(57)【要約】  本発明は、医薬製品に使用され得る、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を基にする押出物からの直接成形錠剤に関し、これは、その改善された特性に起因して、より良好に容易に成形されて錠剤になり得、抗アルコール誘発性用量ダンピング効果を示す。さらにまた、本発明は、担体マトリックスとして押出されたポリビニルアルコールを含む医薬錠剤組成物に言及し、ＡＰＩの可溶性を改善し得る。
2019533699.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗アルコール誘発性用量ダンピング効果をもつポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ベースの押出物から産生される、直接成形錠剤。
【請求項２】
加熱溶融押出または溶融押出された、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
粘度≦４０ｍＰａ．ｓを有するポリビニルアルコールグレードから産生され、粘度が、２０℃ DIN 53015にて４％ｗ／ｖ水性溶液に対して測定される、請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項４】
PVA 3-88、PVA 4-88、PVA 5-74、PVA 5-88、PVA 8-88、およびPVA 18-88の群から選択されるポリビニルアルコールグレードから産生される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
押出されたポリビニルアルコールを含む、抗アルコール誘発性用量ダンピング効果をもつ錠剤組成物であって、
ポリビニルアルコールが、押出され、および少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）と、可塑剤、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、およびｐＨ制御剤の群から選択される任意に１種以上の添加剤と一緒に、均一に製粉され、これによって、直接成形錠剤が、保管および輸送に安定であり、抗アルコール誘発性用量ダンピング効果を示す、前記錠剤組成物。
【請求項６】
PVA 3-88、PVA 4-88、PVA 5-74、PVA 5-88、PVA 8-88、およびPVA 18-88の群から選択され、および粘度≦４０ｍＰａ．ｓを有するポリビニルアルコールグレードを含み、粘度が、２０℃ DIN 53015にて４％ｗ／ｖ水性溶液に対して測定される、請求項５に記載の錠剤組成物。
【請求項７】
加熱溶融押出または溶融押出された、請求項５または６に記載の錠剤組成物。
【請求項８】
押出物から固体医薬直接成形錠剤を産生するためのプロセスであって、その成分混合物が、請求項１〜５のいずれか一項に記載の粉末状ポリビニルアルコールを含むことを特徴とする、前記プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、押出物を産生することから、抗アルコール誘発性用量ダンピング効果をもつ、賦形剤としてのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を基にする直接成形錠剤までのプロセスステップを包含する、加熱溶融押出の下流の製剤化プロセスに関する。さらにまた、本発明はまた、ポリビニルアルコールを担体マトリックスとして含む組成物から持続放出速度論で医薬活性成分を送達するのに好適な直接成形錠剤の組成物にも言及する。
【０００２】
結果的に、本発明は、ＰＶＡを担体マトリックスとしてもつこの組成物と、その使用との両方を包含する。
【背景技術】
【０００３】
技術分野
固体分散体は、不活性固体マトリックスにおける１以上の活性成分の分散体として定義されており、大きくは、結晶状態でまたは非晶状態で原薬(a drug substance)を含有するものとして分類され得る［ChiouW. L., Riegelman S. Pharmaceutical applications of Solid dispersion systems; J. Pharm Sci. 1971, 60 (9), 1281-1301］。医薬製剤における活性成分のより一貫した投薬量速度を実現させるためには、活性成分が均一な固体分散体としてまたは担体中の溶液として存在するときが有効である。
【０００４】
結晶状態で医薬活性成分を含有する固体分散体は、単に表面張力を減少させること、凝集を低減させること、および活性物質の濡れ性(wettability)を改善させることによって、溶解促進をもたらす［Sinswat P., et al.; Stabilizer choice for rapid dissolving high potency itraconazole particles formed by evaporative precipitation into aqueous solution; Int. J. of Pharmaceutics, (2005) 302; 113-124］。
【０００５】
