(57)【要約】  本発明は、一態様では、生体液体試料の分析のための装置に関し、この装置は、入口及び出口を有する試料容積を画定する測定チャンバと、入口を通して液体を試料容積に供給し、出口を通して液体を除去するように適合された流体処理システムと、測定チャンバ内の液体試料の試料温度を制御するように適合されたサーモスタット試料加熱装置と、プロセッサユニットと、を備える。プロセッサユニットは、流体処理システムからの流量データ及び試料加熱装置からの試料加熱データに基づいて測定チャンバ内に注入された液体試料の初期温度を特定するように構成される。検体センサ出力は、このように特定された初期温度に基づいて補正することができる。生体液体試料の分析のための対応する方法が提供される。更に、この装置又は方法を使用して品質管理手順を実行する方法が開示される。
2019536022.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体液体試料の分析のための装置であって、
入口及び出口を有する試料容積を画定する測定チャンバと、
前記入口を通して液体試料を前記試料容積に供給し、前記出口を通して前記液体試料を除去するように適合された流体処理システムと、
前記測定チャンバ内の前記液体試料の試料温度を制御するように適合されたサーモスタット試料加熱装置と、
プロセッサユニットとを備え、
前記プロセッサユニットは、前記流体処理システムからの流量データ及び前記試料加熱装置からの試料加熱データに基づき、前記測定チャンバ内に注入された前記液体試料の初期温度を特定するように構成された、装置。
【請求項２】
前記流体流量データは、前記試料容積に注入された前記液体の流速を表すパラメータを含み、前記試料加熱データは、定常流条件下で前記試料容積内で目標温度を確立するために前記サーモスタット試料加熱装置によって印加された加熱電力を表すパラメータを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記サーモスタット試料加熱装置は、目標温度設定に従って前記測定チャンバ内の液体試料の試料温度を調節するためのものである、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項４】
前記サーモスタット試料加熱装置は、前記測定チャンバの壁に物理的に取り付けられた又は前記測定チャンバの壁と物理的に一体化された、抵抗加熱素子などの電気加熱素子を備える、請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記試料容積内の目標温度は、３５℃〜３９℃又は３６℃〜３８℃の範囲内であり、好ましくは３７℃である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
前記装置は、前記測定チャンバの恒温カプセルを備え、前記恒温カプセルは、熱制御及び／又は熱調整された内面で前記測定チャンバを取り囲んでいる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
前記恒温カプセルの前記内面の温度は、一定の温度に制御及び／又は調節され、前記一定の温度は、最も好ましくは前記測定チャンバの前記目標温度に等しい、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記試料容積と接触している少なくとも１つの検体センサを更に備え、前記検体センサは、前記液体試料中の検体の定量的測定値を表す検体センサ出力を生成するように適合されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
前記プロセッサユニットは、前記特定された初期温度に基づいて前記検体センサ出力を補正するように更に構成される、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記検体はＣＯ２である、請求項８又は９に記載の装置。
【請求項１１】
前記検体センサ出力は、前記液体試料中のＣＯ２の分圧である、ｐＣＯ２の定量的尺度を表す、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１２】
前記プロセッサユニットは、前記検体センサ出力を公称値と比較するように更に構成され、かつ／又は前記プロセッサユニットは、前記検体センサ出力を上限値及び下限値を有する有効性範囲と比較するように構成される、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
前記プロセッサ装置は、比較に基づいて、前記検体センサに関する有効性検証出力を更に提供する、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
生体液体試料の分析のための方法であって、
液体試料を試料容積内に注入する工程であって、前記液体試料は初期温度を有し、注入流量は流体処理システムによって制御される、工程と、
注入時に、前記注入された液体試料を、サーモスタット試料加熱装置によって目標温度に加熱する工程と、
前記流体処理システムからの流体流量データ及び前記試料加熱装置からの試料加熱データに基づいて、前記測定チャンバ内に注入された前記液体試料の前記初期温度を特定する工程とを含む、方法。
【請求項１５】
前記流体流量データは、前記試料容積に注入された前記液体試料の流速を表すパラメータを含み、前記試料加熱データは、定常流条件下で前記試料容積内で目標温度を確立するために前記サーモスタット試料加熱装置によって印加された加熱電力を表すパラメータを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記試料容積内の前記液体試料を少なくとも１つの検体センサと接触させ、検体センサ出力を生成する工程を更に含み、
前記検体センサ出力は、前記液体試料中の対応する検体の量に関する定量的測定値を表す、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記特定された初期温度に基づいて前記検体センサ出力を補正する工程を更に含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記検体センサ出力は、補正式を用いて補正され、
前記補正式は、既知の／較正された検体内容物からなる溶液を使用し、前記既知の溶液について異なる複数の温度で測定して予め決定される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記検体センサ出力は、補正式を用いて補正され、
前記補正式は、多項式、好ましくは線形関数である、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
生体液体試料の分析のための装置においてｐＣＯ２測定に関する品質管理測定を実行する方法であって、
ｐＣＯ２測定の有効性を制御するためのＱＣ溶液からなる液体試料を試料容積内に注入する工程であって、前記ＱＣ溶液は初期温度を有し、注入流量は流体処理システムによって制御される、工程と、
注入時に、前記注入されたＱＣ溶液をサーモスタット試料加熱装置によって目標温度に加熱する工程と、
前記流体処理システムからの流体流量データ及び前記試料加熱装置からの試料加熱データに基づいて、前記測定チャンバ内に注入された前記ＱＣ溶液の前記初期温度を特定する工程と、
前記試料容積内の前記ＱＣ溶液をｐＣＯ２センサと接触させ、ｐＣＯ２センサ出力を生成する工程であって、前記ｐＣＯ２センサ出力は、前記ＱＣ溶液中のｐＣＯ２に関する定量的測定値を表す、工程と、
前記特定された初期温度に基づいて前記ｐＣＯ２センサ出力を補正して補正されたｐＣＯ２センサ出力を取得し、前記補正されたｐＣＯ２センサ出力を前記ＱＣ溶液中のｐＣＯ２の公称値と比較し、かつ／又は前記補正されたｐＣＯ２センサ出力を上限値及び下限値を有する有効性範囲と比較する工程、又は
