(57)【要約】  本発明は、テルペンおよびその使用に関する。
2019532043.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）
【化１】
2019532043.tif 000275
の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、または前記化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法
（式中：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである）。
【請求項２】
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＰｈまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＰｈまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｘが、ＣＨ２であり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｘが、ＣＨＯＨであり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｘが、Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、式（Ｉａ）：
【化２】
2019532043.tif 000276
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、式（Ｉｂ）：
【化３】
2019532043.tif 000277
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、式（Ｉｃ）：
【化４】
2019532043.tif 000278
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、式（Ｉｄ）：
【化５】
2019532043.tif 000279
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、式（Ｉｅ）：
【化６】
2019532043.tif 000280
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、式（Ｉｆ）：
【化７】
2019532043.tif 000281
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、式（Ｉｇ）：
【化８】
2019532043.tif 000282
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、式（Ｉｈ）：
【化９】
2019532043.tif 000283
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、式（Ｉｉ）：
【化１０】
2019532043.tif 000284
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝Ｃである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が：
【化１１】
2019532043.tif 000285
からなる群から選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が：
【化１２】
2019532043.tif 000286
からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が：
【化１３】
2019532043.tif 000287
からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が：
【化１４】
2019532043.tif 000288
からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が：
【化１５】
2019532043.tif 000289
である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が：
【化１６】
2019532043.tif 000290
である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が：
【化１７】
2019532043.tif 000291
である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が：
【化１８】
2019532043.tif 000292
である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が：
【化１９】
2019532043.tif 000293
である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が：
【化２０】
2019532043.tif 000294
である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記がんが、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、副腎がん、胎盤がん、精巣がん、子宮頸がん、結腸がん、腎臓がん、頭頸部がん、骨髄腫、白血病、肝臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、甲状腺がん、子宮がん、癌、リンパ腫、肉腫、眼がん、食道がん、胆管がんまたは外陰がんである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記中枢神経系がんが、神経膠腫である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記中枢神経系がんが、髄芽腫である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記中枢神経系がんが、神経芽細胞腫である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記肺がんが、非小細胞肺がんである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記肺がんが、小細胞肺がんである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記癌が、腺扁平上皮細胞癌または扁平上皮癌である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
前記肉腫が、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、または繊維肉腫である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
前記肉腫が、軟部組織の肉腫である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
前記軟部組織の肉腫が、軟部組織の骨肉腫である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記リンパ腫が、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３９】
がんを処置するための薬剤の調製における、式（Ｉ）
【化２１】
2019532043.tif 000295
の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩または溶媒和物の使用
（式中：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである）。
【請求項４０】
がんの処置における、式（Ｉ）
【化２２】
2019532043.tif 000296
の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩または溶媒和物の使用
（式中：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである）。
【請求項４１】
がんの処置において使用するための、式（Ｉ）
【化２３】
2019532043.tif 000297
の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩または溶媒和物
（式中：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである）。
【請求項４２】
式（Ｉ）
【化２４】
2019532043.tif 000298
の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩または溶媒和物
（式中：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである）。
【請求項４３】
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＰｈまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＰｈまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｘが、ＣＨ２であり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｘが、ＣＨＯＨであり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｘが、Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物が、式（Ｉａ）：
【化２５】
2019532043.tif 000299
の化合物である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が、式（Ｉｂ）：
【化２６】
2019532043.tif 000300
の化合物である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物が、式（Ｉｃ）：
【化２７】
2019532043.tif 000301
の化合物である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が、式（Ｉｄ）：
【化２８】
2019532043.tif 000302
の化合物である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物が、式（Ｉｅ）：
【化２９】
2019532043.tif 000303
の化合物である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物が、式（Ｉｆ）：
【化３０】
2019532043.tif 000304
の化合物である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物が、式（Ｉｇ）：
【化３１】
2019532043.tif 000305
の化合物である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５６】
前記化合物が、式（Ｉｈ）：
【化３２】
2019532043.tif 000306
の化合物である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５７】
前記化合物が、式（Ｉｉ）：
【化３３】
2019532043.tif 000307
の化合物である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５８】
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝Ｃである、請求項４２から５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
前記化合物が：
【化３４】
2019532043.tif 000308
からなる群から選択される、請求項４２から５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
前記化合物が：
【化３５】
2019532043.tif 000309
からなる群から選択される、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
前記化合物が：
【化３６】
2019532043.tif 000310
からなる群から選択される、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
前記化合物が：
【化３７】
2019532043.tif 000311
からなる群から選択される、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
前記化合物が：
【化３８】
2019532043.tif 000312
である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
前記化合物が：
【化３９】
2019532043.tif 000313
である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６５】
前記化合物が：
【化４０】
2019532043.tif 000314
である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６６】
前記化合物が：
【化４１】
2019532043.tif 000315
である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６７】
前記化合物が：
【化４２】
2019532043.tif 000316
である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６８】
前記化合物が：
【化４３】
2019532043.tif 000317
である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６９】
請求項４２から６８のいずれか一項に記載の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩または溶媒和物、および医薬的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７０】
請求項４２から６８のいずれか一項に記載の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物、および医薬的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７１】
薬剤として使用するための、請求項４２から６８のいずれか一項に記載の化合物、または、請求項６９もしくは請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
治療に使用するための、請求項４２から６８のいずれか一項に記載の化合物、または、請求項６９もしくは請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
プロポリスから単離され、前記プロポリスが、ハマジンチョウ（Myoporum）属の植物を起源とする、請求項４２から６８のいずれか一項で定義されている化合物。
【請求項７４】
前記プロポリスが、ミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）を起源とする、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
ハマジンチョウ（Myoporum）属の樹脂、ガムまたは浸出液から単離される、請求項４２から６８のいずれか一項で定義されている化合物。
【請求項７６】
ミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）の前記樹脂、ガムまたは浸出液から単離される、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項４２から６８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６９もしくは請求項７０に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項７８】
前記疾患または障害が：急性冠不全症候群；加齢性疾患または障害；アレルギー性疾患または関連病態；アルツハイマー病；アテローム性動脈硬化；自己免疫性疾患；細菌性感染症；がん；認知症；鬱病または関連病態；糖尿病；脂質異常症；高脂血症；高血圧；イッチトーシス；免疫疾患；代謝疾患または障害；神経疾患または障害；肥満；パーキンソン病；疼痛；関節リウマチおよび皮膚疾患または障害からなる群から選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記疾患または障害ががんである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記皮膚疾患または障害が：湿疹、乾癬、座瘡、瘢痕、炎症、火傷、日焼け、皮膚のダメージおよび皮膚の刺激からなる群から選択される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
疾患または障害を処置するための薬剤の調製における、請求項４２から６８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８２】
前記疾患または障害が：急性冠不全症候群；加齢性疾患または障害；アレルギー性疾患または関連病態；アルツハイマー病；アテローム性動脈硬化；自己免疫性疾患；細菌性感染症；がん；認知症；鬱病または関連病態；糖尿病；脂質異常症；高脂血症；高血圧；イッチトーシス；免疫疾患；代謝疾患または障害；神経疾患または障害；肥満；パーキンソン病；疼痛；関節リウマチおよび皮膚疾患または障害からなる群から選択される、請求項８０に記載の使用。
【請求項８３】
前記疾患または障害ががんである、請求項８２に記載の使用。
【請求項８４】
前記皮膚疾患または障害が：湿疹、乾癬、座瘡、瘢痕、炎症、火傷、日焼け、皮膚のダメージおよび皮膚の刺激からなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
疾患または障害の処置における、請求項４２から６８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６９もしくは請求項７０に記載の組成物の使用。
【請求項８６】
前記疾患または障害が：急性冠不全症候群；加齢性疾患または障害；アレルギー性疾患または関連病態；アルツハイマー病；アテローム性動脈硬化；自己免疫性疾患；細菌性感染症；がん；認知症；鬱病または関連病態；糖尿病；脂質異常症；高脂血症；高血圧；イッチトーシス；免疫疾患；代謝疾患または障害；神経疾患または障害；肥満；パーキンソン病；疼痛；関節リウマチおよび皮膚疾患または障害からなる群から選択される、請求項８５に記載の使用。
【請求項８７】
前記疾患または障害ががんである、請求項８６に記載の使用。
【請求項８８】
前記皮膚疾患または障害が：湿疹、乾癬、座瘡、瘢痕、炎症、火傷、日焼け、皮膚のダメージおよび皮膚の刺激からなる群から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
疾患または障害の処置における使用のための、請求項４２から６８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６９もしくは請求項７０に記載の組成物。
【請求項９０】
前記疾患または障害が：急性冠不全症候群；加齢性疾患または障害；アレルギー性疾患または関連病態；アルツハイマー病；アテローム性動脈硬化；自己免疫性疾患；細菌性感染症；がん；認知症；鬱病または関連病態；糖尿病；脂質異常症；高脂血症；高血圧；イッチトーシス；免疫疾患；代謝疾患または障害；神経疾患または障害；肥満；パーキンソン病；疼痛；関節リウマチおよび皮膚疾患または障害からなる群から選択される、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
前記疾患または障害ががんである、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
前記皮膚疾患または障害が：湿疹、乾癬、座瘡、瘢痕、炎症、火傷、日焼け、皮膚のダメージおよび皮膚の刺激からなる群から選択される、請求項９０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、テルペンおよびその使用に関する。詳細には、本発明は、セルラタンジテルペン、ならびに疾患および障害、例えばがんの処置におけるそのような化合物の使用に関する。
【０００２】
本出願を通じて、様々な出版物は、筆頭著者および出版年で言及される。これらの出版物の完全引用は、特許請求の範囲直前に、本出願での登場順で参考文献セクションにおいて提示される。
【０００３】
発明の背景
植物二次代謝産物は、創薬および開発のためのリード化合物が得られる医薬物質の主な供給源である。
【０００４】
植物は、若い花および葉芽を細菌および真菌、ならびに日光によるダメージから保護するために、二次代謝産物を含有する樹脂および浸出液を生成する。したがって、植物樹脂および浸出液からの化合物は、抗菌および抗酸化／フリーラジカル捕捉活性を備えることが多い。セイヨウミツバチ（Apis mellifera）の働きバチは、特定の樹木および低木から、若枝および芽の植物樹脂／浸出液を収集する。生じた混合物は、プロポリス、またはいわゆる蜂ヤニと呼ばれる。プロポリスは、複合樹脂物質であり、生理活性物質の豊富な供給源である。これは、ハチが、巣の亀裂および穴を封じるためにワックスと混合して、また、微生物感染から保護するために消毒剤として使用する。プロポリスの医薬的性質は、古代文明から人間により活用されてきた。
【０００５】
現在、プロポリスは、天然の健康生成物として広範に利用でき、化粧品に幅広く使用されている。しかし、薬における現代的な用途は、主に、ミツバチが様々な植物源、またはその混合物から収集することに起因する化学組成のバリエーションが幅広いため、限定される。プロポリスの組成は、ハチが接触する周囲の植物叢に依存し、したがって、植物叢の違いによりプロポリスの組成に違いが生じ得る。例えば、フラボノイドは、欧州産プロポリスの主な薬理活性化合物であり、ポリプレニル化ベンゾフェノンは、キューバおよびベネズエラ産プロポリスの主な物質であり、プレニル化ケイ皮酸誘導体は、ブラジル産プロポリスに非常に多いことが知られている。
【０００６】
ミツバチにより生成されたプロポリスの植物起源を識別することで、単一の植物源由来のプロポリスを生成して、高品質で効き目が高い薬の製造を可能にするために、ハチの巣を有効な位置に置くことが可能になる。
【０００７】
プロポリスの医薬的な独自性は、ミツバチの、比較的非極性であり抗菌性を有する天然材料を識別できる選択的収集能力により判定される。報告されているように、プロポリスの一般的な供給源は、葉および花芽の浸出液であり、これらは、微生物による攻撃から植物組織の繊細な成長を保護するために、抗菌特性が強い。ミツバチは、傷を負った、または疾患にかかった植物組織からの浸出液を収集することも報告されている。そのような供給源は、昆虫、微生物およびウイルスに由来する創傷または攻撃に応答して、植物により生成された抗生物質が潜在的に豊富である。
【０００８】
プロポリスの医薬的性質は、個々の植物樹脂／浸出液の生物学的活性に関連する。ハチはプロポリスとして公知の植物材料を収集するだけかどうか、または、ハチによる代謝修飾もしくは添加があるか否かは、以前の研究からは明らかになっていない。しかし、ミツバチに由来して添加される有意量の材料の証拠、または、代謝変換に関する確固たる証拠はないようである。したがって、疾患および障害、例えばがんの処置における新たな作用剤の開発での十分な利益に向けて、プロポリスを利用できるようにするために、特定の地理的位置でのプロポリスの組成に関してさらに理解することが必要である。
【０００９】
発明の概要
本発明に至る研究では、Ｋａｎｇａｒｏｏ  Ｉｓｌａｎｄ（Ｓｏｕｔｈ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）産から単離したプロポリス試料の調査を実施した。驚くべきことに、本発明者らは、活性成分としてフラボノイドを一般的に含有する他のプロポリスとは異なり、ハマジンチョウ（Myoporum）属植物、詳細にはミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）に由来するＫａｎｇａｒｏｏ  Ｉｓｌａｎｄ産プロポリスは、セルラタンジテルペンを含有することを見出した。したがって、本発明は、ミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）の葉および葉芽の樹脂／浸出液から単離される化合物、同植物から供給されるプロポリス、およびその使用に関する。
【００１０】
ミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）種は、オーストラリアの海嶺および海食崖に生息する低木である。一般名には、ブービアラ、ネイティブジュニパー、およびＷｅｓｔｅｒｎ  Ａｕｓｔｒａｌｉａでは、ブルーベリーツリーが挙げられる。ハマジンチョウ（Myoporum）は、およそ３０種の属であり、うち１６種は、オーストラリアで見出されている。ミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）種は、変わりやすい生育環境を有し、低木が密集していても、開けていてもよく、または小さいものは６メートルまでであってよい。葉は、槍状から楕円状であり、長さ３０〜１００ｍｍ×幅１０〜２０ｍｍであり、光沢のある緑色を有する。花は、春の終わりおよび夏に、葉腋に最大８つ１組で発生し、通常白色、または時折淡ピンク色である。
【００１１】
本発明者らは、ミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）から得られるプロポリスから５つの主な化合物、すなわち化合物１から５を単離した。化合物１から５は、表１で示されている。セルラタン化合物の慣例に則ったナンバリングは、化合物１に関して示されている。一般に、セルラタンジテルペンは、（１Ｒ，４Ｓ）−構造を有する（Ｇｈｉｓａｌｂｅｒｔｉ、１９９４年）。
【００１２】
化合物１により、酸化の際に誘導体の化合物６が得られる。さらに、誘導体化に関しては、化合物は、遊離ヒドロキシル基を介して、アシル化、アルキル化、アルケニル化またはベンゾイル化もされ得る。例えば、化合物１および２は、アセチル化して、誘導体７および８を得ることができるが、ベンゾイル化では誘導体９および１０を得ることができる。
【００１３】
【表１】
2019532043.tif 000003
【００１４】
【表２】
2019532043.tif 000004
【００１５】
代表的な化合物は、薬理学的活性について評価し、いくつかの疾患または障害の制御に有用なことを見出した。例えば、化合物は、がん細胞増殖を阻害し、がんの病理に関連する様々な標的の中等度から効果的な阻害を示すことを見出した。これにより、本開示のセルラタンジテルペン化合物は、例えばがんの処置に対する治療剤として有用になり得ることが指し示される。したがって、本明細書に記載されているセルラタンジテルペンにより、薬学的リサーチおよび開発の、また、疾患および障害、例えばがんの病態生理学をさらに理解するための生物学的ツールとしての、潜在的に魅力的な手がかりが得られる。
【００１６】
したがって、第１の態様では、がんを処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）
【００１７】
【化１】
2019532043.tif 000005
の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、または前記化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が示される
（式中：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである）。
【００１８】
第２の態様によれば、がんを処置するための薬剤の調製における、式（Ｉ）
【００１９】
【化２】
2019532043.tif 000006
の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩または溶媒和物の使用が示される
（式中：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである）。
【００２０】
第３の態様によれば、がんの処置における、式（Ｉ）
【００２１】
【化３】
2019532043.tif 000007
の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩または溶媒和物の使用が示される
（式中：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである）。
【００２２】
第４の態様によれば、がんの処置において使用するための、式（Ｉ）
【００２３】
【化４】
2019532043.tif 000008
の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩または溶媒和物が示される
（式中：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである）。
【００２４】
第５の態様によれば、式（Ｉ）
【００２５】
