペンチン）、多発性硬化症の治療（例、グラチラマー酢酸塩）、創傷治癒促進（例、フェニトイン、ミソプロストール及びメトロニダゾール）、脳及び脳脊髄液の血管攣縮の治療（例、カルシウムチャネル遮断薬（ニモジピン、ニカルジピン及びベルマピルなど）、Ｒｈｏキナーゼ阻害薬（ファスジルなど）、スタチン、ホルモン（エリスロポエチン及びエストロゲンなど）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（ミルリノン、パパベリン及びシロスタゾールなど）、エンドセリン‐１アンタゴニスト（クラゾセンタン及びヘパリンなど）、重症筋無力症の治療（アザチオプリン及びミコフェノレートなど）、関節痛の治療、痛風の治療（アロプリノール及びフェブキソスタットを含むキサンチンオキシダーゼ阻害薬など）、関節リウマチの治療（ＮＳＡｌＤｓ、ＤＭＡＲＤｓ及びコルチコステロイドなど）、三叉神経痛の治療（カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリジン及びフェニト���ンを含む抗てんかん薬、バクロフェンを含む鎮痙薬、ならびにオナボツリヌムトキシンＡなど）、片頭痛又は群発頭痛の治療（例、アルモトリプタン、アルペロプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アテノロール、クロニジン、コデイン、コプロキサモール、シプロヘプタジン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、ドキセピン、エルゴタミン、エレトリプタン、フルオキセチン、フロバトリプタン、イソメテプテン、リドカイン、リシノプリル、リスリド、ロキサピン、メチセルギド、メトクロプラミド、メトプロロール、ナドロール、ナラトリプタン、ノルトリプチリン、オキシコドン、パロキセチン、ピゾチフェン、ピゾチリン、プロクロルペラジンプロパノロール、プロポキシフェン、プロトリプチリン、リザトリプタン、セルトラリン、スマトリプタン、チモロール、トルフェナミン酸、トラマドール、ベラパミル、ゾルミトリプタン及び非ステロイド系抗炎症薬）、ならびに頭痛の治療（アスピリン、パラセタモル、ナプロキセン及びイブプロフェンなど）に用いられるＡＰＩを含む。
【００６６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアは、１つ以上のコルチコステロイドを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアは、２つのコルチコステロイドを含む。いくつかの例において、２つのコルチコステロイドは、マイクロスフェアから周辺組織への異なる拡散速度を有する。
【００６７】
他の実施形態において、本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアは、ガバペンチンなどの神経因性疼痛の治療に用いられるＡＰＩと組み合わせてコルチコステロイドを含む。いくつかの実施形態において、神経因性疼痛の治療に用いられるＡＰＩは、注射用組成物の異なる成分として、マイクロスフェア及び注射用組成物のうちの少なくとも１つに含まれることができる。
【００６８】
本明細書で企図されるＡＰＩは、プロドラッグ、水和物、クラスレート又は溶媒和物を含む任意の適切な形態にすることができる。
用いることができるＡＰＩの１つの特定の種類は、抗炎症剤、例えば合成グルココルチコイドステロイドを含む。合成グルココルチコイドステロイドの範囲内では、用いることができる特定のＡＰＩは、デキサメタゾン及びそのエステル（例、酢酸デキサメタゾン、これは９α‐フルオロ‐１１β，１７α，２１‐トリヒドロキシ‐１６α‐メチルプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン２１‐アセタートとしても知られる）である。
【００６９】
用いることができる他のＡＰＩは、ベタメタゾン及びそのエステルなどのコルチコステロイド（例、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、及びジフルプレドナートなどのポリフッ素化コルチコステロイド）を含む。
【００７０】
抗炎症剤としての酢酸デキサメタゾンの使用は、特定の実施形態において有利になり得る。酢酸デキサメタゾンは比較的低水溶性であり、これは、本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアからの持続性薬物送達を容易にする。さらに、この薬物は、神経組織の水分含有量を減少させない比較的強力なコルチコステロイドであることが示されている。
【００７１】
デキサメタゾン及びそのエステル（すなわち酢酸デキサメタゾン）は他の多くのコルチコステロイドよりも高い抗炎症効力を有しており、これによって、患者を治療するために必要な投与回数又は投与濃度を減少させてもよい。酢酸デキサメタゾンも低水溶性（＜０．１５ｍｇ／ｍＬ）を有し、これは、持続放出剤形の製剤に好ましい場合がある。拡散及びポリマー分解が、生分解性マイクロスフェアからの薬物放出の２つの主なメカニズムであるため、より低い水溶性を有する薬剤は、高い水溶性を有する他の薬剤と比較して、マイクロスフェアからより遅い速度で溶出してもよい。さらに、酢酸デキサメタゾンは、組織の水分含有量を減少させることなく脳内で抗炎症効果を発揮することが示されている。例えば、Ｈ．Ｊａｍｅｓ（Ｈ．ジェームズ）、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｏｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｗａｔｅｒ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｅｄｅｍａ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、１９７８年、第９巻、ｐ．６５３〜６５７を参照のこと。したがって、特定の実施形態において、腰痛の治療のために酢酸デキサメタゾンを選択して、標的神経根の水分含有量の減少を避けることが有利になり得る。
【００７２】
任意の特定の理論に縛られることを望むものではないが、他のＡＰＩと組み合わせたコルチコステロイドの使用は、本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアの存在に対する異物反応又は炎症反応をコルチコステロイドが減少させることができるため有利になり得る。
【００７３】
ＡＰＩの選択は、一部分において、治療される基礎疾患又は障害によって異なる。抗炎症剤がＡＰＩ、例えば、酢酸デキサメタゾンなどの合成グルココルチコイドステロイドである特定の実施形態において、治療される疾患又は障害は、痛み、慢性疼痛、軽度の痛み、中等度の痛み、激痛、急性疼痛、神経因性疼痛、腰痛、坐骨神経痛、神経根症、腰椎神経根症及び腰仙部神経根症のうちの少なくとも１つを含むことができる。いくつかの実施形態において、ＡＰＩは、腰椎間孔硬膜外注射を目的とし、腰椎神経根症（放散痛）の治療に適応される、徐放性マイクロスフェアに含まれる酢酸デキサメタゾンである。マイクロスフェアは、媒体中のマイクロサスペンジョンで投与される。
【００７４】
