(57)【要約】ドライアイ疾患（DED）を処置するのに有効な少なくとも1つの副交感神経薬と少なくとも1つの抗交感神経薬の組合せで処置および／または予防を必要とする対象体を処置することによりドライアイ疾患を処置および／または予防するための方法および組合せを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドライアイ疾患（DED）の処置のための医薬の製剤のための少なくとも1つの副交感神経刺激薬および少なくとも1つの交感神経抑制薬の使用。
【請求項２】
該交感神経抑制薬が、β遮断薬、例えばニプラジロール、ネビボロール、プロプラノロールである、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
該副交感神経刺激薬が、ピロカルピンおよびカルバコールからなる群より選択される、請求項1に記載の使用。
【請求項４】
ドライアイ疾患を処置するのに有効な量の少なくとも1つの副交感神経刺激薬および少なくとも1つの交感神経抑制薬を含む、処置および／または予防を必要とする対象体にドライアイ疾患を処置および／または予防するための組成物または組合せ。
【請求項５】
該DEDが、コンタクトレンズ誘発DEDである、請求項1に記載の使用。
【請求項６】
該薬物が、コンタクトレンズに適用される、請求項1に記載の使用。
【請求項７】
該組成物が、少なくとも1つの副交感神経刺激薬および少なくとも1つの交感神経抑制薬を含む、点眼剤またはコンタクトレンズの形態である、請求項4に記載の組成物。
【請求項８】
DEDを処置および／または予防するのに有効な量の少なくとも1つの副交感神経刺激薬および少なくとも1つの交感神経抑制薬を含む、コンタクトレンズ。
【請求項９】
該DEDが、コンタクトレンズ誘発DEDである、請求項8に記載のコンタクトレンズ。
【請求項１０】
DEDを処置および／または予防するのに有効な量の少なくとも1つの副交感神経刺激薬および所望により少なくとも1つの交感神経抑制薬を適用することを含む、請求項8に記載のコンタクトレンズを製造するための方法。
【請求項１１】
該副交感神経薬および／または抗交感神経薬が、アンジオテンシン遮断薬である、請求項1に記載の使用。
【請求項１２】
該副交感神経薬および／または抗交感神経薬が、アンジオテンシン遮断薬である、請求項4に記載の組成物または組合せ。
【請求項１３】
該副交感神経薬および／または抗交感神経薬が、アンジオテンシン遮断薬である、請求項8に記載のコンタクトレンズ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
副交感神経薬および抗交感神経薬（parasympathetic and anti-sympathetic agents）の組合せで処置および／または予防を必要とする対象体を処置することによりドライアイ疾患（DED）を処置および／または予防するための方法を提供する。特に、この組合せは、生理学的な副交感神経の恒常性変化を模倣することにより作用する。
【背景技術】
【０００２】
DEDは、世界中の人口の約15〜35％が罹患する一般的な障害である（Xiao X, He H, Lin Z, et al. Therapeutic effects of epidermal growth factor on benzalkonium chloride-induced dry eye in a mouse model. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:191-7）。病原学的に2種類のDEDがある（Nichols KK. The international workshop on meibomian gland dysfunction: Introduction. Invest Ophthalmol Vis Sci2011;52:1917-21）-より頻度の高いマイボーム腺機能不全（MGD）型、および幾分頻度の低い涙腺障害型（水欠乏性DED）（Lemp MA, Crews LA, Bron AJ, Foulks GN, Sullivan BD. Distribution of aqueous-deficient and evaporative dry eye in a clinic-based patient cohort: A retrospective study. Cornea 2012;31:472-8）。DEDの分類可能な159症例のうち14％のみが、純粋な水欠乏型であった（Lemp MA, Crews LA, Bron AJ, Foulks GN, Sullivan BD. Distribution of aqueous-deficient and evaporative dry eye in a clinic-based patient cohort: A retrospective study. Cornea 2012;31:472-8）。MGD型DEDの患者は、過角質化および肥厚した異常なマイボームを有する。
【０００３】
この障害の特定の特徴についての豊富な情報がある。しかしながら、この豊富さは、DEDの基本的な病原機構の確かな理解につながっていないように見える。DEDは複数の原因によるものであり、1つの基本的な根底にある病原機構を有するのではないことは暗黙のうちに受け入れられているようである。これと合わせて、DEDの25「以上」の原因が最近挙げられた（Mantelli F, Massaro-Giordano M, Macchi I, Lambiase A, Bonini S. The cellular mechanisms of dry eye: from pathogenesis to treatment. J Cell Physiol 2013;228:2253-6）。
【０００４】