前記特定された初期温度に基づいて前記ＱＣ溶液中のｐＣＯ２の公称値を補正して、前記ＱＣ溶液中のｐＣＯ２の補正された公称値を取得し、かつ／又は前記特定された初期温度に基づいて上限値及び下限値を補正して、補正された上限値及び下限値を取得し、前記ｐＣＯ２センサ出力を前記ＱＣ溶液中のｐＣＯ２の前記補正された公称値と比較し、かつ／又は前記ｐＣＯ２センサ出力を前記補正された上限値及び下限値を有する補正された有効性範囲と比較する、工程と、
前記比較する工程に基づいて、前記ｐＣＯ２センサに関するＱＣ有効性検証出力を提供する工程とを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体試料の温度を推定するためのシステム及び方法に関する。
【０００２】
本発明は、一態様において、液体試料の温度を推定するためのシステム及び方法に関する。より具体的には、本発明は、一態様において、生体液体試料の分析のための装置内の温度を推定するための装置及び方法に関する。更なる態様において、本発明は、その推定された温度に基づいて検体センサ出力を補正するための装置及び方法に関する。更に別の態様では、本発明は、生体液体試料の分析のための装置において品質管理測定を実行する方法に関し、具体的にはｐＣＯ２に関する品質管理測定を実行する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
医療分析のための測定機器は、生体試料中の特定の検体の存在及び量を判定するために、生体試料を測定するように設計されている。測定は、診断プロセスの過程において、患者の病理状態の治療前、治療中、及び／又は治療後に実行されることが多い。これらの測定の精度は、患者の病理状態の正確な診断にとって極めて重要であることが多く、適時かつ正確な結果の信頼性は、生命に重大な影響を与え得る。したがって、このような医療用測定機器の信頼性及び精度は、典型的には厳格な品質手順の対象であり、この品質手順では、必要な精度を確実に達成するため、実験室の装備及び実験室内で維持されるべき状態について、通常、非常に厳しい要件が課される。得られた測定値の品質及び正確さは、品質管理（ＱＣ）手順を用いて、標準化された品質管理溶液を実際の試料と同じ条件下で測定することにより絶えずチェックされる。規定されたＱＣ許容範囲を超える偏差は評価され、適合させるための補正による対応、又は修理警告若しくは稼働停止いずれかの措置が取られる。ＱＣ許容差は、ある特定の測定精度を保証する製造業者によって指定されてもよく、かつ／又は規制条項に従ってもよい。特に有用であるが厳格な規制の例としては、２０１４年９月２５日付でドイツ医師会により発行された、実験室における医学分析の品質管理に関するガイドライン（”Ｒｉｃｈｔｌｉｎｉｅ  ｄｅｒ  Ｂｕｎｄｅｓaｒｚｔｅｋａｍｍｅｒ  ｚｕｒ  Ｑｕａｌｉｔaｔｓｓｉｃｈｅｒｕｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍｓ  ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅｒ  Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎ−Ｒｉｌｉ−ＢAＫ”）がある。
【０００４】
血液分析デバイス及び装置は、医療診断において重要な役割を果たす。したがって、血液分析装置から最高精度を有する結果を得ることは、ユーザにとって最も重要であり、またこのような血液分析機器の製造業者にとって不断の探求である。しかしながら、生命に関わる状況において、及び診療現場において、こうした医療分析への迅速なアクセスに対する需要が高まっていることにより、通常は医療分析を専門とする管理された実験室における装備用に意図された要件に従うことは事実上不可能となっている。この装備に関する指示に違反する場合、例えば、上記の品質管理規制によって要求される結果の信頼性と精度が損なわれる可能性があり、最悪の場合、患者の安全を危険にさらす可能性がある。
【０００５】
この点で考慮されるべき環境パラメータのうちの１つは、装置の実際の温度であり、この温度は、装置が配置された部屋の実際の温度、入射太陽放射、開放窓からの風などの局所的な加熱源及び／又は冷却源にさらされる潜在的可能性、又はこの装置自体の動作によって発生した熱の不適切な放散などによって決定される。これは、例えば、ＱＣ溶液のリザーバの温度に影響を及ぼし得る。更に、特定のＱＣ溶液は使用前に冷蔵保存され、したがって新たなＱＣ溶液パックの設置時の実際の温度は、適用される規制に準拠するＱＣ測定結果を得るために必要とされる温度範囲から逸脱し得る。そのため、保管冷却器から直接取り出された新しいＱＣ溶液リザーバを取り付けることは、ＱＣ溶液パックが適切な温度になるまで、器具の測定準備を遅らせることとなる場合がある。
【０００６】
上述のように、ＱＣ手順は、血液などの体液の実際の試料と同じ条件下でＱＣ溶液を測定することを伴う。これは、これらの生体液体試料と同じ充填及び分析実行の時間枠内で測定を行うことを含む。更に、生体液体試料と同じ目標温度でのＱＣ測定をＱＣ溶液に対して実行することを更に含む。典型的には、目標温度は、３６℃〜３８℃の範囲、好ましくは３７℃であり、その一方で、ＱＣ溶液は、装置が配置されている部屋の温度などで目標温度をかなり下回る温度、又は上述したようにより低い温度である。ＱＣ測定を実行するときには、ある量の該当するＱＣ溶液を測定チャンバに注入し、それを目標温度に加熱することによって、ＱＣ溶液からなる試料を測定チャンバ内での測定のために調製する。しかし、数分以下の時間範囲内で生体液体試料についての分析結果を提供する高速測定サイクル用に設計された装置では、その結果、試料を加熱するための時間が短いことから、ＱＣ溶液の目標温度での正確な平衡の確立に課題をもたらし得る。したがって、ＱＣ手順の有効性を評価するためには、注入時のＱＣ溶液の初期温度を特定することが重要である。
【０００７】
１つのアプローチでは、ユーザは、ＱＣ測定に使用されるＱＣ溶液の温度を、ＱＣ手順が実行されるたびに、又は例えばデフォルト値として、入力することが要求され得る。しかしながら、このようなアプローチは、ユーザにとって面倒であり、人的エラーの影響を受けやすい。
【０００８】
別のアプローチでは、各ＱＣ溶液パックに温度読取装置を持たせ、この温度読取装置が、更に温度データのログを取り、温度データを分析装置のプロセッサユニットに提供することができるようにすることが考えられる。しかしながら、これは、頻繁に交換される各ＱＣ溶液パックのコストを増加させることとなり、したがって、少なくとも分析装置を稼働させるための継続的コストという点で費用のかかるアプローチであり得る。
【０００９】
更に別のアプローチでは、各ＱＣ溶液の温度を、分析装置の自動流体処理システムにおいて、例えば、ＱＣ溶液パックを分析装置の流体処理システムに接続するための各ポートのに、それぞれの温度センサを取り付けることによって測定することが考え得る。しかしながら、このような解決策は、装置のハードウェアの変更を必要とし、したがって既存の装置には容易には追加導入されないという欠点がある。
【００１０】
少なくともこれらの理由から、生体液体試料の分析のための装置の測定チャンバ内に注入された液体の初期温度を特定するための、安価でありながら信頼性が高く正確な方法及びシステムが必要とされている。更に、生体液体試料の分析のための装置において実行された測定の有効性を評価するための改善された方法及びシステムが必要とされている。より具体的には、較正されたＱＣ基準液体を使用した生体液体試料の分析のための装置において実行される品質管理（ＱＣ）測定の有効性を評価するための改良された方法及びシステムが必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、液体試料の温度を推定するためのシステム及び方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一態様において、本発明の目的は、上記の欠点の少なくとも一部を克服する、生体液体試料を分析するための装置の測定チャンバに注入される液体の初期温度を特定するためのシステム及び／又は対応する方法を提供すること、又は代替形態を提供することである。