他の実施形態において、例えば、ＡＰＩは、眼への水晶体内注射によって投与されることができる。このような投与に関しては、組成物は、例えば黄斑変性又は糖尿病性黄斑浮腫を治療するために用いることができる。このような疾患又は障害の治療に適したＡＰＩは、例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（第１４版）とＵＳＰ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（２０１１年）とに開示されている。例えば、糖尿病性黄斑浮腫を治療するために、眼への水晶体内注射によって組成物が用いられる実施形態において、ＡＰＩは酢酸デキサメタゾンを含むことができる。
【００７５】
ＡＰＩは、任意の適切かつ適正な量で注射用組成物中に存在させることができる。例えば、得られた注射用組成物が、製品の製造、輸送及び貯蔵に関連する長期間にわたる化学的及び物理的安定性はもちろん、必要な生物活性も保持するような量で、ＡＰＩを注射用組成物中に存在させることができる。
【００７６】
特定の実施形態において、注射用組成物の総量に対してＡＰＩの存在量を最大化又は増加させることが望ましい場合がある。このような実施形態において、患者安全、コンプライアンス及び安楽のために、比較的低容量を有する注射用組成物を用いることが望ましい場合がある。
【００７７】
このように、特定の実施形態において、活性医薬成分は、ポリマーの約５０重量％までの量（例、ポリマーの約５重量％〜約５０重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約３５重量％、又は約２０重量％〜約４０重量％）で存在させることができる。ＡＰＩを含むポリマーは、本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアを製造するために用いられる。いくつかの実施形態において、マイクロスフェアは、高いＡＰＩ負荷を有し、制御されたバースト及び持続放出をなおも示すマイクロスフェアを得るために、このようなポリマーから製造することができる。さらなる特定の実施形態において、活性医薬成分は、ポリマーの約４０重量％までの量で存在させることができる。特定の代替実施形態において、活性医薬成分は、ポリマーの少なくとも約１０重量％の量で存在させることができる。さらなる特定の実施形態において、活性医薬成分は、ポリマーの少なくとも約２０重量％の量で存在させることができる。特定の代替実施形態において、活性医薬成分は、ポリマーの約２０〜約３５重量％の量、又はポリマーの約２０〜約４０重量％の量で存在させることができる。
【００７８】
いくつかの実施形態において、活性医薬成分は、複数のマイクロスフェアの約５０重量％まで（例、複数のマイクロスフェアの約５重量％〜約５０重量％、約１０重量％〜約４０重量％、又は約１５重量％〜約３０重量％）の量で存在させることができ、重量パーセントは、複数のマイクロスフェアにおけるマイクロスフェアの表面に存在させることができる凍結保護剤又は他の物質の存在を考慮して調整される。
【００７９】
注射用組成物に用いられるＡＰＩの特定の量（質量単位で測定される）は、一般的には、例えば送達される組成物の量によって決まる。送達される組成物の量は、一般的には、例えば、患者の体格、体重、年齢及び健康状態、治療される疾患又は障害、投与の位置又は部位、薬物放出の期間、ＡＰＩの効力、ならびに用いられる特定のＡＰＩによって決まる。
【００８０】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の方法のうちの任意のものによって患者を治療するための、撹拌槽、用具及び注射装置を含むすべての望ましいツール、溶液、化合物を含むキットに関する。一実施形態において、キットは、本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアを含む。マイクロスフェアは、シリンジ、バイアル（例、バイアルはセプタムシール及びクリンプシールのうちの少なくとも一方を含むことができ、かつ、バイアルは任意選択で窒素雰囲気又は乾燥空気などの不活性雰囲気を含むことができる）、又はポーチ（例、水分バリアを含むポーチ。ポーチは任意選択で窒素雰囲気又は乾燥空気などの不活性雰囲気を含むことができる）などの適切な（例、実質的に遮水性の）容器中に乾燥粉末として滅菌包装することができる。キットは乾燥剤を含むこともできる。乾燥剤は、ポーチ内に含むことも、又は、ポーチ材料の層に組み込むこともできる。いくつかの実施形態において、マイクロスフェアは、凍結された媒体中に滅菌包装することができる。前述のように、媒体は、流動性の生体吸収性ポリマー、食塩水、滅菌水、リンゲル液及び生理食塩液などの流動性媒体（例、液体媒体）を含む、任意の適切な媒体であり得る。媒体の例は、限定するものではないが、塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）（０．９％）、リンゲル注射液（ＵＳＰ）、乳酸リンゲル注射液（ＵＳＰ）、乳酸ナトリウム注射液（ＵＳＰ）、デキストロース注射液（ＵＳＰ）（５％又は１０％）、静菌性注射用水（ＵＳＰ）、及び注射用滅菌水（ＵＳＰ）を含む。いくつかの例において、マイクロスフェアは、水に懸濁し、シリンジなどの容器に事前充填し、凍結することができる。
【００８１】
キットは、例えばシリンジなどに装着されたものなど、少なくとも１つの静的混合器を含むことができる。いくつかの実施形態において、使用者は、マイクロスフェアを送達するための静的混合器を用意する。
【００８２】
キットは、本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアが媒体で再構成されるときに生じうる任意のマイクロスフェア凝塊形成を脱凝集させるのに特に役立つビーズを含むこともできる。いくつかの実施形態において、マイクロスフェアが注射部位に選択的に送達され、その一方でビーズが注射装置（例、シリンジ）内にとどまるように、ビーズは、マイクロスフェアより十分に大きい。例えば、ビーズは、約１ｍｍである少なくとも１つの寸法を有することができる。ビーズは、球形及び楕円形の形状を含む任意の適切な形状であり得る。ビーズは、任意の適切なテクスチャを有することもできる。例えば、ビーズは、滑らかなテクスチャ及び粗いテクスチャのうちの少なくとも一方を有することができる。ビーズは、ガラス、セラミック、金属（例、ステンレススチール）、ポリマー（例、ｅＰＴＦＥ又はポリプロピレン）、及び複合材料を含む任意の適切な材料で製造されることもできる。ビーズは、キット中の、本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアとは別の容器に含むことも、同じ容器に含むこともでき、又は、ポイントオブケアにおいて適切なサイズ、形状、テクスチャ及び／もしくは材料のビーズを使用者が用意することもできる。
【００８３】
キットは、滅菌水もしくは滅菌食塩水（例、標的注射部位が実質的に疎水性又は親油性の場合）、又は非水性媒体（例、本明細書に記載の疎水性液体媒体）を含む他の適切な媒体などの、本明細書に記載の注射媒体を含むこともできる。投与前に、マイクロスフェアを注射媒体に添加して懸濁液を形成し、均一性を最大化するためにかき混ぜる（例、撹拌、振盪又はボルテックスする）ことができる。いくつかの実施形態において、マイクロスフェアは、非水性媒体（例、本明細書に記載の疎水性液体媒体）などの媒体中に懸濁させてキットに入れることができる。
【００８４】
キットはさらに、皮下注射針又は他の送達デバイス（カニューレ、カテーテル又は他の適切な管など）を含むことができる。キットはさらに、医師のための使用説明書、用量表及び他の適切な情報を含むことができる。
