(57)【要約】薬学的または化学的生成物を生産するための装置(102)の分析物を含む移動相からアリコートをオンラインサンプリングするための方法を開示し、該装置(102)は、分析デバイス(114)とチューブ(112)とを具備し；該チューブ(112)は、インレット(116)と、アウトレット(118)と、少なくとも1つの湾曲部分(120)とを具備し；該アウトレット(118)は該分析デバイス(114)と流体連通しており；該湾曲部分(120)は該インレット(116)と該アウトレット(118)との間に位置し；該移動相のフロー方向が、該インレット(116)から該アウトレット(118)へと定義され；該方法は、針先端(136)を備えた針(134)と、該針(134)によって穿孔可能な隔壁(138)と、ポンプ(128)とを具備するサンプルデバイス(124)を提供する段階であって、該針(134)は、該隔壁(138)が該針(134)によって穿孔される伸長位置と、該隔壁(138)が穿孔されない引込位置との間で移動可能である、段階；該チューブ(112)の該湾曲部分(120)に該サンプルデバイス(124)を配設する段階；該針先端(136)が該フロー方向に面するように該針(134)を該伸長位置まで動かす段階；および、該移動相からアリコートを抜き取るために該ポンプ(128)を作動させる段階を含む。さらに、薬学的または化学的生成物を生産するための装置(102)と、サンプルデバイス(124)とを具備するシステム(100)を開示する。2019536044.tif 000003
2019536044.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的または化学的生成物を生産するための装置(102)の分析物を含む移動相からアリコートをオンラインサンプリングするための方法であって、該装置(102)は、分析デバイス(114)とチューブ(112)とを具備し；該チューブ(112)は、インレット(116)と、アウトレット(118)と、少なくとも1つの湾曲部分(120)とを具備し；該アウトレット(118)は該分析デバイス(114)と流体連通しており；該湾曲部分(120)は該インレット(116)と該アウトレット(118)との間に位置し；該移動相のフロー方向が、該インレット(116)から該アウトレット(118)へと定義され；
―  針先端(136)を備えた針(134)と、該針(134)によって穿孔可能な隔壁(138)と、ポンプ(128)とを具備するサンプルデバイス(124)を提供する段階であって、該針(134)は、該隔壁(138)が該針(134)によって穿孔される伸長位置と、該隔壁(138)が穿孔されない引込位置との間で移動可能である、段階；
―  該チューブ(112)の該湾曲部分(120)に該サンプルデバイス(124)を配設する段階；
―  該針先端(136)が該フロー方向に面するように該針(134)を該伸長位置まで動かす段階；および
―  該移動相からアリコートを抜き取るために該ポンプ(128)を作動させる段階
を含む、方法。
【請求項２】
湾曲部分(120)が半径方向内側壁部分(142)と半径方向外側壁部分(144)とを具備し；サンプルデバイス(124)を該湾曲部分(120)の該半径方向外側壁部分(144)に配設する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
チューブ(112)の、湾曲部分(120)に隣接したチューブ(112)部分が、互いの間で、110°〜160°、好ましくは120°〜150°、より好ましくは125°〜145°、および最も好ましくは135°の角度(α)を形成するように、該湾曲部分(120)が湾曲している、請求項1または2記載の方法。
【請求項４】
サンプルデバイス(124)に逆止弁(126)をさらに提供する、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
針先端(136)に配設された針開口部(140)が湾曲部分(120)内の移動相の主要フロー方向(150)と向かい合う第一の角度位置から、該針開口部(140)が該湾曲部分(120)内の該移動相の該主要フロー方向(150)から向きが逸れる第二の角度位置までの範囲内で定義される、該主要フロー方向(150)に対して相対的な角度位置に、該針開口部(140)が配置されるよう、該針先端(136)を方向付ける段階をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
