(57)【要約】  ニンテダニブはオロダテロールとの同時投与による間質性肺疾患を処置するための方法において使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オロダテロールおよび薬学的に許容されるその塩から選択されるβ２−アドレナリン受容体作動薬との同時投与による、１つまたは複数の間質性肺疾患を処置するための方法に使用する、ニンテダニブおよび薬学的に許容されるその塩から選択されるチロシンキナーゼ阻害剤。
【請求項２】
前記阻害剤がモノエタンスルホン酸塩の形態のニンテダニブである、請求項１のいずれか１項に記載の阻害剤。
【請求項３】
前記β２−アドレナリン受容体作動薬が塩酸塩の形態のオロダテロールである、請求項１から２のいずれか１項に記載の阻害剤。
【請求項４】
前記１つまたは複数の間質性肺疾患が、特発性肺線維症、全身性硬化症ＩＬＤおよび関節リウマチＩＬＤからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の阻害剤。
【請求項５】
エアロゾル組成物、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物であって、請求項１に記載の前記阻害剤および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項６】
エアロゾル組成物、乾燥粉末、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物であって、請求項１に記載の前記阻害剤および請求項１に記載の同時投与される前記β２−アドレナリン受容体作動薬を含む、医薬組成物。
【請求項７】
テンシドおよび界面活性剤から選択される１つまたは複数の賦形剤を含む、請求項５から６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物がエタノール溶液および／または水溶液である、請求項５から７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ｉ）治療有効量の請求項１に記載の阻害剤を含む、固形投与剤形から選択される経口投与のための医薬組成物を含有する第１の区画、
ｉｉ）治療有効量の請求項１に記載の同時投与されるβ２−アドレナリン受容体作動薬を含む、エアロゾル組成物、乾燥粉末、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物を含有する第２の区画、
ｉｉｉ）前記活性成分の同時、連続的および／または別々の使用のための、治療有効量の前記第２の区画の内容物を吸入投与するための医療デバイス
を含む医薬キット。
【請求項１０】
ｉ）請求項５に記載の医薬組成物を含有する第１の区画、
ｉｉ）治療有効量の請求項１に記載の同時投与されるβ２−アドレナリン受容体作動薬を含む、エアロゾル組成物、乾燥粉末、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物を含有する第２の区画、
ｉｉｉ）前記活性成分の同時、連続的および／または別々の使用のための、治療有効量の前記第１の区画および第２の区画の内容物を吸入投与するための医療デバイス
を含む医薬キット。
【請求項１１】
ｉ）請求項６に記載の医薬組成物を含有する第１の区画、
ｉｉ）前記活性成分の同時、連続的および／または別々の使用のための、治療有効量の前記第１の区画の内容物を吸入投与するための医療デバイス
を含む医薬キット。
【請求項１２】
オロダテロールおよび薬学的に許容されるその塩から選択されるβ２−アドレナリン受容体作動薬との同時投与により、ニンテダニブおよび薬学的に許容されるその塩から選択されるチロシンキナーゼ阻害剤によって、１つまたは複数の間質性肺疾患を処置するための方法。
【請求項１３】
前記阻害剤がモノエタンスルホン酸塩の形態のニンテダニブである、請求項１２に記載の処置するための方法。
【請求項１４】
前記β２−アドレナリン受容体作動薬が塩酸塩の形態のオロダテロールである、請求項１２から１３のいずれか１項に記載の処置するための方法。
【請求項１５】
前記１つまたは複数の間質性肺疾患が、特発性肺線維症、全身性硬化症ＩＬＤおよび関節リウマチＩＬＤからなる群から選択される、請求項１２から１４のいずれか１項に記載の処置するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オロダテロールとの同時投与による間質性肺疾患の処置方法に使用するためのニンテダニブに関する。また、本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、前記組成物を含む医薬キット、および前記化合物または組成物による間質性肺疾患を処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
間質性肺疾患（ＩＬＤ）には、肺胞の間の組織である間質の炎症および線維症を特徴とする、２００種を超える肺疾患および呼吸器状態の大きく多様な群が含まれる（例えば、du Bois, Nat. Rev. Drug Discov. 2010, 9, 129-140を参照のこと）。
ＩＬＤの最も一般的な種類の１つは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。肺間質における同様の病的な線維化変化および進行性線維症を伴う他のＩＬＤには、主に全身性硬化症−ＩＬＤ（ＳＳｃ−ＩＬＤ）および関節リウマチ−ＩＬＤ（ＲＡ−ＩＬＤ）である結合組織疾患関連性ＩＬＤ（ＣＴＤ−ＩＬＤ）、特発性非特異性間質性肺炎（ｉＮＳＩＰ）、慢性過敏性肺炎（ＣＨＰ）、分類不可能な特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、自己免疫の特徴を有する間質性肺炎（ＩＰＡＦ）ならびに石綿症および珪肺症のような環境性／職業性線維化性肺疾患が含まれる。