【００１３】
更なる態様において、本発明の目的は、上記の欠点の少なくとも一部を克服する、生体液体試料を分析するための装置において実行される測定の有効性を評価するためのシステム及び／又は対応する方法を提供すること、又は代替形態を提供することである。
【００１４】
更に別の態様では、本発明の目的は、較正されたＱＣ基準液体を使用して生体液体試料の分析のための装置において実行される品質管理（ＱＣ）測定の有効性を評価するための、改善されたシステム及び／又は対応する方法を提供することである。
【００１５】
これらの目的は、添付の特許請求の範囲によって少なくとも部分的に達成され、その有利な実施形態が従属請求項及び以下の説明に開示されている。
【００１６】
第１の態様によれば、生体液体試料の分析のための装置が提供され、この装置は、入口及び出口を有する試料容積を画定する測定チャンバと、入口を通して液体試料を試料容積に供給し、出口を通して液体試料を除去するように適合された流体処理システムと、測定チャンバ内の液体試料の試料温度を制御するように適合されたサーモスタット試料加熱装置と、プロセッサユニットとを備え、プロセッサユニットは、流体処理システムからの流体流量データ及び試料加熱装置からの試料加熱データに基づき、測定チャンバ内に注入された液体試料の初期温度を特定するように構成される。
【００１７】
動作時、流体処理システムは、入口を通して測定チャンバ内へ液体を制御された流量で注入する。注入された液体は、測定チャンバ内で分析されることとなる液体試料の目標温度よりも低い初期温度を有する。サーモスタット試料加熱装置は、注入された液体の温度よりも高い目標温度に試料温度を制御するようにプログラムされている。血液などの体液の生体分析測定は、典型的には体温に相当する温度で実行される。したがって、生体分析用途では、目標温度は、典型的には、３６℃〜３８℃の値、好ましくは３７℃に設定されるのに対し、注入された液体は、典型的には、より低い温度、例えば、本装置の周囲の温度、すなわち室温を有する。したがって、サーモスタット試料加熱装置は、注入された液体を目標温度まで温めるために熱を加える。サーモスタット試料加熱装置は、注入時に液体試料に熱を加える。すなわち、液体試料が入口を通って測定チャンバに入ると直ちに又はその後まもなく、液体試料に熱を加える。典型的には、サーモスタット試料加熱装置は、注入中、すなわち、液体試料を測定チャンバ内に注入するように流体処理が動作するのと同時に動作し、そのため、液体試料が入口ポートを通って測定チャンバに入るとすぐに、サーモスタット試料加熱装置によって液体試料に熱が加えられる。それにより、液体試料の目標温度への迅速な状態調節が達成され、分析測定を実行することができる。これにより、測定サイクルを短縮することができ、分析されることとなる生体液体試料についての分析結果を迅速にユーザに提供することができる。次いで、同じ条件かつ試料加熱プロセスのタイミングを含む同じタイミングで、対応する品質管理測定も実行される。
【００１８】
有利には、液体試料についての実際の分析測定を開始する前に、少なくとも液体試料を目標温度に予熱するためにサーモスタット試料加熱装置が作動する。予熱装置としての試料加熱装置の動作は、測定チャンバの周囲に一定の温度を規定するサーモスタット制御ハウジングであって、最も好ましくは、この一定の温度が目標温度に対応するサーモスタット制御ハウジングなどの制御された熱環境に測定チャンバがカプセル封入されている装備において、特に都合が良い。
【００１９】
好ましくは、プロセッサユニットは、流体処理システムからの流体流量データ及び試料加熱装置からの試料加熱データを受信するように適合される。典型的には、プロセッサユニットは、注入流量及び注入された液体に対してなされた加熱を特徴付けるデータを取り出すようにプログラムされ、注入された液体の初期温度を特定する。試料加熱器は、試料温度を一定の目標温度へ制御するサーモスタット加熱器であるため、流量データ及び加熱器データは、初期温度を特定するのに十分である。一定の目標温度の場合、初期温度値は、例えば、所与の種類の装置に対して、及び／又は特定の装置それぞれに対して、事前に確立された較正を用いて特定することができ、例えば、多項式曲線若しくは線形関数などの式の形態又は参照テーブルの形態でプロセッサに記憶される。
【００２０】
それにより、本装置内に追加の温度センサを取り付けて維持する必要なしに、注入された液体試料の初期温度を熱量測定的考察から直接特定する単純かつ効率的な方法が提供される。したがって、この温度特定はまた、測定チャンバの充填を制御するための流体処理システムと、試料温度を一定の目標温度に制御するためのサーモスタット試料加熱器とを備えた既存の生体分析装置に容易に追加導入することができる。例えば、追加導入は、場合によっては、ソフトウェアアップデートによって、プロセッサユニットが必要な流体流量及び試料加熱器のデータを取り出し、流体流量及び試料加熱器のデータに基づいて初期温度を特定するために必要な変換曲線を含むことを確実にすることによる実現さえも可能である。
【００２１】
有利には、いくつかの実施形態によれば、初期温度は、注入流量を表すパラメータ及び注入された液体にサーモスタット試料加熱器によって加えられた加熱を表すパラメータの関数としての較正式によって特定される。好ましくは、この較正式は、プロセッサユニット内にプログラムされている又はテーブル化されている。有利には、較正式は、流体を別々の既知の初期温度で注入することによる本装置の較正によって予め決定されている。より有利には、較正式は、多項式であって、好ましくは線形関数である。有利には、多項式又は線形関数の係数は、最小二乗適合などの適合ルーチンによって較正データから決定することができる。
【００２２】
試料流量及び加熱のデータに基づく較正式は、熱量測定的考察に入り得るその他のパラメータ又は条件を定数と仮定することができる。定数という用語は、ここでは、有意な誤差限界内で一定であることと理解されるべきであり、すなわち、これらのパラメータ又は条件のばらつきは、特定された初期温度の所望の精度／有効な精度にとって重要でないとみなされるか、又はこれらのパラメータ／条件は、所与の較正に関して明示的に又は暗黙的に一定に保たれているとされる。例えば、測定チャンバの熱環境及び特性を含む正確な熱量測定構成を、所与の種類の装置に対して及び／又は各特定の装置に対して事前に確立された較正式に明示的に又は暗黙的に含むことができる。
【００２３】
例えば、ある特定の目標温度設定は、目標温度設定に応じて異なる予め記憶された較正曲線を選択することによって明示的に考慮することができる。所与の種類の装置に対する較正式は、初期温度を特定した結果に対して、例えば、所与の測定チャンバ及び装置設計の熱特性及び熱量測定特性などの影響を暗黙的に含んでいる。例えば、本装置又はその部品の名目上同一の実装に対する製造公差に起因する構成要素のばらつきの影響は、重要でないものとして無視され得るか、又は有意であると考えられる場合には、一般的な、装置種類特有の較正に対する単純な補正として考慮に入れることができ、これは、このような構成要素に関するばらつきは系統的偏差と考え得るためである。
【００２４】
このような構成要素のばらつきについての例を、更に以下の電気加熱素子に関してより詳細に説明する。
【００２５】
典型的には、初期温度が特定されるべき分析又はＱＣ測定の後半で使用するのと同じ種類の液体が較正で使用される。それにもかかわらず、初期温度が特定されるべき液体試料が、較正式が確立された液体とは異なる場合、例えば、異なる液体の異なる熱容量に起因して、更なる誤差が導入され得る。熱容量の差が有意であると考えられる限りにおいて、これは、例えば、注入される試料液体に応じて、異なる種類の液体にそれぞれ対応する較正曲線を提供することによって考慮に入れることができる。しかしながら、典型的には、ここでの当該の液体試料はそれぞれ、本質的に同じ熱容量を有する水溶液とみなすことができる。
【００２６】
