(57)【要約】本発明は、縮合複素環誘導体、その調製のための方法、及び医薬品におけるその使用に関する。具体的には、本発明は、式（Ｉ’）で表される新規の誘導体又は薬学的に許容されるその塩、誘導体又は薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物、並びに、誘導体及び薬学的に許容されるその塩を調製するための方法に関する。本発明はまた、がんを治療する及び／若しくは予防するための、特にＩＤＯ阻害医薬品としての医薬品の調製における、誘導体及び薬学的に許容されるその塩、又は、誘導体及び薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物の使用にも関する。式（Ｉ’）の各置換基は、明細書中で定義されたものと同様である。2019524895.tif 000121【選択図】なし
2019524895.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物：
【化１】
2019524895.tif 000109
（式中、
環Ａが、フェニル環又は６員ヘテロアリール環であり、前記フェニル環及びヘテロアリール環が、１個又は複数のＧ１で任意選択で置換されており、
環Ｂが、５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環が、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、１個又は複数のＧ２で任意選択で置換されており、
環Ｃが、存在せず、Ｌが、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜６アルキルが、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、Ｃ３〜６シクロアルキル、若しくは、３〜７員ヘテロシクリルから選択される１個若しくは複数の置換基で任意選択で置換されており、及び／若しくは、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかが、−Ｏ−、−ＮＲ１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、又は、
環Ｃが、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、若しくは、５〜１０員ヘテロアリールであり、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールが、１個又は複数のＧ３で任意選択で置換されており、
Ｌが、Ｃ１〜６アルキレン、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−から独立して選択され、アルキレンが、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、若しくは、３〜７員ヘテロシクリルから選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／若しくは、アルキレンの−ＣＨ２−のいずれかが、−Ｏ−、−ＮＲ１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ及びＲ’が各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は、３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルが、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかが、−Ｏ−、−ＮＲ５−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が各々、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は、３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルが、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかが、−Ｏ−、−ＮＲ５−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
或いは、Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４が結合している炭素原子とともに、ヘテロ原子（複数可）を任意選択で含有する３〜６員環を形成し、
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３が各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、又は、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又は、ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、又は、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ９から選択される置換基で任意選択で置換されており、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかが、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、又は、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、又は、Ｃ６〜１０アリールから独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及び、アリールが、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、４〜７員ヘテロシクリルから選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、アルキルの−ＣＨ２−のいずれかが、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１１及びＲ１２が各々、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから独立して選択され、並びに、
ｍが、１又は２である。）。
【請求項２】
環Ａ及び環Ｂが縮環して、以下の縮合複素環を形成し、
【化２】
2019524895.tif 000110
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が各々、Ｎ又はＣＧ１１から独立して選択され、並びに、
Ｇ１１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、４〜７員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリールが、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、又は−ＯＨから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ’）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物。
【請求項３】
環Ｃが、存在せず、Ｌが、Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｃ１〜６アルキルが、１個若しくは複数の−ＯＨで任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかが、−ＮＨ−、若しくは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−で任意選択で置き換えられている、請求項１又は２に記載の式（Ｉ’）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物。
【請求項４】
環Ｃが、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールであり、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、又はテトラヒドロピラニルであることが好ましい、請求項１又は２に記載の式（Ｉ’）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物。
【請求項５】
環Ａ及び環Ｂが縮環して、以下の縮合複素環を形成し、
【化３】
2019524895.tif 000111
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が各々、ＣＧ１１から独立して選択され、
環Ｃが、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピラゾリル、又はテトラヒドロピラニルであり、１個又は２個のＧ３で任意選択で置換されており、
Ｌが、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＮＲ１Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、又は−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−から選択され、
Ｇ１１が、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１〜６アルキル、非置換の若しくは１個若しくは複数のハロゲンで置換されているフェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、４〜７員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールから選択され、
Ｇ３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、又は−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されており、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかが、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、又は、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が各々、Ｈ、−ＯＨ、又はＣ１〜４アルキルから独立して選択され、
Ｒ５及びＲ６が各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又は、窒素若しくは酸素原子（複数可）を含有する３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、アルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、４〜７員ヘテロシクリルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されており、並びに
Ｒ１１が、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ’）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物。
【請求項６】
環Ａ及び環Ｂが縮環して、以下の縮合複素環を形成し、
【化４】
2019524895.tif 000112
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が各々、ＣＧ１１から独立して選択され、
環Ｃが、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピラゾリル、又はテトラヒドロピラニルであり、１個又は２個のＧ３で任意選択で置換されており、
Ｌが、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され、
Ｇ１１が、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１〜６アルキル、非置換の若しくは１個若しくは２個のハロゲンで置換されているフェニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ピリジル、又はピラゾリルから選択され、
Ｇ３が、ハロゲン、シアノ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−（５〜６員ヘテロシクリル）、又は、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜２アルキルで任意選択で置換されているピラゾリルから選択され、並びに、
５〜６員複素環基が、モルホリニル及びピペリジニルから選択され、−ＯＣ１〜４アルキルで任意選択で置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ’）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物。
【請求項７】
【化５】
2019524895.tif 000113
2019524895.tif 000114
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ’）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物：
【化６】
2019524895.tif 000115
（式中、
環Ａが、フェニル環又は６員ヘテロアリール環であり、前記フェニル環及びヘテロアリール環が、１個又は複数のＧ１で任意選択で置換されており、
環Ｂが、５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環が、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、１個又は複数のＧ２で任意選択で置換されており、
環Ｃが、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、若しくは、５〜１０員ヘテロアリールであり、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールが、１個又は複数のＧ３で任意選択で置換されており、
Ｌが、Ｃ１〜６アルキレン、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−から独立して選択され、アルキレンが、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、若しくは、３〜７員ヘテロシクリルから選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／若しくは、アルキレンの−ＣＨ２−のいずれかが、−Ｏ−、−ＮＲ１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は、３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルが、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかが、−Ｏ−、−ＮＲ５−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
或いは、Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４が結合している炭素原子とともに、ヘテロ原子（複数可）を任意選択で含有する３〜６員環を形成し、
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３が各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、又は、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又は、ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、又は、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ９から選択される置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、又はＣ６〜１０アリールから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルが、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかが、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１１及びＲ１２が各々、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから独立して選択され、並びに、
ｍが、１又は２である。）。
【請求項９】
環Ａ及び環Ｂが縮環して、以下の縮合複素環を形成し、
【化７】
2019524895.tif 000116
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が各々、Ｎ又はＣＧ１１から独立して選択され、
環Ｃが、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、若しくは、５〜１０員ヘテロアリールであり、１個又は複数のＧ３で任意選択で置換されており、
Ｌが、Ｃ２〜６アルキレン、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−から独立して選択され、アルキレンが、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、若しくは、３〜７員ヘテロシクリルから選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、アルキレンの−ＣＨ２−のいずれかが、−Ｏ−、−ＮＲ１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は、３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルが、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかが、−Ｏ−、−ＮＲ５−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
或いは、Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４が結合している炭素原子とともに、ヘテロ原子（複数可）を任意選択で含有する３〜６員環を形成し、
Ｇ１１が、Ｈであり、Ｇ３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ８から選択される置換基で任意選択で置換されており、又は、
Ｇ１１及びＧ３が各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ８から選択される置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８が各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又は、３〜８員単環式ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、又はフェニルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルが、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかが、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１１及びＲ１２が各々、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから独立して選択され、並びに、
ｍが、１又は２である、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物。
【請求項１０】
環Ｃが、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリールであり、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、又はピリジルであることが好ましい、請求項８又は９に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物。
【請求項１１】
Ｌが、Ｃ２〜６アルキレン、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、又は−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−から選択され、Ｃ２〜６アルキレン、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、又は−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−から選択されることが好ましく、アルキレンが、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、若しくは、３〜７員ヘテロシクリルから選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／若しくは、アルキレンの−ＣＨ２−のいずれかが、−Ｏ−、−ＮＲ１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は、３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルが、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかが、−Ｏ−、−ＮＲ５−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ５及びＲ６が各々、Ｈ又はＣ１〜６アルキルから独立して選択され、並びに、
ｍが、１又は２である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物。
【請求項１２】
環Ａが、置換されておらず、又は、Ｇ１／Ｇ１１が各々、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、４〜７員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリールが、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、又は−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物。
【請求項１３】
環Ｂが置換されていない、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物。
【請求項１４】
環Ｃが、置換されていないか、又は１個、若しくは２個、若しくは３個のＧ３で任意選択で置換されており、Ｇ３が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択され、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、又は−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されており、Ｒ５及びＲ６が各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又は、窒素若しくは酸素原子（複数可）を含有する３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルが、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１から任意選択で選択され、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかが、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、Ｒ１１及びＲ１２が各々、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから独立して選択される、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物。
【請求項１５】
環Ａ及び環Ｂが縮環して、以下の縮合複素環を形成し、
【化８】
2019524895.tif 000117
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が各々、ＣＧ１１から独立して選択され、
環Ｃが、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、又は、窒素原子（複数可）を含有する５〜６員ヘテロアリールであり、１個、２個、又は３個のＧ３で任意選択で置換されており、
Ｌが、Ｃ２〜６アルキレン、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、又は−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−から独立して選択され、アルキレンが、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、若しくは、３〜７員ヘテロシクリルから選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／若しくは、アルキレンの−ＣＨ２−のいずれかが、−Ｏ−、−ＮＲ１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又は、窒素若しくは酸素原子（複数可）を含有する３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルが、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかが、−Ｏ−、−ＮＲ５−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｇ１１が、Ｈであり、Ｇ３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニル、若しくはヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、若しくは−ＯＣ１−４から選択される１個若しくは複数の置換基で任意選択で置換されており、又は、
Ｇ１１及びＧ３が各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、若しくは−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１個若しくは複数の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ５及びＲ６が各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又は、窒素若しくは酸素原子（複数可）を含有する３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルが、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかが、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１１及びＲ１２が各々、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから独立して選択され、並びに、
ｍが、１又は２である、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物。
【請求項１６】
環Ａ及び環Ｂが縮環して、以下の縮合複素環を形成し、
【化９】
2019524895.tif 000118
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が各々、ＣＧ１１から独立して選択され、
環Ｃが、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、又はピリドニルであり、１個又は２個のＧ３で任意選択で置換されており、
Ｌが、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２から選択され、
Ｇ１１が、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１〜６アルキル、非置換の若しくは１個若しくは複数のハロゲンで置換されているフェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、４〜７員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールから選択され、
Ｇ３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択され、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、又は−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ５及びＲ６が各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又は、窒素若しくは酸素原子（複数可）を含有する３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルが、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかが、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１１及びＲ１２が各々、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから独立して選択される、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物。
【請求項１７】
環Ａ及び環Ｂが縮環して、以下の縮合複素環を形成し、
【化１０】
2019524895.tif 000119
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が各々、ＣＧ１１から独立して選択され、
環Ｃが、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、又はピリドニルであり、１個又は２個のＧ３で任意選択で置換されており、
Ｌが、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され、
Ｇ１１が、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１〜６アルキル、非置換の若しくは１個若しくは２個のハロゲンで置換されているフェニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ピリジル、又はピラゾリルから選択され、及び、
Ｇ３が、ハロゲン、シアノ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨから選択される、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物。
【請求項１８】
【化１１】
2019524895.tif 000120
から選択される、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ’）若しくは（Ｉ）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、これらの混合物、並びに、薬学的に許容される担体、及び添加剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
ＩＤＯ阻害薬の調製における、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ’）若しくは（Ｉ）の化合物、若しくは、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、若しくはこれらの混合物、又は、請求項１９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
がんを治療する及び／又は予防する薬物の調製における、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ’）若しくは（Ｉ）の化合物、若しくは、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、若しくはこれらの混合物、又は、請求項１９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ’）若しくは（Ｉ）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物、並びに、他の抗がん剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、新規の縮合複素環誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩、縮合複素環誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、縮合複素環誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法、並びに、がんを治療する及び／又は予防するための、特にＩＤＯ阻害医薬品としての医薬品の調製における、縮合複素環誘導体若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は、縮合複素環誘導体若しくはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物の使用に関する。
【発明の背景】
【０００２】
インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は、肝臓以外の組織に広く分布するヘム含有単量体タンパク質である。キヌレニン代謝経路における律速酵素であり、トリプトファンのキヌレニンへの酸化分解を触媒する。トリプトファンはＴ細胞の増殖に必須のアミノ酸であり、神経伝達物質の合成のための前駆体でもある。細胞の微小環境におけるトリプトファンの濃度が低下する場合、キヌレニンのレベルは増加し、その結果、Ｔ細胞はＧ１の途中で停止し、これによりＴ細胞の増殖、分化及び活性に影響を及ぼす。
【０００３】
ＩＤＯは、通常の細胞では低レベルで発現するが、多くの腫瘍組織では過剰発現し、腫瘍において異常なトリプトファンの局所代謝及び制御性Ｔ細胞形成の原因となる。続いて、腫瘍における局所的なＴ細胞の免疫寛容を媒介し、悪性腫瘍の発生、発症、及び転移において重要な役割を果たす。ＩＤＯの活性が阻害される場合、腫瘍細胞周囲のトリプトファンの代謝は、効果的に予防され、これはＴ細胞の成長を促進し、これにより腫瘍に対する体の免疫系の機能を向上させる。したがって、ＩＤＯ阻害剤の開発は、がん免疫療法薬の探索において注目を集めている。前臨床試験により、ＩＤＯ１選択的阻害剤ＩＮＣＢ−０２４３６０の単回投与は、ＩＤＯ欠損マウスのレベルでヌードマウスの血漿ＩＤＯ１の活性を効果的に阻害し得、反復投与は、ＣＴ２６腫瘍の拡大を予防したことが示されている（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、９（２）、４８９−９８）。現在、小分子ＩＤＯ阻害薬は、ＩｎｃｙｔｅのＩＮＣＢ−０２４３６０（エパカドスタット）、ＮｅｗＬｉｎｋ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ製のインドキシモド、ＮｅｗＬｉｎｋ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ製のＮＬＧ−９１９、及びＢＭＳからの分子を含め、いまだに臨床試験の段階である。
【０００４】
ＩＤＯ阻害剤を、他の抗がん小分子薬、並びに、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１等の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、薬物の抗がん効果を向上させることもできる。インドキシモド／イピリムマブ、エパカドスタット／ペムブロリズマブ、エパカドスタット／ニボルマブ、インドキシモド／ＭＥＤＩ−４７３６、ＮＬＧ−９１９／アテゾリズマブ等の、小分子ＩＤＯ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤との併用免疫療法もまた、臨床試験中である。予備的結果により、ＩＤＯ小分子阻害剤が良好な相加作用を有したことが示された（ＡＡＣＲ、Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃５０２３、２０１４年４月）。
【０００５】
単独での、及び免疫療法と組み合わせる、多発性がんの治療用のＩＤＯ阻害剤の開発は、多くのバイオ医薬品会社が関心を寄せている。国際公開第２００７０７５５９８号、国際公開第２０１５０７００７号、国際公開第２０１１０５６６５２号、国際公開第２０１４１８６０３５号、国際公開第２０１５０８２４９９号、国際公開第２０１６０２６７７２号、国際公開第２０１６０７３７３８号、国際公開第２０１６０７３７７４号、国際公開第２０１６０５１１８１号、国際公開第２０１６０３７０２６号等を含め、ＩＤＯ阻害剤に対する一連の特許出願が公開されている。継続的な試みを通して、本発明は、一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物を設計し、このような構造を有する化合物が優れた効果とＩＤＯ活性を抑制する機能を呈することを示した。
【発明の概要】
【０００６】
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ’）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物を提供する：
【化１】
2019524895.tif 000003
【０００７】
上式で、
環Ａは、フェニル環又は６員ヘテロアリール環であり、フェニル環及びヘテロアリール環は、１個又は複数のＧ１で任意選択で置換されており、
環Ｂは、５員ヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、１個又は複数のＧ２で任意選択で置換されており、
環Ｃは、存在せず、Ｌは、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、Ｃ３〜６シクロアルキル、若しくは、３〜７員ヘテロシクリルから選択される１個若しくは複数の置換基で任意選択で置換されており、及び／若しくは、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、又は、
環Ｃは、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、若しくは、５〜１０員ヘテロアリールであり、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールは、１個若しくは複数のＧ３で任意選択で置換されており、
Ｌは、Ｃ１〜６アルキレン、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−から独立して選択され、アルキレンは、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、若しくは、３〜７員ヘテロシクリルから選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、アルキレンの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ及びＲ’は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は、３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は、３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
