(57)【要約】本開示は、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、神経変性疾患を治療することを提供する。
2019524822.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性疾患が小脳性運動失調症又はニーマン−ピック病Ｃ型でないところ、その必要性のある対象において神経変性疾患又は神経変性疾患に関連する１以上の症状を治療する方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
神経変性疾患がリソソーム機能障害に関連するところ、請求項１の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
リソソーム機能障害に関連する神経変性疾患が、アルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、カナバン病、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、多系統萎縮症（ＭＳＡ−Ｐ／ＭＳＡ−Ｃ）、多発性硬化症、ナルコレプシー、パーキンソン病、スミス・レムリ・オピッツ症候群（ＳＬＯＳ）（先天的コレステロール生成異常）、タンジール病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、パーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、プリオン病、進行性核上性麻痺、脊髄性筋萎縮症、及び神経変性リソソーム蓄積障害（ＬＳＤｓ）から選択されるところ、請求項２の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
リソソーム機能障害に関連する神経変性疾患が、ＡＬＳ、ＭＳＡ−Ｐ、ＭＳＡ−Ｃ、パーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、及びアルツハイマー病から選択されるところ、請求項３の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
神経変性疾患が、アレキサンダー病、アルパース病、脳性麻痺、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、ＨＩＶ関連神経認知症、ケネディ病、神経ボレリア症、原発性側索硬化症、レフサム病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、近位筋優位遺伝性運動感覚ニューロパチー、ハリネズミふらつき症候群（ＷＨＳ）、進行性筋萎縮症（デュシェンヌ‐アラン型筋萎縮症）、進行性球麻痺、仮性球麻痺、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、脳血管性パーキンソン症、下半身パーキンソン病、及び小脳性下眼瞼向き眼振から選択されるところ、請求項１の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
神経変性疾患が、運動ニューロン病であるところ、請求項１の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
対象が無症候性であるところ、その必要性のある対象における神経変性疾患を治療する方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
対象が、神経変性疾患の遺伝的及び／又は生化学的マーカーを有することが見出されたところ、請求項７の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
典型的な病気の進行により別様に発現すると予期されるであろう神経変性疾患又は神経変性疾患の１以上の症状の発症を遅らせる方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
必要性のある対象における神経変性疾患又は神経変性疾患に関連する１以上の症状を治療する方法であって、少なくとも約３ケ月、少なくとも約６ケ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間においてその必要性のある対象に治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む、方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
典型的な病気の進行に比べて、経時的に神経変性疾患又は神経変性疾患に関連する１以上の症状の進行を遅らせる方法であって、少なくとも約３ケ月、少なくとも約６ケ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間に対して必要性のある対象に、治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む、方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
経時的に神経変性疾患又は神経変性疾患に関連する１以上の症状の進行を逆行させる方法であって、少なくとも約３ケ月、少なくとも約６ケ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間に対して必要性のある対象に、治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む、方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
必要性のある対象における経時的に神経変性疾患の生化学的マーカーを改善する方法であって、少なくとも約３ケ月、少なくとも約６ケ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間に対して必要性のある対象に、治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む、方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
生化学的マーカーが増加したリソソーム量である、請求項１３の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
必要性のある対象に、その対象が無症候性であるとき、治療的に有効な量のアセチル−ロイシンの投与を開始することを含む、請求項１から１４のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
対象が神経変性疾患の遺伝的及び／又は生化学的マーカーを有することが見出された後に最初の投与が生じる、請求項１５の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
少なくとも約３ケ月、少なくとも約６ケ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間に対して必要性のある対象に、治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む方法であって、請求項１から９のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
アセチル−ロイシンが、アセチル−ＤＬ−ロイシンである、請求項１から１７のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
アセチル−ロイシンが、Ｌ−エナンチオマー又はＤ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰を有する、請求項１から１７のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
１日当たり約１ｇから約１５ｇ、１日当たり約１ｇから約１０ｇ、１日当たり約１．５ｇから約７ｇ、１日当たり約４ｇから約６ｇ、又は１日当たり約４ｇから約５ｇ、の治療的に有効な量で、必要性のある対象に、アセチル−ロイシンを投与することを含む方法であって、請求項１から９のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
治療的に有効な量のアセチル−ロイシンは、１日当たり約１ｇから約１５ｇ、１日当たり約１ｇから約１０ｇ、１日当たり約１．５ｇから約７ｇ、１日当たり約４ｇから約６ｇ、又は１日当たり約４ｇから約５ｇ、である、請求項１０から１７のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
神経変性疾患が、リソソーム機能障害に関連する、請求項７から１４のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
リソソーム機能障害に関連する神経変性疾患が、アルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、カナバン病、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、多系統萎縮症（ＭＳＡ−Ｐ／ＭＳＡ−Ｃ）、多発性硬化症、ナルコレプシー、パーキンソン病、スミス・レムリ・オピッツ症候群（ＳＬＯＳ）（先天的コレステロール生成異常）、タンジール病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、パーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、プリオン病、進行性核上性麻痺、脊髄性筋萎縮症、神経変性リソソーム蓄積障害（ＬＳＤ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）２、脊髄小脳性運動失調症（ＳＣＡ）２、脊髄小脳性運動失調症（ＳＣＡ）３（マシャド・ジョセフ病）、脊髄小脳性失調症（ＳＣＡ）６、脊髄小脳性運動失調症（ＳＣＡ）７、脊髄小脳性運動失調症（ＳＣＡ）１７、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、シャルルボア・サガネーの常染色体劣性痙攣性運動失調（ＡＲＳＡＣＳ）、常染色体劣性小脳性運動失調症１型（ボースの劣性運動失調症（ＲＡＢ）、ＳＹＮＥ−１変異）、常染色体劣性小脳性運動失調症２型（脊髄小脳失調症常染色体劣性９、ＳＣＡＲ９）、ビタミンＥ欠乏症を伴う運動失調（ＡＶＥＤ）、毛細血管拡張性運動失調症（ルイス・バー病）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、及び補酵素Ｑ１０欠乏を伴う運動失調症から選択される、請求項２２の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
リソソーム機能障害に関連する神経変性疾患が、ＡＬＳ、ＭＳＡ−Ｐ、ＭＳＡ−Ｃ、パーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、アルツハイマー病、ＳＣＡ  １、及び毛細血管拡張性運動失調症から選択される、請求項２３の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
神経変性疾患が、アレキサンダー病、アルパー病、脳性麻痺、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、ＨＩＶ  関連神経認知症、ケネディ病、神経ボレリア症、原発性側索硬化症、レフサム病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、近位筋優位遺伝性運動感覚ニューロパチー、ハリネズミふらつき症候群（ＷＨＳ）、進行性筋萎縮症（デュシェンヌ−アラン型筋萎縮症）、進行性球麻痺、仮性球麻痺、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、血管性パーキンソン症候群、下半身パーキンソン病、小脳性運動失調症、及び小脳性下眼瞼向き眼振から選択される、請求項７から１４のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
神経変性疾患が、運動ニューロン病である、請求項７から１４のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
神経変性疾患が小脳性運動失調症又はニーマン−ピック病Ｃ型でないところ、必要性のある対象における、神経変性疾患の重症度を低下させる又は神経変性疾患に関連する１以上の既存の症状の重症度を低下させる或いはそれを除去する方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
神経変性疾患を有する、有すると疑われる、又は有する恐れがある対象において神経防護作用を提供する方法であって、少なくとも約３ケ月、少なくとも約６ケ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間に対してその対象に治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与すること含む方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
神経変性疾患が、ＡＬＳ、ＭＳＡ−Ｐ、ＭＳＡ−Ｃ、パーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、アルツハイマー病、ＳＣＡ  １、毛細血管拡張性運動失調症、小脳性下眼瞼向き眼振、ＳＣＡ  ２８、眼球運動失行を伴う運動失調症４型（ＡＯＡ４）、及び大脳皮質基底核変性症から選択される、請求項７、９から１３、及び２８のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年８月１１日に出願されたＵＫ１６１３８２９．９、２０１７年２月１６日に出願されたＵＫ１７０２５５１．１、２０１７年４月１０日に出願されたＵＫ１７０５７６６．２、及び２０１７年４月２８日に出願されたＵＫ１７０６８６７．７に対する優先権を主張し、これら全ては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
神経変性病（疾患）は、ニューロンに影響を与えるものである。変性過程は、ニューロン構造の進行性喪失、ニューロン機能の進行性喪失、又は進行性ニューロン細胞死を含むことができる。そのような進行性の神経変性は、しばしば身体的障害及び精神的な悪化という結果になる。多くの神経変性疾患はひどく進行性且つ絶え間なく、そして、もしあるとしても、治療処置はほとんどない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
神経変性の過程は完全には理解されていないが、広く神経保護的であることが示されている治療薬は、一般に神経変性疾患に適用可能であると考えられている。更に、多くの神経変性疾患はリソソームの機能障害と関連している。これは、神経変性リソソーム蓄積障害（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＬＳＤ（ＬＳＤｓ））と、リソソーム欠陥との関連が示唆されてきたアルツハイマー病及びパーキンソン病のような他の多くの神経変性疾患と、の両方を含む。
【０００４】
本開示は、神経変性疾患のための改善された広く適用可能な治療法を開発する必要性に言及する。特に、本開示は、対象における神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ以上の症状を治療するためのアセチル−ロイシン（ａｃｅｔｙｌ−ｌｅｕｃｉｎｅ）を記述する。神経変性疾患は、リソソーム機能障害と関連しているかもしれないが、必ずしもそうである必要はない。
【０００５】
１つの実施例において、神経変性疾患が小脳性運動失調症（ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ）又はニーマン−ピック病Ｃ型（Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  Ｔｙｐｅ  Ｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）でないところ、その必要性のある対象において神経変性疾患又は神経変性疾患に関連する１つ又はそれ以上の症状を処置（治療）する方法において、使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩が開示される。
【０００６】
本開示の１つの実施例において、対象が無症候性であるところ、その必要性のある対象において、神経変性疾患を処置（治療）する方法における使用のため、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩が開示されている。
【０００７】
もう１つの実施例において、そうでなければ、典型的な病気の進行に従って現れると予測される神経変性疾患の徴候又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状を遅延させる方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩が開示される。
【０００８】
更に１つの実施例において、必要性のある対象において神経変性疾患又は神経変性疾患に関連する１つ又はそれ以上の症状を処置（治療）する方法であって、少なくとも約３ケ月、少なくとも約６ケ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年、から選択される期間の間、必要性のある対象に治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を含む。
【０００９】
１つの実施例において、本開示は、典型的な病気の進行と比較して、経時的に神経変性疾患又は神経変性疾患に関連する１つ又はそれ以上の症状の進行を遅延させる方法において使用するための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を記述するが、その方法は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間の間、その必要性のある対象に、治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む。
【００１０】
更なる実施例において、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩は、神経変性疾患又は神経変性疾患に関連する１つ又はそれ以上の症状の進行を経時的に逆行させる方法において使用するために開示されているが、ここで、その方法は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間の間、その必要性のある対象に治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む。
【００１１】
もう１つの実施例において、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩は、その必要性のある対象において神経変性疾患の生化学的マーカーを経時的に改善する方法における使用のために開示されるが、ここで、その方法は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間の間、その必要性のある対象に治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む。
【００１２】
もう１つの実施例において、本開示は、神経変性疾患が小脳性運動失調症又はニーマンピック病Ｃ型でないところ、その必要性のある対象において、神経変性疾患の重症度を軽減する、又は、神経変性疾患に関連する１つ又はそれ以上の存在する症状の重症度の軽減若しくは解消する方法において使用するための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００１３】
更なる実施例において、本開示は、神経変性疾患を有する、有することが疑われる、又は有する恐れがある対象において、神経防護作用を提供する方法において使用するための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を含むが、ここで、その方法は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間の間、対象に治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む。
【００１４】
本開示の更なる実施例は、対象における神経変性疾患又はリソソーム蓄積障害（ＬＳＤ）の進行を遅延させる方法において使用するための、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩を含む。もう１つの実施例において、神経変性疾患又はＬＳＤを有する対象において神経防護作用を提供する方法において使用するためのアセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。１つの実施例において、アセチル−ロイシンは、Ｌ型光学異性体（エナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ））の鏡像体過剰率（エナンチオマー過剰）（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ）において、ラセミ化合物の形態にある。もう１つ実施例において、該方法は、アセチル−ロイシンを１日当たり１．５ｇ及び１０ｇの間の用量で投与することを更に含む。更に、１つの実施例において、該方法は、２週間又はそれ以上の処置（治療）期間の間、アセチル−ロイシンを投与することを含む。例えば、該方法は、治療しようとする疾患又は障害の症状の発症前に、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。更に追加の実施例において、その方法は、治療されるべき疾患又は障害を予防又は治療することを意図したもう１つの療法又は薬剤を投与することを更に含む。本開示の１つの実施例において、対象における神経変性疾患又はＬＳＤの進行を遅延させるためのキットであり、そのキットは、神経変性疾患又はＬＳＤを診断又は予知するための手段、及びアセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を含む。例えば、そのキットは、神経変性疾患又はＬＳＤを診断又は予知するための手段及びアセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を含む。本開示の更なる１つの実施例において、神経変性疾患又はＬＳＤを有する対象において、神経防護作用薬としての、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。その方法、キット、又は使用の更なる実施例において、神経変性疾患は、リソソーム蓄積における欠陥に関連している。その方法、キット、又は使用の１つの実施例において、神経変性疾患は、アルコール依存症（ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ）、アレキサンダー病（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アルパース病（Ａｌｐｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＡＬＳ）、毛細血管拡張性運動失調症（ａｔａｘｉａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ）、神経セロイドリポフスチン症（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｒｏｉｄ  ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎｏｓｅｓ）、バッテン病（Ｂａｔｔｅｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）、狂牛病（ｂｏｖｉｎｅ  ｓｐｏｎｇｉｆｏｒｍ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）（ＢＳＥ）、カナバン病（Ｃａｎａｖａｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）、脳性麻痺（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｐａｌｓｙ）、コケイン症候群（Ｃｏｃｋａｙｎｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、大脳皮質基底核変性症（ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、クロイツフェルト・ヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ  ｄｉｓｅａｓｅ）、前頭側頭葉変性症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｌｏｂａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒ���ｔｉｏｎ）、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ＨＩＶ関連神経認知症（ＨＩＶ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、ケネディ病（Ｋｅｎｎｅｄｙ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、レビー小体認知症（Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、神経ボレリア症（ｎｅｕｒｏｂｏｒｒｅｌｉｏｓｉｓ）、マシャド・ジョセフ病（Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ  ｄｉｓｅａｓｅ）、多系統萎縮症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｔｒｏｐｈｙ）、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、マルチプルスルファターゼ欠損症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｕｌｆａｔａｓｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、ムコリピドーシス（ｍｕｃｏｌｉｐｉｄｏｓｅｓ）、ナルコレプシー（ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ）、ニーマン−ピック病（Ｎｉｅｍａｎｎ  Ｐｉｃｋ  ｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、ピック病（Ｐｉｃｋ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ポンぺ病（Ｐｏｍｐｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、原発性側索硬化症（ｐｒｉｍａｒｙ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、プリオン病（ｐｒｉｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、進行性核上麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ）、レフサム病（Ｒｅｆｓｕｍ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、シルダー病（Ｓｃｈｉｌｄｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症（ｓｕｂａｃｕｔｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｔｏ  ｐｅｒｎｉｃｉｏｕｓ  ａｎａｅｍｉａ）、シュピールマイアー−フォークト−シェーグレン−バッテン病（Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ−Ｖｏｇｔ−Ｓｊｏｇｒｅｎ−Ｂａｔｔｅｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）、脊髄小脳失調症（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ）、脊髄性筋萎縮症（ｓｐｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症（Ｓｔｅｅｌｅ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ  ｄｉｓｅａｓｅ）、又は脊髄癆（Ｔａｂｅｓ  ｄｏｒｓａｌｉｓ）である。その方法、キット、又は使用の更なる実施例において、ＬＳＤは、ニーマン−ピック病Ｃ型（Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  Ｔｙｐｅ  Ｃ）（ＮＰＣ１及び／又はＮＰＣ２欠損）、スミス・レムリ・オピッツ症候群（Ｓｍｉｔｈ−Ｌｅｍｌｉ−Ｏｐｉｔｚ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＳＬＯＳ）、コレステロール合成の先天異常、タンジール病（Ｔａｎｇｉｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ペリツェウス・メルツバッハー病（Ｐｅｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、神経セロイドリポフスチン症（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｒｏｉｄ  ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎｏｓｉｓ）、原発性スフィンゴ糖脂質症（ｐｒｉｍａｒｙ  ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄｏｓｉｓ）、ファーバー病（Ｆａｒｂｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）又は多発性スルファターゼ欠損症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｕｌｐｈａｔａｓｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）である。例えば、その方法、キット、又は使用において、原発性スフィンゴ糖脂質症は、ゴーシェ病（Ｇａｕｃｈｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ファブリー病（Ｆａｂｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ＧＭ１ガングリオシドーシス（ＧＭ���  ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｏｓｉｓ）、ＧＭ２ガングリオシドーシス（ＧＭ２  ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｏｓｉｓ）、クラッベ病（Ｋｒａｂｂｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）又は異染性白質ジストロフィー（ｍｅｔａｃｈｒｏｍａｔｉｃ  ｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）（ＭＬＤ）である。更に例えば、その方法、そのキット、又はその使用において、ＬＳＤは、ＮＰＣ、テイ・サックス病（Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、サンドホフ病（Ｓａｎｄｈｏｆｆ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ＧＭ１ガングリオシドーシス（ＧＭ１  ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｏｓｉｓ）、ファブリー病（Ｆａｂｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、神経変性ムコ多糖症（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｍｕｃｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｏｓｉｓ）、ＭＰＳ  Ｉ、ＭＰＳ  ＩＨ、ＭＰＳ  ＩＳ、ＭＰＳ  ＩＩ、ＭＰＳ  ＩＩＩ、ＭＰＳ  ＩＩＩＡ、ＭＰＳ  ＩＩＩＢ、ＭＰＳ  ＩＩＩＣ、ＭＰＳ  ＨＩＤ、ＭＰＳ、ＩＶ、ＭＰＳ  ＩＶ  Ａ、ＭＰＳ  ＩＶ  Ｂ、ＭＰＳ  ＶＩ、ＭＰＳ  ＶＩＩ、ＭＰＳ  ＩＸ、二次的リソソームの関与ある疾患、ＳＬＯＳ、又はタンジール病（Ｔａｎｇｉｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）である。その方法、そのキット、又はその使用の追加の実施例において、神経変性疾患は、小脳性運動失調症、ニーマン・ピック病、パーキンソン症、神経障害性ゴーシェ病（ｎｅｕｒｏｎｏｐａｔｈｉｃ  Ｇａｕｃｈｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、サンドホフ病（Ｓａｎｄｈｏｆｆ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ルイ−バー症候群（Ｌｏｕｉｓ−Ｂａｒｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｔｒｏｐｈｙ）、前頭側頭型認知症（ｆｒｏｎｔｏ−ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）又は下半身パーキンソン症候群（ｌｏｗｅｒ  ｂｏｄｙ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）である。その方法、そのキット又はその使用のなお更なる実施例において、神経変性疾患は、ニーマン−ピック病、ニーマン−ピック病Ｃ型、ニーマン−ピック病Ａ型、サンドホフ病、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＡＬＳ）、多系統萎縮症小脳型小脳型（ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｔｒｏｐｈｙ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｔｙｐｅ）（ＭＳＡ−Ｃ）、パーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症候群（ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌ−ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ−ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、進行性核上性麻痺又は小脳性下眼瞼向き眼振（ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｄｏｗｎｂｅａｔ  ｎｙｓｔａｇｍｕｓ）である。その方法、そのキット、又はその使用の１つの実施例において、ＬＳＤは、ニーマン−ピック病、ニーマンピック病Ｃ型、ニーマンピック病Ａ型、テイサックス病、サンドホフ病又はムコリピドーシスＩＩ型である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
