(57)【要約】  本発明は、置換キノキサリン誘導体に関する。これらの化合物は、医学的状態の過剰増殖性疾患の予防および／または処置に有用である。2019532998.tif 000070
2019532998.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2019532998.tif 000066
式中、
Ｒ１は、Ｎ−メチル−インドール−６−イル（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）、３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルを示し；
Ｒ２は、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルを示し、および
Ｒ３は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルを示す；
あるいは
Ｒ２は、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、および
Ｒ３は、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル；
あるいは
Ｒ２は、１Ｈ−ピリダジン−６−オン−３−イル、６−メトキシピリダジン−３−イルを示し、および
Ｒ３は、ピリジン-３−イル、ピリジン-４−イルを示す;
で表される化合物、あるいはその誘導体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、ならびに前述の各々の生理学的に許容し得る塩（全ての比でのその混合物を包含する）。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｎ−メチル−インドール−６−イル（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）、３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イルを示し；
Ｒ２が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルを示し、および
Ｒ３が、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、モルホリン−２−イル、ピリジン−３−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルを示す；
あるいは
Ｒ２が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルを示し、および
Ｒ３が、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルを示す；
あるいは
Ｒ２が、１Ｈ−ピリダジン−６−オン−３−イル、６−メトキシピリダジン−３−イルを示し、および
Ｒ３が、ピリジン−３−イルを示す；
請求項１に記載の化合物、あるいはその誘導体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、ならびに前述の各々の生理学的に許容し得る塩（全ての比でのその混合物を包含する）。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｎ−メチル−インドール−６−イル（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）、３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イルを示し；
Ｒ２が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルを示し、および
Ｒ３が、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、モルホリン−２−イル、ピリジン−３−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルを示す；
請求項１または２に記載の化合物、あるいはその誘導体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、ならびに前述の各々の生理学的に許容し得る塩（全ての比でのその混合物を包含する）。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｎ−メチル−インドール−６−イル（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）、３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イルを示し；
Ｒ２が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルを示し、および
Ｒ３が、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、モルホリン−２−イル、ピリジン−３−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルを示す；
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその誘導体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、ならびに前述の各々の生理学的に許容し得る塩（全ての比でのその混合物を包含する）。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｎ−メチル−インドール−６−イル（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）、３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イルを示し；
Ｒ２が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルを示し、および
Ｒ３が、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルを示す；
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその誘導体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、ならびに前述の各々の生理学的に許容し得る塩（全ての比でのその混合物を包含する）。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｎ−メチル−インドール−６−イルを示し；
Ｒ２が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルを示し、および
Ｒ３が、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルを示す；
請求項１または２に記載の化合物、あるいはその誘導体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、ならびに前述の各々の生理学的に許容し得る塩（全ての比でのその混合物を包含する）。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｎ−メチル−インドール−６−イルを示し；
Ｒ２が、１Ｈ−ピリダジン−６−オン−３−イルまたは６−メトキシピリダジン−３−イルを示し、および
Ｒ３が、ピリジン−３−イルを示す；
請求項１または２に記載の化合物、あるいはその誘導体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、ならびに前述の各々の生理学的に許容し得る塩（全ての比でのその混合物を包含する）。
【請求項８】
６−［｛［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝（ピリジン−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン（６−｛［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イルアミノ］−ピリジン−３−イル−メチル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）、
６−［（Ｓ）−｛［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝（ピリジン−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
６−［（Ｒ）−｛［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝（ピリジン−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（６−メトキシピリダジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｓ）−（６−メトキシピリダジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｒ）−（６−メトキシピリダジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン（［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン）、
Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン（［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン）、
Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン（［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン）、
Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリン−２−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリン−２−イル）メチル］］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリン−２−イル）メチル］］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン（［８−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン）、
８−（３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（モルホリン−２−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）（モルホリン−２−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｒ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）（モルホリン−２−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−（２−メチル−１−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミン、
［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−（（Ｒ）−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミン、
［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−（（Ｓ）−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミン、
Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［２−（モルホリン−２−イル）プロパン−２−イル］キノキサリン−６−アミン、
［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン、
［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン
［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン、
からなる群から選択される化合物、あるいはそのＮ−オキシドおよび／または生理学的に許容し得る塩。
【請求項９】
６−［｛［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝（ピリジン−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
６−［（Ｓ）−｛［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝（ピリジン−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
６−［（Ｒ）−｛［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝（ピリジン−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｓ）−（６−メトキシピリダジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｒ）−（６−メトキシピリダジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
からなる群から選択される、
請求項８に記載の化合物、あるいはそのＮ−オキシドおよび／または生理学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
少なくとも１つの、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその誘導体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、ならびに前述の各々の生理学的に許容し得る塩（全ての比でのその混合物を包含する）、を活性成分として、薬学的に許容し得る担体とともに含む、医薬組成物。
【請求項１１】
第２の活性成分、あるいはその誘導体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、ならびにそれらの各々の生理学的に許容し得る塩（全ての比でのその混合物を包含する）、ここでその第２の活性成分は請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物以外である、をさらに含む、
請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
少なくとも１つの、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその誘導体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、ならびに前述の各々の生理学的に許容し得る塩（全ての比でのその混合物を包含する）、を含む医薬。
【請求項１３】
６−ホスホフルクト−２−キナーゼ／フルクトース−２，６−ビスホスファターゼ（ＰＦＫＦＢ）、とくにＰＦＫＦＢ３を阻害することにより影響される医学的状態の予防および／または処置における使用のための、少なくとも１つの、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその誘導体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、ならびに前述の各々の生理学的に許容し得る塩（全ての比でのその混合物を包含する）。
【請求項１４】
がん、とくに脂肪がん、肛門性器がん、膀胱がん、乳がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、結腸がん、結合組織がん、神経膠芽腫、神経膠腫、腎臓がん、白血病、肺がん、リンパ系がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、網膜がん、皮膚がん、胃がん、子宮がんの予防および／または処置における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその誘導体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、ならびに前述の各々の生理学的に許容し得る塩（全ての比でのその混合物を包含する）。
【請求項１５】
ａ）請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその誘導体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、ならびに前述の各々の生理学的に許容し得る塩（全ての比でのその混合物を包含する）、の有効量、ならびに
ｂ）請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物ではないさらなる活性成分の有効量、
の別々のパックを含むセット（キット）。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその誘導体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、ならびに前述の各々の生理学的に許容し得る塩を製造するプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）
【化２】
2019532998.tif 000067
式中、
Ｈａｌ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、
Ｒ２およびＲ３は、請求項１〜７において式（Ｉ）で表される化合物のために定義されるものと同じ意味を有する；
で表される化合物を、Ｃ−Ｃカップリング反応条件下（条件は触媒を包含する１以上の好適なＣ−Ｃカップリング反応試薬を利用していてもよい）で、化合物Ｒ１−ＲＧ１、    式中、Ｒ１は、請求項１〜７において式（Ｉ）で表される化合物のために定義されるものと同じ意味を有し；
ＲＧ１は、利用される特定のＣ−Ｃカップリング反応条件下で反応性である化学部位を示す、と反応させられること、
あるいは
（ｂ）式（ＩＩＩ）
【化３】
2019532998.tif 000068
式中、
Ｈａｌ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、
Ｒ１は、請求項１〜７において式（Ｉ）で表される化合物のために定義されるものと同じ意味を有する、
で表される化合物が、Ｃ−Ｃカップリング反応条件下（条件は触媒を包含する１以上の好適なＣ−Ｎカップリング反応試薬を利用していてもよい）で、化合物Ｒ２Ｒ３ＨＣ−ＮＨ−ＲＧ２、
式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１〜７において式（Ｉ）で表される化合物のために定義されるものと同じ意味を有し；
ＲＧ２は、利用される特定のＣ−Ｎカップリング反応条件下で反応性である化学部位を示す、
と反応させられること
を特徴とする、前記プロセス。
【請求項１７】
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）、
【化４】
2019532998.tif 000069
式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１〜７において式（Ｉ）で表される化合物のために定義されるものと同じ意味を有し；
Ｈａｌ１およびＨａｌ２はともに、互いに独立し、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示す、
で表される化合物、またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換キノキサリン誘導体に関する。これら化合物は、６−ホスホフルクト−２−キナーゼ／フルクトース−２，６−ビスホスファターゼ（ＰＦＫＦＢ）を阻害すること、およびＰＦＫＦＢ活性により影響される医学的状態の予防および／または処置のために有用である。それらはとくに、がん疾患の予防および／または処置のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
解糖系は、グルコースが細胞によって分解され、ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）すなわちエネルギーを生み出す、非酸化的な代謝経路である。正常すなわち健康な細胞は通常、ＡＴＰを生み出すためのこの経路を、嫌気状態下でのみ好む一方、多くのがん細胞は、酸素の存在下でさえグルコースから解糖系を経てＡＴＰを生み出し、悪性の急速に増殖する腫瘍細胞における解糖速度は、健康な細胞における２００倍まで大きくなることがある。がん細胞における、エネルギー代謝の「嫌気性解糖系」へのこのスイッチは、「ワールブルク効果」（D. G. Brooke et al., Biorganic & Medicinal Chemistry 22 (2014) 1029-1039; T. V. Pyrkov et al., ChemMedChem 2013, 8, 1322-1329）として知られる。
【０００３】
解糖系の速度は、解糖系の過程で非可逆的な反応を触媒するホスホフルクトキナーゼを包含する、幾つかの酵素によって制御される。フルクトース−６−リン酸（Ｆ６Ｐ）をフルクトース−１，６−ビスリン酸（Ｆ１，６−ＢＰ）へ変換する６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（ＰＦＫ−１）、嫌気性ＡＴＰ生成物の前駆体は、グルコースをピルビン酸へ変換するプロセスにおける律速酵素と考えられている。ＰＦＫ−１は、Ｆ６Ｐからホスホフルクトキナーゼ−２（ＰＦＫ−２；６−ホスホフルクト−２−キナーゼ／フルクトース−２，６−ビスホスファターゼ、ＰＦＫＦＢ）によって合成されるフルクトース−２，６−ビスリン酸によってアロステリックに活性化される。ＰＦＫ−２ファミリーの４つのアイソフォーム、すなわちＰＦＫＦＢ１、ＰＦＫＦＢ２、ＰＦＫＦＢ３、およびＰＦＫＦＢ４が知られる（D. G. Brooke et al., Biorganic & Medicinal Chemistry 22 (2014) 1029-1039; T. V. Pyrkov et al., ChemMedChem 2013, 8, 1322-1329）。
【０００４】
多くの異なるがんタイプは、ＰＦＫ−２、とくにそのアイソザイムである、ＰＦＫＦＢ４および低酸素誘導形態ＰＦＫＦＢ３の過剰発現を呈する。ＰＦＫＦＢ３は結腸、前立腺、膵臓、乳房、甲状腺、白血病、肺、卵巣腫瘍を包含する多くのがんタイプにおいて過剰発現される(D. G. Brooke et al., Biorganic & Medicinal Chemistry 22 (2014) 1029-1039; T. V. Pyrkov et al., ChemMedChem 2013, 8, 1322-1329)。ＰＦＫＦＢ４の過剰発現はなかんずく、神経膠腫、肝、膀胱、および前立腺がんと関連付けられてきた（T. V. Pyrkov et al., ChemMedChem 2013, 8, 1322-1329）。かくして、６−ホスホフルクト−２−キナーゼ／フルクトース−２，６−ビスホスファターゼ、およびとくにアイソフォームＰＦＫＦＢ３およびＰＦＫＦＢ４は、これら酵素の阻害剤として低分子を利用することによるがん療法のための有望なターゲットである。