或いは、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４が結合している炭素原子とともに、ヘテロ原子（複数可）を任意選択で含有する３〜６員環を形成し、
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、又は、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又は、ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、又は、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ９から選択される置換基で任意選択で置換されており、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、又は、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、又は、Ｃ６〜１０アリールから独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及び、アリールは、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、４〜７員ヘテロシクリルから選択される置換基で任意選択で置換されており、並びに／又は、アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１１及びＲ１２は各々、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから独立して選択され、並びに、
ｍは、１又は２である。
【０００８】
第二の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物を提供する：
【化２】
2019524895.tif 000004
【０００９】
上式で、
環Ａは、フェニル環又は６員ヘテロアリール環であり、フェニル環及びヘテロアリール環は、１個又は複数のＧ１で任意選択で置換されており、
環Ｂは、５員ヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、１個又は複数のＧ２で任意選択で置換されており、
環Ｃは、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、若しくは、５〜１０員ヘテロアリールであり、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールは、１個又は複数のＧ３で任意選択で置換されており、
Ｌは、Ｃ１〜６アルキレン、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−から独立して選択され、アルキレンは、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、若しくは、３〜７員ヘテロシクリルから選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／若しくは、アルキレンの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は、３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
或いは、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４が結合している炭素原子とともに、ヘテロ原子を任意選択で含有する３〜６員環を形成し、
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、又は、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又は、ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、又は、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ９から選択される置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、又は、Ｃ６〜１０アリールから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、Ｒ１１及びＲ１２は各々、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから独立して選択され、並びに、
ｍは、１又は２である。
【００１０】
本発明の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ’）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物、並びに、薬学的に許容される担体、及び添加剤を含む医薬組成物に関する。本発明の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物、並びに、薬学的に許容される担体、及び添加剤を含む医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明の別の態様は、式（Ｉ’）の化合物、若しくは、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、若しくはこれらの混合物、又は、ＩＤＯ阻害薬の調製における、式（Ｉ’）で表される化合物、若しくは、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、若しくはこれらの混合物を含む医薬組成物の使用に関する。本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、若しくは、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、若しくはこれらの混合物、又は、ＩＤＯ阻害薬の調製における、式（Ｉ）で表される化合物、若しくは、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、若しくはこれらの混合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【００１２】
本発明の別の態様は、式（Ｉ’）の化合物、若しくは、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、若しくはこれらの混合物、又は、がんを治療する及び／若しくは予防するための医薬品の調製における、式（Ｉ’）で表される化合物、若しくは、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、若しくはこれらの混合物を含む医薬組成物の使用に関する。本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、若しくは、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、若しくはこれらの混合物、又は、がんを治療する及び／若しくは予防するための医薬品の調製における、式（Ｉ）で表される化合物、若しくは、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、若しくはこれらの混合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【００１３】
本発明の別の態様は、がんを治療する及び／又は予防するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）の化合物、若しくは、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、若しくはこれらの混合物、又は、式（Ｉ’）で表される化合物、若しくは、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、若しくはこれらの混合物を含む医薬組成物の治療を必要とする患者への投与を含む方法に関する。本発明の別の態様は、がんを治療する及び／又は予防するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくは、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、若しくはこれらの混合物、又は、式（Ｉ）で表される化合物、若しくは、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、若しくはこれらの混合物を含む医薬組成物の治療を必要とする患者への投与を含む方法に関する。
【００１４】
本発明の別の態様は、がんを治療する及び／又は予防するための医薬品として、式（Ｉ’）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物に関する。本発明の別の態様は、がんを治療する及び／又は予防するための医薬品として、式（Ｉ）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物に関する。
【００１５】
本発明の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ’）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物、及び、追加の抗がん剤を含む医薬組合せに関する。本発明の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物、及び、追加の抗がん剤を含む医薬組合せに関する。
【発明の詳細な説明】
【００１６】
定義
別段の記載がない限り、本明細書、及び本願の請求項で使用される以下の用語は、以下のように定義される。
【００１７】
本明細書で使用される記載「Ｃｘ〜ｙ」は、炭素原子の数の範囲を指し、ｘ及びｙは整数である。例えば、Ｃ３〜８シクロアルキルは、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を伴う、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。「Ｃ３〜８」はまた、これにＣ３〜７、Ｃ３〜６、Ｃ４〜７、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６等の任意のサブ範囲も含むことにも留意されたい。
【００１８】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、例えば、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を含む、飽和の直鎖状又は分岐状の炭化水素基を指す。アルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、及び２−エチルブチルが挙げられる。アルキル基は、任意選択で置換され得る。
【００１９】
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合、及び、通常２〜２０個の炭素原子、例えば、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、又は２〜４個の炭素原子を含有する、直鎖状又は分岐状の炭化水素基を指す。アルケニル基の非限定的な例として、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル２−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、及び１，４−ブタジエニルが挙げられる。
【００２０】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合、及び、典型的には２〜２０個の炭素原子、例えば、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、又は２〜４個の炭素原子を含有する、直鎖状又は分岐状の炭化水素基を指す。アルキニル基の非限定的な例として、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、及び３−ブチニルが挙げられる。
【００２１】
用語「アルキレン」は、１〜２０個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を含む、飽和の直鎖状又は分岐状の炭化水素基由来の二価の基を指す。アルキレン基の非限定的な例として、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００２２】
用語「シクロアルキル」は、３〜１４個の炭素環原子を含有する、飽和環状炭化水素基を指す。シクロアルキル基は、通常３〜７個の炭素環原子を含有し、３〜６個の炭素環原子を含有することが好ましい、単一の炭素環であり得る。単環式シクロアルキル基の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。或いは、シクロアルキル基は、デカヒドロナフチル等の、共に縮合させた二環又は三環であり得る。
【００２３】
用語「シクロアルケニル」は、３〜１４個の炭素環原子、及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、部分的不飽和環状炭化水素基を指す。シクロアルケニル基は、単環であり得、通常３〜６個の炭素原子を含有する。単環式シクロアルケニル基の非限定的な例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルが挙げられる。或いは、シクロアルケニル基は、二環式縮合環であり得る。二環式シクロアルケニル基の非限定的な例として、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデニル、オクタヒドロナフチル、及び１，６−ジヒドロ−シクロペンタジエニルが挙げられる。
【００２４】
用語「複素環式、又は複素環基」は、３〜２０個の環原子、例えば、３〜１４個、３〜１２個、３〜３  １０個、３〜８個、３〜７個、４〜７個、又は５〜６個の環原子を含む、飽和又は部分的不飽和の単環式基又は多環式基を指し、１個又は複数の環原子は、窒素、酸素、又はＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数）から選択されるが、−ＯＯ−、−ＯＳ−又は−ＳＳ−の環部を含まず、残りの環原子は炭素である。３〜１２個の環原子を含むことが好ましく、４〜７個の環原子を含むことがより好ましく、５又は６個の環原子を含むことが最も好ましいが、その環原子のうち、１〜４個がヘテロ原子であり、１〜３個がヘテロ原子であることがより好ましく、１〜２個がヘテロ原子であることが最も好ましい。単環式複素環基の非限定的な例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、及びアゼチジニルが挙げられる。多環式複素環基は、縮合、架橋、又はスピロ多環式複素環基を含む。ヘテロシクリル環は、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル環に縮合し得、親構造が結合する環は複素環基である。非限定的な例として、
【化３】
2019524895.tif 000005
等が挙げられる。ヘテロシクリルは、任意選択で置換され得る。
【００２５】
用語「アリール」は、フェニル及びナフチル等であり、フェニルであることが最も好ましい、６〜１４個の炭素原子を含有し、６〜１０員を含有することが好ましい芳香族単環式基又は縮合多環式基を指す。アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル環に縮合し得、親構造が結合する環はアリール基である。非限定的な例として、
【化４】
2019524895.tif 000006
が挙げられる。アリール基は、任意選択で置換され得る。
【００２６】
用語「ヘテロアリール、又はヘテロアリール環」は、５〜１４個の環原子を含有する芳香族基を指し、１〜４個の環原子は、酸素、硫黄、及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子である。ヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル等の、５〜６員であることがより好ましい。ヘテロアリール環は、アリール、複素環、又はシクロアルキル環に縮合し得、親構造が結合する環はヘテロアリール環である。非限定的な例として、
【化５】
2019524895.tif 000007
が挙げられる。ヘテロアリールは、任意選択で置換され得る。
【００２７】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
用語「シアノ」は、−ＣＮを指す。
【００２８】
用語「任意選択の」又は「任意選択で」は、続いて記載される事象又は環境が、事象又は環境が発生することを含む又は含まずに、起こる場合もあるが、起こらない場合もあることを意味する。例えば、「アルキル基により任意選択で置換されているヘテロシクリル」は、アルキル基が存在する場合もあるが、存在する必要がない場合もあることを意味し、その記載には、複素環基がアルキル基で置換されている場合も、複素環基がアルキル基で置換されていない場合も含まれる。
【００２９】
用語「置換されている」は、最大５個であることが好ましく、１〜３個であることが最も好ましい１個又は複数の基の水素原子が、対応する数の置換基で独立して置き換わっていることを指す。これは言うまでもなく、置換基は、可能な化学的な位置にのみあり、当業者が、多くの労力を要することなく可能な又は不可能な置換を（実験又は理論により）決定できる。例えば、遊離水素を有するアミノ又はヒドロキシ基は、不飽和（例えばオレフィン）結合を有する炭素原子と化合している場合、不安定になり得る。
【００３０】
化合物
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ’）で表される化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物に関する：
【化６】
2019524895.tif 000008
【００３１】
上式で、
環Ａは、フェニル環又は６員ヘテロアリール環であり、フェニル環及びヘテロアリール環は、１個又は複数のＧ１で任意選択で置換されており、
環Ｂは、５員ヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、１個又は複数のＧ２で任意選択で置換されており、
環Ｃは、存在せず、Ｌは、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、Ｃ３〜６シクロアルキル、若しくは、３〜７員ヘテロシクリルから選択される１個若しくは複数の置換基で任意選択で置換されており、及び／若しくは、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、又は、
環Ｃは、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、若しくは、５〜１０員ヘテロアリールであり、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールは、１個又は複数のＧ３で任意選択で置換されており、
Ｌは、Ｃ１〜６アルキレン、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−から独立して選択され、アルキレンは、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、若しくは、３〜７員ヘテロシクリルから選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／若しくは、アルキレンの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ及びＲ’は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は、３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は、３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
或いは、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４が結合している炭素原子とともに、ヘテロ原子（複数可）を任意選択で含有する３〜６員環を形成し、
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、又は、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又は、ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、又は、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ９から選択される置換基で任意選択で置換されており、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、又は、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、又は、Ｃ６〜１０アリールから独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及び、アリールは、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、４〜７員ヘテロシクリルから選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１１及びＲ１２は各々、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから独立して選択され、並びに、
ｍは、１又は２である。
【００３２】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、好ましい実施形態において、環Ａ及び環Ｂは縮環して、以下の縮合複素環を形成する：
【化７】
2019524895.tif 000009
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々、Ｎ又はＣＧ１１から独立して選択され、並びに、
Ｇ１１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、４〜７員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、又は−ＯＨから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている。
【００３３】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、一実施形態において、環Ｃは、存在せず、Ｌは、Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｃ１〜６アルキルは、１個若しくは複数の−ＯＨで任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−ＮＨ−、若しくは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−で任意選択で置き換えられている。
【００３４】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ｃは、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールである。
【００３５】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ｃは、Ｃ３〜７シクロアルキルであり、シクロヘキシル及びシクロペンチルが好ましく、シクロヘキシルがより好ましい。
【００３６】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ｃは、Ｃ６〜１０アリールであり、フェニルが最も好ましい。
【００３７】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ｃは、５〜６員ヘテロシクリルであり、テトラヒドロピラニルが好ましい。
【００３８】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ｃは、５〜６員ヘテロアリールであり、ピリジル又はピラゾリルが好ましい。
【００３９】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＮＲ１Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、又は−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々、Ｈ、−ＯＨ又はＣ１〜４アルキルから独立して選択される。
【００４０】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−である。
【００４１】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）ＣＨ２−である。
【００４２】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｌは、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＣＨ２−である。
【００４３】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−である。
【００４４】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００４５】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００４６】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｌは、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００４７】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｌは、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００４８】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）−である。
【００４９】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−である。
【００５０】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−である。
【００５１】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ａは、Ｇ１で置換されない。
【００５２】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ａは、１個、２個、又は３個のＧ１で置換されている。
【００５３】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ａは、１個のＧ１で置換されている。
【００５４】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、４〜７員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、又は−ＯＨから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている。
【００５５】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ１は、−ＯＣ１〜６アルキルであり、メトキシ又はエトキシが好ましい。
【００５６】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ１は、ハロゲンである。
【００５７】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ１は、非置換の、又はフッ素等の１個若しくは複数のハロゲンで置換されているフェニルである。
【００５８】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ１は、Ｃ３〜６シクロアルケニルであり、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが好ましく、シクロペンテニルがより好ましい。
【００５９】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ１は、５〜６員ヘテロアリールであり、ピリジル又はピラゾリルが好ましい。
【００６０】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ｂは、置換されていない。
【００６１】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ｃは、置換されていない。
【００６２】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ｃは、１個、２個、又は３個のＧ３で置換されている。
【００６３】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ｃは、２個のＧ３で置換されている。
【００６４】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ｃは、１個のＧ３で置換されている。
【００６５】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、又は−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されており、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、又は、−Ｓ−で任意選択で置き換えられている。Ｒ５及びＲ６は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又は、窒素若しくは酸素原子（複数可）を含有する３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、アルキル又はヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、４〜７員ヘテロシクリルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されており、Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから選択される。
【００６６】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ３は、シアノである。
【００６７】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ３は、塩素等のハロゲンである。
【００６８】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ３は、メトキシ等の−ＯＣ１〜６アルキルである。
【００６９】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルである。
【００７０】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２である。
【００７１】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨである。
【００７２】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ３は、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨである。
【００７３】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ３は、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員ヘテロシクリル）、例えば−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル又は−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニルである。
【００７４】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−（５〜６員ヘテロシクリル）、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−エチリデン−モルホリニル又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−プロピレン−モルホリニルである。
【００７５】
上記の式（Ｉ’）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ３は、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜２アルキルで任意選択で置換されているピラゾリル、例えば−Ｃ２Ｈ５−Ｏ−ＣＨ３で置換されているピラゾリルである。
【００７６】
本発明はまた、上記の式（Ｉ’）により表される化合物の好ましい実施形態の任意の組合せにも関することは理解すべきである。組合せのいくつかの例を以下に示す。しかし、本発明はこれらの組合せに限定されない。
【００７７】
本発明の第一の態様の一実施形態は、上記の式（Ｉ’）で表される化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物に関する。上式で、
環Ａ及び環Ｂは縮環して、以下の縮合複素環を形成する：
【化８】
2019524895.tif 000010
【００７８】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々、ＣＧ１１から独立して選択され、
環Ｃは、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピラゾリル、又はテトラヒドロピラニルであり、１個又は２個のＧ３で任意選択で置換されており、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＮＲ１Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、又は−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−から選択され、
Ｇ１１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１〜６アルキル、非置換の若しくは１個若しくは複数のハロゲンで置換されているフェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、４〜７員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールから選択され、
Ｇ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、又は−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されており、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、又は、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々、Ｈ、−ＯＨ、又はＣ１〜４アルキルから独立して選択され、
Ｒ５及びＲ６は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又は、窒素若しくは酸素原子（複数可）を含有する３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、アルキル又はヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、４〜７員ヘテロシクリルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されており、並びに
Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから選択される。
【００７９】
本発明の第一の態様の別の実施形態は、上記の式（Ｉ’）で表される化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物に関する。上式で、
環Ａ及び環Ｂは縮環して、以下の縮合複素環を形成する：
【化９】
2019524895.tif 000011
【００８０】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々、ＣＧ１１から独立して選択され、
環Ｃは、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピラゾリル、又はテトラヒドロピラニルであり、１個又は２個のＧ３で任意選択で置換されており、
Ｌは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され、
Ｇ１１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１〜６アルキル、非置換の若しくは１個若しくは２個のハロゲンで置換されているフェニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ピリジル、又はピラゾリルから選択され、
Ｇ３は、ハロゲン、シアノ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−（５〜６員ヘテロシクリル）、又は、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜２アルキルで任意選択で置換されているピラゾリルから選択され、並びに、
５〜６員複素環基は、モルホリニル及びピペリジニルから選択され、−ＯＣ１〜４アルキルで任意選択で置換されている。
【００８１】
本発明の第一の態様の一実施形態は、上記の式（Ｉ’）で表される化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物に関し、化合物は以下から選択される：
【表１】
2019524895.tif 000012
2019524895.tif 000013
2019524895.tif 000014
2019524895.tif 000015
2019524895.tif 000016
2019524895.tif 000017
2019524895.tif 000018
2019524895.tif 000019
2019524895.tif 000020
2019524895.tif 000021
2019524895.tif 000022
2019524895.tif 000023
【００８２】
第二の態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物に関する：
【化１０】
2019524895.tif 000024
【００８３】
上式で、
環Ａは、フェニル環又は６員ヘテロアリール環であり、フェニル環及びヘテロアリール環は、１個又は複数のＧ１で任意選択で置換されており、
環Ｂは、５員ヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、１個又は複数のＧ２で任意選択で置換されており、