【化５】
2019532043.tif 000009
の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩または溶媒和物が示される
（式中：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである）。
【００２６】
第６の態様によれば、第５の態様による化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩または溶媒和物、および医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物が示される。
【００２７】
第７の態様によれば、第５の態様による化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物、および医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物が示される。
【００２８】
第８の態様によれば、プロポリスから単離される、第５の態様で定義されている化合物が示され、プロポリスは、ハマジンチョウ（Myoporum）属の植物を起源とする。
【００２９】
第９の態様によれば、ハマジンチョウ（Myoporum）属の樹脂、ガムまたは浸出液から単離される、第５の態様で定義されている化合物が示される。
【００３０】
第１０の態様によれば、疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の第５の態様による化合物、または第６もしくは第７による態様の組成物を投与するステップを含む方法が示される。
【００３１】
第１１の態様によれば、疾患または障害を処置するための薬剤の調製における、第５の態様による化合物の使用が示される。
【００３２】
第１２の態様によれば、疾患または障害の処置における、第５の態様による化合物、または第６の態様もしくは第７の態様による組成物の使用が示される。
【００３３】
本発明の第１３の態様によれば、疾患または障害の処置における使用のための、第５の態様による化合物、または第６の態様もしくは第７の態様による組成物が示される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】モノメチル化生成物の４：１混合物（化合物１１および１２）の代表的な１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）スペクトルである。
【図２】モノメチル化生成物の４：１混合物（化合物１１および１２）の代表的な１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）スペクトルである。
【図３】エピジェネティック標的に対する化合物１の、例示的な結合曲線を示す図である。ＡＳＨ１Ｌ（ｈ）ブロモドメイン結合曲線である。
【図４】エピジェネティック標的に対する化合物１の、例示的な結合曲線を示す図である。ＣＥＣＲ２（ｈ）ブロモドメイン結合曲線である。
【図５】エピジェネティック標的に対する化合物１の、例示的な結合曲線を示す図である。ＳＰ１４０（ｈ）ブロモドメイン結合曲線である。
【図６】エピジェネティック標的に対する化合物１の、例示的な結合曲線を示す図である。ＵＨＲＦ１（１０８−２８６）（ｈ）結合曲線である。
【図７】化合物１（青色の丸、ＩＣ５０＝２．３１μＭ）、および参照化合物であるＮＧＡ（赤色の正方形、ＩＣ５０＝０．６４μＭ）での、５−リポキシゲナーゼに対する結合を示す図である。
【図８】化合物１（青色の丸、ＩＣ５０＝１．４７μＭ）および参照化合物である没食子酸Ｎ−プロピル（赤色の正方形、ＩＣ５０＝１６５μＭ）での、過酸化脂質に対する結合を示す図である。
【図９】化合物１（青色の丸、ＩＣ５０＝６．７４μＭ）および参照化合物であるクロルギリン（赤色の正方形、ＩＣ５０＝１．４３ｎＭ）での、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ−Ａ）に対する結合を示す図である。
【図１０】化合物１（青色の丸、ＩＣ５０＝１．３６μＭ）および参照化合物であるシクロスポリンＡ（赤色の正方形、ＩＣ５０＝０．０２９μＭ）での、ＮＦ−κＢに対する転写反応および結合を示す図である。
【図１１】細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４１５を化合物１で処置する場合の、増殖反応を示す図である。
【図１２】細胞株ＲＫＯ−ＡＳ４５−１を化合物１で処置する場合の、増殖反応を示す図である。
【図１３】細胞株ＳＷ４８０を化合物１で処置する場合の、増殖反応を示す図である。
【図１４】細胞株６３９−Ｖを化合物１で処置する場合の、増殖反応を示す図である。
【図１５】細胞株Ｈｓ  ７２９を化合物１で処置する場合の、増殖反応を示す図である。
【図１６】細胞株Ｈｓ  ８５２．Ｔを化合物１で処置する場合の、増殖反応を示す図である。
【図１７】細胞株ＨＣＴ−８を化合物１で処置する場合の、増殖反応を示す図である。
【図１８】細胞株ＩＭ−９を化合物１で処置する場合の、増殖反応を示す図である。
【図１９】ＯｎｃｏＰａｎｅｌ正常細胞増殖アッセイにおいて、細胞株ＨＲＥＣを化合物１で処置する場合の、反応を示す図である。
【００３５】
発明の詳細な記載
本開示の具体的な実施形態は、以下に記載されている。これらの実施形態は、例証であり、制約はないことが認識される。
【００３６】
がんを処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）
【００３７】
【化６】
2019532043.tif 000010
の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、または前記化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が、本明細書で開示されている
（式中：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである）。
【００３８】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＰｈまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＰｈまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【００３９】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【００４０】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【００４１】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨ２であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【００４２】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨＯＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【００４３】
好ましくは：
Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【００４４】
好ましくは、化合物は、式（Ｉａ）：
【００４５】
【化７】
2019532043.tif 000011
の化合物である。
【００４６】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｂ）：
【００４７】
【化８】
2019532043.tif 000012
の化合物である。
【００４８】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｃ）：
【００４９】
【化９】
2019532043.tif 000013
の化合物である。
【００５０】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｄ）：
【００５１】
【化１０】
2019532043.tif 000014
の化合物である。
【００５２】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｅ）：
【００５３】
【化１１】
2019532043.tif 000015
の化合物である。
【００５４】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｆ）：
【００５５】
【化１２】
2019532043.tif 000016
の化合物である。
【００５６】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｇ）：
【００５７】
【化１３】
2019532043.tif 000017
の化合物である。
【００５８】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｈ）：
【００５９】
【化１４】
2019532043.tif 000018
の化合物である。
【００６０】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｉ）：
【００６１】
【化１５】
2019532043.tif 000019
の化合物である。
【００６２】
好ましくは、Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝Ｃである。
【００６３】
化合物は、好ましくは：
【００６４】
【化１６】
2019532043.tif 000020
からなる群から選択される。
【００６５】
好ましくは、化合物は：
【００６６】
【化１７】
2019532043.tif 000021
からなる群から選択される。
【００６７】
化合物は、好ましくは：
【００６８】
【化１８】
2019532043.tif 000022
からなる群から選択される。
【００６９】
好ましくは、化合物は：
【００７０】
【化１９】
2019532043.tif 000023
からなる群から選択される。
【００７１】
化合物は、好ましくは：
【００７２】
【化２０】
2019532043.tif 000024
である。
【００７３】
好ましくは、化合物は：
【００７４】
【化２１】
2019532043.tif 000025
である。
【００７５】
化合物は、好ましくは：
【００７６】
【化２２】
2019532043.tif 000026
である。
【００７７】
好ましくは、化合物は：
【００７８】
【化２３】
2019532043.tif 000027
である。
【００７９】
化合物は、好ましくは：
【００８０】
【化２４】
2019532043.tif 000028
である。
【００８１】
好ましくは、化合物は：
【００８２】
【化２５】
2019532043.tif 000029
である。
【００８３】
好ましくは、がんは、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、副腎がん、胎盤がん、精巣がん、子宮頸がん、結腸がん、腎臓がん、頭頸部がん、骨髄腫、白血病、肝臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、甲状腺がん、子宮がん、癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、リンパ腫、肉腫、眼がん、食道がん、胆管がんまたは外陰がんである。
【００８４】
中枢神経系がんは、好ましくは、神経膠腫である。好ましくは、中枢神経系がんは、髄芽腫である。中枢神経系がんは、好ましくは、神経芽細胞腫である。
【００８５】
好ましくは、肺がんは、非小細胞肺がんである。肺がんは、好ましくは小細胞肺がんである。
【００８６】
好ましくは、癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）は、腺扁平上皮細胞癌または扁平上皮癌である。
【００８７】
肉腫は、好ましくは脂肪肉腫、横紋筋肉腫、または繊維肉腫である。好ましくは、肉腫は、軟部組織の肉腫である。軟部組織の肉腫は、好ましくは軟部組織の骨肉腫である。
【００８８】
好ましくは、リンパ腫は、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である。
【００８９】
本明細書で定義されている治療有効量の化合物、または医薬的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、治療に使用するために、未加工の化学物質として投与することも可能であるが；本発明の第１の態様では、活性成分は、医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、式（Ｉ）から（Ｉｉ）の化合物、または医薬的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物も想定する。賦形剤は、製剤の他の原料と適合するという意味で、許容でき、かつその受容個体に対して無害でなければならない。
【００９０】
適用可能な場合、式（Ｉ）から（Ｉｉ）の化合物を含む本発明の化合物は、医薬的に許容できる塩の形態であり得、かつ／または、それとして投与され得る。
【００９１】
本明細書で使用される「医薬的に許容できる塩」という用語は、全身投与でも毒性学的に安全な塩を指す。医薬的に許容できる塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含むアルカリまたはアルカリ土類金属塩、ならびに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、トリエタノールアミンなどを含むが、それらに限定されない非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンから選択され得る。
【００９２】
本明細書で使用される「医薬的に許容できる賦形剤」という用語は、投与の際に安全に使用できる固体もしくは液体フィラー、担体、希釈剤または封止材料を指す。詳細な投与経路に応じて、当業界で周知の多彩な担体を使用してよい。これらの担体または賦形剤は、糖、デンプン、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、滑石、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸塩緩衝溶液、乳化剤、等張生理食塩水、およびパイロジェンフリー水を含む群から選択され得る。
【００９３】
本明細書で使用されている、「溶媒和物」という用語は、溶質（本開示では、式（Ｉ）から（Ｉｉ）の化合物、またはその塩もしくは生理学的に機能的な誘導体）および溶媒により形成される可変化学量論の複合体を指す。本開示の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しない可能性がある。適切な溶媒の例は、水、メタノール、エタノールおよび酢酸を含むが、それらに限定されない。詳細には、使用される溶媒は、医薬的に許容できる溶媒である。適切な医薬的に許容できる溶媒の例は、水、エタノール、酢酸、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物を含むが、限定されない。詳細な溶媒は、水である。
【００９４】
式（Ｉ）から（Ｉｉ）の化合物の投与は、「プロドラッグ」の形態であってよい。プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性型に変換する化合物の不活性型である。適切なプロドラッグは、化合物の活性型のエステル、ホスホン酸エステルなどを含む。
【００９５】
特に上で言及されている原料に加えて、製剤は、当該製剤の型を考慮して、当業界の慣例に則った他の作用剤を含み得ることは理解されるべきである。
【００９６】
本開示の化合物は、ヒトまたは動物対象における疾患の処置に適切であり得る。一例では、対象は、ヒト、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシまたは霊長類を含む哺乳類である。別の例では、対象はヒトである。さらなる例では、対象はヒトではない。「対象」および「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【００９７】
本明細書で使用されている、「有効量」という用語は、例えば、リサーチャーまたは臨床家により求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を導く薬物または医薬品の量を意味する。
【００９８】
さらに、「治療有効量」という用語は、そのような量を受けていない該当の対象と比較して、処置の改善、疾患、障害もしくは副作用の治癒もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の低下が生じる任意の量を意味する。この用語は、通常の生理学的な機能を向上させるのに有効な範囲内の量も含む。この用語は、疾患、障害または副作用を防止するのに有効な範囲内の量も含む。
【００９９】
本明細書で使用される「処置」という用語は、本発明の化合物を含む、医薬組成物を投与していないものと比較して、症状から守る、もしくはそれを阻害すること、症状を処置すること、症状の出現を遅延させること、症状の発症の重症度を低下させること、および／または患者が罹患している症状の数または型を減少させることを指す。この用語は、疾患、障害または副作用を防止することも範囲に含む。「処置」という用語は、緩和のための設定における使用を包含する。
【０１００】
本開示の化合物の抗腫瘍効果は、治療としてのみ適用されることもあり、または併用療法として適用されることもある、すなわち２つ以上のセルラタンジテルペノイドが組合せで投与されることもある。治療は、２つ以上のセルラタンジテルペノイドの混合物の投与にも関与し得る。治療は、さらに、１つもしくは複数の他の物質および／または処置の投与に関与し得る。そのような併用処置は、処置の個別成分を同時に、連続して、または別々に投与することにより達成され得る。医科腫瘍学の分野では、がんを有する各患者を処置するために異なる形態の処置の組合せ、例えば手術、放射線療法および／または化学療法の組合せを使用することは、通常の行為である。詳細には、照射、または抗血管新生剤および／もしくは血管透過減少剤を用いた処置により、腫瘍内の低酸素組織の量を増やすことができると知られている。したがって、本発明の化合物の有効性は、放射線療法および／または抗血管新生剤を用いた併用処置により改善され得る。
【０１０１】
そのような組合せの個々の成分は、治療の経過中に、異なる時間で別々に投与してもよく、または、分割形態もしくは単一の組合せ形態で同時に投与してもよい。したがって、本開示は、そのような体制の同時または交互の処置をすべて包含すると理解されるはずであり、「投与すること」という用語は、それに応じて解釈されるはずである。本発明の化合物と、他の抗新生物剤の組合せの範囲は、原則として、がんの処置に有用な任意の医薬組成物との任意の組合せを含むことが理解される。
【０１０２】
同一の製剤として組み合わせた場合、２つの化合物は、安定でなければならず、互いに、または製剤の他の成分と適合しなければならず、投与用に製剤され得ることが認識される。これらは、別々に製剤される場合、そのような化合物に関して当業界で公知の手段で都合よく、任意の都合のよい製剤として得られる。
【０１０３】
本開示の医薬組成物は、任意の適切な経路による、例えば経口（バッカルまたは舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下または経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路による投与のために製剤され得る。したがって、本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または液体調製物、例として経口もしくは無菌非経口溶液もしくは懸濁液として製剤され得る。そのような医薬製剤は、製薬業界で公知の任意の方法により、例えば活性成分と担体（複数可）または賦形剤（複数可）を合わせることにより、調製され得る。そのような医薬製剤は、経口投与に適している腸溶性コーティングされた粒剤、錠剤またはカプセル剤、および徐放性製剤として調製され得る。
【０１０４】
化合物が、同一の疾患に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、化合物が単体で使用される場合のものと異なっていてよい。適切な用量は、当業者により容易に認識される。
【０１０５】
がんを処置するための薬剤の調製における、式（Ｉ）
【０１０６】
【化２６】
2019532043.tif 000030
の化合物の使用も、本明細書で開示されている
（式中：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである）。
【０１０７】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＰｈまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＰｈまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０１０８】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０１０９】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０１１０】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨ２であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０１１１】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨＯＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０１１２】
好ましくは：
Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０１１３】
好ましくは、化合物は、式（Ｉａ）：
【０１１４】
【化２７】
2019532043.tif 000031
の化合物である。
【０１１５】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｂ）：
【０１１６】
【化２８】
2019532043.tif 000032
の化合物である。
【０１１７】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｃ）：
【０１１８】
【化２９】
2019532043.tif 000033
の化合物である。
【０１１９】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｄ）：
【０１２０】
【化３０】
2019532043.tif 000034
の化合物である。
【０１２１】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｅ）：
【０１２２】
【化３１】
2019532043.tif 000035
の化合物である。
【０１２３】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｆ）：
【０１２４】
【化３２】
2019532043.tif 000036
の化合物である。
【０１２５】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｇ）：
【０１２６】
【化３３】
2019532043.tif 000037
の化合物である。
【０１２７】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｈ）：
【０１２８】
【化３４】
2019532043.tif 000038
の化合物である。
【０１２９】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｉ）：
【０１３０】
【化３５】
2019532043.tif 000039
の化合物である。
【０１３１】
好ましくは、Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝Ｃである。
【０１３２】
化合物は、好ましくは：
【０１３３】
【化３６】
2019532043.tif 000040
からなる群から選択される。
【０１３４】
好ましくは、化合物は：
【０１３５】
【化３７】
2019532043.tif 000041
からなる群から選択される。
【０１３６】
化合物は、好ましくは：
【０１３７】
【化３８】
2019532043.tif 000042
からなる群から選択される。
【０１３８】
好ましくは、化合物は：
【０１３９】
【化３９】
2019532043.tif 000043
からなる群から選択される。
【０１４０】
化合物は、好ましくは：
【０１４１】
【化４０】
2019532043.tif 000044
である。
【０１４２】
好ましくは、化合物は：
【０１４３】
【化４１】
2019532043.tif 000045
である。
【０１４４】
化合物は、好ましくは：
【０１４５】
【化４２】
2019532043.tif 000046
である。
【０１４６】
好ましくは、化合物は：
【０１４７】
【化４３】
2019532043.tif 000047
である。
【０１４８】
化合物は、好ましくは：
【０１４９】
【化４４】
2019532043.tif 000048
である。
【０１５０】
好ましくは、化合物は：
【０１５１】
【化４５】
2019532043.tif 000049
である。
【０１５２】
好ましくは、がんは、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、副腎がん、胎盤がん、精巣がん、子宮頸がん、結腸がん、腎臓がん、頭頸部がん、骨髄腫、白血病、肝臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、甲状腺がん、子宮がん、癌、リンパ腫、肉腫、眼がん、食道がん、胆管がんまたは外陰がんである。
【０１５３】
中枢神経系がんは、好ましくは、神経膠腫である。好ましくは、中枢神経系がんは、髄芽腫である。中枢神経系がんは、好ましくは、神経芽細胞腫である。
【０１５４】
好ましくは、肺がんは、非小細胞肺がんである。肺がんは、好ましくは小細胞肺がんである。
【０１５５】
好ましくは、癌は、腺扁平上皮細胞癌または扁平上皮癌である。
【０１５６】
肉腫は、好ましくは脂肪肉腫、横紋筋肉腫、または繊維肉腫である。好ましくは、肉腫は、軟部組織の肉腫である。軟部組織の肉腫は、好ましくは軟部組織の骨肉腫である。
【０１５７】
好ましくは、リンパ腫は、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である。
【０１５８】
がんの処置における、式（Ｉ）
【０１５９】
【化４６】
2019532043.tif 000050
の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩、または溶媒和物の使用も、本明細書で開示されている
（式中：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである）。
【０１６０】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＰｈまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＰｈまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０１６１】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０１６２】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０１６３】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨ２であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０１６４】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨＯＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０１６５】
好ましくは：
Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０１６６】
好ましくは、化合物は、式（Ｉａ）：
【０１６７】
【化４７】
2019532043.tif 000051
の化合物である。
【０１６８】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｂ）：
【０１６９】
【化４８】
2019532043.tif 000052
の化合物である。
【０１７０】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｃ）：
【０１７１】
【化４９】
2019532043.tif 000053
の化合物である。
【０１７２】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｄ）：
【０１７３】
【化５０】
2019532043.tif 000054
の化合物である。
【０１７４】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｅ）：
【０１７５】
【化５１】
2019532043.tif 000055
の化合物である。
好ましくは、化合物は、式（Ｉｆ）：
【０１７６】
【化５２】
