(57)【要約】  本発明は、新規な化合物、及び脱ユビキチン化酵素（DUB）の阻害剤の製造方法に関する。特に、本発明は、Cezanne １及びユビキチンC-末端加水分解酵素３０又はユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（USP３０）の阻害に関する。本発明はさらに、がんの治療におけるDUB阻害剤の使用に関する。本発明の化合物は、式（I）：2019503362.tif 000046（上式中、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f及びAは、本明細書で定義されたとおりである）を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2019503362.tif 000043
（上式中、
R1a、R1b、R1c及びR1dは各々独立して、水素若しくは場合により置換されていてよいC1-C6アルキルを表すか、あるいは、R1aはR1bに連結されて、場合により置換されていてよいシクロアルキル環を形成するか、あるいは、R1dはR1c又はR1eに連結されて、場合により置換されていてよいシクロアルキル環を形成し;
R1e及びR1fは各々独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6アルコキシ、又は場合により置換されていてよい５若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環を表すか、あるいは、R1e及びR1fは一緒になって、場合により置換されていてよいシクロアルキル環を形成するか、あるいは、R1eはR1dに連結されて、場合により置換されていてよいシクロアルキル環を形成し;
Aは、場合により置換されていてよい５〜１０員のヘテロアリール若しくはアリール環である）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Aが-Q1（R2）nの１つ又は複数で置換され、ここで、-Q1（R2）nの各々の発現は同一又は異なっており、ここで：
nは、０又は１であり;
Q1は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR3、-SR3、-NR3R4、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR4R5、-COR3、-C（O）OR3、-SO2R3、-SO2NR3R4、-NR3SO2R4、-NR3SO2NR4R5、-NR3C（O）OR4、場合により置換されていてよい-C1-C6アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6アルコキシ、場合により置換されていてよい-C2-C6アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、-C（O）O-、-CONR3-、-NR3-、-NR3CO-、-NR3CONR4-、-SO2NR3-、-NR4SO2-、-NR3SO2NR4-、-NR3C（O）O-、-NR3C（O）OR4-、場合により置換されていてよいC1-C6アルキレン、又は場合により置換されていてよい-C2-C6アルケニレンを表し;
R2は、場合により置換されていてよい３〜１０員環であり;
R3、R4及びR5は各々独立して、水素、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、又は場合により置換されていてよいC1-C6アルキレンを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2が３〜１０員環を表し、当該環は、非置換であるか、あるいは１つ又は複数の置換基で置換されており、当該置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR6、-SR6、-NR6R7、-CONR6R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-COR6、-C（O）OR6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-NR6SO2R7、-NR6SO2NR7R8、-NR6C（O）OR7、場合により置換されていてよい-C1-C6アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6アルコキシ、場合により置換されていてよい-C2-C6アルケニル、場合により置換されていてよいC2-C6アルキニル、-Q2-R6、-Q2-NR6CONR7R8、-Q2-NR6R7、-Q2-COR6、-Q2-NR6COR7、-Q2-NR6C（O）OR7、-Q2-SO2R6、Q2-CONR6R7、-Q2-CO2R6、-Q2-SO2NR6R7、-Q2-NR6SO2R7及び-Q2-NR6SO2NR7R8から選択され;
Q2は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、又はC1-C6アルキレン、又は場合により置換されていてよいC2-C6アルケニレンを表し;並びに
R6、R7、R8は各々独立して、水素、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいアリール、又は場合により置換されていてよいシクロアルキルを表す、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Aが、５若しくは６員の場合により置換されていてよいヘテロアリール若しくはアリール環である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
環Aが、９若しくは１０員の場合により置換されていてよいヘテロアリール若しくはアリール環である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
環Aが、窒素含有ヘテロアリール環である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Aが、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フェニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル及びキノリニルから選択される、５〜１０員のヘテロアリール若しくはアリール環である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e及びR1fが、各々水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R2が、ピラゾリル、チアゾリル、フェニル及びインダゾリルから選択される、場合により置換されていてよい３〜１０員環を表す、請求項３から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキレン、C1-C6アルキレンオキシ、C2-C6アルケニレンが各々独立して、１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてよく、当該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式（II）：
【化２】
2019503362.tif 000044
（上式中、
R1a、R1b、R1c及びR1dは各々独立して、水素若しくは場合により置換されていてよいC1-C6アルキルを表すか、あるいは、R1aはR1bに連結されて、場合により置換されていてよいシクロアルキル環を形成するか、あるいは、R1dはR1c又はR1eに連結されて、場合により置換されていてよいシクロアルキル環を形成し;
R1e及びR1fは各々独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6アルコキシ、又は場合により置換されていてよい５若しくは６員環を表し、あるいは、R1e及びR1fは一緒になって、場合により置換されていてよいシクロアルキル環を形成するか、あるいは、R1eはR1dに連結されて、場合により置換されていてよいシクロアルキル環を形成し;
Aは、場合により置換されていてよい５〜１０員のヘテロアリール若しくはアリール環である）
を有する請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
以下：
N-（４-クロロ-３-（トリフルオロメチル）フェニル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（４-フェニルチアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
N-（ベンゾ[d]チアゾール-６-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（キノリン-３-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（キノリン-６-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（３-（２-メチルチアゾール-４-イル）フェニル）ピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（３-フェノキシフェニル）ピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（５-フェニルチアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
（R）-１-シアノ-３-フルオロ-N-（５-フェニルチアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（５-フェニルイソオキサゾール-３-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（１-フェニル-１H-イミダゾール-４-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
（S）-１-シアノ-３-フルオロ-N-（１-フェニル-１H-ピラゾール-４-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
（R）-１-シアノ-３-フルオロ-N-（１-フェニル-１H-ピラゾール-４-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
（R）-１-シアノ-N-（１-（４-シアノフェニル）-１H-イミダゾール-４-イル）-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
（R）-N-（１-ベンジル-１H-ピラゾール-４-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
N-（６-（１H-ピラゾール-４-イル）ベンゾ[d]チアゾール-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（６-フェニルベンゾ[d]チアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
N-（５-（１H-インダゾール-４-イル）チアゾール-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
（R）-N-（５-（１H-インダゾール-７-イル）チアゾール-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（３-フェニルイソオキサゾール-５-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
（R）-１-シアノ-３-フルオロ-N-（３-フェニルイソオキサゾール-５-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
N-（５-（３-カルバモイルフェニル）チアゾール-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（５-（３-（メチルカルバモイル）フェニル）チアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
（R）-１-シアノ-３-フルオロ-N-（５-（３-（メチルカルバモイル）フェニル）チアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
N-（５-（３-（１H-イミダゾール-１-イル）フェニル）チアゾール-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
N-（３-（３-（１H-イミダゾール-１-イル）フェニル）イソオキサゾール-５-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
（R）-N-（３-（３-（１H-イミダゾール-１-イル）フェニル）イソオキサゾール-５-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
N-（６-（１H-ピラゾール-５-イル）イミダゾ[１,２-a]ピリジン-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（６-（３-（メチルカルバモイル）フェニル）ベンゾ[d]チアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド）
からなる群から選択される、請求項１に定義された式（I）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１に従って定義された式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、臭化シアンと、式（IV）のアミン：
【化３】
2019503362.tif 000045
（上式中、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f及びAは請求項１で定義されたとおりである）
とを反応させることを含む、方法。
【請求項１４】
がんの治療における使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ミトコンドリア機能不全を伴う状態の治療における使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤とともに、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、及び脱ユビキチン化酵素（DUB）阻害剤の製造方法に関する。特に、本発明は、Cezanne １の阻害に関する。本発明はさらに、がんの治療におけるDUB阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本明細書中での明らかな先行文書の列挙又は議論は、必ずしも当該文書が最先端技術の一部であるか、又は一般的な知識であるという確認とみなされるべきではない。
【０００３】
ユビキチンは７６個のアミノ酸からなる小さなタンパク質であり、細胞内のタンパク質機能の調節に重要である。ユビキチン化及び脱ユビキチン化は、酵素的に媒介されるプロセスであり、これによってユビキチンは標的タンパク質に共有結合し、又は標的タンパク質から切断される。これらプロセスは、細胞周期の進行、アポトーシス、細胞表面受容体の修飾、DNA転写の調節、及びDNA修復を含む、多くの細胞機能の調節に関与している。したがって、ユビキチン系は、炎症、ウイルス感染、代謝機能不全、CNS障害、及び腫瘍形成を含む、多数の病態の病因に関与している。
【０００４】
ユビキチン分子は、脱ユビキチン化酵素（DUB）によってタンパク質から切断され、そのうち約９５のDUBがヒト細胞に存在し、配列相同性に基づいてサブファミリーに分けられる。卵巣腫瘍（OTU）ファミリーは少なくとも１４の活性DUBからなり、OTUドメインの存在、及びユビキチン鎖を結合特異的な方法で切断する傾向を特徴とする。Cezanne １（OTUD７Bとしても知られている）は、OTUファミリーメンバーA２０に対するその類似性のために同定された８４３個のアミノ酸タンパク質であり、これはK１１ユビキチン鎖結合に強い選択性を有することが生化学的に示されている。
【０００５】
Cezanne １は、古典的（canonical）及び非古典的（non-canonical）NF-κB経路の両方の負の制御因子として作用することが示されている。Cezanne １は、RIP１タンパク質上のK６３を処理することによって古典的経路に作用し、そして阻害成分TRAF３（TNF受容体関連因子３）の脱ユビキチン化によって非古典的経路に作用することが示されている。また、HIF１α（低酸素誘導因子１α）タンパク質レベルを調節することによって低酸素状態に関与することも示されている。Cezanne １ siRNAは、低酸素下でHIF１αタンパク質レベルを減少させ、従ってHIF１α標的遺伝子発現を減少させた。Cezanne １のノックダウンは、低酸素状態に続く高レベルのアポトーシスをもたらした。HIF１αは発がん性を有し、かつCezanne １は低酸素状態において生存促進作用を有するので、Cezanne １は薬理学的介入の良好な標的であることが示唆されている。
【０００６】
Cezanne １は、EGFR（上皮成長因子受容体）の内在化及び分解に拮抗することによる細胞増殖、遊走、及び浸潤に関与することが示されている。Cezanne １及びCezanne ２は、EGFRのためのDUB酵素を発見する遺伝子スクリーニングにおいて同定された。Cezanne １の過剰発現は、より高レベルのリン酸化EGFR、より低レベルのユビキチン化EGFR及びEGFR安定化をもたらした。MDA-MB-２３１乳がん細胞において、Cezanne １のノックダウンは、浸潤及び遊走の減少をもたらした。ParejaらによるThe Cancer Genome Atlasの分析は、Cezanne １が乳がんで過剰発現し、かつ遺伝子の増幅が乳房腫瘍の３分の１で見られたことを示した。Cezanne １発現のレベルは予後不良と相関していた。
【０００７】
文献中には少数のDUB阻害剤が公開されているが、がん及びDUB活性が認められる他の適応症の治療のためのCezanne １及びUSP３０のようなDUBを阻害する化合物及び医薬組成物が引き続き必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明の第１の態様によれば、式（I）：
【０００９】
【化１】
2019503362.tif 000002
【００１０】
（上式中、
R1a、R1b、R1c及びR1dは各々独立して、水素若しくは場合により置換されていてよいC1-C6アルキルを表すか、あるいは、R1aはR1bに連結されて、場合により置換されていてよいシクロアルキル環を形成するか、あるいは、R1dはR1c又はR1eに連結されて、場合により置換されていてよいシクロアルキル環を形成し;
R1e及びR1fは各々独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6アルコキシ、又は場合により置換されていてよい５若しくは６員のアリール又はヘテロアリール環を表すか、あるいは、R1e及びR1fは一緒になって、場合により置換されていてよいシクロアルキル環を形成するか、あるいは、R1eはR1dに連結されて、場合により置換されていてよいシクロアルキル環を形成し;
Aは、場合により置換されていてよい５〜１０員のヘテロアリール若しくはアリール環である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１１】
Aは、Q1-（R2）nの１つ又は複数で置換された５〜１０員のヘテロアリール若しくはアリール環を表してもよく、ここで：
nは０又は１であり;
Q1は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR3、-SR3、-NR3R4、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR4R5、-COR3、-C（O）OR3、-SO2R3、-SO2NR3R4、-NR3SO2R4、-NR3SO2NR4R5、-NR3C（O）OR4、場合により置換されていてよい-C1-C6アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6アルコキシ、場合により置換されていてよい-C2-C6アルケニル、場合により置換されていてよい-C2-C6アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、-C（O）O-、-CONR3-、-NR3-、-NR3CO-、-NR3CONR4-、-SO2NR3-、-NR3SO2-、-NR3SO2NR4-、-NR3C（O）O-、-NR3C（O）OR4-、場合により置換されていてよいC1-C6アルキレン、又は場合により置換されていてよい-C2-C6アルケニレンを表し;
R3、R4及びR5は各々独立して、水素、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、又は場合により置換されていてよいC1-C6アルキレンを表す。
【００１２】
nが１である場合、R2は、場合により置換されていてよい３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環を表す。（nが０である場合、Q1は存在し、かつR2は存在しない）。
【００１３】
R2は１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく、当該置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR6、-SR6、-NR6R7、-CONR6R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-COR6、-C（O）OR6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-NR6SO2R7、NR6SO2NR7R8、-NR6C（O）OR7、場合により置換されていてよい-C1-C6アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6アルコキシ、場合により置換されていてよい-C2-C6アルケニル、場合により置換されていてよい-C2-C6アルキニル、-Q2-R6、-Q2-NR6CONR7R8、-Q2-NR6R7、-Q2-COR6、-Q2-NR6COR7、-Q2-NR6C（O）OR7、-Q2-SO2R6、Q2-CONR6R7、-Q2-CO2R6、-Q2-SO2NR6R7、-Q2-NR6SO2R7及び-Q2-NR6SO2NR7R8から選択され;ここで、
Q2は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、場合により置換されていてよいC1-C6アルキレン、又は場合により置換されていてよいC2-C6アルケニレンを表し;並びに
R6、R7、R8は各々独立して、水素、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいアリール、又は場合により置換されていてよいシクロアルキルを表す。
【００１４】
一態様では、本発明はまた、本発明の化合物、及び１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含有する、医薬組成物に関する。
【００１５】
別の態様では、本発明の化合物は、がんの治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、哺乳動物細胞から精製されたCezanne １の画像を提供する。FLAG精製タンパク質又はBSAの示された濃度をSDS-PAGEで分離し、Imperial（Pierce Biotechnology）で染色した。