図面の簡単な説明
【図１】図１は、９週齢の処置（治療）（ｔｒｅａｔｅｄ）したもの（図１Ａ）及び未処置（未治療）（ｕｎｔｒｅａｔｅｄ）のＮｐｃ１−／−マウス（図１Ｂ）の写真を示す。
【００１６】
【図２】図２Ａ及び図２Ｂは、離乳から、アセチル−ＤＬ−ロイシン（ａｃｅｔｙｌ−ＤＬ−ｌｅｕｃｉｎｅ）処置（治療）を伴う及び伴わない、野生型（Ｎｐｃ１＋／＋）マウスと比較した、Ｎｐｃ１−／−マウスに対する体重データを示す。
【００１７】
【図３】図３Ａ〜図３Ｇは、離乳から、アセチル−ＤＬ−ロイシン処置（治療）を伴う及び伴わない、野生型（Ｎｐｃ１＋／＋）マウスと比較した、Ｎｐｃ１−／−マウスに対する歩行解析データ（ｇａｉｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｄａｔａ）を示す。例えば、ダイアゴナル・サポート（ｄｉａｇｏｎａｌ  ｓｕｐｐｏｒｔ）、歩調（ｃａｄｅｎｃｅ）及びステップ・シーケンス・データ（ｓｔｅｐ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｄａｔａ）は、それぞれ図３Ａ〜図３Ｃに示されている。図３Ｄ及び３Ｅは、前肢（ｆｒｏｎｔ  ｐａｗ）（ＦＰ）データ（パネルＤにおけるスタンド平均（スタンド・ミーン）（ｓｔａｎｄ  ｍｅａｎ）及びステップ・サイクル（ｓｔｅｐ  ｃｙｃｌｅ）；パネルＥにおけるデューティ・サイクル（ｄｕｔｙ  ｃｙｃｌｅ））を示す。図３Ｆ及び３Ｇは、後肢（ｈｉｎｄ  ｐａｗ）（ＨＰ）データ（パネルＦにおけるスタンド平均（スタンド・ミーン）（ｓｔａｎｄ  ｍｅａｎ）及びステップ・サイクル（ｓｔｅｐ  ｃｙｃｌｅ）；パネルＧにおけるデューティ・サイクル（ｄｕｔｙ  ｃｙｃｌｅ））を示す。
【００１８】
【図４】図４Ａ〜図４Ｈは、離乳から、アセチル−ＤＬ−ロイシン処置（治療）を伴う及び伴わない、野生型（Ｎｐｃ１＋／＋）マウスと比較した、Ｎｐｃ１−／−マウスの運動機能解析データを示す。図４Ａ〜図４Ｄには、それぞれ、中央立ち上がり（センター・リアリング（Ｃｅｎｔｒｅ  ｒｅａｒｉｎｇ））、活動（アクティビティ（ａｃｔｉｖｉｔｙ））、立ち上がり（リアリング（ｒｅａｒｉｎｇ））及び前から後ろ（ｆｒｏｎｔ  ｔｏ  ｂａｃｋ）（ＦＲ）カウントが示されている。図４Ｅ〜図４Ｈには、それぞれ、活動時間（アクティブ・タイム）（ａｃｔｉｖｅ  ｔｉｍｅ）、モバイル・タイム（ｍｏｂｉｌｅ  ｔｉｍｅ）、リアリング・タイム（ｒｅａｒｉｎｇ  ｔｉｍｅ）及び全マニュアル・リアリング・カウント（ｔｏｔａｌ  ｍａｎｕａｌ  ｒｅａｒｉｎｇ  ｃｏｕｎｔ）が示される。
【００１９】
【図５】図５は、アセチル−ＤＬ−ロイシン（３週齢から０．１ｇ／ｋｇ）による処置（治療）が、Ｎｐｃ１−／−マウスにおける寿命における、小さいが統計的に有意な増加と関連していることを示す。
【００２０】
【図６】図６Ａ及び６Ｂは、アセチル−ＤＬ−ロイシンでの処置（治療）に続く、非ニューロンＮＰＣセルにおけるリソソーム量の減少を示す。図６Ｃ〜図６Ｈは、それぞれ、ＮＰＡ、ＭＬＩＩ、ＭＰＳ  ＩＩＩＢ、アスパルチルグルコサミン尿症（Ａｓｐａｒｔｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｕｒｉａ）、ＭＬＩＩＩＡ、及びＭＰＳ  ＶＩＩ患者の線維芽細胞における、リソソーム量に及ぼすアセチル−ＤＬ−ロイシンによる処置（治療）の効果を示す。
【００２１】
【図７】図７Ａは、未処置又はアセチル−ロイシン処置済み野生型及びサンドホフ病マウス（サンドホフ・マウス）（Ｓａｎｄｈｏｆｆ  ｍｉｃｅ）における死亡率を表す生存率曲線（ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｃｕｒｖｅ）を示す。図７Ｂは、未処置及びアセチル−ロイシン処置のサンドホフ病モデル・マウス（サンドホフ・モデル・マウス）（Ｓａｎｄｈｏｆｆ  ｍｏｄｅｌ  ｍｉｃｅ）に対するついてのバー・クロッシング・スコア（ｂａｒ  ｃｒｏｓｓｉｎｇ  ｓｃｏｒｅｓ）を示す。図７Ｃは、１２週齢で評価した未処置及びアセチル−ロイシン処置サンドホフ・マウスに対するステップ・サイクル・タイム（ｓｔｅｐ  ｃｙｃｌｅ  ｔｉｍｅ）を示す。
【００２２】
【図８】図８Ａ〜図８Ｃは、ＧＭ２ガングリオシドーシス患者（ＧＭ２  ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｏｓｅｓ  ｐａｔｉｅｎｔ）の線維芽細胞（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ）におけるスフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）レベルに及ぼすアセチル−ＤＬ−ロイシンによる処置の効果を示す（それぞれ、テイ・サックス病（Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、サンドホフ病（Ｓａｎｄｈｏｆｆ  ｄｉｓｅａｓｅ）、及びテイ・サックス病のＡＢ型（ＡＢ  ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ  ｄｉｓｅａｓｅ））。
【００２３】
【図９】図９は、アセチル−ロイシンによる処置（治療）前及び処置（治療）中の大脳皮質基底核変性症候群と診断された７５歳の男性患者に対する解析マトリクスを示すが、ここで、そのマトリクス中のピンク領域は、処置（治療）前に比べて改善を示す。
【００２４】
【図１０】図１０Ａ及び図１０Ｂは、それぞれ、１０人のＮＰＣ患者の全体的な臨床的重症度スコア（ｏｖｅｒａｌｌ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｓｃｏｒｅ）（ＣＳＳ）及び全体的な年間重症度増分スコア（ｏｖｅｒａｌｌ  ａｎｎｕａｌ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ  ｓｃｏｒｅ）（ＡＳＩＳ）に及ぼす、アセチル−ＤＬ−ロイシンによる処置の経時的な効果を示す。
【００２５】
【図１１】図１１Ａ〜図１１Ｊは、１０人のＮＰＣ患者の各々に対するＣＳＳサブスコアに及ぼすアセチル−ＤＬ−ロイシンによる処置の経時的な効果を示す。
【００２６】
【図１２】図１２Ａ及び１２Ｂは、それぞれ、アミロイド前駆体タンパク質Ｃ末端フラグメント（ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ）（ＡＰＰ−ＣＴＦ（ＡＰＰ−ＣＴＦｓ））のレベル、及び、微小管結合タンパク質１Ａ／１Ｂ−軽鎖３−ホスファチジルエタノールアミン・コンジュゲート（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １Ａ／１Ｂ−ｌｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎ  ３−ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）のレベル、に及ぼすアセチル−ＤＬ−ロイシンによる野生型ＮＰＣ１−／−マウスの処置の効果を示す。
【００２７】
【図１３】図１３Ａ〜図１３Ｃは、アセチル−ＤＬ−ロイシンでの治療後、下眼瞼向き眼振症候群と診断された患者が、固視により眼振を部分的に抑制し得たことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
記述
ラセミ化合物の形態にあるアセチル−ロイシン（アセチル−ＤＬ−ロイシン（ａｃｅｔｙｌ−ＤＬ−ｌｅｕｃｉｎｅ））及びその塩は、様々な起源からのめまい、特にメニエール病のめまい及び炎症性（前庭神経炎）又は毒性起源のめまいの処置において有効である。例えば、アセチル−ロイシンは、タンガニル（Ｔａｎｇａｎｉｌ）（登録商標）という商品名下において、めまい防止薬剤としてラセミ化合物の形態においてピエール・ファーブル・メディカメント（Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）によって市販される。様々な著者によって報告されているタンガニル（Ｔａｎｇａｎｉｌ）（登録商標）の臨床結果は、めまい発作の消失を含む、９５％以上の症例において、めまい症状における改善を示している。
【００２９】
アセチル−ＤＬ−ロイシンは、１９５７年からフランスにおいて急性めまいを処置（治療）するために使用されてきており、優れた安全性プロファイルを有しているが、慢性使用における安全性は、決定されていない。膜電位の安定化を含む多数の仮説にもかかわらず、その作用の薬学的及び電気生理学的モードは不明のままである。（ビバートら（Ｖｉｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ）（２００１）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ；  １３（４）：７３５−４８；  ファーバー−ビアートら（Ｆｅｒｂｅｒ−Ｖｉａｒｔ  ｅｔ  ａｌ）（２００９）Ａｕｄｉｏｌ  Ｎｅｕｒｏｏｔｏｌ；１４（１）：１７−２５）。急性片側迷路切除術のラット・モデルにおけるＦＤＧ−μＰＥＴ研究（ズヴェルガルら（Ｚｗｅｒｇａｌ  ｅｔ  ａｌ）（２０１６）Ｂｒａｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｆｕｎｃｔ；２２１（１）：１５９−７０）は、後外側の視床の不活性化及び前庭小脳の活性化によって姿勢補償に及ぼす、Ｌ−エナンチオマー、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンの有意な効果を示した（ガンターら（Ｇｕｎｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ）（２０１５）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ；１０（３）：ｅ０１２０８９１）。アセチル−ＤＬ−ロイシンを用いた小脳性運動失調症の症状の改善は、小脳患者を伴う症例シリーズにおいて示された（ストラップら（Ｓｔｒｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ）（２０１３）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ；  ２６０（１０）：２５５６−６１）。もう１つの症例シリーズは、有益性を見いださなかった（ペルツら（Ｐｅｌｚ  ｅｔ  ａｌ）（２０１５）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ；２６２（５）：１３７３−５）。定量的な歩行解析（歩容解析（ｇａｉｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ））は、アセチル−ＤＬ−ロイシンが、小脳性運動失調症を有する患者における一時的な歩行変動性を改善することを示した（シュニップら（Ｓｃｈｎｉｅｐｐ  ｅｔ  ａｌ）（２０１５）Ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍ；３：８）。ニーマン−ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）を有する患者１２人を含む１ヶ月間の研究において、運動失調の症状の改善が示された（ブレノバら（Ｂｒｅｍｏｖａ  ｅｔ  ａｌ）（２０１５）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ；  ８５（１６）：１３６８−７５）。更に、アセチル−ＤＬ−ロイシンを与えられた運動失調症を有する患者におけるＰＥＴ研究は、応答者における中脳及び下位脳幹における代謝の増加を示した（ベッカー−ベンスら（Ｂｅｃｋｅｒ−Ｂｅｎｓｅ  ｅｔ  ａｌ）（２０１５）要約（Ａｂｓｔｒａｃｔ）ＥＡＮ）。
【００３０】
しかしながら、アセチル−ロイシンは、神経変性疾患を処置（治療）するとは知られていないが、これは、一般に、数年から数十年にわたって進行する。本開示は、驚くべきことに、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩が、例えば、典型的な疾患の進行と比較して、長期間にわたるような、神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状の進行を遅らせるか又は逆行させることによって、及び／又は、そうしなければ典型的な疾患の進行により発現することが予期されるであろう神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状の徴候を遅延させることにより、それを必要とする対象において、神経変性疾患を処置（治療）する方法において使用され得る。本開示によるこれらの例示的な使用法、及びここにおいて記述される別様のことは、全く予期されなかったので、そのような利益は観測されなかったし、そして、先行技術の教示から推定もできなかった。広範囲の神経変性疾患にわたって有効性を示す実験例によって証明されるように、本発明者らは、アセチル−ロイシンが神経保護薬として作用し、そうでなければ発現すると予想される神経変性を阻害すると信じる。加えて、多くの神経変性疾患は、リソソーム蓄積における欠陥と関連しており、そして異常に高いレベルのリソソーム蓄積のようなリソソーム機能障害は、ニューロン機能障害及びニューロン死の原因であるかもしれない。実験例により証明されるように、しかしながら如何なる特定の理論によって拘束されることを望まないが、本発明者らは、とりわけ、アセチル−ロイシンが細胞機能障害を（例えば、対照値（コントロール値（ｃｏｎｔｒｏｌ  ｖａｌｕｅｓ））に向かってリソソーム量を減少させることにより）改善し、且つ、神経防護作用を提供することができることを発見した。
【００３１】
従って、本開示は、その必要性のある対象において神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状を処置（治療）する方法において使用のためのアセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３２】
ここにおいて使用される「対象」は、脊椎動物、哺乳動物又は家畜であってもよい。従って、本開示による組成物は、如何なる哺乳動物、例えば、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ又はブタ）、ペット（例えば、ネコ、イヌ、ウサギ又はモルモット）、実験動物（例えば、マウス又はラット）を処置（治療）するために使用されてもよく、或いは、獣医学の応用において使用されてもよい。１つの実施例において、対象はヒトである。
【００３３】
ここにおいて使用される「神経変性疾患」は、ニューロンに影響を及ぼし、ニューロン構造の進行性喪失、ニューロン機能の進行性喪失、又は進行性ニューロン細胞死を含む、如何なる障害をも意味する。
【００３４】
ここにおいて使用されるように、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、複数の参照を含む。「おおよそ」及び「約」という用語は、測定の性質又は精度を考慮すると、測定された量に対して許容可能な程度の誤差を含む、参照された数又は値とほぼ同じであることを意味する。
【００３５】
ここにおいて使用されるように、「おおよそ」及び「約」という用語は、一般に、特定された量、頻度又は値の±２０％を包含すると理解されるべきである。ここにおいて示される数量は、別様に述べられていない限り、概算であり、明示的に述べられていないときは、「約」又は「おおよそ」という用語が推測され得ることを意味する。
【００３６】
ここにおいて使用される「投与する」、「投与」、又は「投与すること」という用語は、（１）本開示による組成物を、開業医又は彼の委任代理人によって或いは彼の指導の下で、供給し、与え、投与し、及び／又は処方することを意味し、そして、（２）本開示による組成物を、患者又は自分自身によって摂取、服用又は消費することを意味する。
【００３７】
明示的に述べられていなくても、全体を通して「アセチル−ロイシン」への言及は、その薬学的に許容される塩を含む。
【００３８】
アセチル−ロイシンはラセミ化合物の形態であってもよいが、このことは、その化合物がほぼ同じ量のエナンチオマーを含むことを意味する。或いは、Ｌ−エナンチオマー又はＤ−エナンチオマーの何れかのエナンチオマー過剰で存在していてもよい。アセチル−ロイシンは、Ｌ−エナンチオマー又はＤ−エナンチオマーのいずれかの単一のエナンチオマーの形態（型）であるかもしれない。１つの実施例において、単一のエナンチオマー形態（型）はＬ−エナンチオマーである。ラセミ体及びエナンチオマーの形態は、本分野で知られている手順に従って得られるかもしれない。
【００３９】
ここにおいて言及される「薬学的に許容される塩」は、薬学的応用における使用に適した如何なる塩の調製物である。限定されることなく、薬学的に許容される塩は、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（Ｎ，Ｎ’−ｄｉｂｅｎｚｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）、クロロプロカイン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｃａｉｎｅ）、コリン（ｃｈｏｌｉｎｅ）、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙｌａｍｉｎｅｓ）のようなアミン塩、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅ）、プロカイン（ｐｒｏｃａｉｎｅ）、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン（Ｎ−ｂｅｎｚｙｌｐｈｅｎｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、１−パラ−クロロ−ベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール（１−ｐａｒａ−ｃｈｌｏｒｏ−  ｂｅｎｚｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１’−ｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ジエチルアミン、及び他のアルキルアミン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ）など；リチウム、カリウム、ナトリウムなどのようなアルカリ金属塩；バリウム、カルシウム、マグネシウムなどのようなアルカリ土類金属塩；亜鉛、アルミニウムなどの遷移金属塩；リン酸水素ナトリウム、リン酸二ナトリウムなどのような他の金属塩；塩酸塩、硫酸塩などのような鉱酸；酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、フマル酸塩などのような有機酸の塩  を含む。
【００４０】
アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩は、当該技術分野で知られている教示に従って、処方されかつ投与されるかもしれない。例えば、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、医薬組成物として製剤化されるかもしれない。医薬組成物は、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含むかもしれない。医薬組成物への言及は、単独で又は医薬組成物の形態における、活性薬剤を包含する。
【００４１】
医薬組成物は、特に、それが使用されることになっている様式により、多数の異なる形態の如何なるものをも取ってもよい。従って、例えば、それは、粉末、錠剤、カプセル、液体、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、エアロゾル、スプレー、ミセル溶液、経皮貼布、リポソーム懸濁液、又は治療の必要性のあるヒト又は動物に投与されるのに妥当な別の形態であるかもしれない。
【００４２】
ここにおいて言及する「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物を製剤化するのに有用であることが当業者に知られている如何なる既知の化合物又は既知の化合物の組合せである。医薬組成物の担体は、それが与えられる対象によって耐えられるものであるべきであることが理解されるであろう。
【００４３】
１つの実施例において、薬学的に許容される担体は、固体であるかもしれず、そして、その組成物は、粉末又は錠剤の形態であるかもしれない。固体の薬学的に許容される担体は、限定されることなく、香味剤、緩衝剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、懸濁剤、湿潤剤、乳化剤、染料、増量剤、流動促進剤、圧縮補助剤、不活性結合剤、甘味剤、保存剤、染料、コーティング剤、又は錠剤崩壊剤としても機能するかもしれない１又はそれ以上の物質を含むかもしれない。担体はまた、封入材料でもあるかもしれない。粉末において、担体は、本発明による微粉化された活性薬剤と混合されている微粉化された固体であるかもしれない。錠剤において、活性薬剤は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合され、そして、所望の形状及び大きさに圧縮されるかもしれない。粉末剤及び錠剤は、例えば、９９％までの活性薬剤を含むかもしれない。適切な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス及びイオン交換樹脂を含む。もう１つの実施例において、薬学的に許容される担体は、ゲルであってもよく、そして、その組成物はクリーム等の形態であってもよい。
【００４４】
担体は、限られることなく、１つ又はそれ以上の賦形剤又は希釈剤を含むかもしれない。そのような賦形剤の例は、ゼラチン、アラビアガム、乳糖、微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、コロイド状二酸化ケイ素などである。
【００４５】
もう１つの実施例において、薬学的に許容される担体は、液体であるかもしれない。１つの実施例において、医薬組成物は、溶液の形態である。液体担体は、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、エリキシル剤及び加圧組成物の調製において使用される。アセチル−ロイシンは、水、有機溶媒、両方の混合物、又は薬学的に許容される油脂のような薬学的に許容される液体担体に溶解又は懸濁されるかもしれない。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤又は浸透圧調整剤のような他の適切な医薬品添加物を含有するかもしれない。経口及び非経口投与のための液体担体の適切な例は、水（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液のようなセルロース誘導体のような添加剤を部分的に含有する）、アルコール（例えばグリコールのような多価アルコール及び一価アルコールを含む）及びそれらの誘導体並びに油（例えば、分画したヤシ油及びラッカセイ油）を含む。非経口投与に対して、担体は、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルでもあるかもしれない。滅菌液担体は、非経口投与用の滅菌液の形態の組成物において有用である。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素又は他の薬学的に許容される噴射剤であるかもしれない。
【００４６】
滅菌溶液又は懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、髄腔内、硬膜外、腹腔内、静脈内及び特に皮下注射によって利用されるかもしれない。活性薬剤は、滅菌水、食塩水、又は他の適切な滅菌注射可能な媒体を使用して、投与時に溶解又は懸濁されるかもしれない滅菌固体組成物として調製されるかもしれない。
【００４７】
その組成物は、他の溶質又は懸濁剤（例えば、溶液を等浸透圧にするのに十分な生理食塩水又はグルコース）、胆汁酸塩、アカシア（ａｃａｃｉａ）、ゼラチン、モノオレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｍｏｎｏｌｅａｔｅ）、ポリソルベート８０（ソルビトールのオレイン酸エステル及びエチレンオキシドで共重合されたその無水物）などを含有する滅菌溶液又は懸濁液の形態で経口投与されるかもしれない。その組成物はまた、液体又は固体組成物の形態のいずれかで経口投与されるかもしれない。経口投与に適した組成物は、丸薬、カプセル剤、顆粒剤、錠剤、及び粉末剤のような固体形態、並びに、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び懸濁液剤のような液体形態を含む。非経口投与に有用な形態は、無菌液剤、乳剤、及び懸濁液剤を含む。
【００４８】
アセチル−ロイシン及びそれを含む組成物は、その代わりに、吸入によって（例えば鼻腔内に）投与されるかもしれない。組成物はまた、局所的使用のために製剤化されるかもしれない。例えば、クリーム又は軟膏は、皮膚に適用されるかもしれない。
【００４９】
アセチル−ロイシンは、徐放出装置又は遅延放出装置内に組み込まれるかもしれない。このような装置は、例えば、皮膚の上又は下に挿入されるかもしれず、薬剤は、数週間又は数ヶ月に渡って放出されるかもしれない。このような装置は、本開示に従って使用されるアセチル−ロイシンによる長期治療が必要なときに、そして、（例えば、少なくとも連日投与の）頻繁な投与を通常必要とする場合に、有利かもしれない。
【００５０】
１つの実施例において、医薬組成物は錠剤の形態である。錠剤において、活性薬剤は、必要な圧縮特性を有する、薬学的に許容される担体のようなビヒクルと適切な割合で混合され、そして、所望の形状及び大きさに圧縮されるかもしれない。錠剤は、９９重量％まで、活性剤を含有してもよい。
【００５１】
例えば、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、経口投与に適した固形の剤形において、特に錠剤の形態で提供されるかもしれない。
【００５２】
錠剤のような固体の経口剤形における医薬組成物は、薬学の分野で知られている如何なる方法によって調製されてもよい。医薬組成物は通常、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を従来の薬学的に許容される担体と混合することによって調製される。
【００５３】
錠剤は、当技術分野において知られるように製剤化されてもよい。タンガニル（Ｔａｎｇａｎｉｌ）（登録商標）は、例えば、賦形剤として、小麦のデンプン、アルファ化トウモロコシ（コーン）デンプン、炭酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムを含む。例えば、同じ又は類似の賦形剤は、本開示と共に使用されるかもしれない。
【００５４】
各７００ｍｇのタンガニル（Ｔａｎｇａｎｉｌ）（登録商標）錠剤の組成は以下の通りである。５００ｍｇのアセチル−ＤＬ−ロイシン、８８ｍｇの小麦デンプン、８８ｍｇのアルファ化トウモロコシ（コーン）デンプン、１３ｍｇの炭酸カルシウム及び１１ｍｇのステアリン酸マグネシウム。例えば、同じ錠剤が本開示と共に使用されてもよい。
【００５５】
本開示は、その必要性のある対象において、神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状を処置（治療）するための、その組成物及び方法を含むアセチル−ロイシンを記述する。その必要性のある対象は、神経変性疾患の遺伝的、生化学的、又は他の同様な同定可能なマーカーを有するかもしれない。例えば、神経変性疾患のマーカーは、細胞マーカーであるかもしれない。その必要性のある対象は、神経変性疾患を有すると診断されたかもしれない。例えば、その対象は、遺伝的、生化学的、又は他の同様な同定可能なマーカーに従って神経変性疾患を有すると診断されたかもしれない。その必要性がある対象は、神経変性疾患を有することが疑われるか、又は有する恐れがあると疑われるかもしれない。例えば、対象は、神経変性疾患に対する遺伝的素因を有するかもしれない（例えば、対象は、１つ又はそれ以上の神経変性疾患を有する家族構成員を有するかもしれない）。その必要性のある対象は、症状を示すかもしれない（即ち、神経変性疾患に関連する１つ又はそれ以上の症状を有する）。その必要性のある対象は、無症状であるかもしれない。用語「症状を示す」及び「無症状である」は、神経変性疾患の症状に関して使用されることが理解されるべきである。遺伝的、生化学的、又は他の類似の同定可能なマーカーに基づいて神経変性疾患と診断されたが、それ以上の疾患の症状がない対象のような、神経変性疾患の遺伝的、生化学的、又は他の類似の同定可能なマーカーを有する対象は、本開示の目的のために「無症状である」の範囲内に含まれる。
【００５６】
ここにおいて使用されるように、「神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状を処置（治療）すること」などは、そうでなければ典型的な病気の進行に従って発現すると予期されるであろう神経変性疾患の発症又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状を遅らせること、経時的に神経変性疾患の重症度を低減すること又は神経変性疾患に関連する１つ又はそれ以上の既存の症状の重篤度の低減すること、典型的な病気の進行と比較して、経時的に神経変性疾患の進行又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状の進行を遅らせること、及び／又は、経時的に神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状の進行を逆行させること、を意味する。「神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状を処置（治療）すること」はまた、神経変性疾患の生化学的マーカーを改善することを意味してもよい。
