(57)【要約】  本発明は、神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤であって、該ＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲が、以下のステップ：（ｉ）機械的痛覚過敏の最大阻害を誘発する該ＦＬＴ３受容体阻害剤の最小阻害用量を決定するステップ、（ｉｉ）上記用量をアロメトリック補正法によってヒト等価用量（ＨＥＤ）に変換するステップ、（ｉｉｉ）成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲を確立するステップであって、（ｉｉｉ−１）成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲の下限が、ＳＮＬラットモデルで決定されたＨＥＤ／２０と０．００１ｍｇとのうちの大きい方の値であり、かつ（ｉｉｉ−２）上記一日用量範囲の上限が、ＳＮＬラットモデルで決定されたＨＥＤ×２０と５０ｍｇとのうちの小さい方の値であるステップを含む方法によって決定される用量範囲からなる、ＦＬＴ３受容体阻害剤に関する。【選択図】図３【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤であって、該ＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲が、以下のステップ：
（ｉ）ラットの脊髄神経結紮モデルである神経損傷モデルにおいて機械的痛覚過敏の最大阻害を誘発する該ＦＬＴ３受容体阻害剤の最小阻害用量を決定するステップ、
（ｉｉ）上記用量をアロメトリック補正法によってヒト等価用量（ＨＥＤ）に変換するステップであって、一日用量が体重６０ｋｇのヒトの一日用量として計算されるステップ、
（ｉｉｉ）成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲を確立するステップであって、成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲の下限が、ラットモデルで決定されたＨＥＤ／２０と０．００１ｍｇとのうちの大きい方の値であり、かつ上記一日用量範囲の上限が、ラットモデルで決定されたＨＥＤ×２０と５０ｍｇとのうちの小さい方の値であるステップ
を含む方法によって決定される用量範囲からなる、ＦＬＴ３受容体阻害剤。
【請求項２】
成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲の下限がＨＥＤ／１０と０．００２ｍｇとのうちの大きい方の値であり、かつ上記一日用量範囲の上限がＨＥＤ×１０と２５ｍｇとのうちの小さい方の値であり、さらに特定的には、成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲の下限がＨＥＤ／５と０．００２５ｍｇとのうちの大きい方の値であり、かつ上記一日用量範囲の上限がＨＥＤ×５と２０ｍｇとのうちの小さい方の値である、請求項１に記載の神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤。
【請求項３】
上記ＦＬＴ３受容体阻害剤がスニチニブであり、成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲が０．０３７〜１４．６ｍｇ／成人、特に０．０７３〜７．３ｍｇ／成人、さらに特定的には０．１５〜３．６ｍｇ／成人である、請求項１又は請求項２に記載の神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤。
【請求項４】
上記ＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲の上限が、請求項１に記載の通り決定される上限と、
（ａ）任意の種類の癌の治療に使用される上記ＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの有効一日用量の４分の１、又は
（ｂ）癌の治療のための上記ＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの一日用量であって、
（ｉ）ＦＬＴ３阻害に感受性のマウス異種移植モデルにおいて最大の腫瘍退縮を誘発する最小抑制用量を決定するステップ、及び
（ｉｉ）上記用量をアロメトリック補正法によってヒト等価用量（ＨＥＤ）に変換するステップであって、一日用量が体重６０ｋｇのヒトの一日用量として計算されるステップ
を含む方法によって決定される一日用量の４分の１
とのうちの小さい方の値である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤。
【請求項５】
ＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの一日用量範囲の上限が、請求項４に規定する癌の治療のためのＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの一日用量を６で割った値、特に１０で割った値である、請求項４に記載の神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤。
【請求項６】
ＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの一日用量範囲の下限が、請求項５に規定する癌の治療のためのＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの一日用量を１００で割った値、特に７５で割った値、さらに特定的には５０で割った値である、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤。
【請求項７】
神経障害性疼痛が、代謝性疾患に由来する疼痛、例えば有痛性糖尿病性神経障害性疼痛、感染症に由来する疼痛、例えば帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、外傷後神経障害性疼痛、腰仙部神経根障害性疼痛、手術後神経障害性疼痛、医原性神経障害性疼痛、例えば化学療法に起因する神経障害性疼痛、及び中枢性神経障害性疼痛から選択される、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の神経障害性疼痛の治療に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤。
【請求項８】
神経障害性要素を含む慢性疼痛が、腰痛、骨関節炎性疼痛、癌性疼痛、坐骨神経痛から選択される請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤。
【請求項９】
上記ＦＬＴ３受容体阻害剤が、ＡＧ１２９５及びＡＧ１２９６；レスタウルチニブ；ＣＥＰ−５２１４及びＣＥＰ−７０５５；ＣＨＩＲ−２５８；ＧＴＰ；ミドスタウリン；ギルテリチニブ；セマキシニブ；リニファニブ；フォスタマチニブ；ペキシダルチニブ；ソラフェニブ；カボザンチニブ；ポナチニブ；パクリチニブ；ペキシダルチニブ；ファミチニブ；ＭＬＮ−６０８；ＭＬＮ−５１８；ＭＬＮ−６０８；スニチニブ；ＳＵ−１１６５７；ＳＵ−５４１６及びＳＵ−５６１４；ＴＨＲＸ−１６５７２４；ＡＭＩ−１０７０６；ＶＸ−５２８及びＶＸ−６８０；ＸＬ９９９；キザルチニブ及びこれらの混合物から選択される、請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤。
【請求項１０】
上記ＦＬＴ３受容体阻害剤が、スニチニブ、キザルチニブ、ギルテリチニブ及びミドスタウリンから選択される、請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤。
【請求項１１】
上記ＦＬＴ３受容体阻害剤がスニチニブであり、成人１人当たりの一日用量が、０．５〜１２．５ｍｇ、特に０．６７〜７．３ｍｇ、さらに特定的には１〜３．６ｍｇの範囲である、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項に記載の神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤。
【請求項１２】
上記ＦＬＴ３受容体阻害剤がキザルチニブであり、成人１人当たりの一日用量が、０．３７〜７．５ｍｇ、特に０．７５〜５ｍｇ、さらに特定的には１．５〜３ｍｇの範囲である、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項に記載の神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤。
【請求項１３】
上記ＦＬＴ３受容体阻害剤がギルテリチニブであり、成人１人当たりの一日用量が、０．９７〜２０ｍｇ、特に１．９〜１３．３ｍｇ、さらに特定的には３．９〜８ｍｇの範囲である、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項に記載の神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤。
【請求項１４】
上記ＦＬＴ３受容体阻害剤がミドスタウリンであり、成人１人当たりの一日用量が、２〜１２．５ｍｇ、特に３．９〜８．３ｍｇ、さらに特定的には１〜５ｍｇの範囲である、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項に記載の神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤。
【請求項１５】
上記阻害剤が遊離塩基又はその薬学的に許容される付加塩の形態で投与される、請求項１乃至請求項１４のいずれか１項に記載のＦＬＴ３受容体阻害剤。
【請求項１６】
上記ＦＬＴ３受容体阻害剤が、１日１回、１日２回、１日３回又は１週間に３回の製剤として投与される、請求項１乃至請求項１５のいずれか１項に記載の神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤。
【請求項１７】
上記ＦＬＴ３受容体阻害剤が経口投与向けであり、特に速溶錠及び徐放錠を包含する錠剤、ゲルカプセル、シロップ、散剤、顆粒及び経口懸濁剤又は溶液、舌下又は口腔投与形態で製剤化されている、請求項１乃至請求項１６のいずれか１項に記載の神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤。
【請求項１８】