【図２】図２は、蛍光偏光アッセイを用いて測定したCezanne １のタンパク質分解活性を示すグラフである。示されたように様々な体積の精製Cezanne １を、イソペプチド結合を介してユビキチンに結合したTAMRA標識ペプチドと共にインキュベートした。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲の両方を含む本文書全体を通して使用される用語に関するものである。本明細書に記載された化合物（例えば式（I）の化合物）への言及は、その任意の下位の一般的な実施形態、例えば式（IA）を含む式（I）及び（II）への言及を含む。
【００１８】
式（I）の化合物の任意の基が場合により置換されていてよいと言及されている場合、当該基は置換されていても、又は非置換であってもよい。置換は、同一であっても又は異なっていてもよい特定の置換基の１つ又は複数によるものであってもよい。置換基の数及び性質は、立体的に望ましくない組み合わせを避けるように選択されることが理解されるであろう。
【００１９】
本明細書の文脈において、特に明記しない限り、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルケニル、又はアルキニル置換基（又はリンカー）基、あるいは置換基中のアルキル、アルケニル部分は、直鎖又は分枝鎖であってもよい。アルキル、アルキレン、アルケニル及びアルケニレン鎖はまた、介在ヘテロ原子、例えば酸素を含み得る。
【００２０】
Cx-Cyアルキルは、直鎖又は分枝鎖であってもよいx-y個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えばC1-C6アルキルは、１〜６個の炭素原子を含み、かつC1、C2、C3、C4、C5及びC6を含む。「分枝鎖」とは、少なくとも１つの炭素分枝点がその基の中に存在することを意味する。例えば、tert-ブチル及びイソプロピルはいずれも分枝基である。C1-C6アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、２-メチル-１-プロピル、２-メチル-２-プロピル、２-メチル-１-ブチル、３-メチル-１-ブチル、２-メチル-３-ブチル、２,２-ジメチル-１-プロピル、２-メチル-ペンチル、３-メチル-１-ペンチル、４-メチル-１-ペンチル、２-メチル-２-ペンチル、３-メチル-２-ペンチル、４-メチル-２-ペンチル、２,２-ジメチル-１-ブチル、３,３-ジメチル-１-ブチル、２-エチル-１-ブチル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びn-ヘキシルが挙げられる。R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Q1の定義内の、及びR2のための置換基の定義内の、C1-C6アルキル、C1-C4アルキル及びC1-C3アルキルは、非置換であるか、あるいは本明細書に定義された置換基の１つ又は複数で置換されていてもよい。それゆえ、置換C1-C6アルキルの例としてはCF3、CH2CF3、CH2CN、CH2OH及びCH2CH2OHが挙げられる。
【００２１】
Cx-Cyアルキレン基又は部分は、直鎖又は分枝鎖であってもよく、上記で定義したCx-Cyアルキルより１個少ない水素原子を有する二価の炭化水素基を指す。C1-C6アルキレンは、介在ヘテロ原子、例えば酸素を含んでもよく、従ってアルキレンオキシ基を含む。本明細書で用いられるようなアルキレンオキシはまた、酸素原子（例えば単一の酸素原子）がアルキレン鎖内に配置される実施形態、例えばCH2CH2OCH2又はCH2OCH2にも及ぶ。C1-C6アルキレン基の例としては、メチレン、メチレンオキシ、エチレン、エチレンオキシ、n-プロピレン、n-プロピレンオキシ、n-ブチレン、n-ブチレンオキシ、メチルメチレン及びジメチルメチレンが挙げられる。特に明記しない限り、R3、R4、R5、Q1及びQ2の定義内のC1-C6アルキレン、C1-C4アルキレン及びC1-C3アルキレンは、非置換であるか、あるいは本明細書に定義された置換基の１つ又は複数で置換されていてもよい。
【００２２】
C2-C6アルケニルは、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、C2-C4アルケニルを含む。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、２-プロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、１-ヘキセニル、２-メチル-１-プロペニル、1,2-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニルおよび1-ヘキサジエニルが挙げられる。特に明記しない限り、Q1の定義内の、及びR2のための置換基の定義内の、C2-C6アルケニル及びC2-C4アルケニルは、非置換であるか、あるいは本明細書に定義された置換基の１つ又は複数で置換されていてもよい。
【００２３】
C2-C6アルケニレンは、上記で定義したC2-C6アルケニルより１個少ない水素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。C2-C6アルケニレンの例としては、エテニレン、プロペニレン及びブテニレンが挙げられる。特に明記しない限り、Q1及びQ2のための置換基の定義内の、C2-C6アルケニレン及びC2-C4アルケニレンは、非置換であるか、あるいは本明細書に定義された置換基の１つ又は複数で置換されていてもよい。
【００２４】
C2-C6アルキニルは、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１つの三重結合を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。アルケニル基の例としては、エチニル、プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル及び1-ヘキシニルが挙げられる。特記しない限り、Q1の定義内の及びR2のための置換基の定義内の、C2-C6アルキニルは、非置換であるか、あるいは本明細書に定義された置換基の１つ又は複数で置換されていてもよい。
【００２５】
C1-C6アルコキシは、上記Cx-Cyアルキルの定義に従って-O-Cx-Cyアルキル基を有する基又は基の一部を指す。C1-C6アルコキシは、１〜６個の炭素原子を含み、かつC1、C2、C3、C4、C5及びC6を含む。C1-C6アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシが挙げられる。本明細書で用いられるアルコキシはまた、酸素原子（例えば単一の酸素原子）がアルキル鎖内に配置される実施形態、例えばCH2CH2OCH3又はCH2OCH3に及ぶ。したがって、アルコキシは炭素を介して分子の残りの部分に連結されてもよく（例えば-CH2CH2OCH3）、あるいは、アルコキシは酸素を介して分子の残りの部分に連結されてもよい（例えば-OC1-6アルキル）。特定の例では、アルコキシは酸素を介して分子の残りの部分に連結されてもよいが、アルコキシ基はさらなる酸素原子を含む（例えば-OCH2CH2OCH3）。特記しない限り、R1e、R1f、Q1の定義内の、及びR2のための置換基の定義内の、C1-C6アルコキシ及びC1-C3アルコキシは、非置換であるか、あるいは本明細書に定義された置換基の１つ又は複数で置換されていてもよい。従って置換されたC1-C6アルコキシの例としては、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、CH2CH2OCH3及びCH2CH2OCH2CH3が挙げられる。
【００２６】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素原子、特に塩素又はフッ素原子を指す。
【００２７】
用語「オキソ」は、=Oを意味する。
【００２８】
誤解を避けるために、本明細書に開示され、かつR1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R2、R6、R7、R8、環Aの定義内の、及びR2のための置換基の定義内の、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール環は、不安定な環構造を含まず、あるいは、ヘテロアリール及び複素環式環系の場合には、O-O、O-S又はS-S結合を含まないことが理解されるであろう。当該環系は単環式又は二環式であってもよい。二環式環系は、架橋、縮合、及びスピロ環系を含む。置換基は、存在する場合、任意の好適な環原子に結合していてもよく、当該環原子は、炭素原子であってもよく、あるいは、ヘテロアリール及び複素環式環系の場合には、ヘテロ原子であってもよい。環上の置換は、置換位置における環原子の変更を含むこともできる。例えば、フェニル環上の置換は、炭素から窒素への置換位置における環原子の変更を含み、ピリジン環をもたらすことができる。
【００２９】
「シクロアルキル」は、環原子の全てが炭素であり、かつ示された環原子の数を有する、単環式飽和又は部分不飽和、非芳香族環を指す。例えばC3-C10 シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む単環式又は二環式炭化水素環を指す。C3-C10シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びデカヒドロナフタレニル（decahydronaphthalenyl）である。二環式シクロアルキル基としては、架橋環系、例えばビシクロヘプタン及びビシクロオクタンが挙げられる。特記しない限り、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R2、R6、R7、R8の定義内の、及びR2のための置換基の定義内の、シクロアルキルは、非置換であるか、あるいは本明細書に定義された置換基の１つ又は複数で置換されていてもよい。
【００３０】
「アリール」基/部分は、少なくとも１つの芳香族基を含み、かつ５〜１０個の炭素原子環員を有する、任意の単環式又は二環式炭化水素基を指す。アリール基の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。二環式環は、両方の環が芳香族である縮合芳香族環、例えばナフタレニルであってもよい。好ましいアリール基は、フェニル及びナフチル、より好ましくはフェニルである。特記しない限り、R1e、R1f、R2、R6、R7、R8、環Aの定義内の、及びR2のための置換基の定義内の、アリールは、非置換であるか、あるいは本明細書に定義された置換基の１つ又は複数で置換されていてもよい。
【００３１】
「ヘテロアリール」は本明細書で使用される場合、N、O及びSから選択される少なくとも１個かつ最大で５個のヘテロ原子、特に１、２又は３個のヘテロ原子を含む、多価不飽和、単環式又は二環式５〜１０員芳香族部分を意味し、そして残りの環原子は、当業者に知られている安定な組み合わせで、炭素原子である。ヘテロアリール環の窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、そして窒素原子（複数）は場合により四級化される。ヘテロアリール環は、単一芳香族環又は縮合二環式環であり得、ここで、二環式環系は芳香族であり得るか、又は、縮合環の一方が芳香族であり、かつ他方が少なくとも部分的に飽和している。一例では、二環式ヘテロアリールは、縮合環系全体が芳香族であるヘテロアリールである。環の一方が芳香族であり、かつ他方が少なくとも部分的に飽和している縮合環の例としては、テトラヒドロピリドピラジニル（tetrahydropyridopyrazinyl）、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。このような場合、シアノピロリジンコアに対してその置換基である基への二環式環の結合、例えばアミド基を介した環Aの結合は、二環の芳香族環に由来する。二環式ヘテロアリールは、縮合環のいずれかに少なくとも１つのヘテロ原子を有することができる。例えば、部分的に飽和した環に縮合した芳香族環を有する二環式環は、芳香族環又は部分的に飽和した環に少なくとも１つのヘテロ原子を含み得る。その置換基である基への二環式環の結合は、ヘテロ原子含有環又は炭素のみを含有する環のいずれかを介してもよい。その置換基である基へのヘテロアリールの結合点は、炭素原子又はヘテロ原子（例えば窒素）を介することができる。ヘテロアリール環の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル（pyrazolopyridinyl）、チアゾロピリジニル（thiazolopyridinyl）、トリアジニル、ジヒドロピリジニル（dihydrophyridinyl）、ジヒドロピロロピリジニル（dihydropyrrolopyridinyl）、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、ベンゾモルホリニル、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。特記しない限り、R1e、R1f、R2、R6、R7、R8、環Aの定義内の、及びR2のための置換基の定義内の、ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは本明細書に定義された置換基の１つ又は複数で置換されていてもよい。
【００３２】
「ヘテロシクリル」又は「複素環式」とは、環を説明する際に本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、単環式飽和若しくは部分不飽和、非芳香族環、又は二環式飽和若しくは部分不飽和環を意味し、ここで、二環式環系は非芳香族であり、単環式又は二環式環は例えば３〜１０員を有し、ここで、環の少なくとも１員かつ最大で５員、特に１、２又は３員は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環原子は、当業者に知られている安定な組み合わせで、炭素原子である。例えば、R2及びR3は一緒になって、アミン窒素を組み込む複素環式環を形成してもよい。複素環式環の窒素及び硫黄原子は、場合により酸化され、窒素原子（複数）は場合により四級化される。本明細書で使用される場合、複素環式環は、別の環系への縮合環であり、二環を形成してもよく、すなわち複素環式環炭素の１つ又は２つは付加的な環系に共通している。ヘテロシクリルが二環式環である場合には、第２の環が芳香族、例えば縮合フェニル、ピリジル、ピラゾリル、などであり得る。二環式ヘテロシクリルは、縮合環のいずれかに少なくとも１つのヘテロ原子を有し得る。ヘテロシクリルは、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に連結されてもよく、そしてヘテロシクリルが二環式環である場合には、結合はヘテロ原子含有環又は縮合環を介していてもよい。ヘテロシクリルが、第２の環が芳香族である二環式環である場合には、シアノピロリジンコアに対してその置換基である基への二環式基の結合は、非芳香族環由来である。ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば２,３-ジヒドロフラニル、２,５-ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば３,４-ジヒドロピラニル、３,６-ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４H-キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾモルホリニル及びテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。特記しない限り、R2、R6、R7、R8の定義内の及びR2のための置換基の定義内の、ヘテロシクリルは、非置換であるか、あるいは本明細書に定義された置換基の１つ又は複数で置換されていてもよい。置換されたヘテロシクリル環の例としては、例えば４,５-ジヒドロ-１H-マレイミド、テトラメチレンスルホキシド及びヒダントイニルが挙げられる。
【００３３】
「場合により置換されていてよい」とは、任意の基に適用される場合に、前記基が、所望であれば、同じであっても又は異なっていてもよい１つ又は複数の置換基（例えば、１、２、３又は４つの置換基）で置換されていてもよいことを意味する。
【００３４】
「置換された」及び「場合により置換されていてよい」、例えばR1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Q1の定義内の、及びR2のための置換基の定義内の、C1-C6アルキル（C1-C4アルキル、C1-C3アルキル及びC1-C2アルキルを含む）及びC1-C6アルコキシ（C1-C4アルコキシ、C1-C3アルコキシ及びC1-C2アルコキシを含む）及びC2-C6アルケニル（C2-C4アルケニルを含む）及びC2-C6アルキニル（C2-C4アルキニルを含む）、並びに、例えばR3、R4、R5、Q1及びQ2の定義内の、C1-C6アルキレン（C1-C3アルキレンを含む）及びC2-C6アルケニレン、に適した置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5（ニトロの既知の類似体）、特に、ハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素）、ヒドロキシル及びシアノが挙げられる。
【００３５】
「置換された」及び「場合により置換されていてよい」環、すなわち、例えばR1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R2、R6、R7、R8、環Aの定義内の、及びR2のための置換基の定義内の、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール環、に適した置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル又はC1-C3アルキル、C1-C6アルコキシ又はC1-C3アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-C6 シクロアルキル、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、ジ-C1-C3アルキルアミノ、C1-C3 アシルアミノ、ジ-C1-C3 アシルアミノ、カルボキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノ-C1-3 カルバモイル、ジ-C1-3 カルバモイル、あるいは、ヒドロカルビル部分それ自体がハロゲン、例えばフッ素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ又はSF5（ニトロの既知の類似体）によって置換されている上記のいずれか、が挙げられる。酸素原子を含む基、例えばヒドロキシ及びアルコキシでは、酸素原子を硫黄で置換して、チオ（SH）及びチオ-アルキル（S-アルキル）のような基を作ることができる。それゆえ、任意の置換基は、S-メチルのような基を含む。チオ-アルキル基では、硫黄原子をさらに酸化して、スルホキシド又はスルホンを作ることができ、従って任意の置換基は、S（O）-アルキル及びS（O）2-アルキルのような基を含む。
【００３６】
「置換された」及び「場合により置換されていてよい」環に適した置換基の例としては、特に、フッ素、塩素、オキソ、シアノ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール（heteroary）又はアリールが挙げられ、ここで、アルキル又はアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選択される１つ又は複数の（例えば１、２又は３つの）置換基で場合により置換されていてよい。
【００３７】
したがって置換された基は、例えばBr、Cl、F、CN、Me、Et、Pr、Bu、i-Bu、OMe、OEt、OPr、C（CH3）3、CH（CH3）2、CF3、OCF3、C（O）NHCH3、シクロプロピル、フェニル等を含む。アリール基の場合、置換は、アリール環中の隣接する炭素原子からの環の形態、例えばO-CH2-Oのような環状アセタールであってもよい。
【００３８】
用語「治療（処置）する（treat）」又は「治療（処置）する（treating）」又は「治療（処置）（treatment）」は、予防を包含し、かつ、症状を改善し、緩和し、一次的又は永続的に症状の原因を排除すること、あるいは、指定された障害又は状態の症状の出現を予防し又は遅延させることを意味する。本発明の化合物は、ヒト及び非ヒト動物の治療（処置）に有用である。
【００３９】
化合物の用量は、障害の症状の発生を防止し、又は患者が罹患している障害のいくつかの症状を治療するのに有効な量である。「有効量」又は「治療上有効量」又は「有効用量」とは、所望の薬理学的又は治療的効果を引き出すのに十分な量を意味し、したがって、障害の有効な予防又は治療をもたらす。障害の予防は、障害の症状の発症を医学的に有意な程度に遅らせることによって明らかになる。障害の治療は、障害に伴う症状の軽減又は障害の症状の再発の改善によって明らかになる。
【００４０】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、限定するわけではないが、付加塩（例えばリン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びハロゲン化水素塩）、有機塩基から得られる塩（例えば、リチウム、カリウム及びナトリウム）、アミノ酸の塩（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、システイン、メチオニン及びプロリン）、無機塩基（例えば、トリエチルアミン、水酸化物、コリン、チアミン及びN-N'-ジアセチルエチレンジアミン）が挙げられる。他の医薬上許容される塩としては、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩及びアルミニウム塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、本発明の化合物の第四級アンモニウム塩が挙げられる。
【００４１】
塩の一般的な製造方法は、当業者によく知られている。そのような塩は慣用的な手法によって、例えば化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と１当量以上の適切な酸又は塩基とを、場合により溶媒中で又は塩が不溶性である媒体中で、反応させ、次いで、前記溶媒又は前記媒体を標準的な技法を用いて（例えば真空中で、凍結乾燥によって又は濾過によって）除去することによって、形成することができる。塩はまた、例えば好適なイオン交換樹脂を用いて、塩の形態の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製することもできる。
【００４２】
本発明の化合物が異なるエナンチオマー及び／又はジアステレオマー形態で存在する場合、本発明は、光学的に純粋な形態で存在するか又は他の異性体との混合物として存在するかに関わらず異性体混合物又はラセミ体として調製されるこれらの混合物に関する。エナンチオマーは、反対方向の等しい量だけ平面偏光を回転させる能力においてのみ異なり、それぞれ（+）/（S）又は（-）/（R）形態として示される。個々のエナンチオマー又は異性体は、生成物又は中間体の光学分割（例えばキラルクロマトグラフィー分離、例えばキラルHPLC、又は非対称合成アプローチ）などの、当該技術分野で知られている方法によって調製することができる。同様に、本発明の化合物が別の互変異性体、例えばケト/エノール、アミド/イミド酸として存在する場合には、本発明は、単離された個々の互変異性体、及び、すべての割合の互変異性体の混合物に関する。
