(57)【要約】本開示は、一般に、ＩＦＮ−γレベルの上昇に関連する症状を処置する、防止する、および／またはその発症もしくは進行を遅延させる、またはそれを緩和するための方法、組成物および投薬レジメンに関する。本開示は、一般に、例えば、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、出血熱、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法、移植不全、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、および／または移植片拒絶に付随する炎症性障害などの、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ、ＩＦＮ−ガンマ）のレベルの上昇に関連する症状を処置する、防止する、および／またはその発症もしくは進行を遅延させる、またはそれを緩和するための方法および組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
原発性血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）の処置を必要とするヒト被験体において原発性血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）を処置するための多数の変動用量による方法であって、被験体に、
ａ）前記被験体に１２時間以内に投与される、前記被験体の体重１ｋｇ当たり１．０または３．０ｍｇの第１の用量の、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）に結合する抗体；および
ｂ）１２時間以内に、前記被験体の体重１ｋｇ当たり３．０、６．０または１０．０ｍｇの第２の用量の前記抗体
を静脈内投与するステップを含み、
前記抗体が、ＳＹＡＭＳ（配列番号１）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域１（ＶＨ  ＣＤＲ１）；ＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域２（ＶＨ  ＣＤＲ２）；およびＤＧＳＳＧＷＹＶＰＨＷＦＤＰ（配列番号３）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域３（ＶＨ  ＣＤＲ３）；ＴＲＳＳＧＳＩＡＳＮＹＶＱ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ  ＣＤＲ１）；ＥＤＮＱＲＰＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ  ＣＤＲ２）領域；およびＱＳＹＤＧＳＮＲＷＭ（配列番号６）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ  ＣＤＲ３）領域を含む、方法。
【請求項２】
前記抗体が、配列番号４７のアミノ酸配列である重鎖可変アミノ酸配列、および配列番号４８のアミノ酸配列である軽鎖可変アミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗体の用量が６時間以内に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記抗体の用量が１時間以内に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第２の用量が前記第１の用量後３日毎の第１の処置期間にわたって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の用量が、前記第１の用量後１、２、３、４、５、６、７、８週間の前記第１の処置期間の完了後の第２の処置期間にわたって投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の処置期間が週２回である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記被験体の体重１ｋｇ当たり１．０ｍｇの第３の用量の前記抗体を前記被験体に１２時間以内に投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記抗体の用量が単回注射として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗体が単独療法または併用療法として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記被験体が、成人被験体または小児被験体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
二次性血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）の処置を必要とするヒト小児被験体において二次性血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）を処置するための多数の変動用量による方法であって、被験体に、
ａ）前記被験体に１２時間以内に投与される、前記被験体の体重１ｋｇ当たり６．０ｍｇの第１の用量の、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）に結合する抗体；および
ｂ）１２時間以内に、前記被験体の体重１ｋｇ当たり３．０ｍｇの第２の用量の前記抗体
を静脈内投与するステップを含み、
前記抗体が、ＳＹＡＭＳ（配列番号１）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域１（ＶＨ  ＣＤＲ１）；ＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域２（ＶＨ  ＣＤＲ２）；およびＤＧＳＳＧＷＹＶＰＨＷＦＤＰ（配列番号３）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域３（ＶＨ  ＣＤＲ３）；ＴＲＳＳＧＳＩＡＳＮＹＶＱ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ  ＣＤＲ１）；ＥＤＮＱＲＰＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ  ＣＤＲ２）領域；およびＱＳＹＤＧＳＮＲＷＭ（配列番号６）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ  ＣＤＲ３）領域を含む、方法。
【請求項１３】
前記抗体の用量が６時間以内に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗体の用量が１時間以内に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第２の用量が前記第１の用量後３日毎の第１の処置期間にわたって投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記第２の用量が前記第１の処置期間の完了後の第２の処置期間にわたって投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の処置期間が週２回である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第２の用量の後に、前記被験体の体重１ｋｇ当たり６．０ｍｇの追加的な用量の前記抗体を１２時間以内に投与するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗体の用量が単回注射として投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗体が単独療法または併用療法として投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
二次性血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）の処置を必要とするヒト成人被験体において二次性血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）を処置するための多数の変動用量による方法であって、被験体に、
ａ）前記被験体に１２時間以内に投与される、前記被験体の体重１ｋｇ当たり３ｍｇまたは６．０ｍｇの第１の用量の、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）に結合する抗体；および
ｂ）１２時間以内に、前記被験体の体重１ｋｇ当たり１０．０ｍｇ以下の第２の用量の前記抗体
を静脈内投与するステップを含み、
前記抗体が、ＳＹＡＭＳ（配列番号１）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域１（ＶＨ  ＣＤＲ１）；ＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域２（ＶＨ  ＣＤＲ２）；およびＤＧＳＳＧＷＹＶＰＨＷＦＤＰ（配列番号３）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域３（ＶＨ  ＣＤＲ３）；ＴＲＳＳＧＳＩＡＳＮＹＶＱ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ  ＣＤＲ１）；ＥＤＮＱＲＰＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ  ＣＤＲ２）領域；およびＱＳＹＤＧＳＮＲＷＭ（配列番号６）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ  ＣＤＲ３）領域を含む、方法。
【請求項２２】
前記抗体の用量が６時間以内に投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗体の用量が１時間以内に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２の用量が前記第１の用量後３日毎の第１の処置期間にわたって投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記第２の用量が前記第１の処置期間の完了後の第２の処置期間にわたって投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第２の処置期間が週２回である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記第２の用量の後に、前記被験体の体重１ｋｇ当たり１．０、３．０または６．０ｍｇの追加的な用量の前記抗体を１２時間以内に投与するステップをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗体の用量が単回注射として投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗体が単独療法または併用療法として投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
状態の処置を必要とするヒト被験体において状態を処置するための多数の変動用量による方法であって、被験体に、
ａ）前記被験体に１２時間以内に投与される、第１の用量の、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）に結合する抗体；および
ｂ）１２時間以内に、前記被験体の体重の第２の用量の前記抗体
を静脈内投与するステップを含み、
前記抗体が、ＳＹＡＭＳ（配列番号１）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域１（ＶＨ  ＣＤＲ１）；ＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域２（ＶＨ  ＣＤＲ２）；およびＤＧＳＳＧＷＹＶＰＨＷＦＤＰ（配列番号３）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域３（ＶＨ  ＣＤＲ３）；ＴＲＳＳＧＳＩＡＳＮＹＶＱ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ  ＣＤＲ１）；ＥＤＮＱＲＰＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ  ＣＤＲ２）領域；およびＱＳＹＤＧＳＮＲＷＭ（配列番号６）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ  ＣＤＲ３）領域を含む、方法。
【請求項３１】
前記抗体が、配列番号４７のアミノ酸配列である重鎖可変アミノ酸配列、および配列番号４８のアミノ酸配列である軽鎖可変アミノ酸配列を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗体の用量が６時間以内に投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗体の用量が１時間以内に投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記第２の用量が前記第１の用量後３日毎の第１の処置期間にわたって投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記第２の用量が前記第１の処置期間の完了後の第２の処置期間にわたって投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記第２の処置期間が週２回である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記第１の用量が、前記被験体の体重１ｋｇ当たり１．０〜１０ｍｇである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
前記用量が、前記被験体の体重１ｋｇ当たり１．０〜１０ｍｇであり、前記第２の用量が、前記第１の用量よりも低いまたは高い、請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
前記被験体に１２時間以内に投与される、前記被験体の体重１ｋｇ当たり１．０〜１０ｍｇの第３の用量の前記抗体を投与するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗体の用量が単回注射として投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗体が単独療法または併用療法として投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４２】
前記被験体が、成人被験体または小児被験体である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４３】
前記状態が、移植片拒絶である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４４】
前記移植片拒絶が、実質臓器移植障害、骨髄急性移植片拒絶である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記状態が、移植片対宿主病、傍腫瘍性小脳変性症、出血熱、サルコイドーシス、成人発症型スチル病である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４６】
ＣＡＲＴ細胞療法を受けた後の被験体に施行される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４７】
前記被験体が、前記抗体の投薬直前にデキサメタゾンを投与されている、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記デキサメタゾンが、少なくとも１０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４９】
前記デキサメタゾンが、少なくとも５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項５０】
前記被験体が、以前にＨＬＨに対する処置を受けていない、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
少なくとも第２の薬剤を前記被験体に投与するステップをさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記第２の薬剤が、治療剤、抗炎症剤、および／または免疫抑制剤である、請求項５２３に記載の方法。
【請求項５３】
１ｍＬ当たり：
ａ）完全ヒト抗インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）モノクローナル抗体５ｍｇまたは２５ｍｇ；および
ｂ）Ｌ−ヒスチジン１．５５ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物３．１４ｍｇ、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）７．３１ｍｇ、およびポリソルベート８０  ０．０５ｍｇ、ｐＨ５．８から６．２の間
を含む注射用医薬製剤。
【請求項５４】
前記抗体が、ＳＹＡＭＳ（配列番号１）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域１（ＶＨ  ＣＤＲ１）；ＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域２（ＶＨ  ＣＤＲ２）；およびＤＧＳＳＧＷＹＶＰＨＷＦＤＰ（配列番号３）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域３（ＶＨ  ＣＤＲ３）；ＴＲＳＳＧＳＩＡＳＮＹＶＱ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ  ＣＤＲ１）；ＥＤＮＱＲＰＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ  ＣＤＲ２）領域；およびＱＳＹＤＧＳＮＲＷＭ（配列番号６）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ  ＣＤＲ３）領域を含む、請求項５３に記載の製剤。
【請求項５５】
前記抗体が、配列番号４７のアミノ酸配列である重鎖可変アミノ酸配列、および配列番号４８のアミノ酸配列である軽鎖可変アミノ酸配列を含む、請求項５４に記載の製剤。
【請求項５６】
注射に適した完全ヒト抗インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）モノクローナル抗体溶液２０ｍｌを含む単位用量バイアルであって、抗体の濃度が５ｍｇ／ｍｌまたは２５ｍｇ／ｍｌであり、前記溶液のｐＨが５．８から６．２の間である、単位用量バイアル。
【請求項５７】
前記抗体が前記溶液中に可溶化されており、したがって、前記溶液が透明であり、無色であり、沈殿物を伴わない、請求項５６に記載の単位用量バイアル。
【請求項５８】
前記抗体が、ＳＹＡＭＳ（配列番号１）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域１（ＶＨ  ＣＤＲ１）；ＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域２（ＶＨ  ＣＤＲ２）；およびＤＧＳＳＧＷＹＶＰＨＷＦＤＰ（配列番号３）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域３（ＶＨ  ＣＤＲ３）；ＴＲＳＳＧＳＩＡＳＮＹＶＱ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ  ＣＤＲ１）；ＥＤＮＱＲＰＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ  ＣＤＲ２）領域；およびＱＳＹＤＧＳＮＲＷＭ（配列番号６）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ  ＣＤＲ３）領域を含む、請求項５６に記載の単位用量バイアル。
【請求項５９】
前記抗体が、配列番号４７のアミノ酸配列である重鎖可変アミノ酸配列、および配列番号４８のアミノ酸配列である軽鎖可変アミノ酸配列を含む、請求項５８に記載の単位用量バイアル。
【請求項６０】
注射に適した完全ヒト抗インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）モノクローナル抗体溶液１０ｍｌまたは２０ｍｌを含む単位用量バイアルであって、抗体の濃度が２５ｍｇ／ｍｌであり、前記溶液のｐＨが５．８から６．２の間である、単位用量バイアル。
【請求項６１】
前記抗体が前記溶液中に可溶化されており、したがって、前記溶液が透明であり、無色であり、沈殿物を伴わない、請求項６０に記載の単位用量バイアル。
【請求項６２】
前記抗体が、ＳＹＡＭＳ（配列番号１）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域１（ＶＨ  ＣＤＲ１）；ＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域２（ＶＨ  ＣＤＲ２）；およびＤＧＳＳＧＷＹＶＰＨＷＦＤＰ（配列番号３）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域３（ＶＨ  ＣＤＲ３）；ＴＲＳＳＧＳＩＡＳＮＹＶＱ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ  ＣＤＲ１）；ＥＤＮＱＲＰＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ  ＣＤＲ２）領域；およびＱＳＹＤＧＳＮＲＷＭ（配列番号６）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ  ＣＤＲ３）領域を含む、請求項６０に記載の単位用量バイアル。
【請求項６３】
前記抗体が、配列番号４７のアミノ酸配列である重鎖可変アミノ酸配列、および配列番号４８のアミノ酸配列である軽鎖可変アミノ酸配列を含む、請求項６２に記載の単位用量バイアル。
【請求項６４】
注射に適した完全ヒト抗インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）モノクローナル抗体溶液２ｍｌまたは２０ｍｌを含む単位用量バイアルであって、抗体の濃度が５ｍｇ／ｍｌであり、前記溶液のｐＨが５．８から６．２の間である、単位用量バイアル。
【請求項６５】
前記抗体が前記溶液中に可溶化されており、したがって、前記溶液が透明であり、無色であり、沈殿物を伴わない、請求項６４に記載の単位用量バイアル。
【請求項６６】
前記抗体が、ＳＹＡＭＳ（配列番号１）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域１（ＶＨ  ＣＤＲ１）；ＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域２（ＶＨ  ＣＤＲ２）；およびＤＧＳＳＧＷＹＶＰＨＷＦＤＰ（配列番号３）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域３（ＶＨ  ＣＤＲ３）；ＴＲＳＳＧＳＩＡＳＮＹＶＱ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ  ＣＤＲ１）；ＥＤＮＱＲＰＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ  ＣＤＲ２）領域；およびＱＳＹＤＧＳＮＲＷＭ（配列番号６）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ  ＣＤＲ３）領域を含む、請求項６４に記載の単位用量バイアル。
【請求項６７】
前記抗体が、配列番号４７のアミノ酸配列である重鎖可変アミノ酸配列、および配列番号４８のアミノ酸配列である軽鎖可変アミノ酸配列を含む、請求項６６に記載の単位用量バイアル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年１０月２４日に出願された米国仮出願第６２／４１１，７８３号の利益および優先権を主張し、その内容は、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に、例えば、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、出血熱、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法、移植不全、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、および／または移植片拒絶に付随する炎症性障害などの、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ、ＩＦＮ−ガンマ）のレベルの上昇に関連する症状を処置する、防止する、および／またはその発症もしくは進行を遅延させる、またはそれを緩和するための方法および組成物に関する。本開示は、移植された生物材料の生存を延長するための方法および組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ、ＩＦＮ−ガンマ）は、活性化されたＴ−リンパ球およびナチュラルキラー細胞によって産生されるリンフォカインである。ヒトインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ、ＩＦＮ−ガンマ）は、抗増殖活性および免疫調節活性を示し、免疫系の大多数の初代細胞上のヘテロ二量体受容体であるＩＦＮγ−Ｒに結合し、炎症に至る事象のカスケードを誘発する。ＩＦＮγの免疫調節活性は、いくつかの臨床的状態において有益な効果を有することが公知である。しかし、ＩＦＮγ活性が有害作用を有することが公知の臨床的状況も多く存在する。例えば、自己免疫疾患は、自己免疫性患者由来の血液および患部組織中のＩＦＮγレベルが高いことに関連付けられる。ＩＦＮγ活性はまた、悪液質および敗血症性ショックなどの疾患状態にも結び付けられている。
【０００４】
ＩＦＮγはいくつかの障害に関与しており、抗ＩＦＮγ剤が治療剤として開発中である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
種々の態様では、本発明は、ＩＦＮ−ｇレベルの上昇に関連する疾患、障害または状態を処置するための多数の変動用量による処置レジメンを提供する。
【０００６】
一態様では、本発明は、被験体に、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）に結合する抗体の第１の用量および第２の用量を静脈内投与することによって、ヒトにおける原発性血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）を処置するための方法を提供する。被験体は、成人被験体または小児被験体である。第１の用量は、被験体の体重１ｋｇ当たり１．０または３．０ｍｇであり、第２の用量は、被験体の体重１ｋｇ当たり３．０、６．０または１０．０ｍｇである。場合により、被験体の体重１ｋｇ当たり１．０ｍｇの第３の用量を投与する。
【０００７】
別の態様では、本発明は、被験体に、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）に結合する抗体の第１の用量および第２の用量を静脈内投与することによって、ヒト小児被験体における二次性血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）を処置するための方法を提供する。第１の用量は、被験体の体重１ｋｇ当たり６．０ｍｇであり、第２の用量は、被験体の体重１ｋｇ当たり３．０ｍｇである。場合により、被験体の体重１ｋｇ当たり６．０ｍｇの第３の用量を投与する。
【０００８】
さらなる態様では、本発明は、被験体に、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）に結合する抗体の第１の用量および第２の用量を静脈内投与することによって、ヒト成人被験体における二次性血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）を処置するための方法を提供する。第１の用量は、被験体の体重１ｋｇ当たり３．０ｍｇまたは被験体の体重１ｋｇ当たり６．０ｍｇであり、第２の用量は、被験体の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ以下である。例えば、第２の用量は、１ｋｇ当たり１．０、３．０、６．０または１０．０ｍｇである。場合により、被験体の体重１ｋｇ当たり１０．０ｍｇ未満の第３の用量を投与する。例えば、第３の用量は、被験体の体重１ｋｇ当たり１．０、３．０、または６．０ｍｇである。
【０００９】
さらに別の態様では、本発明は、被験体に、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）に結合する抗体の第１の用量および第２の用量を静脈内投与することによってヒト被験体における状態を処置するための方法を提供する。被験体は、成人被験体または小児被験体である。状態は、実質臓器移植障害または骨髄急性移植片拒絶などの移植片拒絶である。状態は、移植片対宿主病、傍腫瘍性小脳変性症、出血熱、サルコイドーシス、または成人発症型スチル病である。あるいは、方法を、ＣＡＲＴ細胞療法を受けた後の被験体に施行する。第１の用量は、被験体の体重１ｋｇ当たり１．０〜１０ｍｇであり、第２の用量は、被験体の体重１ｋｇ当たり１．０〜１０ｍｇである。例えば、第２の用量は、１ｋｇ当たり１．０、３．０、６．０または１０．０ｍｇである。第２の用量は、第１の用量よりも高いまたは低いことが好ましい。場合により、被験体の体重１ｋｇ当たり１．０〜１０ｍｇの第３の用量を投与する。例えば、第１、第２、または第３の用量は、被験体の体重１ｋｇ当たり１．０、３．０、６．０または１０．０ｍｇである。
【００１０】
インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）に結合する抗体は、ＳＹＡＭＳ（配列番号１）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域１（ＶＨ  ＣＤＲ１）；ＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域２（ＶＨ  ＣＤＲ２）；およびＤＧＳＳＧＷＹＶＰＨＷＦＤＰ（配列番号３）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域３（ＶＨ  ＣＤＲ３）；ＴＲＳＳＧＳＩＡＳＮＹＶＱ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ  ＣＤＲ１）；ＥＤＮＱＲＰＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ  ＣＤＲ２）領域；およびＱＳＹＤＧＳＮＲＷＭ（配列番号６）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ  ＣＤＲ３）領域を含む。例えば、抗体は、配列番号４７のアミノ酸配列である重鎖可変アミノ酸配列、および配列番号４８のアミノ酸配列である軽鎖可変アミノ酸配列を含む。
【００１１】
抗体の用量は、１時間、６時間または１２時間以内に投与される。
【００１２】
第２の用量は、第１の用量後３日毎の第１の処置期間にわたって投与される。さらに、第２の用量は、第１の処置期間の完了後の第２の処置期間にわたって投与される。第２の処置期間は、例えば、週２回である。
【００１３】
抗体の用量は、単回注射として投与される。
【００１４】
抗体は、単独療法または併用療法として投与される。
【００１５】
場合により、本発明の方法は、抗体の投薬直前にデキサメタゾンを投与するステップをさらに含む。デキサメタゾンは、少なくとも１０ｍｇ／ｍ２または少なくとも５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００１６】
被験体は、以前にＨＬＨに対する処置を受けていない。
【００１７】
種々の態様では、方法は、少なくとも第２の薬剤を被験体に投与するステップをさらに含む。第２の薬剤は、治療剤、抗炎症剤、および／または免疫抑制剤である。
【００１８】
１ｍＬ当たり：完全ヒト抗インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）モノクローナル抗体５ｍｇまたは２５ｍｇ；Ｌ−ヒスチジン１．５５ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物３．１４ｍｇ、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）７．３１ｍｇ、およびポリソルベート８０  ０．０５ｍｇを含み、ｐＨが５．８から６．２の間である注射用医薬製剤も本発明に含まれる。
【００１９】
さらなる態様では、本発明は、注射に適した完全ヒト抗インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）モノクローナル抗体溶液２０ｍｌを含有する単位用量バイアルであって、抗体の濃度が５ｍｇ／ｍｌまたは２５ｍｇ／ｍｌであり、溶液のｐＨが５．８から６．２の間である、単位用量バイアルを提供する。抗体は溶液中に可溶化されており、したがって、溶液は透明であり、無色であり、沈殿物を伴わない。
【００２０】
別の態様では、本発明は、注射に適した完全ヒト抗インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）モノクローナル抗体溶液１０ｍｌまたは２０ｍｌを含有する単位用量バイアルであって、抗体の濃度が２５ｍｇ／ｍｌであり、溶液のｐＨが５．８から６．２の間である、単位用量バイアルを提供する。抗体は溶液中に可溶化されており、したがって、溶液は透明であり、無色であり、沈殿物を伴わない。
【００２１】
さらに別の態様では、本発明は、注射に適した完全ヒト抗インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）モノクローナル抗体溶液２ｍｌまたは１０ｍｌを含有する単位用量バイアルであって、抗体の濃度が５ｍｇ／ｍｌであり、溶液のｐＨが５．８から６．２の間である、単位用量バイアルを提供する。抗体は溶液中に可溶化されており、したがって、溶液は透明であり、無色であり、沈殿物を伴わない
【００２２】
インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）に結合する抗体は、：ＳＹＡＭＳ（配列番号１）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域１（ＶＨ  ＣＤＲ１）；ＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域２（ＶＨ  ＣＤＲ２）；およびＤＧＳＳＧＷＹＶＰＨＷＦＤＰ（配列番号３）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域３（ＶＨ  ＣＤＲ３）；ＴＲＳＳＧＳＩＡＳＮＹＶＱ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ  ＣＤＲ１）；ＥＤＮＱＲＰＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ  ＣＤＲ２）領域；およびＱＳＹＤＧＳＮＲＷＭ（配列番号６）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ  ＣＤＲ３）領域を含む。例えば、抗体は、配列番号４７のアミノ酸配列である重鎖可変アミノ酸配列、および配列番号４８のアミノ酸配列である軽鎖可変アミノ酸配列を含む。
上記の態様または実施形態のいずれかを任意の他の態様または実施形態と組み合わせることができる。
特に定義されていなければ、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、本発明が関係する技術分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様または同等である方法および材料を本発明の実施に使用することができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書において言及されている全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体が参照により明白に組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めた本明細書が支配する。さらに、本明細書に記載の材料、方法、および実施例は単に例示的なものであり、限定を意図するものではない。
【００２３】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになり、また、それらに包含される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、原発性ＨＬＨ患者における進行中の第２相パイロット試験における、ＮＩ−０５０１抗体の注入の２４時間後の投薬前血清中ＣＸＣＬ９レベルと総ＩＦＮγレベルとの相関を示すグラフである。
【００２５】
【図２】図２は、原発性ＨＬＨ患者における進行中の第２相パイロット試験における、ＮＩ−０５０１抗体の注入の２４時間後の血清中ＣＸＣＬ９レベルと総ＩＦＮγ投薬前レベルとの相関を示すグラフである。
【００２６】
【図３】図３Ａおよび３Ｂは、全身型若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）に続発するマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）を有する患者および活動性ｓＪＩＡを有する患者における血清中ＣＸＣＬ９レベルとＩＦＮγレベルとの相関を示す一連のグラフである。
【００２７】
【図４−１】図４Ａ−１、４Ａ−２、４Ｂ−１、４Ｂ−２、４Ｃ−１、４Ｃ−２、４Ｄ−１、および４Ｄ−２は、活動性ｓＪＩＡおよびｓＪＩＡに続発するＭＡＳを有する患者におけるＩＦＮγおよび血清中ＣＸＣＬ９レベルと臨床的パラメーターとの相関を示す一連のグラフである。
【図４−２】図４Ａ−１、４Ａ−２、４Ｂ−１、４Ｂ−２、４Ｃ−１、４Ｃ−２、４Ｄ−１、および４Ｄ−２は、活動性ｓＪＩＡおよびｓＪＩＡに続発するＭＡＳを有する患者におけるＩＦＮγおよび血清中ＣＸＣＬ９レベルと臨床的パラメーターとの相関を示す一連のグラフである。
【００２８】
【図５】図５は、ＩＦＮγ誘導性ケモカインのレベルが検出不可能であることによって示される通り、ＩＦＮγが十分に中和されたことを示すグラフである。
【００２９】
【図６】図６は、ＮＩ−０５０１による処置中（２週間および処置の終わり）のＨＬＨ疾患活動性の改善を示すグラフである：血小板数＞１００×１０９／Ｌ、好中球数＞１×１０９／Ｌ、フィブリノーゲン＞１．５ｇ／Ｌおよびフェリチンの少なくとも２５％の減少を有する患者のパーセント。
【００３０】
【図７】図７Ａおよび７Ｂは、ＮＩ−０５０１注入の２４時間後の投薬前ＣＸＣＬ９レベルと総ＩＦＮγレベルとの相関を示す一連のグラフである。図７Ｂに示されている挿入は、ＮＩ−０５０１による処置中の個々のＩＦＮγおよびＣＸＣＬ９プロファイルの例を示す。
【００３１】
【図８】図８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、および８Ｄは、活動性ＭＡＳの間およびサンプリング時にＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡ（Ａｃｔ  ｓＪＩＡ）の間に対応がある試料が入手可能であった個々の患者におけるＩＦＮγの血清中レベルならびにＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１の血清中レベルを示す一連のグラフである。対応がある試料に対してウィルコクソン順位検定を使用して有意水準（ｐ）を得た。
【００３２】
【図９】図９Ａおよび９Ｂは、ｓＪＩＡの過程中にＭＡＳのエピソードを３回示した１名の患者における白血球（ＷＢＣ）および血小板（ＰＬＴ）数の変化ならびにフェリチンレベルの変化（図９Ａ）ならびにＩＦＮγ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１の血清中レベルの変化（図９Ｂ）を示す一連のグラフである。
【００３３】
【図１０−１】図１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、１０Ｄ、１０Ｅ、１０Ｆ、１０Ｇ、１０Ｈ、１０Ｉ、および１０Ｊは、サンプリング時に活動性ＭＡＳを有する患者（赤色の丸）およびサンプリング時にＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡを有する患者（黒色の三角形）における、ＩＦＮγおよびＣＸＣＬ９のレベルと、フェリチンレベル、好中球および血小板数との相関、ならびにＬＤＨおよびＡＬＴレベルとの相関を示す一連のグラフである。各相関のスピアマン相関係数（Ｒｓ）および有意水準（ｐ）が表３に示されている。
