(57)【要約】  本発明は、オレキシン−１受容体の拮抗薬である化合物に関する。この化合物は、本明細書に定義する構造式Ｉ【化１】2019503390.tif 000020を有する。本発明は、これらの化合物を調製するためのプロセス、それらを含む医薬組成物、およびオレキシン−１受容体活性に関連する疾患または障害の治療におけるそれらの使用にも関する。
2019503390.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項５】
治療に使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の医薬組成物。
【請求項６】
統合失調症および他の精神病性障害（例えば、精神病性障害、精神障害または統合失調感情障害）；認知症および他の認知障害；不安障害（例えば、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、急性ストレス障害、社会不安障害、広場恐怖症を含む恐怖症、強迫性障害、抜毛症または身体醜形障害）；気分障害（例えば、抑うつ障害、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害および双極ＩＩ型障害を含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）；例えば、物質依存（例えば、コカイン、アヘン、大麻または処方薬依存）、アルコール依存、ニコチン依存またはギャンブル障害を含む依存症；摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、神経性過食症、神経性無食欲症または肥満）；睡眠障害（例えば、レム睡眠障害）；通常、幼児期、小児期または青年期に初めて診断される障害（例えば、注意力欠如障害、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、脆弱性Ｘ症候群、アスペルガー症候群および破壊的行動障害）；むずむず脚症候群；疼痛（例えば、化学療法誘発性疼痛または偏頭痛を含む神経因性疼痛）；骨粗鬆症および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）の治療に使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
統合失調症および他の精神病性障害（例えば、精神病性障害、精神障害または統合失調感情障害）；認知症および他の認知障害；不安障害（例えば、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、急性ストレス障害、社会不安障害、広場恐怖症を含む恐怖症、強迫性障害、抜毛症または身体醜形障害）；気分障害（例えば、抑うつ障害、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害および双極ＩＩ型障害を含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）；例えば、物質依存（例えば、コカイン、アヘン、大麻または処方薬依存）、アルコール依存、ニコチン依存またはギャンブル障害を含む依存症；摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、神経性過食症、神経性無食欲症または肥満）；睡眠障害（例えば、レム睡眠障害）；通常、幼児期、小児期または青年期に初めて診断される障害（例えば、注意力欠如障害、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、脆弱性Ｘ症候群、アスペルガー症候群および破壊的行動障害）；むずむず脚症候群；疼痛（例えば、化学療法誘発性疼痛または偏頭痛を含む神経因性疼痛）；骨粗鬆症および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）から選択される疾患または状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療用化合物に関する。より具体的には、本発明は、オレキシン−１受容体の阻害剤である化合物に関する。本発明は、これらの化合物を調製するためのプロセス、それらを含む医薬組成物、およびオレキシン−１受容体活性に関連する疾患または障害の治療におけるそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
神経ペプチドであるオレキシン−Ａ（ＯｘＡ）およびオレキシン−Ｂ（ＯｘＢ）（ヒポクレチン−１およびヒポクレチン−２としても知られる）は、視床下部のみに発現する共通のプレプロペプチドから生成する（１）。プレプロペプチド（プレプロオレキシン）が切断されることにより生成するＯｘＡは、広範に翻訳後修飾（Ｃ末端アミド化、Ｎ末端のピログルタミル基による環化）された３３のアミノ酸からなるポリペプチドである。２８のアミノ酸からなるＯｘＢは、ＯｘＡの配列と４６％の相同性を有する。ＯｘＢは、Ｃ末端がアミド化された直鎖ポリペプチドであり、螺旋状の二次構造を形成する傾向がある（３）。
【０００３】
この完全に機能的な成熟型ペプチドである神経伝達物質は、７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体であるオレキシン−１（ＯＸ１）およびオレキシン−２（ＯＸ２）（ＨＣＲＴＲ１およびＨＣＲＴＲ２としても知られる）のアゴニストとして作用する。これらは、オレキシン神経ペプチドと同様、異種間の配列相同性が高い（２、６）。ＯＸ１は、ＯｘＡおよびＯｘＢの両方と結合するが、親和性が異なっている（ＯｘＡに対する親和性は、ＯｘＢに対する親和性の１０倍を超える）。一方、ＯＸ１の配列と６４％の相同性を有するＯＸ２は、両ポリペプチドに対する親和性がほぼ等しい（２）。両受容体がＧタンパク質を介して作用する主な機序では、Ｇｑ／１１がホスホリパーゼＣを活性化し、これがイノシトール−１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）の放出を触媒し、今度はこれがＩＰ３受容体に作用することにより細胞内貯蔵カルシウムが放出される。ＯＸ２はまた、ＧｓおよびＧｉを活性化することによりｃＡＭＰ濃度を調節することが報告されており、ＯＸ１もＧｉ／ｏを介したシグナル伝達によりｃＡＭＰ濃度を調節することができると思われる（５、８）。このペプチドおよび受容体が異種間で高い配列類似性を示すことに起因して、これらは、異種間で類似のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理作用を示す（７）。
【０００４】
オレキシンの大部分が発現する視床下部は、生理機能および行動を多岐にわたり調節している。この脳構造内におけるオレキシンの発現に関して免疫組織化学的マッピングを行ったところ、脳弓周囲野（５０％）、外側野および背内側野に特異的に存在する非常に限られた数のニューロンにのみ発現していた（４）。これらのニューロンの投射先は、大脳皮質、視床、視床下部、脳幹、脊髄を含む脳の多くの領域で確認されているが、小脳では確認されていない（９）。このように、投射先が脳の広範囲に及ぶことは、オレキシンのリガンド／受容体系が直接的または間接的に多くの脳機能調節に関与していることを示唆している。特筆すべきことに、ノックアウトマウスを用いた実験から、オレキシン系が覚醒（ａｒｏｕｓａｌ）、睡眠および覚醒維持（ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓｓ）行動を制御する主要調節因子であることが示唆された。実際、オレキシンノックアウトマウスの表現型は、ヒトのナルコレプシー患者の表現型と非常に類似していることが観察されている（１０、１１）。ヒトのナルコレプシーは、日中の過眠、睡眠の分断および脱力発作を特徴とする、日常生活に支障をきたす慢性的な疾患である。イヌを用いた研究では、この疾患の原因とＯＸ２遺伝子の破壊またはオレキシンペプチドの発現低下との関連が見出されている（１２）。ノックアウトマウスを用いた研究では、特にＯＸ２の機能破壊および／または成熟型ＯｘＢリガンドの不在がナルコレプシーに関与していることを支持するさらなる証拠が得られている（１７）。その後に行われた臨床試験において、ナルコレプシー患者の脳脊髄液中のＯｘＡ濃度を健康な被験者と比較した結果、オレキシン系の機能障害とヒトのナルコレプシー発症との間に因果関係があることが確認された（１３）。ヒトの異常な早期発症ナルコレプシーに関するさらなる研究において、オレキシン遺伝子の突然変異が確認されたことにより、ヒトのナルコレプシーとオレキシン系との関連が一層確実なものとなった（１４）。より最近になって、ＣＮＳ障害におけるオレキシンの薬理学的特性（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ）を示す臨床データが明らかになった。最も注目すべきことに、ＢＥＬＳＯＭＲＡ（登録商標）（Ｓｕｖｏｒｅｘａｎｔ）等の低分子デュアルＯＸ１およびＯＸ２受容体拮抗薬（ＤＯＲＡ）を用いた臨床試験において、これらが睡眠障害の治療に有用である可能性が明確に示された（１５、１６、１８）。これらのデータを上に示した前臨床的証拠と併せると、ＯＸ２が睡眠調節に関与していることは明らかである。
【０００５】
ＯＸ１およびＯＸ２が脳内で特異的に発現すること、およびオレキシンに起因する神経生物学的作用が多岐にわたることを考え合わせると、ＯＸ１またはＯＸ２を調節する薬物が様々な生物学的作用を誘導するであろうことが強く示唆される。このことを念頭に置くと、ＯＸ１／ＯｘＡ系を特に摂食障害および行動障害に関連付けている最近の報告は重要である。
【０００６】
プレプロオレキシンのｍＲＮＡレベルの発現の大部分が、摂食およびエネルギーバランス／体重の調節に関与していることが古くから示されていた脳領域である外側視床下部および後部視床下部において見出されていることを考えると、オレキシン系が摂食行動に関与していることは予想できないことではなかった（１９）。この種の機能におけるＯＸ１／ＯｘＡ系の役割は、一連の前臨床研究によって強く支持されている。すなわち、ＯｘＡの脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）投与によって摂食が誘発されること（２０）と、特異的抗オレキシン抗体が用量依存的に摂食量を抑制すること（２１）とが示されている。特に後者の研究は、オレキシン受容体拮抗薬がオレキシンに刺激される摂食に有利に作用するはずであることを示唆している。この仮説は、独立した複数のｉｎ  ｖｉｖｏ研究により支持されており、この研究から、摂食およびエネルギー恒常性の調節においてＯＸ１がオレキシン系の主要な受容体となることが明確に確認されている。すなわち、ＯＸ１およびＯＸ２受容体の選択的拮抗薬を用いた実験において、ＯＸ１選択的化合物が、同時にストレス負荷した条件下で摂食およびエネルギーバランスを変化させることが示されている（２２、２３）。ＯＸ１が摂食行動およびエネルギーバランスに優位に作用することは、絶食に応答してＯＸ１の発現が選択的に上方制御される一方、ＯＸ２の発現が影響を受けないことを示す観察結果によってさらに支持される（２４）。最後に、ＯＸ１特異的抗体を用いた研究から、ＯＸ１選択的拮抗薬が摂食を抑制するはずであり、したがって、むちゃ食い障害または肥満等の摂食関連障害の治療における治療的有用性を有する可能性があることが強く示唆されている。
【０００７】
ＯＸ１濃度の上昇には、統合失調症、不安、気分障害、パニック発作、報酬探索行動、依存症等の精神状態も付随する（２５、２６、２７）。ＯＸ１選択的拮抗薬（ＳＢ３３４８６７、ＳＢ４０８１２４）に関する研究から、これらが臨床を適切に反映したパニックの動物モデルに明らかに有益な効果を与えることが示されており、ＯＸ１拮抗薬がパニック障害治療の新規な治療手法を提供する可能性を示唆している（２７）。
【０００８】
オレキシン系が報酬探索行動に関与している間接的証拠は、オレキシンニューロンが脳内の報酬関連領域である中隔側坐核および腹側被蓋野等に投射していることを示す研究から得られている（２８）。直接的な実験的証拠は、オレキシンを脳室内に（ｉｃｖ）注入し、用量依存的なコカイン探索の再発を誘発することを含む研究から得られている。Ｂｏｕｔｒｅｌらによる研究では、依存症および報酬に関与するオレキシンの作用とストレス経路とが関連付けられている（２９）。特にストレスは、禁欲中に嗜癖行動を再発させる顕著な刺激になると見なされている（３１）。ストレス、依存症およびオレキシン間に関連性があることは、フットショックモデルを用いた薬理学的研究によりさらに支持されている。この研究では、オレキシンニューロンがストレスに特に関連のある特定領域である視床下部後部および視床下部背内側部において活性化されたが、報酬系に強い関連性のある視床下部外側部では活性化されなかったことが示された（３２）。さらに、オレキシンは、ストレスに誘発される嗜癖行動再発のメディエーターとなるが、アルコール探索のメディエーターにもなることが示されている（３０）。動物モデルにおいて、ストレスに誘発されるアルコール探索およびコカイン探索の再発作用が、ＯＸ１選択的拮抗薬ＳＢ３３４８６７によって減弱し得ることは重要であり、これは、こうした状態の治療にＯＸ１選択的拮抗薬が使用できることを支持している（２９、３０）。
【０００９】
最後に、オレキシン／ＯＸ１経路がニコチン自己投与（３３、３４）およびニコチン探索の再発に関連することも示されている（３５、３６）。このデータは、ＯＸ１拮抗薬を禁煙治療に利用できる可能性を示唆している。
【００１０】
総括すると、オレキシン系および特にＯＸ１経路を報酬探索行動、依存症および関連する障害の治療の標的と考えることができる。
【００１１】
国際公開第２００３／０５１８７２号パンフレットには、オレキシン−１（ＯＸ１）受容体およびオレキシン−２（ＯＸ２）受容体の拮抗薬として作用する、特定の複素環で置換されたエチレンジアミン誘導体が開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかし、オレキシン−１（ＯＸ１）の作用を強力に阻害し、オレキシン−２（ＯＸ２）受容体よりもオレキシン−１（ＯＸ１）受容体を選択的に阻害する化合物が必要とされている。このプロファイルにより、嗜癖障害を治療するに当たり睡眠覚醒サイクルに作用することなく有効な治療効果が得られるであろう。オレキシン−１（ＯＸ１）受容体との結合時間（ｒｅｓｉｄｅｎｃｙ  ｔｉｍｅ）が長い化合物、特にオレキシン−１（ＯＸ１）受容体との結合時間がオレキシン−２（ＯＸ２）受容体との結合時間よりも長い化合物も必要とされている。分子がその細胞内標的上に滞在する時間が臨床成績の重要な指標となり得ることを示唆する証拠が増えており（３７）、Ｇタンパク質共役型受容体の拮抗薬を発展させるに当たり、受容体からの解離が遅い化合物を特定することが有利となる可能性がある（３８）。さらに、このように受容体との結合時間が増大すると、臨床現場における作用の持続時間が長くなる可能性がある。したがって、オレキシン−２受容体を長時間遮断することなくオレキシン−１拮抗薬受容体を長時間遮断することは、嗜癖障害を治療するための新しくかつ潜在的に強力なアプローチとなる。
【００１３】
加えて、１種以上の好ましい薬理学的性質（例えば、好ましい溶解性、高い代謝安定性、薬物間相互作用の起こりにくさ、標的外の薬理作用の発現しにくさ、十分な薬物動態プロファイル、良好な経口バイオアベイラビリティ、高い治療指数、遺伝毒性を示さないこと）を有する、候補薬としてさらに開発を進めるのに適した化合物が求められている。より具体的には、本明細書に記載する障害等のＣＮＳ障害を治療するために、経口投与後に好ましい血液脳関門通過性を示す化合物および高い脳内オレキシン−１受容体占拠率に到達する化合物が求められている。この水準で脳内標的分子に有意に作用する化合物は、オレキシン−１受容体が介在するＣＮＳ障害に高い効果を示すであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一態様において、本発明は、本明細書において定義する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【００１５】
他の態様において、本発明は、本明細書において定義する本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
他の態様において、本発明は、治療に使用するための、本明細書において定義する本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書において定義する医薬組成物に関する。
【００１７】
他の態様において、本発明は、オレキシン−１（ＯＸ１）活性が関与する疾患または状態の治療に使用するための、本明細書において定義する本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書において定義する医薬組成物に関する。
【００１８】
他の態様において、本発明は、オレキシン−１（ＯＸ１）活性が関与する疾患または状態の治療に使用するための薬剤の製造における、本明細書において定義する本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【００１９】
他の態様において、本発明は、オレキシン−１（ＯＸ１）活性が関与する疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、本明細書において定義する本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書において定義する医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法に関する。
【００２０】
オレキシン−１（ＯＸ１）活性が関与する状態としては、例えば、行動覚醒、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、肥満）、精神状態（例えば、統合失調症、不安，気分障害、報酬探索行動、アルコールもしくは薬物（例えば、ニコチン）依存症、パニック障害（パニック発作等）および／または不安）が挙げられる。
【００２１】
他の態様において、本発明は、覚醒行動、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、肥満）、精神状態（例えば、統合失調症、不安、気分障害、報酬探索行動、アルコールもしくは薬物（例えば、ニコチン）依存症、パニック障害（パニック発作等）および／または不安）の治療に使用するための、本明細書において定義する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物を提供する。
【００２２】
他の態様において、本発明は、行動覚醒、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、肥満）、精神状態（例えば、統合失調症、不安、気分障害、報酬探索行動、アルコールもしくは薬物（例えば、ニコチン）依存症、パニック障害（パニック発作等）および／または不安）の治療に使用するための薬剤の製造における、化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２３】
他の態様において、本発明は、行動覚醒、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、肥満）、精神状態（例えば、統合失調症、不安、気分障害、報酬探索行動、アルコールもしくは薬物（例えば、ニコチン）依存症、パニック障害（パニック発作等）および／または不安）を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、本明細書において定義する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００２４】
他の態様において、本発明は、オレキシン−１阻害作用を発揮させるために使用される、本明細書において定義する化合物、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物を提供する。
【００２５】
他の態様において、本発明は、オレキシン−１阻害作用を発揮させるために使用される薬剤の製造における、化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２６】
他の態様において、本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでオレキシン−１阻害作用を発揮させる方法であって、有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
【００２７】
他の態様において、本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏでオレキシン−１阻害作用を発揮させる方法であって、有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
【００２８】