【００４３】
本明細書には、式（II）
【００４４】
【化２】
2019503362.tif 000003
【００４５】
（上式中、
R1a、R1b、R1c及びR1dは各々独立して、水素若しくは場合により置換されていてよいC1-C6アルキルを表すか、あるいは、R1aはR1bに連結されて、場合により置換されていてよいシクロアルキル環を形成するか、あるいは、R1dはR1c又はR1eに連結されて、場合により置換されていてよいシクロアルキル環を形成し;
R1e及びR1fは各々独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6アルコキシ、又は場合により置換されていてよい５若しくは６員環を表すか、あるいは、R1e及びR1fは一緒になって、場合により置換されていてよいシクロアルキル環を形成するか、あるいは、R1eはR1dに連結されて、場合により置換されていてよいシクロアルキル環を形成し;
Aは、場合により置換されていてよい５〜１０員のヘテロアリール若しくはアリール環である）
に係る化合物又はその薬学的に許容される塩、が含まれる。
【００４６】
同位体
本明細書に記載の化合物は、１つ又は複数の同位体置換を含むことができ、特定の元素への言及は、その範囲内にその元素の全ての同位体を含む。例えば、水素への言及は、その範囲内に1H、2H（D）、及び3H（T）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内にそれぞれ12C、13C及び14C及び16O及び18Oを含む。同位体の例としては、2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P及び35Sが挙げられる。
【００４７】
類似の方法で、特定の官能基への言及はまた、その文脈が他の意味を示さない限り、その範囲内に同位体変種を含む。例えば、エチル基などのアルキル基への言及は、その基中の水素原子の１つ又は複数が重水素又は三重水素同位体の形態である変種をも網羅し、例えば５個の水素原子全てが重水素同位体形態であるエチル基（ペルデューテロエチル（perdeuteroethyl）基）の場合である。
【００４８】
同位体は、放射性又は非放射性であり得る。一実施形態では、化合物は放射性同位体を含まない。そのような化合物は治療的使用に好ましい。しかしながら、別の実施形態では、化合物は１つ又は複数の放射性同位体を含むことができる。そのような放射性同位体を含む化合物は、診断関係において有用であり得る。
【００４９】
ある種の同位体標識された式（I）の化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。放射性同位体、すなわち3H及び14Cは特に、それらの組み込みの容易さ及び即座の検出手段の観点から、この目的に特に有用である。より重い同位体、すなわち2Hでの置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は投与要求量の減少に起因する特定の治療上の利点をもたらすことがあり、従っていくつかの状況において好ましい場合がある。11C、18F、15O及び13Nなどの陽電子放出同位体による置換は、受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（PET）研究において有用であり得る。同位体標識された式（I）の化合物は、一般に、当業者に知られている慣用の技法によって調製され、あるいは、以前から使用されている非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、添付の実施例及び調製例に記載された方法と類似の方法によって、調製され得る。
【００５０】
結晶及び非晶質形態
式（I）の化合物は、結晶又は非晶質形態で存在することができ、結晶形態のいくつかは、本発明の範囲内に含まれる多形体として存在することができる。式（I）の化合物の多形形態は、限定するわけではないが、赤外スペクトル、ラマンスペクトル、X線粉末回折、示差走査熱量測定、熱重量分析及び固体核磁気共鳴を含む、多くの従来の分析技術を用いて特徴づけ及び差別化することができる。
【００５１】
従って、さらなる実施形態では、本発明は、結晶形態での任意の記載の実施形態による化合物を提供する。化合物は、５０%〜１００%結晶性であってよく、より具体的には、少なくとも５０%結晶性、又は少なくとも６０%結晶性、又は少なくとも７０%結晶性、又は少なくとも８０%結晶性、又は少なくとも９０%結晶性、又は少なくとも９５%結晶性、又は少なくとも９８%結晶性、又は少なくとも９９%結晶性、又は少なくとも９９.５%結晶性、又は少なくとも９９.９%結晶性、例えば１００%結晶性である。あるいは化合物は非晶質形態であってもよい。
【００５２】
本明細書に記載の発明は、どのように調製されたとしても、開示された化合物のいずれかの全ての結晶形態、溶媒和物及び水和物に関する。本明細書に開示された化合物のいずれかが、カルボキシレート又はアミノ基などの酸又は塩基性中心を有する限り、前記化合物の全ての塩形態が本明細書に含まれる。医薬用途の場合には、塩は薬学的に許容される塩であると理解されるべきである。
【００５３】
本発明は、化合物及びそれらの塩の任意の溶媒和物に関する。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態構造（例えば結晶構造）への、非毒性の薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒（solvating solvent）と呼ぶ）の分子の組み込みによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例としては、水、アルコール（例えばエタノール、イソプロパノール及びブタノール）及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含む溶媒又は溶媒の混合物とともに本発明の化合物を再結晶化することによって調製することができる。任意の所定の場合に溶媒和物が形成されたか否かは、化合物の結晶を良く知られた標準的技法、例えば熱重量分析（TGE）、示差走査熱量測定（DSC）及びX線結晶解析法を用いて分析に供することによって決定することができる。
【００５４】
溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であり得る。特定の溶媒和物は水和物であってもよく、水和物の例としては半水和物、一水和物及び二水和物が挙げられる。溶媒和物並びにそれらの作成及び特性決定に使用される方法のより詳細な議論については、Brynら、Solid-State Chemistry of Drugs、第２版、SSCI, Inc, West Lafayette、IN、USAにより出版、１９９９、ISBN ０-９６７-０６７１０-３を参照されたい。
【００５５】
本発明は、本明細書に定義された化合物の薬学上機能的な誘導体に関し、当該誘導体は、エステル誘導体、及び／又は、任意の関連する本発明の化合物と同じ生物学的機能及び／又は活性を有し又は提供する誘導体を含む。したがって、本発明の目的のために、この用語は本明細書で定義された化合物のプロドラッグも含む。
【００５６】
関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口又は非経口投与後に、インビボで代謝されて、実験的に検出可能な量で、かつ所定の時間内に（例えば６〜２４時間の投与間隔（すなわち1日に１回〜４回）の間に）、化合物を形成する任意の化合物を含む。
【００５７】
化合物のプロドラッグは、化合物上に存在する官能基を修飾することによって調製することができ、そのようなプロドラッグは哺乳動物対象に投与されたときにインビボで修飾が切断される。修飾は典型的には、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグは、化合物中のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル又はカルボニル基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル又はカルボニル基を再生することができる任意の基に結合している、化合物を含む。
【００５８】
プロドラッグの例としては、限定するわけではないが、ヒドロキシル官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、N-アシル誘導体及びN-マンニッヒ塩基が挙げられる。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば、Bundegaard, H. 「Design of Prodrugs」 p. １-９２、Elsevier、New York-Oxford（１９８５）に見出される。
【００５９】
本発明の化合物は、インビボで代謝され得る。式（I）の化合物の代謝産物も本発明の範囲内である。用語「代謝産物」は、細胞又は生物、好ましくは哺乳動物における、本発明に係る化合物のいずれかに由来する全ての分子を指す。好ましくは、この用語は、生理学的条件下で任意のそのような細胞又は生物に存在するいかなる分子とも異なる分子に関する。
【００６０】
本明細書で定義される治療（処置）は、単独療法として適用することができ、あるいは本発明の化合物に加えて、従来の外科手術又は放射線療法又は化学療法を含むことができる。さらに、式（I）の化合物は、小分子治療剤又は抗体に基づく治療剤を含む、がんに関連する状態を治療するための既存の治療剤と組み合わせて使用することもできる。
【００６１】
本明細書に記載の化合物は、シアノピロリジン環上の同じ位置に結合したアミド基及びフッ素を有するシアノピロリジンコアを特徴とし、ここで、当該アミド基は、場合により置換されていてよいアリール又はヘテロアリール環で置換されている。
【００６２】
本発明の第１の態様によれば、式（I）
【００６３】
【化３】
2019503362.tif 000004
【００６４】
（上式中、
R1a、R1b、R1c及びR1dは各々独立して、水素若しくは場合により置換されていてよいC1-C6アルキルを表すか、あるいは、R1aはR1bに連結されて、場合により置換されていてよいC3-C6 シクロアルキル環を形成するか、あるいは、R1dはR1c又はR1eに連結されて、場合により置換されていてよいC3-C6 シクロアルキル環を形成し;
R1e及びR1fは各々独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6アルコキシ、又は場合により置換されていてよい５若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環を表すか、あるいは、R1e及びR1fは一緒になって、場合により置換されていてよいC3-C6シクロアルキル環を形成するか、あるいは、R1eはR1dに連結されて、場合により置換されていてよいC3-C6シクロアルキル環を形成し;
Aは、場合により置換されていてよい単環式又は二環式５〜１０員のヘテロアリール若しくはアリール環である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６５】
R1a、R1b、R1c、R1dは各々独立して、水素又は場合により置換されていてよいC1-C6アルキルを表してもよい。特に、R1a、R1b、R1c、R1dは各々独立して、水素又はC1-C3アルキル（例えばメチル又はエチル）を表してもよい。R1aは水素又はC1-C3アルキルであってもよく、かつR1bは水素であってもよい。R1cは水素又はC1-C3アルキルであってもよく、かつR1dは水素であってもよい。アルキルは、非置換であっても、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。特にR1a、R1b、R1c、R1dは各々水素を表す。
【００６６】
R1aは、水素を表してもよい。R1aは、C1-C6アルキルを表してもよい。R1aは、C1-C3アルキル、例えばメチル又はエチルを表してもよい。R1aがC1-C6アルキルを表す場合、R1b、R1c、R1d、R1e及びR1fは各々、水素を表してもよい。アルキルは、非置換であっても、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5、特にフッ素から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００６７】
R1bは、水素を表してもよい。R1bは、C1-C6アルキルを表してもよい。R1bは、C1-C3アルキル、例えばメチル又はエチルを表してもよい。R1bがC1-C6アルキルを表す場合、R1a、R1c、R1d、R1e及びR1fは各々、水素を表してもよい。アルキルは、非置換であっても、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5、特にフッ素から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００６８】
R1cは、水素を表してもよい。R1cは、C1-C6アルキルを表してもよい。R1cは、C1-C3アルキル、例えばメチル又はエチルを表してもよい。R1cがC1-C6アルキルを表す場合、R1a、R1b、R1d、R1e及びR1fは各々、水素を表してもよい。アルキルは、非置換であっても、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5、特にフッ素から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００６９】
R1dは、水素を表してもよい。R1dは、C1-C6アルキルを表してもよい。R1dは、C1-C3アルキル、例えばメチル又はエチルを表してもよい。R1dがC1-C6アルキルを表す場合、R1a、R1b、R1c、R1e及びR1fは各々、水素を表してもよい。アルキルは、非置換であっても、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5、特にフッ素から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００７０】
あるいは、R1a及びR1bは一緒になって、シクロアルキル環を形成してもよい。加えて又は代替的に、R1c及びR1dは一緒になって、シクロアルキル環を形成してもよい。シクロアルキル環は、３、４、５又は６個の原子、特に３又は４個の原子を含むことができる。R1b及びR1cが一緒になって、C3-C6 シクロアルキル環を形成する場合、R1a、R1d、R1e及びR1fは水素であり得る。R1d及びR1eが一緒になって、シクロアルキル環を形成する場合、R1a、R1b、R1c及びR1fは各々、水素であり得る。
【００７１】
R1eは、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6アルコキシ、又は場合により置換されていてよい５若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環を表してもよい。アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール若しくはアリール環は、非置換であっても、あるいはハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル又はC1-C6アルコキシで置換されていてもよい。特に、R1eは、水素、フッ素、C1-C3アルキル又は置換されたC1-C3アルコキシを表し得る。R1eはフッ素を表し得る。R1eはメチルを表し得る。R1eはメトキシを表し得る。R1eはCF3を表し得る。R1eはOCF3を表し得る。R1eが、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6アルコキシ、又は場合により置換されていてよい５若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環を表す場合、R1a、R1b、R-1c、R1d及びR1fは各々、水素を表してもよい。あるいは、R1eは水素を表す。
【００７２】
R1fは、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6アルコキシ、又は場合により置換されていてよい５若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環を表してもよい。アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール若しくはアリール環は、非置換であっても、あるいは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル又はC1-C6アルコキシで置換されていてもよい。特に、R1fは水素、フッ素、非置換若しくは置換C1-C3アルキル、又は非置換若しくは置換C1-C3アルコキシを表し得る。R1f はフッ素を表し得る。R1fはメチルを表し得る。R1fはメトキシを表し得る。R1fはCF3を表し得る。R1fはOCF3を表し得る。R1fが、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、又は場合により置換されていてよいC1-C6アルコキシ、又は場合により置換されていてよい５若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環を表す場合、R1a、R1b、R-1c、R1d及びR1eは各々、水素を表してもよい。あるいは、R1fは水素を表す。
【００７３】
あるいは、R1e及びR1fは一緒になって、シクロアルキル環を形成してもよい。あるいは、R1e及びR1dは一緒になって、シクロアルキル環を形成してもよい。シクロアルキル環は、３、４、５又は６個の原子、特に３又は４個の原子を含むことができる。R1e及びR1fが一緒になって、C3-C6 シクロアルキル環を形成する場合、R1a、R1b、R1c及びR1dは水素であり得る。R1e及びR1dは一緒になって、シクロアルキル環を形成する場合、R1a、R1b、R1c及びR1fは各々、水素であり得る。
【００７４】
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e及びR1fの定義内のシクロアルキル環は、非置換であっても、あるいは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、C1-C3アシルアミノ、カルボキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイルから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、任意のヒドロカルビル部分は、それ自体が、１つ又は複数のハロゲン、特にフッ素によって置換されていてもよい。特に、シクロアルキル環は、非置換であっても、あるいは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシから選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、１つ又は複数のハロゲン、特にフッ素で置換されていてもよい。
【００７５】
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e及びR1fの１つは水素以外であってもよく、かつ残りは各々水素である。
【００７６】
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e及びR1fの２つは水素以外であってもよく、かつ残りは各々水素である。
【００７７】
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e及びR1fの３つは水素以外であってもよく、かつ残りは各々水素である。
【００７８】
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e及びR1fの４つは水素以外であってもよく、かつ残りは各々水素である。
【００７９】
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e及びR1fの５つは水素以外であってもよく、かつ残りは各々水素である。
【００８０】
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e及びR1fの６つは水素以外であってもよく、かつ残りは各々水素である。
【００８１】
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e及びR1fの１、２、３、４、５又は６つが水素以外である場合、残りのR基は、上記の定義による基を表す。特に、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e及びR1fの１、２、３、又は４つが水素以外であってもよく、かつ残りは各々水素を表す。より具体的には、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e及びR1fの１つ又は２つが水素以外であってもよく、かつ残りは各々水素を表す。
【００８２】
化合物は、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e及びR1fが各々水素である形態であってもよい。そのような場合、化合物は、式（IA）：
【００８３】
【化４】
2019503362.tif 000005
【００８４】
（上式中、Aは、場合により置換されていてよい５〜１０員のヘテロアリール若しくはアリール環である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【００８５】
環Aのヘテロアリール若しくはアリール環は、本明細書に見られるヘテロアリール及びアリール環の定義に従って定義されてもよく、かつ単環式又は二環式であってもよい。環が二環式である場合、第２の環は、芳香族であってもよく、又は部分的に飽和であってもよく、従って、５〜１０員環中の全ての原子がアリール系であることを必要とせず、５〜１０個の原子内に少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環が存在しなければならず、並びにアミド窒素に結合しているのはこの環である。
【００８６】
Aは、５〜１０員（例えば５、６、７、８、９又は１０員）の単環式又は縮合二環式ヘテロアリール若しくはアリール環を表し、これは、-Q1-（R2）nの１つ又は複数（例えば１、２、３又は４つ）、特に-Q1-（R2）nの１つ又は２つで、場合により置換されていてもよい。
【００８７】
特に、Aは、５若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環を表してもよく、これは、-Q1（R2）nの１つ又は複数（例えば１、２、３又は４つ）で場合により置換されていてもよい。
【００８８】
あるいは、Aは、９若しくは１０員の二環式ヘテロアリール若しくはアリール環を表してもよく、これは、-Q1（R2）nの１つ又は複数（例えば１、２、３又は４つ）で場合により置換されていてもよい。
【００８９】
Aがヘテロアリール環である場合、当該環は、単環式又は二環式であってもよく、かつ、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１つ又は複数（例えば１、２又は３つ）のヘテロ原子を含んでもよい。特に、ヘテロアリール環は、少なくとも１つの窒素原子、例えば、１、２又は３個の窒素原子、好ましくは１又は２個の窒素ヘテロ原子を含んでもよい。窒素含有ヘテロアリール環の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、４H-キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【００９０】