結晶系は、これらに相当する非晶系(their amorphous counterparts)より熱力学的に安定である一方、結晶構造は溶解プロセスの間、エネルギーを要求するのが遮られなければならない。活性成分を含有する固体分散体は、これは分子レベルにて溶解されている薬物を意味し、非晶固溶体として知られているが、溶解速度および過飽和度において有意な増大をもたらし得る［DiNunzio J. C. et al. III Amorphous compositions using concentration enhancing polymers for improved bioavailability of itraconazole; Molecular Pharmaceutics (2008);5(6):968-980］。
【０００６】
これらの系は、幾つかの利点を有する一方、分子運動性と薬物が再結晶しやすい傾向とに起因する物理的な不安定性には問題があり得る。高いガラス転移温度をもつポリマー担体は、分子運動性を制限することによってこれらの系を安定させるのに十分に適しているようである。
【０００７】
これを踏まえ、固体分散体は、噴霧乾燥、溶融押出、および熱速度論的な配合(thermos-kinetic compounding)を包含するがこれらに限定されない数多の方法によって、作り出され得る。
【０００８】
融合加工技法(a fusion processing technique)である加熱溶融押出（ＨＭＥ）は、１世紀超にわたって食品およびプラスチック産業(the food and plastics industry)において使用されてきたが、近年ようやく医薬産業において、押出によって処理された活性成分を含む製剤の調製のための承認を獲得した。そして今や、ＨＭＥは、医薬製造技術として導入されており、連続および有効加工(continuous and effective processing)、限定された数のプロセスステップ、無溶媒プロセス等々の利益のある周知のプロセスになっている。
【０００９】
加熱溶融押出の間、活性成分は、ポリマーおよび可塑剤などの賦形剤とともに混合されて賦形剤中に埋め込まれる。さらにまた、原薬は一時期(for a period of time)、高温(elevated temperatures)にさらされる。様々な因子が、押出された物質の滞留時間分布に影響を及ぼし得るが、これらの時間は典型的には、１〜２ｍｉｎの範囲内に入る（Breitenbach J., Melt extrusion: from process to drug delivery technology. Eur J Pharm Biopharm. (2002), 54, 107-117）。
【００１０】
したがって、（加熱）溶融押出を適用するための担体として、ポリマーは、熱可塑性、好適なガラス転移温度または融点、要求される加工温度での熱安定性、予想外ではない活性成分との化学的相互作用等々などの好適な特性を有するはずである。これに関連して、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、薬学的に活性な成分のための担体として、（加熱）溶融押出に好適な、優れた化合物である。ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、優れたフィルム形成の、接着性の、および乳化の特性を保有する、水可溶性合成ポリマーである。
【００１１】
それは、ポリ酢酸ビニルから調製されるが、ここで機能的なアセタート基(the functional acetate groups)が、部分的または全体的のいずれかで、アルコール官能基(alcohol functional groups)へ加水分解される加水分解度が増大するにつれ、水性媒体におけるポリマーの可溶性が増大するが、ポリマーの結晶化度もまた増大する。これに加えて、ガラス転移温度は、その加水分解度に応じて変動する。
【００１２】
加熱溶融押出の間、活性成分、熱可塑性の賦形剤、および他の機能的加工助剤の混合物は、押出機の内部で加熱されて軟化または溶融し、ノズルを通して押出されて種々の形態になる。得られた押出物は、切り落とされて小ビーズになり得るか、または製粉されて微粉末になり得るか、または直接成形されて錠剤になり得る。
【００１３】
加熱溶融押出において、熱可塑性ポリマーＰＶＡは、医薬活性物質（ＡＰＩ）、および任意の不活性な賦形剤、および可塑剤などのさらなる添加剤とともに混合されてもよい。混合物は、回転スクリュー中へ供給され、これが粉末を加熱帯中へ運ぶが、ここでせん断力が混合物へ伝えられ、溶融塊が得られるまで材料が配合される。固体分散ＡＰＩをもつ押出物は、直接成形されて錠剤になり得る。ＡＰＩの可溶性は、直接成形錠剤の最終的な剤形において改善され得る。組成物の異なる組み合わせにおいて、ＰＶＡベースの直接成型錠剤は、異なる放出速度論を有していてもよい。
【００１４】
US 5,456,923 Aは、固体分散体のための従来の産生技術の不利な点を解消する、固体分散体を産生するためのプロセスを提供する。プロセスは、固体分散体の産生において２軸押出機(a twin-screw extruder)を採用することを含む。これにしたがって、固体分散体は、薬物およびポリマーをそれらの融点までまたはそれらの融点を超えて加熱することをせずに、および両構成要素を溶解するための有機溶媒を使用せずに、便宜上産生され得、その結果得られる固体分散体は、優れた性能特徴を有する。プロセスは、天然または合成のポリマーであって、原材料(a raw material)として採用され得る前記ポリマーを求めるが、ここでポリマーの機能は、２軸押出機の通過によって悪影響を及ぼされない。
