(57)【要約】左心補助人工心臓（ＬＶＡＤ）の使用に伴い一酸化窒素（ＮＯ）を投与するためのシステム及び方法、ならびにＮＯ供給装置及び／またはＬＶＡＤをモニタするためのシステム及び方法を記載している。本発明の１つ以上の態様は、ＬＶＡＤの有効性を増強する、及び／またはＬＶＡＤに関連する右心不全のリスクを低減する新規な補助療法を提供する。本発明の１つの態様は、肺高血圧の患者がＬＶＡＤの継続する使用により肺高血圧を解決するかどうかを判定する方法に関する。【選択図】図３
2019513691.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺高血圧の患者が左心補助人工心臓（ＬＶＡＤ）の継続する使用により肺高血圧を解決するかどうかを判定する方法であって、
第１の肺血行動態値を得るために、前記ＬＶＡＤを有する患者の１つ以上の肺血行動態パラメータを測定すること、
前記第１の肺血行動態値を得た後、吸入用一酸化窒素を、前記ＬＶＡＤを有する前記患者に投与すること、及び
第２の肺血行動態値を得るために、前記吸入用一酸化窒素投与中またはその後の前記患者の１つ以上の肺血行動態パラメータを測定すること
を含み、
肺血行動態パラメータの前記第１の肺血行動態値から前記第２の肺血行動態値への少なくとも１０ｍｍＨｇ及び／または少なくとも２０％の減少は、前記ＬＶＡＤの継続する使用後に前記患者が肺高血圧を解決する可能性が高いことを示す前記方法。
【請求項２】
前記肺血行動態パラメータが、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、経肺圧較差（ＴＰＧ）及び肺血管抵抗（ＰＶＲ）から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記吸入用一酸化窒素が少なくとも１０分間、５〜８０ｐｐｍの濃度で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
１つ以上の肺血行動態パラメータを測定することが、右心カテーテル処置を実施することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記肺血行動態パラメータの前記第１の肺血行動態値から前記第２の肺血行動態値への前記減少が少なくとも１０ｍｍＨｇ及び／または少なくとも２０％である場合、前記患者を心臓移植リストに載せること、及び
前記ＬＶＡＤを外植し、ドナー心臓を前記患者に植込むこと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
左心補助人工心臓（ＬＶＡＤ）の設定を最適化する方法であって、
ＬＶＡＤを有する患者に吸入用一酸化窒素を投与すること、
前記吸入用一酸化窒素の投与中、前記患者の心エコー検査を行うこと、及び
前記心拍出量を最適化するための前記心エコー検査中及び吸入用一酸化窒素の投与中に前記ＬＶＡＤの１つ以上のパラメータを調整または設定すること、
を含み、
前記ＬＶＡＤの１つ以上のパラメータを調整または設定することは、（ｉ）前記患者の大動脈弁が各心拍とともに開くために必要な最小ポンプ速度に基づいて前記ＬＶＡＤの低ポンプ速度設定を判断すること、または（ｉｉ）前記患者の心臓の中隔が平らになるポンプ速度に基づいて前記ＬＶＡＤの高速設定を判断することの１つ以上を含む、前記方法。
【請求項７】
前記吸入用一酸化窒素を５〜８０ｐｐｍの濃度で少なくとも１０分間投与する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
左心補助人工心臓（ＬＶＡＤ）使用中に右室不全のリスクを低減する方法であって、
吸入用一酸化窒素を投与する前に前記ＬＶＡＤが機能していることを確認すること、
右心不全のリスクを低減させるために、ＬＶＡＤを有する患者に吸入用一酸化窒素を１日に少なくとも１２時間、少なくとも２０日間投与すること、
を含み、
前記吸入用一酸化窒素は、患者が心肺バイパス（ＣＰＢ）から離脱された後に最初に投与されない前記方法。
【請求項９】
前記吸入用一酸化窒素が、５〜８０ｐｐｍの濃度で、または２５〜１５０μｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／ｈｒの用量で投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＬＶＡＤの前記１つ以上の出力パラメータ及び／または前記患者の１つ以上の血行動態パラメータをモニタし、前記１つ以上の出力パラメータ及び／または前記１つ以上の血行動態パラメータを所定の範囲と比較し、前記１つ以上の出力パラメータ及び／または前記１つ以上の血行動態パラメータが前記所定の範囲外であるときに、吸入用一酸化窒素の用量を調整することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記１つ以上の出力パラメータ及び／または前記１つ以上の血行動態パラメータが前記所定の範囲外にある場合に警報を発することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
左心補助人工心臓（ＬＶＡＤ）を有する患者の左室をモニタする方法であって、
前記ＬＶＡＤのポンプ速度を低下させるか、前記ＬＶＡＤをオフにすること、
第１の肺血行動態値を得るために前記患者の１つ以上の肺血行動態パラメータを測定すること、
前記患者に吸入用一酸化窒素を投与することによって前記左室を前負荷すること、及び
第２の肺血行動態値を得るために、吸入用一酸化窒素の投与後または投与中に、前記患者の１つ以上の肺血行動態パラメータを測定すること
を含む前記方法。
【請求項１３】
前記肺血行動態パラメータが、左心房圧（ＬＡＰ）、肺動脈楔入圧（ＰＣＷＰ）及び心拍出量（ＣＯ）から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記吸入用一酸化窒素が、少なくとも１０分間、５〜８０ｐｐｍの濃度で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の肺血行動態値から前記第２の肺血行動態値へのＬＡＰ及び／またはＰＣＷＰの増加が５ｍｍＨｇ未満であることが、前記左室が改善していることを示す、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記左室が改善している場合には、治療を修正することを含み、前記治療を修正することが前記患者から前記ＬＶＡＤを外植することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記左室を前負荷する段階が、５〜８０ｐｐｍの濃度の吸入用一酸化窒素を５〜３０分の期間で投与することを含み、前記前負荷を１日当たり１〜５回行う、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記心臓を運動させることをさらに含み、前記運動させることは、
前記吸入用一酸化窒素の投与を中止すること、及び
前記患者の心臓の前記左室を運動させるために前記前負荷することと中止することを繰り返すこと
を含む、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年２月１２日に出願され、「Ｕｓｅ  ａｎｄ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｎｈａｌｅｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｆｔ  Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  Ａｓｓｉｓｔ  Ｄｅｖｉｃｅｓ」という名称の米国特許出願公開第６２／２９４，７１１号に対する優先権があり、その内容は、全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明の実施形態は、概して、吸入用一酸化窒素（ＮＯ）を供給及びモニタするための方法及び装置の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
現代の半永久的連続流左心補助人工心臓（ＬＶＡＤ）は、費用効果が高く、耐久性のある、外科で植込まれる機械的装置であり、機能不良または機能不全の罹患した心臓の左室を補強または代用して、体への血液循環を維持する装置である。ＬＶＡＤは、特に適切なドナー器官の深刻な不足を考慮して、同所性心臓移植に対する妥当な代替物であると現在考えられている。連続流ＬＶＡＤは、より耐久性があり、より扱い易く、また生存率、運動能力及び生活の質を向上させることが示されているため、初期の拍動モデルに取って代わった。ＬＶＡＤは、鬱血性心不全（ＣＨＦ）が進行している患者を生存させるために使用されており、その患者は、ブリッジから心臓へ（ｂｒｉｄｇｅ  ｔｏ  ｈｅａｒｔ）の植込み、長期在宅療法またはＣＨＦが少なくとも部分的に可逆性であるとみなされる患者において、ブリッジから回復までとして医学的に管理することができない。ＬＶＡＤの外植を可能にするのに十分な回復の頻度は、非虚血性病因のＣＨＦでは１０〜２０％であり、虚血ＣＨＦでは＜１％であると推定される。心係数（ＣＩ）が＜２Ｌ／ｍｉｎ／ｍ２であり、全身収縮期動脈圧が＜９０ｍｍＨｇであり、左心房圧が＞２０ｍｍＨｇであり、または全身血管抵抗が＞１．５７ｍｍＨｇ／ｍＬである場合、ＬＶＡＤ植込みは一般にＣＨＦで示される。拍動的設計ではなく連続流によって得られるＬＶＡＤの耐久性及び小型化の進歩により、より広範かつ長時間の使用が可能になった。
【０００４】
残念なことに、植込み後最初の３０日以内に連続流ＬＶＡＤレシピエントの１５％、全体的にＬＶＡＤレシピエントの２０〜５０％において右室の不全が報告されている。このように、右室不全はＬＶＡＤ有用性の大きな限界であり、著しく不良な予後と関連している。
【０００５】
さらに、連続流ＬＶＡＤは、拍動指数、脈圧及び／または大動脈弁の開く頻度により測定するとき、拍動流ＬＶＡＤ装置及び／または良好に機能するヒト心臓由来の正常な循環と比較して、末梢潅流拍動の減少を生じる。こうした拍動性の減少は、末梢血管コンプライアンスの減少、胃腸の出血、動静脈奇形、溶血、ポンプ血栓症、大動脈不全及び左室機能の回復率の減少を含む多数の有害事象に関係している。
【０００６】
したがって、ＬＶＡＤの効用を増強する、及び／またはＬＶＡＤに関連する右室不全のリスクを低減する、及び／または他のＬＶＡＤ関連有害事象のリスクを低減する補助療法が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の１つ以上の態様は、ＬＶＡＤの有効性を増強する、及び／またはＬＶＡＤに関連する右心不全のリスクを低減する新規な補助療法を提供する。
【０００８】
本発明の１つの態様は、肺高血圧の患者がＬＶＡＤの継続する使用により肺高血圧を解決するかどうかを判定する方法に関する。この態様の様々な実施形態では、本方法は、第１の肺血行動態値を得るために、ＬＶＡＤを有する患者の１つ以上の肺血行動態パラメータを測定すること、第１の肺血行動態値を得た後、ＮＯを、ＬＶＡＤを有する患者に投与すること、及び第２の肺血行動態値を得るために、吸入用ＮＯ投与中またはその後の患者の１つ以上の肺血行動態パラメータを測定することを含む。肺血行動態パラメータの第１の肺血行動態値から第２の肺血行動態値への顕著な変化は、ＬＶＡＤの継続する使用後に患者が肺高血圧を解決する可能性が高いことを示すことができる。例えば、肺血行動態パラメータの顕著な変化は、少なくとも１０ｍｍＨｇ  ｍＰＡＰ及び／または少なくとも２０％ＰＶＲ、または心エコー検査法、ＭＲＩまたは他の画像技術によって示されるような同等の変化であり得る。
【０００９】
この態様のいくつかの実施形態において、吸入用ＮＯは、少なくとも１０分間、５〜８０ｐｐｍの濃度で投与される。例示的な吸入用ＮＯの濃度は、約５ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約１５ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍ、約３０ｐｐｍ、約３５ｐｐｍ、約４０ｐｐｍ、約４５ｐｐｍ、約５０ｐｐｍ、約５５ｐｐｍ、約６０ｐｐｍ、約６５ｐｐｍ、約７０ｐｐｍ、及び約８０ｐｐｍを含む。例示的なＮＯ投与時間は、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、及び約６０分を含む。
【００１０】
例示的な肺血行動態パラメータは、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、拡張期肺動脈圧（ｄＰＡＰ）、肺動脈楔入圧（ＰＣＷＰ）、経肺圧較差（ＴＰＧ）及び肺血管抵抗（ＰＶＲ）を含む。他の肺血行動態パラメータには、ｄＰＡＰとＰＣＷＰとの間の差などのこれらのパラメータの組み合わせ及び／または相互関係が含まれる。１つ以上の肺血行動態パラメータは、右心カテーテル処置、ＭＲＩまたは心エコー検査を実施するなどの任意の適切な手順によって測定または推定することができる。
【００１１】
１つ以上の実施形態では、本方法は、肺血行動態パラメータの第１の肺血行動態値から第２の肺血行動態値への顕著な変化、例えば少なくとも１０ｍｍＨｇのｍＰＡＰの減少及び／または少なくとも２０％のＰＶＲの減少がある場合、患者を心臓移植リストに載せることをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＬＶＡＤを外植し、ドナー心臓を患者に植込むことをさらに含む。
【００１２】
１０ｍｍＨｇのｍＰＡＰ及び／または２０％のＰＶＲの上記閾値とは別に、肺血行動態パラメータの他の顕著な変化は、５ｍｍＨｇの低下（ｍＰＡＰまたはＴＰＧのような圧力関連パラメータの場合）または少なくとも５％のパラメータにおける変化（すべてのパラメータに対して）があり得る。肺血行動態パラメータの例示的な顕著な変化には、少なくとも５ｍｍＨｇ、少なくとも６ｍｍＨｇ、少なくとも７ｍｍＨｇ、少なくとも８ｍｍＨｇ、少なくとも９ｍｍＨｇ、少なくとも１０ｍｍＨｇ、少なくとも１５ｍｍＨｇ、少なくとも２０ｍｍＨｇ、または少なくとも２５ｍｍＨｇ、及び／または少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％または少なくとも５０％の変化を含む。
【００１３】
本発明の別の態様は、ＬＶＡＤの設定を最適化する方法に関する。この態様の様々な実施形態では、本方法は、ＬＶＡＤを有する患者に吸入用ＮＯを投与すること、吸入用ＮＯの投与中、患者の心エコー検査を行うこと、及び心エコー検査の間及び吸入用ＮＯの投与中にＬＶＡＤの１つ以上のパラメータを調整または設定することを含む。心エコー検査を行う代わりに、他の適切な技術を用いてＬＶＡＤのパラメータを設定することができる。１つ以上の実施形態では、ＮＯの投与中にＬＶＡＤのパラメータを調整または設定することは、心拍出量を最適化するのに役立つ。
【００１４】
この態様の１つ以上の実施形態では、ＬＶＡＤの１つ以上のパラメータを調整または設定することは、（ｉ）患者の大動脈弁が各心拍とともに開くために必要な最小ポンプ速度に基づいてＬＶＡＤの低ポンプ速度設定を判断すること、または（ｉｉ）患者の心臓の中隔が平らになるポンプ速度に基づいてＬＶＡＤの高速設定を判断することの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、中隔を平らにすることなく大動脈弁の開閉を増大させることは、一定の速度を設定すること、またはパルス変調連続流のような速度を調節することができる範囲を設定することを含むことができる。
【００１５】
この態様のいくつかの実施形態において、吸入用ＮＯは、少なくとも１０分間、５〜８０ｐｐｍの濃度で投与される。例示的な吸入用ＮＯの濃度は、約５ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約１５ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍ、約３０ｐｐｍ、約３５ｐｐｍ、約４０ｐｐｍ、約４５ｐｐｍ、約５０ｐｐｍ、約５５ｐｐｍ、約６０ｐｐｍ、約６５ｐｐｍ、約７０ｐｐｍ、及び約８０ｐｐｍを含む。例示的なＮＯ投与時間は、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分、約１．５時間、約２時間、約２．５時間  及び約３時間を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ＬＶＡＤの設定は、一連の増分調整にわたって変更される。例えば、ＬＶＡＤポンプ速度は、２つ以上のステップで上方に調整されてもよい。これらのステップの１つ以上またはすべてを、本明細書に記載の吸入用ＮＯ投与中に行うことができる。
【００１７】
本発明の別の態様は、ＬＶＡＤ使用中に右室不全のリスクを低減する方法に関する。この態様の様々な実施形態では、本方法は、吸入用ＮＯをＬＶＡＤ患者に１日に少なくとも１２時間、少なくとも２０日間投与することを含む。
【００１８】
ＬＶＡＤを有する患者には、左室機能不全が予め存在するという事実のために、吸入用ＮＯを投与する前にＬＶＡＤが適切に機能していることを保証することが重要であり得る。したがって、いくつかの実施形態では、本方法は、吸入用ＮＯを投与する前にＬＶＡＤが適切に機能していることを確認することをさらに含む。
【００１９】
１つ以上の実施形態において、吸入用ＮＯは、患者が心肺バイパス（ＣＰＢ）から離脱された後に投与される。
【００２０】
吸入用ＮＯは、数日から数ヶ月またはさらに長く投与されてもよい。例示的な治療時間は、１０日、１５日、２０日、２５日、３０日、３５日、４０日、４５日、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、１．５年、または２年を含む。いくつかの実施形態では、患者に無期限に吸入用ＮＯを投与する。
【００２１】
この態様のいくつかの実施形態では、吸入用ＮＯは、１日に少なくとも１２時間、５〜８０ｐｐｍの濃度で投与される。例示的な吸入用ＮＯの濃度は、約５ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約１５ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍ、約３０ｐｐｍ、約３５ｐｐｍ、約４０ｐｐｍ、約４５ｐｐｍ、約５０ｐｐｍ、約５５ｐｐｍ、約６０ｐｐｍ、約６５ｐｐｍ、約７０ｐｐｍ、及び約８０ｐｐｍを含む。例示的なＮＯ投与時間は、１日に約１２時間、１日に約１４時間、１日に約１６時間、１日に約１８時間、１日に約２０時間、１日に約２２時間、または１日に最長２４時間を含む。
【００２２】
あるいは、ＮＯの投与量は、患者の理想体重（ＩＢＷ）に基づいて規定されてもよい。例示的なＮＯ用量は、約２５〜約１５０μｇ／ｋｇ  ＩＢＭ／ｈｒ、例えば、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０または約１５０μｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／ｈｒの範囲であってよい。
【００２３】
１つ以上の実施形態では、本方法は、ＬＶＡＤの１つ以上の出力パラメータ及び／または患者の１つ以上の血行動態パラメータをモニタし、１つ以上の出力パラメータ及び／または１つ以上の血行動態パラメータを所定の範囲と比較し、１つ以上の出力パラメータ及び／または１つ以上の血行動態パラメータが所定の範囲外であるときに、吸入用ＮＯの用量を調整することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、１つ以上の出力パラメータ及び／または１つ以上の血行動態パラメータが所定の範囲外にある場合に警報を発することをさらに含む。そのような警報は、可聴警報、視覚警報、体性感知警報（例えば、振動）及び／またはテキスト警報を含むことができる。吸入用ＮＯの用量は、自動的に（例えば、ＮＯ供給装置またはＮＯ供給装置と通信する制御システムによって）調整するのでも、医師または他の使用者が手動で調整するのでもよい。
【００２４】
モニタすることができるＬＶＡＤのパラメータの例は、ポンプ速度（例えば、ｒｐｍ）、ポンプ流量（例えば、Ｌ／ｍｉｎ）、拍動指数、バッテリレベル、及びＬＶＡＤの状態（例えば、動作、警告の存在または不在）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本発明の別の態様は、患者の左室が改善しているかどうかを判定するために、ＬＶＡＤを有する患者の左室をモニタする方法に関する。この態様の様々な実施形態では、本方法は、ＬＶＡＤのポンプ速度を低下させるか、ＬＶＡＤをオフにすること、第１の肺血行動態値を得るために患者の１つ以上の肺血行動態パラメータを測定すること、患者に吸入用ＮＯを投与することによって左室を前負荷すること、及び第２の肺血行動態値を得るために、吸入用ＮＯの投与後または投与中に、１つ以上の肺血行動態パラメータを測定することを含む。いくつかの実施形態では、肺血行動態パラメータは、ＬＡＰ、ＰＣＷＰ及びＣＯから選択されるか、右心カテーテル処置、心エコー検査、ＭＲＩまたは他の技術によって測定され得る左室前負荷の増加を補償するための左室予備力の任意の評価であり得る。
【００２６】
この態様のいくつかの実施形態において、吸入用ＮＯは、少なくとも１０分間、５〜８０ｐｐｍの濃度で投与される。例示的な吸入用ＮＯの濃度は、約５ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約１５ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍ、約３０ｐｐｍ、約３５ｐｐｍ、約４０ｐｐｍ、約４５ｐｐｍ、約５０ｐｐｍ、約５５ｐｐｍ、約６０ｐｐｍ、約６５ｐｐｍ、約７０ｐｐｍ、及び約８０ｐｐｍを含む。例示的なＮＯ投与時間は、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間または約８時間を含む。
【００２７】
１つ以上の実施形態によれば、ＬＡＰ及び／またはＰＣＷＰが第１の肺血行動態値から第２の肺血行動態値へ５ｍｍＨｇ未満増加することは、左室が改善していることを示す。左室の改善を示す他の例示的な値には、１ｍｍＨｇ、２ｍｍＨｇ、３ｍｍＨｇ、４ｍｍＨｇ、６ｍｍＨｇ、７ｍｍＨｇ、８ｍｍＨｇ、９ｍｍＨｇ、１０ｍｍＨｇ、１１ｍｍＨｇ、１２ｍｍＨｇ、１３ｍｍＨｇ、１４ｍｍＨｇまたは１５ｍｍＨｇ未満のＬＡＰ及び／またはＰＣＷＰの増加が含まれる。いくつかの実施形態では、本方法は、患者からＬＶＡＤを外植するなど、左室が改善している場合に治療を修正することをさらに含む。治療における他の修正は、支持的薬物療法を減少させるなど、患者に施す支持的薬物療法（例えば、利尿薬及び／または変力薬）を変更することを含むことができる。
【００２８】
本発明のさらに別の態様は、ＬＶＡＤを有する患者の心臓を運動させる方法に関する。この態様の様々な実施形態では、本方法は、ＬＶＡＤのポンプ速度を低減及び／または調整するか、ＬＶＡＤをオフにすること、吸入用ＮＯを患者に少なくとも５分間投与することにより左室を前負荷すること、吸入用ＮＯ投与を中止すること、及び患者の心臓の左室を運動させるために前負荷することと中止することを繰り返すことを含む。