【０００５】
国際特許出願PCT/EP2016/000783（WO 2016/180536 A1として２０１６年５月１２日に提出）には、ある置換されたキノキサリン誘導体が、阻害剤であるＰＦＫＦＢ３および／またはＰＦＫＦＢ４の活性により影響される医学的状態、障害、疾患の予防および／または処置における使用のために、とくにがん疾患において有用であることが記載される。
【０００６】
発明の詳細な説明
しかしながら、その国際特許出願PCT/EP2016/000783（WO 2016/180536 A1として公開）に記載されるとおりのこれらＰＦＫＦＢ３および／またはＰＦＫＦＢ４阻害剤を、活性および／または溶解性および／または代謝安定性に関してさらに改善する必要性がいまだ存在する。
驚くべきことに、以下に定義されるとおりの式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、活性ＰＦＫＦＢ３および／またはＰＦＫＦＢ４の阻害剤であることが見いだされた。
【０００７】
かくして、本発明の一つの主題は、式（Ｉ）
【化１】
2019532998.tif 000003
【０００８】
式中、
Ｒ１は、Ｎ−メチル−インドール−６−イル（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）、３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルを示し；
Ｒ２は、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルを示し、および
Ｒ３は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルを示す；
【０００９】
あるいは
Ｒ２は、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルを示し、および
Ｒ３は、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルを示す；
あるいは
Ｒ２は、１Ｈ−ピリダジン−６−オン−３−イル、６−メトキシピリダジン−３−イルを示し、および
Ｒ３は、ピリジン-３−イル、ピリジン-４−イルを示す；
で表される化合物、あるいはその誘導体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、ならびに前述の各々の生理学的に許容し得る塩（全ての比でのその混合物を包含する）、
で表される化合物である。
【００１０】
以下および請求項において特定されるとおりの本発明の好ましいまたは特定の態様のいずれも、特段表示されない限り、式（Ｉ）で表される特定された化合物だけでなく、その誘導体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、ならびに前述の各々の生理学的に許容し得る塩（全ての比でのその混合物を包含する）、も指す。
【００１１】
特定の態様ＰＥ１において、本発明の化合物は、式（Ｉ）
式中、
Ｒ１は、Ｎ−メチル−インドール−６−イル（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）、３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イルを示し、
Ｒ２は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルを示し、および
Ｒ３は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、モルホリン−２−イル、ピリジン−３−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル；を示す
で表される化合物である。
【００１２】
この特定の態様ＰＥ１の好ましい態様ＰＥ１ａにおいて、本発明の化合物は、式（Ｉ）
式中、
Ｒ１は、Ｎ−メチル−インドール−６−イル（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）、３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イルを示し；
Ｒ２は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルを示し、
Ｒ３は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、モルホリン−２−イル、ピリジン−３−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルを示す、
で表される化合物である。
【００１３】
態様ＰＥ１ａの化合物では、Ｒ３が５員環の複素環のうちの１つから、とくに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、殊のほか１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルから選択されることは、なおより好ましい。
【００１４】
別の特定の態様ＰＥ２において、本発明の化合物は、式（Ｉ）
式中、
Ｒ１は、Ｎ−メチル−インドール−６−イルを示す；
Ｒ２は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルを示す、および
Ｒ３は、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルを示す
で表される化合物である。
【００１５】
なおまた別の特定の態様ＰＥ３において、本発明の化合物は、式（Ｉ）
式中、
Ｒ１は、Ｎ−メチル−インドール−６−イルを示し、
Ｒ２は、１Ｈ−ピリダジン−６−オン−３−イルまたは６−メトキシピリダジン−３−イルを示し、および
Ｒ３は、ピリジン−３−イルを示す、
で表される化合物である。
【００１６】
なおまた別の特定の態様ＰＥ４において、本発明の化合物は、以下の化合物の群、またはそのＮ−オキシド、および／またはその薬学的に許容し得る塩から選択される化合物であり、群は、
【００１７】
６−［｛［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝（ピリジン−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン（６−｛［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イルアミノ］−ピリジン−３−イル−メチル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）、
６−［（Ｓ）−｛［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝（ピリジン−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
６−［（Ｒ）−｛［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝（ピリジン−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
【００１８】
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（６−メトキシピリダジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｓ）−（６−メトキシピリダジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン
【００１９】
Ｎ−［（Ｒ）−（６−メトキシピリダジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン（［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン）、
Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
【００２０】
［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン、
Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン、
【００２１】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン（［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン）、
［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン、
Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
［（Ｓ）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン、
【００２２】
Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
［（Ｒ）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン、
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン（［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン）、
【００２３】
Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリン−２−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリン−２−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
【００２４】
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリン−２−イル）メチル］］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
【００２５】
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
【００２６】
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン（［８−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン）、
【００２７】
［８−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン、
８−（３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
［８−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン、
８−（３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
【００２８】
［８−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン、
［８−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン、
［８−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン、
［８−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン；ならびに
Ｎ−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（モルホリン−２−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
【００２９】
Ｎ−［（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）（モルホリン−２−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｒ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）（モルホリン−２−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−（２−メチル−１−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミン、
【００３０】
［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−（（Ｒ）−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミン、
［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−（（Ｓ）−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミン、
Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［２−（モルホリン−２−イル）プロパン−２−イル］キノキサリン−６−アミン、
【００３１】
［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン、
［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン、
［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン、
からなる。
【００３２】
特定の態様ＰＥ４の好ましい態様ＰＥ４ａにおいて、化合物は、化合物の群、またはそれぞれのＮ−オキシド、および／またはその薬学的に許容し得る塩から選択される化合物であり、群は、
【００３３】
６−［｛［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝（ピリジン−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
６−［（Ｓ）−｛［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝（ピリジン−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
６−［（Ｒ）−｛［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−イル］アミノ｝（ピリジン−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
【００３４】
Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｓ）−（６−メトキシピリダジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
【００３５】
Ｎ−［（Ｒ）−（６−メトキシピリダジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
【００３６】
Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
【００３７】
８−（３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、からなる。
【００３８】
有機および医薬化学の当業者によって認識されるであろうが、式（Ｉ）で表される、およびそれゆえ本明細書に記載される全ての特定のおよび好ましい態様の化合物は、アスタリスク（＊）を使用することにより下の式（Ｉ＊）
【化２】
2019532998.tif 000004
において表示される少なくとも１つのキラリティー中心を有する。
【００３９】
このキラリティー中心は、炭素原子が３つの異なる置換基Ｒ２、Ｒ３、および水素原子によりさらに置換されている式（Ｉ）で表される化合物の、キノキサリンコアに接続する−ＮＨ−部位に隣接する炭素原子である。式（Ｉ）で表される化合物は、さらにキラリティー中心を有していてもよい。それらは、それに応じて場合によっては、様々なエナンチオマーおよびジアステレオマー体で存在してもよく、およびラセミ体または光学活性体であってもよい。
【００４０】
したがって本発明は、これら化合物の、光学活性体、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、その全ての比での混合物：本発明の目的で集合的に「立体異性体」という、にも関する。本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の医薬的活性は異なることがあるので、個別の立体異性体、例として１つの個別のエナンチオマーまたはジアステレオマーを使用することが望ましい。これらの場合、ラセミ体として得られる本発明による化合物は、その中間体でさえ、当業者に知られる化学的または物理的測定により、立体異性体（エナンチオマーのまたはジアステレオマーの）化合物に分離されてもよい。
【００４１】
本発明の化合物の１つ以上の個別の立体異性体を豊富なまたは純粋な形態で得るために適用され得る別のアプローチは、立体選択的な合成手順、例えば立体異性体の豊富なまたは純粋な形態の出発材料（例えばキラル中心を有する特定の出発材料の、純粋または豊富な（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーを使用する）を適用する、あるいは、キラル試薬または触媒、とくに酵素を利用する、を使用する。
【００４２】
かくして、例えば、１または２以上のキラリティー中心を有し、ラセミ体、または、エナンチオマーまたはジアステレオマー混合物として存在する本発明の化合物を、それ自体知られる方法によってそれらの光学的に純粋または豊富な（enriched）異性体、つまりエナンチオマーまたはジアステレオマーに分画（fractionated）または分割（resolved）することができる。本発明の化合物の分離は、キラルな、もしくは非キラルな相上でのクロマトグラフ法例えばカラム分離によって、あるいは任意に光学的に活性な溶媒からの、または光学的に活性な酸もしくは塩基を使用しての再結晶によって、あるいは光学的に活性な試薬、例えば光学的に活性なアルコールでの誘導体化およびその後のラジカルの除去によって起こり得る。本発明の文脈において、用語「純粋なエナンチオマー」は通常、他方（その鏡像体）を超える相対純度の、９５％以上、好ましくは９８％以上、より好ましくは９８．５％以上、さらにより好ましくは９９％以上を指す。
【００４３】
１つのおよびただ１つのキラリティーの中心を有する本発明のそれら化合物、すなわち式（Ｉ＊）で表される化合物は、本発明での好ましい態様ＰＥ５である。とくに好ましい態様ＰＥ５ａにおいて、本発明の化合物は、２つのエナンチオマーの（Ｓ）−または（Ｒ）−エナンチオマーの一方のみであるように選択され、最も好ましくは、エナンチオマーはＰＦＫＦＢ３および／またはＰＦＫＦＢ４、とくにＰＦＫＦＢ３への、高い阻害活性を呈する。
【００４４】
ただ１つのキラル中心を有する本発明の化合物は、ラセミ体、すなわち両エナンチオマーの１：１混合物としてだけでなく、純粋なエナンチオマー体としてもまた調製されたこと；両エナンチオマーの調製および同定は再現性のあるものであることは注目されるべきである。しかしながら、絶対的な確実性を持って絶対立体配置を本発明の各エナンチオマー化合物に帰属させることは、まだ達成されていなかったかもしれない。かくして、より活性の高い鏡像異性体と活性の低い鏡像異性体の両方を確実に調製、同定および記載すること、すなわち相対立体化学を確立することは可能である一方、絶対配置、すなわち（Ｓ）−または（Ｒ）−配置の指定は、それが適切な手段、例えばＸ線構造解析によって確立されるならば、適合させなければならないかもしれない。
【００４５】
本発明の化合物が、２つの光学異性体のうちの１つ、すなわち、Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミンのエナンチオマーであること、最も好ましくはＰＦＫＦＢ３へのより高い阻害活性をもつエナンチオマーであることは、なおより好ましい態様ＰＥ６である。このより活性な立体異性体は、偶然、Ｓ−エナンチオマー；Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミンであると現在考えられている一方、おそらくＰＦＫＦＢ３へのより高い阻害活性は、より高い活性を有する化合物の絶対配置が適切な手段、例えばＸ線構造解析により確立されるならば、反対のエナンチオマー、Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミンに帰属させられるべきといえる。
【００４６】
発明の化合物は、国際特許出願PCT/EP2016/000783（２０１６年５月１２日に出願、WO 2016/180536 A1として公開）に記載されるそれらキノキサリン誘導体に、構造的に類似している。しかしながら、本発明の化合物は、PCT/EP2016/000783 （WO 2016/180536 A1として公開）に記載される類似のキノキサリン誘導体と比較して少なくとも１つの特性が改善され、特性はあらゆる化学、物理、物理化学、および／または薬理学的な、医薬活性物質または医薬として化合物の安全および／または有効な使用に影響を与えてもよい特性であってもよい。特性は、ＰＦＫＦＢ３および／またはＰＦＫＦＢ４とくにＰＦＫＦＢ３阻害活性、選択性、溶解性（速度論的溶解性、熱力学的溶解性）、代謝またはミクロソーム安定性、所望でない効果の減少などから（非限定的に）選択されてもよい。
【００４７】
本明細書に使用されるとおり、以下の定義は、特段表示されないまたは他で説明および／または請求項に具体的に定義されない限り、個別の置換基、ラジカル、基、部位、または用語のために適用される。
“Ｈａｌ”は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、とくにＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示す。
【００４８】
本発明の文脈において、用語「誘導体」は、本発明の化合物のあらゆる無毒の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体であって、レシピエントに投与されると直接または間接的に本発明の化合物、またはその阻害活性代謝物またはその残渣を提供することができるものを意味する。
【００４９】