他の態様において、本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでオレキシン−１（ＯＸ１）を阻害する方法であって、本明細書において定義する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を細胞に接触させることを含む、方法を提供する。
【００２９】
本発明は、本明細書において定義する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を合成する方法をさらに提供する。
【００３０】
他の態様において、本発明は、本明細書において定義する合成方法により得ることができるか、または得られるか、または直接得られる化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３１】
他の態様において、本発明は、本明細書に記載する合成方法のいずれかに使用するのに適した本明細書に定義する新規な中間体を提供する。
【００３２】
本発明のいずれかの特定の態様の好ましい特徴、好適な特徴および任意選択的な特徴は、他のいずれかの態様の好ましい特徴、好適な特徴および任意選択的な特徴でもある。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
（本発明の化合物）
第１の態様において、本発明は、
Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
から選択されるものの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３４】
これらの化合物は、次に示す一般構造式Ｉ：
【化１】
2019503390.tif 000003
（式中、Ｘ１は、−ＣＨ−であり、かつＸ２は、−Ｎ−であるか、またはＸ１は、−Ｎ−であり、かつＸ２は、−ＣＨ−である）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３５】
一実施形態において、Ｘ１は、−ＣＨ−であり、かつＸ２は、−Ｎ−である。すなわち、化合物は、
Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３６】
一実施形態において、Ｘ１は、−Ｎ−であり、かつＸ２は、−ＣＨ−である。すなわち、化合物は、
Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００３７】
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、塩基性が十分に高い本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸またはマレイン酸）との酸付加塩である。
【００３８】
分子式が同じであるが、性質が異なるか、または原子の結合順序が異なるか、または原子の空間配置が異なる化合物は「異性体」と称される。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像関係にない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称される。ある化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基に結合している場合、エナンチオマーの対が存在し得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置で表示することができ、カーン・プレローグのＲおよびＳ順位則によって表示されるか、または分子が偏光面を回転させる方向で表記され、右施性または左施性と（すなわち、それぞれ（＋）体または（−）体として）表される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしてまたはその混合物としてのいずれかで存在することができる。エナンチオマーを等比率で含む混合物は「ラセミ混合物」と称される。
【００３９】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有することができ、したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）体もしくは（Ｓ）体として、またはこれらの混合物として生成することができる。特に指定しない限り、本明細書および特許請求の範囲における具体的な化合物の説明または命名は、個々のエナンチオマーおよびその混合物（ラセミ混合物またはそれ以外の混合物）の両方を包含することを意図している。立体化学を決定するための方法および立体異性体を分離するための方法（例えば、光学活性を有する出発物質から合成するか、またはラセミ体を分離することによる）は、当該技術分野においてよく知られている（“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１の第４章の解説を参照されたい）。本発明は、オレキシン−１阻害活性を有するあらゆる光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体ならびにこれらの混合物を包含することを理解すべきである。
【００４０】
本発明は、１種以上の同位体置換体を含む本明細書に定義した本発明の化合物も包含する。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ（Ｔ）等のあらゆる同位体（ｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｆｏｒｍ）であってもよく；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ等のあらゆる同位体であってもよく；Ｏは、１６Ｏ、１８Ｏ等のあらゆる同位体であってもよい。
【００４１】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態のみならず溶媒和形態、例えば水和形態等で存在し得ることも理解すべきである。本発明は、オレキシン−１阻害活性を有するあらゆるこの種の溶媒和形態を包含することを理解すべきである。
【００４２】
本発明の特定の化合物が多形を有する可能性があることと、本発明は、オレキシン−１阻害活性を有するあらゆるこの種の形態も包含することとを理解すべきである。
【００４３】
本発明の化合物は、複数の異なる互変異性形態で存在することができ、本発明の化合物に言及する場合、あらゆるこの種の形態を包含する。誤解を避けるために、ある化合物が幾つかの互変異性形態の１つの形態で存在することができる場合、１種のみが具体的に説明されているかまたは提示されていても、他の全ての形態が本発明の化合物に包含される。
【００４４】
アミン官能性を含む本発明の化合物は、Ｎ−オキシドを形成していてもよい。本明細書においてアミン官能性を含む本発明の化合物に言及している場合、Ｎ−オキシドも包含される。アミン官能性を含む幾つかの化合物では、１つまたは２つ以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。Ｎ−オキシドの具体例としては、３級アミンまたは窒素含有複素環の窒素原子のＮ−オキシドが挙げられる。Ｎ−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）等の酸化剤で処理することにより形成することができる。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓを参照されたい。より具体的には、Ｎ−オキシドは、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９−５１４）の手順により、アミン化合物をｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と、例えばジクロロメタン等の不活性溶媒中で反応させることにより生成することができる。
【００４５】
本発明の化合物は、人体または動物体内で分解されて本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性および／または薬物動態特性を改変するために使用することができる。本発明の化合物は、特性を改変する基（ｐｒｏｐｅｒｔｙ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）を結合させることができる好適な基または置換基を有している場合、プロドラッグを形成することができる。プロドラッグとしては、例えば、本発明の化合物のカルボキシ基またはヒドロキシ基の位置に形成することができる、ｉｎ  ｖｉｖｏで切断可能なエステル誘導体、および本発明の化合物のカルボキシ基またはアミノ基の位置に形成することができる、ｉｎ−ｖｉｖｏで切断可能なアミド誘導体が挙げられる。
【００４６】
したがって、上に定義した本発明の化合物が、有機合成により得ることができる場合、およびそのプロドラッグを人体内または動物体内で切断することにより得ることができる場合、これらの化合物は本発明に包含される。したがって、本発明は、有機合成手段により製造される本発明の化合物に加えて、人体内または動物体内で前駆体化合物が代謝されることにより生成するこの種の化合物を包含する。すなわち、本発明の化合物は、合成により製造される化合物であっても代謝により産生される化合物であってもよい。
【００４７】
好適な医薬的に許容される本発明の化合物のプロドラッグは、合理的な医学的判断に基づき、人体内または動物体内に投与するのに適している、望ましくない薬理学的活性を示さず、かつ過度の毒性を有さないものである。
【００４８】
プロドラッグの様々な形態は、例えば、次に示す文献に記載されている：
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １４；および
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
【００４９】
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果の一部を、本発明の化合物の投与後に人体または動物体内で生成する１種以上の代謝産物により発揮させることができる。上に述べたように、本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝を介して発揮させることもできる。
【００５０】
本発明の化合物に、他の基、例えば、可溶化部分（例えば、ＰＥＧポリマー）、これらを固体支持体上に結合可能にする部分（例えば、ビオチン含有部分等）、ターゲティングリガンド（抗体または抗体断片等）等が、任意の好適な位置で共有結合していてもよいことも理解すべきである。
【００５１】
（合成）
以下に記載する合成方法の説明および出発物質の調製に用いる合成方法を参照する際、提示されている全ての反応条件（溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の継続時間およびワークアップ手順の選択を含む）が当業者によって選択され得ることを理解すべきである。
【００５２】
分子の様々な部位に存在する官能基が、利用する試薬および反応条件と適合性とを有しなければならないことは、有機合成の当業者に理解される。
【００５３】
必要な出発物質は、標準的な有機化学手順により得ることができる。この種の出発物質の調製は、添付の実施例において、次に示す代表的なプロセスの変形形態と共に説明する。代替的な必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術範囲内で、例示する手順と類似の手順により得ることができる。
【００５４】
以下に定義するプロセスにおける本発明の化合物の合成中または特定の出発物質の合成中、望ましくない反応を防止するために特定の置換基を保護することが望ましい場合もあることが理解されるであろう。化学分野の当業者は、この種の保護が必要な状況およびこの種の保護基を所定の位置に配置し、後に除去できる方法を理解しているであろう。
【００５５】
保護基の例については、この主題に関する多くの一般的な文献のいずれか、例えば、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ｂｙ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）を参照されたい。保護基の除去は、文献に記載されているかまたは化学分野の当業者に知られている、対象の保護基の除去に適した任意の好都合な方法により行うことができる。この種の方法は、保護基の除去によって分子の他の基に及ぼされる悪影響が最小限になるように選択される。
【００５６】
したがって、本明細書に述べる一部の反応体において、反応体が、例えば、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基等の基を含む場合、この基を保護することが望ましい場合もある。
【００５７】
一例として、アミノ基またはアルキルアミノ基に好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基（アセチル基等）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）またはアロイル基（例えば、ベンゾイル基）である。上述の保護基の脱保護条件は、必然的に、選択される保護基に応じて変化する。したがって、例えば、アシル基（アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アロイル基等）は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）等の好適な塩基で加水分解することにより除去することができる。あるいは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸等の好適な酸で処理することにより除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウム等の触媒上で水素化することによるか、またはルイス酸（例えば、ＢＦ３・ＯＥｔ２）で処理することによって除去することができる。１級アミノ基に適した他の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン（例えば、ジメチルアミノプロピルアミン）またはヒドラジンで処理することにより除去することができる。
【００５８】
本発明の化合物が公知の方法により様々な方式で調製され得ることを当業者は認識するであろう。本発明の化合物は、後述する方法によるか、または実験項に示す方法によるか、または類似の方法により調製することができる。ここに記載する経路は、本発明の化合物の合成に用いることができる幾つかの方法の単なる例示であり、当業者は、反応段階の順序が記載された順序に限定されないことを理解するであろう。求核試薬および求電子試薬の割り当ては、本明細書に記載したものに限定されず、場合により割り当てを逆にすることが適切な場合があることも理解されるであろう。化学合成戦略における様々な手法は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ”，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓ．Ｗａｒｒｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｙａｔｔ（２００８）に記載されている。
【００５９】
本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、式ＩＩの酸または酸誘導体を、式ＩＩＩのアミン（式中、Ｘ１およびＸ２は、式Ｉにおいて上に定義される通りである）と反応させることにより調製することができる（スキームＡ、ステップｉ）。
【００６０】
式ＩＩのカルボン酸の好適な反応性誘導体としては、例えば、次に示すものが挙げられる：対応する酸および無機酸塩化物（塩化チオニル等）を反応させることにより生成するハロゲン化アシル；対応する酸およびクロロギ酸エステル（クロロギ酸イソブチル等）を反応させることにより生成する混合酸無水物；アルコールを酸または塩基の存在下で反応させることにより生成するエステル；対応する酸を、フェノール（トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル等）と、もしくはアルコール（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）と反応させることにより生成する活性エステル；または酸およびアミドカップリング剤（ジシクロヘキシルカルボジイミド等）の反応生成物。式ＩＩのカルボン酸をエステルに変換した場合（例えば、塩化アシルをメタノール等の有機アルコールと反応させることによる）、このエステルは、有機金属活性剤、例えば、グリニャール試薬（臭化イソプロピルマグネシウム等）の存在下で、式ＩＩＩのアミンと反応させることができる。通常、式ＩＩのカルボン酸および式ＩＩＩのアミンを、好適な溶媒（ＤＭＦ等）中、非求核塩基（ＤＩＰＥＡ等）の存在下においてアミドカップリング剤（ＨＡＴＵ等）で処理する。
【化２】
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【００６１】
式ＩＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、または公知の技法で調製することができるか、または当業者に明らかである。式ＩＩの化合物は、次に示すように調製することができる：酸触媒または塩基触媒を介したエステル、アミドまたはニトリルの加水分解（メチルエステルの水酸化ナトリウムによる加水分解等）；遷移金属触媒を介したアルデヒドまたはアルコールの酸化；有機リチウムまたはグリニャール試薬の二酸化炭素による処理；水の存在下における遷移金属触媒を介したハロゲン化アリールのカルボニル化。遷移金属を触媒として式ＩＩＩのアミンの存在下でハロゲン化アリールをカルボニル化することにより、式Ｉの化合物を直接生成することができる。
【００６２】
式Ｉおよび式ＩＩＩの化合物（式中、Ｘ１およびＸ２は、式Ｉにおいて上に定義される通りである）は、スキームＢに記載した一般的な化学合成手順（式中、Ｘ１およびＸ２は、式Ｉにおいて上に定義される通りであり、Ｙは、Ｈ；
【化３】
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；またはアミン保護基（ベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル、カルボベンジルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ｐ−メトキシフェニル、トシル、ノシル、トリフルオロアセチル等）のいずれかである）に好適な保護基および経路選択手法を取り入れることにより調製され得ることが当業者に理解されるであろう。
【００６３】
式ＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩（式中、Ｘ１およびＸ２は、式Ｉにおいて上に定義される通りである）は、式Ｖのアミンを、式ＺＡｒ（式中、Ａｒは、
【化４】
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であり、かつＸ１およびＸ２は、式Ｉにおいて上に定義される通りであり、かつＺは、遷移金属を触媒とするアミノ化反応に適した置換基である）の化合物と反応させることにより調製することができる（スキームＢ、ステップｉｉ）。式ＺＡｒの化合物（式中、Ｚは、ブロミドまたはクロリド等のハライド、ボロン酸もしくはボロン酸エステル、またはトリフラート等の活性化アルコールである）を、遷移金属触媒（［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等）の存在下かつ塩基（炭酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）および好適な配位子（トリフェニルホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９、９−ジメチルキサンテン等）の存在下において式Ｖのアミンと反応させることにより、式ＩＶの化合物に変換することができる。通常、この反応は、トルエン中、還流下において、Ｐｄ２（ｄｂａ）３を触媒として使用し、ＢＩＮＡＰおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で行われる。
【００６４】
代替的に、式ＩＶの化合物は、式Ｖのアミンを、式ＺＡｒ（式中、Ａｒは、
【化５】
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であり、かつＸ１およびＸ２は、式Ｉにおいて上に定義される通りであり、かつＺは、ハライド（例えば、ヨージドまたはブロミド）等の脱離基である）の化合物または活性化アルコール（例えば、トシラートまたはメシラート）と、非求核塩基（ＤＢＵ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、３級アミン（例えば、ＤＩＰＥＡ）、複素環式塩基（例えば、ピリジン）等）の存在下で反応させることにより調製することができる（スキームＢ、ステップｉｉ）。通常、この反応は、塩基としてＤＩＰＥＡを使用し、ＮＭＰ中１３０℃で実施される。
