(57)【要約】ＰＤＥ４に対する特異的な阻害作用を有する下記式（１１）で表されるオキサゾール化合物を安定に含有し、且つ皮膚内へ効率よく吸収され得る軟膏剤が提供される。2019503989.tif 000032【選択図】なし
2019503989.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１１）：
【化１】
2019503989.tif 000031
で表されるオキサゾール化合物を含む軟膏剤。
【請求項２】
前記オキサゾール化合物が基剤成分に溶解して含まれる、請求項１に記載の軟膏剤。
【請求項３】
基剤成分が、前記オキサゾール化合物を溶解する溶媒と、当該溶媒を分散又は溶解する軟膏基剤とを含む、請求項２に記載の軟膏剤。
【請求項４】
前記軟膏基剤が炭化水素類を含む、請求項３に記載の軟膏剤。
【請求項５】
前記溶媒が、常温で液体の極性化合物を含む、請求項３又は４に記載の軟膏剤。
【請求項６】
前記軟膏基剤が前記溶媒を分散する軟膏基剤であり、前記オキサゾール化合物を溶解した前記溶媒が液滴として前記軟膏基剤中に分散して含まれる、請求項３〜５のいずれかに記載の軟膏剤。
【請求項７】
前記軟膏基剤が少なくともミツロウを含む、請求項３〜６のいずれかに記載の軟膏剤。
【請求項８】
ミツロウが、化学漂白処理されていないミツロウである、請求項７に記載の軟膏剤。
【請求項９】
皮膚の湿疹及び皮膚炎の治療及び／又は予防用である、請求項１〜８のいずれかに記載の軟膏剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキサゾール化合物を含有する軟膏剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１及び２には、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）に対する特異的な阻害作用を有するオキサゾール化合物及びその製造方法が報告されている。ＰＤＥ４は炎症細胞で優勢なＰＤＥであり、ＰＤＥ４の阻害は細胞内ｃＡＭＰ濃度を上昇させ、同濃度の上昇はＴＮＦ−α、ＩＬ−２３、その他炎症性サイトカインの発現調節を通じて炎症反応を下方制御する。またｃＡＭＰ濃度の上昇は、ＩＬ−１０などの抗炎症性サイトカインを増加させる。従って、前記オキサゾール化合物は、抗炎症剤として用いるのに適していると考えられる。例えば、アトピー性皮膚炎を含む、皮膚の湿疹や皮膚炎を抑えるために有用であると考えられる。
【０００３】
しかし、ＰＤＥ４に対する特異的な阻害作用を有するオキサゾール化合物を安定に含有し、かつ皮膚内へ効率よく吸収され得る軟膏剤は、これまでに得られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００７／０５８３３８号パンフレット（特表２００９−５１５８７２号公報）
【特許文献２】国際公開第２０１４／０３４９５８号パンフレット（特表２０１５−５２８４３３号公報）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＰＤＥ４に対する特異的な阻害作用を有するオキサゾール化合物を安定に含有し、且つ皮膚内へ効率よく吸収され得る軟膏剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ＰＤＥ４に対する特異的な阻害作用を有するオキサゾール化合物の中でも、特定のオキサゾール化合物を特定の溶媒に溶解させ、これを基剤に溶解又は分散させることで、当該特定のオキサゾール化合物を安定に含有し、且つ皮膚内へ効率よく吸収され得る軟膏剤を得られうることを見いだし、さらに改良を重ねて本発明を完成させるに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．下記式（１１）：
【０００８】
【化１】
2019503989.tif 000003
【０００９】
で表されるオキサゾール化合物を含む軟膏剤。
項２．前記オキサゾール化合物が基剤成分に溶解して含まれる、項１に記載の軟膏剤。
項３．基剤成分が、前記オキサゾール化合物を溶解する溶媒と、当該溶媒を分散又は溶解する軟膏基剤とを含む、項２に記載の軟膏剤。
項４．前記軟膏基剤が炭化水素類（好ましくはワセリン、パラフィン、ワックス、及びミツロウからなる群より選択される少なくとも１種の炭化水素類）を含む、項３に記載の軟膏剤。
項５．前記溶媒が、常温で液体の極性化合物（好ましくは、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ベンジルアルコール、トリアセチン、Ｎ−メチルピロリドン、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、イソステアリルアルコール及びミリスチン酸イソプロピルからなる群より選択される少なくとも１種）を含む、項３又は４に記載の軟膏剤。
項６．前記軟膏基剤が前記溶媒を分散する軟膏基剤であり、前記オキサゾール化合物を溶解した前記溶媒が液滴として前記軟膏基剤中に分散して含まれる、項３〜５のいずれかに記載の軟膏剤。
項７．前記軟膏基剤が少なくともミツロウを含む、項３〜６のいずれかに記載の軟膏剤。
項８．ミツロウが、化学漂白処理されていないミツロウである、項７に記載の軟膏剤。
項９．皮膚の湿疹及び皮膚炎（好ましくはアトピー性皮膚炎）の治療及び／又は予防用である、項１〜８のいずれかに記載の軟膏剤。
項１０．
（Ｉ）式（１１）で表されるオキサゾール化合物、
（ＩＩ）炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ベンジルアルコール及びトリアセチンからなる群より選択される少なくとも１種を含む溶媒、並びに
（ＩＩＩ）ミツロウを含む軟膏基剤
を含有し、
（Ｉ）が溶解した（ＩＩ）が（ＩＩＩ）中に液滴として分散しており、
前記液滴の平均粒径が１００μｍ以下である、
軟膏剤。
項Ａ．
式（３）で表される化合物の製造方法であって、
【００１０】
【化２】
2019503989.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｘ１はハロゲン原子を示し、Ｒ１はアルカリ金属原子又は低級アルキル基を示す。）
（ａ）式（１ａ）で表される化合物を、式  Ｘ１ＣＦ２ＣＯＯＲ１で表される化合物と反応させて、式（２）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｂ）式（２）で表される化合物を酸化させて、式（３）で表される化合物を製造する工程、
を含む、製造方法。
項Ｂ．
式（３）で表される化合物の製造方法であって、
【００１２】
【化３】
2019503989.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｘ２はハロゲン原子を示す。）
（ａ）式（１ｂ）で表される化合物を、式  Ｘ２ＣＨ（ＣＨ３）２で表される化合物と反応させて、式（２）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｂ）式（２）で表される化合物を酸化させて、式（３）で表される化合物を製造する工程、
を含む、製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明に係る軟膏剤は、ＰＤＥ４に対する特異的な阻害作用を有するオキサゾール化合物を安定に含有し、且つ皮膚内へ効率よく吸収され得る。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明に係る軟膏剤は、特定のオキサゾール化合物を含み、好ましくは当該オキサゾール化合物は基剤成分に溶解して含まれる。当該オキサゾール化合物は有効成分として軟膏剤に含まれ得る。また、ここでの基剤成分には、当該オキサゾール化合物を溶解する溶媒と、その他の軟膏基剤が包含される。当該軟膏基剤としては、当該溶媒を分散又は溶解する軟膏基剤が好ましい。
【００１６】
言い換えれば、本発明に係る軟膏剤は、（Ｉ）特定のオキサゾール化合物を含んでおり、好ましくは当該オキサゾール化合物は基剤成分に溶解して含まれており、当該基剤成分は（ＩＩ）当該オキサゾール化合物を溶解する溶媒、及び（ＩＩＩ）軟膏基剤を包含する。
【００１７】
さらに好ましくは、本発明に係る軟膏剤は、（Ｉ）が溶解した（ＩＩ）が（ＩＩＩ）中に溶解又は液滴として分散した軟膏剤である。
【００１８】
（Ｉ）オキサゾール化合物としては、例えば以下の式（１１）及び（１１ａ）〜（１１ｓ）で表される化合物が挙げられる。特に、式（１１）で表される化合物が好ましい。
【００１９】
【化４】
2019503989.tif 000006
【００２０】
【表１】
2019503989.tif 000007
2019503989.tif 000008
2019503989.tif 000009
【００２１】
これらのオキサゾール化合物は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。つまり、本発明の軟膏剤は、上記式（１１）及び（１１ａ）〜（１１ｓ）で表される化合物からなる群より選択される少なくとも１種のオキサゾール化合物を含有できる。
【００２２】
特に制限されないが、（Ｉ）オキサゾール化合物は、軟膏剤１００重量部に対して、好ましくは０．０１〜１０重量部、より好ましくは０．０５〜７．５重量部、さらに好ましくは０．１〜５重量部、軟膏剤に含有される。
【００２３】
前記の通り、オキサゾール化合物は、（ＩＩ）溶媒に溶解していることが好ましい。溶媒としては、常温で液体の極性化合物が好ましく、より具体的には、例えば炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ベンジルアルコール、トリアセチン、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、イソステアリン酸、オリーブ油、ヘキシルドデカノール、オレイン酸デシル、イソステアリルアルコール及びミリスチン酸イソプロピルなどが好ましく挙げられる。より好ましくは、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ベンジルアルコール、トリアセチンが挙げられ、さらにより好ましくは炭酸プロピレン及びトリアセチンが挙げられる。中でも、炭酸プロピレンが好ましい。溶媒は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。特に、炭酸エチレン又は炭酸プロピレンのみを用いるか、又は炭酸エチレン又は炭酸プロピレンに更にベンジルアルコール及び／又はトリアセチンを組み合わせて用いることが好ましい。
【００２４】
（ＩＩ）溶媒は、（Ｉ）オキサゾール化合物１重量部に対して、好ましくは２重量部より多く、より好ましくは２．１重量部以上、さらに好ましくは２．２重量部以上、軟膏剤に含有される。また、上限としては、本発明の効果が得られれば特に制限されないが、例えば好ましくは３０重量部以下、より好ましくは２０重量部以下、さらに好ましくは１５重量部以下である。
【００２５】
また、（ＩＩ）溶媒は、軟膏剤１００重量部に対して、好ましくは０．１〜５０重量部、より好ましくは０．２〜２５重量部、さらに好ましくは０．５〜２０重量部、軟膏剤に含有される。
【００２６】
オキサゾール化合物が溶媒に溶解した溶液は、（ＩＩＩ）軟膏基剤中に溶解又は液滴として分散していることが好ましく、（ＩＩＩ）軟膏基剤中に液滴として分散していることがより好ましい。
【００２７】
（ＩＩＩ）軟膏基剤としては、軟膏剤の製造に用いられる公知の軟膏基剤を用いることができ、例えば、炭化水素類が挙げられ、より具体的には、例えば油脂性基剤、特に天然ロウ、石油ロウ、その他の炭化水素類等が例示できる。天然ロウとしては、ミツロウ（無漂白ミツロウ、非化学漂白サラシミツロウ、化学漂白サラシミツロウ等）、カルナウバロウ等が例示できる。石油ロウとしては、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等が例示できる。その他の炭化水素類としては、流動パラフィン、ワセリン（白色ワセリン、黄色ワセリン等）等が例示できる。軟膏基剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２８】
（ＩＩＩ）軟膏基剤は、（Ｉ）オキサゾール化合物１重量部に対して、好ましくは５〜５０００重量部、より好ましくは１０〜２５００重量部、さらに好ましくは２０〜１０００重量部、軟膏剤に含有される。
【００２９】
また、（ＩＩＩ）軟膏基剤は、軟膏剤１００重量部に対して、好ましくは５０〜９９重量部、より好ましくは７０〜９８重量部、さらに好ましくは８０〜９７重量部、軟膏剤に含有される。
【００３０】
なお、（ＩＩＩ）軟膏基剤は少なくともミツロウを含むことが好ましい。また、ミツロウとしては、化学漂白されていないミツロウ、例えば、非化学的に漂白したミツロウ（非化学的漂白ミツロウ）や漂白されていないミツロウ（無漂白ミツロウ）、を用いることが好ましい。
【００３１】
ミツロウは、（Ｉ）オキサゾール化合物１重量部に対して、好ましくは０．０５〜５０重量部、より好ましくは０．１〜４０重量部、さらに好ましくは０．２〜３５重量部、軟膏剤に含有される。
【００３２】
また、ミツロウは、軟膏剤１００重量部に対して、好ましくは０．１〜１０重量部、より好ましくは０．２〜９重量部、さらに好ましくは０．４〜８重量部、よりさらに好ましくは０．５〜７．５重量部、特に好ましくは１〜５重量部、軟膏剤に含有される。
【００３３】
他の軟膏基剤がミツロウと組み合わせて用いられる場合、特に限定はされないが、例えばワセリン（好ましくは白色ワセリン）、流動パラフィン、及びパラフィンからなる群より選択される少なくとも１種とミツロウが含まれることが好ましい。
【００３４】
上記の軟膏基剤に加えて、香料、着色剤、防腐剤、高級アルケン酸（例えば、オレイン酸等）のような吸収促進剤など軟膏剤に使用しうる他の添加剤（特に医薬品添加物）や、他の皮膚疾患に有効な薬剤が含まれていてもよい。
【００３５】
本発明の軟膏剤は、上記の通り、好ましくは（Ｉ）オキサゾール化合物が溶解した（ＩＩ）溶媒が（ＩＩＩ）軟膏基剤中に溶解又は液滴として分散した構造を有する。このような構造を有する軟膏剤を製造する方法としては、例えば、（Ｉ）を（ＩＩ）に溶解させた溶解液を調製し、当該溶解液と（ＩＩＩ）とを撹拌混合する方法が挙げられる。撹拌混合には、例えばホモミキサー、パドルミキサー、その組み合わせ等を用いることができる。
【００３６】
また、（ＩＩＩ）については、複数種の軟膏基剤を用いる場合には、予め混合しておくことが好ましい。当該調製においては、ミツロウ等の固形物を溶解させるために加熱混合することが好ましい。例えば、ミツロウとその他の軟膏基剤を組み合わせて用いる場合には、ミツロウとその他の軟膏基剤とを予め混合して調製しておくことが好ましく、混合時には加熱混合することが好ましい。
【００３７】
また、軟膏剤が、（Ｉ）が溶解した（ＩＩ）が（ＩＩＩ）中に液滴として分散した構造を有する場合は、当該液滴の粒子径を偏光顕微鏡で観察するとき１００μｍ以下である。好ましくは約４０μｍ以下であり、より好ましくは約２５μｍ以下であり、さらに好ましくは約２０μｍ以下である。なかでも、１００μｍより大きい液滴が存在しないことが好ましく、４０μｍより大きい液滴が存在しないことがより好ましく、２５μｍより大きい液滴が存在しないことがさらに好ましく、２０μｍより大きい液滴が存在しないことがよりさらに好ましい。液滴の粒子径については、前記溶解液と（ＩＩＩ）とを撹拌混合する際の、撹拌速度を調整することにより、所望の平均粒径とすることができる。
【００３８】
式（１１）で表されるオキサゾール化合物は、上記特許文献１及び２に記載される公知の化合物であり、当該特許文献１及び２に記載の方法に従って製造することができる。
【００３９】
また、以下のようにして製造することも可能である。なお、以下、原料となる化合物は、公知であるか、又は公知の化合物から容易に製造することができる。
【００４０】
すなわち、まず化合物（３）を合成し、次に化合物（３）から化合物（７）を合成し、そして化合物（７）から化合物（１１）を合成することができる。なお、本明細書では、式Ａで表される化合物を化合物Ａ又は化合物（Ａ）と標記することがある。
