(57)【要約】癲癇性発作の事象における突然死のリスクを制限することが意図される治療システムであって、以下の構成要素、すなわち：  −  検出および制御のユニット（２０）；  −  検出および制御のユニットに接続されており、患者の二つの迷走神経の少なくとも一つに当てられる少なくとも一つの検出プローブ（１０ｇ、１０ｄ）、  −  検出プローブを用いて、少なくとも一つの迷走神経における活動電位の大量放電の現象を検出する、検出および制御のユニット内に設けられた手段（２４）、  −  迷走神経を刺激する少なくとも一つの刺激プローブ、および  −  前記検出および制御のユニット内に設けられている手段（２４）であって、予め定義された非対称な刺激信号を、前記迷走神経の脱分極および／また過分極を生じさせることが可能な、そして少なくとも遠心性の方向での活動電位の伝導をブロックすることが可能な前記刺激プローブ（１０ｇ、１０ｄ）に、大量放電の検出に応答して印加することが可能な手段を具備するシステムが記載される。本システムは、癲癇患者において、癲癇性発作の事象における突然死のリスクを防止することを意図している。【選択図】図１
2019517830.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
−  検出および制御のユニット（２０）；
−  検出および制御のユニットに接続されており、患者の二つの迷走神経の少なくとも一つに当てられる少なくとも一つの検出プローブ（１０ｇ、１０ｄ）、
−  前記検出プローブを用いて、少なくとも一つの迷走神経における活動電位の大量放電の現象を検出する、前記検出および制御のユニット内に設けられた手段（２４）、
−  迷走神経を刺激する少なくとも一つの刺激プローブ、および
−  前記検出および制御のユニット内に設けられている手段（２４）であって、予め定義された非対称な刺激信号を、前記迷走神経の脱分極および／また過分極を生じさせることが可能な、そして少なくとも遠心性の方向での活動電位の伝導をブロックすることが可能な前記刺激プローブ（１０ｇ、１０ｄ）に、大量放電の検出に応答して印加することが可能な手段、
を具備することを特徴とする、癲癇性発作の事象における突然死のリスクを制限することが意図されるシステム。
【請求項２】
前記検出プローブおよび前記刺激プローブが同一プローブ（１０ｇ、１０ｄ）を構成する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記大量放電検出手段が、少なくとも一つの迷走神経における全体の電気エネルギー密度を定量するように構成される、請求項１および２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４】
前記大量放電検出手段（２４）が、設定された周波数帯域における電力を閾値と比較する手段を具備する、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記電力が、前記周波数帯域の範囲内でローパスフィルタリングされた信号を、矩形にしてローパスフィルタリングすることによって定量される、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記左右の迷走神経を刺激する二つのプローブを具備する、請求項１〜５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７】
前記刺激信号が周期的であり決定論的である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項８】
前記刺激信号の非対称性が、前記迷走神経の神経線維の脱分極を実現するように選択される、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記刺激信号の非対称性が、前記迷走神経の神経線維の過分極を実現するように選択される、請求項７に記載のシステム。
【請求項１０】
前記非対称な周期的信号が、約１５〜３００ｋＨｚの間の周波数を有する、請求項７〜９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１】
前記刺激信号が、連続した、概して矩形の正負の電流パルスを含んでおり、前記正負のパルスの振幅が異なっている、請求項８〜１０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１２】