【００１５】
EP 2 105 130 A1は、非晶形態のポリマー中に埋め込まれる活性物質を有する固体分散体を含む医薬製剤、および固体分散体とは無関係な再結晶インヒビターとしての外部ポリマー(an external polymer)を記載する。外部ポリマーは、溶液安定剤(a solution stabilizer)として求められる。活性物質は、水にやや溶けにくいか(sparingly soluble)、またはやや溶ける(less sparingly soluble)はずである。熱可塑性のポリマーは、固体分散体を形成するための薬物担体として求められる。固体分散体は、溶融押出によって得られたものであることが求められる。
【００１６】
プロセスは、ポリマーおよび活性成分を溶融して混合すること、冷却すること、粉砕すること、外部ポリマーとともに混合すること、および医薬製剤を産生することを含む。溶融は、薬物の融点を下回る温度にて実行されることが求められる。溶融は、ポリマーのＴｇまたは融点を上回るが、ＡＰＩの融点を０．１〜５℃下回る温度にて実行されることが求められる。ガラス転移温度は４０〜４５℃の範囲にあるが、医薬品グレードのＰＶＡの融点は通常１７８℃を上回る。
【発明の概要】
【００１７】
解決すべき問題
制御放出製剤は、毎日１度の投与が意図されているが、従来の製剤より高い単位用量の薬物を考慮して設計されている。したがって、遅延特性が、薬物の迅速な放出または用量ダンピングがとくにアルコール消費と同時に生じ得ないことを確保するために厳重に制御されなければならないことは必須なことである。アルコールが、意図せぬ副作用または毒性に潜在的に繋がり得る、カプセルまたは錠剤等の薬物製剤からの薬物の排出に影響を及ぼすことは知られている。
【００１８】
よって、持続放出薬物製剤を提供することは本発明の目的であって、これによって、大量に盛られた(highly dosed)長時間作用型経口剤形からのアルコール誘発性用量ダンピング効果が回避される。
【００１９】
このアルコール誘発性用量ダンピング問題はとくに、水には難溶性であるがアルコールには易溶性のＢＣＳクラスＩＩおよびＩＶからの活性医薬成分（ＡＰＩ）にとっては重大な問題である。
本発明の別の目的は、圧縮薬物含有錠剤中の高含量のバインダー材料を低減させることである。
【００２０】
製粉されたＰＶＡ粒子は十分に微細ではあるが、バインダー材料は、圧縮されて錠剤になる場合、一般に薬物含有組成物の５０重量％の比率で、依然必要とされる。高比率のバインダー材料は、前記効果をもつＰＶＡを基にする固体分散体の含有パーセンテージを限定し、したがって薬物負荷効率もまた限定される。なぜなら、ＰＶＡは、結晶ＡＰＩを非晶状態に製剤化する機能的ポリマーであるからである。
【００２１】
よって、本発明によって解決されるべきさらなる問題は、ＰＶＡを担体として含み、および適した崩壊時間と含有される活性成分（ＡＰＩ）の放出とを有する、持続放出製剤に好適な錠剤を提供することである。
【００２２】
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、極めて親水性のポリマーとして周知であって、ＰＶＡを基にする粉末組成物から調製される薬物含有圧縮錠の表面上にゲル層を水性媒体中で形成する。このゲル層は、錠剤の崩壊をブロックする。通常の圧縮錠は、押出されたＡＰＩおよびＰＶＡを含有し、いずれのＡＰＩもない錠剤より崩壊されるのがなお一層困難である。
【００２３】
本発明によって解決されるべき別の問題は、クラスＢＣＳ ＩＩおよびＩＶの水難溶性の活性医薬成分（ＡＰＩ）が、ゲル層中でも再結晶する傾向にあることである。よって、ＰＶＡ粉末から圧縮される錠剤の表面上のゲル層は、含有しているＡＰＩの放出をブロックし、錠剤内のＡＰＩの再結晶を促進し得る。なぜなら、ＡＰＩは、圧縮錠の内部の過飽和状態に陥っているからである。
【００２４】
本発明の概要
本発明の直接成形錠剤は、加熱溶融押出技術の最終的な剤形の１つに属する。特別な装置を使用すると、ＰＶＡおよびＡＰＩをもつ押出物は、製粉も圧縮もせずに、直接成型されて錠剤形態になり得る。
【００２５】
驚くべきことに、実験によって、抗アルコール誘発性用量ダンピング効果が、ＰＶＡ押出物から直接成型された錠剤について見出されたことである。結果的に、本発明に従って調製された錠剤の利点は、第一に、この直接成型錠剤が抗用量ダンピングであること、および第二に、圧縮錠と比較して、該錠剤は製造費が極めて安価であることである。なぜなら、これらは、すべての成分の加熱溶融押出後にこれに続く成形によって産生され得るからである。その上、これらの錠剤は、長期にわたって安定するところ、このことはユーザーに、より長期間これを使用する利益を与える。
【００２６】
