(57)【要約】本出願は、微量アミン関連受容体１（ＴＡＡＲ１）アゴニスト及び／または部分アゴニストを使用した、疼痛、特に神経障害性疼痛の治療または予防に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の疼痛を治療する方法であって、ＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストである治療有効量の化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉ）：
【化１】
2019517524.tif 000048
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨ（低級アルキル）、または
【化２】
2019517524.tif 000049
であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、水素またはハロゲンで場合により置換される低級アルキルであり；
Ｒ４は水素、フェニル、または低級アルキルであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ジュウテリウム、トリチウム、シアノ、ハロゲン、ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、ハロゲンで場合により置換される低級アルコキシ、ハロゲンで場合により置換されるフェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール（アリールは低級アルキルまたはハロゲンで場合により置換される）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル、ピペリジン−１−イル、またはテトラヒドロピラン−４−イルオキシであり、その場合、各Ｒ５の任意の置換基は同じかまたは異なっており；
Ｒ６は、水素またはハロゲンであり；
Ｘは、結合、−（ＣＨＲ）ｍ−、−Ｏ（ＣＨＲ）ｍ−、−ＮＲＣＨＲ’−、−ＣＨＲＯＣＨＲ’−、−ＳＣＨＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨＲ’−、−シクロアルキル−（ＣＨＲ）ｍ−、または−ＳｉＲＲ’−ＣＨ２−であり；
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、またはアルコキシもしくはハロゲンで場合により置換されるベンジルであり、ｍ＞１の場合、各Ｒは同じかまたは異なっており；
Ｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｏは、２または３である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の前記化合物において、Ｙは、フェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジニル、シクロヘキシル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリミジル、インダニル、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、または３，４−ジヒドロ−キノリン−１−イルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の前記化合物において、
Ｒ２及びＲ３は独立して、水素またはハロゲンで場合により置換されるＣ１−７アルキルであり；
Ｒ４は水素、フェニル、またはＣ１−７アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の前記化合物において、
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンで場合により置換されるＣ１−７アルキル、ハロゲンで場合により置換されるＣ１−７アルコキシ、ハロゲンで場合により置換されるフェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＯＯ−Ｃ１−７アルキル、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−Ｃ１−７アルキルであり、ここで、ｏは２または３である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の前記化合物において、
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−、
【化３】
2019517524.tif 000050
であり、ここで、Ｒが、水素またはＣ１−７アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の前記化合物において、
Ｒ１は、ＮＨ２であり；
Ｒ２及びＲ３は、水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；
Ｘは、結合、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−であり；
Ｙはフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、構造：
【化４】
2019517524.tif 000051
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、構造：
【化５】
2019517524.tif 000052
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、
式中、
ｎは、１または２であり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲンまたはハロゲンで場合により置換される低級アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、
【化６】
2019517524.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化７】
2019517524.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、構造：
【化８】
2019517524.tif 000055
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素、またはハロゲンで場合により置換される低級アルキルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、構造：
【化９】
2019517524.tif 000056
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素、またはハロゲンで場合により置換される低級アルキルである、請求項１、２、または１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、構造：
【化１０】
2019517524.tif 000057
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素、またはハロゲンで場合により置換される低級アルキルである、請求項１、２、または１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、構造：
【化１１】
2019517524.tif 000058
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項１、２、１２、または１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、構造：
【化１２】
2019517524.tif 000059
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒは同じかまたは異なっている、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、構造：
【化１３】
2019517524.tif 000060
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒは同じかまたは異なっている、請求項１、２、または１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、構造：
【化１４】
2019517524.tif 000061
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項１、２、または１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が、構造：
【化１５】
2019517524.tif 000062
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項１、２、または１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
【化１６】
2019517524.tif 000063
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、
式中、
−Ａ−Ｂ−は、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｎ（Ｒ７）−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｓ−、または−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換された低級アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−アリール、または−（ＣＨ２）ｄ−ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、低級アルキル、またはアミノであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、またはピリジン−３−イルであり；
Ｅは、水素、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで場合により置換される低級アルキル、１つ以上のハロゲンで場合により置換される低級アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、低級アルコキシで場合により置換される−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、低級アルコキシで場合により置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、低級アルコキシで場合により置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−フェニル、シクロアルキル、モルホリニル、ＮＯ２、アミノ、ヒドロキシ、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、または−ＮＨＣ（Ｏ）アリールであり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；
ｒは、０、１、２、３であり；
ｄは、０、１、２、または３である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の前記化合物において、Ｒ９は水素である、請求項１または２０に記載の方法。
【請求項２２】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の前記化合物において、
−Ａ−Ｂ−は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−であり、ここで、Ｒ７は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはベンジルである、請求項１、２０、または２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の前記化合物において、
Ａｒはフェニルであり；
Ｅは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、１つ以上のハロゲンで場合により置換されるＣ１〜Ｃ７アルキル、１つ以上のハロゲンで場合により置換されるＣ１〜Ｃ７アルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピロリル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、−ＣＨＯＨ−フェニル、または−Ｏ−［３−ピリンジル（ｐｙｒｉｎｄｙｌ）］である、請求項１または２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の前記化合物において、
Ｒ９は水素であり；
−Ａ−Ｂ−は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−であり、ここで、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、またはベンジルであり；
Ａｒはフェニルであり；
Ｅは、水素、ハロゲン、１〜５個のハロゲンで場合により置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル、１〜５個のハロゲンで場合により置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルオキシ、フェニルまたはベンジルである、請求項１または２０〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、構造：
【化１７】
2019517524.tif 000064
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項１または２０〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化１８】
2019517524.tif 000065
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ１０は、水素または低級アルキルであり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ１１は、独立して、ヘテロシクロアルキル基が、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、または−（ＣＨ２）ｂ−アリールで置換される、−（ＣＨ２）ｋ−（Ｏ）ｊヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであるか；または２つのＲ１１は、それらが結合している環原子とともに、アミノで場合により置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
ｋは、０、１、または２であり；
ｊは、０または１であり；
ｂは、０、１、または２であり；
Ｒ１２は、（ｉ）１つ以上の（同一または異なる）ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、または低級アルコキシもしくはハロゲンで置換されるシクロアルキル；またはインダン−２−イルであるか；
（ｉｉ）ヘテロアリールで場合により置換されるヘテロシクロアルキルであるか；
（ｉｉｉ）アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールの芳香環が、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−シクロアルキル、ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２Ｃｌ）（ＣＨ３）、Ｓ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＨ２−低級アルコキシ、低級アルキニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、フェニル、及び−ＣＨ２−フェニルの群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換され、さらに、フェニル環が、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルで場合により置換されるか、または芳香環が、低級アルキルで場合により置換される、ヘテロシクロアルキル、ＯＣＨ２−オキセタン−３−イル、またはＯ−テトラヒドロピラン−４−イルで場合により置換され；
Ｗは、結合、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（Ｒ１４）−、−（ＣＨＲ１４）ｖ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨＲ１４）ｖ、または−（ＣＨ２）２−であり；
Ｚは、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１３は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、１つ以上の（同一または異なる）ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、または低級アルコキシであり；
ｖは、０、１、２、または３である、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、式（ＩＩＩａ）：
【化１９】
2019517524.tif 000066
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ１０は、水素または低級アルキルであり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ１１は、それぞれ独立して、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、または−（ＣＨ２）ｂ−アリールで場合により置換される−（ＣＨ２）ｋ−（Ｏ）ｊヘテロシクロアルキルであるか；または２つのＲ１１が、それらが結合している環原子とともに、アミノで場合により置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
ｋは、０、１、または２であり；
ｊは、０または１であり；
ｂは、０、１、または２であり；
Ｒ１２は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリール基またはヘテロアリール基の芳香環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、低級アルコキシ、−ＣＨ２−低級アルコキシ、低級アルキニル、及びシアノの群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換され；
Ｗは、結合、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（Ｒ１４）−、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−、または−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１３は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
ｖは、０、１、または２である、請求項１または２６に記載の方法。
【請求項２８】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩａ）の前記化合物において、
Ｒ１２は、アリールまたはヘテロアリールであり、その場合の芳香環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、低級アルコキシ、ＣＨ２−低級アルコキシ、低級アルキニル、またはシアノから選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換され；
Ｗは、結合または−ＮＲ１３−である、請求項１、２６、及び２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩａ）の前記化合物において、
Ｒ１２は、フェニルまたはピリジニルであり、フェニル基またはピリジニル基の芳香環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、低級アルコキシ、−ＣＨ２−低級アルコキシ、低級アルキニル、またはシアノからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換され；
Ｗは、結合または−Ｎ（Ｒ１３）−である、請求項１または２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、構造：
【化２０】
2019517524.tif 000067
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項１または２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化２１】
2019517524.tif 000068
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｘは、０、１、または２であり；
ｙは、０、１、または２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１４が、水素、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである、請求項１または３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１３が、水素、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである、請求項１、３１、または３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１４がハロゲンである、請求項１または３１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１４が塩素である、請求項１または３１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が、構造：
【化２２】
2019517524.tif 000069
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項１または３１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が、ＴＡＡＲ１に対して選択的親和性を有する、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象がヒトである、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記方法が、急性疼痛、慢性疼痛、または神経障害性疼痛の治療を目的とする、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記方法が、慢性疼痛または神経障害性疼痛の治療を目的とする、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記方法が、神経障害性疼痛の治療を目的とする、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物で投与される、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記投与が、経口経路、頬側経路、非経口経路、皮下経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路、または直腸経路による、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記方法が、急性疼痛、慢性疼痛、または神経障害性疼痛のいずれか１つ以上の治療を目的とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
前記方法が、神経障害性疼痛の治療を目的とする、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記投与が、経口経路、頬側経路、非経口経路、皮下経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路、または直腸経路による、請求項１、４４、または４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物が、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物で投与される、請求項１または４４〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、微量アミン関連受容体１（「ＴＡＡＲ１」）アゴニストまたは部分アゴニストを、そのような治療または予防を必要とする対象に投与することによって、疼痛（例えば、慢性疼痛）を治療または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、最も頻繁に患者が医師の助言及び治療を求める症状である。急性疼痛は通常自己限定性であるが、慢性疼痛は３か月以上持続し、患者の人格、生活習慣、機能的能力、及び生活の質全般を著しく変化させる可能性がある（Ｋ．Ｍ．Ｆｏｌｅｙ，Ｐａｉｎ，ｉｎ  Ｃｅｃｉｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １００−１０７，Ｊ．Ｃ．Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｆ．Ｐｌｕｍ  ｅｄｓ．，２０ｔｈ  ｅｄ．１９９６）。
