(57)【要約】皮膚の物理的および免疫学的バリア機能の維持および／または改善に有効な、ならびに皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアに有用な、式（Ｉ）Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−（ＡＡ７）ａ−（ＡＡ８）ｂ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２の化合物。本発明は、皮膚の物理的および免疫学的バリア機能の維持および／または改善に有効な化合物、ならびにこれを含む化粧用組成物および医薬組成物に関する。化合物は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアに有用である。特に、化合物は、皮膚の潤いを維持および／または改善する、ならびに皮膚の微生物平衡を維持するために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−（ＡＡ７）ａ−（ＡＡ８）ｂ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （Ｉ）
（式中、
ＡＡ１はＧｌｕであり、ＡＡ２はＧｌｕであり、ＡＡ３はＭｅｔであり、ＡＡ４はＧｌｎであり、ＡＡ５はＡｒｇであり、ＡＡ６はＡｒｇであり、ＡＡ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ＬｙｓおよびＶａｌからなる群から選択され、
ＡＡ８は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＧｌｎからなる群から選択され、
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６の０、１つまたは２つが置き換えられているが、ただし、
ＡＡ１が置き換えられている場合、それは、Ａｓｐ、ＧｌｎおよびＡｓｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ２が置き換えられている場合、それは、ＡｓｐおよびＧｌｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ３が置き換えられている場合、それは、ＬｅｕおよびＩｌｅにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ４が置き換えられている場合、それは、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＡｓｐにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ５が置き換えられている場合、それは、Ｌｙｓにより置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ６が置き換えられている場合、それは、ＬｙｓおよびＨｉｓにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０または１であるが、ただし、ａが０である場合、ｂは０であり、ａが１である場合、ｂは０または１とすることができることを条件とし、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、アミノ酸であり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１であり、
ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｑは、２未満またはそれと等しく、
Ｒ１は、Ｈ、ポリエチレングリコールから誘導されるポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキルおよびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、Ｒ５は、Ｈ、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＳＲ３からなる群から選択され、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ポリエチレングリコールから誘導されるポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、アミノ酸ではない）
の化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の化合物：
Ｒ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｒ２；
Ｒ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｒ２；
Ｒ１−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｒ２；
Ｒ１−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｒ２；
Ｒ１−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｒ２；
Ｒ１−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｒ２；
Ｒ１−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｒ２；
Ｒ１−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｒ２；
Ｒ１−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｒ２；
Ｒ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｒ２；
Ｒ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｒ２；および
Ｒ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｒ２
の１つではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＡＡ１〜ＡＡ６の０または１つが置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ａ＝ｂ＝０であり、好ましくは、（ｉ）ＡＡ１〜ＡＡ６の１つが置き換えられている場合、ＡＡ１がＡｓｐもしくはＧｌｎにより置き換えられているか、またはＡＡ２がＡｓｐもしくはＧｌｎにより置き換えられているか、またはＡＡ３がＬｅｕにより置き換えられているか、またはＡＡ４がＧｌｕもしくはＡｓｎにより置き換えられているか、またはＡＡ５がＬｙｓにより置き換えられているか、またはＡＡ６がＬｙｓにより置き換えられており、（ｉｉ）ＡＡ１〜ＡＡ６の２つが置き換えられている場合、ＡＡ３がＩｌｅにより置き換えられており、ＡＡ４がＧｌｕにより置き換えられているか、またはＡＡ５がＬｙｓにより置き換えられており、ＡＡ６がＬｙｓにより置き換えられている、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ａ＝１およびｂ＝０であり、好ましくは、（ｉ）ＡＡ１〜ＡＡ６の１つが置き換えられている場合、ＡＡ１がＡｓｐにより置き換えているか、またはＡＡ４がＡｓｐにより置き換えられており、（ｉｉ）ＡＡ１〜ＡＡ６の２つが置き換えられている場合、ＡＡ３がＡｓｐにより置き換えられており、ＡＡ４がＧｌｕにより置き換えられている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ａ＝１およびｂ＝１であり、好ましくは、（ｉ）ＡＡ１〜ＡＡ６の１つが置き換えられている場合、ＡＡ１がＡｓｐもしくはＧｌｎにより置き換えられているか、またはＡＡ３がＬｅｕにより置き換えられているか、またはＡＡ４がＧｌｕ、ＡｓｐもしくはＡｓｎにより置き換えられているか、またはＡＡ６がＬｙｓもしくはＨｉｓにより置き換えられている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ＨおよびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、Ｒ３およびＲ４が、ＨおよびＣ１〜Ｃ１６アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
（ｉ）請求項２、または請求項２に従属する請求項３から８のいずれか一項に記載の化合物、および（ｉｉ）Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２を含む、化粧用組成物または医薬組成物。
【請求項１０】
皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的な非治療的処置および／またはケアにおける、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または請求項９に記載の化粧用組成物の化粧的な非治療的使用。
【請求項１１】
前記化粧的な非治療的処置および／またはケアが、皮膚の物理的バリア機能および皮膚の免疫学的バリア機能の維持および／または改善である、請求項１０に記載の化粧的な非治療的使用。
【請求項１２】
前記化粧的な非治療的処置および／またはケアが、水および電解質の皮膚からの低下もしくは喪失；皮膚の保湿化の維持および／もしくは改善；皮膚の落屑の予防もしくは低減；乾燥皮膚に悩んでいるもしくは乾燥皮膚になる傾向を有する対象における皮膚の落屑の予防もしくは低減；皮膚マイクロレリーフの維持および／もしくは改善；皮膚の柔軟さおよび／もしくは皮膚の滑らかな様態の維持および／もしくは改善；皮膚健康の維持および／もしくは改善；化学刺激物、汚濁物質および病原体を含めた環境危険物質からの皮膚の保護；皮膚の自然免疫防御機構の維持および／もしくは改善；ならびに／または皮膚の微生物平衡の維持である、請求項１０に記載の化粧的な非治療的使用。
【請求項１３】
医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬および／または尋常性座瘡の予防または処置における使用などの、皮膚の物理的および／または免疫学的バリア機能の損傷に関連する疾患または障害の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から８のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩を、化粧品として有効なまたは薬学的に有効な量で、ならびに少なくとも１つの化粧品として許容される賦形剤またはアジュバントを含む、化粧用組成物または医薬組成物。
【請求項１６】
化粧品として有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体および／または化粧品として許容されるその塩、あるいは化粧品として有効量の該化合物、その立体異性体および／または化粧品として許容されるその塩を含む化粧品用組成物を、対象に投与するステップを含む、該対象の皮膚、毛髪、爪および／または粘膜を処置および／またはケアする化粧的な非治療的方法であって、該処置および／またはケアが、皮膚の物理的バリア機能および皮膚の免疫学的バリア機能の維持および／もしくは改善；水および電解質の皮膚からの喪失の低減；皮膚の潤いの維持および／もしくは改善、すなわち皮膚の保湿化の維持および／もしくは改善；皮膚マイクロレリーフの予防、維持および／もしくは改善；皮膚の柔軟さおよび／もしくは皮膚の滑らかな様態の維持および／もしくは改善；皮膚健康の維持および／もしくは改善；化学刺激物、汚濁物質および病原体を含めた環境危険物質からの皮膚の保護；皮膚の自然免疫防御機構の維持および／もしくは改善；ならびに／または皮膚の微生物平衡の維持である、化粧的な非治療的方法。
【請求項１７】
前記化粧用組成物が請求項９に記載の化粧用組成物である、請求項１６に記載の化粧的な非治療的方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚の物理的および免疫学的バリア機能の維持および／または改善に有効な化合物、ならびにこれを含む化粧用組成物および医薬組成物に関する。化合物は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアに有用である。特に、化合物は、皮膚の潤いを維持および／または改善する、ならびに皮膚の微生物平衡を維持するために有用である。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の主な機能は、宿主内部と環境との間に障壁を形成することである。皮膚は、化学品、紫外線光、機械的損傷および病原性微生物から生物を保護しなければならない。最も重要なのは、皮膚は、水および電解質の喪失を防止する効率的な透過障壁をもたらさなければならないことである。皮膚は、表皮、真皮および皮下組織から構成される。表皮は、４つの層：細胞増殖が起こる未分化基底層、有棘層、顆粒層（ＳＧ）および角質層の無細胞層からなる。透過障壁は、主に角質層に局在しているが、顆粒層にも局在している１。
【０００３】
角質層（ＳＣ）では、３つの生理学的パラメーターが、バリア機能の質：角質層厚さ、細胞間脂質含量および脂質の組織化に寄与している。パラメーターはすべて、皮膚微細構成またはマイクロレリーフおよび水分含量に密接に関連している。角質層では、角質細胞およびラメラ体が、この透過障壁の実現に必須である。角質細胞は、核の分解、ＤＮＡの喪失、ならびにセラミド、コレステロールおよび遊離脂肪酸を含有する中性脂質細胞外マトリックスに対するプラットフォームとして働く特有のコーニファイドエンベロープの形成を伴う、終末分化を受けたケラチノサイトである１。角質層の厚さは、落屑と角質細胞の補給との間のバランスに依存する。角質層の細胞間の脂質は、ケラチノサイト分化プロセスの一部として、顆粒層である角質層の下の層から導かれる。ラメラ体は、抗微生物ペプチドなどの極性前駆体脂質およびタンパク質を、顆粒層であるケラチノサイトから角質層の細胞外空間に送達するのに重要な役割を果たす、表皮中の膜二層分泌細胞小器官である１。この脂質に基づく「乳鉢」は、身体内に物質が拡散するための主要経路であると考えられる。それは、セラミド（Ｃｅｒ）、コレステロール（Ｃｈｏｌ）および遊離脂肪酸（ＦＦＡ）のほぼ等モル濃度の混合物からなる。さらに、少量の硫酸コレステロール（ＣｈｏｌＳ）が存在する。セラミド含有率が高いこの異常な組成物は、皮膚バリア機能の維持にとって必須である。さらに、アトピー性皮膚炎および乾癬などの主な皮膚疾患において、セラミドのレベルがより低いことおよびセラミドのプロファイルの改変が見出されている。ヒト角質層では、４種のスフィンゴイド塩基および３種のアシル鎖型に基づく、１１の主要な部分クラスのセラミドが特定されている。アシル鎖長が、非常に重要であることが報告されている。具体的には、皮膚セラミドは専ら非常に長いアシル鎖を有するという事実のため、アシル鎖長が短くなると皮膚の拡散抵抗が恐らく低下すると考えられている。最も豊富に存在する種は、Ｃｅｒ  ＮＳである。短鎖セラミドは、様々な実験において、水溶解度の向上したセラミド模倣物として使用されているが、最近の検討により、細胞膜および皮膚における、天然の長鎖セラミドとその短鎖アナログとの間の実質的な差異が示された。角質層セラミド膜の透過性に影響を及ぼす、両親媒性経皮浸透促進剤の活性は、鎖長に非常に依存する２。同様に、脂質鎖は、細胞間脂質層の緊密さに影響を及ぼし得る、立体構造（トランスまたはゴーシェ）をとることができ、これにより、角質層における水の輸送に影響を及ぼすことがある。さらに、脂質層の横方向の並びが、重要であることが公知である。斜方晶系と六角形のパッキングとの間のバランスが存在する。どちらの組織体も層状であるが、斜方晶系組織体は、水を脂質相に循環させるために必要である一方、斜方晶系相の割合は、組織に水が流れる速度を低下させる３。セラミド中の長いアシル鎖は、緊密に密集した非透過性脂質ラメラの形成に必須であることが報告されている４。
【０００４】
皮膚表面における線は、皮膚マイクロレリーフまたは肌マイクロレリーフとして公知のものを構成する。皮膚マイクロレリーフの異なる様態は、線の方向および深さに応じて一般に分類される。一次および二次線は、別々であり浅く、約２００μｍの深さにまで到達している。それらの線は、十文字パターンを形成しており、例えば、手首では容易に特定可能である。一次線のマイクロレリーフ特徴は、皮膚の柔軟さおよびその滑らかな様態などの因子に関連している５。皮膚マイクロレリーフの線の方向および深さは、老化および様々な環境因子により影響を受ける。例えば、皮膚表面のパターンは、乾燥条件下では粗くなる。角質層の潤い状態は、皮膚マイクロレリーフに影響を及ぼす重要な要因である：皮膚表面の形態は、様々な湿度条件下で変り得、保水剤の施用によって、または潤いによって調節され得る５ａ。対照的に、しわは、一層容易に目視可能な構造であり、この構造は、皮膚表面上の線よりも複雑で深く、それほど多くはない。しわは、皮膚の下での筋肉の収縮により主に引き起こされ、これが、目を細める、顔をしかめる、および微笑むといった顔の表情を作る際にしわが現れる理由である。
【０００５】
角質層は、皮膚障壁の非常に重要な部分を形成し、二次表皮障壁（密着結合バリア）がかなり前に推定されたにもかかわらず、表皮において存在する唯一の障壁であると数十年も考えられた。密着結合（ＴＪ）は、顆粒層（ＳＧ）中に存在するマルチタンパク質複合体によって形成されている細胞間接合である。それらは、（ｉ）オクルディン（ＯＣＬＮ）、接合性接着分子（ＪＡＭ）およびクローディン（ＣＬＤＮ）を含めた内在性膜タンパク質；（ｉｉ）アクチン細胞骨格、例えばＺＯアイソフォームへの膜構成成分を固定する足場タンパク質；ならびに（ｉｉｉ）シグナル伝達分子および転写因子を含む細胞質タンパク質からなる。密着結合は、細胞間密封を主に担っている。密着結合密封は、接合複合体の先端部に物理的障壁を形成することにより、傍細胞経路による細胞間の分子の自由拡散を防止する。密着結合によって創出された密封は、絶対的なものではない；密着結合は、あたかも、それらが孔により穴が空けられたかのごとく挙動し、これにより、イオンおよび未変化小分子が、傍細胞経路を選択的に通過するのを可能にする。これは、上皮機能にとって重要である。密着結合の構造は、二次表皮バリア機能と合致する６。
【０００６】
表皮における密着結合の主要構成成分であるクローディン−１（ＣＬＤＮ１）は、このバリア機能に不可欠であることが報告されている。ＣＬＤＮ１の異常により、ヒト皮膚疾患が引き起こされる。最近の証拠により、一般的な慢性炎症性皮膚疾患であるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、ヒトにおけるＣＬＤＮ１発現レベルの低下を伴うことが示されている。アトピー性皮膚炎は、児童の約２０％および成人の３％に見られ、その症状には、患者のクオリティオブライフを低下させる、掻痒および湿疹が含まれる。アトピー性皮膚炎の特色を説明するため、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）レベルおよび後天性免疫応答の向上などの免疫学的不均衡が、以前に提唱されたが、最近の検討により、表皮バリア機能は、アトピー性皮膚炎の病理学的特色に決定的に影響を及ぼすことが示された。マウスにおけるＣＬＤＮ１発現レベルの低下に対するｉｎ  ｖｉｖｏ応答の最近の検討により、ＣＬＤＮ１は、アトピー性皮膚炎において重要な役割を果たし、そのいくつかの特色は、ＣＬＤＮ１発現レベルに関連することが明らかになった。これらの結果により、バリア機能のＣＬＤＮ１誘発性変化が、アトピー性皮膚炎の病因、重症度および自然経過において潜在的な役割を有しているという強力な証拠が提供され、アトピー性皮膚炎の免疫学的特色が、外部環境に依存することが示唆される。ＣＬＤＮ１は、時間および用量依存的にｉｎ  ｖｉｖｏでアトピー性皮膚炎の特色を統合し、このことは、アトピー性皮膚炎の病因論に洞察をもたらし、将来の治療の潜在的な標的を示唆する７。
【０００７】
細菌、真菌およびウイルスを含めた微生物、ならびにダニの多様な集まりにより、皮膚にコロニーが形成される。皮膚に存在する一連の微生物群は、皮膚細菌叢と呼ばれる。これらの微生物の多くは無害であり、一部の場合、ヒトゲノムが進化していない生命機能をもたらす。共生微生物は、広範囲の皮膚ニッチを占有し、より病原性または有害な生物による侵入から保護する。ヒト皮膚は、様々な温度、ｐＨ、湿度、抗微生物ペプチド（ＡＭＰ）組成および脂質含量を有する様々なエリアから構成されている。したがって、これらの多様なエリアは、微生物の成長にとって、特有かつ様々なエリアをもたらす８。皮膚細菌叢は正の効果をもたらし、宿主に、様々な機構を介する免疫防御に寄与する。皮膚は、多様な微生物との複雑な関係を有する。皮膚ケラチノサイトは、抗微生物ペプチドの分化誘導および個別のシグナル伝達経路の活性化によって、片利共生生物の存在と病原性微生物の存在とを区別して、適応および迅速自然免疫応答を誘発する。生理学的および心理学的ストレス要因は、宿主と細菌叢との間の情報伝達をモジュレートし、こうして、免疫応答に影響を及ぼし、感染を推進する恐れがある９。
【０００８】
皮膚免疫応答は、創傷および感染にきわめて重要であり、やはり、皮膚にコロニー形成する片利共生細菌叢をモジュレートする。生得的保護の主要部分は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）、レチノイン酸誘発性遺伝子Ｉ（ＲＩＧＩ）様受容体（ＲＬＲ）およびＣ型レクチン受容体（ＣＬＲ）を含む、ヒトにおける、パターン認識受容体（ＰＲＲ）による病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）の認識である。ＰＡＭＰによるＰＲＲのライゲーションは、炎症応答を結果としてもたらして、侵入する病原体の効率的な破壊に至る。皮膚におけるこれらの機能を遂行するため、常在免疫系細胞（例えば、表皮ランゲルハンス細胞（ＬＣ）、真皮内樹状細胞（ＤＤＣ）および肥満細胞）、および非免疫系細胞（例えば、ケラチノサイト、メラノサイト、微細血管の内皮細胞、線維芽細胞および脂肪細胞などの間質細胞）は、ＰＲＲの配列を有する。皮膚における病原性微生物はまた、デフェンシンおよびカテリシジンなどの抗微生物ペプチドにより死滅し得、これらのペプチドは、ケラチノサイトにより構成的に産生されるか、または炎症応答もしくは微生物構成要素によるパターン認識受容体の直接活性化後に誘発される。Ｔｏｌｌ様受容体は、細胞表面（ＴＬＲ１、２、４〜６、１０）における、またはエンドソーム（ＴＬＲ３、７〜９）内の病原体を認識する一方、（ＮＯＤ）様受容体および（ＲＩＧＩ）様受容体は、細胞内監視分子として作用する１０。Ｔｏｌｌ様受容体は、その細胞質領域における大きな相同性を共有するインターロイキン−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）のより大きなスーパーファミリーのメンバーである。ＩＬ−１ＲおよびＴＬＲファミリーは、共有している下流のシグナル伝達分子を介して、シグナルを発する。それらは、とりわけ、アダプター分子ＭｙＤ８８を含む１１。
【０００９】
ウイルス感染は、ウイルスの標的としてのケラチノサイトを伴うヒト皮膚において一般的なものである。したがって、十分な抗ウイルス応答を誘発する能力は、自然免疫応答の最早期の間、重要と思われる。ケラチノサイトは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ウイルス感染の間の代謝産物として発生する、合成模倣ウイルスの二本鎖ＲＮＡアナログに非常に良好に応答する。対応する受容体は、ＴＬＲ３およびＭＤＡ５であり、これらは、ケラチノサイトを含めた多数の細胞型において発現する。ＴＬＲ３の活性化は、ＮＦ−κＢ活性化、およびＣＸＣＬ８／ＩＬ８などのＮＦ−κＢ応答タンパク質の上方調節を直接もたらすか、またはＴＡＮＫ結合性キナーゼ１（ＴＢＫ１）により、ＭｙＤ８８とは無関係に、ＩＲＦ３転写因子を最終的に刺激するＴＲＩＦ活性化を誘因し、続いて、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）を産生し、炎症性サイトカインを発現させる。したがって、ケラチノサイトは、皮膚のウイルス感染を効率的に標的とすることを可能にする、幅広い抗ウイルス防御プログラムを備える。出生前の皮膚は、成人皮膚とＴｏｌｌ様受容体の同じスペクトルを既に発現している。驚くべきことに、多くのＴｏｌｌ様受容体は、成人皮膚よりも、出生前（ＴＬＲ１〜５）および幼児および児童（ＴＬＲ１および３）の皮膚においてかなり多く発現される１２。
【００１０】
物理的および免疫学的障壁は、表皮中で維持され、これらの障壁間の相互作用は公知である。Ｔｏｌｌ様受容体の活性化は、培養したケラチノサイトにおいて密着結合を機能的に改変し、このことは、密着結合機能の速やかな増強は、病原体および／またはその分泌生成物のさらなる侵入を防止し、皮膚障壁ホメオスタシスを維持することを示す。例えば、表皮への病原体の浸潤により、ＴＬＲ２シグナル伝達によって（ＴＬＲ２またはＴＬＲアダプターＭｙＤ８８により）、密着結合機能が増強されることが公知である１３。
【００１１】
皮膚細菌叢における、個人内の解剖学的変化に加えて、皮膚微生物相の多様性および存在量は、性別、年齢、時期、民族性、ならびに生理学的傷害および心理学的不安を含めた様々なストレス要因の間で様々となり、様々な微生物の代謝要件および病原性に直接、影響を及ぼす皮膚微小環境内の内分泌および代謝変化を促進する。温度およびＵＶ曝露を含めた天候など環境因子の影響だけでなく、微生物群に対するアルコール摂取および栄養を含めたライフスタイルの影響がまだ解明されていない。
【００１２】
頻度の高い洗浄もまた、皮膚障壁を害して、皮膚刺激、および手の皮膚のマイクロバイオームの変化を結果としてもたらすことが報告されている。化粧品、衛生用品、メーキャップおよび保湿剤もまた、皮膚細菌叢の改変にやはり関連している。
【００１３】
抗生物質の使い過ぎは、すべての種類の細菌感染の処置において初期のうちのおよびその後も依然としてある重要な節目であり、病原性微生物のある特定の数の抗生物質耐性株をもたらす一般健康問題となり、感染の処置をほとんど不可能にして、したがって、胃腸および皮膚細菌叢が恒久的に不均衡となる。がんを処置するために使用される放射線療法および化学療法もまた、細菌叢に影響を及ぼすことがある。
【００１４】
しかし、健常な皮膚細菌叢を不均衡にする外因性因子だけが存在するわけではない。例えば、思春期の間の皮脂の過剰産生などの内在性因子により、潜在的ににきびおよび皮膚細菌叢の不均衡をもたらす、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ（Ｐ．ａｃｎｅｓ）による過剰コロニー形成が増強される１４。片利共生皮膚細菌であるＰ．ａｃｎｅｓの過剰成長は、尋常性座瘡の進行と関連している。皮膚微生物は、皮膚において天然に産生されるグリセロールの発酵を媒介して、Ｐ．ａｃｎｅｓの成長に対する阻害効果を増強することができる。その大部分が、ヒトの指紋のマイクロバイオームにおける、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）として特定されている皮膚微生物は、グリセロールを発酵して、阻害ゾーンを創出し、過剰成長したＰ．ａｃｎｅｓのコロニーを遠ざけることができる１５。
【００１５】
証拠の増加により、ヒト皮膚のマイクロバイオームにおける片利共生微生物が、病原体と闘い、マイクロバイオームのホメオスタシスを維持する一助となることが実証されている。これら微生物は、その１つが過剰成長すると、生物学的均衡を維持する。一部の片利共生細菌の成長により、病原性細菌から宿主が直接および間接的の両方で保護される。直接の効果には、バクテリオシン産生、毒性代謝産物の産生、低還元酸化電位の誘発、必須栄養素の枯渇、競合細菌の付着の防止、転座の阻害および毒素の分解が含まれる。片利共生細菌は、栄養素、ニッチおよび受容体を得るために競合する。例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓは、ケラチノサイト受容体に結合して、伝染力の強いＳ．ａｕｒｅｕｓの付着を阻害する。片利共生生物は、バクテリオシンとして公知の種特異的抗生物質を放出することができる。間接的に、細菌は、宿主の抗体産生の増強を誘発する、食作用およびクリアランス機構を刺激する、ならびにインターフェロンおよびサイトカイン産生を増加させることができる１６。
【００１６】
皮膚の微生物相は、疾患状態の間、正常と比べて、様々な病原菌の相対組成の変化として定義される、ディスバイオシスの状態に入る恐れがある。これは、アトピー性皮膚炎において最もよく説明される。アトピー性皮膚炎の病変において、Ｓ．ａｕｒｅｕｓのコロニー形成が増大していることが、１９７０年代に最初に観察された。アトピー性皮膚炎における、皮膚のＳ．ａｕｒｅｕｓのコロニー形成の増大の他に、１６Ｓ  ｒＲＮＡ  ＤＮＡの配列決定により、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓのコロニー形成の増大が明らかにされた。これは、感染に対する保護的役割を有するように思われる。Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓはまた、マウスおよびケラチノサイトモデルの両方において、内因性ＡＭＰの増幅による、保護的役割を有することが示されている。最後に、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓが、鼻腔において、Ｓ．ａｕｒｅｕｓのバイオフィルム形成を防止することができる、およびそれ自体、ＡＭＰを産生して、他の病原体が皮膚にコロニー形成するのを防止することができるという証拠が存在する。したがって、アトピー性皮膚炎によって影響を受ける皮膚でのＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓのコロニー形成の増大は、皮膚にとって、アトピー性皮膚炎においてＳ．ａｕｒｅｕｓのコロニー形成の増大を自然に防止する方法となり得る１７。
【００１７】
皮膚の物理的および／または免疫学的バリア機能を維持するおよび／または改善するように、皮膚を処置する新たな方法が必要とされている。損なわれたバリア機能に関連する皮膚への１つまたは複数の有害効果を予防する、および／または軽減するように、皮膚を処置する新たな方法が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−（ＡＡ７）ａ−（ＡＡ８）ｂ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２  （Ｉ）
（式中、
ＡＡ１はＧｌｕであり、ＡＡ２はＧｌｕであり、ＡＡ３はＭｅｔであり、ＡＡ４はＧｌｎであり、ＡＡ５はＡｒｇであり、ＡＡ６はＡｒｇであり、ＡＡ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ＬｙｓおよびＶａｌからなる群から選択され、ＡＡ８は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＧｌｎからなる群から選択され、
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６の最大で２つが置き換えられているが、ただし、
ＡＡ１が置き換えられている場合、それは、Ａｓｐ、ＧｌｎおよびＡｓｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ２が置き換えられている場合、それは、ＡｓｐおよびＧｌｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ３が置き換えられている場合、それは、ＬｅｕおよびＩｌｅにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ４が置き換えられている場合、それは、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＡｓｐにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ５が置き換えられている場合、それは、Ｌｙｓにより置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ６が置き換えられている場合、それは、ＬｙｓおよびＨｉｓにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０または１であるが、ただし、ａが０である場合、ｂは０であり、ａが１である場合、ｂは０または１とすることができることを条件とし、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、アミノ酸であり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１であり、
ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｑは、２未満またはそれと等しく、
Ｒ１は、Ｈ、ポリエチレングリコールから誘導されるポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキルおよびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、Ｒ５は、Ｈ、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＳＲ３からなる群から選択され、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ポリエチレングリコールから誘導されるポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、アミノ酸ではない）
によって表される化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１９】
本発明の化合物は、皮膚によりもたらされる物理的および免疫学的障壁を維持および改善するのに有効であることが見出された。結果として、本発明の化合物は皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の保護、処置および／またはケアに有用である。特に、本発明の化合物は、皮膚の損なわれた物理的バリア機能および／または皮膚の損なわれた免疫学的バリア機能に関連する、皮膚の状態の非治療的および治療的処置に有用である。
【００２０】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１種の化粧品としてもしくは薬学的に許容される賦形剤またはアジュバントと一緒に含む化粧用組成物または医薬組成物を提供する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩、あるいは式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物の使用を提供する。
【００２２】
一態様では、本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的な非治療的処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／もしくは化粧品として許容されるその塩、またはそれらを含む組成物の化粧的な非治療的使用を提供する。特に、本発明の化合物は、皮膚の潤いの維持および／または改善に有効であることが見出された。
【００２３】
一態様では、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は、皮膚のバリア機能の損傷に関連する疾患または障害の処置または予防において使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は、アトピー性皮膚炎の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明はまた、疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。疾患または障害は、皮膚のバリア機能の損傷に関連し、アトピー性皮膚炎を含む。
【００２５】
別の態様では、本発明は、対象の皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアの方法であって、対象に、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩、あるいはそれらを含む組成物を投与するステップを含む方法を提供する。通常、本発明の化合物は、局所的に投与される。
【００２６】
一態様では、本発明は、対象の皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアの化粧的な非治療的方法であって、対象に、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくは化粧品として許容されるその塩、またはそれらを含む化粧用組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２７】
一態様では、本発明は、疾患または障害の処置の方法であって、対象に、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。疾患または障害は、皮膚のバリア機能の損傷に関連する皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の疾患または障害を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
定義
本発明の文脈において、「皮膚」は、最上層または角質層から最下層または皮下組織（両方を含む）までの皮膚を含む層であると理解される。これらの層は、とりわけ、ケラチノサイト、線維芽細胞、メラノサイト、肥満細胞、ニューロンおよび／または脂肪細胞などの様々なタイプの細胞から構成される。用語「皮膚」はまた、頭皮も含む。用語「皮膚」は、哺乳動物の皮膚を含み、ヒト皮膚を含む。同様に、用語「毛髪、爪および粘膜」は、哺乳動物、例えばヒトの毛髪、爪および粘膜を含む。
【００２９】
用語「処置」は、疾患もしくは障害を軽減もしくは排除するため、または前記疾患もしくは障害に関連する１つもしくは複数の症状を低減もしくは排除するため、本発明による化合物の投与を対象とする方法を含む治療的方法を網羅する。用語「処置」はまた、疾患または障害の生理学的結果を軽減または排除することを対象とする治療の方法も網羅する。
【００３０】
用語「処置」および「ケア」は、「化粧的」および／または「非治療的」というただし書きを伴う場合、処置またはケアが、そのようなものであり、例えば、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の審美的外観を改善または維持する目的を有することを意味する。特に、処置は、例えば、以下に限定されないが、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の審美的外観に影響を及ぼす、潤い、弾力性、張り、つや、色調または質感のレベルなどの、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧上の特性を改善する目的を有することができる。本明細書の文脈における用語「ケア」は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の特性の維持を指す。前記特性は、健常な対象（例えば、対象が皮膚の炎症に悩んでいない場合などの、炎症により影響を受けていない皮膚の化粧的な非治療的処置および／もしくはケアにおいて、対象がアトピー性皮膚炎に悩んでいない場合のなどの、アトピー性皮膚炎により影響を受けていない皮膚の化粧的な非治療的処置および／もしくはケアにおいて、対象が接触性皮膚炎に悩んでいない場合などの、接触性皮膚炎により影響を受けていない皮膚の化粧的な非治療的処置および／もしくはケアにおいて、対象が湿疹に悩んでいない場合などの、湿疹（exczema）により影響を受けていない皮膚の化粧的な非治療的処置および／もしくはケアにおいて、ならびに／または対象が乾癬に悩んでいない場合などの、乾癬により影響を受けていない皮膚の化粧的な非治療的処置および／もしくはケアにおいて）と、敏感皮膚を有するもの、および例えば、以下に限定されないが、とりわけ、潰瘍および皮膚への傷害、乾癬、皮膚炎、にきびまたは酒さなどの皮膚、毛髪、爪および／もしくは粘膜の疾患ならびに／または障害を示すものとの両方における、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的処置および／またはケアによって改善または維持を受ける。
【００３１】
本発明において使用される用語「予防」は、疾患もしくは障害の出現もしくは発症を予防、遅延もしくは妨害する、または皮膚、粘膜および／もしくは毛髪の化粧上の特性の変化を予防、遅延もしくは妨害する、本発明の化合物の能力を指す。本発明において使用される用語「予防」は、用語「阻害」と互換可能であり、すなわち、それは、疾患もしくは障害の出現もしくは発症を阻害する、または皮膚、毛髪、爪および／もしくは粘膜の化粧上の特性の変化を阻害する、本発明の化合物の能力を指す。
【００３２】
本発明の文脈において、用語「老化」は、年齢と共に（経年老化（chronoaging））または太陽（光老化）または、煙草の煙、寒さもしくは風の極端な気候条件、化学的汚染物質もしくは汚濁物質などの環境作因への曝露により、皮膚が受ける変化を指し、外側から目視可能なおよび／または触覚により知覚可能なすべての変化、例えば、以下に限定されないが、しわ、小じわ、表情線、ストレッチマーク、深いしわ、凹凸もしくは粗さ、毛穴の大きさの増大、潤いの喪失、弾力性の損失、張りの喪失、滑らかさの喪失、変形からの回復能の喪失、復元力の喪失、たるんだ頬などの皮膚のたるみ、目の下の隈の出現もしくは二重顎の出現、とりわけ、しみ、発赤、隈、または年齢による斑もしくはそばかすなどの色素沈着過剰エリアの出現などの皮膚の色調の変化、とりわけ、異常分化、超角質化、弾性線維症、角化症、抜け毛、オレンジピールスキン、コラーゲン構造の喪失、およびとりわけ、角質層、真皮、表皮、血管系（例えば、くも状静脈または毛細血管拡張症の出現）の、または皮膚付近のそれらの組織の他の組織学的変化などの、皮膚における不連続性の発生が挙げられる。用語「光老化」は、皮膚の早期老化を結果としてもたらす紫外放射線への皮膚の長期の曝露による一連のプロセスをまとめたものであり、この用語は、以下に限定されないが、しまりのなさ、たるみ、色素沈着における色調の変化またはむら、異常および／または過剰角質化などの、老化と同じ物理的特徴を示す。煙草の煙への曝露、環境汚染への曝露、ならびに寒さおよび／または風などの気候条件などの様々な環境因子の総体もまた、皮膚の老化の原因になる。
【００３３】
本明細書では、アミノ酸に使用される略称は、Eur.  J.  Biochem.、（１９８４年）、１３８巻、９〜３７頁に特定されている、ＩＵＰＡＣ-ＩＵＢ生化学命名法委員会（Commission  of  Biochemical  Nomenclature）の規則に従う。したがって、例えば、Ｇｌｙは、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表し、Ｇｌｙ−は、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−を表し、−Ｇｌｙは、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表し、−Ｇｌｙ−は、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−を表す。したがって、ペプチド結合を表すハイフンが、記号の右側に位置する場合は、アミノ酸の１−カルボキシル基におけるＯＨ（ここでは、従来の非イオン化型で表す）がなく、記号の左側に位置する場合は、アミノ酸の２−アミノ基のＨがない。両方の修飾を、同じ記号に適用することができる（表１を参照されたい）。
【表１】
2019536784.tif 000002
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「非環式脂肪族基」は、線状（すなわち、直鎖状および非分岐状）または分岐状の、アルキル、アルケニルおよびアルキニルなどの飽和または不飽和ヒドロカルビル基を含む。非環式脂肪族基は、置換（一置換または多置換）されていても、置換されていなくてもよい。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、飽和線状アルキル基と飽和分岐状アルキル基の両方を含み、これらは、置換（一置換または多置換）されていても、置換されていなくてもよい。アルキル基は、単結合によって分子の残りに結合している。アルキル基は、１〜２４個、好ましくは１〜１６個、より好ましくは１〜１４個、さらにより好ましくは１〜１２個、さらにより好ましくは１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する。用語「アルキル」には、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、２−エチルヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、ラウリル、ヘキサデシル、オクタデシルおよびアミルが含まれる。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含有する基を指し、これは、線状でも分岐状でもよく、置換（−置換または多置換）されていても、置換されていなくてもよい。好ましくは、１つ、２つまたは３つの炭素−炭素二重結合を有する。１つよりも多い炭素−炭素二重結合が存在する場合、二重結合は、コンジュゲートしていても、コンジュゲートしていなくてもよい。好ましくは、アルケニル基は、２〜２４個、好ましくは２〜１６個、より好ましくは２〜１４個、さらにより好ましくは２〜１２個、さらにより好ましくは２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する。アルケニル基は、単結合によって分子の残りに結合している。用語「アルケニル」には、例えば、ビニル（−ＣＨ２＝ＣＨ２）基、アリル（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）基、プレニル基、オレイル基、リノレイル基および同様のものが含まれる。
【００３７】
用語「アルキニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含有する基を指し、これは、線状でも分岐状でもよく、置換（一置換または多置換）されていても、置換されていなくてもよい。好ましくは、アルキニル基は、１つ、２つまたは３つの炭素−炭素三重結合を有する。三重結合は、コンジュゲートしていても、コンジュゲートしていなくてもよい。アルキニル基は、２〜２４個、好ましくは２〜１６個、より好ましくは２〜１４個、さらにより好ましくは２〜１２個、さらにより好ましくは２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する。アルキニル基は、単結合によって分子の残りに結合している。用語「アルキニル」には、例えば、以下に限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、ペンチニル（１−ペンチニルなど）、および同様のものが含まれる。アルキニル基はまた、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含有することができ、アルキニル基には、例えば、以下に限定されないが、ブタ−１−エン−３−イニル基およびペンタ−４−エン−１−イニル基、ならびに同様のものが含まれる。
【００３８】
