(57)【要約】本発明は、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を含む医薬組成物及びその使用に関し、本発明の医薬組成物をその治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与する場合、その効果的かつ安全なＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜３１７３ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、本発明の医薬組成物の哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％であり、０．１ｍｇ〜１．０ｍｇの一日用量で投与して慢性腎臓病の治療に用いられ、ＡＵＣを安全かつ効果的な範囲内に制御でき、臨床における投与の安全性と有効性が保障される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｉと、薬学的許容される担体とを含有し、その治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与する場合、その効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜３１７３ｎｇ＊ｈ／ｍＬであって、化合物Ｉが下式：
【化１】
2019532939.tif 000052
の構造を有することを特徴とする、慢性腎臓病の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項２】
その治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与する場合、その効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜２８９３ｎｇ＊ｈ／ｍＬであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
その治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与する場合、その効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜２６１３ｎｇ＊ｈ／ｍＬであることを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
その治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与する場合、その効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜１１１７ｎｇ＊ｈ／ｍＬであることを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
その治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与する場合、その効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜８８５ｎｇ＊ｈ／ｍＬであることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
０．１〜１．０ｍｇの一日用量でその治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与することを特徴とする、慢性腎臓病の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項７】
０．１〜０．５ｍｇの一日用量でその治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与することを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
０．２〜０．５ｍｇの一日用量でその治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与することを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％であり、０．１〜１．０ｍｇの一日用量でその治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与することを特徴とする、慢性腎臓病の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％であり、０．１〜０．５ｍｇの一日用量でその治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与することを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％であり、０．２〜０．５ｍｇの一日用量でその治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与することを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物における化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦２５μｍであることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物における化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦１０μｍであることを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、グリセロール、コール酸、ポロシャム、ポリビニルアルコール、ポリソルベート８０、ＰＶＰ  Ｋ３０又はポリエチレングリコールからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム又はドデシル硫酸ナトリウムの一種又は複数種であり、好ましくは塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム又はドデシル硫酸ナトリウムである界面活性剤を含有することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物における化合物Ｉと界面活性剤との重量比が１：０．１〜１：２０であり、好ましくは１：１〜１：２０であることを特徴とする、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が経口製剤であることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が錠剤、徐放錠、カプセル剤、顆粒剤、ソフトカプセル、滴丸剤、マイクロカプセル、マイクロスフェア、リポソーム、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム、固体分散体、ミセル、口腔溶解錠、液剤、懸濁剤又はエマルジョン剤であることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物の慢性腎臓病を治療及び／又は予防する医薬の製造における使用。
【請求項１９】
慢性腎臓病の患者に請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする慢性腎臓病を治療するための投与方法。
【請求項２０】
患者に請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物と、降圧薬、脂質降下薬、血糖降下薬の一種又は複数種とを投与することを特徴とする、慢性腎臓病を治療するための併用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬技術分野に属し、具体的に、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を含む医薬組成物、その慢性腎臓病を治療及び／又は予防する医薬の製造における使用、及び慢性腎臓病の患者に当該医薬組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性腎臓病（Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ、ＣＫＤ）は、以下のように定義される：（１）糸球体濾過量（ＧＦＲ）の低下を伴うかにかかわらず、腎障害持続期間≧３ヶ月、ここで、腎障害とは、腎臓の構造的又は機能的異常を意味し、病理学的異常又は腎障害マーカー（尿液又は血液成分の異常、又は画像診断上の異常を含む）を特徴とする；又は（２）腎障害を伴うかにかかわらず、糸球体濾過量＜６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２の持続期間≧３ヶ月［米国腎臓財団、ＮＫＦ  ＫＤＯＱＩ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ：  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ］。よく見られる臨床的症状は、タンパク尿（泡沫状尿）、血尿、浮腫、高血圧、夜間の排尿量増加、貧血等がある。慢性腎臓病は、後期段階に発展する場合、一連の臨床症状を引き起こし、慢性腎不全に至り、臨床においでは、代謝産物の貯留、水分、電解質、酸塩基平衡異常、全身障害を主な表現とする臨床的症候群になる。
【０００３】
アルドステロンは、ミネラルコルチコイド活性を持つステロイドホルモンであり、主に副腎皮質スフェロイド細胞によって分泌される［Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（２０１２）  ８１，９５５-９６８］。アルドステロンにとって知られる最も重要な役割は、遠位ネフロンのＮａ＋再吸収とＫ＋分泌を調節することによって、電解質平衡と体液平衡を維持することである。ナトリウム貯留のほか、アルドステロンは、さらに複数の病理学的プロセスを引き起こし、炎症、リモデリング、及び線維症に至る。アルドステロンは、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）を活性化させることにより、血管壁に対して直接的な血管収縮作用がある。アルドステロンは、直接的に腎臓組織の損傷を引き起こすことができ、タンパク尿の上昇に至ることも証明される。アルドステロンのレベルが高すぎると、高血圧、心不全（ＨＦ）、及び慢性腎臓病（ＣＫＤ）に至る［Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  （２０１５）  ２４（８），１−１３．］。
【０００４】
ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲＡ）は、ミネラルコルチコイド受容体と結合し、アルドステロンとミネラルコルチコイド受容体との結合を阻害することにより、アルドステロンの作用を阻害する［エプレレノン錠説明書、Ｐｆｉｚｅｒ、２００２年］。ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、駆出率低下の心不全、動脈高血圧及び慢性腎臓病の患者における臨床効果が実証された［Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  ２０１５，２４：４１７-４２４］。
【０００５】
現在において、２種類のステロイド系ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬のみが、臨床治療のために開発された。スピロノラクトンは、第一世代のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬であり、活性が非常に高いが、プロゲステロンと構造的類似するため、投与後、男性の女性化乳房症、勃起不全及び月経障害のような有害作用を伴うことが多い。エプレレノンは、第二世代のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬であり、選択性が改善されたが、活性が低下する［Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  （２０１５）  ２４（８），１−１３．］。スピロノラクトンとエプレレノンは、駆出率低下の心不全患者の入院リスクと死亡率を低下させ、慢性腎臓病患者の尿中アルブミン又は尿中アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）を低下させ、慢性腎臓病の進行を遅らせることができる。しかしながら、高カリウム血症を引き起こす危険性があるため、特に腎機能障害を有する患者において、スピロノラクトンとエプレレノンの使用が制限される［Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  （２０１５）  ２４（８），１−１３．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ２０１２;  ８１：  ９５５−９６８．］。スピロノラクトンは、中等度から重度の腎機能障害を有する患者に、禁忌であり［Ｌａｂｌｅ  ｏｆ  Ａｌｄａｃｔｏｎｅ(R)  （ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ  ｔａｂｌｅｔｓ，ＵＳＰ）］、エプレレノンは、高血圧を患う中等度から重度の腎機能障害を有する患者と全ての重度の腎機能障害を有する患者に、いずれも禁忌である［Ｌａｂｌｅ  ｏｆ  ＩＮＳＰＲＡ(R)  （ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ）  ｔａｂｌｅｔｓ，ｆｏｒ  ｏｒａｌ  ｕｓｅ  （ＵＳＰ）］。
【０００６】
Ｆｉｎｅｒｅｎｏｎｅは、Ｂａｙｅｒ社が開発中の非ステロイド系ＭＲＡであり、スピロノラクトンと比較して、ＭＲに対する選択性がより高く、エプレレノンと比較して、ＭＲに対する親和性がより高い［Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  （２０１５）  ２４（８），１−１３．］。Ｆｉｎｅｒｅｎｏｎｅは、糖尿病性腎症患者におけるすでに完了したＡＲＴＳ−ＤＮ臨床試験の結果により、Ｆｉｎｅｒｅｎｏｎｅ  ７．５、１０、１５及び２０ｍｇ／日の用量の投与群のＵＡＣＲが、それぞれ、２１％、２４％、３３％と３８％低下したが、高カリウム血症により投与中止の割合が、それぞれ、２．１％、０％、３．２％と１．７％であり［ＪＡＭＡ．２０１５;  ３１４（９）：８８４−８９４．］、薬効が理想的でない用量でも、依然として明らかな高カリウム血症という問題がある。
【０００７】
化合物Ｉは、化学名が２−クロロ−４−［（３Ｓ，３ａＲ）−３−シクロペンチル−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル］ベンゾニトリルであり、下記の構造を有し、すでに特許出願ＷＯ２０１２０２２１２１Ａ１とＷＯ２０１４０９４６６４Ａ１に開示される。開発中の非ステロイド系ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲＡ）でもあり、ＭＲに対して比較的高い選択性と親和力を有し、慢性腎臓病の治療に用いられる。しかしながら、当該標的にかかる医薬は、高カリウム血症を生じやすい傾向があるため、従来技術には、化合物Ｉの安全かつ効果的な応用を可能にする製品又は方法が開示されていない。
【０００８】
【化１】
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【０００９】
通常の場合、人体におけるカリウムの一日摂取量の約９０％が腎臓より排泄され、残りが糞と汗により排泄される。慢性腎臓病の患者では、カリウムイオンに対する調節機能が低下し、高カリウム血症を生じやすく、特に中等度から重度の腎臓病の患者ではひどくなる。
【００１０】
長期に渡る高カリウム血症は、患者に大きな害をもたらし、特に高カリウム血症が心臓に大きな危害を及ぼし、重症となる場合、不整脈を引き起こし、突然の心停止となり、そして死に至る重篤な副作用さえもある。その他、高カリウム血症は、さらに神経筋肉の興奮性を低下させ、遅発性麻痺となり、また消化器系の機能に影響を与え、腹痛、悪心、嘔吐などの症状を表す。
【００１１】
高カリウム血症は、慢性腎臓病患者への危害が特に大きく、身体への主な危害は、心筋細胞の脱分極と再分極への影響による伝導ブロックと不整脈を起こすことであり、緊急処置しなければ、重症の場合、心室細動と心停止などとなり、心臓突然死に至る。
【００１２】
現在において、臨床における安全かつ効果的な慢性腎臓病を治療する医薬が未だ存在せず、臨床における需要が大きい。ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲＡ）の慢性腎臓病に対する効果が証明されたが、その作用メカニズムによる高カリウム血症という副作用があるため、ＭＲＡ系医薬の臨床応用が制限される。
【００１３】
したがって、高カリウム血症を引き起こす副作用の発生を回避でき、安全かつ効果的な慢性腎臓病を治療する医薬又は方法を見つけることは、本治療分野において長期にわたって、直面される技術的難題である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本願の発明者が、認識している従来技術において、安全かつ効果的に化合物Ｉを用いて慢性腎臓病を治療することが困難である主な原因は、
（１）化合物Ｉは、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬に属し、標的の作用メカニズムにより、高カリウム血症という副作用を引き起こしやすいこと；
（２）慢性腎臓病の患者には、一般的な技術手段により製造される化合物Ｉの医薬組成物に対する吸収の個人差が大きいこと
にある。
そのため、化合物Ｉは、慢性腎臓病の患者における安全かつ効果的な治療可能範囲が非常に狭く、一般的な技術手段が、臨床における投与の要件を満たしていない。
【００１５】
上記の原因に基づき、本願の発明者が、大量な試験を通して、本治療分野において長期にわたって直面される技術課題を克服し、高カリウム血症という副作用の発生と、化合物Ｉの血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）範囲（即ち、治療可能範囲（安全性ウィンドウ））との間の関連性を見出し、安全かつ効果的に応用できる範囲（ウィンドウ）を発見し、効果的であると共に、高カリウム血症という副作用の発生を回避でき、慢性腎臓病の患者における投与後の、化合物Ｉの効果的かつ安全なＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜３１７３ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。
【００１６】
上記治療可能範囲を達成するために、対応する安全かつ効果的な用量範囲、及びこの用量で投与する医薬組成物を見出した。本発明の医薬組成物は、哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％であり、本発明の医薬組成物を、本発明における用量範囲で治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に投与した後、化合物Ｉの効果的かつ安全なＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜３１７３ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲内である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（本発明の技術的解決手段）