該条件を満たす、適用される具体的なポリビニルアルコールグレードは、好ましくは、PVA2-98、PVA 3-80、PVA 3-83、PVA 3-85、PVA 3-88、PVA 3-98、PVA 4-85、PVA 4-88、PVA 4-98、PVA 5-74、PVA 5-82、PVA 5-88、PVA 6-88、PVA 6-98、PVA 8-88、PVA 10-98、PVA 13-88、PVA 15-79、PVA 15-99、PVA 18-88、PVA 20-98、PVA 23-88、PVA 26-80、PVA 26-88、PVA28-99、PVA 30-75、PVA 30-92、PVA 30-98、PVA 32-80、PVA 32-88、PVA 40-88の群から好ましくは選択され、最も好ましくは群：PVA 3-88、PVA 4-88、PVA 5-74、PVA 5-88、PVA 8-88、およびPVA 18-88から選択される。
【００２７】
結果的に、ＰＶＡグレードは、本発明の主題であって、ＨＭＥのための熱可塑性ポリマーとして好適であり、また直接成形錠剤を調製するＨＭＥの下流製剤化プロセスの１つにとっても好適である。本発明の一態様において、上に特徴付けされるとおりのポリビニルアルコールは、押出されて、少なくとも１種の活性医薬成分とともに均一に混合され、次いで直接成形されて錠剤形態になるが、これによって、受け取った(received)直接成形錠剤は、保管および輸送に安定である。この直接成形錠剤組成物は、可塑剤、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、およびｐＨ制御剤の群から選択される少なくとも１種の添加剤を含んでいてもよい。
【００２８】
よって、本発明はまた、抗アルコール誘発性用量ダンピング効果の観点から改善された特性を示す、本発明に従って直接成形錠剤を産生するための方法にも存する。
要約すると、本発明の具体的な利点は、得られた直接成形錠剤が、抗アルコール誘発性用量ダンピング効果を示すこと、およびそれが、材料および製剤加工の低コスト下で産生され得ることである。
【００２９】
その上、既存の圧縮錠と比較して、直接成形錠剤は、崩壊問題を何ら有さず、溶解速度論はまた、ＰＶＡと一緒に混合されて押出され得る追加の賦形剤とともにも最適化され得る。
【００３０】
本発明に従うプロセスは、
ａ）少なくとも１種の医薬活性成分とともに、および任意に、可塑剤、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、およびｐＨ制御剤の群から選択される少なくとも１種の添加剤とともに、ＰＶＡを物理的にブレンドまたは造粒して、均一な混合物にすること、
ｂ）加熱溶融押出または溶融押出、および
ｃ）押出物を直接成形して錠剤にすること
というステップを包含する。
【００３１】
このプロセスは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が、PVA 2-98、PVA 3-80、PVA 3-83、PVA 3-85、PVA 3-88、PVA 3-98、PVA 4-85、PVA 4-88、PVA 4-98、PVA 5-74、PVA 5-82、PVA 5-88、PVA 6-88、PVA 6-98、PVA 8-88、PVA 10-98、PVA 13-88、PVA 15-79、PVA 15-99、PVA 18-88、PVA 20-98、PVA 23-88、PVA 26-80、PVA 26-88、PVA 28-99、PVA 30-75、PVA 30-92、PVA 30-98、PVA 32-80、PVA 32-88、PVA 40-88の群から、最も好ましくは群：PVA 3-88、PVA 4 -88、PVA 5-74、PVA 5-88、PVA 8-88、およびPVA 18-88から選択される場合、具体的に十分に実施され得る。
【００３２】
よって、ＰＶＡ押出物からの直接成形錠剤は、本明細書に開示されるとおりに特徴付けられ、およびここで特徴付けられるとおりのプロセスによって得られるところ、本発明の主題である。この直接成形錠剤を利用可能にすることによって、上に記載のとおりの不利な点は、簡単なやり方で解消され得る。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１：ネガティブな例として、製粉された粉末（錠剤ではない）からのアルコール誘発性用量ダンピング
【図２】図２：ＰＶＡ押出物からの我々の直接成形錠剤による抗アルコール誘発性用量ダンピング効果を示す：種々のアルコール濃度を含有する溶液を使用したが、有意差は観察されなかった。
【図３】図３：６カ月にわたる２５℃／６０％の条件下で保管された錠剤の溶解を示す。
【図４】図４：６カ月にわたる４０℃／７５％の条件下で保管された錠剤の溶解を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の詳細な記載
本発明の様々な態様を構成および使用することは、下に詳細に検討されているところ、本発明が、ここで詳細に記載されるものよりおおくの適用可能な発明思想を提供することは解されるべきである。本明細書に検討される特定の態様は、本発明を構成および使用する特定の手段を単に説明するだけであって、本発明の範囲を定めるものではない。
【００３５】
本発明の理解を促すため、数多の用語が下に定義される。本明細書に定義される用語は、本発明に関係する領域の当業者によって一般的に理解されるとおりの意味を有する。「a」、「an」および「the」などの用語は、単数の実体のみを指すことを意図しておらず、一般クラスも包含するが、その特定の例は、説明のために使用されてもよい。本明細書の専門用語は、本発明の特定の態様を記載するために使用されるが、それらの用法は、クレームに概説されるものを除いて、本発明を定めるものではない。
