(57)【要約】ナトリウム−グルコース共輸送体２阻害剤のＬ−プロリン共結晶の結晶形、その作製方法、並びにこの結晶形の医薬組成物及び使用が開示されている。特に、式（１）に示される化合物（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）オキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールであるナトリウム−グルコース共輸送体２阻害剤のＬ−プロリン共結晶の結晶形、その作製方法、並びにこの結晶形の医薬組成物及び使用に関する。【化１】2019517575.tif 000010
2019517575.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉであって、
前記式（１）の化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）オキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールであり、前記式（１）の化合物とＬ−プロリンとが、１：３〜１：１、好ましくは１：２のモル比で存在している、結晶形Ｉ。
【化１】
2019517575.tif 000009
【請求項２】
Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて測定される場合、４．０±０．２°、１７．９±０．２°、１８．５±０．２°、及び１９．７±０．２°の２θ位置に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の結晶形Ｉ。
【請求項３】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて測定される場合、１２．５±０．２°、１３．７±０．２°、及び１５．０±０．２°の２θ位置に特徴的なピークを更に有する、請求項２に記載の結晶形Ｉ。
【請求項４】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて測定される場合、１１．３±０．２°、１６．５±０．２°、及び２４．２±０．２°の２θ位置に特徴的なピークを更に有する、請求項３に記載の結晶形Ｉ。
【請求項５】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて測定される場合、１５．５±０．２°、１９．０±０．２°、及び２２．７±０．２°の２θ位置に特徴的なピークを更に有する、請求項４に記載の結晶形Ｉ。
【請求項６】
前記Ｘ線粉末回折パターンが図１と実質的に同じである、請求項５に記載の結晶形Ｉ。
【請求項７】
１３０℃〜１７０℃の範囲に吸熱変換ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１に記載の結晶形Ｉ。
【請求項８】
請求項１に記載の結晶形Ｉを作製する方法であって、式（１）の化合物とＬ−プロリンとを単一溶媒又は混合溶媒に加熱条件下にて溶解させて、溶液を調製する工程と、次いで前記溶液をある特定の温度に加熱し、この温度をある特定の期間維持する工程と、前記溶液を冷却して結晶を形成する工程と、前記結晶を単離及び乾燥させて、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを得る工程と、を含む、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の結晶形Ｉを作製する方法であって、式（１）の化合物とＬ−プロリンとを単一溶媒又は混合溶媒に加熱条件下にて溶解させる工程と、そこに有機溶媒を添加して、溶液を調製する工程と、前記溶液を冷却して結晶を形成する工程と、次いで、前記結晶を単離及び乾燥させて、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを得る工程と、を含む、方法。
【請求項１０】
前記単一溶媒が、アルコール、エステル、ケトン、ニトリル、及び酸素含有複素環からなる群から選択され、前記混合溶媒が、アルコールと水との混合物、ケトンと水との混合物、ニトリルと水との混合物、及び酸素含有複素環と水との混合物からなる群から選択される、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機溶媒が、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ニトリル、アルカン、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択され、前記ある特定の温度が、４０℃〜９０℃から選択され、前記ある特定の期間が２０分〜９０分から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記単一溶媒が、低級アルコール及びケトンからなる群から選択され、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、又はブタノンであり、前記有機溶媒が、飽和炭化水素及びアルコール／飽和炭化水素からなる群から選択され、好ましくはｎ−ペンタン、イソペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、シクロヘキサン、又はエタノール／ｎ−ヘキサンである、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉと、１種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が薬学的に許容可能な剤形のいずれかへと配合され得る、医薬組成物。
【請求項１４】