ＦＬＴ３受容体阻害剤は局所投与向けであり、特にゲル又は皮膚パッチとして製剤化されている、請求項１乃至請求項１６のいずれか１項に記載の神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、さらに具体的には、神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療における、かかるＦＬＴ３受容体阻害剤の少量、特に成人１人当たり低い一日用量での使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
神経障害性疼痛は、神経損傷又は体性感覚神経系の疾患後に起こる疼痛をいい、衰弱性の慢性病態であり、その特徴的症状の１つは接触性の痛覚過敏である。急性疼痛（期間＜３ヶ月）は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又は重症例に対してはオピオイドなどの様々な薬剤の大量の備蓄によって効率的に抑制することができるが、慢性疼痛（期間＞３か月）、特に神経障害性疼痛の現在の治療は基本的に対症療法であり、大半の患者には不満足なものである。実際、数多くの鎮痛薬が医薬品市場で入手できるが、その大半は最初は、てんかん及びうつ病などの他の適応症のために上市されたものである。しかし、これらの薬物療法は、神経障害性疼痛には部分的にしか有効でなく、疼痛症状の５０％軽減は限られた数の患者でしか達成されていないし、幾つかの神経障害性疼痛症候群がこれらの薬剤に対して完全に抵抗性であり、これらの患者の生活の質にかなりの影響を与えているという残念な事項が今日でも観察されている（Ｆｉｎｎｅｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２０１５，  １４：１６２−１７３）。さらに、既存の医薬品は、患者への使用を制限する多種多様な有害作用を生ずることが多々あり、めまい、傾眠、疲労、便秘、口渇、吐き気、嘔吐及び体重増加を誘発する可能性がある。
【０００４】
ＦＬＴ３は、幹細胞因子（ＳＣＦ）受容体（ｃ−ｋｉｔ）、コロニー刺激因子Ｉ型（ＣＳＦ−１）受容体（ｃ−ｆｍｓ）及び血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体（ＰＤＧＦＲ）を包含するクラスＩＩＩ受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーに属する。ＦＬＴ３は他のＲＴＫと同様に膜貫通型受容体であり、そのリガンドＦＬと相互作用する細胞外ドメインと、自己リン酸化を担うキナーゼドメインを含む細胞内ドメインとを含んでいる。活性化に際し、ＦＬＴ３は二量体化し、その細胞内ドメインに存在するチロシン残基を自己リン酸化する。ＦＬＴ３は主にヒトリンパ球造血系で発現され、血液細胞を生成する。ＦＬ／ＦＬＴ３シグナル伝達は、造血／前駆細胞の増殖、生存及び分化を調節し、前駆細胞の樹状細胞への分化を導くことができる。自己活性化の原因となるＦＬＴ３の変異が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者の最大３０％で確認され、予後が悪化する。
【０００５】
実際、ＦＬＴ３受容体阻害剤は、それらを癌の治療に使用することが最初に
知られていた。低分子キナーゼ阻害剤（受容体型チロシンキナーゼ阻害剤；ＲＴＫＩ）は、様々な癌の患者の治療に向けられた薬として認められており、そのうちの幾つかはＦＬＴ３活性化が関係するＡＭＬその他の悪性疾患における腫瘍適応症のために既に市販されている。これらの化合物は、受容体チロシンの細胞内キナーゼドメインをブロックすることによって作用する。それらは、細胞アッセイでＦＬＴ３を阻害し、これらの癌性病変部のマウスモデルでも有効である。主に再発又は難治性のＡＭＬ患者で実施された第１相及び第２相臨床試験では、これらの薬剤で臨床反応が一貫して観察された。
【０００６】
ＦＬＴ３とは対照的に、ＦＬは大半のヒト組織及び血液中で発現される。ＦＬＴ３の発現は神経系でも確認されている（Ｒｏｓｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ；  １９９１，  ６，  １６４１−１６５０）。体性感覚神経系で機能する神経細胞でのＦＬ／ＦＬＴ３相互作用の唯一の知られた役割は、神経幹細胞の増殖の発達調節、及びインビトロでの初期胚ＤＲＧ感覚神経生存を促進する神経成長因子（ＮＧＦ）との相乗効果である。
【０００７】
さらに、国際公開第２０１１／０８３１２４号から、疼痛性障害の治療にＦＬＴ３受容体阻害剤を使用することが知られている。急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、腰痛、術後疼痛、癌性疼痛、片頭痛のような血管性頭痛、線維筋痛症、機械的及び熱的痛覚過敏のような痛覚過敏、熱的及び機械的アロディニアのようなアロディニア、疼痛メカニズムの末梢鋭敏化及び疼痛メカニズムの中枢鋭敏化を包含する疼痛性障害の広範なリストの中に、神経障害性疼痛が挙げられている。
【０００８】
しかし、この文献には、ＦＬＴ３受容体阻害剤で治療することのできる具体的な疼痛性障害について及び特定の疼痛性障害に特異的に対処するためのＦＬＴ３受容体阻害剤の特異的な一日用量については何ら記載されていない。国際公開第２０１１／０８３１２４号には、疼痛性障害の治療のための０．１〜５０ｍｇの範囲のＦＬＴ３受容体阻害剤の用量の可能性について開示されているが、これは、特定の疼痛性障害に適応させるとともに特に慢性疼痛で必要とされる長期使用での副作用を避けるには広すぎる範囲である。
【０００９】
実際、様々な癌疾患の治療に用いられる用量で、ＦＬＴ３受容体阻害剤は、数々の多くの場合重篤な（グレード３、４）有害事象を生じる。それらには、疲労、無力症、発熱、下痢、悪心、粘膜炎／口内炎、嘔吐、消化不良、腹痛、便秘、高血圧、末梢性浮腫、発疹、皮膚疾患のような頻回有害反応が含まれる。肝毒性、左室機能不全、うっ血性心不全、ＱＴ間隔の延長、出血、高血圧、甲状腺機能障害、膵炎及び副腎機能のような潜在的に重篤な有害反応も観察されている（Ｔｅｒａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ２０１５，  １５２：  １２５−１３４；  Ｇａｔｈａｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌ／Ｈｅｍａｔｏｌ，  ２０１５，  ９３：２５７−２７６；  ｉｂｉｄ，  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌ／Ｈｅｍａｔｏｌ，  ２０１５，  ９４：  １３６−１４５；  ｉｂｉｄ，  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌ／Ｈｅｍａｔｏｌ，  ２０１５，  ９４：  ２２８−２３７；  ｉｂｉｄ，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１５，  １１２：２９６−３０５；  Ｙｏｕｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ  ２００９；  １０：  ９６７−７４；  Ｍａｓｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１５，  ２３：１８２７−１８３５；  Ｓａｎｔｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１４，  １３５：７６３−７７３）。
【００１０】
特に、上述のように現在限られた治療法しか利用できない神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の患者を、長期治療（特に十分な効率での長期治療）のため及び上述の副作用の発生を回避するための低い一日用量で、治療するための手段を当業者に提供するニーズが依然として存在している。
【００１１】
様々な疼痛性障害は別個のメカニズムで進行することがあるので、神経障害性疼痛及び神経障害要素を含む慢性疼痛の患者を、病気の結果だけでなく原因にも対処して、上述のような副作用の発生を避けるための適合した一日用量、特に最小一日用量で、治療するための効率的な薬剤を当業者に提供するニーズも存在する。
【００１２】
本発明は、これらのニーズを満たすことを目的とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０８３１２４号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｆｉｎｎｅｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２０１５，  １４：１６２−１７３
【非特許文献２】Ｒｏｓｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ；  １９９１，  ６，  １６４１−１６５０
【非特許文献３】Ｔｅｒａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ２０１５，  １５２：  １２５−１３４
【非特許文献４】Ｇａｔｈａｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌ／Ｈｅｍａｔｏｌ，  ２０１５，  ９３：２５７−２７６
【非特許文献５】Ｇａｔｈａｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌ／Ｈｅｍａｔｏｌ，  ２０１５，  ９４：  １３６−１４５
【非特許文献６】Ｇａｔｈａｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌ／Ｈｅｍａｔｏｌ，  ２０１５，  ９４：  ２２８−２３７
【非特許文献７】Ｇａｔｈａｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１５，  １１２：２９６−３０５
【非特許文献８】Ｙｏｕｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ  ２００９；  １０：  ９６７−７４
【非特許文献９】Ｍａｓｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１５，  ２３：１８２７−１８３５
【非特許文献１０】Ｓａｎｔｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１４，  １３５：７６３−７７３
【発明の概要】
【００１５】
本発明者は、意外にも、ＦＬＴ３受容体阻害剤が神経障害性疼痛に対して有効であるが、後述の実施例１に示すように炎症性疼痛のような別個の病因に起因する疼痛には有効でないことを見出した。さらに、ＦＬＴ３受容体拮抗薬は、インビトロで、神経障害性疼痛の原因となる侵害受容系におけるＦＬＴ３に対して、腫瘍細胞におけるＦＬＴ３及び増殖の阻害に必要な濃度よりも格段に低い濃度で、作用する。さらに、本発明者は、ラットモデルにおいて神経因性疼痛を抑制するための用量が、複数の動物で必要とされる抗腫瘍用量又はそれらのヒト癌患者における等価用量よりも格段に低いことを見出した。