複数の別個のアリコートを抜き取るためにポンプ(128)を作動させる段階をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
移動相からアリコートを連続的に抜き取るためにポンプ(128)を連続的に作動させる段階をさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
装置(102)が、インレット(116)と流体連通しているクロマトグラフィカラム(110)を具備し；移動相が薬学的または化学的サンプルであり、かつ、該クロマトグラフィカラム(110)が該サンプルを調製する、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
分析デバイス(114)内において少なくとも1つの分析方法に従って移動相を分析する段階、および該移動相から抜き取られたアリコートの分析物を分析する段階をさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
移動相から抜き取られたアリコートの分析物を分析デバイス(114)またはさらなる分析デバイス(130)内において分析する段階をさらに含む、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
アリコートを分析する段階をさらに含み、該アリコートの分析結果が移動相に関するさらなる情報と関連付けられる、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
薬学的または化学的生成物を生産するための装置(102)と、サンプルデバイス(124)とを具備するシステム(100)であって；該装置(102)は分析デバイス(114)とチューブ(112)とを具備し；該チューブ(112)は、インレット(116)と、アウトレット(118)と、少なくとも1つの湾曲部分(120)とを具備し；該アウトレット(118)は該分析デバイス(114)と流体連通しており；該湾曲部分(120)は該インレット(116)と該アウトレット(118)との間に位置し；分析物を含む移動相のフロー方向が、該インレット(116)から該アウトレット(118)へと定義され；該サンプルデバイス(124)は、針先端(136)を備えた針(134)と、該針(134)によって穿孔可能な隔壁(138)と、ポンプ(128)とを具備し；該針(134)は、該隔壁(138)が該針(134)によって穿孔される伸長位置と、該隔壁(138)が穿孔されない引込位置との間で移動可能であり；該針先端(136)が該伸長位置において該フロー方向に面するよう、該サンプルデバイス(124)が該チューブ(112)の該湾曲部分(120)に配設され；該システム(100)が、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法の各段階を行うよう構成されている、システム(100)。
【請求項１３】
湾曲部分(120)が半径方向内側壁部分(142)と半径方向外側壁部分(144)とを具備し；サンプルデバイス(124)が該湾曲部分(120)の該半径方向外側壁部分(144)に配設される、請求項12記載のシステム(100)。
【請求項１４】
チューブ(112)の、湾曲部分(120)に隣接したチューブ(112)部分が、互いの間で、110°〜160°、好ましくは120°〜150°、より好ましくは125°〜145°、および最も好ましくは135°の角度(α)を形成するように、該湾曲部分(120)が湾曲している、請求項12または13記載のシステム(100)。
【請求項１５】
針先端(136)に配設された針開口部(140)が湾曲部分(120)内の移動相の主要フロー方向(150)と向かい合う第一の角度位置から、該針開口部(140)が該湾曲部分(120)内の該移動相の該主要フロー方向(150)から向きが逸れる第二の角度位置までの範囲内で定義される、該主要フロー方向(150)に対して相対的な角度位置に、該針開口部(140)が配置されるように、該針先端(136)が方向付けされる、請求項12〜14のいずれか一項記載のシステム(100)。
【請求項１６】