【００３６】
本明細書に使用されるとき、用語「均一な溶融物、または混合物または形態」は、構成原料(made-up source material)を押出することによって作製され得る様々な組成物を指す。
【００３７】
本明細書に使用されるとき、用語「異成分から成る均一な複合物(heterogeneously homogeneous composite)」は、少なくとも２種の異なる材料を有する材料組成物を指し、前記材料は、個々の体積全体にわたって均等におよび一様に分布されており、１以上のＡＰＩおよび１以上の薬学的に許容し得る賦形剤（複合物材料中に前処置されたＰＶＡを包含する）から調製される。
【００３８】
本明細書に使用されるとき、「バイオアベイラビリティ」は、薬物が身体へ投与された後に標的組織に対して利用可能になる度合を意味する用語である。不十分なバイオアベイラビリティは、医薬組成物、具体的にはそれほど可溶性が高くない活性成分を含有する医薬組成物の開発において、直面する深刻な問題である。
【００３９】
本明細書に使用されるとき、句「薬学的に許容し得る」は、一般にヒトへ投与されたときアレルギー反応または同様の有害反応を産生しない分子実体(molecular entities)、組成物、材料、賦形剤、担体等を指す。
【００４０】
本明細書に使用されるとき、「薬学的に許容し得る担体」または「薬学的に許容し得る材料」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を包含する。医薬活性物質のためのかかる媒体および剤の使用は、当該技術分野において周知である。
【００４１】
ＡＰＩ(活性医薬成分)は、それらの１以上の薬学的に許容し得る塩、エステル、誘導体、類似体、プロドラッグ、および溶媒和物の形態で見出されてもよい。本明細書に使用されるとき、「薬学的に許容し得る塩」は、酸と塩基との相互作用、酸の水素原子が塩基の陽イオンによって置き換えられることによって、形成される化合物を意味することが理解される。
【００４２】
本明細書に使用されるとき、「難溶性」は、１ｇの物質を溶解するのに≧１００ｍｌの溶媒を必要とする物質を意味する可溶性を有することを指す。
【００４３】
様々な投与ルートが、ＡＰＩを必要とする患者へ送達するために利用可能である。選択される具体的なルートは、選択される具体的な薬物、患者の重量および年齢、および治療効果に要求される投薬量に依存するであろう。医薬組成物は便宜的に、単位剤形で存在していてもよい。本開示に従う使用に好適なＡＰＩ、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、誘導体、類似体、プロドラッグ、および溶媒和物は、単独で投与され得るが、一般には、意図される投与ルートおよび標準的な医薬業務(pharmaceutical practice)に関して選択される好適な医薬賦形剤、希釈剤、または担体と混和されて投与されるであろう。
【００４４】
本開示の組成物および複合物において使用されてもよい賦形剤およびアジュバントは、例えば抗酸化剤などそれ自体ある活性を潜在的に有するが、一般に、有効成分の効率および／または有効性を増強する化合物として本出願に定義される。形成される粒子が１より多くの有効成分を含有できるように、所定の溶液中１より多くの有効成分を有することもまた可能である。
【００４５】
述べたとおり、賦形剤およびアジュバントは、ＡＰＩ溶解の有効性および効率を増強するために使用されてもよい。
【００４６】
所望の投与形態に応じて、製剤は、当業者に周知の種々の放出モデルにおいて好適であるように設計され得る。前記放出モデルには、即時の(immediate)、迅速な(rapid)、もしくは長時間に及ぶ(extended)放出、遅延(delayed)放出、または制御(controlled)放出においては、徐放(slow release)剤形もしくは混合型(mixed)放出（１以上の活性医薬成分のための２以上の放出プロファイルを包含する）、時限放出(timed release)剤形、標的化放出(targeted release)剤形、パルス放出(pulsatile release)剤形、または他の放出形態がある。
【００４７】
その結果得られる本明細書に開示の複合物または組成物はまた、製剤化された難溶性薬物の増強された溶解速度を呈するために製剤化されてもよい。
【００４８】
米国薬局方−国民医薬品集は、医薬剤形における使用のための許容し得るポリビニルアルコールが、８５％と８９％との間の加水分解のパーセンテージ、ならびに５００と５０００との間の重合度を有さなければならないことを義務付けている。重合度（ＤＭ）は、方程式：
ＤＭ＝(モル質量)／((86)−(0.42(加水分解度)))
によって計算される。
【００４９】
ヨーロッパ薬局方は、医薬剤形における使用のための許容し得るポリビニルアルコールが、２８０以下のエステル価および２０，０００と１５０，０００との間の平均相対分子量を有さなければならないことを義務付けている。加水分解のパーセンテージ（Ｈ）は、以下の方程式：
