(57)【要約】  プロトン化形態にあるときに特に経口投与に好適である、カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤及び疎水性であるアニオン性有機カルボキシレートの薬学的塩が本明細書に開示され、これらの塩は、固体剤形で良好な生物学的利用能を有し、がん及び薬学的剤が意図される他の医学的状態の治療で使用され得る。【選択図】図１３Ｂ
2019513153.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤及びアニオン形態の疎水性カルボン酸の塩であって、
前記アニオン性疎水性カルボン酸が、カルボキシレート形態のオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、及びテトラデカン酸から選択される脂肪酸であり、
前記カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤が、ペプチド及びタンパク質を除くプロトン化形態の治療的に有効なポリアミンであり、
前記カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤が、２〜４個のアミン基を有し、それらのプロトン化可能なアミン基のうちの少なくとも１つがプロトン化されて、前記カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤を提供する、塩。
【請求項２】
カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤の各１モル当たり２モルのアニオン性疎水性カルボキシレートを有する、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
前記カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤が、式（Ｉ）のプロトン化形態のポリアミンであり、前記アニオン性疎水性カルボキシレートが、カルボキシレート形態のデカン酸及びドデカン酸から選択される脂肪酸であり、
【化１】
2019513153.tif 000060
（Ｉ）
式中、
ａ、ｂ、及びｃが独立して、１〜１０の範囲であり、
ｄ及びｅが独立して、０〜３０の範囲であり、
各Ｘが独立して、炭素（Ｃ）または硫黄（Ｓ）原子のいずれかであり、
Ｒ1及びＲ2が独立して、Ｈ、あるいは
直鎖もしくは分岐のＣ1-50飽和もしくは不飽和脂肪族、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、またはアルコキシ、
Ｃ1-8脂環式、
単環もしくは多重環アリール置換もしくは非置換脂肪族、
脂肪族置換もしくは非置換単環もしくは多重環芳香族、
単環もしくは多重環のヘテロ環、
単環もしくは多重環のヘテロ環脂肪族、
Ｃ1-10アルキル、
アリールスルホニル、
またはシアノの群から選択されるか、あるいは
Ｒ2Ｘ（Ｏ）n−がＨで置き換えられ、
＊が、キラル炭素位置を意味し、
ＸがＣである場合、ｎは１であり、ＸがＳである場合、ｎは２であり、ＸがＣである場合、ＸＯ基は、ｎが０であるようなＣＨ2であってよい、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
前記カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤が、式ＡＭＸＴ  １５０１のジ−プロトン化形態のポリアミンであり、前記アニオン性疎水性カルボキシレートが脱プロトン化カプリン酸であり、前記塩が、プロトン化ＡＭＸＴ  １５０１の１モル当たり２モルの脱プロトン化カプリン酸を有する、請求項１に記載の塩。
【化２】
2019513153.tif 000061
（ＡＭＸＴ  １５０１）
【請求項５】
以下の構造を有する、請求項４に記載の塩。
【化３】
2019513153.tif 000062
【請求項６】
５重量％超のいかなる他の固体または液体化学物質とも混合されない、請求項４に記載の塩。
【請求項７】
請求項１に記載の塩を含む、薬学的組成物。
【請求項８】
固体経口剤形としての、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
ポリアミン薬学的剤、疎水性カルボン酸、及び溶媒を組み合わせて、溶液を提供することと、
前記溶液からの固体残渣を単離することと、
を含む方法であって、前記固体残渣が請求項１に記載の塩を含む、方法。
【請求項１０】
前記溶媒が、水、メタノール、またはそれらの組み合わせを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
１．８〜２．２モルの疎水性カルボン酸が、各１．０モルのポリアミン薬学的剤と組み合わされる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記固体残渣が前記溶液の沈殿によって形成される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記固体残渣またはその一部を、固体剤形薬品に製剤化することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
がんを治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１に記載の塩を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
前記治療有効量の請求項１に記載の塩が、固体剤形として前記対象に投与される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１６年３月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／３１３，６５７号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく利益を主張し、本仮出願はすべての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、概して、薬学的組成物に関し、より具体的には生物利用可能形態にあるポリアミン、ならびにその製造及び使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ポリアミンは、多くの有用な生物学的特性を示し、多くの医学的状態の活性薬学的剤として研究中である。例えば、Ｓｅｎａｎａｙａｋｅ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｓｓａｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，４６：７７−９４（２０１３）、Ｚｉｎｉ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｃｏ−Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，１８１：４０９−４１６（２００９）、Ｋａｕｒ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５１：２５５１−２５６０（２００８）、Ｂｏｎｃｈｅｒ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，３５（２）：３５６−３６３（２００７）、Ｍｅｌｃｈｉｏｒｒｅ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５３：５９０６−５９１４（２０１０）、及びＰｏｌｙａｍｉｎｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｗｏｓｔｅｒ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｃａｓｅｒｏ（編集），ＲＣＳ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０１１，ＤＯＩ：１０．１０３９／９７８１８４９７３３０９０を参照されたい。
【０００４】
例えば、あるポリアミンは、モノアミンオキシダーゼＡ及びＢ（ＭＡＯ  Ａ及びＭＡＯ  Ｂ）ならびに血管接着タンパク質１（ＶＡＰ−１）の阻害剤として特定されており、それらはパーキンソン病及びアルツハイマー病等の抗神経変性及び抗うつ治療法、ならびに感情障害において有用であり得ることが示唆されている。例えば、Ｂｏｎａｉｕｔｏ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７０：８８−１０１（２０１３）を参照されたい。ポリアミンの神経保護効果、及び／あるいは神経障害または精神障害の治療でのそれらの使用の他の報告として、例えば、Ｚｈａｎｇ  Ｘ．ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｓｉｎｉｃａ  Ｂ，５（１）：６７−７３（２０１５）、Ｓａｉｋｉ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，２３：３９０１−３９０４（２０１３）、Ｆｉｏｒｉ  ＬＭ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，３３（２）：１０２−１１０（２００８）、及びＧｉｌａｄ  ＧＭ  ａｎｄ  Ｇｉｌａｄ  ＶＨ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２９１（１）：３９−４３（１９９９）を参照されたい。
【０００５】
がん化学療法及び化学予防は、ポリアミン薬品の別の効用である。例えば、Ｍｕｒｒａｙ−Ｓｔｅｗａｒｔ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，４６（３）：５８５−５９４（２０１４）、Ｃａｓｅｒｏ  ＲＡ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ９７５−９７７（Ｓｅｐｔ．  ２０１３）、Ｍｉｎａｒｉｎｉ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．，６７：３５９−３６６（２０１３）、Ｃａｓｅｒｏ  ＲＡ  ａｎｄ  Ｗｏｓｔｅｒ  ＰＭ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５２：４５５１−４５７３（２００９）、Ｒｏｓｓｉ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２８：２７６５−２７６８（２００８）、Ｓｅｉｌｅｒ  Ｎ．ａｎｄ  Ｒａｕｌ  Ｆ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．９（３）：６２３−６４２（２００５）を参照されたい。
【０００６】
ポリアミンはまた、熱帯病への治療として調査中である。例えば、Ｖｅｒｌｉｎｄｅｎ  ＢＫ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２３：５１３１−５１４３（２０１５）、及びＯ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ＭＣ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２３：９９６−１０１０（２０１５）を参照されたい。
【０００７】
増加されたポリアミン代謝の免疫調節効果は、多くの科学報告書に詳述されている。いくつかの研究は、腫瘍を囲んでいる増加したレベルのポリアミンの免疫学的阻害効果を示している。例えば、Ｍｏｕｌｉｎｏｕｘ及び共同研究者らは、３ＬＬ（Ｌｅｗｉｓ  ｌｕｎｇ）の癌種を移植したマウスにおけるポリアミンレベルの完全欠乏が、ＤＦＭＯ、ポリアミンオキシダーゼ阻害剤、及びネオマイシンでの治療によって達成され、腸微生物フローラがポリアミンを提供することを防いだ実験を記述した。これらのマウスにおいて、腫瘍を保有する動物に見られた腫瘍増殖が減少され、免疫系異常が好転した。例えば、Ｃｈａｍａｉｌｌａｒｄ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐｏｌｙａｍｉｎｅ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，７６：３６５−３７０（１９９７）を参照されたい。減少された脾臓細胞インターロイキン２（ＩＬ−２）生成、ならびに薬物での治療の前に観察されたＣＤ４＋及びＣＤ８＋リンパ球集団が好転し、脾臓内の以前に増加されたポリアミンレベルが低下した。これらの好転を見るには、すべての主なポリアミン源の全妨害を維持することが必要であった。Ｔ−リンパ球集団の回復は、腫瘍増殖のステージに依存しなかった。他のワクチン活性化または腫瘍配向性抗原は必要とされなかった。
【０００８】
加えて、Ｍｏｕｌｉｎｏｕｘ及び共同研究者らは、腫瘍細胞殺滅を専門とする非特異免疫系の再刺激に関して、３ＬＬの癌種を移植したマウスにおけるより多くの全ポリアミン欠乏の効果を調査した。例えば、Ｃｈａｍａｉｌｌａｒｄ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐｏｌｙａｍｉｎｅ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｍｉｃｅ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１３：１０２７−１０３３（１９９３）を参照されたい。マウスのナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の細胞傷害性活性の減少は、これらのポリアミン空乏動物において好転した。筆者らは、胃腸管を通して吸収されるのと同じく、腫瘍自体によって分泌されるポリアミンは、自己分泌増殖因子としてだけでなく、自然免疫抑制因子としても考えられ得ると結論する。
【０００９】
Ｓｏｄａ及び共同研究者らは、細胞の免疫機能上のポリアミンの効果を研究した。例えば、Ｋａｎｏ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｓｐｅｒｍｉｎｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｄｅｃｒｅａｓｅ  ｔｈｅ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｅｖａｓｉｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，５６：７７１−７８１（２００７）を参照されたい。健常者からの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、スペルミン、スペルミジン、またはプトレスシンと一緒に培養し、免疫細胞機能の結果を調査した。治療は、用量及び時間に依存する様式で、細胞生存能力または活性に影響を与えることなく、組織培養プラスチックに対する非刺激ＰＢＭＣの減少した癒着をもたらした。減少した癒着はまた、ＣＤ１１ａ陽性細胞及びＣＤ５６陽性細胞の数の減少と関連があった。２５人のがん患者のグループにおいて、手術後の血液スペルミンレベルにおける変化は、リンホカイン活性化キラー細胞（ＬＡＫ）の細胞毒性における変化と負の相関であった。これらの筆者らは、増加した血液スペルミンレベルが、抗腫瘍免疫細胞機能の抑制において重要な因子であり得ることを結論した。
【００１０】
Ｂｏｗｌｉｎによって報告された研究は、正常及び腫瘍を保有する（Ｂ１６黒色腫）Ｃ５７ＢＬ／６のマウスにおける免疫系細胞発現への、ポリアミン生合成阻害剤ＤＦＭＯの効果を認めた。例えば、Ｂｏｗｌｉｎ，Ｔ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｏｌｙａｍｉｎｅ  ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ＤＬ−ａｌｐｈａ−ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ  ｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒｉｃｉｄａｌ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ−ｂｅａｒｉｎｇ  ｍｉｃｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４６：５４９４−５４９８（１９８６）を参照されたい。彼らは、これらの免疫適格性マウスの６日間のＤＦＭＯ治療が、正常及び腫瘍を保有する動物の両方において、脾臓の白血球ポリアミンレベルを減少させ、細胞傷害性Ｔ−リンパ球の誘導をもたらしたことを観察した。プトレスシン及びスペルミジンレベルが有意に減少されたが、スペルミンレベルは減少されなかった。これにより、筆者らが、ＣＴＬの発生がスペルミンレベルに対して敏感であるということを示唆するに至った。
【００１１】
同じ筆者らによる別の研究は、生体内の殺腫瘍性マクロファージ活性における、３つの異なるオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤の各々による治療の効果を探究した。例えば、Ｂｏｗｌｉｎ，Ｔ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ  ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｏｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｕｍｏｒｉｃｉｄａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｂ１６Ｆ１  ｔｕｍｏｒ−ｂｅａｒｉｎｇ  ｍｉｃｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５０：４５１０−４５１４（１９９０）を参照されたい。０．５〜２．０％の経口ＤＦＭＯで処置された腫瘍を保有するマウスは、生体外のＢ１６Ｆ１細胞の細胞溶解を媒介した倍増したマクロファージを有した。Ｂｏｗｌｉｎによる以前の研究は、ポリアミン酸化が、ヒト末梢血単核細胞によってＩＬ−２生成物を下方制御することを示した。例えば、Ｆｌｅｓｃｈｅｒ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐｏｌｙａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＩＬ−２  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１４２：９０７−９１２（１９８９）を参照されたい。
【００１２】
Ｇｅｎｓｌｅｒは免疫適格性ＢＡＬＢ／ｃマウスでの紫外線照射によって誘発される、皮膚発癌及び免疫抑制を防ぐためのＤＦＭＯの能力を探求している研究を報告した。Ｇｅｎｓｌｅｒ，Ｈ．Ｌ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｌｐｈａ−ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ  ｏｆ  ｓｋｉｎ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ１１７：３４５−３５０（１９９１）。飲み水中に１％ＤＦＭＯで３週間、前処置され、次いでＵＶＢ放射で照射されたマウスは、減少した皮膚癌の９％の発生を有し、未処置の対照グループは、マウスの３８％でがんを発達させた。ＤＦＭＯ処置されたマウスでの免疫抑制の減少の程度は、受身伝達試験によって測定された。ＵＶ照射されたマウスの脾細胞は、未処置のマウスに輸送されたとき、それらの正常能力を妨げ、ＵＶ誘発腫瘍課題を拒絶した（マウス２４匹中２０匹が腫瘍を成長させた）。ＤＦＭＯで処置された、ＵＶ照射されたマウスの脾細胞は、未処置のマウスに輸送され、腫瘍の大部分が拒絶した（２４匹中２匹のみ成長した）。
【００１３】
Ｇｅｒｖａｉｓは、がん患者の樹状細胞の表現型及び機能的活性を参考にした実験を報告し、これらの免疫細胞におけるプトレシンの効果を調査した。例えば、Ｇｅｒｖａｉｓ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ａｒｅ  ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｐｏｌｙａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｉｓ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７：Ｒ３２６−３３５（２００５）を参照されたい。がん患者の細胞は、樹状細胞のより低い産生をもたらし、これらの細胞は、ＭＨＣクラスＩＩ分子のより弱い発現を示した。プトレシンを正常ドナーから樹状細胞に添加することによって、リンパ球の最終的な細胞溶解活性を減少させ、がん患者の欠陥のある樹状細胞機能を模倣することが可能であった。
【００１４】
Ｅｖａｎｓは、スペルミンが、ヒト被験者研究の半分超から集められた、子宮頸癌細胞の細胞毒素ＬＡＫリンパ球に対する敏感性を抑制することを観察した。例えば、Ｅｖａｎｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｐｅｒｍｉｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ａ  ｍａｊｏｒｉｔｙ  ｏｆ  ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｋｉｌｌｅｒ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎ．，１４：１５７−１６３（１９９５）を参照されたい。
【００１５】
Ｔｒａｃｅｙは、スペルミンが免疫阻害効果を有することを報告した。例えば、Ｚｈａｎｇ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｓｐｅｒｍｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌｓ：ａ  ｃｏｕｎｔｅｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｔｈａｔ  ｒｅｓｔｒａｉｎｓ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８５：１７５９−１７６８（１９９７）を参照されたい。具体的には、Ｔｒａｃｅｙは、単核球のＬＰＳ刺激が、細胞のポリアミン輸送組織によってスペルミンの取り込みの増加を引き起こすことを観察した。それらは、ポリアミン輸送阻害剤、４−ビス（３−アミノプロピル）−ピペラジン（ＢＡＰ）を使用して、単核球ＴＮＦ生成上のスペルミンの阻害活性をブロックした。
【００１６】
ラットにおけるカラギーナン誘発炎症を使用した実験は、ＴＮＦαの生成を高めたＢＡＰを示し、足蹠で結果として得られた浮腫を増加させた。例えば、Ｚｈａｎｇ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｓｐｅｒｍｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，５：５９５−６０５（１９９９）を参照されたい。Ｇｅｒｖａｉｓ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｅｘ  ｖｉｖｏ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｌｏａｄｅｄ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２５，２１７７−２１８５（２００５）及びＳｕｓｓｋｉｎｄ，Ｂ．Ｍ．＆Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋａｒａｎ，Ｊ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｔｏｌｙｔｉｃ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ，  ａｒｇｉｎｉｎｅ，  ａｎｄ  ｐｕｔｒｅｓｃｉｎｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３９：９０５−９１２（１９８７）もまた参照されたい。
【００１７】
Ｓｚａｂｏ及び同僚らは、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）の誘発へのポリアミンの阻害効果のメカニズムを探究している研究を報告した。例えば、Ｓｚａｂｏ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｌｄｅｈｙｄｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１３：７５７−７６６（１９９４）を参照されたい。
【００１８】
酵素ｉＮＯＳによって生成されたＮＯは、病原体へ反応する自然免疫中の中心エフェクター分子であり、病原菌Ｈ．ピロリが胃潰瘍及び胃癌の発病において果たす役割を理解することに向けて働いている多くのグループの焦点である。Ｃａｓｅｒｏ及びＷｉｌｓｏｎは、スペルミンが、誘導型ＮＯ合成酵素（ｉＮＯＳ）から起こるマクロファージ由来のＮＯの生成を阻害し得ることを観察した。例えば、Ｂｕｓｓｉｅｒｅ，Ｆ．Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．Ｓｐｅｒｍｉｎｅ  ｃａｕｓｅｓ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｎｉｔｒｉｃ−ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２８０：２４０９−２４１２（２００５）及びＣｈａｔｕｒｖｅｄｉ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  １  ｂｙ  Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ  ｃａｕｓｅｓ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｂｙ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７９：４０１６１−４０１７３（２００４）を参照されたい。
【００１９】