本発明は、化合物Ｉと、薬学的許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、慢性腎臓病の患者に経口投与し、吸収した後、化合物Ｉの効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜３１７３ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。本発明の一技術的解決手段によれば、患者吸収後の化合物Ｉの効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜２８９３ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。本発明の一技術的解決手段によれば、患者吸収後の化合物Ｉの効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜２６１３ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。本発明の一技術的解決手段によれば、患者吸収後の化合物Ｉの効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜１１１７ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。本発明の一技術的解決手段によれば、患者吸収後の化合物Ｉの効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜８８５ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。
【００１８】
慢性腎臓病の患者に本発明の医薬組成物を投与し、吸収した後に上記安全かつ効果的なＡＵＣの範囲を達成するために、本発明の医薬組成物が、哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％であり、化合物Ｉとして０．１ｍｇ〜２．５ｍｇの一日用量で投与される。
【００１９】
本発明の一技術的解決手段では、患者が医薬を服用した後に上記安全かつ効果的なＡＵＣの範囲を達成するために、患者に当該医薬組成物を投与することにより、患者に一日用量０．１ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与し、一日用量０．１ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ又は２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよい。
【００２０】
化合物Ｉは水に不溶であり、膜透過性が中程度であり、一般的な技術手段により製造される医薬組成物のバイオアベイラビリティが低く、かつ被験者において比較的大きい個人差がある。臨床効果を達成し、全ての患者に有効であることを保証するため、一般的な解決方法として用量を増やすことであるが、個人差の大きさにより個別の患者における吸収後の化合物ＩのＡＵＣが高くなりすぎて、高カリウム血症というリスクが増加されることになり、特に慢性腎臓病の患者では、カリウムイオンの調節機能が低下するため、血中カリウム濃度の上昇による安全性のリスクがより大きくなる。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、バイオアベイラビリティを向上させることにより、効果的に個体間のＡＵＣの差を低減させ、安全かつ効果的に臨床投与の要件を満たす。
【００２２】
本発明の医薬組成物の哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％となるように向上させるため、本発明の一技術的解決手段によれば、本発明の医薬組成物は、その化合物Ｉの粒度を下げることである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦２５μｍである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０≦が２１．７μｍである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦１０μｍである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦５μｍである。
【００２３】
本発明の医薬組成物における異なる粒度の化合物Ｉは、粉砕、プレス、衝突、切断、機械的粉砕、振動粉砕、ジェット粉砕、超音波粉砕、高圧粉砕、化学沈殿などの方法によって製造することができるが、これらに限定されない。
【００２４】
本発明の医薬組成物の哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％となるように向上させるため、本発明の一技術的解決手段によれば、本発明の医薬組成物に界面活性剤を加える。
【００２５】
前記界面活性剤は、塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、グリセロール、コール酸、ポロシャム、ポリビニルアルコール、ポリソルベート８０、ＰＶＰ  Ｋ３０又はポリエチレングリコールからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム又はドデシル硫酸ナトリウムの一種又は複数種であり、好ましくは塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム又はドデシル硫酸ナトリウムである。
【００２６】
本発明の医薬組成物における化合物Ｉと界面活性剤との重量比は、１：０．１〜１：２０から選ばれ、好ましくは１：１〜１：２０であり、より好ましくは１：５〜１：２０である。
【００２７】
本発明は、化合物Ｉと、薬学的許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。
本発明の一技術的解決手段では、患者に当該医薬組成物を投与することにより、患者に一日用量０．１ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与し、一日用量０．１ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ又は２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよい。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、上記投与用量で投与することにより、患者吸収後の化合物Ｉの効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｈ＊ｎｇ／ｍＬ〜３１７３ｈ＊ｎｇ／ｍＬである。本発明の一技術的解決手段によれば、患者吸収後の化合物Ｉの効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｈ＊ｎｇ／ｍＬ〜２８９３ｈ＊ｎｇ／ｍＬである。本発明の一技術的解決手段によれば、患者吸収後の化合物Ｉの効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜２６１３ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。本発明の一技術的解決手段によれば、患者吸収後の化合物Ｉの効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜１１１７ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。本発明の一技術的解決手段によれば、患者吸収後の化合物Ｉの効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜８８５ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。
【００２９】
化合物Ｉは水に不溶であり、膜透過性が中程度であり、一般的な技術手段により製造される医薬組成物のバイオアベイラビリティが低く、かつ被験者において比較的大きい個人差がある。臨床効果を達成し、全ての患者に有効であることを保証するため、一般的な解決方法として用量を増やすことであるが、個人差の大きさにより個別の患者における吸収後の化合物ＩのＡＵＣが高くなりすぎて、高カリウム血症というリスクが増加されることになり、特に慢性腎臓病の患者では、カリウムイオンの調節機能が低下するため、血中カリウム濃度の上昇による安全性のリスクがより大きくなる。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、バイオアベイラビリティを向上させることにより、効果的に個体間のＡＵＣの差を低減させ、安全かつ効果的な臨床投与の要件を満たす。
【００３１】
本発明の医薬組成物の哺乳類におけるバイオアベイラビリティ≧５０％となるように向上させるために、本発明の一技術的解決手段によれば、本発明の医薬組成物は、その化合物Ｉの粒度を低下させることである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦２５μｍである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦２１．７μｍである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦１０μｍである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦５μｍである。
【００３２】
本発明の医薬組成物における異なる粒度の化合物Ｉは、粉砕、プレス、衝突、切断、機械的粉砕、振動粉砕、ジェット粉砕、超音波粉砕、高圧粉砕、化学沈殿などの方法によって製造することができるが、これらに限定されない。
【００３３】
本発明の医薬組成物の哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％となるように向上させるため、本発明の一技術的解決手段によれば、本発明の医薬組成物に界面活性剤を加える。
【００３４】
前記界面活性剤は、塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、グリセロール、コール酸、ポロシャム、ポリビニルアルコール、ポリソルベート８０、ＰＶＰ  Ｋ３０又はポリエチレングリコールからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム又はドデシル硫酸ナトリウムの一種又は複数種であり、好ましくは塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム又はドデシル硫酸ナトリウムである。
【００３５】
本発明の医薬組成物における化合物Ｉと界面活性剤との重量比は、１：０．１〜１：２０から選ばれ、好ましくは１：１〜１：２０であり、より好ましくは１：５〜１：２０である。
【００３６】
本発明は、化合物Ｉと、薬学的許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。
患者に本発明の医薬組成物を投与することにより、患者に一日用量０．１ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与し、その効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜３１７３ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、一日用量０．１ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与し、一日用量０．１ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ又は２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよい。
【００３８】
本発明の一技術的解決手段によれば、患者吸収後の化合物Ｉの効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｈ＊ｎｇ／ｍＬ〜２８９３ｈ＊ｎｇ／ｍＬである。本発明の一技術的解決手段によれば、患者吸収後の化合物Ｉの効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜２６１３ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。本発明の一技術的解決手段によれば、患者吸収後の化合物Ｉの効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜１１１７ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。本発明の一技術的解決手段によれば、患者吸収後の化合物Ｉの効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜８８５ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。
【００３９】
化合物Ｉは水に不溶であり、膜透過性が中程度であり、一般的な技術手段により製造される医薬組成物のバイオアベイラビリティが低く、かつ被験者で比較的大きい個人差がある。臨床効果を達成し、全ての患者に有効であることを保証するため、一般的な解決方法として用量を増やすことであるが、個人差の大きさにより個別の患者における吸収後の化合物ＩのＡＵＣが高くなりすぎて、高カリウム血症というリスクが増加されることになり、特に慢性腎臓病の患者では、カリウムイオンの調節機能が低下するため、血中カリウム濃度の上昇による安全性のリスクがより大きくなる。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、バイオアベイラビリティを向上させることにより、効果的に個体間のＡＵＣの差を低減させ、安全かつ効果的に臨床投与の要件を満たす。
【００４１】
本発明の医薬組成物の哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％となるように向上させるため、本発明の一技術的解決手段によれば、本発明の医薬組成物は、その化合物Ｉの粒度を低下させる。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦２５μｍである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦２１．７μｍである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦１０μｍである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦５μｍである。
【００４２】
本発明の医薬組成物における異なる粒度の化合物Ｉは、粉砕、プレス、衝突、切断、機械的粉砕、振動粉砕、ジェット粉砕、超音波粉砕、高圧粉砕、化学沈殿などの方法によって製造することができるが、これらに限定されない。
【００４３】
本発明の医薬組成物の哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％となるように向上させるため、本発明の一技術的解決手段によれば、本発明の医薬組成物に界面活性剤を加える。
【００４４】
前記界面活性剤は、塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、グリセロール、コール酸、ポロシャム、ポリビニルアルコール、ポリソルベート８０、ＰＶＰ  Ｋ３０又はポリエチレングリコールからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム又はドデシル硫酸ナトリウムの一種又は複数種であり、好ましくは塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム又はドデシル硫酸ナトリウムである。
本発明の医薬組成物における化合物Ｉと界面活性剤との重量比は、１：０．１〜１：２０から選ばれ、好ましくは１：１〜１：２０であり、より好ましくは１：５〜１：２０である。
【００４５】
本発明は、本発明の医薬組成物の慢性腎臓病を治療及び／又は予防する医薬の製造における使用を提供する。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、その治療に必要とされる被験者に経口投与し、患者吸収後の化合物Ｉの効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜３１７３ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。本発明の一技術的解決手段によれば、患者吸収後の化合物Ｉの効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜２８９３ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。本発明の一技術的解決手段によれば、患者吸収後の化合物Ｉの効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜２６１３ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。本発明の一技術的解決手段によれば、患者吸収後の化合物Ｉの効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜１１１７ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。本発明の一技術的解決手段によれば、患者吸収後の化合物Ｉの効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜８８５ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。
【００４７】
本発明の一技術的解決手段では、患者が医薬を服用した後に上記安全かつ効果的なＡＵＣの範囲を達成するため、患者に当該医薬組成物を投与することにより、患者に一日用量０．１ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与し、一日用量０．１ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ又は２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよい。
【００４８】
化合物Ｉは水に不溶であり、膜透過性が中程度であり、一般的な技術手段により製造される医薬組成物のバイオアベイラビリティが低く、かつ被験者で比較的大きい個人差がある。臨床効果を達成し、全ての患者に有効であることを保証するため、一般的な解決方法として用量を増やすことであるが、個人差の大きさにより個別の患者における吸収後の化合物ＩのＡＵＣが高くなりすぎて、高カリウム血症というリスクが増加されることになり、特に慢性腎臓病の患者では、カリウムイオンの調節機能が低下するため、血中カリウム濃度の上昇による安全性のリスクがより大きくなる。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、バイオアベイラビリティを向上させることにより、効果的に個体間のＡＵＣの差を低減させ、安全かつ効果的に臨床投与の要件を満たす。
【００５０】