環Ｃは、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、若しくは、５〜１０員ヘテロアリールであり、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールは、１個又は複数のＧ３で任意選択で置換されており、
Ｌは、Ｃ１〜６アルキレン、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−から独立して選択され、アルキレンは、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、若しくは、３〜７員ヘテロシクリルから選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／若しくは、アルキレンの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は、３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
或いは、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４が結合している炭素原子とともに、ヘテロ原子（複数可）を任意選択で含有する３〜６員環を形成し、
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、又は、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又は、ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、又は、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ９から選択される置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、又はＣ６〜１０アリールから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１１及びＲ１２は各々、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから独立して選択され、並びに、
ｍは、１又は２である。
【００８４】
本発明の第二の態様の一実施形態は、上記の式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物に関する。上式で、
環Ａ及び環Ｂは縮環して、以下の縮合複素環を形成する：
【化１１】
2019524895.tif 000025
【００８５】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々、Ｎ又はＣＧ１１から独立して選択され、
環Ｃは、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、若しくは、５〜１０員ヘテロアリールであり、１個又は複数のＧ３で任意選択で置換されており、
Ｌは、Ｃ２〜６アルキレン、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−から独立して選択され、アルキレンは、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、若しくは、３〜７員ヘテロシクリルから選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／若しくは、アルキレンの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は、３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
或いは、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４が結合している炭素原子とともに、ヘテロ原子（複数可）を任意選択で含有する３〜６員環を形成し、
Ｇ１１は、Ｈであり、Ｇ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ８から選択される置換基で任意選択で置換されており、又は、
Ｇ１１及びＧ３は各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ８から選択される置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又は、３〜８員単環式ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、又はフェニルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１１及びＲ１２は各々、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから独立して選択され、並びに、
ｍは、１又は２である。
【００８６】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、好ましい実施形態において、環Ａ及び環Ｂは縮環して、以下の縮合複素環を形成する：
【化１２】
2019524895.tif 000026
【００８７】
上式で、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々、ＣＧ１１から独立して選択され、Ｇ１１は上述された通り定義される。
【００８８】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ｃは、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、又は５〜６員ヘテロアリールである。
【００８９】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ｃは、Ｃ３〜７シクロアルキルであり、シクロヘキシル及びシクロペンチルが好ましく、シクロヘキシルがより好ましい。
【００９０】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ｃは、Ｃ６〜１０アリールであり、フェニルが最も好ましい。
【００９１】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ｃは、５〜６員ヘテロアリールであり、ピリジルが好ましい。
【００９２】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｌは、Ｃ２〜６アルキレン、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、又は−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−から選択され、アルキレンは、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、若しくは、３〜７員ヘテロシクリルから選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、アルキレンの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は、３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、Ｒ５及びＲ６は各々、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから独立して選択される。ｍは、１又は２である。
【００９３】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｌは、Ｃ２〜６アルキレン、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、又は−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−から選択され、アルキレンは、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、若しくは、３〜７員ヘテロシクリルから選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、アルキレンの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、上述された通り定義される。
【００９４】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００９５】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００９６】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−である。
【００９７】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２ＮＲ１ＣＨ２−であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又は、窒素若しくは酸素原子（複数可）を含有する３〜７員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられている。Ｒ５及びＲ６は各々、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから独立して選択される。
【００９８】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−である。
【００９９】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）ＣＨ２−である。
【０１００】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、又は−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている。Ｒ５及びＲ６は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、又は、窒素若しくは酸素原子（複数可）を含有する３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択される。
【０１０１】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ａは、Ｇ１で置換されない。
【０１０２】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ａは、１個、２個、又は３個のＧ１で置換されている。
【０１０３】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ａは、１個のＧ１で置換されている。
【０１０４】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、４〜７員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、又は−ＯＨから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている。
【０１０５】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ１は、−ＯＣ１〜６アルキルであり、メトキシ又はエトキシが好ましい。
【０１０６】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ１は、ハロゲンである。
【０１０７】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ１は、非置換の、又はフッ素等の１個若しくは複数のハロゲンで置換されているフェニルである。
【０１０８】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ１は、Ｃ３〜６シクロアルケニルであり、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが好ましく、シクロペンテニルがより好ましい。
【０１０９】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ１は、５〜６員ヘテロアリールであり、ピリジル又はピラゾリルが好ましい。
【０１１０】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ｂは、置換されていない。
【０１１１】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ｃは、置換されていない。
【０１１２】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ｃは、１個、２個、又は３個のＧ３で置換されている。
【０１１３】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ｃは、２個のＧ３で置換されている。
【０１１４】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、環Ｃは、１個のＧ３で置換されている。
【０１１５】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択され、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、又は−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている。Ｒ５及びＲ６は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又は、窒素若しくは酸素原子（複数可）を含有する３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられている。Ｒ１１及びＲ１２は各々、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから独立して選択される。より好ましい実施形態において、各々の上記のＲ５及びＲ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、又は、窒素原子（複数可）を含有する３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択される。
【０１１６】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ３は、シアノである。
【０１１７】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ３は、塩素等のハロゲンである。
【０１１８】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ３は、メトキシ等の−ＯＣ１〜６アルキルである。
【０１１９】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルである。
【０１２０】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２である。
【０１２１】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨである。
【０１２２】
上記の式（Ｉ）により表される化合物に関して、別の好ましい実施形態において、Ｇ３は、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨである。
【０１２３】
本発明はまた、上記の式（Ｉ）により表される化合物の好ましい実施形態の任意の組合せにも関することは理解すべきである。組合せのいくつかの例を以下に示す。しかし、本発明はこれらの組合せに限定されない。
【０１２４】
本発明の第二の態様の好ましい実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物に関する。
【０１２５】
上式で、
環Ａ及び環Ｂは縮環して、以下の縮合複素環を形成する：
【化１３】
2019524895.tif 000027
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々、ＣＧ１１から独立して選択され、
環Ｃは、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、又は、窒素原子（複数可）を含有する５〜６員ヘテロアリールであり、１個、２個、又は３個のＧ３で任意選択で置換されており、
Ｌは、Ｃ２〜６アルキレン、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２−、又は−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｍＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−から独立して選択され、アルキレンは、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、若しくは、３〜７員ヘテロシクリルから選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、アルキレンの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又は、窒素若しくは酸素原子（複数可）を含有する３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｇ１１は、Ｈであり、Ｇ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニル、若しくはヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、若しくは−ＯＣ１〜４から選択される１個若しくは複数の置換基で任意選択で置換されており、又は、
Ｇ１１及びＧ３は各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、若しくは−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１個若しくは複数の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ５及びＲ６は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又は、窒素若しくは酸素原子（複数可）を含有する３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１１及びＲ１２は各々、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから独立して選択され、並びに、
ｍは、１又は２である。
【０１２６】
本発明の第二の態様の別の好ましい実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物に関する。
【０１２７】
上式で、
環Ａ及び環Ｂは縮環して、以下の縮合複素環を形成し、
【化１４】
2019524895.tif 000028
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々、ＣＧ１１から独立して選択され、
環Ｃは、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、又はピリドニルであり、１個又は２個のＧ３で任意選択で置換されており、
Ｌは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され、
Ｇ１１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１〜６アルキル、非置換の若しくは１個若しくは複数のハロゲンで置換されているフェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、４〜７員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールから選択され、
Ｇ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択され、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、又は−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ５及びＲ６は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又は、窒素若しくは酸素原子（複数可）を含有する３〜７員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１から選択される置換基で任意選択で置換されており、及び／又は、Ｃ１〜６アルキルの−ＣＨ２−のいずれかは、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、若しくは、−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、
Ｒ１１及びＲ１２は各々、Ｈ又はＣ１〜４アルキルから独立して選択される。
【０１２８】
本発明の第二の態様の別の好ましい実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物に関する。
【０１２９】
上式で、
環Ａ及び環Ｂは縮環して、以下の縮合複素環を形成し、
【化１５】
2019524895.tif 000029
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々、ＣＧ１１から独立して選択され、
環Ｃは、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、又はピリドニルであり、１個又は２個のＧ３で任意選択で置換されており、
Ｌは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され、
Ｇ１１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１〜６アルキル、非置換の若しくは１個若しくは複数のハロゲンで置換されているフェニル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ピリジル、又はピラゾリルから選択され、及び、
Ｇ３は、ハロゲン、シアノ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨから選択される。
【０１３０】
本発明の第二の態様の一実施形態は、上記の式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物に関し、化合物は以下から選択される：
【表２】
2019524895.tif 000030
2019524895.tif 000031
2019524895.tif 000032
2019524895.tif 000033
2019524895.tif 000034
2019524895.tif 000035
2019524895.tif 000036
2019524895.tif 000037
【０１３１】
本発明の化合物は、光学異性体の形態で存在し得る。これらの光学異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置によって、「Ｒ」又は「Ｓ」配置である。光学異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。光学異性体を調製し、単離するための方法は、当技術分野で公知である。
【０１３２】
幾何異性体はまた、本発明の化合物にも存在し得る。本発明は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基、又は複素環基の周りの置換基の分布から得られる、様々な幾何異性体、及びそれらの混合物を含む。炭素−炭素二重結合、又は炭素−窒素結合の周りの置換基は、Ｚ又はＥ配置として示され、シクロアルキル、又は複素環の周りの置換基は、シス又はトランス配置として示される。
【０１３３】
本発明の化合物はまた、ケト−エノール互変異性等の互変異性も呈し得る。
【０１３４】
本発明は、任意の互変異性体、又は立体異性体の形態、及びそれらの混合物を含み、化合物の命名又は化学構造式において使用される互変異性体、又は立体異性体の形態のいずれかに限定されないことは理解されよう。
【０１３５】
本発明はまた、本発明の化合物中にある原子の全ての同位体を含むものである。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なるこれらの原子を含む。本発明の化合物に組み込むのに適切な同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素であり、例えば、限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌである。本発明の同位体標識した化合物は、同位体標識していない試薬の代わりに適切な同位体標識した試薬を使用する、当業者に公知の従来の技術、又は、添付の実施例に記載されたものと類似した方法により一般的に調製できる。このような化合物は、様々な潜在的使用を、例えば、生物学的活性の決定における基準及び試薬として有する。安定同位体の場合、このような化合物は、生物学的、薬理学的、又は薬物動態的特性を有利に変更する可能性を有する。
【０１３６】
本発明の化合物はまた、プロドラッグの形態で投与し得る。プロドラッグは、インビボでの生理学的条件下で本発明の生物学的な活性化合物に、例えば、酸化、還元、加水分解等により、変換される誘導体である（各々、酵素を使用するか、又は酵素の関与なしに実行される。）。プロドラッグを使用して、本発明の化合物の物理的及び／又は薬物動態的特性を変更し得る。プロドラッグの例は、薬物を標的及び／又は細胞の細胞質に選択的に送達させる化合物であり、本発明の化合物のアミノ基を、アシル化、アルキル化、若しくはリン酸化するか、又は、ヒドロキシ基を、アシル化、アルキル化、リン酸化するか、若しくはホウ酸に変換するか、又は、カルボキシル基を、エステル化若しくはアミド化するか、又は、チオール基がペプチド等の担体分子とジスルフィド架橋を形成する。これらの化合物は、公知の方法に従って本発明の化合物から調製され得る。
【０１３７】
本発明は、式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩にさらに関する。薬学的に許容される塩は、無機塩基又は酸、及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される塩基又は酸でできた塩を指す。本発明の化合物が、１個又は複数の酸性基又は塩基性基を含有する場合、本発明はまた、対応する薬学的に許容される塩も含む。ゆえに、酸性基を含有する本発明の化合物は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩としての塩の形態で存在し得、本発明に従って使用され得る。このような塩のより具体的な例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、若しくはアンモニウムとの塩、又は、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、又はアミノ酸等の有機アミンが挙げられる。塩基性基を含有する本発明の化合物は、塩の形態で存在し得、本発明に従って無機若しくは有機酸とのそれらの付加塩の形態で使用され得る。適切な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に公知の他の酸が挙げられる。本発明の化合物が、分子中に酸性基及び塩基性基の両方を含有する場合、本発明は、上記の塩の形態に加えて、分子内塩又はベタインを含む。各塩は、当業者に公知の従来の方法により、例えば、溶媒もしく分散剤中の有機若しくは無機の酸若しくは塩基で塩を混合することにより、又は、他の塩とのアニオン交換若しくはカチオン交換により得られ得る。
【０１３８】
本発明はまた、医薬組成物にも関する。医薬組成物は、１個若しくは複数の式（Ｉ’）若しくは（Ｉ）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物、並びに、薬学的に許容される担体及び添加剤等の他の構成成分を含有する組合せを指す。医薬組成物の目的は、生物への投与を促進することであり、これは、活性成分の吸収を促し、生物学的活性に影響を及ぼす。
【０１３９】
本発明は、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは（Ｉ）の化合物、若しくはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、薬学的に許容される塩、又は、これらの混合物、及び、追加の抗がん剤を含む医薬組合せにさらに関する。医薬組合せ製品の異なる構成成分は、同じ医薬組成物で、又は異なる医薬組成物で存在し得、同じ又は異なる手段で同時に又は順次投与され得る。
【０１４０】
合成方法
本発明の式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物は、以下の例示的な方法及び実施例により調製され得るが、方法及び実施例は、いずれの方法でも本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本発明の化合物はまた、当業者に公知の合成の技術により合成され得るか、又は、当技術分野で公知の方法と本発明の方法との組合せを用いられ得る。反応の各ステップにおいて得られる生成物は、抽出、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーによる分離等を含むが、これらに限定されない当技術分野で公知の分離技術により得られる。合成に必要な出発物質及び化学試薬は、文献に従って合成するか、又は購入し得る。
【０１４１】
本発明の式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物は、アミノ基を有する縮合複素環中間体を使用する方法Ａに記載された経路により合成され得る：ａ）塩基触媒作用の下、ハロゲン化物で置き換えられるか、又はアルデヒドで還元的アミノ化されて、アンモニア化目標生成物を形成し得る、ｂ）酸又は酸塩化物でアミド化されて、アミド目標生成物を形成し得る、ｃ）強塩基で脱プロトン化され、次にイソシアネートと反応するか、又は塩基条件下でホスゲンと反応し、次に他のアンモニアと縮合して、尿素目標生成物を形成し得る、ｄ）塩基条件下でクロロホルメートとも反応して、カルバメート目標生成物を形成し得る。
【０１４２】
【化１６】
2019524895.tif 000038
【０１４３】
本発明の式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物はまた、カルボキシル基を有する縮合複素環中間体を使用する方法Ｂに記載された経路により合成され得る：ａ）アミンと縮合して、アミド目標生成物を形成し得る、ｂ）ジフェニルアジドホスフェート（ＤＰＰＡ）及びトリエチルアミンと混合加熱し、次に別のアミンと反応して、尿素目標生成物を形成し得る（クルチウス転位）。縮合複素環がハロゲンＸ（Ｂｒ等）の置換基を有する場合、低温で、より短いタイムフレームでのカップリング反応により目標生成物へさらに誘導体化され得る、ｃ）また酸還元を起こし、さらに誘導体化され得る。
【０１４４】
【化１７】
2019524895.tif 000039
【０１４５】
本発明の式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物はまた、ハロゲンＸを有する縮合複素環中間体を使用する方法Ｃに記載された経路により合成され得る：ａ）Ｃ−Ｃカップリング反応（Ｓｕｚｕｋｉカップリング等）又はＣ−Ｎカップリング反応（Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング及びＵｌｌｍａｎｎカップリング等）に供され得る、ｂ）メチルｔｅｒｔ−ブチルマロネートとカップリングされ、次にアセテート誘導体へ脱炭酸し、続いて塩基の存在下でアミド縮合を起こしてアミド目標生成物を形成し得る酸へ加水分解され得るか、又は、エステル還元、及びさらなる誘導体化に供され得る。
【０１４６】
【化１８】
2019524895.tif 000040
【０１４７】
中間体Ｄ６は、方法Ｄに記載の経路に従って調製され得る。まず、Ｄ１のアミノ基を無水フタル酸と反応させてＤ２を得、次にＮＢＳ／ＡＩＢＮで臭化物Ｄ３に順次臭素化し、ヘキサメチレンテトラミンでＤ４にアミノ化し、無水酢酸／ギ酸中で加熱しながら閉環して中間体Ｄ５を得、最終的に脱保護してＤ６を得る。
【０１４８】
【化１９】
2019524895.tif 000041
【０１４９】
中間体Ｅ４はまた、方法Ｅに記載の経路に従って調製され得る。Ｅ１をＮＢＳ／ＡＩＢＮで臭素化して臭化物Ｅ２を形成し、次いで臭化物Ｅ２をヘキサメチレンテトラミンでアミノ化するか、又は、アジ化ナトリウムで置換し、次にトリフェニルホスフィンで還元して、Ｅ３を得た。最終的に、Ｅ３は、無水酢酸／ギ酸中で加熱しながら脱水及び閉環を起こすか、又は、ギ酸（ＥＤＣＩ／Ｅｔ３Ｎ）と縮合し、次に無水トリフルオロ酢酸で脱水されて、Ｅ４を形成する。
【０１５０】
【化２０】
2019524895.tif 000042
【実施例】
【０１５１】
化合物の構造を、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は質量分析計（ＭＳ）で決定した。ＮＭＲをＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００で測定し、溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣ１３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり、ケミカルシフトは１０−６（ｐｐｍ）の単位で指定した。
【０１５２】
ＭＳをＡｇｉｌｅｎｔ  ＳＱＤ（ＥＳＩ）質量分析計（製造元：Ａｇｉｌｅｎｔ、モデル：６１２０）を使用して測定した。
【０１５３】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＤＡＤ高圧液体クロマトグラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、５μｍカラム）、及びＷａｔｅｒｓ  ２６９５−２９９６高圧液体クロマトグラム（Ｇｉｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５μｍカラム）を使用して、ＨＰＬＣを実施した。
【０１５４】
Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｏｃｅａｎ  ＧＦ２５４シリカゲルプレートを、薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートとして使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）用で使用するシリカゲルプレートの規格は、０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍであった。薄層クロマトグラフィーの分離及び精製の規格は、０．４ｍｍ〜０．５ｍｍであった。
【０１５５】
一般的に、Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｏｃｅａｎの２００〜３００メッシュのシリカゲルをカラムクロマトグラフィー用の担体として使用した。
【０１５６】
本発明の公知の出発物質を、当技術分野で公知の方法に従って合成し得るか、又はＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｉｎｃ．、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｏｕｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．等から購入し得る。
【０１５７】
別段の定めがない限り、実施例の反応は、アルゴン又は窒素の雰囲気下で実行した。
アルゴン又は窒素の雰囲気は、反応フラスコを約１Ｌの体積のアルゴン又は窒素のバルーンに接触させることを意味する。
【０１５８】
水素雰囲気は、反応瓶を約１Ｌの体積の水素のバルーンに接触させることを意味する。
Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｊｉａｗｅｉ  Ｋｅｃｈｕａｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ製のＧＣＤ−５００Ｇ高純度水素発生装置、及びＢＬＴ−２０００中圧水素添加装置を使用して、加圧水素化反応を行う。
水素化反応は通常、真空にし、水素で充填するが、これを３回繰り返す。
ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ−ＳＰマイクロ波反応器を、マイクロ波反応に使用した。
【０１５９】
実施例において別段の定めがない限り、反応温度は室温であり、温度範囲は２０〜３０℃であった。
【０１６０】
実施例における反応の進行を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニタリングし、使用した溶離系は、Ａ：ジクロロメタン及びメタノール系、Ｂ：石油エーテル及び酢酸エチル系であり、溶媒の体積比は、化合物の極性に基づいて調整した。
【０１６１】
カラムクロマトグラフィーにより化合物を精製し、薄層クロマトグラフィーを実施するために使用される溶離系は、Ａ：ジクロロメタン及びメタノール系、Ｂ：石油エーテル及び酢酸エチル系を含み、溶媒の体積比は、化合物の極性に基づいて調整した。また、少量のトリエチルアミン、及び、酸性又は塩基性試薬を添加することにより調整され得る。
【０１６２】
略語ＨＡＴＵは、２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指す。
略語Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを指す。
略語ＢＩＮＡＰは、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを指す。
略語Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２は、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリドジクロロメタン錯体を指す。
略語ＥＤＣＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を指す。
【０１６３】
実施例１
１−（４−シアノフェニル）−３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化２１】
2019524895.tif 000043
【０１６４】
ステップ１
２−（６−メチルピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
化合物６−メチルピリジン−２−アミン１ａ（２０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）及び無水フタル酸（２７．４ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を混合し、１９０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで撹拌し、ろ過し、乾燥して、２−（６−メチルピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン１ｂ（４３．１ｇ、黄色固体）を得た。収率：９７％。生成物をさらに精製せずに次のステップで使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３９［Ｍ＋１］
【０１６５】
ステップ２
２−（６−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
