(57)【要約】  ピペット又はレセプタクル（２４）における液体用量（２３）の吸引及び分配、又は液体用量の生成のうちの少なくとも１つを制御する方法であって、基準圧力（２０）に関して第１の符号を有する第１の圧力で第１のピペット（１６）に第１の作動媒体（２２）の第１の装填を行うステップであって、それにより液体用量をレセプタクルに分配し、又は液体用量を第１のピペットに吸引するステップと、基準圧力に関して第２の符号を有する第２の圧力で第２のピペットに第２の作動媒体の第２の装填を行うステップであって、それにより液体用量をレセプタクルに分配し、又は液体用量を第２のピペットに吸引するステップと、制御弁装置（１４）により第１の作動媒体内の圧力を第１と第２の装填の間に基準圧力まで放圧するステップとを含む方法。本発明はさらに分注デバイスに関する。
2019536030.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピペット又はレセプタクル（２４）における液体用量（２３）の吸引及び分配のうちの少なくとも１つ、又は液体用量の生成を制御する方法であって、
基準圧力（２０）に対して第１の符号を有する第１の圧力で第１のピペット（１６）に第１の作動媒体（２２）の第１の装填を行うステップであって、ある量の前記第１の作動媒体がフローリストリクター（４０）を横切って前記第１のピペットに向かって、又は前記第１のピペットから離れる方向に流れ、それにより前記液体用量を前記レセプタクルに分配する、又は前記液体用量を前記第１のピペットに吸引するステップと、
前記基準圧力に対して第２の符号を有する第２の圧力で第２のピペットに第２の作動媒体の第２の装填を行うステップであって、それにより前記液体用量を前記レセプタクルに分配する、又は前記液体用量を前記第２のピペットに吸引するステップと、
前記第１の装填と前記第２の装填との間に、制御弁装置（１４）によって前記第１の作動媒体の圧力を前記基準圧力まで放出するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記作動媒体は気体媒体であり、且つ／又は前記基準圧力は周囲圧力である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ａ）前記第１及び第２の装填が等しいこと、
ｂ）前記第１及び第２の装填が異なること、
ｃ）前記第１ピペットが前記第２ピペットであること、
ｄ）前記第１及び第２のピペットが異なるピペットであること、
ｅ）前記第１の圧力の絶対値が前記第２の圧力の絶対値に等しいこと、
ｆ）前記第１の圧力の絶対値が前記第２の圧力の絶対値とは異なること、
ｇ）前記第１の符号が前記第２の符号と等しいこと、
ｈ）前記第１の符号が前記第２の符号と反対であるであと、
ｉ）前記第１の作動媒体が前記第２の作動媒体と等しいこと、
ｊ）前記第１の作動媒体が前記第２の作動媒体とは異なること、
のうち少なくとも１つが有効である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の装填と前記第２の装填との間に中間期間を確立するステップであって、特に前記中間期間が可変であるステップと、
放出期間中に前記放出を行うステップであって、前記放出期間は、前記中間期間よりも短く、特に前記放出ステップは前記作動媒体の放出バーストとして実行される、ステップと
をさらに含む、ことを特徴とする請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記圧力は段階的に印加される、請求項１から４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記第１の符号とは逆の符号を有する圧力パルスが、前記圧力を放出する前に、前記第１の作動媒体に印加される、請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記第１の装填ステップ及び前記第２の装填ステップのシーケンスを繰り返し、後続の中間期間が等しくなるように又は変動するように選択する、請求項１から６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ピペット内に液体用量を生成するための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の方法であって、
（ａ）前記第１及び第２のピペットの先端の一方を液体に浸すステップと、
（ｂ）前記第１及び第２の符号のそれぞれ１つが負である前記第１及び第２の圧力のそれぞれ１つでそれぞれの作動媒体を前記１つのピペットに装填するステップであって、それにより前記ピペット内に前記液体用量を吸引するステップと、
（ｃ）前記それぞれの作動媒体の容量を閉じ込めるステップと
を含む方法。
【請求項９】
最大でＮ個のレセプタクル内にＮ個の液体用量を生成するための、請求項１から８までのいずれか一項に記載の方法であって、
（ａ）前記第１のピペットに液体を提供するステップと、
（ｂ）正である第１の符号で前記第１の装填ステップを行うステップであって、それにより第１の液体用量を第１のレセプタクルに分配するステップと、
（ｃ）前記第１のピペットである前記第２のピペットを選択するステップであって、前記第２の符号は前記第１符号と等しく、前記第２の作動媒体は前記第１の作動媒体であるステップ、及び前記第２の装填ステップを行うステップであって、それにより追加の液体用量を追加のレセプタクルに分配するステップと
前記ステップ（ｃ）をＮ−１回繰り返して、後続の装填間に前記放出ステップを行うステップと
を含む方法。
【請求項１０】
ピペット内に液体用量を生成するための、請求項１から８までのいずれか一項に記載の方法であって、
（ａ）前記第１のピペットの先端を液体に浸すステップと、
（ｂ）前記第１の符号が負である前記第１の圧力で前記第１の作動媒体を前記第１のピペットに装填するステップであって、それにより前記ピペット内に液体を吸引するステップと、
（ｃ）前記第１のピペットである前記第２のピペットを選択するステップであって、前記第２の符号は前記第１の符号と等しいステップ、及び前記第２の装填ステップを行うステップと、
を含む方法。
【請求項１１】
レセプタクルに液体用量を生成するための、請求項１から８までのいずれか一項に記載の方法であって、
（ａ）前記第１のピペットの先端を液体に浸すステップと、
（ｂ）前記第１の符号が負である前記第１の圧力で作動媒体を前記第１のピペットに装填するステップであって、それにより前記液体用量を前記ピペット内に吸引するステップと、
（ｃ）前記第１のピペットをレセプタクル上に移動させるステップと、
（ｄ）前記第１のピペットである前記第２のピペットを選択するステップ、及び正である第２の符号により前記第２の装填ステップを行うステップであって、それにより前記液体用量を前記レセプタクルに分配するステップと
を含む方法。
【請求項１２】
作動媒体によって駆動される液体のための分注デバイスであって、
少なくとも１つのピペットコネクタ（１３）であって、該ピペットコネクタのピペット側にピペットを着脱可能に取り付けるよう適合され、且つ前記ピペット側を向いた開口部（１７）を有しているピペットコネクタ（１３）と、
少なくとも１つの正及び／又は負の圧力源（１１、１１’、１１’’）と、
前記少なくとも１つのピペットコネクタの前記開口部（１７）と前記少なくとも１つの圧力源との間のフロー接続部（１２）と、
