(57)【要約】  本発明は、抗腫瘍薬物の効果を有する併用薬物を提供し、該併用薬物は、同じまたは異なる規格単位の製剤であって同時または別々に投与されるスチレン酸誘導体および抗腫瘍薬物と、薬学的に許容される担体とを含有する。本発明のトランス−スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の併用は相乗効果をもたらし、一部の抗腫瘍薬物との併用により解毒効果を発揮することができ、臨床への応用に将来性が見込める。【特許請求の範囲】
【請求項１】
同じまたは異なる規格単位の製剤であって同時または別々に投与されるスチレン酸誘導体および抗腫瘍薬物と、薬学的に許容される担体とを含有し、
前記スチレン酸誘導体の構造が式（１）に示すとおりであることを特徴とする、抗腫瘍薬物の効果を有する併用薬物。
【化１】
2019524637.tif 000015
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、好ましくは、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基であり、より好ましくは、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシ基であり、Ｒ３はメトキシ基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、前記スチレン酸誘導体は、シス−トランス構造を有し、トランス構造が好ましい。）
【請求項２】
前記トランス−スチレン酸誘導体が、（Ｅ）−３−（２’，３’−ジヒドロキシ−４’−メトキシフェニル）−２−（３’’，４’’，５’’−トリメトキシフェニル）−２−アクリル酸であることを特徴とする、請求項１に記載の併用薬物。
【請求項３】
前記抗腫瘍薬物は、アルキル化剤、白金錯体、抗腫瘍抗生物質、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、ソラフェニブから選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の併用薬物。
【請求項４】
前記アルキル化剤はシクロホスファミドであり、前記白金錯体はカルボプラチンであり、前記抗腫瘍抗生物質はアドリアマイシンまたは塩酸ブレオマイシンであり、前記パクリタキセル誘導体はドセタキセルであることを特徴とする、請求項３に記載の併用薬物。
【請求項５】
スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比が１：１〜６４０：１であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の併用薬物。
【請求項６】
前記抗腫瘍薬物がカルボプラチンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は１１２：１であり、
前記抗腫瘍薬物がパクリタキセルである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は１：１〜８４０：１１であり、
前記抗腫瘍薬物がソラフェニブである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は５:１であり、
前記抗腫瘍薬物がシクロホスファミドである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は６５:６０であり、
前記抗腫瘍薬物がアドリアマイシンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は４４００:９であり、
前記抗腫瘍薬物がドセタキセルである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は６４０:１であり、
前記抗腫瘍薬物が塩酸ブレオマイシンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は４００：１であることを特徴とする、請求項５に記載の併用薬物。
【請求項７】
肺癌、肝臓癌、卵巣癌、黒色腫、結腸癌、腎臓癌および膀胱癌を治療する薬物の調製における請求項１から６のいずれか１項に記載の併用薬物の使用。
【請求項８】
前記肺癌を治療する薬物は、小細胞肺癌を治療する薬物であることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
抗腫瘍の併用薬物の調製における、式（１）の構造を有するトランス−スチレン酸誘導体および抗腫瘍薬物の使用。
【化２】
2019524637.tif 000016
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、好ましくは、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基であり、より好ましくは、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシ基であり、Ｒ３はメトキシ基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、前記スチレン酸誘導体は、シス−トランス構造を有し、トランス構造が好ましい。）
【請求項１０】
前記トランス−スチレン酸誘導体が、（Ｅ）−３−（２’，３’−ジヒドロキシ−４’−メトキシフェニル）−２−（３’’，４’’，５’’−トリメトキシフェニル）−２−アクリル酸であることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記抗腫瘍薬物は、アルキル化剤、白金錯体、抗腫瘍抗生物質、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、ソラフェニブから選択されることを特徴とする、請求項９または１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記アルキル化剤はシクロホスファミドであり、前記白金錯体はカルボプラチンであり、前記抗腫瘍抗生物質はアドリアマイシンまたは塩酸ブレオマイシンであり、前記パクリタキセル誘導体はドセタキセルであることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比が１：１〜６４０：１であることを特徴とする、請求項９から１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