２−（６−メチルピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン１ｂ（２０ｇ、８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、及びアゾジイソブチロニトリル（１．３６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２００ｍＬ）中の混合物を、８時間、８３℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２００／１）で精製して、目標生成物２−（６−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン１ｃ（１１．１ｇ、黄色固体）を得た。収率：４２％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１７／３１９［Ｍ＋１］
【０１６６】
ステップ３
２−（６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
２−（６−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン１ｃ（１２．３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）及びヘキサメチレンテトラミン（８．６９ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中の混合物を、室温で終夜、撹拌した。混合物をろ過した。ろ過ケークをエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１３ｍＬ）を添加し、５０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、目標粗生成物２−（６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン１ｄ（塩酸塩、１８．１ｇ、黄色固体）を得た。収率：１００％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５４［Ｍ＋１］
【０１６７】
ステップ４
２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
２−（６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン１ｄ（塩酸塩、１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２２．２ｍＬ）、及びギ酸（１１．１ｍＬ）の混合物を、５０℃まで加熱し、１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を炭酸カリウムの２Ｍ水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で精製して、目標生成物２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）イソインドリン−１，３−ジオン１ｅ（０．１８９ｇ、黄色固体）を得た。収率：２１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６４［Ｍ＋１］
【０１６８】
ステップ５
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミンの調製
２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）イソインドリン−１，３−ジオン１ｅ（１．７５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（１１．６ｍＬ）、及びメタノール（１７５ｍＬ）の混合物を、７２℃まで加熱し、１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝８０／１）で精製して、目標生成物イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン１ｆ（７００ｍｇ）を得た。収率：７８％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３４［Ｍ＋１］
【０１６９】
ステップ６
１−（４−シアノフェニル）−３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素の調製
化合物イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン１ｆ（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（６０％、９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を０℃で３０分間撹拌した。４−イソシアナトベンゾニトリル（３２４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をメタノール（５０ｍＬ）を添加することでクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜２０／１）で精製した。得られた生成物を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、５ｍＬ）中で１時間粉砕し、ろ過し、乾燥して、目標生成物１−（４−シアノフェニル）−３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素１（８０ｍｇ、灰色固体）を得た。収率：１９％。
【０１７０】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７８［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．８８〜６．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０１７１】
実施例２
１−（３−シアノフェニル）−３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化２２】
2019524895.tif 000044
【０１７２】
実施例２は、実施例１の手順に従って合成したが、６番目のステップで、４−イソシアナトベンゾニトリルの代わりに、３−イソシアナトベンゾニトリルを使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７８［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、６．８８〜６．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０１７３】
実施例３
１−（４−クロロフェニル）−３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化２３】
2019524895.tif 000045
【０１７４】
実施例３は、実施例１の手順に従って合成したが、６番目のステップで、４−イソシアナトベンゾニトリルの代わりに、１−クロロ−４−イソシアナトベンゼンを使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８７／２８９［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７〜６．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０１７５】
実施例４
１−（３−クロロフェニル）−３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化２４】
2019524895.tif 000046
【０１７６】
実施例４は、実施例１の手順に従って合成したが、６番目のステップで、４−イソシアナトベンゾニトリルの代わりに、１−クロロ−３−イソシアナトベンゼンを使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８７／２８９［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０１７７】
実施例５
１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素
【化２５】
2019524895.tif 000047
【０１７８】
実施例５は、実施例１の手順に従って合成したが、６番目のステップで、４−イソシアナトベンゾニトリルの代わりに、１−イソシアナト−４−メトキシベンゼンを使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８３［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｂｒｓ，２Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６〜６．８３（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０１７９】
実施例６
１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３−（３−メトキシフェニル）尿素
【化２６】
2019524895.tif 000048
【０１８０】
実施例６は、実施例１の手順に従って合成したが、６番目のステップで、４−イソシアナトベンゾニトリルの代わりに、１−イソシアナト−３−メトキシベンゼンを使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８３［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０１８１】
実施例７
メチル３−（３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）ベンゾエート
【化２７】
2019524895.tif 000049
【０１８２】
実施例７は、実施例１の手順に従って合成したが、６番目のステップで、４−イソシアナトベンゾニトリルの代わりに、メチル３−イソシアナトベンゾエートを使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１１［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０１８３】
実施例８
３−（３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）安息香酸
【化２８】
2019524895.tif 000050
【０１８４】
化合物メチル３−（３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）ベンゾエート７（１０４ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５／５／５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム二水和物（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜、撹拌した。混合物に塩酸塩溶液（２Ｎ、１０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×８）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を高速液体クロマトグラフィーで精製し、目標生成物３−（３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）安息香酸８（９０ｍｇ、灰色固体）を得た。収率：９１％。
【０１８５】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９７［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、６．８９〜６．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０１８６】
実施例９
３−（３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２９】
2019524895.tif 000051
【０１８７】
化合物メチル３−（３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）ベンゾエート７（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）中のメチルアミンの溶液に溶解し、室温で終夜、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目標生成物３−（３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）−Ｎ−メチルベンズアミド９（１０ｍｇ、灰色固体）を得た。収率：３０％。
【０１８８】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１０［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、６．９０〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８９】
実施例１０
１−シクロヘキシル−３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化３０】
2019524895.tif 000052
【０１９０】
実施例１０は、実施例１の手順に従って合成したが、６番目のステップで、４−イソシアナトベンゾニトリルの代わりに、イソシアナトシクロヘキサンを使用した。
【０１９１】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５９［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．８７〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．２０（ｍ，５Ｈ）。
【０１９２】
実施例１１
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【化３１】
2019524895.tif 000053
【０１９３】
化合物２−（４−シアノフェニル）酢酸（６０．４ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９７．１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン１ｆ（５０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で追加で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で精製して、目標化合物２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド１１（７．１ｍｇ、白色固体）を得た。収率：７％。
【０１９４】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７７［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、６．８５〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）。
【０１９５】
実施例１２
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【化３２】
2019524895.tif 000054
【０１９６】
ステップ１
２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジンの調製
化合物２−ブロモ−６−メチルピリジン１２ａ（２５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２８．５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、及びアゾジイソブチロニトリル（２．３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌し、Ｎ２保護下で６時間還流した。室温まで冷却した後、混合物をろ過した。ろ液をブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して溶媒を除去して、目標化合物２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン１２ｂ（３０ｇ、褐色半固体）を得た。収率：８３％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５２［Ｍ＋１］
【０１９７】
ステップ２
（６−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミンの調製
２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン１２ｂ（３０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１の１ｄの合成方法を使用して表題生成物（６−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン１２ｃ（７．６ｇ、褐色液体）を生成した。収率：３４％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８７／１８９［Ｍ＋１］
【０１９８】
ステップ３
５−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの調製
（６−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン１２ｃ（７．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１の１ｅの合成方法を使用して表題生成物５−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン１２ｄ（２．７ｇ、褐色油状物）を生成した。収率：３４％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９７／１９９［Ｍ＋１］
【０１９９】
ステップ４
ジエチル２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）マロネートの調製
マロン酸ジエチル（４．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、０．９４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃まで加熱し、１時間撹拌した。混合物に５−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン１２ｄ（１．７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及び臭化第一銅（０．４３ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、還流下で終夜、撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物に飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）で精製して、目標化合物ジエチル２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）マロネート１２ｅ（７７２ｍｇ、褐色油状物）を得た。収率：３３％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７７［Ｍ＋１］
【０２００】
ステップ５
エチル２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセテートの調製
ジエチル２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）マロネート１２ｅ（７７２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７ｍＬ）に溶解し、水（５１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（２３７ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃まで加熱し、１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）で精製して、目標化合物エチル２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセテート１２ｆ（３５０ｍｇ、褐色油状物）を得た。収率：６１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０５［Ｍ＋１］
【０２０１】
ステップ６
２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸の調製
エチル２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセテート１２ｆ（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウムの溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒ＭｅＯＨを減圧下で除去した。残留物を塩酸塩溶液（１Ｎ）でｐＨ＝６まで酸性化し、ろ過した。ろ過ケークを乾燥して、目標生成物２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸１２ｇ（１３０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：７５％。
【０２０２】
ステップ７
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミドの調製
２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸１２ｇ（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び４−アミノベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１１の１１の合成方法を使用して表題生成物Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド１２（２０ｍｇ、緑色固体）を生成した。収率：１６％。
【０２０３】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７７［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８１〜７．７６（ｍ，４Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）。
【０２０４】
実施例１３
１−（４−シアノフェニル）−３−（８−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化３３】
2019524895.tif 000055
【０２０５】
実施例１３は、５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−アミンを出発物質として使用して、実施例１の手順に従って合成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９６［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０６】
実施例１４
１−（４−シアノフェニル）−３−（６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化３４】
2019524895.tif 000056
【０２０７】
ステップ１
２−ブロモ−６−（ブロモメチル）−３−フルオロピリジンの調製
２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン１４ａ（１．５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１の１ｃの合成方法を使用して表題生成物２−ブロモ−６−（ブロモメチル）−３−フルオロピリジン１４ｂ（２．３ｇ、褐色油状物）を生成した。収率：１００％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７０［Ｍ＋１］
【０２０８】
ステップ２
（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミンの調製
２−ブロモ−６−（ブロモメチル）−３−フルオロピリジン１４ｂ（２．３ｇ、粗製、７．９４ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１の１ｄの合成方法を使用して表題生成物（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン１４ｃ（塩酸塩、１．５ｇ、白色固体）を生成した。２つのステップの収率：７８％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０５／２０７［Ｍ＋１］
【０２０９】
ステップ３
Ｎ−（（６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ホルムアミドの調製
無水酢酸（２１ｍＬ）及びギ酸（９ｍＬ）を混合し、６０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。上記の混合物に、（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン１４ｃ（塩酸塩、１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を７５℃まで加熱し、終夜、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物に水（１００ｍＬ）を添加し、炭酸カリウムの溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、目標化合物Ｎ−（（６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ホルムアミド１４ｄ（６００ｍｇ、黒色固体）を得た。収率：５１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８９／１９１［Ｍ＋１］
【０２１０】
ステップ４
５−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの調製
化合物Ｎ−（（６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ホルムアミド１４ｄ（６００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、三塩化ホスホリル（１．９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウムの溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１〜１／１）で精製して、目標化合物５−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン１４ｅ（４４０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：８１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７１／１７３［Ｍ＋１］
【０２１１】
ステップ５
Ｎ−（６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，１−ジフェニルメタンイミンの調製
５−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン１４ｅ（５６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ジフェニルメチルイミン（７０６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、及びトルエンの混合物を、１００℃まで加熱し、アルゴン保護下で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１／１）で精製して、目標化合物Ｎ−（６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，１−ジフェニルメタンイミン１４ｆ（１９０ｍｇ、赤褐色固体）を得た。収率：１８％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１６［Ｍ＋１］
【０２１２】
ステップ６
６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミンの調製
Ｎ−（６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，１−ジフェニルメタンイミン１４ｆ（２４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、塩酸塩溶液（２Ｎ、３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウムの溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜０／１）で精製して、目標化合物６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン１４ｇ（７０ｍｇ、暗緑色固体）を得た。収率：６１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５２［Ｍ＋１］
【０２１３】
ステップ７
１−（４−シアノフェニル）−３−（６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素の調製
６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン１４ｇ（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−イソシアナトベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を、７０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜０／１）で精製して、目標化合物１−（４−クロシアノフェニル）−３−（６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素１４（２２ｍｇ、白色固体）を得た。収率：１６％。
【０２１４】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９６［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．０１〜６．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０２１５】
実施例１５
１−（４−シアノフェニル）−３−（６−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化３５】
2019524895.tif 000057
【０２１６】
ステップ１
３−メトキシ−６−メチル−２−ニトロピリジンの調製
６−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール１５ａ（５．０ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（４．６ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．９６ｇ、６４．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜、撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ過ケークを水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、真空下で乾燥して、目標生成物３−メトキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン１５ｂ（２．３７ｇ、白色固体）を得た。収率：４３％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６９［Ｍ＋１］
【０２１７】
ステップ２
６−（ブロモメチル）−３−メトキシ−２−ニトロピリジンの調製
（３−メトキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン１５ｂ（２．３７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１の１ｃの合成方法を使用して表題生成物６−（ブロモメチル）−３−メトキシ−２−ニトロピリジン１５ｃ（３ｇ、粗生成物）を生成した。収率：８６％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４７／２４９［Ｍ＋１］
【０２１８】
ステップ３
（５−メトキシ−６−ニトロピリジン−２−イル）メタンアミンの調製
６−（ブロモメチル）−３−メトキシ−２−ニトロピリジン１５ｃ（３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１の１ｄの合成方法を使用して表題生成物（５−メトキシ−６−ニトロピリジン−２−イル）メタンアミン１５ｄ（３ｇ、粗生成物、黄色固体）を生成した。収率：１００％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４［Ｍ＋１］
【０２１９】
ステップ４
６−（アミノメチル）−３−メトキシピリジン−２−アミンの調製
（５−メトキシ−６−ニトロピリジン−２−イル）メタンアミン１５ｄ（１．５ｇ、粗生成物、６．１ｍｍｏｌ）、ラネー−Ｎｉ、及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を、圧力１ａｔｍの水素の下、室温で６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケークをＭｅＯＨで洗浄した（１０ｍＬ×４）。ろ液を減圧下で濃縮して、表題生成物６−（アミノメチル）−３−メトキシピリジン−２−アミン１５ｅ（１．４ｇ、粗生成物、黄色固体）を得た。収率：１００％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５４［Ｍ＋１］
【０２２０】
ステップ５
Ｎ−（（６−アミノ−５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ホルムアミドの調製
６−（アミノメチル）−３−メトキシピリジン−２−アミン１５ｅ（１．４ｇ、粗生成物、６．１ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１４の１４ｄの合成方法を使用して表題生成物Ｎ−（（６−アミノ−５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ホルムアミド１５ｆ（５００ｍｇ）を生成した。３つのステップの収率：４５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８２［Ｍ＋１］
【０２２１】
ステップ６
Ｎ−（６−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ホルムアミド１５ｆ（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３ｍＬ）の混合物を、８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウムの溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、目標化合物Ｎ−（６−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド１５ｇ（２００ｍｇ、暗緑色固体）を得た。収率：４４％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０６［Ｍ＋１］
【０２２２】
ステップ７
６−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミンの調製
Ｎ−（６−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド１５ｇ（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（３ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を、８０℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目標化合物６−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン１５ｈ（７０ｍｇ、暗緑色固体）を得た。収率：５９％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６４［Ｍ＋１］
【０２２３】
ステップ８
１−（４−シアノフェニル）−３−（６−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素の調製
６−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン１５ｈ（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１の１の合成方法を使用して表題生成物１−（４−シアノフェニル）−３−（６−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素１５（３ｍｇ、白色固体）を生成した。収率：３％。
【０２２４】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０８［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．６８〜７．６４（ｍ，４Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０２２５】
実施例１６
１−（４−シアノフェニル）−３−（６−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化３６】
2019524895.tif 000058
【０２２６】
ステップ１
２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−オールの調製
化合物６−メチルピリジン−３−オール１６ａ（１０．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、ピリジン（４００ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、臭素（１６ｇ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で終夜、撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物に炭酸水素ナトリウムの溶液（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（３／１、５０ｍＬ）で洗浄し、ろ過した。ろ過ケークを空気中で乾燥した。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１〜２／１）で精製した。得られた生成物を上記のろ過ケークと合わせて、目標化合物２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−オール１６ｂ（１２．２ｇ、淡黄色固体）を得た。収率：６５％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
