(57)【要約】  本発明は、式（１１）：2019508424.tif 000097（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立的に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリールまたはアルキルアリールから選択され、Ｒ４２はＨまたは保護基であり、Ｒ４３はＨまたはＲ３であり、Ｒ３は保護基である）の化合物を生産するためのプロセスであって、式（１０）：2019508424.tif 000098の化合物（Ｒ４２＝Ｈ且つＲ４３＝Ｈの場合、式（１０）の化合物は、対となる酸Ｘ１を含む）をオレフィン化試薬と接触させることによるプロセスに関する。【選択図】なし
2019508424.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１１）：
【化１】
2019508424.tif 000077
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立的に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリールまたはアルキルアリールから選択され、Ｒ４２はＨまたは保護基であり、Ｒ４３はＨまたはＲ３であり、Ｒ３は保護基である）の化合物を生産するためのプロセスであって、式（１０）：
【化２】
2019508424.tif 000078
の化合物（Ｒ４２＝Ｈ且つＲ４３＝Ｈの場合、式（１０）の化合物は、対となる酸Ｘ１を含む）をオレフィン化試薬と接触させることによるプロセス。
【請求項２】
式（３）：
【化３】
2019508424.tif 000079
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である）の化合物を第２の酸化剤と接触させて式（４）：
【化４】
2019508424.tif 000080
の化合物を得るステップをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
式（９）：
【化５】
2019508424.tif 000081
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である）の化合物を、医薬的に許容される塩を形成することが可能である第１の酸と接触させて式（１０）の化合物を得るステップをさらに含む、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
（ａ）式（４）の化合物を式（７）：
【化６】
2019508424.tif 000082
の化合物に変換するステップであって、
（ｉｖ）式（４）の化合物を第１の塩基および第３の保護試薬と接触させて式（５）：
【化７】
2019508424.tif 000083
（式中、Ｒ４は保護基である）の化合物を形成する段階、ならびに式（５）の化合物を第３の酸化剤と、および任意選択で第４の保護試薬と、接触させて式（６）：
【化８】
2019508424.tif 000084
（式中、Ｒ５はＨまたは保護基である）の化合物を得る段階、ならびに式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得る段階；または
（ｖ）式（４）の化合物を第１の塩基および第３の酸化剤と、および任意選択で第４の保護試薬と、接触させて式（６）の化合物を得る段階であって、第３の酸化剤と式（４）の化合物のモル比が１．５以下である、段階、ならびに式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得る段階；または
（ｖｉ）式（４）の化合物を第１の塩基および第３の酸化剤と、および任意選択で第４の保護試薬と、接触させて式（７）の化合物を得る段階であって、第３の酸化剤と式（４）の化合物のモル比が少なくとも１．５である、段階；
から選択される工程を含むステップをさらに含む、請求項２および３のいずれか１項に記載のプロセスであって、
（ｂ）式（７）の化合物を式（７ａ）：
ＮＨ２−Ｒ６    （７ａ）
（式中、Ｒ６は、Ｈまたは−ＯＲ２２のいずれかであり、Ｒ２２は、Ｈまたは保護基のいずれかである）の化合物と接触させて式（８）：
【化９】
2019508424.tif 000085
の化合物を得るステップと、
（ｃ）式（８）の化合物を還元剤と接触させて式（９）の化合物を得るステップと、
をさらに含む、プロセス。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項のステップを含む、式（１２）：
【化１０】
2019508424.tif 000086
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立的に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールまたはアルキルアリールから選択され、Ｘは、対となる酸である）の化合物を調製するためのプロセスであって、医薬的に許容される塩を形成して式（１２）の化合物を与えることが可能である第２の酸による式（１１）の化合物の変換をさらに含む、プロセス。
【請求項６】
式（４）：
【化１１】
2019508424.tif 000087
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である）の化合物を調製するためのプロセスであって、式（３）：
【化１２】
2019508424.tif 000088
の化合物を第２の酸化剤と接触させて式（４）の化合物を得るステップを含む、プロセス。
【請求項７】
式（４）：
【化１３】
2019508424.tif 000089
の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である、化合物。
【請求項８】
式（５）：
【化１４】
2019508424.tif 000090
の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は保護基である、化合物。
【請求項９】
式（６）：
【化１５】
2019508424.tif 000091
の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基であり、Ｒ５はＨまたは保護基である、化合物。
【請求項１０】
式（７）：
【化１６】
2019508424.tif 000092
の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である、化合物。
【請求項１１】
式（８）：
【化１７】
2019508424.tif 000093
の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基であり、Ｒ６は、Ｈまたは−ＯＲ２２のいずれかであり、Ｒ２２は、Ｈまたは保護基のいずれかである、化合物。
【請求項１２】
式（９）：
【化１８】
2019508424.tif 000094
の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である、化合物。
【請求項１３】
式（１０）：
【化１９】
2019508424.tif 000095
の化合物であって、
式中、Ｒ４２はＨまたは保護基であり、Ｒ４３はＨまたはＲ３であり、Ｒ３は保護基であり、
Ｒ４２＝Ｈ且つＲ４３＝Ｈの場合には、対となる酸Ｘ１を含む、
化合物。
【請求項１４】
Ｒ１とＲ２が一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
式（１３）：
【化２０】
2019508424.tif 000096
の化合物であって、式中、
Ｒ１５は、−Ｒ２０−ＯＲ２１であり、
Ｒ１６は、−Ｒ２０−ＯＲ２１、−Ｒ２４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、
Ｒ１７は、−ＣＨ２Ｏまたは−ＣＨ２ＮＨＲ６であるか、あるいは
Ｒ１６とＲ１７が一緒になって−Ｒ２６−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｒ２７−ＣＯＲ２８＝ＣＨ−、−Ｒ２９−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＯＨ−、−Ｒ３０Ｃ（ＮＲ３１）−ＣＨＲ３２−、−Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｚ−ＣＨＲ３４−を形成し、
Ｒ１８は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３６Ｒ３７）−（式中、Ｒ３６はＯＲ４０であり、Ｒ３７はＯＲ４１である）、−Ｃ（ＣＲ３８Ｒ３９）−（式中、Ｒ３８とＲ３９はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールまたはアルキルアリールである）であり、
Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３３は、それぞれ独立的に、直接結合またはメチレンであり、
Ｒ２１、Ｒ２５は、それぞれ独立的に、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３４はそれぞれ、Ｈまたは−ＯＲ２２のいずれかであり、Ｒ２２は、Ｈまたは保護基のいずれかであり、Ｒ２８は保護基であり、
Ｒ４０およびＲ４１は、それぞれ独立的に、Ｈまたは保護基であるか、または
Ｒ４０とＲ４１が一緒になって保護基を形成し、
Ｚは、ＯまたはＮＲ３５であり、Ｒ３５はＨまたは保護基のいずれかである、
化合物、あるいはそれらの立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物、あるいはそれらの医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セコステロイド（特にオクタヒドロ−１Ｈ−インデン誘導体）の生産のためのプロセスに関し、さらに、本発明のプロセスにおいて調製される新規の中間体に、および活性医薬成分（例えば、炎症性疾患、膀胱痛症候群／間質性膀胱炎および関連する障害の処置に有用である活性医薬成分）の調製のためのプロセスにおける、本発明のプロセスで生産された化合物の使用に、関する。
【背景技術】
【０００２】
セコステロイド（特にオクタヒドロ−１Ｈ−インデン誘導体、より詳細には５−シクロヘキシルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン誘導体）は、抗炎症剤（ＷＯ２００４０９２１００）として、およびＳＨＩＰ１（ＳＨ２ドメイン含有イノシトールホスファターゼ（SH2 domain-containing inositol phosphatase））の調節の恩恵を受ける障害または状態（例えば、免疫障害および造血障害（ＷＯ２０１４１４３５６１））の処置に関して、よく知られている。この点で特に興味深い標的化合物は、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサン−１−オール  アセテートである。
【０００３】
ＳＨＩＰ１のモジュレーターとして働くことができる５−シクロヘキシルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン誘導体の調製のための公知の合成法は、４−アンドロステン−３，１７−ジオン、ならびに米国特許第６，０４６，１８５号、同第７，６０１，８７４号およびＷＯ２０１４／１４３５６１に記載されるようなデヒドロイソアンドロステロンなどのＣ３酸素官能基およびΔ５炭素−炭素二重結合を有する他のものを含む、いくつかのステロイド前駆体から開始して行うことができる。
【０００４】
公知の合成法の欠点はプロセスの複雑さであり、すなわち、上述のステロイド前駆体から開始して所望のセコステロイドを得る場合、所望のセコステロイドを得るためには、１０よりもかなり多いステップが必要であり、いくつかのクロマトグラフィー精製ステップが必要である。公知のプロセスの全収率は一般に低い。
【０００５】
本発明の目的は、代替プロセスを提供することである。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、式（１１）：
【化１】
2019508424.tif 000003
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立的に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択され、Ｒ４２はＨまたは保護基であり、Ｒ４３はＨまたはＲ３であり、Ｒ３は保護基である）の化合物を生産するためのプロセスであって、式（１０）：
【化２】
2019508424.tif 000004
の化合物（Ｒ４２＝Ｈ且つＲ４３＝Ｈの場合、式（１０）の化合物は、対となる酸（counter acid）Ｘ１を含む）をオレフィン化試薬と接触させることによるプロセスによって達成される。
【０００７】
本発明のプロセスは、式（１１）の化合物の生産のための代替プロセスを可能にする。この代替プロセスは一般に、従来のプロセスと比較してプロセスのステップ数を減らすことを可能にする。このプロセスは一般に、時間を短縮し、複雑さを低減し、費用効率を高め、柔軟性を増大させる。このプロセスのさらなる利点は、式（１１）の化合物を固体として単離できるということである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明のプロセスの一実施形態は、以下のスキームによって例示され得る。
【化３】
2019508424.tif 000005
【０００９】
変換ステップのうちのいくつか（特に、ステップＡとＢ、ＣとＤ、Ｅ〜Ｇ、およびＨ〜Ｊ）は、中間単離を伴うことなく実施できる。これは一般に、本発明のプロセスの時間を短縮し、複雑さを低減し、費用効率を高める。ＵＳ６，０４６，１８５およびＷＯ２００４／０９２１００は、組み合わせると、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）から式（１２）の化合物を生産するための合成経路を開示する。この経路は一般に、本発明のプロセスよりもかなり多くのステップを必要とする。典型的には、本発明の全収率は、従来の合成経路の収率と同様であるか、それよりも高い。本発明のプロセスは、従来のプロセスと比較してクロマトグラフィーを用いる精製ステップの数をかなり減らすことを可能にする。そのような精製ステップは、面倒であり、一般に、プロセスを時間および／または費用の面で効率的でないものにする。本発明のプロセスは、そのようなクロマトグラフィー精製ステップが存在しないプロセスを可能にする。クロマトグラフィー精製は通常、それらの実行のために著しい量の溶離液が必要である、およびそれらがプロセスの処理量を制限し得る、という欠点を有する。さらに、移動相の再処理は、エネルギーを大量に消費する可能性があり、固定相は、著しい量の廃棄物を生じさせる可能性がある。一般に、所望の製品品質に達するためのクロマトグラフィー精製の「単位サービスあたりの物質投入量」（ＭＩＰＳ）の値はかなり大きい。本発明のプロセスを用いれば、従来のプロセスと比較して一般に高い純度レベルで式（１２）の化合物を容易に得ることができる。本発明のプロセスのさらなる利点は、全ての中間体が容易に固体として単離され得るということであり、これは一般に、良好な貯蔵安定性、ならびに異なる場所にある２つ以上の製造施設でのプロセスの実施を可能にする容易な輸送、を可能にする。
【００１０】
さらに、式（１１）の化合物を、非毒性の塩を形成する第２の酸と接触させて、式（１２）：
【化４】
2019508424.tif 000006
の化合物を得てよい。
【００１１】
本発明は、従来のプロセスで知られているよりも少ないステップ数で式（１２）の化合物を得るための代替プロセスを可能にする。
【００１２】
Ｒ７およびＲ８は、上述されるようにそれぞれ独立的に選択される。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は独立的に、水素、ハロゲン、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールまたはＣ７〜Ｃ１０アリールアルキルである。より好ましくは、Ｒ７およびＲ８は独立的に、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、フェニル、ナフチル、トシルおよびベンジルからなる群より選択される。さらにより好ましくは、Ｒ７およびＲ８は独立的に、水素、フッ素、塩素およびメチルからなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【００１３】
Ｘは、式（１１）の化合物と医薬的に許容される塩を形成して式（１２）の化合物を与えることが可能な酸である。そのような酸は、当技術分野において公知である任意の好適な酸であってよい。そのような酸の例は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，  ２０１１に記載されている。好ましくは、Ｘは、任意の鉱酸および任意の有機一酸または有機二酸からなる群より選択される。より好ましくは、Ｘは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸からなる群より選択される。さらにより好ましくは、Ｘは、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、シュウ酸および酒石酸からなる群より選択される。さらにより好ましくは、Ｘは、酢酸、シュウ酸および酒石酸からなる群より選択される。最も好ましくは、Ｘは酢酸である。
【００１４】
第２の酸なる用語は、Ｘと等しく、それに応じて選択される。
【００１５】
本発明の場合における「医薬的に許容される塩」は、酸付加塩を指す。
【００１６】
酸付加塩は、本発明の化合物と無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等など）および／または有機酸（酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等など）とから形成される塩を指す。
【００１７】
用語「独立的に」とは、置換基の各々が、個々に選択されてよいことを意味する。すなわち、例えばＲ７とＲ８は異なっていても同じであってもよい。これは、３つ以上の置換基の場合においても、１つの置換基が他の置換基とは異なっていてよいということを意味する。
【００１８】
本発明の置換基Ｒ１〜Ｒ４３は、分岐していてよい、および／または置換されていてよい。好ましくは、Ｒ１〜Ｒ４３は分岐していない。より好ましくは、Ｒ１〜Ｒ４３は、分岐しておらず、且つ、置換されていない。
【００１９】
プロセス全体またはプロセスの少なくとも一部（例えば、単一のステップ、あるいは単一のステップの一部）は、バッチ式、半連続式または連続式の生産モードで実施できる。
【００２０】
Ｒ３は、当技術分野において公知であるヒドロキシル基のための任意の保護基であってよい。ヒドロキシル基のための好適な保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  ２０１４，  １７〜３７４ページに記載されている。好ましくは、Ｒ３は、１〜８つの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル基もしくはアルケニル基、シリル、シラン、シロキサン、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アシル、ベンゾイル、ベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、ピラニル、またはトリアリールアルキルである。より好ましくは、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、シラン、トリ−イソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、エトキシエチル（ＥＥ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、アシル、ベンゾイル、ベンジル、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ピバロイル、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）およびトリフェニルメチル（Ｔｒ）からなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ３は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、シランおよびトリ−イソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）からなる群より選択される。さらにより好ましくは、Ｒ３は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）およびトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）からなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ３はｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）である。
【００２１】
Ｒ４２は、当技術分野において公知である任意の保護基（特にアミノ基を保護するのに適しているもの）であってよい。アミノ基のための好適な保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  ２０１４，  ８９５〜１１１５ページに記載されている。好ましくは、Ｒ４２は、本発明の化合物とカルバメート、アミド、Ｎ−アルキルアミンもしくはＮ−アリールアミンまたはＮ−ヘテロ原子誘導体を形成することが可能である、アミノ基のための保護基である。より好ましくは、Ｒ４２は、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ホルミル、アセチル、アルキル、アリール、アリールアルキルおよびアルケニルからなる群より選択される。さらにより好ましくは、Ｒ４２は、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（9-flourenylmethyl oxycarbonyl）、１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル、２−フェニルエチルオキシカルボニル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルオキシカルボニル、（２−ピバロイルアミノ）−１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、２−アダマンチルオキシカルボニル、１−イソプロピルアリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、ベンジル、トリフェニルメチル、ｐ−トシル、ｔ−ブチル、アリルおよびジフェニルメチルからなる群より選択される。さらにより好ましくは、Ｒ４２は、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、トリフェニルメチルおよびｐ−トシルからなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ４２はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００２２】