【００５７】
ここにおいて使用されるように、「典型的な病気の進行」、「典型的に予期される病気の進行」などは、もし対象が処置（治療）されないのであれば、神経変性疾患の典型的な又は予期される進行、神経変性疾患に関連する１つ又はそれ以上の症状、又は、神経変性疾患の生化学的マーカーを意味する。典型的な又は予期される病気の進行は、ここにおいて実験例として開示されるもののような、神経変性疾患、神経変性疾患に関連する１つ又はそれ以上の症状、或いは、神経変性疾患の生化学的マーカー、の進行を評価するための、例えば、既知の尺度、指数、評価、又はスコア、或いは、他の適切なテストに、基づいていてもよい。その尺度、指数、評価、スコア、又は他の適切なテストは、神経変性疾患全体の進行又は神経変性疾患に関連する１つ又はそれ以上の症状の進行に対応してもよい。例えば、典型的な又は予期される病気の進行は、神経変性疾患の典型的な又は予期される発症若しくは重症度、又は神経変性疾患に関連する症状若しくは症状の集合に基づいてもよい。典型的な又は予期される病気の進行は、対象毎に決定されてもよく、或いは、典型的に、対象の個体群又は下位個体群のような神経変性疾患に罹患している対象の集団によって経験される又はその集団に対して観察されるものに基づいてもよい。その下位個体群は、例えば、同じ性別の、同じ又は類似の年齢の、１つ又はそれ以上の症状の発症のための同じ又は類似のタイミングの下位個体群などを含むかもしれない。
【００５８】
１つの実施例において、「神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状の処置（治療）すること」は、そうでなければ、典型的な病気の進行に従って発現すると予期されるであろう神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状の発症を遅らせることを意味する。ここにおいて使用されるように、「神経変性疾患の発症又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状を遅らせること」などは、神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状の発症までの時間を延ばす、又は、その発症を防止することを意味する。例えば、神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状の発現までの時間が、典型的な病気の進行に従って観察されるよりも少なくとも５％より長くなるとき、発症を遅らせたと言うことができる。更に、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は少なくとも１００％の時間における増加が観察される。１つの実施例において、対象は無症候性（無症状）である。アセチル−ロイシンの投与は、そうでなければ、典型的な病気の進行に従って、発現すると予期されるであろう神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状の発症を遅らせるため、対象が無症候性（無症状）である時点で開始されてもよい。もう１つの実施例において、対象は症候性（症状を示す状態）である。アセチル−ロイシンの投与は、そうでなければ、典型的な病気の進行に従って発現すると予期されるであろう神経変性疾患の１つ又はそれ以上の追加の症状の発症を遅らせるために、対象が幾つかの症状を有する時点で開始されてもよい。その必要性がある対象は、ここにおいて記述される期間によって、アセチル−ロイシンによる処置（治療）を受け続けてもよい。１つの実施例において、処置（治療）は、そうでなければ、典型的な病気の進行に従って発現すると予期されるであろう神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状の発症を防止する。
【００５９】
１つの実施例において、「神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状を処置（治療）すること」は、神経変性疾患の重症度を低減すること、又は、神経変性疾患と関連する１つ又はそれ以上の既存の症状の重症度を低減すること若しくは除去することを意味する。神経変性疾患の重症度又は既存の症状の重症度は、ここにおいて、例として記述されるもののような、既知の尺度、指数、評点、又はスコア、或いは重症度を評価するためのもう１つの適切なテストを使用して評価してもよい。例えば、尺度、指数、評価、スコア、又は他の適切なテストは、その病気（疾患）全体の重症度又はその病気（疾患）に関連する１つ又はそれ以上の症状の重症度に対応するかもしれない。１つの実施例において、処置（治療）は、症状のある（症候性の）患者に特徴的な値又は度合いから、症状のない（無症候性の）患者に特徴的な値又は度合いまでのような評価を改善する。
【００６０】
１つの実施例において、「神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状を処置（治療）すること」は、典型的な病気の進行と比較して、神経変性疾患又は神経変性疾患に関連する１つ又はそれ以上の症状の進行を経時的に遅延させること、或いは、神経変性疾患又は神経変性疾患に関連する１つ又はそれ以上の症状の進行を経時的に逆行させること、を意味する。処置（治療）が進行を遅らせている或いは逆行させている時間は、ここにおいて記述されるような処置（治療）の期間と一致してもよい。その処置（治療）は、例えば、約７日以上、約２週間以上、約３週間以上、約１ヶ月以上、約６週間以上、約７週間以上、又は約２ヶ月以上の期間にわたって進行を遅延又は逆行させるかもしれない。その処置（治療）は、例えば、約３ヶ月以上、約４ヶ月以上、約５ヶ月以上、又は約６ヶ月以上の期間にわたって進行を遅らせるか又は逆行させるかもしれない。それは、例えば、約１年以上、約２年以上、約３年以上、約４年以上、約５年以上、又は約１０年以上の期間にわたって進行を遅らせるか又は逆行させるかもしれない。その処置（治療）は、患者の寿命にわたって、神経変性疾患又は神経変性疾患に関連する１つ以上の症状の進行を遅延又は逆行させるかもしれない。
【００６１】
１つの実施例において、「神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ以上の症状を処置（治療）すること」とは、典型的な病気の進行と比較して、神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ以上の症状の進行を経時的に遅らせることを意味する。ここにおいて使用されるように、「神経変性疾患の又は神経変性疾患に関連する１つ以上の症状の進行を経時的に遅らせること」などは、その病気又はその病気の１つ以上の症状の進行をゆるやかにする及び／又は停止する（例えば、その病気又はその病気の１つ以上の症状の悪化又は重症度の増大をゆるやかにする及び／又は停止する）ことを意味する。病気の進行は、例えば、ここにおいて例として記述されているもののような、既知の尺度、指数、評価、又はスコア、或いは、進行を評価するための他の適切なテストを使用して決定されてもよい。例えば、尺度、指数、評価、スコア、又は他の適切なテストは、その病気全体の進行又はその病気に関連する１つ以上の症状の進行に対応してもよい。１つの実施例において、「神経変性疾患又は神経変性疾患に関連する１つ以上の症状の進行を遅らせること」は、既知の尺度、指数、評価など、又は、重症度を評価するための他の適切なテストによって決定される対象の病気の重症度の値（例えば、全体の重症度又は１つ以上の症状の重症度）が、有意に増加しない（例えば、少なくとも実質的に一定のままである）ことを意味する。１つの実施例において、「神経変性疾患の進行又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状の進行を遅らせること」は、典型的な病気の進行に対応する値と比較して進行を評価するための、既知の尺度、指数、評価、スコアなど、又は、他の適切なテストに従って、対象が重症度の値に到達する時間を増大させ（例えば、重症度を増大させる変化の速度を減少させ）、或いは、対象がその値に到達することを妨げることを意味する。例えば、重症度の値に達するまでの時間が、典型的な病気の進行によって観察される時間より、少なくとも５％より長くかかるとき、その進行は遅延させられたと言われることができる。更に、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は少なくとも１００％の時間における増大が観察される。処置（治療）が、神経変性疾患の進行又は神経変性疾患の１つ以上の症状の進行を遅らせている時間は、ここにおいて記述されるような処置（治療）の期間と一致してもよい。１つの実施例において、処置（治療）は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、又は少なくとも約６ヶ月の間、進行を遅らせる。処置（治療）は、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、少なくとも約５年間、又は少なくとも約１０年間の間、進行を遅らせるかもしれない。処置（治療）は、患者の寿命に渡って、進行を遅らせるかもしれない。
【００６２】
１つの実施例において、「神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状を処置（治療）すること」は、神経変性疾患の進行又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状を経時的に逆行させることを意味する。ここにおいて使用されるように、「経時的な神経変性疾患の進行又は神経変性疾患の１つ以上の症状の進行を逆行させること」などは、その病気又はその病気の１つ以上の症状の進行を停止させること及びその重症度を軽減することを意味する。病気の進行及び重症度は、例えば、ここにおいて例として記述されるもののような既知の尺度、指数、評価、又はスコア、或いは、進行及び重症度を評価するためのもう１つの適切なテストを使用して、決定されてもよい。例えば、尺度、指数、評価、又はスコア、又は他の適切なテストは、その病気全体の進行及び重症度に、又は、その病気に関連する１つ以上の症状の進行及び重症度に対応してもよい。１つの実施例において、「経時的に神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ以上の症状の進行を逆行させること」は、既知の尺度、指数、評価、スコアなど、又は、重症度を評価するためのもう１つの適切なテストによって、決定される病気の重症度の値（例えば、全体の重症度又は１つ以上の症状の重症度）が、経時的に改善する（即ち、経時的に重症度における減少を示す）ことを意味する。処置（治療）が神経変性疾患の進行又は神経変性疾患の１つ以上の症状を逆行させる時間は、ここにおいて記述されるような処置（治療）の期間と一致してもよい。１つの実施例において、処置（治療）は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、又は少なくとも約６ヶ月の間、進行を逆行させる。更なる実施例において、処置（治療）は、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、少なくとも約５年間、又は少なくとも約１０年間の間、進行を逆行させる。処置（治療）は、患者の寿命にわたって進行を逆行させてもよい。
【００６３】
１つの実施例において、「神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状を処置（治療）すること」は、対象における神経変性疾患の生化学的マーカー（例えば、一次的蓄積に起因する二次的生化学的変化又は蓄積代謝物の増大するレベル）を改善することを意味する。生化学的マーカーは、病気の活動性のシグナルであり、そして、経時的な病気の重症度及び進行の進行中の指標を提供してもよい。１つの実施例において、生化学的マーカーは、対照（コントロール）値の観点から、改良されている。１つの実施例において、生化学的マーカーは、増大したリソソーム量、増大したスフィンゴ糖脂質（ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ）（ＧＳＬ）レベル、増大した微小管結合タンパク質１Ａ／１Ｂ−軽鎖３−ホスファチジルエタノールアミン・コンジュゲート（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １Ａ／１Ｂ−ｌｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎ  ３−ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）（ＬＣ３−ＩＩ）レベル、及び増大したアミロイド前駆体タンパク質Ｃ末端フラグメント（ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｆｒａｇｍｅｎｔ）（ＡＰＰ−ＣＴＦ）レベルから選択される。１つの実施例において、生化学的マーカーは、増加したリソソーム量であり、そして、処置（治療）は、対象におけるリソソーム量を減少させる。１つの実施例において、生化学的マーカーは、増大したスフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）レベルであり、処置（治療）は、対象におけるＧＳＬレベルを低下させる。１つの実施例において、生化学的マーカーは、増大した微小管結合タンパク質１Ａ／１Ｂ−軽鎖３−ホスファチジルエタノールアミン・コンジュゲート（ＬＣ３−ＩＩ）レベルであり、そして、その処置（治療）は、対象におけるＬＣ３−ＩＩレベルを低減する。１つの実施例において、生化学的マーカーは、アミロイド前駆体タンパク質Ｃ末端フラグメント（ＡＰＰ−ＣＴＦ）レベルであり、そして、その処置（治療）は、対象におけるＡＰＰ−ＣＴＦレベルを低下させる。１つの実施例において、処置（治療）は、経時的に生化学的マーカーを改善する。例えば、１つの実施例において、経時的に生化学的マーカーを改善することは、処置（治療）が、典型的な病気の進行と比較して、対照（コントロール）値に向かって経時的に生化学的マーカーを改善すること、経時的に生化学的マーカーの進行を防ぐこと、及び／又は、経時的に生化学的マーカーの進行を遅らせることを意味する。処置（治療）が生化学的マーカーを改善する時間は、ここにおいて記述されるような処置（治療）の期間と一致してもよい。１つの実施例において、処置（治療）は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、又は少なくとも約６ヶ月の間、生化学的マーカーを改善する。その処置（治療）は、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、少なくとも約５年間、又は少なくとも約１０年間、生化学的マーカーを改善する。その処置（治療）は、患者の寿命にわたって生化学的マーカーを改善してもよい。
【００６４】
神経変性疾患の「症状」は、神経変性疾患に関連する如何なる臨床的又は実験室的発現を含み、そして、対象が感じことができる又は観察することができるものに限定されない。ここにおいて記述されるような症状は、限られることなく、神経症状及び精神科的症状を含む。神経症状の例は、運動失調、運動低下・硬直・振戦（震え）又はジストニアのような他の運動障害、垂直及び水平の核上サッカード／注視麻痺のような中枢眼球運動障害、及び、認知症のような神経心理学的障害を含む。精神科的症状の例は、鬱病、行動障害又は精神病を含む。症状の発現は、出生から成人まで及ぶかもしれない。
【００６５】
例えば、２つ以上の時点での１つ以上の既知のテストを使用してその結果を比較することにより、経時的又は処置（治療）による神経変性疾患の進行をモニターすることができる。例えば、運動失調のアセスメント及び評価のための尺度（スケール・フォー・ザ・アセスメント・アンド・レイティング・オブ・アトラクシア）（Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）、脊髄小脳性運動失調症の機能指数（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＡＦＩ）、国際協力失調症評価尺度（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ａｔａｘｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＩＣＡＲＳ）、簡単な運動失調症評価尺度（ｔｈｅ  ｂｒｉｅｆ  ａｔａｘｉａ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ）（ＢＡＲＳ）、修正障害評価尺度（ｔｈｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ｍＤＲＳ）、ＥｕｒｏＱｏｌ  ５Ｑ−５Ｄ−５Ｌ  （ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）、視覚的アナログスケール（ｔｈｅ  ｖｉｓｕａｌ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｓｃａｌｅ）（ＶＡＳ）、ウェクスラー成人知能検査−改訂版（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ  Ａｄｕｌｔ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  Ｓｃａｌｅ−Ｒｅｖｉｓｅｄ）（ＷＡＩＳ−Ｒ）、児童向けウェクスラー式知能検査−ＩＶ（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ−ＩＶ）（ＷＩＳＣ−ＩＶ）、モントリオール認知評価（Ｍｏｎｔｒｅａｌ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＭｏＣＡ）、並びに、統一パーキンソンの評価尺度（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＵＰＲＳ）又は統一多システム萎縮評価尺度（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｔｒｏｐｈｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＵＭＳＡＲＳ）、又は他の適切なテストのような運動障害を使用して、病気の進行及び／又は重症度を評価できる。ＮＰＣのようなあるＬＳＤ（ＬＳＤｓ）に対して、例えば、臨床重症度スコア（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｓｃｏｒｅ）（ＣＳＳ）及び年間重症度増加分スコア（ａｎｎｕａｌ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ  ｓｃｏｒｅ）（ＡＳＩＳ）  （ヤンジャニンら（Ｙａｎｊａｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．），  「ニーマン−ピック病Ｃ型における発症の年齢から独立したリニアな臨床的進行」  Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  Ｐａｒｔ  Ｂ  １５３Ｂ：１３２−１４０参照）、及び、修正６−ドメインＮＰ−Ｃ障害尺度（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ６−Ｄｏｍａｉｎ  ＮＰ−Ｃ  ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ）（ｍＤＲＳ  スコア）のような特定のスコアが、この数十年の間に開発され、そして、認証されてきた。例えば、ＮＰＣ患者の重症度は、病気の種々のパラメータ（歩行、発作、眼球運動など）を評価し、そして、各パラメータに５段階のスコアを与える、ＣＳＳの割り当てによって、定量化され得る。スコアが高いほど、重症度が高くなる。ＡＳＩＳは、ＣＳＳを患者の年齢で割ることによって計算された、ＣＳＳの年間の変化率を定量化する。これに関して、これらのテストにおけるあるスコアは、症候性神経変性疾患患者に特徴的であり、そして、病気の進行及び／又は重症度を証明する。
【００６６】
このようにして、例えば、「神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ以上の症状を処置（治療）すること」は、ここにおいて記述される、ＳＡＲＡ、ＳＣＡＦＩ、ＩＣＡＲＳ、ＢＡＲＳ、ｍＤＲＳ、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、ＶＡＳ、ＷＡＩＳ−Ｒ、ＷＩＳＣ−ＩＶ、ＣＳＳ、ＵＰＲＳ、ＵＭＳＡＲＳ及び／又はＭｏＣＡスコア、のような改善された評価を、或いは、神経変性疾患の患者を特徴付けるのに適したもう１つのテストの結果を、達成することと、同等であるかもしれない。例えば、１つの実施例において、「神経変性疾患の重症度を軽減すること、又は、神経変性疾患の１つ又はそれ以上の既存の症状の重症度を軽減すること」は、ＳＡＲＡ、ＳＣＡＦＩ、ＩＣＡＲＳ、ＢＡＲＳ、ｍＤＲＳ、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、ＶＡＳ、ＷＡＩＳ−Ｒ、ＷＩＳＣ−ＩＶ、ＣＳＳ、ＵＰＲＳ、ＵＭＳＡＲＳ、及び／又はＭｏＣＡスコア、或いは、症候性の対象の特徴的な重症度の値から無症候性の対象の特徴的な値までのスコア若しくは結果を改善するような、重症度を評価するためのもう１つの適切なテストの結果  を改善することを意味する。もう１つの実施例において、「神経変性疾患の進行又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状の進行を遅らせること」は、対象のＳＡＲＡ、ＳＣＡＦＩ、ＩＣＡＲＳ、ＢＡＲＳ、ｍＤＲＳ、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、ＶＡＳ、ＷＡＩＳ−Ｒ、ＷＩＳＣ−ＩＶ、ＣＳＳ、ＵＰＲＳ、ＵＭＳＡＲＳ、及び／又は、ＭｏＣＡスコア、或いは、進行を評価するためのもう１つの適切なテストの結果が、有意に増加しないことを意味する（例えば、少なくとも実質的に一定のままである）。更なる実施例において、「神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状の進行を遅らせること」は、対象のＳＡＲＡ、ＳＣＡＦＩ、ＩＣＡＲＳ、ＢＡＲＳ、ｍＤＲＳ、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、ＶＡＳ、ＷＡＩＳ−Ｒ、ＷＩＳＣ−ＩＶ、ＣＳＳ、ＵＰＲＳ、ＵＭＳＡＲＳ、及び／又はＭｏＣＡスコア、或いは、進行を評価するためのもう１つの適切なテストの結果が、典型的な病気の進行の値と比較した値に到達することを防止すること、又は、到達するのにかかる時間を増大させることを意味する。もう１つの実施例において、「経時的に神経変性疾患の進行又は神経変性疾患の１つ又はそれ以上の症状の進行を逆行させること」は、対象のＳＡＲＡ、ＳＣＡＦＩ、ｍＤＲＳ、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、ＶＡＳ、ＷＡＩＳ−Ｒ、ＷＩＳＣ−ＩＶ、ＣＳＳ及び／又はＭｏＣＡスコア、或いは、進行を評価するためのもう１つの適切なテストの結果が、経時的に改善すること（即ち、経時的に重症度の低下を示すこと）を意味する。
【００６７】
例えば、全体的な神経学的状態を評価するために、ｍＤＲＳ、４つのドメイン・スケール（ｆｏｕｒ−ｄｏｍａｉｎ  ｓｃａｌｅ）（歩行（ａｍｂｕｌａｔｉｏｎ）、操作（ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）、言語（ｌａｎｇｕａｇｅ）及び嚥下（ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ））が適用され得る。小脳機能は、ＳＡＲＡ、８項目臨床評価尺度（ｅｉｇｈｔ−ｉｔｅｍ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ）（歩行、立脚（ｓｔａｎｃｅ）、座位（ｓｉｔｔｉｎｇ）、発話、微細運動機能及び走性（ｔａｘｉｓ）；０〜４０の範囲、０は最良の神経学的状態で４０は最悪である）、及び、８ｍウォーキング時間（８−ｍ−Ｗａｌｋｉｎｇ−Ｔｉｍｅ）（８ＭＷ；患者に、ターンを除いて１つのラインから別のラインに２倍速く歩行することによって実施される）、９ホールペッグテスト（９−Ｈｏｌｅ−Ｐｅｇ−Ｔｅｓｔ）（９ＨＰＴ）及び１０秒にわたる「ＰＡＴＡ」の繰り返し回数を含む、ＳＣＡＦＩを使用して、評価されてもよい。主観的障害及び生活の質は、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌのアンケート及びＶＡＳを用いて評価されてもよい。眼球運動機能を評価するために、３次元ビデオ眼球運動記録法（ｖｉｄｅｏｏｃｕｌｏｇｒａｐｈｙ）（ＥｙｅＳｅｅＣａｍ）は、サッカードのピーク速度、円滑追跡の獲得、注視誘発眼振のピーク緩徐相速度（視線保持機能）、視運動性眼振のピーク緩徐相速度、及び水平前庭動眼反射の獲得を測定するために使用されるかもしれない。認識状態、ＷＡＩＳ−Ｒ又はＷＩＳＣ−ＩＶ、及びＭｏＣＡを評価するために、注意と集中、実行機能、記憶、言語、視覚構築スキル、概念的思考、計算、及びオリエンテーションを含む異なる認識ドメインを、最大３０点で、２６のカットオフ・スコアを備えて、評価することは、使用されるかもしれない。当業者は、これら及び他のそのようなテストをどのように実施するかを知っているであろう。
【００６８】
アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、１日あたり約５００ｍｇから約１５ｇの範囲の又は１日あたり約５００ｍｇから約１０ｇの範囲の、１日当たり約１．５ｇから約１０ｇの範囲のような、用量で、投与されるかもしれず、オプションとして、固体経口又は液体経口経路によるかもしれない。アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、１日あたり１．５ｇから２ｇの用量で、朝と夕方の２回分の服用で３−４錠で、成人に処方されているタンガニル（Ｔａｎｇａｎｉｌ）（登録商標）の用量に従う投与量で投与されるかもしれない。
【００６９】
１つのエナンチオマーが投与されるならば、その用量は、それに応じて減少するかもしれない。例えば、アセチル−Ｌ−ロイシン（ａｃｅｔｙｌ−Ｌ−ｌｅｕｃｉｎｅ）のみを、又はアセチル−Ｄ−ロイシン（ａｃｅｔｙｌ−Ｄ−ｌｅｕｃｉｎｅ）のみを投与するならば、投与量は１日当たり約２５０ｍｇから約１５ｇの範囲、１日当たり約２５０ｍｇから約１０ｇの範囲、又は１日当たり約２５０ｍｇから約５ｇの範囲、例えば、１日当たり約０．７５ｇから約５ｇのようであるかもしれない。
【００７０】
１つの実施例において、投与量は、１日あたり約１ｇから約１５ｇ、１日あたり約１ｇから約１０ｇ、又は１日あたり約１．５ｇから約７ｇの範囲である。それは、１日あたり約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４ｇから約１５ｇであるかもしれない。それは１日当たり約２、３、４、５、６、７、８又は９ｇから約１０ｇであるかもしれない。それは１日あたり約１．５ｇを超えるが、１日あたり約１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６又は５ｇ未満であるかもしれない。１つの実施例において、投与量は１日あたり約４ｇから約６ｇの範囲である。１つの実施例において、投与量は１日あたり約４ｇから約５ｇの範囲である。１つの実施例において、投与量は１日あたり約４．５ｇである。１つの実施例において、投与量は１日あたり約５ｇである。１つの実施例において、これらの用量は、固形の経口剤形、特に錠剤で投与される。もう１つの実施例において、これらの投与量は、そのラセミ形態である場合に、アセチル−ロイシンに対するものである。エナンチオマー過剰が存在する場合、アセチル−ロイシンに対する投与量は、ここに列挙されたものよりも低く、例えば、約５０％より低いかもしれない。このように、半減されたときの上述の投与量の範囲はまた、本開示によって明示的に包含される。
【００７１】
１日の総投与量は、複数回投与に分散させることができ、即ち、投与は１日の総投与量を達成するために１日に２回以上行われてもよい。１つの例として、アセチル−ロイシンの１日の総投与量を提供するのに必要な錠剤の数は、２回の投与（例えば、朝及び晩）、又は３回の投与（例えば、朝、昼、及び晩）に分けられてもよい。各用量は、食物と共に又は食物なしで適切に投与されるかもしれない。例えば、アセチル−ロイシンは、食事の約１又は約２時間前、例えば食事の少なくとも約２０分前、少なくとも約３０分前、少なくとも約４０分前、又は食事の少なくとも約１時間前などに投与されるかもしれず、或いは、食事後約１時間、約２時間、又は約３時間、例えば、食事後、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約１時間、少なくとも約１．５時間、少なくとも約２時間、又は少なくとも約２．５時間待つように投与されるかもしれない。例えば、４．５ｇのアセチル−ＤＬ−ロイシンの総一日量を、朝食前、朝食中、又は朝食後に、３つのタンガニル（Ｔａｎｇａｎｉｌ）（登録商標）（又は同等のもの）錠剤として、更に、昼食前、昼食中、又は昼食後に、３錠として、そして、夕食前、夕食中、又は夕食後に、更に、３錠として、投与されるかもしれない。
【００７２】
本開示によるアセチル−ロイシンの投与は、対象が神経変性疾患の遺伝的、生化学的、又は他の類似の同定可能なマーカーを有することが見出される前又は後に開始されるかもしれないが、前者の場合は、対象が神経変性疾患を持っている疑いがある又は神経変性疾患を持つ恐れがあるときである。対象が神経変性疾患の遺伝的、生化学的、又は他の類似の同定可能なマーカーを有することが見出された時点又はその前後で投与が開始されるかもしれない。同様に、対象が、神経変性疾患の遺伝的、生化学的、又は他の類似の同定可能なマーカーを有することが見出される前、見出されたとき又はその前後、又は見出された後のように、神経変性疾患を有すると対象が診断される前、診断されたとき又はその前後、又は診断された後に、投与は、開始されるかもしれない。アセチル−ロイシンの投与は、対象が症候性又は無症候性であるときに開始されるかもしれない。特に、本開示によるアセチル−ロイシンによる処置（治療）の利点の１つは、対象が神経変性疾患の症状を示す前（遺伝的及び／又は生化学的マーカー以外、即ち、対象は無症候性である）又は対象が病気の顕著な特徴と考慮される１又はそれ以上の症状を示す前であるが、対象が遺伝的及び／又は生化学的マーカーを有することが判明した後の早い時期にアセチル−ロイシンの投与を開始することがあるかもしれないことである。ここにおいて記述されるように、処置（治療）は、神経変性疾患又は神経変性疾患に関連する１つ以上の症状の発症を遅らせるかもしれない。処置（治療）はまた、ここにおいて記述されるような期間継続されるかもしれない。
【００７３】
ここにおいて記述されるように、本開示によるアセチル−ロイシンによる処置（治療）の利点は、例えば、典型的な病気の進行と比較して対象において神経変性疾患又は１以上の神経変性疾患の症状の進行を遅延する又は逆行させることさえするために、アセチル−ロイシンを長期間にわたって投与してもよいことである。処置（治療）期間は、例えば、約７日以上、約２週間以上、約３週間以上、約１ヶ月以上、約６週間以上、約７週間以上、又は約２ヶ月以上であるかもしれない。１つの実施例において、それは、約３ヶ月以上、約４ヶ月以上、約５ヶ月以上、又は約６ヶ月以上である。処置（治療）期間は、約１年以上、約２年以上、約４年以上、約５年以上、又は約１０年以上であるかもしれない。処置（治療）期間は患者の寿命であり得る。
【００７４】
剤形、投与量、投与スケジュール及び処置（治療）期間のありとあらゆる組み合わせが想定され、本発明に含まれる。１つの実施例において、用量は、約２ヶ月以上の処置（治療）期間で、１日に１回、２回、又は３回の投与にわたって摂取される、１日あたり約４ｇから約１０ｇである。もう１つの実施例において、用量は、約６ヶ月以上の処置（治療）期間の間、１日に１回、２回、又は３回の投与にわたって摂取される、１日当たり４ｇを超え５ｇ以下である。剤形は、固形の経口剤形、特に錠剤であるかもしれない。
【００７５】
医薬組成物は、対象において神経変性疾患を処置（治療）するための単剤療法（例えば、活性剤単独の使用）として使用されるかもしれない。或いは、医薬組成物は、例えば対象の神経変性疾患を処置（治療）するための、他の既知の療法の補助として、又はそれと組み合わせて使用することができる。
【００７６】