【００４１】
【化５】
2019503989.tif 000010
【００４２】
＜化合物（３）の製造＞
化合物（３）は、例えば次の反応式で示される反応工程を経て製造することができる。
【００４３】
【化６】
2019503989.tif 000011
【００４４】
化合物（１ａ）＋化合物Ｘ１ＣＦ２ＣＯＯＲ１→化合物（２）
化合物（２）は、塩基の存在下に化合物（１ａ）と化合物Ｘ１ＣＦ２ＣＯＯＲ１とを反応させることにより製造することができる。
【００４５】
化合物Ｘ１ＣＦ２ＣＯＯＲ１のＸ１はハロゲン原子を示し、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
【００４６】
また、Ｒ１はアルカリ金属原子又は低級アルキル基を示す。アルカリ金属原子としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられ、好ましくはナトリウムである。低級アルキル基としては、Ｃ１−Ｃ６（特にＣ１−Ｃ４）の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられる。具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル基である。
【００４７】
当該反応は、通常溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００４８】
塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を使用できる。無機塩基としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属低級（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）等が挙げられる。有機塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等が挙げられる。また、これらの塩基が液状の場合、溶媒として兼用することができる。これらの塩基は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。好ましくは、炭酸アルカリ金属（特に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）である。
【００４９】
塩基の使用量は、化合物（１ａ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜６モルである。
【００５０】
上記反応は、必要に応じて、反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属を反応系内に添加して行うことができる。
【００５１】
反応促進剤を使用する場合、その使用量は、Ｘ１ＣＦ２ＣＯＯＲ１１モルに対して、通常少なくとも０．０１モル、好ましくは０．１〜２モル程度である。
【００５２】
化合物（１ａ）と化合物Ｘ１ＣＦ２ＣＯＯＲ１との使用割合は、通常前者１モルに対し、後者を少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度とすればよい。
【００５３】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、８０〜１２０℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
【００５４】
化合物（２）→化合物（３）
化合物（３）は、化合物（２）を酸化することにより製造することができる。具体的には、例えば、化合物（２）を、溶媒中、酸化剤存在下で反応させることにより、製造することができる。
【００５５】
化合物（２）を、溶媒中、酸化剤の存在下で反応させる際、使用する溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合物等が挙げられる。
【００５６】
酸化剤としては、亜塩素酸、亜ヨウ素酸、亜臭素酸等の亜ハロゲン酸、亜塩素酸ナトリウム、亜ヨウ素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウム、亜ヨウ素酸カリウム、亜臭素酸カリウム等の亜ハロゲン酸アルカリ金属塩、過マンガン酸カリウム等の過マンガン酸アルカリ金属塩、酸化クロム（ＶＩ）、二クロム酸ナトリウム、二クロム酸カリウム等のクロム酸又はそのアルカリ金属塩、硝酸等を挙げることができる。ここで過マンガン酸アルカリ金属塩を用いる場合には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下で反応させることが好ましい。クロム酸又はそのアルカリ金属塩を用いる場合には、硫酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸の存在下で反応させることが好ましい。この中でも特に、亜ハロゲン酸、亜ハロゲン酸アルカリ金属塩が特に好ましい。
【００５７】
酸化剤の使用量は、化合物（２）１モルに対して通常０．５〜１モル以上、好ましくは１モル〜１０モルである。
【００５８】
反応温度は、通常−２０〜５０℃程度、好ましくは−２０〜室温（２５℃）程度である。反応時間は、１〜３０時間程度であればよい。
【００５９】
化合物（３）は、また、次の反応式で示される反応工程でも製造することができる。
【００６０】
【化７】
2019503989.tif 000012
【００６１】
化合物（１ｂ）＋化合物Ｘ２ＣＨ（ＣＨ３）２→化合物（２）
化合物（２）は、塩基の存在下に化合物（１ａ）と化合物Ｘ２ＣＨ（ＣＨ３）２とを反応させることによっても製造することができる。
【００６２】
化合物Ｘ２ＣＨ（ＣＨ３）２のＸ２はハロゲン原子を示し、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、より好ましくは臭素原子である。
【００６３】
当該反応は、通常溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００６４】
塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を使用できる。無機塩基としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属低級（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）等が挙げられる。有機塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等が挙げられる。また、これらの塩基が液状の場合、溶媒として兼用することができる。これらの塩基は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。好ましくは、炭酸アルカリ金属（特に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）である。
【００６５】
塩基の使用量は、化合物（１ｂ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜６モルである。
【００６６】
上記反応は、必要に応じて、反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属を反応系内に添加して行うことができる。
【００６７】
反応促進剤を使用する場合、その使用量は、Ｘ２ＣＨ（ＣＨ３）２１モルに対して、通常少なくとも０．０１モル、好ましくは０．１〜２モル程度である。
【００６８】
化合物（１ｂ）と化合物Ｘ２ＣＨ（ＣＨ３）２との使用割合は、通常前者１モルに対し、後者を少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度とすればよい。
【００６９】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、室温付近〜８５℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
【００７０】
なお、化合物（２）から化合物（３）を製造する方法については、上記と同じである。
【００７１】
＜化合物（７）の製造＞
化合物（７）は、例えば次の反応式で示される反応工程を経て製造することができる。
【００７２】
【化８】
2019503989.tif 000013
【００７３】
化合物（３）→化合物（４）
化合物（４）は、化合物（３）をアンモニアと縮合反応（アミド化反応）させることにより製造することができる。当該反応は、通常、溶媒中、縮合剤の存在下に、化合物（３）にアンモニアを反応させて行うことができる。
【００７４】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチレン等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等）、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、アセトニトリルである。
【００７５】
縮合剤としては、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ又はＷＳＣ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート等）、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン（ＣＤＭＴ）等が挙げられる。好ましくは、ＣＤＩである。
【００７６】
縮合剤の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度である。
【００７７】
縮合剤と共に、必要に応じ添加剤（活性化剤）として１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等を用いることができる。
【００７８】
添加剤を使用する場合、その使用量は、縮合剤１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度である。
【００７９】
該反応は、必要に応じて塩基を加えて行うこともでき、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の第３級アミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の含窒素芳香族化合物類等が挙げられる。
【００８０】
塩基を使用する場合、その使用量は、化合物（５）１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度である。
【００８１】
アンモニアは通常アンモニア水として用いることができる。 アンモニアの使用量は、化合物（３）１モルに対し、通常少なくとも１モル、好ましくは１〜１０モル程度である。
【００８２】
該反応は、典型的には、化合物（３）と縮合剤及び必要に応じ添加剤を反応させて活性エステルを調製し、これにアンモニアを反応させて行うことができる。
【００８３】
上記の活性エステルの調製及び続くアンモニアとの反応における反応温度は特に限定されず、いずれも、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、氷冷下〜室温程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
【００８４】
化合物（４）→化合物（５）
化合物（５）は、化合物（４）と化合物ＣＯ（ＣＨ２Ｘ３）２とを反応させることにより製造することができる。
【００８５】
化合物ＣＯ（ＣＨ２Ｘ３）２のＸ３はハロゲン原子を示す。Ｘ３で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００８６】
当該反応は、通常溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチレン等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等）、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）である。
【００８７】
化合物（４）と化合物ＣＯ（ＣＨ２Ｘ３）２との使用割合は、通常前者１モルに対し、後者を少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度とすればよい。
【００８８】
必要に応じ、脱水剤を用いることができる。例えば、合成ゼオライト、具体的にはモレキュラーシーブス（ＭＳ）３Ａ、ＭＳ４Ａ、又はこれらに類する細孔を持つゼオライト等が挙げられる。
【００８９】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、室温付近〜２００℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。この方法を用いると、オキサゾール環を高収率で形成することができる。
【００９０】
化合物（５）→化合物（６）
化合物（６）は、化合物（５）と化合物Ｒ２ＯＭ１とを反応させることにより製造することができる。化合物Ｒ２ＯＭ１のＲ２はアルカノイル基を示し、Ｍ１はアルカリ金属原子を示す。
【００９１】
Ｒ２で示されるアルカノイル基としては、Ｃ１−Ｃ６（特にＣ１−Ｃ４）の直鎖状又は分岐状のアルカノイル基が挙げられる。具体的には、例えば、ホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、イソプロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｓｅｃ−ブチリル、ｔｅｒｔ−ブチリル、ヘキサノイル基等が挙げられ、好ましくはホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、イソプロピオニル基が挙げられ、より好ましくはアセチル基が挙げられる。
【００９２】
Ｍ１で示されるアルカリ金属原子としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられ、好ましくはナトリウム、カリウムである。
【００９３】
化合物Ｒ２ＯＭ１としては、具体的には、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が例示できる。
【００９４】
当該反応は、通常溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００９５】
化合物（５）と化合物Ｒ２ＯＭ１との使用割合は、通常前者１モルに対し、後者を少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度とすればよい。
【００９６】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、室温付近〜１２０℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
【００９７】
化合物（６）→化合物（７）
化合物（７）は、化合物（６）を加水分解することで製造することができる。化合物（６）の加水分解反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。
【００９８】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、アセトニトリル等が挙げられる。好ましくは、水及びアルコール系溶媒（メタノール又はエタノール）の混合溶媒が挙げられる。好ましくは、アルコール系溶媒（特に、メタノール、エタノール）である。
【００９９】
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）が挙げられる。通常、アルカリ金属水酸化物はその水溶液として用いることができる。例えば、水酸化ナトリウム水溶液が挙げられる。