Ｓｏｄａによる総説論文は、増加されたポリアミン代謝によって果たされる免疫抑制の役割の概観を提供する。例えば、Ｓｏｄａ，Ｋ．Ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｂｙ  ｗｈｉｃｈ  ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｐｒｅａｄ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，３０：９５（２０１１）を参照されたい。しかしながら、ポリアミン薬学的剤の見込みがあるにも関わらず、すべての報告された実験が、これらの薬学的剤について良好な臨床効果を実証するわけではない。
【００２０】
Ｎ１，Ｎ１１−ジエチルノルスペルミン（ＤＥＮＳｐｍ；ＤＥＮＳＰＭ）は、以前の治療された転移性乳癌に対する治療効果について臨床的に評価され、例えば、Ｗｏｌｆｆ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，９：５９２２−５９２８（２００３）を参照されたい。本研究では、ＤＥＮＳｐｍが、その遊離塩基として静脈内注入によって１５分間にわたって送達された。治療サイクルは、２１日間おきに５日間にわたって１００ｍｇ／ｍ2／日の注射を含んだ。０．５〜３．７時間の短い血漿半減期が観察された。非小細胞肺癌治療へのＤＥＮＳｐｍの静脈内注入を使用する追加の報告はまた、臨床的有用性を示すことができなかった（Ｈａｈｍ，Ｈ．Ａ．ｅｌ  ａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，８：６８４−６９０（２００２））。
【００２１】
Ｎ１，Ｎ１４−ジエチルホモスペルミン（ＤＥＨＳｐｍ；ＤＥＨＳＰＭ）は、ヒト腫瘍学試験における臨床効果をアナログ試験した追加のビス−エチラートポリアミンである。１日２回、テトラヒドロ塩化物塩として１２．５、２５、及び３７．５ｍｇ／ｋｇでの固形腫瘍患者におけるこの薬学的剤の皮下注射は、注射後１５〜３０分間でピーク薬物レベルを示した。薬物は、治療された患者の血漿中に注射後２〜４時間観察されなかった（Ｗｉｌｄｉｎｇ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ，２２：１３１−１３８（２００４））。１５名の患者のうちの誰も、がん患者における評価にさらに限定される最大の用量で、客観的反応及び有意な毒性を有しないことがわかった。
【００２２】
スクアラミンは、化学的に合成されたアミノステロールであり、もともとはツノザメの肝臓から単離される。腫瘍を保有するマウスにおける研究は、スクアラミンが、血管新生の阻害剤としての機能を果たし、肺、胸、卵巣、及び前立腺を含むマウスにおけるがんのいくつかのモデルに対する活性を示した。その乳酸塩としての、進行した非小細胞肺癌に対する、スクアラミンの臨床試験が、報告されている（Ｈｅｒｂｓｔ，Ｒ．Ｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，９：４１０８−４１１５（２００３））。限られた臨床活動が、この試験で観察され、スクアラミンは、３時間にわたって１００〜４００ｍｇ／ｍ2／日の用量レベルで連続的静脈内注射によって送達された。スクアラミンの血漿半減期が、１〜２時間に測定された。スクアラミン乳酸塩の臨床試験での以前の報告は、送達方法として、１２０時間の連続的静脈内注射を使用した（Ｂｈａｒｇａｖａ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７：３９１２−３９１９（２００１））。
【００２３】
デオキシスペルグアリンは、細菌由来のスペルクアリンの合成アナログであり、リンパ球、マクロファージ、及び好中球への強い免疫調節効果を有する。それは日本でステロイド抵抗性移植片拒絶の治療に承認される。それは０．５ｍｇ／ｋｇ／日で最大２１日間皮下注射によって送達される。３時間の静脈内注射によるデオキシスペルグアリン送達の薬物動態的振舞が報告されており（Ｄｈｉｎｇｒａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：３０６０−３０６７（１９９５））、１．８時間の極めて短い半減期を示した。
【００２４】
Ｆ１４５１２は、高ポリアミン輸送体活性（Ｋｒｕｃｚｙｎｓｋｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ２７：２１３９−２１４８（２０１３））を有する癌細胞を標的にすることができる、ポリアミン−エピポドフィロトキシン共役である。それは、ＡＭＬ及び固体腫瘍に対する使用のために開発されており、イヌの腫瘍に対する開発を示している最近の公表文献は、それが静脈内注射によって送達されることを示した（Ｔｉｅｒｎｙ，Ｄ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２１（２３）：５３１４−５３２３（２０１５））。０．０５、０．０６０、０．０７０、０．０７５、及び０．０８５ｍｇ／ｋｇで３時間の静脈内注射によって処置された、イヌのＦ１４５１２の血漿レベルは、ほとんどのイヌに対して、およそ２〜３時間での治療的範囲内と推定された。
【００２５】
モゾビルは、癌化学療法中の（Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２８：５０９−５１８（２０１０））造血前駆細胞移植片の前に、幹細胞動員のために承認された、バイシクラムポリアミン含有薬物である。この薬物は、皮下注射によって投与される。４０、８０、１６０、２４０、及び３６０μｇ／ｋｇでの健常なボランティア患者への皮下送達は、用量比例薬物動態を示し、モゾビルの１０時間の血漿半減期によるクリアランスは、３時間である（Ｌａｃｋ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，７７：４２７−４３６（２００５））。
【００２６】
トリエンチンは、ウィルソン病での使用に承認されたポリアミンアナログである。このポリアミンアナログは、銅キレート剤として機能し、ウィルソン病に伴う過剰な銅の除去において補助する。トリエンチンは経口的に送達されるが、臨床講義でのその塩酸塩として、その経口生物学的利用能は不十分である（８〜３０％）。それはヒトにおいて相対的に短い半減期を有する（２〜４時間）。トリエンチンの前臨床及び臨床応用を対象とする総説論文が発表されている。Ｌｕ，Ｊ．Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｍｉｎｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９：２４５８−２４６７（２０１０）。
【００２７】
１，１’［メチルエタンジイリデン］ジニトリロジグアニジンとしても既知であり、しばしばＭＧＢＧと略される、メチルグリオキザールビス（グアニルヒドラゾン）は、２−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ（ＡＭＤ−１）の競合的なポリアミン阻害剤として機能するポリアミンであり、スペルミジンの合成を触媒する。例えば、炎症痛といった、疼痛の治療において有用であるように説明されている。米国特許第８，２５８，１８６号及び第８，６０９，７３４号を参照されたい。
【００２８】
スペルミジンの経口送達は、マウスの心臓の健康及び寿命を改善することを示している（Ｅｉｓｅｎｂｕｒｇ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２２（１２）：１４２８−１４３８（２０１６））。スペルミジンは、マウスの食事において、高められた心臓オートファジー、マイトファジー、及びミトコンドリア呼吸を提供し、生体内で心筋細胞の機械的弾性特性を改善した。筆者らは、マウスの寿命のスペルミジン拡張を、スペルミジンの活性を含むオートファジーに帰した（Ｅｉｓｅｎｂｕｒｇ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，１３（４）：１−３（２０１７））。
【００２９】
Ｌｉｐｉｎｓｋｉは、経口的に生物利用可能にする化学物質の能力を予期できた１セットのパラメータを考案した（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ  ＣＡ，ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，４６（１−３）：３−２６（２００１））。「５つのルール」として当事者に既知であるこれらのパラメータは、分子の化学構造に基づき、水素結合ドナー、水素結合受容体、分子量、及び親油性測定の数を含んだ。これらのルールに対して多くの例外が見出され、これらのパラメータは今や、分子の経口生物学的利用能を予期するために使用されるガイダンス以上のものとして考えられている。
【００３０】
ポリアミンが所望の生物学的特性を有するが、発明者らは、その限られた経口生物学的利用能は、これらの原料を実用的な薬学的使用へもたらそうとするために、未解決の障害のままとなることを考慮している。具体的には、経口投与によるポリアミンの生物学的利用能が問題となっている。意外にも、疎水性カルボン酸を有する塩としてのポリアミン薬物の経口送達は、その生物学的利用能を大いに改善する。このようにして、ポリアミン及びそのプロトン化形態を必要とする対象に送達できる薬学的組成物の必要性が存在し、それは、先行技術に関する欠点の１つ以上を克服する。
【００３１】
背景技術部分で議論されるすべての主題は、先行技術である必要はなく、単に背景技術部分でその議論の結果として先行技術であると考えられるべきでない。これらの段階で、背景技術部分で議論されるまたはそのような主題に関する、先行技術においての問題のいかなる認識は、先行技術であることを明示的に定められていない限り、先行技術として扱われるべきではない。その代わりとして、背景技術部分でのいずれかの主題の議論は、特定の問題に対する発明者らのアプローチの一環として扱われるべきであり、その中で及びそれ自体はまた発明的であり得る。
【発明の概要】
【００３２】
本発明は、プロトン化ポリアミン薬学的剤（ＰＰＡ）及び脱プロトン化疎水性カルボン酸（ＨＣＡ）の間の塩に関する。例えば、一実施形態において、本開示は、カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤及びアニオン性疎水性カルボキシレートの塩を提供し、（ａ）アニオン性疎水性カルボキシレートが、本明細書で説明されるように、カルボキシレート形態の疎水性カルボン酸、例えば、Ｃ8−Ｃ18脂肪酸から選択される脂肪酸であり、（ｂ）カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤が、本明細書で説明されるように、例えば、水中で独立してプロトン化可能な２〜４個のアミン基を有し、任意にペプチド及びタンパク質を除く、ポリアミンといった、プロトン化形態の治療的に有効なポリアミンであり、（ｃ）ポリアミンのプロトン化可能なアミン基のうちの少なくとも１つがプロトン化されて、カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤を提供する。
【００３３】
任意に、本開示の塩は、以下の特徴のうちの１つ以上を含む、本明細書の実施形態に開示されているような１つ以上（２つ、３つ、４つ等）の追加の特徴によって特徴付けられてもよい。この塩は、各１モルのカチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤当たり２モルのアニオン性疎水性カルボキシレートを有してもよく、これは、ＰＰＡ（ＨＣＡ）2またはＰＰＡ：（ＨＣＡ）2塩と名付けられ得る。カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤は、式（１）のプロトン化形態のポリアミンであり得る。アニオン性疎水性カルボキシレートは、Ｃ8−Ｃ14脂肪酸から選択されるカルボキシレート形態の脂肪酸であり得る。カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤は、式ＡＭＸＴ  １５０１のジ−プロトン化形態のポリアミンであり得、アニオン性疎水性カルボキシレートは脱プロトン化カプリン酸であり、この塩は、各１モルのプロトン化ＡＭＸＴ  １５０１当たり２モルの脱プロトン化カプリン酸を有し、ＡＭＸＴ  １５０１のジカプラート塩を提供し、任意でＡＭＸＴ  １５０１：（カプラート）2として表される。塩は、本質的に純粋であり得、例えば、５重量％を超えるいかなる他の固体または液体化学物質とも混合されない。塩は、薬学的に活性な塩であり得る。
【００３４】
本開示はまた、例えば、ＰＰＡ−ＨＣＡ塩を生成するための方法、薬学的組成物またはそれらの前駆体に塩を製剤化するための方法、これらの塩の固体剤形、塩をそれを必要とする対象に投与する方法、及び成分として本開示の塩を含む他の組成物を提供する。例えば、本開示は、本明細書に説明されるようにＰＰＡ：ＨＣＡ塩を含有する薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、本明細書に説明されるような形態、例えば、経口投与のための固体形態、すなわち、錠剤またはタブレットといった固体経口剤形であってもよい。
【００３５】
このようにして、本開示は、ＰＰＡ−ＨＣＡ塩を生成するための方法を提供する。例えば、一実施形態において本開示は、ポリアミン、疎水性カルボン酸、及び溶媒を組み合わせて、溶液を提供することと、その後に溶液から固体残渣を単離することと、を含む方法を提供し、残渣はポリアミンと疎水性カルボン酸との間で形成されるＰＰＡ−ＨＣＡ塩を含む。任意に、方法は、以下、ポリアミンが本明細書に特定される薬学的に活性なポリアミンのいずれかであること；疎水性カルボン酸が本明細書に特定される疎水性カルボン酸のいずれかであること；ポリアミン及び疎水性カルボン酸の各々が、重量ベースで少なくとも９０％または少なくとも９５％純粋であること；約１．０モル、例えば、０．９〜１．１モルの疎水性カルボン酸が各１．０モルのポリアミンと組み合わされるか、あるいは約２．０モル、例えば１．８〜２．２モルの疎水性カルボン酸が各１．０モルのポリアミンと組み合わされるか、あるいは約３．０モル、例えば、２．７〜３．３モルの疎水性カルボン酸が各１．０モルのポリアミンと組み合わされるか、あるいは約４．０モル、例えば、３．６〜４．４モルの疎水性カルボン酸が各１．０モルのポリアミンと組み合わされること；溶媒が純粋極性プロトン性溶媒及び極性プロトン性溶媒を含む溶媒の混合物から選択されること；溶媒が水、例えば、脱イオン水及び蒸留水から選択される水を含むこと；溶媒がメタノールを含むこと；ポリアミン及び疎水性カルボン酸が溶媒に添加されて、溶液を提供すること；方法がバッチプロセスで行われること；溶媒が、蒸発及び蒸留から選択されるプロセスによる溶液から除去され、溶液から固体残渣を単離するか、あるいは共溶媒（例としてアセトニトリル（ＡＣＮ））が溶液に添加されて、沈殿物の形態で上澄み及び残渣を形成し、上澄みが残渣から分離されて、溶液から残渣を単離するか、あるいは溶液が冷却されて、沈殿物の形態で上澄み及び残渣を形成し、上澄みが残渣から分離されて、溶液から残渣を単離し；ポリアミン、疎水性カルボン酸、及び溶媒が組み合われて、透明な溶液を提供すること；ポリアミン、疎水性カルボン酸、及び溶媒が１０℃〜３０℃の範囲内の温度で組み合わされること；残渣が少なくとも５０重量％、または少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の塩を含むこと；方法が残渣またはその一部を追加の成分と組み合わせて、摂取に好適な薬学的組成物を形成すること含むこと、例えば、錠剤、タブレット、カプセル、トローチ剤、カプレット、及びトローチから選択される固体剤形を残渣またはその一部から形成することをさらに含む方法、のうちの任意の１つ以上（例えば、任意の２つ、任意の３つ、任意の４つ）によってさらに特徴付けられてもよい。加えて、連続的な流通技術は、説明されるＰＰＡ：ＨＣＡ塩形態の生成及び単離のために使用され得る。ポリアミン遊離塩基の溶液が、メタノールのような好適な溶媒中で共溶媒と混合され、その中では塩は、流通セル装置中で、アセトニトリルのように可溶性ではなく、非溶解性、または可溶解性形態のＰＰＡ：ＨＣＡ塩の連続的な生成を可能にする、利用可能な流通装置を使用する。
【００３６】
加えて、本開示は、ＰＰＡ：ＨＣＡ塩の治療的使用を提供する。例えば、本開示は、治療有効量のＰＰＡ：ＨＣＡ塩をそれを必要とする対象に投与することを含む癌を治療する方法を提供する。任意に、治療有効量の塩が、固体剤形として対象に投与される。
【００３７】
加えて、本開示は、医学での使用、または薬としての使用、または薬を製造することでの使用のために本明細書に説明されるようなＰＰＡ：ＨＣＡ塩を提供する。例えば、本開示は、ＰＰＡ  ＡＭＸＴ  １５０１の塩を提供し、ＨＣＡ成分が、デカン酸といったＣ8−14脂肪酸またはＣ10-12脂肪酸に由来し、医学での使用、例えば、薬としての使用のために、またカプリン酸としても既知である。さらに、本開示は、癌の治療での使用のための本明細書に説明されるようなＰＰＡ：ＨＣＡ塩を提供する。このようにして、本開示は、ＰＰＡ：（ＨＣＡ）1、ＰＰＡ：（ＨＣＡ）2、及びＰＰＡ：（ＨＣＡ）3塩を提供し、ＰＰＡがＡＭＸＴ  １５０１として既知であり、ＨＣＡ成分が脂肪酸に由来する、塩を含み、例えば、カプリン酸のようなＣ8−14またはＣ10-12脂肪酸を含み、癌の治療でのそれらの塩の使用を含む。一実施形態において、本開示は、ＰＰＡ：（ＨＣＡ）2塩を提供し、ＰＰＡがＡＭＸＴ  １５０１として既知であり、ＨＣＡ成分がカプリン酸であり、癌の治療でのその塩の使用を含む。
【００３８】
この概要は、詳細の説明でさらに説明される単純化された形態である構想を導入するために提供されている。明示的に別段の定めをした場合を除き、この概要は特許請求される主題の要所または重要な特徴を特定することを意図せず、また特許請求される主題の範囲を限定することも意図しない。
【００３９】
１つ以上の実施形態の詳細は、以下の説明に述べられる。例示的な一実施形態に関して図示または説明される特徴は、他の実施形態の特徴と組み合わされ得る。このようにして、本明細書に説明される任意の様々な実施形態は、組み合わされて、さらなる実施形態を提供する。さらに別の実施形態を提供するために本明細書で特定されるような様々な特許、出願、及び公開の構想を用いることが必要である場合、本実施形態の実施形態が変更され得る。他の特徴、目的、及び利点は、説明、図面、及び請求項から明らかである。
本開示の例示的な特徴、その性質、及び様々な利点は、添付の図面及び様々な実施形態の以下の詳細の説明から明らかである。非限定及び非網羅的な実施形態は、添付の図面を参照して説明される。１つ以上の実施形態は、以下に添付の図面を参照して説明される。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】いくつかの例示的な薬学的活性ポリアミンの化学構造を示す（中性形態でのＰＰＡ）。
【図２】本開示の塩、ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートのＤＳＣスキャンを示す。
【図３】本開示の塩、ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートのＴＧＡスキャンを示す。
【図４Ａ−Ｄ】ＡＭＸＴ  １５０１遊離塩基（図４Ａ）及び様々な塩形態のＡＭＸＴ  １５０１（図４Ｂ（ジコラート）、４Ｃ（ホスフェート）、及び４Ｄ（ジカプラート））をイヌへの単回経口投与後の、ＡＭＸＴ  １５０１の個々の動物の血漿レベルを示す。
【図５Ａ−Ｄ】ＡＭＸＴ  １５０１遊離塩基または様々な塩形態のＡＭＸＴ  １５０１（図５Ｂ（ジコラート）、５Ｃ（ホスフェート）、及び５Ｄ（ジカプラート））のいずれかが経口送達によって投与された、イヌの群の単回経口投与後の、ＡＭＸＴ  １５０１の平均血漿レベルを示す。
【図６Ａ−Ｄ】本明細書に説明されるような研究に従って、１日目の、雄及び雌のビーグル犬への、ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート（２００ｍｇ／ｋｇ／日のＤＦＭＯと共に、８、１６、及び３２ｍｇ／ｋｇ／日ならびに１６ｍｇ／ｋｇ／日）を単回ＰＯ投与の後の、個々の動物のＡＭＸＴ  １５０１の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【図７Ａ−Ｄ】本明細書に説明されるような研究に従って、５日目の、雄及び雌のビーグル犬へ、ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート（２００ｍｇ／ｋｇ／日のＤＦＭＯと共に、８、１６、及び３２ｍｇ／ｋｇ／日ならびに１６ｍｇ／ｋｇ／日）を繰り返し毎日１回ＰＯ投与の後の、個々の動物のＡＭＸＴ  １５０１の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【図８Ａ−Ｂ】本明細書に説明されるような研究に従って、雄及び雌のビーグル犬への、ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート（８、１６、及び３２ｍｇ／ｋｇ／日）のＡＭＸＴ  １５０１単剤療法の単回（１日目、図８Ａ）または繰り返し毎日１回（５日目、図８Ｂ）ＰＯ投与後の、平均（±標準偏差）ＡＭＸＴ  １５０１の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【図９Ａ−Ｂ】本明細書に説明されるような研究に従って、雄及び雌のビーグル犬への、ＤＦＭＯ（２００ｍｇ／ｋｇ／日）との組み合わせに対する１６ｍｇ／ｋｇ／日のＡＭＸＴ  １５０１単剤療法を単回（１日目、図９Ａ）または繰り返し毎日１回（５日目、図９Ｂ）ＰＯ投与後の、平均（±標準偏差）ＡＭＸＴ  １５０１の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【図１０Ａ−Ｄ】本明細書に説明されるような研究に従って、雄及び雌のビーグル犬への、ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート（２００ｍｇ／ｋｇ／日のＤＦＭＯと共に、８、１６、及び３２ｍｇ／ｋｇ／日ならびに１６ｍｇ／ｋｇ／日）を単回（１日目）または繰り返し毎日１回（５日目）ＰＯ投与の後の、平均（±標準偏差）ＡＭＸＴ  １５０１の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を１日目対５日目で示す。
【図１１Ａ−Ｂ】本明細書に説明されるような研究に従って、雄及び雌のビーグル犬への、単回（１日目、図１１Ａ）または繰り返し経口投与（２８日目、図１１Ｂ）後の、ＤＦＭＯなしの（雄及び雌が組み合わされる）ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート用量レベル比較（８０、１６０、または３２０ｍｇのＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート）の、平均（ＳＤ）ＡＭＸＴ  １５０１血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【図１２Ａ−Ｆ】雄及び雌のビーグル犬への、単回（１日目）または繰り返し経口投与（２８日目）後の平均（標準偏差）ＡＭＸＴ  １５０１血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を雄対雌で示す。図１２Ａは、群２（低用量、８０ｍｇ用量）の１日目のデータを示す。図１２Ｂは、群３（中用量、１６０ｍｇ用量）の１日目のデータを示す。図１２Ｃは、群４（高用量、３２０ｍｇ用量）の１日目のデータを示す。図１２Ｄは、群２（低用量、８０ｍｇ用量）の２８日目のデータを示す。図１２Ｅは、群３（中用量、１６０ｍｇ用量）の２８日目のデータを示す。図１２Ｆは、本明細書に説明されるような研究に従って、群４（高用量、３２０ｍｇ用量）の２８日目のデータを示す。
【図１３Ａ−Ｄ】ビーグル犬へのＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート腸溶性錠剤の経口送達の用量比例性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
ポリアミン及びポリアミンアナログの臨床評価は、そのポリカチオン性の性質に関する送達困難性によって妨げられている。その経口生物学的利用能の限定は、所望未満の静脈内または腹腔内オ注射方法を使用する臨床前及び臨床評価に結果をもたらした。これらの送達方法は、動物モデルにおける以前の臨床前評価には十分であるが、最終的な製剤開発には不十分である。重要なことには、ポリアミンアナログの静脈内または腹腔内注射は、その中毒性副作用を悪化させる。これらのポリカチオン性薬剤の高血漿濃度は、その薬剤の物理的及び化学的特性に起因して、有害な作用をもたらす。静脈内または静脈内注射は、通常の除去の後に、高初期血漿濃度をもたらす。哺乳類系における多くの薬理学的目標について、薬物剤の中強度に持続した血漿レベルもたらす送達方法は非常に望ましい。この理由のために、薬剤への遅延及び持続した血漿曝露を伴う経口送達が好ましい。投与されている薬物の所定の用量に基づいて、各患者が同じ量の薬物を吸収することもまた非常に望ましい。言い換えると、２名の患者が同じ量の薬物を投与され得るが、薬物は、例えば、患者の組成物中の違いのために、２名の患者において等しく生物利用可能でない場合がある。生物学的利用能の所望の成分は、同じ量の薬物を受容する対象がまた、薬物中の有効成分（複数可）の同じまたは類似の血漿濃度を達成する。本開示は、これらの問題を認識し、対処する。
【００４２】
簡単に述べると、一実施形態において、本開示は塩に関し、より具体的にはアンモニウム基を有する第１の分子及びカルボキシレート基を有する第２の分子を含む塩に関する。第１の分子のアンモニウム基は、プロトン化形態の１級アミン、２級アミン、及び３級アミン、すなわちアンモニア基の窒素原子に結合している、３、２、または１個の水素原子（複数可）を有するアンモニウム基、からそれぞれ選択される。第１の分子は、プロトン化ポリアミン（ＰＰＡ）と称される場合があり、それは２個以上のアミン基を含有することを意味し、アミン基の各々がプロトン化または非プロトン化形態であり得るが、少なくとも１個のアミン基がプロトン化形態であり、アンモニウム基を提供するようにして塩を形成する必要がある。第１の分子は、有機または生物学的に活性であり、例えば、製剤中で有機薬学的剤または有機活性薬学的成分（ＡＰＩ）であり得る。第２の分子は、同様に有機であり、一実施形態においては小さな分子である。第２の分子は、疎水性であり、それは第２の分子が、少なくとも一部分が水素原子に結合されている複数の炭素原子から形成されており、無荷電形態の第２分子が水溶性でないことを意味する。便宜上、第２の分子は、疎水性カルボン酸（ＨＣＡ）として本明細書で称される場合がある。
【００４３】