例えば、窒素含有ヘテロアリール環は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、４H-キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル及びベンゾモルホリニルを含む。
【００９１】
場合により置換されていてよい５〜１０員のヘテロアリール若しくはアリール環は、以下、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、ベンゾモルホリニル、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニル、ナフチル及びナフタレニル、から選択されてもよい。
【００９２】
例えば、場合により置換されていてよい５〜１０員のヘテロアリール若しくはアリール環は、以下、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ベンゾモルホリニル、フェニル、ナフチル及びナフタレニル、から選択されてもよい。
【００９３】
環Aが、環の一方が芳香族であり、かつ他方が少なくとも部分的に飽和している縮合二環式環である場合には、アミドを介したシアノピロリジン環への結合は、二環の芳香族環に由来する。
【００９４】
特に、環Aは、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フェニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル及びキノリニルから選択される。
【００９５】
本明細書に記載された全ての場合において、環Aは、非置換であっても、あるいは１つ又は複数の-Q1-（R2）nで置換されていてもよく、ここで、-Q1-（R2）nの各々の発現は同一又は異なっており、ここで：
nは０又は１であり;
Q1は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR3、-SR3、-NR3R4、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR4R5、-COR3、-C（O）OR3、-SO2R3、-SO2NR3R4、-NR3SO2R4、NR3SO2NR4R5、-NR3C（O）OR4、場合により置換されていてよい-C1-C6アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6アルコキシ、場合により置換されていてよい-C2-C6アルケニル、場合により置換されていてよい-C2-C6アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、-C（O）O-、-CONR3-、-NR3-、-NR3CO-、-NR3CONR4-、-SO2NR3-、-NR3SO2-、-NR3SO2NR4-、-NR3C（O）O-、-NR3C（O）OR4-、場合により置換されていてよいC1-C6アルキレン、又は場合により置換されていてよい-C2-C6アルケニレンを表し;
R3、R4及びR5は各々独立して、水素、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、又は場合により置換されていてよいC1-C6アルキレンを表す。
【００９６】
nが１である場合、R2は、場合により置換されていてよい３〜１０員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環を表す（nが０である場合、Q1は存在し、かつR2は存在しない）。
【００９７】
環Aは、非置換であっても、あるいは-Q1-（R2）nの１、２、３又は４つで置換されていてもよい。
【００９８】
特に、環Aは、非置換であるか、あるいは-Q1-（R2）nの１つ又は２つで置換されているかのいずれかである。-Q1-（R2）nの各々の発現は、同一であっても又は異なっていてもよい。あるいは、環Aは、非置換であるか、あるいは-Q1-（R2）nの１つで置換されていてもよい。Q1、R2及びnは、本明細書に定義されたとおりである。
【００９９】
本明細書に記載された全ての場合において、Q1は、以下、ハロゲン（例えばフッ素、塩素又は臭素）、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR3（例えばヒドロキシル）、-SR3（例えばチオール）、-NR3R4-（例えばアミノ又はN,N-ジメチルアミノ）、-CONR3R4（例えばアミド）、-NR3COR4（N-アセチル）、-NR3CONR4R5、-COR3（例えばアセチル）、-C（O）OR3（例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル）、-SO2R3（例えばメチルスルホニル）、-SO2NR3R4（例えばジメチルアミノスルホニル）、-NR3SO2R4、-NR3SO2NR4R5、-NR3C（O）OR4、場合により置換されていてよい-C1-C4アルキル（例えばプロピル、イソブチル又はtertブチル）、場合により置換されていてよいC1-C2アルキル（例えばメチル又はエチル（eithyl））、場合により置換されていてよい-C1-C6アルコキシ、場合により置換されていてよい-C2-C6アルケニル、場合により置換されていてよい-C2-C6アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、-C（O）O-、-CONR3-、-NR3-（例えばメチルアミノ）、-NR3CO-、-NR3CONR4-、-SO2NR3-、-NR3SO2-、-NR3SO2NR4-、-NR3C（O）O-、-NR3C（O）OR4-、場合により置換されていてよいC1-C4アルキレン（例えばメチレン又はエチレン）、又は場合により置換されていてよい-C2-C4アルケニレン（例えばビニル）、から選択されてもよい。
【０１００】
nが０である場合、環Aは、１つ又は複数（例えば１、２、３又は４つ）のQ1置換基で置換されていてもよく、当該置換基は、ハロゲン（例えばフッ素、塩素又は臭素）、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR3、-SR3、-NR3R4、-CONR3R4、-NR3C（O）R4、-NR3C（O）NR4R5、-C（O）R3、-C（O）OR3、-SO2R3、-SO2NR3R4、-NR3SO2R4、-NR3SO2NR4R5、-NR3C（O）OR4、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ,-C2-C6アルケニル、又は -C2-C6アルキニルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルは、非置換であっても、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選択される１つ又は複数の置換基で置換されてもよく、そして、ここで、R3、R4及びR5は上記で定義したとおりである。
【０１０１】
特に、nが０である場合、Q1は、ハロゲン（例えばフッ素又は塩素）、C1-C6アルキル、あるいは１つ又は複数のフッ素で場合により置換されていてよいC1-C3アルキル、例えばCF3を表してもよい。
【０１０２】
具体的な例としては、nが０であり、かつ環Aが５若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環を表し、当該環は、１つ又は複数（例えば１、２、３又は４つ）のQ1置換基で場合により置換されており、当該置換基は、ハロゲン（例えばフッ素又は塩素）、C1-C6アルキル、あるいは１つ又は複数のフッ素で場合により置換されていてよいC1-C3アルキル、例えばCF3、から独立して選択される。
【０１０３】
あるいは、nが０であり、かつ環Aが９若しくは１０員のヘテロアリール若しくはアリール環を表し、当該環は、１つ又は複数（例えば１、２、３又は４つ）のQ1置換基で場合により置換されており、当該置換基は、ハロゲン（例えばフッ素又は塩素）、C1-C6アルキル、あるいは１つ又は複数のフッ素で場合により置換されていてよいC1-C3アルキル、例えば CF3、から独立して選択される。
【０１０４】
nが１である場合、Q1は共有結合又はリンカーであり、当該リンカーは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、-C（O）O-、-CONR3-、-NR3-、-NR3CO-、-NR3CONR4-、-SO2NR3-、-NR3SO2-、-NR3SO2NR4-、-NR3C（O）O-、-NR3C（O）OR4-、C1-C6アルキレン又は-C2-C6アルケニレンから選択され、ここで、アルキレン又はアルケニレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてよい。
【０１０５】
特に、nが１である場合、Q1は、共有結合、酸素原子、C1-C6アルキレン又はC1-C3アルキレンであり、ここで、アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてよい。
【０１０６】
環Aは、直接又はリンカーを介してさらなる環で置換されていることが好ましく、すなわち環Aは、少なくとも１つの-Q1-（R2）n-（式中nは１である）で置換されている。さらなる環での置換は、環Aが単環である場合に特に好ましい。
【０１０７】
本明細書に記載された全ての場合において、R2は、３〜１０員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環を表す。R2は、以下、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、キノキサリニル、ベンゾモルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば２,３-ジヒドロフラニル、２,５-ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば３,４-ジヒドロピラニル、３,６-ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４H-キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリドピラジニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾモルホリニル及びテトラヒドロイソキノリニル、から選択されてもよい。
【０１０８】
例えば、R2は、以下、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ベンゾモルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば２,３-ジヒドロフラニル、２,５-ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば３,４-ジヒドロピラニル、３,６-ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４H-キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾモルホリニル及びテトラヒドロイソキノリニル、から選択されてもよい。
【０１０９】
R2は、場合により置換されていてよい５若しくは６員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環を表してもよい。
【０１１０】
あるいは、R2は、場合により置換されていてよい９若しくは１０員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環を表してもよい。
【０１１１】
特に、R2は、置換又は非置換フェニル、ピラゾリル、インダゾリル、イミダゾリル及びチアゾリルから選択される。より具体的には、R2はフェニルである。
【０１１２】
本明細書に記載された全ての場合において、R2は、１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく、当該置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR6、-SR6、-NR6R7、-CONR6R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-COR6、-C（O）OR6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-NR6SO2R7、NR6SO2NR7R8、-NR6C（O）OR7、場合により置換されていてよい-C1-C6アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6アルコキシ、場合により置換されていてよい-C2-C6アルケニル、場合により置換されていてよい-C2-C6アルキニル、-Q2-R6、-Q2-NR6CONR7R8、-Q2-NR6R7、-Q2-COR6、-Q2-NR6COR7、-Q2-NR6C（O）OR7、-Q2-SO2R6、Q2-CONR6R7、-Q2-CO2R6、-Q2-SO2NR6R7、-Q2-NR6SO2R7及び-Q2-NR6SO2NR7R8から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてよく;ここで、
Q2は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、場合により置換されていてよいC1-C6アルキレン、又は場合により置換されていてよいC2-C6アルケニレンを表し;並びに
R6、R7、R8は各々独立して、水素、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいアリール、又は場合により置換されていてよいシクロアルキルを表す。
【０１１３】
R2は、１つ又は複数（例えば１、２、３又は４つ）、特に１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、当該置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR6、-SR6、-NR6R7、-CONR6R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-COR6、-C（O）OR6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-NR6SO2R7、NR6SO2NR7R8、-NR6C（O）OR7、場合により置換されていてよい-C1-C6アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6アルコキシ、場合により置換されていてよい-C2-C6アルケニル、場合により置換されていてよい-C2-C6アルキニル、 -Q2-R6、-Q2-NR6CONR7R8、-Q2-NR6R7、-Q2-COR6、-Q2-NR6COR7、-Q2-NR6C（O）OR7、-Q2-SO2R6、Q2-CONR6R7、-Q2-CO2R6、-Q2-SO2NR6R7、-Q2-NR6SO2R7及び-Q2-NR6SO2NR7R8から独立して選択され、ここで、Q2は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、C1-C6アルキレン、又は場合により置換されていてよいC2-C6アルケニレンを表し、そしてここで、R6、R7、R8は各々独立して、水素又は場合により置換されていてよいC1-C6アルキルを表し、ここで、任意のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキレン又はアルケニレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選択される１つ又は複数（例えば１、２、３又は４つ）の置換基で場合により置換されていてよい。
【０１１４】
特に、R2は、１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、当該置換基は、シアノ、C（O）NR6R7、-C1-C4アルキル（例えばプロピル、イソブチル又はtertブチル）又はC1-C2アルキル（例えばメチル又はエチル）、及び３〜１０員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環から選択され、ここで、R6及びR7は各々独立して、水素又は場合により置換されていてよいC1-C6アルキルを表す。アルキルは、場合により１つ又は複数のフッ素で置換されていてもよい。
【０１１５】
より具体的には、R2は、シアノ、C（O）NR6R7、-C1-C3アルキル、特にメチル、及びイミダゾリルから選択される置換基で一置換されていてもよく、ここで、R6及びR7は各々独立して、水素又はメチルを表す。
【０１１６】
加えて又は代替的に、R2は、さらに場合により置換されていてよい３〜１０員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環で、直接結合され又は連結基を介して、場合により置換されていてもよい。連結基は、酸素原子、カルボニル、又は 場合により置換されていてよいC1-C6アルキレンであってもよい。連結基は、酸素、-CO-又はアルキレン鎖、例えばメチレンであってもよい。３〜１０員環は、非置換であっても、あるいは１つ又は複数（例えば１、２、３又は４つ）、特に１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、当該置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素又は塩素）、C1-C4アルキル（例えばプロピル、イソブチル又はtertブチル）又はC1-C2アルキル（例えばメチル又はエチル）から選択され、ここで、アルキルは１つ又は複数のフッ素で場合により置換されていてよい。特に、３〜１０員環は非置換である。
【０１１７】
特に、R2は、非置換、一置換又は二置換であってもよい。より具体的には、R2は非置換又は一置換である。
【０１１８】
特定の例では、R2は、３〜１０員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環を表し、以下、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ベンゾモルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば２,３-ジヒドロフラニル、２,５-ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば３,４-ジヒドロピラニル、３,６-ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４H-キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾモルホリニル及びテトラヒドロイソキノリニル、から選択されるヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環であって、これは、非置換であるか、あるいは１つ又は複数（例えば１、２又は３つ）の置換基で置換されており、当該置換基は、以下、ハロゲン（例えばフッ素又は塩素）、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR6、-SR6、-NR6R7、-CONR6R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-COR6、-C（O）OR6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-NR6SO2R7、-NR6SO2NR7R8、-NR6C（O）OR7、場合により置換されていてよい-C1-C6アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6アルコキシ、場合により置換されていてよい-C2-C6アルケニル、場合により置換されていてよい-C2-C6アルキニル、 -Q2-R6、-Q2-NR6CONR7R8、-Q2-NR6R7、-Q2-COR6、-Q2-NR6COR7、-Q2-NR6C（O）OR7、-Q2-SO2R6、Q2-CONR6R7、-Q2-CO2R6、-Q2-SO2NR6R7、-Q2-NR6SO2R7及び-Q2-NR6SO2NR7R8から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてよく、ここで、Q2は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、C1-C6アルキレン、又は場合により置換されていてよいC2-C6アルケニレンを表し、かつR6、R7、R8は各々独立して、水素、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいアリール、又は場合により置換されていてよいシクロアルキルを表す。
【０１１９】
R2は、フェニル、ピラゾリル、インダゾリル、イミダゾリル及びチアゾリルから選択される環を表してもよく、ここで、当該環は、非置換であるか、あるいは１つ又は複数、特に１つ又は２つの置換基で置換されており、当該置換基は、以下、ハロゲン（例えばフッ素又は塩素）、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR6、-SR6、-NR6R7、-CONR6R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-COR6、-C（O）OR6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-NR6SO2R7、NR6SO2NR7R8、-NR6C（O）OR7、場合により置換されていてよい-C1-C6アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6アルコキシ、場合により置換されていてよい-C2-C6アルケニル、場合により置換されていてよい-C2-C6アルキニル、 -Q2-R6、-Q2-NR6CONR7R8、-Q2-NR6R7、-Q2-COR6、-Q2-NR6COR7、-Q2-NR6C（O）OR7、-Q2-SO2R6、Q2-CONR6R7、-Q2-CO2R6、-Q2-SO2NR6R7、-Q2-NR6SO2R7及び-Q2-NR6SO2NR7R8から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてよく、ここで、Q2は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、C1-C6アルキレン、又は場合により置換されていてよいC2-C6アルケニレンを表し、かつR6、R7、R8は各々独立して、水素、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいアリール、又は場合により置換されていてよいシクロアルキルを表す。
【０１２０】
R2は、以下、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ベンゾモルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば２,３-ジヒドロフラニル、２,５-ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば３,４-ジヒドロピラニル、３,６-ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４H-キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾモルホリニル及びテトラヒドロイソキノリニル、から選択される環を表してもよく、ここで、当該環は、非置換であるか、あるいはシアノ、C（O）NR6R7、-C1-C4アルキル（例えばプロピル、イソブチル又はtertブチル）又はC1-C2アルキル（例えばメチル又はエチル）、及び３〜１０員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環で置換されていており、ここで、R6及びR7は各々独立して、水素又は場合により置換されていてよいC1-C6アルキルを表す。アルキルは、場合により１つ又は複数のフッ素で置換されていてもよい。