前記抗腫瘍薬物がカルボプラチンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は１１２：１であり、
前記抗腫瘍薬物がパクリタキセルである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は１：１〜８４０：１１であり、
前記抗腫瘍薬物がソラフェニブである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は５:１であり、
前記抗腫瘍薬物がシクロホスファミドである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は６５:６０であり、
前記抗腫瘍薬物がアドリアマイシンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は４４００:９であり、
前記抗腫瘍薬物がドセタキセルである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は６４０:１であり、
前記抗腫瘍薬物が塩酸ブレオマイシンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は４００：１であることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記併用薬物が、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、黒色腫、結腸癌、腎臓癌および膀胱癌を治療する薬物であることを特徴とする、請求項９から１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
前記肺癌を治療する薬物は、小細胞肺癌を治療する薬物であることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
同じまたは異なる規格単位の製剤であるスチレン酸誘導体および抗腫瘍薬物を、同時にまたは別々に投与するステップを含み、
前記スチレン酸誘導体の構造が式（１）に示すとおりであることを特徴とする、腫瘍を治療する方法。
【化３】
2019524637.tif 000017
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、好ましくは、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基であり、より好ましくは、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシ基であり、Ｒ３はメトキシ基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、前記スチレン酸誘導体は、シス−トランス構造を有し、トランス構造が好ましい。）
【請求項１８】
前記トランス−スチレン酸誘導体が、（Ｅ）−３−（２’，３’−ジヒドロキシ−４’−メトキシフェニル）−２−（３’’，４’’，５’’−トリメトキシフェニル）−２−アクリル酸であることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗腫瘍薬物は、アルキル化剤、白金錯体、抗腫瘍抗生物質、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、ソラフェニブから選択されることを特徴とする、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記アルキル化剤はシクロホスファミドであり、前記白金錯体はカルボプラチンであり、前記抗腫瘍抗生物質はアドリアマイシンまたは塩酸ブレオマイシンであり、前記パクリタキセル誘導体はドセタキセルであることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比が１：１〜６４０：１であることを特徴とする、請求項１７から２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗腫瘍薬物がカルボプラチンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は１１２：１であり、
前記抗腫瘍薬物がパクリタキセルである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は１：１〜８４０：１１であり、
前記抗腫瘍薬物がソラフェニブである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は５:１であり、
前記抗腫瘍薬物がシクロホスファミドである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は６５:６０であり、
前記抗腫瘍薬物がアドリアマイシンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は４４００:９であり、
前記抗腫瘍薬物がドセタキセルである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は６４０:１であり、
前記抗腫瘍薬物が塩酸ブレオマイシンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は４００：１であることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
肺癌、肝臓癌、卵巣癌、黒色腫、結腸癌、腎臓癌および膀胱癌の治療に使用される、請求項１７から２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記肺癌を治療する薬物は、小細胞肺癌を治療する薬物であることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗腫瘍薬物の効果を有する併用薬物に関する。
【背景技術】
【０００２】