【０００３】
慢性疼痛は、侵害受容性または神経障害性のいずれかに分類することができる。侵害受容性疼痛には、関節炎に随伴するような組織損傷誘発性疼痛及び炎症性疼痛が含まれる。神経障害性疼痛は、末梢神経系または中枢神経系の損傷によって引き起こされ、体性感覚の異常処理によって持続する。
【０００４】
神経障害性疼痛は、一般的な慢性疼痛の一種である。これは、末梢神経系及び／または中枢神経系の機能異常に起因する疼痛であると定義することができる。この機能異常の重要な要素は、末梢神経系または中枢神経系いずれかの、疼痛に関連した神経細胞の過度な応答である。一例が灼熱痛による痛みであり、その場合、皮膚への軽い接触でさえも激しい焼けつくような痛みとして知覚される。別の例がアロディニアであり、通常は痛みを引き起こさない刺激によって疼痛反応が発火される可能性がある。
【０００５】
疼痛は、従来、アセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、及びナプロキセンなどの非オピオイド鎮痛薬、またはモルヒネ、ヒドロモルフォン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、及びオキシモルフォンを含むオピオイド鎮痛薬を投与することにより対処されてきた。難治性となり得る神経障害性疼痛は、上に列挙した治療薬に加え、抗てんかん薬（例えば、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、トピラマート、フェニトイン）；ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えばケタミン、デキストロメトルファン）；局所リドカイン（ヘルペス後神経痛用）；及び三環系抗うつ薬（例えば、フルオキセチン、セルトラリン、及びアミトリプチリン）でも治療されている。
【０００６】
様々な種類の慢性疼痛を患う患者への麻薬性鎮痛薬の長期投与は、オピエート耐性及び／または依存症の発症、重度の便秘などを含む多くの重大な欠点を伴うことがある。したがって、疼痛、特に神経障害性疼痛などの慢性疼痛を治療するための新たな方法を開発する必要がある。
【０００７】
ＴＡＡＲ１は、様々な微量アミン（「ＴＡ」）に応答する７回膜貫通ドメインＧタンパク質共役受容体（Ｇαｓ）である（Ｌｉｎｄｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｒａｃｅ  ａｍｉｎｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｏｒｍ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｓｕｂｆａｍｉｌｉｅｓ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，”  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ８５（３）：３７２−８５（２００５））。ＴＡには、β−フェニルエチルアミン、ｐ−チラミン、トリプタミン、オクトパミン、及びシネフリンが挙げられる。ＴＡは、甲状腺ホルモン誘導体、ＣＯＭＴ（カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ）生成物、及びアンフェタミンによって活性化される。ＴＡＡＲ１は、従来のモノアミンとの親和性が低い。ＴＡＡＲ１は、ｃＡＭＰ／ＰＫＡ（プロテインキナーゼＡ）／ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質）経路及びＰＫＣ（プロテインキナーゼＣ）／Ｃａ＋＋／ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞の核因子）経路を介してシグナル伝達する。
【０００８】
ＴＡＡＲ１は、齧歯類及びサルの脳、脊髄、及び末梢組織に発現する（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｒａｃｅ  Ａｍｉｎｅ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １  ａｓ  ａ  Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ，”  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７８（９）：１０９５−１１０４（２００９）を参照）。ヒトＴＡＡＲ１  ｍＲＮＡは、定量的逆転写（ＲＴ）−ＰＣＲによって、中枢神経系（ＣＮＳ）内の離れた領域及びいくつかの末梢組織に低レベルで検出されたことが報告されている。中度のレベルを胃で発現し、低レベルを扁桃体、腎臓、肺、及び小腸で発現したが、小脳、後根神経節、海馬、視床下部、肝臓、髄質、膵臓、下垂体、橋網様体、前立腺、骨格筋、及び脾臓での発現は微量であった（Ｂｏｒｏｗｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｒａｃｅ  ａｍｉｎｅｓ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，”  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８（１６）：８９６６−８９７１（２００１）を参照）。
【０００９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは、ＴＡＡＲ１の活性化は、ＤＡＴ（ドーパミントランスポーター）／ＴＡＡＲ１、ＮＥＴ（ノルエピネフィリントランスポーター）／ＴＡＡＲ１、及びＳＥＲＴ（セロトニントランスポーター）／ＴＡＡＲ１の共トランスフェクト細胞において、ならびにｅｘ  ｖｉｖｏのマウス及び霊長類の線条体（ＤＡＴ、ＳＥＲＴ）及び視床（ＮＥＴ）のシナプトソームにおいてモノアミン取り込み及びトランスポーター逆転（流出）の阻害をもたらすＰＫＡ及びＰＫＣ細胞シグナル伝達カスケードを促進する。
【００１０】
ｉｎ  ｖｉｖｏでは、ＴＡＡＲ１の選択的活性化が、齧歯類における高ドーパミン作動性及び低グルタミン酸作動性両方の自発運動亢進を防止し、抗不安薬及び抗精神病薬様作用を示唆している（Ｒｅｖｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，“ＴＡＡＲ１  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ｈｙｐｅｒｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ａｎｄ  ｈｙｐｏｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，”  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０８（２０）：８４８５−８４９０（２０１１）を参照）。
【００１１】
ＴＡＡＲ１は、統合失調症、うつ病、中毒、及びパーキンソン病との関わりが示唆されている。本発明者らは、ＴＡＡＲ１アゴニスト及び部分アゴニストが疼痛、特に神経障害性疼痛の治療に有用であることを発見した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一態様では、本開示は、対象の疼痛を治療する方法であって、治療有効量のＴＡＡＲ１アゴニストもしくは部分アゴニスト、またはその混合物をそのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、治療される疼痛は神経障害性疼痛である。
【００１３】
別の態様では、本開示は、対象の疼痛を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2019517524.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨ（低級アルキル）、または
【化２】
2019517524.tif 000003
であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、水素またはハロゲンで場合により置換される低級アルキルであり；
Ｒ４は水素、フェニル、または低級アルキルであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ジュウテリウム、トリチウム、シアノ、ハロゲン、ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、ハロゲンで場合により置換される低級アルコキシ、ハロゲンで場合により置換されるフェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール（アリールは低級アルキルまたはハロゲンで場合により置換される）、−Ｏ−（ＣＨ２）Ｏ−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル、ピペリジン−１−イル、またはテトラヒドロピラン−４−イルオキシであり、その場合、各Ｒ５の任意の置換基は同じかまたは異なっており；
Ｒ６は、水素またはハロゲンであり；
Ｘは結合、−（ＣＨＲ）ｍ−、−Ｏ（ＣＨＲ）ｍ−、−ＮＲＣＨＲ’−、
−ＣＨＲＯＣＨＲ’−、−ＳＣＨＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、
−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨＲ’−、−シクロアルキル−（ＣＨＲ）ｍ−、または−ＳｉＲＲ’−ＣＨ２−であり；
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、またはアルコキシもしくはハロゲンで場合により置換されるベンジルであり、ｍ＞１の場合、各Ｒは同じかまたは異なっており；
Ｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｏは、２または３であり；
かつ
ＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストである化合物をそのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、４−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン（化合物３）、４−（（エチル（フェニル）アミノ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン（化合物２）、４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、または４−（２−フェニルブチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミンである。
【００１５】
一実施形態では、治療される疼痛は神経障害性疼痛である。
【００１６】
別の態様では、本開示は、対象の疼痛を治療する方法であって、治療有効量の式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）：  
【化３】
2019517524.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、式中、
−Ａ−Ｂ−は、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｎ（Ｒ７）−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｓ−、または−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換された低級アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−アリール、または−（ＣＨ２）ｄ−ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、低級アルキル、またはアミノであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、またはピリジン−３−イルであり、
Ｅは、水素、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで場合により置換される低級アルキル、１つ以上のハロゲンで場合により置換される低級アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、低級アルコキシで場合により置換される−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、低級アルコキシで場合により置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、低級アルコキシで場合により置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−フェニル、シクロアルキル、モルホリニル、ＮＯ２、アミノ、ヒドロキシ、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、または−ＮＨＣ（Ｏ）アリールであり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；
ｒは、０、１、２、３であり；
ｄは、０、１、２、または３であり；
かつ
ＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストである化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
別の態様では、本開示は、対象の疼痛を治療する方法であって、治療有効量の式（ＩＩＩ）：
【化４】
2019517524.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ１０は、水素または低級アルキルであり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ１１は、独立して、ヘテロシクロアルキル基が、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、または−（ＣＨ２）ｂ−アリールで置換される、−（ＣＨ２）ｋ−（Ｏ）ｊヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであるか；または２つのＲ１１は、それらが結合している環原子とともに、アミノで場合により置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
ｋは、０、１、または２であり；
ｊは、０または１であり；
ｂは、０、１、または２であり；
Ｒ１２は、（ｉ）１つ以上の（同一または異なる）ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、または低級アルコキシもしくはハロゲンで置換されるシクロアルキル；またはインダン−２−イルであるか、
（ｉｉ）ヘテロアリールで場合により置換されるヘテロシクロアルキルであるか；
（ｉｉｉ）アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールの芳香環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−シクロアルキル、ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２Ｃｌ）（ＣＨ３）、Ｓ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＨ２−低級アルコキシ、低級アルキニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、フェニル、及び−ＣＨ２−フェニルの群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換され、さらに、フェニル環が、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルで場合により置換されるか、または芳香環が、低級アルキルで場合により置換される、ヘテロシクロアルキル、ＯＣＨ２−オキセタン−３−イル、またはＯ−テトラヒドロピラン−４−イルで場合により置換され；
Ｗは、結合、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（Ｒ１４）−、−（ＣＨＲ１４）ｖ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨＲ１４）ｖ、または−（ＣＨ２）２−であり；
Ｚは、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１３は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、１つ以上の（同一または異なる）ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、または低級アルコキシであり；
ｖは、０、１、２、または３であり；
かつ
ＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストである化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
別の態様では、本開示は、対象の疼痛を治療する方法であって、治療有効量の式（ＩＶ）：
【化５】
2019517524.tif 000006
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｘは、０、１、または２であり；
ｙは、０、１、または２であり；
かつ
ＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストである化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
上記の「Ａ−Ｂ」の定義において、基のどちら側の末端でもイミダゾール環に直接結合できると理解すべきである。
【００２０】
一実施形態では、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物は、Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−４−クロロ−Ｎ−イソプロピルアニリン（化合物１）、または２−（２，６−ジエチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾールである。
【００２１】
一実施形態では、治療される疼痛は神経障害性疼痛である。
【００２２】
本開示のその他の実施形態及び利点は、部分的に以下の説明に記述され、その説明から派生するか、または本開示の実施によって理解することができる。本開示の実施形態及び利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘された要素及び組み合わせによって実現され、達成されることになる。
【００２３】
前述の要約及び以下の詳細な説明はいずれも、単なる例示及び説明にすぎず、本発明が特許請求する範囲を限定しないものと理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】経口（「ＰＯ」）投与後のラットにおけるＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏に対するＴＡＡＲ１部分アゴニスト（化合物１）の効果を示す。
【図２】腹腔内（「ＩＰ」）投与後のラットにおけるＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏に対するＴＡＡＲ１部分アゴニスト（化合物１）の効果を示す。
【図３】ＩＰ投与後のラットにおけるＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏に対するＴＡＡＲ１アゴニスト（化合物２）の効果を示す。
【図４】ＰＯ投与後のラットにおけるＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏に対するＴＡＡＲ１部分アゴニスト（化合物３）の効果を示す。
【図５】ＩＰ投与後のラットにおけるＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏に対するＴＡＡＲ１部分アゴニスト（化合物３）の効果を示す。
【図６】ＰＯ投与後のラットにおけるＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏に対するＴＡＡＲ１アゴニスト（化合物２）の効果を示す。
【図７】ＩＰ投与後の２５４ｂｐ  β−アレスチン２  ＫＯラットにおけるＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏に対するＴＡＡＲ１アゴニスト（化合物２）の効果を示す。
【図８】ＩＰ投与後の１２７６ｂｐ  ＧＲＫ５  ＫＯラットにおけるＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏に対するＴＡＡＲ１アゴニスト（化合物２）の効果を示す。
【図９】ラットのロータロッド行動に対するＴＡＡＲ１部分アゴニスト（化合物１）の効果を示す。
【図１０】ラットのロータロッド行動に対するＴＡＡＲ１アゴニスト（化合物２）の効果を示す。
【図１１】テールフリック試験における侵害受容性疼痛または痛覚消失に対するＴＡＡＲ１アゴニスト（化合物２）の効果を示す。
【図１２】ホットプレート試験における侵害受容性疼痛または痛覚消失に対するＴＡＡＲ１アゴニスト（化合物２）の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書に示す見出しは、本開示の様々な態様の限定ではなく、本明細書全体を参照することにより定義することができる。本発明を詳細に記載するにあたり、本発明は特定の方法、組成物、または工程に限定されず、これらを変更できるものと理解すべきである。
【００２６】
Ｉ．定義
本出願で使用される場合、本明細書で特に明示されている場合を除いて、以下の各用語は、以降で示す意味を有するものとする。それ以外の定義は、本出願を通して説明する。
【００２７】
特に定義しない限り、本明細書で使用される他の技術用語及び科学用語はすべて、本開示が関連する技術分野の当業者に共通して理解されているものと同じ意味を有する。
【００２８】
本開示及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈によって特に明示されない限り、複数の指示対象物を包含する。用語「ａ」（または「ａｎ」）、ならびに用語「１つ以上」及び「少なくとも１つ」は、本明細書で同義に使用することができる。ある特定の態様では、用語「ａ」または「ａｎ」は「単数」を意味する。他の態様では、用語「ａ」または「ａｎ」は、「２つ以上」または「複数」を含む。
【００２９】
本開示及び特許請求の範囲を通じて数値と関連して使用される「約」という用語は、当業者に熟知され、許容される精度の間隔を示す。そのような精度の間隔は、±１０％である。
【００３０】
さらに、本明細書で使用される場合、「及び／または」は、２つの指定された特徴または構成要素のそれぞれがもう一方を備えているまたは備えていないことの具体的な開示として解釈されるべきである。したがって、本明細書で「Ａ及び／またはＢ」のような語句で使用される場合、用語「及び／または」は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、及び「Ｂ」（単独）を包含することを意図する。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」のような語句で使用される場合、用語「及び／または」は、以下の態様のそれぞれを包含することを意図する：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。
【００３１】
用語「アリール」とは、６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香環系を指す。非限定的な例示的アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基、及びフルオレニル基が挙げられる。
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」または「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」は、用語「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｎｔａｉｎ（含む）」、及び「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含む）」と同義であり、包括的または非限定的であり、追加の引用されない要素または方法の工程を除外しない。
【００３３】
用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素環原子を有する単環式または二環式のアルキレン環系を指す。非限定的な例示的シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びノルボルニルが挙げられる。
【００３４】
用語「エナンチオマー」及び「エナンチオマー的」とは、その鏡像に重ね合わせることができず、そのため光学活性である、すなわちエナンチオマーが偏光面をある方向に回転させる場合、その鏡像化合物は偏光面をそれと反対方向に回転させる分子を意味する。
【００３５】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を意味する。
【００３６】