【０１００】
塩基の使用量は、化合物（６）１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度である。
【０１０１】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、室温付近〜８５℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
【０１０２】
＜化合物（１１）の製造＞
化合物（１１）は、例えば次の反応式で示される反応工程を経て製造することができる。
【０１０３】
【化９】
2019503989.tif 000014
【０１０４】
化合物（７）→化合物（８）
化合物（８）は、化合物（７）の水酸基を脱離基（Ｘ４）に変換することにより製造することができる。
【０１０５】
Ｘ４で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、有機スルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等）等が挙げられる。好ましくはハロゲン原子、より好ましくは臭素原子である。
【０１０６】
Ｘ４で示される脱離基が有機スルホニルオキシ基である化合物（８’）の場合、当該化合物（８’）は、溶媒中、化合物（７）に塩基の存在下に、当該有機スルホニル基を含む有機スルホニルハライド又は有機スルホン酸無水物を反応させて製造することができる。
【０１０７】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはエステル系溶媒（特に、酢酸エチル等）である。
【０１０８】
塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を使用できる。無機塩基としては、例えば、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）等が挙げられる。有機塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等が挙げられる。また、これらの塩基が液状の場合、溶媒として兼用することができる。これらの塩基は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンであり、より好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。特に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いることで、収率が大幅に向上し得るため、好ましい。
【０１０９】
有機スルホニルハライドとしては、例えば、ｐ−トルエンスルホニルハライド、メタンスルホニルハライド、トリフルオロメタンスルホニルハライド、ノナフルオロブタンスルホニルハライド、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルハライド等が挙げられる。上記のハライドとしては、クロライド、ブロマイド等が挙げられ、好ましくはクロライドである。有機スルホニルハライドとして特に好ましくは、メタンスルホニルクロリドである。
【０１１０】
有機スルホン酸無水物としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロスルホン酸無水物、ノナフルオロブタンスルホン酸無水物、ｏ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物等が挙げられる。
【０１１１】
塩基の使用量は、化合物（７）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜６モルである。
【０１１２】
有機スルホニルハライド又は有機スルホン酸無水物の使用量は、化合物（７）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
【０１１３】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、０〜６０℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
【０１１４】
上記の反応により、Ｘ４で示される脱離基が有機スルホニルオキシ基である化合物（８’）が製造される。
【０１１５】
Ｘ４で示される脱離基がハロゲン原子である化合物（８’’）は、溶媒中、化合物（８’）にハロゲン化剤を反応させて製造することができる。なお、Ｘ４で示される脱離基がハロゲン原子である場合、当該ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
【０１１６】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１１７】
ハロゲン化剤としては、例えば、アルカリ金属ハロゲン化物（例えば、リチウムクロライド、リチウムブロマイド、リチウムアイオダイド等）、第四級アンモニウムハライド（例えば、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド等）等が挙げられる。好ましくはアルカリ金属ハロゲン化物（特に、リチウムブロマイド）が挙げられる。
【０１１８】
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（８’）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
【０１１９】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、０〜６０℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
【０１２０】
上記の化合物（７）から化合物（８’）を製造する工程、得られた化合物（８’）から化合物（８’’）を製造する工程は、それぞれ独立して実施することができ、或いは両工程をワンポットで実施することもできる。
【０１２１】
得られた化合物（８）（化合物（８’）及び（８’’）を含む）は、いずれも次の反応工程に供される。
【０１２２】
化合物（８）→化合物（９）
化合物（９）は、化合物（８）と下記式：
【０１２３】
【化１０】
2019503989.tif 000015
【０１２４】
で表される（式中、Ｍ２はアルカリ金属原子を示す）化合物（以下「フタルイミドＭ２化合物」ということがある）とを反応させることにより製造することができる。Ｍ２で示されるアルカリ金属原子としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられ、好ましくはカリウムである。
【０１２５】
上記反応は、通常溶媒中で行うことができる。用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１２６】
化合物（８）とフタルイミドＭ２化合物との使用割合は、通常前者１モルに対し、後者を少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度である。
【０１２７】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、０〜１００℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
【０１２８】
化合物（９）→（１０）
化合物（１０）は、化合物（９）をメチルアミンと反応させることにより製造することができる。
【０１２９】
上記反応は、通常溶媒中で行うことができる。用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、トリフルオロエタノール、エチレングリコール等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、水及びアルコール系溶媒（特にメタノール又はエタノール）の混合溶媒である。
【０１３０】
メチルアミンは通常メチルアミン水溶液として用いることができる。
【０１３１】
メチルアミンの使用量は、化合物（９）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
【０１３２】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、室温付近〜１００℃程度の温度条件下に１０分〜３０時間反応させるのがよい。
【０１３３】
得られる化合物（１０）は第１級アミン化合物である。化合物（１０）は、取扱性の観点から、必要に応じ酸との塩に変換することができる。塩の形成は公知の方法を用いて行うことができる。酸としては広く有機酸又は無機酸を選択することができる。有機酸としては、ギ酸、酢酸、乳酸、酒石酸、コハク酸等の有機カルボン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸等が挙げられ、無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。
【０１３４】
なお、塩の形成反応において用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、トリフルオロエタノール、エチレングリコール等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、シクロペンチルメチルエ−テル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはエーテル系溶媒（特に、ＣＰＭＥ等）である）。
【０１３５】
化合物（１０）→（１１）
化合物（１１）は、化合物（１０）を、２−エトキシ安息香酸と縮合反応させることにより製造することができる。
【０１３６】
当該縮合反応は、通常、溶媒中、縮合剤の存在下にて行う。なお、化合物（１０）が酸と塩を形成している場合には、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等）により塩から酸を除去して遊離の第１級アミンである化合物（１０）に変換してから反応させることができる。
【０１３７】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチレン等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等）、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、ケトン系溶媒（特に、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（特に、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）である。
【０１３８】
縮合剤としては、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ又はＷＳＣ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート等）、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン（ＣＤＭＴ）等が挙げられる。好ましくは、ＣＤＩ、ＷＳＣである。
【０１３９】
縮合剤の使用量は、２−エトキシ安息香酸１モルに対して、通常少なくとも０．５モル、好ましくは１〜５モル程度とすればよい。
【０１４０】
縮合剤と共に、必要に応じ添加剤（活性化剤）として１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等を用いることができる。
【０１４１】
添加剤の使用量は、縮合剤１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度とすればよい。
【０１４２】
該反応は、必要に応じて塩基を加えて行うこともでき、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の第３級アミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の含窒素芳香族化合物類等が挙げられる。
【０１４３】
塩基を用いる場合、その使用量は、縮合剤１モルに対して、通常少なくとも０．５モル、好ましくは１〜５モル程度とすればよい。
【０１４４】
化合物（１０）と２−エトキシ安息香酸との使用割合は、通常前者１モルに対し、後者を少なくとも１モル、好ましくは１〜２モル程度とすればよい。
【０１４５】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、０〜１００℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
【０１４６】
なお、本明細書において「含む」とは、「本質的にからなる」と、「からなる」をも包含する（the term "comprising" includes "consisting essentially of” and "consisting of."）。また、本発明は、本明細書に説明した構成要件を任意の組み合わせを全て包含する。
【実施例】
【０１４７】
以下、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の例に限定されるものではない。
【０１４８】
製造例１（化合物（３）の製造１）
下記反応式に従い、化合物（３）を製造した。
【０１４９】
【化１１】
2019503989.tif 000016
【０１５０】
化合物（１ａ）１０．００ｇ（５５．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム９．２０ｇ（６６．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌ、水６ｍｌに加えて、発熱が収まるまで撹拌した。クロロジフルオロ酢酸ナトリウム１６．９２ｇ（１１１ｍｍｏｌ）を加え、９５〜１１０℃で３時間反応した。反応液に酢酸ブチル８０ｍｌ、水  ８０ｍｌを加え分液し、有機層に再度、水８０ｍｌを加え分液した。有機層に濃塩酸３ｍｌを加え６０〜７０℃で３０分間撹拌した。反応液に水４０ｍｌ、２５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え分液した。有機層にスルファミン酸５．９３ｇ（６１．１ｍｍｏｌ）、水１０ｍｌを加え、２０℃以下で２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液２２．０８ｇ（６１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。２０℃以下で１５分間反応した後、２５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを２０℃以下で滴下し、続けて１０％亜硫酸ナトリウム水溶液  ８３．９５ｇ（６６．６ｍｍｏｌ．）を流入した。更に、濃塩酸２ｍｌを加え分液し、有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣にメタノール４０ｍｌ、水８０ｍｌ、２５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え溶解し、濃塩酸５ｍｌを滴下して結晶を析出させた。析出晶を濾取、８０℃にて乾燥して化合物（３）の白色粉末１１．８１ｇ（収率８６．４％）を得た。
【０１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４．８Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
【０１５２】
製造例２（化合物（３）の製造２）
下記反応式に従い、化合物（３）を製造した。
【０１５３】
【化１２】
2019503989.tif 000017
【０１５４】