ＩＰＦは、肺容量の減少および進行性肺機能不全につながる肺間質の進行性線維症を特徴とする、病因が不明で予後不良のまれな疾患である。肺線維症患者の肺機能は、努力肺活量（ＦＶＣ）として測定される。
近年、有効活性成分としてピルフェニドンまたはニンテダニブを含有する薬物がＩＰＦの処置に承認された。
【０００３】
線維芽細胞は、線維化過程の病理発生において中心的な役割を果たし、いくつかの要因がその増殖および細胞外マトリックス（ＥＣＭ）合成に影響を与える。ＩＬＤにおいて、これらの間葉系細胞は、増殖、遊走ＥＣＭ合成および線維形成サイトカインに対する反応に関して、増大した作用を有する。活性化した線維芽細胞（筋線維芽細胞）からのＥＣＭの増大した蓄積が、進行性呼吸困難を引き起こし、最終的に死亡に至る肺組織の硬化および肺胞酸素交換領域（alveolar oxygen exchange area）の破壊の一因となる。
エンドセリン−１（ＥＴ−１）は、肺線維症の病理発生において重要なメディエーターである。ＥＴ−１は、強力な血管収縮活性、気管支収縮活性、および分裂促進活性を有する２１アミノ酸ペプチドである（Gallelli et al., J. Cell Biochem. 2005, 96, 858-868.）。肺において、線維芽細胞、内皮細胞、肺胞マクロファージ、および上皮細胞がＥＴ−１の主な源である。ＥＴ−１は、肺高血圧症への公知の寄与に加えて（Ahmedat et al., Eur. J. Pharmacol. 2012, 691, 218-224）、線維芽細胞のアポトーシスに対する耐性の亢進、サイトカイン放出、線維芽細胞増殖ならびにマトリックス関連遺伝子およびＥＣＭタンパク質の発現の誘発など、多様な線維化促進作用を示す。さらに、ＥＴ−１はＴＧＦ−βと協力して、その線維化促進作用を示す（Swigris et al., BioDrugs. 2010, 24, 49-54.）。
式Ａの化合物であるニンテダニブは、
【０００４】
【化１】
2019536812.tif 000002
ＷＯ０１／２７０８１に記載されている。ＷＯ２００４／０１３０９９は、ニンテダニブのモノエタンスルホン酸塩を開示しており、さらに塩形態はＷＯ２００７／１４１２８３に示されている。
ニンテダニブを含む医薬剤形は、ＷＯ２００９／１４７２１２およびＷＯ２００９／１４７２２０に開示されている。また、吸入のための乾燥粉末製剤が記載されている（Vartiainen et al., poster presentation at the International Colloquium of Lung and Airway Fibrosis in Dublin, September 2016）。
線維症の処置のためのニンテダニブの使用は、ＷＯ２００６／０６７１６５に記載されている。
【０００５】
ニンテダニブは、極めて強力で、経口で生物学的に利用可能な、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）および線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の阻害剤である。ニンテダニブは、これら受容体のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）結合ポケットに競合的に結合し、細胞内シグナル伝達を遮断する。また、ニンテダニブは、Ｆｍ様チロシンタンパク質キナーゼ３（Ｆｌｔ３）、リンパ球特異的チロシンタンパク質キナーゼ（Ｌｃｋ）、チロシンタンパク質キナーゼｌｙｎ（Ｌｙｎ）および癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼｓｒｃ（Ｓｒｃ）を阻害する（Hilberg et al., Cancer Res. 2008, 68, 4774-4782）。
【０００６】
ニンテダニブは、血管新生に寄与する細胞増殖（Hilberg et al., Cancer Res. 2008, 68, 4774-4782）、ならびに肺線維芽細胞の増殖、遊走（Hostettler et al., Respir Res. 2014, 15, 157）および肺線維症（例えばＩＰＦ）、ＳＳｃ−ＩＬＤおよびＲＡ−ＩＬＤに寄与する筋線維芽細胞への形質転換（Wollin et al., Eur. Respir J 2015, 45, 1434-1445.）を阻害または減弱できることが示された。さらに、ニンテダニブは、肺線維症モデルにおいて、抗線維化作用および抗炎症作用を明らかにした（Wollin et al., Eur. Respir J 2015, 45, 1434-1445；Wollin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2014, 394, 209-220）。ニンテダニブは、ＳＳｃ細胞モデルにおける線維芽細胞の遊走、増殖および形質転換を阻害する能力、ＳＳｃ動物モデルにおける皮膚線維症および肺線維症を減弱する能力（Huang et al., Ann. Rheum. Dis. 2016, 74, 883-890）、ならびにＲＡ−ＩＬＤ動物モデルにおける肺線維症を減少させる能力（Redente et al., Am J Respir Crit Care Med 2016, 193, A4170）を証明した。
ＦＶＣ低下の率の減少（rate reduction of decline in FVC）に関して、臨床試験でのＩＰＦの患者の処置におけるニンテダニブの使用について、良い結果が得られた（Richeldi et al., N. Engl. J. Med. 2014, 370, 2071-2082；Richeldi et al., N. Engl. J. Med. 2011, 365, 1079-1087）。
式Ｂの化合物であるオロダテロール、
【０００７】
【化２】
2019536812.tif 000003
