(57)【要約】  本明細書において定義されるような、アルミノホウ酸組成物、アルミノホウケイ酸ガラス組成物、またはそれらの混合物、ならびにそれらの中実または中空ミクロスフェア。さらに、当該開示される組成物の製造方法および使用方法、例えば、生物活性用途における使用のためのミクロスフェアを形成する方法、ならびに創傷の治療または治癒における使用のための組成物抽出物も開示する。
2019517452.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物の合計１００モル％に対して、
３０〜６５％のＢ２Ｏ３
１〜３０％のＡｌ２Ｏ３
１〜５％のＰ２Ｏ５
３〜３０％のＮａ２Ｏ、および
５〜３０％のＣａＯ
を含む、アルミノホウ酸ガラス組成物。
【請求項２】
前記組成物の合計１００モル％に対して、
０．１〜１５％のＫ２Ｏ
０．１〜１５％のＭｇＯ
０．１〜１０％のＳｒＯ、および
０．１〜５％のＳＯ３
をさらに含む、請求項１記載のアルミノホウ酸ガラス組成物。
【請求項３】
中空ミクロスフェア、中実ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせから選択される形状因子をさらに含む、請求項１または２記載のアルミノホウ酸ガラス組成物。
【請求項４】
前記形状因子に関連する、医薬品、生物製剤、栄養補助食品、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項３記載のアルミノホウ酸ガラス組成物。
【請求項５】
前記形状因子が、１マイクロメートルから１０００マイクロメートルの直径を有する、請求項３または４記載のアルミノホウ酸ガラス組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、米国特許法第１１９条の下、２０１６年５月２７日に出願された米国特許仮出願第６２／３４２，４１１号に対する優先権の恩典を主張するものであり、なお、本出願は当該仮出願の内容に依拠し、ならびに当該仮出願の全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、本出願と同時に出願された以下の、本出願と同一人に帰属し、本発明の譲受人に譲渡された米国特許仮出願：
「ＢＩＯＡＣＴＩＶＥ  ＡＬＵＭＩＮＯＢＯＲＡＴＥ  ＧＬＡＳＳＥＳ」の名称の米国特許仮出願第６２／３４２，３８４号；
「ＭＡＧＮＥＴＩＺＡＢＬＥ  ＧＬＡＳＳ  ＣＥＲＡＭＩＣ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ」の名称の米国特許仮出願第６２／３４２，３７７号；
「ＬＩＴＨＩＵＭ  ＤＩＳＩＬＩＣＡＴＥ  ＧＬＡＳＳ−ＣＥＲＡＭＩＣ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ」の名称の米国特許仮出願第６２／３４２，３８１号；
「ＢＩＯＤＥＧＲＡＤＡＢＬＥ  ＭＩＣＲＯＢＥＡＤＳ」の名称の米国特許仮出願第６２／３４２，３９１号；および
「ＢＩＯＡＣＴＩＶＥ  ＢＯＲＯＰＨＯＳＰＨＡＴＥ  ＧＬＡＳＳＥＳ」の名称の米国特許仮出願第６２／３４２，４２６号；
に関連するが、それらに対する優先権を主張しない。
【０００３】
本出願は、２０１５年７月７日に出願され、本出願と同一人に帰属し、本発明の譲受人に譲渡された、「ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ  ＰＨＡＳＥ−ＳＥＰＡＲＡＴＩＮＧ  ＧＬＡＳＳ  ＡＮＤ  ＧＬＡＳＳ  ＣＥＲＡＭＩＣ  ＡＲＴＩＣＬＥＳ  ＡＮＤ  ＬＡＭＩＮＡＴＥＳ」の名称の米国仮特許出願第６２／１８９，８８０号にも関連し、この場合、当該出願は、銅イオンを遊離させる分解性の相と、非分解性の相とを有する銅含有ラミネートについて言及している。
【０００４】
本明細書において言及される各刊行物または特許文献の開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。
【技術分野】
【０００５】
本開示は、生物活性ガラス組成物、当該生物活性ガラス組成物から作製された生物活性ガラスミクロスフェア、ならびに当該組成物および当該ミクロスフェアの製造方法および使用方法に関する。
【発明の概要】
【０００６】
実施形態において、本開示は、
アルミノホウ酸組成物；
アルミノホウケイ酸ガラス組成物；
当該開示されるアルミノホウ酸組成物で構成されるミクロスフェア物品、当該開示されるアルミノホウケイ酸ガラス組成物で構成されるミクロスフェア物品、あるいは当該開示されるアルミノホウ酸組成物および当該開示されるアルミノホウケイ酸ガラス組成物の組み合わせまたは混合物で構成されるミクロスフェア物品；
当該開示されるアルミノホウ酸組成物、当該開示されるアルミノホウケイ酸ガラス組成物、あるいはそれらの組み合わせまたは混合物を使用して、高品質のガラスミクロスフェアを作製する方法；
優れた生体適合性を有する、生物活性アルミノホウ酸ガラス組成物、生物活性アルミノホウケイ酸ガラス組成物、あるいはそれらの組み合わせまたは混合物；ならびに
当該開示される組成物のそれぞれの作製方法および使用方法
を提供する。
【０００７】
当該開示されるガラス組成物は、生物活性用途において使用される場合、優れた生体適合性と、創傷治癒の促進を支援する能力とを示した。中実および中空ミクロスフェアの両方は、例えば、火炎成形技術および当該開示される供給源組成物を使用して調製することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実例組成物２を使用し、火炎成形技術を使用することよって調製された様々な大きさの中実ミクロスフェアを示す。
【図２】実例組成物８を使用し、火炎成形法を使用することよって調製された中空ガラスミクロスフェアの実施例を示す。
【図３Ａ】比較組成物および開示される組成物で達成された創傷治癒を示す。
【図３Ｂ】比較組成物および開示される組成物で達成された創傷治癒を示す。
【図３Ｃ】比較組成物および開示される組成物で達成された創傷治癒を示す。
【図３Ｄ】比較組成物および開示される組成物で達成された創傷治癒を示す。
【図４】創傷治癒の割合に対する、比較ガラス組成物Ｃ−１ならびに開示される組成物２および３の影響を示す。
【図５Ａ】特に、Ａｌ２Ｏ３含有ホウ酸ガラス組成物（実施例８）の場合の、創傷治癒にとって重要な血管新生を支援する優れた能力を有する、開示される組成物の実施例を示す。
【図５Ｂ】特に、Ａｌ２Ｏ３含有ホウ酸ガラス組成物（実施例８）の場合の、創傷治癒にとって重要な血管新生を支援する優れた能力を有する、開示される組成物の実施例を示す。
【図５Ｃ】特に、Ａｌ２Ｏ３含有ホウ酸ガラス組成物（実施例８）の場合の、創傷治癒にとって重要な血管新生を支援する優れた能力を有する、開示される組成物の実施例を示す。
【図５Ｄ】特に、Ａｌ２Ｏ３含有ホウ酸ガラス組成物（実施例８）の場合の、創傷治癒にとって重要な血管新生を支援する優れた能力を有する、開示される組成物の実施例を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本開示の様々な実施形態は、もし図が存在する場合には、当該図を参照しながら詳細に説明されるであろう。様々な実施形態への言及は、本発明の範囲を限定するものではなく、それは、本明細書に添付される特許請求の範囲によってのみ限定される。さらに、本明細書において詳細に説明される全ての実施例は、限定ではなく、権利請求される本発明の多くの可能な実施形態のいくつかを単に説明するものである。
【００１０】
実施形態において、当該開示される組成物、物品、製造方法、および使用方法は、以下において説明される例を含め、１つまたは複数の有利な特徴または態様を提供する。請求項のいずれかに列挙される特徴または態様は、概して、本発明の全ての態様に適用可能である。いずれか１つの請求項において列挙される任意の単一または複数の特徴は、他の任意の請求項において列挙される他の任意の特徴または態様と組み合わせることも、または並べ替えることもできる。