このようにして、一実施形態において、本開示は、脂肪酸等のポリアミン薬学的剤及び疎水性カルボン酸の組み合わせを対象とする。別の実施形態において、本開示は、本開示の塩の調製を対象とする。別の実施形態において、本開示は、治療的結果を達成するための、脂肪酸等のポリアミン薬学的剤と疎水性カルボン酸との間で形成された塩のそれを必要とする対象への投与を対象とする。追加の実施形態において、本開示は、疎水性カルボン酸と会合した塩として送達されたときに、ポリアミン薬物の意外にも増加した生物学的利用能に関する。より詳細にこの開示を述べる前に、本明細書で使用される特定の用語の定義を提供することは、それらの理解へ役立ち得る。追加の定義は、この開示を通して述べられる。すなわち、本開示は、本発明の実施形態及び本明細書に含まれる実施例の以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解され得る。
【００４４】
用語「塩」は、当分野でその標準的な意味を有し、イオン性相互作用を通して互いに複合された正に荷電した種（カチオン）及び負に荷電した種（アニオン）を示す。概して、これらの塩は、パートナー分子成分間で結合している共有結合は含まない。塩は、分けて送達されるカチオン性及びアニオン性種のその成分と比較して、異なる生物学的及び薬理学的特性を保有する。用語の塩はまた、すべての溶媒和化合物、例えば、母体塩化合物の水和物、を示す。塩は、当事者に既知の慣例の方法、例えば、溶媒または希釈液中の無機または有機の酸あるいは基の化合物、またはカチオン交換あるいはアニオン交換による他の塩からの化合物によって得られることができる。
【００４５】
「治療」、「治療すること」、または「緩和」は、対象（すなわち、患者）の病気、障害、または状態の医療管理を示し、それは治療的、予防的／防止的、またはそれらの組み合わせの治療であり得る。治療は、病気の少なくとも１つの症状で、改善または重症度を低減、病気の悪化または進行を遅延、追加の関連する病気の発病を遅延または予防、あるいは人工的（部分的または全体的）組織への病変の再形成の改善をする。
【００４６】
化合物の「治療有効量（または用量）」または「有効量（または用量）」は、統計的に有意な方法で治療されている病気の１つ以上の症状の緩和をもたらすのに十分な量を示す。単独で投与された個々の活性成分を参照する場合、治療的に有効な用量は、その単独での成分を示す。組み合わせを参照する場合、治療的に有効な用量は、逐次または同時に投与されたかに関わらず、治療的効果をもたらす活性成分の組み合わされた量を示す。
【００４７】
「薬学的に許容可能な」は、当事者に周知の経路を使用して対象に投与される場合に、アレルギーまたは他の重篤な有害反応を生じない、分子実体及び組成物を示す。用語「薬学的に許容可能な」は、物体（例えば、塩、剤形、希釈液、または担体）が患者においての使用へ好適であることを明示するために使用される。薬学的に許容可能な塩の実施例リストは、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ  ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ／ＶＨＣＡ，２００２．で見出すことができる。
【００４８】
「必要とする対象」は、本明細書に提供されるそれらの化合物または組成物での治療あるいは緩和に適している、病気、障害、または状態（例えば、癌，）の危険性があるまたは患っている対象を示す。特定の実施形態において、必要とする対象は、哺乳類、例えばヒトである。対象は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等の温血動物であり得る。
【００４９】
上記で述べられているように、本開示の一実施形態は、それぞれ本明細書に定義されているように、正に荷電した第１の分子及び負に荷電した第２の分子を含む塩に関する。より具体的には、塩は、プロトン化ポリアミン薬学的剤（ＰＰＡ）である第１の分子、及び疎水性部分（ＨＣＡ）に結合しているカルボキシレート基であるかまたはそれを含む第２の分子を含む。本明細書で使用されるような用語、ＰＰＡ：ＨＣＡは、プロトン化ＰＰＡ及び脱プロトン化ＨＣＡ分子を含む塩を示し、用語、ＰＰＡ：ＨＣＡが、塩中に存在するＰＰＡ及びＨＣＡの間のいずれの特定の化学量論、例えば、いくつのプロトン化可能なアミン基がＰＰＡ中に存在するか及びいくつのＨＣＡ等価物がＰＰＡと組み合わされているかによって、ＰＰＡ：ＨＣＡがすべてまたは１：１のＰＰＡ：ＨＣＡの化学量論（ＰＰＡ：（ＨＣＡ）1としても示される）を有するＰＰＡ：ＨＣＡ塩のうちの任意の１つ、及び１：２のＰＰＡ：ＨＣＡ化学量論（ＰＰＡ：（ＨＣＡ）2としても示される）を有する塩を広義に示し、１：３のＰＰＡ：ＨＣＡ化学量論（ＰＰＡ：（ＨＣＡ）3としても示される）を有する塩もまた、１：４のＰＰＡ：ＨＣＡ化学量論（ＰＰＡ：（ＨＣＡ）4としても示される）と同様に示す等、を明示しない。一実施形態において、本明細書で使用されるようなＰＰＡ：ＨＣＡは、ＰＰＡ：（ＨＣＡ）2化学量論の塩を示す。
【００５０】
塩は、２つ以上の第２の分子を含み得、例えば、２つの負に荷電したカルボキシレート分子がそれぞれ、２つの正に荷電したサイトを有する単一のポリアミンと複合され得る。塩は、第１及び第２の分子のみを超えるものを含み得る。例えば、塩は溶媒和化合物であり得、その場合、１つ以上の溶媒分子が塩に複合されている。また、塩は、２つ以上のアニオン性種を含み得、追加の１つ以上のアニオン性種が、本明細書で定義されているような第２の分子であってもなくてもよい。例えば、塩は、本明細書で定義されているようなＨＣＡと、第２のアニオン性種、例えば、本明細書で定義されているようなＨＣＡでない塩化物、との両方と複合されている第１の分子を含み得る。便宜上、及び特に指定がない限り、第１の分子のプロトン化位置は、本明細書に定義されているような負に荷電したＨＣＡと必ず会合している。ＰＰＡ：ＨＣＡ塩の生成及び組成物の調製はまた、特定の塩の特定多形体の形成を可能にする。
【００５１】
プロトン化ポリアミン薬学的剤
本開示は、対象に分子を送達するために使用され得る塩を提供し、その投与後に塩が形態においていくつかの変化（複数可）を経る場合があり、それが、所望の生物学的効果を実際に発現するこの変化された形態である。例えば、第１の分子は、プロトン化または非プロトン化形態の少なくとも１つで薬学的に活性な化合物であり得る。言い換えると、第１の分子は、対象に投与される本開示の塩中で必ずプロトン化されているが、生物学的に活性形態の第１の分子は、塩中に存在するようなプロトン化の同じ量を有しても有しなくてもよい。別の実施例として、第１の分子は、生物学的に活性な薬物へのプロドラッグであり得る。このようにして、第１の分子は、生体内でいくつかの変化を経る場合があり、投与後に、所望の生物学的な活性形態を生成する。第１の分子から形成される塩が対象に投与された後まで、所望の生物学的に活性形態の第１の分子は生じ得ないことを理解すると共に、第１の分子は、薬学的に活性であるとして本明細書で示される。
【００５２】
第１の分子は、小さな分子であり得、それは１０，０００ｇ／モル未満の分子量を有するか、または代替的な実施形態において、９，０００未満、または８，０００未満、または７，０００未満、または６，０００未満、または５，０００未満、または４，０００未満、または３，０００未満、または２，０００未満、または１，０００ｇ／モル未満の分子量を有することを意味する。任意に、第１の分子は、１個以上のペプチド、ポリペプチド、ポリ（アミノ酸）、及びタンパク質を排除する。
【００５３】
第１の分子は、２個以上のアンモニウム基を含み、第１の分子のアンモニウム基が、プロトン化形態の１級アミン、２級アミン、及び３級アミン、すなわちアンモニア基の窒素原子に結合している、３、２、または１個の水素原子（複数可）を有するアンモニウム基、からそれぞれ選択される。第１の分子は、プロトン化ポリアミン（ＰＰＡ）と称される場合があり、それは２個以上のアミン基を含有することを意味し、アミン基の各々がプロトン化または非プロトン化形態であり得るが、少なくとも１個のアミン基がプロトン化形態であり、アンモニウム基を提供するようにして本明細書に開示されるようなＨＣＡと複合した塩を形成する必要がある。一実施形態において、ポリアミンは、６〜１３のｐＫａ／ｂを有するアミン基を含む。天然、及び合成のポリアミンのｐＫａ値を決定する方法が説明されている（Ｂｌａｇｂｒｏｕｇｈ，Ｉ．Ｓ．；Ｍｅｗａｌｌｙ，Ａ．Ａ．；Ｇｅａｌｌ，Ａ．Ｊ．Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｌｙａｍｉｎｅ  ｐＫａ  ｖａｌｕｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０１１，７２０，４９３−５０３）。第２のアミノ基のｐＫａに対するポリアミン中の第１のアミノ基のプロトン化の影響は、科学分野で確立している。各プロトン化アミン基は、このようにして、第２のアミノ基のｐＫａを低下させる。それゆえに、モノカルボン酸を有する塩の形成は、ポリアミンの複数のアミノ基のプロトン化、７未満のｐＫａ値であり得るアミノ基さえを含み得る。
【００５４】
一実施形態において、第１の分子は正確に２個のアミン基を有し、１個または任意に両方がプロトン化形態である。一実施形態において、第１の分子は正確に３個のアミン基を有し、１個、または任意に２個、または３個すべてがプロトン化形態である。一実施形態において、第１の分子は正確に４個のアミン基を有し、１個、または任意に２個、または３個、または４個すべてがプロトン化形態である。
【００５５】
第１の分子は、有機分子であり、それが炭素及び水素を含むことを意味する。第１の分子は、いわゆる小さな分子であり得、それは２，０００ｇ／モル未満の分子量を有するか、または代替的な実施形態において、１，５００未満、または１，０００未満、または９００未満、または８００未満、または７００未満、または６００未満、または５００ｇ／モル未満の分子量を有することを意味する。任意に、第１の分子は、タンパク質またはポリペプチドではなく、及び／またはポリヌクレオチドではない。
【００５６】
一実施形態において、ＰＰＡは、式（Ｉ）を有するプロトン化形態のポリアミンであり、
【化１】
2019513153.tif 000003
（Ｉ）
式中、
ａ、ｂ、及びｃが独立して、１〜１０の範囲であり、
ｄ及びｅが独立して、０〜３０の範囲であり、
各Ｘが独立して、炭素（Ｃ）またが硫黄（Ｓ）原子のいずれかであり、
Ｒ1及びＲ2が独立して、Ｈ、あるいは
直鎖もしくは分岐のＣ1-50飽和もしくは不飽和脂肪族、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、またはアルコキシ、
Ｃ1-8脂環式、
単環もしくは多重環アリール置換もしくは非置換脂肪族、
脂肪族置換もしくは非置換単環もしくは多重環芳香族、
単環もしくは多重環のヘテロ環、
単環もしくは多重環のヘテロ環脂肪族、
Ｃ1-10アルキル、
アリールスルホニル、
またはシアノの群から選択されるか、あるいは
Ｒ2Ｘ（Ｏ）n−がＨで置き換えられ、
＊が、キラル炭素位置を意味し、
ＸがＣである場合、ｎは１であり、ＸがＳである場合、ｎは２であり、ＸがＣである場合、ＸＯ基は、ｎが０であるようなＣＨ2であってよい。ＮＨまたはＮＨ2基の任意の１個以上がプロトン化され得、カルボニル基に近接するＮＨ基、すなわち、ＮＨ基が容易にプロトン化されないようなために、アミド基の一部を形成するＮＨ基、を除いて、プロトン化形態のポリアミンを提供する。
【００５７】
別の実施形態において、ＰＰＡは、式（ＩＩ）を有するプロトン化形態のポリアミンであり、
【化２】
2019513153.tif 000004
（ＩＩ）
式中、
ａ、ｂ、及びｃが独立して、１〜１０の範囲であり、ｄ及びｅが独立して、０〜３０の範囲であり、
Ｒ1及びＲ3が同じであっても異なってもよく、独立して、直鎖もしくは分岐のＣ1-50飽和もしくは不飽和脂肪族、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、またはアルコキシ、Ｃ1-8脂環式、単環もしくは多重環アリール置換もしくは非置換脂肪族、脂肪族置換もしくは非置換単環もしくは多重環芳香族、単環もしくは多重環のヘテロ環、単環もしくは多重環のヘテロ環脂肪族、Ｃ1-10アルキル、アリールスルホニル、またはシアノの群から選択され、
Ｒ2及びＲ4が同じであっても異なってもよく、独立して、直鎖もしくは分岐のＣ1-50飽和もしくは不飽和脂肪族、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、またはアルコキシ、Ｃ1-8脂環式、単環もしくは多重環アリール置換もしくは非置換脂肪族、脂肪族置換もしくは非置換単環もしくは多重環芳香族、単環もしくは多重環のヘテロ環、単環もしくは多重環のヘテロ環脂肪族、Ｃ１−１０アルキル、アリールスルホニル、またはシアノの群から選択され、ＮＨまたは2基の任意の１個以上がプロトン化され得、カルボニル基に近接するＮＨ基等の塩基性でないＮＨ基、すなわち、ＮＨ基が容易にプロトン化されないようなために、アミド基の一部を形成するＮＨ基、を除いて、プロトン化形態のポリアミンを提供する。
【００５８】
別の実施形態において、ＰＰＡは、式（ＩＩＩ）を有するプロトン化形態のポリアミンであり、
【化３】
2019513153.tif 000005
（ＩＩＩ）
式中、
ａ、ｂ、及びｃが独立して、１〜１０の範囲であり、ｄ及びｅが独立して、０〜３０の範囲であり、
Ｒ1及びＲ3が同じであっても異なってもよく、独立して、Ｈ、あるいは直鎖もしくは分岐のＣ1-50飽和もしくは不飽和脂肪族、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、またはアルコキシ、Ｃ1-8脂環式、単環もしくは多重環アリール置換もしくは非置換脂肪族、脂肪族置換もしくは非置換単環もしくは多重環芳香族、単環もしくは多重環のヘテロ環、単環もしくは多重環のヘテロ環脂肪族、Ｃ１−１０アルキル、アリールスルホニル、またはシアノの群から選択され、
Ｒ2及びＲ4が同じであっても異なってもよく、独立して、直鎖もしくは分岐のＣ1-50飽和もしくは不飽和脂肪族、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、またはアルコキシ、Ｃ1-8脂環式、単環もしくは多重環アリール置換もしくは非置換脂肪族、脂肪族置換もしくは非置換単環もしくは多重環芳香族、単環もしくは多重環のヘテロ環、単環もしくは多重環のヘテロ環脂肪族、Ｃ1-10アルキル、アリールスルホニル、またはシアノの群から選択され、ＮＨまたはＮＨ2基の任意の１個以上がプロトン化され得、カルボニル基に近接するＮＨ基等の塩基性でないＮＨ基、すなわち、ＮＨ基が容易にプロトン化されないようなために、アミド基の一部を形成するＮＨ基、を除いて、プロトン化形態のポリアミンを提供する。
【００５９】
別の実施形態において、ＰＰＡは、式（ＩＶ）を有するプロトン化形態のポリアミンであり、
【化４】
2019513153.tif 000006
（ＩＶ）
式中、
ａ、ｂ、及びｃが独立して、１〜１０の範囲であり、ｄ及びｅが独立して、０〜３０の範囲であり、
Ｚ1がＮＲ1Ｒ3であり、Ｚ2が−−Ｒ1、−−ＣＨＲ1Ｒ2、または−−ＣＲ1Ｒ2Ｒ3から選択され、またはＺ2がＮＲ1Ｒ3であり、Ｚ1が−−Ｒ1、−−ＣＨＲ1Ｒ2、または−ＣＲ1Ｒ2Ｒ3から選択され、Ｒ1及びＲ2が同じであっても異なってもよく、独立して、Ｈ、あるいは直鎖もしくは分岐のＣ1-50飽和もしくは不飽和脂肪族、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、またはアルコキシ、Ｃ1-8脂環式、単環もしくは多重環アリール置換もしくは非置換脂肪族、脂肪族置換もしくは非置換単環もしくは多重環芳香族、単環もしくは多重環のヘテロ環、単環もしくは多重環のヘテロ環脂肪族、Ｃ1-10アルキル、アリールスルホニル、またはシアノの群から選択され、
Ｒ3が、直鎖もしくは分岐のＣ1-50飽和もしくは不飽和脂肪族、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、またはアルコキシ、Ｃ1-8脂環式、単環もしくは多重環アリール置換もしくは非置換脂肪族、脂肪族置換もしくは非置換単環もしくは多重環芳香族、単環もしくは多重環のヘテロ環、単環もしくは多重環のヘテロ環脂肪族、Ｃ1-10アルキル、アリールスルホニル、またはシアノの群から選択され、ＮＨまたはＮＨ2基の任意の１個以上がプロトン化され得、カルボニル基に近接するＮＨ基等の塩基性でないＮＨ基、すなわち、ＮＨ基が容易にプロトン化されないようなために、アミド基の一部を形成するＮＨ基、を除いて、プロトン化形態のポリアミンを提供する。
【００６０】
別の実施形態において、ＰＰＡは、式（１５０１）を有するプロトン化形態のポリアミンであり、ＮＨまたはＮＨ2基の任意の１個以上がプロトン化され得、カルボニル基に近接するＮＨ基等の塩基性でないＮＨ基、すなわち、ＮＨ基が容易にプロトン化されないようなために、アミド基の一部を形成するＮＨ基、を除いて、プロトン化形態のＰＰＡを提供する。
【化５】
2019513153.tif 000007
（１５０１）、
模範的な塩は、本構造を有する成分から形成される
【化６】
2019513153.tif 000008
。
【００６１】
別の実施形態において、ＰＰＡは、式（１５０５）を有するプロトン化形態のポリアミンであり、ＮＨまたはＮＨ2基の任意の１個以上がプロトン化され得、カルボニル基に近接するＮＨ基等の塩基性でないＮＨ基、すなわち、ＮＨ基が容易にプロトン化されないようなために、アミド基の一部を形成するＮＨ基、を除いて、プロトン化形態のポリアミンを提供する。
【化７】
2019513153.tif 000009
（１５０５）。
【００６２】
別の実施形態において、ＰＰＡは、式（２０３０）を有するプロトン化形態のポリアミンであり、ＮＨまたはＮＨ2基の任意の１個以上がプロトン化され得、カルボニル基に近接するＮＨ基等の塩基性でないＮＨ基、すなわち、ＮＨ基が容易にプロトン化されないようなために、アミド基の一部を形成するＮＨ基、を除いて、プロトン化形態のポリアミンを提供する。
【化８】
2019513153.tif 000010
（２０３０）。
【００６３】
別の実施形態において、ＰＰＡは、式（１５６９）を有するプロトン化形態のポリアミンであり、ＮＨまたはＮＨ2基の任意の１個以上がプロトン化され得、カルボニル基に近接するＮＨ基等の塩基性でないＮＨ基、すなわち、ＮＨ基が容易にプロトン化されないようなために、アミド基の一部を形成するＮＨ基、を除いて、プロトン化形態のポリアミンを提供する。
【化９】
2019513153.tif 000011
（１５６９）。
【００６４】
一実施形態において、ＰＰＡは、式（１４２６）を有するプロトン化形態のポリアミンであり、ＮＨまたはＮＨ2基の任意の１個以上がプロトン化され得、カルボニル基に近接するＮＨ基等の塩基性でないＮＨ基、すなわち、ＮＨ基が容易にプロトン化されないようなために、アミド基の一部を形成するＮＨ基、を除いて、プロトン化形態のポリアミンを提供する。
【化１０】
2019513153.tif 000012
（１４２６）
【００６５】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）、１４２６、１５０１、１５０５、１５６９、２０３０、ＤＥＮＳｐｍ、ＤＥＨＳｐｍ、スクアラミン、デオキシスペルグアリン、Ｆ１４５１２、モゾビル、トリエンチン、ゲンタマイシン、ポリミキシンＢ、スペルミジン、及びメチルグリオキザールビス（グアニルヒドラゾン）またはＭＧＢＧとしても既知である１，１’［メチルエタンジイリデン］ジニトリロジグアニジンのポリアミンのうちの任意の１個以上、例えば、任意の２個、３個、４個、５個等は、プロトン化形態で本開示のプロトン化ポリアミン薬学的剤であり得る模範的なポリアミンである。複数のアミン基を有する他の分子及び好適な生物学的活性はまた、本開示のＰＰＡを提供するために使用され得る。
【００６６】
疎水性カルボン酸
本明細書で述べられているように、一実施形態において、本開示は、疎水性部分に結合されているカルボキシレート基を含むアニオン性分子との組み合わせの、カチオン性プロトン化ポリアミンの塩に関する。これらのアニオン性種は、疎水性カルボン酸（ＨＣＡ）として便宜上本明細書で示される。
【００６７】
一実施形態において、特定のカルボキシレート含有分子がＨＣＡであるかどうかは、対応するカルボン酸化合物の水溶性に依存する。言い換えると、式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-のカルボキシレート化合物がＨＣＡであるかどうかは、式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの対応するカルボン酸化合物の水溶性に依存する。様々な実施形態において、本開示のＨＣＡは、２５℃の温度及び７のｐＨで決定される、カルボン酸含有化合物が水中で１０ｇ／Ｌ未満、または１ｇ／Ｌ、または０．１ｇ／Ｌ、または０．０１ｇ／Ｌの水溶性を有する、カルボキシレート形態の対応するカルボン酸である。カルボン酸含有化合物の水溶性の概論は、例えば、Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ  ＳＨ，Ｄａｎｎｅｎｆｅｌｓｅｒ  ＲＭ；Ｔｈｅ  ＡＱＵＡＳＯＬ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ．Ｆｉｆｔｈ  ｅｄ．，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ：  Ｕｎｉｖ．ＡＺ，Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９９２）、Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ  ＳＨ  ｅｔ  ａｌ；Ａｒｉｚｏｎａ  Ｄａｔａ  Ｂａｓｅ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ（１９８９）、及びＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｄａｔａ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ  ＳＨ，Ｈｅ，Ｙ，ａｎｄ  Ｊａｉｎ，  Ｐ（編集），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（２０１０）で見出され得る。
【００６８】
一実施形態において、式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-のＨＣＡは、Ｒ基を形成する炭素原子の数の点で特徴付けられる。例えば、様々な実施形態において、Ｒ基は、少なくとも６個の炭素原子、または少なくとも７個の炭素原子、または少なくとも８個の炭素原子、または少なくとも９個の炭素原子、または少なくとも１０個の炭素原子、または少なくとも１１個の炭素原子、または少なくとも１２個の炭素原子、または少なくとも１３個の炭素原子、または少なくとも１４個の炭素原子、または少なくとも１５個の炭素原子、または少なくとも１６個の炭素原子を有する。加えて、または代替的に、Ｒ基は、部分中に存在する炭素原子の最大数によって特徴付けられ得る。例えば、様々な実施形態において、Ｒ基は、２４個以下の炭素原子、または２３個以下の炭素原子、または２２個以下の炭素原子、または２１個以下の炭素原子、または２０個以下の炭素原子、または１９個以下の炭素原子、または１８個以下の炭素原子、または１７個以下の炭素原子、または１６個以下の炭素原子、または１５個以下の炭素原子、または１４個以下の炭素原子、または１３個以下の炭素原子、または１２個以下の炭素原子、または１１個以下の炭素原子、または１０個以下の炭素原子を有する。
【００６９】
ＨＣＡが、Ｒ基を形成する炭素原子の数の点で特徴付けられる場合、特徴付けは炭素原子の範囲の形態を取り得る。例えば、Ｒ基が、Ｃ8−Ｃ16Ｒ基であり、それは少なくとも８個の炭素原子及び１６個以下の炭素原子を有するＲ基を示す。追加の実施形態において、Ｒ基は、Ｃ8−Ｃ14  Ｒ基、またはＣ8−Ｃ12Ｒ基、またはＣ8−Ｃ10Ｒ基、またはＣ10−Ｃ12Ｒ基、またはＣ10−Ｃ14Ｒ基、またはＣ10−Ｃ16Ｒ基、またはＣ10−Ｃ18  Ｒ基である。炭素原子の範囲は、８〜２４の任意の２個の値から選択され得、任意に奇数が選択される。一実施形態において、Ｒ基は、炭素及び水素原子から単独で形成され、そのようなＲ基は、炭化水素基として示され得、炭化水素Ｒ基を有するＨＣＡは、脂肪酸ＨＣＡとして示され得る。
【００７０】
Ｒ基中の炭素原子の数を特定化することに加えて、Ｒ基は、その構造の点で特徴付けられ得る。一実施形態において、Ｒ基は、芳香族とは対照的に脂肪族である。一実施形態において、Ｒ基は、直鎖の炭化水素であり、すなわち分岐を含有しない。別の実施形態において、Ｒ基は、分岐鎖の炭化水素であり、すなわち、少なくとも１個の分岐を含有し、それは３個または４個の他の炭素に結合されている炭素を示す。別の実施形態において、Ｒ基は、シクロヘキシル等の環式成分を含み、それは鎖上で置換基としてまたは鎖内で埋め込まれて存在し得、Ｃ1−Ｃ6炭化水素鎖−シクロヘキシルラジカル−Ｃ1−Ｃ6炭化水素鎖−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−等の構造を提供する。別の実施形態において、炭化水素鎖は飽和されており、すなわち、いずれの二重または三重または芳香族結合も含有しない。別の実施形態において、炭化水素鎖は不飽和である。別の実施形態において、炭化水素基は芳香族部分を含むよりもむしろ脂肪族である。
【００７１】
式Ｒ−ＣＯＯＨの脂肪酸は、本開示の塩の式Ｒ−ＣＯＯ-のＨＣＡ成分に対する好都合な前駆体である。任意に、ＨＣＡは脂肪酸に由来し、脂肪酸は薬学的グレードの脂肪酸である。好適な脂肪酸は、多くの商業的供給者より入手可能である。例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＩ，ＵＳＡ）またはＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ，ＵＳＡ）は、好適な脂肪酸を提供する。
【００７２】
例えば、一実施形態において、ＨＣＡは、Ｃ8−Ｃ16直鎖の炭化水素脂肪酸等の対応するカルボキシレート形態の脂肪酸化合物である。この種類の模範的な脂肪酸は、オクタン酸（カプリル酸としても既知である）、ノナン酸、デカン酸（カプリン酸としても既知である）、ウンデカン酸、ドデカン酸（ラウリン酸としても既知である）、トリデカン酸、テトラデカン酸、及びヘキサデカン酸を含む。一実施形態において、脂肪酸はオクタン酸である。一実施形態において、脂肪酸はノナン酸である。一実施形態において、脂肪酸はデカン酸である。一実施形態において、脂肪酸はウンデカン酸である。一実施形態において、脂肪酸はドデカン酸である。一実施形態において、脂肪酸はトリデカン酸である。一実施形態において、脂肪酸はテトラデカン酸である。一実施形態において、脂肪酸はヘキサン酸である。
【００７３】