悪性腫瘍は現在、人間の生命を脅かし、死に至らしめる最も重大な疾患の一つである。腫瘍の総合的な治療には、主として外科手術、放射線療法および化学療法があり、薬物は、悪性腫瘍の化学療法において重要な役割を果たしている。近年、抗腫瘍薬物の研究開発によって化学療法が大きく進歩しており、２０世紀には、カルボプラチン、パクリタキセルなどの薬物を使用することで、特定の腫瘍に対する治癒率が高まった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、抗腫瘍薬物には、選択が限られる、毒性や副作用が強い、薬物耐性が現れるなどの欠点があり、腫瘍患者の半数以上は治療効果がないかまたは薬物耐性を示し、最終的に治療、特に固形腫瘍の治療が失敗に終わっている。
【０００４】
トランス−スチレン酸誘導体は抗腫瘍効果を有するものの、単独の使用では、満足のいく効果が得られていない。
【０００５】
本発明は、抗腫瘍薬物の効果を有する併用薬物を提供し、トランス−スチレン酸誘導体を単独で用いた場合や他の従来の抗腫瘍薬物を単独で用いた場合に抗腫瘍効果が低い、という課題を解決することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の抗腫瘍薬物の効果を有する併用薬物は、同じまたは異なる規格単位の製剤であって同時または別々に投与されるスチレン酸誘導体および抗腫瘍薬物と、薬学的に許容される担体とを含有し、前記スチレン酸誘導体の構造は式（１）に示すとおりである。
【０００７】
【化１】
2019524637.tif 000002
【０００８】
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、好ましくは、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基であり、より好ましくは、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシ基であり、Ｒ３はメトキシ基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、前記スチレン酸誘導体は、シス−トランス構造を有し、トランス構造が好ましい。）
前記トランス−スチレン酸誘導体は、（Ｅ）−３−（２’，３’−ジヒドロキシ−４’−メトキシフェニル）−２−（３’’，４’’，５’’−トリメトキシフェニル）−２−アクリル酸であることが好ましい。
【０００９】
トランス−スチレン酸誘導体が、（Ｅ）−３−（２’，３’−ジヒドロキシ−４’−メトキシフェニル）−２−（３’’，４’’，５’’−トリメトキシフェニル）−２−アクリル酸であることは、公告番号１０１０７４１８９Ｂの特許文献に記載されており、当該文献に記載の方法によって調製することができる。
【００１０】
前記抗腫瘍薬物は、アルキル化剤、白金錯体、抗腫瘍抗生物質、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、ソラフェニブから選択されることが好ましい。
【００１１】
前記アルキル化剤はシクロホスファミドであり、前記白金錯体はカルボプラチンであり、前記抗腫瘍抗生物質はアドリアマイシンまたは塩酸ブレオマイシンであり、前記パクリタキセル誘導体はドセタキセルであることが好ましい。
【００１２】
スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は１：１〜６４０：１であることが好ましい。
【００１３】
前記抗腫瘍薬物がカルボプラチンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は１１２：１であり、前記抗腫瘍薬物がパクリタキセルである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は１：１〜８４０：１１であり、前記抗腫瘍薬物がソラフェニブである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は５:１であり、前記抗腫瘍薬物がシクロホスファミドである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は６５:６０であり、前記抗腫瘍薬物がアドリアマイシンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は４４００:９であり、前記抗腫瘍薬物がドセタキセルである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は６４０:１であり、
前記抗腫瘍薬物が塩酸ブレオマイシンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は４００：１であることが好ましい。
【００１４】
本発明はさらに、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、黒色腫、結腸癌、腎臓癌および膀胱癌を治療する薬物の調製における前記併用薬物の使用を提供する。そのうち、前記肺癌を治療する薬物は、小細胞肺癌を治療する薬物である。
【００１５】
本発明はさらに、抗腫瘍の併用薬物の調製における、式（１）の構造を有するトランス−スチレン酸誘導体および抗腫瘍薬物の使用を提供する。
【００１６】
【化２】
2019524637.tif 000003
【００１７】
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、好ましくは、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基であり、より好ましくは、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシ基であり、Ｒ３はメトキシ基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、前記スチレン酸誘導体は、シス−トランス構造を有し、トランス構造が好ましい。）
前記トランス−スチレン酸誘導体は、（Ｅ）−３−（２’，３’−ジヒドロキシ−４’−メトキシフェニル）−２−（３’’，４’’，５’’−トリメトキシフェニル）−２−アクリル酸であることが好ましい。
【００１８】
前記抗腫瘍薬物は、アルキル化剤、白金錯体、抗腫瘍抗生物質、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、ソラフェニブから選択されることが好ましい。
【００１９】