神経変性疾患は、必ずしもそうである必要はないが、リソソーム機能障害（例えば、リソソーム蓄積欠陥）と関連しているかもしれない。本開示によれば、リソソーム機能障害に関連しない神経変性疾患は、限られることなく、アレキサンダー病（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アルパー病（Ａｌｐｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、脳性麻痺（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｐａｌｓｙ）、コッカイン症候群（Ｃｏｃｋａｙｎｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、大脳皮質基底核変性症（ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ＨＩＶ  関連神経認知症（ＨＩＶ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、ケネディ病（Ｋｅｎｎｅｄｙ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、神経ボレリア症（ｎｅｕｒｏｂｏｒｒｅｌｉｏｓｉｓ）、原発性側索硬化症（ｐｒｉｍａｒｙ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、レフサム病（Ｒｅｆｓｕｍ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、シルダー病（Ｓｃｈｉｌｄｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症（ｓｕｂａｃｕｔｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｔｏ  ｐｅｒｎｉｃｉｏｕｓ  ａｎａｅｍｉａ）、近位筋優位遺伝性運動感覚ニューロパチー（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｍｏｔｏｒ  ａｎｄ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｘｉｍａｌ  ｄｏｍｉｎａｎｃｅ）、ハリネズミふらつき症候群（Ｗｏｂｂｌｙ  Ｈｅｄｇｅｈｏｇ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＷＨＳ）、進行性筋萎縮症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）（デュシェンヌ‐アラン型筋萎縮症（Ｄｕｃｈｅｎｎｅ−Ａｒａｎ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ））、進行性球麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｕｌｂａｒ  ｐａｌｓｙ）、仮性球麻痺（ｐｓｅｕｄｏｂｕｌｂａｒ  ｐａｌｓｙ）、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＩＶ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＨＡＮＤ）、血管性パーキンソン症候群（Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ）、下半身パーキンソン病（ｌｏｗｅｒ  ｂｏｄｙ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、小脳性下眼瞼向き眼振（ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｄｏｗｎｂｅａｔ  ｎｙｓｔａｇｍｕｓ）、及び小脳性運動失調症（ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ）を含み、ここで、それは、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ）４（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）４）、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ）５（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）５）（リンカーン運動失調（Ｌｉｎｃｏｌｎ’ｓ  Ａｔａｘｉａ））、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）８（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）８）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）１０（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）１０）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）１１（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）１１）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）１２（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）１２）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）１３（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）１３）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）１４（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）１４）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）１５／１６（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）１５／１６）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）１８（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）１８）（運動失調を伴う感覚性／運動性ニューロパチー（ｓｅｎｓｏｒｙ／ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｗｉｔｈ  ａｔａｘｉａ））、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）１９／２２（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）１９／２２）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）２０（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）２０）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）２１（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）２１）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）２３（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）２３）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）２５（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）２５）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）２６（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）２６）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）２７（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）２７）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）２９（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）２９）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）３０（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）３０）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）３１（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）３１）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）３２（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）３２）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）３５（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）３５）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）３６（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）３６）、発作性運動失調症（ＥＡ）１（Ｅｐｉｓｏｄｉｃ  Ａｔａｘｉａ（ＥＡ）１）、発作性運動失調症（ＥＡ）２（Ｅｐｉｓｏｄｉｃ  Ａｔａｘｉａ（ＥＡ）２）、発作性運動失調症（ＥＡ）３（Ｅｐｉｓｏｄｉｃ  Ａｔａｘｉａ（ＥＡ）３）、発作性運動失調症（ＥＡ）４（Ｅｐｉｓｏｄｉｃ  Ａｔａｘｉａ（ＥＡ）４）、発作性運動失調症（ＥＡ）５（Ｅｐｉｓｏｄｉｃ  Ａｔａｘｉａ（ＥＡ）５）、発作性運動失調症（ＥＡ）６（Ｅｐｉｓｏｄｉｃ  Ａｔａｘｉａ（ＥＡ）６）、発作性運動失調症（ＥＡ）７（Ｅｐｉｓｏｄｉｃ  Ａｔａｘｉａ（ＥＡ）７）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）２８（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）２８）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）２４（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）２４）（脊髄小脳失調症常染色体劣性４型（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ  ｔｙｐｅ  ４）（ＳＣＡＲ４）；サッカーディック・イントルージョンを伴う脊髄小脳失調症（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｗｉｔｈ  ｓａｃｃａｄｉｃ  ｉｎｔｒｕｓｉｏｎｓ））、脊髄癆（Ｔａｂｅｓ  ｄｏｒｓａｌｉｓ）、眼球運動失行を伴う運動失調症１型（Ａｔａｘｉａ  ｗｉｔｈ  Ｏｃｕｌｏｍｏｔｏｒ  Ａｐｒａｘｉａ  Ｔｙｐｅ  １）（ＡＯＡ１）、眼球運動失行を伴う運動失調症２型（���ｔａｘｉａ  ｗｉｔｈ  Ｏｃｕｌｏｍｏｔｏｒ  Ａｐｒａｘｉａ  Ｔｙｐｅ  ２）（ＡＯＡ２）、眼球運動失行を伴う運動失調症４型（Ａｔａｘｉａ  ｗｉｔｈ  Ｏｃｕｌｏｍｏｔｏｒ  Ａｐｒａｘｉａ  Ｔｙｐｅ  ４）（ＡＯＡ４）、脊髄小脳失調症常染色体劣性１０型（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ  ｔｙｐｅ  １０）（ＳＣＡＲ  １０）、ミトコンドリア劣性運動失調症候群（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ  ａｔａｘｉａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＭＩＲＡＳ）、ミオクローヌスてんかん−ミオパチー−感覚性運動失調（Ｍｙｃｌｏｎｉｃ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｍｙｏｐａｔｈｙ  Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ａｔａｘｉａ）（ＭＥＭＳＡ）、感覚性運動失調ニューロパシー構音障害眼球麻痺（Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ａｔａｘｉｃ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  Ｄｙｓａｒｔｈｒｉａ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｐａｒｅｓｉｓ）（ＳＡＮＤＯ）、幼児発症脊髄小脳失調症（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ−ｏｎｓｅｔ  ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ）、遺伝性痙性対麻痺７（Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  Ｓｐａｓｔｉｃ  Ｐａｒａｐｌｅｇｉａ  ７）（ＨＳＰ  ＳＰＧ７遺伝子（ＨＳＰ  ＳＰＧ７  ｇｅｎｅ））、ミトコンドリア・ミオパチー（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｙｏｐａｔｈｙ）、脳障害（ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、ラクトアシドーシス（ｌａｃｔａｃｉｄｏｓｉｓ）、卒中症候群（ｓｔｒｏｋｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  ｒａｇｇｅｄ  ｒｅｄ  ｆｉｂｅｒｓ）（ＭＥＲＲＦ）、神経性筋力低下（ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｍｕｓｃｌｅ  ｗｅａｋｎｅｓｓ）、運動失調（ａｔａｘｉａ）、及び網膜色素変性症（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）（ＮＡＲＰ）を含み、更に、キーンズ・セイアー症候群（Ｋｅａｒｎｓ−Ｓａｙｒｅ）（ＫＳＳ）、脆弱Ｘ随伴振戦／失調症候群（Ｆｒａｇｉｌｅ  Ｘ  ｔｒｅｍｏｒ／ａｔａｘｉａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）  （ＦＸＴＡＳ）、アーツ症候群（Ａｒｔｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、Ｘ連鎖脊髄小脳失調症１（Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ  Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  １）、Ｘ連鎖脊髄小脳失調症２（Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ  Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  ２）、Ｘ連鎖脊髄小脳失調症３（Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ  Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  ３）、Ｘ連鎖脊髄小脳失調症４（Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ  Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  ４）又はＸ連鎖脊髄小脳失調症５（Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ  Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  ５）を含み、クリスチャンソン型Ｘ連鎖症候性精発達遅滞（Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｏｎ  ｔｙｐｅ  Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｉｃ  ｍｅｎｔａｌ  ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ）、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血（Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ  ｓｉｄｅｒｏｂｌａｓｔｉｃ  ａｎｅｍｉａ）、特発性遅発性小脳性運動失調症（Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  Ｌａｔｅ−Ｏｎｓｅｔ  Ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ）、原因不明の散発性成人発症性失調症（Ｓｐｏｒａｄｉｃ  Ａｄｕｌｔ−Ｏｎｓｅｔ  Ａｔａｘｉａ  ｏｆ  Ｕｎｋｎｏｗｎ  Ｅｔｉｏｌｏｇｙ）  （ＳＡＯＡ）、及び小脳性運動失調ニューロパチー前庭反射消失症候群（ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ，  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ  ａｒｅｆｌｅｘｉａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＣＡＮＶＡＳ）を含む。１つの実施例において、リソソーム機能障害に関連しない神経変性疾患は、大脳皮質基底核変性症、ＳＣＡ２８、及びＡＯＡ４である。
【００７７】
上述のように、多くの神経変性疾患はリソソーム機能障害と関連しており、これには神経変性リソソーム蓄積症（ＬＳＤ（ＬＳＤｓ））及びリソソーム欠損との連鎖が示唆されてきた他の多くの神経変性疾患の両方が含まれる。例えば、ボーマンら（Ｂｏｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、ｖｏｌ．６，ｎｏ．２，ｐｐ．３０７−３１５（Ｍａｙ  ２０１６）；マキオカら（Ｍａｋｉｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．），Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，２３（５）：２７０−２７６（Ｍａｒｃｈ  ２０１２）；オアら（Ｏｒｒ  ｅｔ  ａｌ．），Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ，５：５３（Ｏｃｔ．  ２０１３）；バーローら（Ｂａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．），Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ’ｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，１８；９７（２）：８７１−６（２０００）を参照。
【００７８】
１つの実施例において、神経変性疾患は、リソソーム機能障害（例えば、リソソーム蓄積欠陥）に関連する。本開示によれば、リソソーム機能障害に関連する神経変性疾患は、限られることなく、アルコール中毒、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＡＬＳ）、カナバン病、前頭側頭葉変性、ハンチントン病、レビー小体型痴呆、多系統萎縮症（ＭＳＡ−Ｐ／ＭＳＡ−Ｃ）、多発性硬化症、ナルコレプシー、パーキンソン病、スミス・レムリ・オピッツ症候群（Ｓｍｉｔｈ  Ｌｅｍｌｉ  Ｏｐｉｔｚ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＳＬＯＳ）（先天的コレステロール生成異常（ｉｎｂｏｒｎ  ｅｒｒｏｒ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ））、タンジール病（Ｔａｎｇｉｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、１７番染色体に連鎖するパーキンソン症及び前頭側頭型認知症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ａｎｄ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  １７）、スクレイピー（ｓｃｒａｐｉｅ）を含むプリオン病、伝達性ミンク脳症（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｌｅ  ｍｉｎｋ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、慢性消耗病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｗａｓｔｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、ネコ海綿状脳症（ｆｅｌｉｎｅ  ｓｐｏｎｇｉｆｏｒｍ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、外来性有蹄類脳症（ｅｘｏｔｉｃ  ｕｎｇｕｌａｔｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、クル（ｋｕｒｕ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、及び致死性家族性不眠症（ｆａｔａｌ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｉｎｓｏｍｎｉａ）、進行性核上性麻痺、脊髄性筋萎縮症、神経変性ＬＳＤ、及び脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）１、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）２、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）３（マシャド・ジョセフ病）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）６、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）７、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）１７、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂｒａｌ−ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ  ａｔｒｏｐｈｙ）、シャルルボア・サガネーの常染色体劣性痙攣性運動失調症（Ａｕｔｏｓｏｍａｌ  Ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ  Ｓｐａｓｔｉｃ  Ａｔａｘｉａ  ｏｆ  Ｃｈａｒｌｅｖｏｉｘ−Ｓａｇｕｅｎａｙ）（ＡＲＳＡＣＳ）、常染色体劣性小脳性運動失調症１型（ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ  １）（ボースの劣性運動失調症（Ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ  Ａｔａｘｉａ  ｏｆ  Ｂｅａｕｃｅ）（ＲＡＢ）、ＳＹＮＥ−１変異株）、常染色体劣性小脳性運動失調症２型（ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ  ２）（脊髄小脳失調症常染色体劣性９（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ  ９）、ＳＣＡＲ９）、ビタミンＥ欠乏症を伴う運動失調（ａｔａｘｉａ  ｗｉｔｈ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）（ＡＶＥＤ）、毛細血管拡張性運動失調症（ａｔ���ｘｉａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ）（ルイス・バー病（Ｌｏｕｉｓ  Ｂａｒｒ  ｄｉｓｅａｓｅ））、フリードライヒ運動失調症（Ｆｒｅｉｄｒｅｉｃｈ’ｓ  ａｔａｘｉａ）（ＦＲＤＡ）、及び補酵素Ｑ１０欠乏を伴う運動失調症（ａｔａｘｉａ  ｗｉｔｈ  ｃｏｅｎｚｙｍｅ  Ｑ１０  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）を含む脊髄小脳失調症を含む。１つの実施例において、リソソーム機能障害に関連する神経変性疾患は、アルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、カナバン病、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、多系統萎縮症（ＭＳＡ−Ｐ／ＭＳＡ−Ｃ）、多発性萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、パーキンソン病、スミス・レムリ・オピッツ症候群（ＳＬＯＳ）（先天的コレステロール生成異常）、タンジール病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、前頭側頭型認知症、パーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、プリオン病、進行性核上性麻痺、及び脊髄性筋萎縮症から選択される。１つの実施例において、リソソーム機能障害に関連する神経変性疾患は、ＡＬＳ、ＭＳＡ−Ｐ、ＭＳＡ−Ｃ、パーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、ＳＣＡ  ２８、ＳＣＡ  １、及びアルツハイマー病から選択される。
【００７９】
神経変性ＬＳＤは、細胞機能障害及び神経変性という結果となる未消化又は部分消化高分子の蓄積によって特徴付けられるが、これは、しばしば身体的障害及び／又は精神的な悪化へと導く進行性である。それらは、寿命の最初の数年間に現れる傾向があり、重度の進行は頻繁な入院という結果になる。未処置（未治療）（ｕｎｔｒｅａｔｅｄ）のままにしておくと、患者はしばしば１０代半ばで死亡する。成人発症患者もまた記述されてきた。本開示によれば、神経変性ＬＳＤ（ＬＳＤｓ）は、限られることなく、神経セロイドリポフスチン症（１−１０型）、ゴーシェ病２／３型（神経障害性）、クラッベ病、マルチプルスルファターゼ欠損症、ムコリピドーシスＩ、ムコリピドーシスＩＩ、及びムコリピドーシスＩＶを含むムコリピドーシス、ニーマン−ピック病Ａ型、ニーマン−ピック病Ｂ型、ニーマン−ピック病Ｃ型、幼児発症型ポンペ病、遅発型ポンペ病、テイ・サックス病、サンドホフ病、ファーバー病、ガラクトシアリドーシス（ｇａｌａｃｔｏｓｉａｌｉｄｏｓｉｓ）、ファブリー病、シンドラー病、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ＡＢ変異型ＧＭ２ガングリオシドーシス、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、ＭＰＳ  ＩＨ、ＭＰＳ  ＩＳ、ＭＰＳ  ＩＨ−Ｓ、ＭＰＳ  ＩＩ、ＭＰＳ  ＩＩＩＡ、ＭＰＳ  ＩＩＩＢ、ＭＰＳ  ＩＩＩＣ、ＭＰＳ  ＩＩＩＤ、及びＭＰＳ  ＶＩＩを含むムコ多糖症、βマンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、フコシドーシス（ｆｕｃｏｓｉｄｏｓｉｓ）、サラ病（Ｓａｌｌａ  ｄｉｓｅａｓｅ）、乳児性遊離シアル酸蓄積症（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｆｒｅｅ  ｓｉａｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＩＳＳＤ）、及びダノン病（Ｄａｎｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）を含む。１つの実施例において、神経変性ＬＳＤは、ＮＰＣ、ＮＰＡ、ムコリピドーシスＩＩ、ＭＰＳ  ＩＩＩＢ、アスパルチルグルコサミン尿症、ムコリピドーシスＩＩＩＡ、ＭＰＳ  ＶＩＩ、サンドホフ病、テイ・サックス病、テイ・サックス病のＡＢ変異体、及びＧＭ１ガングリオシドーシスから選択される。１つの実施例において、神経変性疾患は、神経変性ＬＳＤから選択されない。
【００８０】
１つの実施例において、神経変性疾患は、運動ニューロン病（Ｍｏｔｏｒ  Ｎｅｕｒｏｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ）である。１つの実施例において、運動ニューロン病は、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、ＡＬＳ、アルツハイマー病、カナバン病、前頭側頭葉変性、ハンチントン病、多発性硬化症、ナルコレプシー、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、及び脊髄性筋萎縮症から選択される。
【００８１】
１つの実施例において、神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）は小脳性運動失調症である。１つの実施例において、神経変性疾患はニーマン−ピック病である。１つの実施例において、神経変性疾患はニーマン−ピック病Ｃ型である。１つの実施例において、神経変性疾患はニーマン−ピック病Ａ型である。１つの実施例において、神経変性疾患はパーキンソン症である。１つの実施例において、神経変性疾患は神経障害性ゴーシェ病である。１つの実施例において、神経変性疾患はテイ・サックス病である。１つの実施例において、神経変性疾患はサンドホフ病である。１つの実施例において、神経変性疾患はファブリー病である。１つの実施例において、神経変性疾患はＧＭ１ガングリオシドーシスである。１つの実施例において、神経変性疾患はルイ−バー症候群である。１つの実施例において、神経変性疾患はアルツハイマー病である。１つの実施例において、神経変性疾患はパーキンソン病である。１つの実施例において、神経変性疾患は多系統萎縮症である。１つの実施例において、神経変性疾患は多系統萎縮症Ｃ型（ＭＳＡ−Ｃ）である。１つの実施例において、神経変性疾患は多系統萎縮症Ｐ型（ＭＳＡ−Ｐ）である。１つの実施例において、神経変性疾患は前頭側頭型認知症である。１つの実施例において、神経変性疾患はパーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症である。１つの実施例において、神経変性疾患は下半身パーキンソン症候群である。１つの実施例において、神経変性疾患は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。１つの実施例において、神経変性疾患は大脳皮質基底核変性症候群である。１つの実施例において、神経変性疾患は進行性核上性麻痺である。１つの実施例において、神経変性疾患は小脳性下眼瞼向き眼振である。１つの実施例において、神経変性疾患はＳＣＡ２８である。１つの実施例において、神経変性疾患は毛細血管拡張性運動失調症である。１つの実施例において、神経変性疾患はＳＣＡ１である。１つの実施例において、神経変性疾患はＡＯＡ４である。
【００８２】