「ヘテロ原子」は、ハロゲン、窒素、酸素、リン、ケイ素、ホウ素または硫黄の原子であってよい。２つ以上のヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。
【００２３】
Ｘ１は、本発明の化合物と共に（特に式（９）の化合物と共に）医薬的に許容される塩を形成して式（１０）の化合物を与え得る、および一般に当技術分野で知られているように選択され得る、対となる酸を表す。Ｘ１の選択についての例は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，  ２０１１によって提供されている。好ましくは、Ｘ１は、任意の鉱酸および任意の有機一酸または有機二酸からなる群より選択される。より好ましくは、Ｘ１は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸からなる群より選択される。さらにより好ましくは、Ｘ１は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群より選択される。さらにより好ましくは、Ｘ１は、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群より選択される。最も好ましくは、Ｘ１はｐ−トルエンスルホン酸である。
【００２４】
オレフィン化試薬は、当技術分野において公知である任意の好適なオレフィン化試薬であってよい。オレフィン化試薬は一般に、式（１０）の化合物のケト基を式（１１）の化合物に存在するようなアルケンに変換することができる化合物である。好ましくは、オレフィン化試薬は、トリフェニルホスホニウムイリド、α−シリルカルバニオン、安定化ホスホネートカルバニオン、アリールスルホン、スルホキシド、Ｔｅｂｂｅ試薬、Ｌｏｍｂａｒｄｏ試薬およびＰｅｔａｓｉｓ試薬からなる群より選択される。より好ましくは、オレフィン化試薬は、トリフェニルホスホニウムメチリド、α−トリメチルシリルアセテート、α−トリメチルシリルアミノアセトニトリル、メチルジエチルホスホノアセテート、イソプロピルジエチルホスホノアセテート（isopropyldiethylphosphoneacetate）、ｔｅｒｔ．−ブチルジエチル−ホスホノアセテート、メチルフェニルスルホン、エチルフェニルスルホン、ベンゾチアゾールメチルスルホン（ＢＴ−スルホン）、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾールメチルスルホン（ＰＴ−スルホン）、Ｔｅｂｂｅ試薬、Ｌｏｍｂａｒｄｏ試薬およびＰｅｔａｓｉｓ試薬からなる群より選択される。さらにより好ましくは、オレフィン化試薬は、トリフェニルホスホニウムメチリド、Ｔｅｂｂｅ試薬、Ｌｏｍｂａｒｄｏ試薬およびＰｅｔａｓｉｓ試薬からなる群より選択される。最も好ましくは、オレフィン化試薬はトリフェニルホスホニウムメチリドである。
【００２５】
トリフェニルホスホニウムイリドは、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（Ｐｈ３ＰＭｅＢｒ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）からインサイチュで生成されてよい。
【００２６】
オレフィン化試薬がトリフェニルホスホニウムイリドである場合、ホスホニウム前駆体からイリドを得るために第３の塩基が存在してよく、この第３の塩基は、有機塩基または無機塩基から選択されてよい。好ましくは、そのような第３の塩基は、カリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）、パラフィンを伴う水素化カリウム（ＫＨ（Ｐ））、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド（ＮａＨＭＤＳ）、ピリジン、トリエチルアミン（ＮＥｔ３）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）からなる群より選択される。より好ましくは、そのような第３の塩基は、カリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）、ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド（ＮａＨＭＤＳ）、ピリジン、トリエチルアミン（ＮＥｔ３）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）からなる群より選択される。最も好ましくは、そのような第３の塩基はカリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）である。
【００２７】
オレフィン化試薬がα−シリルカルバニオンである場合、反応の立体選択性を改変するために酸または第４の塩基が存在してよい。酸が存在する場合、好ましくは、酸は、酢酸（ＡｃＯＨ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）およびＢＦ３．ＯＥｔ２からなる群より選択される。より好ましくは、酸は、酢酸および硫酸からなる群より選択される。最も好ましくは、酸は硫酸である。第４の塩基が存在する場合、好ましくは、第４の塩基は、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）およびカリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）からなる群より選択される。より好ましくは、第４の塩基は、水素化カリウム（ＫＨ）およびカリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）からなる群より選択される。最も好ましくは、第４の塩基はカリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）である。
【００２８】
オレフィン化試薬がアリールスルホンである場合、金属を含む第５の塩基が存在してよい。好ましくは、そのような第５の塩基は、強い金属含有塩基である。より好ましくは、そのような第５の塩基は、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）からなる群より選択される。最も好ましくは、そのような第５の塩基はナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）である。
【００２９】
オレフィン化試薬がアリールスルホンである場合、最初に形成されたβ−オキシドスルホンが、第２の還元剤によって還元されてよい。そのような第２の還元剤は、好ましくは、ＳｍＩ２、Ｂｕ３ＳｎＨ、アンモニア中のＬｉもしくはＮａ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、Ｒａｎｅｙ／Ｎｉ、Ａｌ（Ｈｇ）アマルガムおよびＬｉＡｌＨ４からなる群より選択される。より好ましくは、そのような第２の還元剤は、ＳｍＩ２、アンモニア中のＬｉもしくはＮａおよびＡｌ（Ｈｇ）アマルガムからなる群より選択される。最も好ましくは、そのような第２の還元剤はＳｍＩ２である。
【００３０】
式（１０）の化合物をオレフィン化試薬と接触させて式（１１）の化合物を得るステップは、溶媒または溶媒の混合物の存在下で実施されてよい。好適な溶媒には、水、有機溶媒もしくは有機溶媒の混合物またはそれらの混合物が包含される。好ましくは、溶媒は、水、メタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、キシレンおよびベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、メタノールおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【００３１】
一般に、式（１０）の化合物をオレフィン化試薬と接触させることによって式（１１）の化合物を生産するための反応温度は、−９０℃から溶媒または溶媒混合物の還流までの範囲である。好ましくは、温度は、少なくとも−８０℃であり、より好ましくは少なくとも−６０℃であり、さらにより好ましくは少なくとも−５０℃であり、さらにより好ましくは少なくとも−３０℃であり、さらにより好ましくは少なくとも−１５℃であり、さらにより好ましくは少なくとも−５℃であり、最も好ましくは少なくとも０℃である。好ましくは、温度は、７０℃以下であり、より好ましくは６０℃以下であり、さらにより好ましくは４５℃以下であり、最も好ましくは３０℃以下である。
【００３２】
本発明の一態様では、プロセスは、式（３）：
【化５】
2019508424.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である）の化合物を第２の酸化剤と接触させて式（４）：
【化６】
2019508424.tif 000008
の化合物を得るステップをさらに含む。
【００３３】
このステップは、様々な経路を介した式（１０）と式（１１）の化合物の生産を可能にする。このステップにより、式（１１）の化合物を生産するためのいずれのプロセスも、従来技術（特にＵＳ６，０４６，１８５およびＷＯ２００４／０９２１０）の既存のプロセスとは明らかに異なるものとなる。さらなる利点は、式（４）の化合物を固体として単離できるということであり、これは、プロセスの柔軟性の増加（例えば、異なる場所でさらに処理すること）を可能にする。
【００３４】
Ｒ３は、先に開示したような保護基である。
【００３５】
Ｒ１およびＲ２は保護基である。そのような保護基は、独立的に選択される、および／または一緒になって環状の保護基を形成する。そのような保護基は、当技術分野において公知である任意の保護基（特に、ヒドロキシル基を保護するのに適しているもの）であってよい。ヒドロキシル基のための好適な保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  ２０１４，  １７〜３７４ページに記載されている。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、独立的に、１〜８つの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル基もしくはアルケニル基、シリル、シラン、シロキサン、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アシル、ベンゾイル、ベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、ピラニル、トリアリールアルキルであるか、または一緒になって式：
【化７】
2019508424.tif 000009
を有する炭化水素基を形成し、式中、ａは０または１であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立的に、水素、アルキニル、または１〜１８個の炭素原子を有する直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基もしくはアルケニル基、またはアリール基もしくはアルキルアリール基であり、これらのアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアルキルアリール基は、１つ以上の追加的な官能基（ハロゲン、三級アミン、カーボネート、エーテル、エステル、カルボニル、ウレタン、イミド、アミド、スルホン、スルホンアミド、メルカプト、ジスルフィド、ホスフェート、ホスホノキシ、シラン、またはシリルなど）を含む。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、独立的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、シラン、トリ−イソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、エトキシエチル（ＥＥ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、アシル、ベンゾイル、ベンジル、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ピバロイル、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）およびトリフェニルメチル（Ｔｒ）からなる群より選択されるか、または一緒になって式：
【化８】
2019508424.tif 000010
を有する炭化水素基を形成し、式中、ａは０または１であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立的に、水素、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、１−ブチン−１−イル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビニル、アリル、クロチル、シクロペンタジエニル、フェニルまたはベンジルである。さらにより好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、式：
【化９】
2019508424.tif 000011
を有する炭化水素基を形成し、式中、ａは０または１であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立的に、水素、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、１−ブチン−１−イル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビニル、アリル、クロチル、シクロペンタジエニル、フェニルまたはベンジルである。さらにより好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、式：
【化１０】
2019508424.tif 000012
を有する炭化水素基を形成し、式中、ａは０であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は独立的に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。最も好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、式：
【化１１】
2019508424.tif 000013
を有する炭化水素基を形成し、式中、ａは０であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は独立的に水素である。
【００３６】
第２の酸化剤は、特に本発明の式（３）の化合物において、ヒドロキシル基をケト基に変換することができる化合物の群のメンバーである。好ましくは、本発明の第２の酸化剤は、二クロム酸塩、三酸化クロム（ＣｒＯ３）、三酸化クロム誘導体、超原子価ヨウ素、塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、金属アルコキシド、炭酸銀（Ｉ）、活性化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）からなる群より選択される。より好ましくは、本発明の第２の酸化剤は、二クロム酸カリウム、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、三酸化クロム（ＣｒＯ３）、ＣｒＯ３−アミン試薬、２−ヨードキシ安息香酸、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＤＭＰ）、塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、活性化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アルミニウムイソプロポキシド（Ａｌ（ｉ−ＰｒＯ）３）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）、炭酸銀（Ｉ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）からなる群より選択される。さらにより好ましくは、本発明の第２の酸化剤は、二クロム酸カリウム、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、三酸化クロム（ＣｒＯ３）、クロロクロム酸ピリジニウム、２−ヨードキシ安息香酸、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＤＭＰ）および活性化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群より選択される。さらにより好ましくは、本発明の第２の酸化剤は、２−ヨードキシ安息香酸およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＤＭＰ）からなる群より選択される。最も好ましくは、本発明の第２の酸化剤は２−ヨード安息香酸である。
【００３７】
ジメチルスルホキシドを活性化するための好適な手段には、トリメチルアミン（ＴＥＡ）の存在下における三酸化硫黄ピリジン錯体（ピリジン−ＳＯ３錯体）、トリメチルアミン（ＴＥＡ）の存在下におけるＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）とジメチルスルフィド（ＤＭＳ）、またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と触媒量の（中程度に酸性の）酸（例えば、無水リン酸（Ｈ３ＰＯ４）またはジクロロ酢酸（Ｃｌ２ＣＣＯ２Ｈ））もしくは強酸のピリジニウム塩（例えば、ｐｙｒ−ＨＣｌ、ｐｙｒ−ＴＦＡ）が包含される。
【００３８】
式（４）の化合物を得るための第２の酸化剤による式（３）の化合物の変換は、溶媒または溶媒の混合物の存在下で実施されてよい。好適な溶媒には、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトン、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、イオン性液体またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が包含される。好ましくは、溶媒は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびトルエンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。さらにより好ましくは、溶媒は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはそれらの混合物からなる群より選択される。さらにより好ましくは、溶媒は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）とジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の混合物である。最も好ましくは、溶媒はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。
【００３９】
一般に、式（３）の化合物を第２の酸化剤と接触させることによって式（４）の化合物を生産するための反応温度は、−２０℃から溶媒または溶媒混合物の還流までの範囲である。好ましくは、反応温度は、少なくとも−１０℃であり、より好ましくは少なくとも０℃であり、さらにより好ましくは少なくとも１０℃であり、最も好ましくは少なくとも２０℃である。好ましくは、反応温度は、７０℃以下であり、より好ましくは６０℃以下であり、さらにより好ましくは４５℃以下であり、最も好ましくは３０℃以下である。
【００４０】
本発明は、さらに、式（４）：
【化１２】
2019508424.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である）の化合物を調製するためのプロセスであって、式（３）：
【化１３】
2019508424.tif 000015
の化合物を第２の酸化剤と接触させて式（４）の化合物を得るステップを含むプロセスに関する。
【００４１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上述されるように選択される。
【００４２】
本発明は、さらに、式（４）：
【化１４】
2019508424.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である）の化合物に関する。
【００４３】
本発明の別の態様では、プロセスは、
（ａ）式（４）の化合物を式（７）：
【化１５】
2019508424.tif 000017
の化合物に変換するステップであって、
ｉ）式（４）の化合物を第２の塩基および第３の保護試薬と接触させて式（５）：
【化１６】
2019508424.tif 000018
（式中、Ｒ４は保護基である）の化合物を形成する段階、ならびに式（５）の化合物を第３の酸化剤と、および任意選択で第４の保護試薬と、接触させて式（６）：
【化１７】
2019508424.tif 000019
（式中、Ｒ５はＨまたは保護基である）の化合物を得る段階、ならびに式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得る段階；または
ｉｉ）式（４）の化合物を第２の塩基および第３の酸化剤と、および任意選択で第４の保護試薬と、接触させて式（６）の化合物を得る段階であって、第３の酸化剤と式（４）の化合物のモル比が１．５以下である、段階、ならびに式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得る段階；または
ｉｉｉ）式（４）の化合物を第２の塩基および第３の酸化剤と、および任意選択で第４の保護試薬と、接触させて式（７）の化合物を得る段階であって、第３の酸化剤と式（４）の化合物のモル比が少なくとも１．５である、段階；
から選択される工程を含む、ステップをさらに含み、ここで、プロセスは、
（ａ）式（７）の化合物を式（７ａ）：
ＮＨ２−Ｒ６    （７ａ）
（式中、Ｒ６は、Ｈまたは−ＯＲ２２のいずれかであり、Ｒ２２は、Ｈまたは保護基のいずれかである）の化合物と接触させて式（８）：
【化１８】
2019508424.tif 000020
の化合物を得るステップと、
（ｂ）式（８）の化合物を還元剤と接触させて式（９）の化合物を得るステップと、
をさらに含む。
【００４４】