初期温度はまた、異なる試料に対して別の目標温度を選択することが望ましいであろう場合にも特定され得る。この場合、サーモスタット試料加熱装置の意図した目標温度動作範囲をカバーする一組の一定の目標温度のためにそれぞれの較正曲線を予め準備することができ、これらの較正曲線は、プロセッサユニットに記憶される。この場合、プロセッサユニットは、取り出すこととなるデータに目標温度設定を含み、それにより適切な較正曲線を選択するように、プログラムされることとなる。
【００２７】
生体液体試料、すなわち、血液試料などの体液の試料の分析用の本装置は、診療現場で使用するためのものであり、そのため、本装置の環境が特定の十分に制御された温度に適合することを見込むことはできない。上述のように、ＱＣ溶液などの液体は、室温で熱平衡にあるリザーバから測定チャンバ内に注入されることが多い。したがって、ＱＣ溶液が測定チャンバ内に注入されたときの溶液の実際の初期温度を特定することは、生体分析装置の正確かつ精密な動作に最も有用である。注入された液体の初期温度の単純かつ効率的な評価を可能にする本発明は、したがって、専門的な生体分析実験室における装備並みの制御がされない診療現場などの環境における本装置の使用を容易とするものでもある。
【００２８】
有利には、いくつかの実施形態によれば、流体流量データは、試料容積に注入された液体の流速を表すパラメータを含み、試料加熱データは、定常流条件下で試料容積内で目標温度を確立するためにサーモスタット試料加熱装置によって印加された加熱電力を表すパラメータを含む。これにより、測定されることとなる液体試料で測定チャンバを充填する手順の間に、初期温度の正確かつ瞬時での導出を済ますことが可能になる。
【００２９】
有利には、いくつかの実施形態によれば、流体処理システムは、蠕動ポンプなどの容積型ポンプを備える。流体処理システムは、制御された流速及び／又は量により、入口を通じて測定チャンバに流体を供給する（又は、上記のように「注入する」）ように構成される。流体処理システムは、入口を通って測定チャンバに供給される液体の流速及び／又は量を特定するように更に構成することができる。注入は、容積型ポンプなどのポンプによってもたらされてもよく、例えば、測定チャンバの下流、すなわち出口側に配置されたポンプによって適用される吸引力として実装されてもよい。典型的には、蠕動ポンプなどの容積型ポンプが使用される。これにより、変位量を制御するポンプ動作パラメータを直接設定することによって、注入流の十分に制御された流速を確立することが可能になる。それにより、流量データを単純にポンプ動作パラメータの設定から直接導出することを達成し得る。
【００３０】
上述のように、サーモスタット試料加熱装置は、目標温度設定に従って測定チャンバ内の液体試料の試料温度を制御する、すなわち調節するためのものである。それにより、液体試料の目標温度への迅速な状態調節が達成され、分析測定を実行することができる。好ましくは、いくつかの実施形態によれば、サーモスタット試料加熱装置は、測定チャンバ内に配置されたサーミスタなど、試料容積と熱接触する温度センサ素子を備える。好ましくは、温度センサ素子は、入口及び出口の両方から等しい流動距離など、入口と出口との間の測定チャンバ内の中央位置に位置する。それにより、液体試料の温度を表す信頼性の高い温度読み取りが達成される。
【００３１】
更に有利には、サーモスタット試料装置は、抵抗加熱素子などの電気加熱素子を備える。最も好ましくは、抵抗加熱素子などの電気加熱素子は、測定チャンバの壁に物理的に取り付けられるか又は測定チャンバの壁に物理的に一体化される。それにより、液体試料の目標温度への迅速で信頼性が高く再現可能な状態調整が達成され、分析測定を実施することができる。少なくとも１つの電気加熱素子を測定チャンバの壁に物理的に取り付ける又は一体化することによって、加熱素子と測定チャンバ内の液体試料との間に良好な熱伝達をもたらし、加熱素子から液体試料への加熱エネルギーの迅速かつ再現可能な伝達を確実にすることが達成される。熱損失は不可避であるものの、電気加熱素子、特に抵抗加熱器の測定チャンバ壁への物理的取り付け又は一体化を特に選択することにより、十分に制御された加熱機構がもたらされ、試料に伝達された熱が、加熱素子によって生成された熱に、そして更に加熱素子によって消費された電力／エネルギーに系統連系される。当業者は更に、具体的な測定チャンバの装備の特定の設計制約内で、液体試料への効率的で迅速かつ／又は再現可能な熱伝達のために電気加熱素子の物理的取り付け又は一体化の具体的な配置を最適化するように指示される。
【００３２】
測定チャンバへの物理的取り付け又は一体化における電気加熱素子の配置は、液体試料の迅速な状態調整を可能にし、液体試料の測定サイクルの迅速な完了を可能にする非常に小さな試料容積のために設計された測定チャンバと組み合わせると特に相乗的である。例えば、測定チャンバは、試料容積を画定する凹部を有するポリマースペーサガスケットによって分離された２つの対向積層セラミック基材／プレートからなる平面サンドイッチ構造で作製することができる。試料容積は、ミリメートル及びサブミリメートルの範囲の断面寸法を有し得る。サンドイッチ構造を備えた測定チャンバを有するセンサアセンブリは、例えば、参照により本明細書に含まれる米国特許第８，７２８，２８８（Ｂ２）号に開示されている。有利には、電気加熱素子は、測定チャンバの上壁及び底壁を形成するセラミック基板／プレートのうちの少なくとも１つの裏側に直接印刷することができる。あるいは又はこれに加えて、例えば、試料容積と直接接触する表面上に印刷するなど、測定チャンバの内面のうちの少なくとも１つに電気加熱素子を配置することが考えられる。それにより、試料容積中の液体の即時かつ直接的温度制御を可能にする、高応答な装置が達成される。電力は、任意の適した手段によって、好ましくは導電リードを介して直流電流又は交流電流を電気加熱素子に供給することによって、電気加熱素子に供給することができる。しかしながら、誘導結合を介して電気加熱素子に電力を供給することもまた考えられる。
【００３３】
上述したように、構成要素のばらつきは、有意であると考えられる場合には、一般的な、種類レベルでの装置較正に対する具体的な補正として考慮し得ることに留意されたい。例えば、１つの抵抗加熱素子と別の抵抗加熱素子には抵抗のばらつきが生じ得る。このような構成要素のばらつきは、特定の抵抗加熱素子によって生成され、関連する測定チャンバ内の液体試料に伝達される熱の係数のばらつきをもたらし得る。例えば、一体化された加熱素子を有する測定チャンバが交換される場合が、これに該当し得る。しかしながら、そのような構成要素のばらつきは、当該装置の製造業者によって提供される種類レベルでの較正に対応する具体的な補正係数によって容易に考慮に入れられ得る。この具体的な補正係数は、例えば、本装置の製造業者によって抵抗加熱素子の抵抗仕様に関して提供されてもよい。
【００３４】
有利には、いくつかの実施形態によれば、試料容積内の目標温度は、３５℃〜３９℃又は３６℃〜３８℃の範囲内であり、好ましくは３７℃である。
【００３５】
有利には、本装置は、測定チャンバの恒温カプセルを含み、この恒温カプセルは、熱制御及び／又は熱調整された内面を有するハウジングのように測定チャンバを取り囲んでいる。恒温カプセルの内面の温度は、一定温度に制御かつ／又は調整され、一定温度は最も好ましくは、測定チャンバの目標温度に等しく、その数℃以内、好ましくはその±１℃以内、±０．５℃以内、更には±０．２℃以内に制御かつ／又は調整されることが好ましい。このような恒温カプセルは、測定チャンバの装備のために、特に安定的かつ十分に区画された熱環境を提供する。これは、測定チャンバから環境への熱損失が最小限に抑えられるという利点を有する。これは、試料加熱器によって加えられる熱が、注入された液体を注入前の初期温度から目標温度にするために必要とされる熱をより正確に反映するという利点を有する。したがって、熱損失関連のアーチファクトは最小に低減され、特に高精度の初期温度の導出が達成され、これは更に、本装置周辺の周囲温度の変動に対して特に堅牢である。