【００１１】
定義
「ガラス」または同様の用語は、ガラスまたはガラス−セラミックを意味し得る。
【００１２】
「ガラス物品」または同様の用語は、開示されるガラスまたはガラス−セラミックで全体または一部が作製された任意の物体を意味し得る。
【００１３】
「粒子」、「マイクロ粒子」、「ビーズ」、「マイクロビーズ」、「中空ビーズ」、「中空マイクロビーズ」、「中空マイクロ粒子」、「ガラス粒子」、「ガラスマイクロ粒子」、または同様の用語は、例えば、１マイクロメートルから１０００マイクロメートルの直径、０．１ｇ／ｃｍ３から１．５ｇ／ｃｍ３の中空ミクロスフェア密度、０．１ｇ／ｃｍ３から２．５ｇ／ｃｍ３の中実ミクロスフェア密度、および例えば、５：１から１：５などの粒子アスペクト比を有する、中実または中空のミクロスフェアを意味する。
【００１４】
「生体活性指数（ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）」、「生体活性の指数（ｉｎｄｅｘ  ｏｆ  ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ）」、「ＩＢ」、または同様の用語もしくは記号は、例えば、特定の生体活性材料の５０％を超える界面が、生体材料、例えば、骨、組織、および同様の材料など、によって結合されるための時間を意味する。数学的には、生物活性指数（Ｈｅｎｃｈによる；Ｃａｏ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｃｅｒａｍｉｃｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２２（１９９６）４９３−５０７を参照されたい）は、ＩＢ＝１００／ｔ０．５ｂｂであり、この場合、ｔ０．５ｂｂは、生体活性材料、例えば、インプラントなど、の５０％を超える界面が、生体材料、例えば、骨、組織、および同様の材料、例えば、骨生成材料（細胞内および細胞外の両方の反応を有するクラスＡ，例えば、４５Ｓ５  Ｂｉｏｇｌａｓｓ（登録商標））および骨伝導材料（界面のみでの細胞外反応を有するクラスＢ、例えば、合成ヒドロキシアパタイト）など、によって結合されるための時間である。
【００１５】
「含む（Ｉｎｃｌｕｄｅ）」または同様の用語は、包含を意味するが、限定ではなく、すなわち、包括的であって、排他的ではない。
【００１６】
本開示の実施形態を説明する際に用いられる、例えば、原料の量、濃度、体積、プロセス温度、プロセス時間、収率、流量、圧力、粘度、および同様の値、ならびにそれらの範囲、あるいは部品の寸法、および同様の値、ならびにそれらの範囲を修飾する「約」は、例えば、材料、組成物、複合材料、濃縮物、構成部品、製造物品、または使用剤形の調製のために使用される典型的な測定および取り扱い手順により；これらの手順における不注意な過ちにより；当該方法を実施するために使用される、製造、供給源、出発材料または原料の純度により；および同様の懸案事項により、生じ得る数量における変動を意味する。用語「約」は、組成物または特定の初期濃度を有する配合物または混合物の経時変化に起因して異なる量、ならびに組成物または特定の初期濃度を有する配合物または混合物を混合するステップまたは処理するステップに起因して異なる量も包含する。
【００１７】
「任意選択の」または「任意選択により」は、後述される事象または状況を生じ得るかまたは生じ得ないことを意味し、その説明は、当該事象または状況が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。
【００１８】
本明細書において使用される場合、特に明記されない限り、不定冠詞「ａ」「ａｎ」および対応する定冠詞「ｔｈｅ」は、「少なくとも１つ」または「１つまたは複数」を意味する。
【００１９】
当業者に周知の略語を使用することができる（例えば、時間に対して「ｈ」または「ｈｒｓ」、グラムに対して「ｇ」または「ｇｍ」、ミリリットルに対して「ｍＬ」、および室温に対して「ｒｔ」、ナノメートルに対して「ｎｍ」などの略語）。
【００２０】
成分、原料、添加剤、寸法、条件、時間、および同様の態様、ならびのそれらの範囲に対して開示される特定の好ましい値は、単なる例示のためであり、すなわち、それらは、他の規定される値または規定される範囲内の他の値を排除するものではない。本開示の組成物および方法は、任意の値または当該値の任意の組み合わせ、特定の値、さらなる特定の値、ならびに、明示的または暗黙的中間値および範囲を含む、本明細書において説明される好ましい値を含み得る。
【００２１】
プラスチックマイクロビーズおよび他の原料は、５０年にわたってパーソナルケアおよび化粧品において使用されてきた。それらは、一般的に、安価で、軽量で、強く、耐久性があり、耐食性である。それらは、様々なリーブオン（ｌｅａｖｅ−ｏｎ）およびリンスオフ（ｒｉｎｓｅ−ｏｆｆ）配合物、例えば、脱臭剤、シャンプー、コンディショナー、シャワーゲル、口紅、ヘアカラー、シェービングクリーム、日焼け止め剤、防虫剤で、しわ取りクリーム、保湿剤、ヘアスプレー、フェイシャルマスク、ベイビーケア用品、アイシャドー、マスカラなどの配合物など、にも適用されてきた。それらは、多くの目的、例えば、有効成分の送達のための吸着剤相、薄膜形成、剥離、粘度調整、および他のものなど、に役立つ。合成ポリマーおよび天然ポリマーの両方、例えば、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリメチルメタクリレート、ポリウレタン、ポリアミドなど、が、マイクロビーズを製造するために使用されてきた。大部分のプラスチックビーズは、非分解性であり、例えば、酸化分解経路または光分解経路により完全に分解するまでには数百年を要する。ポリ乳酸などの生分解性プラスチックでさえ、高温に晒されない限り、分解しないであろう。さらに、マイクロビーズは、排水管を下って廃棄される設計になっており、それらは、あらゆる主要な外洋ならびに多くの淡水湖および川において報告されている（Ｃ．Ｍ．Ｒｏｃｈｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｓｕｐｐｏｒｔｓ  ａ  ｂａｎ  ｏｎ  ｍｉｃｒｏｂｅａｄｓ．Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｓｃｉ＆Ｔｅｃｈ，２０１５，４９：１０７５９−１０７６１を参照されたい）。それらの小さいサイズ（例えば、１マイクロメートルから１０００マイクロメートル）も、それらを、ほぼ全ての熱帯レベルにおける何千もの種に対して生物学的利用可能にしている（上記のＣ．  Ｍ．  Ｒｏｃｈらを参照されたい）。
【００２２】
