(57)【要約】  本発明は、対象にモノクローナル抗プログラム死−１(ＰＤ−１)抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む、対象におけるホジキンリンパ腫を処置する方法でって、ここで、対象がホジキンリンパ腫のための少なくとも１つの先の処置を受けているものである、方法を提供する。
2019517504.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法に使用するための、モノクローナルプログラム死−１受容体(ＰＤ−１)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)であって、対象が治療有効量の該抗ＰＤ−１抗体を投与され、ここで、対象は(ｉ)自己幹細胞治療、(ii)ブレンツキシマブ ベドチンおよび(ｉ)と(ii)の両方から選択される先の処置に応答性ではなかったものである、抗ＰＤ−１抗体。
【請求項２】
(ｉ)対象が先の処置後部分奏効の達成に不成功であった、(ii)対象が先の処置後の完全奏功後に再発したおよび／または(iii)対象が先の処置後の部分奏効または疾患安定後、疾患進行した、請求項１に記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項３】
対象がさらにドキソルビシン、ビンブラスチンおよびダカルバジンを投与される、請求項１または２に記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項４】
対象がブレオマイシンを投与されない、請求項１〜３の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項５】
ドキソルビシン、ビンブラスチンおよびダカルバジンが約１週、２週、３週または４週に１回投与される、請求項３または４に記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項６】
ドキソルビシンが約１０mg／ｍ２〜約４０mg／ｍ２、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２の用量で投与される；ビンブラスチンが約０.１mg／ｍ２〜約１０mg／ｍ２、約１mg／ｍ２〜約１０mg／ｍ２または約５mg／ｍ２〜約１０mg／ｍ２の用量で投与される；および／またはダカルバジンが約２００mg／ｍ２〜約５００mg／ｍ２、約２５０mg／ｍ２〜約５００mg／ｍ２または約３００mg／ｍ２〜約４００mg／ｍ２の用量で投与される、請求項３〜５の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項７】
約２週に１回、ドキソルビシンが２５mg／ｍ２の用量で投与され、ビンブラスチンが６mg／ｍ２の用量で投与され、ダカルバジンが３７５mg／ｍ２の用量で投与される、請求項３〜５の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項８】
(ｉ)抗ＰＤ−１抗体がヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する；(ii)抗ＰＤ−１抗体がニボルマブと同じエピトープに結合する；(iii)抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである；または(iv)抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブである、請求項１〜７の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項９】
(ｉ)抗ＰＤ−１抗体が約１週、２週または３週に１回、少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で投与される；(ii)抗ＰＤ−１抗体が少なくとも約３mg／kg体重の用量で、約２週に１回投与される；または(iii)抗ＰＤ−１抗体が、所望により、約１週、２週、３週または４週に１回少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mgまたは少なくとも約５５０mgの均一用量で投与される、請求項１〜８の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１０】
ホジキンリンパ腫が９ｐ２４.１に遺伝子変化を有する、請求項１〜９の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１１】
ホジキンリンパ腫がＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２を発現する、請求項１〜１０の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１２】
ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現が少なくとも約１％、少なくとも約５％または少なくとも約１０％である、請求項１１に記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１３】
対象が投与開始後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年無進行生存を示す、請求項１〜１２の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１４】
対象が初期投与後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の全生存期間を示す、請求項１〜１４の何れかに記載の使用のための抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１５】
(ａ)抗ＰＤ−１抗体；および
(ｂ)請求項１〜１４の何れかにより抗ＰＤ−１抗体を使用するための指示
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、対象に抗プログラム死−１(ＰＤ−１)抗体またはその抗原部分を投与することを含む、対象におけるホジキンリンパ腫を処置する方法に関し、ここで、対象は、自己幹細胞治療、ブレンツキシマブ ベドチンおよび両者からなる群から選択されるホジキンリンパ腫の少なくとも１つの先の処置を受けている。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト癌は多数の遺伝的および後成的改変を抱え、免疫系により認識可能である可能性のあるネオ抗原を産生する(Sjoblom et al., (2006) Science 366:268-74)。ＴおよびＢリンパ球からなる適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に応答する広い能力および精巧な特異性を備え、強力な抗癌能を有する。さらに、免疫系は、相当な柔軟性および記憶成分を示す。適応免疫系の全てのこれらの特質の利用の成功は、免疫療法を全癌処置モダリティの中で特別のものとする。
【０００３】
最近まで、癌免疫療法は、実質的な努力を活性化エフェクター細胞の養子移植、関連抗原に対する免疫化またはサイトカインなどの非特異的免疫刺激剤の提供により、抗腫瘍免疫応答を増強するアプローチに対して向けてきた。また一方、過去１０年、特異的免疫チェックポイント経路阻害剤の開発に対する集中的な努力が癌処置のための新規免疫療法的アプローチを提供し始めている。
【０００４】
ニボルマブ(以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と命名)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻害し、それにより、抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害抗体である(米国特許８,００８,４４９；Wang et al., (2014) Cancer Immunol Res 2:846-56)。ニボルマブは、腎細胞癌(腎腺癌または副腎腫)、黒色腫および非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)を含む種々の進行固形腫瘍において活性が示されている(Topalian et al., (2012) N Engl J Med 366:2443-54; Topalian et al., (2014) J Clin Oncol 32:1020-30; Drake et al., (2013) BJU Int 112:1-17; Ansell et al., (2015) Blood 126:583 [Abstract]；ＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１７３２２３)。
【０００５】
免疫適格性宿主で生存するために、多くのヒト癌は、腫瘍ネオ抗原に対する免疫応答を無効とする機構を進化させている。例えば、一般に若年成人に影響するＢ細胞悪性腫瘍である古典的ホジキンリンパ腫(ｃＨＬ)は、広範な炎症性／免疫細胞浸潤内の少数の新生物リード・シュテルンベルク(ＲＳ)細胞により特徴付けられる(Green et al., (2010) Blood 116:3268-77)。しかしながら、有効な抗腫瘍免疫応答についてほとんど証拠がなく、免疫回避経路が宿主における腫瘍生存に役割を有し得ることを示唆する。実際、ホジキンＲＳ(ＨＲＳ)細胞は、Ｔ細胞応答の有効性を制限する分子を発現する(Juszczynski et al., (2007) Proc Natl Acad Sci USA 104:13134-9; and Kuppers, (2009) Nat Rev Cancer 9:15-27)。
【０００６】
古典的ホジキンリンパ腫は、少数の悪性リード・シュテルンベルク細胞を、広範なしかし、効果のない炎症および免疫細胞浸潤内に含む(Taube et al., (2014) Clin Cancer Res 20:5064-74; Topalian et al., (2014) J Clin Oncol 32:1020-30)。ＰＤ−１リガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２(別名それぞれＣＤ２７４およびＰＤＣＤ１ＬＧ２)をコードする遺伝子は、ホジキンリンパ腫における再発性遺伝子異常である染色体９ｐ２４.１増幅の重要な標的である(Taube et al., (2014) Clin Cancer Res 20:5064-74)。９ｐ２４.１アンプリコンはＪＡＫ２も含み、遺伝子用量依存的ＪＡＫ−ＳＴＡＴ活性がさらにＰＤ−１リガンド転写を誘発する(Green et al., (2010) Blood 116:3268-77)。ＰＤ−１リガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２(別名それぞれＣＤ２７４およびＰＤＣＤ１ＬＧ２)をコードする遺伝子は、結節硬化型のホジキンリンパ腫の再発性遺伝子異常である染色体９ｐ２４.１増幅の重要な標的であり(Taube et al., (2014) Clin Cancer Res 20:5064-74)、高解像度コピー数データおよび転写プロファイルを統合する最近の解析は、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２を染色体９ｐ２４.１増幅の重要な標的と同定した(Green et al., (2010) Blood 116:3268-77)。これらのコピー数依存性機構、ならびに他の低頻回の再配列がＨＲＳ細胞表面のＰＤ−１リガンドの遺伝的に決定された過発現に至る(Steidl et al., (2011) Nature 471:377-81; Andorsky et al., (2011) Clin Cancer Res 17:4232-44)。
【０００７】
ｃＨＬにおいて一般的であるエプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)感染は、宿主におけるウイルス残留性を可能とするためにＰＤ−１経路を侵害する該ウイルスの既知能力と一致して、ＰＤ−Ｌ１過発現のさらなる機序である(Green et al., (2012) Clin Cancer Res 18:1611-8)。それ故に、エプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)感染はまたＥＢＶ陽性陽性ホジキンリンパ腫におけるＰＤ−１リガンドの発現も増加させる(Armand et al., (2013) J Clin Oncology 31:4199-206)。９ｐ２４.１変更およびＥＢＶ感染の２つの相補性経路の結果、８０％を超えるｃＨＬ症例が、ＰＤ−Ｌ１の表面発現が増加しており、この疾患におけるＰＤ−１経路の中心的役割を示唆する(Chen et al., (2013) Clin Cancer Res 19:3462-73)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ｃＨＬの現在の処置は、主に化学療法剤、放射線照射治療および幹細胞／骨髄移植を含む。このような処置選択肢にかかわらず、多くのｃＨＬ患者は完全寛解の達成に至らないかまたは処置後に再発する(Kuruvilla et al., (2011) Blood 117:4208-17)。それ故に、ｃＨＬおよび他のヒト癌のためのさらに有効な処置選択肢選択肢が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明は、対象に治療有効量のプログラム死−１受容体(ＰＤ−１)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)を投与すること含む、ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法であってここで、対象は(ｉ)自己幹細胞治療、(ii)ブレンツキシマブ ベドチンおよび(ｉ)と(ii)の両方から選択される先の処置に応答しなかった、方法を提供する。
【００１０】
ある実施態様において、対象が先の処置後部分奏効をしなかった。ある実施態様において、対象は、先の処置での完全奏功後に再発した。ある実施態様において、対象は、先の処置後の部分奏効または疾患安定後、疾患が進行した。ある実施態様において、対象は、さらにドキソルビシン、ビンブラスチンおよびダカルバジンを投与される。
【００１１】
本発明は、対象に治療有効量の抗ＰＤ−１抗体をドキソルビシン、ビンブラスチンおよびダカルバジンと組み合わせて投与することを含む、ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法に関する。
【００１２】
さらなる実施態様において、対象は、ブレオマイシンを投与されない。ある実施態様において、ドキソルビシン、ビンブラスチンおよびダカルバジンは、約１週、２週、３週または４週に１回投与される。ある実施態様において、ドキソルビシンは、約１０mg／ｍ２〜約４０mg／ｍ２、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２の用量で投与され、ビンブラスチンは約１０mg／ｍ２〜約４０mg／ｍ２、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２の用量で投与されおよび／またはダカルバジンは約２００mg／ｍ２〜約５００mg／ｍ２、約２５０mg／ｍ２〜約５００mg／ｍ２または約３００mg／ｍ２〜約４００mg／ｍ２の用量で投与される。特定の実施態様において、約２週に１回、ドキソルビシンは２５mg／ｍ２の用量で投与され、ビンブラスチンは６mg／ｍ２の用量で投与され、ダカルバジンは３７５mg／ｍ２の用量で投与される。
【００１３】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブと同じエピトープに結合する。さらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部(例えば、抗原結合部分)である。なおさらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。
【００１４】
特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を、約１週、２週または３週に１回、少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で投与する。さらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)は、少なくとも約３mg／kg体重の用量で、約２週に１回投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(例えば、ペンブロリズマブ)は、少なくとも約２００mg３週毎または２mg／kg(最大２００mg)３週毎の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(例えば、アベルマブ)は、２週毎に１０mg／kgの用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mg、少なくとも約５５０mg、少なくとも約６００mg、少なくとも約６５０mg、少なくとも７００mg、少なくとも７５０mgまたは少なくとも８００mgの均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は約１週、２週、３週または４週に１回均一用量で投与される。特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は治療量以下の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、臨床的有用性が観察される限りまたは管理不可能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、静脈内投与用に製剤化される。