【００６５】
式ＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩（式中、Ｘ１およびＸ２は、式Ｉにおいて上に定義される通りである）は、式Ｈ２ＮＡｒのアミン（式中、Ａｒは、
【化６】
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であり、かつＸ１およびＸ２は、式Ｉにおいて上に定義される通りである）を式ＶＩのアルデヒドと反応させることにより調製することができる（スキームＢ、ステップｉｉｉ）。式ＩＶの化合物は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＣＥ、ＤＣＭ等の極性溶媒（単独でまたはＡｃＯＨ等の酸と組み合わせて）中、好適な還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下において、式ＶＩの化合物を、式Ｈ２ＮＡｒのアミンを用いて還元的にアミノ化することにより調製することができる。通常、この反応は、ＤＣＥ中において室温下でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いて実施される。
【００６６】
式Ｖのアミンは、スキームＢのステップｉｉｉに関して記載したように、式ＶＩのアルデヒドを、アミン、アミン均等物または適切に保護されたアミンを用いて還元的にアミノ化することにより調製することができる（スキームＢ、ステップｉｖ）。
【化７】
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【００６７】
式ＶＩのアルデヒドを様々な方法で調製できることを当業者は認識するであろう。通常、式ＶＩのアルデヒドは、式ＶＩＩのアルコールを、ＤＣＭ中においてデス・マーチン・ペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ’ｓ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）およびＮａＨＣＯ３を用いて酸化することにより調製することができる（スキームＢ、ステップｖ）。
【００６８】
式Ｖの化合物は、式ＶＩＩＩのアミドをＬｉＡｌＨ４等のヒドリド試薬で還元するかまたは接触水素化を行うことにより調製することもできる（スキームＢ、ステップｖｉ）。通常、この反応は、ＴＨＦまたはジエチルエーテル中においてＬｉＡｌＨ４を用いて０℃で行われる。式Ｖのアミンの調製が本明細書に記載された方法に限定されず、公知の方法により様々な方法で行い得ることを当業者は認識するであろう。
【００６９】
式ＶＩＩのアルコールが、公知の様々な方法で調製され得ることを当業者は認識するであろう。例えば、式ＶＩＩのアルコールは、アルデヒド等のカルボニル含有化合物、式ＩＸのカルボン酸またはカルボン酸均等物（カルボン酸エステル等）（スキームＢ、ステップｖｉｉ）を、好適な還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、ＬｉＡｌＨ４、水素化ジイソブチルアルミニウム、ＬｉＢＨ４等）で還元することにより調製することができる。通常、式ＶＩＩのアルコールは、式ＩＸのカルボン酸のカルボン酸エステル均等物を、ＴＨＦ中でＬｉＢＨ４を使用して室温で還元することにより調製することができる。式ＩＸのカルボン酸のカルボン酸エステル均等物が公知の様々な方法で調製され得ることを当業者は理解するであろう。
【００７０】
式ＩＸの化合物は、式Ｘのアミノ酸を適切に保護／活性化した誘導体から調製することができる（スキームＢ、ステップｉｘ）。保護／活性化という合成手法を介して式Ｘのアミノ酸を式ＩＸの化合物に変換するには、多段反応ステップが必要となる場合があり、これが様々な公知の方法で達成され得ることは当業者に理解されるであろう。例えば、式ＩＸの化合物は、次に示すように調製することができる：式Ｘのアミノ酸をトリフルオラセティック無水物（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）と反応させることにより、トリフルオロアセトアミド等の活性化されたアミドに変換した後、塩基（水素化ナトリウム等）で脱プロトン化し、式ＣＨ３Ｚ（式中、Ｚは、ハライドまたは活性化アルコール等の脱離基である）のハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル）でアルキル化し、好適な塩基（水酸化ナトリウム等）で加水分解する。式Ｘのアミノ酸を、好適なアルデヒドまたはアルデヒド均等物（ベンズアルデヒド等）と反応させることによりベンジル保護を行った後、好適なアルデヒドまたはアルデヒド均等物（ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒド等）で還元的アミノ化を行い、次いで遷移金属触媒（パラジウム等）で水素雰囲気下において接触水素化を行う。式Ｘのアミノ酸を、無水物または酸塩化物（例えば、ジ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル）と反応させることによりカルバミン酸エステルに変換し、次いで金属水素化物（ＬｉＡｌＨ４等）で還元する。
【００７１】
式Ｘの天然および非天然アミノ酸ならびにこれらの誘導体は、商業的に入手することができるかまたは当業者に知られている方法により調製することができる。アミノ酸合成の総説に関しては、（ａ）Ｃ．Ｎａｊｅｒａ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｓａｎｓａｎｏ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００７，１０７，４５８４；（ｂ）Ｒ．Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｈｅｎｄｒｉｘ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９２，９２，８８９；（ｃ）Ｒ．Ｏ．Ｄｕｔｈａｌｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０，１５３９を参照されたい。
【００７２】
（医薬組成物）
本発明のさらなる態様によれば、上に定義した本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
【００７３】
本発明の組成物は、経口用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性懸濁剤、乳剤、分散性散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ  ｐｏｗｄｅｒ）もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ジェルまたは水性もしくは油性液剤もしくは懸濁剤として）、吸入投与用（例えば、微粉末または液体エアロゾルとして）、吹送投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）用（例えば、微粉末として）または非経口投与用（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内または筋肉内投与用無菌水性もしくは油性液剤として、または直腸内投与用坐剤として）に適した剤形とすることができる。
【００７４】
本発明の組成物は、従来の手順により、当該技術分野において公知の従来の医薬賦形剤を用いて得ることができる。したがって、経口用として意図された組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味料、風味剤および／または防腐剤を含むことができる。
【００７５】
増殖性疾患の治療に使用するための本発明の化合物の有効量は、温血動物の症状、特にヒトの感染症状を軽減するのに十分な量、感染症の進行を遅らせるのに十分な量、または感染症状のある患者の病状が悪化するリスクを低減するのに十分な量である。
【００７６】
単回投与剤形を製造するために１種以上の賦形剤と合一する場合、活性成分の量は、必然的に治療される宿主および具体的な投与経路に応じて変化するであろう。例えば、ヒトに経口投与することが意図された製剤は、一般に、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇ（より好適には０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）の活性薬剤を含むこととなり、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントで変化し得る適切かつ好都合な量の賦形剤と一緒に配合される。
【００７７】
治療または予防目的で使用される式Ｉの化合物の用量は、当然のことながら、医学の原則に従い、動物または患者の状態の特質および重症度、年齢および性別ならびに投与経路に応じて変化する。
【００７８】
一般に、本発明の化合物を治療または予防目的に使用するに当たり、分割投与が必要な場合、一日量が例えば０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となるように投与されるであろう。一般に、非経口経路が採用される場合、より低い投与量で投与されることになる。したがって、例えば静脈内または腹腔内投与を行う場合、用量は、一般に、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となるであろう。同様に、吸入投与の場合、用量は、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となる。経口投与、特に錠剤形態の投与が好適な場合もある。通常、単位投与剤形は、本発明の化合物を約０．５ｍｇ〜０．５ｇ含むであろう。
【００７９】
（治療上の用途および応用）
本発明の化合物は、オレキシン−１活性の選択的阻害剤である。したがって、これらは、オレキシン−１受容体活性が関与する疾患または状態の治療に有用な可能性のある治療剤である。
【００８０】
したがって、一態様において、本発明は、治療に使用するための、本明細書において定義する本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または本明細書に定義する医薬組成物に関する。
【００８１】
他の態様において、本発明は、オレキシン−１（ＯＸ１）活性が関与する疾患または状態の治療に使用するための、本明細書において定義する本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または本明細書に定義する医薬組成物に関する。
【００８２】
他の態様において、本発明は、オレキシン−１（ＯＸ１）活性が関与する疾患または状態の治療に使用するための薬剤の製造における、本明細書において定義する本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【００８３】
他の態様において、本発明は、オレキシン−１（ＯＸ１）活性が関与する疾患または状態を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、本明細書に定義する本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または本明細書に定義する医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、方法に関する。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩を治療に用いることができる具体的な疾患または状態としては、これらに限定されるものではないが、例えば、次に示すいずれか１つのものが挙げられる：統合失調症および他の精神病性障害（ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（例えば、精神病性障害、精神障害（ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）または統合失調感情障害）；認知症および他の認知障害；不安障害（例えば、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、急性ストレス障害、社会不安障害、広場恐怖症を含む恐怖症、強迫性障害、抜毛症または身体醜形障害）；気分障害（例えば、抑うつ障害、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害および双極ＩＩ型障害を含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）；例えば、物質依存（例えば、コカイン、アヘン、大麻または処方薬依存）、アルコール依存、ニコチン依存またはギャンブル障害を含む依存症；摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、神経性過食症、神経性無食欲症または肥満）；睡眠障害（例えば、レム睡眠障害）；通常、幼児期、小児期または青年期に初めて診断される障害（例えば、注意力欠如障害、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、脆弱性Ｘ症候群、アスペルガー症候群および破壊的行動障害）；むずむず脚症候群；疼痛（例えば、化学療法誘発性疼痛または偏頭痛を含む神経因性疼痛）；骨粗鬆症および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）。
【００８５】
特に、本発明の化合物（医薬的に許容される塩を含む）は、統合失調症、精神病性障害または統合失調感情障害の陽性症状（例えば、幻聴（ｖｏｉｃｅ）または幻覚）、認知障害（認知症、学習障害等）、不安障害（心的外傷後ストレス障害、パニック障害等）または依存症の治療に使用することができる。
【００８６】
本発明はまた、それを必要としている患者に治療有効量の上に定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、次に示すいずれか１つの治療に付随する少なくとも１種の症状または状態の治療に使用するための、本明細書に定義する式Ｉの化合物を提供する：統合失調症および他の精神病性障害（例えば、精神病性障害、精神障害または統合失調感情障害）；認知症および他の認知障害；不安障害（例えば、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、急性ストレス障害、社会不安障害、広場恐怖症を含む恐怖症、強迫性障害、抜毛症または身体醜形障害）；気分障害（例えば、抑うつ障害、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害および双極ＩＩ型障害を含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）；例えば、物質依存（例えば、コカイン、アヘン、大麻、処方薬依存）、アルコール依存、ニコチン依存またはギャンブル障害を含む依存症；摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、神経性過食症、神経性無食欲症または肥満）；睡眠障害（例えば、レム睡眠障害）；通常、幼児期、小児期または青年期に初めて診断される障害（例えば、注意力欠如障害、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群および破壊的行動障害）；むずむず脚症候群；疼痛（例えば、化学療法誘発性疼痛または偏頭痛を含む神経因性疼痛）；骨粗鬆症および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）。
【００８７】
この種の症状および状態としては、これらに限定されるものではないが、不安、不穏、敵意、パニック、摂食障害、情動性症状、気分症状、精神障害および神経変性疾患に通常付随する陰性および陽性症状が挙げられる。
【００８８】
オレキシン−１（ＯＸ１）活性が関与する状態のさらなる具体例としては、行動覚醒、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、肥満）、精神状態（例えば、統合失調症、不安、気分障害、報酬探索行動、アルコールもしくは薬物（例えば、ニコチン）依存症、パニック障害（パニック発作等）および／または不安）が挙げられる。
【００８９】
他の態様において、本発明は、統合失調症および他の精神病性障害（例えば、精神病性障害、精神障害または統合失調感情障害）；認知症および他の認知障害；不安障害（例えば、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、急性ストレス障害、社会不安障害、広場恐怖症を含む恐怖症、強迫性障害、抜毛症または身体醜形障害）；気分障害（例えば、抑うつ障害、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害および双極ＩＩ型障害を含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）；例えば、物質依存（例えば、コカイン、アヘン、大麻または処方薬依存）、アルコール依存、ニコチン依存またはギャンブル障害を含む依存症；摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、神経性過食症、神経性無食欲症または肥満）；睡眠障害（例えば、レム睡眠障害）；通常、幼児期、小児期または青年期に初めて診断される障害（例えば、注意力欠如障害、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群および破壊的行動障害）；むずむず脚症候群；疼痛（例えば、化学療法誘発性疼痛または偏頭痛を含む神経因性疼痛）；骨粗鬆症および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）の治療に使用するための、本明細書に定義する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または医薬組成物を提供する。
【００９０】
他の態様において、本発明は、行動覚醒、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、肥満）、精神状態（例えば、統合失調症、不安、気分障害、報酬探索行動、アルコールもしくは薬物（例えば、ニコチン）依存症、パニック障害（パニック発作等）および／または不安）の治療に使用するための、本明細書に定義する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または医薬組成物を提供する。
【００９１】
他の態様において、本発明は、統合失調症および他の精神病性障害（例えば、精神病性障害、精神障害または統合失調感情障害）；認知症および他の認知障害；不安障害（例えば、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、急性ストレス障害、社会不安障害、広場恐怖症を含む恐怖症、強迫性障害、抜毛症または身体醜形障害）；気分障害（例えば、抑うつ障害、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害および双極ＩＩ型障害を含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）；例えば、物質依存（例えば、コカイン、アヘン、大麻または処方薬依存）、アルコール依存、ニコチン依存またはギャンブル障害を含む依存症；摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、神経性過食症、神経性無食欲症または肥満）；睡眠障害（例えば、レム睡眠障害）；通常、幼児期、小児期または青年期に初めて診断される障害（例えば、注意力欠如障害、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群および破壊的行動障害）；むずむず脚症候群；疼痛（例えば、化学療法誘発性疼痛または偏頭痛を含む神経因性疼痛）；骨粗鬆症および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）の治療に使用するための薬剤の製造における、化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９２】
他の態様において、本発明は、行動覚醒、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、肥満）、精神状態（例えば、統合失調症、不安、気分障害、報酬探索行動、アルコールまたは薬物（例えば、ニコチン）依存症、パニック障害（パニック発作等）および／または不安）の治療に使用される薬剤の製造における、化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９３】