DEDの大部分の症例は、全身的原因と局所的原因の組合せによるものであると考えられる。例えば、DEDは下記のものと関係があると考えられる：(1)リウマチ性関節炎（例えば、Barendregt PJ, van der Heijde GL, Breedveld FC, Markusse HM.Parasympathetic dysfunction in rheumatoid arthritis patients with ocular dryness. Ann Rheum Dis 1996;55:612-5参照）、(2)シェーグレン症候群（Tsifetaki N, Kitsos G, Paschides CA, et al. Oral pilocarpine for the treatment of ocular symptoms in patients with Sjogren's syndrome: A randomized 12 week controlled study. Ann Rheum Dis 2003;62:1204-7）、(3)加齢（Tsubota K, Kawashima M, Inaba T, et al. The antiaging approach for the treatment of dry eye. Cornea 2012;31:S3-S8）、(4)ストレス（Tsubota K, Kawashima M, Inaba T, et al. The antiaging approach for the treatment of dry eye. Cornea 2012;31:S3-S8.; Galor A, Feuer W, Lee DJ, et al. Depression, post-traumatic stress disorder, and dry eye syndrome: a study utilizing the national United States Veterans Affairs administrative database. Am J Ophthalmol 2012;154:340-6）、(5)高血圧（Uchino M, Nishiwaki Y, Michikawa T, et al. Prevalence and risk factors of dry eye disease in Japan: Koumi Study. Ophthamology 2011;1118:2361-7）、(6)心筋梗塞（Uchino M, Nishiwaki Y, Michikawa T, et al. Prevalence and risk factors of dry eye disease in Japan: Koumi Study. Ophthamology 2011;1118:2361-7）、(7)喫煙（Altinors DD, Akca S, Akova YA, et al. Smoking associated with damage to the lipid layer of the ocular surface. Am J Ophthalmol 2006;141:1016-21）、(8)糖尿病（Li B, Sheng M, Xie L, et al. Tear proteomic analysis of patients with type 2 diabetes and dry eye syndrome by two-dimensional nano-liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry. Invest Ophthalmol Vis Sci 2014;55:177-86）、(9)異脂肪血症（Jalbert I. Diet, nutraceuticals and the tear film. Exp Eye Res 2013;117:138-46, Chun YH, Kim HR, Han K, Park YG, Song HJ, Na KS. Total cholesterol and lipoporotein composition are associated with dry eye disease in Korean women. Lipids Health Dis 2013;12:84）、(10)炎症（Henrich CF, Ramulu PY, Akpek EK. Association of dry eye and inflammatory systemic diseases in a tertiary care-baed sample. Cornea 2014;33:819-25）。
【０００５】
DEDと緑内障にも相関があるように見える。緑内障の患者におけるDEDの処置は眼圧制御を改善することが見出された（Batra R, Tailor R, Mohamed S, Ocular surface disease exacerbated glaucoma: optimizing the ocular surface improves intraocular pressure control. J Glaucoma 2014;23:56-60）。また、実際に緑内障を伴うDED/MGDの発生率はより高い（Lee SY, Wong TT, Chua J, Boo C, Soh YF, Tong L. Effect of chronic anti-glaucoma medications and trabeculectomy on tear osmolality. Eye 2013;27:1142-50; Viso E, Gude F, Rodriguez-Ares MT. The association of meibomian gland dysfunction and other common ocular diseases with dry eye: a population-based study in Spain. Cornea 2011;30:1-6, Arita R, Itoh K, Maeda S, et al. Comparison of the long-term effects of various topical antiglaucoma medications on meibomian glands. Cornea 2012;31:1229-34）。
【０００６】
しかしながら、塩化ベンザルコニウム（Xiao X, He H, Lin Z, et al. Therapeutic effects of epidermal growth factor on benzalkonium chloride-induced dry eye in a mouse model. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:191-7, Lee SY, Wong TT, Chua J, Boo C, Soh YF, Tong L. Effect of chronic anti-glaucoma medications and trabeculectomy on tear osmolarity. Eye 2013;27:1142-50）などの緑内障点眼薬で用いられる点眼薬防腐剤は、DEDに有利に働き（Arita R, Itoh K, Maeda S, et al. Comparison of the long-term effects of various topical antiglaucoma medications on meibomian glands. Cornea 2012;31:1229-34）、緑内障を処置するプロスタグランジン誘導体は、結膜の充血、点状表層角膜症および眼瞼炎を引き起こす（Arita R, Itoh K, Maeda S, et al. Comparison of the long-term effects of various topical antiglaucoma medications on meibomian glands. Cornea 2012;31:1229-34）と現在認識されている。