前記ピペットコネクタ（１３）の前記開口部（１７）と前記圧力源（１１、１１’、１１’’）との間の前記フロー接続部に配置される、好ましくはキャピラリーであるフローリストリクター（４０）であって、それにより前記フロー接続部を該フローリストリクターに関して上流部分（４１）と下流部分（４２）とに分離するフローリストリクター（４０）と、
前記フロー接続部から基準圧力（２０）への、制御可能な放出弁装置（１４）と、
前記制御可能な放出弁装置に動作可能に接続された時間制御部（１５）と
を有する分注デバイス。
【請求項１３】
前記時間制御部はパルス発生器を有し、前記パルス発生器の出力が前記放出弁装置の制御入力に動作可能に接続されている、請求項１２に記載の分注デバイス。
【請求項１４】
前記制御可能な放出弁装置は、二方弁（５１、５２）及び／又は切換弁（５３）、好ましくはミリ秒範囲の切換時間を有する高速切換弁、特に回転弁を有する、請求項１２又は１３に記載の分注デバイス。
【請求項１５】
前記基準圧力に対して正圧源（１１’）及び負圧源（１１’’）の少なくとも一方を、好ましくはそれぞれの圧力タンクを有する、請求項１２から１４までのいずれか一項に記載の分注デバイス。
【請求項１６】
前記圧力源は、前記少なくとも１つの圧力源によって送達される圧力を変化させる手段を有する、請求項１２から１５までのいずれか一項に記載の分注デバイス。
【請求項１７】
少なくとも１つの追加の制御可能な弁（５１、５２）が、前記ピペットコネクタと前記少なくとも１つの圧力源との間に動作可能に相互接続されている、請求項１２から１６までのいずれか一項に記載の分注デバイス。
【請求項１８】
正圧源（１１’）及び負圧源（１１’’）を有し、
第１の制御可能な弁（５１）が前記正圧源と前記ピペットコネクタとの間に動作可能に相互接続され、また第２の制御可能な弁（５２）が前記負圧源と前記ピペットコネクタとの間に動作可能に相互接続されている、請求項１２から１７までのいずれか一項に記載の分注デバイス。
【請求項１９】
前記制御可能な放出弁装置（１４）は、前記フロー接続部の前記上流部分（４１）と前記フロー接続部の前記下流部分（４２）の少なくとも一方に接続されている、請求項１２から１８までのいずれか一項に記載の分注デバイス。
【請求項２０】
複数のピペットコネクタ（１３）を有し、
各ピペットコネクタは、別個のフローリストリクター（４０）に関して前記フロー接続部の別個の下流部分（４２）に接続されている、請求項１２から１９までのいずれか一項に記載の分注デバイス。
【請求項２１】
前記フロー接続部（１２）の前記上流部分（４１）は、多数の分岐部及び／又はバッファタンクを有する、請求項２０に記載の分注デバイス。
【請求項２２】
前記フロー接続部（１２）の前記下流部分（４２）は、１ｍｍ以下の内径を有する可撓性チューブとして形成されている、請求項１から２１までのいずれか一項に記載の分注デバイス。
【請求項２３】
請求項１２から２２までのいずれか一項に記載の分注デバイスによる、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の、ピペット又はレセプタクルにおける液体用量の吸引及び分配、又は液体用量の生成の少なくとも１つを制御する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載の発明は、液体用量の吸引及び分配のうちの少なくとも１つ、或いはピペット又はレセプタクル内での液体用量の生成を制御する方法に関する。さらなる観点によれば、本発明は、分注デバイスに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
液体取扱いの分野では、液体の吸引や分配を行うにはピペットを使用するのが一般的である。そのような液体は、例えば化学製品であり、又は体液のサンプルである。分注デバイスの１つのタイプとしては、いわゆる空気置換ピペットがある。この種のピペットを使用する場合、規定量の作動媒体、この場合は空気が、ピペットに充填され、又はピペットから除去される。それによりピペット内の液体の一方の側の圧力が基準圧力に対して増減し、その結果力が生じることにより液体がピペットから外部へ又はピペット内へと追いやられる。本明細書及び特許請求の範囲を通して「ピペット」の下で、液体製品用量の吸引及び排出を行うための１つの開口部と、減圧吸引又は過圧分注を行うための第２の開口部をそれぞれ有する管状部材が制御可能に適用されることが分かる。
【０００３】
例えば製薬研究、臨床診断及び品質保証などの分野では、液体の取り扱い、処理及び分析のために高度に自動化された設備が使用される。そのような施設では、分注デバイスは、所定量の液体用量を生成すること、及び液体の処理や分析を行うために異なるステーション間での液体用量の輸送時に中心的な役割を果たすことが多い。生成された液体用量の精度や正確さは非常に重要である。一般に、処理を迅速に行うことが望まれる。これは、液体用量の並行処理や、速い反復率を適用することによって達成することができる。
【０００４】
国際公開第２０１０／０８４２０８号パンフレットから、少なくとも２組のピペットを備え、各組のピペットが制御可能なＯＮ／ＯＦＦ（開放／閉鎖）弁を介して共通の吸引口に動作可能に接続される分注デバイスが知られている。このようにして、少なくとも２組のピペットが１つのポンピング構成、特に１つの精密ポンピング構成を共有することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、液体用量の吸引及び分配、又はピペット又はレセプタクル内での液体用量の生成のうちの少なくとも１つを制御する代替方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記目的は、請求項１に記載の方法によって達成される。
【０００７】
本発明に係る方法は、液体用量の吸引及び分配、又はピペット又はレセプタクル内での液体用量の生成のうちの少なくとも１つを制御する方法である。
【０００８】
この方法は、基準圧力に対して第１の符号を有する第１の圧力で第１のピペットに第１の作動媒体の第１の装填を行う工程（ステップ）を含み、ある量の第１の作動媒体が第１のピペットに向かって又はそこから離れるようにフローリストリクターを横切って流れる。それにより、液体用量がレセプタクルに分配されたり、液体用量が第１のピペットに吸引されたりする。
【０００９】
上記方法は、基準圧力に対して第２の符号を有する第２の圧力で第２のピペットに第２の作動媒体の第２の装填を行い、それによって液体用量をレセプタクルに分配し、又は液体用量を第２のピペットに吸引する工程を含む。
【００１０】
さらに、上記方法は、制御弁装置を介して上記第１の作動媒体の圧力を上記第１の装填と第２の装填の間に基準圧力まで放出する（すなわち放圧又は解放する）工程を含む。
【００１１】
意外にも、制御弁装置を介して第１作動媒体内の圧力を基準圧力まで放出する工程によれば、本方法で生成された液体量が正確な液体量を達成し、液体量が高い再現性を有するという効果を奏する。よって、この再現性は、液体用量を生成するための方法を開始する前に同じピペットや別のピペットで既に実行された吸引や分配工程の数などの先行する工程の影響を受けない。さらに、制御弁装置を介して第１の作動媒体内の圧力を基準圧力まで放出する工程によれば、制御された方法で吸引可能な最小量が、この放出工程を伴わない方法と比較して大幅に低下するという効果を奏する。
【００１２】
ここで、「装填（ｌｏａｄｉｎｇ）」という用語には、正圧での装填だけでなく負圧での装填（すなわち、低圧又は真空の適用）も含まれる。この「装填」という用語は、媒体が流れる方向を意味するものではない。言い換えれば、この「装填」中は、作動媒体がピペットに向かって流れてもよいし、ピペットから離れて流れてもよい。