パーキンソン病（ＰＤ）の主な症状は、筋固縮、振戦、及びゆっくりとした動きを含む。これらの症状が広まる他の病気もある。これらの疾患、及びＰＤ自体は、総称パーキンソン症（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ）下に該当する。ＰＤは、一次性パーキンソン症（Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ）と呼ばれ得る。パーキンソン症の他の例は、多系統萎縮症；進行性核上性麻痺；正常圧水頭症（Ｎｏｒｍａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ）；及び血管性又は動脈硬化性パーキンソン症候群（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｏｒ  ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ）を含む。パーキンソン症として分類され得るが、ＰＤではないこれらの疾患はまた、「パーキンソンプラス症候群」と呼ばれ得る。ＰＤ患者とは異なり、パーキンソンプラス症候群の個人は、Ｌドーパ（Ｌ−Ｄｏｐａ）に反応しない。ここにおいて使用される「パーキンソン症（ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ）」という用語は、主な症状が、安静時振戦、硬直（ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ）、運動の鈍化、及び姿勢反射障害（ｐｏｓｔｕｒａｌ  ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ）である運動症候群を指すかもしれない。パーキンソン症候群は、その起源に応じて４つのサブタイプに分類され得るが、それらは、一次性又は特発性；二次性又は後天性；遺伝性パーキンソン症；及びパーキンソンプラス症候群又は多系統変性症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）である。
【００８３】
１つの実施例において、パーキンソン症は、パーキンソンプラス症候群又は多系統変性症である。
【００８４】
１つの実施例において、パーキンソン症は、血管性（動脈硬化性）パーキンソン症候群、下半身パーキンソン症、パーキンソン症状を優位とする多系統萎縮症（ＭＳＡ−Ｐ）、小脳機能を有する多系統萎縮症（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｔｒｏｐｈｙ  ｗｉｔｈ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｆｅａｔｕｒｅｓ）（ＭＳＡ−Ｃ；散在性オリーブ橋小脳萎縮症（Ｓｐｏｒａｄｉｃ  ｏｌｉｖｏｐｏｎｔｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）（ＯＰＣＡ））、シャイ・ドレーガー症候群（Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、進行性核上性麻痺（スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群（Ｓｔｅｅｌｅ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、レビー小体認知症、ピック病、又は１７番染色体に連鎖するパーキン症及び前頭側頭型認知症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ａｎｄ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  １７）である。
【００８５】
ニーマン−ピック病は、常染色体劣性ＬＳＤ（ＬＳＤｓ）（ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ  ＬＳＤｓ）の異種群である。共通するセルの特徴は、肝脾腫大（（ｈｅｐａｔｏ）ｓｐｌｅｎｏｍｅｇａｌｙ）だけでなく、単核食細胞（ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ）及び実質組織（ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ  ｔｉｓｓｕｅｓ）における異常なスフィンゴミエリン（ＳＭ）蓄積を含む。３つのニーマン−ピック病の主なサブグループ（Ａ〜Ｃ）から、ＮＰＣ（以前はＮＰＣ及びＮＰＤとして分類され、現在は単一の病気（疾患）であると認識されている）は、後期エンドソーム／リソソーム区画（ｌａｔｅ  ｅｎｄｏｓｏｍｅ／ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｓ）における、非エステル化コレステロールの異常な細胞内コレステロール輸送誘導性蓄積によって引き起こされる致命的な内臓神経ＬＳＤとして分類される。ＣＮＳの外側では、ＮＰＣの細胞特性は、後期エンドソーム／リソソーム区画内の非エステル化コレステロール及び他の脂質（例えばＧＳＬ（ＧＳＬｓ））の異常な蓄積を含む。逆に、ＣＮＳではコレステロールの正味の上昇はないが（但し、変化した分布はある）、非常に上昇したＧＳＬ（ＧＳＬｓ）のレベルがある。進行性神経変性は、小脳におけるＧＡＢＡ作動性プルキンエニューロン（ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ  Ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｎｅｕｒｏｎｓ）の連続的な変性によって特に特徴付けられるが、これは小脳性運動失調症の発症及び進行、並びにＮＰＣの経過中に見られる神経機能障害の他の側面と平行する。遺伝学的研究は、ＮＰＣ疾患がＮｐｃ１又はＮｐｃ２遺伝子のいずれかにおける突然変異によって引き起こされることを示した。これら２つの遺伝子間の正確な機構的関連性は未知のままであり、そして、これらのタンパク質の機能的役割は謎のままである。ＮＰＣ１は、後期エンドソーム／リソソームの限界膜の多膜貫通タンパク質をコード化するのに対して、ＮＰＣ２はリソソームの可溶性コレステロール結合タンパク質である。ＮＰＣ１が不活性化されると、スフィンゴシンは蓄積される最初の脂質であり、ＮＰＣ１がリソソームからのスフィンゴシンの輸送において役割を果たすことを示唆するが、ここで、それは通常、スフィンゴ脂質異化の一部として生成される。上昇したスフィンゴシンは、次に酸性蓄積庫内へのカルシウム流入における欠陥を引き起こし、この区画からのカルシウム放出が大幅に減少するという結果となる。これは、その後カルシウム依存性プロセスである、後期エンドソーム−リソソーム融合を防ぎ、そして、後期エンドサイトーシス経路を通過する積荷である脂質（コレステロール、スフィンゴミエリン及びスフィンゴ糖脂質）の二次蓄積を引き起こす。ＮＰＣ１機能を阻害することの他の二次的な結果には、不完全なエンドサイトーシス及び自食作用胞を除去できないことが含まれる。ＮＰＣ１／ＮＰＣ２細胞経路は、後期エンドソームにおけるそれらの生存を促進するために病原性ミコバクテリアによって標的とされることが示されてきた。
【００８６】
ＮＰＣマウス・モデルは、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）と多くの病理学的特徴を共有する。微小管結合タンパク質１Ａ／１Ｂ−軽鎖３−ホスファチジルエタノールアミン・コンジュゲート（ＬＣ３−ＩＩ）レベルは、ＮＰＣマウスにおいて上昇することが以前に報告されていた。ＬＣ３−ＩＩは、自動食物胞形成（ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）のマーカーであり、そしてＬＣ３−ＩＩの増加したレベルは、自食作用胞のクリアランス障害を反映し得る。自食胞は形成されるが、除去されない。自食作用は、ＡＤにおいて損なわれ、そしてＡＤ脳は、増加したレベルのＬＣ３−ＩＩを示す。更に、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）は、そのタンパク質分解がβアミロイド（Ａβ）を生成する前駆体分子である。Ａβプラークは、ＡＤ脳の特徴であり、そして、疾患病状における原因因子であることが提案されてきた。アミロイド前駆体タンパク質Ｃ末端フラグメント（Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ）（ＡＰＰ−ＣＴＦｓ）は、ＡＰＰからＡβへのタンパク質分解における中間体であるところ、ＡＤ脳内に蓄積し、かつまた、ＮＰＣ１マウスの脳内に漸進的に蓄積する。
【００８７】
テイ・サックス病は、β−ヘキソサミニダーゼのＡアイソザイムの欠乏のために、特に、ＣＮＳ組織において特徴付けられる、脂質代謝の致命的な遺伝性疾患である。β−ヘキソサミニダーゼのαサブユニットをコード化するＨＥＸＡ遺伝子における突然変異は、Ａアイソザイム欠乏症を引き起こす。テイ・サックス病は、欠陥のあるＧＭ２ガングリオシドーシスによって特徴付けられる、ＧＭ２ガングリオシドーシスのような障害の一群のプロトタイプである。ＧＭ２ガングリオシド（モノシアリル化ガングリオシド２（ｍｏｎｏｓｉａｌｙｌａｔｅｄ  ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅ  ２））は、胎児期にすでに始まっているニューロン内に蓄積する。
【００８８】
サンドホフ病は、β−ヘキソサミニダーゼのＡ及びＢ（塩基性）アイソザイムの両方の欠乏から生じる。β−ヘキソサミニダーゼのβサブユニットをコード化するＨＥＸＢ遺伝子における突然変異は、Ｂアイソザイム欠乏症を引き起こす。
【００８９】
ＧＭ１ガングリオシドーシスは、β−ガラクトシダーゼの欠乏により引き起こされ、それは、ＧＭ１ガングリオシド（モノシアル化ガングリオシド１（ｍｏｎｏｓｉａｌｙｌａｔｅｄ  ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅ  １））のリソソーム蓄積という結果となる。
【００９０】
ファブリー病は、α−ガラクトシダーゼの欠乏により引き起こされ、それは、セラミドトリヘキソシドのリソソーム内蓄積という結果となる。
【００９１】
１つの実施例において、神経変性疾患は小脳性運動失調症ではない。１つの実施例において、神経変性疾患はニーマン−ピック病ではない。１つの実施例において、神経変性疾患はニーマン−ピックＣ型疾患ではない。１つの実施例において、神経変性疾患は、小脳性運動失調症又はニーマン−ピック病（例えば、ニーマン−ピック病Ｃ型）ではない。
【００９２】
１つの実施例において、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、ニーマン−ピック病（例えば、ニーマン−ピック・タイプＣ又はＡ）又はムコリピドーシスＩＩ型に関連する、体重減少、歩行悪化、及び／又は運動機能低下を処置（治療）する。例えば、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、ニーマン−ピック病（例えば、ニーマン−ピック・タイプＣ又はＡ）又はムコリピドーシスＩＩ型に関連する、体重減少、歩行悪化、及び／又は運動機能低下の進行を、遅延又は逆行するかもしれず、除去するかもしれず、その重症度を低下させるかもしれず、又は、その発症を遅らせるかもしれない。１つの実施例において、体重減少、歩行悪化、及び／又は運動機能低下は、ニーマン−ピック・タイプＡ又はムコリピドーシスＩＩ型に関連する。
【００９３】
１つの実施例において、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、サンドホフ病に関連する、歩行悪化、運動機能低下、及び／又は低下した運動性を処置（治療）する。例えば、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、サンドホフ病に関連する、歩行悪化、運動機能低下、及び／又は低下した運動性の進行を遅らせる又は逆行させる、それを除去する又はその重症度を低下させる、又は、その発症を遅らせるかもしれない。
【００９４】
１つの実施例において、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、テイ・サックス病に関連する、低下協調性、振戦、低下運動性、認知機能障害、及び／又は歩行悪化を処置（治療）する。例えば、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、テイ・サックス病に関連する、低下協調性、振戦、低下運動性、認知機能障害、及び／又は歩行悪化の進行を遅らせる又は逆行させる、それを除去する若しくはその重症度を低下させる、又はその発症を遅らせるかもしれない。
【００９５】
１つの実施例において、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に関連する、発話の悪化（例えば、発話の流暢性及び／又は声の変調）、歩行の悪化、運動性の低下、嚥下機能の低下、及び／又は麻痺を治療する。例えば、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、ＡＬＳに関連する、発話の悪化（例えば、発話の流暢性及び／又は声の変調）、歩行の悪化、運動性の低下、嚥下機能の低下、及び／又は麻痺の進行を遅延させる若しくは逆行させる、又は、それを除去する若しくはその重症度を低下させる、或いは、その発症を遅延させるかもしれない。もう１つの実施例において、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、ＡＬＳに関連した睡眠の質の低下を治療する。例えば、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、ＡＬＳに関連する睡眠の質の低下の進行を遅延させる若しくは逆行させる、又は、それを除去する若しくはその重症度を低下させる、又はその発症を遅らせるかもしれない。
【００９６】
１つの実施例において、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、多系統萎縮症小脳型（ＭＳＡ−Ｃ）に関連する、発話の悪化、歩行の悪化、及び／又は転倒傾向の増加を処置（治療）する。例えば、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、ＭＳＡ−Ｃに関連する、発話の悪化、歩行の悪化、及び／又は転倒傾向の増加の進行を、遅延させる若しくは逆行させる、又は、それを除去する若しくはその重症度を低下させる、又は、その発症を遅延させるかもしれない。
【００９７】
１つの実施例において、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、パーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症に関連する、歩行の悪化、転倒傾向の増加、及び／又は発話の悪化を、治療する。例えば、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、パーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症に関連する、歩行の悪化、転倒傾向の増加、及び／又は発話の悪化の進行を、遅延させる若しくは逆行させる、又は、それを除去する若しくはその重症度を低下させる、又は、その発症を遅延させるかもしれない。
【００９８】
１つの実施例において、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、大脳皮質基底核変性症候群に関連する、転倒傾向の増加、及び／又は歩行の悪化、を治療する。例えば、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、大脳皮質基底核変性症候群に関連する、転倒傾向の増加、及び／又は歩行の悪化の進行を、遅延させる若しくは逆行させる、又は、それを除去する若しくはその重症度を低下させる、又は、その発症を遅延させるかもしれない。
【００９９】
１つの実施例において、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、進行性核上性麻痺に関連する、歩行の悪化を治療する。例えば、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、進行性核上性麻痺に伴う歩行悪化の進行を、遅延させる若しくは逆行させる、又は、それを除去する若しくはその重症度を低下させる、又は、その発症を遅延させるかもしれない。
【０１００】
１つの実施例において、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、小脳性下眼瞼向き眼振に関連する、動揺視、空間定位の悪化、視力の悪化、及び／又は姿勢動揺の増加を治療する。例えば、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、小脳性下眼瞼向き眼振に関連する、動揺視、空間定位の悪化、視力の悪化、及び／又は姿勢動揺の増加の進行を、遅延させる若しくは逆行させる、又は、それを除去する若しくはその重症度を低下させる、又は、その発症を遅延させるかもしれない。
【０１０１】
それを必要とする対象において、神経変性疾患又は神経変性疾患の１つ以上の症状を処置（治療）する方法であって、治療有効量のアセチル−ロイシン又はその製薬上許容される塩を、その対象に投与することを含む方法も提供される。
【０１０２】
薬剤の「治療有効量」は、対象に投与したときに、所望の効果を生じるのに必要な薬剤の量であり、本開示に対して、治療的及び／又は予防的であり得る。用量は、使用されるアセチル−ロイシンの特定の形態；処置（治療）される患者の年齢、体重及び状態；病気の種類；投与経路；及び、必要な養生法のような様々なパラメータに従って決定されてもよい。医師は、如何なる特定の患者に対して、必要な投与経路及び投与量を決定することができるであろう。例えば、１日の用量は、体重１ｋｇあたり約１０から約２２５ｍｇ、体重１ｋｇあたり約１０から約１５０ｍｇ、又は体重１ｋｇあたり約１０から約１００ｍｇであってもよい。
【０１０３】
その対象における神経変性疾患を利用するためのキットをも開示されるが、それは、疾患／障害の診断又は予知のための手段と、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩と、を含む。
【０１０４】
神経変性疾患を診断又は予知するための手段は、特異的結合剤、プローブ、プライマー、プライマーの対又はそれらの組み合わせ、抗体フラグメントを含む酵素又は抗体を含んでもよいが、それは、ここにおいて規定されるように、神経変性疾患の検出又は検出の補助をすることができる。キットは、蛍光マーカーであり、インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及びロンザ（Ｌｏｎｚａ）の両方から市販されているライソトラッカー（ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ）（登録商標）を含んでもよい。ライソトラッカー（ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ）（登録商標）は、青、青白、黄色、緑、又は赤であるかもしれない。
【０１０５】
そのキットはまた、ここにおいて定義されるように、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を含む。そのキットは、緩衝液又は水溶液を更に含んでもよい。そのキットは、本発明の方法において、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を使用するための説明書を更に含んでもよい。
【０１０６】
更なる実施例において、必要性のある対象（神経変性疾患を有する、有することが疑われる、又は有する恐れがある対象）において、神経防護作用を提供する方法において使用するための、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩が開示される。
【０１０７】
ここにおいて使用される「神経防護作用」及びその同語源語は、限定されることなく、神経細胞構造の進行性喪失、神経細胞機能の進行性喪失、及び／又は進行性の神経細胞の死を含む、神経変性の、防止、遅行、及び／又は逆行された進行を意味する。神経防護作用を提供することは、そうでなければ典型的な病気の進行に従って現れると予期される神経変性疾患の発症又は神経変性疾患の１つ以上の症状の発症を遅らせること、神経変性疾患の重症度を低下させる又は神経変性疾患に関連する１つ以上の既存症状の重症度を低下させる又は除去すること、典型的な病気の進行と比較して経時的に神経変性疾患の進行又は神経変性疾患の１つ以上の症状の進行を遅延させること、及び／又は神経変性疾患の進行又は神経変性疾患の１つ以上の症状を経時的に逆行させること、という結果になるかもしれない。神経防護作用が提供される期間は、ここにおいて記述されるように処置（治療）期間と一致してもよい。処置（治療）は、例えば、約７日以上、約２週間以上、約３週間以上、約１ヶ月以上、約６週間以上、約７週間以上、又は約２ヶ月以上の期間にわたって神経防護作用を提供してもよい。処置（治療）は、例えば、約３ヶ月以上、約４ヶ月以上、約５ヶ月以上、又は約６ヶ月以上の期間にわたって神経防護作用を提供してもよい。それは、約１年以上、約２年以上、約３年以上、約４年以上、約５年以上、又は約１０年以上の期間にわたって神経防護作用を提供してもよい。処置（治療）は、患者の寿命にわたって神経防護作用を提供してもよい。
【０１０８】
もう１つの実施例において、その必要性のある対象（例えば、神経変性疾患を有する、有することが疑われる、又は有する恐れがある対象）において、神経保護を提供する方法は、治療有効量のアセチル−ロイシン、又は薬学的に許容される塩を、対象へ投与することを含む。
【０１０９】
その必要性のある対象（例えば、神経変性疾患を有する、有することが疑われる、又は有する恐れがある対象）において、神経保護を提供するためのキットも開示されるが、そのキットは、その疾患／障害を診断又は予知するための手段と、及び、アセチル−ロイシン又はその薬理学的に許容される塩と、を含む。
【０１１０】
本開示は、その必要性のある対象（例えば、神経変性疾患を有する、有することが疑われる、又は有する恐れがある対象）において、神経保護剤としてのアセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩の使用を更に含む。
【０１１１】
ここにおいて記述されるすべての特徴（添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む）、及び／又はそのように開示される如何なる方法のすべてのステップは、少なくとも幾つかのそのような特徴及び／又はステップが相互に排他的であるところの組合せを除いて、如何なる組合せにおける上記側面の如何なるものと組み合わせられるかもしれない。
【０１１２】
実験例
本発明は、以下の実験例において更に詳細に説明されるが、これは対象における神経変性疾患の処置（治療）及び該対象における神経防護作用の提供における、アセチル−ロイシンの有用性を実証する。
【０１１３】
実験例１
インビボのマウス研究−方法
マウス・モデル
この研究は、ＮＰＣの真正のマウス・モデル、Ｎｐｃ１−／−（ＢＡＬＢ／ｃＮｃｔｒ−Ｎｐｃ１ｍ１Ｎ／Ｊ）マウスを利用したが、これは、ＮＰＣ１タンパク質に対しては無効であり、そして、臨床疾患の全ての特徴を示す（Ｌｏｆｔｕｓ、１９９７）。
【０１１４】
この変異株は、自然発生的に発生し、１０〜１４週間の範囲の寿命を持ち、それゆえ、大多数の患者よりもより急性の病気（疾患）の経過を有する。この変異マウスは、病気の個体発生及びその根底にある発症メカニズムを決定するためだけでなく、実験的処置（治療）法を評価するためにも、成功裏に利用されてきた。これらのマウスを用いた解析は、全体の動物、細胞、及び分子レベルで行われてきた（Ｂａｕｄｒｙ、２００３年；Ｓｍｉｔｈ、２００９年；Ｃｏｌｏｇｎａ、２０１４年；Ｃｏｌｏｇｎａ、２０１２年）。それは、ＮＰＣの最も集中的に研究された動物モデルである。
【０１１５】
約４〜５週齢の前は、Ｎｐｃ１−／−マウスは、野生型の同腹仔から区別する、識別可能な病気の行動的兆候を有していなかった。振戦及び失調性歩行のような行動の欠陥の最初の兆候は、５〜６週までに現れ、７〜８週までに運動協調の障害がより明白になり、９〜１０週までに運動失調が進行し、摂食及び摂水が困難になるにつれて体重における増大する損失及び体調不良（ｐｏｏｒ  ｃｏａｔ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を伴う（人道的な評価項目（ｈｕｍａｎｅ  ｅｎｄ  ｐｏｉｎｔ）が適用される）（スミス（Ｓｍｉｔｈ）、２００９）。
【０１１６】
野生型（Ｎｐｃ１＋／＋）同腹仔をコントロール（ｃｏｎｔｒｏｌ）として使用した。
【０１１７】
処置（治療）プロトコル
一群のＮｐｃ１−／−マウス及び一群のＮｐｃ１＋／＋マウスを、離乳（３週齢）から、マウス固形飼料に混合して提供される０．１ｇ／ｋｇのアセチル−ＤＬ−ロイシンで処置（治療）した。コントロールとして、分離群のＮｐｃ１−／−及びＮｐｃ１＋／＋マウスは、未処置（未治療）のままにした。
【０１１８】
コート・コンディション（Ｃｏａｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）
アセチル−ＤＬ−ロイシン処置あり及びなしのＮｐｃ１−／−マウスのコート・コンディションは、９週齢のマウスの簡単な観察によって比較された。
【０１１９】
体重データ
動物の体重を週に２回測定した。各群において全てのマウスに渡って体重が平均化された（平均）、そして、それらは比較された。
【０１２０】
歩行解析
キャットウォーク（ＣａｔＷａｌｋ）（登録商標）１５．０システムを製造元の説明書（Ｎｏｌｄｕｓ、Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ、ＵＫ）に従って使用して、８週齢でマウスの歩行解析を実施した。動物１匹につき５回の実験が記録された。
【０１２１】
測定されたキャットウォーク（ＣａｔＷａｌｋ）（登録商標）パラメータ（ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）は以下の通りであった。
１．スタンド平均（Ｓｔａｎｄ  Ｍｅａｎ）：ガラス板と接触している肢（ｐａｗ）の平均持続時間（ｄｕｒａｔｉｏｎ）（ｓ）；
２．ステップ・サイクル：同じ肢（ｐａｗ）の２つの連続した接触の間の持続時間（ｄｕｒａｔｉｏｎ）（ｓ）；
３．デューティ・サイクル：ステップ・サイクルを完了するための時間と比較した、プレートと接触している肢（ｐａｗｓ）の時間のパーセンテージ；
４．ステップ・シーケンス（ＡＢ）：ＬＦ−ＲＨ−ＲＦ−ＬＨ交互パターンにおける歩行に費やした時間の割合（ＬＦ：左前；ＲＨ：右後；ＲＦ：右前；ＬＨ左後）；
５．歩調（Ｃａｄｅｎｃｅ）：トライアルにおける１秒あたりのステップ；
６．対角支持（Ｄｉａｇｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｏｒｔ）：対角の肢（ｄｉａｇｏｎａｌ  ｐａｗｓ）がガラス板と同時に接触する時間の割合（ＲＦ＆ＬＨ又はＲＨ＆ＬＦ）。
【０１２２】
運動機能解析
運動機能解析は、製造元の説明書（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ａｍｌｏｇｇｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）に従って、オープンフィールド活動モニター（Ｏｐｅｎ  Ｆｉｅｌｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｍｏｎｉｔｏｒ）を使用して、８週齢及び９週齢のマウスで実施された。各マウスは、寝床付きのプラスチック製ケージに入れられ、そして、５分間解析された。後部（Ｒｅａｒｓ）は手動で数えられた。
【０１２３】
測定された運動機能パラメータ（ｍｏｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）は以下の通りであった。
１．センター・リアリング（Ｃｅｎｔｒｅ  Ｒｅａｒｉｎｇ）：支持なしで、後足（ｈｉｎｄ  ｌｅｇｓ）でのマウスのリアリング；
２．リアリング（Ｒｅａｒｉｎｇ）：ケージ壁の支持の有及び無で、後足（ｈｉｎｄ  ｌｅｇｓ）でのマウスのリアリング；
３．活動（Ａｃｔｉｖｉｔｙ）：歩き（ｗａｌｋｓ）を含む動物の通常の動き（ｒｅｇｕｌａｒ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）；
４．前から後ろ（ＦＲ）のカウント（Ｆｒｏｎｔ  ｔｏ  Ｂａｃｋ  （ＦＲ）  ｃｏｕｎｔ）：ケージの前から後ろへの動物の動き（ｍｏｖｅｍｅｎｔ）；
５．活動時間（Ａｃｔｉｖｅ  Ｔｉｍｅ）：動き（ｍｏｖｅｍｅｎｔ）に関係なく活動度（ａｃｔｉｖｅｎｅｓｓ）の持続時間（ｄｕｒａｔｉｏｎ）（ｓ／ｍｉｎ）；
６．モバイル・タイム（Ｍｏｂｉｌｅ  Ｔｉｍｅ）：モビリティ（ｍｏｂｉｌｉｔｙ）の持続時間（秒／分）；
７．リアリング・タイム（Ｒｅａｒｉｎｇ  Ｔｉｍｅ）：如何なるリアリング（Ｒｅａｒｉｎｇ）の持続時間。
【０１２４】
結果
コート・コンディション
図１Ｂは、未処置（未治療）のＮｐｃ１−／−年齢が一致した同腹仔を示す。Ｎｐｃ１−／−マウスは、摂食及び摂水が困難になったので、９週齢でコート・コンディションが不良であると観察された（図１Ｂ参照）。
【０１２５】
明確に対照的に、図１Ａは、離乳からのアセチル−ＤＬ−ロイシンで処置したＮｐｃ１−／−マウスを示す。アセチル−ＤＬ−ロイシンで処置（治療）したＮｐｃ１−／−マウスは、野生型（Ｎｐｃ１＋／＋）同腹仔を思わせる、滑らかな毛艶（ｓｍｏｏｔｈ  ａｎｄ  ｇｌｏｓｓｙ  ｃｏａｔ）を有していた（図１Ａ参照）。
【０１２６】
体重データ
図２Ａにおいて見られるように、野生型（Ｎｐｃ１＋／＋）マウスは、研究の期間の間（即ち、３週齢から１０週齢）に着実に体重が増えた。更に、図２Ａは、時間における各ポイントで（Ｎｐｃ１−／−未処置（未治療）（ｕｎｔｒｅａｔｅｄ）、ｎ＝１；Ｎｐｃ１−／−アセチル−ＤＬ−ロイシンの０．１ｇ／ｋｇ、ｎ＝３；Ｎｐｃ１＋／＋未処置（未治療）（ｕｎｔｒｅａｔｅｄ）、ｎ＝３；Ｎｐｃ１＋／＋アセチル−ＤＬ−ロイシンの０．１ｇ／ｋｇ、ｎ＝２）、マウスの群あたりの平均体重を示す。
【０１２７】
アセチル−ＤＬ−ロイシンによる処置（治療）は、この体重増加に有意な影響を及ぼさなかった。
【０１２８】
Ｎｐｃ１−／−マウスは、最初はＮｐｃ１＋／＋コントロールとほぼ同様に体重が増加した。しかしながら、Ｎｐｃ１−／−マウスは６週齢から体重が減少し始めた。実験終了時（１０週齢）で、マウスの体重はわずか４週齢のときと同程度に少なくなった。
【０１２９】
アセチル−ＤＬ−ロイシンによる処置（治療）は、未処置（未治療）（ｕｎｔｒｅａｔｅｄ）群と比較してこれらの体重減少の症状を２週間遅らせた。
【０１３０】
アセチル−ＤＬ−ロイシン処置（治療）の有及び無での、Ｎｐｃ１−／−マウスの体重変化の比較が図２Ｂに示される。特に、図２Ｂは、Ｎｐｃ１−／−マウスのみに対して、各時点におけるマウスの群あたりの体重の変化（％）を示す。体重減少を遅らせることにおけるアセチル−ＤＬ−ロイシン処置（治療）の有益な効果は、この図から明白である。
【０１３１】
歩行解析
歩行解析の結果は、図３に示される。対角支持（Ｄｉａｇｏｎａｌ  ｓｕｐｐｏｒｔ）、歩調（ｃａｄｅｎｃｅ）、及びステップ・シーケンス（ｓｔｅｐ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）データは、それぞれ図３Ａ〜３Ｃに示される。図３Ｄ及び３Ｅは、前肢（ｆｒｏｎｔ  ｐａｗ）（ＦＰ）データを示す（図３Ｄにおいてスタンド平均（ｓｔａｎｄ  ｍｅａｎ）及びステップ・サイクル（ｓｔｅｐ  ｃｙｃｌｅ）；図３Ｅにおいてデューティ・サイクル（ｄｕｔｙ  ｃｙｃｌｅ））。図３Ｆ及び図３Ｇは、後肢（ｈｉｎｄ  ｐａｗ）（ＨＰ）データを示す（図３Ｆにおいてスタンド平均（ｓｔａｎｄ  ｍｅａｎ）及びステップ・サイクル（ｓｔｅｐ  ｃｙｃｌｅ）；図３Ｇにおいてデューティ・サイクル（ｄｕｔｙ  ｃｙｃｌｅ））。データは平均±ＳＥＭとして表される。未処置（未治療）（ｕｎｔｒｅａｔｅｄ）のＮｐｃ１＋／＋に対してｎ＝３、Ｎｐｃ１＋／＋処置（治療）（ｔｒｅａｔｅｄ）対してｎ＝２、Ｎｐｃ１−／−未処置（未治療）（ｕｎｔｒｅａｔｅｄ）に対してｎ＝１（従って統計解析を行わない）、Ｎｐｃ１−／−処置（治療）（ｔｒｅａｔｅｄ）に対してｎ＝３である。
【０１３２】
各グラフの第１の棒は、野生型（Ｎｐｃ１＋／＋）マウスの歩行特性を示す。
【０１３３】
各グラフの２番目の棒は、アセチル−ＤＬ−ロイシンで処置（治療）した野生型（Ｎｐｃ１＋／＋）マウスの歩行特性を示す。これらのマウスとそれらの未処置（未治療）の同腹仔との間で歩行特性に有意差はなかった。
【０１３４】
各グラフの３番目の棒は、Ｎｐｃ１−／−マウスの歩行特性を示す。概して、このマウスは、Ｎｐｃ１＋／＋マウスと比較して歩行不良を示した。マウスは、あったとしても、対角支持（ｄｉａｇｏｎａｌ  ｓｕｐｐｏｒｔ）（図３Ａ）又はステップ・シーケンス（ｓｔｅｐ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）（図３Ｃ）に非常に短い時間しか費やさず、そして、スタンド平均（ｓｔａｎｄ  ｍｅａｎ）におけるその後肢（ｈｉｎｄ  ｐａｗ）機能（図３Ｆ）及びデューティ・サイクル（ｄｕｔｙ  ｃｙｃｌｅ）（図３Ｇ）はまた、劇的に妨げられた。
【０１３５】
各グラフの４番目の棒は、アセチル−ＤＬ−ロイシンで処置（治療）したＮｐｃ１−／−マウスの歩行特性を示す。これらのマウスは、それらの未処置（未治療）の同腹仔と比較して、有意に改善された歩行を示した。事実、それらはＮｐｃ１＋／＋マウスと同様の歩行特性を示した。