マイクロプラスチック汚染に対する懸念の高まりにより、米国を含む多くの国は、プラスチックマイクロビーズの使用を禁止しようとしており、禁止は、ガラスおよびセラミックのミクロスフェアへの置き換えのための拡大した市場を作り出し得る。ガラスミクロスフェアには、医薬、消費者向け商品、および様々な産業において幅広い用途があった（Ｊ．Ｂｅｒｔｌｉｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｏｌｌｏｗ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ．Ｃｈｅｍ  Ｅｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌ，２００４，２７：８２９−８３７を参照されたい）。多孔質球は、再生医療において薬物および成長因子のためのマイクロキャリアとして使用されてきた（Ｆｕ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｏｌｌｏｗ  ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ａｓ  ａ  ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｊ  Ｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ：Ｍａｔｅｒ  Ｍｅｄ．，２０１１；２２：５７９−９１を参照されたい）。中空ガラス球は、例えば、複合材料における軽量充填材、医薬品および放射性トレーサの制御放出のためのビヒクル、ならびに水素の貯蔵および放出のための媒体などとして使用することができる（Ｖ．Ｖ．Ｂｕｄｏｖ，Ｈｏｌｌｏｗ  ｇｌａｓｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ．Ｕｓｅ，ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ｒｅｖｉｅｗ  ａｒｔｉｃｌｅ），Ｇｌａｓｓ  Ｃｅｒａｍ，１９９４，５１：２３０−２３５を参照されたい）。市販の中空ミクロスフェアは、通常、シリカをベースとしている。例えば、パーソナルケアおよび化粧品などにおいて、制御可能な生分解性および優れた生体適合性を有する、中実および中空の両方のガラス球に対する潜在的需要が存在する（Ｎａｐｐｅｒ，Ｉ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ，ｑｕａｎｔｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｏｒｐｔｉｖｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｐｌａｓｔｉｃｓ  ｅｘｔｒａｃｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ．Ｍａｒｉｎｅ  Ｐｏｌｌｕｔｉｏｎ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ９９（２０１５）１７８−１８５を参照されたい）。
【００２３】
Ｓｃｈｏｔｔに与えられた、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ，ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ，ｗｏｕｎｄ−ｈｅａｌｉｎｇ  ｇｌａｓｓ  ｐｏｗｄｅｒ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｔｈｅｒｅｏｆ」の名称の米国特許第７，７０９，０２７号明細書は、ガラス粉末を含む、皮膚刺激、急性および慢性の創傷の治療のための製造物について言及しており、この場合、当該ガラス粉末のガラスは、酸化物に対して重量％において、以下の成分：２０〜４８％のＳｉＯ２、０〜４０％のＮａ２Ｏ、０〜４０％のＫ２Ｏ、０〜４０％のＬｉ２Ｏ、０〜４０％のＣａＯ、０〜４０％のＭｇＯ、０〜８％のＡｌ２Ｏ３、０％のＰ２Ｏ５、０〜４０％のＢ２Ｏ３、０〜１０％のＺｎＯを含み、ここで、Ｎａ２Ｏ＋Ｋ２Ｏ＋Ｌｉ２Ｏ＋ＣａＯ＋ＭｇＯの量の合計は１５％から８０％であり、Ｐｂの量は２０ｐｐｍ未満であり、当該ガラス粉末のガラスはＡｇを含まず、当該ガラス粉末のガラス粒子の平均サイズは、２０マイクロメートル未満である。
【００２４】
Ｓｃｈｏｔｔに与えられた、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ，  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ，  Ｗｏｕｎｄ−Ｈｅａｌｉｎｇ  Ａｎｄ  Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｎｇ  Ｇｌａｓｓ  Ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」の名称の米国特許第７，１６６，５４９号明細書は、抗菌性、抗炎症性、および殺菌性ガラスについて言及しており、その場合、当該ガラスは、重量％において、以下：３０〜９５％のＳｉＯ２、０〜４０％のＮａ２Ｏ、０〜４０％のＫ２Ｏ、０〜４０％のＬｉ２Ｏ、０〜３５％のＣａＯ、０〜１０％のＭｇＯ、０〜１０％のＡｌ２Ｏ３、０〜１５％のＰ２Ｏ５、％のＢ２Ｏ３、０〜１０％のＮａＦ、０〜１０％のＬｉＦ、０〜１０％のＫＦ、０〜１０％のＣａＦ２、０〜５％のＡｇ２Ｏ、０〜１０％のＭｇＦ２、０〜２％のＦｅ２Ｏ３、および０〜１０％のＸＪｙを含み、この場合、Ｘは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ａｇ、またはＺｎであり、ならびに、ｙは１であるかまたはｙは２であり、ＸＪｙの合計は、＞１０ｐｐｍである。
【００２５】
実施形態において、本開示は、優れた生体適合性を示し、中実および中空ミクロスフェアへと成形することができる、アルミノホウ酸ガラス組成物およびアルミノホウケイ酸ガラス組成物の群を提供する。
【００２６】
アルミノホウ酸ガラス
実施形態において、当該アルミノホウ酸ガラス組成物は、例えば、
当該組成物の合計１００モル％に対して、
３０〜６５％のＢ２Ｏ３
１〜３０％のＡｌ２Ｏ３
１〜５％のＰ２Ｏ５
３〜３０％のＮａ２Ｏ、および
５〜３０％のＣａＯ
の供給源を含み得る。
【００２７】
実施形態において、当該アルミノホウ酸ガラス組成物は、さらに、例えば、
当該組成物の合計１００モル％に対して、
０．１〜１５％のＫ２Ｏ
０．１〜１５％のＭｇＯ
０．１〜１０％のＳｒＯ、および
０．１〜５％のＳＯ３
の供給源を含み得る。
【００２８】
実施形態において、より好ましい組成物は、例えば、
当該組成物の合計１００モル％に対して、
５０〜６０％のＢ２Ｏ３
２〜１０％のＡｌ２Ｏ３
１〜３％のＰ２Ｏ５
４〜１０％のＮａ２Ｏ
６〜１０％のＫ２Ｏ
６〜１０％のＭｇＯ、および
２０〜３０％のＣａＯ
の供給源を含み得る。
【００２９】
実施形態において、最も好ましい組成物は、例えば、
当該組成物の合計１００モル％に対して、
５０〜６０％のＢ２Ｏ３
５〜１０％のＡｌ２Ｏ３
１〜３％のＰ２Ｏ５
４〜８％のＮａ２Ｏ
６〜１０％のＫ２Ｏ
６〜１０％のＭｇＯ
２０〜２４％のＣａＯ、および
０．２〜２％のＳＯ３
の供給源を含み得る。
【００３０】
アルミノホウケイ酸ガラス
実施形態において、当該開示されるアルミノホウケイ酸ガラス組成物は、例えば、
当該組成物の合計１００モル％に対して、
５０〜６０％（Ｂ２Ｏ３＋ＳｉＯ２）
０．１〜２５％のＳｉＯ２
２５〜５９．９％のＢ２Ｏ３
２〜１０％のＡｌ２Ｏ３
１〜３％のＰ２Ｏ５
４〜１０％のＮａ２Ｏ
６〜１０％のＫ２Ｏ
６〜１０％のＭｇＯ、および
２０〜３０％のＣａＯ
の供給源を含み得る。
【００３１】
実施形態において、当該アルミノホウケイ酸ガラス組成物は、さらに、当該組成物の合計１００モル％に対して、０．２モル％から２モル％のＳＯ３のためのＳＯ３の供給源を含み得る。
【００３２】
実施形態において、より好ましいガラス組成物は、例えば、
当該組成物の合計１００モル％に対して、
５０〜６０％（Ｂ２Ｏ３＋ＳｉＯ２）
４〜２５％のＳｉＯ２
２５〜５６％のＢ２Ｏ３
２〜１０％のＡｌ２Ｏ３
１〜３％のＰ２Ｏ５
４〜８％のＮａ２Ｏ
６〜１０％のＫ２Ｏ
６〜１０％のＭｇＯ
２０〜２４％のＣａＯ、および
０．２〜２％のＳＯ３
の供給源を含み得る。
【００３３】
実施形態において、当該開示されるアルミノホウ酸ガラス組成物またはアルミノホウケイ酸ガラス組成物は、さらに、例えば、中空ミクロスフェア、中実ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせもしくは混合物から選択される形状因子を含み得、すなわち、当該ガラス組成物は、粒子形状、例えば、球形、卵形、または同様の幾何学的形状など、を有する。
【００３４】
実施形態において、当該形状因子は、例えば、医薬品、栄養補助食品、および同様の機能性材料もしくはビヒクル、あるいはそれらの組み合わせに関連し得る。