【００２９】
この態様のいくつかの実施形態では、吸入用ＮＯを５〜８０ｐｐｍの濃度で少なくとも５分間投与する。例示的な吸入用ＮＯの濃度は、約５ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約１５ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍ、約３０ｐｐｍ、約３５ｐｐｍ、約４０ｐｐｍ、約４５ｐｐｍ、約５０ｐｐｍ、約５５ｐｐｍ、約６０ｐｐｍ、約６５ｐｐｍ、約７０ｐｐｍ、及び約８０ｐｐｍを含む。例示的なＮＯ投与時間は、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間または約８時間を含む。
【００３０】
あるいは、ＮＯの用量は、患者の理想体重（ＩＢＷ）に基づいて規定されてもよい。例示的なＮＯの用量は、約２５〜約１５０μｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／ｈｒ、例えば、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０または約１５０μｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／ｈｒの範囲があり得る。
【００３１】
左室の前負荷は１日に複数回行うことができ、例えば１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回実行できる。代替的に、前負荷は１日に１回行うことができる。前負荷が１日に複数回実行される場合、前負荷処置は一緒にクラスタ化されてもよく（例えば、数分または数時間間隔をあけて）、１日を通して広がってもよい。左室の前負荷はまた、週１回、週２日、週３日、週４日、週５日、週６日、または週７日に行うこともできる。例示的な実施形態では、左室は、１週間の数日にわたり１日に数回前負荷され、例えば、１週間に２〜４日間１日に２〜５回、または上記の毎日及び毎週の前負荷スケジュールの他の組み合わせが挙げられる。
【００３２】
本発明のさらに別の態様は、ＬＶＡＤ使用中の有害事象のリスクを低減する方法に関する。この態様の様々な実施形態において、有害事象は、ＬＶＡＤの使用によって引き起こされる減少した拍動性及び／または障害されたＮＯ媒介性血管機能に関連する。
【００３３】
この態様の様々な実施形態では、本方法は、連続流または半拍動ＬＶＡＤを有する患者に、少なくとも２０日間にわたり、１日に少なくとも１２時間、吸入用ＮＯを投与することを含む。
【００３４】
ＬＶＡＤを有する患者には、左室機能不全が予め存在するという事実のために、吸入用ＮＯを投与する前にＬＶＡＤが適切に機能していることを保証することが重要であり得る。したがって、いくつかの実施形態では、本方法は、吸入用ＮＯを投与する前にＬＶＡＤが適切に機能していることを確認することをさらに含む。
【００３５】
１つ以上の実施形態において、吸入用ＮＯは、患者が心肺バイパス（ＣＰＢ）から離脱された後に投与される。
【００３６】
吸入用ＮＯは、数日〜数ヶ月またはさらに長期間投与され得る。例示的な治療時間は、１０日、１５日、２０日、２５日、３０日、３５日、４０日、４５日、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、１．５年、または２年を含む。いくつかの実施形態では、患者に無期限に吸入用ＮＯを投与する。
【００３７】
この態様のいくつかの実施形態では、吸入用ＮＯは、少なくとも１日に１２時間、５〜８０ｐｐｍの濃度で投与される。例示的な吸入用ＮＯの濃度は、約５ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約１５ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍ、約３０ｐｐｍ、約３５ｐｐｍ、約４０ｐｐｍ、約４５ｐｐｍ、約５０ｐｐｍ、約５５ｐｐｍ、約６０ｐｐｍ、約６５ｐｐｍ、約７０ｐｐｍ、及び約８０ｐｐｍを含む。例示的なＮＯ投与時間は、１日約１２時間、１日に約１４時間、１日に約１６時間、１日に約１８時間、１日に約２０時間、１日に約２２時間、または１日に最長２４時間を含む。
【００３８】
あるいは、ＮＯの用量は、患者の理想体重（ＩＢＷ）に基づいて規定されてもよい。例示的なＮＯの用量は、約２５〜約１５０μｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／ｈｒ、例えば、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０または約１５０μｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／ｈｒの範囲であり得る。
【００３９】
１つ以上の実施形態では、本方法は、ＬＶＡＤの１つ以上の出力パラメータ及び／または患者の１つ以上の血行動態パラメータをモニタし、１つ以上の出力パラメータ及び／または１つ以上の血行動態パラメータを所定の範囲と比較し、１つ以上の出力パラメータ及び／または１つ以上の血行動態パラメータが所定の範囲外であるときに、吸入用ＮＯの用量を調整することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、１つ以上の出力パラメータ及び／または１つ以上の血行動態パラメータが所定の範囲外にある場合に警報を発することをさらに含む。そのような警報は、可聴警報、視覚警報、体性感知警報（例えば、振動）及び／またはテキスト警報を含むことができる。吸入用ＮＯの用量は、自動的に（例えば、ＮＯ供給装置またはＮＯ供給装置と通信する制御システムによって）調整するのでも、医師または他の使用者が手動で調整するのでもよい。
【００４０】
モニタすることができるＬＶＡＤのパラメータの例は、ポンプ速度（例えば、ｒｐｍ）、ポンプ流量（例えば、Ｌ／ｍｉｎ）、拍動指数、バッテリレベル、及びＬＶＡＤの状態（例えば、動作、警告の存在または不在）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
さらに別の態様は、連続流または半拍動ＬＶＡＤのようなＬＶＡＤとともに使用される吸入用ＮＯの用量を最適化する方法に関する。この態様の様々な実施形態において、本方法は、連続流または半拍動ＬＶＡＤを有する患者の内皮機能を測定すること、第１の用量で吸入用ＮＯを患者に投与すること、吸入用ＮＯの投与中に患者の内皮機能を測定すること、及び吸入用ＮＯの用量を調節して内皮機能を最適化することを含む。血流依存性血管拡張反応（ＦＭＤ）及び／または反応性充血指数（ＲＨＩ）を含むがこれらに限定されない内皮機能を測定するために、任意の適切な技術を使用することができる。１つ以上の実施形態において、ＮＯの用量を調節することは、内皮機能を最適化し、ＮＯ媒介性血管機能の障害に関連する有害事象のリスクを低減するのに役立つ。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本方法は、患者の血液及び／または血漿の内皮機能の１つまたはＮＯ関連分子及び／または他のバイオマーカを測定することをさらに含む。例示的なＮＯ関連分子は、全血及び赤血球の亜硝酸塩（ＮＯ２−）、硝酸塩（ＮＯ３−）ヘム−ニトロシル化ヘモグロビン［Ｈｂ（ＦｅＩＩ）ＮＯ］及びシステインニトロシル化ヘモグロビン（Ｓ−ニトロソヘモグロビンＳＮＯ−Ｈｂとしても知られる）、及びニトロシル化血漿タンパク質を含む。内皮機能の他のバイオマーカは、パルス振幅トノメータ法（指先の虚血性拡張後の測定）及び末梢動脈トノメータ法（血圧カフが解放された後の上腕動脈のサイズを測定するため超音波を用いる）を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
本発明のさらに別の態様は、ＬＶＡＤ及びＮＯ供給装置の動作を調整するためのシステムに関する。そのようなシステムは、本明細書に記載された指示または方法のいずれかで使用できる。この態様の様々な実施形態では、システムは、ＮＯ供給装置及び／またはＬＶＡＤと通信する制御システムを備え、制御システムは、ＮＯ供給装置の１つ以上のパラメータ及び／またはＬＶＡＤの１つ以上のパラメータをモニタし、ＮＯ供給装置及び／またはＬＶＡＤの１つ以上のパラメータが所定の範囲外にある場合に警報を発する。システムはまた、ＮＯ供給装置及び／またはＬＶＡＤ自体を含み得る。
【００４４】
１つ以上の実施形態では、制御システムは、ＮＯ供給装置の故障がある場合、ＬＶＡＤのポンプ速度を低下させる。制御システムはまた、ＬＶＡＤの故障がある場合に、ＮＯ供給装置のための離脱処置を開始することができる。
【００４５】
制御システムは、ＬＶＡＤに一体化されたＮＯ供給装置と一体であっても、スタンドアロン制御モジュールの構成要素と一体であってもよい。
【００４６】
上述した本発明の特徴を詳細に理解することができるように、上で簡潔に要約した本発明のより詳細な説明は、実施形態を参照することによってなされてもよく、そのいくつかは、添付の図面に示されている。しかし、添付の図面は、本発明の典型的な実施形態のみを示しており、したがって本発明は、他の同様に有効な実施形態を認めることができることから、その範囲を限定するものではないと考えられるべきであることに留意されたい。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】本発明の１つ以上の実施形態に従って使用することができる例示的なＮＯ供給装置を示す。
【図２】本発明の１つ以上の実施形態に従って使用することができる例示的なＮＯ供給装置を示す。
【図３】本発明の１つ以上の実施形態に従って使用することができるＬＶＡＤと通信する例示的なＮＯ供給装置を示す。
【図４】本発明の１つ以上の実施形態に従って使用することができる例示的なハードウェア構成を示す。
【図５】本発明の１つ以上の実施形態に従って使用することができる例示的な入力及び出力パラメータを示す。
【図６】本発明の１つ以上の実施形態に従って使用することができるモード選択を有する例示的なメインメニューを示す。
【図７】本発明の１つ以上の実施形態に従って使用することができるアラーム設定を有する例示的なメインメニューを示す。
【図８】本発明の１つ以上の実施形態に従って使用することができる構成の設定を有する例示的なメインメニューを示す。
【図９】本発明の１つ以上の実施形態に従って使用することができる肺高血圧を解決する可能性の評価のための例示的なサブメニューを示す。
【図１０−１】本発明の１つ以上の実施形態に従って使用することができるＬＶＡＤの設定の最適化のための例示的なサブメニューを示す。
【図１０−２】本発明の１つ以上の実施形態に従って使用することができるＬＶＡＤの設定の最適化のための例示的なサブメニューを示す。
【図１１−１】本発明の１つ以上の実施形態に従って使用することができる右室不全のリスクを低減するための例示的なサブメニューを示す。
【図１１−２】本発明の１つ以上の実施形態に従って使用することができる右室不全のリスクを低減するための例示的なサブメニューを示す。
【図１２−１】本発明の１つ以上の実施形態に従って使用することができる左室機能の評価のための例示的なサブメニューを示す。
【図１２−２】本発明の１つ以上の実施形態に従って使用することができる左室機能の評価のための例示的なサブメニューを示す。
【図１３】本発明の１つ以上の実施形態に従って使用することができる心臓運動のための例示的なサブメニューを示す。
【図１４−１】本発明の１つ以上の実施形態に従って使用することができる制御システムの臨床医の設定用の例示的なサブメニューを示す。
【図１４−２】本発明の１つ以上の実施形態に従って使用することができる制御システムの臨床医の設定用の例示的なサブメニューを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
吸入用の一酸化窒素
吸入用のＩＮＯｍａｘ（登録商標）（一酸化窒素）は、承認された製剤である。２０１３年のＩＮＯｍａｘ（登録商標）に関する、ＦＤＡに承認された処方の情報は、付録１として添付しており、本開示の一部を形成し、その全体はまた参照により本明細書に援用される。ＩＮＯｍａｘ（登録商標）は選択的肺血管拡張薬であり、換気補助物または他の適切な薬剤と併用して、肺高血圧の臨床または心エコー検査によるエビデンスに関連する低酸素呼吸不全を伴う出産の時期及び出産の近い時期（妊娠＞３４週）の新生児の治療用に適応され、これは酸素化を改善し、体外膜酸素化の必要性を低減する。承認された適応症のＩＮＯｍａｘ（登録商標）の推奨用量は２０ｐｐｍであり、最大１４日間、または基礎となる酸素不飽和が解決するまで維持する。離脱は段階的に起こすべきである。ラベル当たりの有害反応は、メトヘモグロビン血症及び二酸化窒素レベルが含まれ、両方とも用量依存性であり得る。
【００４９】
吸入用ＮＯは、ＩＮＯｍａｘ  ＤＳＩＲ（登録商標）、ＩＮＯｍａｘ（登録商標）ＤＳ、またはＩＮＯｖｅｎｔ（登録商標）供給装置などのＮＯ供給装置を介して投与してもよく、その各々は、酸素または酸素／空気混合物で希釈した後、人工呼吸器または呼吸ガス投与システムと組み合わせて、操作者が決定した濃度のＮＯを供給する。他のＮＯ供給装置及びＮＯ供給装置の特徴を以下に記載するが、現在利用可能なＮＯ供給装置には存在しない新規な特徴を有するＮＯ供給装置を含んでいる。
【００５０】
本開示の方法及び装置のいずれかで使用されるＮＯ供給源は、典型的には窒素やヘリウムなどの不活性ガスとの混合物としてＮＯを含有する圧縮ガスのシリンダーであってもよい。ＮＯ含有ガスは、ガスを別々に製造し、適切な比率でそれらを混合し、圧力下で適切なシリンダーにそれらを導入することによって生成することができる。混合は２つのステップで行うことができる：最初にバルクのＮＯを窒素で、暫定的なシリンダーにおいて、例えば５，０００ｐｐｍや２８，６００ｐｐｍの濃度に希釈し、次いで、さらに最終的なシリンダーに混合物を導入し、さらなる窒素をそれらに充填することによって、その混合物を希釈し、最終的なシリンダー中に、例えば１００ｐｐｍまたは８００ｐｐｍの濃度を生成する。シリンダー内に水分や酸素が一切入らないように注意する。シリンダーは適切な弁を備え、使用場所に送り、患者によるガスの吸入を容易にするためにＮＯ供給装置に取り付けることができる。
【００５１】
代わりに、ＮＯ供給源は、空気（参照により本明細書に援用される米国特許第５，３９６，８８２号を参照）や二酸化窒素（参照により本明細書に援用される米国特許第７，５６０，０７６号を参照）などの適切な窒素源からＮＯを生成するＮＯ生成装置であってもよい。二酸化窒素の供給源は、例えば、圧縮二酸化窒素ガスのキャニスターまたはＮ２Ｏ４の容器（適切な条件下で処理すると二酸化窒素を放出する）があり得る。二酸化窒素の供給源の製作は、二酸化窒素ガスを適切な容器に圧縮するステップ、または液状のＮ２Ｏ４を適切な容器に導入するステップを含むことができる。容器は、患者のベッドサイドでＮＯを形成するために二酸化窒素を還元するアスコルビン酸などの還元剤または抗酸化剤を含むフィルタを含む装置に、供給することができる。投与する時点で、そのようなＮＯ生成装置は、典型的には、患者が新たに形成されたＮＯガスを吸入するよう促すために、ガス供給装置（例えば人工呼吸器）に取り付ける。
【００５２】
定義
本明細書で使用する場合、「肺血行動態パラメータ」という用語は、心臓及び肺血管系を通る血流について記述または評価するために使用する任意のパラメータを示す。肺血行動態パラメータの例としては、限定するものではないが、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、拡張期肺動脈圧（ｄＰＡＰ）［肺動脈拡張期圧（ＰＡＤＰ）としても公知］、収縮期肺動脈圧（ｓＰＡＰ）［肺動脈収縮期圧（ＰＡＳＰ）としても公知］、肺動脈楔入圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｗｅｄｇｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ＰＣＷＰ）［肺動脈楔入圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｗｅｄｇｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ＰＡＷＰ）としても公知］、左心房圧（ＬＡＰ）、経肺圧較差（ＴＰＧ）、肺血管抵抗（ＰＶＲ）及び心拍出量（ＣＯ）が挙げられる。
【００５３】
上記の肺血行動態パラメータの多くは相互に関連している。例えば、ＰＣＷＰは、ＬＡＰをより簡便で低侵襲性にした、近似するものとして、よく使用される。別の例として、ＰＶＲは、以下の式に従ってｍＰＡＰ、ＰＣＷＰ及びＣＯに関連させられる：
ＰＶＲ∞（ｍＰＡＰ−ＰＣＷＰ）／ＣＯ
【００５４】
さらに別の例として、ＴＰＧは、以下の式が示すように、ｍＰＡＰとＰＣＷＰとの間の差である：
ＴＰＧ＝ｍＰＡＰ−ＰＣＷＰ
【００５５】
さらなる例として、ｍＰＡＰは、以下の式に従ってｄＰＡＰ及びｓＰＡＰに関連させられる：
ｍＰＡＰ＝（２／３）ｄＰＡＰ＋（１／３）ｓＰＡＰ
【００５６】
いくつかの実施形態では、肺血行動態パラメータは、右心カテーテル処置などの間に、直接測定する。他の実施形態では、肺血行動態パラメータは、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）や心エコー検査などの他の技術により推定及び／または評価する。
【００５７】
「肺高血圧（ＰＨ）の解決」という語句またはその変形は、臨床上関連する閾値を下回るＰＨの低下を示す。ＰＨの解決の一例は、患者のｍＰＡＰが閾値の２５ｍｍＨｇ未満に低下したときである。しかし、重症の右室不全の患者では、心室が弱く、ｓＰＡＰを上昇させるのに十分な力を発生させることができないので、ｍＰＡＰは少なくとも２５ｍｍＨｇになる。そのような患者では、ｄＰＡＰとＰＣＷＰとの差異を分析することにより、ＰＨ及びその解決を評価することができる。
【００５８】
ＬＶＡＤ植込み患者における右室不全
上述したように、右室不全はＬＶＡＤ植込み後の共通の問題である。ＬＶＡＤ後の右心不全は、ＬＶＡＤ自体及び／または根底にある右室の疾患の動的効果に主に関連するが、これは、術後右心不全は、同種の集団において実行したとき、わずかな割合の同所性の心臓移植でしか生じないからである。
【００５９】
ＬＶＡＤ後右心不全は、十分な右室の前負荷にもかかわらず、右室がＬＶＡＤ補助の左室の適切な負荷を維持できないこと、または著しく上昇する中心静脈圧を犠牲にしてのみそれが行えること、と病態生理学的に定義することができる。ＬＶＡＤ後右心不全は、一般に、右心補助人工心臓（ＲＶＡＤ）の植込みの必要性、または吸入用ＮＯの４８時間以上の再投与の必要性、または１４日を超える間の変力性の薬理学的治療の必要性として操作上定義される。最近の後ろ向き研究は、ＬＶＡＤ後右心不全を予測するものとして様々な異なる植込み前の臨床的及び血行動態パラメータに各々関与しており、最も有益なまたは最も予測的な因子に関してのコンセンサスがほとんどない。そのため、植込み後右心不全の完全な理解と正確な予測は、依然として臨床的な問題があり、機械論的に議論の余地がある。推定上の予測因子は、全体的な疾患の負担または患者の「虚弱」の非特異的な人口統計的、臨床的及び実験的な測定値から、左室、右室及び肺血管の状態の従来の血行動態的及び心エコー検査的測定値まで、右室の非常に特異的かつ特殊な機能のイメージングパラメータまでにわたる。ＬＶＡＤ植込み後の右室不全の病態生理は、多因子性であるように見え、術前の右室機能不全及び肺高血圧（ＰＨ）、右室虚血、心肺バイパス（ＣＰＢ）の設定の肺血管抵抗（ＰＶＲ）の術中変動、過度の右室前負荷、及び変化した心室内平衡を含むが、これらの因子のそれぞれの相対的重要性は激しく議論されている。右室への術中の機械的及び／または虚血性の損傷、及び広範な流体、コロイドまたは血液製剤の蘇生を必要とする術中の出血などの重なった手術前後の処置及び／またはその合併症も、ＬＶＡＤ植込みに関連する手術前後の右心不全の、急性の素因または悪化要因として、喚起されてきた。重要な点として、左室の解剖学的構造物及び機能に与えるＬＶＡＤ自体の直接的及び間接的影響はまた、ＬＶＡＤの調節及び薬理学的支援の最適化にもかかわらず、植込み後右室機能不全及び右心不全の原因となるか、それに寄与するものとして、関係づけられる。
【００６０】
鬱血性心不全における左室と右室の相互作用
健常な心臓では、左室は、収縮期血流の８０％、及び機械的収縮期心室相互作用（ＳＶＩ）と呼ばれるプロセスにより右室によって生成される収縮圧の最大約２／３に寄与していると推定されている。ＣＨＦにおける左室と右室との間の（病的な）生理学的相互作用は非常に複雑である。右室は、ＣＨＦの左室に影響を及ぼす根底の疾患のプロセスによって、直接的に損傷を受けることがある。最も一般的には、ＣＨＦにおける右室不全は、慢性的な肺血管の鬱血による右室後負荷の増加、及び一次左室機能不全に伴ったＰＨに起因する。さらに、ＣＨＦにおける左室の拡張は、心室中隔の筋組織の解剖学的構造物を、より効率的でない横断方向に再調整し、ＳＶＩを、ひいては全体の右室収縮性を、さらに損なわせる。増加した右室後負荷と組み合わされると、機能不全のＳＶＩは、進行性の右室機能不全及び右室不全の悪循環を解決する。逆に、不全の右室が拡張すると、それは左室の弛緩（拡張期）の充満に対して侵入及び妨害（拡張期心室相互作用［ＤＶＩ］と呼ばれる）し、肺血管鬱血及びＰＨをさらに悪化させ、進行性の左室不全及び右室不全の重なり合ったさらなる悪循環を生み出す。遠隔での心室相互作用のさらなる形態が末梢循環のレベルで生じ、ＣＨＦにおける中心的な全身血液量及び中心的な静脈圧が増加により、右室の前負荷及び右室の充満が増加し、心室中隔の左室への侵入がさらに増加し、それによりさらにＤＶＩが悪化する。最後に、さらなるレベルの心室内相互作用が、肺循環のレベルで起こり、肺静脈及び毛細血管圧の慢性的な上昇は、肺血管リモデリングを引き起こす。それは、比較的固定された、構造的に媒介されるＰＶＲの増加を経時的に引き起こし、ＰＨと右室の後負荷をさらに悪化させる（世界保健機関［ＷＨＯ］の第２群の左心疾患に伴う肺高血圧として定義される）。
【００６１】
世界保健機関の第２群の左心疾患に伴うＰＨ