ステップ２
２−ブロモ−３−エトキシ−６−メチルピリジンの調製
２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−オール１６ｂ（９．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１００ｍＬ）の混合物に、ヨードエタン（９．３６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃の下で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物に水（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）で精製して、目標生成物２−ブロモ−３−エトキシ−６−メチルピリジン１６ｃ（１０．１ｇ、白色固体）を得た。収率：９４％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１６／２１８［Ｍ＋１］
【０２２８】
ステップ３
メチル３−エトキシ−６−メチルピコリネートの調製
２−ブロモ−３−エトキシ−６−メチルピリジン１６ｃ（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．８１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４０ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、ＣＯでバブリングし、次いで封管中で１０５℃まで１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物に水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、目標生成物メチル３−エトキシ−６−メチルピコリネート１６ｄ（１．２６ｇ、褐色油状物）を得た。収率：６５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９６［Ｍ＋１］
【０２２９】
ステップ４
メチル６−（ブロモメチル）−３−エトキシピコリネート（ｅｔｈｏｘｙｐｉｃｏｌｉｎａｔｅ）の調製
メチル３−エトキシ−６−メチルピコリネート１６ｄ（１．２６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１の１ｃの合成方法を使用して表題生成物メチル６−（ブロモメチル）−３−エトキシピコリネート１６ｅ（０．８２ｇ、淡黄色固体）を生成した。収率：４６％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７４／２７６［Ｍ＋１］
【０２３０】
ステップ５
メチル６−（アジドメチル）−３−エトキシピコリネートの調製
化合物メチル６−（ブロモメチル）−３−エトキシピコリネート１６ｅ（０．８２ｇ、３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．２９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、還流下で終夜、撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物に水（４０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、目標生成物メチル６−（アジドメチル）−３−エトキシピコリネート１６ｆ（０．６ｇ、淡黄色固体）を得た。収率：８５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３７［Ｍ＋１］
【０２３１】
ステップ６
メチル６−（アミノメチル）−３−エトキシピコリネートの調製
メチル６−（アジドメチル）−３−エトキシピコリネート１６ｆ（０．６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物を、６０℃まで加熱し、窒素保護下で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜２０／１）で精製して、目標生成物メチル６−（アミノメチル）−３−エトキシピコリネート１６ｇ（０．１８ｇ、淡褐色油状物）を得た。収率：３４％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１［Ｍ＋１］
【０２３２】
ステップ７
メチル３−エトキシ−６−（ホルムアミドメチル）ピコリネートの調製
化合物メチル６−（アミノメチル）−３−エトキシピコリネート１６ｇ（０．１８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ギ酸（７９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．２６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、目標生成物メチル３−エトキシ−６−（ホルムアミドメチル）ピコリネート１６ｈ（０．１９ｇ、無色の粘着性油状物）を得た。収率：９３％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３９［Ｍ＋１］
【０２３３】
ステップ８
メチル６−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
化合物メチル３−エトキシ−６−（ホルムアミドメチル）ピコリネート１６ｈ（０．１９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、室温で終夜、撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウムの溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）で精製して、目標化合物メチル６−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート１６ｉ（０．１６ｇ、黄色固体）を得た。収率：９１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２１［Ｍ＋１］
【０２３４】
ステップ９
６−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸の調製
メチル６−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート１６ｉ（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物に、ＮａＯＨの溶液（１５％、２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、塩酸塩溶液（３Ｎ）でｐＨ＝４まで酸性化し、ジクロロメタン／メタノールで抽出した（２０／１、２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、目標生成物６−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸１６ｊ（１４ｍｇ、淡褐色固体）を得た。収率：３８％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０７［Ｍ＋１］
【０２３５】
ステップ１０
１−（４−シアノフェニル）−３−（６−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素の調製
６−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸１６ｊ（１４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、及びトルエン（２ｍＬ）の混合物に、ジフェニルアジドホスフェート（２２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃まで加熱し、窒素保護下で２０分間撹拌した。４−アミノベンゾニトリル（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃の下で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１２／１）で精製して、目標化合物１−（４−シアノフェニル）−３−（６−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素１６（６ｍｇ、灰色固体）を得た。収率：２７％。
【０２３６】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３７】
実施例１７
１−（４−シアノフェニル）−３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化３７】
2019524895.tif 000059
【０２３８】
ステップ１
５−ブロモ−２−メチルピリジン１−オキシドの調製
５−ブロモ−２−メチルピリジン１７ａ（２５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（３１．３５ｇ、２１８ｍｍｏｌ）、及びクロロホルム（３００ｍＬ）の混合物を、７０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウムの溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、目標生成物５−ブロモ−２−メチルピリジン１−オキシド１７ｂ（２０．５ｇ、黄色固体）を得た。収率：７５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８８［Ｍ＋１］
【０２３９】
ステップ２
３−ブロモ−６−メチルピコリノニトリルの調製
５−ブロモ−２−メチルピリジン１−オキシド１７ｂ（２０．５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、トリメチルシランカルボニトリル（４３．２５ｇ、４３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３．０ｇ、３２７ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（５００ｍＬ）の混合物を、１００℃まで加熱し、終夜、撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、目標化合物３−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル１７ｃ（１７．１ｇ、黄色固体）を得た。収率：７１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９７／１９９［Ｍ＋１］
【０２４０】
ステップ３
３−ブロモ−６−メチルピコリン酸の調製
３−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル１７ｃ（１５ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム溶液（４Ｎ、５６ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１５０ｍＬ）の混合物を、９０℃まで加熱し、終夜、撹拌した。混合物を室温まで冷却し、塩酸塩溶液で酸性化し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をジクロロメタンで洗浄して、目標化合物３−ブロモ−６−メチルピコリン酸１７ｄ（１５．８ｇ、油状物）を得た。収率：９９％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１６／２１８［Ｍ＋１］
【０２４１】
ステップ４
メチル３−ブロモ−６−メチルピコリネートの調製
３−ブロモ−６−メチルピコリン酸１７ｄ（１５．８ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）、二塩化亜硫酸（ｓｕｌｆｕｒｏｕｓ  ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（６．８ｍＬ）、及びメタノール（３０ｍＬ）の混合物を、８０℃まで加熱し、終夜、撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、目標生成物メチル３−ブロモ−６−メチルピコリネート１７ｅ（１５ｇ、黄色油状物）を得た。収率：８９％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３０／２３２［Ｍ＋１］
【０２４２】
ステップ５
メチル３−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピコリネートの調製
メチル３−ブロモ−６−メチルピコリネート１７ｅ（１５ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１の１ｃの合成方法を使用して表題生成物メチル３−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピコリネート１７ｆ（１６．７ｇ、黄色油状物）を生成した。収率：７５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１０［Ｍ＋１］
【０２４３】
ステップ６
メチル６−（アミノメチル）−３−ブロモピコリネート（ｂｒｏｍｏｐｉｃｏｌｉｎａｔｅ）の調製
メチル３−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピコリネート１７ｆ（１６．７ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１の１ｄの合成方法を使用して表題生成物メチル６−（アミノメチル）−３−ブロモピコリネート１７ｇ（１２．１ｇ、白色固体）を生成した。収率：９３％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４５［Ｍ＋１］
【０２４４】
ステップ７
メチル６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
メチル６−（アミノメチル）−３−ブロモピコリネート１７ｇ（１２．１ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１の１ｅの合成方法を使用して表題生成物メチル６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート１７ｈ（０．７３ｇ、黄色固体）を生成した。収率：１２％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５５［Ｍ＋１］
【０２４５】
ステップ８
メチル６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
メチル６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート１７ｈ（０．６７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．４７６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．８２７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．４２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）の混合物を、１００℃まで加熱し、窒素保護下で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、目標化合物メチル６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート１７ｉ（０．４３ｇ、白色固体）を得た。収率：６６％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５３［Ｍ＋１］
【０２４６】
ステップ９
６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸の調製
メチル６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート１７ｉ（０．２５２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１６の１６ｊの合成方法を使用して表題生成物６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸１７ｊ（０．２０ｇ、灰色固体）を生成した。収率：８４％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３９［Ｍ＋１］
【０２４７】
ステップ１０
１−（４−シアノフェニル）−３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素の調製
６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸１７ｊ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１６の１６の合成方法を使用して表題生成物６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸１７（２８ｍｇ、灰色固体）を生成した。収率：３８％。
【０２４８】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５４［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４９】
実施例１８
１−（４−シアノフェニル）−３−（７−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化３８】
2019524895.tif 000060
【０２５０】
ステップ１
ジメチル４−クロロピリジン−２，６−ジカルボキシレートの調製
４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸１８ａ（１０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）、五塩化リン（５６ｇ、２７２ｍｍｏｌ）、及びクロロホルム（３０ｍＬ）の混合物を、８０℃まで加熱し、３日間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（２０ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目標化合物ジメチル４−クロロピリジン−２，６−ジカルボキシレート１８ｂ（８ｇ、白色固体）を得た。収率：６４％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３０［Ｍ＋１］
【０２５１】
ステップ２
ジメチル４−フェニルピリジン−２，６−ジカルボキシレートの調製
ジメチル４−クロロピリジン−２，６−ジカルボキシレート１８ｂ（０．８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．８８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）の混合物を、１００℃まで加熱し、窒素保護下で終夜、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目標化合物ジメチル４−フェニルピリジン−２，６−ジカルボキシレート１８ｃ（０．６５ｇ、白色固体）を得た。収率：６６％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７２［Ｍ＋１］
【０２５２】
ステップ３
メチル６−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルピコリネートの調製
化合物ジメチル４−フェニルピリジン−２，６−ジカルボキシレート１８ｃ（０．６５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、水酸化ホウ素ナトリウム（１８２ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。混合物を濃塩酸塩でｐＨ＝２になるまでクエンチした。メタノールを減圧下で除去し、水（３０ｍＬ）を添加した。得られる混合物をジクロロメタンで抽出した（４０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、目標生成物メチル６−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルピコリネート１８ｄ（０．５ｇ）を得た。収率：８６％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４４［Ｍ＋１］
【０２５３】
ステップ４
メチル６−（クロロメチル）−４−フェニルピコリネートの調製
化合物メチル６−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルピコリネート１８ｄ（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、二塩化亜硫酸（０．５ｍＬ）を添加し、室温で終夜、撹拌した。混合物に過剰量の炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、目標生成物メチル６−（クロロメチル）−４−フェニルピコリネート１８ｅ（０．５５ｇ）を得た。収率：１００％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６２［Ｍ＋１］
【０２５４】
ステップ５
メチル６−（アジドメチル）−４−フェニルピコリネートの調製
メチル６−（クロロメチル）−４−フェニルピコリネート１８ｅ（５５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１６の１６ｆの合成方法を使用して表題生成物メチル６−（アジドメチル）−４−フェニルピコリネート１８ｆ（０．５ｇ）を生成した。収率：８９％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６９［Ｍ＋１］
【０２５５】
ステップ６
メチル６−（アミノメチル）−４−フェニルピコリネートの調製
メチル６−（アジドメチル）−４−フェニルピコリネート１８ｆ（０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１６の１６ｇの合成方法を使用して表題生成物メチル６−（アミノメチル）−４−フェニルピコリネート１８ｇ（０．３５ｇ）を生成した。収率：７８％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４３［Ｍ＋１］
【０２５６】
ステップ７
メチル６−（ホルムアミドメチル）−４−フェニルピコリネートの調製
メチル６−（アミノメチル）−４−フェニルピコリネート１８ｇ（０．３５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１６の１６ｈの合成方法を使用して表題生成物メチル６−（ホルムアミドメチル）−４−フェニルピコリネート１８ｈ（０．３５ｇ）を生成した。収率：８９％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７１［Ｍ＋１］
【０２５７】
ステップ８
メチル７−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
メチル６−（ホルムアミドメチル）−４−フェニルピコリネート１８ｈ（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１６の１６ｉの合成方法を使用して表題生成物メチル７−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート１８ｉ（０．２５ｇ）を生成した。収率：７１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５３［Ｍ＋１］
【０２５８】
ステップ９
７−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸の調製
メチル７−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート１８ｉ（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１６の１６ｊの合成方法を使用して表題生成物７−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸１８ｊ（８０ｍｇ）を生成した。収率：７９％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３９［Ｍ＋１］
【０２５９】
ステップ１０
１，３−ビス（７−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素の調製
７−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸１８ｊ（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１６の１６の合成方法を使用して表題生成物１，３−ビス（７−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素１８ｋ（１１ｍｇ）を生成した。収率：１１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４５［Ｍ＋１］
【０２６０】
ステップ１１
１−（４−シアノフェニル）−３−（７−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素の調製
１，３−ビス（７−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素１８ｋ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾニトリル（１３２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物を、１１０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、高速液体クロマトグラフィーでさらに精製して、目標化合物１−（４−シアノフェニル）−３−（７−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素１８（５ｍｇ、白色固体）を得た。収率：１３％。
【０２６１】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５４［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７９〜７．７１（ｍ，７Ｈ）、７．５２〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４１〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０２６２】
実施例１９
１−（６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素
【化３９】
2019524895.tif 000061
【０２６３】
２，３−ジクロロ−６−メチルピリジンを出発物質として使用して、実施例１９は、実施例１６のステップ３〜ステップ１０の合成方法に従って合成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６４】
実施例２０
１−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素
【化４０】
2019524895.tif 000062
【０２６５】
４−クロロピリジン−２，６−ジカルボキシレートを出発物質として使用して、実施例２０は、実施例１６のステップ３〜ステップ１０の合成方法に従って合成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１（ｓ，１Ｈ）、９．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６６】
実施例２１
１−（４−シアノフェニル）−３−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化４１】
2019524895.tif 000063
【０２６７】
ステップ１
６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸の調製
メチル６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート１７ｈ（０．４６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１６の１６ｊの合成方法を使用して表題生成物６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸２１ａ（０．３５ｇ、白色固体）を生成した。収率：８０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４１／２４３［Ｍ＋１］
【０２６８】
ステップ２
１−（６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素の調製
６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸２１ａ（０．１７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１６の１６の合成方法を使用して表題生成物１−（６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素２１ｂ（８４ｍｇ、白色固体）を生成した。収率：３３％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５６／３５８［Ｍ＋１］
【０２６９】
ステップ３
１−（４−シアノフェニル）−３−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素の調製
１−（６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素２１ｂ（８４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１７の１７ｉの合成方法を使用して表題生成物１−（４−シアノフェニル）−３−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素２１（４ｍｇ、固体）を生成した。収率：１５％。
【０２７０】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７２〜７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．５８〜７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．３１〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜６．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０２７１】
実施例２２
１−（４−シアノフェニル）−３−（６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化４２】
2019524895.tif 000064
【０２７２】
実施例２２は、実施例２１の手順に従って合成したが、３番目のステップで、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−フルオロフェニル）ボロン酸を使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７２〜７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．５６〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３３〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７３】
実施例２３
１−（４−シアノフェニル）−３−（６−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化４３】
2019524895.tif 000065
【０２７４】
実施例２３は、実施例２１の手順に従って合成したが、３番目のステップで、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（２−フルオロフェニル）ボロン酸を使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４７〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７５】
実施例２４
１−（４−シアノフェニル）−３−（６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化４４】
2019524895.tif 000066
【０２７６】
実施例２４は、実施例２１の手順に従って合成したが、３番目のステップで、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用した。
【０２７７】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４４［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ）、７．４７〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．３５〜６．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜２．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０２７８】
実施例２５
１−（４−シアノフェニル）−３−（６−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化４５】
2019524895.tif 000067
【０２７９】
実施例２５は、実施例２１の手順に従って合成したが、３番目のステップで、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、ピリジン−３−イルボロン酸を使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８３〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、６．９１〜６．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０２８０】
実施例２６
１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素
【化４６】
2019524895.tif 000068
【０２８１】
実施例２６は、実施例２１の手順に従って合成したが、３番目のステップで、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸を使用した。
【０２８２】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４４［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０２８３】
実施例２７
４−（３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）安息香酸
【化４７】
2019524895.tif 000069
【０２８４】
ステップ１
メチル４−（３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）ベンゾエートの調製
６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸１７ｊ（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１６の１６の合成方法を使用して表題生成物メチル４−（３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）ベンゾエート２７ａ（５５ｍｇ、黒色固体）を生成した。収率：２２％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８７［Ｍ＋１］
【０２８５】
ステップ２
４−（３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）安息香酸の調製
化合物メチル４−（３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）ベンゾエート２７ａ（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、メタノール及び水の混合溶媒（１０ｍＬ、１／１）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、希釈した塩酸塩溶液でｐＨ＝５まで酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーで精製し、目標生成物４−（３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）安息香酸２７（１０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：１９％。
【０２８６】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７３［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．４４（ｍ，７Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８７】
実施例２８
Ｎ−メチル−４−（３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）ベンズアミド
【化４８】
2019524895.tif 000070
【０２８８】
実施例２８は、実施例１７の手順に従って合成したが、１０番目のステップで、４−アミノベンゾニトリルの代わりに、４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミドを使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．４４（ｍ，６Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ１＝３０．４Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０２８９】
実施例２９
４−（３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）ベンズアミド
【化４９】
2019524895.tif 000071
【０２９０】
実施例２９は、実施例１７の手順に従って合成したが、１０番目のステップで、４−アミノベンゾニトリルの代わりに、４−アミノベンズアミドを使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１〜７．４７（ｍ，７Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９１】
実施例３０
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）ベンズアミド
【化５０】
2019524895.tif 000072
【０２９２】
ステップ１
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン−１−アミンの調製
２−アミノエタン−１−オール３０ａ（１．２２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応が完了した後、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、目標化合物２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン−１−アミン３０ｂ（３．５ｇ、黄色油状物）を得た。収率：１００％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７６［Ｍ＋１］
【０２９３】
ステップ２
Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−ニトロベンズアミドの調製
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン−１−アミン３０ｂ（３．３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（３．８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．８７ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物を、室温で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）で精製して、目標化合物Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−ニトロベンズアミド３０ｃ（４．２５ｇ、白色固体）を得た。収率：７０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２５［Ｍ＋１］
【０２９４】
ステップ３
４−アミノ−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ベンズアミドの調製
Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−ニトロベンズアミド３０ｃ（２．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）、及びメタノール（１００ｍＬ）の混合物を、水素下、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、目標生成物４−アミノ−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ベンズアミド３０ｄ（２．１５ｇ、黄色油状物）を得たが、これを精製せずに次のステップで使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９５［Ｍ＋１］
【０２９５】
ステップ４
Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）ベンズアミドの調製
４−アミノ−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ベンズアミド３０ｄ（２８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１６の１６の合成方法を使用して表題生成物Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）ベンズアミド３０ｅ（７０ｍｇ、白色固体）を生成した。収率：２１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３０［Ｍ＋１］
【０２９６】
ステップ５
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）ベンズアミドの調製
Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）ベンズアミド３０ｅ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、塩酸塩のエタノール中の溶液（４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を炭酸水素ナトリウムの溶液でｐＨ＝９まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）で精製して、目標化合物Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）ベンズアミド３０（３０ｍｇ、灰白色固体）を得た。収率：４８％。
【０２９７】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｔ，Ｊ１＝７．７Ｈｚ，Ｊ２＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９８】
実施例３１
１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化５１】
2019524895.tif 000073
【０２９９】
化合物メチル４−（３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ウレイド）ベンゾエート２７ａ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム（４２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、氷水に注ぎ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、目標化合物１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素３１（３３ｍｇ、白色固体）を得た。収率：３４％。
【０３００】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５９［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．４５〜７．２５（ｍ，５Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）。
【０３０１】
実施例３２
１−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化５２】
2019524895.tif 000074
【０３０２】
実施例３２は、実施例１７の手順に従って合成したが、１０番目のステップで、４−アミノベンゾニトリルの代わりに、５−アミノピコリノニトリル（ａｍｉｎｏｐｉｃｏｌｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）を使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．３４（ｍ，６Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０３】
実施例３３
１−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化５３】
2019524895.tif 000075
【０３０４】
実施例３３は、実施例１７の手順に従って合成したが、１０番目のステップで、４−アミノベンゾニトリルの代わりに、６−アミノニコチノニトリルを使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．３５（ｍ，７Ｈ）。
【０３０５】
実施例３４
１−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化５４】
2019524895.tif 000076
【０３０６】
実施例３４は、実施例１７の手順に従って合成したが、１０番目のステップで、４−アミノベンゾニトリルの代わりに、４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリルを使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８〜８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．４５〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０３０７】
実施例３５
１−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化５５】
2019524895.tif 000077
【０３０８】
実施例３５は、実施例１７の手順に従って合成したが、１０番目のステップで、４−アミノベンゾニトリルの代わりに、４−アミノ−３−メトキシベンゾニトリルを使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．３７（ｍ，８Ｈ）、７．０１〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０３０９】
実施例３６
１−（４−シアノシクロヘキシル）−３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化５６】
2019524895.tif 000078
【０３１０】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル（４−カルバモイルシクロヘキシル（ｃａｒｂａｍｏｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ））カルバメートの調製
化合物４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸３６ａ（９７２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（１．０６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、目標生成物ｔｅｒｔ−ブチル（４−カルバモイルシクロヘキシル）カルバメート３６ｂ（５００ｍｇ、灰色固体）を得た。収率：５２％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４３［Ｍ＋１］
【０３１１】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノシクロヘキシル）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（４−カルバモイルシクロヘキシル）カルバメート３６ｂ（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びピリジン（５ｍＬ）の混合物を、０℃まで冷却し、三塩化ホスホリル（１．５８ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、目標化合物ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノシクロヘキシル）カルバメート３６ｃ（１４０ｍｇ）を得た。収率：３０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５［Ｍ＋１］
【０３１２】
ステップ３
４−アミノシクロヘキサン−１−カルボニトリルの調製
化合物ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノシクロヘキシル）カルバメート３６ｃ（１４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、塩酸塩のエタノール中の溶液（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、目標化合物４−アミノシクロヘキサン−１−カルボニトリル３６ｄ（１００ｍｇ、粗生成物）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１２５［Ｍ＋１］
【０３１３】
ステップ４
１−（４−シアノシクロヘキシル）−３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素の調製
４−アミノシクロヘキサン−１−カルボニトリル３６ｄ（１００ｍｇ、粗製）を出発物質として使用し、実施例１６の１６の合成方法を使用して表題生成物１−（４−シアノシクロヘキシル）−３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素３６（２７ｍｇ、白色固体）を生成した。２つのステップの収率：２４％。
【０３１４】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６０［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜１．６９（ｍ，６Ｈ）、１．５６（ｄｄ，Ｊ１＝１７．３Ｈｚ，Ｊ２＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１５】
実施例３７
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【化５７】
2019524895.tif 000079
【０３１６】
ステップ１
２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−アミンの調製
化合物６−メチルピリジン−３−アミン３７ａ（１０．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を１時間ゆっくり添加した。次いで、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、目標生成物２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−アミン３７ｂ（１７．３ｇ、淡褐色固体）を得た。収率：９３％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８７／１８９［Ｍ＋１］
【０３１７】
ステップ２
２−クロロ−３−ヨード−６−メチルピリジンの調製
化合物２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−アミン３７ｂ（１７．３ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を濃塩酸塩溶液（３７％、２００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム（１２．８ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の溶液（４０ｍＬ）を、反応系の温度を５℃未満に保ちながら、ゆっくり添加した。次いで、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ヨウ化カリウム（４６．１ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解し、温度を１０℃未満に保ちながら、溶液を上記の反応系にゆっくり添加した。次いで、反応混合物を１０〜１５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製して、目標化合物２−クロロ−３−ヨード−６−メチルピリジン３７ｃ（１４ｇ、白色固体）を得た。収率：６０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５４［Ｍ＋１］
【０３１８】
ステップ３
２−クロロ−６−メチル−３−フェニルピリジンの調製
２−クロロ−３−ヨード−６−メチルピリジン３７ｃ（９．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６．５ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７．５ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２．９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２００ｍＬ）、及び水（５０ｍＬ）の混合物を、６０℃まで加熱し、窒素保護下で終夜、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製して、目標化合物２−クロロ−６−メチル−３−フェニルピリジン３７ｄ（４．５ｇ、黄色固体）を得た。収率：６２％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０３１９】
ステップ４
６−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−フェニルピリジンの調製
２−クロロ−６−メチル−３−フェニルピリジン３７ｄ（７ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１の１ｃの合成方法を使用して表題生成物６−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−フェニルピリジン３７ｅ（５ｇ）を生成した。収率：５１％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）。
【０３２０】
ステップ５
２−（（６−クロロ−５−フェニルピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
６−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−フェニルピリジン３７ｅ（１５ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）、フタルイミドカリウム（１２．８ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１５０ｍＬ）の混合物を、加熱して還流し、２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物に水（５００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、目標化合物２−（（６−クロロ−５−フェニルピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン３７ｆ（１５ｇ、白色固体）を得た。収率：９４％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４９／３５１［Ｍ＋１］
【０３２１】
ステップ６
（６−クロロ−５−フェニルピリジン−２−イル）メタンアミンの調製
２−（（６−クロロ−５−フェニルピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン３７ｆ（１５ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（４．３ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１００ｍＬ）の混合物を、加熱して還流し、２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物にジクロロメタンを添加し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、目標生成物（６−クロロ−５−フェニルピリジン−２−イル）メタンアミン３７ｇ（７ｇ）を得た。収率：７５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１９／２２１［Ｍ＋１］
【０３２２】
ステップ７
Ｎ−（（６−クロロ−５−フェニルピリジン−２−イル）メチル）ホルムアミドの調製
（６−クロロ−５−フェニルピリジン−２−イル）メタンアミン３７ｇ（７ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１８の１８ｈの合成方法を使用して表題生成物Ｎ−（（６−クロロ−５−フェニルピリジン−２−イル）メチル）ホルムアミド３７ｈ（８ｇ）を生成した。収率：１００％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４７／２４９［Ｍ＋１］
【０３２３】
ステップ８
５−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの調製
Ｎ−（（６−クロロ−５−フェニルピリジン−２−イル）メチル）ホルムアミド３７ｈ（７ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１６の１６ｉの合成方法を使用して表題生成物５−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン３７ｉ（５ｇ、黄色固体）を生成した。収率：７７％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２９／２３１［Ｍ＋１］
【０３２４】
ステップ９
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）マロネートの調製
５−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン３７ｉ（０．３４３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルマロネート（１．５７ｇ、９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２７５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．３４７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）の混合物を、１５０℃まで加熱し、窒素保護下で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で精製して、目標化合物１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）マロネート３７ｊ（０．２ｇ、暗褐色の粘着性油状物）を得た。収率：３６％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６７［Ｍ＋１］
【０３２５】
ステップ１０
メチル２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセテートの調製
化合物１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）マロネート３７ｊ（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１６／１）で精製して、目標生成物メチル２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセテート３７ｋ（７０ｍｇ、暗褐色の粘着性油状物）を得た。収率：４７％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６７［Ｍ＋１］
【０３２６】
ステップ１１
２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸の調製
メチル２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセテート３７ｋ（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１６の１６ｊの合成方法を使用して表題生成物２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸３７ｌ（１５ｍｇ）を生成した。収率：１１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５３［Ｍ＋１］
【０３２７】
ステップ１２
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミドの調製
化合物２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸３７ｌ（１５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、４−アミノベンゾニトリル（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１６／１）で精製して、目標生成物Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド３７（３．４ｍｇ、灰色固体）を得た。収率：１６％。
【０３２８】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８２〜７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．４４（ｍ，６Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）。
【０３２９】
実施例３８
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【化５８】
2019524895.tif 000080
【０３３０】
ステップ１
１，１−ジフェニル−Ｎ−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタンアミンの調製
５−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン３７ｉ（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１４の１４ｆの合成方法を使用して表題生成物１，１−ジフェニル−Ｎ−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタンアミン３８ａ（０．４８ｇ、白色固体）を生成した。収率：９９％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７４［Ｍ＋１］
【０３３１】
ステップ２
６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミンの調製
１，１−ジフェニル−Ｎ−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタンアミン３８ａ（０．４８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１４の１４ｇの合成方法を使用して表題生成物６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン３８ｂ（８０ｍｇ、白色固体）を生成した。収率：２９％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１０［Ｍ＋１］
【０３３２】
ステップ３
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミドの調製
化合物６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン３８ｂ（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、これに２−（４−シアノフェニル）酢酸（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、目標化合物２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド３８（１０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：２１％。
【０３３３】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．５７〜７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．３９〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．２４〜７．１９（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）。
【０３３４】
実施例３９
１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【化５９】
2019524895.tif 000081
【０３３５】
ステップ１
２−（ベンジルオキシ）−５−ニトロピリジンの調製
化合物２−クロロ−５−ニトロピリジン３９ａ（３２４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られる混合物を３０分間撹拌した。次いで、２−クロロ−５−ニトロピリジン（４７６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１）で精製して、目標化合物２−（ベンジルオキシ）−５−ニトロピリジン３９ｂ（５００ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：７２％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３１［Ｍ＋１］
【０３３６】
ステップ２
６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−アミンの調製
化合物２−（ベンジルオキシ）−５−ニトロピリジン３９ｂ（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ及び水の混合溶媒（３０ｍＬ、１／１）に溶解した。鉄粉（２００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．１６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を還流下で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、目標生成物６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−アミン３９ｃ（３１０ｍｇ）を得た。収率：７１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０１［Ｍ＋１］
【０３３７】
ステップ３
１−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素の調製
６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−アミン３９ｃ（１８９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１６の１６の合成方法を使用して表題生成物１−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素３９ｄ（８０ｍｇ、白色固体）を生成した。収率：２９％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３６［Ｍ＋１］
【０３３８】
ステップ４
１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素の調製
１−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素３９ｄ（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）、及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物を、水素下、室温で６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、目標生成物１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素３９（２０ｍｇ、灰色固体）を得た。収率：３２％。
【０３３９】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４６［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．４６（ｍ，６Ｈ）、７．４５〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４０】
実施例４０
Ｎ−（４−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【化６０】
2019524895.tif 000082
【０３４１】
ステップ１
４−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルの調製
化合物２−アミノ−５−シアノ安息香酸４０ａ（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。０℃まで冷却した後、溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド付加体のＴＨＦ中の溶液（２Ｍ、１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで徐々に加温し、６時間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、得られる混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、目標生成物４−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル４０ｂ（５０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：３４％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４９［Ｍ＋１］
【０３４２】
ステップ２
４−アミノ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルの調製
化合物４−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル４０ｂ（２１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、０℃でイミダゾール（１９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２５５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）で連続的に混合した。次いで、混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、目標生成物４−アミノ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル４０ｃ（３３０ｍｇ、黄色油状物）を得た。収率：９０％。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ）、０．１１〜０．０８（ｓ，６Ｈ）。
【０３４４】
ステップ３
Ｎ−（４−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミドの調製
化合物４−アミノ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル４０ｃ（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸３７ｌ（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）及びＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで６５℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を高速液体クロマトグラフィーで精製し、目標生成物Ｎ−（４−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド４０（１．７ｍｇ、白色固体）を得た。収率：６％。
【０３４５】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．４３（ｍ，７Ｈ）、７．３９〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）。
【０３４６】
実施例４１
２−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド
【化６１】
2019524895.tif 000083
【０３４７】
ステップ１
エチル２−（４−クロロピリジン−２−イル）アセテートの調製
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液（１．３Ｍ、４６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却し、４−クロロ−２−メチルピリジン４１ａ（２．５５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。炭酸ジエチル（４．７２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物に水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、目標生成物エチル２−（４−クロロピリジン−２−イル）アセテート４１ｂ（３．４ｇ、淡黄色液体）を得た。収率：８５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２００［Ｍ＋１］
【０３４８】
ステップ２
４−クロロ−２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピリジン１−オキシドの調製
化合物エチル２−（４−クロロピリジン−２−イル）アセテート４１ｂ（３．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ｍＣＰＢＡ（５．８６ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製して、目標化合物４−クロロ−２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピリジン１−オキシド４１ｃ（１．４５ｇ、淡黄色油状物）を得た。収率：４０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１６［Ｍ＋１］
【０３４９】
ステップ３
エチル２−（４−クロロ−６−シアノピリジン−２−イル）アセテートの調製
化合物４−クロロ−２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピリジン１−オキシド４１ｃ（１．４５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（４０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシランカルボニトリル（６．６７ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封管中で９０℃まで加熱し、２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）で精製して、目標生成物エチル２−（４−クロロ−６−シアノピリジン−２−イル）アセテート４１ｄ（２３０ｍｇ、淡褐色油状物）を得た。収率：１５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５［Ｍ＋１］
【０３５０】
ステップ４
エチル２−（６−（アミノメチル）−４−クロロピリジン−２−イル）アセテートの調製