【００３５】
実施形態において、当該中空ミクロスフェア、当該中実ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせは、例えば、１マイクロメートルから１０００マイクロメートルの直径を有し得る。
【００３６】
実施形態において、当該中空ミクロスフェアは、例えば、０．１ｇ／ｃｍ３から１．５ｇ／ｃｍ３の密度を有し得る。
【００３７】
実施形態において、当該中空ミクロスフェアは、例えば、治療剤および同様の機能性原料などのための担体であり得る。
【００３８】
実施形態において、当該治療剤は、例えば、医薬品、生物製剤、またはそれらの混合物など、例えば、例えば、慢性感染症などの制御放出治療のための抗生物質；例えば、ウイルスなどの制御放出治療のための抗ウイルス薬；癌の制御放出治療のための抗癌剤であり得る。
【００３９】
実施形態において、本開示は、例えば、水性抽出物であって、
以下を含むアルミノホウ酸組成物：
当該組成物の合計１００モル％に対して、
３０〜６５％のＢ２Ｏ３
１〜３０％のＡｌ２Ｏ３
１〜５％のＰ２Ｏ５
３〜３０％のＮａ２Ｏ、および
５〜３０％のＣａＯ
以下を含むアルミノホウ酸組成物：
当該組成物の合計１００モル％に対して、
３０〜６５％のＢ２Ｏ３
１〜３０％のＡｌ２Ｏ３
１〜５％のＰ２Ｏ５
３〜３０％のＮａ２Ｏ
５〜３０％のＣａＯ
０．１〜１５％のＫ２Ｏ
０．１〜１５％のＭｇＯ
０．１〜１０％のＳｒＯ、および
０．１〜５％のＳＯ３
以下を含むアルミノホウケイ酸組成物：
当該組成物の合計１００モル％に対して、
５０〜６０％（Ｂ２Ｏ３＋ＳｉＯ２）
０．１〜２５％のＳｉＯ２
２５〜５９．９％のＢ２Ｏ３
２〜１０％のＡｌ２Ｏ３
１〜３％のＰ２Ｏ５
４〜１０％のＮａ２Ｏ
６〜１０％のＫ２Ｏ
６〜１０％のＭｇＯ、および
２０〜３０％のＣａＯ
あるいはそれらの組み合わせ
のうちの少なくとも１つから選択される組成物の水性抽出物：
を含む、創傷治癒組成物を提供する。
【００４０】
実施形態において、当該水性抽出物の液体部分は、抽出の前に、４．５ｇ／Ｌのグルコース、２ｍＭのＬ−グルタミン、および１０％のウシ胎仔血清を補ったＤＭＥＭ培地を含んだ。
【００４１】
実施形態において、当該創傷治癒組成物は、さらに、例えば、当該組成物を含む物品、例えば、液体ビヒクルまたは固体支持体、創傷被覆材、包帯、軟膏剤、経口適用または局所適用のための軟膏、口または胃腸管における創傷または細胞の治癒のためなどの、経口投与または局所投与のための剤形などを含み得る。
【００４２】
実施形態において、本開示は、創傷治癒のための方法であって、
１つまたは複数の創傷細胞を治癒するのに十分な時間、例えば、１分間から９０日間など、において、当該創傷細胞と上記の創傷治癒組成物とを接触させるステップ
を含む方法を提供する。
【００４３】
実施形態において、当該開示される組成物およびその方法は、例えば、
中実ガラスミクロスフェア、中空ガラスミクロスフェア、またはそれらの混合物を、当該開示されるガラス組成物および方法により製造することができ、
当該開示される組成物は、インビトロにおいて、創傷治癒および血管新生を支援することができる。
【００４４】
当該開示される組成物は、化粧品、軟組織再生、および他のヘルスケア用途への応用性を有する。
【００４５】
当該開示される組成物は、従来のポリマーミクロスフェアに対する代替手段として、より環境に優しく分解性の材料を提供することができる。
を含む、いくつかの態様において役立つ。
【００４６】
当該開示されるアルミノホウ酸組成物および当該開示されるアルミノホウケイ酸組成物の代表的な例を表１に一覧する。実施例Ｃ−１は、比較例であり、Ａｌ２Ｏ３を含まない。
【００４７】
【表１】
2019517452.tif 000003
【００４８】
実施形態において、当該開示される組成物は、例えば、Ｆｅ２Ｏ３、ＺｎＯ、ＣｕＯ、ＺｎＯ、およびＴｉＯ２、あるいはそれらの任意の組み合わせまたは混合物、のうちの少なくとも１つを含み得ないか、または実質的に含み得ない。
【００４９】
実施形態において、当該開示されるガラスは、典型的には、１３００℃未満の温度において溶融させることができ、ならびに、ある特定の実施形態では、１２００℃未満において、それらを比較的小さい市販のガラスタンクにおいて溶融することができる。ミクロスフェアは、例えば、開示される組成物を用いて火炎成形技術を使用することにより製造することができる。中空球は、発泡剤（例えば、ＳＯ３）を含有する組成物において得ることができる。
【００５０】
ガラスミクロスフェアを作製する方法は既知であり、例えば、米国特許第３，３２３，８８８号明細書および同第６，５１４，８９２号明細書を参照されたい。中空のガラスミクロスフェアを作製する方法としては、例えば、米国特許第２，９７８，３３９号；同第３，３２３，８８８号；同第５，１４，８９２号；および同第６，２５４，９８１号の各明細書；ならびにＣａｍｐｂｅｌｌ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｈｏｌｌｏｗ  Ｇｌａｓｓ  Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｌａｓｅｒ  Ｆｕｓｉｏｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ」，  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｎｏ．  ＵＣＲＬ−５３５１６，  Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂ．，ＣＡ（ＵＳＡ），Ｎｏｖ．１，１９８３が挙げられる。
【００５１】
実施形態において、当該ガラス組成物は、中実ミクロスフェアへと成形することができる（図１を参照されたい）。
【００５２】
実施形態において、ガラスミクロスフェアは、例えば、
当該開示される組成物の少なくとも１つの半製品（フリット）を調製するステップであって、半製品が、規定された化学的および粒度分布的組成物の粉末からなる、ステップと、
当該半製品からガラスミクロスフェアを形成するステップと
によって調製することができる。
【００５３】
ゾル−ゲル法または火炎成形技術は、ガラスミクロスフェアを製造するために広く使用されている方法である。ゾル−ゲル法は、一般的に、追加の特別な試薬（例えば、ホウ酸、尿素など）を含有する塩基性ケイ酸塩の水溶液の調製、それに続く、噴霧乾燥機において当該溶液を乾燥させるステップ；ならびに、規定された粒度分布的組成物の粉末の製作、過剰な塩基性成分を除去するための、酸溶液による当該ガラスミクロスフェアの化学処理、水で洗浄するステップ、および完成製品を乾燥させるステップを含む（上記のＶ．  Ｖ．  Ｂｕｄｏｖを参照されたい）。火炎成形法において、ガラスミクロスフェアは、以前に合成したガラス粉末から製作される。当該ガラスフリットは、例えば、当該フリットを１０００℃から１８００℃の温度においてガス−酸素バーナーの火炎を通過させることによって、または同様の温度範囲を有する垂直分割式炉（ｖｅｒｔｉｃａｌ  ｓｐｌｉｔ  ｆｕｒｎａｃｅ）を通過させることによって球状化される。当該球の直径は、例えば、当該ガラスフリットのサイズに応じて、１マイクロメートルから１０００マイクロメートルであり得る。微細なフリット（例えば、１００マイクロメートル未満）は、例えば、ジェットミル、アトリションミル、またはボールミルを使用することによって得ることができ、粗粒子は、例えば、鋼製乳鉢および乳棒を使用してガラスを粉砕することによって製造することができる。
【００５４】