末期ＣＨＦ患者の最大３／４は、ある程度のＰＨ及び右室機能不全を示し、１／３〜１／２は、血管拡張剤または生体内チャレンジに応答しない中等度から重度または「固定的な」ＰＨを有する。薬理学的なチャレンジは、変力物質（ドブタミン、ドーパミン、ミルニロン）、非特異的血管拡張剤（ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム［ＳＮＰ］）及び／または部分的または完全に選択的な肺血管拡張剤（プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、プロスタグランジンＥ１、シルデナフィル、吸入用ＮＯ）の何らかの併用を一般に含んできたが、それらはＬＶＡＤ植込みまたは同所性心臓移植前後に投与される。慢性的に機能しない左室は、左心房及び肺静脈圧を増加させ、それで肺動脈圧（ＰＡＰ）及び右室後負荷が増加する。慢性的なストレスで、肺血管系がリモデリングされ、さらにＰＶＲが上昇することになり、上昇した肺静脈圧と釣り合わないＰＡＰの増加をさらにもたらして、進行するＣＨＦ患者の約１／３以上における経肺圧較差（ＴＰＧ）の増加に至る。しかし、このＰＶＲ及びＴＰＧの増加が、比較的固定された構造的血管リモデリングに対する緊張性（したがって急激に可逆性）の代償性肺血管収縮によってどの程度媒介されるか、またこれらの構成要素のそれぞれが進行ＣＨＦにおいてどの程度最終的に可逆性であるかは、前から公知である方法に基づいて予測するのが困難な場合が多い。右室拍出量と左室前負荷との間の重要な中間段階として、ＬＶＡＤ配置前、配置中及び配置後の慢性ＣＨＦ患者の肺血管系の動的状態は、臨床的な転帰に対して非常に複雑かつ極めて重要である。薬理学的療法に反応しないＰＨは、同所性心臓移植後の右心不全及び全体的な予後不良のリスクの増加と関連付けられてきており、その処置が禁忌であると考えられている。対照的に、ＬＶＡＤ後右心不全の発症に対するＰＨの術前血行動態的属性の予測の能力は複雑である。実際に、植込み前ＰＡＰ低値（おそらく右室収縮性が低いことを示している）と植込み前ＰＶＲ高値の両方が、ＬＶＡＤ後右心不全の後続的な発生を予測すると報告されている。最終段階のＣＨＦにおける固定的なＰＨの存在は、良好に機能するＬＶＡＤによる左室の慢性的な除負荷が、時間の経過とともに、ＰＨがＬＶＡＤ植込み前に薬理学的介入に反応しなかったＣＨＦ患者の「固定的な」第２群ＰＨを逆転させ、そのためこれらの患者を心臓移植に適格にしているという一貫した観察に部分的に基づいて、心臓移植の禁忌に対するＬＶＡＤ療法に適応すると現在考えられている。ＰＨの状態の最大限の改善は、ＬＶＡＤの支援の最初の６ヶ月以内に達成されるようであり、その後も安定し続ける。したがって、ＬＶＡＤ処理された最終段階のＣＨＦ集団は、心臓移植へのブリッジ、長期在宅治療または心機能回復までのブリッジを目的とするＷＨＯ第２群ＰＨの患者において優先的に増える可能性が高いが、心臓移植後の予後不良と関連しているＬＶＡＤ関連有害事象を避ける重要性が、近年強調されている。
【００６２】
心室相互作用及びＬＶＡＤ植込み後の右心不全
生存及び生活の質、ならびにＷＨＯの第２群ＰＨに対する連続流のＬＶＡＤの有益な効果は十分に実証されてきたが、右室の機能に与えるこれらの装置の直接的及び間接的な効果は最近ようやく詳細に評価されるようになってきたにすぎない。ＬＶＡＤ非支持ＣＨＦにおいて機能する同じＳＶＩ及びＤＶＩはまた、ＬＶＡＤ後右心不全において臨床的かつ治療的に重要な役割を果たす可能性がある。ＬＶＡＤの植込みは、左室流出を積極的に増加させ、左室を減圧し、それによって肺血管の鬱血を減少させ、右室後負荷を減少させる。しかし、その同じＬＶＡＤ流出量の増加により、右室前負荷が増加し、以前にストレスを受けた及び／または損傷した右室の機能的能力を圧倒する可能性がある。また、左室の減圧はＳＶＩ及びＤＶＩをリセットする。現在の術後血行動態的ＬＶＡＤ管理は、主に、変力剤及び利尿剤から徐々に離脱していくのを可能にするために、正常な全身の末梢器官（例えば、腎臓及び肝臓）の灌流（ＣＩで測定するものとする）の回復を目標とする。流体療法は、通常、右心房充満圧＜２０ｍｍＨｇで初期ポンプ速度＞２Ｌ／ｍｉｎを維持することを目標とする。病院退院後、肺血管の鬱血及びＰＨの属性及び変力物質の薬理学的補助の必要性は、末梢器官灌流の測定値が数日から数週間にわたって徐々に段階的に改善するにつれて一般に低下する。肺血管鬱血、ＰＨ及び過剰な右室後負荷（ともに右室機能を改善すべきもの）が最初に減少するにもかかわらず、経胸壁心エコー検査によって評価される右室機能不全は、ＬＶＡＤ植込みの成功後３ヶ月まで損なわれ続ける可能性がある（ただし、変力的な支持が必要ではない安定したＬＶＡＤ患者においてより速い改善が報告されている）。依然弱まっている右室は、ＬＶＡＤ補助左室拍出により生じた増加した順流に適応することができず、右心不全のリスクが継続する可能性がある。１ヶ月のＬＶＡＤ植込み後の右動脈圧の関連する上昇は、６分間の歩行距離（６ＭＷＤ）によって確実に評価されるような運動障害耐性と関連付けられ、死亡リスクの増加を予測する。持続性のＬＶＡＤ後右室機能不全は、自己修復を経る右室の内因性の能力が低下していることを反映し、及び／または治療的な血行動態的調節が全身の循環を優先させて、依然として弱化している右室を、最適化されていない血行動態的ストレスに曝したままであるという事実を反映している可能性がある。
【００６３】
術後管理とＬＶＡＤの調整
内因性右室及び植込みＬＶＡＤの両方とも、前負荷依存性及び後負荷感受性であり、適切であるが過度ではない右室の前負荷は、即時的な術後期間の過度な右室の容積の過負荷なしに、十分な左室／ＬＶＡＤ充満を維持するために重要である。ＬＶＡＤの血流は、右室容積の過負荷を回避するのに十分に低いが、適切な末梢の灌流を維持するには十分高く維持しなければならない。変力物質、例えばミルリノン、ドブタミン及びエピネフリンが、ＣＰＢから離脱するのに用いられ、植込み後数日間続けられることが多い。ニトログリセリン、ＳＮＰ、ネシリタイド及びシルデナフィルが、低下させるために使用されてきた。吸入用ＮＯ及びプロスタサイクリンはまた、全身の灌流を損なわずに実行するように、ＰＶＲを低下させるべく使用されてきた。それにもかかわらず、連続流ＬＶＡＤ回転速度の設定に依存して、肺循環を経る右室流出は、確実に左室を満たすには不十分であり得、左室に負圧が生じるに至る。この左室の負圧は、ＬＶＡＤの機能を損なわせるだけでなく、左に心室中隔を引き寄せ、ＳＶＩを乱し、右心の収縮に対する中隔の寄与を実質的に排除し、さらに右室流出を減少させる。この発生は、重度の右室機能不全及び顕著な臨床的右室不全を惹起する可能性があり、それがＬＶＡＤ前負荷を低下させ、その機能をさらに損ない、それによって心不全が悪化する可能性がある。ＬＶＡＤ植込み間の術中の設定において、経食道心エコー検査（ＴＥＥ）は、ＬＶＡＤ調整中及びＣＰＢからの離脱中の心室中隔の位置を連続的にモニタする。これは、急性の重度な術中または手術前後のＰＨを生じさせる可能性のある、肺血管系の動的状態に対するＣＰＢ離脱の急性の効果をモニタ及び管理するのに特に重要である。胸腔内超音波心臓検査（ＴＴＥ）が、小さな左室と、左室の負圧によって閉鎖されたままである大動脈弁とを伴って拡張した右室を曝す場合、心室中隔の逸脱と機能不全に続発する副次的に急性の術後右室不全が疑われる。術後の入院中、平均６日のＩＣＵ及び総入院日数２０日の間、心室中隔逸脱の定期的なＴＴＥの評価は、右室不全を予測し、ＬＶＡＤの回転速度の調整を誘導して、左に寄った心室中隔の逸脱、及び結果として生じる右室機能不全及び右室不全のリスクを最小限に抑える。例えば、ＴＴＥモニタリングの下での「傾斜速度試験」を使用して、心室の寸法、心房及び心室中隔の変位、及び大動脈弁の開く頻度の変化、ならびに不適切な左室前負荷及び右室機能不全のエビデンスを考慮して、最適なポンプの速度を調整することができる。このＴＴＥ方向付けの最適化は、６ＭＷＤ不良の患者で特に重要な場合がある。右室機能を最適化し、及び／またはＬＶＡＤ後右室不全を管理するためにＬＶＡＤ速度を低下させることは、変力物質での薬理学的支持及び／または静脈内血管拡張剤を一時的に再導入して十分な全身末端臓器灌流を維持することを必要とし得る。これらの徹底的な対策にもかかわらず、右室不全は、依然として最新の連続流ＬＶＡＤでさえ、植込み後の早期死亡の主要な原因である。さらに、ＬＶＡＤ、右動脈及び右室血行動態を変力的支持及び／または従来の静脈内血管拡張剤で最適化するための現在のアプローチは、これらの薬剤が不整脈及び／または全身性低血圧を誘発し、酸素の需要を増加させ、肺の換気−灌流のミスマッチによる酸素化を悪化させ得るという事実で限界があり、これらの重大な薬理学的副作用を回避しつつ、ＬＶＡＤ機能を最適化し、右心不全のリスクを低減する新しいアプローチの十分な余地が残っている。さらに、植込み後の重大な期間に適切な末梢灌流を維持するのに十分なＬＶＡＤの設定で、肺循環を経る右室流出がＬＶＡＤ補助の左室を適切に満たすのに十分な左室前負荷を維持するのを可能にするために、他の治療的アプローチが必要なことがある。
【００６４】
左心補助人工心臓を有する患者の管理における肺血管拡張剤
吸入用ＮＯなどの選択的肺血管拡張剤を用いた右心カテーテル処置による急性肺血管反応検査（ＡＶＴ）は、肺動脈高血圧（ＰＡＨまたはＷＨＯ第１群肺高血圧）などの他の形態のＰＨで日常的に行われる。ＰＶＲ及び右室後負荷の高い選択性の急激な減少が不全の左室を過負荷にして、それによって右動脈及び肺静脈圧を上昇させ、場合によっては急性肺水腫を引き起こすこともあるため、吸入用ＮＯを用いるＡＶＴは、まれにしか行われず、また心臓移植前にＣＨＦを有する非ＬＶＡＤ支援患者において、慎重に行われる。代わりに、進行したＣＨＦにおける、「可逆的な」ＰＨに対する「固定的な」ＰＨは、通常、全身投与される非肺特異的血管拡張剤、例えばＳＮＰ、ニトログリセリンまたはアデノシン、及び急性に、いくつかの研究では７２時間以上投与される変力剤の併用に対する血行動態的応答またはその欠如によって調べられる。時には、変力剤または非特異的血管拡張剤と併用したときの、プロスタサイクリン及びプロスタグランジンＥ１の最高許容用量（すなわち、全身性低血圧または他の全身性副作用のないもの）の急性または長期注入が、この設定におけるＰＨの可逆性のために利用されてきた。全身性血管抵抗（ＳＶＲ）が著しく低下し、また慢性的な静脈内プロスタサイクリン療法が終末段階のＣＨＦの患者の死亡率を上昇させることが明白に実証されているにもかかわらず、吸入用または静脈内プロスタノイドは、一部ではあるがすべてではない地域で、非ＬＶＡＤ支持ＣＨＦ患者の吸入用ＮＯに好ましいと現在考えられている場合がある。
【００６５】
早期の抜管、モニタリングラインの除去及び歩行が推奨されるので、ＴＴＥは、ＬＶＡＤの設定及び血行動態的流体の調節、及び植込み後の急性期設定における薬理学的療法を補助する主要な手段となる。右室、及び肺と全身の両方の循環が新しく機能するＬＶＡＤに対する複雑な動的相互作用及び適応を同時に受けているという事実、ならびにほとんどの血管作用薬が両方の循環系に同時に影響を及ぼすという事実などによって、管理が複雑になる。例えば、ＳＮＰは、全身及び肺の耐性血管を双方共拡張する。吸入用ＮＯの肺選択性が高いこと及び半減期が非常に短いことは、ＬＶＡＤ支持のＣＨＦ患者の肺血管状態を分類、管理及び最適化し、その設定でＬＶＡＤの性能を最適化するのに理想的な特性である。術後の期間において、ＣＰＢ誘発ＰＨの急性的な作用が軽減され、患者が血行動態的レジメンで一旦安定化すると、心エコー検査及び／または右心カテーテル誘導の下で吸入用ＮＯを用いるＡＶＴは、ＳＶＩ及びＬＶＡＤの性能を最適化し、手術前後や術後の急性右室機能不全及び右室不全のリスクを低減するために左室前負荷を調整すべく、吸入用ＮＯを継続すべきかを判断するのに利用できる。具体的には、右室機能、ＳＶＩ、心拍出量、拍動性及び他の血行動態のパラメータを正常化／最適化するための適切な組み合わせが達成されるまで、吸入用ＮＯの用量を、ＳＶＩ及びＬＶＡＤ回転速度、出力及び流量の測定を含む右室の能力に対して滴定する。ＣＩまたはＬＶＡＤ、または右室の能力が恩恵を与えると思われる患者では、変力剤及び／または静脈内全身血管拡張剤の段階的な減少の間に吸入用ＮＯが継続される。これらのパラメータは、急性回復後の期間中の最適な設定を維持するために、心エコー検査で再モニタする。この期間中に重要な右室後負荷軽減及び左室前負荷増強をもたらすことで、ＬＶＡＤ低出力でのＣＩの増加、拍動指数の改善、末梢潅流及び運動耐容の改善、早期心臓リハビリテーションの促進及び改善ができ、その上右心不全のリスクを低減することができると予想される。さらに、吸入用ＮＯに対する後の鋭敏な応答は、慢性ＣＨＦに起因する６ヶ月超の残留ＰＨのその後の最大限の解決の可能性を特に予測することができる。特に、これらの薬剤の有効性は頻繁に忍容性に制限があるために、ＰＨが、術前に変力剤と全身血管拡張剤の併用への応答の不足により「固定」していると特徴付けられてきた患者において、可能である。したがって、吸入用ＮＯは、植込み後の数日、数週間及び数ヶ月にわたって、機能するＬＶＡＤを有する患者の最適な管理における新規のパラダイムを表すことができる。
【００６６】
ＬＶＡＤでの吸入用ＮＯの使用に関する新しい適応
上記を考慮して、本発明の態様は、ＬＶＡＤ植込み後の補助療法として吸入用ＮＯを利用することを提供する。吸入用ＮＯ療法は、植込み前、植込み中、または植込み直後に、術前に、植込み前、または術中に開始することができる。そのような吸入用ＮＯ療法は、ＣＰＢ処置そのものの直接的な結果として生じる急性及び一時的なＰＨに成功裏に対抗するために、臨床的に必要とされる期間を超えて継続され得る。あるいは、ＣＰＢ及びその直接的な結果から成功裏に離脱した後、吸入用ＮＯを投与（または再投与）することができる。
【００６７】
このように、本発明の様々な態様において、吸入用ＮＯは、ＬＶＡＤレシピエントにおけるＣＰＢからの離脱成功後の右室不全の発症を予測及び予防するための１つ以上の新規な用途に利用される。上で議論したように、ＬＶＡＤ支援の施行後の右心不全は、ＰＨの発生または持続、ＲＶと「無負荷」左室との間のＳＶＩ及びＤＶＩまたは他の心室相互作用の変化に続く右室収縮性のさらなる障害、またはＣＰＢ中の心筋保存傷害に対する右室の既知の感受性を考慮した、右室収縮性のさらなる内因性障害に対する結果であり得る。これらの寄与する原因の分化は、それらが異なるように管理されるため重要である。
【００６８】
本発明の１つの態様は、どのＰＨを有する植込み後ＬＶＡＤ患者が、機能的ＬＶＡＤによるＬＶ除負荷を継続しながらＰＨを解決する可能性が高いかを予測する方法を提供する。ＴＰＧ及び／またはｍＰＡＰ及び／またはＰＶＲ、及び／または吸入用ＮＯを伴うｄＰＡＰとＰＣＷＰとの間の差異のような他の尺度における著しい急性の低下を示す患者は、ＬＶＡＤ治療後、例えばＬＶＡＤ治療の数ヶ月後、それらのＴＰＧ及び／またはｍＰＡＰ及び／またはＰＶＲの上昇をより解決する可能性が高い患者である。
【００６９】
急性血管反応性試験（ＡＶＴ）がＬＶＡＤ前植込みで行われる場合、ＰＡＰは、ＰＣＷＰまたは右動脈圧（ＲＡＰ）として測定された上昇した肺血管抵抗及び上昇した後毛細血管圧の組み合わせである。ＰＣＷＰ及びＲＡＰの効果は、ＬＶＡＤが所定の位置に置かれると除去され、ＡＶＴの結果は、ＰＣＷＰ及びＲＡＰの増加によって混乱することなく、より明確に肺血管抵抗に関連する。したがって、本発明のこの態様は、ＬＶＡＤ植込み後にＡＶＴを行うことにより、改善された予測手段を提供する。
【００７０】
この態様の様々な実施形態では、本方法は、第１の肺血行動態値を得るために、ＬＶＡＤを有する患者の１つ以上の肺血行動態パラメータを測定すること、第１の肺血行動態値を得た後、吸入用ＮＯを、ＬＶＡＤを有する患者に投与すること、及び第２の肺血行動態値を得るために、吸入用ＮＯ投与中またはその後の患者の１つ以上の肺血行動態パラメータを測定することを含む。肺血行動態パラメータの第１の肺血行動態値から第２の肺血行動態値への顕著な改善、例えば少なくとも１０ｍｍＨｇの減少及び／または少なくとも２０％の減少は、患者がＬＶＡＤの継続する使用後に肺高血圧を解決する可能性が高いことを示し得る。
【００７１】
この態様のいくつかの実施形態において、吸入用ＮＯは、少なくとも１０分間、５〜８０ｐｐｍの濃度で投与される。例示的な吸入用ＮＯの濃度は、約５ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約１５ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍ、約３０ｐｐｍ、約３５ｐｐｍ、約４０ｐｐｍ、約４５ｐｐｍ、約５０ｐｐｍ、約５５ｐｐｍ、約６０ｐｐｍ、約６５ｐｐｍ、約７０ｐｐｍ、及び約８０ｐｐｍを含む。例示的なＮＯ投与時間は、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、及び約６０分を含む。
【００７２】
例示的な肺血行動態パラメータは、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、経肺圧較差（ＴＰＧ）及び肺血管抵抗（ＰＶＲ）を含む。１つ以上の肺血行動態パラメータは、右心カテーテル処置を実施するなどの任意の適切な処置によって測定することができる。
【００７３】
また、吸入用ＮＯによる急性血管反応性試験（ＡＶＴ）を実施する他の既知の方法も、ＬＶＡＤ植込み後にかかるＡＶＴを実施するのであれば、本発明のこの態様に関して上述した方法に加えて、またはその代わりに使用することができる。
【００７４】
この態様の１つ以上の実施形態では、本方法は、肺血行動態パラメータの第１の肺血行動態値から第２の肺血行動態値への減少が、少なくとも１０ｍｍＨｇ及び／または少なくとも２０％の場合、患者を心臓移植リストに載せることをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＬＶＡＤを外植し、ドナー心臓を患者に植込むことをさらに含む。
【００７５】
１０ｍｍＨｇ及び／または２０％の上記閾値とは別に、肺血行動態パラメータにおける他の著しい減少は、少なくとも５ｍｍＨｇ、少なくとも６ｍｍＨｇ、少なくとも７ｍｍＨｇ、少なくとも８ｍｍＨｇ、少なくとも９ｍｍＨｇ、少なくとも１５ｍｍＨｇ、少なくとも２０ｍｍＨｇ、もしくは少なくとも２５ｍｍＨｇ、及び／または少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％もしくは少なくとも５０％があり得る。
【００７６】
本発明の別の態様は、以前のＣＰＢの肺血行動態に与える急性の効果が経過すると、ＬＶＡＤのパラメータ及び血行動態的薬物療法及び体液置換療法の調整及び設定中に吸入用ＮＯの投与を利用する方法を提供する。
【００７７】
ＬＶＡＤを設定する現在の１つの方法は、ＬＶＡＤ（ＨｅａｒｔＭａｔｅ  ＩＩ  ＬＶＡＤ（ＨＭ  ＩＩ）など）の回転／ｍｉｎ（ｒｐｍ）速度を設定して、適切な心拍出量を提供し、最適な左室の減圧を達成させながら、拍動指数（最大ＬＶＡＤ流量から最小ＬＶＡＤ流量をひいて平均ＬＶＡＤ流量で割ったものとして定義される）を３．５から４に維持することを含む。現代の「連続流」ＬＶＡＤ装置はそれ自体、拍動流を生じるために開閉する弁を有していないが、任意の装置の設定においてこれらの装置を通る流量は、左室と大動脈との間の圧力勾配に応じて異なり、その結果左室の各収縮に伴う増加した収縮期圧が、一時的にＬＶＡＤを通る流れを増加させて、血流においていくらかの拍動性変化が生じるようになる。さらに、連続流ＬＶＡＤの固定の速度により、通常、左室減圧が最大になり、心拍出量を改善するように調整しながら、同時に最小の大動脈弁の開く比が１：３であることを可能にする（すなわち、左室収縮期圧は、大動脈圧に対して十分に高い圧力を達成し、ＬＶＡＤを通る血液が継続的に流出するにもかかわらず３回の収縮のうちの１回に大動脈弁が開くことを可能にする）。
【００７８】
ＬＶＡＤを設定する別の現行の方法論は、患者が病院から退院する前（すなわち、ＬＶＡＤ配置のための入院後）、及び新たな症状や吸引事象などの臨床的事象がさらに調整を必要とする場合、ＬＶＡＤ配置時に血行動態的及び心エコー検査的の両方で毎分回転数の速度を最適化することを含む。しかし、ＬＶＡＤの設定を調整するために使用されるこれらの血行動態的及び心エコー検査的評価は、試験が実施される時間及び状態（通常は安静時）に患者が示す左室前負荷で行われるという点で静的である。
【００７９】
肺血管を最大限に弛緩させ、ＰＶＲを低下させる試験的な処置の一部の間に吸入用ＮＯを使用することで、右室が急激に可逆的な肺血管収縮によって自由に発生することができる最大左室前負荷に関する情報が得られる。そのような（静的というよりも）動的な評価は、同時のＴＴＥによって決定される左室吸引の発生を回避しながら、所望の心拍出量及び拍動性パラメータを生成するために、ＬＶＡＤの任意の特定の群の設定を最適化する追加情報を提供する。ＬＶＡＤのパラメータを調節する補助物質として吸入用ＮＯを新規に使用すると、機能するＬＶＡＤの効率及び安全性が改善され、心拍出量、拍動指数及び運動耐容能が改善され、右心不全のリスクが低減される結果となるはずである。
【００８０】
上記の従来の方法は、ＬＶＡＤ及び右室の設定及び読み出しがＰＨを動的試験によって固定対可逆に分けて精査することなくＰＨの現在のレベルを反映する程度を単に理解しているので、これらの方法は、ＬＶＡＤ植込み後の回復期間中にＬＶＡＤの機能が効率的に作動しなければならない選択範囲を限定する。したがって、本発明のこの態様によって提供されるＬＶＡＤのパラメータのより効果的かつ正確な調整は、改善されたＬＶＡＤ効率、心拍出量、末端臓器灌流、及び運動耐容能をもたらすことができ、このパラダイムで再試験し、ＬＶＡＤのパラメータを定期的に再設定することは、完全回復を早めることができる。
【００８１】
したがって、本発明のこの態様は、吸入用ＮＯを利用してＬＶＡＤの設定を最適化する方法に関する。この態様の様々な実施形態では、本方法は、ＬＶＡＤを有する患者に吸入用ＮＯを投与すること、吸入用ＮＯの投与中、患者の心エコー検査または類似の機能的血行動態または心臓イメージング評価を行うこと、及び心エコー検査の間及び吸入用ＮＯの投与中にＬＶＡＤの１つ以上のパラメータを調整または設定することを含む。１つ以上の実施形態では、ＮＯの投与中にＬＶＡＤのパラメータを調節または設定することは、心拍出量、末端臓器灌流、ＬＶＡＤ効率及び／または運動耐容能を最適化するのに役立つ。
【００８２】
この態様の１つ以上の実施形態では、ＬＶＡＤの１つ以上のパラメータを調整または設定することは、（ｉ）患者の大動脈弁が各心拍とともに開くために必要な最小ポンプ速度に基づいてＬＶＡＤの低ポンプ速度設定を判断すること、または（ｉｉ）患者の心臓の中隔が平らになるポンプ速度などに基づいてＬＶＡＤの高速設定を判断することの１つ以上を含む。
【００８３】
この態様のいくつかの実施形態において、吸入用ＮＯは、少なくとも１０分で５〜８０ｐｐｍの濃度で投与する。例示的な吸入用ＮＯの濃度は、約５ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約１５ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍ、約３０ｐｐｍ、約３５ｐｐｍ、約４０ｐｐｍ、約４５ｐｐｍ、約５０ｐｐｍ、約５５ｐｐｍ、約６０ｐｐｍ、約６５ｐｐｍ、約７０ｐｐｍ、及び約８０ｐｐｍを含む。例示的なＮＯ投与時間は、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分、約１．５時間、約２時間、約２．５時間及び約３時間を含む。
【００８４】
いくつかの実施形態では、ＬＶＡＤの設定は、一連の増分調整にわたって変更される。例えば、ＬＶＡＤのポンプ速度は、２つ以上のステップで上方に調整させてもよい。これらのステップの１つ以上またはすべてを、本明細書に記載の吸入用ＮＯの投与中に行うことができる。
【００８５】