別の実施例として、一実施形態において、ＨＣＡは、カルボン酸基に結合されている対応するカルボキシレート形態の炭化水素基であり、炭化水素基が、例えば、８〜１８、または１０〜１６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基であり得る。そのような炭化水素基は、直鎖であり得、上記に説明されるようなオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸等の脂肪酸を提供する。代替的に、そのような炭化水素基は、炭素鎖内に１つ以上の分岐を含む。
【００７４】
ＨＣＡは、薬学的活性剤であってもなくてもよいが、一実施形態において、ＨＣＡは薬学的活性剤ではない。任意に、ＨＣＡは、ポリペプチドまたはタンパク質ではなく、任意にＰＰＡまたはＨＣＡのどちらもポリペプチドまたはタンパク質ではない。任意に、ＨＣＡは、ポリヌクレオチドではなく、任意にＰＰＡまたはＨＣＡのどちらもポリヌクレオチドではない。
【００７５】
一実施形態において、ＨＣＡは純粋である。言い換えると、ＨＣＡは、９０重量％超、または９５重量％超、または９６重量％超、または９７重量％超、または９８重量％超、または９９重量％超の塩分子中に存在するカルボキシレート含有化合物を構成する。
【００７６】
ＨＣＡはカルボキシレート形態の脂肪酸であり得るが、ＨＣＡは必ずしもカルボキシレート形態の脂肪酸ではない。式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−のＨＣＡを生じさせ得る式Ｒ−ＣＯＯＨの他のカルボン酸含有化合物は、コール酸を含む。追加の実施形態において、ポリエチレングリコールの有機カルボン酸は、機能的に使用され得、すなわち、Ｒ−ＣＯＯＨのＲ基が、ｎが１〜２０である（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）n基を含み得る。一実施形態において、ＨＣＡは、１個以上のカルボキシレート基を含有し得、例えば、それはジカルボキシレートまたはトリカルボキシレートＨＣＡであり得、実施例がシュウ酸及びクエン酸を含む。一実施形態において、本開示の塩は、プロトン化ポリアミンと脂質スルホン酸から形成される脂質スルホネートとの間で形成される。
【００７７】
ポリアミン及びカルボン酸の組み合わせ
本明細書で述べられているように、一実施形態において、本発明は、カチオン性プロトン化ポリアミン及びアニオン性疎水性カルボキシレートの塩を提供する。塩は任意に、用語（ポリアミンｍＨ+）（Ｒ−ＣＯＯ-）mによって示され得、式中、塩がモノカルボキシレート塩である場合、ｍが１であり、塩がジカルボキシレート塩である場合、ｍが２であり、塩がトリカルボキシレート塩である場合、ｍが３であり、塩がテトラカルボキシレート塩である場合、ｍが４である、等である。Ｒ基は、式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物が疎水性（親油性）であるように選択され、すなわち、あまり水溶性でなく、任意に水不溶性として説明され得、模範的なＲ基が約９個の炭素（例えば、カプリン酸）〜最大約２３個の炭素（例えば、コール酸）を有する。ポリアミンはプロトン化形態であり、概して、より塩基性のアミン基がまずプロトン化されて、第３級アミン基が概して第２級アミン基より塩基性であり、第２級アミン基が概して第１級アミン基より塩基性である。
【００７８】
本開示の塩の組成物は、大部分において、塩を調製するために使用される特定の成分、及び塩を調製するために使用される成分の相対的な量に依存するだろう。概して、塩を調製する際、ポリアミン成分は、中性遊離塩基形態として、または対イオン、及びより特定的にはアニオンを含む荷電した塩形態として提供され得る。同様に、カルボキシレート成分は、中性遊離塩基形態として、または対イオン、及びより特定的にはカチオンを含む荷電した塩形態として提供され得る。荷電した塩形態のポリアミンは、ポリアミンの酸付加塩として示され得、一方で荷電した塩形態の疎水性カルボキシレートは、カルボン酸の塩基性付加塩として示され得る。これらの塩は、本明細書に開示されているような方法によって調製され得る。本開示の治療的に許容可能な塩は、本明細書に説明されるような、カチオン性（プロトン化）形態でポリアミン薬学的剤及びアニオン性（脱プロトン化）形態で疎水性カルボン酸種を含む。
【００７９】
例えば、一実施形態において、本開示は、有機カチオン性及び有機アニオン性種の間で形成される塩を提供する。カチオン性種は、プロトン化ポリアミン薬学的剤であり、それはプロトン化形態で少なくとも１個のアミン基を有する薬学的剤を示す。アニオン性種は、脱プロトン化カルボン酸であり、それは、その酸プロトンをポリアミン薬学的剤に移動したカルボン酸を示し、それによってプロトン化薬学的剤及び脱プロトン化カルボン酸を提供する。塩は任意に、固体剤形であり、治療的方法において対象へ投与するのに好適である。任意に、アニオン性疎水性カルボキシレートは、Ｃ8−Ｃ18脂肪酸から選択されるカルボキシレート形態の脂肪酸であり、カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤はプロトン化形態の治療的に有効なポリアミンであり、ポリアミンがペプチドまたはタンパク質を含まず、及び／またはカチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤は水中で独立してプロトン化可能な２〜４個のアミン基を有し、それらのプロトン化可能なアミン基の少なくとの１個がプロトン化されてカチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤を提供する。塩は、以下、塩がカチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤の１モル当たり２モルのアニオン性疎水性カルボキシレートを有する、カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤が式（１）のプロトン化形態のポリアミンである、アニオン性疎水性カルボキシレートがＣ8−Ｃ14脂肪酸から選択されるカルボキシレート形態の脂肪酸である、うちの１つ以上によってさらに説明され得る。
【化１１】
2019513153.tif 000013
（Ｉ）
式中、ａ、ｂ、及びｃが独立して、１〜１０の範囲であり、ｄ及びｅが独立して、０〜３０の範囲であり、各Ｘ独立して、炭素（Ｃ）またが硫黄（Ｓ）原子のいずれかであり、Ｒ1及びＲ2が独立して、Ｈ、あるいは（ｉ）直鎖もしくは分岐のＣ1-50飽和もしくは不飽和脂肪族、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、またはアルコキシ、（ｉｉ）Ｃ1-8脂環式、（ｉｉｉ）単環もしくは多重環アリール置換もしくは非置換脂肪族、（ｉｖ）脂肪族置換もしくは非置換単環もしくは多重環芳香族、（ｖ）単環もしくは多重環のヘテロ環、（ｖｉ）単環もしくは多重環のヘテロ環脂肪族、（ｖｉｉ）Ｃ１−１０アルキル、（ｖｉｉｉ）アリールスルホニル、（ｉｘ）またはシアノの群から選択されるか、あるいは（ｘ）Ｒ２Ｘ（Ｏ）ｎ−がＨで置き換えられ、＊が、キラル炭素位置を意味し、ＸがＣである場合、ｎは１であり、ＸがＳである場合、ｎは２であり、ＸがＣである場合、ＸＯ基は、ｎが０であるようなＣＨ２であってよく、任意に、カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤が式ＡＭＸＴ  １５０１の脱プロトン化形態のポリアミンであり、アニオン性疎水性カルボキシレートが脱プロトン化カプリン酸であり、塩が式
【化１２】
2019513153.tif 000014
（１５０１）を有するプロトン化ＡＭＸＴ  １５０１の１モル当たり２モルの脱プロトン化カプリン酸を有し、塩が５重量％超のいかなる他の固体または液体化学物質とも混合されず、塩が薬学的組成物の形態であり、塩が固体剤形投与のための薬学的組成物の形態である。
【００８０】
本開示の塩を調製するための好都合なプロセスにおいて、ポリアミン及び脂肪酸または他の疎水性カルボン酸の組み合わせは、いずれの追加のアニオンまたはカチオンを含まない。そのような組み合わせは、遊離塩基形態のポリアミンを遊離酸形態の脂肪酸またはＨＣＡと組み合わせることによって調製され得る。組み合わせは塩の形態にあり、塩がプロトン化ポリアミン及びプロトン化脂肪酸（または脱プロトン化ＨＣＡ）の間で形成する。このようにして、本開示の塩を調製するための好都合なプロセスは、プロトン移動条件下で溶媒中で非荷電のポリアミン製剤を非荷電の疎水性カルボン酸と組み合わせて、正に荷電したポリアミン製剤の塩を形成し、すなわち、カチオン性ポリアミン薬学的及び負に荷電した疎水性カルボキシレート、すなわち、アニオン性疎水性カルボキシレート、溶媒から塩を分離させる。
【００８１】
例えば、本開示の塩を調製するために好都合なプロセスは、カルボン酸及びポリアミンを含むプロトン移動を可能にする溶媒中に、遊離塩基形態のポリアミンを遊離酸形態の疎水性カルボン酸と組み合わせることを伴う。このようにして、本開示は、ポリアミン、疎水性カルボン酸、溶媒を組み合わせて、溶液を提供することと、その後に溶液から固体残渣を単離することと、を含む方法を提供し、残渣がポリアミン及び疎水性カルボン酸の間に形成される塩を含む。任意に、方法は、以下の任意の１個以上（例えば、任意の２個、任意の３個、任意の４個）によってさらに特徴付けられ得る。
【００８２】
ポリアミンは、本明細書で特定されるような薬学的に活性なポリアミンである。例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）、１４２６、１５０１、１５０５、１５６９、２０３０、ＤＥＮＳｐｍ、ＤＥＨＳｐｍ、スクアラミン、デオキシスペルグアリン、Ｆ１４５１２、モゾビル、トリエンチン、ゲンタマイシン、ポリミキシンＢ、ＭＧＢＧ、及びスペルミジンのポリアミンのいずれかは、方法において使用され得る。疎水性カルボン酸は、本明細書に特定される疎水性カルボン酸のいずれかである。例えば、疎水性カルボン酸は、１０ｇ／Ｌ水未満の水溶性を有し得、式Ｒ−ＣＯＯＨを有し得、Ｒが、６〜２０個の炭素原子、または８〜１６個の炭素原子、または１０〜１４個の炭素原子を有するか、あるいはオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、及びヘキサン酸から選択される脂肪酸であり得る。疎水性カルボン酸は、疎水性カルボン酸の混合物であり得る。高純度のＰＰＡ−ＨＣＡ塩を調製するために、ポリアミン及び疎水性カルボン酸の各々が、高純度、例えば、成分の１個または両方が、例えば、重量ベースで少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の純度であり得る。ポリアミン及び疎水性カルボン酸の一方または両方は、ＧＭＰによって調製される、薬学的グレードであり得る。一実施形態において、ポリアミンはＡＭＸＴ  １５０１であり、疎水性カルボン酸はカプリン酸である。
【００８３】
ポリアミン及び疎水性カルボン酸は、相対的な量で組み合わされて、所望の塩化学量論比を提供する。例えば、１：１のモル化学量論比のＰＰＡ：ＨＣＡ塩が望ましい、次いで均等、またはほぼ均等な場合、ポリアミン及び疎水性カルボン酸のモル量は、溶媒と組み合わされる。このようにして、一実施形態において、約１．０モル、例えば、０．９〜１．１モルの疎水性カルボン酸は、各１．０モルのポリアミンと組み合わされる。１：２のモル化学量論比のＰＰＡ：ＨＣＡ塩が望ましい場合、次いで正確にまたは約２．０モル、例えば、１．８〜２．２モルの疎水性カルボン酸は、各１．０モルのポリアミンと組み合わされる。ＰＰＡ：ＨＣＳ塩の１：３のモル化学量論比が望ましい場合、次いで正確にまたは約３．モル、例えば、２．７〜３．３モルの疎水性カルボン酸は、各１．０モルのポリアミンと組み合わされる。１：４のモル化学量論比のＰＰＡ：ＨＣＡ塩が望ましい場合、次いで正確にまたは約４．０モル、例えば、３．６〜４．４モルの疎水性カルボン酸は、各１．０モルのポリアミンと組み合わされる。一実施形態において、１モルのポリアミンＡＭＸＴ  １５０１は、２モルの疎水性カルボン酸カプリン酸と組み合わされる。明確にするために、例えば、各１．０モルのポリアミンと組み合わされている１．８〜２．２モルの疎水性カルボン酸について述べられる際、それは約１．８モル未満または約２．２モル超の疎水性カルボン酸が各１．０モルのポリアミンと組み合わされることを排除する。
【００８４】
溶媒は、疎水性カルボン酸及びポリアミンの間のプロトン移動を促進するべきである。例えば、溶媒は、純粋極性プロトン性溶媒であり得、または極性プロトン性溶媒を含む溶媒の混合物であり得る。好適な極性プロトン性溶媒は水、例えば脱イオン水及び蒸留水から選択される水である。別の好適な極性プロトン性溶媒は、より低い鎖アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールである。一実施形態において、１モルのポリアミンＡＭＸＴ  １５０１は、水及びメタノールから選択される溶媒中に、２モルの疎水性カルボン酸カプリン酸と組み合わされる。
【００８５】
成分は、任意の順番で組み合わされ得、溶液を形成する。例えば、ポリアミン及び疎水性カルボン酸は、溶媒に添加され得、溶液を提供する。一実施形態において、ポリアミンは溶媒中に分解され、次いで疎水性カルボン酸は溶媒及びポリアミンの溶液に徐々に添加される。プロセスは、バッチまたは連続的様式で行われ得る。バッチ様式において、容器は、溶媒、ポリアミン、及び疎水性カルボン酸の満充量を受容し、塩は容器内で形成される。ポリアミン、疎水性カルボン酸、及び溶媒は、組み合わされて、透明な溶液を提供し、言い換えると、溶液中に存在する水溶性原料は存在しない。典型的には、ポリアミン、疎水性カルボン酸、及び溶媒は、１０〜３０℃の範囲内の温度で組み合わされるが、他の温度も使用される場合がある。連続的様式において、連続的流通技術は、説明されるＰＰＡ：ＨＣＡ塩形態の生成及び単離に使用される場合がある。ポリアミン遊離塩基の溶液が、メタノールのような好適な溶媒中で共溶媒と混合され、その中では塩は、流通セル装置中で、アセトニトリルのように可溶性ではなく、非溶解性、または可溶解性形態のＰＰＡ：ＨＣＡ塩の連続的な生成を可能にする、利用可能な流通装置を使用する。
【００８６】
塩が形成された後、溶媒は塩から調製されて、塩であるかまたは塩を含む残渣を提供する。溶媒が揮発性でありすぎない場合、それは蒸発または蒸留等のプロセスによって溶液から除去され得、溶液から残渣を単離する。別の選択肢として、共溶媒（例としてアセトニトリル）は、溶液に添加され得、そうするとすぐに沈殿物が溶液から現れ、結果として得られる溶液は上清を示す。共溶媒はまた、塩が非溶媒中で可溶性でないため、非溶媒としても示される。沈殿物は、残渣としても示され、残渣から、例えば、デカンテーションによって、分離され得、溶液から残渣を単離させる。さらに別の選択肢として、溶液は、塩が溶媒中で可溶性でなく、したがって沈殿物の形態で残渣を形成するような温度に冷却され得る。共溶媒が使用されて沈殿物を形成する場合として、上清は、残渣から分離され得、溶液から残渣を単離させる。
【００８７】
一実施形態において、残渣は、少なくとも５０重量％、または少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の塩を含む。言い換えると、残渣の重量の少なくとも５０％はＰＰＡ：ＨＣＡ塩であり、または残渣の重量の少なくとも９５％はＰＰＡ：ＨＣＡ塩であり、または残渣の重量の少なくとも９９％はＰＰＡ：ＨＣＡ塩である。例えば、この産出を得るために、溶媒のほとんどまたはすべてが残渣から除去されるので、それは本質的に溶媒を含まない。また、一実施形態において、残渣は、ＰＰＡ：ＨＣＡを含むのみで、他の原料を含まないか、または残渣のポリアミンまたは残渣の疎水性カルボン酸等の、少量（例えば、１未満、または２未満、または３重量％未満）の他の原料を含むのみである。しかしながら、他の原料は、溶媒、例えば防腐剤または抗菌薬、と組み合わされ得、それによって残渣はＰＰＡ：ＨＣＡから全体的には構成されない。一実施形態において、残渣は、塩化物またはホスフェート等の無機種をほとんど含まないかまたは全く含まない（例えば、１未満、または２未満、または３重量％未満）。一実施形態において、残渣は、ポリアミン、疎水性カルボン酸、及びそれらの間で形成される塩からなるか、または本質的になる。
【００８８】
残渣が一旦形成されると、それまたはその一部分は、説明されるような追加の成分と組み合わされ得、例えば、摂取による、対象への投与に好適な薬学的組成物を形成する。それらの追加の成分は、希釈液、例えば、ラクトース及び微結晶性セルロース、崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウム、結合剤、例えば、ＰＶＰ及びＨＰＭＣ、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、及び流動促進剤、例えば、コロイドＳｉＯ2を含み得る。例えば、方法は、残渣またはその一部からの錠剤、タブレット、カプセル、トローチ剤、カプレット、及びトローチから選択される固体剤形を形成することをさらに含む。ＰＰＡ−ＨＣＡ塩は、無菌形態にあり得、薬学的剤の製造において使用される。
【００８９】
上記に述べられているように、荷電した形態のポリアミン及び／または荷電した形態の疎水性カルボン酸は、反応物質として活用され得、本開示のＰＰＡ：ＨＣＡを調製する。
【００９０】
ポリアミンの酸付加塩は、当事者に既知の条件下で、ポリアミンを好適な無機または有機酸と接触させることによって形成され得る。酸付加塩は、例えば、無機酸を使用して形成され得る。好適な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸から選択され得る。酸付加塩は、有機酸を使用して形成され得る。好適な有機酸は、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、蟻酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びパラトルエンスルホン酸からなる群から選択され得る。
【００９１】
カルボン酸の塩基付加塩は、当事者に既知の条件下で、カルボン酸を好適な無機または有機塩基と接触させることによって形成され得る。好適な塩基付加塩を形成する好適な無機塩基は、水酸化物形態の、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、またはバリウムのいずれかを含む。好適な塩基付加塩を形成する好適な有機塩基は、脂肪族、脂環式、またはメチルアミン、トリメチルアミン及びピコリン、アルキルアンモニア、及びアンモニア等の芳香族有機アミンを含む。
【００９２】
本開示の塩を調製するために好都合なプロセスにおいて、ポリアミンは、その遊離塩基形態として提供されるが、カルボン酸はそのプロトン化酸形態として提供され、これらの成分は共に混合される。この場合、及び成分の化学量論比に依存して、ポリアミン及びカルボン酸の組み合わせは、ポリアミン、カルボン酸、カチオン、及びアニオンの４種をもたらし得る。カチオンは、例えば、プロトン、アンモニウム、ナトリウム、及びカルシウムから選択され得る。アニオンは、例えば、水酸化物、カルボキシレート、及びフッ化物、塩化物、及びヨウ化物等のハロゲン化物から選択され得る。混合するうえで、カチオン及びアニオンは塩を形成し、ポリアミン及びカルボン酸は本開示の塩を形成し、混合は、ＰＰＡ：ＨＣＡ塩形成を可能にする条件下で行われると想定するが、それは典型的には水の存在が必要である。
【００９３】
ポリアミン（荷電または非荷電形態で）及びカルボン酸（荷電または非荷電形態で）の組み合わせは、２つの成分のモル比の点で特徴付けられ得る。以下の議論において、用語、ポリアミンは、荷電及び非荷電の両方のポリアミンを示し、用語、カルボン酸は、荷電及び非荷電の両方のカルボン酸を示す。組成物中に存在するポリアミン及びカルボン酸の相対的な量は、変化され得る。一部分において、相対的な量は、ポリアミン中に存在するアミン基の数を反映し得る。先に述べられているように、一実施形態において、ポリアミンは２個のアミン基を有し、一方で別の実施形態において、ポリアミンは３個のアミン基有し、さらに別の実施形態において、ポリアミンは４個のアミン基を有するが、さらに別の実施形態において、ポリアミンは５個のアミン基を有し、さらなる実施形態において、ポリアミンは６個のアミン基を有し、アミン基は、各発現で独立して選択される、第１級アミン、第２級アミン、及び第３級アミンから選択される。アミン基は、いわゆるプロトン化可能なアミン基であり、それはプロトンと結合することが可能であり荷電したアンモニウム種を形成するアミン基を示す。カルボニル基、すなわち、アミド基、に近接するＮＨ基は、プロトン化形態のアミド基が不安定なため、プロトン化可能なアミン基ではない。熟練の有機化学者は、アミン基がプロトン酸と共に希釈液中にプロトン化される既知の技術を使用することを認める及び／または容易に決定する。概して、第１級アミン基、第２級アミン基、及び第３級アミン基は、典型的にはプロトン化可能である。
【００９４】
一実施形態において、ポリアミンの各モルは、１、または約１モルのＨＣＡと会合して、本開示の模範的な塩を形成する。模範的な塩は、１モルのＰＰＡを１モルのＨＣＡ組み合わせることによって好都合に形成され、それによって塩は１：１、または約１：１のＰＰＡ対ＨＣＡのモル比を有する。しかしながら、本開示はまた、１モル超または１モル未満のＨＣＡが各１モルのＰＰＡと組み合わされ得ることを提供する。そのような状況において、ＰＰＡ：（ＨＣＡ）1として任意に指定される、結果として得られる１：１のＰＰＡ：ＨＣＡ塩は、プロトン化ＰＰＡまたはジプロトン化ＰＰＡを有する混和剤中にあってもよく、いくらのＨＣＡがＰＰＡと組み合わされているかに依存する。例えば、本開示の組成物は、ＰＰＡ対ＨＣＡの１：１のモル比を有する塩を含み得、この塩が、非プロトン化ポリアミンと組み合わされている。加えて、本開示は、ＰＰＡ：（ＨＣＡ）2として任意に示される、ＰＰＡ対ＨＣＡの１：２のモル比を有する塩を提供し、この塩が、ＰＰＡ対ＨＣＡの１：１のモル比を有する塩と組み合わされている。一実施形態において、ポリアミンの各モルは、２、または約２モルのＨＣＡと会合して、本開示の模範的な塩を形成する。そのような塩は、ＰＰＡ対ＨＣＡの１：２、または約１：２のモル比を有する。加えて、本開示は、ＰＰＡ：（ＨＣＡ）3として任意に示される、ＰＰＡ対ＨＣＡの１：３のモル比を有する塩を提供し、この塩が、ＰＰＡ対ＨＣＡの１：２のモル比を有する塩と組み合わされおり、ＰＰＡ：（ＨＣＡ）2として任意に示され、ＰＰＡ：（ＨＣＡ）3／ＰＰＡ：（ＨＣＡ）2混合物を提供する。
【００９５】
ポリアミン及びカルボン酸の相対的な量は、当量で説明され得、５個のアミン基を有する１モルのポリアミンが、アミンの５個の当量を有し、１個のカルボン酸基を有する１モルのカルボン酸が、カルボン酸の１個の当量を有する。例えば、ポリアミンがＡＭＸＴ  １５０１である際、分子中に存在する４個のアミン基が存在する。本発明の一実施形態において、２モルのＡＭＸＴ  １５０１は、ポリアミン及びカルボン酸が８：１の当量比（８当量のアミン基及び１当量のカルボキシル基）で組み合わされるように、１モルのカルボン酸と組み合わされている。本発明の別の実施形態において、１モルのＡＭＸＴ  １５０１は、ポリアミン及びカルボン酸が１：１の当量比で組み合わされるように、４モルのカルボン酸と組み合わされている。さらなる実施例として、１モルのＡＭＸＴ  １５０１は、ポリアミン及びカルボン酸が１：２の当量比（８個のカルボキシ基毎に４個のアミン基があり、１：２の当量比を提供している）で組み合わされるように、８モルのカルボン酸と組み合わされている。このようにして、例証として、ＡＭＸＴ  １５０１：（カプリン酸）2塩、すなわち、ＡＭＸＴ  １５０１のカプラート塩は、いくつかのＡＭＸＴ  １５０１：（カプリン酸）1塩、すなわち、ＡＭＸＴ  １５０１のモノカプラート塩、及び／またはいくつかのＡＭＸＴ  １５０１（カプリン酸）3塩、すなわち、ＡＭＸＴ  １５０１のトリカプラート塩、を有する混和剤中にあり得る。同様に、ＡＭＸＴ  １５０１：（カプリン酸）1塩は、例えば、いくつかのＡＭＸＴ  １５０１及び／またはいくつかのＡＭＸＴ  １５０１（カプリン酸）2塩を有する混和剤中にあり得る。この例証において、ＡＭＸＴ  １５０１は、模範的なポリアミンとして使用されるが、しかし、本明細書に開示されている他のポリアミンはこの例証でＡＭＸＴ  １５０１へ置換され得る。
【００９６】
一実施形態において、本開示は、本開示の塩を調製するための方法を提供し、方法が、ポリアミン薬学的剤、疎水性カルボン酸、及び溶媒を組み合わせて、溶液を提供することと、溶液から固体残渣を単離することと、を含み、固体残渣が本開示の塩を含む。任意に、方法は、以下の特徴：溶媒が水、メタノール、またはそれらの組み合わせを含むこと、１．８〜２．２モルの疎水性カルボン酸が各１．０モルのポリアミン薬学的剤と組み合わされること、固体残渣が溶液から沈殿によって形成されること、方法が固体残渣またはその一部を、固体剤形薬品に製剤化することをさらに含むこと、のうちの１つ以上によって説明され得る。
【００９７】
以下は、本開示のＰＰＡ：ＨＣＡ塩の追加の模範的な実施形態である。一実施形態において、本開示は、以下に示される分子式及び構造を有する成分の塩形態である、ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートの組成物を提供し：
【化１３】
2019513153.tif 000015
、
成分が、ポリアミン及びカプリン酸のジカプラート塩を形成する。ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートはまた、用語（ＡＭＸＴ  １５０１  ２Ｈ+）（Ｒ−ＣＯＯ-）2によって示され得、ＲがＣ9、例えば、ｎ−ノニルである。概して、Ｒ−ＣＯＯＨは、あまり水溶性でなく、水不溶性として説明され得、模範的なＲ基が約９個の炭素（例えば、カプリン酸）〜最大約２３個の炭素（例えば、コール酸）を有する。ジカプラート塩は、プロトン化形態で、ポリアミン中に示されるように存在する、第１級アミン基及び第２級アミン基のうちの任意の２個を含み得る。例えば、第１級アミン基の両方がプロトン化され得るか、または第２級アミン基の両方がプロトン化され得るか、または１個の第１級アミン基及び１個の第２級アミン基がプロトン化され得る。概して、より塩基性のアミン基がまずプロトン化されて、第３級アミン基が概して第２級アミン基より塩基性であり、第２級アミン基が概して第１級アミン基より塩基性である。そのような構造の１つは、以下に示される：
【化１４】
2019513153.tif 000016
。
【００９８】
一実施形態において、本開示は、以下に示される分子式及び構造を有する成分の塩形態である、ＡＭＸＴ  １５６９ジカプラートの組成物を提供し：
【化１５】
2019513153.tif 000017
、