【００８５】
キットは、１つ以上のさらなるＡＰＩ（例、局所麻酔薬）を、本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアと同じ容器中に含むこともでき、又は、マイクロスフェアの投与（例、注射）時にＡＰＩのボーラス投与を提供するために別の容器内のＡＰＩをマイクロスフェア及び媒体と混合することができるように、別の容器中に含むこともできる。他の実施形態において、使用者は、ポイントオブケアにおいて、本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアと混合することができる１つ以上のさらなるＡＰＩを用意することができる。一具体例において、キットは、酢酸デキサメタゾンを含むＰＬＧＡマイクロスフェアと、リン酸デキサメタゾンナトリウムを含む粉末とを含む。ＰＬＧＡマイクロスフェア及び粉末は、いくつかの実施形態において、ＰＬＧＡマイクロスフェアを懸濁させて粉末を溶解するための適切な媒体（例、滅菌食塩水又は水）で再構成される。
【００８６】
キットは、複数の容器の内容物を再構成するための指示及び得られた組成物（例、注射用組成物）の投与のための指示のうちの少なくとも一方を提供するための、使用説明書又は印刷されたインディシアムを含む。例えば、印刷されたインディシアムについての使用説明書は、脂肪組織、硬膜外組織、及び標的とする神経部位又はその付近のうちの少なくとも１つを含む生体組織への注射について教えることができる。
【００８７】
本明細書に記載のマイクロスフェアは、例えばシールされた乾燥容器中の凍結乾燥粉末として、保存することができる。注射の前に粒子を注射媒体と混合し、得られた懸濁液のアリコートを採取して患者に注射することができる。典型的な設定において、皮下注射のために針に懸濁液を採取することによってこの手順を行うことができる。しかしながら、望まれる注射に懸濁液を送達するための他の方法を用いることができる。一実施形態において、２２ゲージ、８．８９センチメートル（３．５インチ）クインケ脊椎針を用いることができる。他の実施形態において、テューイ針を用いることができる。他の方法は当業者に明らかであろうし、それらは、意図される注射部位によって決まる。例えば、Ｃｏｈｅｎ（コーエン）ら、「Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ‐ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ‐ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｄｏｓｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ａｎｄ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｆｏｒａｍｉｎａｉ  Ｅｐｉｄｕｒａｌ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｃｉａｔｉｃａ」、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、２００９年、第１１０巻、ｐ．１１１６〜１１２６（参照によってそれが本明細書に完全に記載されているかのように組み込まれる）を参照のこと。
【００８８】
既存のマイクロスフェア製剤の問題点の１つは、送達媒体中のマイクロスフェアの沈降であり、それは患者への投薬に影響を及ぼし得る。均一ではあるが不安定な生分解性マイクロスフェアの懸濁液は、従来技術のシステム及び方法において、送達媒体へのマイクロスフェアの混合又は撹拌によって得ることができる。マイクロスフェアは、一定期間後に沈降を開始するので、ほとんどの場合、混合直後に直ちに送達デバイス（例、皮下注射針）に懸濁液を重点することが必要になる。懸濁液中のマイクロスフェアの濃度はこのタイプのアプローチを用いることによって変化する可能性がある。なぜなら、混合、針への充填及び注射の間の期間は、医師によって決まる不確定要素によって変化するからである。
【００８９】
対照的に、本発明の利点は、高度の安定性を有し、したがって、混合と送達デバイス充填との間の時間に非実用的な又は不便な制限を課すことなく正確な投与を実行する能力を医師に提供する、マイクロスフェア／送達媒体懸濁液の使用を含む。
【００９０】
本明細書に記載の注射用組成物は、被験者（例、ヒト被験者又は被験イヌ）への注射による投与のために製剤化することができる。
本明細書に記載のように、注射用組成物は、ＡＰＩの望ましい又は必要な放出速度を提供するために製剤化することができる。特定の実施形態において、注射用組成物は、実質的に一次放出挙動を示すことができる。特定の代替実施形態において、注射用組成物は、実質的にゼロ次放出挙動を示すことができる。
【００９１】
ポリマー、マイクロスフェア、ＡＰＩなどの選択によって、ＡＰＩは、標的注射部位領域に一定の期間にわたって放出されることができる。例えば、ポリマー、マイクロスフェア及びＡＰＩは、数日間、数週間又は数ヶ月間にわたる標的注射領域へのＡＰＩの放出のために独立して選択されることができる。このプロセスは、例えば、マイクロスフェアから外へのＡＰＩの拡散によって、又は、時間の経過とともに溶解又は分解して注射部位にＡＰＩを放出することのできるマイクロスフェアによって、行うことができる。一実施形態において、マイクロスフェアは、約１４日間〜約１７０日間の選択可能期間にわたってＡＰＩを放出することができる。したがって、患者は、必要に応じて、ＡＰＩの長期間にわたる実質的に継続的な投与を受けることができ、これによって、繰り返しの注射治療を受ける必要性を減少させることができる。
【００９２】
本明細書に記載の注射用組成物は、適切かつ適正で有効な期間にわたる哺乳動物（例、ヒト）への注射による投与のために製剤化することができる。特定の実施形態において、投与は、約１４日間に１回のみ行うことができる。さらなる特定の実施形態において、投与は、約４２日間に１回のみ、又は約５６日間に１回のみ行うことができる。さらなる特定の実施形態において、投与は、約８４日間に１回のみ行うことができる。さらなる特定の実施形態において、投与は、約１２６日間に１回のみ行うことができる。さらなる特定の実施形態において、投与は、約１７０日間に１回のみ行うことができる。
【００９３】
特定の実施形態において、投与はＸ線透視を用いて行われる。特定の代替実施形態において、投与はＸ線透視を用いずに行われる。
特定の実施形態において、投与は超音波を用いて行われる。特定の代替実施形態において、投与は超音波を用いずに行われる。
【００９４】
範囲の形式において明示された数値は、範囲の限界として明記された数値だけでなく、各数値及び部分範囲が明記されているかのようにすべての個々の数値又は部分範囲もその範囲に含むように柔軟に解釈されるべきである。例えば「約０．１％〜約５％」又は「約０．１％〜５％」の範囲は、約０．１％〜約５％だけでなく、示された範囲内の個々の数値（例、１％、２％、３％及び４％）、ならびに部分範囲（例、０．１％〜０．５％、１．１％〜２．２％、３．３％〜４．４％）も含むと解釈されるべきである。別段の断りがない限り、記述「約Ｘ〜Ｙ」は、「約Ｘ〜約Ｙ」と同じ意味を有する。同様に、記述「約Ｘ、Ｙ、又は約Ｚ」は、別段の断りがない限り、「約Ｘ、約Ｙ、又は約Ｚ」と同じ意味を有する。