【００１３】
第１及び／又は第２の作動媒体は、液体であっても気体流体であってもよい。いずれの場合も、正圧又は負圧を放出するために、すなわち、過剰な作動媒体を受けるため又はピペットに装填される作動媒体を供給するために基準圧力を有する作動媒体を含む容器を設けてもよい。
【００１４】
矛盾しない限り、これから説明するいずれかの実施例と組み合わせ得る本発明に係る方法の一実施例では、作動媒体が気体媒体であり、且つ／又は基準圧力が周囲圧力である。
【００１５】
第１及び／又は第２の気体媒体は、例えば空気であってもよい。また、気体媒体と共に処理される液体の酸化や他の化学反応が懸念される場合は、窒素、ヘリウム、アルゴン、又は他の不活性ガスなど、他のガスを使用することも考えられる。基準圧力は周囲圧力であってもよい。気体媒体である作動媒体は、圧力を放出するために周囲空気と直接接触させてもよい。この作動媒体は、粒子濾過工程を経ていてもよい。特に作動媒体が空気である場合には、作動媒体の湿度を制御してもよい。
【００１６】
矛盾しない限り、これから説明するいずれかの実施例と組み合わせ得る本発明に係る方法の一実施例では、
ａ）第１及び第２の装填が等しい、
ｂ）第１及び第２の装填が異なる、
ｃ）第１のピペットが第２のピペットである、
ｄ）第１及び第２のピペットは異なるピペットである、
ｅ）第１の圧力の絶対値が第２の圧力の絶対値に等しい、
ｆ）第１の圧力の絶対値が第２の圧力の絶対値とは異なる、
ｇ）第１の符号が第２の符号と等しい、
ｈ）第１の符号が第２の符号と反対である、
ｉ）第１の作動媒体が第２の作動媒体と等しい、
ｊ）第１の作動媒体が第２の作動媒体とは異なる、
のうちの少なくとも１つが有効である。
【００１７】
同じピペットに複数の装填を適用してもよい。２回目の装填では、他のピペット、例えば、単一の圧力源といくつかのピペットからなるピペットセットとを接続するマニホールドに接続された別のピペットにも適用することができる。いずれの場合も、２回目の装填は、作動媒体内の圧力が放出された後に、より明確に定義された圧力条件により開始する。第１又は第２の圧力における作動媒体の異なる装填には、正負の圧力での装填、並びに異なる絶対圧力値が含まれてもよい。分注プロセス中に、例えば、第１の作動媒体である空気から第２の作動媒体である窒素へと作動媒体の組成が切り替わることがある。この場合、制御弁装置を介して第１の作動媒体内の圧力を基準圧力に放出する工程によって、この第１の作動媒体の交換が高速化される。この場合、一連の装填及び放出工程を適用して、システム内の残留酸素レベルを迅速に減少させることができる。
【００１８】
矛盾しない限り、すでに説明したいずれかの実施例及びこれから説明するいずれかの実施例と組み合わせ得る上記本発明に係る方法の別の実施例は、第１の装填と第２の装填との間に中間期間を設定する工程を含む。特に、この中間期間は可変であり、放出期間中に上記放出工程を実行し、それにより上記放出期間は上記中間期間よりも短くなり、特に放出工程は作動媒体の排出バーストとして実行される。
【００１９】
矛盾しない限り、すでに説明したいずれかの実施例及びこれから説明するいずれかの実施例と組み合わせ得る上記本発明に係る方法の別の実施例では、圧力は段階的に印加される。
【００２０】
本実施例によれば、第１又は第２の作動媒体内の圧力の所望の経時変化が達成可能である。
【００２１】
矛盾しない限り、すでに説明したいずれかの実施例及びこれから説明するいずれかの実施例と組み合わせ得る上記本発明に係る方法の別の実施例では、圧力を放出する前に、第１の符号と逆の符号を有する圧力パルスが第１の作動媒体に印加される。
【００２２】
本実施例によれば、非常に迅速に基準圧力へと復帰することが可能である。印加された圧力の符号さえも変化させることが可能であり、それによって液体の移動方向を変化させて、例えば、分配工程の終わりに液滴を放出することができる。
【００２３】
矛盾しない限り、すでに説明したいずれかの実施例及びこれから説明するいずれかの実施例と組み合わせ得る上記本発明に係る方法の別の実施例では、第１の装填及び第２の装填の順序が繰り返され、その後の中間時間間隔は等しくなるように又は変化するように選択される。
【００２４】
この中間期間は時間制御部に固定的にプログラムされてもよいし、当該期間は分注プロセス中に発生する状態に応じて設定されてもよい。
【００２５】
矛盾しない限り、すでに説明したいずれかの実施例及びこれから説明するいずれかの実施例と組み合わせ得る上記本発明に係る方法の別の実施例では、上記方法は、ピペット内で液体用量を生成するための方法であり、
（ａ）第１及び第２のピペットチップの一方を液体に浸す工程と、
（ｂ）第１及び第２の符号のそれぞれの一方を負にして第１及び第２の圧力のそれぞれの一方でそれぞれの作動媒体を各ピペットに装填し、それによってピペット内に液体用量を吸引する工程と、
（ｃ）各作動媒体の量を制限する工程と、
を含む。
【００２６】
上記吸引工程の終わりに各作動媒体の量を制限することにより、ピペット内で生成された液体用量がピペット内に保持される効果、すなわちピペットからの滴り落ちが防止されるという効果を奏する。
【００２７】
矛盾しない限り、すでに説明したいずれかの実施例及びこれから説明するいずれかの実施例と組み合わせ得る上記本発明に係る方法の別の実施例では、上記方法は、最大Ｎ個のレセプタクル内にＮ個の液体用量を生成する方法であり、
（ａ）第１のピペットに液体を供給する工程と、
（ｂ）正である第１の符号で第１の装填を実行することにより第１の液体用量を第１のレセプタクルに分配する工程と、
（ｃ）第１のピペットである第２のピペットを選択し、第２の符号は第１の符号と等しく、第２の作動媒体は第１の作動媒体であり、第２の装填を実行することによりさらなる液体用量をさらなるレセプタクルに分配する工程と、
工程（ｃ）をＮ−１回繰り返して、その後の装填の間に放出工程を実行する工程と、
を含む。
【００２８】
本実施例によれば、単一のピペットからの複数の分配を確実に行える方法が可能となる。単一の分配工程間の放出工程は、各分配工程で生成される液体用量の量が正確且つ再現可能であり、先行する分配工程の数から独立しているという効果を奏する。
【００２９】
特に、１回吸引した後に等量をＮ回分配する場合、第１の部分の量はより長い一連の分配工程の後に到達する安定した量とは異なることがよくある。この問題に対する既知の解決策としては、例えば、上記第１の部分を破棄することである。特に、必要とされる２〜４つの部分などの少数の部分の場合、廃棄された液体の割合は重要である。この方法の実施例に係る後続の装填の間に放出工程を適用することによって、すなわち、この場合、多重分配シーケンスの後続の分配工程間に放出工程を適用することによって再現性を向上させることで、第１の部分を廃棄する必要性が低減する。その結果、無駄になる液体の量が減り、プロセス効率の向上が図られる場合がある。
【００３０】
矛盾しない限り、すでに説明したいずれかの実施例及びこれから説明するいずれかの実施例と組み合わせ得る上記本発明に係る方法の別の実施例では、上記方法は、ピペット内で液体用量を生成するための方法であり、
（ａ）第１のピペットの先端を液体に浸す工程と、
（ｂ）第１の符号を負にして第１の圧力で第１の作動媒体を第１のピペットに装填することによりピペット内に液体を吸引する工程と、
（ｃ）第１のピペットである第２のピペットを選択し、第２の符号は第１の符号と等しく、第２の装填を実行する工程と、