成分が、ポリアミン及びカプリン酸のジカプラート塩を形成する。ジカプラート塩は、プロトン化形態で、ポリアミン中に示されるように存在する、第１級アミン基及び第２級アミン基のうちの任意の２個を含み得る。例えば、第１級アミン基の両方がプロトン化され得るか、または第２級アミン基の両方がプロトン化され得るか、または１個の第１級アミン基及び１個の第２級アミン基がプロトン化され得る。そのような構造の１つは、以下に示される：
【化１６】
2019513153.tif 000018
。
【００９９】
一実施形態において、本開示は、以下に示される分子式及び構造を有する成分の塩形態である、ＡＭＸＴ  ２０３０ジカプラートの組成物を提供し：
【化１７】
2019513153.tif 000019
、
成分が、ポリアミン及びカプリン酸のジカプラート塩を形成する。ジカプラート塩は、プロトン化形態で、ポリアミン中に示されるように存在する、第１級アミン基及び第２級アミン基のうちの任意の２個を含み得る。例えば、第１級アミン基の両方がプロトン化され得るか、または第２級アミン基の両方がプロトン化され得るか、または１個の第１級アミン基及び１個の第２級アミン基がプロトン化され得る。そのような構造の１つは、以下に示される：
【化１８】
2019513153.tif 000020
。
【０１００】
一実施形態において、本開示は、以下に示される分子式及び構造を有する成分の塩形態である、ＡＭＸＴ  １４２６ジカプラートの組成物を提供し、
【化１９】
2019513153.tif 000021
、
成分が、ポリアミン及びカプリン酸のジカプラート塩を形成する。ジカプラート塩は、プロトン化形態で、示されるようなポリアミン中に存在する第１級アミン基及び第２級アミン基のうちの任意の２個を含み得る。例えば、第１級アミン基の両方がプロトン化され得るか、または第２級アミン基の両方がプロトン化され得るか、または１個の第１級アミン基及び１個の第２級アミン基がプロトン化され得る。そのような構造の１つは以下に示される：
【化２０】
2019513153.tif 000022
。
【０１０１】
一実施形態において、本開示は、塩形態のＡＭＸＴ  １５０５ポリアミン及び２個のカプリン酸である、ＡＭＸＴ  １５０５ジカプラートの組成物を提供し、そのような塩は以下に示される：
【化２１】
2019513153.tif 000023
。
【０１０２】
一実施形態において、ＰＰＡは、ＤＥＮＳｐｍとして既知のプロトン化形態のポリアミンであり、ＤＥＮＳｐｍのＮＨ基のうちの任意の１個以上がプロトン化されて、ＨＣＡと会合して、プロトン化形態のポリアミンを提供する。一実施形態において、ＤＥＮＳｐｍに存在する４個のＮＨ基のうちの１個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、ＤＥＮＳｐｍのＮＨ基のうちの２個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、ＤＥＮＳｐｍに存在するＮＨ基のうちの３個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。さらに別の実施形態において、ＤＥＮＳｐｍに存在するＮＨ基のうちの４個すべては、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。本開示のそのような塩は、少なくとも１個のＨＣＡと会合したプロトン化形態にあるＤＥＮＳｐｍを含む一方で、塩はまたは、本明細書で述べられているような他の種、例えば、溶媒分子及び／または非ＨＣＡアニオン性種、関連し得る。
【０１０３】
一実施形態において、ＰＰＡは、スクアラミンとして既知のプロトン化形態のポリアミンであり、スクアラミンのＮＨ及びＮＨ2基のうちの任意の１個以上が、プロトン化され得、ＨＣＡと会合して、プロトン化形態のポリアミンを提供する。一実施形態において、スクアラミン中に存在する２個のＮＨ基のうちの１個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、スクアラミンのＮＨ基のうちの２個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、スクアラミン中に存在するＮＨ2基は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。さらに別の実施形態において、スクアラミン中に存在するＮＨ基及びＮＨ2基のうちの１個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。さらに別の実施形態において、スクアラミン中に存在するＮＨ基及びＮＨ2基の両方は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。本開示のそのような塩は、少なくとも１個のＨＣＡと会合したプロトン化形態にあるスクアラミンを必ず含む一方で、塩はまた、本明細書で述べられているような他の種、例えば、溶媒分子及び／または非ＨＣＡアニオン性種、に関連し得る。
【０１０４】
一実施形態において、ＰＰＡは、デオキシスペルグアリンとして既知のプロトン化形態のポリアミンであり、デオキシスペルグアリンのＮＨ及びＮＨ2基のうちの任意の１個以上が、プロトン化され得、ＨＣＡと会合して、プロトン化形態のポリアミンを提供する。一実施形態において、デオキシスペルグアリン中に存在する１個のＮＨ基は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、デオキシスペルグアリンの１個のＮＨ2基は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。さらに別の実施形態において、デオキシスペルグアリン中に存在する１個のＮＨ基及び１個のＮＨ2基は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。本開示のそのような塩は、少なくとも１個のＨＣＡと会合したプロトン化形態にあるデオキシスペルグアリンを必ず含む一方で、塩はまた、本明細書で述べられているような他の種、例えば、溶媒分子及び／または非ＨＣＡアニオン性種、に関連し得る。
【０１０５】
一実施形態において、ＰＰＡは、Ｆ１４５１２として既知のプロトン化形態のポリアミンであり、Ｆ１４５１２のＮＨ及びＮＨ2基のうちの任意の１個以上が、プロトン化され得、ＨＣＡと会合して、プロトン化形態のポリアミンを提供する。一実施形態において、Ｆ１４５１２中に存在する２個のＮＨ基のうちの１個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、ＮＨ基のうちの２個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、Ｆ１４５１２の３個のＮＨ基は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、Ｆ１４５１２中に存在するＮＨ2基は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。さらに別の実施形態において、Ｆ１４５１２中に存在するＮＨ基及びＮＨ2基のうちの１個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。さらに別の実施形態において、Ｆ１４５１２中に存在するＮＨ基及びＮＨ2基のうちの２個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。本開示のそのような塩は、少なくとも１個のＨＣＡと会合したプロトン化形態にあるＦ１４５１２を必ず含む一方で、塩はまた、本明細書で述べられているような他の種、例えば、溶媒分子及び／または非ＨＣＡアニオン性種、に関連し得る。
【０１０６】
一実施形態において、ＰＰＡは、モゾビルとして既知のプロトン化形態のポリアミンであり、モゾビルのＮＨ基のうちの任意の１個以上が、プロトン化され得、ＨＣＡと会合して、プロトン化形態のポリアミンを提供する。一実施形態において、モゾビル中に存在するＮＨ基のうちの１個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、モゾビルのＮＨ基のうちの２個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、モゾビルの３個のＮＨ基は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、モゾビル中に存在する４個のＮＨ基は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。本開示のそのような塩は、少なくとも１個のＨＣＡと会合したプロトン化形態にあるモゾビルを必ず含む一方で、塩はまた、本明細書で述べられているような他の種、例えば、溶媒分子及び／または非ＨＣＡアニオン性種、に関連し得る。
【０１０７】
一実施形態において、ＰＰＡは、トリエンチンとして既知のプロトン化形態のポリアミンであり、トリエンチンのＮＨ及びＮＨ2基のうちの任意の１個以上がプロトン化され得、ＨＣＡと会合して、プロトン化形態のポリアミンを提供する。一実施形態において、トリエンチン中に存在する２個のＮＨ個のうちの１個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、トリエンチンのＮＨ基のうちの２個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、トリエンチン中に存在する１個のＮＨ2基は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、トリエンチン中に存在するＮＨ2基の両方は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。さらに別の実施形態において、トリエンチン中に存在するＮＨ基のうちの１個及びＮＨ2基のうちの１個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。さらに別の実施形態において、トリエンチン中に存在するＮＨ基のうちの２個及び１個のＮＨ2基は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。さらに別の実施形態において、トリエンチン中に存在するＮＨ基のうちの１個及びＮＨ2基のうちの２個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。本開示のそのような塩は、少なくとも１個のＨＣＡと会合したプロトン化形態にあるトリエンチンを必ず含む一方で、塩はまた、本明細書で述べられているような他の種、例えば、溶媒分子及び／または非ＨＣＡアニオン性種、に関連し得る。トリエンチンはまた、トリエチレンテトラミンとしても既知であり、省略されてＴＥＴＡ、またはトリエンとされる。
【０１０８】
一実施形態において、ＰＰＡは、ゲンタマイシンとして既知のプロトン化形態のポリアミンであり、ゲンタマイシンのＮＨ及びＮＨ2基のうちの任意の１個以上がプロトン化され得、ＨＣＡと会合して、プロトン化形態のポリアミンを提供する。一実施形態において、ゲンタマイシン中に存在するＮＨ基のうちの１個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、ゲンタマイシンのＮＨ基のうちの２個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、ゲンタマイシン中に存在する１個のＮＨ2は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、ゲンタマイシン中に存在する２個のＮＨ2は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。さらに別の実施形態において、ゲンタマイシン中に存在するＮＨ基のうちの１個及びＮＨ2基のうちの１個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。さらに別の実施形態において、ゲンタマイシン中に存在するＮＨ基のうちの２個及び１個のＮＨ2基は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。さらに別の実施形態において、ゲンタマイシン中に存在するＮＨ基のうちの１個及び２個のＮＨ2基は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。本開示のそのような塩は、少なくとも１個のＨＣＡと会合したプロトン化形態にあるゲンタマイシンを必ず含む一方で、塩はまた、本明細書で述べられているような他の種、例えば、溶媒分子及び／または非ＨＣＡアニオン性種、に関連し得る。
【０１０９】
一実施形態において、ＰＰＡは、ポリミキシンＢとして既知のプロトン化形態のポリアミンであり、ポリミキシンＢのＮＨ2基のうちの任意の１個以上がプロトン化され得、ＨＣＡと会合して、プロトン化形態のポリアミンを提供する。一実施形態において、ポリミキシンＢ中に存在するＮＨ2基のうちの１個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、ポリミキシンＢのＮＨ2基のうちの２個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、ポリミキシンＢ中に存在するＮＨ2基のうちの３個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、ポリミキシンＢ中に存在する４個のＮＨ2基は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。本開示のそのような塩は、少なくとも１個のＨＣＡと会合したプロトン化形態にあるポリミキシンＢを必ず含む一方で、塩はまた、本明細書で述べられているような他の種、例えば、溶媒分子及び／または非ＨＣＡアニオン性種、に関連し得る。
【０１１０】
一実施形態において、ＭＧＢＧとして既知のプロトン化形態のポリアミンまたはポリグアニジンであり、ＭＧＢＧのＮＨ2基のうちの任意の１個以上がプロトン化され得、ＨＣＡと会合して、プロトン化形態のポリアミンを提供する。一実施形態において、ＭＧＢＧ中に存在するＮＨ2基のうちの１個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、ＭＧＢＧのＮＨ2基のうちの２個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、ＭＧＢＧ中に存在するＮＨ2基のうちの３個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、ＭＧＢＧ中に存在する４個のＮＨ2基は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。本開示のそのような塩は、少なくとも１個のＨＣＡと会合したプロトン化形態にあるＭＧＢＧを必ず含む一方で、塩はまた、本明細書で述べられているような他の種、例えば、溶媒分子及び／または非ＨＣＡアニオン性種、に関連し得る。
【０１１１】
一実施形態において、本開示は、スペルミジンジカプラートの組成物を提供する。一実施形態において、ＰＰＡは、スペルミジンとして既知のプロトン化形態のポリアミンであり、スペルミジンのＮＨ2基のうちの任意の１個以上がプロトン化され得、ＨＣＡと会合して、プロトン化形態のポリアミンを提供する。一実施形態において、スペルミジン中に存在するＮＨ2基のうちの１個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、スペルミジンのＮＨ2基のうちの２個は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。一実施形態において、スペルミジン中に存在する２個のＮＨ2基及び１個のＮＨ基は、プロトン化されて、ＨＣＡと会合して、本開示の塩を形成する。本開示のそのような塩は、少なくとも１個のＨＣＡと会合したプロトン化形態にあるスペルミジンを必ず含む一方で、塩はまた、本明細書で述べられているような他の種、例えば、溶媒分子及び／または非ＨＣＡアニオン性種と会合し得る。一実施形態において、ＰＰＡは、プロトン化形態のスペルミジンであり、それは以下の式を有し、ＮＨまたはＮＨ2基の任意の１個以上が、プロトン化されて、プロトン化形態のスペルミジンを提供する。例えば、一実施形態において、本開示は、以下に示される分子式及び構造を有する成分の塩形態である、スペルミジンジカプラートを提供し、
【化２２】
2019513153.tif 000024
、
例えば、以下の式の塩形態である、
【化２３】
2019513153.tif 000025
。
【０１１２】
前述は、本開示の模範的なＰＰＡ：ＨＣＡ塩であり、それは本明細書に説明されるような方法によって調製され得る。概して、ＰＰＡ：ＨＣＡ塩は、水等の好適な溶媒中の塩基（ＰＰＡ成分）による酸（ＨＣＡ成分）の中和によって好都合に調製され得る。一実施形態において、本発明は、ＰＰＡ、ＨＣＡ、ならびにＰＰＡ及びＨＣＡの間の塩形成を可能にするのに好適な溶媒、例えば、水、メタノール、及びそれらの混合物を含む組成物と、ＰＰＡ、ＨＣＡ、及び好適な溶媒からなる組成物、及びそれらから本質的になる組成物とを提供しする。そのような組成物は、溶液中の本発明の塩を提供し、その溶液から本開示の塩が単離され得る。
【０１１３】
薬学的製剤
本開示の塩は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射または点滴、皮下注射、または移植）によって、吸入スプレー、鼻腔、膣、直腸、舌下、または局所的経路の投与によって、投与され得る。塩は、単独または共に、好適な用量単位製剤に製剤化され得、剤形としても既知であり、投与の各経路に適切な担体、補助剤、及びビヒクル等の、従来の非中毒性の薬学的に許容可能な不活性（すなわち、生物学的活性でない）成分を含有する。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等の温血動物の治療に加えて、本開示の塩はヒトでの使用へ効果的である。
【０１１４】
この開示の塩の投与のための薬学的組成物は、用量単位形態で好都合に存在し得、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。調剤の科学分野は、治療されている患者への利益を最大化する形態での、薬学的剤の送達に集中されている。理論に束縛されることなく、ポリアミン薬物のそのカルボン酸塩としての製剤は、結果として得られる塩組成物の親油性を増加させ得、治療された動物の胃腸管の細胞成分によって摂取を促進する。実際に、哺乳類の胃腸は、胆汁酸分泌を利用して、食事のより多くの親油性成分の食物摂取を促進する。
【０１１５】
すべての方法は、活性成分、すなわち、本開示の塩を、１個以上の副成分を構成する、不活性成分を有する会合または組み合わせに接触させるステップを含む。概して、薬学的組成物は、本開示の塩を液体担体または良好に分割された固体担体または両方を有する会合に、均等に及び親密に接触させ、次いで、必要な場合、生成物を所望の製剤に形成することによって調製される。薬学的組成物において、本開示の活性な塩は、病気のプロセスまたは状態に所望の効果を生むのに十分な量で含まれる。本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的にもたらす任意の生成物と同様に、任意に特定の量で特定の成分を含む生成物を包括することが意図されている。
【０１１６】
一実施形態において、薬学的組成物は、経口使用へ意図されている固体剤形である。多くの理由のために、経口組成物、及び具体的には固体剤形は、患者及び治療方式の開発に責任のある医師の両方にとって、有利で好都合である。経口組成物は、合併症、費用、ならびに患者を病院での感染及び罹患にさらす病院または外来診療設定で、医療関係者によって行わなければならない静脈内注射または注入を介した投与の不都合を回避する。具体的には、癌の治療を経ている患者は、免疫不全の個人であり得、特に、病院内で感染及び罹患しやすい。錠剤またはタブレット等の経口製剤は、病院設定外でとることができ、対象にとって使い易さ及び遵守の可能性を増加させる。これは、対象が、静脈内投与及び病院来院に付随する感染症の危険性を回避することを可能にする。加えて、経口送達は、静脈内急速投与に関連する高濃度ピーク及び急速除去を回避し得る。
【０１１７】
経口固体剤形の実施例としては、錠剤、タブレット、カプセル、顆粒、及びミクロスフェアが含まれ、それらのうちのいずれかが腸溶性コーティングを含み得、薬学的組成物を胃環境による酸分解から保護するか、または吸収が高められる場所である腸部分への送達を最大化する。固体剤形は、咀嚼可能または嚥下可能であり得、または任意の摂取可能な形態を有し得る。一実施形態において、固体剤形は、水をほとんど含まないか全く含まず、例えば、０．１重量％未満の水、または０．２重量％未満の水、または０．３重量％未満の水、または０．４重量％未満の水、または０．５重量％未満の水、または１重量％未満の水、または１．５重量％未満の水、または２重量％未満の水である。
【０１１８】
固体剤形は、薬学的組成物の製造の分野で既知の任意の方法に従って調製され得る。そのような組成物は、１個以上の不活性成分を含有し得、模範的な不活性成分が、薬学的に上品で美味な調製を提供するために、甘味料、香味料、着色料、及び保存料の群から選択され得る。本開示の固体剤形は、固体剤形の製造に好適な、不活性の非中毒性の薬学的に許容可能な賦形剤を有する任意の混和剤中に、本開示の塩を含有する。
【０１１９】
固体剤形の賦形剤は、当分野で既知であり、対象への投与のし易さ、改善された用量遵守、薬物の生物学的利用能の一貫性及び管理、高められた生物学的利用能の援助、劣化からの保護を含む改善されたＡＰＩ安定性を含む様々な利益を提供するために選択され、頑強及び再生成可能な物理的生成物の生成を容易にするために貢献する。賦形剤は、一般に、製剤中で果たすことを意図される役割に依存して、様々な機能的分類に細分される。固体剤形において、一般的な賦形剤の役割及びその役割を果たす模範的な原料は、希釈液、例えば、ラクトース及び微結晶性セルロース、崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウム、結合剤、例えば、ＰＶＰ及びＨＰＭＣ、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、及び流動促進剤、例えば、コロイドＳｉＯ2である。タブレット及びカプセルはしばしば、希釈液、充填剤、または増量剤、例えばラクトース、を含有する。ポリアミン薬物を製剤化するためにしようされる賦形剤は、分解物としてシッフ塩基付加生成物の形成を防ぐために、還元糖成分を含有するそれらを回避するべきである。
【０１２０】
賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、及びラクトース等の不活性希釈剤、コーンスターチ及びアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアカシア等の結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルク等の潤滑剤であり得る。本明細書に説明されているようなＰＰＡ：ＨＣＡ塩を含有する本開示のタブレットは、コーティングされていなくてもコーティングされていてもよく、例えば、胃腸管での分解及び吸収を遅らせるために、既知の技術による腸溶性コーティングを使用し、それによってより長い期間にわたって持続作用を提供する。経口使用への組成物はまた、硬質ゼラチンカプセルとして形成され得、本開示の生物学的に活性な塩が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、カオリンと混合され、あるいは軟質ゼラチンカプセルとして形成され、塩が、水または油媒体、例えばピーナッツオイル、流動パラフィン、またはオリーブオイルと混合される。
【０１２１】
一実施形態において、薬学的用途への水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤を有する混和剤中に、本開示の生物学的に活性な塩を含有する。油性懸濁剤は、活性成分を好適な油中に懸濁させることによって調製され得る。水中油型乳化剤もまた用いられ得る。水の添加によって水性懸濁液の調製に好適な分散可能な粉末及び顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤、及び１個以上の防腐剤を有する混和剤中に、本開示の生物学的に活性な塩を提供する。
【０１２２】
本開示の塩の薬学的組成物は、無菌注射可能な水性懸濁液または油脂性懸濁液の形態であり得る。本開示の塩は、皮下注射によって投与され得る。本開示の塩はまた、直腸投与への坐薬の形態で投与され得る。局所的な使用として、本開示の塩を含有する、クリーム、軟膏、ジェル、溶液、または懸濁液等が用いられ得る。本開示の塩はまた、吸入による投与のために調製され得る。本開示の塩は、当分野で既知の方法による経皮パッチによって投与され得る。
【０１２３】
薬学的組成物及び本開示の方法は、本開示の薬学的に活性な塩を受ける対象によって経験されるまたは潜在的に経験される、病理的状態の治療に有利に適用される追加の治療的に活性な化合物をさらに開示する。
【０１２４】
癌の治療、予防、調節、緩和、または危険性の削減において、本開示の塩は、１日当たり、患者の体重の１ｋｇ当たり約０．０１〜５００ｍｇである、適正な用量レベルで投与され、それは単回もしくは複数回投与で投与され得る。ヒト用量レベル、特に癌の化学療法に使用されるものは、代替的に、ｍｇ／ｍ2／日の単位で表される。用量は、担当する医療関係者の裁量で、治療されている特定の医学的状態及び患者の状態に関するその人の経験及び知識に基づいて、より高いまたはより低い場合がある。任意に、用量レベルは、１日当たり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。好適な用量レベルは、１日当たり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、用量は、例えば、１日当たり約０．０５〜０．５、０．５〜５、または１〜５０、または５〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１２５】
経口投与について、組成物は、好ましくは、錠剤、カプセル、タブレット等の固形で提供され、治療される患者への用量の全身的調整として、１．０〜１０００ミリグラムの本開示の塩、具体的には約１、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００、及び１０００．０ミリグラムの本開示の塩を含有する。塩は、担当する医療関係者の裁量で、１日足当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回または２回の方式で投与され得る。
【０１２６】