その塩ならびに呼吸器疾患における使用は、ＷＯ２００４／０４５６１８、ＷＯ２００５／１１１００５およびＷＯ２００５／１０２３５０に開示されている。
オロダテロールの調製は、ＷＯ２００７／０２０２２７およびＷＯ２００８／０９０１９３に示されている。
ＷＯ２００５／１１０４２１、ＷＯ２００５／１１０３５９、ＷＯ２００７／０４２４６８、ＷＯ２０１０／０５７９２７およびＷＯ２０１０／０５７９２８は、オロダテロールの医薬製剤について記載する。
オロダテロールは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置に承認された１日１回投与のβ２−アドレナリン受容体作動薬である。
【０００８】
また、肺線維芽細胞の線維化促進作用は、β−アドレナリン受容体活性化によって抑制され得ることも知られる（Lamyel et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2011, 384, 133-145）。オロダテロールは、一次ヒト肺線維芽細胞（primary human lung fibroblast）において線維化促進事象を減弱すること（Herrmann et al., European Respiratory Journal 2014, 44, P878）、および肺線維症のマウスモデルにおいて抗線維化特性を有すること（Herrmann et al., poster presentation at the European Respiratory Society International Congress in London, September 2016）が示された。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１の態様において、本発明は、オロダテロールおよび薬学的に許容されるその塩から選択されるβ２−アドレナリン受容体作動薬との同時投与による、それを必要とする患者における１つまたは複数の間質性肺疾患を処置するための方法に使用する、ニンテダニブおよび薬学的に許容されるその塩から選択されるチロシンキナーゼ阻害剤に関する。
第２の態様において、本発明は、エアロゾル組成物、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物であって、請求項１に記載の阻害剤および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物、ならびにエアロゾル組成物、乾燥粉末、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物であって、前記チロシンキナーゼ阻害剤および同時投与される前記β２−アドレナリン受容体作動薬を含む、医薬組成物に関する。
第３の態様において、本発明は、前記活性成分の同時、連続的、および／または別々の使用のための、１つまたは複数の医薬組成物およびそれらの吸入投与のための医療デバイスを含む医薬キットに関する。
第４の態様において、本発明は、前記β２−アドレナリン受容体作動薬との同時投与により、前記チロシンキナーゼ阻害剤によって、それを必要とする患者における１つまたは複数の間質性疾患を処置するための方法に関する。
本発明の他の態様は、上述および以下の記述から、当業者には直接に明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】無刺激のＥＴ−１レベル（＝１００％阻害＝点線）およびＴＧＦ−β刺激ＥＴ−１レベル（＝０％阻害）に正規化した、１ｐＭのオロダテロール（左側のバー）、３０ｎＭのニンテダニブ（右側のバー）および両方の組合せ（中央のバー）とのインキュベーションによる培養ヒト肺線維芽細胞におけるＴＧＦ−β誘発ＥＴ−１放出の阻害の図である。
【図２】無刺激のＥＴ−１レベル（＝１００％阻害＝点線）およびＴＧＦ−β刺激ＥＴ−１レベル（＝０％阻害）に正規化した、１０ｐＭのオロダテロール（左側のバー）、３０ｎＭのニンテダニブ（右側のバー）および両方の組合せ（中央のバー）とのインキュベーションによる培養ヒト肺線維芽細胞におけるＴＧＦ−β誘発ＥＴ−１放出の阻害の図である。
【図３】無刺激のＥＴ−１レベル（＝１００％阻害＝点線）およびＴＧＦ−β刺激ＥＴ−１レベル（＝０％阻害）に正規化した、１００ｐＭのオロダテロール（左側のバー）、３０ｎＭのニンテダニブ（右側のバー）および両方の組合せ（中央のバー）とのインキュベーションによる培養ヒト肺線維芽細胞におけるＴＧＦ−β誘発ＥＴ−１放出の阻害の図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
一般用語および定義
本明細書で特に定義しない用語は、本開示および文脈に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書に使用される場合、その逆のことが明記されない限り、以下の用語は示される意味を有し、以下の慣習が順守される。
「薬学的に許容される」という句は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を発症することなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な効果／リスク比に見合うそれら化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作ることによって修飾された本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００１２】
「処置」および「処置する」という用語は、本明細書で使用される場合、治療的、すなわち治癒的および／または待機的処置、ならびに例えば予防的すなわち防止的処置の両方を含む。
治療的処置は、すでに急性型または慢性型の前記状態の１つまたは複数が明らかに発生している患者の処置を指す。治療的処置は、特別な徴候の症状を軽減するための対症療法、徴候の状態を元に戻すもしくは部分的に元に戻すための原因療法、または疾患の進行の停止もしくは速度を落とすことであり得る。