化合物（１ｂ）１０．００ｇ（５３．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム９．５５ｇ（６９．１ｍｍｏｌ）、臭化イソプロピル８．５０ｇ（６９．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ４０ｍｌに加え、７５〜８５℃で２時間反応した。反応液に酢酸ブチル８０ｍｌ、水８０ｍｌを加え分液した。有機層にスルファミン酸５．６８ｇ（５８．５ｍｍｏｌ）、水１０ｍｌを加え、２０℃以下で２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液２１．１５ｇ（５８．５ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分間反応した。２５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを２０℃以下で滴下し、続けて１０％亜硫酸ナトリウム水溶液８０．４１ｇ（６３．８ｍｍｏｌ）を流入した。更に、濃塩酸２ｍｌを加え分液し、有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣にメタノール４０ｍｌ、水８０ｍｌ、２５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え溶解し、濃塩酸５ｍｌを滴下して結晶を析出させた。析出晶を濾取、８０℃にて乾燥して化合物（３）の白色粉末１２．０９ｇ（収率９２．４％）を得た。
【０１５５】
製造例３（化合物（７）の製造）
下記反応式に従い、化合物（７）を製造した。
【０１５６】
【化１３】
2019503989.tif 000018
【０１５７】
＜化合物（４）の合成＞
室温下、化合物（３）１０．００ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２５ｍｌに加え撹拌し、カルボニルジイミダゾール７．９０ｇ（４８．７ｍｍｏｌ）を徐々に加えて室温下で１時間反応した。水１２０ｍｌに２５％アンモニア水１０ｍｌ（１３４ｍｍｏｌ）を加え、１０℃以下に冷却し、反応液を滴下した。析出晶を濾取、８０℃にて乾燥して化合物（４）の白色粉末９．２５ｇ（収率９２．９％）を得た。
【０１５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７５．０），５．９６（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝７５．２Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ），１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
【０１５９】
＜化合物（５）の合成＞
室温下、化合物（４）１０．００ｇ（４０．８ｍｍｏｌ）、１，３−ジクロロアセトン６．２１ｇ（４８．９ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに加え、還流下、３時間反応させた。反応液にトルエン６０ｍｌ、水２０ｍｌ、２５％水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え分液した。有機層を減圧濃縮して化合物（５）の褐色固体を得た。（再結晶後：微黄色粉末）
【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７５．０Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），１．３８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
【０１６１】
＜化合物（７）の合成＞
前項で得られた化合物（５）の粗体にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ、酢酸カリウム４．８０ｇ（４８．９ｍｍｏｌ）を加え９０〜１００℃で３時間反応させた。反応液にメタノール２０ｍｌ、水２０ｍｌ、２５％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、還流下、１時間反応させた。反応液に水３５ｍｌを加え、析出晶を濾取し８０℃にて乾燥して化合物（７）の淡褐色粉末１０．３３ｇ（収率８４．６％）を得た。
【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６５−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７５．２Ｈｚ），４．７０−４．６６（３Ｈ，ｍ），１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
【０１６３】
製造例４（化合物（１１）の製造）
下記反応式に従い、化合物（１１）を製造した。
【０１６４】
【化１４】
2019503989.tif 000019
【０１６５】
＜化合物（９）の合成＞
化合物（７）２０．００ｇ（６６．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１７．２８ｇ（１３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３００ｍｌに加えて冷却し、メタンスルホニルクロリド１１．４８ｇ（１００ｍｍｏｌ）を流入して１０〜３０℃で１時間撹拌した。臭化リチウム１７．４１ｇ（２００ｍｍｏｌ）を加え２０〜３５℃で１時間反応させた。反応液に水１００ｍｌを加え分液し、有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル３００ｍｌを加え溶解し、再度減圧濃縮した。濃縮残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌ、フタルイミドカリウム１７．３３ｇ（９３．６ｍｍｏｌ）を加え、７５〜８５℃で１時間反応させた。反応液に水２００ｍｌを加えて結晶を析出させた。析出晶を濾取、８０℃にて乾燥して化合物（９）の白色粉末２５．９０ｇ（収率９０．５％）を得た。
【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．２２（１Ｈ，ｓ），７．９４−７．８６（４Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ），４．７８−４．６９（３Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
【０１６７】
＜化合物（１０）の合成＞
化合物（９）１５．００ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）と４０％メチルアミン水溶液３０ｍｌ、メタノール３０ｍｌ、水７５ｍｌを混合し、還流下、３０分間反応させた。反応液にシクロペンチルメチルエ−テル（ＣＰＭＥ）１５０ｍｌ、２５％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え、６５〜７５℃に温度調整して分液した。有機層に水１５０ｍｌと塩化ナトリウム７．５０ｇの混合液を加え、再度６５〜７５℃に温度調整して分液した。有機層に濃塩酸３．７５ｍｌを加えて結晶を析出させた。析出晶を濾取、６０℃にて乾燥して化合物（１０）の白色粉末１１．９５ｇ（収率ｑｕａｎｔ．）を得た。
【０１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．５１（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
【０１６９】
＜化合物（１１）の合成＞
化合物（１０）１３．３０ｇ（３９．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３．８３ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル１０８ｍｌを混合し、２０〜３０℃で１時間撹拌した。反応液に２−エトキシ安息香酸９．７８ｇ（５８．９ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）１１．２８ｇ（５８．８ｍｍｏｌ）を加え、２０〜３０℃で１時間反応させた。反応液に水５４ｍｌと濃塩酸５．４ｍｌを加え、４０〜５０℃に温度調整して分液した。有機層に水５４ｍｌと２５％水酸化ナトリウム水溶液５．４ｍｌを加え、再度４０〜５０℃に温度調整して分液し、有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣にエタノール４５ｍｌ、水１８ｍｌ、２５％水酸化ナトリウム水溶液５．４ｍｌ、活性炭０．５４ｇを加え、３０分間還流した。活性炭を濾去し、エタノール１１ｍｌで洗い込み、濾液を冷却してから種晶を加えて結晶を析出させた。析出晶を濾取、３５℃にて乾燥して化合物（１１）の白色粉末１２．８８ｇ（７２．６％）  を得た。
【０１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．４４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８−７．０４（１Ｈ，ｍＨ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７５．２Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９３），１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０１７１】
製造例５（化合物（ｉ）〜（ｉｘ）の製造）
以下の表２に記載する各化合物を、次のようにして製造した。なお、製造した化合物の１Ｈ−ＮＭＲ結果も併せて示す。また、化合物（ｉｉ）は化合物（９）と同じ化合物である。
【０１７２】
【表２】
2019503989.tif 000020
2019503989.tif 000021
【０１７３】
＜化合物（ｉ）の合成＞
特許文献２（国際公開第２０１４／０３４９５８号パンフレット）に記載の合成法に従って合成した２−［２−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］イソインドリン−１，３−ジオン（２−（（２−（３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ）１３．１ｇをエタノール２６０ｍｌとＤＭＦ１４０ｍｌの混液に溶かし、１０％パラジウム炭素粉末１．３ｇを加え、水素雰囲気下４０℃にて１時間撹拌した。反応液に塩化メチレン１００ｍｌを加えて攪拌した後に触媒を濾去し、濾液を濃縮して得られた粗結晶を酢酸エチルより再結晶して２−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］イソインドリン−１，３−ジオン（２−（（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ：化合物（ｉ））の白色粉末８．８ｇを得た。
【０１７４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１８  （  １Ｈ，  ｂｒ−ｓ）  ７．８５−８．１７  （  ５Ｈ，  ｍ  ）  ６．８９−７．５１  （４Ｈ，  ｍ  ）  ４．７４  （  ２Ｈ，  ｓ  ）．
【０１７５】
＜化合物（ｉｉ）の合成＞
化合物（ｉ）２ｇと１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）３．９ｍｌをエタノール２０ｍｌに溶かし、臭化イソプロピル３．１８ｇを加えて終夜加熱環流した。次に反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加えて３０分加熱環流した後に反応液に氷水を加え、酢酸エチルより抽出した。有機層を水で２回洗浄後、減圧濃縮し、［２−（３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］イソインドリン−１，３−ジオン（２−（（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ：化合物（ｉｉ））を得た。
【０１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８５−７．９２  （  ２Ｈ，  ｍ  ）  ７．７１−７．７７  （  ２Ｈ，  ｍ  ）  ７．６８  （  １Ｈ，  ｓ  ）  ７．６１  （  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１Ｈｚ  ）  ７．５５  （  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  ２．１Ｈｚ  ）  ７．１８  （  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ  ）  ６．６０  （  １Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７５Ｈｚ  ）  ４．８６  （  ２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２Ｈｚ  ）  ４．６８  （  １Ｈ，  ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ）  １．３８  （  ６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ  ）．
【０１７７】
＜化合物（ｉｉｉ）の合成＞
化合物（ｉｉ）１．５８ｇをメタノール１６ｍｌに溶かし、メチルアミン水溶液（４０％）３．２ｍｌを加えて１時間加熱環流した。反応液を濃縮後、反応物を酢酸エチルに溶解させ、有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液および水にて洗浄した。有機層を分離後、減圧濃縮して１．１７ｇの［２−（４−ジフルオロメトキ−３−イソプロポキシシフェニル）オキサゾール−４−イル］メチルアミン（（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｅ：化合物（ｉｉｉ））の褐色固体を得た。
【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６５  （  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８Ｈｚ  ）  ７．５８  （  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １．８Ｈｚ  ）  ７．５５  （  １Ｈ，  ｓ  ）  ７．２２  （  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ  ）  ６．６２  （  １Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７５Ｈｚ  ）  ４．７０  （  １Ｈ，  ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ  ）  ３．８５  （  ２Ｈ，  ｓ  ）  １．４０  （  ６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ  ）．
【０１７９】
＜化合物（ｉｖ）の合成＞
５−ベンジルオキシ−２−エトキシ安息香酸０．２４ｇと化合物（ｉｉｉ）０．４４ｇをアセトン２０ｍｌに懸濁し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）０．２７ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）０．３８ｇを加えて１時間加熱還流した。反応液を冷却してアセトンを減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルより抽出した。有機層を水で２回洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製した。得られた粗結晶をノルマルヘキサン：酢酸エチルより再結晶して０．２８ｇの白色粉末Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−５−ベンジルオキシ−２−エトキシベンズアミド（５−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−Ｎ−（（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｅ：化合物（ｉｖ））を得た。