【００１５】
ある実施態様において、方法は、さらに、１以上のさらなる抗癌剤の投与を含む。
【００１６】
ある実施態様において、ホジキンリンパ腫は、９ｐ２４.１に遺伝子変化を有する。特定の実施態様において、ホジキンリンパ腫はＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２を発現する。
【００１７】
ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現は、少なくとも約１％である。他の実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現は、少なくとも約５％である。さらなる実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現は、少なくとも約１０％である。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現は、自動化免疫組織化学(ＩＨＣ)または蛍光インサイチュハイブリダイゼーションにより測定する。
【００１８】
特定の実施態様において、対象は投与開始後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年無進行生存を示す。他の実施態様において、対象は、初期投与後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の全生存期間を示す。
【００１９】
本発明は、ホジキンリンパ腫に対する少なくとも１つの先の処置を受けているホジキンリンパ腫に由来する腫瘍を有する対象を処置するためのキットに関し、キットは(ａ)抗ＰＤ−１抗体；および(ｂ)ここに記載する任意の方法で対象に抗ＰＤ−１抗体を投与するための指示を含む。
【００２０】
ある実施態様において、キットは、所望により(ａ)と(ｂ)のステップの間に：腫瘍のＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現を決定するための指示を含む。ある実施態様において、キットは、腫瘍のＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現を決定するための試薬を含む。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現は、抗ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２抗体により測定される。
【００２１】
本発明の他の特性および利点は、次の詳細な記載および実施例から明らかであり、これは、限定的と解釈してはならない。本明細書において引用した科学論文、新聞報告、GenBankエントリー、特許および特許出願を含む全ての引用した引用文献の全ての内容を、明示的に引用により本明細書に包含させる。
【００２２】
実施態様
Ｅ１. 対象に治療有効量のプログラム死−１受容体(ＰＤ−１)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)を投与すること含む、ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法であって、ここで、対象は(ｉ)自己幹細胞治療、(ii)ブレンツキシマブ ベドチンおよび(ｉ)と(ii)の両方から選択される先の処置に応答しなかった、方法。
【００２３】
Ｅ２. 対象が先の処置後部分奏効をしなかった、実施態様Ｅ１の方法。
【００２４】
Ｅ３. 対象が先の処置後の完全奏功後に再発した、実施態様Ｅ１またはＥ２の方法。
【００２５】
Ｅ４. 対象が先の処置後の部分奏効または疾患安定後に疾患進行した、実施態様Ｅ１〜Ｅ３の何れかの方法。
【００２６】
Ｅ５. 対象にドキソルビシン、ビンブラスチンおよびダカルバジンをさらに投与する、実施態様Ｅ１〜Ｅ４の何れかの方法。
【００２７】
Ｅ６. 対象に治療有効量の抗ＰＤ−１抗体をドキソルビシン、ビンブラスチンおよびダカルバジンと組み合わせて投与することを含む、ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法。
【００２８】
Ｅ７. 対象にブレオマイシンを投与しない、実施態様Ｅ１−Ｅ６の何れかの方法。
【００２９】
Ｅ８. ドキソルビシン、ビンブラスチンおよびダカルバジンが約１週、２週、３週または４週に１回投与される、実施態様Ｅ５〜Ｅ７の何れかの方法。
【００３０】
Ｅ９. ドキソルビシンが約１０mg／ｍ２〜約４０mg／ｍ２、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２の用量で投与され、ビンブラスチンが約１０mg／ｍ２〜約４０mg／ｍ２、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２の用量で投与されおよび／またはダカルバジンが約２００mg／ｍ２〜約５００mg／ｍ２、約２５０mg／ｍ２〜約５００mg／ｍ２または約３００mg／ｍ２〜約４００mg／ｍ２の用量で投与される、実施態様Ｅ５〜Ｅ８の何れかの方法。
【００３１】
Ｅ１０. 約２週に１回、ドキソルビシンが２５mg／ｍ２の用量で投与され、ビンブラスチンが６mg／ｍ２の用量で投与され、ダカルバジンが３７５mg／ｍ２の用量で投与される、実施態様Ｅ５〜Ｅ９の何れかの方法。
【００３２】
Ｅ１１. 抗ＰＤ−１抗体がヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する、実施態様Ｅ１〜Ｅ１０の何れかの方法。
【００３３】
Ｅ１２. 抗ＰＤ−１抗体がニボルマブと同じエピトープに結合する、実施態様Ｅ１〜Ｅ１１の何れかの方法。
【００３４】
Ｅ１３. 抗ＰＤ−１抗体がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、実施態様Ｅ１〜Ｅ１２の何れかの方法。
【００３５】
Ｅ１４. 抗ＰＤ−１抗体がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む、実施態様Ｅ１〜Ｅ１３の何れかの方法。
【００３６】
Ｅ１５. 抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、実施態様Ｅ１〜Ｅ１４の何れかの方法。
【００３７】
Ｅ１６. 抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブである、実施態様Ｅ１〜Ｅ１４の何れかの方法。
【００３８】
Ｅ１７. 抗ＰＤ−１抗体が少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で、約１週、２週または３週に１回投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ１６の何れかの方法。
【００３９】
Ｅ１８. 抗ＰＤ−１抗体が少なくとも約３mg／kg体重の用量で、約２週に１回投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ１７の何れかの方法。
【００４０】
Ｅ１９. 抗ＰＤ−１抗体が均一用量で投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ１６の何れかの方法。
【００４１】
Ｅ２０. 抗ＰＤ−１抗体が少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mgまたは少なくとも約５５０mgの均一用量で投与される、実施態様Ｅ１９の方法。
【００４２】
Ｅ２１. 抗ＰＤ−１抗体が約１週、２週、３週または４週に１回均一用量で投与される、実施態様Ｅ１９またはＥ２０の方法。
【００４３】
Ｅ２２. 抗ＰＤ−１抗体が治療量以下の用量で投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ１６の何れかの方法。
【００４４】
Ｅ２３. 抗ＰＤ−１抗体が、臨床的利益が観察される限りまたは管理不可能な毒性または疾患進行が生じるまで投与される、実施態様Ｅ１〜Ｅ２２の何れかの方法。
【００４５】
Ｅ２４. 抗ＰＤ−１抗体が静脈内投与用に製剤化されている、実施態様Ｅ１〜Ｅ２３の何れかの方法。
【００４６】
Ｅ２５. さらに１以上のさらなる抗癌剤の投与を含む、実施態様Ｅ１〜Ｅ２４の何れかの方法。
【００４７】
Ｅ２６. ホジキンリンパ腫が９ｐ２４.１に遺伝子変化を有する、実施態様Ｅ１〜Ｅ２５の何れかの方法。
【００４８】
Ｅ２７. ホジキンリンパ腫がＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２を発現する、実施態様Ｅ１〜Ｅ２６の何れかの方法。
【００４９】
Ｅ２８. ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現が少なくとも約１％である、実施態様Ｅ１〜Ｅ２７の何れかの方法。
【００５０】
Ｅ２９. 腫瘍のＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現が少なくとも約５％である、実施態様Ｅ１〜Ｅ２８の何れかの方法。
【００５１】
Ｅ３０. 腫瘍のＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現が少なくとも約１０％である、実施態様Ｅ１〜Ｅ２９の何れかの方法。
【００５２】
Ｅ３１. ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現は、自動化免疫組織化学(ＩＨＣ)または蛍光インサイチュハイブリダイゼーションにより測定する、実施態様Ｅ１〜Ｅ３０の何れかの方法。
【００５３】
Ｅ３２. 対象が投与開始後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年無進行生存を示す、実施態様Ｅ１〜Ｅ３１の何れかの方法。
【００５４】
Ｅ３３. 対象は、初期投与後少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の全生存期間を示す、実施態様Ｅ１〜Ｅ３２の何れかの方法。
【００５５】
Ｅ３４. ホジキンリンパ腫に対する少なくとも１つの先の処置を受けているホジキンリンパ腫に由来する腫瘍を有する対象を処置するためのキットであって、(ａ)抗ＰＤ−１抗体および(ｂ)実施態様Ｅ１〜Ｅ３３の方法において対象に抗ＰＤ−１抗体を投与するための指示を含む、キット。
【００５６】
Ｅ３５. 所望により(ａ)と(ｂ)の間に、腫瘍のＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現を決定するための指示の段階を含む、実施態様Ｅ３４のキット。
【００５７】
Ｅ３６. さらに腫瘍のＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現を決定するための試薬を含む、実施態様Ｅ３５のキット。
【００５８】
Ｅ３７. ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現が抗ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２抗体により測定される、実施態様Ｅ３５またはＥ３６のキット。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】図１は、自己幹細胞移植およびブレンツキシマブ ベドチンでの処置に不成功後の古典的ホジキンリンパ腫(ｃＨＬ)患者におけるニボルマブ単剤療法の有効性および安全性を評価する多施設、非比較フェーズ２登録治験のための治験設計概念図を示す。
【００６０】
【図２】図２Ａ〜２Ｃは、ニボルマブ単剤療法後のｃＨＬ患者の応答および腫瘍負荷変化の概要を示す。図２Ａは、ＩＲＲＣ評価あたりの全応答者(ｎ＝５３)における応答特性を示す。応答者中、６２％は解析時に応答し続けていた(黒色矢印により示す)。応答までの期間中央値は２.１か月(１.６〜５.７か月)であり、応答の期間中央値は７.８か月(６.６か月  −  推定不可能)であった。図２Ｂは、全応答評価可能患者からの腫瘍負荷のベースラインからの最良の変化の独立放射線審査委員会(ＩＲＲＣ)評価を示す。１名以外の全応答者は、腫瘍負荷のベースラインから５０％を超える減少をしており、陰性ＣＤＧ−ＰＥＴ走査をしなかった患者。図２Ｃは、増悪後ニボルマブで処置した患者における腫瘍負荷の変化を示す。解析した９患者中６患者は、治験医評価で腫瘍減少を維持した。
【００６１】
【図３】図３は、ニボルマブでのｃＨＬ患者の１２か月処置の間の無進行生存(ＰＦＳ)の確率を示す。ＰＦＳ中央値は１０か月(９５％ＣＩ８.４１か月〜ＮＡ)であった。６か月でのＰＦＳは７６.９％(９５％ＣＩ６４.９％〜８５.３％)であり、６か月での全生存率は９９％であった。
【００６２】
【図４】図４は、新たに診断された進行期ｃＨＬにおける、ニボルマブ単剤療法後、ドキソルビシン(２５mg／ｍ２)、ビンブラスチン(６mg／ｍ２)、ダカルバジン(３７５mg／ｍ２)(“ＡＶＤ”)と組み合わせたニボルマブのシングルアーム、安全性および忍容性オープンラベル、フェーズ２治験の評価のための治験設計概略を示す。Ｃは、治療の２８日毎のサイクル(１日目および１５日目投与)を意味する。ＦＵ／ＯＢＳはフォローアップおよび観察相を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
発明の詳細な記載
本発明は、少なくとも１つの先の処置を受けている、古典的ホジキンリンパ腫(ｃＨＬ)を有する患者の処置における、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の優れた効果に関する。古典的ホジキンリンパ腫(ｃＨＬ)患者を処置する方法は、患者に抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む。
【００６４】
用語
本発明がより容易に理解され得るために、いくつかの用語をまず定義する。本明細書で使用する限り、本明細書において他に明示的に示されていない限り、次の用語の各々は下記の意味を有する。さらなる定義は本明細書を通して示される。
【００６５】
“投与”は、当業者に知られる種々の方法および送達系の何れかを使用して、対象に治療剤を含む組成物を物理的に導入することをいう。抗ＰＤ−１抗体の投与経路は、例えば注射または点滴による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経腸投与経路を含む。ここで使用する用語“非経腸投与”は、通常、注射による、経腸および局所投与以外の投与方式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および点滴、ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、組成物は、非経腸ではない経路で、ある実施態様において、経口で投与される。他の非経腸ではない経路は、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣、直腸、舌下または局所を含む。投与はまた、例えば、一回、複数回および／または長期にわたり１回以上実施し得る。
【００６６】
ここで使用する“有害事象”(ＡＥ)は、医学的処置の使用と関連する、何らかの好ましくない、一般に意図しないまたは望ましくない徴候(以上検査所見を含む)、症状または疾患である。例えば、有害事象は、処置に応答した免疫系活性化または免疫系細胞(例えば、Ｔ細胞)増大に関係し得る。医学的処置は１以上の関連ＡＥを有し得て、各ＡＥの重症度レベルは同一または異なり得る。“有害事象を変える”ことができる方法の記載は、異なる処置レジメの使用に関連する１以上のＡＥの発生率および／または重症度を低減する処置レジメを意味する。
【００６７】
“抗体”(Ａｂ)は、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも２つの重(Ｈ)鎖および２つの軽(Ｌ)鎖を含む、糖タンパク質免疫グロブリンまたはその抗原結合部分を含むべきであるが、これに限定されない。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域(ここではＶＨと略す)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、少なくとも３定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(ここではＶＬと略す)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域(ＦＲ)と称されるより保存的な領域が点在する、超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは３ＣＤＲおよび４ＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端に次の順番で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体経路の第一成分(Ｃ１ｑ)を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を介在し得る。