一実施形態において、固体剤形は、１０ｍｇ、または２０ｍｇ、または３０ｍｇ、または４０ｍｇ、または５０ｍｇ、または６０ｍｇ、または７０ｍｇ、または８０ｍｇ、または９０ｍｇ、または１００ｍｇ、または１１０ｍｇ、または１２０ｍｇ、または１３０ｍｇ、または１４０ｍｇ、または１５０ｍｇのプロトン化形態のポリアミン（ＰＰＡ）を含有するが、ＰＰＡが、ＨＣＡを有する塩として固体剤形中に存在する。固体剤形中に存在するＰＰＡの量はまた、可能な量の範囲の点で特徴付けられ得、範囲のより低い及びより高い限界は、説明されている量、すなわち、１０〜１５０ｍｇ、または例えば５０〜１００ｍｇの数、から選択される。タブレットまたは錠剤は、典型的には、少なくとも５０ｍｇの全重量を有するだろう。
【０１２７】
一実施形態において、固体剤形は、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３０、３６、または４８時間の間、治療的に有効な全身的血漿レベルのポリアミン薬学的剤を提供する。さらなる実施形態において、固体剤形は、少なくとも８時間の間、治療的に有効な全身的血漿レベルのポリアミン薬学的剤を提供する。さらなる実施形態において、固体剤形は、少なくとも１４時間の間、治療的に有効な全身的血漿レベルのポリアミン薬学的剤を提供する。さらなる実施形態において、固体剤形は、少なくとも１８時間の間、治療的に有効な全身的血漿レベルのポリアミン薬学的剤を提供する。さらなる実施形態において、固体剤形は、少なくとも２４時間の間、治療的に有効な全身的血漿レベルのポリアミン薬学的剤を提供する。
【０１２８】
一実施形態において、固体剤形は、少なくとも４時間、少なくとも２５、５０、５５、６０、６５、７５、８０、８５、９０、または９５パーセントのピーク血漿濃度の血漿レベルのポリアミン薬学的剤を提供する。特定の実施形態において、固体剤形は、少なくとも４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、または２４時間、少なくとも７５％のピーク血漿濃度の血漿レベルのポリアミン薬学的剤を提供する。特定の実施形態において、固体剤形は、少なくとも４時間、少なくとも７５％のピーク血漿濃度の血漿レベルのポリアミン薬学的剤を提供する。特定の実施形態において、固体剤形は、少なくとも６時間、少なくとも７５％のピーク血漿濃度の血漿レベルのポリアミン薬学的剤を提供する。特定の実施形態において、固体剤形は、少なくとも１０時間、少なくとも７５％のピーク血漿濃度の血漿レベルのポリアミン薬学的剤を提供する。特定の実施形態において、固体剤形は、少なくとも６時間、少なくとも５０％のピーク血漿濃度の血漿レベルのポリアミン薬学的剤を提供する。特定の実施形態において、固体剤形は、少なくとも１２時間、少なくとも５０％のピーク血漿濃度の血漿レベルのポリアミン薬学的剤を提供する。特定の実施形態において、固体剤形は、少なくとも１８時間、少なくとも５０％のピーク血漿濃度の血漿レベルのポリアミン薬学的剤を提供する。特定の実施形態において、固体剤形は、少なくとも１８時間、少なくとも２５％のピーク血漿濃度の血漿レベルのポリアミン薬学的剤を提供する。さらなる実施形態において、ピーク血漿濃度は、治療的に有効な濃度である。またさらなる実施形態において、ピーク血漿濃度の百分率は、所定の期間にわたって治療的に有効である。
【０１２９】
本開示の塩が指示されるがん等の細胞増殖性疾患の治療、予防、調整、緩和、または危険性の削減の際に、本開示の塩が、単回１日用量または１日２〜６回に分割された用量で、あるいは徐放性形態でとして、動物の体重の１キログラム当たり約０．１ミリグラム〜約１００ミリグラムの１日投与量で投与されるときに、概して満足な結果が得られる。大部分の大きな哺乳類について、合計１日投与量は、約１．０ミリグラム〜約１０００ミリグラム、または約１ミリグラム〜約５０ミリグラムである。この用量方式は、最適な治療反応を提供するために調製されうる。
【０１３０】
しかしながら、任意の特定の患者の特定の用量レベル及び投与頻度は、変化し得、用いられる特定の塩の活性、その塩の代謝安定性及び作用の長さ、、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、及び患者の受けている治療を含む様々な要因に依存することが理解されるであろう。この発明は、臨床的に使用される経口及び他の投与経路を促進し、患者の遵守を改善する。
【０１３１】
上記に述べられているように、薬学的組成物は、タブレット、カプセル等として調製され得る。例えば、薬学的組成物は、０．１〜５０％のＰＰＡ−ＨＣＡ、０．１〜９９．９％の充填剤、０〜１０％の崩壊剤、０〜５％の潤滑剤、及び０〜５％の流動促進剤を含み得る。別の実施例として、薬学的組成物は、０．１〜５０％のＰＰＡ−ＨＣＡ、０．１〜９９．９％の充填剤、０−１０％の崩壊剤、０〜５％の潤滑剤、及び０〜５％の流動促進剤を含む。任意に、薬学的組成物は、ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート等の１０〜３００ｍｇのポリアミン薬学的剤を含み、２〜５０％のタブレット充填含有量またはカプセル充填含有量、０〜１０％の崩壊剤、０〜５％の潤滑剤、０〜５％の流動促進剤、及び３０〜９８％の充填剤を形成する。別の実施形態において、薬学的組成物は、ＰＰＡ：ＨＣＡの所望の量、０．１〜１０％の結合剤、０〜５％の界面活性剤、０〜１０％の粒子間崩壊剤、及び０〜１０％の粒子外崩壊剤を含む。結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、粒子間崩壊剤、粒子外崩壊剤、及び流動促進剤の実施例は、当分野で既知であり、実施例は本明細書に開示され、コポリビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポビドンから選択される結合剤、砂糖、デンプン、セルロース、及びポロキサマーから選択される充填剤、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレート、ポロキサマー、及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される界面活性剤、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスポビドンから選択される粒子間崩壊剤を含む。例えば、ポビドン及びクロスポビドンから選択される崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムである潤滑剤、シリコンジオキシドである流動促進剤である。
【０１３２】
例えば、一実施形態において、本開示は、経口薬的組成物を提供し、好ましくは固体剤形であり、対象に経口的に投与される際に少なくとも１２時間の間治療的に有効な全身的血漿ＡＭＸＴ  １５０１レベルを産出する、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と共にＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート塩を含む。任意に、組成物は、以下、組成物が、対象に経口的に投与される際に少なくとも２４時間の間治療的に有効な全身的血漿レベルを産出すること、ＡＭＸＴ  １５０１の血漿レベルが４時間以上少なくとも７５％のピーク血漿濃度であること、組成物が少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも４０％の経口生物学的利用能を有すること、組成物が、対象へ１日１回の投与で少なくとも２４時間の間ＡＭＸＴ  １５０１の治療的に有効な血漿レベルを産出すること、組成物が、少なくとも１２時間または少なくとも１８時間の半減期を有すること、組成物が、投与限界副作用、例えば、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、口腔粘膜炎、口腔潰瘍、咽頭炎、口内炎、及び胃腸潰瘍等の胃腸の副作用を実質的に有しないこと、組成物が、約２５ｍｇ〜約３５０ｍｇのＡＭＸＴ  １５０１を塩形態で含むこと、組成物が、タブレットまたはカプセルとして製剤化されること、のうちの１つ以上によってさらに特徴付けられ得る。この模範的な実施形態において、ＡＭＸＴ  １５０１は、模範的なポリアミン薬学的剤及び模範的な疎水性カルボン酸として使用されるカプリン酸として使用される。
【０１３３】
治療でのＰＰＡ−ＨＣＡ塩
薬学的剤のための無数の送達様式のうち、経口経路が、患者の利便性及び遵守考慮によって、はるかに最も適しており、持続した強い結合を必要とする生化学的標的に好ましい。薬剤を血流から除去する患者の自然能力は、それがヒトであれ動物であれ、経口経路を介した連続的摂取によって均衡がとられる。複数回投与は、１日にわたって好都合に投与されることができる。患者は、自宅または職場でこれらの薬物を服用することができる。これらの特定の理由のために、経口的に調製された薬物の送達の最適化は、薬学的開発プロセスの進行中の目標である。
【０１３４】
塩酸塩中でのＰＰＡの送達は、初期の動物及びヒト試験へ一般に使用される方法である。それらの実施例は、上記の明細書中に示される。いくつかのＰＰＡは、その送達に関連する困難性があるにも関わらず、臨床的使用へ承認されている。本開示は、その意図されたまたは所望の薬学的目的のためのポリアミン薬学的剤の同一化、調製、及び使用提供するが、容易に投与され有効な経口組成物においてその意図されたまたは所望の医学的目的を達成する。
【０１３５】
一実施形態において、本開示は、治療有効量の本開示の塩をそれを必要とする対象に投与することを含む癌を治療する方法を提供する。本開示の塩のＰＰＡ成分は、治療を必要とするがんの治療において有効となるように選択される。がんは、例えば、乳癌、前立腺癌、結腸癌、または肺癌であり得る。ＰＰＡの適切な選択によって治療され得る他のがんとしては、膠芽腫、白血病及び他の血液がん、卵巣、及び甲状腺癌を含む、神経芽細胞腫、膵臓、膀胱、黒色腫、皮膚癌、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、頭頸部癌が挙げられる。がんは、固体腫瘍であり得る。がんは、例えば、腫瘍が導出されるＭＹＣＮ及びＲＡＳといった、発がん遺伝子への特効薬であるＰＰＡによって治療され得る。一実施形態において、がんは、ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート塩、すなわち、式ＰＰＡ：（ＨＣＡ）2の化合物の投与によって治療され、ＰＰＡがＡＭＸＴ  １５０１であり、ＨＣＡがカプリン酸であり、投与が固体経口剤形によってである。
【０１３６】
一般に、抗がん治療に加えて、ポリアミン系治療法によって提供される無数の治療的使用がある。ポリアミン系剤は、多くの他の作用のうち、抗生物質活性、抗ウィルス作用、抗炎症作用、抗敗血症活性、抗疼痛能力、抗精神病作用、抗老化効果、抗心臓障害影響を有するように説明されている。これらのポリアミン活性剤の経口送達は、その所望の薬理学的作用に大いに役立ち、これらの栄養物の治療法を経ている患者への治療的利益を改善する。
【０１３７】
模範的な実施形態
「一実施形態」または「実施形態」、及びそれらの変化をこの明細書全体での参照は、実施形態に関して説明される特定の特色、構造、または特徴が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。このようにして、この明細書を全体の様々な場所での、句「一実施形態において」または「実施形態において」の出現は、必ずしもすべて同じ実施形態を参照することではない。さらに、特定の特色、構造、または特徴は、１つ以上の実施形態で任意の好適な方法で組み合わされ得る。
【０１３８】
以下は本開示の模範的な実施形態を提供する。
１）カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤及びアニオン性疎水性カルボン酸の塩。
２）実施形態１及び３〜９のうちのいずれかに記載の塩であって、アニオン性疎水性カルボキシレートが、カルボキシレート形態の、Ｃ8〜Ｃ18脂肪酸から選択される、脂肪酸である。
３）実施形態１〜２及び４〜９のうちのいずれかに記載の塩はであって、アニオン性疎水性カルボキシレートが、カルボキシレート形態の、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、及びテトラデカン酸、またはデカン酸から選択される脂肪酸、あるいはドデカン酸、及びテトラデカン酸から選択される脂肪酸である。
４）実施形態１〜３及び５〜９のうちのいずれかに記載の塩であって、アニオン性疎水性カルボキシレートが、２５℃及びｐＨ７の水中で測定された場合に１０ｇ／Ｌ未満の水溶性を有する、カルボキシレート形態の有機カルボン酸である。
５）実施形態１〜４及び６〜９のうちのいずれかに記載の塩であって、カチオン性プロトン化ポリアミンが、水中で独立してプロトン化可能な２〜４個のアミン基を有するプロトン化形態の治療的に有効なポリアミンであり、それらのプロトン化可能なアミン基の少なくとも１個が、プロトン化されて、カチオン性プロトン化ポリアミンを提供する。
６）実施形態１〜５及び７〜９のうちのいずれかに記載の塩であって、カチオン性プロトン化ポリアミンが、水中で独立してプロトン化可能な２〜４個のアミン基を有するプロトン化形態の治療的に有効なポリアミンであり、それらのプロトン化可能なアミン基の少なくとも２個が、プロトン化されて、カチオン性プロトン化ポリアミンを提供する。
７）カオチン性プロトン化ポリアミンの１モル当たり１．５〜２．５モルのアニオン性疎水性カルボキシレートを含む、実施形態１〜６及び９のうちのいずれかに記載の塩。
８）実施形態１〜７のうちのいずれかに記載の塩であって、カチオン性プロトン化ポリアミンが、本明細書に記載されているような、プロトン化形態の治療的に有効なポリアミン、例えば、式（Ｉ）を有するポリアミンである。
【化２４】
2019513153.tif 000026
（Ｉ）
式中、
ａ、ｂ、及びｃが独立して、１〜１０の範囲であり、
ｄ及びｅが独立して、０〜３０の範囲であり、
各Ｘが独立して、炭素（Ｃ）またが硫黄（Ｓ）原子のいずれかであり、
Ｒ1及びＲ2が独立して、Ｈ、あるいは
直鎖もしくは分岐のＣ1-50飽和もしくは不飽和脂肪族、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、またはアルコキシ、
Ｃ1-8脂環式、
単環もしくは多重環アリール置換もしくは非置換脂肪族、
脂肪族置換もしくは非置換単環もしくは多重環芳香族、
単環もしくは多重環のヘテロ環、
単環もしくは多重環のヘテロ環脂肪族、
Ｃ1-10アルキル、
アリールスルホニル、
またはシアノの群から選択されるか、あるいは
Ｒ2Ｘ（Ｏ）n−がＨで置き換えられ、
＊が、キラル炭素位置を意味し、
ＸがＣである場合、ｎは１であり、ＸがＳである場合、ｎは２であり、ＸがＣである場合、ＸＯ基は、ｎが０であるようなＣＨ2であってよい。
９）実施形態１〜７のうちのいずれかに記載の塩であって、カチオン性プロトン化ポリアミンが、プロトン化形態のスペルミジン、例えば、スペルミジンジカプラートである。
１０）塩を調製するためのプロセスであって、プロセスが、プロトン移動条件下で溶媒中で非荷電のポリアミン製剤を非荷電の疎水性カルボン酸と組み合わせて、荷電したポリアミン製剤の塩及び荷電した疎水性カルボキシレートの塩を形成することと、溶媒から塩を分離させることと、を含む。
１１）実施形態１０及び１２〜１５のうちのいずれかに記載のプロセスであって、溶媒が、メタノールを含む。
１２）実施形態１０〜１１及び１３〜１５のうちのいずれかに記載のプロセスであって、約２モルの非荷電のカルボン酸が、非荷電のポリアミン製剤の各１モルと組み合わされている。
１３）実施形態１０〜１２及び１４〜１５のうちのいずれかに記載のプロセスであって、非荷電のカルボン酸が、溶媒及び非荷電のポリアミン製剤を含む溶液に添加される。
１４）実施形態１０〜１３及び１５のうちのいずれかに記載のプロセスであって、非荷電のカルボン酸が、溶媒及び非荷電のポリアミン製剤を含む溶液に添加され、それによって、塩が、沈殿物として形成される。
１５）約２５℃の温度で行われる、実施形態１０〜１４のうちのいずれかに記載のプロセス。
１６）対象への経口投与のための薬学的組成物であって、組成物が、カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤及びアニオン性疎水性カルボキシレートを含み、組成物が、経口投与に好適である。
１７）固体形態である、実施形態１６及び１８〜２１のうちのいずれかに記載の組成物。
１８）カプセル、タブレット、及び錠剤から選択される固体形態である、実施形態１６〜１７及び１９〜２１のうちのいずれかに記載の組成物。
１９）腸溶性コーティングを有する固体形態である、実施形態１６〜１８及び２０〜２１のうちのいずれかに記載の組成物。
２０）実施形態１６〜１９及び２１のうちのいずれかに記載の組成物であって、流動促進剤、崩壊剤、及び充填剤（希釈剤としても既知である）のうちの１つ以上をさらに含み、デンプンが、これらの容量の１つ以上において、任意に役立ち得る。
２１）セルロースをさらに含む、実施形態１６〜２０のうちのいずれかに記載の組成物であって、例えば、セルロースが、組成物中で充填剤及び／または崩壊剤として機能し得る。
２２）薬学的に有効な量のカチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤及びアニオン性疎水性カルボキシレートの塩を含む、経口剤形。
２３）１．０〜５００ミリグラムの塩を含む、実施形態２２及び２４〜２６のうちのいずれかに記載の剤形。
２４）固体形態である、実施形態２２〜２３及び２５〜２６のうちのいずれかに記載の剤形。
２５）固体賦形剤をさらに含む、実施形態２２〜２４及び２６のうちのいずれかに記載の剤形。
２６）５０ｍｇ〜１，０００ｍｇの重量を有する、実施形態２２〜２５のうちのいずれかに記載の剤形。
２７）経口投与への薬学的製剤を調製する方法であって、製剤が、複数の不活性成分を含み、方法が、カチオン性プロトン化ポリアミン製剤及びアニオン性疎水性カルボキシレートの塩を、複数の不活性成分のうちの少なくとも１つと組み合わせて、前駆体組成物を形成することを含む。
２８）１．０〜１，０００ｍｇの量の前駆体組成物を単離して、経口剤形の形成に好適な量を提供することをさらに含む、実施形態２７及び２９〜３０のうちのいずれかに記載の方法。
２９）前駆体組成物から好適な量を単離することと、好適な量を成形して圧縮した固体剤形を形成することと、をさらに含む、実施形態２７〜２８及び３０のうちのいずれか記載の方法。
３０）前駆体組成物から好適な量を単離することと、好適な量を成形して圧縮した固体剤形を形成することと、腸溶性コーティングを圧縮した固体剤形に置くことと、をさらに含む、実施形態２７〜２９のうちのいずれかに記載の方法。
３１）カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤及びアニオン性疎水性カルボキシレートの塩を含む治療的に有効な量の薬学的組成物を、投与を必要とする対象に投与すること含む、治療の方法。
３２）実施形態３１及び３３〜３４のうちのいずれかに記載の方法であって、薬学的組成物が、対象に固体剤形で投与される。
３３）実施形態３１〜３２及び３４のうちのいずれかに記載の方法であって、対象が、がんの治療を受けている。
３４）実施形態３１〜３３のうちのいずれかに記載の方法であって、塩が、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）と合わせて対象に投与される。
３５）ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートであって、例えば、以下に示されている分子式及び構造を有する成分の塩形態である、
【化２５】
2019513153.tif 000027
。
３６）ＡＭＸＴ  １５６９ジカプラートであって、例えば、以下に示されている分子式及び構造を有する成分の塩形態である、
【化２６】
2019513153.tif 000028
。
３７）ＡＭＸＴ  ２０３０ジカプラートであって、例えば、以下に示されている分子式及び構造を有する成分の塩形態である、
【化２７】
2019513153.tif 000029
。
３８）ＡＭＸＴ  １４２６ジカプラートであって、例えば、以下に示されている分子式及び構造を有する成分の塩形態である、
【化２８】
2019513153.tif 000030
。
３９）スペルミジンジカプラートであって、例えば、以下に示されている分子式及び構造を有する成分の塩形態である、
【化２９】
2019513153.tif 000031
。
４０）塩を調製するためのプロセスであって、プロセスが、プロトン移動条件下で、メタノール等の溶媒中で非荷電のポリアミン製剤を非荷電の疎水性カルボン酸と組み合わせて、荷電したポリアミン製剤の塩及び荷電した疎水性カルボキシレートの塩を形成することと、を含み、プロセスが、アセトニトリル等の非溶媒を溶液に添加することと、塩を含む沈殿物を形成することと、を含む。
【０１３９】
いくつかの特定の実施形態として、本開示は、カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤及びアニオン性形態の疎水性カルボン酸の塩を提供し、アニオン性疎水性カルボン酸が、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、及びテトラデカン酸から選択される、カルボキシレート形態の脂肪酸であり、カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤が、ペプチド及びタンパク質を除くプロトン化形態の治療的に有効なポリアミンであり、カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤が、２〜４個のアミン基を有し、少なくともそのプロトン化可能なアミン基のうちの１個が、プロトン化されて、カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤を提供する。任意に、塩は、カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤の各１モル当たり２モルのアニオン性疎水性カルボキシレートを有し、例えば、カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤が、式（Ｉ）のプロトン化形態のポリアミンであり、アニオン性疎水性カルボキシレートが、デカン酸及びドデカン酸から選択される、カルボキシレート形態の脂肪酸である。任意に、カチオン性プロトン化ポリアミン薬学的剤は、式ＡＭＸＴ  １５０１のジ−プロトン化形態のポリアミンであり、アニオン性疎水性カルボキシレートが、脱プロトン化カプリン酸であり、塩が、プロトン化ＡＭＸＴ  １５０１の各１モル当たり２モルの脱プロトン化カプリン酸を有する。例えば、塩は構造を有する
【化３０】
2019513153.tif 000032
。また任意に、塩は、５重量％超のいかなる他の固体または液体化学物質とも混合されない。加えて、本開示は、そのような塩を含む薬学的組成物を提供し、組成物は、例えば、固体剤形であり得る。本開示はまた、そのような塩を作製する方法を提供し、方法が、ポリアミン薬学的剤、疎水性カルボン酸、及び溶媒を組み合わせて、溶液を提供することと、溶液から固体残渣を単離することと、を含み、固体残渣が対象の塩を含む。好適な溶媒は、水、エタノール、またはそれらの組み合わせを含む。任意に、約１．８〜２．２モルの疎水性カルボン酸は、各１．０モルのポリアミン薬学的剤と組み合わされて、対象の塩を提供する。固体残渣は、溶液から沈殿によって形成され得る。方法はまた、固体残渣またはその一部を固体剤形薬品に製剤化することを含む。加えて、本開示は、例えば、がんといった医学的状態を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に、治療的に有効な量のそのような塩を投与することを含み、任意に、治療的に有効な量の塩が、固体剤形として対象に投与される。
【０１４０】
先に述べられているように、式（Ｉ）〜（ＩＶ）、１４２６、１５０１、１５０５、１５６９、２０３０、ＤＥＮＳｐｍ、スクアラミン、デオキシスペルグアリン、Ｆ１４５１２、モゾビル、トリエンチン、ゲンタマイシン、ポリミキシンＢ、ＭＧＢＧ、及びスペルミジンのポリアミンのうちの任意の１個以上、例えば、任意の２個、３個、４個、５個等は、プロトン化形態で本開示のプロトン化ポリアミン薬学的剤であり得る模範的なポリアミンである。このようにして、本開示は、これらのポリアミンのうちの任意の１個以上が、上記に列挙された実施形態でのポリアミンであることを提供する。複数のアミン基を有する他の分子及び好適な生物学的活性はまた、本開示のＰＰＡを提供するために使用され得る。
【０１４１】
このようにして、別個及び模範的な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）：（ＨＣＡ）1の化合物、式（Ｉ）：（ＨＣＡ）2の化合物、式（Ｉ）：（ＨＣＡ）3の化合物、式（ＩＩ）：（ＨＣＡ）1の化合物、式（ＩＩ）：（ＨＣＡ）2の化合物、式（ＩＩ）：（ＨＣＡ）3の化合物、式（ＩＩＩ）：（ＨＣＡ）1の化合物、式（ＩＩＩ）：（ＨＣＡ）2の化合物、式（ＩＩＩ）：（ＨＣＡ）3の化合物、式（ＩＶ）：（ＨＣＡ）1の化合物、式（ＩＶ）：（ＨＣＡ）2の化合物、式（ＩＶ）：（ＨＣＡ）3の化合物、ＡＭＸＴ  １４２６：（ＨＣＡ）1、ＡＭＸＴ  １４２６：（ＨＣＡ）2、ＡＭＸＴ  １４２６：（ＨＣＡ）3、ＡＭＸＴ  １５０１：（ＨＣＡ）1、ＡＭＸＴ  １５０１：（ＨＣＡ）2、ＡＭＸＴ  １５０１：（ＨＣＡ）3、ＡＭＸＴ  １５０５：（ＨＣＡ）1、ＡＭＸＴ  １５０５：（ＨＣＡ）2、ＡＭＸＴ  １５０５：（ＨＣＡ）3、ＡＭＸＴ  １５６９：（ＨＣＡ）1、ＡＭＸＴ  １５６９：（ＨＣＡ）2、ＡＭＸＴ  １５６９：（ＨＣＡ）3、ＡＭＸＴ  ２０３０：（ＨＣＡ）1、ＡＭＸＴ  ２０３０：（ＨＣＡ）2、ＡＭＸＴ  ２０３０：（ＨＣＡ）3、ＤＥＮＳｐｍ：（ＨＣＡ）1、ＤＥＮＳｐｍ：（ＨＣＡ）2、ＤＥＮＳｐｍ：（ＨＣＡ）3、スクアラミン：（ＨＣＡ）1、スクアラミン：（ＨＣＡ）2、スクアラミン：（ＨＣＡ）3、デオキシスペルグアリン：（ＨＣＡ）1、デオキシスペルグアリン：（ＨＣＡ）2、デオキシスペルグアリン：（ＨＣＡ）3、Ｆ１４５１２：（ＨＣＡ）1、Ｆ１４５１２：（ＨＣＡ）2、Ｆ１４５１２：（ＨＣＡ）3、モゾビル：（ＨＣＡ）1、モゾビル：（ＨＣＡ）2、モゾビル：（ＨＣＡ）3、トリエンチン：（ＨＣＡ）1、トリエンチン：（ＨＣＡ）2、トリエンチン：（ＨＣＡ）3、ゲンタマイシン：（ＨＣＡ）1、ゲンタマイシン：（ＨＣＡ）2、ゲンタマイシン：（ＨＣＡ）3、ポリミキシンＢ：（ＨＣＡ）1、ポリミキシンＢ：（ＨＣＡ）2、ポリミキシンＢ：（ＨＣＡ）3、スペルミン：（ＨＣＡ）1、スペルミン：（ＨＣＡ）2、スペルミン：（ＨＣＡ）3、スペルミジン：（ＨＣＡ）1、スペルミジン：（ＨＣＡ）2、スペルミジン：（ＨＣＡ）3、ＭＧＢＧ：（ＨＣＡ）1、ＭＧＢＧ：（ＨＣＡ）2、及びＭＧＢＧ：（ＨＣＡ）3を提供する。これらの実施形態の各々において、ＨＣＡは、本明細書に説明されているような疎水性カルボン酸、例えば、カプリン酸当等のＣ10-14脂肪酸であり得る。