非インスリン依存型糖尿病及びその合併症、インスリン抵抗性疾患、並びに肥満を治療及び／又は予防する薬剤の製造における請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナトリウム−グルコース共輸送体２に対する阻害剤とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形、これを作製する方法、その医薬組成物、並びに非インスリン依存型糖尿病及びその合併症、インスリン抵抗性疾患、及び／又は肥満を治療及び／又は予防する薬剤の製造におけるこの結晶形の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナトリウム−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ−２）は、糖尿病に対する新規の治療標的であり、その阻害剤は、ＳＧＬＴ−２に作用することで腎臓でのグルコースの再取り込みを抑制することにより高血糖症を治療することができ、これが新たな糖尿病の治療経路となっている。この経路は、ＩＩ型糖尿病の病態生理に直接影響するものではないが、腎臓でのグルコースの排出を高めることにより血糖値を下げ、正味エネルギーの喪失を引き起こし、体重の減少を促すことで、間接的に肥満症状を改善する。他の抗糖尿病薬に比べて、ＳＧＬＴ−２阻害剤には下記の利点がある：ベータ細胞機能の改善、インスリン抵抗性の改善、ナトリウム−水貯留の可能性の低減、及び心血管疾患を引き起こすリスクの低下。式（１）の化合物、すなわち、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）オキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（以下、本明細書にて式（１）の化合物と称され、またこの化合物は、特許文献１に記載されている）は、ＳＧＬＴ−２選択性が非常に高く、ｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物動態特性が良好なＳＧＬＴ−２阻害剤である。
【０００３】
【化１】
2019517575.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】中国特許出願公開第２０１４１０００４３９５．２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
結晶形の研究は、創薬プロセスにおいて重要な役割を担っている。製剤、生産、輸送等の要件を満たすために、式（１）の化合物の結晶形を研究することで、良好な特性を有する結晶形を見出している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の発明者らは、式（１）の化合物の研究中に、結晶形Ｉである、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶を発見した。
【０００７】
本発明は、式（１）により表されるＳＧＬＴ−２阻害剤、すなわち、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）オキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールとＬ−プロリンとの共結晶の結晶形に関する。本発明は、この結晶形を作製する方法、この結晶形を含む医薬組成物、並びに非インスリン依存型糖尿病及びその合併症、インスリン抵抗性疾患、及び／又は肥満の予防及び／又は治療におけるこの結晶形の使用にも関する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンである。縦軸は回折強度を示し、横軸は回折角度（２θ）を示す。
【図２】式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【図３】式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉであって、式（１）の化合物とＬ−プロリンとのモル比が１：３〜１：１、好ましくは１：２である、結晶形Ｉを提供する。
【００１０】
【化２】
2019517575.tif 000004
【００１１】
本発明は、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉであって、結晶形Ｉが、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて測定される場合、４．０±０．２°、１７．９±０．２°、１８．５±０．２°、及び１９．７±０．２°の２θ位置に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、結晶形Ｉを提供する。
【００１２】
好ましい実施の形態では、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて測定される場合、上記の特徴的なピークに加えて、１２．５±０．２°、１３．７±０．２°、及び１５．０±０．２°の２θ位置に特徴的なピークを更に有する。
【００１３】
好ましい実施の形態では、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて測定される場合、上記の特徴的なピークに加えて、１１．３±０．２°、１６．５±０．２°、及び２４．２±０．２°の２θ位置に特徴的なピークを更に有する。
【００１４】
好ましい実施の形態では、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて測定される場合、上記の特徴的なピークに加えて、１５．５±０．２°、１９．０±０．２°、及び２２．７±０．２°の２θ位置に特徴的なピークを更に有する。
【００１５】
好ましい実施の形態では、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて測定される場合、図１と実質的に同じである。
【００１６】
好ましい実施の形態では、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉが、約１３０℃〜１７０℃、好ましくは１４０℃〜１６０℃の範囲の吸熱変換ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラム、より好ましくは図２に実質的に示される示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【００１７】
好ましい実施の形態では、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉが、図３に実質的に示される熱重量分析曲線を示す。
【００１８】