2019532043.tif 000056
の化合物である。
【０１７７】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｇ）：
【０１７８】
【化５３】
2019532043.tif 000057
の化合物である。
【０１７９】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｈ）：
【０１８０】
【化５４】
2019532043.tif 000058
の化合物である。
【０１８１】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｉ）：
【０１８２】
【化５５】
2019532043.tif 000059
の化合物である。
【０１８３】
好ましくは、Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝Ｃである。
【０１８４】
化合物は、好ましくは：
【０１８５】
【化５６】
2019532043.tif 000060
からなる群から選択される。
【０１８６】
好ましくは、化合物は：
【０１８７】
【化５７】
2019532043.tif 000061
からなる群から選択される。
【０１８８】
化合物は、好ましくは：
【０１８９】
【化５８】
2019532043.tif 000062
からなる群から選択される。
【０１９０】
好ましくは、化合物は：
【０１９１】
【化５９】
2019532043.tif 000063
からなる群から選択される。
【０１９２】
化合物は、好ましくは：
【０１９３】
【化６０】
2019532043.tif 000064
である。
【０１９４】
好ましくは、化合物は：
【０１９５】
【化６１】
2019532043.tif 000065
である。
【０１９６】
化合物は、好ましくは：
【０１９７】
【化６２】
2019532043.tif 000066
である。
【０１９８】
好ましくは、化合物は：
【０１９９】
【化６３】
2019532043.tif 000067
である。
【０２００】
化合物は、好ましくは：
【０２０１】
【化６４】
2019532043.tif 000068
である。
【０２０２】
好ましくは、化合物は：
【０２０３】
【化６５】
2019532043.tif 000069
である。
【０２０４】
好ましくは、がんは、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、副腎がん、胎盤がん、精巣がん、子宮頸がん、結腸がん、腎臓がん、頭頸部がん、骨髄腫、白血病、肝臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、甲状腺がん、子宮がん、癌、リンパ腫、肉腫、眼がん、食道がん、胆管がんまたは外陰がんである。
【０２０５】
中枢神経系がんは、好ましくは、神経膠腫である。好ましくは、中枢神経系がんは、髄芽腫である。中枢神経系がんは、好ましくは、神経芽細胞腫である。
【０２０６】
好ましくは、肺がんは、非小細胞肺がんである。肺がんは、好ましくは小細胞肺がんである。
【０２０７】
好ましくは、癌は、腺扁平上皮細胞癌または扁平上皮癌である。
【０２０８】
肉腫は、好ましくは脂肪肉腫、横紋筋肉腫、または繊維肉腫である。好ましくは、肉腫は、軟部組織の肉腫である。軟部組織の肉腫は、好ましくは軟部組織の骨肉腫である。
【０２０９】
好ましくは、リンパ腫は、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である。
【０２１０】
がんの処置において使用するための、式（Ｉ）
【０２１１】
【化６６】
2019532043.tif 000070
の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩または溶媒和物も、本明細書で開示されている
（式中：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである）。
【０２１２】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＰｈまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＰｈまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０２１３】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０２１４】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０２１５】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨ２であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０２１６】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨＯＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０２１７】
好ましくは：
Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０２１８】
好ましくは、化合物は、式（Ｉａ）：
【０２１９】
【化６７】
2019532043.tif 000071
の化合物である。
【０２２０】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｂ）：
【０２２１】
【化６８】
2019532043.tif 000072
の化合物である。
【０２２２】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｃ）：
【０２２３】
【化６９】
2019532043.tif 000073
の化合物である。
【０２２４】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｄ）：
【０２２５】
【化７０】
2019532043.tif 000074
の化合物である。
【０２２６】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｅ）：
【０２２７】
【化７１】
2019532043.tif 000075
の化合物である。
【０２２８】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｆ）：
【０２２９】
【化７２】
2019532043.tif 000076
の化合物である。
【０２３０】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｇ）：
【０２３１】
【化７３】
2019532043.tif 000077
の化合物である。
【０２３２】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｈ）：
【０２３３】
【化７４】
2019532043.tif 000078
の化合物である。
【０２３４】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｉ）：
【０２３５】
【化７５】
2019532043.tif 000079
の化合物である。
【０２３６】
好ましくは、Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝Ｃである。
【０２３７】
化合物は、好ましくは：
【０２３８】
【化７６】
2019532043.tif 000080
からなる群から選択される。
【０２３９】
好ましくは、化合物は：
【０２４０】
【化７７】
2019532043.tif 000081
からなる群から選択される。
【０２４１】
化合物は、好ましくは：
【０２４２】
【化７８】
2019532043.tif 000082
からなる群から選択される。
【０２４３】
好ましくは、化合物は：
【０２４４】
【化７９】
2019532043.tif 000083
からなる群から選択される。
【０２４５】
化合物は、好ましくは：
【０２４６】
【化８０】
2019532043.tif 000084
である。
【０２４７】
好ましくは、化合物は：
【０２４８】
【化８１】
2019532043.tif 000085
である。
【０２４９】
化合物は、好ましくは：
【０２５０】
【化８２】
2019532043.tif 000086
である。
【０２５１】
好ましくは、化合物は：
【０２５２】
【化８３】
2019532043.tif 000087
である。
【０２５３】
化合物は、好ましくは：
【０２５４】
【化８４】
2019532043.tif 000088
である。
【０２５５】
好ましくは、化合物は：
【０２５６】
【化８５】
2019532043.tif 000089
である。
【０２５７】
好ましくは、がんは、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、副腎がん、胎盤がん、精巣がん、子宮頸がん、結腸がん、腎臓がん、頭頸部がん、骨髄腫、白血病、肝臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、甲状腺がん、子宮がん、癌、リンパ腫、肉腫、眼がん、食道がん、胆管がんまたは外陰がんである。
【０２５８】
中枢神経系がんは、好ましくは、神経膠腫である。好ましくは、中枢神経系がんは、髄芽腫である。中枢神経系がんは、好ましくは、神経芽細胞腫である。
【０２５９】
好ましくは、肺がんは、非小細胞肺がんである。肺がんは、好ましくは小細胞肺がんである。
【０２６０】
好ましくは、癌は、腺扁平上皮細胞癌または扁平上皮癌である。
【０２６１】
肉腫は、好ましくは脂肪肉腫、横紋筋肉腫、または繊維肉腫である。好ましくは、肉腫は、軟部組織の肉腫である。軟部組織の肉腫は、好ましくは軟部組織の骨肉腫である。
【０２６２】
好ましくは、リンパ腫は、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である。
【０２６３】
式（Ｉ）
【０２６４】
【化８６】
2019532043.tif 000090
の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩または溶媒和物も、本明細書で開示されている
（式中：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである）。
【０２６５】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＰｈまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＰｈまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０２６６】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０２６７】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０２６８】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨ２であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０２６９】
好ましくは：
Ｘは、ＣＨＯＨであり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０２７０】
好ましくは：
Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである。
【０２７１】
好ましくは、化合物は、式（Ｉａ）：
【０２７２】
【化８７】
2019532043.tif 000091
の化合物である。
【０２７３】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｂ）：
【０２７４】
【化８８】
2019532043.tif 000092
の化合物である。
【０２７５】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｃ）：
【０２７６】
【化８９】
2019532043.tif 000093
の化合物である。
【０２７７】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｄ）：
【０２７８】
【化９０】
2019532043.tif 000094
の化合物である。
【０２７９】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｅ）：
【０２８０】
【化９１】
2019532043.tif 000095
の化合物である。
【０２８１】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｆ）：
【０２８２】
【化９２】
2019532043.tif 000096
の化合物である。
【０２８３】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｇ）：
【０２８４】
【化９３】
2019532043.tif 000097
の化合物である。
【０２８５】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｈ）：
【０２８６】
【化９４】
2019532043.tif 000098
の化合物である。
【０２８７】
好ましくは、化合物は、式（Ｉｉ）：
【０２８８】
【化９５】
2019532043.tif 000099
の化合物である。
【０２８９】
好ましくは、Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣＨである。
【０２９０】
化合物は、好ましくは：
【０２９１】
【化９６】
2019532043.tif 000100
からなる群から選択される。
【０２９２】
好ましくは、化合物は：
【０２９３】
【化９７】
2019532043.tif 000101
からなる群から選択される。
【０２９４】
化合物は、好ましくは：
【０２９５】
【化９８】
2019532043.tif 000102
からなる群から選択される。
【０２９６】
好ましくは、化合物は：
【０２９７】
【化９９】
2019532043.tif 000103
からなる群から選択される。
【０２９８】
化合物は、好ましくは：
【０２９９】
【化１００】
2019532043.tif 000104
である。
【０３００】
好ましくは、化合物は：
【０３０１】
【化１０１】
2019532043.tif 000105
である。
【０３０２】
化合物は、好ましくは：
【０３０３】
【化１０２】
2019532043.tif 000106
である。
【０３０４】
好ましくは、化合物は：
【０３０５】
【化１０３】
2019532043.tif 000107
である。
【０３０６】
化合物は、好ましくは：
【０３０７】
【化１０４】
2019532043.tif 000108
である。
【０３０８】
好ましくは、化合物は：
【０３０９】
【化１０５】
2019532043.tif 000109
である。
【０３１０】
本明細書に記載されている化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩または溶媒和物、および医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物も、本明細書で開示されている。
【０３１１】
本明細書に記載されている化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物、および医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物も、本明細書で開示されている。
【０３１２】
上で開示されている化合物または医薬組成物は、好ましくは、薬剤として使用するためのものである。
【０３１３】
上で開示されている化合物または医薬組成物は、好ましくは、治療に使用するためのものである。
【０３１４】
プロポリスから単離される上記の化合物も開示されており、プロポリスは、ハマジンチョウ（Myoporum）属の植物を起源とする。好ましくは、プロポリスは、ミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）を起源とする。
【０３１５】
ハマジンチョウ（Myoporum）属の樹脂、ガムまたは浸出液から単離される上記の化合物も開示されている。好ましくは、化合物は、ミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）の樹脂、ガムまたは浸出液から単離される。
【０３１６】
疾患または障害を処置する方法であって、本明細書に記載されている治療有効量の化合物、または組成物を投与するステップを含む方法も開示されている。
【０３１７】
疾患または障害を処置するための薬剤の調製における、本明細書に記載されている化合物の使用も開示されている。
【０３１８】
疾患または障害の処置における、本明細書に記載されている化合物または組成物の使用も、本明細書で開示されている。
【０３１９】
疾患または障害の処置における使用のための、本明細書に記載されている化合物または組成物も、本明細書で開示されている。
【０３２０】
好ましくは、疾患または障害は：急性冠不全症候群、加齢性疾患または障害；アレルギー性疾患または関連病態；アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、自己免疫性疾患；細菌性感染症、がん；認知症、鬱病または関連病態；糖尿病；脂質異常症、高脂血症、高血圧、イッチトーシス（ｉｔｃｈｙｔｏｓｉｓ）、免疫疾患；代謝疾患または障害；神経疾患または障害；肥満；パーキンソン病；疼痛；関節リウマチおよび皮膚疾患または障害からなる群から選択される。
【０３２１】
疾患または障害は、好ましくはがんである。
【０３２２】
好ましくは、がんは、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、副腎がん、胎盤がん、精巣がん、子宮頸がん、結腸がん、腎臓がん、頭頸部がん、骨髄腫、白血病、肝臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、甲状腺がん、子宮がん、癌、リンパ腫、肉腫、眼がん、食道がん、胆管がんまたは外陰がんである。
【０３２３】
中枢神経系がんは、好ましくは、神経膠腫である。好ましくは、中枢神経系がんは、髄芽腫である。中枢神経系がんは、好ましくは、神経芽細胞腫である。
【０３２４】
好ましくは、肺がんは、非小細胞肺がんである。肺がんは、好ましくは小細胞肺がんである。
【０３２５】
好ましくは、癌は、腺扁平上皮細胞癌または扁平上皮癌である。
【０３２６】
肉腫は、好ましくは脂肪肉腫、横紋筋肉腫、または繊維肉腫である。好ましくは、肉腫は、軟部組織の肉腫である。軟部組織の肉腫は、好ましくは軟部組織の骨肉腫である。
【０３２７】
好ましくは、リンパ腫は、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である。
【０３２８】
皮膚疾患または障害は、好ましくは：湿疹、乾癬、座瘡、瘢痕、炎症、火傷、日焼け、皮膚のダメージおよび皮膚の刺激からなる群から選択される。
【０３２９】
代表的な化合物は、薬理学的活性について評価し、いくつかの疾患または障害の制御に有用なことを見出した。例えば、化合物は、がん細胞増殖を阻害し、がんの病理に関連する様々な標的の中等度から効果的な阻害を示すことを見出した。化合物活性のさらなる考察は、以下において実施例で提示される。
【０３３０】
例示的な実施形態
１．がんを処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）
【０３３１】
【化１０６】
2019532043.tif 000110
の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、または前記化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法
（式中：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである）。
【０３３２】
２．がんを処置するための薬剤の調製における、式（Ｉ）
【０３３３】
【化１０７】
2019532043.tif 000111
の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩または溶媒和物の使用
（式中：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである）。
【０３３４】
３．がんの処置における、式（Ｉ）
【０３３５】
【化１０８】
2019532043.tif 000112
の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩または溶媒和物の使用
（式中：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである）。
【０３３６】
４．Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＰｈまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＰｈまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、例示的実施形態１による方法、または例示的実施形態２もしくは例示的実施形態３による使用。
【０３３７】
５．Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、例示的実施形態１による方法、または例示的実施形態２もしくは例示的実施形態３による使用。
【０３３８】
６．Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、例示的実施形態１による方法、または例示的実施形態２もしくは例示的実施形態３による使用。
【０３３９】
７．Ｘが、ＣＨ２であり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、例示的実施形態１による方法、または例示的実施形態２もしくは例示的実施形態３による使用。
【０３４０】
８．Ｘが、ＣＨＯＨであり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、例示的実施形態１による方法、または例示的実施形態２もしくは例示的実施形態３による使用。
【０３４１】
９．Ｘが、Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、例示的実施形態１による方法、または例示的実施形態２もしくは例示的実施形態３による使用。
【０３４２】
１０．化合物が、式（Ｉａ）：
【０３４３】
【化１０９】
2019532043.tif 000113
の化合物である、例示的実施形態１による方法、または例示的実施形態２もしくは例示的実施形態３による使用。
【０３４４】
１１．化合物が、式（Ｉｂ）：
【０３４５】
【化１１０】
2019532043.tif 000114
の化合物である、例示的実施形態１による方法、または例示的実施形態２もしくは例示的実施形態３による使用。
【０３４６】
１２．化合物が、式（Ｉｃ）：
【０３４７】
【化１１１】
2019532043.tif 000115
の化合物である、例示的実施形態１による方法、または例示的実施形態２もしくは例示的実施形態３による使用。
【０３４８】
１３．化合物が、式（Ｉｄ）：
【０３４９】
【化１１２】
2019532043.tif 000116
の化合物である、例示的実施形態１による方法、または例示的実施形態２もしくは例示的実施形態３による使用。
【０３５０】
１４．化合物が、式（Ｉｅ）：
【０３５１】
【化１１３】
2019532043.tif 000117
の化合物である、例示的実施形態１による方法、または例示的実施形態２もしくは例示的実施形態３による使用。
【０３５２】
１５．化合物が、式（Ｉｆ）：
【０３５３】
【化１１４】
2019532043.tif 000118
の化合物である、例示的実施形態１による方法、または例示的実施形態２もしくは例示的実施形態３による使用。
【０３５４】
１６．化合物が、式（Ｉｇ）：
【０３５５】
【化１１５】
2019532043.tif 000119
の化合物である、例示的実施形態１による方法、または例示的実施形態２もしくは例示的実施形態３による使用。
【０３５６】
１７．化合物が、式（Ｉｈ）：
【０３５７】
【化１１６】
2019532043.tif 000120
の化合物である、例示的実施形態１による方法、または例示的実施形態２もしくは例示的実施形態３による使用。
【０３５８】
１８．化合物が、式（Ｉｉ）：
【０３５９】
【化１１７】
2019532043.tif 000121
の化合物である、例示的実施形態１による方法、または例示的実施形態２もしくは例示的実施形態３による使用。
【０３６０】
１９．Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝Ｃである、例示的実施形態１から１６のいずれか１つによる方法または使用。
【０３６１】
２０．化合物が：
【０３６２】
【化１１８】
2019532043.tif 000122
からなる群から選択される、例示的実施形態１から１９のいずれか１つによる方法、または例示的実施形態２から１９のいずれか１つによる使用。
【０３６３】
２１．化合物が：
【０３６４】
【化１１９】
2019532043.tif 000123
からなる群から選択される、例示的実施形態２０による方法または使用。
【０３６５】
２２．化合物が：
【０３６６】
【化１２０】
2019532043.tif 000124
からなる群から選択される、例示的実施形態２１による方法または使用。
【０３６７】
２３．化合物が：
【０３６８】
【化１２１】
2019532043.tif 000125
からなる群から選択される、例示的実施形態２２による方法または使用。
【０３６９】
２４．化合物が：
【０３７０】
【化１２２】
2019532043.tif 000126
である、例示的実施形態２３による方法または使用。
【０３７１】
２５．化合物が：
【０３７２】
【化１２３】
2019532043.tif 000127
である、例示的実施形態２３による方法または使用。
【０３７３】
２６．化合物が：
【０３７４】
【化１２４】
2019532043.tif 000128
である、例示的実施形態２３による方法または使用。
【０３７５】
２７．化合物が：
【０３７６】
【化１２５】
2019532043.tif 000129
である、例示的実施形態２３による方法または使用。
【０３７７】
２８．化合物が：
【０３７８】
【化１２６】
2019532043.tif 000130
である、例示的実施形態２３による方法または使用。
【０３７９】
２９．化合物が：
【０３８０】
【化１２７】
2019532043.tif 000131
である、例示的実施形態２３による方法または使用。
【０３８１】
３０．がんが、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、副腎がん、胎盤がん、精巣がん、子宮頸がん、結腸がん、腎臓がん、頭頸部がん、骨髄腫、白血病、肝臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、甲状腺がん、子宮がん、癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、リンパ腫、肉腫、眼がん、食道がん、胆管がんまたは外陰がんである、例示的実施形態１から２９のいずれか１つによる方法、または例示的実施形態２から２９のいずれか１つによる使用。
【０３８２】
３１．中枢神経系がんが、神経膠腫である、例示的実施形態３０による方法または使用。
【０３８３】
３２．中枢神経系がんが、髄芽腫である、例示的実施形態３０による方法または使用。
【０３８４】
３３．中枢神経系がんが、神経芽細胞腫である、例示的実施形態３０による方法または使用。
【０３８５】
３４．肺がんが、非小細胞肺がんである、例示的実施形態３０による方法または使用。
【０３８６】
３５．肺がんが、小細胞肺がんである、例示的実施形態３０による方法または使用。
【０３８７】
３６．癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）が、腺扁平上皮細胞癌または扁平上皮癌である、例示的実施形態３０による方法または使用。
【０３８８】
３７．肉腫が、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、または繊維肉腫である、例示的実施形態３０による方法または使用。
【０３８９】
３８．肉腫が、軟部組織の肉腫である、例示的実施形態３０による方法または使用。
【０３９０】
３９．軟部組織の肉腫が、軟部組織の骨肉腫である、例示的実施形態３８による方法または使用。
【０３９１】
４０．リンパ腫が、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、例示的実施形態３０による方法。
【０３９２】
４１．式（Ｉ）
【０３９３】
【化１２８】
2019532043.tif 000132
の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩または溶媒和物
（式中：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである）。
【０３９４】
４２．がんの処置において使用するための、式（Ｉ）
【０３９５】
【化１２９】
2019532043.tif 000133