用語「アリシクリル」は、例えば、以下に限定されないが、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基またはシクロアルキニル基などの脂肪族環式（脂環式）基を含むよう本明細書において使用される。用語「アリシクリル」は、炭素原子の１つまたは複数の環を含有するモノラジカルを指し、環は、飽和（例えば、シクロヘキシル）であっても不飽和（例えば、シクロヘキセニル）であってもよいが、ただし、それらは芳香族ではないことを条件とする。より詳細には、脂環式基は、３個またはそれよりも多い、３〜２４個、３〜１２個または６〜１２個の環炭素原子を含有する。脂環式基は、単環式、二環式または三環式環系とすることができ、環は、例えば、縮合していても、あるいは単結合、またはメチレン基もしくは他のアルキレン基などの連結基によって連結していてもよい。脂環式基は、置換（一置換または多置換）されていても、置換されていなくてもよい。一実施形態では、アリシクリル基は、炭素原子からなり、任意選択で１つまたは２つの二重結合を含有する６〜１２員の環系である。
【００３９】
用語「シクロアルキル」は、置換（一置換または多置換）されていても、置換されていなくてもよい飽和の一環式または多環式アルキル基を指す。シクロアルキル基は、３〜２４個、好ましくは３〜１６個、より好ましくは３〜１４個、さらにより好ましくは３〜１２個、さらにより好ましくは３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する。シクロアルキル基は、単結合によって分子の残りに結合しており、シクロアルキル基には、例えば、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、ドデカヒドロフェナレンおよび類似のものが含まれる。
【００４０】
用語「シクロアルケニル」は、置換（一置換または多置換）されていても、置換されていなくてもよい非芳香族の一環式または多環式アルケニル基を指す。シクロアルケニル基は、５〜２４個、好ましくは５〜１６個、より好ましくは５〜１４個、さらにより好ましくは５〜１２個、さらにより好ましくは５個または６個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基は、単結合によって分子の残りに結合している。好ましくは、シクロアルケニル基は、１つ、２つまたは３つの炭素−炭素二重結合を含有する。１よりも多い炭素−炭素二重結合が存在する場合、二重結合は、コンジュゲートしていても、コンジュゲートしていなくてもよい。シクロアルケニル基には、例えば、以下に限定されないが、シクロペンタ−１−エン−１−イル基および同様のものが含まれる。
【００４１】
用語「シクロアルキニル」は、置換（一置換または多置換）されていても、置換されていなくてもよい非芳香族の一環式または多環式アルキニル基を指す。シクロアルキニル基は、８〜２４個、好ましくは８〜１６個、より好ましくは８〜１４個、さらにより好ましくは８〜１２個、さらにより好ましくは８個または９個の炭素原子を有しており、単結合によって分子の残りに結合している。好ましくは、シクロアルキニル基は、コンジュゲートしているか、またはコンジュゲートしていない１つ、２つまたは３つの炭素−炭素三重結合を含有する。シクロアルキニル基には、例えば、以下に限定されないが、シクロオクタ−２−イン−１−イル基および同様のものが含まれる。シクロアルキニル基はまた、例えば、以下に限定されないが、シクロオクタ−４−エン−２−イニル基および同様のものを含めた、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含有することができる。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、３〜１０員の炭化水素環系を指し、環（単数または複数）中の原子の１個または複数は、ヘテロ原子である（すなわち、炭素原子ではない）。したがって、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環原子が、炭素および１個または複数のヘテロ原子からなる、環式基を指す。価数を満足するため、ヘテロ原子は、Ｈまたは置換基に結合していてもよい。好ましくは、環炭素原子の１個、２個または３個が、ヘテロ原子である。各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＢからなる群、またはＯ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択され得る。ヘテロシクリル基は、置換（一置換または多置換）されていても、置換されていなくてもよい。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式または三環式環系とすることができ、環は、例えば、縮合していても、あるいは単結合、またはメチレン基もしくは他のアルキレン基などの連結基によって連結していてもよい。ヘテロシクリルラジカル中に存在する窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択で四級化されていてもよい。ヘテロシクリルラジカルは、不飽和であっても、部分もしくは完全飽和であってもよい。ヘテロシクリルラジカルは、脂肪族であっても、芳香族であってもよい。一実施形態では、ヘテロシクリルは、脂肪族（ヘテロアリシクリルとしても公知）であり、３〜１０員の環系であり、環（単数または複数）の原子は、炭素原子、および１〜４個、または１個、２個もしくは３個のヘテロ原子からなる。一実施形態では、ヘテロシクリル基は、６〜１０員の環系であり、環（単数または複数）の原子は、炭素原子、および１〜４個のヘテロ原子からなり、環系は、任意選択で１つまたは２つの二重結合を含有する。一実施形態では、ヘテロシクリルは、芳香族（ヘテロアリールとしても公知）であり、６〜１０員の環系であり、環（単数または複数）の原子は、炭素原子、および１〜４個、または１個、２個もしくは３個のヘテロ原子からなる。用語ヘテロシクリルに関する最も高く優先されるものは、５員または６員の環を指すものである。飽和ヘテロアリシクリル基の例は、ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリンである。芳香族ヘテロシクリル基の例は、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、イミダゾリン、キノレイン、キノリン、ピリダジンおよびナフチリジンである。
【００４３】
用語「アリール基」は、６〜３０個、好ましくは６〜１８個、より好ましくは６〜１０個の間、さらにより好ましくは６個または１０個の炭素原子を有する、芳香族基を指す。アリール基は、１つ、２つ、３つまたは４つの芳香族環を含むことができ、炭素−炭素結合により連結されていても、一緒に縮合していてもよく、例えば、以下に限定されないが、とりわけ、フェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリルまたはアントラニルを含む。アリール基は、置換（一置換または多置換）されていても、置換されていなくてもよい。
【００４４】
用語「アラルキル基」は、７〜２４個の炭素原子を有する、芳香族基により置換されているアルキル基を指し、例えば、以下に限定されないが、−（ＣＨ２）１〜６−フェニル、−（ＣＨ２）１〜６−（１−ナフチル）、−（ＣＨ２）１〜６−（２−ナフチル）、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＨ（フェニル）２および類似のものを含む。
【００４５】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、上で定義したヘテロアリール（芳香族複素環式としても公知）基によって置換されているアルキル基を指し、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有しており、ヘテロアリール基は、２〜２４個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリールアルキル基には、例えば、以下に限定されないが、−（ＣＨ２）１〜６−イミダゾリル、−（ＣＨ２）１〜６−トリアゾリル、−（ＣＨ２）１〜６−チエニル、−（ＣＨ２）１〜６−フリル、−（ＣＨ２）１〜６−ピロリジニルおよび同様のものが含まれる。
【００４６】
この技術分野において理解されている通り、上述の基のある程度の置換が存在することがある。特に、明確に示されている場合、上で特定されている基のいずれかに置換が存在し得る。上で言及されている置換された基（ラジカル）は、１つまたは複数の置換基により、１つまたは複数の利用可能な位置で置換されている、基（またはラジカル）である。好ましくは、置換は、１つ、２つまたは３つの位置に、より好ましくは、１つまたは２つの位置に、さらにより好ましくは１つの位置に存在する。好適な置換基には、例えば、以下に限定されないが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；ヒドロキシル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル；アミノ；アミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４カルボニルオキシル；Ｃ１〜Ｃ４オキシカルボニル；フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン；シアノ；ニトロ；アジド；Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル；チオール；Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ；フェノキシルなどのアリールオキシ；−ＮＲｂ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃが含まれ、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ７〜Ｃ１７アラルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、またはアミノ基の保護基により形成される群から独立して選択される。
【００４７】
本明細書で使用する場合、包括的またはオープンエンドであり、追加の列挙されていない要素または方法ステップを排除しない、用語「含んでいる（comprising）」は、語句「から本質的になる（consisting  essentially  of）」および「からなる（consisting  of）」を代替的な実施形態として、包含することが意図されており、この場合、「からなる」は、指定されていない任意の要素またはステップを排除し、「から本質的になる」は、考慮中の組成物または方法の本質的または基本的および新規な特徴に物質的に影響しない追加の列挙されていない要素またはステップを含むことを許容する。
本発明の化合物
【００４８】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−（ＡＡ７）ａ−（ＡＡ８）ｂ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（Ｉ）
（式中、
ＡＡ１はＧｌｕであり、ＡＡ２はＧｌｕであり、ＡＡ３はＭｅｔであり、ＡＡ４はＧｌｎであり、ＡＡ５はＡｒｇであり、ＡＡ６はＡｒｇであり、ＡＡ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ＬｙｓおよびＶａｌからなる群から選択され、ＡＡ８は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＧｌｎからなる群から選択され、
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６の最大で２つ（すなわち、０、１つまたは２つ）が置き換えられているが、ただし、
ＡＡ１が置き換えられている場合、それは、Ａｓｐ、ＧｌｎおよびＡｓｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ２が置き換えられている場合、それは、ＡｓｐおよびＧｌｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ３が置き換えられている場合、それは、ＬｅｕおよびＩｌｅにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ４が置き換えられている場合、それは、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＡｓｐにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ５が置き換えられている場合、それは、Ｌｙｓにより置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ６が置き換えられている場合、それは、ＬｙｓおよびＨｉｓにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０または１であるが、ただし、ａが０である場合、ｂは０であり、ａが１である場合、ｂは０または１とすることができることを条件とし、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、アミノ酸であり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１であり、
ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｑは、２未満またはそれと等しく、
Ｒ１は、Ｈ、ポリエチレングリコールから誘導されるポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキルおよびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、Ｒ５は、Ｈ、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＳＲ３からなる群から選択され、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ポリエチレングリコールから誘導されるポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、アミノ酸ではない）
によって表される化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、鎖に連結されている６個、７個、８個、９個または１０個のアミノ酸を含むペプチドである。Ｒ１は、ペプチドのアミノ末端（Ｎ末端）に結合しており、Ｒ２は、ペプチドのカルボキシ末端（Ｃ末端）に結合している。
【００５０】
Ｒ１は、Ｈ、２００〜３５０００ダルトンの間に含まれる分子量を有するポリエチレングリコールから誘導されるポリマー、およびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択することができ、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ２４シクロアルケニル、Ｃ８〜Ｃ２４シクロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ３０アリール、Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、３〜１０員のヘテロシクリル環、ならびに２〜２４個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。一実施形態では、Ｒ１は、ＨおよびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキルからなる群、またはＣ１〜Ｃ１６アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される。Ｒ５−ＣＯ−基は、アセチル（本明細書において、「Ａｃ−」として略記されるＣＨ３−ＣＯ−）、ミリストイル（本明細書において、「Ｍｙｒ−」として略記されるＣＨ３−（ＣＨ２）１２−ＣＯ−）、およびパルミトイル（本明細書において、「Ｐａｌｍ−」として略記されるＣＨ３−（ＣＨ２）１４−ＣＯ−）などのアルカノイル基を含む。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈおよびアセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、プレニル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイルおよびリノレオイルからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ１は、ＨおよびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１６アルキルまたはＣ２〜Ｃ１８アルケニルからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ミリストイルまたはパルミトイルからなる群から選択される。
【００５１】
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＳＲ３からなる群から選択することができ、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ポリエチレングリコールから誘導されるポリマー、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ２４シクロアルケニル、Ｃ８〜Ｃ２４シクロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ３０アリール、Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、３〜１０員のヘテロシクリル環、ならびに２〜２４個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールアルキルにより形成される群から独立して選択され、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。任意選択で、Ｒ３およびＲ４は、飽和または不飽和炭素−炭素結合により接合し、窒素原子と環を形成することができる。一実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３である。一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、２００〜３５０００ダルトンの間に含まれる分子量を有するポリエチレングリコールから誘導されるポリマー、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から独立して選択される。一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１６アルキルからなる群から独立して選択される。一実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ならびにメチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルを含むＣ１〜Ｃ１６アルキルにより形成される群から選択される。一実施形態によれば、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４および−ＯＲ３から選択され、Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１６アルキルからなる群から独立して選択される。一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨＲ４からなる群から選択され、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１６アルキルである。Ｒ４は、Ｃ６アルキル、すなわち−Ｃ６Ｈ１３またはＣ１６アルキル、すなわち−Ｃ１６Ｈ３３とすることができる。
【００５２】
一実施形態では、Ｒ１は、ＨおよびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１６アルキルからなる群から独立して選択される。例示的な実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１６アルキルにより形成される群から選択され、例えば、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨＲ４からなる群から選択され、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１６アルキルである。
【００５３】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈおよびアセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、プレニル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイルおよびリノレオイルからなる群から選択され、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１６アルキルからなる群から独立して選択される。例示的な実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１６アルキルにより形成される群から選択され、例えば、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨＲ４からなる群から選択され、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１６アルキルである。
【００５４】
一実施形態では、Ｒ１は、ＨおよびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１６アルキルまたはＣ２〜Ｃ１８アルケニルからなる群から選択され、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１６アルキルからなる群から独立して選択される。例示的な実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１６アルキルにより形成される群から選択され、例えば、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨＲ４からなる群から選択され、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１６アルキルである。
【００５５】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ミリストイルまたはパルミトイルからなる群から選択され、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１６アルキルからなる群から独立して選択される。例示的な実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１６アルキルにより形成される群から選択され、例えば、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨＲ４からなる群から選択され、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１６アルキルである。
【００５６】
別の特定の実施形態によれば、ポリエチレングリコールから誘導されるポリマーの最も好ましい構造は、基（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｒ−Ｈ（ｒは、４〜７９５の間に含まれる数である）、および基
【化１】
2019536784.tif 000003
（式中、ｓは、１〜１２５の間に含まれる数である）である。
【００５７】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物であって、ＡＡ１〜ＡＡ６の０、１つまたは２つが置き換えられている、すなわち、ＡＡ１〜ＡＡ６の最大で２つが置き換えられているか、または任意選択で、ＡＡ１〜ＡＡ６の１つまたは２つが置き換えられている、化合物が提供される。
【００５８】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１の少なくとも１つがＨではなく、Ｒ２がＯＨではない、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５９】
一実施形態では、本発明は、Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２ではない、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、前記化合物が、Ｒ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｒ２ではない、すなわち、ＡＡ１がＧｌｕであり、ＡＡ２がＧｌｕであり、ＡＡ３がＭｅｔであり、ＡＡ４がＧｌｎであり、ＡＡ５がＡｒｇであり、ＡＡ６がＡｒｇであり、ａは０であり、ｂは０であり、ｍは０であり、ｎは０であり、ｐは０であり、ｑは０である化合物ではない、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６１】
一実施形態では、本発明は、以下の化合物：
Ｒ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｒ２；
Ｒ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｒ２；
Ｒ１−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｒ２；
Ｒ１−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｒ２；
Ｒ１−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｒ２；
Ｒ１−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｒ２；
Ｒ１−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｒ２；
Ｒ１−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｒ２；
Ｒ１−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｒ２；
Ｒ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｒ２；
Ｒ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｒ２；および
Ｒ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｒ２
の１つではない、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６２】
本発明の第１の態様の一実施形態では、式（Ｉ）
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−（ＡＡ７）ａ−（ＡＡ８）ｂ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（Ｉ）
（式中、
ＡＡ１はＧｌｕであり、ＡＡ２はＧｌｕであり、ＡＡ３はＭｅｔであり、ＡＡ４はＧｌｎであり、ＡＡ５はＡｒｇであり、ＡＡ６はＡｒｇであり、ＡＡ７は、Ａｌａ、ＳｅｒおよびＧｌｙからなる群から選択され、ＡＡ８は、Ａｓｐ、ＧｌｕおよびＡｓｎからなる群から選択され、
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６の最大で２つ（すなわち、０、１つまたは２つ）が置き換えられているが、ただし、
ＡＡ１が置き換えられている場合、それは、ＡｓｐおよびＧｌｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ２が置き換えられている場合、それは、ＡｓｐおよびＧｌｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ３が置き換えられている場合、それは、ＬｅｕおよびＩｌｅにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ４が置き換えられている場合、それは、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＡｓｐにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ５が置き換えられている場合、それは、Ｌｙｓにより置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ６が置き換えられている場合、それは、Ｌｙｓにより置き換えられていることを条件とし、
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０または１であるが、ただし、ａが０である場合、ｂは０であり、ａが１である場合、ｂは０または１とすることができることを条件とし、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、アミノ酸であり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１であり、
ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｑは、２未満またはそれと等しく、
Ｒ１は、Ｈ、ポリエチレングリコールから誘導されるポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキルおよびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、Ｒ５は、Ｈ、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＳＲ３からなる群から選択され、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ポリエチレングリコールから誘導されるポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、アミノ酸ではない）
の化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００６３】
本発明の第１の態様の一実施形態では、ＡＡ１〜ＡＡ６のいずれも置き換えられていない、式（Ｉ）の化合物が提供される。一実施形態では、ａ＝０およびｂ＝０である。一実施形態では、ａ＝１およびｂ＝０であり、ＡＡ１〜ＡＡ６のいずれも置き換えられていない場合、好ましくは、ＡＡ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＴｈｒおよびＶａｌからなる群から選択される。一実施形態では、ａ＝１およびｂ＝１であり、ＡＡ１〜ＡＡ６のいずれも置き換えられていない場合、好ましくは、ＡＡ７は、Ａｌａ、ＳｅｒおよびＧｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、ＧｌｕおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ８は、Ａｓｐ、ＧｌｕおよびＡｓｎからなる群から選択される。
【００６４】
本発明の第１の態様の一実施形態では、ＡＡ１〜ＡＡ６の１つが置き換えられている、式（Ｉ）の化合物が提供される。一実施形態では、ａ＝０およびｂ＝０であり、好ましくは、ＡＡ１〜ＡＡ６の１つが置き換えられている場合、ＡＡ１が、ＡｓｐもしくはＧｌｎにより置き換えられているか、またはＡＡ２が、ＡｓｐもしくはＧｌｎにより置き換えられているか、またはＡＡ３が、Ｌｅｕにより置き換えられているか、またはＡＡ４が、ＧｌｕもしくはＡｓｎにより置き換えられているか、またはＡＡ５がＬｙｓにより置き換えられているか、またはＡＡ６が、Ｌｙｓにより置き換えられている。一実施形態では、ａ＝１およびｂ＝０であり、好ましくは、ＡＡ１〜ＡＡ６の１つが置き換えられている場合、ＡＡ１がＡｓｎにより置き換えられているか、またはＡＡ４がＡｓｐにより置き換えられている。一実施形態では、ａ＝１およびｂ＝１であり、好ましくは、ＡＡ１〜ＡＡ６の１つが置き換えられている場合、ＡＡ１が、ＡｓｐもしくはＧｌｎにより置き換えられているか、またはＡＡ３が、Ｌｅｕにより置き換えられているか、またはＡＡ４が、Ｇｌｕ、ＡｓｐもしくはＡｓｎにより置き換えられているか、またはＡＡ６がＬｙｓもしくはＨｉｓにより置き換えられている。
【００６５】
本発明の第１の態様の一実施形態では、ＡＡ１〜ＡＡ６の２つが置き換えられている、式（Ｉ）の化合物が提供される。一実施形態では、ａ＝０およびｂ＝０であり、好ましくは、ＡＡ１〜ＡＡ６の２つが置き換えられている場合、ＡＡ３が、Ｉｌｅにより置き換えられており、ＡＡ４が、Ｇｌｕにより置き換えられているか、またはＡＡ５が、Ｌｙｓにより置き換えられており、ＡＡ６が、Ｌｙｓにより置き換えられている。一実施形態では、ａ＝１およびｂ＝０であり、好ましくは、ＡＡ１〜ＡＡ６の２つが置き換えられている場合、ＡＡ３がＡｓｐにより置き換えられており、ＡＡ４がＧｌｕにより置き換えられている。一実施形態では、ａ＝１およびｂ＝１である。
【００６６】
本発明の第１の態様の一実施形態では、ａ＝０およびｂ＝０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、本発明の化合物は、鎖に連結されている６個、７個または８個のアミノ酸を含み、以下の式：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （ＩＩ）
（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、ａ、ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して指定されている通りである）により表すことができるペプチド、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩を表す。
【００６７】
本発明の第１の態様の一実施形態では、ａ＝０およびｂ＝０であり、ＡＡ１〜ＡＡ６のいずれも置き換えられていない、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、本発明の化合物は、鎖に連結されている６個、７個または８個のアミノ酸を含み、以下の式：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （ＩＩＩ）
（式中、ａ、ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して指定されている通りである）により表すことができるペプチド、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩を表す。
【００６８】
本発明の第１の態様の一実施形態では、ＡＡ１〜ＡＡ６の１つが置き換えられており、ａ＝０およびｂ＝０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、本発明の化合物は、以下の式：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （ＩＶ）
（式中、
ＡＡ１はＧｌｕであり、ＡＡ２はＧｌｕであり、ＡＡ３はＭｅｔであり、ＡＡ４はＧｌｎであり、ＡＡ５はＡｒｇであり、ＡＡ６はＡｒｇであり、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６の１つが置き換えられているが、ただし、
ＡＡ１が置き換えられている場合、それは、Ａｓｐ、ＧｌｎおよびＡｓｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ２が置き換えられている場合、それは、ＡｓｐおよびＧｌｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ３が置き換えられている場合、それは、ＬｅｕおよびＩｌｅにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ４が置き換えられている場合、それは、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＡｓｐにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ５が置き換えられている場合、それは、Ｌｙｓにより置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ６が置き換えられている場合、それは、ＬｙｓおよびＨｉｓにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して指定されている通りである）
、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩によって表すことができる。一実施形態では、ＡＡ１は置き換えられており、したがって、本発明の化合物は、以下の式：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （Ｖ）
（式中、ＡＡ１は、Ａｓｐ、ＧｌｎおよびＡｓｎにより形成される群から選択されるアミノ酸であり、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して指定されている通りである）、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩によって表すことができる。一実施形態では、ＡＡ１が、ＡｓｐまたはＧｌｎにより置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ２が、置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ３が、置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ３が、Ｌｅｕにより置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ４が、置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ４が、ＧｌｕまたはＡｓｎにより置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ５が、置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ６が、置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ６が、Ｌｙｓにより置き換えられている。したがって、本発明は、式（Ｉ）
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （ＶＩ）
（式中、
ＡＡ１はＧｌｕであり、ＡＡ２はＧｌｕであり、ＡＡ３はＭｅｔであり、ＡＡ４はＧｌｎであり、ＡＡ５はＡｒｇであり、ＡＡ６はＡｒｇであり、
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６の１つが置き換えられているが、ただし、
ＡＡ１が置き換えられている場合、それは、ＡｓｐおよびＧｌｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ２が置き換えられている場合、それは、ＡｓｐおよびＧｌｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ３が置き換えられている場合、それは、Ｌｅｕにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ４が置き換えられている場合、それは、ＧｌｕおよびＡｓｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ５が置き換えられている場合、それは、Ｌｙｓにより置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ６が置き換えられている場合、それは、Ｌｙｓにより置き換えられていることを条件とし、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して指定されている通りである）
の化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩に関する。
【００６９】
本発明の第１の態様の一実施形態では、ＡＡ１〜ＡＡ６の２つが置き換えられており、ａ＝０およびｂ＝０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、本発明の化合物は、以下の式：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （ＶＩＩ）
（式中、
ＡＡ１はＧｌｕであり、ＡＡ２はＧｌｕであり、ＡＡ３はＭｅｔであり、ＡＡ４はＧｌｎであり、ＡＡ５はＡｒｇであり、ＡＡ６はＡｒｇであり、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６の２つが置き換えられているが、ただし、
ＡＡ１が置き換えられている場合、それは、Ａｓｐ、ＧｌｎおよびＡｓｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ２が置き換えられている場合、それは、ＡｓｐおよびＧｌｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ３が置き換えられている場合、それは、ＬｅｕおよびＩｌｅにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ４が置き換えられている場合、それは、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＡｓｐにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ５が置き換えられている場合、それは、Ｌｙｓにより置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ６が置き換えられている場合、それは、ＬｙｓおよびＨｉｓにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して指定されている通りである）
、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩によって表すことができる。一実施形態では、ＡＡ３およびＡＡ４が置き換えられており、したがって、本発明の化合物は、以下の式：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＡＡ３−ＡＡ４−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （ＶＩＩＩ）
（式中、ＡＡ３は、ＬｅｕおよびＩｌｅにより形成される群から選択されるアミノ酸であり、ＡＡ４は、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＡｓｐにより形成される群から選択されるアミノ酸であり、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して指定されている通りである）、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩によって表すことができる。一実施形態では、ＡＡ３はＩｌｅにより置き換えられており、ＡＡ４はＧｌｕにより置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ５およびＡＡ６が置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ５はＬｙｓにより置き換えられており、ＡＡ６はＬｙｓにより置き換えられている。
【００７０】
本発明の第１の態様の一実施形態では、ａ＝１およびｂ＝０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、本発明の化合物は、鎖に連結されている７個、８個または９個のアミノ酸を含み、以下の式：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （ＩＸ）
（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、ＡＡ７、ａ、ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して指定されている通りである）により表すことができるペプチド、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩を表す。この実施形態では、ＡＡ７は、Ａｌａ、ＳｅｒおよびＧｌｙからなる群から選択することができる。一実施形態では、ＡＡ７は、Ａｌａである。
【００７１】
本発明の第１の態様の一実施形態では、ＡＡ１〜ＡＡ６のいずれも置き換えられておらず、ａ＝１およびｂ＝０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、本発明の化合物は、以下の式：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＡＡ７−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （Ｘ）
（式中、ＡＡ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ＬｙｓおよびＶａｌからなる群から選択され、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して指定されている通りである）、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩によって表すことができる。一実施形態では、ＡＡ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＴｈｒおよびＶａｌからなる群から選択される。
【００７２】
本発明の第１の態様の一実施形態では、ＡＡ１〜ＡＡ６の１つが置き換えられており、ａ＝１およびｂ＝０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、本発明の化合物は、以下の式：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （ＸＩ）
（式中、
ＡＡ１はＧｌｕであり、ＡＡ２はＧｌｕであり、ＡＡ３はＭｅｔであり、ＡＡ４はＧｌｎであり、ＡＡ５はＡｒｇであり、ＡＡ６はＡｒｇであり、ＡＡ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ＬｙｓおよびＶａｌからなる群から選択され、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６の１つが置き換えられているが、ただし、