本発明は、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶を作製する方法も提供する。
【００１９】
式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを作製する方法が、Ｌ−プロリンと式（１）の化合物とを反応させる工程を含む。特に、結晶形Ｉは下記の２つの方法のいずれかによって作製することができる。
【００２０】
方法（１）
式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを作製する方法（１）は、下記の工程：
式（１）の化合物とＬ−プロリンとを単一溶媒又は混合溶媒に加熱条件下にて溶解させて、溶液を調製する工程と、次いで前記溶液をある特定の温度に加熱し、この温度をある特定の期間維持する工程と、前記溶液を冷却して結晶を形成する工程と、次いで前記結晶を単離及び乾燥させて、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを得る工程と、を含み得る。
【００２１】
「単一溶媒」という用語は、一種の成分のみを含有する溶媒を意味し、主に、限定されないが、アルコール、ケトン、エステル、ニトリル、及び酸素含有複素環を含む良溶媒を指す。例えば、溶媒は、アルコールから選択することができ、好ましくは低級アルコール、より好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール若しくはｔｅｒｔ−ブタノール、更に好ましくはエタノール若しくはイソプロパノールである；又は溶媒は、エステルから選択することができ、好ましくは脂肪酸エステル、より好ましくはギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル、酢酸ブチル若しくは酢酸イソブチル、更に好ましくは酢酸エチル若しくは酢酸イソプロピルである；又は溶媒は、ケトンから選択することができ、好ましくはアセトン、ブタノン、ペンタノン、メチルブチルケトン若しくはメチルイソブチルケトン、更に好ましくはアセトン若しくはブタノンであり；溶媒は、ニトリルから選択することができ、好ましくはアセトニトリルである；又は溶媒は、酸素含有複素環から選択することができ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン若しくは１，４−ジオキサン、より好ましくはテトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサンである。
【００２２】
「混合溶媒」という用語は、限定されないが、下記の混合溶媒系：アルコール／水、ケトン／水、エーテル／水、ニトリル／水、酸素含有複素環／水、アルコール／エステル、アルコール／エーテル、アルコール／アルカン、エステル／エーテル、又はエステル／アルカン、好ましくはアルコール／水、ケトン／水、ニトリル／水、又は酸素含有複素環／水、更に好ましくは低級アルコール／水又はケトン／水、更により好ましくはエタノール／水、アセトン／水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水、又はアセトニトリル／水を含む、ある特定の体積比の２つ以上の溶媒からなる混合物を指し、この体積比は例えば、３０：１〜５：１、好ましくは２６：１〜６：１、好ましくは２６：１〜８：１であり得る。
【００２３】
上記の方法において「溶液をある特定の温度に加熱する」という表現における「ある特定の温度」は、４０℃〜９０℃、好ましくは５０℃〜８５℃を意味する。
【００２４】
上記の方法に記載される「この温度をある特定の期間維持する」という表現における「ある特定の期間」は、２０分〜９０分、好ましくは２０分〜６０分、より好ましくは２０分〜４０分を意味する。
【００２５】
式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを作製する方法（１）は、下記の工程：
式（１）の化合物とＬ−プロリンとを、アルコール、ケトン、アルコールと水との混合溶媒、又はケトンと水との混合溶媒に加熱下にて溶解させて、溶液を調製する工程と、次いで前記溶液を４０℃〜９０℃の温度に加熱し、この温度を２０分〜９０分維持する工程と、前記溶液を冷却して結晶を形成する工程と、次いで前記結晶を単離及び乾燥させて、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを得る工程と、を含み得る。
【００２６】
式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを作製する方法（１）は、下記の工程：
式（１）の化合物とＬ−プロリンとを、低級アルコール又は低級アルコールと水との混合溶媒に加熱条件下にて溶解させて、溶液を調製する工程と、次いで前記溶液を４０℃〜９０℃の温度に加熱し、この温度を２０分〜６０分維持する工程と、前記溶液を冷却して結晶を形成する工程と、次いで前記結晶を単離及び乾燥させて、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを得る工程と、を含み得る。
【００２７】
式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを作製する方法（１）は、下記の工程：
式（１）の化合物とＬ−プロリンとを、低級アルコール又は３０：１〜５：１の比の低級アルコールと水との混合溶媒に加熱条件下にて溶解させて、溶液を調製する工程と、次いで前記溶液を４０℃〜９０℃の温度に加熱し、この温度を２０分〜６０分維持する工程と、前記溶液を冷却して結晶を形成する工程と、次いで前記結晶を単離及び乾燥させて、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを得る工程と、を含み得る。
【００２８】
式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを作製する方法（１）は、下記の工程：
１：４〜４：１のモル比の式（１）の化合物とＬ−プロリンとを、低級アルコール又は２６：１〜６：１の比の低級アルコールと水との混合溶媒に加熱条件下にて溶解させて、溶液を調製する工程と、次いで前記溶液を５０℃〜８５℃の温度に加熱し、この温度を２０分〜４０分維持する工程と、前記溶液を冷却して結晶を形成する工程と、次いで前記結晶を単離及び乾燥させて、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを得る工程と、を含み得る。