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形態であり得る。「プロドラッグ」および「プロドラッグ化合物」は、例えば酸化、還元、加水分解などによって、生体内の生理学的状態の下でそれぞれ酵素的にまたは酵素の関与なしに行われる、本発明による生物学的に活性な化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化されている化合物、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ、またはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化されている、またはボラートに変換されている化合物、例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、またはカルボキシル基がエステル化またはアミド化されているか、またはスルフヒドリル基が担体分子、例えば、標的および／または細胞のサイトゾルに薬物を選択的に送達するペプチド、とジスルフィド架橋を形成している、化合物である。これらの化合物は、よく知られる方法により本発明の化合物から製造することができる。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物中のカルボキシラートが、例えば、アルキル−、アリール−、コリン−、アミノ−、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル−エステルに変換されている化合物である。
【００５０】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含有する溶媒、好ましくは薬理学的に許容し得る溶媒との付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態で固定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、それによって溶媒と物質を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物、例えば一水和物または二水和物である。溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラート、例えば、メタノラートまたはエタノラートである。溶媒がエーテルである場合、形成される溶媒和物はエーテラート、例えばジエチルエーテラートである。
【００５１】
用語「Ｎ−オキシド」は、アミンオキシド部位、すなわち３級アミノ基のオキシドを含有する本発明のかかる化合物を意味する。
【００５２】
本発明の文脈において、用語「互変異性体」は、互変異性形態で存在して互変異性を示し得る本発明の化合物を指す。例えば、カルボニル化合物は、それらのケト体および／またはそれらのエノール体で存在してケト−エノール互変異性を示し得る。それらの互変異性体はそれらの個々の形態、例えばケト体もしくはエノール体で、またはそれらの混合物として存在することができ、別々におよびあらゆる比の混合物として一緒にクレームされる（claimed）。同じことは、シス／トランス異性体、Ｅ／Ｚ異性体、配座異性体などにも適用される。
【００５３】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩、薬学的に許容し得る溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物の形態であり得る。
【００５４】
用語、「薬学的に許容し得る塩」は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を包含する、薬学的に許容し得る塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が１つ以上の酸性または塩基性基を含有する場合、本発明はそれらの対応する薬学的に許容し得る塩も含む。かくして、酸性基を含有する本発明の化合物は、塩の形態で存在することができ、および本発明により、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩としてまたはアンモニウム塩として使用されることがある。
【００５５】
かかる塩のより正確な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸との塩を包含する。１つ以上の塩基性基、例えばプロトン化することができる基、を含有する本発明の化合物は、塩の形態で存在することができ、および本発明による無機または有機酸とのそれらの付加塩の形態で使用されることがある。
【００５６】
好適な酸の例は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、炭酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マロン酸、マレイン酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、タウロコール酸、グルタル酸、ステアリン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸、および当業者に知られる他の酸を包含する。
【００５７】
形成される塩は、なかんずく、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、トシル酸、炭酸塩、重炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフラート、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボナート、マンデラート、フマル酸塩、クエン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩である。本発明の化合物から形成される塩の化学量論は、さらに、整数の１または非整数の１の倍数であり得る。
【００５８】
本発明の化合物が分子中に酸性基および塩基性基を同時に含有する場合、本発明はまた、記述される塩の形態に加えて、内部の塩（inner salts）またはベタイン（双性イオン）も包含する。それぞれの塩は、当業者に知られる慣用の方法により、例えばこれらを溶媒または分散剤中で、有機もしくは無機の酸もしくは塩基と接触させることにより、または他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換により得ることができる。本発明はまた、生理学的適合性が低いために医薬品への使用に直接は好適でないが、例えば化学反応のための中間体としてまたは薬学的に許容し得る塩の調製のために使用することができる本発明の化合物の全ての塩も包含する。
【００５９】
したがって、以下の項目も本発明に従う：
（ａ）  その混合物を全ての比で包含する、全ての立体異性体または互変異性体
（ｂ）  化合物のプロドラッグ、またはこれらプロドラッグの立体異性体または互変異性体
（ｃ）  化合物の、および（ａ）および（ｂ）で記述の項目の、薬学的に許容し得る塩
（ｄ）  化合物の、および（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）で記述の項目の、薬学的に許容し得る溶媒和物
（ｅ）  化合物の、および（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）で記述の項目の、Ｎ−オキシド
【００６０】
本明細書の化合物に関する全ての言及は、これらの項目、とくに化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物を包含することを意味すると理解されるべきである。
【００６１】
さらにまた、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）で表される化合物、またはその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、ならびに上記のそれぞれの生理学的に許容し得る塩（全ての比でのその混合物を包含する）、を活性成分として、薬理学的に許容し得る担体とともに含む、医薬組成物に関する。
【００６２】
本発明の目的のために、用語「医薬組成物」は、１つ以上の活性成分、および担体を構成する１つ以上の不活性の成分を含む組成物または生成物、ならびにあらゆる２以上の成分の組み合わせ、錯化または凝集から、または１つ以上の成分の解離から、または他のタイプの反応もしくは１つ以上の成分の相互作用から直接または間接的に生じるあらゆる生成物を指す。したがって、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体とを混合することによって作られるあらゆる組成物を網羅する。それはさらに、本発明の化合物以外の生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤および／またはさらなる医薬的に活性な物質を含んでもよい。
【００６３】
あらゆる所与の場合において最も好適な経路は、治療されている状態の性質および重症度ならびに活性成分の性質に依存するが、医薬組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を包含）、眼（眼内）、肺内（鼻または口腔吸入）または経鼻投与に好適な組成物を包含する。それらは、単位剤形で便利に提示され、および薬学の分野でよく知られる方法のいずれかによって調製され得る。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、活性成分（薬物）として、１つ以上の本発明の追加の化合物などの、１つ以上の他の化合物をさらに含んでもよい。特定の態様において、医薬組成物は、第２の活性成分またはその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、ならびに前述の各々の生理学的に許容し得る塩（全ての比でのその混合物を包含する）をさらに含み、ここで、その第２の活性成分は、式（Ｉ）で表される化合物以外であり；好ましくは、その第２の活性成分は、本発明の化合物が同様に有用であり、および本明細書に他で列挙される医薬的状態（medicinal conditions）もしくは病状の処置、予防、抑制および／または寛解に有用な化合物である。
【００６５】
かかる２以上の活性成分または薬物の組み合わせは、薬物または活性成分のいずれか単独よりも安全または有効であり得るか、または組み合わせが個々の薬物の相加的な特性に基づいて予想されるであろうものよりも安全または有効である。かかる他の薬物は、本発明の化合物と同時にまたは連続的に通常使用される経路および量で投与することができる。本発明の化合物が１つ以上の他の薬物または活性成分と同時に使用されるとき、かかる他の薬物と本発明の化合物とを含有する組み合わせ生成物−「固定用量配合剤（fixed dose combination）」とも称される−が好ましい。しかしながら、組み合わせ療法はまた、本発明の化合物および１つ以上の他の薬物が、重なりを有する異なるスケジュールで投与される療法も包含する。
【００６６】
他の活性成分と組み合わせて使用されるとき、本発明の化合物もしくは他の活性成分または両方は、それぞれが単独で使用されるときよりも低用量で有効に使用され得ることが企図されている。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
【００６７】
本発明の化合物は、医薬として使用され得る。それらは、６−ホスホフルクト−２−キナーゼ／フルクトース−２，６−ビスホスファターゼ（ＰＦＫＦＢ）、とくにそのアイソフォームＰＦＫＦＢ３および／またはＰＦＫＦＢ４、よりとくにＰＦＫＦＢ３を阻害することによって薬理学的活性を呈する。なおよりとくに、本発明の化合物は、ＰＦＫＦＢ、殊のほかＰＦＫＦＢ３および／またはＰＦＫＦＢ４、さらに殊のほかＰＦＫＦＢ３のキナーゼ酵素活性の阻害を呈する。かくして、それらは、ＰＦＫＦＢ活性、とくにＰＦＫＦＢ３および／またはＰＦＫＦＢ４活性、よりとくにＰＦＫＦＢ３活性によって影響を受ける医薬的状態（medicinal conditions）または病状の処置、予防、抑制および／または寛解に有用である。
【００６８】
かくして、本発明の化合物は、過剰増殖性障害（hyperproliferative disorder）の処置にとくに有用である。より具体的には、それらは、がん、とくに脂肪のがん（adipose cancer）、性器がん、膀胱がん、乳がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、結腸がん、結合組織がん、神経膠芽腫、神経膠腫、腎臓がん、白血病、肺がん、リンパ系がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、網膜がん、皮膚がん、胃がん、子宮がんからなる群から選択される障害または疾患の処置のために有用である。
【００６９】
式（Ｉ）で表される開示される化合物は、抗がん剤を包含する他の知られる治療剤と組み合わせて投与および／または使用されることがある。本明細書で使用されるとき、用語「抗がん剤」は、がんを治療する目的でがんを有する患者に投与されるあらゆる薬剤に関する。
【００７０】
上記で定義される抗がん処置は、単剤療法として適用されてもよく、または本明細書中に開示される式（Ｉ）で表される化合物に加えて、従来の外科手術または放射線療法または医薬療法を関与させてもよい。かかる医薬療法、例えば化学療法または標的療法は、以下の抗腫瘍薬のうちの１つ以上、好ましくは１つを包含し得る；
【００７１】
アルキル化剤
アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシル酸、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジクオン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリフォスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、ＴＨ−３０２４、ＶＡＬ−０８３４など；
【００７２】
プラチナ化合物
カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど；
ＤＮＡ変化剤
アムルビシン、ビスアントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクチン、クロファラビン；
アムサクリン、ブロスタリチシン、ピキサントロン、ラロムスチン１，３など；
【００７３】
トポイソメラーゼ阻害剤
エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；
アモナフィド、ベロテカン、エリプチニウムアセタート、ボレロキシン；
微小管改変剤
カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；
ホスブレタブリン、テセタキセルなど；
代謝拮抗剤
アスパラギナーゼ３、アザシチジン、レボホリン酸カルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロキシリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフラ；
ドキシフルリジン、エラシタビン、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガフール２，３、トリメトレキサートなど；
【００７４】
抗がん抗生物質
ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミゾール、ミルテフォシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウロビシン、プリカマイシン；
アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど；
【００７５】
ホルモン／拮抗薬
アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリシアネン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、チロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレトリン、ジエチルスチルベストロール；
アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルトロネル、エンザルタミド１，３；など
【００７６】
アロマターゼ阻害剤
アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；
フォルメスタン；など
低分子キナーゼ阻害剤
クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；
アファチニブ、アリセチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダコミチニブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリホシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴセチブ、チピファルニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、アラニネートブリバニブ、セジラニブ、アパチニブ４、カボザンチニブＳ−マラート１，３、イブルチニブ１，３、イコチニブ４、ブパリシブ２、シパチニブ４、コビメチニブ１，３、イデラリシブ１，３、フェトラチニブ１、ＸＬ−６４７４；など
【００７７】
光増感剤
メトキサレン３；
ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン；
抗体
アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレントキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、
トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ２，３；
カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルチママブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ１，２，３、オナルトズマブ１，３、ラコツモマブ１、タバルマブ１，３、ＥＭＤ−５２５７９７４、ニボルマブ１，３；
【００７８】
サイトカイン
アルデスロイキン、インターフェロンアルファ２、インターフェロンアルファ２アルファ３、インターフェロンアルファ２ｂ２，３；
セルモロイキン、タソネルミン、テセレキン、オプレベルキン１，３、組換えインターフェロンベータ−１ａ４；
薬物コンジュゲート
デニロイキンジフチトックス、イブリツモマブチウキセタン、イオベグアンＩ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；
シントレデキンベドトキシン、エドトレオチド、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトックス、オポルツズマブモナトックス、テクネチウム（９９ｍ  Ｔｃ）アルシツモマブ、ビンタホリド１，３；など
【００７９】
ワクチン
シプリューセル３、ビテスペン３、エメペピムット−Ｓ３、oncoVAX４、リンドペピムット３、troVax4、MGN-16014、MGN-17034；
その他
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドマイド、レンチナン、メチロシン、ミファムチド、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、シプレウセル３、シゾフィラン、タミバロテッド、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；
セレコキシブ、シレンギチド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イクサゾミブ、ロニドアミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドマイド、プロコダゾール、リダホロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、チマルファシン、チラパズアミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンディシン４、ピシバニル４、レオリシン４、レタスピマイシン塩酸塩１，３、トレバナニブ２，３、ビルリジン４、カルフィルゾミブ１，３、エンドスタチン４、免疫グロブリン４、ベリノスタット３、ＭＧＮ−１７０３４
１Ｐｒｏｐ．  ＩＮＮ  （提唱される国際一般名）
２Ｒｅｃ．  ＩＮＮ  （推奨される国際一般名）
３ＵＳＡＮ  （米国一般名）
４ｎｏ  ＩＮＮ．
【００８０】
本発明のさらなる態様は、本発明の医薬組成物の製造のためのプロセスであって、本発明の１つまたは２つ以上の化合物、ならびに固体、液体または半液体賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および本発明の化合物以外の薬学的に活性な剤からなる群から選択される１つまたは２つ以上の化合物を好適な剤形において変換することを特徴とする、前記プロセスである。
【００８１】
本発明の別の側面において、治療的有効量の少なくとも１つの本発明の化合物および／または本明細書中に記載されるとおりの少なくとも１つの医薬組成物および治療的有効量の少なくとも１つの本発明の化合物以外のさらなる薬理学的に活性な物質を含むセットまたはキットが提供される。このセットまたはキットは、
ａ）式（Ｉ）で表される化合物、またはその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、ならびに前述の各々の生理学的に許容し得る塩（全ての比でのその混合物を包含する）、の有効量、および
ｂ）さらなる活性成分の有効量、さらなる活性成分は式（Ｉ）で表される化合物ではない、
の別々のパック（pack）を含むことが好ましい。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、それらの意図した目的を達成するあらゆる手段によって投与されてもよい。例えば、投与は、経口、非経口、局所的、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、経鼻、関節内、脊髄内、経気管、経眼的、皮下、腹腔内、経皮的または頬側経路によってであってもよい。あるいはまた、または同時に、投与は、経口経路によってであってもよい。投与する薬用量は、レシピエントの年齢、健康および体重、同時の処置の種類、存在する場合には処置の頻度、および所望される効果の性質に依存し得る。非経口投与が好ましい。経口投与は殊のほか好ましい。
【００８３】
好適な剤形は、カプセル、錠剤、小丸薬、糖衣錠、半固体、散剤、顆粒、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、吸入剤、注射、パップ剤、ゲル、テープ、点眼薬、溶液、シロップ、エアゾール、懸濁液、エマルジョンを包含するが、それらには限定されず、それを、当該分野において知られる方法により、例えば以下に記載されるとおり製造することができる：
【００８４】
錠剤：活性成分（単数）／活性成分（複数）および補助剤の混合、前記混合物の錠剤への圧縮（直接の圧縮）、任意に、圧縮前の混合物の部分の顆粒化。
カプセル：活性成分（単数）／活性成分（複数）および補助剤を混合して、流動可能な粉末を得ること、任意に粉末を顆粒化し、粉末／顆粒を開放したカプセル中に充填し、カプセルにふたをすること。
【００８５】
半固体（軟膏、ゲル、クリーム）：活性成分（単数）／活性成分（複数）を水性または脂肪性担体中に溶解／分散させ；その後水性／脂肪性相を補足的な脂肪性／水性相と混合すること、均質化（クリームのみ）。
坐剤（直腸および膣）：活性成分（単数）／活性成分（複数）を熱によって液化した担体材料に溶解／分散させること（直腸内：担体材料、通常ろう；膣：通常はゲル化剤の加熱した溶液である担体）、前記混合物を坐剤型枠に流し込み、焼きなまし、坐剤を型枠から取り出すこと。