の化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩または溶媒和物、
（式中：
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３は、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４は、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ４〜５アルカジエニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ４〜５アルカジエニルであり；
Ａ−−−Ｂは、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである）。
【０３９６】
４３．Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＰｈまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ２〜５アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＰｈまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜５アルケニルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、例示的実施形態４１または例示的実施形態４２による化合物。
【０３９７】
４４．Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、例示的実施形態４１または例示的実施形態４２による化合物。
【０３９８】
４５．Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、例示的実施形態４１または例示的実施形態４２による化合物。
【０３９９】
４６．Ｘが、ＣＨ２であり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、例示的実施形態４１または例示的実施形態４２による化合物。
【０４００】
４７．Ｘが、ＣＨＯＨであり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、例示的実施形態４１または例示的実施形態４２による化合物。
【０４０１】
４８．Ｘが、Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたは＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＨであってよく；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｐｈであり；
あるいは、ＸおよびＲ３が、６員エーテル環またはラクトン環、またはヘミアセタール炭素原子もしくはアセタール炭素原子を含有する６員環を形成し、Ｒ４が、それぞれ、ＯＨ、またはＯＣ１〜５アルキル、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであり；
Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝ＣまたはＣＨ２−ＣＨである、例示的実施形態４１または例示的実施形態４２による化合物。
【０４０２】
４９．化合物が、式（Ｉａ）：
【０４０３】
【化１３０】
2019532043.tif 000134
の化合物である、例示的実施形態４１または例示的実施形態４２による化合物。
【０４０４】
５０．化合物が、式（Ｉｂ）：
【０４０５】
【化１３１】
2019532043.tif 000135
の化合物である、例示的実施形態４１または例示的実施形態４２による化合物。
【０４０６】
５１．化合物が、式（Ｉｃ）：
【０４０７】
【化１３２】
2019532043.tif 000136
の化合物である、例示的実施形態４１または例示的実施形態４２による化合物。
【０４０８】
５２．化合物が、式（Ｉｄ）：
【０４０９】
【化１３３】
2019532043.tif 000137
の化合物である、例示的実施形態４１または例示的実施形態４２による化合物。
【０４１０】
５３．化合物が、式（Ｉｅ）：
【０４１１】
【化１３４】
2019532043.tif 000138
の化合物である、例示的実施形態４１または例示的実施形態４２による化合物。
【０４１２】
５４．化合物が、式（Ｉｆ）：
【０４１３】
【化１３５】
2019532043.tif 000139
の化合物である、例示的実施形態４１または例示的実施形態４２による化合物。
【０４１４】
５５．化合物が、式（Ｉｇ）：
【０４１５】
【化１３６】
2019532043.tif 000140
の化合物である、例示的実施形態４１または例示的実施形態４２による化合物。
【０４１６】
５６．化合物が、式（Ｉｈ）：
【０４１７】
【化１３７】
2019532043.tif 000141
の化合物である、例示的実施形態４１または例示的実施形態４２による化合物。
【０４１８】
５７．化合物が、式（Ｉｉ）：
【０４１９】
【化１３８】
2019532043.tif 000142
の化合物である、例示的実施形態４１または例示的実施形態４２による化合物。
【０４２０】
５８．Ａ−−−Ｂが、ＣＨ＝Ｃである、例示的実施形態４１から５７のいずれか１つによる化合物。
【０４２１】
５９．化合物が：
【０４２２】
【化１３９】
2019532043.tif 000143
からなる群から選択される、例示的実施形態４１から５８のいずれか１つによる化合物。
【０４２３】
６０．化合物が：
【０４２４】
【化１４０】
2019532043.tif 000144
からなる群から選択される、例示的実施形態５９による化合物。
【０４２５】
６１．化合物が：
【０４２６】
【化１４１】
2019532043.tif 000145
からなる群から選択される、例示的実施形態６０による化合物。
【０４２７】
６２．化合物が：
【０４２８】
【化１４２】
2019532043.tif 000146
からなる群から選択される、例示的実施形態６１による化合物。
【０４２９】
６３．化合物が：
【０４３０】
【化１４３】
2019532043.tif 000147
である、例示的実施形態６２による化合物。
【０４３１】
６４．化合物が：
【０４３２】
【化１４４】
2019532043.tif 000148
である、例示的実施形態６２による化合物。
【０４３３】
６５．化合物が：
【０４３４】
【化１４５】
2019532043.tif 000149
である、例示的実施形態６２による化合物。
【０４３５】
６６．化合物が：
【０４３６】
【化１４６】
2019532043.tif 000150
である、例示的実施形態６２による化合物。
【０４３７】
６７．化合物が：
【０４３８】
【化１４７】
2019532043.tif 000151
である、例示的実施形態６２による化合物。
【０４３９】
６８．化合物が：
【０４４０】
【化１４８】
2019532043.tif 000152
である、例示的実施形態６２による化合物。
【０４４１】
６９．がんが、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、副腎がん、胎盤がん、精巣がん、子宮頸がん、結腸がん、腎臓がん、頭頸部がん、骨髄腫、白血病、肝臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、甲状腺がん、子宮がん、癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、リンパ腫、肉腫、眼がん、食道がん、胆管がんまたは外陰がんである、例示的実施形態４２から６８のいずれか１つによる化合物。
【０４４２】
７０．中枢神経系がんが、神経膠腫である、例示的実施形態６９による化合物。
【０４４３】
７１．中枢神経系がんが、髄芽腫である、例示的実施形態６９による化合物。
【０４４４】
７２．中枢神経系がんが、神経芽細胞腫である、例示的実施形態６９による化合物。
【０４４５】
７３．肺がんが、非小細胞肺がんである、例示的実施形態６９による化合物。
【０４４６】
７４．肺がんが、小細胞肺がんである、例示的実施形態６９による化合物。
【０４４７】
７５．癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）が、腺扁平上皮細胞癌または扁平上皮癌である、例示的実施形態６９による化合物。
【０４４８】
７６．肉腫が、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、または繊維肉腫である、例示的実施形態６９による化合物。
【０４４９】
７７．肉腫が、軟部組織の肉腫である、例示的実施形態６９による化合物。
【０４５０】
７８．軟部組織の肉腫が、軟部組織の骨肉腫である、例示的実施形態７７による化合物。
【０４５１】
７９．リンパ腫が、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、例示的実施形態６９による化合物。
【０４５２】
８０．例示的実施形態４１もしくは例示的実施形態４３から６８のいずれか１つによる化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩または溶媒和物、および医薬的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【０４５３】
８１．例示的実施形態４１もしくは例示的実施形態４３から６８のいずれか１つによる化合物、その幾何異性体、立体異性体、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物、および医薬的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【０４５４】
８２．薬剤として使用するための、例示的実施形態４１もしくは例示的実施形態４３から６８のいずれか１つによる化合物、または例示的実施形態８０もしくは例示的実施形態８１による医薬組成物。
【０４５５】
８３．治療に使用するための、例示的実施形態４１もしくは例示的実施形態４３から６８のいずれか１つによる化合物、または例示的実施形態８０もしくは例示的実施形態８１による医薬組成物。
【０４５６】
８４．プロポリスから単離され、プロポリスが、ハマジンチョウ（Myoporum）属の植物を起源とする、例示的実施形態４２から６８のいずれか１つで定義されている化合物。
【０４５７】
８５．プロポリスが、ミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）を起源とする、例示的実施形態８４による化合物。
【０４５８】
８６．ハマジンチョウ（Myoporum）属の樹脂、ガムまたは浸出液から単離される、例示的実施形態４１または例示的実施形態４３から６８のいずれか１つで定義されている化合物。
【０４５９】
８７．ミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）の樹脂、ガムまたは浸出液から単離される、例示的実施形態８６による化合物。
【０４６０】
８８．疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の例示的実施形態４１もしくは例示的実施形態４３から６８のいずれか１つによる化合物、または例示的実施形態８０もしくは例示的実施形態８１による組成物を投与するステップを含む、方法。
【０４６１】
８９．疾患または障害を処置するための薬剤の調製における、例示的実施形態４１、または例示的実施形態４３から６８のいずれか１つによる化合物の使用。
【０４６２】
９０．疾患または障害の処置における、例示的実施形態４１もしくは例示的実施形態４３から６８のいずれか１つによる化合物、または例示的実施形態８０もしくは例示的実施形態８１による組成物の使用。
【０４６３】
９１．疾患または障害の処置における使用のための、例示的実施形態４１、もしくは例示的実施形態４３から６８のいずれか１つによる化合物、または例示的実施形態８０もしくは例示的実施形態８１による組成物。
【０４６４】
９２．疾患または障害が：急性冠不全症候群、加齢性疾患または障害；アレルギー性疾患または関連病態；アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、自己免疫性疾患；細菌性感染症、がん；認知症、鬱病または関連病態；糖尿病；脂質異常症、高脂血症、高血圧、イッチトーシス（itchytosis）、免疫疾患；代謝疾患または障害；神経疾患または障害；肥満；パーキンソン病；疼痛；関節リウマチおよび皮膚疾患または障害からなる群から選択される、例示的実施形態８８による方法、または例示的実施形態８９もしくは例示的実施形態９０による使用、または例示的実施形態９１による化合物。
【０４６５】
９３．疾患または障害が、がんである、例示的実施形態９２による方法、または使用、または化合物。
【０４６６】
９４．がんが、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、副腎がん、胎盤がん、精巣がん、子宮頸がん、結腸がん、腎臓がん、頭頸部がん、骨髄腫、白血病、肝臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、甲状腺がん、子宮がん、癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、リンパ腫、肉腫、眼がん、食道がん、胆管がんまたは外陰がんである、例示的実施形態９３による方法、または使用、または化合物。
【０４６７】
９５．中枢神経系がんが、神経膠腫である、例示的実施形態９４による方法、または使用、または化合物。
【０４６８】
９６．中枢神経系がんが、髄芽腫である、例示的実施形態９４による方法、または使用、または化合物。
【０４６９】
９７．中枢神経系がんが、神経芽細胞腫である、例示的実施形態９４による方法、または使用、または化合物。
【０４７０】
９８．肺がんが、非小細胞肺がんである、例示的実施形態９４による方法、または使用、または化合物。
【０４７１】
９９．肺がんが、小細胞肺がんである、例示的実施形態９４による方法、または使用、または化合物。
【０４７２】
１００．癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）が、腺扁平上皮細胞癌または扁平上皮癌である、例示的実施形態９４による方法、または使用、または化合物。
【０４７３】
１０１．肉腫が、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、または繊維肉腫である、例示的実施形態９４による方法、または使用、または化合物。
【０４７４】
１０２．肉腫が、軟部組織の肉腫である、例示的実施形態９４による方法、または使用、または化合物。
【０４７５】
１０３．軟部組織の肉腫が、軟部組織の骨肉腫である、例示的実施形態１０２による方法、または使用、または化合物。
【０４７６】
１０４．リンパ腫が、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、例示的実施形態９４による方法、または使用、または化合物。
【０４７７】
１０５．皮膚疾患または障害が：湿疹、乾癬、座瘡、瘢痕、炎症、火傷、日焼け、皮膚のダメージおよび皮膚の刺激からなる群から選択される、例示的実施形態９２による方法、または使用、または化合物。
【０４７８】
実施例
本発明の性質をよりよく理解するために、ここに、いくつかの実施例を以下のように記載する：
【０４７９】
実験
材料
ブービアラの木および低木（ミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare））からの収集が観察されたミツバチをプラスチックチューブに採集し、蓋をして冷凍した。プロポリスを保持したハチの後肢部を切断し、プールした。植物試料を得、通気型オーブン（Ｔｈｅｒｍｏｌｉｎｅ、ＮＳＷ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）で、４０℃にて数日乾燥させて、植物学者のＭｕｒｒａｙ  Ｈｅｎｗｏｏｄ准教授、Ｊｏｈｎ  Ｒａｙ  Ｈｅｒｂａｒｉｕｍ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｙｄｎｅｙ、Ｓｙｄｎｅｙ、Ａｕｓｔｒａｌｉａに同定させるために証拠標本を得、証拠番号Ｄｕｋｅ−１３１２０２−０１のミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）として登録した。植物試料から抽出された樹脂を、分析またはさらなる加工まで−２０℃にて保存した。
【０４８０】
標準１０段の枠箱のハチの巣における、イタリアミツバチ（Apis mellifera ligustica）１から１０コロニーの養蜂場から得たプロポリスは、それぞれ、蓋を覆う巣の下にプロポリスマットで固定した。プロポリス試料を収集し、Ｋａｎｇａｒｏｏ  Ｉｓｌａｎｄ、Ｓｏｕｔｈ  Ａｕｓｔｒａｌｉａの異なる場所に位置する８箇所の養蜂場で数名の養蜂家により得た。これらの養蜂場は、Ｈａｎｓｏｎ  Ｂａｙ、Ｖｉｖｏｎｎｅ  Ｂａｙ、Ｆｌｏｕｒ  Ｃａｓｋ  Ｂａｙ、Ｉｓｌａｎｄ  Ｂｅａｃｈ、Ｋｉｎｇｓｃｏｔｅ、Ｂｒｏｗｎｌｏｗ、Ｒａｉｎｙ  ＣｒｅｅｋおよびＥｌｅａｎｏｒ  Ｒｉｖｅｒ付近に位置していた。これらの位置は、Ｋａｎｇａｒｏｏ  Ｉｓｌａｎｄにおける植物ミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）の生育地であることが公知である。これにより、２３例のプロポリス試料が得られ、これを、ＴＬＣ分析および１Ｈ  ＮＭＲ技術に基づき、少なくとも９０％がミオポルム・インスラレ（M． insulare）から供給されたと評価した。試料を、さらなる分析および加工まで−２０℃にて保存した。
【０４８１】
順相ショートカラム真空クロマトグラフィー（ＮＰＳＣＶＣ）のために、シリカゲル６０  Ｆ２５４およびシリカゲル６０Ｈでプレコーティングした薄層クロマトグラフィーシートを、Ｍｅｒｃｋから購入した。ＴＬＣプレートを、ＵＶＧＬ−５８ミネラルライトランプ、マルチバンドＵＶ−２５４４／３６６で視覚化した。
【０４８２】
重水素化ＮＭＲ溶媒、例えばｄ−クロロホルム、ｄ４−メタノールおよびｄ６−ジメチルスルホキシドを含む、単離および合成に使用されるすべての化学物質は、Ｎｏｖａｃｈｅｍ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ（Ｃｏｌｌｉｎｇｗｏｏｄ、Ｖｉｃ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）から購入した。ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、イソプロパノール、エタノール、メタノールおよび酢酸を含む溶媒は、分析グレードであり、Ｃｈｅｍ  Ｓｕｐｐｌｙ、Ｇｉｌｌｍａｎ、ＳＡ、Ａｕｓｔｒａｌｉａから購入した。
【０４８３】
一般的方法
ＲｏｔａｖａｐｏｒモデルのＲ−１１４  ロータリーエバポレーターを４０〜６０℃の範囲の水浴温度で、溶媒分画を蒸発させるために使用した。真空コントローラーＶ−８００またはＶ−８５０を有する真空ポンプＶ−７００またはＶａｃｕｕｂｒａｎｄ  ＭＤ  ４Ｃ  ＮＴダイヤフラムポンプ（Ｖａｃｕｕｂｒａｎｄ  ＧＭＢＨ、Ｗｅｒｔｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用する。最終乾燥は、ＤｉｒｅｃｔＴｏｒｒ真空ポンプ（Ｓａｒｇｅｎｔ−Ｗｅｌｃｈ、Ｂｕｆｆａｌｏ、ＵＳＡ）を使用して、Ｎａｐｃｏ  ５８３１  真空オーブン（ＮＡＰＣＯ、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ、ＵＳＡ）により実行する。
【０４８４】
Ｉｓｏｃｒａｔｉｃ分析用ＨＰＬＣは、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄカラム、ＮＵＣＬＥＯＳＩＬ  １００  Ｃ１８、５μｍ、４ｍｍ×１２５ｍｍ、注入体積２０μｌ、溶出１ｍｌ／分、およびＵＶ−Ｖｉｓ検出器（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−２０Ａ）を用いて２３０ｎｍで検出するＳｈｉｍａｄｚｕ  ＵＦＬＣ、ＬＣ−２０ＡＤポンプ、ＳＩＬ−２０Ａ  ＨＴオートサンプラーで行った。カラムはメタノール−水−酢酸（６５：３４．８：０．２）で溶出した。
【０４８５】
グラジエント分析用ＨＰＬＣは、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄカラム、ＮＵＣＬＥＯＳＩＬ  １００  Ｃ１８、５μｍ、４ｍｍ×１２５ｍｍ、注入体積１０μｌ、溶出１ｍｌ／分、およびＳＰＤ−Ｍ３０Ａ  ＵＶ−Ｖｉｓダイオードアレイ検出器を用いて３２０ｎｍで検出するＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｎｅｘｅｒａ  Ｘ２  ＬＣ−３０ＡＤ系、ＳＩＬ−３０オートサンプラーで行った。カラムは、メタノール（相Ａ）、およびメタノール：水：酢酸（４０：５９．８：０．２）（相Ｂ）から構成されているグラジエント系で溶出した。溶媒グラジエントを以下のように適用した：０〜２分：３２〜５０％  Ａ、２〜９分：５０〜９０％  Ａ、９〜１２分：９０〜１００％  Ａ、１２〜１４分、１００％  Ａ、および最終的に１４〜１５分：１００〜３２％  Ａ、５分にわたり維持。
【０４８６】
１Ｈおよび１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を、ＳＭＳオートサンプラー（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いてＶａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  Ｓｙｓｔｅｍで実行した。ＮＭＲスペクトルにおけるピークの化学シフト（δ）を、パーツパーミリオン（ｐｐｍ）で報告し、テトラメチルシラン（Ｓｉ（ＣＨ３）４、ＴＭＳ）を標準とした。１Ｈ  ＮＭＲデータは、化学シフト（δ）、相対積分、多重度（略語：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｑ＝四重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｂｓ＝幅広い一重線、ｂｔ＝幅広い三重線）、カップリング定数（Ｊ、Ｈｚ単位）およびアサインメントとして報告する。１３Ｃ  ＮＭＲデータは、化学シフト（δ）およびアサインメントとして報告する。
【０４８７】
低分解能ＥＳＩ−ＭＳでは、試料は、注入技術を使用したエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）ネガティブおよびポジティブモードで、Ｘｃａｌｉｂｕｒ  １．２データ系を使用してＦｉｎｎｉｇａｎ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ  ＭＳ／ＭＳ系（Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＵＳＡ）により分析した。
【０４８８】
高分解能ＥＳＩ−ＭＳは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ  Ａｐｅｘ  Ｕｌｔｒａ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ  Ｉｏｎ  Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ７  Ｔｅｓｌａ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、質量分析ユニット、Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｙｄｎｅｙで測定した。
【０４８９】
植物およびプロポリス標本の１Ｈ−ＮＭＲ化学プロファイルの測定
若い葉柄（２５ｇ）、ハチ後肢（０．０１ｇ）およびハチの巣プロポリス（１．０ｇ）を、ジクロロメタンで室温にて１５分抽出した。抽出物を濾過し、減圧下で乾燥させ、１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣにより分析した。試料は、セルラタンジテルペンを含有することを見出した。プロポリスおよび植物試料は、続いて、成分を単離するために選択した。
【０４９０】
ミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）樹脂抽出物の調製
新鮮な若い葉および若枝の先端を、いくつかのミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）の木から採取した。葉は、５日間以内の加工まで、氷上のプラスチック袋に保存した。外側の樹脂／浸出液を抽出するために、葉および枝の先端（４Ｋｇ）を、ジクロロメタン（４リットル）と混合し、１時間放置した後、ジクロロメタン抽出物を濾過し、ジクロロメタンは、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより、濾液から除去して、部分的に固体の褐色乾燥樹脂を得た（１２．５ｇ、収率０．３１％）。
【０４９１】
Ｋａｎｇａｒｏｏ  Ｉｓｌａｎｄ産ミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）のプロポリスからの、セルラタンジテルペンの単離および同定。
一般的方法
プロポリス（１００ｇ）を、室温にて、１時間撹拌しながらジクロロメタンで抽出した。抽出物に、順相ショートカラム真空クロマトグラフィー（ＮＰＳＣＶＣ）を使用して、精製を施した。０、１、２、４、８、１０、１５、２０、５０および１００％でのジクロロメタン（ＤＣＭ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）からなる移動相（２×１００ｍＬ）の段階的なグラジエントを用いて、成分を溶出し、これを、ＴＬＣおよびＮＭＲにより分析した。必要に応じて、化合物のさらなる精製を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃまたはヘキサンおよびイソプロパノールからなる異なる移動相の同一のＮＰＳＣＶＣで続いて実行した。これらの精製した化合物の構造および同一性は、１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲ、ならびに高分解能質量分析を含む質量分析により特徴付けられた。単離した化合物の、詳述される構造的な分析も、必要に応じて、Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｈｅｔｅｒｏｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｂｏｎｄ  Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ（ＧＨＭＢＣ）を使用して２Ｄ−ＮＭＲにより実行した。主なセルラタンジテルペノイドは、７，８，１８−トリヒドロキシセルラタ−１４−エン（１）と判定された。
【０４９２】
植物、ミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）から単離したセルラタンジテルペン。
７，８，１８−トリヒドロキシセルラタ−１４−エン（１）
【０４９３】
【化１４９】
2019532043.tif 000153
黄色がかった液体、収率５０ｍｇ、［α］Ｄ２０−２７．３°（Ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。ＵＶ（ＣＨ３ＯＨ）λｍａｘ  ｎｍ（ｌｏｇ  ε）２７９（３．３７）および３２０（２．４９）。ＩＲ（ν）：３３８１、２９２４、２８６４、１６２５、１５８１、１４４８ｃｍ−１。ＨＲＥＳＩＭＳ：３４１．２０８９ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値３４１．２０８７）Ｃ２０Ｈ３０Ｏ３。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.56, (1H, s, H-5), 5.04 (1H, bt, J= 7.0 Hz, H-14), 3.63 (2H, d, J= 6.2 Hz, H-18), 3.07 (1H, dの五重線, J= 6.8, 1.6 Hz, H-1), δ 2.76 (1H, td, J= 5.6, 2.6 Hz, H-4), 2.20 (3H, s, H-19), 1.99 (1H, m , H-13A), 1.90 (1H, m, H-13B), 1.90 (1H, m, H-3A), 1.86 (1H, m, H-2A), 1.83 (1H, m, H-11), 1.68 (3H, s, H-16), 1.66 (1H, m, H-2B), 1.58 (3H, s, H-17), 1.51 (1H, m, H-3B), 1.25 (1H, m, H-12A), 1.36 (2H, m, H-12B), 1.21 (3H, d, J= 7.0 Hz, H-20). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 15.54 (C-19), 17.68 (C-17), 20.51 (C-2), 21.11 (C-20), 25.70 (C-16), 26.16 (C-13), 26.47 (C-3), 26.98 (C-1), 29.85 (C-12), 37.91 (C-4), 45.45 (C-11), 64.38 (C-18), 121.31 (C-6), 122.00 (C-5), 124.43 (C-14), 127.18 (C-9), 130.70 (C-10), 131.75 (C-15), 139.74 (C-7), 141.61 (C-8).