予防的処置（「予防」）は、前記状態の１つまたは複数の発生の危険がある患者の、前記危険を減少するために、疾患の臨床的発症より前に行う処置を指す。
「処置」および「処置する」という用語は、症状もしくは合併症の発症を予防もしくは遅らせるため、および疾患、状態もしくは障害の発生を予防もしくは遅らせるため、ならびに／または疾患、状態もしくは障害を解消もしくはコントロールするため、ならびに疾患、状態または障害に関連する症状または合併症を軽減するための、１つまたは複数の活性化合物の投与を含む。
【００１３】
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱する、緩和させる、もしくは解消する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。
【００１４】
本発明により、特に全身性副作用が減少した、ＩＬＤの患者のより効率的な処置が可能となる。
本発明の第１の態様において、驚くべきことに、チロシンキナーゼ阻害剤ニンテダニブおよびβ２−アドレナリン受容体作動薬オロダテロールは、同時投与する場合、相乗的な抗線維化作用を示すことがわかった。
証明できたように、ＩＰＦの患者の培養ヒト肺線維芽細胞（ＨＬＦ）は、ＴＧＦ−βによる刺激時に線維化過程の重要なメディエーターである線維化分裂促進因子ＥＴ−１を放出する。
アッセイの原理は、４８時間の形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）とのＩＰＦ−ＨＬＦのインキュベーションである。細胞培養上清中の線維化促進メディエーターエンドセリン−１（ＥＴ−１）の濃度は、酵素結合免疫吸着アッセイによって測定された。
５人の異なる特発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者のＨＬＦを使用して、繰り返し測定を行った。ＴＧＦ−β刺激なしの対照群には、１１のインキュベーションからのデータセットを含み、ＴＧＦ−β刺激線維芽細胞には、１２のインキュベーションからのデータセットを含んだ。すべてのオロダテロールおよび／またはニンテダニブで処置した群で、ｎ＝６のインキュベーションを行った。実験は、３０ｎＭ濃度のニンテダニブならびに／またはそれぞれ１ｐＭ（図１）、１０ｐＭ（図２）および１００ｐＭ（図３）濃度のオロダテロール存在下で行った。
１〜１００ｐＭの濃度のオロダテロールとのインキュベーションにより、ＥＴ−１の放出が１％〜４７％減少する（図１〜３）。３０ｎＭのヒトに対応する濃度（human relevant concentration）のニンテダニブとのインキュベーションでは、実質的にＥＴ−１の放出は減少しないが（７％、図１〜３）、ニンテダニブおよびオロダテロールの併用は、阻害能力において最大２２％〜６１％の相乗的増大をもたらす（図１〜３）。
【００１５】
よって、ニンテダニブとオロダテロールの組合せは、ＩＬＤの処置に有用に使用することができる。
ニンテダニブの治療有効用量は、それを必要とする患者に経口適用される場合、１日あたり１００ｍｇ〜３００ｍｇの範囲、好ましくは、１００ｍｇまたは１５０ｍｇを約１２時間空けて１日２回の適用である。吸入によって適用される場合、ニンテダニブの治療有効１日用量は、１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲である。オロダテロールの治療有効容量は、吸入によって適用される場合、１日あたり０．０１μｇ〜５０μｇの範囲であろう。
【００１６】
実際の治療有効量または治療投与量は、当然ながら、患者の年齢および体重、投与経路ならびに疾患の重症度などの当業者に公知の要因によることになる。いずれの場合でも、組合せは、患者特有の状況に基づく治療有効量が送達される投与量および方法で投与される。同様に、例えば有効活性成分に対する副作用による用量調節の必要性の決定、およびそれらの実施は、当業者には公知であろう。
本発明の第２の形態において、吸入投与に適したニンテダニブの医薬組成物は、製剤化され得るということがわかる。また、ニンテダニブおよびオロダテロールの両方を含む吸入投与のための医薬組成物は、本発明のこの態様の範囲内である。前記組成物は、有利には、それを必要とする患者におけるＩＬＤの処置に使用され得る。
【００１７】
ＩＰＦ患者において、経口製剤としての１日２回のニンテダニブの投与により、疾患の進行の速度が低下する。この経口適用は、有利にはオロダテロールの吸入投与と組み合わせてもよい。しかし、ニンテダニブはしばしば、下痢、悪心、嘔吐、および体重減少などの全身性有害事象を伴い、それは有効投与量を限定することがあり、患者の服薬不遵守につながり得る（Richeldi et al., N. Engl. J. Med. 2014, 370, 2071-2082）。
よって、ニンテダニブも吸入によって投与することが有用であろう。実際に、ニンテダニブは経口的または吸入によって投与される場合、同じ阻害活性を示し得るということがわかる。したがって、吸入製剤としての肺へのニンテダニブおよびオロダテロールの併用局所投与は、一方では、例えばＩＬＤの患者においてＦＶＣ低下の改善された減少をもたらすなど、肺機能の維持においてより高い有効性を示すことが期待される。他方では、吸入投与経路は、これら患者における有害事象プロファイルを改善することが期待される。これは、併用療法においてはニンテダニブの１日用量が減少することがあることと、いくつかの負の副作用が関連する経口投与経路を避けることができることによる。
【００１８】