エアゾール：活性剤（単数）／活性剤（複数）を推進剤中に分散／溶解し、前記混合物を噴霧器中に詰める。
【００８６】
一般に、医薬組成物および／または医薬製剤の製造のための非化学的経路は、本発明の１つまたは２つ以上の化合物を、かかる処置を必要とする患者への投与に好適な剤形に移送する、当該分野において知られる好適な機械的手段上でのプロセスステップを含む。通常、１つまたは２つ以上の本発明の化合物のかかる剤形への移送は、本発明の化合物以外の担体、賦形剤、補助剤および医薬活性成分からなる群から選択される１つまたは２つ以上の化合物の添加を含む。
【００８７】
好適なプロセスステップは、それぞれの活性および非活性成分を合わせ、製粉し、混合し、顆粒化し、溶解し、分散させ、均質化し、流し込み、および／または圧縮することを包含するが、それらには限定されない。前記プロセスステップを行うための機械的手段は、例えばUllmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry、第５版から技術分野において知られる。この点において、活性成分は、好ましくは本発明の少なくとも１つの化合物、および任意に、本発明の化合物以外の１つまたは２つ以上の追加的な化合物であって、有用な医薬的特性を示す、好ましくは本明細書中に開示される、本発明の化合物以外のその医薬的に活性な剤である。
【００８８】
経口的使用にとりわけ好適であるのは、錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸内使用に好適であるのは、坐剤であり、非経口的使用に好適であるのは、溶液、好ましくは油に基づいた、または水溶液、さらにまた懸濁液、エマルジョンまたはインプラントであり、および局所的使用に好適であるのは、軟膏、クリームまたは散剤である。本発明の化合物はまた、凍結乾燥されていてもよく、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の製造のために使用する。表示される製剤は、殺菌されていてもよく、および／または補助剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正するための塩、緩衝物質、染料、風味剤および／または複数のさらなる活性成分、例えば１つもしくは２つ以上のビタミンを含んでもよい。
【００８９】
好適な賦形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に好適であり、本発明の化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールまたはデンプン（トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン）、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび／またはワセリンである。
【００９０】
所望の場合、前述のデンプンおよびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が添加されてもよい。補助剤は、限定されずに流動制御剤および潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのその塩、および／またはポリエチレングリコールを包含する。糖衣錠コア（dragee core）に、所望の場合、胃液に対して耐性である好適なコーティングを設けられる。この目的のために、濃縮サッカリド溶液が使用されてもよく、それは任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有していてもよい。
【００９１】
胃液に対して耐性であるコーティングを生産するまたは持続性作用の利点を付与する剤形を提供するために、錠剤、糖衣錠または丸剤は、内部投薬および外部投薬成分を含むことができ、後者は、前者を包囲する形態である。２つの成分を腸内の層によって分離することができ、それは胃中での崩壊に抵抗する役割を果たし、内部の成分が十二指腸中を未変化で通過することまたは放出における遅延を可能にする。
【００９２】
様々な材料がかかる腸内の層またはコーティングのために使用され得、多くのポリマー酸およびポリマー酸の材料、例えばセラック、アセチルアルコール、好適なセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタラート、酢酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタラートの溶液との混合物を包含するかかる材料が使用される。染料または色素が、錠剤または糖衣錠コーティングに、例えば同定のために、または活性化合物用量の組み合わせを特徴づけるために添加されることがある。
【００９３】
好適な担体物質は、腸内（例えば経口）もしくは非経口投与または局所的適用に好適であり、例えば新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。とくに、錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液、ドロップまたは坐剤は、経腸投与のために使用され、溶液、好ましくは油性または水溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたはインプラントは、非経口投与のために使用され、軟膏、クリームまたは散剤は、局所適用のために使用される。本発明の化合物はまた、凍結乾燥されることがあり、得られた凍結乾燥物は、例えば注射製剤の製造のために使用されることがある。
【００９４】
経口的に使用することができる他の医薬製剤は、ゼラチン製の押し込み型カプセル、およびゼラチン製の柔軟な密閉したカプセルおよび可塑剤、例えばグリセリンまたはソルビトールを含む。押し込み型カプセルは、活性化合物を顆粒の形態において含むことができ、それを、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または潤滑剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および任意に安定剤と混合してもよい。柔軟なカプセル剤において、活性化合物を、好ましくは好適な液体、例えば脂肪油、または流動パラフィンに溶解するかまたは懸濁させる。さらに安定剤が添加されてもよい。
【００９５】
本発明の新規な組成物が経口的に投与するために包含され得る液体形態は、水溶液、好適に風味を付与したシロップ、水性または油懸濁液、および食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココナツオイルまたはピーナッツ油で風味を付与したエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の医薬的ビヒクルを含む。水性懸濁液のための好適な分散または懸濁剤は、合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを包含する。
【００９６】
非経口的投与に適している処方物は、水溶性形態、例えば水溶性塩およびアルカリ性溶液における活性化合物の水溶液を含む。さらに、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液を、投与してもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドもしくはポリエチレングリコール−４００を含む（当該化合物はＰＥＧ−４００に可溶である）。
【００９７】
水性注射懸濁液は、例えばナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランを含む懸濁液の粘度を増大させる物質を含んでいてもよく、任意に、懸濁液はまた、安定剤を含有していてもよい。
【００９８】
吸入スプレーとしての投与のために、活性成分を推進剤ガスまたは推進剤ガス混合物（例えばＣＯ２またはクロロフルオロカーボン）に溶解するかまたは懸濁させるスプレーを使用することが可能である。活性成分を、有利には、ここで微粉末にした形態において使用し、この場合において、１つまたは２つ以上の追加的な生理学的に許容し得る溶媒、例えばエタノールが存在してもよい。吸入溶液を、従来の吸入器の補助によって投与することができる。
【００９９】
直腸内で使用することができる可能な医薬製剤は、例えば坐剤を含み、それは、活性化合物の１つまたは２つ以上の坐剤基剤との組み合わせからなる。好適な坐剤基剤は、例えば天然もしくは合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物の塩基との組み合わせからなるゼラチン直腸内カプセルを使用することがまた、可能である。可能な基材は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素を包含する。
【０１００】
医薬における使用のために、本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態であり得る。他の塩は、しかしながら、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩の製造において有用であり得る。本発明の化合物の好適な薬学的に許容し得る塩は、酸付加塩を含み、それは、例えば、本発明の化合物の溶液を薬学的に許容し得る酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸の溶液と混合することにより形成され得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合には、その好適な薬学的に許容し得る塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および好適な有機塩基と形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩を含んでもよい。
【０１０１】
医薬製剤は、ヒト医学および獣医学における医薬として利用され得る。本明細書中で使用する用語「有効量」は、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こし、例えば研究者または臨床医によって求められている薬物または医薬剤の当該量を意味する。さらに、用語「治療的有効量」は、かかる量を施与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、予防もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行の速度の低下をもたらすあらゆる量を意味する。当該用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。本発明の化合物の１つまたは２つ以上の前記治療的有効量は当業者に知られる、または当該分野において知られる標準的な方法によって容易に決定することができる。
【０１０２】
本発明の化合物および追加的な活性物質を、一般に商業的な製剤と同様にして投与する。通常は、治療的に有効である好適な用量は、用量単位あたり０．０００５ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．００５ｍｇ〜５００ｍｇおよび殊のほか０．５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内にある。一日量は、好ましくは約０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。
【０１０３】
当業者は、用量レベルが、個別の化合物、症候の重篤度および対象の副作用に対する感受性の関数として変化し得ることを容易に認識する。個別の化合物のいくつかは、他のものより強力である。所与の化合物のための好ましい薬用量は、当業者によって様々な手段によって容易に決定可能である。好ましい手段は、所与の化合物の生理学的効能を測定することである。
【０１０４】
個々の患者、とくに個々のヒト患者のための個別の用量は、しかしながら多数の因子に、例えば使用する個別の化合物の有効性に、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食事の種類に、投与の時間および経路に、排出速度、投与の種類および投与するべき剤形、医薬的組み合わせおよび療法が関連する特定の障害の重篤度に依存する。個々の患者についての個別の治療的に有効な用量は、常習的な実験によって、例えば、治療的処置を助言するかまたは行う医師または内科医によって容易に決定され得る。
【０１０５】
本発明の化合物は、適切な材料を使用して、以下のスキームおよび例の手順に従って調製することができ、および以下の個別の例によってさらに例示される。それらはまた、（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New Yorkなどの標準的な著作物において）文献に記載されるとおり、正確な反応条件下であることが知られおよび前記反応に好適であると知られる、それ自体知られる方法により調製されることもある。それ自体知られるが、本明細書ではこれより詳細には述べられていない変形の使用がなされることもある。
【０１０６】
同様に、本発明の化合物の調製のための出発材料は、例に記載されるとおりの方法または有機合成化学の文献に記載されるとおりの、それ自体知られる方法により調製することができる、または市販で得ることができる。クレームのおよび／または利用されるプロセスのための出発材料は、所望の場合、それらを反応混合物から単離することなく、代わりにそれらを本発明の化合物または中間化合物に即座にさらに変換することによって形成されることもある。他方、一般に反応を段階的に行うことが可能である。
【０１０７】
好ましくは、化合物の反応は適切な溶媒の存在下で行われ、それは好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性である。好適な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパンオール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）のようなグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；ニトロメタン、ニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルのようなエステル類、または前記溶媒の混合物または水との混合物を含むがこれらに限定されない。
【０１０８】
反応温度は、反応ステップおよび使用される条件に依存し、約−１００℃と３００℃との間である。
反応時間は、一般に、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に依存し、ほんの数分と数日との間の範囲内である。好適な反応時間は、当技術分野において知られる方法、例えば反応モニタリングによってたやすく決定することができる。上記の反応温度に基づいて、好適な反応時間は一般に１０分と４８時間との間の範囲にある。
【０１０９】
さらに、当技術分野における通常の技術と併せて、本明細書に記載の手順を利用することによって、本明細書にクレームされる本発明のさらなる化合物をたやすく調製され得る。しかしながら、例において例示される化合物は、本発明と見なされる唯一の部類を形成すると解釈されるべきではない。例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに説明する。当業者は、これらの化合物を調製するために、以下の調製手順の条件およびプロセスの知られる変形が使用されることがあることをたやすく理解するであろう。
【０１１０】
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその誘導体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、ならびに前述の各々の生理学的に許容し得る塩を製造するプロセスであって、プロセスが
（ａ）式（ＩＩ）
【化３】
2019532998.tif 000005
式中、
Ｈａｌ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、
Ｒ２およびＲ３は、上で定義されるとおり、つまり請求項１〜７において式（Ｉ）で表される化合物のために定義されるものと同じ意味を有する；
で表される化合物が、Ｃ−Ｃカップリング反応条件下（条件は触媒を包含する１以上の好適なＣ−Ｃカップリング反応試薬を利用していてもよい）で、化合物Ｒ１−ＲＧ１、
式中、Ｒ１は、上で定義されるとおり、つまり請求項１〜７において式（Ｉ）で表される化合物のために定義されるものと同じ意味を有し；
ＲＧ１は、利用される特定のＣ−Ｃカップリング反応条件下で反応性である化学部位を示す、
と反応する、あるいは
【０１１１】
（ｂ）式（ＩＩＩ）
【化４】
2019532998.tif 000006
式中、
Ｈａｌ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、
Ｒ１は、上で定義されるとおり、つまり請求項１〜７において式（Ｉ）で表される化合物のために定義されるものと同じ意味を有する、
で表される化合物が、Ｃ−Ｃカップリング反応条件下（条件は触媒を包含する１以上の好適なＣ−Ｎカップリング反応試薬を利用していてもよい）で、化合物Ｒ２Ｒ３ＨＣ−ＮＨ−ＲＧ２、
式中、Ｒ２およびＲ３は、上で定義されるとおり、つまり請求項１〜７において式（Ｉ）で表される化合物のために定義されるものと同じ意味を有し；
ＲＧ２は、利用される特定のＣ−Ｎカップリング反応条件下で反応性である化学部位を示す、
と反応させられることを特徴とする、前記プロセスをも指す。
【０１１２】
式（Ｉ）で表される化合物を作るためのとくに汎用な出発点は、５−ブロモ−７−クロロキノキサリン（Ｉｎｔ  ２）および７−ブロモ−５−クロロキノキサリン（Ｉｎｔ  ３）であり、両方は、WO 2010/20363 A1に記載される合成方法を同様に適用することによりたやすく入手可能である。
【化５】
2019532998.tif 000007
【０１１３】
２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロフェニルアミンは、好適な還元手段、例えば、塩化（ＩＩ）スズを用いて３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（Ｉｎｔ  １）に変換され、そしてそれを、２，３−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンと反応させることにより５−ブロモ−７−クロロキノキサリン（Ｉｎｔ  ２）に変換される。
【化６】
2019532998.tif 000008
【０１１４】
同様に、７−ブロモ−５−クロロキノキサリン（Ｉｎｔ  ３）は、類似の条件下で同じ方法論を適用することにより入手可能である（スキームＢ参照）。
本発明の化合物を作るための１つの特定のアプローチにおいて、前駆体分子Ｉｎｔ  ２は、式（ＩＩＩ）、ここでＨａｌ２は臭素であり、およびＲ１は上記の説明および特許請求の範囲において記載されるとおり定義される、で表される化合物へ、Ｃ−Ｃカップリング反応条件を適用することによって変換される。
【０１１５】
典型的な好適なＣ−Ｃカップリング反応は、とりわけ、Ｈｅｃｋ反応、Ｓｕｚｕｋｉカップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング、および有機銅酸化物を利用するカップリング反応、ならびにそれらのよく知られる変法である。適用される個別の方法に依存して、試薬、溶媒および反応条件はそれに応じて選択される。
【０１１６】
例えば、Ｒ１の導入がＳｕｚｕｋｉカップリング条件を利用することによって実施される場合、場合によっては、臭素置換基が−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＳｕｂ）によって置き換えられているＩｎｔ  ２の誘導体を形成するために、前駆体分子Ｉｎｔ  ２は好適なボラートまたはボロン酸エステル（Ｂ（ＯＳｕｂ）３、Ｓｕｂは好適な置換基、ラジカル、または残基である）（トリメチルボラートまたは４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン）と、有機金属パラジウム（ＩＩ）（［１，１’−ビス（ジフェニル）ホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体など）および任意に酢酸カリウム存在下、反応されてもよく；次いで、この誘導体は、パラジウム（０）錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））および塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはセシウム）の存在下、好適なハロゲン化物Ｒ１−Ｈａｌと反応させられ、式（ＩＩＩ）で表される化合物を構築してもよい。
【０１１７】
同様に、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、ホウ素置換の前駆体Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２またはＲ１−Ｂ（ＯＳｕｂ）２を形成し、およびそれを類似の条件下、Ｉｎｔ  ２と反応させることによって得ることができる。
【化７】
2019532998.tif 000009
【０１１８】
様々な、式（Ｉ）で表される化合物を得るために、スキームＣに表されるとおりに得られる式（ＩＩＩ）−Ｃｌで表される化合物は次いで、必要な場合、なおさらなる修飾を可能にする好適な官能基を導入するために、さらに合成修飾に供される。
【０１１９】
さらなるステップにおいて、式（ＩＩＩ）−Ｃｌで表される化合物は、発明の化合物、すなわち式（Ｉ）で表される化合物へ、式（ＩＩＩ）−Ｃｌで表される化合物と化合物Ｒ２Ｒ３ＨＣ−ＮＨ−ＲＧ２（ここで、ＲＧ２は特定のＣ−Ｎカップリング反応下で反応性である化学部位を表す）との好適なＣ−Ｎカップリング反応を実施することにより、変換されてもよい。この変換は、塩化物（ＩＩＩ）−ＣｌをＨａｒｔｗｉｇ−Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応に供することによって、すなわちそれをパラジウム（ＩＩ）触媒、好適なホスフィン配位子およびナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｍｅ４ｔＢｕＸＰｈｏｓ／ＮａＯｔＢｕ／ＮＨ３）の存在下で、Ｒ２Ｒ３ＨＣ−ＮＨ２と反応させることによって達成されることができる。
【０１２０】
他のＣ−Ｎカップリング反応も同様に適用され得る。適用される個別のカップリング反応に依存して、好適な反応相手との反応が起こる前に、一方または両方の反応相手が中間体への化学変換に供されることがあり得る；例えば、複素環式系または反応性アミン誘導体との反応が起こる前に、好適に置換されたハロゲン化物は、それぞれのボロン酸またはボロン酸エステル誘導体に変換されてもよい。好ましくは、このカップリング反応は、遷移金属触媒の存在下で実施される。かかるＣ−Ｎカップリング反応のよく知られる例は、とりわけ、既に述べたＨａｒｔｗｉｇ−Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応の他には、Ｕｌｌｍａｎｎカップリング反応、ＳｕｚｕｋｉまたはＨｅｃｋ反応に類似の反応、および有機キュープラートを利用するカップリング反応である。適用される個別の方法に依存して、試薬、溶媒および反応条件はそれに応じて選択される。