ＡＡ１が置き換えられている場合、それは、Ａｓｐ、ＧｌｎおよびＡｓｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ２が置き換えられている場合、それは、ＡｓｐおよびＧｌｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ３が置き換えられている場合、それは、ＬｅｕおよびＩｌｅにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ４が置き換えられている場合、それは、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＡｓｐにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ５が置き換えられている場合、それは、Ｌｙｓにより置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ６が置き換えられている場合、それは、ＬｙｓおよびＨｉｓにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して指定されている通りである）
、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩によって表すことができる。一実施形態では、ＡＡ１が置き換えられており、したがって、本発明の化合物は、以下の式：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＡＡ７−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （ＸＩＩ）
（式中、ＡＡ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ＬｙｓおよびＶａｌからなる群から選択され、ＡＡ１は、Ａｓｐ、ＧｌｎおよびＡｓｎにより形成される群から選択されるアミノ酸であり、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して指定されている通りである）、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩によって表すことができる。一実施形態では、ＡＡ１が、Ａｓｎにより置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ２が、置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ３が、置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ４が、置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ４が、Ａｓｐにより置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ５が、置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ６が、置き換えられている。したがって、本発明は、以下の式
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−ＡＡ４−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＡＡ７−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （ＸＩＩＩ）
（式中、
ＡＡ１はＧｌｕであり、ＡＡ４はＧｌｎであり、ＡＡ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ＬｙｓおよびＶａｌからなる群から選択され、
ＡＡ１およびＡＡ４の１つが置き換えられているが、ただし、
ＡＡ１が置き換えられている場合、それは、Ａｓｎにより置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ４が置き換えられている場合、それは、Ａｓｐにより置き換えられていることを条件とし、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して指定されている通りである）
によって表される化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩に関する。これらの実施形態では、ＡＡ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＴｈｒおよびＶａｌからなる群から選択することができる。
【００７３】
本発明の第１の態様の一実施形態では、ＡＡ１〜ＡＡ６の２つが置き換えられており、ａ＝１およびｂ＝０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、本発明の化合物は、以下の式：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （ＸＩＶ）
（式中、
ＡＡ１はＧｌｕであり、ＡＡ２はＧｌｕであり、ＡＡ３はＭｅｔであり、ＡＡ４はＧｌｎであり、ＡＡ５はＡｒｇであり、ＡＡ６はＡｒｇであり、ＡＡ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ＬｙｓおよびＶａｌからなる群から選択され、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６の２つが置き換えられているが、ただし、
ＡＡ１が置き換えられている場合、それは、Ａｓｐ、ＧｌｎおよびＡｓｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ２が置き換えられている場合、それは、ＡｓｐおよびＧｌｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ３が置き換えられている場合、それは、ＬｅｕおよびＩｌｅにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ４が置き換えられている場合、それは、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＡｓｐにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ５が置き換えられている場合、それは、Ｌｙｓにより置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ６が置き換えられている場合、それは、ＬｙｓおよびＨｉｓにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して指定されている通りである）
、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩によって表すことができる。一実施形態では、ＡＡ１およびＡＡ４が置き換えられており、したがって、本発明の化合物は、以下の式：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−ＡＡ４−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＡＡ７−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （ＸＶ）
（式中、ＡＡ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ＬｙｓおよびＶａｌからなる群から選択され、ＡＡ１は、Ａｓｐ、ＧｌｎおよびＡｓｎにより形成される群から選択されるアミノ酸であり、ＡＡ４は、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＡｓｐにより形成される群から選択されるアミノ酸であり、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して指定されている通りである）、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩によって表すことができる。一実施形態では、ＡＡ１はＡｓｐであり、ＡＡ４はＧｌｕである。これらの実施形態では、ＡＡ７は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ＬｙｓおよびＶａｌからなる群から選択することができ、ＡＡ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＴｈｒおよびＶａｌからなる群から選択することができる。さらに、ＡＡ７は、Ａｌａとすることができる。
【００７４】
本発明の第１の態様の一実施形態では、ａ＝１およびｂ＝１である、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、本発明の化合物は、鎖に連結されている８個、９個または１０個のアミノ酸を含み、以下の式：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （ＸＶＩ）
（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、ＡＡ７、ＡＡ８、ａ、ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して指定されている通りである）により表すことができるペプチド、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩を表す。この実施形態では、ＡＡ７は、Ａｌａ、ＳｅｒおよびＧｌｙからなる群から選択することができる。一実施形態では、ＡＡ７は、Ａｌａである。
【００７５】
本発明の第１の態様の一実施形態では、ＡＡ１〜ＡＡ６のいずれも置き換えられておらず、ａ＝１およびｂ＝１である、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、本発明の化合物は、以下の式：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＡＡ７−ＡＡ８−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （ＸＶＩＩ）
（式中、ＡＡ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ＬｙｓおよびＶａｌからなる群から選択され、ＡＡ８は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＧｌｎからなる群から選択され、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して指定されている通りである）、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩によって表すことができる。一実施形態では、ＡＡ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、ＧｌｕおよびＬｙｓからなる群から選択される。一実施形態では、ＡＡ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＴｈｒおよびＶａｌからなる群から選択される。
【００７６】
本発明の第１の態様の一実施形態では、ＡＡ１〜ＡＡ６の１つが置き換えられており、ａ＝１およびｂ＝１である、式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、本発明の化合物は、以下の式：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（ＸＶＩＩＩ）
（式中、
ＡＡ１はＧｌｕであり、ＡＡ２はＧｌｕであり、ＡＡ３はＭｅｔであり、ＡＡ４はＧｌｎであり、ＡＡ５はＡｒｇであり、ＡＡ６はＡｒｇであり、ＡＡ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ＬｙｓおよびＶａｌからなる群から選択され、ＡＡ８は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＧｌｎからなる群から選択され、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６の１つが置き換えられているが、ただし、
ＡＡ１が置き換えられている場合、それは、Ａｓｐ、ＧｌｎおよびＡｓｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ２が置き換えられている場合、それは、ＡｓｐおよびＧｌｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ３が置き換えられている場合、それは、ＬｅｕおよびＩｌｅにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ４が置き換えられている場合、それは、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＡｓｐにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ５が置き換えられている場合、それは、Ｌｙｓにより置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ６が置き換えられている場合、それは、ＬｙｓおよびＨｉｓにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して指定されている通りである）
、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩によって表すことができる。一実施形態では、ＡＡ１が置き換えられており、したがって、本発明の化合物は、式：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＡＡ７−ＡＡ８−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （ＸＩＸ）
（式中、ＡＡ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ＬｙｓおよびＶａｌからなる群から選択され、ＡＡ８は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＧｌからなる群から選択され、ＡＡ１は、Ａｓｐ、ＧｌｎおよびＡｓｎにより形成される群から選択されるアミノ酸であり、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して指定されている通りである）、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩によって表すことができる。一実施形態では、ＡＡ１が、ＡｓｐまたはＧｌｎにより置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ２が、置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ３が、置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ３が、Ｌｅｕにより置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ４が、置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ４が、Ｇｌｕ、ＡｓｎまたはＡｓｐにより置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ５が、置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ６が、置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ６が、ＬｙｓまたはＨｉｓにより置き換えられている。本発明は、式：
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−Ｇｌｕ−ＡＡ３−ＡＡ４−Ａｒｇ−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （ＸＸ）
（式中、
ＡＡ１はＧｌｕであり、ＡＡ３はＭｅｔであり、ＡＡ４はＧｌｎであり、ＡＡ５はＡｒｇであり、ＡＡ７は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ＬｙｓおよびＶａｌからなる群から選択され、ＡＡ８は、Ａｓｐ、ＧｌｕおよびＡｓｎからなる群から選択され、
ＡＡ１、ＡＡ３、ＡＡ４およびＡＡ６の１つが置き換えられているが、ただし、
ＡＡ１が置き換えられている場合、それは、ＡｓｐおよびＧｌｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ３が置き換えられている場合、それは、Ｌｅｕにより置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ４が置き換えられている場合、それは、Ｇｌｕ、ＡｓｐおよびＡｓｎにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
ＡＡ６が置き換えられている場合、それは、ＬｙｓおよびＨｉｓにより形成される群から選択されるアミノ酸により置き換えられていることを条件とし、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して指定されている通りである）
によって表すことができる化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩に関する。
【００７７】
本発明の化合物は、各アミノ酸配列の配列識別子が詳述されている、表２に列挙されている化合物から選択される１つもしくは複数の化合物、それらの立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【表２−１】
2019536784.tif 000004
【表２−２】
2019536784.tif 000005
【００７８】
特に、本発明の化合物は、各アミノ酸配列の配列識別子が詳述されている、表３に列挙されている化合物から選択される１つもしくは複数の化合物、それらの立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【表３】
2019536784.tif 000006
【００７９】
表２および３のアミノ酸配列において、式（１）による各配列、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、ＨおよびＯＨである。本発明の化合物は、表２および３の配列の各々を含み、そのＮおよびＣ末端は、それぞれ、式（１）について、本明細書で定義されている、他のＲ１基およびＲ２基によって修飾されている。例えば、本発明の化合物は、Ｃ末端アミノ酸残基が、任意選択で、式（１）に関して上で定義されているＲ１で終わっている（修飾されている）、表２および３の配列の各々を含み、Ｒ１は、Ｈではない。同様に、本発明の化合物は、Ｎ末端アミノ酸残基が、任意選択で、式（１）に関して上で定義されているＲ２で終わっている（修飾されている）、表２および３の配列の各々を含み、Ｒ２は、ＯＨではない。
【００８０】
したがって、本発明は、式（Ｉ）による化合物であって、配列番号２〜４１から選択されるアミノ酸配列、あるいはその立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩であり、任意選択で、前記配列が、Ｒ１によって修飾されているそのＮ末端（Ｒ１は、Ｈではない）、および／またはＲ２により修飾されているそのＣ末端（Ｒ２は、ＯＨではない）を有する、式（Ｉ）による化合物を提供する。一実施形態では、アミノ酸配列は、配列番号２、４、６、８、１４、１５、３０および３８から選択される。一実施形態では、アミノ酸配列は、配列番号３〜４１または５〜４１から選択される。一実施形態では、アミノ酸配列は、配列番号４、６、８、１４、１５、３０および３８から選択される。
【００８１】
本発明の化合物は、立体異性体、または立体異性体の混合物として存在することができ、例えば、それらを含むアミノ酸は、Ｌ−、Ｄ−の立体配置を有するか、または互いに独立してラセミとすることができる。したがって、不斉炭素の数、およびどの異性体または異性体混合物が存在するかに応じて、異性体混合物、およびラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物、または純粋なジアステレオマーもしくは鏡像異性体を得ることが可能である。本発明の化合物の好ましい構造は、純粋な異性体、すなわち鏡像異性体またはジアステレオマーである。
【００８２】
例えば、ＡＡ２をＧｌｕとすることができると明記されている場合、ＡＡ２は、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、または両方の混合物、ラセミまたは非ラセミから選択されることが理解される。本明細書に記載されている調製手順により、当業者は、正しい立体配置を有するアミノ酸を選択することによって、本発明の化合物の立体異性体の各々を得ることが可能となる。
【００８３】
本発明の文脈において、用語「アミノ酸」は、それらが天然であろうとなかろうと、遺伝子コードによってコードされるアミノ酸、および非コードアミノ酸を含む。非コードアミノ酸の例は、限定なしに、とりわけ、シトルリン、オルニチン、サルコシン、デスモシン、ノルバリン、４−アミノ酪酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、６−アミノヘキサン酸（aminohexanoyc  acid）、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−クロロフェニルアラニン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、サイクロセリン、カルニチン、シスチン、ペニシラミン、ピログルタミン酸、チエニルアラニン、ヒドロキシプロリン、アロ−イソロイシン、アロ−トレオニン、イソニペコチン酸、イソセリン、フェニルグリシン、スタチン、β−アラニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酸、α−アミノ酸およびβ−アミノ酸、ならびにそれらの誘導体である。非天然アミノ酸の一覧は、The  Peptides、５巻（１９８３年）、ＶＩ章、Gross  E.およびMeienhofer  J.（編）、Academic  Press、New  York、USAにおけるD.C.  RobertsおよびF.  Vellaccioによる論文「Unusual  amino  acids  in  peptide  synthesis」、または本分野に特化している企業の商業用カタログ中に見出すことができる。
【００８４】
本発明の文脈において、Ｗ、Ｘ、Ｙおよび／またはＺの少なくとも１つが存在する場合、すなわちｎ、ｍ、ｐまたはｑの少なくとも１つが０ではない場合、Ｗ、Ｘ、Ｙおよび／またはＺの性質は、本発明の化合物の活性を妨害せず、代わりに、活性に寄与する、または活性に効果を有さないことが理解される。一実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、ＩｌｅおよびＶａｌからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００８５】
本発明の一実施形態では、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ、０である、すなわち式（Ｉ）（および／または式（ＩＩ）〜（Ｘ）のいずれか１つ）の化合物は、鎖に連結されている、６個、７個または８個のアミノ酸、ＡＡ１〜ＡＡ６、ＡＡ１〜ＡＡ７またはＡＡ１〜ＡＡ８を含むペプチドである。一実施形態では、ｍ、ｎ、ｐおよびｑの合計は１である、すなわち式（Ｉ）（および／または式（ＩＩ）〜（Ｘ）のいずれか１つ）の化合物は、鎖に連結されている、７個、８個または９個のアミノ酸を含むペプチドである。一実施形態では、ｍ、ｎ、ｐおよびｑの合計は２である、すなわち式（Ｉ）（および／または式（ＩＩ）〜（Ｘ）のいずれか１つ）の化合物は、鎖に連結されている、８個、９個または１０個のアミノ酸を含むペプチドである。
【００８６】
本発明の化合物は、表４に列挙されている化合物の群から選択される１つもしくは複数の化合物、それらの立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【表４−１】
2019536784.tif 000007
【表４−２】
2019536784.tif 000008
【表４−３】
2019536784.tif 000009
【００８７】
本発明の化合物は、表５に列挙されている化合物の群から選択される１つもしくは複数の化合物、それらの立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【表５−１】
2019536784.tif 000010
【表５−２】
2019536784.tif 000011
【００８８】
本発明によって提供される化合物の化粧品としてまたは薬学的に許容される塩もまた、本発明の分野内で見出される。用語「化粧品としてまたは薬学的に許容される塩」は、動物、例えば哺乳動物、より詳細には人間におけるその使用に対して認められている塩を意味し、無機、例えば、以下に限定されないが、とりわけ、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛もしくはアルミニウムであるか、または有機、とりわけ、例えば、以下に限定されないが、とりわけ、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニン、リシン、ヒスチジンもしくはピペラジンであるかのどちらかの塩基付加塩を形成させるために使用される塩、あるいは有機、例えば、以下に限定されないが、とりわけ、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸塩、オレイン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩もしくはグルコン酸塩であるか、または無機、例えば、以下に限定されないが、とりわけ、塩化物、硫酸塩、ホウ酸塩もしくは炭酸塩のどちらかである酸付加塩を含む。塩の性質は、重要ではないが、ただし、それは、化粧品としてまたは薬学的に許容されることを条件とする。本発明の化合物の化粧品としてまたは薬学的に許容される塩は、従来技術において周知の従来の方法により得ることができる［Berge  S.M.ら、「Pharmaceutical  Salts」、（１９７７年）、J.  Pharm.  Sci.、６６巻、１〜１９頁］。
本発明の化合物の調製手順
【００８９】
本発明の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるそれらの塩の合成は、固相ペプチド合成方法［Stewart  J.M.およびYoung  J.D.、「Solid  Phase  Peptide  Synthesis,  2nd  edition」、（１９８４年）、Pierce  Chemical  Company、Rockford、Illinois；Bodanzsky  M.およびBodanzsky  A.、「The  practice  of  Peptide  Synthesis」、（１９９４年）、Springer  Verlag、Berlin；Lloyd-Williams  P.ら、「Chemical  Approaches  to  the  Synthesis  of  Peptides  and  Proteins」、（１９９７年）、CRC、Boca  Raton、FL、USA］、溶液中での合成、酵素合成［Kullmann  W.「Proteases  as  catalysts  for  enzymic  syntheses  of  opioid  peptides」、（１９８０年）、J.Biol.Chem.、２５５巻（１７号）、８２３４〜８２３８頁］、またはそれらの任意の組合せなどの従来技術で公知の従来の方法に従って行うことができる。化合物はまた、所望の配列を産生するために、遺伝子工学により改変されたもしくは改変されていない細菌株の発酵により、または望ましい配列を含有する遊離ペプチド断片を結果としてもたらす、動物もしくは植物起源、好ましくは植物を用いるタンパク質の制御された加水分解により得ることができる。
【００９０】
例えば、式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体およびそれらの混合物を得る方法は、段階：
−  Ｎ末端が保護され、Ｃ末端が遊離しているアミノ酸の、Ｎ末端が遊離し、Ｃ末端が保護された、または固体支持体に結合したアミノ酸とのカップリング、
−  Ｎ末端の保護基の排除、
−  所望のペプチド配列が得られるまで、配列のカップリングとＮ末端の保護基の排除の反復、
−  Ｃ末端保護基の排除、または固体支持体の開裂
を含む。
【００９１】
好ましくは、Ｃ末端は、固体支持体に結合しており、プロセスは、固相で行われ、したがって、Ｎ末端が保護され、Ｃ末端が遊離しているアミノ酸の、Ｎ末端が遊離し、Ｃ末端がポリマー支持体に結合しているアミノ酸とのカップリング、Ｎ末端の保護基の排除、およびこの順序を、所望の長さの化合物をこうして得るために必要な回数、反復し、続いて最後に合成された化合物を元のポリマー支持体から開裂させることを含む。
【００９２】
アミノ酸の側鎖の官能基は、合成の間ずっと、一時的または恒久的な保護基により都合よく保護されて維持され、ポリマー支持体からのペプチドの開裂プロセスと同時にまたは直交的に保護を解除され得る。
【００９３】
あるいは、固相合成は、ペプチドを、ポリマー支持体と、またはポリマー支持体に予め結合させたペプチドもしくはアミノ酸とカップリングする収束戦略を使用して行うことができる。収束合成戦略は、当業者によって広く知られており、Lloyd-Williams  P.ら「Convergent  Solid-Phase  Peptide  Synthesis」（１９９３年）、Tetrahedron、４９巻（４８号）、１１０６５〜１１１３３頁に記載されている。
【００９４】
プロセスは、従来技術において公知の標準手順および条件を使用して、無差別的な順序で、Ｎ末端およびＣ末端を脱保護するおよび／またはポリマー支持体からペプチドを開裂する追加の段階を含むことができ、その後に、これらの末端の官能基を修飾することができる。Ｎ末端およびＣ末端の任意選択の修飾は、ポリマー支持体に固定されている式（Ｉ）のペプチドを用いて、またはポリマー支持体からペプチドを一旦分離して行うことができる。
【００９５】
任意選択で、適切な塩基および溶媒の存在下での求核置換反応による、本発明の化合物のＮ末端の、Ｒ１−Ｘ化合物との反応により、Ｒ１を導入することができ、Ｎ−Ｃ結合形成に関与しない官能基を有する断片は、一時的または恒久的な保護基により適切に保護される。Ｒ１は、上で定義されている通りであり、Ｘは、脱離基、例えば、以下に限定されないが、とりわけ、トシル基、メシル基およびハロゲン基である。
【００９６】
任意選択でかつ／または追加的に、化合物ＨＲ２を、適切な溶媒およびＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）もしくはトリメチルアミンなどの塩基、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）もしくは１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などの添加物、およびとりわけカルボジイミド、ウロニウム塩、ホスホニウム塩もしくはアミジニウム塩などの脱水剤の存在下で、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は−ＯＨである）のペプチドに対応する相補的断片と反応させることにより、または例えば塩化チオニルによるハロゲン化アシルの事前形成により、Ｒ２ラジカルを導入し、それによって、式（Ｉ）の本発明によるペプチドを得ることができ、Ｎ−Ｃ結合形成に関与しない官能基を有する断片は、一時的または恒久的な保護基により適切に保護される。あるいは、他のＲ２ラジカルは、ポリマー担体からペプチド開裂プロセスに同時に組み込むことにより導入してもよい。Ｒ２は、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４または−ＳＲ３であり、Ｒ３およびＲ４は、上で定義されている通りである。
【００９７】
当業者は、Ｃ末端およびＮ末端、ならびにそれらのその後の誘導体化の脱保護／開裂ステップは、従来技術で公知のプロセスに従い、様々な順序で行うことができることを容易に理解するであろう。
【００９８】
用語「保護基」は、有機官能基を遮断し、制御された条件において除去され得る基に関する。保護基、その相対的な反応性およびそれが不活性のままである条件は、当業者に公知である。
【００９９】
アミノ基の代表的な保護基の例は、酢酸アミド、安息香酸アミド、ピバル酸アミドなどのアミド；ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）、２−クロロベンジル（ＣｌＺ）、パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２-トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、メトキシトリチル（Ｍｔｔ）、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル（Ｄｄｅ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシリデン）−３−メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）などのカルバメート、とりわけ、好ましくはＢｏｃまたはＦｍｏｃである。
【０１００】
カルボキシル基の代表的な保護基の例は、ｔｅｒｔ-ブチルエステル（ｔＢｕ）、アリルエステル（Ａｌｌ）、トリフェニルメチルエステル（Ｔｒｔエステル（Trt  tester））、シクロヘキシルエステル（ｃＨｘ）、ベンジルエステル（Ｂｚｌ）、オルト−ニトロベンジルエステル、パラ−ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、２−フェニルイソプロピルエステル、フルオレニルメチルエステル（Ｆｍ）、４−（Ｎ−［１−（４，４-ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジルエステル（Ｄｍａｂ）などのエステルであり、とりわけ、本発明の好ましい保護基は、Ａｌｌ、ｔＢｕ、ｃＨｅｘ、ＢｚｌおよびＴｒｔエステルである。
【０１０１】
三官能性アミノ酸の側鎖は、Ｎ末端およびＣ末端の保護基と直交的な、一時的または恒久的な保護基により、合成プロセスの間に保護することができる。
【０１０２】
チロシン側鎖のヒドロキシル基は、とりわけ、２−ブロモベンジルオキシカルボニル基（２−ＢｒＺ）、ｔＢｕ、Ａｌｌ、Ｂｚｌまたは２，６−ジクロロベンジル（２，６−ｄｉＣｌＺ）により保護され得る。好ましい実施形態では、使用される保護基戦略は、アミノ基が、Ｂｏｃにより保護され、カルボキシル基が、Ｂｚｌ、ｃＨｘまたはＡｌｌエステルにより保護され、チロシン側鎖が、２−ＢｒＺまたはＢｚｌにより保護される、戦略である。別の好ましい実施形態では、使用される保護基戦略は、アミノ基が、Ｆｍｏｃにより保護され、カルボキシル基が、ｔＢｕ、ＡｌｌまたはＴｒｔエステルにより保護され、チロシン側鎖が、ｔＢｕにより保護される、戦略である。
【０１０３】
トリプトファン側鎖のアミノ基は、例えば、ホルミル基（Ｆｏｒ）またはＢｏｃにより保護され得る。一実施形態では、アミノ基がＦｍｏｃにより保護されている場合、トリプトファン側鎖は、保護を解除することができる、すなわちアミノ酸は、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＨとして組み込まれており、Ｂｏｃにより保護され得る場合、すなわち、アミノ酸は、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨとして組み込まれており、またはＦｏｒにより保護されている場合、すなわちアミノ酸は、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｆｏｒ）−ＯＨとして組み込まれている。一実施形態では、アミノ基は、Ｂｏｃにより保護されており、トリプトファン側鎖は、Ｆｏｒにより保護することができる、すなわちアミノ酸は、Ｂｏｃ−Ｔｒｐ（Ｆｏｒ）−ＯＨとして組み込まれている。
【０１０４】
これらのおよび他の保護基、それらの導入および除去の例は、文献［Atherton  B.およびSheppard  R.C.、「Solid  Phase  Peptide  Synthesis:A  practical  approach」、（１９８９年）、IRL  Oxford  University  Press］に見出すことができる。用語「保護基」はまた、固相合成に使用されるポリマー支持体を含む。
【０１０５】
合成が固相において全体的にまたは部分的に行われる場合、本発明のプロセスにおいて使用される可能な固体支持体は、ポリスチレン支持体、ポリスチレンにグラフトしたポリエチレングリコールおよび同様のもの、例えば、以下に限定されないが、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（ＭＢＨＡ）［Matsueda  G.R.ら、「A  p-methylbenzhydrylamine  resin  for  improved  solid-phase  synthesis  of  peptide  amides」、（１９８１年）、Peptides、２巻、４５〜５０頁］、２−クロロトリチル樹脂［Barlos  K.ら、「Darstellung  geschutzter  Peptid-Fragmente  unter  Einsatz  substituierter  Triphenylmethyl-Harze」、（１９８９年）、Tetrahedron  Lett.、３０巻、３９４３〜３９４６頁；Barlos  K.ら、「Veresterung  von  partiell  geschutzten  Peptid-Fragmenten  mit  Harzen.  Einsatz  von  2-Chlorotritylchlorid  zur  Synthese  von  Leu1-Gastrin  I」、（１９８９年）、Tetrahedron  Lett.、３０巻、３９４７〜３９５１頁］、ＴｅｎｔａＧｅｌ（登録商標）樹脂（Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ  ＧｍｂＨ）、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）樹脂（Ｍａｔｒｉｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ）および同様のものを含み、これらは、５−（４−アミノメチル-３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸（ＰＡＬ）［Albericio  F.ら、「Preparation  and  application  of  the  5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)  valeric  acid  (PAL)  handle  for  the  solid-phase  synthesis  of  C-terminal  peptide  amides  under  mild  conditions」、（１９９０年）、J.  Org.  Chem.、５５巻、３７３０〜３７４３頁］、２-［４−アミノメチル−（２，４-ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸（ＡＭ）［Rink  H.、「Solid-phase  synthesis  of  protected  peptide  fragments  using  a  trialkoxy-diphenyl-methylester  resin」、（１９８７年）、Tetrahedron  Lett.、２８巻、３７８７〜３７９０頁］、［Wang  S.S.、「p-Alkoxybenzyl  Alcohol  Resin  and  p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide  Resin  for  Solid  Phase  Synthesis  of  Protected  Peptide  Fragments」、（１９７３年）、J.Am.Chem.Soc.、９５巻、１３２８〜１３３３頁］および同様のものなどの不安定リンカーを含んでも含まなくてもよく、このリンカーにより、同時の脱保護およびポリマー支持体からの化合物の開裂が可能になる。
用途
【０１０６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物が、皮膚の物理的バリア機能および皮膚の免疫学的バリア機能の両方を維持および／または改善するのに有効であるという知見に一部、基づいている。皮膚の物理的バリア機能はまた、本明細書において、皮膚の物理的障壁、皮膚の透過障壁、または単に皮膚障壁と称される。この障壁は、表皮における角質層および密着結合によりもたらされる。皮膚の免疫学的バリア機能は、皮膚の微生物平衡に一部、関連し、感染および日和見病原体に対する自然免疫応答をもたらす皮膚の能力を含む。本発明の化合物は、皮膚のバリア機能に関連する、二重局面の能力を有しており、したがって、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の保護および／または処置および／またはケアに特に有用である。特に、保護、処置および／またはケアは、皮膚の保護、処置および／またはケアである。本発明の文脈において、皮膚は、顔面の皮膚（眼の周囲の皮膚を含む）、襟足、首、デコルタージ（decolletage）、腕、手、脚、足、太もも、腰、臀部、お腹、胴および陰部エリア（特に、男性の陰部エリア）を含めた、全身の皮膚を含む。本発明の文脈において、粘（muocous）膜は、膣エリアの粘膜を含む。
【０１０７】
一態様では、本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。処置は、バリア機能が損なわれた皮膚のものとすることができる。損なわれたバリア機能は、外部または環境因子（例えば、温度、湿度、ＵＶへの曝露）；化学的損傷（例えば、洗剤、汚濁物質、アレルゲン）；物理的損傷（例えば、摩擦、かき傷、火傷）によるものであり得る。損なわれたバリア機能はまた、ホルモンの変化などの内在性または内部因子；医療的処置（例えば、抗生物質、化学放射線療法、皮膚科学的剥離）；疾病；心理学的ストレスまたは年齢によるものであり得る。
【０１０８】
使用は、化粧的、すなわち非治療的であってもよい。本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的な非治療的処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／もしくは化粧品として許容されるその塩、または式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／もしくは化粧品として許容されるその塩を含む化粧用組成物の化粧的な非治療的使用を提供する。
【０１０９】
一実施形態では、本発明は、皮膚からの水および電解質の喪失を低減するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。皮膚からの水および電解質の喪失は、損なわれた皮膚バリア機能によるものであり得る。さらに、本発明は、皮膚の潤いを維持および／または改善するため、すなわち皮膚の保湿化を維持および／または改善するための、本発明の化合物の使用を提供する。特に、本発明の化合物は、乾燥皮膚の処置において有効であることが見出された。一実施形態では、本発明は、皮膚の落屑を予防または低減するための本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、乾燥皮膚に悩んでいる対象、または乾燥皮膚になる傾向を有する対象において、皮膚の落屑を予防または低減するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明は、皮膚からの水および電解質の喪失の低減、皮膚の保湿化の維持および／もしくは改善、皮膚の落屑の予防もしくは低減、ならびに／または乾燥皮膚に悩んでいる、もしくは乾燥皮膚になる傾向を有する対象における皮膚の落屑の予防もしくは低減のための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品として許容されるその塩の化粧的な非治療的使用を提供する。
【０１１０】
一実施形態では、本発明は、皮膚マイクロレリーフの維持および／もしくは改善、ならびに／または皮膚マイクロレリーフの有害変化の予防のための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。本発明の化合物は、皮膚の潤いおよび皮膚の保湿化を改善および／または維持することにより、皮膚構造、皮膚強度および皮膚密着性の促進および改善に有用である。これにより、皮膚マイクロレリーフへの利益がもたらされる。皮膚マイクロレリーフ有害変化は、皮膚バリア機能の損傷によるものであり得、このような変化は、皮膚の粗さの増大、すなわち皮膚の柔軟さの低下もしくは喪失、および／または皮膚の滑らかな様態（skin’s  velvety  aspect）の低下もしくは喪失を含む。本明細書で使用する場合、皮膚の粗さの増加とは、皮膚の柔軟さの低下もしくは喪失、および／または皮膚の滑らかな様態の低下もしくは喪失を意味する。皮膚の粗さの増加は、老化の審美的印象を皮膚にもたらす。したがって、一実施形態では、本発明は、皮膚の老化の症状の予防または処置、特に、損なわれたバリア機能による皮膚マイクロレリーフの変化の予防または処置における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、皮膚の柔軟さおよび／または皮膚の滑らかな様態を維持および／または改善するための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。この結果は、皮膚がより若い様態を有するということである。本発明は、皮膚マイクロレリーフ、特に損なわれたバリア機能による皮膚マイクロレリーフの維持、改善もしくはその有害変化の予防ため、ならびに／または皮膚の柔らかさおよび／もしくは皮膚の滑らかな様態の維持および／もしくは改善のために、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／または化粧品として許容されるその塩の化粧的な非治療的使用を提供する。
【０１１１】
一実施形態では、本発明は、皮膚の物理的バリア機能および皮膚の免疫学的バリア機能を維持および／または改善するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。その結果、本発明の化合物は、皮膚健康を維持および／もしくは改善する、ならびに／または環境危険物質から皮膚を保護することができる。環境危険物質から保護するとは、環境危険物質に関連する任意の有害効果を軽減するまたは予防することを意味する。環境危険物質は、化学刺激物、汚濁物質および病原体を含む。化合物が、皮膚健康を維持および／もしくは改善する、ならびに／または環境危険物質から皮膚を保護する能力は、皮膚の審美的質の維持および改善に関わりを有する。本発明の化合物は、例えば、皮膚の滑らかな質感の維持および／もしくは改善、皮膚の欠点（傷、こぶ、黒にきび、および白にきびなど）の予防；皮膚の剥離、亀裂および／もしくは粗さの予防を含めた皮膚の潤いの維持および／もしくは改善；皮膚の潤いもしくは構造による皮膚の明度の維持および／もしくは改善；掻痒、灼熱、刺痛、突っ張りもしくはこわばりの感覚の予防を含めた皮膚における良好な感覚の維持および／もしくは改善；ならびに／または皮膚の発赤がないことを含めた均質な皮膚の色調の維持および／もしくは改善のために使用することができる。一実施形態では、本発明は、皮膚の物理的バリア機能および皮膚の免疫学的バリア機能を維持および／または改善するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品として許容されるその塩の化粧的な非治療的使用を提供する。一実施形態では、本発明は、皮膚の物理的バリア機能を維持および／または改善するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品として許容されるその塩の化粧的な非治療的使用を提供する。一実施形態では、本発明は、皮膚健康を維持および／または改善する、ならびに環境危険物質から皮膚を保護するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品として許容されるその塩の化粧的な非治療的使用を提供する。
【０１１２】
一実施形態では、本発明は、化粧品（メーキャップ顔料および保湿剤を含む）および衛生用品（クレンジング製品を含む）に通常含有される化学刺激物から皮膚を保護するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。化学刺激物とは、皮膚に刺激を引き起こす化学品または薬剤を意味する。このような化学刺激物は、皮膚のバリア機能に損傷を与える恐れがあり、それらは、界面活性剤；酸化剤；溶媒；保存剤；脂肪酸もしくはアルコール；化学日焼け防止剤；エトキシ化化合物および他のホルムアルデヒド放出剤；フレグランス；ならびに／または化学的剥離剤を含む。界面活性剤としては、アルキルスルフェート（ドデシル硫酸ナトリウムまたはラウレス硫酸ナトリウムのような）、アルキルベンゼンスルホネート、四級化アンモニウム塩およびコカミドプロピルベタインが含まれる。酸化剤としては、次亜塩素酸ナトリウムが含まれる。溶媒としては、アセトンおよびエチルアルコールが含まれる。保存剤としては、２−フェノキシエタノール、グリコール（とりわけ、ブチレングリコール、ペンチレングリコールまたはカプリリルグリコール）、メチルイソチゾリノンまたはパラベンが含まれる。脂肪酸またはアルコールとしては、セテアリルアルコール、ステアリルアルコールまたはステアリン酸が含まれる。化学日焼け防止剤としては、オクトクリレンが含まれる。エトキシ化化合物および他のホルムアルデヒド放出剤としては、ブロノポール、ジアゾリジニルウレアおよびイミダゾリジニルウレアが含まれる。フレグランスとしては、ハーブエキス、エッセンシャルオイルおよび香料が含まれる。化学的剥離剤には、クエン酸、乳酸、アスコルビン酸、グリコール酸およびマンデル酸が含まれる。本発明の化合物は、このような刺激物により引き起こされる損傷後の、物理的皮膚バリア機能を回復する、さらに改善することができることが見出された。その結果、本発明の化合物は、特に、化学刺激物を含む局所もしくは経皮化粧用組成物および医薬組成物に有用である。本発明は、化学刺激物から皮膚を保護するために、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品として許容されるその塩の化粧的な非治療的使用を提供する。特に、本発明は、界面活性剤から皮膚を保護するために、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品として許容されるその塩の化粧的な非治療的使用を提供する。
【０１１３】
一実施形態では、本発明は、汚濁物質および病原体から皮膚を保護するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。汚濁物質とは、外部汚濁物質を意味し、これらには、皮膚アレルゲン；皮膚ケア製品に由来する不純物；浄化処理水中の塩素化化合物；ならびに多環式芳香族炭化水素、揮発性有機化合物、窒素酸化物、粒子状物質および重金属などの空気汚染物質が含まれる。病原体は、細菌、ウイルスおよび／または真菌の１つまたは複数を含むことができる。細菌は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｅｎｕｉｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｒｏｓｉｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｃａｎｉｍｏｒｓｕｓ、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅ、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｑｕｉｎｔａｎａ、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｂａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ  ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｃｉｎａｅｄｉ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓの１つまたは複数とすることができる。ウイルスは、パピローマウイルス、帯状疱疹、単純ヘルペスおよび水痘帯状疱疹の１つまたは複数とすることができる。真菌は、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｓｐｐ．（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｄｅｒｍａｔｉｓ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｇｌｏｂｏｓａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｊａｐｏｎｉｃａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｏｂｔｕｓａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｒｅｓｔｒｉｃｔａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｓｌｏｏｆｆｉａｅ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｙａｍａｔｏｅｎｓｉｓのような）、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅのような）、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓおよびＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．の１つまたは複数とすることができる。本発明の化合物は、皮膚の物理的障壁を維持および改善する、すなわち強化する能力により、汚濁物質および／または病原体から皮膚を保護することができると考えられる。さらに、皮膚の物理的障壁の維持および／または改善、すなわち強化は、本発明の化合物が、密な細胞接合を含めた、細胞−細胞接合を強固にする能力によると考えられる。一実施形態では、本発明は、汚濁物質および病原体から皮膚を保護するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品として許容されるその塩の化粧的な非治療的使用を提供する。
【０１１４】
一実施形態では、本発明は、皮膚の免疫学的障壁を維持および／または改善するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１１５】
一実施形態では、本発明は、皮膚の自然免疫防御機構を維持および／または改善するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。本発明の化合物は、感染から皮膚を保護する、および日和見病原体が、皮膚の上にコロニー形成するのを予防または阻害するのに有用である。これは、皮膚健康、および皮膚健康に関連する皮膚の審美的特性に対する関わりを有する。例えば、これは、掻痒、灼熱、刺痛、突っ張りもしくはこわばりの感覚の予防を含めた、皮膚における良好な感覚；および／または皮膚の発赤がないことを含めた均質な皮膚の色調などの特性の維持および／または改善に対して関わりを有する。一実施形態では、本発明は、皮膚の自然免疫防御機構を維持および／または改善するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品として許容されるその塩の化粧的な非治療的使用を提供する。
【０１１６】
一実施形態では、本発明は、皮膚の微生物平衡を維持するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。微生物平衡を維持するとは、健常なまたは正常な皮膚に存在する、様々な病原菌（すなわち、様々な微生物群）の相対組成を維持することを意味する。皮膚に存在する一連の微生物群は、皮膚細菌叢として公知である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、有害な微生物（病原性微生物など）と競合する、有益な効果（片利共生および／または共生微生物など）を生じる皮膚上の微生物の存在を刺激するために使用することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、皮膚上のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓの存在または成長を刺激するために使用され、こうして、Ｓ．Ａｕｒｅｕｓおよび／またはＰ．Ａｃｎｅｓなどの望ましくない微生物による皮膚のコロニー形成を阻害することができる。これは、皮膚健康、および皮膚健康に関連する皮膚の審美的特性に対する関わりを有する。例えば、本発明の化合物は、掻痒、灼熱、刺痛、突っ張りもしくはこわばりの感覚の予防を含めた、皮膚における良好な感覚；および／または皮膚の発赤がないことを含めた均質な皮膚の色調などの特性の維持および／または改善に有用である。一実施形態では、本発明は、皮膚の微生物平衡を維持するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩の化粧的な非治療的使用を提供する。一実施形態では、本発明の化合物は、殺細菌剤として使用することができる。殺細菌剤は、単なる物理的作用または機械的作用以外の任意の手段により、細菌を破壊する、抑止する、無害にする、その作用を予防する、またはそうでない場合、細菌に制御効果を及ぼすことを意図して、１種または複数の活性物質を含有するまたは生成することからなる、物質または混合物である。特に、本発明の化合物は、Ｓ．Ａｕｒｅｕｓおよび／またはＰ．Ａｃｎｅｓに対する殺細菌剤として使用することができる。
【０１１７】
本発明の化合物は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的な非治療的処置および／またはケアのために使用することができ、化粧的な非治療的処置および／またはケアには、皮膚の物理的バリア機能および皮膚の免疫学的バリア機能の維持および／もしくは改善；水および電解質の皮膚からの喪失の低減；皮膚の潤いの維持および／もしくは改善、すなわち皮膚の保湿化の維持および／もしくは改善；皮膚マイクロレリーフの維持および／もしくは改善；損なわれたバリア機能による皮膚マイクロレリーフの有害変化の予防；皮膚の柔軟さおよび／もしくは皮膚の滑らかな様態の維持および／もしくは改善；良好な皮膚健康の維持および／もしくは改善；化学刺激物、汚濁物質および病原体を含めた環境危険物質から皮膚を保護する；皮膚の自然免疫防御機構の維持および／もしくは改善；ならびに／または皮膚の微生物平衡の維持が含まれる。本発明の化合物は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的な非治療的処置および／またはケアのために使用することができ、化粧的な非治療的処置および／またはケアには、皮膚の物理的バリア機能および皮膚の免疫学的バリア機能の維持および／もしくは改善；水および電解質の皮膚からの喪失の低減；皮膚の潤いの維持および／もしくは改善、すなわち皮膚の保湿化の維持および／もしくは改善；皮膚マイクロレリーフの維持および／もしくは改善；損なわれたバリア機能による皮膚マイクロレリーフの有害変化の予防；皮膚の柔軟さおよび／もしくは皮膚の滑らかな様態の維持および／もしくは改善、ならびに／または皮膚の微生物平衡の維持が含まれる。本発明の化合物は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧的な非治療的処置および／またはケアに使用することができ、化粧的な非治療的処置および／またはケアには、皮膚の潤いの維持および／もしくは改善、すなわち皮膚の保湿化の維持および／もしくは改善、ならびに／または皮膚の柔軟さおよび／もしくは皮膚の滑らかな様態の維持および／もしくは改善、ならびに／または皮膚の微生物平衡の維持が含まれる。
【０１１８】
さらなる態様では、本発明は、皮膚、毛髪、粘膜および／または爪の治療的処置における、本発明の化合物の使用を提供する。したがって、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物、その立体異性体および／もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は、皮膚の損なわれた物理的および／または免疫学的バリア機能に伴う疾患または障害の予防または処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物、その立体異性体および／もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。このような疾患および障害は、敏感皮膚、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹または乾癬を含む。
【０１１９】
本発明は、皮膚の物理的バリア機能および皮膚の免疫学的バリア機能の維持および／または改善に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２０】
本発明は、皮膚の物理的バリア機能の維持および／または改善に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２１】
本発明は、皮膚の自然免疫防御機構の維持および／または改善に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２２】
本発明は、皮膚の微生物平衡の維持に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２３】
本発明は、Ｓ．Ａｕｒｅｕｓおよび／またはＰ．Ａｃｎｅによる皮膚のコロニー形成の阻害に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２４】
本発明は、アトピー性皮膚炎の予防および／または処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２５】
本発明は、尋常性座瘡（にきびとしても公知）の予防および／または処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２６】
別の態様では、本発明は、対象の皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアの方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩、あるいは化粧品としてまたは薬学的に有効量の本発明の化合物、その立体異性体および／または化粧品として許容されるその塩を含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。方法は、本発明の化合物の施用（使用）に関連して、上記の通り、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアのためのものとすることができる。特に、処置および／またはケアの方法は、皮膚の処置および／またはケアの方法である。本発明の化合物、またはそれを含む組成物の投与は、局所、または例えば経皮とすることができる。方法は、化粧的な非治療的方法または治療的方法とすることができる。
【０１２７】
一実施形態では、本発明は、対象における皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアの化粧的な非治療的方法であって、化粧品として有効量の本発明の化合物、その立体異性体および／または化粧品として許容されるその塩、あるいは化粧品として有効量の本発明の化合物、その立体異性体および／または化粧品として許容されるその塩を含む化粧用組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。本発明の化合物は、化粧用組成物、例えば、本明細書に記載されている化粧用組成物中に存在することができる。化粧的な非治療的方法は、本発明の化合物の化粧的な非治療的方法の施用（使用）に関連して、上記の通り、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアのためのものとすることができる。
【０１２８】
一実施形態では、本発明は、対象において、疾患または障害を処置または予防する方法であって、治療有効量の本発明の化合物、その立体異性体および／またはその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の化合物、その立体異性体および／またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。特に、本発明は、敏感皮膚、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹または乾癬を処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物、その立体異性体および／またはその薬学的に許容される塩を皮膚に投与するステップを含む方法を提供する。本発明の化合物、その立体異性体、および／またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物、例えば、本明細書に記載されている医薬組成物中に存在することができる。
【０１２９】
本発明の上記の方法に関し、局所または経皮施用は、イオントフォレーシス、ソノフォレーシス、電気穿孔法、機械的圧力、浸透圧グラジエント、閉塞的治療、マイクロインジェクションにより、圧力による無針注射により、微小電気パッチ、フェイスマスクまたはそれらの任意の組合せにより行うことができる。
【０１３０】
本発明の上記の方法に関し、施用または投与の頻度は、各対象の必要性に応じて、大きく変えることができ、施用の奨励は、１か月に１回〜１日に１０回、好ましくは１週間に１回〜１日に４回、より好ましくは１週間に３回〜１日に２回、さらにより好ましくは１日１回である。
本発明の化粧用組成物または医薬組成物
【０１３１】
本発明の化合物は、それを含有する組成物の形態で、化合物と対象の身体における作用部位、好ましくは哺乳動物、好ましくはヒトの作用部位との間の接触を引き起こす、任意の手段によって、その用途のために投与することができる。
【０１３２】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）による化合物、その立体異性体および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩を含む化粧用組成物または医薬組成物を提供する。
【０１３３】
特に、本発明は、式（Ｉ）による化合物、その立体異性体、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１種の化粧品としてもしくは薬学的に許容される賦形剤またはアジュバントと一緒に含む化粧用組成物または医薬組成物を提供する。これらの組成物は、当業者に公知の従来の手段により調製することができる［「Harry's  Cosmeticology」、７版、（１９８２年）、Wilkinson  J.B.、Moore  R.J.（編）Longman  House、Essex、GB］。
【０１３４】
本発明の化合物は、それらのアミノ酸配列の性質、またはＮ末端および／もしくはＣ末端における任意の可能な修飾により、水に様々な溶解度を有する。したがって、本発明の化合物は、水溶液によって組成物に取り込むことができ、水に溶けないものは、以下に限定されないが、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコールもしくはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の組合せなどの化粧品としてまたは薬学的に許容される従来の溶媒に可溶化することができる。
【０１３５】
本発明の組成物は、化粧品としてまたは薬学的（治療的）に有効量の本発明の化合物を含有する。投与されるべき、化粧品としてまたは薬学的（治療的）に有効量の本発明の化合物、およびその投与量は、患者の年齢、状態、処置および／またはケアされる状態、障害または疾患の性質または重症度、投与経路および投与頻度、ならびに使用される化合物の特定の性質を含めた、様々な因子に依存する。
【０１３６】
用語「化粧品として有効量」および「薬学的に有効量」は、非毒性であるが、所望の効果を実現するための本発明の化合物（単数または複数）の十分な量を意味することが理解される。用語「薬学的に有効な」および「治療的に有効な」は、本明細書において互換的に使用される。本発明の化合物は、化粧品としてまたは薬学的に有効な濃度で、例えば、組成物の総重量に対して、０．０００００００１重量％〜２０重量％、０．０００００１重量％〜１５重量％、０．００００１重量％〜１０重量％、０．００００５重量％〜５重量％、０．００００５重量％〜１重量％、０．００００５重量％〜０．１重量％、０．００００５重量％〜０．０５重量％、０．００００５重量％〜０．０１重量％、０．００００５重量％〜０．００５重量％、０．０００５重量％〜０．０１重量％または０．０００５重量％〜０．００５重量％の量で、本発明の化粧品組成物または医薬組成物に使用され、所望の効果を実現する。本発明の化合物は、組成物の総重量の少なくとも０．０００００００１、０．０００００１、０．００００１、０．００００５または０．０００５重量％とすることができる。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物および／または化粧品もしくは薬学的に許容されるそれらの塩はまた、化粧品もしくは医薬品送達系および／または持続放出系に組み込むことができる。
【０１３８】
用語「送達系」は、本発明の化合物が一緒に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体に関する。これらの化粧品または医薬担体は、石油、動物、植物または合成起源の液体を含めた、水、油または界面活性剤などの液体、例えば以下に限定されないが、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油、ヒマシ油、ポリソルベート、ソルビタンエステル、硫酸エーテル、スルフェート、ベタイン、グリコシド、マルトシド、脂肪アルコール、ノノキシノール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、デキストロース、グリセロール、ジギトニンおよび同様のものとすることができる。当業者は、本発明の化合物が投与され得る様々な送達系において使用することができる、希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を認識している。
【０１３９】
用語「持続放出」は、ある期間、好ましくは、必ずしも必要ではないが、ある期間にわたり比較的一定の化合物放出レベルで、本化合物の段階的な放出を実現する、化合物の送達系に関する、従来の意味で使用される。
【０１４０】
送達または持続放出系の例には、限定なしに、リポソーム、混合型リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エソソーム、ミリ粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子および固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、ベシクル、ミセル、界面活性剤の混合型ミセル、界面活性剤−リン脂質混合型ミセル、ミリスフェア、マイクロスフェアおよびナノスフェア、リポスフェア、ミリカプセル、マイクロカプセルおよびナノカプセル、ならびにマイクロエマルションおよびナノエマルションが含まれ、これらは、活性成分のより大きな浸透を実現するため、ならびに／またはその薬物動態および薬力学特性を改善するために添加することができる。好ましい送達または持続放出系は、リポソーム、界面活性剤−リン脂質混合型ミセル、マイクロエマルション、より好ましくは、逆ミセルの内部構造を有する油中水型マイクロエマルション、およびマイクロエマルションを含有するナノカプセルである。
【０１４１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにクリーム、エマルション、ゲル、リポソーム、ナノ粒子および軟膏からなる群から選択される化粧品としてまたは薬学的に許容される担体を含む、化粧用組成物または医薬組成物を提供する。
【０１４２】
持続放出系は、従来技術に公知の方法により調製することができ、それらを含有する組成物は、例えば、局所もしくは経皮投与（粘着パッチ、非粘着パッチ、閉塞パッチおよび微小電気パッチを含む）により、または全身性投与、例えば以下に限定されないが、経口もしくは非経口経路（経鼻、直腸もしくは皮下埋め込みもしくは注射、または特定の身体部分への直接埋め込みもしくは注射を含む）により投与することができ、好ましくは、比較的一定量の本発明の化合物を放出するべきである。持続放出系に含有される化合物の量は、例えば、組成物が投与される場所、本発明の化合物の放出の速度および期間、ならびに処置および／またはケアされる状態、障害および／または疾患の性質に依存する。
【０１４３】
本発明の化合物はまた、以下に限定されないが、とりわけ、タルク、ベントナイト、シリカ、デンプンまたはマルトデキストリンなどの、固体有機ポリマーまたは固体無機支持体に吸着させることができる。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるそれらの塩を含有する組成物はまた、皮膚に直接、接触する布地、不織布地および医療用デバイスに取り込むことができ、こうして、布地、不織布地もしくは医療用デバイスへの結合系の生分解により、またはそれらと身体との間の摩擦によってのどちらかで、身体水分、皮膚のｐＨもしくは体温により本発明の化合物を放出する。さらに、本発明の化合物は、身体と直接接触する衣服を作製するために使用する、布地および不織布地に取り込むことができる。
【０１４５】
上記の送達系および／または持続放出系であるもののなかで、布地、不織布地、衣服、医療用デバイスおよび化合物をそれらに固定化するための手段の例は、文献中に見出すことができ、従来技術において公知である［Schaab  C.K.（１９８６年）HAPPI  １９８６年５月；Nelson  G.、「Application  of  microencapsulation  in  textiles」、（２００２年）、Int.  J.  Pharm.、２４２巻（１〜２号）、５５〜６２頁；「Biofunctional  Textiles  and  the  Skin」、（２００６年）Curr.  Probl.  Dermatol.  ３３巻、Hipler  U.C.およびElsner  P.（編）、S.  Karger  AG、Basel、Switzerland；Malcolm  R.K.ら、「Controlled  release  of  a  model  antibacterial  drug  from  a  novel  self-lubricating  silicone  biomaterial」、（２００４年）、J.  Cont.  Release、９７巻（２号）、３１３〜３２０頁］。好ましい布地、不織布地、衣服および医療用デバイスは、帯具、ガーゼ、ｔ−シャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用品、包帯、ベッドカバー、拭き取り繊維、粘着パッチ、非粘着パッチ、閉塞パッチ、微小電気パッチおよび／またはフェイスマスクである。
【０１４６】
本発明の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるそれらの塩を含有する化粧用組成物または医薬組成物は、所望の投与形態に製剤化するために必要な、化粧品としてまたは薬学的に許容される賦形剤を任意選択で含む、局所または経皮施用向けの様々なタイプの組成物で使用することができる。
【０１４７】
局所または経皮施用向け組成物は、任意の固体、液体、または半固体製剤、例えば、以下に限定されないが、クリーム剤；多重エマルション、例えば、以下に限定されないが、水エマルション中の油および／またはシリコーン、油中水型および／またはシリコーンエマルション、水／油／水もしくは水／シリコーン／水型エマルション、および油／水／油もしくはシリコーン／水／シリコーン型エマルション；無水組成物、水性分散剤、油剤、乳剤、バルサム剤、フォーム剤、ローション剤、ゲル剤、クリームゲル剤、ヒドロアルコール溶液剤、ヒドログリコール溶液剤、ヒドロゲル剤、リニメント剤、血清剤、石鹸剤、シャンプー、コンディショナー、セラム剤、多糖フィルム剤、軟膏剤、ムース、ポマード、散剤、バー、ペンシルおよびスプレー剤または噴霧剤（スプレー剤）（リーブオン型およびリーンスオフ型製剤を含む）で生産することができる。これらの局所または経皮施用製剤は、当業者により公知の技法を使用して、様々なタイプの固体補助剤、例えば、以下に限定されないが、帯具、ガーゼ、ｔ−シャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用品、包帯、ベッドカバー、拭き取り繊維、粘着パッチ、非粘着パッチ、閉塞パッチ、微小電気パッチもしくはフェイスマスクに組み込むことができるか、またはそれらは、とりわけ、液体ファンデーションおよびコンパクトファンデーションなどのメーキャップ用ファンデーション、メーキャップ除去用ローション、メーキャップ除去用乳液、眼の下のコンシーラー、アイシャドウ、リップスティック、リッププロテクター、リップグロスおよびパウダーなどの様々なメーキャップ製品に組み込むことができる。
【０１４８】
本発明の化粧用組成物または医薬組成物は、本発明の化合物の経皮吸収を増大する薬剤、例えば、以下に限定されないが、とりわけ、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン（azone）（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、アルコール、ウレア、エトキシジグリコール、アセトン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含むことができる。さらに、本発明の化粧用組成物または医薬組成物は、イオントフォレーシス、ソノフォレーシス、電気穿孔法、微小電気パッチ、機械的圧力、浸透圧グラジエント、閉塞的治療、酸素圧力による注射などの圧力によるマイクロインジェクションもしくは無針注射、またはそれらの任意の組合せにより、処置される局所エリアに施用して、本発明のペプチドのより大きな浸透を実現することができる。施用エリアは、処置および／またはケアされる、状態、障害および／または疾患の性質により決定される。
【０１４９】
一実施形態では、本発明の化粧用組成物または医薬組成物は、化粧品（メーキャップおよび保湿剤を含む）および衛生用品（クレンジング製品を含む）に、通常、含有する化学刺激物を含有する。化学刺激物とは、皮膚に刺激を引き起こす化学品を意味する。したがって、本発明の化粧用組成物または医薬組成物は、界面活性剤；酸化剤；溶媒；保存剤；脂肪酸もしくはアルコール；化学日焼け防止剤；エトキシ化化合物および他のホルムアルデヒド放出剤；フレグランス；ならびに／または化学的剥離剤から選択される１種または複数の化学品を含有することができる。一実施形態では、本発明の化粧用組成物または医薬組成物は、１つまたは複数の界面活性剤を含有する。
【０１５０】
さらに、式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物、および／または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるそれらの塩を含有する化粧用組成物は、経口投与向けの様々なタイプの製剤で、好ましくは、以下に限定されないが、カプセル剤（ゼラチンカプセル剤、軟質カプセル剤、硬質カプセル剤を含む）、錠剤（糖コーティング錠剤、錠剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、咀嚼ガム剤、溶液剤、懸濁液剤、エマルション剤、シロップ剤、エリキシル剤、多糖フィルム剤、ゼリー剤またはゼラチン剤、および当業者によって公知の任意の他の形態などの経口化粧品または薬物の形態で使用することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下に限定されないが、食事バー、または圧縮もしくは非圧縮粉末などの、機能性食品または強化食品の任意の形態に組み込むことができる。これらの粉末は、水、ソーダ、乳製品、ダイズ誘導体に溶解することができるか、または食事バーに組み込むことができる。本発明の化合物は、経口用組成物向けの一般的な賦形剤およびアジュバント、または栄養補助食品、例えば、以下に限定されないが、食品産業において一般的な脂肪構成成分、水性構成成分、保水剤、保存剤、粘着防止剤、風味剤、芳香剤、抗酸化剤および着色剤と共に製剤化することができる。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物および／または、化粧品としてもしくは薬学的に許容されるそれらの塩を含有する化粧用組成物または医薬組成物は、局所または経皮経路によって、所望の投与形態の製剤に必要な薬学的に許容される賦形剤を含む、経口または非経口経路などの、任意の他の適切な経路によって投与することもできる。本発明の文脈において、用語「非経口」には、経鼻、経耳、経眼、直腸内、尿道内、膣内、皮下、皮内経路、血管内注射（静脈、筋肉内など）、眼内、硝子体、角膜内、髄腔内、髄内、頭蓋内、頸管内、大脳内、髄膜内、関節内、肝内、胸郭内、気管内、鞘内および腹腔内、ならびに任意の別の類似した注射または注入技法が含まれる。当業者は、本発明の化合物を含有する化粧用組成物または医薬組成物が投与され得る、様々な手段を認識している。
【０１５２】
本発明において記載されている化粧用組成物または医薬組成物に含有されている化粧品としてまたは薬学的に許容されるアジュバントには、化粧用組成物または医薬組成物に一般に使用されている追加成分、例えば、以下に限定されないが、皮膚バリア機能を改善もしくは回復する他の薬剤、ノクターニン調節剤、ミトコンドリア代謝を推進する薬剤、アジポネクチン放出を増強する薬剤、細胞間情報伝達を推進する薬剤、皮膚細胞におけるコネキシンを増加する薬剤、皮膚の自己再生を促進する薬剤、皮膚の過形成性瘢痕を予防する薬剤、ＤＮＡ保護剤、ＤＮＡ修復剤、幹細胞保護剤、表皮幹細胞のプールを再活性化する薬剤、ニューロンエキソサイトーシスを阻害する薬剤、抗コリン剤、筋収縮を阻害する薬剤、アンチエージング剤、抗しわ剤、制汗剤、抗炎症および／もしくは鎮痛剤、抗掻痒剤、鎮静剤、麻酔剤、アセチルコリン受容体凝集の阻害剤、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤、皮膚弛緩剤、メラニン合成刺激もしくは阻害剤、ホワイトニングもしくは脱色素剤、色素沈着促進剤、セルフタンニング剤、ＮＯシンターゼ抑制剤、５α−レダクターゼ抑制剤、リシルおよび／もしくはプロリルヒドロキシラーゼ抑制剤、抗酸化剤、フリーラジカル捕捉剤および／もしくは大気汚染に対する薬剤、反応性カルボニル種捕捉剤、抗糖化剤、解毒剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、乳化剤、エモリエント剤、有機溶媒、液体噴射剤、スキンコンディショナー、保水剤、水分を保持する物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、保湿剤、表皮加水分解酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、色素もしくは着色剤、色素剤、バイオポリマー、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、柔軟剤、乳化剤、結合剤、保存剤、目の下の隈を軽減もしくは処置することが可能な薬剤、角質除去剤、角質溶解剤、落屑剤、抗微生物剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、真皮もしくは表皮マクロ分子の合成を刺激する薬剤および／もしくはそれらの分解を阻害もしくは防止することが可能な薬剤、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、デフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、ｃＡＭＰ合成刺激剤、ＡＱＰ−３調節剤、アクアポリン合成刺激剤、アクアポリンファミリーのタンパク質、ヒアルロン酸合成刺激剤、グリコサミノグリカン合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、サーチュイン活性化剤、熱ショックタンパク質、熱ショックタンパク質合成刺激剤、脂質および角質層の構成成分の合成を刺激する薬剤、セラミド、脂肪酸、コラーゲン分解を阻害する薬剤、マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する薬剤、エラスチン分解を阻害する薬剤、カリクレイン、エラスターゼもしくはカテプシンなどのセリンプロテアーゼを阻害する薬剤、線維芽細胞増殖を刺激する薬剤、ケラチノサイト増殖を刺激する薬剤、脂肪細胞増殖を刺激する薬剤、メラノサイト増殖を刺激する薬剤、ケラチノサイト分化を刺激する薬剤、脂肪細胞分化を刺激もしくは遅延させる薬剤、抗過角化症剤、コメド溶解剤、抗乾癬剤、安定化剤、敏感皮膚の処置および／もしくはケアのための薬剤、ファーミング剤、抗ストレッチマーク���、結合剤、皮脂産生を調節する薬剤、脂肪分解剤もしくは脂肪分解を刺激する薬剤、脂肪生成剤、ＰＧＣ−１α発現をモジュレートする薬剤、ＰＰＡＲγの活性をモジュレートする薬剤、脂肪細胞のトリグリセリド含有量を増加もしくは低下させる薬剤、抗セルライト剤、ＰＡＲ−２の活性を阻害する薬剤、治癒を刺激する薬剤、共アジュバント治癒剤、再上皮形成を刺激する薬剤、共アジュバント再上皮形成剤、サイトカイン増殖因子、毛細管循環および／もしくは微小循環に作用する薬剤、新脈管形成を刺激する薬剤、血管透過性に阻害する薬剤、静脈強壮剤（venotonic  agent）、細胞代謝に作用する薬剤、真皮−表皮接合を改善する薬剤、発毛を誘導する薬剤、発毛阻害または遅延剤、抜け毛を遅延する薬剤、保存剤、香料、化粧用および／もしくは吸収用および／もしくは体臭マスキング用デオドラント、キレート剤、植物エキス、エッセンシャルオイル、海産物エキス、生物工学的プロセスから得られる薬剤、ミネラル塩、細胞エキス、日焼け止めならびに紫外線Ａおよび／もしくはＢおよび／もしくは赤外線Ａに対して活性な有機もしくは無機光防護剤、またはそれらの混合物であるが、ただし、それらは、組成物の構成成分の残りと、特に本発明の化合物と物理的かつ化学的に適合性であることを条件とする。さらに、これらの追加の成分の性質は、本発明の化合物の利益を許容できないほど変更するべきではない。これらの追加の成分の性質は、植物エキスなどの合成もしくは天然であっても、生物工学的プロセス由来であっても、合成手順および生物工学的の組合せ由来であってもよい。追加の例は、CTFA  International  Cosmetic  Ingredient  Dictionary  &  Handbook、第１２版（２００８年）に見出すことができる。本発明の文脈において、生物工学的プロセスは、生物またはその一部において活性成分またはその一部を産生する任意のプロセスであることが理解される。
【０１５３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、および薬学的にまたは化粧品として有効量の、保水剤／エモリエント剤／保湿剤；創傷治癒／再上皮化剤；抗しわ／エージング活性剤；ホワイトニング／脱色素剤；敏感皮膚処置剤；抗掻痒剤；抗炎症剤；および／または乾癬、皮膚炎もしくは湿疹の処置のための活性剤からなる群から選択される１種または複数のアジュバントを含む化粧用組成物または医薬組成物を提供する。
【０１５４】