本発明の有効活性成分の投与に適した製剤は、当業者には明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座薬、ロゼンジ、トローチ剤、溶液、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などが含まれるであろう。適した錠剤は、例えば上記有効活性成分の１つまたは複数を、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤および／または潤滑剤などの公知の賦形剤と混合することによって得ることができる。
特に、本発明の組成物は、例えば、エアロゾル組成物、吸入可能粉末、噴霧剤、溶液、懸濁液、鼻腔用噴霧剤、点鼻剤または吸入粉剤、好ましくは、噴霧剤含有定量エアロゾル、吸入のための乾燥粉末および濃縮製剤を含む噴霧剤不使用の吸入可能懸濁液もしくは溶液、または減菌した即時使用可能な吸入可能溶液などの形態で、吸入に適したものであり得る。本発明による多様な剤形は、例えば、製剤を安定化し、その有効期間を延長するために、安定化剤、抗酸化剤、潤滑剤およびｐＨ調製剤などの、本発明の剤形の製剤化に適した医薬担体／賦形剤を含み得る。本発明による組成物は、例えば、肺の至るところへの分布および組織透過性を改善し得るテンシド（tenside）および／または界面活性剤などの界面活性（すなわち、表面張力低下）医薬賦形剤有りまたは無しのエタノール水溶液として製剤化されることが好ましい。
【００１９】
吸入のための上記医薬組成物は、気道への薬物の送達のために使用される任意の適した方法によって投与され得る。例えば、前記組成物は、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）または噴霧吸入器の使用などの、任意の従来の方法によって投与され得る。前記組成物は、ジェット噴霧吸入器、振動メッシュ噴霧吸入器、超音波噴霧吸入器、人力噴霧吸入器およびソフトミスト吸入器などの技術を使用した最新式の噴霧吸入器で適用され得ることが好ましい。上記技術による肺への局所投与は、１日１回または複数回、好ましくは１日２回行われる。単回投与には、数秒（ＤＰＩまたはＭＤＩの場合）から最大３０分（噴霧吸入器によるエアロゾル投与の場合）かかることがある。
【００２０】
上記医薬製剤におけるチロシンキナーゼ阻害剤の有利な質量濃度は、４ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬの範囲である。上記医薬製剤におけるβ２−アドレナリン受容体作動薬のそれぞれの有利な質量濃度は、０．４μｇ／ｍＬ〜８μｇ／ｍＬの範囲である。
本発明の医薬組成物の別の利点として、ＩＬＤの処置は、固定用量合剤の使用、すなわち単一薬剤の適用および／または、単一機器、例えば噴霧吸入器もしくは吸入器の使用を可能にすることによって促進されることがあり、それにより、例えば使いやすさ、患者の服薬遵守およびしたがって、処置の成功を改善し得る。
本発明の第３の態様において、上記有効活性成分の有効用量の同時、連続的、および／または別々の使用のための医薬キットが提供される。医薬キットの利点は当業者には公知である。前記医薬キットは、活性物質自体１つまたは複数および／または本発明の上記医薬組成物１つまたは複数を包含し得る。また、前記医薬キットは、吸入投与のための上記医療デバイスの１つまたは複数を含み得る。例えば、前記医薬キットの上記構成要素は、キットの別々の区画で提供される。
第４の態様において、本発明は上記活性有効成分の１つまたは複数によって、それを必要とする患者における１つまたは複数のＩＬＤを処置するための方法に関する。さらに本発明は、上記医薬組成物の１つまたは複数によって、１つまたは複数のＩＬＤを処置するための方法に関する。
【００２１】
好ましい実施形態
本発明の第１の態様によれば、ニンテダニブおよび薬学的に許容されるその塩から選択されるチロシンキナーゼ阻害剤を、オロダテロールおよび薬学的に許容されるその塩から選択されるβ２−アドレナリン受容体作動薬との同時投与による、それを必要とする患者における１つまたは複数のＩＬＤを処置するための方法において使用するために提供する。
一実施形態によれば、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、モノエタンスルホン酸塩の形態のニンテダニブである。
別の実施形態によれば、前記β２−アドレナリン受容体作動薬は、塩酸塩の形態のオロダテロールである。
別の実施形態によれば、処置方法における前記使用は、特発性肺線維症、特発性非特異性間質性肺炎、慢性過敏性肺炎、分類不可能な特発性間質性肺炎、自己免疫性特徴を伴う間質性肺炎、環境性および／または職業性線維症、石綿肺症、珪肺症、全身硬化症ＩＬＤおよび関節リウマチＩＬＤからなる群から選択され、
好ましくは、特発性肺線維症、全身硬化症ＩＬＤおよび関節リウマチＩＬＤからなる群から選択される１つまたは複数のＩＬＤを対象とし、
最も好ましくは、処置されるＩＬＤは、特発性肺線維症である。
【００２２】
別の実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害剤は経口的に投与する。
別の実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害剤の経口１日用量は、１００ｍｇ〜３００ｍｇの範囲、好ましくは２００ｍｇ〜３００ｍｇの範囲、最も好ましくは３００ｍｇである。
別の実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害剤は吸入によって投与する。
別の実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害剤の吸入１日用量は、１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲、好ましくは１２．５ｍｇ〜７０ｍｇの範囲、最も好ましくは１５ｍｇ〜３５ｍｇの範囲である。
別の実施形態によれば、β２−アドレナリン受容体作動薬は吸入によって同時投与する。
別の実施形態によれば、同時投与されるβ２−アドレナリン受容体作動薬の吸入１日用量は０．０１μｇ〜５０μｇ、好ましくは０．０５μｇ〜２５μｇ、より好ましくは１μｇ〜２０μｇ、最も好ましくは５μｇ〜１０μｇの範囲である。