本発明の別の態様は、ＬＶＡＤ植込み後の吸入用ＮＯの長期使用を提供する。この態様の１つ以上の実施形態では、ＡＶＴが、ＬＶＡＤの継続する使用後にＰＨが解決すると有利に予測する場合、及び／または設定値及び読み出し値及び／またはＴＴＥが、吸入用ＮＯの投与下でより有効なＬＶＡＤ機能及び血行動態的状態を示す場合、処置する医師は、回復期の全部または一部について継続的に吸入用ＮＯを患者に投与し続けることを望む可能性がある。様々な実施形態において、好都合なＬＶＡＤ機能及び／または血行動態的状態を維持するために、数日、数週間及び数ヶ月の期間の全部または一部の間、患者に吸入用ＮＯを投与する。吸入用ＮＯがもはや生成されず、血行動態的またはＴＴＥが変化しないように十分な回復が生じた場合、患者が吸入用ＮＯから慎重に離脱できるように、短時間の間、吸入用ＮＯのオンとオフの両方で、上述のように周期的な試験を実施できる。この治療は、心拍出量及び運動耐容能をより迅速に改善し、右心不全のリスクを低減させることが期待される。
【００８６】
この態様の様々な実施形態では、本方法は、ＬＶＡＤを有する患者に吸入用ＮＯを１日に少なくとも１２時間、少なくとも１０日間投与することを含む。吸入用ＮＯは、数日から数ヶ月またはそれ以上の期間投与することができる。例示的な治療時間は、１０日、１５日、２０日、２５日、３０日、３５日、４０日、４５日、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、１．５年、または２年を含む。いくつかの実施形態では、患者に無期限に吸入用ＮＯを投与する。
【００８７】
この態様のいくつかの実施形態において、吸入用ＮＯは、１日に少なくとも１２時間、５〜８０ｐｐｍの濃度で投与される。例示的な吸入用ＮＯの濃度は、約５ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約１５ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍ、約３０ｐｐｍ、約３５ｐｐｍ、約４０ｐｐｍ、約４５ｐｐｍ、約５０ｐｐｍ、約５５ｐｐｍ、約６０ｐｐｍ、約６５ｐｐｍ、約７０ｐｐｍ、及び約８０ｐｐｍを含む。例示的なＮＯ投与時間は、１日に約１２時間、１日に約１４時間、１日に約１６時間、１日に約１８時間、１日に約２０時間、１日に約２２時間、または１日に最長２４時間を含む。
【００８８】
ＬＶＡＤを有する患者には、既存の左室機能不全があるという事実のために、吸入用ＮＯを投与する前にＬＶＡＤが確実に適切に機能するようにすることが重要な場合がある。したがって、いくつかの実施形態では、本方法は、吸入用ＮＯを投与する前にＬＶＡＤが適切に機能していることを確認することをさらに含む。
【００８９】
１つ以上の実施形態において、吸入用ＮＯは、患者が心肺バイパス（ＣＰＢ）から離脱した後に投与される。
【００９０】
ＮＯの一定濃度に対する代替として、ＮＯの用量は、患者の理想体重（ＩＢＷ）に基づいて規定してもよい。例示的なＮＯの用量は、約２５〜約１５０μｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／ｈｒ、例えば約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０または約１５０μｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／ｈｒの範囲であってよい。
【００９１】
１つ以上の実施形態では、本方法は、ＬＶＡＤの１つ以上の出力パラメータ及び／または患者の１つ以上の血行動態パラメータをモニタし、１つ以上の出力パラメータ及び／または１つ以上の血行動態パラメータを所定の範囲と比較し、１つ以上の出力パラメータ及び／または１つ以上の血行動態パラメータが所定の範囲外であるときに、吸入用ＮＯの用量を調整することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、１つ以上の出力パラメータ及び／または１つ以上の血行動態パラメータが所定の範囲外にある場合に警報を発することをさらに含む。吸入用ＮＯの用量は、自動的に（例えば、ＮＯ供給装置またはＮＯ供給装置と通信する制御システムによって）調整するのでも、例えば警報に応答して、医師または他の使用者が手動で調整するのでもよい。
【００９２】
モニタされ得るＬＶＡＤのパラメータの例は、ポンプ速度（例えば、ｒｐｍ）、ポンプ流量（例えばＬ／ｍｉｎ）、ポンプ出力、拍動指数、バッテリレベル、及びＬＶＡＤの状態（例えば、動作可能、警報の有無など）を含むが、それらに限定されない。
【００９３】
いくつかの実施形態では、ＬＶＡＤは、医師によって設定される最小及び／または最大ポンプ速度を有し、個々の患者に特異的であり得る。代替的にまたは追加的に、ＬＶＡＤはまた、ＬＶＡＤの製造者によって設定された最小及び／または最大ポンプ速度を有してもよい。最小及び／または最大ポンプ速度が医師または製造業者によって設定されるかどうかに関わらず、例示的な最小ポンプ速度は、１００ｒｐｍ、２００ｒｐｍ、３００ｒｐｍ、４００ｒｐｍ、５００ｒｐｍ、６０００ｒｐｍ、７００ｒｐｍ、８００ｒｐｍ、９００ｒｐｍ、１，０００ｒｐｍ、１，５００ｒｐｍ、２，０００ｒｐｍ、２，５００ｒｐｍ、３，０００ｒｐｍ、４，０００ｒｐｍ、５，０００ｒｐｍ、６，０００ｒｐｍ、７，０００ｒｐｍ、８，０００ｒｐｍ、９，０００ｒｐｍ、１０，０００ｒｐｍ、１１，０００ｒｐｍ、１２，０００ｒｐｍ、１３，０００ｒｐｍ、１４，０００ｒｐｍ及び１５，０００ｒｐｍを含み、また例示的な最大ポンプ速度は、１，０００ｒｐｍ、１，５００ｒｐｍ、２，０００ｒｐｍ、２，５００ｒｐｍ、３，０００ｒｐｍ、４，０００ｒｐｍ、５，０００ｒｐｍ、６，０００ｒｐｍ、７，０００ｒｐｍ、８，０００ｒｐｍ、９，０００ｒｐｍ、１０，０００ｒｐｍ、１１，０００ｒｐｍ、１２，０００ｒｐｍ、１３，０００ｒｐｍ、１４，０００ｒｐｍ、１５，０００ｒｐｍ、２０，０００ｒｐｍ及び３０，０００ｒｐｍを含む。最小及び最大ポンプ速度は、ＬＶＡＤの設計によって異なっていてよい。
【００９４】
同様に、いくつかの実施形態では、ＬＶＡＤは、医師によって設定され、個々の患者に特異的であり得る最小及び／または最大ポンプ流量を有する。代替的にまたは追加的に、ＬＶＡＤはまた、ＬＶＡＤの製造業者によって設定された最小及び／または最大ポンプ流量を有してもよい。最小及び／または最大ポンプ流量が医師または製造業者によって設定されるかどうかに関わらず、例示的な最小ポンプ速度は、１Ｌ／ｍｉｎ、１．５Ｌ／ｍｉｎ、２Ｌ／ｍｉｎ、２．５Ｌ／ｍｉｎ、３Ｌ／ｍｉｎ、３．５Ｌ／ｍｉｎ、４Ｌ／ｍｉｎ、４．５Ｌ／ｍｉｎ、５Ｌ／ｍｉｎ、６Ｌ／ｍｉｎ、７Ｌ／ｍｉｎ、８Ｌ／ｍｉｎ、９Ｌ／ｍｉｎ及び１０Ｌ／ｍｉｎを含み、例示的な最大ポンプ流量は、３Ｌ／ｍｉｎ、３．５Ｌ／ｍｉｎ、４Ｌ／ｍｉｎ、４．５Ｌ／ｍｉｎ、５Ｌ／ｍｉｎ、６Ｌ／ｍｉｎ、７Ｌ／ｍｉｎ、８Ｌ／ｍｉｎ、９Ｌ／ｍｉｎ、１０Ｌ／ｍｉｎ、１１Ｌ／ｍｉｎ、１２Ｌ／ｍｉｎ、１３Ｌ／ｍｉｎ、１４Ｌ／ｍｉｎ及び１５Ｌ／ｍｉｎを含む。最小及び最大ポンプ流量は、ＬＶＡＤの設計に依拠してもよい。
【００９５】
いくつかの実施形態では、ＬＶＡＤの拍動指数は、最小閾値及び／または最大閾値を有する。上述のように、拍動指数は、最大ポンプ流量から最小ポンプ流量を差し引いたものを平均ポンプ流量で割ったものである。拍動指数は、ＬＶＡＤが心臓にどのくらいのサポートを提供しているかを示すものであり（拍動指数が高いほど、ＬＶＡＤがより多くの支援を提供することを示す）、高い拍動指数が懸念の原因となり得る。したがって、代表的な最大拍動指数は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または２０という値を含む。
【００９６】
いくつかの実施形態では、ＬＶＡＤのバッテリレベルがモニタされる。ＬＶＡＤのバッテリレベルが落ちて一定の閾値を下回ると、低バッテリがＬＶＡＤの将来のまたは切迫したシャットダウンを示す可能性があるので、吸入用ＮＯの用量が低下することがあり、離脱プロトコルが開始でき、及び／または警報が発せられる。最小バッテリレベルの例は、バッテリ残量が３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％、あるいはバッテリ寿命の残りが６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１時間、３０分、２０分、１５分、１０分、５分、４分、３分、２分または１分を含む。
【００９７】
同様に、ＬＶＡＤ機能不全または完全なＬＶＡＤ不全の他のインジケータをモニタしても、吸入用ＮＯの用量を調節してもよく、離脱プロトコルを開始してもよく、及び／または警報を発してもよい。やはり、吸入用ＮＯの用量は、自動的に（例えば、ＮＯ供給装置またはＮＯ供給装置と通信する制御システムによって）調整するのでも、医師または他の使用者が手動で調整するのでもよい。
【００９８】
本発明の別の態様は、ＬＶＡＤを有する患者の左室をモニタする方法に関する。この態様の様々な実施形態では、本方法は、ＬＶＡＤのポンプ速度を低下させるか、ＬＶＡＤをオフにすること、第１の肺血行動態値を得るために患者の１つ以上の肺血行動態パラメータを測定すること、患者に吸入用ＮＯを投与することによって左室を前負荷すること、及び第２の肺血行動態値を得るために、吸入用ＮＯの投与後または投与中に、患者の１つ以上の肺血行動態パラメータを測定することを含む。いくつかの実施形態では、肺血行動態パラメータは、ＬＡＰ、ＰＣＷＰ及びＣＯから選択されるか、右心カテーテル処置、心エコー検査、ＭＲＩまたは他の技術により測定できる左室前負荷の増加を補償するための左室予備力の任意の評価であり得る。
【００９９】
この態様のいくつかの実施形態において、吸入用ＮＯは、少なくとも１０分間、５〜８０ｐｐｍの濃度で投与される。例示的な吸入用ＮＯの濃度は、約５ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約１５ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍ、約３０ｐｐｍ、約３５ｐｐｍ、約４０ｐｐｍ、約４５ｐｐｍ、約５０ｐｐｍ、約５５ｐｐｍ、約６０ｐｐｍ、約６５ｐｐｍ、約７０ｐｐｍ、及び約８０ｐｐｍを含む。例示的なＮＯ投与時間は、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間または約８時間を含む。
【０１００】
１つ以上の実施形態によれば、ＬＡＰ及び／またはＰＣＷＰが第１の肺血行動態値から５ｍｍＨｇ未満の第２の肺血行動態値へ増加することは、左室が改善していることを示す。左室の改善を示す他の例示的な値は、１ｍｍＨｇ、２ｍｍＨｇ、３ｍｍＨｇ、４ｍｍＨｇ、６ｍｍＨｇ、７ｍｍＨｇ、８ｍｍＨｇ、９ｍｍＨｇ、１０ｍｍＨｇ、１１ｍｍＨｇ、１２ｍｍＨｇ、１３ｍｍＨｇ、１４ｍｍＨｇまたは１５ｍｍＨｇ未満のＬＡＰ及び／またはＰＣＷＰの増加を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、患者からＬＶＡＤを外植するなど、左室が改善している場合に治療を変更することをさらに含む。他の治療における変更は、支持投薬を減少させるなど、患者に与えられる支持的薬物療法（例えば、利尿薬及び／または変力薬の薬物療法）を変えることを含むことができる。
【０１０１】
本発明の別の態様は、ＬＶＡＤを有する患者の心臓を運動させる方法に関する。この態様の様々な実施形態では、本方法は、ＬＶＡＤのポンプ速度を低減及び／または調整するか、ＬＶＡＤをオフにすること、吸入用ＮＯを患者に少なくとも５分間投与することにより左室を前負荷すること、吸入用ＮＯ投与を中止すること、及び患者の心臓の左室を運動させるために前負荷することと中止することを繰り返すことを含む。
【０１０２】
この態様のいくつかの実施形態では、吸入用ＮＯを５〜８０ｐｐｍの濃度で少なくとも５分間投与する。例示的な吸入用ＮＯの濃度は、約５ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約１５ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍ、約３０ｐｐｍ、約３５ｐｐｍ、約４０ｐｐｍ、約４５ｐｐｍ、約５０ｐｐｍ、約５５ｐｐｍ、約６０ｐｐｍ、約６５ｐｐｍ、約７０ｐｐｍ、及び約８０ｐｐｍを含む。例示的なＮＯ投与時間は、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間または約８時間を含む。
【０１０３】
左室の前負荷は、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回など、１日に複数回行うことができる。代替的に、前負荷は１日に１回行うことができる。前負荷を１日に複数回実行する場合、前負荷の処置は一緒にクラスタ化してもよく（例えば、数分または数時間間隔をあけて）、１日にわたって広がってもよい。左室の前負荷はまた、週１回、週２日、週３日、週４日、週５日、週６日、または週７日に行うことができる。例示的な実施形態では、左室は、例えば、１週間に２〜４日間１日に２〜５回、または上記の毎日及び毎週の前負荷スケジュールの他の組み合わせなど、１週間に数日、１日に数回前負荷される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、患者の左室の運動の最初のインスタンスまたは最初のいくつかのインスタンスは、医師の直接監督下で実行されるが、患者に関する適切な運動プロトコルが決定されると、運動プロトコルは患者の制御下で行われてもよく、またはＮＯ供給装置及び／または制御システムによって自動化されてもよい。
【０１０５】
本発明の別の態様は、ＬＶＡＤ使用中の有害事象のリスクを低減する方法に関する。特に、吸入用ＮＯは、機能するＬＶＡＤを伴うＬＶＡＤレシピエントの心臓血管機能を改善し、連続流または半拍動ＬＶＡＤ（例えば、血栓症、胃腸の出血）に関連する有害事象のリスクを低減し、心臓血管系をより適合させることによって植込まれた心臓の機能を改善することができると考えられている。
【０１０６】
連続流ＬＶＡＤの特定の欠点は、これらの装置によって生じた末梢灌流の脈動性の減少が、拍動流ＬＶＡＤ装置及び／または拍動指数で測定された良好に機能するヒト心臓由来の正常循環と比較して、脈圧及び／または大動脈弁の開く頻度が、末梢血管コンプライアンスの減少、胃腸の出血、動静脈奇形、溶血、ポンプ血栓症、大動脈機能不全及び左室機能の回復率の低下を含む多くの有害事象に関与しているという点である。これらの有害事象はまた、半拍動性ＬＶＡＤと関連している可能性がある。
【０１０７】
上腕動脈の血流依存性血管拡張反応（ＦＭＤ）及び反応性充血指数（ＲＨＩ）を含む、血流の虚血後の自己調節を評価するいくつかの敏感な技術によって、連続流ＬＶＡＤ支持後の迷走性微小血管機能のエビデンスが実証されており、両方とも、局所的に放出されるＮＯによって主に媒介されることが示されている。
【０１０８】
いずれかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、ＬＶＡＤが生じさせた脈動の低下は、拍動流が、血管系におけるＮＯ生物学の自己調節に強く関与する微小血管内皮細胞のレベルにおける微小血管指向性剪断応力の重要な発生源であると考えられるため、ＮＯ媒介血管自己調節機能の障害に関連すると考えられている。したがって、連続流ＬＶＡＤ及びそれらの減少した拍動性に関連する有害事象の少なくとも一部は、ＮＯ媒介自己調節性血管機能の障害に二次的であり得ると考えられる。
【０１０９】
剪断応力、ひいては拍動は、推定上部分的にＮＯの調節を介して、心拍出量の変化に対して臓器の灌流を適合させる重要な要因である。萎縮ＮＯ媒介自己調節性血管機能は、末梢血管だけでなく、経皮的冠動脈介入後のより高い比率のステント内血栓症との関連を含む冠動脈血管にも反映される。ＮＯ媒介性の冠状動脈血管自己調節の障害が、継続ＬＶＡＤ支援の間のＬＶ回復の低下に寄与する潜在的なメカニズムを提供し得ると考えられている。ＮＯは、血管トーンの自己調節を媒介するだけでなく、血小板の活性化及び接着を調節して、乱れたＮＯ制御が連続流ＬＶＡＤ支援に関連する血栓増加に寄与できるようにする。ＮＯ媒介性血管機能不全の属性は、一般集団における心血管系の有害な転帰の重大な全体的なリスク因子であると考えられる。実際に、一部の著者は、内皮の拡張の障害が、冠状動脈疾患や末梢動脈疾患などの心血管疾患の最終的な原因であることを示唆している。ＮＯが血管の健康に与えるこれらの広範な影響は、広範囲の調節タンパク質のニトロシル化の制御を介して酸化ストレスを調節することによって、大部分が媒介されていると考えられている。
【０１１０】
したがって、吸入用ＮＯは、２つの関連した、潜在的に相補的な、または相乗的なメカニズムを介して、長期連続流ＬＶＡＤ支持の患者において、内皮機能及び血管の健康を、したがって重要な臨床転帰を改善することができる。第１に、上述したように、吸入用ＮＯは、肺血管を拡張することにより、左室前負荷を増加させ、左室充満を改善し、それにより、大動脈弁の開閉の頻度を増加させ、したがって任意の所定のＬＶＡＤ速度設定に対する脈動を増加させる。この効果は、休息または睡眠の期間中、またはＬＶＡＤ装置の特性及び設定に依存して、運動などの心拍出量の需要の増加の期間中により顕著であり得る。
【０１１１】
第２に、吸入用ＮＯは、末梢及び冠動脈の循環を通してＮＯバイオアベイラビリティを改善することによって、循環拍動性の影響とは無関係にＮＯ媒介血管自己調節機能及び健康を改善する可能性も有する。ＮＯは、ＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）によって、またはＮＯへの亜硝酸塩または他の化合物の分解によって生成することができる。ＮＯを短時間（例えば２時間）でも吸入すると、亜硝酸塩（ＮＯ２−）、硝酸塩（ＮＯ３−）及びＳ−ニトロソヘモグロビンを含む微小循環内でＮＯを再生する可能性のある様々な分子の循環レベルが上昇する。これら及び他のＮＯ誘導分子は、吸入用ＮＯの有益な、いわゆる「遠位作用」において誘発されている。例えば、無機亜硝酸塩は、好気性条件下（肺など）でＮＯの酸化によって生成される内因性物質であるが、逆に、虚血している組織に見出し得るような酸性の条件では、ＮＯ２−は化学的及び酵素的にＮＯに還元して戻ることができ、虚血再灌流傷害の改善を含む局所的な虚血の結果の一部を緩和する好都合な効果を有する。したがって、吸入用ＮＯは、長期連続流動ＬＶＡＤのサポートに伴う内皮機能不全の設定におけるＮＯ媒介生化学的作用の複雑なカスケードを通して、心筋を含む、末梢血管系及びそれが供給する組織の組織完全性及び自己調節を改善及び／または維持することが期待される。
【０１１２】
したがって、本発明の実施形態は、（１）肺脈管構造に対するＮＯの直接的な血行動態的作用を介して拍動性を改善し、それによって左室充填、大動脈弁の開閉を促進し、それによって拍動性流を最大限にすること、及び／または（２）ＮＯ２−、ＮＯ３−、ニトロソヘモグロビン、及びＮＯを吸入した結果肺に形成され、末梢組織に循環によって輸送され、そこでＮＯが内皮機能不全をさらに減少させるように改質することができる他のものなどのＮＯ代謝物の形態で、ＮＯ前駆体を供給することにより末梢ＮＯバイオアベイラビリティを増加させることを予想する用量及び期間で、ＮＯの吸入による投与を提供する。
【０１１３】
この態様の様々な実施形態では、本方法は、吸入用ＮＯをＬＶＡＤを有する患者に少なくとも１日１２時間、少なくとも１０日間投与することを含む。吸入用ＮＯは、数日から数ヶ月またはそれより長い期間投与することができる。例示的な治療時間は、１０日、１５日、２０日、２５日、３０日、３５日、４０日、４５日、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、１．５年、または２年を含む。いくつかの実施形態では、患者に無期限に吸入用ＮＯを投与する。
【０１１４】
この態様のいくつかの実施形態において、吸入用ＮＯは、１日に少なくとも１２時間、５〜８０ｐｐｍの濃度で投与される。例示的な吸入用ＮＯの濃度は、約５ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約１５ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍ、約３０ｐｐｍ、約３５ｐｐｍ、約４０ｐｐｍ、約４５ｐｐｍ、約５０ｐｐｍ、約５５ｐｐｍ、約６０ｐｐｍ、約６５ｐｐｍ、約７０ｐｐｍ、及び約８０ｐｐｍを含む。例示的なＮＯ投与時間は、１日に約１２時間、１日に約１４時間、１日に約１６時間、１日に約１８時間、１日に約２０時間、１日に約２２時間、または１日に２４時間までを含む。
【０１１５】
ＬＶＡＤを有する患者は、既存の左室機能不全があるという事実のために、吸入用ＮＯを投与する前にＬＶＡＤが適切に機能していることを保証することが重要であり得る。したがって、いくつかの実施形態では、本方法は、吸入用ＮＯを投与する前にＬＶＡＤが適切に機能していることを確認することをさらに含む。
【０１１６】
１つ以上の実施形態において、吸入用ＮＯは、患者を心肺バイパス（ＣＰＢ）から離脱させた後に投与する。
【０１１７】
ＮＯの一定濃度への代替として、ＮＯの用量は、患者の理想体重（ＩＢＷ）に基づいて規定してもよい。例示的なＮＯの用量は、約２５〜約１５０μｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／ｈｒの範囲、例えば約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０または約１５０μｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／ｈｒであってよい。
【０１１８】
１つ以上の実施形態では、本方法は、ＬＶＡＤの１つ以上の出力パラメータ及び／または患者の１つ以上の血行動態パラメータをモニタし、１つ以上の出力パラメータ及び／または１つ以上の血行動態パラメータを所定の範囲と比較し、１つ以上の出力パラメータ及び／または１つ以上の血行動態パラメータが所定の範囲外であるときに、吸入用ＮＯの用量を調整することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、１つ以上の出力パラメータ及び／または１つ以上の血行動態パラメータが所定の範囲外にある場合に警報を発することをさらに含む。吸入用ＮＯの用量は、自動的に（例えば、ＮＯ供給装置、またはＮＯ供給装置と通信する制御システムによって）調整されても、警報に応答するなど、医師または他の使用者が手動で調整するのでもよい。
【０１１９】
モニタされ得るＬＶＡＤのパラメータの例は、ポンプ速度（例えば、ｒｐｍ）、ポンプ流量（例えばＬ／ｍｉｎ）、ポンプ出力、拍動指数、バッテリレベル、及びＬＶＡＤの状態（例えば、動作、警告の有無など）を含むことができるが、これらに限定されない。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ＬＶＡＤは、医師によって設定される最小及び／または最大ポンプ速度を有し、個々の患者に特異的であり得る。代替的にまたは追加的に、ＬＶＡＤはまた、ＬＶＡＤの製造者によって設定された最小及び／または最大ポンプ速度を有してもよい。最小及び／または最大ポンプ速度が医師または製造業者によって設定されるかどうかに関わらず、例示的な最小ポンプ速度は、１００ｒｐｍ、２００ｒｐｍ、３００ｒｐｍ、４００ｒｐｍ、５００ｒｐｍ、６０００ｒｐｍ、７００ｒｐｍ、８００ｒｐｍ、９００ｒｐｍ、１，０００ｒｐｍ、１，５００ｒｐｍ、２，０００ｒｐｍ、２，５００ｒｐｍ、３，０００ｒｐｍ、４，０００ｒｐｍ、５，０００ｒｐｍ、６，０００ｒｐｍ、７，０００ｒｐｍ、８，０００ｒｐｍ、９，０００ｒｐｍ、１０，０００ｒｐｍ、１１，０００ｒｐｍ、１２，０００ｒｐｍ、１３，０００ｒｐｍ、１４，０００ｒｐｍ及び１５，０００ｒｐｍを含み、例示的な最大ポンプ速度は、１，０００ｒｐｍ、１，５００ｒｐｍ、２，０００ｒｐｍ、２，５００ｒｐｍ、３，０００ｒｐｍ、４，０００ｒｐｍ、５，０００ｒｐｍ、６，０００ｒｐｍ、７，０００ｒｐｍ、８，０００ｒｐｍ、９，０００ｒｐｍ、１０，０００ｒｐｍ、１１，０００ｒｐｍ、１２，０００ｒｐｍ、１３，０００ｒｐｍ、１４，０００ｒｐｍ、１５，０００ｒｐｍ、２０，０００ｒｐｍ及び３０，０００ｒｐｍを含む。最小及び最大ポンプ速度は、ＬＶＡＤの設計に依拠していてよい。