また、緑内障のために用いられる様々な薬物は、MGDの兆候に有利に働き、点状表層角膜症は、DEDに有利に働く（Arita R, Itoh K, Maeda S, et al. Comparison of the long-term effects of various topical antiglaucoma medications on meibomian glands. Cornea 2012;31:1229-34）。
【０００７】
従来、DEDは複数の別個の機構を有するとして処置されるため、DEDの処置は対症的にしかなり得ない（Geerling G, Tauber J, Baudouin C, et al. The international workshop on meibomian gland dysfunction: Report of the subcommittee on management and treatment of meibomian gland dysfunction. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011;52:2050-64で総括されている）。治療は、現在例えば、液化させ、マイボーム排出に有利に働く温湿布およびマッサージ、局所抗炎症剤、例えばシクロスポリンまたはコルチコステロイド、抗生物質、および潤滑点眼剤（例えば人口涙液、例えば米国特許第4,131,651号および米国特許第3,947,573号参照）を用いることを含む。ピロカルピンは、緑内障を処置するために用いられるコリン作動薬であり、ドライアイ疾患の全身的処置に有効であることが見出された。局所ピロカルピン製剤は、調節痙攣を引き起こすことが見出されている（米国特許第6,277,855号で総括されている）。しかしながら、最近、低用量の局所ピロカルピン（0.05％）は、2ヵ月間の処置後に瞳孔サイズをなんら変化させることなく涙液産生を刺激することが見出された（Urriquia TB and Marin, Jr. JDF. Efficacy of Topical Pilocarpine in the Management of PrimaryAqueous Tear Deficiency: An Initial Study. Philip J Ophthalmol 2014;39:6-11）。
【０００８】
他の提案される処置は、アセチルコリンエステラーゼ（AchE）阻害薬（米国特許第6,273,092号）、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト（米国特許第6,277,885号）、神経伝達物質、例えばアセチルコリン、ATP、グリシン、グルタミン酸、ドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリン、オクトマミン、セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン）、β-アラニン、ヒスタミン、γアミノ酪酸（GABA）、タウリン、アスパラギン酸および一酸化窒素および神経ペプチド（米国特許出願公開第20060270592号および第20080261890号）の使用を含む。
【発明の概要】
【０００９】
処置および／または予防を必要とする対象体にドライアイ疾患を処置および／または予防するための方法および組成物を提供する。特定の実施態様において、該対象体は、哺乳類（例えばイヌ、ネコ、ヒト）であり得て;さらにより特定の実施態様において、該対象体は、ヒト患者であり得る。方法は、該ドライアイ疾患を処置するのに有効な量の少なくとも1つの副交感神経刺激薬（parasympathomimetic agent）および少なくとも1つの交感神経抑制薬（anti-sympathetic agent）を投与することを含む。特定の実施態様において、対象体は、緑内障または他の眼疾患を処置する公知の有効な用量より少なくとも約10％少ない量で該副交感神経刺激薬および／または交感神経抑制薬を投与される。より特定の実施態様において、対象体は、緑内障または他の眼疾患を処置するのに用いられる該副交感神経刺激薬および／または交感神経抑制薬の用量より少なくとも約50％〜約80％少なく投与される。また別の特定の実施態様において、薬物は局所投与され、それ故に組成物は局所組成物である。
【００１０】
また、ドライアイ疾患の処置のための医薬の製剤のための該副交感神経刺激薬および少なくとも1つの交感神経抑制薬の使用を提供する。特定の実施態様において、副交感神経刺激薬および／または交感神経抑制薬は、緑内障または他の眼疾患を処置する公知の有効な用量より少なくとも約10％または少なくとも約50％〜約80％少ない量で存在する。
【００１１】
特定の実施態様において、該DEDは、コンタクトレンズ誘発DEDである。関連する態様において、該副交感神経薬および交感神経薬は、コンタクトレンズに適用される。また別の関連する態様において、処置および／または予防を必要とする対象体においてDED、特にコンタクトレンズ誘発DEDを予防および／または処置するための方法であって、該DED、特にコンタクトレンズ誘発DEDを処置するのに有効な量の少なくとも1つの副交感神経刺激薬および所望により少なくとも1つの交感神経抑制薬を含むコンタクトレンズを該対象体に適用することを含む、方法を提供する。また別の関連する態様において、DED、特にコンタクトレンズ誘発DEDを処置および／または予防するのに有効な量の少なくとも1つの副交感神経刺激薬および少なくとも1つの交感神経抑制薬を含むコンタクトレンズを提供する。また、DEDを処置および／または予防するのに有効な量の少なくとも1つの副交感神経刺激薬および所望により少なくとも1つの交感神経抑制薬を適用することを含む該コンタクトレンズを製造するための方法を提供する。
【００１２】