【０１３６】
運動機能解析
８週齢での解析は、Ｎｐｃ１−／−マウスと野生型（Ｎｐｃ１＋／＋）マウスとの間で運動機能特性に差がないことを明らかにした（データは示さず）。
【０１３７】
しかしながら、９週齢までに、運動協調における欠陥が明らかになった。
【０１３８】
９週齢の運動機能解析の結果が図４に示される。センター・リアリング（Ｃｅｎｔｒｅ  ｒｅａｒｉｎｇ）、活動（ａｃｔｉｖｉｔｙ）、リアリング（ｒｅａｒｉｎｇ）及び前から後ろへ（ｆｒｏｎｔ  ｔｏ  ｂａｃｋ）（ＦＲ）カウント（ｃｏｕｎｔ）が、それぞれ、図４Ａ〜図４Ｄに示される。活動時間（Ａｃｔｉｖｅ  ｔｉｍｅ）、モバイル・タイム（ｍｏｂｉｌｅ  ｔｉｍｅ）、リアリング・タイム（ｒｅａｒｉｎｇ  ｔｉｍｅ）及び総手動のリアリング・カウント（ｒｅａｒｉｎｇ  ｃｏｕｎｔ）は、それぞれ図４Ｅ〜図４Ｈに示される。データは、平均±ＳＥＭとして表される。Ｎｐｃ１＋／＋未処置（未治療）（ｕｎｔｒｅａｔｅｄ）に対してｎ＝３、Ｎｐｃ１＋／＋処置（治療）（ｔｒｅａｔｅｄ）に対してｎ＝２、Ｎｐｃ１−／−未処置（未治療）（ｕｎｔｒｅａｔｅｄ）に対してｎ＝１（従って統計解析を行わない）、Ｎｐｃ１−／−処置（治療）（ｔｒｅａｔｅｄ）に対してｎ＝３。
【０１３９】
各グラフの最初の棒は、野生型（Ｎｐｃ１＋／＋）マウスの運動機能特性を示す。
【０１４０】
各グラフの第２の棒は、アセチル−ＤＬ−ロイシンで処置（治療）した野生型（Ｎｐｃ１＋／＋）マウスの運動機能特性を示す。これらのマウスとそれらの未処置（未治療）の同腹仔との間に運動機能特性に有意差はなかった。
【０１４１】
各グラフの３番目の棒は、Ｎｐｃ１−／−マウスの運動機能特性を示す。概して、このマウスは、Ｎｐｃ１＋／＋マウスと比較して、乏しい運動機能を示した。マウスは、あったとしても、特に後肢（足）（ｈｉｎｄ  ｌｅｇｓ）の無支持（パネルＡ）でのリアリング（ｒｅａｒｉｎｇ）（パネルＨ（ｐａｎｅｌ  Ｈ））にごくわずかな時間しか費やさなかった。
【０１４２】
各グラフの４番目の棒は、アセチル−ＤＬ−ロイシンで処置（治療）したＮｐｃ１−／−マウスの運動機能特性を示す。これらのマウスは、それらの未処置（未治療）の同腹仔と比較して有意に改善された運動機能を示した。事実、それらはＮｐｃ１＋／＋マウスと同様の運動機能特性を示した。
【０１４３】
寿命
Ｎｐｃ１−／−マウスのアセチル−ＤＬ−ロイシン（３週齢から０．１ｇ／ｋｇ）による処置（治療）は、寿命における統計的に有意な増加と関連することもまた観察された（図５）。このデータは更に、病気（疾患）の発症を遅らせることにおけるアセチル−ロイシンの効果を示している。
【０１４４】
結論
Ｎｐｃ１−／−マウスが、５〜６週齢の野生型の同腹仔から区別する病気（疾患）の識別可能な兆候を有したところ、離乳からアセチル−ＤＬ−ロイシンで処置されたＮｐｃ１−／−同腹仔は、２以上の週の後になるまでそのような兆候を示さなかった。アセチル−ＤＬ−ロイシンによるＮｐｃ１−／−マウスの処置（治療）は、ＮＰＣ症状の発症及び進行を遅らせ、そして、神経防護作用の証拠を示した。
【０１４５】
アセチル−ＤＬ−ロイシンが一般的な神経保護作用をもたらしたので、ＮＰＣで観察された結果は、他の神経変性障害、及びリソソーム貯蔵における欠陥に関連する神経変性障害でも観察されるであろうと予想することは合理的である。
【０１４６】
実験例２
方法
ＮＰＣ患者由来の線維芽細胞株は、Ｎ−アセチル−ＤＬ−ロイシン（１ｍＭ）で３日間処置（治療）され、そして、相対的リソソーム量は、酸性オルガネラにおいて蓄積する蛍光染料であるＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒを介して定量された。増加したＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ蛍光は、リソソームのサイズ及び／又は数における増加を示し、そして、それはＮＰＣ細胞の顕著な特徴である。
【０１４７】
更に、ニーマン−ピックＡ（ＮＰＡ）、ムコリピドーシスＩＩ型（ＭＬＩＩ）、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型（ＭＰＳ  ＩＩＩＢ）、アスパルチルグルコサミン尿症、ムコリピドーシスＩＩＩＡ型（ＭＬＩＩＩＡ）、及びムコ多糖症ＶＩＩ型（ＭＰＳ  ＶＩＩ）の患者由来の線維芽細胞は、６日間アセチル−ＤＬ−ロイシン（１ｍＭ）で処置（治療）されたが、リソソーム量は、ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒによって定量された。
【０１４８】
結果
１ｍＭのＮ−アセチル−ＤＬ−ロイシンによる軽度の臨床的重症度のＮＰＣ患者由来の線維芽細胞の処置（治療）は、ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ蛍光における有意な減少と関連していたが、これは経時的な減少したリソソーム量を示している（図６Ａ）。これらの発見は、７２時間１ｍＭのＮ−アセチル−ＤＬ−ロイシンで処置（治療）された変わり易い臨床的重症度の追加のＮＰＣ患者から得られた線維芽細胞において再現された（図６Ｂ）。
【０１４９】
ＮＰＡ、及びＭＬＩＩ、ＭＰＳ  ＩＩＩＢ、アスパルチルグルコサミン尿症、ＭＬＩＩＩＡ、及びＭＰＳ  ＶＩＩ患者に由来する線維芽細胞は、年齢を一致させた野生型コントロールに対して、上昇したＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ蛍光レベルを有することが観察された（図６Ｃ〜図６Ｈ）。これは、健康な個体からの線維芽細胞と比較して、脂質蓄積の結果として生じる拡大されたリソソーム発生を示している。アセチル−ロイシンでの処理は、それぞれ、両方のＮＰＡ及びＭＬＩＩ及び未処置（未治療）のＮＰＡに相対するＭＰＳ  ＩＩＩＢ線維芽細胞及びＭＬＩＩ及びＭＰＳ  ＩＩＩＢ線維芽細胞内におけるコントロール・レベルに向かってライソトラッカー（ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ）蛍光における統計的に有意な低下に関連していたし（図６Ｃ〜図６Ｅ）、及び、それぞれ、アスパルチルグルコサミン尿症、ＭＬＩＩＩＡ及び未処置（未治療）のアスパルチルグルコサミン尿症に相対的なＭＰＳ  ＶＩＩ線維芽細胞、ＭＬＩＩＩＡ及びＭＰＳ  ＶＩＩ線維芽細胞内におけるコントロール・レベルに向かってライソトラッカー（ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ）蛍光を低下させる傾向に関連していた（図６Ｆ〜図６Ｈ）。ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ蛍光の低下は、リソソーム量の減少を示していた（図６Ｃ〜図６Ｈ及び図６Ｄ）。図６Ａ〜図６Ｄに提示されたデータは、未処置（未治療）の野生型の線維芽細胞に相対する倍率変化として表されたリソソーム量で、１ｍＭのアセチル−ロイシンでのそれぞれ各細胞株に対する処置（治療）の６日後の結果を示す。アスタリスク（＊／＊＊＊＊）は、未処置（未治療）の疾患線維芽細胞に対するｐ値（＜０．０５／０．００１）を示す。
【０１５０】
結論
Ｎ−アセチル−ＤＬ−ロイシン処置（治療）は、リソソーム量を減少させることによる乱されたリソソーム蓄積の調整と関連していたが、このようにして、アセチル−ロイシンがこれらのリソソーム蓄積障害の表現型を直接的に修正した。これらの病気（疾患）は、異なるクラスのＬＳＤ（ＬＳＤｓ）を表しており、そして、これらの結果は、広範囲のリソソーム蓄積障害（Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）に対するアセチル−ロイシンの効果の有用性を更にサポートしている。
【０１５１】
実験例３
サンドホフ病は、βヘキソサミニダーゼのβサブユニットをコード化する、ＨＥＸＢ遺伝子における突然変異の常染色体潜性遺伝（ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ  ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ）から生じるかもしれない障害である。この結果として、ＧＭ２ガングリオシドは、分解されることができず、末梢及び中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞内のリソソーム内に蓄積する。
【０１５２】
この研究は、Ｊｅｙａｋｕｍａｒらに記述されているように、サンドホフ病のマウス・モデル、Ｈｅｘｂ−／−マウスを利用した（Ｊｅｙａｋｕｍａｒら（Ｊｅｙａｋｕｍａｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．）（１９９９）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９６：６３８８−６３９３））。
【０１５３】
野生型（Ｈｅｘｂ＋／＋）マウスは、コントロール（ｃｏｎｔｒｏｌｓ）として使用された。
【０１５４】
寿命
アセチル−ＤＬ−ロイシンによる処置（治療）は、サンドホフ病マウスの寿命における統計的に有意な増加と関連していた（図７Ａ）。図７Ａにおいて、アセチル−ロイシン処置（治療）マウスは、３週齢から０．１ｇ／ｋｇのアセチル−ロイシンで処置（治療）された。アスタリスク（＊）は、未処置（未治療）のサンドホフ病マウスに対して＜０．０５のｐ値を示す。データは、群あたりｎ＝６のマウスの平均である。処置（治療）なしでは、サンドホフ病マウスの生存期間中央値は１１２日であった。アセチル−ロイシン（３週齢以降の体重１ｋｇ当たり０．１ｇ）での処置（治療）は、メジアン寿命を１２０日に増加させた。
【０１５５】
運動機能
アセチル−ロイシンでのサンドホフ病マウスの処置（治療）は、バー・クロッシング研究及びステップ・サイクル研究によって示されるように運動機能において改善が生じた。
【０１５６】
バー・クロッシング・テスト
バー・クロッシング・テストは、その前肢によって水平なバーの中央からぶら下がって置かれる、マウスにおける運動機能を評価するための方法である。正常な運動機能を有する野生型マウスは、その後肢と連携することができ、それによって、バーのいずれかの端部にあるプラットフォームのうちの１つに移動することができ、そして、そのようにしてテストを完了する。
【０１５７】
未処置（未治療）のサンドホフ病マウスは、およそ１１週齢まで、テストを完了することができる。この時点以降、運動機能及び後肢の運動性／連携性は、マウスがテストを完了することができなくなる点まで悪化し、そして、バーから下のパッド付表面の上に落ちるであろう。
【０１５８】
サンドホフ病マウス・モデルのアセチル−ＤＬ−ロイシン（３週齢から０．１ｇ／ｋｇ体重）での処置（治療）は、バー・クロッシング・テストで評価したように、改善された運動機能及び後肢運動性／連携性と関連していた（図７Ｂ）。図７Ｂにおいて、３週齢から０．１ｇ／ｋｇ体重のアセチル−ロイシン処置（治療）が提供された。アセチル−ロイシン処置（治療）されたサンドホフ病マウスは、１３週齢まで（端を含む）テストを完了する能力を保持していた。示されたデータは、群あたり６匹のマウスの平均である。処置したサンドホフ病マウスは、１３週齢まで（端を含む）テストを完了する能力を保持していた。
【０１５９】
ステップ・サイクル
ステップ・サイクルは、それが地面を離れてから次の機会に地面を離れるまでの、肢（足）による移動の間にかかる時間の長さである。
【０１６０】
未処置（未治療）及びアセチル−ロイシン処置（治療）のサンドホフ病モデル・マウスにおいて、ステップ・サイクルタイムは、１２週齢で評価された。アセチル−ロイシンの処置（治療）は、３週齢から０．１ｇ／ｋｇ体重のアセチル−ロイシンを構成した。
【０１６１】
サンドホフ病マウス・モデルのアセチル−ロイシンでの処置（治療）は、有意に速い前ステップ・サイクル・タイム（ｐ＜０．０５  対  未処置（未治療）（ｕｎｔｒｅａｔｅｄ）ＳＨマウス）、有意に速い後ステップ・サイクル・タイム（ｐ＜０．０１  対  未処置（未治療）ＳＨマウス）（ｕｎｔｒｅａｔｅｄ）及び有意に速い平均ステップ・サイクル・タイム（ｐ＜０．００１  対  未処理（未治療）（ｕｎｔｒｅａｔｅｄ）ＳＨマウス）と関連した（図７Ｃ）。図７Ｃにおいて、０．１ｇ／ｋｇ体重のアセチル−ロイシン処置（治療）が３週齢から提供された。前ステップ・サイクルは、マウスの前肢（足）を指し、後ステップ・サイクルは、マウスの後肢（足）を指し、平均ステップ・サイクルは、マウスのすべての肢（足）を考慮に入れる。アスタリスク（＊／＊＊／＊＊＊）は、未処置（未治療）のサンドホフ病のマウスに対して、＜０．０５／０．０１／０．００１のｐ値を示す。示されたデータは、平均値±標準偏差である。
【０１６２】
このように、アセチル−ロイシン処置（治療）は、サンドホフ病マウス・モデルにおける、より速いステップ・サイクルと関連していたが、これは運動機能における改善を示すかもしれない。
【０１６３】
結論
これらの研究は、サンドホフ病のマウス・モデルのアセチル−ロイシン処置（治療）が、有意に増加した寿命だけでなく、２つの独立した実験によって評価されるように運動機能における改善を生じさせるかもしれないことを実証する。
【０１６４】
実施例４
ＧＭ２ガングリオシドーシスは、β−ヘキソサミニダーゼ活性における欠陥から生じる一群のリソソーム内蓄積障害（Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）である。この群は、テイ・サックス病、サンドホフ病、及びテイ・サックス病のＡＢ変異体を包含する。
【０１６５】
ＧＭ２患者（テイ・サックス病、サンドホフ病、及びテイ・サックス病のＡＢ変異体）由来の線維芽細胞及び健康なコントロールは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるスフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）レベルの抽出及び定量化の前に、アセチル−ＤＬ−ロイシン（６日間に１ｍＭ）で処置（治療）された。
【０１６６】
処置（治療）がない場合、ＧＭ２ガングリオシドーシスの全３種類に由来する線維芽細胞は、未処置（未治療）の野生型コントロールと比較すると、ＧＳＬレベルの上昇を示した。全ての３つのケースにおいて、アセチル−ＤＬ−ロイシン（６日間で１ｍＭ）による処置（治療）は、ＧＳＬ蓄積における減少と関連していた。テイ・サックス病の場合において、この減少は、統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）。サンドホフ病及びテイ・サックス病のＡＢ変異体の場合において、処置（治療）に関連した低下ＧＳＬレベルに向かう傾向があった。図８Ａ〜８Ｃに提示されたデータは、未処置（未治療）の野生型の線維芽細胞におけるレベルに相対する倍率変化として表され、及び、タンパク質含有量に対して調整された、ＧＳＬレベルで、それぞれ、各細胞株に対する治療の結果を示す。
【０１６７】
実施例５
患者１
この症例研究の患者は、テイ・サックス病と遺伝的に診断され、及び、運動障害性構音発声障害、振戦、立脚（ｓｔａｎｃｅ）及び歩行の運動失調、不全対麻痺及び筋萎縮を示した、２８歳の男性であった。特に、患者は立ち上がることも歩くこともできなかったが、強いサポートを得て一歩踏み出すことができたが、はっきりと異なる姿勢動揺、眼球運動障害、嚥下障害及び構音障害、並びに軽度の認知機能障害を有していた。最初の症状は１６歳で観察された。
【０１６８】
処置（治療）が開始される前に、患者の検査は、１５．５／４０の運動失調の評価及び格付けのための尺度（Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）スコアを示した。更に、患者の脊髄小脳性運動失調症機能指数（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＡＦＩ）解析の結果は次のとおりであった。
平均８メートル歩行テスト（８ＭＷ）：２１．６秒
（８−ｍｅｔｅｒｓ  Ｗａｌｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストドミナント（９ＨＰＴＤ）（右）：４８．３秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストノンドミナント（９ＨＰＴＮＤ）：４４．９秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｎｏｎ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ＰＡＴＡワードテスト（Ｗｏｒｄ  Ｔｅｓｔ）：２０
モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）：１８／３０
（Ｍｏｎｔｒｅａｌ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）
【０１６９】
後の比較のために、患者のビデオもまた記録された。
【０１７０】
この検査の翌日、患者は、最初の週に１日３ｇの用量で、その後２週目以降に１日５ｇの用量で、アセチル−ロイシンによる処置（治療）が開始された。
【０１７１】
それぞれ１ヶ月後及び４ヶ月後、患者は、処置（治療）を継続しながら、再検査された。１ヶ月後、患者は、例えば、摂食中又は摂水中に、改善された微細運動能力及び減少した手の振戦を有した。歩行は、それほど変わらなかった。４ヶ月後、患者は、わずかに改善された認知機能を伴う安定状態にあったが、立脚（ｓｔａｎｃｅ）、歩行及び微細運動機能の悪化を示した。患者のＳＡＲＡスコア及び患者のＳＣＡＦＩ解析の結果は、ベースラインと比較して以下に示される。
【０１７２】
【表１】
2019524822.tif 000003
【０１７３】
全体として、患者はアセチル−ロイシン処置（治療）後に症状の改善を示した。
【０１７４】
患者２
この症例研究の患者は、テイ・サックス病と遺伝的に診断され、及び、立脚（ｓｔａｎｃｅ）及び歩行の運動失調、微細運動障害、下肢の麻痺、及び筋萎縮を示した、３２歳の女性であった。特に、サポートなしでは歩行は不可能であり、患者は、嚥下障害及び発話障害、眼球運動障害、並びに軽度認知機能障害を患っていた。最初の症状は７歳で観察された。
【０１７５】
処置（治療）が開始される前に、患者の検査は１０．５／４０の運動失調の評価及び格付けのための尺度（Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）スコアを示した。更に、患者の脊髄小脳性運動失調症機能指数（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＡＦＩ）解析の結果は次の通りであった。
平均８メートル歩行テスト（８ＭＷ）：１２．５秒
（８−ｍｅｔｅｒｓ  Ｗａｌｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストドミナント（９ＨＰＴＤ）（右）：２１．５秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストノンドミナント（９ＨＰＴＮＤ）：３５．５秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｎｏｎ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ＰＡＴＡワードテスト（Ｗｏｒｄ  Ｔｅｓｔ）：１８
モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）：２１／３０
（Ｍｏｎｔｒｅａｌ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）
【０１７６】
後の比較のために、患者のビデオも記録した。
【０１７７】
検査の日に、患者は、最初の週の間、１日当たり３ｇの用量のアセチル−ロイシンによる処置（治療）を始め、続いて２週目以降の間、１日当たり５ｇの用量を受けた。
【０１７８】
１ヶ月後、患者は、処置（治療）を継続しながら再検査され、増大した発音、改善された姿勢の安定性、及び増強された認知機能を示した。立脚（ｓｔａｎｃｅ）及び歩行は、サポートなしで可能であった。患者のＳＡＲＡスコアと患者のＳＣＡＦＩ解析の結果は、ベースラインと比較して以下に示される。
【０１７９】
【表２】
2019524822.tif 000004
【０１８０】
患者３
この症例研究の患者は、テイ・サックス病と遺伝的に診断され、寝付く前に殆ど毎日てんかん性けいれん（強直間代性、約１０秒、自己限定性）、眼球運動障害、構音障害、認知機能及び集中におけるはっきりと異なる問題（神経学的検査は可能ではなかった）を有していた８歳の男性であったが、自分だけで立つ又は歩くことができなかったし、日々の活動において非常に制限されていた（自分自身で食べたり、洗ったり、又は服を着たりすることが可能でなかった）。最初の症状は、９ヶ月の歳で観察された。
【０１８１】
処置（治療）を開始する前に、患者の検査は、３６／４０の運動失調の評価及び格付けのための尺度（Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）スコア、１８／２４のｍＲＤＳスコア、５０のＥＱ−５Ｄ−５Ｌ視覚スケール、及び１８．１の８ＭＷＴ（強力なサポートがある場合のみ）を示した。
【０１８２】
患者は、最初の週の間、１日あたり１．５ｇの用量のアセチル−ロイシンで処置（治療）を開始し、その後２週目以降の間、１日あたり３ｇの用量を受けた。
【０１８３】
１ヶ月後、患者は、処置（治療）を継続しながら再検査され、増加した微細運動能力（小さなものを掴むことができた）、増加したモチベーション（自分だけで歩こうとより頻繁に試みられた）、改善された姿勢の安定性、歩行及び立脚（ｓｔａｎｃｅ）を示し、そして、一言を発することができた。患者のＳＡＲＡ、ｍＲＤＳ、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの視覚スケール、及び８ＭＷＴのスコアが、ベースラインと比較して以下に示される。
【０１８４】
【表３】
2019524822.tif 000005
【０１８５】
実施例６
この症例研究の患者は、ＧＭ１ガングリオシドーシスと遺伝的に診断され、自身だけで立ったり歩いたりすることができず、日常の活動が非常に限られていた（食べること、洗うこと、服を着ることができなかった）１３歳の男性であったが、ここで、眼球運動障害、構音障害、及び認知機能及び集中力に明らかな問題があった（神経学的検査は可能ではなかった）。最初の症状は２歳の時に観察された。
【０１８６】
処置（治療）を開始する前に、患者の検査は、３５／４０の運動失調の評価及び格付けのための尺度（Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）スコア、１５のｍＲＤＳスコア、及び５０のＥＱ−５Ｄ−５Ｌ視覚スケールを示した。
【０１８７】
患者は、最初の週の間、１日あたり１．５ｇの用量のアセチル−ロイシンで処置（治療）を開始し、その後２週目以降の間、１日あたり３ｇの用量を受けた。
【０１８８】
１ヶ月後、患者は、処置（治療）を継続しながら再検査され、安定した全身状態、増加した歩行（より流れるような）、そして、自然な位置で安定した立脚（ｓｔａｎｃｅ）を示した。患者のＳＡＲＡ、ｍＲＤＳ、及びＥＱ−５Ｄ−５Ｌの視覚スケールのスコアは、ベースラインと比較されて、以下に示される。
【０１８９】
【表４】
2019524822.tif 000006
【０１９０】
実験例７
患者１
この症例研究の患者は、以前、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）と診断された７３歳の男性であった。
【０１９１】
患者の症状は、進行性の構音障害（鼻声及び不明瞭言語）及び過去３年間の経過にわたって結果として起こる下垂足を伴う右背屈筋の衰弱によって特徴付けられた。
【０１９２】
臨床的には、患者は、球言語（ｂｕｌｂａｒ  ｓｐｅｅｃｈ）、右足の背屈筋の３／５の麻痺及び大きなつま先上げ、一般化された誇張された反射（ｇｅｎｅｒａｌｉｓｅｄ  ｅｘａｇｇｅｒａｔｅｄ  ｒｅｆｌｅｘｅｓ）及び右下肢のけいれんの程度の増加（ｓｐａｓｔｉｃ  ｔｏｎｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅ）を示した。ＥＭＧは自発的な活動を示した、そして、ｃＭＲＴは如何なる病状も示さなかった。
【０１９３】
患者は、ＡＬＳ診断時の頃にリルゾール（Ｒｉｌｕｚｏｌ）による投薬を開始した。しかしながら、臨床症状は変わらなかった。
【０１９４】
次に、患者は、最初の週に１日あたり３グラムの用量で、その後第２週目以降に１日あたり５グラムの用量で、アセチル−ＤＬ−ロイシンによる治療を開始した。結果はビデオで記録された。
【０１９５】
治療の１５日後、健康診断が行われ、患者は発話の有意な改善を報告した。患者は、より流暢に話すことができ、投薬前（ビデオで記録されている）と比較してよりよく自分の声を調節することができた。
【０１９６】
更に２０日後、更なる診察が行われ、そこで患者はさらなる発話の改善を報告した。更に、患者は歩行の改善を報告した。右足−背屈筋の麻痺、そして、その結果として下垂足は劇的に改善し、臨床的にはほとんど検出できなかった。更に、患者は、より早く寝入り、より長く眠り、そして、朝には明らかにより休めたように感じた、と睡眠の改善を報告した。
【０１９７】
患者は更に約３０日間治療を続けた。患者が治療を中止してから約７日後に、健康診断が行われたが、患者は、右背屈筋の麻痺又は発話のいずれかの更なる主観的改善を報告しなかった。睡眠もまた悪化した。アセチル−ロイシン治療後から更に１〜２週間後、患者は発話の悪化を報告した。その時点で患者は治療を再開し、約２ヶ月後、安定した症状を報告した。アセチル−ロイシン治療が最初に開始された時と比較して、わずかな発話の悪化が観察さ得た。
【０１９８】
患者は発話の改善見られなかったので、患者は投薬を中止するよう求めた。約２〜３週間後、患者は、再びアセチル−ＤＬ−ロイシン治療の中止後に発話の悪化を報告した。患者は治療を再開し、そして、改善した症状特に発話の改善を報告した。
【０１９９】
全体的には、患者は、アセチル−ロイシン治療に続いて、症状の改善を示した。
【０２００】
患者２
この症例研究の患者は、以前にＡＬＳと診断されていた７４歳の男性であった。
【０２０１】
患者の症状は、進行性構音障害（鼻声及び不明瞭言語）及び１年以上の歩行中の衰弱、及び約４ヶ月間の左上肢の麻痺によって特徴付けられていた。ＥＭＧは、球状部（ｂｕｌｂａｒ）、頸部（ｃｅｒｖｉｃａｌ）及び腰部（ｌｕｍｂａｒ）において、一般的な多相活動（ｇｅｎｅｒａｌｉｓｅｄ  ｐｏｌｙｐｈａｓｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）及び慢性的な神経性の機能障害（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を示した。
【０２０２】
患者の臨床検査は、重度の構音障害（ｓｅｖｅｒｅ  ｄｙｓａｒｔｈｒｉａ）、舌の運動低下（ｈｙｐｏｍｏｔｉｌｉｔｙ）、微細運動能力の機能障害を伴う左腕の２／５〜３／５の麻痺、一般的な誇張された反射及び線維束性攣縮を示した。リルゾール（Ｒｉｌｕｚｏｌ）の投薬は１ヶ月前に開始されていた。
【０２０３】
患者は、アセチル−ＤＬ−ロイシンによる治療を最初の週は１日当たり３ｇの投与量で開始し、その後２週目以降は１日当たり５ｇの投与量とした。
【０２０４】
約２ヶ月後、患者は再検査され、彼は、左手の運動機能の進行性の悪化を報告したが、歩行の不連続な改善を報告した。加えて、嚥下機能は安定していた。
【０２０５】
患者３
この症例研究の患者は、以前にＡＬＳと診断された６６歳の男性であった。
【０２０６】
患者の症状は、両方の上肢近位筋の進行性の衰弱及び萎縮、微細運動能力のわずかな障害、及び一般的な線維束性攣縮及びけいれんによって特徴付けられた。ＥＭＧは、病理学的な自発的活動及び慢性的な神経性の変化を示し、脳及び頸部柱（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃｏｌｕｍｎ）のＭＲＴはいかなる病状も示さなかった。リルゾール（Ｒｉｌｕｚｏｌ）の服用を開始しました。
【０２０７】
約２ヶ月後、臨床検査は、肩及び近位腕の両方の３／５から４／５の麻痺、微細運動能力の低下、一般的な線維束性攣縮、及び正常な反射を示した。患者は、アセチル−ＤＬ−ロイシンによる治療を、最初の週は１日当たり３ｇの投与量で開始し、その後２週目以降は１日当たり５ｇの投与量とした。
【０２０８】
１ヶ月後、患者は、上肢の筋力の改善もなく、症状の改善を報告しなかった。アセチル−ＤＬ−ロイシンによる投薬は中断され、患者は症状の悪化を報告するよう求められた。
【０２０９】
患者４
この症状研究の患者は、ＡＬＳと診断された６６歳の男性だった。患者の症状は、両方の上肢近位の進行性の衰弱及び萎縮、微細運動能力のわずかな障害、及び一般的な線維束性攣縮及びけいれんにによって特徴付けられた。筋電図は、病理学的自発活動及び慢性的な神経性の変化を示した。脳及び頸部柱のＭＲＴは、いかなる病状も示さなかった。リルゾール（Ｒｉｌｕｚｏｌ）による治療が開始された。
【０２１０】
臨床検査は、肩及び近位腕の両方の３／５から４／５の麻痺、微細運動能力の低下、一般的な線維束性攣縮、及び正常な反射、及び４４／４８のＡＬＳ−ＦＲＳスコアを示した。
【０２１１】
患者は、アセチル−ＤＬ−ロイシンによる治療を、最初の週は１日当たり３ｇの投与量で開始し、その後２週目以降は１日当たり５ｇの投与量とした。
【０２１２】
約１ヶ月後、患者は、嚥下障害及び唾液分泌過多の減少の主観的改善を報告した。彼の親戚は、改善された及び生き生きした顔の表情を報告した。四肢の衰弱は、変化しなかった。治療は中断され、１０日後、患者は症状の悪化、特に嚥下障害及び唾液分泌過多の主観的なの悪化を報告した。患者は継続的な治療を再開した。
【０２１３】
患者は、約８週間後に再評価され、症状は安定したままであった。患者のＡＬＳ−ＦＲＳスコアは４３／４８であった。診断時の頃の症状と比較して、歩行及び上肢の衰弱のわずかな進行しかなかった。
【０２１４】
実験例８
アセチル−ロイシン治療は、多系統萎縮小脳型（ＭＳＡ−Ｃ）と診断された３人の患者において改善をもたらすことが実証された。
【０２１５】
患者１
この症例研究の患者１は、過去３年間に言語障害及び歩行障害を伴う進行性運動失調を示した５０歳代後半の女性であった。
【０２１６】
患者の臨床検査は、中枢小脳眼球運動兆候、中等度の運動障害性構音発声障害、軽度の四肢失調、及びスタンス（ｓｔａｎｃｅ）及び歩行（ｇａｉｔ）の中程度の運動失調を示した。更に、患者のＭＲＩは、小脳及び脳幹、特に橋及び中脳の萎縮を示した。従って、患者はＭＳＡ−Ｃを有すると診断された。
【０２１７】
患者は、１日当たり５ｇの用量（起床時に２ｇ、昼食前に１．５ｇ、及び夕食前に１．５ｇ）で、アセチル−ＤＬ−ロイシンによる治療を開始した。
【０２１８】
治療の１週間後、患者はすでに発話において有意な改善を示した。
【０２１９】
患者２
この症例研究の患者は、ＭＳＡ−Ｃと診断された７７歳の男性であった。
【０２２０】
患者の症状は、歩行（ｗａｌｋｉｎｇ）及び倒れる傾向を有する不安定な歩行（ｉｎｓｅｃｕｒｅ  ｇａｉｔ）（患者は月に約１０回倒れた）の進行性の困難性によって特徴付けられた。患者は、めまい、運動過小−硬直症候群、眼球の衝動性運動、協調運動テストにおけるジスメトリア、及び自律神経機能障害、例えば、過去４年の経過期間にわたって、排尿不全、起立性低血圧症、及び勃起不全、を示した。
【０２２１】
治療が開始される前、患者の症状は少なくとも３ヶ月間の期間中、変わらなかった。
【０２２２】
患者は、最初の週に１日当たり３グラムの用量のアセチル−ＤＬ−ロイシンによる治療を開始し、続いて１日当たり５グラム迄の用量とした。
【０２２３】
３週間の治療後、更なる検査が行われた。患者及び彼の妻は、患者がより安定的に歩き、及び転倒が完全になくなったと、歩行の著しい改善を報告した。更に、患者によって経験されためまいは、実質的に改善された。
【０２２４】
患者は、投薬を中止するように指示され、そして、１週間後に患者は歩行及びめまいの悪化を報告した。患者は、転倒する強い傾向を伴って、より不安定な歩行を感じると報告した。
【０２２５】
それから、患者は、投薬を再開するように指示され、それを彼が更に４０日間続け、その後、再び止めた。投与中止から７日後の臨床検査において、患者は、治療停止後２日で歩行及びめまいの進行的な低下を確認し、そして、治療を停止した後５日で転倒の非常に強い傾向を確認した。その後、患者は継続的な治療に戻った。
【０２２６】
患者３
この症例研究の患者は、症状の乏しいＭＳＡ−Ｃと診断されてた７６歳の男性であった。
【０２２７】
患者の症状は、めまいだけでなく、歩行（ｗａｌｋｉｎｇ）や不安定な歩行（ｇａｉｔ）（転倒することなく）の進行性の困難性によって特徴付けられた。
【０２２８】
臨床的に、患者は協調運動テストにおいて、眼球の衝動性運動及びジスメトリアを示した。ｃＭＲＩは、中脳の萎縮を示し、そして、脳のＦＤＧ−ＰＥＴは、線条体及び小脳の代謝の低下を示した。患者の重心動揺検査結果は、転倒傾向が高い病状であった。