【０１２１】
同様に、いくつかの実施形態では、ＬＶＡＤは、医師によって設定される最小及び／または最大ポンプ流量を有し、個々の患者に特異的であり得る。代替的にまたは追加的に、ＬＶＡＤはまた、ＬＶＡＤの製造業者によって設定された最小及び／または最大ポンプ流量を有してもよい。最小及び／または最大ポンプ流量が医師または製造業者によって設定されるかどうかに関わらず、例示的な最小ポンプ速度は、１Ｌ／ｍｉｎ、１．５Ｌ／ｍｉｎ、２Ｌ／ｍｉｎ、２．５Ｌ／ｍｉｎ、３Ｌ／ｍｉｎ、３．５Ｌ／ｍｉｎ、４Ｌ／ｍｉｎ、４．５Ｌ／ｍｉｎ、５Ｌ／ｍｉｎ、６Ｌ／ｍｉｎ、７Ｌ／ｍｉｎ、８Ｌ／ｍｉｎ、９Ｌ／ｍｉｎ及び１０Ｌ／ｍｉｎを含み、例示的な最大ポンプ速度は、３Ｌ／ｍｉｎ、３．５Ｌ／ｍｉｎ、４Ｌ／ｍｉｎ、４．５Ｌ／ｍｉｎ、５Ｌ／ｍｉｎ、６Ｌ／ｍｉｎ、７Ｌ／ｍｉｎ、８Ｌ／ｍｉｎ、９Ｌ／ｍｉｎ、１０Ｌ／ｍｉｎ、１１Ｌ／ｍｉｎ、１２Ｌ／ｍｉｎ、１３Ｌ／ｍｉｎ、１４Ｌ／ｍｉｎ及び１５Ｌ／ｍｉｎを含む。最小及び最大ポンプ流量は、ＬＶＡＤの設計に依拠してもよい。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、ＬＶＡＤの拍動指数は、最小及び／または最大の閾値を有する。上述のように、拍動指数は、最大ポンプ流量から最小ポンプ流量を差し引いたものを平均ポンプ流量で割ったものである。拍動指数は、ＬＶＡＤが心臓にどのくらいのサポートを提供しているかを示すものであり（拍動指数が高いほど、ＬＶＡＤがより多くの支援を提供することを示す）、高い拍動指数が懸念の原因となり得る。したがって、例示的な最大拍動指数は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または２０という値を含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、ＬＶＡＤのバッテリレベルがモニタされる。ＬＶＡＤのバッテリレベルが一定の閾値を下回ると、低バッテリがＬＶＡＤの将来または切迫したシャットダウンを示す可能性があるので、吸入用ＮＯの用量が低下し、離脱プロトコルが開始でき、及び／または警報が発せられる。最小バッテリレベルの例は、バッテリ残量が３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％を含むか、バッテリ寿命の残りが６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１時間、３０分、２０分、１５分、１０分、５分、４分、３分、２分または１分を含む。
【０１２４】
同様に、ＬＶＡＤ機能不全または完全なＬＶＡＤ不全の他のインジケータをモニタでき、吸入用ＮＯの用量を調節でき、離脱プロトコルを開始でき、及び／または警報を発することができる。やはり、吸入用ＮＯの用量は、自動的に（例えば、ＮＯ供給装置またはＮＯ供給装置と通信する制御システムによって）調整するのでも、医師または他の使用者が手動で調整するのでもよい。
【０１２５】
本発明の別の態様は、連続流または半拍動ＬＶＡＤの吸入用ＮＯの用量を最適化して、ＬＶＡＤ使用中の有害事象のリスクを低減し、及び／または内皮機能を最適化する方法を提供する。
【０１２６】
この態様のいくつかの実施形態では、投与は、従来の手段及び／または上述の追加の手段によって連続流ＬＶＡＤの設定を最初に最適化することによって最適化する。次に、ＦＭＤ及び／またはＲＨＩなどの内皮機能を測定することができる。この調整は、連続流ＬＶＡＤ使用の調節へのパルス変調の導入、及び／または吸入用ＮＯと協調して使用できる拡張外部カウンター脈動療法（ＥＥＣＰ療法）の利用を含み得る。吸入用ＮＯは、様々な期間、１以上の投与で開始され、その後、同じ技術を用いて内皮機能を再測定する。吸入用ＮＯの投与は、内皮機能の改善を最大限にするための最適な投与パラダイムを同定するために、様々な段階的な様式で修正される。さらに、種々のＮＯ関連分子及び内皮機能の他のバイオマーカを血液または血漿中で測定し、ＲＨＩ及び／またはＦＭＤ測定値と相関させて、進行中の用量調節を容易にする内皮機能の最適なモニタリングを提供する。このような相関は、長期連続流ＬＶＡＤサポートの患者における内皮機能を最大化するための吸入用ＮＯ投与を最適化及び／または個別化する目的で、吸入用ＮＯの投与の最も理想的な管理を確実にするために測定する最適なパラメータを検出及び／または判断し得る。
【０１２７】
この態様のいくつかの実施形態において、吸入用ＮＯは、５〜８０ｐｐｍの初期濃度で投与される。例示的な初期吸入用ＮＯの濃度は、約５ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約１５ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍ、約３０ｐｐｍ、約３５ｐｐｍ、約４０ｐｐｍ、約４５ｐｐｍ、約５０ｐｐｍ、約５５ｐｐｍ、約６０ｐｐｍ、約６５ｐｐｍ、約７０ｐｐｍ、及び約８０ｐｐｍを含む。
【０１２８】
一定濃度のＮＯの代わりに、ＮＯの用量は、患者の理想体重（ＩＢＷ）に基づいて規定してもよい。例示的な初期の吸入用ＮＯの用量は、約２５〜約１５０μｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／ｈｒの範囲内、例えば約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０または約１５０μｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／ｈｒであってよい。
【０１２９】
吸入用ＮＯの用量を最適化するための例示的な増分は、０．１ｐｐｍ、０．２ｐｐｍ、０．５ｐｐｍ、１ｐｐｍ、２ｐｐｍ、３ｐｐｍ、４ｐｐｍ、５ｐｐｍ、６ｐｐｍ、７ｐｐｍ、８ｐｐｍ、９ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、１５ｐｐｍ及び２０ｐｐｍ、または０．１、０．２、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０または５０μｇＮＯ／ｋｇ  ＩＢＷ／ｈｒの差でＮＯの濃度を調整することを含む。
【０１３０】
一旦吸入用ＮＯの用量を最適化すれば、上記のような長期のＬＶＡＤ使用中にＮＯを投与し続けてもよい。
【０１３１】
制御システム
上述の方法は、ハードウェアとソフトウェアの組み合わせを利用する１つ以上のデバイスまたはシステムで実行することができる。本明細書で説明される制御システムは、ＬＶＡＤ及びＮＯ供給装置と通信するスタンドアロンまたはディスクリートのハードウェア及びソフトウェアベースのデバイスであってもよく、制御システムは、既存のＬＶＡＤハードウェアに常駐する、主にソフトウェアのみの実装であってもよく、または制御システムは、既存のＮＯ供給装置のハードウェアに常駐する、主にソフトウェアのみの実装であってもよいことが理解される。
【０１３２】
種々の実施形態において、制御システムは、ＮＯ供給装置、ＬＶＡＤ及び制御システムの間で情報及び／またはデータを送信及び／または通信するための適切な構成要素を含む。制御システムとの間の通信は、通信経路にわたるものであってもよく、その場合通信経路は有線でも無線でもよく、適切なハードウェア、ファームウェア、及び／またはソフトウェアが、構成要素を相互接続し、及び／または通信経路（複数可）を介して電気通信を提供するように構成してもよい。例えば、通信経路は、あるトランシーバから別のトランシーバへ、または送信器から受信器への無線光学視線信号（例えば、赤外線信号）であってもよい。
【０１３３】
制御システムのハードウェアアーキテクチャ
一体化技術（スタンドアロンまたはＬＶＡＤまたはＮＯ供給装置に一体化されている）に関係なく、制御システムは、図４に示すような特定のハードウェア要素を含むことができる。図４の構成１は、制御システムのハードウェア要素の例示的なセットが含まれている。これらの要素は、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）または他のデジタル論理処理装置を使用して実行することができる処理コアを含むことができる。制御システムはまた、揮発性及び／または不揮発性メモリを含むことができ、揮発性メモリが効率的なデータ処理を可能にし、後者は常駐して臨床シナリオまたはアルゴリズム（コード）の本発明へのプログラミングを可能にすることができる。また、刻時（オシレータ）と安全性のウォッチドッグのプロセッササポート機能も常駐している。先に述べたように、ＬＶＡＤとＮＯの両方の配送装置、またはＬＶＡＤまたはＮＯの装置のハードウェアに本発明が実装されている場合は、単に他のシステムと双方向データ通信が提供される。電子機器に電力を供給するためにバッテリまたは壁の電源が提供され、このバッテリまたは壁の電力は、ＬＶＡＤまたは一酸化窒素の供給装置と共有することができる。
【０１３４】
また、図４の構成２は、制御システム用の例示的なハードウェア要素のセットを提供し、それは構成１よりも広範な構成である。構成２はまた、医師が患者データを遠隔で見たり、遠隔でＬＶＡＤまたはＮＯ供給装置を調整したりすることができるように、データをインターネットまたはクラウドで交換する。また、本発明の実施形態に固有の分析及び／または治療プロトコルの最適化は、患者の状態を追跡または治療レジメンを調整するために、遠隔から（例えば、クラウドまたはインターネットベースのアプリケーションの形態で、または医師のラップトップ、タブレット、スマートフォン、または他のデバイスに常駐するプログラムとして）医師に提供できることが理解される。構成２はまた、患者（または介護者）との双方向の情報交換のためのユーザインターフェースを含むことができる。
【０１３５】
制御システムがＮＯ供給装置またはＬＶＡＤに一体化して実装されている場合、上述したハードウェア要素のすべてではないにしても多くが、すでにＮＯ供給装置またはＬＶＡＤに常駐していてもよい。
【０１３６】
制御システムの入出力（ＩＯ）ハードウェア
制御システムがスタンドアロンであるかＬＶＡＤまたはＮＯ供給装置に常駐しているかにかかわらず、処理タスクの多くは影響を受けず、したがって等価であり得る。しかし、入出力のルーチンやハードウェアレベルのコード相互作用依存タスク（例えば、メモリのアドレス指定）などの特定のタスクは、制御システムがスタンドアロンであるか、ＬＶＡＤまたはＮＯ供給装置に常駐しているかによって、異なる場合がある。
【０１３７】
Ｉ／Ｏハードウェアは、ＬＶＡＤ及びＮＯデバイス常駐設計の場合は少なくとも１つの双方向データポートを、スタンドアロン実装の場合は少なくとも２つの双方向データポートを含むことができる。この双方向データポートは光絶縁シリアルポートであることが好ましいことが理解される。しかし、パラレルポート、ＬＡＮ、ＵＳＢなどの他の双方向データ通信方式も可能である。このような双方向通信方式は当技術分野で十分に説明されている。さらに、双方向通信は、赤外線（ＩＲ）のような光学的手段、またはＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）などの無線周波数（ＲＦ）手段などの無線技術を介して実施することが可能である。通信技術に関わらず、双方向データ転送は、タイムリーに行われることが好ましい。
【０１３８】
制御システムのユーザインターフェースハードウェア
ＮＯ供給装置に常駐しているか、ＬＶＡＤに常駐している制御システムの場合、ユーザインターフェースは、これらの装置の既存の、ただし拡張されたユーザインターフェースに統合することができる。例えば、制御システムがＮＯ供給装置に実装される場合、制御システムは、そのようなＮＯ供給装置に現在存在しない追加の設定、アラーム及びモードを必要とすることがあり、したがって、ＮＯ供給装置のユーザインターフェースは、そのような相互作用を組み込むために拡張し得る。さらに、ＬＶＡＤシステムに常駐する制御システムの場合、ＬＶＡＤシステムのユーザインターフェースは、新しいモード、アラーム及び設定と一致する機能を拡張するように変更することができる。さらに、多くのＬＶＡＤシステムは、患者に装着された装置のデータ表示を提供し、また補助的なシステムモニタに臨床医が仲介する設定を提供する。このような補助的なシステムモニタユーザインターフェースの機能は、制御システムを収容するように拡張することができることが理解される。
【０１３９】
最後に、スタンドアロン装置に実装された制御システムのいくつかの実施形態では、ユーザインターフェースは、少なくとも２つの構成のうちの１つを有することができる。第１の構成は、臨床医がシステムをセットアップするために使用し、次いでシステムのセットアップ及び開始後にシステムから取り外す補助的なシステムモニタを含むことができる。このような戦略は、図４の構成１と一致する。あるいは、ユーザインターフェースは、制御システムに統合され、好ましくはグラフィックディスプレイを備えたモジュールの形態で使用者が着用してもよい。このような戦略は、図４の構成２のより精工なアーキテクチャと一致する。
【０１４０】
制御システムリモート接続ハードウェア
図４に示すように、リモート接続機能の形で制御システムに追加の機能を加えることができる。このような戦略を実施するためのハードウェアは、インターネットへのリンクのあるコンピュータ、または遠隔での情報交換が可能なトランシーバへの有線または無線リンクからなることができ、トランシーバは、ＧＳＭ（登録商標）や、インターネットまたはクラウドインフラストラクチャに結びつけることができる他の遠隔無線技術などがある。この遠隔での情報交換は、安全な／暗号化されたデータリンクを使用して実施できることがさらに理解される。当業者には他の類似した技術が公知であり、例えば、インテルのＩｎｔｅｒｎｅｔ  ｏｆ  Ｔｈｉｎｇｓ（ＩｏＴ）アーキテクチャ及び同様の新興のアーキテクチャに基づくものなど、現在の双方向のインターネット／クラウドベースの安全なデータ交換スキームが含まれる。リモート接続機能は、インターネットまたはクラウドから情報を受信し、多くの目的、例えば設定の調整のため、その情報を表示し、制御システムとの双方向通信を可能にするコンピュータ、携帯電話、スマートフォン、タブレット、または他のデバイスにプログラムされたリモートアプリケーションを含むことができる。
【０１４１】
制御システムソフトウェアアーキテクチャ
制御システムは、常駐のＮＯ供給装置及び／またはＬＶＡＤコントローラの機能を介して、マスタとしてそれ自体をアサートするソフトウェアコンポーネントを含むことができる。このソフトウェアコンポーネントは、ＮＯ供給装置及びＬＶＡＤを、上記の臨床シナリオと一致する、及び／または以下で特定する使用者指定のコントローラ機能と一貫する統合された方法で制御する役割を担うことができる。
【０１４２】
マスタスレーブ構成
本発明がＮＯ供給装置またはＬＶＡＤに常駐するか、スタンドアロンであるかどうかにかかわらず、制御システムはマスタ／スレーブ構成でＮＯ供給装置及びＬＶＡＤとともに動作することができる。具体的には、制御システムは、制御システムがＬＶＡＤ及びＮＯ供給装置の制御を制御する動作モードに従事するときに、マスタの役割をアサートすることができる。これは、マスタ／スレーブ構成を無効にすることなく、ＬＶＡＤまたはＮＯ供給装置の設定を調整するオプションを削除することを含み得る。このようなマスタ／スレーブ構成は、２つまたは３つさえものユーザインターフェースに対する調整から生じる潜在的な制御のあいまいさを取り除くことができる。このようなマスタ／スレーブ構成は、マスタ／スレーブ構成を可能にするＬＶＡＤまたはＮＯ供給装置に追加のコードを組み込むことによって可能にすることができ、またはマスタ／スレーブ構成は、制御システムが、ＬＶＡＤまたはＮＯ供給装置に対してなされる任意の設定の変更を即座に無効にすることを可能にすることによって、実装し得る。最後に、マスタ／スレーブ構成は、制御システムのユーザインターフェース画面を介して、またはクラウド／インターネットベースのアプリケーションを介して、またはタブレット、スマートフォン、ラップトップまたは他のデバイスの常駐アプリケーションを介して遠隔から、臨床医によって設定及び上書きされ得る。
【０１４３】
入出力パラメータ
制御システムは、ＬＶＡＤ及び／またはＮＯ供給装置からの特定の入力パラメータを利用することができ、制御システムは、ＬＶＡＤ及びＮＯ供給装置の機能の態様の制御を命令するような様式で実施されるソフトウェアの機能性を含むことができる。さらに、制御システムからの１組の出力パラメータを使用して、ＬＶＡＤ及びＮＯ供給装置に特定のタスクを実行するよう命令することができる。
【０１４４】
入力パラメータと出力パラメータの例示的なセットを図５に示している。例えば、ＮＯ供給装置からの入力パラメータは、患者の呼吸数、現在のＮＯ供給速度（例えば、ｐｐｍ、ｍｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／ｈｒなど）、及び／またはＮＯ供給装置の有害事象の状態を含むことができるが、それらに限定されない。ＬＶＡＤからの例示的な入力パラメータは、ポンプ出力、患者の心拍数、ポンプを通る血流、拍動指数、ＬＶＡＤポンプ速度、及び／またはＬＶＡＤの有害事象の状態を含むが、これらに限定されない。制御システムからＮＯ供給装置への例示的な出力パラメータは、ＮＯ供給速度のリセット／調整を含むが、これらに限定されない。制御システムからＬＶＡＤへの例示的な出力パラメータは、ＬＶＡＤポンプ速度のリセット／調整を含むが、これらに限定されない。他の関連する入出力パラメータも使用することができる。
【０１４５】
上述のように、ＬＶＡＤ及びＮＯ供給装置の動作を調整する制御システムは、本明細書に記載される指示または方法のいずれかにおいて使用できる。この態様の様々な実施形態では、システムは、ＮＯ供給装置及び／またはＬＶＡＤと通信する制御システムを備え、制御システムは、ＮＯ供給装置の１つ以上のパラメータ及び／またはＬＶＡＤの１つ以上のパラメータをモニタする。ＮＯ供給装置及び／またはＬＶＡＤ及び／または患者の１つ以上のパラメータが所定の範囲外である場合、制御システムは、ＬＶＡＤポンプ設定、吸入用ＮＯの用量を調整し、離脱プロトコルを開始し、及び／または、警報を発することができる。システムはまた、ＮＯ供給装置及び／またはＬＶＡＤ自体を含み得る。
【０１４６】
１つ以上の実施形態では、制御システムは、ＮＯの投与を中止するＮＯ供給装置の故障がある場合に、ＬＶＡＤのポンプ速度を低下させる。ＮＯ供給装置の故障は、比較的軽微な場合も、重大な場合もある。制御システムはまた、ＬＶＡＤの故障がある場合、及び／またはＮＯ供給装置が遮断される場合、またはＮＯ供給装置の故障がある場合に、ＮＯ供給装置用の離脱の処置を開始することができる。制御システムはまた、モニタされたパラメータのいずれかが関連範囲外である場合、及び／またはＬＶＡＤ及び／またはＮＯ供給装置の故障がある場合に、吸入用ＮＯの用量を調整し、及び／または警報を発することができる。
【０１４７】
制御システムは、制御システムの「ルールセット」が臨床医によって入力され、一度デバイスが臨床医によって開始されると、ＬＶＡＤ及び／またはＮＯ供給装置の機能の自律的制御を提供することができる。ルールセットは、初期ＬＶＡＤ及びＮＯシステム設定、入力対出力パラメータの関係、アラームの設定、通信構成などからなる場合がある。ルールセットは対話的に入力することができる（例えば、ポンプ速度は患者の評価中に調整することができる）か、患者が装置（複数可）を使用する前に、ルールセットを先制的に入力することができることが理解される。臨床医が必要なシステム性能のすべての側面を入力できるようにする、メニュー駆動のソフトウェアプログラムによって、ルールセットにアクセスすることができる。臨床医が入力するルールのいくつかは、静的に設定、すなわち、一旦設定したら設定が変化しないようにしてもよい。いくつかの実施形態では、ポンプ速度の高いアラームが静的なルールの例である。ルールは、経時的な変数の入力対出力の関係を定めることができる。例えば、ポンプ速度が経時的に減少するように命令してもよく、または、さらに、ルールセットによって、制御装置が、所定の閾値内のパラメータの変異を制御したり、入出力パラメータの関係を動的に制御することができる線形または非線形の制御技術を介してパラメータの変異を制御したりすることができるようにし得る。
【０１４８】
メニュー駆動型制御モード
１つ以上の実施形態では、制御システムのユーザインターフェースにより、ＮＯ供給装置及び／またはＬＶＡＤの操作が患者または臨床医の臨床的必要と一致するように制御されるいくつかのメニュー駆動の制御方式を選択することが可能になる。このようなメインのユーザインターフェースメニューの例を図６〜図８に示す。例えば、図６は、使用者が上記の指示または方法のいずれかであり得る「モード」または制御方式を選択できるようにするメニューを示している。いくつかの実施形態では、ある特定のモードがイネーブルされると、他のモードはディスエーブルされる。すなわち、モードは使用者が排他的にアクセス可能である。また、メニューは、他の使用者設定可能パラメータも含むことができ、例えば、治療開始や離脱パラメータについての、またはアクティブモードがディスエーブルになっている場合についての、アラームの限界、ＮＯ供給装置及びＬＶＡＤシステムの構成の設定がある（例えば、モードがディスエーブルになっているとき、構成の設定はデフォルトの設定として使用される）。図７は、例示的なアラーム設定メニューを示し、図８は、ＮＯ供給装置及び／またはＬＶＡＤシステムの構成の設定を設定するための例示的なメニューを示している。これらのメニューは、アラーム及び／または構成の設定を設定するためのサブメニューを含み得る。いくつかの実施形態では、アラーム、ＮＯ供給装置の設定、及び／またはＬＶＡＤの設定は、モード選択に基づいてディスエーブルにされたいくつかのオプションを有することができる。さらに、これらの構成のサブメニューの設定により、いずれのモード選択オプションもアクティブでないときに戻るデフォルトの設定をロックできるようにし得る。
【０１４９】
例示的なモードを以下にさらに詳細に説明する。これらの例示的なモードは、制限することを意図したものではなく、またこれらのモードまたは追加のモード全体に満たないモードを、制御システムのメニュー駆動型ユーザインターフェースに提示してもよい。
【０１５０】
モード１：ＰＨ解決の可能性（及び心臓移植の実現可能性）