工程ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）は、式（４）の化合物を式（７）の化合物に変換するための選択可能なプロセスである。式（４）、（５）、（６）、（７）、（８）および（９）の化合物は新規である。式（４）、（５）、（６）、（７）、（８）および（９）の化合物は、本発明のプロセスにおいて新規の中間体を提供し得る。式（４）、（５）、（６）、（７）、（８）および（９）の化合物は、固体として単離され得る。
【００４５】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上述されるような保護基である。
【００４６】
Ｒ４は、当技術分野において公知である任意の保護基（特に、ヒドロキシル基を保護するのに適しているもの）であってよい。ヒドロキシル基のための好適な保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  ２０１４，  １７〜３７４ページに記載されている。好ましくは、Ｒ４は、１〜８つの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル基もしくはアルケニル基、シリル、シラン、シロキサン、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アシル、ベンゾイル、ベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、ピラニル、またはトリアリールアルキルである。より好ましくは、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、シラン、トリ−イソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、エトキシエチル（ＥＥ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、アシル、ベンゾイル、ベンジル、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ピバロイル、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）およびトリフェニルメチル（Ｔｒ）からなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ４は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、シランおよびトリ−イソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）からなる群より選択される。さらにより好ましくは、Ｒ４は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）およびトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）からなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ４はｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）である。
【００４７】
任意選択で、式（６）の化合物中のケト基に対してα位にあるヒドロキシル基が、ヒドロキシル基のための保護基によって保護されてもよい。
【００４８】
Ｒ５は、Ｈまたは当技術分野において公知である任意の保護基（特に、ヒドロキシル基を保護するのに適しているもの）であってよい。ヒドロキシル基のための好適な保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  ２０１４，  １７〜３７４ページに記載されている。好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、１〜８つの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル基もしくはアルケニル基、シリル、シラン、シロキサン、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アシル、ベンゾイル、ベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、ピラニル、またはトリアリールアルキルである。より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、シラン、トリ−イソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、エトキシエチル（ＥＥ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、アシル、ベンゾイル、ベンジル、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ピバロイル、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）およびトリフェニルメチル（Ｔｒ）からなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、シランおよびトリ−イソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）からなる群より選択される。さらにより好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）およびトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）からなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ５はＨである。
【００４９】
プロセスは、式（７）の化合物を式（７ａ）の化合物と接触させて式（８）の化合物を得るステップをさらに含む。
【００５０】
式（７ａ）の化合物は、式（７）の化合物のアルデヒド部分をイミンに、またはより具体的には式（８）の化合物中に存在するようなオキシムに、変換することができる化合物の群のメンバーである。
【００５１】
好ましくは、Ｒ６は−ＯＲ２２である。
【００５２】
Ｒ２２は、Ｈまたは当技術分野において公知である任意の保護基（特に、ヒドロキシル基を保護するのに適しているもの）であってよい。Ｒ２２についての好適な保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  ２０１４，  １７〜３７４ページに記載されている。好ましくは、Ｒ２２は、Ｈ、１〜８つの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル基もしくはアルケニル基、シリル、シラン、シロキサン、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アシル、ベンゾイル、ベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、ピラニルおよびトリアリールアルキルからなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ２２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、シラン、トリ−イソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、エトキシエチル（ＥＥ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、アシル、ベンゾイル、ベンジル、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ピバロイル、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）およびトリフェニルメチル（Ｔｒ）からなる群より選択される。さらにより好ましくは、Ｒ２２は、Ｈ、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、シランおよびトリ−イソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）からなる群より選択される。さらにより好ましくは、Ｒ２２は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）およびトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）からなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ２２はＨである。
【００５３】
式（７ａ）の化合物は、好ましくは、アンモニア（ＮＨ３）、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミンの誘導体（例えば、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（Ｈ２ＮＯＳＯ３Ｈ）、ＨＯＮ（ＳＯ３Ｎａ）２、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ）、アルコキシアミンまたはアラルコキシアミン（aralkyoxyamine）からなる群より選択される。より好ましくは、式（７ａ）の化合物は、アンモニア（ＮＨ３）、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルコキシルアミンまたはＣ７〜Ｃ１３アラルコキシアミンからなる群より選択される。さらにより好ましくは、式（７ａ）の化合物は、アンモニア（ＮＨ３）、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンまたはＯ−ベンジルヒドロキシルアミンからなる群より選択される。最も好ましくは、式（７ａ）の化合物はヒドロキシルアミンである。
【００５４】
第２の塩基は、ケト基（特に、式（４）の化合物中のもの）に由来するエノール部分を安定化することができる化合物の群から選択される。本発明の第２の塩基には、任意の強力な、嵩高い有機塩基が包含される。好ましくは、第２の塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（ＮａＯ−ｔＢｕ）、カリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（ＫＯ−ｔＢｕ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、トリエチルアミン、２，６−ジメチルピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の群から選択される。より好ましくは、第２の塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、トリメチルアミン、ジメチルピリジンおよびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の群から選択される。最も好ましくは、第２の塩基はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）である。
【００５５】
第３の保護試薬は、ヒドロキシル基のための保護基を形成することができる化合物の群のメンバーであり、一般に、当技術分野で知られているように選択される。ヒドロキシル基のための保護基を得るための好適な第３の保護試薬の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  ２０１４，  １７〜３７４ページに記載されている。好ましくは、第３の保護試薬は、アルキルサルフェート（ＣＨ３ＳＯ４）、ヨウ化アルキル（ＣＨ３Ｉ）、ジアゾアルカン（ＣＨ２Ｎ２）、ジアルキルハイドロジェンホスファイト（（ＭｅＯ）２ＰＯＨ）、イソブチレン（Ｃ４Ｈ８）、アリルブロミド、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）、トリメチルシリルトリフレート（ＴＭＳＯＴｆ）、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）、トリメチルシリルジエチルアミン、トリエチルシリルクロライド（ＴＥＳＣｌ）、トリイソプロピルシリルクロライド（ＴＩＰＳＣｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（ＴＢＤＰＳＣｌ）、トリイソプロピルシリルオキシメチルクロライド、クロロメチルメチルエーテル（ＣＭＭＥ）、ブロモメチルメチルエーテル、ヨードメチルメチルエーテル、ジメトキシメタン（ＣＨ２（ＯＭｅ）２）、ジエトキシエタン（ＣＨ２（ＯＥｔ）２）、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチルクロライド（ＳＭＯＭＣｌ）、エチルビニルエーテル、２−（クロロメトキシ）−２−メチルプロパン（ｔ−ＢｕＯＣＨ２Ｃｌ）、（（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）スルホニル）ベンゼン（ｔ−ＢｕＯＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ）、４−ペンテニルオキシメチルクロライド（ＰＯＭＣｌ）、２−メトキシエトキシメチルクロライド（ＭＥＭＣｌ）、２，２，２−トリクロロエトキシメトキシクロライド、２，２，２−トリクロロエトキシメトキシブロミド、（４−メトキシフェノキシ）メチルクロライド（ｐ−ＡＯＭＣｌ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルクロライド（ＰＭＢＭＣｌ）、ベンジルオキシメチルクロライド（ＰｈＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣｌ）、ｐ−メトキシフェノール、ｐ−メトキシベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート、グアヤコールメチルクロライド（２−ＭｅＯＣ６Ｈ４ＯＣＨ２Ｃｌ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、塩化ベンゾイル（ＢｚＣｌ）、臭化ベンジル、塩化ベンジル、ヨードメチルメチルスルファン（ＣＨ３ＳＨＣ２Ｉ）、クロロメチルメチルスルファン（ＣＨ３ＳＨＣ２Ｃｌ）、ジメチルスルフィド（ＣＨ３ＳＣＨ３）、塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）２、塩化ピバロイル（ＰｉｖＣｌ）、３，４−ジヒドロピランおよび塩化トリチルからなる群より選択される。より好ましくは、第３の保護試薬は、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）、トリメチルシリルトリフレート（ＴＭＳＯＴｆ）、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）、トリメチルシリルジエチルアミン、トリエチルシリルクロライド（ＴＥＳＣｌ）、トリイソプロピルシリルクロライド（ＴＩＰＳＣｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（ＴＢＤＰＳＣｌ）およびトリイソプロピルシリルオキシメチルクロライドからなる群より選択される。さらにより好ましくは、第３の保護試薬は、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）、トリメチルシリルトリフレート（ＴＭＳＯＴｆ）、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）、トリメチルシリルジエチルアミン、トリエチルシリルクロライド（ＴＥＳＣｌ）、トリイソプロピルシリルクロライド（ＴＩＰＳＣｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＤＭＳＣｌ）およびｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（ＴＢＤＰＳＣｌ）からなる群より選択される。最も好ましくは、本発明の第３の保護試薬はｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＤＭＳＣｌ）である。
【００５６】
第４の保護試薬は、ヒドロキシル基のための保護基を形成することができる化合物の群のメンバーであり、当技術分野において公知である任意の好適な保護基であってよい。ヒドロキシル基のための保護基を得るための好適な第４の保護試薬の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  ２０１４，  １７〜３７４ページに記載されている。好ましくは、第４の保護試薬は、アルキルサルフェート（ＣＨ３ＳＯ４）、ヨウ化アルキル（ＣＨ３Ｉ）、ジアゾアルカン（ＣＨ２Ｎ２）、ジアルキルハイドロジェンホスファイト（（ＭｅＯ）２ＰＯＨ）、イソブチレン（Ｃ４Ｈ８）、アリルブロミド、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）、トリメチルシリルトリフレート（ＴＭＳＯＴｆ）、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）、トリメチルシリルジエチルアミン、トリエチルシリルクロライド（ＴＥＳＣｌ）、トリイソプロピルシリルクロライド（ＴＩＰＳＣｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（ＴＢＤＰＳＣｌ）、トリイソプロピルシリルオキシメチルクロライド、クロロメチルメチルエーテル（ＣＭＭＥ）、ブロモメチルメチルエーテル、ヨードメチルメチルエーテル、ジメトキシメタン（ＣＨ２（ＯＭｅ）２）、ジエトキシエタン（ＣＨ２（ＯＥｔ）２）、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチルクロライド（ＳＭＯＭＣｌ）、エチルビニルエーテル、２−（クロロメトキシ）−２−メチルプロパン（ｔ−ＢｕＯＣＨ２Ｃｌ）、（（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）スルホニル）ベンゼン（ｔ−ＢｕＯＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ）、４−ペンテニルオキシメチルクロライド（ＰＯＭＣｌ）、２−メトキシエトキシメチルクロライド（ＭＥＭＣｌ）、２，２，２−トリクロロエトキシメトキシクロライド、２，２，２−トリクロロエトキシメトキシブロミド、（４−メトキシフェノキシ）メチルクロライド（ｐ−ＡＯＭＣｌ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルクロライド（ＰＭＢＭＣｌ）、ベンジルオキシメチルクロライド（ＰｈＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣｌ）、ｐ−メトキシフェノール、ｐ−メトキシベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート、グアヤコールメチルクロライド（２−ＭｅＯＣ６Ｈ４ＯＣＨ２Ｃｌ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、塩化ベンゾイル（ＢｚＣｌ）、臭化ベンジル、塩化ベンジル、ヨードメチルメチルスルファン（ＣＨ３ＳＨＣ２Ｉ）、クロロメチルメチルスルファン（ＣＨ３ＳＨＣ２Ｃｌ）、ジメチルスルフィド（ＣＨ３ＳＣＨ３）、塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）２、塩化ピバロイル（ＰｉｖＣｌ）、３，４−ジヒドロピランまたは塩化トリチルからなる群より選択される。より好ましくは、本発明の第４の保護試薬は、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）、トリメチルシリルトリフレート（ＴＭＳＯＴｆ）、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）、トリメチルシリルジエチルアミン、トリエチルシリルクロライド（ＴＥＳＣｌ）、トリイソプロピルシリルクロライド（ＴＩＰＳＣｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（ＴＢＤＰＳＣｌ）またはトリイソプロピルシリルオキシメチルクロライドからなる群より選択される。さらにより好ましくは、本発明における第４の保護試薬は、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）、トリメチルシリルトリフレート（ＴＭＳＯＴｆ）、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）、トリメチルシリルジエチルアミン、トリエチルシリルクロライド（ＴＥＳＣｌ）、トリイソプロピルシリルクロライド（ＴＩＰＳＣｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（ＴＢＤＰＳＣｌ）からなる群より選択される。最も好ましくは、本発明の第４の保護試薬はｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＤＭＳＣｌ）である。
【００５７】
第３の酸化剤は、式（４）の化合物中に存在するようなケト基を、あるいは式（５）の化合物中に存在するようなエノール部分を、式（６）の化合物の、対応する第二級α−ヒドロキシ−ケトン部分に変換することが可能である任意の好適な酸化剤である。任意選択で、第３の酸化剤は、式（６）の化合物のα−ヒドロキシ−ケトン部分を、式（７）の化合物中に存在するような異なる環部分に連結された２つの分離した官能基（すなわち、アルデヒドとカルボン酸）に変換することがさらに可能である酸化剤である。好ましくは、本発明の第３の酸化剤は、ペルオキシ一硫酸カリウム（ＫＨＳＯ５）、オキサジリジン、オゾン、ペルオキシ酸、過酸化水素および次亜フッ素酸（ＨＯＦ）からなる群より選択される。より好ましくは、本発明の第３の酸化剤は、ペルオキシ一硫酸カリウム（ＫＨＳＯ５）、スルホニルオキサジリジン（sulfonyloaziridine）もしくはＤａｖｉｓのキラルオキサジリジン、オゾン、ペルオキシ酸、過酸化水素または次亜フッ素酸（ＨＯＦ）からなる群より選択される。さらにより好ましくは、本発明の第３の酸化剤は、ペルオキシ一硫酸カリウム（ＫＨＳＯ５）、ペルオキシ酸および過酸化水素からなる群より選択される。さらにより好ましくは、本発明の第３の酸化剤は、ペルオキシ一硫酸カリウム（ＫＨＳＯ５）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および過酸化水素からなる群より選択される。最も好ましくは、本発明の第３の酸化剤はメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）である。
【００５８】