より特定の実施態様において、方法および組成物は、副交感神経恒常性変化を模倣することにより作用する。副交感神経恒常性変化の基本原理は、Hellstrom HRで見つけることができる。改変恒常性理論：年齢およびアテローム性動脈硬化症の危険性の減少を含む、虚血性心疾患、高血圧および糖尿病を予防するのに有用であると提案されている仮説。Med Hypotheses. 2007;68:415-433. この改変恒常性理論は、危険因子が不利な交感神経恒常性変化および疾患に有利に働くこと、ならびに予防因子が有益な副交感神経恒常性変化および健康に有利に働くことを主張する。一例として、上記の複数の危険因子は、不利な交感神経恒常性変化によってDEDに有利に働くとみなされ、本発明において用いられるDEDの処置は、有益な副交感神経恒常性変化およびDEDの改善に有利に働く。有益な副交感神経恒常性変化は、副交感神経活性の増加および交感神経活性の減少の両方を含む。したがって、副交感神経刺激薬と交感神経抑制薬の組合せが用いられる。
【００１３】
特定の実施態様において、1つまたは複数の交感神経抑制薬は、β遮断薬であり、ニプラジロール（niprodilol）、ネビボロール、プロプラノロール、より具体的には、ニプラジロールおよびネビボロールを含み得るが、これらに限定されない。別の特定の実施態様において、1つまたは複数の副交感神経刺激薬は、ピロカルピンおよびカルバコールからなる群より選択される。特定の実施態様において、対象体は、(a)カルバコールおよび(b)ニプラジロールおよび／またはネビボロールおよび／またはプロプラノロールを含む、組合せまたは組成物を投与され得る。
【００１４】
また別の特定の実施態様において、アンジオテンシン遮断薬（アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬およびアンジオテンシンII受容体遮断薬）もまた提供する。これらの薬物は、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を遮断するため、交感神経抑制薬として見なされ得る（Slomka T, Lennon ES, Akbar H, et al. Effects of Renin-Angiotensin-Aldosterone System Blockade in Patients with End-Stage Renal Disease. Am J Med Sci 2016;351:309-16）。具体的には、ACE阻害薬（Hirooka K, Shiraga F. Potential role for angiotensin-converating enzyme inhibitors in the treatment of glaucoma. Clin Ophthalmol 2007;1:217-23）およびアンジオテンシンII受容体遮断薬（Burnier M. Angiotensin II receptor antagonists. Lancet 2000;355:637-45）は、アンジオテンシンIIを遮断し、アンジオテンシンIIは、交感神経活性化を増加させる（Reid IA. Interactions between ANG II, sympathetic nervous system, and baroreceptor reflexes in regulation of blood pressure. Am J Physiol 1992;262:E63-E78）。したがって、アンジオテンシン遮断薬は、交感神経活性化を減少させ、また副交感神経活性化を促す（Hellstrom HR. The altered homeostatic theory: a hypothesis proposed to be useful in understanding and preventing ischemic heart disease, hypertension, and diabetes - including reducing the risk of age and atherosclerosis. Med Hypotheses 2007;68:415-33）。レニン-アンジオテンシン調節は眼に存在することに注意すべきである（Hirooka K, Shiraga F. Potential role for angiotensin-converating enzyme inhibitors in the treatment of glaucoma. Clin Ophthalmol 2007;1:217-23）。またACE阻害薬は、DEDの危険性低下に関与し（Anonymous. American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Panel. Preferred Practice Pattern（登録商標） Guidelines. Dry Eye Syndrome. American Academy of Ophthalmology. 2013. http://one.aao.org/preferred-practice-pattern/dry-eye-syndrome-ppp-2013. Accessed February 15, 2015. Approved September 21, 2013）、副交感神経活性化を促すことが見出された。ACE阻害薬はまた、糖尿病性網膜症を改善し（Chaturvedi N, Sjolie AK, Stephenson JM, et al. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. The EUCLID Study Group. EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Lancet 1998;351:28-31）、緑内障における眼圧を低下させる（Hirooka K, Shiraga F. Potential role for angiotensin-converating enzyme inhibitors in the treatment of glaucoma. Clin Ophthalmol 2007;1:217-23）ことが見出された。
【００１５】
