(57)【要約】本発明は、概して、圧力駆動式流動晶析のためのシステムおよび方法に関する。いくつかの実施形態では、本システムは、空洞と、混合機構と備える。いくつかの実施形態では、１つまたはそれを上回る入口が、空洞への１つまたはそれを上回る試薬流の移送を促進する。いくつかのそのような実施形態では、混合機構は、連続晶析および／または生成物（例えば、固体粒子）の発生が流体で生じるように、第１および第２の試薬流を混合する。
2019503846.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
方法であって、
反応物の導入のための少なくとも１つの入口および生成物の回収のための少なくとも１つの出口を含む、反応容器を提供するステップであって、前記出口は、前記容器内の物質の体積が少なくとも閾値体積であるとき、前記生成物の除去を促進するが、前記容器内の物質の体積が前記閾値体積を下回るとき、前記生成物の除去を促進しないように構築および配列される、ステップと、
前記容器内の物質の体積が少なくとも前記閾値体積にあるとき、前記生成物の所与の体積を前記容器から除去する一方、前記容器内の物質の体積が前記閾値体積を下回るとき、前記生成物の体積を前記容器から除去しないように、前記容器の内部の圧力を制御するステップと、
を含む、方法。
【請求項２】
前記容器内の物質の体積が前記閾値体積を下回るとき、前記容器の内部の圧力を制御し、前記容器から、閾値圧力を上回る圧力を解放するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
システムであって、
反応物の導入のための少なくとも１つの入口および生成物の回収のための少なくとも１つの出口を含む、反応容器と、
前記容器内の前記生成物の体積を判定するように構築される、センサと、
前記容器と流体連通する導管、および前記導管と関連付けられ、前記容器内の前記生成物の閾値体積を示す信号に応じて、前記容器から、閾値圧力を上回る圧力を解放する位置から、前記容器の内部に圧力を印加する位置に切替可能である、弁と、
を備える、システム。
【請求項４】
化合物を晶析するための方法であって、
反応容器の空洞に、前記空洞に流体的に接続される第１の入口を通して、第１の流体を提供するステップと、
前記反応容器の空洞に、前記空洞に流体的に接続される第２の入口を通して、第２の流体を提供するステップと、
前記第１の流体および前記第２の流体を混合し、生成物を形成するステップと、
前記空洞内の前記生成物の体積を測定するステップと、
前記生成物の臨界垂直体積に到達したことに応じて、前記生成物の少なくとも一部が前記空洞と流体的に接続される垂直に配向された出口を通して受容容器に流動するように、圧力を前記空洞に印加するステップと、
を含み、前記空洞は、１Ｌ未満の体積を有する、および／または前記垂直に配向された出口を通した前記流体の流率は、前記流体中の生成物の沈殿率を上回る、方法。
【請求項５】
前記受容容器は、第２の反応容器である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
化合物を晶析するための方法であって、
反応容器の空洞に、前記空洞に流体的に接続される第１の入口を通して、第１の流体を提供するステップと、
前記混合容器の空洞に、前記空洞に流体的に接続される第２の入口を通して、第２の流体を提供するステップと、
前記第１の流体および前記第２の流体を混合し、生成物を形成するステップと、
前記生成物の少なくとも一部が前記空洞と流体的に接続される垂直に配向された出口を通して受容容器に流動するように、圧力を前記空洞に周期的に印加するステップであって、前記空洞は、１Ｌ未満の体積を有する、および／または前記垂直に配向された出口を通した前記流体の流率は、前記流体中の生成物の沈殿率を上回る、ステップと、
を含む、方法。
【請求項７】
システムであって、
混合機構および空洞を備える、容器と、
前記空洞に流体的に接続される第１の入口と、
前記空洞に流体的に接続される第２の入口と、
前記空洞に流体的に接続される垂直に配向された出口と、
圧力を前記空洞に周期的に印加するように構成される、ポンプであって、前記空洞の体積は、１Ｌ未満である、ポンプと、
を備える、システム。
【請求項８】
システムであって、
混合機構および空洞を備える、容器と、
前記空洞に流体的に接続される第１の入口と、
前記空洞に流体的に接続される第２の入口と、
前記空洞に流体的に接続される垂直に配向された出口と、
流体高さセンサと、
前記空洞の内部の流体が臨界流体高さに到達することに応じて、圧力を前記空洞に印加するように構成される、ポンプであって、前記空洞の体積は、１Ｌ未満である、ポンプと、
を備える、システム。
【請求項９】
前記第１の流体は、晶析可能化合物を備える、前記請求項のいずれかに記載のシステムまたは方法。
【請求項１０】
前記第２の流体は、逆溶剤を備える、前記請求項のいずれかに記載のシステムまたは方法。
【請求項１１】
前記空洞の体積は、１００ｍＬ未満である、前記請求項のいずれかに記載のシステムまたは方法。
【請求項１２】
前記容器は、逆溶剤晶析器を備える、前記請求項のいずれかに記載のシステムまたは方法。
【請求項１３】
前記容器内の温度は、動作の間、変化される、前記請求項のいずれかに記載のシステムまたは方法。
【請求項１４】
前記反応容器は、第１の反応容器であり、前記第１の反応容器と流体的に直列に接続される、１つまたはそれを上回る付加的反応容器を備える、請求項３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記容器は、第１の容器であり、前記第１の反応容器と流体的に直列に接続される、１つまたはそれを上回る付加的容器を備える、請求項７または８に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０１５年１２月８日に出願された同時係属中の米国仮出願第６２／２６４，８４３号に対する３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での優先権を主張するものであり、該米国仮出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
本発明は、概して、圧力駆動式流動晶析のためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
固体およびスラリーの圧送ならびに移送は、概して、主に、大規模産業用途にのみ懸念となっている（例えば、石油化学分野における砂および油スラリーの移送または石炭スラリーの移送では、数リットル／分）。これらのタイプのスラリーは、大内部隙間を伴う遠心ポンプによって容易に取り扱われる１。医薬品および微細化学物質産業におけるプロセス強化および連続流動処理は、多くの場合、小規模チャネルおよび微小反応器（例えば、約数ミリリットルまたは数マイクロリットルの体積を有する）または連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）等の小型の持続的に動作される容器の使用を要求する。固体−液体混合物が流動することが要求される、これらの規模における動作では、閉塞または詰まりのリスクが、常に存在する。故に、改良されたシステムおよび方法が、必要とされる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、圧力駆動式流動晶析のためのシステムおよび方法を提供する。
【０００５】
一側面では、方法が、提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、反応物の導入のための少なくとも１つの入口および生成物の回収のための少なくとも１つの出口を含む、反応容器を提供するステップであって、出口は、容器内の物質の体積が少なくとも閾値体積であるとき、生成物の除去を促進するが、容器内の物質の体積が閾値体積を下回るとき、生成物の除去を促進しないように構築および配列される、ステップと、容器内の物質の体積が少なくとも閾値体積にあるとき、生成物の所与の体積を容器から除去する一方、容器内の物質の体積が閾値体積を下回るとき、生成物の体積を容器から除去しないように、容器の内部の圧力を制御するステップとを含む。
【０００６】
