(57)【要約】  医薬活性剤が部分的にイオン化された形態で安定化されて経口経粘膜送達をより良好に促進する、経口フィルム製品が提供される。このフィルムは、対数酸解離定数が４．５未満であり、カチオン性ポリマーと複合化した医薬活性剤を含む生体接着性層を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対数酸解離定数（ｐＫａ）が４．５未満であり、カチオン性ポリマーと複合化した医薬活性剤を含む生体接着性層を含む、経口経粘膜送達デバイス。
【請求項２】
局所ｐＨを約６〜約３の値に調整するのに十分な量の酸性化剤を更に含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
ポリマー成膜中性フィルムを更に含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
中性多糖類成膜フィルムを更に含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
プルランを更に含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
ガムを更に含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
アカシアガムを更に含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
浸透増強剤を更に含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
前記浸透増強剤が、界面活性剤、胆汁酸塩、脂肪酸、ラウロカプラム、及びアルコールからなる群から選択される、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記カチオン性ポリマーが多糖類である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記多糖類が、カチオン性キトサン、カチオン性デキストラン、カチオン性セルロース、及びカチオン性シクロデキストリンからなる群から選択される、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記カチオン性ポリマーがポリ（アミノ酸）である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記ポリ（アミノ酸）が、単独で又は他のポリマーと組み合わせて、ポリ（リジン）、コポリ（リジン）、及びそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記カチオン性ポリマーが、ポリエチレンイミン、ポリ（アミドアミン）類、ポリ（アミノ−コ−エステル）類、及びポリ（２−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノエチル−メタクリレート）からなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１５】
安定性増強剤を更に含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記安定性増強剤が、光分解阻害剤、抗酸化剤、キレート剤、及び抗菌剤からなる群から選択される、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記安定性増強剤が、紫外線吸収剤及び顔料からなる群から選択される光分解阻害剤である、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記安定性増強剤が、ヒドロキシベンゾフェノン及びヒドロキシフェニルベンゾトリアゾールからなる群から選択される紫外線吸収剤である、請求項１７に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記安定性増強剤が、二酸化チタン、酸化第二鉄、酸化鉄、及び酸化亜鉛からなる群から選択される顔料である、請求項１７に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記フィルム層に積層されたバリア層を更に含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記バリア層は、前記フィルム層から投与された被験者の口腔への前記医薬活性剤の拡散を防止するポリマーマトリックスを含む、請求項２０に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記ポリマーマトリックスが、ポリシロキサン、エチルセルロース、プロピルセルロース、ポリエチレン、及びポリプロピレンからなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを少なくとも５０重量％と、少量のヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、及びポリビニルピロリドンと、を含む、請求項２１に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記医薬活性剤がロイコトリエン受容体アンタゴニストである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記医薬活性剤がモンテルカストである、請求項１に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１６年３月１１日に出願された米国特許出願第１５／０６７，３０９号の優先権を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、医薬活性剤の経粘膜送達のための経口フィルム剤形に関し、より詳細には、酸解離定数が低いために経粘膜吸収に抵抗性である医薬活性剤を経粘膜的に送達するためのそのような剤形に関する。