【０１２１】
特に、R2は、フェニル、ピラゾリル、インダゾリル、イミダゾリル及びチアゾリルから選択されてもよく、ここで、環は、非置換であるか、あるいは、１つ又は複数（例えば１、２又は３つ）の置換基で置換されており、当該置換基は、シアノ、C（O）NR6R7、-C1-C6アルキル、及び３〜１０員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環から選択され、ここで、R6及びR7は各々独立して、水素又は場合により置換されていてよいC1-C6アルキルを表す。
【０１２２】
本発明はさらに、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって：
R1a、R1b、R1c及びR1dは各々独立して、水素、あるいは１つ又は複数のフッ素で場合により置換されていてもよいC1-C3アルキルを表し;
R1e及びR1fは独立して、水素、フッ素、C1-C3アルキル又はC1-C3アルコキシを表し、ここで、アルキル又はアルコキシは、１つ又は複数のフッ素で場合により置換されていてもよく;
Aは、５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリール若しくはアリール環を表し、これは、非置換であるか、あるいは-Q1-（R2）nの１、２又は３つで置換されており;
nは０又は１であり;
Q1、R2及びnは、本明細書で定義されたとおりである、
式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１２３】
特に、Q1は、以下、ハロゲン（例えばフッ素、塩素又は臭素）、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR3（例えばヒドロキシル）、-SR3（例えばチオール）、-NR3R4-（例えばアミノ又はN,N-ジメチルアミノ）、-CONR3R4（例えばアミド）、-NR3COR4（N-アセチル）、-NR3CONR4R5、-COR3（例えばアセチル）、-C（O）OR3（例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル）、-SO2R3（例えばメチルスルホニル）、-SO2NR3R4（例えばジメチルアミノスルホニル）、-NR3SO2R4、NR3SO2NR4R5、-NR3C（O）OR4、場合により置換されていてよい-C1-C4アルキル（例えばプロピル、イソブチル又はtertブチル）、場合により置換されていてよいC1-C2アルキル（例えばメチル又はエチル（eithyl））、場合により置換されていてよい-C1-C6アルコキシ、場合により置換されていてよい-C2-C6アルケニル、場合により置換されていてよい-C2-C6アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、-C（O）O-、-CONR3-、-NR3-（例えばメチルアミノ）、-NR3CO-、-NR3CONR4-、-SO2NR3-、-NR3SO2-、-NR3SO2NR4-、-NR3C（O）O-、-NR3C（O）OR4-、場合により置換されていてよいC1-C4アルキレン（例えばメチレン又はエチレン）、あるいは場合により置換されていてよい-C2-C4アルケニレン（例えばビニル）から選択され、かつ、R2は、１つ又は２つの置換基で場合により置換されていてよい５若しくは６員のヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアリール環であり、当該置換基は独立して、以下、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR6、-SR6、-NR6R7、-CONR6R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-COR6、-C（O）OR6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-NR6SO2R7、NR6SO2NR7R8、-NR6C（O）OR7、場合により置換されていてよい-C1-C6アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6アルコキシ、場合により置換されていてよい-C2-C6アルケニル、場合により置換されていてよい-C2-C6アルキニル、-Q2-R6、-Q2-NR6CONR7R8、-Q2-NR6R7、-Q2-COR6、-Q2-NR6COR7、-Q2-NR6C（O）OR7、-Q2-SO2R6、Q2-CONR6R7、-Q2-CO2R6、-Q2-SO2NR6R7、-Q2-NR6SO2R7及び-Q2-NR6SO2NR7R8から選択され、ここで、Q2は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、C1-C6アルキレン、又は場合により置換されていてよいC2-C6アルケニレンを表し、そしてここで、R6、R7、R8は各々独立して、水素又は場合により置換されていてよいC1-C6アルキルを表し、ここで、任意のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキレン又はアルケニレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選択される１つ又は複数（例えば１、２、３又は４つ）の置換基で場合により置換されていてよい。
【０１２４】
本発明はさらに、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって：
R1a、R1b、R1c及びR1dは各々水素であり;
Aは、５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリール若しくはアリール環を表し、これは、非置換であるか、あるいは-Q1-（R2）nの１つ又は２つで置換されており;
-Q1-（R2）nの各々の発現は同一又は異なっており、ここで：
Q1は、ハロゲン（例えばフッ素又は塩素）、C1-C6アルキル、あるいは１つ又は複数のフッ素で場合により置換されていてよいC1-C3アルキル、共有結合、酸素原子、C1-C6アルキレン又はC1-C3アルキレンを表し、ここで、アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてよく;
R2は、５〜１０員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環を表し、特に、R2は、フェニル、ピラゾリル、インダゾリル、イミダゾリル及びチアゾリルを表す、
式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１２５】
Aによって表されるヘテロアリール及びアリール環の例としては、以下に示されるものが挙げられる：
【０１２６】
【化５】
2019503362.tif 000006
【０１２７】
上式中、
【０１２８】
【化６】
2019503362.tif 000007
【０１２９】
は、分子の残りの部分に対する、すなわちアミド窒素に対する結合点を表し、そしてここで、環Aは、-Q1-（R2）nの１つ又は複数で場合により置換されていてよい。環窒素原子に結合した水素原子は示されていない。どの環窒素原子が置換に適しているか、及び置換されていない場合には、窒素は水素原子に結合して、必要に応じてその原子価を完成させてもよいことが当業者に理解されるであろう。
【０１３０】
新規な式（I）の化合物の例としては、以下：
N-（４-クロロ-３-（トリフルオロメチル）フェニル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（４-フェニルチアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
N-（ベンゾ[d]チアゾール-６-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（キノリン-３-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（キノリン-６-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（３-（２-メチルチアゾール-４-イル）フェニル）ピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（３-フェノキシフェニル）ピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（５-フェニルチアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
（R）-１-シアノ-３-フルオロ-N-（５-フェニルチアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（５-フェニルイソオキサゾール-３-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（１-フェニル-１H-イミダゾール-４-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
（S）-１-シアノ-３-フルオロ-N-（１-フェニル-１H-ピラゾール-４-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
（R）-１-シアノ-３-フルオロ-N-（１-フェニル-１H-ピラゾール-４-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
（R）-１-シアノ-N-（１-（４-シアノフェニル）-１H-イミダゾール-４-イル）-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
（R）-N-（１-ベンジル-１H-ピラゾール-４-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
N-（６-（１H-ピラゾール-４-イル）ベンゾ[d]チアゾール-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（６-フェニルベンゾ[d]チアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
N-（５-（１H-インダゾール-４-イル）チアゾール-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
（R）-N-（５-（１H-インダゾール-７-イル）チアゾール-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（３-フェニルイソオキサゾール-５-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
（R）-１-シアノ-３-フルオロ-N-（３-フェニルイソオキサゾール-５-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
N-（５-（３-カルバモイルフェニル）チアゾール-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（５-（３-（メチルカルバモイル）フェニル）チアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
（R）-１-シアノ-３-フルオロ-N-（５-（３-（メチルカルバモイル）フェニル）チアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
N-（５-（３-（１H-イミダゾール-１-イル）フェニル）チアゾール-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
N-（３-（３-（１H-イミダゾール-１-イル）フェニル）イソオキサゾール-５-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
（R）-N-（３-（３-（１H-イミダゾール-１-イル）フェニル）イソオキサゾール-５-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
N-（６-（１H-ピラゾール-５-イル）イミダゾ[１,２-a]ピリジン-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
１-シアノ-３-フルオロ-N-（６-（３-（メチルカルバモイル）フェニル）ベンゾ[d]チアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
又はその薬学的に許容される塩、
が挙げられる。
【０１３１】
上に列挙した化学化合物の各々は、本発明の特定かつ独立した態様を表すことに留意すべきである。
【０１３２】
本発明のさらなる態様によれば、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、化合物A-NH2と、式（III）の酸：
【０１３３】
【化７】
2019503362.tif 000008
【０１３４】
（上式中、R1a - R1fは、他で定義した通りであり、かつPGは、アミン保護基である）
とを反応させて、アミドを形成するステップを含む、方法が提供される。
保護基は、BOCであってもよいが、これに限定されない。そのような保護化学基を組み合わせ、又は調整することは、当業者に明らかである。アミドを形成するためのA-NH2のカップリング後に、保護基は除去されて、式（IV）に係る遊離アミンを残してもよく、当該遊離アミンは、次に臭化シアンで処理されて、式（I）に係る化合物を形成し得る。
【０１３５】
本発明のさらなる態様によれば、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、臭化シアンと、式（IV）のアミン：
【０１３６】
【化８】
2019503362.tif 000009
【０１３７】
（上式中、R1a - R1f及びAは、他で定義した通りである）
とを反応させて、N-CN化合物を形成するステップを含む、方法が提供される。
【０１３８】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物を含有する医薬組成物が提供される。
【０１３９】
本発明の医薬組成物は、任意の薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルと組み合わせて、本発明の化合物のいずれかを含有する。
【０１４０】
薬学的に許容される担体の例は、当業者に知られており、限定するわけではないが、投与の様式及び剤形の性質に応じて、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗殺菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分散剤、が挙げられる。組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、エリキシル、ロゼンジ、坐剤、シロップ、並びに懸濁液及び溶液を含む液体製剤の形態であってもよい。用語「医薬組成物」は、本発明の文脈において、活性剤を含有し、かつ付加的な１つ又は複数の薬学的に許容される担体を含有する、組成物を意味する。組成物はさらに、投与の様式及び剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分散剤、から選択される成分を含んでもよい。
【０１４１】
本発明の化合物は、DUB阻害、特にCezanne １及びUSP３０阻害に関連する障害及び疾患の治療に使用され得る。
【０１４２】
本発明のさらなる態様によれば、治療における使用のための式（I）の化合物又はその医薬組成物が提供される。特に、本発明の化合物は、がんの治療に、より具体的にはDUB活性に関連するがんの治療に使用される。本発明の化合物は、Cezanne１及びUSP３０を含むが、これらに限定されない、任意のDUB酵素に対して有用であり得る。
【０１４３】
本明細書に記載の化合物は、DUB活性に関連するがんの治療のための薬剤の製造に使用することができる。
【０１４４】
本発明のさらなる態様では、Cezanne １又はUSP３０活性に関連するがんの治療又は予防方法であって、本発明の化合物又はその医薬組成物の薬学的有効量を、Cezanne １又はUSP３０活性に関連するがんに罹患している個体に、投与することを含む、方法が提供される。
【０１４５】
本明細書に開示された化合物又は組成物は、がんを治療するために使用することができる。「がん（cancer）」又は「腫瘍」への言及は、限定するわけではないが、乳房、卵巣、前立腺、肺、腎臓、胃、結腸、精巣、頭頸部、膵臓、脳、黒色腫、骨又は他の組織器官のがん、及び血液細胞のがん、例えばリンパ腫及び白血病、を含む。特定のがんには、リンパ腫、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、及び非小細胞肺癌が含まれる。
【０１４６】
本明細書に開示された化合物又は組成物は、Cezanne １活性に関連するさらなる疾患を治療するために使用することができる。
【０１４７】
本明細書に記載された本発明の化合物又はその医薬組成物は、１つ又は複数の付加的な剤と組み合わせることができる。化合物は、１つ又は複数の付加的な抗腫瘍治療剤、例えば化学療法薬又は他の調節タンパク質の阻害剤と組み合わせることができる。一実施形態では、１つ又は複数の抗腫瘍治療剤は、PARP（ポリADPリボースポリメラーゼ）阻害剤、BRCA２阻害剤及びATM阻害剤から選択される。別の実施形態では、PARP（ポリADPリボースポリメラーゼ）阻害剤は、阻害性RNA（RNAi）分子（PARPi）である。さらなる実施形態では、PARP 阻害剤は、以下、イニパリブ（Iniparib）（BSI ２０１）、オラパリブ（Olaparib）（AZD-２２８１）、ルカパリブ（Rucaparib）（AG０１４６９９、PF-０１３６７３３８）及びベリパリブ（Veliparib）（ABT-８８８）、MK-４８２７、CEP-９７２２、E７０１６（GPI-２１０１６）、LT-６７３、MP-１２４、NMS-P１１８の１つ又は複数から選択されてもよい。さらなる実施形態では、１つ又は複数の抗腫瘍剤は化学療法剤である。化学療法剤は、以下、オラパリブ、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、電離放射線（IR）、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、タキサン、5-フルオロピリミジン、ゲムシタビン及びドキソルビシンから選択されてもよい。
【０１４８】
上記で論じたように、本発明の化合物は、USP３０阻害に関連する障害及び疾患の治療に有用であり得る。それゆえ、本発明の化合物は、ミトコンドリア機能不全に関連する成分を有する障害又は疾患の治療に有用であり得る。
【０１４９】
ミトコンドリア機能不全は、赤血球以外の体のあらゆる細胞に存在する特殊化された区画であるミトコンドリアの欠陥により生じる。ミトコンドリアが機能しなくなると、細胞内で生成されるエネルギーがますます少なくなり、細胞損傷又は細胞死をも生じることになる。このプロセスが身体全体で繰り返されると、これが起こっている対象の生命は深刻に損なわれる。ミトコンドリアの疾患は、非常にエネルギーが要求される器官、例えば脳、心臓、肝臓、骨格筋、腎臓及び内分泌系及び呼吸器系で最も頻繁に見られる。
【０１５０】
ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、以下、マイトファジー欠損を伴う状態、ミトコンドリアDNAの突然変異を伴う状態、ミトコンドリア酸化ストレスを伴う状態、ミトコンドリア膜電位の欠損を伴う状態、ミトコンドリア生合成（mitochondrial biogenesis）、ミトコンドリアの形状又は形態の欠陥を伴う状態、及びリソソーム蓄積欠陥を伴う状態から選択されてもよい。
【０１５１】
特に、ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、以下、神経変性疾患;多発性硬化症（MS）、ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様症状（MELAS）症候群;レーベル遺伝性視神経症（LHON）;がん;神経障害、運動失調、網膜色素変性症-母性遺伝性リー症候群（retinitis pigmentosa-maternally inherited Leigh syndrome）（NARP-MILS）;ダノン病（Danon disease）;糖尿病;糖尿病性腎症;代謝障害;心不全;心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患;精神医学的疾患、例えば統合失調症;多種スルファターゼ欠損症（MSD）;ムコリピドーシスII（ML II）;ムコリピドーシスIII（ML III）;ムコリピドーシスIV（ML IV）;GMl-ガングリオシドーシス（GM１）;神経セロイドリポフスチン症（NCL１）;アルパー病（Alpers disease）;バース症候群（Barth syndrome）;ベータ酸化欠陥（Beta-oxidation defects）;カルニチン-アシル-カルニチン欠乏症; カルニチン欠乏症;クレアチン欠乏症候群;補酵素Q１０欠乏症;複合体I欠乏症;複合体II欠乏症;複合体III欠乏症;複合体IV欠乏症;複合体V欠乏症;COX欠乏症;慢性進行性外眼筋麻痺症候群（CPEO）;CPT I欠乏症;CPT II欠乏症;グルタル酸尿症II型;ケーンズ・セイヤー症候群（Kearns-Sayre syndrome）; 乳酸アシドーシス; 長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症（LCHAD）;リー疾患（Leigh disease）または症候群; 致死性幼児心筋症（lethal infantile cardiomyopathy）（LIC）;ルフト病（Luft disease）;グルタル酸尿症II型;中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症（MCAD）;ミオクローヌスてんかん及び赤色ぼろ繊維（MERRF）症候群;ミトコンドリアサイトパチー;ミトコンドリア劣性運動失調症候群;ミトコンドリアDNA 枯渇症候群;筋胃腸管障害及び脳症;ピアソン症候群（Pearson syndrome）;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症;ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症;POLG突然変異; 中／短鎖3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ（M/SCHAD）欠損症;極長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（VLCAD）欠損症;並びに認知機能及び筋力の年齢依存的な低下、から選択されてもよい。
【０１５２】
ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、CNS障害、例えば神経変性疾患であってもよい。神経変性疾患としては、限定するわけではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症、及び前頭側頭型認知症が挙げられる。