他の態様において、本発明は、統合失調症および他の精神病性障害（例えば、精神病性障害、精神障害または統合失調感情障害）；認知症および他の認知障害；不安障害（例えば、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、急性ストレス障害、社会不安障害、広場恐怖症を含む恐怖症、強迫性障害、抜毛症または身体醜形障害）；気分障害（例えば、抑うつ障害、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害および双極ＩＩ型障害を含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）；例えば、物質依存（例えば、コカイン、アヘン、大麻または処方薬依存）、アルコール依存、ニコチン依存またはギャンブル障害を含む依存症；摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、神経性過食症、神経性無食欲症または肥満）；睡眠障害（例えば、レム睡眠障害）；通常、幼児期、小児期または青年期に初めて診断される障害（例えば、注意力欠如障害、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群および破壊的行動障害）；むずむず脚症候群；疼痛（例えば、化学療法誘発性疼痛または偏頭痛を含む神経因性疼痛）；骨粗鬆症および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、本明細書に定義する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、方法を提供する。
【００９４】
他の態様において、本発明は、行動覚醒、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、肥満）、精神状態（例えば、統合失調症、不安、気分障害、報酬探索行動、アルコールもしくは薬物（例えば、ニコチン）依存症、パニック障害（パニック発作等）および／または不安）を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、本明細書に定義する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、方法を提供する。
【００９５】
他の態様において、本発明は、オレキシン−１阻害作用を発揮させるために使用される、本明細書に定義する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または医薬組成物を提供する。
【００９６】
他の態様において、本発明は、オレキシン−１阻害作用を発揮させるために使用される薬剤の製造における、化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９７】
他の態様において、本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでオレキシン−１阻害作用を発揮させる方法であって、有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
【００９８】
他の態様において、本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏでオレキシン−１阻害作用を発揮させる方法であって、有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
【００９９】
他の態様において、本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏでオレキシン−１（ＯＸ１）を阻害する方法であって、細胞に、本明細書に定義する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を有効量で接触させることを含む、方法を提供する。
【０１００】
（投与経路）
本発明の化合物または活性化合物を含む医薬組成物は、対象に、任意の従来の投与経路で、全身／末梢または局所（すなわち、所望の作用部位）のいずれにも投与することができる。
【０１０１】
投与経路としては、これらに限定されるものではないが、経口投与（例えば、経口摂取による）；頬側投与；舌下投与；経皮投与（例えば、貼付剤（ｐａｔｃｈ）、硬膏剤（ｐｌａｓｔｅｒ）等による）；経粘膜投与（例えば、貼付剤、硬膏剤等による）；経鼻投与（例えば、点鼻スプレーによる）；経眼投与（例えば、点眼薬による）；経肺投与（例えば、エアゾールを用いた、例えば、経口的または経鼻的な、例えば、吸入または吹送治療（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）による）；直腸内投与（例えば、坐剤または浣腸による）；経膣投与（例えば、膣坐剤による）；非経口投与、例えば、注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、髄腔内、嚢内（ｉｎｔｒａｃａｐｓｕｌａｒ）、被膜下（ｓｕｂｃａｐｓｕｌａｒ）、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、胸骨内を含む）；デポー剤（ｄｅｐｏｔ）またはリザーバ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）の、例えば、皮下または筋肉内への植込によるものが挙げられる。
【０１０２】
（併用療法）
本発明の化合物は、単剤療法として単独で投与することもでき、または１種以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与することもできる。当然のことながら、この１種以上のさらなる治療剤の選択は、治療すべき疾患または状態およびその重症度に応じて変化するであろう。
【０１０３】
特定の病状を治療するために併用療法を用いることは一般的なことである。
【０１０４】
したがって、上に定義した治療は単独療法として適用することもでき、または本発明の化合物に加えて１種以上のさらなる治療剤を用いた治療も関与させることもできる。
【０１０５】
この種の併用／組合せ治療は、治療に用いる個々の成分を同時に、または連続的に、または異時に投与することにより行うことができる。この種の併用品には、上に述べた範囲内の用量の本発明の化合物と、認可されている範囲内の用量の、他の医薬活性を有する薬剤とが用いられる。
【０１０６】
本発明の特定の態様によれば、オレキシン−１受容体活性が関与する疾患または状態の治療に使用するのに好適な組合せであって、上に定義した本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と他の治療剤とを含む組合せが提供される。
【０１０７】
本発明の他の態様によれば、行動覚醒、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、肥満）、精神状態（例えば、統合失調症、不安、気分障害、報酬探索行動、アルコールもしくは薬物（例えば、ニコチン）依存症および／または不安）の治療に使用するのに好適な組合せであって、上に定義した本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、１種以上のさらなる治療剤とを含む組合せが提供される。
【０１０８】
本発明のさらなる態様では、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、１種以上のさらなる治療剤との組合せが提供される。
【０１０９】
本明細書において「組合せ」という語が用いられる場合、これは、同時投与、異時投与または連続投与を意味すると理解すべきである。本発明の一態様では、「組合せ」は同時投与を指す。本発明の他の態様において、「組合せ」は異時投与を指す。本発明のさらなる態様において、「組合せ」は連続投与を指す。連続投与または異時投与を行う場合、第２成分の投与の遅延は、併用の有利な効果が失われないようにすべきである。
【０１１０】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、１種以上のさらなる治療剤との組合せを、医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
【０１１１】
本発明の特定の態様によれば、統合失調症および他の精神病性障害（例えば、精神病性障害、精神障害または統合失調感情障害）；認知症および他の認知障害；不安障害（例えば、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、急性ストレス障害、社会不安障害、広場恐怖症を含む恐怖症、強迫性障害、抜毛症または身体醜形障害）；気分障害（例えば、抑うつ障害、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害および双極ＩＩ型障害を含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）；例えば、物質依存（例えば、コカイン、アヘン、大麻または処方薬依存）、アルコール依存、ニコチン依存またはギャンブル障害を含む依存症；摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、神経性過食症、神経性無食欲症または肥満）；睡眠障害（例えば、レム睡眠障害）；通常、幼児期、小児期または青年期に初めて診断される障害（例えば、注意力欠如障害、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群および破壊的行動障害）；むずむず脚症候群；疼痛（例えば、化学療法誘発性疼痛または偏頭痛を含む神経因性疼痛）；骨粗鬆症および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）の治療に使用するのに好適な組合せであって、上に定義した本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と他の治療剤とを含む組合せが提供される。
【０１１２】
本発明の特定の態様によれば、上に定義した本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と他の治療剤とを含む、行動覚醒、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、肥満）、精神状態（例えば、統合失調症、不安、気分障害、報酬探索行動、アルコールもしくは薬物（例えば、ニコチン）依存症、パニック障害（パニック発作等）および／または不安）の治療に使用するのに好適な組合せが提供される。
【０１１３】
併用療法の一部として本発明の化合物と一緒に使用することができる他の治療剤として（例えば、２剤または３剤併用の一部である２種以上の活性剤の１種として）、これらに限定されるものではないが、次に示すものが挙げられる：
（ｉ）抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、エルザソナン（ｅｌｚａｓｏｎａｎ）、エスシタイオプラム（ｅｓｃｉｔａｉｏｐｒａｍ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、ジェピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、イプサピロン（ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、ロバイゾタン（ｒｏｂａｉｚｏｔａｎ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、チアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ）、チオニソキセチン（ｔｈｉｏｎｉｓｏｘｅｔｉｎｅ）、トラニルシプロメイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ボルチオキセチン（ｖｏｒｔｉｏｘｅｔｉｎｅ）およびこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物；
（ｉｉ）抗精神病薬、例えば、アミスルピリド（ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、アセナピン（ａｓｅｎａｐｉｎｅ）、ベンズイソキシジル（ｂｅｎｚｉｓｏｘｉｄｉｌ）、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）、ブレクスピプラゾール（ｂｒｅｘｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、カリプラジン（ｃａｒｉｐｒａｚｉｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、デベンザピン（ｄｅｂｅｎｚａｐｉｎｅ）、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、エスゾピクロン（ｅｓｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、イロペリドン（ｉｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、イウラシドン（ｉｕｒａｓｉｄｏｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、パリペリドン（ｐａｌｉｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ペルラピン（ｐｅｒｌａｐｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フェノチアジン（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅ）、フェニイブトリピペリジン（ｐｈｅｎｙｉｂｕｔｌｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、セルチンドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）、スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、スプロクロン（ｓｕｐｒｏｃｌｏｎｅ）、スリクロン（ｓｕｒｉｃｌｏｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフロペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、トリメトジン（ｔｒｉｍｅｔｏｚｉｎｅ）、バルプロ酸塩（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃａｃｉｄ）、ゾピクロン（ｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）、ゾテピン（ｚｏｔｅｐｉｎｅ）、ジクロナピン（ｚｉｃｒｏｎａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）およびこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｉｉｉ）抗不安薬、例えば、アルネスピロン（ａｌｎｅｓｐｉｒｏｎｅ）、アザピロン（ａｚａｐｉｒｏｎｅ）類、ベンゾジアゼピン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）類、バルビツール酸塩（ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅ）およびこれらの均等物ならびに医薬活性を有する異性体および／または代謝物等。抗不安薬の例としては、アジナゾラム（ａｄｉｎａｚｏｌａｍ）、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、バレゼパム（ｂａｌｅｚｅｐａｍ）、ベンタゼパム（ｂｅｎｔａｚｅｐａｍ）、ブロマゼパム（ｂｒｏｍａｚｅｐａｍ）、ブロチゾラム（ｂｒｏｔｉｚｏｌａｍ）、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）、クロラゼプ酸塩（ｃｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、クロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、シプラゼパーン（ｃｙｐｒａｚｅｐａｒｎ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、エスタゾラム（ｅｓｔａｚｏｌａｍ）、フェノバム（ｆｅｎｏｂａｍ）、フルニトラゼパム（ｆｌｕｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）、フルラゼパム（ｆｌｕｒａｚｅｐａｍ）、ホサゼパム（ｆｏｓａｚｅｐａｍ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、ロルメタゼパム（ｌｏｒｍｅｔａｚｅｐａｍ）、メプロバメート（ｍｅｐｒｏｂａｍａｔｅ）、ミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ）、ニトラゼパム（ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）、オキサゼパム（ｏｘａｚｅｐａｍ）、プラゼパム（ｐｒａｚｅｐａｍ）、クアゼパム（ｑｕａｚｅｐａｍ）、レクラゼパム（ｒｅｃｌａｚｅｐａｍ）、トラカゾラート（ｔｒａｃａｚｏｌａｔｅ）、トレピパム（ｔｒｅｐｉｐａｍ）、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、トリアゾラム（ｔｒｉａｚｏｌａｍ）、ウイダゼパム（ｕｉｄａｚｅｐａｍ）、およびゾラゼパム（ｚｏｌａｚｅｐａｍ）；ならびにこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｉｖ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロ酸塩（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、エベチラセタム（ｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）およびガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）ならびにこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｖ）アルツハイマー病治療薬、例えば、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、ガイアンタミン（ｇａｉａｎｔａｍｉｎｅ）、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）およびこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｖｉ）パーキンソン病治療薬、例えば、Ｌドパ（Ｌ−ｄｏｐａ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、プラミペキソイ（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｉｅ）、モノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害薬（デプレニイ（ｄｅｐｒｅｎｙｉ）、セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、ラサジイン（ｒａｓａｇｉｉｉｎｅ）等）、カテコール−Ｏ−メチストランスフェラーゼ（ｃａｔｅｃｈｏｌ−ｍｅｔｈｙＳｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）（ＣＯＭＴ）阻害薬カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、トルカポン（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）等）、アデノシンＡ−２阻害薬、ドパミン再取込み阻害薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ニコチン受容体作動薬、およびドパミン作動薬、および神経型一酸化窒素合成酵素阻害薬；ならびにこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｖｉｉ）偏頭痛治療薬、例えば、アイモトリプタン（ａｉｍｏｔｒｉｐｔａｎ）、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、Ａ型ボツリヌス毒素、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ブタルビタール（ｂｕｔａｌｂｉｔａｌ）、カベルゴイン（ｃａｂｅｒｇｏｉｉｎｅ）、ジクロラーイフェナゾリン（ｄｉｃｈｌｏｒａｉｐｈｅｎａｚｏｎｅ）、ジヒドロエルゴタミン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、エイエトリプタン（ｅｉｅｔｒｉｐｔａｎ）、フロバトリプタン（ｆｒｏｖａｔｒｉｐｔａｎ）、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）、ナラトリプタン（ｎａｒａｔｒｉｐｔａｎ）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）、プラミペキソイ（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｉｅ）、リザトリプタン（ｒｉｚａｔｒｉｐｔａｎ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、ゾルミトリプタン（ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ）およびゾミトリプタン（ｚｏｍｉｔｒｉｐｔａｎ）；ならびにこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｖｉｉｉ）脳卒中治療薬、例えば、アブシキマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、アクチベース（ａｃｔｉｖａｓｅ）、シチコリン（ｃｉｔｉｃｏｌｉｎｅ）、デスモテプラーゼ（ｄｅｓｍｏｔｅｐｌａｓｅ）およびこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｉｘ）尿失禁治療薬、例えば、ダラフェナシン（ｄａｒａｆｅｎａｃｉｎ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、ファルボキサート（ｆａｌｖｏｘａｔｅ）、ミラベグロン（ｍｉｒａｂｅｇｒｏｎ）、オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）、プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ）、ロバルゾタン（ｒｏｂａｌｚｏｔａｎ）、ソリフェナシン（ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ）、およびトルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）；ならびにこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｘ）神経因性疼痛治療薬、例えば、カプサイシン（ｃａｐｓａｉｃｉｎ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、イドダーム（ｉｉｄｏｄｅｒｍ）およびプレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）；ならびにこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｘｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えば、セレコクシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ロキソプロフェン（ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）およびパラセタモール（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）；ならびにこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｘｉｉ）不眠症治療薬、例えば、アロバルビタール（ａｌｌｏｂａｒｂｉｔａｌ）、アイオニミド（ａｉｏｎｉｍｉｄ）、アモバルビタール（ａｍｏｂａｒｂｉｔａｌ）、ベンゾクタミン（ｂｅｎｚｏｃｔａｍｉｎｅ）、ブタバルビタール（ｂｕｔａｂａｒｂｉｔａｌ）、カプリド（ｃａｐｕｒｉｄｅ）、クロラール（ｃｈｌｏｒａｌ）、クロペリドン（ｃｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クロレタート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、デキスクラモール（ｄｅｘｃｌａｍｏｌ）、エトクロルビノール（ｅｔｈｃｈｌｏｒｖｙｎｏｌ）、エスゾピクロン（ｅｓｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）、エトミデート（ｅｔｏｍｉｄａｔｅ）、グルテチミド（ｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ハラゼパム（ｈａｌａｚｅｐａｍ）、ヒドロキシジン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）、イオレジプロン（ｉｏｒｅｄｉｐｌｏｎ）、メクロカロン（ｍｅｃｌｏｑｕａｌｏｎｅ）、メラトニン（ｍｅｌａｔｏｎｉｎ）、メホバルビタール（ｍｅｐｈｏｂａｒｂｉｔａｌ）、メタカロン（ｍｅｔｈａｑｕａｌｏｎｅ）、ミダフルル（ｍｉｄａｆｌｕｒ）、ニソバマート（ｎｉｓｏｂａｍａｔｅ）、ペントバルビタール（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ）、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ）、プロポフォール（ｐｒｏｐｏｆｏｌ）、ラルメテオン（ｒａｌｍｅｔｅｏｎ）、ロレタミド（ｒｏｌｅｔａｍｉｄｅ）、スボレキサント（ｓｕｖｏｒｅｘａｎｔ）、トリクロホス（ｔｒｉｃｌｏｆｏｓ）、セコバルビタール（ｓｅｃｏｂａｒｂｉｔａｌ）、ザレプロン（ｚａｌｅｐｌｏｎ）およびゾルピデム（Ｚｏｌｐｉｄｅｍ）、ゾピクロン（ｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）ならびにこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｘｉｉｉ）気分安定薬、例えば、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、リチウム、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、バルプロ酸塩（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃａｃｉｄ）およびベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）；ならびにこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｘｉｖ）５ＨＴ１Ｂリガンド、例えば、国際公開第９９／０５１３４号パンフレットおよび国際公開第０２／０８２１２号パンフレットに開示されている化合物等；
（ｘｖ）ｍＧｌｕＲ２作動薬；
（ｘｖｉ）アルファ７ニコチン作動薬、例えば、国際公開第９６／００６０９８号パンフレット、国際公開第９７／０３０９９８号パンフレット、国際公開第９９／００３８５９号パンフレット、国際公開第００／０４２０４４号パンフレット、国際公開第０１／０２９０３４号パンフレット、国際公開第０１／６０８２１号パンフレット、国際公開第０１／３６４１７号パンフレット、国際公開第０２／０９６９１２号パンフレット、国際公開第０３／０８７１０２号パンフレット、国際公開第０３／０８７１０３号パンフレット、国際公開第０３／０８７１０４号パンフレット、国際公開第２００４／０１６６１７号パンフレット、国際公開第２００４／０１６６１６号パンフレットおよび国際公開第２００４／０１９９４７号パンフレットに開示されている化合物等；
（ｘｖｉｉ）ケモカイン受容体ＣＣＲ１阻害薬；
（ｘｖｉｉｉ）デルタオピオイド作動薬、例えば、国際公開第９７／２３４６６号パンフレットおよび国際公開第０２／０９４７９４号パンフレットに開示されている化合物等；ならびに
（ｘｖｉｖ）骨粗鬆症治療薬、例えば、ビスフォスフォネート（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、カルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、ラネル酸ストロンチウム、ＨＲＴ、カルシウムおよびビタミンＤ。
（ｘｖｖ）嗜癖障害の治療に有用な他の薬剤、例えば、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、ナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）、メチラポン（ｍｅｔｙｒａｐｏｎｅ）、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、アトモキセチン（ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ムッシモール（ｍｕｓｃｉｍｏｌ）、バクロフェン（ｂａｃｌｏｆｅｎ）、プロガビド（ｐｒｏｇａｂｉｄｅ）、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、ビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ）、チアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、バルビツール酸系（ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅ）、カリソプロドール（ｃａｒｉｓｏｐｒｏｄｏｌ）、抱水クロラール（ｃｈｌｏｒａｌ  ｈｙｄｒａｔｅ）、グルテチミド（ｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、Ｌ−テアニン（Ｌ−ｔｈｅａｎｉｎｅ）、カヴァ（ｋａｖａ）、メタカロン（ｍｅｔｈａｑｕａｌｏｎｅ）、神経刺激性ステロイド（ｎｅｕｒｏａｃｔｉｖｅ  ｓｔｅｒｏｉｄ）、Ｚ薬、プロポフォール（ｐｒｏｐｏｆｏｌ）、スカルキャップ（ｓｃｕｌｌｃａｐ）、カノコソウ（ｖａｌｅｒｉａｎ）、ガンマ−ブチロラクトン（ｇａｍｍａ−ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ガンマ−ヒドロキシ酪酸（ｇａｍｍａ−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ）、フェニブト（ｐｈｅｎｉｂｕｔ）、デラムシクラン（ｄｅｒａｍｃｉｃｌａｎｅ）、ハイパフォリン（ｈｙｐｅｒｆｏｒｉｎ）、ガバクリン（ｇａｂａｃｕｌｉｎｅ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、バルプロ酸塩（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、ビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）、レモンバーム（Ｍｅｌｉｓｓａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ＧＡＢＡ、Ｌ−グルタミン（Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）、ピカミロン（ｐｉｃａｍｉｌｏｎ）およびテタノスパスミン（ｔｅｔａｎｏｓｐａｓｍｉｎ）。
【０１１４】
この種の併用療法は、本明細書に記載した範囲の用量の本発明の化合物と、認可されている範囲の用量および／または公開されている参考文献に記載されている用量等の、他の医薬活性を有する薬剤とを使用する。
【実施例】
【０１１５】
（化合物の合成）
一般手順：
以下に示す実施例に本発明の化合物を調製するための方法を例示する。出発物質は、当該技術分野において知られている手順もしくは本明細書に例示する手順に従い調製されるか、または商業的に入手可能である。市販の試薬は、さらなる精製を行うことなく使用した。反応温度が記載されていない場合、反応は、室温（通常、１８〜２７℃）で行った。
【０１１６】
本発明に関して記載する化合物は、１Ｈ  ＮＭＲ分光法により特性評価を行い、５００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ製、４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ製または４００ＭＨｚのＪＥＯＬ製の装置でスペクトルを記録した。温度の記載がない場合、スペクトルの記録は室温で行った。化学シフトの値は百万分率（ｐｐｍ）で表す。相互変換する異性体が存在するためにＮＭＲスペクトルが複雑である場合、シグナルの積分値をおおよそで分割した値を記載する。ＮＭＲシグナルの多重度に関しては、以下に示すように略記する：ｓ＝一重線、ｂ＝広幅、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄ＝二重線。
【０１１７】
本発明に関して記載する化合物は、ＬＣＭＳのデータにより特性評価し、保持時間および分子量は、以下に示す条件を用いて測定する。本発明の化合物がゆっくりと相互変換する立体異性体として存在すると思われる場合、複数の保持時間を記載する。
方法Ａ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＬＣ、ＭＳ測定（ＡＰＩエレクトロスプレー）、カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８（２．７μｍ、３．０×５０ｍｍ）、測定条件：［溶離液Ａ］水＋０．１％ギ酸；［溶離液Ｂ］ＭｅＣＮ、グラジエント：５％→９５％→５％（Ｂ）、３．５分間。
方法Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳを接続したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ、測定波長２１０〜４２０ｎｍ（ＥＳＩ）、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸＣ１８（３μｍ、２．０×５０ｍｍ）、測定条件：［溶離液Ａ］２ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ１０に緩衝化）；ＭｅＣＮ［溶離液Ｂ］、グラジエント：１％→１００％→１％（Ｂ）、３．５分間。
方法Ｃ：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳを接続したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ、測定波長２１０〜４２０ｎｍ（ＥＳＩ）、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸＣ１８（３μｍ、２．０×１００ｍｍ）、測定条件：［溶離液Ａ］２ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ１０に緩衝化）；［溶離液Ｂ］ＭｅＣＮ、グラジエント：５％→１００％→５％（Ｂ）、７分間。
【０１１８】
略号：
ＤＣＥ  ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  ヘキサフルオロリン酸Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムＮ−オキシド
ＨＢＴＵ  ヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウラニウム
ＨＣｌ  塩化水素
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ｈｒ  時間
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬｉＡｌＨ４  水素化リチウムアルミニウム
ＬｉＯＨ  水酸化リチウム
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ｍｉｎ  分
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ  核磁気共鳴分光法
ｔＢＭＥ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
【０１１９】
＜６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸リチウム塩（１：１）（Ｉｎｔ  ４、スキーム１）の調製＞
【化８】
2019503390.tif 000010
＜２−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（Ｉｎｔ  ３７ａ）の調製＞
５−ブロモ−２−メチルピリジン（１２４ｇ、７２０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２１０ｍＬ、３６００ｍｍｏｌ）、Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２６．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）、銅粉（４６ｇ、７２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２００ｇ、７２０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２５０ｍＬ）中で合一した。混合物を１２０℃に加熱し、４ｈｒにわたり撹拌した。混合物を５０〜９０℃まで放冷し、水（６００ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を水（１９００ｍＬ）および濃アンモニア溶液（１２４ｍＬ）の混合物に撹拌しながら加えた。ｔＢＭＥ（６００ｍＬ）を加えて混合物を０．５ｈｒにわたり撹拌した後、濾過してｔＢＭＥ（３００ｍＬ）で洗浄した。２相の濾液を分離した。水相をｔＢＭＥ（２×５００ｍＬ）で抽出して有機層を合一し、次のステップにそのまま使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．６７ｍｉｎ，１６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
＜２−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン１−オキシド（Ｉｎｔ  ２）の調製＞
Ｉｎｔ  １のｔＢＭＥ溶液に３−クロロ過安息香酸（≦７７％、１５６ｇ、６７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を４５〜５０℃に加熱した。トリエチルアミン（４ｍＬ）を加え、混合物を１５ｍｉｎにわたり撹拌した。次いで、混合物にｔＢＭＥを加えて共沸乾燥させた。次いで、混合物を１０〜２０℃に冷却し、固体の粗生成物を濾過し、ｔＢＭＥ（３００ｍＬ）で洗浄して乾燥させた。粗生成物をＩＰＡ（６８０ｍＬ）中で撹拌し、加熱還流することにより溶解させた。次いで、混合物を室温まで放冷し、一晩撹拌した。次いで、混合物を約５℃に冷却し、０．５ｈｒにわたり撹拌した。混合物を濾過し、冷ＩＰＡ（９５ｍＬ）およびｔＢＭＥ（１６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることにより標題化合物（６２．５ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．５６ｍｉｎ，１７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２１】
＜６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリノニトリル（Ｉｎｔ  ３）の調製＞
シアン化トリメチルシリル（５６．３ｇ、５６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のＩｎｔ  ２（５０．０ｇ、２８４ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を１ｈｒにわたり撹拌した後、１０℃に冷却した。塩化ベンゾイル（５９．８ｇ、４２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃に加熱し、一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５０ｍＬ）に注いだ。トリエチルアミン（７．５ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で一晩撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合一し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮することにより粗生成物を得た。この物質をヘキサン（５０４ｍＬ）および酢酸エチル（５６ｍＬ）中で一晩撹拌した。生成物を濾過して、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることにより標題化合物（４８．７ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．９９ｍｉｎ，１８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２２】