【背景技術】
【０００３】
粘膜組織を介して医薬活性化合物を投与することは、しばしば有益である。経粘膜送達は、初回通過代謝又は全身循環以前の代謝を排除し、しばしばバイオアベイラビリティを非常に実質的に増加させ、所望の治療効果のために必要な投薬量を減少させ（それにより治療コストを低減し）、初回通過代謝の程度の差に起因する、必要とされる安全且つ有効用量の個々の変動を低減する場合がある。また、経粘膜送達が治療効果の迅速な開始のために望ましい場合もある。
【０００４】
経粘膜薬物送達の多くの利点にもかかわらず、全ての医薬活性剤が粘膜組織を介して容易に送達され得るわけではない。例えば、低い酸解離定数を有する特定のイオン化可能な医薬活性剤は、静電反発のために口腔粘膜組織を介した吸収に対して抵抗性である。この問題は、活性剤モンテルカストについて言及することによって説明するができる。
【０００５】
モンテルカストは、喘息の治療及び季節性アレルギーに伴う症状の緩和に使用されるロイコトリエン受容体アンタゴニストである。一般に、モンテルカストは錠剤の形態で利用可能であるが、この錠剤形態は初回通過肝代謝に起因してバイオアベイラビリティが制限されることが示されている。モンテルカストのバイオアベイラビリティは約６４％であるが、吸収は可変であることが知られており、低用量強度では食物摂取の影響を受ける。
【０００６】
この制限に対処するためには、頬側口腔内の経粘膜吸収経路を利用することによりバイオアベイラビリティが向上したモンテルカストフィルムを開発することが望ましい。頬側吸収は、ＡＰＩ（医薬品有効成分）の代謝を制限し、血流に達する薬物量の増加を確実にする。頬側吸着もまた、モンテルカストの低強度用量で観察される食物感受性を低下させる。この場合、作用の迅速な開始は主要な目的ではないが、最大濃度に到達する時間（３〜４時間）がかなり長いため、結果として生じる可能性がある。
【０００７】
ｐＫａが４と低く、唾液緩衝液環境下で分子上に負電荷が生成されるため、頬側口腔中のモンテルカストの吸収に関連する技術的課題がある。粘膜の主成分であるムチンもまた負に帯電しているので、粘膜表面とモンテルカストの負に帯電したカルボキシル基との間の静電反発力が、膜透過性を妨げる。
【０００８】
事実、様々な薬物は、部分的にイオン化された形態として定義される低イオン状態と非イオン状態との間にある場合にのみ、頬側粘膜を介して吸収され得る。モンテルカストのｐＫａを考慮すると、モンテルカスト含有フィルムのｐＨは、電荷密度を低下させるか又は完全なイオン化状態を防止するために、そのｐＫａに近いか又はそれ以下の値に調整しなければならない。しかしながら、部分的にイオン化された形態のモンテルカストを安定化するためにフィルム製剤を単に酸性化するだけでは、患者に投与した場合に経口刺激が生じる可能性がある。更に、モンテルカストの溶解性は、ｐＨに大きく依存し、７を超えるｐＨで良好な溶解性を示し、わずかに酸性の条件下で急速に沈殿する。ヒトの口内のｐＨは５．８〜７．４である。したがって、新規なモンテルカストフィルム製剤は、粘膜を血流に浸透させるために、膜のｐＨと、ＡＰＩの溶解性と、効率的な吸収とのバランスを達成しなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
医薬活性剤が、界面活性剤の使用の有無にかかわらず、酸性の製剤マトリックスの使用によりその部分的にイオン化された形態で安定化される経口フィルム製品が開示される。ＡＰＩのこの部分的にイオン化された形態は、配合組成中に粘膜接着性ポリマーを組み込むことにより、予想外の良好な透過性を示す。選択的な保護バッキング層を使用して、膜界面での局所濃度をさらに増加させ、口腔内の局所ｐＨ環境に起因する活性剤のイオン化を最小限にすることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
様々な実施形態のこれらの及び他の特徴、利点及び目的は、以下の明細書及び特許請求の範囲を参照することにより、よりよく理解されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書中に開示される経口経粘膜送達デバイスは、対数酸解離定数（ｐＫａ）が４．５未満であり、カチオン性ポリマーと相互作用する医薬活性剤を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる生体接着性層を有する。低ｐＫａ活性剤をカチオン性ポリマーと複合化することにより、得られた複合体を、場合により他のポリマー、界面活性剤、アジュバント、及び／又は賦形剤と組み合わせ、活性剤が部分的にイオン化された形態で安定化される生体接着性フィルムに成型することができる。低ｐＫａ活性剤を部分的にイオン化された形態の生体接着性フィルム層に組み込むことにより、口腔粘膜組織への活性剤の予想外に改善された透過性が達成され得る。
【００１２】