【００１６】
そこで、本発明は、神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に特異的に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤であって、該ＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲が、以下のステップ：
（ｉ）ラット脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルである神経損傷モデルにおいて機械的痛覚過敏の最大阻害を誘発する該ＦＬＴ３受容体阻害剤の最小阻害用量を決定するステップ、
（ｉｉ）上記用量をアロメトリック補正法によってヒト等価用量（ＨＥＤ）に変換するステップであって、一日用量が体重６０ｋｇのヒトに対する一日用量として計算されるステップ、
（ｉｉｉ）成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲を確立するステップであって、
（ｉｉｉ−１）成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲の下限が、ＳＮＬラットモデルで決定されたＨＥＤ／２０と０．００１ｍｇとのうちの大きい方の値であり、かつ
（ｉｉｉ−２）上記一日用量範囲の上限が、ＳＮＬラットモデルで決定されたＨＥＤ×２０と５０ｍｇとのうちの小さい方の値であるステップ
を含む方法によって決定される用量範囲からなる、ＦＬＴ３受容体阻害剤に関する。
【００１７】
本発明に関して、
・ＣＤ１３５、Ｌｙ７２、Ｆｌｋ−２、Ｆｌｔ−３又はＢ２３０３１５Ｇ０４としても知られる「ＦＬＴ３」又は「ＦＬＴ３受容体」（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３）という用語は互換的に用いられ、当技術分野におけるそれらの一般的な意味を有する。ＦＬＴ３受容体は任意の起源に由来するものでよいが、典型的には哺乳類（例えばヒト及び非ヒト霊長類）のＦＬＴ３受容体、特にヒトＦＬＴ３受容体である。
・「ＦＬ」又は「ＦＬＴ３−リガンド」という用語は互換的に用いられ、当技術分野におけるそれらの一般的な意味を有する。これらはＦＬＴ３受容体の天然リガンドであるサイトカインをいう。ＦＬは任意の起源に由来するものでよいが、典型的には哺乳類（例えば、ヒト及び非ヒト霊長類）ＦＬ、特にヒトＦＬである。「受容体阻害剤」とは、受容体アゴニストとは逆の生物学的作用を有する天然又は合成化合物を意味する。
・「ＦＬＴ３受容体阻害剤」という用語は、受容体アゴニストとは逆の生物学的作用を有し、かつＦＬＴ３受容体活性化を遮断することができるか、或いは受容体チロシンキナーゼのキナーゼ活性の阻害によって作用することができる合成物又は生物学的存在を包含する。かかるＦＬＴ３受容体阻害剤としては、特に、１μＭ以下の濃度で、配列アミノ酸５６４〜９９３（Ｓｗｉｓｓｐｒｏｔ  Ｐ３６８８８）として同定されるＦＬＴ３の細胞内ドメインに存在する任意のチロシン、特にチロシン５７２、５８９、５９１、５９９、７２６、７６８、７９３、８４２、９５５及び９６９のＦＬＴ３自己リン酸化を有意に阻害するものが挙げられる。
・「有機低分子」という用語は、医薬品に一般に用いられる有機分子に匹敵するサイズの分子をいう。この用語は、生体高分子（例えばタンパク質、核酸など）を除外する。好ましい有機低分子は約５０００Ｄａ以下、さらに好ましくは１０００Ｄａ以下、最も好ましくは約５００Ｄａ以下の大きさのものである。
・「患者」又は「対象」という用語は、ヒト又は哺乳類、例えばげっ歯類、ネコ科、ネコ、イヌ、ウマ及び霊長類にまで拡張されることがある。好ましくは、本発明に係る「患者」又は「対象」はヒト成人である。
・「治療」という用語は、最も広義には、かかる用語が適用される障害又は状態の逆転、軽減、進行の抑制、又は予防、或いはかかる障害又は状態の１以上の症状の逆転、軽減、進行の抑制、又は予防をいう。
・「薬学的に」又は「薬学的に許容される」とは、哺乳類、特にヒトに適宜投与したときに有害反応、アレルギー反応その他の有害な反応を生じない分子的存在及び組成物をいう。
【００１８】
「〜」及び「〜の範囲」という用語は、別途記載しない限り、上下限を含むものとして理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、実施例１に示すように、ＦＬＴ３阻害剤のスニチニブが炎症性疼痛のモデルにおける痛覚過敏に対して有効でないことを示す。
【図２】図２は、実施例２に示すように、天然の感覚神経細胞培養物におけるＦＬＴ３阻害剤スニチニブによるカプサイシン応答の阻害を表す。
【図３】図３は、実施例３で行ったように、ラット（ＳＮＬモデル）の神経損傷誘発性機械的痛覚過敏で実施した０．１５ｍｇ／ｋｇの用量のスニチニブ投与後の足刺激圧（ｐａｗ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を示す。
【図４】図４は、実施例３で行ったように、ラット（ＳＮＬモデル）にスニチニブを漸増用量で投与した後の足刺激圧閾値の減少の阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、前述のニーズを満たすことを目的とする。
【００２１】
ＦＬＴ３受容体阻害剤
特定の実施形態では、ＦＬＴ３受容体阻害剤は低分子量分子、例えば、低有機化合物である。
【００２２】
本発明で想定される例示的なＦＬＴ３受容体阻害剤としては、限定されるものではないが、Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．  ２００４並びに国際公開第２００２／０３２８６１号、同第２００２／０９２５９９号、同第２００３／０３５００９号、同第２００３／０２４９３１号、同第２００３／０３７３４７号、同第２００３／０５７６９０号、同第２００３／０９９７７１号、同第２００４／００５２８１号、同第２００４／０１６５９７号、同第２００４／０１８４１９号、同第２００４／０３９７８２号、同第２００４／０４３３８９号、同第２００４／０４６１２０号、同第２００４／０５８７４９号、同第２００４／０５８７４９号、同第２００３／０２４９６９号、同第２００６／１３８１５５号、同第２００７／０４８０８８号及び同第２００９／０９５３９９号に記載されているものが挙げられ、これらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。
【００２３】
想定されるＦＬＴ３受容体阻害剤の具体例としては、ＡＧ１２９５及びＡＧ１２９６；レスタウルチニブ（Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ、ＣＥＰ−７０１としても知られる、旧名ＫＴ−５５５５、協和発酵（株）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ社にライセンス供与）；ＣＥＰ−５２１４及びＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ社）；ＣＨＩＲ−２５８（Ｃｈｉｒｏｎ社）；ＧＴＰ（Ｍｅｒｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社（英国））；ミドスタウリン（Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ、ＰＫＣ４１２，Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）；キザルチニブ（ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ、ＡＣ２２０）；ギルテリチニブ（ｇｉｌｔｅｒｉｔｉｎｉｂ、寿製薬（株）／アステラス製薬（株））；セマキシニブ（Ｓｅｍａｘｉｎｉｂ、Ｓｕｇｅｎ社）；リニファニブ（Ｌｉｎｉｆａｎｉｂ、Ｒｏｃｈｅ社／Ｇｅｎｅｔｅｃｈ社／Ａｂｂｖｉｅ社）；フォスタマチニブ（Ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ、Ｒｉｇｅｌ社）；ペキシダルチニブ（Ｐｅｘｉｄａｒｔｉｎｉｂ、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ社／第一三共（株））；ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｎｅｘａｖａｒ（商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａ社）；カボザンチニブ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標）、Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）；ポナチニブ（Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ、Ｉｃｌｕｓｉｇ（商標）、Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）；イロラセルチブ（Ｉｌｏｒａｓｅｒｔｉｂ、ＡＢＴ−３４８）；パクリチニブ（Ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）；ファミチニブ（Ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）；ＭＬＮ−６０８（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ社（米国））；ＭＬＮ−５１８（旧名ＣＴ５３５１８、ＣＯＲ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社にライセンス供与）；ＭＬＮ−６０８（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）；スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、ＳＵ−１１２４８又はＳｕｔｅｎｔ（商標）、Ｐｆｉｚｅｒ社（米国））；ＳＵ−１１６５７（Ｐｆｉｚｅｒ社（米国））；ＳＵ−５４１６及びＳＵ−５６１４；ＴＨＲＸ−１６５７２４（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ社）；ＡＭＩ−１０７０６（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ社）；ＶＸ−５２８及びＶＸ−６８０（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社（米国）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社（スイス）、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ社（米国）にライセンス供与）；及びＸＬ９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ社（米国））が挙げられる。