前記アルキル化剤はシクロホスファミドであり、前記白金錯体はカルボプラチンであり、前記抗腫瘍抗生物質はアドリアマイシンまたは塩酸ブレオマイシンであり、前記パクリタキセル誘導体はドセタキセルであることが好ましい。
【００２０】
スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は１：１〜６４０：１であることが好ましい。
【００２１】
前記抗腫瘍薬物がカルボプラチンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は１１２：１であり、前記抗腫瘍薬物がパクリタキセルである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は１：１〜８４０：１１であり、前記抗腫瘍薬物がソラフェニブである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は５:１であり、前記抗腫瘍薬物がシクロホスファミドである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は６５:６０であり、前記抗腫瘍薬物がアドリアマイシンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は４４００:９であり、前記抗腫瘍薬物がドセタキセルである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は６４０:１であり、
前記抗腫瘍薬物が塩酸ブレオマイシンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は４００：１であることがさらに好ましい。
【００２２】
そのうち、前記併用薬物は、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、黒色腫、結腸癌、腎臓癌および膀胱癌を治療する薬物である。
【００２３】
そのうち、前記肺癌を治療する薬物は、小細胞肺癌を治療する薬物である。
【００２４】
腫瘍を治療する方法であって、同じまたは異なる規格単位の製剤であるスチレン酸誘導体および抗腫瘍薬物を、同時または別々に投与するステップを含み、前記スチレン酸誘導体の構造は式（１）に示すとおりである。
【００２５】
【化３】
2019524637.tif 000004
【００２６】
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、好ましくは、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基であり、より好ましくは、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシ基であり、Ｒ３はメトキシ基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、前記スチレン酸誘導体は、シス−トランス構造を有し、トランス構造が好ましい。）
前記トランス−スチレン酸誘導体は、（Ｅ）−３−（２’，３’−ジヒドロキシ−４’−メトキシフェニル）−２−（３’’，４’’，５’’−トリメトキシフェニル）−２−アクリル酸であることが好ましい。
【００２７】
前記抗腫瘍薬物は、アルキル化剤、白金錯体、抗腫瘍抗生物質、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、ソラフェニブから選択されることが好ましい。
【００２８】
前記アルキル化剤はシクロホスファミドであり、前記白金錯体はカルボプラチンであり、前記抗腫瘍抗生物質はアドリアマイシンまたは塩酸ブレオマイシンであり、前記パクリタキセル誘導体はドセタキセルであることが好ましい。
【００２９】
スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は１：１〜６４０：１であることが好ましい。
【００３０】
前記抗腫瘍薬物がカルボプラチンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は１１２：１であり、前記抗腫瘍薬物がパクリタキセルである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は１：１〜８４０：１１であり、前記抗腫瘍薬物がソラフェニブである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は５:１であり、前記抗腫瘍薬物がシクロホスファミドである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は６５:６０であり、前記抗腫瘍薬物がアドリアマイシンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は４４００:９であり、前記抗腫瘍薬物がドセタキセルである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は６４０:１であり、前記抗腫瘍薬物が塩酸ブレオマイシンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は４００：１であることがさらに好ましい。
【００３１】
前記の投与方法は、胃腸以外の、静脈、皮下、筋肉を経由して投与することができ、有効性を高めるため、静脈内および皮下への投与が好ましい。
【００３２】
本発明は、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、黒色腫、結腸癌、腎臓癌および膀胱癌の治療に使用される、前記方法を提供する。そのうち、前記肺癌を治療する薬物は、小細胞肺癌を治療する薬物である。
【発明の効果】
【００３３】
本発明のトランス−スチレン酸誘導体は、抗腫瘍薬物との併用により相乗効果をもたらし、また、一部の抗腫瘍薬物との併用により解毒効果を発揮することができる。トランス−スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の併用は、治療効果に優れ、毒性が低く、臨床への応用に将来性が見込める。
【００３４】