＜６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸リチウム塩（１：１）（Ｉｎｔ  ４）の調製＞
水（１３０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１６．５ｇ、３９３ｍｍｏｌ）を、加温したＩＰＡ（４６０ｍＬ）中のＩｎｔ  ３（６６．１ｇ、３５７ｍｍｏｌ）に加え、混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。次いで、混合物にＩＰＡを加えて共沸乾燥させた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。生成物を濾過し、ＩＰＡで洗浄し、乾燥させることにより標題化合物（６７．８ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．４２ｍｉｎ，２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
＜Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−イル］−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの調製（Ｉｎｔ  １１、スキーム２）＞
【化９】
2019503390.tif 000011
＜（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−アミニウムクロリド（Ｉｎｔ  ５）の調製＞
Ｌ−アラニン（５．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に−２０℃で塩化チオニル（６．１ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。固体残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾過して真空乾燥することにより標題化合物（７．７ｇ）を白色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ４．１１（ｑ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ）．
【０１２４】
＜（２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−メチルブタン酸メチル（Ｉｎｔ  ６）の調製＞
ベンズアルデヒド（２．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ  ５（５．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（５ｇ）およびトリエチルアミン（６．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６ｈｒにわたり混合した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２ｇ、５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下において室温で１６ｈｒにわたり撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を停止し、相を分離した。水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合一して水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮することにより標題化合物（３．２ｇ）を無色油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．３３ｍｉｎ，１９４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ）．
【０１２５】
＜（２Ｓ）−２−［ベンジル（メチル）アミノ］プロパン酸メチル（Ｉｎｔ  ７）の調製＞
Ｉｎｔ  ６（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３５ｍＬ）溶液にモレキュラーシーブ（１ｇ）、ホルムアルデヒド水溶液（３７％；１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１ｈｒにわたり撹拌した。溶液をデカンテーションし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮することにより標題化合物（１．３ｇ）を無色油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．５３ｍｉｎ，２０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ），３．４８（ｑ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ）．
【０１２６】
＜（２Ｓ）−２−［ベンジル（メチル）アミノ］プロパン−１−オール（Ｉｎｔ  ８）の調製＞
Ｉｎｔ  ７（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を氷冷しながら、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ溶液；１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を氷浴中で２ｈｒにわたり撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水（０．４５ｍＬ）、続いて２ＭのＮａＯＨ水溶液（０．４５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を順次添加することにより反応を停止した。相を分離して有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮することにより標題化合物（１．０ｇ）を無色油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．３７ｍｉｎ，１８０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．４６（ｄ，１Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄｔ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ）．
【０１２７】
＜Ｎ−［（２Ｓ）−２−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉｎｔ  ９）の調製＞
Ｉｎｔ  ８（０．６１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソ酢酸エチル（６３０μｌ、３．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．８８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で混合した混合物を−１０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（０．４８ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下することにより処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和食塩水／水（１：１、２０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を合一して減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（０．３２ｇ、１３ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２ｈｒにわたり撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を合一し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）でクロマトグラフィーに付すことにより精製（カラム充填量２５ｇ、０％→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）し、標題化合物（０．５７ｇ）を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．８８ｍｉｎ，２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１（ｄ，４Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ）．
【０１２８】
＜Ｎ−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉｎｔ  １０）の調製＞
Ｉｎｔ  ９（０．５７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液をＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）システムを用いてパールマン触媒カートリッジを２回通過させた（流量１ｍＬ／ｍｉｎ、水素圧２０ｂａｒ、室温）。混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（０．４ｇ）を無色油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ３．７２（ｄ，１Ｈ），３．４７（ｄ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ）．
【０１２９】
＜Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−イル］−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉｎｔ  １１）の調製＞
Ｉｎｔ  １０（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ  ４（０．３９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．７３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６ｈｒにわたり撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合一してＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。中間体の粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）（カラム充填量２５ｇ、０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）上でクロマトグラフィーに付すことにより精製した。得られた中間体をＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン中；１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１ｈｒにわたり撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合一し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮することにより標題化合物（０．３７ｇ）を黄色ガラス質物質として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．１９ｍｉｎ，２７５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．２４（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｄ，３Ｈ）．
【０１３０】
＜Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１、スキーム３）の調製＞
【化１０】
2019503390.tif 000012
撹拌されたＩｎｔ  １１（０．５８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、続いて２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（０．３９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で４ｈｒにわたり加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、週末を挟んで静置した。反応混合物を撹拌しながら７０℃でさらに４ｈｒにわたり加熱した後、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１０μｍ、３０×１００ｍｍ）、測定条件：［溶離液Ａ］水＋０．２％水酸化アンモニウム；［溶離液Ｂ］ＭｅＣＮ＋０．２％水酸化アンモニウム、グラジエント：１０％→９５％（Ｂ））で精製した後、凍結乾燥させることにより標題化合物（０．３２ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：４．２０ｍｉｎおよび４．３９ｍｉｎ（ピーク２本），４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ８．３８（ｄ，０．１５Ｈ），８．３４（ｂｓ，０．１５Ｈ），８．２４（ｄ，０．８５Ｈ），８．０３（ｂｓ，０．８５Ｈ），７．９９（ｓ，０．３０Ｈ），７．９７（ｓ，１．７０Ｈ），７．８５（ｂｓ，１．００Ｈ），７．５７（ｄ，０．１５Ｈ），７．４１（ｄ，０．８５Ｈ），４．９８（ｍ，０．１５Ｈ），４．０６（ｂｍ，０．８５Ｈ），３．５０（ｄ，０．１５Ｈ），３．４７（ｄ，０．８５Ｈ），３．４２（ｄ，０．８５Ｈ），３．３９（ｄ，０．１５Ｈ），３．０５（ｓ，２．５５Ｈ），２．８３（ｓ，０．４５Ｈ），２．６５（ｓ，０．４５Ｈ），２．４５（ｂｓ，２．５５Ｈ），１．３８（ｄ，０．４５Ｈ），１．０７（ｂｓ，２．５５Ｈ）．
【０１３１】
＜Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例２、スキーム４）の調製＞
【化１１】
2019503390.tif 000013
撹拌されたＩｎｔ  １１（０．７２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．６９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（８６０μｌ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２ｈｒにわたり撹拌した後、３０℃でさらに３ｈｒにわたり撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（９ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（１０μｍ、３０×１００ｍｍ）、測定条件：［溶離液Ａ］水＋０．１％ギ酸；［溶離液Ｂ］ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸、グラジエント：１０％→９５％（Ｂ））で精製した。生成物を、水（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）から凍結乾燥させることにより標題生成物（０．５１ｇ）を白色固体として得た。この固体にＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、撹拌しながら８０℃に加熱した。この還流液にヘプタン（６ｍＬ）をゆっくりと加え、撹拌しながら２ｈｒかけて室温まで放冷した。白色固体を濾過し、２０％のＥｔＯＡｃのヘプタン溶液（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることにより標題化合物（０．４２ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：３．０７ｍｉｎおよび３．１８ｍｉｎ（ピーク２本），４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｂｄ，０．６０Ｈ），８．４６（ｓ，１．４０Ｈ），８．２６（ｄ，０．３０Ｈ），８．１７（ｄ，０．７０Ｈ），８．０７（ｓ，１．００Ｈ），７．９３（ｂｓ，１．４０Ｈ），７．８７（ｂｓ，０．６０Ｈ），７．３２（ｄ，０．７０Ｈ），７．３０（ｄ，０．３０Ｈ），５．１１（ｂｍ，０．３０Ｈ），４．１３（ｍ，０．７０Ｈ），３．８２（ｍ，０．３０Ｈ），３．６４（ｍ，０．７０Ｈ），３．５４（ｍ，０．３０Ｈ），３．２９（ｄｔ，０．７０Ｈ），２．９８（ｓ，２．１０Ｈ），２．８０（ｓ，０．９０Ｈ），２．６６（ｓ，２．１０Ｈ），２．６１（ｓ，０．９０Ｈ），１．３６（ｍ，３．００Ｈ）．
【０１３２】
（実施例１を調製するための代替方法）
＜（２Ｓ）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）プロパン−１，２−ジアミン１，３，５−ベンゼントリカルボン酸塩（Ｉｎｔ  １５、スキーム５）の調製＞
【化１２】
2019503390.tif 000014
＜（２Ｓ）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）プロパンアミド（Ｉｎｔ  １２）の調製＞
撹拌された（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド塩酸塩（１０００ｇ、８０２８ｍｍｏｌ）のエタノール（７０００ｍＬ）懸濁液に水酸化ナトリウム（３２１ｇ、８０２８ｍｍｏｌ）、続いて水（２０００ｍＬ）およびベンズアルデヒド（８５４ｍＬ、８４２９ｍｍｏｌ）を加えた。炭素上パラジウム（５％）（Ｊ−Ｍ  Ｔｙｐｅ  ５８、１５０ｇ）をエタノール（５００ｍＬ）中スラリーとして加え、さらなるエタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。圧力３〜３．５ｂａｒの水素雰囲気中で混合物を２４ｈｒにわたり激しく撹拌した。パラホルムアルデヒド（６０３ｇ、２０１４ｍｍｏｌ）を加えた後、炭素上パラジウム（５％）（Ｊ−Ｍ  Ｔｙｐｅ  ５８、５０ｇ）を加え、圧力３〜３．５ｂａｒの水素雰囲気中で混合物を１７ｈｒにわたり激しく撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、エタノール（２×２０００ｍＬ）で洗浄した。濾液の量が約２０００ｍＬになるまで濃縮し、濃縮液を水（２００００ｍＬ）およびｔＢＭＥ（２００００ｍＬ）で分液した。有機相を回収し、水相をｔＢＭＥ（１００００ｍＬ）でさらに抽出した。有機相を合一し、量が約３０００ｍＬになるまで濃縮し、ヘプタン（１２０００ｍＬ）で処理した。混合物を７０℃に加熱し、ｔＢＭＥ（２０００ｍＬ）を、溶液が透明になるまで少量ずつ加えた。溶液を冷却し、０〜５℃で２０ｈｒにわたり静置した。得られた固体を濾取し、冷ヘプタン（５０００ｍＬ）で洗浄することにより標題化合物（８３５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．３５−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｑ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ）．
【０１３３】
＜（２Ｓ）−Ｎ２−ベンジル−Ｎ２−メチルプロパン−１，２−ジアミンＤ−酒石酸塩（Ｉｎｔ  １３）の調製＞