本発明の化粧用組成物または医薬組成物は、以下に限定されないが、とりわけ、グリセリン、エチルヘキシルグリセリン、カプリリルグリコール、ペンチレングリコール、ブチレングリコール、プロピレングリコールおよびその誘導体、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｇｌｙｃｅｒｅｔｈ−２６、Ｓｏｒｂｅｔｈ−３０などのポリオールおよびポリエーテル；パンテノール；ピログルタミン酸およびその塩もしくは誘導体；セリン、プロリン、アラニン、グルタミン酸またはアルギニンなどのアミノ酸；エクトインおよびその誘導体；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；ピロリドンカルボン酸（ＰＣＡ）；Ｎ−ラウロイル−ピロリドンカルボン酸；Ｎ−ラウロイル−Ｌ−リシン；Ｎ−アルファ−ベンゾイル−Ｌ−アルギニン；ウレア；クレアチン；乳酸、グリコール酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸もしくはサリチル酸などのアルファ−およびベータ−ヒドロキシ酸、ならびにその塩；アクリル酸ポリグリセリル（polyglyceryl  acrilate）；グルコース、異性化糖、ソルビトール、ペンタエリスリトール、イノシトール、キシリトール、ソルビトール、トレハロースおよびその誘導体、グルクロン酸ナトリウム、カラゲナン（Ｃｈｏｎｄｒｕｓ  ｃｒｉｓｐｕｓ）もしくはキトサンなどの糖および多糖；ヒアルロン酸およびその誘導体などのグリコサミノグリカン；その形態のいずれかのａｌｏｅ  ｖｅｒａ；ハチミツ；可溶性コラーゲン；レシチンおよびホスファチジルコリン；セラミド；コレステロールおよびそのエステル；トコフェロールおよびそのエステル（酢酸トコフェリルまたはリノール酸トコフェリルなど）；セテアリルアルコール、ステアリン酸アルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、イソセチルアルコールもしくはオクタデカン−２−オールなどの長鎖アルコール；乳酸ラウリル、酢酸ミリスチルもしくは安息香酸Ｃ１２〜Ｃ１５アルキルなどの長鎖アルコールエステル；ステアリン酸、イソステアリン酸もしくはパルミチン酸（palmytic  acid）などの脂肪酸；多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）；二ステアリン酸ソルビタンなどのソルビタン；モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、クエン酸ステアリン酸グリセリル、もしくはカプリル酸およびカプリン酸トリグリセリドなどのグリセリド；パルミチン酸サッカロースもしくはオレイン酸サッカロースなどのサッカロースエステル；二カプリル酸エステルおよび二カプリン酸エステルなどのブチレングリコールエステル；イソステアリン酸イソプロピル、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ミリスチン酸ブチル、リノール酸イソプロピル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ヤシ脂肪酸２−エチルヘキシル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチルなどの脂肪酸エステル；スクワレン；ミンクオイル；ラノリンおよびその誘導体；アセチル化ラノリンアルコール；シクロメチコン、ジメチコンもしくはジメチルポリシロキサンなどのシリコーン誘導体；Ａ��ｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス］、Ｘｐｅｒｔｍｏｉｓｔ（登録商標）［ＩＮＣＩ：グリセリン、Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス、キサンタンガム、プロリン、アラニン、セリン、エチルヘキシルグリセリン、カプリリルグリコール］、Ｂｏｄｙｆｅｎｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルジペプチド−３アミノヘキサノエート］、Ｈｙａｄｉｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス］もしくはＤｉｆｆｕｐｏｒｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３７］（Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌにより販売）；Ａｍｉｐｏｒｉｎｅ（登録商標）ＥＲ［ＩＮＣＩ：グリセリン、Ｐｕｎｉｃａ  Ｇｒａｎａｔｕｍ果実エキス］、ＨＰＳ３（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐａｄｉｎａ  Ｐａｖｏｎｉｃａ葉状体エキス］もしくはＰｈｙｔｏａｍｉｎｅ  Ｂｉｏｃｏｍｐｌｅｘｅ［ＩＮＣＩ：Ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅエキス、Ｐｌａｎｔａｇｏ  Ｏｖａｔａ種子エキス、加水分解コムギタンパク質、グルタミン、プロリン、ロイシン、セリン］（Ａｌｂａｎ  Ｍｕｌｌｅｒにより販売）；Ｄｅｒｍａｃｌａｒｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：加水分解卵タンパク質、プロテアーゼ］（Ａｑｕａ  Ｂｉｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙにより販売）；Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ  ＮＭＦ［ＩＮＣＩ：ナトリウムＰＣＡ、乳酸、乳酸ナトリウム、ウレア、コラーゲンアミノ酸］、ＤｅｒｍａＦｌｕｘ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ウレア、酵母アミノ酸、トレハロース、イノシトール、タウリン、ベタイン］もしくはＲｅＧｅｎｉＳｔｅｍ（商標）Ｒｅｄ  Ｒｉｃｅ［ＩＮＣＩ：オゾン化Ｏｒｙｚａ  Ｓａｔｉｖａ（イネ）カルス培養エキス］（Ａｒｃｈ／Ｌｏｎｚａにより販売）；Ｈｙｄｒａｌｐｈａｔｉｎｅ（商標）Ａｓｉａ［ＩＮＣＩ：加水分解水添デンプン、パンテノール、Ｂａｍｂｕｓａ  Ｖｕｌｇａｒｉｓたけのこエキス、Ｎｅｌｕｍｂｏ  Ｎｕｃｉｆｅｒａ花エキス、Ｎｙｍｐｈａｅａ  Ａｌｂａ根エキス］、Ｈｙｄｒｉａｍｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：グリコサミノグリカン、スクレロチウムガム］、Ｈｙｄｒａｐｏｒｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：ベタイン、水素化レシチン、ハチミツ、ペクチン］もしくはＥｘｏ−Ｈ（商標）［ＩＮＣＩ：Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス］（Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ／Ｕｎｉｐｅｘにより販売）；ＰａｔｃＨ２Ｏ（商標）［ＩＮＣＩ：トレハロース、ウレア、セリン、グリセリルポリアクリレート、アルギン、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン］（ＢＡＳＦにより販売）；Ｃｅｌｌｉｋｅ［ＩＮＣＩ：トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリド、水素化ホスファチジルコリン、Ｂｕｔｙｒｏｓｐｅｒｍｕｍ  Ｐａｒｋｉｉ（シア）バター、フィトステロール、カプリル酸グリセリル、セラミドＮＰ］（ＢｉｏＳｐｅｃｔｒｕｍにより販売）；Ａｑｕａｓｅｎｓｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｉｐｔａｄｅｎｉａ  Ｃｏｌｕｂｒｉｎａ果皮エキス］（Ｃｈｅｍｙｕｎｉｏｎにより販売）；ＤａｙＭｏｉｓｔ（商標）ＣＬＲ［ＩＮＣＩ：加水分解トウモロコシデンプン、Ｂｅｔａ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ（ビート）根エキス］（ＣＬＲにより販売）；Ｈｙｄｒａｎｏｖ［ＩＮＣＩ：ナトリウムカラゲナン、マリスサル］またはＨｙｄｒａｓａｌｉｎｏｌ［ＩＮＣＩ：Ｓａｌｉｃｏｒｎｉａ  Ｈｅｒｂａｃｅａエキス、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリド］（Ｃｏｄｉｆにより販売）；Ｍａｒｉｎｅ  Ｆｉｌｌｉｎｇ  Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）［ＩＮＣＩ：テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル、シリカジメチルシリレート、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アテロコラーゲン］（Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ／ＢＡＳＦにより販売）；ＨｙａＣａｒｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ヒアルロン酸ナトリウム］もしくはＳｋｉｎｍｉｍｉｃｓ（登録商標）［ＩＮＣＩ：セテアレス−２５、セチルアルコール、ベヘン酸、コレステロール、セラミドＮＰ、セラミドＮＳ、セラミドＥＯＳ、セラミドＥＯＰ、セラミドＡＰ、カプロオイルフィトスフィンゴシン、カプロオイルスフィンゴシン］（Ｅｖｏｎｉｋにより販売）；ＤＳ−Ｓｐｈｙｎｇｏｍｉｅｌｉｎ  Ｍ［ＩＮＣＩ：スフィンゴ脂質］（Ｄｏｏｓａｎにより販売）；Ｓｙｎ−Ｕｐ（商標）［ＩＮＣＩ：ベンジルスルホニル  Ｄ−セリルホモフェニルアラニンアミジノベンズアミド酢酸塩］（ＤＳＭにより販売）；Ａｑｕａｌｉｃｉａ（登録商標）［ＩＮＣＩ：加水分解Ａｃａｃｉａ  Ｍａｃｒｏｓｔａｃｈｙａ種子エキス］もしくはＳｏｌｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  Ａｎｎｕｕｓ（ヒマワリ）種子油不けん化物］（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｅｘｐａｎｓｃｉｅｎｃｅにより販売）；Ａｒｃｔ’Ａｌｇ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｃｈｏｎｄｒｕｓ  Ｃｒｉｓｐｕｓエキス］もしくはＧｌｉｓｔｉｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：グルタミルアミドエチルインドール］（Ｅｘｓｙｍｏｌにより販売）；Ｂｏｎｉｃｅｌ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｂａｃｉｌｌｕｓ発酵物］（Ｇａｎｅｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈにより販売）；Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｒｅｎｅｗ［ＩＮＣＩ：Ｃｒｙｐｔｏｍｅｒｉａ  Ｊａｐｏｎｉｃａ芽エキス］（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売）；Ｂｉｏｔｉｌｙｓ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ発酵溶解物］（Ｇｒｅｅｎｔｅｃｈにより販売）；Ａｑｕａ  Ｓｈｕｔｔｌｅ［ＩＮＣＩ：ソルビトール、Ｌａｍｉｎａｒｉａ  Ｄｉｇｉｔａｔａエキス、珪藻土］（Ｉｎｆｉｎｉｔｅｃにより販売）；Ａｑｕａｒｉｚｅ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：加水分解イネエキス］もしくはＡｑｕａ−Ｏｓｍｏｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｃｅｒａｔｏｎｉａ  Ｓｉｌｉｑｕａ（イナゴマメ）種子エキス］（Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰ／Ａｓｈｌａｎｄにより販売）；Ａｑｕ’ａｃｔｉｖ（商標）［ＩＮＣＩ：ベヘニルアルコール、オレイン酸グリセリル、コカミド  ＭＩＰＡ］、Ｈｉｂｉｓｃｉｎ（登録商標）ＨＰ［ＩＮＣＩ：Ｈｉｂｉｓｃｕｓ  Ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓ種子エキス］、Ｈｙａｌｕｒｏｓｍｏｏｔｈ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｃａｓｓｉａ  Ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ種子多糖］、Ｉｎｄｉｎｙｌ（登録商標）ＣＡ［ＩＮＣＩ：Ｃａｓｓｉａ  Ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ種子多糖］、Ｉｒｗｉｎｏｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：オクチルドデカノール、Ｉｒｖｉｎｇｉａ  Ｇａｂｏｎｅｎｓｉｓ核脂、水素化ココ−グリセリド］、Ｌ���ｐｏｄｅｒｍｏｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：オクチルドデカノール、プロピオン酸アラキジル、酢酸トコフェリル、パルミチン酸レチニル、リノール酸エチル、リノレン酸エチル］もしくはＳｅａｎａｍｉｎ（登録商標）ＳＵ［ＩＮＣＩ：ソルビトール、アルゲエキス、Ｃｈｒｏｎｄｒｕｓ  Ｃｒｉｓｐｕｓ（カラゲナン）、Ｆｕｃｕｓ  Ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓエキス、アルギン］（Ｌ．Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡＳＦにより販売）；Ｌｉｐｏｃａｒｅ  ＨＡ／ＥＣ［ＩＮＣＩ：ヒアルロン酸ナトリウム、エキナシン］（Ｌｉｐｏｃｈｅｍｉｃａｌｓにより販売）；Ｈｙｄｒｏ−Ｇａｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：キャノーラ油、水素化レシチン、Ｏｐｕｎｔｉａ  Ｆｉｃｕｓ−Ｉｎｄｉｃａ種子油、Ｂｅｔｕｌａ  Ａｌｂａ樹皮エキス］（Ｌｉｐｏｉｄ  Ｋｏｓｍｅｔｉｋにより販売）；ＲｏｎａＣａｒｅ（登録商標）ＲｅｎｏｕＭｅｒ［ＩＮＣＩ：アルゲエキス］（Ｍｅｒｃｋにより販売）；ＡｑｕａＣａｃｔｅｅｎ［ＩＮＣＩ：Ｏｐｕｎｔｉａ  Ｆｉｃｕｓ−Ｉｎｄｉｃａ茎エキス］、Ｓｎｏｗ  Ａｌｇａｅ  Ｐｏｗｄｅｒ［ＩＮＣＩ：Ｃｏｅｎｏｃｈｌｏｒｉｓ  Ｓｉｇｎｉｅｎｓｉｓエキス］もしくはＴｒｉｍｏｉｓｔ  ＫＭＦ［ＩＮＣＩ：ステアロイル乳酸ナトリウム、セチルアルコール、オルスオイル／植物油、酢酸トコフェリル、Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａ（ダイズ）ステロール、カルボキシメチルベータグルカンナトリウム、乳酸ナトリウム、カルノシン、乳酸］（Ｍｉｂｅｌｌｅにより販売）；Ａｌｐａｆｌｏｒ（登録商標）Ｎｅｃｔａｐｕｒｅ［ＩＮＣＩ：Ｔｈｙｍｕｓ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ（タチジャコウソウ）花／葉エキス、Ｂｕｄｄｌｅｊａ  Ｄａｖｉｄｉｉエキス］、Ｈｙａｓｏｌ  ＢＴ［ＩＮＣＩ：ヒアルロン酸ナトリウム］、Ｐｅｎｔａｖｉｔｉｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：異性化糖］もしくはＰｈｙｔａｌｕｒｏｎａｔｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｃｅｒａｔｏｎｉａ  Ｓｉｌｉｑｕａ（イナゴマメ）ガム］（Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売）；Ａｑｕａｘｔｒｅｍ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｒｈｅｕｍ  Ｒｈａｐｏｎｔｉｃｕｍ根エキス］もしくはＨｙｄｒｏｍａｎｉｌ［ＩＮＣＩ：加水分解Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  Ｓｐｉｎｏｓａガム、Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  Ｓｐｉｎｏｓａガム］（Ｐｒｏｖｉｔａｌにより販売）
；Ａｑｕａｒｉｃｈ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ａｖｅｎａ  Ｓｔｒｉｇｏｓａ種子エキス］、ＣｅｌｌＡｃｔｉｖｅ（登録商標）−Ｈｙｄｒｏ［ＩＮＣＩ：Ｐｙｒｕｓ  Ｍａｌｕｓ（リンゴ）果実エキス、ペクチン、Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ／Ｌｕｐｉｎｕｓ  Ａｌｂｕｓタンパク発酵物］、ＣｅｌｌＡｃｔｉｖｅ（登録商標）−Ｍｅｎ［ＩＮＣＩ：タウリン、Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ／Ｌｕｐｉｎｕｓ  Ａｌｂｕｓタンパク発酵物、Ａｃａｎｔｈｏｐａｎａｘ  Ｓｅｎｔｉｃｏｓｕｓ（エゾウコギ）根エキス］、Ｈｙｄｒａｃｔｉｎ（登録商標）−ＬＭＦ［ＩＮＣＩ：Ｐｏｌｙｐｏｄｉｕｍ  Ｖｕｌｇａｒｅ根茎エキス、Ｃｅｔｒａｒｉａ  Ｉｓｌａｎｄｉｃａ（アイスランドゴケ）葉状体エキス、Ｓｐｈａｇｎｕｍ  Ｍａｇｅｌｌａｎｉｃｕｍエキス］、Ｍｙｒａｍａｚｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｍｙｒｏｔｈａｍｎｕｓ  Ｆｌａｂｅｌｌｉｆｏｌｉａエキス、アスコルビン酸］もしくはＲｅｆｏｒｃｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：グルタミン、デシルグルコシド、フェネチルアルコール、Ｃｉｓｔｕｓ  Ｉｎｃａｎｕｓ花／葉／茎エキス、Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ  Ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌｕｍ葉／茎エキス］（Ｒａｈｎにより販売）；Ａｑｕａｌａｎｃｅ（商標）［ＩＮＣＩ：エリスリトール、ホマリンＨＣｌ］、Ｈｙｄｒａｐｒｏｔｅｃｔｏｌ（商標）［ＩＮＣＩ：グリセリルポリメタクリレート、アロイリット酸、酵母エキス（Ｆａｅｘ）、グリコタンパク質］、Ｍｏｉｓｔ２４（商標）［ＩＮＣＩ：Ｉｍｐｅｒａｔａ  Ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａ根エキス］、Ｏｐｔｉｍ  Ｈｙａｌ（商標）［ＩＮＣＩ：加水分解酵母エキス、セチルヒドロキシエチルセルロース、ポリグルクロン酸］、Ｏｓｍｏｃｉｄｅ（登録商標）４［ＩＮＣＩ：グリセリン、アクリレート／Ｃ１０−３０アクリル酸アルキルクロスポリマー］、Ｒｅｎｏｖａｇｅ（商標）［ＩＮＣＩ：トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリド、テプレノン］、Ｒｅｖｉｄｒａｔｅ（商標）［ＩＮＣＩ：パルミチン酸エチルヘキシル、オレイン酸ソルビタン、ソルビタンラウレート、ミリスチルリンゴ酸ホスホン酸］、Ｓｕｂｌｉｓｋｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｓｉｎｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  Ｍｅｌｉｌｏｔｉ発酵濾液、セチルヒドロキシエチルセルロース］もしくはＶｅｎｕｃｅａｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｔｈｅｒｍｕｓ  Ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｌｕｓ発酵物］（Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売）；Ａｑｕａｘｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：キシリチルグルコシド無水キシリトール、キシリトール］もしくはＳｅｐｉｃａｌｍ（商標）Ｓ［ＩＮＣＩ：ココシルアミノ酸ナトリウム、サルコシン、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム］（Ｓｅｐｐｉｃにより販売）；Ｃｏｈｅｓｉｕｍ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｏｐｈｉｏｐｏｇｏｎ  Ｊａｐｏｎｉｃｕｓ根エキス］、Ｎｅｒｅｎｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：サッカライド加水分解物］またはＰｒｏ−Ｌｉｐｉｓｋｉｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｉｃｈｉａ  Ａｎｏｍａｌａエキス］（Ｓｉｌａｂにより販売）；Ｈｙｄｒｅｉｓ［ＩＮＣＩ：加水分解ベータ−グルカン］、Ｈｙｄｒｉｎｔｅｎｓｅ［ＩＮＣＩ：Ｐｏｒｐｈｙｒｉｄｉｕｍ  Ｃｒｕｅｎｔｕｍエキス］もしく��ＲｅｎｏｖＨｙａｌ［ＩＮＣＩ：ヒアルロン酸ナトリウム］（Ｓｏｌｉａｎｃｅにより販売）；ＳｙｍＬｉｆｔ（商標）［ＩＮＣＩ：トレハロース、ベータ−グルカン、Ｈｏｒｄｅｕｍ  Ｖｕｌｇａｒｅ種子エキス、ヒアルロン酸ナトリウム］（Ｓｙｍｒｉｓｅにより販売）；ワセリン；鉱物油；無機および合成ワックス；ビーワックス（ｃｅｒａ  ａｌｂａ）；パラフィン；またはカンデリラワックス（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ  ｃｅｒｉｆｅｒａ）、カルナウバワックス（Ｃｏｐｅｒｎｉｃｉａ  ｃｅｒｉｆｅｒａ）、シアバター（Ｂｕｔｉｒｏｓｐｅｒｍｕｍ  ｐａｒｋｉｉ）、カカオバター（Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ  ｃａｃａｏ）、ヒマシ油（Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）、ヒマワリ油（Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  ａｎｎｕｕｓ）、オリーブ油（Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ）、ココナッツ油（Ｃｏｃｏｓ  ｎｕｃｉｆｅｒａ）、パーム油（Ｅｌａｅｉｓ  ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ）、コムギ胚芽油（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅ）、甘扁桃油（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｍｙｇｄａｌｕｓ  ｄｕｌｃｅｓ）、マスクローズズ種子油（Ｒｏｓａ  ｍｏｓｃｈａｔａ）、ワイルドソイビーン油（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ）、グレープシードオイル（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）、カレンデュラ油（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ホホバ油（Ｓｉｍｍｏｎｓｉｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、マンゴ油（Ｍａｎｇｉｆｅｒａ  ｉｎｄｉｃａ）、アボカド油（Ｐｅｒｓｅａ  ｇｒａｔｉｓｓｉｍａ）などの植物起源のワックスおよびオイル、ならびに／またはそれらの混合物などの、保水剤、水分を保持する物質、保湿剤およびエモリエント剤により形成される化粧品用または医薬品用アジュバントの群から選択される、化粧品としてまたは薬学的に有効な量の少なくとも１つの化合物、油またはワックスを含むことができる。
【０１５５】
本発明の化粧用組成物または医薬組成物は、例えば、以下に限定されないが、とりわけ、Ａｒｉｓｔｏｌｏｑｕｉａ  ｃｌｅｍａｔｉｓ、Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ、Ｒｏｓａ  ｍｏｓｃｈａｔａ、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ、Ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ、Ｅｑｕｉｓｅｔｕｍ  ａｒｖｅｎｓｅ、Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ、Ｍｉｍｏｓａ  ｔｅｎｕｉｆｌｏｒａ、Ｐｅｒｓｅａ  ｇｒａｔｉｓｉｍａ、Ｐｒｕｎｕｓ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｔｏｒｍｅｎｔｉｌｌａ  ｅｒｅｃｔｅａ、Ａｌｏｅ  ｖｅｒａ、Ｐｏｌｙｐｌａｎｔ（登録商標）Ｅｐｉｔｈｅｌｉｚｉｎｇ［ＩＮＣＩ：Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  Ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ、Ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ  Ｒｅｃｕｔｉｔａ、Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ］（Ｐｒｏｖｉｔａｌにより販売）；Ｃｙｔｏｋｉｎｏｌ（登録商標）ＬＳ  ９０２８［ＩＮＣＩ：加水分解カゼイン、加水分解酵母タンパク質、リシンＨＣｌ］（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓにより販売）；Ｄｅｌｉｎｅｒ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｚｅａ  Ｍａｙ（トウモロコシ）核エキス］（Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ／ＢＡＳＦにより販売）；Ａｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス］、Ｄｅｃｏｒｉｎｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１０シトルリン］、Ｔｒｙｌａｇｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス、加水分解コムギタンパク質、加水分解ダイズタンパク質、トリペプチド−１０シトルリン、トリペプチド−１］、Ｂｏｄｙｆｅｎｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルジペプチド−３  アミノヘキサノエート］、Ｄｅｌｉｓｅｎｓ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−４９］もしくはＤｉｆｆｕｐｏｒｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３７］（Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌにより販売）；Ａｌｐａｆｌｏｒ（登録商標）Ｉｍｐｅｒａｔｏｒｉａ  ＡＯ［ＩＮＣＩ：Ｐｅｕｃｅｄａｎｕｍ  Ｏｓｔｒｕｔｈｉｕｍ葉エキス］もしくはＯＸＹ  ２２９−ＢＴ［ＩＮＣＩ：Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ溶解物］（Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売）；ＣｅｌｌＡｃｔｉｖｅ（登録商標）−Ｍｅｎ［ＩＮＣＩ：Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ／Ｌｕｐｉｎｕｓ  Ａｌｂｕｓタンパク発酵物、タウリン、Ａｃａｎｔｈｏｐａｎａｘ  Ｓｅｎｔｉｃｏｓｕｓ（エゾウコギ）根エキス］（Ｒａｈｎにより販売）；Ｄｒｉｅｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：加水分解水添デンプン、酵母エキス］（Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ／Ｕｎｉｐｅｘにより販売）；ＮＡＢ（登録商標）Ｒｈｏｄｉｏｌａ  Ｅｘｔｒａｃｔ［ＩＮＣＩ：Ｒｈｏｄｉｏｌａ  Ｒｏｓｅａ根エキス］（Ａｒｃｈ／Ｌｏｎｚａにより販売）；Ｎｅｏｓｋｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｍｉｍｏｓａ  Ｔｅｎｕｉｆｌｏｒａ樹皮エキス］（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売）；またはＳｙｍＰｅｐｔｉｄｅ（商標）２２２［ＩＮＣＩ：ミリストイルペンタペプチド−８］、ＳｙｍＰｅｐｔｉｄｅ���商標）２２５［ＩＮＣＩ：ミリストイルペンタペプチド−１１］もしくはＳｙｍＰｅｐｔｉｄｅ（商標）２３０［ＩＮＣＩ：ミリストイルヘキサペプチド−４］（Ｓｙｍｒｉｓｅにより販売）；アラントイン、カドヘリン、インテグリン、セレクチン、ヒアルロン酸受容体、免疫グロブリン、線維芽細胞増殖因子、結合組織増殖因子、血小板由来増殖因子、血管内皮細胞増殖因子、上皮増殖因子、インスリン様増殖因子、ケラチノサイト増殖因子、コロニー−刺激因子、トランスフォーミング増殖因子ベータ、腫瘍壊死因子−アルファ、インターフェロン、インターロイキン、マトリックスメタロプロテイナーゼ、受容体タンパク質チロシンホスファターゼ、および／またはそれらの混合物のエキスにより形成される群から選択される、化粧品としてまたは薬学的に有効な量の少なくとも１種の創傷治癒を刺激する薬剤、アジュバント創傷治癒剤、再上皮化を刺激する薬剤および／または共アジュバント再上皮形成剤を含むことができる。
【０１５６】
本発明の化粧用組成物または医薬組成物は、例えば、以下に限定されないが、とりわけ、Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ、Ｒｏｓａ  ｃａｎｉｎａ、Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ、Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ  ｃａｃａｏ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、Ｌｅｏｎｔｏｐｏｄｉｕｍ  ａｌｐｉｎｕｍまたはＤｕｎａｌｉｅｌｌａ  ｓａｌｉｎａのエキスまたは加水分解エキス、とりわけ、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルペンタペプチド−４］、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）３０００（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルテトラペプチド−７、パルミトイルオリゴペプチド］、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）Ｓｙｎｔｈｅ’６（商標）［ＩＮＣＩ：ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、パルミトイルトリペプチド−３８］、Ｅｓｓｅｎｓｋｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：カルシウムヒドロキシメチオニン］、Ｒｅｎｏｖａｇｅ［ＩＮＣＩ：テプレノン］、Ｒｅｓｉｓｔｅｍ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｇｌｏｂｕｌａｒｉａ  Ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ発酵物］、Ｄｅｒｍａｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルオリゴペプチド］、Ｂｅａｕｔｉｆｅｙｅ（商標）［ＩＮＣＩ、Ａｌｂｉｚｉａ  Ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎ樹皮エキス、ダルトシド］、Ｍｅｉｒｉｔａｇｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  Ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓ根エキス、Ａｔｒａｃｔｙｌｏｄｅｓ  Ｍａｃｒｏｃｅｐｈａｌａ根エキス、Ｂｕｐｌｅｕｒｕｍ  Ｆａｌｃａｔｕｍ根エキス］、Ｓｅｎｅｓｔｅｍ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｌａｎｔａｇｏ  Ｌａｎｃｅｏｌａｔａ葉エキス］、Ｖｅｎｕｃｅａｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｔｈｅｒｍｕｓ  Ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｌｕｓ発酵物］もしくはＭａｊｅｓｔｅｍ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｌｅｏｎｔｏｐｏｄｉｕｍ  Ａｌｐｉｎｕｍカルス培養エキス］（Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売）；Ｖｉａｌｏｘ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−３］、Ｓｙｎ（登録商標）Ａｋｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ジ酢酸ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミド］、Ｓｙｎ（登録商標）−Ｃｏｌｌ［ＩＮＣＩ：パルミトイルトリペプチド−５］、Ｐｈｙｔａｌｕｒｏｎａｔｅ［ＩＮＣＩ：ローカストビーン（Ｃｅｒａｔｏｎｉａ  Ｓｉｌｉｑｕａ）ガム］、Ｐｒｅｒｅｇｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａ（ダイズ）タンパク質、オキシドレダクターゼ］、Ｓｙｎ（登録商標）−ＴＣ［ＩＮＣＩ：トリフルオロ酢酸テトラデシルアミノブチロイルバリルアミノ酪酸ウレア、パルミトイルトリペプチド−５、パルミトイルジペプチド−５ジアミノブチロイルヒドロキシトレオニン］、Ｓｙｎ−Ｓｔａｒ（商標）［ＩＮＣＩ：ジ酢酸ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミド］もしくはＲｅｇｕ（登録商標）−Ｓｃｅｎｃｅ［ＩＮＣＩ：Ａｓｐａｒａｇｕｓ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ茎エキス、グルコノラクトン、グルコン酸カルシウム］（Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売）；Ｍｙｏｘｉｎｏｌ（商標）［ＩＮＣＩ：加水分解Ｈｉｂｉｓｃｕｓ  Ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓエキス］、Ｓｙｎｉｏｒａｇｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−１１］、Ｄｅｒｍｉｃａｎ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−９］、ＤＮ  ＡＧＥ（商標）ＬＳ［��ＮＣＩ：Ｃａｓｓｉａ  Ａｌａｔａ葉エキス］、ＥｑｕｉＳｔａｔ［ＩＮＣＩ：Ｐｙｒｕｓ  Ｍａｌｕｓ果実エキス、Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａ種子エキス］、Ｊｕｖｅｎｅｓｃｅ［ＩＮＣＩ：エトキシジグリコール、カプリル酸トリグリセリド、レチノール、ウルソール酸、フィトナジオン、イロマスタット］、Ｓｈａｄｏｗｎｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：アルゲエキス］、Ｅｐｉｇｅｎｉｓｔ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｖｏａｎｄｚｅｉａ  Ｓｕｂｔｅｒｒａｎｅａ種子エキス、マルトデキストリン］、ＬＯＸ−ＡＧＥ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｃｉｃｈｏｒｉｕｍ  Ｉｎｔｙｂｕｓ（チコリ）葉エキス］もしくはＰｅｒｌａｕｒａ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ  Ｂｉｓｔｏｒｔａ根エキス］（ＢＡＳＦにより販売）；Ａｌｇｉｓｕｍ  Ｃ（登録商標）［ＩＮＣＩ：マンヌロン酸メチルシラノール］、Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｓｉｌａｎｅ  ＣＮ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アスパラギン酸メチルシラノールヒドロキシプロリン］もしくはＥｘａｇｅ［ＩＮＣＩ：イミダゾリルエチルジアミノプロパンアミド］（Ｅｘｓｙｍｏｌにより販売）；Ａｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−８］、ＳＮＡＰ−７（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘプタペプチド−４］、ＳＮＡＰ−８（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルオクタペプチド−３］、Ｌｅｕｐｈａｓｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−１８］、Ｉｎｙｌｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３０］、Ａｌｄｅｎｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：加水分解コムギタンパク質、加水分解ダイズタンパク質、トリペプチド−１］、Ｐｒｅｖｅｎｔｈｅｌｉａ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ジアミノプロピオノイルトリペプチド−３３］、Ｄｅｃｏｒｉｎｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１０シトルリン］、Ｄｅｃｏｒｉｎｏｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−９シトルリン］、Ｔｒｙｌａｇｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス、加水分解コムギタンパク質、加水分解ダイズタンパク質、トリペプチド−１０シトルリン、トリペプチド−１］、Ｅｙｅｓｅｒｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−５］、ペプチド  ＡＣ２９［ＩＮＣＩ：アセチルトリペプチド−３０シトルリン］、Ｒｅｌｉｓｔａｓｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルアルギニルトリプトフィルジフェニルグリシン］、Ｔｈｅｒｍｏｓｔｒｅｓｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２２］、Ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマノール］、Ｃｈｒｏｍａｂｒｉｇｈｔ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミチン酸ジメチルメトキシクロマニル］、Ａｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス］、ｄＧｌｙａｇｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：リシンＨＣｌ、レシチン、トリペプチド−９シトルリン］、Ｖｉｌａｓｔｅｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：リシンＨＣｌ、レシチン、トリペプチド−１０シトルリン］、Ｈｙａｄｉｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス］、Ｈｙａｎｉｆｙ（商標）［ＩＮＣＩ：異性化糖］、Ｄｉｆｆｕ��ｏｒｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３７］、Ｓｉｌｕｓｙｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ダイズ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａ）油、セスキオレイン酸ソルビタン、イソヘキサデカン、ヒアルロン酸ナトリウム、ラウルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解ダイズタンパク質、アセチルヘキサペプチド−３９］、Ａｄｉｆｙｌｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３８］、Ｕｐｌｅｖｉｔｙ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２］、Ｊｕｖｅｌｅｖｅｎ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−５１アミド］、Ａｒｇｉｒｅｌｏｘ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−８、ペンタペプチド−１８］、Ｓｅａｃｏｄｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス］、Ｅｙｅｄｅｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：プランクトンエキス］、Ｃｅｌｌｙｎｋａｇｅ（商標）［ＩＮＣＩ：異性化糖］もしくはＲｅｐｒｏａｇｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−８］（Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌにより販売）；Ｋｏｌｌａｒｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１、デキストラン］（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅにより販売）；Ｃｏｌｌａｘｙｌ（登録商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−９］、Ｌａｍｉｎｉｘｙｌ  ＩＳ（商標）［ＩＮＣＩ：ヘプタペプチド］、Ｏｒｓｉｒｔｉｎｅ（商標）ＧＬ［ＩＮＣＩ：Ｏｒｙｚａ  Ｓａｔｉｖａ（イネ）エキス］、Ｄ’Ｏｒｉｅｎｔｉｎｅ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｄａｃｔｙｌｉｆｅｒａ（ナツメヤシ）種子エキス］、Ｐｈｙｔｏｑｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：ヒトブツコムギ（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  Ｍｏｎｏｃｏｃｃｕｍ）エキス］、Ｑｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：ジペプチド−４］、ペプチドＱ１０（商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−３４トリフルオロアセテート］またはＴｅｌｏｓｅｎｓｅ（商標）［ＩＮＣＩ：加水分解酵母タンパク質、加水分解ダイズタンパク質］（Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰ／Ａｓｈｌａｎｄにより販売）；ＢＯＮＴ−Ｌ−ペプチド［ＩＮＣＩ：パルミトイルヘキサペプチド−１９］（Ｉｎｆｉｎｉｔｅｃ  Ａｃｔｉｖｏｓにより販売）；Ｄｅｅｐａｌｉｎｅ（商標）ＰＶＢ［ＩＮＣＩ：パルミトイル加水分解コムギタンパク質］、Ｓｅｐｉｌｉｆｔ（登録商標）ＤＰＨＰ［ＩＮＣＩ：ジパルミトイルヒドロキシプロリン］もしくはＥｐｈｅｍｅｒ（商標）［ＩＮＣＩ：トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリド、Ｕｎｄａｒｉａ  Ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａエキス］（Ｓｅｐｐｉｃにより販売）；Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［ＩＮＣＩ：Ａｃｍｅｌｌａ  Ｏｌｅｒａｃｅａエキス］、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｉｎ−Ｔｅｎｓｅ［ＩＮＣＩ：Ｓｐｉｌａｎｔｈｅｓ  Ａｃｍｅｌｌａ花エキス］、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ａｇｅ  Ｄｅｆｅｎｓｅ２［ＩＮＣＩ：Ｊｕｇｌａｎｓ  Ｒｅｇｉａ（クルミ）種子エキス］もしくはＧａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｒｅｎｅｗ［ＩＮＣＩ：Ｃｒｙｐｔｏｍｅｒｉａ  Ｊａｐｏｎｉｃａ芽エキス］（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売）；Ｔｈａｌａｓｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アルゲエキス］（Ｂｉｏｔｅｃｈｍａｒｉｎｅにより販売）；ＣｈｒｏＮＯｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：カプロオイルテトラペプチド−３］もしくはＴｈｙｍｕｌｅｎ−４［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２］（Ａｔｒｉｕｍ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓにより販売）；Ａｍｅｌｉｏｘ［ＩＮＣＩ：カルノシン、トコフェロール、Ｓｉｌｙｂｕｍ  Ｍａｒｉａｎｕｍ果実エキス］、ＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ（商標）Ｍａｌｕｓ  Ｄｏｍｅｓｔｉｃａ［ＩＮＣＩ：Ｍａｌｕｓ  Ｄｏｍｅｓｔｉｃａ果実細胞培養物］、ＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ（商標）Ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ［ＩＮＣＩ：イソマルト、Ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ根細胞培養物、レシチン］、ＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ（商標）ｎｕｎａｔａｋ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｓａｐｏｎａｒｉａ  Ｐｕｍｉｌａカルス培養エキス、イソマルト、レシチン］、ＡｎａＧａｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｉｓｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍ（エンドウ）スプラウトエキス］、Ｄｅｒｍｃｏｍ［ＩＮＣＩ：Ａｃａｃｉａ  Ｓｅｎｅｇａｌゴム、Ｃｒｏｃｕｓ  Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｕｓ球根エキス］、Ｓｎｏｗ  Ａｌｇａｅ  Ｐｏｗｄｅｒ［ＩＮＣＩ：Ｃｈｌａｍｙｄｏｃａｐｓａエキス、マルトデキストリン、レシチン］、ＲｏｙａｌＥｐｉｇｅｎ  Ｐ５［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−４８、水素化レシチン、Ｂｕｔｙｒｏｓｐｅｒｍｕｍ  Ｐａｒｋｉｉ（シア）バター］もしくはＶｉｎ−ｕｐＬｉｆｔ［ＩＮＣＩ：ブドウ酒、Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  Ｓｐｉｎｏｓａガム］（Ｍｉｂｅｌｌｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙにより販売）；Ｂｉｏｘｉｌｉｆｔ［ＩＮＣＩ：Ｐｉｍｐｉｎｅｌｌａ  Ａｎｉｓｕｍエキス］、ＳＭＳ  Ａｎｔｉ−Ｗｒｉｎｋｌｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ａｎｎｏｎａ  Ｓｑｕａｍｏｓａ種子エキス］、Ｖｉｔａｇｅｎｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｒｕｎｕｓ  Ｐｅｒｓｉｃａ（モモ）葉エキス］、Ｅｐｉｇｅｎｏｍｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ花エキス］、Ｅｔｅｒｎａｌｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｈｅｌｉｃｈｒｙｓｕｍ  Ｓｔｏｅｃｈａｓエキス］もしくはＦｉｌｍｅｘｅｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｋａｐｐａｐｈｙｃｕｓ  Ａｌｖａｒｅｚｉｉエキス、Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  Ｓｐｉｎｏｓａ果実エキス］（Ｓｉｌａｂにより販
売）；Ｃｉｔｒｕｓｔｅｍ（商標）［ＩＮＣＩ：キサンタンガム、グルコノラクトン、グルコン酸カルシウム］、Ｍｅｌａｖｏｉｄ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｂｏｅｒｈａｖｉａ  Ｄｉｆｆｕｓａ根エキス］、Ｄａｒｋｏｕｔ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｈｙｐｏｘｉｓ  Ｒｏｏｐｅｒｉ根茎エキス、Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  Ｓｐｉｎｏｓａガム］、Ｌｉｎｅｆｉｌｌ（商標）［ＩＮＣＩ：カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ジメチルイソソルビド、Ｓｅｓａｍｕｍ  Ｉｎｄｉｃｕｍ（ゴマ）種子エキス］もしくはＬｉｎｇｏｓｔｅｍ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  Ｖｉｔｉｓ−Ｉｄａｅａ果実エキス］（Ｐｒｏｖｉｔａｌにより販売）；Ｎｏｖｈｙａｌ（登録商標）Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｇ［ＩＮＣＩ：アセチルグルコサミンリン酸二ナトリウム］、Ｒｕｂｉｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−４７］もしくはＴｉｇｈｔｅｎｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルグルコサミンリン酸二ナトリウム、グルクロン酸ナトリウム］（Ｉｎｄｕｃｈｅｍ／Ｇｉｖａｕｄａｎにより販売）；Ｓｐｈｉｎｇｏｋｉｎｅ（登録商標）ＮＰ［ＩＮＣＩ：カプロオイルフィトスフィンゴシン］（Ｅｖｏｎｉｋにより販売）；Ｅｆｆｉｐｕｌｐ（登録商標）［ＩＮＣＩ：加水分解アボカドタンパク質、マルトデキストリン］もしくはＮｅｕｒｏｖｉｔｙ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｖｉｔｅｘ  Ｎｅｇｕｎｄｏエキス］（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｅｘｐａｎｓｃｉｅｎｃｅにより販売）；Ｐｒｏｇｅｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：デキストラン、トリフルオロアセチルトリペプチド−２］、Ａｄｉｐｏｆｉｌｌ’ｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：オルニチン、リン脂質、糖脂質］、Ｅｌｉｘ−ＩＲ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ  Ａｖｉｃｕｌａｒｅエキス］もしくはＳＷＴ−７（商標）［ＩＮＣＩ：Ｓｗｅｒｔｉａ  Ｃｈｉｒａｔａエキス］（Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ／Ｕｎｉｐｅｘにより販売）；Ａｍｉｐｅｒｆｅｃｔ［ＩＮＣＩ：Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ  Ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ（ヒメコウジ）葉エキス］もしくはＲｅｐｕｌｐａｍｉ  ＥＲ［ＩＮＣＩ：Ａｄａｎｓｏｎｉａ  Ｄｉｇｉｔａｔａ果肉エキス、Ｈｉｂｉｓｃｕｓ  Ｓａｂｄａｒｉｆｆａ花エキス］（Ａｌｂａｎ  Ｍｕｌｌｅｒにより販売）；Ｌｉｆｔｏｎｉｎ（登録商標）−Ｘｐｒｅｓｓ［ＩＮＣＩ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、Ｐｏｒｐｈｙｒｉｄｉｕｍ  Ｃｒｕｅｎｔｕｍエキス］もしくはＬｉｆｔｏｎｉｎ（登録商標）−Ｘｐｅｒｔ［ＩＮＣＩ：Ｂｕｌｂｉｎｅ  Ｆｒｕｔｅｓｃｅｎｓ葉汁］（Ｒａｈｎにより販売）；Ａｃｔｉｐｏｒｉｎｅ  ８Ｇ［Ｊａｎｉａ  Ｒｕｂｅｎｓエキス］、ＥＰＳ  Ｓｅａｆｉｌｌ［ＩＮＣＩ：プランクトンエキス］もしくはＮｅｕｒｏｇｕａｒｄ［ＩＮＣＩ：加水分解アルギン］（Ｃｏｄｉｆにより販売）；Ｃｅｌｌｏｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｕａｐａｃａ  Ｂｏｊｅｒｉ葉エキス］もしくはＲｅｓｉｓｔｒｅｓｓ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｓｏｐｈｏｒａ  Ｊａｐｏｎｉｃａ花エキス濾液］（Ｓｏｌａｂｉａにより販売）；ＰｒｏＳｙｎｅｒｇｅｎ（商標）ＤＦ［ＩＮＣＩ：Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ／Ｕｌｋｅｎｉａ  Ａｍｏｅｂｏｉｄｅａ発酵エキス濾液］（Ｌｏｎｚａにより���売）；ＳｙｍＶｉｔａｌ（登録商標）ＡｇｅＲｅｐａｉｒ［ＩＮＣＩ：Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ（ショウガ）根エキス］（Ｓｙｍｒｉｓｅにより販売）；Ｃｅｒｎｉｌｙｓ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｃｅｄｒｕｓ  Ａｔｌａｎｔｉｃａ樹皮エキス］もしくはＲｅｖｅｒｓｋｉｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：フィトステロール］（Ｇｒｅｅｎｔｅｃｈにより販売）；Ｃｌｏｔｈｏｌｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：クマロイルメトキシトリプタミン、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド］（Ｓｏｌｌｉｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈにより販売）；Ｆｉｓｉｏｎ（商標）ＷｒｉｎｋｌｅＦｉｘ［ＩＮＣＩ：加水分解イネタンパク質、加水分解エンドウマメタンパク質、グリシン、プロリン、加水分解ヒアルロン酸ナトリウム］（ＴＲＩ−Ｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓにより販売）；Ｃａ２＋チャネルのアンタゴニスト（以下に限定されないが、アルベリン、マンガンまたはマグネシウムの塩など）、ある特定の二級もしくは三級アミン、レチノールおよびその誘導体、イデベノンおよびその誘導体、コエンザイムＱ１０およびその誘導体、ボスウェリン酸およびその誘導体、ＧＨＫおよびその誘導体および／もしくは塩、カルノシンおよびその誘導体、ＤＮＡ修復酵素（以下に限定されないが、フォトリアーゼまたはＴ４エンドヌクレアーゼＶなど）または塩化物チャネルアゴニスト、ならびに／またはそれらの混合物により形成される群から選択されるの、化粧品としてまたは薬学的に有効な量の少なくとも１つの抗しわ剤および／またはアンチエージング剤を含むことができる。