化合物エチル２−（４−クロロ−６−シアノピリジン−２−イル）アセテート４１ｄ（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ラネー−Ｎｉ（０．４ｇ）を添加した。反応混合物を水素で６回脱気し、水素のバルーン圧の下、室温で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、目標生成物エチル２−（６−（アミノメチル）−４−クロロピリジン−２−イル）アセテート４１ｅ（１３０ｍｇ、褐色油状物、粗生成物）を得た。収率：１００％。生成物を精製せずに次のステップで使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２９［Ｍ＋１］
【０３５１】
ステップ５
エチル２−（４−クロロ−６−（ホルムアミドメチル）ピリジン−２−イル）アセテートの調製
化合物エチル２−（６−（アミノメチル）−４−クロロピリジン−２−イル）アセテート４１ｅ（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ギ酸（３５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製して、目標生成物エチル２−（４−クロロ−６−（ホルムアミドメチル）ピリジン−２−イル）アセテート４１ｆ（６５ｍｇ、無色油状物）を得た。２つのステップの収率：５０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５７［Ｍ＋１］
【０３５２】
ステップ６
エチル２−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセテートの調製
化合物エチル２−（４−クロロ−６−（ホルムアミドメチル）ピリジン−２−イル）アセテート４１ｆ（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸２ｍＬ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウムの溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、目標生成物エチル２−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセテート４１ｇ（６０ｍｇ、淡黄色固体）を得た。収率：１００％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３９［Ｍ＋１］
【０３５３】
ステップ７
２−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸の調製
エチル２−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセテート４１ｇ（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）の混合物に、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残留物に水（５ｍＬ）を添加し、塩酸塩溶液（２Ｍ）でｐＨ＝３まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、目標生成物２−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸４１ｈ（４２ｍｇ、白色固体）を得た。収率：８０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１［Ｍ＋１］
【０３５４】
ステップ８
２−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミドの調製
化合物２−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸４１ｈ（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、４−アミノベンゾニトリル（４７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、目標生成物２−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド４１（３０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：４８％。
【０３５５】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１１［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８１〜７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）。
【０３５６】
実施例４２
４−（（（（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル
【化６２】
2019524895.tif 000084
【０３５７】
ステップ１
６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
５−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン３７ｉ（０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）の混合物を、１５０℃まで加熱し、窒素保護下で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目標生成物６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル４２ａ（２００ｍｇ）を得た。収率：１００％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２０［Ｍ＋１］
【０３５８】
ステップ２
（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタンアミンの調製
６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル４２ａ（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びボランテトラヒドロフラン錯体（１Ｍ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱して還流し、窒素保護下で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物にメタノールを添加し、終夜、撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、目標生成物（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタンアミン４２ｂ（１２０ｍｇ）を得た。２つのステップの収率：６２％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２４［Ｍ＋１］
【０３５９】
ステップ３
４−（（（（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリルの調製
化合物（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタンアミン４２ｂ（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、４−ホルミルベンゾニトリル（６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。０℃まで冷却した後、反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、目標生成物４−（（（（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル４２（３７ｍｇ、褐色油状物）を得た。収率：３３％。
【０３６０】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３３９［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．３６（ｍ，７Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）。
【０３６１】
実施例４３
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【化６３】
2019524895.tif 000085
【０３６２】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミドの調製
２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸３７ｌ（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、目標生成物Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド４３（３ｍｇ、白色固体）を得た。収率：７％。
【０３６３】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６７［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１〜７．３７（ｍ，９Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０３６４】
実施例４４
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロパンアミド
【化６４】
2019524895.tif 000086
【０３６５】
ステップ１
エチル２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロパノエートの調製
ジイソプロピルアミン（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中の溶液（２．４Ｍ、０．２ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を、窒素下で添加した。反応混合物を−４０℃まで徐々に加温し、１時間撹拌した。エチル２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセテート４４ａ（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を添加し、得られる混合物を−４０℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（１０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで徐々に加温し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、目標生成物エチル２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロパノエート４４ｂ（６８ｍｇ、粗生成物）を得た。生成物をさらに精製せずに次のステップで直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９５［Ｍ＋１］
【０３６６】
ステップ２
２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロパン酸の調製
エチル２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロパノエート４４ｂ（６８ｍｇ、粗生成物）を、メタノール（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム（３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、塩酸塩溶液（１Ｍ）でｐＨ＝５まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×８）。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、目標生成物２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロパン酸４４ｃ（３８ｍｇ、粗生成物）を得た。生成物をさらに精製せずに次のステップで直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６７［Ｍ＋１］
【０３６７】
ステップ３
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロパンアミドの調製
化合物２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロパン酸４４ｃ（３８ｍｇ、粗生成物）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、次いで塩化オキサリル（０．２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、４−アミノベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（６０％、９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を高速液体クロマトグラフィーで精製し、目標生成物Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロパンアミド４４（３．２ｍｇ、白色固体）を得た。３つのステップの収率：４％。
【０３６８】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３６７［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，３Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．１６（ｍ，５Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６９】
実施例４５
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【化６５】
2019524895.tif 000087
【０３７０】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミドの調製
化合物２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸３７ｌ（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで塩化オキサリル（９５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、４−（ヒドロキシアミノ）ベンゾニトリル（１０１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜１０／１）で精製して、目標生成物Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド４５（１３ｍｇ、白色固体）を得た。収率：１４％。
【０３７１】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６９［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５〜７．３９（ｍ，６Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）。
【０３７２】
実施例４６
Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【化６６】
2019524895.tif 000088
【０３７３】
Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミドの調製
２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸３７ｌ（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−アミノシクロヘキサン−１−カルボニトリル（塩酸塩、３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を水で洗浄した（５ｍＬ×３）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取用逆相高速液体クロマトグラフィー［ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；１０％〜９０％のアセトニトリル−水（０．１％のギ酸を含有）、２５ｍＬ／分］で精製し、目標生成物Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド４６（４．１ｍｇ、固体）を得た。収率：４．２％。
【０３７４】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５９［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．４３（ｍ，６Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．７１〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜３．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０３７５】
実施例４７
Ｎ−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【化６７】
2019524895.tif 000089
【０３７６】
ステップ１
４−アミノ安息香酸の調製
メチル４−アミノベンゾエート４７ａ（２．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２．５２ｇ、４５ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）、及びメタノール（３０ｍＬ）の混合物を、５５℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩酸塩溶液（１Ｍ）でｐＨ＝４まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、目標生成物４−アミノ安息香酸４７ｂ（１．６ｇ、褐色固体）を得た。収率：７８％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３８［Ｍ＋１］
【０３７７】
ステップ２
（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノンの調製
４−アミノ安息香酸４７ｂ（１３７ｇ、１ｍｍｏｌ）、モルホリン（９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜１０／１）で精製して、目標生成物（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン４７ｃ（１０３ｍｇ、褐色油状物）を得た。収率：５０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０７［Ｍ＋１］
【０３７８】
ステップ３
Ｎ−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミドの調製
２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸３７ｌ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン４７ｃ（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取用逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、目標生成物Ｎ−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド４７（１１ｍｇ、白色固体）を得た。収率：１２％。
【０３７９】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４４１［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．４２（ｍ，８Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．７１〜３．５２（ｍ，８Ｈ）。
【０３８０】
実施例４８
Ｎ−（４−（４−メトキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【化６８】
2019524895.tif 000090
【０３８１】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート４８ａ（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（６０％、３６０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン（２．１３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温まで加温し、２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０〜１／１）で精製して、目標生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート４８ｂ（７００ｍｇ、褐色油状物）を得た。収率：６５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６０［Ｍ＋１〜５６］
【０３８２】
ステップ２
４−メトキシピペリジンの調製
化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート４８ｂ（２４２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２ｍＬ）に溶解し、塩酸塩のエタノール中の溶液（３３％、３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、目標生成物４−メトキシピペリジン４８ｃ（塩酸塩、１８０ｍｇ、褐色固体）を得た。収率：１００％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１１６［Ｍ＋１］
【０３８３】
ステップ３
（４−アミノフェニル）（４−メトキシピペリジン−１−イル）メタノンの調製
４−アミノ安息香酸４７ｂ（１５３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、４−メトキシピペリジン４８ｃ（塩酸塩、１８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８１６ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４４６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜１０／１）で精製して、目標生成物（４−アミノフェニル）（４−メトキシピペリジン−１−イル）メタノン４８ｄ（１６０ｍｇ、褐色油状物）を得た。収率：６１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３５［Ｍ＋１］
【０３８４】
ステップ４
Ｎ−（４−（４−メトキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミドの調製
２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸３７ｌ（８２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、（４−アミノフェニル）（４−メトキシピペリジン−１−イル）メタノン４８ｄ（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１７９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。完了した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜１０／１）で精製し、分取用逆相高速液体クロマトグラフィーでさらに精製して、目標生成物Ｎ−（４−（４−メトキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド４８（１３ｍｇ、白色固体）を得た。収率：１０％。
【０３８５】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４６９［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．５４〜７．４１（ｍ，８Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，１Ｈ）、３．５７〜３．５２（ｍ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０３８６】
実施例４９
Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド）ベンズアミド
【化６９】
2019524895.tif 000091
【０３８７】
ステップ１
４−アミノ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミドの調製
４−アミノ安息香酸４７ｂ（１０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタン−１−アミン４９ａ（１１７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３１３ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜１０／１）で精製して、目標生成物４−アミノ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド４９ｂ（６６ｍｇ、褐色油状物）を得た。収率：３５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５０［Ｍ＋１］
【０３８８】
ステップ２
Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド）ベンズアミドの調製
２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸３７ｌ（７０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド４９ｂ（６６ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１７９ｍｇ、１．３８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜１０／１）で精製し、分取用逆相高速液体クロマトグラフィーでさらに精製して、目標生成物Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド）ベンズアミド４９（１１ｍｇ、白色固体）を得た。収率：８％。
【０３８９】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４８４［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４３（ｍ，５Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、３．７９〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８〜２．７４（ｍ，６Ｈ）。
【０３９０】
実施例５０
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−４−（２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド）ベンズアミド
【化７０】
2019524895.tif 000092
【０３９１】
ステップ１
４−アミノ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミドの調製
４−アミノ安息香酸４７ｂ（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−モルホリノプロパン−１−アミン５０ａ（１５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４１８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜１０／１）で精製して、目標生成物４−アミノ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド５０ｂ（６６ｍｇ、褐色油状物）を得た。収率：３５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６４［Ｍ＋１］
【０３９２】
ステップ２
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−４−（２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド）ベンズアミドの調製
２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸３７ｌ（７０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド５０ｂ（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１７９ｍｇ、１．３８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜１０／１）で精製して粗生成物を得たが、これは分取用逆相高速液体クロマトグラフィーでさらに精製して、目標生成物Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−４−（２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド）ベンズアミド５０（１３ｍｇ、白色固体）を得た。収率：１０％。
【０３９３】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４９８［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．４２（ｍ，６Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８〜２．８０（ｍ，６Ｈ）、２．０１〜１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０３９４】
実施例５１
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【化７１】
2019524895.tif 000093
【０３９５】
ステップ１
（４−（２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド）フェニル）ボロン酸の調製
２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸３７ｌ（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、（４−アミノフェニル）ボロン酸（２６ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３０７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で３時間撹拌した。完了した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜１０／１）で精製して、目標生成物（４−（２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド）フェニル）ボロン酸５１ａ（８０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：２７％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２［Ｍ＋１］
【０３９６】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの調製
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール５１ｂ（１４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液に、トリエチルアミン（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１０／１）で精製して、目標生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート５１ｃ（１５０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：６１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４７［Ｍ＋１］
【０３９７】
ステップ３
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミドの調製
（４−（２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド）フェニル）ボロン酸５１ａ（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート５１ｃ（１６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）の混合物を、８０℃まで加熱し、窒素保護下で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜１０／１）で精製して、目標生成物Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド５１（３ｍｇ、白色固体）を得た。収率：１４％。
【０３９８】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９４［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，４Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．４２（ｍ，６Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）。
【０３９９】
実施例５２
Ｎ−（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【化７２】
2019524895.tif 000094
【０４００】
ステップ１
４−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール５１ｂ（１４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−メトキシエタン（９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物に、水酸化ナトリウム（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１０／１）で精製して、目標生成物４−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール５２ａ（１５０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：７４％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０５［Ｍ＋１］
【０４０１】
ステップ２
Ｎ−（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミドの調製
（４−（２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド）フェニル）ボロン酸５１ａ（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール５２ａ（１１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）の混合物を、８０℃まで加熱し、窒素保護下で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜１９／１）で精製して、目標生成物Ｎ−（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド５２（４ｍｇ、白色固体）を得た。収率：１６％。
【０４０２】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２〜８．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８〜７．３９（ｍ，８Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０４０３】
実施例５３
２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド
【化７３】
2019524895.tif 000095
【０４０４】
２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミドの調製
２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸３７ｌ（４０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２６ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８１ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の混合物を、室温で４時間撹拌した。完了した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、目標生成物２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド５３（１２．３ｍｇ、白色固体）を得た。収率：２１％。
【０４０５】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１８［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｍ，６Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）。
【０４０６】
実施例５４
２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド
【化７４】
2019524895.tif 000096
【０４０７】
２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミドの調製
２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸３７ｌ（４０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２６ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８１ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の混合物を、室温で４時間撹拌した。完了した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、目標生成物２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド５４（１１．９ｍｇ、白色固体）を得た。収率：２０％。