窒素中において０℃で撹拌されたＩｎｔ  １２（８００ｇ、４１６１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６４００ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（１Ｍ、ＴＨＦ中；６２４２ｍＬ、６２４２ｍｍｏｌ）を加えた。添加中、反応混合物の温度を１５℃未満に維持した。反応混合物を３０℃に加温し、２４ｈｒにわたり撹拌した後、０℃に冷却した。反応混合物の温度を１５℃未満に維持しながら、水（２２４ｍＬ）、続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（２２４ｍＬ）、次いで水（６７２ｍＬ）を慎重に加えた。反応混合物を室温まで加温し、ｔＢＭＥ（２０００ｍＬ）を加え、１ｈｒにわたり撹拌した後、混合物をセライトパッドで濾過し、ＴＨＦ（２×１６００ｍＬ）で洗浄した。濾液の量が約２４００ｍＬになるまで濃縮した後、ＴＨＦ（１３６００ｍＬ）を加えた。混合物を５５℃に加熱し、Ｄ−酒石酸（６２５ｇ、４１００ｍｍｏｌ）のメタノール（２０００ｍＬ）溶液を加えた。得られた懸濁液を６０〜６５℃で３ｈｒにわたり撹拌した後、室温まで放冷し、さらに１０ｈｒにわたり撹拌した。得られた固体を濾取し、ＴＨＦ（２×６４００ｍＬ）で洗浄することにより標題化合物（１０６８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．３９（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），３．４８（ｄ，１Ｈ），３．０２-２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９０-２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ）．
【０１３４】
＜（２Ｓ）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）プロパン−１，２−ジアミン（Ｉｎｔ  １４）の調製＞
炭酸カリウム（１３２６ｇ、９５９３ｍｍｏｌ）を含む、撹拌されたｔＢＭＥ（６０００ｍＬ）および水（７０００ｍＬ）の混合物にＩｎｔ  １３（１０５０ｇ、３１９８ｍｍｏｌ）および水（１４００ｍＬ）、続いて２−クロロ−５−（トリフルオロメチ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙ））ピラジン（５８４ｇ、３１９８ｍｍｏｌ）およびｔＢＭＥ（２４００ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、２４ｈｒにわたり激しく撹拌した後、室温まで冷却した。有機相を分離して水（４２００ｍＬ）で洗浄した。有機相にエタノール（３０００ｍＬ）を加え、溶液の量が約３０００ｍＬになるまで濃縮した。この操作を、エタノール（２１００ｍＬおよび５２００ｍＬ）を用いてさらに２回繰り返し、得られた濃縮液を炭素上パラジウム（１０％）（Ｊ−Ｍ  Ｔｙｐｅ  ４８７、２６０ｇ）のエタノール（１０００ｍＬ）中スラリーで処理し、さらにエタノール（６５００ｍＬ）で洗浄した。混合物を４０℃の温度で圧力３〜３．５ｂａｒの水素雰囲気下において１６ｈｒにわたり激しく撹拌した。次いで、溶液を室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、エタノール（２１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮乾燥させることにより標題化合物（６８４ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ）．
【０１３５】
＜（２Ｓ）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）プロパン−１，２−ジアミン１，３，５−ベンゼントリカルボン酸塩（Ｉｎｔ  １５）の調製＞
５０℃で撹拌されたベンゼン−１，３，５−トリカルボン酸（７１ｇ，３４２ｍｍｏｌ）のエタノール（１６００ｍＬ）溶液にＩｎｔ  １４（８０ｇ、３４２ｍｍｏｌ）のエタノール（８００ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を６５〜７０℃に加温した後、この温度で３ｈｒおよび室温で１６ｈｒにわたり撹拌した。混合物の量が約８００ｍＬになるまで濃縮し、ｔＢＭＥ（２０００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を１６ｈｒにわたり激しく撹拌した。固体を濾取し、ｔＢＭＥ（２×８００ｍＬ）で洗浄することにより標題化合物（１２３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．７８（ｓ，３Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ）．
【０１３６】
＜（２Ｓ）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）プロパン−１，２−ジアミン（Ｉｎｔ  １４、スキーム６）の調製＞
【化１３】
2019503390.tif 000015
白色の撹拌されたＩｎｔ  １５（１０．６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）懸濁液に炭酸カリウム（９．９ｇ、７１ｍｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）溶液を加えた。得られた２相混合物を室温で３ｈｒにわたり激しく撹拌した。有機相を回収し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を合一し、濃縮乾燥させることにより標題化合物（４．６９ｇ）を油状物として得た。
【０１３７】
＜２−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（Ｉｎｔ  １、スキーム１）の調製＞
Ｉｎｔ  １は、０．５当量の銅粉を使用することを除いて、スキーム１に関して記載した方法を用いることにより調製することができる。
【０１３８】
Ｉｎｔ  １は、２当量の炭酸カリウムを使用することを除いて、スキーム１に関して記載した方法を用いることにより調製することができる。
【０１３９】
＜Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１、スキーム７）の調製＞
【化１４】
2019503390.tif 000016
窒素雰囲気下で撹拌されたＩｎｔ  ４（４２０ｇ、１９９９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４２００ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（４３８ｍＬ、５９９７ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。反応物の温度を６５℃に上昇させ、この温度で混合物を３ｈｒにわたり撹拌した。塩化チオニル（７３ｍＬ、９９９ｍｍｏｌ）を追加し、撹拌を１ｈｒにわたり継続した。塩化チオニル（７３ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）を追加し、反応物を７０℃で１ｈｒ、次いで室温で１６ｈｒにわたり撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥させ、ＥｔＯＡｃ（４２００ｍＬ）を加えてこの操作を繰り返した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０００ｍＬ）で処理し、窒素下で０〜５℃に冷却した。トリエチルアミン（５５７ｍＬ、３９９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）溶液を滴下した後、Ｉｎｔ  １４（４６８ｇ、１９９９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３２００ｍＬ）溶液を、反応温度を０℃に維持するように少量ずつ添加した。反応物を室温まで加温し、１６ｈｒにわたり撹拌した。水（６３００ｍＬ）を加え、２相混合物をセライトパッドで濾過した。有機相を回収し、飽和ＮａＨＣＯ３（６３００ｍＬ）水溶液および水（３０００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物に炭（４３ｇ）を加え、得られた黒色懸濁液を５０℃で２４ｈｒにわたり撹拌した。炭をセライトパッドで濾去し、濾液の量が約２１００ｍＬになるまで濃縮した。濃縮した溶液をＥｔＯＡｃ（２１００ｍＬ）、水（１１００ｍＬ）およびヘプタン（１１０００ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を７０℃に加熱した。完全に溶解するまでＥｔＯＡｃ（１６００ｍＬ）を追加した。反応物を室温まで放冷し、１６ｈｒにわたり撹拌した。得られた析出物を濾取し、ヘプタン（４２００ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥させることにより標題化合物（４８０ｇ）を固体として得た。
【０１４０】
（バイオアッセイ）
各実施例化合物のオレキシン受容体に対する拮抗作用を、次に示す少なくとも１つの手順で測定した。拮抗作用は、ｐＩＣ５０（ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇ１０（ＩＣ５０）であり、ＩＣ５０は、アゴニスト応答を５０％阻害するのに必要な実施例化合物の濃度である）で報告する。これらの数値は、細胞アッセイの性能に応じて日間変動する可能性がある。この種の変動は当業者に知られている。データは、全て少なくとも４回の反復実験の平均値として報告する。Ｏｘ２に関して、最大濃度を少なくとも１０μＭとする用量反応曲線から得られた値のみを報告する。
【０１４１】
Ｏｘ１およびＯｘ２拮抗薬のＦＬＩＰＲアッセイ：
被験化合物を２０ｍＭのＤＭＳＯ原液として調製し、次いでＤＭＳＯで３．２倍の系列希釈を行った後、アッセイバッファー（ＨＢＳＳ  Ｇｉｂｃｏ、１４０６５−０４９）に、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ、１５６３０−５６）、２．５ｍＭ  Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、０．１％（ｗ／ｖ）ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（Ｓｉｇｍａ、Ｐ２４４３）を加えてｐＨ７．４に調整したもの）で希釈し、所与のヒトＯＸ受容体に対する作用強度に応じて最終濃度であるアッセイ開始濃度が１μＭまたは１０μＭとなるようにする。
【０１４２】
ヒトＯＸ１またはヒトＯＸ２受容体発現ＣＨＯ細胞を３８４ウェルのブラッククリアボトムセルバインドプレートに播種密度が１０，０００細胞／７５μＬ増殖培地となるように播種する。播種プレートを、５％ＣＯ２を含む空気中、３７℃で一晩インキュベートする。
【０１４３】
翌日、培地を除去し、セルローディングバッファー（Ｃａｌｃｉｕｍ  ５のバイアルをアッセイバッファー２０ｍＬに溶解したもの）３０μＬ／ウェルに交換し、細胞を３７℃で１ｈｒにわたりインキュベートする。系列希釈した被験化合物（１０μＬ／ウェル）をＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａでセルプレートに添加し、この添加から５ｍｉｎにわたりその装置で観測を行う。次いで、セルプレートを取り出し、さらに３７℃の加湿されたインキュベータで２５ｍｉｎにわたりインキュベートした後、ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａに戻す。最後にＦＬＩＰＲ  ＴｅｔｒａでオレキシンＡ（アッセイバッファー＋０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンに加えたもの）（１０μＬ）をＥＣ７５濃度（アッセイ日の受容体毎に決定）で分注する。励起波長および発光波長をそれぞれ４８５ｎｍおよび５２５ｎｍとして蛍光を測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いてオレキシンＡおよびＡｐｌｕｓのＥＣ７５値に関して解析を行い、各被験化合物のｐＩＣ５０値を求める。確立されたＱＣ判定基準（ｚ’値および薬理学的基準化合物の効力）を用いて、プレート毎にデータベース保存の適否を判定する。
【０１４４】
報告する数値は、全て少なくとも４回の反復実験の結果である。
【０１４５】
Ｏｘ２に関して、最大濃度を少なくとも１０μＭとする用量反応曲線から得られた値のみを報告する。
【０１４６】
オレキシン１受容体の放射性リガンド結合アッセイ：
ヒトＯＸ１受容体発現ＣＨＯ細胞株から細胞膜を調製した。細胞ペレットを回収して氷冷バッファー（１５ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、Ｓｉｇｍａプロテアーゼ阻害剤カクテル）でホモジナイズし、４１，０００ｇ（４℃）で２０ｍｉｎにわたり遠心分離した。上清を除き、ペレットを上述のバッファーに再懸濁させた後、ホモジナイズしてさらに遠心分離にかけた。得られたペレットを氷冷バッファー（７５ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２５０ｍＭ  スクロースおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ）含有）に再懸濁させた。Ｐｉｅｒｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを使用し、ＢＳＡを標準物質としてタンパク質定量を行った後、膜ホモジネートを分注し、次の使用時まで８０℃で凍結保存した。
【０１４７】
飽和結合試験を行うことにより、Ｏｘ１受容体の発現レベル（Ｂｍａｘ）を決定し、結合および解離反応速度論に基づいて放射性リガンド［３Ｈ］ＳＢ６７４０４２のＫｄを求めた。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いた放射性リガンド結合解析によりデータを詳細に解析した。室温で９０ｍｉｎにわたりインキュベートした後に結合が定常状態に達した。
【０１４８】
競合結合試験では、結合バッファー（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％（ｗ／ｖ）  ＢＳＡおよび０．０２％（ｗ／ｖ）プルロニック酸）中、１ｎＭの［３Ｈ］−ＳＢ６７４０４２および増加する濃度の競合的に置換する化合物を膜タンパク質（１．５μｇ）と一緒に室温で９０ｍｉｎにわたりインキュベートした。アッセイの総液量を２００μｌとした。０．５％のＰＥＩを浸み込ませた濾紙（ＧＦ／Ｂ）で急速に濾過することにより反応を停止した。濾紙を乾燥させた後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０を３０μｌ／ウェルずつ添加し、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で放射能を測定した。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いてデータを詳細に解析した。非線形回帰により、ｏｎｅ−ｓｉｔｅモデル解析にフィッティングすることによって競合結合試験から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求め、これをチェン＝プルソフ式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋（［Ｌ］／Ｋｄ）］（［Ｌ］はリガンドの濃度であり、Ｋｄは平衡解離定数である）によってＫｉに変換した（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，１９７３）。
【０１４９】
オレキシン２受容体の放射性リガンド結合アッセイ：
ヒトＯｘ２受容体発現ＣＨＯ細胞株から細胞膜を調製した。回収したセルペレットを氷冷バッファー（１５ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．４）、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、Ｓｉｇｍａ  ＦＡＳＴ  ＴＭプロテアーゼ阻害剤カクテル）でホモジナイズし、４５，０００ｒｐｍ（４℃）で３０ｍｉｎにわたり遠心分離にかけた。上清を除き、ペレットを上述のバッファーに再懸濁させた後、ホモジナイズし、さらに遠心分離にかけた。得られたペレットを氷冷バッファー（７５ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２５０ｍＭ  スクロースおよびＳｉｇｍａ  ＦＡＳＴ  ＴＭプロテアーゼ阻害剤カクテル含有）に再懸濁させた。Ｐｉｅｒｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを使用し、ＢＳＡを標準物質としてタンパク質定量を行った後、膜ホモジネートを分注し、次の使用時まで８０℃で凍結保存した。
【０１５０】
飽和結合試験を行うことによりＯｘ２受容体の発現レベル（Ｂｍａｘ）を決定し、結合および解離反応速度論に基づいて放射性リガンド［３Ｈ］ＥＭＰＡのＫｄを求めた。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いた放射性リガンド結合解析によりデータを詳細に解析した。室温で６０ｍｉｎにわたりインキュベートした後に結合が定常状態に達した。
【０１５１】
競合結合試験では、結合バッファー（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５％（ｗ／ｖ）  ＢＳＡおよび０．０５％（ｗ／ｖ）プルロニック酸）中、２ｎＭの［３Ｈ］−ＥＭＰＡおよび増加する濃度の競合的に置換する化合物を膜タンパク質（４μｇ）と一緒に室温で６０ｍｉｎにわたりインキュベートした。アッセイの総液量を２００μｌとした。０．５％のＰＥＩを浸み込ませた濾紙（ＧＦ／Ｂ）で急速に濾過することにより反応を停止した。濾紙を乾燥させた後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０を３０μｌ／ウェルずつ添加し、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で放射能を測定した。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いてデータを詳細に解析した。非線形回帰により、ｏｎｅ−ｓｉｔｅモデル解析にフィッティングすることによって競合結合試験から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求め、これをチェン＝プルソフ式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋（［Ｌ］／Ｋｄ）］（［Ｌ］はリガンドの濃度であり、Ｋｄは平衡解離定数である）によってＫｉに変換した（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，１９７３）。
【０１５２】
【表１】
2019503390.tif 000017
【０１５３】
競合結合の反応速度論（ＭｏｔｕｌｓｋｉおよびＭａｈａｎによる分析）：
本実施例について、ＭｏｔｕｌｓｋｙおよびＭａｈａｎによる特性評価を、以下に示す点を変更したことを除いて、Ｆａｅｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６９２（２０１２），ｐ．１−９に記載されている通りに実施した：
会合結合試験（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）は、ヒトオレキシン１受容体発現細胞膜を、１ｎＭの［３Ｈ］ＳＢ６７４０４２を含むインキュベーションバッファーに対して種々の時間に添加することから開始した。１０μＭのＳＢ６７４０４２の存在下で非特異的結合を測定した。速度論的研究に述べられているように、競合する被験化合物の存在下でオレキシン受容体に放射性リガンドを結合させた。競合する被験化合物を、求めたＫｉの３倍、１０倍および３０倍に対応する３種類の濃度で用いてアッセイを行った。ヒトオレキシン２受容体の結合速度論的試験を行う場合、ヒトオレキシン２受容体発現細胞膜を、１ｎＭの［３Ｈ］ＥＭＰＡを含むバッファー中でインキュベートし、非特異的結合を１０μＭのＡＣＴ−０７８５７３の存在下で測定した点を変更したことを除いて、オレキシン１受容体に関して記載した方法を用いた。
【０１５４】
【表２】
2019503390.tif 000018
【０１５５】
【表３】
2019503390.tif 000019
【０１５６】
参考文献：
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７．Ｂｒｉｓｂａｒｅ−Ｒｏｃｈ，Ｃ．，Ｄｉｎｇｅｍａｎｓｅ，Ｊ．，Ｋｏｂｅｒｓｔｅｉｎ，Ｒ．，Ｈｏｅｖｅｒ，Ｐ．，Ａｉｓｓａｏｕｉ，Ｈ．，Ｆｌｏｒｅｓ，Ｓ．，Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）．Ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｌｅｅｐ  ｂｙ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｏｒｅｘｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｒａｔｓ，ｄｏｇｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３（２），１５０−５．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ１５４４