【００３６】
有利には、いくつかの実施形態によれば、注入される液体の初期温度は、２℃〜３５℃、又は１０℃〜３３℃、又は１５℃〜３２℃の範囲内にあることが必要とされる。それにより、適用可能な温度範囲が、特に、生物学的分析用途に指定され、本発明のいくつかの実施形態による温度測定の信頼性は高いと考えられるが、より狭い初期温度範囲は、初期温度のより正確な計算をもたらし得る一方で、より広い初期温度範囲は、本装置の動作要件に対するより非制限的な仕様を許容する。
【００３７】
加熱電力及び流速と同様、当業者はまた、注入された液体の初期温度を同等の方法で特定するために、試料容積内に注入された液体の量又は速度と、試料容積の目標温度の設定／到達に必要な試料加熱量とを特徴付ける他のパラメータを選択することもできると考えられる。
【００３８】
例えば、試料容積に供給された液体の体積と、その量を目標温度に加熱するのに必要な対応する積分熱量とから、初期温度を特定することが考えられる。
【００３９】
有利には、本装置は、試料容積と接触している少なくとも１つの検体センサを備え、この検体センサは、検体に関する量の定量的測定値に基づいて検体センサ出力を生成するように適合されている。好ましくは、本装置は、試料容積と接触している複数の検体センサを備え、複数の検体センサはそれぞれ、それぞれの検体の量の定量的測定値に基づいて検体センサ出力を生成するように適合されている。典型的には、複数の検体センサは、様々な異なる検体を測定するためのものである。
【００４０】
有利には、いくつかの実施形態によれば、本装置は、試料容積と接触している少なくとも１つの検体センサを更に備え、この検体センサは、液体試料中の検体の定量的尺度を表す検体センサ出力を生成するように適合され、プロセッサユニットは、特定された初期温度に基づいて検体センサ出力を補正するように更に構成されている。これは、測定チャンバへの注入時に急速な温度変化によって影響を受ける液体試料の測定には特に都合がよく、温度変化とは、すなわち、測定チャンバ内への注入前の液体試料の初期温度から、液体試料が入口を通って測定チャンバに入り次第サーモスタット試料加熱器によって液体試料が加熱される目標温度までの変化である。
【００４１】
有利には、いくつかの実施形態によれば、検体センサ出力は、補正式を用いて補正され、この補正は、測定チャンバに注入される前の液体試料の初期温度の関数である。好ましくは、補正式は、プロセッサユニットに記憶／プログラムされる。有利には、補正式は、既知の／較正された検体内容物からなる較正溶液を使用し、この既知の較正溶液について異なる温度（少なくとも２つの異なる温度）で測定して予め決定される。
【００４２】
更に有利には、補正式は、多項式、好ましくは線形関数である。有利には、多項式又は線形関数の係数は、最小二乗適合などの適合ルーチンによって補正データから決定することができる。
【００４３】
有利には、いくつかの実施形態によれば、検体はＣＯ２である。有利には、検体センサ出力は、液体試料中のＣＯ２濃度の定量的尺度を表す。好ましくは、検体センサ出力は、液体試料中のＣＯ２の分圧、すなわちｐＣＯ２の定量的尺度を表す。更に好ましくは、液体試料は、ｐＣＯ２測定の有効性を制御するためのＱＣ溶液である。典型的には、このようなＱＣ溶液は、室温、例えば２３℃などの特定の基準温度に対して指定されたｐＣＯ２値を有する較正されたＣＯ２濃度を有する。
温度変化時の低速平衡反応の特に顕著な例として、ＣＯ２と水との間の低速反応に起因するＣＯ２−（ＨＣＯ３）−緩衝系がある。ＣＯ２−（ＨＣＯ３）−緩衝系は、液体試料中のＣＯ２の分圧（ｐＣＯ２）としてのＣＯ２濃度の測定に適切である。血液などのほとんどの体液内では、この反応は、酵素である炭酸脱水酵素の存在により反応が触媒されることによって桁違いに加速され、平衡の温度応答は分又は秒の時間スケールでは瞬間的と考えることができる。
【００４４】
これは、指定された／較正されたｐＣＯ２を用いて調製されたＱＣ溶液などの純粋な系には当てはまらない。
【００４５】
ＣＯ２−（ＨＣＯ３）−緩衝系が、ｐＣＯ２測定の制御及び／又は較正に使用される基準溶液以外の基準溶液中にも存在する限りでは、それに対応するＱＣ手順及び／又は較正手順も同様に、本発明から利益を得る。
【００４６】
例えば、ＣＯ２−（ＨＣＯ３）−緩衝系はまた、溶液中に存在する他の緩衝系が優位を占めていない限り、当該溶液のｐＨ値に影響を及ぼす。ｐＨ測定のためのＱＣ及び／又は較正ルーチンもしたがって、低速の熱平衡の懸念があり、したがって同等に本発明からの利益を享受し得る。
【００４７】
１つのアプローチでは、同じ触媒酵素である炭酸脱水酵素をＱＣ溶液に添加することにより、ｐＣＯ２測定の正確さをアサートするためにＱＣ溶液において同一の急速な平衡反応を達成することが考えられる。しかしながら、これは、以下の理由から費用のかかるアプローチである。ＱＣ手順は、頻繁に実行される。よって、ＱＣ溶液は、相当量が使用される消耗品である。一方で、炭酸脱水酵素は高価格である。よって、炭酸脱水酵素をＱＣ溶液に添加することは、このようなＱＣ溶液のコストを法外でないにしても、相当に増加させ、よって、少なくとも生物分析装置を長期的に稼働させるコストを増加させることとなる。
【００４８】
触媒酵素である炭酸脱水酵素などの添加剤を含まない単純なＱＣ溶液であっても、急速な温度変化に対する平衡応答にこうした単純なＱＣ溶液でははるかに長い半減期がかかるにもかかわらず、ｐＣＯ２についての正確なＱＣ測定結果を数分又はわずか数秒の高速な測定サイクルで得るのに使用できることを立証することは、本発明の重要な利点である。以下に更に説明するように、これは、遅延した平衡形成から生じる誤差を、これに伴う測定サイクルの時間スケールについての系統的誤差として処理することができることを示すことによって立証される。
【００４９】
したがって、明らかに誤ったｐＣＯ２測定値は、補正式を用いて、適切に補正された値割り当てることができる。
【００５０】
有利には、いくつかの実施形態によれば、プロセッサユニットは、流体処理システムからの流体流量データ及び試料加熱装置からの試料加熱データに基づいて、検体センサ出力を直接補正するように構成される。初期温度は較正曲線から一意的に導出又は推定され得、検体センサ出力は、既知の温度で確立された補正式を使用して、このように導出された初期温度に基づいて補正され得るため、検体センサ出力補正は、適切なマッピング機能を使用して、流体流量データ及び試料加熱データから直接マッピングされ得る。マッピング関数は、例えば、較正式及び補正式を組み合わせることによって導出されてもよく、又は所与の種類の装置の較正ルーチンにおいて、事前に直接決定されてもよい。上述のように、マッピング式は、任意の適した関数によって表すことができ、例えば、多項式曲線、又は線形関数（すなわち、係数として勾配及びオフセットを備える一次多項式）を用いて推定、近似、又はフィットすることができる。上述の較正式の場合、マッピング式はまた、別々の一定の目標温度を考慮に入れることもできる。マッピングはまた、明示的な関数又は参照テーブルなどの任意の適した形式で、プロセッサユニットに記憶／プログラムされてもよい。
【００５１】
有利には、いくつかの実施形態によれば、プロセッサユニットは、検体センサ出力を公称値と比較するように更に構成される。更に有利には、プロセッサユニットは、検体センサ出力を上限値及び下限値を有する有効性範囲と比較するように更に構成される。有利には、この上限値及び下限値は、公称値及び指定された許容差によって決定される。これは、品質管理手順の過程における測定の有効性の評価に特に有用であり、公称値は、ＱＣ溶液の検体量の公称値、例えば、ｐＣＯ２測定用のＱＣ溶液の公称ｐＣＯ２であり、指定された許容差は、ＱＣマニュアルにおいて有効性検証のために指定された許容差である。このＱＣマニュアルは、例えば、実験室医療分析の品質管理のための上述のＲｉｌｉ−ＢAＫなどの製造業者の仕様又は規制の結果であり得る。
【００５２】