以下、本発明の実施形態についてさらに詳しく説明するが、本発明を限定するものではなく、本発明の上記内容に基づいて、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らし、本発明の上記基本的な技術的思想を逸脱しないという前提において、他の様々な形態の修正、置換または変更を行うことができる。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
計算式：
腫瘍長径ａ（ｍｍ）および長径に垂直な腫瘍短径ｂ（ｍｍ）を、デジタル表示の電子ノギスで週２回測定する。腫瘍体積の計算式はＴＶ＝ａｂ２／２であり、相対腫瘍体積の計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であって、Ｖ０はケージ分離時（すなわちｄ１）において測定した腫瘍体積であり、Ｖｔは毎回の測定時における腫瘍体積である。
【００３６】
結果判定は次の式により行う。
【００３７】
【数１】
2019524637.tif 000005
【００３８】
判定基準（金氏（金正均）の公式によりＱ値を算出）は以下の通り。
【００３９】
【数２】
2019524637.tif 000006
【００４０】
Ｅａ＋ｂは併用薬物の腫瘍抑制率であり、ＥａはＡ薬の、ＥｂはＢ薬の腫瘍抑制率である。例えば、Ｑ値が０．８５〜１．１５の場合は相加（＋）とし、＞１．１５の場合は相乗（＋＋）とする。
【００４１】
実施例１  ＤＸ１００２とＣＢＰの併用がヒト肺癌９５Ｄのヌードマウス移植腫瘍に及ぼす治療効果
１．実験材料
試験薬：カルボプラチン注射液（波貝、ＣＢＰ、ロット番号：ＷＢ１Ｊ１４１１０１２、規格：１０ｍｌ：５０ｍｇ）、斉魯製薬有限公司社製。使用前に滅菌生理食塩水で必要濃度に希釈した。
【００４２】
ＤＸ１００２：（Ｅ）−３−（２’，３’−ジヒドロキシ−４’−メトキシフェニル）−２−（３’’，４’’，５’’−トリメトキシフェニル）−２−アクリル酸。調製方法：３，４，５−トリメトキシフェニル酢酸１４０ｇ（６１０ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド７２４ｍｍｏｌ、無水酢酸２００ｍｌおよびＮＥｔ３  １００ｍｌ（７１７ｍｍｏｌ）を１０００ｍｌの丸底フラスコに入れ、外温１５０℃で２．５時間攪拌し還流させた後、減圧下で溶媒を蒸発させて油状物を得た。１Ｎ塩酸約３００ｍｌを加えて室温で一晩攪拌して得た黄色の固体を、エタノール４００ｍｌで再結晶させ、淡黄色の固体を得た（ＤＸ１００２の純度は９８％を上回る）。
【００４３】
動物：ＢＡＬＢ／Ｃヌードマウス（ＳＰＦグレード、体重：１９〜２１ｇ、オス）。
【００４４】
動物数：８匹／グループ。
【００４５】
腫瘍株：四川大学華西医学センターにより提供されたヒト肺癌９５Ｄ細胞株。
【００４６】
２．試験方法
十分に増殖した肺癌９５Ｄの腫瘍塊を採取し、無菌条件下で３ｍｍ大の均一な小片にカットし、トロカールにて各マウスの右腋窩皮下に１片ずつ接種した。以下の４つのグループを設け、投与グループは各グループ８匹、コントロールグループは８匹より多い数とした。
グループ１：ＤＸ１００２  ４００ｍｇ／ｋｇ／日（ｉｇ×１４日）
グループ２：ＣＢＰ  １０ｍｇ／ｋｇ／日（ｉｐ×１０日、隔日で注射）
グループ３：ＤＸ１００２＋ＣＢＰ
グループ４：コントロール
接種後１３日の平均腫瘍体積は約１００ｍｍ３であった。腫瘍の大きさによってグループを再編成し、腫瘍が大きすぎる動物および小さすぎる動物は排除して、各グループの平均腫瘍体積がほぼ一致するようにした。このようにして投与を開始し、１４日間、連続強制経口投与を行い、投与量は体重２０ｇあたり０．５ｍｌとした。ＣＢＰは腹腔投与（ｉｐ）により１０日間、隔日で投与した。接種後１４日目から、腫瘍長径ａ（ｍｍ）および長径に垂直な腫瘍短径ｂ（ｍｍ）を、デジタル表示の電子ノギスで週２回測定した。腫瘍体積の計算式はＴＶ＝ａｂ２／２であり、相対腫瘍体積の計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であって、Ｖ０はケージ分離時（すなわちｄ１）において測定した腫瘍体積であり、Ｖｔは毎回の測定時における腫瘍体積である。接種後２９日（ｄ１７）で動物を屠殺し、体重を測定した。
【００４７】
３．実験結果
試験結果を表１に示す。
【００４８】
【表１】
2019524637.tif 000007
【００４９】
表１からわかるように、腫瘍抑制率は、ＤＸ１００２とＣＢＰとを併用してヒト肺癌９５Ｄを治療した場合は８６．８５％であったが、ＤＸ１００２の単独使用時はわずか５６．６５％、ＣＢＰの単独使用時はわずか４１．８５％であった。金氏方程式によりＱ値を算出すると、本発明のＤＸ１００２とＣＢＰ（両者の重量比は１１２：１）の併用のＱ値は１．１６であり、１．１５の相乗限界値を上回った。また、動物の体重に著しい低下は見られず、目立った毒性相加作用も認められなかった。
【００５０】
この結果は、本発明のＤＸ１００２とＣＢＰの併用が、小細胞肺癌、特に高転移性小細胞肺癌（９５Ｄ）の治療において相乗効果を発揮しうることを示している。
【００５１】
実施例２  ＤＸ１００２とＰＡＣの併用がヒト肺癌Ａ５４９腫瘍のヌードマウス移植腫瘍に及ぼす治療効果
１．実験材料
試験薬：パクリタキセル注射液（ＰＡＣ、ロット番号：１５１２００２４、規格：３０ｍｇ／５ｍｌ）、四川太極製薬有限公司製。使用前に滅菌生理食塩水で必要濃度に調製した。
【００５２】
ＤＸ１００２の調製方法は、実施例１と同様。
【００５３】
動物：ＢＡＬＢ／Ｃヌードマウス（ＳＰＦグレード、体重：１９〜２１ｇ、オス）。
【００５４】
動物数：８匹／グループ。
【００５５】
腫瘍株：四川大学華西医学センターにより提供されたヒト肺癌Ａ５４９細胞株。
【００５６】
２．試験方法
十分に増殖した肺癌Ａ５４９の腫瘍塊を採取し、無菌条件下で３ｍｍ大の均一な小片にカットし、トロカールにて各マウスの右腋窩皮下に１片ずつ接種した。以下の４つのグループを設け、投与グループは各グループ８匹、コントロールグループは８匹より多い数とした。
グループ１：ＤＸ１００２  ２００ｍｇ／ｋｇ／日（ｉｇ×２１ｄ）
グループ２：ＰＡＣ  ５ｍｇ／ｋｇ／日（ｉｐ×２１ｄ、隔日）
グループ３：ＤＸ１００２  ２００ｍｇ／ｋｇ（ｉｇ×２１ｄ）＋ＰＡＣ  ５ｍｇ／ｋｇ（ｉｐ×２１ｄ、ｑｏｄ）
グループ４：コントロール