振幅の大きい前記電流パルスの方が、振幅の小さい前記電流パルスよりも持続時間が短い、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記振幅および前記持続時間が、前記電極に印加される電荷と前記電極から取りだされる電荷の平衡が基本的に中性となるように選択される、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記刺激パルスの持続時間（ＴＳ）が事前設定され、約０．５〜約２秒の間、持続する、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１５】
心拍数を定量する手段を具備し、閾値より高い心拍数が再開するまで前記パルスを印加する、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１６】
前記検出および制御のユニットがまた、心臓信号、呼吸信号、オキシメトリ信号、および筋電図信号から選択される少なくとも一つの信号のための入力も具備する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１７】
前記検出および制御のユニットが、筋電図信号のための入力を具備しており、この信号が、検出プローブにより提供される信号に由来する、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１８】
両迷走神経上に位置するように構成される検出プローブを具備する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のシステムであって、前記大量放電検出手段が、両検出プローブから送られてくる信号上で動作するように構成される、システム。
【請求項１９】
癲癇性発作の事象に突然死リスクが含まれるという観点から、患者の迷走神経の少なくとも一つのプローブの電気制御信号を選択的に生成する、請求項１に記載のシステムにおいて実現される方法であって、以下の：
−  少なくとも一つの検出プローブ（１０ｇ、１０ｄ）により供給される電気現象であって、前記迷走神経内での活動電位の大量放電を示す現象を検出するステップと；
−  少なくとも一つの刺激プローブに印加されることが意図された、事前設定された非対称な刺激電気信号であって、それらの印加時に迷走神経の脱分極および／または過分極を生じさせるのに、そして、少なくとも遠心性の方向での活動電位の伝導をブロックするのに適した特性を有する信号を、この現象の検出に応答して生成するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
心拍数信号を閾値と比較するステップも含み、大量放電と、心拍数が閾値を下回ったことが前記心拍数信号により明らかになった事実とを同時に検出した時点で、刺激信号の生成を実行する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
刺激信号を発生させるステップの後に心拍数信号を閾値と比較するステップ、および、前記心拍数が閾値を下回ったことが前記心拍数信号により明らかになった場合には刺激信号を発生させる新たなステップを含む、請求項１９または２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトにおける癲癇性発作の最も重篤な結果を防止することが意図される医療機器の分野に関連する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、致命的な可能性がある、癲癇性発作に従属する異常活動の発生（ＳＵＤＥＰ現象、これは「癲癇における予期せぬ突然死（Sudden Unexpected Death in Epilepsy）」を表す）を、少なくとも一つの迷走神経および好ましくは両迷走神経の活性に基づいて特定することを目的とする、そして迷走神経上で作用することによりこのリスクを低減させてこの現象を根絶させることを目的とする医療機器に関連する。
【背景技術】
【０００３】
こんにち、突然死のリスクを防ぐ、または突然死を生じさせる可能性の高い癲癇の現象が生じた場合にこれを根絶させる方法は知られていない。
【０００４】
最も近い従来技術は、以下の文献に代表される。すなわち：