モード１のサブメニューは、患者がＬＶＡＤの継続する使用後に肺高血圧を解決するかどうかを判断する目的で、吸入用ＮＯ投与に対する患者の血行動態的応答を判断することを目的とする設定及び操作の流れを含むことができる。いくつかの実施形態では、このモードを使用して、患者の心臓移植の実現可能性を評価することもできる。モードは、ＮＯ供給設定の変更の前及び／または後に、密な血行動態の値を使用者が入力できるようにし得る。結果は臨床的意見の対象とすることができ、またはその結果を、得られた臨床研究データ、及びソフトウェアによって提供される患者の転帰の予測と比較することができる。図９は、このモードに関するサブメニューのプログラムの流れの一実施形態を示す。
【０１５１】
モード２：ＬＶＡＤの設定の最適化
モード２は、吸入用ＮＯの供給と並行してＬＶＡＤポンプ速度の操作の上限及び下限を判断する方法を含むことができる。図１０は、このモードに関するサブメニューのプログラムの流れの一実施形態を示している。このモードでは、心拍出量を最適化できるように、ＮＯの投与中にポンプ速度（または場合によっては他のＬＶＡＤのパラメータ）を調整する。具体的には、このモードで心エコー検査を利用して、大動脈弁が各心拍とともに開くのに必要な最小ポンプ速度に対応する低ポンプ速度設定を判断したり、心臓の中隔が平らになる高いポンプ速度を判断したりする。このモードでは、使用者は、ソフトウェアで初期の一酸化窒素の設定とその後のポンプ速度の調整を行うように促される。このソフトウェアは最終的に、使用するための目標ポンプ速度を記録する。
【０１５２】
モード３：ＬＶＡＤ使用時の右室機能最適化
モード３は、ＮＯの用量とＬＶＡＤの設定双方の設定調整をすることによって、ＬＶＡＤ使用中の一酸化窒素の同時供給に基づいたＬＶＡＤ使用中の右室不全のリスクを低減する方法を提供することができる。図１１は、このモードに関するサブメニューのプログラムの流れの一実施形態を示す。これらの設定は、（図１１の流れ図の第１の部分に示されているように）手動で調整することができるか、使用者規定の制御システム及び使用者規定の伝達関数及び動的性能特性によって調整することができる（図１１の流れ図の後ろ側の部分を参照）。患者のモニタリングは、血行動態的評価を含む任意の数の臨床技術によって行うことができる。最後に、測定されたＬＶＡＤ及びＮＯ供給装置パラメータのアラーム制限を設定することができる。
【０１５３】
モード４：左室機能評価
モード４は、ＬＶＡＤポンプの設定の低下または完全な停止のいずれかに続く左室機能の状態を評価するために使用できる。図１２は、このモードに関するサブメニューのプログラムの流れの一実施形態を示す。心室機能は、ＬＡＰ、ＰＣＷＰまたはＣＯなどの、測定された血行動態パラメータによって評価することができる。最後に、ポンプ前後の速度調整血行動態パラメータの変化は、スマートアルゴリズムによって随意に評価することができ（図１２の最後から２番目のボックスを参照）、それは左室の状態に関するこれらの血行動態的変化に基づく臨床フィードバックを提供する。
【０１５４】
モード５：心臓運動施設
モード５は、心臓を運動させるために利用できる。それは、最初にＬＶＡＤポンプの速度を低下させるか停止させ、次にＮＯの短期間の投与によって左室を前負荷し、続いてＮＯの用量の循環をオンオフさせて、心臓（左室）を運動することによる。このモードを実施するための例示的なサブメニューを図１３に示している。
【０１５５】
モード６：グローバル制御システムの設定
モード６は制御システムを設定するために使用することができ、ＮＯ供給装置及び／またはＬＶＡＤの機能性を監督することができる。この制御システムの設定は、本発明の動作中に常に使用されるマスタ制御システムに設定することができ、あるいは、前述の特定のモードでは無効にすることができる。制御システムの設定は、図５で指定された入力パラメータに基づいて、あるいは臨床医によってタイムリーな間隔で入力された測定された血行動態パラメータに基づいて、一酸化窒素の用量またはＬＶＡＤポンプの速度の調整方法を提供することができる。このモードでは、臨床医は、単一または複数の入力パラメータと出力パラメータ（例えば、ポンプの速度及びＮＯの用量）との間の入力パラメータ及び伝達関数を指定することができる。この関係の動的パフォーマンスは、使用者が指定することもできる。最後に、ＮＯの時間設定された呼吸周期に同期したパルス供給を指定することもできる。これは、固定されたまたは時間により変化する濃度プロファイルのＮＯの単一または複数のパルスを含んでいてもよい。臨床医がコントローラをオンにして（出力パラメータの時間変化を可能にする）、またはコントローラを無効にして静的（出力）設定を調整することを可能にすることも指定できる。これらの設定は、メインメニュー画面の測定されたパラメータ及びアラーム設定（他のメインメニュー項目で指定されているもの）と共に表示され、患者の状態の迅速な評価を臨床医が一目で把握できるようにすることができる。
【０１５６】
ＬＶＡＤ
ＬＶＡＤは、拍動性、半拍動性（拍動ポンプ速度変調を行うものなど）、または連続流のＬＶＡＤを含むが、これらに限定されない、医師によって規定される任意の適切なＬＶＡＤであり得る。ＬＶＡＤは、弁、遠心ポンプ、タービンなどを含むがこれらに限定されない血流を提供する任意の適切な機構を有することができる。ＬＶＡＤは、患者の体内にあっても体外にあってもよい。いくつかの実施形態では、ＬＶＡＤは、患者に植込まれた体内のＬＶＡＤである。
【０１５７】
供給装置なし
ＮＯ供給装置は、フローセンサ、弁、フローコントローラ、プロセッサ、安全遮断弁、パージ弁、配管などを含む、吸入用ＮＯを患者に投与するための任意の適切な構成要素を含むことができる。ＮＯ供給装置は、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許第５，５５８，０８３号に記載されているような一定濃度の吸入用ＮＯを投与できる。このようなＮＯ供給装置の例を図１に示している。ＮＯ供給装置は、吸入用ＮＯの複数のパルスを投与して、参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第７，５２３，７５２号に記載されているような、患者の呼吸のパターンとは無関係の吸入用ＮＯの用量を提供することができる。このようなＮＯ供給装置の例を図２に示す。ＮＯ供給装置はまた、以下の米国特許及び公開された米国特許出願のいずれかに記載された特徴を有することができ、その全体が参照により援用される：米国特許第８，５７３，２０９号；米国特許第８，５７３，２１０号；米国特許第８，７７０，１９９；及び米国特許出願公開第２０１４／０２８３８２８号。ＩＮＯｍａｘ  ＤＳＩＲ（登録商標）、ＩＮＯｍａｘ（登録商標）ＤＳ及び／またはＩＮＯｖｅｎｔ（登録商標）などの、他の適切なＮＯ供給装置が当技術分野において知られている。
【０１５８】
図１に示す例示的なＮＯ供給装置では、治療用インジェクタモジュール１０３は、第１の入口１０１及び第２の入口１０２と流体連通している。第１の入口１０１は、ＮＯを含む治療ガス供給源と流体連通している治療ガス注入管１１０と流体連通している。第２の入口１０２は、人工呼吸器として示されている呼吸ガス供給システム１１１と流体連通している。図１の矢印は、呼吸ガス、及び治療ガスと呼吸ガスとの混合ガスの混合物の流れの方向を示す。流量センサ１０６は、第２の入口１０２と流体連通してその下流にあり、治療用インジェクタモジュール１０３を通る呼吸ガスの流れをモニタする。治療用インジェクタモジュール１０３の上面図が示されている。治療ガス及び呼吸ガスは、治療用インジェクタモジュール１０３内で混合してガス混合物を提供する。インジェクタモジュールケーブル１０５は、治療用インジェクタモジュール１０３を制御モジュール１０９に接続する。制御モジュール１０９はディスプレイ１０８を含み、これは本明細書に記載されたＮＯ供給及び／または任意のパラメータに関する情報を表示することができ、本明細書に記載のような任意のアラートを与えることができる。吸息呼吸ホース１１２は、出口１０４及び鼻カニューレ１１４または他の患者インターフェースと流体連通している。吸息呼吸ホースは呼吸ガスと治療ガスとのガス混合物を鼻カニューレ１１４に供給し、これは患者にガス混合物を送出する。患者ガスサンプルライン１１３は、吸入呼吸ホース１１２からのガス混合物の流れの一部を偏向させ、患者に供給されるガスのＮＯ、Ｏ２及び／またはＮＯ２濃度を測定するためにそれをサンプルブロック１１９に運ぶ。
【０１５９】
図２に示す例示的なＮＯ供給装置では、供給タンク２２０は、タンク圧力ゲージ２２１及びレギュレータ２２３と流体連通して、タンクの圧力をガス供給装置２２２の作動圧力まで低下させることができる。医薬ガスは、導管を介して供給装置２２２と供給タンク２２０との間に準備態勢のとれた接続を設けることができる入口２２４を介してガス送出装置２２２に入ることができる。ガス送出装置２２２は、汚染物質が装置の安全動作に干渉し得ないことを保証するためのフィルタ２２５、及び／または供給する圧力が適切であるかどうかを検出するための圧力センサ２２７を有することができ、その後、供給装置２２２に入る医薬ガスの制御として、また供給装置２２２が医薬ガスを患者に過剰供給している場合に安全制御を提供するガス遮断弁２２６を含むことができる。このような過剰供給の場合、遮断弁２２６を直ちに閉鎖することができ、アラーム装置２４２を鳴らして、ガス供給装置が無効になっていることを使用者に警告することができる。このように、遮断弁２２６は、マイクロプロセッサを含む中央処理装置からの信号から送られる信号で操作できる電磁操作弁であってもよい。
【０１６０】
遮断弁２２６の下流は、ガス導管２１９を介して患者用装置２１８から患者２４１までの医薬ガスの患者への流れを制御する流れ制御システムとすることができる。例示的な実施形態では、流量制御システムは、高流量制御弁２２８とすることができる第１の流量制御弁と、低制御弁２３０とすることができる第２の流量制御弁とを含むことができ、高流量オリフィス２３２とすることができる第１流量のオリフィスと、低流量オリフィス２３４とすることができる第２の流量オリフィスがあってよい。流量弁２２８、２３０及び流量オリフィス２３２、２３４の目的及び使用については後に説明する。また、ガス流量センサ２３６は、患者用装置２１８への医薬ガスの流れに配置することができ、図示のように流量制御システムから下流にあってよいが、代わりにガス流量センサ２３６を流量制御システムの上流に配置することもできる。
【０１６１】
次に、患者トリガセンサ２３８が存在し得る。患者が呼吸で息を吸っているとき、患者用装置２１８が位置する鼻または他の領域、したがって患者用装置２１８自体に小さな準大気圧を生み出すことができる。患者トリガセンサ２３８は、この圧力降下を検出することができ、患者の吸気の開始を示す信号を提供することができる。同様に、患者が息を吐くとき、患者用装置２１８に正の圧力が存在することがあり、患者トリガセンサ２３８がその正の圧力を検出でき、呼気の開始を示す信号を提供することができる。これにより、患者トリガセンサ２３８は、患者の呼吸数だけでなく、吸気時間及び／または呼気時間も判断することができる。患者の呼吸数、吸気時間、及び呼気時間、及び／または患者の呼吸の他の態様を判断するために、他の技術が使用できることが理解されるであろう。
【０１６２】
患者トリガセンサ２３８、流量弁２２８、２３０、ガス遮断弁２２６、及び他の構成要素と通信でき、本開示の様々な例示的実施形態を実行することができる中央処理装置（ＣＰＵ）２４０も存在し得る。ＣＰＵ２４０は、所定の量の医薬ガスを患者に供給するためにガス供給装置２２２が利用できる方程式の解をすべて実行するマイクロプロセッサなどの処理用コンポーネントを含むことができる。ＣＰＵ４２０は、使用者が設定を入力し、治療をモニタできるフロントパネル２１０に接続することができる。
【０１６３】
図３に示すように、ＮＯ供給装置は、ＬＶＡＤと通信することができる。図３に示す実施形態では、制御システムはＮＯ供給装置と一体である。しかし、上述したように、制御システムは、ＬＶＡＤに一体化することもでき、または別個のスタンドアロン制御モジュールとすることもできる。
【０１６４】
ＮＯ供給装置はまた、ガス濃度センサ（例えば、Ｏ２、ＮＯ及び／またはＮＯ２センサ）、サンプリングポンプなど、患者に投与されるガスをモニタするためのコンポーネントを含むことができる。また、ＮＯ供給装置は冗長センサ及び／または弁を含み、主要なＮＯ供給システムが故障した場合に自動バックアップ供給システムを有することができる。ＮＯ供給装置はまた、ＮＯ供給のフィードバック制御及び／またはＮＯ供給の独立した安全性モニタのための１つ以上のセンサを含むこともできる。ＮＯ供給装置は、モニタされたパラメータのいずれかが所定のレベルを満たしているかそれを超える場合、または他の安全上の問題が存在する場合に、アラームを提供することもできる。
【０１６５】
ＮＯ供給装置は、可搬型で軽量（例えば、１０ポンド未満）であってもよく、患者の移動性を妨げない。ＮＯ供給装置は、バッテリで動作し、少なくとも１６時間のバッテリ寿命を有するなど、特定の最小基準を満たすバッテリ寿命を有することができる。ＮＯ供給装置はまた、バックアップ用バッテリまたは他の電源を含むことができる。
【０１６６】
ＮＯ供給源は、２つ以上のガスシリンダーを含むことができ、ガスシリンダーの１つを交換するときに連続ＮＯ投与を中断しないようにし得る。また、ＮＯ含有ガスのシリンダーの代わりに、ＮＯは、適切な化学反応、例えばＮＯ放出剤とアスコルビン酸のような還元剤との反応などによって、ベッドサイドで生成してもよい。一酸化窒素をベッドサイドで生成するための他の方法も当技術分野で公知である。
【０１６７】
ＮＯ供給装置はまた、ＮＯ２をクリアするための自動パージ及びオンスクリーンのセットアップ命令を備えた使用前の自動チェックアウト処置を含むことができる。システムは、オンスクリーンのアラームのヘルプと、電子カルテ（ＥＭＲ）システムまたはリモートトラブルシューティング用のテクニカルサポートデスクとの通信用の無線接続機能もあってよい。もう１つの安全機能は、流体やガスの漏れを自動的に検出するセンサとメカニズムの組み込みが可能である。
【０１６８】
ＮＯ供給装置は、ＰＡＰの突然の増加を避けるために、吸入用ＮＯの用量をゆっくりと減少させる離脱プロトコルなどの追加の安全機能を有することができる。このような離脱プロトコルは、ＮＯ供給装置の「離脱ボタン」によって開始させてもよく、またはＬＶＡＤ及び／またはＮＯ供給装置と通信する制御システムによって自動的に開始させてもよい。離脱プロトコルは、ＮＯの用量のわずかな変化を含むことができ、例えば患者が吸入用ＮＯから完全に離脱するまで、数分にわたって用量を５ｐｐｍ減少させ、続いて用量を数分間さらに５ｐｐｍ減少させることが挙げられる。離脱プロトコルのその他の増分は、０．１ｐｐｍ、０．２ｐｐｍ、０．５ｐｐｍ、１ｐｐｍ、２ｐｐｍ、３ｐｐｍ、４ｐｐｍ、５ｐｐｍ、６ｐｐｍ、７ｐｐｍ、８ｐｐｍ、９ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、１５ｐｐｍ及び２０ｐｐｍ、または０．１、０．２、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０または５０μｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／ｈｒを含む。検出された障害及び装置の遮断が顕著であるかどうかに基づいて、複数の離脱プロトコルを使用することができる。離脱プロトコルはまた、離脱プロトコルが患者の現在及び／または以前のＰＨの程度に依存するように、特定の患者に対して個別化されてもよい。
【０１６９】
上記のように、いくつかの実施形態では、吸入用ＮＯの用量は、ＬＶＡＤ及び／または患者の様々なパラメータのモニタリングに応答して調整される。このような調整は、吸入用ＮＯの用量の増加または減少（ｐｐｍまたはμｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／ｈｒ）が含まれ得る。調整の増分は、０．１ｐｐｍ、０．２ｐｐｍ、０．５ｐｐｍ、１ｐｐｍ、２ｐｐｍ、３ｐｐｍ、４ｐｐｍ、５ｐｐｍ、６ｐｐｍ、７ｐｐｍ、８ｐｐｍ、９ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、１５ｐｐｍ及び２０ｐｐｍ、または０．１、０．２、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０または５０μｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／ｈｒを含む。
【０１７０】
本発明によれば、左心補助人工心臓（ＬＶＡＤ）を継続して使用して肺高血圧を有する患者が肺高血圧を解決するか否かを判断する方法が提供される。本方法は、第１の肺血行動態値を得るために、ＬＶＡＤを有する患者の１つ以上の肺血行動態パラメータを測定すること、第１の肺血行動態値を得た後、吸入用一酸化窒素を、ＬＶＡＤを有する患者に投与すること、及び第２の肺血行動態値を得るために、吸入用一酸化窒素投与中またはその後の患者の１つ以上の肺血行動態パラメータを測定することを含むことができる。第１の肺血行動態値から第２の肺血行動態値に少なくとも１０ｍｍＨｇ及び／または少なくとも２０％肺血行動態パラメータを低下させることは、ＬＶＡＤの継続する使用後に患者が肺高血圧を解決する可能性が高いことを示す。
【０１７１】
本方法は、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、経肺圧較差（ＴＰＧ）及び肺血管抵抗（ＰＶＲ）から肺血行動態パラメータを選択することをさらに含むことができる。本方法は、５〜８０ｐｐｍの濃度で少なくとも１０分間、一酸化窒素を投与することをさらに含むことができる。
【０１７２】
本発明によれば、本方法は、右心カテーテル処置を実施することによって１つ以上の肺血行動態パラメータを測定することを含むことができる。第１の肺血行動態値から第２の肺血行動態値への肺血行動態パラメータの減少が少なくとも１０ｍｍＨｇ及び／または少なくとも２０％である場合、患者を心臓移植リストに載せることができる。ＬＶＡＤは外植してもよく、ドナー心臓を患者に植込む。
【０１７３】
本発明によれば、左心補助人工心臓（ＬＶＡＤ）の設定を最適化する方法が提供される。本方法は、ＬＶＡＤを有する患者に吸入用一酸化窒素を投与すること、吸入用一酸化窒素の投与中、患者の心エコー検査を行うこと、ならびに心エコー検査の間及び吸入用一酸化窒素の投与中にＬＶＡＤの１つ以上のパラメータを調整または設定して心拍出量を最適化することを含み得る。ＬＶＡＤの１つ以上のパラメータを調整または設定することは、（ｉ）患者の大動脈弁が各心拍とともに開くために必要な最小ポンプ速度に基づいてＬＶＡＤの低ポンプ速度設定を判断すること、または（ｉｉ）患者の心臓の中隔が平らになるポンプ速度に基づいてＬＶＡＤの高速設定を判断することの１つ以上を含み得る。吸入用一酸化窒素は、少なくとも１０分間、５〜８０ｐｐｍの濃度で投与することができる。
【０１７４】
本発明によれば、左心補助人工心臓（ＬＶＡＤ）使用中の右室不全のリスクを低減する方法が提供される。本方法は、右心不全のリスクを低減するために、吸入用一酸化窒素を、ＬＶＡＤを有する患者に１日に少なくとも１２時間、少なくとも２０日間投与すること、吸入用一酸化窒素を投与する前にＬＶＡＤが機能していることを確認することを含み得る。吸入用一酸化窒素は、患者が心肺バイパス（ＣＰＢ）から離脱された後に投与してもよく、少なくとも３０日間、または少なくとも３ヶ月間投与してもよい。吸入用一酸化窒素は、５〜８０ｐｐｍの濃度で、または２５〜１５０μｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／ｈｒの用量で投与することができる。
【０１７５】
本方法はさらに、ＬＶＡＤの１つ以上の出力パラメータ及び／または患者の１つ以上の血行動態パラメータをモニタし、１つ以上の出力パラメータ及び／または１つ以上の血行動態パラメータを所定の範囲と比較し、１つ以上の出力パラメータ及び／または１つ以上の血行動態パラメータが所定の範囲外であるときに、吸入用一酸化窒素の用量を調整すること、及び１つ以上の出力パラメータ及び／または１つ以上の血行動態パラメータが所定の範囲外にあるときに警報を発することを含み得る。
【０１７６】
本発明によれば、左心補助人工心臓（ＬＶＡＤ）を有する患者の左室をモニタする方法が提供される。本方法は、ＬＶＡＤのポンプ速度を低下させるか、ＬＶＡＤをオフにすること、第１の肺血行動態値を得るために患者の１つ以上の肺血行動態パラメータを測定すること、患者に吸入用一酸化窒素を投与することによって左室を前負荷すること、及び第２の肺血行動態値を得るために、吸入用一酸化窒素の投与後または投与中に、患者の１つ以上の肺血行動態パラメータを測定することを含むことができる。肺血行動態パラメータは、左心房圧（ＬＡＰ）、肺動脈楔入圧（ＰＣＷＰ）及び心拍出量（ＣＯ）から選択することができる。吸入用一酸化窒素は、少なくとも１０分間、５〜８０ｐｐｍの濃度で投与することができる。左室が改善している場合、患者からのＬＶＡＤを外植することによって治療を変更することができる。第１の肺血行動態値から第２の肺血行動態値へのＬＡＰ及び／またはＰＣＷＰの増加が５ｍｍＨｇ未満であることは、左室が改善していることを示し得る。
【０１７７】
本発明によれば、左心補助人工心臓（ＬＶＡＤ）を有する患者の心臓を運動させる方法が提供される。本方法は、ＬＶＡＤのポンプ速度を低下させるか、ＬＶＡＤをオフにすること、吸入用一酸化窒素を患者に少なくとも５分間投与することによって左室に前負荷をかけること、吸入用一酸化窒素の投与を中止すること、及び患者の心臓の左室を運動させるために前負荷及び中止を繰り返すことを含み得る。左室の前負荷は、吸入用一酸化窒素を５〜８０ｐｐｍの濃度で５〜３０分の範囲の期間で投与することを含んでよく、１日に１〜５回行うことができる。
【０１７８】
本発明によれば、連続流または半拍動の左心補助人工心臓（ＬＶＡＤ）の使用中の危険な有害事象を低減する方法が提供される。本方法は、連続流または半拍動ＬＶＡＤを有する患者に、少なくとも２０日間、１日に少なくとも１２時間、吸入用一酸化窒素を投与することを含み得る。有害事象は、拍動性の低下に関連する、及び／またはＮＯ媒介血管機能の障害に関連する可能性がある。吸入用一酸化窒素を投与する前に、ＬＶＡＤの機能を確認することができる。吸入用一酸化窒素は、患者が心肺バイパス（ＣＰＢ）から離脱した後に投与することができ、少なくとも３０日または３０ヶ月間投与することができる。吸入用一酸化窒素は、５〜８０ｐｐｍの濃度で、または２５〜１５０μｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／ｈｒの用量で投与することができる。
【０１７９】
本方法はさらに、ＬＶＡＤの１つ以上の出力パラメータ及び／または患者の１つ以上の血行動態パラメータをモニタし、１つ以上の出力パラメータ及び／または１つ以上の血行動態パラメータを所定の範囲と比較し、１つ以上の出力パラメータ及び／または１つ以上の血行動態パラメータが所定の範囲外であるときに、吸入用一酸化窒素の用量を調整することをさらに含むことができる。１つ以上の出力パラメータ及び／または１つ以上の血行動態パラメータが所定の範囲外にある場合には、警報を発してもよい。
【０１８０】