【００２４】
好ましい実施形態では、ＦＬＴ３受容体阻害剤は好ましくは選択的ＦＬＴ３受容体阻害剤である。
【００２５】
実際、本発明に関して、ＦＬＴ３受容体阻害剤が有機低分子である場合、該阻害剤は、好ましくは、ｃ−Ｋｉｔ受容体のような他のチロシンキナーゼ受容体と比べて、ＦＬＴ３受容体に対して選択的である。
【００２６】
「選択的」とは、ＦＬＴ３受容体に対する阻害剤の親和性が、ｃ−Ｋｉｔ受容体のような他のチロシンキナーゼ受容体に対する親和性よりも１０倍以上、好ましくは２５倍高いことを意味する。ＦＬＴ３受容体阻害剤の選択性は、例えばＳｔｅｒｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ，  ２００５，  １２：７−１３）並びにＦａｂｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，  ２００５  ２３／３２９−３３６）及びＫａｒａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，  ２００８，  ２６：１２７−１３２）に記載された国際特許に記載されたＫｉｎｏｍｅＳｃａｎキナーゼ結合アッセイのような生化学的キナーゼ結合アッセイを実施することによってアッセイすることができる。ＦＬＴ３アッセイに関して、触媒ドメインに広がり、阻害剤に対する開放ＦＬＴ３活性部位の固有結合親和性を測定するように設計されたキナーゼ構築物がＺａｒｒｉｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｌｏｏｄ．  ２００９，  １１４：２９８４−２９９２）で既に報告されている。
【００２７】
本発明で想定される選択的ＦＬＴ３受容体阻害剤の具体例としては、限定されるものではないが、Ｚａｒｒｉｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｌｏｏｄ．  ２００９，  １１４：２９８４−２９９２）並びに国際公開第２００７／１０９１２０号及び同第２００９／０６１４４６号に記載されたものが挙げられ、それらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。
【００２８】
本発明の構成で用いられるＦＬＴ３受容体阻害剤は、前述のＦＬＴ３受容体阻害剤の混合物からなるものであってもよい。
【００２９】
さらなる実施形態では、ＦＬＴ３受容体阻害剤は、スニチニブ、キザルチニブ、ギルテリチニブ及びミドスタウリンから選択される。
【００３０】
本発明のさらなる実施形態では、上記阻害剤は遊離塩基又はその薬学的に許容される付加塩の形態で投与される。
【００３１】
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩（タンパク質の遊離アミノ基と共に形成されるもの）並びに塩酸又はリン酸などの無機酸或いは酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸と共に形成されるものが挙げられる。遊離カルボキシル基と共に形成される塩は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム又は水酸化第二鉄のような無機塩基、及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導することもできる。
【００３２】
神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛
国際疼痛学会（ＩＡＳＰ）による定義（Ｔｒｅｅｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ２００８，  ７０：１６３０−１６３５）によれば、「神経障害性疼痛」という用語は、侵害受容システムとその上行路及び下行路を含めた体性感覚神経系に対する損傷又は疾患の直接的な結果として生じる慢性又は持続性の疼痛障害をいう。損傷（ｌｅｓｉｏｎ）という用語は、通常、診断的検査（例えば、臨床画像検査、神経生理学検査、生検、臨床検査など）で異常が明らかにされている場合、或いは明らかな外傷が存在する場合に用いられる。疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）という用語は、通常、病変の根本的原因が知られている場合に用いられる（例えば、脳卒中、血管炎、糖尿病、遺伝的異常）。症状には、痛覚過敏（すなわち通常は痛みを起こす刺激によるもの）及びアロディニア（すなわち通常は痛みを起こさない刺激による痛み）が含まれる。
【００３３】
神経障害性疼痛は、損傷又は疾患の解剖学的位置に基づいて、末梢性神経障害疼痛であることもあれば、中枢性神経障害性疼痛であることもある。ただし、痛み又は痛覚過敏の分布は、疾患に罹患した器官の神経支配領域とは必ずしも一致しない。
【００３４】
本発明の特定の実施形態では、神経障害性疼痛症候群とも呼ばれる神経障害性疼痛は、代謝性疾患に由来する疼痛、例えば有痛性糖尿病性神経障害性疼痛、感染症に由来する疼痛、例えば帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、外傷後神経障害性疼痛、腰仙部神経根障害性疼痛、手術後神経障害性疼痛、医原性神経障害性疼痛、例えば化学療法に起因する神経障害性疼痛、及び中枢性神経障害性疼痛から選択される。
【００３５】
神経障害性疼痛は、感覚系外の組織（例えば関節、靭帯、腱、骨、筋肉、血管又は内臓構造）の損傷後の局所的反応によって引き起こされる炎症性疼痛とは区別される。意外なことに、本発明者は、炎症性疼痛は、周知のフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）動物モデル（Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ  Ｐｒｏｔｏｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１２  Ｍａｒ；Ｃｈａｐｔｅｒ  ５：Ｕｎｉｔ５．４．  ｄｏｉ：１０．１００２／０４７１１４１７５５．ｐｈ０５０４ｓ５６）で評価して、ＦＬＴ３受容体阻害剤には、神経障害性疼痛に対して有効な用量及びさらに高い用量でも、非感受性であることを見出した（実施例１、図１）。このことは、神経障害性疼痛の治療に用いられるＦＬＴ３阻害剤の用量を正確に規定する必要性を強調している。
【００３６】
神経障害性疼痛は他の種類の疼痛、特に慢性疼痛と共存することがある。したがって、本明細書で用いる「神経障害性要素を含む慢性疼痛」とは、神経障害性疼痛とは異なる種類の疼痛（例えば炎症性又は侵害受容性疼痛）が神経障害性疼痛と共存する慢性疼痛を意味する。
【００３７】
例えば、本発明の他の特定の実施形態では、神経障害性要素を含む慢性疼痛は、腰痛、骨関節炎性疼痛、癌性疼痛、坐骨神経痛から選択される。
【００３８】
一日用量及び投与計画
本発明は、神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するためのＦＬＴ３受容体阻害剤であって、該ＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲が、以下のステップ：
（ｉ）ラットの脊髄神経結紮モデルである神経損傷モデルにおいて脊髄神経結紮誘発性機械的痛覚過敏の最大阻害を誘発する該ＦＬＴ３受容体阻害剤の最小阻害用量を決定するステップ、
（ｉｉ）上記用量をアロメトリック補正法によってヒト等価用量（ＨＥＤ）に変換するステップであって、一日用量が体重６０ｋｇのヒトの一日用量として計算されるステップ、
（ｉｉｉ）成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲を確立するステップであって、
（ｉｉｉ−１）成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲の下限が、ＳＮＬラットモデルで決定されたＨＥＤ／２０と０．００１ｍｇとのうちの大きい方の値であり、かつ
（ｉｉｉ−２）上記一日用量範囲の上限が、ＳＮＬラットモデルで決定されたＨＥＤ×２０と５０ｍｇとのうちの小さい方の値であるステップ
を含む方法（方法１）によって決定される用量範囲からなる、ＦＬＴ３受容体阻害剤に関する。
【００３９】
本明細書の後出の実施例において、ＦＬＴ３受容体阻害剤が、インビトロでのＦＬＴ３活性化の阻害に関して腫瘍細胞よりも痛覚系においてはるかに強力であること（実施例２）、及びインビボでは腫瘍退縮を誘発するよりも神経障害性疼痛を阻害するのに強力であること（実施例３）を示す。
【００４０】
ＦＬＴ３阻害剤スニチニブを、以下の実験の部でラットの神経障害性疼痛について評価した。
【００４１】
ＦＬＴ３受容体に対する阻害剤の有効性は、古典的には、ある濃度範囲の阻害剤の存在下でＦＬＴ３受容体活性化の阻害を測定して用量反応曲線を確立することによって定量し得る。この用量反応曲線から活性の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）値を推定することができるが、これは所定の濃度のアゴニストに対する反応の５０％を阻害するのに必要な阻害剤の濃度を表す。
【００４２】
痛覚系に対するＦＬＴ３阻害剤の高いインビトロ効力の例として、ＦＬＴ３受容体阻害剤スニチニブの効力を、国際公開第２０１１８３１２４号に記載されているように、疼痛伝達に必須の構造である後根神経節（ＤＲＧ）の標品で評価した。スニチニブのＩＣ５０値は０．７０ｎＭであることが判明した（実施例２、図２）。対照的に、野生型ＦＬＴ３を発現する白血病細胞株ＲＳ；４１１におけるＦＬＴ３リン酸化の阻害に関するＩＣ５０値は２５０ｎＭであり、白血病に関連するＦＬＴ３の変異型を発現するＭＬ４；１１細胞におけるＦＬＴ３−ＩＴＤの阻害に関するそのＩＣ５０値は５０ｎＭであった（Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  ２００３，  １０１：３５９７−３６０５）。
【００４３】