【００６８】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない一般的に知られるアイソタイプの何れかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスは当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。“アイソタイプ”は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラスまたはサブクラス(例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１)をいう。用語“抗体”は、例として、天然に存在するおよび天然に存在しない両方の抗体；モノクローナルおよびポリクローナル抗体；キメラおよびヒト化抗体；ヒトまたは非ヒト抗体；完全合成抗体；および一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトでの免疫原性を低減するために組み換え方法によりヒト化し得る。明示しない限りかつ文脈から他のことが示されない限り、用語“抗体”は前記免疫グロブリンの何れかの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分も含み、一価および二価フラグメントまたは部分および一本鎖抗体を含む。
【００６９】
“単離抗体”は、異なる抗原特異性を有する他の抗体が実質的にない抗体をいう(例えば、ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、ＰＤ−１以外の抗原に特異的に結合する抗体が実質的にない)。ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、しかしながら、異なる種からのＰＤ−１分子などの他の抗原と交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含み得ない。
【００７０】
用語“モノクローナル抗体”(ｍＡｂ)は、天然に存在しない単一分子組成の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対して単独結合特異性および親和性を示す抗体分子の調製物をいう。モノクローナル抗体は単離抗体の一例であって、ハイブリドーマ、組み換え、トランスジェニックまたは当業者に知られる他の技法により産生され得る。
【００７１】
“ヒト抗体”(ＨｕＭＡｂ)は、フレームワークおよびＣＤＲの両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体をいう。さらに、抗体が定常領域を含むならば、定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基を含み得る(例えば、変異は、インビトロで無作為または部位特異的変異誘発によりまたはインビボで体細胞変異により導入される)。しかしながら、ここで使用する用語“ヒト抗体”は、マウスなどの他の哺乳動物種由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことは意図しない。用語“ヒト抗体”および“完全ヒト抗体”は、同義的に使用される。
【００７２】
“ヒト化抗体”は、非ヒト抗体のＣＤＲ外のアミノ酸の一部、大部分または全てがヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸に置き換えられている抗体をいう。抗体のヒト化形態のある実施態様において、ＣＤＲ外のアミノ酸の一部、大部分または全てはヒト免疫グロブリンで置き換えられており、一方１以上のＣＤＲ内のアミノ酸の一部、大部分または全ては変わらない。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、抗体が特定の抗原に結合する能力を無効にしない限り、許容される。“ヒト化抗体”は、元の抗体に類似する抗原特異性を維持する。ある実施態様において、ヒト化抗体のＣＤＲは、非ヒト哺乳動物抗体のＣＤＲを含む。他の実施態様において、ヒト化抗体のＣＤＲは、操作された合成抗体からのＣＤＲを含む。
【００７３】
“キメラ抗体”は、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体由来であるような、可変領域がある種由来であり、定常領域が他の種由来である抗体をいう。
【００７４】
“抗抗原”抗体は、抗原に特異的に結合する抗体をいう。例えば、抗ＰＤ−１抗体はＰＤ−１に特異的に結合し、抗ＣＴＬＡ−４抗体はＣＴＬＡ−４に特異的に結合する。
【００７５】
抗体の“抗原結合部分”(“抗原結合フラグメント”とも称する)は、抗体全体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保持した、抗体の１以上のフラグメントをいう。
【００７６】
“癌”は、体内の異常細胞の制御されない増殖により特徴付けられる、種々の疾患の広い群をいう。“癌”または“癌組織”は腫瘍を含み得る。無制御の細胞分裂および増殖は、近隣組織を侵襲し、リンパ系または血流を介して遠位部位に転移もできる悪性腫瘍の形成をもたらす。転移後、遠位腫瘍を元の転移前腫瘍に“由来する”ということができる。例えば、非ホジキンリンパ腫に“由来する腫瘍”は、非ホジキンリンパ腫の転移に起因する腫瘍をいう。遠位腫瘍が転移腫瘍に由来するため、腫瘍に“由来する”は転移前腫瘍も含み得て、例えば、非ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍は非ホジキンリンパ腫を含み得る。ある実施態様において、癌はホジキンリンパ腫(ホジキンリンパ腫、古典的ホジキンリンパ腫およびＣＨＬとも称する)である。
【００７７】
“細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４”(ＣＴＬＡ−４)は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。ＣＴＬＡ−４は、インビボで排他的にＴ細胞に発現され、２リガンド、ＣＤ８０およびＣＤ８６(別名それぞれＢ７−１およびＢ７−２)に結合する。ここで使用する用語“ＣＴＬＡ−４”は、ヒトＣＴＬＡ−４(ｈＣＴＬＡ−４)、ｈＣＴＬＡ−４のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＣＴＬＡ−４と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＣＴＬＡ−４配列は、GenBank Accession No. AAB59385下に見ることができる。
【００７８】
用語“免疫療法”は、免疫応答の誘発、増強、抑制または他の修飾を含む方法による、疾患を有する、再発するリスクにあるまたは再発を有する対象の処置をいう。
【００７９】
対象の“処置”または“治療”は対象に、疾患と関連する症状、合併症、状態または生化学的兆候の発症、進行、発生、重症度または再発の回復、軽減、寛解、阻止、遅延または防止を目的として実施するあらゆるタイプの介入または手順または活性剤の投与をいう。
【００８０】
ここで使用する“ＰＤ−Ｌ１陽性”または“ＰＤ−Ｌ２陽性”は、“少なくとも約１％のＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現”と相互交換可能に使用され得る。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現は、当分野で知られるあらゆる方法により使用できる。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現は、自動化インサイチュハイブリダイゼーション(ＩＨＣ)により測定される。ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２陽性腫瘍は、すなわち、自動化ＩＨＣにより測定して、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％または少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％のＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２を発現する腫瘍細胞を有し得る。ある実施態様において、“ＰＤ−Ｌ１陽性”は、細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する少なくとも１００細胞があることを意味する。他の実施態様において、“ＰＤ−Ｌ２陽性”は、細胞表面にＰＤ−Ｌ２を発現する少なくとも１００細胞があることを意味する。
【００８１】
“プログラム死−１”(ＰＤ−１)は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。ＰＤ−１は、インビボで主に活性化Ｔ細胞に存在し、２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。ここで使用する用語“ＰＤ−１”は、ヒトＰＤ−１(ｈＰＤ−１)、ｈＰＤ−１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＰＤ−１と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−１配列は、GenBank Accession No. U64863に見ることができる。
【００８２】
“プログラム死リガンド−１”(ＰＤ−Ｌ１)は、ＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する、ＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの一方である(他方はＰＤ−Ｌ２)。ここで使用する用語“ＰＤ−Ｌ１”は、ヒトＰＤ−Ｌ１(ｈＰＤ−Ｌ１)、ｈＰＤ−Ｌ１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−Ｌ１配列は、GenBank Accession No. Q9NZQ7下に見ることができる。
【００８３】
“対象”はあらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。用語“非ヒト動物”は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌおよびマウス、ラットおよびモルモットなどの齧歯類などの脊椎動物を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、対象はヒトである。用語、“対象”および“患者”は、ここでは相互交換可能に使用される。
【００８４】
薬物または治療剤の“治療有効量”または“治療有効投与量”は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせで使用したとき、疾患症状の重症度の低減、無疾患症状期の頻度および期間の増大または疾患罹患による機能障害または能力障害の予防により証明される、疾患発症に対して対象を保護するまたは疾患退縮を促進する、薬物の任意の量である。治療剤が疾患退縮を促進する能力は、治験中ヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系においてまたはインビトロアッセイにおける薬剤の活性のアッセイによるなど、当業者に知られる多様な方法を使用して評価できる。
【００８５】
ここで使用する“治療量以下の用量”は、治療化合物(例えば、抗体)の、過増殖性疾患(例えば、癌)の処置に単独で使用したときの該治療化合物の通常のまたは典型的用量より低い用量を意味する。
【００８６】
例として、“抗癌剤”は、対象における癌退縮を促進するまたはさらなる腫瘍増殖を阻止する。ある実施態様において、治療有効量の薬物は、癌退縮を、癌を排除する点まで促進する。“癌退縮を促進”は、単独でまたは抗新生物剤と組み合わせて、有効量の薬物の投与が、腫瘍増殖またはサイズの減少、腫瘍壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度低減、無疾患症状期の頻度および期間の増大または疾患罹患による機能障害または能力障害の予防をもたらすことを意味する。さらに、処置に関連する用語“有効”および“有効性”は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は、薬物が患者における癌退縮を促進する能力をいう。生理学的安全性は、薬物投与に由来する、細胞、臓器および／または生物レベルでの毒性または他の有害生理学的作用(有害作用)のレベルをいう。
【００８７】
腫瘍処置の例として、治療有効量の抗癌剤は、細胞増殖または腫瘍増殖を未処置対象と比較して、または、ある実施態様において、標準治療治療剤処置患者と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％阻害し得る。本発明の他の実施態様において、腫瘍退縮は、少なくとも約２０日、少なくとも約３０日、少なくとも約４０日、少なくとも約５０日または少なくとも約６０日の期間観察され、かつ継続し得る。治療有効性のこれらの最終的評価があっても、免疫治療剤の評価は、“免疫関連応答パターン”も参酌しなければならない。
【００８８】
“免疫関連応答パターン”は、癌特異的免疫応答誘発または自然免疫過程の修飾により、抗腫瘍効果を生ずる免疫療法剤で処置された癌患者でしばしば観察される臨床的応答パターンをいう。この応答パターンは、従来の化学療法剤の評価では、疾患進行として分類され、薬物無効と同義であって、当初の腫瘍負荷増加または新規病変出現後の有益な治療効果により特徴付けられる。従って、免疫療法剤の適切な評価は、標的疾患に対するこれら薬剤の効果の長期モニタリングを必要とし得る。
【００８９】
治療有効量の薬物は、癌を発症するリスクにある(例えば、前悪性状態を有する対象)または癌の再発を有する対象に単独でまたは抗新生物剤と組み合わせて投与したとき、癌の発症または再発を阻止する薬物のあらゆる量、すなわち“予防有効量”を含む。ある実施態様において、予防有効量は癌の発症または再発を完全に阻止する。癌の発症または再発の“阻止”は、癌発症もしくは再発の可能性の低減または癌の発症もしくは再発の完全な阻止を意味する。
【００９０】
ここで使用する用語“体重に基づく用量”は、患者に投与される用量が患者の体重に基づき計算されることを意味する。例えば、体重６０kgの患者が３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体を必要とするとき、投与のための抗ＰＤ−１抗体の適切な量(すなわち、１８０mg)を計算し、使用できる。
【００９１】
本発明の方法に関する用語“固定用量”の使用は、単一組成物中の２種以上の異なる抗体(例えば、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体)が、互いに組成物に特定の(固定)比で存在することを意味する。ある実施態様において、固定用量は、抗体の重量(例えば、mg)に基づく。ある実施態様において、固定用量は抗体の濃度(例えば、mg／ml)に基づく。ある実施態様において、比は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１mg第一抗体(例えば、抗ＰＤ−１抗体)対mg第二抗体(例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体)である。例えば、３：１比の抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体は、バイアルに約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体および８０mgの抗ＣＴＬＡ−４抗体または約３mg／mlの抗ＰＤ−１抗体および１mg／mlの抗ＣＴＬＡ−４抗体が含まれ得ることを意味し得る。
【００９２】
本発明の方法および投与量に関する用語“均一用量”の使用は、患者の体重または体表面積(ＢＳＡ)と無関係に患者に投与される用量を意味する。従って、均一用量はmg／kg用量としてではなく、薬剤の絶対量として提供される(例えば、抗ＰＤ−１抗体)。例えば、６０kgのヒトと１００kgのヒトは同じ用量の抗体を受ける(例えば、２４０mgの抗ＰＤ−１抗体)。
【００９３】
選択肢(例えば、“または”)の使用は、該選択肢の一方、両方またはこれらの任意の組み合わせを意味すると解釈すべきである。ここで使用する単数表現は、任意の言及されるまたは列挙される成分の“１以上”をいうと解釈されるべきである。
【００９４】
用語“約”または“本質的に含む”は、当業者により決定される、特定の値または組成の許容される誤差範囲内の値または組成をいい、これは、一部どのように値または組成が測定または決定されたか、すなわち、測定系の限界に依存する。例えば、“約”または“本質的に含む”は、当分野の実務による１または１を超える標準偏差内を意味する。あるいは、“約”または“本質的に含む”は１０％または２０％までの範囲を意味し得る(すなわち、±１０％または±２０％)。例えば、約３mgは、２.７mg〜３.３mgの間の任意の数(１０％について)または２.４mg〜３.６mgの間の任意の数(２０％について)を含み得る。さらに、特に生物学的系または過程に関し、本用語は値の１桁までまたは５倍までを意味し得る。特定の値または組成が本明細書および特許請求の範囲に提供されるとき、特に断らない限り、“約”または“本質的に含む”の意味は、その特定の値または組成について許容される誤差範囲内であると仮定すべきである。
【００９５】
ここで使用する用語“約１週に１回”、“約２週に１回”または任意の他の類似の投与間隔は、大凡の数を意味する。“約１週に１回”は、７日±１日毎、すなわち、６日毎〜８日毎を含み得る。“約２週に１回”は、１４日±３日毎、すなわち、１１日毎〜１７日毎を含み得る。同様の近似が、例えば、約３週に１回、約４週に１回、約５週に１回、約６週に１回および約１２週に１回に適用される。ある実施態様において、約６週に１回または約１２週に１回の投与間隔は、最初の投与を、第一週目の任意の曜日にしてよく、次いでの次の投与を、それぞれ第６週目または第１２週目の任意の曜日に投与してよいことを意味する。他の実施態様において、約６週に１回または約１２週に１回の投与間隔は、最初の用量を第一週目の特定の曜日(例えば、月曜日)に投与し、次いで、次の用量をそれぞれ第６週目または第１２週目の特定の曜日(すなわち、月曜日)に投与することを意味する。