ａ）文献、米国特許出願公開第２０１４／０１４２６５３Ａ１号には、生理信号の測定（典型的には神経電気記録、場合によっては心拍数の測定と組み合わせたもの）に基づいて、患者が発作を起こしている、または発作を起こしたところであるかどうかを判定することを可能にする、癲癇に罹患している患者を治療する方法が記載されている。この方法では、得られた測定結果に応じて、一方では心拍数に作用させることを目的として遠心性の方向で、他方では癲癇現象を低減させる試みにおいて求心性の方向で、二つの迷走神経の一つまたは両方に刺激を加える。しかしながら、この文献には、癲癇により生じる突然死の実際のリスクを判定することができる方法について、または刺激がリスクを低減させるまたは相殺し得る方法について、またはさらに、癲癇性発作を低減させることによる以外に死亡率を低減させることができる方法の可能性については示されていない。よって、これは、概して癲癇性発作の治療にのみ関連している。
ｂ）文献、米国特許第８６３４９２２Ｂ１号には、癲癇を治療するための迷走神経刺激システムが開示されており、このシステムは、心臓信号の測定を考慮していて、その目的は、治療を最適化して、そしてより正確には癲癇性発作を治療することが意図されている刺激を補正して、心拍数に関して望ましくない影響を防止することにある。さらに、この文献によれば、求心性の方向でのただ一つの刺激が、癲癇性発作を治療するのに適している。
【０００５】
迷走神経の刺激に関する多くのその他の文献もまた存在するが、それらのどれも、癲癇性発作が発生する場合の突然死のリスクの防止を具体的に取り扱ってはいない。これらの文献には、特に、米国特許出願公開第２００７／０２７４８６Ａ１号や米国特許出願公開第２００７／２５５３２０Ａ１号などが挙げられる。
【０００６】
最後に、癲癇患者における癲癇性発作の回数を低減させることを目的とした、迷走神経を刺激する商用の解決策が存在するが、しかしこれらの解決策は、発作が発生すれば、突然死から患者を保護するには無効である。そのような迷走神経神経刺激システムの例は、サイベロニクス社（Ｃｙｂｅｒｏｎｉｃｓ）から販売されており、深刻なまたは薬耐性の癲癇向けに示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一方では、迷走神経において、または好ましくは両迷走神経において、もし必要であれば、一つまたは複数のその他の生理信号と組み合わせて、死に至る可能性の高い異常で強度の発作性活動の発生（この活性はおそらく癲癇性発作に結びついているが、本発明の主題それ自体は、癲癇性発作の発生を検出するものではない）を検出可能にすること、そして他方では、迷走神経、または好ましくは両迷走神経上で作用することにより、この多動性および死のリスクを実質的に低減させることを目的としている。
【０００８】
したがって、第１の態様に係る本発明によれば、癲癇性発作の事象における突然死のリスクを制限することが意図されるシステムが提案されており、このシステムは、以下の：
−  検出および制御のユニット；
−  検出および制御のユニットに接続されており、患者の二つの迷走神経の少なくとも一つに当てられる少なくとも一つの検出プローブ、
−  検出プローブを用いて、少なくとも一つの迷走神経における活動電位の大量放電の現象を検出する、検出および制御のユニット内に設けられた手段、
−  迷走神経を刺激する少なくとも一つの刺激プローブ、および
−  検出および制御のユニット内に設けられている手段であって、予め定義された非対称な刺激信号を、迷走神経の脱分極および／また過分極を生じさせることが可能な、そして少なくとも遠心性の方向での活動電位の伝導をブロックすることが可能な刺激プローブに、大量放電の検出に応答して印加することが可能な手段、
を具備することを特徴とする。
【０００９】
上のシステムは有利には、しかし随意に、個々にまたは当業者にとっては技術的に交換可能であると見なされるであろうあらゆる組み合わせで得られる以下のさらなる特徴、すなわち：
＊  検出プローブおよび刺激プローブが、同一プローブを構成する；
＊  大量放電検出手段が、少なくとも一つの迷走神経における全体の電気エネルギー密度を定量するように構成されている；
＊  大量放電検出手段が、設定された周波数帯域における電力を閾値と比較する手段を具備する；
＊  この電力が、前記周波数帯域の範囲内でローパスフィルタリングされた信号を、矩形にしてローパスフィルタリングすることによって定量される；