ただし、本明細書の以降の説明から一段と明らかになるであろうが、本発明では、ラットでの神経障害モデルは、主に、疼痛感受性の抑制を達成するための活性分子の最小用量を決定するために用いられる。
【００４４】
以降でさらに詳しく説明する通り、本ラットモデルは、癌治療のための有効用量又は最大腫瘍退縮を誘発する最小抑制用量と比較して、１日当たりの最小一日用量を解析する際の基準モデルとして選択した。
【００４５】
例えば、実施例３は、ラットのＳＮＬモデルにおける疼痛感受性の抑制が、腫瘍退縮を達成するための用量よりも劇的に低い用量のＦＬＴ３受容体阻害剤すなわちスニチニブで達成されたことを実証する。
【００４６】
例えば、ラットでは、スニチニブの経口投与（０．１５ｍｇ／ｋｇ）によって、ラットＳＮＬモデルの神経損傷によって誘発される機械的過敏性が逆転した（実施例３）。逆に、ビヒクルの経口投与は、機械的刺激に対する逃避反応（ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）に影響を与えなかった（実施例３、図３）。ラットＳＮＬモデルにおけるスニチニブに関して完全な用量反応関係が確立された。神経障害性疼痛の最大抑制は、経口投与による０．０７５ｍｇ／ｋｇという低いスニチニブ用量で達成された（実施例３、図４）。
【００４７】
したがって、ラットにおいて神経障害性疼痛に対する最大効果を生じるスニチニブの用量は、マウスにおいて最大腫瘍退縮を誘発する用量である２０ｍｇ／ｋｇ（Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  ２００３，  １０１：３５９７−３６０５）よりも２６６倍低い。
【００４８】
本発明で規定するステップ（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を含む方法１による用量範囲の決定の詳細、並びにその本発明に属する変形については、後記する。
【００４９】
本発明では、用量はＦＬＴ３受容体阻害剤の遊離塩基として表す。換言すると、考慮すべき受容体阻害剤が低分子の薬学的に許容される塩であったとしても、一日用量は対応する低分子遊離塩基に基づいて表される。
【００５０】
ステップ（ｉ）
Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ（Ｐａｉｎ，  １９９２，  ５０：  ３５５−３６３）に既に記載されているように絹糸でのＬ５及び／又はＬ６脊髄神経の緊密な結紮を含む慢性脊髄神経結紮モデルが、実施例３に示すラットモデルであり、当業者に周知である。
【００５１】
本発明の構成において、ラットで脊髄神経結紮誘発性機械的過敏の最大阻害を誘発するＦＬＴ３受容体阻害剤の「最小阻害用量」は、その値を超えても疼痛感受性の阻害はそれ以上増加しない薬剤の最小用量をいう。
【００５２】
例示として、スニチニブに関する実施例３を用いることができる。
【００５３】
実際、実施例３の結果の部に記載されているように、最大阻害を誘発するスニチニブの最小阻害用量は０．０７５ｍｇ／ｋｇであるという結論が得られる（図３）。
【００５４】
ステップ（ｉｉ）
ステップ（ｉ）で得られた用量からヒト等価用量（ＨＥＤ）への変換も当業者に公知の操作である。適切なガイダンスとしては、米国保健福祉省食品医薬品局（ＦＤＡ）医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）の「Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  −  Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」（２００５年７月）（http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm）が挙げられる。
【００５５】
特定の実施形態では、動物における有効用量からＨＥＤを推定する方法は、アロメトリック補正（米国食品医薬品局のＧｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ−  Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，２００５年７月，http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM078932.pdfから入手可能）に基づく。
【００５６】
典型的には、ラットのアロメトリックＦＤＡ係数は６．２であり、マウスのアロメトリックＦＤＡ係数は１２．３である。
【００５７】
ＨＥＤは典型的には体重６０ｋｇのヒトに対する一日用量として計算される。
【００５８】
ステップ（ｉｉ）でのラット用量からＨＥＤへの変換の例として、実施例３、さらに具体的には図３を用いることができる。実際、実施例３の結果の部に記載されているように、最大阻害は０．０７５ｍｇ／ｋｇ以上のスニチニブ用量で得られたという結論が得られた。
【００５９】
ＨＥＤ値は、以下の計算によって求めることができる。
ＨＥＤ＝０．０７５／６．２（ラットのアロメトリックＦＤＡ係数）×６０（体重）＝０．７３ｍｇ。
【００６０】
ステップ（ｉｉｉ）
この最終ステップは、成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲を確立できるようにする。その下限はＨＥＤ／２０と０．００１ｍｇとのうちの大きい方の値であり、上限はＨＥＤ×２０と５０ｍｇとのうちの小さい方の値である。
【００６１】
例として、ラットのデータを考慮すると、スニチニブの場合の下限は、ＨＥＤ／２０＝０．０３７ｍｇと０．００１ｍｇとのうちの大きい方の値つまり０．０３７ｍｇであり、上限はＨＥＤ×２０＝１４．６ｍｇと５０ｍｇとのうちの小さい方の値つまり１４．６ｍｇである。結論として、本発明に係る神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療のためのスニチニブの１人当たりの一日用量は０．０３７ｍｇ〜１４．６ｍｇの範囲である。
【００６２】
このステップ（ｉｉｉ）は、最終投与経路が経口経路とは異なる場合に、投与経路を考慮した対応用量を得るため、ステップ（ｉｉｉ）で得られた一日用量範囲に補正係数を適用することによって最終投与経路について用量を調整するステップを含んでいてもよい。この調整ステップは当業者に周知である。
【００６３】
さらなる特定の実施形態では、成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲の下限はＨＥＤ／１０と０．００２ｍｇとのうちの大きい方の値であり、一日用量範囲の上限はＨＥＤ×１０と２５ｍｇとのうちの小さい方の値であり、さらに特定的には、成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲の下限はＨＥＤ／５と０．００２５ｍｇとのうちの大きい方の値であり、一日用量範囲の上限はＨＥＤ×５と２０ｍｇとのうちの小さい方の値である。
【００６４】
スニチニブの場合を例にとると、ＨＥＤ／１０＝０．０７３ｍｇ、ＨＥＤ×１０＝７．３ｍｇ、及びＨＥＤ／５＝０．１５ｍｇ、ＨＥＤ×５＝３．６ｍｇ。
【００６５】
別の特定の実施形態（方法２）では、ＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲の上限は、ステップ（ｉｉｉ）で上記の通り決定される上限と、
（ａ）任意の種類の癌の治療に使用されるＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの有効一日用量の４分の１、又は
（ｂ）癌の治療のためのＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの一日用量であって、
（ｉ）ＦＬＴ３阻害に感受性のマウス異種移植モデルにおいて最大の腫瘍退縮を誘発する最小抑制用量を決定するステップ、及び
（ｉｉ）上記用量をアロメトリック補正法によってヒト等価用量（ＨＥＤ）に変換するステップであって、一日用量が体重６０ｋｇのヒトの一日用量として計算されるステップ
を含む方法によって決定される一日用量の４分の１
とのうちの小さい方の値である。
【００６６】
本発明では、方法２に比して方法１が概して好ましい。
【００６７】
さらなる実施形態では、異なる癌に対して様々な有効用量が知られている場合に、方法１で用いられる任意の種類の癌の治療に使用されるＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの有効一日用量は、知られている有効一日用量のうちの最も高いものである。
【００６８】
上述の方法１によるＦＬＴ３受容体阻害剤の有効用量は、製品が上市されたときに薬品ラベルに表示されるような推奨用量である。或いは、製品がまだ上市されていない場合、有効用量は臨床試験で用いられ、癌に対する臨床的有効性が実証されているものである。そうした情報は、論文、ＦＤＡ公開データ、市販製品のラベル、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）の製品概要（ＳｍＰＣ；Summary of Product Characteristics）、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）の臨床試験情報（www.clinicaltrials.govから入手可能）及び製品包装に表示された情報のような当業者に周知の様々な情報源から得ることができる。
【００６９】
上述の方法１によって任意の種類の癌の治療のためのＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの推奨一日用量から成人１人当たりの望ましい一日用量範囲の上限を解析する例として、スニチニブを例にとることができる。
【００７０】
例えば、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）又は転移性の腎細胞癌（ＲＣＣ）の患者におけるスニチニブの推奨臨床一日用量は５０ｍｇであるのに対し、原始神経外胚葉性腫瘍（ｐＮＥＴ）の患者におけるスニチニブの推奨臨床一日用量は３７．５ｍｇである（Ｓｕｔｅｎｔ（商標）ラベル、http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfdadocs/label/2015/021938s031lbl.pdfから入手可能）。
【００７１】
かかる用量を４で割ると１２．５ｍｇという用量が得られるが、これはＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲の望ましい上限に相当する。
【００７２】