【０１２１】
式（Ｉ）で表される化合物を調製するための別の選択肢は、７−ブロモ−５−クロロキノキサリン（Ｉｎｔ  ３）を利用し、およびそれを化合物Ｒ２Ｒ３ＨＣ−ＮＨ−ＲＧ２（ここでＲＧ２は特定のＣＮカップリング反応下で反応性である化学部位を表す）との適切なＣ−Ｎ−カップリング反応に供することによって式（ＩＩ）で表される化合物に変換されてもよい。好適なＣ−Ｎ−カップリング反応は上記され、および限定されないが、Ｈａｒｔｗｉｇ−Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応、Ｕｌｌｍａｎｎカップリング反応、ＳｕｚｕｋｉまたはＨｅｃｋ反応に類似の反応、および有機キュープラートを利用するカップリング反応を包含する。
【０１２２】
それに応じて得られる式（ＩＩ）で表される化合物は、次に化合物Ｒ１−ＲＧ１（ここでＲＧ１は特定の利用するＣ−Ｃ−カップリング下で反応性部位を示す）とのＣ−Ｃ−カップリング反応を適用することにより式（Ｉ）で表される化合物に変換することができる。典型的な好適なＣ−Ｃカップリング反応は、とりわけ、Ｈｅｃｋ反応、Ｓｕｚｕｋｉカップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリングおよび有機キュープラートを利用するカップリング反応、ならびにそれらのよく知られる変法である。適用される個別の方法に依存して、試薬、溶媒および反応状態はそれに応じて選択される。
【０１２３】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される本発明の化合物を作るための有用な中間体である、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【化８】
2019532998.tif 000010
式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上で定義されるとおり、つまり請求項１〜７において式（Ｉ）で表される化合物のために定義されるものと同じ意味を有し；
Ｈａｌ１およびＨａｌ２はともに、互いに独立し、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示す、
で表される化合物、またはその塩を指す。
【０１２４】
実験の部
略語
本出願に現れる可能性のあるいくつかの略語は、以下のように定義される。
【０１２５】
【表１−１】
2019532998.tif 000011
【表１−２】
2019532998.tif 000012
【０１２６】
本発明の化合物は、適切な材料を使用して、以下のスキームおよび例の手順により調製されることができ、および以下の個別の例によってさらに例示される。
本発明は、以下の例に記載される個別の態様を参照することによって説明されるが、それらに限定されない。スキーム中に特段表示されない限り、変数は上記と同じ意味を有する。
【０１２７】
特段特定されない限り、全ての出発材料は商業的供給者から得られ、およびさらなる精製なしに使用される。特段特定されない限り、全ての温度は℃で表現し、全ての反応はＲＴで行う。化合物は、シリカクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣのいずれかにより精製された。
【０１２８】
ＬＣＭＳ−解析：
ＨＰＬＣ／ＭＳ−法：
グラジエント：３．３ｍｉｎ；フロー：２．４ｍＬ／ｍｉｎ  ｖｏｎ  ０  ｍｉｎ  ４  ％  Ｂ，  ２．８  ｍｉｎ  １００  ％  Ｂ，  ３．３  ｍｉｎ  １００％  Ｂ
Ａ：  水  ＋  ＨＣＯＯＨ  （０．０５％Ｖｏｌ．）；  Ｂ：  アセトニトリル  ＋  ＨＣＯＯＨ  （０．０４％Ｖｏｌ．）
カラム：  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ  １８ｅ  ５０−４．６
波長：  ２２０  ｎｍ
１ＨＮＭＲ：
Ｂｒｕｋｅｒ  ４００  ＭＨｚ  および  Ｂｒｕｋｅｒ  ５００  ＭＨｚ
【０１２９】
合成例
中間体１（US2013/116262 A1参照）
３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１，２−ジアミン
【化９】
2019532998.tif 000013
ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５３．８ｇ；２３８ｍｍｏｌ；６．００ｅｑ．）の撹拌溶液に、２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロフェニルアミン（１０ｇ；３９．８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を３部に分けて追加した。反応物を２時間還流した。この後、溶媒を蒸発させ、乾燥残渣をＤＣＭ（１Ｌ）に懸濁し、次いでＮａＯＨ水溶液を添加した（約３００ｍＬ、１０Ｍ、＞５０ｅｑ．）。全ての試薬を４時間撹拌し、この時間の後、有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、および無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させた。３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（中間体１）（８．４ｇ；収率９５％；ＵＰＬＣにより９７％）がベージュ色の固体として得られ、さらなる精製なしに次の工程に用いた。
【０１３０】
中間体２（参考 WO2010/20363 A1）
５−ブロモ−７−クロロキノキサリン
【化１０】
2019532998.tif 000014
３−ブロモ−５−クロロ−１，２−ジアミノベンゼン中間体１（８．４ｇ；３７．９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解し、および次いで２，３−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンを溶解した。（４．５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、２回目の２，３−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（２．３ｇ；１８．９ｍｍｏｌ；０．５ｅｑ．）を添加した。室温で２４時間撹拌の後、沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、および真空下で乾燥させ、５−ブロモ−７−クロロキノキサリン（中間体２）をベージュ色の固体として得た（６．７１ｇ；収率７４％；収率９６％ＵＰＬＣによる）。
【０１３１】
中間体３（参考 WO2010/20363 A1）
７−ブロモ−５−クロロキノキサリン
【化１１】
2019532998.tif 000015
５−ブロモ−３−クロロ−１，２−ジアミノベンゼン（４．６ｇ；２０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、および次いで２，３−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を添加した。混合物をＲＴで４時間撹拌し、２回目の２，３−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（１．３ｇ；１０ｍｍｏｌ；０．５ｅｑ．）を添加した。で２４時間撹拌の後、ＲＭをロータリーエバポレーターで濃縮し、および残渣をＦＣＣによって精製し、７−ブロモ−５−クロロキノキサリン（中間体３）をベージュ色の固体として得た（４．７ｇ；収率９２％；９８％ＵＰＬＣによる）。
【０１３２】
中間体４
【化１２】
2019532998.tif 000016
密封管に５−ブロモ−７−クロロキノキサリン（中間体２）（３．０ｇ；１２．２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、１−メチル−６−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）を入れた。１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２．５ｇ；９．８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（３．２ｇ；２４．４ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）、１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）および水（１６ｍＬ）を添加した。懸濁液をアルゴンでパージし、および次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８９ｇ；１．２２ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を添加した。ＲＭを密封し、８５℃で３時間加熱した。この時間の後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、および濾液をＤＣＭで希釈し、水で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、および次いで溶媒を蒸発させた。粗生成物をＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；グラジエント）により精製し、７−クロロ−５−（−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン（中間体４）（２．２ｇ；収率５６％；ＵＰＬＣにより９２％）を黄色固体として得た。
【０１３３】
中間体５
【化１３】
2019532998.tif 000017
【０１３４】
５．１：ピリジン−３−イル−アセトニトリル（２．００ｇ；１６．５９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０．０ｍＬ）に溶解し、０〜５℃に冷却した。水素化ナトリウム懸濁液（パラフィン油中６０％懸濁液）（０．７６３ｇ；１９．０８０ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加し、および混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。３−クロロ−６−メトキシピリダジン（３．５９８ｇ；２４．８８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでゆっくり室温に温め、終夜撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、および酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、および蒸発乾固した。次の工程の生成物を既に部分的に含有している残渣（４．８５ｇ；暗赤褐色固体）をさらなる精製なしに次の工程に使用した。
【０１３５】
５．２：反応：化合物５．１（４．８４０ｇ）をアセトニトリル（４８．４ｍＬ）に溶解し、溶液を０〜５℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１．１８８ｇ；１０．５９０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０〜５℃で１０分間撹拌し、次いで過酸化水素溶液（３０％；３．２４５ｍｌ；３１．７７０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し、次いで１５分以内に室温に温め、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を氷水（７０ｍＬ）でクエンチし、および酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、および蒸発乾固した。固体残渣をＭＴＢＥでトリチュレーション（triturated）し、吸引濾過し、少量のＭＴＢＥで洗浄した。フィルターケーキを室温で１時間真空乾燥した。濾液からさらなる化合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ；  ８０ｇのＳｉ  ５０シリカゲルカラム）によって単離した。収量：１．８８ｇ（８２％）の薄褐色の固体。ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．４６ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２１６．１
【０１３６】
５．３：化合物５．２（１．０４ｇ；４．８２０ｍｍｏｌ）を酢酸（２．０ｍＬ）に懸濁し、臭化水素（３２％酢酸溶液；４．２８ｍＬ；２４．１０２ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で５分間撹拌した後、透明な褐色の溶液が形成された。混合物を終夜撹拌し、氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、および５分間撹拌した。透明な褐色の溶液が形成され、それを２ＮのＮａＯＨでアルカリ性（ｐＨ＝８〜９）にし、および次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、および沈殿物を形成した。それを吸引濾過し、および水で２回、少量のアセトニトリルおよびＭＴＢＥで１回洗浄した。フィルターケーキを高真空下、５０℃で２時間乾燥した。収量：０．６０ｇ（６２％）の薄褐色の固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．１３ｍｉｎ。（Ｍ＋Ｈ）２０２．１
【０１３７】
５．４：メタノール（７Ｍ；１０．６１０ｍＬ；７４．２７１ｍｍｏｌ）中のアンモニアの溶液中の化合物５．３（０．６０ｇ；２．９７１ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．８２３ｍＬ；５．９４２ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃で６６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、吸引濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固した。固体残渣を乾燥メタノール（５．０ｍＬ）に懸濁し、０〜５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ；１１．８８３ｍｍｏｌ）を添加した。冷却を除去し、および混合物を１５分以内に室温に温めた。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ；  ４０ｇのＳｉ  ５０シリカゲルカラム）により精製した。
生成物と共に集めた画分を一緒にし、および蒸発乾固した。収量：１２４ｍｇ（２１％）黄色の固体。ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：０．３８〜０．４４ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２０３．１
【０１３８】
例１：６−｛［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イルアミノ］−ピリジン−３−イル−メチル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化１４】
2019532998.tif 000018
中間体４（１２５．０ｍｇ；０．４２４ｍｍｏｌ）、中間体５（９８．７ｍｇ；０．４８８ｍｍｏｌ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（３８．９ｍｇ；０．０４２ｍｍｏｌ）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（５２．８ｍｇ；０．０８５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１２２．３ｍｇ；１．２７３ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（８．０ｍＬ）に懸濁した。バイアルをセプタムで密封し、およびアルゴンを反応混合物に５分間通気した。混合物を１００℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、および酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、および蒸発乾固した。油状残渣をクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ；  ４０ｇのＳｉ  ５０シリカゲルカラム）により精製した。固体残渣を酢酸エチル−メタノール（９５：５）に懸濁し、吸引濾過し、少量のＭＴＢＥで洗浄し、および真空下５０℃で３時間乾燥した。収量：３９ｍｇ（２０％）黄色の固体。ＬＣ／ＭＳＷ、Ｒｔ：１．７７ｍｉｎ。（Ｍ＋Ｈ）４６０．１。1H NMR(500MHz、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ13.01(d、J = 2.3Hz、1H)、8.77(d、J = 2.2Hz、1H)、8.64(d、J = 1.9Hz、1H)、8.52(dd) 、J = 4.8、1.6Hz、1H)、8.50(d、J = 1.9Hz、1H)、7.93〜7.90(m、1H)、7.63〜7.58(m、3H)、7.58(d、J = 2.6Hz、 1H)、7.56(d、J = 7.6Hz、1H)、7.45〜7.41(m、1H)、7.38(d、J = 3.1Hz、1H)、7.27(dd、J = 8.1、1.5Hz、1H)、 6.94(dd、J = 9.8、2.2Hz、1H)、6.90(d、J = 2.6Hz、1H)、6.47(dd、J = 3.1、0.9Hz、1H)、6.03(d、J = 7.6Hz、1H) )、3.81(s、3H)。
【０１３９】
６−｛［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イルアミノ］−ピリジン−３−イル−メチル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（例１）のエナンチオマー（立体配座は恣意的にアサイン（assigned）された）へのキラル分離
【化１５】
2019532998.tif 000019
【０１４０】
例３：６−｛（Ｒ）−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イルアミノ］−ピリジン−３−イル−メチル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化１６】
2019532998.tif 000020
例１の分取分離（３９ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ；溶離剤：ＣＯ２：２−プロパノール（０．５％ジエチルアミンを含有する）−５５：４５）によって行った。合わせた画分を蒸発乾固した。油状残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈し、および凍結乾燥した。
【０１４１】
例２：１９ｍｇの黄色固体；ＬＣ／ＭＳ，Ｒｔ： 1.77 ｍｉｎ; （Ｍ＋Ｈ）  ４６０．１; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ13.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.38 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
【０１４２】
例３：１９ｍｇの黄色固体；ＬＣ／ＭＳ，Ｒｔ： 1.77 ｍｉｎ; （Ｍ＋Ｈ）  ４６０．１; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ13.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.38 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
【０１４３】
中間体６
【化１７】
2019532998.tif 000021
６．１：（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピリジン−３−イル−メタノン（４．２３ｇ；１９．６５５ｍｍｏｌ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（１．９０ｇ；２７．３４２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（３．７０ｇ；２７．１９０ｍｍｏｌ）を、エタノール（７０．０ｍＬ）および水（３５．０ｍＬ）の混合物に溶解し、８８℃で終夜撹拌した。黄色沈殿物を有する明褐色の溶液を形成した。反応混合物を蒸発（evaporated）させて水性残渣とし、および沈殿物を吸引濾別し、少量の水で２回および少量のアセトニトリルで１回洗浄し、および５０℃で５時間真空乾燥した。収量：３．９３ｇ（８３％）黄色の固体。ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：０．３９〜１．０７ｍｉｎ。（Ｍ＋Ｈ）２３１．２
【０１４４】
６．２：化合物６．１（３．９３ｇ；１７．０７０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．９７ｇ；２５．６０６ｍｍｏｌ）をエタノール（４０．０ｍＬ）および水水酸化アンモニウム（３２％；４０．０ｍＬ）に懸濁した。亜鉛粉末（２．４６ｇ；３７．５５５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、および混合物を２０〜３０℃で１時間撹拌した。淡褐色の沈殿物を有する褐色の溶液が形成された。さらに亜鉛粉末（０．８９３ｇ；１３．６５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０〜３０℃でさらに１時間および室温で１時間撹拌した。反応混合物を吸引濾過し、残渣をエタノール／水（１：１）で２回洗浄した。濾液を蒸発させて水性残渣とした。水性残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で４回およびｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、および蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ；  ８０ｇのＳｉ  ５０シリカゲルカラム）により精製した。収量：１．０４ｇの暗褐色油状物。ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：０．３９〜０．７１ｍｉｎ。（Ｍ＋Ｈ）２１７．２
【０１４５】
例４：［（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン
【化１８】
2019532998.tif 000022