【００９６】
特に断らない限り、ここに記載するあらゆる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、記載範囲内のあらゆる整数の値および適切であるならばその分数(例えば、整数の１／１０および１／１００)を含むと解釈すべきである。
【００９７】
本発明の種々の態様を、次のサブセクションでさらに詳述する。
【表１】
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【００９８】
本発明の方法
本発明は、ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法を提供し、ここで、対象は、(ｉ)自己幹細胞治療、(ii)ブレンツキシマブ ベドチンおよび(ｉ)と(ii)の両方からなる群から選択されるホジキンリンパ腫に対する少なくとも１つの先の処置を受けており(例えば、それに応答しない)、方法は、対象に治療有効量のＰＤ−１受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−１抗体”)またはＰＤ−Ｌ１受容体に結合し、ＰＤ−Ｌ１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ−Ｌ１抗体”)を投与することを含む。
【００９９】
ある実施態様において、本発明は、対象に、治療有効量の抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原部分を投与することを含む、ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法に関し、ここで、対象は、(ｉ)自己幹細胞治療、(ii)抗ＣＤ３０抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン)および(ｉ)と(ii)の両方からなる群から選択されるホジキンリンパ腫に対する少なくとも１つの先の処置を受けている。
【０１００】
ある実施態様において、対象は、ホジキンリンパ腫に対する少なくとも２つの先の処置を受けている。ある実施態様において、患者が受けた先の処置は自己幹細胞移植であった。他の実施態様において、患者が受けた先の処置は抗ＣＤ３０抗体、例えば、ブレンツキシマブ ベドチンであった。さらに他の実施態様において、患者は、先の処置として、自己幹細胞移植および抗ＣＤ３０抗体、例えば、ブレンツキシマブ ベドチンの両方を受けた。さらなる実施態様において、抗ＣＤ３０抗体、例えば、ブレンツキシマブ ベドチンは、自己幹細胞移植と同時に投与された。ある実施態様において、患者はまず自己幹細胞移植により処置され、次いで、抗ＣＤ３０抗体、例えば、ブレンツキシマブ ベドチンにより処置された。他の実施態様において、患者はまず抗ＣＤ３０抗体、例えば、ブレンツキシマブ ベドチンにより処置され、次いで、自己幹細胞移植により処置された。ブレンツキシマブ ベドチンはアドセトリス(登録商標)としても知られる。
【０１０１】
特定の実施態様において、少なくとも１つの先の処置は不成功であった。ある実施態様において、対象は、少なくとも１つの先の処置後部分奏効を達成しなかった。他の実施態様において、対象は、少なくとも１つの先の処置後の完全奏功後再発した。さらに他の実施態様において、患者は、少なくとも１つの先の処置後の部分奏効または疾患安定後疾患進行した。
【０１０２】
他の実施態様において、本発明は、(ｉ)腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現レベルを測定し、ここで、腫瘍は少なくとも１％のＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２発現レベルを有し、そして(ii)対象に治療有効量の抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原結合部分を投与することを含む、ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法を含み、ここで、対象は、(ｉ)自己幹細胞治療、(ii)抗ＣＤ３０抗体、例えば、ブレンツキシマブ ベドチンおよび(ｉ)と(ii)の両方からなる群から選択されるホジキンリンパ腫に対する少なくとも１つの先の処置を受けている。
【０１０３】
さらなる実施態様において、本発明は、対象に治療有効量の抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原結合部分をドキソルビシン、ビンブラスチンおよびダカルバジンと組み合わせて投与することを含む、ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法を含む。ある実施態様において、本発明は、対象に治療有効量の抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原結合部分を、ブレオマイシンではなく、ドキソルビシン、ビンブラスチンおよびダカルバジンと組み合わせて投与することを含む、ホジキンリンパ腫に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法を含む。
【０１０４】
ある実施態様において、本発明の治療(例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および、所望により、他の抗癌剤の投与)は、対象の生存期間を効果的に延長させる。ある実施態様において、本発明の抗ＰＤ−１抗体治療または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療は、標準治療治療剤(すなわち、ブレンツキシマブ ベドチンまたはＡＶＤ化学療法剤)と比較して対象の生存期間を延長させる。抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療投与後、ホジキンリンパ腫腫瘍を有する対象は、投与後、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１３か月、少なくとも約１４か月少なくとも約１５か月、少なくとも約１６か月、少なくとも約１７か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約１９か月、少なくとも約２０か月、少なくとも約２１か月、少なくとも約２２か月、少なくとも約２３か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の全生存期間を示し得る。
【０１０５】
他の実施態様において、対象の生存期間または全生存期間は、標準治療治療剤(例えば、ブレンツキシマブ ベドチンまたはＡＶＤ化学療法剤)でしか処置されていない他の対象と比較して、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月または少なくとも約１年延長する。ある実施態様において、全生存期間は、腫瘍がＰＤ−Ｌ１陽性であるとき、標準治療治療剤(例えば、ブレンツキシマブ ベドチンまたはＡＶＤ化学療法剤)でしか処置されていない他の対象と比較して、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月または少なくとも約２年延長する。例えば、対象の生存期間または全生存期間は、標準治療治療剤(例えば、ブレンツキシマブ ベドチンまたはＡＶＤ化学療法剤)でしか処置されていない他の対象と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％または少なくとも約７５％延長する。
【０１０６】
ある実施態様において、本発明の治療は、対象の無進行生存の期間を効果的に延長する。例えば、本発明の方法により処置された対象の無進行生存は、少なくとも約１か月、２か月、３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年である。
【０１０７】
他の実施態様において、対象はヒト患者である。ある実施態様において、対象は他の癌治療(例えば、ブレンツキシマブ ベドチンまたは化学療法剤)を受けているが、このような他の癌治療に対して抵抗性であるかまたは難治性である。ある実施態様において、対象は、ＰＤ−１リガンド座位に遺伝子変化を有する。ある実施態様において、対象は９ｐ２４.１増幅を有する。他の実施態様において、対象はＰＤ−Ｌ１陽性である。ある実施態様において、対象はＰＤ−Ｌ２陽性である。
【０１０８】
対象における腫瘍(例えば、ＨＬ由来腫瘍)のＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２状態は、ここに開示する何らかの組成物の投与前または何らかの方法の使用前に測定され得る。ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２発現は、当分野で知られる任意の方法により決定され得る。
【０１０９】
ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現を評価するために、ある実施態様において、試験組織サンプルを治療を必要とする患者から得ることができる。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現の評価は、試験組織サンプルを得ることなく達成され得る。ある実施態様において、適当な患者の選択は、(ｉ)所望により癌を有する患者の組織から得た試験組織サンプルを用意し、該試験組織サンプルは腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤性炎症性細胞を含み；そして(ii)試験組織サンプルにおける、細胞表面にＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２を発現する細胞の割合を、試験組織サンプルにおける細胞表面にＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２を発現する細胞の割合が、予定された閾値レベルより高いとの評価に基づき、評価することを含む。
【０１１０】
しかしながら、測定を含む方法の何れにおいても、患者から得た試験組織サンプルの供給を含む段階が、任意段階であることが理解されるべきである。ある実施態様において、試験組織サンプルにおける細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の数または比率を同定または決定するためのの“測定”または“評価”段階は、例えば、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)アッセイまたはＩＨＣアッセイの実施により、ＰＤ−Ｌ１発現をアッセイする変革方法により実施されることは理解されるべきである。ある他の実施態様において、変革方法段階は含まれず、ＰＤ−Ｌ１発現は、例えば、研究所からの試験結果報告のレビューにより、評価される。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の評価までのおよびそれを含む方法の段階は、医師または他の医療従事者に抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療の適当な候補の選択に使用するために提供され得る、中間結果を提供する。ある実施態様において、中間報告を提供する段階は、医師または医師の指示の下にある作業者により実施される。他の実施態様において、これらの段階は、独立した研究所でまたは検査技師などの独立した機関により実施される。
【０１１１】
本方法の何れかのある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合は、ＰＤ−Ｌ１  ＲＮＡの存在を決定するアッセイの実施により評価される。さらなる実施態様において、ＰＤ−Ｌ１  ＲＮＡの存在は、ＲＴ−ＰＣＲ、インサイチュハイブリダイゼーションまたはＲＮａｓｅ保護により決定される。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の比率は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するアッセイの実施により評価される。さらなる実施態様において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在は、免疫組織化学(ＩＨＣ)、酵素結合免疫吸着検定法(ＥＬＩＳＡ)、インビボ造影またはフローサイトメトリーにより決定される。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現は、ＩＨＣによりアッセイされる。これらの全方法の他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現は、例えば、ＩＨＣまたはインビボ造影を使用してアッセイされる。Chen et al., (2013) Clin Cancer Res 19(13): 3462-3473。
【０１１２】
造影技法は、癌研究および処置における重要なツールを提供している。陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)、単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)、蛍光イメージング(ＦＲＩ)、蛍光介在トモグラフィー(ＦＭＴ)、生物発光造影(ＢＬＩ)、共焦点レーザー走査型顕微鏡(ＬＳＣＭ)および多光子顕微鏡(ＭＰＭ)を含む分子造影系の最近の発展は、癌研究におけるこれら技法のさらに広い使用の到来を告げる可能性がある。これら分子造影系の一部は、医師が体のどこに腫瘍があるかを見るだけでなく、腫瘍行動および／または治療剤の応答に影響する特定の分子、細胞および生物学的過程の発現および活性も可視化することを可能とする(Condeelis and Weissleder, "In vivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010))。ＰＥＴの感受性および解像度と結びついた抗体特異性は、組織サンプルにおける抗原の発現のモニタリングおよびアッセイに特に魅力的な、免疫ＰＥＴ造影となる(McCabe and Wu, "Positive progress in immunoPET-not just a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010))。本方法の何れかのある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現は免疫ＰＥＴ造影によりアッセイされる。本方法の何れかのある実施態様において、試験組織サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を、試験組織サンプルにおける細胞表面のＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイの実施により評価する。ある実施態様において、試験組織サンプルはＦＦＰＥ組織サンプルである。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を、ＩＨＣアッセイにより決定する。さらなる実施態様において、ＩＨＣアッセイは、自動化工程により実施される。ある実施態様において、ＩＨＣアッセイは、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに結合する抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体を使用して、実施される。
【０１１３】
本方法のある実施態様において、自動化ＩＨＣ方法を、ＦＦＰＥ組織検体における細胞表面のＰＤ−Ｌ１の発現のアッセイに使用する。本発明は、試験組織サンプルにおけるヒトＰＤ−Ｌ１抗原の存在を検出するまたはヒトＰＤ−Ｌ１抗原のレベルもしくは抗原を発現するサンプルにおける細胞の割合を定量する方法を提供し、この方法は、試験サンプルおよび陰性対照サンプルと、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体を、抗体またはその一部とヒトＰＤ−Ｌ１の複合体の形成を可能とする条件下で接触させることを含む。ある実施態様において、試験および対照組織サンプルはＦＦＰＥサンプルである。次いで、複合体形成を検出し、ここで、試験サンプルと陰性対照サンプルの間の複合体形成の差異が、サンプルにおけるヒトＰＤ−Ｌ１抗原の存在の指標である。種々の方法を、ＰＤ−Ｌ１発現の定量に使用する。
【０１１４】
特定の実施態様において、自動化ＩＨＣ方法は、(ａ)自動染色装置にマウントした組織切片を脱パラフィン処理および再水和し、(ｂ)デクローキングチャンバーおよびｐＨ６緩衝液を使用して、１１０℃で１０分加熱して、抗原を回収し、(ｃ)自動染色装置に試薬を設定し、そして(ｄ)自動染色装置を、組織検体内在性ペルオキシダーゼ中和；スライド上の非特異的タンパク質結合部位遮断；スライドと一次抗体のインキュベート；自動染色装置を、組織検体内在性ペルオキシダーゼ中和；スライド上の非特異的タンパク質結合部位遮断；スライドと一次抗体のインキュベート；一次後遮断剤とのインキュベート；NovoLinkポリマーとのインキュベート；色素原基質添加および展開；およびヘマトキシリンでの対比染色の段階を含むように、起動させることを含む；NovoLinkポリマーとのインキュベート；色素原基質添加および展開；およびヘマトキシリンでの対比染色の段階を含むように、起動させることを含む。