分析デバイスが、少なくとも1つの分析方法に従って移動相を分析するよう構成され；システム(100)が、該移動相から抜き取られたアリコートの分析物を分析するよう構成されたさらなる分析デバイス(130)をさらに具備する、請求項12〜15のいずれか一項記載のシステム(100)。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、薬学的または化学的生成物を生産するための装置の分析物を含む移動相からアリコートをオンラインサンプリングするための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術
薬学的または化学的生成物の品質を保証することは、製薬などの製造業において最も重要な責任である。このことは、各規制当局にとってのみならず、特に製造企業にとっても当てはまる。現在実践されている品質保証システムは、検査アプローチによって品質を追跡する。生成物の品質は、原料、工程内の材料、および最終生成物を検査することと、固定された製薬工程とによって、確保される。生成物の品質のアセスメントが比較可能なものであることを保証するには、薬剤の製造工程が厳格にコントロールされることが必要である。このため、工程プロトコルを変更するには、規制当局に対する包括的な論証が必要となる。さらに、最終生成物の規格に関する厳格な規格は、不確実な製造結果を用いることを許容せず、したがって、その生成物は使用されるのではなく廃棄される。
【０００３】
生物工学的工程のスケールアップには、開発用の実験室規模、中間規模、および、実際の生産規模という3つの段階がある。ルーチンの生産において、工程が機能的かつ再現可能であることを確実にするため、中間規模における実験が必要である。しかし、生物工学的工程のスケールアップは、流体フローのみに依存するわけではない操作に対して、自明的には行われない。むしろ、以前に小規模のモデルから開発および最適化されたプロトコルであっても、スケーリングが不適切に行われれば、生産環境におけるパフォーマンスが最適以下になる可能性もある。
【０００４】
詳細には、製品ライフサイクルは、多変量実験を伴う系統的な開発を行うことから始まると考えられている。それは次に、定義された設計空間内における調整可能な製造に移行する。最も重要な点として、この製造は、革新的な工程分析論によって、即時的フィードバックとフィードフォワードとをリアルタイムでもたらす余地があると考えられている。設計実験を大規模製造に適用することは困難であるため、下流の処理における設計空間は、通常、その工程の小規模モデルにおいて開発される。これらのモデルは、その工程について実証されるが、スケーリング効果は必ずしも明らかにしない。指定されたpHの緩衝液など、工程用の溶液は、自明的に大規模で生産されるわけではない。さらに、工程用の設備は、ポンプサイズなどの理由から、モデルの場合と同じ勾配をもたらさない可能性もある。しかし、これらの要因は、開発される工程の設計空間で明らかにされる。さらに、特定のクロマトグラフィカラムヘッダなど、工程用のハードウェアが、フローのプロフィールに影響を及ぼす可能性があるが、その影響は、より小さなカラムでは観察されない可能性もある。
【０００５】
スケールアップにおいてこれらの困難があること、および、長いバッチ履歴がある商業的工程と比較して、早期の大規模工程については利用できる工程知識が少ないことにより、開発的製造は難易度が高い。しかし、これら大規模の工程について、類似するデータはほとんど得られない。これは主に、幅広い特性決定のためのカスタム化されたサンプルを、収率、工程所要時間、および安全性に対抗して優先付けしなければならないということに起因する。
【０００６】
工程開発と同様のサンプル収集をGood Manufacturing Practice（GMP）環境において確立できれば、小規模のデータを大規模で検証できる。このためには、工程所要時間、収率、またはシステム完全性に影響を及ぼすことなく生産工程をサンプリングするための、GMPに準拠したソリューションを開発することが必要となる。
【０００７】
そのようなサンプリングシステムは、衛生的な設計に関して規制要件を満たすよう、実行中の工程について完全な安全性を確保し、かつ一方で、その工程に沿った連続的なサンプリングを可能にする必要がある。さらに、そのようなサンプリングシステムは、その工程の代表となるサンプルを生成しなければならない。
【０００８】