本発明の医薬組成物の哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％となるように向させするため、本発明の一技術的解決手段によれば、本発明の医薬組成物は、その化合物Ｉの粒度を低下させることである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦２５μｍである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦２１．７μｍである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦１０μｍである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦５μｍである。
【００５１】
本発明の医薬組成物における異なる粒度の化合物Ｉは、粉砕、プレス、衝突、切断、機械的粉砕、振動粉砕、ジェット粉砕、超音波粉砕、高圧粉砕、化学沈殿などの方法によって製造することができるが、これらに限定されない。
【００５２】
本発明の医薬組成物の哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％となるように向上させるため、本発明の一技術的解決手段によれば、本発明の医薬組成物に界面活性剤を加える。
【００５３】
前記界面活性剤は、塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、グリセロール、コール酸、ポロシャム、ポリビニルアルコール、ポリソルベート８０、ＰＶＰ  Ｋ３０又はポリエチレングリコールからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム又はドデシル硫酸ナトリウムの一種又は複数種であり、好ましくは塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム又はドデシル硫酸ナトリウムである。
【００５４】
本発明の医薬組成物における化合物Ｉと界面活性剤との重量比は、１：０．１〜１：２０から選ばれ、好ましくは１：１〜１：２０であり、より好ましくは１：５〜１：２０である。
【００５５】
本発明は、化合物Ｉと、薬学的許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。
本発明の一技術的解決手段では、患者に当該医薬組成物を投与することにより、患者に一日用量０．１ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与し、一日用量０．１ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１５ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．３ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよく、一日用量０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ又は２．５ｍｇの化合物Ｉを投与してもよい。
【００５６】
化合物Ｉは水に不溶であり、膜透過性が中程度であり、一般的な技術手段により製造される医薬組成物のバイオアベイラビリティが低く、かつ被験者で比較的大きい個人差がある。臨床効果を達成し、全ての患者に有効であることを保証するため、一般的な解決方法として用量を増やすことであるが、個人差の大きさにより個別の患者における吸収後の化合物ＩのＡＵＣが高くなりすぎて、高カリウム血症とうリスクが増加されることになり、特に慢性腎臓病の患者では、カリウムイオンの調節機能が低下するため、血中カリウム濃度の上昇による安全性のリスクがより大きくなる。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、バイオアベイラビリティを向上させることにより、効果的に個体間のＡＵＣの差を低減させ、安全かつ効果的に臨床投与の要件を満たす。
【００５８】
本発明の医薬組成物の哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％となるように向上させるため、本発明の一技術的解決手段によれば、本発明の医薬組成物は、その化合物Ｉの粒度を低下させることである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦２５μｍである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦２１．７μｍである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦１０μｍである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦５μｍである。
【００５９】
本発明の医薬組成物における異なる粒度の化合物Ｉは、粉砕、プレス、衝突、切断、機械的粉砕、振動粉砕、ジェット粉砕、超音波粉砕、高圧粉砕、化学沈殿などの方法によって製造することができるが、これらに限定されない。
【００６０】
本発明の医薬組成物の哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％となるように向上させるため、本発明の一技術的解決手段によれば、本発明の医薬組成物に界面活性剤を加える。
【００６１】
前記界面活性剤は、塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、グリセロール、コール酸、ポロシャム、ポリビニルアルコール、ポリソルベート８０、ＰＶＰ  Ｋ３０又はポリエチレングリコールからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム又はドデシル硫酸ナトリウムの一種又は複数種であり、好ましくは塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム又はドデシル硫酸ナトリウムである。
【００６２】
本発明の医薬組成物における化合物Ｉと界面活性剤との重量比は、１：０．１〜１：２０から選ばれ、好ましくは１：１〜１：２０であり、より好ましくは１：５〜１：２０である。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、経口製剤として製造されてもよく、さらに好ましくは、錠剤、徐放錠、カプセル剤、顆粒剤、ソフトカプセル、滴丸剤、マイクロカプセル、マイクロスフェア、リポソーム、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム、固体分散体、ミセル、口腔溶解錠、液剤、懸濁剤又はエマルジョン剤として製造されてもよい。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、製剤あたりに０．０１ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを含有し、０．０１ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０１ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０１ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０１ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０１ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０１ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０１ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０１ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉ、０．０２５ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０２５ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０２５ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０２５ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０２５ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０２５ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０２５ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０２５ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０２５ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉ、０．０５ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０５ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０５ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０５ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０５ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０５ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０５ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０５ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０５ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉ、０．１ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．１ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．１ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．１ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．１ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．１ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．１ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．１ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．１ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．１５ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．１５ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．１５ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．１５ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．１５ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．１５ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．１５ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．１５ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．１５ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．２ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．２ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．２ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．２ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．２ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．２ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．２ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．２ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．２ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．２５ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．２５ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．２５ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．２５ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．２５ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．２５ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．２５ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．２５ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．３ｍｇ〜２．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．３ｍｇ〜２ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．３ｍｇ〜１．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．３ｍｇ〜１ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．３ｍｇ〜０．９ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．３ｍｇ〜０．８ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．３ｍｇ〜０．７ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．３ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．３ｍｇ〜０．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよく、０．０１ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇの化合物Ｉを含有してもよい。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、効果的にミネラルコルチコイド受容体とアルドステロンとの結合を阻害することができ、薬理作用において、特に高血圧性腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、腎不全、タンパク尿、急性腎障害、腎嚢胞からなる群より選ばれる慢性腎臓病；高血圧を伴う慢性腎臓病、心不全を伴う慢性腎臓病、高血圧と心不全を伴う慢性腎臓病、肥満を伴う慢性腎臓病、高脂血症を伴う慢性腎臓病、糖尿病を伴う慢性腎臓病、心腎臓症候群；高血圧、心不全であるうっ血性心不全（駆出率低下の心不全、駆出率保持の心不全、急性心不全から選ばれる）、心筋梗塞、狭心症、心肥大、心筋炎、心血管線維症、圧受容体機能不全、過剰な体液と不整脈、高脂血症、肥満からなる群より選ばれる心血管疾患；原発性／続発性高アルドステロン症、アジソン病、クッシング症候群、及びバート症候群からなる群より選ばれる内分泌疾患の治療及び／又は予防に使用できる。特に、糖尿病性腎症、高血圧性腎症を含む慢性腎臓病；高血圧を伴う慢性腎臓病及び／又は心不全；心不全、高血圧の治療及び／又は予防に使用できる。
【００６６】
一実施形態では、本発明は、さらに、本発明の医薬組成物の慢性腎臓病、心不全、及び高血圧を治療する医薬の製造における使用を含む。
【００６７】
他の一実施形態では、本発明は、その治療に必要とされる被験者に治療量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、慢性腎臓病、心不全、及び高血圧の治療方法に関する。
【００６８】
本発明の前記被験者は、哺乳類であり、好ましくは人であり、特に、高血圧性腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、腎不全、タンパク尿、腎嚢胞、糸球体硬化症からなる群より選ばれる慢性腎臓病；高血圧を伴う慢性腎臓病、心不全を伴う慢性腎臓病、高血圧と心不全を伴う慢性腎臓病、肥満を伴う慢性腎臓病、高脂血症を伴う慢性腎臓病、糖尿病を伴う慢性腎臓病、心腎臓症候群；高血圧、心不全であるうっ血性心不全（駆出率低下の心不全、駆出率保持の心不全、急性心不全から選ばれる）、心筋梗塞、狭心症、心肥大、心筋炎、心血管線維症、心筋虚血、冠動脈心臓病、冠動脈疾患、圧受容体機能不全、過剰な体液と不整脈、高脂血症、肥満からなる群より選ばれる心血管疾患；原発性／続発性高アルドステロン症、アジソン病、クッシング症候群、及びバート症候群からなる群より選ばれる内分泌疾患を患う患者である。特に、高血圧性腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、腎不全、タンパク尿、腎嚢胞、糸球体硬化症からなる群より選ばれる慢性腎臓病；高血圧を伴う慢性腎臓病、心不全を伴う慢性腎臓病、高血圧と心不全を伴う慢性腎臓病、肥満を伴う慢性腎臓病、高脂血症を伴う慢性腎臓病、糖尿病を伴う慢性腎臓病、心腎臓症候群を患う患者である。
【００６９】
本発明の実施形態では、本発明の医薬組成物は、一日一回又は複数回投与してもよく、好ましくは、一日前述記載の用量レベルで一回投与することである。本発明の医薬組成物は、一日中のいずれの時間に投与してもよい。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、降圧薬、脂質降下薬、血糖降下薬の一種又は二種からなる群より選ばれるその他の医薬と併用して上記必要とされる患者に適用することができる。
【００７１】