Ｈ＝((100−(0.1535)(ＥＶ))／(100−(0.0749)(ＥＶ)))×100
から計算され得る。
【００５０】
ここでＥＶは、ポリマーのエステル価である。よって、ヨーロッパ薬局方の承認基準に従うと、７２．２％より大きい加水分解のパーセンテージをもつポリマーしか許容し得ない。
【００５１】
既に上で言及されたとおり、商業用の粒子形態のポリビニルアルコールは、とくにそれらが低粘度（４％水性溶液中２０℃にて測定される）によって特徴付けられている場合、不十分な流動挙動を有する。結果的に、これらの粉末は、支障のない連続的な流動性を有さない。しかしながら、後者は、かかる粉末材料の加工に対する一様な供給のための必須条件でもある。
【００５２】
理論上、粉末（その粒子形状は、むしろ円形、球形である）は一般に、最良の流動挙動を有する。結果的に、これまでにも、球形粒子をもつポリビニルアルコール粉末をその合成によって直接産生する試みは既になされてきた。例えば、DE 38 11 201Aから、懸濁重合による球形粒子の産生のための方法は知られている。しかしながら、この反応は、反応条件の特別な調整を要求する。加えて、この反応は、その後に加水分解反応が続く必要がある。異なる粒子サイズでは、ポリマー粒子の一様な加水分解度を実現することが困難となる。この方法によって、８０ｍＰａ・ｓまたはこれより高い粘度を有するポリビニルアルコール粉末が産生される。
【００５３】
したがって、本発明のものと同程度のポリビニルアルコール粉末の産生において、とくに≦４０ｍＰａ・ｓの粘度を有するＰＶＡグレードがここでは所望されるところ、この方法は、代替となるものを提供しない。
【００５４】
≦４０ｍＰａ・ｓの粘度を有するこれらポリビニルアルコールグレードはまた、それらが以下に開示されるとおりに前処置される場合、溶融押出によって製造されるのにも好適であることと、ポリビニルアルコール中に医薬活性成分が均一に分散した固溶液は、押出によって産生され得ることと、その受け入れられた薬物を含有するＰＶＡ粉末は、問題なくフィーダー中へ供給され得ることとが、今や見出された。
【００５５】
このようにして、難溶性の医薬活性成分（ＢＣＳクラスＩＩおよびＩＶからの）もまた、固体分散体を作るためにＰＶＡと均一に混合され得る。さらにまた、≦４０ｍＰａ・ｓの粘度を有する異なる加水分解度のＰＶＡが、溶融押出によって、難溶性の活性成分、とくにヨーロッパ薬局方の承認基準に従うＰＶＡであって、かつ７２．２％より大きい加水分解グレードの薬学的に許容し得る前記ＰＶＡ、とくにＵＳＰ（８５〜８９％の間の加水分解）またはＰｈ．Ｅｕｒ．（７２．２％より大きい加水分解グレード）のいずれかによって薬学的に許容し得るグレードのＰＶＡを包含する前記ＰＶＡと、均一に混合され得ることが実験から見出された。これらＰＶＡの品質は、１４，０００ｇ／ｍｏｌ〜２５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲にある分子量を有する。
【００５６】
本発明に従う直接成形錠剤組成物は、薬学的に許容し得るＰＶＡと組み合わせて、別の薬学的に許容し得るポリマーと組み合わせられる、少なくとも医薬活性成分を含んでいてもよい。かかる薬学的に許容し得るポリマーはまた、親水性ポリマーの群からも選択され得、本明細書に開示の組成物に包含され得る一次または二次ポリマー担体であり得、前記ポリマー担体は、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール（例として、POLOXAMER（商標））、カルボマー、ポリカルボフィル、またはキトサンを包含するが、ただしこれらは、流動性の良い粉末としてであって、かつ押出可能なポリマーに限られる。
【００５７】
本発明との使用のための親水性ポリマーはまた、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、天然ガム、たとえばグァーガム、アラビアガム、トラガカントガム、またはキサンタンガム、およびポビドンの１以上をも包含していてもよい。親水性ポリマーはまた、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、ポリエチレングルコール、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリジン、ポリ（ヒドロキシアルキルカルボン酸）、カラギーナン アルギン酸塩、カルボマー、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、またはこれらの混合物をも包含する。
【００５８】
一般に、加熱溶融押出の賦形剤として使用されるポリマーには特別な必要条件があることが考慮されなければならない。ポリマーは、熱可塑性でなければならず、好適なガラス転移温度および高い熱安定性を有さなければならない。ポリマーは、無毒特性を有さなければならず、高い生体適合性等々も有さなければならない。したがって、加熱溶融押出による活性成分を含む製剤の調製のためにここで選ばれる、医薬グレードのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、低粘度を有するものである。
【００５９】