【００９５】
本文書における用語「ａ」、「ａｎ」又は「ｔｈｅ」は、文脈による別段の指示がない限り、１つ又は複数を含むように使用される。用語「又は」は、別段の断りがない限り、非排他的な「又は」を指すように使用される。さらに、本明細書で用いられ、別途定義されていない術語又は用語法は、説明目的でのみ使用され、限定するものではないことが理解されるべきである。任意のセクション見出しの使用は、文書を読むことを助けることを、限定するものとして解釈してはならない。さらにまた、セクション見出しに関連性がある情報は、その特定のセクション内にあってもセクション外にあってもよい。さらに、本文書で言及したすべての刊行物、特許及び特許資料は、参照によって個々に組み込まれるように本願に組み込まれる。
【００９６】
本明細書に記載の方法において、時間的順序又は操作順序が明記されている場合を除いて、ステップは、本発明の原理から逸脱しない任意の順序で行うことができる。さらに、特定のステップは、請求項の明確な表現が、それらが別々に行われるということを明記しない限り、同時に行われることができる。例えば、Ｘを行う特許請求されたステップと、Ｙを行う特許請求されたステップは、単一の操作内で同時に行うことができ、結果として生じるステップは、特許請求されたプロセスの文字どおりの範囲に含まれるであろう。
【００９７】
本明細書で使用する用語「約」は、数値又は範囲におけるある程度の変化性、例えば記載された数値又は記載された範囲の限界の１０％以内、５％以内、又は１％以内を見込むことができる。
【００９８】
本明細書で使用する用語「実質的に」とは、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、９９．９９％又は少なくとも約９９．９９９％以上のように、「大部分」又は「主として」を意味する。
実施例
以下の例示的な実施例は、試験を容易にし、有効量を決定し、本明細書に記載の医薬組成物を使用するための好ましい方法を説明するために提供される。以下の実施例は特許請求の範囲を限定するものではない。
材料及び方法
マイクロスフェア及び、本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアを含む組成物は、特に、組成物のｐＨ、ＡＰＩのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出及び、存在する不純物を測定するために、当技術分野で公知のＵＳＰ法を用いて分析される。以下の表１は、マイクロスフェアと、本明細書に記載の種々の実施形態のマイクロスフェアを含む組成物とを分析するために用いられる種々の方法を示す。
【００９９】
【表１】
2019533716.tif 000003
【０１００】
種々のマイクロスフェア製剤の粒径分布は、単一粒子光学測定法（ＳＰＯＳ）によって測定され、走査型電子顕微鏡法によって特徴付けられることができる。担体媒体中のマイクロスフェア懸濁液の安定性は、沈降時間を観察することによって測定することができる。これらのデータは、例えば１時間、２時間、８時間などの選択された時間間隔で、懸濁液の一番上の場所、中央の場所及び一番下の場所からのアリコートを分析することによって確認することができる。
ポリマー分解研究
マイクロスフェアを製造するために、酢酸エチル、酢酸デキサメタゾン、ＰＬＧＡ及びＰＬＧＡ‐ＰＥＧを含む有機相を調製した。水相は１％ＰＶＡ水溶液であった。スタティックミキサーを通じて設定流量で水相及び有機相をともにポンプで注入し、乳剤を調製した。スタティックミキサーに硬化水を加えてマイクロスフェアを硬化させた。マイクロスフェアは、連続バッチ方式を用いて製造した。濃縮した後、数滴の懸濁液を採取容器から摘出して粒径を測定した。等量のＵＳＰ水を採取容器に加え、濃縮物の元の容量に粒子バッチが再び濃縮される。このステップを３回繰り返した。最終粒径及び固形物含有量を測定した。凍結乾燥前に、固形物含有量の結果に基づいて懸濁液に１０重量％のＮａＣｌを加えた。次いで、このバッチをＳＳプレートに移し（プレート当たり１００ｍＬ量）、乾燥状態まで凍結乾燥した。
【０１０１】
試料の粒径はＡｃｃｕｓｉｚｅｒ  ７８０  ＳＩＳ（パーティクルサイジングシステム社（Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ））を用いて測定した。粒子は、１．５μｍのサイズ閾値を用いて消光モードで測定した。懸濁液中の粒子については、懸濁液をＵＳＰ水で希釈し、４，０００〜９，０００粒子／ｍＬの濃度を得た。
【０１０２】
沈澱滴定を用いて試料中の塩分含有量を測定した。
ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ：ｇｅｌ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いてポリマーの分子量を測定した。溶媒としてＴＨＦを用い、１ｍＬ／分の流速で３０℃で３つのＰＬｇｅｌ  ＭＩＸＥＤ‐Ｃカラムで試料を分析した。１００μ?の試料注入量を用い、運転時間は４５分間であった。分子量の計算は、ポリスチレンと試料との間の差異に関する補正を行わずに、同じ日に、標準ポリスチレンに基づいて行った。特に低分子量におけるベースライン反応を確認するために、陰性対照のＴＨＦ試料も分析した。
【０１０３】
分解のために用いた緩衝液は、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ‐８０含有１／３０Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．０）を含んでいた。各試験バッチについて、１５ｍＬのポリプロピレンチューブ又はガラスシンチレーションバイアルに入れた緩衝液５ｍＬに、３０セット（３チューブ×１０時点）の粒子１００ｍｇを懸濁した。これらのチューブを、３７℃のインキュベータ中でインキュベートした。各時点において、３７℃のインキュベータから３つのチューブの粒子を取り出し、３５００ｒｐｍで２０分間又は上清が透明になるまで遠心分離し、緩衝液をデカンテーションした。分析の前に、すべての試料をおおよそ４ｍｇ／ｇの濃度でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ：ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）に溶解し、０．２ミクロンＰＴＦＥフィルターを通して濾過した。ｉｎ‐ｖｉｔｒｏ試料分析の時点は、研究の開始日から０、１０、２０、３０、５０、９０、１２０、１８０及び２２０日目であった。
マイクロスフェアの製造及び剤形の試験
方法［Ａ１］：ブロック共重合体‐水性媒体で作成された、親水性表面を有するマイクロスフェア