を含む。
【００３１】
本実施例によれば、連続したいくつかの吸引工程を伴う方法が提供される。
【００３２】
矛盾しない限り、すでに説明したいずれかの実施例及びこれから説明するいずれかの実施例と組み合わせ得る上記本発明に係る方法の別の実施例では、上記方法は、レセプタクル内に液体用量を生成するための方法であり、
（ａ）第１のピペットの先端を液体に浸す工程と、
（ｂ）第１の符号を負にして第１の圧力で作動媒体を第１のピペットに装填することにより液体用量をピペット内に吸引する工程と、
（ｃ）第１ピペットをレセプタクル上方に移動させる工程と、
（ｄ）第１のピペットである第２のピペットを選択し、正である第２の符号で第２の装填を実行することにより液体用量をレセプタクルに分配する工程と、
を含む。
【００３３】
上記方法の本実施例によれば、「吸引排出」法、すなわち、液体用量を吸引した後に同じ液体用量をレセプタクルに分配することによって液体用量を生成する方法が提供される。
【００３４】
さらに、本発明は、請求項１２に記載の分注デバイスに関する。
【００３５】
本発明に係る分注デバイスは、作動媒体によって駆動される液体用の分注デバイスである。この分注デバイスは、ピペットコネクタのピペット側にピペットを着脱可能に取り付けるよう構成された少なくとも１つのピペットコネクタを備えている。この少なくとも１つのピペットコネクタは、ピペット側に向かって開口部を有している。各ピペットコネクタには、分注デバイスの使用中にピペットを取り付けることができる。この分注デバイスは、少なくとも１つの正圧源及び／又は負圧源を備えている。分注デバイスは、上記少なくとも１つのピペットコネクタの開口部と上記少なくとも１つの圧力源との間にフロー接続部をさらに備えている。分注デバイスは、ピペットコネクタの開口部と圧力源との間のフロー接続部に配置されたフローリストリクター、好ましくはキャピラリーを備えている。このフローリストリクターは、上記フロー接続部をフローリストリクターに対して上流部分と下流部分とに分離する。さらに、この分注デバイスは、フロー接続部から基準圧力までの制御可能な放出弁装置を備えている。分注デバイスは、最後に、時間制御部を備えている。この時間制御部は、制御可能な放出弁装置に動作可能に接続されている。このように動作可能に接続することによって、上記弁装置に含まれる弁の開閉タイミングを制御することが可能となる。この制御可能な放出弁装置は、作動媒体内の圧力を基準圧力まで放出することを可能にする。ガス状の作動媒体と共に使用するために、フロー接続部はガスフロー接続部として構成してもよい。制御可能な放出弁装置は、フロー接続から周囲への接続を選択的に確立するように設計されてもよく、この場合、基準圧力は周囲圧力によって定義される。
【００３６】
本発明において定義されるような特徴を有する分注デバイスは、少量の吸引を再現可能な方法で可能にするという利点を有する。吸引する最小量は、制御可能な放出弁装置を備えていない同様の分注デバイスによるものよりも大幅に低く選択されてもよい。この利点は、５マイクロリットル未満の量など、少量を単発で分注するには重要である。意外にも、個々の弁に応じて（すなわち、弁の製造公差に応じて）最小吸引可能量の変動や、有効に吸引された量の変動もまた、本発明に係る分注デバイスにおいて低減され得る。この利点は、特に、各分注チャネルがそれ自身の一組の弁を有する多チャネル分注デバイスに関連する。
【００３７】
本発明に係る分注デバイスによれば、規定された圧力を規定された期間の始めに印加することができ、それによって作動媒体の流量がフローリストリクターの特性と印加された圧力によって規定される。従って、ピペット内に吸引される、又はピペットから分配される液体の量は、その期間を制御することによって非常に正確に制御することができる。
【００３８】
フローリストリクターがキャピラリーである場合、圧力差に対する流量の依存性は非常に線形であり、これは生成された液体用量の体積において高い精度を達成する手助けとなる。
【００３９】
上記フローリストリクターは、例えばガラスキャピラリー、特に溶融石英キャピラリーであってもよい。このフローリストリクターは、マイクロチャネル、例えばレーザー構造マイクロチャネルとして構成されてもよい。フローリストリクターに対する下流部分の体積は、できるだけ小さく保たれていればよい。
【００４０】
上記ピペットコネクタは、ピペットを着脱可能に取り付けるように構成されていてもよく、例えばポリプロピレンなどのプラスチック材料からなるいわゆる使い捨てチップである。このような使い捨てチップは、ピペットコネクタの円錐部分に差し込まれてもよい。このピペットコネクタは、ピペットを着脱可能に取り付けるように構成されていてもよく、このピペットは、例えばステンレス鋼などの金属製の中空針で終端し、回転ナットやねじによってピペットコネクタに着脱可能に取り付けられていてもよい。
【００４１】
矛盾しない限り、すでに説明したいずれかの実施例及びこれから説明するいずれかの実施例と組み合わせ得る上記本発明に係る分注デバイスの実施例では、上記時間制御部は、その出力が上記放出弁装置の制御入力に動作可能に接続されたパルス発生器を備えている。
【００４２】
矛盾しない限り、すでに説明したいずれかの実施例及びこれから説明するいずれかの実施例と組み合わせ得る上記本発明に係る分注デバイスの別の実施例では、上記制御可能な放出弁装置は、二方弁及び／又は切換弁、好ましくはミリ秒範囲の切換時間を有する高速切換弁、特に回転弁を備えている。
【００４３】
上記制御可能な放出弁装置では、３ミリ秒未満の応答時間を有する弁を使用してもよい。約１．６ミリ秒の応答時間は、通常はばねによって閉じられ、電磁石のコイルに電流を印加することによって開かれる電磁弁を直接切り替えることによって達成してもよい。短い応答時間を達成するために、単に弁の開放の始めに増加した電流を印加してもよい。このタイプの弁は、比較的短い開放期間中にしか電流が流れないというさらなる利点を有する。このようにして、作動媒体の加熱を妨げつつ電力消費が低レベルに保たれる。
【００４４】
矛盾しない限り、すでに説明したいずれかの実施例及びこれから説明するいずれかの実施例と組み合わせ得る上記本発明に係る分注デバイスの別の実施例では、上記分注デバイスは、基準圧力に対して正圧源及び負圧源のうちの少なくとも一方、好ましくは各圧力タンクを備えている。この正圧源及び負圧源は、定圧源であってもよく、特に大容量の圧力タンクとして構成されてもよいし、圧力の負のフィードバック制御手段を備えていてもよい。
【００４５】
本実施例によれば、正又は負の圧力の印加は、各圧力源に通じるフロー接続部において弁を開くことによって簡単且つ非常に迅速に行われ得る。
【００４６】
矛盾しない限り、すでに説明したいずれかの実施例及びこれから説明するいずれかの実施例と組み合わせ得る上記本発明に係る分注デバイスの別の実施例では、上記圧力源は、少なくとも１つの圧力源によって送達される圧力を変化させる手段を有している。
【００４７】
そのように圧力を変化させる手段は、例えばピストンポンプであってもよい。
【００４８】
矛盾しない限り、すでに説明したいずれかの実施例及びこれから説明するいずれかの実施例と組み合わせ得る上記本発明に係る分注デバイスの別の実施例では、少なくとも１つのさらなる制御可能な弁が、ピペットコネクタと少なくとも１つの圧力源との間に動作可能に相互接続される。
【００４９】