降圧薬は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、レニン阻害薬、カルシウムチャネル拮抗薬、利尿薬、β遮断薬、α遮断薬からなる群より選ばれる。具体例として、例えば、カプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、デラプリル、リシノプリル、ペリンドプリルからなる群より選ばれるアンジオテンシン変換酵素阻害薬；ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、イルベサルタンからなる群より選ばれるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；アリスキレン、アリスキレン；カルシウムチャネル拮抗薬、ニフェジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ニモジピン、ニカルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、フェロジピン、ベニジピン、ラシジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、フルナリジン、シンナリジン、リドフラジンからなる群より選ばれるレニン阻害薬；クロロチアジド、クロルタリドン、フロセミドからなる群より選ばれる利尿薬；アテノロール、メトプロロール、塩酸ソタロール、塩酸プロプラノロール、カルベジロールからなる群より選ばれるβ遮断薬；フェントラミン、トラゾリン、フェノキシベンザミン、プラゾシンからなる群より選ばれるα遮断薬が挙げられるが、これらに限定することがない。
【００７２】
脂質降下薬は、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、シプロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジルからなる群より選ばれる。
【００７３】
血糖降下薬は、インスリン分泌促進薬、メトホルミン系薬物、α−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン系誘導体増感剤、アントラニル酸系誘導体分泌促進薬、ＧＬＰ−１受容体作動薬、ＤＤＰ−４酵素阻害薬からなる群より選ばれる。具体例として、例えば、さらに、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジドからなる群より選ばれるスルホニル尿素系と、レパグリニド、ナテグリニドからなる群より選ばれる非スルホニル尿素系アントラニル酸系誘導体分泌促進薬である非スルホニル尿素系とに分けるインスリン分泌促進薬；メトホルミンからなる群より選ばれるメトホルミン系薬物；糖−１００、アカルボース、ボグリボースメトホルミンからなる群より選ばれるα−グルコシダーゼ阻害剤；ロシグリタゾン、ピオグリタゾンからなる群より選ばれるインスリン増感剤；シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチンからなる群より選ばれるジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害薬；エクセナチド、リラグルチドからなる群より選ばれるＧＬＰ−１受容体作動薬が挙げられるが、これらに限定することがない。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
化合物Ｉは、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬であり、当該標的の作用メカニズムにより、臨床適用において高カリウム血症というリスクがある。また、慢性腎臓病の患者では、カリウムイオンに対する調節機能が低下するため、高カリウム血症が生じやすい。高カリウム血症は、特に慢性腎臓病の患者への危害が非常に大きく、命を脅かすため、ＭＲＡ医薬の臨床適用が大きく制限され、これまで、ＭＲＡ医薬が慢性腎臓病及び慢性腎臓病の合併症の治療に承認されることがない。
【００７５】
安全かつ効果的に化合物Ｉを臨床的に適用し、現在の臨床において治療薬が欠けている慢性腎臓病の治療を可能にするため、本発明は、大量の試験を通して、安全かつ効果的に適用できる治療範囲を見出し、当該治療範囲に基づき、化合物Ｉの安全かつ効果的に適用可能な用量範囲、及び哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％である医薬組成物を見出した。
【００７６】
一、本発明の医薬組成物の安全かつ効果的な治療範囲が狭い
本発明は、臨床研究実験により、化合物Ｉの慢性腎臓病の患者における安全かつ効果的な治療範囲が非常に狭く、ＡＵＣが１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜３１７３ｎｇ＊ｈ／ｍＬである場合、安全かつ効果的であることを見出した。
【００７７】
（１）ＳＤラット動物実験により、良好な安全治療範囲が示される。
ＳＤラットに１３週間の胃内投与と４週間の回復期間での毒性及び薬物動態試験では、雄性ＳＤラットに高用量３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの化合物Ｉを投与し、定常状態のＡＵＣ０−２４ｈが約４９９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、明らかに副作用を示さず、血中カリウム濃度の上昇が認められない。
【００７８】
（２）健康なボランティアにおいて、比較的良好な安全治療範囲が示される。
臨床試験では、健康なボランティアに０．５〜３０ｍｇ／日の用量で化合物Ｉを単回投与し、ＡＵＣ０−２４ｈが１６２．５〜５０１６ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、いずれも血中カリウム濃度の上昇が認められない。
臨床試験では、健康なボランティアに５ｍｇ／日の用量で化合物Ｉを複数回投与し、定常状態の平均ＡＵＣｔａｕが６３７３±１０２６ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、６名の被験者のうち３名に、一過性の血中カリウム濃度上昇が認められる。
臨床試験では、健康なボランティアに２．５ｍｇ／日の用量で化合物Ｉを複数回投与し、定常状態の平均ＡＵＣｔａｕが２８６３±８２２ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、血中カリウム濃度の上昇が認められない。
【００７９】
（３）慢性腎臓病の患者において、非常に狭い安全治療範囲が示される。
慢性腎臓病の患者において、異なる反応を示し、慢性腎臓病の患者に２．５ｍｇ／日の用量で化合物Ｉを複数回投与し、安全な定常状態の平均ＡＵＣｔａｕが２６１３±２８０ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。１人の被験者において、軽度の血中カリウム濃度の上昇が認められる。
慢性腎臓病の患者に０．５ｍｇ／日の用量で化合物Ｉを複数回投与し、効果が認められ、定常状態の平均ＡＵＣｔａｕが６５２．５±２３２．２ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、血中カリウム濃度の上昇が認められない。
【００８０】
以上をまとめると、化合物Ｉが動物実験と健康なボランティアにおいて比較的に広い安全治療範囲が示されるが、慢性腎臓病等の疾患を患う患者において、その安全治療範囲が非常に狭い；動物から臨床における安全治療範囲が予測できず、健康なボランティアから臨床における安全治療範囲も予測できない。化合物Ｉの慢性腎臓病の患者における安全かつ効果的な治療範囲は、予測不可能である。
【００８１】
統計学的な原理によれば、正規分布の９５％信頼区間は、平均値±標準偏差の２倍である。上記ＣＫＤ患者の臨床試験の結果から、ＣＫＤ患者が本発明の医薬組成物を服用し、吸収後の化合物Ｉの効果的なＡＵＣ下限が０．５ｍｇ用量での吸収後の平均ＡＵＣから標準偏差の２倍を引いた結果の１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、化合物Ｉの安全なＡＵＣ上限が２．５ｍｇ用量での吸収後の平均ＡＵＣに標準偏差の２倍を足した結果の３１７３ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、即ち、化合物Ｉの安全かつ効果的なＡＵＣが１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜３１７３ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。好ましくは、吸収後の化合物Ｉの効果的なＡＵＣ下限が０．５ｍｇ用量での吸収後の平均ＡＵＣから標準偏差の２倍を引いた結果の１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、化合物Ｉの安全なＡＵＣ上限が２．５ｍｇ用量での吸収後の平均ＡＵＣに標準偏差の１倍を足した結果の２８９３ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、即ち、化合物Ｉの安全かつ効果的なＡＵＣが１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜２８９３ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。好ましくは、吸収後の化合物Ｉの効果的なＡＵＣ下限が０．５ｍｇ用量での吸収後の平均ＡＵＣから標準偏差の２倍を引いた結果の１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、化合物Ｉの安全なＡＵＣ上限が２．５ｍｇ用量での吸収後の平均ＡＵＣである２６１３ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、即ち、化合物Ｉの安全かつ効果的なＡＵＣが１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜２６１３ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。好ましくは、吸収後の化合物Ｉの効果的なＡＵＣ下限が０．５ｍｇ用量での吸収後の平均ＡＵＣから標準偏差の２倍を引いた結果の１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、化合物Ｉの安全なＡＵＣ上限が０．５ｍｇ用量での吸収後の平均ＡＵＣに標準偏差の２倍を足した結果の１１１７ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、即ち、化合物Ｉの安全かつ効果的なＡＵＣが１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜１１１７ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。好ましくは、吸収後の化合物Ｉの効果的なＡＵＣ下限が０．５ｍｇ用量での吸収後の平均ＡＵＣから標準偏差の２倍を引いた結果の１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、化合物Ｉの安全なＡＵＣ上限が０．５ｍｇ用量での吸収後の平均ＡＵＣに標準偏差の１倍を足した結果の８８５ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、即ち、化合物Ｉの安全かつ効果的なＡＵＣが１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜８８５ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。
【００８２】
高食塩誘発塩感受性ラット腎臓損傷モデルにおける有効性試験により、ベースラインに対するＳＢＰ及びＵＡＣＲの変化率とＡＵＣ０−２４の用量・効果関係（図１と図２参照）から、ＡＵＣが約１００ｈ・ｎｇ／ｍＬである場合、曲線には明確な変曲点が見られ、かつそれ以降平坦となることが分かり、ＡＵＣが１００ｈ・ｎｇ／ｍＬである場合、既に効果を示したことが証明される。
【００８３】
慢性腎臓病の患者に０．５ｍｇの一日用量で投与する１日目で、被験者の定常状態のＡＵＣｔａｕが≧１０５．６ｈ・ｎｇ／ｍＬであり、ベースラインに対するＵＡＣＲの低下率が≧３０．５％であり、有効であることが示される。
【００８４】
０．５ｍｇ／日の用量で複数回投与する投与群の血漿薬物動態により他の投与用量での定常状態のＡＵＣｔａｕを予測する結果から、犬におけるバイオアベイラビリティが５０％である医薬組成物を用いて慢性腎臓病の患者に投与し、用量が０．１ｍｇ／日である場合、ＡＵＣｔａｕが１３０．５ｈ・ｎｇ／ｍＬであり、効果のあるＡＵＣｔａｕ１００ｈ・ｎｇ／ｍＬよりも高いため、０．１ｍｇ／日の用量での投与は、効果があることが示され、０．１ｍｇの一日用量は、効果のある用量であることが証明される。
【００８５】
二、化合物Ｉの吸収において比較的大きな個人差がある。
１、吸収の個人差が大きい。
同一医薬に対する人の反応は、それぞれ大きく異なり、薬物作用の個人差と呼ばれる。同一医薬に対し、一部の人において感受性が低く、一般的な用量で治療効果が得られない場合が多い一方、一部の人において特に感受性を持ち、非常に小さい用量で明らかな治療効果を示すため、一般的な用量を用いると、強い薬効が現れ、中毒する可能性さえもある。
【００８６】
また、飲食の要因も医薬の吸収に影響を与え、例えば、空腹、満腹、及び異なる品質の食事が、いずれも医薬の吸収に影響を与える可能性がある。満腹まで食事を取ると、医薬の吸収が遅くなり、クリアランス速度が低下し、服薬する際に、水やお茶や酒を飲む場合、及び高脂肪食を摂取する場合、医薬の吸収にも様々な影響を与える。
【００８７】
化合物Ｉは水に不溶であり、膜透過性が中程度であり、異なる患者の体質状態及び飲食の影響などの要因が、医薬の吸収に影響を与え、化合物Ｉにかかる一般的な技術手段により製造される医薬組成物のバイオアベイラビリティが低く、慢性腎臓病の患者におけるＡＵＣの個人差が大きい。そして、研究により、バイオアベイラビリティが小さいほど、個人差が大きくなることがわかった。また、化合物Ｉの臨床慢性腎臓病の患者における安全治療範囲が狭いため、慢性腎臓病（ＣＫＤ）患者における適用は、大きな安全リスクがある。特に、飲酒と高脂肪食が、化合物Ｉの吸収を増加させ、さらに化合物Ｉの吸収の個人差を拡大させ、投与の安全リスクを増加させる。
【００８８】
そのため、臨床における使用の用量範囲が比較的狭い条件でも、バイオアベイラビリティを向上させることによって、個人差を減らし、臨床における安全かつ効果的な投与という目的を実現させる。
従って、化合物Ｉが安全かつ効果的に適用できることは、本発明の医薬組成物のバイオアベイラビリティ及び投与用量と密接に関連する。
【００８９】
２、吸収に対する異なる粒度の化合物Ｉの影響
（１）安全かつ効果的な臨床投与の要件を満たすために、本発明は、大量の実験研究から、化合物Ｉの粒度が小さいほど、経口バイオアベイラビリティが高いことを見出した。下記は、異なる粒度の化合物Ｉのラットにおける吸収結果である。
化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が７２．０μｍである場合、バイオアベイラビリティが１３．２％であり；
化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が４１．５μｍである場合、バイオアベイラビリティが３４．８%であり；
化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が２１．７μｍである場合、、バイオアベイラビリティが５４．６％であり；
化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が３．８μｍである場合、、バイオアベイラビリティが６６．９%であり；
化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が５３８ｎｍである場合、バイオアベイラビリティが８２．３%であり；
化合物Ｉを固体分散体として経口投与する場合、バイオアベイラビリティが７６．９%であり；
化合物Ｉを液剤として経口投与する場合、バイオアベイラビリティが８１．６％である。
【００９０】
一般的な技術方法により製造される化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が７２．０μｍであり、ラットに経口投与し、バイオアベイラビリティが１３．２%であるが、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が２１．７μｍまでに下げた場合、バイオアベイラビリティが５４．６％に達する。化合物Ｉを固体分散体と液剤に製造し、化合物Ｉが分子状態の分布となる場合、ラットに経口投与し、バイオアベイラビリティがそれぞれ７６．９％と８１．６％である。
【００９１】
化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦２５μｍである場合、バイオアベイラビリティが≧５０％であり、安全かつ効果的な臨床投与の要件を満たすことができる。
【００９２】
（２）本発明の医薬組成物の犬における吸収
実施例２で製造されたカプセル５を用いてビーグル犬において薬物動態試験を行い、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が５μｍであり、バイオアベイラビリティが≧５０％であり、安全かつ効果的な臨床投与の要件を満たすことができる。
【００９３】
３、吸収に対する界面活性剤の影響
ラットにおける薬物動態試験では、
界面活性剤を添加せず、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が４１．５μｍである場合、バイオアベイラビリティが３４．８%であり；
界面活性剤であるドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を添加し、化合物Ｉ：ＳＤＳ＝１：１０であり、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が５２．５μｍである場合、バイオアベイラビリティが６４．７%である。
【００９４】
ビーグル犬における薬物動態試験では、
実施例２で製造されたカプセル５を用いて、界面活性剤を添加せず、ビーグル犬において薬物動態試験を行い、バイオアベイラビリティ平均値が５６．５%であり；
実施例２で製造された錠剤３を用いて、界面活性剤であるドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を添加し、ビーグル犬において薬物動態試験を行い、バイオアベイラビリティが７７．４%である。
【００９５】
これにより、本発明の医薬組成物により製造される製剤に界面活性剤を加えた後、バイオアベイラビリティが大きく向上し、効果的に個人差を減らすことができたことが示される。
【００９６】
４、本発明の医薬組成物の臨床試験での人体における吸収
好ましい技術的解決手段を採用し、実施例２で製造されたカプセル（カプセル５、Ｄ９０が５μｍであり、犬でのバイオアベイラビリティ平均値が５６．５％である）を用いて臨床試験を行う。
【００９７】
臨床試験では、２．５ｍｇ／日で化合物Ｉのカプセル剤を複数回投与し、健康なボランティアにおいて、ＡＵＣに２．３７倍の個人差があり、慢性腎臓病の患者において、ＡＵＣに２．２７倍の個人差がある。
臨床試験では、０．５ｍｇ／日で化合物Ｉのカプセル剤を複数回投与し、ＣＫＤ患者において、ＡＵＣに２．１４倍の個人差がある。
【００９８】
化合物Ｉは、本発明の好ましい技術的解決手段を採用し、犬でのバイオアベイラビリティが５６．５％である場合、健康なボランティアと慢性腎臓病の患者におけるＡＵＣが、依然として２倍超の個人差がある。
【００９９】