【００２９】
式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを作製する方法（１）は、下記の工程：
１：３〜１：１のモル比の式（１）の化合物とＬ−プロリンとを、低級アルコール又は２６：１〜８：１の比の低級アルコールと水との混合溶媒に加熱条件下にて溶解させて、溶液を調製する工程と、次いで前記溶液を５０℃〜８５℃の温度に加熱し、この温度を２０分〜４０分維持する工程と、前記溶液を冷却して結晶を形成する工程と、次いで前記結晶を単離及び乾燥させて、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを得る工程と、を含み得る。
【００３０】
方法（２）
式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを作製する方法（２）は、下記の工程：
式（１）の化合物とＬ−プロリンとを単一溶媒又は混合溶媒に加熱条件下にて溶解させる工程と、そこに有機溶媒を添加して、溶液を調製する工程と、前記溶液を冷却して結晶を形成する工程と、次いで、前記結晶を単離及び乾燥させて、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを得る工程と、を含み得る。
【００３１】
方法（２）における「単一溶媒」及び「混合溶媒」という用語は、上記の方法（１）にて記載されている通りである。
【００３２】
本方法に記載される「有機溶媒」は、限定されないが、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ニトリル、アルカン、及び上記の有機溶媒の任意の混合溶媒を含む。例えば、有機溶媒は、アルコールから選択することができ、好ましくは低級アルコール、より好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、若しくはｔｅｒｔ−ブタノール、更に好ましくはエタノール若しくはイソプロパノールである；又は有機溶媒は、エステルから選択することができ、好ましくは脂肪酸エステル、より好ましくはギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル、酢酸ブチル、若しくは酢酸イソブチル、更に好ましくは酢酸エチル若しくは酢酸イソプロピルである；又は有機溶媒は、ケトンから選択することができ、好ましくはアセトン、ブタノン、ペンタノン、メチルブチルケトン、若しくはメチルイソブチルケトン、更に好ましくはアセトン若しくはブタノンである；又は有機溶媒は、エーテルから選択することができ、好ましくはイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−アミルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくは１，４−ジオキサン、更に好ましくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくは１，４−ジオキサンである；又は有機溶媒は、ニトリルから選択することができ、好ましくはアセトニトリルである；又は有機溶媒は、アルカンから選択することができ、好ましくは飽和炭化水素、より好ましくはｎ−ペンタン、イソペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、若しくはシクロヘキサン、より好ましくはｎ−ヘキサン若しくはシクロヘキサンであり、上記の有機溶媒の混合溶媒は、限定されないが、アルコール／エステル、アルコール／エーテル、アルコール／アルカン、エステル／エーテル、エステル／アルカンを含み、例えば、混合溶媒は、アルコール／エステル、好ましくはエタノール／酢酸エチル、若しくはメタノール／酢酸エチルとすることができる；又は混合溶媒は、アルコール／エーテル、好ましくはエタノール／ジエチルエーテルとすることができる；又は混合溶媒は、アルコール／アルカン、好ましくはアルコール／飽和炭化水素、より好ましくはエタノール／ｎ−ヘキサンとすることができる；又は混合溶媒は、エステル／エーテル、好ましくは酢酸エチル／ジエチルエーテルとすることができ；混合溶媒は、エステル／アルカン、好ましくはエステル／飽和アルカン、より好ましくは酢酸エチル／ｎ−ヘキサンとすることができる。
【００３３】
式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを作製する方法（２）は、下記の工程：
式（１）の化合物とＬ−プロリンとを、アルコール、ケトン、アルコールと水との混合溶媒、又はケトンと水との混合溶媒に加熱下にて溶解させる工程と、そこにアルカン溶媒を添加して、溶液を調製する工程と、前記溶液を冷却して結晶を形成する工程と、次いで、前記結晶を単離及び乾燥させて、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを得る工程と、を含み得る。
【００３４】
式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを作製する方法（２）は、下記の工程：
１：４〜４：１、より好ましくは１：４〜２：１のモル比の式（１）の化合物とＬ−プロリンとを、アルコール又はアルコールと水との混合溶媒に加熱下にて溶解させる工程と、そこに飽和炭化水素溶媒を添加して、溶液を調製する工程と、前記溶液を冷却して結晶を形成する工程と、次いで、前記結晶を単離及び乾燥させて、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを得る工程と、を含み得る。
【００３５】
式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを作製する方法（２）は、下記の工程：
１：４〜４：１、より好ましくは１：４〜２：１のモル比の式（１）の化合物とＬ−プロリンとを、アルコール又は３０：１〜５：１の比のアルコールと水との混合溶媒に加熱下にて溶解させる工程と、そこに飽和炭化水素溶媒を添加して、溶液を調製する工程と、前記溶液を冷却して結晶を形成する工程と、次いで、前記結晶を単離及び乾燥させて、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを得る工程と、を含み得る。