実施形態において、中空ガラスミクロスフェアは、ＳＯ３などの発泡剤をガラスバッチ組成物に添加することによって製造することができる（図２）。当該発泡剤は、球状化プロセスの際に、分解してガスを放出することにより、当該球の中心に単一の空洞を形成する。当該中空球の密度は、当該ガラスに含まれる発泡剤の濃度によって決定することができ、例えば、０．１ｇ／ｃｍ３から１．５ｇ／ｃｍ３まで変えることができる。当該中空ガラスミクロスフェアは、プラスチックミクロスフェアに比べて、例えば、それらは、より環境にやさしく、より生体分解性である；それらは、追加の機能または有益性、例えば、創傷治癒および抗酸化など、を提供することができる；それらは、より高い屈折率を有し、このことがそれらを化粧および美容を高める製品に対して魅力的にする；それらは、肌に豪華なまたは滑らかな触感を生じさせ得る；それらは、良好な油吸収率を有し得、ならびに異なる原料の間の適合性を向上させることができる；ならびに、当該ガラス組成物は、所望の機能を組み込むために容易に変更することができる、などのかなりの利点を示す。図２は、実施例組成物８を使用して、火炎成形法を使用することよって調製された中空ガラスミクロスフェアの実施例を示している。当該中空ミクロスフェアの試料を、Ｓｃｏｔｃｈ（登録商標）テープリボン上に位置し、個々のミクロスフェアを、ミクロトームを使用して分割し、当該分割されたミクロスフェアの中心内に大きな内部の球状の空洞を示した。
【００５５】
実施形態において、当該物理特性、化学特性、光学特性、および機械特性は、主に、当該ガラス組成物に依存している。例えば、当該ミクロスフェアの密度は、様々な量の発泡剤を添加してシェルの厚さを制御することによって、制御することができる。当該球の耐久性は、例えば、当該ガラス組成物におけるＢ２Ｏ３／Ａｌ２Ｏ３交換またはＢ２Ｏ３／ＳｉＯ２交換によって操作することができる。当該球の外観または色は、例えば、ガラスに遷移金属、例えば、Ａｕ、Ａｇ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｃｒ、およびＶなど、をドープすることによって変更することができる。
【００５６】
実施形態において、当該開示される組成物は、向上したインビトロでの創傷治癒を支援することが実証された（図３および４）。特に、約８モル％のＡｌ２Ｏ３を含有する実施例組成物２（Ｃ−２）において、より速いギャップの治癒が生じ、これは、皮膚修復、創傷治癒、再生医療、および美容用途へのその応用を示唆している。理論によって制限されるわけでないが、イオンの放出、例えば、開示されるＡｌ２Ｏ３含有ガラス組成物からのＮａ２ＯおよびＣａＯなど、は、生体活性性能において観察された向上を説明すると考えられる。
【００５７】
図３Ａから３Ｄは、比較組成物および開示される組成物で達成された創傷治癒、詳細には、ガラス抽出物を含有しない対照媒体（３Ａ）；実施例２のガラス組成物（Ｃ−２）からの抽出物を含有する媒体（３Ｂ）；比較ガラス組成物１（Ｃ−１）からの抽出物を含有する媒体（３Ｃ）；ならびに実施例３のガラス組成物（Ｃ−３）からの抽出物を含有する媒体（３Ｄ）を示している。ガラス抽出物は、生体活性ガラスディスク（１２．５ｍｍ直径×２ｍｍ厚）を浸漬することによって、３７℃、５％のＣＯ２の湿度雰囲気において１週間かけて、細胞培養培地（４．５ｇ／Ｌのグルコース、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％のウシ胎仔血清を補ったＤＭＥＭ培地）において、実施例組成物から得た。当該液体抽出物は、特に、Ａｌ２Ｏ３含有ホウ酸ガラス組成物（例えば、実施例ガラス組成物８；Ｃ−８）の場合、創傷治癒を支援するための素晴らしい能力を示した。ＣｙｔｏＳｅｌｅｃｔ（商標）  ２４ウェル創傷治癒アッセイ（Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌａｂｓ，  Ｉｎｃ．製のアッセイキット）を使用して、創傷治癒を支援するこれらのガラス抽出物の能力を評価した。当該キットは、１２の独自処理されたプラスチックインサートをそれぞれが含む２×２４ウェルプレートを含み、これらは、細胞の移動速度および増殖速度を測定するために０．９ｍｍの規定されたギャップを有する創傷場（ｗｏｕｎｄ  ｆｉｅｌｄ）を作り出す。ＨａＣａＴ細胞を、適所において、インサートを有する当該ウェルに加えた。細胞の単分子層が形成された後、０．９ｍの幅の「創傷場」を生じさせるために当該インサートを除去した。次いで、当該細胞を、培地またはガラスイオン抽出物を含有する培地において培養した。当該イオン抽出：続いて、当該ガラスディスクを２ｍＬの細胞培養培地を伴うウェルに加え、５％のＣＯ２を伴う加湿されたインキュベータにおいて、３７℃で１週間インキュベートした。
【００５８】
図４は、創傷治癒の割合に対する、比較例のガラス組成物Ｃ−１、および開示される組成物２および３（Ｃ−２およびＣ−３）の影響を示している。実施例のガラス組成物２は、創傷治癒を支援する優れた能力を示している。当該グラフは、図３に示された創傷治癒の面積分析に基づいている。
【００５９】
実施形態において、当該開示される組成物は、創傷治癒にとって重要である血管新生を支援することが実証された（図５を参照されたい）。対照の組成物と比較して、実施例の組成物を含有する培養培地においてより多くの細胞ループが見出された。
【００６０】
図５Ａから５Ｄは、特に、Ａｌ２Ｏ３含有ホウ酸ガラス組成物（実施例８）において、血管新生を支援する優れた能力を有する開示される組成物の実施例を実証している。対照（ガラスディスクなし）：８９ループ（５Ａ）；比較例組成物１（Ｃ−１）のガラスディスク：５３ループ（５Ｂ）；実施例組成物２（Ｃ−２）のガラスディスク：１０９ループ（５Ｃ）；および実施例組成物３（Ｃ−３）のガラスディスク：９９ループ（５Ｄ）。
【００６１】
Ｃｏｒｎｉｎｇ社Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）を、実験の前の日に、４℃で解凍した。上記において言及したガラスディスクを、２４ウェルのマイクロプレートのウェルに加え入れた。当該マイクロプレートを、濡れた氷の上に位置し、解凍した「Ｍａｔｒｉｇｅｌ」を当該ガラスディスクの上部に加えた。次いで、ゲル化するまで、当該マイクロプレートを３７℃で３０分間インキュベートした。Ｃｏｒｎｉｎｇ社ＨＵＶＥＣ−２細胞を播種し、１６時間から１８時間培養した。管形成を画像化し、Ｃｏｒｎｉｎｇ社Ｃａｌｃｅｉｎ  ＡＭ蛍光染料によって標識化した後で測定した。ＨＵＶＥＣ−２培養培地：２％ウシ胎仔血清、ウシ脳抽出物、アスコルビン酸、ヒドロコルチゾン、および上皮成長因子を伴う、Ｌｏｎｚａ  ＥＢＭ（商標）基本培地。
【００６２】
実施形態において、当該開示される組成物は、血管新生用途において、または生物活性用途において、対照の組成物と比べてより速い分解および溶液中でのより速いイオン放出を有する。
【００６３】
実施形態において、当該開示される組成物は、その優れた生体適合性により、再生医療用途にとって好適である。多孔質ガラス足場材は、骨の修復および再生のための３Ｄ構築物中にガラス球を焼結することによって製造することができる。
【００６４】
当該開示される組成物の生体適合性および分解性は、ガラス組成物によって影響される。開示される組成物において、Ｂ２Ｏ３は、主要なガラス形成酸化物としての役割を果たす。ホウ酸ガラスは、ケイ酸ガラスよりはるかに耐久性が低く、そのことが、ホウ酸ガラスを速い分解に対して魅力あるものにしている。しかしながら、十分に高い濃縮状態では、ホウ素は毒性である。ホウ素の毒性の最も影響を受けやすいエンドポイントは、発達毒性および生殖毒性を含む、慢性毒性であるように思われる。実施形態において、速い分解により高まる毒性の制限、および開示される組成物の分解速度の制御が実現された。
【００６５】
実施形態において、ＳｉＯ２含有量を有する開示されるアルミノホウケイ酸ガラス組成物は、別のガラス形成酸化物のように機能することができ、ガラスのネットワーキング構造を安定化するように機能することができ、ならびに当該組成物の化学的耐性を向上させることができる。しかしながら、純粋なＳｉＯ２または高ＳｉＯ２ガラスの溶融温度（２００ポアズ（約２０Ｐａ・ｓ）での温度）は望ましくないほど高いため、当該ガラスは、あまり多すぎるＳｉＯ２を含有することができない。