いくつかの実施形態では、本方法は、反応容器の空洞に、空洞に流体的に接続される第１の入口を通して、第１の流体を提供するステップと、反応容器の空洞に、空洞に流体的に接続される第２の入口を通して、第２の流体を提供するステップと、第１の流体および第２の流体を混合し、生成物を形成するステップと、空洞内の生成物の体積を測定するステップと、生成物の臨界垂直体積に到達したことに応じて、生成物の少なくとも一部が空洞と流体的に接続される垂直に配向された出口を通して受容容器に流動するように、圧力を空洞に印加するステップであって、空洞は、１Ｌ未満の体積を有する、および／または垂直に配向された出口を通した流体の流率は、流体中の生成物の沈殿率を上回る、ステップとを含む。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本方法は、反応容器の空洞に、空洞に流体的に接続される第１の入口を通して、第１の流体を提供するステップと、混合容器の空洞に、空洞に流体的に接続される第２の入口を通して、第２の流体を提供するステップと、第１の流体および第２の流体を混合し、生成物を形成するステップと、生成物の少なくとも一部が空洞と流体的に接続される垂直に配向された出口を通して受容容器に流動するように、圧力を空洞に周期的に印加するステップであって、空洞は、１Ｌ未満の体積を有する、および／または垂直に配向された出口を通した流体の流率は、流体中の生成物の沈殿率を上回る、ステップとを含む。
【０００８】
別の側面では、システムが、提供される。いくつかの実施形態では、本システムは、混合機構および空洞を備える、容器と、空洞に流体的に接続される第１の入口と、空洞に流体的に接続される第２の入口と、空洞に流体的に接続される垂直に配向された出口と、圧力を空洞に周期的に印加するように構成される、ポンプであって、空洞の体積は、１Ｌ未満である、ポンプとを備える。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本システムは、混合機構および空洞を備える、容器と、空洞に流体的に接続される第１の入口と、空洞に流体的に接続される第２の入口と、空洞に流体的に接続される垂直に配向された出口と、流体高さセンサと、空洞の内部の流体が臨界流体高さに到達することに応じて、圧力を空洞に印加するように構成される、ポンプであって、空洞の体積は、１Ｌ未満である、ポンプとを備える。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本システムは、反応物の導入のための少なくとも１つの入口および生成物の回収のための少なくとも１つの出口を含む、反応容器と、容器内の生成物の体積を判定するように構築される、センサと、容器と流体連通する導管と、導管と関連付けられた弁であって、容器内の生成物の閾値体積を示す信号に応じて、容器から、閾値圧力を上回る圧力を解放する位置から、容器の内部に圧力を印加する位置に切替可能である、弁とを備える。
【００１１】
本発明の他の利点および新規特徴は、付随の図と併せて検討されることによって、本発明の種々の非限定的実施形態の以下の発明を実施するための形態から明白となるであろう。本明細書および参照することによって組み込まれる文書が、矛盾および／または非一貫した開示を含む場合、本明細書が、優先するものとする。参照することによって組み込まれる２つまたはそれを上回る文書が、相互に対して、矛盾および／または非一貫した開示を含む場合、より最新の発効日を有する文書が、優先するものとする。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、いくつかの実施形態による、圧力駆動式流動晶析のためのシステムの略図である。
【図２】図２は、一実施形態のセットによる、作業体積４０ｍＬを伴い、かつ回転および軸方向混合の両方のための磁気インペラを伴う、例示的圧力駆動式流動晶析器（ＰＤＦＣ）の（Ｉ−ＩＩＩ）略図および（ＩＶ）写真である。
【図３】図３は、いくつかの実施形態による、流体的に直列に接続される２つの容器を有する、例示的システムの略図である。
【図４】図４は、いくつかの実施形態による、流体的に直列に接続されるＮ個の容器を有する、例示的システムの略図である。
【図５】図５は、一実施形態のセットによる、温度の関数としての４０体積％逆溶剤中のアジスロマイシン溶解度のプロットである。
【図６】図６は、一実施形態のセットによる、２０℃時の種々の逆溶剤組成におけるアジスロマイシン溶解度のプロットである。
【図７Ａ】図７Ａは、６０／４０体積％アセトン／水溶媒混合物中のアジスロマイシンの晶析の２段階連続冷却の間、供給液のものと比較したシステムの最終段階の母液のアジスロマイシン濃度のプロットである。
【図７Ｂ】図７Ｂは、システムの最終段階の粒子径分布の時間発展のプロットである。
【図８】図８は、供給液のものと比較した２段階逆溶剤晶析の２つのセット内のシステムの第２の段階におけるアジスロマイシン濃度のプロットである。
【図９】図９は、逆溶剤晶析方式の２つの例示的セットのプロットであって、同一滞留時間によって、異なる粒子径分布が発生した。
【図１０】図１０は、軸方向撹拌器によって提供される混合を伴うシステムの２つの段階における粒子径分布を比較する、プロットである。
【図１１】図１１Ａ−１１Ｂは、（Ａ）アルブテロール針状結晶および（Ｂ）アジスロマイシン長方形形状晶析を含む、システムによって移送される結晶形状の例示的写真である。スケールバーは、５０ミクロンを表す。
【図１２】図１２は、いくつかの実施形態による、試験される最小および最大結晶サイズの結晶サイズ分布のプロットである。
【００１３】
本発明の他の側面、実施形態、および特徴は、付随の図面と併せて検討されるとき、以下の発明を実施するための形態から明白となるであろう。付随の図は、概略であって、正確な縮尺で描かれることを意図するものではない。明確性の目的のため、当業者が本発明を理解することを可能にするために、例証が必要ではない場合、全成分が、全図において標識されるわけではなく、また、本発明の各実施形態の全成分が、示されるわけでもない。参考することによって本明細書に組み込まれる全ての特許出願および特許は、その全体として参照することによって組み込まれる。矛盾が生じる場合、定義を含む、本明細書が、優先されるものとする。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、概して、圧力駆動式流動晶析のためのシステムおよび方法に関する。
【００１５】
可搬性、自給式、および／または容易に再構成可能な化学プロセスにおいて化学生成物（例えば、有効医薬品成分（ＡＰＩ））を製造するための能力は、概して、見つけられないままである。例えば、化学合成、精製、製剤、および最終包装ステップは、典型的には、大規模な設備および高価な運用を要求する。これらの設備は、概して、製造方法を開発し、化学生成物および原料の合成から完成した化学（例えば、医薬品）生成物の発売まで進めるために長時間を要する。さらに、製造遅延および不足が、多くの場合、大量バッチの化学生成物が品質制御試験に不合格となるときに生じ得る。加えて、化学生成物を製造するために使用される設備は、典型的には、１つの特定の化学生成物の製造のために設計され、概して、付加的化学生成物を製造するために、広範な分解および再組立を要求する。本明細書に説明されるシステムおよび方法のあるものは、従来の化学（例えば、医薬品）製造システムおよび方法に優る１つまたはそれを上回る利点を提供することができる。
【００１６】
本明細書に説明されるいくつかの実施形態は、化学生成物を連続プロセスにおいて合成する能力から利益を享受し得る、種々の用途において使用されてもよい。例えば、有効医薬品成分の大部分は、典型的には、離散バッチまたは半バッチプロセスにおいて調合される。有効医薬品成分を連続様式で合成する能力は、要求される設備の占有面積の有意な削減ならびに新規合成方法の開発を可能にすることができる。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本明細書に説明されるシステムおよび方法は、液相中に含有される固体の移送および圧送を要求する用途において使用されてもよい。例えば、本システムは、研究開発実験室規模処理または新規デスクトップ規模処理において利用されてもよく、医薬品、食品、ポリマー、色素、爆発物、およびその他等の産業における連続製造のために、より大きい体積（例えば、体積流率）の処理を促進するように適合され得る。ある場合には、本明細書に説明されるシステムおよび方法は、晶析もしくは固体析出または反応のための固体触媒または官能性化担体の使用を伴う、化学合成の分野で有用であり得る。
【００１８】
有利には、説明されるシステムおよび方法は、懸濁された固体粒子を含有する流体の圧送および／または移送を促進し得る。いくつかの実施形態では、流体は、比較的に低体積流率（例えば、１０ミリリットル／分未満）で移送されてもよい。本明細書に説明されるシステムおよび方法は、例えば、溶液からの固体の流動合成プロセスおよび／または連続晶析における微細化学物質または有効医薬品成分の化学処理において有用であり得る。本明細書に説明されるシステムは、例えば、１つまたはそれを上回る溶媒を伴い、大縦横比および／またはサイズ範囲を有する結晶を備える生成物を伴う、冷却および逆溶剤晶析のために使用されてもよい。