５，１８−エポキシセルラタ−１４−エン−８，１８−ジオール（２）
【０４９４】
【化１５０】
2019532043.tif 000154
赤色液体、収率８４ｍｇ、［α］Ｄ２０−２１．５°（Ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。ＵＶ（ＣＨ３ＯＨ）λｍａｘ  ｎｍ（ｌｏｇ  ε）２９３（３．３６）および３３４（２．９１）。ＩＲ（ν）：３３２７、２９７０、２９２６、２８６０、１６４７、１５５８、１４４８、１０４３ｃｍ−１。ＨＲＥＳＩＭＳ：３１５．１９７０ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−（計算値３１５．１９６６）。Ｃ２０Ｈ２８Ｏ３。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48 (1H, s, H-7), 5.59 (1H, bs, H-18), 5.14 (1H, bt, J= 7.0 Hz, H-14), 3.11 (1H, 六重線, J= 7.6, H-1), 2.54 (1H, td, J= 11.4, 3.6 Hz, H-4), 2.25 (1H, m, H-2A), 2.20 (1H, m, H-13A), 2.13 (3H, s, H-19), 2.09 (1H, m , H-13B), 2.08 (1H, m, H-3A), 1.69 (1H, m, H-12A), 1.70 (3H, s, H-16), 1.63 (3H, s, H-17), 1.52 (1H, m, H-11), 1.41 (1H, m, H-2B), 1.28 (3H, d, J= 6.9 Hz, H-20), 1.27 (1H, m, H-12B),  1.05 (1H, m, H-3B). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 15.88 (C-19), 17.75 (C-17), 22.89 (C-20), 25.36 (C-13), 25.70 (C-16), 26.62 (C-3), 27.79 (C-1), 28.90 (C-12), 31.75 (C-2), 31.99 (C-4), 40.48 (C-11), 91.88 (C-18), 115.94 (C-7), 122.94 (C-6), 124.09 (C-14), 124.29 (C-10), 125.21 (C-9), 131.99 (C-15), 141.71 (C-5), 146.85 (C-8).
５，１８−エポキシ−８−ヒドロキシセルラタ−１４−エン（３）
【０４９５】
【化１５１】
2019532043.tif 000155
光沢のある黄色液体、収率８７ｍｇ、［α］Ｄ２０−８．９°（Ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。ＵＶ（ＣＨ３ＯＨ）λｍａｘ  ｎｍ（ｌｏｇ  ε）２９６（３．５５）および３３４（２．６６）。ＩＲ（ν）：３５０２、２９２２、２８５６、１６２２、１５９７、１４２１、１２３０ｃｍ−１。ＨＲＥＳＩＭＳ：３０１．２１６３５ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値３０１．２１６２１）Ｃ２０Ｈ２８Ｏ２。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.46 (1H, s, H-7), 5.13 (1H, bt, J= 6.9 Hz, H-14), 4.35 (1H, dd, J= 10.5, 3.7 Hz, H-18A), 3.70 (1H, t, J= 10.8 Hz, H-18B), 3.13 (1H, 六重線, J= 7.4 Hz, H-1), 2.31 (1H, m, H-4), 2.24 (1H, m, H-2A), 2.16(1H, m, H-13A), 2.15 (1H, m, H-3A), 2.12 (3H, s, H-19), 2.02 (1H, m, H-13B), 1.74 (1H, m, H-12A), 1.70 (3H, s, H-16), 1.63 (3H, s, H-17), 1.55, (1H, m, H-11), 1.40 (1H, m, H-2B), 1.28 (3H, d, J= 7.0 Hz, H-20), 1.18 (1H, m, H-12B), 1.06 (1H, td, J= 12.2, 4.4 Hz, H-3B). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 15.82 (C-19), 17.73 (C-17), 23.12 (C-20), 25.44 (C-13), 25.70 (C-16), 26.97 (C-3), 27.61 (C-1), 29.97 (C-12), 31.47 (C-2), 37.17 (C-11), 39.00 (C-4), 69.52 (C-18), 115.79 (C-7), 122.64 (C-6), 124.12 (C-14), 124.26 (C-9), 125.70 (C-10), 131.99 (C-15), 145.27 (C-5), 146.16 (C-8).
７，８−ジヒドロキシセルラタ−１４−エン（４）
【０４９６】
【化１５２】
2019532043.tif 000156
黄色がかった液体、収率５６ｍｇ、［α］Ｄ２０−２１．１°（Ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。ＵＶ（ＣＨ３ＯＨ）λｍａｘ  ｎｍ（ｌｏｇ  ε）２７８（３．３６）および３２９（２．９５）。ＩＲ（ν）：３３９６、２９５４、２９２４、２８６８、１６３５、１５７７、１４５６ｃｍ−１。ＨＲＥＳＩＭＳ：３２５．２１４１３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値３２５．２１３８０）Ｃ２０Ｈ３０Ｏ２。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.53 (1H, s, H-5), 5.00 (1H, bt, J= 7.0 Hz, H-14), 3.06 (1H, dの五重線, J= 6.7, 2.8 Hz, H-1), 2.53 (1H, td, J= 5.5, 3.4 Hz, H-4), 2.22 (3H, s, H-19), 2.00 (1H, m , H-13A), 1.95 (1H, m, , H-2A), 1.84 (1H, m, H-11), 1.82 (1H, m, H-3A), 1.80 (1H, m , H-13B), 1.70 (1H, m, H-3B), 1.67 (3H, s, H-16), 1.59 (3H, s, H-17), 1.48 (1H, m, H-2B), 1.29 (1H, m, H-12A), 1.12 (3H, d, J= 6.8 Hz, H-20), 1.05 (1H, m, H-12B), 0.95 (3H, d, J=6.8 ,H-18). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 15.53 (C-19), 17.62 (C-17), 18.66 (C-18), 19.63 (C-3), 21.10 (C-20), 25.71 (C-16), 26.25 (C-13), 27.1 (C-1), 27.43 (C-2), 33.35 (C-12), δ37.8 (C-11), δ 41.88 (C-4), δ120.50 (C-6), δ 122.46 (C-5), δ124.96 (C-14), δ 127.09 (C-9), δ 131.10 (C-15), δ 131.90 (C-10), δ 139.19 (C-7), δ 140.93 (C-8).
セルラタ−１４−エン−５，８−ジオン（５）
【０４９７】
【化１５３】
2019532043.tif 000157
薄オレンジ色液体、収率３０ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.68 (1H, s, H-5), 5.02 (1H, bt, J= 7.1 Hz, H-14), 2.85 (1H, m, H-1), 2.20 (1H, m, H-4), 2.12 (1H, m, H-3A), 2.03 (1H, m , H-13A), 1.95 (3H, s, H-19), 1.88 (1H, m, H-11), 1.85 (1H, m , H-13B), 1.69 (1H, m, H-2A), 1.67 (3H, s, H-16), 1.58 (3H, s, H-17), 1.34 (1H, m, H-2B), 1.30 (1H, m, H-12A), 1.20 (1H, m, H-3B), 1.12 (1H, m, H-12B), 1.07 (6H, d, J= 6.9 Hz, H-18およびH-20). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 15.21 (C-19), 17.69 (C-17), 18.67 (C-20), 18.75 (C-18), 20.55 (C-3), 25.71 (C-16), 26.10 (C-13), 26.56 (C-1), 26.59 (C-2), 33.41 (C-12), 34.9 (C-11), 43.83 (C-4), 124.13 (C-14), 132.00 (C-15), 135.36 (C-6), 140.04 (C-7), 140.70 (C-9), 150.13 (C-10), 179.85 (C-5), 181.55 (C-8).
５，１８−エポキシセルラタ−１４−エン−７，８−ジオン（６）
【０４９８】
【化１５４】
2019532043.tif 000158
紫色液体、収率５０ｍｇ、ＨＲＥＳＩＭＳ：３１５．１９５７３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値３１５．１９５４７）Ｃ２０Ｈ２６Ｏ３。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.07 (1H, bt, J= 6.8 Hz, H-14), 4.49 (1H, dd, J= 11.0, 3.8 Hz, H-18A), 3.86 (1H, t, J= 11.1 Hz, H-18B), 2.82 (1H, m, H-1), 2.14 (1H, m, H-4), 2.15 (1H, m, H-2A), 2.13 (1H, m , H-3A), 2.09 (1H, m , H-13A), 1.97 (1H, m , H-13B), 1.81 (3H, s, H-19), 1.76 (1H, m, H-12A), 1.74 (1H, m, H-11), 1.71 (3H, s, H-16), 1.63 (3H, s, H-17), 1.23 (1H, m, H-2B), 1.19 (1H, m, H-12B), 1.13 (3H, d, H-20) 1.11 (1H, m , H-3B),. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 7.57 (C-19), 17.78 (C-17), 21.67 (C-20), 24.66 (C-13), 25.32 (C-3), 25.71 (C-16), 28.74 (C-1), 29.15 (C-12), 30.77 (C-2), 37.07 (C-11), 40.09 (C-4), 71.85 (C-18), 114.44 (C-6), 123.06 (C-14), 132.87 (C-15), 139.43 (C-9), 149.67(C-10), 162.76 (C-5), 179.38 (C-7), 181.91 (C-8).
化合物６は、化合物１の酸化から形成されることを観察した。
【０４９９】
セルラタンジテルペンのアセチル化
７，８，１８−トリアセチルオキシセルラタ−１４−エン（７）
【０５００】
【化１５５】
2019532043.tif 000159
セルラタン（１）（４００ｍｇ）を、無水酢酸（１ｍＬ）および乾燥ピリジン（１ｍＬ）中に溶解し、室温にて終夜撹拌した（Ｄａｖｉｓら、１９９９年）。反応混合物を、蒸留水（３０ｍＬ）とクエンチし、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン溶液を、０．１Ｍ塩酸水溶液（３０ｍＬ）で抽出して、残留した微量のピリジンを除去した。ジクロロメタン溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色油状残渣を得た。最終的に、ジクロロメタンおよび酢酸エチル（１００：０から９０：１０、ｖ／ｖ）を用いた順相ショートカラム真空クロマトグラフィー（ＮＰＳＣＶＣ）を使用して、化合物（７）（４３４ｍｇ、７７％）を精製し、淡黄色油状物、収率２７ｍｇとして単離した。ＨＲＥＳＩＭＳ：４６７．２４０４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値４６７．２２０６）。Ｃ２６Ｈ３６Ｏ６。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92 (1H, s, H-5), 4.97 (1H, bt, J=7.1 Hz, H-14), 4.11 (2H, d, J= 6.3 Hz, H-18), 2.92 (1H, m, H-1), 2.88 (1H, m, H-4), 2.31 (3H, s, H-26), 2.29 (3H, s , H-24), 2.14 (3H, s, H-19), 2.12 (1H, m, H-11), 2.06 (3H, s, H-22), 1.99 (1H, m, H-13A), 1.87 (1H, m, H-13B), 1.87 (1H, m, H-3A), 1.87 (1H, m, H-2A), 1.68 (1H, m, H-3B), 1.66 (3H, s, H-16), 1.54 (3H, s, H-17), 1.50 (1H, m, H-2B), 1.33 (1H, m, H-12A), 1.23 (1H, m, H-12B), 1.15 (3H, d, J= 7.0 Hz, H-20). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.08 (C-19), 17.60 (C-17), 19.16 (C-3), 20.36 (C-24), 20.51 (C-26), 20.97 (C-22), 21.45 (C-20), 25.68 (C-16), 26.11 (C-13), 26.96 (C-2), 27.58 (C-1), 28.32 (C-12), 36.92 (C-4), 41.92 (C-11), 65.88 (C-18), 123.94 (C-14), 128.09 (C-5), 128.31 (C-6), 132.04 (C-15), 139.26 (C-7), 140.56 (C-8), 134.06 (C-9), 137.11 (C-10), 168.1 (C-23), 168.34 (C-25), 171.18 (C-21).
５，１８−エポキシセルラタ−１４−エン−８，１８−ジアセテート（８）
【０５０１】
【化１５６】
2019532043.tif 000160
化合物（２）をアセチル化するために、８０ｍｇのセルラタン（２）を無水酢酸（１ｍＬ）および乾燥ピリジン（１ｍＬ）中に溶解し、室温にて終夜撹拌し、同一の後処理手順を用い、ヘキサンおよび酢酸エチル（１００：０から８０：２０、ｖ／ｖ）を用いたショートカラム真空クロマトグラフィーを使用して、化合物（８）（５７．８ｍｇ、５８％）を精製し、単離した。赤色液体、収率１８ｍｇ、ＨＲＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４２３．２１４３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  計算値４２３．２１４２。Ｃ２４Ｈ３２Ｏ５。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.69 (1H, s, H-7), 6.53 (1H, d, J= 1.7 Hz, H-18), 5.08 (1H, bt, J= 6.5 Hz, H-14), 2.96 (1H, 六重線, J= 7.4 Hz, H-1), 2.54 (1H, td, J= 11.6, 3.8 Hz, H-4), 2.3 (3H, s, H-24), 2.19 (1H, m, H-13A), 2.19 (1H, m, H-2A), 2.14 (3H, s, H-19), 2.12 (1H, m, H-3A), 2.09 (3H, s, H-22), 2.02, (1H, m, H-13B), 1.70 (1H, m, H-12A), 1.69 (3H, s, H-16), 1.62 (3H, s, H-17), 1.65 (1H, m, H-11), 1.42 (1H, m, H-2B), 1.30 (1H, m, H-12B), 1.23 (3H, d, J= 6.8 Hz, H-12), 1.10 (1H, m, H-3B).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 15.88 (C-19), 17.68 (C-17), 21.09 (C-22), 21.23 (C-24), 22.78 (C-20), 25.15 (C-13), 25.70 (C-16), 26.22 (C-3), 28.26 (C-1), 28.29 (C-12), 31.41 (C-2), 32.3 (C-4), 38.93 (C-11), 90.18 (C-18), 41.92 (C-11), 122.53 (C-7), 123.48 (C-14), 123.77 (C-10), 123.96 (C-6), 130.9 (C-9), 132.57 (C-15), 142.44 (C-8), 145.63 (C-5), 170.05 (C-23), 170.19 (C-21).
セルラタンジテルペンのメチル化
８−メトキシ−７，１８−ジヒドロキシセルラタ−１４−エン（１１）および７−メトキシ−８，１８−ジヒドロキシセルラタ−１４−エン（１２）
【０５０２】
【化１５７】
2019532043.tif 000161
化合物１（１４０ｍｇ）を、０℃から室温にて、ジエチルエーテル中のジアゾメタン（過剰当量）で終夜処理して、モノメチル化生成物１１および１２が４対１（１Ｈ−ＮＭＲ）の未決定の混合物（３５ｍｇ、８８％純度、ＨＰＬＣによる）を得た。
【０５０３】
化合物１１および１２
黄色油状物のマススペクトル（ポジティブモード）ｍ／ｚ＝３３３．２（１２％、（Ｍ＋Ｈ）＋）、３１５．２（１００％、（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋）、２０５．２（１８％、（Ｍ＋Ｈ−Ｃ８Ｈ１６Ｏ）＋）。ＨＰＬＣ分析：波長、２１０ｎｍ、バンド幅４；カラム、ＳｏｒｂＴｅｃｈ  Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間７．４７４分；移動相アセトニトリル／ギ酸／水；グラジエント方法、５〜９５％ＣＡＮ＋水中０．１％ギ酸＋０．１％ギ酸、１４分、９５％ＣＡＮ＋ギ酸で４分保持。ＵＶｍａｘ、２７５ｎｍおよび２１０ｎｍ、ショルダー２２５ｎｍ。１Ｈ−ＮＭＲ分析により、１１および１２が４：１の未決定の混合物（異性体の多数および少数は置き換え可能）が指し示された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.74 (1H, s, H-5)[副], 6.56, (1H, s, H-5)[主], 5.78 (1H, OH)[主], 5.57 (1H, OH)[副], 5.01 (1H, bt, J= 6.3 Hz, H-14), 3.78 (3H, s, CH3O)[副], 3.77 (3H, s, CH3O)[主], 3.63 (2H, m, H-18), 3.14 (1H, m, H-1)[主], 3.07 (1H, m, H-1)[副], δ 2.81 (1H, m, H-4), 2.25 (3H, s, H-19)[主], 2.21 (3H, s, H-19)[副], 2.0 - 1.8 (5H, m, H-13, H-3A, H-2A, H-11), 1.7 - 1.6 (1H, m, H-2B), 1.66 (3H, bs, H-16), 1.55 (3H, bs, H-17), 1.52 - 1.46 (1H, m, H-3B), 1.35 - 1.23 (2H, m, H-12), 1.21 (3H, d, J= 6.8 Hz, H-20)[主] 1.20 (3H, d, J= 6.8 Hz, H-20)[副]. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 15.50 (C-19)[副], 15.77 (C-19)[主], 17.62 (C-17), 20.22 (C-2)[主], 20.44 (C-2)[副], 21.08 (C-20)[主], 22.22 (C-20)[副], 25.66 (C-16), 26.27 (C-13), 26.81 (C-3), 27.14 (C-1)[主], 27.87 (C-1)[副], 29.14 (C-12)[副], 29.26 (C-12)[主], 37.53 (C-4)[副], 37.55 (C-4)[主], 45.43 (C-11)[副], 45.53 (C-11)[主], 60.64 (OCH3)[主], 60.89 (OCH3)[副], 64.17 (C-18)[主], 64.30 (C-18)[副], 121.89 (C-5), 124.55 (C-14), 126.39, 126.70, 127.69, 130.42, 131.63, 131.66, 133.17, 135.11, 143.15, 144.85, 145.26, 146.27.