本例において、以下の水中油型乳剤技術を用いて、活性ＡＰＩを含むマイクロスフェアを製造することができる。最初に、ＡＰＩ及び適切なポリマー（例、ｍＰＥＧ５０００から開始された７５／２５乳酸／グリコール酸モル比を有するＰＬＧＡなどの、ＰＥＧ‐ｂｌｏｃｋ‐ＰＬＧＡ）を、（任意選択で微粒子を取り除くために前濾過した）適切な有機溶媒（酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又は２つ以上の溶媒の組み合わせなど）に溶解することによって有機相を調製することができる。いくつかの実施形態において、ポリマーの濃度及び有機溶媒中のＡＰＩのうちの少なくとも一方は、約１重量％〜約１０重量％であり得る。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、ＡＰＩ及びポリマーのうちの少なくとも一方で飽和させることができる。いくつかの実施形態において、界面活性剤が用いられる。水相は、適切な界面活性剤（例、本明細書に開示された、加水分解されたポリビニルアルコール（ＰＶＡ）などの界面活性剤）を水（例、任意選択で微粒子を取り除くために前濾過した、脱イオン水）に溶解することによって調製することができる。水（例、脱イオン水）は、いくつかの実施形態において、有機溶媒で飽和させることができる。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、有機相中及び水相中又は有機相中もしくは水相中の全固形物濃度は、約０．２５〜約４０％（例、約０．７５％〜約２５％、約１％〜約２０％、又は約１．５％〜約１５％）であり得る。
【０１０５】
次に、水相に有機相を添加して乳剤を形成することができる（例、高せん断回転浸漬ミキサーによってかき混ぜることによって）。水相対有機相の比率は、約１：１〜約６：１であることができる。いくつかの実施形態において、有機相及び水相のうちの少なくとも一方を、任意の微粒子を取り除くために濾過することができる。
【０１０６】
得られた水中油型乳剤を、高せん断マイクロフルイダイザーによってさらに処理して、油滴サイズを減少させ、次いで撹拌してポリマーの親水性部分（例、ＰＥＧ鎖）を油滴表面に向けさせることができる。得られた乳剤を過量の水（例、脱イオン水、又は、塩化ナトリウムなどの塩を含む水）に添加して継続的にかき混ぜることによって、ポリマーのマイクロスフェアを硬化させることができる。次いで、約６０分後に、得られたマイクロスフェアを、（任意選択で陽圧をかけて）５０μｍ、１０μｍ及び１μｍのフィルターで連続的に分離することができる。１μｍのフィルター上に採取した粒子を、水（例、脱イオン水）、及び任意の他の適切な溶媒で洗浄することができる。いくつかの実施形態において、粒子は、乳剤技術から残存する任意の界面活性剤を実質的に取り除くために洗浄される。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、マイクロスフェアは、凍結乾燥前に、水に再懸濁させて遠心分離（例、１５００Ｇの力で４分間遠心分離）することができる。残存する界面活性剤を除去するために、遠心分離を１回以上行うことができる。任意の特定の理論に縛られることを望むものではないが、界面活性剤の除去は、被験者（例、ヒト被験者又は被験動物）への投与前、投与中及び／又は投与後のマイクロスフェアの凝塊形成の減少に役立てることができると考えられる。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、マイクロスフェアは、任意選択で凍結保護剤の存在下で凍結乾燥させて乾燥させる。
いくつかの実施形態において、マイクロスフェアはジェットミルされる。乾燥（すなわち凍結乾燥）マイクロスフェアは、制御された送り速度でミルに送りこまれる。ミル内で、マイクロスフェアは、凝集した粒子を加速させる高速の高圧乾燥空気流と接触させられる。任意の凝集したマイクロスフェア間の衝突は脱凝集をもたらす。ジェットミル注入圧力及びマイクロスフェア送り速度は、マイクロスフェアが、脱凝集されるものの、ミル処理によって破損を受けるか又は別様に変化しないように選択することができる。乾燥空気及びマイクロスフェアはジェットミルを出るが、サイクロンを用いて、ジェットミルされたマイクロスフェアを排気流から回収することができる。ジェットミルされたマイクロスフェアは包装されて、冷蔵で、不活性雰囲気下で、及び／又は低水分雰囲気下で、シール容器（例、バイアル又はポーチ）中に保存される。シールバイアルは、分析又は投与の前にガンマ線照射することができる。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のステップ（例、包装ステップを含む）の一部又は全部は、室温又は低温（例、約−２５℃〜約１５℃、約−１０℃〜約１０℃、又は約１℃〜約８℃の温度）で実施することができる。
【０１１０】
方法［Ａ１］に従って製造されるマイクロスフェアは、平均直径約２μｍ及び最大直径約１０μｍを有すると予測することができる。
方法［Ａ２］：ブロック共重合体‐水性媒体で作成された、親水性表面を有するマイクロスフェア
代替的な一アプローチは方法Ａ１のステップを含むが、ポリマーがＰＥＧ‐ｂｌｏｃｋ‐ＰＬＧＡである場合、得られるマイクロスフェアの全体的ＰＥＧ含有量を減らすために、有機相にさらなるＰＬＧＡを添加することができる。
方法［Ａ３］：ブロック共重合体‐水性媒体で作成された、親水性表面を有するマイクロスフェア
代替的な一アプローチは、方法Ａ１のステップを含むが、乳剤はマイクロ流体化されず、硬化されたマイクロスフェアは、１００μｍ及び２０μｍフィルターを通して段階的に分離されることができる。
【０１１１】
理論に縛られることを望むものではないが、ポリマーがＰＥＧ‐ｂｌｏｃｋ‐ＰＬＧＡである場合、ブロック共重合体ＰＥＧ‐ｃｏ‐ＰＬＧＡは、いくつかの表面又は界面、すなわち、ａ）界面活性剤として機能する乳剤中の有機相液滴表面、ｂ）有機相での疎水性ブロック、及びｃ）周囲の水相での親水性ＰＥＧブロック、と結合してもよいと考えられる。硬化によって、マイクロスフェアの表面は、表面にＰＥＧ‐ｃｏ‐ＰＬＧＡを含んでもよい。
【０１１２】
方法［Ａ１］に従って製造されるマイクロスフェアは、平均直径約２μｍ及び最大直径約１０μｍを有すると予測することができる。本明細書において、方法［Ａ３］に従って製造されるマイクロスフェアは、平均直径約４０μｍ及び最大直径約１００μｍを有すると予測することができる。
【０１１３】
一般に、理論に縛られることを望むものではないが、本明細書に記載の方法で製造されるマイクロスフェアに含まれる活性ＡＰＩの重量パーセント（重量％）は、油相ポリマーに対する薬剤の重量％とおおよそ等しいか又はかかる重量％よりもわずかに少ないことがあり得る。本明細書に提示した例において、ＡＰＩが酢酸デキサメタゾンである場合、酢酸デキサメタゾンは、マイクロスフェアの２５重量％であると推定することができる。当然のことながら、マイクロスフェアに含まれるＡＰＩの量は、油相における薬物対ポリマー比を変えることによって調整することができる。さらに、ポリマーを溶解するが薬剤は溶解しない溶媒が用いられる場合、ＡＰＩは懸濁液として有機相に組み込まれてもよい。
【０１１４】
本明細書に記載のステップの方法に従って製造されるマイクロスフェアは、固体含有量の合理的な範囲（例えば１〜３０重量／容量％）にわたって水中で安定な懸濁液を形成すると予想することができる。このような懸濁液は２時間を超えて安定であり得るため、これは、一般的には、医師又は他の施術者が懸濁液を形成して患者に投与するのに十分な長さである。
【０１１５】
理論に縛られることを望むものではないが、酢酸デキサメタゾンは、約８４日間にわたってｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出され、３日間で薬物の約２０％が放出され、２５日間で５０％が放出され、６０日間で９０％が放出されると合理的に予想することができる。当然のことながら、放出挙動は、組み合わせを含む、以下のうちの１つ又は複数によって調整されてもよい。すなわち、薬物対ポリマー比の増減、ポリマー分子量の増減、粒径の増減、（グリコール酸含有量の増減による）ポリマー分解時間の増減、又はマイクロスフェア表面の親水性の増減。