【００６６】
実施形態において、Ｐ２Ｏ５も、ネットワーク形成剤として機能する。生物活性ガラスの表面からのリン酸イオンの遊離は、アパタイトの形成に貢献する。開示される生物活性ガラスに放出可能なリン酸イオンを負荷させることにより、アパタイト形成速度および骨組織の結合能力を増加させることができる。さらに、Ｐ２Ｏ５は、ガラスの溶融粘度を増加させ、これは、結果として作動温度の範囲を広げ、ガラス製造において有利である。
【００６７】
実施形態において、当該Ａｌ２Ｏ３は、開示されるガラス組成物におけるガラス形成剤としても機能することができる。より高いＡｌ２Ｏ３含有量は、概して、溶融粘度を増加させ、アルカリまたはアルカリ土類と比べて、Ａｌ２Ｏ３の増加は、概して、結果として耐久性の向上を生じる。アルミニウムイオンの構造的役割は、ガラス組成物に依存し得る。しかしながら、Ａｌ２Ｏ３は、生物活性ガラスの生物活性を大幅に低下させるため、概して、先行技術のケイ酸ベースの生物活性ガラス中に全く存在しないかまたは最小限しか存在しない（Ｈｅｎｃｈ，Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ．Ｊ  ＡＭ  Ｃｅｒａｍ  Ｓｏｃ，１９９８，８１：１７０５−２８を参照されたい）。
【００６８】
実施形態において、アルカリ酸化物（すなわち、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、およびＣｓ２Ｏ）は、低溶融温度および低液相温度を達成するための助力として機能する。ガラス組成物へのアルカリ酸化物の添加は、生物活性を高めることが知られている（上記のＦｕ，Ｈ．，ら）。
【００６９】
実施形態において、二価の陽イオン酸化物（例えば、アルカリ土類酸化物）も、当該ガラスの溶融挙動および生物活性を向上させることができる。具体例において、開示されるガラス組成物から溶解するＣａＯは、開示されるガラス組成物が、擬似体液（ＳＢＦ）に浸漬されるときまたはインビボにあるとき、ガラス組成物中または周りの媒体からのＰ２Ｏ５の供給源と反応して、アパタイトを形成することができる。開示されるガラス組成物の表面からのＣａ２＋イオンの放出は、リン酸カルシムの豊富な層の形成に貢献する。
【００７０】
実施形態において、発泡剤、例えば、ＳＯ３の供給源、を使用することにより、中空ガラスミクロスフェアを形成することができる。高温において、ＳＯ３は、ＳＯ２およびＯ２に分解して、当該ガラスミクロスフェア内に大きな空洞を生じることができる。
【００７１】
創傷治癒物品および創傷治癒方法
実施形態において、本開示は、例えば、
ガラス組成物であって、
以下を含むアルミノホウ酸組成物：
当該組成物の合計１００モル％に対して、
３０〜６５％のＢ２Ｏ３
１〜３０％のＡｌ２Ｏ３
１〜５％のＰ２Ｏ５
３〜３０％のＮａ２Ｏ、および
５〜３０％のＣａＯ
以下を含むアルミノホウ酸組成物：
当該組成物の合計１００モル％に対して、
３０〜６５％のＢ２Ｏ３
１〜３０％のＡｌ２Ｏ３
１〜５％のＰ２Ｏ５
３〜３０％のＮａ２Ｏ
５〜３０％のＣａＯ
０．１〜１５％のＫ２Ｏ
０．１〜１５％のＭｇＯ
０．１〜１０％のＳｒＯ、および
０．１〜５％のＳＯ３
以下を含むアルミノホウケイ酸組成物：
当該組成物の合計１００モル％に対して、
５０〜６０％（Ｂ２Ｏ３＋ＳｉＯ２）
０．１〜２５％のＳｉＯ２
２５〜５９．９％のＢ２Ｏ３
２〜１０％のＡｌ２Ｏ３
１〜３％のＰ２Ｏ５
４〜１０％のＮａ２Ｏ
６〜１０％のＫ２Ｏ
６〜１０％のＭｇＯ、および
２０〜３０％のＣａＯ
またはそれらの組み合わせ、
のうちの少なくとも１つから選択されるガラス組成物と、
中空ミクロスフェア、中実ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせから選択される形状因子と
を含む、創傷治癒組成物または物品を提供する。
【００７２】
実施形態において、当該創傷治癒物品は、さらに、例えば、例えば、当該物品表面にコーティングされた形状因子、中空ミクロスフェア内に封入された形状因子、および同様の組み合わせまたは配合物に関連する、医薬品（例えば、慢性感染症における抗生物質の制御放出のための中空ミクロスフェア内の抗生物質化合物）、栄養補助食品、またはそれらの組み合わせを含むことができる。
【００７３】
実施形態において、当該創傷治癒物品は、さらに、例えば、
固体支持体または担体、例えば、包帯、パッチ、インプラント、ステントなど、これらは、当該組成物、形状因子、ゲルなどでコーティングまたは含浸される；
液体担体、例えば、液体分散培地、培養培地、など；ならびに
任意選択により、配合物、調製物、または送達ビヒクル、またはそれらの組み合わせ
のうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００７４】
実施形態において、本開示は、例えば、
創傷細胞と開示される創傷治癒物品とを接触させるステップ、例えば、開示されるガラス組成物のうちの少なくとも１つを含む開示される生物活性組成物と、創傷細胞とを、例えば、インビトロにおいて、インビボにおいて、培養液中において、および同様の生細胞の組み合わせなどにおいて、組み合わせるステップ
を含む創傷治癒方法であって、当該創傷治癒物品が、
以下を含むアルミノホウ酸組成物：
当該組成物の合計１００モル％に対して、
３０〜６５モル％のＢ２Ｏ３
１〜３０モル％のＡｌ２Ｏ３
１〜５モル％のＰ２Ｏ５
３〜３０モル％のＮａ２Ｏ、および
５〜３０モル％のＣａＯ
以下を含むアルミノホウ酸組成物：
当該組成物の合計１００モル％に対して、
３０〜６５モル％のＢ２Ｏ３
１〜３０モル％のＡｌ２Ｏ３
１〜５モル％のＰ２Ｏ５
３〜３０モル％のＮａ２Ｏ
５〜３０モル％のＣａＯ
０．１〜１５％のＫ２Ｏ、
０．１〜１５％のＭｇＯ、
０．１〜１０％のＳｒＯ、および
０．１〜５％のＳＯ３、
以下を含むアルミノホウケイ酸組成物：
当該組成物の合計１００モル％に対して、
５０〜６０％（Ｂ２Ｏ３＋ＳｉＯ２）
０．１〜２５％のＳｉＯ２
２５〜５９．９％のＢ２Ｏ３
２〜１０％のＡｌ２Ｏ３
１〜３％のＰ２Ｏ５
４〜１０％のＮａ２Ｏ
６〜１０％のＫ２Ｏ
６〜１０％のＭｇＯ、および
２０〜３０％のＣａＯ
またはそれらの組み合わせ；のうちの少なくとも１つから選択される組成物を含み、当該組成物が、中空ミクロスフェア、中実ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせから選択される形状因子を有する、
創傷治癒方法を提供する。
【実施例】
【００７５】
以下の実施例は、当該開示される組成物の作製、使用、および分析、ならびに上記の一般的手法による方法を実証するものである。
【００７６】
実施例１
アルミノホウ酸ガラスを作製する方法
実施例組成物２から１０は、ホウ酸、アルミナ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、石灰石、マグネシア、リン酸カルシウム、および硫酸ナトリウムを含むバッチ材料を使用して電気炉において溶融させた。溶融前に、当該バッチをプラスチック製の容器において、Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーを使用して激しく混合した。次いで、それらを、約６５０ｃｍ３の内部容積を有する白金るつぼに移した。当該るつぼを焼鈍炉に入れ、２５０℃で２４時間、当該バッチを焼成した。焼成したバッチを１２００℃で６時間かけて溶融させ、次いで、当該ガラス溶融物を鋼板の上に注ぎ、５００℃でアニール処理した。
【００７７】
実施例２
実施例１のガラスによる中実ミクロスフェアアルミノホウ酸ガラスの作製方法