【００１９】
ある実施形態では、容器（例えば、反応容器）は、比較的に低体積（例えば、１Ｌ未満）を有する、空洞を備える。実験室規模の容器間でスラリー移送するための現在の方法は、概して、例えば、容積式ポンプを動作させる。例えば、蠕動ポンプは、概して、非常に低い懸濁液密度を伴って動作し、詰まりを引き起こしやすくあり得る。同様に、ダイヤフラムポンプは、典型的には、容易に遮断され得る、小吸引空洞を有する。有利には、本明細書に説明されるシステムおよび方法は、いくつかの実施形態では、詰まりまたは遮断を伴わずに、従来の圧力駆動式システムと比較して、比較的に低体積流率（例えば、ナノリットル／分〜マイクロリットル／分）および／または体積（例えば、１Ｌ未満）でスラリー（例えば、懸濁された固体溶液）を運搬し得る。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本システムは、空洞と、混合機構とを備える、容器（例えば、反応容器）を備える。いくつかの実施形態では、本システムは、空洞と、混合機構とを備える。いくつかの実施形態では、１つまたはそれを上回る入口が、空洞への１つまたはそれを上回る試薬流の移送を促進する。いくつかのそのような実施形態では、混合機構は、流体中の連続晶析および／または生成物（例えば、固体粒子）の発生を生じさせるように、第１および第２の試薬流を混合する。
【００２１】
ここで図１を参照すると、システム１００は、容器１１０を備える。いくつかの実施形態では、容器１１０は、空洞１２０と、混合機構１３０とを備える。ある実施形態では、本システムは、空洞に流体的に接続される、１つまたはそれを上回る入口を備える。例えば、いくつかの実施形態では、システム１００は、空洞１２０に流体的に接続される、第１の入口１４０と、空洞１２０に流体的に接続される、第２の入口１５０とを備える。いくつかの実施形態では、第１の入口は、空洞への第１の試薬流の移送を促進し、第２の入口は、空洞への第２の試薬流の移送を促進する。いくつかのそのような実施形態では、混合機構は、容器１１０の空洞１２０内に含有される流体１２５中の連続晶析および／または生成物（例えば、固体粒子）の発生を生じさせるように、第１および第２の試薬流を混合する。例えば、ある実施形態では、２つまたはそれを上回る試薬流が、生成物（例えば、複数の固体粒子１２８）が流体の液相からの流体中で発生および／または晶析されるように、空洞に追加される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、空洞は、特定の体積を有する。ある実施形態では、空洞の体積は、１Ｌ未満またはそれと等しい、５００ｍＬ未満またはそれと等しい、２５０ｍＬ未満またはそれと等しい、２００ｍＬ未満またはそれと等しい、１００ｍＬ未満またはそれと等しい、５０ｍＬ未満またはそれと等しい、４０ｍＬ未満またはそれと等しい、もしくは２５ｍＬ未満またはそれと等しい。いくつかの実施形態では、空洞の体積は、２０ｍＬを上回るまたはそれと等しい、２５ｍＬを上回るまたはそれと等しい、４０ｍＬを上回るまたはそれと等しい、５０ｍＬを上回るまたはそれと等しい、１００ｍＬを上回るまたはそれと等しい、２００ｍＬを上回るまたはそれと等しい、２５０ｍＬを上回るまたはそれと等しい、もしくは５００ｍＬを上回るまたはそれと等しい。前述の参照範囲の組み合わせもまた、可能性として考えられる（例えば、１Ｌ未満またはそれと等しいおよび２５ｍＬを上回るまたはそれと等しい、２００ｍＬ未満またはそれと等しいおよび４０ｍＬを上回るまたはそれと等しい）。他の範囲もまた、可能性として考えられる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、混合機構は、生成物（例えば、複数の固体粒子）の懸濁液を空洞内の流体中に維持する。いくつかの実施形態では、混合機構は、軸方向流動インペラを備える。流体は、いくつかの実施形態では、静的ミキサを使用して混合されることができる。いくつかの実施形態では、混合機構は、撹拌バー、インペラ、または同等物を備え、第１の試薬と第２の試薬との混合を促進する。いくつかの実施形態では、混合機構は、マイクロミキサおよび／または内蔵静的マクロミキサを備える。混合機構は、任意の好適な材料（例えば、ＰＥＥＫ、ＰＴＦＥ、ＥＴＦＥ、ステンレス鋼、ガラス、または任意の他の好適な材料から構築されてもよい）。他の混合機構もまた、可能性として考えられ、当業者は、本明細書の教示に基づいて、混合機構を選択可能であろう。軸方向流動インペラまたは他の混合機構は、外部磁石が混合機構の回転を促進し得るように磁気的であってもよい。例えば、図１に示されるように、磁石段階１３５は、混合機構１３０の回転を促進し得る。
【００２４】
再び図１を参照すると、いくつかの実施形態では、システム１００は、空洞に流体的に接続される、垂直に配向された出口１６０を備える。いくつかの実施形態では、容器の内部の圧力は、制御されてもよい。ある実施形態では、ポンプが、空洞に流体的に接続され、容器の内部の圧力を印加するように構成されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ポンプ１７０は、流体１２５（例えば、複数の固体粒子１２８を備える）の少なくとも一部が、垂直に配向された出口１６０に進入し、容器１２０から移送されるように、空洞１２０に流体的に接続され、圧力を印加するように構成されてもよい。
【００２５】
有利には、垂直に配向された出口の使用は、概して、空洞内に存在する生成物または流体が出口の中に沈降することを防止し、および／または従来の化学物質（例えば、医薬品）製造システムおよび方法と比較して、出口を通した流体流動を制御するための出口上の付加的弁の必要性を排除する。いくつかの実施形態では、垂直に配向された出口は、浸漬管を備える。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ポンプは、流体１２５が閾値高さ（または閾値体積）に到達すると、圧力を空洞１２０に印加するように構成される。例えば、いくつかの実施形態では、流体１２５は、ポンプ１７０が圧力を空洞１２０に印加しないように構成される、少なくとも第１の高さ１６２ａと、ポンプ１７０が、流体１２５が垂直に配向された出口１６０に進入し、容器から退出するように、圧力を空洞１２０の内部の流体１２５に印加するように構成される、少なくとも第２の高さ１６２ｂ（すなわち、閾値高さ）とを有する。いくつかの実施形態では、ポンプ１７０は、ソレノイド投薬ポンプを備える。
【００２７】
いくつかの実施形態では、垂直に配向された出口を通した流体（例えば、生成物を備える）の流率は、流体中の生成物の沈殿率を上回る。例えば、いくつかの実施形態では、圧力は、生成物を備える流体が、流動の不在下での流体中の生成物の沈殿率を上回る流率で、垂直に配向された出口を通して通過するように、ポンプによって空洞の内部の流体に印加される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本システムは、容器内の生成物の体積を判定するように構築され、圧力を容器の内部の流体に印加する（例えば、閾値体積またはそれを上回る）、または印加しない（例えば、閾値体積を下回る）ように、ポンプに信号伝達する、センサ（例えば、タイマを備える流体高さセンサを備える）を備える。いくつかの実施形態では、本方法は、反応物の導入のための少なくとも１つの入口と、生成物の回収のための少なくとも１つの出口とを含む、容器を提供するステップであって、出口は、容器内の物質の体積が少なくとも閾値体積であるとき、生成物の除去を促進するが、容器内の物質の体積が閾値体積を下回るとき、生成物の除去を促進しないように構築および配列される、ステップを含む。
【００２９】
いくつかのそのような実施形態では、容器の内部の圧力は、容器内の物質の体積が少なくとも閾値体積にあるとき、生成物の所与の体積（例えば、複数の懸濁された固体）を容器から除去する一方、容器内の物質の体積が閾値体積を下回るとき、生成物の体積を容器から除去しないように制御されてもよい。ある実施形態では、容器の内部の圧力は、容器内の物質の体積が閾値体積を下回るとき、容器から、閾値圧力を上回る圧力を解放するように制御されてもよい。
【００３０】