【０５０４】
図１および図２により、化合物１１および１２が４：１の混合物の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）および１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）スペクトルが示される。
【０５０５】
セルラタンテルペン化合物の生物学的評価
セルラタンジテルペン１から３は、エピジェネティックアッセイ（表３から６）を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物学的活性について評価した。表３は、エピジェネティック結合アッセイに使用される実験条件を示す。表４は、化合物１から３による、エピジェネティック相互反応タンパク質モジュールの結合の阻害の結果を示す。表５から８は、例示的なエピジェネティック標的の結合に対する、化合物１の代表的な阻害データを示す（表５：ＡＳＨ１Ｌ（ｈ）ブロモドメイン；表６：ＣＥＣＲ２（ｈ）ブロモドメイン；表７：ＳＰ１４０（ｈ）ブロモドメイン；表８：ＵＨＲＦ１（１０８−２８６）（ｈ））。表５から８で提示されているデータに対応する結合曲線が、図３から６で示されている。表９は、化合物１から３による、エピジェネティック酵素結合の阻害の結果を示す。表１０は、化合物１から３に対する酵素および細胞系刺激アッセイの結果を示す。
【０５０６】
ジテルペン１から３も、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理学的活性について評価した（表１１から１３）。表１１は、薬理学的アッセイに使用される実験条件を示す。表１２は、化合物１から３の薬理学的活性を示す。表１３は、グルコース取り込みに対する化合物１から４の効果を示すが、表１４は、用量反応、および、化合物１から３の薬理学的活性についてのＩＣ５０値を示す。
【０５０７】
ジテルペン１から４およびミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）樹脂を、細胞生存能力アッセイ（表１５）で評価した。
【０５０８】
ジテルペン１、２、４およびミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）樹脂を、ＯｎｃｏＰａｎｅｌアッセイで、がん細胞増殖に関してアッセイした（表１６および表１７）。
【０５０９】
エピジェネティックアッセイ
エピジェネティック結合アッセイは、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  ＣＥＲＥＰ（Ｆｒａｎｃｅ）により実行された。アッセイに使用される条件は：酵素、酵素供給源、基質、基質濃度、リガンド、リガンド濃度、トレーサー、インキュベーション、検出方法、および参照化合物を含み、濃度は表３で詳述されている。適切な参考文献も示される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎという検出方法は、生体分子相互反応を研究するために使用されるＡｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ａｓｓａｙを指す（Ｕｌｌｍａｎら、１９９４年を参照されたい）。ＬＡＮＣＥおよびＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎアッセイは、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）の原理に基づいており、例えば、Ｍａら、２００８年で記載されている。
【０５１０】
ＩＣ５０値（対照の特定活性の最大半量阻害を引き起こす濃度）は、Ｈｉｌｌ方程式の曲線当てはめを使用して平均反復値で生成される阻害／濃度−反応曲線の非線形回帰分析により判定した。阻害／濃度−反応曲線の濃度は、３０、３、０．３、０．０３および０．００３μＭであった。
【０５１１】
【表３−１】
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【０５１２】
【表３−２】
2019532043.tif 000163
【０５１３】
【表３−３】
2019532043.tif 000164
【０５１４】
【表３−４】
2019532043.tif 000165
【０５１５】
【表３−５】
2019532043.tif 000166
【０５１６】
【表３−６】
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【０５１７】
【表３−７】
2019532043.tif 000168
【０５１８】
【表３−８】
2019532043.tif 000169
【０５１９】
【表３−９】
2019532043.tif 000170
【０５２０】
【表３−１０】
2019532043.tif 000171
【０５２１】
【表３−１１】
2019532043.tif 000172
【０５２２】
【表３−１２】
2019532043.tif 000173
【０５２３】
【表３−１３】
2019532043.tif 000174
【０５２４】
【表３−１４】
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【０５２５】
【表３−１５】
2019532043.tif 000176
【０５２６】
【表３−１６】
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【０５２７】
【表３−１７】
2019532043.tif 000178
【０５２８】
【表３−１８】
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【０５２９】
結合アッセイに対する結果は、以下の表４で示されている。
【０５３０】
【表４−１】
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【０５３１】
【表４−２】
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【０５３２】
例示的なエピジェネティック標的の結合に対する化合物１の代表的な阻害データは、表５から８で示されている。
【０５３３】
【表５】
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【０５３４】
【表６】
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【０５３５】
【表７】
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【０５３６】
【表８】
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【０５３７】
【表９】
2019532043.tif 000186
【０５３８】
【表１０−１】
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【０５３９】
【表１０−２】
2019532043.tif 000188
【０５４０】
【表１０−３】
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【０５４１】
【表１０−４】
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【０５４２】
【表１１】
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【０５４３】
結果：エピジェネティック標的、疾患およびがん
エピジェネティック修飾は、多彩な疾患の発症において、役割を有し得る。エピジェネティック調節は、例えばヒストンをパッケージする、ＤＮＡおよびタンパク質の階層的な共有結合修飾に関与する。ＤＮＡは、シトシン残基におけるメチル化および脱メチル化により制御される。ＤＮＡメチル化は、ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼファミリー（ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３ＡおよびＤＮＭＴ３Ｂ）のメンバーにより介在される一方、脱メチル化は、ファミリーのテンイレブントランスロケーション（ＴＥＴ１〜３）により介在される。メチル化および脱メチル化以外に、ヒストンは、アセチル化および脱アセチル化によっても調節される。ヒストンのアセチル化およびメチル化を介したエピジェネティックシグナル伝達を介在する重要なタンパク質は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＭ）、リジンメチルトランスフェラーゼ（ＫＭＴ）タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＰＲＭＴ）を含むタンパク質メチルトランスフェラーゼ（ＰＭＴ）、ならびにブロモドメイン含有タンパク質およびメチル化ヒストンに結合するタンパク質（Ａｒｒｏｗｓｍｉｔｈら、２０１２年；Ｐｌａｓｓら、２０１３年；Ｔｏｕｇｈら、２０１４年；ＢｉｇｇａｒおよびＬｉ、２０１５年）を含む。
【０５４４】
ブロモドメイン含有タンパク質
化合物１は、ブロモドメイン含有タンパク質の多く、詳細にはＡＳＨ１Ｌ、ＣＥＣＲ２、ＥＰ３００、ＫＡＴ２Ａ、ＰＨＩＰ（２）、ＳＰ１４０、ＳＭＡＲＣＡ２、ＴＡＦ１（２）、ＡＴＡＤ２Ａ、ＢＲＤ２（１）、ＢＲＤ４（２）およびＣＲＥＢＢＰに対して、有意な阻害活性を示した（表１０）。化合物２は、ＢＲＤ２（１）に対してのみ有意な活性を示した。最近の研究は、がんを含む幅広いヒト疾患におけるブロモドメイン（ＢＲＤ）含有タンパク質に関連している（Ｔａｖｅｒｎａら、２００７年；Ｐｒｉｎｊｈａら、２０１２年；ＢｉｇｇａｒおよびＬｉ、２０１５年）。薬物標的として精査したＢＲＤ含有タンパク質（ＢＣＰ）メンバーの大半は、ＢＥＴファミリータンパク質である。現在、ＲＶＸ−２０８、Ｉ−ＢＥＴ  ７６２、ＯＴＸ  ０１５、ＣＰＩ−０６１０およびＴＥＮ−０１０を含む臨床トライアルの様々な段階での、いくつかのＢＥＴ阻害剤が存在する（Ｔｏｕｇｈらの表１４を参照されたい、２０１４年）。
【０５４５】
さらに、ＪＱ１およびＩ−ＢＥＴは、ＮＦ−κＢと相互反応し、薬物忍容性白血病ではアポトーシスを誘導することが示されている（Ｃｉｃｅｒｉら、２０１４年）。炎症および消散していない炎症の中心的な役割を果たすＮＦ−κＢは、がんを含む多くの疾患状態に関与する。
【０５４６】
ＡＳＨ１Ｌ、ＡＴＡＤ２Ａ／Ｂ、ＢＡＺ２Ａ／Ｂ、ＣＥＣＲ２、ＥＰ３００、ＫＡＴ２Ａ、ＰＨＩＰ（２）、ＰＢ１、ＳＭＡＲＣＡ２／４、ＢＲＤ２／４およびＣＲＥＢＢＰを含むいくつかのブロモドメインを含有するタンパク質は、多くの型のがんで上方調節されると示されている（Ｔｏｕｇｈら、２０１４年；Ｆｕら、２０１５年）。したがって、ＢＲＤは、このようにがんの治療標的となる。ＢＲＤ含有ドメインは、ＢＲＤ４−ＮＵＴおよびＢＲＤ３−ＮＵＴを含有するいくつかのきわめて侵襲的な腫瘍の発生につながっている。ＣＲＥＢＢＰの変異は、再発した急性リンパ芽球性白血病で同定されており、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫できわめて一般的である。ＣＲＥＢＢＰおよび関連したＨＡＴは、進行した前立腺がんで高度に発現し、発現レベルは、患者の生存率につながっている。ＡＴＡＤ２は、乳房腫瘍の７０％超で過剰発現し、タンパク質レベルがより高いことは、全生存期間が短いこと、および疾患再発と相互に関連付けられる（Ｃｉｒｏら、２００９年）。ＡＴＡＤ２Ｂは、膠芽腫および乏突起膠腫ならびに乳房癌（Ｋｒａｋｓｔａｄら、２０１５年）で高度に発現する。ＢＲＤ４は、子宮頸がん（Ｗｅｉｄｎｅｒ−Ｇｌｕｎｄｅら；２０１０年）の発症につながっている。
【０５４７】
化合物１は、ドメインタンパク質ＳＰ１４０、ＴＲＩＭ３３、ＵＨＲＦ１（１０８−２８６）を含有するドメインＰＨＤ（植物相同ドメイン）に対して良好な阻害活性を示した。
【０５４８】
メチルトランスフェラーゼ
化合物１は、リジンメチルトランスフェラーゼ酵素Ｇ９ａの効果的な阻害剤であった一方、化合物２および３は弱かった（表１０）。Ｇ９ａは、様々な型のがんの多くで過剰発現することが示されている、いろいろな力を持った遺伝子発現の調節因子である（詳細に関しては、概説を参照されたい：Ｓｈａｎｋａｒら、２０１３年；Ｃａｓｃｉｅｌｌｏら、２０１５年）。化合物１から３は、ＰＲＭＴ４の活性を効果的に阻害し、ＰＲＭＴ６の活性を中等度に阻害した。無調節なＰＲＭＴ発現および活性は、多彩ながんで観察されており、ＰＲＭＴ１〜５および７は、過剰発現した、またはそうでなければ、腫瘍形成に寄与したことが示されている一方、ＰＲＭＴ８および９は、腫瘍形成に結び付けられなかった（Ｆｕｈｒｍａｎｎら、２０１５年）。ＰＲＭＴ４（ＣＡＲＭ１）は、ＮＦκＢ標的遺伝子発現に必要である。さらなる研究により、ＮＦκＢ補充および遺伝子活性化における、ＰＲＭＴ４とｐ３００アセチルトランスフェラーゼ活性の間のつながりが示された。
【０５４９】
デメチラーゼ
化合物１は、リジンデメチラーゼ酵素の多く、詳細にはＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＪＭＪＤ１Ａ、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＭＪＤ２Ｅ、ＪＭＪＤ３およびＵＴＸに対して、有意な阻害活性を示した（表１０）。リジンデメチラーゼの異常な発現および変異は、様々ながんにつながっている（Ｈｏｊｆｅｌｄｔら、２０１３年；Ｔｏｕｇｈら、２０１４年）。ＦＢＸＬ１０、ＪＭＪＤ２Ａ、ＪＭＪＤＢ、ＪＭＪＤ２Ｃ、ＪＡＲＩＤ１ＢおよびＰＨＦ２を含むリジンデメチラーゼの変異は、乳房、結腸直腸、肺、前立腺、膀胱および他の腫瘍で過剰発現していることを示し；ＪＭＪＤ２Ｃ過剰発現の機能的意義は、複数のがんにおいて、染色体の増幅領域内におけるＪＭＪＤ２Ｃ遺伝子の存在によりさらに示唆された（Ｘｉａｎｇら、２００７年；Ｃｏｕｖｅｌａｒｄら、２００８年；Ｒｏｅｓｃｈら、２０１０年；Ｈｅら、２０１１年ａ；ＢｅｒｒｙおよびＪａｎｋｎｅｃｈｔ、２０１３年；Ｋｏｇｕｒｅら、２０１３年；Ｔｚａｔｓｏｓら、２０１３年）。
【０５５０】
ヒストンアセチルトランスフェラーゼ
セルラタンジテルペンは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼＣＲＥＢＢＰおよびＭＹＳＴ４に対する有意な阻害活性を示した（表１０）。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の誤調節は、がん、神経変性障害、ならびに代謝、呼吸器、炎症および心血管疾患を含む様々な発病状態の多くにつながっていることが示されている（ＡｄｃｏｃｋおよびＬｅｅ、２００６年；ＡｖｖａｋｕｍｏｖおよびＣｏｔｅ、２００７年；Ｇｒａｂｉｅｃら、２００８年；Ｇｈｉｚｚｏら、２０１１年、Ｉｙｅｒら、２０１１年；ＰｉｒｏｏｚｎｉａおよびＥｌｅｆａｎｔ、２０１３年）。
【０５５１】
【表１２】
2019532043.tif 000192
【０５５２】
薬理学的アッセイ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理学的研究は、適切な文献の言及に関して表１３で示されているパラメータを使用して、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  ＰａｎＬａｂ（Ｔａｉｗａｎ）により実施された。
【０５５３】
【表１３−１】
2019532043.tif 000193
【０５５４】
【表１３−２】
2019532043.tif 000194
【０５５５】
【表１３−３】
2019532043.tif 000195
【０５５６】
【表１３−４】
2019532043.tif 000196
【０５５７】
【表１３−５】
2019532043.tif 000197
【０５５８】
【表１３−６】
2019532043.tif 000198
【０５５９】
【表１３−７】
2019532043.tif 000199
【０５６０】
薬理学的アッセイの結果は、表１４で示されている。
【０５６１】
【表１４−１】
2019532043.tif 000200
【０５６２】
【表１４−２】
2019532043.tif 000201
【０５６３】
薬理学的アッセイ：さらなるリポキシゲナーゼ、過酸化脂質およびモノアミンオキシダーゼアッセイ
さらなるｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理学的研究は、適切な文献の言及に関して表３で示されているパラメータを使用して、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐａｎｌａｂｓ（Ｔａｉｗａｎ）  Ｌｔｄ．により実施された。
【０５６４】
化合物１に対する、５−リポキシゲナーゼ、過酸化脂質およびモノアミンオキシダーゼＭＡＯ−Ａアッセイの阻害／濃縮−反応曲線濃度は、１０、３、１、０．３、０．０１、０．０３および０．０１μＭ（表１５）であった。
【０５６５】
【表１５】
2019532043.tif 000202
化合物１から３は、強力から中等度に強力な脂質酸化の阻害剤である（表１０）。したがって、これらは、がんにおける酸化ダメージにより誘導される炎症のブロックに使用できる。
【０５６６】
５−リポキシゲナーゼは、脂質酸化を促進し、ロイコトリエンを生成する。化合物１から３は、強力から中等度に強力な５−リポキシゲナーゼの阻害剤である（表１０）。したがって、これらは、がんにおける酸化ダメージ、および炎症の病態生理により誘導される炎症のブロックに使用できる。
【０５６７】
１２−リポキシゲナーゼは、脂質酸化を促進し、ロイコトリエンを生成する。化合物１から３は、１２−リポキシゲナーゼの中等度に強力な阻害剤である（表１０）。したがって、これらは、がんにおける酸化ダメージ、および炎症の病態生理により誘導される炎症のブロックに使用できる。
【０５６８】
化合物１は、モノアミンオキシダーゼＡおよびＢの強力な阻害剤である（表１０）。したがって、これは、がんにおけるモノアミンの酸化により誘導される酸化ダメージのブロックに、また、抗鬱薬として使用できる。
【０５６９】
化合物１から３は、放射性リガンドのヒスタミンＨ１およびＨ２受容体への結合を阻害する（表１０）。したがって、これらは、ヒスタミンにより誘導される炎症のブロックに使用でき、がん処置において抗炎症作用が有用になる。
【０５７０】
化合物１は、チオレドキシンレダクターゼ（表１０）の活性を阻害した。チオレドキシンレダクターゼ活性の阻害は、がん細胞における酸化ストレスを選択的に増加させつつ、正常細胞における酸化ストレスを低下させるために使用でき、
【０５７１】
化合物１は、ミエロペルオキシダーゼの活性を阻害した（表１０）。ミエロペルオキシダーゼ活性の阻害は、がん治療中に、免疫細胞における酸化ストレスを選択的に低下させるために使用できる。
【０５７２】
化合物１に対し、５−リポキシゲナーゼ；過酸化脂質；およびモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ−Ａ）の結合を示す曲線は、図７から９で提示されている。
【０５７３】
薬理学的アッセイ：筋肉細胞への２−デオキシ−Ｄ−グルコースの取り込み
【０５７４】
【表１６】
2019532043.tif 000203
【０５７５】
【表１７】
2019532043.tif 000204
【０５７６】
薬理学的アッセイ：接着および転写反応
【０５７７】
【表１８】
2019532043.tif 000205
【０５７８】
核因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）は、免疫グロブリンのカッパ軽鎖のエンハンサーに結合し、リンパ系特異的でもあるＢリンパ球の核における因子として最初に発見された（ＳｅｎおよびＢａｌｔｉｍｏｒｅ、１９８６年）。ＮＦ−κＢファミリーは、ＲｅｌＡ／ｐ６５、ＮＦ−κＢ１  ｐ５０／ｐ１０５、ＮＦ−κＢ２  ｐ５２／ｐ１００、Ｃ−ＲｅｌおよびＲｅｌＢを含む。これらのタンパク質は、ＤＮＡおよび他のタンパク質への結合に反応し、核リーディング配列（nuclear leading sequence）（ＮＬＳ）を所有するＮ−末端Ｒｅｌ相同ドメイン（ＲＨＤ）を含有する。ＮＦ−κＢタンパク質は、先天性および適応免疫、炎症、ストレス反応、Ｂ−細胞発現およびリンパ器官形成を含む幅広い生物学的プロセスに影響を与える遺伝子の発現を制御する二量体転写因子として機能する（Ｐａｎｔａｎｏら、２００６年；Ｂｒｉｇｅｌｉｕｓ−ＦｏｈｅおよびＦｏｈｅ、２０１１年；Ｇｈｏｓｈら、２０１２年；Ａｋｄｉｓら、２０１７年）。
【０５７９】