接種後１４日の平均腫瘍体積は約１００ｍｍ３であった。腫瘍の大きさによってグループを再編成し、腫瘍が大きすぎる動物および小さすぎる動物は排除して、各グループの平均腫瘍体積がほぼ一致するようにした。このようにして投与を開始し、２１日間、連続強制経口投与を行い、投与量は体重２０ｇあたり０.５ｍｌとした。パクリタキセル注射液は、投与量を体重２０ｇあたり０.２ｍｌとして、２１日間、隔日で腹腔内注射した。接種後２１日目から、腫瘍長径ａ（ｍｍ）および長径に垂直な腫瘍短径ｂ（ｍｍ）を、デジタル表示の電子ノギスで週２回測定した。腫瘍体積の計算式はＴＶ＝ａｂ２／２であり、相対腫瘍体積の計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であって、Ｖ０はケージ分離時（すなわちｄ１）において測定した腫瘍体積であり、Ｖｔは毎回の測定時における腫瘍体積である。接種後２９日で動物を屠殺した。
【００５７】
３．実験結果
結果を表２に示す。表２からわかるように、腫瘍抑制率は、ＤＸ１００２とパクリタキセルとを併用してヒト肺癌Ａ５４９を治療した場合は９４.８３％であったが、ＤＸ１００２の単独使用時はわずか５６.６５％、パクリタキセルの単独使用時はわずか４１.８５％であった。金氏方程式によりＱ値を算出すると、本発明のＤＸ１００２とパクリタキセルの併用のＱ値は１.１７であり、１.１５の相乗限界値を上回った。また、動物の体重に著しい低下は見られず、目立った毒性相加作用も認められなかった。
【００５８】
【表２】
2019524637.tif 000008
【００５９】
表２からわかるように、腫瘍抑制率は、ＤＸ１００２とパクリタキセルとを併用してヒト肺癌Ａ５４９を治療した場合は９４.８３％であったが、ＤＸ１００２の単独使用時はわずか５１.９６％、パクリタキセルの単独使用時はわずか６１.０８％であった。金氏方程式によりＱ値を算出すると、本発明のＤＸ１００２とパクリタキセル（両者の重量比は８４０:１１）の併用のＱ値は１.１７であり、１.１５の相乗限界値を上回った。また、動物の体重に著しい低下は見られず、目立った毒性相加作用も認められなかった。
【００６０】
実験結果は、本発明のＤＸ１００２とパクリタキセルの併用が、肺癌の治療において相乗効果を発揮しうることを示している。
【００６１】
実施例３  ＤＸ１００２とパクリタキセルの併用がヒトＡ２７８０のヌードマウス移植腫瘍に及ぼす治療効果
１．実験材料
試験薬：パクリタキセル注射液（ＰＡＣ、ロット番号：１５１２００２４、規格：３０ｍｇ／５ｍｌ）、四川太極製薬有限公司製。使用前に滅菌生理食塩水で必要濃度に調製した。
【００６２】
ＤＸ１００２の調製方法は、実施例１と同様。
【００６３】
動物：ＢＡＬＢ／Ｃヌードマウス（ＳＰＦグレード、体重：１９〜２１ｇ、オス）。
【００６４】
動物数：８匹／グループ。
【００６５】
腫瘍株：四川大学華西医学センターにより提供されたヒト卵巣癌Ａ２７８０細胞株。
【００６６】
２．試験方法
ヒト卵巣癌Ａ２７８０のヌードマウスへの移植は、ヌードマウスの腋窩皮下にヒト卵巣癌Ａ２７８０細胞株を接種して行った。細胞接種量は１×１０６とし、接種して移植腫瘍を形成した後、ヌードマウスの体内で３回継代し、使用した。活発な増殖期にある腫瘍組織を約１.５ｍｍ３にカットし、無菌条件下でホモジネートした後に細胞懸濁液に調製し、０.１ｍｌをヌードマウスの右腋窩皮下に接種した。ヌードマウスに移植された腫瘍の直径をノギスで測定し、腫瘍が１００ｍｍ３に成長した後、動物を無作為に６匹ずつのグループに分けた。腫瘍の直径を測定する方法で、試験対象の抗腫瘍効果を動的観察した。
【００６７】
１０ｍｇ／ｋｇのＤＸ１００２を水で溶解させ、３週間、隔日で連続強制経口投与を行った。また、１０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを３週間、隔日で静脈注射により投与した。腫瘍径の測定回数は、３日に１回とした。投与量は０.１ｍｌ／２０ｇとした。ネガティブコントロールグループには、等量の生理食塩水を静脈注射した。
【００６８】
３．実験結果
結果を表３に示す。
【００６９】
【表３】
2019524637.tif 000009
【００７０】
表３からわかるように、腫瘍抑制率は、ＤＸ１００２とパクリタキセルとを併用してヒト卵巣癌Ａ２７８０を治療した場合は９２.２０％であったが、ＤＸ１００２の単独使用時はわずか５４.５３％、パクリタキセルの単独使用時はわずか５５.５１％であった。金氏方程式によりＱ値を算出すると、本発明のＤＸ１００２とパクリタキセル（両者の重量比は１:１）の併用のＱ値は１.１６であり、１.１５の相乗限界値を上回った。また、両者を単独で使用した場合と比べ、毒性も明らかに低下した。
【００７１】
実験結果は、本発明のＤＸ１００２とパクリタキセルの併用が、卵巣癌の治療において相乗効果を発揮しうるとともに、毒性を低下させる作用があることを示している。
【００７２】
実施例４  ＤＸ１００２とソラフェニブの併用がヒト肝臓癌ｈｕｈ−７のヌードマウス移植腫瘍の増殖に及ぼす治療効果
１．実験材料
試験薬：ソラフェニブ（ロット番号：ＢＸＧＥＣＬ１、規格：２００ｍｇ／錠）、ドイツバイエルヘルスケア社製。使用前に滅菌生理食塩水で必要濃度に調製した。
【００７３】
ＤＸ１００２の調製方法は、実施例１と同様。
【００７４】
動物：ＢＡＬＢ／Ｃヌードマウス（ＳＰＦグレード、体重：１９〜２１ｇ、オス）。
【００７５】
動物数：８匹／グループ。
【００７６】
腫瘍株：四川大学華西医学センターにより提供されたヒト卵巣癌Ａ２７８０細胞株。
【００７７】
２．試験方法
ヒト肝臓癌ｈｕｈ−７のヌードマウスへの移植は、ヌードマウスの腋窩皮下にヒト肝臓癌ｈｕｈ−７細胞株を接種して行った。細胞接種量は１胞株接６とし、接種して移植腫瘍を形成した後、ヌードマウスの体内で３回継代し、使用した。活発な増殖期にある腫瘍組織を約１.５ｍｍ３にカットし、無菌条件下でホモジネートした後に細胞懸濁液に調製し、０.１ｍｌをヌードマウスの右腋窩皮下に接種した。ヌードマウスに移植された腫瘍の直径をノギスで測定し、腫瘍が１００ｍｍ３に成長した後、動物を無作為に６匹ずつのグループに分けた。腫瘍の直径を測定する方法で、試験対象の抗腫瘍効果を動的観察した。１００ｍｇ／ｋｇのＤＸ１００２を、３週間、隔日で経口投与した。また、２０ｍｇ／ｋｇのソラフェニブを３週間、隔日で経口投与した。腫瘍径の測定回数は、３日に１回とした。ネガティブコントロールグループには、等量の生理食塩水を経口投与した。
【００７８】
３．実験結果
結果を表４に示す。
【００７９】
【表４】
2019524637.tif 000010