【０１５７】
本発明の化粧用組成物または医薬組成物は、例えば、以下に限定されないが、とりわけ、Ａｃｈｉｌｌｅａ  ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ、Ａｌｏｅ  ｖｅｒａ、Ａｒａｄｉｒａｃｈｔａ  ｉｎｄｉｃａ、Ａｓｍｕｎａ  ｊａｐｏｎｉｃａ、Ａｕｔｏｃａｒｐｕｓ  ｉｎｃｉｓｕｓ、Ｂｉｄｅｎｓ  ｐｉｌｏｓａ、Ｂｒｏｕｓｓｏｎｅｔｉａ  ｐａｐｙｒｉｆｅｒａ、Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｃｉｍｉｃｉｆｕｇａ  ｒａｃｅｍｏｓａ、Ｅｍｂｌｉｃａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｕｒａｌｅｎｓｉｓ、Ｉｌｅｘ  ｐｕｒｐｕｒｅａ、Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ  ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ  ｗａｌｌｉｃｈｉｉ、Ｍｉｔｒａｃａｒｐｕｓ  ｓｃａｂｅｒ、Ｍｏｒｉｎｄａ  ｃｉｔｒｉｆｏｌｉａ、Ｍｏｒｕｓ  ａｌｂａ、Ｍｏｒｕｓ  ｂｏｍｂｙｃｉｓ、Ｎａｒｉｎｇｉ  ｃｒｅｎｕｌａｔａ、Ｐｒｕｎｕｓ  ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｓｔｅｌｌａｒｉａｅ  ｒａｄｉｘ、Ｒｕｍｅｘ  ｃｒｉｓｐｕｓ、Ｒｕｍｅｘ  ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ、Ｓａｐｉｎｄｕｓ  ｍｕｋｕｒｏｓｓｉ、Ｓａｘｉｆｒａｇｉａ  ｓａｒｍｅｎｔｏｓａ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ  ｇａｌｅｒｉｃｕｌａｔｅ、Ｓｅｄｕｍ  ｓａｒｍｅｎｔｏｓｕｍ  ｂｕｎｇｅ、Ｓｔｅｌｌａｒｉａ  ｍｅｄｉｃａ、Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  Ｖｕｌｇａｒｅ、Ａｒｃｔｏｓｔａｐｈｙｌｏｓ  Ｕｖａ  ｕｒｓｉもしくはＷｈｉｔａｎｉａ  ｓｏｍｎｉｆｅｒａのエキス、および／またはとりわけＬｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマノール］、Ｃｈｒｏｍａｂｒｉｇｈｔ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミチン酸ジメチルメトキシクロマニル］もしくはＢｒｉｇｈｌｅｔｔｅ（商標）［ＩＮＣＩ：プランクトンエキス］（Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌにより販売）；Ｗｈｉｔａｍｉ［ＩＮＣＩ：パパイン、二酸化チタン、Ａｎｇｅｌｉｃａ  Ａｃｕｔｉｌｏｂａ根エキス、Ｓａｐｏｓｈｎｉｋｏｖｉａ  Ｄｉｖａｒｉｃａｔａ根エキス、チオクト酸、カオリン、アスコルビルグルコシド、Ｐｉｎｕｓ  Ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮オリゴマープロアントシアニジン］（Ａｌｂａｎ  Ｍｕｌｌｅｒにより販売）；ＮＡＢ（登録商標）Ａｓａｆｅｔｉｄａ  Ｅｘｔｒａｃｔ［ＩＮＣＩ：エトキシジグリコール、Ｆｅｒｕｌａ  Ｆｏｅｔｉｄａエキス］（Ａｒｃｈ／Ｌｏｎｚａにより販売）；Ｌｉｃｏｒｉｃｅ  Ｒｏｏｔｓ  Ｅｘｔｒａｃｔ［ＩＮＣＩ：甘草（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  Ｇｌａｂｒａ）エキス］（Ｃａｍｐｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈにより販売）；Ｂｅｌｉｄｅｓ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｂｅｌｌｉｓ  Ｐｅｒｅｎｎｉｓ（ヒナギク）花エキス］（ＣＬＲにより販売）；Ａｌｇｏｗｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：Ａｓｃｏｐｈｙｌｌｕｍ  Ｎｏｄｏｓｕｍエキス］（Ｃｏｄｉｆにより販売）；Ｂｉｏｗｈｉｔｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｓａｘｉｆｒａｇａ  Ｓａｒｍｅｎｔｏｓａエキス、Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ（ブドウ）果実エキス、Ｍｏｒｕｓ  Ｂｏｍｂｙｃｉｓ根エキス、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ  Ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ根エキス］、Ｍｅｌａｒｒｅｓｔ（登録商標）Ａ［ＩＮＣＩ：乳酸、コウジ酸、アスコルビン酸］、Ｍｅｌａｒｒｅｓｔ（登録商標）Ｌ��ＩＮＣＩ：リン脂質、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  Ｇｌａｂｒａ（甘草）エキス、コウジ酸、グリチルリチン酸アンモニウム］、Ｖｉｔａｇｅｎ［ＩＮＣＩ：リン酸アスコルビルアミノプロピル］もしくはＣｏｌｌａｌｉｆｔ［ＩＮＣＩ：加水分解モルトエキス］（Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ／ＢＡＳＦにより販売）；ＤＣ  Ｓｋｉｎ  Ｂｒｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：ＰＥＧ−１２ジステアリン酸グリセリル、ジヒドロキシ安息香酸メチル、エトキシジグリコール、ポリエチレン］（ＤＣ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓにより販売）；ＤＳ−Ｗｈｉｔｅｋｌｅ［ＩＮＣＩ：アセチルフィトスフィンゴシン］（Ｄｏｏｓａｎにより販売）；ＴＥＧＯ  Ｃｏｓｍｏ  Ｃ  ２５０［ＩＮＣＩ：１−メチルヒダントイン−２−イミド］もしくはＴＥＧＯ  Ｐｅｐ  ４−Ｅｖｅｎ［ＩＮＣＩ：テトラペプチド−３０］）Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔにより販売）；Ａｌｂａｔｉｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アミノエチルホスフィン酸］（Ｅｘｓｙｍｏｌにより販売）；Ｓｙｎｅｒｌｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：Ａｃｔｉｎｉｄｉａ  Ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ（キウイ）果実水、Ｓｏｐｈｏｒａ  Ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ根エキス］もしくはＧａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｓｐｏｔ−Ｌｉｇｈｔ［ＩＮＣＩ：Ａｃｔｉｎｉｄｉａ  Ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ（キウイ）果実水、Ｓｏｐｈｏｒａ  Ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ根エキス］（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売）；Ｃｌｅｒｉｌｙｓ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｃｕｃｕｍｉｓ  Ｓａｎｔｉｖｕｓ、Ｍｏｒｕｓ  Ａｌｂａエキス、Ｈｉｂｉｓｃｕｓ  Ｓａｂｄａｒｉｆｆａエキス、ブドウ酒エキス］（Ｇｒｅｅｎｔｅｃｈにより販売）；Ｍｅｌａｎｏｓｔａｔｉｎｅ（登録商標）−５［ＩＮＣＩ：デキストラン、ノナペプチド−１］  （ＩＥＢ／Ｕｎｉｐｅｘにより販売）；Ａｃｔｉｗｈｉｔｅ（商標）［ＩＮＣＩ：ジラウリン酸スクロース、ポリソルベート  ２０、Ｐｉｓｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍエキス］、Ａｃｔｉｖｅ（登録商標）Ｐｏｗｄｅｒ  Ｗｈｉｔｅｎｅｓｓ［ＩＮＣＩ：メタクリル酸ラウリル／ジメタクリル酸グリコールコポリマー、ジカプリルエーテル、二酸化チタン、藻、Ｗａｌｔｈｅｒｉａ  Ｉｎｄｉｃａ葉エキス、フェルラ酸、ポリグリセリル−２−ジポリヒドロキシステアレート］、Ｄｅｒｍａｗｈｉｔｅ（登録商標）ＮＦ  ＬＳ９４１０［ＩＮＣＩ：マンニトール、Ｗａｌｔｈｅｒｉａ  Ｉｎｄｉｃａ葉エキス、デキストリン、フェルラ酸］、Ｄｅｒｍａｗｈｉｔｅ（登録商標）ＷＦ［ＩＮＣＩ：酒石酸、Ｓａｘｉｆｒａｇａ  Ｓａｒｍｅｎｔｏｓａエキス、Ｃａｒｉｃａ  Ｐａｐａｙａ（パパイヤ）果実エキス、Ｐｉｓｉｄｉｕｍ  Ｇｕａｊａｖａ果実エキス］もしくはＲａｄｉａｎｓｋｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：プロピオン酸ヒドロキシフェノキシ］（Ｌ．Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡＳＦにより販売）；Ｌｉｐｏｂｒｉｔｅ（登録商標）ＨＣＡ−４［ＩＮＣＩ：ＰＥＧ−４、ヒドロキシケイ皮酸］（Ｌｉｐｏｃｈｅｍｉｃａｌｓにより販売）；Ｗｈｉｔｅｓｓｅｎｃｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ａｒｔｏｃａｒｐｕｓ  Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｌｌｕｓ種子エキス］（Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ／Ｕｎｉｐｅｘにより販売）；Ｅｍｂｌ��ｃａ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  Ｅｍｂｌｉｃａ果実エキス］もしくはＲｏｎａＣａｒｅ（登録商標）Ｐｒｉｓｔｉｎｅ  Ｂｒｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：メトキシフェニルｔ−ブチルフェニルプロパンジオール］（Ｍｅｒｃｋにより販売）；ＳｕｌｆｏｒａＷｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：Ｌｅｐｉｄｉｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍスプラウトエキス］、Ｄｅｌｅｎｔｉｇｏ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｌｅｐｉｄｉｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍスプラウトエキス、レシチン、ダイズイソフラボン］（Ｍｉｂｅｌｌｅにより販売）；Ａｌｐｈａ−Ａｒｂｕｔｉｎ［ＩＮＣＩ：アルファ−アルブチン］、Ｇｉｇａｗｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：Ｍａｌｖａ  Ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ（ゼニアオイ）エキス、Ｍｅｎｔｈａ  Ｐｉｐｅｒｉｔａ葉エキス、Ｐｒｉｍｕｌａ  Ｖｅｒｉｓエキス、Ａｌｃｈｅｍｉｌｌａ  Ｖｕｌｇａｒｉｓエキス、Ｖｅｒｏｎｉｃａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓエキス、Ｍｅｌｉｓｓａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ葉エキス、Ａｃｈｉｌｌｅａ  Ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍエキス］、Ｍｅｌａｗｈｉｔｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：白血球エキス、ＡＨＡ］、Ｍｅｌｆａｄｅ（登録商標）−Ｊ［ＩＮＣＩ：Ａｒｃｔｏｓｔａｐｈｙｌｏｓ  Ｕｖａ−Ｕｒｓｉ葉エキス、リン酸アスコルビルマグネシウム］もしくはＲｅｇｕ−Ｆａｄｅ［ＩＮＣＩ：レスベラトール］（Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売）；ＣｅｌｌＡｃｔｉｖｅ（登録商標）Ｗｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：ナイアシンアミド、亜鉛ＰＣＡ、Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ／Ｌｕｐｉｎｕｓ  Ａｌｂｕｓタンパク質発酵物、Ｎａｓｔｕｒｔｉｕｍ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅエキス］もしくはＩｌｌｕｍｉｓｃｉｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｏｌｅａ  Ｅｕｒｏｐａｅａ葉エキス、アスコルビルグルコシド、亜鉛ＰＣＡ］（Ｒａｈｎにより販売）；Ａｒｌａｔｏｎｅ（商標）Ｄｉｏｉｃ  ＤＣＡ［ＩＮＣＩ：オクタデセン二酸、ＢＨＴ］、Ｅｔｉｏｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ａｒｃｔｏｓｔａｐｈｙｌｏｓ  Ｕｖａ  Ｕｒｓｉ葉エキス、Ｍｉｔｒａｃａｒｐｕｓ  Ｓｃａｂｅｒエキス］、Ｌｕｍｉｓｋｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリド、ジアセチルボルジン］、Ｍｅｌａｃｌｅａｒ（商標）２［ＩＮＣＩ：ジチアオクタンジオール、グルコン酸、スティラインズ、ベータ−カロテン］、Ｌｕｍｉｓｐｈｅｒｅ（商標）［ＩＮＣＩ：セチルヒドロキシエチルセルロース、ポリメチルメタクリレート、トリラウリン、ジアセチルボルジン］、Ｏ．Ｄ．Ａ．ｗｈｉｔｅ（商標）［ＩＮＣＩ：オクタデセン二酸］  Ｗｏｎｄｅｒｌｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｈｕｍｕｌｕｓ  Ｌｕｐｕｌｕｓ（ホップ）球果］、Ｍｅｄｉａｔｏｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：オクタデセン二酸］もしくはＳｅｎｅｓｔｅｍ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｌａｎｔａｇｏ  Ｌａｎｃｅｏｌａｔａ葉エキス］（Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売）；Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅ（商標）ＭＳＨ［ＩＮＣＩ：ウンデシレノイルフェニルアラニン］、Ｓｅｐｉｃａｌｍ（商標）ＶＧ［ＩＮＣＩ：パルミトイルプロリンナトリウム、Ｎｙｍｐｈａｅａ  Ａｌｂａ花エキス］もしくはＳｅａ  Ｓｈｉｎｅ［ＩＮＣＩ：アルゲエキス、Ｕｎｄａｒｉａ  Ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａエキス］（Ｓｅ���ｐｉｃにより販売）；Ｃｌａｒｉｓｋｉｎ  ＩＩ［ＩＮＣＩ：Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  Ｖｕｌｇａｒｅエキス］、Ｄｅｒｍａｌｉｇｈｔ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｔｒｏｐａｅｏｌｕｍ  Ｍａｊｕｓエキス］もしくはＷｈｉｔｏｎｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐａｌｍａｒｉａ  Ｐａｌｍａｔａエキス］（Ｓｉｌａｂにより販売）；ＤｅｒｍａＰｅｐ（登録商標）Ａ３５０［ＩＮＣＩ：ミリストイルトリペプチド−３１］もしくはＤｅｒｍａＰｅｐ（登録商標）Ｗ４１１［ＩＮＣＩ：パルミトイルヘキサペプチド−３６、メチルウンデセノイルロイシナト］（Ｍｉｗｏｎ  Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌにより販売）；Ｎｅｕｒｏｌｉｇｈｔ  ６１Ｇ［ＩＮＣＩ：Ｐａｎｃｒａｔｉｕｍ  Ｍａｒｉｔｉｍｕｍエキス］（Ｃｏｄｉｆにより販売）；Ａｚｅｌｏｇｌｉｃｉｎａ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アゼロイルジグリシン酸カリウム］（Ｓｉｎｅｒｇａにより販売）；Ｗｈｉｔｅｓｐｈｅｒｅ  Ｐｒｅｍｉｕｍ［ＩＮＣＩ：パルミチン酸スクロース、リノール酸グリセリル、Ｐｒｕｎｕｓ  Ａｍｙｇｄａｌｕｓ  Ｄｕｌｃｉｓ、扁桃油、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  Ｇｌａｂｒａ（甘草）根エキス、リン酸アスコルビルマグネシウム、Ｕｎｄａｒｉａ  Ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａエキス］もしくはＡｘｏｌｉｇｈｔ［ＩＮＣＩ：Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  Ａｅｓｔｉｖｕｍ（コムギフスマ）エキス］（Ｓｏｌｉａｎｃｅにより販売）；ＳｙｍＷｈｉｔｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：フェニルエチルレゾルシノール］もしくはＥｘｔｒａｐｏｎｅ（商標）Ｎｕｔｇｒａｓｓ  ＧＷ［ＩＮＣＩ：Ｃｙｐｅｒｕｓ  Ｒｏｔｕｎｄｕｓ根エキス］（Ｓｙｍｒｉｓｅにより販売）；Ｓｙｎｏｖｅａ（登録商標）ＨＲ［ＩＮＣＩ：ヘキシルレゾルシノール］（Ｓｙｔｈｅｏｎにより販売）；β−Ｗｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：水素化レシチン、オレイン酸ナトリウム、オリゴペプチド−６８］（Ｕｎｉｐｅｘにより販売）；Ａｃｈｒｏｍａｘｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｂｒａｓｓｉｃａ  Ｎａｐｕｓエキス］（Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰにより販売）；Ａｃｔｉｖｅ．Ｌｉｔｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ／ブドウ発酵エキス］（Ａｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓにより販売）；Ｂｒｉｇｈｔｅｎｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：没食子酸ジグルコシル］（Ｉｎｄｕｃｈｅｍ／Ｇｉｖａｕｄａｎにより販売）；Ｃｉｎｄｅ
ｒｅｌｌａＣａｒｅ［ＩＮＣＩ：Ｔｈｙｍｕｓ  Ｓｅｒｐｉｌｌｕｍエキス］（Ｉｃｈｉｍａｒｕ  Ｐｈａｒｃｏｓにより販売）；Ｄａｒｋｏｕｔ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｈｙｐｏｘｉｓ  Ｒｏｏｐｅｒｉ（根茎エキス、Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  Ｓｐｉｎｏｓａガム］もしくはＭｅｌａｖｏｉｄ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｂｏｅｒｈａｖｉａ  Ｄｉｆｆｕｓａ根エキス］（Ｐｒｏｖｉｔａｌにより販売）；Ｋｉｍａｒｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｕｎｄａｒｉａ  Ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａエキス］（Ｇｅｌｙｍａにより販売）；Ｏｍｅｇａｌｉｇｈｔ（登録商標）［ＩＮＣＩ：サフラワー種子油ピペロニルエステル］もしくはＳｏｌａｗｈｉｔｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アルギン酸カルシウム、二酸化チタン、窒化ホウ素、バイオサッカライドガム−４］（Ｓｏｌａｂｉａにより販売）；Ｂｅｒａｃａｒｅ  ＢＢＡ［ＩＮＣＩ：Ｐｅｎｔａｃｌｅｔｈｒａ  Ｍａｃｒｏｌｏｂａ種子油］（Ｂｅｒａｃａにより販売）；Ｄｅｒｍｏｓｔａｔｙｌ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−２］（Ａｓｈｌａｎｄにより販売）；Ｅｔ−ＶＣ（商標）［ＩＮＣＩ：３−Ｏ−エチルアスコルビン酸］もしくはＧｅｎｏＷｈｉｔｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルグリシルβ−アラニン］（Ｃｏｒｕｍにより販売）；Ｉｎｓｉｄｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｐｏｅｔ’ｓ  ｎａｒｃｉｓｓｕｓ［ＩＮＣＩ：Ｎａｒｃｉｓｓｕｓ  Ｐｏｅｔｉｃｕｓカルスエキス］（Ｎａｏｌｙｓにより販売）；Ｐｈｙｔｅｓｓｅｎｃｅ（商標）Ｗｈｉｔｅ  Ｐｅｏｎｙ［ＩＮＣＩ：Ｐａｅｏｎｉａ  Ｌａｃｔｉｆｌｏｒａ根エキス］（Ｃｒｏｄａにより販売）；ＲｅＧｅｎｉＳｔｅｍ（商標）Ｂｒｉｇｈｔｅｎｉｎｇ［ＩＮＣＩ：Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  Ｇｌａｂｒａ（甘草）根カルス培養エキス、Ｐｒｕｎｕｓ  Ａｒｍｅｎｉａｃａ（アンズ）核油］（Ｌｏｎｚａにより販売）；Ｓｋｉｎ  Ｍｏｏｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｃｉｔｒｕｓ  Ｓｉｎｅｎｓｉｓ（オレンジ）果実水、Ｏｒｙｚａ  Ｓａｔｉｖａ（イネ）エキス、Ｃａｐｐａｒｉｓ  Ｓｐｉｎｏｓａ果実エキス、Ｏｌｅａ  Ｅｕｒｏｐａｅａ（オリーブ）葉エキス］（Ｂｉｏｎａｐにより販売）；Ｓｗｅｅｔｏｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：サッカライド加水分解物］（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｅｘｐａｎｓｃｉｅｎｃｅにより販売）；アルブチンおよびその異性体、コウジ酸およびその誘導体、ビタミンＣおよびその誘導体、例えば以下に限定されないが、６−Ｏ−パルミトイルアスコルビン酸、ジパルミトイルアスコルビン酸、アスコルビン酸−２−リン酸由来のマグネシウム塩（ＮＡＰ）、アスコルビン酸−２−リン酸由来のナトリウム（ＮＡＰ）、アスコルビルグルコシドもしくはテトライソパルミチン酸アスコルビル（ＶＣＩＰ）、とりわけ、レチノールおよびその誘導体（トレチノインおよびイソトレチノインを含む）、イデベノン、ヒドロキシ安息香酸およびその誘導体、フラボノイド、ダイズエキス、レモンのエキス、オレンジのエキス、イチョウウのエキス、キュウリのエキス、ゼラニウムのエキス、クマコケモモのエキス、イナゴマメのエキス、シナモンのエキス、マジョラムのエキス、ローズマリーのエキス、クローブのエキス、甘草の可溶性エキス、ブラックベリー葉のエキス、ナイアシンア��ド、リクイリチン、レゾルシノールおよびその誘導体、ヒドロキノン、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、アゼライン酸、レスベラトロール、水銀塩、リノール酸塩、α−リポ酸、ジヒドロリポ酸、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、エラグ酸、フェルラ酸、ケイ皮酸、オレアノール酸、アロエシンおよびその誘導体ならびに／またはセリンプロテアーゼ活性の阻害剤、例えば、以下に限定されないが、とりわけ、トリプターゼの阻害剤、トリプシンもしくはＰＡＲ−２活性、ならびに／またはそれらの混合物から選択される、化粧品としてまたは薬学的に有効な量の少なくとも１つのホワイトニングもしくは脱色素剤、またはメラニン合成阻害剤を含むことができる。
【０１５８】
本発明の化粧用組成物または医薬組成物は、例えば、以下に限定されないが、とりわけ、Ａｂｅｌｍｏｓｃｈｕｓ  ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓ、アマランス種子油、Ａｌｋａｎｎａ  ｔｉｎｃｔｏｒｉａの木に由来する油、Ａｌｏｅ  ｖｅｒａ、Ａｌｔｈａｅａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ａｌｔｉｎｇｉａ  ｅｘｃｅｌｓａ、Ａｎｄｒｏｐｏｇｏｎ  ｖｉｒｇｉｎｉｃｕｓ、Ａｒａｌｉａ  ｎｕｄｉｃａｕｌｉｓ、Ａｒａｌｉａ  ｒａｃｅｍｏｓａ、Ａｒｇｅｍｏｎｅ  ｍｅｘｉｃａｎａ、Ａｒｎｉｃａ  ｍｏｎｔａｎａ、Ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ａｓａｒｕｍ  ｍａｘｉｍｕｍ、Ｂａｒｌｅｒｉａ  ｐｒｉｏｎｉｔｉｓ、Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｃａｍｅｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  ｄｉｇｙｎａ、Ｃａｍｐｓｉｓ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ、Ｃａｐｓｉｃｕｍ  ｓｐｐ．、Ｃａｒｉｓｓａ  ｃｏｎｇｅｓｔａ、Ｃａｒｔｈａｍｕｓ  ｏｘｙａｃａｎｔｈａ、Ｃａｓｓｉａ  ｔｏｒａ、Ｃｅｎｔｉｐｅｄａ  ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｉｉ、Ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ  ｒｅｃｕｔｉｔａ、Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｃｉｍｉｃｉｆｕｇａ  ｒａｃｅｍｏｓａ、Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｃａｍｐｈｏｒａ、Ｃｌｅｍａｔｉｓ  ｖｉｔａｌｂａ、Ｃｕｓｃｕｔａ  ｒｅｆｌｅｘａ、Ｃｒｉｎｕｍ  ａｓｉａｔｉｃｕｍ、Ｄｉｏｓｐｙｒｏｓ  ｐｅｒｅｇｒｉｎａ、Ｅｎｉｃｏｓｔｅｍａ  ａｘｉｌｌａｒｅ、Ｈａｍａｍｅｌｉｓ  ｖｉｒｇｉｎｉａｎａ、Ｈａｒｐａｇｏｐｈｙｔｕｍ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ、Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ、Ｊａｔｒｏｐｈａ  ｍｕｌｔｉｆｉｄａ、Ｌａｖａｎｄｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｌａｖａｎｄｕｌａ  ｌａｔｉｆｏｌｉａ、Ｌｉｌｉｕｍ  ｃａｎｄｉｄｕｍ、Ｌｉｑｕｉｄａｍｂａｒ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ、Ｌｉｔｈｏｓｐｅｒｍｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ、Ｍａｄｈｕｃａ  ｌｏｎｇｉｆｏｌｉａ、Ｍａｌｖａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ、Ｍａｒｔｙｎｉａ  ａｎｎｕａ、Ｍｅｌａｌｅｕｃａ  ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ、Ｍｅｄｉｃａｇｏ  ｓａｔｉｖａ、Ｍｉｃｈｅｌｉａ  ｃｈａｍｐａｃａ、Ｍｉｋａｎｉａ  ｇｌｏｍｅｒａｔａ、Ｍｉｍｏｓａ  ｐｕｄｉｃａ、Ｏｒｉｇａｎｕｍ  ｍａｊｏｒａｎａ、Ｏｒｉｇａｎｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅ、Ｏｒｙｚａ  ｓａｔｉｖａ、Ｐｈａｓｅｏｌｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  ｕｒｉｎａｒｉａ、Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  ｖｉｒｇａｔｕｓ、Ｐｉｓｔａｃｉａ  ｖｅｒａ、Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ  ｈｙｄｒｏｐｉｐｅｒ、Ｐｒｕｎｕｓ  ｌａｕｒｏｃｅｒａｓｕｓ、Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉａｌｉｓ、Ｑｕｅｒｃｕｓ  ｉｌｅｘ、Ｒａｕｖｏｌｆｉａ  ｃａｆｆｒａ、Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ、Ｒｕｂｕｓ  ｉｄａｅｕｓ、Ｓａｇｉｔｔａｒｉａ  ｓａｇｉｔｔｉｆｏｌｉａ、Ｓａｌｉｘ  ａｌｂａ、Ｓａｎｄｏｒｉｃｕｍ  ｋｏｅｔｊａｐｅ、Ｓａｐｉｎｄｕｓ  ｍｕｋｏｒｏｓｓｉ、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒａ  ｏｌｅｏｓａ、Ｓｅｓｂａｎｉａ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ、Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ、Ｓｐｏｎｄｉａｓ  ｄｕｌｃｉｓのエキス、Ｔａｎａｃｅｔｕｍ  ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ、Ｔｈｙｍｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｔｉｌｉａ  ｓｐ．、Ｔｏｏｎａ  ｃｉｌｉａｔａ、Ｔｒａｇｉａ  ｉｎｖｏｌｕｃｒａｔａ、Ｔｒｉｃｈｏｓａｎｔｈｅｓ  ｑｕｉｎｑｕａｎｇｕｌａｔａ、Ｕｎｃａｒｉａ  ｇｕｉａｎｅｎｓｉｓもしくはＶａｃｃａｒｉａ  ｐｙｒａｍｉｄａｔａ、Ｖａｃｃｉｎｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ、Ｖｅｎｔｉｌａｇｏ  ｍａｄｒａｓｐａｔａｎａ、Ｖｅｒａｔｒｕｍ  ａｌｂｕｍまたはＸａｎｔｈｉｕｍ  ｓｔｒｕｍａｒｉｕｍのエキス；とりわけ、コエンザイムＱ１０もしくはアルキルグリセロールエーテル、Ａｂｙｓｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス］、Ａｌｄａｖｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ａｓｃｏｐｈｙｌｌｕｍ  Ｎｏｄｏｓｕｍエキス、Ａｓｐａｒａｇｏｐｓｉｓ  Ａｒｍａｔａエキス、ソルビトール］、Ｎｅｕｔｒａｚｅｎ（商標）［ＩＮＣＩ：デキストラン、パルミトイルトリペプチド−８］もしくはＭｅｌｉｔａｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：デキストラン、アセチルヘキサペプチド−１］（Ａｔｒｉｕｍ／Ｕｎｉｐｅｘにより販売）；ＡｑｕａＣａｃｔｅｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｏｐｕｎｔｉａ  Ｆｉｃｕｓ  Ｉｎｄｉｃａ茎エキス］、ＣＭ−グルカン［ＩＮＣＩ：カルボキシメチルベータグルカンナトリウム］またはＭＡＸｎｏｌｉａ［ＩＮＣＩ：Ｍａｇｎｏｌｉａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ樹皮エキス、Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ／Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ（ブドウ）種子エキス、トコフェロール］（Ｍｉｂｅｌｌｅにより販売）；Ｂａｃｏｃａｌｍｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｂａｃｏｐａ  Ｍｏｎｎｉｅｒａエキス］、Ｃａｌｍｏｓｅｎｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルジペプチド−１セチルエステル］もしくはＰａｃｉｆｅｅｌ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｍｉｒａｂｉｌｉｓ  Ｊａｌａｐａエキス］（Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売）；Ｄｅｆｅｎｓｉｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：オクチルドデカノール、Ｅｃｈｉｕｍ  Ｐｌａｎｔａｇｉｎｅｕｍ種子油、Ｃａｒｄｉｏｓｐｅｒｍｕｍ  Ｈａｌｉｃａｃａｂｕｍエキス、Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  Ａｎｎｕｕｓ種子油不けん化物］（Ｒａｈｎにより販売）；ＤＳ−フィトスフィンゴシン［ＩＮＣＩ：フィトスフィンゴシン］、ＤＳ−ＴＡＰＳ［ＩＮＣＩ：テトラアセチルフィトスフィンゴシン］もしくはＤＳ−Ｗｈｉｔｅｋｌｅ［ＩＮＣＩ：アセチルフィトスフィンゴシン］（Ｄｏｏｓａｎにより販売）；Ｅｌｈｉｂｉｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａタンパク質、ココアンホジ酢酸二ナトリウム］（Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売）；Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｄｅｒｍａ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ［ＩＮＣＩ：ミリスチン酸オクチルドデシル、Ｃａｐｐａｒｉｓ  Ｓｐｉｎｏｓａ果実エキス］（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売）；Ｇｌｕｔｒａｐｅｐｔｉｄｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ピログルタミルアミドエチルインドール］もしくはＧｌｉｓｔｉｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：グルタミルアミドエチルインドール］（Ｅｘｓｙｍｏｌにより販売）；Ｉｎｈｉｐａｓｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｕｅｒａｒｉａ  Ｌｏｂａｔａ根エキス］もしくはＳｙｍｂｉｏｃｅｌｌ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｃｅｓｔｒｕｍ  Ｌａｔｉｆｏｌｉｕｍ葉エキス］（ＢＡＳＦにより販売）��Ｍｅｌｉｐｒｅｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：デキストラン、アセチルヘプタペプチド−１］（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｇｒｏｕｐにより販売）；ＮＡＢ（登録商標）Ａｒｎｉｃａ  Ｅｘｔｒａｃｔ［ＩＮＣＩ：Ａｒｎｉｃａ  Ｍｏｎｔａｎａ花エキス、アルゲエキス］（Ａｒｃｈ／Ｌｏｎｚａにより販売）；Ｏｃａｌｉｎｅ［ＩＮＣＩ：Ｃｕｃｕｒｂｉｔａ  Ｐｅｐｏ（パンプキン）種子エキス］、Ｍａｒｉｌｉａｎｃｅ［ＩＮＣＩ：Ｒｈｏｄｏｓｏｒｕｓ  Ｍａｒｉｎｕｓエキス］もしくはＳｏｏｔｈｅｘ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ  Ｓｅｒｒａｔａガム］（Ｓｏｌｉａｎｃｅ／Ｇｉｖａｕｄａｎにより販売）；フィトスフィンゴシン［ＩＮＣＩ：フィトスフィンゴシン］（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔにより販売）；Ｐｒｏｔｅｃｔｏｌ［ＩＮＣＩ：Ｂｅｔｕｌａ  Ａｌｂａ樹皮エキス、Ｓｃｒｏｐｈｕｌａｒｉａ  Ｎｏｄｏｓａエキス］（Ｇｒｅｅｎｔｅｃｈにより販売）；Ｓｋｉｎａｓｅｎｓｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：ココ−グルコシド、アセチルテトラペプチド−１５］もしくはＥｐｅｒｕｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｅｐｅｒｕａ  Ｆａｌｃａｔａ樹皮エキス］（Ｌ．Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡＳＦにより販売）；ＳｙｍＳｉｔｉｖｅ（登録商標）１６０９［ＩＮＣＩ：４−ｔ−ブチルシクロヘキサノール］、ＳｙｍＣａｒｅ（登録商標）Ｏ［ＩＮＣＩ：４−ｔ−ブチルシクロヘキサノール、ビサボロール、セチルヒドロキシプロリンパルミタミド、プロパミド安息香酸、Ｂｒａｓｓｉｃａ  Ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓ（ナタネ）ステロール、Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ（ショウガ）根エキス］もしくはＳｙｍＣａｒｅ（登録商標）Ｗ［ＩＮＣＩ：４−ｔ−ブチルシクロヘキサノール、ＰＥＧ−４０  水素化ヒマシ油、Ｔｒｉｄｅｃｅｔｈ−９、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸］（Ｓｙｍｒｉｓｅにより販売）；Ｓｔｉｍｕ−Ｔｅｘ（登録商標）ＡＳ［ＩＮＣＩ：ビール粕ワックス、Ｂｕｔｙｒｏｓｐｅｒｍｕｍ  Ｐａｒｋｉｉ（シアバター）エキス、Ａｒｇａｎｉａ  Ｓｐｉｎｏｓａ核油］（Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売）；Ｔｉｍｅｃｏｄｅ（商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルグリシン］もしくはＳｅｐｉｃａｌｍ  Ｓ［ＩＮＣＩ：ナトリウムココイルアミノ酸、サルコシン、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム］（Ｓｅｐｐｉｃにより販売）；Ｕｎｉｓｏｏｔｈ  ＳＴ−３２［ＩＮＣＩ：Ｔａｍａｒｉｎｄｕｓ  Ｉｎｄｉｃａ種子エキス、ステビオサイド］（Ｉｎｄｕｃｈｅｍにより販売）；Ｖｉｔａｌ  ＥＴ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ラウリミノジプロピオン酸トコフェリルリン酸二ナトリウム］（ＩＳＰにより販売）；Ｄｅｌｉｓｅｎｓ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−４９］もしくはＴｅｌａｎｇｙｎ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−４０］（Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌにより販売）；Ａｍｂｏｒａ  ｅｘｔｒａｃｔ［ＩＮＣＩ：Ｔａｍｂｏｕｒｉｓｓａ  Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｌｌａ葉エキス］もしくはＥｍｂｅｌｉａ  Ｅｘｔｒａｃｔ［ＩＮＣＩ：Ｅｍｂｅｌｉａ  Ｃｏｎｃｉｎｎａ��エキス］（Ｂａｙｅｒにより販売）；Ｃａｒｅｓｏｆｔ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｃｕｒｃｕｌｉｇｏ  Ｏｒｃｈｉｏｉｄｅｓ根エキス］（Ｐｒｏｖｉｔａｌにより販売）；ＰｈｙｔｏＤｅｆｅｎｓｅ  ＣＬＲ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａ（ダイズ）油、ジカプリリルエーテル、Ｍａｇｎｏｌｉａ  Ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ樹皮エキス、ラウリルアルコール］（ＣＬＲ  Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍにより販売）；またはＳｅｒｅｎｉｋｓ−２０７［ＩＮＣＩ：Ｔｓｕｇａ  Ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ葉エキス］（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｏｐａｅにより販売）、および／またはそれらの混合物から選択される、化粧品としてまたは薬学的に有効な量の敏感皮膚の処置のための少なくとも１つの天然エキスまたはエッセンシャルオイルを含むことができる。
【０１５９】
本発明の化粧用組成物または医薬組成物は、例えば、以下に限定されないが、Ａｂｅｌｍｏｓｃｈｕｓ  ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓ、Ａｃｔａｅａ  ａｌｂａ、Ａｇｌａｉａ  ｏｄｏｒａｔａ、Ａｌｋａｎｎａ  ｔｉｎｃｔｏｒｉａ、Ａｌｔｈａｅａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ａｌｔｉｎｇｉａ  ｅｘｃｅｌｓａ、Ａｎｄｒｏｐｏｇｏｎ  ｖｉｒｇｉｎｉｃｕｓ、Ａｒａｌｉａ  ｎｕｄｉｃａｕｌｉｓ、Ａｒａｌｉａ  ｒａｃｅｍｏｓａ、Ａｒｇｅｍｏｎｅ  ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｂａｒｌｅｒｉａ  ｐｒｉｏｎｉｔｉｓ、Ｃａｍｅｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  ｄｉｇｙｎａ、Ｃａｍｐｓｉｓ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ、Ｃａｒｉｓｓａ  ｃｏｎｇｅｓｔａ、Ｃａｒｔｈａｍｕｓ  ｏｘｙａｃａｎｔｈａ、Ｃａｓｓｉａ  ｔｏｒａ、Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｃｉｍｉｃｉｆｕｇａ  ｒａｃｅｍｏｓａ、Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｃａｍｐｈｏｒａ、Ｃｌｅｍａｔｉｓ  ｖｉｔａｌｂａ、Ｃｕｓｃｕｔａ  ｒｅｆｌｅｘａ、Ｄｉｏｓｐｙｒｏｓ  ｐｅｒｅｇｒｉｎａ、Ｅｎｉｃｏｓｔｅｍａ  ａｘｉｌｌａｒｅ、Ｈａｍｍａｍｅｌｉｓ  ｖｉｒｇｉｎｉａｎａ、Ｊａｔｒｏｐｈａ  ｍｕｌｔｉｆｉｄａ、Ｌａｖａｎｄｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｌａｖａｎｄｕｌａ  ｌａｔｉｆｏｌｉａ、Ｌｉｑｕｉｄａｍｂａｒ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ、Ｌｉｔｈｏｓｐｅｒｍｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ、Ｍａｄｈｕｃａ  ｌｏｎｇｉｆｏｌｉａ、Ｍａｒｔｙｎｉａ  ａｎｎｕａ、Ｍｅｄｉｃａｇｏ  ｓａｔｉｖａ、Ｍｉｃｈｅｌｉａ  ｃｈａｍｐａｃａ、Ｍｉｋａｎｉａ  ｇｌｏｍｅｒａｔａ、Ｍｉｍｏｓａ  ｐｕｄｉｃａ、Ｏｒｙｚａ  ｓａｔｉｖａ、Ｐｈａｓｅｏｌｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  ｕｒｉｎａｒｉａ、Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  ｖｉｒｇａｔｕｓ、Ｐｉｓｔａｃｉａ  ｖｅｒａ、Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ  ｈｙｄｒｏｐｉｐｅｒ、Ｑｕｅｒｃｕｓ  ｉｌｅｘ、Ｒａｕｖｏｌｆｉａ  ｃａｆｆｒａ、Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ、Ｒｕｂｕｓ  ｉｄａｅｕｓ、Ｓａｇｉｔｔａｒｉａ  ｓａｇｉｔｔｉｆｏｌｉａ、Ｓａｎｄｏｒｉｃｕｍ  ｋｏｅｔｊａｐｅ、Ｓａｐｉｎｄｕｓ  ｍｕｋｏｒｏｓｓｉ、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒａ  ｏｌｅｏｓａ、Ｓｅｓｂａｎｉａ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ、Ｓｐｏｎｄｉａｓ  ｄｕｌｃｉｓ、Ｔｉｌｉａ  ｓｐ．、Ｔｏｏｎａ  ｃｉｌｉａｔａ、Ｔｒａｇｉａ  ｉｎｖｏｌｕｃｒａｔａ、Ｔｒｉｃｈｏｓａｎｔｈｅｓ  ｑｕｉｎｑｕａｎｇｕｌａｔａ、Ｖａｃｃａｒｉａ  ｐｙｒａｍｉｄａｔａ、Ｖｅｎｔｉｌａｇｏ  ｍａｄｒａｓｐａｔａｎａ、Ｖｅｒａｔｒｕｍ  ａｌｂｕｍもしくはＸａｎｔｈｉｕｍ  ｓｔｒｕｍａｒｉｕｍの抽出物、またはならびにとりわけ抗掻痒剤である１つの合成化合物または生物工学的起源の生成物、例えば、以下に限定されないが、メピラミン（ピリラミン）、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシルアミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、フェニラミン、クロルフェナミン（クロルフェニラミン）、デクスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、セチリジン、レボセチリジン、プロメタジン、テナルジン、アリメマジン（トリメプラジン）、シプロヘプタジン、アザチジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、フェキソフェナジン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、コルチコステロイド（コルチゾン、ヒドロコルチゾンデキサメタゾン、プレドニゾンなど）；とりわけ、Ｎｅｕｔｒａｚｅｎ（商標）［ＩＮＣＩ：デキストラン、パルミトイルトリペプチド−８］（Ａｔｒｉｕｍ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓにより販売）；Ｍｅｌｉｐｒｅｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：デキストラン、アセチルヘプタペプチド−１］（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓにより販売）；Ｄｅｌｉｓｅｎｓ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−４９］（Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌにより販売）；Ｓｋｉｎａｓｅｎｓｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−１５］（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡＳＦにより販売）；ＳｙｍＳｉｔｉｖｅ（登録商標）１６０９［ＩＮＣＩ：４−ｔ−ブチルシクロヘキサノール］（Ｓｙｍｒｉｓｅにより販売）；Ｓｙｍｂｉｏｃｅｌｌ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｃｅｓｔｒｕｍ  Ｌａｔｉｆｏｌｉｕｍ由来エキス］（ＢＡＳＦにより販売）；Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｄｅｒｍａ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ［ＩＮＣＩ：ミリスチン酸オクチルドデシル、Ｃａｐｐａｒｉｓ  Ｓｐｉｎｏｓａ果実エキス］（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売）；ＭＡＸｎｏｌｉａ［ＩＮＣＩ：Ｍａｇｎｏｌｉａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ樹皮エキス、Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ／Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ（ブドウ）種子エキス、トコフェロール］（Ｍｉｂｅｌｌｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙにより販売）；Ｃａｌｍｏｓｅｎｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルジペプチド−１セチルエステル］もしくはＰａｃｉｆｅｅｌ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｍｉｒａｂｉｌｉｓ  Ｊａｌａｐａエキス］（Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売）；またはＰｈｙｔｏＤｅｆｅｎｓｅ  ＣＬＲ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａ（ダイズ）油、ジカプリリルエーテル、Ｍａｇｎｏｌｉａ  Ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ樹皮エキス、ラウリルアルコール］（ＣＬＲ  Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍにより販売）、またはそれらの混合物から選択される、化粧品としてまたは薬学的に有効な量の少なくとも１つの抗掻痒剤を含むことができる。