さらなる制御可能な弁によって、例えば基準圧力への圧力の放出を実行しながら、少なくとも１つの圧力源への接続を閉鎖することが可能となる。さらに、例えば反対の符号の圧力を有する別の圧力源がピペットに接続されている場合に、ある期間にわたって接続を閉鎖することが可能となる。
【００５０】
矛盾しない限り、すでに説明したいずれかの実施例及びこれから説明するいずれかの実施例と組み合わせ得る上記本発明に係る分注デバイスの別の実施例では、上記分注デバイスは、正圧源及び負圧源を備え、第１の制御可能な弁は正圧源とピペットコネクタとの間に動作可能に相互接続され、第２の制御可能な弁は負圧源とピペットコネクタとの間に動作可能に相互接続される。
【００５１】
本実施例は、ピペットへのフロー接続部における圧力条件が極めて速く変化し得るという利点を有する。第１及び第２の制御可能な弁の開放時間間隔は、正圧から負圧へ又は負圧から正圧へと非常に速く移行が行われるように部分的に重なり合っていてもよい。この第１及び第２の制御可能な弁は二方弁であってもよい。第１及び第２の制御可能な弁は、フロー接続部の共通部分に隣接して配置していてもよい。フロー接続部のこのような共通部分は、二方弁としても実装され得る制御可能な放出弁装置にさらに隣接していてもよい。フロー接続部の共通部分は、例えばフローリストリクターに対して上流部分にあってもよい。フロー接続部のそのような共通部分は、例えば第１のアームが正圧源に通じ、第２のアームが負圧源に通じ、第３のアームが制御可能な放出弁装置に通じ、第４のアームがフローリストリクターに通じ、さらにピペットコネクタのピペット側の開口部まで通じる４つのアームを有するマニホールドの形態を有していてもよい。そのような構成では、３つの弁すべてが同様の動作寿命を有するように、ほぼ等しい頻度で切り替える必要がある。制御可能な放出弁装置、第１の制御可能な弁、第２の制御可能な弁は、同じ時間制御部に動作可能に接続されていてもよい。それらは同一タイプの３つの弁であってもよい。これらの弁は、例えば、通常は閉じていて、コイルに電流を印加することによって開かれる直接切換え電磁弁であってもよい。
【００５２】
矛盾しない限り、すでに説明したいずれかの実施例及びこれから説明するいずれかの実施例と組み合わせ得る上記本発明に係る分注デバイスの別の実施例では、制御可能な放出弁装置は、フロー接続部の上流部分とフロー接続部分の下流部分の少なくとも一方に接続される。
【００５３】
制御可能な放出弁装置がフロー接続部の上流部分に接続されていると、上流側に印加された圧力は、圧力を基準圧力まで放出することによって速やかに放出することができる。ピペット内の液体に直接作用する圧力は、フローリストリクターの寸法及びピペット内の作動媒体の量、ピペットコネクタ及びフロー接続部の下流部分に応じて、ゆっくりとしか減衰しないことがある。この場合、フロー接続部の下流部分に接続されている制御可能な放出弁装置は、フローリストリクターのピペット側から基準圧力へと圧力をより迅速に放出する手助けとなる。追加の弁が必要となるが、２つの制御可能な放出弁装置の組み合わせることが最も効果的となり得る。
【００５４】
矛盾しない限り、すでに説明したいずれかの実施例及びこれから説明するいずれかの実施例と組み合わせ得る上記本発明に係る分注デバイスの別の実施例では、複数のピペットコネクタを備え、各ピペットコネクタは、別々のフローリストリクターに対してフロー接続部の別々の下流部分に接続されている。
【００５５】
本実施例によれば、単一の共通の圧力源を用いて多重ピペットヘッドを駆動することが可能である。そのような装置を用いれば、ウェルプレートの列又は完全なウェルプレートの列に対して同時に分注を行うことが可能である。好ましくは、各ウェル数を有する標準ウェルプレートのウェルの位置に対応して配置された、例えば４列又は８列のピペットコネクタ列、もしくは２４列（４×６）、９６列（８×１２）、３８４列（１６×２４）、１５３６列（３２×４８）のピペットコネクタを有するピペットヘッドが可能である。そのような構成では、ピストンポンプ、弁などの高価な及び／又は嵩張る部品の数をピペットコネクタの数よりはるかに少なく保つことができ、その結果、製造コストの削減及び／又はよりコンパクトな設計が達成される。ピペットコネクタの数が増えるにつれて、フロー接続部の総体積が増加する。多数のピペットコネクタを有するピペットヘッドでは、フロー接続部内の残留圧力を効率的に放出することができるので、生成される液体用量の正確さ及び再現性には、放出弁装置の効果が非常に有効である。本実施例によれば、１つのピペットが故障した場合、例えば故障したピペットの枝にフローリストリクターがあるために、空気が吸引されたり、ピペットが詰まったりした場合、他のすべてのピペットの圧力条件にはほとんど影響がない。
【００５６】
矛盾しない限り、すでに説明したいずれかの実施例及びこれから説明するいずれかの実施例と組み合わせ得る上記本発明に係る分注デバイスの別の実施例では、フロー接続部の上流部分は、多数の分岐部及び／又はバッファタンクを備えている。
【００５７】
本実施例は、多数のピペットコネクタを有するピペットヘッドに特に適している。本実施例においても、フロー接続部がバッファタンク及び／又は多数の分岐を有する、嵩張った且つ／又は複雑なマニホールドで形成されている場合にも、フロー接続部内の残留圧力を効率的に放出することができるので、生成される液体量の正確さ及び再現性には、放出弁装置の効果が非常に有効である。本実施例によれば、上流部分の圧力条件、並びに圧力源から個々のピペットコネクタへの全フロー抵抗は、簡単な方法ですべてのピペットコネクタに対して同じになるように構成されてもよい。
【００５８】
矛盾しない限り、すでに説明したいずれかの実施例及びこれから説明するいずれかの実施例と組み合わせ得る上記本発明に係る分注デバイスの別の実施例では、フロー接続部の下流部分は、１ｍｍ以下の内径を有する可撓性チューブとして形成されている。
【００５９】
本実施例によれば、少なくとも１つのピペットコネクタを有する可動分注ヘッドと、分注デバイス上の固定位置に取り付け可能な一組の弁及びフローリストリクターとの間にフロー接続部を設けることが可能となる。可撓性チューブの直径が小さいので、フロー接続部の下流部分のデッドボリュームが低く保たれる。例えば、本実施例では、分注量に関して高い精度を達成しつつ、最大１ｍの長さを有する可撓性チューブが可能である。各チャンネルに対して小さい内径を有するこのような可撓性チューブを有する多チャンネル分注デバイスも考えられる。フロー接続部の下流部分は、０．７５ｍｍ又は０．５ｍｍ程度の小さい内径を有する可撓性チューブとして構成されてもよい。
【００６０】
さらに、本発明は、請求項２３に記載の方法に関する。これは、本発明の装置の観点による分注デバイスによって、本発明の方法の観点に係る液体用量の吸引及び分配、又はピペット又はレセプタクル内での液体用量の生成のうちの少なくとも１つを制御する方法である。
【００６１】
本発明について図を用いてさらに例示する。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１．ａ】本発明に係る方法を実行している、本発明に係る分注デバイスの状態の１つを示す概略図である。
【図１．ｂ】本発明に係る方法を実行している、本発明に係る分注デバイスの状態の１つを示す概略図である。
【図１．ｃ】本発明に係る方法を実行している、本発明に係る分注デバイスの状態の１つを示す概略図である。
【図１．ｄ】本発明に係る方法を実行している、本発明に係る分注デバイスの状態の１つを示す概略図である。
【図２】一実施例に係る分注デバイスの概略図である。
【図３】一実施例に係る分注デバイスの概略図である。