【００８０】
表４からわかるように、腫瘍抑制率は、ＤＸ１００２とソラフェニブとを併用してヒト肝臓癌ｈｕｈ−７を治療した場合は９２.０３％であったが、ＤＸ１００２の単独使用時はわずか５８.８１％、ソラフェニブの単独使用時はわずか５０.６３％であった。金氏方程式によりＱ値を算出すると、本発明のＤＸ１００２とソラフェニブ（両者の重量比は５:１）の併用のＱ値は１.１６であり、１.１５の相乗限界値を上回った。また、両者を単独で使用した場合と比べ、毒性も明らかに低下した。
【００８１】
実験結果は、本発明のＤＸ１００２とソラフェニブの併用が、肝臓癌の治療において相乗効果を発揮しうるとともに、毒性を低下させる作用があることを示している。
【００８２】
実施例５  ＤＸ１００２の単独使用およびＣＴＸとの併用がマウスのＢ１６増殖に及ぼす治療効果
１．実験材料
試験薬：シクロホスファミド（ＣＴＸ、ロット番号：１５１２２１２５、規格：０.２ｇ）、江蘇盛迪製薬有限公司製。使用前に滅菌生理食塩水で必要濃度に調製した。
【００８３】
ＤＸ１００２の調製方法は、実施例１と同様。
【００８４】
動物：ＢＡＬＢ／Ｃヌードマウス（ＳＰＦグレード、体重：１９〜２１ｇ、オス）。
【００８５】
動物数：８匹／グループ。
【００８６】
腫瘍株：四川大学華西医学センターにより提供された黒色腫Ｂ１６細胞株。
【００８７】
２．試験方法
黒色腫Ｂ１６モデルのマウスには、１８〜２２ｇのオスのＣ５７ＢＬ／６マウスを用いた。実験では、十分に増殖した腫瘍組織を採取し、切断、粉砕、すりつぶし、濾過して、滅菌生理食塩水により１：３の割合で希釈して腫瘍細胞懸濁液を生成し、０.２ｍｌの腫瘍液を各マウスの腋背部に接種した。接種翌日に動物を無作為にグループ分けして、重さを測定し、投与を開始した。マウス１０ｇあたりシクロホスファミド注射液を腹腔内注射した。シクロホスファミドの単独使用および併用にあたっては、いずれも接種翌日にシクロホスファミド（ＣＴＸ）を１回注射した。ＤＸ１００２は経口にて１日１回、１３日間連続投与を行った。ＤＸ１００２とシクロホスファミドの併用グループでは、まずＤＸ１００２を左側に腹腔内注射し、次にシクロホスファミドを右側に腹腔内注射した。
【００８８】
実験動物を、ネガティブコントロールグループ、シクロホスファミド６０ｍｇ／ｋｇ単独投与グループ、ＤＸ１００２  ５ｍｇ／ｋｇ投与グループ、シクロホスファミド６０ｍｇ／ｋｇとＤＸ１００２  ５ｍｇ／ｋｇの併用グループの４つに分けた。１グループあたりの動物数は１０匹とした。ＤＸ１００２の投与を停止した翌日に動物を屠殺し、体重を測定し、腫瘍を剥離して腫瘍の重量を測定した。腫瘍重量に基づいて腫瘍抑制率（％）を算出した。体重および腫瘍重量を平均値±標準偏差（ｘ）で表し、各投与グループとネガティブコントロールグループ間、および併用グループとシクロホスファミド単独使用グループ間でｔ検定を行った。
【００８９】
３．実験結果
結果を表５に示す。
【００９０】
【表５】
2019524637.tif 000011
【００９１】
表５からわかるように、腫瘍抑制率は、ＤＸ１００２とシクロホスファミドとを併用して黒色腫Ｂ１６を治療した場合は９２.０３％であったが、ＤＸ１００２の単独使用時はわずか４４.０４％、シクロホスファミドの単独使用時はわずか５７.８％であった。金氏方程式によりＱ値を算出すると、本発明のＤＸ１００２とシクロホスファミド（両者の重量比は６５:６０）の併用のＱ値は１.１６であり、１.１５の相乗限界値を上回った。また、両者を単独で使用した場合と比べ、毒性も明らかに低下した。
【００９２】
実験結果は、本発明のＤＸ１００２とシクロホスファミドの併用が、黒色腫の治療において相乗効果を発揮しうるとともに、毒性を低下させる作用があることを示している。
【００９３】
実施例６  ＤＸ１００２とアドリアマイシンの併用がマウスのＨ２２肝臓癌の増殖に及ぼす影響
１．実験材料
試験薬：アドリアマイシン（ロット番号：２１６０１０２、規格：１０ｍｇ）、山西普徳薬業株式会社製。使用前に滅菌生理食塩水で必要濃度に調製した。
【００９４】
ＤＸ１００２の調製方法は、実施例１と同様。
【００９５】
動物：ＢＡＬＢ／Ｃヌードマウス（ＳＰＦグレード、体重：１９〜２１ｇ、オス）。
【００９６】
動物数：８匹／グループ。
【００９７】
腫瘍株：四川大学華西医学センターにより提供された肝臓癌Ｈ２２細胞株。
【００９８】
２．試験方法
Ｈ２２肝臓癌モデルのマウスには、１８〜２２ｇのオスの昆明種マウスを用いた。実験では、マウスの腹水を採取し、滅菌生理食塩水により１：３の割合で希釈して腫瘍細胞懸濁液を生成し、各マウスに０.２ｍｌの腫瘍液を腋背部に接種した。接種翌日に動物を無作為にグループ分けして、重さを測定し、投与を開始した。
【００９９】
実験動物を、ネガティブコントロールグループ、アドリアマイシン３ｍｇ／ｋｇの単独注射グループ、ＤＸ１００２  ８００ｍｇ／ｋｇ経口グループ、アドリアマイシン３ｍｇ／ｋｇおよびＤＸ１００２  ８００ｍｇ／ｋｇの併用経口グループの４つに分けた。最終投与の翌日に動物を屠殺し、体重を測定して、腫瘍を剥離し腫瘍重量を測定した。腫瘍重量に基づいて腫瘍抑制率（％）を算出した。体重および腫瘍重量を平均値±標準偏差（ｘ）で表し、各投与グループとネガティブコントロールグループ間でｔ検定を行った。
【０１００】
３．実験結果
実験結果を表６に示す。
【０１０１】
【表６】
2019524637.tif 000012
【０１０２】
表６からわかるように、腫瘍抑制率は、ＤＸ１００２とアドリアマイシンとを併用して肝臓癌Ｈ２２を治療した場合は９４.８２％であったが、ＤＸ１００２の単独使用時はわずか５７.０２％、アドリアマイシンの単独使用時はわずか５７.６７％であった。金氏方程式によりＱ値を算出すると、本発明のＤＸ１００２とアドリアマイシン（両者の重量比は４４００：９）の併用のＱ値は１.１６であり、１.１５の相乗限界値を上回った。また、動物の体重に著しい低下は見られず、目立った毒性相加作用も認められなかった。
【０１０３】
実験結果は、本発明のＤＸ１００２とアドリアマイシンの併用が、肝臓癌の治療において相乗効果を発揮しうることを示している。
【０１０４】
実施例７  ＤＸ１００２とＴＸＴの併用がマウスのＬｅｗｉｓ肺癌増殖に及ぼす治療効果
１．実験材料
試験薬：ドセタキセル注射液（ＴＸＴ、ロット番号：１６０２２１１５、規格：２０ｍｇ）、江蘇恒瑞医薬株式会社製。使用前に滅菌生理食塩水で必要濃度に調製した。