上記異なる技術的解決手段の哺乳類におけるバイオアベイラビリティにより、本発明の好ましい技術的解決手段の実施形態２のカプセル剤の犬におけるバイオアベイラビリティが≧５０％であるため、この好ましい技術的解決手段を以て慢性腎臓病の患者に０．５ｍｇ／日又は２．５ｍｇ／日で複数回投与しても、ＡＵＣが依然として２倍超の個人差があり、さらに、化合物Ｉが慢性腎臓病の患者において高カリウム血症を生じやすいことと合わせ、本発明の医薬組成物の哺乳類におけるバイオアベイラビリティ≧５０％であることが、本発明の投与要件を満たす最低限の基準と限定し、本発明の医薬組成物のビーグル犬におけるバイオアベイラビリティ≧５０％であることが、本発明の投与要件を満たす最低限の基準と限定し、本発明にかかる前記用量と合わせ、臨床における安全かつ効果的な投与目的を実現できる。
【０１００】
本発明は、大量の実験から、本発明の医薬組成物の哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％となるように向上させることにより、効果的に個人差による個別の患者のＡＵＣが高くなりすぎる課題を解決でき、それにより、より効果的に高カリウム血症というリスクを制御できることがわかった。効果的かつ安全な臨床的目的を実現するために、本発明の医薬組成物の慢性腎臓病の患者におけるバイオアベイラビリティを向上させ、個人差を減らし、投与の安全性を保障する。
【０１０１】
粒度を低下することにより、経口バイオアベイラビリティを向上させる。
本発明の医薬組成物の哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％となるように向上させるため、本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦２５μｍである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦２１．７μｍである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦１０μｍである。本発明の一技術的解決手段によれば、化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦５μｍである。
【０１０２】
異なる粒度の化合物Ｉは、粉砕、プレス、衝突、切断、機械的粉砕、振動粉砕、ジェット粉砕、超音波粉砕、高圧粉砕、化学沈殿などの方法によって製造することができる。
【０１０３】
界面活性剤を添加することにより、経口バイオアベイラビリティを向上させる。
本発明の医薬組成物の哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％となるように向上させるため、本発明の一技術的解決手段によれば、本発明の医薬組成物には、界面活性剤を含有する。
【０１０４】
前記界面活性剤は、塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、グリセロール、コール酸、ポロシャム、ポリビニルアルコール、ポリソルベート８０、ＰＶＰ  Ｋ３０又はポリエチレングリコールからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム又はドデシル硫酸ナトリウムの一種又は複数種であり、好ましくは塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム又はドデシル硫酸ナトリウムである。
【０１０５】
本発明の医薬組成物における化合物Ｉと界面活性剤との重量比は、１：０．１〜１：２０から選ばれ、好ましくは１：１〜１：２０であり、より好ましくは１：５〜１：２０である。
【０１０６】
本発明に関わる化合物Ｉは、アモルファス、結晶型又は混合結晶として、いずれの形態であってもよい。
【０１０７】
三、本発明の医薬組成物には、特別な用量範囲がある。
本発明の医薬組成物は、投与後、化合物Ｉの人体におけるＡＵＣが特に大きく、比較的良好な薬効・活性を示し、臨床においてかなり低い用量で有効である。
【０１０８】
ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬である従来の医薬スピロノラクトン錠の臨床用量が４０〜４００ｍｇ／日であり、エプレレノン錠の臨床用量が２５〜５０ｍｇ／日であり、投与用量が非常に大きい。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、健康なボランティアに０．５〜３０ｍｇの単回用量での試験と、２．５ｍｇ／日の複数回用量での試験において、良好な耐性を示す。５ｍｇ／日の複数回用量での試験において、一過性の血中カリウム濃度の上昇が認められたが、比較的良好な耐性を示す。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、慢性腎臓病の患者に０．５ｍｇ／日の用量で複数回投与する場合、良好な薬効・活性を示し、高カリウム血症が認められない。２．５ｍｇ／日の用量で複数回投与する場合、１人に血中カリウムの変動が認められ、２．５ｍｇ／日の用量が慢性腎臓病の患者にとって安全上のリスクがあることが示される。
また、高食塩誘発塩感受性ラット腎臓損傷モデルの有効性試験と、慢性腎臓病の臨床試験の結果から、慢性腎臓病の患者に０．１ｍｇ／日の用量で投与することが効果的であることがわかる。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、投与後、化合物Ｉの人体におけるＡＵＣが特に大きく、比較的良好な薬効・活性を示す。臨床においてかなり低い用量の０．１ｍｇ／日で薬効が現れ、有効になる用量が小さい。且つ一日用量が０．１ｍｇ〜０．５ｍｇの範囲内において高カリウム血症が現れないため、本発明の医薬組成物の安全かつ効果的に適用できる用量範囲が見出された。本発明の医薬組成物の臨床における用量は、従来の市販医薬からも、臨床における健康なボランティアでの実験結果からも、予測できないものである。
【０１１２】
以上をまとめると、化合物Ｉは、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬標的の作用メカニズムにより、高カリウム血症というリスクがある。ＭＲＡの市販の医薬の臨床用量が非常に大きく、化合物Ｉの動物実験及び健康なボランティアの臨床試験における安全治療範囲がかなり広く、化合物Ｉの慢性腎臓病の患者における臨床用量が大きくできると推定される。しかしながら、化合物Ｉは、慢性腎臓病の患者が被験者とする臨床試験において、２．５ｍｇの一日用量で高カリウム血症を生じ、慢性腎臓病の患者における用量範囲が非常に狭いことが示される。
【０１１３】
本発明は、大量の試験を通して、化合物Ｉの安全かつ効果的な治療範囲を見出し、且つ当該治療範囲に基づき、本発明の医薬組成物が適用できる安全かつ効果的な用量範囲、及び哺乳類におけるバイオアベイラビリティ≧５０％の医薬組成物を見出した。慢性腎臓病の患者には、本発明の用量範囲で本発明の医薬組成物を投与する場合、化合物ＩのＡＵＣが安全かつ効果的な範囲内に制御され、臨床における投与の安全性と有効性が保障される。
【０１１４】
バイオアベイラビリティとは、医薬を血管外から投与した後、医薬が血液循環系に吸収される速度と程度の指標の一つであり、医薬の吸収程度を評価する重要な指標である。バイオアベイラビリティは、絶対的バイオアベイラビリティと、相対的バイオアベイラビリティに分けるが、前者が主に血管外と血管内との二つの投与経路における吸収差を比較するためのものである一方、後者が主に二種類の製剤の吸収差を比較するためのものである。本発明に記載されるバイオアベイラビリティとは、絶対的バイオアベイラビリティを意味する。
【０１１５】
本発明に記載される粒度とは、粒子径とも呼ばれ、本発明の医薬組成物における化合物Ｉの粒径≦１００μｍを意味し、マイクロレベル、ナノレベル及び分子状態として存在する形態を含む。
【０１１６】
本発明に記載される粒度分布Ｄ９０とは、粒径分布曲線における累積分布が９０％となる時の最大の相当直径を意味する。
【０１１７】
本発明の医薬組成物は、効果的にミネラルコルチコイド受容体とアルドステロンとの結合を阻害することができ、薬理作用において、特に高血圧性腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、腎不全、タンパク尿、腎嚢胞、糸球体硬化症からなる群より選ばれる慢性腎臓病；高血圧を伴う慢性腎臓病、心不全を伴う慢性腎臓病、高血圧と心不全を伴う慢性腎臓病、肥満を伴う慢性腎臓病、高脂血症を伴う慢性腎臓病、糖尿病を伴う慢性腎臓病、心腎臓症候群；高血圧、心不全であるうっ血性心不全（駆出率低下の心不全、駆出率保持の心不全、急性心不全から選ばれる）、心筋梗塞、狭心症、心肥大、心筋炎、心血管線維症、心筋虚血、冠動脈心臓病、冠動脈疾患、圧受容体機能不全、過剰な体液と不整脈、高脂血症、肥満からなる群より選ばれる心血管疾患；原発性／続発性高アルドステロン症、アジソン病、クッシング症候群、及びバート症候群からなる群より選ばれる内分泌疾患の治療及び／又は予防に使用できる。一実施形態では、本発明は、さらに、本発明の医薬組成物の慢性腎臓病、心不全及び高血圧を治療する医薬の製造における使用を含む。
【０１１８】
他の一実施形態では、本発明は、慢性腎臓病、心不全及び高血圧の治療方法に関し、前記方法はその治療に必要とされる被験者に治療量の本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【０１１９】
本発明の実施形態では、本発明の医薬組成物は、一日一回又は複数回投与してもよく、好ましくは、前述記載の用量レベルで一日一回投与する。本発明の医薬組成物は、一日中のいずれの時間に投与してもよい。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は、降圧薬、脂質降下薬、血糖降下薬の一種又は二種からなる群より選ばれるその他の医薬と併用して上記必要な患者に適用することができる。
【０１２１】
降圧薬は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、レニン阻害薬、カルシウムチャネル拮抗薬、利尿薬、β遮断薬、α遮断薬からなる群より選ばれる。具体例として、カプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、デラプリル、リシノプリル、ペリンドプリルからなる群より選ばれるアンジオテンシン変換酵素阻害薬；ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、イルベサルタンからなる群より選ばれるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；アリスキレンからなるレニン阻害薬；ニフェジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ニモジピン、ニカルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、フェロジピン、ベニジピン、ラシジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、フルナリジン、シンナリジン、リドフラジンからなる群より選ばれるカルシウムチャネル拮抗薬；クロロチアジド、クロルタリドン、フロセミドからなる群より選ばれる利尿薬；アテノロール、メトプロロール、塩酸ソタロール、塩酸プロプラノロール、カルベジロールからなる群より選ばれるβ遮断薬；フェントラミン、トラゾリン、フェノキシベンザミン、プラゾシンからなる群より選ばれるα遮断薬；アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、シプロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジルからなる群より選ばれる降圧薬が挙げられるが、これらに限定することがない。
【０１２２】
脂質降下薬は、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、シプロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジルからなる群より選ばれる。
【０１２３】
血糖降下薬は、インスリン分泌促進薬、メトホルミン系薬物、α−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン系誘導体増感剤、アントラニル酸系誘導体分泌促進薬、ＧＬＰ−１受容体作動薬、ＤＤＰ−４酵素阻害薬からなる群より選ばれる。具体例として、例えば、さらに、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジドからなる群より選ばれるスルホニル尿素系と、レパグリニド、ナテグリニドからなる群より選ばれる非スルホニル尿素系アントラニル酸系誘導体分泌促進薬である非スルホニル尿素系とに分けるインスリン分泌促進薬；メトホルミンからなる群より選ばれるメトホルミン系薬物；糖−１００、アカルボース、ボグリボースメトホルミンからなる群より選ばれるα−グルコシダーゼ阻害剤；ロシグリタゾン、ピオグリタゾンからなる群より選ばれるインスリン増感剤；シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチンからなる群より選ばれるジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害薬；エクセナチド、リラグルチドからなる群より選ばれるＧＬＰ−１受容体作動薬が挙げられるが、これらに限定することがない。
【０１２４】
本発明の医薬組成物は、化合物Ｉと、薬学的許容される担体とを含有し、適宜な投与経路により投与されてもよく、投与経路として、経口、非経口、腹腔内、静脈内、経皮、舌下、筋肉、直腸、鼻腔内、皮下などを含むが、これらに限定することがない。
【０１２５】
本発明の医薬組成物は、好ましくは経口製剤であり、さらにより好ましくは錠剤、徐放錠剤、カプセル剤又は顆粒剤である。本発明の医薬組成物は、ソフトカプセル、滴丸剤、マイクロカプセル、マイクロスフェア、リポソーム、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム、固体分散体、ミセル、口腔溶解錠、経口液剤、懸濁剤又はエマルジョン剤であってもよい。
【０１２６】
本発明の医薬組成物における薬学的許容される担体は、一種又は複数種の毒性のない薬用担体材である。これらの担体材は、医薬組成物におけるその他の成分と相溶し、かつ医薬組成物の受容者に無害であること。
【０１２７】
担体材
本発明の医薬組成物は、経口製剤として製造され、一種又は複数種の担体材を含有し、希釈剤、充填剤、滑沢剤、流動化剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤又はその他の担体材を含む。本発明の医薬組成物に用いられる担体材を選択及び組み合わせることにより、本発明の組成物に良好な性能を発揮させ、被験者に投与する場合、安全かつ効果的な、制御可能な薬物動態パラメータを生成し、投与の要件を満たすことができる。
【０１２８】
希釈剤又は充填剤は、製剤に適するように、単位用量の重量を増加させ、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン等を含むが、これらに限定することがない。
【０１２９】
滑沢剤は、圧縮又は排出時における顆粒と金具の壁との間の摩擦力を低下させ、顆粒が打錠機に付着することを回避させ、錠剤の打錠機からの排出を促進する等に用いられ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、植物油等を含むが、これらに限定することがない。
【０１３０】
流動化剤は、顆粒の流動特性を改善することができ、タルク、シリカ及びコーンスターチ等を含むが、これらに限定することがない。
【０１３１】
結合剤は、ピロリジノン、ポリエチレンピロリジノン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースガム、ゼラチン、デンプン等を含むが、これらに限定することがない。
【０１３２】
崩壊剤は、錠剤を消化液に迅速に細小な顆粒に分解させることにより、活性成分を迅速に溶解させ、吸収されて機能を発揮させ、デンプン、粘土、セルロース系、アルギン酸塩、部分アルファー化デンプン、ポリビニルポリピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ガム等を含むが、これらに限定することがない。
【０１３３】
界面活性剤は、体系の界面状態を変化させ、湿潤と可溶化の作用を生じることができ、ポロシャム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、ポリエチレングリコールラウリン酸グリセロール、ポリエチレングリコールステアリン酸グリセロール等を含む。
【０１３４】
その他の担体材は、防腐剤、酸化防止剤又はいずれの一般的に製薬産業に用いられるその他の担体材を含むが、これらに限定することがない。
【０１３５】
徐放錠は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等を含むセルロースエーテル系誘導体；カルボマー、アクリル樹脂等を含むアクリル系ポリマー；キチン及びその誘導体、ポリ乳酸等からなる群より選ばれる一種又は複数種の担体材を含んでもよい。さらに、その他のアジュバントを添加してもよく、湿潤剤（例えば、エタノール、水等）、着色剤（例えば、酸化鉄系）、防腐剤、酸化防止剤、崩壊防止剤（例えば、グリシン）、界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、ｐＨ値調整剤（例えば、クエン酸又は水酸化ナトリウム）、充填剤（微結晶セルロース等）、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）等がよく用いられる。
【０１３６】
液剤について、本発明に記載の液剤は経口液剤であり、よく用いられるアジュバントは、口当たりを高めるアジュバント、清澄性を改善するアジュバント、安定性を向上するアジュバントである。口当たりを高めるアジュバントは、一般的に、甘味料、芳香剤、増粘剤と発泡剤の４種類を含み、甘味料には、スクロース、単シロップ及び芳香シロップのような自然系と、サッカリンナトリウム、アスパルテーム等のような合成系という２種類を含み、芳香剤には、レモン、ハッカ油及びりんごエキス、ラバーエキス等を含み、増粘剤は、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等がよく用いられ、発泡剤は、例えばクエン酸、酒石酸等がある。清澄性を改善するアジュバントは、例えばキトサン、１０１ジュース清澄剤、ＺＴＣ１＋１自然澄清剤、ゼラチン、タンニン酸、卵白等がある。安定性を向上するアジュバントは、パラベン系、有機酸系及びその塩系、及びクロルヘキシジンアセテート、デュフェンフェン等のようなその他の種類が良く用いられる。
【０１３７】
ソフトカプセルは、良く用いられるアジュバントとして、植物油、芳香族炭化水素エステル系、有機酸、グリセロール、イソプロピルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及び界面活性剤等がある。
【０１３８】