【０１６０】
本発明の化粧用組成物または医薬組成物は、例えば、以下に限定されないが、とりわけ、マデカソサイドのエキス、エキナケアのエキス、アマランス種子オイル、サンダルウッドオイル、ピーチツリーリーフのエキス、Ａｌｏｅ  ｖｅｒａのエキス、Ａｒｎｉｃａ  ｍｏｎｔａｎａ、Ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ａｓａｒｕｍ  ｍａｘｉｍｕｍ、Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｃａｐｓｉｃｕｍ、Ｃｅｎｔｉｐｅｄａ  ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｉｉ、Ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ  ｒｅｃｕｔｉｔａ、Ｃｒｉｎｕｍ  ａｓｉａｔｉｃｕｍ、Ｈａｍａｍｅｌｉｓ  ｖｉｒｇｉｎｉａｎａ、Ｈａｒｐａｇｏｐｈｙｔｕｍ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ、Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ、Ｌｉｌｉｕｍ  ｃａｎｄｉｄｕｍ、Ｍａｌｖａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ、Ｍｅｌａｌｅｕｃａ  ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ、Ｏｒｉｇａｎｕｍ  ｍａｊｏｒａｎａ、Ｏｒｉｇａｎｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅ、Ｐｒｕｎｕｓ  ｌａｕｒｏｃｅｒａｓｕｓ、Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉａｌｉｓ、Ｓａｌｉｘ  ａｌｂａ、Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ、Ｔａｎａｃｅｔｕｍ  ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ、Ｔｈｙｍｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｕｎｃａｒｉａ  ｇｕｉａｎｅｎｓｉｓもしくはＶａｃｃｉｎｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ、オメガ−３およびオメガ−６脂肪酸、Ｎｅｕｔｒａｚｅｎ（商標）［ＩＮＣＩ：デキストラン、パルミトイルトリペプチド−８］（Ａｔｒｉｕｍ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｇｒｏｕｐにより販売）；Ｄｅｌｉｓｅｎｓ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−４９］（Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌにより販売）；Ｍｅｌｉｐｒｅｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：デキストラン、アセチルヘプタペプチド−１］（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｇｒｏｕｐにより販売）；Ｓｋｉｎａｓｅｎｓｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−１５］もしくはＡｎａｓｅｎｓｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：マンニトール、グリチルリチン酸アンモニウム、カフェイン、Ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ（セイヨウトチノキ）エキス］（ＢＡＳＦにより販売）；Ｃａｌｍｏｓｅｎｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルジペプチド−１］（Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売）；コエンザイムＱ１０もしくはアルキルグリセリルエーテル、またはそれらの混合物により形成される群から選択される、化粧品としてまたは薬学的に有効な量の少なくとも１つの抗炎症剤および／または鎮痛剤を含むことができる。
【０１６１】
本発明の化粧用組成物または医薬組成物は、化粧品としてまたは薬学的に有効な量の少なくとも抗乾癬、抗皮膚炎および／または抗湿疹剤、例えば以下に限定されないが、とりわけ、コルチコステロイド（クロベタゾール、ベタメタゾン、デキサタサゾン、ハロベタソール、ジフロラゾン、フルオシノニド、ハルシノニド、アムシノニド、デスオキシメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、デゾニド、プレドニカルベート、ヒドロコルチゾン（hidrocortisone）、カルシポトリエン、ビタミンＤ、アントラリン、カルシトリオールなど）、サリチル酸；コールタール、石炭産業の誘導体および副産物；タール、石油蒸留の誘導体および副産物、タザロテン、抗生物質、アザチオプリン、コルヒチン、５−フルオロウラシル、フマル酸エステル、ヒドロキシウレア、ミコフェノール酸モフェチル、プロピルチオウラシル、スルファサラジン、６−チオグアニン、カルシニューリン阻害剤、例えば、以下に限定されないが、タクロリムスおよびピメクロリムス；または局所施用レチノイド、例えば、排他的ではないが、トレチノイン、ならびに／またはそれらの混合物を含むことができる。
【０１６２】
本発明の組成物は、用途のいずれかにおける使用、または見出し「用途」において上で議論した使用のためとすることができる。
【０１６３】
本発明は、以下の非限定例によって例示される。
【実施例】
【０１６４】
一般的方法論
すべての試薬および溶媒は、合成用品質のものであり、さらなる処理を行うことなく使用する。
略称
【０１６５】
アミノ酸に使用する略称は、Eur.  J.  Biochem.、（１９８４年）、１３８巻、９〜３７頁に概説されている、１９８３  ＩＵＰＡＣ-ＩＵＢ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅの推奨に従う。
【０１６６】
（Ｒ）、樹脂；２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ）、２−クロロトリチル樹脂；Ａｃ、アセチル；ＡｃＯＨ、酢酸；Ａｌａ、アラニン；ＡＭ、２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸；Ａｒｇ、アルギニン；Ａｓｎ、アスパラギン；Ａｓｐ、アスパラギン酸；Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＩＥＡ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＰＣＤＩ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＥＳＩ−ＭＳ、エレクトロスプレーイオン化質量分析；Ｆｍｏｃ、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（flluorenylmethyloxycarbonyl）；Ｇｌｎ、グルタミン；Ｇｌｕ、グルタミン酸；Ｇｌｙ、グリシン；Ｈｉｓ、ヒスチジン；ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；Ｉｌｅ、イソロイシン；ＫＯＨ、水酸化カリウム；Ｌｅｕ、ロイシン；Ｌｙｓ、リシン；ＭＢＨＡ、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン；ＭｅＣＮ、アセトニトリル；ＭｅＯＨ、メタノール；Ｍｅｔ、メチオニン；Ｍｙｒ、ミリストイル；Ｐａｌｍ、パルミトイル；Ｐｂｆ、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル；Ｐｒｏ、プロリン；Ｓｅｒ、セリン；ｔＢｕ、ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；Ｔｈｒ、トレオニン；Ｔｒｔ、トリチル；Ｖａｌ、バリン。
化学合成
【０１６７】
合成プロセスはすべて、多孔性ポリエチレンディスクが取り付けられたポリプロピレンシリンジで行う。すべての試薬および溶媒は、合成用品質であり、任意のさらなる処理を行うことなく使用する。溶媒および可溶性試薬は、吸引によって除去する。Ｆｍｏｃ基は、ピペリジン−ＤＭＦ（２：８、ｖ／ｖ）（１×１分間、１×５分間、５ｍｌ／ｇの樹脂）［Lloyd-Williams  P.ら（１９９７年）「Chemical  Approaches  to  the  Synthesis  of  Peptides  and  Proteins」CRC、Boca  Raton（ＦＬ、ＵＳＡ）］を用いて除去する。脱保護、カップリング、および再度の脱保護の段階の間の洗浄は、ＤＭＦ（３×１分間）を用いて行い、各時間は、樹脂あたり、１０ｍｌ溶媒／ｇを使用する。カップリング反応は、樹脂あたり３ｍｌ溶媒／ｇで行う。カップリングの制御は、ニンヒドリン試験［Kaiser  E.ら、Anal.  Biochem.（１９７０年）、３４巻：５９５〜５９８頁］またはクロラニル試験［Christensen  T.、Acta  Chem.  Scand.、（１９７９年）、３３Ｂ巻、７６３〜７６６頁］を実施することにより行う。合成反応および洗浄はすべて、２５℃で行う。
【０１６８】
一部のアミノ酸は、保護される側鎖中のそれらの官能基と共に使用する。使用される保護基は：
・  アミノ酸Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＴｈｒおよびＳｅｒの保護の場合、ｔＢｕ、すなわちｔｅｒｔ−ブチル
・  アミノ酸Ｌｙｓの場合、Ｂｏｃ、すなわちｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
・  アミノ酸Ａｒｇの場合、Ｐｂｆ、すなわち２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル、および
・  アミノ酸Ａｓｎ、ＧｌｎおよびＨｉｓの場合、Ｔｒｔ、すなわちトリチル
である。
【０１６９】
ＨＰＬＣクロマトグラフィー分析は、３０℃で温度を安定化させた逆相カラムを使用する、Ｓｈｉｍａｄｚｕ機器（京都、日本）を用いて行う（５０×４．６ｍｍ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、３．５μｍ、Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ、Ｓｗｅｄｅｎ）。溶出は、１．６ｍｌ／分の流速で、水（＋０．１％ＴＦＡ）中のアセトニトリル（＋０．０７％ＴＦＡ）のグラジエントを使用して行い、検出は、２２０ｎｍで行う。エレクトロスプレーイオン化質量分析は、移動相としてＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ  ４：１（＋０．１％ＴＦＡ）の混合物、および０．３ｍｌ／分の流速を使用する、ＷＡＴＥＲＳ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＺＱ２０００検出器で行う。
（実施例１）
ＡＡ８がＬ−Ａｓｐ、Ｌ−ＡｓｎまたはＬ−Ｇｌｕである、Ｈ−ＡＡ８−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ）の取得
【０１７０】
重量は正規化されている。２０ｍｌのＤＣＭに溶解した、３．２ｍｍｏｌ（１当量）のＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨに、０．８３当量のＤＩＥＡを添加し、官能基化１．６ｍｍｏｌ／ｇを有する乾燥２−クロロトリチル樹脂（３．２ｍｍｏｌ）にカップリングする。混合物を５分間撹拌し、この後、１．６３当量のＤＩＥＡを添加する。混合物を４０分間反応させる。残留塩化物基は、２ｍｌのＭｅＯＨでの処理によって遮断する。
【０１７１】
次いで、樹脂を洗浄し、Ｎ末端Ｆｍｏｃ基を一般的方法に記載した通り、脱保護する。
ＡＡ６がＬ−ＡｒｇまたはＬ−Ｌｙｓである、Ｈ−ＡＡ６−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ）の取得
【０１７２】
重量は正規化されている。１０ｍｌのＤＣＭに溶解した、１．６ｍｍｏｌ（１当量）のＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨに、０．８３当量のＤＩＥＡを添加し、官能基化１．６ｍｍｏｌ／ｇを有する乾燥２−クロロトリチル樹脂（１．６ｍｍｏｌ）にカップリングする。混合物を５分間撹拌し、この後、１．６３当量のＤＩＥＡを添加する。混合物を４０分間反応させる。残留塩化物基は、１ｍｌのＭｅＯＨでの処理によって遮断する。
【０１７３】
次いで、樹脂を洗浄し、Ｎ末端Ｆｍｏｃ基を一般的方法に記載した通り、脱保護する。
（実施例２）
ＡＡ１がＬ−Ｇｌｕであり、ＡＡ２がＬ−Ｇｌｕであり、ＡＡ３がＬ−Ｍｅｔであり、ＡＡ４がＬ−Ｇｌｎであり、ＡＡ５がＬ−Ａｒｇであり、ＡＡ６がＬ−Ａｒｇであり、ＡＡ７がＡｌａであり、ＡＡ８がＬ−Ａｓｐであり、ｎ、ｍ、ｐおよびｑがそれぞれ、０である、Ｆｍｏｃ−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ）の取得
【０１７４】
重量は正規化されている。０．９８ｍｍｏｌ／ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の官能基化を有する、１４３ｍｇのＨ−Ｌ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−Ｏ−２−Ｃｌ−Ｔｒｔ樹脂を一般的方法に記載されている通り洗浄する。記載されているプロトコールの後、溶媒としてＤＭＦを使用し、５当量のＦｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ７−ＯＨ）を、５．５当量のＤＩＰＣＤＩおよび５当量のＨＯＢｔの存在下で、６０分間、ペプチジル樹脂にカップリングする。
【０１７５】
次いで、樹脂を一般的方法に記載されている通りに洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を繰り返して、次のアミノ酸にカップリングする。以前に記載したプロトコールに従い、溶媒としてＤＭＦを使用し、５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ６−ＯＨ）を、５．５当量のＤＩＰＣＤＩおよび５当量のＨＯＢｔの存在下で、６０分間、ペプチジル樹脂にカップリングする。次いで、樹脂を一般的方法に記載されている通りに洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を繰り返して、次のアミノ酸にカップリングする。以前に記載したプロトコールに従い、カップリング、洗浄および脱保護のステップを繰り返し、５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ５−ＯＨ）、５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ４−ＯＨ）、５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ３−ＯＨ）、５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ２−ＯＨ）、および５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ１−ＯＨ）を逐次、カップリングし、カップリングステップの間、それらの各々は、５当量のＨＯＢｔおよび５．５当量のＤＩＰＣＤＩの存在下にある。
【０１７６】
合成後、ペプチジル樹脂をＤＣＭ（３×１分間）で洗浄する。
【０１７７】
表５ａ中で示されているペプチドはすべて、この実施例に記載されているプロトコールに従い合成することができる。
【表５Ａ】
2019536784.tif 000012
（実施例３）
ＡＡ１がＬ−Ｇｌｕであり、ＡＡ２がＬ−Ｇｌｕであり、ＡＡ３がＬ−Ｍｅｔであり、ＡＡ４がＬ−Ｇｌｎであり、ＡＡ５がＬ−Ａｒｇであり、ＡＡ６がＬ−Ａｒｇであり、ＡＡ７がＡｌａであり、ＡＡ８がＬ−Ａｓｐであり、ｍ、ｎ、ｐおよびｑがそれぞれ、０である、Ｆｍｏｃ−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−Ｙｐ−Ｚｑ−ＡＭ−ＭＢＨＡ−（Ｒ）の取得
【０１７８】
重量は正規化されている。Ｆｍｏｃ基を除去するため、０．５１ｍｍｏｌ／ｇの官能基化を有する２３０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−ＡＭ−ＭＢＨＡ樹脂を、記載されている一般的なプロトコールに従い、ピペリジン：ＤＭＦで処理する。溶媒としてＤＭＦを使用し、５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ８−ＯＨ）を、５．５当量のＤＩＰＣＤＩおよび５当量のＨＯＢｔの存在下で、１時間、脱保護樹脂に組み込む。
【０１７９】
次いで、樹脂を一般的方法に記載されている通りに洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を繰り返して、次のアミノ酸にカップリングする。以前に記載したプロトコールに従い、５当量のＦｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ７−ＯＨ）、および続いて５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ６−ＯＨ）、５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ５−ＯＨ）、５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ４−ＯＨ）、５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ３−ＯＨ）、５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ２−ＯＨ）、および最後に、５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ１−ＯＨ）を、各カップリングステップにおいて、５当量のＨＯＢｔおよび５．５当量のＤＩＰＣＤＩの存在下で、逐次、カップリングする。
【０１８０】
合成後、ペプチジル樹脂をＤＣＭ（３×１分間）で洗浄する。
【０１８１】
表５ｂ中で示されているペプチドはすべて、この実施例に記載されているプロトコールに従い合成することができる。
【表５Ｂ−１】
2019536784.tif 000013
【表５Ｂ−２】
2019536784.tif 000014
（実施例４）
Ｆｍｏｃ  Ｎ末端保護基の除去のための一般的プロセス
【０１８２】
実施例１、２および３において得たペプチジル樹脂のＮ末端Ｆｍｏｃ基は、一般的方法（ＤＭＦ中、２０％ピペリジン、１×１分間＋１×５分間）に記載した通り脱保護する。ペプチジル樹脂をＤＭＦ（５×１分間）、ＤＣＭ（３×１分間）、ジエチルエーテル（３×１分間）で洗浄し、真空下で乾燥する。
（実施例５）
実施例４において得た、ペプチジル樹脂上に、Ｒ１パルミトイル基を導入するためのプロセス
【０１８３】
１０７ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ；５当量）または９２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ、５当量）のＨＯＢｔおよび１２７μＬのＤＩＰＣＤＩ（０．７７ｍｍｏｌ；５．５当量）または１０２μＬ（０．６６ｍｍｏｌ、５．５当量）のＤＩＰＣＤＩの存在下、実施例４において得られたペプチジル樹脂の各々、それぞれ０．１４ｍｍｏｌまたは０．１２ｍｍｏｌに、ＤＭＦ（１ｍｌ）に事前に溶解した、１８０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ；５当量）または１５４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ、５当量）のパルミチン酸を添加する。混合物を３時間反応させて、この後、樹脂をＤＭＦ（３×１分間）、ＤＣＭ（３×１分間）、ジエチルエーテル（３×１分間）で洗浄し、真空下で乾燥する。
（実施例６）
実施例４において得た、ペプチジル樹脂上に、Ｒ１ミリストイル基を導入するためのプロセス
【０１８４】
９２ｍｇのＨＯＢｔ（０．６ｍｍｏｌ；５当量）および１０２μＬのＤＩＰＣＤＩ（０．６６ｍｍｏｌ；５．５当量）の存在下、実施例５において得られた０．１２ｍｍｏｌのペプチジル樹脂の各々に、ＤＭＦ（１ｍｌ）に予め溶解した１３７ｍｇのミリスチン酸（０．６ｍｍｏｌ；５当量）を添加する。混合物を３時間反応させて、この後、樹脂をＤＭＦ（３×１分間）、ＤＣＭ（３×１分間）、ジエチルエーテル（３×１分間）で洗浄し、真空下で乾燥する。
（実施例７）
実施例４において得た、ペプチジル樹脂上に、Ｒ１アセチル基を導入するためのプロセス
【０１８５】
溶媒として２ｍｌのＤＭＦを使用して、２５当量のＤＩＥＡの存在下、実施例４において得られた０．１２ｍｍｏｌまたは０．１４ｍｍｏｌのペプチジル樹脂を２５当量の無水酢酸で処理する。混合物を３０分間反応させて、この後、樹脂をＤＭＦ（３×１分間）、ＤＣＭ（３×１分間）、ジエチルエーテル（３×１分間）で洗浄し、真空下で乾燥する。
（実施例８）
実施例４、５、６および７において得られたペプチジル樹脂のポリマー支持体からの開裂プロセス
【０１８６】
実施例４、５、６および７において得られた乾燥済みペプチジル樹脂の各々を、撹拌下、室温で２時間、３ｍｌのＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９５：５、ｖ／ｖ）で処理する。冷ジエチルエーテル２０ｍｌに濾液を回収し、次いで、多孔性ポリエチレンディスクが取り付けられたポリプロピレンシリンジにより濾過し、１０ｍｌのジエチルエーテルで５回洗浄する。最終沈殿物を真空下で乾燥する。
【０１８７】
Ｒ１がＨ、アセチル、パルミトイルまたはミリストイルである、一般式Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−Ｙｐ−Ｚｑ−ＯＨまたはＲ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−Ｙｐ−Ｚｑ−ＮＨ２のペプチドを、この方法に従って得る。
【０１８８】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ（＋０．０７％のＴＦＡ）のグラジエントで得られたペプチドのＨＰＬＣ分析は、すべての場合において、８０％を超える純度を示す。得られたペプチドの同一性は、ＥＳＩ−ＭＳによって確認する。
（実施例９）
Ｒ２置換アミンを有するポリマー支持体および官能基化からの開裂プロセス：ＡＡ１がＬ−Ｇｌｕであり、ＡＡ２がＬ−Ｇｌｕであり、ＡＡ３がＬ−Ｍｅｔであり、ＡＡ４がＬ−Ｇｌｎであり、ＡＡ５がＬ−Ａｒｇであり、ＡＡ６がＬ−Ａｒｇであり、ＡＡ７が結合またはＬ−Ａｌａであり、ＡＡ８が結合またはＬ−Ａｓｐであり、ｍ、ｎ、ｐおよびｑがそれぞれ、０である、Ｈ−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−Ｙｐ−Ｚｑ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＣＨ３の取得
【０１８９】
ＫＯＨの存在下、真空下で予め乾燥した、実施例４において得られた２９０ｍｇのペプチジル樹脂Ｈ−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ）の各々を、２．０３ｍＬのＡｃＯＨで２時間処理することにより、完全に保護された側鎖を有するペプチドＨ−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−Ｙｐ−Ｚｑ−ＯＨを得る。液相を濾過により分離する。濾液を回収し、次いで、樹脂を１ｍＬのＡｃＯＨ（１×１分間）で洗浄する。液相をすべて合わせて、凍結乾燥する。
【０１９０】
０．０５ｍｍｏｌまたは０．０８ｍｍｏｌの得られた粗製ペプチドの各々をフラスコ中に秤量し、３当量のヘキシルアミン．ＨＯＢｔおよび４〜５ｍｌの無水ＤＭＦを添加する。２当量のＤＩＰＣＤＩを添加し、磁気撹拌下、４７℃で反応させる。反応を、初期生成物が消失するまでＨＰＬＣによりモニタリングし、２〜４時間後に完了する。溶媒を蒸発乾固して、ＤＣＭと２回、共蒸発させる。得られた残留物を６〜１０ｍｌのＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９５：５、ｖ／ｖ）の混合物に溶解し、室温で２時間反応させる。４２または７０ｍｌの冷ジエチルエーテルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させて、ジエチルエーテルとさらに２回、共蒸発を行う。残留物をＨ２Ｏ中の５０％ＭｅＣＮ（ｖ／ｖ）の混合物に溶解し、凍結乾燥する。
【０１９１】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ（＋０．０７％のＴＦＡ）のグラジエントで得られたペプチドのＨＰＬＣ分析は、すべての場合において、８０％を超える純度を示す。得られたペプチドの同一性は、ＥＳＩ−ＭＳによって確認する。
（実施例１０）
Ｒ２置換アミンを有するポリマー支持体および官能基化からの開裂プロセス：ＡＡ１がＬ−Ｇｌｕであり、ＡＡ２がＬ−Ｇｌｕであり、ＡＡ３がＬ−Ｍｅｔであり、ＡＡ４がＬ−Ｇｌｎであり、ＡＡ５がＬ−Ａｒｇであり、ＡＡ６がＬ−Ａｒｇであり、ＡＡ７が結合またはＬ−Ａｌａであり、ＡＡ８が結合またはＬ−Ａｓｐであり、ｍ、ｎ、ｐおよびｑがそれぞれ、０である、Ｈ−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−Ｙｐ−Ｚｑ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３の取得
【０１９２】
ＫＯＨの存在下、真空下で予め乾燥した、実施例４の２９０ｍｇのペプチジル樹脂Ｈ−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ）の各々を、２．０３ｍＬのＡｃＯＨで２時間処理することにより、完全に保護された側鎖を有するペプチドＨ−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−ＯＨを得る。液相を濾過により分離する。濾液を回収し、次いで、樹脂を１ｍＬのＡｃＯＨ（１×１分間）で洗浄する。液相をすべて合わせて、凍結乾燥する。
【０１９３】
０．０４ｍｍｏｌまたは０．０７ｍｍｏｌの得られた粗製ペプチドの各々をフラスコ中に秤量し、３当量のヘキサデシルアミン．ＨＯＢｔおよび３〜５ｍｌの無水ＤＭＦを添加する。２当量のＤＩＰＣＤＩを添加し、磁気撹拌下、４７℃で反応させる。反応を、初期生成物が消失するまでＨＰＬＣによりモニタリングし、２〜４時間後に完了する。溶媒を蒸発乾固して、ＤＣＭと２回、共蒸発させる。得られた残留物を５〜８ｍｌのＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９５：５、ｖ／ｖ）の混合物に溶解し、室温で２時間反応させる。３５または５６ｍｌの冷ジエチルエーテルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させて、ジエチルエーテルとさらに２回、共蒸発を行う。残留物をＨ２Ｏ中の５０％ＭｅＣＮ（ｖ／ｖ）の混合物に溶解し、凍結乾燥する。
【０１９４】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ（＋０．０７％のＴＦＡ）のグラジエントで得られたペプチドのＨＰＬＣ分析は、すべての場合において、８０％を超える純度を示す。得られたペプチドの同一性は、ＥＳＩ−ＭＳによって確認する。
（実施例１１）
ペプチドＡｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２）を含むマイクロエマルションの調製
【０１９５】
適切な容器中で、ペプチドＡｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２）を水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］（相Ａ１）に溶解し、次いで、個別のレシピエント中で予め混合した、相Ａ２（２−フェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（登録商標）ＸＬ［ＩＮＣＩ：ヒドロキシプロピルデンプンリン酸塩］、Ｚｅｍｅａ（商標）［ＩＮＣＩ：プロパンジオール］、Ａｍｉｇｅｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：スクレロチウムガム］およびヒアルロン酸ナトリウム［ＩＮＣＩ：ヒアルロン酸ナトリウム］；表５ｃを参照されたい）の成分の混合物を導入する。穏やかに撹拌しながら、得られた混合物を７０℃で加熱し、次いで、Ｃｏｌａ（登録商標）Ｆａｘ  ＣＰＥ−Ｋ［ＩＮＣＩ：セチルリン酸カリウム］を添加する（相Ａ３）。
【０１９６】
別のレシピエントにおいて、相Ｂ：Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ（商標）ＤＩＳ  Ｅｓｔｅｒ［ＩＮＣＩ：セバシン酸ジイソプロピル］およびＭｏｎｔａｎｏｖ（商標）６８［ＩＮＣＩ：セテアリルアルコール；セテアリルグルコシド］の構成成分を導入し、それらを８０℃で加熱して、混合物を撹拌する。強力に撹拌しながら、相Ａに相Ｂをゆっくりと導入する。
【０１９７】
温度を７０〜８０℃に維持し、試料を３０秒間、チタンプローブを用いホモジナイズする。
【表５Ｃ】
2019536784.tif 000015
（実施例１２）
実施例１１のマイクロエマルションを含む脂質ナノ粒子組成物の調製
【０１９８】
実施例１１において調製したマイクロエマルションを、適切なレシピエント（相Ａ）に導入する。
【０１９９】
個別に、水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］中にＮ−Ｈａｎｃｅ（登録商標）ＣＧ−１７  Ｃａｔｉｏｎｉｃ  Ｇｕａｒ［ＩＮＣＩ：グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド；水（ＡＱＵＡ）］を溶解することにより、相Ｂ（表５ｄを参照されたい）を調製する。強力に撹拌しながら、相Ａに相Ｂを添加する。
【０２００】
強力な撹拌下で、相Ｃ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（登録商標）ＸＬ［ＩＮＣＩ：ヒドロキシプロピルデンプンリン酸塩］およびＡｍｉｇｅｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：スクレロチウムガム］）および相Ｄ（Ｈｅｌｉｏｇｅｌ（商標）；［ＩＮＣＩ：アクリル酸ナトリウムコポリマー；水素化ポリイソブテン；レシチン；ステアリン酸ポリグリセリル−１０；ヒマワリ（ＨＥＬＩＡＮＴＨＵＳ  ＡＮＮＵＵＳ）種子油；トコフェロール］）の構成成分を１つずつ、ゆっくりと添加する。
【表５Ｄ】
2019536784.tif 000016
（実施例１３）
ペプチドＡｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２）を含むリポソームの調製
【０２０１】
適切な容器中で、水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］中にペプチドＡｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２）を溶解することにより、相Ａを調製する。相ＡにＺｅｍｅａ（商標）［ＩＮＣＩ：プロパンジオール］および２−フェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］（相Ｂ）を添加する。
【０２０２】
前の構成成分のすべてを溶解し、完全な分散液になるまで、強力な撹拌下、レシチン［ＩＮＣＩ：レシチン］（相Ｃ）を少しずつ添加する。最後に得られた組成物を表５ｅに示す。
【表５Ｅ】
2019536784.tif 000017
【０２０３】
試料を３０秒間、チタンプローブを用いてホモジナイズする。
（実施例１４）
陽イオン性ポリマーに結合した実施例３のリポソームの調製
【０２０４】
実施例３で得たリポソームを、ゆっくりとした撹拌下、９５：５（ｗ／ｗ）のリポソーム：陽イオン性ポリマーの比で、ＳＥＮＳＯＭＥＲ（登録商標）ＣＴ−５０ポリマー［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）；塩化ヒドロキシプロピルトリモニウムデンプン；ウレア、乳酸ナトリウム；塩化ナトリウム；安息香酸ナトリウム］に添加する。
（実施例１５）
Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２）を含有する化粧用組成物（クリーム）の調製
【０２０５】
好適な容器中で、相Ａ（水、［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］、Ｚｅｍｅａ（商標）［ＩＮＣＩ：プロパンジオール］およびＤｅｒｍｏｓｏｆｔ（登録商標）ＧＭＣＹ［ＩＮＣＩ：カプリル酸グリセリル］）の成分を、回転翼による撹拌下で溶解する。
【０２０６】
次に、相Ａ１（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ２１ポリマー［ＩＮＣＩ：アクリレート／Ｃ１０−３０アクリル酸アルキルクロスポリマー］）を添加し、混合物中で湿らせて分散させる。相Ａ２（キサンタンガム［ＩＮＣＩ：キサンタンガム］）を添加して、やはり分散させる。続いて、最後に、相Ａ３（Ｃｏｌａ（登録商標）Ｆａｘ  ＣＰＥ−Ｋ［ＩＮＣＩ：セチルリン酸カリウム］）を添加する。次いで、混合物を７０〜７５℃で加熱する。
【０２０７】
個別の容器中で、相Ｂの成分（Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ（商標）ＤＩＡ  Ｅｓｔｅｒ［ＩＮＣＩ：アジピン酸ジイソプロピル］、Ｇｌｕｃａｔｅ（商標）ＳＳ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ［ＩＮＣＩ：セスキステアリン酸メチルグルコース；ステアリン酸］およびＧｌｕｃａｍａｔｅ（商標）ＳＳＥ−２０  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ［ＩＮＣＩ：セスキステアリン酸ＰＥＧ−２０メチルグルコース］）を秤量し、混合物を７０〜７５℃で加熱する。
【０２０８】
両方の混合物が対応する温度に到達すると、タービンを用いる撹拌下で、合わせた相Ａに、相Ｂをゆっくりと添加することによりエマルションを作製する。
【０２０９】
混合物を４０℃に冷却し、相Ｃ（水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］、オクタン−１，２−ジオール［ＩＮＣＩ：カプリリルグリコール］およびＡｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２）の事前混合物）を添加する。最後に、６．０〜６．５へのｐＨ調節のため、相Ｄ（水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］および水酸化ナトリウム［ＩＮＣＩ：水酸化ナトリウム］）を、前の混合物に取り込む。
【０２１０】
成分の全リストを、表６に示す。
【表６】
2019536784.tif 000018
（実施例１６）
Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２）を含有する化粧用組成物（クリーム）の調製
【０２１１】
好適な容器中で、相Ａ（水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］、１，２−ジヒドロキシペンタン［ＩＮＣＩ：ペンチレングリコール］およびＭｉｃｒｏｃａｒｅ（登録商標）ＢＮＡ［ＩＮＣＩ：ベンジルアルコール］）の成分を、回転翼による撹拌下で溶解する。
【０２１２】
次に、相Ａ１（Ｍａｓｓｏｃａｒｅ（登録商標）ＴＣＫ１［ＩＮＣＩ：カルボマー］）を添加し、混合物中で湿らせて分散させる。続いて、相Ａ２（Ｃｏｌａ（登録商標）Ｆａｘ  ＣＰＥ−Ｋ［ＩＮＣＩ：セチルリン酸カリウム］）を添加し、やはり分散させる。次いでに、混合物を７０〜７５℃で加熱する。
【０２１３】
個別の容器で、相Ｂの成分（Ｌｉｎｃｏｌ  Ｂａｓ［ＩＮＣＩ：安息香酸Ｃ１２〜１５アルキル］、Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ（商標）ＤＩＡ  Ｅｓｔｅｒ［ＩＮＣＩ：アジピン酸ジイソプロピル］、Ｐｈｙｔｏｃｒｅａｍ２０００（登録商標）［ＩＮＣＩ：ステアリン酸グリセリル；セテアリルアルコール；パルミトイル加水分解コムギタンパク質カリウム］、２−フェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］、Ａｓｔｒｏ−Ｓｉｌ  ２Ｃ３５０［ＩＮＣＩ：ジメチコン］およびビタミンＥアセテート［ＩＮＣＩ：酢酸トコフェリル］）を秤量し、混合物を７０〜７５℃で加熱する。
【０２１４】
両方の混合物が対応する温度に到達すると、タービンを用いる撹拌下で、合わせた相Ａに、相Ｂをゆっくりと添加することによりエマルションを作製する。
【０２１５】
混合物を４０℃で冷却すると、ここに、相Ｃ（Ｎｏｖｅｍｅｒ（商標）ＥＣ−２  Ｐｏｌｙｍｅｒ［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）；アクリル酸ナトリウム／メタクリル酸ベヘネス−２５クロスポリマー；水素化ポリデセン；ラウリルグルコシド］、続いて相Ｄ［水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］、オクタン−１，２−ジオール［ＩＮＣＩ：カプリリルグリコール］およびＡｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２）の事前混合物］を逐次、添加する。
【０２１６】
最後に、相Ｅ（香料［ＩＮＣＩ：フレグランス］）を添加し、次いで、６．０〜６．５へのｐＨ調節のため、相Ｆ（水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］および水酸化ナトリウム［ＩＮＣＩ：水酸化ナトリウム］）を、前の混合物に取り込む。
【０２１７】
成分の全リストは、表７に見出すことができる。
【表７】
2019536784.tif 000019
（実施例１７）
プラセボ化粧用組成物（クリーム）の調製
【０２１８】
好適な容器中で、相Ａ（水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］、１，２−ジヒドロキシペンタン［ＩＮＣＩ：ペンチレングリコール］およびＭｉｃｒｏｃａｒｅ（登録商標）ＢＮＡ［ＩＮＣＩ：ベンジルアルコール］）の成分を、回転翼による撹拌下で溶解する。
【０２１９】
次に、相Ａ１（Ｍａｓｓｏｃａｒｅ（登録商標）ＴＣＫ１［ＩＮＣＩ：カルボマー］）を添加し、得られた混合物中で湿らせて分散させる。続いて、相Ａ２（Ｃｏｌａ（登録商標）Ｆａｘ  ＣＰＥ−Ｋ［ＩＮＣＩ：セチルリン酸カリウム］）を添加し、やはり分散させる。次いで、混合物を７０〜７５℃で加熱する。
【０２２０】
個別の容器で、相Ｂの成分（Ｌｉｎｃｏｌ  Ｂａｓ［ＩＮＣＩ：安息香酸Ｃ１２〜１５アルキル］、Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ（商標）ＤＩＡ  Ｅｓｔｅｒ［ＩＮＣＩ：アジピン酸ジイソプロピル］、Ｐｈｙｔｏｃｒｅａｍ２０００（登録商標）［ＩＮＣＩ：ステアリン酸グリセリル；セテアリルアルコール；パルミトイル加水分解コムギタンパク質カリウム］、２−フェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］、Ａｓｔｒｏ−Ｓｉｌ  ２Ｃ３５０［ＩＮＣＩ：ジメチコン］およびビタミンＥアセテート［ＩＮＣＩ：酢酸トコフェリル］）を秤量し、混合物を７０〜７５℃で加熱する。
【０２２１】
両方の混合物が対応する温度に到達すると、タービンを用いる撹拌下で、相Ａの混合物に相Ｂをゆっくりと添加することによりエマルションを作製する。
【０２２２】
混合物を４０℃で冷却すると、ここに、相Ｃ（Ｎｏｖｅｍｅｒ（商標）ＥＣ−２  Ｐｏｌｙｍｅｒ［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）；アクリル酸ナトリウム／メタクリル酸ベヘネス−２５クロスポリマー；水素化ポリデセン；ラウリルグルコシド］を添加する。
【０２２３】
最後に、相Ｄ（香料［ＩＮＣＩ：フレグランス］）を添加し、次いで、６．０〜６．５へのｐＨ調節のため、相Ｅ（水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］および水酸化ナトリウム［ＩＮＣＩ：水酸化ナトリウム］）を、前の混合物に取り込む。
【０２２４】
成分の全リストを、表８に示す。
【表８】
2019536784.tif 000020
（実施例１８）
成人の一次ヒトケラチノサイト細胞（ＨＥＫａ）の遺伝子発現のプロファイルの検討
【０２２５】
５０μｇ／ｍｌのペプチドＡｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）、１００μｇ／ｍｌのペプチドＡｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２）および５０μｇ／ｍｌのペプチドＡｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＮＨ２（ＰＥＰ−３）での処置による、一連の遺伝子が顕著に増加／低下する回数を、培養培地（基礎条件）中で成長させた未処置細胞における基底レベルと比較して、成人の一次ヒトケラチノサイト細胞（ＨＥＫａ）の遺伝子プロファイル内で検討する。
【０２２６】
ＨＥＫａ細胞（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）をトリプシン処理し、次いで、２５ｃｍ２フラスコに、７．５×１０４〜１０×１０４細胞／フラスコの密度で播種し、Ｄｅｆｉｎｅｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ＥＤＧＳ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含むＥｐｉｌｉｆｅ培養培地中でインキュベートする。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で、１週間、コンフルエンスまで成長させる。次いで、１００μｇ／ｍｌのペプチドＡｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）、５０μｇ／ｍｌのペプチドＡｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２）または５０μｇ／ｍｌのペプチドＡｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＮＨ２（ＰＥＰ−３）による処置を、３７℃、５％ＣＯ２で１６〜２４時間行う。培養培地単独中においてインキュベートした未処置細胞を、基礎条件として使用する。各状態を、少なくとも４つのフラスコ中で試験する。
【０２２７】
最後のインキュベーション後、細胞をウェル中に直接溶解し、製造業者のプロトコールに従い、ＲＮｅａｓｙＰｌｕｓ  Ｍｉｎｉキット（Ｑｉａｇｅｎ）により、ＲＮＡを抽出して、各複製物および各状態から精製する。手短に言えば、溶解細胞をホモジナイズし、ＲＮアーゼを不活性化させる。ゲノムＤＮＡを、ｇＤＮＡエリミネータースピンカラム（Ｑｉａｇｅｎ）の使用によって試料から除去する。次いで、試料を特別なＲＮＡ結合カラム（Ｑｉａｇｅｎ）に通し、数回のマイクロ遠心洗浄後、汚染物質および不純物を取り除き、精製ＲＮＡを５０μｌの超純水で溶出する。