例えば、例示的実施形態では、流体１２５は、センサによって判定されるように、第１の高さ１６２ａにあると、ポンプ１７０は、圧力を空洞１２０に印加しない。第１の試薬が、第１の入口１４０に追加されてもよく、第２の試薬が、流体１２５が体積を増加させ、センサが流体１２５が第２の高さ１６２ｂにあることを判定するように、第２の入口１５０に追加されてもよい。いったん第２の高さ１６２ｂに到達すると、センサは、流体１２５が、垂直に配向された出口１６０に進入し、空洞１２０から退出するように、ポンプ１７０に信号伝達してもよい。
【００３１】
いくつかの実施形態では、センサは、流体高さセンサを備える。流体の高さを判定するためのセンサは、概して、当技術分野において公知であって、当業者は、本明細書の教示に基づいて、適切な流体高さセンサを選択可能であろう。ある実施形態では、センサは、タイマを備える。いくつかのそのような実施形態では、タイマは、流体が出口を通して特定の流率を有するように、および／または流体が空洞内で特定の滞留時間を有し、生成物が形成され得るように、ポンプに信号伝達し、特定の時間間隔において圧力を空洞の内部の流体に印加してもよい。いくつかの実施形態では、圧力は、周期的に、流体に印加される。理論によって拘束されることを所望するわけではないが、空洞の中への第１の試薬（および／または体積流率）および第２の試薬の体積が、判定されてもよく、センサは、空洞の内部の流体が特定の体積（または空洞内の高さ）に到達すると、ポンプが圧力を空洞の内部の流体に印加するように構成されてもよい。
【００３２】
いくつかの実施形態では、滞留時間は、空洞内に存在する２つまたはそれを上回る試薬が生成物を形成するように選択されてもよい。いくつかの実施形態では、生成物は、複数の固体粒子を備える。ある実施形態では、流体は、所与の時間量（例えば、滞留時間）にわたって容器内に留まってもよい。ある場合には、流体は、少なくとも約１分、少なくとも約３分、少なくとも約５分、少なくとも約１０分、少なくとも約３０分、１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、または少なくとも約２４時間にわたって、容器内に留まってもよい。いくつかの実施形態では、流体は、約４８時間未満またはそれと等しい、２４時間未満またはそれと等しい、約８時間未満またはそれと等しい、約４時間未満またはそれと等しい、約２時間未満またはそれと等しい、約１時間未満またはそれと等しい、約３０分未満またはそれと等しい、約１０分未満またはそれと等しい、約５分未満またはそれと等しい、もしくは約３分未満またはそれと等しい時間にわたって、容器内に留まってもよい。前述の参照範囲の組み合わせもまた、可能性として考えられる。他の範囲もまた、可能性として考えられる。
【００３３】
ある実施形態では、複数の固体粒子は、流体の液相から空洞の内部に位置する流体中で晶析される。種々の溶媒が、容器に追加されることができる。例えば、いくつかの実施形態では、第１および／または第２の試薬は、溶媒である。例示的溶媒として、限定ではないが、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、アセトン、イソプロパノール、および／またはこれらの組み合わせが挙げられる。ある実施形態では、第１および／または第２の試薬は、逆溶剤である。逆溶剤は、ヘプタン、イソプロピルエーテル、酢酸ヘキシル、酢酸イソペンチル、酢酸ペンチル、トルエン、４−メチル−２−ペンタノン、イソプロパノール、および／またはこれらの組み合わせを含むことができる。
【００３４】
いくつかの実施形態では、容器は、冷却晶析器を備える。当業者によって理解されるであろうように、冷却晶析器は、概して、固体結晶が流体の冷却に応じて沈殿するように、流体の温度を低下させることによって動作する。いくつかの実施形態では、晶析器は、逆溶剤晶析（例えば、逆溶剤に流体的に接続されるように構成される入口）を備える。当業者によって理解されるであろうように、逆溶剤晶析は、概して、流体中の溶質の溶解度を低減させる、１つまたはそれを上回る溶媒の使用を指す。他の晶析方法もまた、使用されてもよく、当技術分野において公知であろう。付加的晶析方法および／または晶析器の非限定的実施例は、反応晶析（例えば、流体の２つまたはそれを上回る成分間の反応が固体晶析の形成をもたらす）、溶融晶析（例えば、流体が、同一または異なる温度で晶析を受ける、２つまたはそれを上回る溶質を備える）、蒸発晶析（例えば、温度を変動させ、流体内の溶質の濃度を増加させることによって、固体晶析が形成され得る）、および同等物を含む。
【００３５】
例えば、ある実施形態では、容器は、加熱または冷却されてもよい（例えば、以下に説明されるタイプの熱交換器のいずれかまたはその他を含む、熱交換器を使用して）。容器は、ある場合には、特定の温度で動作するように構成されてもよい（例えば、容器内の流体の温度は、特定の温度であってもよい）。例えば、容器内の流体の温度は、約０℃〜約１００℃の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、容器内の流体の温度は、少なくとも約０℃、少なくとも約３℃、少なくとも約５℃、少なくとも約１０℃、少なくとも約２５℃、または少なくとも約５０℃であってもよい。ある実施形態では、容器内の流体の温度は、約１００℃未満、約５０℃未満、約２５℃未満、約１０℃未満、約５℃未満、または約３℃未満であってもよい。いくつかの実施形態では、容器内の温度（例えば、容器の空洞内の流体の温度）は、動作の間、変化される。例えば、温度は、約０．１℃／分を上回るまたはそれと等しい率で変化（例えば、増加またはを減少）してもよい。
【００３６】
いくつかの実施形態では、本システムは、容器と流体連通する導管と、導管と関連付けられ、容器内の生成物の閾値体積を示す信号に応じて、容器から、閾値圧力を上回る圧力を解放する位置から、容器の内部に圧力を印加する位置に切替可能である、弁とを備えてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に説明されるシステムは、比較的に低圧を要求する。当業者は、弁が、概して、導管を流体的に接続および／または切断せずに（例えば、導管を開閉することによって）、流体の流動を指向および／または制御する、デバイスを指すことを理解するであろう。弁の非限定的実施例は、機械的弁、ボール弁、逆止弁、バタフライ弁、ピストン弁、空気圧弁、電子弁、および油圧弁を含む。いくつかの実施形態では、弁は、２つまたはそれを上回るポート（例えば、２つのポート弁、３つのポート弁、４つのポート弁等）を備える。
【００３７】
再び図１を参照すると、いくつかの実施形態では、システム１００は、試薬が空洞に追加されるにつれて、望ましくない圧力が、通気され、容器内の圧力蓄積を防止し、および／または流体１２５の流動の間、圧力蓄積を促進し得るように、ポンプ１７０および容器１１０に流体的に接続される、随意の弁１９０を備える。
【００３８】
いくつかの実施形態では、生成物（例えば、複数の懸濁された固体を備える、スラリー）は、収集容器に移送されてもよい。図１に示されるように、出口１６０は、収集容器１８０に流体的に接続される。いくつかの実施形態では、ポンプ１７０は、収集容器１８０への生成物（例えば、複数の懸濁された固体を備える、流体１２５）の移送を促進する（例えば、臨界流体高さまたは臨界滞留時間に到達することに応じて）。
【００３９】
前述のように、本明細書に説明されるシステムのあるものは、化学生成物を生産するために使用されることができる。いくつかの実施形態は、流体的に直列に接続される１つまたはそれを上回る容器を通して、流体（例えば、複数の懸濁された固体粒子を備える、スラリー）を移送するステップを含む。いくつかの実施形態は、第１の容器と、第１の容器に直列に流体的に接続される第２の容器とを通して、第１の流体（例えば、スラリー）を移送し、化学生成物（第２の容器から出力される）を形成するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、２つまたはそれを上回る容器が、流体的に直列に接続されてもよい（例えば、各容器は、空洞と、混合機構とを備える）。例えば、図３に示されるように、例示的システム２００は、流体的に直列に接続される２つの容器と、収集容器とを備える。
【００４０】
本明細書に説明される種々の構成要素（例えば、容器、混合機構、入口、出口、ポンプ、弁）は、任意の好適な材料（例えば、ポリプロピレン、高密度ポリエチレン、ＰＥＥＫ、ＰＴＦＥ、ＥＴＦＥ、ステンレス鋼、ガラス、または任意の他の好適な材料）を含んでもよい。
【００４１】