第４の酸化剤は、式（６）の化合物のα−ヒドロキシ−ケトン部分を、式（７）の化合物中に存在するような別々の環部分に連結された２つの分離した官能基（すなわち、アルデヒドとカルボン酸）に変換することが可能である酸化剤である。本発明の第４の酸化剤の例としては、過炭酸塩、過ヨウ素酸塩、四酢酸鉛（ＬＴＡ）、オスミウム錯体、ビスマス酸塩、カルボン酸ビスマス（ＩＩＩ）、ヨードトリアセテート、ピロリン酸マンガン、二酸化マンガン、ペルオキシ一硫酸カリウム（ＫＨＳＯ５）、次亜塩素酸カルシウム、塩基性過酸化水素、三酸化メチルレニウム、クロム（ＶＩ）試薬、硝酸アンモニウムセリウムおよびバナジウム系ヘテロポリ酸（ＨＰＡ）が挙げられる。好ましくは、本発明の第４の酸化剤は、過炭酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）、四酢酸鉛（ＬＴＡ）、ビスマス酸ナトリウム（ＮａＢｉＯ３）、マンデル酸ビスマス（ＩＩＩ）、ヨードトリアセテート、ピロリン酸マンガン、二酸化マンガン、ペルオキシ一硫酸カリウム（ＫＨＳＯ５）および次亜塩素酸カルシウムからなる群より選択される。より好ましくは、本発明の第４の酸化剤は、過炭酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）、四酢酸鉛（ＬＴＡ）およびペルオキシ一硫酸カリウム（ＫＨＳＯ５）からなる群より選択される。さらにより好ましくは、本発明の第４の酸化剤は、メタ過ヨウ素酸ナトリウムおよび四酢酸鉛（ＬＴＡ）からなる群より選択される。最も好ましくは、本発明の第４の酸化剤はメタ過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）である。
【００５９】
「ヘテロポリ酸」は、一般的に、水素および酸素と特定の金属および非金属との特定の組み合わせで構成されている酸を指す。ヘテロポリ酸として認定されるには、その化合物が、典型的には、付加原子と呼称される金属（タングステン、モリブデンまたはバナジウムなど）、酸素、ヘテロ原子と呼称される一般的には周期表のｐ−ブロックの元素（ケイ素、リンまたはヒ素など）、および酸性水素原子を含まなければならない。酸素原子によって連結された金属付加原子は、典型的には、内部のヘテロ原子が酸素原子を介して結合されているクラスターを形成する。このクラスター内に２つ以上のタイプの金属付加原子を有する例は、よく知られている。
【００６０】
式（４）の化合物を第２の塩基および第３の保護試薬と接触させて式（５）の化合物を形成するステップは、溶媒または溶媒の混合物の存在下で実施されてよい。好適な溶媒には、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフランＭｅＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ヘプタン、トルエン、キシレンまたはベンゼンが包含される。好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ヘプタンおよびエチルベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ヘプタンおよびエチルベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【００６１】
式（４）の化合物を第２の塩基および第３の保護試薬と接触させて式（５）の化合物を形成するためには、第３の保護試薬と式（４）の化合物のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には２以下、好ましくは１．８以下、さらにより好ましくは１．６以下、最も好ましくは１．５以下である。
【００６２】
式（４）の化合物を第２の塩基および第３の保護試薬と接触させて式（５）の化合物を形成するための好適な温度は、好ましくは少なくとも−８５℃、より好ましくは少なくとも−８０℃、さらにより好ましくは少なくとも−７５℃、最も好ましくは少なくとも−７０℃である。工程ｉ）における好適な温度は、好ましくは５０℃以下、より好ましくは４０℃以下、さらにより好ましくは３０℃以下、最も好ましくは２５℃以下である。
【００６３】
工程ｉｉｉ）で開示される式（４）の化合物と第２の塩基および第３の酸化剤との接触に適している溶媒には、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物が包含される。好ましくは、好適な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、トルエンおよびベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびトルエンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【００６４】
工程ｉ）またはｉｉ）で開示されるような式（５）の化合物と第３の酸化剤との接触に適している溶媒には、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物が包含される。好ましくは、好適な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、トルエンおよびベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびトルエンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はジクロロメタン（ＤＣＭ）である。
【００６５】
工程ｉ）で開示されるように式（５）の化合物を第３の酸化剤と接触させるためには、第３の酸化剤と式（５）の化合物のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には２以下、好ましくは１．８以下、さらにより好ましくは１．６以下、さらにより好ましくは１．４以下、最も好ましくは１．３以下である。
【００６６】
工程ｉｉ）で開示されるように式（４）の化合物を第３の酸化剤と接触させるためには、第３の酸化剤と式（４）の化合物のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には１．５以下、好ましくは１．４以下、最も好ましくは１．３以下である。
【００６７】
工程ｉｉｉ）で開示されるように式（４）の化合物を第３の酸化剤と接触させるためには、第３の酸化剤と式（４）の化合物のモル比は、典型的には少なくとも１．５、好ましくは少なくとも１．７、最も好ましくは少なくとも２であり、一般的には３以下、好ましくは２．８以下、さらにより好ましくは２．６以下、最も好ましくは２．５以下である。
【００６８】
式（４）の化合物を塩基および第３の酸化剤と接触させるための、または式（５）の化合物を第３の酸化剤と接触させるための、好適な温度は、好ましくは少なくとも−３０℃、より好ましくは少なくとも−２０℃、さらにより好ましくは少なくとも−１０℃、最も好ましくは少なくとも−５℃であり、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５０℃以下、さらにより好ましくは４５℃以下、最も好ましくは２５℃以下である。
【００６９】
式（６）の化合物のＲ５が保護基であるべき場合、式（４）の化合物と第２の塩基および第３の酸化剤との接触または式（５）の化合物と第３の酸化剤との接触のいずれかから得られた化合物に第４の保護試薬を添加してよい。第４の保護試薬と、式（４）の化合物と第２の塩基および第３の酸化剤との接触または式（５）の化合物と第３の酸化剤との接触のいずれかから得られた式（６）の化合物と、のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には２以下、好ましくは１．８以下、さらにより好ましくは１．６以下、最も好ましくは１．５以下である。
【００７０】
本発明の工程ｉ）およびｉｉ）では、式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得る。
【００７１】
第４の酸化剤は、式（６）の化合物のα−ヒドロキシ−ケトン部分を、式（７）の化合物中に存在するような別々の環部分に連結された２つの分離した官能基（すなわち、アルデヒドとカルボン酸）に変換することができる化合物の群のメンバーである。
【００７２】
好適な本発明の第４の酸化剤には、過炭酸塩、過ヨウ素酸塩、四酢酸鉛（ＬＴＡ）、オスミウム錯体、ビスマス酸塩、カルボン酸ビスマス（ＩＩＩ）、ヨードトリアセテート、ピロリン酸マンガン、二酸化マンガン、ペルオキシ一硫酸カリウム（ＫＨＳＯ５）、次亜塩素酸カルシウム、塩基性過酸化水素、三酸化メチルレニウム、クロム（ＶＩ）試薬、硝酸アンモニウムセリウムおよびバナジウム系ヘテロポリ酸（ＨＰＡ）が包含される。好ましくは、本発明の第４の酸化剤は、過炭酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）、四酢酸鉛（ＬＴＡ）、ビスマス酸ナトリウム（ＮａＢｉＯ３）、マンデル酸ビスマス（ＩＩＩ）、ヨードトリアセテート、ピロリン酸マンガン、二酸化マンガン、ペルオキシ一硫酸カリウム（ＫＨＳＯ５）および次亜塩素酸カルシウムからなる群より選択され、より好ましくは、過炭酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）、四酢酸鉛（ＬＴＡ）およびペルオキシ一硫酸カリウム（ＫＨＳＯ５）からなる群より選択され、さらにより好ましくは、メタ過ヨウ素酸ナトリウムおよび四酢酸鉛（ＬＴＡ）からなる群より選択される。最も好ましくは、本発明の第４の酸化剤はメタ過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）である。
【００７３】
式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るステップは、溶媒または溶媒の混合物の存在下で、または非存在下で、実施されてよい。
【００７４】
式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るのに適している溶媒には、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物が包含される。好ましくは、式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るのに適している溶媒は、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、トルエン、キシレンおよびベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、メタノール（ＭｅＯＨ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はメタノール（ＭｅＯＨ）である。
【００７５】
式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るためには、第４の酸化剤と式（６）の化合物のモル比は、典型的には、１〜３である。好ましくは、式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るためには、第４の酸化剤と式（６）の化合物のモル比は、好ましくは少なくとも１．６、より好ましくは少なくとも１．８、最も好ましくは少なくとも２であり、好ましくは２．８以下、より好ましくは２．５以下、最も好ましくは２．３以下である。
【００７６】
式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るための好適な温度は、好ましくは少なくとも０℃、より好ましくは少なくとも１０℃、さらにより好ましくは少なくとも１５℃、最も好ましくは少なくとも２０℃である。式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るための好適な温度は、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５０℃以下、さらにより好ましくは４５℃以下、最も好ましくは３０℃以下である。
【００７７】
式（７）の化合物を式（７ａ）の化合物と接触させて式（８）の化合物を得るステップは、溶媒または溶媒の混合物の存在下で実施されてよい。好適な溶媒には、水、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物が包含される。好ましくは、式（７）の化合物を式（７ａ）の化合物と接触させて式（８）の化合物を得るステップにおける溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１，２−ジメトキシ−エタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１，４−ジオキサンからなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、水、メタノール、エタノールおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【００７８】
式（７）の化合物を式（７ａ）の化合物と接触させて式（８）の化合物を得る場合の式（７）の化合物と式（７ａ）の化合物のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には１．５以下、より好ましくは１．４以下、最も好ましくは１．３以下である。
【００７９】
式（７）の化合物を式（７ａ）の化合物と接触させて式（８）の化合物を得るステップにおける温度は、好ましくは少なくとも０℃、より好ましくは少なくとも１０℃、さらにより好ましくは少なくとも１５℃、最も好ましくは少なくとも２０℃である。式（７）の化合物を式（７ａ）の化合物と接触させて式（８）の化合物を得るステップにおける温度は、好ましくは９０℃以下、より好ましくは７０℃以下、さらにより好ましくは５０℃以下、最も好ましくは３５℃以下である。
【００８０】
式（８）の化合物は、式（９）の化合物を得るために還元剤と接触させられる。
【００８１】
この還元剤は、式（８）の化合物のイミノ基を、式（８）の化合物中に存在するようなアミンに変換することができる化合物の群のメンバーである。好ましくは、還元剤は、水素またはイオン性水素化物もしくは金属水素化物からなる群より選択される。より好ましくは、還元剤は、水素、アラン（ＡｌＨ３）、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）および水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）からなる群より選択され、さらにより好ましくは、水素、アラン（ＡｌＨ３）、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）および水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）からなる群より選択され、最も好ましくは、還元剤はアラン（ＡｌＨ３）である。
【００８２】
還元剤として水素が選択される場合、当技術分野で知られているように触媒が存在してよい。そのような触媒の例としては、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｏｓ、Ｉｒ、ＯｓおよびＦｅが挙げられる。
【００８３】
式（８）の化合物を還元剤と接触させて式（９）の化合物を得るステップは、大気圧または高圧で実施されてよい。好ましくは、変換は、大気圧で実施される。
【００８４】
式（８）の化合物を還元剤と接触させて式（９）の化合物を得るステップに適している溶媒には、有機溶媒または有機溶媒の混合物が包含される。好ましくは、式（８）の化合物を還元剤と接触させて式（９）の化合物を得るステップのための溶媒は、１，２−ジメトキシ−エタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、トルエンおよびベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびトルエンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【００８５】
本発明は、さらに、式（４）：
【化１９】
2019508424.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である）の化合物を第２の塩基および第３の保護試薬と接触させて式（５）：
【化２０】
2019508424.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は保護基である）の化合物を形成するステップを含むプロセスに関する。
【００８６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、第２の塩基および第３の保護試薬は、上述されるように選択される。
【００８７】
式（４）の化合物を第２の塩基および第３の保護試薬と接触させて式（５）の化合物を形成するステップは、溶媒または溶媒の混合物の存在下で実施されてよい。好適な溶媒には、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフランＭｅＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ヘプタン、トルエン、キシレンまたはベンゼンが包含される。好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ヘプタンおよびエチルベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ヘプタンおよびエチルベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【００８８】
式（４）の化合物を第２の塩基および第３の保護試薬と接触させて式（５）の化合物を形成するためには、第３の保護試薬と式（４）の化合物のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には２以下、好ましくは１．８以下、さらにより好ましくは１．６以下、最も好ましくは１．５以下である。
【００８９】
式（４）の化合物を第２の塩基および第３の保護試薬と接触させて式（５）の化合物を形成するための好適な温度は、好ましくは少なくとも−８５℃、より好ましくは少なくとも−８０℃、さらにより好ましくは少なくとも−７５℃、最も好ましくは少なくとも−７０℃である。工程ｉ）における好適な温度は、好ましくは５０℃以下、より好ましくは４０℃以下、さらにより好ましくは３０℃以下、最も好ましくは２５℃以下である。
【００９０】
本発明は、さらに、式（５）：
【化２１】
2019508424.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は保護基である）の化合物を第３の酸化剤と、および任意選択で第４の保護試薬と、接触させて式（６）：
【化２２】
2019508424.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基であり、Ｒ５はＨまたは保護基である）の化合物を得るステップを含むプロセスに関する。
【００９１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、第３の酸化剤および第４の保護試薬は、上述される通りである。
【００９２】
式（５）の化合物を第３の酸化剤と接触させて式（６）の化合物を得るのに適している溶媒には、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物が包含される。好ましくは、好適な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、トルエンおよびベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびトルエンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はジクロロメタン（ＤＣＭ）である。
【００９３】
式（５）の化合物を第３の酸化剤と接触させて式（６）の化合物を得るためには、第３の酸化剤と式（５）の化合物のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には２以下、好ましくは１．８以下、さらにより好ましくは１．６以下、さらにより好ましくは１．４以下、最も好ましくは１．３以下である。
【００９４】
式（５）の化合物を第３の酸化剤と接触させて式（６）の化合物を得るための好適な温度は、好ましくは少なくとも−３０℃、より好ましくは少なくとも−２０℃、さらにより好ましくは少なくとも−１０℃、最も好ましくは少なくとも−５℃であり、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５０℃以下、さらにより好ましくは４５℃以下、最も好ましくは２５℃以下である。
【００９５】
式（６）の化合物のＲ５が保護基であるべき場合、式（５）の化合物と第３の酸化剤との接触から得られた化合物に第４の保護試薬を添加してよい。第４の保護試薬と、式（５）の化合物と第３の酸化剤との接触から得られた化合物と、のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には２以下、好ましくは１．８以下、さらにより好ましくは１．６以下、最も好ましくは１．５以下である。
【００９６】
本発明は、さらに、式（６）：
【化２３】
2019508424.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基であり、Ｒ５はＨまたは保護基である）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）：
【化２４】
2019508424.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である）の化合物を得るステップを含むプロセスに関する。
【００９７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および第４の酸化剤は、上述されるように選択される。
【００９８】
式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るステップは、溶媒または溶媒の混合物の存在下で、または非存在下で、実施されてよい。
【００９９】
式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るのに適している溶媒には、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物が包含される。好ましくは、式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るのに適している溶媒は、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、トルエン、キシレンおよびベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、メタノール（ＭｅＯＨ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はメタノール（ＭｅＯＨ）である。
【０１００】