本発明によれば、連続流または半拍動の左心補助人工心臓（ＬＶＡＤ）とともに使用するための吸入用一酸化窒素の用量を最適化する方法が提供される。本方法は、連続流または半拍動ＬＶＡＤを有する患者の内皮機能を測定すること、第１の用量で吸入用一酸化窒素を患者に投与すること、吸入用一酸化窒素の投与中に患者の内皮機能を測定すること、及び吸入用一酸化窒素の用量を調節して内皮機能を最適化することを含むことができる。患者の内皮機能の測定は、（ｉ）血流依存性血管拡張反応（ＦＭＤ）または（ｉｉ）反応性充血指数（ＲＨＩ）の１つ以上を測定することを含む。
【０１８１】
本方法は、１つのまたはＮＯ関連分子、及び／または患者の血液及び／または血漿中の他の内皮機能のバイオマーカを測定することを含み得る。ＮＯ関連分子は、亜硝酸塩（ＮＯ２−）、硝酸塩（ＮＯ３）及びニトロソヘモグロビンからなる群から選択することができる。
【０１８２】
本発明によれば、システムが提供される。システムは、一酸化窒素供給装置及び／または左室補助デバイス（ＬＶＡＤ）と通信する制御システムを含むことができ、制御システムは、一酸化窒素供給装置の１つ以上のパラメータ及び／または１つ以上のＬＶＡＤのパラメータをモニタし、一酸化窒素供給装置及び／またはＬＶＡＤの１つ以上のパラメータが所定の範囲外にある場合に警報を発する。制御システムは、一酸化窒素供給装置が故障した場合に、ＬＶＡＤのポンプ速度を低下させることができる。制御システムは、ＬＶＡＤの故障がある場合、一酸化窒素供給装置のための離脱処置を開始することができる。制御システムは、ＬＶＡＤまたはスタンドアロン制御モジュールのコンポーネントに一体化された一酸化窒素供給装置と一体であってもよい。このシステムは、一酸化窒素供給装置及びＬＶＡＤを含み得る。
【０１８３】
本明細書全体の「一実施形態」、「特定の実施形態」、「１つ以上の実施形態」または「実施形態」という言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、材料または特性が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な箇所で「１つ以上の実施形態で」、「ある実施形態で」、「一実施形態で」、または「実施形態で」というような語句が出現することは、必ずしも本発明の同じ実施形態を示しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造、材料、または特性は、１つ以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。
【０１８４】
特定の実施形態を参照して本明細書にて本発明を説明してきたが、これらの実施形態は本発明の原理及び用途の単なる例示であることを理解されたい。本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の方法及び装置に対して様々な変更及び変形が可能であることが、当業者に明らかとなる。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内にある変更及び変形を含むことが意図されている。
【０１８５】
（付録１）
（データレビュー及び文献目録）
（未熟児での使用）
未熟児のＩＮＯｍａｘ（登録商標）の予防及び治療での使用は米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の承認を受けていない。したがって、安全性と有効性は確立されていないと考えられる。このため、Ｉｋａｒｉａはそのような用途での薬剤の使用に関する勧告を行うことはできず、この集団の診断、予防、治療の決定はすべて、専ら臨床医に委ねなければならない。
ＩＮＯｍａｘは早産新生児、児童、または成人での使用が承認されていない。
（緒言）
米国で、２００９年に全出生の１２．１８％が早産（＜３７週の妊娠）に至り、そうした乳児が重篤な合併症や死亡に対して非常に脆弱な状態でいることが推定されている。１早期新生児は、長期間の神経認知及び医療障害、例えば気管支肺異形成（ＢＰＤ）などの慢性肺疾患（ＣＬＤ）のリスクが特に高い。２外因性サーファクタント及び出生前ステロイド療法の日常的な使用の前に、この診断に伴う線維症及び炎症は、主に気圧外傷及び酸素の毒性によるものであった。２，３さらに最近、ＢＰＤで死亡した乳児の肺は、従来発見されたものよりも少ない線維化を示している。３一般的な知見には、現在、肺微小血管発達及び血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）及びその受容体の減少を伴う異常な肺胞化も含まれ、研究を必要とするさらなる病原因子を伝えている。３
複数の研究では、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニストで治療された動物の吸入用一酸化窒素（ＮＯ）の使用は、肺血管及び肺胞の成長を促進するように思われた。４−７したがって、未成熟な肺を傷害から保護し、正常な肺の成熟を促進することは、現在、ＢＰＤの危険性がある新生児の転帰が改善される可能性がある２つの可能な方法を表している。今日まで、いくつかの初回臨床試験では、未熟児のＢＰＤ予防のための吸入用ＮＯの安全性と有効性が評価されてきたが、結果が混合している。８−１５用量は５〜２０ｐｐｍの範囲だったが、この集団の中でどの用量を最適と考えるべきかどうかは依然不明である。全体的に、呼吸困難の重症度の低い被験者はいくらかのベネフィットを示すようであるが、未熟の度合が最も高い者は、転帰があまり良好ではなかった。これらのデータは、ＢＰＤの発症に寄与する複雑な病因の理解を広げ、タイミング、投薬、ＮＯの治療期間などの治療関連の変数の変化が、治療の転帰の最適化に有益であるかどうかを尋ねるように、研究者を促した。
【化１】
2019513691.tif 000003
【化２】
2019513691.tif 000004
【化３】
2019513691.tif 000005
【化４】
2019513691.tif 000006
【化５】
2019513691.tif 000007
【化６】
2019513691.tif 000008
【化７】
2019513691.tif 000009
【化８】
2019513691.tif 000010
【化９】
2019513691.tif 000011
【化１０】
2019513691.tif 000012
【化１１】
2019513691.tif 000013
【化１２】
2019513691.tif 000014
【化１３】
2019513691.tif 000015
【化１４】
2019513691.tif 000016
【化１５】
2019513691.tif 000017
【化１６】
2019513691.tif 000018
【化１７】
2019513691.tif 000019
【化１８】
2019513691.tif 000020
【化１９】
2019513691.tif 000021
【化２０】
2019513691.tif 000022
【化２１】
2019513691.tif 000023
【化２２】
2019513691.tif 000024
【化２３】
2019513691.tif 000025
【化２４】
2019513691.tif 000026
【化２５】
2019513691.tif 000027
【化２６】
2019513691.tif 000028
【化２７】
2019513691.tif 000029
【化２８】
2019513691.tif 000030
【化２９】
2019513691.tif 000031
【化３０】
2019513691.tif 000032
【化３１】
2019513691.tif 000033
【化３２】
2019513691.tif 000034
【化３３】
2019513691.tif 000035
【化３４】
2019513691.tif 000036
【化３５】
2019513691.tif 000037
【化３６】
2019513691.tif 000038
【化３７】
2019513691.tif 000039
【化３８】
2019513691.tif 000040
【化３９】
2019513691.tif 000041
【化４０】
2019513691.tif 000042
【化４１】
2019513691.tif 000043
【化４２】
2019513691.tif 000044
【化４３】
2019513691.tif 000045
【化４４】
2019513691.tif 000046
【化４５】
2019513691.tif 000047
【化４６】
2019513691.tif 000048
ＥＵＮＯ  （一酸化窒素欧州連合）：  ＩＮＯＴ−２７  研究
Ｍｅｒｃｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１０  （主要フェーズ）
呼吸困難を呈した８００人の未熟児のＢＰＤのリスクを低下させる際の吸入用一酸化窒素（ＮＯ）の安全性及び有効性を評価するために、Ｍｅｒｃｉｅｒらによって、前向き無作為化多施設二重盲検プラセボ対照試験が実施され、妊娠期間は２４  ＋  ０から２８  ＋  ６週までであった１５。妊娠期間は、第１妊娠周期の超音波、または超音波が利用できなかった場合最後の妊娠周期によって定めた。出生後２４時間以内にサーファクタントが必要であるか、持続陽圧呼吸療法（ＣＰＡＰ）が必要な場合（ＳｐＯ２≧８５％を維持するために平均気道圧≧４ｃｍＨ２０でＦｉＯ２≧０．３０）は、軽度から中程度の呼吸不全被験者が組み入れられた。外因性サーファクタントが与えられてから２時間後に適切な胸部の膨張を達成するのに十分な気道内圧でＳｐＯ２＞  ８５％を維持するためにＦｉＯ２＞  ０．５を必要とする乳児と同じく、妊娠２９週以上または出生時体重＜５００ｇｍの出生時の乳児を除外した。追加の除外基準には、実質的な先天性心疾患（動脈管開存症以外）、肺低形成症、高リスクの素因を伴う重度の出血または凝固障害、重篤な出生異常によるさらなる治療を保留する決定、または研究前または研究中に治験薬物または装置を使用する決定が挙げられた。
この治療企図（ＩＴＴ）集団のうち、３９９名の被験者がＮＯ群に無作為化されたのに対し、４０１名の被験者はプラセボ群に含まれた。被験者は、５ｐｐｍのＮＯまたはプラセボ（窒素ガス）のいずれかを、治療の早期開始（出生後２−２６時間）とともに７−２１日間受けた。被験者が７日未満の機械換気を必要とする場合、試験ガスは、鼻カニューレ（ＮＣ）または経鼻持続陽圧呼吸療法（ｎＣＰＡＰ）のいずれかを介して投与された。年齢及び出生時体重で層別化し、ＢＰＤなしの３６週の妊娠週期の生存として、効能の主要評価項目を決定した。副次評価項目には、実質的な脳傷害のない生存、機械換気の日数、入院期間、及び脳室周囲白質軟化症  （ＰＶＬ）、脳室内出血（ＩＶＨ）、動脈管治療、穿孔／敗血症、気胸、肺出血、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、または壊死性全腸炎（ＮＥＣ）の発生率を含む安全性エンドポイントが含まれた。
以下の表１に示すように、ベースライン特性において統計的に有意な群間差は見られなかった。
【表１】
2019513691.tif 000049
ＢＰＤの発症のない３６週の妊娠週期（ＰＭＡ）における生存で測定した効能の主要評価項目（全般的治療成功）において有意な群間差（Ｐ  ＝  ０．７３）は示されなかった。  完全な主要評価項目データは、以下の表２に報告されている。
【表２】
2019513691.tif 000050
成功率は、男性（ＮＯ：２０６人中１２５人［６１％］、プラセボ：２１９人のうち１４１人［６４％］）より女性（ＮＯ：  １８９人中１３３人［７０％］、プラセボ：１８１人中１２１人［６７％］）が高く、治療に関連する相対リスクは見られなかった（男性：０．８５，９５％ＣＩ  ０．５８−１．２６と比較して女性：１．１８，９５％ＣＩ  ０．７６−１．８３）。  より年長の被験者（妊娠２６週以上）は、若年被験者よりもＢＰＤなしで生存する可能性が高いが、いずれもＮＯのベネフィットを示さなかった。  ＢＰＤを伴わないより高い生存率が、非黒人と比較してＮＯで処置した黒人被験者において認められたが、差は有意ではなかった。  実質的な脳傷害のない生存に関連する副次評価項目を以下の表３に示す（実質的な脳傷害は、頭部超音波を基準にしたグレード３または４の脳室内出血、脳室周囲出血または脳室周囲白質軟化症と定義される）。
【表３】
2019513691.tif 000051
８００人の被験者のうち、７９２人（９９％）が治療を受けた。  ＮＯ群における治療の平均±ＳＤ期間は、プラセボ群で１６．３±６．５日及び１６．４±６．６日であった。  治療中に死亡した被験者を除外した場合、ＮＯ群における平均治療期間は１７．３±５．９日、プラセボ群で１７．４±５．９日であった。  他の副次評価項目は表４に報告されている。
【表４】
2019513691.tif 000052
グレード１の  ＩＶＨ（両者とも５％）、グレード２  のＩＶＨ（両者とも１１％）、グレード３の  ＩＶＨ（ＮＯ：１２％、プラセボ：９％）、またはグレード４の  ＩＶＨ（両者とも０％）の発生率に群間の有意差は認められなかった。ＮＯ（２％）及びプラセボ（＜１％）群ではＰＶＬの割合も低いと報告された。  ３６週間の時点で、ＮＯ群の３９９人の被験者のうち合計５６人（１４％）が、４０１人のプラセボ被験者のうちの４２人（１０％）の死亡と比較して失効した（Ｐ  ＝  ０．２１）。  安全性の集団では、最も一般的な死因は頭蓋内出血、敗血症、及び肺出血であり、発生率の群間の有意差は認められなかった。  報告された重篤な有害事象の詳細を以下の表５に示す。
【表５】
2019513691.tif 000053
全体的に、慢性肺疾患のない生存は群間で有意差がなく、妊娠期間も出生時体重も治療転帰に影響しないようであった。同様に、初期の低用量の吸入用一酸化窒素は、脳室内出血または脳室周囲白質軟化症の比率を変化させなかった。データの十分なレビューと治療分野の複数の臨床専門家の相談後、スポンサーの評価は、この単一の研究からのデータは、安全性のシグナルを表しているわけではなく、認められた死亡率の差異は、ＮＯの治療と関連する妥当な可能性がないということである、というものであった。見かけの不均衡の実際の原因は、あったとしてもまだ分かっていないが、低出生時体重、妊娠期間、及び場所関連因子を含む他の交絡因子が別の説明を提供する。研究者らは、５ｐｐｍのＮＯの使用（出生後最初の２４時間以内に開始し、３週間の中央値で継続した）は、軽度から中等度の呼吸不全を伴う非常に早期の新生児において、ＢＰＤなしの生存率を改善しなかったと結論付けた。現在の研究では、２−７歳の被験者の神経学的評価を含む長期フォローアップフェーズが予定されているが、７歳の被験者については肺機能検査が予定されている。
ＮＯ  ＣＬＤ（慢性肺疾患を予防するための一酸化窒素）
Ｂａｌｌａｒｄ，  ＲＡ  ｅｔ  ａｌ，  ２００６（主要フェーズ）
Ｂａｌｌａｒｄらは、７−２１日齢で換気の補助を必要とする未熟児５８２例（１２５０ｇ以下、平均妊娠期間［ＧＡ］２６週間）の気管支肺形成異常（ＢＰＤ；慢性肺疾患としても公知）のない生存率向上における吸入用一酸化窒素（ＮＯ）の影響を評価するために、無作為化、階層化、二重盲検、多施設、  プラセボ対照試験を実施した。１３，１４被験者は、ＮＯまたはプラセボのいずれかの投与のために無作為化（開始時年齢中央値１６日）した。乳児の無作為化は、出生時体重（５００−７９９ｇ及び８００−１２５０ｇ）に従って層別化した。複数の出生の場合、最初の乳児は無作為化され、すべての兄弟姉妹は無作為に同じ治療群に割り当てられた。  ＮＯの用量は２０ｐｐｍで４８−９６時間開始した。その後２４日の最小治療期間の間、毎週の間隔で用量を１０  ｐｐｍ  、５  ｐｐｍ及び２ｐｐｍに減少させた。主要エンドポイントは、３６週の妊娠週数でＢＰＤのない生存（換気補助の必要条件、または室内空気の呼吸中に酸素飽和度＞  ８８％を維持できないこと）であった。
妊娠期間、出生時体重、性別、人種または民族性、または試験群間の既存の状態にベースライン時に有意差はなかった。  ＮＯ及びプラセボ処置幼児の平均出生時体重は、それぞれ７６６ｇ及び７５９ｇであった。両群で中央値呼吸器重症度スコアは３．５であった（酸素化指数［ＯＩ］が５−９に等しい）。機械換気（高頻度及び従来型）を受けている被験者と経鼻持続陽圧呼吸療法（ｎＣＰＡＰ）を受けている被験者との間には、群間の有意差は認められなかった。転帰のデータを以下の表６に示す。
【表６】
2019513691.tif 000054
出生時体重が５００−７９９ｇの被験者のうち、ＮＯで治療された新生児は早期に退院し（Ｐ  ＝  ０．０４）、より短い期間補充酸素療法を受けた（Ｐ  ＝  ０．００６）。主要評価項目は、無作為化されていない兄弟姉妹が除外されたときに有意であった（相対ベネフィット、９５％ＣＩ、１．０１〜１．５３、Ｐ  ＝  ０．０３５）。妊娠週数４０週及び４４週で、入院を続けていたか呼吸器の補助（機械換気、ｎＣＰＡＰ、または補助酸素）を必要とした被験者は、コントロールの被験者より有意に少なかった（  ４０週；  Ｐ  ＝  ０．０１；  ４４週：Ｐ  ＝  ０．０３）。  ＢＰＤが生じた場合、コントロールと比較してＮＯ被験者の方が重症度が低く、ＰＭＡ  ５２週目では、全被験者の大半が退院したか、もはや呼吸補助を必要としなかった。事後分析では、プラセボと比較して、７−１４日に登録した乳児ではＮＯがＢＰＤなしでの生存を有意に改善したが（４９．１％対２７．８％；  Ｐ  ＝  ０．００５）、１５−２１日に登録した乳児は異なっていた（４０．７％対４２．８％）ことが観察された。Ｂａｌｌａｒｄらは、この早産群では７日齢から２１日齢に開始された長期間のＮＯ療法が短期有害事象または気管支肺形成異常なしの生存を有意に改善したと結論付けた。
呼吸不全の未熟児の早期吸入用一酸化窒素療法
Ｋｉｎｓｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ，  ２００６  （５  ｐｐｍ；  ２１日の治療）
Ｋｉｎｓｅｌｌａらは、呼吸不全（ＲＦ）及び機械換気（従来型及び高頻度換気）を必要とする未熟児（ｎ  ＝  ７９３、出生時体重５００−１２５０ｇ、平均ＧＡ  ２５．６週）における低用量ＮＯの影響を評価するための、無作為化多施設試験を実施した１６。被験者は無作為化（無作為化の平均齢約３０時間）して、ＮＯ  ５ｐｐｍかプラセボのいずれかを２１日間（または抜管まで）を投与された。出生時体重（５００−７４９ｇ、７５０−９９９ｇ、及び１０００−１２５０ｇ）に従って無作為化を階層化した。主要評価項目の指標は、死亡またはＢＰＤ（妊娠週期３６週の補充酸素または機械換気の必要性及び異常な胸部放射線写真所見）のエンドポイントの組み合わせであった。その他の評価項目は、重度な（グレード３または４）頭蓋内出血（ＩＣＨ）、脳室周囲白質軟化症（ＰＶＬ）、及び脳室肥大が含まれた。  ＮＯ及びプラセボ治療の乳児の平均出生時体重は、それぞれ７９６ｇ及び７８８ｇであった。ベースラインＯＩは、それぞれ５．４及び５．８であった。
全体として、死亡またはＢＰＤのエンドポイントの組み合わせの発生率は、ＮＯとプラセボの間で有意に異ならなかった（７１．６％対７５．３％；  ＲＲ  ０．９５，９５％ＣＩ  ０．８７−１．０３；  Ｐ  ＝  ０．２４）。しかし、１０００−１２５０ｇの出生時体重の小児コホートでは、ＮＯは、主要エンドポイントの組み合わせにおいて（３８．５％ｖｓ  ６４．１％；  ＲＲ  ０．６０，９５％ＣＩ  ０．４２−０．８６；  Ｐ  ＝  ０．００４）、また  ＢＰＤ単独で（２９．８％対５９．６％、ＲＲ  ０．５０，９５％ＣＩ  ０．３２−０．７９、Ｐ  ＝  ０．００１）有意な減少と関連した。他の出生時体重層における群間の主要エンドポイントまたはＢＰＤの発生率に有意差はなかった。  ＮＯとプラセボ被験者の間に、空気漏れ（６．３％対６．１％、Ｐ  ＝  ０．９４）、肺出血（６．０％対６．６％、Ｐ  ＝  ０．７５）、医学的治療を要する動脈管開存症（ＰＤＡ）（５４．０％対  ５３．７％、Ｐ  ＝  ０．９２）、外科的結紮が必要なＰＤＡ（２１．６％対２１．８％、Ｐ  ＝  ０．９６）、壊死性全腸炎（１４．０％対１２．５％、Ｐ  ＝  ０．５４）、介入を必要とする未熟児網膜症（１６．６％対１５．２％、Ｐ  ＝  ０．５９）、出生後コルチコステロイドの使用（６０．２％対５５．９％、Ｐ  ＝  ０．２４）、３６週間での投薬の使用（Ｐ＞  ０．３０）、または生存者間の薬物使用（Ｐ＞  ０．２５）の発生率を含む任意の副次評価項目において有意差は認められなかった。全体のコホートでは、プラセボ（５．２％対９．０％；  ＲＲ  ０．５８，９５％ＣＩ  ０．３３−１．００；  Ｐ  ＝  ０．０４８）と比較して、ＮＯはまた、重度のＩＣＨ  、ＰＶＬのエンドポイントの組み合わせと同様に、ＰＶＬの有意な低下と関連し、及び脳室肥大（１７．５％対２３．９％；  ＲＲ  ０．７３，９５％ＣＩ  ０．５５−０．９８；  Ｐ  ＝  ０．０３）と関連していた。
Ｋｉｎｓｅｌｌａらは、ＮＯは、呼吸不全及び５００−１，２５０ｇの出生時体重の未熟児におけるＢＰＤの全発生率を低下させないと結論付けた。しかし、ＢＰＤのリスクは、出生時に少なくとも１，０００ｇの新生児の下位集団では減少し、全体として全集団における脳損傷リスクも低下した。
ＩＮＮＯＶＯ：  重度呼吸不全の未熟児に対する吸入用一酸化窒素ありの新生児換気対
吸入用一酸化窒素なしの  換気補助
Ｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ，  ２００５  （５−４０  ｐｐｍ，  研究期間最長１２時間，  ＮＯ療法は当該時点以外に利用可能）
従来型または高頻度の換気補助を必要とする重度のＲＦ（及び必要に応じてサーファクタントを受けた）を伴う未熟児（ｎ  ＝  １０８；  ＧＡ  ＜３４週及び＜２８日齢）におけるＮＯの効果を、Ｆｉｅｌｄらが、無作為化多施設対照非盲検試験で評価した（並行して妊娠満期のｎ  ＝  ６０の新生児の研究が行われたが、ただし、ここでは報告されていない）１７。満期前の被験者は、ＮＯ  ５  ｐｐｍ（ｎ  ＝  ５５）またはＮＯなしの換気補助（ｎ  ＝  ５３）に無作為化した。満足できる応答（１５分後にＰａＯ２＞  ２２．５ｍｍＨｇの増加）を達成するために、ＮＯの投与量を最大４０ｐｐｍまで増加させることができた。これはクロスオーバーの試験ではなかったが、ＮＯ群の３人の被験者はＮＯを受ける前に死亡し、非ＮＯ群の４人の被験者は臨床医の判断後にＮＯが投与された。主要評価項目は、退院またはＣＬＤ（妊娠週期３６週及び／または出産予定日の補充酸素）前の、補正年齢１歳の死亡または重度の障害であった。副次評価項目には、入院期間、換気及び酸素の時間；有害事象；完全な経口供給が確立された年齢、補正年齢１歳の神経発達及び精神運動転帰、呼吸状態及び入院が含まれた。結果を以下の表７及び表８に示す。
【表７−１】
2019513691.tif 000055
【表７−２】
2019513691.tif 000056
非ＮＯ被験者と比較してＮＯ被験者で報告された有害事象には、気胸（各群２０人）、  肺出血（それぞれ４対５）、治療を必要とする動脈管開存症（それぞれ９対１３）；  確認された感染（それぞれ２３対２１）、  感染の疑い（それぞれ１２対１７）、未熟児網膜症（それぞれ８対４）及び  ７日目及び／または３６週目の超音波スキャンでの重大な大脳の異常（それぞれ２７名中６名対２１名中１０名）が含まれていた。
【表８】
2019513691.tif 000057