前述のように、本明細書に説明されるシステムおよび方法のあるものは、有効医薬品成分（「ＡＰＩ」）を合成するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に説明されるシステムは、有効医薬品成分を合成するための１つまたはそれを上回るシステムと併用されてもよい。例えば、本明細書に説明されるシステム（例えば、容器を備える）は、１つまたはそれを上回るセパレータ、１つまたはそれを上回る反応器、１つまたはそれを上回る析出器、１つまたはそれを上回る晶析器、１つまたはそれを上回る溶解ユニット、１つまたはそれを上回るフィルタ、１つまたはそれを上回るミキサ、および／または１つまたはそれを上回る乾燥ユニットの下流に位置し、それと流体連通してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、反応容器の空洞に（例えば、空洞に流体的に接続される、１つまたはそれを上回る入口を通して）２つまたはそれを上回る流体を提供し、２つまたはそれを上回る流体を混合し、生成物を形成するステップに先立って、２つまたはそれを上回る流体のうちの１つまたはそれを上回るものは、分離、反応、析出、晶析、濾過、および／または乾燥されてもよい。ある実施形態では、１つまたはそれを上回るフィルタおよび／または洗浄ユニットが、本明細書に説明されるシステム（例えば、容器を備える）の下流に位置し、それと流体連通してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、本システムは、容器の下流に、限定ではないが、１つまたはそれを上回るフィルタおよび／または洗浄ユニットを含む、１つまたはそれを上回る構成要素および／またはモジュールを備えてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に説明されるシステムおよび方法は、例えば、「Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ」と題されたＪｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．の国際特許出願第ＷＯ２０１６／０２５８０３号（あらゆる目的のために参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に説明されるように、化学生成物を生産するためのシステムと組み合わせられてもよい。
【００４２】
本明細書で使用されるように、用語「有効医薬品成分」（「薬物」とも称される）は、疾患、障害、または他の臨床上認識される状態を治療するために、または予防目的のために、対象に投与され、対象の身体に臨床上有意な影響を及ぼし、疾患、障害、または状態を治療および／または防止する、薬剤を指す。有効医薬品成分は、限定ではないが、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  （ＵＳＰ），  Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  １０ｔｈ  Ｅｄ．，  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，  ２００１、Ｋａｔｚｕｎｇ，  Ｂ．  （ｅｄ．）Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ／Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ，  ８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２１，  ２０００）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、および／またはＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  １７ｔｈ  ｅｄ．（１９９９）もしくはその出版後の１８ｔｈ  ｅｄ（２００６），Ｍａｒｋ  Ｈ．  Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ  （ｅｄｓ．），  Ｍｅｒｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ、もしくは動物の症例におけるＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  ９ｔｈ  ｅｄ．，  Ｋａｈｎ，  Ｃ．Ａ．  （ｅｄ．），  Ｍｅｒｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，  ２００５に列挙される薬剤を含む。好ましくは、必ずしもではないが、有効医薬品成分は、適切な政府当局または規制当局によってヒトまたは動物において使用するために安全かつ効果的であるとすでに見なされているものである。例えば、ヒト使用のために承認された薬物は、ＦＤＡによって２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§３３０．５、３３１から３６１、および４４０から４６０下に列挙されており、参照することによって本明細書に組み込まれ、動物使用のための薬物は、ＦＤＡによって２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§５００から５８９下に列挙されており、参照することによって本明細書に組み込まれる。全列挙された薬物は、本発明による使用のために容認可能と見なされる。
【００４３】
例えば、１つまたはそれを上回る物品、構造、力、場、流動、方向／軌道、および／またはそれらの下位構成要素ならびに／もしくはそれらの組み合わせおよび／またはそのような用語による特徴付けに準ずる上記に列挙されていない任意の他の有形もしくは無形要素またはそれらの間の形状、配向、整合、および／または幾何学的関係に関連する、本明細書で使用されるような任意の用語は、別様に定義または示唆されない限り、そのような用語の数学的定義への絶対的な適合を要求するものと理解されるものではなく、むしろ、当業者によって理解されるであろうように、主題がそのような主題に最も近似的に関連すると特徴付けられる可能な範囲において、そのような用語の数学的定義への適合を示すものと理解されるものとする。形状、配向、および／または幾何学的関係に関連する、そのような用語の実施例として、限定ではないが、形状、例えば、丸形、正方形、円形の／円形、長方形の／長方形、三角形の／三角形、円柱形の／円柱形、楕円形の／楕円形、多角形の／多角形等、角度配向、例えば、垂直、直交、平行、垂直、水平、共線形等、輪郭および／または軌道、例えば、平面／平面の、共平面、半球、準半球、線／線形、双曲線、放物線、平坦、湾曲、直線、弧状、正弦波、接線／接線の等、方向、例えば、北、南、東、西等、表面および／またはバルク材料性質ならびに／もしくは空間／時間的分解能および／または分布、例えば、平滑、反射、透明、クリア、不透明、剛性、不浸透性、均一（均一に）、不活性、非湿潤可能、不溶性、定常、不変、一定、同種等、ならびに当業者に明白となるであろう多くのその他を説明する用語が挙げられる。一実施例として、「正方形」であるように本明細書に説明されるであろう、加工された物品は、そのような物品が、完璧な平面または線形であって、正確に９０度の角度で交差する、面または辺を有することを要求せず（実際、そのような物品は、数学的抽象概念としてのみ存在し得る）、むしろ、そのような物品の形状は、当業者によって理解されるであろうように、または具体的に説明されるように、列挙される加工技法に関して典型的に達成可能かつ達成される範囲において、数学的に定義されるような「正方形」に近似するものとして解釈されるべきである。別の実施例として、「整合」されるように本明細書に説明されるであろう、２つまたはそれを上回る加工された物品は、そのような物品が、完璧に整合される面または辺を有することを要求せず（実際、そのような物品は、数学的抽象概念としてのみ存在し得る）、むしろ、そのような物品の配列は、当業者によって理解されるであろうように、または具体的に説明されるように、列挙される加工技法に関して典型的に達成可能かつ達成される範囲において、数学的に定義されるような「整合」に近似するものとして解釈されるべきである。
（実施例）
【００４４】
以下の実施例は、本発明のある側面の実施形態を図示する。本明細書に説明されるプロセスは、当業者に公知のように、大バッチまたは連続方式における動作のために、修正および／またはスケーリングされ得ることを理解されたい。
（実施例１）
【００４５】
以下の実施例は、本明細書に説明されるいくつかの実施形態による、圧力駆動式流動晶析器の使用を説明する。
【００４６】
単段階混合懸濁液、混合生成物除去（ＭＳＭＰＲ）晶析器。