【図１０−２】図１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、１０Ｄ、１０Ｅ、１０Ｆ、１０Ｇ、１０Ｈ、１０Ｉ、および１０Ｊは、サンプリング時に活動性ＭＡＳを有する患者（赤色の丸）およびサンプリング時にＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡを有する患者（黒色の三角形）における、ＩＦＮγおよびＣＸＣＬ９のレベルと、フェリチンレベル、好中球および血小板数との相関、ならびにＬＤＨおよびＡＬＴレベルとの相関を示す一連のグラフである。各相関のスピアマン相関係数（Ｒｓ）および有意水準（ｐ）が表３に示されている。
【００３４】
【図１１−１】図１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃ、１１Ｄ、１１Ｅ、および１１Ｆは、ＭＡＳにおけるＩＦＮγとＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０産生の関係を示す一連のグラフである。パネルＡ：サンプリング時にＭＡＳを有する患者におけるＩＦＮγのレベルとＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０のレベルとの相関。各相関のスピアマン相関係数（Ｒｓ）および有意水準（ｐ）が表３に示されている。
【図１１−２】図１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃ、１１Ｄ、１１Ｅ、および１１Ｆは、ＭＡＳにおけるＩＦＮγとＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０産生の関係を示す一連のグラフである。パネルＡ：サンプリング時にＭＡＳを有する患者におけるＩＦＮγのレベルとＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０のレベルとの相関。各相関のスピアマン相関係数（Ｒｓ）および有意水準（ｐ）が表３に示されている。
【００３５】
【図１２】図１２は、実施例７に示されている試験のスクリーニング、処置、および追跡調査部分の略図である。
【００３６】
【図１３】図１３Ａおよび１３Ｂは、ＮＩ−０５０１による処置の開始時に体温＞３７．５℃を有する２名の患者におけるＮＩ−０５０１投与の体温に対する影響を示すグラフである。
【００３７】
【図１４】図１４は、患者におけるＮＩ−０５０１投与の好中球数に対する影響を示す一連のグラフおよび表である。
【００３８】
【図１５】図１５は、患者におけるＮＩ−０５０１投与の血小板数に対する影響を示す一連のグラフおよび表である。
【００３９】
【図１６】図１６は、患者におけるＮＩ−０５０１投与のフェリチンの血清中レベルに対する影響を示す一連のグラフおよび表である。
【００４０】
【図１７】図１７は、患者におけるＮＩ−０５０１投与のグルココルチコイド漸減に対する影響を示す一連のグラフおよび表である。
【００４１】
【図１８】図１８は、ＮＩ−０５１０の投与により、ＩＦＮγ中和がＨＳＣＴ時まで維持されたことを示すグラフである。ＮＩ−０５０１による処置に対するＨＬＨ応答も移植まで持続した。
【００４２】
【図１９】図１９は、実施例８に示されている試験のスクリーニング、処置、および追跡調査部分の略図である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本明細書に提示される組成物および方法では、ＩＦＮγに結合し、それを中和する、本明細書ではＮＩ−０５０１と称される完全ヒトＩｇＧ１抗インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を使用する。ＮＩ−０５０１は、ＩＦＮγの可溶性形態および受容体（ＩＦＮγＲ１）と結合した形態に結合する。ＮＩ−０５０１はヒトＩｇＧ１であるので、Ｆｃγ受容体と会合し、補体に結合する能力を含めた、この免疫グロブリンアイソタイプの特性を保持する。ＩＦＮγは、免疫系の最も強力かつ多面的なサイトカインの１つである。ＩＦＮγは、ウイルス感染および細胞内細菌感染に対する自然および適応免疫に極めて重要である。ＩＦＮγは、その受容体に結合した後、種々の生理応答および細胞応答が生じるように作用する。ここ２０年にわたり、多数の試験により、ＩＦＮγが炎症性疾患の病理発生および維持と関連付けられている（例えば、Ｂｉｌｌｉａｕ  Ａ．、「Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｇａｍｍａ：ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．」、Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９６年；６２巻：６１〜１３０頁；Ｓｃｈｏｅｎｂｏｒｎ  ＪＲ、Ｗｉｌｓｏｎ  ＣＢ．、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｇａｍｍａ  ｄｕｒｉｎｇ  ｉｎｎａｔｅ  ａｎｄ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．」、Ａｄｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００７年；９６巻：４１〜１０１頁；およびＺｈａｎｇ  ＳＹ、Ｂｏｉｓｓｏｎ−Ｄｕｐｕｉｓ  Ｓ、Ｃｈａｐｇｉｅｒ  Ａら、「Ｉｎｂｏｒｎ  ｅｒｒｏｒｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  （ＩＦＮ）−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ：  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ＩＦＮ−ａｌｐｈａ／ｂｅｔａ，  ＩＦＮ−ｇａｍｍａ，  ａｎｄ  ＩＦＮ−ｌａｍｂｄａ  ｉｎ  ｈｏｓｔ  ｄｅｆｅｎｓｅ．」、Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．、２００８年；２２６巻：２９〜４０頁を参照されたい）。ＩＦＮγは、自然免疫応答の一部として、ＣＤ４  Ｔｈ１およびＣＤ８細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）エフェクターＴ細胞によって抗原特異的免疫が発生すると、主にナチュラルキラー（ＮＫ）およびナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞によって産生される。
【００４４】
本明細書に提示される組成物および方法は、ＩＦＮγの上昇に関連する疾患、障害および状態の処置において有用である。本発明の組成物および方法を使用する処置または防止に適した疾患、障害および状態としては、例えば、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、移植片対宿主病、傍腫瘍性小脳変性症、出血熱、サルコイドーシス、成人発症型スチル病、移植不全、移植片拒絶、および／または移植片拒絶に付随する炎症性障害が挙げられる。移植片拒絶には、実質臓器移植障害、骨髄急性移植片拒絶が含まれた。さらに、組成物および方法は、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法の副作用の処置または緩和においても有用である。
【００４５】
ＨＬＨは、免疫系の著しい活性化を伴う、重症機能障害またはＮＫおよびＣＤ８＋Ｔ細胞による細胞傷害機能の非存在によって特徴付けられる症候群である。ＨＬＨは、原発性（遺伝／家族性）ＨＬＨおよび二次性ＨＬＨを含み、どちらも、様々な組織および臓器に対する有害な結果を伴う重度の高サイトカイン血症につながる免疫系の調節不全によって臨床的に説明される（Ｈｅｎｔｅｒ  ＪＩ、Ｅｌｉｎｄｅｒ  Ｇ、Ｓｏｄｅｒ  Ｏら、「Ｈｙｐｅｒｃｙｔｏｋｉｎｅｍｉａ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．」、Ｂｌｏｏｄ、１９９１年；７８巻：２９１８〜２９２２頁）。ＨＬＨ分類を以下の表９に示す。ＨＬＨは成人および小児患者のどちらにも生じる。
【表９】
2019532970.tif 000002
【００４６】
原発性ＨＬＨは、不均一な常染色体劣性遺伝障害である。原発性ＨＬＨは、大部分は乳児期および初期小児期に見られ、ヨーロッパにおける推定有病率は出生数５０，０００件当たり１件である（Ｈｅｎｔｅｒ  ＪＩ、Ｅｌｉｎｄｅｒ  Ｇ、Ｓｏｄｅｒ  Ｏ、Ｏｓｔ  Ａ．  Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｓｗｅｄｅｎ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．、Ａｃｔａ  Ｐａｅｄｉａｔｒ．  Ｓｃａｎｄ．、１９９１年；８０巻：４２８〜４３５頁）。疾患は、常に致死的であり、無処置の場合、生存期間中央値は症状の発症後２カ月未満である（Ｊａｎｋａ  ＧＥ．  Ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｅｄｉａｔｒ．、１９８３年；１４０巻：２２１〜２３０頁；およびＡｒｉｃｏ  Ｍ、Ｊａｎｋａ  Ｇ、Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ａ、Ｈｅｎｔｅｒ  ＪＩ、Ｂｌａｎｃｈｅ  Ｓ、Ｅｌｉｎｄｅｒ  Ｇ、Ｍａｒｔｉｎｅｔｔｉ  Ｍ、Ｒｕｓｃａ  ＭＰ  Ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  １２２  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ．  ＦＨＬ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．、Ｌｅｕｋｅｍｉａ．、１９９６年２月；１０巻（２号）：１９７〜２０３頁）。
【００４７】
ＨＬＨに存在する細胞傷害機能障害により、高サイトカイン血症および血球貪食が導かれ、今度はこれらによりＨＬＨの典型的な症状全てが引き起こされる（Ｄｈｏｔｅ  Ｒ、Ｓｉｍｏｎ  Ｊ、Ｐａｐｏ  Ｔら、Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｗｅｎｔｙ−ｓｉｘ  ｃａｓｅｓ  ａｎｄ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、２００３年；４９巻：６３３〜６３９頁；Ｒｉｓｄａｌｌ  ＲＪ、ＭｃＫｅｎｎａ  ＲＷ、Ｎｅｓｂｉｔ  ＭＥら、Ｖｉｒｕｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：  ａ  ｂｅｎｉｇｎ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｆｒｏｍ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．、Ｃａｎｃｅｒ、１９７９年；４４巻：９９３〜１００２頁；およびＲｉｓｄａｌｌ  ＲＪ、Ｂｒｕｎｎｉｎｇ  ＲＤ、Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ  ＪＩ、Ｇｏｒｄｏｎ  ＤＨ．  Ｂａｃｔｅｒｉａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．、Ｃａｎｃｅｒ、１９８４年；５４巻：２９６８〜２９７２頁）。ＨＬＨの典型的な症状としては、例えば、長引く発熱、脾腫、肝腫、血球減少症、高フェリチン血症、高トリグリセリド血症、低フィブリノーゲン血症、血球貪食、高サイトカイン血症、および／またはリンパ組織球性浸潤、骨髄形成不全、髄膜浸潤が挙げられる。
【００４８】
ＨＬＨ患者において上昇するサイトカインには、ＩＦＮγ、インターロイキン６（ＩＬ−６）、ＩＬ−１０、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α、ＩＬ−８、マクロファージコロニー刺激因子（ＭＣＳＦ）および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）がある。
【００４９】
ＨＬＨはまた、感染、リウマチ性疾患または新生物疾患の過程中にも生じることがあり、この場合には二次性ＨＬＨと称される。二次性ＨＬＨは、原発形態と同じ徴候および症状を示し、また、同等に重症になり得る。二次性ＨＬＨの現行の処置は、基礎疾患の原因に対処することを目的とするものである。これは、リーシュマニア症などの感染によって引き起こされるＨＬＨの場合に確実である。注目すべきことに、ある特定の感染、特にＣＭＶまたはＥＢＶに起因するものなどのウイルス感染の存在が非常に多くの場合に原発形態のＨＬＨの顕在化のトリガーである。この知見は、原発性ＨＬＨの動物モデルにおいて当該疾患の発生にはリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）への感染が必要であるという証拠によっても裏付けられる（Ｊｏｒｄａｎ  ＭＢ、Ｈｉｌｄｅｍａｎ  Ｄ、Ｋａｐｐｌｅｒ  Ｊ、Ｍａｒｒａｃｋ  Ｐ．、Ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ  （ＨＬＨ）：  ＣＤ８＋  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｇａｍｍａ  ａｒｅ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．、Ｂｌｏｏｄ、２００４年；１０４巻：７３５〜７４３頁；Ｐａｃｈｌｏｐｎｉｋ  ＳＪ、Ｈｏ  ＣＨ、Ｃｈｒｅｔｉｅｎ  Ｆら、Ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＦＮｇａｍｍａ  ｄｅｆｅａｔｓ  ｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ＬＣＭＶ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｐｅｒｆｏｒｉｎ−  ａｎｄ  Ｒａｂ２７ａ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ．、ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．、２００９年；１巻：１１２〜１２４頁；Ｋｏｇｌ  Ｔ、Ｍｕｌｌｅｒ  Ｊ、Ｊｅｓｓｅｎ  Ｂら、Ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｓｙｎｔａｘｉｎ−１１−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ：  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ  ｌｉｍｉｔｓ  ｆａｔａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．、Ｂｌｏｏｄ．、２０１３年；１２１巻：６０４〜６１３頁；およびＳｅｐｕｌｖｅｄａ  ＦＥ、Ｄｅｂｅｕｍｅ  Ｆ、Ｍｅｎａｓｃｈｅ  Ｇら、Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  ＨＬＨ  ｉｎ  ｂｏｔｈ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｕｔａｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ＰＲＦ１，  ＲＡＢ２７Ａ，  ａｎｄ  ＳＴＸ１１、Ｂｌｏｏｄ．、２０１３年；１２１巻：５９５〜６０３頁）。
【００５０】
新生物疾患、特に血液悪性腫瘍の間にＨＬＨが顕在化すると、多くの場合、患者の状態の重症度は、基礎疾患に特異的に対処する前にＨＬＨの即時処置を必要とする。
【００５１】
全身型若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などのリウマチ性疾患に罹患している患者におけるＨＬＨの徴候および症状の存在は、多くの場合、リウマチ学者によってマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）と称され、リウマチ性疾患自体の出現に先行し得る。ＭＡＳを有する大多数の患者は、ＮＫおよびパーフォリン機能検査で障害を有し、有意な数の患者がＰＲＦ１およびＵＮＣ１３Ｄに多型またはヘテロ接合性突然変異を示す。ＭＡＳは、極めて重症であり、命にかかわる状態であるが、通常、ほとんどの場合コルチコステロイドおよびシクロスポリンからなる適切な処置が開始されると消散する。しかし、ＭＡＳを発症している患者のおよそ１５％では、この疾患は制御が難しい可能性があり、エトポシドの使用が検討される場合がある（Ｍｉｎｏｉａ  Ｆ、Ｄａｖｉ  Ｓ、Ｈｏｒｎｅ  ＡＣら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｆｅａｔｕｒｅｓ，  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  ａｎｄ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  ｏｆ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｊｕｖｅｎｉｌｅ  Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：  Ａ  Ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ３６２  Ｐａｔｉｅｎｔｓ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、２０１４年；６６巻：３１６０〜３１６９頁）。
【００５２】
原発性ＨＬＨは主に小児期疾患と理解されているが、ＨＬＨは、成人で見られる可能性がある状態であり、認識の増大により、これが従来理解されていたよりも高頻度で起こる可能性があることが示されている。大多数の成人患者では、疾患は、悪性腫瘍（主に非ホジキンリンパ腫）、感染、自己炎症性または自己免疫疾患および医原性免疫不全の間に生じる。
【００５３】
現在、ＨＬＨの処置に関して承認された薬物は存在しない。しかし、当分野の専門家により、ＨＬＨ患者を管理するためのガイドラインが確立されている（Ｈｅｎｔｅｒ  ＪＩ、Ｈｏｒｎｅ  ＡＣ、Ａｒｉｃｏ’  Ｍ、Ｅｇｅｌｅｒ  ＲＭ、Ｆｉｌｉｐｏｖｉｃｈ  ＡＨ、Ｉｍａｓｈｕｋｕ  Ｓ  Ｌａｄｉｓｃｈ  Ｓ、ＭｃＣｌａｉｎ  Ｋ、Ｗｅｂｂ  Ｄ、Ｗｉｎｉａｒｓｋｉ  Ｊ、およびＪａｎｋａ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ、２００７年；４８巻：１２４〜１３１頁；Ｈｅｎｔｅｒ  ＪＩ、Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ−Ｈｏｒｎｅ  Ａ、Ａｒｉｃｏ  Ｍら、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ＨＬＨ−９４  ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．、Ｂｌｏｏｄ、２００２年；１００巻：２３６７〜２３７３頁；ならびにＪｏｒｄａｎ  ＭＢ、Ａｌｌｅｎ  ＣＥ、Ｗｅｉｔｚｍａｎ  Ｓ、Ｆｉｌｉｐｏｖｉｃｈ  ＡＨ、ＭｃＣｌａｉｎ  ＫＬ．  Ｈｏｗ  Ｉ  ｔｒｅａｔ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．、Ｂｌｏｏｄ、２０１１年；１１８巻：４０４１〜４０５２頁）。
【００５４】
原発性ＨＬＨ患者の管理は、現在、以下のステップを含む（Ｈｅｎｔｅｒら、Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ、２００７年）：（ｉ）コルチコステロイドと免疫抑制薬（例えば、エトポシド、ＣｓＡ、アレムツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン）の組合せを用いた８週間の導入治療；（ｉｉ）移植までの維持治療；ならびに（ｉｉｉ）遺伝子欠損が同定された患者全員、および、最終的には、疾患に関連する突然変異を有さない非常に重症のＨＬＨの症例における移植。
【００５５】
導入治療の主要目標は、ＨＬＨを特徴付ける生命にかかわる炎症過程を抑制し、それにより、移植を必要とする患者における移植を可能にすることである（Ｈｏｒｎｅ  Ａ、Ｊａｎｋａ  Ｇ、Ｍａａｒｔｅｎ  ＥＲら、Ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｈａｅｍａｔｏｌ．、２００５年；１２９巻：６２２〜６３０頁）。移植は、浸透度の高い遺伝子突然変異に関連するＨＬＨに対する唯一の治癒的処置である（Ｈｅｎｔｅｒら、Ｂｌｏｏｄ、２００２年）。
【００５６】
そのようなガイドラインが採用されているにもかかわらず、原発性ＨＬＨに関する全体的な死亡率は依然としておよそ４０〜５０％である（Ｈｅｎｔｅｒら、Ｂｌｏｏｄ、２００２年；Ｔｒｏｔｔｅｓｔａｍ  Ｈ、Ｈｏｒｎｅ  Ａ、Ａｒｉｃｏ  Ｍら、Ｃｈｅｍｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ：  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＨＬＨ−９４  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ．、Ｂｌｏｏｄ、２０１１年；１１８巻：４５７７〜４５８４頁）。
【００５７】
導入期間中に重度の短期および長期安全性問題が付随する薬物を使用する必要があることが、すでに高い死亡率にさらに寄与する。本明細書に提示される組成物および方法は、より少ない毒性で有効性を保証する標的化処置として開発された。
【００５８】
ここ数年の間、ＨＬＨの発生におけるＩＦＮγの中心的役割の証拠が増えている（Ｈｅｎｔｅｒ  ＪＩ、Ｅｌｉｎｄｅｒ  Ｇ、Ｓｏｄｅｒ  Ｏら、Ｈｙｐｅｒｃｙｔｏｋｉｎｅｍｉａ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．、Ｂｌｏｏｄ、１９９１年；７８巻：２９１８〜２９２２頁；Ｊｏｒｄａｎ  ＭＢ、Ｈｉｌｄｅｍａｎ  Ｄ、Ｋａｐｐｌｅｒ  Ｊ、Ｍａｒｒａｃｋ  Ｐ．  Ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ  （ＨＬＨ）：  ＣＤ８＋  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｇａｍｍａ  ａｒｅ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．、Ｂｌｏｏｄ、２００４年；１０４巻：７３５〜７４３頁；Ｐａｃｈｌｏｐｎｉｋ  ＳＪ、Ｈｏ  ＣＨ、Ｃｈｒｅｔｉｅｎ  Ｆら、Ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＦＮｇａｍｍａ  ｄｅｆｅａｔｓ  ｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ＬＣＭＶ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｐｅｒｆｏｒｉｎ−  ａｎｄ  Ｒａｂ２７ａ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ．、ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．、２００９年；１巻：１１２〜１２４頁；Ｂｅｈｒｅｎｓ  ＥＭ、Ｃａｎｎａ  ＳＷ、Ｓｌａｄｅ  Ｋら、Ｒｅｐｅａｔｅｄ  ＴＬＲ９  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ−ｌｉｋｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ、２０１１年；１２１巻：２２６４〜２２７７頁；Ｘｕ  ＸＪ、Ｔａｎｇ  ＹＭ、Ｓｏｎｇ  Ｈ，  ＭＤ、Ｙａｎｇ  ＳＬ、Ｘｕ  ＷＱ、Ｚｈａｏ  Ｎ、Ｓｈｉ  ＳＷ、Ｓｈｅｎ  ＨＰ、Ｍａｏ  ＪＱ、Ｚｈａｎｇ  ＬＹ、およびＰａｎ  ＢＨ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ａｃｃｕｒａｃｙ  ｏｆ  ａ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｐａｔｔｅｒｎ  ｉｎ  Ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ  Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ、２０１１年；ならびにＲｉｓｍａ  Ｋ、Ｊｏｒｄａｎ  ＭＢ．  Ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ：ｕｐｄａｔｅｓ  ａｎｄ  ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ．、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｅｄｉａｔｒ．、２０１２年；２４巻：９〜１５頁）。
【００５９】
原発形態のＨＬＨを特徴付ける遺伝子の突然変異は全て、同じプロセスに関与するタンパク質に影響を及ぼし、最終的に細胞傷害活性を損なう。ＨＬＨ患者において最初に同定されたのはパーフォリン突然変異であった。
【００６０】
パーフォリンノックアウト（ＫＯ）マウスは、ヒト疾患に対して関連性があるモデルと考えられる。実際、これらのマウスは、ＬＣＭＶに感染すると、ヒト疾患の診断的な独特の特徴の全てならびに臨床的および検査的な独特の特徴の多くを生じ、無処置の場合には死亡する。これらの理由から、パーフォリンＫＯマウスはＨＬＨの病態生理を試験するために使用されている。パーフォリンＫＯマウスに生じるＨＬＨ様病理は、抗原刺激に応答して産生されるＣＤ８＋Ｔ細胞およびＩＦＮγに依存する。
【００６１】
抗ＩＦＮγ抗体の投与で高循環レベルのＩＦＮγが中和されると、臨床的および検査的異常が元に戻るだけでなく、生存率も劇的に改善されることが実証された。これに反して、他のいずれのサイトカインの除去も生存に影響を及ぼさなかった（Ｊｏｒｄａｎら、Ｂｌｏｏｄ、２００４年；Ｐａｃｈｌｏｐｎｉｋら、ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．、２００９年）。
【００６２】
二次性ＨＬＨの２つのモデルが、ＮＩ−０５０１開発プログラムとの関連で調査されている。一方のモデルでは、感染に続発するＨＬＨのモデルとして健康なマウス（すなわち、細胞傷害経路の遺伝子が正常である）における慢性の重度の過剰刺激を模倣するためにＣｐＧ（ＴＬＲ９刺激を引き起こす）の反復投与が使用されている。これらのマウスは必ずしも死亡しないが、ＨＬＨの典型的な臨床的および検査的特徴が生じる。抗ＩＦＮγ抗体の投与でＩＦＮγを中和すると、当該疾患の臨床的および検査的特徴が元に戻る。興味深いことに、このモデルでは、抗ＩＦＮγ抗体の投与により、肝臓および脾臓などの関連する標的組織においてもＩＦＮγの影響の十分な中和が導かれることが実証されている（投稿準備中）。
【００６３】
リウマチ性疾患の状況下で生じる二次性ＨＬＨの生理病理を試験するために、二次形態のＨＬＨが最も頻繁に付随するリウマチ性疾患であるｓＪＩＡを有する患者において生じるのと同様に高レベルのＩＬ−６を発現するＩＬ−６トランスジェニックマウスを使用して動物モデルを生成した。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）リガンドを用いて誘発すると、これらのマウスは、ヒト疾患の特徴の多くを伴って死亡する（Ｓｔｒｉｐｐｏｌｌｉ  Ｒ、Ｃａｒｖａｌｌｏ  Ｆ、Ｓｃｉａｎａｒｏ  Ｒら、Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｂｙ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｉｎ  ｍｉｃｅ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、２０１２年；６４巻：１６８０〜１６８８頁）。これらのマウスでは、抗ＩＦＮγ抗体の投与でＩＦＮγを中和すると、生存が著しく改善され、検査パラメーターが元に戻った（Ｐｒｅｎｃｉｐｅ  Ｇら、投稿準備中）。
【００６４】
原発性ＨＬＨ患者における循環ＩＦＮγレベルが高濃度であることにより、ＨＬＨにおけるＩＦＮγの重要性がさらに強まる（Ｈｅｎｔｅｒら、Ｂｌｏｏｄ、１９９１年；Ｘｕら、Ｊ  Ｐｅｄａｔｒ、２０１１年）。ＨＬＨ診断から処置および追跡調査までモニタリングされた一連の患者７１名では、全ての患者においてＩＦＮγレベルが正常値上限（１７．３ｐｇ／ｍＬ）を上回り、特に、５３．５％が１０００ｐｇ／ｍＬを上回るレベルを有した。ＩＦＮγレベルが初期に迅速に上昇し、ＨＬＨの有効な処置から４８時間で＞５０００ｐｇ／ｍＬから正常まで低下し得ることも報告された。
【００６５】
つい最近、二次形態のＨＬＨを有する患者での観察に基づく試験において、感染に続発するＨＬＨを有する患者およびｓＪＩＡの状況下で生じるＨＬＨを有する患者のどちらにおいても高レベルのＩＦＮγが実証された。ＩＦＮγによって誘導されることが公知である３種のケモカインであるＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１のレベルも有意に上昇した。注目すべきことに、ＩＦＮγのレベル、および３種のＩＦＮγケモカインのレベルが、疾患の重症度の検査パラメーター、例えば、フェリチン、血小板数およびトランスアミナーゼなどと有意に相関することが見出された（Ｂｒａｃａｇｌｉａら、投稿済）。
【００６６】
高サイトカイン血症ならびに活性化されたリンパ球および組織球による組織浸潤は全てのＨＬＨ症状に関与し、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活動亢進および高ＩＦＮγレベルに依存するので、ＩＦＮγの中和は、合理的な治療手法を構成する。実際、現在のところ利用可能なＣＤ８＋Ｔ細胞を特異的に標的とする薬剤は存在せず、ＩＦＮγの下流の個々のサイトカインを標的とすることは、必ずしも実行可能ではない。
【００６７】
したがって、この疾患の病理発生においてＩＦＮγが果たす極めて重要な役割が確認される、原発性および二次性ＨＬＨの動物モデルからのデータならびに原発性ＨＬＨを有する患者および二次性ＨＬＨを有する患者の両方において行われた観察からのデータに基づいて、ＩＦＮγの中和は、毒性を伴わずまたは限られた毒性で有効でなければならないＨＬＨに対する標的化治療を開発するための頑強な理論的根拠をもたらす。
【００６８】
本開示は、障害に罹患している患者集団を同定するまたは代わりに正確に識別することにおいて有用な組成物および方法であって、患者が、ＣＸＣＬ９単独または１種もしくは複数種の追加的なインターフェロンγ（ＩＦＮγ）関連バイオマーカーとの組合せのレベルの上昇を有する、組成物および方法も提供する。特に、本開示は、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、二次性ＨＬＨ、および／またはマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）におけるＩＦＮγ産生についてのバイオマーカーとしてＣＸＣＬ９レベルを検出するための組成物および方法を提供する。
【００６９】
動物モデルにおける一連の証拠により、原発性血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）におけるＩＦＮγの中心的な病原的役割が示される。高レベルのＩＦＮγはＨＬＨを有するヒトにおいても見出される。全身型若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）の状況下で生じる二次性ＨＬＨの一形態である活動性ＭＡＳを有する患者において高レベルのＩＦＮγならびに３種のＩＦＮγ関連ケモカイン、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１が観察されることが以前報告されている（例えば、Ｂｒａｃａｇｌｉａ  Ｃ．、Ｃａｉｅｌｌｏ  Ｉ、Ｄｅ  Ｇｒａａｆ  Ｋ．ら、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１４年、１２巻（補遺１号）：Ｏ３を参照されたい）。マウスにおける間接的な証拠により、ＩＦＮγが大部分は末梢組織において産生され、血中濃度は比較的低い可能性があることが示唆される。
【００７０】
マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）という用語は、慢性炎症性リウマチ性疾患の重症の潜在的に致死的な合併症を指す。ＭＡＳは、一般には、全身型若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）の状況下で生じ、患者の１０〜２０％で疾患の過程中にこの症候群が発生する。ＭＡＳは、より稀であるとはいえ、全身性エリテマトーデス、川崎病、ならびに他の自己免疫および自己炎症性障害でも生じ得る。ｓＪＩＡでは、ＭＡＳは、一般には、疾患の発症時を含め、疾患活動期中に発生する。高い割合の患者で感染トリガーを同定することができる。ＭＡＳの典型的な特徴としては、発熱、脾腫、出血、ならびに多臓器不全に至る可能性がある肝臓、中枢神経系および腎臓の関与の徴候が挙げられる。検査的異常として、白血球、血小板およびヘモグロビンの減少、高トランスアミナーゼ血症、フェリチンの顕著な増加、ならびに凝固系の血管内活性化の証拠が挙げられる（Ｒａｖｅｌｌｉ，  Ａ．ら、Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｓ  ｐａｒｔ  ｏｆ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，  ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．、Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ．、１３巻（４号）：２８９〜９８頁）。ＭＡＳは、ｓＪＩＡに起因する死亡の、関連性がある部分を占める有意な罹患率および死亡率を引き起こす（Ｍｉｎｏｉａ，  Ｆ．ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ，  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：  ａ  ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ，  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ３６２  ｐａｔｉｅｎｔｓ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、２０１４年、６６巻（１１号）：３１６０〜９頁；Ｈａｓｈｋｅｓ，  Ｐ．Ｊ．ら、Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＵＳ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、２０１０年、６２巻（２号）：５９９〜６０８頁）。疾患病理発生のよりよい理解が、結果として新しい治療標的の同定および標的化治療の可能性がある開発と共に、ＭＡＳの管理および転帰の有意な改善につながる可能性がある。
【００７１】
ＭＡＳは、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）の大多数の臨床的特徴および検査的異常を共有し、実際に現在、二次性または反応性ＨＬＨ（ｓｅｃ−ＨＬＨ）の中に分類されている（Ｊｏｒｄａｎ，  Ｍ．Ｂ．ら、Ｈｏｗ  Ｉ  ｔｒｅａｔ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．、Ｂｌｏｏｄ、２０１１年、１１８巻（１５号）：４０４１〜５２頁）。原発形態のＨＬＨ（ｐ−ＨＬＨ）は、ＰＲＦ１、ＵＮＣ１３Ｄ、ＳＴＸＢＰ２、ＳＴＸ１１、ＲＡＢ２７ＡおよびＸＩＡＰを含めた、一般にはＣＤ８＋リンパ球およびＮＫ細胞の不完全な細胞傷害活性につながる、顆粒エキソサイトーシスに関与するタンパク質をコードする遺伝子の突然変異によって引き起こされる。現行の分類によると、同定可能な遺伝的原因および／または家族性遺伝が存在しない場合、ＨＬＨは二次性または反応性と定義される。ｓｅｃ−ＨＬＨは、実証可能なトリガーの不在下で生じる場合もあり、または感染、悪性腫瘍もしくはリウマチ性疾患の状況下で生じる場合もあり、後者は一般にＭＡＳと称される。ＭＡＳの発生に関する遺伝学的基礎は、次第に解明されており、いくつかの試験により、ＭＡＳ、および一般にｓｅｃ−ＨＬＨと、ｐ−ＨＬＨと同じ原因遺伝子の低浸透度バリアントまたは突然変異についてのヘテロ接合性との関連性が示されている（Ｋａｕｆｍａｎ，  Ｋ．Ｍ．ら、Ｗｈｏｌｅ−ｅｘｏｍｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｏｖｅｒｌａｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、２０１４年、６６巻（１２号）：３４８６〜９５頁；Ｖａｓｔｅｒｔ，  Ｓ．Ｊ．ら、Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｅｒｆｏｒｉｎ  ｇｅｎｅ  ｃａｎ  ｂｅ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｏｎｓｅｔ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）、２０１０年、４９巻（３号）：４４１〜９頁．；Ｚｈａｎｇ，  Ｋ．ら、Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＭＵＮＣ  １３−４  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、２００８年、５８巻（９号）：２８９２〜６頁；およびＺｈａｎｇ，  Ｍ．ら、Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｃｙｔｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｃｕｒｒ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  Ｒｅｐ、２０１４年、１６巻（９号）：４３９頁；およびＢｒａｃａｇｌｉａ  Ｃ、Ｓｉｅｎｉ  Ｅ、Ｄａ  Ｒｏｓ  Ｍら、Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ  （��ＨＬ）  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｔｅｓｔｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  （ＭＡＳ）  ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ  ｉｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  （ｓＪＩＡ）．、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１４年、１２巻（補遺１）：５３頁）。ｐ−ＨＬＨとＭＡＳの間のこれらの遺伝的背景の類似性から、共有される病原機構がさらに裏付けられる。
【００７２】