ベースラインでは、乳児の平均ＯＩは３２、平均ＧＡは２７週間であった。  ＮＯ及び非ＮＯ群の出生時体重はそれぞれ１０６６ｇ及び８９０ｇであった。  １０８人の被験者のうち、６４人（５９％）が死亡し、４４人の生存者のうち３７人（８４％）が何らかタイプの障害をもち、９人（２０％）が重度障害者に分類された。  ＮＯでの治療は、１年補正年齢での死亡または重度の障害（ＲＲ  ０．９９，９５％ＣＩ  ０．７６−１．２９；  Ｐ  ＝  ０．９４）、死亡または予想される出産日の酸素補給（ＲＲ  ０．８４，９５％ＣＩ  ０．６８−１．０２；  Ｐ  ＝  ０．０８）、または妊娠週期３６週の死亡または補給酸素  （ＲＲ  ０．９８，９５％ＣＩ  ０．８７−１．１２；  Ｐ  ＝  ０．８０）の事前指定された主要評価項目のいずれの効果とも有意に関連していなかった。死亡例では、ＮＯのＲＲは０．８５（９５％ＣＩ  ０．６２−１．１６；  Ｐ  ＝  ０．３０）であった。  ＮＯの被験者では、換気時間（ログランク：１．４；  Ｐ  ＝  ０．０６）、酸素補給（ログランク：１．４；  Ｐ  ＝  ０．２４）、入院（ログランク：３．５；  Ｐ  ＝  ０．０６）が長くかかる傾向が見られたが、これは主に死亡した被験者を反映していた（Ｐ  ＝  ０．０５；  ログランク検定）。逆に、これらの期間はＮＯで治療された生存者では短くなる傾向があった。Ｆｉｅｌｄらは、この試験のエビデンスは、ＮＯが重度の呼吸不全を伴う早期新生児の転帰を改善するという仮説を支持していないと結論付けたが、ただしＮＯを軽度の未熟児の被験者で使用するのは慢性肺疾患のリスクを低下させるのに有益である可能性があると感じた。これらの知見を確認するためのさらなる試験が示唆された。
Ｈａｓｃｏｅｔ  ｅｔ  ａｌ，  未熟児における一酸化窒素療法の安全性と有効性
（フランスとベルギーの周産期１０施設、１９９９年７月−２００１年２月）
Ｈａｓｃｏｅｔ  ｅｔ  ａｌ，  ２００５  （論説：  Ｆｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  ２００５）
未熟児（ＧＡ  ＜３２週）における低用量ＮＯ（５ｐｐｍ）の影響を評価するための無作為化多施設共同試験がＨａｓｃｏｅｔらによって行われた１８。妊娠期間３２週未満が単独のエントリー基準であったが、難治性低酸素血症（ＦｉＯ２  ＝  １．０の場合ＰＯ２＜５０  及びＰＣＯ２＜５０ｍｍＨｇ）、血小板減少＜５０，０００  ／  ｍｍ３、または重大な胎児の異常を有していた場合は対象者が除外された。合計８６０名の未熟児被験者（ＮＯ、ｎ  ＝  ４１５；コントロール、ｎ  ＝  ４４５）中６１例のＮＯ被験者（４０％が妊娠２８週未満）及び８４のコントロールの被験者（４５％が妊娠２８週未満）もＨＲＦを有していた。  ＮＯは５ｐｐｍで開始され、最初の１時間維持され、その後の用量調整は、ａＡＯ２応答（正の応答：ａＡＯ２の増加＞  ２２；中間応答：ａＡＯ２  ＜２２であるが≧２５％の減少）によって決定された。応答が陽性であれば、ＮＯは２ｐｐｍに減少し、２時間後に離脱した。用量は５ｐｐｍにとどまり、応答が中間であれば２時間ごとに再評価した。応答が認められなかった場合、ＮＯは２時間１０ｐｐｍに増加し、再評価された。治療が失敗した場合、被験者は４時間後に離脱された。主要評価項目は、２８日齢（すなわち、呼吸補助、酸素補給、またはＩＶＨ＞グレードＩでなく、難治性低酸素血症もない）での無傷の生存と定めた。
ＮＯ群とコントロール群の間の主要評価項目に差はなかった（６１．４％［ＨＲＦで２３％］対６１．１％［ＨＲＦで２１．４％］、Ｐ  ＝  ０．９４３）。しかし、この知見は、被験者のより大きなコホート（ｎ  ＝  ８６０）を示し、その多くは無作為化の介入を受ける資格がなかった。頭蓋内出血（６％対７％）、動脈管開存症（３４％対３７％）、または壊死性全腸炎（８％対６％）では群間に有意差は認められなかった。非高血圧新生児と比較して、ＨＲＦコントロールの被験者（ＯＲ  ＝  ３．２６４  ［ＣＩ  １．４６１−７．２９２］）対ＮＯで治療したＨＲＦ被験者（ＯＲ  ＝  １．６２６［ＣＩ  ０．６３３−４．１７８］）で、ＢＰＤのリスクは有意に増加した。  Ｈａｓｃｏｅｔらは、未熟児ではＮＯ療法は安全であるように見えるが、２８日で有意な生存効果をもたらさないが、ただしＮＯに反応する被験者は、中間または無応答の被験者よりもはるかに優れた転帰を示す、と結論付けた。著者らは、全体的な転帰の改善を実証するために、より大きな標本サイズが必要であるかもしれないと示した。付随する論説では、Ｆｉｎｅｒは、これらの知見の解釈が、（他の要因の中でも）研究中のオープンラベルのＮＯの使用率が比較的高いことによって、さらに制限されているとコメントした。
ＮＩＣＨＤ  ＰｉＮＯ  （国立小児保健発達研究所の重度呼吸不全未熟児対象吸入用一酸化窒素の試験）  ＆さらに大規模な未熟児における並行なパイロット
Ｖａｎ  Ｍｅｕｒｓ  ｅｔ  ａｌ，  ２００５  （主要フェーズ，  ＮＩＣＨＤ  ＰｉＮＯ研究）
Ｖａｎ  Ｍｅｕｒｓらは、重度のＲＦ（サーファクタント後にＯＩ＞  １０ｘ２）の未熟児（ｎ  ＝  ４２０；  ＧＡ  ＜３４週及び出生時体重４０１−１，５００ｇ）において、無作為化多施設盲検プラセボ対照試験を実施し、  ＮＯ対プラセボの治療の安全性と有効性を判定した１１，９１（２００４年の小児科学会の年次総会で発表された抄録ＬＢ１２）。  （注：データ安全監視委員会が両治療群共予想より死亡率が高いと中間分析で記した後、分析した３０分から１２時間隔てたＯＩ≧１０ｘ２の初期ＯＩ要件は、ＯＩ≧５、後に３０分から２４時間隔てた第２のＯＩ≧７．５に調整された。その後分析はＯＩ基準に基づいて層別化した）。適格乳児は、換気補助を必要とし、呼吸窮迫症候群（ＲＤＳ）、敗血症または肺炎、吸引症候群、遷延性肺高血圧と診断されるか、または肺低形成の疑いのある乳児であった。被験者は無作為化され、ＮＯまたはプラセボのいずれかを受けた。  ＮＯの用量は５ｐｐｍで開始し、完全な応答（ＰａＯ２の＞  ２０ｍｍＨｇの増加）を達成するために１０ｐｐｍまで増加させることができた。離脱は治療開始後１０−１４時間で起こった。主要エンドポイントはＢＰＤ（妊娠３６週の酸素による治療として定義された）または死亡（退院前または入院中の乳児３６５日以内に発生）であった。
ベースラインの特性は、処置群間で類似していた。  ＮＯ群（ｎ  ＝  ２１０；  ８４０±２６４ｇ；  ２６±２週）の平均出生時体重及び妊娠期間は、プラセボ群（ｎ  ＝  ２１０；  ８３７±２６０ｇ；  ２６±２週）では有意差がなかった。  ＮＯ被験者は無作為化の際に２６±２３時間の平均齢及び２３±１７のＯＩを有し、プラセボ被験者は２８  ±  ２２時間の齢と２２±１７の平均ＯＩを有していた。
この試験は、登録した幼児の６７％が研究のエンドポイント（死亡、自宅への退院、または３６５日齢）に達したため、２回目の予定暫定分析後に早期に終了した。無作為化時の平均ＯＩは、第１階層の場合２４．６であり、第２階層の場合２０．４であった（第１中間解析後の変更された基準のため）。処置開始３０分後、ＮＯでの処置は、プラセボと比較してＰａＯ２及びＯＩの有意な改善と関連していた（両者ともＰ  ＜０．００１）。フォローアップでは、主要評価項目の発生率においてＮＯとプラセボの間に有意差はなかった（８０％対８２％；  ＲＲ  ０．９７，９５％ＣＩ  ０．８６−１．０６；  Ｐ  ＝  ０．５２）。  ＮＯ及びプラセボのＢＰＤ率は、それぞれ６０％及び６８％であった（ＲＲ  ０．９０，９５％ＣＩ  ０．７５−１．０８；  Ｐ  ＝  ０．２６）。死亡率はそれぞれ５２％と４４％であった（ＲＲ  １．１６，９５％ＣＩ  ０．９６−１．３９，  Ｐ  ＝  ０．１１）。副次評価項目は、グレード３−４の  ＩＶＨまたはＰＶＬ（３９％対３２％；それぞれＲＲ１．２５，９５％ＣＩ  ０．９５−１．６６，  Ｐ  ＝  ０．１１）、酸素使用日数（それぞれ８４±６３対９１±６１日，  Ｐ  ＝  ０．９１）、生理的ＢＰＤ（それぞれ５０％対６０％；  ＲＲ  ０．８７，９５％ＣＩ  ０．６８−１．１０，  Ｐ  ＝  ０．１７）、入院日数（それぞれ１０１±４７対１１１±４８日，  Ｐ  ＝  ０．６５）、機械換気（それぞれ３９±４５対４７±５３日，  Ｐ  ＝  ０．５６）、空気漏れ（それぞれ３５％対３２％、ＲＲ  １．１２，９５％ＣＩ  ０．７８−１．６１、Ｐ  ＝  ０．５５）、または未成熟度の閾値網膜症（３０％対３２％、ＲＲ  １．１６，９５％ＣＩ  ０．８１−１．６４、Ｐ  ＝  ０．４２）のいずれの発生率においてもＮＯ被験者とプラセボ被験者との間に有意差はなかった。
事後分析では、出生時体重＞  １０００ｇのＮＯ治療児は、プラセボと比較して主要エンドポイントのリスクが有意に低いことが観察された（５０％対６９％；  ＲＲ  ０．７２，９５％ＣＩ  ０．５４−０．９６；  Ｐ  ＝  ０．０３）。しかし、  体重が≦１，０００ｇのＮＯ治療の乳児は死亡率が高く（ＲＲ  １．２８，９５％ＣＩ  １．０６−１．５４；  ｐ  ＝  ０．０１）、重症頭蓋内出血（ＩＶＨ）またはＰＶＬ（ＲＲ  １．４０，９５％ＣＩ  １．０３−１．８８；  Ｐ  ＝  ０．０３）が高率であった（ＲＲ  １．４０，９５％ＣＩ  １．０３−１．８８；  Ｐ  ＝  ０．０３）。従来型の換気は、より高い死亡率と有意に関連することが見出された（Ｐ  ＝  ０．０１）。全集団における重度のＩＶＨまたはＰＶＬの発生率は、群間で有意に異ならなかった。
Ｖａｎ  Ｍｅｕｒｓ，  ２００７  （さらに大規模な未熟児における並行なパイロット研究）
Ｖａｎ  Ｍｅｕｒｓらは、重度の呼吸不全（ＯＩ≧１５ｘ２）を有する２９人のより大規模な未熟児（＜３４  ＧＡ週；出生時体重＞  １，５００  ｇ）の別々であるが同時に実施したパイロット研究で、ＮＯ使用の安全性と有効性を評価した。１０適格な被験者は、ＲＤＳ、肺炎及び／または敗血症、特発性肺高血圧、吸引症候群、または肺低形成の疑いのある基礎診断がなされ、機械換気を要件とした。全員がＯＩ要求を満たす４時間前に、１回以上のサーファクタント投与を受けていなければならない。（注：データ安全監視委員会が両治療群共予想より死亡率が高いと中間分析で記した後、３０分から１２時間隔てたＯＩ≧１５  ｘ  ２の初期ＯＩ要件は、３０分から２４時間隔てた後にＯＩ≧１０  ｘ  ２に調整された。その後分析はＯＩ基準に基づいて層別化された）。先天性心疾患、血小板減少症、出血性素質を呈した場合、または完全な治療を保留する決定がなされた場合、被験者は除外された）。被験者は、５ｐｐｍ（必要に応じて１０ｐｐｍまで増加する可能性あり）で開始されたＮＯ療法（ｎ  ＝  １４；男性、ｎ  ＝  １０）またはプラセボ（ｎ  ＝  １５；男性、ｎ  ＝  ９）に無作為化され、最長１４日間治療が続けられた。主要評価項目は死亡及び／またはＢＰＤであり、副次評価項目にはグレード３−４の  ＩＶＨまたはＰＶＬの発生率、酸素の日、入院及び換気の期間、空気漏れの発生、及び未熟児網膜症が含まれる。
ＲＤＳ（ＮＯ、ｎ  ＝  １１；プラセボ、ｎ  ＝  １１）の診断を有し、吸引症候群を有していない大多数の被験者では、ベースライン特性において統計的に有意な群間差は認められなかった。退院前に、ＮＯ被験者（ｎ  ＝  ５）の３６％及びコントロールの被験者（ｎ  ＝  ４）の２７％が死亡した。研究終了時に、主要及び副次評価項目（ＯＩエントリ層の調整前後）に有意差は認められなかった。  ＯＩの調整後の死亡及び／またはＢＰＤの相対リスクの調整は、ＲＲ  ０．８０，９５％ＣＩ  ０．４３−１．４８、Ｐ  ＝  ０．５０として報告され；  死亡単独では  ＲＲ  １．２６，  ９５％ＣＩ  ０．４７−３．４１，  Ｐ  ＝  ０．６５；  ＢＰＤ単独ではＲＲ  ０．４０，９５％ＣＩ  ０．４７−３．４１，  Ｐ  ＝  ０．２１として報告された。差は有意ではなかったが、グレード３−４のＩＶＨ  ／  ＰＶＬ及び空気漏れの発生はＮＯ群では報告されていなかったのに対し、ＩＶＨ  ／  ＰＶＬ及び空気漏れはそれぞれ２名のコントロールの被験者で報告された。  ＮＯ群（８．７±５．４日；  ３６．０±２１．８日）では、換気日数（Ｐ  ＝  ０．０８）及び入院時間（Ｐ  ＝  ０．１０）がコントロールと比較して少ない傾向があった（１６．８±１３．９日、６８．５±  ５８．３日）。両方の群のすべての被験者について、依然メトヘモグロビンレベルは≦４％であり、ＮＯ２レベルは≦３ｐｐｍであった。オープンラベルのＮＯ使用のプロトコル偏差は、２人のコントロールの被験者及びＮＯ非反応者として特徴付けられた１人の被験者に認められた。  Ｖａｎ  Ｍｅｕｒｓらは、このパイロット研究でのＮＯの使用は、ＯＩ層別調整の前後に死亡及び／またはＢＰＤの発症率が有意に低下しなかったと結論付けたが、これらの所見を確認するためにさらに大規模な標本サイズの研究が必要であると提示した。
Ｓｃｈｒｉｅｂｅｒらの未熟児研究
Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  ２００３  （１日目１０  ｐｐｍ，その後  ５ｐｐｍ  ｘ  ６日：  ＮＯはＣＬＤ／死亡に影響）
Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒらは、機械換気及びサーファクタント療法が必要なＲＤＳを有する未熟児（ｎ  ＝  ２０７；  ＧＡ  ＜３４週齢、＜７２時間齢、及び出生時体重＜２，０００  ｇ）の無作為化された単一施設、二重盲検、プラセボ対照、２  ｘ  ２階乗デザイン試験を実施した。８気管挿管及び機械換気、ならびに外因性サーファクタントが組み入れ基準の要件だったが、主要な先天性異常または胎児水腫を伴う新生児は除外された。新生児は、ＮＯ（ｎ  ＝  １０５）またはプラセボ（ｎ  ＝  １０２）及び間欠的強制換気（ＩＭＶ）または高頻度振動換気（ＨＦＯＶ）のいずれかを受けるように無作為化された。  ＮＯによる治療は、１０ｐｐｍの用量で開始し第１日（１２−２４時間）の間連続吸入し、続いて６日間の５ｐｐｍの用量で行った。換気戦略は臨床医によってプロトコルに従って決定され、臨床医が被験者の状態が選択肢を保証するほど重大であると感じた場合、研究中に変更することができた。そうした場合、試験ガスは中止された。退院前に死亡した被験者または６カ月齢の被験者は、いずれが遅い方が、分析された。
主要評価項目指標は、死亡または慢性肺疾患（ＣＬＤ）であり、副次評価項目には機械換気及び入院の期間が含まれていた。主要評価項目である換気戦略、出生時体重、及び初期肺疾患の重症度の影響を評価するために、追加の事後分析を実施した。インドメタシンまたは外科手術を必要とするＩＶＨ、ＰＶＬ、肺間質性肺気腫、気胸、及び動脈開存症を含む有害事象もまた捕えられ、評価された。メトヘモグロビン濃度は、濃度が５％を超えた場合、試験ガスを停止するよう勧告して毎日測定した。
ベースラインでは、ＯＩの中央値は６．９４であり、平均出生時体重は１，０１７ｇ（ＮＯ）及び９４９ｇ（プラセボ）であった。主要評価項目（死亡またはＣＬＤ）の発生率はプラセボ（６３．７％）と比較してＮＯ群（４８．４％）で有意に低く（ＲＲ  ０．７６，９５％ＣＩ  ０．６０−０．９７；  Ｐ  ＝  ０．０３）、いずれの群でも出生時体重に基づいて有意に異なっていなかった（Ｐ  ＝  ０．３６）。事後分析でＮＯは、ベースラインＯＩが中央値（ＲＲ  ０．５３，９５％ＣＩ  ０．３５−０．８１）を下回ったが、換気戦略の影響は有意には関連していないことが判明した乳児の、プラセボに対する主要評価項目のリスクを有意に低下させた（Ｐ  ＝  ０．１１）。肺出血の発生率は群間で有意差はなかった。しかし、ＮＯでの治療は、プラセボと比較して重篤なＩＶＨ及びＰＶＬの発生率の有意な低下と関連していた（ＲＲ  ０．５３，９５％ＣＩ  ０．２８−０．９８；  Ｐ  ＝  ０．０４）。気胸、肺間質性肺気腫、症候性動脈塞栓症、壊死性全腸炎、敗血症、未熟児網膜症または水頭症では、群間の有意差は認められなかった。生存者の中で、機械換気期間の中央値はＮＯ群では１６日であったのに対し、プラセボ群では２８．５日であった（Ｐ  ＝  ０．１９）。入院期間の中央値はＮＯ群で６５日であり、プラセボ投与群では７６日であった（Ｐ  ＝  ０．２２）。  Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒらは、低用量のＮＯは早期にこれらの被験者のＣＬＤの発生率及び死亡を減少させ、未熟性、重度のＩＶＨ及びＰＶＬに高頻度で関連する２つの合併症のリスクを低下させる可能性があると結論付けた。有意な相互作用を検出するのに十分に力を与えられたさらなる研究は、この集団におけるＮＯ療法に対するＨＦＯＶと比較したＩＭＶの影響を再評価すると示唆した。
フランス−ベルギー共同ＮＯ  試験
フランス−ベルギー共同ＮＯ  試験グループ，  １９９９  
ＮＯと従来型またはＨＦＯＶ治療の効果を比較するために、（機械換気及びサーファクタント療法にもかかわらず）重度の新生児呼吸不全（ＲＦ）及び持続性の低酸素血症を伴う早期（ＧＡ  ＜３３週）及び出産満期に近い期間（ＧＡ＞  ３３週）の新生児（＜７日齢）において、フランス−ベルギー共同ＮＯ  試験グループによって、無作為化、  コントロール、多施設研究が実施された。１９  １２．５と３０の間のＯＩを有する未熟児（ｎ  ＝  ８５）の被験者が本試験に組み入れられた。被験者は、１０ｐｐｍのＮＯ（ｎ  ＝  ４０）またはＮＯを伴わない換気処置（従来の強制的または高頻度振動）（ｎ  ＝  ４５）のいずれかに無作為化した。被験者はまた、肺疾患の種類、妊娠期間、及び臨床検査により３群（ＲＤＳ；特発性ＰＰＨＮ；またはＭＡＳ）に層別化された。  ＯＩがＮＯを必要とする上限（フランス薬物機関の勧告による）を超える場合、または致死の先天性異常、左心低形成、チアノーゼ性心疾患、先天性横隔膜ヘルニアまたは他の肺低形成、難治性敗血症ショック、重度の左から右へのシャントを伴う、仮死産、ＩＣＨ、またはＰＤＡに続発する異常な神経学的状態の場合、被験者は除外された。ベースライン動脈血ガス及び換気／酸素化パラメータを得て、治療を開始した。測定は、処理の３０分、１、２、６、１２、及び２４時間に再度繰り返した。メトヘモグロビンは、４時間の時点及びその後毎日測定された。  ＯＩがＧＡに基づいて上限に達した場合、コントロールの新生児には２０ｐｐｍのＮＯを投与し、ＮＯ群では外因性サーファクタント及び／または換気型の切り替えを行った（フランス薬物機関の勧告による）。主要エンドポイントは２時間でのＯＩの減少であった。副次エンドポイントは、機械換気、酸素使用及びＮＩＣＵにおける時間、ならびにＣＬＤ、ＩＣＨ、ＰＶＬ及び死亡の発生率が含まれた。
ＯＩの減少は、コントロールと比較してＮＯ群でより大きかった（中央値−５．４対−３．６）。しかし、この差は統計学的有意性に達しなかった（Ｐ  ＝  ０．１１）。早期ＮＯと生存していた神経学的合併症のないコントロールの被験者（ＮＯ、４０％、コントロール、３８％）、  ＩＣＨ及びＰＶＬの者（ＮＯ、３２％；コントロール、２７％）、または死亡者（ＮＯ、２７％、対照、３５％）との間に有意差は認められなかった。ＮＯを受けた未熟児は機械換気（１２日間対１６日間）、酸素補給（１４日間対２３日間）、及びＮＩＣＵ（２６日間対３３日間）が短かった。しかし、これらの差は統計的に有意ではなかった（Ｐ≧０．２９）。著者らの報告によると、試行の限界は、１）換気の戦略、抜管及び酸素補充の基準における試験場の大幅な変動、  ２）より高い疾患の重症度を示唆するＮＯ群におけるより高いベースラインＯＩ、  ３）目隠しがない、  ４）倫理的理由からプラセボによるＮＯへのクロスオーバー、  ５）予期しない早産登録率の低さを含んでいた。著者らは、初期の低用量のＮＯが出産満期に近い新生児における換気期間及びＮＩＣＵの長さを短くしても、本研究の早産のコホートでは有意に有益ではないと結論付けた。
【化４７】
2019513691.tif 000058
【化４８】
2019513691.tif 000059
【化４９】
2019513691.tif 000060
【化５０】
2019513691.tif 000061
【化５１】
2019513691.tif 000062
【化５２】
2019513691.tif 000063
【化５３】
2019513691.tif 000064
【化５４】
2019513691.tif 000065
【化５５】
2019513691.tif 000066
【化５６】
2019513691.tif 000067
【化５７】
2019513691.tif 000068
【化５８】
2019513691.tif 000069
【化５９】
2019513691.tif 000070
【化６０】
2019513691.tif 000071
【化６１】
2019513691.tif 000072
【化６２】
2019513691.tif 000073
【化６３】
2019513691.tif 000074
【化６４】
2019513691.tif 000075
【化６５】
2019513691.tif 000076
【化６６】
2019513691.tif 000077
【化６７】
2019513691.tif 000078
【化６８】
2019513691.tif 000079
【化６９】
2019513691.tif 000080
【化７０】
2019513691.tif 000081
【化７１】
2019513691.tif 000082
【化７２】
2019513691.tif 000083
【化７３】
2019513691.tif 000084
【化７４】
2019513691.tif 000085
【化７５】
2019513691.tif 000086
【化７６】
2019513691.tif 000087
【化７７】
2019513691.tif 000088
【化７８】
2019513691.tif 000089
【化７９】
2019513691.tif 000090
【化８０】
2019513691.tif 000091
【図１】
2019513691.tif 000092
【図２】
2019513691.tif 000093
【図３】
2019513691.tif 000094
【図４】
2019513691.tif 000095
【図５】
2019513691.tif 000096
【図６】
2019513691.tif 000097
【図７】
2019513691.tif 000098
【図８】
2019513691.tif 000099
【図９】
2019513691.tif 000100
【図１０−１】
2019513691.tif 000101
【図１０−２】
2019513691.tif 000102
【図１１−１】
2019513691.tif 000103
【図１１−２】
2019513691.tif 000104
【図１２−１】
2019513691.tif 000105
【図１２−２】
2019513691.tif 000106
【図１３】
2019513691.tif 000107
【図１４−１】
2019513691.tif 000108
【図１４−２】
2019513691.tif 000109
【国際調査報告】
2019513691.tif 000110
2019513691.tif 000111
2019513691.tif 000112
2019513691.tif 000113