【０１１５】
腫瘍組織サンプルでＰＤ−Ｌ１発現を評価するために、病理学者は、顕微鏡各視野における膜ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍細胞数を試験し、思考的に陽性である細胞のパーセンテージを推定し、次いで最終パーセンテージを得るために標準化する。種々の染色高度を、０／陰性、１＋／弱、２＋／中および３＋／強と規定する。一般に、パーセンテージ値はまず０および３＋バケットに割り当てられ、次いで、中間の１＋および２＋強度が考慮される。高度に不均一な組織について、検体をゾーンに分け、各ゾーンを別々に点数化し、次いで、パーセンテージ値の１つのセットに合わせる。種々の染色強度の陰性および陽性細胞のパーセンテージを各領域から決定し、中央値を各ゾーンに与える。最終パーセンテージ値を、陰性、１＋、２＋および３＋の各染色強度カテゴリーについて、組織に付与する。全染色強度の合成は１００％である必要がある。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性とするのに必要な細胞数の閾値は少なくとも約１００、少なくとも約１２５、少なくとも約１５０、少なくとも約１７５または少なくとも約２００細胞である。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性とするのに必要な細胞数の閾値は少なくとも約１００細胞である。
【０１１６】
染色を、マクロファージおよびリンパ球などの腫瘍浸潤性炎症性細胞でも評価する。ほとんどの場合、マクロファージは、染色が大部分のマクロファージで観察されるため、内部陽性対照として働く。３＋強度で染色される必要はないが、マクロファージが染色されないのは、何らかの技術的不成功を除外するために考慮すべきである。マクロファージおよびリンパ球は、原形質膜染色について評価され、各細胞カテゴリーについて陽性または陰性であるとしてのみ全サンプルについて記録される。染色はまた外側／内側腫瘍免疫細胞指定によっても特徴付けされる。“内側”は、免疫細胞が腫瘍組織内および／または腫瘍細胞間で物理的に介入されることなく腫瘍領域境界上にあることを意味する。“外側”は、腫瘍と物理的結合がなく、免疫細胞は接続組織または何らかの関連隣接組織に付随する末梢に見られることを意味する。
【０１１７】
これらの点数化方法のある実施態様において、サンプルは、独立して操作する２名の病理学者により点数化され、点数がその後固定される。ある他の実施態様において、陽性および陰性細胞の同定を、適切なソフトウェアを使用して点数化する。
【０１１８】
ヒストスコアは、ＩＨＣデータのより定量的手段として使用される。ヒストスコアは、次のとおり計算される。
ヒストスコア＝[(％腫瘍×１(低強度))＋(％腫瘍×２(中強度))＋(％腫瘍×３(高強度)]
【０１１９】
ヒストスコア決定のために、病理学者は検体内の各強度カテゴリーの染色細胞のパーセンテージを推定する。大部分のバイオマーカーの発現が不均一であるため、ヒストスコアは発現全体の真の表現である。最終ヒストスコア範囲は０(無発現)〜３００(最大発現)である。
【０１２０】
試験組織サンプルＩＨＣにおけるＰＤ−Ｌ１発現を定量する別の手段は、腫瘍浸潤性炎症性細胞によるＰＤ−Ｌ１発現パーセントで乗算した炎症の密度として規定されるスコアである、適合炎症スコア(ＡＩＳ)の決定である(Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012))。
【０１２１】
ある実施態様において、腫瘍(例えば、ＨＬ由来腫瘍)のＰＤ−Ｌ１発現レベルは、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％である。他の実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は、少なくとも約１％である。他の実施態様において、対象のＰＤ−Ｌ１状態は、少なくとも約５％である。ある実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は、少なくとも約１０％である。ある実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は、少なくとも約２５％である。特定の実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は、少なくとも約５０％である。
【０１２２】
本方法は、あらゆるタイプのホジキンリンパ腫(古典的ホジキンリンパ腫とも称する)を処置し得る。ある実施態様において、ホジキンリンパ腫はｃＨＬまたは結節性リンパ球優勢型ホジキンリンパ腫である。ある実施態様において、ホジキンリンパ腫は、結節性硬化性、混合細胞型、リンパ球富、リンパ球枯渇またはリンパ球優勢からなる群から選択されるホジキンリンパ腫である。ある実施態様において、対象は、病気を有しているかまたはエプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)に感染している。
【０１２３】
本方法は、あらゆるステージのホジキンリンパ腫を処置し得る。ホジキンリンパ腫についてステージＩ、ステージII、ステージIIIおよびステージIVの少なくとも４ステージが使用される。ステージＩにおいて、癌は１リンパ節領域または１臓器に限られる。ステージIIにおいて、癌は２リンパ節領域にあるかまたは癌は１臓器と隣接リンパ節に侵入しているが、癌はなお横隔膜の上または下の体の一部に限定されている。ステージIIIにおいて、癌は横隔膜の上および下の両方のリンパ節に移動しており、癌はまたリンパ節群近くの組織または臓器の一部または脾臓にも存在し得る。ステージIVにおいて、癌細胞１以上の組織の数部分にある。ステージIVホジキンリンパ腫はリンパ節だけでなく、または肝臓、肺または骨などの体の他の部分にも影響する。ホジキンリンパ腫はまたカテゴリー“Ａ”および“Ｂにも分類される”。Ａは、患者が癌の結果として何ら顕著な症状を有さないことを意味する。Ｂは、対象が、持続性発熱、意図しない体重減少または重度寝汗などの顕著な徴候および症状を有し得ることを示す。
【０１２４】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＰＤ−Ｌ１抗体
本発明の方法に使用するのに適する抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１に高特異性および親和性で結合し、ＰＤ−Ｌ１の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制作用を阻止する、抗体である。ここに記載する治療方法の何れにおいても、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１“抗体”は、それぞれ、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１受容体に結合し、リガンド結合阻止および免疫系上方制御において抗体全体に類する機能的性質を示す、抗原結合部分を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトＰＤ−Ｌ１への結合についてＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６またはＭＳＢ００１０７１８Ｃと結合を競合する。
【０１２５】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ヒト対象処置のためのある実施態様において、抗体はヒト化抗体である。ヒト対象処置のための他の実施態様において、抗体は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体が使用され得る。
【０１２６】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域におけるセリン残基をＩｇＧ１アイソタイプ抗体における対応する位置で通常見られるプロリン残基に置き換える、Ｓ２２８Ｐ変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体に付随するＦｃ受容体活性化について低親和性を維持しながら、内因性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を阻止する(Wang et al., In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cancer Imm Res, 2(9):846-56 (2014))。さらに他の実施態様において、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分はモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。
【０１２７】
高親和性でＰＤ−１に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は、米国特許８,００８,４４９に開示されている。その他抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、例えば、米国特許６,８０８,７１０、７,４８８,８０２、８,１６８,７５７および８,３５４,５０９およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１４５４９３に開示されている。米国特許８,００８,４４９に開示の抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体の各々は、次の特徴の１以上を示すことが示されている：(ａ)Biacoreバイオセンサーシステムを使用する表面プラズモン共鳴により決定して、ヒトＰＤ−１に１×１０−７Ｍ以下のＫＤで結合する、(ｂヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４および／またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；(ｃ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；(ｄ)ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる；(ｅ)ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；(ｆ)ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する；(ｇ)ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する；(ｈ)抗原特異的記憶応答を刺激する；(ｉ)抗体応答を刺激する；および(ｊ)インビボで腫瘍細胞増殖を阻害する。本発明において使用可能な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、前記特性の少なくとも１つ、ある実施態様において、少なくとも５つを示す、モノクローナル抗体を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。
【０１２８】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブ(“オプジーボ(登録商標)”としても知られる；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と命名)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻害し、それにより、抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤抗体である(米国特許８,００８,４４９；Wang et al., In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cancer Imm Res, 2(9):846-56 (2014))。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ニボルマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブと同じＣＤＲを有する。
【０１２９】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ペンブロリズマブと交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブと同じＣＤＲを有する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ(“キイトルーダ(登録商標)”、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られる)は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１(プログラム死−１またはプログラム細胞死−１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペンブロリズマブは、例えば、米国特許８,３５４,５０９および８,９００,５８７に記載されているhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=69578もまた参照のこと(最終アクセス：２０１４年１２月１４日)。ペンブロリズマブは、再発性または難治性黒色腫の処置について、ＦＤＡにより承認されている。
【０１３０】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＭＥＤＩ０６８０と交差競合する。さらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６８０と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６８０と同じＣＤＲを有する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、モノクローナル抗体であるＭＥＤＩ０６８０(以前はＡＭＰ−５１４)である。ＭＥＤＩ０６８０は、例えば、米国特許８,６０９,０８９Ｂ２またはhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047(最終アクセス：２０１４年１２月１４日)に記載されている。
【０１３１】
ある実施態様において、第一抗体は抗ＰＤ−１アンタゴニストである。抗ＰＤ−１アンタゴニストの一例はＢ７−ＤＣ  Ｆｃ融合タンパク質であるＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４は、米国公開２０１３／００１７１９９またはhttp://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595(最終アクセス：２０１５年７月８日)に記載されている。
【０１３２】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＢＧＢ−Ａ３１７と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−Ａ３１７と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−Ａ３１７と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるＢＧＢ−Ａ３１７である。ＢＧＢ−Ａ３１７は米国公開２０１５／００７９１０９に記載される。
【０１３３】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトモノクローナル抗体であるＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)である。ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０)は、ＷＯ２０１５／０８５８４７に記載される。
【０１３４】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＲＥＧＮ−２８１０と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＲＥＧＮ−２８１０と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＲＥＧＮ−２８１０と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトモノクローナル抗体であるＲＥＧＮ−２８１０である。ＲＥＧＮ−２８１０はＷＯ２０１５／１１２８００に記載される。
【０１３５】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＰＤＲ００１と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤＲ００１と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤＲ００１と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるＰＤＲ００１である。ＰＤＲ００１は、ＷＯ２０１５／１１２９００に記載される。
【０１３６】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)である。ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１)は、ＷＯ２０１４／１７９６６４に記載される。