【図４．ａ】フローリストリクターを有する分注デバイスの実施例の変形例の１つの概略図である。
【図４．ｂ】フローリストリクターを有する分注デバイスの実施例の変形例の１つの概略図である。
【図４．ｃ】フローリストリクターを有する分注デバイスの実施例の変形例の１つの概略図である。
【図５】一実施例に係る分注デバイスの概略図である。
【図６】一実施例に係る分注デバイスの概略図である。
【図７】一実施例に係る分注デバイスの概略図である。
【図８】本発明に係る方法の一実施例による工程中の経時的なピペット内の圧力の経時変化を概略的に示す図である。
【図９】一実施例に係る分注デバイスの概略図である。
【図１０．ａ】吸引中の測定圧力の経時変化の比較を示す図の１つである。
【図１０．ｂ】吸引中の測定圧力の経時変化の比較を示す図の１つである。
【図１１】一実施例に係る分注デバイスの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
図１．ａは、本発明に係る分注デバイスを概略的かつ単純化して示す。ここでは、レセプタクル２４内に液体用量を生成する準備が整った状態の分注デバイスが示されている。レセプタクル上に配置されたピペット１６内に液体２１が供給される。作動媒体２２が、ここでは回転弁として設計された制御可能な放出弁装置１４と流体接続しているピペットの一部を充填する。この回転弁は、矢印で示すように回転可能な接続部を有している。時間制御部１５が、この接続部の位置を制御する。この時間制御部は、図１．ｂ〜図１．ｄにはこれ以上示されない。上記接続部は、現時点で閉鎖された位置にあり、したがって作動媒体は閉じ込められている。上記回転弁を切り替えることで、圧力源１１又は基準圧力２０のいずれかへの流体接続を確立することができる。ピペットコネクタ１３が、ピペットコネクタのピペット側に向いた開口部１７を有する。フロー接続部１２には、フローリストリクター４０が配置されている。このフローリストリクター４０は、フロー接続部１２を、フローリストリクターに関して上流部分４１と下流部分４２とに分離している。
【００６４】
図１．ｂは、回転弁が切り替えられて圧力源１１とピペット１６との間に流体接続が確立された後の分注デバイスを示す。この場合、基準圧力に対して正の符号を有する圧力で作動媒体２２がピペットに装填される。ある量の作動媒体がフローリストリクター４０を横切ってピペットに向かって流れる。このようにして、一滴の液体がピペットの先端から押し出される。
【００６５】
図１．ｃは、回転弁が切り替えられて作動媒体から基準圧力２０への流体接続が確立され、それによって、制御された弁装置を介して作動媒体の圧力を基準圧力まで放出した後の分注デバイスを示す。
【００６６】
図１．ｄは、回転弁が再び切り替えられて圧力源１１とピペット１６との間の流体接続を確立し、作動媒体によるピペットの第２の装填を行なった後の分注デバイスを示す。この場合も同様に、圧力は基準圧力に対して正の符号を有し、第２の液体用量を第２のレセプタクル２４に分配する。ここでも同様に、ある量の作動媒体がフローリストリクター４０を横切ってピペットに向かって流れる。
【００６７】
図２は、１つのピペット２１を備える一実施例に係る分注デバイスの概略図を示す。このピペットは、ピペットコネクタ１３に取り付けられている。フロー接続部１２は、ピペットコネクタ１３と圧力源１１との間を接続する。このフロー接続部１２では、フローリストリクター４０がピペットコネクタ１３と圧力源１１との間に配置されている。作動媒体２２は、圧力源によって決定された圧力でピペット内に装填される。制御可能な放出弁装置１４は、フロー接続部１２を分岐するアーム内に設けられ、基準圧力と接触する端部を有する二方弁によって形成されている。この制御可能な放出弁装置１４は、フローリストリクターに対して上流部分４１に接続されている。時間制御部１５は、制御可能な放出弁装置に動作可能に接続されている。
【００６８】
図３は、それぞれ圧力タンクとして構成された正圧源１１’及び負圧源１１’’を備えた一実施例に係る分注デバイスの概略図を示す。正圧源及び負圧源は、定圧源であってもよく、特に大容量の圧力タンクとして構成されてもよく、或いは圧力の負のフィードバック制御手段を有していてもよい。回転弁は、ピペットコネクタ１３を正圧源１１’、負圧源１１’’又は基準圧力２０に選択的に接続することを可能にし、また回転弁を閉位置に移動させることで作動媒体をフロー接続部１２に閉じ込めることを可能にする。いくつかのピペット１６、この場合３つのピペットが、いくつかのアームを有するマニホールドとして設計された共通のフロー接続部１２を共有している。単一のピペットを接続するすべてのアームには、二方弁が設けられている。これらの二方弁のそれぞれによって、各ピペットを回転弁に選択的に接続又は切断することが可能になる。フロー接続部１２には、フローリストリクター４０が配置されている。より具体的には、フローリストリクター４０は、弁１４と、個々のピペットに通じる別々のアームに分岐する箇所との間の部分に配置されている。すなわち、別個のアームは、フローリストリクターに対して下流部分４２内にある。時間制御部１５は、二方弁並びに回転弁に動作可能に接続されている。この配置によって、単一のピペットから、また一組のピペットから、特にすべてのピペットから一緒に選択的に圧力を放出することが可能となる。分注デバイスの本実施例によれば、より多くの個別に制御可能なピペットチャネル、例えば１列に８個又は１６個のピペット、又は２４個、９６個などのピペット列を備えることができる。
【００６９】
図４は、フローリストリクター４０を備える分注デバイスの一実施例の変形例を示す概略図である。各変形例において、フローリストリクターは、フロー接続部１２をフローリストリクターに対して上流部分４１と下流部分４２とに分離する。図４．ａに示す変形例では、フロー接続部１２のアームが上流部分から分岐している。このアームには、二方弁が配置されている。この二方弁は、時間制御部１５に動作可能に接続されることにより、フロー接続部１２の上流部分４１に接続された制御可能な放出弁装置１４を形成している。図４．ｂに示す変形例では、制御可能な放出弁装置１４がフロー接続部１２の下流部分４２に接続されている。図４．ｃに示す変形例では、時間制御部１５によって制御される、フロー接続部の上流部分４１と下流部分４２をそれぞれ排出するための２つの二方弁を備えている。
【００７０】
図５は、それぞれ圧力タンクとして構成されている正圧源１１’と負圧源１１’’とを備えた一実施例に係る分注デバイスの概略図を示す。ピペットコネクタ１３へのフロー接続部１２は、２つのアームに分岐し、一方は正圧源に通じ、他方は負圧源に通じている。この２つのアームのそれぞれには、二方弁５１と二方弁５２が設けられている。切換弁５３である第３の弁が、フロー接続部の第１のアームを正圧源１１’又は基準圧力２０のいずれかに選択的に接続することを可能にする。破線で示すように、上述の３つの弁５１、５２、５３はすべて時間制御部１５に動作可能に接続されている。第１の二方弁５１と切換弁５３とは組み合わされて制御可能な放出弁装置１４を形成している。フロー接続部１２には、フローリストリクター４０が配置されている。
【００７１】