方法［ＡＸ］親水性表面を有するマイクロスフェア‐水性媒体
マイクロスフェアは、水中油型乳剤技術によって製造することができる。有機相は、２重量／容量％〜４重量／容量％の酢酸デキサメタゾン、３〜８重量／容量％のポリ（乳酸‐ｃｏ‐グリコール酸）、及び０．０５〜０．５重量％のポリエチレングリコール‐ｂｌｏｃｋ‐ポリ（乳酸‐ｃｏ‐グリコール酸）を酢酸エチルに溶解することによって調製することができる。水相は、滅菌精製水に０．１〜４％のポリビニルアルコールを溶解することによって調製することができる。水性相及び水相は、両液を、５：１〜１．２５：１の比率で計量ポンプを用いてＴ字継手で混合することができる。このＴ字継手からの溶出液は、スタティックミキサーを通じて混合物を通過させることによって乳化させることができる。乳剤は、０℃〜１５℃の温度を有する精製水とさらに混合することができ、この混合物は管系を通りぬけて、マイクロスフェアを硬化させる。管系は、任意選択で、レイノルズ数１０００〜１２０００での流れを生じさせ、かつマイクロスフェアを硬化するのに十分な時空（３０〜１２０秒のオーダーであり得る）を有するようなサイズに作られることができる。
【０１１６】
硬化したマイクロスフェアは、１５００Ｇの力でおおよそ５分間の遠心分離サイクルを作動させることによって濃縮することができる。濃縮されたマイクロスフェアは、任意選択で、濃縮されたマイクロスフェア懸濁液と滅菌精製水とを混合し、次いで同じ遠心分離サイクルを用いて再濃縮することによって洗浄することができる。界面活性剤、溶媒及び他の残留処理薬品の濃度を低下させるために、この洗浄段階を複数回繰り返すことができる。
【０１１７】
洗浄し濃縮したマイクロスフェア懸濁液を、凍結乾燥による長期保存のために調製することができる。濃縮した懸濁液は、凍結乾燥トレイに充填するか、又は直接バイアルに充填することができる。任意選択で、乾燥マイクロスフェアが取り扱われる凍結乾燥とそれに続く処理段階とにおける凝集を防止するために、約０．２ｇ／ｍＬの塩化ナトリウムからなるおおよそ０．１〜１容量／容量％の凍結保護剤溶液を添加してもよい。適切な凍結乾燥サイクルを適用して、残存水分が５％未満の乾燥マイクロスフェアを得る。
【０１１８】
ジェットミルプロセスを用いて乾燥マイクロスフェアを脱凝集させることができる。乾燥マイクロスフェアは、制御された送り速度でミルに送りこまれる。ミル内で、乾燥マイクロスフェアは、凝集した粒子を加速させる高速の高圧乾燥空気流と接触させられる。凝集したマイクロスフェア間の衝突はマイクロスフェアの脱凝集をもたらす。ジェットミル注入圧力及び乾燥マイクロスフェアの送り速度は、乾燥マイクロスフェアが、脱凝集されるものの、ミル処理によって破損を受けるか又は別様に変化しないように選択することができる。乾燥空気及びマイクロスフェアはジェットミルを出るが、サイクロンを用いて、脱凝集した乾燥マイクロスフェアを排気流から回収することができる。
【０１１９】
脱凝集した乾燥マイクロスフェアは適切なサイズのバイアルに包装し、低蒸気透過性の栓及び圧着アルミニウムキャップでシールすることができる。シールバイアルは、さらに、乾燥剤を含む低蒸気透過性柔軟性ホイルポーチに包装することができる。包装したマイクロスフェアは、水分及び酸素から適切に保護されており、少なくとも１年の貯蔵寿命をもたらす。
方法［Ｂ１］：疎水性表面を有するマイクロスフェア‐油性媒体
マイクロスフェアは、水中油型乳剤技術によって製造することができる。有機相は、酢酸デキサメタゾン及び７５／２５ポリ（乳酸‐ｃｏ‐グリコール酸）をジクロロメタン又は酢酸エチルに溶解することによって調製することができる。水相は、ポリビニルアルコールを脱イオン水に溶解することによって調製することができる。次いで、脱イオン水をジクロロメタン及び酢酸デキサメタゾンで飽和させることができる。水相に有機相を加え、高せん断回転浸漬ミキサーでかき混ぜることによって乳剤を形成することができる。得られた水中油型乳剤を、高せん断マイクロフルイダイザーでさらに処理して、油滴サイズを減少させることができる。得られた乳剤を過量の脱イオン水に添加して継続的にかき混ぜることによって、ポリマーのマイクロスフェアを硬化させることができる。６０分後、得られたマイクロスフェアを、５０μｍ、１０μｍ及び１μｍフィルターを通じて分離することができる。１ミクロンのフィルター上に採取した粒子を脱イオン水で洗浄し、凍結乾燥し、次いでさらなる分析のために冷蔵してシール容器中に保存することができる。シールバイアルは、分析又は投与の前にガンマ線照射することができる。
【０１２０】
注射用懸濁液は、水（注射用滅菌水）とシリコーンオイルとで調製することができる。粒子は、水中では１時間未満で沈降するが、シリコーンオイル中では安定な懸濁液のままであることが予想される。シリコーンオイルは、ポリマーのマイクロスフェアを溶解しないことが予想される。
ｉｎ  ｖｉｖｏ研究
Ｘ線透視ガイド下注射を用いる、被験イヌへの硬膜外投与
このアプローチは、Ｃｏｈｅｎ（コーエン）によって記載されたバージョン（上記参照）の改変バージョンである。雌雄のビーグル犬を順化させ、ベースラインの神経学的検査及び臨床化学検査に供することができる。治療に先立って、プロポフォールでイヌに麻酔をかけることができる。注射部位の毛を剃って、Ｌ６‐７又はＬ７‐Ｓ１の隙間に１９ゲージ硬膜外テューイ針を挿入することができる。２２ゲージカテーテルを、おおよそＬ２〜Ｌ３レベルにまで８〜１０ｃｍ通すことができる。カテーテルの位置は、Ｘ線透視下で造影剤の注射によって確かめることができる。本明細書に記載の種々の方法に従って製造したマイクロスフェアの水性懸濁液２ｍＬを、約２分間にわたって注射することができる。約１０分後、カテーテルを取り外すことができる。手術の前後に、例えば温度及び特定の行動測定（疼痛許容、反射、可動性など）を含む被験者ベースラインを得ることができる。注射の前、及び注射後２日毎に８４日間、注入された医薬組成物の安全性を観察するために、心拍数、尾部の血圧、脊髄反射、感覚及び疼痛反応、固有感覚、歩容及び運動、脳神経機能ならびに眼底鏡検査データを記録することができる。医薬品及びその代謝物を分析するために、注射前に、注射後に１、２、４、８、２４及び７２時間の間隔で、その後７日間毎に血液試料を採取することができる。前出のＣｏｈｅｎ（コーエン）に記載されているように、動物のサブセットにおいて、スケジュールされた間隔で剖検及び組織病理学検査を行うことができる。
【０１２１】
理論に縛られることを望むものではないが、本明細書に記載のタイプの医薬組成物は、任意の顕著な又はかなりの程度の炎症反応を誘発せず、壊死も引き起こさないと予想される。組織学的検査によって、マイクロスフェアが限局性であり、注射部位の硬膜外腔内に塊になっており、約２日後に注射媒体の存在が認められないことが明らかになってもよい。治療された硬膜外ポケットの内容物は、郭清によって回収することができる。酢酸デキサメタゾンは、１％Ｃ‐ＴＡＢ緩衝液（ｐＨ３．５）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下でおおよそ４５日間にわたって継続的に放出され、そのうち、１日で＜２０％の薬物が放出され、７日間で３０〜６０％が放出され、２８日間で６０〜８５％が放出され、４５日間で少なくとも８５％が放出され、また、約１６週／１１２日間でマイクロスフェアポリマーが完全に分解することを合理的に予想することができる。