【０１５３】
一実施形態では、ミトコンドリア機能不全を伴う状態はCNS障害である。
【０１５４】
剤形
本発明の医薬組成物は、経口、非経口又は粘膜経路による投与のために設計することができ、組成物の選択又は特定の形態は、投与経路に依存している。したがって、経口投与のために、組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、糖衣錠、フィルム、粉末、エリキシル、シロップ、分散液、懸濁液、乳液、溶液又はスプレーを含む液体製剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤等の形態であり得る。粘膜への投与のために、組成物は、スプレー、吸入剤、分散液、懸濁液、乳液、溶液、ゲル、パッチ、フィルム、軟膏、クリーム、ローション、坐剤等の形態であり得る。非経口投与のために、組成物は、液体製剤、例えば溶液、分散液、乳液又はリポソーム組成物を含む懸濁液の形態である。
【０１５５】
非経口投与のための本発明に係る調製物には、滅菌水性、水性有機、及び有機溶液、懸濁液及び乳液が含まれる。
【０１５６】
そのような剤形は、医薬製剤分野で知られている技法に従って調製される。スプレー又は吸入剤の形態の場合、医薬組成物は経鼻投与され得る。この目的に適した製剤は当業者に知られている。
【０１５７】
本発明の医薬組成物は、注入によって投与することができ、リポソーム製剤を含む注入用滅菌液体製剤の形態であり得る。本発明の医薬組成物はまた、直腸投与用の坐剤の形態であり得る。これらは、医薬組成物が室温で固体であり、かつ体温で液体であり、活性化合物の放出を可能にするように製剤化される。
【０１５８】
投与量は患者の要求、治療されている状態の重症度、及び用いられる化合物に応じて変化し得る。特定の状況に適切な投与量の決定は当業者の権限の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも少ない投与量で開始される。その後、投与量は、状況下での最適効果に達するまで少しずつ増やされる。
【０１５９】
化合物の有効用量の大きさは、言うまでもなく、治療されるべき状態の重症度の性質、並びに特定の化合物及びその投与経路により変化するであろう。適切な投与量の選択は、過度の負担を必要とせず、当業者の能力の範囲内である。１日用量の範囲は、ヒト及び非ヒト動物の体重１kg当たり約１０μg〜約１００mgであり、一般的に、１用量当たり約１０μg〜３０mg／kg体重であり得る。上記用量は、１日当たり１〜３回投与することができる。
【０１６０】
合成方法論
本発明の化合物は、様々な合成経路を介して調製することができる。特定の本発明の化合物への例示的な経路を以下に示す。代表的な本発明の化合物は、下記の一般的合成方法に従って合成することができ、続くスキームでより具体的に例示される。スキームは例示であるので、本発明は表記された化学反応及び条件によって限定されると解釈されるべきではない。スキームで使用される様々な出発物質の調製は、熟練した当業者の技術の範囲内である。当業者は、適切な場合には、スキーム内の個々の変換が異なる順序で完了することができることを理解する。以下のスキームは、本発明の中間体及び標的化合物を調製することができる一般的な合成方法を記載する。追加の代表的な化合物、並びにその立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーは、一般的スキームに従って調製された中間体、並びに、当業者に知られている他の物質、化合物及び試薬を用いて合成することができる。全てのそのような化合物、その立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーは、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【０１６１】
全ての化合物は、液体クロマトグラフィー-質量分析（LCMS）及び1H NMRによって特徴づけた。
【０１６２】
合成スキーム
略語：
BOC       Tert-ブトキシカルボニル
br        ブロード（NMRシグナル）
d         ダブレット（NMRシグナル）
DCM       ジクロロメタン
DIAD      ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA     ジイソプロピルエチルアミン
DMAP      ４-メチルアミノピリジン
DMF       N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO      ジメチルスルホキシド
dppf      １,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ES        エレクトロスプレー
EtOAc     酢酸エチル
h         時間（s）
HATU      １-[ビス（ジメチルアミノ）メチレン]-１H-１,２,３-トリアゾロ[４,５-b]ピリジニウム３-オキシドヘキサフルオロホスフェート（1-[Bis(dimethylamino）methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium3-oxid hexafluorophosphate）
HBTU      ２-（１H-ベンゾトリアゾール-１-イル）-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC      高速液体クロマトグラフィー
LCMS      液体クロマトグラフィー-質量分析
m         マルチプレット（NMRシグナル）
MeCN      アセトニトリル
MeOH      メタノール
Prep      分取（Preparative）
rt        室温
s         シングレット（NMRシグナル）
t         トリプレット（NMRシグナル）
TEA       トリエチルアミン
TFA       トリフルオロ酢酸
THF       テトラヒドロフラン
TLC       薄層クロマトグラフィー
【０１６３】
LCMS法
【０１６４】
【表１】
2019503362.tif 000010
【表２】
2019503362.tif 000011
【表３】
2019503362.tif 000012
【表４】
2019503362.tif 000013
【表５】
2019503362.tif 000014
【表６】
2019503362.tif 000015
【０１６５】
一般スキーム１
【０１６６】
【化９】
2019503362.tif 000016
【０１６７】
試薬及び条件：
a）HATU又はHBTU、DIPEA、DCM又はTHF、０℃その後rtで
b）EtOAc中の４M HCl、又はTFA、EtOAc又はDCM、０℃その後rtで
c）臭化シアン、NaHCO3又はK2CO3、EtOH又はTHF、０℃その後rtで
【０１６８】
実施例１ N-（４-クロロ-３-（トリフルオロメチル）フェニル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
（一般スキーム１に従って調製した）
【０１６９】
【化１０】
2019503362.tif 000017
【０１７０】
ステップa
DCM（１ mL）中の１-（tert-ブトキシカルボニル）-３-フルオロピロリジン-３-カルボン酸（国際公開第２０１３／０２００６２号に従って作成した）（０.２mmol）の溶液に、HATU（０.２ mmol）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を、４-クロロ-３-（トリフルオロメチル）アニリン（０.２ mmol）及びDIPEA（０.６ mmol）で処理し、rtで１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をprep-TLC（石油エーテル（Petrol Ether）/EtOAc=１：２）により精製して、tert-ブチル ３-（（４-クロロ-３-（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）-３-フルオロピロリジン-１-カルボキシレートを得た。LCMS:方法A, MS:ES+ 411.7。
【０１７１】
ステップb
EtOAc（１ mL）中のtert-ブチル ３-（（４-クロロ-３-（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）-３-フルオロピロリジン-１-カルボキシレートの溶液に、HCl/EtOAc（４M、１ mL）を添加した。反応混合物をrtで２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣のN-（４-クロロ-３-（トリフルオロメチル）フェニル）-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミドをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。LCMS:方法A, MS:ES+ 311.6。
【０１７２】
ステップc
EtOH（２ mL）中のN-（４-クロロ-３-（トリフルオロメチル）フェニル）-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミドの溶液に、臭化シアン（０.２ mmol）及びNaHCO3（０.６ mmol）を添加した。反応混合物をrtで１６時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相HPLC（A：水中の０.０７８% CH3COONH4、B：MeCN）によって精製して、得た（２.０ mg、０.００５９ mmol）。LCMS:方法A, 2.50分, MS:ES+ 336.0。
【０１７３】
表１の化合物を、実施例１に記載された手順と同様の手順を用いて合成した。
【０１７４】
【化１１】
2019503362.tif 000018
【０１７５】
【表７】
2019503362.tif 000019
【０１７６】
実施例８ １-シアノ-３-フルオロ-N-（５-フェニルチアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド（一般スキーム１に従って調製した）
【０１７７】
【化１２】
2019503362.tif 000020
【０１７８】
ステップa
THF（１０ ml）中の１-（tert-ブトキシカルボニル）-３-フルオロピロリジン-３-カルボン酸（０.１５ g、０.６４ mmol）の溶液に、HBTU（０.４８ g、１.２８ mmol）及びDIPEA（０.２５ g、１.９３ mmol）を添加し、３０分間rtで撹拌した。反応混合物を５-フェニルチアゾール-２-アミン（０.１ g、０.５８ mmol）で処理し、１８時間撹拌した。得られた反応混合物をNaHCO3溶液（５０ ml）に注ぎ、EtOAc（２ x １５ ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２ x ５０ ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル ３-フルオロ-３-（（５-フェニルチアゾール-２-イル）カルバモイル）ピロリジン-１-カルボキシレート（０.２５ g、０.６４ mmol）を得た。この物質をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LCMS:方法C, 2.38分, MS:ES+336.2(M-56）。
【０１７９】
ステップb
DCM（１０ ml）中のtert-ブチル ３-フルオロ-３-（（５-フェニルチアゾール-２-イル）カルバモイル）ピロリジン-１-カルボキシレート（０.２５ g、０.６４ mmol）の溶液に、TFA（１ ml）を０℃で添加した。反応混合物を１時間rtで攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、得られた残渣をジエチルエーテル/n-ペンタン（２０ ml）中で粉砕し、蒸発させて、３-フルオロ-N-（５-フェニルチアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミドTFA塩を得た（０.４２ g、定量的）LCMS:方法C, 1.59分, MS:ES+292.18。
【０１８０】
ステップc
THF（１０ ml）中の３-フルオロ-N-（５-フェニルチアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド TFA塩（０.４２ g、１.０３ mmol）の溶液に、K2CO3（０.５８ g、４.１３ mmol）及び臭化シアン（０.１６ g、１.５５ mmol）を０℃で添加した。反応混合物をrtで３０分間攪拌した。得られた混合物を水（５０ ml）に注ぎ、EtOAc（２ x １５ ml）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３５% EtOAc）により精製して、１-シアノ-３-フルオロ-N-（５-フェニルチアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミドを得た（０.０５g、０.１６ mmol）。LCMS:方法D, 3.95分, MS:ES+ 317.2;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 12.81(S, 1 H）, 7.99(s, 1 H）, 7.65(d, J = 7.2 Hz, 2 H）, 7.44(t, J = 8Hz, 2 H）, 7.33(t, J = 7.2 Hz, 1 H）, 3.85 - 4.0(m, 2 H）, 3.73 - 3.77(m, 1 H）, 3.57 - 3.64(m, 1 H）, 2.42 - 2.50(m, 2 H）。
【０１８１】
実施例９（R）-１-シアノ-３-フルオロ-N-（５-フェニルチアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
【０１８２】
【化１３】
2019503362.tif 000021
【０１８３】
表題化合物を、 実施例８のキラル分取HPLCにより単離して、所望のエナンチオマーを得た。LCMS:方法E, 2.54分, MS:ES+ 317.0;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 12.81(s, 1 H）, 7.97(s, 1 H）, 7.64(d, J = 8.4 Hz, 2 H）, 7.43(t, J = 7.6 Hz, 2 H）, 7.33(t, J = 7.6 Hz, 1 H）, 3.84 - 3.99(m, 2 H）, 3.72 - 3.77(m, 1 H）, 3.57 - 3.64(m, 1 H）, 2.55 - 2.67(m, 1 H）, 2.39 - 2.46(m, 1 H）。
【０１８４】
実施例１０ １-シアノ-３-フルオロ-N-（５-フェニルイソオキサゾール-３-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
【０１８５】
【化１４】
2019503362.tif 000022
【０１８６】
表題化合物を、実施例８に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS:方法D, 3.97分, MS:ES+ 301.5;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 11.57(s, 1 H）, 7.90 - 7.92(m, 2 H）, 7.52 - 7.57(m, 3 H）, 7.36(s, 1 H）, 3.94(d, J=1.6 Hz, 1 H）, 3.87(s, 1 H）, 3.72 - 3.78(m, 1 H）, 3.57 - 3.61(m, 1 H）, 2.54 - 2.57(m, 1 H）, 2.41 - 2.45(m, 1 H）。
【０１８７】
実施例１１ １-シアノ-３-フルオロ-N-（１-フェニル-１H-イミダゾール-４-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
【０１８８】
【化１５】
2019503362.tif 000023
【０１８９】
ステップa
MeOH（４０ ml）中の４-ニトロイミダゾール（５ g、４４.２ mmol）の溶液に、フェニルボロン酸（８.７７ g、７１.６６ mmol）をrtで添加し、CuCl2（０.７１ g、５.３ mmol）及びNaOH（１.７６ g、４４.２ mmol）で処理した。反応時間を通してO2ガスのスローパージ（slow purging）を続けながら、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた反応混合物をrtに冷却し、O2ガスのパージを除去した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を水（５００ ml）に注ぎ、EtOAc（３ x １５０ ml）で抽出した。合わせた有機相をNaHCO3溶液（２００ ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４-ニトロ-１-フェニル-１H-イミダゾールを得た（１.５ g、７.９３ mmol）。LCMS:方法C, 1.76分, MS:ES+ 191.09。
【０１９０】
ステップb
THF（５ ml）中の４-ニトロ-１-フェニル-１H-イミダゾール（０.１７ g、０.８９ mmol）の溶液に、１０% Pd/C（０.１ g）をrtで添加した。反応混合物をH2ガスで２時間rtでパージした。得られた反応混合物を、セライトhyflowを通して慎重に濾過し、減圧下で濃縮して、１-フェニル-１H-イミダゾール-４-アミンを得た。LCMS:方法C, 2.86分, MS:ES+ 159.93。この物質をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０１９１】
ステップc〜e
表題化合物を、実施例８のステップa〜cに記載された手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成した。LCMS:方法D, 3.29分, MS:ES+ 300.3;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 10.89(s, 1 H）, 8.19(s, 1 H）, 7.79(s, 1 H）, 7.65(d, J = 7.6 Hz, 2 H）, 7.52(t, J = 8.4 Hz, 2 H）, 7.37(t, J = 7.6 Hz, 1 H）, 3.94 - 3.90(m, 1 H）, 3.71 - 3.87(m, 2 H）, 3.55 - 3.62(m, 1 H）, 2.38 - 2.50(m, 2 H）。
【０１９２】
実施例１２（S）-１-シアノ-３-フルオロ-N-（１-フェニル-１H-ピラゾール-４-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
【０１９３】
【化１６】
2019503362.tif 000024
【０１９４】
表題化合物を実施例８に従って合成し、キラル分取HPLCによって単離して、所望のエナンチオマーを得た。LCMS:方法D, 3.87分, MS:ES+ 300.0;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 10.81(s, 1 H）, 8.62(s, 1 H）, 7.90(s, 1 H）, 7.81(d, J = 7.6 Hz, 2 H）, 7.49(t, J = 8.4 Hz, 2 H）, 7.31(t, J = 7.6 Hz, 1 H）, 3.94 - 3.90(m, 1 H）, 3.71 - 3.87(m, 2 H）, 3.55 - 3.62(m, 1 H）, 2.38 - 2.50(m, 2 H）。
【０１９５】
実施例１３（R）-１-シアノ-３-フルオロ-N-（１-フェニル-１H-ピラゾール-４-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
【０１９６】
【化１７】
2019503362.tif 000025
【０１９７】
表題化合物を実施例８に従って合成し、キラル分取HPLCによって単離して、所望のエナンチオマーを得た。LCMS:方法D, 3.87分, MS:ES+ 300.0;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 10.81(s, 1 H）, 8.62(s, 1 H）, 7.90(s, 1 H）, 7.80(d, J = 7.6 Hz, 2 H）, 7.50(t, J = 8.4 Hz, 2 H）, 7.31(t, J = 7.6 Hz, 1 H）, 3.94 - 3.90(m, 1 H）, 3.71 - 3.87(m, 2 H）, 3.55 - 3.62(m, 1 H）, 2.38 - 2.50(m, 2 H）。
【０１９８】
実施例１４（R）-１-シアノ-N-（１-（４-シアノフェニル）-１H-イミダゾール-４-イル）-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
【０１９９】
【化１８】
2019503362.tif 000026
【０２００】
表題化合物を、実施例１１に記載の手順と同様の手順を用いて合成し、単一のエナンチオマーをキラル分取HPLCによって分離した。LCMS:方法D, 3.32分, MS:ES+ 325.5;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 10.98(s, 1 H）, 8.40(d, J=1.6 Hz, 1 H）, 8.00 - 8.02(m, 2 H）, 7.91 - 7.94(m, 3 H）, 3.91(s, 1 H）, 3.83(s, 1 H）, 3.71 - 3.74(m, 1 H）, 3.58 - 3.62(m, 1 H）, 2.57 - 2.59(m, 1 H）, 2.42 - 2.45(m, 1 H）。
【０２０１】
実施例１５（R）-N-（１-ベンジル-１H-ピラゾール-４-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
【０２０２】
【化１９】
2019503362.tif 000027
【０２０３】
表題化合物を実施例８に従って合成し、キラル分取HPLCによって単離して、所望のエナンチオマーを得た。LCMS:方法F, 5.48分, MS:ES+ 314.1;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 10.59(s, 1 H）, 8.06(s, 1 H）, 7.60(s, 1 H）, 7.36 - 7.20(m, 5 H）, 5.30(s, 2 H）, 3.86 - 3.55(m, 4 H）, 2.57 - 2.33(m, 2 H）。
【０２０４】
実施例１６ N-（６-（１H-ピラゾール-４-イル）ベンゾ[d]チアゾール-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
【０２０５】
【化２０】
2019503362.tif 000028
【０２０６】
ステップa