【００４７】
供給流が、ダイヤフラム投薬ポンプ（ＫＮＦ  Ｆｌｏｄｏｓ  ＡＧによって製造されたモデルＰＭＬ−９４３１−ＦＭＭ２０）を用いて、ＭＳＭＰＲ（図１に示されるように）の第１の段階の中に持続的に送達された。反応懸濁液が、次いで、ＭＳＭＰＲ容器内の上部圧力の発生を通して、浸漬管を介して、ＭＳＭＰＲから移送された。特注晶析器は、４０〜２００ｍｌの処理規模を有していた。供給流は、晶析器を囲繞する冷却ジャケットからの冷却に起因して、ＭＳＭＰＲの第１の段階内で晶析し得る、溶媒中に溶解されたＡＰＩを含んだ、または供給流は、ＡＰＩ溶液および逆溶剤流から成った。本研究において使用される晶析器は、ポリプロピレンおよび高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）から作製され、４０ｍｌ体積のために６×７×７ｃｍおよび２００ｍｌ体積のために７．６×９．５×９．５ｃｍの寸法を有していた。それらは、Ｔｅｆｌｏｎ（例えば、ＨＥＬ  Ｉｎｃ．製）でコーティングされた通常の磁気撹拌バーまたは磁気インペラを使用して、固体を懸濁されたままに保つように撹拌された。浸漬管が、晶析器の中に挿入され、移送ラインとして作用し、懸濁液を第１の段階から収集容器または第２の段階の晶析器の中に移動させる。反応器内に浸された浸漬管長さの調節は、単一反応器内の作業体積を可能にした。３方向弁（例えば、Ｂｕｒｋｅｒｔ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧによって製造されたタイプ０１２７  ３／２方向Ｒｏｃｋｅｒ−Ｓｏｌｅｎｏｉｄ  Ｖａｌｖｅ）が、第１の段階に接続された。３方向弁（１）は、晶析器が通気し、したがって、反応流が追加されるにつれた晶析器内の望ましくない圧力蓄積を防止することを可能にし、（２）圧力駆動式流動移送の間、圧力蓄積を促進した。圧力を晶析器内に発生させるためのソレノイド投薬ポンプが、３方向弁の通常閉鎖される側に取り付けられた。
【００４８】
図２は、４０ｍｌ作業体積を伴う、特注晶析器の概略である。設計は、それぞれ、視点Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩにおける上面図、側面断面図、および等角図から示され、各構成要素は、標識される。図２（ＩＶ）では、磁気ＰＴＦＥインペラおよびハステロイシャフトを伴う、晶析器の画像が、示される。
２段階ＭＳＭＰＲ
【００４９】
２段階ＭＳＭＰＲ構成では、段階１から移送される懸濁液は、移送ライン１（図３）を通して段階２の中に堆積される。段階２のための容器は、圧力解放開口部を伴って、それを周囲圧力に保ち、したがって、段階１および２からの移送が独立するように設計された。圧力緩和がない場合、段階１から段階２の中への懸濁液の移送は、段階２を加圧し、懸濁液を段階２から浸漬管を通して移送させ得る（図３参照）。段階２内に配設された浸漬管および移送ライン２は、以下の２つの条件、すなわち、（１）液体高さが浸漬管の先端Ｌ１ｂを超えることと、（２）その液体高さが浸漬管の先端を下回るまで懸濁液を段階２から引き出す、真空が収集容器に印加されるように、３方向弁の通常閉鎖されるポートＴＶ−２（真空に接続される）が開放され、通常開放されるポートが閉鎖されることとが満たされると、懸濁液を収集容器の中に移送する。引出プロセスが、総体積の１０％以下が全ての移送のために引出されるように、ＬａｂＶｉｅｗ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて自動化された。
【００５０】
多段階ＭＳＭＰＲ
【００５１】
単段階および２段階ＭＳＭＰＲシステムは、Ｎ個の晶析段階を含むように拡張されることができる。図４は、そのようなシステムのための例示的配列を示す。逆溶剤晶析の場合、逆溶剤追加ポートが、段階における晶析のための駆動力を増加させるために、各段階の中に組み込まれてもよい。段階Ｎまで、全ての晶析器は、懸濁液を押し出すために、ポンプを使用して、圧力を入力する。
【００５２】
ポンプおよび弁動作は、スラリーが次の段階に順方向に移送されるように、協調されることができる。スラリーを段階ｉから圧送するために、十分な上部圧力をその中に発生させることによって、段階ｉ−１の３方向弁は、閉鎖するように再指向し得る。これは、２方向弁を３方向の通常閉鎖される側に設置することによって促進されることができる（本通常閉鎖される側は、いったん３方向弁が作動されると、流動方向を晶析器に接続するように開放されてもよい）。２方向弁および３方向弁のこのような設定は、３方向弁が作動されるとき、段階ｉ−１からの空気の損失を防止し得る。
【００５３】
スラリーを段階ｉから段階ｉ＋１に移送するために、段階ｉに接続される、移送ポンプおよび３方向弁が、作動されてもよい。これは、空気を段階ｉの中に変位させることができ、上部圧力蓄積は、移送ラインｉ−１を通して段階ｉ内で損失されることができる。段階ｉとｉ−１との間の空気圧力のさらなる損失を防止するために、ｉ−１（ＴＶ１）と接続される３方向弁が、作動されることができ、任意の圧力損失は、閉鎖されたままである、２方向弁（Ｖ１）に対してシールされることができる。これは、段階ｉの中に元々変位された空気が、上部圧力を段階ｉ内に蓄積し、続いて、スラリーを段階ｉから段階ｉ＋１に移送ラインｉ＋１を介して移送することを可能にする（スラリーレベルが、段階ｉ内でＬ１ｂを上回ることを前提として）。段階ｉ＋１からの移送はまた、上部圧力を前の２つの段階、すなわち、段階ｉおよび段階ｉ−１内で発生させることによって、同一機構によって進行することができる。
【００５４】
最後の段階Ｎに続く収集容器は、真空に接続され、前述のように、最後のスラリー移送を真空駆動させることができる。
【００５５】
滞留時間
段階ｉのための滞留時間は、以下の方程式によって判定されることができる。
【化１】
2019503846.tif 000003
【００５６】
ここでは、Ｖｉは、段階ｉの体積を表し、Ｑは、段階ｉの中に入る組み合わせられた試薬の体積流動率である。各段階の体積は、浸漬管の位置を改変し、および／または異なる総体積を伴う晶析器を配設することによって制御されることができる。本設計は、全ての段階が、異なる作業体積を保ち、個々の段階の滞留時間を柔軟にすることが可能となることを可能にする。反応器は、３方向弁が開放され、ポンプがオンにされるまで、その動作体積、ＶＮを超えて充填し続ける。反応器の中に変位される空気（または不活性ガス）は、スラリーを移送ラインを通して押し出し、反応器内の液体高さを浸漬管の底部まで戻す。個々の滞留時間の追加は、総滞留時間を与える。
【化２】
2019503846.tif 000004
（実施例２）
【００５７】
以下の実施例は、実施例１に説明されるように、圧力駆動式流動晶析器の使用を実証する。
【００５８】
晶析器は、３０ｍＬの作業体積を有していた。０．０１〜１０ｍＬ／分の供給流率に関して、可能性として考えられる滞留時間は、段階毎に、３分〜５０時間の範囲であり得る。
【００５９】
ミリリットル規模の懸濁液取扱
【００６０】
アジスロマイシン二水和物（Ｎｉｎｇｂｏ  Ｓａｍｒｅａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．から購入）の溶解度が、６０／４０体積％アセトン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入されたＡＣＳグレード、９９．５％純度）／水（１８．２ｍΩ抵抗率）溶媒混合物中における種々の温度においてと、２０℃における種々の逆溶剤組成においてとで測定された。各条件において、所望の温度における適切な溶媒混合物中のアジスロマイシン懸濁液は、４８時間にわたって撹拌された。懸濁液は、次いで、０．２μｍ細孔サイズシリンジフィルタを通して濾過され、母液濃度、すなわち、その条件における溶解度が、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ，  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００）を用いて測定された。
【００６１】
システムのロバスト性が、６０／４０体積％アセトン／水溶媒混合物中のアジスロマイシンの２段階連続冷却晶析を用いて実証された。供給液は、１３．６ｍｇ／ｍＬ溶液の濃度で調製された。溶液は、第１の段階において１５．０℃まで冷却され、晶析は、冷却と５０ｍｇのシード結晶を用いた播種の組み合わせによって誘起された。第２の段階は、６．５℃の温度に維持された。各段階の滞留時間（ＲＴ）は、２．０時間である。
【００６２】