好ましくは、この比較は、検体センサ出力を補正し、補正された検体センサ出力を公称値と比較し、かつ／又は補正された検体センサ出力を上限値及び下限値を有する有効性範囲と比較することによって実行される。この場合、公称値、並びに上限許容限界及び下限許容限界は、検体測定が実行される目標温度で指定される。
【００５３】
あるいは、この比較は、未補正の検体センサ出力を特定し、その公称値及び／又は上限値及び下限値を、試料液体について特定された初期温度における対応する補正された公称値、上限値、及び下限値に補正し、未補正の検体センサ出力を補正された公称値と比較し、かつ／又は未補正の検体センサ出力を補正された上限値及び下限値による補正された有効性範囲と比較することによって、実行される。
【００５４】
有利には、プロセッサ装置は、上記比較のいずれかに基づいて、検体センサに関する有効性検証出力を更に提供することができる。
【００５５】
サーモスタット制御された測定チャンバへの注入前の液体試料の初期温度を特定するための対応する方法、及び注入流量データ及び試料加熱器データに基づいて検体センサ出力の補正を決定するための対応する方法は、以下のように定義され得る。本装置に関して上述した対応する利点もまた、これらの方法によって達成される。
【００５６】
本発明の第２の態様は、生体液体試料の分析方法に関し、この方法は、液体試料を試料容積内に注入する工程であって、液体試料が初期温度を有し、注入流量が流体処理システムによって制御される、工程と、注入時に、注入される液体試料を目標温度に加熱する工程であって、目標温度は、サーモスタット試料加熱装置によって制御される、工程と、流体処理システムからの流体流量データ及び試料加熱装置からの試料加熱データに基づいて測定チャンバ内に注入された液体試料の初期温度を特定する工程と、を含む。有利には、本方法は、流体処理システムからの流体流量データと試料加熱装置からの試料加熱データとを取得する工程と、プロセッサユニットにおいて初期温度を特定するためにプロセッサユニットに流体流量データ及び試料加熱データを提供する工程とを含む。
【００５７】
有利には、本方法のいくつかの実施形態によれば、流体流量データは、試料容積に注入された液体試料の流速を表すパラメータを含み、試料加熱データは、定常流条件下で試料容積内で目標温度を確立するためにサーモスタット試料加熱装置によって印加された加熱電力を表すパラメータを含む。
【００５８】
有利には、いくつかの実施形態によれば、本方法は、試料容積内の液体試料を少なくとも１つの検体センサと接触させ、検体センサ出力を生成する工程であって、検体センサ出力は、液体試料中の対応する検体の量に関する定量的測定値を表す、工程を更に含む。
【００５９】
有利には、いくつかの実施形態によれば、本方法は、特定された初期温度に基づいて、検体センサ出力を補正する工程を更に含む。
【００６０】
有利には、本方法のいくつかの実施形態によれば、検体センサ出力は、補正式を用いて補正され、この補正は、測定チャンバへの注入される前の液体試料の初期温度の関数である。有利には、補正式は、既知の／較正された検体内容物からなる較正溶液を使用し、その既知の較正溶液について、少なくとも２つの異なる温度など、異なる温度で測定して予め決定される。更に有利には、補正式は、多項式、好ましくは線形関数である。有利には、多項式又は線形関数の係数は、最小二乗適合などの適合ルーチンによって補正データから決定することができる。
【００６１】
有利には、本方法のいくつかの実施形態によれば、検体はＣＯ２である。有利には、検体センサ出力は、液体試料中のＣＯ２濃度の定量的尺度を表す。好ましくは、検体センサ出力は、液体試料中のＣＯ２の分圧、すなわちｐＣＯ２の定量的尺度を表す。
【００６２】
本装置に関して既に上述したように、初期温度に関連する補正はいずれも、流体処理システムからの流体流量データ及び試料加熱装置からの試料加熱データに基づいて適切なマッピングを使用して、検体センサ出力を直接補正することによって暗黙的に実行することが考えられる。
【００６３】
本発明の更に別の態様によれば、生体液体試料の分析のための装置においてｐＣＯ２測定に関する品質管理測定を実行する方法が提供され、この方法は、ｐＣＯ２測定の有効性を制御するためのＱＣ溶液からなる液体試料を試料容積内に注入する工程であって、このＱＣ溶液は初期温度を有し、注入流量は流体処理システムによって制御される、工程と、注入時に、注入されたＱＣ溶液を目標温度に加熱する工程であって、目標温度は、サーモスタット試料加熱装置によって制御される、工程と、流体処理システムからの流体流量データ及び試料加熱装置からの試料加熱データに基づいて、測定チャンバ内に注入されたＱＣ溶液の初期温度を特定する工程と、試料容積内のＱＣ溶液をｐＣＯ２センサと接触させ、ｐＣＯ２センサ出力を生成する工程であって、ｐＣＯ２センサ出力は、ＱＣ溶液中のｐＣＯ２に関する定量的測定値を表す、工程と、決定された初期温度に基づいてｐＣＯ２センサ出力を補正する工程と、補正されたｐＣＯ２センサ出力をＱＣ溶液中のｐＣＯ２の公称値と比較し、かつ／又は補正されたｐＣＯ２センサ出力を、上限値及び下限値を有する有効性範囲と比較する工程と、これらの比較のうちの少なくとも１つに基づいて、ｐＣＯ２センサに関するＱＣ有効性検証出力を提供する工程と、を含む。
【００６４】
有利には、この上限値及び下限値は、公称値及び指定された許容差によって決定される。指定された許容差は、ＱＣマニュアルにおいて有効性検証のために指定された許容差とし得る。このＱＣマニュアルは、例えば、実験室医療分析の品質管理のための上述のＲｉｌｉ−ＢAＫなどの製造業者の仕様又は規制の結果であり得る。温度の決定及び／又は結果的なセンサ出力の補正は、任意の適した形態、例えば上記の式で表すことができる。前述のように、目標温度よりも低い初期温度に関連する影響についてのセンサ出力の補正もまた、適切なマッピングを用いて暗黙的に適用されると考えられ得る。
【００６５】
更に別の態様では、本発明はまた、クレアチニンの濃度を測定するための装置を較正する改善された方法を提供するためにも有用である。１つ以上の較正溶液を使用してこのような装置を較正する方法が、例えば、参照により本明細書に含まれる国際公開第２０１６／０９６７２５（Ａ１）号及び国際公開第２０１６／０９７０７８（Ａ１）号に詳細に開示され、説明されている。これらの特許出願は、１つ以上の較正溶液を使用した、クレアチニン濃度を測定するためのデバイスの較正方法であって、１つ以上の較正溶液の、初期時刻におけるクレアチンＣｒ及び／又はクレアチニンＣｒｎ濃度を受信する工程と、測定デバイスの終了時刻における出力を受信する工程と、温度モデルを使用して終了時刻の較正溶液中のＣｒ及び／又はＣｒｎ濃度を計算する工程であって、温度モデルは、初期時刻から終了時刻までの較正溶液の温度の変化を示す、工程と、測定デバイスの出力と計算されたＣｒ及び／又はＣｒｎ濃度との関係を特定する工程と、を含む方法である。この方法は、例えば、上述の国際公開第２０１６／０９６７２５（Ａ１）号及び国際公開第２０１６／０９７０７８（Ａ１）号の独立請求項に定義されており、更なる有利な方法が、例えば、対応する従属請求項に開示されている。
【００６６】
有利には、本発明のいくつかの実施形態によれば、１つ以上の較正溶液を使用してクレアチニンの濃度を測定するための装置を較正するこれらの方法は、例えば、本発明の実施形態による温度推定技術によって追跡されるように、１つ以上の較正溶液の実際の温度の継続的な変化を考慮することによって改善することができる。温度は、本発明を使用して１つ以上の較正溶液の初期温度を継続的に推定することにより追跡することができ、例えば、１日に数回、又は少なくとも１日１回、又は少なくとも２日に１回など、これらの較正溶液を使用した較正が実行されるたびに行われる。それにより、温度履歴のより正確な推定が追跡され、この推定は、１つ以上の較正溶液パックの実際の状態をより正確かつ単純な方法で特定するのに使用することができる。更に、この較正方法の改善は、上述したのと同様の方法で既存の装置に追加導入するのに適している。
【００６７】