サンプリングシステムを確立する場合は、システムの接続によって工程が損なわれることがないようにするための安全対策が考慮されなくてはならない。さらに、衛生的な設計という点において、サンプリングシステムの適切な分離が提供されなければならない。それぞれのサンプルデバイスについて、代表的なフローを工程から連続的に抽出し、かつ同時に、工程に対する影響を最小にするための、ソリューションが見いだされなくてはならない。信頼できるデータを生成するため、このサンプリングシステムは、比較可能なデータと、工程プロフィールに合わせて整列させることができる代表的な個別サンプルとを生成できなくてはならない。さらに、追加的なリアルタイムの工程知識を取得できるよう、システムのモジュール性が評価されるべきである。このモジュール性は、特定の分析ニーズに対して適合可能なデバイスを可能にすべきである。しかし、この分析は、実際の製造の一部ではなく、したがって工程に追加して行われる必要があるので、使いやすさが確保されなければならない。
【発明の概要】
【０００９】
概要
本明細書において、薬学的または化学的生成物を生産するための装置の分析物を含む移動相からアリコートをオンラインサンプリングするための方法を開示する。本明細書において、薬学的または化学的生成物を生産するための装置とサンプルデバイスとを具備するシステムもまた開示する。
【００１０】
本明細書に開示する、薬学的または化学的生成物を生産するための装置の分析物を含む移動相からアリコートをオンラインサンプリングするための方法およびシステムの諸態様は、特許請求の範囲の独立項の特徴を有する。単独の様式または任意の組み合わせにおいて実現されてもよい詳細な諸態様は、特許請求の範囲の従属項に列挙されている。
【００１１】
以下において用いる、「有する（have）」、「具備する/含む（comprise）」、もしくは「含む（include）」という用語、またはそれらの任意の文法的変化形は、非排他的に用いられる。ゆえにこれらの用語は、その文脈において説明されるものにおいて、これらの用語によって提示される特徴のほかに、さらなる特徴は存在しないという状況と、1つまたは複数のさらなる特徴が存在するという状況との、両方を参照しうる。例として、「AがBを有する（A has B）」、「AがBを具備する/含む（A comprises B）」、および「AがBを含む（A includes B）」という表現は、Aにおいて、Bのほかに他の要素は存在しないという状況（すなわち、Aが、唯一Bだけからなるという状況）と、Aにおいて、Bのほかに、要素C、要素CおよびD、またはさらなる要素など、1つまたは複数のさらなる要素が存在するという状況との、両方を参照しうる。
【００１２】
さらに、注意されるべき点として、特徴または要素が1回または1回より多く存在していてもよいことを示す、「少なくとも1つの」、「1つまたは複数の」、または同様の表現は、典型的に、それぞれの特徴または要素を提示するときに1回のみ用いられる。以下において、ほとんどの場合、それぞれの特徴または要素を参照するときに、それぞれの特徴または要素が1回または1回より多く存在していてもよいという事実があっても、「少なくとも1つの」または「1つまたは複数の」という表現は反復されない。
【００１３】
さらに、以下において用いる、「詳細には」、「より詳細には」、「具体的には」、「より具体的には」、または同様の用語は、代替的な可能性を制限することなく、随意的な特徴に関連して用いられる。ゆえに、これらの用語によって提示される特徴は随意的な特徴であり、特許請求の範囲をいかなる方式においても制限することは意図されていない。当業者に認識されるように、本発明は、代替的な特徴を用いて行われてもよい。同様に、「本発明の1つの態様において」または同様の表現によって提示される特徴は、恣意的な特徴であることが意図されており、それは、本発明の代替的態様に関するいかなる制限も伴わず、本発明の範囲に関するいかなる制限も伴わず、かつ、そのように提示された特徴を本発明の他の随意的または非随意的な特徴と組み合わせる可能性に関するいかなる制限も伴わない。
【００１４】
本明細書に開示する、薬学的または化学的生成物を生産するための装置の分析物を含む移動相からアリコートをオンラインサンプリングするための方法において、装置は、分析デバイスとチューブとを具備し；チューブは、インレットと、アウトレットと、少なくとも1つの湾曲部分とを具備し；アウトレットは分析デバイスと流体連通しており；湾曲部分はインレットとアウトレットとの間に位置し；移動相のフロー方向が、インレットからアウトレットへと定義され；方法は、