式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るためには、第４の酸化剤と式（６）の化合物のモル比は、典型的には、１〜３である。好ましくは、式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るためには、第４の酸化剤と式（６）の化合物のモル比は、好ましくは少なくとも１．６、より好ましくは少なくとも１．８、最も好ましくは少なくとも２であり、好ましくは２．８以下、より好ましくは２．５以下、最も好ましくは２．３以下である。
【０１０１】
式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るための好適な温度は、好ましくは少なくとも０℃、より好ましくは少なくとも１０℃、さらにより好ましくは少なくとも１５℃、最も好ましくは少なくとも２０℃である。式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るための好適な温度は、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５０℃以下、さらにより好ましくは４５℃以下、最も好ましくは３０℃以下である。
【０１０２】
本発明は、さらに、
式（４）：
【化２５】
2019508424.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である）の化合物を第２の塩基および第３の保護試薬と接触させて式（５）：
【化２６】
2019508424.tif 000028
（式中、Ｒ４は保護基である）の化合物を形成するステップと、
式（５）の化合物を第３の酸化剤と、および任意選択で第４の保護試薬と、接触させて式（６）：
【化２７】
2019508424.tif 000029
（式中、Ｒ５はＨまたは保護基である）の化合物を得るステップと、
式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）：
【化２８】
2019508424.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である）の化合物を得るステップと、
を含むプロセスに関する。
【０１０３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、第２の塩基、第２の保護試薬、第３の酸化剤、第４の保護試薬および第４の酸化剤は、上述されるように選択される。
【０１０４】
式（４）の化合物を第２の塩基および第３の保護試薬と接触させて式（５）の化合物を形成するステップは、溶媒または溶媒の混合物の存在下で実施されてよい。好適な溶媒には、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフランＭｅＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ヘプタン、トルエン、キシレンまたはベンゼンが包含される。好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ヘプタンおよびエチルベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ヘプタンおよびエチルベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【０１０５】
式（４）の化合物を第２の塩基および第３の保護試薬と接触させて式（５）の化合物を形成するためには、第３の保護試薬と式（４）の化合物のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には２以下、好ましくは１．８以下、さらにより好ましくは１．６以下、最も好ましくは１．５以下である。
【０１０６】
式（４）の化合物を第２の塩基および第３の保護試薬と接触させて式（５）の化合物を形成するための好適な温度は、好ましくは少なくとも−８５℃、より好ましくは少なくとも−８０℃、さらにより好ましくは少なくとも−７５℃、最も好ましくは少なくとも−７０℃である。工程ｉ）における好適な温度は、好ましくは５０℃以下、より好ましくは４０℃以下、さらにより好ましくは３０℃以下、最も好ましくは２５℃以下である。
【０１０７】
式（４）の化合物を第３の酸化剤と接触させるのに適している溶媒には、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物が包含される。好ましくは、好適な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、トルエンおよびベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびトルエンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はジクロロメタン（ＤＣＭ）である。
【０１０８】
式（４）の化合物を第３の酸化剤と接触させるためには、第３の酸化剤と式（４）の化合物のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には１．５以下、好ましくは１．４以下、最も好ましくは１．３以下である。
【０１０９】
式（４）の化合物を第３の酸化剤と接触させるための好適な温度は、好ましくは少なくとも−３０℃、より好ましくは少なくとも−２０℃、さらにより好ましくは少なくとも−１０℃、最も好ましくは少なくとも−５℃であり、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５０℃以下、さらにより好ましくは４５℃以下、最も好ましくは２５℃以下である。
【０１１０】
式（５）の化合物を第３の酸化剤と接触させて式（６）の化合物を得るのに適している溶媒には、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物が包含される。好ましくは、好適な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、トルエンおよびベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびトルエンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はジクロロメタン（ＤＣＭ）である。
【０１１１】
式（５）の化合物を第３の酸化剤と接触させて式（６）の化合物を得るためには、第３の酸化剤と式（５）の化合物のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には２以下、好ましくは１．８以下、さらにより好ましくは１．６以下、さらにより好ましくは１．４以下、最も好ましくは１．３以下である。
【０１１２】
式（５）の化合物を第３の酸化剤と接触させて式（６）の化合物を得るための好適な温度は、好ましくは少なくとも−３０℃、より好ましくは少なくとも−２０℃、さらにより好ましくは少なくとも−１０℃、最も好ましくは少なくとも−５℃であり、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５０℃以下、さらにより好ましくは４５℃以下、最も好ましくは２５℃以下である。
【０１１３】
式（６）の化合物のＲ５が保護基であるべき場合、式（５）の化合物と第３の酸化剤との接触から得られた化合物に第４の保護試薬を添加してよい。第４の保護試薬と、式（５）の化合物と第３の酸化剤との接触から得られた化合物と、のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には２以下、好ましくは１．８以下、さらにより好ましくは１．６以下、最も好ましくは１．５以下である。
【０１１４】
式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るステップは、溶媒または溶媒の混合物の存在下で、または非存在下で、実施されてよい。
【０１１５】
式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るのに適している溶媒には、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物が包含される。好ましくは、式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るのに適している溶媒は、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、トルエン、キシレンおよびベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、メタノール（ＭｅＯＨ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はメタノール（ＭｅＯＨ）である。
【０１１６】
式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るためには、第４の酸化剤と式（６）の化合物のモル比は、典型的には、１〜３である。好ましくは、式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るためには、第４の酸化剤と式（６）の化合物のモル比は、好ましくは少なくとも１．６、より好ましくは少なくとも１．８、最も好ましくは少なくとも２であり、好ましくは２．８以下、より好ましくは２．５以下、最も好ましくは２．３以下である。
【０１１７】
式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るための好適な温度は、好ましくは少なくとも０℃、より好ましくは少なくとも１０℃、さらにより好ましくは少なくとも１５℃、最も好ましくは少なくとも２０℃である。式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るための好適な温度は、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５０℃以下、さらにより好ましくは４５℃以下、最も好ましくは３０℃以下である。
【０１１８】
本発明は、さらに、
式（４）：
【化２９】
2019508424.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である）の化合物を第２の塩基および第３の酸化剤と、および任意選択で第４の保護試薬と、接触させて式（６）の化合物を得るステップであって、第３の酸化剤と式（４）の化合物のモル比が１．５以下である、ステップと、
式（６）：
【化３０】
2019508424.tif 000032
（式中、Ｒ５はＨまたは保護基である）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るステップと、
を含むプロセスに関する。
【０１１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、第２の塩基、第２の保護試薬、第３の酸化剤、第４の保護試薬および第４の酸化剤は、上述されるように選択される。
【０１２０】
式（４）の化合物を第２の塩基および第３の酸化剤と接触させるのに適している溶媒には、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物が包含される。好ましくは、好適な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、トルエンおよびベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびトルエンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はジクロロメタン（ＤＣＭ）である。
【０１２１】
式（４）の化合物を第２の塩基および第３の酸化剤と接触させるためには、第３の酸化剤と式（４）の化合物のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には１．５以下、好ましくは１．４以下、最も好ましくは１．３以下である。
【０１２２】
式（４）の化合物を塩基および第３の酸化剤と接触させるための好適な温度は、好ましくは少なくとも−３０℃、より好ましくは少なくとも−２０℃、さらにより好ましくは少なくとも−１０℃、最も好ましくは少なくとも−５℃であり、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５０℃以下、さらにより好ましくは４５℃以下、最も好ましくは２５℃以下である。
【０１２３】
式（６）の化合物のＲ５が保護基であるべき場合、式（４）の化合物と第２の塩基および第３の酸化剤との接触または式（５）の化合物と第３の酸化剤との接触のいずれかから得られた化合物に第４の保護試薬を添加してよい。第４の保護試薬と、式（４）の化合物と第２の塩基および第３の酸化剤との接触または式（５）の化合物と第３の酸化剤との接触のいずれかから得られた式（６）の化合物と、のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には２以下、好ましくは１．８以下、さらにより好ましくは１．６以下、最も好ましくは１．５以下である。
【０１２４】
本発明は、さらに、式（４）：
【化３１】
2019508424.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である）の化合物を第２の塩基および第３の酸化剤と接触させて式（７）：
【化３２】
2019508424.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である）の化合物を得るステップであって、第３の酸化剤と式（４）の化合物のモル比が少なくとも１．５である、ステップを含むプロセスに関する。
【０１２５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、第２の塩基および第３の酸化剤は、上述されるように選択される。
【０１２６】
式（４）の化合物を第２の塩基および第３の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るのに適している溶媒には、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物が包含される。好ましくは、好適な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、トルエンおよびベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびトルエンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【０１２７】
式（４）の化合物を第３の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るためには、第３の酸化剤と式（４）の化合物のモル比は、典型的には少なくとも１．５、好ましくは少なくとも１．７、最も好ましくは少なくとも２であり、一般的には３以下、好ましくは２．８以下、さらにより好ましくは２．６以下、最も好ましくは２．５以下である。
【０１２８】
式（４）の化合物を塩基および第３の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るための好適な温度は、好ましくは少なくとも−３０℃、より好ましくは少なくとも−２０℃、さらにより好ましくは少なくとも−１０℃、最も好ましくは少なくとも−５℃であり、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５０℃以下、さらにより好ましくは４５℃以下、最も好ましくは２５℃以下である。
【０１２９】
本発明は、さらに、式（４）の化合物を式（７）：
【化３３】
2019508424.tif 000035
の化合物に変換するステップであって、
ｉ）式（４）の化合物を第２の塩基および第３の保護試薬と接触させて式（５）：
【化３４】
2019508424.tif 000036
（式中、Ｒ４は保護基である）の化合物を形成する段階、ならびに式（５）の化合物を第３の酸化剤と、および任意選択で第４の保護試薬と、接触させて式（６）：
【化３５】
2019508424.tif 000037
（式中、Ｒ５はＨまたは保護基である）の化合物を得る段階、ならびに式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得る段階；または
ｉｉ）式（４）の化合物を第２の塩基および第３の酸化剤と、および任意選択で第４の保護試薬と、接触させて式（６）の化合物を得る段階であって、第３の酸化剤と式（４）の化合物のモル比が１．５以下である、段階、ならびに式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得る段階；または
ｉｉｉ）式（４）の化合物を第２の塩基および第３の酸化剤と、および任意選択で第４の保護試薬と、接触させて式（７）の化合物を得る段階であって、第３の酸化剤と式（４）の化合物のモル比が少なくとも１．５である、段階；
から選択される工程を含むステップを含むプロセスに関する。
【０１３０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、第２の塩基、第３の保護試薬、第３の酸化剤、第４の保護試薬および第４の酸化剤は、上述されるように選択される。
【０１３１】
式（４）の化合物を第２の塩基および第３の保護試薬と接触させて式（５）の化合物を形成するステップは、溶媒または溶媒の混合物の存在下で実施されてよい。好適な溶媒には、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフランＭｅＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ヘプタン、トルエン、キシレンまたはベンゼンが包含される。好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ヘプタンおよびエチルベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ヘプタンおよびエチルベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【０１３２】
式（４）の化合物を第２の塩基および第３の保護試薬と接触させて式（５）の化合物を形成するためには、第３の保護試薬と式（４）の化合物のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には２以下、好ましくは１．８以下、さらにより好ましくは１．６以下、最も好ましくは１．５以下である。
【０１３３】
式（４）の化合物を第２の塩基および第３の保護試薬と接触させて式（５）の化合物を形成するための好適な温度は、好ましくは少なくとも−８５℃、より好ましくは少なくとも−８０℃、さらにより好ましくは少なくとも−７５℃、最も好ましくは少なくとも−７０℃である。工程ｉ）における好適な温度は、好ましくは５０℃以下、より好ましくは４０℃以下、さらにより好ましくは３０℃以下、最も好ましくは２５℃以下である。
【０１３４】
工程ｉｉｉ）で開示される式（４）の化合物と第２の塩基および第３の酸化剤との接触に適している溶媒には、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物が包含される。好ましくは、好適な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、トルエンおよびベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびトルエンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【０１３５】
工程ｉ）またはｉｉ）で開示されるような式（５）の化合物と第３の酸化剤との接触に適している溶媒には、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物が包含される。好ましくは、好適な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、トルエンおよびベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびトルエンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はジクロロメタン（ＤＣＭ）である。
【０１３６】
工程ｉ）で開示されるように式（５）の化合物を第３の酸化剤と接触させるためには、第３の酸化剤と式（５）の化合物のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には２以下、好ましくは１．８以下、さらにより好ましくは１．６以下、さらにより好ましくは１．４以下、最も好ましくは１．３以下である。
【０１３７】
工程ｉｉ）で開示されるように式（４）の化合物を第３の酸化剤と接触させるためには、第３の酸化剤と式（４）の化合物のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には１．５以下、好ましくは１．４以下、最も好ましくは１．３以下である。
【０１３８】
工程ｉｉｉ）で開示されるように式（４）の化合物を第３の酸化剤と接触させるためには、第３の酸化剤と式（４）の化合物のモル比は、典型的には少なくとも１．５、好ましくは少なくとも１．７、最も好ましくは少なくとも２であり、一般的には３以下、好ましくは２．８以下、さらにより好ましくは２．６以下、最も好ましくは２．５以下である。
【０１３９】
式（４）の化合物を塩基および第３の酸化剤と接触させるための、または式（５）の化合物を第３の酸化剤と接触させるための、好適な温度は、好ましくは少なくとも−３０℃、より好ましくは少なくとも−２０℃、さらにより好ましくは少なくとも−１０℃、最も好ましくは少なくとも−５℃であり、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５０℃以下、さらにより好ましくは４５℃以下、最も好ましくは２５℃以下である。
【０１４０】
式（６）の化合物のＲ５が保護基であるべき場合、式（４）の化合物と第２の塩基および第３の酸化剤との接触または式（５）の化合物と第３の酸化剤との接触のいずれかから得られた化合物に第４の保護試薬を添加してよい。第４の保護試薬と、式（４）の化合物と第２の塩基および第３の酸化剤との接触または式（５）の化合物と第３の酸化剤との接触のいずれかから得られた式（６）の化合物と、のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には２以下、好ましくは１．８以下、さらにより好ましくは１．６以下、最も好ましくは１．５以下である。
【０１４１】
本発明の工程ｉ）およびｉｉ）では、式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得る。
【０１４２】
第４の酸化剤は、式（６）の化合物のα−ヒドロキシ−ケトン部分を、式（７）の化合物中に存在するような別々の環部分に連結された２つの分離した官能基（すなわち、アルデヒドとカルボン酸）に変換することができる化合物の群のメンバーである。
【０１４３】