用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４個の環原子を有する単環式または二環式の芳香環系を指し、１つ以上の環原子が酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子である。非限定的な例示的ヘテロアリール基としては、チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル（ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｎｙｌ）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニルが挙げられる。
【００３７】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、３〜１２個の環原子を有する単環式または二環式の系であり、１つ以上の環原子が酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子である。
【００３８】
用語「低級アルケニル」とは、１つ、２つ、または３つの炭素−炭素二重結合を含む、上で定義したアルキル基を意味する。非限定的な例示的アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。
【００３９】
用語「低級アルコキシ」とは、アルキル残基が上に定義した通りであり、酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００４０】
用語「ハロゲンで置換された低級アルコキシ」とは、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されている、上に定義したアルコキシ基を意味し、例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などである。
【００４１】
用語「低級アルキル」とは、１〜７個の炭素原子を含む飽和直鎖基または飽和分枝鎖基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。本開示の特定の実施形態では、低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００４２】
用語「ハロゲンで置換された低級アルキル」とは、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されている、上に定義したアルキル基を意味し、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などである。
【００４３】
薬学的に許容される担体または賦形剤などのような「薬学的に許容される」という用語は、特定の化合物を投与する対象にとって、薬理学的に忍容性があり、実質的に非毒性であることを意味する。
【００４４】
用語「薬学的に許容される塩」は、無機酸及び有機酸と、無機塩基及び有機塩基との塩を包含する。薬学的に許容される塩としては、限定するものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；及びアルギン酸塩、アスパルギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられる。
【００４５】
用語「ラセミ」とは、等量のエナンチオマーの混合物を指すが、この混合物は光学的に不活性である。
【００４６】
用語「立体異性体」とは、個々の分子の原子の空間配向のみが異なる異性体すべての総称である。これには、エナンチオマー、及び互いに鏡像ではない複数のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「ＴＡＡＲ１アゴニスト」とは、ＴＡＡＲ１受容体に結合して受容体を活性化し、生物学的応答を生じさせ、例えば疼痛を治療する化合物を意味する。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「ＴＡＡＲ１部分アゴニスト」とは、微量アミン関連受容体１（「ＴＡＡＲ１」）受容体に結合して受容体を活性化し、生物学的応答を生じさせるが完全アゴニストと比較して受容体に部分的な有効性しか有さない化合物を意味する。化合物がＴＡＡＲ１部分アゴニストであるか否かを評価するための基準もまた、当技術分野で既知である（Ｒｅｖｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｒａｃｅ  Ａｍｉｎｅ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １  Ｐａｒｔｉａｌ  Ａｇｏｎｉｓｍ  Ｒｅｖｅａｌｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐａｒａｄｉｇｍ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”  Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ７２：９３４−９３４（２０１２）など）。
【００４９】
用語「治療する」または「治療」とは、疾患、例えば疼痛の１つ以上の症状または特徴を部分的または完全に、軽減、回復、改善、緩和する、その発症を遅延する、進行を阻止する、重篤度を軽減する、再発を予防する、及び／または発生率を低下させることを指す。
【００５０】
範囲が指定されている場合、両端点が含まれる。さらに、特記しない限り、または当業者の文脈及び理解から明らかでない限り、範囲として示される値は、文脈によって特に明示されない限り、本発明の異なる実施形態において指定された範囲内で、その範囲の下限の構成単位の１０分の１までの任意の特定値または部分範囲とみなすことができる。本明細書に記載される投与量は、化合物の遊離形態での量で表され、これには対イオン（例えば、硫酸イオン）も、いかなる水または溶媒分子の重量も含まない。
【００５１】
ＩＩ．ＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニスト
一態様では、本開示は、ＴＡＡＲ１アゴニスト、部分アゴニスト、またはその混合物である治療有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することにより、対象の疼痛を治療または予防する方法を提供する。一実施形態では、治療または予防される疼痛は慢性疼痛（例えば、神経障害性疼痛）である。
【００５２】
ＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストをスクリーニングする方法は、当技術分野で既知である。例えば、Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｃｏｄｅ  ｔｏ  Ａｍｉｎｅｒｇｉｃ  Ｇ−Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，”  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１５（４）：３４３−３５３（２００８）；Ｒｅｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｒａｃｅ  Ａｍｉｎｅ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １  Ｄｉｓｐｌａｙｓ  Ｓｐｅｃｉｅｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  Ｉｓｏｍｅｒｓ  ｏｆ  Ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ，Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ，ａｎｄ  Ｐａｒａ−Ｈｙｄｒｏｘｙａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ，”  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３２１：１７８−１８６（２００７）を参照のこと。
【００５３】
ＴＡＡＲ１アゴニストは、ｒＴＡＡＲ１を濃度依存的かつ可飽和な方法で発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞におけるｃＡＭＰ産生を刺激する。ＥＣ５０、すなわち最大有効量の半量を生じさせるアゴニストの有効濃度を、効力の尺度として使用する。いくつかの実施形態では、本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストは、ＥＣ５０≦１０μｍ、またはＥＣ５０≦１μｍを有する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのｃＡＭＰアッセイ（アゴニスト活性アッセイ）を以下に記載する。
【００５４】
新鮮な培地中で少なくとも２時間インキュベートした後、ｒＴＡＡＲ１で安定にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞をＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＫＲＨ）に採取し、２００μＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）で２０〜３０分間プレインキュベートする。１３３μＭのＩＢＭＸ及び３μＬの試験化合物、フォルスコリン（１０μＭ）またはビヒクル（ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）を加えたＫＲＨ中にて、３７℃で１時間、細胞をインキュベートする（総容積３００μＬ）。１００μＬの０．５ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液の添加後、細胞を２０分間煮沸する。細胞溶解物を遠心分離して細胞破片を除去し、アリコート（３０μＬ）を不透明な平底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３９１７）に移す。このアリコートのｃＡＭＰ含有量を、Ｈｉｔｈｕｎｔｅｒ（商標）ｃＡＭＰ  ＸＳキット（ＤｉｓｃｏｖｅＲＸ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）を使用して測定する。２０μＬのｃＡＭＰ  ＸＳ抗体／溶解ミックスの添加後、タイタープレートシェーカー上でプレートを２分間振盪する。暗所で１時間インキュベートした後、２０μＬのｃＡＭＰ  ＸＳ  ＥＤ試薬を加え、プレートを２分間振盪する。暗所でもう１時間インキュベートした後、４０μＬのｃＡＭＰ  ＸＳ  ＥＡ／ＣＬ基質ミックスを加え、プレートを２分間振盪する。プレートをアセテートプレートシーラー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃３５０１）で密閉し、暗所で１５〜１８時間インキュベートした後、Ａｎａｌｙｓｔ（商標）ＡＤアッセイ検出システム（ＬＪＬ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）またはＰａｃｋａｒｄ  Ｆｕｓｉｏｎ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで発光を測定する（０．３３秒／読み取りで読み取り３回／ウェル）。
【００５５】
上記の方法を使用して、ＴＡＡＲ１に対して高結合親和性を示す、効力の高いＴＡＡＲ１アゴニストを同定することができる。同様のアッセイ形式は、ＣＨＯ−Ｋ１細胞で発現するｈＴＡＡＲ１にも使用されている。
【００５６】
ＩＩＩ．アミノオキサゾリン化合物
一態様では、本開示は、治療有効量の式（Ｉ）：
【化６】
2019517524.tif 000007
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨ（低級アルキル）、または
【化７】
2019517524.tif 000008
であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、水素またはハロゲンで場合により置換される低級アルキルであり；
Ｒ４は水素、フェニル、または低級アルキルであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ジュウテリウム、トリチウム、シアノ、ハロゲン、ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、ハロゲンで場合により置換される低級アルコキシ、ハロゲンで場合により置換されるフェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール（アリールは低級アルキルまたはハロゲンで場合により置換される）、−Ｏ−（ＣＨ２）Ｏ−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル、ピペリジン−１−イル、またはテトラヒドロピラン−４−イルオキシであり、その場合、各Ｒ５の任意の置換基は同じかまたは異なっており；
Ｒ６は、水素またはハロゲンであり；
Ｘは、結合、−（ＣＨＲ）ｍ−、−Ｏ（ＣＨＲ）ｍ−、−ＮＲＣＨＲ’−、−ＣＨＲＯＣＨＲ’−、−ＳＣＨＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨＲ’−、−シクロアルキル−（ＣＨＲ）ｍ−、または−ＳｉＲＲ’−ＣＨ２−であり；
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、または低級アルコキシもしくはハロゲンで場合により置換されるベンジルであり、ｍ＞１の場合、各Ｒは同じかまたは異なっており；
Ｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｏは、２または３であり；かつ
ＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストである化合物を、それを必要とする対象に投与することにより、対象の疼痛を治療する方法を提供する。
【００５７】
一実施形態では、Ｙ基は、フェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジニル、シクロヘキシル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリミジル、インダニル、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、及び３，４−ジヒドロ−キノリン−１−イルからなる群から選択される。
【００５８】
一実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素またはハロゲンで場合により置換されるＣ１−７アルキルであり、Ｒ４は、水素、フェニル、またはＣ１−７アルキルである。
【００５９】
別の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンで場合により置換されるＣ１−７アルキル、ハロゲンで場合により置換されるＣ１−７アルコキシ、ハロゲンで場合により置換されるフェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＯＯ−Ｃ１−７アルキル、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−Ｃ１−７アルキルであり、ここで、ｏは２または３である。
【００６０】
一実施形態では、Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−、
【化８】
2019517524.tif 000009
であり、ここで、Ｒは、水素またはＣ１−７アルキルである。
【００６１】
一実施形態では、Ｒ１はＮＨ２または
【化９】
2019517524.tif 000010
である。
【００６２】
一実施形態では、Ｒ１はＮＨ２であり；Ｒ２及びＲ３は水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルであり；Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルであり；Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；Ｘは、結合、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−であり；Ｙはフェニルである。
【００６３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造：
【化１０】
2019517524.tif 000011
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００６４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造：
【化１１】
2019517524.tif 000012
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。一実施形態では、ｎは１または２であり、Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲンまたはハロゲンで場合により置換される低級アルキルである。
【００６５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造：
【化１２】
2019517524.tif 000013
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。一実施形態では、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素、またはハロゲンで場合により置換される低級アルキルである。
【００６６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造：
【化１３】
2019517524.tif 000014
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。一実施形態では、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素、またはハロゲンで場合により置換される低級アルキルである。
【００６７】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造：
【化１４】
2019517524.tif 000015
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。一実施形態では、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素、またはハロゲンで場合により置換される低級アルキルである。
【００６８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造：
【化１５】
2019517524.tif 000016
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒは同じかまたは異なっている。
【００６９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造：
【化１６】
2019517524.tif 000017
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒは同じかまたは異なっている。
【００７０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【化１７】
2019517524.tif 000018
を有する４−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン（化合物３）、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００７１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【化１８】
2019517524.tif 000019
を有する（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００７２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【化１９】
2019517524.tif 000020
を有する４−（（エチル（フェニル）アミノ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン（化合物２）、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００７３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造：
【化２０】
2019517524.tif 000021
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００７４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【化２１】
2019517524.tif 000022
を有する４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００７５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【化２２】
2019517524.tif 000023
を有する４−（２−フェニルブチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００７６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【化２３】
2019517524.tif 000024
を有する４−（（１−（４−フルオロフェニル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００７７】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【化２４】
2019517524.tif 000025
を有するＮ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００７８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【化２５】
2019517524.tif 000026
を有する（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００７９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【化２６】
2019517524.tif 000027
を有する（Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００８０】
本明細書に記載の一部の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むため、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じる場合がある。本発明の方法はまた、そのような起こり得るすべての形態、ならびにそれらの立体異性体、ラセミ体、及びその分割体及び混合物の使用を包含する。互変異性体もすべて本発明の方法に包含される。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物はまた、以下の化合物を含む：
（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−フェネチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−フェネチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−４−フェネチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（４Ｓ）−５−エチル−４−フェネチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−４−（３−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−（３−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（４Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（４Ｓ，５Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（４Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（４Ｓ，５Ｓ）−４−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（４Ｓ，５Ｒ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
４−シクロヘキシル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−シクロヘキシル−エチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（４Ｓ，５Ｒ）−４−（２−シクロヘキシル−エチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
３−［（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−プロポキシ］−フェノール；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド；