中実ガラスミクロスフェアは、表１の開示される実施例のガラス組成物の全てから調製することができる。ガラスミクロスフェアの製造は、一般的に、２つの段階：規定された化学的および粒度分布的組成物の粉末からなる半製品（フリット）の調製と、ガラスミクロスフェアの成形と、を含む。ゾル−ゲル法、火炎成形法、垂直式炉、液滴法、回転式電気アーク、およびアルゴンプラズマジェットは、ガラスミクロスフェアを製造するために使用される一般的方法である。火炎成形法では、最初に、鋼製乳鉢および乳棒を使用してガラスを粉砕することによっておよそ所望の粒径のガラスカレットを調製し、次いで、例えば、ジェットミル粉砕、アトリションミル粉砕、ボールミル粉砕、または同様の方法により、ミル粉砕する。追加的、または二者択一的に、当該粉砕またはミル粉砕された粒子は、当該減少された粒子を、１０００℃から１８００℃の温度において、ガス−酸素バーナーの炎を通過させることによって、または同様の温度の垂直式炉を通過させることによって、球状化することができる。上記において言及した他の一般的なミクロスフェア成形法も使用することができる。当該ガラスミクロスフェアの直径は、ガラスフリットのサイズに応じて、例えば、１マイクロメートルから１０００マイクロメートルであり得る。
【００７８】
実施例３
実施例１のガラスによる中空ミクロスフェアアルミノホウ酸ガラスの作製方法
中空ガラスミクロスフェアは、ＳＯ３などの発泡剤を当該ガラス組成物中にバッチ化することによって製造される。当該発泡剤は、球状化プロセスの際に熱的に分解してガスを放出することにより、当該球の中心において単一の空洞を形成する。中実ガラスミクロスフェアと同様に、中空ガラスミクロスフェアの製造も２つの段階：規定された化学的および粒度分布的組成物の粉末からなる半製品（フリット）の調製と、ガラスミクロスフェアの成形と、を含む。最初に、鋼製乳鉢および乳棒を使用してガラスを粉砕し、次いで、例えば、ジェットミル粉砕、アトリションミル粉砕、またはボールミル粉砕などによりミル粉砕することによって、所望の粒径のガラスカレットを調製する。当該ミル粉砕された粒子は、当該粒子を、１０００℃から１８００℃の温度において、ガス−酸素バーナーの炎を通過させることによって、または同様の温度範囲の垂直分割式炉を通過させることによって、球状化することができる。当該ガラスミクロスフェアの直径は、ガラスフリットのサイズに応じて、１マイクロメートルから１０００マイクロメートルであり得る。
【００７９】
実施例４
実施例２の中実ミクロスフェアによる創傷治癒の方法
開示される生物活性ガラスの、創傷治癒を支援する能力は、「ＣｙｔｏＳｅｌｅｃｔ」２４−ｗｅｌｌ  Ｗｏｕｎｄ  Ｈｅａｌｉｎｇ  Ａｓｓａｙ（「ＣｙｔｏＳｅｌｅｃｔ」２４−ｗｅｌｌ  Ｗｏｕｎｄ  Ｈｅａｌｉｎｇ  Ａｓｓａｙキット、Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌａｂｓ，  Ｉｎｃ．）を使用して評価することができる。評価のために、当該ガラスの水性抽出物を含有する、４．５ｇ／Ｌのグルコース、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％のウシ胎仔血清補った、ＤＭＥＭ培地からなる培養培地を使用した。ガラスディスク（１２．５ｍｍの直径×２ｍｍ厚）またはミクロスフェア（中実または中空、１５０マイクロメートルから３００マイクロメートル）を、ＤＭＥＭを補った細胞培養培地に、３７℃、５％のＣＯ２の湿度雰囲気において、１週間浸漬した。当該創傷治癒アッセイは、１２の独自処理されたプラスチックインサートをそれぞれが含む２×２４ウェルプレートを含み、これらは、細胞の移動速度および増殖速度を測定するために０．９ｍｍの規定されたギャップを有する創傷場を作り出す。ＨａＣａＴ細胞を、プラスチックインサートを伴う当該ウェルに加えた。細胞の単分子層が形成された後、０．９ｍの「創傷場」を生じさせるために当該インサートを除去した。次いで、当該細胞を、培地またはガラスイオン抽出物を含有する培地において培養した。当該ガラスイオン抽出物は、ガラスディスクを、２ｍＬの細胞培養培地（４．５ｇ／Ｌのグルコース、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％のウシ胎仔血清を補ったＤＭＥＭ培地）を伴うウェルに加え、５％のＣＯ２を伴う加湿されたインキュベータにおいて、３７℃で１週間インキュベートする、イオン抽出手順によって得た。閉鎖（創傷治癒）の割合は、以下のように定義した：
閉鎖パーセント（％）＝移動した細胞表面積／総表面積×１００
この場合、移動した細胞表面積＝細胞移動の長さ（ｍｍ）×２×長さ、であり、総表面積＝０．９ｍｍ×長さ（ｍｍ）である。
実施例３の中空ミクロスフェアアルミノホウ酸ガラスによる創傷治癒の方法（仮想例（Ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ））
実施例３のアルミノホウ酸ガラスの中空ミクロスフェアを出発物質として選択することを除いて、実施例４と同様に実施する。
実施例５
アルミノホウケイ酸ガラスの作製方法
実施例組成物１１から１５は、砂、ホウ酸、アルミナ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、石灰石、マグネシア、リン酸カルシウム、および硫酸ナトリウムを含むバッチ材料を使用して、電気炉において溶融させた。溶融前に、当該バッチをプラスチック製の容器において、「Ｔｕｒｂｕｌａ」ミキサーを使用して激しく混合した。次いで、それらを、約６５０ｃｍ３の内部容積を有する白金るつぼに移した。当該るつぼを焼鈍炉に入れ、２５０℃で２４時間、当該バッチを焼成した。焼成したバッチを１２００℃で６時間かけて溶融させ、次いで、当該ガラス溶融物を鋼板の上に注ぎ、５００℃でアニール処理した。
実施例６
実施例５のガラスによる中実ミクロスフェアアルミノホウケイ酸ガラスの作製方法
実施例５のアルミノホウケイ酸ガラスを出発物質として選択することを除いて、実施例２と同様に実施する。
実施例７（仮想例）
実施例５のガラスによる中空ミクロスフェアアルミノホウケイ酸ガラスの作製方法
中空ミクロスフェアアルミノホウケイ酸ガラスを作製するために、実施例５のアルミノホウケイ酸ガラスを出発物質として選択することを除いて、実施例３と同様に実施する。
実施例８（仮想例）
実施例７の中空ミクロスフェアアルミノホウ酸ガラスによる創傷治癒の方法
実施例７の中空ミクロスフェアアルミノホウ酸ガラスを創傷治癒組成物として選択したことを除いて、実施例４と同様に実施した。
比較例９
Ａｌ２Ｏ３およびＳｉＯ２以外、表１の比較組成物Ｃ−１からの供給源原料であることを除いて、実施例１と同様に実施した。表１の比較例Ｃ−１（１３９３  Ｂ３とも呼ばれる）は、Ｍｏ−Ｓｃｉ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ製のＤｅｒｍａｆｕｓｅをベースとしており、これは、１３９３  Ｂ３ガラスから作製されたナノファイバーであり、綿菓子状の材料に類似する（ｔｏｄａｙｓｗｏｕｎｄｃｌｉｎｉｃ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ｔｗｃ−ｎｅｗｓ−ｕｐｄａｔｅ−１を参照されたい）。報告されているところによれば、前臨床治験では、当該製造物が、深い創傷を有する患者に対する治癒の促進において、９８パーセント有効であることが示された。
【００８０】
様々な特定の実施形態および技術を参照しながら、本開示について説明してきた。しかしながら、本開示の趣旨内に留まりつつ、多くの変形および変更が可能であることは理解されるべきである。
以下、本発明の好ましい実施形態を項分け記載する。
【００８１】
実施形態１
組成物の合計１００モル％に対して、
３０〜６５％のＢ２Ｏ３
１〜３０％のＡｌ２Ｏ３
１〜５％のＰ２Ｏ５
３〜３０％のＮａ２Ｏ、および
５〜３０％のＣａＯ
を含む、アルミノホウ酸ガラス組成物。
【００８２】
実施形態２
さらに、
上記組成物の合計１００モル％に対して、
０．１〜１５％のＫ２Ｏ
０．１〜１５％のＭｇＯ
０．１〜１０％のＳｒＯ、および
０．１〜５％のＳＯ３
を含む、実施形態１に記載のアルミノホウ酸ガラス組成物。