ｐ−ＨＬＨを有する患者における試験ならびにｐ−ＨＬＨのマウスモデルにおける試験により、不完全な細胞傷害活性および抗原提示細胞（ＡＰＣ）−ＣＤ８＋Ｔ細胞クロストークの異常により免疫応答の不完全なサイレンシングおよび異常なＴ細胞活性化が導かれるという仮説が裏付けられる。これにより、制御されていない免疫活性化ならびにＴリンパ球およびマクロファージによる炎症促進性サイトカインの産生がもたらされ、臓器損傷に至る。パーフォリン欠損マウスおよびＲａｂ２７欠損マウスにおいて実施されたｐ−ＨＬＨの動物モデルにおける試験により、活性化されたＣＤ８＋Ｔ細胞によって産生されるインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮγ）の極めて重要な役割が示される。パーフォリン欠損マウスでは、ＩＦＮγの中和により、生化学的および血液学的異常の逆転と共に、別の致死的な症候群の生存が導かれる（Ｊｏｒｄａｎ，  Ｍ．Ｂ．ら、Ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ  （ＨＬＨ）：  ＣＤ８＋Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｇａｍｍａ  ａｒｅ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．、Ｂｌｏｏｄ、２００４年、１０４巻（３号）：７３５〜４３頁；Ｐａｃｈｌｏｐｎｉｋ  Ｓｃｈｍｉｄ，  Ｊ．ら、Ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＦＮｇａｍｍａ  ｄｅｆｅａｔｓ  ｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ＬＣＭＶ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｐｅｒｆｏｒｉｎ−  ａｎｄ  Ｒａｂ２７ａ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ．、ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ、２００９年、１巻（２号）：１１２〜２４頁）。疾患が死亡に至らないＲａｂ２７欠損マウスでは、ＩＦＮγの中和により、中枢神経系を含めた末梢臓器の関与の顕著な改善が引き起こされる（Ｐａｃｈｌｏｐｎｉｋ、２００９年）。高循環ＩＦＮγレベルは、ＨＬＨ  ２００４診断ガイドラインに従って診断されるＨＬＨを有する患者においても見出され（Ｍｙ，  Ｌ．Ｔ．ら、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｖｉｅｔｎａｍｅｓｅ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ、２０１０年、１４８巻（２号）：３０１〜１０頁；Ｔａｋａｄａ，  Ｈ．ら、Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｒｕｍ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｇａｍｍａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １０  ａｎｄ  ｍｏｎｏｋｉｎｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｇａｍｍａ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００３年、１３３巻（３号）：４４８〜５３頁；Ｔａｎｇ，  Ｙ．ら、Ｅａｒｌｙ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔｈ１／Ｔｈ２  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ、２００８年、１４３巻（１号）：８４〜９１頁；Ｘｕ，  Ｘ．Ｊ．��、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｃｃｕｒａｃｙ  ｏｆ  ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｉｎ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ．、Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ、２０１２年、１６０巻（６号）：９８４〜９０頁ｅ１）、したがって、必ずしも遺伝子突然変異の存在に基づくものではない。これらの試験には、実証可能な遺伝的原因（Ｉｂｉｄ）を有さない患者が、変動はするが有意な割合で含まれたことに留意するべきである。
【００７３】
ＩＦＮγのｉｎ  ｖｉｖｏにおける産生のバイオマーカーを検索するために、活動性ＭＡＳを有する患者における、ＩＦＮγの血清中レベルおよび３種のＩＦＮγ関連ケモカインの血清中レベルの、それら自体との、および疾患活動性の検査パラメーターとの相関を評価するために、本明細書に提示される試験を設計した。具体的には、サンプリング時に約３７％（５４名中２０名）の患者がＭＡＳを有した、ｓＪＩＡを有する患者においてＩＦＮγ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１およびＩＬ−６の循環レベルを測定した。ＩＦＮγのレベルとＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１のレベルの相関と同様に、循環レベルと疾患活動性パラメーターの関係も評価した。一部の実施形態では、バイオマーカーは、総ＩＦＮγレベルであり、これは薬力学的バイオマーカーとして有用である。
【００７４】
本明細書において実証されている通り、ＩＦＮγのレベルならびに３種のＩＦＮγ関連ケモカイン、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、およびＣＸＣＬ１１のレベルは、活動性ＭＡＳにおいて、サンプリング時にＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡと比較して有意に上昇した。活動性ＭＡＳでは、フェリチン、好中球、血小板、アラニンアミノトランスフェラーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼなどの疾患の重症度の検査パラメーターは、ＩＦＮγおよびＣＸＣＬ９と有意に相関し、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１とより低い程度に相関し、ＩＬ−６レベルとの相関は見られなかった。ＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡを有する患者では、検査パラメーターとサイトカインレベルの間に有意な相関はなかった。活動性ＭＡＳ  Ｉでは、ＩＦＮγレベルは、ＣＸＣＬ９のレベルと有意に相関し、ＣＸＣＬ１０のレベルとより低い程度に相関し、ＣＸＣＬ１１のレベルとは相関しなかった。
【００７５】
活動性ＭＡＳを有する患者に存在する高レベルのＩＦＮγおよびＣＸＣＬ９は、疾患の重症度の検査パラメーターと有意に相関する。活動性ＭＡＳを有する患者では、ＩＦＮγとＣＸＣＬ９は密接に相関する。ＣＸＣＬ９はＩＦＮγによってのみ誘導され、他のインターフェロンによっては誘導されないことが示されているので（例えば、Ｇｒｏｏｍ  Ｊ．Ｒ．およびＬｕｓｔｅｒ  Ａ．Ｄ．、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、２０１１年、２月；８９巻（２号）：２０７〜１５頁を参照されたい）、本明細書に開示されている所見は、ＣＸＣＬ９がＭＡＳにおけるＩＦＮγ産生のバイオマーカーであることを実証する。
【００７６】
本明細書に提示される試験により、ＩＦＮγのレベルならびにＩＦＮγによって誘導されることが公知である３種のケモカインであるケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド９（ＣＸＣＬ９）、ＣＸＬ１０およびＣＸＣＬ１１のレベルは、ｓＪＩＡに合併するＭＡＳを有する患者では上昇するが、ＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡを有する患者では上昇しないことも実証される。さらに、これらの患者では、ＩＦＮγ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１のレベルは、疾患の重症度の検査パラメーターと相関した。
【００７７】
本開示は、中和抗ＩＦＮγ抗体またはその抗原結合性断片を使用して、移植不全、移植片拒絶、および／または実質臓器移植障害、骨髄急性移植片拒絶などの移植片拒絶に付随する炎症性障害に付随する症状を処置する、防止する、および／またはその発症もしくは進行を遅延させる、またはそれを緩和する組成物および方法を提供する。本開示は、中和抗ＩＦＮγ抗体またはその抗原結合性断片を使用して、生物材料を含む移植または生物材料を含む一連の移植を受けたまたは受けている被験体において移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の症状を処置する、阻害する、その進行を遅延させる、または代わりに好転させる組成物および方法を提供する。本開示は、中和抗ＩＦＮγ抗体またはその抗原結合性断片を使用して、移植された生物材料の生存を延長する組成物および方法を提供する。本開示は、中和抗ＩＦＮγ抗体またはその抗原結合性断片を使用して、傍腫瘍性小脳変性症、出血熱、サルコイドーシス、成人発症型スチル病またはＣＡＲＴ−Ｔ細胞療法に付随する症状を処置する、防止する、および／またはその発症もしくは進行を遅延させる、またはそれを緩和する組成物および方法を提供する。
【００７８】
本明細書に提示される組成物および方法は、例えば、細胞、組織（複数可）、骨髄、ならびに／または非限定的な例として心臓、腎臓、膵臓、肝臓、および／もしくは腸を含めた臓器（複数可）を含めた任意の生物材料の移植において有用である。一部の実施形態では、移植される生物材料は、同種異系の生物材料である。一部の実施形態では、移植された生物材料は骨髄である。一部の実施形態では、移植された生物材料は、造血幹細胞の集団である。一部の実施形態では、移植される生物材料は、１つまたは複数の肝細胞であるまたはそれに由来する。
【００７９】
本明細書に提示される組成物および方法では、それを必要とする被験体に、移植不全、移植片拒絶、および／または移植片拒絶に付随する炎症性障害に関連する症状を処置する、防止する、および／またはその発症もしくは進行を遅延させる、またはそれを緩和するために、ＮＩ−０５０１を投与する。一部の実施形態では、移植片拒絶は、本明細書では移植不全とも称され、急性である。一部の実施形態では、移植片拒絶は、超急性である。
【００８０】
本発明の中和抗ＩＦＮγ抗体は、例えば、以下の表１Ａに示されている重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、表１Ｂに示されている軽鎖ＣＤＲ、およびこれらの組合せを含む。Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８９年、Ｅ．Ａ．  Ｋａｂａｔら、１９９１年によって定義される相補性決定領域（ＣＤＲ）を包含するアミノ酸が、以下の下線が引かれたおよびイタリック体で示されたテキストで強調表示されている（Ｃｈｏｔｈｉａ，  Ｃら、Ｎａｔｕｒｅ、３４２巻：８７７〜８８３頁（１９８９年）；Ｋａｂａｔ，  ＥＡら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、ＵＳ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＵＳ  Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｏｆｆｉｃｅ（１９９１年）を参照されたい）。
表１Ａ．ＩＦＮγに結合し、それを中和する抗体クローン由来のＶＨ  ＣＤＲ配列
【表１Ａ−１】
2019532970.tif 000003
【表１Ａ−２】
2019532970.tif 000004
表１Ｂ．ＩＦＮγに結合し、それを中和する抗体クローン由来のＶＬ  ＣＤＲ配列
【表１Ｂ−１】
2019532970.tif 000005
【表１Ｂ−２】
2019532970.tif 000006
【００８１】
本発明の例示的な抗体としては、例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／１０９１９１号に記載されている抗ＩＦＮγ抗体が挙げられる。
【００８２】
本発明の例示的な抗体としては、例えば、ヒトＩＦＮγに結合する、本明細書においてＮＩ−０５０１と称される抗体が挙げられる。ＮＩ−０５０１抗体の重鎖、軽鎖、可変重（ＶＨ）鎖、および可変軽（ＶＬ）鎖配列を以下に示し、ＶＨおよびＶＬアミノ酸配列のＣＤＲ配列には下線が引かれている：
【化１】
2019532970.tif 000007
【化２】
2019532970.tif 000008
【化３】
2019532970.tif 000009
【００８３】
適切な抗ＩＦＮγ抗体としては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，７００，０９８号に記載されている抗体が挙げられる。いくつかの例示的な抗体として、その中でＡＲＣ１．２Ｒ３Ｐ２＿Ａ６（「Ａ６」）、ＡＲＣ１．２Ｒ３Ｐ２＿Ｂ４（「Ｂ４」）、ＡＲＣ１．２Ｒ３Ｐ２＿Ｂ９（「Ｂ９」）、ＡＲＣ１．２Ｒ３Ｐ２＿Ｃ９（「Ｃ９」）、ＡＲＣ１．２Ｒ３Ｐ２＿Ｃ１０（「Ｃ１０」）、ＡＲＣ１．２Ｒ３Ｐ２＿Ｄ３（「Ｄ３」）、ＡＲＣ１．２Ｒ３Ｐ２＿Ｄ６（「Ｄ６」）、ＡＲＣ１．２Ｒ３Ｐ２＿Ｄ８（「Ｄ８」）、ＡＲＣ１．２Ｒ３Ｐ２＿Ｅ１（「Ｅ１」）、ＡＲＣ１．２Ｒ３Ｐ２＿Ｆ８（「Ｆ８」）、ＡＲＣ１．２Ｒ３Ｐ２＿Ｆ９（「Ｆ９」）、ＡＲＣ１．２Ｒ３Ｐ２＿Ｇ７（「Ｇ７」）、ＡＲＣ１．２Ｒ３Ｐ２＿Ｇ９（「Ｇ９」）、およびＡＲＣ１．２Ｒ３Ｐ２＿Ｇ１０（「Ｇ１０」）と称されている抗体が挙げられる。
これらの抗体の配列を以下に示す。
【化４】
2019532970.tif 000010
【化５】
2019532970.tif 000011
【化６】
2019532970.tif 000012
【化７】
2019532970.tif 000013
【化８】
2019532970.tif 000014
【化９】
2019532970.tif 000015
【化１０】
2019532970.tif 000016
【化１１】
2019532970.tif 000017
【化１２】
2019532970.tif 000018
【化１３】
2019532970.tif 000019
【化１４】
2019532970.tif 000020
【００８４】
一部の実施形態では、ＩＦＮγ抗体は、ＩｇＧアイソタイプにフォーマットされる。一部の実施形態では、ＩＦＮγ抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプにフォーマットされる。
【００８５】
一部の実施形態では、本発明のＩＦＮγ抗体は、ヒトおよび／またはカニクイザルＩＦＮγに特異的に結合し、抗体は、ＮＩ−０５０１抗体、Ａ６抗体、Ｂ４抗体、Ｂ９抗体、Ｃ９抗体、Ｃ１０抗体、Ｄ３抗体、Ｄ６抗体、Ｄ８抗体、Ｅ１抗体、Ｆ８抗体、Ｆ９抗体、Ｇ７抗体、Ｇ９抗体、および／またはＧ１０抗体と同じエピトープに結合する。
処置の方法
【００８６】
組成物および方法は、異常なＩＦＮγ発現および／または活性を含めたインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮγ）発現および／または活性に関連する種々の障害のいずれかの処置において有用である。本開示の組成物および方法は、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）の処置において有用である。ＨＬＨは、組織損傷を通じて最終的に多臓器不全および死亡を引き起こす可能性がある、異常な免疫媒介性病理の発生を導く臨床徴候および極度の炎症の症状（発熱、脾腫、血球減少症、凝固障害）によって特徴付られる、稀な、重篤であり命にかかわる、病理的免疫活性化の疾患である（Ｈｅｎｔｅｒ  ＪＩ、Ｅｌｉｎｄｅｒ  Ｇ、Ｓｏｄｅｒ  Ｏ、Ｈａｎｓｓｏｎ  Ｍら：Ｈｙｐｅｒｃｙｔｏｋｉｎｅｍｉａ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．、Ｂｌｏｏｄ、１９９１年、７８巻：２９１８〜２９２２頁）。ＨＬＨは、原発性（遺伝／家族性）ＨＬＨおよび二次性ＨＬＨを含む。
【００８７】
原発性ＨＬＨは、不均一な常染色体劣性遺伝障害であり、大部分は乳児期および初期小児期に見られ、ヨーロッパにおける推定有病率は出生数５０，０００件当たり１件である（Ｊａｎｋａ  ＧＥ：Ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｅｄｉａｔｒ．、１９８３年、１４０巻：２２１〜２３０頁）。疾患は、常に致死的であり、無処置の場合、生存期間中央値は症状の発症後２カ月未満である（Ｆｉｌｉｐｏｖｉｃｈ  ＡＨ：Ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ  （ＨＬＨ）  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｅｄｕｃ  Ｐｒｏｇｒａｍ、２００９年：１２７〜１３１頁）。
【００８８】
原発性ＨＨＬにおける遺伝子欠陥は全て、パーフォリン合成、細胞溶解性顆粒成熟化、顆粒エキソサイトーシスおよび放出顆粒エキソサイトーシスまたは機能に関するタンパク質をコードする、活性化されたマクロファージを排除するために必要なＮＫ細胞および／または細胞傷害性リンパ球の細胞傷害経路に関与する遺伝子に影響を及ぼす（Ｆｉｌｉｐｏｖｉｃｈ，  Ａ．、Ｋ．  ＭｃＣｌａｉｎ、およびＡ．  Ｇｒｏｍ．、２０１０年、Ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｒｅｃｅｎｔ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．、Ｂｉｏｌ．、Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．、１６巻（１補遺）：Ｓ８２〜Ｓ８９頁）。原発性ＨＬＨ患者の約２０〜４０％において、ＨＬＨ症候群を特徴付ける細胞傷害機能障害は、Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞媒介性細胞溶解の重要な調節因子である細胞傷害性顆粒の細胞溶解性タンパク質であるパーフォリン（ＰＲＦ１）をコードする遺伝子の突然変異に起因する。患者の約１０％では、疾患は、パーフォリンの標的細胞内への放出に関与するタンパク質をコードするＵＮＣ１３Ｄ遺伝子の突然変異によって引き起こされる。さらに、一部の免疫不全症候群、例えば、グリセリ症候群２型（ＧＳ−２）およびチェディアック・東症候群（ＣＨＳ）がＨＬＨと共に存在する頻度が高い（Ｊａｎｋａ  ＧＥ、Ｌｅｈｍｂｅｒｇ  Ｋ：Ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ：ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｅｄｕｃ  Ｐｒｏｇｒａｍ、２０１３年、２０１３巻：６０５〜６１１頁）。
【００８９】
二次形態のＨＬＨは、感染、自己免疫／リウマチ性疾患の過程中に、または悪性腫瘍に関連して生じる可能性がある。二次形態は、原発性ＨＬＨと同じ徴候および症状を示し、同等に重症になり得る。
【００９０】
本開示の組成物および方法は、二次性ＨＬＨの処置において有用である。本開示の組成物および方法は、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）の処置において有用である。
【００９１】
ＭＡＳは、重症の潜在的に生命にかかわる、リウマチ性疾患の合併症であり、Ｔリンパ球およびマクロファージの過剰な活性化および増大によって引き起こされる。これらの免疫細胞の制御されていない増大により、顕著な高サイトカイン血症、ならびに発熱、血球減少症、肝脾腫、肝機能障害、凝固異常および高フェリチン血症を伴う高炎症状態がもたらされ、多臓器不全および死亡に進行する可能性がある（Ｓｃｈｕｌｅｒｔ  ＧＳ、Ｇｒｏｍ  ＡＡ：  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．、Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ．、２０１５年、６６巻：１４５〜１５９頁）。ＭＡＳは、ＨＬＨとの強力な臨床的および病理学的類似性が理由で、二次性または後天性の形態のＨＬＨの中に分類される。実際、ＭＡＳを有する患者の大多数がＮＫおよびパーフォリン機能検査に障害を有すること、ならびに有意な数のＭＡＳ患者がＰＲＦ１およびＵＮＣ１３Ｄに多型またはヘテロ接合性突然変異を示すことが最近実証された（Ｚｈａｎｇ  Ｍ、Ｂｅｈｒｅｎｓ  ＥＭ、Ａｔｋｉｎｓｏｎ  ＴＰ、Ｓｈａｋｏｏｒｙ  Ｂら：Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｃｙｔｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．、Ｃｕｒｒ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  Ｒｅｐ、２０１４年、１６巻：４３９頁）。
【００９２】
ＭＡＳは、ｓＪＩＡを有する患者において最も頻繁に生じ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する患者ではより稀に生じるが、より稀であるにもかかわらず、血管炎、特に川崎病を有する患者においても記載されている。ＳＪＩＡを有する患者のおよそ７〜１７％で顕性ＭＡＳが発生し（Ｓａｗｈｎｅｙ  Ｓ、Ｗｏｏ  Ｐ、Ｍｕｒｒａｙ  ＫＪ：Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ  ｆａｔａｌ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．、Ａｒｃｈ．  Ｄｉｓ．  Ｃｈｉｌｄ．、２００１年、８５巻：４２１〜４２６頁；Ｍｏｒａｄｉｎｅｊａｄ  ＭＨ、Ｚｉａｅｅ  Ｖ：Ｔｈｅ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．、Ｍｉｎｅｒｖａ  Ｐｅｄｉａｔｒ．、２０１１年、６３巻：４５９〜４６６頁）、一部の証拠により、活動性全身性疾患を有する患者の３分の１もの割合で、無症状ＭＡＳが見られ得ることが示唆される（Ｂｅｈｒｅｎｓ  ＥＭ、Ｂｅｕｋｅｌｍａｎ  Ｔ、Ｐａｅｓｓｌｅｒ  Ｍ、Ｃｒｏｎ  ＲＱ：Ｏｃｃｕｌｔ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．、Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、２００７年、３４巻：１１３３〜１１３８頁）。
【００９３】
ＭＡＳは、潜在的に致死的であるので、この疾患の適切な管理のためには、時を得た診断および即時の治療介入が不可欠である。報告されたＭＡＳの死亡率は２０〜３０％に達し、依然として小児リウマチ病学における死亡率の主要な供給源になっている（Ｇｒｏｍ  ＡＡ、Ｈｏｒｎｅ  Ａ、Ｄｅ  Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ  Ｆ：Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｒａ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ．、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、２０１６年３月２４日、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｒｈｅｕｍ．２０１５．１７９）。
【００９４】
ｓＪＩＡを有する患者におけるＭＡＳの診断に関する異なる基準のセットが提唱されてきた。主に原発性（遺伝性）形態のＨＬＨに対して開発されたＨＬＨ−２００４診断ガイドライン（Ｈｅｎｔｅｒ  Ｊ、Ｈｏｒｎｅ  Ａ、Ａｒｉｃｏ  Ｍ、Ｅｇｅｌｅｒ  ＲＭら：ＨＬＨ−２００４：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．、Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ、２００７年、４８巻：１２４〜１３１頁）が時には推奨されている。しかし、これらはいくつかの限定を示し、ｓＪＩＡを有する患者には当てはまらない。例えば、これらの患者は、多くの場合、ｓＪＩＡ炎症反応の一部として白血球および血小板数の増加、ならびにフィブリノーゲンの血清中レベルの上昇を有するので、ＨＬＨ−２００４により必要とされる閾値を下回る血球減少症および低フィブリノーゲン血症などの基準は、ＭＡＳの後期においてのみ明らかになる（Ｓｃｈｕｌｅｒｔ  ＧＳ、Ｇｒｏｍ  ＡＡ：Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．、Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ．、２０１５年、６６巻：１４５〜１５９頁）。ＭＡＳを有する患者の有意な割合で、診察時には血球貪食が存在しない可能性がある（Ｍｉｎｏｉａ  Ｆ、Ｄａｖｉ  Ｓ、Ｈｏｒｎｅ  Ａ、Ｄｅｍｉｒｋａｙａ  Ｅら：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ，  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：  ａ  ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ，  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ３６２  ｐａｔｉｅｎｔｓ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｈｏｂｏｋｅｎ、Ｎ．Ｊ．）、２０１４年、６６巻：３１６０〜３１６９頁）。さらに、血球貪食、ＮＫ細胞活性およびｓＣＤ２５は、ＭＡＳに関しては常套的に評価されない。
【００９５】
代替の手法は、ＭＡＳを有する患者のコホートをｓＪＩＡ１の再燃を有する患者の群と比較した分析によって作成された、ｓＪＩＡに合併するＭＡＳに対する予備診断ガイドライン（ＰＤＧ）の適用に基づく。
【００９６】
最近、ｓＪＩＡ関連ＭＡＳに対するＨＬＨ−２００４診断ガイドラインおよび予備診断ガイドラインが、それらのｓＪＩＡ／ＭＡＳとｓＪＩＡ（ＭＡＳの不在下）および全身感染症を区別する能力について、大きな患者集団において比較された（Ｄａｖｉ  Ｓ、Ｍｉｎｏｉａ  Ｆ、Ｐｉｓｔｏｒｉｏ  Ａ、Ｈｏｒｎｅ  Ａら：Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｏｆ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｈｏｂｏｋｅｎ、Ｎ．Ｊ．）、２０１４年、６６巻：２８７１〜２８８０頁）。その遡及的性質に起因するいくつかの限定が伴うにもかかわらず、この試験は、予備ＭＡＳガイドラインにより感度と特異度の最良のバランス、および処置にあたる医師によりなされる診断との最良の一致が実現されることを示すと思われる。ＨＬＨ−２００４基準セットの感度は＜３０％であった。それにもかかわらず、ＰＤＧの単一の基準それぞれを満たす患者の割合は高度に変動し、いくつかの臨床的特徴（例えば、ＣＮＳ機能障害および出血）はＭＡＳの後期に顕在化する可能性があり、それにより、初期ＭＡＳではそれらの感度が低くなることも報告されている（Ｌｅｈｍｂｅｒｇ  Ｋ、Ｐｉｎｋ  Ｉ、Ｅｕｌｅｎｂｕｒｇ  Ｃ、Ｂｅｕｔｅｌ  Ｋら：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｆｒｏｍ  ｏｔｈｅｒ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、２０１３年、１６２巻：１２４５〜１２５１頁）。
【００９７】
つい最近、診断スコア（ＨＳｃｏｒｅ）が開発され、患者３１２名の遡及的コホートにおいて検証され、そのうち１６２名が反応性血球貪食性症候群を有すると判断された（Ｆａｒｄｅｔ  Ｌ、Ｇａｌｉｃｉｅｒ  Ｌ、Ｌａｍｂｏｔｔｅ  Ｏ、Ｍａｒｚａｃ  Ｃ、Ａｕｍｏｎｔ  Ｃ、Ｃｈａｈｗａｎ  Ｄ、Ｃｏｐｐｏ  Ｐ、Ｈｅｊｂｌｕｍ  Ｇ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＨＳｃｏｒｅ，  ａ  ｓｃｏｒｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｈｏｂｏｋｅｎ、Ｎ．Ｊ．）、２０１４年、６６巻：２６１３〜２６２０頁）。
【００９８】
９つの変数（３つの臨床的変数［すなわち、分かっている基礎をなす免疫抑制、高温、臓器肥大］、５つの生物学的変数［すなわち、トリグリセリド、フェリチン、血清中グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ、フィブリノーゲンレベル、および血球減少症］、ならびに１つの細胞学的変数［すなわち、骨髄穿刺液に対する血球貪食特徴］）はＨＳｃｏｒｅで保持され、血球貪食性症候群を有する確率は、ＨＳｃｏｒｅ≦９０で＜１％から、ＨＳｃｏｒｅ≧２５０で＞９９％までにわたった。
【００９９】
ＭＡＳに対する検証された診断基準に関する最終的なコンセンサスが実現するまでは、ＭＡＳをＳＪＩＡの再燃または敗血症様症候群などの重複する特徴を示す状態と区別する課題には専門医師による臨床的診断がなお重要である。
【０１００】
現在、ＭＡＳの処置に関して承認された薬物は存在しない。通常、高用量グルココルチコイドがＭＡＳに対する第１選択処置である。グルココルチコイドに応答できない患者では、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）が追加的な処置として提唱されている（Ｓｔｅｐｈａｎ  ＪＬ、Ｋｏｎｅ−Ｐａｕｔ  Ｉ、Ｇａｌａｍｂｒｕｎ  Ｃ、Ｍｏｕｙ  Ｒ、Ｂａｄｅｒ−Ｍｅｕｎｉｅｒ  Ｂ、Ｐｒｉｅｕｒ  ＡＭ：Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ａ  ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ２４  ｐａｔｉｅｎｔｓ．、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、２００１年、４０巻：１２８５〜１２９２頁）。
【０１０１】
ｐＨＬＨを処置するために開発されたＨＬＨ−９４処置プロトコールの一部として、エトポシドの投与も高用量グルココルチコイドが失敗した患者において検討される。しかし、薬物の潜在的な毒性が依然として主要な懸念になっている。他の現行の第１選択ＨＬＨ処置としては、デキサメタゾンが挙げられる。しかし、エトポシドおよび／またはデキサメタゾンなどの処置は、骨髄抑制性であり、かつ／または広範に免疫抑制性である。現在、第２選択ＨＬＨ処置のための標準治療は存在せず、アレムツズマブ／ＡＴＧなどの処置は深刻に免疫抑制性であり、これらの処置を用いると生存が非常に乏しいと考えられる。
【０１０２】
ＭＡＳの処置におけるＩＬ−１、ＩＬ−６ＲまたはＴＮＦα経路を阻害する生物製剤の有用性は未だ不明なままである。これらの経路を阻害する生物製剤は、孤立した症例では有効であることが報告されているが、これらの処置の状況においてＭＡＳが発生する患者（Ｓｔｅｒｎ  Ａ、Ｒｉｌｅｙ  Ｒ、Ｂｕｃｋｌｅｙ  Ｌ：Ｗｏｒｓｅｎｉｎｇ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａｄｕｌｔ  ｏｎｓｅｔ  Ｓｔｉｌｌ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ｔｈｅｒａｐｙ．、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、２００１年、７巻：２５２〜２５６頁；Ｒａｍａｎａｎ  ＡＶ、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  Ｒ：Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ｉｎ  ａ  ｃｈｉｌｄ  ｗｉｔｈ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｏｎｓｅｔ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．、Ｊ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、２００３年、３０巻：４０１〜４０３頁；Ｄｅ  Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ  Ｆ、Ｂｒｕｎｎｅｒ  ＨＩ、Ｒｕｐｅｒｔｏ  Ｎ、Ｋｅｎｗｒｉｇｈｔ  Ａら：Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．、２０１２年、３６７巻：２３８５〜２３９５頁；Ｒｕｐｅｒｔｏ  Ｎ、Ｂｒｕｎｎｅｒ  ＨＩ、Ｑｕａｒｔｉｅｒ  Ｐ、Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎ  Ｔら：Ｔｗｏ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌｓ  ｏｆ  ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ  ｉｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．、２０１２年、３６７巻：２３９６〜２４０６頁）、ならびにこれらの処置に応答しない患者も報告されており、これにより、ＩＬ−１、ＩＬ−６ＲまたはＴＮＦαの阻害は、ＭＡＳ発生からの完全な保護も末期の症候群に対する効果的な処置ももたらさないことが示される。
【０１０３】
大規模遡及的多施設試験により、合計３６２名の患者においてＭＡＳ／ｓＪＩＡの臨床的、検査的、および病理組織学的特性ならびに現行の処置および転帰が調査された（Ｍｉｎｏｉａ  Ｆ、Ｄａｖｉ  Ｓ、Ｈｏｒｎｅ  Ａ、Ｄｅｍｉｒｋａｙａ  Ｅら：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ，  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：  ａ  ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ，  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ３６２  ｐａｔｉｅｎｔｓ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｈｏｂｏｋｅｎ、Ｎ．Ｊ．）、２０１４年、６６巻：３１６０〜３１６９頁）。疾患の発症時、ＭＡＳは、患者のおよそ半数で活動性ｓＪＩＡの状況下で生じたまたは３０％でｓＪＩＡ再燃中に生じた。患者の３分の１で感染トリガーが同定された。感染の型が報告された患者２４名の中で、ＥＢＶが最も一般的な原因因子であった（２５％）。患者１１名（３．８％）において、ＭＡＳが処置の副作用に関連すると考えられ、そのうち８名は、ＩＬ−６（Ｎ＝４）、ＩＬ−１（Ｎ＝３）またはＴＮＦα（Ｎ＝１）経路を標的とする生物学的薬剤を伴った。ほぼ全ての患者にグルココルチコイドが与えられた。シクロスポリン、生物学的薬物およびエトポシドがそれぞれ患者の６１％、１５％および１２％に与えられた。
【０１０４】
したがって、ＭＡＳに対する有効な治療レジメンの同定は、まだ対処されていない高い医学的必要性がある領域である。ｓＪＩＡおよびＭＡＳを有する患者の５０％よりも多くが、全身グルココルチコイド単独には応答しない、または高用量での長期にわたる処置を必要とする可能性があり、有意な罹患率が付随する。患者がグルココルチコイドに応答できない場合、ＣｓＡまたはエトポシドなどの追加的な処置の有効性に関する良好な証拠に基づくデータは入手不可能である。ＭＡＳの過程は急速に不可逆的になり、致死的な転帰に至る可能性がある。現在のデータから、ｓＪＩＡ関連ＭＡＳの死亡率は８％であり、患者の約３分の１がＩＣＵへの入院を必要とすることが示唆される。疾患の病理発生におけるＩＦＮγの中心的役割に関する最近の発見から、ＩＦＮγ遮断が新規の治療標的を潜在的に表すことが示唆される。
【０１０５】
本開示のＮＩ−０５０１組成物を含めた組成物および方法は、原発性および二次性ＨＬＨに対する現行の治療よりも有利である。
【０１０６】
ＭＡＳおよびＨＬＨは、持続的な免疫細胞活性化、ならびに、付随するＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ−１およびＩＬ−６の過剰産生を伴う炎症促進サイトカインのサイトカインストームによって特徴付けられる（Ｈｅｎｔｅｒ  ＪＩ、Ｅｌｉｎｄｅｒ  Ｇ、Ｓｏｄｅｒ  Ｏ、Ｈａｎｓｓｏｎ  Ｍら：Ｈｙｐｅｒｃｙｔｏｋｉｎｅｍｉａ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．、Ｂｌｏｏｄ、１９９１年、７８巻：２９１８〜２９２２頁；Ｉｍａｓｈｕｋｕ  Ｓ、Ｈｉｂｉ  Ｓ、Ｆｕｊｉｗａｒａ  Ｆ、Ｔｏｄｏ  Ｓ：Ｈｙｐｅｒ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ（ＩＬ）−６−ｎａｅｍｉａ  ｉｎ  ｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｈａｅｍａｔｏｌ．、１９９６年、９３巻：８０３〜８０７頁；Ｘｕ  Ｘ、Ｔａｎｇ  Ｙ、Ｓｏｎｇ  Ｈ、Ｙａｎｇ  Ｓら：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｃｃｕｒａｃｙ  ｏｆ  ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｉｎ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ．、Ｊ．  Ｐｅｄｉａｔｒ．、２０１２年、１６０巻：９８４〜９０頁ｅ１；Ｐｕｔ  Ｋ、Ａｖａｕ  Ａ、Ｂｒｉｓｓｅ  Ｅ、Ｍｉｔｅｒａ  Ｔら：Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｉｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ：ｔｉｐｐｉｎｇ  ｔｈｅ  ｂａｌａｎｃｅ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１８  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−γ．、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）、２０１５年）。ここ数年の間に、ＨＬＨ（Ｊｏｒｄａｎ  ＭＢ、Ｈｉｌｄｅｍａｎ  Ｄ、Ｋａｐｐｌｅｒ  Ｊ、Ｍａｒｒａｃｋ  Ｐ：Ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ  （ＨＬＨ）：  ＣＤ８＋  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｇａｍｍａ  ａｒｅ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．、Ｂｌｏｏｄ、２００４年、１０４巻：７３５〜７４３頁；Ｐａｃｈｌｏｐｎｉｋ  Ｓｃｈｍｉｄ  Ｊ、Ｈｏ  Ｃ、Ｃｈｒｅｔｉｅｎ  Ｆ、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ  ＪＭら：Ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＦＮｇａｍｍａ  ｄｅｆｅａｔｓ  ｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ＬＣＭＶ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｐｅｒｆｏｒｉｎ−  ａｎｄ  Ｒａｂ２７ａ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ．  ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ、２００９年、１巻：１１２〜１２４頁；Ｚｏｌｌｅｒ  ＥＥ、Ｌｙｋｅｎｓ  ＪＥ、Ｔｅｒｒｅｌｌ  ＣＥ、Ａｌｉｂｅｒｔｉ  Ｊら：Ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｃａｕｓｅｓ  ａ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｖｅ  ａｎｅｍｉａ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．、２０１１年、２０８巻：１２０３〜１２１４頁）およびＭＡＳ（Ｂｅｈｒｅｎｓ  ＥＭ、Ｃａｎｎａ  ＳＷ、Ｓｌａｄｅ  Ｋ、Ｒａｏ  Ｓら：Ｒｅｐｅａｔｅｄ  ＴＬＲ９  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ−ｌｉｋｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｍｉ��ｅ．、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１１年、１２１巻：２２６４〜２２７７頁）の両方の発生におけるＩＦＮγの中心的役割の裏付けとして証拠が蓄積されている。
【０１０７】