【００２３】
本発明の第２の態様によれば、好ましくはエアロゾル組成物、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物であって、前記チロシンキナーゼ阻害剤を含む、医薬組成物を提供する。
また、好ましくはエアロゾル組成物、乾燥粉末、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物であって、前記チロシンキナーゼ阻害剤および同時投与される前記β２−アドレナリン受容体作動薬を含む、医薬組成物を提供する。
【００２４】
一実施形態によれば、吸入投与のための前記医薬組成物は、肺における分布および／または組織透過性を改善する１つまたは複数の賦形剤、好ましくは界面活性賦形剤、すなわち表面張力低下賦形剤、最も好ましくはテンシドおよび／または界面活性剤を含む。
別の実施形態によれば、吸入投与のための前記医薬組成物は、水溶液、エタノール溶液またはエタノール水溶液、最も好ましくは、例えば約４：１の水：エタノールの体積比を有するエタノール水溶液である。
別の実施形態によれば、吸入投与のための前記医薬組成物中の上記チロシンキナーゼ阻害剤の質量濃度は、４ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬの範囲、好ましくは５ｍｇ／ｍＬ〜２８ｍｇ／ｍＬの範囲、最も好ましくは６ｍｇ／ｍＬ〜１４ｍｇ／ｍＬの範囲である。
別の実施形態によれば、吸入投与のための前記医薬組成物中の同時投与される前記β２−アドレナリン受容体作動薬の質量濃度は、０．４μｇ／ｍＬ〜８μｇ／ｍＬ、好ましくは２μｇ／ｍＬ〜４μｇ／ｍＬの範囲である。
別の実施形態によれば、吸入投与のための前記医薬組成物は、噴霧吸入器、好ましくはジェット噴霧吸入器、振動メッシュ噴霧吸入器、超音波噴霧吸入器、人力噴霧吸入器またはソフトミスト吸入器により適用する。
【００２５】
本発明の第３の態様によれば、上記チロシンキナーゼ阻害剤および同時投与される上記β２−アドレナリン受容体作動薬の同時、連続的および／または別々の使用のための医薬キットが提供される。
一実施形態によれば、前記医薬キットは、前記チロシンキナーゼ阻害剤および／または前記β２−アドレナリン受容体作動薬を含む１つまたは複数の医薬組成物のそれぞれのための別々の区画、ならびに前記医薬組成物を吸入投与するための医療デバイスを含む。
別の実施形態によれば、前記医薬キットは、
ｉ）治療有効量の前記チロシンキナーゼ阻害剤を含む、好ましくは固形の剤形から選択される経口投与のための医薬組成物を含有する第１の区画、
ｉｉ）治療有効量の同時投与される前記β２−アドレナリン受容体作動薬を含む、好ましくはエアロゾル組成物、乾燥粉末、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物を含有する第２の区画、
ｉｉｉ）治療有効量の第２の区画の内容物を吸入投与するための医療デバイス
を含む。
【００２６】
別の実施形態によれば、前記医薬キットは、
ｉ）治療有効量の前記チロシンキナーゼ阻害剤および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、好ましくはエアロゾル組成物、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物を含有する第１の区画、
ｉｉ）治療有効量の同時投与される前記β２−アドレナリン受容体作動薬を含む、好ましくはエアロゾル組成物、乾燥粉末、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物を含有する第２の区画、
ｉｉｉ）治療有効量の第１の区画および第２の区画の内容物を吸入投与するための医療デバイス
を含む。
別の実施形態によれば、前記医薬キットは、
ｉ）治療有効量の前記チロシンキナーゼ阻害剤および同時投与される前記β２−アドレナリン受容体作動薬を含む、好ましくはエアロゾル組成物、乾燥粉末、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物を含有する第１の区画、
ｉｉ）治療有効量の第１の区画の内容物を吸入投与するための医療デバイス
を含む。
本発明の第４の態様によれば、上記チロシンキナーゼ阻害剤によって、１つまたは複数のＩＬＤを処置するための方法を提供する。
一実施形態によれば、上記医薬組成物の１つまたは複数によって、１つまたは複数のＩＬＤを処置するための方法を提供する。
【００２７】
実施例および実験データ
以下の例は、本発明の説明の目的のためだけのものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
Ａ）ＩＰＦ患者のＦＶＣ低下に対するニンテダニブおよびオロダテロール併用吸入処置の効果を評価するための臨床試験
ニンテダニブと組み合わせて吸入したオロダテロールのＦＶＣの変化に対する影響を評価するための、４０週間の単一実薬群（single active arm）相が後続する１２週間の二重盲検無作為化プラセボ対照並行群間比較試験。
主要組入れ基準：来院１（スクリーニング）に≧４０歳の男性患者または女性患者、来院０の３年以内にＡＴＳ／ＥＲＳ／ＪＲＳ／ＡＬＡＴ２０１１のガイドラインに基づきＩＰＦと診断、来院０の１８カ月以内にＨＲＣＴを実施、無作為化前に胸部高解像度コンピュータ断層撮影（ＨＲＣＴ）の中央判定による診断の確認および外科肺生検の可能性がある（可能であれば、後で）、来院１（スクリーニング）でのＦＶＣが正常予測値の≧８０％。
【００２８】
用法用量（posology）：ニンテダニブ１０ｍｇ／ｍＬおよびオロダテロール０．１ｍｇ／ｍＬのエタノール−水溶液４／１（ｖ／ｖ）のエアロゾルとしてＰａｒｉ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒで３０分間１日２回適用。