【００８３】
実施形態３
さらに、中空ミクロスフェア、中実ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせから選択される形状因子を含む、実施形態１〜２のいずれか１つに記載のアルミノホウ酸ガラス組成物。
【００８４】
実施形態４
さらに、上記形状因子に関連する、医薬品、生物製剤、栄養補助食品、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態３に記載のアルミノホウ酸ガラス組成物。
【００８５】
実施形態５
上記形状因子が、１マイクロメートルから１０００マイクロメートルの直径を有する、実施形態３〜４に記載のアルミノホウ酸ガラス組成物。
【００８６】
実施形態６
上記中空ミクロスフェアが、０．１ｇ／ｃｍ３から１．５ｇ／ｃｍ３の密度を有する、実施形態２〜５のいずれか１つに記載のアルミノホウ酸ガラス組成物。
【００８７】
実施形態７
組成物の合計１００モル％に対して、
５０〜６０％（Ｂ２Ｏ３＋ＳｉＯ２）
０．１〜２５％のＳｉＯ２
２５〜５９．９％のＢ２Ｏ３
２〜１０％のＡｌ２Ｏ３
１〜３％のＰ２Ｏ５
４〜１０％のＮａ２Ｏ
６〜１０％のＫ２Ｏ
６〜１０％のＭｇＯ、および
２０〜３０％のＣａＯ
を含むアルミノホウケイ酸ガラス組成物。
【００８８】
実施形態８
さらに、上記組成物の合計１００モル％に対して、０．２〜２％のＳＯ３を含む、実施形態７に記載のアルミノホウケイ酸ガラス組成物。
【００８９】
実施形態９
さらに、中空ミクロスフェア、中実ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの形状因子を含む、実施形態７〜８のいずれか１つに記載のアルミノホウケイ酸ガラス組成物。
【００９０】
実施形態１０
さらに、上記形状因子に関連する、医薬品、栄養補助食品、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態９に記載のアルミノホウケイ酸ガラス組成物。
【００９１】
実施形態１１
さらに、中空ミクロスフェア形状因子内に位置された治療剤を含む、実施形態９に記載のアルミノホウケイ酸ガラス組成物。
【００９２】
実施形態１２
上記治療剤が、医薬品、生物製剤、栄養補助食品、またはそれらの混合物のうちの少なくとも１つから選択される、実施形態１１に記載のアルミノホウケイ酸ガラス組成物。
【００９３】
実施形態１３
ガラス組成物であって、
以下を含むアルミノホウ酸組成物：
当該組成物の合計１００モル％に対して、
３０〜６５モル％のＢ２Ｏ３
１〜３０モル％のＡｌ２Ｏ３
１〜５モル％のＰ２Ｏ５
３〜３０モル％のＮａ２Ｏ
５〜３０モル％のＣａＯ
以下を含むアルミノホウ酸組成物：
当該組成物の合計１００モル％に対して、
３０〜６５モル％のＢ２Ｏ３
１〜３０モル％のＡｌ２Ｏ３
１〜５モル％のＰ２Ｏ５
３〜３０モル％のＮａ２Ｏ
５〜３０モル％のＣａＯ
０．１〜１５％のＫ２Ｏ
０．１〜１５％のＭｇＯ
０．１〜１０％のＳｒＯ、および
０．１〜５％のＳＯ３
以下を含むアルミノホウケイ酸組成物：
当該組成物の合計１００モル％に対して、
５０〜６０％（Ｂ２Ｏ３＋ＳｉＯ２）
０．１〜２５％のＳｉＯ２
２５％〜５９．９％のＢ２Ｏ３
２〜１０％のＡｌ２Ｏ３
１〜３％のＰ２Ｏ５
４〜１０％のＮａ２Ｏ
６〜１０％のＫ２Ｏ
６〜１０％のＭｇＯ、および
２０〜３０％のＣａＯ
またはそれらの組み合わせ
のうちの少なくとも１つから選択されるガラス組成物と、
中空ミクロスフェア、中実ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせから選択される形状因子と
を含む創傷治癒物品。
【００９４】
実施形態１４
さらに、上記形状因子に関連する、医薬品、栄養補助食品、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１３に記載の創傷治癒物品。
【００９５】
実施形態１５
さらに、
固体支持体、
液体担体、
またはそれらの組み合わせ
のうちの少なくとも１つを含む、実施形態１３〜１４のいずれか１つに記載の創傷治癒物品。
【００９６】
実施形態１６
創傷細胞と、
以下を含むアルミノホウ酸組成物：
当該組成物の合計１００モル％に対して、
３０〜６５％のＢ２Ｏ３
１〜３０％のＡｌ２Ｏ３
１〜５％のＰ２Ｏ５
３〜３０％のＮａ２Ｏ、および
５〜３０％のＣａＯ
以下を含むアルミノホウ酸組成物：
当該組成物の合計１００モル％に対して、
３０〜６５％のＢ２Ｏ３
１〜３０％のＡｌ２Ｏ３
１〜５％のＰ２Ｏ５
３〜３０％のＮａ２Ｏ
５〜３０％のＣａＯ
０．１〜１５％のＫ２Ｏ
０．１〜１５％のＭｇＯ
０．１〜１０％のＳｒＯ、および
０．１〜５％のＳＯ３
以下を含むアルミノホウケイ酸組成物：
当該組成物の合計１００モル％に対して、
５０〜６０％（Ｂ２Ｏ３＋ＳｉＯ２）
０．１〜２５％のＳｉＯ２
２５％〜５９．９％のＢ２Ｏ３
２〜１０％のＡｌ２Ｏ３
１〜３％のＰ２Ｏ５
４〜１０％のＮａ２Ｏ
６〜１０％のＫ２Ｏ
６〜１０％のＭｇＯ、および
２０〜３０％のＣａＯ
またはそれらの組み合わせ
のうちの少なくとも１つから選択される組成物
を含む創傷治癒物品とを接触させるステップであって、当該組成物が、中空ミクロスフェア、中実ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせから選択される形成因子を有する、ステップ
を含む、創傷治癒の方法。
【００９７】
実施形態１７
以下を含むアルミノホウ酸組成物：
当該組成物の合計１００モル％に対して、
３０〜６５％のＢ２Ｏ３
１〜３０％のＡｌ２Ｏ３
１〜５％のＰ２Ｏ５
３〜３０％のＮａ２Ｏ、および
５〜３０％のＣａＯ
以下を含むアルミノホウ酸組成物：
当該組成物の合計１００モル％に対して、
３０〜６５％のＢ２Ｏ３
１〜３０％のＡｌ２Ｏ３
１〜５％のＰ２Ｏ５
３〜３０％のＮａ２Ｏ
５〜３０％のＣａＯ
０．１〜１５％のＫ２Ｏ
０．１〜１５％のＭｇＯ
０．１〜１０％のＳｒＯ、および
０．１〜５％のＳＯ３
以下を含むアルミノホウケイ酸組成物：
当該組成物の合計１００モル％に対して、
５０〜６０％（Ｂ２Ｏ３＋ＳｉＯ２）
０．１〜２５％のＳｉＯ２
２５％〜５９．９％のＢ２Ｏ３
２〜１０％のＡｌ２Ｏ３
１〜３％のＰ２Ｏ５
４〜１０％のＮａ２Ｏ
６〜１０％のＫ２Ｏ
６〜１０％のＭｇＯ、および
２０〜３０％のＣａＯ
またはそれらの組み合わせ
のうちの少なくとも１つから選択される組成物の水性抽出物を含む、創傷治癒組成物。
【００９８】
実施形態１８
上記水性抽出物の液体部分が、抽出の前に、４．５ｇ／Ｌのグルコース、２ｍＭのＬ−グルタミン、および１０％のウシ胎仔血清を補った、ＤＭＥＭ培地からなる培養培地を含む、実施形態１７に記載の創傷治癒組成物。
【００９９】
実施形態１９
さらに、上記組成物を含む物品を含む、実施形態１７に記載の創傷治癒組成物。
【０１００】
実施形態２０
１つまたは複数の創傷細胞を治癒するのに十分な時間、１つまたは複数の当該創傷細胞と、実施形態１７に記載の創傷治癒組成物とを接触させるステップを含む、創傷治癒の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
2019517452.tif 000007
【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【図５Ａ】
2019517452.tif 000011
【図５Ｂ】
2019517452.tif 000012
【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【国際調査報告】
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2019517452.tif 000017
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