低ｐＫａ（すなわち、約４未満）の医薬活性剤の例としては、アミジノシリン（３．４）、アミノ馬尿酸（３．８）、アモキシシリン（２．４）、アンピシリン（２．５）、アズロシリン（２．８）、アズトレナム（０．７）、カルベニシリン（２．７）、セファクロル（１．５）、セファマンドール（２．７）、セファゾリン（２．１）、セフォペラゾン（２．６）、セフォタキシム（３．４）、セフォキシチン（２．２）、セフタジジム（１．８）、セフチゾキシム（２．７）、セフタジゾン（３．２）、セファレキシン（３．２）、セファロリジン（３．４）、セファロチン（２．５）、クロルテトラサイクリン（３．３）、クロフィブラート（３．５）、クロキサシリン（２．８）、クロモリン（１．１）、シクラシラン（２．７）、デメクロサイクリン（３．３）、ジアトリゾ酸（３．４）、ジクロキサシリン（２．８）、ジフルニサール（３）、ドキシサイクリン（３．４）、エナラプリラート（２．３）、エナラプリル（３）、エタクリン酸（３．５）、フルクラキサシン（２．７）、フルフェナム酸（３．９）、フロセミド（３．９）、馬尿酸（３．６）、ヨージパミド（３．５）、ロイコボリン（３．１）、レボドパ（２．３）、レボチロキシン（２．２）、リシノプリル（１．７）、メルカプトメリン（３．７）、メサラミン（２．７）、メササイクリン（３．５）、メチシリン（３）、メトトレキセート（３．８）、メチルドーパ（２．３）、メチロシン（２．７）、メズロシリン（２．７）、ミノサイクリン（２．８）、モキサラクタム（２．５）、ナフシリン（２．７）、ナイアシン（２）、オキサシリン（２．７）、オキシテトラサイクリン（３．３）、ｐ−アミノサリチル酸（３．６）、ペニシラミン（１．８）、ペニシリンＧ（２．８）、ペニシリンＶ（２．７）、フェネチシリン（２．８）、プロベネシド（３．４）、リファンピン（１．７）、サリチル酸（３）、サルサレート（３．５）、スルファサラジン（２．４）、スルフィンピラゾン（２．８）、テトラサイクリン（３．３）、チカルシリン（２．６）、チクリンナフェン（２．７）、チロフェン酸（３）、トラザミド（３．１）、及びトルメチン（３．５）が挙げられる。
【００１３】
経口経粘膜送達の増強を達成するのに有用な生体接着性フィルム層に組み込まれたカチオン性ポリマーと複合化することができる低ｐＫａの医薬活性剤の例は、モンテルカスト（ｐＫａ＝４．４）である。しかしながら、経口粘膜組織による透過を促進又は増強するために低ｐＫａ活性剤をカチオンポリマーで安定化させる開示技術は、さもなければ経粘膜送達に耐性であり得る多数の他の活性剤に適用することができる。
【００１４】
カチオン性ポリマーは、活性剤と複合体を形成し、被験者の口腔で粘膜接着性を示し、及び／又は口腔粘膜組織（例えば、口唇粘膜）への接着を促進するために口腔粘膜接着性材料と適合可能かつ組み合わせ可能な任意の医薬的に許容されるポリマーであり得る。口腔内で生体接着性を示すカチオン性多糖ポリマーの例には、カチオン性キトサン、カチオン性ポリ（アミノ酸）、カチオン性デキストラン、カチオン性セルロース、およびカチオン性シクロデキストリン、及び／又はそれらのコポリマー類似体が含まれる。このような材料は市販されており、及び／又は公開された文献に十分に記載されている。活性剤−カチオンポリマー複合体を調製するために使用することができる他のカチオン性ポリマー及びコポリマーとしては、ポリエチレンイミン、ポリ−Ｌ−リジン、ポリ（アミドアミン）、ポリ（アミノ−コ−エステル）、及びポリ（２−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート）、並びにそれらのコポリマー類似体を挙げることができ、これらは全て公開の文献に十分に記載されている。
【００１５】
必要であるかまたは望ましい場合には、活性剤−カチオンポリマー複合体を、他の成膜ポリマー及び／又は粘膜接着性ポリマーと組み合わせるか、あるいは配合して、経口経粘膜送達デバイスに適したバランスのとれた特性の組み合わせを得ることができる。粘膜接着性を示す好適な成膜ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、天然又は合成ガム、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリアルケニルポリエーテル又はジビニルアルコールで架橋されたアクリル酸のホモ及びコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、ゼラチン、及びマルトデキストリンが挙げられる。本開示の特定の実施形態又は態様において、活性剤−カチオン性ポリマー複合体は、プルラン等の成膜中性多糖類と組み合わされる。
【００１６】
投与後（即ち、口腔粘膜への適用）及び活性剤の経粘膜送達の間に活性剤のイオン化を更に阻害するために、生体接着性フィルムは、口腔粘膜に接着され唾液を吸収した後、生体接着性層の局所ｐＨを約６〜約３の値に調整するのに十分な量の酸性化剤を更に含むことができる。医薬的に許容される酸性化剤には、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳酸（＋）、樟脳−１０−スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（−Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パルモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（−Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、及びウンデシレン酸が含まれる。
【００１７】
所望のｐＨを維持するために、必要に応じて、又は所望に応じて、緩衝液を使用することができる。
【００１８】