主要評価項目：ベースラインから第１２週までのＦＶＣの変化率（勾配）。
主な副次的評価項目：第５２週までの絶対ＦＶＣ（％予測値）低下≧１０％または死亡によって定義される疾患進行を有する患者の割合。
安全性基準：有害事象（特にＳＡＥおよびその他の重要なＡＥ）、身体検査、体重測定、１２誘導心電図、バイタルサインおよび臨床検査値評価。
統計学的手法：連続評価項目（continuous endpoint）のためのランダム係数回帰モデル、時間事象評価項目（time to event endpoint）のためのログランク検定、カプラン・マイヤープロットおよびコックス回帰、二値評価項目のためのロジスティック回帰モデルまたは他の適切な方法。
【００２９】
Ｂ）吸入ニンテダニブおよびオロダテロールの固定用量合剤によるＳＳｃ−ＩＬＤまたはＲＡ−ＩＬＤのような結合組織疾患−ＩＬＤを処置する方法
患者：≧１８歳の男性患者または女性患者。肺での線維症の範囲が＞１０％、ＦＶＣが＞４０％予測値、ＤＬＣＯが３０％予測値〜８９％予測値（Ｈｂで補正）。
診断：（過去１２カ月以内に）最新のＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ診断基準およびＨＲＣＴに従って、ＳＳｃ−ＩＬＤまたはＲＡ−ＩＬＤと診断された患者。
用法用量：３．１７（ＤＰＰＣ）：０．８２２（ＰＯＰＧ）：１（ＰＡ）の一定脂質モル（constant lipid molar ratio）比の、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ、０．０２７８Ｍ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−（ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール））ナトリウム塩（ＰＯＰＧ、０．００７２Ｍ）およびパルミチン酸（ＰＡ、０．００８７６Ｍ）の脂質混合物１％を含有する水性リン酸緩衝（０．０５Ｍ、ｐＨ６）懸濁液のエアロゾルとしてオロダテロール（５μｇ）およびニンテダニブ（３０ｍｇ）の固定用量合剤の１日２回適用。
Ｃ）ニンテダニブを含有する経口投与のための製剤
・１５０ｍｇのニンテダニブを含有する軟ゼラチンカプセル。
【００３０】
【表１】
2019536812.tif 000004
・ニンテダニブを含む経口投与のためのさらなる医薬剤形は、ＷＯ２００９／１４７２１２およびＷＯ２００９／１４７２２０に開示されている。
Ｄ）ニンテダニブを含有する吸入のための製剤
・５３：２９：１８の質量比のニンテダニブ、マンニトールおよびＬ−ロイシンからなる吸入のための乾燥粉末製剤（Vartiainen et al., poster presentation at the International Colloquium of Lung and Airway Fibrosis in Dublin, September 2016）。Ｌ−ロイシンナノ結晶によって被覆された薬物粒子を、エアロゾル流通反応装置法（aerosol flow reactor method）によって高流動性および分散粉末の形態で得る。
【００３１】
・吸入のための１つの液体製剤は、４／１（ｖ／ｖ）の水／エタノールまたは１／１（ｖ／ｖ）の水／エタノールまたは１／４（ｖ／ｖ）の水／エタノールまたはエタノール中のニンテダニブ（５ｍｇ／ｍＬ）の溶液である。
【００３２】
・吸入のための他の液体製剤は、
３００．０、５００．０もしくは７００．０ｍｇのニンテダニブモノエタンスルホン酸塩、ならびに１０ｍｇのベンザルコニウム塩化物に注射のために精製水もしくは水を１００ｍＬまでつぎ足し、塩酸でｐＨ３．０に酸性化する（任意選択により１０ｍｇもしくは１５ｍｇのエデト酸二ナトリウムを添加する）、または
３００．０、５００．０もしくは７００．０ｍｇのニンテダニブモノエタンスルホン酸塩、ならびに５ｍｇのベンザルコニウム塩化物に精製水もしくは注射用水を１００ｍＬまでつぎ足し、塩酸でｐＨ３．０に酸性化する（任意選択により５ｍｇのエデト酸二ナトリウムを添加する）、または
３００．０、５００．０もしくは７００．０ｍｇのニンテダニブモノエタンスルホン酸塩、ならびに１５ｍｇのベンザルコニウム塩化物に精製水もしくは注射用水を１００ｍＬまでつぎ足し、塩酸でｐＨ３．０に酸性化する（任意選択により１０ｍｇのエデト酸二ナトリウムを添加する）
ように構成することができる。
【００３３】
・吸入のための別の液体製剤は、
２．５ｍＬの水（任意選択により０．５、２もしくは１０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０および／または０．００１、０．００５もしくは０．０１％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ２５を含む）中、または
２．５ｍＬの水とエタノールの混合物（４／１（ｖ／ｖ）の水／エタノールまたは１／１（ｖ／ｖ）の水／エタノールまたは１／４（ｖ／ｖ）の水／エタノール）（任意選択により０．５、２もしくは１０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０および／または０．００１、０．００５もしくは０．０１％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ２５を含む）中、または
２．５ｍＬのエタノール（任意選択により０．５、２もしくは１０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０および／または０．００１、０．００５もしくは０．０１％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ２５を含む）中
のニンテダニブ（１０ｍｇ／ｍＬ）の懸濁液である。
【００３４】
Ｅ）オロダテロールを含有する吸入のための製剤