原発性ＨＬＨに関しては、パーフォリンノックアウトマウスは、ＬＣＭＶに感染するとヒト疾患の診断的な独特の特徴の全てならびに臨床的および検査的な独特の特徴の多くを発生するので、関連性があるモデルと考えられる。マウスで発生するＨＬＨ様疾患は、ＣＤ８＋Ｔ細胞および抗原刺激に応答して産生されるＩＦＮγに依存する（Ｉｍａｓｈｕｋｕ  Ｓ、Ｈｉｂｉ  Ｓ、Ｆｕｊｉｗａｒａ  Ｆ、Ｔｏｄｏ  Ｓ：Ｈｙｐｅｒ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  （ＩＬ）−６−ｎａｅｍｉａ  ｉｎ  ｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｈａｅｍａｔｏｌ．、１９９６年、９３巻：８０３〜８０７頁）。高循環レベルのＩＦＮγが抗ＩＦＮγ抗体の投与で中和されると、臨床的および検査的異常が元に戻るだけでなく、生存率も劇的に改善されることが実証された。これに反して、多くの他のサイトカインの除去は生存に影響を及ぼさなかった（Ｉｍａｓｈｕｋｕ  Ｓ、Ｈｉｂｉ  Ｓ、Ｆｕｊｉｗａｒａ  Ｆ、Ｔｏｄｏ  Ｓ：Ｈｙｐｅｒ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  （ＩＬ）−６−ｎａｅｍｉａ  ｉｎ  ｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｈａｅｍａｔｏｌ．、１９９６年、９３巻：８０３〜８０７頁；Ｘｕ  Ｘ、Ｔａｎｇ  Ｙ、Ｓｏｎｇ  Ｈ、Ｙａｎｇ  Ｓら：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｃｃｕｒａｃｙ  ｏｆ  ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｉｎ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ．、Ｊ．  Ｐｅｄｉａｔｒ．、２０１２年、１６０巻：９８４〜９０頁ｅ１）。これらの患者において見出される高濃度の循環ＩＦＮγレベルによりＨＬＨにおけるＩＦＮγの重要性がさらに強化される（Ｈｅｎｔｅｒ  ＪＩ、Ｅｌｉｎｄｅｒ  Ｇ、Ｓｏｄｅｒ  Ｏ、Ｈａｎｓｓｏｎ  Ｍら：Ｈｙｐｅｒｃｙｔｏｋｉｎｅｍｉａ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．、Ｂｌｏｏｄ、１９９１年、７８巻：２９１８〜２９２２頁；Ｘｕ  Ｘ、Ｔａｎｇ  Ｙ、Ｓｏｎｇ  Ｈ、Ｙａｎｇ  Ｓら：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｃｃｕｒａｃｙ  ｏｆ  ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｉｎ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ．、Ｊ．  Ｐｅｄｉａｔｒ．、２０１２年、１６０巻：９８４〜９０頁ｅ１）。ＨＬＨ診断から処置および追跡調査までモニタリングされた一連の７１名の患者では、全ての患者においてＩＦＮγレベルが正常値上限（１７．３ｐｇ／ｍＬ）を上回り、特に、５３．５％が１０００ｐｇ／ｍＬを上回るレベルを有した。ＩＦＮγレベルが初期に迅速に上昇し、ＨＬＨの有効な処置から４８時間で＞５０００ｐｇ／ｍＬから正常まで低下し得ることも報告された。
【０１０８】
ＩＦＮγの潜在的な病原的役割を解明するために、二次性ＨＬＨの２つの動物モデルがＮＩ−０５０１開発プログラムの状況下で調査された。第１に、感染により駆動されるＨＬＨを模倣するマウスモデルにおいて、ＣｐＧの反復投与により、ＴＬＲ９の活性化を介してＨＬＨ３３の臨床的特徴（例えば、体重減少、脾腫）および検査的特徴（例えば、血球減少症、高フェリチン血症）を導く高サイトカイン血症が誘発された。抗ＩＦＮγ抗体の投与によってＩＦＮγを中和すると、疾患の臨床的および検査的特徴が元に戻った。ＩＦＮγの中和は、肝臓および脾臓などの関連する標的組織においても完全であることが示された。興味深いことに、抗ＩＦＮγ抗体の投与により、ＩＦＮγの量が血液中の測定されたＩＦＮγの量の５００〜２，０００倍であり、組織におけるＩＦＮγ産生をよりよく反映する可能性が高いことが明らかになった。ＴＬＲ９刺激後に血液および肝臓のどちらにおいても２種のＩＦＮγ誘導性ケモカイン（ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０）が上方制御され、ＩＦＮγの血清中レベルとＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０の血清中濃度の間に有意な相関が観察された。ＩＦＮγの中和により、血清中ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０の有意な低下、ならびに肝臓におけるそれらのｍＲＮＡレベルの有意な低下が誘導された（Ｂｕａｔｏｉｓ  Ｖ、Ｃｈａｔｅｌ  Ｌ、Ｃｏｎｓ  Ｌ、Ｌｏｒｙ  Ｓら：ＩＦＮγ  ｄｒｉｖｅｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＴＬＲ９−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ＨＬＨ  ｉｎ  ｍｉｃｅ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ｆｏｒ  ａ  ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ＨＬＨ、準備中）。
【０１０９】
第２に、高レベルのＩＬ−６を発現するＩＬ−６トランスジェニックマウスの動物モデルが二次形態のＨＬＨに最も頻繁に付随するリウマチ性疾患であるｓＪＩＡを有する患者の状態を模倣するので、これを試験した。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）リガンドを用いて誘発すると、致死性の増大、炎症性サイトカイン産生の増加および炎症性シグナル伝達経路の過剰活性化が観察された。さらに、これらのマウスは、ＭＡＳを有する患者において一般に存在する特徴の多くと類似する、血小板および好中球数の降下、ｓＣＤ２５、フェリチンおよびＬＤＨレベルの上昇を示した（Ｓｔｒｉｐｐｏｌｉ  Ｒ、Ｃａｒｖｅｌｌｏ  Ｆ、Ｓｃｉａｎａｒｏ  Ｒ、Ｄｅ  Ｐａｓｑｕａｌｅ  Ｌら：Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｂｙ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｉｎ  ｍｉｃｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、２０１２年、６４巻：１６８０〜１６８８頁）。これらのマウスでは、抗ＩＦＮγ抗体の投与でＩＦＮγを中和すると、生存が著しく改善され、検査パラメーターが元に戻る（Ｐｒｅｎｃｉｐｅ  Ｇら、投稿準備中）。
【０１１０】
感染に続発するものまたは原因不明のもののいずれかの二次形態のＨＬＨを有する患者（ｐＨＬＨは正常な細胞傷害活性、ｐＨＬＨを引き起こす公知の遺伝子の突然変異が存在しないこと、および家族歴がないことにより排除された）またはｓＪＩＡの状況下で生じるＭＡＳを有する患者において実施された観察に基づく試験において同様の証拠が最近集められた。
【０１１１】
二次性ＨＬＨを有する患者１４名において（そのうち７名について基礎をなす感染が同定可能であった）、活動性の末期疾患の間および疾患寛解の間に血清試料を分析した。活動期には疾患寛解と比較してＩＦＮγ、ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０のレベルが著しく高かった（ＩＦＮγ：３４．７対＜３．５ｐｇ／ｍｌ；ＣＸＣＬ９：３３５９８対７４５ｐｇ／ｍｌ；ＣＸＣＬ１０：４４２０対１３２ｐｇ／ｍｌ；中央値）。ＩＦＮγレベルは、ＣＸＣＬ９のレベルと有意に相関し（ｐ＝０．００１８）、ＣＸＣＬ１０のレベルとより低い程度に相関した（ｐ＝０．０１４）。ＩＦＮγおよびケモカイン（特にＣＸＣＬ９）のレベルは、好中球および血小板数、フェリチンおよびＡＬＴなどの疾患の重症度のパラメーターと有意に相関し、これにより、二次性ＨＬＨにおけるＩＦＮγの病原的役割およびケモカインの疾患の、関連性があるバイオマーカーとしての潜在的使用がさらに裏付けられる（Ｂｕａｔｏｉｓ  Ｖ、Ｃｈａｔｅｌ  Ｌ、Ｃｏｎｓ  Ｌ、Ｌｏｒｙ  Ｓら：ＩＦＮγ  ｄｒｉｖｅｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＴＬＲ９−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ＨＬＨ  ｉｎ  ｍｉｃｅ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ｆｏｒ  ａ  ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ＨＬＨ）。
【０１１２】
ｓＪＩＡを有する患者において生じるＭＡＳを有する患者において同様の所見が示された。うち２０名がＭＡＳを有する、ｓＪＩＡを有する患者５４名においてＩＦＮγ、ＩＦＮγ誘導性ケモカイン（ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１）およびＩＬ−６の血清中濃度を測定した。ＩＬ−６のレベルは、末期ＭＡＳを有する患者および活動性ｓＪＩＡを有するがサンプリング時にＭＡＳを有さない患者で同等であった。これに反して、循環ＩＦＮγおよびケモカインレベルは、特にＣＸＣＬ９についてＭＡＳにおいて有意に高く、そのレベルの中央値はＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡを有する患者と比較しておよそ１５倍であった（１３３９２対８３７ｐｇ／ｍＬ；ｐ＝０．００５）。注目すべきことに、ＭＡＳを有する患者においてのみ、ＣＸＣＬ９レベルと、フェリチン（ｐ＝０．０４１）、好中球（ｐ＝０．０１０）および血小板（ｐ＝０．０２２）数、ＡＬＴ（ｐ＝０．０４４）およびＬＤＨ（ｐ＝０．０１３）などの一般には異常なパラメーターの間に有意な相関が実証された。ＩＦＮγのレベルも、統計的有意性が実現されなかったＬＤＨを例外として、疾患の重症度の検査パラメーターと相関した（Ｂｒａｃａｇｌｉａら、投稿準備中）。
【０１１３】
全て合わせると、これらのデータにより、二次性ＨＬＨおよびＭＡＳに対する標的化治療としてのＩＦＮγの中和について、ならびに臨床的状況でのその調査についての頑強な理論的根拠がもたらされる。
【０１１４】
本開示のＮＩ−０５０１組成物を含めた組成物および方法は、ｓＪＩＡに対する現行の治療よりも有利である。例えば、本開示のＮＩ−０５０１組成物を含めた組成物および方法は、ｓＪＩＡ患者におけるＭＡＳ／ｓＨＬＨを、ＭＡＳ寛解を実現するという主要目的で処置することにおいて有用である。
【０１１５】
この患者集団を、ＮＩ−０５０１を用いた処置から利益を得ると同定することについて、およびＭＡＳ／ｓＨＬＨにおけるＮＩ−０５０１の有効性を評価することについての理論的根拠は、いくつかの因子に基づく。第１に、ｓＪＩＡにおけるＭＡＳに関連性がある動物モデルにおいて得られた前臨床的データから、ＩＦＮγ中和により、生存が著しく改善され、検査パラメーターの変更が元に戻ったことが示された。次に、ＭＡＳ／ｓＨＬＨを有する患者における観察に基づくデータにより、高レベルのＩＦＮγの存在、ならびに、より重要なことに、極度に上昇したレベルの、ＩＦＮγ誘導性ケモカイン、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１が実証される。第３に、ＭＡＳ／ｓＨＬＨを有する患者では、ＩＦＮγおよびＣＸＣＬ９の濃度がフェリチン、血小板数およびトランスアミナーゼなどの疾患パラメーターと有意に相関する。次に、投与された全ての注入物の忍容性が良好であった以前の試験において、ｐＨＬＨ患者において、好都合な忍容性プロファイル、および関連性がある安全性の懸念がないことが観察され、これにより、健康な志願者においてなされた観察、ＩＦＮγの中和が有利であることが公知である病原体により引き起こされる感染が報告されておらず、また、ｐＨＬＨ患者の一部で生じた感染のいずれもＮＩ−０５０１による処置に関連するのではなく、それらの免疫の状態、罹患期間および以前のまたは同時の処置に関連すると考えられることが確認された。第５に、以前の臨床試験の予備データから、疾患パラメーターに対する好都合な影響が示され、処置の１日目のうちに目に見えるほどの影響が生じる：ＨＬＨの典型的な臨床徴候および症状がＮＩ−０５０１の最初の投与後に急速に改善し始め（発熱は数時間のうちに、脾腫／肝腫は数日以内に）、カットオフ時に評価可能な患者１８名のうち、ＮＩ−０５０１を用いた処置により、１０名の患者をＨＳＣＴに移すことが可能になった。次に、ＰＫモデリングおよびシミュレーション手法からの証拠により、ＮＩ−０５０１の予測可能な薬物動態プロファイル、およびＩＦＮγの中和が実現され、維持されることが示される。最後に、万一ＮＩ−０５０１により疾患が適切に制御されない場合には、休薬期間を必要とせずに従来の治療（例えば、ＣｓＡ）をすぐに開始することができる。
【０１１６】
結論として、前臨床的および臨床的証拠に基づいて、リウマチ性疾患に続発するＭＡＳ／ｓＨＬＨにおいてＩＦＮγを中和することについての強力な理論的根拠が存在し、また、ｐＨＬＨ患者における予備データにより、ＨＬＨの特徴を正常化するための有意な改善を伴うＮＩ−０５０１の好都合なベネフィットリスクプロファイルが示される。
【０１１７】
したがって、ＮＩ−０５０１は、リウマチ性疾患のこの重症の生命にかかわる合併症の管理における革新的かつ有効な治療手法であり、長期間にわたる高用量グルココルチコイド処置による副作用が潜在的に限定される。
抗ＩＦＮγ抗体の投与
【０１１８】
本発明による治療実体の投与は、輸送、送達、忍容性などの改善をもたらすために製剤に組み入れられる適切な担体、賦形剤、および他の薬剤と共になされることが理解されよう。多数の妥当な製剤を全ての薬剤師に公知の処方集に見出すことができる：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１５版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９７５年））、特に、その中のＢｌａｕｇ，  Ｓｅｙｍｏｕｒによる第８７章。これらの製剤としては、例えば、散剤、ペースト剤、軟膏剤、ゼリー剤、ワックス、油、脂質、小胞を含有する脂質（陽イオン性または陰イオン性）（Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ（商標）など）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト剤、水中油エマルションおよび油中水エマルション、エマルションカーボワックス（種々の分子量のポリエチレングリコール）、半固形ゲル、およびカーボワックスを含有する半固形混合物が挙げられる。前述の混合物はいずれも、製剤中の活性成分が製剤によって不活化されず、かつ製剤が投与経路に生理的に適合であり忍容されるのであれば、本発明による処置および治療において妥当であり得る。薬剤師に周知の製剤、賦形剤および担体に関連する追加的な情報に関してはＢａｌｄｒｉｃｋ  Ｐ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ｔｈｅ  ｎｅｅｄ  ｆｏｒ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｇｕｉｄａｎｃｅ．」、Ｒｅｇｕｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３２巻（２号）：２１０〜８頁（２０００年）、Ｗａｎｇ  Ｗ．、「Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．」、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．、２０３巻（１〜２号）：１〜６０頁（２０００年）、Ｃｈａｒｍａｎ  ＷＮ、「Ｌｉｐｉｄｓ，  ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｄｒｕｇｓ，  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ−ｓｏｍｅ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ．」、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．、８９巻（８号）：９６７〜７８頁（２０００年）、Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、ＰＤＡ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．、５２巻：２３８〜３１１頁（１９９８年）およびその中の引用も参照されたい。
【０１１９】
処置の効能は、特定の免疫関連障害を診断または処置するための任意の公知の方法に関連して決定される。免疫関連障害の１つまたは複数の症状の緩和により、その抗体が臨床的有用性を付与することが示される。
【０１２０】
ポリクローナル、モノクローナル、ヒト化および完全ヒト抗体を含めた本発明の抗体を治療剤として使用することができる。そのような薬剤は、一般に、被験体における所与の標的の異所性発現または活性化に関連する疾患または病理を処置または防止するために使用される。抗体調製物、好ましくはその標的抗原に対して高い特異性および高い親和性を有する抗体調製物が被験体に投与され、一般に、標的との結合に起因した効果を有する。抗体の投与により、標的のシグナル伝達機能を抑止するまたは阻害するまたはそれに干渉することができる。抗体の投与により、標的の、それが天然に結合する内在性リガンドとの結合を抑止するまたは阻害するまたはそれに干渉することができる。
【０１２１】
本発明の抗体の治療有効量は、一般に、治療上の目的を実現するために必要な量に関する。上記の通り、これは、ある特定の場合では標的の機能に干渉する抗体とその標的抗原の結合相互作用であり得る。投与する必要がある量は、抗体のその特異的な抗原に対する結合親和性にさらに依存し、また、投与された抗体が、それが投与される自由体積の他の被験体から枯渇する速度にも依存する。本発明の抗体または抗体断片の治療的に有効な投薬のための一般的な範囲は、非限定的な例として、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇまでであり得る。好ましい用量として、体重１ｋｇ当たり１、３、６、１０ｍｇが挙げられる。一般的な投薬頻度は、例えば、１日１回から週に２回までの範囲であり得る。処置は、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間またはそれよりも長く続き得る。
【０１２２】
本発明の抗体またはその断片は、種々の疾患および障害を処置するために、医薬組成物の形態で投与することができる。そのような組成物の調製に関与する原理および考察、ならびに構成成分の選択における手引きは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏら編）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．：１９９５年；Ｄｒｕｇ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ，  Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ，  Ａｎｄ  Ｔｒｅｎｄｓ、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｌａｎｇｈｏｒｎｅ、Ｐａ．、１９９４年；およびＰｅｐｔｉｄｅ  Ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ａｄｖａｎｃｅｓ  Ｉｎ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、４巻）、１９９１年、Ｍ．  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにおいて提供される。
【０１２３】
製剤は、１種よりも多くの活性化合物、例えば、処置される特定の適応症の必要に応じて、抗ＩＦＮγアンタゴニスト、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものも含有し得る。代わりにまたは加えて、組成物は、その機能を増強する薬剤、例えば、細胞傷害剤、サイトカイン、化学療法剤、または成長阻害剤などを含み得る。そのような分子は、意図された目的に有効な量で、組合せとして適切に存在する。
【０１２４】
一実施形態では、活性化合物、例えば、抗ＩＦＮγアンタゴニストを、組合せ療法で、すなわち、病的状態または障害を処置するのに有用な１種または複数種の追加的な薬剤と組み合わせて投与する。これに関連して「組み合わせて」という用語は、薬剤を実質的に同時に、同時にまたは逐次的に与えることを意味する。逐次的に与える場合、第２の化合物の投与開始時に、２種の化合物のうちの第１の化合物がなお処置部位において有効濃度で検出可能であることが好ましい。
【０１２５】
例えば、組合せ療法は、１つまたは複数の追加的な治療剤、例えば、下により詳細に記載されている１つまたは複数のサイトカインおよび増殖因子阻害剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、代謝阻害剤、酵素阻害剤、ならびに／または細胞傷害剤もしくは細胞増殖抑制剤と共製剤化され、かつ／または同時投与される本発明の１つまたは複数の中和抗ＩＦＮγ抗体を含み得る。そのような組合せ療法では、投与される治療剤をより低い投与量で有利に利用し、したがって、種々の単独療法に付随する可能性がある毒性または合併症を回避することができる。
【０１２６】
一部の実施形態では、追加的な薬剤は、免疫抑制剤である。一部の実施形態では、免疫抑制剤は、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）である。一部の実施形態では、被験体は、ＮＩ−０５０１の投与前にＣｓＡを受けている。一部の実施形態では、追加的な薬剤は、少なくともエトポシドを含む。一部の実施形態では、被験体は、ＮＩ−０５０１の投与前にエトポシドを受けている。
【０１２７】
一部の実施形態では、追加的な薬剤は、髄腔内メトトレキサートおよび／またはグルココルチコイドである。一部の実施形態では、被験体は、ＮＩ−０５０１の投与前に髄腔内メトトレキサートおよび／またはグルココルチコイドを受けている。
【０１２８】
一部の実施形態では、追加的な薬剤は、ＩＶ免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）である。一部の実施形態では、実証された免疫グロブリン欠損を有する被験体において、ＩＶＩＧを補充処置として投与する。被験体が実証された免疫グロブリン欠損を有する一部の実施形態では、ＩＶＩＧを０．５ｇ／ｋｇの用量で、適切なＩｇＧレベルを維持するために４週間毎にまたはより頻繁に投与する。
【０１２９】
一部の実施形態では、１種または複数種の追加的な薬剤は、鎮痛処置、血液製剤の輸血、電解質およびグルコース注入、抗生物質、抗真菌および抗ウイルス処置ならびに／または一般的な支持療法である。
【０１３０】
抗体断片を使用する場合、標的タンパク質の結合性ドメインに特異的に結合する最小の阻害性断片および／またはＩＦＮγシグナル伝達に干渉するもしくは代わりに拮抗する最小の阻害性断片が好ましい。例えば、抗体の可変性領域配列に基づいて、標的タンパク質配列に結合する能力を保持するペプチド分子を設計することができる。そのようなペプチドは、化学的に合成することおよび／または組換えＤＮＡ技術によって作製することができる（例えば、Ｍａｒａｓｃｏら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、９０巻：７８８９〜７８９３頁（１９９３年）を参照されたい）。製剤は、処置される特定の適応症の必要に応じて、１種よりも多くの活性化合物、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものも含有し得る。代わりにまたは加えて、組成物は、その機能を増強する薬剤、例えば、細胞傷害性薬剤、サイトカイン、化学療法剤、または成長阻害剤などを含み得る。そのような分子は、意図された目的のために有効な量で、組合せとして適切に存在する。
投薬レジメン
【０１３１】
本発明は、ＩＦＮ−γの上昇に関連する症状を処置する、防止する、および／またはその発症もしくは進行を遅延させる、またはそれを緩和するための投薬レジメンをさらに提供する。投薬レジメンは、多数の変動用量によるレジメンである。被験体の体重１ｋｇ当たり１．０〜１０ｍｇの用量のインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）に結合する抗体。用量は、少なくとも第１および第２の用量として投与される。第２の用量は、第１の用量よりも低いまたは高い。
【０１３２】
ヒト被験体における原発性血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）を処置するための多数の変動用量レジメンは、抗ＩＦＮ−ｇモノクローナル抗体の導入用量または第１の用量および処置用量または第２の用量を含む。被験体は、成人被験体または小児被験体である。
【０１３３】
第１の用量は、体重１ｋｇ当たり１．０または３．０ｍｇである。第２の用量は、体重１ｋｇ当たり３．０、６．０または１０．０ｍｇである。第１の用量は、体重１ｋｇ当たり１．０ｍｇの抗体であり、第２の用量は、体重１ｋｇ当たり３．０、６．０または１０．０ｍｇである。あるいは、第１の用量は、体重１ｋｇ当たり３．０ｍｇの抗体であり、第２の用量は、体重１ｋｇ当たり６．０または１０．０ｍｇである。
【０１３４】
第１の用量を単一用量として１回投与する。あるいは、第１の用量を導入処置期間にわたって１回よりも多く投与する。
【０１３５】
第２の用量を１つまたは複数の処置期間にわたって投与する。第２の用量を第１の処置期間にわたって投与する。第１の処置期間中、第１の用量の後に第２の用量を３日毎に投与する。第１の処置期間は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間またはそれよりも長く続く。第１の処置期間は２週間であることが好ましい。場合により、第２の用量を第１の処置期間完了後の第２の処置期間にわたって投与する。第２の処置期間中、第２の用量を週に２回投与する。第２の処置期間は、約１〜２０週間、２〜２０週間、３〜２０週間、４〜２０週間、５〜２０週間、６〜２０週間、１〜１０週間、２〜１０週間、３〜１０週間、４〜１０週間、５〜１０週間、６〜１０週間続く。第２の処置期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間であるまたはそれよりも長い。
【０１３６】
一部の実施形態では、第１または第２の処置期間の過程中に第２の用量を増加させるまたは減少させる。増加させたまたは減少させた用量は第３の用量と称される。第３の用量は、体重１ｋｇ当たり１．０、３．０または６．０ｍｇであり得る。第３の用量を残りの第１および第２の処置期間にわたって投与する。あるいは、第３の用量を第３の処置期間にわたって投与する。一部の実施形態では、第３の用量は維持用量と称され、第３の処置期間は維持期間と称される。
【０１３７】
ヒト小児における二次性血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）を処置するための多数の変動用量によるレジメンは、抗ＩＦＮ−ｇモノクローナル抗体の導入用量または第１の用量および処置用量または第２の用量を含む。
【０１３８】
第１の用量は、体重１ｋｇ当たり６．０ｍｇである。第２の用量は、体重１ｋｇ当たり３．０ｍｇである。体重１ｋｇ当たり１０．０ｍｇ。
【０１３９】
第１の用量を単一用量として１回投与する。あるいは、第１の用量を導入処置期間にわたって１回よりも多く投与する。
【０１４０】
第２の用量を１つまたは複数の処置期間にわたって投与する。第２の用量を第１の処置期間にわたって投与する。第１の処置期間中、第１の用量の後に第２の用量を３日毎に投与する。第１の処置期間は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間またはそれよりも長く続く。第１の処置期間は２週間であることが好ましい。場合により、第２の用量を第１の処置期間の完了後の第２の処置期間にわたって投与する。第２の処置期間中、第２の用量を週に２回投与する。第２の処置期間は、約１〜２０週間、２〜２０週間、３〜２０週間、４〜２０週間、５〜２０週間、６〜２０週間、１〜１０週間、２〜１０週間、３〜１０週間、４〜１０週間、５〜１０週間、６〜１０週間続く。第２の処置期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間であるまたはそれよりも長い。
【０１４１】
一部の実施形態では、第１または第２の処置期間の過程中に第２の用量を増加させるまたは減少させる。増加させたまたは減少させた用量は第３の用量と称される。好ましくは、第３の用量は、体重１ｋｇ当たり６．０ｍｇである。第３の用量を残りの第１および第２の処置期間にわたって投与する。あるいは、第３の用量を第３の処置期間にわたって投与する。一部の実施形態では、第３の用量は維持用量と称され、第３の処置期間は維持期間と称される。
【０１４２】
ヒト成人における二次性血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）を処置するための多数の変動用量によるレジメンは、抗ＩＦＮ−ｇモノクローナル抗体の導入用量または第１の用量および処置用量または第２の用量を含む。
【０１４３】
第１の用量は、体重１ｋｇ当たり３．０または６．０ｍｇである。第１の用量は、体重１ｋｇ当たり６．０ｍｇであることが好ましい。第２の用量は、体重１ｋｇ当たり６．０または１０．０ｍｇである。第２の用量は、体重１ｋｇ当たり１０．０ｍｇであることが好ましい。第１の用量は、体重１ｋｇ当たり６．０ｍｇの抗体であり、第２の用量は、体重１ｋｇ当たり１０．０ｍｇである。第１の用量を単一用量として１回投与する。あるいは、第１の用量を導入処置期間にわたって１回よりも多く投与する。
【０１４４】
第２の用量を１つまたは複数の処置期間にわたって投与する。第２の用量を第１の処置期間にわたって投与する。第１の処置期間中、第１の用量の後に第２の用量を３日毎に投与する。第１の処置期間は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間またはそれよりも長く続く。第１の処置期間は２週間であることが好ましい。場合により、第２の用量を第１の処置期間の完了後の第２の処置期間にわたって投与する。第２の処置期間中、第２の用量を週に２回投与する。第２の処置期間は、約１〜２０週間、２〜２０週間、３〜２０週間、４〜２０週間、５〜２０週間、６〜２０週間、１〜１０週間、２〜１０週間、３〜１０週間、４〜１０週間、５〜１０週間、６〜１０週間続く。第２の処置期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間であるまたはそれよりも長い。
【０１４５】
一部の実施形態では、第１または第２の処置期間の過程中に第２の用量を増加させるまたは減少させる。増加させたまたは減少させた用量は第３の用量と称される。第３の用量は、体重１ｋｇ当たり１．０、３．０または６．０ｍｇであり得る。第３の用量を残りの第１および第２の処置期間にわたって投与する。あるいは、第３の用量を第３の処置期間にわたって投与する。一部の実施形態では、第３の用量は維持用量と称され、第３の処置期間は維持期間と称される。
【０１４６】
ヒト被験体における状態を処置するための多数の変動用量によるレジメンは、抗ＩＦＮ−ｇモノクローナル抗体の導入用量または第１の用量および処置用量または第２の用量を含む。被験体は、成人被験体または小児被験体である。状態は、ＩＦＮｇレベルの上昇に関連する。状態は、実質臓器移植障害または骨髄急性移植片拒絶、移植片対宿主病などの移植片拒絶、傍腫瘍性小脳変性症、出血熱、サルコイドーシス、成人発症型スチル病である。他の実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法を受けた後の被験体に投薬レジメンを施行する。
【０１４７】
第１の用量は、体重１ｋｇ当たり１．０〜１０ｍｇである。例えば、第１の用量は、体重１ｋｇ当たり１．０、３．０、６．０、または１０ｍｇの抗体である。第２の用量は、第１の用量よりも高いまたは低い。第２の用量は、体重１ｋｇ当たり１．０〜１０ｍｇである。例えば、第２の用量は、体重１ｋｇ当たり１．０、３．０、６．０または１０ｍｇの抗体である。第１の用量は、体重１ｋｇ当たり１．０ｍｇであり、第２の用量は、体重１ｋｇ当たり３．０、６．０または１０．０ｍｇである。あるいは、第１の用量は、体重１ｋｇ当たり３．０ｍｇの抗体であり、第２の用量は、体重１ｋｇ当たり６．０または１０．０ｍｇである。第１の用量は、体重１ｋｇ当たり６．０ｍｇの抗体であり、第２の用量は、体重１ｋｇ当たり１０．０ｍｇである。
【０１４８】
第１の用量を単一用量として１回投与する。あるいは、第１の用量を導入処置期間にわたって１回よりも多く投与する。
【０１４９】
第２の用量を１つまたは複数の処置期間にわたって投与する。第２の用量を第１の処置期間にわたって投与する。第１の処置期間中、第１の用量の後に第２の用量を３日毎に投与する。第１の処置期間は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間またはそれよりも長く続く。第１の処置期間は２週間であることが好ましい。場合により、第２の用量を第１の処置期間の完了後の第２の処置期間にわたって投与する。第２の処置期間中、第２の用量を週に２回投与する。第２の処置期間は、約１〜２０週間、２〜２０週間、３〜２０週間、４〜２０週間、５〜２０週間、６〜２０週間、１〜１０週間、２〜１０週間、３〜１０週間、４〜１０週間、５〜１０週間、６〜１０週間続く。第２の処置期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間であるまたはそれよりも長い。
【０１５０】
一部の実施形態では、第１または第２の処置期間の過程中に第２の用量を増加させるまたは減少させる。増加させたまたは減少させた用量は第３の用量と称される。第３の用量は、体重１ｋｇ当たり１．０、３．０、６．０または１０．０ｍｇであり得る。第３の用量を残りの第１および第２の処置期間にわたって投与する。あるいは、第３の用量を第３の処置期間にわたって投与する。一部の実施形態では、第３の用量は維持用量と称され、第３の処置期間は維持期間と称される。
【０１５１】
本発明による多数の変動投薬レジメンでは、第２の用量のための第１および第２の期間を、例えば被験体の健康状態に基づいて時々調整することができる。例えば、用量間の時間の調整を、±１、２、３または４日に調整することができる。±２日が好ましい。
【０１５２】
本発明による多数の変動投薬レジメンでは、用量を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２時間で投与する。用量を１時間で投与することが好ましい。用量を注入する期間は、当技術分野で公知のいくつかの因子、例えば、年齢、体重、体調または治療薬に対する有害反応に基づく。用量を注入する期間は、一般には、被験体により忍容される（すなわち、有害反応が引き起こされない）急速注入速度である。
【０１５３】
用量は、単回注射として投与される。抗体を処置される疾患または状態に対する単独療法または併用療法として投与する。例えば、被験体に第２の薬剤を投与する。第２の薬剤は、例えば、抗炎症剤および／または免疫抑制剤である。
【０１５４】
場合により、被験体は、抗体の投薬直前にデキサメタゾンを投与されている。デキサメタゾンは少なくとも１０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。あるいは、デキサメタゾンは少なくとも５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０１５５】
一部の実施形態では、被験体は、以前にＨＬＨに対する処置を受けていない。
医薬組成物
【０１５６】
本発明の抗体または可溶性キメラポリペプチド（本明細書では「活性化合物」とも称される）、ならびにその誘導体、断片、アナログおよびホモログを投与に適した医薬組成物に組み入れることができる。そのような組成物は、一般には、抗体または可溶性キメラポリペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的投与に適合するありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤などを含むものとする。適切な担体は、当該分野における標準の参考テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。そのような担体または希釈剤の好ましい例としては、これらに限定されないが、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、および５％ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソームおよび不揮発性油などの非水性ビヒクルも使用することができる。薬学的活性物質に対するそのような媒体および薬剤の使用は当技術分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と適合しない場合を除く限りでは、組成物中でのそれらの使用が意図されている。補足の活性化合物も組成物に組み入れることができる。
【０１５７】
本発明の医薬組成物は、その意図された投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（すなわち、局所的）、経粘膜、および直腸投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の構成成分を含み得る：注射用水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤；酢酸、クエン酸またはリン酸などの緩衝液、および張度を調整するための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースなど。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いて調整することができる。非経口用調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数用量バイアルに封入することができる。
【０１５８】
好ましい投与経路は、静脈内注射などの注射によるものである。静脈内注射は、急速な注入であっても緩徐な注入であってもよい。例えば、注入は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２時間の期間にわたる。注入の期間は、当技術分野で公知のいくつもの因子、例えば、年齢、体重、体調または治療薬に対する有害反応に基づく。注入の期間は、一般には、被験体により忍容される（すなわち、有害反応が引き起こされない）急速注入速度である。
【０１５９】
注射使用に適した医薬組成物は、滅菌水溶液（水溶性の場合）、または滅菌注射液もしくは分散液を即時調製するための分散剤および滅菌粉末を含む。静脈内投与に関しては、適切な担体として、生理的食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、組成物は、滅菌されていなければならず、また、容易なシリンジ通過性が存在する程度に流体であるべきである。組成物は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、また、細菌および真菌などの微生物の混入作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、ならびにそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であってよい。妥当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散の場合では必要な粒子サイズを維持することによって、および界面活性物質を使用することによって維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって実現することができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、塩化ナトリウムを組成物中に含めることが好ましい。吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含めることにより、注射用組成物の持続的吸収をもたらすことができる。
【０１６０】
滅菌注射液は、必要量の活性化合物を、妥当な溶媒中に、必要に応じて上に列挙されている成分のうちの１つ、または成分の組合せと共に組み入れ、その後、濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、活性化合物を基本的な分散媒および上に列挙されているものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に組み入れることによって調製される。滅菌注射液を調製するための滅菌粉末の場合では、調製方法は、活性成分と任意の追加的な所望の成分の粉末を予め滅菌濾過したその溶液から得る、真空乾燥および凍結乾燥である。
【０１６１】
好ましい注射用医薬組成物は、ｇ  Ｌ−ヒスチジン、３Ｌ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、ポリソルベート８０などの賦形剤を含む。
【０１６２】
注射用医薬組成物のｐＨは、約５．８から６．２の間である。注射用医薬組成物のｐＨはｐＨ６．０であることが好ましい。
【０１６３】
一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１などの抗ＩＦＮ−γ抗体を以下の通り製剤化する（１ｍｌ当たり）：ＮＩ−０５１  ５ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン１．５５ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物３．１４ｍｇ、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）７．３１ｍｇ、およびポリソルベート８０  ０．０５ｍｇ、ｐＨ６．０±０．２。