Ｘ線透視ガイド下注射を用いる、ウサギへの硬膜外投与
本明細書に記載のタイプの医薬組成物は、梗塞に由来する内科的合併症のリスクを減少させるために用いることができる。本明細書に記載の治療のために、ウサギを用意することができる。マイクロスフェアの標的注射部位は、投与前に造影剤を用いて確かめることができる。３匹のウサギにおいて、本明細書の方法［Ａ３］で製造される、＞１０μｍの平均粒径を有する医薬組成物０．０５〜０．２ｍＬの注射を、脳に直接流れ込む総頚動脈（ＣＣＡ：ｃｏｍｍｏｎ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｒｔｅｒｙ）又は内頚動脈（ＩＣＡ：ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｒｔｅｒｙ）に直接投与することができる。あるいは、ウサギに、結晶性であるが球形ではないコルチコステロイド医薬品（デポ・メドロール又はケナログなど）を投与することができる。例えば、比較のために、方法［Ａ１］によって製造した、＜１０μｍの粒径を有する医薬組成物を用いることができる。注射前、及び各注射の後６時間毎に、心拍数、神経脱落症状スコアリング、脊髄反射及び体温を測定することができる。７２時間後に、より大きなマイクロスフェア組成物を注射された被験者に存在する梗塞（もしあれば）の程度を測定するために、本明細書に記載の剖検／組織病理学検査を行うことができる。
【０１２２】
１０μｍ未満の平均サイズを有するマイクロスフェアを注射された動物は、７２時間にわたって行動又は生命力に差異を示さず、またバイタルサインの劇的な変化も示さないことを合理的に予想することができる。対照的に、より大きなマイクロスフェア組成物又は結晶薬物を注射された動物は、麻痺又は死の徴候を示す場合がある。
ウサギへの水晶体内注射
麻酔をかけたニュージーランドダッチベルトウサギを、この研究に用いることができる。治療する眼に局所抗生物質点眼薬を適用することができ、かつ方法［Ｂ１］で製造されたマイクロスフェア組成物０．１ｍＬを水性媒体［Ｃ‐ａ］又はシリコーンオイル［Ｃ‐ｓ］のいずれかで硝子体に２５ゲージ針で注射することができる。治療に先立って、ベースライン眼底写真を撮影することができ、かつ眼科検査を行うことができる。スケジュールされた時間に動物を安楽死させ、治療した眼の硝子体を郭清によって除去することができる。マイクロスフェアを硝子体液から分離することができる。硝子体液の薬物含有量及び分離されたマイクロスフェアを、当技術分野で公知の技術を用いて試験することができる。第２のウサギ集団において、全眼を摘出して凍結することができる。注射内容物の位置及びサイズのドメインを測定するために、凍結した眼のクライオミクロトーム断片を採取することができる。
【０１２３】
［Ｃ‐ａ］注射からのマイクロスフェアは、７日後に硝子体液の種々の領域に分散されていると予想される。対照的に、［Ｃ‐ｓ］製剤からのマイクロスフェアは、６０日間超にわたって注射部位に限局して見出されると予想される。
【０１２４】
すべての刊行物、特許及び特許出願は参照によって本願に組み込まれる。前述の明細書において特定の具体的な実施形態に関して本発明を説明し、多くの詳細を説明のために述べてきたが、本発明に実施形態を追加することが可能であること、また、本明細書に記載の詳細のいくつかは、本発明の基本原理から逸脱することなく少なからず変更してもよいことは、当業者に明らかであろう。
【０１２５】
本発明は以下の実施形態を提供するが、そのナンバリングは重要度のレベルを示すものと解釈されるべきではない。
実施形態１は、概ね球形の複数のマイクロスフェアであって、少なくとも１つのポリマー中に実質的に分散された少なくとも１つのＡＰＩと、概ね球形の複数のマイクロスフェアの外面の凍結保護剤と、を含む概ね球形の複数のマイクロスフェアにおいて、概ね球形の複数のマイクロスフェアが、約１０μｍ未満のＤ９９［ｎｕｍ］粒径、約０．８〜約１．０のＤ９０［ｎｕｍ］真円度値を有し、かつポリマーの約２０〜約４０重量％量のＡＰＩを含む、概ね球形の複数のマイクロスフェアに関する。
【０１２６】
実施形態２は、マイクロスフェアが約１μｍ〜約４μｍのＤ５０［ｎｕｍ］粒径を有する、実施形態１に記載のマイクロスフェアに関する。
実施形態３は、マイクロスフェアが約１５μｍ未満のＤ１００［ｎｕｍ］粒径を有する、実施形態１〜２に記載のマイクロスフェアに関する。
【０１２７】
実施形態４は、マイクロスフェアが約０．９５〜約１．０のＤ９０［ｎｕｍ］真円度値を有する、実施形態１〜３に記載のマイクロスフェアに関する。
実施形態５は、複数のマイクロスフェアが低多孔性を有する、実施形態１〜４に記載のマイクロスフェアに関する。
【０１２８】
実施形態６は、少なくとも１つのＡＰＩが痛みを治療する、実施形態１〜５に記載のマイクロスフェアに関する。
実施形態７は、少なくとも１つのＡＰＩが、オピオイド、消炎薬、カルシウムチャネル遮断薬、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、抗生物質、又はホルモンのうちの少なくとも１つである、実施形態６に記載のマイクロスフェアに関する。
【０１２９】
実施形態８は、消炎薬が、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ‐２選択的阻害薬、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、又はコルチコステロイドもしくはそのエステルのうちの少なくとも１つである、実施形態７に記載のマイクロスフェアに関する。
【０１３０】
実施形態９は、消炎薬が合成グルココルチコイドステロイドである、実施形態７に記載のマイクロスフェアに関する。
実施形態１０は、合成グルココルチコイドステロイドが酢酸デキサメタゾン、すなわち９α‐フルオロ‐１１β，１７α，２１‐トリヒドロキシ‐１６α‐メチルプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン２１‐アセタートである、実施形態９に記載のマイクロスフェアに関する。
【０１３１】
【化１】
2019533716.tif 000004
【０１３２】
実施形態１１は、少なくとも１つのポリマーが両親媒性ブロック共重合体を含む、実施形態１〜１０に記載のマイクロスフェアに関する。
実施形態１２は、少なくとも１つのポリマーが乳酸とグリコール酸との共重合体（ＰＬＧＡ）である、実施形態１〜１１に記載のマイクロスフェアに関する。
【０１３３】
実施形態１３は、少なくとも１つのポリマーがＰＬＧＡ‐ｂｌｏｃｋ‐ＰＥＧ及びＰＬＧＡのうちの少なくとも１つを含む、実施形態１〜１２に記載のマイクロスフェアに関する。
【０１３４】
実施形態１４は、マイクロスフェアが生分解性、生体内分解性及び生体適合性のうちの少なくとも１つである、実施形態１〜１３に記載のマイクロスフェアに関する。
実施形態１５は、実施形態１〜１４に記載の複数のマイクロスフェアと媒体とを含む、注射用組成物に関する。
【０１３５】
実施形態１６は、少なくとも１つのＡＰＩがポリマー中に実質的に分散され、組成物が、他に、媒体に不溶のＡＰＩを実質的に含まない、実施形態１５に記載の組成物に関する。
【０１３６】
実施形態１７は、複数のマイクロスフェアが、被験者への注射用組成物の投与後４８時間以内にＡＰＩの約２％〜約３０％を放出し、かつ約１４〜約１２０日間にわたって少なくとも１つのＡＰＩを放出する、実施形態１５〜１６に記載の注射用組成物に関する。