１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）尿素；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド；
（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）尿素；
（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）尿素；
（ＲＳ）−１−［４−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［エチル−（２−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［（２−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［エチル−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン；
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−｛［エチル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［（エチル−ｍ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−エチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−エチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［（メチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン，
（Ｒ）−４−［（メチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−［（エチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［（エチル−インダン−５−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［メチル−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（４Ｓ）−４−（４−（１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン（１：１エピマー混合物）；
（＋）−（Ｓ）−４−（４−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン；
（−）−（Ｓ）−４−（４−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン；
（４Ｓ）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン；
（４Ｓ）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン；
｛５−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン；
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
Ｎ−｛４−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミド；
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素；
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−クロロ−ニコチンアミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−尿素；
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−尿素；
４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
１−メチル−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
シクロペンタンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
シクロブタンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−シアノ−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−エトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−プロピル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−エチニル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−メトキシメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−イソ酪酸アミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−ブロモ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド；
４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（２−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−ピラゾール−イル−ニコチンアミド；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
６−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
６−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
キノリン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
イソキノリン−１−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（３−クロロ−フェニル）−尿素；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−フルオロピコリン−アミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−メトキシ−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−メチル−ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−フルオロニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−５−フルオロ−ニコチンアミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−ブロモ−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−５，６−ジクロロ−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２，６−ジフルオロ−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−シアノ−ニコチンアミド；
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−メトキシ−ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メトキシピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−シアノピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−フルオロニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−クロロニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−クロロピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロ−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，４−ジクロロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
（Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−（４−エチニルフェニル）ベンズアミド；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−カルバミン酸４−クロロ−ベンジルエステル；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステル；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−カルバミン酸３−トリフルオロメチル−フェニルエステル；
１−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−尿素；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−エトキシピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−クロロ−４−メチルピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロ−６−メチルピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４，６−ジメチルピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４，６−ジクロロピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−モルホリノピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−クロロ−５−メトキシピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−３−シクロプロピルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メチルピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−クロロイソニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−クロロ−３−フルオロイソニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，６−ジクロロイソニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−エチルピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−５−イソプロピルチアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，６−ジメトキシピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルイソニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−イソプロピルイソニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２，４’−ビピリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド；
２−エチル−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−（４−（２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（４−（２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−クロロベンズアミド；
２−イソプロピル−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−エチルピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−エチルピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−エチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−２−エチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
５−エトキシ−ピラジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
２−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
５−エチル−ピラジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニル）−６−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド；
２−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
１−｛４−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−プロピル］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−｛４−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−プロピル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
Ｎ−｛４−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミド；
（Ｓ）−４−（２−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（２−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（２−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−メチル−４−（４−クロロ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−クロロ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（−）−（Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（−）−（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン，
（ＲＳ）−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−メチル−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−ビフェニル−４−イル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（４，５−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（４，５−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（−）−（Ｒ）−４−（４，５−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（４−クロロ−２−エチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（＋）−（Ｓ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（４−クロロ−２−シクロプロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−エチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−シクロプロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（２−フルオロ−５−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−フェネチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−フェネチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−メチル−４−フェネチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−メチル−４−フェネチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（２−ｏ−トリル−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（２−ｍ−トリル−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（２−ｐ−トリル−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛２−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（２−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（２−ブロモ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（３，５−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（３−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−（３−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−フェニルスルファニルメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−ベンゼンスルホニルメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−ベンジルスルファニルメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［（ベンジル−エチル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−［（ジメチル−フェニル−シラニル）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−ナフタレン−２−イル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−ナフタレン−１−イル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−ナフタレン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−ナフタレン−２−イル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（２−シクロヘキシル−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｒ）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−ベンジル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（ＲＳ）−４−フェネチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−（ナフタレン−１−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（８−クロロナフタレン−１−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン；
（Ｓ）−４−［２−（４−フェニルアミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン；
（Ｓ）−４−（４−（ｐ−トリルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（キノリン−８−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（６−メチルキノリン−８−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン；
６−｛−４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−ニコチノニトリル；
（Ｓ）−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミン；
６−｛−４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（ピリミジン−４−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミンヒドロクロリド；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン；
５−｛−４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−アミン；
１−（２−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−５−イル）−エタノン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（５−（ペンタン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン；
２−｛−４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（４−（５−シクロブチルピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（５−イソプロピルピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン；
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−フェニル｝−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン；及び
（Ｓ）−４−（４−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン；
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【００８２】
本明細書に記載の化合物は、当技術分野で既知の方法、例えば、米国特許第７，９０２，２３８  Ｂ２号、同第８，３５４，４４１  Ｂ２号、同第８，６０４，０６１  Ｂ２号、同第８，６７３，９５０  Ｂ２号、及び同第９，１３２，１３６  Ｂ２号；米国特許出願公開第２０１０／０３１１７９８  Ａ１号、同第２０１３／０３４５２０１  Ａ１号、同第２０１３／０３４５２４１  Ａ１号、同第２０１５／００４５３５９  Ａ１号；ならびにＷＯ２００８／０９２７８５  Ａ１、ＷＯ  ２００８／０９８８５７  Ａ１、及びＷＯ２０１２／０１６８７９  Ａ１に記載の方法に従って調製することができる。これらの特許文書は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【００８３】
ＩＶ．イミダゾール化合物
別の態様では、本開示は、対象の疼痛を治療する方法であって、治療有効量の式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
【化２７】
2019517524.tif 000028
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、式中、
−Ａ−Ｂ−は、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｎ（Ｒ７）−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｓ−、または−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換された低級アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−アリール、または−（ＣＨ２）ｄ−ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、低級アルキル、またはアミノであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、またはピリジン−３−イルであり、