【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６８  （１Ｈ，  ｂｒ−ｓ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３  Ｈｚ），  ７．６６−７．５７  （３Ｈ，  ｍ  ），  ７．３８−７．２０  （６Ｈ，  ｍ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  ８．７  Ｈｚ），  ６．６２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７５  Ｈｚ），  ４．７１−４．６１  （４Ｈ，  ｍ），  ４．０５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  １．５７−１．３７  （  ９Ｈ，  ｍ）．
【０１８１】
＜化合物（ｖ）の合成＞
特許文献２（国際公開第２０１４／０３４９５８号パンフレット）に記載の合成法に従って合成した［２−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イル］メチルアミン（２−（３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｅ（ＭＡＰ−１５２１１）５．５ｇとアセチルサリチル酸３．４ｇをアセトン１５０ｍｌに懸濁し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）３．４ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）４．８ｇを加えて１時間加熱還流した。次に１０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えて３０分加熱環流した後に反応液を冷却してアセトンを減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルより抽出した。有機層を水で２回洗浄後、減圧濃縮して３．１ｇの白色粉末Ｎ−［２−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−２−ヒドロキシベンズアミド（Ｎ−（（２−（３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｅ：化合物（ｖ））を得た。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １２．１９  （１Ｈ，  ｓ）  ７．７０−７．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．８  Ｈｚ），  ７．２８−７．５１  （７Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９８−７．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８２−６．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ６．６３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７４．７  Ｈｚ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６０（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４，  ０．９  Ｈｚ）．
【０１８３】
＜化合物（ｖｉ）の合成＞
化合物（ｖ）３．１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ｍｌに溶かし、酢酸２−ブロモエチル１．７ｇ及び炭酸カリウム１．８ｇを加えて８０℃にて１時間加熱攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルより抽出した。有機層を水で２回洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン＝１：１）にて精製することにより、３．６ｇの白色粉末Ｎ−［２−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−２−［（２−アセトキシ）エトキシ］ベンズアミド（２−（２−（（２−（３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ：化合物（ｖｉ））を得た。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４３  （１Ｈ，  ｂｒ−ｓ）  ８．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４，  １．８  Ｈｚ），  ７．３４−７．４９  （６Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０９−７．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ６．６３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７４．４  Ｈｚ），  ５．２２（２Ｈ，  ｓ），  ４．６５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  ４．５０−４．５３（２Ｈ，  ｍ），  ４．２７−４．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０３  （３Ｈ，  ｓ）．
【０１８５】
＜化合物（ｖｉｉ）の合成＞
化合物（ｖｉ）３．５ｇをエタノール１００ｍｌに懸濁し、１０％パラジウム炭素粉末０．４ｇを加え、水素雰囲気下室温にて４時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して得られた粗結晶をエタノール−ノルマルヘキサンより再結晶することにより２．１ｇの白色粉末Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−２−［（２−アセトキシ）エトキシ］ベンズアミド（２−（２−（（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ：化合物（ｖｉｉ））を得た。
【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４５  （１Ｈ，  ｂｒ−ｓ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７６（１Ｈ，  ｓ），  ７．６６（１Ｈ，  ｓ），  ７．４２−７．５３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０９−７．２６  （３Ｈ，  ｍ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｂｒ−ｓ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７４．１  Ｈｚ），  ４．５８−４．６５（４Ｈ，  ｍ），  ４．３１−４．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１１  （２Ｈ，  ｓ）．
【０１８７】
＜化合物（ｖｉｉｉ）の合成＞
ピルビン酸メチル５．１ｇと臭素０．８ｍｌを１，２−ジメトキシエタン１５ｍｌに溶かして５０℃にて１時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を２−メトキシエタノール４５ｍｌに溶かし、特許文献１（国際公開第２００７／０５８３３８号パンフレット）に記載の合成法に従って合成した３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド（３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）  ３ｇを加えて４時間加熱環流した。反応液に水２５ｍｌを加えて室温にて終夜攪拌した。析出晶を濾取し、室温にて減圧乾燥することによりメチル２−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ  ２−（３−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ：化合物（ｖｉｉｉ））の白色結晶０．７３ｇを得た。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．２９  （  １Ｈ，  ｓ  ）  ７．８４  （  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１Ｈｚ  ）  ７．７１  （  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １．８Ｈｚ  ）  ７．３５−７．４８  （  ６Ｈ，  ｍ  ）  ６．６４  （  １Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７５Ｈｚ  ）  ５．２２  （  ２Ｈ，  ｓ  ）  ３．９７  （  ３Ｈ，  ｓ  ）．
【０１８９】
＜化合物（ｉｘ）の合成＞
化合物（ｖｉｉｉ）０．２８ｇをエタノール５ｍｌ，  テトラヒドロフラン１ｍｌ，  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶かし、１０％パラジウム炭素粉末０．０３ｇを加え、水素雰囲気下室温にて２時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて酢酸エチルより抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄後、減圧濃縮し、メチル２−（３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ  ２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ：化合物（ｉｘ））の白色結晶０．１８ｇを得た。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．８  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．６１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７２．９  Ｈｚ），  ５．５７  （１Ｈ，  ｓ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ）．
【０１９１】
製造例６（化合物（１１ａ）〜（１１ｓ）の製造）
以下の表３に記載する各化合物を、次のようにして製造した。なお、製造した化合物の１Ｈ−ＮＭＲ結果も併せて示すことがある。
【０１９２】
【表３】
2019503989.tif 000022
2019503989.tif 000023
2019503989.tif 000024
【０１９３】
＜化合物（１１ａ）の合成＞
化合物（ｉｉｉ）３ｇとサリチル酸１．５ｇをアセトン６０ｍｌに懸濁し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）１．８ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）２．６ｇを加えて１時間加熱還流した。反応液を冷却してアセトンを減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルより抽出した。有機層を水で２回洗浄後、減圧濃縮して得られた粗結晶を酢酸エチル−ノルマルヘキサンより再結晶して１．４７ｇの白色粉末Ｎ−［２−（３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−２−ヒドロキシベンズアミド（Ｎ−（（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｅ：化合物（１１ａ））を得た。
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １２．１９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５０−７．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．８１−７．０１  （３Ｈ，  ｍ），  ６．６３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７５．０  Ｈｚ），  ４．６９  （１Ｈ，  ｓｅｐｔ．，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  １．４０  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）．
【０１９５】
＜化合物（１１ｂ）の合成＞
化合物（ｉｉｉ）０．４４ｇと２−エトキシ−３−ヒドロキシ安息香酸０．２４ｇを用い、上記「化合物（１１ａ）の合成」と同様の手法にてＮ−［２−（３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−２−エトキシ−３−ヒドロキシベンズアミド（Ｎ−（（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−ｅｔｈｏｘｙ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｅ：化合物（１１ｂ））の白色粉末０．２８ｇを得た。
【０１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９７  （１Ｈ，  ｂｒ−ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．５２−７．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７５．０  Ｈｚ），  ４．６４−４．７２（１Ｈ，  ｍ），  ４．６１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ４．００  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  １．３８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ）．
【０１９７】
＜化合物（１１ｃ）の合成＞
化合物（ｉｖ）を用い、上記化合物（１１ａ）の合成と同様の手法にてＮ−［２−（３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−２−エトキシ−５−ヒドロキシベンズアミド（Ｎ−（（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−ｅｔｈｏｘｙ−５−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｅ：化合物（１１ｃ））の白色粉末５ｍｇを得た。