【０１４２】
本明細書に使用される用語法は、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、限定することを意図しないことを理解されるべきである。本明細書に具体的に定義されない限り、本明細書に使用される用語法は、関連分野で既知のようなその従来の意味が示されるべきである。
【０１４３】
この明細書及び添付の請求項で使用されているように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、内容及び文脈により明確にそうではないと示されない限り、複数の指示対象、すなわち、１つ以上を含む。接続用語、「及び」及び「または」は、場合によっては内容及び文脈により明確に包括性または排他性が示されない限り、概して、広義に用いられ、「及び／または」を含むこともまた留意されるべきである。このようにして、代替案（例えば、「または」）の使用は、代替案の１つ、両方、またはそれらの任意の組み合わせのいずれかを意味することが理解されるべきである。加えて、「及び／または」として本明細書に列挙される際の「及び」及び「または」の合成は、すべての関連する項目及び概念を含む実施形態と、すべての関連する項目及び概念未満を含む１つ以上の他の代替的な実施形態とを包含することを意図している。
【０１４４】
文脈により他の意味に解すべき場合を除き、本明細書及び後に続く請求項を通して、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、ならびに「有する（ｈａｖｅ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」等のその同意語及び変形は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等のその変化形と同様に、開放的な、包括的な意味、例えば、「含むが、それらに限定されない」として解釈されるべきである。用語「本質的にそれらからなる」は、特定の材料またはステップに、あるいは特許請求される発明の基本的及び新しい特徴に物質的に影響しないものに請求項の範囲を制限する。
【０１４５】
本明細書で説明されているように、簡単化のために、患者、臨床医、または別の人は、いくつかの場合において男性の文脈で説明され得る。医師は、任意の性別であることができ、本明細書に使用されるような用語「彼」、「彼の」、「彼自身」等は、広義に解釈されすべての既知の性別の定義を包括する。
【０１４６】
この書類内で使用される任意の見出しは、読者によってその総説を促進させるために利用されているのみであり、任意の様式で本発明または請求項を制限するとして解釈されるべきではない。このようにして、見出し及び本明細書に提供される本開示の要約は、便宜上のためだけであり、実施形態の範囲及び意味を解釈しない。
【０１４７】
前述の説明において、ある特定の詳細は、様々な開示されている実施形態の完全な理解を提供するために記載される。しかしながら、関連分野の当事者は、実施形態が、これらの特定の詳細のうちの１つ以上なしで、または他の方法、成分、材料等と共に実施され得ることを認識するであろう。
【０１４８】
以下に提供される実施例及び調製は、本発明の主題及びそのような主題を調製する方法をさらに例証及び例示する。本発明の範囲が、以下の実施例及び調製の範囲によるいかなる方法でも制限されないことを理解されるべきである。以下の実施例において、特に断りのない限り、単一キラル中心を有する分子はラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を有するそれらの分子は、特に断りのない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在することができる。単一エナンチオマー／ジアステレオマーは、当事者に既知の方法によって得られることができる。実施例で利用または参照される開始の材料及び様々な反応剤は、市販の資源から得ることができるか、または当事者に周知の方法を使用して、市販の有機化合物から容易に調整され得る。
【実施例】
【０１４９】
実施例１
遊離塩基形態のＡＭＸＴ  １５０１の調製
２Ｌの丸底フラスコを、７２４．２ｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）Ａ２５水酸化物アニオン交換樹脂（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ，ＵＳＡ）及び１リットルのメタノールで充填した。混合物を、周囲温度で約１０分間磁気撹拌子で撹拌し、次いで樹脂をブフナー漏斗を使用して濾過した。浄化された樹脂を、使用への準備ができるまで、ビーカーへ移した。清潔な２Ｌの丸底フラスコを、５７．９ｇ（８１．０ミリモル）のＡＭＸＴ  １５０１（Ａｍｉｎｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｋｉｒｋｌａｎｄ，ＷＡ，ＵＳＡ）の塩酸塩及び２リットルのメタノールで充填した。混合物を、周囲温度で約１時間磁気撹拌子で撹拌し、混濁液を得た。混濁液を、５Ｌの容器へ移し、洗浄されたＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）Ａ２５樹脂を添加した。混合物を、周囲温度で約１０分間撹拌し、その間に溶液が乳白色になり、次いで透明になった。追加の１０〜２０分の撹拌後、混合物を濾過して、樹脂を収集する。樹脂を、合計約１リットルのメタノールで数回洗浄した。濾液及び洗浄液を組み合わせて、約３．１リットルの溶液を提供した。溶液を、減圧下のロトエバポレーター上に置き、溶媒を約３０℃で除去して、白色固体が残った。完全な動的真空下での追加の乾燥は、遊離塩基形態のＡＭＸＴ  １５０１として、４２．１８ｇ（収率９１．５％）の乾燥白色固体を提供し、それを容器から掻き出した。
【０１５０】
実施例２
ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート塩の調製
２５０ｍｌのフラスコを、実施例１で調製されるような１０ｇ（１７．６ミリモル）のＡＭＸＴ  １５０１遊離塩基、６．０ｇ（３４．８ミリモル、２．０当量）のカプリン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、及び１００ｍｌのメタノールで充填した。混合物を、周囲温度で約５分間、均質溶液が形成されるまで磁気撹拌子で撹拌した。溶液を追加の３０分間撹拌し、次いで撹拌を止め、溶媒を３０℃で減圧下で蒸発させて、灰白色の固体残渣を提供した。この残渣を、１２〜１５時間周囲温度で、完全な動的真空下で乾燥し、次いで反応フラスコを掻き出して、表題の塩を約９７％の収率で提供した。
【０１５１】
表題の塩は、元素分析によって特徴付けられ、１／２モルの水（Ｈ2Ｏ）の包含と理論的に一致した。元素分析は、Ｃ52Ｈ110Ｎ6Ｏ7＋１／２Ｈ2Ｏ＝Ｃ，６７．４９；Ｈ，１１．９１；Ｎ，９．０８；Ｏ，１１．５２を計算した。Ｃ、６７．６５；Ｈ、１１．８５；Ｎ、８．７５；Ｏ、１１．５８を見出した。カールフィッシャー水分滴定は、表題の塩と会合した１．３％のＨ2Ｏを示した。１／２Ｈ2ＯのＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートに対する分子量比＝９．２／９１３．４７＝０．９８６％。熱重量分析（ＴＧＡ）は、１００〜１３５℃で１．０７３％の重量の損失を示した。
【０１５２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を表題の塩上で行い、図２に示されるＤＳＣスキャン及び図３に示される熱重量分析（ＴＧＡ）スキャンの結果をもたらした。
【０１５３】
別の選択肢として、非溶媒は、遊離塩基形態のポリアミン（例えば、遊離塩基形態のＡＭＸＴ  １５０１）及び疎水性カルボン酸（例えば、２モル当量のカプリン酸）を、結果として得られる塩を分解する溶媒中で混合したうえで形成される、溶液に添加されることができる。非溶媒の添加は、結果として得られる塩の沈殿を引き起こし、沈殿物が、例えば、デカンテーションまたは濾過によって非溶媒から分離され得る。この方法は、以下の方法によって簡単化される。２８３．２ｇのＡＭＸＴ  １５０１遊離塩基を４５５ｍＬのメタノール中で分解することによって形成される透明な溶液に、１７１．５ｇのカプリン酸（２当量）を添加し、おおよそ１ｇ／ｍＬの塩組成物の溶液をもたらす。この溶液を、氷浴内で冷却し、３．７Ｌのアセトニトリルを、１〜２時間の間、溶液にゆっくり添加する。全アセトニトリル充填の約３０％が添加された際、溶液は、白色固体生成物の沈殿の後に濁った。結果として得られる高粘度スラリーを濾過し、結果として得られる白色粉末をアセトニトリルで洗浄して、一晩乾燥させ、白色粉末として４０３．９ｇ（７９％）のＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート塩を得た。
【０１５４】
実施例３
ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート塩のタブレット
２００ｍｌの丸底フラスコを、実施例２の３８．４ｇのＡＭＸＴ  １５０１のジカプリン酸塩、２８．５ｇのＳｔａｒｃａｐ（商標）１５００デンプン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｈａｒｌｅｙｓｖｉｌｌｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）、８．４ｇのクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，ＵＳＡ）、４２．３ｇのＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０２微結晶性セルロース（ＦＭＣ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，ＵＳＡ）、及び１．２ｇのＡｅｒｏｓｉｌ（商標）Ｒ２０２ヒュームドシリカ（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｃｏｒｐ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ，ＵＳＡ）で充填した。この混合物を、数秒間活発に振り、次いでそれを、ブレンドが３０分間の高速でロールされる、ローラアセンブリ上へ置いた。このロールが完了した後、１．２ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ，ＵＳＡ）を添加し、混合物を、１分間ロールした後に数秒間素早く振った。ロールした混合物を、次いで打錠フィーダーへ載せ、約１．５トンの圧力を印加することによってタブレットの形態へプレスした。タブレットサイズは１０ｍｍの六角形であり、タブレット当たりの平均重量は０．４ｇであった。タブレットは、１８〜２０ｋｐの固さ、１５分未満の分解時間を有した。
【０１５５】
実施例４
ＡＭＸＴ  １５０１のカプリン塩の腸溶性にコーティングされたタブレット
風袋を除いた５００ｍｌビーカーを、オーバーヘッド撹拌器に装備し、３４０ｇの蒸留水で充填した。水を渦が見えるまで撹拌した。急速に撹拌している水に、４０ｇのＯｐａｄｒｙ（商標）ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ，Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）を約２分間にわたって添加した。撹拌を約１時間継続し、その間に均質半粘性不透明溶液を形成した。追加の６０分の撹拌の後に、次いで、水（６０ｇ）を撹拌しながら添加した。粒子または凝集した固体は見られなかった。撹拌を止め、ビーカー及び内容物を５℃で一晩冷蔵して、透明塗料コーティング溶液を提供した。
【０１５６】
風袋を除いた２Ｌビーカーを、オーバーヘッド撹拌器に装備し、６００ｇの蒸留水で充填した。渦を形成するまで水を撹拌した。この急速に撹拌している水に、２００ｇのＡｃｒｙｌ−ＥＺＥ（商標）腸溶性コーティング（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）を約２分間にわたって添加した。５分間の追加の撹拌の後に、白色懸濁液に２００ｇの水を添加した。次いで、懸濁液を一晩５℃でそのままにした。使用の前に、懸濁液を冷蔵庫から取り除いて、室温に温めて、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ腸溶性コーティング溶液を提供した。
【０１５７】
Ｆｒｅｕｎｄの噴射ノズルを有するＦｒｅｕｎｄ社のＨｉ−ＣｏａｔｅｒモデルＨＣＴ−３０を使用して、腸溶性にコーティングされたタブレットを調製した。５００ｇのプラセボタブレットを、Ｆｒｅｕｎｄ社のコーティング機の平なべ上に置き、コーティング機の加熱器及び扇風機を稼働させた。コーティング機を８８℃の吸気温度、３７．５℃の床温度、及び１４ｒｐｍの平なべ回転速度に設定した。２０〜３０分かかったこれらの条件を設定した後、実施例３で調製されるようなＡＭＸＴ  １５０１のジカプリン塩の９４．７ｇのタブレット（上記のプラセボタブレットとは異なる形の約２３４個のタブレット）を、平なべに添加した。平なべで回転及び滝状のタブレットの上へ、透明な塗料溶液（ＨＰＭＣ）を、最初の２０分間、１．２ｋｇ／ｃｍ3の圧力で２．０ｇ／分の速度で噴射した。この最初の２０分の後、噴射速度を２．６ｇ／分まで増加させた。２％の固体の平均タブレット重量増加まで、噴射を継続し、その時点で噴射を止め、回転及び加熱を約２分間維持した。約１１１ｇの透明な塗料溶液を使用した。結果として得られるタブレット混合物は、わずかな輝きを有する白色であった。
【０１５８】
次いで、これらの白色の、わずかに輝くタブレットを、腸溶性コーティング溶液（Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ腸溶性コーティング）に曝露した。コーティング機を、腸溶性コーティング溶液で下塗りし、次いで、８８℃の吸気温度及び３８℃の床温度を達成するように設定した。これらの条件が一致した際、平なべを１４ｒｐｍで回転するようにした。回転するタブレットに、腸溶性コーティング溶液を、１．２ｋｇ／ｃｍ3の圧力及び２．６ｇ／分の速度で噴射した。８〜１０％の固体の平均重量増加を達成するまで噴射を継続した。約６６５ｇの腸溶性コーティング溶液を使用して、プラセボタブレットからの分離後、ＡＭＸＴ  １５０１のカプリン塩の２３４個の腸溶性にコーティングされたタブレットを提供した。
【０１５９】
実施例５
ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート塩の溶解度分析
２３本の２ｍｌの遠心分離チューブを、実施例２で調製されるような少なくとも１０ｍｇのＡＭＸＴ  １５０１のジカプリン塩でそれぞれ充填した。各バイアルを、表中に識別されるように試験溶媒で分類した。分類後、各バイアルに、１．８ｇの固体ラノリンアルコールを受容したラノリンアルコールに分類されたバイアルを除いて、２．０ｍｌの指定の溶媒を添加した。
【０１６０】
溶媒の添加が完了した後、バイアルを、４５℃で約６０分間に設定した超音波処理浴で、超音波処理した。ラノリンアルコールを含むバイアルを、超音波処理器に置く前に、８５℃に設定した高温水浴中に置き、この浴中で約３０分間加熱した。約６０分間加熱した後、すべての試料を、熱資源から取り除き、１時間の間にわたって周囲温度に冷却させた。
【０１６１】
冷却後、バイアル中で試料をまず遠心分離機にかけることによる分析のために試料を調製した。遠心分離後、試料を、ＨＰＬＣバイアル中に１〜１０に、アセトニトリル中の０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で希釈した。いくつかの場合において、ＨＰＬＣ反応が測定域外であった場合、追加の１〜１０の希釈を必要とした。溶解度分析の結果は表１に示される。
表１
【表１】
2019513153.tif 000033
【０１６２】
調製後２４時間試料を評価することによって長期間の溶解度を決定した。長期間の研究の結果は表２に提供される。
表２
【表２】
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【０１６３】
実施例２で調製されるカプリン酸塩は、ほとんどの試験された溶媒中に１０ｍｇ／ｍｌ超の溶解度を有した。最も低い溶解度はヘキサン中に見出され、ＨＰＬＣ分析によって物質は検知されなかった。カプリン酸塩はまた、酢酸エチル及びトルエン中に低溶解度を有した。
【０１６４】
実施例６
モノ−、ジ−、トリ−、及びテトラ−カプラート塩形態のＡＭＸＴ  １５０１の調製及び特性評価
ＡＭＸＴ  １５０１  ４ＨＣｌ塩の５０グラムの試料を、実施例１で説明されるようなＤｏｗ  Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）Ａ２６  ＯＨ樹脂を使用して、メタノール中で遊離塩基に変換した。溶媒を、ロトエバポレーター上で取り除き、収率８８％での固体として、遊離塩基を得た。遊離塩基を、ＨＰＬＣによって分析し、分子量の参照及び補正としてＨＣＩ塩を使用して、９７％のアッセイを得た。
【０１６５】
１、２、３、及び４倍の塩を調子するために、上記の５グラムの遊離塩基及び適切な量のカプリン酸を組み合わせて、メタノール中に分解した。各塩のメタノールを、ロトエバポレーターを使用して取り除いた。結果として得られる固体を、室温で真空オーブン中で乾燥させた。
【０１６６】
溶解度。上記の調製部分の間、丸底中の塩の各々から残渣を洗浄し流した際、トリ−及びテトラ−ＡＭＸＴ  １５０１カプラート塩よりもはるかにより可溶性であるモノ−及びジカプラート塩の明確な進行過程があったことが観察された。溶解度を試験するために、各塩の既知の一部を１ｍｌの脱イオン水に添加した。溶液を、時に数回、渦動及び超音波処理し、溶解度を観察した。同じ様式で同時に調製された４つの塩に加えて、アセトニトリルを使用して、メタノールから沈殿したＡＭＸＴ  １５０１の２倍のカプラート塩の試料もまた評価して、この２倍の塩とメタノール溶媒の簡便な除去を通して単離された塩との間に、任意の観察される溶解度の差異があるかどうかを判定した。結果は、表３に要約される。モノ−及びジ−カプラート塩は、トリ−及びテトラ−カプラート塩よりも水中で有意により高い溶解度を示した。
表３
【表３】
2019513153.tif 000035
【０１６７】
ＴＧＡ分析。５つのＡＭＸＴ  １５０１カプリン塩比率試料を、ＴＧＡによって分析し、１分当たり２０℃の速度で４００℃の最終的な温度まで加熱した。ＴＧＡを、１００℃の開始点から重量パーセントの低下をまず示すことによって進行した。表４は、各試料のデータを示す。
表４
【表４】
2019513153.tif 000036
【０１６８】
ＤＳＣ分析。ＴＧＡによって上記で分析された塩比率試料をまた、ＤＳＣによって分析した。すべての試料を、２０℃／分の速度で最大２００℃の最終的な温度まで加熱した。ＤＳＣ分析は、任意のガラス転移、融点、及び半値幅での融点範囲の存在を求めて、試料の純度を判定した。半値幅の目標範囲は、約５℃である。表５は、試料の融点及び半値幅での融解範囲を示す。試料のいずれにおいてもガラス転移は観察されなかった。
表５
【表５】
2019513153.tif 000037
【０１６９】
ＦＴ−ＩＲによる塩の特性評価上記の同じ試料を、ダイアモンドＡＴＲサンプリングユニットを使用してＦＴ−ＩＲによって分析した。表６は、すべてのＩＲスキャンに存在するいくつかのバンドを列挙する。全シグナルは、カプリン置換基が増加するにつれてより弱くなるように見える。
表６
【表６】
2019513153.tif 000038
【０１７０】
ＫＦによる残渣の水の判定試料の水分含有量をＫＦ滴定によって判定した。表７は、平均水分含有量及び平均のために使用される試料の数を示す。
表７
【表７】
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【０１７１】
元素分析調製された４つの試料を、Ｃ、Ｈ、Ｎ、及びＯ分析へ送った。元素の理論百分率を、表８に示される以下の式を使用して判定した。計算及び実測された値は、以下表９及び１２に示される。計算及び実測されたものの結果での可変性は、各塩置換基を生成するために添加されたカプリン酸の当量中の、水和物またはわずかな変化による可能性が高い。カプリン酸対ＡＭＸＴ  １５０１遊離塩基の比率が増加するにつれて、水溶性が減少する。モノ−及びジカプラートＡＭＸＴ  １５０１塩が、＞１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で良好な溶解度を示した一方で、トリ−及びテトラカプラートＡＭＸＴ  １５０１塩の溶解度は、＜１０ｍｇ／ｍｌで非常に低かった。
表８
【表８】
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表９
【表９】
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表１０
【表１０】
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表１１
【表１１】
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表１２
【表１２】
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【０１７２】
ＴＧＡ分析を使用すると、すべての塩は、最大１００℃まで様々な重量の損失の量を示し、水和作用の異なる水の量による可能性が高かった。おおよそ同じ最終的な温度までの重量損失の次のプラトーは、置換が増加した際の重量損失の増加を示し、これは試料が加熱される際のカプリン塩置換の損失による可能性が高かった。ＤＳＣ分析は、物質は大部分が結晶質であることを提案する、断定的なガラス転移点を示さなかった。モノ−カプラートＡＭＸＴ  １５０１塩の融点が最も高く、ジ−、トリ−、及びテトラ−カプラートＡＭＸＴ  １５０１塩は、おおよそ同じ融点でより低かった。すべての試料は、ＦＴ−ＩＲによって官能基に同じ特性バンドを得たが、しかし、バンドは、カプリン酸対ＡＭＸＴ  １５０１比が増加するにつれて弱くなるように見られた。カールフィッシャー滴定による水分析は、モノ−及びジカプラートＡＭＸＴ  １５０１塩で最も高い水分含有量及びトリ−及びテトラ−ＡＭＸＴ  １５０１塩でより低い水分含有量を示した。元素分析は、理論との妥当な合致を示し、Ｃ、Ｈ、Ｎ、及びＯ分析の理論傾向に従う。
【０１７３】
実施例７
ビーグル犬に経口的に送達される様々なＡＭＸＴ  １５０１  ＨＣＡ塩の薬物動態分析
５日間の順化の後に、１２匹のビーグル犬を、一群当たり３匹の４つの群に分類し、２個のタブレットを割り当てられた化合物または塩と共に投与した。以下の用量投与の後に、すべての動物は定期血液採取を受けた。研究への実験的計画は、表１３に提供される。
表１３
【表１３】
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【０１７４】
タブレットの製剤情報は、タブレット１４、１５、１６、及び１７に提供される。
表１４
【表１４】
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表１５
【表１５】
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表１６
【表１６】
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表１７
【表１７】
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【０１７５】
表１８は、イヌへの単回ＰＯ投与の後に、様々な塩形態のＡＭＸＴ  １５０１を使用して得られた薬物動態データを提供する。表１８において、群１は、遊離塩基形態のＡＭＸＴ  １５０１を受け、群２は、  ＡＭＸＴ  １５０１のジコラート塩を受け、群３は、ホスフェート塩形態のＡＭＸＴ  １５０１を受け、群４は、ジカプラート塩形態のＡＭＸＴ  １５０１を受けた。また表１８において、Ｔmaxは時間の単位で報告され、Ｔmax  が、ＡＭＸＴ  １５０１の最大血漿濃度を到達する用量での投与の後の時間として定義され、Ｃmaxはｎｇ／ｍＬの単位で報告され、Ｃmaxが、血漿中に得られたＡＭＸＴ  １５０１の最大濃度を定義し、ＡＵＣ0-tは時間＊ｎｇ／ｍＬの単位で報告され、２４時間の（すなわち、ｔ＝２４時間）の時間の機能として血漿濃度のグラフ中の曲線下の領域として定義され、ｔ1/2は時間の単位で報告され、ｔ1/2が、ＡＭＸＴ  １５０１の血漿濃度がその最大濃度の半分を到達する用量での投与の後の時間として定義される。表１８において、ＳＤは、標準偏差を示し、ＣＶ％は、変動係数を示す。
表１８
薬物動態データ
【表１８】
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【０１７６】
この研究からの結果は、図に示され、図４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、及び４Ｄが、イヌに送達される腸溶性にコーティングされたタブレットに製剤化された、ＡＭＸＴ  １５０１遊離塩基または様々な塩形態のＡＭＸＴ  １５０１のいずれかの単回経口投与の後に得られた血漿レベルを示す。群１のデータは、図４Ａに示され、それは遊離塩基形態のＡＭＸＴ  １５０１の投与の後に得られた血漿レベルを示し、得られた非常に可変的な量の血漿ＡＭＸＴ  １５０１をもたらした。丸及び四角のデータ点は、雌のイヌからであり、三角のデータ点は、雄のイヌからである。より高い血漿レベルは、図４Ｂに示される単回経口投与の後にジコラート塩のＡＭＸＴ  １５０１を使用して得られ、それは群２のデータを示し、丸のデータ点が雌のイヌからであり、四角及び三角のデータ点が雄のイヌからである。これらの結果は、群４の動物から測定され、図４Ｄに示されるジカプラート塩形態のＡＭＸＴ  １５０１を使用して得られたレベルと一貫し、丸のデータ点が雌のイヌからであり、四角及び長方形のデータ点が雄のイヌからである。ＡＭＸＴ  １５０１のホスフェート塩の単回経口投与の後に得られた血漿レベル、すなわち、群３の動物は、図４Ｃに示され、丸及び四角のデータ点が雌のイヌからであり、三角のデータ点が雄のイヌからであり、また非常に可変的であり、ＡＭＸＴ  １５０１の遊離塩基を使用して得られた結果（図４Ａ）と類似点があった。これらの結果は、塩対イオンの重要性を強調し、例えば、経口投与に従った一貫して持続される血漿レベルのポリアミン薬品を達成するために、対イオンとして親油性酸の使用を支持する。
【０１７７】