＊  このシステムが、左右の迷走神経を刺激する二つのプローブを具備している；
＊  このシステムの刺激信号が、周期的で決定論的である；
＊  刺激信号の非対称性が、迷走神経の神経線維の脱分極を実現するように選択される；
＊  刺激信号の非対称性が、迷走神経の神経線維の過分極を実現するように選択される；
＊  非対称な周期的信号が、約１５〜３００ｋＨｚの間の周波数を有する；
＊  刺激信号が、連続した概して矩形の正負の電流パルスを含んでおり、正負のパルスの振幅は異なっている；
＊  振幅の大きい電流パルスの方が、振幅の小さい電流パルスよりも持続時間が短い；
＊  振幅および持続時間が、電極に印加される電荷と電極から取り出される電荷の平衡が基本的に中性となるように選択される；
＊  刺激パルスの持続時間（ＴＳ）が事前設定され、約０．５〜約２秒の間、持続する；
＊  このシステムが、心拍数を定量する手段を具備しており、この手段においては、パルスは、閾値より高い心拍数が再開されるまで印加される；
＊  検出および制御のユニットがまた、心臓信号、呼吸信号、オキシメトリ信号、および筋電図信号から選択される少なくとも一つの信号のための入力も具備する；
＊  検出および制御のユニットが、筋電図信号のための入力を具備しており、この信号は、検出プローブにより提供された信号に由来する；
＊  システムが、両迷走神経上に位置するように構成された検出プローブを具備しており、大量放電検出手段は、検出プローブから送られてくる信号上で動作するように構成されている、ということを具備する。
【００１０】
本発明の第２の態様によれば、癲癇性発作の事象に突然死リスクが含まれるという観点から、患者の迷走神経の少なくとも一つのプローブの電気制御信号を選択的に生成する、上記のシステムにおいて実現される方法が提案されており、このシステムは以下の：
−  少なくとも一つの検出プローブにより供給される電気現象であって、迷走神経内での活動電位の大量放電を示す現象を検出するステップと；
−  少なくとも一つの刺激プローブに印加されることが意図された、事前設定された非対称な刺激電気信号であって、それらの印加時に迷走神経の脱分極および／または過分極を生じさせるのに、そして、少なくとも遠心性の方向での活動電位の伝導をブロックするのに適した特性を有する信号を、この現象の検出に応答して生成するステップと、
を含むことを特徴とする。
【００１１】
有利には、本方法はまた、心拍数信号を閾値と比較するステップも含んでおり、大量放電と、心拍数が閾値を下回ったことが心拍数信号により明らかになった事実とを同時に検出した時点で、刺激信号の生成が実行される。
【００１２】
同様に有利となるようにして、本方法はまた、刺激信号を生成するステップの後に心拍数信号を閾値と比較するステップ、そして、心拍数が閾値を下回ったことが心拍数信号により明らかになった場合には刺激信号を生成する新たなステップも含む。
【００１３】
さらに、本システムの好ましいが随意の特性は、上の方法にも等しく当てはまる。
【００１４】
本発明のさらなる特徴、目的、および利点は、それらの好ましい実施形態の以下の詳細な記載から、添付図面を参照し非限定的な実施例を通じてさらに明瞭に見えてくることになるが、そうした図面において：
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明に係るシステムの模式図であり；
【図２】本発明に係るシステムにより実現される処理を示し；
【図３】迷走神経上で収集され、大量放電現象を示す信号の例を与え、そして、
【図４】迷走神経刺激プローブに印加される刺激信号の形状の例を与える。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
ａ）一般原理
本発明に係るシステムの目的は、癲癇性発作（基本的には、「ＳＵＤＥＰ」の現象によるもの）と結びつけられた死のリスクを防ぐことであり、これは、一方では、迷走神経において、好ましくは両迷走神経において収集された電気生理信号の特定の特性によって、他方では、迷走神経に印加される遠心性の方向での特定の電気刺激によって、なされるものである。
【００１７】
特性評価は、二つの迷走神経の一つの周囲に配置されたプローブ、または左右の迷走神経の周囲に配置された好ましくは二つのプローブを用いて、迷走神経の遠心性の方向での大量放電を検出することによって、以下に記載のとおり実行される。
【００１８】