図６は、図５に示す実施例と同様の実施例による分注デバイスの概略図を示し、この分注デバイスもまた正圧源及び負圧源を備えている。ピペットコネクタ１３と２つの圧力源のそれぞれとの間の接続は、二方弁５１、５２によって個々に開閉することができる。本実施例ではしかし、制御可能な放出弁装置１４は、フロー接続部１２から基準圧力までの直接接続部に配置された二方弁から構成されている。フロー接続部１２には、フローリストリクター４０が配置されている。より具体的には、フローリストリクター４０は、制御可能な放出弁装置１４への分岐とピペットコネクタ１３との間のフロー接続部に配置されている。圧力センサ９１が、一方側では、フローリストリクターに対して上流部分に流体接続し、他方側では、フローリストリクターに対して下流部分に流体接続している。この圧力センサ９１によって測定された圧力差は、フローリストリクターを通過する作動流体の量の指標である。さらなる圧力センサ９２が、下流部分と、基準圧力、例えば大気圧との間の圧力差を測定する。
【００７２】
図７は、圧力源によって送達される圧力を変化させる手段を有する圧力源１１を備えた一実施形態に係る分注デバイスの概略図を示す。ここでは、圧力を変える手段はピストンポンプとして実装されている。圧力源からピペットコネクタ１３へのフロー接続部１２は、フロー接続部１２に設けられた第１の二方弁５１によって開閉することができる。第２の二方弁は、フロー接続部１２から基準圧力２０への接続部に配置されている。この第２の二方弁は、時間制御部１５に動作可能に接続されることにより制御可能な放出弁装置１４を形成している。時間制御部１５は、ピペットコネクタ１３及びそれに取り付けられたピペットに所定の圧力を有する作動媒体２２を装填する時系列を制御するために、第１の二方弁とピストンポンプにさらに動作可能に接続されている。フロー接続部１２には、フローリストリクター４０が配置されている。圧力センサ９１、９２は、図６に示す配置と同様に配置されている。
【００７３】
図８は、本発明に係る方法の一実施例に係る工程中の時間ｔにわたる、ピペットのピペットコネクタ側の圧力の可能な経過を示す。ここに示す圧力経過は、同じピペットからの２つの連続した分配工程における圧力経過である。開始時には、期間８０の間に、液体はピペット内に既に供給されており、圧力は圧力軸ｐ上で０としてマークされている圧力に対応し、ほぼ基準圧力に対応する。基準圧力を超える圧力で作動媒体をピペットに最初に装填する際、ピペット内の圧力が上昇し、液体がピペットから分配される。この第１の装填は、期間８２において生じる。期間８２において負圧パルスを印加することによって、迅速に分配を停止し、ピペットの先端に形成された液滴を確実に放出する。負圧パルスには、ピペット内の圧力が基準圧力を下回るという副作用がある。作動媒体の圧力が制御弁装置を介して基準圧力に放出される期間８３中の次の放出工程によって、ピペット内の圧力がほぼ基準圧力に戻される。実際、分配工程の後は、ピペット内の液体の量が減少するので、圧力センサ９２によって測定される圧力は分配工程の前よりもわずかに高くなり、それによって、ピペット内の液柱の高さが減少するため、静水圧が変化する。追加の待機時間８４の後、ピペットへの作動媒体の２回目の装填が基準圧力を超える圧力で行われる。この場合、第２のピペットは第１ピペットと同一であり、第２の作動媒体は第１の作動媒体と同一である。期間８３、８４は共に第１及び第２の装填間の中間期間を形成する。この場合も同様に、第２の装填中に液体用量の分配が行われる。正圧源用の理想的な圧力リザーバの場合、区間８１、８５で到達する圧力停滞期は同じである。これは、分配された容量に対して大きな容量を有するリザーバを選択することによって達成され得る。比較のために、破線で示す圧力経過が同様のプロセスについて示されているが、期間８３中は放出工程が行われない。放出工程のない圧力経過の場合には、圧力はより長い時間にわたって制御不可能な方法で安定した圧力値に向かって推移する一方、放出工程が適用された場合には、安定した圧力値が期間８２の終わった直後に確立される。放出工程が行われない場合、期間８４を短縮することで第２の分配工程について異なる条件が生じることが明らかに見て取れる。従って、本発明に係る方法によれば、分注結果の再現性が向上する。
【００７４】
図９は、圧力センサ９１、９２と組み合わせて、図５に示す実施例の構成を組み合わせた実施例に係る分注デバイスの概略図を示す。制御可能な放出弁装置１４は、フロー接続部１２の上流部分４１に接続されている。この制御可能な放出弁装置１４は、二方弁５１と切換弁５３との組み合わせによって形成されている。圧力センサ９１は、フロー接続部の上流部分４１と下流部分４２との間の圧力差、すなわちフローリストリクターにわたって生じる圧力差を測定するように配置される。この圧力差は、フローリストリクターを通る作動媒体の流れに比例する。さらなる圧力センサ９２が、フロー接続部の下流部分４２と基準圧力２０との間の圧力差を測定するよう配置されている。２つの圧力センサ９１、９２からの信号は、生成された用量の精度を高め、分注プロセス中の誤動作を検出するのに使用してもよい。
【００７５】
図１０．ａ及び図１０．ｂは、吸引プロセス中に、例えば図６又は図９に示されるような分注デバイスで測定された圧力の経時変化を示す。時間ｔは、ミリ秒の時間スケールで示され、圧力ｐは、任意のオフセットを有する任意の単位である。実線で示されている圧力曲線１０１、１０３は、センサ９１で測定された圧力曲線であり、キャピラリーを通る作動媒体の流れと、それに対応してピペットへの液体の流れを示している。圧力軸ｐの符号は、正方向がピペットからの流出に対応するようになっている。破線で示す圧力曲線１０２、１０４は、センサ９２で測定された圧力曲線である。図１０．ａは、第１の作動媒体中の圧力を基準圧力まで放出する工程を伴わない圧力の経時変化を示し、図１０．ｂは、制御された弁装置を介して第１の作動媒体中の圧力を基準圧力まで放出する工程を伴う圧力の経時変化を示し、この放出工程は、時間６０ミリ秒で開始するが、それ以外は図１０．ａと同じパラメータを用いる。基準圧力への圧力放出の開始は、符号１０６で示されている。２つの圧力曲線１０１、１０３を比較することで、放出工程が実行されると、液体及び作動媒体の流れがより迅速に且つ規定の時点で停止することをはっきりと分かる。網掛けで示された領域１０５は、流れの時間積分、すなわち吸引量に対応する。第１の作動媒体内の圧力を基準圧力まで放出する工程が適用されない場合、その大きさがキャピラリー弁と上流弁との間の「デッドボリューム」に依存するこの量は不可避的に吸引され、すなわち一回の分注の最小量を決める。図１０．ａに示すタイミングでは、領域１０５に対応する吸引量は、全吸引量の約半分になる。しかしながら、図１０．ｂに見られるように、制御された弁装置を介して第１の作動媒体内の圧力を基準圧力に放出する工程を適用することによって、制御された方法でこの量よりはるかに少ない量を吸引することが可能になる。圧力曲線１０３は、ほぼ矩形の形状、ここでは０から６０ミリ秒の間の時間で表示され、これは、吸引量が吸引時間間隔に線形的に依存することを意味する。一例として、制御可能な放出弁装置を使用せずに、１０マイクロリットルの範囲内の最小吸引量を達成し得る。本発明の工程に従って制御弁装置を介して作動媒体内の圧力を放出することによって、この最小吸引量を０．１マイクロリットルまで減少させてもよい。有効数は、圧力源内の圧力及びフロー接続部内のデッドボリュームに依存し得る。
【００７６】
分配についても同様の効果が達成される。
【００７７】