DMF：水（１０：３、１３ ml）中の２-アミノ-６-ブロモベンゾチアゾール（０.３ g、１.３１ mmol）及びピラゾール-４-ボロン酸ピナコールエステル（０.６３ g、３.２７ mmol）の攪拌溶液に、rtでマイクロ波管中のCsF（０.６３ g、４.１９ mmol）を添加した。反応混合物を１５分間rtで脱気した。Pd（PPh3）2Cl2（０.１４ g、０.２０ mmol）を反応混合物にrtで添加した。反応混合物を１４０℃で１時間マイクロ波で加熱した。得られた反応混合物をrtで冷却し、水：EtOAcの溶液（１：１、６０ ml）に注ぎ、セライト床を通して濾過した。有機相を分離し、水相をEtOAc（３０ ml）及びDCM中の１０% MeOH（２ x ３０ ml）を用いて再抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０-１０% EtOAc、DCM中の５% MeOH）によって精製して、６-（１H-ピラゾール-４-イル）ベンゾ[d]チアゾール-２-アミンを得た（０.２２ g、１.０１８ mmol）。LCMS:方法C, 1.473分, MS:ES+ 217.11;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm:12.86(s, 1 H）, 8.12(s, 1 H）, 7.90(s, 2 H）, 7.43 - 7.47(m, 3 H）, 7.29(d, J=8.4 Hz, 1 H）。
【０２０７】
ステップb〜d
表題化合物を、実施例８のステップa〜cに記載された手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成した。LCMS:方法D, 3.26分, MS:ES+ 357.5;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 12.96(s, 2 H）, 8.25(s 1 H）, 8.14(br, s, 2 H）, 7.73(s, 2 H）, 3.86 - 4.02(m, 2 H）, 3.73 - 3.77(m, 1 H）, 3.58 - 3.64(m, 1 H）, 2.46 - 2.48(m, 2 H）。
【０２０８】
実施例１７ １-シアノ-３-フルオロ-N-（６-フェニルベンゾ[d]チアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
【０２０９】
【化２１】
2019503362.tif 000029
【０２１０】
表題化合物を、フェニルボロン酸を用いて、実施例１６に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS:方法F, 5.96min, MS:ES+ 367.1;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 12.98(s, 1 H）, 8.37(s, 1 H）, 7.86(s, 1 H）, 7.74 - 7.80(m, 3 H）, 7.49(t, J=7.6 Hz, 2 H）, 7.38(t, J=7.2 Hz, 1 H）, 3.91 - 4.03(m, 2 H）, 3.74 - 3.79(m, 1 H）, 3.59- 3.65(m, 1 H）, 2.59 - 2.62(m, 2 H）。
【０２１１】
実施例１８ N-（５-（１H-インダゾール-４-イル）チアゾール-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
【０２１２】
【化２２】
2019503362.tif 000030
【０２１３】
ステップa
DCM（２０ ml）中の４-ブロモインダゾール（１.０ g、５.０７ mmol）の溶液に、TEA（０.８５ ml、６.１ mmol）及びDMAP（０.０６２ g、０.５０ mmol）をrtで添加した。Boc無水物（１.２８ ml、５.５８ mmol）をrtで反応混合物に滴下した。反応混合物をrtで２.５時間撹拌した。得られた反応混合物を水（３０ ml）に注ぎ、DCM（２ x ３０ ml）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５-２０% EtOAc）により精製して、tert-ブチル ４-ブロモ-１H-インダゾール-１-カルボキシレートを得た（１.５ g、５.０６ mmol）。LCMS:方法C, 2.601分, MS:ES+ 297.19;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm:8.20(s, 1 H）, 8.15(d, J=8.0 Hz, 1 H）, 7.47(dd, J=0.8 Hz, 7.6 Hz, 1 H）, 7.37 - 7.41(m, 1 H）, 1.74(s, 9 H）。
【０２１４】
ステップb
トルエン：水（９：１、１０ ml）中のtert-ブチル ４-ブロモ-１H-インダゾール-１-カルボキシレート（０.３ g、１.０１ mmol）及びtert-ブチル（４-メトキシベンジル）（５-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）チアゾール-２-イル）カルバメート（０.６７ g、１.５１５ mmol）の撹拌溶液に、Na2CO3（０.２１ g、２.０２ mmol）をrtで添加した。反応混合物を２０分間rtで脱気した。Pd（dppf）Cl2（０.０７４ g、０.１０１ mmol）を反応混合物にrtで添加した。反応混合物を１０５℃で１時間加熱した。得られた反応混合物をrtで冷却し、水（２０ ml）に注ぎ、EtOAc（２ x ２０ ml）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の７-２０% EtOAc）により精製して、tert-ブチル ４-（２-（（tert-ブトキシカルボニル）（４-メトキシベンジル）アミノ）チアゾール-５-イル）-１H-インダゾール-１-カルボキシレートを得た（０.４４ g、 ０.８１９ mmol）。LCMS:方法C, 3.27分, MS:ES+ 537.53。
【０２１５】
ステップc
TFA（１０ ml）中のtert-ブチル ４-（２-（（tert-ブトキシカルボニル）（４-メトキシベンジル）アミノ）チアゾール-５-イル）-１H-インダゾール-１-カルボキシレート（０.４２ g、０.７８ mmol）の溶液を、８５℃に３時間加熱した。反応混合物をrtで冷却し、過剰のTFAを真空下で蒸留した。得られた反応混合物を、水：EtOAc（１：１、４０ ml）の溶液に注ぎ、固体NaHCO3を用いて塩基性化した。有機相を分離し、水相をEtOAc（２ x ２０ ml）で再抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、DCM（５ ml）を用いて溶媒粉砕（solvent trituration）によって精製して、５-（１H-インダゾール-４-イル）チアゾール-２-アミンを得た（０.１１ g、 mmol）。LCMS:方法C, 1.41分, MS:ES+ 217.11;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm:13.22(s, 1 H）, 8.32(s, 1 H）, 7.61(s, 1 H）, 7.38(d, J=8.4 Hz, 1 H）, 7.28 - 7.32(m, 1 H）, 7.26(s, 2 H）, 7.07(d, J=7.2 Hz, 1 H）。
【０２１６】
ステップd〜f
表題化合物を、実施例８のステップa〜cに記載された手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成した。LCMS:方法E, 2.26分, MS:ES+ 357.0;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 13.37(s, 1 H）, 12.88(s, 1 H）, 8.41(s, 1 H）, 8.16(s, 1 H）, 7.55(d, J= 8.4 Hz, 1 H）, 7.41(t, J=8.0 Hz, 1 H）, 7.34(d, J=6.8 Hz, 1 H）, 3.96 - 4.02(m, 1 H）, 3.91(s, 1 H）, 3.74 - 3.79(m, 1 H）, 3.59 - 3.66(m, 1 H）, 2.56 - 2.62(m, 2 H）。
【０２１７】
実施例１９（R）-N-（５-（１H-インダゾール-７-イル）チアゾール-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
【０２１８】
【化２３】
2019503362.tif 000031
【０２１９】
ステップa
トルエン：水（９：１、２０ ml）中の１H-インダゾール-７-ボロン酸（０.５０ g、３.０９ mmol）及びtert-ブチル（５-ブロモチアゾール-２-イル）（４-メトキシベンジル）カルバメート（０.７４ g、１.８５ mmol）の撹拌溶液に、Na2CO3（０.６５４ g、６.１７ mmol）をrtで添加した。反応混合物を３０分間rtで脱気し、次いでPd（dppf）Cl2（０.２２ g、０.３０８ mmol）で処理した。反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。得られた反応混合物をrtまで冷却し、水（３０ ml）に注ぎ、EtOAc（２ x ３０ ml）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２２% EtOAc）により精製して、tert-ブチル（５-（１H-インダゾール-７-イル）チアゾール-２-イル）（４-メトキシベンジル）カルバメートを得た（０.５７５ g、１.３２ mmol）。LCMS:方法C, 2.67分, MS:ES+ 437.5;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm:13.26(s, 1 H）, 8.21 - 8.23(m, 1 H）, 8.03(s, 1 H）, 7.76(d, J= 8.0 Hz, 1 H）, 7.46(d, J=7.2 Hz, 1 H）, 7.29(d, J=8.4 Hz, 2 H）, 7.18(t, J=7.6 Hz, 1 H）, 6.92(d, J=8.8 Hz, 2 H）, 5.24(s, 2 H）, 3.73(s, 3 H）, 1.50(s, 9 H）。
【０２２０】
ステップb
TFA（１１.５ ml）中のtert-ブチル（５-（１H-インダゾール-７-イル）チアゾール-２-イル）（４-メトキシベンジル）カルバメート（０.５７ g、１.３０ mmol）の溶液を、８０℃に５時間加熱した。得られた反応混合物をrtに冷却し、水：EtOAcの溶液（１：１、６０ ml）に注ぎ、固体NaHCO3を用いて塩基性化した。有機相を分離し、水相をEtOAc（３０ ml）で再抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジエチルエーテル（２ x １０ ml）を用いて溶媒粉砕によって精製して、５-（１H-インダゾール-７-イル）チアゾール-２-アミンを得た（０.２７４ g、１.２７ mmol）。LCMS:方法C, 1.61分, MS:ES+ 217.14;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm:13.11(s, 1 H）, 8.16(s, 1 H）, 7.62 - 7.65(m, 2 H）, 7.27(s, 2 H）, 7.21(d, J=7.2 Hz, 1 H）, 7.11(t, J= 7.2 Hz, 1 H）。
【０２２１】
ステップc〜e
表題化合物を、実施例８のステップa〜cに記載された手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成した。LCMS:方法D, 3.56分, MS:ES+ 357.3;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 13.87(br, s, 1 H）, 13.25(s, 1 H）, 8.22(s, 1 H）, 8.09(s, 1 H）, 7.75(d, J=7.6 Hz, 1 H）, 7.46(s, 1 H）, 7.16 - 7.20(m, 1 H）, 3.98 - 4.01(m, 1 H）, 3.85 - 3.93(m, 1 H）, 3.73 - 3.77(m, 1 H）, 3.57 - 3.64(m, 1 H）, 2.56 - 2.59(m, 2 H）。
【０２２２】
実施例２０ １-シアノ-３-フルオロ-N-（３-フェニルイソオキサゾール-５-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
【０２２３】
【化２４】
2019503362.tif 000032
【０２２４】
ステップa
DCM（１０ ml）中の３-フェニルイソオキサゾール-５-アミン（０.１３７ g、０.８５ mmol）（CAS No：４３６９-５５-５、TCI Indiaから入手可能）及び１-（tert-ブトキシカルボニル）-３-フルオロピロリジン-３-カルボン酸（０.２ g、０.８５３６ mmol）の溶液に、ピリジン（０.８ ml、９.４４ mmol）を０℃で添加した。オキシ塩化リン（Phosphorous oxychloride）（０.８ ml、８.５３６ mmol）を０℃で反応混合物に滴下した。反応混合物をrtで３０分間攪拌した。得られた反応混合物を１０%クエン酸溶液（１００ ml）に注ぎ、DCM（３ x ５０ ml）で抽出した。合わせた有機相を集め、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル ３-フルオロ-３-（（３-フェニルイソオキサゾール-５-イル）カルバモイル）ピロリジン-１-カルボキシレートを得た（０.３３ g、定量的）。LCMS:方法C, 2.52分, MS:ES- 374.6。
【０２２５】
ステップb〜c
表題化合物を、実施例８のステップb〜cに記載された手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成した。LCMS:方法E, 2.42分, MS:ES+ 300.9;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 12.28(s, 1 H）, 7.86 - 7.89(m, 2 H）, 7.51(t, J = 3.2 Hz, 3 H）, 6.88(s, 1 H）, 3.84 - 3.97(m, 2 H）, 3.73 - 3.78(m, 1 H）, 3.58 - 3.65(m, 1 H）, 2.33 - 2.47(m, 2 H）。
【０２２６】
実施例２１（R）-１-シアノ-３-フルオロ-N-（３-フェニルイソオキサゾール-５-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
【０２２７】
【化２５】
2019503362.tif 000033
【０２２８】
表題化合物を、 実施例２０のキラル分取HPLCにより単離して、所望のエナンチオマーを得た。LCMS:方法E, 2.36分, MS:ES+ 300.9;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 12.28(s, 1 H）, 7.86 - 7.88(m, 2 H）, 7.50 - 7.54(m, 3 H）, 6.86(s, 1 H）, 3.86 - 3.97(m, 2 H）, 3.72 - 3.78(m, 1 H）, 3.57 - 3.64(m, 1 H）, 2.53 - 2.67(m, 1 H）, 2.38 - 2.47(m, 1 H）。
【０２２９】
実施例２２ N-（５-（３-カルバモイルフェニル）チアゾール-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
【０２３０】
【化２６】
2019503362.tif 000034
【０２３１】
ステップa
トルエン（１５０ ml）中のチアゾール-２-アミン（５ g、４９.９ mmol）の溶液に、２,４-ジメトキシベンズアルデヒド（９.１３g、５４.９ mmol）及び酢酸（０.１ ml）をrtで添加した。反応混合物を１３０℃で２０時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して、トルエンを除去した。得られた残渣を、エタノール（７５ ml）及びDCM（７５ ml）で希釈した。NaBH4（３.０２g、７９.８４ mmol）を、反応混合物に０℃で添加した。反応混合物をrtで２０時間攪拌した。得られた反応混合物を水（３００ ml）に注ぎ、DCM（３ x １５０ ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（１５０ ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０% EtOAc）により精製して、N-（２,４-ジメトキシベンジル）チアゾール-２-アミンを得た（７g、２８ mmol）。MS：ES+ ２５１.３２。
【０２３２】
ステップb
DMA（１５ ml）中のN-（２,４-ジメトキシベンジル）チアゾール-２-アミン（０.７５ g、２.９９ mmol）の溶液に、３-ブロモベンズアミド（０.６６ g、３.２９ mmol）及び酢酸カリウム（０.７４ g、７.４９ mmol）をrtで添加した。反応混合物を１５分間N2下で脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１７３ g、０.１４ mmol）を反応混合物に添加し、１６０℃で４時間マイクロ波で加熱した。得られた反応混合物を水（２００ ml）に注ぎ、酢酸エチル（３ x １００ ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（１００ ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２０ ml）で粉砕し、真空下で乾燥させて、３-（２-（（２,４-ジメトキシベンジル）アミノ）チアゾール-５-イル）ベンズアミドを得た（０.６６ g、１.７８ mmol）。MS：ES+３７０.１５。
【０２３３】
ステップc
DCM（２０ ml）中の３-（２-（（２,４-ジメトキシベンジル）アミノ）チアゾール-５-イル）ベンズアミド（０.６６ g、１.７８ mmol）の溶液に、TFA（１０ ml）をrtで添加した。反応混合物をrtで４時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ ml）で希釈し、NaHCO3溶液（３ x １００ ml）、ブライン（１００ ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３-（２-アミノチアゾール-５-イル）ベンズアミドを得た（０.２ g、０.９１ mmol）。MS：ES+２２０.１９。
【０２３４】
ステップb〜d
表題化合物を、実施例８のステップa〜cに記載された手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成した。LCMS:方法E, 2.06分, MS:ES+ 359.9;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 12.84(s, 1 H）, 8.11 - 8.13(m, 2 H）, 8.05(s, 1 H）, 7.80 - 7.82(m, 2 H）, 7.49 - 7.53(m, 2 H）, 3.89 - 4.00(m, 2 H）, 3.73 - 3.77(m, 1 H）, 3.58 - 3.64(m, 1 H）, 2.45 - 2.50(m, 2 H）。
【０２３５】
実施例２３ １-シアノ-３-フルオロ-N-（５-（３-（メチルカルバモイル）フェニル）チアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
【０２３６】
【化２７】
2019503362.tif 000035
【０２３７】
ステップa
THF（３５０ ml）中の２-アミノ-５-ブロモチアゾールヒドロブロミド（３０.０ g、１１６.３５ mmol）及びTEA（２４.１ ml、１７４.５３ mmol）の懸濁液を、rtで６時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、２-アミノ-５-ブロモチアゾールを得た（１７ g、９４.９７ mmol）。この物質をさらに精製することなく次のステップに直ちに使用した。
【０２３８】
ステップb
THF（１３０ ml）中の２-アミノ-５-ブロモチアゾール（１３ g、７２.６２ mmol）及びDMAP（０.４４ g、３.６３ mmol）の溶液に、（Boc）2O（１５.８３ g、７２.６２ mmol）をrtで添加した。反応混合物をrtで６時間攪拌した。過剰のTHFを減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０-５% EtOAc）により精製して、tert-ブチル（５-ブロモチアゾール-２-イル）カルバメートを得た（１４.５ g、５２.１６ mmol）。LCMS:方法C, 2.28分, MS:ES+ 279.08;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 11.75(s, 1H）, 7.44(s, 1H）, 1.48(s, 9H）。
【０２３９】
ステップc
THF（１０ ml）中のtert-ブチル（５-ブロモチアゾール-２-イル）カルバメート（１.０g、３.６０ mmol）、トリフェニルホスフィン（２.０７ g、７.９１ mmol）及びp-メトキシベンジル アルコール（０.９９ g、７.１９ mmol）の混合物を、０℃で冷却した。DIAD（１.５４ ml、７.９１ mmol）を０℃で反応混合物に滴下した。反応混合物を０℃で１０分間、次いでrtで２時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０-５% EtOAc）で精製して、tert-ブチル（５-ブロモチアゾール-２-イル）（４-メトキシベンジル）カルバメートを得た（１.１ g、２.７６ mmol）。LCMS:方法C, 3.02分, MS:ES-56 343.1;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 7.57(s, 1H）, 7.22(d, J=8.4 Hz, 2H）, 6.89(d, J=8.4 Hz, 2H）, 5.13(s, 2H）, 3.74(s, 3H）, 1.50(s, 9H）。
【０２４０】
ステップd
乾燥THF（１５ ml）中のtert-ブチル（５-ブロモチアゾール-２-イル）（４-メトキシベンジル）カルバメート（１.０５ g、２.６３８ mmol）の溶液を、-７８℃で冷却した。ヘキサン中の２.４M n-BuLi（１.０７ ml、２.６３８ mmol）を、-７８℃で反応混合物に滴下した。反応混合物を-７８℃で２０分間撹拌した。４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン（０.４６ ml、３.１２０ mmol）を反応混合物に添加し、さらに３０分間撹拌した。得られた反応混合物を０℃に温め、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ml）の添加によりクエンチした。得られた混合物をEtOAc（２ x １００ ml）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル（４-メトキシベンジル）（５-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）チアゾール-２-イル）カルバメートを得た（１.３ g、定量的収量）。この物質をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２４１】
ステップe
THF（４０ ml）中の３-ブロモ安息香酸（２.０ g、９.９５ mmol）の溶液に、HATU（５.６０ g、１４.９２ mmol）及びDIPEA（３.４０ ml、１９.９０ mmol）を０℃で添加した。反応混合物を３０分間rtで撹拌した。メチルアミン（２M in THF）（９.９０ ml、１９.９０ mmol）をrtで反応混合物に添加し、１８時間撹拌した。得られた反応混合物を、同一の方法によって調製した同じスケールの１つの他のバッチと合わせ、飽和NaHCO3溶液（１００ ml）に注いだ。得られた混合物をEtOAc（２ x １００ ml）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（DCM中の２-３% Mエタノール）により精製して、３-ブロモ-N-メチルベンズアミドを得た（４.１３ g、１９.２９ mmol）。LCMS:方法C, 1.766分, MS:ES+ 214.14。