中間体４（１５０．０ｍｇ；０．５１１ｍｍｏｌ）、中間体６（１７９．１ｍｇ；０．７６６ｍｍｏｌ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（４６．８ｍｇ；０．０５１ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフタレン（６３．６ｍｇ；０．１０２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１４７．２ｍｇ；１．５３２ｍｍｏｌ）を使用して、例１に記載されるとおり調製。反応時間：２ｈ。精製：フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ；  ２４ｇのＳｉ  ５０シリカゲルカラム）およびクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ；  ３５ｇのＣ１８ＨＣカラム）。合わせた画分を蒸発させて水性残渣とし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、および蒸発乾固した。収量：１５９ｍｇ（６６％）の油状物。ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０１ｍｉｎ。（Ｍ＋Ｈ）４７４．２
【０１４６】
［（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン（例４）のエナンチオマー（立体配座は恣意的にアサインされた）へのキラル分離
例５：［（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン
【化１９】
2019532998.tif 000023
【０１４７】
例６：［（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン
【化２０】
2019532998.tif 000024
例４の分取分離（１５９ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ；溶離剤：エタノール）によって実施した。合わせた画分を蒸発乾固した。油状残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥した。
【０１４８】
例５：５９ｍｇの黄色固体；ＬＣ／ＭＳ，Ｒｔ：２．０１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４７４．２；  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.38 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.48-6.46 (m, 1H), 6.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
【０１４９】
例６：５４ｍｇの黄色固体；ＬＣ／ＭＳ，Ｒｔ：２．０２ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４７４．２；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.38 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.48-6.46 (m, 1H), 6.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
【０１５０】
中間体７
【化２１】
2019532998.tif 000025
７．１：１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１．５０ｇ；１７．１５０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）に溶解し、−６５℃に冷却した。ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液；６．８６ｍＬ；１７．１５０ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎかけて滴加した。温度を−６５℃〜−６０℃に保った。無色の懸濁液が形成され、それを−６５℃で１ｈ撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解した１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．８９ｇ；１７．１５０ｍｍｏｌ）を−６５℃で滴加して添加し、混合物を−６５℃で１５ｍｉｎ間撹拌した。反応混合物を１．５ｈ以内に０℃にゆっくり温め、次いでメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、および蒸発乾固した。粗製残渣を乾燥ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）および水（１５．０ｍＬ）に溶解した。酸化マンガン（ＩＶ）（２．９８ｇ；３４．２９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。酸化マンガン（ＩＶ）（２．９８ｇ；３４．２９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃でさらに２４時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過した。残渣をジクロロメタン／メタノール（３０％）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて水性残渣とした。沈殿物が形成され、これを吸引濾過し、少量の水、アセトニトリルおよびＭＴＢＥで洗浄し、および５０℃で１ｈ真空乾燥した。ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで洗浄し、吸引濾過し、および蒸発乾固した。固体残渣を少量のアセトニトリルでトリチュレートし、吸引濾過し、少量のアセトニトリルおよびＭＴＢＥで洗浄し、および５０℃で１ｈ真空乾燥した。収量：２．３８ｇの無色の固体。ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．２９ｍｉｎ。（Ｍ＋Ｈ）１９２．２
【０１５１】
７．２：化合物７．１（２．３８ｇ；１２．４４８ｍｍｏｌ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（１．７３ｇ；２４．８９７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（３．３９ｇ；２４．８９７ｍｍｏｌ）をエタノール（７０．０ｍＬ）および水（３０．０ｍＬ）に懸濁し、終夜還流した。反応混合物を半分の容量になるまで蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、および水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、および蒸発乾固した。固体残渣を酢酸エチル−ＭＴＢＥ（１：１）でトリチュレートし、吸引濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、および真空下５０℃で３時間乾燥した。収量：２．８３ｇの淡緑色固体。ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：０．４７ｍｉｎ（Ｍ＋Ｈ）２０７．１
【０１５２】
７．３：化合物７．２の還元を化合物６．２のために記載されるとおり実施した。
収量：１．８５ｇ（６８％）の黄色固体、Ｒｔ：０．３８−０．４５ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）１９３．１
例７：［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン
【化２２】
2019532998.tif 000026
中間体４（１２５．０ｍｇ；０．４２４ｍｍｏｌ）、中間体７（１２２．３ｍｇ；０．６３６ｍｍｏｌ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（３８．９ｍｇ；０．０４２ｍｍｏｌ）、ラセミ−２−２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（５２．８ｍｇ；０．０８５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１２２．３ｍｇ；１．２７３ｍｍｏｌ）を使用して、例１のために記載されるとおりに調製。分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＨＰＬＣ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５μＭ  ３０×１５０ｍｍ）およびフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ；  ２４ｇのＳｉ  ５０シリカゲルカラム）による精製。収量：黄色の泡状物９７ｍｇ（５１％）。ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９８ｍｉｎ。（Ｍ＋Ｈ）４５０．２
【０１５３】
［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン（例７）のエナンチオマー（立体配座は恣意的にアサインされた）へのキラル分離
【化２３】
2019532998.tif 000027
【０１５４】
［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン
【化２４】
2019532998.tif 000028
例７の分取分離（９７ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ；溶離剤：ＣＯ２：メタノール−６０：４０）によって行った。合わせた画分を蒸発乾固した。油状残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈し、および凍結乾燥した。
【０１５５】
例８：４１ｍｇの黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９７−１．９８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５０．２；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
【０１５６】
例９：４１ｍｇの黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９７−１．９８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５０．２；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
【０１５７】
中間体８
【化２５】
2019532998.tif 000029
【０１５８】
８．１：５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．８３ｇ；１７．０２８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム（１０．４８ｍＬ；１３．６２２ｍｍｏｌ）を１５分以内に滴加した。無色の懸濁液が形成され、それを０℃で１時間撹拌した。懸濁液を０℃でシリンジを用いて乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．５０ｇ；１３．６２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃で撹拌した。３０分間混合物をゆっくり室温に温め、終夜撹拌した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、メタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、および蒸発乾固した。油状残渣をメタノール（３０．０ｍＬ）に溶解し、酸化マンガン（ＩＶ）（４．７４ｇ；５４．４８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜還流した。反応混合物を珪藻土で濾過し、残渣をメタノールで３回洗浄した。ろ液を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ；  １２０ｇのＳｉ  ５０シリカゲルカラム）により精製した。収量：５１７ｍｇ（１９％）の黄色油状物。ＬＣ／ＭＳ、０．４０２分。（Ｍ＋Ｈ）１９１．２
ステップ８．２および８．３：オキシムの形成および続くアミンへの還元は、それぞれ７．２および７．３に記載されるとおりに実施した。収量：０．４４ｇ（１００％）黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：０．３７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）１９２．２
【０１５９】
例１０：［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン
【化２６】
2019532998.tif 000030
中間体４（１２５．０ｍｇ；０．４２６ｍｍｏｌ）、中間体８（９８．１ｍｇ；０．５１１ｍｍｏｌ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（３９．０ｍｇ；０．０４３ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフタレン５３．０ｍｇ；０．０８５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１２２．７ｍｇ；１．２７７ｍｍｏｌ）を使用して、例１に記載されるとおりに調製。フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ  ４０ｇのＳｉ  ５０シリカゲルカラム）により精製。収量：７６ｍｇ（４０％）黄色の泡状物；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．６４ｍｉｎ（Ｍ＋Ｈ）４４９．２
【０１６０】
［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン（例１０）のエナンチオマー（注意下さい；立体配座は恣意的にアサインされた）へのキラル分離
例１１：［（Ｓ）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン
【化２７】
2019532998.tif 000031
【０１６１】
例１２：［（Ｒ）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン
【化２８】
2019532998.tif 000032
例１０（１２５ｍｇ）の分取分離をＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ；溶離剤：ＣＯ２：メタノール（０．５％ジエチルアミン含有）〜６５：３５）によって実施した。合わせた画分を蒸発乾固した。油状残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈し、および凍結乾燥した。
【０１６２】
例１１：５３ｍｇの黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．１９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４４９．２；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 6.48-6.46 (m, 1H), 5.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 3H).
【０１６３】
例１２：５２ｍｇの黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．１６ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４４９．２；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 6.48-6.46 (m, 1H), 5.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 3H).
【０１６４】
中間体９
【化２９】
2019532998.tif 000033
９．１：１−メチルイミダゾール（２．００ｇ；２３．１４１ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル（２５．０ｍＬ）にアルゴン下で溶解し、および溶液を−６５℃に冷却する。ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液；９．２５７ｍＬ；２３．１４１ｍｍｏｌ）を１５分以内に滴加した。温度は−６５℃〜−６０℃に保った。無色の懸濁液が形成され、それを−６５℃で１時間撹拌した。乾燥ジエチルエーテル（１０．０ｍＬ）に溶解した１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．５５ｇ；２３．１４１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。温度を−６５℃に１５分間保ち、および次いで反応混合物をゆっくり室温に温め、終夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４ｍＬ）でクエンチした。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、および酢酸エチルで抽出した。水相を蒸発乾固させ、および残渣をジクロロメタン／１０％メタノール（１００ｍＬ）で２回トリチュレートした。この溶液を酢酸エチル抽出物と合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、および蒸発乾固した。収量：４．４６ｇの褐色油状物（１００％）；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：０．４０ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）１９３．２
【０１６５】
９．２：化合物９．１（４．４６ｇ；２３．２０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）に溶解した。ＭｎＯ２（１４．２６ｇ；４６．４０６ｍｍｏｌ）を添加し、および混合物を６０℃で１時間撹拌した。加熱混合物を珪藻土を通して濾過し、および残渣をＴＨＦ／メタノール（１：１）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固した。収量：３．１９ｇ（７２％）の赤色の固体／油状物。ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．３ｍｉｎ。（Ｍ＋Ｈ）１９１．２
ステップ９．３および９．４：オキシムの形成および続くアミンへの還元は、それぞれ７．２および７．３に記載されるとおりに実施した。収量：１．１４ｇの赤色の油状物；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：０．３７−０．４６ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ２）１７５．２
【０１６６】
例１３：［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン
【化３０】
2019532998.tif 000034
中間体４（１２５．０ｍｇ；０．４２４ｍｍｏｌ）、中間体９（１３０．０ｍｇ；０．６３６ｍｍｏｌ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（３８．９ｍｇ；０．０４２ｍｍｏｌ）、ラセミ−２−２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（５２．８ｍｇ；０．０８５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１２２．３ｍｇ；１．２７３ｍｍｏｌ）を使用して、例１に記載されるとおりに調製。フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ；  １００ｇのＣ１８シリカゲルカラムおよびＣｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ；  ４０ｇのＳｉ  ５０シリカゲルカラム）による精製。収量：１１９ｍｇ（６３％）の黄色の泡状物；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．６４ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４４９．２
【０１６７】
［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン（例１３）へののエナンチオマー（立体配座は恣意的にアサインされた）へのキラル分離
例１４：［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン
【化３１】
2019532998.tif 000035
【０１６８】
例１５：［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン
【化３２】
2019532998.tif 000036
例１３の分取分離（１１７ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ；溶離剤：ＣＯ２：２−プロパノール（０．５％ジエチルアミン含有）〜６０：４０）によって実施した。合わせた画分を蒸発乾固した。油状残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈し、および凍結乾燥した。
【０１６９】
例１４：４９．５ｍｇの黄色固体；LC/MS, Rt: 1.64 min; (M+H) 449.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 3H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.37 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.0, 0.9 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
【０１７０】
例１５：５１ｍｇ黄色固体；LC/MS, Rt: 1.64 min; (M+H) 449.2; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.37 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.48-6.46 (m, 1H), 6.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
【０１７１】
中間体１０
【化３３】
2019532998.tif 000037
【０１７２】