【０１６４】
一部の態様では、医薬組成物を単位用量に包装する。単位用量は容器に包装される。容器は、ガラスまたはプラスチック容器である。容器は、シリンジ、バイアル、注入ビン、アンプルまたはカルプル（ｃａｒｐｏｕｌｅ）である。容器は、１〜２５ｍｌの体積を保持することが可能である。例えば、容器は、２、５、１０または２０ｍｌの体積を保持することが可能である。
【０１６５】
完全ヒト抗インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）モノクローナル抗体（例えば、ＮＩ−５０１）の単位用量は、５〜２５ｍｇ／ｍｌである。単位用量は、５ｍｇ／ｍｌまたは２５ｍｇ／ｍｌであることが好ましい。抗体は、１ｍｌ当たり：Ｌ−ヒスチジン１．５５ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物３．１４ｍｇ、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）７．３１ｍｇ、およびポリソルベート８０  ０．０５ｍｇを有する溶液（例えば、注射用水）中に入っている。
【０１６６】
一部の実施形態では、本発明は、５ｍｇ／ｍｌまたは２５ｍｇ／ｍｌの抗体の濃度であり、溶液のｐＨが５．８から６．２の間である完全ヒト抗インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）モノクローナル抗体溶液２０ｍｌを有する単位用量容器を提供する。抗体は溶液中に可溶化されており、したがって、溶液は透明であり、無色であり、沈殿物を伴わない。抗体は、１ｍｌ当たり：Ｌ−ヒスチジン１．５５ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物３．１４ｍｇ、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）７．３１ｍｇ、およびポリソルベート８０  ０．０５ｍｇを有する溶液（例えば、注射用水）中に入っていることが好ましい。
【０１６７】
他の実施形態では、本発明は、２５ｍｇ／ｍｌの抗体の濃度であり、溶液のｐＨが５．８から６．２の間である完全ヒト抗インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）モノクローナル抗体溶液１０ｍｌまたは２０ｍｌを有する単位用量容器を提供する。抗体は溶液中に可溶化されており、したがって、溶液は透明であり、無色であり、沈殿物を伴わない。抗体は、１ｍｌ当たり：Ｌ−ヒスチジン１．５５ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物３．１４ｍｇ、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）７．３１ｍｇ、およびポリソルベート８０  ０．０５ｍｇを有する溶液（例えば、注射用水）中に入っていることが好ましい。
【０１６８】
他の実施形態では、本発明は、５ｍｇ／ｍｌの抗体の濃度であり、溶液のｐＨが５．８から６．２の間である完全ヒト抗インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）モノクローナル抗体溶液２ｍｌまたは１０ｍｌを有する単位用量容器を提供する。抗体は溶液中に可溶化されており、したがって、溶液は透明であり、無色であり、沈殿物を伴わない。抗体は、１ｍｌ当たり：Ｌ−ヒスチジン１．５５ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物３．１４ｍｇ、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）７．３１ｍｇ、およびポリソルベート８０  ０．０５ｍｇを有する溶液（例えば、注射用水）中に入っていることが好ましい。
【０１６９】
経口用組成物は、一般に、不活性な希釈剤または可食担体を含む。これらをゼラチンカプセルに封入することもでき、または圧縮して錠剤にすることもできる。経口治療的投与のために、活性化合物を賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。経口用組成物は、流体担体中の化合物を経口適用し、口の中で回し、喀出または嚥下する、洗口剤として使用するために流体担体を使用して調製することもできる。薬学的に適合する結合剤、および／またはアジュバント材料を組成物の一部として含めることができる。錠剤、ピル、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれか、または同様の性質の化合物を含有し得る：微結晶セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどのバインダー；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味剤などの香味剤。
【０１７０】
吸入による投与に関しては、化合物は、適切な噴射剤、例えば二酸化炭素などのガスを含有する加圧された容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０１７１】
全身投与は、経粘膜または経皮手段によるものであってもよい。経粘膜または経皮投与に関しては、透過させる関門に対して妥当な浸透剤を製剤中に使用する。そのような浸透剤は、一般に、当技術分野で公知であり、それらとして、例えば、経粘膜投与に関しては、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは坐剤を使用することによって実現することができる。経皮投与に関しては、活性化合物を、当技術分野で一般に公知の通り軟膏剤、膏薬、ゲル、またはクリーム剤に製剤化する。
【０１７２】
化合物は、直腸送達のために坐剤（例えば、カカオバターおよび他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を用いる）または停留浣腸の形態で調製することもできる。
【０１７３】
一実施形態では、活性化合物を、化合物を体からの迅速な排除から保護する担体、例えば、埋込物およびマイクロカプセル封入送達系を含めた徐放製剤を用いて調製する。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製するための方法は、当業者には明らかになるであろう。材料は、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に得ることもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する感染細胞に標的化されたリポソームを含む）も薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記載されている通り、当業者公知の方法に従って調製することができる。
【０１７４】
経口用または非経口用組成物は、投与のしやすさおよび投与量の均一性のために、単位剤形に製剤化することが特に有利である。単位剤形とは、本明細書で使用される場合、処置される被験体に対する単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果をもたらすように算出された所定の数量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形の明細は、活性化合物の独特の特性および実現されるべき特定の治療効果、ならびに個体を処置するためのそのような活性化合物の配合の技術分野に固有の限定によって規定され、それに直接依存する。
【０１７５】
医薬組成物は、容器、パック、またはディスペンサーに、投与に関する指示と一緒に含めることができる。
ＣＸＣＬ９および他のバイオマーカーの検出
【０１７６】
ＣＸＣＬ９および他のバイオマーカーのレベルは、種々の標準の検出技法のいずれかを使用して検出される。試料中の所与の標的（またはそのタンパク質断片）の存在を検出するために検出剤を使用することができる。一部の実施形態では、検出剤は、検出可能な標識を含有する。一部の実施形態では、検出剤は、抗体（もしくはその断片）またはプローブである。一部の実施形態では、薬剤またはプローブは標識されている。「標識」という用語は、プローブまたは抗体に関しては、プローブまたは抗体に検出可能な物質をカップリングすること（すなわち、物理的に連結すること）によるプローブまたは抗体の直接標識、ならびに直接標識された別の試薬との反応性によるプローブまたは抗体の間接標識を包含することが意図されている。間接標識の例としては、蛍光標識された二次抗体を使用した一次抗体の検出およびＤＮＡプローブを、蛍光標識されたストレプトアビジンで検出することができるようにビオチンで末端標識することが挙げられる。
【０１７７】
「生体試料」という用語は、被験体から単離された組織、細胞および生体液、ならびに被験体内に存在する組織、細胞および流体を含むものとする。したがって、「生体試料」という用語の使用には、血液、および血清、血漿、またはリンパ液を含めた血液の画分または構成成分が含まれる。体液は、これらに限定されないが、例えば、血液、血漿、血清、滑液、尿、痰、脊髄液、脳脊髄液、胸膜液、呼吸器液、腸管液、および泌尿生殖器液、唾液、臓器系内液、腹水、腫瘍嚢胞液、羊水ならびにこれらの組合せを含めた、被験体の体内のどこからか、好ましくは末梢の場所から単離された流体であり得る。生体試料はまた、前述の流体の全ての実験的に分離された画分も含む。生体試料はまた、糞便、組織、および生検試料などの、ホモジナイズされた固体材料を含有する溶液または混合物も含む。本発明の検出方法を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏならびにｉｎ  ｖｉｖｏにおいて生体試料中の分析物ｍＲＮＡ、タンパク質、またはゲノムＤＮＡを検出することができる。例えば、分析物ｍＲＮＡを検出するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける技法として、ノーザンハイブリダイゼーションおよびｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションが挙げられる。分析物タンパク質を検出するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける技法としては、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ウエスタンブロット、免疫沈降、および免疫蛍光法が挙げられる。分析物ゲノムＤＮＡを検出するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける技法としては、サザンハイブリダイゼーションが挙げられる。イムノアッセイを行う手順は、例えば、「ＥＬＩＳＡ：  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ：  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、４２巻、Ｊ．  Ｒ．  Ｃｒｏｗｔｈｅｒ（編）Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｔｏｗａ、ＮＪ、１９９５年；「Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ」、Ｅ．  ＤｉａｍａｎｄｉｓおよびＴ．  Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｕｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、１９９６年；ならびに「Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ」、Ｐ．  Ｔｉｊｓｓｅｎ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５年に記載されている。さらに、分析物タンパク質を検出するためのｉｎ  ｖｉｖｏにおける技法として、被験体に標識された抗分析物タンパク質抗体を導入することが挙げられる。例えば、抗体は、被験体における存在および場所を標準のイメージング技法によって検出することができる放射性マーカーで標識され得る。
定義：
【０１７８】
特に定義されていなければ、本発明に関連して使用される科学技術用語は、当業者に一般に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈により必要とされない限り、単数形の用語は複数を含むものとし、複数形の用語は単数を含むものとする。一般に、本明細書に記載の細胞および組織培養物、分子生物学、ならびにタンパク質およびオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド化学およびハイブリダイゼーションに関連して利用される命名法、ならびにそれらに関する技法は、当技術分野で周知であり、一般に使用されるものである。組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養および形質転換（例えば、電気穿孔、リポフェクション）には標準の技法が使用される。酵素反応および精製技法は製造者の仕様書に従ってまたは当技術分野において一般に実現される通りまたは本明細書に記載の通り実施される。前述の技法および手順は、一般に、当技術分野で周知の従来の方法に従って、ならびに本明細書全体を通して引用され、論じられている種々の一般的なおよびより具体的な参考文献に記載されている通り実施される。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．（１９８９年））を参照されたい。本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに医薬および製薬化学に関連して利用される命名法ならびにそれらに関する検査手順および技法は、当技術分野で周知であり、一般に使用されるものである。化学合成、化学分析、医薬調製、製剤、および送達、ならびに患者の処置には、標準の技法が使用される。
【０１７９】
「用量」という用語は、本明細書で使用される場合、被験体に投与される抗ＩＦＮ−ガンマ抗体の量を指す。
【０１８０】
「多数の変動用量」という用語は、治療的処置のために被験体に投与される、抗ＩＦＮ−ガンマ抗体の種々の用量を包含する。「多数の変動用量によるレジメン」または「多数の変動用量による治療」とは、処置の過程全体を通して様々な時点で種々の量の抗ＩＦＮ−ガンマ抗体を投与することに基づく処置スケジュールを記載する。一実施形態では、本発明は、導入期および処置期を含み、抗ＦＮ−ガンマ抗体を導入期の間は処置期よりも高いまたは低い用量で投与する、多数の変動用量による処置方法を記載する。別の実施形態では、本発明は、導入期、第１の処置期、および第２の処置期を含み、抗ＩＦＮ−ガンマ抗体を導入期の間は処置期よりも高いまたは低い用量で投与する、多数の変動用量による処置方法を記載する。抗ＩＦＮ−ガンマ抗体は、第１の処置期の間は第２の処置期よりも高いまたは低い用量で投与され得る。用量は第１の処置期と第２の処置期で同じであることが好ましい。
【０１８１】
「導入期」または「負荷期」という用語は、本明細書で使用される場合、閾値レベルを実現するために、ＩＦＮ−ガンマ抗体を被験体に投与することを含む処置の期間を指す。導入期の間、少なくとも１つの導入用量のＩＦＮ−ガンマをＩＦＮ−ガンマが有害である障害に罹患している被験体に投与する。
【０１８２】
「閾値レベル」という用語は、本明細書で使用される場合、被験体におけるＩＦＮ−ガンマ抗体の治療有効レベルを指す。閾値レベルは、処置の導入期の間に少なくとも１つの導入用量を投与することによって実現される。ＩＦＮ−ガンマの閾値レベルを実現するために任意の数の導入用量を投与することができる。閾値レベルが実現されたら、処置期を開始する。
【０１８３】
「導入用量」または「負荷用量」という用語は、本明細書では互換的に使用され、抗ＩＦＮ−ガンマ抗体の第１の用量を指し、これは、維持または処置用量と比較して大きいまたは小さい。導入用量は、単一用量であってもよく、あるいは、用量のセットであってもよい。導入用量は、多くの場合、体内の薬物を定常状態の量にするために使用され、また、維持薬物レベルを迅速に実現するために使用することができる。導入用量に続いて、より小さいまたはより大きい用量の抗ＩＦＮ−ガンマ抗体、すなわち、処置用量を投与する。導入用量は治療の導入期の間投与される。
【０１８４】
「処置期」または「維持期」という用語は、本明細書で使用される場合、所望の治療効果を維持するために、抗ＩＦＮ−ガンマ抗体を被験体に投与することを含む処置の期間を指す。処置期は導入期の後に続き、したがって、閾値レベルが実現されたら開始される。ある特定の閾値を維持するまたは所望の臨床応答を実現するために短縮または延長される処置期である、１つよりも多くの処置期が存在し得る。好ましくは、処置期では、導入用量（例えば、初回用量）の後に、物質が３日毎に投与される。あるいは、物質は週に１回または２回投与される。
【０１８５】
「処置用量」または「維持用量」という用語は、所望の治療効果を維持するまたは存続させるために被験体により摂取される抗ＩＦＮ−ガンマ抗体の量である。処置用量は導入用量の後に投与される。処置用量は単一用量であってもよく、あるいは、用量のセットであってもよい。処置用量は、治療の処置期の間投与される。処置用量は導入用量よりも小さいかまたは大きく、連続して投与される場合には互いと同等であり得る。１つよりも多くの処置期が存在する場合、１つよりも多くの処置用量も存在し得る。
【０１８６】
「投与量レジメン」または「投薬レジメン」は、決定された用量のセットに基づく処置レジメンを含む。
【０１８７】
「投薬（ｄｏｓｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用される場合、治療上の目的（例えば、ＩＦＮ−ガンマ関連障害の処置）を実現するために物質（例えば、抗ＩＦＮ−ガンマ抗体）を投与することを指す。
【０１８８】
「２週間に１回の投薬レジメン」、「２週間に１回の投薬」、および「２週間に１回の投与」という用語は、本明細書で使用される場合、治療上の目的（例えば、ＩＦＮ−ガンマ関連障害の処置）を実現するために物質（例えば、抗ＩＦＮ−ガンマ抗体）を被験体に投与する時間経過を指す。２週間に１回の投薬レジメンは、週１回の投薬レジメンを含むものではない。
【０１８９】
「第１の薬剤と第２の薬剤の組合せ」という句にあるような「組合せ」という用語は、第１の薬剤と第２の薬剤の同時投与を含み、これらは、例えば、同じ薬学的に許容される担体中に溶解もしくは混合していてもよく、または第１の薬剤の投与に続いて第２の薬剤を投与するものであってもよく、または第２の薬剤の投与に続いて第１の薬剤を投与するものであってもよい。したがって、本発明は、組合せ治療的処置の方法および組合せ医薬組成物を含む。
【０１９０】
「同時治療的処置」という句にあるような「同時」という用語は、薬剤を第２の薬剤の存在下で投与することを含む。同時治療的処置方法は、第１、第２、第３の、または追加的な薬剤を同時投与する方法を含む。同時治療的処置方法はまた、第１のまたは追加的な薬剤を第２のまたは追加的な薬剤の存在下で投与する方法も含み、ここで、第２のまたは追加的な薬剤は、例えば、以前に投与されていてよい。同時治療的処置方法は、異なる実行者によって段階的に実行され得る。例えば、一実行者が被験体に第１の薬剤を投与することができ、第２の実行者が被験体に第２の薬剤を投与することができ、投与するステップは、同時にもしくはほぼ同時に、または、第１の薬剤（および追加的な薬剤）が第２の薬剤（および追加的な薬剤）の存在下で投与後である限りは離れた時間に実行することができる。実行者と被験体は同じ実体（例えば、ヒト）であってよい。
【０１９１】
「組合せ療法」という用語は、本明細書で使用される場合、２種またはそれよりも多くの治療用物質、例えば、抗ＩＦＮ−ガンマ抗体と別の薬物、例えばＤＭＡＲＤまたはＮＳＡＩＤを投与することを指す。他の薬物（複数可）は、抗ＩＦＮ−ガンマ抗体の投与と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。
実施形態
【０１９２】
本明細書に提示される組成物および方法、ＮＩ−０５０１は、注入用の滅菌濃縮物として製剤化される（１ｍＬ当たり）。一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１は以下の通り製剤化される：ＮＩ−０５１  ５ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン１．５５ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物３．１４ｍｇ、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）７．３１ｍｇ、およびポリソルベート８０  ０．０５ｍｇ、ｐＨ５．８から６．２の間。一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１は以下の通り製剤化される：ＮＩ−０５１  ５ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン１．５５ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物３．１４ｍｇ、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）７．３１ｍｇ、およびポリソルベート８０  ０．０５ｍｇ、ｐＨ６．０。
【０１９３】
本明細書に提示される組成物および方法では、ＨＬＨに関連する症状を処置する、防止する、および／またはその発症もしくは進行を遅延させる、またはそれを緩和するために、ＮＩ−０５０１を、それを必要とする被験体に投与する。一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１を、それを必要とする被験体に、ＩＶ注入により１時間にわたって１ｍｇ／ｋｇの初回用量で投与する。ある特定の患者集団、例えば、低体重および／または非常に若年の患者集団では、ＩＶ注入は、１時間よりも長く、例えば、少なくとも９０分、少なくとも２時間、または少なくとも３時間もしくはそれよりも長く続き得る。
【０１９４】
一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１を、それを必要とする被験体に、最初のＩＶ注入後の少なくとも１回の追加的なＩＶ注入により１時間にわたって１ｍｇ／ｋｇの初回用量で投与する。一部の実施形態では、少なくとも１回の追加的なＩＶ注入は、１ｍｇ／ｋｇの初回用量よりも高い用量である。一部の実施形態では、少なくとも１回の追加的なＩＶ注入の投与量は、３ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、少なくとも１回の追加的なＩＶ注入を最初のＩＶ注入の少なくとも３日後に施行する。一部の実施形態では、少なくとも１回の追加的なＩＶ注入を最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後からなる群から選択される時間に施行する。一部の実施形態では、少なくとも１回の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後に施行する。
【０１９５】
一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１を、それを必要とする被験体に、最初のＩＶ注入後に少なくとも１回の一連の追加的なＩＶ注入により１時間にわたって１ｍｇ／ｋｇの初回用量で投与し、ここで、一連の追加的なＩＶ注入は、少なくとも１回の一連の週２回のＩＶ注入を含む。一部の実施形態では、少なくとも１回の一連の週２回のＩＶ注入を１ｍｇ／ｋｇの初回用量よりも高い用量で施行する。一部の実施形態では、少なくとも１回の一連の週２回のＩＶ注入を３ｍｇ／ｋｇの用量で施行する。一部の実施形態では、少なくとも１回の追加的なＩＶ注入を最初のＩＶ注入の少なくとも３週間後に施行する。一部の実施形態では、少なくとも１回の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後からなる群から選択される時間に施行する。一部の実施形態では、少なくとも１回の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後に施行する。
【０１９６】
一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１を、それを必要とする被験体に、最初のＩＶ注入後に少なくとも２回の追加的なＩＶ注入により投与する。一部の実施形態では、少なくとも２回の追加的なＩＶ注入は、１ｍｇ／ｋｇの初回用量よりも高い用量である。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入および第２の追加的なＩＶ注入を同じ投与量で施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入および第２の追加的なＩＶ注入を初回用量よりも高い同じ投与量で施行する。一部の実施形態では、第１および第２の追加的なＩＶ注入のうちの少なくとも一方を３ｍｇ／ｋｇの投与量で施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入を最初のＩＶ注入の少なくとも３日後に施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入を最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後からなる群から選択される時間に施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後に施行する。一部の実施形態では、第２の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後からなる群から選択される時間に施行する。一部の実施形態では、第２の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後に施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後に施行し、第２の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後に施行する。
【０１９７】
一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入および第２の追加的なＩＶ注入を異なる投与量で施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入および第２の追加的なＩＶ注入を異なる投与量で施行し、ここで、第２の追加的なＩＶ注入の投与量は第１の追加的なＩＶ注入よりも高い。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入および第２の追加的なＩＶ注入を異なる投与量で施行し、ここで、第２の追加的なＩＶ注入の投与量は第１の追加的なＩＶ注入よりも高く、第１および第２の追加的なＩＶ注入の投与量のどちらも最初の投与量よりも高い。一部の実施形態では、第１および第２の追加的なＩＶ注入のうちの少なくとも一方を３ｍｇ／ｋｇの投与量で施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入を３ｍｇ／ｋｇの投与量で施行し、第２の追加的なＩＶ注入を６ｍｇ／ｋｇの投与量で施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入を最初のＩＶ注入の少なくとも３日後に施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入を最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後からなる群から選択される時間に施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後に施行する。一部の実施形態では、第２の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後からなる群から選択される時間に施行する。一部の実施形態では、第２の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後に施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後に施行し、第２の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後に施行する。
【０１９８】
一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入は、少なくとも第１の一連の週２回のＩＶ注入を含み、第２の追加的なＩＶ注入は、少なくとも第２の一連の週２回のＩＶ注入を含む。一部の実施形態では、第１の一連の週２回のＩＶ注入および第２の一連の週２回のＩＶ注入を１ｍｇ／ｋｇの初回用量よりも高い用量で施行する。一部の実施形態では、第１の一連の週２回のＩＶ注入を３ｍｇ／ｋｇの用量で施行し、第２の一連の週２回のＩＶ注入を６ｍｇ／ｋｇの用量で施行する。一部の実施形態では、第１の一連の追加的なＩＶ注入を最初のＩＶ注入の少なくとも３日後に施行する。一部の実施形態では、第１の一連の追加的なＩＶ注入を最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後からなる群から選択される時間に施行する。一部の実施形態では、第１の一連の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後に施行する。一部の実施形態では、第２の一連の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後からなる群から選択される時間に施行する。一部の実施形態では、第２の一連の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後に施行する。一部の実施形態では、第１の一連の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後に施行し、第２の一連の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後に施行する。
【０１９９】
一部の実施形態では、初回用量の後、初回用量の１５日後まで３日毎に注入を実施する。一部の実施形態では、初回用量の後、初回用量の１５日後まで３日毎に注入を実施し、その後、初回用量の少なくとも１５日後に開始して週２回の注入を実施する。一部の実施形態では、初回用量の後の任意の時点で注入の投与量を３ｍｇ／ｋｇまで増加させる。一部の実施形態では、３ｍｇ／ｋｇでの注入を最低２回行った後、ＮＩ−０５０１の用量を最大４回の注入にわたって６ｍｇ／ｋｇまで増加させる。
【０２００】
本明細書に提示される組成物および方法では、ＨＬＨに関連する症状を処置する、防止する、および／またはその発症もしくは進行を遅延させる、またはそれを緩和するために、ＮＩ−０５０１を、それを必要とする被験体に投与する。一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１を、それを必要とする被験体に、ＩＶ注入により１時間にわたって１ｍｇ／ｋｇの初回用量で投与する。一部の実施形態では、初回用量の後、初回用量の１５日後まで３日毎に注入を実施する。一部の実施形態では、初回用量の後、初回用量の１５日後まで３日毎に注入を実施し、その後、初回用量の少なくとも１５日後に開始して週２回の注入を実施する。一部の実施形態では、初回用量の後の任意の時点で注入の投与量を３ｍｇ／ｋｇまで増加させる。一部の実施形態では、３ｍｇ／ｋｇでの注入を最低２回行った後、ＮＩ−０５０１の用量を最大４回の注入にわたって６ｍｇ／ｋｇまで増加させる。
【０２０１】
本明細書に提示される組成物および方法では、ＨＬＨに関連する症状を処置する、防止する、および／またはその発症もしくは進行を遅延させる、またはそれを緩和するために、ＮＩ−０５０１を、それを必要とする被験体に投与する。一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１を、それを必要とする被験体に、ＩＶ注入により６ｍｇ／ｋｇよりも大きい投与量で投与する。一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１を、それを必要とする被験体に、最初の投与量後、ＩＶ注入により６ｍｇ／ｋｇよりも大きい第２の投与量で投与する。一部の実施形態では、第２の投与量は、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、第２の投与量は、１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、第２の投与量は１０ｍｇ／ｋｇであり、毎日反復される。一部の実施形態では、第２の投与量は１０ｍｇ／ｋｇであり、１週間にわたって毎日反復される。一部の実施形態では、第２の投与量は１０ｍｇ／ｋｇであり、２週間にわたって毎日反復される。一部の実施形態では、第２の投与量は１０ｍｇ／ｋｇであり、２週間よりも長くにわたって毎日反復される。
【０２０２】
一部の実施形態では、二次性ＨＬＨに関連する症状を処置する、防止する、および／またはその発症もしくは進行を遅延させる、またはそれを緩和するために、ＮＩ−０５０１を、それを必要とする被験体に投与する。一部の実施形態では、ｓＪＩＡを背景とする二次性ＨＬＨに関連する症状を処置する、防止する、および／またはその発症もしくは進行を遅延させる、またはそれを緩和するために、ＮＩ−０５０１を、それを必要とする被験体に投与する。一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１を、それを必要とする被験体に６ｍｇ／ｋｇの初回用量として投与する。一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１による処置を、その後のＮＩ−０５０１用量を用いて継続する。一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１による処置を、少なくとも４週間にわたって（すなわち、ＳＤ２７まで）３日毎に３ｍｇ／ｋｇのその後のＮＩ−０５０１用量を用いて継続する。
【０２０３】
一部の実施形態では、所望の臨床転帰が実現されたら、ＮＩ−０５０１による処置を減少させる、停止する、または代わりに短縮する。一部の実施形態では、完全な臨床応答、すなわち、ＭＡＳ寛解が証明されたら、ＮＩ−０５０１による処置を短縮する。
【０２０４】
一部の実施形態では、４週間後、ＭＡＳ寛解が実現されるまで必要に応じて維持としてＮＩ−０５０１による処置を最大でさらに４週間（すなわち、ＳＤ５６まで）継続する。一部の実施形態では、４週間後、ＭＡＳ寛解が実現されるまで必要に応じて維持としてＮＩ−０５０１による処置を最大でさらに４週間（すなわち、ＳＤ５６まで）継続し、用量を１ｍｇ／ｋｇに減少させる可能性および注入間の間隔を週１回の投与まで延長する可能性がある。
【０２０５】
本明細書に提示される組成物および方法では、ＨＬＨに関連する症状を処置する、防止する、および／またはその発症もしくは進行を遅延させる、またはそれを緩和するために、ＮＩ−０５０１を、それを必要とする被験体に投与し、ここで、被験体は、背景としてデキサメタゾンを投与されている。一部の実施形態では、被験体は、処置に関してナイーブな患者であり（すなわち、以前にＨＬＨに対する処置を受けていない）、デキサメタゾンを少なくとも１０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。一部の実施形態では、被験体は、ＮＩ−０５０１を第２選択ＨＬＨ処置として受けており、デキサメタゾンを１０ｍｇ／ｍ２〜５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与する。一部の実施形態では、被験体は、ＮＩ−０５０１を第２選択ＨＬＨ処置として受けており、デキサメタゾンを少なくとも５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。一部の実施形態では、被験体は、ＮＩ−０５０１を第２選択ＨＬＨ処置として受けており、デキサメタゾンを５ｍｇ／ｍ２未満の用量で投与する。
【０２０６】
一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１を、処置前および／または処置中、および／または処置後に、非限定的な例として、治療剤、抗炎症剤、および／または免疫抑制剤などの１種または複数種の追加的な薬剤と組み合わせて投与する。一部の実施形態では、第２の薬剤は、ＨＬＨの処置において使用されることが公知の薬剤である。一部の実施形態では、追加的な薬剤は、少なくともエトポシドを含む。一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１および追加的な薬剤を単一の治療用組成物に製剤化し、ＮＩ−０５０１および追加的な薬剤を同時投与する。あるいは、ＮＩ−０５０１および追加的な薬剤は互いと別々にする、例えば、それぞれを別々の治療用組成物に製剤化し、ＮＩ−０５０１および追加的な薬剤を同時投与する、またはＮＩ−０５０１および追加的な薬剤を処置レジメン中の違う時間に投与する。例えば、ＮＩ−０５０１を追加的な薬剤の投与前に投与する、ＮＩ−０５０１を追加的な薬剤の投与後に投与する、またはＮＩ−０５０１および追加的な薬剤を交互に投与する。本明細書に記載の通り、ＮＩ−０５０１および追加的な薬剤を単一用量または複数用量で投与する。
【０２０７】
一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１および追加的な薬剤（複数可）を同時投与する。例えば、ＮＩ−０５０１および追加的な薬剤（複数可）を単一の組成物に製剤化することもでき、または２つもしくはそれよりも多くの別々の組成物として投与することもできる。一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１および追加的な薬剤（複数可）を逐次的に投与する、またはＮＩ−０５０１および追加的な薬剤を処置レジメン中の違う時間に投与する。
【０２０８】
一部の実施形態では、追加的な薬剤は、免疫抑制剤である。一部の実施形態では、免疫抑制剤は、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）である。一部の実施形態では、被験体は、ＮＩ−０５０１の投与前にＣｓＡを受けている。一部の実施形態では、追加的な薬剤は、少なくともエトポシドを含む。一部の実施形態では、被験体は、ＮＩ−０５０１の投与前にエトポシドを受けている。
【０２０９】
一部の実施形態では、追加的な薬剤は、髄腔内メトトレキサートおよび／またはグルココルチコイドである。一部の実施形態では、被験体は、ＮＩ−０５０１の投与前に髄腔内メトトレキサートおよび／またはグルココルチコイドを受けている。
【０２１０】
一部の実施形態では、追加的な薬剤は、ＩＶ免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）である。一部の実施形態では、実証された免疫グロブリン欠損を有する被験体において、ＩＶＩＧを補充処置として投与する。被験体が実証された免疫グロブリン欠損を有する一部の実施形態では、ＩＶＩＧを０．５ｇ／ｋｇの用量で、適切なＩｇＧレベルを維持するために４週間毎にまたはより頻繁に投与する。
【０２１１】
一部の実施形態では、１種または複数種の追加的な薬剤は、鎮痛処置、血液製剤の輸血、電解質およびグルコース注入、抗生物質、抗真菌および抗ウイルス処置ならびに／または一般的な支持療法である。
【０２１２】
本明細書に提示される組成物および方法は、移植不全、移植片拒絶、および／または移植片拒絶に付随する炎症性障害に関連する症状を処置する、防止する、および／またはその発症もしくは進行を遅延させる、またはそれを緩和することにおいて有用である。本明細書に提示される組成物および方法は、生物材料を含む移植または生物材料を含む一連の移植を受けたまたは受けている被験体において移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の症状を処置する、阻害する、その進行を遅延させる、または代わりに好転させることにおいて有用である。本明細書に提示される組成物および方法は、移植された生物材料の生存を延長することにおいて有用である。
【０２１３】
本明細書に提示される組成物および方法は、例えば、細胞、組織（複数可）、骨髄、および／または、非限定的な例として心臓、腎臓、膵臓、肝臓、および／もしくは腸を含めた臓器（複数可）もしくは臓器の少なくとも一部分を含めた任意の生物材料の移植において有用である。一部の実施形態では、移植される生物材料は、同種異系の生物材料である。一部の実施形態では、移植された生物材料は骨髄である。一部の実施形態では、移植された生物材料は、造血幹細胞の集団である。一部の実施形態では、移植される生物材料は、１つまたは複数の肝細胞であるまたはそれに由来する。
【０２１４】
本明細書に提示される組成物および方法では、それを必要とする被験体に、移植不全、移植片拒絶、および／または移植片拒絶に付随する炎症性障害に関連する症状を処置する、防止する、および／またはその発症もしくは進行を遅延させる、またはそれを緩和するために、ＮＩ−０５０１を投与する。一部の実施形態では、移植片拒絶は、本明細書では移植不全とも称され、急性である。一部の実施形態では、移植片拒絶は、超急性である。