【０１３７】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(またはその抗原結合部分)は、ＳＴＩ−１１１０と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＳＴＩ−１１１０と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＳＴＩ−１１１０と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトモノクローナル抗体であるＳＴＩ−１１１０である。ＳＴＩ−１１１０はＷＯ２０１４／１９４３０２に記載される。
【０１３８】
本発明の方法において使用可能な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する単離抗体も含む(例えば、米国特許８,００８,４４９および８,７７９,１０５；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。抗原への結合について抗体が交差競合する能力は、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他方の交差競合抗体の結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ−１の同じエピトープ領域への結合により、ニボルマブと極めて類似する機能的性質を有すると予測される。交差競合抗体は、Biacore解析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準ＰＤ−１結合アッセイにおいて、ニボルマブと交差競合する能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
【０１３９】
ある実施態様において、ニボルマブとヒトＰＤ−１の結合について交差競合するかまたはヒトＰＤ−１の同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体またはヒト化またはヒト抗体である。このようなキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により製造および単離し得る。
【０１４０】
本発明の方法において使用可能な抗ＰＤ−１抗体はまた上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能が、完全長抗体のフラグメントにより発揮され得ることは、十分に証明されている。抗体の“抗原結合部分”なる用語に包含される結合フラグメントの例は、(ｉ)ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる単価フラグメントであるＦａｂフラグメント；(ii)ヒンジ領域のジスルフィド架橋により連結された２Ｆａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ(ａｂ’)２フラグメント；(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；(iv)抗体の単アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０１４１】
本発明の組成物における使用に適する抗ＰＤ−１抗体は、高特異性および親和性でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−Ｌ１およびまたはＰＤ−Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻止する抗体である。ここに記載する組成物または方法の何れにおいても、抗ＰＤ−１“抗体”は、ＰＤ−１受容体に結合し、リガンド結合阻止および免疫系上方制御について抗体全体に類似する機能的性質を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ある実施態様において、抗体はヒト化抗体である。他の実施態様において、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体が使用され得る。
【０１４２】
抗ＰＤ−１抗体の投与を含む、ここに記載する治療方法の何れかのある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、米国特許８,００８,４４９に記載されるヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択される。さらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)またはＡＭＰ−２２４である。
【０１４３】
ある実施態様において、本方法において使用される抗ＰＤ−１抗体を他のＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと置き換え得る。例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を阻止し、それによりＰＤ−１のシグナル伝達経路に類似の効果を発揮するため、抗ＰＤ−Ｌ１抗体をここに開示する方法における抗ＰＤ−１抗体の使用に置き換え得る。それ故に、ある実施態様において、本発明は、対象に治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む、ホジキンリンパ腫を有する対象を処置する方法に関する。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＢＭＳ−９３６５５９(以前は１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５)である(例えば、米国特許７,９４３,７４３；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ(別名ＲＧ７４４６またはアテゾリズマブ)(例えば、Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract；米国特許８,２１７,１４９参照)、ＭＥＤＩ４７３６(別名デュルバルマブ；In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802、米国特許８,７７９,１０８または２０１４年５月６日出願のＵＳ２０１４／０３５６３５３参照)またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ(別名アベルマブ；ＵＳ２０１４／０３４１９１７参照)である。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＣＸ−０７２(別名CytomX；ＷＯ２０１６／１４９２０１参照)である。ある実施態様において、上記ＰＤ−Ｌ１抗体とヒトＰＤ−Ｌ１への結合について交差競合するか、またはヒトＰＤ−Ｌ１の同じエピトープに結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体でも、ヒト化またはヒト抗体でもあり得る。このようなキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により製造および単離し得る。
【０１４４】
抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１が同じシグナル伝達経路を標的とし、治験において多様な癌において同等レベルの類似性を示しているため(Brahmer et al., (2012) N Engl J Med 366:2455-65; Topalian et al., (2012a) N Engl J Med 366:2443-54；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ここに記載する治療方法の何れにおいても抗ＰＤ−１抗体にの置換され得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＢＭＳ−９３６５５９(以前は１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５)である(例えば、米国特許７,９４３,７４３；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ(別名ＲＧ７４４６またはアテゾリズマブ)(例えば、Herbst et al., (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract；米国特許８,２１７,１４９参照)またはＭＥＤＩ４７３６(Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802)である。ある実施態様において、上記ＰＤ−Ｌ１抗体とヒトＰＤ−Ｌ１への結合について交差競合するか、またはヒトＰＤ−Ｌ１の同じエピトープに結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体でも、ヒト化またはヒト抗体でもあり得る。このようなキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により製造および単離し得る。
【０１４５】
抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせ治療
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１以上の他の抗癌剤と組み合わせで投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、単剤療法として１回以上まず投与し、次いで、さらなる抗癌剤との組み合わせで投与する。ある実施態様において、他の抗癌剤は、ここに記載するまたは当分野で知られるあらゆる抗癌剤である。ある実施態様において、他の抗癌剤は抗ＣＴＬＡ−４抗体である。ある実施態様において、さらなる抗癌剤は、ドキソルビシン、ビンブラスチンおよびダカルバジンの組み合わせである。ある実施態様において、他の抗癌剤は、化学療法剤または白金ベースダブレット化学療法剤(ＰＴ−ＤＣ)である。他の実施態様において、抗癌剤は、白金剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)、有糸分裂阻害剤(例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、タキソテール、docecad)、フッ素化ビンカアルカロイド(例えば、ビンフルニン、javlor)、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシドまたはペメトレキセドゲムシタビンである。
【０１４６】
ある実施態様において、他の抗癌剤は、アドセトリス(ブレンツキシマブ ベドチン)、Ambochlorin(クロラムブシル)、アンボクロリン(クロラムブシル)、Becenum(カルムスチン)、BiCNU(カルムスチン)、ブレノキサン(ブレオマイシン)、ブレオマイシン、ブレンツキシマブ ベドチン、Carmubris(カルムスチン)、カルムスチン、クロラムブシル、Clafen(シクロホスファミド)、シクロホスファミド、シトキサン(シクロホスファミド)、ダカルバジン、塩酸ドキソルビシン、DTIC-Dome(ダカルバジン)、リューケラン(クロラムブシル)、Linfolizin(クロラムブシル)、ロムスチン、マチュレーン(塩酸プロカルバジン)、塩酸メクロレタミン、Mustargen(塩酸メクロレタミン)、Neosar(シクロホスファミド)、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン、Velban(硫酸ビンブラスチン)、Velsar(硫酸ビンブラスチン)、硫酸ビンブラスチン、Vincasar PFS(硫酸ビンクリスチン)および／または硫酸ビンクリスチンである。他の実施態様において、他の抗癌剤は、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ−ＰＣ、ＢＥＡＣＯＰＰ、ＣＯＰＤＡＣ、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ−ＡＢＶ、ＩＣＥ、ＭＯＰＰ、ＯＥＰＡ、ＯＰＰＡ、スタンフォードＶおよび／またはＶＡＭＰからの薬物の任意の組み合わせである(http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/hodgkin-lymphoma、最終アクセス２０１６年５月２７日参照)。
【０１４７】
特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて投与される抗癌剤はドキソルビシン、ビンブラスチンおよびダカルバジンである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて投与される抗癌剤はドキソルビシン、ビンブラスチンおよびダカルバジンであるが、ブレオマイシンを含まない。
【０１４８】
ある実施態様において、他の抗癌剤は、当分野で知られる任意の他の抗癌剤である。ある実施態様において、２以上のさらなる抗癌剤が抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体を外科的切除、放射線照射治療および／または幹細胞移植と組み合わせる。
【０１４９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を他の免疫療法と組み合わせ得る。ある実施態様において、免疫チェックポイントの遮断が関与する免疫療法が単剤療法として投与される。他の実施態様において、免疫チェックポイントの遮断が関与する免疫療法が他の治療と組み合わせて投与される。ある実施態様において、ホジキンリンパ腫患者は、種々の免疫治療剤の組み合わせにより利益を得られ得る。
【０１５０】
抗ＣＴＬＡ−４抗体
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は抗ＣＴＬＡ−４抗体と組み合わされる。本組み合わせに有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ＣＴＬＡ−４とヒトＢ７受容体の相互作用を妨害するようにヒトＣＴＬＡ−４に結合し得る。ＣＴＬＡ−４とヒトＢ７の相互作用がＣＴＬＡ−４受容体担持Ｔ細胞の不活性化をもたらすシグナルを伝達するため、該相互作用の妨害は、このようなＴ細胞の活性化を効果的に誘発、増強または延長し、それにより、免疫応答を誘発、増強または延長する。
【０１５１】
高親和性でＣＴＬＡ−４に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は米国特許６,９８４,７２０および７,６０５,２３８に開示されている。他の抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体は、例えば、米国特許５,９７７,３１８、６,０５１,２２７、６,６８２,７３６および７,０３４,１２１に記載されている。米国特許６,９８４,７２０および７,６０５,２３８に開示の抗ＣＴＬＡ−４ヒトモノクローナル抗体は、次の１以上の特性を示すことが示されている。(ａ)Biacore解析により決定して、少なくとも約１０７Ｍ−１または約１０９Ｍ−１または約１０１０Ｍ−１〜１０１１Ｍ−１またはそれ以上の平衡結合定数(Ｋａ)により反映される結合親和性でヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する、(ｂ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ−１ｓ−１の動態結合定数(ｋａ)；(ｃ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ−１ｓ−１の動態解離定数(ｋｄ)；および(ｄ)ＣＴＬＡ−４のＢ７−１(ＣＤ８０)およびＢ７−２(ＣＤ８６)への結合を阻害する。本発明において有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、前記特性の少なくとも１つ、少なくとも２つ、またはある実施態様において、少なくとも３つを示す、モノクローナル抗体を含む。臨床的抗ＣＴＬＡ−４抗体の例は、米国特許６,９８４,７２０に開示のヒトモノクローナル抗体１０Ｄ１(現在イピリムマブとして知られ、ヤーボイ(登録商標)として市販)である。イピリムマブは、ここに記載する方法において使用するための抗ＣＴＬＡ−４抗体である。本方法において有用な他の抗ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブである。
【０１５２】
組み合わせのために有用な臨床的抗ＣＴＬＡ−４抗体の例は、米国特許６,９８４,７２０に開示のヒトモノクローナル抗体１０Ｄ１(現在イピリムマブとして知られ、ヤーボイ(登録商標)として市販)である。イピリムマブは、ここに記載する方法において使用するための抗ＣＴＬＡ−４抗体である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ−４のそのＢ７リガンドへの結合を遮断し、それによりＴ細胞活性化を刺激し、進行型黒色腫を有する患者における全生存期間(ＯＳ)を改善する完全ヒト、ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。
【０１５３】
本方法のために有用な他の抗ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブ(別名ＣＰ−６７５,２０６)である。トレメリムマブはヒトＩｇＧ２モノクローナル抗ＣＴＬＡ−４抗体である。トレメリムマブはＷＯ／２０１２／１２２４４４、米国公開２０１２／２６３６７７またはＷＯ公開２００７／１１３６４８Ａ２に記載される。