滴丸剤は、水溶性マトリックス、水不溶性マトリックス、混合マトリックスからなる群より選ばれる一種又は複数種のマトリックス材料を含んでも良い。水溶性マトリックスとして、主に、ポリエチレングリコール４０００及びポリエチレングリコール６０００、ポリエチレンピロリジノン（ＰＶＰ）、Ｓ−４０（ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステル）、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、ゼラチン、尿素、ポロシャム（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、ＰＥＧ＋界面活性剤、ポリエーテル等がある。水不溶性マトリックスとして、主に、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセロール、虫白蝋、硬化植物油、ステアリルアルコール、セチルアルコール、半合成脂肪酸エステル等がある。混合マトリックスとして、例えばポリエチレングリコールとＳ−４０又はポロシャムがあり、混合マトリックスを使用する目的は、医薬が溶解する際の溶解量を増加し、溶出の時間又は分散の時間を調整し、滴丸剤の成形に適することにある。
【０１３９】
懸濁剤は、懸濁補助剤、湿潤剤、凝集剤及び凝集防止剤からなる群より選ばれる一種又は複数種の担体材を含んでも良い。
【０１４０】
良く用いられる懸濁補助剤は、１、グリセロール、シロップ等のような低分子懸濁補助剤；２、（１）主にアラビアガム、トラガント、ピーチガム等のガム系や、アルギン酸ナトリウム、寒天、デンプンスラリー等の植物多糖系である天然高分子の懸濁補助剤；（２）：メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース系や、カーポップ、ポビドン、グルカン等のようなその他系である合成又は半合成高分子の懸濁補助剤；（３）珪藻土；（４）チクソ性接着剤、のような高分子懸濁補助剤を含むが、これらに限定することがない。
【０１４１】
湿潤剤は、ポリソルベート系、ポリオキシエチレンヒマシ油系、ポロシャム等を含むが、これらに限定することがない。
【０１４２】
凝集剤は、硫酸アルミリウム、塩化アルミリウム、硫酸鉄、塩化鉄等のような無機凝集剤、ポリ珪酸アルミリウム（鉄）、ポリリン酸アルミリウム（鉄）のような改質されたモノカチオン無機凝集剤、ポリ硫酸塩化鉄アルミリウム、ポリ鉄ケイ素凝集剤、アルミリウム鉄共重合複合凝集剤等のような改質されたマルチカチオン無機凝集剤、ポリアクリルアミドのような有機高分子凝集剤、ポリ塩化アルミリウムとポリ硫酸鉄のような複合凝集剤、ロドコッカス・エリスロポリス及びそれにより製造されるＮＯＣ−１等のような微生物凝集剤を含むが、これらに限定することがない。
【０１４３】
凝集防止剤は、クエン酸ナトリウム、酒石酸塩、リン酸塩、炭酸塩、グリシン塩、コハク酸マグネシウム、デヒドロコール酸ナトリウム等を含むが、これらに限定することがない。
【０１４４】
マイクロカプセルは、ゼラチン、アラビアガム、アルブミン、デンプン、キトサン、アルギン酸塩等、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等、ポリ乳酸、乳酸−ヒドロキシ酢酸コポリマー、ポリシアノアクリル酸アルキルエステル等、ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリアクリル樹脂等からなる群より選ばれる一種又は複数種の担体材を含んでも良いが、これらに限定することがない。
【０１４５】
マイクロスフェアは、テンプンマイクロスフェア、アルブミンマイクロスフェア、ゼラチンマイクロスフェア、キトサン等のような天然高分子マイクロスフェア；ポリ乳酸マイクロスフェア等のような合成ポリマーマイクロスフェアからなる群より選ばれる一種又は複数種の担体材を含んでも良いが、これらに限定することがない。
【０１４６】
リポソームは、リン脂質系及びコレステロールからなる群より選ばれる一種又は複数種の担体材を含んでも良いが、これらに限定することがない。リン脂質系は、天然リン脂質と合成リン脂質という２種類を含む。天然リン脂質は、主にレシチン（ホスファチジルコリン、ＰＣ）があり、合成リン脂質は、主にＤＰＰＣ（ジパルミトイルホスファチジルコリン）、ＤＰＰＥ（ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン）、ＤＳＰＣ（ジステアロイルホスファチジルコリン）等がある。
【０１４７】
自己乳化型ドラッグデリバリーシステムは、油相、界面活性剤及び共界面活性剤からなる群より選ばれる一種又は複数種の担体材を含んでも良い。
【０１４８】
油相は、大豆油、落花生油等のような天然植物油系と、ココナッツオイルＣ８／Ｃ１０トリグリセリド、ココナッツオイルＣ８／Ｃ１０モノグリセリド又はジグリセリド、オレイン酸ソルビトールエステル、オレイン酸グリセロール−プロピレングリコール、オレイン酸グリセロール、プロピレングリコールモノカプリン酸エステルエステル、トリ酪酸グリセロール及び精製アセチルモノグリセリド等のような中鎖脂肪酸グリセロール及び半合成中鎖誘導体とに分ける。
【０１４９】
界面活性剤は、主に、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトールオレイン酸エステル、ポリオキシエチレングリセロール三酸エステル、ポリエチレングリコール−８−グリセロールカプリン酸エステル／カプリル酸エステル、ココナッツオイルＣ８／Ｃ１０ポリエチレングリコールグリセロール、ポリエチレングリコールラウリン酸グリセロール、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ１９４４ＣＳ及びＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−２２１２５ＣＳ等がある。
【０１５０】
共界面活性剤は、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、イソプロピルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレンエチレングリコールラウリン酸エステル等を含むが、これらに限定することがない。
【０１５１】
固体分散体は、よく用いられる担体材が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポビドン（ＰＶＰ）、界面活性剤、有機酸、糖及びアルコール等を含む水溶性担体材と、セルロース、ポリアクリル樹脂等を含む難溶性担体材と、セルロース系とポリアクリル樹脂類等を含む腸溶性担体材との三種類に分ける。
【０１５２】
ミセルは、界面活性剤を含み、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルピリジウムブロミド、オクチルスルホン酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、オレイン酸カリウム、ラウリン酸カリウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム、ラウリルアルコールポリオキシエチレン（６）エーテル、ラウリルアルコールポリオキシエチレン（９）エーテル、ラウリルアルコールポリオキシエチレン（１２）エーテル、テトラデシルアルコールポリオキシエチレン（６）エーテル、コハク酸ジオクチルスルホン酸ナトリウム、塩化ドデシルアミン、対ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウリン酸スクロースエステル、パルミチン酸スクロースエステル、ステアリン酸スクロースエステル、Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｔｗｅｅｎ  ６５、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｔｗｅｅｎ  ８５等を含むが、これらに限定することがない。
【０１５３】
口腔溶解錠は、ラウリルアルコール硫酸ナトリウム、レシチン、Ｔｗｅｅｎ及びスパン等のような界面活性剤；ポリペプチド系（例えば、ゼラチン又は脱水ゼラチン）のような長鎖高分子物質；デキストリン、グルカン、ソルビトール、マンニトール及びテンプンのような多糖類及びその誘導体；アラビアガム、キサンタンガム、ガムのようなガム系；セルロース系；アルギン酸塩類；ＰＶＰ；ポリビニルアルコール等からなる群より選ばれる一種又は複数種の担体材を含んでも良い。さらに、その他のアジュバントを加えてもよく、湿潤剤（例えば、エタノール）、着色剤（例えば、酸化鉄系）、防腐剤、酸化防止剤、崩壊防止剤（例えば、グリシン）、浸透促進剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、ｐＨ値調整剤（例えば、クエン酸又は水酸化ナトリウム）、及び芳香剤と甘味剤等が良く用いられる。
【図面の簡単な説明】
【０１５４】
【図１】高食塩誘発のＤＳＳラット高血圧及び腎臓障害モデルにおいて、ベースラインに対するＳＢＰの変化率及びＡＵＣ０−２４の用量・効果関係である。
【図２】高食塩誘発のＤＳＳラット高血圧及び腎臓障害モデルにおいて、ベースラインに対するＵＡＣＲの変化率及びＡＵＣ０−２４の用量・効果関係である。
【０１５５】
本発明は、下記に提供される実施例を含むが、これらに限定されることがなく、本発明の技術的解決手段を達成できるその他の実施形態は、いずれも本発明の保護範囲にある。
【０１５６】
実施例１、化合物Ｉの製造
２−クロロ−４−［（３Ｓ，３ａＲ）−３−シクロペンチル−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル］ベンゾニトリル（ここで「化合物Ｉ」という）は、その構造が下記のように示される。
【０１５７】
【化２】
2019532939.tif 000003
【０１５８】
化合物Ｉは、ＷＯ２０１２０２２１２１Ａ１又はＷＯ２０１４０９４６６４Ａ１に記載される方法により製造され、その他の合成方法により製造されてもよい。
【０１５９】
実施例２、本発明の医薬組成物の例示的な製剤
本発明の実施例は、本発明の医薬組成物を投与するための、本発明の医薬組成物の一部製剤の実例を提供する。なお、本発明でいう製剤は、下記の製剤に限定することなく、バイオアベイラビリティ≧５０％のその他の製剤手段は、いずれも本発明が保護請求する範囲にある。
例示的な錠剤の製剤は、以下のとおりである。
【０１６０】
【表１】
2019532939.tif 000004
【０１６１】
配合プロセス：
（１）ポビドンＫ３０を、濃度５％の水溶液（ｗ／ｗ）に調製し、バインダーとして使用に備える。
（２）配合量の微結晶セルロースＰＨ１０１、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムを量り、十分に均一に混合し、１５分間混合して混合物１を得る。
（３）０．５ｇの化合物Ｉに相当するナノ懸濁液を量り、上記混合物１に加え、均一に混合し、さらにポビドンＫ３０水溶液をバインダーとして加え、ソフト材に調製し、２４メッシュの篩にかけ、湿式顆粒を製造する。
（４）湿式顆粒を５５±５℃で２〜３時間乾燥させ、顆粒の水分が＜２．５%となるように制御する。
（５）乾燥後の顆粒を２４メッシュの篩にかけて整粒する。
（６）配合量のステアリン酸マグネシウムとシリカを加え、１５分間混合する。
（７）硬度が６〜１０ｋｇとなるように制御し、打錠する。
（８）コーティングする。
（９）包装、保管する。
【０１６２】
【表２】
2019532939.tif 000005
【０１６３】
【表３】
2019532939.tif 000006
【０１６４】
配合プロセス：
（１）原料とアジュバントをそれぞれ３０メッシュの篩にかけ、使用に備える。
（２）配合量の化合物Ｉ、ドデシル硫酸ナトリウム、微結晶セルロースＰＨ１０１、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロースを量り、十分に均一に混合し、１５分間混合して均一に混合する。
（３）水を加えてソフト材に調製し、２４メッシュの篩にかけ、湿式顆粒を製造する。
（４）湿式顆粒を５５±５℃で２〜３時間乾燥させ、顆粒の水分が＜２．５%となるように制御する。
（５）乾燥後の顆粒を２４メッシュの篩にかけ、整粒する。
（６）配合量のステアリン酸マグネシウムとシリカを加え、１５分間混合する。
（７）硬度が６〜１０ｋｇとなるように制御し、打錠する。
（８）コーティングする。
（９）包装、保管する。
【０１６５】
例示的なカプセル剤製剤は、下記のとおりである。
【０１６６】
【表４】
2019532939.tif 000007
【０１６７】
【表５】
2019532939.tif 000008
【０１６８】
配合プロセス：
（１）５％ポビドンＫ３０水溶液（ｗ／ｗ）を調製し、バインダーとして、使用に備える。
（２）配合量の化合物Ｉ、微結晶セルロースＰＨ１０１、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムを量り、十分に均一に混合し、１５分間混合し、水分を測定する。
（３）５％のポビドンＫ３０水溶液をバインダーとしてソフト材に製造し、２４メッシュの篩にかけ、湿式顆粒を製造する。
（４）湿式顆粒を５５±５℃で２〜３時間乾燥させ、顆粒の水分が＜２．５%となるように制御する。
（５）乾燥後の顆粒を２４メッシュの篩にかけ、整粒する。
（６）配合量のステアリン酸マグネシウムとシリカを加え、１５分間混合する。
（７）充填量を計算して量り、カプセルシェル内に充填する。
（８）経口固体薬用の高密度ポリエチレン瓶に包装し、密封する。
（９）保管する。
【０１６９】
【表６】
2019532939.tif 000009
【０１７０】
【表７】
2019532939.tif 000010
【０１７１】
【表８】
2019532939.tif 000011
【０１７２】
配合プロセス：
（１）バインダー溶液：３〜５％のポビドンＫ３０水溶液（ｗ／ｗ）を調製し、バインダーとして、使用に備える。
（２）混合：微結晶セルロースＰＨ１０１、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムを３０メッシュの篩にかけ、篩にかけたアジュバントと化合物Ｉを高速せん断式粉砕造粒機に移し、１８０〜２２０回転／分の撹拌回転数及び４７５〜５２５回転／分の切断速度で２〜３分間乾式混合する。
（３）造粒：バインダー溶液を５〜７分間かけて工程（２）の混合物に加え、１８０〜２２０回転／分の撹拌回転数及び４７５〜５２５回転／分の切断速度で造粒し、さらに、１８０〜２２０回転／分の撹拌回転数及び１８００〜２２００回転／分の切断速度で０．５〜１．５分間造粒する。
（４）乾燥：湿式顆粒を５５±５℃で乾燥させ、粒子の水分が＜２．５%となるように制御する。
（５）整粒：乾燥した顆粒を、Ｆｉｔｚ  Ｍｉｌｌに加え、回転数８４０〜９６０回転／分の条件で、＃００３３篩にかけ、又はその他の同等の効果を実現できる方法又は機器により、整粒する。
（６）総混合：ステアリン酸マグネシウムとシリカを３０メッシュの篩にかけ、又はその他の３０メッシュ篩に相当する機器にかける。その後、シリカをＶ−ブレンダーに加えて、２０回転／分の条件で１２分間混合する。さらに、ステアリン酸マグネシウムを加え、２０回転／分の条件で３分間混合する。
（７）カプセル充填：ＭＦ−３０カプセル充填機で混合した粉末を充填する。
（８）研磨：カプセル研磨機で製造されたカプセルを研磨する。
（９）包装とラベリング：製造されたカプセルをＨＤＰＥ瓶に入れ、キャップを締め、電磁誘導シーラーでシーリングする。その後、ラベルを貼り付ける。
【０１７３】
【表９】
2019532939.tif 000012
【０１７４】
配合プロセス：
（１）原料とアジュバントをそれぞれ３０メッシュの篩にかけ、使用に備える。
（２）混合：化合物Ｉ、微結晶セルロースＰＨ１０１、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びシリカを１５分間混合し、均一に混合する。
（３）充填量を計算し、カプセルシェル内に充填する。
（４）経口固体薬用の高密度ポリエチレン瓶に包装し、密封する。
（５）保管する。
【０１７５】
例示的な自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）は、下記のとおりである
配合：
化合物Ｉ：エタノール：Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ：Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ  ＝１０ｍｇ：１ｇ：５ｇ：４ｇ
【０１７６】
配合プロセス：
化合物Ｉをエタノールに溶解させ、その後、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎを加えて乳化させ、混合物を形成する。
【０１７７】
例示的なソフトカプセル剤は、下記のとおりである
【０１７８】
【表１０】
2019532939.tif 000013
【０１７９】
【表１１】
2019532939.tif 000014
【０１８０】
【表１２】
2019532939.tif 000015
【０１８１】
配合プロセス：
（１）化合物Ｉ、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコールを撹拌し、溶解させる。
（２）ソフトカプセルに成形する。
（３）包装し、保管する。
【０１８２】
例示的な懸濁剤は、下記のとおりである
【０１８３】
【表１３】
2019532939.tif 000016
【０１８４】
配合プロセス：
（１）メチルセルロースを約８０％の配合量の水に溶解させ、使用に備える。
（２）化合物Ｉを量り、上記溶液に加え、十分に撹拌し、懸濁させる。
（３）水を１０００ｍＬまでに加え、十分に撹拌して完成させる。
【０１８５】
【表１４】
2019532939.tif 000017
【０１８６】
【表１５】
2019532939.tif 000018
【０１８７】
例示的なエマルジョン剤は、下記のとおりである
【０１８８】
【表１６】
2019532939.tif 000019
【０１８９】
配合プロセス：
（１）水相の製造：化合物Ｉ、ポリエチレングリコール４００を量り、６０℃までに加熱し、溶解させ、保温して使用に備える。
（２）油相の製造：モノグリセリド、大豆油を量り、６０℃までに加熱し、溶解させ、保温して使用に備える。
（３）水相を油相に加え、６０℃の条件で撹拌し、Ｓｐａｎ  ８０とＴｗｅｅｎ  ８０を加えて乳化させ、６０℃の条件で撹拌し、水を１０００ｍＬまでに加え、コロイドミルで均一に混合し、完成させる。
【０１９０】
【表１７】
2019532939.tif 000020
【０１９１】
【表１８】
2019532939.tif 000021
【０１９２】
例示的な滴丸剤は、下記のとおりである
【０１９３】
【表１９】
2019532939.tif 000022
【０１９４】
【表２０】
2019532939.tif 000023
【０１９５】
【表２１】
2019532939.tif 000024
【０１９６】
【表２２】
2019532939.tif 000025
【０１９７】
配合プロセス：
（１）配合量の化合物Ｉ、ポリエチレングリコール４０００とポリエチレングリコール６０００を量り、使用に備える。
（２）ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００を８０℃の水浴中で融解させ、化合物Ｉを加え、保温しながら撹拌して溶解させ、保温して使用に備える。
（３）８０℃の保温状態で、融解した薬液を冷却したジメチコンに滴下し、冷却させて丸状に硬化させる。
（４）取り出し、水切りして乾燥させ、ポリエチレン瓶で密封して包装する。
【０１９８】
例示的な口腔溶解錠は、下記のとおりである
【０１９９】
【表２３】
2019532939.tif 000026
【０２００】
配合プロセス：
（１）化合物Ｉ、微結晶セルロースＰＨ１０１、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムを量り、均一に混合し、使用に備える。
（２）水を加えて造粒し、乾燥させる。
（３）ステアリン酸マグネシウムとシリカを加え、均一に混合する。
（４）打錠する。
（５）コーティングし、包装する。
【０２０１】
【表２４】
2019532939.tif 000027