より詳細に上で説明したように、副交感神経刺激薬および／または交感神経抑制薬の量は、緑内障または他の眼障害を処置するのに用いられる量より少なくとも約10％少ない。ニプラジロール（niprovilol）（Mizuno KI, Koide T, Yoshimura M, Araie M. Neuroprotective effect and intraocular penetration of nipradilol, a beta-blocker with nitric oxide donative action Invest Ophth Vis Sci. 2001;42:688-92）およびネビボロール（Zhang A, Ding L, Jin Z, et al. Nebivolol protects against myocardial infarction injury via stimulation of beta 3-adrenergic receptors and nitric oxide signaling. PlosONE. 2014;9:e98179）は、治癒的一酸化窒素（NO）供与作用を有するため、特定の実施態様において用いられ得る。機能的流涙ユニットが一酸化窒素含有神経支配を含むため、これは適切である（Bolekova A, Kluchov D, Tomasova L, Hvizdosova N. Effect of retinoic acid on the nitrergic innervation of meibomian glands in rats. Eur J Histochem. 2012;56:e50）。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
ある値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限の間の他に明確に断らない限り下限の単位の1/10までの各介在値、およびその記載される範囲における記載されるかまたは間に入る任意の他の値が、本発明内に包含されると解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立してより小さい範囲に含まれ得て、また記載される範囲において任意の具体的に除外される限度を条件として、本発明内に包含される。記載される範囲が限度の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限度のいずれかまたは両方を除外した範囲もまた本発明に含まれる。
【００１７】
他に定義されない限り、本明細書で用いられるすべての技術的および科学的用語は、本発明の属する技術分野における当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等である任意の方法および材料もまた、本発明の実施または試験において用いられ得るが、好ましい方法および材料を以下に説明する。
【００１８】
本開示で引用するすべての公報および特許は、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。本明細書中のいかなるものも、本発明が先行発明によってそのような開示に先行する権利がないことを認めるものとして解されるべきでない。出典明示により本明細書の一部とされる材料が本明細書と矛盾するかまたは一致しない限りにおいて、本明細書は任意のこのような材料に取って代わる。
【００１９】
本明細書および特許請求の範囲で用いられる単数形「a」、「and」および「the」は、他に明確に断らない限り、複数の言及を含むことに留意されたい。
【００２０】
他に断らない限り、一連の要素に先行する用語「少なくとも」は、その一連のすべての要素を指すと解されるべきである。当業者は、日常の実験のみを用いて本明細書に記載される本発明の特定の実施態様に対する多くの均等物を認識するか、または確認することができるだろう。このような均等物は、本発明に包含されることが意図される。本明書および特許請求の範囲の全体にわたって、文脈上他の意味に解す場合を除き、用語「含む（comprise）」ならびに「含む（comprises）」および「含む（comprising）」などの変形は、記載される整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の包含を含意するが、任意の他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の除外を含意しないと解される。したがって、用語「含む（comprising）」、「含む（including）」、「含有する（containing）」、「有する（having）」などは、限定するものではなく、拡張的または開放的に読まれるべきである。本明細書で用いられるとき、用語「含む（comprising）」は、用語「含有する（containing）」または本明細書でときに用いられるとき用語「有する（having）」と置き換えられ得る。
【００２１】
本明細書で定義される用語「ドライアイ」、「ドライアイ疾患」または「ドライアイ症候群」は、機能的流涙ユニットに対する、すなわち眼を潤滑する涙液フィルムの質に対する有害作用を生じさせるあらゆる疾患または障害または状態を意味する。疾患または障害は、眼を潤滑する涙液フィルムの質に対する有害作用を生じさせる限り、眼自体または身体の別の一部のものであり得る。例えば、本明細書で用いられる「ドライアイ」は、ドライアイ障害、ライリーデイ症候群および乾性角結膜炎、ならびに他の状態、要因および現象、例えば糖尿病、長時間コンタクトレンズ着用、加齢、循環ホルモン、様々な自己免疫疾患（例えばシェーグレン症候群および全身性エリテマトーデス）、PRKまたはLASIKを含む眼科手術、多くの医薬、環境条件、視覚作業、例えばコンピューターの使用、眼の疲労、機械的影響、例えば角膜知覚、一部閉瞼、表面不整（例えば翼状片）、および瞼不整（例えば眼瞼下垂、眼瞼内反／眼瞼外反、瞼裂斑）により引き起こされるドライアイを含む。
【００２２】
語句「有効量」または「有効な量」は、当該技術分野で認識されている用語であり、本明細書に記載の組成物に組み込まれるとき、任意の医療処置に適用可能な合理的なリスク・ベネフィット比でいくらかの所望の効果を生じる薬物の量を指す。ある特定の実施態様において、該用語は、ドライアイの症状を消失させ、軽減させもしくは維持する（例えばその拡大を防止する）か、またはドライアイを予防もしくは処置するのに必要または十分な量を指す。有効量は、処置される疾患もしくは状態、投与される特定の組成物、または疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく特定の薬物の有効量を経験的に決定し得る。
【００２３】
本明細書で定義される「生理学的な副交感神経の恒常性変化」は、副交感神経活性の増加および対応する交感神経活性の減少がある場合、副交感神経支配の方へ恒常性が変化することを意味する。
【００２４】
本明細書で定義される用語「処置」、「処置する」および「処置すること」は、疾患症状の予防および処置または改善ならびに疾患原因の処置を包含するものとして解されるべきである。
【００２５】