場合によっては、この特性評価は、患者の一つまたは複数のその他の生理信号、特に、心臓信号、および／または呼吸信号、および／またはオキシメトリ信号、および／または筋電図信号と組み合わせることができる。
【００１９】
突然死のリスクを減少させる作用は、神経内を搬送される信号を中和するのに適切な条件で、本発明に従って、迷走神経の一つ、または好ましくは両迷走神経上への電気刺激により実行される。この中和は、神経に脱分極を適用して、不応期に起因する瞬時の阻害を生じさせるようにすることにより、または制御された時間の間、神経に、興奮性の阻害に起因するブロック効果を有する過分極を適用することにより、実現することができる。
【００２０】
脱分極または過分極の最適条件を決定するには、文献「高周波数（ｋＨｚ）の非対称な二相性刺激によって誘起された有髄軸索における伝導ブロック、Z.ザオら、計算神経科学の最前線、２０１５年７月、第９巻、論文８６（“Conduction block in myelinated axons induced by high-frequency (kHz) non-symmetric biphasic stimulation,” Z. Zhao et al., Frontiers in Computational Neuroscience, July 2015, Volume 9, Article 86）」を参照するのはとりわけ有用であり、この文献では、非対称な交番する電気的波形であって、その正の成分または負の成分がそれぞれ優勢である波形を用いて、異なる神経線維における活動電位の伝導のブロックを実現する可能性が示唆されている。
【００２１】
より詳細には、第１のアプローチでは、過分極を生成することを目的として、負のパルスよりも長い正のパルスを有する交番信号を用いて、そして第２のアプローチでは、脱分極を生成することを目的として、負のパルスよりも短い正のパルスを有する交番信号を用いて、非対称な二相性電気活動を使用することができる。
【００２２】
以下、図４を参照しつつ、迷走神経の過分極を生じさせることが意図される信号の具体的な例をたどる。
【００２３】
さらに、そのような刺激用の電気信号の特性を、空間選択性のプローブの使用と組み合わせることができる。特に、この空間選択性を実現することを目的として、プローブ電極の特定の構造により、迷走神経の特定の区画に選択的に刺激を印加することは、現在では公知である。よって、脱分極または過分極は、好ましいように特定の神経線維に適用することができ、活動電位の伝導が必ずしもブロックされなかったその他の繊維には少ない擾乱しか生じさせない。この空間選択性はまた、低減されるべき伝導をブロックするのに必要な電流の振幅も可能にする。
【００２４】
迷走神経の異なる領域において異なるタイミングに従って脱分極および／または過分極を実行することにより、時間次元を使用することも可能である。
【００２５】
ｂ）実現の詳細
以下、図１および２を参照しつつ、本発明の実現のさらなる詳細の記載をたどる。
【００２６】
図１に、患者の左右の迷走神経であるＬＶＮおよびＲＶＮをそれぞれ示す。
【００２７】
各迷走神経上に、検出および神経刺激のプローブ１０ｇおよび１０ｄを、それぞれ移植した。各プローブは好ましくは、空間的および／または時間的な選択性を伴う電気刺激を具体的に生成する電極マトリックスを具備している。有利には、電極どうしの組み合わせ、または場合によってはこの組み合わせの１組だけが、大量放電を検出することを目的として、治療のない期間にも使用される。これは、一つの迷走神経または両迷走神経に対して実行することができる。特定の実施形態では、本発明は、二つの迷走神経のうち一つの上でのみ実現できる。特に、右迷走神経は、基本的に心拍数（洞結節）への影響の原因であるので、脱分極および／または過分極の検出および刺激は、この神経上でのみ想定することができる。しかしながら、検出および刺激は、主に房室結節の修飾に関係する左迷走神経上でも実行することができる。
【００２８】
両プローブは、マルチストランド導体、好ましくは携帯型または移植型のものによってユニット２０に接続されており、このユニットは、ボックス２２内に中央処理ユニット２４および入力／出力回路２６を具備し、この回路を通じて、信号はプローブ１０ｇ、１０ｄに印加され、前記プローブから収集される。示されてはいないが、バッテリーが、ユニット２０の回路に電力供給する。
【００２９】