【０２１５】
本明細書に提示される組成物および方法では、ＮＩ−０５０１は、注入用の滅菌濃縮物として製剤化される（１ｍＬ当たり）。一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１は以下の通り製剤化される：ＮＩ−０５１  ５ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン１．５５ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物３．１４ｍｇ、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）７．３１ｍｇ、およびポリソルベート８０  ０．０５ｍｇ、ｐＨ５．８から６．２の間。一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１は以下の通り製剤化される：ＮＩ−０５１  ５ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン１．５５ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物３．１４ｍｇ、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）７．３１ｍｇ、およびポリソルベート８０  ０．０５ｍｇ、ｐＨ６．０。
【０２１６】
一部の実施形態では、移植片拒絶は慢性である。一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１を、それを必要とする被験体に、ＩＶ注入により１時間にわたって１ｍｇ／ｋｇの初回用量で投与する。ある特定の患者集団、例えば、低体重および／または非常に若年の患者集団では、ＩＶ注入は、１時間よりも長く、例えば、少なくとも９０分、少なくとも２時間、または少なくとも３時間もしくはそれよりも長く続き得る。
【０２１７】
一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１を、それを必要とする被験体に、最初のＩＶ注入後の少なくとも１回の追加的なＩＶ注入により１時間にわたって１ｍｇ／ｋｇの初回用量で投与する。一部の実施形態では、少なくとも１回の追加的なＩＶ注入は、１ｍｇ／ｋｇの初回用量よりも高い用量である。一部の実施形態では、少なくとも１回の追加的なＩＶ注入の投与量は、３ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、少なくとも１回の追加的なＩＶ注入を最初のＩＶ注入の少なくとも３日後に施行する。一部の実施形態では、少なくとも１回の追加的なＩＶ注入を最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後からなる群から選択される時間に施行する。一部の実施形態では、少なくとも１回の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後に施行する。
【０２１８】
一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１を、それを必要とする被験体に、最初のＩＶ注入後に少なくとも１回の一連の追加的なＩＶ注入により１時間にわたって１ｍｇ／ｋｇの初回用量で投与し、ここで、一連の追加的なＩＶ注入は、少なくとも１回の一連の週２回のＩＶ注入を含む。一部の実施形態では、少なくとも１回の一連の週２回のＩＶ注入を１ｍｇ／ｋｇの初回用量よりも高い用量で施行する。一部の実施形態では、少なくとも１回の一連の週２回のＩＶ注入を３ｍｇ／ｋｇの用量で施行する。一部の実施形態では、少なくとも１回の追加的なＩＶ注入を最初のＩＶ注入の少なくとも３週間後に施行する。一部の実施形態では、少なくとも１回の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後からなる群から選択される時間に施行する。一部の実施形態では、少なくとも１回の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後に施行する。
【０２１９】
一部の実施形態では、ＮＩ−０５０１を、それを必要とする被験体に、最初のＩＶ注入後に少なくとも２回の追加的なＩＶ注入により投与する。一部の実施形態では、少なくとも２回の追加的なＩＶ注入は、１ｍｇ／ｋｇの初回用量よりも高い用量である。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入および第２の追加的なＩＶ注入を同じ投与量で施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入および第２の追加的なＩＶ注入を初回用量よりも高い同じ投与量で施行する。一部の実施形態では、第１および第２の追加的なＩＶ注入のうちの少なくとも一方を３ｍｇ／ｋｇの投与量で施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入を最初のＩＶ注入の少なくとも３日後に施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入を最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後からなる群から選択される時間に施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後に施行する。一部の実施形態では、第２の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後からなる群から選択される時間に施行する。一部の実施形態では、第２の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後に施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後に施行し、第２の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後に施行する。
【０２２０】
一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入および第２の追加的なＩＶ注入を異なる投与量で施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入および第２の追加的なＩＶ注入を異なる投与量で施行し、ここで、第２の追加的なＩＶ注入の投与量は第１の追加的なＩＶ注入よりも高い。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入および第２の追加的なＩＶ注入を異なる投与量で施行し、ここで、第２の追加的なＩＶ注入の投与量は第１の追加的なＩＶ注入よりも高く、第１および第２の追加的なＩＶ注入の投与量のどちらも最初の投与量よりも高い。一部の実施形態では、第１および第２の追加的なＩＶ注入のうちの少なくとも一方を３ｍｇ／ｋｇの投与量で施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入を３ｍｇ／ｋｇの投与量で施行し、第２の追加的なＩＶ注入を６ｍｇ／ｋｇの投与量で施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入を最初のＩＶ注入の少なくとも３日後に施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入を最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後からなる群から選択される時間に施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後に施行する。一部の実施形態では、第２の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後からなる群から選択される時間に施行する。一部の実施形態では、第２の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後に施行する。一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後に施行し、第２の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後に施行する。
【０２２１】
一部の実施形態では、第１の追加的なＩＶ注入は、少なくとも第１の一連の週２回のＩＶ注入を含み、第２の追加的なＩＶ注入は、少なくとも第２の一連の週２回のＩＶ注入を含む。一部の実施形態では、第１の一連の週２回のＩＶ注入および第２の一連の週２回のＩＶ注入を１ｍｇ／ｋｇの初回用量よりも高い用量で施行する。一部の実施形態では、第１の一連の週２回のＩＶ注入を３ｍｇ／ｋｇの用量で施行し、第２の一連の週２回のＩＶ注入を６ｍｇ／ｋｇの用量で施行する。一部の実施形態では、第１の一連の追加的なＩＶ注入を最初のＩＶ注入の少なくとも３日後に施行する。一部の実施形態では、第１の一連の追加的なＩＶ注入を最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後からなる群から選択される時間に施行する。一部の実施形態では、第１の一連の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後に施行する。一部の実施形態では、第２の一連の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後からなる群から選択される時間に施行する。一部の実施形態では、第２の一連の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後に施行する。一部の実施形態では、第１の一連の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３日後、最初のＩＶ注入の６日後、最初のＩＶ注入の９日後、最初の注入の１２日後、および最初の注入の１５日後に施行し、第２の一連の追加的なＩＶ注入を、最初のＩＶ注入の３週間後、最初のＩＶ注入の４週間後、最初のＩＶ注入の５週間後、最初の注入の６週間後、最初の注入の７週間後、および最初の注入の８週間後に施行する。
【０２２２】
一部の実施形態では、初回用量の後、初回用量の１５日後まで３日毎に注入を実施する。一部の実施形態では、初回用量の後、初回用量の１５日後まで３日毎に注入を実施し、その後、初回用量の少なくとも１５日後に開始して週２回の注入を実施する。一部の実施形態では、初回用量の後の任意の時点で注入の投与量を３ｍｇ／ｋｇまで増加させる。一部の実施形態では、３ｍｇ／ｋｇでの注入を最低２回行った後、ＮＩ−０５０１の用量を最大４回の注入にわたって６ｍｇ／ｋｇまで増加させる。
【０２２３】
本開示は、障害に罹患している患者集団であって、患者が、ＣＸＣＬ９単独または１種もしくは複数種の追加的なインターフェロンγ（ＩＦＮγ）関連バイオマーカーとの組合せのレベルの上昇を有する、患者集団を同定するまたは代わりに正確に識別することにおいて有用な組成物および方法も提供する。特に、本開示は、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）に罹患しているまたは罹患している疑いがある患者においてＩＦＮγ産生についてのバイオマーカーとしてＣＸＣＬ９レベルを検出するための組成物および方法を提供する。特に、本開示は、二次性血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）に罹患しているまたは罹患している疑いがある患者において、ＩＦＮγ産生についてのバイオマーカーとしてＣＸＣＬ９レベルを検出するための組成物および方法を提供する。一部の実施形態では、組成物および方法を使用して、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）に罹患しているまたは罹患している疑いがある患者においてＩＦＮγ産生についてのバイオマーカーとしてＣＸＣＬ９レベルを検出する。一部の実施形態では、組成物および方法を使用して、自己免疫疾患または炎症性障害の状況下でＭＡＳに罹患しているまたは罹患している疑いがある患者においてＩＦＮγ産生についてのバイオマーカーとしてＣＸＣＬ９レベルを検出する。一部の実施形態では、組成物および方法を使用して、全身性自己免疫疾患または炎症性障害の状況下でＭＡＳに罹患しているまたは罹患している疑いがある患者においてＩＦＮγ産生についてのバイオマーカーとしてＣＸＣＬ９レベルを検出する。一部の実施形態では、組成物および方法を使用して、全身型若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）の状況下でＭＡＳに罹患しているまたは罹患している疑いがある患者においてＩＦＮγ産生についてのバイオマーカーとしてＣＸＣＬ９レベルを検出する。一部の実施形態では、組成物および方法を使用して、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の状況下でＭＡＳに罹患しているまたは罹患している疑いがある患者においてＩＦＮγ産生についてのバイオマーカーとしてＣＸＣＬ９レベルを検出する。
【０２２４】
ＣＸＣＬ９のレベルの上昇を有すると同定された患者は、例えばＩＦＮγシグナル伝達などの、ＩＦＮγの１つまたは複数の生物活性に干渉するまたは代わりに拮抗し、ＩＦＮγの少なくとも１つの生物活性を中和する薬剤（例えば、抗体または他のポリペプチドに基づく治療薬、ペプチドに基づく治療薬、小分子阻害剤、核酸に基づく治療薬およびその誘導体）を用いた処置に適する候補として同定される。
【０２２５】
障害に罹患しているまたは罹患している疑いがある一部の患者では、流体および他の生体試料は、ＣＸＣＬ９単独または例えばＣＸＣＬ１０および／もしくはＣＸＣＬ１１などの他のＩＦＮγ関連バイオマーカーとの組合せのレベルの上昇を含有する。
【０２２６】
ＣＸＣＬ９およびこれらの他のバイオマーカーは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＩＦＮγ産生の指標である。したがって、ＩＦＮγシグナル伝達に干渉する、それを阻害する、低減するまたは代わりに拮抗する抗ＩＦＮγアンタゴニスト、例えば、中和抗ＩＦＮγ抗体または他のポリペプチドに基づく治療薬、ペプチドに基づく治療薬、小分子阻害剤、核酸に基づく治療薬およびその誘導体の使用により、ＩＦＮγ活性が遮断されるまたは代わりに阻害される。したがって、組成物および方法は、ＣＸＣＬ９および／または他のバイオマーカーの発現のレベルの上昇を示す患者に抗ＩＦＮγアンタゴニスト、例えば、中和抗ＩＦＮγ抗体または他のポリペプチドに基づく治療薬、ペプチドに基づく治療薬、小分子阻害剤、核酸に基づく治療薬およびその誘導体を投与することによって、ＩＦＮγ発現および／もしくは活性の異常、例えば上昇、炎症促進性サイトカイン産生の異常ならびに／またはこれらの組合せに依存する、それにより駆動される、それに付随する、または代わりにそれにより影響を受ける障害の症状を処置する、その進行を遅延させる、または代わりに好転させることにおいて有用である。抗ＩＦＮγアンタゴニスト、例えば、本明細書に記載のものなどの中和抗ＩＦＮγ抗体を用いた処置に適する候補である可能性が高い患者は、ＣＸＣＬ９単独または１つもしくは複数のＩＦＮγ関連リガンドもしくは他のバイオマーカーの組合せのレベルを検出することによって同定される。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９単独または他のＩＦＮγ関連バイオマーカーとの組合せのレベルの上昇を有さない患者は、それでも、本明細書に記載の中和抗ＩＦＮγ抗体または他のポリペプチドに基づく治療薬、ペプチドに基づく治療薬、小分子阻害剤、核酸に基づく治療薬およびその誘導体のいずれかを含めた抗ＩＦＮγアンタゴニストを用いて処置することができる。
【０２２７】
ＣＸＣＬ９単独または１つもしくは複数の追加的なＩＦＮγ関連バイオマーカーとの組合せのレベルが上昇している患者は、１つまたは複数の抗ＩＦＮγアンタゴニスト、例えば、本明細書に記載の中和抗ＩＦＮγ抗体を用いた治療に適する候補として同定される。本明細書で使用される場合、「発現のレベルの上昇」という句は、原発性もしくは二次性ＨＬＨもしくはＨＬＨ関連障害に罹患していないもしくは罹患している疑いがある患者由来の試料、または別の対照試料中のＣＸＣＬ９単独または１つもしくは複数の追加的なバイオマーカーとの組合せの発現のベースラインレベルよりも高い発現のレベルを指す。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９および／または他のバイオマーカーの発現のレベルの上昇は、有意なレベルの上昇である。
【０２２８】
ＣＸＣＬ９単独または１つもしくは複数の他のＩＦＮγ関連バイオマーカーとの組合せの検出されたレベルは、患者集団を正確に識別するまたは代わりに層別化するのに有用である。一部の実施形態では、検出されたレベルを使用して、所与の患者に投与すべき抗ＩＦＮγアンタゴニストの投与量を決定する。一部の実施形態では、検出されたレベルを使用して、患者集団をカテゴリー化するまたは代わりに層別化する。例えば、患者は、ＣＸＣＬ９の検出されたレベルに基づいて、「重症」もしくは高グレードのＭＡＳを有する、または逆に、重症ではないもしくは低グレードのＭＡＳを有すると分類することができる。
【０２２９】
試料は、例えば、血液または血液構成成分、例えば、血清、血漿である。一部の実施形態では、試料は、非限定的な例として、尿、滑液、気管支肺胞液、脳脊髄液、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）、および／または唾液などの別の体液である。一部の実施形態では、生体試料は、ＣＳＦである。一部の実施形態では、生体試料は、ＨＬＨ患者由来のＣＳＦである。
【０２３０】
ＩＦＮγおよび／または他のＩＦＮγ関連バイオマーカーのレベルを検出することに加えて、患者集団を同定するまたは代わりに正確に識別するためのバイオマーカーの感度および特異度を改善するいくつかの追加的な生物学的および臨床的パラメーターのいずれかを評価することによって抗ＩＦＮγアンタゴニストを用いた処置に適する患者を同定することもできる。あるいは、これらの追加的な生物学的および臨床的パラメーターを、抗ＩＦＮγアンタゴニストまたは他の適切な治療を用いた処置に適する候補である患者を同定するための手段として単独で使用することができる。これらの生物学的および臨床的パラメーターとしては、非限定的な例として、以下：フェリチンレベル、好中球数、血小板数、アラニンアミノトランスフェラーゼレベル、および／または乳酸デヒドロゲナーゼレベルのいずれかが挙げられる。
【０２３１】
本発明の組成物および方法が有用な障害としては、ＩＦＮγ発現および／または活性の異常、例えば上昇がある任意の障害、特に、二次性ＨＬＨを含めたＨＬＨ、ＭＡＳ、および／またはｓＪＩＡが挙げられる。
【０２３２】
非限定的な例として、本明細書に提示される方法および組成物は、原発性および／または二次性ＨＬＨ障害などの障害を診断および／または処置するのに適する。適切な自己免疫および／または炎症性障害としては、非限定的な例として、異常なＩＦＮγ活性および／または発現に関連する原発性および／または二次性ＨＬＨ障害が挙げられる。
【０２３３】
患者が、ＣＸＣＬ９単独または１つもしくは複数のＩＦＮγ関連バイオマーカーとの組合せのレベルの上昇を有すると同定されたら、次いで、患者を、抗ＩＦＮγアンタゴニストを用いて処置する。例えば、抗ＩＦＮγアンタゴニストは、中和抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な（例えば、抗原結合性）断片である。適切な中和抗ＩＦＮγ抗体としては、本明細書に記載の抗ＩＦＮγ抗体のいずれかが挙げられる。
【０２３４】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、ＳＹＡＭＳ（配列番号１）のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも大きく同一であるアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域１（ＶＨ  ＣＤＲ１）；ＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも大きく同一であるアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域２（ＶＨ  ＣＤＲ２）；およびＤＧＳＳＧＷＹＶＰＨＷＦＤＰ（配列番号３）のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも大きく同一であるアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域３（ＶＨ  ＣＤＲ３）；ＴＲＳＳＧＳＩＡＳＮＹＶＱ（配列番号４）のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも大きく同一であるアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ  ＣＤＲ１）；ＥＤＮＱＲＰＳ（配列番号５）のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも大きく同一であるアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ  ＣＤＲ２）；およびＱＳＹＤＧＳＮＲＷＭ（配列番号６）のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも大きく同一であるアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ  ＣＤＲ３）を含む。
【０２３５】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、ＳＹＡＭＳ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１；ＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２領域；およびＤＧＳＳＧＷＹＶＰＨＷＦＤＰ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３領域；ＴＲＳＳＧＳＩＡＳＮＹＶＱ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ  ＣＤＲ１）領域；ＥＤＮＱＲＰＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２領域；およびＱＳＹＤＧＳＮＲＷＭ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３領域を含む。
【０２３６】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、ＶＨ  ＣＤＲ１配列、ＶＨ  ＣＤＲ２配列、およびＶＨ  ＣＤＲ３配列の組合せを含む重鎖であって、組合せが、表１Ａの一行に示されている３つの重鎖ＣＤＲ配列（ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３）の組合せである、重鎖を含む。
【０２３７】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、ＶＬ  ＣＤＲ１配列、ＶＬ  ＣＤＲ２配列、およびＶＬ  ＣＤＲ３配列の組合せを含む軽鎖であって、組合せが、表１Ｂの一行に示されている３つの軽鎖ＣＤＲ配列（ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３）の組合せである、軽鎖を含む。
【０２３８】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、ＶＨ  ＣＤＲ１配列、ＶＨ  ＣＤＲ２配列、およびＶＨ  ＣＤＲ３配列の組合せを含む重鎖であって、組合せが、表１Ａの一行に示されている３つの重鎖ＣＤＲ配列（ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３）の組合せである、重鎖、ならびに、ＶＬ  ＣＤＲ１配列、ＶＬ  ＣＤＲ２配列、およびＶＬ  ＣＤＲ３配列の組合せを含む軽鎖であって、組合せが、表１Ｂの一行に示されている３つの軽鎖ＣＤＲ配列（ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３）の組合せである、軽鎖を含む。
【０２３９】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、配列番号４７のアミノ酸配列である重鎖可変アミノ酸配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも大きく同一であるアミノ酸配列を含む。
【０２４０】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、配列番号４８のアミノ酸配列である軽鎖可変アミノ酸配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも大きく同一であるアミノ酸配列を含む。
【０２４１】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、配列番号４７のアミノ酸配列である重鎖可変アミノ酸配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも大きく同一であるアミノ酸配列、および配列番号４８のアミノ酸配列である軽鎖可変アミノ酸配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも大きく同一であるアミノ酸配列を含む。
【０２４２】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、配列番号４７のアミノ酸配列である重鎖可変アミノ酸配列を含む。
【０２４３】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、配列番号４８のアミノ酸配列である軽鎖可変アミノ酸配列を含む。
【０２４４】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、配列番号４７のアミノ酸配列である重鎖可変アミノ酸配列、および配列番号４８のアミノ酸配列である軽鎖可変アミノ酸配列を含む。
【０２４５】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、配列番号４４のアミノ酸配列である重鎖アミノ酸配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも大きく同一であるアミノ酸配列を含む。
【０２４６】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、配列番号４６のアミノ酸配列である軽鎖アミノ酸配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも大きく同一であるアミノ酸配列を含む。
【０２４７】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、配列番号４４のアミノ酸配列である重鎖アミノ酸配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも大きく同一であるアミノ酸配列、および配列番号４６のアミノ酸配列である軽鎖アミノ酸配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも大きく同一であるアミノ酸配列を含む。
【０２４８】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、配列番号４４のアミノ酸配列である重鎖アミノ酸配列を含む。
【０２４９】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、配列番号４６のアミノ酸配列である軽鎖アミノ酸配列を含む。
【０２５０】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、配列番号４４のアミノ酸配列である重鎖アミノ酸配列、および配列番号４６のアミノ酸配列である軽鎖アミノ酸配列を含む。
【０２５１】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、配列番号５０、５４、５８、６２、６６、７０、７４、７８、８２、８６、９０、９４、９８、および１０２からなる群から選択される重鎖可変アミノ酸配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも大きく同一であるアミノ酸配列を含む。
【０２５２】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、配列番号５２、５６、６０、６４、６８、７２、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、および１０４からなる群から選択される軽鎖可変アミノ酸配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも大きく同一であるアミノ酸配列を含む。
【０２５３】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、配列番号５０、５４、５８、６２、６６、７０、７４、７８、８２、８６、９０、９４、９８、および１０２からなる群から選択される重鎖可変アミノ酸配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも大きく同一であるアミノ酸配列、ならびに配列番号５２、５６、６０、６４、６８、７２、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、および１０４からなる群から選択される軽鎖可変アミノ酸配列と少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも大きく同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、配列番号５０、５４、５８、６２、６６、７０、７４、７８、８２、８６、９０、９４、９８、および１０２からなる群から選択される重鎖可変アミノ酸配列を含む。
【０２５４】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、配列番号５２、５６、６０、６４、６８、７２、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、および１０４からなる群から選択される軽鎖可変アミノ酸配列を含む。
【０２５５】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片は、配列番号５０、５４、５８、６２、６６、７０、７４、７８、８２、８６、９０、９４、９８、および１０２からなる群から選択される重鎖可変アミノ酸配列、ならびに配列番号５２、５６、６０、６４、６８、７２、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、および１０４からなる群から選択される軽鎖可変アミノ酸配列を含む。
【０２５６】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片を治療有効量で投与する。本発明の抗体の治療有効量は、一般に、治療上の目的を実現するために必要な量に関する。この治療上の目的は、ある特定の場合では、標的の機能に干渉する抗体とその標的抗原の結合相互作用であり得る。本発明の抗体または抗体断片の治療的に有効な投薬のための一般的な範囲は、非限定的な例として、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇまでであり得る。一般的な投薬頻度は、例えば、１日２回から週に１回までにわたり得る。
【０２５７】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片を、約０．５ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇまでの範囲、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１．５ｍｇ／ｋｇまで、および／または約０．５ｍｇ／ｋｇから約１．０ｍｇ／ｋｇまでの範囲の初回用量、すなわち負荷用量で投与する。一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片を約１．０ｍｇ／ｋｇの初回用量で投与する。
【０２５８】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片を、最初の負荷用量として投与し、その後、１つまたは複数の維持用量を投与する。一部の実施形態では、１つまたは複数の維持用量は、最初の負荷用量と実質的に同様の投与量である。一部の実施形態では、１つまたは複数の維持用量は、最初の負荷用量よりも少ない投与量である。一部の実施形態では、１つまたは複数の維持用量は、最初の負荷用量よりも多い投与量である。
【０２５９】
一部の実施形態では、１つまたは複数の維持用量は、少なくとも２つまたはそれよりも多くの投与量を含み、各維持投与量は同じ投与量である。一部の実施形態では、２つまたはそれよりも多くの維持投与量は最初の負荷用量と実質的に同様である。一部の実施形態では、２つまたはそれよりも多くの維持投与量は最初の負荷用量よりも多い。一部の実施形態では、２つまたはそれよりも多くの維持投与量は最初の負荷用量よりも少ない。
【０２６０】
一部の実施形態では、１つまたは複数の維持用量は、少なくとも２つまたはそれよりも多くの投与量を含み、各維持投与量は同じ投与量ではない。一部の実施形態では、２つまたはそれよりも多くの維持投与量を漸増投与量で投与する。一部の実施形態では、２つまたはそれよりも多くの維持投与量を漸減投与量で投与する。
【０２６１】
一部の実施形態では、１つまたは複数の維持用量は、少なくとも２つまたはそれよりも多くの投与量を含み、各維持投与量は周期的な時間間隔で投与される。一部の実施形態では、２つまたはそれよりも多くの投与量を漸増時間間隔で投与する。一部の実施形態では、２つまたはそれよりも多くの投与量を漸減時間間隔で投与する。
【０２６２】
一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片を約０．５ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇまでの範囲、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１．５ｍｇ／ｋｇ、および／または約０．５ｍｇ／ｋｇから約１．０ｍｇ／ｋｇまでの範囲の最初の負荷用量で投与し、その後、少なくとも１つ、例えば、２つもしくはそれよりも多く、３つもしくはそれよりも多く、４つもしくはそれよりも多く、または５つもしくはそれよりも多くの維持用量で投与する。一部の実施形態では、抗ＩＦＮγ抗体またはその免疫学的に活性な断片を、約１．０ｍｇ／ｋｇの最初の負荷用量で投与し、その後、少なくとも１つ、例えば、２つもしくはそれよりも多く、３つもしくはそれよりも多く、４つもしくはそれよりも多く、または５つもしくはそれよりも多くの維持用量で投与する。
【０２６３】
本発明による医薬組成物は、本発明の抗ＩＦＮγ抗体および担体を含み得る。これらの医薬組成物は、例えば診断用キットなどのキット中に含まれ得る。
【０２６４】
本発明は、本明細書に提示される方法のいずれかを実施するためのキットも提供する。例えば、一部の実施形態では、キットは、ＣＸＣＬ９単独または１つもしくは複数のＩＦＮγ関連バイオマーカーとの組合せに特異的な検出試薬および検出試薬を検出するための手段を含む。
【０２６５】
以下の実施例において本発明がさらに説明され、これにより特許請求の範囲に記載の本発明の範囲は限定されない。
【実施例】
【０２６６】
（実施例１）
マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）におけるＩＦＮγ産生についてのバイオマーカーとしてのＣＸＣＬ９レベル
ＩＦＮγのｉｎ  ｖｉｖｏにおける産生の潜在的なバイオマーカーを検索するために、本明細書で提示されている試験を設計して、活動性ＭＡＳを有する患者における、ＩＦＮγおよび３種のＩＦＮγ関連ケモカインの血清中レベルと、それら自体との、および疾患活動性の検査パラメーターとの相関を評価した。
【０２６７】
うち２０名がサンプリング時にＭＡＳを有したｓＪＩＡを有する患者（ｎ＝５４）においてＬｕｍｉｎｅｘマルチプレックスアッセイを使用してＩＦＮγ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１およびＩＬ−６の循環レベルを測定した。これらの循環レベルと疾患活動性パラメーターの関連を、ＩＦＮγのレベルとＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１のレベルとの相関と一緒に評価した。
【０２６８】
活動性ＭＡＳでは、サンプリング時にＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡと比較してＩＦＮγのレベルならびに３種のＩＦＮγ関連ケモカイン（ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１）のレベルが有意に上昇した（全てｐ値＜０．００５）。活動性ＭＡＳでは、疾患の重症度の検査パラメーター（フェリチン、好中球、血小板、アラニンアミノトランスフェラーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼ）は、ＩＦＮγおよびＣＸＣＬ９と有意に相関し、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１とより低い程度に相関し、ＩＬ−６レベルとの相関は見られなかった。以下の表７に示す通り、ＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡを有する患者では、検査パラメーターとサイトカインレベルの間に有意な相関はなかった。活動性ＭＡＳでは、ＩＦＮγレベルは、ＣＸＣＬ９のレベルと有意に相関し（ｒ＝０．６９；ｒ２＝０．４７；ｐ＝０．００１）、ＣＸＣＬ１０のレベルとより低い程度に相関し（ｒ＝０．５３；ｒ２＝０．２８；ｐ＝０．０１５）、ＣＸＣＬ１１のレベルとは相関しなかった（ｒ＝−０．０４；ｐ＝０．８８６）。
表７．ＭＡＳを有する患者および活動性ｓＪＩＡを有する患者における疾患活動性の検査パラメーターとＩＦＮγ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、およびＩＬ−６との相関。
【表７】
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【０２６９】
活動性ＭＡＳを有する患者に存在する高レベルのＩＦＮγおよびＣＸＣＬ９は、疾患の重症度の検査パラメーターと有意に相関する。活動性ＭＡＳを有する患者では、ＩＦＮγとＣＸＣＬ９は密接に相関する。ＣＸＣＬ９はＩＦＮγによってのみ誘導され、他のインターフェロンによっては誘導されないことが示されているので（例えば、Ｇｒｏｏｍ  Ｊ．Ｒ．およびＬｕｓｔｅｒ  Ａ．Ｄ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、２０１１年２月；８９巻（２号）：２０７〜１５頁を参照されたい）、これらの所見により、ＣＸＣＬ９がＭＡＳにおけるＩＦＮγ産生のバイオマーカーであることが実証される。
（実施例２）
原発性血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）患者におけるＣＸＣＬ９レベルとＩＦＮγレベルとの相関
【０２７０】
本明細書で提示されている試験は、ＮＩ−０５０１抗体を投与された原発性ＨＬＨ患者における進行中の第２相パイロット試験からのもの、および人道的使用でＮＩ−０５０１抗体を受けた患者からのものである。
【０２７１】
図１に示されている通り、原発性ＨＬＨ患者６名から得た試料および人道的使用患者３名から得た試料中のＣＸＣＬ９およびＩＦＮγの血清中レベルをそれぞれＬｕｍｉｎｅｘおよびＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）技術によって測定した。ＣＸＣＬ９濃度と総ＩＦＮγ濃度との相関付けを実施した。統計を実施し、スピアマン検定を使用してｐ値を得た。
【０２７２】
図２に示されている通り、原発性ＨＬＨ患者６名および人道的使用患者３名から得た試料中のＣＸＣＬ９およびＩＦＮγの投薬前血清中レベルをそれぞれＬｕｍｉｎｅｘおよびＭＳＤ技術によって測定した。ＣＸＣＬ９濃度と総ＩＦＮγ濃度との相関付けを実施した。統計を実施し、スピアマン検定を使用してｐ値を得た。
（実施例３）
二次性血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）患者におけるＣＸＣＬ９レベルとＩＦＮγレベルとの相関
【０２７３】
本明細書で提示されている試験は、ＮＩ−０５０１抗体を投与された二次性ＨＬＨ患者における観察に基づく試験に由来するもの、およびＮＩ−０５０１抗体を人道的使用で受けた患者に由来するものである。