【０２２８】
得られたＲＮＡの純度、完全性および濃度は、分光測光法（Ｎａｎｏｄｒｏｐ）により、およびバイオアナライザー（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ）を用いて評価する。４つの対照試料および４つの処理済み試料を、純度および完全性の結果に従い選択する。その後、標識付けを行い、試料をヒト遺伝子発現マイクロアレイ（ＡＳｕｒｅＰｒｉｎｔ  Ｇ３、Ａｇｉｌｅｎｔ）でハイブリダイズする。
【０２２９】
処理により得られた正規化済み値を、基礎条件により得られた正規化済み値と比較し、差次的発現を有する遺伝子を特定する。次に、データのパラメトリック分析を、バイオコンダクターソフトウェアにより行う。次いで、得られた値をＧＳＥＡ（遺伝子セット分析富化）により評価して、差次的発現を有する遺伝子と一緒にグループ分けする。遺伝子セット分析富化ＧＳＥＡを行い、２つずつ比較した処理からバイオコンダクターで得られた正規化データを採取して、遺伝子オンコロジー（ＧＯ）およびパスウェイデータＲｅａｃｔｏｍｅ、ＫＥＧＧおよびＢｉｏｃａｒｔａで機能分析する。
【０２３０】
その偽発見率（ＦＤＲ）に関する最も有意な経路を得る。基礎条件に関して選択された上方調節経路に関して得られたＦＲＤの結果を、表９に示す。
【表９】
2019536784.tif 000021
【０２３１】
表９に示される結果は、本発明のペプチドは、試験濃度において、一次ヒトケラチノサイト細胞においてバリア機能に関係する分子経路を上方調節することができることを実証する。
（実施例１９）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ表皮モデル試料のリピドームプロファイルに対する処理効果
【０２３２】
角質層（ＳＣ）は、障壁として機能する皮膚の最外層であり、環境的影響および経表皮水分蒸散量から保護する。その特有の形態学は、主にセラミド（＞５０重量％）、遊離脂肪酸およびコレステロール（１５〜２０重量％の間）を含有する脂質の独特の混合物中包埋されたケラチンが豊富な角質細胞、ならびにトリアシルグリセロールおよびリン脂質の少量の画分からなる［Shin  J.ら、A  lipidomic  platform  establishment  for  structural  identification  of  skin  ceramides  with  non-hydroxyacyl  chains.  Anal  Bioanal  Chem（２０１４年）４０６巻：１９１７〜１９３２頁］。
【０２３３】
セラミドは、スフィンゴイド塩基からなるスフィンゴ脂質であり、この塩基はアミド結合により脂肪酸に連結している。セラミドは、ヒト身体のすべての組織に見出されるが、皮膚中、またはより正確には表皮の最上層である角質層に最も大きな多様性が見出される。検討の一般的な目的は、対照と処理試料との間の潜在的な代謝差異を評価することである。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ表皮モデル試料の内因性リピドームプロファイルを、超高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＵＰＬＣ（登録商標）−ＭＳ）を使用して検討する。これらの皮膚のような試料に対する処理の効果を評価し、対照と比較する。
【０２３４】
ＳｋｉｎＥｔｈｉｃヒト組織モデル（ＥｐｉＳｋｉｎ）を、到着後、直ちにマルチウェルプレート中のそれらのアガロース栄養溶液から取り出し、各ウェルにＳｋｉｎＥｔｈｉｃ成長培地（ＥｐｉＳｋｉｎ）を予め充填した６ウェルプレートに置く。３７℃、５％ＣＯ２での一晩のインキュベーション後、再構築ヒト表皮（ＲＨＥ）を、５０μｇ／ｍｌのペプチドＡｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２（ＰＥＰ−１）、Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２）またはＡｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＮＨ２（ＰＥＰ−３）または培地（基礎条件）で、３７℃および５％ＣＯ２で２４時間処理する。２４時間の処理後、ＲＨＥを凍結し、−２０℃で保管する。各処理を、１つの条件あたり、５つのＲＨＥに適用する。
【０２３５】
表皮膜モデル試料を解凍し、外科用メスを使用して、インサートから取り出し、ホモジナイゼーションチューブに移す。試料を塩化ナトリウム（５０ｍＭ）およびクロロホルム／メタノール（２／１）（ｖ：ｖ）と混合して、ホモジナイズする。抽出溶媒を、非スパイクヒト血清抽出物中で検出されなかった代謝産物でスパイクする。試料をホモジナイズした後、抽出物を、−２０℃で１時間、インキュベートし、１５分間、１８，０００×ｇで遠心分離する。次いで、有機相を回収し、真空下で乾燥する。最後に、乾燥済み抽出物をアセトニトリル／イソプロパノール（１／１）（ｖ：ｖ）中で再構築し、１８，０００×ｇで５分間遠心分離して、ＵＰＬＣ（登録商標）−ＭＳ分析用バイアルに移す。
【０２３６】
用いたクロマトグラフィー分離および質量分析検出条件を表１０に要約する。
【表１０】
2019536784.tif 000022
【０２３７】
データはすべて、ＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．１ソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＵＳＡ）に関するＴａｒｇｅｔＬｙｎｘアプリケーションマネージャーを使用して処理する。分析に含ませた代謝産物に対応する、一組の事前定義した保持時間、質量対電荷比対、Ｒｔ−ｍ／ｚをプログラムに供給する。次いで、関連する抽出イオンクロマトグラム（質量許容差ウィンドウ＝０．０５Ｄａ）をピーク検出し、ＬＣとＭＳドメインの両方におけるノイズ低減を行い、こうして、真の代謝産物関連特色だけをソフトウェアにより処理する。次いで、クロマトグラフィーのピークエリアのリストを各試料の注入に対して生成し、基礎条件に対する値を算出する。
【０２３８】
基礎条件（培地中にペプチドを含まない）に対して得られたものに関連する、各ペプチドに対して得られた５つの値の平均を表１１に示している。
【表１１】
2019536784.tif 000023
【０２３９】
結果は、本発明のペプチドが、試験濃度における再構築ヒト表皮の基礎条件に関して、セラミド（Ｃｅｒ＿ＮｄＳ、Ｃｅｒ＿ＮＳ、Ｃｅｒ＿ＮＰおよびＣｅｒ＿ＡＰ）の様々な群の量を増加させることにより、角質層のバリア機能を強化することができることを示す。
（実施例２０）
リアルタイムＰＣＲアレイを使用するヒト表皮ケラチノサイト（ＨＥＫａ）における密着結合（ＴＪ）発現プロファイルの検討
【０２４０】
ＴＪは、クローディン、オクルディンおよび足場タンパク質から構成される細胞−細胞接合を形成することにより、溶質および水が傍細胞空間を通過するのを防止する物理的障壁として働く表皮の顆粒層における構造である。密着結合鎖中のオクルディンおよびクローディンの組み込みおよび会合には、これらの足場タンパク質の局所クラスター形成が必要となる。密着結合足場分子の重要な群は、閉鎖帯タンパク質ＺＯ−１、ＺＯ−２およびＺＯ−３である。
【０２４１】
密着結合タンパク質（ＴＪＰ）としても公知のＺＯタンパク質は、そのＰＤＺドメインを介して、オクルディンおよびクローディンと直接相互作用することができる一方、そのＣ末端は、アクチンと会合することができ、こうして、細胞骨格との直接的な連結をもたらす。最近、ＺＯ−１（ＴＪＰ１としても特定されている）またはＺＯ−２（ＺＯ−３ではない）のいずれかが、クローディンのクラスター形成、鎖形成およびバリア機能に重要であることが示された［Niessen  C  M、「Tight  Junctions/Adherens  Junctions:Basic  Structure  and  Function」、Journal  of  Investigative  Dermatology（２００７年）１２７巻、２５２５〜２５３２頁］。
【０２４２】
この検討の目的は、成人の皮膚から単離した一次ヒト表皮ケラチノサイト（ＨＥＫａ）における、ＴＪ遺伝子発現を増大させることにより、皮膚バリア機能を増強する本発明のペプチドの能力を調査することである。
【０２４３】
ＨＥＫａ細胞（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を６ウェルプレートにおいて、６．０×１０５細胞／ウェルで播種し、９５％空気および５％ＣＯ２の水飽和大気中、３７℃で、Ｄｅｆｉｎｅｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ＥＤＧＳ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含むＥｐｉｌｉｆｅ培養培地中でインキュベートする。これらの条件下で２４時間のインキュベーション後、培地を除去し、ＨＥＫａ細胞を、培地のみ（基礎条件）で、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした２つのウェルを除き、細胞を新しい培養培地中で、本発明のペプチド（表１２を参照されたい）５０μｇ／ｍｌでインキュベートする。
【０２４４】
２４時間のインキュベーション後、製造業者のプロトコールによるＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉキット（Ｑｉａｇｅｎ）に記載されているプロトコールに従い、ウェル中で細胞を直接溶解する。溶解細胞をホモジナイズし、ＲＮアーゼを不活性化させる。ｇＤＮＡエリミネータースピンカラム（Ｑｉａｇｅｎ）の使用によって、ゲノムＤＮＡを試料から除去する。次いで、試料を特別なＲＮＡ結合カラム（Ｑｉａｇｅｎ）に通し、数回のマイクロ遠心洗浄後、汚染物質および不純物を取り除き、精製ＲＮＡを５０μｌの超純水で溶出する。ＲＮＡ試料の定量および純度の分析は、ＲＮＡ溶出後に、バイオフォトメーター（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）を用いて行う。１μｇの高品質ＲＮＡを、最終体積２０μｌ中でｉＳｃｒｉｐｔ  ａｄｖａｎｃｅｄ（ＢｉｏＲａｄ）で逆転写する。完全反応ミックスを、４２℃で３０分間サーマルサイクラー（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）中でインキュベートし、次いで、反応を８５℃で５分間停止する。ＳＹＢＲｇｒｅｅｎ  ｓｕｐｅｒｍｉｘ（ＢｉｏＲａｄ）、およびＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ（ＢｉｏＲａｄ）で使用するためにカズタマイズしたプレートを使用して、リアルタイムＰＣＲサーモサイクラー（ＢｉｏＲａｄ）においてｑＰＣＲにより相補性ＤＮＡを増幅する。ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎは、二本鎖ＤＮＡ分子に結合して蛍光を発し、この蛍光は、ＰＣＲ反応で定量され、生成物の量に比例する。ＢｉｏＲａｄ  ＣＦＸ９６機器におけるサイクル条件は、９５℃で３分間であり、続いて、９５℃で５秒間変性を４０サイクル、６０℃で３０秒間アニーリングおよび伸長する。ＧＡＰＤＨ（グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ）、ＴＢＰ（ＴＡＴＡ  ｂｏｘ結合タンパク質）およびＨＲＰＴ１（ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ１）を内因性対照として使用する。試料遺伝子および参照遺伝子の発現に関する倍率変化は、ＣＦＸマネージャーソフトウェア（ＢｉｏＲａｄ）を使用して、デフォルト閾値を用いる正規化発現（ΔΔ（Ｃｔ））法を使用して計算する。
【０２４５】
基礎条件に対する密着結合遺伝子クローディン１（ＣＬＤＮ１）および密着結合タンパク質１（ＴＪＰ１）の誘発倍率を表１２に示す。
【表１２−１】
2019536784.tif 000024
【表１２−２】
2019536784.tif 000025
【０２４６】
結果は、本発明のペプチドが、一次ヒト表皮ケラチノサイトにおいて、および試験濃度で、基礎条件に対して、密着結合遺伝子の発現レベルを増大させることができることを示す。
（実施例２１）
色素浸透アッセイを使用する再構築ヒト表皮組織（ＲＨＥ）における密着結合（ＴＪ）の細胞間透過障壁の評価
【０２４７】
密着結合（ＴＪ）障壁の機能性は、適切に機能するＴＪ障壁を通過することができない、ある特定のサイズのトレーサー分子を使用して試験することができる。真皮に一旦、インキュベートすると、ビオチン試薬は、細胞間空間全体に拡散するが、顆粒層における機能性ＴＪ障壁を通過しない。したがって、顆粒層の上でのビオチンの拡散は、ＴＪ障壁が破壊されていることを示す。［Schmitz  A、Lazic'  E、Koumaki  D、Kuonen  F、Verykiou  S、およびRubsam  M、「Assessing  the  In  Vivo  Epidermal  Barrier  in  Mice:Dye  Penetration  Assays」、Journal  of  Investigative  Dermatology、（２０１４年）、１３頁］。
【０２４８】
表面ビオチン化技法を使用するＴＪ透過アッセイを、真皮側からのＥＺ−ＬＩＮスルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ＬＣ−ビオチンを用いて、インキュベートした再構築ヒト表皮（ＲＨＥ）において行った。この検討の目的は、ＴＪの機能的悪化を引き起こすドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の存在下での、顆粒層全体への色素の拡散を阻害することにより、バリア機能を増強する本発明のペプチドの能力を調査することである。
【０２４９】
ＳｋｉｎＥｔｈｉｃヒト組織モデル（ＥｐｉＳｋｉｎ）を、到着後、直ちにマルチウェルプレート中のそれらのアガロース栄養溶液から取り出し、各ウェルにＳｋｉｎＥｔｈｉｃ成長培地（ＥｐｉＳｋｉｎ）を予め充填した、６ウェルプレートに置く。３７℃、５％ＣＯ２での一晩のインキュベートション後、組織モデルを、成長培地（１ｍｌ／ウェル）中の５０μｇ／ｍｌのペプチドＡｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２）および０．０２ｍｇ／ｍｌのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ、Ｓｉｇｍａ）溶液で処理する。ペプチドを含まない成長培地（１ｍｌ／ウェル）を基礎条件として使用し、成長培地（１ｍｌ／ウェル）中の０．０２ｍｇ／ｍｌのＳＤＳ溶液を陽性対照として使用する。試料はすべて、３７℃および５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。処理はすべて、真皮側から適用する。
【０２５０】
２４時間の処理後、組織モデルを、真皮側から、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）中、２ｍｇ／ｍｌのＥＺ−ＬＩＮスルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ＬＣ−ビオチン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｃｈｅｒ）でインキュベートする。３０分間のインキュベーション後、ＲＨＥ試料を取り出し、組織凍結培地（Ｌｅｉｃａ）に埋包する。凍結ミクロトーム（Ｌｅｉｃａ、ＣＭ１９５０）を使用して約１０μｍ厚さの凍結組織切片を切り出し、コーティングしたスライド上に回収し、最後に−２０℃で保管する。
【０２５１】
加湿チャンバー中、霜を取り除いたスライドを９６％エタノール中、４℃で３０分間固定し、次いで、アセトンの凍結溶液中に１分間、室温で置き、次いで、ＰＢＳですすぐ。スライドを、１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ）に、１５分間浸漬し、次いで、加湿チャンバー中、室温で１時間、コンジュゲートした５μｇ／ｍｌのストレプトアビジンＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｃｈｅｒ）でインキュベートする。ＰＢＳですすいだ後、スライドを４’，６−ジアミノ−２−フェニルインドール（fenilindol）（Ｄａｐｉ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むｐｒｏｌｏｎｇ  Ｇｏｌｄ退色防止試薬にマウントする。
【０２５２】
Ｚｅｉｓｓ蛍光顕微鏡による顕微鏡観察を行い、各状態の写真を付属カメラで撮影する。ビオチンの蛍光画像をそのエリアおよびチャネル「ＥＧＦＰ」グリーンの平均強度値（励起：４８８ｎｍおよび発光：５０９ｎｍ）の積として定量し、基礎条件によって正規化する。各状態からの少なくとも１２枚の代表的な画像を回収して、ＺＥＮソフトウェア（Ｚｅｉｓｓ）で分析する。
【０２５３】
３回の独立した免疫組織化学実験の平均値として、基礎条件に対して得られた値を表１３に示す。
【表１３】
2019536784.tif 000026
【０２５４】
結果は、ＳＤＳ中のペプチドＡｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２が、試験濃度において密着結合（ＴＪ）障壁を強化することができることを示す。これは、基礎条件と比較すると、再構築ヒト表皮における角質層へのビオチンの浸透で観察された阻害から結論付けることができる。
（実施例２２）
トルイジンブルー拡散アッセイを使用する再構築ヒト表皮（ＲＨＥ）における角質層の完全性評価
【０２５５】
皮膚バリア機能は、表皮の上部層である角質層（ＳＣ）によって主にもたらされる。ＳＣバリア機能は、組織レベルにおけるＳＣ構造、その組成、および分子レベルでの細胞間脂質セメントの組織化に主に依存する。ＳＣ障壁は、外側から色素を適用し、ＳＣ全体への色素の拡散を測定することにより評価することができる。最も一般に使用される色素の１つは、トルイジンブルーであり、これは、皮膚障壁の機能不全の調査に使用されてきた［Schmitz  A、Lazic'  E、Koumaki  D、Kuonen  F、Verykiou  S、およびRubsam  M、「Assessing  the  In  Vivo  Epidermal  Barrier  in  Mice:Dye  Penetration  Assays」、Journal  of  Investigative  Dermatology、（２０１４年）、１３頁］。この検討の目的は、ＳＣの機能的悪化を引き起こすことが知られているドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の存在下での、角質層全体への色素の拡散を低下させることにより、再構築ヒト表皮（ＲＨＥ）において、ＳＣバリア機能を増強する本発明のペプチドの能力を調査することである。
【０２５６】
ＳｋｉｎＥｔｈｉｃヒト組織モデル（ＥｐｉＳｋｉｎ）を、到着後、直ちにマルチウェルプレート中のそれらのアガロース栄養溶液から取り出し、各ウェルに予めＳｋｉｎＥｔｈｉｃ成長培地（ＥｐｉＳｋｉｎ）を充填した６ウェルプレートに置く。３７℃、５％ＣＯ２で一晩のインキュベーション後、組織モデルの上部層を、成長培地中の０．０２ｍｇ／ｍｌのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ、Ｓｉｇｍａ）溶液中のペプチドＡｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２）の５０μｇ／ｍｌ溶液を１００μｌを用いて処理し、組織モデルの真皮側を、成長培地中の同じペプチドの５０μｇ／ｍｌ溶液１ｍｌで処理する。組織モデルの上部層および真皮側を、基礎条件として成長培地で処理する。別の組織モデルにおいて、陽性対照としてのその使用のため、どちらもペプチドの非存在下で、その上部層を成長培地中の０．０２ｍｇ／ｍｌのＳＤＳ溶液で処理する一方、その真皮側を成長培地単独で処理する。インキュベーションはすべて、３７℃および５％ＣＯ２で２４時間行う。
【０２５７】
２４時間の処理後、組織モデルの上部層を２００μｌのメタノールで室温で２分間、さらに処理し、その後、それらを２００μｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で２回すすぐ。次いで、組織モデルの上部層を、室温で１０分間、ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ）中の２００μｌの０．１％トルイジンブルー（Ｓｉｇｍａ）溶液でインキュベートする。インキュベーションの終わりに、組織モデルを２００μｌのＰＢＳで４回洗浄し、その後、ＲＨＥ試料を取り出し、組織凍結培地（Ｌｅｉｃａ）に埋包する。凍結ミクロトーム（Ｌｅｉｃａ、ＣＭ１９５０）を使用して約１０μｍ厚さの凍結組織切片を切り出し、コーティングしたスライド上に回収し、最後に−２０℃で保管する。凍結組織切片を、室温で５分間で解凍し、次いで、Ｚｅｉｓｓ光学顕微鏡を使用して切片を観察し、Ｚｅｎソフトウェアを使用して画像をキャプチャする。各状態からの少なくとも１２枚の代表的な画像を回収して、表１４に記載されている順位付けに従い点数化する。
【表１４】
2019536784.tif 000027
【０２５８】
各状態に関して得られた点数を加算し、次いで、画像の合計数で除算する。得られた結果を、表１５に示す。
【表１５】
2019536784.tif 000028
【０２５９】
これらの結果は、ＳＤＳ中の試験濃度のペプチドＡｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２）が、再構築ヒト表皮における基礎条件と比べて、角質層全体へのトルイジンブルーの浸透の低下により示される通り、角質層障壁を強化することができることを示す。
（実施例２３）
リアルタイムＰＣＲアレイを使用するヒト表皮ケラチノサイト（ＨＥＫａ）における自然および適応免疫応答の発現プロファイルの検討
【０２６０】
表皮は、有害な化学品および病原体の浸潤を予防する物理的および免疫学的障壁が生じている。皮膚の表皮を含むケラチノサイトは、防御障壁を正常に使用して、病原体の侵入または皮膚上での長期生存を効果的に予防すると同時に、皮膚マイクロバイオームの多様な微生物生態系の生存を可能にする。皮膚の微生物生態系への選択的な検出および応答を担う機構は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびそのアダプターＭｙＤ８８などの要素を含んで、微生物の侵入の認識を可能にする。さらに、ケモカイン（ＣＣＬ）およびサイトカインも、様々な病原体に対する防御として、ＴＬＲが誘因するケラチノサイトによって放出される。ＣＣＬ５は、上述のケモカインＣＣＬの１つである。
【０２６１】
この検討の目的は、ＲＴ２  ＰＣＲアレイを使用して、成人皮膚から単離した一次ヒト表皮ケラチノサイト（ＨＥＫａ）における、自然および適応免疫応答に関与する遺伝子の発現のモジュレーションを測定することにより、その防御機構を増強する本発明のペプチドの能力を調査することである。このアレイは、病原体の検出に関与する、ＩＬ−１ＲおよびＴＬＲ遺伝子を含めた、ＩＬ−１ＲおよびＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）シグナル伝達経路に関連する遺伝子を含む。
【０２６２】
ＨＥＫａ細胞（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を６ウェルプレートにおいて、６．０×１０５細胞／ウェルで播種し、９５％空気および５％ＣＯ２の水飽和大気中、３７℃で、Ｄｅｆｉｎｅｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ＥＤＧＳ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含むＥｐｉｌｉｆｅ培養培地中でインキュベートする。これらの条件下で２４時間のインキュベーション後、培地を除去し、ＨＥＫａ細胞を、培地のみ（基礎条件）で、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした２つのウェルを維持して、細胞を新しい培養培地中で、本発明のペプチド（表１６を参照されたい）５０μｇ／ｍｌ（ｗ／ｖ）でインキュベートする。
【０２６３】
２４時間のインキュベーション後、製造業者のプロトコールによるＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉキット（Ｑｉａｇｅｎ）に記載されているプロトコールに従い、ウェルで細胞を直接溶解する。溶解細胞をホモジナイズし、ＲＮアーゼを不活性化させる。ｇＤＮＡエリミネータースピンカラム（Ｑｉａｇｅｎ）の使用によって、ゲノムＤＮＡを試料から除去する。次いで、試料を特別なＲＮＡ結合カラム（Ｑｉａｇｅｎ）に通し、数回のマイクロ遠心洗浄後、汚染物質および不純物を取り除き、精製ＲＮＡを５０μｌの超純水で溶出する。ＲＮＡ試料の定量および純度の分析は、ＲＮＡ溶出後に、バイオフォトメーター（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）を用いて行う。１μｇの高品質ＲＮＡを、最終体積２０μｌ中でｉＳｃｒｉｐｔ  ａｄｖａｎｃｅｄ（ＢｉｏＲａｄ）で逆転写する。完全反応ミックスを、４２℃で３０分間のサーマルサイクラー（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）でインキュベートし、反応を８５℃で５分間停止する。ＳＹＢＲｇｒｅｅｎ  ｓｕｐｅｒｍｉｘ（ＢｉｏＲａｄ）、およびＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ（ＢｉｏＲａｄ）と共に使用するためにカズタマイズしたプレートを使用して、リアルタイムＰＣＲサーモサイクラー（ＢｉｏＲａｄ）でｑＰＣＲにより相補性ＤＮＡを増幅する。ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎは、二本鎖ＤＮＡ分子に結合し、蛍光を発し、この蛍光は、ＰＣＲ反応において、定量されて生成物の量に比例する。ＢｉｏＲａｄ  ＣＦＸ９６機器におけるサイクル条件は、９５℃で３分間であり、続いて、９５℃で５秒間で変性を４０サイクル、６０℃で３０秒間アニーリングおよび伸長する。ＧＡＰＤＨ（グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ）、ＴＢＰ（ＴＡＴＡ  ｂｏｘ結合タンパク質）およびＨＲＰＴ１（ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ１）を内因性対照として使用する。試料遺伝子および参照遺伝子の発現に関する倍率変化は、ＣＦＸマネージャーソフトウェア（ＢｉｏＲａｄ）を使用して、デフォルト閾値を用いる正規化発現（ΔΔ（Ｃｔ））法を使用して計算する。
【０２６４】
基礎条件に対する自然免疫応答に関与した遺伝子の誘発倍率を表１６に示す。分析した遺伝子は、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド５（ＣＣＬ５）、骨髄分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）、核内因子カッパＢサブユニット１（ＮＦＫＢ１）およびインターフェロン調節因子３（ＩＲＦ３）である。
【表１６−１】
2019536784.tif 000029
【表１６−２】
2019536784.tif 000030
【０２６５】
結果は、本発明のペプチドが、成人皮膚から単離した一次ヒト表皮ケラチノサイトにおいて、および試験濃度で、基礎条件に対して、自然免疫応答に関与する遺伝子の発現レベルをモジュレートすることができることを示す。
（実施例２４）
ケラチノサイト（ＨａＣａＴ）におけるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓの付着の評価
【０２６６】
細菌叢は、２つの部分群、すなわち常在性病原菌および一過性病原菌に小分類分けされる。常在性病原菌は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓなどの比較的、固定した生物群および種であり、ヒト表皮にほとんど常に見出され、皮膚ホメオスタシスに寄与し、撹乱後それ自体を再確立することが可能である。一時性病原菌は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓなどの、環境から発生して短期間、皮膚だけにしか留まらない種である。病原菌が皮膚表面上の空間および栄養、ならびに皮膚の防御機構としてそれ自体に存在する望ましくない一部の種によるコロニー形成を回避する可能性を求めて闘うので、病原菌間の競争は一定となる。したがって、この実験の主な目的は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓのバイオ粒子の存在下で、ケラチノサイトにおけるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓの付着を改善する本発明のペプチドの能力を検討することである。
【０２６７】
９５％空気および５％ＣＯ２の水飽和大気中、３７℃で２４時間、９６ウェルプレート中、ＨａＣａＴ細胞（ケラチノサイト細胞系、Ｄｅｕｔｓｃｈｅｓ  Ｋｒｅｂｓｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｚｅｎｔｒｕｍ）を播種する（８０００個細胞／ウェル、１つの状態あたり４つのウェル）。それらの２４時間後、培地を除去し、細胞を培地中、表１７に示されているペプチドの１つの５０μｇ／ｍｌ溶液で、または培地単独（基礎条件）で、９５％空気および５％ＣＯ２の水飽和大気中、３７℃で２４時、インキュベートする。その処理後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、次いで、ＰＢＳ中の緑色の蛍光カルセインＡＭ（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃ）およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４バイオ粒子であるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）で、３７℃で３０分間、光から保護して処理した、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＡＴＣＣ（登録商標）１２２２８（商標）、微生物株保存機関）の溶液でインキュベートする。インキュベーション期間の終わりに、細胞をＰＢＳで洗浄し、４％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ、Ｓｉｇｍａ）中で３０分間固定する。ＰＢＳですすいだ後、分析前に、１０分間、ＰＢＳ中のＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２、三塩酸塩三水和物（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）で核を染色する。
【０２６８】
Ｏｐｅｒｅｔｔａ（登録商標）ハイコンテントイメージングシステム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、蛍光顕微鏡により細胞のイメージングを行う。各蛍光画像から、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓをいくつかのスポットとして定量し、ケラチノサイト核の数、および合計の細菌数（検出されたＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓのスポットとＳ．ａｕｒｅｕｓバイオ粒子との和として理解される）に対して正規化する。得られた各値を、基礎条件（非処理ケラチノサイト）に対して正規化する。画像を、ウェルあたり３つの異なるフィールドで撮る。各状態から１２枚の代表的な画像を、Ｈａｒｍｏｎｙソフトウェア（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて分析する。
【０２６９】
処理したケラチノサイトにおける基礎条件に対する、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓの正規化した割合を表１７に示す。
【表１７−１】
2019536784.tif 000031
【表１７−２】
2019536784.tif 000032
【０２７０】
結果は、本発明のペプチドが、ケラチノサイトにおける、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓとの競争において、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓの付着を増強することができることを示す。
（実施例２５）
女性志願者での落屑低下効力の評価に関して実施例１６の組成物を用いるｉｎ  ｖｉｖｏでの検討
【０２７１】
検討は７日間行い、開始時および生成物の適用の７日後に測定を行う。脚に乾燥皮膚の傾向を示す１８歳を超える２０名の女性志願者が含まれる。対象は、一方の脚（左または右）の下側の部分に実施例１６に記載されている組成物を、およびもう一方の脚の下側に実施例１７に記載されているプラセボクリームを施用する。両方のクリームを１日２回（朝および夜）、施用する。対象は、それら自体の参照として働き、様々な時間に得られた結果を、開始時において得られた結果と比較する。さらに、実施例１６に記載されている組成物を用いて得られた結果を、実施例１７に記載されているプラセボ組成物を用いて得られた結果と比較する。
【０２７２】
生成物の効力は、以下により評価する：
角質層から角質細胞の層を採取するために皮膚を剥ぎ、フルオレセイン緑色色素で染色して、蛍光を読み取る。結果を表１８に示す。
【表１８】
2019536784.tif 000033
【０２７３】
表１８に示される結果は、７日間の処置期間にわたり、実施例１６に記載されている組成物は、皮膚の落屑を低減するのに有効であることを実証する。観察された落屑の低減は、実施例１６に記載されている組成物の使用により皮膚の保湿化の増大が起こることを示しており、このことは、前記組成物の施用により、皮膚バリア機能の改善も示している。
（実施例２６）
白人皮膚タイプの女性志願者における、皮膚障壁の保護における効力の評価に関するｉｎ  ｖｉｖｏでの検討
【０２７４】
この検討の目的は、危険な薬剤（すなわち、刺激剤）からの皮膚の障壁保護を改善する本発明のペプチドの能力を実証することである。
【０２７５】
１１日間にわたって検討を行う。２０名の白人の女性志願者が検討に含まれる。対象は、実施例１６に記載されている組成物、実施例１７に記載されているプラセボクリーム、陽性対照（酸化亜鉛懸濁液５００ｍｇ／ｍｌ）または陰性対照（脱イオン水、タイプＩＩの水）のいずれかを、前腕の手のひら部分の指定エリアに施用する。組成物および対照はすべて、検討の最初の７日間、１日２回（朝および夜）施用する。その後、１％（ｗ／ｖ）でラウリル硫酸ナトリウムの水溶液で皮膚刺激を誘発させる。次いで、誘発させた皮膚の刺激を２４時間、パッチで覆う。皮膚障壁の完全性を、Ｔｅｗａｍｅｔｅｒ（登録商標）ＴＭ３００を用いて経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を測定することによって機器により評価する。ＴＥＷＬは、皮膚刺激誘発前、ならびにパッチの除去の３０分および４８時間後に測定する。対象は、それら自体の参照として働き、パッチの除去の４８時間後に得られた結果を、志願者の皮膚を刺激する前に得られた結果と比較する。さらに、実施例１６の組成物を用いて得られた結果を、プラセボクリームを用いて得られた結果と比較する。
【０２７６】
結果を表１９に示す。
【表１９】
2019536784.tif 000034
【０２７７】
結果は、実施例１６の組成物を施用して７日後に、処置した皮膚は、顕著なＴＥＷＬの低下を示し、したがって、本発明の組成物が、皮膚障壁により皮膚にもたらされる保護の増強に有効であることを実証する。
（実施例２７）
白人皮膚タイプの女性志願者における、皮膚障壁の回復促進における効力の評価に関するｉｎ  ｖｉｖｏでの検討
【０２７８】
この検討の目的は、修復される皮膚障壁の能力を改善する、本発明のペプチドを含む組成物の能力を実証することである。組成物の修復効力を確認するため、皮膚への損傷を引き起こす「テープストリッピング」法を使用する。
【０２７９】
２０名の白人の女性志願者が検討に含まれる。検討の最初に、各試験部位に、皮膚障壁が損なわれるまで（すなわち、皮膚がつやのある層または３０〜７０ｇ／ｈ／ｍ２の間の経表皮水分蒸散量（ＴＷＥＬ）の値を示す時）Ｃｏｒｎｅｏｆｉｘ（登録商標）テープを使用するテープストリッピングを行う。検討は、４時間行い、開示時（テープストリッピング後）、および実施例１６に記載されている組成物または実施例１７に記載されているプラセボクリームを、前腕の手のひら部分の指定エリアに施用して４時間後に測定する。対象は、それら自体の参照として働き、実施例１６に記載されている組成物を施用して４時間後に得られた結果を、開始時（テープストリッピング後）に得られた結果と比較する。さらに、実施例１６の組成物を用いて得られた結果を、実施例１７に記載されているプラセボクリームを用いて得られた結果と比較する。
【０２８０】
皮膚障壁の完全性は、テープストリッピングの直後、および生成物を施用して４時間後に、Ｔｅｗａｍｅｔｅｒ（登録商標）ＴＭ３００を用いて経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を測定することによって機器により評価する。結果を表２０に示す。
【表２０】
2019536784.tif 000035
【０２８１】
表２０に示されている結果は、実施例１６の組成物を施用して４時間後に、ＴＥＷＬ平均値が低下し、したがって、本発明の組成物が、皮膚障壁の回復を増強することを実証している。
（実施例２８）
白人皮膚タイプの女性志願者における、皮膚の細菌叢改善の評価に関するｉｎ  ｖｉｖｏでの検討
【０２８２】
本発明のペプチドが皮膚マイクロバイオームをモジュレートする能力を、皮膚細菌叢のメタゲノム検討により、志願者で評価した。特に、目的は、細菌叢の多様性（すなわちＳｈａｎｎｏｎ指数）の改善、関連する微生物門の存在、およびマイクロバイオーム機能プロファイルの変化を実証することであった。
【０２８３】
２１名の白人の女性志願者を検討に登録し、検討を７日間行った。対象は、肘窩（左または右）に実施例１６に記載されている組成物、およびもう一方の肘窩に実施例１７に記載されているプラセボクリームを施用する。例１６の組成物およびプラセボを、７日間、１日２回（朝および夜）、施用する。対象は、それら自体の参照として働き、７日間の時点で得られた結果を、開始時において得られた結果と比較する。さらに、実施例１６の組成物を用いて得られた結果を、プラセボクリームを用いて得られた結果と比較する。
【０２８４】
細菌叢分析用の試料は、各エリアにおいて１分間、こすられたスワブを使用して得る。スワブは、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）溶液中の０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ（Ｓｉｇｍａ）溶液中で保存し、ＤＮＡ抽出および精製まで、−８０℃に維持する。微生物のＤＮＡ抽出および精製は、製造業者の指示書に従い、組織ＤＮＡ  ＧＰＳｐｉｎキット（Ｇｅｎｅｔｉｃ  ＰＣＲ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を用いて行う。志願者の皮膚の細菌叢のメタゲノム分析を行うために、１６Ｓ領域を１６Ｓ  Ｉｏｎ  Ｍｅｔａｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて増幅する。増幅された１６Ｓ領域は、その遅い進化速度のため、系統発生を再構築する際に使用されるリポソームＲＮＡをコードする遺伝子である。個別の２つのＰＣＲ反応を、２つの異なるプライマーセットを使用して行う。ＰＣＲ反応の終わりに、等量の２つのＰＣＲ反応物を合わせ、Ｉｏｎ  Ｐｌｕｓ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  Ｌｉｂｒａｒｙ  Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）およびＩｏｎ  Ｘｐｒｅｓｓ  Ｂａｒｃｏｄｅｓ  Ａｄａｐｔｅｒｓ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して処理し、ＤＮＡライブラリーを作製する。２つのプライマープールの組合せにより、複合混合集団からの細菌の幅広い範囲の配列に基づく特定が可能となる。
【０２８５】
配列決定を、４００−ｂｐキットおよび７つの３１８チップを使用して、Ｉｏｎ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｍａｃｈｉｎｅ（ＰＧＭ）により行った。ベースコーリング、およびランのデマルチプレックスは、デフォルトパラメーターによるＴｏｒｒｅｎｔ  Ｓｕｉｔｅバージョン５．０（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によって行った。ＦｉｌｅＥｘｐｏｒｔｅｒプラグインを使用して、各試料に対するデマルチプレクッスしたｆａｓｔｑファイルを生成した。フォワードおよびリバース読み取り値に関する平均読み取り長さは、すべての試料について、２３５ｂｐ〜２３８ｂｐの間の範囲であった。得られたデータは、３つの異なる分析を行って分析する：
−  イオンリポーター分析：配列決定結果をＩｏｎ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ｓｅｒｖｅｒ５．２（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）にアップロードする。このソフトウェアにより、キュレートしたＧｒｅｅｎｇｅｎｅｓ１とプレミアムキュレートしたＭｉｃｒｏＳＥＱ（登録商標）ＩＤ  １６Ｓ  ｒＲＮＡ参照データベースの両方を使用して、複雑な多重細菌研究用試料中に存在している病原菌の迅速な特定が可能となる。対応するプライマーによって両側が挟まれた配列（完全アンプリコン）を、両方の方向（フォワードおよびリバース）で抽出する。１５０ｂｐ未満の読み取り値は除外する。プライマーを、抽出配列から除去する。最後に、同一配列をグループ分けし、１０より少ない配列を有する群を削除する。ＧｒｅｅｎＧｅｎｅｓおよびＭｉｃｒｏＳＥＱ（登録商標）ＩＤ  １６Ｓ  ｒＲＮＡデータベース、ならびに門および科レベルでの相対存在量を使用して、各配列群の分類学を割り当てたブラストを評価する。米国臨床検査標準委員会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ：ＣＬＳＩ）のガイドラインの推薦に従い、それは、科レベルの場合、＜９７％の同一性が要求される。
−  ＱＩＩＭＥ分析：第２の分析は、Ｖ３アンプリコンの場合のみ、ＱＩＩＭＥ２  ｖ１．９．１（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  Ｉｎｔｏ  Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｅｃｏｌｏｇｙ）ソフトウェアパッケージを使用して行う。対応するプライマーＶ３によって両側が挟まれた配列（完全アンプリコン）を、両方の方向（フォワードおよびリバース）で抽出する。１５０ｂｐ未満、および／または２０未満の平均品質指数Ｑを有する読み取り値を除外する。最後に、プライマーを抽出配列から除去する。これらのプライマーの配列は、未知であるが、未加工データを分析した後に容易に得られる。分析は、いくつかの部分からなる：クローズド参照ＯＴＵピッキングプロセスでは、読み取り値は、基準配列コレクションに対してクラスター形成してＯＴＵに割当て、次いで、ＧｒｅｅｎＧｅｎｅｓ  Ｖ１３−８参照データベースによりＯＴＵへの分類学の割当てを行う。細菌群の多様性は、以下を考慮する、微生物群の生態学的尺度である、Ｓｈａｎｎｏｎ多様性指数により測定する：（１）細菌タイプの豊富度、すなわち合計数、および（２）これらの細菌タイプの均質性、すなわち相対的割合。この指数は、群内の様々な分類群の存在量に基づく試料内の多様性を反映している。
−  メタゲノム機能コンテクト予測（Metagenome  functional  contect  prediction）：第３の分析は、マーカー遺伝子データ（１６Ｓ）および参照ゲノムのデータベースを使用するメタゲノムの機能的組成を予測する計算アプローチである、ＰＩＣＲＵＳｔ３（未観察状態の再構築による群の系統発生学的調査）を使用して行う。ＰＩＣＲＵＳｔは、先祖状態再構築アルゴリズムの拡張を使用して、どの遺伝子ファミリーが存在するのかを予測し、次いで、遺伝子ファミリーを合わせて、１６Ｓ情報を使用する複合メタゲノムを推定する。以前の分析（Ｖ３アンプリコン）のＯＴＵ表（クローズド参照）から、機能的組成の予測を次のステップに従い行う。
・  ＯＴＵ表の正規化：各ＯＴＵを公知／予測１６Ｓコピー数の存在量により除算することによりＯＴＵ表を正規化する。
・  メタゲノムに関する予測機能：最終的なメタゲノム機能的予測値を創出する。各正規化したＯＴＵ存在量を、各予測した機能形質存在量で乗算し、試料による機能の表を作成する。
・  予測を経路へ分解する：数千の予測機能をより多くの分類に分解する（例えば、ＫＯをＫＥＧＧ経路へ）。
【０２８６】
表２１は、プラセボクリームまたは実施例１６の組成物のいずれかで処置した後の微生物門の多様性（すなわちＳｈａｎｎｏｎ指数）および存在量の変化（最終値−初期値）を示す。
【表２１】
2019536784.tif 000036
【表２２】
2019536784.tif 000037
【０２８７】
Ｓｈａｎｎｏｎ指数は、豊富度（すなわち、分類学的群の量）を考慮している。低いＳｈａｎｎｏｎ指数値は、微生物多様性が低いことを示し、これは、健康に乏しい皮膚であることと一般に関連づけられる。活性物により処置した後、皮膚のＳｈａｎｎｏｎ指数値は、プラセボにより処置された皮膚のＳｈａｎｎｏｎ指数値と比べて、増大量が多いことを示し、微生物多様性を増強する優れた効力を示しており、ひいては、皮膚健康の改善を示す。この効果は、両方の群（＜３５ｙ．ｏ．および≧３５ｙ．ｏ．）において観察され、＜３５ｙ．ｏ．の群において多様性が改善されるばかりでなく、≧３５ｙ．ｏ．の群でも改善されることが実証された。
【０２８８】
本発明の組成物は、Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ（１５％）の相対存在量の増加、およびＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓ（２１％）の存在量の低下により皮膚の微生物のバランスを改善した。
【０２８９】
表２３は、皮膚細菌叢の成長および健康の増強に寄与する経路をモジュレートする、本発明のペプチドを含む組成物の能力を示す。
【表２３】
2019536784.tif 000038
【０２９０】
活性成分は、皮膚上の細菌の成長を促進する食物の輸送または摂取、および細菌の移動に関連する経路をモジュレートする。その上、活性成分はまた、ひいては、皮膚の改善に寄与することができる、エネルギー、脂質、アミノ酸、ビタミンおよび生体異物の分解に関連するいくつかの代謝経路をモジュレートする。
【化２−１】
2019536784.tif 000039
【化２−２】
2019536784.tif 000040
【配列表】
2019536784000001.app
【国際調査報告】
2019536784.tif 000041
2019536784.tif 000042
2019536784.tif 000043