―  針先端を備えた針と、針によって穿孔可能な隔壁と、ポンプとを具備するサンプルデバイスを提供する段階であって、針は、隔壁が針によって穿孔される伸長位置と、隔壁が穿孔されない引込位置との間で移動可能である、段階；
―  チューブの湾曲部分にサンプルデバイスを配設する段階；
―  針先端がフロー方向に面するように針を伸長位置まで動かす段階；および
―  移動相からアリコートを抜き取るためにポンプを作動させる段階
を含む。
【００１５】
本明細書において用いる「薬学的または化学的生成物を生産するための装置」という用語は、少なくとも1つの薬学的または化学的生成物を生産するよう構成された、任意のデバイスまたはシステムを指す。注意されるべき点として、そのような装置は、実験室規模においてではなく、大規模または工業生産規模においてアウトプットをもたらす。
【００１６】
本明細書において用いる「移動相」という用語は、様々な構成成分の混合物がその中に溶解され、かつ、固定相と呼ばれる別の材料を保持している構造を通してその混合物を運ぶ、流体を指す。その構造はクロマトグラフィの目的に使用されてもよい。クロマトグラフィは、固定相と、限定的な方向に動く移動相との間で、成分を分布させて分離する、物理的な分離方法である。
【００１７】
本明細書において用いる「アリコート」という用語は、プローブまたはサンプルの全体を分析できないかまたは分析すべきでない場合の、プローブまたはサンプルの一部を指す。
【００１８】
装置の具体的構造は、適切な移動相フローを確保するための安全上の理由のために作られる。適切な移動相フローは、他のものの中でも特に、ポンプと、チューブによって提供される、特に湾曲部分において提供される最適化されたフロー特性とによって、確保される。
【００１９】
この方法によって、生成物ストリーム中に含まれる分析物に由来するアリコートが抜き取られ、そして解析されうる。したがって、薬学的または化学的な製造における大規模生産工程を容易かつ安全に分析するためのソリューションが開発された。そのソリューションは、工程の生成物ストリームからのGMP準拠のサンプル抽出、およびその後の分析を可能にするとともに、移動相フローの分画も可能にする。このことは、必要な時にかつ必要に応じて分析方法を実施することを可能にする。さらに、そのようなモジュール式システムは、それぞれの用途に適合した、随意的かつ交換可能な、装置の拡張性を提供した。加えて、分析デバイスによって提供されるデータボリュームがより大きいことによって、大規模において可能であるよりも高い分解能が提供される可能性もある。
【００２０】
生成物ストリームからのサンプル抽出を可能にするため、針を含むサンプルデバイスが装置のチューブに接続される。好ましくは、針は、使い捨てまたは単回使用の針である。この単回使用の針は、工程の完全性を損ねることのない無菌サンプリングを可能にする。幾何学形状が、針の下流の周期的なフロー剥離によって、システム内に大量の乱流を引き起こすので、このことは、これらの領域における再循環および混合につながる。本発明のサンプルデバイスはチューブの湾曲部分に接続されるので、システムの乱流が低減する。このようにして、フロー特性が最適化され、それはシステムの汚染に対する安全性を提供する。
【００２１】
サンプルデバイスは、ドイツDarmstadtのMerck MilliporeからNovaSeptumの名称で市販されているデバイスであってもよい。このサンプルデバイスは、プラグアンドプレイの原理に従って作動可能であり、かつ、トリクランプ（tri-clamp）コネクタまたはチューブにすでに存在しているポートという手段によってチューブにマウント可能である、実証されかつ滅菌されたシステムである。
【００２２】
湾曲部分は、半径方向内側壁部分と半径方向外側壁部分とを具備する。サンプルデバイスは湾曲部分の半径方向外側壁部分に配設される。この幾何学形状は、周期的なフロー剥離パターンを呈さず、システム内の乱流を低減できる。ゆえに、移動相のフロー方向は、常に、分析デバイスに向かう一方向性であり、かつ、針の開口部が指している場所、流量（乱流）、または他の要因に依存しない。
【００２３】
湾曲部分は、チューブの、湾曲部分に隣接したチューブ部分が互いの間で110°〜160°、好ましくは120°〜150°、より好ましくは125°〜145°、および最も好ましくは135°の角度を形成するように、湾曲していてもよい。このようにして、最適化されたサンプリングを可能にする最適なストリームプロフィールを提供する曲率が提供される。