【０２０２】
【表２５】
2019532939.tif 000028
【０２０３】
例示的な徐放錠は、下記のとおりである
【０２０４】
【表２６】
2019532939.tif 000029
【０２０５】
配合プロセス：
（１）化合物Ｉ及びアジュバントを量り、使用に備える。
（２）１５分間混合し、均一に混合する。
（３）打錠する。
（４）コーティングし、包装する。
【０２０６】
【表２７】
2019532939.tif 000030
【０２０７】
【表２８】
2019532939.tif 000031
【０２０８】
例示的なマイクロカプセルは、下記のとおりである
【０２０９】
【表２９】
2019532939.tif 000032
【０２１０】
配合プロセス：
（１）ステアリン酸を量り、水浴中で融解させ、使用に備える。
（２）化合物Ｉ、１０％エチルセルロースエタノール溶液を量り、撹拌して溶解させる。
（３）適量のエタノールを加えた後、さらに融解したステアリン酸に加え、水浴中でさらに加熱し、均一な液体になる。
（４）スプレーし、冷却させ、沈殿させる。
（５）回収する。
【０２１１】
【表３０】
2019532939.tif 000033
【０２１２】
【表３１】
2019532939.tif 000034
【０２１３】
例示的なリポソームは、下記のとおりである
【０２１４】
【表３２】
2019532939.tif 000035
【０２１５】
配合プロセス：
（１）大豆レシチンとコレステロールを量り、適量のエタノールに溶解させる。
（２）化合物Ｉ、ポリエチレングリコール４００を量り、超音波で溶解させ、水を８００ｍＬまでに加える。
（３）リン脂質エタノール溶液をゆっくり薬物含有溶液に加え、５５℃の定温で撹拌し、エタノールを全部除去し、水を１０００ｍＬまで加えて完成させる。
【０２１６】
例示的なミセルは、下記のとおりである
【０２１７】
【表３３】
2019532939.tif 000036
【０２１８】
配合プロセス：
（１）化合物Ｉ、大豆レシチン、ポリエチレングリコール４００を量り、エタノールを加えて溶解させる。
（２）水を加えて１０００ｍＬまで希釈し、完成させる。
【０２１９】
例示的な液剤は、下記のとおりである
【０２２０】
【表３４】
2019532939.tif 000037
【０２２１】
【表３５】
2019532939.tif 000038
【０２２２】
【表３６】
2019532939.tif 000039
【０２２３】
【表３７】
2019532939.tif 000040
【０２２４】
配合プロセス：
（１）配合量の化合物Ｉ、アジュバントを量り、使用に備える。
（２）ドデシル硫酸ナトリウムを適量の注射用水に溶解させ、化合物Ｉを加え、撹拌して溶解させ、エデト酸二ナトリウム、クエン酸及びアスパルタンを加え、溶解させ、使用に備える。
（３）濾過し、滅菌する。
（４）１本あたりが５ｍＬとなるように充填する。
（５）包装する。
【０２２５】
実施例３、吸収に対する粒度の影響についての考察
実施例３−１、吸収に対する粒度の影響についての考察
異なる粒度分布Ｄ９０の化合物Ｉと化合物Ｉの製剤のＳＤ雄性ラット体内における吸収状況を比較する。
【０２２６】
サンプル：化合物ＩはＷＯ２０１４０９４６６４Ａ１における実施例１記載の方法により製造され、粉碎により、異なる粒度分布Ｄ９０の化合物Ｉが得られる。粒度分布Ｄ９０は、それぞれ、５３８ｎｍ、３．８μｍ、２１．７μｍ、４１．５μｍ、７１．６μｍであり、実験前にそれぞれ０．５％ＭＣで懸濁化させ、１ｍｇ／ｍＬの懸濁液に調製する。
【０２２７】
液剤：５％ＤＭＳＯ＋９５％（６％ｈＰ−β−ＣＤ溶液）。
固体分散体：化合物Ｉ：ポビドンＫ３０＝１：８（ｗ／ｗ）。
【０２２８】
ＳＤラットに１．０ｍｇ／ｋｇの用量で各サンプルを単回胃内投与し、採血時点は、投与前と投与後３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１０ｈ、２４ｈである。
静脈注射投与において、化合物Ｉを５％ＤＭＳＯ＋９５％（６％ＨＰ−β−ＣＤ溶液）に溶解させて液剤に調製し、ＳＤラットに２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈注射投与する。採血時点は、投与前と投与後５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈである。
【０２２９】
ラット血液採取：動物を固定し、それぞれの時点の１０ｍｉｎ前に水浴で尾を加熱し、尾静脈により１００μＬ程度の血液を採取し、血液を採取した後、ヘパリンナトリウム含有の抗凝固管に放置する。血液検体を４℃の条件下において８０００ｒｐｍで６ｍｉｎ遠心し、血漿検体を得る。血漿は必ず血液採取後の３０ｍｉｎ内に製造される。血漿は、測定前に−８０℃のフリーザーにおいて保存される。
【０２３０】
検体分析方法：フリーザーから血漿検体５０μＬを遠心管に取り、水１００μＬとＭＴＢＥ内部標準溶液（５０ｎｇ／ｍＬ）４００μＬを加え、均一に混合する。１０分間ヴォルテックスした後、１０分間（４０００回転／分で）遠心し、上澄み３００μＬを他の遠心管に移し、窒素を吹き込みながら乾燥させる。メタノール：水（１：１）２００μＬで再溶解させ、サンプル２０μＬを注入し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ測定を行う。
【０２３１】
データ処理方法：検体濃度は、ＡＢ社のＡｎａｌｙｓｔ１．６．１で結果を出力する。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌで平均値、標準偏差、変動係数等のパラメータを計算する（Ａｎａｌｙｓｔ１．６．１で直接出力したものは計算不要である）。ＰＫパラメータは、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｐｈｏｅｎｉｘ  ６．３ソフトのＮＣＡモデルを用いて計算する。
【０２３２】
実験結果と結論：
【０２３３】
【表３８】
2019532939.tif 000041
【０２３４】
結論：上記表から、化合物Ｉの粒度が小さいほど、バイオアベイラビリティが高くなることがわかった。化合物Ｉの粒度が２１．７μｍである場合、バイオアベイラビリティが５４．６％となり、臨床における要件を満たすことができる。
【０２３５】
実施例３−２、吸収に対する粒度の影響についての考察
サンプル：粒度分布Ｄ９０が５μｍである化合物Ｉを、実験前に０．５％ＭＣで懸濁化させ、０．２５ｍｇ／ｍＬの懸濁液に調製する。
動物：ビーグル犬、３匹。
【０２３６】
実験方法：
投与及び血液検体採取：
（１）全ての動物を投与前に１２ｈ以上絶食させ、投与後４ｈ給餌し、投与前後の実験中において、水を自由に摂取できる。単回胃内投与（０．５ｍｇ／ｋｇ）し、投与前（ｔ＝０）及び投与後１０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈ、３０ｈ、４８ｈ及び７２ｈで、小伏在静脈から２００μＬ採血し、乾燥したヘパリン含有試験管（０．１％ヘパリンナトリウム生理塩水）に入れる。
（２）血漿製造：上記全血検体を低速遠心（８０００回転／分、６ｍｉｎ、４℃）により血漿を分離し（全血採取後、クーラーボックスに入れ、０〜４℃程度で３０分間以内に血漿の分離を完成させること）、分離後の血漿を遮光で−７０℃（又はそれ以下）のフリーザー内に保存し、分析に備える。
【０２３７】
検体分析方法：
フリーザーから血漿検体５０μＬを遠心管に取り、Ｈ２Ｏ１００μＬとＭＴＢＥ内部標準溶液（５０ｎｇ／ｍＬ）４００μＬを加え、均一に混合する。１０分間ヴォルテックスした後、５分間（１２０００回転／分）遠心し、上澄み３００μＬを他の遠心管に移し、窒素を吹き込みながら乾燥させる。メタノール：水（１：１）２００μＬで再溶解させ、サンプル２０μＬを入れ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ測定を行う。
【０２３８】
データ処理方法：
検体濃度は、ＡＢ社のＡｎａｌｙｓｔ１．６．１で結果を出力する。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌで平均値、標準偏差、変動係数等のパラメータを計算する（Ａｎａｌｙｓｔ１．６．１で直接出力したものが計算不要である）。ＰＫパラメータは、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｐｈｏｅｎｉｘ  ６．３ソフトのＮＣＡモデルを用いて計算する。
【０２３９】
実験結果：
【０２４０】
【表３９】
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【０２４１】
実施例３−３、アジュバントが吸収に影響しない
実施例３−１の実験方法を参照し、実施例２で製造されるカプセル配合６を、水を加えて濃度０．１ｍｇ／ｍｌの懸濁液に調製し、ＳＤラットに１０ｍｌ／ｋｇの投与用量で単回胃内投与し、実際の投与用量が０．９５ｍｇ／ｋｇである。
ＡＵＣＩＮＦが８２１ｎｇ＊ｈ／ｍＬ（液剤は、２．０ｍｇ／ｋｇで静脈注射投与し、ＡＵＣＩＮＦが３１２６ｎｇ＊ｈ／ｍＬである）であり、バイオアベイラビリティが５２．５%である。
【０２４２】
実施例３−４、吸収に対する粒度の影響についての考察
サンプル：実施例２で製造されるカプセル配合５、１０ｍｇ／カプセル。
液剤：５％ＤＭＳＯ＋９５％（６％ｈＰ−β−ＣＤ溶液）。
動物：ビーグル犬、４匹。
【０２４３】
実験方法：
投与及び血液検体採取：
（１）カプセル投与：全ての動物を投与前に１２ｈ以上絶食させ、投与後４ｈ給餌し、投与前後の実験中において、水を自由に摂取できる。ビーグル犬に実施例２のカプセル剤配合５（１匹あたり２カプセル、規格１０ｍｇ／カプセル）を単回経口投与し、投与前０ｈ及び投与後０．１７、０．５０、０．７５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１２と２４ｈで、小伏在静脈から２００μＬ採血し、全血検体を乾燥したヘパリン含有試験管（０．１％ヘパリンナトリウム生理塩水）に入れる。
（２）血漿製造：上記全血検体を低速遠心（８０００回転／分、６ｍｉｎ、４℃）により血漿を分離し（全血採取後に、クーラーボックスに入れ、０〜４℃程度で３０分間以内に血漿の分離を完成させること）、分離後の血漿を遮光で−７０℃（又はそれ以下）のフリーザーに保存し、分析に備える。
【０２４４】
検体分析方法：
フリーザーから血漿検体５０μＬを遠心管に取り、Ｈ２Ｏ１００μＬとＭＴＢＥ内部標準溶液（５０ｎｇ／ｍＬ）４００μＬを加え、均一に混合する。１０分間ヴォルテックスした後、５分間（１２０００回転／分）遠心し、上澄み３００μＬを他の遠心管に移し、窒素を吹き込みながら乾燥させる。メタノール：水（１：１）２００μＬで再溶解させ、サンプル２０μＬを入れ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ測定を行う。
【０２４５】
データ処理方法：
検体濃度は、ＡＢ社のＡｎａｌｙｓｔ１．６．１で結果を出力する。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌで平均値、標準偏差、変動係数等のパラメータを計算する（Ａｎａｌｙｓｔ１．６．１で直接出力したものが計算不要である）。ＰＫパラメータは、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｐｈｏｅｎｉｘ  ６．３ソフトのＮＣＡモデルを用いて計算する。
【０２４６】
実験結果：
【０２４７】
【表４０】
2019532939.tif 000043
【０２４８】
実施例３−５、吸収に対する粒度の影響についての考察
サンプル：実施例２で製造されるカプセル配合６、２．５ｍｇ／カプセル。
動物：ビーグル犬、４匹。
ビーグル犬に実施例２のカプセル剤配合６（１匹あたり１カプセル、規格２．５ｍｇ／カプセル）を経口投与し、実施例３−３の試験方法を参照して実験を行う。
【０２４９】
【表４１】
2019532939.tif 000044
【０２５０】
実施例４、吸収に対する界面活性剤の影響についての考察
実施例４−１、吸収に対する界面活性剤の影響についての考察
サンプル：化合物Ｉと界面活性剤とを１：５、１：１０、１：２０の割合で、濃度が１ｍｇ／ｍＬである懸濁液に調製する。
ＳＤラットに１．０ｍｇ／ｋｇの用量で各群に単回胃内投与し、採血時点が、投与前及び投与後３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１０ｈ、２４ｈである。
ラット血液採取：動物を固定し、それぞれの時点の１０ｍｉｎ前に水浴で尾を加熱し、尾静脈により１００μＬ程度の血液を採取し、血液を採取した後、ヘパリンナトリウム含有の抗凝固管に放置する。血液検体を４℃の条件下において８０００ｒｐｍで６ｍｉｎ遠心し、血漿検体を得る。血漿は必ず血液採取後の３０ｍｉｎ以内に製造される。血漿は、測定前に−８０℃のフリーザーにおいて保存される。
【０２５１】
検体分析方法：フリーザーから血漿検体５０μＬを遠心管に取り、水１００μＬとＭＴＢＥ内部標準溶液（５０ｎｇ／ｍＬ）４００μＬを加え、均一に混合する。１０分間ヴォルテックスした後、１０分間（４０００回転／分で）遠心し、上澄み３００μＬを他の遠心管に移し、窒素を吹き込みながら乾燥させる。メタノール：水（１：１）２００μＬで再溶解させ、サンプル２０μＬを注入し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ測定を行う。
【０２５２】
データ処理方法：検体濃度は、ＡＢ社のＡｎａｌｙｓｔ１．６．１で結果を出力する。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌで平均値、標準偏差、変動係数等のパラメータを計算する（Ａｎａｌｙｓｔ１．６．１で直接出力したものが計算不要である）。ＰＫパラメータは、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｐｈｏｅｎｉｘ  ６．３ソフトのＮＣＡモデルを用いて計算する。
【０２５３】
実験結果：
【０２５４】
【表４２】
2019532939.tif 000045
【０２５５】
【表４３】
2019532939.tif 000046
【０２５６】
【表４４】
2019532939.tif 000047
【０２５７】
実施例４−２、吸収に対する界面活性剤の影響についての考察
サンプル：実施例２で製造される錠剤配合３、２．５ｍｇ／錠。
液剤：５％ＤＭＳＯ＋９５％（６％ｈＰ−β−ＣＤ溶液）、ＩＶ投与。
動物：ビーグル犬、８匹、１群あたり４匹。
【０２５８】
実験方法：
投与及び血液検体採取：
（１）カプセル投与：全ての動物を投与前に１２ｈ以上絶食させ、投与後４ｈ給餌し、投与前後の実験中において、水を自由に摂取できる。ビーグル犬に実施例２の錠剤（１匹あたり２錠、規格２．５ｍｇ／錠）を経口投与し、投与後３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈに、小伏在静脈から２００μＬ採血し、乾燥したＫ２ＥＤＴＡ含有試験管に入れる。
ＩＶ群：投与後５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈに採血する。
（２）血漿製造：上記全血検体を低速遠心（８０００回転／分、６ｍｉｎ、４℃）により血漿を分離し（全血採取後に、クーラーボックスに入れ、０〜４℃程度で３０分間以内に血漿の分離を完成させること）、分離後の血漿を遮光して−７０℃（又はそれ以下）のフリーザーに保存し、分析に備える。
【０２５９】
検体分析方法：
フリーザーから血漿検体５０μＬを遠心管に取り、水１００μＬとＭＴＢＥ内部標準溶液（５０ｎｇ／ｍＬ）４００μＬを加え、均一に混合する。１０分間ヴォルテックスした後、１０分間（４０００回転／分で）遠心し、上澄み３００μＬを他の遠心管に移し、窒素を吹き込みながら乾燥させる。メタノール：水（１：１）２００μＬで再溶解させ、サンプル２０μＬを注入し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ測定を行う。
【０２６０】
データ処理方法：
検体濃度は、ＡＢ社のＡｎａｌｙｓｔ１．６．１で結果を出力する。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌで平均値、標準偏差、変動係数等のパラメータを計算する（Ａｎａｌｙｓｔ１．６．１で直接出力したものが計算不要である）。ＰＫパラメータは、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｐｈｏｅｎｉｘ  ６．３ソフトのＮＣＡモデルを用いて計算する。
【０２６１】
実験結果：
【０２６２】
【表４５】
2019532939.tif 000048
【０２６３】
実施例４−３、吸収に対する界面活性剤の影響についての考察
サンプル：
自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）：化合物Ｉ：エタノール：Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ：Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ  ＝１０ｍｇ：１ｇ：５ｇ：４ｇ。
【０２６４】
液剤：５％ＤＭＳＯ＋９５％（６％ｈＰ−β−ＣＤ溶液）。
ＳＤラットに１．０ｍｇ／ｋｇの用量でサンプルを単回胃内投与し、採血時点が、投与前及び投与後３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１０ｈ、２４ｈである。
静脈注射投与において、化合物Ｉを５％ＤＭＳＯ＋９５％（６％ＨＰ−β−ＣＤ溶液）に溶解させて液剤に調製し、ＳＤラットに２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈注射投与する。採血時点が、投与前及び投与後５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈである。
【０２６５】
ラット血液採取：動物を固定し、それぞれの時点の１０ｍｉｎ前に水浴で尾を加熱し、尾静脈により１００μＬ程度の血液を採取し、血液を採取した後、ヘパリンナトリウム含有の抗凝固管に放置する。血液検体を４℃の条件下において８０００ｒｐｍで６ｍｉｎ遠心し、血漿検体を得る。血漿は必ず血液採取後の３０ｍｉｎ以内に製造される。血漿は、測定前に−８０℃のフリーザーにおいて保存される。
【０２６６】
検体分析方法：フリーザーから血漿検体５０μＬを遠心管に取り、水１００μＬとＭＴＢＥ内部標準溶液（５０ｎｇ／ｍＬ）４００μＬを加え、均一に混合する。１０分間ヴォルテックスした後、１０分間（４０００回転／分で）遠心し、上澄み３００μＬを他の遠心管に移し、窒素を吹き込みながら乾燥させる。メタノール：水（１：１）２００μＬで再溶解させ、サンプル２０μＬを注入し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ測定を行う。
【０２６７】
データ処理方法：検体濃度は、ＡＢ社のＡｎａｌｙｓｔ１．６．１で結果を出力する。
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌで平均値、標準偏差、変動係数等のパラメータを計算する（Ａｎａｌｙｓｔ１．６．１で直接出力したものが計算不要である）。ＰＫパラメータは、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｐｈｏｅｎｉｘ  ６．３ソフトのＮＣＡモデルを用いて計算する。
【０２６８】
実験結果と結論：
ラットに本発明の自己乳化型ドラッグデリバリーシステム医薬を経口投与し、ＡＵＣＩＮＦが１２９７ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり（液剤は、２．０ｍｇ／ｋｇで静脈注射投与し、ＡＵＣＩＮＦが３１２６ｎｇ＊ｈ／ｍＬである）、バイオアベイラビリティが８３．０%である。