段階２における母液濃度は、小サンプルの懸濁液を採取し、それをシリンジフィルタ（０．２μｍ）を通して濾過し、ＨＰＬＣを用いて濃度を測定することによって、周期的に測定された。システム全体の定常状態を妨害しないために、段階１の母液濃度は、段階２の出力から測定された。各段階の結晶サイズ分布もまた、集束ビーム反射率測定（ＦＢＲＭ）プローブを用いて周期的に測定された。
【００６３】
上記に説明される冷却晶析において定常状態に到達するために必要とされる時間が、２段階逆溶剤晶析におけるものと比較された。純アセトン中に溶解されたアジスロマイシンの供給液は、２８ｍｇ／ｍＬ溶液の濃度で調製された。第１の実験のセットでは、供給液および逆溶剤（水）が、６０体積％の逆溶剤を含有するように、ＭＳＭＰＲの第１の段階の中に圧送された。第１の段階の晶析器の内容物は、圧力駆動式移送方式を通して第２の段階の中に移送され、付加的逆溶剤もまた、逆溶剤量が第２の段階において７０体積％まで増加するように、その中に圧送された。第２の実験のセットでは、７０体積％の逆溶剤が、直接、段階の第１の段階内で達成され、内容物が、付加的逆溶剤を伴わずに、第２の段階の中に移送された。両実験のセットに関する滞留時間は、段階毎に１５分であって、合計３０分の滞留時間をもたらした。両段階は、２０℃の温度に維持された。
【００６４】
軸方向混合
【００６５】
ＦＢＲＭが、２段階ＭＳＭＰＲシステム内で使用され、サイズ分類が生じているかどうかを検証した。第１の段階では、２０ｍｇ／ｍＬ溶液の濃度を伴うアセトン中に溶解されたアジスロマイシンの供給液が、水とともに、晶析器の第１の段階の中に圧送され、７０体積％の逆溶剤組成をもたらした。晶析器は、水平混合に加えて軸方向混合を提供する、Ｔｅｆｌｏｎでコーティングされた船用プロペラを有する、磁気軸方向撹拌器によって、４００ｒｐｍで撹拌された。ステンレス鋼シャフトは、撹拌器の中心を通して進み、それを晶析器の中心に閉じ込める。懸濁液は、次いで、第２の段階に浸漬管を通して移送された。逆溶剤は、第２の段階に追加されず、これもまた、軸方向撹拌器によって４００ｒｐｍで撹拌された。両晶析器の粒子径分布は、ＦＢＲＭによって収集され、相互に比較された。
【００６６】
単段階アルブテロール逆溶剤晶析
【００６７】
針形状結晶に対処する移送システムの能力を検査するために、ヘミ硫酸アルブテロール（Ｎｉｎｇｂｏ  Ｓａｍｒｅａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入）が、モデル化合物として選定された１９。アルブテロール／水溶液が、２７ｍｇ／ｍＬ溶液の濃度で調製された。溶液は、０．１ｍＬ／分において単段階晶析器の中に圧送された。逆溶剤であるアセトンが、１．９ｍＬ／分において晶析器の中に圧送された。晶析器は、２０℃で維持され、滞留時間は、１７．５分であった。前述の移送方式が、懸濁液を晶析器からフィルタ紙（０．２μｍ細孔サイズ）上に引き出すために断続的に使用され、真空濾過された。結晶は、次いで、真空オーブン内で５０℃で１晩乾燥された。結晶の画像が、Ｎｉｋｏｎ光学顕微鏡を用いて捕捉された。
【００６８】
単段階アジスロマイシン逆溶剤晶析
【００６９】
２０セットの単段階アジスロマイシン逆溶剤晶析が、２０〜４０ｍｇ／ｍＬに及ぶ供給液濃度、４０〜７０体積％に及ぶ逆溶剤組成、および滞留時間１５〜３０分を用いて実施された。これらの実験は、システムが取り扱うことができる粒子径および懸濁液密度の可能性として考えられる範囲を試験するために行われた。
【００７０】
グリシン冷却晶析
【００７１】
２セットのグリシン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入されたＡＣＳグレード、９８．５％）冷却晶析が、２６７ｇ／ｋｇ水の供給液濃度を用いて実施された。一方の実験のセットでは、第１の段階が、２２．０℃まで冷却され、第２の段階が、６．５℃まで冷却された。他方の実験のセットは、単段階晶析であって、温度は、１５．０℃に維持された。これらの実験は、グリシン結晶が高速で成長するため、システムが大結晶および高懸濁液密度を取り扱うことができるかどうかを試験するために実施された。懸濁液密度が、以下のように説明される、供給濃度、定常状態における母液濃度、および晶析器体積の質量平衡に基づいて、計算された。
【化３】
2019503846.tif 000005
【００７２】
式中、ＭＴは、懸濁液密度を示し、Ｃｉｎ、供給濃度を示し、Ｑｉｎは、供給体積流率を示し、τは、滞留時間を示し、Ｃは、母液濃度を示し、Ｖは、晶析器の作業体積を示す。
【００７３】
懸濁液を移送するために必要とされる圧力を試験するために、高感度圧力ゲージが、晶析器に接続された。読取値が、冷却晶析から発生されたグリシン懸濁液の移送の間、記録された。
結果
【００７４】
蠕動ポンプは、比較的に高価であって、耐有機溶媒管類を取り扱うことができるものは、特に該当する。本圧力駆動式移送方式では、ダイヤフラム投薬ポンプおよび短区画のＰＦＡポリマー管類が、蠕動ポンプに取って代わった。これは、前者が約＄３５０かかる（１つのＫＮＦマイクロスケール投薬ポンプおよび６  １／８インチ外径ＰＦＡポリマー管類を含む）一方、後者の小売価格が約＄２，３３０であるため、費用効果的である。さらに、ＰＦＡ管類は、蠕動ポンプヘッドによって典型的に要求される精密管類より広範囲の有機溶媒に耐性があり、これは、余剰柔軟性をもたらす。
【００７５】
圧力駆動式移送方式を伴う２段階ＭＳＭＰＲシステムの総占有面積は、わずか４，８００ｃｍ３であって、それぞれ４０−ｍＬ最大体積を伴う、２つの晶析器と、弁と、ポンプとを含む。比較として、単一Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘ蠕動ポンプ（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ，  Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘ  Ｌ／Ｓ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｄｒｉｖｅ  ６００  ＲＰＭ）の体積は、７，３６０ｃｍ３である。そのような小占有面積を伴うことで、本システムは、より多くの段階を限定された空間内で収容する柔軟性がある。自動化と結合された低減されたポンプサイズは、モジュール式処理方式をより容易に促進し、いくつかの晶析器段階が、要求に応じて、追加または除去されることができる。
【００７６】
図５は、種々の温度における６０／４０体積％アセトン／水溶媒混合物中のアジスロマイシンの溶解度を示す。図６は、２０℃時の逆溶剤組成の関数としてアジスロマイシンの溶解度を示す。
【００７７】
６０／４０体積％アセトン／水溶媒混合物中のアジスロマイシンの２段階連続冷却晶析の間、定常状態が、図７Ａ−７Ｂに示されるように、ＭＳＭＰＲの最終段階の母液濃度ならびに粒子径分布によって監視された。図７Ａ−７Ｂは、自動化されたシステムが、２４時間を上回ってロバストに動作することができることを示す。さらに、母液濃度および晶析サイズ分布の時間的挙動は、定常状態が２つの滞留時間（ＲＴ）以内に本システム内で到達することができることを示す。
【００７８】
本システムは、２段階逆溶剤晶析内で定常状態に高速で到達することが観察された。両逆溶剤晶析実験では、アジスロマイシンの母液濃度が、図８に示されるように、動作全体を通して監視された。図８から、定常状態が両実験のセットに関して２つのＲＴ以内に到達したことが分かる。さらに、供給液は、ほぼ完全に脱過飽和され、９８％収率をもたらした。しかしながら、これらの２つの実験のセットは、図９に示されるように、最終生成物内に異なる粒子径分布を発生させた。
【００７９】
図９は、異なる粒子径分布が、逆溶剤の追加を分割することによって得られることができることを示す。ＡＰＩは、多くの場合、異なる逆溶剤組成下、異なる核生成および成長率を有する。多段階ＭＳＭＰＲシステムは、そのような特徴を利用し、異なるサイズの結晶を発生させることができる。
【００８０】
浸漬管を伴う移送方式は、多くの場合、粒子のサイズ分類に関する懸念を伴う。実際、懸濁液の等運動性引出を達成するために、概して、固体の同質懸濁液を晶析器内に持続させるための効果的混合が必要とされる。第１の段階における懸濁液が、良好に混合され、均質である場合、第２の段階は、若干大きい粒子径を伴う同等数の結晶を有し得る。対照的に、結晶サイズ分類が生じるとき、上部の微細物のみが引出されることが予期されるため、第２の段階は、第１の段階と比較して、より少なく、かつより小さい結晶を有し得る。軸方向ミキサを伴うＭＳＭＰＲの２つの段階における粒子径分布の比較が、図１０に示される。
【００８１】