【０２７４】
具体的には、これらは、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ、二次性ＨＬＨの一形態）が発生した全身型若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）を有する患者である。これらの患者に関しては、ＣＸＣＬ９またはＩＦＮγと、フェリチン、血小板数（ＰＬＴ）、好中球数（Ｎｅｕ）、およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）などの疾患パラメーターとの相関も存在する。
【０２７５】
図３Ａおよび図３Ｂに示されている通り、ｓＪＩＡに続発するＭＡＳを有する患者１９名およびサンプリング時に活動性ｓＪＩＡを有する患者２４名から得た試料から、Ｌｕｍｉｎｅｘ技術を使用してマルチプレックスアッセイによってＣＸＣＬ９およびＩＦＮγ血清中レベルを測定した。ＣＸＣＬ９濃度とＩＦＮγ濃度との相関付けを実施した。統計を実施し、スピアマン検定を使用してｐ値を得た。
【０２７６】
図４Ａ−１、４Ａ−２、４Ｂ−１、４Ｂ−２、４Ｃ−１、４Ｃ−２、４Ｄ−１、および４Ｄ−２に示されている通り、ｓＪＩＡに続発するＭＡＳを有する患者およびサンプリング時に活動性ｓＪＩＡを有する患者から、Ｌｕｍｉｎｅｘ技術を使用してマルチプレックスアッセイによってＣＸＣＬ９およびＩＦＮγの血清中レベルを測定した。ＩＦＮγまたはＣＸＣＬ９レベルと、フェリチン、血小板数、好中球数またはＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）との相関付けを実施した。統計を実施し、スピアマン検定を使用してｐ値を得た。
（実施例４）
重症血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）患者におけるＣＸＣＬ９レベルとＩＦＮγレベルとの相関
【０２７７】
本明細書で提示されている試験は、ＮＩ−０５０１抗体を人道的使用で受けた患者からのものである。この患者はＮＬＲＣ４関連疾患および重症血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）の症状を示した。ＮＬＲＣ４遺伝子の突然変異により再発性マクロファージ活性化症候群およびＩＦＮγを誘導することが分かっているＩＬ−１８の産生の増大が引き起こされることが最近報告された。
【０２７８】
この試験の患者は、以下の特性を有した：２０日齢で発症し、発熱、皮疹、顕著な肝脾腫、汎血球減少、低フィブリノーゲン血症、高トリグリセリド血症、顕著なフェリチンおよびｓＣＤ２５の増加を伴った。その後に多臓器不全が続き、ＩＣＵへの入院が必要であった。ＨＬＨ診断は、ＨＬＨ−２００４基準８つのうち６つに基づいた。原発性ＨＬＨを引き起こす遺伝子（ＰＲＦ１、ＵＮＣ１３Ｄ、ＳＴＸＢＰ２、ＳＴＸ１１、ＲＡＢ２７Ａ、ＸＩＡＰ）および機能検査（パーフォリン発現、脱顆粒および細胞傷害性）は陰性であった。全身状態および検査的異常の進行性の改善を伴う高用量ｉ．ｖ．グルココルチコイドおよびｉ．ｖ．シクロスポリンＡ。感染（Ｃａｎｄｉｄａ  ＡｌｂｉｃａｎｓおよびＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  Ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ敗血症）によって誘発されるＨＬＨ再活動性化、全身状態の急速な悪化、および新規のＩＣＵへの入院。すでに免疫無防備状態の被験体における活動性感染の存在のためエトポシドおよび／またはＡＴＧを用いた処置は検討されなかった。
【０２７９】
ＩＦＮγの測定可能な血清中レベルならびにＩＦＮγ誘導性ケモカイン、ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０の高い血清中レベルが実証されただけでなく、ＩＬ−１８の著しく上昇した血清中レベルも実証された（表８）。
【表８】
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【０２８０】
デキサメタゾン（１３．６ｍｇ／ｍ２）およびｉ．ｖ．シクロスポリンＡを背景として、ＮＩ−０５０１の人道的使用による処置を開始した。ＮＩ−０５０１を薬物動態学に従って３日毎に投与し、その後、７日毎に投与した。インフュージョンリアクションは観察されなかった。ＮＩ０５０１の忍容性は良好であった。ＨＬＨの臨床的特徴および検査的異常が次第に改善された。活動性の進行中の感染は急速に除かれた。５カ月の処置後、患者は優れた状態のままであった。患者は、経口シクロスポリンＡ（６ｍｇ／ｋｇ）およびプレドニゾン（０．３ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｍ２のデキサメタゾンと同等）を継続して受けた。全てのＨＬＨパラメーターが正常化した。
【０２８１】
被験体はなお原因不明の炎症のエピソードを示した。ＮＬＲＣ４の分析により、新規のミスセンス突然変異（Ｔ３３７Ｎ）が示された。血清中ＩＬ−１８の上昇が実証され、これにより、ＮＬＲＣ４突然変異の関連性が確認される。ＮＩ−０５０１と複合体を形成したＩＦＮγが高レベルであることにより、ＩＦＮγの高産生が実証された。ＩＦＮγ誘導性ケモカインのレベルが検出不可能であることによって示される通り、ＩＦＮγは十分に中和された（図５および表８）。ＩＬ−１８の循環レベルは持続的に上昇した。
【０２８２】
したがって、この試験により、重症不応性ＨＬＨ（ＮＬＲＣ４突然変異に起因する）を有する患者において、ＮＩ−０５０１を用いてＩＦＮγを遮断することは、忍容性が良好であり、安全性の懸念を伴わず、全てのＨＬＨの特徴の制御を可能にし、迅速なグルココルチコイド漸減を可能にし、また、進行中の活動性感染の消散を伴うことが実証される。
（実施例５）
ＮＩ−０５０１を用いて血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）を処置するための標的化手法
【０２８３】
本明細書で提示されている試験は、原発性ＨＬＨを有する小児におけるパイロット第２相試験からのものである。原発性ＨＬＨ（ｐＨＬＨ）は、稀な免疫調節性障害であり、無処置の場合、常に致死的である。ｐＨＬＨは、病理的免疫活性化によって駆動され、発熱、脾腫、血球減少症および凝固障害の発生につながり、これにより、多臓器不全および死亡が引き起こされる可能性がある。抗ＩＦＮγ抗体を用いて処置された原発性および二次性ＨＬＨ（ｓＨＬＨ）のマウスモデル、ならびにＨＬＨを有する患者における観察に基づく試験からのデータに基づいて、ＩＦＮγの高産生が、疾患の発生を駆動する極めて重要な因子であると考えられる。免疫化学療法、主にエトポシドに基づくレジメンは、現在のところ、ＨＬＨを制御し、患者を治癒的な同種造血幹細胞移植（アロＨＳＣＴ）に導くための唯一の薬理学的手法である。処置レジメンをさらに強化するための最近の試みにもかかわらず、薬物関連毒性に一部起因して、死亡率および罹患率は高いままである。
【０２８４】
上記の通り、ＮＩ−０５０１は、ヒトＩＦＮγに結合し、それを中和する、完全ヒト、高親和性、抗ＩＦＮγ  ｍＡｂであり、ＨＬＨを制御するための新規の標的化手法をもたらす。
【０２８５】
方法：ｐＨＬＨが確認されたまたはその疑いがある小児におけるＮＩ−０５０１の安全性および有効性を評価するために、オープンラベル第２相試験が米国およびヨーロッパにおいて行われた。ＮＩ−０５０１を１ｍｇ／ｋｇの初回用量で３日毎に投与し、各患者における最初の背景としてのデキサメタゾン５〜１０ｍｇ／ｍ２に対するＰＫデータおよび／または臨床応答を可能な用量増加のガイドとした。処置の持続時間は４〜８週間にわたった。アロＨＳＣＴに移行できる能力、関連性があるＨＬＨ疾患パラメーター、および８週間生存を評価した。
【０２８６】
試験集団：合計１３名の患者を登録した：８Ｆ／５Ｍ、年齢中央値１．０歳（２．５カ月〜１３歳の範囲）。従来の治療を受けた後、再活動性化したか、不十分な応答が得られたか、または治療に対して不耐性であった１２名の患者がＮＩ−０５０１を第２選択処置として受けた。１名の患者はＮＩ−０５０１を第１選択として用いて処置された。９名の患者が既知のＨＬＨ遺伝子欠陥を有していた（３名がＦＨＬ２を有し、２名がＦＨＬ３を有し、２名がＧＳ−２を有し、１名がＸＬＰ１を有し、１名がＸＬＰ２を有した）。大多数の患者がＨＬＨスペクトルの重症末期であり、全身状態が損なわれており、以前のＨＬＨ処置に由来する有意な毒性を有した。患者１３名中１２名でフェリチンが上昇しており、８名でｓＣＤ２５が上昇しており、患者１０名に血球減少症が存在しており、８名に脾腫が存在しており、９名に低フィブリノーゲン血症および高トリグリセリド血症が存在していた。肝機能障害およびＣＮＳ合併症がそれぞれ患者７名および３名に存在していた。
【０２８７】
結果：全体として、ＮＩ−０５０１による処置により、ＨＬＨ疾患活動性パラメーターが有意に改善され（図６）、患者１３名中９名で十分な応答が実現された。６名の患者がＨＳＣＴに進んだ。ＨＬＨ制御が良好な患者２名が、妥当なドナーが同定されたらＨＳＣＴに進む予定である。１名の患者（第１選択ＮＩ−０５０１で疾患制御が実現された）では、原因ＨＬＨ遺伝子突然変異が存在しないことを考慮してＨＳＣＴはまだ予定されていない。患者１３名中１１名が８週間の時点で生存していた。評価可能な患者２名でＣＮＳの徴候および症状が消散した。ＮＩ−０５０１による処置の最初の４週間の間に患者の５０％でデキサメタゾン用量を５０％よりも大きく減少させることが可能であった。
【０２８８】
バイオマーカー、特に、ＩＦＮγによって精妙に誘導されることが公知のケモカインであるＣＸＣＬ９の評価は、完全なＩＦＮγ中和の実証を可能にしただけでなく、ＩＦＮγ産生と相関する、ＨＬＨを診断するための新しいパラメーターのようである（図７Ａおよび７Ｂ）。
【０２８９】
ＮＩ−０５０１は、忍容性が良好であり、安全性の懸念は同定されなかった。ＩＦＮγ中和が有利であることが公知の感染は報告されず、また、以前の化学療法を受けていない患者において感染は生じなかった。７名の患者で、少なくとも１つのＳＡＥが報告され、全てが、ＮＩ−０５０１投与に関連するものではないとＤＭＣにより評価された。ＮＩ−０５０１の「オフターゲット」効果（例えば、骨髄毒性、血行動態効果）に起因する予想外の事象は観察されなかった。
【０２９０】
結論：ＮＩ−０５０１によるＩＦＮγの標的化中和により、ＨＬＨを管理するための革新的かつ潜在的に毒性の少ない手法がもたらされる。この試験の結果により、ＮＩ−０５０１が、従来の治療に不十分に応答したまたはそれに対して不耐性を示した、原発性ＨＬＨを有する患者における安全かつ有効な治療選択肢であることが示される。さらに、ＮＩ−０５０１を用いた治療には、エトポシドに基づくレジメンに付随する典型的な短期または長期毒性のいずれも付随しなかった。ｐＨＬＨを有する患者におけるＮＩ−０５０１の第１選択処置としての評価が進行中であり、同様の有意な臨床的有用性を実現することができることが予測される。
（実施例６）
インターフェロン−γおよびインターフェロン誘導性ケモカインの循環レベルの上昇により、全身型ＪＩＡに合併するマクロファージ活性化症候群を有する患者が特徴付けられる
【０２９１】
インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）は、原発性血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）のマウスモデルにおける中心的なメディエーターである。原発性ＨＬＨとマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）を含めた二次性ＨＬＨ（ｓｅｃ−ＨＬＨ）の類似性を考慮して、全身型若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）およびＭＡＳを有する患者におけるＩＦＮγレベルおよびその生物学的活性を分析した。
【０２９２】
本明細書に提示される試験では、Ｌｕｍｉｎｅｘマルチプレックスアッセイを使用して、ｓｅｃ−ＨＬＨを有する患者（ｎ＝１１）、および、うち２０名がサンプリング時にＭＡＳを有した、ｓＪＩＡを有する患者（ｎ＝５４）におけるＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＦＮγの血清中レベル、ならびにＩＦＮ誘導性および／またはＩＦＮ関連ケモカイン、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、およびＣＸＣＬ１１の血清中レベルを評価した。ＩＦＮγ誘導性ケモカインの発現（肝臓および脾臓におけるＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０  ｍＲＮＡレベル）、ならびにそれらの血清中フェリチンレベルとの相関を、ＭＡＳの特徴がＬＰＳを用いたＴＬＲ４刺激によって誘導されるＩＬ−６トランスジェニックマウスモデルにおいて評価した。
【０２９３】
以下により詳細に示す通り、本明細書では活動性ＭＡＳとも称されるＭＡＳ、およびｓｅｃ−ＨＬＨの間、ＩＦＮγおよびＩＦＮ誘導性ケモカインの循環レベルが著しく上昇した。ＩＦＮγおよびＩＦＮ誘導性ケモカインのレベルは、ＭＡＳを有する患者において、ＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡを有する患者と比較して著しく高かった。この後者の群では、ＩＦＮγおよびＩＦＮγ誘導性ケモカインは臨床的に非活動性のｓＪＩＡを有する患者と同等であった。ＭＡＳの間、フェリチンおよびアラニントランスフェラーゼレベルならびに好中球および血小板数を含めたこの症候群を特徴付ける検査的異常は、ＩＦＮγおよびＣＸＣＬ９のレベルと有意に相関した。ＭＡＳのマウスモデルでは、フェリチンの血清中レベルは、肝臓および脾臓におけるＣＸＣＬ９のｍＲＮＡレベルと有意に相関した。
【０２９４】
したがって、以下に示す試験は、高レベルのＩＦＮγおよびＩＦＮ誘導性ケモカイン、ならびにそれら、特にＣＸＣＬ９とＭＡＳの検査的異常の重症度との相関により、ＩＦＮγがＭＡＳにおいて中心的役割を果たすことが示唆されることを実証する。インターフェロン−γおよびインターフェロン誘導性ケモカインの循環レベルの上昇により、全身型ＪＩＡに合併するマクロファージ活性化症候群を有する患者が特徴付けられる。
【０２９５】
材料および方法：患者および試料。３カ所のＰａｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｃｅｎｔｒｅｓ：ｔｈｅ  Ｏｓｐｅｄａｌｅ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｏ  Ｂａｍｂｉｎｏ  Ｇｅｓｕ  ｉｎ  Ｒｏｍｅ、ｔｈｅ  Ｉｓｔｉｔｕｔｏ  Ｇｉａｎｎｉｎａ  Ｇａｓｌｉｎｉ  ｉｎ  Ｇｅｎｏａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｒｅにおいて、ＭＡＳを伴うまたは伴わないｓＪＩＡを有する患者から末梢血試料を採取した。全身関節炎に関するＩＬＡＲ分類基準を満たしたｓＪＩＡを有する患者５４名（発症時の年齢７．９歳、四分位範囲４．６〜１３．６歳；女性４８％）を試験した（Ｐｅｔｔｙ，  Ｒ．Ｅ．ら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｅａｇｕｅ  ｏｆ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：改訂２版、Ｅｄｍｏｎｔｏｎ、２００１年、Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、２００４年、３１巻（２号）：３９０〜２頁）。ＳＪＩＡ患者のうち２０名については、３カ所のセンターそれぞれにおいて処置にあたる医師により診断された活動性末期ＭＡＳのエピソード中に試料を採取した。帰納的分析により、これらの２０件のエピソードのうち１７件（８５％）が、新しく提唱されたＭＡＳ分類基準を満たすことが示された（Ｍｉｎｏｉａ  Ｆ、Ｄａｖｉ  Ｓ、Ｂｏｖｉｓ  Ｆら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１４年、１２巻（補遺１号）：Ｏ１）。ＭＡＳの証拠を伴わない活動性ＳＪＩＡを有する患者２８名の試料が入手可能であった。ｓＪＩＡ患者３５名（病歴にＭＡＳを有する患者と有さない患者両方）から、Ｗａｌｌａｃｅ基準に従って定義される臨床的に非活動性の疾患の間に３５の試料が入手可能であった（Ｗａｌｌａｃｅ，  Ｃ．Ａ．ら、Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｅｌｅｃｔ  ｃａｔｅｇｏｒｉｅｓ  ｏｆ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．  Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、２００４年、３１巻（１１号）：２２９０〜４頁）。
【０２９６】
ＩＦＮγは、ｓｅｃ−ＨＬＨを有する患者（リウマチ性疾患は除外）において上昇することが示されているので、Ｏｓｐｅｄａｌｅ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｏ  Ｂａｍｂｉｎｏ  Ｇｅｓｕにおいて見られたｓｅｃ−ＨＬＨを有する患者１１名（発症時年齢８．６歳、四分位範囲４．１〜１２．９歳；女性３６％）からも試料を採取し、陽性対照として使用した。ｓｅｃ−ＨＬＨ患者全員が２００４−ＨＬＨ診断ガイドラインを満たし（Ｈｅｎｔｅｒ，  Ｊ．Ｉ．ら、ＨＬＨ−２００４：  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ、２００７年、４８巻（２号）：１２４〜３１頁）、６名の患者が５つの基準を満たし、５名の患者が４つの基準を満たした。ｓＣＤ２５のＵ／ｍｌ単位のレベルは、この試験がこれらの患者が動員された施設において常套的に実施されるものではないので入手不可能であったことに留意するべきである。原発性ＨＬＨの診断は、家族歴がないこと、ＨＬＨを引き起こすことが公知の遺伝子の病原性突然変異が存在しないこと、および正常な機能試験（ＮＫ活性、パーフォリン発現およびＣＤ１０７脱顆粒）が存在することに基づいて除外した。ｓｅｃ−ＨＬＨを有する患者１１名全員がそれぞれ活動性疾患の間に得られた１つの試料に寄与した。
【０２９７】
診断に関しておよびサンプリング時の患者全員の臨床的および検査的特徴を各センターの責任医師が集中ウェブデータベースに収集した。活動性疾患の間にサンプリングされたＭＡＳ患者２０名のうち、６名はサンプリング時にいかなる処置も受けておらず、残りの１４名の患者は、グルココルチコイドパルス、シクロスポリンＡ、アナキンラまたはシクロホスファミドを含めたＭＡＳに特異的な処置のうちの１つをすでに受けていた。活動性疾患のｓｅｃ−ＨＬＨを有する患者１１名のうち６名はサンプリング時に特定の処置をまだ受けておらず、残りの５名の患者は上記の処置のうちの少なくとも１つをすでに受けていた。Ｔｈｅ  Ｅｔｈｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｓｐｅｄａｌｅ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｏ  Ｂａｍｂｉｎｏ  Ｇｅｓｕがこの試験を承認した。全参加者について書面による同意を収集した。
【０２９８】
サイトカインの数量化。ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＦＮγ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１のレベルをＬｕｍｉｎｅｘ（登録商標）マルチプレックスビーズ技術によって分析した。試薬はＭｉｌｌｉｐｏｒｅから購入し、全ての試薬がＭｉｌｌｉｐｌｅｘ（登録商標）ＭＡＰキットと共に提供された。試薬は製造者のプロトコールに従って調製した。２５μｌ／ウェルの標準物質、ブランクおよび品質確認試料をＭｉｌｌｉｐｌｅｘ  ＭＡＰ  ９６ウェルプレートに２連で添加し、その後、血清マトリックス２５μｌを添加した。アッセイ緩衝液２５μｌを各試料ウェルに添加し、その後、試料２５μｌを添加した。試料は、入手可能な試料体積に応じて２連または３連で添加する。プレートをＬｕｍｉｎｅｘ  ２００（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ（Ｌｕｍｉｎｅｘ  Ｃｏｒｐ．）で測定した。ｘ  ＰＯＮＥＮＴ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．１（Ｌｕｍｉｎｅｘ  Ｃｏｒｐ．）を使用して未加工のデータを獲得し、Ｍｉｌｌｉｐｌｅｘ  Ａｎａｌｙｓｔ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．５．５．０（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用してデータを解析した。次いで、Ｍｉｌｌｉｐｌｅｘ  Ａｎａｌｙｓｔ  ｓｏｆｔｗａｒｅで得られた未加工のデータをＬｕｍｉｎｅｘ解析専用マクロ（ＮＩ−Ｓｃ−ＥＳＭ−ＭＡＣ−０１２−ｖ０１およびＳｃ−ＥＳＭ−ＭＡＣ−０１３−ｖ０１）でさらに解析した。
【０２９９】
動物実験。ＩＬ−６トランスジェニックマウスの生成および表現型、ならびにＴＬＲリガンドの投与によって誘導されるＭＡＳ様症候群の特徴は以前に記載されている（Ｓｔｒｉｐｐｏｌｉ，  Ｒ．ら、Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｂｙ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｉｎ  ｍｉｃｅ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、２０１２年、６４巻（５号）：１６８０〜８頁）。マウスを特定の病原体が存在しない条件下で維持し、国家警察に従って取り扱った。試験プロトコールは地域の倫理委員会によって承認された。全ての実験を１０週齢から１４週齢の間のマウスに対して実施した。マウスに体重１ｇ当たり５μｇの単一用量のリポ多糖（ＬＰＳ、Ｅ．ｃｏｌｉ  ｓｅｒｏｔｙｐｅ  ０５５：Ｂ５；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を腹腔内投与した。３０時間後にマウスを屠殺した。Ｔｒｉｚｏｌ（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して脾臓および肝臓組織から全ＲＮＡを抽出した。Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  Ｖｉｌｏキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してｃＤＮＡを得た。ＴａｑＭａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）をマウスＣｘｃｌ９およびＣｘｃｌ１０遺伝子発現アッセイ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）と共に使用してリアルタイムＰＣＲアッセイを実施した。マウスＨｐｒｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して遺伝子発現データを正規化した。データは、２−Δｃｔ法を使用して決定される任意の単位（ＡＵ）として表される。市販のＥＬＩＳＡキット（ＡＬＰＣＯ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用し、製造者の指示に従って血清中フェリチン濃度を決定した。
【０３００】
統計解析。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５  ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して統計解析を実施した。連続変数（定量的人口統計データ、臨床的データおよび検査的データ）を中央値および四分位範囲（ＩＱＲ）として表し、マン・ホイットニーのＵ検定を使用して比較した。ウィルコクソン符号付き順位検定を使用して、２つの対応がある群を、前後の差異の分布がガウス分布に従うと仮定せずに比較した。スピアマン順位相関を使用して、検査パラメーターとの関係を評価した。ｐ値＜０．０５を統計的に有意であるとみなした。
【０３０１】
結果：ＭＡＳを有する患者におけるＩＦＮγおよびＩＦＮγ誘導性ケモカインのレベルの上昇。サンプリング時にＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡを有する患者を臨床的に非活動性の疾患の間にサンプリングされた患者と比較したところ、予測通り（ｄｅ  Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ，  Ｆ．ら、Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｕｍ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｌｅｖｅｌｓ  ｗｉｔｈ  ｊｏｉｎｔ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、１９９１年、３４巻（９号）：１１５８〜６３頁）、ＩＬ−６レベルが活動性ｓＪＩＡを有する患者において臨床的に非活動性の疾患を有する患者と比較して有意に高い（ｐ＜０．０１）ことが見出された。活動性ＳＪＩＡに関するいくつかの以前の試験において報告されている通り、血清中ＩＬ−１βレベルは、大多数の患者において、疾患活動性の状態とは関係なく、検出限界を下回った。ＩＦＮγおよび３種のＩＦＮγ誘導性ケモカインのレベルは臨床的に活動性のｓＪＩＡを有する患者と臨床的に非活動性の疾患を有する患者の間で差異がなかったことには注目すべきである。
【０３０２】
サンプリング時にＭＡＳを有する患者をサンプリング時にＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡを有する患者と比較したところ、ＩＬ−１βおよびＩＬ−６のレベルは同等であり、これにより、活動性ｓＪＩＡにおいて中心的役割を果たすことが公知であるこの２種のサイトカインのレベルが末期ＭＡＳの間に上昇しないことが示唆される。循環ＩＬ−１βレベルは、ＭＡＳを伴うまたは伴わないｓＪＩＡを有する患者の大多数において数量化の限界（すなわち、３．５ｐｇ／ｍｌ）を下回ったことに留意するべきである。対照的に、循環ＩＦＮγレベルは、活動性ＭＡＳを有する患者においてサンプリング時にＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡを有する患者と比較して有意に高かった。３種のＩＦＮγ関連ケモカイン、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１のレベルも、活動性ＭＡＳを有する患者においてサンプリング時にＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡを有する患者と比較して著しく高かった。この差は、ＣＸＣＬ９に関して特に明らかであり、そのレベルの中央値はＭＡＳを有する患者ではＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡを有する患者と比較しておよそ１５倍であった。
【０３０３】
ｓｅｃ−ＨＬＨを有する患者では、ＩＦＮγのレベルならびに３種のＩＦＮγ関連ケモカインのレベルは著しく上昇した。ＩＦＮγおよびＩＦＮγ関連ケモカインのレベルはＭＡＳを有する患者のレベルとほとんど区別できず、差異は統計的に有意ではなかった。偶発的に、活動性ＭＡＳを有する患者および活動性ｓｅｃ−ＨＬＨを有する患者におけるＩＦＮγおよび３種のＩＦＮγ誘導性ケモカインのレベルは、処置を受けていない患者およびすでに処置を受けている患者と同等であった。
【０３０４】
ＩＦＮγならびにＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１のレベルは、個々の患者におけるＭＡＳの存在に関連する。図８Ａ〜８Ｄは、活動性ＭＡＳの間およびＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡの間に、対応がある試料が入手可能であった個々の患者におけるＩＦＮγならびにＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１のレベルを示す。横断分析において得られた結果と一致して、ＭＡＳの間に対応がある試料分析によって得られた試料中のＩＦＮγおよび３種のＩＦＮγ誘導性ケモカインのレベルは有意に高かった。さらに、一部の患者では、ＭＡＳエピソードの前後両方の試料が入手可能であり、ＭＡＳ臨床症状が消散するとＩＦＮγおよびＩＦＮγ誘導性ケモカインレベルが正常に戻ることが実証された。例えば、この試験の患者１名は３回のＭＡＳのエピソードを経験し、これらのエピソードの間ならびにサンプリング時にＭＡＳを伴わない疾患期の間に血清試料が得られた。この患者では、ＭＡＳエピソード時にのみＩＦＮγおよび３種のＩＦＮγ関連ケモカインのレベルの上昇が見出され、これにより、ＩＦＮγおよび３種のＩＦＮγ誘導性ケモカインの産生の増大と活動性ＭＡＳの関係がさらに確認される（図９Ａ〜９Ｂ）。
【０３０５】
ＩＦＮγおよびＩＦＮγ関連ケモカインのレベルは、ＭＡＳの検査的異常と相関する。次いで、ＩＦＮγおよび３種のＩＦＮγ誘導性ケモカインのレベルとサンプリング時のＭＡＳの検査パラメーターとの相関を調査した。ＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡを有する患者では、ＩＦＮγおよび３種のＩＦＮγ誘導性ケモカインのレベルは、ＭＡＳの検査パラメーターと、１つの例外を除いて関連しなかった：ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１のレベルがＡＬＴレベルと０．１７から０．２５までにわたるｒ２で弱く相関した（表２）。この関連性の有意性は不明であるが、ＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡを有する患者全員でＡＬＴレベルが正常範囲内であったことに留意するべきである。サンプリング時にＭＡＳを有する患者において、ＭＡＳの検査的特徴とＩＬ−１およびＩＬ−６の有意な相関は見出されなかった。対照的に、サンプリング時にＭＡＳを有する患者において、ＩＦＮγおよびＩＦＮγ誘導性ケモカインのレベルが、全てが一般にはＭＡＳを有する患者において異常であるフェリチンのレベル、好中球および血小板数、ならびにＬＤＨおよびＡＬＴの上昇と関連した（表２）。検査的異常との相関はＩＦＮγおよびＣＸＣＬ９について特に明白であり、唯一の例外としてＩＦＮγとＬＤＨとの相関は統計的有意性に達しなかった（表２および図１０Ａ〜１０Ｊ）。再度、上記の通り、これらの相関は、サンプリング時にＭＡＳを伴わない活動性ｓ−ＪＩＡを有する患者では存在しなかった。この群の患者１名は著しく高レベルのＩＦＮγ（３３６．２ｐｇ／ｍｌ）、ＣＸＣＬ９（５４９４００ｐｇ／ｍｌ）およびＣＸＣＬ１０（３５０６６ｐｇ／ｍｌ）を有した。この患者は、特に重症のＭＡＳを有し、重症の中枢神経系合併症で集中治療室に入った。この知見により、ＩＦＮγおよびＣＸＣＬ９のレベルと疾患の重症度の間に強力な関連性があるという仮説に対するさらなる裏付けがもたらされる。総合すると、これらの結果から、ＩＦＮγおよびＩＦＮγ関連ケモカインの産生の増大が、ＭＡＳの検査的異常の重症度と強力に相関する活動性ＭＡＳの特徴であることが示される。
【表２−１】
2019532970.tif 000023
【表２−２】
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【表３】
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【０３０６】
ＭＡＳを有する患者におけるＩＦＮγとＩＦＮγ誘導性ケモカインのレベルとの相関。ＭＡＳを有する患者におけるＩＦＮγと３種のＩＦＮγ誘導性ケモカインの関係をさらに特徴付けるために、ＩＦＮγレベルと個々のケモカインそれぞれのレベルとの相関を評価した。特に、ＣＸＣＬ９がＩＦＮγによって主に特異的に誘導されると思われるが、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１もＩ型インターフェロンによって誘導される。これと一致して、活動性ＭＡＳを有する患者では、ＩＦＮγの循環レベルはＣＸＣＬ９と有意に相関したが（ｒ＝０．６９３；ｒ２＝０．４８；ｐ＝０．００１）、ＣＸＣＬ１０レベルとの相関はより弱かった（ｒ＝０．５３５；ｒ２＝０．２９；ｐ＝０．０１５）（図１１Ａ〜１１Ｆ）。ＣＸＣＬ１１レベルとの相関も弱く、統計的有意性に達しなかった（ｒ＝０．４４７；ｒ２＝０．２０；ｐ＝０．０８）（示されていない）。
【０３０７】
ＩＦＮγ誘導性ケモカインは、ＭＡＳのマウスモデルにおける疾患活動性と相関する。ＩＦＮγ誘導性ケモカイン産生とＭＡＳの関連性をさらに調査するために、これらのケモカインの標的組織（肝臓および脾臓）における発現をＭＡＳのマウスモデルにおいて調査した。このモデルでは、ＩＬ−６トランスジェニックマウスにおける高レベルのＩＬ−６を背景として、ＴＬＲ４アゴニストリポ多糖（ＬＰＳ）を用いて急性感染を模倣することによってＭＡＳの臨床的および検査的特徴を誘導する（Ｓｔｒｉｐｐｏｌｉら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、２０１２年）。この手法は、ｓＪＩＡを有する患者において生じるものを再現する：感染により、活動性疾患の存在下でＭＡＳ／ＨＬＨが誘発され得、これは実際に高レベルのＩＬ−６によって特徴付けられる。ＬＰＳを用いた誘導後、ＩＬ−６トランスジェニックマウスの肝臓および脾臓において高ｍＲＮＡレベルのＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０が存在していた。特に、フェリチンの血清中レベルは、脾臓および肝臓におけるＣＸＣＬ９の発現のレベルならびに肝臓におけるＣＸＣＬ１０の発現のレベルと有意に相関し、これにより、標的組織におけるＩＦＮγに関連する上流の事象（すなわち、肝臓および脾臓におけるＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０産生）と高フェリチンレベルなどの典型的な下流の検査的異常の関係が示される。全て合わせると、ＭＡＳを有する患者およびＭＡＳマウスモデルにおけるデータから、ＩＦＮγの産生の増大と、ＣＸＣＬ９の発現の増大、およびより低い程度にＣＸＣＬ１０、ならびにＭＡＳの検査的異常の明白な関係が示される。
【０３０８】
ｐ−ＨＬＨの患者および動物モデルのどちらにおける試験でも、疾患病理発生におけるＩＦＮγの中心的役割が実証された。しかし、ｓＪＩＡの状況でのＭＡＳを含めたｓｅｃ−ＨＬＨにおけるＩＦＮγの役割は不明のままである。この試験では、ｓＪＩＡにおいて生じるＭＡＳを有する患者において高レベルのＩＦＮγおよびＩＦＮγ誘導性ケモカインが存在していたことが決定的に実証される。さらに、ＩＦＮγ、ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０のレベルはＭＡＳ重症度の検査パラメーターと強力に相関した。この試験では、ＩＦＮγおよび３種のＩＦＮγ関連ケモカインの血清中レベルが活動性ｓＪＩＡを有する患者と臨床的に非活動性の疾患を有する患者とで同等であることが見出された。この結果は、ｓＪＩＡにおけるＩＦＮγの病原的役割と相反し、実際に、他の著者らによるいくつかの知見と一致する。３つの遺伝子発現試験が、サンプリング時にＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡを有する患者の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における顕著なＩＦＮγ誘導性シグネチャーを見出すことに失敗している（Ｆａｌｌ，  Ｎ．ら、Ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｆ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｕｎｔｒｅａｔｅｄ  ｎｅｗ−ｏｎｓｅｔ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ  ｔｈａｔ  ｍａｙ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、２００７年、５６巻（１１号）：３７９３〜８０４頁；Ｏｇｉｌｖｉｅ，  Ｅ．Ｍ．ら、Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｉｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、２００７年、５６巻（６号）：１９５４〜６５頁；Ｐａｓｃｕａｌ，  Ｖ．ら、Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  （ＩＬ−１）  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｏｎｓｅｔ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ＩＬ−１  ｂｌｏｃｋａｄｅ．  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ、２００５年、２０１巻（９号）：１４７９〜８６頁）。ＰＢＭＣのｅｘ  ｖｉｖｏにおける刺激後、活動性ｓＪＩＡを有する患者におけるＩＦＮγを産生する細胞の数は、対照と同様であった（Ｌａｓｉｇｌｉｅ，  Ｄ．ら、Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＩＬ−１  ｂｅｔａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  Ｔ  （Ｈ）  １７  ｃｅｌｌｓ：  ｌｅｓｓｏｎ  ｆｒｏｍ  ＮＬＰＲ３  ｍｕｔａｔｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、２０１１年、６巻（５号）：ｅ２００１４頁）。一貫して、活動性および非活動性ＳＪＩＡを有する患者のどちらも、血清中または滑液中ＩＦＮγレベルの上昇を示さない（ｄｅ  Ｊａｇｅｒ，  Ｗ．ら、Ｂｌｏｏｄ  ａｎｄ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：  ａ  ���ｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｙ．、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ、２００７年、６６巻（５号）：５８９〜９８頁）。ｓＪＩＡ患者の滑液組織ではＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０がほとんど検出不可能であるが、少数関節型または多関節型ＪＩＡを有する患者由来の滑液組織ではこれらのケモカインを高レベルで見出すことができ、これにより、ＩＦＮγがｓＪＩＡの関節の炎症において役割を有さないことが裏付けられる（Ｓｉｋｏｒａ，  Ｋ．Ａ．ら、Ｔｈｅ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｇａｍｍａ  ｉｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｃａｎｎｏｔ  ｂｅ  ｅｘｐｌａｉｎｅｄ  ｂｙ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｈｙｐｏｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、２０１２年、６４巻（１１号）：３７９９〜８０８頁）。マウスにおける最近のデータから、フロイント完全アジュバントを用いたＩＦＮγノックアウトマウスの免疫賦活により、ｓＪＩＡの特徴を含む全身性炎症症候群が生じることが示され、これにより、ｓＪＩＡにおけるＩＦＮγの役割が限られることが裏付けられる（Ａｖａｕ，  Ａ．ら、Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ−ｌｉｋｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｗｉｔｈ  Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ａｄｊｕｖａｎｔ：  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｇａｍｍａ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、２０１４年、６６巻（５号）：１３４０〜５１頁）。
【０３０９】