Ｅは、水素、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで場合により置換される低級アルキル、１つ以上のハロゲンで場合により置換される低級アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、低級アルコキシで場合により置換される−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、低級アルコキシで場合により置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、低級アルコキシで場合により置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−フェニル、シクロアルキル、モルホリニル、ＮＯ２、アミノ、ヒドロキシ、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、または−ＮＨＣ（Ｏ）アリールであり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；
ｒは、０、１、２、３であり；
ｄは、０、１、２、または３であり；
かつ
ＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストである化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
一実施形態では、Ｒ９は水素である。
【００８５】
一実施形態では、−Ａ−Ｂ−は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−であり、ここで、Ｒ７は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはベンジルである。
【００８６】
一実施形態では、Ａｒはフェニルである。
【００８７】
一実施形態では、Ｅは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、１つ以上のハロゲンで場合により置換されるＣ１〜Ｃ７アルキル、１つ以上のハロゲンで場合により置換されるＣ１〜Ｃ７アルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピロリル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、−ＣＨＯＨ−フェニル、または−Ｏ−［３−ピリンジル（ｐｙｒｉｎｄｙｌ）］である。
【００８８】
一実施形態では、Ｒ９は水素であり；−Ａ−Ｂ−は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−であり、ここで、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、またはベンジルであり；Ａｒはフェニルであり；Ｅは、水素、ハロゲン、１〜５個のハロゲンで場合により置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル、１〜５個のハロゲンで場合により置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルオキシ、フェニルまたはベンジルである。
【００８９】
一実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物は、以下の構造：
【化２８】
2019517524.tif 000029
を有するＮ−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−４−クロロ−Ｎ−イソプロピルアニリン（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００９０】
一実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物は、以下の構造：
【化２９】
2019517524.tif 000030
を有する２−（２，６−ジエチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００９１】
式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の化合物はまた、以下の化合物を含む：
（３−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン；
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（４−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン；
エチル−（３−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン；
（３−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン；
（３−クロロ−フェニル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン；
（２，５−ジフルオロ−フェニル）−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−イソプロピル−アミン；
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−ｍ−トリル−アミン；
（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン；
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン；
（３−ベンジル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン；
ビフェニル−３−イル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン；
［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン；
エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−フェノキシ−フェニル）−アミン；
（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン；
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−フェニル−アミン；
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−フェノキシ−フェニル）−アミン；
（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン；
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン；
（３−ブロモ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン；
（３，４−ジフルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン；
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン；
（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン；
（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン；
（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン；
（３−クロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン；
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−アミン；
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−［１−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
３−｛４−［１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
２−［４−（４−イソプロポキシ−フェノキシメチル）−フェノキシメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３−ベンジル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−［４−（３−フェニル−プロピル）−フェノキシメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２，３−ジメチル−フェノール；
２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラジン；
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ’−（３，４−ジメチル−フェニル）−ヒドラジン；
２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−アミン；
２−（ベンゾフラン−６−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−１Ｈ−イミダゾール；
（Ｒ，Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−フェニル−エチル）−アミン；
（Ｒ，Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−フェニル−プロピル）−アミン；
（Ｒ，Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（１−ｏ−トリル−エチル）−アミン；
（Ｒ，Ｓ）−［１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン；
（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン；
２−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２，３−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
５−（ベンゾフラン−６−イルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
５−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−１−イミダゾール；
４−（４−クロロ−フェニルスルファニルメチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール；及び
４−（ナフタレン−２−イルスルファニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【００９２】
本明細書に記載の化合物は、当技術分野で既知の方法、例えば、米国特許第７，６５２，０５５  Ｂ２号、同第７，８１２，０４７  Ｂ２号、同第７，８３４，０４４  Ｂ２号、同第７，８５８，６５２  Ｂ２号、同第７，８５８，６５３  Ｂ２号、及び同第８，３９９，４６３  Ｂ２号；ならびに米国特許出願公開第２００８／００９６９０６  Ａ１号及び第２０１５／００４５３５９  Ａ１号に記載の方法に従って調製することができる。これらの特許文書は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【００９３】
Ｖ．疼痛を治療または予防する方法に有用な追加化合物
別の態様では、本開示は、対象の疼痛を治療する方法であって、治療有効量の式（ＩＩＩ）：
【化３０】
2019517524.tif 000031
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／または光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ１０は、水素または低級アルキルであり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ１１は、独立して、ヘテロシクロアルキル基が、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、または−（ＣＨ２）ｂ−アリールで置換される、−（ＣＨ２）ｋ−（Ｏ）ｊヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであるか；または２つのＲ１１は、それらが結合している環原子とともに、アミノで場合により置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
ｋは、０、１、または２であり；
ｊは、０または１であり；
ｂは、０、１、または２であり；
Ｒ１２は、（ｉ）１つ以上の（同一または異なる）ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、または低級アルコキシもしくはハロゲンで置換されるシクロアルキル；またはインダン−２−イルであるか、
（ｉｉ）ヘテロアリールで場合により置換されるヘテロシクロアルキルであるか；
（ｉｉｉ）アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールの芳香環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−シクロアルキル、ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２Ｃｌ）（ＣＨ３）、Ｓ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＨ２−低級アルコキシ、低級アルキニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、フェニル、及び−ＣＨ２−フェニルの群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換され、さらに、フェニル環が、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルで場合により置換されるか、または芳香環が、低級アルキルで場合により置換される、ヘテロシクロアルキル、ＯＣＨ２−オキセタン−３−イル、またはＯ−テトラヒドロピラン−４−イルで場合により置換され；
Ｗは、結合、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（Ｒ１４）−、−（ＣＨＲ１４）ｖ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨＲ１４）ｖ、または−（ＣＨ２）２−であり；
Ｚは、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１３は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、１つ以上の（同一または異なる）ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、または低級アルコキシであり；
ｖは、０、１、２、または３である化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００９４】
別の態様では、本開示は、対象の疼痛を治療する方法であって、治療有効量の式（ＩＩＩａ）：
【化３１】
2019517524.tif 000032
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ１０は、水素または低級アルキルであり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ１１は、それぞれ独立して、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、または−（ＣＨ２）ｂ−アリールで場合により置換される−（ＣＨ２）ｋ−（Ｏ）ｊヘテロシクロアルキルであるか；または２つのＲ１１は、それらが結合している環原子とともに、アミノで場合により置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
ｋは、０、１、または２であり；
ｊは、０または１であり；
ｂは、０、１、または２であり；
Ｒ１２は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリール基またはヘテロアリール基の芳香環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、低級アルコキシ、−ＣＨ２−低級アルコキシ、低級アルキニル、及びシアノの群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換され、
Ｗは、結合、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（Ｒ１４）−、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−、または−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１３は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
ｖは、０、１、または２である化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩａ）の化合物における一実施形態では、Ｒ１２は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、芳香環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、低級アルコキシ、ＣＨ２−低級アルコキシ、低級アルキニル、またはシアノから選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換される。
【００９６】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩａ）の化合物における一実施形態では、Ｗは、結合または−ＮＲ１３−である。
【００９７】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩａ）の化合物における一実施形態では、Ｒ１２は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、芳香環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、低級アルコキシ、ＣＨ２−低級アルコキシ、低級アルキニル、またはシアノから選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換され；Ｗは、結合または−ＮＲ１３−である。
【００９８】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩａ）の化合物における一実施形態では、Ｒ１２は、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニル基またはピリジニル基の芳香環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、低級アルコキシ、−ＣＨ２−低級アルコキシ、低級アルキニル、またはシアノからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換される。
【００９９】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩａ）の化合物における一実施形態では、Ｒ１２は、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニル基またはピリジニル基の芳香環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、低級アルコキシ、−ＣＨ２−低級アルコキシ、低級アルキニル、またはシアノからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換され、Ｗは、結合または−Ｎ（Ｒ１３）−である。
【０１００】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態では、２つのＲ１１は、それらが結合している環原子とともに、アミノで場合により置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１０１】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩａ）の好適な化合物はまた、以下の化合物を含む：
（ＲＳ）−１−（４−ブチル−２−メチル−フェニル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素；
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−尿素；
（ＲＳ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素；
（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素；
（ＲＳ）−１−フェニル−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素；
（ＲＳ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素；
（ＲＳ）−１−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素；
（ＲＳ）−１−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素；
（ＲＳ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−尿素；
（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−尿素；
（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−［４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−尿素；
（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−尿素；
（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−尿素；
（ＲＳ）−１−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
（ＲＳ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）尿素；
（ＲＳ）−１−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−ｐ−トリル尿素；
（ＲＳ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）尿素；
（ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）尿素；
（ＲＳ）−１−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−ｍ−トリル尿素；
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）尿素；
（ＲＳ）−１−（４−メチルベンジル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）尿素；
（Ｒ）−１−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
（Ｓ）−１−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
（ＲＳ）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−３−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ベンズアミド；
（ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド；
（ＲＳ）−６−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド；
（ＲＳ）−４−エトキシ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−プロピル−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−エチニル−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−シアノ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［４−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−フルオロ−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［３−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ベンズアミド；
（ＲＳ）−６−ピラゾール−１−イル−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ニコチンアミド；
（ＲＳ）−６−クロロ−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ニコチンアミド；
（ＲＳ）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミド；