好適な本発明の第４の酸化剤には、過炭酸塩、過ヨウ素酸塩、四酢酸鉛（ＬＴＡ）、オスミウム錯体、ビスマス酸塩、カルボン酸ビスマス（ＩＩＩ）、ヨードトリアセテート、ピロリン酸マンガン、二酸化マンガン、ペルオキシ一硫酸カリウム（ＫＨＳＯ５）、次亜塩素酸カルシウム、塩基性過酸化水素、三酸化メチルレニウム、クロム（ＶＩ）試薬、硝酸アンモニウムセリウムおよびバナジウム系ヘテロポリ酸（ＨＰＡ）が包含される。好ましくは、本発明の第４の酸化剤は、過炭酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）、四酢酸鉛（ＬＴＡ）、ビスマス酸ナトリウム（ＮａＢｉＯ３）、マンデル酸ビスマス（ＩＩＩ）、ヨードトリアセテート、ピロリン酸マンガン、二酸化マンガン、ペルオキシ一硫酸カリウム（ＫＨＳＯ５）および次亜塩素酸カルシウムからなる群より選択され、より好ましくは、過炭酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）、四酢酸鉛（ＬＴＡ）およびペルオキシ一硫酸カリウム（ＫＨＳＯ５）からなる群より選択され、さらにより好ましくは、メタ過ヨウ素酸ナトリウムおよび四酢酸鉛（ＬＴＡ）からなる群より選択される。最も好ましくは、本発明の第４の酸化剤はメタ過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）である。
【０１４４】
式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るステップは、溶媒または溶媒の混合物の存在下で、または非存在下で、実施されてよい。
【０１４５】
式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るのに適している溶媒には、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物が包含される。好ましくは、式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るのに適している溶媒は、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、トルエン、キシレンおよびベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、メタノール（ＭｅＯＨ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はメタノール（ＭｅＯＨ）である。
【０１４６】
式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るためには、第４の酸化剤と式（６）の化合物のモル比は、典型的には、１〜３である。好ましくは、式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るためには、第４の酸化剤と式（６）の化合物のモル比は、好ましくは少なくとも１．６、より好ましくは少なくとも１．８、最も好ましくは少なくとも２であり、好ましくは２．８以下、より好ましくは２．５以下、最も好ましくは２．３以下である。
【０１４７】
式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るための好適な温度は、好ましくは少なくとも０℃、より好ましくは少なくとも１０℃、さらにより好ましくは少なくとも１５℃、最も好ましくは少なくとも２０℃である。式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得るための好適な温度は、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５０℃以下、さらにより好ましくは４５℃以下、最も好ましくは３０℃以下である。
【０１４８】
本発明は、さらに、式（７）：
【化３６】
2019508424.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である）の化合物を式（７ａ）：
ＮＨ２−Ｒ６    （７ａ）
（式中、Ｒ６は、Ｈまたは−ＯＲ２２のいずれかであり、Ｒ２２は、Ｈまたは保護基のいずれかである）の化合物と接触させて式（８）：
【化３７】
2019508424.tif 000039
の化合物を得るステップを含むプロセスに関する。
【０１４９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、上述されるように選択される。
【０１５０】
式（７）の化合物を式（７ａ）の化合物と接触させて式（８）の化合物を得るステップは、溶媒または溶媒の混合物の存在下で実施されてよい。好適な溶媒には、水、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物が包含される。好ましくは、式（７）の化合物を式（７ａ）の化合物と接触させて式（８）の化合物を得るステップにおける溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１，２−ジメトキシ−エタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１，４−ジオキサンからなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、水、メタノール、エタノールおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【０１５１】
式（７）の化合物を式（７ａ）の化合物と接触させて式（８）の化合物を得る場合の式（７ａ）の化合物と式（７）の化合物のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には１．５以下、より好ましくは１．４以下、最も好ましくは１．３以下である。
【０１５２】
式（７）の化合物を式（７ａ）の化合物と接触させて式（８）の化合物を得るステップにおける温度は、好ましくは少なくとも０℃、より好ましくは少なくとも１０℃、さらにより好ましくは少なくとも１５℃、最も好ましくは少なくとも２０℃である。式（７）の化合物を式（７ａ）の化合物と接触させて式（８）の化合物を得るステップにおける温度は、好ましくは９０℃以下、より好ましくは７０℃以下、さらにより好ましくは５０℃以下、最も好ましくは３５℃以下である。
【０１５３】
本発明は、さらに、式（８）：
【化３８】
2019508424.tif 000040
（式中、Ｒ６は、Ｈまたは−ＯＲ２２のいずれかであり、Ｒ２２は、Ｈまたは保護基のいずれかである）の化合物を還元剤と接触させて式（９）：
【化３９】
2019508424.tif 000041
の化合物を得るステップを含むプロセスに関する。
【０１５４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６ならびに還元剤は、上述されるように選択される。
【０１５５】
この還元剤は、式（８）の化合物のイミノ基を、式（８）の化合物中に存在するようなアミンに変換することができる化合物の群のメンバーである。好ましくは、還元剤は、水素またはイオン性水素化物もしくは金属水素化物からなる群より選択される。より好ましくは、還元剤は、水素、アラン（ＡｌＨ３）、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）および水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）からなる群より選択され、さらにより好ましくは、水素、アラン（ＡｌＨ３）、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）および水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）からなる群より選択され、最も好ましくは、還元剤はアラン（ＡｌＨ３）である。
【０１５６】
還元剤として水素が選択される場合、当技術分野で知られているように触媒が存在してよい。そのような触媒の例としては、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｏｓ、Ｉｒ、ＯｓおよびＦｅが挙げられる。
【０１５７】
式（８）の化合物を還元剤と接触させて式（９）の化合物を得るステップは、大気圧または高圧で実施されてよい。好ましくは、変換は、大気圧で実施される。
【０１５８】
式（８）の化合物を還元剤と接触させて式（９）の化合物を得るステップに適している溶媒には、有機溶媒または有機溶媒の混合物が包含される。好ましくは、式（８）の化合物を還元剤と接触させて式（９）の化合物を得るステップのための溶媒は、１，２−ジメトキシ−エタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、トルエンおよびベンゼンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびトルエンまたはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【０１５９】
本発明は、さらに、式（９）：
【化４０】
2019508424.tif 000042
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である）の化合物を、医薬的に許容される塩を形成することが可能である第１の酸と、および任意選択で第５の保護試薬と、接触させて、式（１０）：
【化４１】
2019508424.tif 000043
（式中、Ｒ４２はＨまたは保護基であり、Ｒ４３はＨまたはＲ３であり、Ｒ３は保護基である）の化合物であって、Ｒ４２＝Ｈ且つＲ４３＝Ｈの場合には、対となる酸Ｘ１を含む、化合物を得るステップを含むプロセスに関する。
【０１６０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４２およびＲ４３は、上述されるように選択される。
【０１６１】
Ｘ１は、本発明の化合物と共に（特に式（９）の化合物と共に）医薬的に許容される塩を形成して式（１０）の化合物を与え得る、および一般に当技術分野で知られているように選択され得る、対となる酸を表す。Ｘ１の選択についての例は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，  ２０１１によって提供されている。好ましくは、Ｘ１は、任意の鉱酸および任意の有機一酸または有機二酸からなる群より選択される。より好ましくは、Ｘ１は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸からなる群より選択される。さらにより好ましくは、Ｘ１は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群より選択される。さらにより好ましくは、Ｘ１は、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群より選択される。最も好ましくは、Ｘ１はｐ−トルエンスルホン酸である。
【０１６２】
第１の酸は、本発明の化合物と共に（特に式（９）の化合物と共に）医薬的に許容される塩を形成して式（１０）の化合物を与え得る、および一般に当技術分野で知られているように選択され得る、対となる酸を表す。第１の酸は、Ｘ１と等しく、それに応じて選択される。
【０１６３】
第５の保護試薬は、アミノ基のための保護基を形成することができる化合物の群のメンバーであり、一般に、当技術分野で知られているように選択される。アミノ基のための保護基を得るための好適な第５の保護試薬の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  ２０１４，  ８９５〜１１１５ページに記載されている。好ましくは、第５の保護試薬は、メチルクロロホルメート、フルオレニルメチルオキシカルボニルクロライド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）、１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチルクロロホルメート、２−（トリメチルシリル）エチルクロロホルメート、２−フェニルエチルクロロホルメート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（di-tert-butyldicarbonat）、１−アダマンチルクロロホルメート（１−Ａｄｏｃ−Ｃｌ）、２−アダマンチルクロロホルメート（２−Ａｄｏｃ−Ｃｌ）、臭化ベンジル、無水酢酸、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、無水トリフルオロ酢酸、ギ酸エチルおよびギ酸フェニルからなる群より選択される。より好ましくは、第５の保護試薬は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、１−アダマンチルクロロホルメート（１−Ａｄｏｃ−Ｃｌ）、２−アダマンチルクロロホルメート（２−Ａｄｏｃ−Ｃｌ）、臭化ベンジル、無水酢酸、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、無水トリフルオロ酢酸、ギ酸エチルおよびギ酸フェニルからなる群より選択される。さらにより好ましくは、第５の保護試薬は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、１−アダマンチルクロロホルメート（１−Ａｄｏｃ−Ｃｌ）、臭化ベンジル、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸およびギ酸エチルからなる群より選択される。最も好ましくは、第５の保護試薬はジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートである。
【０１６４】
式（９）の化合物と、医薬的に許容される塩を形成することが可能である第１の酸と、の接触から得られた化合物を第５の保護試薬と接触させるのに適している溶媒には、有機溶媒または有機溶媒の混合物が包含される。好ましくは、溶媒は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）またはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）またはそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はジクロロメタン（ＤＣＭ）である。
【０１６５】
式（９）の化合物と、医薬的に許容される塩を形成することが可能である第１の酸と、の接触から得られた化合物を第５の保護試薬と接触させる場合の第５の保護試薬と式（９）の化合物のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には１．５以下、好ましくは１．４以下、最も好ましくは１．３以下である。
【０１６６】
一般に、式（９）の化合物と、医薬的に許容される塩を形成することが可能である第１の酸と、の接触から得られた化合物を第５の保護試薬と接触させるステップにおける温度は、−１０℃から溶媒または溶媒混合物の還流までの範囲である。式（９）の化合物と、医薬的に許容される塩を形成することが可能である第１の酸と、の接触から得られた化合物を第５の保護試薬と接触させるステップにおける温度は、好ましくは少なくとも０℃、より好ましくは少なくとも１０℃、さらにより好ましくは少なくとも１５℃、最も好ましくは少なくとも２０℃である。式（７）の化合物を式（７ａ）の化合物と接触させて式（８）の化合物を得るステップにおける温度は、好ましくは９０℃以下、より好ましくは７０℃以下、さらにより好ましくは５０℃以下、最も好ましくは３５℃以下である。
【０１６７】
本発明は、さらに、式（１２）：
【化４２】
2019508424.tif 000044
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立的に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールまたはアルキルアリールから選択され、Ｘは、対となる酸である）の化合物を調製するためのプロセスであって、医薬的に許容される塩を形成して式（１２）の化合物を与えることが可能である第２の酸による式（１１）：
【化４３】
2019508424.tif 000045
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立的に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択され、Ｒ４２はＨまたは保護基であり、Ｒ４３はＨまたはＲ３であり、Ｒ３は保護基である）の化合物の変換を含むプロセスに関する。
【０１６８】
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８および第２の酸は、上述されるように選択される。
【０１６９】
本発明は、さらに、式（１２）：
【化４４】
2019508424.tif 000046
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立的に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールまたはアリールアルキルから選択され、Ｘは、対となる酸である）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）を第１の保護試薬と接触させて式（１）：
【化４５】
2019508424.tif 000047
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立的に、保護基であるか、または一緒になって１つの保護基を形成する）の化合物のケタールを形成するステップと、
（ｂ）式（１）の化合物を第２の保護試薬と接触させて式（２）：
【化４６】
2019508424.tif 000048
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（１）の化合物について定義した通りであり、Ｒ３は保護基である）の化合物を形成するステップと、
（ｃ）式（２）の化合物をボランおよび第１の酸化剤と接触させて式（３）：
【化４７】
2019508424.tif 000049
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（１）の化合物について定義した通りであり、Ｒ３は、式（２）の化合物について定義した通りである）の化合物を得るステップと、
（ｄ）式（３）の化合物を第２の酸化剤と接触させて式（４）：
【化４８】
2019508424.tif 000050
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（１）の化合物について定義した通りであり、Ｒ３は、式（２）の化合物について定義した通りである）の化合物を得るステップと、
（ｅ）式（４）の化合物を式（７）：
【化４９】
2019508424.tif 000051
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である）の化合物に変換するステップであって、
ｉ）式（４）の化合物を第２の塩基および第３の保護試薬と接触させて式（５）：
【化５０】
2019508424.tif 000052
（式中、Ｒ４は保護基である）の化合物を形成する段階、ならびに式（５）の化合物を第３の酸化剤と、および任意選択で第４の保護試薬と、接触させて式（６）：
【化５１】
2019508424.tif 000053
（式中、Ｒ５はＨまたは保護基である）の化合物を得る段階、ならびに式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得る段階；または
ｉｉ）式（４）の化合物を第２の塩基および第３の酸化剤と、および任意選択で第４の保護試薬と、接触させて式（６）の化合物を得る段階であって、第３の酸化剤と式（４）の化合物のモル比が１．５以下である、段階、ならびに式（６）の化合物を第４の酸化剤と接触させて式（７）の化合物を得る段階；または
ｉｉｉ）式（４）の化合物を第２の塩基および第３の酸化剤と、および任意選択で第４の保護試薬と、接触させて式（７）の化合物を得る段階であって、第３の酸化剤と式（４）の化合物のモル比が少なくとも１．５である、段階；
から選択される工程を含むステップと、
（ｆ）式（７）の化合物を式（７ａ）：
ＮＨ２−Ｒ６    （７ａ）
（式中、Ｒ６は、Ｈまたは−ＯＲ６ａのいずれかであり、Ｒ６ａは、Ｈまたは保護基のいずれかである）の化合物と接触させて式（８）：
【化５２】
2019508424.tif 000054
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（１）の化合物について定義した通りであり、Ｒ３は、式（２）の化合物について定義した通りであり、Ｒ６は、上で定義した通りである）の化合物を得るステップと、
（ｇ）式（８）の化合物を還元剤と接触させて式（９）：
【化５３】
2019508424.tif 000055
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（１）の化合物について定義した通りであり、Ｒ３は、式（２）の化合物について定義した通りである）の化合物を得るステップと、
（ｈ）式（９）の化合物を、非毒性の塩を形成する第１の酸と、および任意選択で第５の保護試薬と、接触させて、式（１０）：
【化５４】
2019508424.tif 000056
（式中、Ｒ４２はＨまたは保護基であり、Ｒ４３はＨまたはＲ３であり、Ｒ３は保護基である）の化合物であって、Ｒ４２＝Ｈ且つＲ４３＝Ｈの場合には、対となる酸Ｘ１を含む、化合物を得るステップと、
（ｉ）式（１０）の化合物をオレフィン化試薬と接触させて式（１１）：
【化５５】
2019508424.tif 000057
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立的に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される）の化合物を得るステップと、
（ｊ）非毒性の塩を形成して式（１２）の化合物を与える第２の酸による式（１１）の化合物のさらなる変換のステップと、
を含むプロセスに関する。
【０１７０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ４２、Ｒ４３、ボラン、第１の酸化剤、第２の酸化剤、第３の酸化剤、第４の酸化剤、第１の塩基、第２の塩基、第３の保護試薬、第４の保護試薬、第５の保護試薬、還元剤、オレフィン化試薬、第１の酸および第２の酸は、上述されるように選択される。
【０１７１】
ステップ（ａ）では、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）を、任意選択で触媒の存在下において、第１の保護試薬と接触させてケタールを形成する。
【０１７２】