著しく対照的に、この試験では、サンプリング時に活動性ＭＡＳを有する患者において、サンプリング時にＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡを有する患者と比較して著しく高レベルのＩＦＮγおよびＩＦＮγ関連ケモカインが示された。これは、活動性ＭＡＳの間およびＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡの間の両方で得た段階的な試料を用いて、個々の患者においても確認された。偶発的に、この試験では、ＭＡＳの間にサンプリングされた患者において、ＩＬ−６またはＩＬ−１βのレベルの有意な上昇も、ＭＡＳの検査パラメーターとのいかなる関連性も見出されず、これにより、これらのサイトカインが、ｓＪＩＡの病原機構には決定的に関与するとしても（Ｄｅ  Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ，  Ｆ．ら、Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、２０１２年、３６７巻（２５号）：２３８５〜９５頁；Ｒｕｐｅｒｔｏ，  Ｎ．ら、Ｔｗｏ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌｓ  ｏｆ  ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ  ｉｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、２０１２年、３６７巻（２５号）：２３９６〜４０６頁）、ＭＡＳの維持においては重大ではない可能性があることが示唆される。ＩＦＮγおよびＩＦＮγ関連ケモカインのレベルが上昇するというこの所見は、いくつかの以前の知見と一致する。Ｓｈｉｍｉｚｕらは、ＩＦＮγによる刺激を受けるとヒトマクロファージによって合成されるグアノシン三リン酸の異化産物であるネオプテリンのレベルが、ｓＪＩＡの間のＭＡＳを有する患者においてＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡを有する患者と比較して高いことを報告した（Ｓｈｉｍｉｚｕ，  Ｍ．ら、Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ−ｏｎｓｅｔ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｗｉｔｈ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｅｍｐｈａｓｉｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１８  ｉｎ  ｉｔｓ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）、２０１０年、４９巻（９号）：１６４５〜５３頁）。つい最近、Ｐｕｔらは、うち３名がｓＪＩＡの過程中にＭＡＳを有した原発性および二次性ＨＬＨを有する患者５名におけるＩＦＮγおよびＣＸＣＬ１０のレベルの上昇を報告した（Ｐｕｔ，  Ｋ．ら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｉｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ：  ｔｉｐｐｉｎｇ  ｔｈｅ  ｂａｌａｎｃｅ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１８  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｇａｍｍａ．、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）、２０１５年）。これらの結果と整合することには、サンプリング時にＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡを有する患者５名は、著しく低いレベルのＩＦＮγおよびＣＸＣＬ１０を有した（Ｐｕｔら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１５年）。
【０３１０】
興味深いことに、この試験では、ＩＦＮγおよびＩＦＮγ関連ケモカインのレベルが著しく上昇しただけでなく、それらのレベル、特にＣＸＣＬ９のレベルが、ＭＡＳの検査的特徴と厳密に相関したことが見出され、これにより、疾患の重症度との関連性が示される。この試験では、長期にわたる集中治療室への入院が必要な全般発作を伴う多臓器不全および中枢神経系合併症を伴う重症疾患を有する患者１名において著しく高レベルのＩＦＮγならびにＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０が見出され、これにより、疾患の重症度との関連性がさらに裏付けられる。
【０３１１】
ＭＡＳを有する患者では、３種のＩＦＮγ誘導性ケモカインのうち、ＣＸＣＬ９がＩＦＮγレベルと最も強力な相関を有することが見出された。この知見は、ＣＸＣＬ９産生が、Ｉ型インターフェロンによっても誘導され得るＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１の産生とは対照的に、ＩＦＮγによって特異的にかつ唯一誘導されると思われる確立された概念と一致する（Ｇｒｏｏｍ，  Ｊ．Ｒ．およびＡ．Ｄ．  Ｌｕｓｔｅｒ、ＣＸＣＲ３  ｌｉｇａｎｄｓ：  ｒｅｄｕｎｄａｎｔ，  ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、２０１１年、８９巻（２号）：２０７〜１５頁）。これにより、ＣＸＣＬ９レベルが、ＭＡＳ活動性についての感度および特異度が高いバイオマーカーとして役立ち得ることが示唆される。実際に、高ＩＬ−６レベルを背景として感染性刺激によるＭＡＳの誘発を模倣するＭＡＳのマウスモデルを使用することにより（Ｓｔｒｉｐｐｏｌｉら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、２０１２年）、この試験では、肝臓および脾臓におけるＣＸＣＬ９の発現レベルがフェリチンの循環レベルと有意に相関したことも見出された。ＣＸＣＬ１０発現レベルに関しては、この相関は肝臓に関してのみ存在し、脾臓レベルに関しては存在しなかった。これはまた、ＣＸＣＬ９レベルがＭＡＳの全ての検査パラメーターと厳密に相関した、ＭＡＳを有する患者における所見によっても裏付けられる。総合すると、ヒトおよびマウスにおけるこれらの知見から、ＣＸＣＬ９がＭＡＳの特徴およびＩＦＮγ産生と強力に相関することが示され、これにより、ＩＦＮγの過剰な産生がＭＡＳにおける主要な病原的役割を果たすという仮説がさらに裏付けられる。これらの知見は、Ｐｕｔらにより、ＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡの間、ならびにＭＡＳの間に得た、同じＳＪＩＡ患者由来の段階的なリンパ節生検材料を使用して生成された免疫組織化学的検査データとも一致する。Ｐｕｔらは、どちらもＩＦＮγ誘導性タンパク質であるＣＸＣＬ１０およびインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼが、ＭＡＳの間に得た組織において免疫組織化学的検査によって高レベルで検出されたが、ＭＡＳを伴わない活動性ｓＪＩＡの間に得た組織では検出されなかったことを報告している（Ｐｕｔら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１５年）。
【０３１２】
ＭＡＳおよびｓｅｃ−ＨＬＨにおけるこれらの結果は、ｐ−ＨＬＨを有する患者における文献において入手可能な知見と併せて、ＩＦＮγおよびＩＦＮγ関連ケモカイン、特にＣＸＣＬ９の上昇が、根本原因とは関係なく、ＨＬＨの独特の特徴であるという仮説を裏付ける。この点において、ＮＬＲＣ４機能獲得突然変異によって誘導される再発性ＭＡＳを有する患者において高レベルのＣＸＣＬ９が検出されたことに留意することが興味深く（Ｃａｎｎａ，  Ｓ．Ｗ．ら、Ａｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ＮＬＲＣ４  ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃａｕｓｅｓ  ａｕｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ、２０１４年、４６巻（１０号）：１１４０〜６頁）、これにより、インフラマソーム調節不全によってのみ誘導されるＨＬＨの状況であっても、ＩＦＮγ過剰産生が生じ得ることが示唆される。
【０３１３】
ｐ−ＨＬＨの動物モデル、パーフォリンノックアウトマウスおよびＲａｂ２７ａノックアウトマウスの両方におけるデータにより、ＩＦＮγの病原的役割が明確に実証される。同様に、感染に続発するＨＬＨのモデルであるＨＬＨのＴＬＲ９誘導性モデルにおける最近のデータからも、ＩＦＮγ産生の増大の主要な役割が示された（Ｂｅｈｒｅｎｓ，  Ｅ．Ｍ．ら、Ｒｅｐｅａｔｅｄ  ＴＬＲ９  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ−ｌｉｋｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、２０１１年、１２１巻（６号）：２２６４〜７７頁および（Ｂａｕｔｏｉｓら、進行中）。追加的な試験により、上記のＭＡＳのマウスモデルにおいて、抗ＩＦＮγ抗体を用いた処置により、生存の増大が導かれ、ＭＡＳの臨床的および検査的特徴が元に戻ったことが最近実証された（Ｐｒｅｎｃｉｐｅら、進行中）。全て合わせると、動物におけるこの試験の結果およびこれらの知見から、ＭＡＳにおける治療手法としてのＩＦＮγ中和についての理論的根拠がもたらされる。
（実施例７）
原発性血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）を有する小児患者における抗インターフェロンガンマ抗ＩＦＮγモノクローナル抗体の静脈内多数回投与の安全性、忍容性、薬物動態学および有効性評価
【０３１４】
本明細書においてＮＩ−０５０１と称される抗ＩＦＮγ抗体の多数回静脈内（ＩＶ）投与の安全性および忍容性プロファイルを決定するため；ＨＬＨ患者におけるＮＩ−０５０１の有効性およびベネフィット／リスクプロファイルを決定するため；ＨＬＨ患者におけるＮＩ−０５０１の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを記載するため；ＨＬＨに対する妥当なＮＩ−０５０１治療用量レジメンを定義するため；ならびにＮＩ−０５０１の免疫原性を評価するために、本明細書で提示されている試験を設計した。
【０３１５】
前臨床試験：以前の試験により、ＮＩ−０５０１がアカゲザルおよびカニクイザルを含めた非ヒト霊長類種由来のＩＦＮγに対しては同様の結合親和性および遮断活性を示すが、イヌ、ネコ、ブタ、ウサギ、ラットまたはマウス由来のＩＦＮγに対してはそれを示さないことが実証されている。カニクイザルにおける毒性および安全性試験により、ＮＩ−０５０１の投与に起因するオフターゲットの毒性はなく、ＮＩ−０５０１の週１回の投与は、忍容性が良好であり、抗生物質による予防法を必要とせず、また、これらの以前の試験中に異常な病理組織学的または行動所見は観察されないことが実証された。
【０３１６】
ＮＩ−０５０１は遊離のＩＦＮγおよびＩＦＮγＲ１と結合したＩＦＮγに結合することができるので、標的の存在下でＮＩ−０５０１がＡＤＣＣおよびＣＤＣ活性を媒介する潜在性を調査するための試験を実施した。ＡＤＣＣ活性がないことが実証され、また、ＣＤＣ活性の誘導は観察されなかった。
【０３１７】
第Ｉ相臨床試験：ＮＩ−０５０１の単回静脈内（ＩＶ）投与の安全性、忍容性および薬物動態プロファイルを調査する、健康な成人志願者２０名における第１相ランダム化二重盲検プラセボ対照単一漸増用量試験。この試験の間、６名の被験体がプラセボを受け、３名、３名、４名、および４名の被験体（全部で１４名の被験体）がそれぞれ０．０１、０．１、１、および３ｍｇ／ｋｇの用量のＮＩ−０５０１を受けた。
【０３１８】
ＮＩ−０５０１のＰＫ解析により、長い半減期（約２２日）、遅いクリアランス（≦０．００７Ｌ／ｈ）および低分布容積（平均＜６Ｌ）を有するＩｇＧ１についての予測プロファイルが明らかになった。
【０３１９】
２０名の被験体のうち１４名（７０％）において、薬物注入の開始後に合計４１件の有害事象（ＡＥ）が観察され、そのうち１０件はプラセボを受けた被験体４名によって報告された。３６件（８７．８％）のＡＥが軽度の強度であり、５件（１２．２％）が中程度の強度であった。重度または生命にかかわるＡＥは報告されなかった。ＡＥを経験した１４名の被験体のうち１０名における２３件のＡＥ（５６．１％）が薬物関連である（少なくとも妥当な可能性がある）と報告された。大多数のＡＥは単発であり、漸増ＮＩ−０５０１投与量に関連する傾向は観察されなかった。全てのＮＩ−０５０１注入が順調であった。
【０３２０】
要約すると、ＮＩ−０５０１の注入の忍容性は良好であり、薬物注入後８週間のモニタリング中に観察された影響では、いかなる重篤なまたは予想外のオフターゲットの安全性または免疫原性の懸念も明らかにならなかった。
【０３２１】
第２／３相臨床試験材料および方法：これらの試験を原発性ＨＬＨ患者に対して実施する。試験は３つの部分：スクリーニング、処置、および追跡調査に分類される。概要を図１２に示す。
【０３２２】
これらの試験では、適切な患者は、ＨＬＨ処置に対してナイーブな患者（本明細書では「第１選択患者」とも称される）、または従来のＨＬＨ治療をすでに受けた可能性があり、例えば、処置にあたる医師によるところの十分な応答が得られていない、または不耐性の徴候を示した患者（本明細書では「第２選択患者」とも称される）を含む。従来のＨＬＨ治療が失敗したまたはそれに対する不耐性を示した後にＮＩ−０５０１を受ける患者は、原発性ＨＬＨの第２選択処置としてのＮＩ−０５０１の有効性を実証するための試験の中心的なコホートである。処置に対してナイーブな患者は、第１選択の状況における有効性および安全性データの収集のために登録される。
【０３２３】
以下の患者はこの試験から除外される：証明されたリウマチ性もしくは新生物疾患の結果として二次性ＨＬＨの診断を有していた患者；スクリーニング前２週間の間に任意のＴ細胞枯渇剤（例えば、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、抗ＣＤ５２治療など）を用いて以前に処置されたもしくは任意の他の生物学的製剤を用いてそれらの定義された半減期の５倍の期間内に処置された（実証されたＢ細胞ＥＢＶ感染の場合のリツキシマブは例外とする）患者；活動性のマイコバクテリア、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  Ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、ＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒおよびＬｅｉｓｈｍａｎｉａ感染を有する患者；結核もしくは潜伏結核の過去の病歴の証拠を有する患者；ＨＩＶ抗体、Ｂ型肝炎表面抗原もしくはＣ型肝炎抗体について血清学的検査陽性の患者；悪性腫瘍が存在する患者；心血管機能、肺機能、肝機能もしくは腎機能に重度に影響を及ぼす別の合併症もしくは形成異常を有する患者；試験レジメンの任意の構成成分に対する過敏症もしくはアレルギーの病歴を有する患者；スクリーニング後、以前１２週間以内に生もしくは弱毒化生（ＢＣＧを含む）ワクチンを受けた患者；ならびに／または妊娠中もしくは授乳中の女性患者。
【０３２４】
本明細書で提示されている試験では、ヒトＩＦＮγを被験体とする完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である抗インターフェロンガンマ抗体ＮＩ−０５０１を使用する。ＮＩ−０５０１は、以下の表４に示す通り、注入用の滅菌濃縮物として提供される（１ｍＬ当たり）。
【表４】
2019532970.tif 000026
【０３２５】
これらの試験では、ＮＩ−０５０１を、ＩＶ注入により１時間にわたって１ｍｇ／ｋｇの初回用量で投与する。この用量により、ベースラインＩＦＮγ濃度が３４００ｐｇ／ｍＬよりも低いまたはそれと等しい患者において３日にわたってＩＦＮγの影響の少なくとも９９％が阻害されることが予測される。注入を３日毎に試験１５日目（ＳＤ１５）（注入＃６）まで実施し、その後、週２回実施する。ＮＩ−０５０１用量は、試験中の任意の時点で各患者における臨床的および検査的応答をガイドとする所定の基準に従って３ｍｇ／ｋｇまで増加させることが可能である（以下の表５に記載の通り）。３ｍｇ／ｋｇで最低２回注入した後、再評価時に、患者を３ｍｇ／ｋｇのＮＩ−０５０１を受けるのに適格であるとしたのと同じ臨床的および検査的基準がなお当てはまることが見出された場合には、臨床的および検査的ＨＬＨパラメーターの定期的なモニタリングを伴って、ＮＩ−０５０１の用量を最大４回の注入にわたって６ｍｇ／ｋｇまで増加させることができる。これらのパラメーターの進展に基づいて、ＮＩ−０５０１の用量を、ｉ）減少させて３ｍｇ／ｋｇに戻すこと、またはｉｉ）ＰＫおよびＰＤの証拠により過剰に高いＩＦＮγ産生、したがって、速いＮＩ−０５０１の排除が示された場合には６ｍｇ／ｋｇのまま追加的なＩＶ注入を行う（または６ｍｇ／ｋｇよりも増加させる）ことができる。用量の増加は、本明細書に記載の臨床的および検査的基準が満たされるのであれば試験中の任意の時点で行うことができる。
【表５−１】
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【表５−２】
2019532970.tif 000028
【０３２６】
図１２に示されている通り、これらの試験では、ＮＩ−０５０１を８週間にわたって投与し、処置期間を２つの別々の期間：処置期間１および２に分割する。
【０３２７】
ＮＩ−０５０１を８週間にわたって投与した後、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に備えて移植前処置を開始することができる。患者の状態およびドナー利用可能性により移植の実施が可能な場合、処置の予測持続時間を短縮することができるが、４週間未満にならないようにする。８週目までに妥当なドナーが同定されていない場合またはＮＩ−０５０１の投与とは無関係の理由で移植のスケジュールを遅らせる必要がある場合には、患者に関して好都合なベネフィット／リスクが確立されているのであれば、長期間にわたる追跡調査試験の状況でＮＩ−０５０１による処置を継続することができる。
【０３２８】
これらの試験では、患者の状態に応じて漸減することができるデキサメタゾンを背景として、ＮＩ−０５０１を投与する。処置に関してナイーブな患者には、１０ｍｇ／ｍ２のデキサメタゾンを背景として、ＮＩ−０５０１を投与する。ＮＩ−０５０１を第２選択ＨＬＨ処置として受ける患者には、デキサメタゾンを少なくとも５ｍｇ／ｍ２の用量で、またはそれよりも高い場合にはスクリーニング前に投与されたものと同じ用量で投与する必要がある。患者は、デキサメタゾンをＳＤ−１から受けている必要がある。
【０３２９】
デキサメタゾンは、患者の状態に応じて、処置にあたる医師の判断に従って漸減させることができる。漸減スキームは、各ステップにおけるデキサメタゾン用量が半減を超えず、変化の頻度が毎週を超えないのであれば、処置にあたる医師が選択することができる。
【０３３０】
デキサメタゾンの漸減後に疾患が悪化した場合には、デキサメタゾンの用量を増加させ、処置にあたる医師によるところの十分な応答が実現されるまで維持することができる。
【０３３１】
ＨＬＨ処置ガイドラインにおいて推奨されている通り、患者は、ＮＩ−０５０１による処置を開始する前日から試験終了時まで、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｊｉｒｏｖｅｃｉ、真菌および帯状疱疹ウイルス感染に対する予防的処置を受ける。患者は、ＮＩ−０５０１による処置を開始する前日（すなわち、ＳＤ−１）から試験終了時まで予防的処置を受ける。例えば、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｊｉｒｏｖｅｃｉの防止のために、患者は、例えば、１週間に３日連続で１日２回、同等に分割した用量で経口的に与えられる、１日当たり７５０ｍｇ／ｍ２のスルファメトキサゾールを１日当たり１５０ｍｇ／ｍ２のトリメトプリムと共に受け得る。真菌感染の防止のために、患者は、例えば、フルコナゾール１２ｍｇ／ｋｇを毎日、最大４００ｍｇの１日用量で受け得る。ＨＺウイルス防止のために、患者は、例えば、アシクロビルを、２歳を超える小児については２００ｍｇを１日４回、２歳未満の小児については１００ｍｇを１日４回受け得る。これらの処置は、できる限り経口的にもたらされ、そうでなければ静脈内にもたらされる。
【０３３２】
患者はまた、例えば、シクロスポリンＡ、髄腔内メトトレキサートおよび糖質コルチコステロイド、およびその他などの種々の併用治療のいずれかも受け得る。シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）がスクリーニング前にすでに患者に投与されている場合、継続することができる。ＣｓＡは任意の時点で休薬することができる。ＣｓＡは、ＮＩ−０５０１投与が開始されたら、試験の過程中に新規には導入されない。
【０３３３】
患者がＮＩ−０５０１による処置の開始時に髄腔内メトトレキサートおよびグルココルチコイドを受けている場合、この処置を必要に応じて継続する。ＮＩ−０５０１による処置の開始前にＣＮＳ症状の出現が生じる場合、ＮＩ−０５０１の最初の投与前に髄腔内メトトレキサートおよびグルココルチコイドを用いた治療を開始しなければならない。
【０３３４】
ＩＶ免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）は、実証された免疫グロブリン欠損症の場合の補充処置としてのみ許容される。例えば、実証された免疫グロブリン欠損症により補充が正当化される場合、適切なＩｇＧレベルを維持するためにＩＶＩＧを０．５ｇ／ｋｇの用量で４週間毎にまたはより頻繁に与えることができる。以前の、スクリーニング前４週間以内の任意の注入、ならびにＮＩ−０５０１による処置中の任意の注入が許容される。
【０３３５】
鎮痛処置、血液製剤の輸血、電解質およびグルコース注入、抗生物質、抗真菌および抗ウイルス処置ならびに一般的な支持療法が許容される。最大ＮＩ−０５０１用量レベルが実現された際にＨＬＨ改善が持続しないまたは限定されている場合、追加的なＨＬＨ処置が許容され得る。本明細書で使用される場合、ＨＬＨ改善が持続しないとは、患者が３つのＨＬＨパラメーター（以下の表６参照）に関してベースラインから少なくとも５０％の改善を維持することができないことを指す。少なくとも２つの連続した測定値によりＨＬＨ改善の欠如が実証されなければならない。本明細書で使用される場合、ＨＬＨ改善が限定されているとは、最低３つのＨＬＨ臨床的および検査的基準においてベースラインからの変化が５０％未満であることを指す。追加的なＨＬＨ処置としてエトポシドを、以前の病歴から薬物に対する応答の欠如または不耐性の明らかな証拠が導かれる場合を除き、投与すべきである。
【０３３６】
以下の治療はＮＩ−０５０１投与と同時に使用してはいけない：エトポシド、Ｔ細胞枯渇剤、または任意の他の生物学的製剤は、一般に、以下に対して以外は許容されない：Ｇ−ＣＳＦ、長期にわたる好中球減少の場合；リツキシマブ、実証されたＢ細胞ＥＢＶ感染の場合；および追加的なＨＬＨ処置、最大のＮＩ−０５０１用量レベルでＨＬＨ改善が持続しないまたは限定されている（本明細書で定義されている）場合。エトポシドを、以前の病歴から薬物に対する応答の欠如または不耐性の明らかな証拠が導かれる場合を除き、投与すべきである。生または弱毒化（ＢＣＧを含む）ワクチンを用いたワクチン接種は、４週間の追跡調査期間を含め、試験全体を通して回避しなければならない。試験終了後にＮＩ−０５０１濃度が治療レベルのままである場合には、ワクチン接種を行わない期間を、測定可能な濃度のＮＩ−０５０１が検出可能でなくなるまで延長すべきである。
【０３３７】
疾患を特徴付ける臨床徴候（発熱、脾腫、ＣＮＳ症状）および検査パラメーター（ＣＢＣ、フィブリノーゲン、フェリチン、ｓＣＤ２５レベル）の進展を使用して、応答の実現および応答までの時間を評価する。主要な有効性エンドポイントは、以下の表６において定義されている通り、全奏効率、すなわち、処置終了時（ＥｏＴ）の完全もしくは部分奏効またはＨＬＨ改善のいずれかの実現を含む。副次的な有効性エンドポイントは、試験中の任意の時点での応答までの時間；応答の耐久性、すなわち、試験中の任意の時点で実現された応答のＥｏＴまでおよびそれを過ぎての維持（任意の長期間追跡調査試験において収集されたデータを含む）；グルココルチコイドをベースライン用量の５０％またはそれよりも大きく低下させることができる患者の数；必要だと思われる場合、ＨＳＣＴに進めることができる患者の数；８週目（またはＥｏＴ）および試験終了時の生存；ＮＩ−０５０１薬物動態（ＰＫ）プロファイルを決定するためのＮＩ−０５０１の血清中濃度；循環総ＩＦＮγおよびその中和のマーカー、すなわち、ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０のレベルを含めた薬力学的（ＰＤ）影響の決定；ならびに他のバイオマーカー、例えば、ｓＣＤ２５、ＩＬ−１０の決定を含む。
【表６−１】
2019532970.tif 000029
【表６−２】
2019532970.tif 000030
【０３３８】
収集され、評価される安全性パラメーターは、有害事象（ＡＥ）（重篤および重篤でない）の発生率、重症度、因果関係および転帰、感染に特に注意を払う；赤血球（ヘモグロビン）、好中球および血小板を中心に完全な血液細胞数（ＣＢＣ）、肝臓検査、腎機能検査ならびに凝固などの検査パラメーターの進展；安全性の理由で休薬した患者の数；ならびに免疫原性（ＡＤＡ）を決定するためのＮＩ−０５０１に対する循環抗体のレベル（もしあれば）などの他のパラメーターを含む。
【０３３９】
主要エンドポイント（全奏効率）は、正確な片側二項検定を０．０２５レベルで使用して評価する。応答までの時間、応答の耐久性および生存時間は、カプラン・マイヤー曲線を使用して示し、入手可能であれば中央値を算出する。これらのエンドポイントのそれぞれについての中央値に関して９５％信頼区間を算出する。グルココルチコイドを５０％またはそれよりも大きく減少させる患者の数、およびＨＳＣＴに進むことができる患者の数を含む、二項転帰（ｂｉｎａｒｙ  ｏｕｔｃｏｍｅ）に基づく追加的なエンドポイントを割合に変換し、関連する９５％信頼区間を算出する。ｐ値による統計的有意性は主要エンドポイントについてのみ得る。他のエンドポイントは全て主要エンドポイントに対する支持的なものとして考え、結果として、エンドポイントの形式的な階層は示さない。
【０３４０】
患者におけるＮＩ−０５０１の投与により、ＮＩ−０５０１の第１の注入後数時間以内に発熱の迅速な正常化が導かれる。図１３Ａおよび１３Ｂは、ＮＩ−０５０１による処置の開始時に体温＞３７．５℃を有する２名の患者におけるＮＩ−０５０１注入の体温に対する影響を示す。図１４は、患者におけるＮＩ−０５０１投与の好中球数に対する影響を示す一連のグラフおよび表である。図１５は、患者におけるＮＩ−０５０１投与の血小板数に対する影響を示す一連のグラフおよび表である。図１６は、患者におけるＮＩ−０５０１投与のフェリチンの血清中レベルに対する影響を示す一連のグラフおよび表である。図１７は、患者におけるＮＩ−０５０１投与のグルココルチコイド漸減に対する影響を示す一連のグラフおよび表である。図１８は、ＮＩ−０５１０の投与により、ＩＦＮγ中和がＨＳＣＴ時まで維持されたことを示すグラフである。ＮＩ−０５０１による処置に対するＨＬＨ応答も移植まで持続した。患者をＮＩ−０５０１投与後の任意のＣＮＳ合併症についても評価した。ベースラインＣＮＳ合併症および処置の終わり（ＥＯＴ）までの状態の要約を以下の表１１に示す。
【表１１】
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【０３４１】
造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けた患者１０名のうち、全ての患者で生着した；１名の患者では、ＨＳＣＴ後Ｄ＋１４５における混合キメラ現象に起因してＣＤ３４幹細胞によるブーストが必要であった。１名の患者において二次移植不全が生じ、その後、ＨＬＨが再活動性化した。この患者はＨＳＣＴ後Ｄ＋６８に急性呼吸不全および細菌感染により死亡した。別の患者がＨＳＣＴ後Ｄ＋４７に死亡した（重症ＧｖＨＤの状況下での敗血症性ショック）。他の患者３名において軽症ＧｖＨＤが報告され、消散した／消散中である。
【０３４２】
移植を受けた患者１０名のうち８名において、ＣＸＣＬ９（ＩＦＮγによって精妙に誘導されるケモカイン）のレベルが数量化の限界を下回ることに反映される通り、ＨＳＣＴ時のＮＩ−０５０１の血清中濃度の中和が測定された。したがって、これらのデータから、ＮＩ−０５０１はエトポシドに基づくレジメンに関して報告された短期または長期毒性をなしにできることが示される。これは、アロＨＳＣＴ関連合併症のリスクの低下に変換される。
【０３４３】
これらのデータから、ＮＩ−０５０１による処置により、ＣＮＳの徴候および症状を含めたＨＬＨの、関連性がある臨床的および検査的異常が改善され、かつ／または消散し得ることが実証される。ＮＩ−０５０１に対する応答は、原因である突然変異の存在および型ならびに／または感染トリガーの存在および型とは無関係である。ＮＩ−０５０１の忍容性は良好であった。安全性の懸念は現在まで生じていない（例えば、骨髄毒性なし、広範な免疫抑制なし）。ＩＦＮγ中和によって促進されることが公知の病原体によって引き起こされる感染は観察されていない。ＮＩ−０５０１によるＩＦＮγの中和により、ＨＬＨを管理するための革新的な標的化手法をもたらすことができる。
（実施例８）
マクロファージ活性化症候群／二次性ＨＬＨ（ＭＡＳ／ｓＨＬＨ）が発生している全身型若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）を有する患者における抗インターフェロンガンマ（抗ＩＦＮγ）モノクローナル抗体であるＮＩ−０５０１の短期静脈内投与の安全性、忍容性、薬物動態学および有効性
【０３４４】
本明細書に提示される試験は、ｓＪＩＡを有する患者におけるＭＡＳ／ｓＨＬＨの処置に対するＮＩ−０５０１の有効性および安全性を実証するために設計され、２つの部分（ｉ）ＮＩ−０５０１のＰＫプロファイルおよび投薬戦略を評価するため、ならびにこの患者集団におけるＮＩ−０５０１のベネフィット／リスクを予備評価するためのパイロット試験；ならびに、（ｉｉ）ＮＩ−０５０１の有効性および安全性を実証するためのピボタル試験（ＮＩ−０５０１の投薬レジメンおよび正のベネフィット／リスクプロファイルが確認されたら試験を継続する）に分割される。この試験設計の概要は図１９に示されている。
【０３４５】
パイロット試験の主要目的は、（ｉ）ＭＡＳ／ｓＨＬＨを有するｓＪＩＡ患者に対する妥当なＮＩ−０５０１治療用量レジメンを定義すること；（ｉｉ）ＭＡＳ／ｓＨＬＨを有するｓＪＩＡ患者におけるＮＩ−０５０１のベネフィット／リスクプロファイルを評価すること；および（ｉｉｉ）ＭＡＳ／ｓＨＬＨを有するｓＪＩＡ患者におけるＮＩ−０５０１の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを記載することである。ピボタル試験の主要目的は、（ｉ）ＭＡＳ／ｓＨＬＨを有するｓＪＩＡ患者におけるＮＩ−０５０１の有効性を決定すること；（ｉｉ）ＭＡＳ／ｓＨＬＨを有するｓＪＩＡ患者におけるＮＩ−０５０１の短期静脈内（ｉ．ｖ．）投与の安全性および忍容性プロファイルを評価すること；（ｉｉｉ）ＭＡＳ／ｓＨＬＨを有するｓＪＩＡ患者におけるＮＩ−０５０１の正のベネフィット／リスクプロファイルを確認すること；（ｉｖ）ケモカイン、ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０のＭＡＳ／ｓＨＬＨ診断バイオマーカーとしておよびＮＩ−０５０１による処置に対する応答の予測因子としての探索的評価を実施すること；ならびに（ｖ）ＭＡＳ／ｓＨＬＨを有するｓＪＩＡ患者におけるＮＩ−０５０１の免疫原性を評価することである。
【０３４６】
試験集団は、高用量グルココルチコイド処置に対する不適当な応答を示した、ＭＡＳ／ｓＨＬＨを有するｓＪＩＡ患者を含む。組み入れ基準は、以下を含む：（ｉ）性別：男性および女性；（ｉｉ）年齢：ｓＪＩＡ診断時に＜１６歳；（ｉｉｉ）以下の検査的および臨床的基準のうちの少なくとも２つの存在下で、処置にあたるリウマチ学者によって確認される活動性ＭＡＳ／ｓＨＬＨの診断：（ａ）検査的基準：血小板数≦２６２×１０９／Ｌ、ＷＢＣ数≦４．０×１０９／Ｌ、ＡＳＴレベル＞５９Ｕ／Ｌ、および／またはフィブリノーゲンレベル≦２．５ｇ／Ｌ；（ｂ）臨床的基準：肝腫、出血性顕在化、および／またはＣＮＳ機能障害；（ｉｖ）地域の標準治療に従った少なくとも３日にわたる高用量ｉ．ｖ．グルココルチコイド処置（これに限定されないが、３日連続して３０ｍｇ／ｋｇのｍＰＤＮのパルスを含む）に対して不適当な応答を示す患者；（ｖ）高用量ｉ．ｖ．グルココルチコイドを１日当たり最大６０ｍｇの２つの別々の１日用量と等価の１日当たり２ｍｇ／ＫｇのｍＰＤＮよりも低下させるべきではない。患者の状態および／または検査パラメーターが迅速に悪化した場合、高用量ｉ．ｖ．グルココルチコイドの開始から３日未満以内に含めることができる；（ｖｉ）患者の同意（または法律上認められる代理人（複数可）の同意）；ならびに（ｖｉｉ）患者が思春期を過ぎている場合には避妊措置の許容。
【０３４７】
除外基準は、（ｉ）疑わしいもしくは確認された原発性ＨＬＨもしくは新生物疾患の結果として生じるＨＬＨの診断；（ｉｉ）アナキンラ、トシリズマブ、カナキヌマブ、ＴＮＦ阻害剤、リツキシマブもしくは任意の他の生物学的製剤を用いて、それらの定義された半減期の５倍の期間内に処置された患者；（ｉｉｉ）活動性のマイコバクテリア（定型および非定型）、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  Ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、ＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒおよびＬｅｉｓｈｍａｎｉａ感染；（ｉｖ）潜伏結核の証拠；（ｖ）ＨＩＶ抗体に関して血清学的検査陽性；（ｖｉ）悪性腫瘍の存在；（ｖｉｉ）責任医師の見解として処置に応答する可能性および／もしくはＮＩ−０５０１の安全性の評価に有意に影響を及ぼす可能性がある心血管機能、肺機能、ＣＮＳ機能、肝機能もしくは腎機能に重度に影響を及ぼす別の合併症もしくは形成異常を有する患者；（ｖｉｉｉ）試験レジメンの任意の構成成分に対する過敏症もしくはアレルギーの病歴；（ｉｘ）スクリーニング前１２週間以内にＢＣＧワクチンを受けていること；（ｘ）スクリーニング前６週間以内に他の生もしくは弱毒化生ワクチンを受けていること；ならびに／または（ｘｉ）妊娠中もしくは授乳中の女性患者を含む。
【０３４８】
投薬レジメン、投与の頻度および処置の持続時間：これらの試験では、ＮＩ−０５０１を実施例７に示されている製剤において使用する。部分１では、ＳＤ０にＮＩ−０５０１を６ｍｇ／ｋｇの初回用量で注入により１時間にわたって投与する。ＮＩ−０５０１による処置を３ｍｇ／ｋｇの用量で３日毎に４週間にわたって（すなわち、ＳＤ２７まで）継続する。完全な臨床応答（すなわち、ＭＡＳ寛解）が実現されたら、ＮＩ−０５０１による処置を短縮することができる。４週間後、ＭＡＳ寛解が実現されるまで必要に応じて維持として、ＮＩ−０５０１による処置を最大でさらに４週間（すなわち、ＳＤ５６まで）継続することができ、用量を１ｍｇ／ｋｇに減少させることおよび注入間の間隔を週１回の施行まで延長することが可能である。ＰＫプロファイルに予期しないＴＭＤＤが示される（したがって、例外的に高いＩＦＮγ産生がシグナル伝達される）場合には、臨床的およびＰＫ証拠をガイドとしてＮＩ−０５０１の用量を１０ｍｇ／ｋｇに増加させることができる。この用量の増加は、その個々の患者におけるベネフィット／リスクプロファイルが慎重に評価された時にだけ承認される。
【０３４９】
部分２では、提唱された投薬レジメンが妥当であることが確認され、ＮＩ−０５０１の正のベネフィット／リスクが実証されたら、試験を継続する。必要に応じて、部分１で得られた証拠に基づいて投薬レジメンの軽微な改変を適用することができる。
【０３５０】
背景の治療および併用薬：患者の状態に応じて処置中に漸減することができる最大１日当たり６０ｍｇ（３０ｋｇまたはそれを超える患者において）と等価である少なくとも２ｍｇ／ｋｇのメチルプレドニゾロン（ｍＰＤＮ）を背景としてＮＩ−０５０１を投与する。患者は、好ましくは前日（いずれにせよ、ＮＩ−０５０１による処置を開始する前）に開始して、血清中ＮＩ−０５０１レベルが検出可能でなくなるまで、帯状疱疹感染の予防的処置を受ける。シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）は、ＮＩ−０５０１による処置を開始する少なくとも３日前に開始されている場合、継続することができる。治療レベルを維持するためにＣｓＡ用量調整が可能である。責任医師の判断でＣｓＡを試験中の任意の時点で休薬することができる。ＮＩ−０５０１投与が開始されたらＣｓＡを新規に導入することはできない。患者がＮＩ−０５０１による処置開始時に髄腔内メトトレキサートおよびグルココルチコイドを受けている場合、この処置は必要に応じて継続することができる。生または弱毒化（ＢＣＧを含む）ワクチンを用いたワクチン接種は試験全体を通して、いずれの場合でも、血清中ＮＩ−０５０１レベルが検出可能でなくなるまで、回避しなければならない。鎮痛処置、血液製剤の輸血、電解質およびグルコース注入、抗生物質、抗真菌および抗ウイルス処置、ならびに一般的な支持療法が許容される。
【０３５１】
サンプルサイズ：部分１では、評価可能な患者を少なくとも５名登録する。部分２では、試験の継続時に、評価可能な患者を少なくとも１０名登録して、合計１５名の評価可能な患者を実現する。サンプルサイズ１５は、疾患の稀なオーファン性およびいかなる承認された処置もないことを考慮して正式には正当化されていない。それにもかかわらず、患者の少なくとも５０％が全身グルココルチコイド単独に対して不適当に応答する、すなわち、グルココルチコイドを受けている患者の５０％が処置の開始後８週目までにＭＡＳ寛解を実現するという仮定に基づいて、この試験は、片側有意水準５％を使用して５０％から７７％までの改善に対して７０％の検出力を有する。
【０３５２】
試験の持続時間および試験終了の定義：試験の持続時間は、各患者に対して８週間（プラス最大１週間のスクリーニング期間）である。試験の終了は、最後の患者の最後の受診と定義される。ＮＩ−０５０１の少なくとも１つの用量を受けた患者全員が長期間の追跡調査のためのＮＩ−０５０１−０５試験に参加するよう要求される。
【０３５３】
試験エンドポイント：試験の部分１（パイロット）では、この患者集団における投薬レジメンを確認するために以下を評価する：（ｉ）ＮＩ−０５０１のベネフィット／リスクプロファイル；（ｉｉ）ＮＩ−０５０１のＰＫプロファイル；（ｉｉｉ）ＩＦＮγによって誘導されることが公知のケモカイン（例えば、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１）のレベル；（ｉｖ）ＮＩ−０５０１開始後の２、４、６および８週間の時点での血球減少症、肝機能障害および凝固障害というＭＡＳの別個の特徴の進展；ならびに（ｖ）ＮＩ−０５０１による処置の用量および持続時間。試験の部分２（ピボタル）では、有効性試験のエンドポイントは、以下の通りである：（ａ）：主要有効性エンドポイント：ＮＩ−０５０１による処置の開始後８週目までにＭＡＳ寛解が実現される患者の数；ならびに（ｂ）副次的有効性エンドポイント：ＭＡＳ寛解までの時間；責任医師の評価に従った最初の応答までの時間；試験中の任意の時点でグルココルチコイドをＭＡＳが生じる前に投与されているのと同じ（またはそれよりも低い）用量まで漸減することができる患者の数；グルココルチコイド漸減が実現されるまでの時間；試験の終了時の生存；および有効性の欠如により試験を中止した患者の数。試験の部分２（ピボタル）では、安全性試験のエンドポイントは、以下の通りである：（ａ）ＡＥ（重篤および重篤でない）の発生率、重症度、因果関係および転帰、感染に特に注意を払う；検査パラメーター、特にＣＢＣ（ヘモグロビン、好中球および血小板を中心に）、ＬＦＴ、および凝固パラメーターの進展；安全性の理由で試験を中止した患者の数；および免疫原性（ＡＤＡ）を決定するためのＮＩ−０５０１に対する循環抗体のレベル（もしあれば）。
【０３５４】
薬物動態および薬力学を、以下のＮＩ−０５０１のＰＫプロファイルによって評価する；投薬前の循環している遊離のＩＦＮγのレベル、およびＮＩ−０５０１の開始後の総ＩＦＮγ（遊離のＩＦＮγ＋ＮＩ−０５０１と結合したＩＦＮγ）；ＩＦＮγによって誘導されることが公知のケモカイン（例えば、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１）のレベル；ケモカインレベル（ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０）と遊離のＮＩ−０５０１、遊離のＩＦＮγ（投薬前）および総ＩＦＮγのレベルとの相関；ケモカインおよび総ＩＦＮγレベルと、ＭＡＳ重症度の検査パラメーター、例えば、フェリチン、血小板数、ＬＦＴ（探索的分析）との相関；ならびに他の潜在的な疾患バイオマーカー（例えば、ｓＣＤ２５、ＩＬ−１０、ＩＬ−６、ＩＬ−１８、ＴＮＦα、ネオプテリン）のレベル。
他の実施形態
【０３５５】
本発明をその詳細な説明と併せて記載したが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するものであり、限定するものではないことが意図される。他の態様、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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