・吸入のための液体製剤は、
２３．３、２４．８、３３．７、３８．４、４２．４、４６．１、４９．５、５３．８、６０．２もしくは６８．３ｍｇのオロダテロール塩酸塩、ならびに１０ｍｇのベンザルコニウム塩化物、１０ｍｇのエデト酸二ナトリウムおよび３ｍｇの無水クエン酸に、精製水もしくは注射用水を１００ｍＬまでつぎ足す、または
２３．３、２４．８、３３．７、３８．４、４２．４、４６．１、４９．５、５３．８、６０．２もしくは６８．３ｍｇのオロダテロール塩酸塩、ならびに８ｍｇのベンザルコニウム塩化物、８ｍｇのエデト酸二ナトリウムおよび４ｍｇの無水クエン酸に、精製水もしくは注射用水を１００ｍＬまでつぎ足す、または
２３．３、２４．８、３３．７、３８．４、４２．４、４６．１、４９．５、５３．８、６０．２もしくは６８．３ｍｇのオロダテロール塩酸塩、ならびに５ｍｇのベンザルコニウム塩化物、１５ｍｇのエデト酸二ナトリウムおよび２ｍｇの無水クエン酸に、精製水もしくは注射用水を１００ｍＬまでつぎ足す、または
２３．３、２４．８、３３．７、３８．４、４２．４、４６．１、４９．５、５３．８、６０．２もしくは６８．３ｍｇのオロダテロール塩酸塩、ならびに１５ｍｇのベンザルコニウム塩化物、１０ｍｇのエデト酸二ナトリウムおよび２ｍｇの無水クエン酸に、精製水もしくは注射用水を１００ｍＬまでつぎ足す
ように構成することができる。
【００３５】
Ｆ）ニンテダニブおよびオロダテロールを含有する吸入のための製剤
・吸入のための乾燥粉末製剤は、
１０００：１：９９９の質量比のニンテダニブモノスルホン酸塩、オロダテロール塩酸塩およびラクトース、または
１０００：１：９９９の質量比のニンテダニブモノスルホン酸塩、オロダテロール塩酸塩およびマンニトール、または
１０００：１：９９９の質量比のニンテダニブモノスルホン酸塩、オロダテロール塩酸塩およびブドウ糖、または
１０００：１：９９９の質量比のニンテダニブモノスルホン酸塩、オロダテロール塩酸塩およびキシリトール、または
１０００：１：９９９の質量比のニンテダニブモノスルホン酸塩、オロダテロール塩酸塩およびソルビトール、または
１０００：１：９９９の質量比のニンテダニブモノスルホン酸塩、オロダテロール塩酸塩およびマルチトール
からなる。
【００３６】
・吸入のための１つの液体製剤は、４／１（ｖ／ｖ）の水／エタノール中のニンテダニブ（１０ｍｇ／ｍＬ）およびオロダテロール（０．１ｍｇ／ｍＬ）の溶液である。
・吸入のための別の液体製剤は、４／１（ｖ／ｖ）の水／エタノールまたは１／１（ｖ／ｖ）の水／エタノールまたは１／４（ｖ／ｖ）の水／エタノールまたはエタノール中のニンテダニブ（５ｍｇ／ｍＬ）およびオロダテロール（０．１ｍｇ／ｍＬ）の溶液である。
・吸入のための別の液体製剤は、３．１７：０．８２２：１の一定脂質モル比ＤＰＰＣ：ＰＯＰＧ：ＰＡの、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ、０．０２７８Ｍ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−（ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール））ナトリウム塩（ＰＯＰＧ、０．００７２Ｍ）およびパルミチン酸（ＰＡ、０．００８７６Ｍ）の脂質混合物１％を含有する水性リン酸緩衝剤中（０．０５Ｍ、ｐＨ６）のニンテダニブ（３０ｍｇ）およびオロダテロール（５μｇ）の懸濁液である。
【００３７】
・吸入のための他の液体製剤は、
３００．０、５００．０もしくは７００．０ｍｇのニンテダニブモノエタンスルホン酸塩、２３．３、２４．８、３３．７、３８．４、４２．４、４６．１、４９．５、５３．８、６０．２もしくは６８．３ｍｇのオロダテロール塩酸塩に精製水もしくは注射用水を１００ｍＬまでつぎ足し、クエン酸でｐＨ３．０に酸性化する、または
３００．０、５００．０もしくは７００．０ｍｇのニンテダニブモノエタンスルホン酸塩、２３．３、２４．８、３３．７、３８．４、４２．４、４６．１、４９．５、５３．８、６０．２もしくは６８．３ｍｇのオロダテロール塩酸塩に精製水もしくは注射用水を１００ｍＬまでつぎ足し、塩酸でｐＨ３．０に酸性化する
ように構成することができる。
【００３８】
・吸入のための別の液体製剤は、２．５ｍＬの水（任意選択により０．５、２もしくは１０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０および／または０．００１、０．００５もしくは０．０１％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ２５を含む）中、または
２．５ｍＬの水とエタノールの混合物（４／１（ｖ／ｖ）の水／エタノールまたは１／１（ｖ／ｖ）の水／エタノールまたは１／４（ｖ／ｖ）の水／エタノール）（任意選択により０．５、２もしくは１０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０および／または０．００１、０．００５もしくは０．０１％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ２５を含む）中、または
２．５ｍＬのエタノール（任意選択により０．５、２もしくは１０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０および／または０．００１、０．００５もしくは０．０１％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ２５を含む）中
のニンテダニブモノエタンスルホン酸塩（１０ｍｇ／ｍＬ）およびオロダテロール塩酸塩（２μｇ／ｍＬ）の懸濁液である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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