【００３６】
式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを作製する方法（２）は、下記の工程：
１：３〜１：１のモル比の式（１）の化合物とＬ−プロリンとを、２６：１〜６：１の比のアルコールと水との混合溶媒に加熱下にて溶解させる工程と、そこに飽和炭化水素溶媒を添加して、溶液を調製する工程と、前記溶液を冷却して結晶を形成する工程と、次いで、前記結晶を単離及び乾燥させて、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを得る工程と、を含み得る。
【００３７】
式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを作製する方法（２）は、下記の工程：
１：３〜１：１のモル比の式（１）の化合物とＬ−プロリンとを、２６：１〜８：１の比のアルコールと水との混合溶媒に加熱下にて溶解させる工程と、そこに飽和炭化水素溶媒を添加して、溶液を調製する工程と、前記溶液を冷却して結晶を形成する工程と、次いで、前記結晶を単離及び乾燥させて、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを得る工程と、を含み得る。
【００３８】
式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを作製する方法（２）は、下記の工程：
１：３〜１：１のモル比の式（１）の化合物とＬ−プロリンとを、２６：１〜８：１の比のエタノールと水との混合溶媒に加熱下にて溶解させる工程と、そこに飽和炭化水素溶媒を添加して、溶液を調製する工程と、前記溶液を冷却して結晶を形成する工程と、次いで、前記結晶を単離及び乾燥させて、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを得る工程と、を含み得る。
【００３９】
上記の方法に記載される乾燥は圧力低下又は通気により行うことができ、この乾燥は６０℃以下、好ましくは３０℃〜５５℃、より好ましくは３５℃〜５０℃の温度で行うことができる。
【００４０】
上記の方法に記載される「溶液を冷却して結晶を形成する」という表現における「冷却」は、温度を１０℃〜３０℃まで下げることを意味する。
【００４１】
上記の方法に記載される「単離」は、従来法、例えば濾過等により行うことができる。
【００４２】
Ｘ線回折は通常、得られた結晶を分析するのに用いられる。
【００４３】
本発明の結晶形をＸ線粉末回折により測定する場合、測定機器又は測定条件に起因して測定されたピークに僅かな測定誤差がある場合があるが、誤差範囲内のスペクトルに対応する結晶も本発明の結晶の範囲に含まれる。そのため、結晶構造を決定する際には、この誤差も考慮に入れるものとし、本出願人は角度２θを測定する際に誤差範囲（±０．２度）を考慮に入れている。
【００４４】
本発明は更に、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉと、１種以上の薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は、任意の薬学的に許容可能な剤形で存在することができ、経口、非経口、直腸、又は肺送達等によりそれを必要とする患者に投与することができる、医薬組成物を提供する。経口投与する場合、医薬組成物を、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤等の従来の固形製剤、又は経口液剤、経口懸濁剤、シロップ剤等の経口液製剤へと配合することができる。経口製剤を調製する場合、好適な増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を添加してもよい。非経口投与する場合、医薬組成物を、注射溶液、注射用の滅菌粉末、及び注射用の濃縮溶液を含む注射液へと配合することができる。注射液を調製する場合、注射液は薬学分野における従来法により作製することができ、注射液を製剤化する際には、薬物の特性に応じて追加の薬剤を添加しなくてもよく、または適切な添加剤を添加してもよい。直腸投与する場合、医薬組成物を坐剤等に配合することができる。医薬組成物を経肺送達により投与する場合、医薬組成物を吸入剤又は噴霧剤に配合することができる。
【００４５】
本発明は更に、非インスリン依存型糖尿病、高血糖症、高脂血症、インスリン抵抗性疾患、及び／又は肥満を治療及び／又は予防する薬剤の製造における式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉの使用を提供する。
【００４６】
本発明は更に、非インスリン依存型糖尿病若しくはその合併症、インスリン抵抗性疾患、及び／又は肥満を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする患者に請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを投与することを含む、方法を提供する。
【００４７】
本発明は更に、非インスリン依存型糖尿病若しくはその合併症、インスリン抵抗性疾患、及び／又は肥満の治療及び／又は予防に使用される、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを包含する。
【００４８】
糖尿病合併症としては、糖尿病性腎症、糖尿病性眼合併症、糖尿病性足病変、糖尿病性心血管合併症、糖尿病性脳血管疾患、及び糖尿病性神経障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本発明の式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の主な利点は、下記のものを含む：
（１）本発明により提供される、化合物（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）オキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールとＬ−プロリンとの共結晶を作製する方法は、操作が容易であり、工業生産に適している；