「ケタール」なる用語は、以下の一般的な連結Ｒ２Ｃ（ＯＲ’）２を有する官能基を意味し、ここで、Ｒ’基は両方とも、有機フラグメントである。中心の炭素原子は、それに対する結合を４つ有し、従って、飽和しており、四面体の幾何学的形状を有する。２つのＲ’Ｏ基（本発明では、Ｒ１ＯとＲ２Ｏ）は互いに等しくても等しくなくてもよい。２つのＲ基は互いに、等しくても（「対称なケタール」）、等しくなくてもよく（「混合ケタール」）、非環状または環状のケタールを形成してもよい。ケタール化は、典型的には、酸により触媒され、水の脱離を伴う。ケタールを生じる反応が進むにつれて、典型的には、反応混合物から、例えばＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて、水を除去しなければならない。ケタールの形成は、存在する分子の総数を減少させ、従って、エントロピーに関しては好ましくない。これを改善する方法は、アルコール源としてオルトエステル（例えば、オルトギ酸トリメチル、オルト酢酸トリメチルまたはオルト酢酸トリエチル）を使用することであってよい。水が反応系から除去されると、反応平衡はケタールにシフトし得る。そのような水の除去の例としては、共沸蒸留、およびモレキュラーシーブまたは酸化アルミニウムを用いた水の捕捉が挙げられる。
【０１７３】
「ケタール化」なる用語は、ケタールをもたらす任意の反応を意味する。
【０１７４】
ケタールを得るための触媒は、当技術分野において公知である任意の好適な触媒であってよい。ケタール化のために一般的に使用される触媒は酸である。好ましくは、本発明のステップ（ａ）においてケタールを得るための触媒は、プロトン性無機酸、無機金属の塩もしくは錯体、プロトン性有機酸、酸性のイオン性液体またはモレキュラーシーブからなる群より選択される。好ましくは、本発明のステップ（ａ）においてケタールを得るための触媒は、ヨウ素、ＨＣｌ、ＦｅＣｌ３、ＴｉＣｌ４、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５、ＨＺＳＭ−５、ＭＣＭ−４１、モンモリロナイト、Ｂｉ（ＮＯ３）３、次硝酸ビスマス（ＩＩＩ）（ＢＳＮ）、ＢｉＣｌ３、ＢｉＢｒ３、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｓｃ（ＮＴｆ２）３、ｐ−トルエンスルホン酸、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＴＢ）、過塩素酸またはカンファー−１２スルホン酸（camphor-12 sulfonic acid）からなる群より選択される。より好ましくは、本発明のステップ（ａ）における触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸またはカンファー−１２スルホン酸からなる群より選択される。最も好ましくは、触媒はカンファー−１２スルホン酸である。
【０１７５】
本発明のプロセスでは、第１の保護試薬が反応してＲ１とＲ２の保護基を形成してよい。第１の保護試薬は、１種類の試薬であるか、または２種以上の試薬の組み合わせであってよい。好ましくは、第１の保護試薬は、オルトエステルまたはアルコールである。より好ましくは、ケタールを形成するための第１の保護試薬は、一価アルコールまたは多価アルコールである。さらにより好ましくは、ケタールを形成するための第１の保護試薬は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、シクロヘキサノール、フェノール、１，２−エタンジオールまたは１，３−プロパンジオールからなる群より選択される。さらにより好ましくは、ケタールを形成するための第１の保護試薬は、１，３−プロパンジオールまたは１，２−エタンジオールである。最も好ましくは、ケタールを形成するための第１の保護試薬は１，２−エタンジオールである。
【０１７６】
「多価アルコール」は、２つ以上のヒドロキシル（−ＯＨ）基を有する。２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールの最も単純な例は、メタンジオールまたはメチレングリコール、ＨＯＣＨ２ＯＨである。
【０１７７】
１つのヒドロキシル基を有するアルコールは、「一価」と呼称される。一価アルコールには、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールが包含される。
【０１７８】
式（１）の化合物をもたらすためのデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）のケタール化（本発明のステップ（ａ））は、溶媒または溶媒の混合物の非存在下で、または存在下で、実施できる。ケタール化のための好適な溶媒は一般に、当技術分野で公知である。好ましい溶媒は、ベンゼン、トルエンまたはキシレンからなる群より選択される。最も好ましい溶媒はトルエンである。
【０１７９】
式（１）の化合物をもたらすためのデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）のケタール化反応の反応温度は、重要ではない。一般に、反応温度は、０℃から溶媒または溶媒混合物の還流温度までの範囲である。好ましくは、反応温度は、少なくとも５℃、より好ましくは少なくとも１０℃、最も好ましくは少なくとも２０℃である。好ましくは、反応温度は１１５℃以下であり、より好ましくは、反応温度は、８０℃以下、さらにより好ましくは６０℃以下、さらにより好ましくは４５℃以下、最も好ましくは３５℃以下である。
【０１８０】
式（１）の化合物は精製されてよい。例えば、式（１）の化合物は、トリチュレーションによって精製されてよい。「トリチュレーション」は、可溶性の不純物を含有する粗製化合物を精製するために使用されるプロセスを意味する。従って、所望の生成物が不溶であり、且つ、望ましくない副生成物が非常に可溶性である、溶媒が選択されてよい。粗製物質を溶媒で洗浄して濾過し、精製された生成物を固体の形態のままにするとともに不純物を溶液中に残すことができる。
【０１８１】
ステップ（ａ）から得られた式（１）の化合物の精製のための溶媒は、非極性溶媒から選択されてよい。より好ましくは、式（１）の粗製化合物の精製のための溶媒は、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンからなる群より選択される。最も好ましくは、式（１）の化合物の精製のための溶媒はヘキサンである。
【０１８２】
本発明のプロセスのステップ（ｂ）では、任意選択で第１の塩基の存在下において、式（１）の化合物を第２の保護試薬と接触させて式（２）の化合物を形成する。
【０１８３】
Ｒ３の保護基を得るのに適している第２の保護試薬は一般に、当技術分野で公知である。第２の保護試薬の例としては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  ２０１４，  １７〜３７４ページに記載されているものが挙げられる。
【０１８４】
好ましくは、第２の保護試薬は、アルキルサルフェート（ＣＨ３ＳＯ４）、ヨウ化アルキル（ＣＨ３Ｉ）、ジアゾアルカン（ＣＨ２Ｎ２）、ジアルキルハイドロジェンホスファイト（（ＭｅＯ）２ＰＯＨ）、イソブチレン（Ｃ４Ｈ８）、アリルブロミド、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）、トリメチルシリルトリフレート（ＴＭＳＯＴｆ）、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）、トリメチルシリルジエチルアミン、トリエチルシリルクロライド（ＴＥＳＣｌ）、トリイソプロピルシリルクロライド（ＴＩＰＳＣｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（ＴＢＤＰＳＣｌ）、トリイソプロピルシリルオキシメチルクロライド、クロロメチルメチルエーテル（ＣＭＭＥ）、ブロモメチルメチルエーテル、ヨードメチルメチルエーテル、ジメトキシメタン（ＣＨ２（ＯＭｅ）２）、ジエトキシエタン（ＣＨ２（ＯＥｔ）２）、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチルクロライド（ＳＭＯＭＣｌ）、エチルビニルエーテル、２−（クロロメトキシ）−２−メチルプロパン（ｔ−ＢｕＯＣＨ２Ｃｌ）、（（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）スルホニル）ベンゼン（ｔ−ＢｕＯＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ）、４−ペンテニルオキシメチルクロライド（ＰＯＭＣｌ）、２−メトキシエトキシメチルクロライド（ＭＥＭＣｌ）、２，２，２−トリクロロエトキシメトキシクロライド、２，２，２−トリクロロエトキシメトキシブロミド、（４−メトキシフェノキシ）メチルクロライド（ｐ−ＡＯＭＣｌ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルクロライド（ＰＭＢＭＣｌ）、ベンジルオキシメチルクロライド（ＰｈＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣｌ）、ｐ−メトキシフェノール、ｐ−メトキシベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート、グアヤコールメチルクロライド（２−ＭｅＯＣ６Ｈ４ＯＣＨ２Ｃｌ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、塩化ベンゾイル（ＢｚＣｌ）、臭化ベンジル、塩化ベンジル、ヨードメチルメチルスルファン（ＣＨ３ＳＨＣ２Ｉ）、クロロメチルメチルスルファン（ＣＨ３ＳＨＣ２Ｃｌ）、ジメチルスルフィド（ＣＨ３ＳＣＨ３）、塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）２、塩化ピバロイル（ＰｉｖＣｌ）、３，４−ジヒドロピランまたは塩化トリチルからなる群より選択される。より好ましくは、第２の保護試薬は、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）、トリメチルシリルトリフレート（ＴＭＳＯＴｆ）、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）、トリメチルシリルジエチルアミン、トリエチルシリルクロライド（ＴＥＳＣｌ）、トリイソプロピルシリルクロライド（ＴＩＰＳＣｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（ＴＢＤＰＳＣｌ）またはトリイソプロピルシリルオキシメチルクロライドからなる群より選択される。さらにより好ましくは、第２の保護試薬は、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）、トリメチルシリルトリフレート（ＴＭＳＯＴｆ）、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）、トリメチルシリルジエチルアミン、トリエチルシリルクロライド（ＴＥＳＣｌ）、トリイソプロピルシリルクロライド（ＴＩＰＳＣｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（ＴＢＤＰＳＣｌ）からなる群より選択される。最も好ましくは、第２の保護試薬はｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＤＭＳＣｌ）である。
【０１８５】
本発明のプロセスのステップ（ｂ）では、第１の塩基が存在してよい。好ましくは、第１の塩基は、イミダゾール、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、２，６−ルチジン、４−（１−ピロリジニル）ピリジン（ＰＰＹ）、ピロール、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリメチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、第１の塩基は、イミダゾール、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および４−（１−ピロリジニル）ピリジン（ＰＰＹ）またはそれらの混合物からなる群より選択される。さらにより好ましくは、第１の塩基は、イミダゾールおよび４−ジメチルアミノ−ピリジン（ＤＭＡＰ）からなる群より選択される。さらにより好ましくは、第１の塩基は、ジメチルアミノ−ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下におけるイミダゾールである。最も好ましくは、第１の塩基はイミダゾールである。
【０１８６】
本発明のステップ（ｂ）は、溶媒または溶媒の混合物の存在下で実施されてよい。ステップ（ｂ）において適している溶媒には、非プロトン性有機溶媒が包含される。そのような好適な溶媒には、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピリジンまたはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）が包含される。好ましくは、本発明のステップ（ｂ）における溶媒は、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピリジンまたはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）からなる群より選択される。より好ましくは、本発明のステップ（ｂ）における溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）からなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【０１８７】
信頼できる迅速な手順の１つは、Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  １９７２，  ９４，  ６１９２）によって説明されているプロトコルであり、このプロトコルでは、ＤＭＦ中において高濃度で、アルコールをシリルクロライドおよびイミダゾールと反応させる。
【０１８８】
ステップ（ｂ）では、第２の保護試薬と式（１）の化合物のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には２以下、好ましくは１．８以下、さらにより好ましくは１．６以下、最も好ましくは１．５以下である。
【０１８９】
一般に、ステップ（ｂ）における反応温度は、約−７８℃から溶媒の還流温度までの範囲である。好ましくは、ステップ（ｂ）における反応温度は、−１０℃より高い。より好ましくは、ステップ（ｂ）における反応温度は、０℃より高い。さらにより好ましくは、ステップ（ｂ）における反応温度は、１０℃より高い。最も好ましくは、ステップ（ｂ）における反応温度は、２０℃より高い。好ましくは、ステップ（ｂ）における反応温度は、１１５℃未満である。より好ましくは、ステップ（ｂ）における反応温度は、８０℃未満である。さらにより好ましくは、ステップ（ｂ）における反応温度は、６０℃未満である。さらにより好ましくは、ステップ（ｂ）における反応温度は、４５℃未満である。最も好ましくは、ステップ（ｂ）における反応温度は、３５℃未満である。
【０１９０】
ステップ（ｃ）では、式（２）の化合物をボランおよび第１の酸化剤と接触させて式（３）の化合物を得る。
【０１９１】
「ボラン」なる用語は、ＢｘＨｙという一般式を有する化合物の群のメンバーならびに、ヒドロホウ素化試薬として作用することができる、それに代わる等価物を意味する。
【０１９２】
好ましくは、本発明のステップ（ｃ）におけるボランは、ジボラン（Ｂ２Ｈ６）、一置換ボランまたは二置換ボランからなる群より選択される。より好ましくは、ボランは、ジボラン（Ｂ２Ｈ６）、モノクロロボラン、モノブロモボラン、モノヨードボラン、モノフェニルボラン、テキシルボラン（ＴｈＢＨ２）、モノイソピノカンフェニルボラン（ＩｐｃＢＨ２）、ジイソピノカンフェニルボラン（Ｉｐｃ）２ＢＨ、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ビス−３−メチル−２−ブチルボラン（ジシアミルボラン；Ｓｉａ２ＢＨ）、ジメトキシボラン、ジシクロヘキシルボラン（Ｃｈｘ２ＢＨ）、ジフェニルボラン、ジメシチルボラン（Ｃ６Ｈ２Ｍｅ３）２ＢＨまたはカテコールボランからなる群より選択される。最も好ましくは、ボランはジボラン（Ｂ２Ｈ６）である。
【０１９３】
本発明のステップ（ｃ）は、溶媒または溶媒の混合物の存在下で実施されてよい。ステップ（ｃ）におけるヒドロホウ素化反応のための溶媒には、例えば、エーテル、トルエン、ベンゼンおよびキシレンが包含される。好ましくは、本発明のステップ（ｃ）のヒドロホウ素化反応における溶媒は、エーテルから選択される。好ましくは、本発明のステップ（ｃ）のヒドロホウ素化反応における溶媒には、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、モノグリム、ジグリム（本明細書で使用される場合、グリムは、一般式ＣＨ３（ＯＣ２Ｈ４）ｎＯＣＨ３（ここでｎは１〜４の整数である）を有するポリエチレングリコールジメチルエーテルと定義される）およびそれらの混合物が包含される。好ましくは、溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはメチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテルからなる群より選択される。より好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフランまたはメチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテルからなる群より選択される。最も好ましくは、溶媒はテトラヒドロフランである。
【０１９４】
使用される溶媒の量は重要ではない。しかし、反応物を溶解させ、且つ反応中の過度の熱の蓄積を防止するために、十分な量の溶媒が使用されるべきである。
【０１９５】
ヒドロホウ素化反応を実施する際には、実質的に化学量論量の反応物を使用することが好ましい。過剰量のいずれかの反応物の使用は有害ではないが、使用されない反応物の不必要なリサイクルを生じさせる。
【０１９６】
ヒドロホウ素化反応の反応温度は、重要ではない。一般に、本発明のステップ（ｃ）における反応温度は、約−７８℃から溶媒の還流温度までの範囲である。好ましくは、ステップ（ｃ）における反応温度は、少なくとも−１０℃、より好ましくは少なくとも０℃、さらにより好ましくは少なくとも１０℃、最も好ましくは少なくとも２０℃である。好ましくは、ステップ（ｃ）における反応温度は、１１５℃以下、より好ましくは８０℃以下、さらにより好ましくは６０℃以下、さらにより好ましくは４５℃以下、最も好ましくは３５℃以下である。
【０１９７】
本発明のステップ（ｃ）におけるヒドロホウ素化反応の使用は、式（２）の化合物の不飽和環状部分中の二重結合を有機ボランに変換するために行われ、この有機ボランは、酸化剤（すなわち、第１の酸化剤）によりアルコールにさらに変換され得る。
【０１９８】
第１の酸化剤は、ヒドロホウ素化反応によって得られてよい式（２）の化合物の有機ボラン部分を酸化することができる、従ってＣ−Ｏ基（例えば、アルコール）を形成し得る、化合物の群のメンバーである。本発明の第１の酸化剤には、過ホウ酸ナトリウム（ＮａＢＯ３）および過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）が包含される。より好ましくは、第１の酸化剤は、過ホウ酸ナトリウム（ＮａＢＯ３）および過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）からなる群より選択される。本発明の第１の酸化剤として最も好ましいのは過ホウ酸ナトリウム（ＮａＢＯ３）である。
【０１９９】
式（２）の化合物の有機ボラン部分を第１の酸化剤と接触させるのに適している溶媒は、上記のヒドロホウ素化反応に適している溶媒について説明されるように選択される。好ましくは、ヒドロホウ素化反応のための溶媒および式（２）の化合物の有機ボラン部分と第１の酸化剤との接触のための溶媒は、同一である。
【０２００】
一般に、式（２）の化合物の有機ボラン部分を第１の酸化剤と接触させるための反応温度は、約−２０℃から溶媒または溶媒混合物の還流温度までの範囲である。好ましくは、反応温度は、少なくとも−１０℃、より好ましくは少なくとも０℃、さらにより好ましくは少なくとも１０℃、最も好ましくは少なくとも２０℃である。好ましくは、反応温度は、７０℃以下、より好ましくは６０℃以下、さらにより好ましくは４５℃以下、最も好ましくは３０℃以下である。
【０２０１】
式（２）の化合物の有機ボラン部分を第１の酸化剤と接触させるステップでは、第１の酸化剤と式（２）の化合物の有機ボラン部分のモル比は、典型的には少なくとも０．８、好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも１であり、一般的には２以下、好ましくは１．８以下、さらにより好ましくは１．６以下、最も好ましくは１．５以下である。
【０２０２】
本発明は、さらに、式（１）の化合物を中間単離することなくステップ（ａ）とステップ（ｂ）が実施されてよいプロセスに関する。
【０２０３】
本発明は、さらに、式（３）の化合物を中間単離することなくステップ（ｃ）とステップ（ｄ）が実施されてよいプロセスに関する。
【０２０４】
本発明は、さらに、式（５）と式（６）の化合物を中間単離することなくステップ（ｅ）が実施されてよいプロセスに関する。
【０２０５】
本発明は、さらに、式（８）と式（９）の化合物を中間単離することなくステップ（ｆ）とステップ（ｇ）とステップ（ｈ）が実施されてよいプロセスに関する。
【０２０６】
本発明は、さらに、形成された中間体を単離することなくステップ（ａ）とステップ（ｂ）、ステップ（ｃ）とステップ（ｄ）、ステップ（ｅ）、およびステップ（ｆ）とステップ（ｇ）とステップ（ｈ）の各々またはいずれかが実施されてよいプロセスに関する。
【０２０７】
本発明は、さらに、式（１３）：
【化５６】
2019508424.tif 000058
の化合物であって、式中、
Ｒ１５は、−Ｒ２０−ＯＲ２１であり、
Ｒ１６は、−Ｒ２０−ＯＲ２１、−Ｒ２４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５であり、
Ｒ１７は、−ＣＨ２Ｏまたは−ＣＨ２ＮＨＲ６であるか、あるいは
Ｒ１６とＲ１７が一緒になって−Ｒ２６−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｒ２７−ＣＯＲ２８＝ＣＨ−、−Ｒ２９−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＯＨ−、−Ｒ３０Ｃ（ＮＲ３１）−ＣＨＲ３２−、−Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｚ−ＣＨＲ３４−を形成し、
Ｒ１８は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３６Ｒ３７）−（式中、Ｒ３６はＯＲ４０であり、Ｒ３７はＯＲ４１である）、−Ｃ（ＣＲ３８Ｒ３９）−（式中、Ｒ３８とＲ３９は、それぞれ独立的に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールまたはアルキルアリールである）であり、
Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３３は、それぞれ独立的に、直接結合またはメチレンであり、
Ｒ２１、Ｒ２５は、それぞれ独立的に、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３４はそれぞれ、Ｈまたは−ＯＲ２２のいずれかであり、Ｒ２２は、Ｈまたは保護基のいずれかであり、Ｒ２８は保護基であり、
Ｒ４０およびＲ４１は、それぞれ独立的に、Ｈまたは保護基であるか、または
Ｒ４０とＲ４１が一緒になって保護基を形成し、
Ｚは、ＯまたはＮＲ３５であり、Ｒ３５はＨまたは保護基のいずれかである、
化合物、あるいはそれらの立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物、あるいはそれらの医薬的に許容される塩、に関する。
【０２０８】
好ましくは、Ｒ３８とＲ３９は、独立的に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、より好ましくはメチルである。保護基Ｒ２２、Ｒ２８、Ｒ４０、Ｒ４１は、上記のＲ３について説明されるように選択される。保護基Ｒ３５は、上記のＲ４２について説明されるように選択される。
【０２０９】
式（１２）の化合物を得るための代替プロセスにおける好適な中間体には、
【化５７】
2019508424.tif 000059
が包含され、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基であり、ｉＰｒはイソプロピルであり、Ｍｓはメシルである。
【０２１０】
これらの中間体（式１４〜２２の化合物）の各々は、式（４）の化合物から開始して生産でき、これらの中間体の各々は、式（９）の化合物に変換できる。
【０２１１】
本発明は、さらに、式（４）：
【化５８】
2019508424.tif 000060
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である）の化合物に関する。
【０２１２】
本発明は、さらに、式（５）：
【化５９】
2019508424.tif 000061
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は保護基である）の化合物に関する。
【０２１３】
本発明は、さらに、式（６）：
【化６０】
2019508424.tif 000062
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基であり、Ｒ５はＨまたは保護基である）の化合物に関する。
【０２１４】
本発明は、さらに、式（７）：
【化６１】
2019508424.tif 000063
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である）の化合物に関する。
【０２１５】
本発明は、さらに、式（８）：
【化６２】
2019508424.tif 000064
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基であり、Ｒ６は、Ｈまたは−ＯＲ２２のいずれかであり、Ｒ２２は、Ｈまたは保護基のいずれかである）の化合物に関する。
【０２１６】
本発明は、さらに、式（９）：
【化６３】
2019508424.tif 000065
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は保護基である）の化合物に関する。
【０２１７】
本発明は、さらに、式（１０）：
【化６４】
2019508424.tif 000066
（式中、Ｒ４２はＨまたは保護基であり、Ｒ４３はＨまたはＲ３であり、Ｒ３は保護基である）の化合物であって、Ｒ４２＝Ｈ且つＲ４３＝Ｈの場合には、対となる酸Ｘ１を含む、化合物に関する。
【０２１８】
本発明は、さらに、Ｒ１とＲ２が一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する化合物４〜９、１４、１６、１７および１９〜２２のうちのいずれか１つに関する。
【０２１９】
本発明の化合物は、単一の立体異性体として、ラセミ体として、ならびに／または鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの混合物として、存在し得る。そのような、単一の立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物は全て、本発明の範囲内に属することが意図される。好ましい態様では、本発明の化合物は、光学的に純粋な形態で使用される。
【０２２０】
本発明のプロセスにおいて出現する中間体は全て、固体として単離され得る。特に、式（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）および（１０）の化合物は、固体として取得および単離され得る。固体を構成する原子、分子またはイオンは、規則的な繰り返しパターンで、または不規則に、配置されている可能性がある。その成分が規則的なパターンで配置されている物質は、結晶として知られている。他の物質では、原子の位置に長距離秩序は存在しない。これらの固体は、非晶質固体として知られている。
【０２２１】
本発明が以下の実施例により説明されるが、これらに限定されることを意図するものではない。
【実施例】
【０２２２】
実施例１：（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オールの調製（式（１’）の化合物、ステップ（ａ））
【０２２３】
【化６５】
2019508424.tif 000067
【０２２４】
１００ｇ（１．０当量）のデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、８００．０ｍｌ（８．０容量）のトルエン、４３ｇ（３．６当量）のエチレングリコールおよび５００ｍｇのカンファー−１２スルホン酸を反応器に入れた。反応混合物を約１１１℃まで加熱し、エチレングリコールを除去した。蒸留によって反応混合物の体積の半分を分離し、周囲温度まで冷却した。この溶液に４００ｍｌ（４．０容量）のヘキサンを入れて２時間混合した。固体を、濾過によって単離し、それぞれ１００ｍｌ（１．０容量）のヘキサンで４回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、１１９ｇの式（１’）の化合物を１００％の収率で得た。
【０２２５】
実施例２：ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）ジメチルシランの調製（式（２’）の化合物、ステップ（ｂ））
【０２２６】
【化６６】
2019508424.tif 000068
【０２２７】
１００．７ｇ（１．０当量）の式（１’）の化合物、２４．７４ｇ（１．４当量）のイミダゾール、１１．１ｇ（０．３当量）の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４−ＤＭＡＰ）および５０４ｍｌ（５．０容量）のジクロロメタン（ＤＣＭ）を反応器に入れた。完全な溶液が得られるまで反応混合物を混合した。その後、反応混合物を−１０℃まで冷却し、温度を１５℃未満に維持しながら５７ｇ（１．２５当量）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ）をゆっくりと入れた。次いで、反応内容物を周囲温度まで温めた。その後、反応混合物を、１，５１０ｍｌ（１５容量）のメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で希釈し、８０５．６ｍｌ（８容量）のＨ２Ｏで抽出した。相分離の後、有機相を、５０３．５ｍｌ（５．０容量）のＨ２Ｏと１５．９１ｇ（０．２５当量）のクエン酸一水和物の溶液、２０１．４ｍｌ（２．０容量）の重炭酸ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３水溶液）、２０１．４ｍｌ（２．０容量）の塩化ナトリウム水溶液（鹹水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過によって分離し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）でリンスし、４５℃にて真空下で濃縮乾固して、１３７．８ｇの式（２’）の化合物を１００％の収率で得た。
【０２２８】
実施例３：（３Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’−［１，３］ジオキソラン］−６−オールの調製（式（３’）の化合物、ステップ（ｃ））
【０２２９】
【化６７】
2019508424.tif 000069
【０２３０】
６８３ｍｌ（５．０容量）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の１３６．６ｇ（１．０当量）の式（２’）の化合物の溶液を反応器に入れた。この溶液を−３０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のボラン（ＢＨ３）３３６ｍｌ（１．１当量）をゆっくりと入れ、完全な変換（クロマトグラフィーによってモニタリングされる）が達成されるまで周囲温度で混合した。その後、１，３１９ｍｌ（９．７容量）のＨ２Ｏと１８３．１０ｇ（６．０当量）の過ホウ酸ナトリウム（ＮａＢＯ３）の滴下によって反応混合物をクエンチし、式（３’）の化合物への完全な変換（これには約１０時間かかった）が達成されるまで周囲温度で混合した。その後、２，７３２ｍｌ（１０容量）のメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および１，３６６ｍｌ（１０容量）のＨ２Ｏを反応器に入れて混合した。残っている過剰な固体を、この二相混合物から濾過によって除去し、残った二相混合物を８００ｍｌ（５．９容量）のＨ２Ｏでリンスした。相分離の後、水相を１，０００ｍｌ（７容量）のメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で抽出し、合わせた有機相を２７３．２ｍｌ（２容量）の鹹水で洗浄した。その後、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、有機相を濾過し、４５℃で真空濃縮した。得られた物質を最小量の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で２回溶解させ、完全に濃縮乾固して、１３６ｇの式（３’）の化合物を９６％の収率で得た。
【０２３１】
実施例４：（３Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’−［１，３］ジオキソラン］−６（１Ｈ）−オンの調製（式（４’）の化合物、ステップ（ｄ））
【０２３２】
【化６８】
2019508424.tif 000070
【０２３３】
８３．７ｍｌ（３容量）の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中の２７．９ｇ（１．０当量）の式（３’）の化合物、１６７．４ｍｌ（６容量）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および３３．６ｇ（２．０当量）の２−ヨード安息香酸（ＩＢＸ）を反応器に入れた。反応の完了（これは、クロマトグラフィーによってモニタリングされた）まで、反応混合物を周囲温度で混合した。その後、反応混合物を５５８ｍｌ（２０容量）のメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および２７９ｍｌ（１０容量）のＨ２Ｏで抽出した。濾過によって内容物を分離し、得られたケーキを５０ｍｌ（１．８容量）のメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄した。液相を回収し、水相を除去した。その後、有機相を、それぞれ２３９．５ｍｌ（５容量）の重炭酸ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３水溶液）で２回、および５５．８ｍｌ（２容量）の鹹水で１回、洗浄した。その後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過によって分離し、６０℃にて真空下で濃縮乾固して、２６．１ｇの式（４’）の化合物を８３％の収率で得た。
【０２３４】
実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−６−（（トリメチルシリル）オキシ）−１，２，３，４，５，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−テトラデカヒドロスピロ−［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）ジメチルシランの調製（式（５’）の化合物、ステップ（ｅ．１））
【０２３５】
【化６９】
2019508424.tif 000071
【０２３６】
４７．６ｇ（１．０当量）の式（４’）の化合物および２３８ｍｌ（５容量）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を反応器に入れた。この混合物を−７０℃まで冷却し、７７．１４ｍｌ（１．５当量）のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）をゆっくりと入れ、−７０℃で３時間混合した。温度を−７０℃〜−６５℃の範囲内に維持しながら、反応混合物に１５．６１ｍｌ（１．２当量）のトリメチルシリルクロライド（ＴＭＳ−Ｃｌ）をゆっくりと添加した。投入が完了したら、約１０時間かけて反応混合物を周囲温度まで温めた。その後、９５２ｍｌ（２０容量）の重炭酸ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３水溶液）で反応混合物をクエンチし、９５２ｍｌ（２０容量）のメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で抽出した。その後、有機相を９５．２ｍｌ（２容量）の鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、有機相を濾過し、１００ｍｌ（２．１容量）のメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）でリンスし、３０〜３５℃にて真空下で濃縮乾固して、５５．２ｇの式（５’）の化合物を１００％の収率で得た。
【０２３７】
実施例６：（３Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’−［１，３］ジオキソラン］−６（１Ｈ）−オンの調製（式（６’）の化合物、ステップ（ｅ．１））
【０２３８】
【化７０】
2019508424.tif 000072
【０２３９】
２７０ｍｌ（５容量）のジクロロメタン（ＤＣＭ）中の５４．０ｇ（１．０当量）の式（５’）の化合物を反応器に入れ、−２０℃まで冷却した。温度を０℃未満に維持しながら、反応混合物に２６ｇ（１．１５当量）のメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）をゆっくりと入れ、反応の完了（これは、クロマトグラフィーによってモニタリングされた）まで、０℃という温度でさらに混合した。その後、温度を１０℃に維持しながら、混合物に１２０ｍｌ（２．２容量）の重炭酸ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３水溶液）を入れてｐＨを７〜８に調整した。反応混合物に１，０８０ｍｌ（２０容量）のメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を入れた後、２７０ｍｌ（５容量）のＨ２Ｏで抽出を実施した。相を分離し、有機相を、２７０ｍｌ（５容量）の重炭酸ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３水溶液）、２７０ｍｌ（５容量）の鹹水で洗浄した。その後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、１００ｍｌ（約２容量）のメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）でリンスし、３０℃にて真空下で濃縮乾固して、５５ｇの式（６’）の化合物を１００％の収率で得た。
【０２４０】
実施例７：（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−ホルミル−７ａ−メチルオクタヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−５−イル）−２−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸の調製（式（７’）の化合物、ステップ（ｆ））
【０２４１】
【化７１】
2019508424.tif 000073
【０２４２】
３７６ｍｌ（６容量）のメタノール中の６２．７ｇ（１．０当量）の式（６’）の化合物の溶液を反応器に入れた後、５６ｇ（２当量）の過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）を入れた。反応（これは、クロマトグラフィーによってモニタリングされ、約１０時間続いた）の完了まで、反応混合物を周囲温度で混合した。その後、反応混合物に３，０００ｍｌ（約４８容量）のメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を入れ、４，０００ｍｌ（約６４容量）のＨ２Ｏで抽出した。その後、分離した有機相を１２５．４ｍｌ（２容量）の鹹水で洗浄し、１００ｇで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固して、５５．７ｇの式（７’）の化合物を８６％の収率で得た。
【０２４３】
実施例８：（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン  ４−メチルベンゼンスルホネートの調製（式（１０’）の化合物、ステップ（ｇ）〜（ｉ））
【０２４４】
【化７２】
2019508424.tif 000074
【０２４５】
１５．０ｍｌ（３容量）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の５．０ｇ（１．０当量）の式（７’）の化合物の溶液とヒドロキシルアミンの５０％水溶液（ＮＨ２ＯＨ  ５０％水溶液）０．６１ｍｌ（１．１当量）とを約１０時間にわたって混合した後、新しく調製した１Ｍの水素化アルミニウム（ＡｌＨ３）のＴＨＦ溶液８０．８ｍｌ（８当量）に入れた。反応混合物を６０℃まで加熱し、８時間混合した後、周囲温度まで冷却し、１６．２ｇ（５当量）の硫酸ナトリウム十水和物（Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ）を入れた後、２時間にわたって混合した。その後、反応混合物を濾過し、得られたケーキを、それぞれ２０ｍｌ（４容量）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で３回、およびそれぞれ２０ｍｌ（４容量）のメタノールで３回、洗浄した。濾液を濃縮し、約２０〜３０ｍｌの溶液が残るまで溶媒をエタノールと交換した。その後、２ｇ（１．０５当量）のｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）一水和物を反応器に入れ、４５℃で２時間混合した。この混合物を周囲温度まで冷却し、３００ｍｌ（６０容量）のメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に、激しく混合しながら入れた。沈殿物を濾過によって分離し、それぞれ２０ｍｌ（４容量）のメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で３回洗浄し、周囲温度で真空乾燥して、５ｇの式（１０’）の化合物を１００％の収率で得た。
【０２４６】
実施例９：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサン−１−オールの調製（式（１１’）の化合物、ステップ（ｊ））
【０２４７】
【化７３】
2019508424.tif 000075
【０２４８】
カリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）（１Ｍ／ＴＨＦ）５０．５ｍｌ（５当量）中の５．０ｇ（１．０当量）の式（１０’）の化合物を反応器に入れ、この反応混合物を周囲温度で２０分間混合した。１４．４ｇ（４．０当量）のＰｈ３Ｐ＋ＭｅＢｒ−を添加し、完全な変換（これは、約２時間かかり、クロマトグラフィーによってモニタリングされた）まで、反応混合物を４５〜５０℃という温度で混合した。その後、反応混合物を０℃まで冷却し、２０ｍｌ（４容量）のＨ２Ｏを入れ、蒸発させ、それぞれ２０ｍｌ（４容量）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で２回追い出した。残渣を１００ｍｌ（２０容量）のジクロロメタン（ＤＣＭ）に懸濁させ、濾過によって分離し、濃縮した。式（１１’）の粗製化合物を、９：１：０．２のＤＣＭ／ＥｔＯＨ／７Ｍ  ＮＨ３：ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムにより精製して、１．４ｇの式（１１’）の化合物を得た（ＨＰＬＣでの純度は９５％）。その後、４０ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）を式（１１’）の化合物に加え、周囲温度で約１０時間混合した。その後、式（１１’）の化合物を濾過によって単離し、それぞれ１０ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）で２回洗浄し、真空乾燥して、１．２ｇの式（１１’）の化合物を得た（ＨＰＬＣでの純度は９９．２％）。
【０２４９】
実施例１０：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサン−１−オール  アセテートの調製（式（１２’）の化合物、ステップ（ｋ））
【０２５０】
【化７４】
2019508424.tif 000076
【０２５１】
１．０ｇ（１当量）の式（１１’）の化合物、１０ｍｌ（１０容量）のＭｅＯＨおよび０．２ｇ（１．１当量）のＡｃＯＨを反応器に入れ、真空濃縮し、２０．０ｍｌ（２０容量）のＣＡＮでトリチュレーションを行った。固体を濾過によって分離し、真空乾燥して、１．１８ｇの式（１２’）の化合物を得た（収率１００％）。
【０２５２】
本発明によるステップ（ａ）〜（ｉ）についての実施例は全て、高収率（８６％以上）をもたらし、本発明によるステップ（ｊ）は、少なくとも４０％という収率をもたらすが、同時に、ステップ（ａ）〜（ｊ）の各々については高純度（＞８０％）である。
【国際調査報告】
2019508424.tif 000099
2019508424.tif 000100
2019508424.tif 000101
2019508424.tif 000102
2019508424.tif 000103