本明細書に開示される本発明による実施形態により、測定装置及び方法が提供され、ユーザフレンドリーな方法での温度関連誤差の継続的な補正を可能にする。この補正は、測定チャンバへの液体試料の注入直前の液体の実際の初期温度を明示的に又は暗示的に考慮し、したがって、液体試料の熱履歴を考慮することができ、特に、液体試料がサーモスタット制御された測定チャンバ内への注入時に経験する温度工程について考慮することができる。温度推定及び結果的補正は、自動化された方法で実行されてもよく、大きなハードウェア改造を必要とせず、既存の装置の追加的な修正に適している。したがって、本装置は、流量データ及び加熱器データをプロセッサユニットに通信／取り出すように適合されてもよく、プロセッサユニットは、次いで、このデータに基づいて、液体試料の初期温度の特定及び／又は検体センサ出力の補正を決定する。したがって、本発明のいくつかの実施形態による装置によって、ユーザが初期温度の温度値を推定して入力する必要を回避することができる。更に、本発明のいくつかの実施形態によれば、信頼できる温度情報を取得するための費用のかかるハードウェア変更の問題を克服することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
本発明の好ましい実施形態を、添付の図面に関連してより詳細に説明する。
【図１】本発明の一実施形態による生体液体試料の分析のための装置の概略図である。
【図２】実施例におけるｐＣＯ２測定に使用される種類の生物医学的分析器具の群にわたって平均化された温度較正関係のグラフである。
【図３】図２の器具のうちの１つについて、サーモスタット試料加熱器によって、２つの異なる流速で注入された液体に適用される加熱を表すパラメータである。
【図４】図２の器具のうちの１つから得られた３つの異なる液体試料についての異なる初期温度での検体センサ出力である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６９】
図１は、体液などの生体液体試料の分析のための装置１を概略的に示す。装置１は、１つ以上の検体センサ３（ａ〜ｉ）、４、及び基準電極５を備えた測定チャンバ２を有する分析装置アセンブリを有する。装置１は、測定チャンバの入口６を通じて試料容積に液体試料を供給し、測定チャンバ２の出口７を通して液体試料を除去するように適合された流体処理システム２０を更に備える。装置１は、測定チャンバ２内の液体試料の試料温度を制御するように適合されたサーモスタット試料加熱装置３０を有する。試料加熱装置３０は、入口６と出口７との間の中間で測定チャンバ２の内面上に配置されたサーミスタである温度センサ３１と、温度制御装置（図示せず）と、測定チャンバ２の上壁を形成する基板の裏側で測定チャンバと良好に熱接触するように配置された抵抗試料加熱素子３２とを有する。温度センサ３１は、測定チャンバ内の液体試料の温度を測定し、測定結果を温度制御装置に提供するためのものである。温度制御装置は、温度読取値に応答して試料加熱器３２を動作させて、測定が実行されることとなる目標温度と一致する温度をもたらす。装置１は更に、流体処理システム２０からの流量データを受信し、サーモスタット試料加熱装置３０からの試料加熱データを受信するように適合されているプロセッサユニット８を有する。プロセッサユニット８は、流体処理システム２０からの流量データ及びサーモスタット試料加熱装置３０からの試料加熱データに基づいて測定チャンバ２内に注入された液体試料の初期温度を特定するためのプログラムされた命令を含む。
【００７０】
測定を実行するために、ユーザは、装置１の入力ポート１２ａ／ｂにおいて液体試料を提供することができる。液体試料は、入口６を通って複数の検体センサ３、４を備える測定チャンバ２に移送される。検体センサ３、４は、例えば全血試料などの液体試料中の各検体パラメータについて本質的に同時測定するように配置される。好ましくは、正確かつ信頼性の高い分析データを得るために必要なサンプル量は、できる限り小さい。体液、特に全血中の複数の異なるパラメータを同時に測定するのに特に適したセンサアセンブリ設計及び血液分析装置におけるその使用の詳細な例は、例えば、欧州特許第２１４７３０７（Ｂ１）号又は上記の米国特許第８，７２８，２８８（Ｂ２）号に見出される。プロセッサユニット８に読み込まれた予めプログラムされた命令及び／又はユーザ入力に続いて、検体センサ３、４を使用して測定が実行される。検体センサ３、４は、それぞれの検体の物理的パラメータを表す定量的信号を生成し、それらの信号をプロセッサユニット８に提供する。プロセッサユニット８は、検体センサ３、４から信号を受信及び処理し、処理された信号を、ユーザ及び／又はその後の／更なるデータ分析に出力として提示するように適合されている。測定後、液体試料を排出し、測定チャンバ２を次の測定のために準備する。図１に示された装置１の実施形態は、血液パラメータの測定に特に適合されており、測定チャンバ２の下流に任意選択の酸素化測定装置９を更に備える。よって、測定、較正タスク、及び品質管理手順を実行することは、典型的には、流体処理システム２０のインフラストラクチャを使用して行うことができる、異なる液体の装填、取り外し、すすぎ、洗浄、及び再装填を伴う。流体処理は、予めプログラムされた命令及び／又はユーザ入力に従って、プロセッサユニット８によって自動化された方法で制御されてもよい。流体処理システム２０は、すすぎ／洗い落とし、較正、及び品質管理タスクのための処理液（ここではすすぎ／ＣＡＬ１、ＣＡＬ２、ＱＣ１、ＱＣ２、ＱＣ３と示される）で予め充填された多数のリザーバ２１を含む。処理液（すすぎ／ＣＡＬ１、ＣＡＬ２、ＱＣ１、ＱＣ２、ＱＣ３）は、既知の組成を有する。所与のバッチの正確な組成は、リザーバ２１を備えるカセットに取り付けることができるチップ２５に記憶することができ、チップ２５は、プロセッサユニット８によって読み取ることができる。所与のプロセス工程のための処理液（すすぎ／ＣＡＬ１、ＣＡＬ２、ＱＣ１、ＱＣ２、ＱＣ３）は、流体切換弁２２によって選択されてもよく、供給ライン１２ｃを介して入口６を通って測定チャンバ２に移送されてもよい。測定チャンバ２の正確な充填は、目視検査によって、又は測定チャンバの上流及び下流に配置された液体センサ１０ａ、１０ｂ、１０ｃによって、それぞれ、入口６（液体センサ１０ａ）において、出口７（液体センサ１０ｂ）において、及び酸素化測定装置９（液体センサ１０ｃ）の直後で、システムを通る液体界面の伝播を観察することによる既知の手順に従って、監視及び確認することができる。装置１を通る流体流は、ここでは、測定チャンバ２の下流に配置された蠕動ホースポンプであるポンプ２３と、酸素化測定装置９とによって駆動され、流体ライン１３を介してそれらに接続されている。排出された流体は、最終的に、流体ライン１４を通って廃棄物リザーバ２４に移送される。
【００７１】
始動時かつアップタイムの間、継続的に、装置１は、ＱＣ測定を含む自己制御ルーチンを実行する。異常が検出された場合、装置１は、ユーザに対して逸脱を示し、エラー状態を克服する方法を更に示してもよい。一方、装置１が通常動作を示す場合、直ちに測定を行うことができる。有利には、いくつかの実施形態によれば、自己制御ルーチンは、アイドル時間中、すなわち、装置１がアイドル状態にあるときに実行されてもよく、ユーザの試料に対して実際の測定を実行するためには使用されない。自己制御ルーチンは、いわゆる溶液パック内に提供された適したＱＣ溶液に対して実行される継続的な品質管理測定を含んでもよい。ＱＣ溶液パックは、本装置内に交換可能に設置され得る。ＱＣ溶液はまた、試料ポート１２ａ、１２ｂなどの入口ポートを介して外部源から本装置に提供され得る。ＱＣ溶液は、製造業者によって指定された、例えば、チップ２５に記憶された、正確に知られている組成を有する。ふさわしい場合には、２３℃などの特定の平衡温度について公称濃度の指定を行うことができる。別々の平衡温度での公称濃度についての対応する値は、それぞれの割当テーブル又は曲線に従って割り当てられてもよい。
【００７２】