（２）本発明により提供されるＬ−プロリンの共結晶は、良好な特性及び流動性を有し、試験、調製、輸送及び貯蔵に都合がよい；
（３）本発明により提供されるＬ−プロリンの共結晶は、純度が高く、残留溶媒が少なく、溶解性が高く、溶出が良好で、安定性が良好であり、品質の管理が容易である；
（４）本発明により提供されるＬ−プロリンの共結晶は、優れたバイオアベイラビリティを有する；
（５）本発明により提供されるＬ−プロリンの共結晶は、良好な血糖低下作用を有し、非インスリン依存型糖尿病を治療及び／又は予防するのに使用することができる。
【００５０】
本発明の上記の内容を実施例の形の特定の実施形態によって下記に更に詳細に記載する。しかしながら、本発明の上記の主題の範囲は下記の実施例に限定されないことを理解されたい。本発明の上記の内容に従って実施される技術は全て本発明の範囲内である。
【実施例】
【００５１】
実施例１  式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉの作製（１）
【００５２】
【化３】
2019517575.tif 000005
【００５３】
式（１）の化合物（１４７８ｇ、３．２１ｍｏｌ）及びＬ−プロリン（７３９ｇ、６．４２ｍｏｌ）を１０Ｌ容の丸底フラスコに入れた後、そこに７０９４ｍＬのエタノール及び７８４ｍＬの水を機械的に撹拌しながら加え、原料を加熱し、即座に溶解させた。温度を３０℃に上昇させると、白色固体が析出した。温度を更に８０℃に上昇させると、溶媒が還流し始め、溶液が透明になった。３０分の還流の後、溶液を２９℃へとゆっくりと冷却し、固体を析出させ、冷却し続けて、一晩静置した。吸引濾過の後、濾過ケークを９：１の冷エタノール：水の混合溶媒（７５０ｍＬ×２）で洗浄し、４０℃で真空乾燥させて、１８０６ｇの固体を８１．５％の収率で得た。得られた固体を結晶形ＩとしてＸＲＰＤにより測定した。
【００５４】
実施例２  式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉの作製（２）
式（１）の化合物（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ容の丸底フラスコに入れた後、そこに１．５ｍＬのイソプロピルアルコールを加え、混合物を５８℃に加熱して溶解させた。容器内のＬ−プロリン（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に、２４：１のイソプロパノール：水の混合溶媒２ｍＬを添加し、Ｌ−プロリンを溶解させ、Ｌ−プロリン溶液を丸底フラスコに滴下した。容器を２４：１のイソプロパノール：水の混合溶液０．５ｍＬで洗浄し、洗浄溶液を丸底フラスコに注いだ。２分後、白色固体が析出した。温度を５５℃に３０分維持した後、１４℃に下げた。濾過後、濾過ケークを３５℃で真空乾燥させて、１２５ｍｇの固体を５０％の収率で得た。得られた固体を結晶形ＩとしてＸＲＰＤにより測定した。
【００５５】
実施例３  式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉの作製（３）
式（１）の化合物（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（１１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、１．４６ｍＬのエタノール及び０．１６ｍＬの水を添加し、溶解直後に白色固体が析出した。温度を上昇させると、溶液は徐々に透明になり、還流し始めた。溶液に、０．２０ｍＬのｎ−ヘキサンを滴下したが、顕著な変化はなかった。７分の還流後、溶液を冷却したところ、４４℃で固体が形成された。溶液を室温に冷却した後、溶液を濾過した。濾過ケークを３５℃で真空乾燥させて、１８１ｍｇの固体を５２．５％の収率で得た。得られた固体を結晶形ＩとしてＸＲＰＤにより測定した。
【００５６】
上記の方法により調製した結晶形Ｉを測定した。
【００５７】
Ｘ線粉末回折による測定
本発明の結晶構造は、本出願に開示される図面に示されるＸ線粉末回折パターンと同一のＸ線粉末回折パターンを有する結晶構造に限定されず、図面に開示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する任意の結晶構造が本発明の範囲に包含される。
【００５８】
Ｘ線粉末回折測定を行う条件：Ｃｕパラジウム、Ｋα１（Å）：１．５４０５９８、ステップサイズ０．０２６２、１秒／ステップ。
【００５９】
結晶形Ｉは、４．０±０．２°、１７．９±０．２°、１８．５±０．２°、１９．７±０．２°の２θ位置に特徴的なピークを有し、１２．５±０．２°、１３．７±０．２°、１５．０±０．２°に特徴的なピークを更に有し、１１．３±０．２°、１６．５±０．２°、２４．２±０．２°に特徴的なピークを更に有し、１５．５±０．２°、１９．０±０．２°、２２．７±０．２°に特徴的なピークを更に有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００６０】
式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶（結晶形）は、図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有し、結晶形Ｉは、４．０±０．２°、１１．３±０．２°、１２．５±０．２°、１３．７±０．２°、１５．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．９±０．２°、１８．５±０．２°、１９．７±０．２°、２４．２±０．２°、１５．５±０．２°、１９．０±０．２°、２２．７±０．２°の２θ位置に特徴的なピークを有する。
【００６１】
示差走査熱量測定
式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉの固体状態の熱特性を示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により調べた。結晶形ＩのＤＳＣサーモグラムを図２に示した。
【００６２】