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、酢酸ビニルの重合およびその結果得られるエステル化ポリマーの部分加水分解によって産生される合成ポリマーである。既に上に言及されたとおり、ポリビニルアルコールの粘度、可溶性、熱的特性等々などの化学的および物理的特性は、その重合度、ＰＶＡポリマーの鎖長、および加水分解度に極めて依存している。
【００６０】
ＰＶＡは、様々な障害を処置するための様々な投与様式のための種々の製剤の産生のために使用され得る。結果的に、ＰＶＡは、眼への、経皮の、局所の、とくに経口の適用形態を包含する、広範な医薬剤形に処理される。
【００６１】
上に言及されたとおり、１）物理的な混合プロセス、２）押出プロセス、３）錠剤にする直接成形プロセスにおいて固体剤形の工業的加工が達成されるには、一様な連続的計測が、押出機、錠剤のための直接成形装置において可能であることもまた必要である。
【００６２】
上に言及されたとおり、固体剤形の工業的加工が達成されるには、
１）物理的な混合プロセス、
２）押出プロセス、および
３）好適な成形装置を使用して錠剤を形成する直接成形プロセス
のみならず、押出機における一様な連続的投薬が可能であることもまた必要である。
【００６３】
加熱溶融押出および押出物の錠剤への直接成形にとって、医薬グレードを有するポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、群：PVA 2-98、PVA 3-80、PVA 3-83、PVA 3-85、PVA 3-88、PVA 3-98、PVA 4-85、PVA 4-88、PVA 4-98、PVA 5-74、PVA 5-82、PVA 5-88、PVA 6-88、PVA 6-98、PVA 8-88、PVA 10-98、PVA 13-88、PVA 15-79、PVA 15-99、PVA 18-88、PVA 20-98、PVA 23-88、PVA 26-80、PVA 26-88、PVA 28-99、PVA 30-75、PVA 30-92、PVA 30-98、PVA 32-80、PVA 32-88、PVA 40-88から、最も好ましくは群：PVA 3-88、PVA 4 -88、PVA 5-74、PVA 5-88、PVA 8-88、およびPVA 18-88から選択されるところ、本方法に好適であることが、実験によって今や見出された。
【００６４】
ＰＶＡ圧縮錠の表面上のゲル層は、含有される水難溶性ＡＰＩの放出をブロックし、錠剤内のＡＰＩの再結晶を促進し得ることは周知である。なぜなら、ＡＰＩが、圧縮錠の内部の過飽和状態に陥っているからである。しかし、ＰＶＡを基にする直接成形錠剤が、この不利な点を解消し得ることは今や見出されたことである。
【００６５】
驚くべきことに、特別な錠剤組成物がこの問題を解決し得ることは、実験によって見出された。
これらの組成物は、
１．ＰＶＡ／ＡＰＩ押出物を基にしており、バインダー材料は何ら含有しない、
２．押出物内に抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、およびｐＨ制御剤を含有していてもよい。
【００６６】
本発明の押出された組成物の使用は、それから直接形成された錠剤の崩壊を可能にし、ＡＰＩを再結晶から保護する。しかしながら、これは、本発明の押出された組成物の唯一の有益な効果ではない。驚くべきことに、これらは、抗アルコール誘発性用量ダンピング効果を有する直接成形錠剤をもたらす。
【００６７】
例
さらなる説明が何らなされない場合であっても、当業者は、上の記載をその最も広い範囲で利用し得る。したがって、好ましい態様および例は、決して開示を限定するものではなく、単に記載されたものと見なされるべきである。
【００６８】
より良好な理解のため、および解説のため、本発明の保護の範囲内にある例を下に与える。これらの例はまた、可能な変形の解説にも役に立つ。
【００６９】
上下に言及されるすべての出願、特許および刊行物の完全な開示は、参照により本出願において組み込まれ、疑念がある場合には明確化のために役立つであろう。
【００７０】
与えられる例において、および本記載の残りの部分においてもまた、組成物中に存在する構成要素の引用されるパーセンテージデータは常に、合計１００％になり、それを超えないことは言うまでもない。所定の温度は、℃で測定される。
【００７１】
押出前に、ＰＶＡを、追加の賦形剤の有無にかかわらず、活性成分とともに２０〜６０重量％で物理的にブレンドする。混合物を、好適な条件（ＡＰＩに応じる）の下で押出し、直接押出して錠剤にするが、これは、直接成形して錠剤にするという実現可能性、錠剤内のＡＰＩの均一性、および「抗アルコール誘発性用量ダンピング」のためのＦＤＡの標準的な方法に従う種々の濃度のアルコールを用いた錠剤の溶解性能に関して特徴付けされている。
【００７２】
方法および材料
１．        原材料および製造方法
１．１      材料
原材料：
●  ポリビニルアルコール4-88、賦形剤EMPROVE（登録商標）exp Ph Eur, USP, JPE、商品No. 1.41350、Merck KGaA（Darmstadt, Germany）
●  イトラコナゾール、活性成分、Selectchemie, AG（Germany）
【００７３】
１．２      実験および特徴付けの方法
１．２．１  押出プロセス