１０．１：４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．４０ｇ；８．４０５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）に溶解し、−６５℃に冷却した。ブチルリチウム（２．５Ｍのｎ−ヘキサン溶液；３．７０ｍＬ；９．２４５ｍｍｏｌ）を１０分以内に滴加した。無色の沈殿物が形成された。懸濁液を−６５℃で３０分間撹拌し、次にアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（１．５０ｇ；７．６３６ｍｍｏｌ）の溶液に−６５℃で滴加した。１０分以内に黄色の懸濁液が形成され、それを−６５℃で２０分間撹拌し、次いで４５分以内に−１０℃に温めた。反応混合物を１０％クエン酸溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および蒸発乾固した。固体残渣をＭＴＢＥでトリチュレートし、吸引濾過し、少量のＭＴＢＥで洗浄し、および乾燥した。収量：９４２ｍｇ（６６％）無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．１９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）１８８．２
【０１７３】
ステップ１０．２および１０．３：オキシムの形成および続くアミンへの還元は、それぞれ７．２および７．３に記載されるとおりに実施した。収量：３．００ｇ（８３％）褐色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：０．３８−０．４７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）１８９．２
【０１７４】
例１６：［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−アミン
【化３４】
2019532998.tif 000038
中間体４（１００．０ｍｇ；０．３３５ｍｍｏｌ）、中間体１０（９９．２ｍｇ；０．５０２ｍｍｏｌ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（３１．３ｍｇ；０．０３３ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフタレン（４２．６ｍｇ；０．００６７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１４７．２ｍｇ；１．５３２ｍｍｏｌ）を使用して例１に記載されるとおり調製。フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲＦ  ２００）による精製。収量：黄色の泡状物１４０ｍｇ（９４％）。ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．８３ｍｉｎ。（Ｍ＋Ｈ）４４６．２
【０１７５】
［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−アミン（例１６）の（立体配座は恣意的にアサインされた）キラル分離
例１７：［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−アミン
【化３５】
2019532998.tif 000039
【０１７６】
例１８：［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−アミン
【化３６】
2019532998.tif 000040
例１６の分取分離（１４０ｍｇ）はＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ；溶離剤：ＣＯ２：エタノール（０．５％ジエチルアミンを含有）〜６０：４０）によって実施した。合わせた画分を蒸発乾固した。油状残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈し、および凍結乾燥した。
例１７：４５ｍｇ黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．８３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４４６．１
例１８：５７ｍｇ黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．８３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４４６．１
【０１７７】
例１９：［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−（２−メチル−１−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミン
【化３７】
2019532998.tif 000041
中間体４（８７．０ｍｇ；０．２９１ｍｍｏｌ）、［２−メチル−１−（３−ピリジニル）プロピル］塩化アンモニウム（８９．０ｍｇ；０．３７９ｍｍｏｌ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（３７．０ｍｇ；０．０５８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１１３．２ｍｇ；１．１６６ｍｍｏｌ）を使用して、例１に記載されるとおりの調製。フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲＦ  ２００）による精製。収量：８０．５ｍｇ（６８％）黄色泡状；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０８．２
【０１７８】
［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−（２−メチル−１−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミン（例１９）へのエナンチオマー（立体配座は恣意的にアサインされた）へのキラル分離
例２０：［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−（（Ｒ）−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミン
【化３８】
2019532998.tif 000042
【０１７９】
例２１：［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−（（Ｓ）−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミン
【化３９】
2019532998.tif 000043
例１９の分取分離（８０．５ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ；溶離剤：ＣＯ２：エタノール（０．５％ジエチルアミン含有）〜６０：４０）によって行った。合わせた画分を蒸発乾固した。油状残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈し、および凍結乾燥した。
例１７：３８ｍｇ黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０８．２
例１８：３７ｍｇ黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０８．２
【０１８０】
中間体１１
【化４０】
2019532998.tif 000044
５−ブロモ−７−クロロキノキサリン（中間体２）（３６０．００ｍｇ；１．４２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３、２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン＊（３８５．６５ｍｇ；１．４２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（９２４．９２ｍｇ；２．８４ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１７３．８７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ；０．１５ｅｑ．）、ＤＭＥ（１５．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）を密封管中、アルゴン下、１２０℃で１６時間反応させることにより生成物を調製した。後処理後、粗生成物をＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；グラジエント）により精製した。７−クロロ−５−（３−メチルベンゾフラン−５−イル）−キノキサリン（３７４．００ｍｇ；収率６５％；ＵＰＬＣにより７３％）が黄色固体として得られる。
【０１８１】
＊３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフランを、５−ブロモ−３−メチルベンゾフラン（１５０．００ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２１６．５７ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、ＫＯＡｃ（２０９．２５ｍｇ；２．１３ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２．００ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）および１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ）を密封管中、アルゴン下、１００℃で１８時間反応させること、および通常の後処理によって調製した。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：グラジエント）による精製。３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン（４０９．００ｍｇ；収率７３％；ＵＰＬＣにより８３％）を褐色の固体として得た。
【０１８２】
例２２：［８−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン
【化４１】
2019532998.tif 000045
中間体１１（１２５．０ｍｇ；０．４０７ｍｍｏｌ）、中間体７（１１７．３ｍｇ；０．６１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（３７．２ｍｇ；０．０４１ｍｍｏｌ）、ラセミ−２−２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（５０．７ｍｇ；０．０８１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１１７．３ｍｇ；１．２２０ｍｍｏｌ）を使用して、例１のために記載されるとおりに調製。分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＨＰＬＣ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５μＭ  ３０×１５０ｍｍ）およびフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ；  ２４ｇのＳｉ  ５０シリカゲルカラム）による精製。収量：黄色の泡状物９７ｍｇ（５１％）。ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９８ｍｉｎ。（Ｍ＋Ｈ）４５０．２
【０１８３】
［８−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミンのエナンチオマー（立体配座は恣意的にアサインされた）へのキラル分離
例２３：［８−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン
【化４２】
2019532998.tif 000046
【０１８４】
例２４：８−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン
【化４３】
2019532998.tif 000047
例２２の分取分離（１２０ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ；溶離剤：ＣＯ２：エタノール（０．５％ジエチルアミンを含有する）〜６０：４０）によって行った。合わせた画分を蒸発乾固した。油状残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈し、および凍結乾燥した。
例２３：４３ｍｇの黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５１．２
例２４：３８ｍｇの黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５１．２
【０１８５】
中間体１２
【化４４】
2019532998.tif 000048
１２．１：反応物を、５−ブロモ−７−クロロ−キノキサリン（２５０．０ｍｇ；１．０２７ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｂ］ピリジン（２６３．８ｍｇ；１．０２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２＊ＤＣＭ付加体（４２．８ｍｇ；０．０５１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６９．７ｍｇ；２．０５３ｍｍｏｌ）に、１，２−ジメトキシエタン（３．４ｍＬ）および水（１．７ｍＬ）中に仕込み（charged）、および暗赤褐色の懸濁液をアルゴン雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、および酢酸エチルを用いて２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲＦ  ２００）により精製した。
収量：１７１ｍｇ（５９％）黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．３９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２８１．０／２８３．０
【０１８６】
１２．２：７−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−キノキサリン（１１４．０ｍｇ；０．４０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９２．９ｍｇ；０．８９０ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、およびＤＭＦ（３．５ｍＬ）に懸濁した。ヨードメタン（３０．８μＬ；０．４８５ｍｍｏｌ）を添加し、および混合物を室温で終夜、５０℃で５時間および室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、１０ｍＬのＤＭＦで洗浄した。濾液を真空乾燥し、および残渣をＲＰ−フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲＦ  ２００）により精製した。合わせた画分を蒸発乾固し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、および酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。収量８２．８ｍｇ（６８％）黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．５３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２９５．０／２９７．０
【０１８７】
例２５：［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン
【化４５】
2019532998.tif 000049
中間体１２（３２．０ｍｇ；０．１１０ｍｍｏｌ）、中間体１０（２２．７ｍｇ；０．１２０ｍｍｏｌ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（１５．０ｍｇ；０．０１６ｍｍｏｌ）、ラセミ−２−２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（２０．５ｍｇ；０．０３３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（５２．６ｍｇ；０．５４８ｍｍｏｌ）を使用して、例１に記載されるとおりの調製。フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲＦ  ２００）による精製。収量：３６ｍｇ（７４％）黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．２６ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４４７．１
【０１８８】
［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン（例２５）のエナンチオマー（立体配座は恣意的にアサインされた）へのキラル分離
例２６：［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン
【化４６】
2019532998.tif 000050
【０１８９】
例２７：［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン
【化４７】
2019532998.tif 000051
例２５（３７ｍｇ）の分取分離をＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ；溶離剤：ＣＯ２：メタノール（０．５％ジエチルアミンを含む）〜７０：３０）によって行われた。合わせた画分を蒸発乾固した。油状残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈し、および凍結乾燥した。
【０１９０】
例２６：９．８ｍｇの黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．２６ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４４７．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.66-8.62 (m, 2H), 8.50-8.47 (m, 2H), 8.32-8.26 (m, 1H), 7.92 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
【０１９１】
例２７：１０．６ｍｇの黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．２７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４４７．３； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78-8.75 (m, 1H), 8.66-8.60 (m, 2H), 8.49-8.47 (m, 2H), 8.30-8.21 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.69-6.64 (m, 1H), 5.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 3H), 3.80 (s, 3H).
【０１９２】
中間体１３
【化４８】
2019532998.tif 000052
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを使用して中間体７のために記載されるとおり中間体１３を調製した。収量：１．１６ｇ（６９％）黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：０．３９−０．４８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）１９３．１
【０１９３】
例２８：［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン（Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン）
【化４９】
2019532998.tif 000053
中間体４（１４７．５ｍｇ；０．５０２ｍｍｏｌ）、中間体１３（１１５．９ｍｇ；０．６０３ｍｍｏｌ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（４６．０ｍｇ；０．０５０ｍｍｏｌ）、ラセミ−２−２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（６２．６ｍｇ；０．１００ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１４４．９ｍｇ；１．５０７ｍｍｏｌ）を使用して、例１に記載されるとおりに調製。フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲＦ  ２００）による精製。収量：１２８ｍｇ（５７％）黄色い泡；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５０．２
【０１９４】
［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン（例２８）のエナンチオマー（立体配座は恣意的にアサインされた）へのキラル分離
例２９：［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン（Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン）
【化５０】
2019532998.tif 000054
【０１９５】
例３０：［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミン（Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン）
【化５１】
2019532998.tif 000055
例２８（１２８ｍｇ）の分取分離をＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ；溶離剤：ＣＯ２：エタノール（０．５％ジエチルアミン含有）〜７０：３０）により行った。合わせた画分を蒸発乾固した。油状残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈し、および凍結乾燥した。
例２９：５３ｍｇ黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５０．２； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
例３０：５６ｍｇの黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５０．１； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
【０１９６】