詳細な説明
上記のように、ドライアイ疾患を予防および／または処置するための投与方法および組成物であって、該ドライアイ疾患を予防および／または処置するのに有効な量で1つ以上の副交感神経刺激薬および少なくとも1つの交感神経抑制薬を含む、投与方法および組成物を提供する。また、ドライアイ疾患を予防および／または処置する、および／またはドライアイ疾患の予防および／または処置のための医薬を製剤化するのに有効な量での少なくとも1つの副交感神経刺激薬および少なくとも1つの交感神経抑制薬の使用を提供する。
【００２６】
副交感神経刺激薬（Parasympathomimetic agent）
複数の副交感神経刺激薬があり、いくつかが局所用に製剤化される。これらは、上記のピロカルピン、カルバコール、エコチオパート、臭化デメカリウムおよびジイソプロピルフルオロリン酸を含むが、これらに限定されない。特定の実施態様において、副交感神経刺激薬は、カルバコール、エコチオパートヨウ化物、フィゾスチグミンおよび／または臭化デメカリウムであり得る。2つ以上の副交感神経刺激薬を、より広い範囲の結果を確保にするために用い得る。
【００２７】
交感神経遮断薬／交感神経抑制薬（Sympathetic blocker/Anti-sympathetic agent）
交感神経遮断薬は、αまたはβいずれか選択的である。α遮断薬は、おそらく有用ではない。一例として、α遮断薬のムスロシンは、眼科手術中にフロッピーアイリス症候群を引き起こし得て（Chang DF, Campbell JR, Colin J, Schweitzer C. Prospective masked comparison of intraoperative floppy iris syndrome severity with tamsulosin versus alfuzosin. Ophthalmology 2014;121:829-34）、逆行性射精もまた引き起こし得る（Agrawal M, Gupta M, Gupta A et al. Prospective randomized trial comparing efficacy of alfuzosin and tamsulosin in management of lower ereteral stones. Urology 2009;73:706-9）。しかしながら、交感神経活性化の生理学的な遮断を確実にするために、α遮断薬は、おそらく相当低い用量で、用いられ得る。
【００２８】
別の特定の実施態様において、交感神経遮断薬または交感神経抑制薬は、β遮断薬であり得る。β遮断薬は、β-選択的または非選択的薬物であり得て、プロプラノロール（propanolol）（非選択的）、チモロール（非選択的）、ベタキソロール（β1選択的アンタゴニスト）、レボブノロール（非選択的β1および2遮断薬）、カルテオロール（非選択的β遮断薬）、メチプラノロール（非選択的β遮断薬）レボベタキソロール（β1阻害薬）ならびに一酸化窒素（NO）供与体、例えばニプラジロール（非選択的β遮断薬）およびネビボロール（β選択的遮断薬）、さらにISAまたは内因性交感神経作用を有する物質、例えばオクスプレノロールおよびピンドロールを含み得るが、これらに限定されない。
【００２９】
用量レベル
より詳細に上述したように、一実施態様において、上記薬物の少なくとも1つが、緑内障または他の眼疾患のための任意の公知の治療用量レベルより低い用量で投与される。特定の実施態様において、薬物の少なくとも1つは、緑内障または他の眼疾患を処置するのに用いられる用量より少なくとも約10％低い用量で投与される。さらにより特定の実施態様において、該薬物の少なくとも1つは、緑内障または他の眼疾患を処置するために用いられる公知の有効な用量より少なくとも約50％〜約80％低い用量で投与され、またさらにより特定の実施態様において、該薬物は、緑内障または他の眼疾患を処置するために用いられる公知の有効な用量より少なくとも約40％〜約25％低い用量で投与される。
【００３０】
上記薬物は、1日1回、2回または3回投与され得る。一実施態様において、2つの薬物は、1つの製剤でまたは一緒に投与される。特定の実施態様において、2つの薬物は、1つの製剤で投与される。
【００３１】
特定の実施態様において、ムスカリンおよびニコチン受容体両方を刺激する副交感神経刺激薬であるカルバコールは、約0.25％w/v〜約0.5％w/vにて投与され得て、ニトログリセリン様血管拡張性を有するβ遮断薬であるニプラジロールは、約0.05％〜約0.1％w/vの用量にて投与され得る。あるいは、いくらかの内因性交感神経刺激活性を有するβ遮断薬のカルテオロールを用い得る。それは約0.25％w/v〜約0.35％w/vの用量で投与され得る。
【００３２】
アンジオテンシン遮断薬
ACE阻害薬およびアンジオテンシンII受容体遮断薬を含むが、これらに限定されないアンジオテンシン遮断薬もまた提供する。上述のように、アンジオテンシン遮断薬は、交感神経抑制薬および副交感神経刺激薬として作用し得る。ACE阻害薬の例は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびイクサンドラプリル（Ixandolapril）を含むが、これらに限定されない。アンジオテンシンII受容体アンタゴニストの例は、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンを含むが、これらに限定されない。
【００３３】
組成物／製剤
ある特定の実施態様において、組成物は、少なくとも1つの副交感神経刺激薬および少なくとも1つの交感神経抑制薬を含む。好ましくは、組成物は、医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル中で液剤、懸濁剤および局所眼投与用の他の剤形に製剤化される。製剤の容易さ、および患者が罹患した眼に1〜2滴の液剤を滴下することによってこのような組成物を容易に投与することができることに基づいて、水溶液が一般的に好ましい。しかしながら、組成物はまた、懸濁剤、粘性もしくは半粘性ゲル剤、または他の種類の固形もしくは半固形組成物であってもよい。
【００３４】
水、水とC1〜C7-アルカノール、植物油または鉱油などの水混和性溶媒との混合物を含む任意の様々な担体が局所製剤中に用いられ得て、0.5〜5％の無毒性の水溶性ポリマー、天然産物、例えばゼラチン、アルギン酸、ペクチン、トラガカント、カラヤガム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天およびアラビアゴム、デンプン誘導体、例えば酢酸デンプンおよびヒドロキシプロピルデンプン、ならびに他の合成産物、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは架橋ポリアクリル酸、例えば中性カーボポール（Carpool）、またはこれらポリマーの混合物が挙げられる。担体の濃度は、典型的に活性成分の濃度の1〜100,000倍である。