【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．４  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ６．８７−６．９９  （３Ｈ，  ｍ），  ６．６２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７５  Ｈｚ），  ４．６１−４．７２  （３Ｈ，  ｍ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  １．３８−１．４７  （９Ｈ，  ｍ）
【０１９９】
＜化合物（１１ｄ）の合成＞
化合物（１１ａ）０．１ｇ  をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶かし、酢酸２−ブロモエチル０．１２ｇ及び炭酸カリウム０．１４ｇを加えて８０℃にて２時間加熱攪拌した。次に反応液にメタノール１ｍｌと２５％水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌを加えて１時間加熱環流した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルより抽出した。有機層を水で２回洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−ノルマルヘキサンにて再結晶することによりＮ−［２−（３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（Ｎ−（（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ：化合物（１１ｄ））の白色粉末７０ｍｇを得た。
【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６７  （１Ｈ，  ｂｒ−ｓ）  ８．１６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．８  Ｈｚ），  ７．７０−７．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．８  Ｈｚ），  ７．４０−７．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０６−７．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９４−６．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．６５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７５．０  Ｈｚ），  ５．４３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ４．６９−４．７７（１Ｈ，  ｍ），  ４．６２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ４．１８−４．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９４−３．９９  （２Ｈ，  ｍ），  １．４２  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ）．
【０２０１】
＜化合物（１１ｅ）の合成＞
化合物（ｖｉｉ）０．３ｇと１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）０．３ｍｌをエタノール４ｍｌに溶かし、ヨウ化エチル０．３１ｇを加えて終夜加熱環流した。次に反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加えて３０分加熱環流した後に反応液に氷水を加え、酢酸エチルより抽出した。有機層を水で２回洗浄後、減圧濃縮し、得られた粗結晶をエタノール−ノルマルヘキサンにて再結晶することによりＮ−［２−（３−エトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
Ｎ−（（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（ＯＰＡ−１５５６６）の白色粉末９５ｍｇを得た。
【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８６  （１Ｈ，  ｂｒ−ｓ）  ８．１５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．８  Ｈｚ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），７．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２．１  Ｈｚ），  ７．４０−７．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０６−７．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９０−６．９６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．６６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７４．７  Ｈｚ），  ５．４５（１Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．６２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ４．２２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ４．１９  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，４．２  Ｈｚ），  ３．９７  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，４．２  Ｈｚ），  １．５０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ）
【０２０３】
＜化合物（１１ｆ）の合成＞
化合物（ｖｉｉ）０．３ｇと１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）０．３ｍｌをエタノールに溶かし、（ブロモメチル）シクロプロパン０．２７ｇを加えて終夜加熱環流した。次に反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加えて３０分加熱環流した後に反応液に氷水を加え、酢酸エチルより抽出した。有機層を水で２回洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）にて精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ノルマルヘキサンにて再結晶することによりＮ−［２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（Ｎ−（（２−（３−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）−４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ：化合物（１１ｆ））の白色粉末０．２６ｇを得た。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８５  （１Ｈ，  ｂｒ−ｓ）  ８．１６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．８  Ｈｚ），  ７．６１−７．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０６−７．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７４．７  Ｈｚ），  ５．３７−５．４２（１Ｈ，  ｍ），  ４．１８−４．２１（２Ｈ，  ｍ），  ３．９４−４．０１（４Ｈ，  ｍ），１．３２−１．３７  （１Ｈ，  ｍ），０．６５−０．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ０．３７−０４２  （２Ｈ，  ｍ）．
【０２０５】
＜化合物（１１ｇ）の合成＞
化合物（ｖｉｉ）０．３ｇと１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）０．３ｍｌをエタノールに溶かし、臭化イソブチル０．２８ｇを加えて終夜加熱環流した。次に反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加えて３０分加熱環流した後に反応液に氷水を加え、酢酸エチルより抽出した。有機層を水で２回洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）にて精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ノルマルヘキサンにて再結晶することによりＮ−［２−（３−イソブトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（Ｎ−（（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｉｓｏｂｕｔｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ：化合物（１１ｇ））の白色粉末０．１５ｇを得た。
【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８６  （１Ｈ，  ｂｒ−ｓ）  ８．１６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．８  Ｈｚ），  ７．７０−７．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６１−７．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９７−６．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７５．０  Ｈｚ），  ５．４０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ４．６２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ４．１８−４．２２（２Ｈ，  ｍ），  ３．９０−４．００（４Ｈ，  ｍ），  ２．１１−２．２５（１Ｈ，  ｍ），  １．０８（６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ）．
【０２０７】
＜化合物（１１ｈ）の合成＞
化合物（ｖｉｉ）０．３ｇと１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）０．３ｍｌをエタノールに溶かし、（ブロモメチル）シクロブタン０．３ｇを加えて終夜加熱環流した。次に反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加えて３０分加熱環流した後に反応液に氷水を加え、酢酸エチルより抽出した。有機層を水で２回洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）にて精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ノルマルヘキサンにて再結晶することによりＮ−［２−（３−シクロブチルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（Ｎ−（（２−（３−（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）−４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ：化合物（１１ｈ））の白色粉末０．２４ｇを得た。
【０２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８６  （１Ｈ，  ｂｒ−ｓ）  ８．１６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．８  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．１  Ｈｚ），    ７．７０−７．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０７−７．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ６．６５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７５．３  Ｈｚ），  ５．４１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ４．６２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ４．２０  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ４．２  Ｈｚ），  ４．１１（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．９６−４．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８０−２．９０（１Ｈ，  ｍ），  ２．１３−２．２０（２Ｈ，  ｍ），  １．８８−２．０２  （４Ｈ，  ｍ）．
【０２０９】
＜化合物（１１ｉ）の合成＞
化合物（ｉｉｉ）０．２８ｇと２，３−ジヒドロキシ安息香酸０．１７ｇをアセトン３ｍｌに懸濁し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）０．１７ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）０．２３ｇを加えて３時間加熱還流した。反応液を冷却してアセトンを減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルより抽出した。有機層を水で２回洗浄後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）にて粗精製した。得られた粗結晶をノルマルヘキサン−アセトンより再結晶することにより、０．２ｇの白色粉末Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−２，３−ジヒドロキシベンズアミド（Ｎ−（（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｅ：化合物（１１ｉ））を得た。
【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ：  １２．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ９．３０  （１Ｈ，  ｂｒ−ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ９．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．８  Ｈｚ），  ７．３８−７．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７４．１  Ｈｚ），  ６．９５−６．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ６．６９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ４．７４  （１Ｈ，  ｓｅｐｔ．，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．４５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  １．３２  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）．