測定条件：窒素を１００ｍＬ／分でパージし、加熱速度は１０℃／分であり、データを室温〜３００℃にて収集し、下向きの吸熱ピークを伴うサーモグラムをプロットした。
【００６３】
ＤＳＣ測定では、実際に測定された開始温度及び最大温度は、測定パラメータ及び加熱速度に応じてある程度変化した。
【００６４】
熱重量分析
測定条件：窒素を１００ｍＬ／分でパージし、加熱速度は１０℃／分であり、データを室温〜３００℃にて収集した。
【００６５】
式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形ＩのＴＧＡ曲線を図３に示した。
【００６６】
実施例４  式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉの安定性における試験
試験試料：
実施例の方法に従って調製された式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉ。
【００６７】
試験条件：
試験試料を、６０℃、４０℃、ＲＨ  ９０％±５％、ＲＨ  ７５％±５％、又は４５００ｌｘ±５００ｌｘの条件下にて１０日間置いた後、５日目及び１０日目にそれぞれサンプリングを行い、試料を関連物質及びＸＲＤパターンについて試験し、結果を０日目の試料のものと比較した。
【００６８】
関連物質の測定：測定は、中華人民共和国薬典（２０１０年）（ＩＩ巻）の付録Ｖ  Ｄにおける高速液体クロマトグラフィーに従って行った。
【００６９】
ＸＲＤ測定：測定は、中華人民共和国薬典（２０１０年）（ＩＩ巻）の付録ＩＸ  ＦにおけるＸ線粉末回折に従って行った。
【００７０】
試験結果：
【００７１】
【表１】
2019517575.tif 000006
【００７２】
【表２】
2019517575.tif 000007
【００７３】
試験結果：
上記の温度、湿度、又は光の条件に１０日間置いた後、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉの関連物質及びＸＲＤパターンは殆ど変わらなかった。
【００７４】
上記の温度条件下に１０日間置いた後、式（１）の化合物の遊離塩基の関連物質の量が増大し、上記湿度条件下に置いた後、遊離塩基試料は６日目に顕著な吸湿性の潮解を示し、上記光条件下に置いた後、６日目の関連物質は０日目に比べて８．５６％増大し、試料の特性は、類白色の粉末から黄褐色の粉末へと変化した。
【００７５】
上記の結果から、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉは、この化合物の遊離塩基よりも良好な安定性を有していたことが分かり、このことが薬物の調製、輸送、及び貯蔵を助け、適用する際の薬物の有効性及び安全性が確保される。
【００７６】
実施例５  式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉの特性及び残留溶媒に対する試験
１．試験試料
式（１）の化合物を、中国特許出願公開第１０４７６１５２２号の明細書の１０頁〜１４頁に記載の調製方法（但し、１２番目の工程における分取クロマトグフラフィーによる処理なし）に従って得て、化合物における酢酸エチルの残留量をガスクロマトグラフィーにより測定した。一方、酢酸エチルの残留量を、Ｌ−プロリンを式（１）の化合物に添加することにより形成された共結晶において測定した。
【００７７】
２．試験方法：測定は、中華人民共和国薬典（２０１０年）（ＩＩ巻）の付録ＶＩＩＩ  Ｐにおける残留溶媒を測定する方法に従って行った。
【００７８】
３．試験結果
【００７９】
【表３】
2019517575.tif 000008
【００８０】
式（１）の化合物の試料における酢酸エチルは、スピン乾燥処理では除去されず、酢酸エチルの量は、中華人民共和国薬典（ＩＩ巻）に規定された限度を超えていた。式（１）の化合物がＬ−プロリンと共結晶を形成した後、残留溶媒は効果的に除去されて、良好な特性を有する結晶形が得られたため、後処理プロセスが単純化されることで、コスト削減及び品質管理、また工業生産における産業化が促された。
【図１】
2019517575.tif 000011
【図２】
2019517575.tif 000012
【図３】
2019517575.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月20日(2019.3.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
本発明は更に、非インスリン依存型糖尿病若しくはその合併症、インスリン抵抗性疾患、及び／又は肥満を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉを投与することを含む、方法を提供する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
実施例４  式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉの安定性における試験
試験試料：
実施例の方法に従って調製された式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉ；式（１）の遊離化合物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
試験条件：
試験試料を、６０℃、４０℃、ＲＨ  ９０％±５％、ＲＨ  ７５％±５％、４５００ｌｘ±５００ｌｘ又はＵＶ−Ｖｉｓの条件下にて１０日間置いた後、５日目及び１０日目にそれぞれサンプリングを行い、試料を関連物質及びＸＲＤパターンについて試験し、結果を０日目の試料のものと比較した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
【表１】
2019517575.tif 000014
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
【表２】
2019517575.tif 000015
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