【００３５】
製剤中に含まれ得る更なる成分としては、等張化剤、防腐剤、可溶化剤、無毒性添加剤、粘滑剤、金属イオン封鎖剤、pH調節剤、共溶媒および増粘剤が挙げられる。
【００３６】
好ましくは生理学的pHへの、pHの調節のために、緩衝剤が特に有用であり得る。本溶液のpHは、4.0〜8.0、より好ましくは約4.0〜6.0、より好ましくは約6.5〜7.8の範囲内に維持されるべきである。ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、TRISおよび様々な混合リン酸塩緩衝剤（Na2HP04、NaH2P04およびKH2P04の組合せを含む）ならびにその混合物などの適切な緩衝剤を加え得る。ホウ酸塩緩衝剤が好ましい。一般的に、緩衝剤は、約0.05〜2.5重量％、好ましくは0.1〜1.5％の範囲の量で用いられる。
【００３７】
必要に応じて、典型的に等張化剤によって浸透圧を調節する。このような物質は、例えばイオン型および／または非イオン型であり得る。イオン性等張化剤の例は、アルカリ金属または土類金属のハロゲン化物、例えばCaCl2、KBr、KC1、LiCl、NaI、NaBrまたはNaCl、Na2S04またはホウ酸である。非イオン性等張化剤は、例えば尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコールまたはデキストロースである。本発明の水溶液は、典型的には、0.9％塩化ナトリウム溶液または2.5％グリセロール溶液と等しい、通常の涙液に近い浸透圧に等張化剤で調節される。約225〜400 mOsm/kgのオスモル濃度が好ましく、より好ましくは280〜320 mOsmである。
【００３８】
ある特定の実施態様において、局所製剤はさらに防腐剤を含む。防腐剤は、典型的に4級アンモニウム化合物より選択され、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウムなどである。塩化ベンザルコニウムは、N-ベンジル-N-(C8〜C18アルキル)-N,N-ジメチル塩化アンモニウムとしてより良く説明される。4級アンモニウム塩と異なる防腐剤の例は、チオサリチル酸のアルキル水銀塩、例えばチメロサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀またはホウ酸フェニル水銀、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、パラベン、例えばメチルパラベンまたはプロピルパラベン、アルコール、例えばクロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノール、グアニジン誘導体、例えばクロルヘキシジンまたはポリヘキサメチレンビグアニド、過ホウ酸ナトリウム、Germal（登録商標）またはソルビン酸である。好ましい防腐剤は、4級アンモニウム化合物であり、特に塩化ベンザルコニウムまたはその誘導体、例えばPolyquad（米国特許第4,407,791号参照）、アルキル水銀塩およびパラベンである。必要に応じて、十分な量の防腐剤を眼科用組成物に加え、細菌および真菌により引き起こされる使用中の2次汚染に対する保護を確実にする。
【００３９】
別の一実施態様において、局所製剤は防腐剤を含まない。このような製剤は、コンタクトレンズを着用する患者、いくつかの局所眼科用点眼剤を使用する患者および／または眼表面がすでに損なわれている患者に有用であり、ここで、防腐剤への曝露を制限することはより望ましいものであり得る。
【００４０】
特定の実施態様において、該副交感神経薬および交感神経薬は、当該技術分野において公知の方法を用いて、コンタクトレンズに組み込まれるか、付着されるか、または担持されてもよい。特定の実施態様において、DED、特にコンタクトレンズ誘発DEDを予防および／または処置するために、本発明は、DED、特にコンタクトレンズ誘発DEDを予防および処置するのに適する用量にて、ヒドロゲルコンタクトレンズとして、薬物溶出コンタクトレンズ内へまたはその上へ副交感神経刺激薬および交感神経抑制薬を負荷することを含む。ヒドロゲルコンタクトレンズとしての薬物溶出コンタクトレンズの薬物負荷の例として、緑内障の処置のための予備試験は、薬物溶出コンタクトレンズ、例えばシリコーン-ヒドロゲルコンタクトレンズ内へ負荷されたβ遮断薬のチモロールを使用する（例えば、Jung HJ, Abou-Jaoude M, Carbia BE, Plummer C, Chauhan A. Glaucoma therapy by extended release of timolol from nanoparticle loaded silicone-hydrogel contact lenses. J Controlled Release 2013;165:82-9参照）。興味深いことに、薬物溶出コンタクトレンズの別の予備試験において、2つの薬物が緑内障を処置するために用いられた（Hsu KH, Carbia BE, Plummer C, Chauhan A. Dual drug delivery from vitamin E loaded contact lenses for glaucoma therapy. Eur J Pharmaceut Biopharmaceut 2015;94:312-21）。
【００４１】
局所製剤は、特に活性成分または不活性成分が懸濁液またはエマルジョンを形成する傾向にある場合、可溶化剤の存在をさらに必要とし得る。上記組成物に適する可溶化剤は、例えば、チロキサポール、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテル、シクロデキストリン（例えばα-、β-またはγ-シクロデキストリン、例えばアルキル化、ヒドロキシアルキル化、カルボキシアルキル化またはアルキルオキシカルボニル-アルキル化誘導体、またはモノ-またはジグリコシル-α-、β-またはγ-シクロデキストリン、モノ-またはジマルトシル-α-、β-またはγ-シクロデキストリンまたはパノシル-シクロデキストリン）、ポリソルベート20、ポリソルベート80、またはこれら化合物の混合物からなる群より選択される。可溶化剤の具体的な例は、ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物、例えば市販品のCremophor EL（登録商標）またはCremophor RH40（登録商標）である。ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物は、極めて眼に忍容性良好である特に良好な可溶化剤であることが証明されている。別の可溶化剤は、チロキサポールおよびシクロデキストリンより選択される。用いられる濃度は、特に活性成分の濃度に依存する。加えられる量は、典型的には活性成分を可溶化するのに十分な量である。例えば、可溶化剤の濃度は、活性成分の濃度の0.1〜5000倍である。