本システムはまた、パルスセンサなどの心拍数センサ３１、または心臓プローブ、そして必要に応じて、呼吸センサ３２、および／またはオキシメトリセンサ３３も具備している。
【００３０】
心拍数センサは、以下に見られるとおり、活動電位の中和の結果、心拍数が閾値より高く維持されるかどうか、すなわち、心停止のリスクが取り除かれたかどうかを少なくとも判定するのに使用される。
【００３１】
それはまた、二つの迷走神経の少なくとも一つにおける大量放電の検出と組み合わせて、突然死につながる可能性の高い癲癇性発作のさらなる検出器として使用することができる。このさらなる検出は、例えば、事前設定された上下の閾値を心拍数が超過するかどうかを判定することを含んでいてもよく、これらの超過によって、患者にとってのリスク状況が発生する。その検出はまた、房室ブロックの存在を検出することを含んでいてもよく、このブロックは、迷走神経の大量活性化によって生じ得るものである。
【００３２】
呼吸センサおよび／またはオキシメトリセンサにより、患者の呼吸機能が正常に満足されているかどうかを判定することが可能である。センサが設けられている場合には、呼吸不全（呼吸筋の動きの減少もしくは不在、または血液中の酸素率の降下）の検出を、プローブ１０ｇ、１０ｄの少なくとも一つを用いた大量放電の検出と組み合わせて、突然死のリスクを伴う癲癇性発作を同定する。
【００３３】
もう一つの改良例によれば、ユニット２０は、筋電図信号を解析する手段を具備して、異常な筋活動、例えば、ＳＵＤＥＰ事象の前にしばしば存在する全身性の強直性痙攣に起因するものを検出するようになっている。これらの信号はしばしば、迷走神経上の検出プローブ内に存在する電極を用いることにより直接的に（ＥＮＧ＋ＥＭＧ複合体信号の捕捉）、またはさらに刺激ボックスと検出プローブ上の周辺電極の一つとの間で、得ることができる。
【００３４】
好ましくは、筋電図解析は、図２のステップ１１０に関連して実行され、刺激は、閾値より高い筋活動が大量放電現象と同時に、またはこの現象に先立って検出される場合のみ、実行される。
【００３５】
次に図２を参照しつつ、図１のシステムを用いて実現された処理の好ましく単純化された例を、以下に記載する。
【００３６】
ステップ１００では、ユニット２０は、プローブ１０ｇおよび１０ｄの少なくとも一つから送られてくる信号を周期的に収集し、それぞれの迷走神経内の活動電位の全体のエネルギーを計算する。有利には、この計算は、デジタルに実行され、信号は、回路２６におけるアナログ／デジタル変換の対象を形成する。有利には、その回路は、信号処理の分野における公知なように、例えば約３００Ｈｚと３ｋＨｚとの間の帯域上でのバンドパスフィルタリング、ならびに時間調整および積算を実現する。
【００３７】
このエネルギーが所与の閾値を超過しない限り、この検証は、閉ループコマンドによって、例えば０．５〜１０秒の期間で周期的に反復される。
【００３８】
エネルギーが閾値より高いことをこのユニットが検出すると、続いてその他の生理パラメータがステップ１１０において検証されるが、ただしこのステップは随意である。特に、ユニット２０は、心拍数ウィンドウ出力、房室ブロック、閾値より下への呼吸活動の降下、またはさらには閾値より高い筋活動を検出することができるが、これは上に説明したとおりである。
【００３９】
これらのパラメータが正常範囲内に留まっている限り、処理は、ステップ１００から上流に向かう方向に変わり、活動電位の大域的なエネルギーが再び監視される。
【００４０】
もしステップ１１０が想定されている場合には、心臓または呼吸器の異常を確認したならば、迷走神経における少なくとも遠心性の方向での活動電位を中和することを目的として、プローブ１０ｇ、１０ｄを用いた二つの迷走神経の脱分極および／または過分極サイクルがステップ１２０において実行されるが、これは上に説明したとおりである。
【００４１】
上記のとおり、交番し非対称な、脱分極および／または過分極の信号の短いバーストを印加することを含んでいてもよいこのサイクルに続いて、ユニット２０は、心拍数が一定の閾値より降下しているかどうかを、センサ３１の信号を使用してステップ１３０において、患者により例えば２０〜３０ｂｐｍのオーダーで判定する。もしそうであるならば、これは、死のリスクが常に高く、新たな脱分極または過分極サイクルが実現されている、等を意味している。
もしそうでなければ、突然死のリスクは、特定の信頼度で取り除くことができ、処理は終了して、新たな監視処理が、ユニット２０において定められたタイミングにしたがって行われる。