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（４−メチル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
（ＲＳ）−キノリン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド；
（ＲＳ）−イソキノリン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−３−ｙ１−フェニル）−アミド；
（ＲＳ）−４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−ｙ１−フェニル）−アミド；
（ＲＳ）−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド；
（ＲＳ）−２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド；
（ＲＳ）−６−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド；
（ＲＳ）−３−クロロ−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−エトキシ−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−２−イルメチル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−１−クロロ−イソキノリン−３−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド；
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−アミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−４−プロピル−ベンズアミド；
（ＲＳ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミド；
（ＲＳ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド；
（ＲＳ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド；
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−イルオキシメチル）−フェニル］−ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド；
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イルメチル−フェニル）−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（Ｒ）−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
（ＲＳ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド；
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド；
（ＲＳ）−３−クロロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−エトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド；
（ＲＳ）−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）フェニル）ベンズアミド；
（ＲＳ）−５−エトキシ−Ｎ−（４−（２−（ピロリジン−２−イル）エチル）フェニル）ピコリンアミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（ＲＳ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）フェニル）ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−エチニル−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）フェニル）ベンズアミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
（ＲＳ）−５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミド；
（ＲＳ）−４−メチル−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド；
（ＲＳ）−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（ＲＳ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド；
（ＲＳ）−２−（４−（６−シアノニコチンアミド）フェニル）モルホリン−４−イウムクロリド；
（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−エトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−エチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
（ＲＳ）−４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド；
（ＲＳ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド；
（ＲＳ）−メチル４−（（４−（４−（モルホリン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
（ＲＳ）−メチル２−クロロ−４−（４−（４−（モルホリン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）ベンゾエート；
（ＲＳ）−４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−４−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（ＲＳ）−２−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド；
（ＲＳ）−５，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド；
（ＲＳ）−４−（２−クロロメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−Ｎ−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド；
（ＲＳ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−クロロ−３−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−（エチルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミド；
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−６−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミド；
（ＲＳ）−６−エトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニルオキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−５−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−４−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
（Ｒ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド；
（Ｓ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド；
（ＲＳ）−２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド；
（Ｒ）−４−エトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−エトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（ＲＳ）−３−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（ピロリジン−１−イル）ニコチンアミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド；
（Ｓ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド；
（Ｓ）−２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド；
（Ｓ）−２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（ピラジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−６−プロピルニコチンアミド；
（Ｓ）−６−エチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（ＲＳ）−２−エトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド；
（Ｓ）−４−クロロ−２−ヨード−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１，４−オキサゼパン−２−イル）フェニル）−３−クロロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（４−（（２Ｓ，６Ｓ）−６−メチルモルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）ベンジル）ベンズアミド；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［４−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル；
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル；
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル；
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルエステル；
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸４−フルオロ−ベンジルエステル；
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸２−（４−クロロ−フェニル）−エチル
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸２−（３−クロロ−フェニル）−エチル
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル；
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル；
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルエステル；
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルエステル；
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルエステル；
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸３−（４−クロロ−フェニル）−プロピルエステル；
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸インダン−２−イルエステル；
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−４−（ピペリジン−３−イル）フェニルカルバメート２，２，２−トリフルオロアセテート；
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド；
（Ｓ）−４−クロロベンジル４−（ピペリジン−３−イル）フェニルカルバメート；
（ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アセトアミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
（ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド；及び
（ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド；
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【０１０２】
別の態様では、対象の疼痛を治療または予防する方法に有用な化合物は、
【化３２】
2019517524.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を含む。
【０１０３】
本明細書に記載の化合物は、当技術分野で既知の方法、例えば、米国特許出願公開第２０１１／０１５２２４５  Ａ１号及び国際特許出願公開第２０１２／０１６８７９  Ａ１号に記載の方法に従って調製することができる。これらの特許文書は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０４】
別の態様では、本開示は、対象の疼痛を治療する方法であって、治療有効量の式（ＩＶ）：
【化３３】
2019517524.tif 000034
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｘは、０、１、または２であり；
ｙは、０、１、または２である化合物をそのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１０５】
式（ＩＶ）の化合物における一実施形態では、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである。
【０１０６】
式（ＩＶ）の化合物における一実施形態では、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである。
【０１０７】
式（ＩＶ）の化合物における一実施形態では、Ｒ１４はハロゲンである。
【０１０８】
式（ＩＶ）の化合物における一実施形態では、Ｒ１４は塩素である。
【０１０９】
一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、構造：
【化３４】
2019517524.tif 000035
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【０１１０】
ＶＩ．ＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストの治療効果に関する試験
本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストの、疼痛の治療、改善、または予防の治療効果について動物モデルで試験することができる。
【０１１１】
試験動物：各実験には、実験開始時の体重が２００〜４１０ｇのラットを使用する。ラットは群別に収容し、本開示の化合物を経口投与する前に、投与前の約１６時間、絶食させる以外は、常に食物及び水を自由に摂取できるようにする。対照群は、本開示の化合物で処置したラットとの比較の働きをする。対照群には、本開示の化合物のビヒクルを投与する。対照群に投与するビヒクルの容量は、試験群に投与する本開示の担体及び化合物の容量と同じである。
【０１１２】
急性疼痛試験
テールフリック試験：急性疼痛の治療または予防に対する本開示の化合物の作用を評価するために、ラットのテールフリックを利用することができる。ラットを手で軽く押さえ、テールフリックユニット（モデル７３６０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用して、尾部の先端から５ｃｍの位置に放射熱の集束ビームを照射する。テールフリックの潜時は、熱刺激の開始から尾部を振り払うまでの間であると定義される。２０秒以内に応答しない動物は、テールフリックユニットから移動させ、逃避潜時を２０秒と割り当てる。テールフリックの潜時は、本開示の化合物の投与の直前（処置前）、ならびに１時間後、３時間後、及び５時間後に測定する。データは、テールフリックの潜時（複数可）で表し、最大許容効果率（％ＭＰＥ）、すなわち２０秒の効果率を次式により算出する：
【化３５】
2019517524.tif 000036
【０１１３】
ラットのテールフリック試験は、Ｆ．Ｅ．Ｄ’Ａｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｌｏｓｓ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｓｅｎｓａｔｉｏｎ，”  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２：７４−７９（１９４１）に記載されている。
【０１１４】
ホットプレート試験。急性疼痛の治療または予防に対する本開示の化合物の作用を評価するために、ラットのホットプレート試験も利用することができる。温度４８〜５２℃に維持された加熱した金属床を有する透明なプレキシガラスシリンダーからなるホットプレート装置（モデル７２８０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用してラットを試験する。ラットをホットプレート装置のシリンダー内に最大３０秒間置くか、または侵害防御行動（行動に関するエンドポイント）を示すまで置き、その時点でホットプレートから取り上げ、応答潜時を記録する。ホットプレートの潜時は、本開示の化合物の投与の直前（処置前）、ならびに１時間後、３時間後、及び５時間後に測定する。侵害防御行動のエンドポイントは以下のいずれかに定義する：１）持続した直立、または身震いもしくは舐めるいずれかである肢の逃避；２）交互の足の持ち上げ；３）試験装置からの脱出または脱出試行；または４）発声。データは、応答の潜時（複数可）で表し、最大許容効果率は、分母のカットオフ値に３０秒を使用する以外は、テールフリック試験について上記した通りに算出する。ホットプレート試験は、Ｇ．Ｗｏｏｌｆｅ  ａｎｄ  Ａ．Ｄ．ＭａｃＤｏｎａｌｄ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．８０：３００−３０７（１９４４）に記載されている。
【０１１５】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療または予防に対する本開示の化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用することができる。ラット後肢のＦＣＡ誘発性炎症は、持続性の炎症性機械的痛覚過敏の発症と関連しており、臨床的に有用な鎮痛薬の抗痛覚過敏作用の信頼できる予測を提供する（Ｌ．Ｂａｒｔｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｐｓａｉｃｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ａｎｄ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”  Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４２：６６６−６７０（１９９０））。各動物の左後肢に５０μＬの５０％ＦＣＡを足底内注射により投与する。ＦＣＡの注射前（ベースライン）及び注射後２４時間に、以下に記載するように、ＰＷＴを決定することにより、有害な機械的刺激に対する動物の応答について評価する。次に、本開示の化合物３〜３０ｍｇ／ｋｇの量、３０ｍｇ／ｋｇのＣｅｌｅｂｒｅｘ、インドメタシン、もしくはナプロキセン（陽性対照）、またはビヒクルをラットに経口投与または腹腔内投与する。有害な機械的刺激に対する応答は、投与から１時間後、３時間後、５時間後、及び２４時間後に測定する。各動物の痛覚過敏の逆転率は、以下のように定義される：
【化３６】
2019517524.tif 000037
【０１１６】
神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療または予防に対する本開示の化合物の作用を評価するために、Ｃｈｕｎｇモデル、すなわち脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルを利用する。
【０１１７】
脊髄神経結紮（「ＳＮＬ」）モデルでは、ラットに機械的痛覚過敏、熱痛覚過敏、及び接触性アロディニアを生じさせることによって神経障害性疼痛を再現する。手術はイソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で行う。麻酔の導入に続いて、３センチメートルの切開を行い、Ｌ４−Ｓ２レベルの棘突起から左傍脊柱筋を剥離する。Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を視覚的に確認できるように、Ｌ６横突起を一対の小さな骨鉗子で注意深く切除する。左側Ｌ５（またはＬ５及びＬ６）脊髄神経（複数可）を分離し、絹糸でしっかりと結紮する。完全な止血を確認したら、ナイロン縫合糸またはステンレス鋼ステープルなどの非吸収性縫合材を使用して傷口を縫合する。脊髄神経（複数可）を操作しないことを除いて、偽ラットに同一の外科的処置を施す。手術後、動物を秤量し、生理食塩水または乳酸加リンゲルを皮下（ＳＣ）注射により投与し、創傷領域に抗生物質散剤を振りかけ、麻酔から回復するまで暖かいパッドに置く。その後、行動試験を開始するまで（すなわち、手術後３〜４週間）、動物を収容ケージに戻す。手術前（ベースライン）、さらに手術後３または４週間目の本開示の化合物の投与から１時間後、３時間後、及び５時間後に、以下に記載する有害な刺激または有害でない刺激に対する動物の応答について評価する。
【０１１８】
侵害受容性疼痛：侵害受容性疼痛の治療または予防に対する本開示の化合物の作用を評価するために、先に記載したようにホットプレートアッセイ及びテールフリックアッセイを利用することができる。侵害受容性疼痛の評価を利用して、本開示の化合物が鎮痛性であるか神経障害性であるかを区別することができる。
【０１１９】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する応答：肢圧アッセイを利用して、機械的痛覚過敏を評価することができる。機械的痛覚過敏を評価する肢圧試験を用いて、有害な機械的刺激に対する動物の感受性を測定する。グラム単位で測定される有害な機械的刺激に応答したラットの後肢逃避閾値（「ＰＷＴ」）を鎮痛計（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用して、Ｃ．Ｓｔｅｉｎ，“Ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｉｎｄｐａｗ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ａｓ  ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  Ｎｏｘｉｏｕｓ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｎｄ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ，”  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ３１：４５１−４５５（１９８８）に記載のように測定する。ラットを軽く押さえ、後肢を小さい円形プラットフォーム上に置き、穿刺圧を後肢の背面に段階的に付加する。後肢に付加する最大重量を２５０グラムに設定し、後肢の完全な逃避をエンドポイントとみなす。ＰＷＴは、各時点でラットごとに１回測定し、患部（同側、損傷と同じ側）の後肢のみを試験するか、または同側及び対側（非損傷、損傷と反対側）両方の後肢を試験する。手術前またはＦＣＡ投与前にラットを試験し、ベースライン、すなわち正常時のＰＷＴを測定する。手術後３〜４週間またはＦＣＡ注射後２４時間、及び化合物またはビヒクル投与後の別々の時点（例えば、１時間、３時間、及び５時間）でラットを再度試験する。手術も化合物投与もしていないラットのＰＷＴを測定するために、偽対照も実施する。薬物投与後のＰＷＴの増加は、試験化合物が機械的痛覚過敏を減少させることを示す。
【０１２０】
熱痛覚過敏の評価としての熱刺激に対する応答：足底試験を利用して、損傷した肢（すなわち、ＳＮＬ）または注射した肢（すなわち、ＦＣＡ）の熱痛覚過敏を評価することができる。本試験では、後肢の足底面に付加される有害な熱刺激に対する後肢逃避潜時を足底試験装置（イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用して、Ｋ．Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，”  Ｐａｉｎ  ３２（１）：７７−８８（１９８８）によって記載される技術に従って測定する。最長暴露時間は、組織の損傷を避けるために３２秒に設定し、熱源からのいずれかの方向への肢逃避をエンドポイントとみなす。各時点で測定した３回の潜時を平均する。患部（同側）の肢のみを試験するか、または同側及び対側（非損傷）両方の肢を試験する。