上記の温度条件下に１０日間置いた後、式（１）の化合物の遊離塩基の関連物質の量が増大し、上記湿度条件下に置いた後、遊離塩基試料は６日目に顕著な吸湿性の潮解を示し、上記照射要件を満たす条件下に置いた後、関連物質は０日目に比べて８．５６％増大し、試料の特性は、類白色の粉末から黄褐色の粉末へと変化した。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
実施例５  式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉの残留溶媒に対する試験
１．試験試料
式（１）の化合物を、中国特許出願公開第１０４７６１５２２号の明細書の１０頁〜１４頁に記載の調製方法（但し、１２番目の工程における分取クロマトグフラフィーによる処理なし）に従って得て、化合物における酢酸エチルの残留量をガスクロマトグラフィーにより測定した。一方、酢酸エチルの残留量を、Ｌ−プロリンを式（１）の化合物に添加することにより形成された共結晶において測定した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物とＬ−プロリンとの共結晶の結晶形Ｉであって、
前記式（１）の化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）オキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールであり、前記式（１）の化合物とＬ−プロリンとが、１：３〜１：１、好ましくは１：２のモル比で存在している、結晶形Ｉ。
【化１】
2019517575.tif 000016
【請求項２】
Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて測定される場合、４．０±０．２°、１７．９±０．２°、１８．５±０．２°、及び１９．７±０．２°の２θ位置に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の結晶形Ｉ。
【請求項３】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて測定される場合、１２．５±０．２°、１３．７±０．２°、及び１５．０±０．２°の２θ位置に特徴的なピークを更に有する、請求項２に記載の結晶形Ｉ。
【請求項４】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて測定される場合、１１．３±０．２°、１６．５±０．２°、及び２４．２±０．２°の２θ位置に特徴的なピークを更に有する、請求項３に記載の結晶形Ｉ。
【請求項５】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて測定される場合、１５．５±０．２°、１９．０±０．２°、及び２２．７±０．２°の２θ位置に特徴的なピークを更に有する、請求項４に記載の結晶形Ｉ。
【請求項６】
前記Ｘ線粉末回折パターンが図１と実質的に同じである、請求項５に記載の結晶形Ｉ。
【請求項７】
１３０℃〜１７０℃の範囲に吸熱変換ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１に記載の結晶形Ｉ。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶形Ｉを作製する方法であって、式（１）の化合物とＬ−プロリンとを単一溶媒又は混合溶媒に加熱条件下にて溶解させて、溶液を調製する工程と、次いで前記溶液をある特定の温度に加熱し、この温度をある特定の期間維持する工程と、前記溶液を冷却して結晶を形成する工程と、前記結晶を単離及び乾燥させて、結晶形Ｉを得る工程と、を含む、方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶形Ｉを作製する方法であって、式（１）の化合物とＬ−プロリンとを単一溶媒又は混合溶媒に加熱条件下にて溶解させる工程と、そこに有機溶媒を添加して、溶液を調製する工程と、前記溶液を冷却して結晶を形成する工程と、次いで、前記結晶を単離及び乾燥させて、結晶形Ｉを得る工程と、を含む、方法。
【請求項１０】
前記単一溶媒が、アルコール、エステル、ケトン、ニトリル、及び酸素含有複素環からなる群から選択され、前記混合溶媒が、アルコールと水との混合物、ケトンと水との混合物、ニトリルと水との混合物、及び酸素含有複素環と水との混合物からなる群から選択される、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機溶媒が、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ニトリル、アルカン、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択され、前記ある特定の温度が、４０℃〜９０℃から選択され、前記ある特定の期間が２０分〜９０分から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記単一溶媒が、低級アルコール及びケトンからなる群から選択され、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、又はブタノンであり、前記有機溶媒が、飽和炭化水素及びアルコール／飽和炭化水素からなる群から選択され、好ましくはｎ−ペンタン、イソペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、シクロヘキサン、又はエタノール／ｎ−ヘキサンである、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶形Ｉと、１種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が薬学的に許容可能な剤形のいずれかへと配合され得る、医薬組成物。
【請求項１４】
非インスリン依存型糖尿病及びその合併症、インスリン抵抗性疾患、並びに肥満を治療及び／又は予防する薬剤の製造における請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶形Ｉの使用。
【国際調査報告】
2019517575.tif 000017
2019517575.tif 000018
2019517575.tif 000019
2019517575.tif 000020