【０２１１】
＜化合物（１１ｊ）の合成＞
化合物（ｉｉｉ）０．２８ｇと２，４−ジヒドロキシ安息香酸０．１７ｇを用い、上記「化合物（１１ｉ）の合成」と同様にして０．１７ｇの白色粉末Ｎ−［２−（３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−２，４−ジヒドロキシベンズアミド（Ｎ−（（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２，４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｅ：化合物（１１ｊ））を得た。
【０２１２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ：  １２．７５  （１Ｈ，  ｓ），  １０．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０５  （１Ｈ，  ｂｒ−ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．８  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７４．１  Ｈｚ），  ６．２９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ），  ６．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ４．７４  （１Ｈ，  ｓｅｐｔ．，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．４２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  １．３２  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）．
【０２１３】
＜化合物（１１ｋ）の合成＞
化合物（ｉｉｉ）０．２８ｇと２，５−ジヒドロキシ安息香酸０．１７ｇを用い、上記「化合物（１１ｉ）の合成」と同様にして０．１６ｇの白色粉末Ｎ−［２−（３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−２，５−ジヒドロキシベンズアミド（Ｎ−（（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２，５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｅ：化合物（１１ｋ））を得た。
【０２１４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ：  １１．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１４  （１Ｈ，  ｂｒ−ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ８．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．８  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７４．１  Ｈｚ），  ６．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ４．７４  （１Ｈ，  ｓｅｐｔ．，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．４４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  １．３１  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）．
【０２１５】
＜化合物（１１ｌ）の合成＞
化合物（ｉｉｉ）０．２８ｇと２，６−ジヒドロキシ安息香酸０．１７ｇを用い、上記「化合物（１１ｉ）の合成」と同様にして０．２ｇの白色粉末Ｎ−［２−（３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−２，６−ジヒドロキシベンズアミド（Ｎ−（（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２，６−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｅ：化合物（１１ｌ））を得た。
【０２１６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ：  １２．５１  （１Ｈ，  ｓ），  ９．３２  （１Ｈ，  ｂｒ−ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ８．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．８  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７４．１  Ｈｚ），  ６．３７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ４．７４  （１Ｈ，  ｓｅｐｔ．，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．５２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  １．３２  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）．
【０２１７】
＜化合物（１１ｍ）の合成＞
化合物（１１ａ）０．２ｇをアセトニトリル２ｍｌに溶かし、ヨウ化ナトリウム０．２３ｇと炭酸カリウム０．２７ｇ及び酢酸３−クロロプロピル９８ｍｇを加えて終夜加熱還流した。さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌ加えて反応完了まで加熱還流した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルより抽出し、水で２回洗浄した後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、得られた粗結晶をエタノール−  ノルマルヘキサンにて再結晶することによりＮ−［２−（３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド（Ｎ−（（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ：化合物（１１ｍ））の白色粉末０．１５ｇを得た。
【０２１８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．１１  （１Ｈ，  ｂｒ−ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．８  Ｈｚ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．８  Ｈｚ），  ７．３８−７．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０３−７．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．６３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７５．０  Ｈｚ），  ４．６９  （１Ｈ，  ｓｅｐｔ．，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．２９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ３．８９−３．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０７−２．１３  （２Ｈ，  ｍ），  １．４１  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ）．
【０２１９】
＜化合物（１１ｎ）の合成＞
化合物（ｉｘ）０．１８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶かし、炭酸カリウム０．１８ｇ及び臭化イソプロピル０．１２ｍｌを加え、室温にて１６時間および４５℃にて４時間撹拌した。氷冷下にて水を加えて酢酸エチルより抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、メチル２−（３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ  ２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ：化合物（１１ｎ））の白色粉末０．１６ｇを得た。
【０２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．８  Ｈｚ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．６３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７４．７  Ｈｚ），４．７１  （１Ｈ，  ｓｅｐｔ．，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  １．３９  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）．
【０２２１】
＜化合物（１１ｏ）の合成＞
化合物（１１ｎ）０．７ｇをメタノール７ｍｌに溶かし、２５％水酸化ナトリウム水溶液１．４ｍｌを加えて室温にて３０分加熱環流した。反応液を氷冷攪拌し、ｐＨが３になるように濃塩酸を加え、析出晶を濾取した。得られた結晶を減圧乾燥することにより２−（３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ：化合物（１１ｏ））を得た。
【０２２２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．３８  （  １Ｈ，  ｓ  ），  ７．７４  （  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ  ），  ７．６６  （  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １．８Ｈｚ  ），  ７．２５  （  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ  ），  ６．６４  （  １Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７５  Ｈｚ  ），  ４．７２  （  １Ｈ，  ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ  ），  １．４０  （  ６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ  ）．
【０２２３】
＜化合物（１１ｐ）の合成＞
化合物（ｉｉｉ）と２−エトキシ−６−ヒドロキシ安息香酸を用い、上記「化合物（１１ｉ）の合成」と同様にしてＮ−［２−（３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−２−エトキシ−６−ヒドロキシベンズアミド（Ｎ−（（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−ｅｔｈｏｘｙ−６−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｅ：化合物（１１ｐ））を得た。
【０２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １３．８１  （  １Ｈ，  ｓ  ），  ９．００  （  １Ｈ，  ｂｒｓ  ），  ７．６８−７．６２  （  ２Ｈ，  ｍ  ），  ７．６０  （  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．１  Ｈｚ  ），  ７．３０−７．１８  （  ２Ｈ，  ｍ  ），  ６．６３  （  １Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７５  Ｈｚ  ），  ６．６１  （  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ  ），  ６．３７  （  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ  ），  ４．６９  （  １Ｈ，  ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ  ），  ４．６０  （  ２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ０．９  Ｈｚ  ），  ４．１５  （  ２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  ６．９  Ｈｚ  ），  １．４８  （  ３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ  ），  １．４０  （  ６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ  ）．
【０２２５】
＜化合物（１１ｑ）の合成＞
化合物（ｉｉｉ）と２−エトキシ−３，４−ジヒドロキシ安息香酸を用い、上記「化合物（１１ｉ）の合成」と同様にしてＮ−［２−（３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−２−エトキシ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド（Ｎ−（（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−ｅｔｈｏｘｙ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｅ：化合物（１１ｑ））を得た。
【０２２６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  ９．８３  （  １Ｈ，  ｂｒｓ  ），  ８．６５  （  １Ｈ，  ｂｒｓ  ），  ８．５４  （  １Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ  ），  ８．１０  （  １Ｈ，  ｓ  ），  ７．６３  （  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ  ），  ７．５６  （  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １．８  Ｈｚ  ），  ７．３３  （  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４    Ｈｚ  ），  ７．２１  （  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ  ），  ７．１５  （  １Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７４Ｈｚ  ），  ６．６２  （  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ  ），  ４．７３  （  １Ｈ，  ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ  ），  ４．４５  （  ２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ  ），  ４．０３  （  ２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ  ），  １．３２  （  ６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ  ），  １．２５  （  ３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ  ）．