依然としてこの特定の実施形態において、かつ上述の方法１の実施形態の枠組みにおいて、ラットのＳＮＬモデルにおける疼痛感受性の抑制のための最小用量を出発点として、癌の治療のための有効用量と比較して、神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療のための成人１人当たりの一日用量を解析するのが妥当であることもある。
【００７３】
このアプローチはスニチニブに適用し得る。
【００７４】
ラットのＳＮＬモデルで決定すると、ＨＥＤは０．７３ｍｇ（上記参照）であるが、これは５０という用量を６８で割った値に等しい。
【００７５】
したがって、神経障害性疼痛を最大限に抑制するためのスニチニブのＨＥＤは、癌患者に処方された用量よりも６８倍低い。
【００７６】
そこで、本発明のさらに特定的な実施形態では、ＦＬＴ３受容体阻害剤はスニチニブであり、成人１人当たりの一日用量は、癌治療のため、例えば胃腸間質腫瘍又は転移性腎細胞癌の治療のための推奨用量５０ｍｇよりも６８倍低い。
【００７７】
或いは、未だ上市されていないＦＬＴ３受容体阻害剤又はヒトの癌の治療のための有効用量が確立されていないＦＬＴ３受容体阻害剤については、最大腫瘍退縮を誘発する最小阻害量を決定するために別の方法、すなわち上述の方法２を使用し得る。
【００７８】
動物モデルで腫瘍退縮を誘発するＦＬＴ３受容体阻害剤の用量は、ＦＬＴ３阻害に感受性のマウス異種移植片モデルを用いることによって測定できる。かかるモデルは、変異した自発的活性化型のＦＬＴ３を発現するヒト腫瘍細胞を移植した胸腺欠損免疫不全マウスからなるものとし得る。ＦＬＴ３の公知の変異型はＦＬＴ３−ＩＴＤであるが、これは遺伝子内縦列重複によって生じ、ＡＭＬ患者に見いだされている（Ｙｏｋｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ．  １９９７  １１：１６０５−１６０９）。
【００７９】
ＦＬＴ３−ＩＴＤを発現する腫瘍細胞の例はＭＶ４，１１細胞株である（Ｌａｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  １９８７，  ７０：１９２−１９９）。ＦＬＴ３の変異型を発現するマウス異種移植片モデルを用いて腫瘍退縮を誘発するＦＬＴ３受容体阻害剤の効力を評価する方法は、Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  ２００３，  １０１：  ３５９７−３６０５、特に３６００及び３６０１頁に記載されている。
【００８０】
上述の方法２による成人１人当たりの望ましい一日用量範囲の上限の解析の例として、スニチニブを例にとることができる。
【００８１】
上述のマウスモデルで強制経口投与したスニチニブについて、最大腫瘍退縮を誘発する最小抑制用量は２０ｍｇ／ｋｇである（Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ２００３，  １０１−３５９７−３６０５）。
【００８２】
ＨＥＤ値は以下の演算によって決定することができる。
ＨＥＤ＝２０／１２．３（マウスのアロメトリックＦＤＡ係数）×６０＝９８ｍｇ。
【００８３】
なお、アロメトリック係数は、体表面積による用量の正規化に基づいて、すべての薬剤に対して一般化された近似値であるので、アロメトリック計算によって推奨用量の２倍の結果が得られることは驚くには当たらない。これは、それ以上の情報が得られない場合に同等の曝露を近似するための標準的なやり方である（２００５年７月、米国食品医薬品局のＧｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ−  Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，  Ｊｕｌｙ  ２００５）。従って、この近似は各薬剤の個々の薬物動態学的性質を考慮に入れていない。
【００８４】
ＨＥＤ／４＝２４．５ｍｇ。
【００８５】
スニチニブの場合と同様に、方法１及び方法２で求めたＨＥＤ／４値が異なるときは、神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療のためのＦＬＴ３阻害剤の一日用量は方法１で求めた値に基づく。方法１で求めた値は臨床状況で得られたものであり、上述の近似によって影響されないからである。
【００８６】
ヒトの癌の治療のための様々な有効用量及びマウスにおける腫瘍退縮のための用量を以下の表１にまとめて示す。
【００８７】
【表１−１】
2019517536.tif 000002
【表１−２】
2019517536.tif 000003
【００８８】
本発明のさらに特定的な実施形態では、ＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの一日用量範囲の上限は、上記に規定する癌の治療のためのＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの一日用量を６で割った値、特に１０で割った値である。
【００８９】
本発明のさらに一段と特定的な実施形態では、ＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの一日用量範囲の下限は、方法１のステップ（ｉｉｉ）に規定する下限と、上記に規定する癌の治療のためのＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの一日用量を１００で割った値、特に７５で割った値、さらに特定的には５０で割った値とのうちの大きい方の値である。
【００９０】
本発明に従って上述の方法１及び方法２を行うこの計算方法によると、ＦＬＴ３受容体阻害剤がスニチニブである場合、成人１人当たりの１日当たりの一日用量は、成人１人当たり０．５（５０ｍｇ／１００）〜１２．５（５０ｍｇ／４）の範囲、特に０．６７（５０ｍｇ／７５）〜７．３（方法１）ｍｇの範囲、さらに特定的には成人１人当たり１（５０ｍｇ／５０）〜３．６ｍｇ（方法１）の範囲である。
【００９１】
本発明の別の特定の実施形態では、上述の方法１及び方法２を実施するに当たり、ＦＬＴ３受容体阻害剤がキザルチニブである場合、
（ｉ）方法１によれば、ラットＳＮＬモデルでの最大阻害は０．７７ｍｇ／ｋｇであり、ＨＥＤは０．７７／６．２×６０＝７．５ｍｇである。下限は、ＨＥＤ／２０＝０．３７ｍｇと０．００１ｍｇとのうちの大きい方の値つまり０．３７ｍｇであり、上限は、ＨＥＤ×２０＝１４９ｍｇと５０ｍｇとのうちの小さい方の値つまり５０ｍｇである。神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療のためのキザルチニブのヒト１人当たりの一日用量は、０．３７ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。
（ｉｉ）方法２によれば、成人１人当たりの１日当たりの一日用量は、０．３ｍｇ（癌の最大有効用量３０ｍｇの１／１００）〜７．５ｍｇ（癌の最大有効用量の１／４）の範囲、特に０．４ｍｇ（癌の最大有効用量の１／７５）〜５ｍｇ（癌の最大有効用量の１／６）の範囲、さらに特定的には成人１人当たり０．６ｍｇ（癌の最も高い有効用量の１／６）〜３ｍｇ（癌の最高有効用量の１／１０）の範囲である。
【００９２】
本発明の別の特定の実施形態では、上述の方法１及び方法２を実施するに当たり、ＦＬＴ３受容体阻害剤がギルテリチニブである場合、
（ｉ）方法１によれば、ラットＳＮＬモデルでの最大阻害は２ｍｇ／ｋｇであり、ＨＥＤは２／６．２×６０＝１９．４ｍｇである。下限は、ＨＥＤ／２０＝０．９７ｍｇと０．００１ｍｇとのうちの大きい方の値つまり０．９７ｍｇであり、上限は、ＨＥＤ×２０＝３８８ｍｇと５０ｍｇとのうちの小さい方の値つまり５０ｍｇである。神経障害性疼痛及び神経障害性疼痛成分を含む慢性疼痛の治療のためのギルテリチニブのヒト１人当たりの一日用量は、０．９７ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。
（ｉｉ）方法２によれば、１日２回投与される成人１人当たりの用量は、成人１人当たり０．８ｍｇ（癌の最大有効用量８０ｍｇの１／１００）〜２０ｍｇ（癌の最大有効用量の１／４）と５０ｍｇとのうちの小さい方の値つまり２０ｍｇの範囲、特に１．１ｍｇ（癌の最大有効用量の１／７５）〜８０ｍｇ／６と５０ｍｇとのうちの小さい方の値つまり５０ｍｇの範囲、さらに特定的には成人１人当たり８ｍｇ（癌の有効用量の１／５０）〜４０ｍｇ（癌の有効用量の１／１０）の範囲である。
【００９３】
本発明の別の特定の実施形態では、上述の方法１及び方法２を実施するに当たり、ＦＬＴ３受容体阻害剤がミドスタウリンである場合、
（ｉ）方法１によれば、ラットＳＮＬモデルでの最大阻害は４ｍｇ／ｋｇであり、ＨＥＤは４／６．２×６０＝３９ｍｇである。下限は、ＨＥＤ／２０＝１．９ｍｇと０．００１ｍｇとのうちの大きい方の値つまり１．９ｍｇであり、上限は、ＨＥＤ×２０＝７７４ｍｇと５０ｍｇとのうちの低い方の値つまり５０ｍｇである。神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療のためのミドスタウリンの１人当たりの一日用量は、１．９ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。
（ｉｉ）方法２によれば、１日２回投与される成人１人当たりの用量は、成人１人当たり０．５ｍｇ（癌の最大有効用量の１／１００）〜１２．５ｍｇ（癌の有効用量の１／４）の範囲、特に０．６７ｍｇ（癌の最大有効用量の１／７５）〜８．３ｍｇ（癌の有効用量の１／６）の範囲、さらに特定的には成人１人当たり１ｍｇ（１／５０）〜５ｍｇ（癌の有効用量の１／１０）の範囲である。
【００９４】
このような用量範囲の計算を以下の表２にまとめて示す。
【００９５】
【表２】
2019517536.tif 000004
【００９６】
このような非常に少量のＦＬＴ３受容体阻害剤は、上記で説明した通り神経障害性疼痛又は慢性疼痛の神経障害性要素を軽減、さらには抑制することさえできる。また、この低い用量のため、ＦＬＴ３受容体阻害剤の抗癌用量での使用に関連するすべての有害作用が軽減、さらには回避される限り、ＦＬＴ３受容体阻害剤を含む医薬組成物は安全である。
【００９７】
本発明はさらに、神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療方法であって、当該方法が、上述のＦＬＴ３受容体阻害剤をそれを必要とする患者に投与するステップを含んでおり、該ＦＬＴ３受容体阻害剤の成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲が、以下のステップ：
（ｉ）ラットの脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルである神経損傷モデルにおいて機械的痛覚過敏の最大阻害を誘発する該ＦＬＴ３受容体阻害剤の最小阻害用量を決定するステップ、