８．Ｕｒｂａｎｓｋａ，Ａ．，Ｓｏｋｏｗｏｗｓｋａ，Ｐ．，Ｗｏｌｄａｎ−Ｔａｍｂｏｒ，Ａ．，Ｂｉｅｇａｎｓｋａ，Ｋ．，Ｂｒｉｘ，Ｂ．，Ｊｏｅｈｒｅｎ，Ｏ．，Ｎａｍｉｅｃｉｎｓｋａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）．Ｏｒｅｘｉｎｓ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎｓ  ａｃｔｉｎｇ  ａｔ  Ｇｉ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ＯＸ  ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ：ＭＮ，４６（１），１０−７．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１２０３１−０１１−９５２６−２
９．Ｍａｔｓｕｋｉ，Ｔ．，＆Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔ．（２００８）．Ｏｒｅｘｉｎｓ  ａｎｄ  ｏｒｅｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，４６，２７−５５．ｄｏｉ：１０．１００７／４００＿２００７＿０４７
１０．Ｃｈｅｍｅｌｌｉ，Ｒ．Ｍ．，Ｗｉｌｌｉｅ，Ｊ．Ｔ．，Ｓｉｎｔｏｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｅｌｍｑｕｉｓｔ，Ｊ．Ｋ．，Ｓｃａｍｍｅｌｌ，Ｔ．，Ｌｅｅ，Ｃ．，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）．Ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ  ｉｎ  ｏｒｅｘｉｎ  Ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ＭｉｃｅＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ，９８（４），４３７−４５１．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ００９２−８６７４（００）８１９７３−Ｘ
１１．Ｍｉｅｄａ，Ｍ．（２００２）．Ｓｌｅｅｐ，ｆｅｅｄｉｎｇ，ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ：ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ｏｒｅｘｉｎｓ  ａｎｄ  ｏｒｅｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１２（３），３３９−３４５．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０９５９−４３８８（０２）００３３１−８
１２．Ｌｉｎ，Ｌ．，Ｆａｒａｃｏ，Ｊ．，Ｌｉ，Ｒ．，Ｋａｄｏｔａｎｉ，Ｈ．，Ｒｏｇｅｒｓ，Ｗ．，Ｌｉｎ，Ｘ．，Ｑｉｕ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）．Ｔｈｅ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ  Ｉｓ  Ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ａ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ（Ｏｒｅｘｉｎ）Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２  Ｇｅｎｅ．Ｃｅｌｌ，９８（３），３６５−３７６．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ００９２−８６７４（００）８１９６５−０
１３．Ｎｉｓｈｉｎｏ，Ｓ．，Ｒｉｐｌｅｙ，Ｂ．，Ｏｖｅｒｅｅｍ，Ｓ．，Ｎｅｖｓｉｍａｌｏｖａ，Ｓ．，Ｌａｍｍｅｒｓ，Ｇ．Ｊ．，Ｖａｎｋｏｖａ，Ｊ．，Ｏｋｕｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２００１）．Ｌｏｗ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ（Ｏｒｅｘｉｎ）ａｎｄ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｅｎｅｒｇｙ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５０（３），３８１−８．Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／１１５５８７９５
１４．Ｐｅｙｒｏｎ，Ｃ．，Ｆａｒａｃｏ，Ｊ．，Ｒｏｇｅｒｓ，Ｗ．，Ｒｉｐｌｅｙ，Ｂ．，Ｏｖｅｒｅｅｍ，Ｓ．，Ｃｈａｒｎａｙ，Ｙ．，Ｎｅｖｓｉｍａｌｏｖａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２０００）．Ａ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｃａｓｅ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｎａｒｃｏｌｅｐｔｉｃ  ｂｒａｉｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６（９），９９１−７．ｄｏｉ：１０．１０３８／７９６９０
１５．Ｇａｔｆｉｅｌｄ，Ｊ．，Ｂｒｉｓｂａｒｅ−Ｒｏｃｈ，Ｃ．，Ｊｅｎｃｋ，Ｆ．，＆Ｂｏｓｓ，Ｃ．（２０１０）．Ｏｒｅｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ａ  ｎｅｗ  ｃｏｎｃｅｐｔ  ｉｎ  ＣＮＳ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ？ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，５（８），１１９７−２１４．ｄｏｉ：１０．１００２／ｃｍｄｃ．２０１０００１３２
１６．Ｈｅｒｒｉｎｇ，Ｗ．Ｊ．，Ｓｎｙｄｅｒ，Ｅ．，Ｂｕｄｄ，Ｋ．，Ｈｕｔｚｅｌｍａｎｎ，Ｊ．，Ｓｎａｖｅｌｙ，Ｄ．，Ｌｉｕ，Ｋ．，Ｌｉｎｅｓ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）．Ｏｒｅｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｓｏｍｎｉａ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｓｕｖｏｒｅｘａｎｔ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７９（２３），２２６５−７４．
ｄｏｉ：１０．１２１２／ＷＮＬ．０ｂ０１３ｅ３１８２７６８８ｅｅ
１７．Ｗｉｌｌｉｅ，Ｊ．Ｔ．，Ｃｈｅｍｅｌｌｉ，Ｒ．Ｍ．，Ｓｉｎｔｏｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｔｏｋｉｔａ，Ｓ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｓ．Ｃ．，Ｋｉｓａｎｕｋｉ，Ｙ．Ｙ．，Ｍａｒｃｕｓ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  Ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｅｘｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ａｎｄ  Ｏｒｅｘｉｎ  Ｎｕｌｌ  Ｍｉｃｅ．Ｎｅｕｒｏｎ，３８（５），７１５−７３０．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０８９６−６２７３（０３）００３３０−１
１８．Ｈｏｅｖｅｒ，Ｐ．，Ｄｏｒｆｆｎｅｒ，Ｇ．，Ｂｅｎｅｓ，Ｈ．，Ｐｅｎｚｅｌ，Ｔ．，Ｄａｎｋｅｒ−Ｈｏｐｆｅ，Ｈ．，Ｂａｒｂａｎｏｊ，Ｍ．Ｊ．，Ｐｉｌｌａｒ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）．Ｏｒｅｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ，ａ  ｎｅｗ  ｓｌｅｅｐ−ｅｎａｂｌｉｎｇ  ｐａｒａｄｉｇｍ：ａ  ｐｒｏｏｆ−ｏｆ−ｃｏｎｃｅｐｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９１（６），９７５−８５．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｃｌｐｔ．２０１１．３７０
１９．Ｂｅｒｎａｒｄｉｓ，Ｌ．Ｌ．，＆Ｂｅｌｌｉｎｇｅｒ，Ｌ．Ｌ．（１９９３）．Ｔｈｅ  ｌａｔｅｒａｌ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ａｒｅａ  ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ，ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１７（２），１４１−１９３．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１４９−７６３４（０５）８０１４９−６
２０．Ｈａｙｎｅｓ，Ａ．Ｃ．，Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｂ．，Ｏｖｅｒｅｎｄ，Ｐ．，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ，Ｒ．Ｅ．，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓ．，Ｔａｄａｙｙｏｎ，Ｍ．，＆Ａｒｃｈ，Ｊ．Ｒ．（１９９９）．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｉｎｇｌｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｒｅｘｉｎｓ  ｏｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２０（９），１０９９−１１０５．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１９６−９７８１（９９）００１０５−９
２１．Ｙａｍａｄａ，Ｈ．，Ｏｋｕｍｕｒａ，Ｔ．，Ｍｏｔｏｍｕｒａ，Ｗ．，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｙ．，＆Ｋｏｈｇｏ，Ｙ．（２０００）．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ｂｙ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｏｒｅｘｉｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｎ  ｆａｓｔｅｄ  ｒａｔｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２６７（２），５２７−３１．ｄｏｉ：１０．１００６／ｂｂｒｃ．１９９９．１９９８
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２６．Ｖｏｎ  ｄｅｒ  Ｇｏｌｔｚ，Ｃ．，Ｋｏｏｐｍａｎｎ，Ａ．，Ｄｉｎｔｅｒ，Ｃ．，Ｒｉｃｈｔｅｒ，Ａ．，Ｇｒｏｓｓｈａｎｓ，Ｍ．，Ｆｉｎｋ，Ｔ．，．．．Ｋｉｅｆｅｒ，Ｆ．（２０１１）．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｒｅｘｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔｒｅｓｓ，ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｗａｒｄ  ｉｎ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．Ｈｏｒｍｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，６０（５），６４４−５０．
ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｙｈｂｅｈ．２０１１．０８．０１７
２７．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｐ．Ｌ．，Ｔｒｕｉｔｔ，Ｗ．，Ｆｉｔｚ，Ｓ．Ｄ．，ｍｉｎｉｃｋ，Ｐ．Ｅ．，Ｄｉｅｔｒｉｃｈ，Ａ．，Ｓａｎｇｈａｎｉ，Ｓ．，．．．Ｓｈｅｋｈａｒ，Ａ．（２００９）．Ａ  ｋｅｙ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｏｒｅｘｉｎ  ｉｎ  ｐａｎｉｃ  ａｎｘｉｅｔｙ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１６（１），１１１−１１５．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ．２０７５
２８．Ｈａｒｒｉｓ，Ｇ．Ｃ．，Ｗｉｍｍｅｒ，Ｍ．，＆Ａｓｔｏｎ−Ｊｏｎｅｓ，Ｇ．（２００５）．Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｌａｔｅｒａｌ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｏｒｅｘｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｒｅｗａｒｄ  ｓｅｅｋｉｎｇ．Ｎａｔｕｒｅ，４３７（７０５８），５５６−９．
ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０４０７１
２９．Ｂｏｕｔｒｅｌ，Ｂ．，Ｋｅｎｎｙ，Ｐ．Ｊ．，Ｓｐｅｃｉｏ，Ｓ．Ｅ．，Ｍａｒｔｉｎ−Ｆａｒｄｏｎ，Ｒ．，Ｍａｒｋｏｕ，Ａ．，Ｋｏｏｂ，Ｇ．Ｆ．，＆ｄｅ  Ｌｅｃｅａ，Ｌ．（２００５）．Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ｉｎ  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，１０２（５２），１９１６８−７３．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０５０７４８０１０２
３０．Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ａ．Ｊ．，Ｃｏｗｅｎ，Ｍ．Ｓ．，Ｙａｎｇ，Ｈ．−Ｊ．，Ｃｈｅｎ，Ｆ．，＆Ｏｌｄｆｉｅｌｄ，Ｂ．（２００６）．Ｔｈｅ  ｏｒｅｘｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ａｌｃｏｈｏｌ−ｓｅｅｋｉｎｇ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４８（６），７５２−９．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｂｊｐ．０７０６７８９
３１．Ｈａｒｒｉｓ，Ｇ．Ｃ．，＆Ａｓｔｏｎ−Ｊｏｎｅｓ，Ｇ．（２００６）．Ａｒｏｕｓａｌ  ａｎｄ  ｒｅｗａｒｄ：ａ  ｄｉｃｈｏｔｏｍｙ  ｉｎ  ｏｒｅｘｉｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，２９（１０），５７１−７．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｔｉｎｓ．２００６．０８．００２
３２．Ｈａｒｒｉｓ，Ｇ．Ｃ．，Ｗｉｍｍｅｒ，Ｍ．，＆Ａｓｔｏｎ−Ｊｏｎｅｓ，Ｇ．（２００５）．Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｌａｔｅｒａｌ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｏｒｅｘｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｒｅｗａｒｄ  ｓｅｅｋｉｎｇ．Ｎａｔｕｒｅ，４３７（７０５８），５５６−９．
ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０４０７１
３３．Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｌｕ，Ｑ．，Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｍ．Ｄ．，Ｋａｍｅｎｅｃｋａ，Ｔ．Ｍ．＆Ｋｅｎｎｙ  Ｐ．Ｊ．（２００８）．Ｉｎｓｕｌａｒ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｒｅｗａｒｄ．ＰＮＡＳ，１０５（４９），１９４８０−１９４８５．
３４．ＬｅＳａｇｅ，Ｍ．Ｇ．，Ｐｅｒｒｙ，Ｊ．Ｌ．，Ｋｏｔｚ，Ｃ．Ｍ．，Ｓｈｅｌｌｅｙ，Ｄ．＆Ｃｏｒｒｉｇａｌｌ，Ｗ．Ａ．（２０１０）．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ：ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ｍＲＮＡ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０９，２０３−２１２．
３５．Ｐｌａｚａ−Ｚａｂａｌａ，Ａ．，Ｍａｒｔｉｎ−Ｇａｒｃｉａ，Ｅ．，ｄｅ  Ｌｅｃｅａ，Ｌ．，Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，Ｒ．＆Ｂｅｒｒｅｎｄｅｒｏ，Ｆ．Ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｔｈｅ  ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ−ｌｉｋｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅ  ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ．（２０１０）．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，３０（６），２３００−２３１０．
３６．Ｐｌａｚａ−Ｚａｂａｌａ，Ａ．，Ｍａｒｔｉｎ−Ｇａｒｃｉａ，Ｅ．，ｄｅ  Ｌｅｃｅａ，Ｌ．，Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，Ｒ．＆Ｂｅｒｒｅｎｄｅｒｏ，Ｆ．Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  Ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ／Ｏｒｅｘｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１  ｉｎ  Ｃｕｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｉｃｏｔｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ．（２０１３）．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３８，１７２４−１７３６．
３７．Ｓｗｉｎｎｅｙ，Ｄ．Ｃ．（２００９）．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｉｎ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｕｓｅｆｕｌ  ｄｒｕｇ  ａｃｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ．１２（１）：３１−９．
３８．Ｔｕｍｍｉｎｏ，Ｐ．Ｊ．，Ｃｏｐｅｌａｎｄ，Ｒ．Ａ．（２００８）．Ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ  ｔｉｍｅ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｇａｎｄ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．４７（２０）：５４８１−９２．
【国際調査報告】
2019503390.tif 000021
2019503390.tif 000022