【０１５４】
本発明の方法において有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体はまた、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合するかまたはヒトＣＴＬＡ−４のイピリムマブまたはトレメリムマブと同じエピトープ領域に結合する、単離抗体も含む。ある実施態様において、イピリムマブまたはトレメリムマブとヒトＣＴＬＡ−４の結合について交差競合するまたはイピリムマブまたはトレメリムマブとＣＴＬＡ−４の同じエピトープ領域に結合する抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプの重鎖を含む抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体またはヒト化またはヒト抗体である。有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体はまたＦａｂ、Ｆ(ａｂ’)２、ＦｄまたはＦｖフラグメントなどの上記抗体の抗原結合部分も含む。
【０１５５】
イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))は、ＣＴＬＡ−４のそのＢ７リガンドへの結合を遮断し、それによりＴ細胞活性化を刺激し、進行型黒色腫を有する患者における全生存期間(ＯＳ)を改善する完全ヒト、ＩｇＧ１モノクローナル抗体である(Hodi et al., (2010) N Engl J Med 363：711-23)。フェーズ１治験におけるニボルマブとイピリムマブの同時治療は、進行型黒色腫を有する患者の相当な割合で迅速かつ深い腫瘍退縮を生じ、何れか抗体単独より有意に有効であった(Wolchok et al., (2013) N Engl J Med 369(2):122-33；ＷＯ２０１３／１７３２２３)。
【０１５６】
化学療法剤
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を、当分野で知られる任意の化学療法剤と組み合わせて投与する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ドキソルビシン、ビンブラスチンおよびダカルバジンと組み合わせて投与される。ある実施態様において、ドキソルビシン、ビンブラスチンおよびダカルバジンの組み合わせは、約１週、２週、３週または４週に１回投与される。ある実施態様において、ドキソルビシンは、約１０mg／ｍ２〜４０mg／ｍ２、約１０mg／ｍ２〜３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２〜３０mg／ｍ２の用量で投与される。他の実施態様において、ビンブラスチンは、約０.１mg／ｍ２〜約１０mg／ｍ２、約１mg／ｍ２〜約１０mg／ｍ２または約５mg／ｍ２〜約１０mg／ｍ２の用量で投与される。ある実施態様において、ダカルバジンは、約２００mg／ｍ２〜５００mg／ｍ２、約２５０mg／ｍ２〜約５００mg／ｍ２または約３００mg／ｍ２〜４００mg／ｍ２の用量で投与される。ある実施態様において、ドキソルビシンは、約１０mg／ｍ２、約１５mg／ｍ２、約２０mg／ｍ２、約２５mg／ｍ２、約３０mg／ｍ２、約３５mg／ｍ２、約４０mg／ｍ２、約４５mg／ｍ２または約５０mg／ｍ２の用量で投与される。ある実施態様において、ビンブラスチンは、約０.１mg／ｍ２、約１mg／ｍ２、約２mg／ｍ２、約３mg／ｍ２、約４mg／ｍ２、約５mg／ｍ２、約６mg／ｍ２、約７mg／ｍ２、約８mg／ｍ２、約９mg／ｍ２、約１０mg／ｍ２、約１１mg／ｍ２、約１２mg／ｍ２、約１３mg／ｍ２、約１４mg／ｍ２、約１５mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２の用量で投与される。ある実施態様において、ダカルバジンは、約２００mg／ｍ２、約２２５mg／ｍ２、約２５０mg／ｍ２、約２７５mg／ｍ２、約３００mg／ｍ２、約３２５mg／ｍ２、約３５０mg／ｍ２、約３７５mg／ｍ２、約４００mg／ｍ２、約４２５mg／ｍ２、約４５０mg／ｍ２、約４７５mg／ｍ２または約５００mg／ｍ２の用量で投与される。さらなる実施態様において、約２週に１回、ドキソルビシンは２５mg／ｍ２の用量で投与され、ビンブラスチンは６mg／ｍ２の用量で投与され、ダカルバジンは３７５mg／ｍ２の用量で投与される。なおさらなる実施態様において、対象は、ブレオマイシンを投与されない。
【０１５７】
ある実施態様において、化学療法剤は白金ベースの化学療法剤である。白金ベースの化学療法剤は、白金の配位錯体である。ある実施態様において、白金ベースの化学療法剤は白金ダブレット化学療法剤である。ある実施態様において、化学療法剤は、特定の適応症について承認された用量で投与される。他の実施態様において、化学療法剤は、ここに開示する任意の用量で投与される。ある実施態様において、白金ベースの化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、リポプラチンまたはこれらの組み合わせである。ある実施態様において、白金ベースの化学療法剤は、当分野で知られる任意の他の白金ベースの化学療法剤である。ある実施態様において、化学療法剤はヌクレオチドアナログゲムシタビンである。ある実施態様において、化学療法剤は葉酸代謝拮抗剤である。ある実施態様において、葉酸代謝拮抗剤はペメトレキセドである。ある実施態様において、化学療法剤はタキサンである。他の実施態様において、タキサンはパクリタキセルである。他の実施態様において、化学療法剤はヌクレオシドアナログである。ある実施態様において、ヌクレオシドアナログはゲムシタビンである。ある実施態様において、化学療法剤は当分野で知られる任意の他の化学療法剤である。ある実施態様において、少なくとも１、少なくとも２またはそれ以上の化学療法剤が抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はゲムシタビンおよびシスプラチンと組み合わせて投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペメトレキセドおよびシスプラチンと組み合わせて投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はゲムシタビンおよびペメトレキセドと組み合わせて投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はパクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせて投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体がさらに投与される。
【０１５８】
医薬組成物および投与量
本発明の治療剤は、抗体および薬学的に許容される担体を含む組成物、例えば、医薬組成物を構成し得る。ここで使用する“薬学的に許容される担体”は、生理学的に適合性である、任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。ある実施態様において、抗体含有組成物のための担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、脊髄または上皮投与(例えば、注射または点滴による)に適しており、ある組成物のための担体は、非経腸ではない投与、例えば、経口投与に適する。本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体および／または防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含み得る。
【０１５９】
投与量レジメンは、最適な所望の応答、例えば、最大治療応答および／または最小有害作用を提供するように調節される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原部分は、体重に基づく用量で投与される。単剤療法または他の抗癌剤との組み合わせで、体重に基づく用量での抗ＰＤ−１抗体投与のために、投与量は、約０.０１mg／kg〜約２０mg／kg、約０.１mg／kg〜約１０mg／kg、約０.１mg／kg〜約５mg／kg、約１mg／kg〜約５mg／kg、約２mg／kg〜約５mg／kg、約７.５mg／kg〜約１２.５mg／kgまたは約０.１mg／kg〜約３０mg／患者体重kgの範囲であり得る。例えば、投与量は、約０.１mg／kg、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kg、約５mg／kgまたは約１０mg／kg体重または約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kgまたは約５mg／kg体重であり得る。投与スケジュールは、一般に、抗体の典型的薬物動態性質に基づき、持続する受容体占有(ＲＯ)をもたらす暴露を達成するために設計される。処置レジメの例は、約週に１回、約２週に１回、約３週に１回、約４週に１回、約１か月に１回、約３〜６か月に１回またはそれより長い間隔での投与を伴う。ある実施態様において、などの抗ＰＤ−１抗体は、対象に約２週に１回投与される。他の実施態様において、抗体は、約３週に１回投与される。投与量およびスケジュールを、処置の経過中に変えてよい。例えば、抗ＰＤ−１単剤療法の投与スケジュールは、抗体の(ｉ)約２週毎を約６週サイクル；(ii)約３週毎を約６回、次いで、約３か月毎；(iii)約３週毎；(iv)約３mg／kg〜約１０mg／kgを１回、続いて約１mg／kgを約２〜３週毎の投与を含み得る。ＩｇＧ４抗体が一般に２〜３週の半減期を有することを考慮して、本発明の抗ＰＤ−１抗体の投与量レジメンは静脈内投与による少なくとも約０.３mg／kg〜少なくとも約１０mg／kg体重、少なくとも約１mg／kg〜少なくとも約５mg／kg体重または少なくとも約１mg／kg〜少なくとも約３mg／kg体重を含み、抗体は、約６週までまたは約１２週サイクルで完全奏功または疾患進行が確認されるまで、約１４〜２１日毎に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１単剤療法は、疾患進行または許容されない毒性まで、３mg／kgを２週毎で投与される。ある実施態様において、ここに開示する抗体処置または任意の組み合わせ処置を、少なくとも約１か月、少なくとも約３か月、少なくとも約６か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２４か月、少なくとも約３年、少なくとも約５年または少なくとも約１０年続ける。
【０１６０】
他の抗癌剤と組み合わせて使用するとき、抗ＰＤ−１抗体の投与量は、単剤療法用量と比較して低減され得る。典型的３mg／kgより低いが、０.００１mg／kgを下回らないニボルマブの投与量は、治療量以下の投与量である。ここでの方法において使用される抗ＰＤ−１抗体の治療量以下の用量は、０.００１mg／kgを超え、３mg／kgより低い。ある実施態様において、治療量以下の用量は、約０.００１mg／kg〜約１mg／kg、約０.０１mg／kg〜約１mg／kg、約０.１mg／kg〜約１mg／kgまたは約０.００１mg／kg〜約０.１mg／kg体重である。ある実施態様において、治療量以下の用量は、少なくとも約０.００１mg／kg、少なくとも約０.００５mg／kg、少なくとも約０.０１mg／kg、少なくとも約０.０５mg／kg、少なくとも約０.１mg／kg、少なくとも約０.５mg／kgまたは少なくとも約１.０mg／kg体重である。ニボルマブ０.３mg／kg〜１０mg／kg投与を受けた１５対象からの受容体占有データは、ＰＤ−１占有率がこの投与範囲で用量無関係であると考えられることを示す。全投与量にわたり、平均占有率は８５％(範囲、７０％〜９７％)であり、平均プラトー占有率は７２％(範囲、５９％〜８１％)であった。ある実施態様において、０.３mg／kg投与は、最大生物活性に至るのに十分な暴露を可能とし得る。ニボルマブ０.３mg／kg〜１０mg／kg投与を受けた１５対象からの受容体占有データは、ＰＤ−１占有率がこの投与範囲で用量無関係であると考えられることを示す。全投与量にわたり、平均占有率は８５％(範囲、７０％〜９７％)であり、平均プラトー占有率は７２％(範囲、５９％〜８１％)であった(Brahmer et al., (2010) J Clin Oncol 28:3167-75)。それ故に、０.３mg／kg投与は、最大生物活性に至るのに十分な暴露を可能とし得る。
【０１６１】
２週毎、約１０mg／kgまで投与される高ニボルマブ単剤療法が最大耐用量(ＭＴＤ)に達することなく達成されるが、相当な毒性が、チェックポイント阻害剤と抗血管形成治療の他の治験で報告されており(例えば、Johnson et al. (2013) Cancer Immunol Res 1:373-77; Rini et al. (2011) Cancer 117:758-67参照)、１０mg／kgより低いニボルマブ用量の選択を支持する。
【０１６２】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)の用量は、医薬組成物で固定用量である。他の実施態様において、本発明の方法は、均一用量(患者の体重と関係なく患者に与えられる用量)を用いて使用され得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の均一用量またはその抗原部分は少なくとも約１００mg、１２０mg、１４０mg、１６０mg、１８０mg、２００mg、２２０mg、２４０mg、２６０mg、２８０mg、３００mg、４００mg、４２０mg、４４０mg、４６０mg、４８０mg、５００mg、５２０mg、５４０mg、５６０mgまたは６００mgである。例えば、ニボルマブの均一用量は約２４０mgであり得る。例えば、ペンブロリズマブの均一用量は約２００mgであり得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約２４０mgの用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約３６０mgの用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約４８０mgの用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の均一用量またはその抗原部分は、約１週、２週、３週、４週、５週または６週に１回に投与される。ある実施態様において、３６０mgの抗ＰＤ−１抗体または抗原結合フラグメントを、対象に３週に１回投与する。他の実施態様において、４８０mgの抗ＰＤ−１抗体または抗原結合フラグメントを、対象に４週に１回投与する。
【０１６３】
イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))は、黒色腫の処置について、４回、３mg／kgを静脈内に３週に１回投与で承認されている。それ故に、ある実施態様において、約３mg／kgは、抗ＰＤ−１抗体との組み合わせで使用されるイピリムマブの最高投与量であるが、ある実施態様において、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体を、ニボルマブと組み合わせたとき、約２週または３週に１回、約０.３mg／kg〜約１０mg／kg、約０.５mg／kg〜約１０mg／kg、約０.５mg／kg〜約５mg／kgまたは約１mg／kg〜約５mg／kg体重の範囲内の用量であり得る。他の実施態様において、イピリムマブは、ニボルマブと異なる投与量スケジュールで投与される。ある実施態様において、イピリムマブは、約毎週、約２週毎、約３週毎、約４週毎、約５週毎、約６週毎、約７週毎、約８週毎、約９週毎、約１０週毎、約１１週毎、約１２週毎または約１５週毎に投与される。典型的な３週毎３mg／kgより低いが、０.００１mg／kgを下回らないイピリムマブの投与量が、治療量以下の投与量である。ここでの方法において使用する抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量は、０.００１mg／kgを超え、３mg／kgより低い。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量は、約０.００１mg／kg−約１mg／kg、約０.０１mg／kg〜約１mg／kg、約０.１mg／kg〜約１mg／kgまたは約０.００１mg／kg〜約０.１mg／kg体重である。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量は、少なくとも約０.００１mg／kg、少なくとも約０.００５mg／kg、少なくとも約０.０１mg／kg、少なくとも約０.０５mg／kg、少なくとも約０.１mg／kg、少なくとも約０.５mg／kgまたは少なくとも約１.０mg／kg体重である。ある実施態様において、ニボルマブは２週毎に１０mg／kgまでの静脈内投与に忍容性であるが、イピリムマブと組み合わせたとき、抗ＰＤ−１抗体の用量は約３mg／kgを超えない。ある実施態様において、リスク−ベネフィットおよびＰＫ−ＰＤ評価に基づき、本発明の方法に有用な投与量は、約１mg／kgのニボルマブ＋約３mg／kgのイピリムマブ、約３mg／kgのニボルマブ＋約１mg／kgのイピリムマブまたは約３mg／kgのニボルマブ＋約３mg／kgのイピリムマブの組み合わせを含み、各々約２〜４週に１回、ある実施態様において、約２週に１回または約３週に１回の投与頻度で投与される。ある他の実施態様において、約０.１mg／kg、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kgまたは約５mg／kg、約２週に１回、約３週に１回または約４週に１回の投与量で投与されるイピリムマブと組み合わせて、ニボルマブは約０.１mg／kg、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kgまたは約５mg／kgの投与量で投与される。