（ｉｉ）上記用量をアロメトリック補正法によってヒト等価用量（ＨＥＤ）に変換するステップであって、一日用量が体重６０ｋｇのヒトに対する一日用量として計算されるステップ、
（ｉｉｉ）成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲を確立するステップであって、
（ｉｉｉ−１）成人１人当たりの１日当たりの一日用量範囲の下限が、ＳＮＬラットモデルで決定されたＨＥＤ／２０と０．００１ｍｇとのうちの大きい方の値であり、かつ
（ｉｉｉ−２）上記一日用量範囲の上限が、ＳＮＬラットモデルで決定されたＨＥＤ×２０と５０ｍｇとのうちの小さい方の値であるステップ
を含む方法によって決定される用量範囲からなる、方法に関する。
【００９８】
一実施形態では、ＦＬＴ３受容体阻害剤は、１日１回、１日２回、１日３回又は１週間に３回の製剤として投与される。
【００９９】
成人１人当たりの一日用量が特許請求の範囲に記載された発明の要件を満たすという条件の下で、用量と頻度と治療期間のすべての組合せが本発明の技術的範囲に属する。
【０１００】
ＦＬＴ３受容体阻害剤の一日用量も、主治医による賢明な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されよう。ある特定の患者に対して特異的な治療上有効な用量レベルは、治療すべき疾患及び疾患の重症度；採用する特定の化合物の活性、採用する特定の組成、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別及び食事制限；採用する特定の化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度；治療期間、採用するＦＬＴ３受容体阻害剤と併用又は同時に使用される薬剤、医学分野で周知の要因を始めとする様々な要因にも左右されるであろう。
【０１０１】
特定の実施形態では、スニチニブは、成人１人当たりの一日用量が特許請求の範囲に記載された発明の要件を満たすという条件の下で、様々な用量及び投与計画、特に０．５〜１２．５ｍｇ、特に０．６７〜７．３ｍｇ、さらに特定的には１〜３．６ｍｇの範囲の１日１回の用量で投与し得る。別の特定の実施形態では、キザルチニブは、成人１人当たりの一日用量が特許請求の範囲に記載された発明の要件を満たすという条件の下で、様々な用量及び投与計画、特に０．３７〜７．５ｍｇ、特に０．７５〜５ｍｇ、さらに特定的には１．５〜３ｍｇの範囲の１日１回の用量で投与し得る。
【０１０２】
別の特定の実施形態では、ギルテリチニブは、成人１人当たりの一日用量が特許請求の範囲に記載された発明の要件を満たすという条件の下で、様々な用量及び投与計画、特に０．９７〜２０ｍｇ、１．９〜１３．３ｍｇ、さらに特定的には３．９〜８ｍｇの範囲の１日１回の用量で投与し得る。別の特定の実施形態では、ミドスタウリンは、成人１人当たりの一日用量が特許請求の範囲に記載された発明の要件を満たすという条件の下で、様々な用量及び投与計画、特に２〜１２．５ｍｇ、特に３．９〜８．３ｍｇ、さらに特定的には１〜５ｍｇの範囲の１日１回の用量で投与し得る。
【０１０３】
医薬組成物は、本発明に係るＦＬＴ３受容体阻害剤と組合せて、当業者に周知の神経障害性疼痛の治療のための他の薬剤を含んでいてもよい。
【０１０４】
そこで、本発明のＦＬＴ３受容体阻害剤は、他の治療活性剤、例えば、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）クラスＩＩＩの阻害剤又はＲＴＫクラスＶＩＩ阻害剤と組合せて使用することができる。ＲＴＫクラスＩＩＩ（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体ファミリー）は、ｃ−ＫＩＴ及びｃ−ｆｍｓを包含する受容体型チロシンキナーゼのクラスである。ＲＴＫクラスＶＩＩ（トロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）受容体ファミリー）は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣを包含する受容体型チロシンキナーゼのクラスである。上述の治療活性剤は例示として挙げたものであり、限定的なものではない。したがって、本発明のＦＬＴ３受容体阻害剤は、クラスＩＩＩのＲＴＫ阻害剤又はクラスＶＩＩのＲＴＫ阻害剤からなる群から選択される１種以上の治療活性剤と組合せて使用することができる。
【０１０５】
処方
本発明に係るＦＬＴ３受容体阻害剤は、有効量の上記ＦＬＴ３受容体阻害剤と１種以上の医薬品添加物とを含有し得る医薬組成物で実施し得る。
【０１０６】
上述の添加物は、剤形及び所望の投与方法に従って選択される。
【０１０７】
薬学的に許容される担体又は添加物とは、無毒性の固形、半固形又は液体の充填剤、賦形剤、カプセル化材料又はあらゆる種類の製剤補助剤をいう。
【０１０８】
これに関連して、これらは、適切な添加物と組合せて、経腸又は非経口投与に適した任意の医薬形態、例えば、素錠又はコーティング錠、硬ゼラチン、ソフトカプセルその他のカプセル、坐剤、或いは懸濁液、シロップ又は注射用の溶液もしくは懸濁液のような飲用可能な形態で存在し得る。
【０１０９】
任意の投与経路を使用することができる。例えば、ＦＬＴ３受容体阻害剤は、経口、非経口、静脈内、経皮、筋肉内、直腸内、舌下、粘膜、鼻腔内その他の手段によって投与することができる。さらに、ＦＬＴ３受容体阻害剤は医薬組成物及び／又は単位剤形の形態で投与することができる。
【０１１０】
一実施形態では、ＦＬＴ３受容体阻害剤は経口投与向けであり、特に錠剤（速溶錠及び徐放錠を含む）、ゲルカプセル、シロップ、散剤、顆粒及び経口懸濁剤又は溶液、舌下又は口腔投与形態で製剤化される。
【０１１１】
別の実施形態では、ＦＬＴ３受容体阻害剤は局所投与向けであり、特にゲル又は皮膚パッチとして製剤化される。
【０１１２】
この特定の実施形態では、ＦＬＴ３受容体阻害剤は、上述のように遊離塩基又は薬学的に許容される塩の形態でも投与し得る。
【０１１３】
本発明の構成における局所製剤としては、ゲル製剤又は経皮製剤、皮膚パッチ又は経皮送達パッチが挙げられる。
【０１１４】
皮膚パッチ又は経皮送達パッチはマトリックス層を含んでも含まなくてもよく、マトリックス層は例えば固体又は半固体層とし得る。パッチがＦＬＴ３受容体阻害剤を送達し、所望の期間にわたって神経障害性疼痛及び／又は慢性疼痛を軽減することができる限り、例えば任意のポリマーマトリックスを使用することができる。
【０１１５】
経皮送達パッチは、追加の層をさらに含んでいてもよい。
【０１１６】
どのような添加物が上記パッチ又は経皮送達パッチに配合するのに適しているかは当業者には明らかであろう。具体例としては、限定されるものではないが、溶媒、増粘剤又はゲル化剤、保存剤、界面活性剤、安定剤、緩衝剤、皮膚軟化剤、着色剤、香料、及び外観改質剤が挙げられる。
【０１１７】
本出願のゲル又は経皮製剤は、当技術分野で公知の浸透促進剤、例えばエトキシジグリコール（トランスクトール）、ジメチルイソソルビド及びこれらの混合物を含んでいてもよい。本発明の上記ゲル又は経皮製剤は増粘剤を含んでいてもよい。
【０１１８】
以下の実施例は例示として記載するものであり、限定的なものではない。
【実施例】
【０１１９】
実施例１：炎症性疼痛に対するスニチニブの効果
１．１．材料及び方法
動物：
成体マウス（８〜１０週齢）（Ｊａｎｖｉｅｒ  ＬＡＢＳ（フランス、ル・ジュネスト・サン・ティスル））を国際疼痛学会のガイドラインに従って用いた。マウスはケージに１２／１２時間の明／暗サイクルで収容し、食物及び水は自由に摂取させた。試験環境及び観察者に１０日間馴化させた後、動物の行動反応性を試験した。試験前に、マウスをプラスチック製シリンダー内又は金網上の温度・光制御試験室で６０分間順応させた。
【０１２０】
０．６ｇのｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用いて、ダイナミックプランター・エステシオメーター（Ｂｉｏｓｅｂ社（フランス））での断続的後肢機械的過敏反応を測定した。刺激した後肢の急な引込み（逃避行動）を陽性反応とみなした。この手順を１０回適用して陽性反応の割合を計算した。基礎陽性反応は連続２日間にわたって２回記録した。
【０１２１】
炎症性疼痛は、２４時間後に最大となって７日間以上続く長期の腫張を誘発する（Ｉａｄａｒｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  １９８８；  ３５：３１３−２６）完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）の局所注射によって生じさせた。イソフルラン下で麻酔した後、足蹠とほぼ平行な左後肢の中足骨の領域（遠位カルスのすぐ近位側）にＣＦＡ（２０μｌ）を皮下注射した。４日後に機械的過敏反応を測定した。スニチニブ（５又は２０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、スニチニブを投与して１日後及び２日後に機械的過敏反応を測定した。
【０１２２】
統計：
結果は平均値±標準誤差として示す。
【０１２３】
１．２結果
図１は、上記の実施例１の結果を示す。ＣＦＡ注射の４日後、動物は機械的過敏を示し、これは機械的刺激後の逃避行動の百分率の増加によって示される。ＦＬＴ３阻害剤であるスニチニブの投与は機械的過敏を低下させず、ＦＬＴ３阻害が炎症性疼痛に影響を与えないことを実証している。
【０１２４】
実施例２：後根神経節（ＤＲＧ）におけるカプサイシン誘発性細胞外カルシウム増加に対するスニチニブの効果
２．１．材料及び方法
ＤＲＧ神経細胞初代培養：
初代神経細胞培養は、以前報告されている通り（Ｂｏｕｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２９，  ４６，  １００６０−１００６８）、成体マウスの腰椎部（Ｌ４〜Ｌ６）後根神経節（ＤＲＧ）から確立した。神経節をコラゲナーゼＡ（１ｍｇ／ｍｌ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ社（フランス））で４５分間（３７℃）２回処理し、次いでトリプシン−ＥＤＴＡ（０．２５％、Ｓｉｇｍａ社（フランス、サン・カンタン・ファラヴィエ））で３０分間処理した。これらは、１０％ウシ胎児血清及びＤＮａｓｅ（５０Ｕ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ社（フランス、サン・カンタン・ファラヴィエ））を補充したｎｅｕｒｏｂａｓａｌ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（フランス、セルジー・ポントワーズ））培地中で、ファイヤーポリッシュ加工パスツールピペットの先端に８〜１０回通すことによって機械的に解離させた。単離した細胞を遠心分離によって回収し、２％Ｂ２７（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）、２ｍＭグルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン（２０Ｕ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ）を補充したｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中に懸濁した。解離した神経細胞を、ポリ−Ｄ，Ｌ−オルニチン（０．５ｍｇ／ｍｌ）−ラミニン（５μｇ／ｍｌ）でコートされたカバーガラス上に２５００神経細胞／ウェルの密度でプレーティングし、加湿９５％空気／５％ＣＯ２雰囲気のインキュベーター内でインキュベートした。プレーティングの２時間後、死細胞及び組織片を除去するため培地を注意深く除去・交換した。細胞は実験が行われるまで３７℃の培養物中に維持した。