図５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、及び５Ｄは、群１、２、３、及び４のイヌへの単回経口投与の後に、表１３に説明される様々な化合物を使用して得られた平均血漿ＡＭＸＴ  １５０１レベルを示す。ＡＭＸＴ  １５０１の平均レベルが、データ中に標準偏差を示す図５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、及び５Ｄにグラフ化され、遊離塩基及びホスフェート塩形態のＡＭＸＴ  １５０１（それぞれ、群１、図５Ａ、及び群３、図５Ｃ）を使用して得られた様々な薬物のレベル、及びジコラート及びジカプラート形態のＡＭＸＴ  １５０１（それぞれ、群２、図５Ｂ、及び群４、図５Ｄ）を使用して得られたＡＭＸＴ  １５０１のいっそうより一貫した動物間血液レベルを強調する。本明細書に開示される代表的な疎水性カルボン酸、コリン酸、及びカプリン酸から形成される、ジコラート及びジカプラート塩は、したがって、遊離塩基またはホスフェート塩と比較して、コラート及びカプラート塩は、試験動物に投与される際に、対象間の可変性をさほど示さないという点で、改善された生物学的利用能を提供する。
実施例８
ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートを用いた５日間のイヌ繰り返し経口投与
【０１７８】
本研究のこの部分の目的は、用量レベルの範囲にわたって雄及び雌のビーグル犬に経口（ＰＯ）腸溶性にコーティングされたタブレット投与を介して投与された際の、ジカプラート塩形態のＡＭＸＴ  １５０１の薬物動態（ＰＫ）を査定することと、ジカプラート塩単独と比較してジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）と共に投与された際にＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート塩ＰＫを比較することと、単回及び繰り返しＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートの投与後の曝露を比較することであった。雄及び雌のビーグル犬（Ｎ＝１または２匹の雄及び１または２匹の雌、Ｎの合計＝一群当たり３）に、ジカプラート塩形態のＡＭＸＴ  １５０１の毎日５個の経口（ＰＯ）タブレット用量を投与した。ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート塩を、単剤療法として、８、１６、または３２ｍｇ／ｋｇ、あるいは２００ｍｇ／ｋｇＰＯジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）と組み合わせて１６ｍｇ／ｋｇで、投与した。１日目及び５日目の投与後の薬物動態（ＰＫ）プロフィールを、標準ノンコンパートメント法を使用して評価した。
【０１７９】
雄及び雌のビーグル犬へ、８、１６、または３２ｍｇ／ｋｇのジカプラート塩形態のＡＭＸＴ  １５０１の単回または繰り返し毎日１回ＰＯ投与の後に、投与後２４時間（最終測定可能時間点）まで濃度を測定した。ＡＭＸＴ  １５０１  Ｔmaxを、投与後４〜１２時間で観察し、Ｃmax及びＡＵＣ0-tに基づく曝露は用量依存的様式で増加した。推測され得る動物において、平均１日目ｔ1/2値は、７．９９〜２３．２時間の範囲であり、平均５日目ｔ1/2値は、８．６９〜２０．８時間の範囲であった。
【０１８０】
以下の実験計画を使用した。一群当たり、１または２匹の雄及び１または２匹の雌の合計３匹のビーグル犬を、表１９に示す通り４つの治療群に無作為に割り当てた。
表１９
【表１９】
2019513153.tif 000051
ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート塩を、タブレット形態で毎日１回５日間投与した。１日目及び５日目での投与の後に、定期血液試料を、各動物（一群当たり３匹）から採取し、ＡＭＸＴ  １５０１濃度分析のために血漿に加工した。血漿試料を、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ）の手順を介してＡＭＸＴ  １５０１濃度のために分析し、結果として得られる濃度対時間データを使用して、ノンコンパートメント分析（ＮＣＡ）を使用して個々の動物ＰＫパラメータを推測した。
【０１８１】
表２０は、雄及び雌のビーグル犬にＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート塩の単回（１日目）または繰り返し毎日１回（５日目）ＰＯ投与の後に、要約したＡＭＸＴ  １５０１血漿薬物動態パラメータを提供する。
【表２０−１】
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【表２０−２】
2019513153.tif 000053
【０１８２】
Ｎ／Ａ：該当なし（Ｎ≦２）
a  ＮＣ：計算なし（ｔ1/2を計算するための濃度対時間プロファイルの終末期において十分なデータでない） 
b  ＮＣ：計算なし（測定可能なＡＭＸＴ  １５０１濃度で１回のみの時点）
本研究から選択された結果は図に示され、図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、及び６Ｄが、１日目の、雄及び雌のビーグル犬に腸溶性にコーティングされたＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートタブレットの単回ＰＯ投与の後の、個々の動物のＡＭＸＴ  １５０１血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。図６Ａは、８ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルを有し（群１；丸及び四角のデータ点は雌のイヌからであるが、三角のデータ点は雄のイヌからである）、図６Ｂは、１６ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルを有し（群２；丸のデータ点は雌のイヌからであるが、四角及び三角のデータ点は雄のイヌからである）、図６Ｃは、３２ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルを有し（群３；丸及び四角のデータ点は雌のイヌからであるが、三角のデータ点は雄のイヌからである）、図６Ｄは、１６ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルを有するが、用量中にＤＦＭＯを含む（群４；丸のデータ点は雌のイヌからであるが、四角及び三角のデータ点は雄のイヌからである）。
【０１８３】
図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、及び７Ｄは、５日目の、雄及び雌のビーグル犬に繰り返し毎日１回ＰＯ投与の後の、個々の動物のＡＭＸＴ  １５０１血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。図７Ａは、８ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルを有し（群１）、図７Ｂは、１６ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルを有し（群２）、図７Ｃは、３２ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルを有し（群３）、図７Ｄは、１６ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルを有するが、用量中にＤＦＭＯを含む（群４）。
【０１８４】
図８Ａ及び８Ｂは、雄及び雌のビーグル犬にＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート単剤療法の単回（１日目、図８Ａ）または繰り返し毎日１回（５日目、図８Ｂ）ＰＯ投与の後の、平均（±標準偏差）ＡＭＸＴ  １５０１血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。丸のデータ点は、８ｍｇ／ｋｇ／日を受けている動物からであり、四角のデータ点は、１６ｍｇ／ｋｇ／日を受けている動物からであり、三角のデータ点は、３２ｍｇ／ｋｇ／日を受けている動物からである。
【０１８５】
図９Ａ及び９Ｂは、雄及び雌のビーグル犬にＤＦＭＯと組み合わせて１６ｍｇ／ｋｇのＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート単剤療法対１６ｍｇ／ｋｇのＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートの単回（１日目、図９Ａ））または繰り返し毎日１回（５日目、図９Ｂ）ＰＯ投与の後の、平均（±標準偏差）ＡＭＸＴ  １５０１血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。図９Ａにおいて、四角のデータ点は、ＤＦＭＯなしで１６ｍｇ／ｋｇ／日ＡＭＸＴ  １５０１を受けた群２の動物からである、三角のデータ点は、ＤＦＭＯと組み合わせて１６ｍｇ／ｋｇ／日のＡＭＸＴ  １５０１を受けた群４の動物からである。図９Ｂは、毎日の投与の５日後の、同じ動物のセットからの当量データを示す。
【０１８６】
図１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、及び１０Ｄは、１日目対５日目の、雄及び雌のビーグル犬に単回（１日目）または繰り返し毎日１回（５日目）ＰＯ投与の後の、平均（±標準偏差）ＡＭＸＴ  １５０１血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。図１０Ａにおいて、四角のデータ点は、１日目に測定された８ｍｇ／ｋｇ／日のＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートを受けた群１の動物からであるが、三角のデータ点は、同じ毎日の用量を受けている同じ動物からであり、しかし５日目に測定された。図１０Ｂにおいて、四角のデータ点は、１日目に測定された１６ｍｇ／ｋｇ／日のＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートを受けた群２の動物からであるが、三角のデータ点は、同じ毎日の用量を受けている同じ動物からであり、しかし５日目に測定された。図１０Ｃにおいて、四角のデータ点は、１日目に測定された３２ｍｇ／ｋｇ／日のＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートを受けた群３の動物からであるが、三角のデータ点は、同じ毎日の用量を受けている同じ動物からであり、しかし５日目に測定された。図１０Ｄにおいて、四角のデータ点は、１日目に測定された１６ｍｇ／ｋｇ／日のＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートを受けた群４の動物からであるが、三角のデータ点は、同じ毎日の用量を受けている同じ動物からであり、しかし５日目に測定された。
【０１８７】
これらのデータは、試験した製剤化及び送達方法が、単回投与の後及び繰り返し投与の後に、血漿中で持続される、一貫したＡＭＸＴ  １５０１の濃度を提供することを示す。
【０１８８】
実施例９
２８日間の繰り返し投与毒性研究の間のビーグル犬におけるＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートＰＫ評価
動物は、毎日１回タブレット、ＤＦＭＯなしで８、１６、または３２ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルのＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートタブレットの経口投与、あるいはＤＦＭＯを伴う８または１６ｍｇ／ｋｇ／日のＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート塩を受けた。ＡＭＸＴ  １５０１  ＰＫパラメータは、最初の投与（１日目）及び最後の投与（２８日目）の、すべてのＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートを投与された動物を計算した。
【０１８９】
ＡＭＸＴ  １５０１曝露を、すべての試験した用量レベルで２４時間の投与期間にわたって維持した。ＡＭＸＴ  １５０１  Ｔmaxに性別の明らかな効果はなかった。ＤＦＭＯなしで８ｍｇ／ｋｇ／日のＡＭＸＴ用量群で１日目の曝露を除いて、平均Ｃmax及びＡＵＣ0-24時間が性別間で一貫して、曝露は、単回または繰り返し投与の後で、雄でよりも雌での方がより高かった。ＤＦＭＯありまたはなしのＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート単回（１日目）投与の後で、平均Ｃmax及びＡＵＣ0-24hrに基づく曝露は、用量比例様式よりもわずかに少なく増加した。ＡＭＸＴ  １５０１蓄積に性別、用量レベル、またはＤＦＭＯの一貫した効果はなかった。平均ＡＲCmax値は、１．６２〜３．６３の範囲であり、平均ＡＲAUC値は、１．６８〜３．８０の範囲であった。２８日目の個々の動物のＡＭＸＴ  １５０１  ｔ1/2値は、８．８５〜６９．４時間の範囲であり、増加する用量と共に増加する傾向があった。単回または繰り返し投与ＡＭＸＴ  １５０１レベルに、ＤＦＭＯの相当な効果はなかった。
【０１９０】
これらの実験のデータは、図１１Ａ及び１１Ｂに提供され、これは、雄及び雌のビーグル犬に単回（１日目、図１１Ａ）または繰り返し経口投与（２８日目、図１１Ｂ）の後に、平均（標準偏差）ＡＭＸＴ  １５０１血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）と、ＤＦＭＯを投与しなかった（雄及び雌が組み合わされる）状況に比較したＡＭＸＴ  １５０１ジカプラート用量レベルとを示す。データはまた、図１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｃ、１２Ｃ、１２Ｅ、及び１２Ｆにも提供され、これらは雄及び雌のビーグル犬に単回（１日目）または繰り返し経口投与（２８日目）の後に、平均（標準偏差）ＡＭＸＴ  １５０１血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す；雄対雌。図１２Ａは、１日目の、群２（低用量、８ｍｇ／ｋｇ／日）のデータを示す。図１２Ｂは、１日目の、群３（中用量、１６ｍｇ／ｋｇ／日）のデータを示す。図１２Ｃは、１日目の、群４（高容量、３２ｍｇ／ｋｇ／日）のデータを示す。図１２Ｄは、２８日目の、群２（低用量、８ｍｇ／ｋｇ／日）のデータを示す。図１２Ｅは、２８日目の、群３（中用量、１６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）のデータを示す。図１２Ｆは、本明細書に説明されるような研究に従って、２８日目の、群４（高容量、３２  ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）のデータを示す。
【表２１−１】
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【表２１−２】
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【表２１−３】
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【表２１−４】
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【表２１−５】
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【０１９１】
図１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃ、及び１３Ｄは、経口的にビーグル犬に腸溶性にコーティングされたタブレットのＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートの様々な用量レベルの送達を示す。これらの図は、おおよその用量比例が、１日目及び２８日目の後に、８、１６、及び３２ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで、ＡＭＸＴ  １５０１の血漿レベルを増加させることを示す。これらの用量レベルは、これらの動物に対して、ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートの１、２、及び４個のタブレット（タブレット当たり８０ｍｇのＡＭＸＴ  １５０１遊離塩基含有量）の当量であり、これは平均１０ｋｇの体重を有した。ＰＫパラメータＣmax及びＡＵＣ0-24hrの両方は、用量比例性を示した。これらのデータは、  腸溶性にコーティングされたタブレット中のＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートの薬理学的用量が、このポリアミン活性薬学的剤の予測可能及び信頼可能な送達方法を提供することを示す。
実施例１０
ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートの薬学的製剤
【０１９２】
以下の表２２は、ＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートを含有する腸溶性にコーティングされたタブレット薬学的剤の組成物を示す。現代の薬学的剤は一般に、機能性及び結果として得られる活性薬物（複数可）の経口送達を増加するためのもの等の打錠製剤成分を含有する。賦形剤として一般に既知である、これらの一般的な製剤成分の記述及び機能は、以下に示される。
【表２２】
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【０１９３】
上記に列挙されている乾燥成分の混合後、この粉末製剤を、適切なタブレットプレスに載せて、コーティングされていないタブレットを生成した。品質管理試験を行い、活性薬物の含有量を、コーティングされていないタブレットの試料にわたって含量均一性（ＣＵ）と共に評価する（％アッセイ）。腸溶性コーティングを用いたタブレットのコーティングを、回転パンコーティング装置（実施例４を参照されたい）を使用して行う。薬学的剤としての使用へのＡＭＸＴ  １５０１ジカプラートタブレットを、上記の実施例４に説明されているように、Ｏｐａｄｒｙ（商標）ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）でコーティングする。
【０１９４】
概して、圧縮されたタブレットは、粉末または顆粒等の自由流動形態で製剤成分を事前混合した後に、タブレットプレスとして既知の、好適な機械を用いて圧縮することにより調製され得、充填剤、結合剤、不活性希釈剤、潤滑賦形剤と、崩壊剤と共に混合して、治療される対象の胃腸系でタブレットの分解を助ける。結果として得られる圧縮されたタブレットは、追加の腸溶性コーティングステップを経て、ｐＨ感受性バリアを提供することができ、コーティングされたタブレットを、より低い胃腸管のより高いｐＨ環境に達するまでそのままにすることを可能にする。
【０１９５】
タブレット薬品中の充填剤を使用して、活性剤を希釈し、投与される活性薬物の用量の精密管理を可能にする。一般使用での一般的な充填剤または希釈剤は、ラクトース、マンニトール、キシリトール、デキストロ−ス、スクロース、ソルビトール、圧縮可能な砂糖、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、粉末セルロース、コーンスターチ、デンプン、アルファー化デンプン、デキストラン、炭酸カルシウム、ポリエチレングリコール、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【０１９６】
タブレット薬品中の崩壊剤を現代の薬学的製剤に使用して、治療される対象の胃腸管内で活性薬物から賦形剤の解離を助ける。一般的に使用される崩壊剤の例としては、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ポビドン、クロスポビドン（ポリビニルピロリドン）、メチルセルロース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファー化デンプン、及びアルギン酸塩ナトリウムが挙げられる。
【０１９７】
タブレット薬品中の潤滑剤を使用して、タブレットプレスを含む製粉設備のために事前に混合される粉末の加工を助ける。潤滑剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素添加植物油、軽鉱物油、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムステアリン酸、及びタルクが挙げられる。
【０１９８】
タブレット薬品調製の流動促進剤を使用して、粉末の流れを改善し、タブレットプレス含む様々な圧縮設備を使用して製造において助ける。一般使用での流動促進剤は、シリコンジオキシド、タルクコーンスターチ、及び疎水性コロイド状シリカを含む。
【０１９９】
本明細書に説明されるものに類似または同等の任意の方法及び材料はまた、本発明の実施または試験で使用され得るが、限られた数の模範的な方法および材料が本明細書に説明される。
【０２００】
値の範囲が本明細書に提供される場合、文脈上明確に他の意味が指示されない限り、より低い制限の単位の１０分１までの各介在値は、より高い及びより低い制限と記載された範囲で任意の他の記載されたまたは介在値との間で、本発明内に包含されることが理解されるべきである。これらのより小さな範囲のより高い及びより低い制限は独立して、記載された範囲の任意の具体的に除外された制限を条件として、本発明内にまた包含されるより小さな範囲に含まれ得る。記載された範囲が制限のうちの１つまたは両方を含む場合、含まれる制限の一方または両方を除く範囲はまた本発明に含まれる。
【０２０１】
例えば、本明細書に提供される任意の濃度範囲、百分率範囲、比率範囲、または整数範囲は、特に指示のない限り、列挙される範囲内の任意の整数の値、及び適切な場合、それらの分数（整数の１０分の１及び１００分の１等）を含むように理解されるべきである。また、ポリマーサブユニット、大きさ、または厚さ等の任意の物理的な特徴に関する本明細書に列挙される任意の数の範囲は、特に指示のない限り、列挙される範囲内で任意の整数を含むように理解されるべきである。本明細書に使用されるように、用語「約」は、特に指示のない限り、示す範囲、値、または構造の±２０％を意味する。
【０２０２】
すべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、ならびに本明細書中に示される及び／または出願データシートに列挙される非特許出版物は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。以下の特許文書：米国特許第７６６２９９９号、第７４３２３０２号、第７４１１００２号、第７３８８１１２号、第７２０８５２８号、第７１９９２６７号、第７１６０９２３号、第６９６３０１０号、第６９１４０７９号、第６８７２８５２号、第６６４６１４９号、第６１７２２６１号、及び第ＲＥ４３３２７号、ならびに米国特許公開第２０１１／２５６１６１号及び第２００６／１２２２７９号は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。そのような文書は、例えば、出版物に説明される材料及び方法論などの、説明及び開示の目的にために参照によって組み込まれ得る。上記及び文書全体を通して議論されている出版物は、本出願の提出日の前に、単にそれらの開示のために提供される。本明細書において、発明者らが先行発明の効力によって任意の参照される出版物に先行する権利を与えられないことを承認として解釈されるべきものはない。
【０２０３】
概して、以下の請求項において、使用される用語は請求項を本明細書及び請求項に開示されている特定の実施形態に制限するように解釈されるべきではないが、題されるそのような請求項と同等物の全体の範囲に沿ったすべての可能な実施形態を含むように解釈されるべきである。したがって、請求項は本開示によって制限されない。
【図１】
2019513153.tif 000063
【図２】
2019513153.tif 000064
【図３】
2019513153.tif 000065
【図４Ａ】
2019513153.tif 000066
【図４Ｂ】
2019513153.tif 000067
【図４Ｃ】
2019513153.tif 000068
【図４Ｄ】
2019513153.tif 000069
【図５Ａ】
2019513153.tif 000070
【図５Ｂ】
2019513153.tif 000071
【図５Ｃ】
2019513153.tif 000072
【図５Ｄ】
2019513153.tif 000073
【図６Ａ】
2019513153.tif 000074
【図６Ｂ】
2019513153.tif 000075
【図６Ｃ】
2019513153.tif 000076
【図６Ｄ】
2019513153.tif 000077
【図７Ａ】
2019513153.tif 000078
【図７Ｂ】
2019513153.tif 000079
【図７Ｃ】
2019513153.tif 000080
【図７Ｄ】
2019513153.tif 000081
【図８Ａ】
2019513153.tif 000082
【図８Ｂ】
2019513153.tif 000083
【図９Ａ】
2019513153.tif 000084
【図９Ｂ】
2019513153.tif 000085
【図１０Ａ】
2019513153.tif 000086
【図１０Ｂ】
2019513153.tif 000087
【図１０Ｃ】
2019513153.tif 000088
【図１０Ｄ】
2019513153.tif 000089
【図１１Ａ】
2019513153.tif 000090
【図１１Ｂ】
2019513153.tif 000091
【図１２Ａ】
2019513153.tif 000092
【図１２Ｂ】
2019513153.tif 000093
【図１２Ｃ】
2019513153.tif 000094
【図１２Ｄ】
2019513153.tif 000095
【図１２Ｅ】
2019513153.tif 000096
【図１２Ｆ】
2019513153.tif 000097
【図１３Ａ】
2019513153.tif 000098
【図１３Ｂ】
2019513153.tif 000099
【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【国際調査報告】
2019513153.tif 000102