装置１の分析装置アセンブリは更に、サーモスタットカプセル４０によってカプセル封入される。サーモスタットカプセル４０の壁は、一定温度に保持された、壁を有するハウジングを形成する。よって、サーモスタットカプセル４０は、測定チャンバの隣接環境をこのカプセル４０の一定温度に維持する、分析装置アセンブリに対する熱シールドとして作用する。
【００７３】
最も好ましくは、サーモスタットカプセル４０のこの一定温度は、目標温度に設定される。
【００７４】
実施例
以下では図２〜図４を参照し、温度較正を決定し、ｐＣＯ２センサのために検体センサ出力を補正するための例を挙げるが、これは、ＱＣ測定に対する温度効果の影響を排除するのに有用である。以下に導出される較正関係及び補正関係は、所与の種類の装置に対して有効であり、したがって、同じ装置種類の全ての器具のソフトウェアに備えることができる。
【００７５】
図２は、Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ  Ｄｅｎｍａｒｋから入手可能な、同じ装置種類であるＡＢＬ９０の１０個の分析器具の群で得られた温度較正の一例を示す。この装置種類の概略は、図１に示される。１０個の個々の器具を気候試験室内に配置し、室温を１０℃〜３２℃の範囲で正確に制御した。所定の室温で、器具を据え付けた。これらの器具が所与の室温で熱平衡状態にある状態で、一連のＱＣ測定が実行され、ポンプによる出口からの吸引によって、すなわち測定チャンバの下流端から吸引力を適用することによって、ＱＣ溶液からなる液体試料が入口を通して測定チャンバ内に注入された。注入は、流れ処理システムによって制御され、６５μＬ／秒（マイクロリットル／秒）の一定の流速で実行した。注入前には、液体試料は室温と同じ温度を有する。次いで、注入時には、液体試料をサーモスタット試料加熱装置によって目標温度まで加熱する。全ての実験で目標温度は３７℃に設定した。使用される装置種類の分析装置アセンブリは、サーモスタットカプセルによって封入され、このサーモスタットカプセルもまた、全ての実験で測定チャンバの目標温度と同じ温度、すなわち３７℃に設定した。それにより、上述のように測定チャンバで特に良好に制御された熱挙動が達成される。次いで、試料加熱装置によって印加された加熱電力を表すパラメータが、試料加熱装置から取り出される。上記装置種類の試料加熱装置は、目標温度と、測定チャンバ内に配置された温度センサによって測定される実際の試料温度との差に関して、電気加熱器に適用される加熱器電流のデューティサイクルを様々に変化させることによって印加される加熱電力を制御するように構成される。したがって、デューティサイクルデータは、室温で６５μＬ／秒の所与の流速で注入された液体試料を目標温度にするために、サーモスタット試料加熱装置によって印加された加熱電力を表すパラメータとして使用することができる。同じ実験を、多数の異なる室温設定で各器具について繰り返した。図２に示すグラフでは、液体試料の初期温度に相当する室温を、全ての１０個の器具にわたって平均した、サーモスタット加熱装置の対応するデューティサイクル読取値に対してプロットした。得られた関係は、注入された試料の初期温度を決定するための較正曲線として使用することができる。図２中の実線は、最小二乗適合の直線であり、６５μＬ／秒の注入流速設定で取られたパーセントでのデューティサイクル読取値から摂氏度の初期温度を推定するための以下の較正曲線を提供する。
Ｔ（初期）／℃＝−０．８×（デューティサイクル／％）＋３６．６
図２の温度較正曲線は、実験のために選択された同じ種類の器具及び６５μＬ／秒の一定流速設定について有効である。ここで、流体処理システムから得られる流量データは、流速設定である。潜在的な機器特有の温度較正におけるばらつきを特定することができ、そのようなばらつきが有意であると考えられる場合には、器具特有の温度較正によって適宜補償することができる。例えば、異なる器具の電気加熱装置素子の抵抗のばらつきは、公称加熱装置素子抵抗からの器具固有の発熱体抵抗の偏差に比例するデューティサイクル読取値に倍率を適用することによって補償することができる。
【００７６】
図３は、図２のデータと同じ一連の実験からのデューティサイクルの読取値の時系列を示し、３５μＬ／秒の注入流速設定について第１組のデューティサイクルの読取値が得られ、流速設定の階段状変化の後、６５μＬ／秒の注入流速設定について第２組のデューティサイクルの読取値が得られた。全てのデューティサイクルの読取値は、室温１４℃で特定された同じ初期温度について、かつ同じ器具について得られたものである。図３のグラフは、注入された液体試料をその初期温度から目標温度の３７℃にするために、サーモスタット試料加熱器によって印加される加熱電力の注入流速依存性を示す。
【００７７】
図４ａ〜図４ｃは、図２及び図３のデータと同じ一連の実験から、既知の組成からなる３つの異なるＱＣ溶液について得られた３つの一連のｐＣＯ２測定値を有する複合プロットであり、すなわち、２３℃で３０ｍｍＨｇのｐＣＯ２の公称値を有するＳ９０３０（図４ａ）、２３℃で６７ｍｍＨｇのｐＣＯ２の公称値を有するＳ９０４０（図４ｂ）、及び、２３℃で２０ｍｍＨｇのｐＣＯ２の公称値を有するＳ９０５０（図４ｃ）である。ｐＣＯ２測定値は、２つの異なる室温で数日間にわたって得られ、最初に室温を２８℃に維持し、次いで室温を１３℃に下げ、最後に２８℃の室温に戻して得られた。ｐＣＯ２測定は、全て、測定チャンバを液体試料で充填し、充填手順中に液体試料をサーモスタット試料加熱装置を使用して目標温度まで予熱し、目標温度が達成されるとすぐにサーモスタット試料加熱装置をオフにし、ｐＣＯ２センサ出力読取値を取得するタイミングを含む、同じプロトコルを使用して実行した。得られたｐＣＯ２センサ出力読取値は、３つのＱＣ溶液のそれぞれについて、「ＨＩ」とマークされたそれぞれの上限、及び「ＬＯＷ」とマークされた下限と共にグラフにプロットされている。上限値及び下限値（ＨＩ、ＬＯＷ）は、２０１４年９月１９日付のＲｉＬｉ−ＢAＫガイドラインに準拠しており、それぞれのＱＣ溶液のｐＣＯ２の公称値に関して特定される。
【００７８】
表１は、これらの３つのＱＣ溶液の公称組成を列挙したものである。それぞれの公称値はこのような表から取られてもよいが、実際の組成は、これらの表になった値から製造許容差内でわずかに逸脱し得る。したがって、溶液パックロット内の各溶液の実際の検体組成は、典型的には、各溶液パックに包含されたスマートチップに含まれる。よって、公称濃度についての実際の値は、溶液パックが器具内に設置されたときにプロセッサユニットへ読み込むことができる。これにより、ＱＣ手順の精度が更に良好になる。図４ａ〜図４ｃに示された上限及び下限（ＨＩ、ＬＯＷ）は、それぞれのＱＣ溶液（Ｓ９０３０、Ｓ９０４０、Ｓ９０５０）の公称ｐＣＯ２の実際の値に基づいて、上述のＲｉｌｉ−ＢAＫガイドラインを使用して特定されている。
【表１】
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【００７９】
３つのグラフの全てから、すなわち、図４ａ〜図４ｃから、検体センサ出力の明確な系統的温度依存性が明らかである。更に、ＱＣ溶液（Ｓ９０３０、Ｓ９０４０、Ｓ９０５０）のそれぞれについて、温度の関数としてのｐＣＯ２測定値への線形適合として補正曲線を決定することができる。
Ｓ９０３０：ｐＣＯ２（Ｔ）／ｍｍＨｇ＝（ｐＣＯ２／ｍｍＨｇ）＋０．１４５×（２３−（Ｔ／℃））；
Ｓ９０４０：ｐＣＯ２（Ｔ）／ｍｍＨｇ＝（ｐＣＯ２／ｍｍＨｇ）＋０．２２３×（２３−（Ｔ／℃））；
Ｓ９０５０：ｐＣＯ２（Ｔ）／ｍｍＨｇ＝（ｐＣＯ２／ｍｍＨｇ）＋０．１１５×（２３−（Ｔ／℃））；
式中、ｐＣＯ２は未補正のｐＣＯ２センサ出力を指し、ｐＣＯ２（Ｔ）は、補正されたｐＣＯ２センサ出力を指す。次いで、ｐＣＯ２測定の品質管理から上述の温度効果を排除するために、補正されたｐＣＯ２センサ出力値を、公称上限及び下限（ＨＩ、ＬＯＷ）と比較することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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