【０２２７】
＜化合物（１１ｒ）の合成＞
化合物（１１ａ）０．１ｇ  とクロロ硫酸を用い、通常の合成法にて、Ｎ−［（２−（３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）メチルカルバモイル］−２−フェニル硫酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ  ２−（（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ（化合物（１１ｒ））の白色粉末を得た。融点は１６２．０℃であった。
【０２２８】
＜化合物（１１ｓ）の合成＞
化合物（１１ａ）０．１ｇ  と１−ブロモ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルクロン酸メチルおよび酸化銀を用いる通常の合成法にて、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（（２−（３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）メチルカルバモイル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（（２−（４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−３，４，５−ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ：化合物（１１ｓ））の白色粉末を得た。融点は１６３．６℃であった。
【０２２９】
製造例７（各製剤の製造）
＜溶媒の検討＞
化合物（１１）を含有する軟膏剤を調製するにあたり、化合物（１１）を溶解し得る溶媒を選択するために、化合物（１１）の各種溶媒への溶解度を検討した。さらに、溶解度が高くとも、ワセリン、パラフィン等の基剤（軟膏基剤）と相溶性がある溶媒は、当該基剤と混和した際に化合物（１１）の溶解度が低下し、結果、化合物（１１）が析出する場合がある。従って、用いる溶媒は、化合物（１１）の溶解度が高く、且つワセリンやパラフィン等との混和性（相溶性）が無い又は低い溶媒であることが比較的好ましい。検討結果を表４に示す。
【０２３０】
【表４】
2019503989.tif 000025
【０２３１】
表４から、トリアセチン及び炭酸プロピレンは、ワセリンとの混和性が低いことがわかった。さらに、トリアセチン及び炭酸プロピレンは化合物（１１）の溶解度も比較的高いことがわかった。
【０２３２】
＜軟膏剤の調製＞
各軟膏剤（実施例１〜１０及び比較例１〜８）を、次のようにして製造した。なお、上記の通り、今回、化合物（１１）を溶解する溶媒を見いだした。従って、溶媒を用いて化合物（１１）を溶解させて調製した軟膏剤は全て本発明に包含されるが、以下では、そのなかでも特に好ましい例を実施例、それ以外の例を比較例、と便宜上区分して標記する。また、液滴の粒子径については、調製した軟膏を適量スライドガラスに載せ、偏光顕微鏡で液滴サイズを確認して測定した。
【０２３３】
実施例１
白色ワセリン７３．０ｇ、流動パラフィン１０．０ｇ、パラフィン３．０ｇ及びミツロウ（非化学的に漂白したサラシミツロウ）１．０ｇをアジホモミキサー中７０℃で加熱溶解後、３．０ｇの化合物（１１）を１０．０ｇの炭酸プロピレンに溶かした液をさらに加えて、ホモミキサー５０００ｒｐｍ、パドル３０ｒｐｍで撹拌した後、４５℃でホモミキサー、４０℃でパドルと冷却をそれぞれ停止して液滴サイズを２０μｍ以下にした。その後、充填機ＹＳ−７を用いてアルミチューブに５ｇずつ充填し、密閉して軟膏剤を得た。
【０２３４】
実施例２
実施例１の白色ワセリンを７２．０ｇ、ミツロウを２．０ｇに変更する他は実施例１と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２３５】
実施例３
実施例１の白色ワセリンを７０．５ｇ、ミツロウを３．５ｇに変更する他は実施例１と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２３６】
実施例４
実施例１の白色ワセリンを８１．０ｇ、化合物（１１）を１．０ｇ、炭酸プロピレンを４．０ｇに変更する他は実施例１と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２３７】
実施例５
実施例４の白色ワセリンを８０．０ｇ、ミツロウを２．０ｇに変更する他は実施例４と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２３８】
実施例６
実施例４の白色ワセリンを７８．５ｇ、ミツロウを３．５ｇに変更する他は実施例４と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２３９】
実施例７
実施例６の白色ワセリンを７９．２ｇ、化合物（１１）を０．３ｇに変更する他は実施例６と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２４０】
実施例８
実施例６の白色ワセリンを７９．４ｇ、化合物（１１）を０．１ｇに変更する他は実施例６と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２４１】
実施例９
白色ワセリン７０．５ｇ、流動パラフィン１０．０ｇ、パラフィン３．０ｇ及びミツロウ（化学処理により漂白したサラシミツロウ）３．５ｇをアジホモミキサー中７０℃で加熱溶解後、３．０ｇの化合物（１１）を１０．０ｇの炭酸プロピレンに溶かした液をさらに加えて、ホモミキサー５０００ｒｐｍ、パドル３０ｒｐｍで撹拌した後、４５℃でホモミキサー、４０℃でパドルと冷却をそれぞれ停止して液滴サイズを２０μｍ以下にした。その後、充填機ＹＳ−７を用いてアルミチューブに５ｇずつ充填し，密閉して軟膏剤を得た。
【０２４２】
実施例１０
実施例３の白色ワセリンを７３．５ｇ、炭酸プロピレンを７．０ｇに変更する他は実施例３と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２４３】
比較例１
実施例４のミツロウは添加せず，白色ワセリンを８２．０ｇに変更する他は実施例４と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２４４】
比較例２
白色ワセリン５８．５ｇ、パラフィン６．０ｇ、ミツロウ６．０ｇ及びセバシン酸ジエチル５．０ｇを２００ｍＬビーカー中で７０℃で手撹拌で加熱溶解させた。５０℃まで冷却した後、流動パラフィン１７ｇを添加し、加温して５０℃とした。流動パラフィン１０ｇ及びミクロナイズした化合物（１１）３ｇを含むペースト１３ｇを添加し、５０℃のままで手撹拌し、よく混和した。室温まで氷水冷却した。その後、充填機ＹＳ−７を用いてアルミチューブに５ｇずつ充填して軟膏剤を得た。
【０２４５】
なお、化合物（１１）のミクロナイズは、流動パラフィンに化合物（１１）を加え、これをダイノーミル（ビーズミル）で粉砕することで行った。当該操作で得られたペーストを用いた。
【０２４６】
比較例３
実施例３の白色ワセリンを７５．５ｇ、炭酸プロピレンを５．０ｇに変更する他は実施例３と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２４７】
比較例４
実施例６の白色ワセリンを８０．５ｇ炭酸プロピレンを２．０ｇに変更する他は実施例６と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２４８】
比較例５
実施例６の白色ワセリンを７９．５ｇに変更し，化合物（１１）を加えない他は実施例６と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２４９】
比較例６
ホモミキサー１５００ｒｐｍ、パドル１５ｒｐｍで撹拌する以外は実施例３と同様に操作して液滴サイズが約５０μｍの軟膏剤を調製した。
【０２５０】
比較例７
ホモミキサー１５００ｒｐｍ、パドル１５ｒｐｍで撹拌する以外は実施例６と同様に操作して液滴サイズが約５０μｍの軟膏剤を調製した。
【０２５１】
比較例８
ホモミキサー１５００ｒｐｍ、パドル１５ｒｐｍで撹拌する以外は実施例７と同様に操作して液滴サイズが約５０μｍの軟膏剤を調製した。
【０２５２】
以上の各製剤の処方を表５に示す。
【０２５３】
【表５】
2019503989.tif 000026
【０２５４】
製剤安定性の検討１
比較例１、実施例４、実施例５、及び実施例６で調製した軟膏剤について、４０℃で２か月間静置し、各製剤中の炭酸プロピレン溶液の分散状態を確認した。結果を表６に示す。表６より、ミツロウが、均一な分散状態を維持し、安定性を向上させていることがわかった。
【０２５５】
【表６】
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【０２５６】
製剤安定性の検討２
比較例１及び実施例１〜６で調製した軟膏剤は、ミツロウ添加量が異なる製剤である。これらの製剤について、５０℃で２週間、４週間又は６週間の安定性試験を実施した。化合物（１１）の分解の程度を、その分解物の１つである３−（２−ｐｒｏｐｏｘｙ  ３−ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅの生成量を高速液体クロマトグラフ法によって測定した。結果を表７に示す。なお、表７の数値は、製剤中の化合物（１１）、ミツロウ、及び当該分解物の濃度（重量％）である。ミツロウを添加しない比較例１は当該分解物を約１％生成するのに対し、ミツロウを添加した製剤ではその生成は抑制された。
【０２５７】
【表７】
2019503989.tif 000028
【０２５８】
製剤安定性の検討３
ミツロウとして、漂白していない（無漂白）ミツロウ、非化学的な精製によって漂泊した（非化学漂白）サラシミツロウ、及び化学漂白した（化学漂白）サラシミツロウを用いて、実施例３の処方の製剤を調製し、アルミチューブに充てん、密閉し、５０℃で２週間、４週間、又は８週間保存し、化合物（１１）の分解物（３−（２−ｐｒｏｐｏｘｙ  ３−ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）の生成を指標として、上記と同様に化合物（１１）の安定性を検討した。結果を表８に示す。化学漂白サラシミツロウを用いると当該分解物が多い一方、非化学漂白サラシミツロウ及び無漂白ミツロウは、当該分解物の生成を抑制することがわかった。
【０２５９】
【表８】
2019503989.tif 000029
【０２６０】
製剤安定性の検討４
ミツロウ添加量が異なる化合物（１１）含有軟膏製剤を製造し、当該軟膏を適量スライドガラスに載せ、偏光顕微鏡で液滴サイズを確認し、同液滴が良好な分散状態の軟膏剤を得るために必要なミツロウの添加量について検討した。各軟膏剤（実施例１１〜１９及び比較例９〜１１）を、次のようにして製造した。なお、ミツロウを含む軟膏剤は全て本発明に包含されるが、以下でも、そのなかでも特に好ましい例を実施例、それ以外の例を比較例、と便宜上区分して標記する。  
【０２６１】
実施例１１
白色ワセリン１４１．０ｇ、流動パラフィン２０．０ｇ、パラフィン６．０ｇ及びミツロウ（非化学的に漂白したサラシミツロウ）７．０ｇをアジホモミキサー中７０℃で加熱溶解後、６．０ｇの化合物（１１）を２０．０ｇの炭酸プロピレンに溶かした液をさらに加えて、ホモミキサー５０００ｒｐｍ、パドル３０ｒｐｍで撹拌後冷却した。４５℃でホモミキサー、４０℃でパドルと冷却をそれぞれ停止後、充填機ＹＳ−７を用いてアルミチューブに５ｇずつ充填し、密閉して軟膏剤を得た。
【０２６２】
実施例１２
実施例１１の白色ワセリンを１４６．０ｇ、ミツロウを２．０ｇに変更する他は実施例１１と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２６３】
実施例１３
実施例１１の白色ワセリンを１４６．４ｇ、ミツロウを１．６ｇに変更する他は実施例１１と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２６４】
実施例１４
実施例１１の白色ワセリンを１４６．８ｇ、ミツロウを１．２ｇに変更する他は実施例１１と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２６５】
比較例９
実施例１１の白色ワセリンを１４７．２ｇ、ミツロウを０．８ｇに変更する他は実施例１１と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２６６】
比較例１０
実施例１１の白色ワセリンを１４７．６ｇ、ミツロウを０．４ｇに変更する他は実施例１１と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２６７】
実施例１５
白色ワセリン１５７．０ｇ、流動パラフィン２０．０ｇ、パラフィン６．０ｇ及びミツロウ（非化学的に漂白したサラシミツロウ）７．０ｇをアジホモミキサー中７０℃で加熱溶解後、２．０ｇの化合物（１１）を８．０ｇの炭酸プロピレンに溶かした液をさらに加えて、ホモミキサー５０００ｒｐｍ、パドル３０ｒｐｍで撹拌後冷却した。４５℃でホモミキサー、４０℃でパドルと冷却をそれぞれ停止後、充填機ＹＳ−７を用いてアルミチューブに５ｇずつ充填し、密閉して軟膏剤を得た。
【０２６８】
実施例１６
実施例１５の白色ワセリンを１６２．０ｇ、ミツロウを２．０ｇに変更する他は実施例１５と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２６９】
実施例１７
実施例１５の白色ワセリンを１６２．４ｇ、ミツロウを１．６ｇに変更する他は実施例１５と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２７０】
実施例１８
実施例１５の白色ワセリンを１６２．８ｇ、ミツロウを１．２ｇに変更する他は実施例１５と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２７１】
実施例１９
実施例１５の白色ワセリンを１６３．２ｇ、ミツロウを０．８ｇに変更する他は実施例１５と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２７２】
比較例１１
実施例１５の白色ワセリンを１６３．６ｇ、ミツロウを０．４ｇに変更する他は実施例１５と同様に操作して軟膏剤を得た。
【０２７３】
以上の各製剤処方及び各製剤中の液滴分散状態を表９に示す。単位は重量％である。表９より、化合物（１１）を３重量部含む軟膏剤ではミツロウが０．６重量部以上含まれる場合に、また、化合物（１１）を１重量部含む軟膏剤ではミツロウが０．４重量部以上含まれる場合に、特に良好な液滴分散状態の軟膏剤を得られることがわかった。
【０２７４】
【表９】
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【国際調査報告】
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