【００４２】
製剤は、更なる無毒性の添加剤、例えば乳化剤、湿潤剤または賦形剤、例えば200、300、400および600と示されるポリエチレングリコール、または1000、1500、4000、6000および10000と示されるCarbowaxを含み得る。加えられる添加剤の量および種類は、具体的な要求に従うものであり、一般的に約0.0001〜約90重量％の範囲である。
【００４３】
他の化合物を本発明の製剤に加えて、担体の粘度を増加させ得る。増粘剤の例は、多糖、例えばヒアルロン酸およびその塩、硫酸コンドロイチンおよびその塩、デキストラン、セルロース系の様々なポリマーおよびビニルポリマーを含むが、これらに限定されない。他の実施態様において、本発明の医薬組成物は、経口、非経腸、吸入スプレー、経鼻、頬粘膜または埋め込みリザーバーによるものなどの他の投与型に製剤化される。本明細書で用いられる用語非経腸は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内の注射または点滴技術を含む。このような投与形態に医薬組成物を製剤化する方法は、当業者に周知である。
【００４４】
経口投与に適する製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（風味をつけた基剤、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントを用いる）、散剤、顆粒剤の形態、水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤として、または水中油型または油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤またはシロップ剤として、またはパステル剤として（不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムを用いる）であり得て、所定の量のそれらの分子を活性成分として各々含有する。本発明の組成物は、ボーラス、舐剤またはペースト剤としても投与され得る。
【００４５】
経口投与用の固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、粒子を、1つ以上の医薬的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下のいずれかと混合する：(1)賦形剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；(2)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；(3)湿潤剤、例えばグリセロール；(4)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸、および炭酸ナトリウム；(5)溶解遅延剤（solution retarding agent）、例えばパラフィン；(6)吸収促進剤、例えば4級アンモニウム分子；(7)湿潤剤、例えばアセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；(8)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；(9)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物；および(10)着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、組成物は、緩衝剤もまた含み得る。同様の種類の固形組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおいて賦形剤としてラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を用いて使用され得る。
【００４６】
錠剤は、所望により1つ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより作られ得る。圧縮錠剤を、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて製造し得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせたサプリメントまたはその成分の混合物を適切な機械において成形することにより作られ得る。錠剤、および他の固形剤形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤を、所望により刻印してもよく、またはコーティングまたはシェル、例えば腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングと共に調製してもよい。
【００４７】
経口投与用の液体剤形は、医薬的に許容される乳剤、微乳濁剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、およびその混合物を含有し得る。
【００４８】
懸濁剤は、化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、ヒドロキシアルミニウムオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびその混合物を含有し得る。
【００４９】
本発明の医薬組成物において使用され得る適切な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および適切なその混合物、植物油、例えばオリーブ油、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散剤の場合は必要とされる粒子径の維持、および界面活性剤の使用により維持され得る。
【国際調査報告】
2019517580.tif 000002
2019517580.tif 000003