【０２６９】
実施例５、ＳＤラットに１３週間の胃内投与と４週間の回復期間における毒性と薬物動態試験
サンプル：化合物Ｉの固体分散体（化合物ＩとＰＶＰＫ３０＝１：８（ｗ／ｗ））
実験動物：ＳＤラット、ＳＰＦ級
【０２７０】
実験方法：
２２０匹ＳＤラットが本実験に用いられる。化合物Ｉを高、中、低の３つの用量群に分ける。投与用量として、それぞれ、雄性動物に用量が３、９と３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのサンプル溶液を投与し、雌性動物に用量が１、３と１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのサンプル溶液を投与し、各群にそれぞれ性別のラットが２０匹である。ブランクコントロール群に精製水を投与し、雄性と雌性がそれぞれ２０匹である。臨床検査用の血液検体採取前及び計画的な解剖検査前に、動物を一晩絶食させる。
また、化合物Ｉ群の雄性・雌性動物それぞれ９匹と、ブランクコントロール群の雄性・雌性動物それぞれ３匹が、化合物Ｉの毒性動態学特徴の評価に用いられる。
【０２７１】
実験結果と結論：
【０２７２】
【表４６】
2019532939.tif 000049
【０２７３】
上記実験結果から、雄性動物における無有害作用量（ＮＯＡＥＬ）が３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、雌性動物におけるＮＯＡＥＬが１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、対応するＡＵＣ０−２４ｈがそれぞれ４９９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬと４３６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、そのＡＵＣにおけるラット血中カリウムレベルが明らかな異常が見られないことがわかった。
【０２７４】
実施例６、高食塩誘発塩感受性ラット腎臓損傷モデルにおける有効性試験
実験動物：雄性Ｄａｈｌ／ｓｓラット。
【０２７５】
サンプル及び調製：
化合物Ｉの固体分散体（化合物Ｉ：ＰＶＰＫ３０  ＝１：８  （ｗ／ｗ））：化合物Ｉの固体分散体を適量の滅菌注射用水で濃度が０．０３、０．１０、０．３０、１．００ｍｇ／ｍＬである懸濁液に調製し、毎日の使用直前に調製する。
Ｄａｈｌ／ｓｓラットは、投与前の血圧測定値により、ランダムに６群に分ける：コントロール群（ｎ＝１０）、モデル群（４％ＮａＣｌ、ｎ＝１２）、化合物Ｉ治療群には、０．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ用量の投与群（ｎ＝１１）、１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ用量の投与群（ｎ＝１１）、３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ用量の投与群（ｎ＝１１）、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ用量の投与群（ｎ＝１１）の４群を含み、ｎがラットの匹数である。
【０２７６】
実験方法：
４％ＮａＣｌ含有のＡＩＮ−９３Ｇ試験動物飼料を採用し、Ｄａｈｌ／ｓｓラット高血圧性腎症モデルを誘発し、化合物Ｉの体内における有効性を評価する。
実験開始の１週間前に、テールカフ法という血圧測定方法を採用し、二回血圧を測定し、ラットに血圧測定の操作を慣らす。実験開始前に、一回血圧測定を行い、実験投与前の基礎血圧値とする。ラットは、投与前の血圧測定値によりランダムにグループ分けをする。二日目からモデリングし、４％ＮａＣｌ含有のＡＩＮ−９３Ｇ試験動物飼料を飼料として用いられ、動物に食料と水を自由に摂取させ、４２日間持続する。
コントロール群に、ＡＩＮ−９３Ｇ飼料を与え、モデル群及び化合物Ｉ治療群の各用量群に、４％ＮａＣｌ含有のＡＩＮ−９３Ｇ飼料を与える。
化合物Ｉ治療群に、それぞれ、０．３、１、３、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで、本発明の化合物Ｉを一日二回胃内投与し、一回の胃内投与容積が５ｍＬ／ｋｇである。モデル群とコントロール群に同じ量の滅菌注射用水を投与する。
【０２７７】
血圧（収縮期血圧ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ、略してＳＢＰ）測定：毎週１回血圧を測定し、６週間持続し、各群の血圧変化状況を解析する。
腎臓、心臓の病理学的検査：試験終了後、ラットを無痛的に殺処分し、両側の腎臓、心臓を摘出する。腎臓をヘマトキシリン・エオシン（ＨＥ）で染色し、腎障害を評価する。心臓は、その左心室の壁厚さを測定し、心臓損傷を評価する。
試験終了前、尾静脈により各群ラット単回投与前（０ｈ）及び投与後１、２、４、６、８、１０、２４ｈの血液検体を採取し、血液検体を低温高速遠心機に入れ、４℃、８０００ｒｐｍで６ｍｉｎ遠心し、血漿を取り、血漿における医薬濃度を測定するまで−８０℃で保存する。
【０２７８】
実験結果と結論：
有効性モデルの実験結果から、血圧（ＳＢＰ）又は尿中アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）とＡＵＣ０−２４の曲線を作成し、図１、図２に示す。
ＳＢＰ又はＵＡＣＲとＡＵＣ０−２４との曲線から、ＡＵＣ０−２４が約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである時点に、曲線における明確な変曲点が見られ、かつそれ以降平坦となることが分かり、ＳＢＰとＵＡＣＲいずれも明らかに低下し、有効性が示される。ＡＵＣ０−２４が約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである時点に、既に効果が現れることと見なす。
【０２７９】
実施例７、健康なボランティアにおける単回投与の安全性、耐性及び薬物動態研究
健康なボランティアを、用量がそれぞれ０．５ｍｇ（１個の０．５ｍｇカプセル）、１．０ｍｇ（２個の０．５ｍｇカプセル）、２．５ｍｇ（１個の２．５ｍｇカプセル）、１０ｍｇ（１個の１０ｍｇカプセル）、３０ｍｇ（３個の１０ｍｇカプセル）の合計５群に分け、１群あたり８名に、一回投与する。
本実験に用いられたカプセルは、いずれも実施例２で製造されるカプセルであり、０．５ｍｇカプセルがカプセル３であり、２．５ｍｇカプセルがカプセル４であり、１０ｍｇカプセルがカプセル５である。
血漿検体を採集し、血中濃度を測定し、非コンパートメントモデル解析を採用して薬物動態のパラメータを解析する。血清検体を回収し、血中カリウム濃度を測定する。
【０２８０】
実験結果：
健康なボランティア０．５〜３０ｍｇ／日の用量の投与群において、化合物ＩのＡＵＣ０−２４ｈが１６２．５−５０１６ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、Ｔ１／２が約６０ｈであり、いずれも血中カリウム濃度の上昇が見られない。
【０２８１】
【表４７】
2019532939.tif 000050
【０２８２】
実施例８、健康なボランティアにおける複数回投与の安全性、耐性及び薬物動態研究
用量がそれぞれ２．５ｍｇ／日（１回１個の２．５ｍｇカプセル）、５．０ｍｇ／日（１回２個の２．５ｍｇカプセル）であり、合計２群であり、１群あたり６名の健康なボランティアに、一日一回で連続１４日間投与する。本実験に用いられるカプセルは、いずれも、実施例２で製造されるカプセル４である。
血漿検体を採集し、血中濃度を測定し、非コンパートメントモデル解析を採用して薬物動態のパラメータを解析する。血清検体を回収し、血中カリウム濃度を測定する。
【０２８３】
実験結果：
健康被験者は、２．５ｍｇ／日の用量で複数回投与し、定常状態の平均ＡＵＣｔａｕが２８６５±８２１ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、いずれも血中カリウム濃度の上昇が見られなかった。
健康被験者は、５．０ｍｇ／日の用量で複数回投与し、定常状態の平均ＡＵＣｔａｕが６３７６±１０２８ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、３名の被験者において一過性の血中カリウム濃度の上昇現象が見られた。
【０２８４】
実施例９、慢性腎臓病の患者における安全性、薬物動態及び有効性研究
本実験例に選択される患者は、慢性腎臓病の患者であり、主に、腎不全、タンパク尿、急性腎障害、糸球体腎炎、腎嚢胞、頻尿、腎臓結石、尿路梗塞等が示される。選択される患者は、さらに、糖尿病、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、外周血管疾患、冠動脈疾患等のその他の疾患又は合併症を患っている。
選択される患者は、本臨床試験の医薬を服用する前に、リシノプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、マレイン酸エナラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬；バルサルタン、ロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；アムロジピン、ニフェジピンなどのカルシウムチャネル拮抗薬；フロセミドなどの利尿薬；コハク酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール、カルベジロール、アテノロールなどのβ遮断薬；シンバスタチン、アトルバスタチン、フェノフィブラート、プラバスタチン、ロスバスタチンなどの脂質降下薬のような、その他の治療薬を服用している場合、その服用を継続する。
【０２８５】
本実験例では、本発明の医薬組成物を、化合物Ｉとしての用量がそれぞれ、０．５ｍｇ／日（１回１個の０．５ｍｇカプセル）、２．５ｍｇ／日（１回１個の２．５ｍｇカプセル）の合計２群に分け、０．５ｍｇ／日群に６名、２．５ｍｇ／日群に６名、連続して５６日間１日１回服用させる。本実験に用いられるカプセルは、いずれも、実施例２で製造されるカプセルであり、０．５ｍｇカプセルがカプセル３であり、２．５ｍｇカプセルがカプセル４である。
血漿検体を採集し、血中濃度を測定し、非コンパートメントモデル解析を採用して薬物動態のパラメータを解析する。血清検体を回収し、血中カリウム濃度を測定する。
【０２８６】
実験結果：
慢性腎臓病の患者に０．５ｍｇ／日の用量で複数回投与し、定常状態の平均ＡＵＣｔａｕが６５２．５±２３２．２ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、被験者において血中カリウム濃度の上昇が見られなかった。
慢性腎臓病の患者に２．５ｍｇ／日の用量で複数回投与し、１名の被験者において軽度の血中カリウム濃度の上昇が見られ、患者の安全な定常状態の平均ＡＵＣｔａｕが２６１３±２８０ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。
慢性腎臓病の患者に、０．５ｍｇ／日又は２．５ｍｇ／日の用量で複数回投与し、明らかな血圧の低下及び尿中アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）の低下の作用が示される。８週目に、ＵＡＣＲがそれぞれ５８．９％と５０．７％に低下する。本発明の医薬組成物が、明らかな腎臓保護作用を示めす。
慢性腎臓病の患者に、０．５ｍｇ／日の用量で一日投与し、被験者の定常状態のＡＵＣｔａｕ≧１０５．６ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。ベースライン値に対し、ＵＡＣＲ≧３０．５％に低下し、効果的であることが示される。
【０２８７】
【表４８】
2019532939.tif 000051
【０２８８】
慢性腎臓病の患者に、本発明の医薬組成物を服用させる場合、化合物ＩのＡＵＣｔａｕが１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜３１７３ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、良好な有効性が示され、且つ血中カリウム濃度の上昇が見られなく、安全かつ効果的な臨床的要件を満たしている。
【図１】
2019532939.tif 000053
【図２】
2019532939.tif 000054
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月6日(2018.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｉと、薬学的許容される担体とを含有し、その治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与する場合、その効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜３１７３ｎｇ＊ｈ／ｍＬであって、化合物Ｉが下式：
【化１】
2019532939.tif 000055
の構造を有することを特徴とする、慢性腎臓病の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項２】
その治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与する場合、その効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜２８９３ｎｇ＊ｈ／ｍＬであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
その治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与する場合、その効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜２６１３ｎｇ＊ｈ／ｍＬであることを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
その治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与する場合、その効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜１１１７ｎｇ＊ｈ／ｍＬであることを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
その治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与する場合、その効果的かつ安全な血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの範囲が１８８ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜８８５ｎｇ＊ｈ／ｍＬであることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
下式：
【化２】
2019532939.tif 000056
で表される化合物Ｉを含む慢性腎臓病の治療に用いられる医薬組成物であって、０．１〜１．０ｍｇの一日用量でその治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項７】
０．１〜０．５ｍｇの一日用量でその治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与することを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
０．２〜０．５ｍｇの一日用量でその治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与することを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
下式：
【化３】
2019532939.tif 000057
で表される化合物Ｉを含む慢性腎臓病の治療に用いられる医薬組成物であって、哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％であり、０．１〜１．０ｍｇの一日用量でその治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％であり、０．１〜０．５ｍｇの一日用量でその治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与することを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳類におけるバイオアベイラビリティが≧５０％であり、０．２〜０．５ｍｇの一日用量でその治療に必要とされる慢性腎臓病の患者に経口投与することを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物における化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦２５μｍであることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物における化合物Ｉの粒度分布Ｄ９０が≦１０μｍであることを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、グリセロール、コール酸、ポロシャム、ポリビニルアルコール、ポリソルベート８０、ＰＶＰ  Ｋ３０又はポリエチレングリコールからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム又はドデシル硫酸ナトリウムの一種又は複数種であり、好ましくは塩化ベンザルコニウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム又はドデシル硫酸ナトリウムである界面活性剤を含有することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物における化合物Ｉと界面活性剤との重量比が１：０．１〜１：２０であり、好ましくは１：１〜１：２０であることを特徴とする、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が経口製剤であることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が錠剤、徐放錠、カプセル剤、顆粒剤、ソフトカプセル、滴丸剤、マイクロカプセル、マイクロスフェア、リポソーム、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム、固体分散体、ミセル、口腔溶解錠、液剤、懸濁剤又はエマルジョン剤であることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物の慢性腎臓病を治療及び／又は予防する医薬の製造における使用。
【請求項１９】
慢性腎臓病の患者に請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする慢性腎臓病を治療するための投与方法。
【請求項２０】
患者に請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物と、降圧薬、脂質降下薬、血糖降下薬の一種又は複数種とを投与することを特徴とする、慢性腎臓病を治療するための併用方法。
【国際調査報告】
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