【０１２５】
細胞内Ｃａ２＋（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定：
細胞内Ｃａ２＋測定には、前述のプレーティングの１８〜３０時間後のＤＲＧ神経細胞を使用した。細胞に、２．５μＭのＦｕｒａ２−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｒｏｂｅｓ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社（フランス））を含有するＬｏｃｋ溶液を３７℃で３０分間インキュベートすることによってローディングした。ローディング溶液は３回洗浄し、Ｆｕｒａ２−ＡＭを３７℃で２０分間脱エステル化させた。［Ｃａ２＋］ｉ測定中、細胞の灌流速度は重力流システムで制御し、温度はインライン加熱システム（Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）で３７℃に維持した。薬剤は迅速切換局所灌流装置を用いて送達した。細胞は、ＮＥＯＦＬＵＡＲ  ２５×０．８対物レンズ（Ａｘｉｏｖｅｒｔ  ２００、Ｚｅｉｓｓ社（フランス、ル・ペック））及びＣＣＤカメラ（Ｃｏｏｌ  ＳＮＡＰ  ＥＳ、Ｒｏｐｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（フランス））を備えた倒立顕微鏡で撮像した。３４０ｎｍ及び３８０ｎｍの励起波長を切り替るのにＬａｍｂｄａ  ＤＧ−４フィルターチェンジャー（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社（米国カリフォルニア州ノバート））を用いた。各波長について別個に蛍光発光を収集するため、４００ロングパスダイクロイック及びＤ５１０／４０ｍ発光バンドパスを有するＦｕｒａフィルターキューブを使用した。画像を取得し、Ｍｅｔａｆｌｕｏｒソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）で解析した。細胞内カルシウム濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の変化は、励起波長３４０ｎｍ及び３８０ｎｍで記録したｆｕｒａ−２蛍光強度比（ΔＦ３４０／３８０）の変化としてモニターした。
【０１２６】
プロトコールの最後の高Ｋ＋適用（５０ｍＭ）に対する強い応答及びカプサイシン（１００μＭ）に対するピーク応答＞０．２ΔＦ３４０／３８０を有する細胞だけを保持した。［Ｃａ２＋］ｉピーク応答は光学ノイズ（＜０．０２ΔＦ３４０／３８０）から容易に判別できた。１００μＭカプサイシンは、最大細胞数から＞０．２ΔＦ３４０／３８０の応答を誘発し、応答の大きさは、以前報告されているように（Ｂｏｎｎｉｎｇｔｏｎ，  Ｊ．  Ｋ．，  ａｎｄ  ＭｃＮａｕｇｈｔｏｎ，  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ５５１，  ４３３−４４６）以降のアゴニスト提示によって減少した。各神経細胞を４〜５  ３０分間隔でカプサイシンで３回刺激した。［Ｃａ２＋］ｉ応答ピーク及び面積データは、個々の細胞におけるポストＦＬカプサイシン応答と第２のナイーブカプサイシン応答との比として表される（ΔＦｐｅａｋ、ΔＦａｒｅａ）。応答面積は総［Ｃａ２＋］ｉ流入の尺度として計算した。この測定に用いたカルシウム応答の部分は、応答の開始からカルシウム信号が刺激前ベースラインに戻る点までの全曲線を含んでいた。通常、これは１２０秒未満で起こった。
【０１２７】
別途記載しない限り、ＦＬ（ＡＢＣＹＳ  ＳＡ社（フランス、パリ））以外のすべての標準化学物質はＳｉｇｍａ社（フランス）から購入した。これらは、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ１３版に示された推奨又は供給業者からの推奨に従って、二重蒸留水又はＤＭＳＯ中又はエタノール中に溶解又はコンディショニングした。すべての溶液のモル浸透圧濃度は２９８〜３０３ｍｏｓｍｏｌ／ｌの範囲内であった。
【０１２８】
統計：
結果は平均値±標準誤差として示す。２群間の比較のため、データを二元配置分散分析（ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）によって解析し、認められた場合には、コンピュータプログラムＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ社（米国カリフォルニア州サンディエゴ））を用いてｔ検定を行った。０．０５未満のＰ値を統計的に有意とみなした。
【０１２９】
２．２．結果
図２は上述の実施例２の結果を示す。応答はカルシウム関連蛍光シグナルの変化のピーク値（ΔＦｐｅａｋ）±標準誤差として表す。ＦＬＴ３リガンドＦＬは濃度０．５６ｎＭで、濃度０．５μＭのカプサイシン（ｃａｐｓａ）に対する応答を増強した。ＦＬに対する反応はスニチニブ（Ｓｕｎ）によって濃度依存的に抑制された。マン・ホイットニーＵ検定による＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【０１３０】
図２に示すように、濃度０．５６ｎＭのＦＬは、カプサイシン（０．５μＭ）に対する［Ｃａ２＋］ｉピーク応答の増強を誘発した。このカプサイシン応答の増強は、スニチニブによって濃度依存的に阻害された。スニチニブの作用のＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって０．７０ｎＭであると計算された。
【０１３１】
実施例３：ラットにおける神経損傷誘発性機械的痛覚過敏に対するＦＬＴ３受容体阻害剤スニチニブの効果
３．１．材料及び方法
ラットにおける脊髄神経結紮（ＳＮＬ）手術：
成体Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜３４０ｇ）（Ｊａｎｖｉｅｒ  ＬＡＢＳ（フランス、ル・ジュネスト・サン・ティスル））を、国際疼痛学会のガイドラインに従って用いた。ラットはケージに１２／１２時間の明／暗周期で収容し、食物及び水は自由に摂取させた。試験環境及び観察者に１０日間馴化させた後、ラットの行動反応性を試験した。左側Ｌ５脊髄神経を、Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ  （１９９２）  Ｐａｉｎ  ５０，  ３５５−３６３に記載の通り損傷させた。麻酔はイソフルランで誘発及び維持した。正中線切開をＬ３−Ｓ２レベルで行い、Ｌ４からＳ２までの背側脊柱を露出させた。Ｌ６横突起の一部を精密骨鉗子で慎重に除去した。Ｌ５脊髄神経を単離し、ＤＲＧの遠位側で４−０絹縫合糸でしっかりと結紮した。創傷は吸収性縫合糸を用いて二層に閉じた。シャム手術のため、脊髄神経を単離せずかつ結紮しなかった点を除いて同様の手順を行った。手術後、シャム手術ラット及びＳＮＬラットの姿勢を綿密にモニターしてから、それらを異なる実験に用いた。
【０１３２】
ｐａｗ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ試験：
機械的痛覚過敏は、侵害機械的刺激に対する閾値として測定した。侵害受容閾値（ＮＴ）は、Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ法の修正法（Ｋａｙｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １９９０；  ５０８：３２９−３３２）によって決定した。簡単に説明すると、ラットの後肢に、啼鳴が起こるまで一定速度で連続的に増加する圧力を加える。Ｂａｓｉｌｅ鎮痛効果測定装置（Ａｐｅｌｅｘ社（フランス、マッシー）；スタイラス先端径１ｍｍ）を使用した。組織損傷を防ぐために６００ｇのカットオフ値を決定した。足刺激圧は、スニチニブ経口投与の２４時間後に測定した。
【０１３３】
化学物質：
スニチニブはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。これは３％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液中１ｍｌ／ｋｇ体重の体積で様々な用量で強制経口投与した。対照動物には同じ体積の３％ＤＭＳＯを投与した。
【０１３４】
統計：
データは平均値±標準誤差として表す。一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）を用いて、個々の群の比較を評価した。有意な効果が観察されたときは、対照群との比較のためのダネット検定を用いて事後分析を行った。群間の多重比較には、Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ検定を使用した。
【０１３５】
３．２．結果
ラット（ＳＮＬモデル）における神経損傷誘発性機械的痛覚過敏に対する一定用量のスニチニブの反応効果を確立した。０．１５ｍｇ／ｋｇのスニチニブの経口投与によって、神経損傷によって誘発された機械的過敏性が逆転した（図３）。逆に、ビヒクルの腹腔内注射は、機械的刺激に対する足引込め反応に影響を与えなかった。
次いで、スニチニブの増加用量に対する反応を確立した。最大抑制は０．０７５ｍｇ／ｋｇという低い用量で得られ、この用量は疼痛感受性の最大抑制のための最小用量に対応する（図４）。ＳＮＬ誘発性機械的過敏のスニチニブ阻害の５０％阻害値（ＩＤ５０）を与える阻害用量は、０．０１５ｍｇ／ｋｇと計算された（図４）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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