ＮＦ−κＢは、がんおよび免疫制御において、多様かつ複雑な役割を有することが示されている（Ｐｅｒｋｉｎｓ、２０１２年；Ｓｅｔｈｉら、２０１２年；ＰａｒｒｉおよびＣｈｉａｒｕｇｉ、２０１３年；Ｄ’Ｉｇｎａｚｉｏら、２０１５年）。有意な阻害活性、ＮＦ−κＢ（ＩＣ５０、０．６９μｍ）およびサイトカイン（ＩＬ１β、ＩＬ−６、ＩＬ１０、ＴＮＦαで、それぞれＩＣ５０  ６．６、８．８、４．３、８．９μｍ）に基づき、化合物１は、前述の生物学的プロセス、ならびに免疫応答の制御の発現に潜在的に影響を与え得る。これらの結果の裏付けにおいて、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｏｎｃｏｐａｎｅｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃ分析は、化合物１が、ＢＣＬ−２のＢＨ３ドメイン阻害因子であるＡＢＴ−１９９の近くに集まることを示した。ＡＢＴ−１９９は、ＢＣＬ−２の抗アポトーシスをブロックし、プログラム細胞死を引き起こす。ＢＣＬ−２治療の抗腫瘍効果に加えて、ＢＨ３模倣薬は、免疫制御に関して提案されている（Ｌｕｄｗｉｇら、２０１６年）。総合すれば、化合物１は、がん細胞死ならびに免疫制御を標的にできる。図１０は、化合物１での、ＮＦ−κＢに対する転写反応および結合を示す。
【０５８０】
セルラタンテルペンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞生存能力アッセイ
４つのセルラタンジテルペン、すなわち化合物１から４、およびミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）樹脂を、表１９で示されているように、４３例および１例の正常細胞株のがん細胞株で、細胞増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害について評価した。アッセイは、７２時間（３日間）アッセイである。
【０５８１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞生存能力アッセイの方法論
細胞生存能力アッセイは、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  ＰａｎＬａｂ（Ｔａｉｗａｎ）により実行された。アッセイは、代謝的に活性な細胞における生物発光でアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の細胞内レベルを測定することにより、細胞生存能力（生存率）が評価できる確立した原理に基づく（Ｘｉａ，Ｍら、２００８年）。アッセイは、２つのプレート（Ｔ０およびＴ７２）に細胞をシードすることにより実行される。時間「ゼロ」細胞プレート（Ｔ０）を回収し、処理し、Ｔ７２プレートを回収する場合は７２時間（３日間）インキュベートした。ＡＴＰの細胞内レベルを測定し、生存能力のある細胞の量を表す。
【０５８２】
化合物１から４、およびミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）樹脂／浸出液抽出物での、４３例のがん細胞株および１例の正常細胞株に対する細胞生存能力アッセイの結果は、表１９で示されている。
【０５８３】
【表１９−１】
2019532043.tif 000206
【０５８４】
【表１９−２】
2019532043.tif 000207
【０５８５】
【表１９−３】
2019532043.tif 000208
【０５８６】
細胞生存能力アッセイ結果
１０μＭでの化合物１は、２０例のがん細胞株に対して、細胞生存能力の強力な低下（−８０から−１００％）を示した。１２例のがん細胞株に対する細胞生存能力の中等度の低下（−４０から−８０％）、４例の細胞株で細胞生存能力に対する弱い効果を観察した。残りの細胞株で増殖阻害を観察した。
【０５８７】
１０μＭでの化合物２は、ＨＬ−６０白血病細胞に対して、細胞生存能力の弱い低下を示し（−３５％）、残りの細胞株に対しては、有意な効果を示さなかった。１０μＭでの化合物３は、全４４例の細胞株に対して、有意な効果を示さなかった。１０μＭでの化合物４は、６例のリンパ腫、白血病および脳がん細胞株：ＲａｍｏｓおよびＨ３３ＨＪ−ＪＡ１（リンパ腫）；ＨＬ−６０（ＴＢ）、ＭＯＬＴ−４およびＭＶ−４１１（白血病）、ならびにＳＫ−Ｎ−ＭＣ（脳）に対して、細胞生存能力の強力な低下（−８２から−９４％）を示した。化合物４は、選択的であり、ＨＵＶＥＣ内皮細胞（正常細胞株）の増殖に有意な低下を示さなかった。
【０５８８】
１０．５μｇ／ｍＬでのミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）樹脂は、４例のがん細胞株：ＳＷ−６２０（結腸）；Ｒａｍｏｓ（リンパ腫）；ならびにＭＶ−４１１およびＭＯＬＴ４（白血病）に対して、細胞生存能力の強力な低下（−８０から−１００％）を示した。６例のがん細胞株：ＭＣＦ−７、ＭＣＦ７  ＡｄｒＲ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８（乳房）；Ｈ３３ＨＪ−ＪＡ１（リンパ腫）；ＳＫ−ＭＥＬ−５（黒色腫）；およびＭＥＳ−ＳＡ（子宮）に対して、細胞生存能力の中等度の低下（−４０から−８０％）を観察した。５例の細胞株：Ｋ−５６２（白血病）；ＯＶＣＡＲ−３（卵巣の）；ＬＮＣａＰ（前立腺）；ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（乳房）；およびＡ３７５（皮膚）に対しては、弱い細胞生存能力の低下（−５から−３８％）。ＨＵＶＥＣ内皮細胞（正常細胞株）に対して、有意な効果は観察されなかった。
【０５８９】
ＯｎｃｏＰａｎｅｌ細胞増殖アッセイ
ＯｎｃｏＰａｎｅｌ細胞増殖アッセイは、ハイコンテント蛍光画像または生物発光による、薬物処置に対するがん細胞株の増殖反応を測定する。上記の細胞生存能力アッセイは３日間のアッセイである一方、ＯｎｃｏＰａｎｅｌアッセイは１０日間のアッセイである。
【０５９０】
実験手順
細胞は、ＲＰＭＩ  １６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸Ｎａまたは特殊媒体中で成長させた。細胞を３８４ウェルプレートにシードし、３７℃にて５％ＣＯ２の加湿雰囲気でインキュベートした。化合物は、細胞シードの翌日に添加した。同時に、時間ゼロの未処理細胞プレートを生成した。１０日のインキュベーション期間後、細胞を固定し、染色して核の蛍光画像を得た。シードした後の７日目に、培養基を置き換え、プレートにテスト化合物を再度与えた。
【０５９１】
化合物を、上の表で規定の最高テスト濃度から半ｌｏｇステップで段階希釈し、最高アッセイ濃度が０．１％ＤＭＳＯの１０通りの濃度でアッセイした。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ  Ｍｉｃｒｏ  ＸＬハイコンテントイメージャーを使用して、自動蛍光顕微鏡検査法を実行し、４×対物で画像を収集した。１６−ビットＴＩＦＦ画像を取得し、ＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ  ５．１．０．４１  ソフトウェアで分析した。
【０５９２】
データ分析
細胞増殖は、組み込まれている核色素の蛍光強度で測定した。出力は、相対細胞数を指し、測定した核強度は、以下の式：
【０５９３】
【数１】
2019532043.tif 000209
を使用した対照（ＰＯＣ）の百分率に変換される
（式中、Ｉｘは濃度ｘでの核強度であり、Ｉ０は未処理のビヒクルウェルの平均核強度である）。
【０５９４】
細胞の反応パラメータは、非線形回帰を単一部位のＳ字状用量反応モデルに使用して計算した：
【０５９５】
【数２】
2019532043.tif 000210
（式中、ｙは、濃度ｘで測定した反応であり、ＡおよびＢは、反応の下限および上限であり、Ｃは、反応の中間での濃度（ＥＣ５０）であり、Ｄは、Ｈｉｌｌスロープである（Ｆａｌｌａｈｉ−Ｓｉｃｈａｎｉ，Ｍ．，Ｓ．ら、２０１３年））。
【０５９６】
時間ゼロの未処理プレートを使用し、式：
【０５９７】
【数３】
2019532043.tif 000211
を使用してアッセイ期間中の倍加数を判定した
（式中、Ｎは、アッセイエンドポイントにおける未処理ウェルにおける細胞数であり、ＮＴ０は、化合物を添加した時間における細胞数である）。
【０５９８】
細胞計数ＩＣ５０は、起こり得る最大反応の５０％でのテスト化合物の濃度である。ＥＣ５０は、有効な反応の変曲点または半分における、テスト化合物の濃度である（当てはめ曲線解のパラメータＣ）。ＧＩ５０は、観察された成長を半分低下させるのに必要な濃度である（最大曲線と時間ゼロ値の中間）。活性面積は、曲線上の統合した面積の推定値である（Ｂａｒｒｅｔｉｎａ，Ｊ．Ｇ．ら、２０１２年）。活性面積の値は、０〜１０の範囲であり、ゼロの値は、すべての濃度での増殖の阻害なしを指し示し、１０の値は、すべての濃度での増殖の完全な阻害を指し示す。稀な例では、値＜０または＞１０が観察されることがある。これらの例では、値＜０は、０に等しいとしてみなすべきであり、一方、値＞１０は、１０に等しいとみなすべきである。
【０５９９】
曲線当てはめ、計算およびレポートの生成は、カスタムデータ整理エンジンおよびＭａｔｈＩＱをベースとしたソフトウェア（ＡＩＭ）を使用して行った。
【０６００】
化合物１、２および４でのＯｎｃｏＰａｎｅｌ細胞増殖の結果（ＯｎｃｏＰａｎｅｌ、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  ＰａｎＬａｂ、ＵＳＡ、２８０例のヒトがん細胞株で）は、以下の表２０で示されている。表２１から２８は、代表的な増殖反応データを示し（表２１：ＭＤＡ−ＭＢ−４１５；表２２：ＲＫＯ−ＡＳ４５−１；表２３：ＳＷ４８０；表２４：６３９−Ｖ；表２５：Ｈｓ７２９；表２６：Ｈｓ８５２．Ｔ；表２７：ＨＣＴ−８；表２８：ＩＭ−９）、ミオポルム・インスラレ（Myoporum insulare）樹脂での細胞増殖の結果は、以下の表２９で示される。
【０６０１】
【表２０−１】
2019532043.tif 000212
【０６０２】
【表２０−２】
2019532043.tif 000213
【０６０３】
【表２０−３】
2019532043.tif 000214
【０６０４】
【表２０−４】
2019532043.tif 000215
【０６０５】
【表２０−５】
2019532043.tif 000216
【０６０６】
【表２０−６】
2019532043.tif 000217
【０６０７】
【表２１】
2019532043.tif 000218
【０６０８】
表２１で提示されているデータは、図１１でグラフ化されている。
【０６０９】
【表２２】
2019532043.tif 000219
【０６１０】
表２２で提示されているデータは、図１２でグラフ化されている。
【０６１１】
【表２３】
2019532043.tif 000220
【０６１２】
表２３で提示されているデータは、図１３でグラフ化されている。
【０６１３】
【表２４】
2019532043.tif 000221
【０６１４】
表２４で提示されているデータは、図１４でグラフ化されている。
【０６１５】
【表２５】
2019532043.tif 000222
【０６１６】
表２５で提示されているデータは、図１５でグラフ化されている。
【０６１７】
【表２６】
2019532043.tif 000223
【０６１８】
表２６で提示されているデータは、図１６でグラフ化されている。
【０６１９】
【表２７】
2019532043.tif 000224
【０６２０】
表２７で提示されているデータは、図１７でグラフ化されている。
【０６２１】
【表２８】
2019532043.tif 000225
【０６２２】
表２８で提示されているデータは、図１８でグラフ化されている。
【０６２３】
【表２９−１】
2019532043.tif 000226
【０６２４】
【表２９−２】
2019532043.tif 000227
【０６２５】
【表２９−３】
2019532043.tif 000228
【０６２６】
【表２９−４】
2019532043.tif 000229
【０６２７】
【表２９−５】
2019532043.tif 000230
【０６２８】
【表２９−６】
2019532043.tif 000231
【０６２９】
【表２９−７】
2019532043.tif 000232
【０６３０】
【表２９−８】
2019532043.tif 000233
【０６３１】
化合物１では、２８０例の細胞型で、１７４例の細胞株に対してきわめて強力から効果的な活性（ＧＩ５０＝０．００６から２．９８μＭ）の、広い活性スペクトルを観察した。きわめて強力な活性を、ＳＫ−ＮＥＰ−１腎臓（ＧＩ５０＝０．００６１８μＭ）およびＪ−ＲＴ３−Ｔ３−５白血病（ＧＩ５０＝０．０１０１μＭ）細胞株に対して観察した。中等度に強力な活性を、ＫＧ−１白血病細胞株に対して観察した（ＧＩ５０＝０．１１μＭ）。中等度に強力な活性（ＧＩ５０＝０．４から１．０μＭ）を、以下の細胞株：２例の乳房細胞株ＫＰＬ−１、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３；３例の骨髄腫細胞株ＩＭ−９、ＲＰＭＩ８２２６、ＳＫＯ−００７；３例の黒色腫細胞株Ａ７、ＣＯＬＯ８２９、ＲＰＭＩ−７９５１；７例の軟部組織細胞株ＨＯＳ（骨肉腫）、ＫＨＯＳ−２４０Ｓ（骨肉腫）、ＳＷ１３５３（骨肉腫）、Ａ２０４（肉腫）、ＨＴ−１０８０（肉腫）、ＲＤ（肉腫）、ＳＷ８７２（肉腫）；２例の小細胞肺癌細胞株ＤＭＳ５３、ＳＨＰ−７７；ならびにＣｏｌｏ２０１（結腸）；ＦａＤｕ（頭頸部）、７６９−Ｐ（腎臓）、ＨｅｐＧ２（肝臓）およびＡＧＳ（胃）に対しても観察した。効果的な活性（ＧＩ５０＝１から２．９８μＭ）は、１４９例の細胞株：１６例の黒色腫；１５例のリンパ腫；９例の女性生殖泌尿器系；１４例の軟部組織（肉腫）；１６例の結腸；１２例の白血病；８例の非小細胞肺癌；８例の膵臓；９例の乳房；１０例のＣＮＳ；８例の膀胱；５例の腎臓；４例の頭頸部、４例の内分泌腺、１例の骨髄腫、３例の肝臓、２例の小細胞肺癌、２例の前立腺、２例の胃および１例の精巣に対して示された。
【０６３２】
化合物２では、２８０例の細胞型で、１０例の細胞株に対して強力から効果的な活性（ＧＩ５０＝０．０６から２．９６μＭ）の、狭い活性スペクトルを観察した。強力な活性を、ＳＫ−ＮＥＰ−１腎臓（ＧＩ５０＝０．０６０６μＭ）に対して観察し、効果的な活性（ＧＩ５０＝１から２．９６μＭ）を、以下の細胞株：５例の白血病細胞株Ｊ−ＲＴ３−Ｔ３−５、Ｊｕｒｋａｔ、ＭＯＬＴ−３、ＮＡＬＭ−６、ＴＦ−１；２例の骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ８２２６、ＳＫＯ−００７；１例の軟部組織細胞株ＲＤ（肉腫）に対して観察した。化合物２では、Ｊｕｒｋａｔ、ＭＯＬＴ−３、ＮＡＬＭ−６、ＴＦ−１（白血病）およびＳＫＯ−００７（骨髄腫）に対する活性は、化合物１の大きさと類似していた。
【０６３３】
化合物４では、２８０例の細胞型で、１２例の細胞株に対して中等度に強力から効果的な活性（ＧＩ５０＝０．６８から２．９２μＭ）の、狭い活性スペクトルを観察した。１例の効果的な活性（ＧＩ５０＝０．６８４μＭ）を、化合物１で観察したものと類似した程度で、Ａ２０４（軟部組織の肉腫）に対して観察した。化合物４では、効果的な活性（ＧＩ５０＝１．２３から２．９２μＭ）を、以下の細胞株：５例のリンパ腫（Ｄａｕｄｉ、ＤＯＨＨ−２、ＧＡ−１０、Ｌ−４２８、ＳＴ４８６）；２例の白血病（ＭＸ１、ＮＡＬＭ−６）；Ｔ４７Ｄ（乳房）、ＣＥＭ−Ｃ１（白血病）、Ａ−６７３（軟部組織の肉腫）に対しても観察した。これらの細胞株に対する活性は、化合物１の程度に匹敵するが、化合物４は、Ｊ−ＲＴ３−Ｔ３−５白血病細胞株に対して、効果的な活性（ＧＩ５０＝２．７１μＭ）を示し、この活性は、この細胞株に対して化合物１で観察されたきわめて強力な活性（ＧＩ５０＝０．０１０１μＭ）のおよそ２７０分の１である。
【０６３４】
植物樹脂抽出物は、２４例の細胞株：４例の軟部組織の肉腫（Ａ２０４、ＨＴ−１０８０、ＲＤ、ＳＷ８７２）；４例の黒色腫（Ａ７、ＣＯＬＯ８２９、Ｈｓ６９５Ｔ、ＲＰＭＩ−７９５１）；３例の骨髄腫（ＩＭ−９、ＲＰＭＩ８２２６、ＳＫＯ−００７）；２例の乳房（ＫＰＬ−１、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３）；２例のリンパ腫（ＤＯＨＨ−２、ＳＵ−ＤＨＬ−５）；２例の小細胞癌（ＤＭＳ５３、ＳＨＰ−７７）；２例の白血病（Ｊｕｒｋａｔ、ＮＡＬＭ−６）ならびに膀胱（ＵＭ−ＵＣ−３）；結腸（ＳＷ４８０）；甲状腺（ＣＧＴＨ−Ｗ−１）；頭頸部（ＦａＤｕ）；および胃（ＡＧＳ）に対しても効果的な活性（ＧＩ５０＝０．１１から１．０３μｇ／ｍＬ）を示した。重量−重量ベースで計算した黒色腫細胞株のＨｓ６９５Ｔでは、植物樹脂抽出物は、この特定の細胞株に対して、化合物１（ＧＩ５０＝０．３７μｇ／ｍＬ）のおよそ３分の１の活性（ＧＩ５０＝０．１１μｇ／ｍＬ）であった。他のすべての細胞株に対する重量の比較から、植物抽出物は、化合物１より活性が低かった。
【０６３５】
全体的に見て、化合物１は、幅広い細胞株に対して広域スペクトルの抗がん活性を示す。化合物２は、ＬＮＣａＰ前立腺細胞株に対する特異性、化合物１に類似した程度のＳＫ−ＮＥＰ−１（腎臓）、Ｊｕｒｋａｔ、ＭＯＬＴ−３、ＮＡＬＭ−６、ＴＦ−１（白血病）およびＳＫＯ−００７、ＲＰＭＩ８２２６（骨髄腫）に対する特異的活性も示す。化合物４は、化合物１（２８０例中１７４例）と比較して狭い範囲の細胞株（２８０例中１２例）に対する、中等度に強力から効果的な活性（ＧＩ５０＝０．６８から２．９２μＭ）を示した。
【０６３６】
【表３０】
2019532043.tif 000234
【０６３７】
【表３１】
2019532043.tif 000235
【０６３８】
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）でのＴｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）活性化の阻害。
研究目的
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）でのＴｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）活性化を阻害する化合物の能力を評価すること。
【０６３９】
実験プロトコール
化合物１は、特異的なサイトカインを放出することにより測定される、ヒトＰＢＭＣのＴＬＲ４を阻害する能力について評価した。評価は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐａｎｌａｂｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｔ  Ｃｈａｒｌｅｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡにより実施された。
【０６４０】
ＴＬＲ４阻害アッセイプロトコール
ａ）凍結保存ヒトＰＢＭＣをドリップ解凍した（drip-thawed）。
【０６４１】
ｂ）細胞を適切な密度（ウェル当たり１×１０５）で希釈し、９６ウェルポリプロピレンプレートに、ウェル当たり１５０μＬの培地（ＲＰＭＩ  １６４０、１０％加熱不活性化ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン）でシードした。
【０６４２】
ｃ）細胞は、テスト化合物または対照を添加する前に、３７℃、５％ＣＯ２にて１時間インキュベートした。
【０６４３】
ｄ）テスト化合物をＤＭＳＯ中で可溶化して、保存溶液を作り、次いで、細胞培養媒体でさらに希釈した。陽性対照のＬＰＳ（Ｓ．Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｒ５９５から）を、エンドトキシンを含まない水中に０．５ｍｇ／ｍＬで再懸濁して、作業保存溶液を作った。デキサメタゾンを、参照対照化合物として使用した。
【０６４４】
ｅ）化合物および適切なビヒクル対照を含む対照は、ＰＢＭＣに１０μＬの体積で添加し、３７℃、５％ＣＯ２にて１時間インキュベートした。化合物は、１０、３、１、０．３、０．１、および０．０３μＭの最終アッセイ濃度で反復してテストした。ビヒクル対照ウェルは、１０μＬの適切なビヒクルのみを入れた。
【０６４５】
ｆ）１時間のインキュベーション後、４０μＬの希釈した作業保存ＬＰＳを、テスト化合物および対照ウェルに添加して、最終アッセイ体積を２００μＬとした。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間インキュベートした。
【０６４６】
ｇ）プレートを２００×ｇで１０分遠心分離した。細胞培養上澄みを収集し、−８０℃にて、分析に必要になるまで保存した。
【０６４７】
ｈ）各試料におけるサイトカインレベルは、製造者のプロトコールごとに、Ｌｕｍｉｎｅｘ方法論を使用して判定した。
【０６４８】
ＰＢＭＣ供与体：ヒト供与体１（ｌｏｔ＃１００）
結果および考察
ヒトＰＢＭＣをＬＰＳで２４時間刺激することにより、予想された範囲内で、適切なサイトカインの測定可能な放出が導かれた。反対に、デキサメタゾンは、やはり予想された範囲内で、ＬＰＳの刺激によるヒトＰＢＭＣからのサイトカインの放出を阻害した。化合物１により、２４時間の刺激後に、ＬＰＳに誘導される、ヒトＰＢＭＣからの特異的なサイトカインの放出の測定可能な阻害が導かれた。
【０６４９】
表３２で示されている結果に見られるように、化合物１により、最高テスト濃度で、全サイトカインの分泌の中等度から効果的な阻害が導かれ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＴＮＦαに対して、４．３μＭ、６．６μＭ、８．８μＭおよび８．９μＭのＩＣ５０測定値をそれぞれ得た（ＩＣ５０値は、ＩＬ−８およびＭＩＰ−１αでは測定できなかった）。