【０４０８】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１８［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．４２（ｍ，６Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）。
【０４０９】
実施例５５
４−（（メチル（（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル
【化７５】
2019524895.tif 000097
【０４１０】
ステップ１
（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノールの調製
化合物メチル６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート１７ｉ（３３８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで氷水浴で冷却した。次いで、水素化アルミニウムリチウム（２２．６ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１／１）で精製して、目標化合物（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール５５ａ（３００ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：１００％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５［Ｍ＋１］
【０４１１】
ステップ２
５−（クロロメチル）−６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの調製
化合物（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール５５ａ（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、二塩化亜硫酸（３１６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１／１）で精製して、目標生成物５−（クロロメチル）−６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン５５ｂ（１５０ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：４６％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４３［Ｍ＋１］
【０４１２】
ステップ３
４−（（メチル（（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリルの調製
化合物５−（クロロメチル）−６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン５５ｂ（２５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、４−（（メチルアミノ）メチル）ベンゾニトリル（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（５ｍＬ）を、室温で混合し、５５℃まで加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜１／３）で精製して、目標生成物４−（（メチル（（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル５５（２５ｍｇ、淡黄色油状物）を得た。収率：７１％。
【０４１３】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．４２（ｍ，７Ｈ）、７．３８〜７．２２（ｍ，４Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０４１４】
実施例５６
４−（１−（（（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル
【化７６】
2019524895.tif 000098
【０４１５】
４−（１−（（（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）ベンゾニトリルの調製
化合物５−（クロロメチル）−６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン５５ｂ（４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−（１−アミノエチル）ベンゾニトリル（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（５ｍＬ）を、室温で混合し、５５℃まで加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜１／３）で精製して、目標生成物４−（１−（（（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル５６（１５ｍｇ、淡黄色油状物）を得た。収率：２１％。
【０４１６】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）、７．４６〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３１〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１７】
実施例５７
４−（（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル
【化７７】
2019524895.tif 000099
【０４１８】
ステップ１
１−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタン−１−アミンの調製
化合物６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル４２ａ（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ中の溶液（３Ｍ、１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で５分間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール（５ｍＬ）及び水酸化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１〜１５／１）で精製して、目標生成物１−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタン−１−アミン５７ａ（３１ｍｇ、黄色油状物）を得た。収率：６５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３８［Ｍ＋１］
【０４１９】
ステップ２
４−（（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリルの調製
化合物１−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタン−１−アミン５７ａ（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、４−ホルミルベンゾニトリル（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０５ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。０℃まで冷却した後、混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で７２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１〜１５／１）で精製して、目標生成物４−（（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル５７（２７ｍｇ、無色油状物）を得た。収率：５９％。
【０４２０】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ，６Ｈ）、７．２３〜７．２０（ｍ，４Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２１】
実施例５８
Ｎ−ベンジル−１−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタンアミン
【化７８】
2019524895.tif 000100
【０４２２】
Ｎ−ベンジル−１−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタンアミンの調製
化合物５−（クロロメチル）−６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン５５ｂ（２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（５ｍＬ）を、室温で混合し、５５℃まで加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜９／１）で精製して、目標生成物Ｎ−ベンジル−１−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタンアミン５８（７．５ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：２９％。
【０４２３】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１４［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３４〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）。
【０４２４】
実施例５９
１−シクロヘキシル−Ｎ−（（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）メタンアミン
【化７９】
2019524895.tif 000101
【０４２５】
１−シクロヘキシル−Ｎ−（（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）メタンアミンの調製
化合物５−（クロロメチル）−６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン５５ｂ（２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルメタンアミン（１９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（５ｍＬ）を、室温で混合し、５５℃まで加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜９／１）で精製して、目標生成物１−シクロヘキシル−Ｎ−（（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）メタンアミン５９（６ｍｇ、白色固体）を得た。収率：２３％。
【０４２６】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２０［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３〜１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．２０〜１．１２（ｍ，３Ｈ）、０．９１〜０．８２（ｍ，３Ｈ）。
【０４２７】
実施例６０
１−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）メタンアミン
【化８０】
2019524895.tif 000102
【０４２８】
１−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）メタンアミンの調製
化合物５−（クロロメチル）−６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン５５ｂ（２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（５ｍＬ）を、室温で混合し、５５℃まで加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜９／１）で精製して、目標生成物１−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）メタンアミン６０（８．１ｍｇ、白色固体）を得た。収率：３０％。
【０４２９】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．２３〜１．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０４３０】
実施例６１
２−メチル−Ｎ−（（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）プロパン−１−アミン
【化８１】
2019524895.tif 000103
【０４３１】
２−メチル−Ｎ−（（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）プロパン−１−アミンの調製
化合物５−（クロロメチル）−６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン５５ｂ（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−１−アミン（１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（４ｍＬ）を、室温で混合し、５５℃まで加熱し、１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）で精製して、目標生成物２−メチル−Ｎ−（（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）プロパン−１−アミン６１（６．８ｍｇ、白色固体）を得た。収率：２４％。
【０４３２】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８０［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３７〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４３３】
実施例６２
２−メチル−１−（（（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）アミノ）プロパン−１−オール
【化８２】
2019524895.tif 000104
【０４３４】
２−メチル−１−（（（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−オールの調製
化合物５−（クロロメチル）−６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン５５ｂ（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（４ｍＬ）を、室温で混合し、５５℃まで加熱し、１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）で精製して、目標生成物２−メチル−１−（（（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−オール６２（２４ｍｇ、白色固体）を得た。収率：７５％。
【０４３５】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９６［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、１．１６（ｓ，６Ｈ）。
【０４３６】
実施例６３
２−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド
【化８３】
2019524895.tif 000105
【０４３７】
ステップ１
４−ブロモ−６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
化合物４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール６３ａ（２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）及びＬ−カンファスルホン酸（０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃まで加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をトリエチルアミンでｐＨ＝７まで塩基性化し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、目標生成物４−ブロモ−６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール６３ｂ（２．５ｇ、橙色固体）を得た。収率：９２％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３１／２３３［Ｍ＋１］
【０４３８】
ステップ２
６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾールの調製
４−ブロモ−６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール６３ｂ（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１１１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波照射の下で８０℃まで加熱し、窒素下で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し（４０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、目標生成物６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール６３ｃ（３１１ｍｇ、桃色固体）を得た。収率：９９％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３３［Ｍ＋１］
【０４３９】
ステップ３
６−クロロ−４−エチニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
化合物６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール６３ｃ（３１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びメタン（１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、目標生成物６−クロロ−４−エチニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール６３ｄ（２００ｍｇ、白色固体）を得た。収率：８２％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６１［Ｍ＋１］
【０４４０】
ステップ４
メチル２−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）アセテートの調製
６−クロロ−４−エチニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール６３ｄ（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びメチルトリオキソレニウム（１４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の混合物に、過酸化水素溶液（３３％、３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で５日間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、目標生成物メチル２−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）アセテート６３ｅ（５０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：５８％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０９［Ｍ＋１］
【０４４１】
ステップ５
２−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）酢酸の調製
メチル２−（６−クロロ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）アセテート６３ｅ（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（４０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、塩酸塩溶液（２Ｍ）でｐＨ＝７になるまで調節し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、目標生成物２−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）酢酸６３ｆ（９０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：４８％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９５［Ｍ＋１］
【０４４２】
ステップ６
２−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミドの調製
２−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）酢酸６３ｆ（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の混合物を、室温で３時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）で精製して、目標生成物２−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド６３ｇ（３６ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：４５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９５［Ｍ＋１］
【０４４３】
ステップ７
２−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミドの調製
２−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド６３ｇ（３６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、塩酸塩のエタノール中の溶液（３３％、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ｐＨ＝７まで調節し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、目標生成物２−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド６３（４．３ｍｇ、白色固体）を得た。収率：１５％。
【０４４４】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１１［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２３（ｓ，１Ｈ）、１０．７４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，３Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）。
【０４４５】
実施例６４
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
【化８４】
2019524895.tif 000106
【０４４６】
ステップ１
エチル２−ヒドロキシ−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセテートの調製
エチル２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセテート４４ａ（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中の溶液（２Ｍ、０．３７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、５分間撹拌し、−７８℃まで冷却した。（カンファスルホニル）オキサジリジン（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜１５／１）で精製して、目標生成物エチル２−ヒドロキシ−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセテート６４ａ（１２２ｍｇ、白色固体）を得た。収率：４３％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９７［Ｍ＋１］
【０４４７】
ステップ２
２−ヒドロキシ−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸の調製
化合物エチル２−ヒドロキシ−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセテート６４ａ（１２２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、塩酸塩溶液でｐＨ＝５になるまで調節し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、目標生成物２−ヒドロキシ−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸６４ｂ（７０ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：７０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６９［Ｍ＋１］
【０４４８】
ステップ３
２−アセトキシ−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸の調製
２−ヒドロキシ−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸６４ｂ（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化アセチル（０．１ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、目標生成物２−アセトキシ−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸６４ｃ（３３ｍｇ、褐色固体）を得た。収率：１００％。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１１［Ｍ＋１］
【０４４９】
ステップ４
２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−２−オキソ−１−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エチルアセテートの調製
２−アセトキシ−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）酢酸６４ｃ（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾニトリル（１７ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。完了した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜１５／１）で精製して、目標生成物２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−２−オキソ−１−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エチルアセテート６４ｄ（３０ｍｇ、粗生成物）を得た。生成物を精製せずに次のステップで直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４１１［Ｍ＋１］
【０４５０】
ステップ５
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミドの調製
２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−２−オキソ−１−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エチルアセテート６４ｄ（３０ｍｇ、粗生成物）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、目標生成物Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド６４（４．６ｍｇ、褐色固体）を得た。２つのステップの収率：１７％。
【０４５１】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３６９［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９４〜７．８８（ｍ，３Ｈ）、７．７２〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０４５２】
ＩＤＯ酵素活性阻害試験
インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性に対する本発明の化合物の効果を、エールリッヒの方法により評価した。
【０４５３】
実験の原理は以下にまとめる：ＩＤＯ１は、トリプトファンの酸化を触媒してＮ−ホルミルキヌレニンを形成し、続いてＮ−ホルミルキヌレニンはトリフルオロ酢酸により加水分解されてキヌレニンが形成され、キヌレニンはエールリッヒ試薬とさらに反応して溶液を黄色にする。４９０ｎｍでの吸収度（ＯＤ４９０）は、ＩＤＯ１の活性に正比例する。
【０４５４】
実験の方法は以下にまとめる：
反応緩衝液は、５０ｍＭの２−（Ｎ−モルホリン）エタンスルホン酸−水和物（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．６９８８９）だった；全長ヒト組換えＩＤＯ１タンパク質は、Ｔｓｉｎｇｈｕａ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｅｎｔｅｒから購入し、反応緩衝液で３３．６ｎｇ／μＬの酵素溶液に希釈した；２０ｍＭのビタミンＣ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ５９６０）、１５０μＭのＬ−トリプトファン（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｔ０２５４）、２２５０ＵＩ／ｍＬのカタラーゼ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｃ３０）、及び１０μＭのメチレンブルー（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．２８５１４）を含有する反応緩衝液で、基質溶液を調製した；反応停止液は、３０％（質量／体積）のトリフルオロ酢酸（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｔ９１５９）の水溶液だった；エールリッヒ試薬は、２％のｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１５６４７７）酢酸（Ｍａｃｋｌｉｎ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ８０１２９５）の溶液だった。
【０４５５】
化合物をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）に溶解し、１ｍＭに希釈し、次いでＤＭＳＯで最小濃度５０．８ｎＭまで経時的に３倍希釈し、各濃度を反応緩衝液でさらに２５倍希釈した。化合物のＩＣ５０値が非常に低かった場合、化合物の初期濃度を低減した。
【０４５６】
１０μＬの化合物溶液、及び１０μＬの酵素溶液を９６ウェルプレート（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＬＳ３６９５）に添加し、よく混合し、室温でインキュベートした。１５分後、２０μＬの基質溶液を添加し、３０分間混合した後、６０℃でインキュベートした。反応プレートを室温で平衡化し、６０μＬのエールリッヒ試薬を添加した。１５分間インキュベートした後、各ウェルのＯＤ４９０を測定した。
【０４５７】
本実験において、酵素なしのＯＤ４９０をＯＤ４９０１００％阻害と称し、酵素を添加するが化合物なしのＯＤ４９０をＯＤ４９００％阻害と称す。ＩＤＯ１活性に対する化合物による阻害の百分率は、以下の式を使用して計算した：
阻害％＝１００−１００＊（ＯＤ４９０化合物−ＯＤ４９０１００％阻害）／（ＯＤ４９００％阻害−ＯＤ４９０１００％阻害）
【０４５８】
以下の式に従い、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．、ＵＫ）を使用して、１０の濃度点を当てはめることにより、化合物のＩＣ５０値を得た。
Ｙ＝下部＋（上部−下部）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊勾配因子））
上式で、Ｙは阻害の百分率であり、下部はＳ曲線の下部プラットフォーム値であり、上部はＳ曲線の上部プラットフォーム値であり、Ｘは試験化合物の濃度の対数であり、勾配因子は曲線の勾配係数である。
【０４５９】
いくつかの代表例の化合物に対する活性データを、以下に列挙する。
【表３】
2019524895.tif 000107
結論：本発明の化合物は、ＩＤＯ１の活性に対する阻害効果を有する。
【０４６０】
ＩＤＯ細胞内活性阻害試験
インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性に対する、ＩＦＮ−γにより誘発されるＨｅｌａ細胞における本発明の化合物の効果を、エールリッヒの方法により評価した。
【０４６１】
実験の原理は以下にまとめる：ＩＤＯ発現は、誘導がないＨｅｌａ細胞では低いが、一定の濃度のＩＦＮ−γは、Ｈｅｌａ細胞を誘発して、トリプトファンのＮ−ホルミルキヌレニンへの変換を触媒するＩＤＯを発現することができ、Ｎ−ホルミルキヌレニンはトリフルオロ酢酸によって加水分解されてキヌレニンを生じる。次いでキヌレニンはエールリッヒ試薬と反応して、ＩＤＯ活性の検出を可能とする色を生じる。４９０ｎｍでの吸収度（ＯＤ４９０）は、ＩＤＯの活性に正比例する。
【０４６２】
化合物をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）に溶解し、５ｍＭに希釈し、次いでＤＭＳＯで最小濃度２．２９μＭまで経時的に３倍希釈し、各濃度点をＦＢＳフリーＤＭＥＭ培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１１９９５０７３）で５０倍希釈した。化合物のＩＣ５０値が非常に低い場合、化合物の初期濃度を低減した。
【０４６３】
Ｈｅｌａ細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＣＬ−２）は、１０％のＦＢＳ（ＧＢＩＣＯ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９−１４１）及び１００Ｕ／ｍＬのストレプトマイシン混合物（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１５１４０１２２）を含有するＤＭＥＭ完全培地で培養した。培養容器の８０〜９０％が覆われる場合、細胞を、０．２５％のトリプシン（ＥＤＴＡを含有）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．２５２０００５６）で消化し、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３５９９）に１ウェル当たり２００００細胞（８０μＬのＤＭＥＭ培地）で播いた。次いで、プレートを３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで終夜インキュベートした（１８〜２０時間）。
【０４６４】
終夜置いた後、１０μＬのＤＭＥＭ希釈化合物及び１０μＬの５００ｎｇ／ｍＬのＩＮＦ−γを各ウェルに添加し、穏やかに混合し、９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに設置してさらに培養した。２４時間後、９６ウェルプレートを取り除き、室温で５分間、２０００×ｇで遠心分離し、次いで上清を反応プレート（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＬＳ３６９５）に移した。トリフルオロ酢酸（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｔ９１５９）の１／２０を添加し、６０℃でインキュベートした。３０分後、反応プレートを室温で５分間、２０００×ｇで遠心分離した。上清をきれいな反応プレートに移し、同体積のエールリッヒ試薬を添加し、混合し、室温でインキュベートした。１５分間後、各ウェルのＯＤ４９０を測定した。
【０４６５】
本実験において、ＩＦＮ−γなし、ＤＭＥＭ培地交換ありのＯＤ４９０をＯＤ４９０１００％阻害と称した。ＩＦＮ−γ及び０．２％のＤＭＳＯありのＯＤ４９０をＯＤ４９００％阻害と称した。Ｈｅｌａ細胞のＩＤＯ１活性に対する化合物による阻害の百分率は、以下の式を使用して計算した：
阻害％＝１００−１００＊（ＯＤ４９０化合物−ＯＤ４９０１００％阻害）／（ＯＤ４９００％阻害−ＯＤ４９０１００％阻害）
【０４６６】
以下の式に従い、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．、ＵＫ）を使用して、８の濃度点を当てはめることにより、化合物のＩＣ５０値を得た。
Ｙ＝下部＋（上部−下部）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊勾配因子））
上式で、Ｙは阻害の百分率であり、下部はＳ曲線の下部プラットフォーム値であり、上部はＳ曲線の上部プラットフォーム値であり、Ｘは試験化合物の濃度の対数であり、勾配因子は曲線の勾配係数である。
【０４６７】
一部の代表例の化合物に対する活性データを、以下に列挙する。
【表４】
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結論：本発明の化合物は、Ｈｅｌａ細胞のＩＤＯ１の活性に対する阻害効果を有する。
【国際調査報告】
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