【０２２９】
治療が開始される前は、患者の臨床症状は、少なくとも１年間にわたって不変のままであった。
【０２３０】
歩行解析（歩容解析（ｇａｉｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ））が実施され、運動失調性歩行、通常の範囲に比べて低下した速度及び増大したトラック幅、及び歩行の揺らぎが示された。次に、患者は、最初の週に１日当たり３グラムの用量のアセチル−ＤＬ−ロイシンで治療が開始され、その後２週目以降に１日当たり５グラムの用量で行った。
【０２３１】
１ヶ月の治療後、さらなる検査が行われた。歩行解析は、歩行速度の改善、及びトラック幅及び歩行揺らぎの減少を示した。
【０２３２】
【表５】
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【０２３３】
患者は投薬を中止するように指示されたが、彼は、投薬を中止してから約２〜３週間後に歩行及びめまいの進行性の悪化を報告した。
【０２３４】
その後、患者は継続的な治療に戻り、症状は再び改善された。治療は再び中断され、患者は３週間後に評価された。患者は症状、特にめまいの悪化を報告した。歩行解析は、治療前の状態に匹敵する増大した歩行幅を示した：
【０２３５】
【表６】
2019524822.tif 000008
【０２３６】
実験例９
この症例研究の患者は、無気力、不活発、及び無関心によって特徴付けられた進行性の人格変化を有する５９歳の男性であった。加えて、患者は、微細運動能力の障害及び左腕の低下した共振を備える主に左側の運動過小硬直症候群を示した。更に、患者は、小さなステップ及び月に２〜３回の転倒を伴う一般化された動作緩慢及び歩行障害を示した。患者はまた、精神運動性の低下及び意味ある語の流ちょうさの低下に関して、不明瞭言語及び認知障害を示した。
【０２３７】
患者は、パーキンソン病を伴う前頭側頭型認知症と診断され、そして、ダットスキャン（Ｄａｔｓｃａｎ）は、診断を支持するドーパミン受容体の減少を明らかにした。脳のＦＤＧ−ＰＥＴは、主に前頭骨低下代謝（ｆｒｏｎｔａｌ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）を示した。
【０２３８】
患者は、Ｌ−ドーパ（Ｌ−Ｄｏｐａ）及びロピニロール（Ｒｏｐｉｎｉｒｏｌ）による治療中にほとんど改善を示さなかった。
【０２３９】
患者は、１週間の間に１日当たり３グラムの用量で、次に、４週間の間に１日当たり５グラムの用量で、アセチル−ＤＬ−ロイシンによる治療を開始した。
【０２４０】
約１ヶ月のアセチル−ロイシン治療の後、投薬は中止され、患者は１３日後に再検査された。
【０２４１】
患者及び彼の妻及び娘は、アセチル−ロイシンによる治療中の歩行の著しい改善を報告し、更に加えて、患者の転倒が止まったことを報告した。患者はまた、発話の改善を示したが、不明瞭さが少なく、より理解でき、そして、主観的にかなり良く制御されていた。治療を中断した後、症状は悪化した。
【０２４２】
実験例１０
この症例研究の患者は、後方転倒を引き起こす、進行性の不安定な歩行障害及びめまいがある、７５歳の男性であった。加えて、この患者は、失行症（ａｐｒａｘｉａ）及び他人の肢現象（ａｌｉｅｎ−ｌｉｍｂ  ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ）を伴う主に左側の運動過小硬直症候群を呈していた。
【０２４３】
その患者は、大脳皮質基底核症候群と診断された。ダットスキャン（Ｄａｔｓｃａｎ）は、ドーパミン受容体の減少を明らかにし、ＭＲＩは、診断を支持する右半球の萎縮性運動皮質を示した。
【０２４４】
患者はＬ−ドーパ（Ｌ−Ｄｏｐａ）による治療中に改善を示さなかった。
【０２４５】
患者は、アセチル−ＤＬ−ロイシンによる治療を開始し、最初の１週間は１日当たり３ｇ、その後は１日当たり５ｇの用量で投与した。処置を開始する前に歩行解析が実施された。
【０２４６】
２０日間のアセチル−ロイシン治療の後、患者は再検査された。めまい症状の改善及び転倒頻度の有意な減少が認められた。
【０２４７】
【表７】
2019524822.tif 000009
【０２４８】
例えば、速度、最大速度、歩調（ｃａｄｅｎｃｅ）、減少した両脚支持（ｄｏｕｂｌｅ  ｓｔａｎｃｅ）のような歩行解析のパラメータにおける客観的な改善があった（表２及び図９）。
【０２４９】
アセチル−ロイシン治療の８週間後、投薬は中止され、患者は６日後に再検査された。
【０２５０】
患者は、治療の中断の２日後にめまいの症状の増加を報告した（酔った感覚）。
【０２５１】
その後、患者は継続的な治療に戻った。
【０２５２】
実験例１１
患者１
この症例研究の患者は、歩行中に主に起こるめまいのある７６歳の女性であった。転倒は報告されなかった。患者はまた、小さなステップを伴う歩行障害、及び微細運動能力の障害を伴う全身性の動作緩慢及び垂直凝視麻痺を示した。
【０２５３】
患者は進行性の核上性麻痺と診断された。ダットスキャン（Ｄａｔｓｃａｎ）は、ドーパミン受容体の減少を明らかにし、そして、脳のＦＤＧ−ＰＥＴは主に前頭骨低下代謝を示し、診断を裏付けた。
【０２５４】
患者は、Ｌ−ドーパ（Ｌ−Ｄｏｐａ）による治療中にほとんど改善を示さなかった。
【０２５５】
患者は、アセチル−ＤＬ−ロイシンによる治療を、１週間の間に１日当たり３ｇの用量で、次いで４週間の間に１日当たり５ｇの用量で開始した。２７日間のアセチル−ロイシン治療の後、投薬は中止され、患者は６０日後に再検査された。
【０２５６】
その患者は、アセチル−ロイシンによる治療の下で、めまいの有意な減少及び歩行のわずかな改善を報告した。治療中断後、症状は悪化した。
【０２５７】
患者は、約２ヶ月後に再検査され、内在する進行性の核上性麻痺の安定した症状を報告した。ＰＳＰＲＳスコアは、安定したままであり、そして、めまいの減少は依然として有意であった。
【０２５８】
患者２
この症例研究の患者は、対称性運動不全−硬直症候群、不安定な及び小さなステップでの歩行障害（店頭の強い傾向）及び微細運動能力の障害を伴う垂直注視麻痺を伴う６６歳の女性であった。患者は進行性の核上性麻痺と診断された。ダットスキャン（Ｄａｔｓｃａｎ）は、ドーパミン受容体の減少を明らかにし、脳のＦＤＧ−ＰＥＴは主に前頭骨低下代謝（ｆｒｏｎｔａｌ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）を示し、診断を支持した。レボドパ応答はなかった。
【０２５９】
患者は、アセチル−ＤＬ−ロイシンによる治療を開始し、最初の１週間は１日当たり３ｇ、その後は１日当たり５ｇの用量で投与した。治療を開始する前に歩行解析を実施した。治療の１７日後、投薬は中止され、患者は４日後に再検査された。患者は、歩行又は運動過小硬直症候群（ｈｙｐｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｒｉｇｉｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の有意な改善を報告しなかった。
【０２６０】
【表８】
2019524822.tif 000010
【０２６１】
患者は約２ヶ月後に再評価され、投薬中止後の症状の悪化は報告されなかった。
【０２６２】
患者３
この症例研究の患者は、対称性運動不全−硬直症候群、不安定及び転倒の既往歴及び微細運動能力の障害を伴う垂直凝視麻痺を有する５６歳の男性であった。患者は進行性の核上性麻痺と診断された。ダットスキャン（Ｄａｔｓｃａｎ）は、ドーパミン受容体の減少を明らかにし、脳のＦＤＧ−ＰＥＴは、前頭近心の及び前頭側頭の低下された代謝（ｆｒｏｎｔｏｍｅｓｉａｌ  ａｎｄ  ｐａｒｉｅｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）を示し、診断を支持した。レボドパの応答はなかった。
【０２６３】
患者は、アセチル−ＤＬ−ロイシンによる治療を開始し、最初の１週間は１日当たり３ｇ、その後は１日当たり５ｇの用量で投与した。治療を開始する前に歩行解析が実施された。治療の１７日後、投薬は中止され、患者は４日後に再検査された。患者は、歩行又は運動過小硬直症候群の有意な改善を報告しなかった。
【０２６４】
【表９】
2019524822.tif 000011
【０２６５】
患者は約２ヶ月後に再評価され、投薬中止後に症状の悪化は報告されなかった。
【０２６６】
患者４
この症例研究の患者は、進行性の歩行障害、不安定及び小さなステップ（強い転倒傾向）、腰曲がり症（ｃａｍｐｔｏｃｏｒｍｉａ）、低速の及びハイポメトリック・カッケード（ｈｙｐｏｍｅｔｒｉｃ  ｓａｃｃａｄｅｓ）、眼瞼痙攣症及び微細運動能力の障害を有する７６歳の男性であった。患者は、進行性の核上性麻痺と診断されました。ＭＲＩは、中脳の目立たない萎縮を示した（ミッキーマウスのしるし）。わずかなレボドパ応答があった。
【０２６７】
患者は、アセチル−ＤＬ−ロイシンによる治療を開始し、最初の１週間は１日当たり３ｇ、その後は１日当たり５ｇの用量で投与した。処置を開始する前に歩行解析を実施した。３週間の治療後、投薬は中止され、そして患者は再検査された。患者は、増大した主観的な安定性のある歩行及び転倒頻度が低下した歩行を報告した。歩行解析は、増大した速度（ｓｐｅｅｄ）、最大速度（ｍａｘ．  ｓｐｅｅｄ）、ステップ・サイクル長さ（ｓｔｅｐ  ｃｙｃｌｅ  ｌｅｎｇｔｈ）及びトラック幅（ｔｒａｃｋ  ｗｉｄｔｈ）の減少、両脚支持（ｄｏｕｂｌｅ  ｓｔａｎｃｅ）及び変動係数（ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｏｆ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ）に関して歩行の改善を示した。
【０２６８】
【表１０】
2019524822.tif 000012
【０２６９】
投薬なしで３ヶ月後、患者は運動過小硬直症候群の進行を報告した。より頻繁に転倒し、歩行は悪化した。
【０２７０】
実験例１２
患者１
この症例研究の患者は、ほぼ１年間めまい及び姿勢の不均衡を患っていた４２歳の男性エンジニアであった。
【０２７１】
患者は、下眼瞼向き眼振と診断された。患者は、眼振のためにかすみ目（動揺視）により重度の障害を受け、読み書き中に困難を経験していた。患者の視力は、右０．７５、左０．６７、両眼０．８３であり、下眼瞼向き眼振は、ビデオ−眼球運動記録法（ｖｉｄｅｏ−ｏｃｕｌｏｇｒａｐｈｙ）によって記録された。患者はまた、増大した身体の揺れを示したが、姿勢動揺検査によって記録された。
【０２７２】
４−アミノピリジン（ファンピラ（Ｆａｍｐｙｒａ）、１０ｍｇを１日２回）で４週間治療しても何の利益も生じなかった。
【０２７３】
患者は、１週間の間は１日当たり３ｇの用量（朝起きて１ｇ、昼食前に１ｇ、夕食前に１ｇ）で、次に、１日当たり５グラム用量（朝起きて２ｇ、昼食前に１．５ｇ、夕食前に１．５ｇ）で、アセチル−ＤＬ−ロイシンによる治療を開始した。
【０２７４】
１０日後、患者は、有意な利益を報告し、その効果はゆっくりと進行したと報告した。患者は、この治療用量を継続したが、副作用は生じなかった。投薬の一時的な中断は、かなりの悪化をもたらした。
【０２７５】
患者はアセチルロイシン治療を開始してから約１４週間後に再検査され、その間に患者はその利益に非常に満足していると報告した。患者の読み書きはずっと良くなったが、これは、低下した動揺視のためであり、視覚環境のイメージが安定であったからである。患者は、固視により眼振を抑制することができた。更に、患者の空間定位が改善された。
【０２７６】
２人の独立した試験官による臨床検査は眼振の減少を明らかにし、ビデオ−眼球運動記録法は、患者が固視により眼振を抑制できることを示した。患者の視力は、右０．８３、左１．０、両眼１であった。
【０２７７】
姿勢動揺検査は、姿勢動揺の減少を実証した。
【０２７８】
概して、この症例研究は、これが示すことから患者の症状における改善を実証する。
【０２７９】
患者２
この症例研究の患者は、下眼瞼向き眼振と診断された。患者は、姿勢不均衡及びめまいを示しました。患者はファンピラ（Ｆａｍｐｙｒａ）（登録商標）から恩恵を受けなかった。
【０２８０】
患者は、アセチル−ＤＬ−ロイシン（最初の週に３ｇ／日；その後５ｇ／日）の服用を開始し、それに続いて、はるかに長い距離（１時間）を歩く能力で歩行の改善を示し、そして、改善された注意力を示した。患者の下眼瞼向き眼振もまた改善した（ビデオ−眼球運動記録法により記録された）。患者は、ターゲット・センター（３０秒間ディスプレイのセンターに示されたドット、図１３Ａ）を用いて、及び、特別な眼鏡で覆ったゴーグルを用いて真っ暗闇の中で４５秒間（図１３Ｂ）、評価したように、固視により眼振を部分的に抑制できた。その結果（緩徐相速度（ｓｌｏｗ  ｐｈａｓｅ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ）の中央値、ＳＰＶ）は以下の通りであった。ターゲット・センター−水平：−０．０２°／ｓ、垂直：２．４１°／ｓ；完全な暗さ−水平：０．０５°／ｓ、垂直：３．２７°／ｓ（図１３Ｃ）。図１３Ａに示すように、患者は、固視しながら眼球運動を最小限に抑えることができた。
【０２８１】
歩行解析は、５６から８５ｃｍ／ｓｅｃへの自己選択速度の増加及び１２２から１５５ｃｍ／ｓｅｃへの最大歩行速度の増加を示した。その後、投薬は中断された。
【０２８２】
アセチル−ＤＬ−ロイシン治療を中止後約１ヶ月で、患者の症状は悪化した。歩行解析は、８５から７２ｃｍ／ｓｅｃへの自己選択速度の減少及び１５５から１１３ｃｍ／ｓｅｃへの最大歩行速度の減少を示した。
【０２８３】
実験例１３
患者１
この症例研究の患者は、主に右側の運動過小硬直症候群及び震え、アンテコリス（ａｎｔｅｃｏｌｌｉｓ）、頻繁な転倒、起立性調節障害及び切迫性尿失禁を伴う７０歳の女性であった。
【０２８４】
患者は多系統萎縮症パーキンソン型（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｔｒｏｐｈｙ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｔｙｐｅ）（ＭＳＡ−Ｐ）と診断された。ダットスキャン（Ｄａｔｓｃａｎ）は、主にドーパミン受容体の左側の減少を明らかにしたが、脳のＦＤＧ−ＰＥＴは、主に頭頂後頭頂の低代謝を示した。控えめなレボドパ応答（１００／２５ｍｇ  ３回／日）があった。
【０２８５】
患者はアセチル−ＤＬ−ロイシン（最初の週は３ｇ／日、その後は５ｇ／日）の服用を開始した。アセチル−ＤＬ−ロイシンで３週間後、患者を評価し、歩行の有意な改善、転倒の減少又は運動過小硬直症候群の改善は報告されなかった。投薬は中止された。
【０２８６】
６週間後、患者は投薬中止後に症状の悪化を報告しなかった。
【０２８７】
患者２
この症例研究の患者は、多系統萎縮症パーキンソン型（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｔｒｏｐｈｙ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｔｙｐｅ）（ＭＳＡ−Ｐ）と診断された７８歳の男性であった。患者の症状は、進行性の運動過小硬直症候群、起立性調節障害及び連続的なめまい及び平衡障害によって特徴付けられた。患者は衝動性眼球運動及び両上肢の対称性硬直を示した。架空の綱渡りの綱の上でバランスをとることは、不安定さ及び平衡感覚の喪失と関連していた。脳のＦＤＧ−ＰＥＴは、レビー小体型認知症を示唆している、頭骨頭頂部及び後頭皮質の両方の代謝の低下を示した。
【０２８８】
患者は、アセチル−ＤＬ−ロイシンによる治療を開始し、最初の１週間は１日当たり３ｇ、その後は１日当たり５ｇの用量で投与した。患者は治療開始前に検査され、非常に顕著な不安定な歩行及びめまいを伴う、上述の臨床症状を示した。
【０２８９】
１ヶ月の治療後、投薬を中止し、そして患者を評価した。患者は、めまいの主観的改善を報告したが、臨床検査は、架空の綱渡りの綱の上の平衡感覚の改善を示し、これは、患者が以前の検査と比較して如何なる困難性もなく実行できたものであった。歩行解析を実施した。
【０２９０】
投薬なしの１ヶ月後、患者は安定した症状を報告した。めまい及び歩行の不安定性の悪化は報告されなかった。歩行解析が実施された。
【０２９１】
投薬なしで２ヶ月後、歩行解析が実施され、そして、歩行の速度の減少、歩幅の減少及びＦＧＡスコアの悪化が示された。患者は、脚の進行性の衰弱及び歩行の不安定さの増加を含む、一般的な症状の悪化を報告した。
【０２９２】
【表１１】
2019524822.tif 000013
【０２９３】
患者３
この症例研究の患者は、多系統萎縮症パーキンソン型（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｔｒｏｐｈｙ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｔｙｐｅ）（ＭＳＡ−Ｐ）と診断された７８歳の男性であった。患者の症状は、進行性の運動過小硬直症候群、尿失禁、初期の認知機能障害、及び小さなステップ及び月に２〜３回の転倒を伴う歩行障害により特徴付けられた。認知障害は、精神運動性の低下及び断続的な精神錯乱によって特徴付けられた。ダットスキャン（Ｄａｔｓｃａｎ）は、ドーパミン受容体の減少を明らかにし、それは診断を支持した。脳のＦＤＧ−ＰＥＴは、主に線条体低下代謝を示した。レボドパ療法は、副作用のため中断された。
【０２９４】
患者は、アセチル−ＤＬ−ロイシンによる治療を開始し、最初の１週間は１日当たり３ｇ、その後は１日当たり５ｇの用量で投与した。患者は、アセチル−ＤＬ−ロイシン投与の１ヶ月後に評価された。患者の妻は、認知機能の著しい改善を報告した。精神錯乱のエピソードは、完全に消えた。患者の認知構造は、はるかにより明確かつよりストレートのように思われた。歩行機能の改善はなかった。患者の妻は、投薬の継続を支持した。
【０２９５】
実験例１４
この症例研究の患者は、脊髄小脳失調症２８（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ２８）（ＳＣＡ  ２８）と診断された４５歳の男性であった。遺伝子検査は、ＡＦＧ３Ｌ２における既知の病原性変異体を示した。患者の症状は、３０歳から進行性の小脳症候群によって特徴付けられていたが、それはまた、不明瞭言語、不安定歩行、平衡障害及びめまいによって特徴付けられていた。患者の父親及び祖母も同様の症状で苦しんでいた。患者は、協調テスト、運動失調性歩行、鈍い発話、下肢の誇張された反射、下肢の痙縮、及び左側のポジティブなＢａｂｉｎｓｋｉ徴候において、眼球運動及び失調症を示した。ｃＭＲＩは、小脳の著しい萎縮を示した。
【０２９６】
患者は、１日当たり５ｇの用量でアセチル−ＤＬ−ロイシンによる治療を開始した。治療を開始する前に歩行解析を実施した。治療の約１ヶ月後、投薬を中止し、そして患者は評価された。患者は、症状の改善、特にめまいの減少（ほぼ消失）、及びより安定した歩行を報告した。患者は、彼がもはやロボットのように歩いておらず、手すりを使わずに階段を登ることができると報告した。歩行解析が実施されたが、パラメーターの改善が示された。
【０２９７】
【表１２】
2019524822.tif 000014
【０２９８】
実験例１５
患者１及び２
この症例研究の患者は、それぞれ２４歳（患者１）と１９歳（患者２）の２人の女性姉妹であった。患者は、毛細血管拡張性運動失調症を患っている。
【０２９９】
患者１は、発達上のマイルストーンの遅れを示した。患者は２歳までは歩かず、小脳性運動失調症の徴候及び症状、発作を有していたが、眼、耳、及び胸部において、全身性の遠位の顕著な筋緊張亢進及び毛細血管拡張症と一緒に有していた。診断は９歳の時に確立された。患者１の眼球運動機能は、右よりも大きい左への凝視（ｇａｚｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｌｅｆｔ）における及び真っ直ぐな凝視（ｇａｚｅ  ｓｔｒａｉｇｈｔ−ａｈｅａｄ）を伴う下眼瞼向き眼振（ｄｏｗｎｂｅａｔ−ｎｙｓｔａｇｍｕｓ）、上への凝視保持眼振（ｇａｚｅ−ｈｏｌｄｉｎｇ  ｎｙｓｔａｇｍｕｓ  ｕｐｗａｒｄ）、垂直及び水平なサッカード円滑追跡（ｖｅｒｔｉｃａｌ  ａｎｄ  ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ  ｓａｃｃａｄｉｃ  ｓｍｏｏｔｈ  ｐｕｒｓｕｉｔ）、水平に及び垂直にハイポメトリック・サッカード（ｈｙｐｏｍｅｔｒｉｃ  ｓａｃｃａｄｅｓ  ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌｌｙ  ａｎｄ  ｖｅｒｔｉｃａｌｌｙ）、を示したが、制限された上向き運動性（ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ  ｕｐｗａｒｄ）を伴ってであった。
【０３００】
治療が開始される前に、患者１の検査は、２２／４０の運動失調の評価及び格付けのための尺度（Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）スコアを示した。患者の脊髄小脳性運動失調症機能指数（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＡＦＩ）解析の結果は次の通りであった。
平均８メートル歩行テスト（８ＭＷ）：２１．８秒
（８−ｍｅｔｅｒｓ  Ｗａｌｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストドミナント（９ＨＰＴＤ）（右）：９０．２秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストノンドミナント（９ＨＰＴＮＤ）：１２５．８秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ＰＡＴＡワードテスト（Ｗｏｒｄ  Ｔｅｓｔ）：１２．５
視覚的アナログ尺度（患者による評価）：９９
【０３０１】
ビデオ眼球運動記録法の結果は次の通りであった。
【表１３】
2019524822.tif 000015
【０３０２】
患者１は、検査後にアセチル−ＤＬ−ロイシン（５ｇ／日）による治療を開始した。治療の１ヶ月後、患者は再評価された。介護者は、発話及び歩行の改善を報告した。患者自身は、変化を感じなかった。検査により、運動失調の評価及び格付けのための尺度（Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）スコアの１５．５／４０が示された。患者の脊髄小脳性運動失調症機能指数（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＡＦＩ）分析の結果は次の通りであった。
平均８メートル歩行テスト（８ＭＷ）：１８．５秒
（８−ｍｅｔｅｒｓ  Ｗａｌｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストドミナント（９ＨＰＴＤ）（右）：７７．９秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストノンドミナント（９ＨＰＴＮＤ）：１０１．３秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｎｏｎ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ＰＡＴＡワードテスト（Ｗｏｒｄ  Ｔｅｓｔ）：１３
視覚的アナログ尺度（患者によって評価されたように）：８５
【０３０３】
ビデオ眼球運動記録法の結果は次の通りであった。
【表１４】
2019524822.tif 000016
【０３０４】
患者１のＳＡＲＡ及びＳＣＡＦＩのサブセットは、治療後に改善され、そして、ビデオ眼球運動記録法は固視安定性の有意な改善及び下眼瞼向き眼振の強度の減少を示した。
【０３０５】
患者２は、遅延した発達のマイルストーン（ｄｅｌａｙｅｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓ）、１歳の時の発作、全身の低血圧症（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｈｙｐｏｔｏｎｉａ）、左右相称に内反尖足を有する下肢の拘縮（ｃｏｎｔｒａｃｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｌｏｗ  ｅｘｔｒｅｍｉｔｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｐｅｓ  ｅｑｕｉｎｏｖａｒｕｓ  ｂｉｌａｔｅｒａｌｌｙ）、反射消失（ａｒｅｆｌｅｘｉａ）、３歳の時の急性リンパ性白血病（ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、わずかに肥大化した脾臓（ｅｎｌａｒｇｅｄ  ｓｐｌｅｅｎ）、高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、低色素性小球性貧血（ｈｙｐｏｃｈｒｏｍａｔｉｃ  ｍｉｃｒｏｃｙｔｉｃ  ａｎｅｍｉａ）、色素性の母斑（ｐｉｇｍｅｎｔａｌ  ｎａｅｖｉ）、及び白斑（ｖｉｔｉｌｉｇｏ）を示した。最初の症状は１５ヶ月の年齢で患者の両親によって気づかれた。患者２の眼球運動機能は、矩形波様眼球運動（ｓｑｕａｒｅ  ｗａｖｅ  ｊｅｒｋｓ）、垂直成分を伴う右よりも大きな左の凝視保持眼振（ｇａｚｅ−ｈｏｌｄｉｎｇ  ｎｙｓｔａｇｍｕｓ  ｌｅｆｔ  ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ  ｒｉｇｈｔ  ｗｉｔｈ  ｖｅｒｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）、下眼瞼向き眼振（ｄｏｗｎｂｅａｔ−ｎｙｓｔａｇｍｕｓ）、サッカード円滑追跡（ｓａｃｃａｄｉｃ  ｓｍｏｏｔｈ  ｐｕｒｓｕｉｔ）、下向きよりも大きな上向きの垂直凝視麻痺（ｖｅｒｔｉｃａｌ  ｇａｚｅ  ｐａｌｓｙ  ｕｐｗａｒｄ  ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ  ｄｏｗｎｗａｒｄ）、及び機能しない輻輳（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ）を示した。
【０３０６】
治療が開始される前に、患者２の検査は、２８．５／４０の運動失調の評価及び格付けのための尺度（Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）スコアを示した。患者の脊髄小脳性運動失調症機能指数（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＡＦＩ）解析の結果は次の通りであった。
平均８メートル歩行テスト（８ＭＷ）：サポートなしでは実施できない
（８−ｍｅｔｅｒｓ  Ｗａｌｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストドミナント（９ＨＰＴＤ）（右）：３００秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストノンドミナント（９ＨＰＴＮＤ）：２９９．２秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｎｏｎ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ＰＡＴＡワードテスト（Ｗｏｒｄ  Ｔｅｓｔ）：１３．５
視覚的アナログ尺度（患者によって評価されたように）：４５
【０３０７】
ビデオ眼球運動記録法の結果は次の通りであった。
【表１５】
2019524822.tif 000017
【０３０８】
患者２は検査後にアセチル−ＤＬ−ロイシン（５ｇ／日）による治療を開始した。治療の１ヶ月後、患者は再評価された。介護者は、微細運動機能、手の振戦、及び発話の改善を報告した。患者自身は何の利益も認知しなかった。検査は、運動失調の評価及び格付けのための尺度（Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）スコアの２３．５／４０を示した。患者の脊髄小脳性運動失調症機能指数（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＡＦＩ）解析の結果は次の通りであった。
平均８メートル歩行テスト（８ＭＷ）：サポートなしではできない
（８−ｍｅｔｅｒｓ  Ｗａｌｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストドミナント（９ＨＰＴＤ）（右）：３００秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストノンドミナント（９ＨＰＴＮＤ）：３００秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｎｏｎ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ＰＡＴＡワードテスト（Ｗｏｒｄ  Ｔｅｓｔ）：１４
視覚的アナログ尺度（患者により評価されたように）：８０
【０３０９】
ビデオ眼球運動記録法の結果は次の通りであった。
【表１６】
2019524822.tif 000018
【０３１０】
ビデオ眼球運動記録法は、患者２において、固視安定性の改善及び低眼振眼振強度の有意な改善を示した。
【０３１１】
患者３
この症例研究の患者は、幼児期から毛細血管拡張性運動失調症を患っている１９歳の女性であったが、
−遅延した運動発達（ｄｅｌａｙｅｄ  ｍｏｔｏｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、小脳性運動失調の兆候及び症状（ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｓｉｇｎｓ  ａｎｄ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ）、末端の筋緊張亢進を伴う著しい運動失調の低血圧症（ｐｒｏｎｏｕｎｃｅｄ  ａｘｉａｌ  ｈｙｐｏｔｏｎｉａ  ｗｉｔｈ  ａｃｒａｌ  ｈｙｐｅｒｔｏｎｉａ）、車椅子に限定されるような整形外科的変形尖足両側的に横扁平足を伴う足の重度の拘縮（ｓｅｖｅｒｅ  ｃｏｎｔｒａｃｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｆｅｅｔ  ｗｉｔｈ  ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ  ｄｅｆｏｒｍｉｔｉｅｓ  ｐｅｓ  ｅｑｕｉｎｕｓ  ｅｔ  ｔｒａｎｓｖｅｒｓｏｐｌａｎｕｓ  ｂｉｌａｔｅｒａｌｌｙ）、反復拮抗運動不全（ｄｙｓｄｉａｄｏｃｈｏｋｉｎｅｓｉｓ）、及び減少した固有受容性知覚を伴う低い四肢の反射消失（ａｒｅｆｌｅｘｉａ  ｏｆ  ｌｏｗ  ｅｘｔｒｅｍｉｔｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｐｒｏｐｒｉｏｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ）を有していた。
−非ホジキンリンパ腫（Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、多型性（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）ＭＴＨＦＲ  （Ｃ６７７Ｔ）、下唇のリンパ管腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｏｗｅｒ  ｌｉｐ）、胆嚢結石症（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｌｉｔｈｉａｓｉｓ）、拡張型心筋症（ｄｉｌａｔｅｄ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、色素性の母斑（ｐｉｇｍｅｎｔａｌ  ｎａｅｖｉ）、胸部腰部の脊柱後側弯（ｔｈｏｒａｃｏ−ｌｕｍｂａｒ  ｋｙｐｈｏｓｃｏｌｉｏｓｉｓ）、及び両眼の強膜の毛細血管拡張症（ｓｃｌｅｒａｌ  ｔｅｌｅａｎｇｉｅｃｔａｓｉａｓ）を有していた。
【０３１２】
患者の眼球運動機能は、右及び左への凝視保持眼振（ｇａｚｅ−ｈｏｌｄｉｎｇ  ｎｙｓｔａｇｍｕｓ）、衝動性眼球運動（ｓａｃｃａｄｉｃ  ｅｙｅ  ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ）、全方向特に水平方向のゆっくりとした衝動性運動（ｓｌｏｗ  ｓａｃｃａｄｅｓ）、矯正追い付き衝動性運動（ｃｏｒｒｅｃｔｉｖｅ  ｃａｔｃｈ−ｕｐ  ｓａｃｃａｄｅｓ）を伴う病理学的前庭眼球反射（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｖｅｓｔｉｂｕｌｏ−ｏｃｕｌａｒ  ｒｅｆｌｅｘ）、及び前庭動眼反射（ｖｅｓｔｉｂｕｌｏ−ｏｃｕｌａｒ  ｒｅｆｌｅｘ）を伴う病理学的固視抑制（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｖｉｓｕａｌ−ｆｉｘａｔｉｏｎ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）を有していた。