【０６５０】
【表３２】
2019532043.tif 000236
【０６５１】
バイオプリントアッセイ
バイオプリントアッセイ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｃｅｒｅｐ、Ｆｒａｎｃｅにより実施された）では、公知の安全性義務を標的とする安全性の評価、ならびに類似したプロファイルを有する化合物について探索するために十分豊富なプロファイルを得る目的の両方で、デザインされたプロファイルが得られる。
【０６５２】
方法論
化合物１を、１０μＭでテストした。１０μＭでの化合物１に対する、生物学的活性または安全性に関しての、対照の目的の特異的阻害のアゴニスト放射性リガンドアッセイは、以下の通りである：−
ＧＰＣＲ  ファミリー：  −  アデノシンＡ３（ｈ）、９２％；アドレナリン作用薬アルファ２Ｃ（ｈ）、９２％；カンナビノイドＣＢ２（ｈ）、７１％；コレシストキニンＣＣＫ１（ＣＣＫＡ）（ｈ）、８１％；ドーパミンＤ１（ｈ）、６７％；ドーパミンＤ３（ｈ）、８５％；ヒスタミンＨ１（ｈ）、６４％；メラトニンＭＴ１（ＭＬ１Ａ）（ｈ）、９１％。
輸送体：  −  ノルエピネフリン輸送体（ｈ）、７６％。
【０６５３】
非ステロイド核内受容体：  −  ＰＰＡＲガンマ（ｈ）、９１％。
１０μＭでの化合物１に対する、生物学的活性または安全性に関しての、対照の目的の特異的阻害の酵素アッセイは、以下の通りである：−
【０６５４】
ＡＡ代謝：  −  ＣＯＸ１（ｈ）、８１％；ＣＯＸ２（ｈ）、７４％。
化合物結合は、各標的に特異的な放射性標識リガンドの結合の％阻害として計算した。化合物の酵素阻害効果は、対照酵素活性の％阻害として計算した。５０％より高い阻害または刺激を示す結果は、テスト化合物の有意な効果を表すと考えられる。
【０６５５】
結果
対照の受容体への特異的結合阻害に対する化合物１の結果は、表３３で示されている一方、酵素および細胞系アッセイにおける、対照の酵素の特異的結合の阻害に関する結果は、表３４で示されている。
【０６５６】
【表３３−１】
2019532043.tif 000237
【０６５７】
【表３３−２】
2019532043.tif 000238
【０６５８】
【表３３−３】
2019532043.tif 000239
【０６５９】
【表３３−４】
2019532043.tif 000240
【０６６０】
【表３３−５】
2019532043.tif 000241
【０６６１】
【表３４−１】
2019532043.tif 000242
【０６６２】
【表３４−２】
2019532043.tif 000243
【０６６３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ毒性：正常細胞パネル毒性アッセイ
ＯｎｃｏＰａｎｅｌ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐａｎｌａｂｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｔ  Ｃｈａｒｌｅｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）正常細胞増殖アッセイは、ハイコンテント蛍光画像で、薬物処置に対する正常細胞の増殖反応を測定する。
【０６６４】
方法論
正常細胞（表３５における説明を参照されたい）は、各細胞型に対して、特殊媒体中で成長させた。細胞を３８４ウェルプレート中にシードし、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で、３７℃にてインキュベートした。化合物（表３６に情報）は、細胞をシードした翌日添加した。同時に、時間ゼロの未処理細胞プレートを生成した。３日間のインキュベーション後、細胞を固定し、染色して核の蛍光画像を得た。
【０６６５】
【表３５】
2019532043.tif 000244
【０６６６】
【表３６】
2019532043.tif 000245
化合物を、上の表で規定の最高テスト濃度から半ｌｏｇステップで段階希釈し、最高アッセイ濃度が０．１％ＤＭＳＯの１０通りの濃度でアッセイした。
【０６６７】
実験手順および計算は、以前に記載されているＯｎｃｏｐａｎｅｌの１０日間インキュベーションする細胞増殖アッセイと同様である。
【０６６８】
結果
化合物１の活性（ＥＣ５０、ＩＣ５０およびＧＩ５０（μＭ））は、表３７では、参照化合物パクリタキセルに対して示されている。比較目的での他の参照化合物に対するデータは、表３８で示されている。
【０６６９】
【表３７】
2019532043.tif 000246
【０６７０】
【表３８】
2019532043.tif 000247
【０６７１】
表３９は、ＯｎｃｏＰａｎｅｌ正常細胞増殖アッセイにおいて、細胞株ＨＲＥＣを化合物１で処置する場合の、反応に対する代表的なデータを示す。
【０６７２】
【表３９】
2019532043.tif 000248
表３９で提示されているデータは、図１９でグラフ化されている。
【０６７３】
考察
化合物１および参照化合物、パクリタキセル、シクロヘキシミド、カルボニルシアニドｍ−クロロフェニルヒドラゾン（ＣＣＣＰ）およびスタウロスポリンを、４例の正常細胞型、ＣＣＤ  ８４１  ＣｏＮ、ＨＭＥＣ、ＨＲＥＣおよびＷｉ３８でテストした。要約すれば、化合物１は、全４例の細胞株に対して相対的に低い毒性を示した。パクリタキセルは、ＨＭＥＣ細胞株に対して低い毒性を示し、他の３例の細胞株に対しては高い毒性を示した。４例の正常細胞株に対する平均ＧＩ５０に基づき、毒性の序列は、スタウロスポリン＞パクリタキセル＞シクロヘキシミド＞ＣＣＣＰ＞化合物１となった。
【０６７４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ毒性：ＡＤＭＥ−毒性研究
化合物１、２および４のＡＤＭＥ−毒性研究は、ＣＹＰパネルを使用して、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐａｎｌａｂｓ  Ｉｎｃ、Ｓｔ  Ｃｈａｒｌｅｓ、ＭＯ、ＵＳＡにより実施された。
【０６７５】
方法論
シトクロムＰ４５０阻害を、ＨＰＬＣ−ＵＶ／ＶＩＳおよびＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ  検出によりモニターした。各基質の代謝産物に対応するピーク面積を記録した。次いで、テスト化合物の存在下で得られたピーク面積を、テスト化合物なしで得られたものと比較することにより、対照活性の百分率を計算した。続いて、各化合物に対し、１００から対照活性の百分率を引くことによりパーセント阻害を計算した。Ｈｉｌｌ方程式曲線当てはめを使用した濃度−反応曲線の非線形回帰分析により、ＩＣ５０値（対照値の最大半量阻害を引き起こす濃度）を判定した［Ｄｉｅｒｋｓ，Ｅ．Ａ．ら（２００１年）］。
結果
【０６７６】
【表４０】
2019532043.tif 000249
結果の要約
酵素  −  基質
ＣＹＰ１Ａ（フェナセチン基質）
化合物１、２および４は、１０μＭで効果的な阻害剤である（６３〜９２％）。ＩＣ５０値は、＜１０と評価された、化合物１、２および４は、参照標準物質フラフィリン（ＩＣ５０  １６μＭ）より効果的な阻害剤である。化合物１および２は、１μＭで中等度の阻害（それぞれ２８％および３８％）を示した。
【０６７７】
ＣＹＰ２Ｂ６（ブプロピオン基質）
化合物１、２および４は、参照化合物クロピドグレル（ＩＣ５０  ０．３９μＭ）と比較すると、相対的に弱い（１μＭで１３〜１６％）阻害剤である。
【０６７８】
ＣＹＰ２Ｃ８（パクリタキセル基質）
化合物１、２および４は、参照化合物モンテルカスト（ＩＣ５０  ０．５７μＭ）と比較すると、相対的に弱い（１μＭで１２〜２４％）阻害剤である。
【０６７９】
ＣＹＰ２Ｃ９（ジクロフェナク基質）
化合物１は、１μＭできわめて弱く（５％）、化合物２および４は、参照化合物スルファフェナゾール（ＩＣ５０  ０．２８μＭ）と比較すると、相対的に弱い（２０および３１％）阻害剤であった。
【０６８０】
ＣＹＰ２Ｃ１９（オメプラゾール基質）
化合物１、２および４は、オキシブチニン（ＩＣ５０  ６．７μＭ）に匹敵する活性を有する、中等度に効果的な（１μＭで２５〜３７％）阻害剤である。
【０６８１】
ＣＹＰ２Ｄ６（デキストロメトルファン基質）
化合物１、２および４は、参照化合物キニジン（ＩＣ５０  ０．１２μＭ）と比較すると、相対的に弱い（１μＭで１２〜２１％）阻害剤である。
【０６８２】
ＣＹＰ３Ａ（ミダゾラム基質）
化合物１、２および４は、参照化合物ケトコナゾール（ＩＣ５０  ０．１８μＭ）と比較すると、相対的に弱い（１μＭで１５〜１６％）阻害剤である。
【０６８３】
ＣＹＰ３Ａ（テストステロン基質）
化合物１、２および４は、参照化合物ケトコナゾール（ＩＣ５０  ０．１８μＭ）と比較すると、相対的に弱い（１μＭで７〜２０％）阻害剤である。
【０６８４】
ｉｎ  ｖｉｖｏ毒性：マウスに対する化合物１の最大耐量
２つの研究は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐａｎｌａｂｓ  Ｔａｉｗａｎ，Ｌｔｄ．により実施された。研究１の目的は、単体の、またはカルボプラチンと組み合わせた化合物１の考えられる副作用を、最大耐量（ＭＴＤ）アッセイで評価することであった。研究２の目的は、漸増用量で行われる追跡研究である。
【０６８５】
研究に使用されるビヒクル情報および投薬体積は、表４１で示されている。表４２および表４３は、死亡率および体重観察についての研究１の結果を示す。研究２に関しては、表４４および表４５は、死亡率および体重観察の結果を示し、単体の、およびカルボプラチンと組み合わせた化合物１に対する行動的、症候的、すなわち神経学的および自律的兆候は、表４６および表４７で示されている。ビヒクルに対応する兆候は、表４８および表４９で示されている。
【０６８６】
【表４１】
2019532043.tif 000250
【０６８７】
検体および投薬パターン
化合物１は、ＩＰ注入のために、１０％Ｔｗｅｅｎ  ２０／９０％ＰＢＳまたは２０％Ｔｗｅｅｎ  ２０／８０％ＰＢＳに溶解した。化合物１は、各物質に対して１０または２０ｍＬ／ｋｇの投薬体積で、単体で、またはカルボプラチンと組み合わせて投与した。
【０６８８】
研究１
死亡率に関して、検体（化合物１；１００ｍｇ／ｋｇ）を単体、またはカルボプラチンと組み合わせて（８．７５、１７．５または３５ｍｇ／ｋｇ；同日に付与）マウスにＩＰ注入により投与して、考えられる副作用をＭＴＤアッセイで評価した。マウスは、６〜７週齢雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス３匹の群であった。死亡率を３０分で観察し、化合物投与後の３、２４、４８および７２時間で再度観察した。
【０６８９】
体重に関しては、検体（化合物１；１００ｍｇ／ｋｇ）を単体、またはカルボプラチンと組み合わせて（８．７５または１７．５ｍｇ／ｋｇ；同日に付与）、６〜７週齢雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス３匹の群に投与した。各動物の体重を測定し、３日間毎日記録した。
【０６９０】
化合物１は、単体では有意な副作用を導かず、忍容性と考えられた。テスト動物は、７２時間の観察期間ですべて生存していた（表４２）。しかし、カルボプラチンと組み合わせた化合物１は、軽度から中等度の四肢緊張を伴い、投薬の７２時間後に死亡率は３３％になり、これにより、用量レベルは十分に忍容性ではなかったことが反映される（表４２）。
【０６９１】
より少ない用量のカルボプラチンと組み合わせた（８．７５および１７．５ｍｇ／ｋｇ）化合物１を、ＭＴＤ研究でさらに精査した。カルボプラチンの２種の用量と同日に注入した化合物１は、投与の最初の３０分間、軽度から中等度の腹部緊張を伴った（表４４および表４５）。しかし、テストの動物には、実験期間の間、死亡および体重減少は観察されず、これにより、用量レベルは忍容性であったことが示される（表４４および表４５）。
【０６９２】
【表４２】
2019532043.tif 000251
凡例：
ａ１０％Ｔｗｅｅｎ  ２０／９０％ＰＢＳ
ｂ０．９％ＮａＣｌ
【０６９３】
【表４３】
2019532043.tif 000252
凡例：
ａ１０％Ｔｗｅｅｎ  ２０／９０％ＰＢＳ
ｂ０．９％ＮａＣｌ
【０６９４】
研究２
追跡ＭＴＤ研究を行って、６〜７週齢雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス３匹の群でのＩＰによる、単体、またはカルボプラチン（１７．５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた漸増用量での検体（化合物１）の副作用について評価した。
【０６９５】
死亡率に関しては、漸増用量（２００ｍｇ／ｋｇ）の化合物１を、単体で、およびカルボプラチン（１７．５ｍｇ／ｋｇ；同日に付与）と組み合わせて用いた処置を、ＩＰ注入により６〜７週齢雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス３匹の群に行った。死亡率を３０分でモニターし、化合物投与後の３、２４、４８および７２時間で再度モニターした。
【０６９６】
体重に関しては、漸増用量（２００ｍｇ／ｋｇ）の検体（化合物１）を、単体、またはカルボプラチン（１７．５ｍｇ／ｋｇ；同日付与）と組み合わせて、ＩＰ注入により６〜７週齢雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス３匹の群に投与した。各動物の体重を測定し、３日間毎日記録した。
【０６９７】
化合物１（２００ｍｇ／ｋｇ）を単体で、およびカルボプラチン（１７．５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて用いた処置の際に、３３〜１００％の死亡率がみられたが、研究期間中に著しい体重減少はみられなかった（表３０および表３１）。
【０６９８】
【表４４】
2019532043.tif 000253
凡例：
ａ２０％Ｔｗｅｅｎ  ２０／８０％ＰＢＳ
ｂ０．９％ＮａＣｌ
【０６９９】
【表４５】
2019532043.tif 000254
凡例：
ａ２０％Ｔｗｅｅｎ  ２０／８０％ＰＢＳ
ｂ０．９％ＮａＣｌ
【０７００】
行動的、症候的、すなわち神経学的および自律的兆候に関しては、検体（化合物１；２００ｍｇ／ｋｇ）を単体、またはカルボプラチン（１７．５ｍｇ／ｋｇ；同日付与）と組み合わせて、ＩＰ注入により６〜７週齢雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス３匹の群に投与した。次いで、動物を、急性毒性症状および自律的効果の存在について、最初の投薬の後で３０分間観察した。
【０７０１】
顕著な行動的効果、例えば驚愕の減少、接触反応、耳介および位置を、単体およびカルボプラチンと組み合わせた化合物１の処置の際に観察した（表４６参照）。神経学的兆候、例えば自発的活性の減少、立ち直り、運動失調および下肢後部を、化合物１の処置（表４６）の際に観察した。低体温（体温の低下）を自律的兆候として観察した（表４７）。
【０７０２】
【表４６】
2019532043.tif 000255
【０７０３】
【表４７】
2019532043.tif 000256
【０７０４】
【表４８】
2019532043.tif 000257
【０７０５】
【表４９】
2019532043.tif 000258
表４６から４９の凡例
ａ２０％Ｔｗｅｅｎ  ２０／８０％ＰＢＳ
ｂ０．９％ＮａＣｌ
−：効果なし
±：軽度から中等度の効果
＋：重大な効果
Ｉｎｃ．：増加
Ｄｅｃ．：減少
Ｓｐｏｎｔ．：自発的
Ｃ．：慢性
Ｔ．：緊張性
Ｃ−Ｔ：慢性緊張性
↓：低い
Ｄ：深呼吸
【０７０６】
ｉｎ  ｖｉｖｏ抗がん活性：化合物１およびゲムシタビン
ｉｎ  ｖｉｖｏ研究により、ゲムシタビンと組み合わせた化合物１は、有効であることが指し示される。研究デザインは、以下に、また、表５０で詳述されている。表５１および表５２で示されている研究結果から、相乗効果に関する証拠が認められる。単剤療法および組合せは、忍容性が良好であった。
【０７０７】
【表５０】
2019532043.tif 000259
【０７０８】
評価したタイムライン
動物の到着：テスト化合物を受けてから１カ月以内
腫瘍細胞の埋め込み：動物を得てから２週間以内
投薬：腫瘍細胞の埋め込みからおよそ１〜２週間
試料要件
化合物１  １５０ｍｇ；ゲムシタビン２５６ｍｇ。
【０７０９】
プロトコール
腫瘍、異種移植片、膵臓、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２
手順：特定病原体除去（ＳＰＦ）条件下、２２プラスマイナス２℃にて、動物アイソレーター（ＩＶＣラック）で飼育した雌ｎｕ／ｎｕマウス（７〜８週齢）（８匹）の群を使用する。生存能力のあるヒト膵臓癌ＭＩＡ  ＰａＣａ−２（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１４２０）細胞（０．２ｍＬ中１．０×１０７）を、実験マウスの右脇腹の皮下に注入する。腫瘍体積が約８０〜１５０ｍｍ３に達した際に（埋め込み後約８〜１０日）、動物を無作為に８群に割り付け、テスト化合物および／またはビヒクルの投与を開始する（１日目として示される）。テスト化合物は、「研究デザイン」セクションで詳述されているように投与する（表５０）。腫瘍体積および体重は、研究期間の経過中に週に２回測定し、記録する。動物を群としてモニターする。実験の終点は、陰性対照群内の平均腫瘍体積の２０００ｍｍ３への到達、または２８日のいずれか早い方である。
【０７１０】
腫瘍体積（ｍｍ３）は、長球面：長さ（ｍｍ）×［幅（ｍｍ）］２×０．５の式に従って評価する。腫瘍増殖阻害（％ＴＧＩ）は、式：％ＴＧＩ＝（１−［（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｃ０）］）×１００により、投薬期間中に週に２回判定する（式中、Ｔ＝処置群の平均腫瘍体積、Ｔ０＝処置群の研究開始時の平均腫瘍体積、Ｃ＝対照群の平均腫瘍体積、およびＣ０＝研究開始時の対照群の平均腫瘍体積である［Ｍｏｈａｍｍｅｄら、１９９８年］）。
【０７１１】
飼育、実験、および動物処分を含むこの作業のすべての態様は、一般に、ＡＡＡＬＡＣ、実験動物管理公認協会の「Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ：第８版」（２０１１年）に従って行われる。
【０７１２】
【表５１−１】
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【０７１３】
【表５１−２】
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【０７１４】
【表５２】
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【０７１５】
広く説明されているように、本発明の範囲から逸脱することなく、具体的な実施形態で示されているごとく本発明に多数の変化および／または改変が行われ得ることは、当業者に認識される。したがって、本実施形態は、すべての点において例証と考えるべきであり、制約されると考えるべきでない。
【０７１６】
参考文献
【表５３−１】
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【０７１７】
【表５３−２】
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【０７１８】
【表５３−３】
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【０７１９】
【表５３−４】
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【０７２０】
【表５３−５】
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【０７２１】
【表５３−６】
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【０７２２】
【表５３−７】
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【０７２３】
【表５３−８】
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【０７２４】
【表５３−９】
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【０７２５】
【表５３−１０】
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【０７２６】
【表５３−１１】
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【０７２７】
【表５３−１２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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