【０２４２】
ステップf
トルエン：水（９：１）（１５ ml）中の３-ブロモ-N-メチルベンズアミド（０.４０ g、１.８７ mmol）、tert-ブチル（４-メトキシベンジル）（５-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）チアゾール-２-イル）カルバメート（０.８４ g、１.８７ mmol）及びNa2CO3（０.４０ g、３.７４ mmol）の懸濁液を、窒素を用いて２０分間rtで脱気した。Pd（dppf）Cl2（０.１４ g、０.１８６ mmol）を反応混合物にrtで添加した。反応混合物を１０５℃で２時間加熱した。得られた反応混合物をrtに冷却し、水（６０ ml）に注ぎ、EtOAc（２ x ５０ ml）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０% EtOAc）により精製して、tert-ブチル（４-メトキシベンジル）（５-（３-（メチルカルバモイル）フェニル）チアゾール-２-イル）カルバメートを得た（０.３６ g、０.７９ mmol）。
LCMS:方法C, 2.66分, MS:ES+ 454.55。
【０２４３】
ステップg
TFA（６.８ ml）中のtert-ブチル（４-メトキシベンジル）（５-（３-（メチルカルバモイル）フェニル）チアゾール-２-イル）カルバメート（０.３４ g、０.７５０ mmol）の溶液を、７５℃で６時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3溶液（５０ ml）を得られた残渣に添加した。得られた混合物をEtOAc（３ x ５０ ml）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン（２ x ５ ml）で粉砕して、３-（２-アミノチアゾール-５-イル）-N-メチルベンズアミドを得た（０.２０ g、定量的）。この物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS:方法C, 1.38分, MS:ES+ 234.25。
【０２４４】
ステップh〜j
表題化合物を、実施例８のステップa〜cに記載された手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成した。LCMS:方法D, 3.27分, MS:ES+ 374.5;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 12.82(br s, 1 H）, 8.60- 8.59(m, 1 H）, 8.06 - 8.05(m, 2H）,   7.82 - 7.79(m, 2H）, 7.52(t, J=7.6, 1H）, 3.89 - 4.00(m, 2H）, 3.73 - 3.78(m, 1H）, 3.58 - 3.64(m, 1H）, 2.81(d, J=4.4, 3H）, 2.45 - 2.52(m, 2H）。
【０２４５】
実施例２４（R）-１-シアノ-３-フルオロ-N-（５-（３-（メチルカルバモイル）フェニル）チアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
【０２４６】
【化２８】
2019503362.tif 000036
【０２４７】
表題化合物を、実施例２３のキラル分取HPLCにより単離して、所望のエナンチオマーを得た。LCMS:方法D, 3.27分, MS:ES+ 374.5;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 12.84(br s, 1 H）, 8.59 - 8.60(m, 1 H）, 8.06 - 8.05(m, 2H）,   7.80 - 7.70(m, 2H）, 7.52(t, J=7.6, 1H）, 3.89 - 4.00(m, 2H）, 3.73 - 3.78(m, 1H）, 3.58 - 3.64(m, 1H）, 2.81(d, J=4.4, 3H）, 2.45 - 2.52(m, 2H）。
【０２４８】
実施例２５ N-（５-（３-（１H-イミダゾール-１-イル）フェニル）チアゾール-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
【０２４９】
【化２９】
2019503362.tif 000037
【０２５０】
ステップa
DMSO（７.８ ml）中の１,３-ジブロモベンゼン（２.０g、８.４８ mmol）の懸濁液に、１H-イミダゾール（０.５８ g、８.４８ mmol）及びK2CO3（２.３４ g、１６.９６ mmol）を添加した。反応混合物を窒素を用いて１０分間rtで脱気した。CuI（０.００２g）をrtで添加し、反応混合物を１６０℃で１時間マイクロ波で加熱した。得られた反応混合物を水（２０ ml）に注ぎ、EtOAc（５ x １０ ml）で抽出した。合わせた有機相を集め、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１-（３-ブロモフェニル）-１H-イミダゾールを得た（１.０ g、４.４８ mmol）。LCMS:方法C, 1.53分, MS:ES+ 223.1。
【０２５１】
ステップb
トルエン中の１-（３-ブロモフェニル）-１H-イミダゾール（０.２５ g、１.１２ mmol）及びtert-ブチル（４-メトキシベンジル）（５-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）チアゾール-２-イル）カルバメート（１.００ g、２.２４ mmol）の溶液を、窒素を用いて１５分間rtで脱気した。NH4OH（０.０８ g、２.２４ mmol）及びPd（dppf）Cl2（０.０８ g、０.１１ mmol）を反応混合物にrtで添加した。得られた反応混合物をrtで２時間撹拌し、次いで８０℃で２時間加熱した。得られた反応混合物をrtに冷却し、水（１００ ml）に注ぎ、EtOAc（２ x １００ ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（７５ ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１２.６% EtOAc）により精製して、tert-ブチル（５-（３-（１H-イミダゾール-１-イル）フェニル）チアゾール-２-イル）（４-メトキシベンジル）カルバメートを得た（０.４０ g、０.８６ mmol）。LCMS:方法C, 2.37分, MS:ES+ 463.3;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 8.38(s, 1 H）, 8.05(s, 1H）, 7.86 - 7.90(m, 2H）, 7.53 - 7.60(m, 3H）, 7.27(d, J=8.8 Hz, 2H）, 7.13(s, 1H）, 6.90(d, J=8.8 Hz, 2H）, 5.21(s, 2H）, 3.72(s, 3H）, 1.50(s, 9H）。
【０２５２】
ステップc
TFA（８ ml）中のtert-ブチル（５-（３-（１H-イミダゾール-１-イル）フェニル）チアゾール-２-イル）（４-メトキシベンジル）カルバメート（０.４０ g、０.８６ mmol）の溶液を、８０℃で３時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3溶液（１００ ml）を得られた残渣に添加した。得られた混合物をEtOAc（２ x １００ ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（７５ ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（２０ ml）で粉砕して、５-（３-（１H-イミダゾール-１-イル）フェニル）チアゾール-２-アミンを得た（０.１５ g、０.６２ mmol）。LCMS:方法F, 5, 2.56分, MS:ES+ 242.89;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 8.33(s, 1H）, 7.82(s, 1H）, 7.72(s, 1H）, 7.61(s, 1H）, 7.41 - 7.49(m, 2H）, 7.24 - 7.34(m, 3H）, 7.11(s, 1H）。
【０２５３】
ステップd〜f
表題化合物を、実施例８のステップa〜cに記載された手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成した。LCMS:方法E, 2.37分, MS:ES+ 382.9, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 12.90(br s, 1 H）, 8.40(s, 1H）, 8.18(s, 1H）, 7.97(d, J=1.6 Hz, 1H）, 7.89(s, 1H）, 7.54 - 7.63(m, 3H）, 7.14(s, 1H）, 3.89 - 4.00(m, 2H）, 3.73 - 3.78(m, 1H）,  3.58 - 3.64(m, 1H）, 2.43 - 2.50(m, 2H）。
【０２５４】
実施例２６ N-（３-（３-（１H-イミダゾール-１-イル）フェニル）イソオキサゾール-５-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
【０２５５】
【化３０】
2019503362.tif 000038
【０２５６】
ステップa
乾燥THF（２０ ml）中のアセトニトリル（０.７８ ml、１４.８５１ mmol）の溶液に、n-BuLi（n-ヘキサン中の１.６ M）（１２.３８ ml、１９.８０ mmol）を-７８℃で添加した。９０分後に、乾燥THF（５ ml）中のメチル ３-（１H-イミダゾール-１-イル）ベンゾエート（CAS Number ３３５２５５-８５-１）（１.０g、４.９５ mmol）の溶液を、-７８℃で反応混合物にゆっくりと添加し、反応混合物を-７８℃で２時間撹拌した。得られた反応混合物をNH4Cl溶液（７-８ml）の添加によってクエンチし、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（DCM中の２-４% MeOH）により精製して、３-（３-（１H-イミダゾール-１-イル）フェニル）-３-オキソプロパンニトリルを得た（０.８ g、３.７９ mmol）。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 8.44(s, 1H）, 8.16(t, J=1.6 Hz, 1H）, 8.00 - 8.03(m, 1H）, 7.89 - 7.92(m, 2H）, 7.72(t, J=8 Hz, 1H）, 7.19(s, 1H）, 4.85(s, 2H）。
【０２５７】
ステップb
エタノール（２５ ml）中の３-（３-（１H-イミダゾール-１-イル）フェニル）-３-オキソプロパンニトリル（０.８ g、３.７９ mmol）の溶液に、塩酸ヒドロキシアミン（０.５２ g、７.５８ mmol）及びNaOAc（０.６２ g、７.５８ mmol）をrtで添加した。得られた反応混合物を４時間還流下で加熱した。得られた反応混合物をrtに冷却し、水（５０ ml）に注ぎ、EtOAc（３ x ２０ ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（２ x ３０ ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３-（３-（１H-イミダゾール-１-イル）フェニル）イソオキサゾール-５-アミンを得た（０.８ g、３.５３８ mmol）。LCMS:方法C, 1.34分, MS:ES+ 227.35;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 8.36(s, 1H）, 7.94(t, J=1.6 Hz, 1H）, 7.86(t, J=1.2 Hz, 1H）, 7.71 - 7.74(m, 2H）, 7.58(t, J=8 Hz, 1H）, 7.13(s, 1H）, 6.87(s, 2H）, 5.58(s, 1H）。
【０２５８】
ステップc〜e
表題化合物を、実施例８のステップa〜cに記載された手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成した。LCMS:方法E, 2.18分, MS:ES+ 367.0;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 12.33(s, 1 H）, 8.43(s, 1H）, 8.15(t, J=2 Hz 1H）, 7.93(s, 1H）, 7.88(d, J=7.6 Hz, 1H）, 7.80 - 7.83(m, 1H）, 7.65(t, J=7.6 Hz, 1H）, 7.16(s, 1H）, 7.14(s, 1H）, 3.95(s, 1H）, 3.88(s, 1H）, 3.74 - 3.79(m, 1H）, 3.59 - 3.65(m, 1H）, 2.44 - 2.54(m, 2H）。
【０２５９】
実施例２７（R）-N-（３-（３-（１H-イミダゾール-１-イル）フェニル）イソオキサゾール-５-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
【０２６０】
【化３１】
2019503362.tif 000039
【０２６１】
表題化合物を、 実施例２６のキラル分取HPLCにより単離して、所望のエナンチオマーを得た。LCMS:方法E, 2.18分, MS:ES+ 367.0;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 12.33(s, 1 H）, 8.43(s, 1H）, 8.15(t, J=2 Hz 1H）, 7.93(s, 1H）, 7.88(d, J=7.6 Hz, 1H）, 7.80 - 7.83(m, 1H）, 7.65(t, J=7.6 Hz, 1H）, 7.16(s, 1H）, 7.14(s, 1H）, 3.95(s, 1H）, 3.88(s, 1H）, 3.74 - 3.79(m, 1H）, 3.59 - 3.65(m, 1H）, 2.44 - 2.54(m, 2H）。
【０２６２】
実施例２８ N-（６-（１H-ピラゾール-５-イル）イミダゾ[１,２-a]ピリジン-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド
【０２６３】
【化３２】
2019503362.tif 000040
【０２６４】
ステップa
６-ブロモイミダゾ[１,２-a]ピリジン-２-アミン及びtert-ブチル ３-フルオロ-３-ホルミルピロリジン-１-カルボキシレートを、実施例８のステップaに記載された手順と同様の手順に用いて、tert-ブチル ３-（（６-ブロモイミダゾ[１,２-a]ピリジン-２-イル）カルバモイル）-３-フルオロピロリジン-１-カルボキシレートを得た。
【０２６５】
ステップb
tert-ブチル ３-（（６-ブロモイミダゾ[１,２-a]ピリジン-２-イル）カルバモイル）-３-フルオロピロリジン-１-カルボキシレート及び（１H-ピラゾール-５-イル）ボロン酸を、実施例２１のステップaと同様の手順に用いて、tert-ブチル ３-（（６-（１H-ピラゾール-５-イル）イミダゾ[１,２-a]ピリジン-２-イル）カルバモイル）-３-フルオロピロリジン-１-カルボキシレートを得た。
【０２６６】
ステップc〜d
表題化合物を、実施例８のステップb〜cに記載された手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成した。LCMS:方法D, 2.86分, MS:ES+ 340.5;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 12.98(s, 1 H）, 11.13(s, 1 H）, 9.05(s, 1 H）, 8.21(s, 1 H）, 7.84(s, 1 H）, 7.75(d, J=9.2 Hz, 1 H）, 7.50(d, J=9.2 Hz, 1 H）, 6.72(s, 1 H）, 3.87 - 4.05(m, 1 H）, 3.81(s, 1 H）, 3.72 - 3.78(m, 1 H）, 3.57 - 3.63(m, 1 H）, 2.57 - 2.61(m, 1 H）, 2.38 - 2.45(m, 1 H）。
【０２６７】
実施例２９ １-シアノ-３-フルオロ-N-（６-（３-（メチルカルバモイル）フェニル）ベンゾ[d]チアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド
【０２６８】
【化３３】
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【０２６９】
表題化合物を、６-ブロモベンゾ[d]チアゾール-２-アミン及びtert-ブチル ３-フルオロ-３-ホルミルピロリジン-１-カルボキシレートを用いて、実施例２８に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS:方法D, 3.64分, MS:ES+ 424.6;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6）δ ppm 12.95(br, s, 1 H）, 8.55 - 8.61(m, 1 H）, 8.38(s, 1 H）, 8.19(s, 1 H）, 7.82 - 7.89(m, 4 H）, 7.57(t, J=9.6, 1 H）, 4.00 - 4.03(m, 1 H）, 3.85 - 3.95(m, 2 H）, 3.74 - 3.78(m, 1 H）, 3.58 - 3.65(m, 1 H）, 3.42 - 3.46(m, 1 H）, 2.83(d, J=4.4 Hz, 3 H）。
【０２７０】
本発明の化合物の生物学的活性
略語：
TAMRA      カルボキシテトラメチルローダミン
PCR         ポリメラーゼ連鎖反応
PBS         リン酸緩衝食塩水
EDTA        エチレンジアミン四酢酸 
Tris          ２-アミノ-２-（ヒドロキシメチル）-１,３-プロパンジオール
NP-４０      ノニデットP-４０、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール 
BSA         ウシ血清アルブミン
DMSO       ジメチルスルホキシド
【０２７１】
イン・ビトロCezanne １阻害アッセイ
Cezanne １の発現及び精製
Cezanne １コンストラクトをPCR増幅し、N-末端FLAGタグを有するpFLAG-CMV-６c ベクター（Sigma-Aldrich）にクローニングした。HEK２９３T細胞を、製造業者の指示に従ってTransIT-LT１トランスフェクション試薬（Mirus）を用いて、FLAG-Cezanne １でトランスフェクトした。細胞をトランスフェクションの４８時間後に採取した。細胞をPBSで一度洗浄し、溶解緩衝液（５０ mM Tris、pH ７.５、１５０ mM NaCl、３ mM EDTA、０.５% NP４０、１０% グリセロール、５ mM ベータ-メルカプトエタノール、プロテアーゼ阻害剤（complete mini、Roche）及びホスファターゼ阻害剤（PhosSTOP mini、Roche）で擦り取った。溶解物を３０分間氷上でインキュベートし、４０００ rpmで１０分間４℃で遠心分離した。可溶性上清を、低塩緩衝液（２０ mM Tris、pH ７.５、１５０ mM NaCl、０.５ mM EDTA、５ mM ベータ-メルカプトエタノール）で平衡化したFLAGアフィニティー樹脂（EZview Red ANTI-FLAG M２アフィニティーゲル、Sigma-Aldrich）に添加して、４℃で３時間回転させながらインキュベートした。樹脂を２０００ rpmで２分間スピンし、上清を除去した。樹脂を低塩緩衝液で２回、そして高塩緩衝液（２０ mM Tris、pH ７.５、５００ mM NaCl、０.５ mM EDTA、５ mM ベータ-メルカプトエタノール、プロテアーゼ阻害剤（complete mini、Roche）及びホスファターゼ阻害剤（PhosSTOP mini、Roche）で１回洗浄した。結合したCezanne １を溶出するために、溶出緩衝液（１０ mM Tris、pH ７.５、１５０ mM NaCl、０.５ mM EDTA、１０% グリセロール、０.５% NP４０、５ mM ベータ-メルカプトエタノール、０.１５ mg/ml ３X FLAGペプチド（Sigma-Aldrich））を、樹脂に添加し、４℃で２.５時間回転させながらインキュベートした。樹脂を４０００ rpmで３０秒遠心分離し、精製FLAG-Cezanne １を含有する上清を除去し、-８０℃で保存した。
【０２７２】
Cezanne １生化学的動態アッセイ
反応を、黒色３８４ウェルプレート（小容量、Greiner ７８４０７６）中で、２１μlの最終反応容量で、二連で行った。Cezanne １を反応緩衝液（４０ mM Tris、pH ７.５、０.００５% Tween ２０、０.５ mg/ml BSA、５ mM - ベータ-メルカプトエタノール）で、０、０.００１、０.０５０、０.０１及び０.０５μl/ウェルの当量に希釈した。緩衝液は、最適温度、pH、還元剤、塩、インキュベーション時間、及び界面活性剤のために最適化された。蛍光偏光基質としてのイソペプチド結合を介してユビキチンに結合したTAMRA標識ペプチドの５０ nMの添加によって、反応を開始した。反応物を室温でインキュベートし、２分毎に１２０分間読み取った。読み取りはPherastar Plus（BMG Labtech）で行った。λ励起５４０ nm;λ 発光 ５９０ nm。
【０２７３】
Cezanne １生化学的IC５０アッセイ
希釈プレートを、９６-ウェルポリプロピレン V-底プレート（Greiner #６５１２０１）内で、５０% DMSO中の２１倍の最終濃度（１００ μMの最終濃度のために２１００ μM）で調製した。典型的な８点希釈系列は最終１００、３０、１０、３、１、０.３、０.１、０.０３ μMである。反応を、黒色３８４ウェルプレート（小容量、Greiner ７８４０７６）中で２１ μlの最終反応容量で、二連で行った。１ μlの５０% DMSO又は希釈した化合物のいずれかをプレートに添加した。Cezanne １を反応緩衝液（４０ mM Tris、pH ７.５、０.００５% Tween ２０、０.５ mg/ml BSA、５ mM - ベータ-メルカプトエタノール）で、０.００５ μl/wellの当量に希釈し、１０ μlの希釈Cezanne １を化合物に添加した。酵素及び化合物を３０分間室温でインキュベートした。蛍光偏光基質としてのイソペプチド結合を介してユビキチンに結合したTAMRA標識ペプチドの５０ nMの添加によって、反応を開始した。反応物を基質の添加直後、及び室温で２時間のインキュベーション後に読み取った。読み取りはPherastar Plus（BMG Labtech）で行った。λ 励起 ５４０ nm;λ 発光 ５９０ nm。
【０２７４】
Cezanne １生化学的IC５０アッセイにおける例示的化合物の活性
範囲：
A<０.１μM;
０.１<B<１μM;
１<C<１０μM 
【０２７５】
【表８】
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【図１】
2019503362.tif 000047
【図２】
2019503362.tif 000048
【国際調査報告】
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