【０３１３】
治療が開始される前、患者の検査は、２３／４０の運動失調の評価及び格付けのための尺度（Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）スコアを示した。患者の脊髄小脳性運動失調症機能指数（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＡＦＩ）解析の結果は次の通りであった。
平均８メートル歩行テスト（８ＭＷ）：実施できない
（８−ｍｅｔｅｒｓ  Ｗａｌｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストドミナント（９ＨＰＴＤ）（右）：１５０秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストノンドミナント（９ＨＰＴＮＤ）：１６１．６秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｎｏｎ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ＰＡＴＡワードテスト（Ｗｏｒｄ  Ｔｅｓｔ）：１４
視覚的アナログ尺度（患者によって評価されるように）：８０
【０３１４】
ビデオ眼球運動記録法の結果は次の通りであった。
【表１７】
2019524822.tif 000019
【０３１５】
患者は、検査の約６ヶ月後にアセチル−ＤＬ−ロイシン（５ｇ／日）による治療を開始した。治療が７ヶ月を僅かに超えたとき、患者は再評価された。介護者及び患者は、より明確な仕様もなく、健康の全般的な改善を報告した。検査は、２１．５／４０の運動失調の評価及び格付けのための尺度（Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）スコアを示した。患者の脊髄小脳性運動失調症機能指数（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＡＦＩ）解析の結果は次の通りであった。
平均８メートル歩行テスト（８ＭＷ）：実施できない
（８−ｍｅｔｅｒｓ  Ｗａｌｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストドミナント（９ＨＰＴＤ）（右）：１２４．５秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストノンドミナント（９ＨＰＴＮＤ）：１４７．５秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｎｏｎ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ＰＡＴＡワードテスト（Ｗｏｒｄ  Ｔｅｓｔ）：１０
視覚的アナログ尺度（患者によって評価されたように）：８０
【０３１６】
ビデオ眼球運動記録法の結果は次の通りであった。
【表１８】
2019524822.tif 000020
【０３１７】
患者は、ＳＡＲＡ及びＳＣＡＦＩサブセット９ＨＰＴのわずかな改善、及びすべての位置で固視安定性の有意な改善及び注視保持眼振の強度の減少を示した。
【０３１８】
患者４
この症例研究の患者は、４歳から毛細血管拡張性運動失調症に罹患している１５歳の女性であった。７歳から、患者は重度の小脳性運動失調症の徴候及び症状、微細運動機能障害、反射消失伴う筋緊張低下、筋萎縮症、及び別々の拘縮を伴う足底屈を示した。患者は、車椅子に拘束されたが、コンスタントなサポートを受けて、歩くことができた。患者は、重度の溶血性貧血、低ガンマグロブリン血症、強膜及び胸部の毛細血管拡張、コルチコステロイド摂取による二次的クッシング症候群を有したが、中枢神経系非ホジキンリンパ腫の疑いがあった。
【０３１９】
患者の眼球運動機能は、上向きのゆっくりとした目の偏位（ｓｌｏｗ  ｄｅｖｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｙｅｓ  ｕｐｗａｒｄ）、中心位置での左叩眼振（ｌｅｆｔ  ｂｅａｔｉｎｇ  ｎｙｓｔａｇｍｕｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）、水平方向に下向きの成分を伴い（ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌｌｙ  ｗｉｔｈ  ｄｏｗｎｂｅａｔｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）、全方向の注視眼振（ｇａｚｅ−ｈｏｌｄｉｎｇ  ｎｙｓｔａｇｍｕｓ  ｉｎ  ａｌｌ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ）、突然の頭の動きでの驚き（ｓｔａｒｔｌｅ  ｗｉｔｈ  ｓｕｄｄｅｎ  ｈｅａｄ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）、を示した。
【０３２０】
治療が開始される前、患者の検査は、２３．５／  ４０の運動失調の評価及び格付けのための尺度（Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）スコアを示した。患者の脊髄小脳性運動失調症機能指数（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＡＦＩ）分析の結果は次の通りであった。
平均８メートル歩行テスト（８ＭＷ）：実施できない
（８−ｍｅｔｅｒｓ  Ｗａｌｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストドミナント（９ＨＰＴＤ）（右）：１２４．５秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストノンドミナント（９ＨＰＴＮＤ）：５２．３秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｎｏｎ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ＰＡＴＡワードテスト（Ｗｏｒｄ  Ｔｅｓｔ）：１４
視覚的アナログ尺度（患者によって評価されるように）：７０
【０３２１】
ビデオ眼球運動記録法の結果は次の通りであった。
【表１９】
2019524822.tif 000021
【０３２２】
患者は、検査後にアセチル−ＤＬ−ロイシン（５ｇ／日）による治療を開始した。治療が１ヶ月をわずかに超えた後、患者は再評価された。患者とその母親は、特に手の振戦の低下と微細運動機能の改善により、手書き文字の改善を報告した。患者はまた、飲水がより容易になり、ストローが不要になったと報告した。家族は、安定性が増し、より少ないサポートしか必要としなくなったと、歩行の改善を説明した。検査は、１８．５／４０の運動失調の評価及び格付けのための尺度（Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）スコアを示した。患者の運動失調の評価及び格付けのための尺度（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＡＦＩ）解析の結果は次の通りであった。
平均８メートル歩行テスト（８ＭＷ）：実施できない
（８−ｍｅｔｅｒｓ  Ｗａｌｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストドミナント（９ＨＰＴＤ）（右）：９３．５秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストノンドミナント（９ＨＰＴＮＤ）：１０１．７  秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｎｏｎ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ＰＡＴＡワードテスト（Ｗｏｒｄ  Ｔｅｓｔ）：１５．５
視覚的アナログ尺度（患者によって評価されたように）：７０
【０３２３】
ビデオ眼球運動記録の結果は次の通りであった。
【表２０】
2019524822.tif 000022
【０３２４】
患者は、利き手のＳＡＲＡとＳＣＡＦＩサブセット９ＨＰＴの改善を示した。ビデオ眼球運動記録法は、すべての位置で、自発的及び凝視保持眼振の強度の減少及び固視安定性の一般的な改善を示した。
【０３２５】
患者５
この症例研究の患者は、幼児期から毛細血管拡張性運動失調症を患っている１０歳の少年であったが、
−遅延した精神運動の発達、転倒の発生率が高い１４ヶ月齢での不安定な歩行、重度の小脳性運動失調症の徴候及び症状、麻痺性構音障害（ｄｙｓａｒｔｈｒｉａ）及び機能性構音障害（ｄｙｓｌａｌｉａ）、まれな頭部振戦、遅い精神運動テンポ（ｓｌｏｗ  ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ  ｔｅｍｐｏ）、筋萎縮（ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）及び反射低下（ｈｙｐｏｒｅｆｌｅｘｉａ）を伴う筋緊張低下（ｈｙｐｏｔｏｎｉａ）、胸郭領域（ｔｈｏｒａｃａｌ  ａｒｅａ）内の後彎症（ｋｙｐｈｏｓｉｓ）を伴う頭の前屈（ａｎｔｅｆｌｅｘｉａ）、横扁平足（ｐｅｄｅｓ  ｔｒａｎｓｖｅｒｓｏｐｌａｎｉ）、肩甲骨の奇形（ｓｃａｐｕｌｌａｅ  ａｌｌａｔａｅ）、夜驚症を伴う睡眠時異常行動（ｐａｒａｓｏｍｎｉａ  ｗｉｔｈ  ｐａｖｏｒ  ｎｏｃｔｕｒｎｕｓ）、及び自閉症  を有していたが、また、
−著しい免疫抑制、軟口蓋の毛細血管拡張症（ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｏｆｔ  ｐａｌａｔｅ）、強膜、失禁、及び無力症の体質（ａｓｔｈｅｎｉｃ  ｈａｂｉｔｕｓ）を有していた。
【０３２６】
患者は車椅子に拘束されたが、強い継続的なサポートを受けながら数ステップを実施することができた。患者の眼球運動機能は、顕著な頭の前屈（ｐｒｏｎｏｕｎｃｅｄ  ｈｅａｄ  ａｎｔｅｆｌｅｘｉａ）を伴う眼球運動の失行（ｏｃｕｌｏｍｏｔｏｒ  ａｐｒａｘｉａ）、右及び左に向くときの「総括的な」頭及び目の動き及び低速の垂直の衝動性運動（サッカード）を伴う垂直凝視麻痺、左への低速の水平な衝動性運動（サッカード）、右への衝動性眼球運動（サッカード）麻痺、特に垂直に、制限された眼球運動、及び全ての位置における固視不安定性を示した。
【０３２７】
治療が開始される前に、患者の検査は、２４．５／４０の運動失調の評価及び格付けのための尺度（Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）スコアを示した。患者の脊髄小脳性運動失調症機能指数（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＡＦＩ）分析の結果は次の通りであった。
平均８メートル歩行テスト（８−ｍｅｔｅｒｓ  Ｗａｌｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）（８ＭＷ）：コンスタントなサポートなしでは歩くことができない
ＭＷ  ９ホールペグボードテストドミナント（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｄｏｍｉｎａｎｔ）（９ＨＰＴＤ）（右）：１０２．７秒
ＭＷ  ９ホールペグボードテストノンドミナント（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｎｏｎ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ）（９ＨＰＴＮＤ）：１１６．８  秒
ＭＷ  ＰＡＴＡワードテスト（Ｗｏｒｄ  Ｔｅｓｔ）：６
視覚的アナログ尺度（患者によって評価されるように）：９０
【０３２８】
ビデオ眼球運動記録法の結果は次の通りであった。
【表２１】
2019524822.tif 000023
【０３２９】
患者は、検査後にアセチル−ＤＬ−ロイシン（５ｇ／日）による治療を開始した。治療の約１ヶ月後、患者は再評価された。患者の母親は、歩行の安定性が著しく改善されたと述べたが、治療前は、彼は常に後ろ向きに転倒し、そして、部分的に「運搬」されなければならなかったということであった。投薬中、彼は介護者の手を握るだけで歩くことができた。
【０３３０】
微細運動機能、手の振戦の強さ、及び体の保持力が向上しました。微細運動機能の改善は、独立して摂食及び摂水のような日常活動において反映された。患者は、１．５ｋｇ体重が増え、食欲も高まった。検査は、２０．５／４０の運動失調の評価及び格付けのための尺度（Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）スコアを示した。患者の脊髄小脳性運動失調症機能指数（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＡＦＩ）分析の結果は次の通りであった。
平均８メートル歩行テスト（８−ｍｅｔｅｒｓ  Ｗａｌｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）（８ＭＷ）：サポートなしでは歩くことができない
ＭＷ  ９ホールペグボードテストドミナント（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｄｏｍｉｎａｎｔ）（９ＨＰＴＤ）（右）：１０３．６秒
ＭＷ  ９ホールペグボードテストノンドミナント（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｎｏｎ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ）（９ＨＰＴＮＤ）：８８．８秒
ＭＷ  ＰＡＴＡワードテスト（Ｗｏｒｄ  Ｔｅｓｔ）：７．５
視覚的アナログ尺度（患者によって評価されたように）：８０
【０３３１】
ビデオ眼球運動記録法の結果は次の通りであった。
【表２２】
2019524822.tif 000024
【０３３２】
治療からほぼ７ヶ月後、患者は再び再評価された。患者の母親は、著しくより安定となった歩行を説明したが、この知見は、治療後の最初の評価からコンスタントなままであった。患者は、改善された集中力及び発話を有した。患者は、自分で立ち上がることができ、一般的に日々の活動に対してより自立していた。患者は、改善された食欲を備え、更に３ｋｇを獲得し、そして、筋力の向上を示した。
【０３３３】
検査は、１７．５／４０の運動失調の評価及び格付けのための尺度（Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）スコアを示した。患者の脊髄小脳性運動失調症機能指数（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＡＦＩ）解析の結果は次の通りであった。
平均８メートル歩行テスト（８−ｍｅｔｅｒｓ  Ｗａｌｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）（８ＭＷ）：１５．３秒（手を握って）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストドミナント（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｄｏｍｉｎａｎｔ）（９ＨＰＴＤ）（右）：９２．４秒
ＭＷ  ９ホールペグボードテストノンドミナント（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｎｏｎ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ）（９ＨＰＴＮＤ）：９８．３秒
ＭＷ  ＰＡＴＡワードテスト（Ｗｏｒｄ  Ｔｅｓｔ）：１１
視覚的アナログ尺度（患者にって評価されるように）：１００
【０３３４】
患者は、治療から１年をわずかに超える後に再評価され、改善された社会的相互作用、活動、及び敏しょう性を示した。患者の両親は、失禁の改善を報告した。患者は、午前中に嘔吐を伴う繰り返し起こる前頭限局痛を発症した。家族歴に基づいて、限局痛は小児片頭痛に起因するかもしれないと疑われた。
【０３３５】
検査は、１６．５／４０の運動失調の評価及び格付けのための尺度（Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）スコア尺を示した。患者の脊髄小脳性運動失調症の機能指数（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＡＦＩ）解析の結果は次の通りであった。
平均８メートル歩行テスト（８ＭＷ）：１３．９秒（母親が手を握って、彼だけで歩くことができる）
（８−ｍｅｔｅｒｓ  Ｗａｌｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストドミナント（９ＨＰＴＤ）（右）：９５．６秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ９ホールペグボードテストノンドミナント（９ＨＰＴＮＤ）：１２７．６秒
（９−Ｈｏｌｅ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｎｏｎ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ  ＰＡＴＡワードテスト（Ｗｏｒｄ  Ｔｅｓｔ）：１４．５
視覚的アナログ尺度（患者によって評価されるように）：９５
【０３３６】
アセチル−ＤＬ−ロイシンによる治療で、患者は、改善されたＳＡＲＡ及びＳＣＡＦＩサブテストを、向上した生活の質を、一般に改善した固視安定性を、及び自発的及び凝視保持眼振の強度の低下を、特に垂直面において、示した（１ヶ月後）。
【０３３７】
患者６
この症例研究の患者は、失調性歩行及びスタンス、手の振戦を伴う微細運動機能障害、嚥下障害及び発話障害、眼球運動障害、及び認知機能及び集中力に関する問題を有した、毛細血管拡張性運動失調症を患う１０歳の女性であった。最初の症状は１歳の時に観察された。
【０３３８】
ベースライン検査の後、患者は、最初の週は１．５ｇ／日、２週目以降は３ｇ／日のアセチル−ＤＬ−ロイシン治療を開始した。患者は、それぞれ、治療の１ヶ月後及び６ヶ月後に評価された。治療の１ヶ月後、患者は、減少した手の振戦を伴う増大した微細運動能力、改善した姿勢の安定性及び歩行、増大した発音、及び増大した自信を示した。治療の６ヶ月後、患者は、安定した全身状態、安定した歩行とスタンス、及び改善された手書き有した。患者は、しかしながら、不安に悩まされていたが、それは、反応に悪影響を及ぼすと予期されるであろう。
【０３３９】
各評価における患者のＳＡＲＡ及びＳＣＡＦＩスコアは、次の通りであった。
【表２３】
2019524822.tif 000025
【０３４０】
実験例１６
この症例研究の患者は、脊髄小脳失調症（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ）（ＳＣＡ）  １と遺伝的に診断された６０歳代前半の女性であった。治療前は、患者は、話すこと及び飲み込むこと、両腕の振戦、立脚（スタンス）及び歩行の中程度の運動失調及び痙縮に関して深刻な問題を有していた。患者はまた睡眠障害を有していた。
【０３４１】
アセチル−ＤＬ−ロイシン（５ｇ／日）での投薬の３週間で、痙縮及び眼球運動機能の障害を含む臨床検査によって更に実証されたように、全ての症状は有意に改善した。
【０３４２】
３ヶ月後、投薬は中止された。２週間後、徴候及び症状の強度は治療前と同じであった。治療は再び開始され、患者は、２年以上経過した後も副作用なしに同じ投与量を維持し続けてきた。
【０３４３】
患者の娘は、執拗な徴候的な効果を備える経時的な病気のかなりの前進を報告したが、しかし、逸話的に治療から長期の徴候的な有効性が観察されたと報告した。
【０３４４】
実験例１７
この症例研究の患者は、不安定な歩行及び頻繁な転倒、夜間の幻視、レム睡眠障害を伴う７０歳の女性であった。患者は、注意しておりかつ気付いている彷徨変異及び微細運動能力の障害を伴う対称性運動不全−硬直症候群を有していた。
【０３４５】
患者はレビー小体型認知症と診断された。脳のＦＤＧ−ＰＥＴは、頭頂葉及び後頭葉にシナプス機能不全を示し、ダットスキャン（ＤＡＴｓｃａｎ）は、その診断を支持する、シナプス前ドーパミン輸送体の変性を示した。１日４回のレボドパ（Ｌｅｖｏｄｏｐａ）１００ｍｇ、及び、夜にクエチアピン（Ｑｕｅｔｉａｐｉｎ）２５ｍｇでの治療は、症状を改善した。
【０３４６】
患者はアセチル−ロイシン（１週間、３ｇ／日；その後、５ｇ／日）の服用を開始し、４週間後に評価された。その患者は、疲労の増加及び平衡（バランス）及び発話の悪化を報告した。投薬は、３ｇ／日に減らし、そして、患者は、約２週間後に投薬を中止するように指示された。
【０３４７】
患者は、投薬中止後約１ヶ月で再評価され、投薬量の減少による症状の改善及び投薬中止後の症状の悪化は報告されなかった。
【０３４８】
【表２４】
2019524822.tif 000026
【０３４９】
実験例１８
この症例研究では、４人の患者（男性の兄弟）が、眼球運動失行症４型を伴う運動失調を患っていたが、その後そのように診断された。より高齢の３人の兄弟は、それぞれ発症時の年齢が１２歳、１１歳、１０歳であった。１５／１６歳までにアセチル−ＤＬ−ロイシンによる治療を開始する前に、その３人の年長の兄弟は、急場しのぎの方法で歩いていた、と患者の母親から報告された。より高齢の兄弟は、それぞれ２５歳、２３歳、１９歳でアセチルロイシンによる治療を開始し、約４年間治療を受けてきた。これら３人の患者に関する利用可能な長期臨床データはない。
【０３５０】
最も若い兄弟は発症時に１１歳であった。彼は１３歳の時にアセチル−ＤＬ−ロイシンによる治療を始めた。治療中、最年少の兄弟は、１８歳近くまでは急場しのぎの方法では歩かなかった、と患者の母親から報告された。患者の母親はまた、最年少の兄弟が、彼の年長の兄弟と比較して各年齢で、改善された微細運動能力及び改善された発話を有していたと報告した。最年少の兄弟について利用可能な長期臨床データはない。
【０３５１】
実験例１９
ＮＰＣ患者の重症度は、病気のさまざまなパラメーターを評価し、各パラメーターに５からなるスコア（より高いスコア＝より高い重症度）を与える、臨床重症度スコア（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｓｃｏｒｅ）（ＣＳＳ）を割り当てることによって定量化されてもよい。Ｙａｎｊａｎｉｎら、「ニーマン−ピック病Ｃ型における発症年齢から独立した、線形臨床進行」、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  Ｐａｒｔ  Ｂ  １５３Ｂ：１３２−１４０を参照。未治療の患者において、病気の進行が直線的（リニア）であるように見えるので、個々においてＣＳＳが経時的にどのように変化するかを典型的に予測することができる。例えば、もし患者Ａが０月及び１２月の間に８のＣＳＳから１２のＣＳＳに移動したならば、３６月までに患者は、２０のＣＳＳを有するであろうと予測できる。年間重症度増分スコア（ａｎｎｕａｌ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ  ｓｃｏｒｅ）（ＡＳＩＳ）は、患者の年齢によって、患者のＣＳＳを割ることによって計算された、ＣＳＳにおける年間変化率を数量化する。例えば、もし未治療の患者Ｂが２歳で８のＣＳＳを有するならば、その患者のＡＳＩＳは４になるであろう。毎年、患者は、４のＣＳＳポイントずつ進行すると予想され、４歳になると患者のＣＳＳは１６になるであろう。もし治療的介入が病気の進行を遅らせるか又は阻止したならば、その患者は、そのような治療後にベースライン時よりも小さいＡＳＩＳスコアを有すると予想されるであろう。
【０３５２】
１０人のＮＰＣ患者は、長期間にわたって、４．５ｇ／日でアセチル−ロイシンを投与された。ＣＳＳは、眼球運動、歩行、発話、嚥下、微細運動能力、認知力、記憶力、及び発作に対して、ベースライン及びさまざまな時点で決定された。各パラメータ（眼球運動、歩行など）に対する個々のＣＳＳ値を加算することによって、ベースライン時及びそのような各時点での総ＣＳＳが計算された。表２５に示されるように、ＣＳＳが評価された治療開始後の日数は、各患者で異なっていた。
【０３５３】
【表２５】
2019524822.tif 000027
【０３５４】
以下の表２６〜３４は、それぞれ、全体的な、眼球運動の、歩行の、発話の、嚥下の、微細運動能力の、認知力の、記憶力の、及び発作のＣＳＳを示す。
【０３５５】
【表２６】
2019524822.tif 000028
【０３５６】
【表２７】
2019524822.tif 000029
【０３５７】
【表２８】
2019524822.tif 000030
【０３５８】
【表２９】
2019524822.tif 000031
【０３５９】
【表３０】
2019524822.tif 000032
【０３６０】
【表３１】
2019524822.tif 000033
【０３６１】
【表３２】
2019524822.tif 000034
【０３６２】
【表３３】
2019524822.tif 000035
【０３６３】
【表３４】
2019524822.tif 000036
【０３６４】
ベースライン及び各時点でのＡＳＩＳは、各患者のＣＳＳ及び評価時の年齢を使用して計算された。各時点における各患者の全体的なＡＳＩＳを下記表３５に示す。
【０３６５】
【表３５】
2019524822.tif 000037
【０３６６】
表２６及び図１０Ａに示すように、１０人の患者のうちの誰も実験の経過にわたってＣＳＳの全体的な増加を示さなかった。患者６は、ベースライン及び時点２の間でＣＳＳの増加を示したが、時点３までにベースラインに戻り、時点４でそこに留まった。１０人の患者のうち４人（患者２、５、６、及び７）は、実験の経過中、コンスタントなＣＳＳを有していたが、これらの個体において病気が進行しなかったことを示した。１０人の患者のうち６人（患者１、３、４、８、９、及び１０）は、実験の経過中、ＣＳＳの減少を示したが、これは病気が進行せず、実際には、重症度が低下したことを示した。改善は、さまざまなサブスコアで見られた。患者１：歩行；  患者３：微細運動能力；  患者４：歩行及び発話；  患者８：眼球運動及び微細運動能力；  患者９：記憶力；  患者１０：認知であった。図１１Ａ〜図１１Ｊにおいて提示されたデータは、それぞれ、棒グラフの形態で、各患者のＣＳＳサブスコアを示す。
【０３６７】
表３５及び図１０Ｂに示されるように、１０人の患者全員が、ベースライン時のＡＳＩＳと比較して治療中にＡＳＩＳの減少を示した。患者２、５、６、及び７では、年齢が増加してもＣＳＳは同じままであり、その結果、ＡＳＩＳのわずかな減少となった。患者１、３、４、８、９、及び１０において、年齢が増加する一方で、ＣＳＳが減少したためにＡＳＩＳの減少がより大きかった。
【０３６８】
実験例２０
ここにおいて記述されるように、ニーマン−ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）マウス・モデルは、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＡＤ）と多くの病理学的特徴を共有する。野生型ＮＰＣ１−／−マウスは、３週齢からアセチル−ｄｌ−ロイシン（日々０．１ｇ／ｋｇ体重）で処置された。マウスを８週齢で犠牲にした。野生型、未処置の野生型ＮＰＣ１−／−マウス、及びＡＬ−処置の野生型ＮＰＣ１−／−マウスに対して、小脳内の総アミロイド前駆体タンパク質（ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＡＰＰ）レベルと相対的に、アミロイド前駆体タンパク質Ｃ末端フラグメント（ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ）（ＡＰＰ−ＣＴＦ）のレベルが評価された。微小管結合タンパク質１Ａ／１Ｂ−軽鎖３−ホスファチジルエタノールアミン・コンジュゲート（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １Ａ／１Ｂ−ｌｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎ  ３−ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）のレベルはまた、野生型、未処置の野生型ＮＰＣ１−／−マウス、及びＡＬ処置済野生型ＮＰＣ１−／−マウスに対するチューブリン・ローディング・コントロール（ｔｕｂｕｌｉｎ  ｌｏａｄｉｎｇ  ｃｏｎｔｒｏｌ）のレベルに対して評価された。
【０３６９】
ＡＰＰ−ＣＴＦデータは、図１２Ａに示される。データは、ＮＰＣ１マウス脳内のＡＰＰ−ＣＴＦ（ＡＰＰ−ＣＴＦｓ）の前述の蓄積を再現した。アセチル−ｄｌ−ロイシンによる処置（治療）は、ＡＰＰ−ＣＴＦ（ＡＰＰ−ＣＴＦｓ）の低下と関連していた。
【０３７０】
ＬＣ３−ＩＩデータは、図１２Ｂに示される。データは、ＮＰＣ１マウス脳内のＬＣ３−ＩＩの前述の蓄積を再現した。アセチル−ｄｌ−ロイシンによる処置（治療）は、ＬＣ３−ＩＩの低下と関連していたが、これは、オートファジック・フラックス（ａｕｔｏｐｈａｇｉｃ  ｆｌｕｘ）の部分的回復を示している。
【０３７１】
結論
アセチル−ロイシン処置（治療）は、ＮＰＣ１マウス脳内におけるＡＤ病状における改善と関連していた。
【図１Ａ】
2019524822.tif 000038
【図１Ｂ】
2019524822.tif 000039
【図２Ａ】
2019524822.tif 000040
【図２Ｂ】
2019524822.tif 000041
【図３Ａ】
2019524822.tif 000042
【図３Ｂ】
2019524822.tif 000043
【図３Ｃ】
2019524822.tif 000044
【図３Ｄ】
2019524822.tif 000045
【図３Ｅ】
2019524822.tif 000046
【図３Ｆ】
2019524822.tif 000047
【図３Ｇ】
2019524822.tif 000048
【図４Ａ】
2019524822.tif 000049
【図４Ｂ】
2019524822.tif 000050
【図４Ｃ】
2019524822.tif 000051
【図４Ｄ】
2019524822.tif 000052
【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
2019524822.tif 000054
【図４Ｇ】
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【図４Ｈ】
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【図５】
2019524822.tif 000057
【図６Ａ】
2019524822.tif 000058
【図６Ｂ】
2019524822.tif 000059
【図６Ｃ】
2019524822.tif 000060
【図６Ｄ】
2019524822.tif 000061
【図６Ｅ】
2019524822.tif 000062
【図６Ｆ】
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【図６Ｇ】
2019524822.tif 000064
2019524822.tif 000065
【図６Ｈ】
2019524822.tif 000066
【図７Ａ】
2019524822.tif 000067
【図７Ｂ】
2019524822.tif 000068
【図７Ｃ】
2019524822.tif 000069
【図８Ａ】
2019524822.tif 000070
【図８Ｂ】
2019524822.tif 000071
【図８Ｃ】
2019524822.tif 000072
【図９−１】
2019524822.tif 000073
【図９−２】
2019524822.tif 000074
【図１０Ａ】
2019524822.tif 000075
【図１０Ｂ】
2019524822.tif 000076
【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１１Ｆ】
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【図１１Ｇ】
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【図１１Ｈ】
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【図１１Ｉ】
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【図１１Ｊ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【国際調査報告】
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