カチオン性ポリマーとの複合化は、経口粘膜による低ｐＫａ活性剤の透過性を大きく増強させるが、活性剤の吸収速度及び／又は総量を更に増加させるために浸透増強剤を使用することができる。有利に使用できる浸透増強剤の例には、２，３−ラウリルエーテル、ホスファチジルコリン、アプロチニン、ポリオキシエチレン、アゾン、ポリソルベート８０、塩化ベンザルコニウム、ポリオキシエチレン、塩化セチルピリジニウム、ホスファチジルコリン、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ＥＤＴＡナトリウム、シクロデキストリン、グリココール酸ナトリウム、硫酸デキストラン１６、グリコデオキシコール酸ナトリウムが含まれる。他の浸透増強剤としては、界面活性剤、胆汁酸塩（膜タンパク質又は脂質の抽出による、膜流動化による、膜内での逆ミセル化及び水性チャネルの生成による）、脂肪酸（細胞間脂質充填を破壊することにより作用する）、アゾン（細胞内脂質における流動性の領域）、並びにアルコール（脂質ドメインの再構成及びタンパク質立体配座の変化による）が挙げられる。接着を促進するためにフィルムの浸透性及び／又は湿潤性を増強させるのに使用できる界面活性剤の例としては、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（商標））、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ラウリルジメチルアミンオキシド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタンオクトキシノール（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００（商標））、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＴＡＢ）、ポリオキシル１０ラウリルエーテル、Ｂｒｉｊ７２１（商標）、胆汁酸塩（デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム）ポリオキシルヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標））、ノニルフェノールエトキシレート（Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（商標））、シクロデキストリン、レシチン、塩化メチルベンゼトニウム（Ｈｙａｍｉｎｅ（商標））が挙げられる。
【００１９】
生物分解性フィルムに安定性増強剤を添加して、光分解、酸化、及び／又は微生物汚染を防止することができる。光分解阻害剤には、紫外線吸収剤及び顔料が含まれる。紫外線吸収剤には、ヒドロキシベンゾフェノン及びヒドロキシフェニルベンゾトリアゾールが含まれる。生体接着性フィルムに添加することができる顔料は、二酸化チタン（ＴｉＯ２）、酸化第二鉄（Ｆｅ２Ｏ３）、酸化鉄（Ｆｅ３Ｏ４）、酸化亜鉛（ＺｎＯ）等の様々な金属酸化物を含む。
【００２０】
生体接着性フィルムに組み込むことができる賦形剤又はアジュバント等の他の添加剤には、香味剤、甘味料、着色剤（例えば、染料）、可塑剤、及び活性剤の経粘膜送達、経口粘膜接着性又はそれらの重要なフィルム特性に有害な影響を及ぼさない他の従来の添加剤が含まれる。
【００２１】
生体接着性フィルムは、単層形態で、又は多層積層形態で使用することができる。特に、バリア層は、被験体の口腔粘膜に接着した後に活性剤が生体接着性フィルムを通って被験体の口腔内に拡散するのを防ぎ、使用時の酸性化剤の損失を防止するために有利に使用することができる。バリア層は、好ましくは、低水溶性ポリマーからなる。水不溶性ポリマー及び少量の水溶性ポリマーの組み合わせを使用して、有効量又は所望量の活性剤が経粘膜的に送達されるまで口腔への活性剤の損失を防止し、且つその後の浸食及び／又は溶解を可能にするバリアを維持することができる。生体接着性層に使用されるポリマーのより高分子量のポリマー類似体を使用することが有利である場合もある。より高分子量（又は同等に高い粘度）の類似体は、典型的には拡散及び溶解に対してより耐性があり、異なる化学タイプのポリマーを使用する場合よりも優れた相溶性を示す。
【００２２】
バリア層に用いることができる水不溶性ポリマーの例には、ポリシロキサン（シリコーンポリマー）、エチルセルロース、プロピルセルロース、ポリエチレン、及びポリプロピレンが含まれる。これらのポリマーのうちの１つ以上は、バリアフィルム層の大部分（即ち、少なくとも５０重量％）を含むことができる。水溶性ヒドロキシプロピルセルロースは、活性剤の経粘膜送達の間にその機能を果たした後、バリア層の浸食及び／又は溶解を促進するために少量で使用することができる。高粘性ポリマーを使用してバリアを作り、侵食を制限することもできる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、及び水に可溶であるが高粘度を示す他のポリマーを使用することができる。
【実施例】
【００２３】
提供される様々な例を例証するが、限定するものではない。
【表１】
2019508437.tif 000002
【表２】
2019508437.tif 000003
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
2019508437.tif 000008
【００２４】
上記の説明は好ましい実施形態のもののみと考えられる。これら実施形態の変形例は、当業者及び例示された実施形態を作成又は使用する者であれば想到するであろう。したがって、上記の実施形態は単に例示的なものであり、均等論をはじめとする特許法の原理に従って解釈される以下の特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲を限定するものではないことが理解される。
【国際調査報告】
2019508437.tif 000009
2019508437.tif 000010