装置：
●  活性成分を包含する、加熱溶融押出のための組成物の物理的なブレンド：TURBULA（登録商標）Shaker-Mixer
●  Brabender（登録商標）Mini-Compounder（KETSE 12/36 D）
●  Brabender（登録商標）Pelletizer
●  ＰＶＡおよび活性成分の混合物を、TURBULA（登録商標）Shaker-Mixerを使用して均一にブレンドした（ポリマーおよび活性成分の濃度は、それらのタイプおよび物理的特性に依存する）。次いで混合物を、供給速度、スクリューの設計、スクリューのスピード、押出温度等々などの十分に設計された押出パラメータをもつ押出機中へ負荷した。それらのパラメータのセットアップは、ポリマーおよび活性成分のタイプおよび物理的特性にもまた依存する。押出物は、直接成形されて錠剤形態になった。
【００７４】
１．２．２  錠剤の直接成形プロセス
まず、加熱ノズル(the hot nozzle)（直径：５ｍｍ）から出た直後、押出された材料を切って約２．５ｃｍの長さの小片にした。切断はニッパーおよび鉗子（ともにステンレス鋼で作られている）を用いて行った。まだ加熱条件にあるうちに、押出された材料を次いで、１１ｍｍ円形錠剤鋳型ダイセット(die set)中に充填し、５ｋｇの重しを使用して手で圧縮した。圧縮後、錠剤を、パンチを使用することによって鋳型から突き出して、錠剤の重量をチェックした。
【００７５】
１．２．３  溶解
リアルタイム溶解性能について、我々は以下の装置を使用する：
系１：
●  Sotax AT 7 オン／オフライン
●  Pumpe CY-7-50
●  フラクションコレクター：C613 14 Kanal 3 Wege Ventilbalken fuer Reagenzglaeser
【００７６】
系２：
●  Sotax AT 7 オン／オフライン
●  Pumpe CP 7-35
●  フラクションコレクター：C 613 14 Kanal 3 Wege Ventilbalken fuer Vials
●  Photometer Analytik Jena Specord 200 plus
【００７７】
２．        結果
２．１      錠剤内のＡＰＩの均一性
３０％ イトラコナゾールおよび７０％ ＰＶＡを一緒に押出し、これらを直接成形して錠剤にすることを計画した。以下の表は、直接成形錠剤内のイトラコナゾールの均一性を示す。
【００７８】
表１：直接成形錠剤内のイトラコナゾールの均一性
【表１】
2019533699.tif 000003
この表は、ＡＰＩの均一な分布を示す：押出および錠剤の直接成形後、ＡＰＩの分解は何ら観察されず、ＡＰＩは各錠剤内に均一な分布を有する。
【００７９】
１．２      抗アルコール誘導性用量ダンピング溶解
製粉された粉末と直接成形錠剤との両方の溶解性能を、同じ条件下で評価し、ＦＤＡの標準的な方法を受けて同じ溶解媒体を適用する：エタノールなしの０．１Ｍ ＨＣＬ、１０％ エタノールありの０．１Ｍ ＨＣＬ、２０％ エタノールありの０．１Ｍ ＨＣＬ、４０％ エタノールありの０．１Ｍ ＨＣＬ。
【００８０】
図１：ネガティブな例として、製粉された粉末（錠剤ではない）からのアルコール誘発性用量ダンピング
粉末形態について、有意に異なる溶解挙動が、異なるエタノール濃度で観察される。これは、アルコール誘発性用量ダンピング効果が製粉された粉末で起こること（ネガティブ）を意味する。
【００８１】
図２：ＰＶＡ押出物からの我々の直接成形錠剤による抗アルコール誘発性用量ダンピング効果を示す：種々のアルコール濃度を含有する溶液を使用したが、有意差は観察されなかった。
【００８２】
直接成形錠剤（製粉された粉末と同じ組成を有するが、ただ形態が異なる）について：同じ溶解プロセスを、ＰＶＡを基にするこの錠剤を用いて繰り返す。驚くべきことに、異なるエタノール濃度での溶解間では有意差がないことが見出されている。これは、組成物が、ＰＶＡ押出物から産生された成形錠剤の形態である場合、抗アルコール誘発性用量ダンピング効果があることを意味する。ＰＶＡ押出物を粉末形態で使用する場合、それは、抗アルコール誘発性用量ダンピング効果を失っている。
【００８３】
２．３      錠剤の長期安定性
図３：６カ月にわたる２５℃／６０％の条件下で保管された錠剤の溶解を示す。
図４：６カ月にわたる４０℃／７５％の条件下で保管された錠剤の溶解を示す。
【００８４】
種々の条件下でこれら直接成形錠剤を用いた１カ月の安定性試験は、含有されるＡＰＩの再結晶は示さない。繰り返された溶解実験は、同じ結果を示す。
【００８５】
２．４      概要
調査された粉末および組成物の利点：
１．本発明に従うＰＶＡ押出物を基にする直接成形錠剤は、ＢＣＳクラス ＩＩおよびＩＶからの水難溶性ＡＰＩについてでさえ、抗アルコール誘発性用量ダンピング効果を有する。
２．本発明の直接成形錠剤は、低コスト下で、材料および製剤化プロセスのための加熱溶融押出を使用して産生され得る。
３．産生された錠剤は、長期保管に安定であり、かつ輸送に安定である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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