定量的結果を測定した例を以下の表１及び表２に示す。図１０．ａ及び図１０．ｂにそれぞれ示したものと同様の吸引工程を分注デバイスで行った。フローリストリクターに対する下流部分のデッドボリュームは、０．５ｍｍの内径と１ｍの長さを有するチューブによって規定される。２００マイクロリットルの容積を有する使い捨てチップが使用された。負圧源は２５０ミリバールの圧力、すなわち基準圧力より約７５０ミリバール低い圧力に保持した。弁の開放時間（「吸引時間」の欄を参照）として、３０ｍｓ、２０ｍｓ、１８ｍｓ、１６ｍｓ、１４ｍｓ、１２ｍｓ、１０ｍｓを適用することで７つの異なる吸引時間が得られた。各吸引時間は、本発明に係る放出工程を伴う４つの分注工程（表１）、すなわち図１０．ｂと同様に、また放出工程を伴わない４つの分注工程（表２）、すなわち図１０．ａと同様に用いられた。有効吸引量は、重量測定法で測定された。
【００７８】
【表１】
2019536030.tif 000003
【００７９】
【表２】
2019536030.tif 000004
【００８０】
表１と表２との比較により、吸引され得る最小量が、放出工程を適用しないで達成可能な約１０マイクロリットルから、放出工程を適用して達成可能な約０．０８マイクロリットルまで劇的に減少することが分かる。
【００８１】
図１１は、分注デバイスのさらなる実施例を示す。ここでは、フロー接続部１２は、多数の分岐部１１１、１１２、１１３、１１４を有するマニホールドとして構成されている。各分岐部は、ピペットコネクタ１３を共通の圧力源に接続する。各分岐は、それ自身のフローリストリクターを介して通じているので、多数のピペットコネクタは別々のフローリストリクターに対してフロー接続部の別々の下流部分にそれぞれ接続されている。本実施例の可能な使用例の一つとして、ピペットコネクタに接続された４つのピペットチップをすべて４つのウェル２４に同時に分配することが示されている。各分岐は、図９に関連してすでに述べたように、フローリストリクターの周りに配置された圧力センサ９１、９２を備えている。この構成では、圧力センサによって、個々のピペットの詰まり、誤った空気吸引、個々のピペットのその他の異常を検出してもよい。ピペットコネクタ１３と正圧源１１’及び負圧源１１’’との間の接続は、二方弁５１、５２によって個別に開閉可能である。制御可能な放出弁装置１４は、フロー接続部１２から基準圧力２０に直接接続するように配置された二方弁を含み、この場合、基準圧力２０は、分注デバイスの環境内の圧力により得られる。３つの二方弁は、時間制御部１５によって制御されている。フロー接続部は、２つの階層レベルで木状に分岐し、各レベルの分岐数を２倍にするマニホールドとして構成されている。個々の分岐は、中央分配ポート１１０から各フローリストリクター４０までの作動媒体の移動距離がすべての分岐について等しくなるように配置されている。このようにして、分注プロセスのタイミングは、個々の分岐上の距離に依存する遅延に阻害されることはない。
【００８２】
図１１に示すものと同様であり、各分岐上での移動距離が等しい分岐の構造は、例えば４×４のピペットチップアレイについて、２×２のサブアレイの中心に至る第１の４倍分岐と、それに続く個々のフローリストリクターを接続する第２の４倍分岐とによって構成されていてもよい。このタイプの４×４のブロックを６つ組み合わせると、９６ウェルプレートのウェルの位置に対応して配置された８×１２のピペットコネクタのアレイを有する９６ピペットヘッドが得られる。各４×４ブロックが、図１１に概略的に示すように配置された３つの二方弁を使用する場合、９６ピペットヘッドは１８個の制御可能な二方弁のみで構成されてもよい。
【００８３】
以下では、図５に示すような実施例に係る分注デバイスによって行う上記方法の実施例における弁操作のワークフローについて説明する。このワークフローでは、吸引工程とそれに続く分配工程について説明する。この分配工程では、負圧パルスを用いて液滴の放出が行われる。
【００８４】
液体中でピペットチップを用いた吸引処理：
−  弁５３を基準圧力（例えば大気圧）に切替え；
−  弁５２を開いて、ピペット内へと液体の吸引を開始し；
−  弁５２を閉じ；
−  弁５１を５ミリ秒間開き、これにより負圧を放出して吸引を停止し；
−  弁５１を閉じて、液体をピペットに保持するようピペット内の液体上方の作動媒体を閉じ込める。
【００８５】
吸引を迅速に停止するために、弁５２を閉じる工程は、負圧の放出（解放）によって吸引処理の終了が非常に明確に定められ、ピペットコネクタ内の圧力状態も定められるよう、弁５１の開放期間に該当してもよい。
【００８６】
レセプタクル上方でピペットチップを用いた分配処理：
−  弁５３を正圧源に切り換え；
−  弁５１を開き、液体の分配を開始し；
−  弁５１を閉じ；
−  弁５２を開き、液体を後方に引くことによって液滴を放出し；
−  弁５２を閉じ；
−  弁５３を基準圧力に切り替え；
−  弁５１を開き、残圧を基準圧力まで放出する。
【００８７】
ピペットコネクタ内の圧力の経時変化において急勾配の側面を達成し、長時間にかけて迅速な切り替えを行うために、上記弁５２を閉じる工程は、上記シーケンスの終了時、すなわち弁５１を開いて残圧を基準圧力２０まで放出（解放）した直後に行ってもよい。
【符号の説明】
【００８８】
１０  分注デバイス
１１  圧力源
１１’，１１’’  正／負圧源
１２  フロー接続部
１３  ピペットコネクタ
１４  制御可能な放出弁配置
１４’  追加弁
１５  時間制御部
１６  ピペット
１７  ピペットコネクタの開口部（ピペット側）
２０  基準圧力
２１  液体
２２  作動媒体
２３  液体用量
２４  レセプタクル
４０  フローリストリクター
４１  （フロー接続部の）上流部分
４２  （フロー接続部の）下流部分
５１  二方弁
５２  二方弁
５３  切換弁
８０  第１のロード前の期間
８１  第１のロード時の期間
８２  負圧パルス中の期間
８３  基準圧力への圧力放出中の期間
８４  待機期間
８５  第２のロード中の期間
９１  圧力センサ（キャピラリー差）
９２  圧力センサ（基準圧力との差）
１０１  圧力曲線（吸引中に測定）
１０２  圧力曲線（吸引中に測定）
１０３  圧力曲線（吸引中に測定）
１０４  圧力曲線（吸引中に測定）
１０５  領域（吸引量に相当）
１０６  基準圧力までの圧力放出開始
１１０  中央分布ポート
１１１、１１２、１１３、１１４  フロー接続部の分岐
ｐ  圧力
ｐ＋  正圧
ｐ−  負圧
ｔ  時間
【図１．ａ）】
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【図１．ｂ）】
2019536030.tif 000006
【図１．ｃ）】
2019536030.tif 000007
【図１．ｄ）】
2019536030.tif 000008
【図２】
2019536030.tif 000009
【図３】
2019536030.tif 000010
【図４．ａ）】
2019536030.tif 000011
【図４．ｂ）】
2019536030.tif 000012
【図４．ｃ）】
2019536030.tif 000013
【図５】
2019536030.tif 000014
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2019536030.tif 000018
【図１０．ａ）】
2019536030.tif 000019
【図１０．ｂ）】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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2019536030.tif 000023
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