【０１０５】
ＤＸ１００２の調製方法は、実施例１と同様。
【０１０６】
動物：ＢＡＬＢ／Ｃヌードマウス（ＳＰＦグレード、体重：１９〜２１ｇ、オス）。
【０１０７】
動物数：８匹／グループ。
【０１０８】
腫瘍株：四川大学華西医学センターにより提供されたＬｅｗｉｓ肺癌細胞株。
【０１０９】
２．試験方法
Ｌｅｗｉｓ肺癌モデルのマウスには、１８〜２０ｇのオスのＣ５７ＢＬ／６マウスを用いた。実験では、十分に増殖した腫瘍組織を採取し、切断、粉砕、すりつぶし、濾過して、滅菌生理食塩水により１：３の割合で希釈して腫瘍細胞懸濁液を生成し、０.２ｍｌの腫瘍液を各マウスの腋背部に接種した。接種翌日に動物を無作為にグループ分けして、重さを測定し、投与を開始した。溶媒コントロールグループには、マウス１０ｇあたり０.２ｍｌの生理食塩水を１日１回腹腔内注射した。ドセタキセル注射液（ＴＸＴ）の投薬量は、マウス１０ｇあたり０.２ｍｌとし、１日１回腹腔内注射により投与した。ドセタキセル単独使用および併用グループには、いずれもドセタキセルを５日間連続して与え、６日目以降は投与を停止した。ＤＸ１００２は１日１回、１０日間、連続経口投与を行った。
【０１１０】
実験動物を、ネガティブコントロールグループ、ドセタキセル５ｍｇ／ｋｇ単独投与グループ、ＤＸ１００２  １６００ｍｇ／ｋｇ投与グループ、ドセタキセル５ｍｇ／ｋｇとＤＸ１００２  １６００ｍｇ／ｋｇの併用グループの４つに分け、各グループ１０匹とした。ＤＸ１００２の投与を停止した翌日に動物を屠殺し、体重を測定し、腫瘍を剥離して腫瘍の重量を測定した。腫瘍重量に基づいて腫瘍抑制率（％）を算出した。体重および腫瘍重量を平均値±標準偏差（ｘ）で表し、各投与グループとネガティブコントロールグループ間、および併用グループとドセタキセル単独使用グループ間でｔ検定を行った。 
【０１１１】
３．実験結果
試験結果を表７に示す。表７からわかるように、腫瘍抑制率は、ＤＸ１００２とドセタキセルとを併用してＬｅｗｉｓ肺癌を治療した場合は８９.６１％であったが、ＤＸ１００２の単独使用時はわずか５３.６５％、ドセタキセルの単独使用時はわずか５０.２８％であった。金氏方程式によりＱ値を算出すると、本発明のＤＸ１００２とドセタキセル（両者の重量比は６４０:１）の併用のＱ値は１.１６であり、１.１５の相乗限界値を上回った。また、動物の体重に著しい低下は見られず、目立った毒性相加作用も認められなかった。
【０１１２】
【表７】
2019524637.tif 000013
【０１１３】
表７からわかるように、腫瘍抑制率は、ＤＸ１００２とドセタキセルとを併用してＬｅｗｉｓ肺癌を治療した場合は８９.６１％であったが、ＤＸ１００２の単独使用時はわずか５３.６５％、ドセタキセルの単独使用時はわずか５０.２８％であった。金氏方程式によりＱ値を算出すると、本発明のＤＸ１００２とドセタキセル（両者の重量比は６４０:１）の併用のＱ値は１.１６であり、１.１５の相乗限界値を上回った。また、動物の体重に著しい低下は見られず、目立った毒性相加作用も認められなかった。
【０１１４】
実験結果は、本発明のＤＸ１００２とドセタキセルの併用が、肺癌の治療において相乗効果を発揮しうることを示している。
【０１１５】
実施例８  ＤＸ１００２とＢＯＮの併用がヒト結腸癌ＨＴ−２９に及ぼす治療効果
１．実験材料
試験薬：塩酸ブレオマイシン（ＢＯＮ、ロット番号：１５１１０２、規格：１.５万単位）、会社製。使用前に滅菌生理食塩水で必要濃度に調製した。
【０１１６】
ＤＸ１００２の調製方法は、実施例１と同様。
【０１１７】
動物：ＢＡＬＢ／Ｃヌードマウス（ＳＰＦグレード、体重：１９〜２１ｇ、オス）。
【０１１８】
動物数：８匹／グループ。
【０１１９】
腫瘍株：四川大学華西医学センターにより提供されたヒト結腸癌ＨＴ−２９。
【０１２０】
２．試験方法
十分に増殖した結腸癌ＨＴ−２９の腫瘍塊を採取し、無菌条件下で３ｍｍ大の均一な小片にカットし、トロカールにて各マウスの右腋窩皮下に１片ずつ接種した。以下の４つのグループを設け、投与グループは各グループ８匹、コントロールグループは８匹より多い数とした。
１）ＤＸ１００２  ２００ｍｇ／ｋｇ（ｉｇ，ｑｄ×１４）
２）ＢＯＮ  １ｍｇ／ｋｇ（ｉｐ，ｑｏｄ×１４）
３）ＤＸ１００２  ２００ｍｇ／ｋｇ（ｉｇ，ｑｄ×１４）＋ＣＢＰ  １ｍｇ／ｋｇ（ｉｐ，ｑｏｄ×１４）
４）コントロール
接種後１４日の平均腫瘍体積は約１００ｍｍ３であった。腫瘍の大きさによってグループを再編成し、腫瘍が大きすぎる動物および小さすぎる動物は排除して、各グループの平均腫瘍体積がほぼ一致するようにした。このようにして投与を開始し、１４日間、連続強制経口投与を行い、投与量は体重２０ｇあたり０.５ｍｌとした。ＢＯＮは腹腔内注射にて、体重２０ｇあたり０.２ｍｌを１４日間、隔日で投与した。接種後１４日目から、腫瘍長径および長径に垂直な腫瘍短径を、デジタル表示の電子ノギスで週２回測定した。接種後２９日で動物を屠殺した。
【０１２１】
３．実験結果
試験結果を表８に示す。
【０１２２】
【表８】
2019524637.tif 000014
【０１２３】
表８からわかるように、腫瘍抑制率は、ＤＸ１００２と塩酸ブレオマイシンとを併用して結腸癌ＨＴ−２９を治療した場合は８６.２９％であったが、ＤＸ１００２の単独使用時はわずか５.３１％、塩酸ブレオマイシンの単独使用時はわずか４８.８７％であった。金氏方程式によりＱ値を算出すると、本発明のＤＸ１００２と塩酸ブレオマイシン（両者の重量比は４００：１）の併用のＱ値は１.１６であり、１.１５の相乗限界値を上回った。また、動物の体重に著しい低下は見られず、目立った毒性相加作用も認められなかった。
【０１２４】
実験結果は、本発明のＤＸ１００２と塩酸ブレオマイシンの併用が、結腸癌の治療において相乗効果を発揮しうることを示している。
【０１２５】
以上のように、本発明のトランス−スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の併用は相乗効果を生み、一部の抗腫瘍薬物との併用により解毒効果を発揮することができる。トランス−スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の併用は、治療効果に優れ、毒性が低く、臨床への応用に将来性が見込める。
【国際調査報告】
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