【０１３７】
実施形態１８は、媒体が液体媒体である、実施形態１５〜１７に記載の注射用組成物に関する。
実施形態１９は、媒体が水性媒体である、実施形態１５〜１８に記載の注射用組成物に関する。
【０１３８】
実施形態２０は、注射用組成物が少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、実施形態１５〜１９に記載の注射用組成物に関する。
実施形態２１は、複数のマイクロスフェアが媒体中に約１ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態１５〜２０に記載の注射用組成物に関する。
【０１３９】
実施形態２２は、実施形態１５〜２１に記載の注射用組成物を投与することを含む、頭痛、神経根症、背部痛、強直性脊椎炎、炎症、てんかん、神経因性疼痛、顔面潮紅、むずむず脚症候群、多発性硬化症、血管攣縮、重症筋無力症、関節痛、痛風、関節リウマチ、三叉神経痛又は骨盤臓器脱を治療するための方法に関する。
【０１４０】
実施形態２３は、投与が約１４日間に１回のみ行われる、実施形態２２に記載の方法に関する。
実施形態２４は、投与が約５６日間に１回のみ行われる、実施形態２３に記載の方法に関する。
【０１４１】
実施形態２５は、頭痛、神経根症、背部痛、強直性脊椎炎、炎症、てんかん、神経因性疼痛、顔面潮紅、むずむず脚症候群、多発性硬化症、血管攣縮、重症筋無力症、関節痛、痛風、関節リウマチ、三叉神経痛又は骨盤臓器脱を治療するための方法に使用するための、実施形態１５〜２１に記載の注射用組成物に関する。
【０１４２】
実施形態２６は、組成物が約１４日間に１回のみ投与される、実施形態２５に記載の注射用組成物に関する。
実施形態２７は、組成物が約５６日間に１回のみ投与される、実施形態２５に記載の注射用組成物に関する。
【図１】
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【図２】
2019533716.tif 000007
【図３】
2019533716.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月31日(2019.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
概ね球形の複数のマイクロスフェアであって、
少なくとも１つのポリマー中に実質的に分散された少なくとも１つの活性医薬成分であって、前記少なくとも１つのポリマーがＰＬＧＡ‐ｂｌｏｃｋ‐ＰＥＧ及びＰＬＧＡのうちの少なくとも１つを含む、少なくとも１つの活性医薬成分と、前記概ね球形の複数のマイクロスフェアの外面にあり、塩である凍結保護剤とを含んでなる前記概ね球形の複数のマイクロスフェアにおいて、前記概ね球形の複数のマイクロスフェアが、
約１０μｍ未満のＤ９９［ｎｕｍ］粒径、及び
約０．８〜約１．０のＤ９０［ｎｕｍ］真円度値を有し、かつ
前記ポリマーの約２０〜約４０重量％量の活性医薬成分を含んでなる、概ね球形の複数のマイクロスフェア。
【請求項２】
前記マイクロスフェアが約１μｍ〜約４μｍのＤ５０［ｎｕｍ］粒径を有する、請求項１に記載のマイクロスフェア。
【請求項３】
前記マイクロスフェアが約１５μｍ未満のＤ１００［ｎｕｍ］粒径を有する、請求項１に記載のマイクロスフェア。
【請求項４】
前記マイクロスフェアが約０．９５〜約１．０のＤ９０［ｎｕｍ］真円度値を有する、請求項１に記載のマイクロスフェア。
【請求項５】
前記少なくとも１つの活性医薬成分が痛みを治療する、請求項１に記載のマイクロスフェア。
【請求項６】
前記少なくとも１つの活性医薬成分が、オピオイド、消炎薬、カルシウムチャネル遮断薬、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、抗生物質、又はホルモンのうちの少なくとも１つである、請求項５に記載のマイクロスフェア。
【請求項７】
前記消炎薬が、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ‐２選択的阻害薬、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、又はコルチコステロイドもしくはそのエステルのうちの少なくとも１つである、請求項６に記載のマイクロスフェア。
【請求項８】
前記消炎薬が合成グルココルチコイドステロイドである、請求項６に記載のマイクロスフェア。
【請求項９】
前記合成グルココルチコイドステロイドが酢酸デキサメタゾン、すなわち９α‐フルオロ‐１１β，１７α，２１‐トリヒドロキシ‐１６α‐メチルプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン２１‐アセタートである、請求項８に記載のマイクロスフェア。
【化１】
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【請求項１０】
前記少なくとも１つのポリマーが両親媒性ブロック共重合体を含む、請求項１に記載のマイクロスフェア。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのポリマーが乳酸とグリコール酸との共重合体（ＰＬＧＡ）である、請求項１に記載のマイクロスフェア。
【請求項１２】
前記マイクロスフェアが生分解性、生体内分解性及び生体適合性のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載のマイクロスフェア。
【請求項１３】
請求項１に記載の複数のマイクロスフェアと媒体とを含む、注射用組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの活性医薬成分が前記ポリマー中に実質的に分散され、前記注射用組成物が、他に、前記媒体に不溶の活性医薬成分を実質的に含まない、請求項１３に記載の注射用組成物。
【請求項１５】
前記複数のマイクロスフェアが、被験者への前記注射用組成物の投与後４８時間以内に前記活性医薬成分の約２％〜約３０％を放出し、かつ約１４〜約１２０日間にわたって前記少なくとも１つの活性医薬成分を放出する、請求項１３に記載の注射用組成物。
【請求項１６】
前記媒体が液体媒体である、請求項１３に記載の注射用組成物。
【請求項１７】
前記媒体が水性媒体である、請求項１３に記載の注射用組成物。
【請求項１８】
前記注射用組成物が少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１３に記載の注射用組成物。
【請求項１９】
前記複数のマイクロスフェアが前記媒体中に約１ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１３に記載の注射用組成物。
【請求項２０】
頭痛、神経根症、背部痛、強直性脊椎炎、炎症、てんかん、神経因性疼痛、顔面潮紅、むずむず脚症候群、多発性硬化症、血管攣縮、重症筋無力症、関節痛、痛風、関節リウマチ、三叉神経痛又は骨盤臓器脱を治療するための方法に使用するための、請求項１３に記載の注射用組成物。
【請求項２１】
前記注射用組成物が約１４日間に１回のみ投与される、請求項１３に記載の注射用組成物。
【請求項２２】
前記注射用組成物が約５６日間に１回のみ投与される、請求項１３に記載の注射用組成物。
【国際調査報告】
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