【００４２】
図３に、迷走神経上の検出プローブから取得された信号を、バンドパスフィルタリング、続いて二次（矩形）関数、続いてローパスフィルタリングにより処理した結果得られた信号を、例示する。結果として得られるこの信号は、神経電気記録および筋電図の要素が取り込まれているが、これらはしかし、フィルタリングおよび信号のさらなる処理により分離することができる。
【００４３】
図３に、時間点ｔａとｔｂの間での大量放電現象を示す。上記の処理により、大量放電を検出できることは理解されよう。癲癇性発作のさなかでの突然死のリスクが特定されるのは、結果として得られるこの信号が所与の閾値を超過する場合である。
【００４４】
図４に、遠心性の方向での神経の過分極を実現する観点で、本発明に係る迷走神経プローブに印加される刺激信号の例を示す。
【００４５】
これらの信号は、連続する、電流の正のパルスＰ１と、異なる持続時間の電流の負のパルスＰ２とを含んでおり、パルスＰ２の後には公知のとおりに受動放電のパルスＰ２’が続く。問題にしている場合では、電流の正のパルスは、負のパルスよりも大きな振幅、しかし短い持続時間を有している。有利には、これらの振幅およびこれらの持続時間を選択して、迷走神経に印加される電荷と迷走神経から取り出される電荷との平衡が中性となるようにして、身体のこの領域が刺激によって帯電しないようにしている。
【００４６】
好ましくは、正のパルスＰ１と負のパルスＰ２との間の持続時間の不一致は、約１〜４μｓの間であり、信号の周波数に依存する。
【００４７】
この周波数は、送達されるエネルギーを最小にすることにより所望の効果を有することを目的として、有利には１５〜３００ｋＨｚの間、そしてより好ましくは２０ｋＨｚ近傍、または１００ｋＨｚより高い。
【００４８】
よって、２０ｋＨｚの周波数、すなわち、５０μｓの全パルス時間（図４における期間ＴＰ）に対して、例えば、１５μｓの持続時間の正のパルスＰ１と、１８μｍの持続時間の負のパルスと、受動放電パルスに、そして次の正のパルス以前の待機時間に要する残り１７μｍとを想定することができる。
【００４９】
プローブの性質と型に応じて、刺激信号の電気強度は変り得るが、しかし典型的には３〜５ｍＡのオーダーの強度振幅が使用される。上記の電気的中性を（少なくとも近似的に）得ることを目的として、上記のデジタルな例における各正のパルスの振幅は、各負のパルスの振幅よりも１８〜１５倍大きい。
【００５０】
さらに、パルスＰ１、Ｐ２、Ｐ２’の系列は、数秒のオーダーで全持続時間（図４におけるＴＳ）の間、特定の回数だけ、またはさらには大量放電が停止するまで、もしくは閾値より高い心拍数が再開されるまで連続的に、反復される。
【００５１】
上の例では、刺激は、遠心性の方向での迷走神経の過分極を実行する。電流の正のパルスよりも大きな振幅の、電流の負のパルス（より好ましくはより短い持続時間のもの）を実現することにより、変形例として、遠心性の方向での迷走神経の脱分極を実現することができる。
【００５２】
明らかに、本発明の多数の変形例および修正例を紹介することができる。特に：
−  突然死現象に至る可能性の高い癲癇性発作と結びつけられた生理病理学的活性を示す可能性の高い大量放電は、一つの迷走神経または両迷走神経において同一にまたは異なって検出することができる；
−  活動電位を中和することを目的とする電気活動は、両迷走神経に同一にまたは異なるように適用できる；
−  大量放電を検出するのに使用されるプローブは、活動電位の中和のために使用されるものと同一プローブ、または異なるプローブとすることができる；
−  検出パラメータだけでなく刺激の電気活動のパラメータの基準および値は、検出および活動の効率を最適化することを目的として、臨床試験によって調整することができる；
−  心拍数、呼吸活動、および筋活動以外の生理的パラメータを使用して、必要に応じて、癲癇によって生じる突然死のリスクを含めること、またはこれと対照的に取り除くことができる。
【図１】
2019517830.tif 000003
【図２】
2019517830.tif 000004
【図３】
2019517830.tif 000005
【図４】
2019517830.tif 000006
【国際調査報告】
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