以下の化合物を、本明細書の上記の実験手順を適応させ、および適切な出発材料を選択することにより調製する。
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリン−２−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリン−２−イル）メチル］］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリン−２−イル）メチル］］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（モルホリン−２−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）（モルホリン−２−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［（Ｒ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）（モルホリン−２−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン、
８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［２−（モルホリン−２−イル）プロパン−２−イル］キノキサリン−６−アミン。
【０１９７】
以下の化合物を、国際特許出願PCT/EP2016/000783(WO2016/180536 A1（＝引用文献）として公開）に記載される手順に従い調製する：
【０１９８】
比較例１（＝引用文献の例２８３、化合物２９９）
【化５２】
2019532998.tif 000056
密封管に７−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン（中間体４）（１００．００ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、Ｃ−（６−メトキシ）−ピリジン−３−イル）−Ｃ−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチルアミン（１１１．９５ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）、ＮａＯｔＢｕ（６５．４３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）およびトルエン（５．０ｍＬ）を仕込んだ。反応混合物をアルゴンでパージし、および次いでＢＩＮＡＰ（４２．３９ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ．）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３１．１７ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を添加した。反応混合物を密封し、および１１０℃で１６時間加熱した。この時間の後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、および濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、および水で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、および残渣をＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；グラジエント）（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；グラジエント）により精製した。［（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン（７０．００ｍｇ；収率４１．６％；９６％ＨＰＬＣ）を黄色粉末として得た。
【０１９９】
比較例３および２（引用文献の例３０９と３１０、化合物３２５と３２６）
【化５３】
2019532998.tif 000057
ラセミ体［（６‐メトキシ−ピリジン−３−イル）−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−［８−（１−メチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン（４４ｍｇ）の分取分離を、分取ＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ；溶出液：ＣＯ２：ｉＰｒＯＨ−６０：４０）により実施した。合わせた画分を蒸発乾固した。油状残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈し、および凍結乾燥した。Ｎ−［（Ｒ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−アミン（比較例３（引用文献３の例３０９））（１８ｍｇ；収率４４％；ＨＰＬＣにより９９．５％）およびＮ−［（Ｓ）−（６−メトキシピリジン）−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）キノキサリン−６−アミン（比較例２（引用文献の例３１０））（１７ｍｇ；収率３９％；ＨＰＬＣにより９９％）を黄色粉末として得る。
【０２００】
比較例４（引用文献の化合物２７１、例２５５）
【化５４】
2019532998.tif 000058
［（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン（１７０．０００ｍｇ；０．３５６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）をイソプロピルアルコールに溶解し、化合物をＨＰＬＣ（キラルパック（Ｋｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ−Ｈ；２５０×２０ｍｍ  ＩＤ、５μＭ）で分離した。両エナンチオマー：［（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン（引用文献の例２５６）（７０．００ｍｇ；収率４１．６％；黄色固体）および［（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−キノキサリン−６−イル］−アミン（比較例４；引用文献の例２５５）（７５．００ｍｇ；収率４４．６％；黄色固体）を９９％の光学純度で単離した。
【０２０１】
生物活性
本発明の化合物の生物活性を、本明細書の以下に記載のアッセイを利用して決定する。
ＰＦＫＦＢ３  ＩＣ５０決定アッセイ
試験された阻害剤についてのＩＣ５０値を決定するために使用されるin vitroキナーゼアッセイは、改変型ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）システム（Ｐｒｏｍｅｇａ）に基づき、および２つの部分からなる：
【０２０２】
１．キナーゼ反応−最適化条件で実施される。このステップで、ＰＦＫＦＢ３は、リン酸源としてＡＴＰを使用して、その基質フルクトース−６−リン酸をリン酸化し、フルクトース−２，６−ビスリン酸およびＡＤＰを生産する。最適化緩衝液組成物および反応時間を使用して、ＡＴＰおよび基質についてＫｍ値で反応を実施する。確認された活性を持つヒト組換えＨｉｓタグ化ＰＦＫＦＢ３（ＰＦＫＦＢ３  ＢＡＴＣＨ  ＩＩ  ＳＥＣ）は、インハウスで生産および精製される。
【０２０３】
２．ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）システムを使用する反応の生成物としてのＡＤＰの検出。この部分は、５倍希釈のアッセイ試薬（ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬およびキナーゼ検出溶液の両方）で改変される、市販のキットＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号＃Ｖ９１０３）を製造元の使用説明書により使用することにより行われる。この改変の再現性および信頼性は最適化プロセスにおいて確認される。
【０２０４】
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、および次いでＶ底９６ウェルプレートに移す。ＩＣ５０決定のために、１００μＭから始まる１０個の１０倍連続希釈物を調製する。
２つの混合物を氷上で調製する：ミックス１−２×反応緩衝液（１００ｍＭ  ＴＲＩＳ  ｐＨ８．０）中に適切な量のキナーゼを含有する、およびミックス２−２．３１×濃縮基質（フルクトース−６−リン酸）およびＭｉｌｌｉＱ水中にＡＴＰを含有する。ウェルあたり１５μＬのミックス１を９６ウェル白色プレートのアッセイウェルに移す。次に、ＤＭＳＯ中の１５倍濃縮試験化合物２μｌを２０分間のプレインキュベーションのためにミックス１に添加し、続いてミックス２（１３μｌ／ウェル）を添加する。総反応容量はウェルあたり３０μＬである。サンプルは二重に試験される。反応中のＤＭＳＯの最終濃度は６．７％である。ＰＦＫＦＢ３（ＰＦＫＦＢ３  ＢＡＴＣＨ  ＩＩ  ＳＥＣ）in vitroキナーゼアッセイを実施するために必要な状態を以下に示す：
【０２０５】
【表２】
2019532998.tif 000059
【０２０６】
このプロトコールはＴｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、ＡＤＰ−Ｇｌｏ  ＴＭキナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に基づいており、および３０μＬの反応混合物を含む９６ウェルプレートに適合している。
３０μＬの５倍希釈ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）Ｒｅａｇｅｎｔを、３０μＬの反応混合物を含む９６ウェルプレートの各ウェルに添加する。プレートを振盪機上でｒｔ．で９０分間インキュベートする。６０μＬの５倍希釈キナーゼ検出溶液を、６０μＬの溶液を含有する９６ウェルプレートの各ウェルに添加する（キナーゼ反応体積対ＡＤＰ  Ｇｌｏ（商標）試薬体積対キナーゼ検出溶液体積の比は１：１：２に保たれる）。プレートを遮光してｒｔで振盪機上で４０分間インキュベートする。蛍光はプレートリーダーＳｙｎｅｒｇｙ  ２（ＢｉｏＴｅｋ）で測定される。
【０２０７】
１０濃度（規定とおりに１００μＭから１ｎＭ、１０倍連続希釈）で二重に試験した化合物、ならびに陽性対照についての蛍光読み取り値を、まずその減算によって非基質のネガティブコントロールに正規化する。次のステップで、各データ点について正規化ポジティブコントロールの％を計算し、および試験化合物濃度に対してプロットする：
【数１】
2019532998.tif 000060
コントロールの％−非基質ネガティブコントロールに正規化されたポジティブコントロールのパーセント
Ｌｕｍｃｐｄ−テスト化合物の蛍光
Ｌｕｍｎｅｇ−非基質ネガティブコントロールの蛍光
Ｌｕｍｐｏｓ−ポジティブコントロールの蛍光
【０２０８】
ＩＣ５０パラメーターはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアによって決定される［ｌｏｇ（阻害剤）ｖｓ．応答−可変勾配（４つのパラメーター）］。
本発明化合物および比較例のＩＣ５０値を下記表１に表す。
【０２０９】
試験方法、ミクロソーム安定性（固有クリアランス）
ミクロソーム安定性アッセイを使用してin vitroクリアランス（Ｃｌｉｎｔ）を測定する。アッセイは、代謝されるその固有の属性による化合物の消失速度を測定することに関与する（「固有の」は、消失がin vivoクリアランスを定量化する際に役割を果たす透過性、結合などの他の特性によって影響されないことを意味する）。ミクロソーム安定性（固有クリアランス、クリント）、およびかくして代謝安定性は一般にμｌ／分／ｍｇタンパク質として与えられる。１ｍｇのミクロソームが１分で化合物を除去することができることを溶液の体積として可視化することができる。
【０２１０】
機器
Ｔｅｃａｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓワークステーション（ＲＳＰ  １５０／８）を用いてミクロソームインキュベーションを実施した。ＡＢＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ３０００質量分析計に連結されたＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣシステムを使用して解析を実施した。データ解析は、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（Ｓｙｍｙｘ）を使用して実施した。
ＵＰＬＣ条件
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
移動相：Ａ＝水中０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル
【０２１１】
【表３】
2019532998.tif 000061
流速：０．７５０ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＥＳＩ，ＭＲＭ；注射１０μＬ；カラム温度：５０℃
【０２１２】
化学品
リン酸カリウム緩衝液：１ｍＭのＭｇＣｌ２を含有するｐＨ７．４の０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液
ＮＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）：１．８ｍｌのリン酸カリウム緩衝液中の２２．５ｍｇのＮＡＤＰＨ−Ｎａ４
アセトニトリル：５０Vol％アセトニトリル（１体積のアセトニトリル、１体積の水）
ＤＭＳＯ：水中の２０Vol％ＤＭＳＯ
リン酸緩衝液中の２０ｍｇ／ｍｌのヒトまたはマウスの肝臓ミクロソーム（タンパク質）／ｍｌのストックソリューション（Stock solution）
１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ化合物のストックソリューション
本発明の化合物および比較例のミクロソーム安定性の値を以下の表１に表す。
【０２１３】
試験方法、動力学的溶解度
本発明の化合物の動力学的溶解度を以下の手順により試験した。試験結果を下記の表１に表す。
【０２１４】
試薬および材料：
（ａ）緩衝液１０００ｍＬメスフラスコ中でＳｏｒｅｎｓｅｎリン酸緩衝液０．２Ｍ、ｐＨ７．４（ＥＭＳ）を使用して、２０ｍＭ、ｐＨ７．４の緩衝液を調製する。
（ｂ）１ｍＬのジメチルスルホキシド（Ｍｅｒｃｋ）および４９ｍｌのＳｏｒｅｎｓｅｎリン酸緩衝液２０ｍＭ（ｐＨ７．４）を使用することにより、リン酸緩衝液２０ｍＭ、ｐＨ７．４中の２％ＤＭＳＯを調製する。
（ｃ）アセトニトリル／メタノール／溶離剤Ａ（１：１：２；ｖ／ｖ／ｖ）を、５０ｍＬのアセトニトリル（Ｍｅｒｃｋ）、５０ｍＬのメタノール（Ｍｅｒｃｋ）および１００ｍＬの溶離剤Ａを使用して調製する。
（ｄ）１ｍＬのギ酸（Ｍｅｒｃｋ）および９９９ｍＬの超純水を用いて溶離剤Ａを調製する。
（ｅ）１ｍＬのギ酸（Ｍｅｒｃｋ）および９９９ｍＬのアセトニトリル（Ｍｅｒｃｋ）を用いて溶離剤Ｂを調製する。
（ｆ）濾過プレート：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ  ＨＶ（０．４５μｍ）９６ウェル（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）
（ｇ）ＰＰプレート：マイクロプレート、９６ウェル、Ｖ字型、（Ｇｒｅｉｎｅｒ）
（ｈ）カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｃ８３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
（ｉ）ＨＰＬＣバイアル：１．５ｍＬショートスレッドバイアル、３２×１１．６ｍｍ、透明ガラス、１級加水分解クラス（1st hydrolytic class）、広口（ＶＷＲ）
（ｊ）マイクロインサート：０．１ｍＬマイクロインサート、３１ｘ６ｍｍ、透明ガラス、上１５ｍｍ（ＶＷＲ）
（ｋ）スクリューキャップ：９ｍｍコンビネーションシール：ＰＰ短ねじキャップ、黒、センターホールシリコンホワイト／ＰＴＦＥブルー、ショアＡ５５°、１．０ｍｍ、スリット付き（ＶＷＲ）
【０２１５】
サンプルの調製：
９８μＬの緩衝液（ａ）を９６ウェル濾過プレート（ｆ）のウェルに添加する。次いで、ＤＭＳＯ（Ｒｅｍｐ  ｔｕｂｅ）中の１０ｍＭ試験化合物溶液２μＬを添加する。濾過プレートを２５０ｒｐｍで撹拌しながら室温で１２０分間インキュベートし、およびＰＰプレート（ｇ）を以下のレシーバープレートとして遠心分離する（２５００ｒｐｍ、３分）。５０μＬの濾液をレシーバープレートから取り出し、ＨＰＬＣバイアル（ｉ）＋（ｊ）において、緩衝液ｐＨ７．４溶液（ｂ）（希釈係数（dilution factor）＝２）中の２％ＤＭＳＯ５０μＬと混合する。
標準物の作成：
標準物を、１９８μＬのアセトニトリル／メタノール／溶離剤Ａ（１：１：２；ｖ／ｖ／ｖ）で希釈された２μＬの同じ１０ｍＭ試験化合物溶液（Ｒｅｍｐ  ｔｕｂｅ）を希釈し、（ｃ）ＨＰＬＣバイアル（ｉ）＋（ｊ）において１００μＭの標準溶液を調製することによって調製する。
【０２１６】
クロマトグラフィー条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｃ８  ３．５μｍ  （Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：３７℃
オートサンプラー：室温（約２５℃）
グラジエントプログラム：
【表４】
2019532998.tif 000062
【０２１７】
注射体積：１０μＬ
波長：ＤＡＤ検出器を使用して１９０−４００ｎｍの波長範囲から選択される好適な波長（最大感度）
計算：
Ｌ［μｇ／ｍＬ］＝（面積サンプル×濃度標準×希釈係数サンプル）／（面積標準×希釈係数標準）
Ｓ［ｍｏｌ／Ｌ］＝（Ｌ［μｇ／ｍＬ］×分子量［ｇ／ｍｏｌ］）／１０００
（Ｓ：動力学的溶解度）
【０２１８】
ＰＢＳ溶解度
試験化合物のｐＨ７．４でのＰＢＳ中の熱力学的溶解度を、下記に記載されるとおり、振盪フラスコ法およびＨＰＬＣを使用して決定する。試験結果を下記表１に表す。方法は、試験化合物を一定温度で溶媒に溶解し、続いて溶液中の溶質の濃度をＨＰＬＣ決定することに関与し、未溶解粒子を含有してはならない。
【０２１９】
手順：
リン酸緩衝液ｐＨ７．４を、２００ｍＬのメスフラスコに０．２Ｍの一塩基性リン酸カリウム溶液０．２Ｍを使用し、および０．２Ｍのナトリウムヒドロキシド溶液を３９．１ｍＬ添加し、および次いで水を添加することにより調製する。
標準溶液を、標準化合物（およそ１ｍｇ）をフラスコに量り取り、およびアセトニトリル／メタノール（１：１；Ｖ／Ｖ）の溶液に完全に溶解することによって調製する。
【０２２０】
試験化合物のサンプル（およそ２〜３ｍｇ）をＵｎｉｐｒｅｐ（登録商標）シリンジレスフィルター（５ｍＬ；０．４５μｍ）に量り取り、２ｍＬの溶媒を添加し、および混合物を３７℃で２４時間撹拌する。懸濁液を２４時間後に濾過し、および溶解した物質の濃度をＨＰＬＣにより決定する。＞ｘμｇ／ｍＬとして結果を記述し、採取したサンプルの重量と使用される溶媒の量から計算される。
クロマトグラフィー条件
溶媒系：
溶離剤  Ａ：  超純水／ギ酸  解析のためのＧＲ  （９９９：１、Ｖ／Ｖ）
溶離剤  Ｂ：  アセトニトリル／ギ酸  解析のためのＧＲ  （９９９：１、Ｖ／Ｖ）
【０２２１】
設備設定：
波長：１９０〜４００ｎｍの範囲内の好適な波長。
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＲＰ１８ｅ  １００ｘ３ｍｍ
オーブン温度：３７℃
オートサンプラー：３７℃
カラムサーモスタット：３７℃
【０２２２】
グラジエントプログラム
【表５】
2019532998.tif 000063
標準物質について得られた数値を参照して、ピーク面積の積分を通じて、外部標準法に基づき結果を定量的に決定する。
【０２２３】
計算：
Ｌ［μｇ／ｍＬ］＝ａ（Ａ）＊ｃ（Ｓ）＊Ｆ（Ａ）／ａ（Ｓ）＊Ｆ（Ｓ）
ａ（Ａ）＝解析物のピーク面積／ｍＬ
ａ（Ｓ）＝標準のピーク面積／ｍＬ
ｃ（Ｓ）＝標準濃度（μｇ／ｍＬ）
Ｆ（Ａ）＝検体の希釈係数
Ｆ（Ｓ）＝標準の希釈係数
【０２２４】
表１
【表６−１】
2019532998.tif 000064
【表６−２】
2019532998.tif 000065
【０２２５】
Ref.に記載されるとおりの比較例＝WO 2016/180536 A1として公開される国際特許出願WO 2016/180536 A1
以下の例は医薬に関する：
【０２２６】
例Ａ：注射バイアル
３ｌの２回蒸留水中の１００ｇの式Ｉで表される活性化合物および５ｇの水素化リン酸二ナトリウムの溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件で凍結乾燥し、および滅菌条件で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの活性化合物を含有する。
【０２２７】
例Ｂ：坐剤
２０ｇの式Ｉで表される活性化合物と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオバターとの混合物を溶融し、型に注ぎおよび冷却放置する。各坐剤は２０ｍｇの活性化合物を含有する。
【０２２８】
例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの二回蒸留水中の１ｇの式Ｉで表される活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、および溶液を１リットルにし、および照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用することができる。
【０２２９】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性化合物を９９．５ｇのワセリンと無菌条件で混合する。
【０２３０】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのポテトスターチ、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を従来の仕方で圧縮し、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含有するよう錠剤を得る。
【０２３１】
例Ｆ：糖衣錠
錠剤を例Ｅと類似に圧縮し、および続いてスクロース、ポテトスターチ、タルク、トラガントおよび染料のコーティングで従来の仕方でコーティングする。
【０２３２】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性化合物を、各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含有するように、従来の仕方で硬ゼラチンカプセルに導入する。
【０２３３】
例Ｈ：アンプル
２回蒸留水６０リットル中の式Ｉで表される活性化合物１ｋｇの溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌状態で凍結乾燥し、および滅菌状態で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性化合物を含有する。
【国際調査報告】
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