図１０は、第２の段階が、若干大きい粒子径を伴う、第１の段階と同等数の結晶を有することを示し、十分な混合および無結晶サイズ分類を示す。
【００８２】
圧力駆動式移送システムは、多くの側面において柔軟性がある。冷却および／または逆溶剤晶析を行い、種々の溶媒（ポリプロピレン、ＨＤＰＥ、およびＰＦＡと互換性がある任意のもの）に適応し、広範囲の滞留時間を達成する柔軟性に加え、本システムはまた、異なる形状の結晶を取り扱うことができる。大および小縦横比を伴う結晶（図１１Ａ−１１Ｂ）が、試験され、晶析器間で正常に移送され得る。
【００８３】
本システムはまた、広範囲の粒子径および懸濁液密度を取り扱うことができる。本システム内で試験された中程度の結晶コード長は、５８〜１９４μｍの範囲であった。最小および最大結晶サイズが、プロットされた。スラリー密度は、０．７〜８７ｍｇ／ｍＬの範囲であった。
【００８４】
グリシン水懸濁液（８７ｍｇ／ｍＬ）を移送するために必要とされる圧力は、１０インチ水ゲージまたは０．３６ｐｓｉｇ（移送高さ約４インチ）と測定された。本圧力は、比較的に小さく、概して、本研究において実証されるように、小規模の移送のために十分であった。他の規模におけるスラリーの移送を理解するために、移送のために要求される圧力は、摩擦損失を考慮するように修正されたベルヌーイの式から大まかに推定されることができる。密度ρを伴う懸濁液に関して、浸漬管の開始点（点０）から浸漬管の最高点（点１）までの支配方程式は、以下となる。
【化４】
2019503846.tif 000006
【００８５】
式中、ｈは、高さを示し、Ｐは、圧力を示し、ｖは、流体速度を示し、Δｈｐは、ポンプ入力（この場合、ゼロ）を示し、Δｈｆは、摩擦損失を示し、Δｈｍは、入口／出口／適合に起因する損失を示し、ｇは、重力定数を示す。円形パイプ内の層流、点０および１の両方における速度がゼロであって、点１が周囲圧力にあると仮定して、懸濁液を移送するために必要とされる圧力を推定するための設計方程式は、以下にまとめられ得る。
【化５】
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【００８６】
式中、Ｐａｔｍは、大気圧であって、μは、溶媒の粘度であって、Ｌは、管長であって、Ｑは、体積流率であって、Ｄは、内側管直径であって、Ｋは、入口／出口／適合損失に関する定数である。本方程式は、移送前後の懸濁液の速度がゼロであって、したがって、必要とされる最小圧力であると仮定する。
【００８７】
本発明のいくつかの実施形態を本明細書で説明および図示したが、当業者であれば、本明細書で説明される機能を果たし、および／または、結果およびならびに／もしくは利点のうちの１つまたはそれを上回るものを得るための種々の他の手段および／または構造を容易に想定し、そのような変形例および／または修正のそれぞれは、本発明の範囲内であると見なされる。より一般的には、当業者であれば、本明細書で説明される全パラメータ、寸法、材料、および構成は、例示的となるように意図されており、実際のパラメータ、寸法、材料、および／または構成は、本発明の教示が使用される、１つまたは複数の具体的用途に依存することを、容易に理解するであろう。当業者であれば、日常的にすぎない実験を使用して、本明細書で説明される本発明の具体的実施形態の多くの同等物を認識するか、または確認することができるであろう。したがって、前述の実施形態は、一例のみとして提示され、添付の請求項およびその同等物の範囲内で、具体的に説明および請求される以外の方法で本発明が実践されてもよいことを理解されたい。本発明は、本明細書で説明される、各個別特徴、システム、部品、材料、キット、および／または方法を対象とする。加えて、そのような特徴、システム、部品、材料、キット、および／または方法が相互に矛盾していなければ、２つまたはそれを上回そのような特徴、システム、部品、材料、キット、および／または方法の任意の組み合わせが、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書および本請求項で使用されるような、「１つの」という不定冠詞は、明確にそれとは反対に示されない限り、「少なくとも１つの」を意味すると理解されたい。
【００８８】
本明細書および本請求項で使用されるような、「および／または」という語句は、そのように結合される要素、すなわち、ある場合では接合的に存在し、他の場合では離接的に存在する要素の「いずれか一方または両方」を意味すると理解されたい。明確にそれとは反対に示されない限り、「および／または」という節によって具体的に識別される要素と関係するか、無関係であるかにかかわらず、それらの具体的に識別される要素以外に、他の要素が随意で存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」の参照は、「〜を備える」等の非制約的な用語と併せて使用されると、一実施形態では、ＢのないＡ（随意でＢ以外の要素を含む）を指し、別の実施形態では、ＡのないＢ（随意でＡ以外の要素を含む）を指し、さらに別の実施形態では、ＡおよびＢの両方（随意で他の要素を含む）等を指す。
【００８９】
本明細書および本請求項で使用されるような、「または」は、上記で定義されるような「および／または」と同じ意味を有すると理解されたい。例えば、一覧中のアイテムを分離するときに、「または」あるいは「および／または」は、包括的であるとして解釈されるものであり、すなわち、少なくとも１つを含むが、多数の要素または要素の一覧のうちの２つまたはそれを上回るものと、随意で、付加的な非記載アイテムも含む。「〜のうちの１つのみ」または「〜のうちの正確に１つ」等、明確にそれとは反対に示される用語のみ、または、請求項で使用されるときに、「〜から成る」が、多数の要素または要素の一覧のうちの正確に１つの包含を指す。一般に、本明細書で使用されるような「または」という用語は、「いずれか一方」、「〜のうちの１つ」、「〜のうちの１つのみ」、または「〜のうちの正確に１つ」等、排他性の用語が先行すると、排他的代替物（すなわち、「一方または他方であるが、両方ではない」）としてのみ解釈されるものである。「本質的に〜から成る」は、請求項で使用されると、特許法の分野で使用されるような、その通常の意味を有するものである。
【００９０】
本明細書および本請求項で使用されるような、１つまたはそれを上回る要素の一覧を参照した「少なくとも１つ」という語句は、要素の一覧中の要素のうちのいずれか１つまたはそれを上回るものから選択される、少なくとも１つの要素を意味するが、要素の一覧内で具体的に記載される、あらゆる要素のうちの少なくとも１つを必ずしも含むとは限らず、要素の一覧中の要素の任意の組み合わせを除外しないことを理解されたい。この定義はまた、「少なくとも１つ」という語句が指す要素の一覧内で具体的に識別される要素と関係するか、無関係であるかにかかわらず、それらの具体的に識別される要素以外の要素が随意で存在してもよいことも許容する。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」（または同等に、「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、もしくは同等に、「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、Ｂが存在しない、随意で２つまたはそれを上回るものを含む、少なくとも１つのＡ（随意でＢ以外の要素を含む）を指し、別の実施形態では、Ａが存在しない、随意で２つまたはそれを上回るものを含む、少なくとも１つのＢ（随意でＡ以外の要素を含む）を指し、さらに別の実施形態では、随意で２つまたはそれを上回るものを含む、少なくとも１つのＡ、および、随意で２つまたはそれを上回るものを含む、少なくとも１つのＢ（随意で他の要素を含む）等を指すことができる。
【００９１】
請求項ならびに上記の明細書では、「〜を備える」、「〜を含む」、「〜を担持する」、「〜を有する」、「〜を含有する」、「〜を伴う」、「〜を保持する」および同等物等の全移行句は非制約的である、すなわち、「〜を含むがそれらに限定されない」を意味すると理解されたい。「〜から成る」および「本質的に〜から成る」という移行句のみが、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ２１１１．０３に規定されているように、それぞれ、制約的または半制約的な移行句となるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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