【０１２１】
接触性アロディニアの評価：接触性アロディニアを評価するにあたり、ワイヤメッシュ床を有する透明なプレキシガラス区画にラットを入れ、少なくとも１５分間馴化させる。馴化後、一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙ式モノフィラメントを、各ラットの患部（同側）足の足底面に押し当てる。簡潔には、較正されたフィラメントを、ワイヤスクリーンメッシュ床を通してマイクロフィラメントがちょうど曲がる程度に左後肢の足底面にあてる。２．０ｇ（番号３．１４）のｖｏｎ  Ｆｒｅｙ式モノフィラメントで試験を開始する。陽性逃避応答（舐める／毛づくろい／振る）が認められる場合は、その次に細いマイクロフィラメントを試験する。逆に、応答が生じない場合は、その次に太いモノフィラメントを使用することになる。肢逃避閾値はＤｉｘｏｎ（１９８０）及びＣｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）の方法に従って算出するが、いくつかのグループ（Ｈａｔａｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２００８；ｖｏｎ  Ｂａｎｃｈｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）が記載しているように、対側肢の過敏症の発症との混同を避けるため、損傷した肢のみについて測定する。力の閾値が１０ｇ未満を示す動物は手術から除外する。手術を受けている動物について、接触閾値を再評価する。１０ｇ超の閾値を示す偽動物及び５ｇ未満の感度を示すＳＮＬ動物のみを使用する。肢を振る、肢を引っ込める、または肢を舐めることを侵害受容行動反応とみなす。（例えば、Ｃｈａｐｌａｎ  ＳＲ，Ｂａｃｈ  ＦＷ，Ｐｏｇｒｅｌ  ＪＷ，Ｃｈｕｎｇ  ＪＭ，Ｙａｋｓｈ  ＴＬ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３：５５−６３，１９９４；Ｄｉｘｏｎ  ＷＪ．Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２０：４４１−４６２，１９８０；Ｈａｔａｓｈｉｔａ  Ｓ，Ｓｅｋｉｇｕｃｈｉ  Ｍ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｈ，Ｋｏｎｎｏ  Ｓ，Ｋｉｋｕｃｈｉ  Ｓ．Ｃｏｎｔｒａｌａｔｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎａｇｌｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｈｅｍｉｌａｔｅｒａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｓｐｉｎｅ  ３３（１２）：１３４４−１３５１，２００８；Ｖｏｎ  Ｂａｎｃｈｅｔ  Ｇ，Ｂｏｅｔｔｇｅｒ  ＭＫ，Ｆｉｓｈｅｒ  Ｎ，Ｇａｊｄａ  Ｍ，Ｂｒａｕｅｒ  Ｒ，Ｓｃｈａｉｂｌｅ  ＨＧ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｉｎｔｏ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ  ｗｈｉｃｈ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｐａｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｐａｉｎ  １４５：１５１−１５９，２００９を参照）。
【０１２２】
ＶＩＩ．急性慢性神経障害性疼痛を治療または予防する方法
本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストは、急性疼痛、慢性疼痛、または神経障害性疼痛の治療に使用することができる。
【０１２３】
急性疼痛としては、周術期疼痛、術後疼痛、外傷後疼痛、急性疾患関連疼痛、ならびに診断処置、整形外科操作、及び心筋梗塞に関連する疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。周術期環境の急性疼痛には、既往疾患、外科的処置（例えばドレーン、胸部管、もしくは経鼻胃管の関連、または合併症）、または疾患関連由来と処置関連由来の組み合わせを原因とする疼痛が含まれる。
【０１２４】
神経障害性疼痛は、病因が不明である異種疾患状態である。神経障害性疼痛は、複数のメカニズムが媒介している可能性がある。この種の疼痛は一般に、末梢神経組織または中枢神経組織の損傷から生じる。この症候群には、脊髄損傷に伴う疼痛、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻痛、灼熱痛、及び反射性交感神経性ジストロフィー、及び腰痛が含まれる。慢性神経障害性疼痛の患者は、痛覚の異常を患っており、これは自発痛、持続的な表在性の灼熱痛及び／または深部の疼く痛みとして説明される場合がある。疼痛は、熱痛覚過敏、冷痛覚過敏、及び機械的痛覚過敏によって、または熱刺激性アロディニア、冷刺激性アロディニア、または非有害刺激性アロディニア（すなわち、接触、衣類）によって引き起こされ得る。
【０１２５】
神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染によって引き起こされ得る。これには、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、真性糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、四肢切断、及び血管炎による疼痛が含まれるが、これに限定されない。神経障害性疼痛は、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症による神経損傷によっても引き起こされ得る。卒中（脊髄または脳）及び脊髄損傷もまた、神経障害性疼痛を誘発する場合がある。がん関連の神経障害性疼痛は、腫瘍成長による隣接する神経、脳、または脊髄の圧迫に起因する。さらに、化学療法及び放射線療法を含むがん治療が、神経損傷を引き起こす場合がある。神経障害性疼痛には、神経損傷によって引き起こされる疼痛、例えば、糖尿病患者が患う疼痛などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
疼痛の治療または予防に有効な本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストの投与量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、場合によりｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／またはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用して、最適な用量範囲の特定に役立ててもよい。使用される正確な投与量はまた、例えば、投与経路及び治療される病態の程度に応じて異なり、医師の判断及び／または各対象の状況に従って決定することができる。投与量の変動は、特に、治療される対象の体重、年齢、性別、及び体調（例えば、肝機能及び腎機能）、治療対象の苦痛、症状の重度、投与間隔の頻度、及び何らかの有害な副作用の有無などの一般的な要素に応じて生じる場合がある。
【０１２７】
一実施形態では、本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストは、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、頬側、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による、または局所（特に耳、鼻、目、または皮膚への）などの任意の適切な経路によって、約０．００２５〜約１５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．００２５〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．００２５〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．００２５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．００２５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の投与量で、対象に投与される。
【０１２８】
一実施形態では、本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストは、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、頬側、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による、または局所（特に耳、鼻、目、または皮膚への）などの任意の適切な経路によって、約０．０１〜約１５００ｍｇ、約０．０１〜約１０００ｍｇ、約０．１〜約５００ｍｇ、または約１０〜約５００ｍｇのＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストを含有する単位用量で、対象に投与される。１回用量を１日１回以上投与してもよい。一実施形態では、本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストは、約０．０１〜約１５００ｍｇのＴＡＡＲ１アゴニストまたはアンタゴニストを含有する経口単位用量で、対象に投与される。
【０１２９】
ＶＩＩＩ．医薬組成物
本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストは、それを必要とする対象の急性慢性神経障害性疼痛の治療または予防に有用である。対象にはヒトまたは動物が含まれるが、本発明はそれに限定されるものではない。
【０１３０】
ヒト対象に投与する場合、本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストは、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物の成分として、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、頬側、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による、または局所（特に耳、鼻、目、または皮膚への）などの任意の適切な経路によって投与することができる。送達は局所であっても全身であってもよい。ある特定の実施形態では、投与により、本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストが血流に放出される。
【０１３１】
医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、ペレット、散剤、複合微粒子、カプセル、液体を含有するカプセル、散剤を含有するカプセル、複合微粒子を含有するカプセル、トローチ剤、持続放出性製剤、坐剤、経皮パッチ、経粘膜フィルム、舌下錠剤もしくはタブ、エアゾール、スプレーの形態、または使用に適した他の任意の形態をとることができる。一実施形態では、組成物は錠剤の形態である。別の実施形態では、組成物はカプセルの形態である。好適な医薬賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３２】
医薬組成物は、対象に適した投与形態を得るために、適量の薬学的に許容される賦形剤を含む。そのような医薬賦形剤は、希釈剤、懸濁剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、滑沢剤などであり得る。医薬賦形剤は、水または油などの液体であってよく、油には落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの、石油、動物、植物、または合成起源のものを含む。医薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、及び着色剤を使用することができる。一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ヒト対象に投与する際に滅菌される。別の実施形態では、本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストを静脈内投与する場合、水、生理食塩水、及びデキストロースが賦形剤である。デキストロース水溶液及びグリセロール水溶液もまた、液体賦形剤として、特に注射液用に使用することができる。好適な医薬賦形剤としてはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。医薬組成物はまた、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有してもよい。経口剤形の製剤化に使用することができる薬学的に許容される担体及び賦形剤の具体例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６）に記載されている。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストは、経口投与のため、例えば、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、カプレット、トローチ剤、水溶液または油性溶液、懸濁液、顆粒、散剤、乳濁液、シロップ、またはエリキシル剤の形態に製剤化される。錠剤は、圧縮、腸溶性コーティング、糖衣コーティング、フィルムコーティング、複合圧縮、または多層化することができる。
【０１３４】
経口投与される本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストには、安定した薬学的に口当たりのよい剤形を得るため、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリーなどの着香剤；着色剤；及び防腐剤などの１種以上の追加薬剤、ならびに安定剤を含有してもよい。固形経口剤形を製造するための技術及び組成物は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ発行のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌａｃｈｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｄｓ．，２ｎｄ  ｅｄ．）に記載されており、錠剤（圧縮及び成形）、カプセル（硬質及び軟質ゼラチン）、及び丸剤を製造するための組成物はまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １５５３−１５９３（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ，ｅｄ．，１６ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １９８０）に記載されている。液体経口剤形には、場合により１種以上の好適な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、着色剤、着香剤などを含有する、水溶液及び非水溶液、乳濁液、懸濁液、ならびに非発泡性顆粒を溶解させる溶液及び／または懸濁液を含む。液体経口剤形を製造するための技術及び組成物は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．発行のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ  ａｎｄ  Ｂａｎｋｅｒ，ｅｄｓ．）に記載されている。
【０１３５】
本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストが、注射（例えば、連続注入またはボーラス注射）による非経口投与用に製剤化される場合、製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液の形態であってよく、またそのような製剤が、１種以上の安定剤、懸濁剤、分散剤などの薬学的に必要な添加剤をさらに含んでもよい。本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストが非経口注射される場合、例えば、それは等張滅菌溶液の形態であり得る。本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストはまた、注射用製剤として溶解される散剤の形態であり得る。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストは、静脈内投与用の医薬組成物に製剤化される。通常は、そのような組成物は、滅菌等張水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物はまた可溶化剤を含んでもよい。一般に、成分は個別にまたは一つに混合されて、単位剤形で、例えば、活性薬剤の量を表示したアンプルまたはサシェなどの密閉容器中の凍結乾燥散剤または水を含まない濃縮物として供給される。組成物を注入によって投与する場合、例えば、医薬品等級の滅菌水または生理食塩水を入れた輸液ボトルで調剤することができる。注射によって投与する場合、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することで、投与前に成分を混合することができる。
【０１３７】
本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストを吸入によって投与する場合、乾燥エアゾール、または水溶液もしくは部分的な水溶液に製剤化することができる。
【０１３８】
一実施形態では、本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストは、小胞、特にリポソーム中で送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；及びＴｒｅａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ３１７−３２７  ａｎｄ  ３５３−３６５（１９８９）を参照）。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストは、局所投与される。これは、例えば、手術中の局所注入、局所塗布（例えば手術後の創傷ドレッシング材との併用）、注射、カテーテル、坐剤もしくは浣腸、またはインプラントにより行うことができ、上記インプラントは、シラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜などの膜または繊維を含む、多孔質、非多孔質、またはゼラチン状の物質である。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストは、即時放出形態で送達される。他の実施形態では、本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストは、制御放出系または持続放出系で送達される。制御放出性または持続放出性の医薬組成物は、それらの非制御放出性または非持続放出性の対応物によって達成される結果よりも薬物療法を改善するという共通の目標をもつことができる。制御放出性または持続放出性の組成物の利点には、薬物の活性延長、投与頻度の減少、及び服薬遵守の強化が含まれる。さらに、制御放出性または持続放出性の組成物は、作用が生じるまでの時間、または薬物化合物の血中濃度などの他の特性に有利な影響を及ぼすことができ、その結果、有害な副作用の発生を減少させることができる。
【０１４１】
制御放出性または持続放出性の組成物は、最初に、望ましい治療効果または予防効果を速やかに生じさせる量の本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストを即座に放出し、徐々にかつ持続的に残りの量を放出することで、長期間にわたり治療効果または予防効果のレベルを維持することができる。ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは供給量、水の濃度もしくは供給量、または他の生理学的条件もしくは生理化合物を含むが、これらに限定されない様々な条件によって、活性成分の制御放出または持続放出を刺激することができる。
【０１４２】
本開示による使用のための制御放出手段及び持続放出手段は、当技術分野で既知のものから選択することができる。例としては、限定されないが、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；及び同第５，７３３，５６６号に記載されているものが挙げられ、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる。そのような剤形を使用すると、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透圧システム、多層コーティング、微小粒子、複合微粒子、リポソーム、ミクロスフィア、またはそれらの組み合わせを使用して、１種以上の活性成分の制御放出または持続放出をもたらし、様々な比率の望ましい放出プロファイルを得ることができる。本開示の観点から、本発明の活性成分とともに使用される本明細書に記載のものを含む当技術分野で既知の好適な制御放出製剤または持続放出製剤を容易に選択することができる。Ｇｏｏｄｓｏｎ，“Ｄｅｎｔａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”（ｐｐ．１１５−１３８）ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｖｏｌ．２，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｓ．Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌ．Ｗｉｓｅ  ｅｄｓ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（１９８４）も参照のこと。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）による概説で考察されている他の制御放出系または持続放出系を、本開示による使用のために選択することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０）；及びＳａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９））。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ  ｅｄｓ．，１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ  ｅｄｓ．，１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１（１９８３）；Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０（１９８５）；Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１（１９８９）；及びＨｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）を参照）。さらに別の実施形態では、制御放出系または持続放出系を、治療標的、例えば脊柱または脳の近傍に配置することができるため、全身用量のほんの一部しか必要としない。
【０１４３】
本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストが、錠剤または丸剤の形態である場合、錠剤または丸剤をコーティングし、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせることで、長期間にわたり持続作用を得ることができる。浸透圧活性駆動化合物を取り囲む選択的透過膜も、経口投与組成物に適している。後者のプラットフォームでは、カプセルを取り囲む環境からの流体が駆動化合物によって吸収され、化合物が膨張し、開口を通る薬剤または薬剤組成物を移動させる。このような送達プラットフォームは、即時放出製剤のプロファイルが急上昇するのとは対照的に、本質的にゼロ次の送達プロファイルを実現することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料を使用することもできる。口腔用組成物には、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含み得る。一実施形態では、賦形剤は医薬等級のものである。
【０１４４】
本開示の医薬組成物は、制御放出または持続放出に適合する錠剤、カプセル、ジェルキャップ、及びカプレットなどであるが、これらに限定されない経口投与に適した単回単位剤形を含む。
【０１４５】
以下の実施例は、本開示の方法の例示であって限定するものではない。臨床療法において通常発生する、また本開示の観点から当業者に明らかである、様々な条件及びパラメーターの適切な変更及び適合は、本開示の趣旨内及び範囲内である。
【実施例】
【０１４６】
実施例１．ＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏
本開示の代表的なアゴニスト及び部分アゴニストを、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの脊髄神経結紮（「ＳＮＬ」）誘発性機械的痛覚過敏モデルにおいて試験する。機械的痛覚過敏を評価する肢圧試験を用いて、有害な機械的刺激に対する動物の感受性を測定する。グラム単位で測定される有害な機械的刺激に応答したラットの後肢逃避閾値（「ＰＷＴ」）を鎮痛計（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用して、Ｃ．Ｓｔｅｉｎ，“Ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｉｎｄｐａｗ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ａｓ  ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  Ｎｏｘｉｏｕｓ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｎｄ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ，”  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ３１：４５１−４５５（１９８８）に記載のように測定する。簡潔には、ラットの肢を小さいプラットフォームに置き、最大２５０グラムまで段階的に重量を付加する。肢が完全に逃避した時点の重量をエンドポイントとみなす。ＰＷＴは、各時点でラットごとに１回測定する。ＰＷＴは損傷した肢のみ測定する。手術前にラットを試験し、ベースライン、すなわち正常時のＰＷＴを測定する。手術後３〜４週間、及び化合物投与後の別々の時点（例えば、１時間、３時間、及び５時間）でラットを再度試験する。ガバペンチンを陽性対照として使用する。薬物投与していないラットのＰＷＴを測定するために、ＳＮＬ対照も実施する。手術も薬物投与（すなわち、ビヒクル投与）もしていないラットのＰＷＴを測定するために、偽対照も実施する。薬物投与後のＰＷＴの増加は、試験化合物が機械的痛覚過敏を減少させることを示す。データは、二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）に続く、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ多重比較検定によって分析する。
【０１４７】
実施例２．経口（「ＰＯ」）投与後のラットにおけるＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏に対するＴＡＡＲ１部分アゴニスト化合物１の効果
実施例１に記載の手順を用いて化合物１を試験した。試験の１時間前に３ｍｇ／ｋｇ以下で経口投与した場合、化合物１はラットのＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏を軽減した。化合物１は、ラットの神経障害性疼痛のＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏モデルにおいて強力な有効性を示し、ＰＯ投与後３時間で最大６９％の逆転を達成した（図１を参照）。有効性は、３０ｍｇ／ｋｇの用量で最も顕著であった。最小有効量（「ＭＥＤ」）は３ｍｇ／ｋｇ以下であった。本実験では、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、２０７〜３３１ｇ（ｎ＝８〜１０匹／群）の、ＳＮＬ手術前（Ｓｘ前）及び手術後３週間の左後肢閾値をベースラインとした。化合物１（ＰＯ）及び陽性対照であるガバペンチン（腹腔内）を試験の１時間前に投与した。化合物１は０．５％メチルセルロースで製剤化し、対するガバペンチンは０．９％正常生理食塩水に溶解した。
【０１４８】
実施例３．腹腔内（「ＩＰ」）投与後のラットにおけるＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏に対するＴＡＡＲ１部分アゴニスト化合物１の効果
実施例１に記載の手順を用いて化合物１を試験した。試験の１時間前に１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した場合、化合物１はラットのＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏を軽減した。化合物１は、ラットの神経障害性疼痛のＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏モデルにおいて強力な有効性を示し、ＩＰ投与後３時間で最大４１％の逆転を達成した（図２を参照）。本実験では、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、２７０〜３６０ｇ（ｎ＝８〜９匹／群）の、ＳＮＬ手術前（Ｓｘ前）及び手術後４週間の左後肢閾値をベースラインとした。化合物１（ＩＰ）及び陽性対照であるガバペンチン（ＩＰ）を試験の１時間前に投与した。化合物１は２５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで製剤化し、対するガバペンチンは０．９％正常生理食塩水に溶解した。
【０１４９】
実施例４．ＩＰ投与後のラットにおけるＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏に対するＴＡＡＲ１アゴニスト化合物２の効果
実施例１に記載の手順を用いて化合物２を試験した。試験の１時間前に１ｍｇ／ｋｇ以下でＩＰ投与した場合、化合物２はラットのＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏を軽減した。化合物２は、ラットの神経障害性疼痛のＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏モデルにおいて強力な有効性を示し、ＩＰ投与後３時間で最大７６％の逆転を達成した（図３を参照）。有効性は、１０ｍｇ／ｋｇの投与で最も顕著であった。ＭＥＤは１ｍｇ／ｋｇ以下であった。本実験では、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、２７０〜３６０ｇ（ｎ＝８〜９匹／群）の、ＳＮＬ手術前（Ｓｘ前）及び手術後４週間の左後肢閾値をベースラインとした。化合物２（ＩＰ）及び陽性対照であるガバペンチン（ＩＰ）を試験の１時間前に投与した。化合物２は２５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで製剤化し、対するガバペンチンは０．９％正常生理食塩水に溶解した。
【０１５０】
実施例５．ＰＯ投与後のラットにおけるＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏に対するＴＡＡＲ１部分アゴニスト化合物３の効果
実施例１に記載の手順を用いて化合物３を試験した。試験の１時間前に１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した場合、化合物３はラットのＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏を軽減した。化合物３は、ラットの神経障害性疼痛のＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏モデルにおいて強力な有効性を示し、ＰＯ投与後１時間で最大２３％の逆転を達成した（図４を参照）。有効性は、１０ｍｇ／ｋｇの投与で最も顕著であった。ＭＥＤは１０ｍｇ／ｋｇであった。本実験では、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、２８９〜３５９ｇ（ｎ＝６〜１０匹／群）の、ＳＮＬ手術前（Ｓｘ前）及び手術後４週間の左後肢閾値をベースラインとした。化合物３（ＰＯ）及び陽性対照であるガバペンチン（ＩＰ）を試験の１時間前に投与した。化合物３は０．５％メチルセルロースで製剤化し、対するガバペンチンは０．９％正常生理食塩水に溶解した。
【０１５１】
実施例６．ＩＰ投与後のラットにおけるＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏に対するＴＡＡＲ１部分アゴニスト化合物３の効果
実施例１に記載の手順を用いて化合物３を試験した。試験の１時間前に３ｍｇ／ｋｇ以上で経口投与した場合、化合物３はラットのＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏を軽減した。化合物３は、ラットの神経障害性疼痛のＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏モデルにおいて強力な有効性を示し、ＩＰ投与後３時間で最大５６％の逆転を達成した（図５を参照）。有効性は、１０ｍｇ／ｋｇの投与で最も顕著であった。ＭＥＤは３ｍｇ／ｋｇであった。本実験では、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、２６１〜３２８ｇ（ｎ＝８〜１１匹／群）の、ＳＮＬ手術前（Ｓｘ前）及び手術後３週間の左後肢閾値をベースラインとした。化合物３及び陽性対照であるガバペンチンを試験の１時間前にＩＰ投与した。化合物３は２５％ＨＰＢＣＤで製剤化し、対するガバペンチンは０．９％正常生理食塩水に溶解した。
【０１５２】
実施例７．ＰＯ投与後のラットにおけるＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏に対するＴＡＡＲ１アゴニスト化合物２の効果
実施例１に記載の手順を用いて化合物２を試験した。試験の１時間前に１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した場合、化合物２はラットのＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏を軽減した。化合物２は、ラットの神経障害性疼痛のＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏モデルにおいて有効性を示し、ＰＯ投与後３時間で最大２２％の逆転を達成した（図６を参照）。有効性は、１０ｍｇ／ｋｇの投与で最も顕著であった。ＭＥＤは１０ｍｇ／ｋｇであった。本実験では、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、２６６〜３３４ｇ（ｎ＝８〜１１匹／群）の、ＳＮＬ手術前（Ｓｘ前）及び手術後３週間の左後肢閾値をベースラインとした。化合物２（ＰＯ）及び陽性対照であるガバペンチン（ＩＰ）を試験の１時間前に投与した。化合物２は０．５％メチルセルロースで製剤化し、対するガバペンチンは０．９％正常生理食塩水に溶解した。
【０１５３】
実施例８．ＩＰ投与後の２５４ｂｐ  β−アレスチン２  ＫＯラットにおけるＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏に対するＴＡＡＲ１アゴニスト化合物２の効果
実施例１に記載の手順を用いて化合物２を試験した。試験の１時間前にＩＰ投与した場合、化合物２はラットのＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏を軽減した。化合物２は、ラットの神経障害性疼痛のＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏モデルにおいて強力な有効性を示し、ＩＰ投与後１時間で最大４３％の逆転を達成した（図７を参照）。本実験では、雄２５４ｂｐ  β−アレスチン２  ＫＯラット、２８２〜３８８ｇ（ｎ＝４〜１１匹／群）の、ＳＮＬ手術前（Ｓｘ前）及び手術後４週間の左後肢閾値をベースラインとした。化合物２（ＩＰ）及び陽性対照であるガバペンチン（皮下、ＳＣ）を試験の１時間前に投与した。化合物２は２５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで製剤化し、対するガバペンチンは０．９％正常生理食塩水に溶解した。
【０１５４】
実施例９．ＩＰ投与後の１２７６ｂｐ  ＧＲＫ５  ＫＯラットにおけるＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏に対するＴＡＡＲ１アゴニスト化合物２の効果
実施例１に記載の手順を用いて化合物２を試験した。試験の１時間前にＩＰ投与した場合、化合物２はラットのＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏を軽減した。化合物２は、ラットの神経障害性疼痛のＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏モデルにおいて強力な有効性を示し、ＩＰ投与後３時間で最大６１％の逆転を達成した（図８を参照）。本実験では、雄１２７６ｂｐ  ＧＲＫ５  ＫＯラット、３０５〜４１０ｇ（ｎ＝８〜１１匹／群）の、ＳＮＬ手術前（Ｓｘ前）及び手術後３週間の左後肢閾値をベースラインとした。化合物２（ＩＰ）及び陽性対照であるガバペンチン（ＩＰ）を試験の１時間前に投与した。化合物２は２５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで製剤化し、対するガバペンチンは０．９％正常生理食塩水に溶解した。
【０１５５】
実施例１０．ロータロッド行動
ロータロッド試験は、運動の協調性、強度、及び平衡感覚の評価に使用する。動物を装置の回転ロッド上に置く。速度５〜４０ｒｐｍで加速する上記バー上に動物が留まることができる時間を記録する。本アッセイのカットオフ値は３００秒である。データは、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ多重比較検定を用いた二元配置ＡＮＯＶＡによって分析する。
【０１５６】
実施例１１．ラットのロータロッド行動に対するＴＡＡＲ１部分アゴニスト化合物１の効果
実施例１０に記載の手順を用いて化合物１を試験した。化合物１を３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した場合、運動失調症が生じなかった（図９を参照）。本実験では、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、２１１〜２４１ｇ（ｎ＝１０匹／群）を加速ロータロッド（ＡｃｃｕＳｃａｎ；手動５〜４０ｒｐｍ）で試験した。実験の前日（平均ベースライン（ＢＬ）×２）、さらに化合物投与後１時間、３時間、及び５時間後に、５分間にわたり落下までの潜時を評価した。化合物１（ＰＯ）は０．５％メチルセルロースで製剤化し、対する陽性対照であるモルヒネ硫酸塩（ＳＣ）は０．９％ＮａＣｌに溶解した。
【０１５７】
実施例１２．ラットのロータロッド行動に対するＴＡＡＲ１アゴニスト化合物２の効果
実施例１０に記載の手順を用いて化合物２を試験した。化合物２を３０ｍｇ／ｋｇでＩＰ投与した場合、投与後１時間で運動能力に障害が生じた（図１０を参照）。本実験では、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、２１６〜２３８ｇ（ｎ＝１０匹／群）を加速ロータロッド（ＡｃｃｕＳｃａｎ；手動５〜４０ｒｐｍ）で試験した。実験の前日（平均ベースライン（ＢＬ）×２）、さらに化合物投与後１時間、３時間、及び５時間後に、５分間にわたり落下までの潜時を評価した。化合物２（ＩＰ）は２５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで製剤化し、対する陽性対照であるモルヒネ硫酸塩（ＳＣ）は０．９％ＮａＣｌに溶解した。
【０１５８】
実施例１３．侵害受容性疼痛または痛覚消失に対するＴＡＡＲ１アゴニスト化合物２の効果
急性疼痛の治療または予防に対する本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストの作用を評価するために、ラットのテールフリックを利用することができる。上に記載した手順を用いて化合物２を試験した。化合物２は、試験用量３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇでのテールフリックアッセイにおいて、強力な鎮痛効力を生じた陽性対照モルヒネと比較して、弱から非有意の鎮痛効力しか示さなかった（図１１を参照）。本実験では、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、２２４〜２５５ｇ（ｎ＝８〜１１匹／群）の、放射熱テールフリック装置（強度を４０に設定）を用いた投与前日のテールフリックの潜時をベースラインとした。カットオフ値は２０秒に設定した。化合物２は２５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで製剤化してＩＰ投与し、対する陽性対照であるモルヒネ硫酸塩は生理食塩水に溶解して皮下投与した。化合物はすべて、試験の１時間前に投与した。塩分率により投与量は１０％減に相当した。
【０１５９】
実施例１４．侵害受容性疼痛または痛覚消失に対するＴＡＡＲ１アゴニスト化合物２の効果
上に記載したホットプレート試験の手順を用いて化合物２を試験した。化合物２は、試験用量３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇでのホットプレートアッセイにおいて、陽性対照モルヒネと比較して、鎮痛薬として有効ではなかった（図１２を参照）。本実験では、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、２２４〜２５５ｇ（ｎ＝８〜１１匹／群）の、ホットプレートを５２℃に設定した場合の投与前日の肢潜時をベースラインとした。カットオフ値は３０秒に設定した。化合物２は２５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで製剤化し、対する陽性対照であるモルヒネ硫酸塩は０．９％ＮａＣｌに溶解した。試験の１時間前に、化合物２をＩＰ投与し、モルヒネをＳＣ投与した。塩分率により投与量は１０％減に相当した。
【０１６０】
実施例の結果は、本開示の化合物が鎮痛活性を示すことを示している。本開示の化合物１、２、及び３は鎮痛活性を示す。
【０１６１】
実施例１５．ＴＡＡＲ１バイオデータ
本開示の有用な化合物をｈＴＡＡＲ１機能アッセイでスクリーニングした。スクリーニングした化合物のＥＣ５０値及びＥ最大値を表１に報告する。
【表１】
2019517524.tif 000038
2019517524.tif 000039
2019517524.tif 000040
【０１６２】
実施例１６．ＧＰＣＲ  ｃＡＭＰ調節アッセイ
ＧＰＣＲ  ｃＡＭＰ調節アッセイを用いて、化合物がアゴニストとみなせるかまたはアンタゴニストとみなせるかを判断することができる。
【０１６３】
細胞処理
ｃＡＭＰ  Ｈｕｎｔｅｒ細胞株を標準的手順に従って凍結貯蔵株から復元した。総容量２０μＬの細胞を白壁３８４ウェルマイクロプレートに播種し、試験前に３７℃でインキュベートした。ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰ  ＸＳ＋アッセイを使用してｃＡＭＰの調節を決定した。
【０１６４】
Ｇｓアゴニスト型
化合物がアゴニストとみなされるかどうかを決定するために、細胞を試験化合物とインキュベートして応答を誘導した。培地を細胞から吸引し、１５μＬの２：１ＨＢＳＳ／１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ  ＸＳ＋  Ａｂ試薬に交換した。アッセイ用緩衝液で試料株を直ちに希釈し、試料を４倍にした。５μＬの４倍試料を細胞に添加して、室温または３７℃で３０分間または６０分間インキュベートした。アッセイビヒクルの最終濃度は１％であった。
【０１６５】
Ｇｉアゴニスト型
化合物がアゴニストとみなされるかどうかを決定するために、ＥＣ８０フォルスコリンの存在下で細胞を試験化合物とインキュベートして応答を誘導した。培地を細胞から吸引し、１５μＬの２：１ＨＢＳＳ／１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ  ＸＳ＋  Ａｂ試薬に交換した。４倍ＥＣ８０フォルスコリンを含有するアッセイ用緩衝液で試料株を直ちに希釈し、試料を４倍にした。５μＬの４倍試料を細胞に添加して、室温または３７℃で３０分間または６０分間インキュベートした。アッセイビヒクルの最終濃度は１％であった。
【０１６６】
アロステリック調節型
化合物がアロステリックとみなされるかどうかを決定するために、細胞を試験化合物とプレインキュベートした後、ＥＣ２０濃度でアゴニストを誘導した。培地を細胞から吸引し、１０μＬの１：１ＨＢＳＳ／１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ  ＸＳ＋  Ａｂ試薬に交換した。アッセイ用緩衝液で試料株を直ちに希釈し、試料を４倍にした。５μＬの４倍化合物を細胞に添加して、室温または３７℃で３０分間インキュベートした。５μＬの４倍ＥＣ２０アゴニストを細胞に添加して、室温または３７℃で３０分間または６０分間インキュベートした。Ｇｉ共役ＧＰＣＲには、ＥＣ８０フォルスコリンを加えた。
【０１６７】
インバースアゴニスト型（Ｇｉのみ）
化合物がインバースアゴニストとみなされるかどうかを決定するために、ＥＣ２０フォルスコリンの存在下で細胞を試料とプレインキュベートした。培地を細胞から吸引し、１５μＬの２：１ＨＢＳＳ／１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ  ＸＳ＋Ａｂ試薬に交換した。４倍ＥＣ２０フォルスコリンを含有するアッセイ用緩衝液で試料株を直ちに希釈し、試料を４倍にした。５μＬの４倍試料を細胞に添加して、室温または３７℃で３０分間または６０分間インキュベートした。アッセイビヒクルの最終濃度は１％であった。
【０１６８】
アンタゴニスト型
化合物がアンタゴニストとみなされるかどうかを決定するために、細胞を試験化合物とプレインキュベートした後、ＥＣ８０濃度でアゴニストと競合させた。培地を細胞から吸引し、１０μＬの１：１ＨＢＳＳ／Ｈｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ  ＸＳ＋Ａｂ試薬に交換した。５μＬの４倍化合物を細胞に添加して、室温または３７℃で３０分間インキュベートした。５μＬの４倍ＥＣ８０アゴニストを細胞に添加して、室温または３７℃で３０分間または６０分間インキュベートした。Ｇｉ共役ＧＰＣＲには、ＥＣ８０フォルスコリンを加えた。
【０１６９】
シグナル検出
適切な化合物をインキュベートした後、２０μＬのｃＡＭＰ  ＸＳ＋ＥＤ／ＣＬ細胞溶解カクテルと１時間インキュベートし、続いて２０μＬのｃＡＭＰ  ＸＳ＋  ＥＡ試薬を加えて室温で３時間インキュベートすることによりアッセイシグナルを生成した。シグナル生成後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）装置を用いてマイクロプレートを読み取り、化学発光シグナルを検出した。
【０１７０】
データ解析
ＣＢＩＳデータ解析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ，ＣＡ）を使用して化合物の活性を分析した。ＲＬＵは、相対発光量の略語である。
【０１７１】
Ｇｓアゴニストモードアッセイでは、次式を使用して活性パーセントを算出した：
【化３７】
2019517524.tif 000041
【０１７２】
Ｇｓ陽性アロステリックモードアッセイでは、次式を使用して調節パーセントを算出する：
【化３８】
2019517524.tif 000042
【０１７３】
Ｇｓアンタゴニストまたは陰性アロステリックモードアッセイでは、次式を使用して阻害パーセントを算出する：
【化３９】
2019517524.tif 000043
【０１７４】
Ｇｉアゴニストモードアッセイでは、次式を使用して活性パーセントを算出する：
【化４０】
2019517524.tif 000044
【０１７５】
Ｇｉ陽性アロステリックモードアッセイでは、次式を使用して調節パーセントを算出する：
【化４１】
2019517524.tif 000045
【０１７６】
Ｇｉインバースアゴニストモードアッセイでは、次式を使用して活性パーセントを算出する：
【化４２】
2019517524.tif 000046
【０１７７】
Ｇｉアンタゴニストまたは陰性アロステリックモードアッセイでは、次式を使用して阻害パーセントを算出する：
【化４３】
2019517524.tif 000047
【０１７８】
概要及び要約のセクションではなく、発明を実施するための形態のセクションが特許請求の範囲の解釈に使用されることを意図するものと理解されるべきである。概要及び要約のセクションは、発明者（複数可）が企図する、本発明のすべてではないが１つ以上の例示的な実施形態を示す場合があり、したがって本発明及び添付の特許請求の範囲をいかなる方法でも限定するものではない。
【０１７９】
これまでに本発明を十分に説明したため、本発明またはそのいかなる実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく、幅広い範囲及び同等の範囲の条件、製剤、及び他のパラメーター内で同様のものを実施できることを当業者は理解されよう。
【０１８０】
本明細書に開示する本発明の具体例及び実施例を考慮すれば、当業者にとって本発明の他の実施形態は明らかであろう。具体例及び実施例は、例示としてのみみなされ、本発明の真の範囲及び趣旨は以下の特許請求の範囲に示されることを意図する。
【０１８１】
本明細書で引用するすべての特許、特許出願、及び他の非特許刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2019517524.tif 000070
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2019517524.tif 000078
【図１０】
2019517524.tif 000079
【図１１】
2019517524.tif 000080
【図１２】
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【国際調査報告】
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