【０１６４】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせを、誘導期の対象に、１回、２回、３回または４回、約２週または３週に１回静脈内投与する。ある実施態様において、ニボルマブとイピリムマブの組み合わせを、誘導期に、約２週毎または約３週毎に約４回、静脈内投与する。誘導期の後に維持期があり、その間、抗ＰＤ−１抗体のみを処置が効果を示す限りまたは管理不可能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで、約０.１mg／kg、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kg、約５mg／kgまたは約１０mg／kgの投与量を約２週または３週毎に対象に投与する。ある実施態様において、ニボルマブを、維持期間中、約２週毎に約３mg／kg体重の用量で投与する。
【０１６５】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は単一組成物として製剤化され、ここで、抗ＰＤ−１抗体の用量および抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量は、１：５０、１：４０、１：３０、１：２０、１：１０、１：５、１：３、１：１、３：１、５：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１または５０：１比の固定用量で組み合わされる。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量は、体重に係わらず患者に与えられる均一用量である。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の均一用量は少なくとも約４０mg、５０mg、６０mg、７０mg、８０mg、９０mg、１００mg、１２０mg、１４０mg、１６０mg、１８０mgまたは２００mgである。具体的実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の均一用量は約８０mgである。
【０１６６】
ニボルマブと他の抗癌剤の組み合わせについて、これらの薬剤は、それらの承認された投与量で投与される。処置は、臨床的有用性が観察される限りまたは許容されない毒性または疾患進行が生じるまで継続する。その場合でも、ある実施態様において、投与されるこれらの抗癌剤の投与量は、承認投与量より顕著に低く、すなわち、薬剤の治療量以下の投与量が抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて投与される。抗ＰＤ−１抗体は、治験において単剤療法として最高有効性を生じることが示されている投与量で投与でき、例えば、約３mg／kgのニボルマブが約３週に１回(Topalian et al., (2012a) N Engl J Med 366:2443-54; Topalian et al., (2012b) Curr Opin Immunol 24:207-12)または顕著に低い用量、すなわち治療量以下の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、約２週に１回、約３mg／kgで投与される。
【０１６７】
投与量および頻度は、対象における抗体の半減期により変わる。一般に、ヒト抗体が最長半減期を示し、ヒト化抗体、キメラ抗体および非ヒト抗体が続く。投与量および投与頻度は、処置が予防的か治療的かにより変わり得る。予防適用において、比較的低用量が、一般に、比較的少ない頻度で、長期間にわたり投与される。一部患者は、処置を生涯受け続ける。治療適用において、比較的短い間隔での比較的高用量が、疾患進行が低減または停止するまで、および患者が疾患症状の部分的または完全な改善を示すまで、必要とされることがある。その後、患者に予防レジメで投与し得る。
【０１６８】
本発明の医薬組成物における１以上の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に過度の毒性とならずに、特定の患者、組成物および投与方式について所望の治療効果を達成するのに有効である活性成分の量を得るために、変わり得る。選択投与量は、用いる本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄速度、処置の期間、用いる特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態および先の病歴および医薬分野で周知の同様の因子を含む多様な薬物動態因子による。本発明の組成物を、当分野で周知の多様な方法の１以上を使用する、１以上の投与経路により投与し得る。当業者には周知のとおり、投与経路および／または方式は、所望の結果により変わる。
【０１６９】
キット
また本発明の範囲内であるのは、治療使用のための抗ＰＤ−１抗体および、所望により、他の抗癌剤を含むキットである。キットは、一般に、キットの内容の意図される使用および使用指示を示すラベルを含む。用語ラベルは、キットに関しまたはキットと共にまたは他の方法でキットに付随するあらゆる書面または記録媒体を含む。従って、本発明は、ホジキンリンパ腫を有する対象を処置するためのキットを提供し、該キットは(ａ)ここに記載する任意の投与量のＰＤ−１受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である抗癌剤；および、所望により、(ｂ)ここに記載する何れかの治療方法において抗ＰＤ−１抗体を使用する指示を含む。ある実施態様において、キットは、所望により、他の抗癌剤(例えば、ドキソルビシン、ビンブラスチンおよびダカルバジン)およびその薬剤の使用の指示を含む。ある実施態様において、キットは、(ａ)と(ｂ)の間に、腫瘍のＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現を測定する段階の指示をさらに含む。ある実施態様において、キットは、腫瘍のＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現を測定するための試薬を含む。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２発現は、抗ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２抗体またはその抗原結合部分により測定される。
【０１７０】
本発明を、さらに次の実施例により説明し、これは、さらに限定するものと解釈してはならない。本明細書を通して引用した全ての引用文献の内容は、その内容を明示的に本明細書に包含させる
【０１７１】
先に出願した出願との相互引用：本発明は、２０１７年６月２日出願の米国仮出願６２／３４４,８８０の利益を請求し、これは、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【実施例】
【０１７２】
実施例１
自己幹細胞移植(ＡＳＣＴ)および続くブレンツキシマブ ベドチンの不成功後のニボルマブ単剤療法でのｃＨＬの処置
フェーズ２治験において、ＡＳＣＴおよび続くブレンツキシマブ ベドチン不成功後のｃＨＬを有する患者におけるニボルマブ単剤療法の有効性および安全性を決定した。本治験のプライマリーエンドポイントは、独立放射線審査委員会(ＩＲＲＣ)により評価される客観的奏効率(ＯＲＲ)を含む。セカンダリーエンドポイントは、１)ＩＲＲＣ評価完全寛解(ＣＲ)、部分寛解(ＰＲ)および応答の期間(ＤＯＲ)；２)治験医評価ＯＲＲおよびＤＯＲ；３)安全性；および４)クオリティ・オブ・ライフ(ＱｏＬ)を含む。
【０１７３】
方法
治験設計
本治験は、欧州、カナダおよび米国の３４治験施設からのｃＨＬを有する患者における進行中の、多施設−非比較、多コホート、フェーズ２登録治験の一部であった。
【０１７４】
図１に示すとおり、重要な編入基準は、１)ＡＳＣＴ、続いてブレンツキシマブ ベドチンでの先の処置；および２)(ｉ)直近の処置後のＰＲを超える達成の不成功、(ii)ＣＲ後の再発または(iii)ＰＲまたは疾患安定(ＳＤ)後の疾患進行(ＰＤ)を含む。
【０１７５】
上記編入基準に合う患者に、ニボルマブを２週毎に３mg／kgの投与量で投与した。処置を、疾患進行または許容されない毒性が生じるまで続けた。患者は、いつでもニボルマブ処置を中止し、造血幹細胞移植(ＳＣＴ)に進むことを選択する選択肢を有した(図１参照)。
【０１７６】
評価
患者は、ニボルマブ処置に関連する有効性、安全性およびクオリティ・オブ・ライフ(ＱｏＬ)について評価された。
【０１７７】
有効性を、２００７  ＩＷＧ基準に従い腫瘍応答を評価することにより、決定した。最初の１年間、腫瘍応答を、ベースラインおよび９週、１７週、２５週、３７週および４９週目にＣＴまたはＭＲＩを使用して測定した。その後、腫瘍応答を９７週目まで１６週毎に測定した。９７週後、応答を２６週毎に測定した。ＦＤＧ−ＰＥＴ走査をベースラインおよび１７週および２５週にまた行った。
【０１７８】
安全性を、処置の結果生じた全有害事象(ＡＥ)の評価により決定した。ＡＥは、重症度に基づき分類し、疲労、点滴関連反応、発疹、発熱、関節痛、悪心、下痢、掻痒および間質性肺炎を含んだ(表４参照)。
【０１７９】
クオリティ・オブ・ライフを、ＥＱ−５ＤおよびEuropean Organization for Research and Treatment of Cancer-Quality of Life Questionnaire-Core 30(ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０)を使用して決定した。
【０１８０】
統計解析
最初に計画された治験のサンプルサイズは、４０％のＯＲＲを仮定し、５％の２側アルファを考慮して、ＯＲＲが≦２０％であるヌル仮説を排除するための約９３％検出力を提供するであろう６０患者であった。しかしながら、８０患者が治験医からの高度の要請および高率のスクリーニング不成功の可能性を考慮して、登録された。
【０１８１】
奏効までの期間評価を、カプラン・マイヤー法を使用して要約した。
【０１８２】
結果
患者
計８０のｃＨＬを有する患者が登録され、ニボルマブ処置を受けた。登録患者のベースライン特性は、表２に提供される。データベースロック時、８０患者中５１患者(６４％)がニボルマブ処置のままであった。受けた回数の中央値は１７(範囲３〜２５)であった。ニボルマブ処置を中止した２９患者のうち、中止の主理由は、疾患進行(ｎ＝１３)およびＳＣＴ(同種ＳＣＴ、ｎ＝５；自己ＳＣＴ、ｎ＝１)を含んだ。移植時、最良応答はＣＲ(ｎ＝１)、ＰＲ(ｎ＝３)およびＳＤ(ｎ＝２)であった。データカットオフ時、全患者が生存していた。
【表２】
2019517504.tif 000004
データは、特に断らない限りｎ(％)として示す
ａＡＳＣＴ前の高用量予備レジメンを除く
【０１８３】
有効性
客観的奏効率(ＯＲＲ)
ＩＲＲＣおよび治験医により評価されたＯＲＲは、表３に提供される。最初の客観的応答までの期間中央値は２.１か月(範囲１.６〜５.７か月)であった。ＩＲＲＣにより評価して、８０患者中５３患者(６６％)は腫瘍負荷が減少し、７患者は完全寛解を示した。治験医評価下、５８患者(７３％)は腫瘍負荷減少を示し、これらの患者中、２２患者が完全寛解を有した。完全寛解におけるこの不一致は大部分ＦＤＧ−ＰＥＴ走査解釈に基づき、３／１９治験医評価完全寛解がＩＲＲＣにより少なくとも部分寛解として評価されたため、臨床活性解釈に意味があるように影響するとは考えなかった。ＩＲＲＣ  ＯＲＲは、直近のブレンツキシマブ ベドチンに先に応答しなかった患者の７２％(ｎ＝４３)であった。
【表３】
2019517504.tif 000005
データは、特に断らない限りｎ(％)として示す
ａベースライン後腫瘍評価は、その後の治療(あるならば)の前または当日に入手可能ではないかまたは評価が利用可能ではなかった
ｂ最初の投与後放射線評価なし
【０１８４】
応答の期間(ＤＯＲ)
８.９か月の中央値フォローアップ後、ＤＯＲ中央値は７.８か月(９５％ＣＩ６.６〜推定不可能(ＮＥ))であった。
【０１８５】
応答概要および標的病変変化
解析時、ＩＲＲＣにより、６２％の応答者がニボルマブ処置に応答し続けたと評価された(図２Ａ参照)。１名を除き全員腫瘍負荷のベースラインからの≧５０％の減少を有した(図２Ｂ参照)。この患者はＦＤＧ−ＰＥＴ走査陰性を示した。
【０１８６】
計９患者が増悪後ニボルマブを続けた。図２Ｃに示すとおり、９患者中６患者が、治験医評価により,標的病変の腫瘍減少を維持した。
【０１８７】
無進行生存(ＰＦＳ)および全生存期間(ＯＳ)
図３に示すとおり、ニボルマブ処置患者のＰＦＳ中央値は１０か月であった。６か月で、ＰＦＳは７７％(９５％ＣＩ６５％〜８５％)であり、ＯＳ率は９９％(９５％ＣＩ９１％〜１００％)であった。
【０１８８】
安全性
原因を問わない有害事象(ＡＥ)が８０患者中７９患者(９９％)で報告され、重度ＡＥ(グレード３〜４)が２０患者(２５％)で報告された。治験薬関連ＡＥは７２患者で報告された(表４参照)。間質性肺炎が、最初の投与から最後の投与の３５日後に２患者(３％；グレード１／２およびグレード３)で見られ、これは、治験薬関連と考えられた。
【０１８９】
ニボルマブ処置中止を必要とする原因を問わないＡＥは、自己免疫性肝炎(ｎ＝１)、アラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベル上昇(ｎ＝１)および多臓器不全(ｎ＝１)を含んだ。３死亡が、疾患進行(ｎ＝１)、フォローアップ消失後の未決定の原因(ｎ＝１)およびエプスタイン・バーウイルス陽性Ｔ細胞リンパ腫による多臓器不全(ｎ＝１)で報告された。
【０１９０】
1. 因果関係と無関係の特に興味深い最も頻繁に報告されたＡＥは、皮膚(４１％)；消化器(２６％)；過敏性／点滴関連反応(２１％)；および内分泌(１８％)、肝臓(１０％)、腎臓(５％)および肺(１％)事象を含んだ。
【表４】
2019517504.tif 000006
データはｎ(％)として示す
ａ最後の投与３０日以内の生じたＡＥ
【０１９１】
クオリティ・オブ・ライフ
ニボルマブでの処置の時間と共に、平均ＥＱ−５Ｄ可視アナログスコアは増加した。ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０はまた機能的スコア、症状スコアおよび全体的健康スコアにわたるベースラインからの改善の傾向を示した。
【０１９２】
結論
ＡＳＣＴおよびブレンツキシマブ ベドチンに不成功のｃＨＬを有する患者におけるこの登録治験において、ニボルマブ単剤療法は、次の観察をもたらした。１)６６.３％の患者がＩＲＲＣ評価により客観的奏効率(ＯＲＲ)を示した；２)応答の予備的持続性は励みになり、６２％の患者がデータカットオフ時に応答したままであり(応答期間の中央値は７.８か月)、ＰＦＳ中央値は１０.０か月であった；および３)大部分グレード１または２  ＡＥであり、固形腫瘍に対する新規安全性懸念なく、許容される安全性プロファイルであった。
【０１９３】
実施例２
新たに診断された古典的ホジキンリンパ腫を有する患者におけるニボルマブ含有レジメンのフェーズ２治験
目標
この治験の主目標は、新たに診断された進行期ｃＨＬを有する患者における、ニボルマブ単剤療法、続くＡＶＤ(ドキソルビシン、ビンブラスチンおよびダカルバジン)と組み合わせたニボルマブの全体的安全性および忍容性の評価である。これは、最初の投与と、最後の投与後３０日の間における≧グレード３〜５処置関連ＡＥを経験した患者として評価した。
【０１９４】
この治験の副次目標は、１)ニボルマブ単剤療法およびＡＶＤとの組み合わせの安全性および忍容性；２)単剤療法、ＡＶＤとの組み合わせおよび全体の処置中止率；および３)2007 International Working Group criteriaを使用して、独立放射線審査委員会により評価された完全奏功(ＣＲ)率に基づく臨床活性。
【０１９５】
この治験の目標は、１)客観的奏効率および２)無進行生存(ＰＦＳ)を含む。
【０１９６】
治験設計
これは、新たに診断された進行期ｃＨＬを有する患者における、ニボルマブ単剤療法、続くニボルマブとＡＶＤとの組み合わせの安全性および忍容性を評価するための、シングルアーム、オープンラベル、フェーズ２治験である。治験は、北米およびＥＵの８カ国で、予定された登録は、５０名の新たに診断された進行期ｃＨＬを有する患者で実施される。
【０１９７】
表５に記載のとおり、この治験に登録するための重要な編入基準は、１)新たに診断された、先に未処置のｃＨＬ(コルチコステロイド使用を除く)；２)≧１８歳の成人；３)進行期(IIＢ、IIIおよびIV)疾患；４)＞１５mm直径の≧１病変の存在；および５)ＥＣＯＧ活動指標≦１を含む。除外基準は、１)既知ＣＮＳリンパ腫；２)既知結節性リンパ球優勢ＨＬ；３)活動性間質性間質性肺炎；４)活動性自己免疫性疾患またはその疑い；および５)ＨＩＶ＋またはＢ／Ｃ型肝炎。
【表５】
2019517504.tif 000007
ＣＮＳ＝中枢神経系
【０１９８】
図４に示すとおり、上記編入基準に合う患者は、まずニボルマブ単独(２４０mg)を、２週毎に４回受ける(“単剤療法相”)。次いで、患者は、ＡＶＤと組み合わせたニボルマブ(２４０mg)を、２週毎に６コンボ・サイクル(“組み合わせ相”)を受ける。患者は、最初に、最後の処置後最長２年観察される(“観察相”)。観察相中に再発が生じなかったら、患者はさらに５年まで生存解析のために追跡される。
【図１】
2019517504.tif 000008
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
2019517504.tif 000014