【００２４】
本発明の方法は、サンプルデバイスに逆止弁を提供する段階をさらに含んでもよい。このようにして、アリコートまたはその一部の、移動相中に戻るフローは防止され、このことは移動相の汚染を防止する。このようにして、GMP要件およびシステム完全性が保たれるかまたは満たされる。
【００２５】
方法は、針先端に配設された針開口部が湾曲部分内の移動相の主要フロー方向と向かい合う第一の角度位置から、針開口部が湾曲部分内の移動相の主要フロー方向から向きが逸れる第二の角度位置までの範囲内で定義される、主要フロー方向に対して相対的な角度位置に、針開口部が配置されるよう、針先端を方向付ける段階をさらに含んでもよい。このようにすることで、アリコートについての結果の質が向上する。さらに、次のアリコートと逆混合するリスクが除外または著しく低減されるので、時間依存的なサンプリングが確実なものとなる。
【００２６】
本明細書において用いる「第一の角度位置から第二の角度位置までの範囲内」という用語は、第一の角度位置と、第二の角度位置と、それらの間の任意の中間角度位置とを指す。
【００２７】
本明細書において用いる「主要フロー方向」という用語は、時間平均値による、移動相が主に流れる方向を指す。
【００２８】
針開口部は針先端に近接して配設されてもよい。ゆえに、針開口部の開口領域それ自体が針先端の傾斜面となるわけではない。むしろ、針開口部の開口領域は針の縦軸に平行である。換言すると、針開口部は、針の伸長方向に対して横方向を向いている。針開口部に関するそのような方向付けは、穿孔時に隔壁から切り出された破片による針開口部の詰まりが生じない可能性があるという点において、利点を提供する。針開口部が針先端に近接して配設されると、針先端は、針開口部の縁部という手段によって隔壁から破片を切り出すというより、むしろ隔壁に穴をあける。さらに、針開口部を最前端に有しかつチューブの90°の曲率で使用される従来の針は、生成物のフロー方向に対する針の方向付けしだいで、針から出てチューブ内の生成物フロー中に入るかまたは針の中に入る、生成物の追加的フローが引き起こされる、という問題を伴う。そのような追加的フローは、その針によって抜き取られたアリコートの分析結果にオフセットを引き起こす。針開口部が針先端に近接して配置されていれば、そのようなオフセットは回避される。
【００２９】
本明細書において用いる「針先端に近接して」という用語は、針先端に近いが、厳密に針の最前の位置ではない、位置を指す。
【００３０】
方法は、複数の別個のアリコートを抜き取るためにポンプを作動させる段階をさらに含んでもよい。このようにして、分析結果を向上させるため複数のアリコートが分析されてもよい。アリコートの体積または量は、ポンプの体積流量という手段によって調整されてもよく、それはまた、アリコートのそれぞれの画分の特定の分解も可能にする。
【００３１】
方法は、移動相からアリコートを連続的に抜き取るためにポンプを連続的に作動させる段階をさらに含んでもよい。このようにして、最も代表的な分析結果が得られてもよい。
【００３２】
装置は、インレットと流体連通しているクロマトグラフィカラムを具備していてもよく、この装置において、移動相は薬学的または化学的サンプルであり、かつ、クロマトグラフィカラムがサンプルを調製する。ゆえに、クロマトグラフィカラムによって調製されたアリコートが、抜き取られそして分析されてもよい。
【００３３】
方法は、分析デバイス内において少なくとも1つの分析方法に従って移動相を分析する段階、および、移動相から抜き取られたアリコートの分析物を分析する段階をさらに含んでもよい。ゆえに、本発明の方法によって、大規模での生成物に由来するアリコートさえも分析されてもよい。詳細には、時間依存的なオンラインおよびオフラインの分析が可能であり；データポイントがより多いことによって、より高い分解能が提供され；かつ、装置の拡張を伴うことなく、必要に応じたデバイス選択が提供される。
【００３４】
言うまでもなく、抜き取られたアリコートが分析方法に供されることは必須ではない。むしろ、抜き取られたアリコートに他の方法が適用されてもよい。例えば、抜き取られたアリコートが分画工程に供されてもよい。それぞれの画分の配分は、紫外線／光学密度のトラッキング工程という手段によって、または、アリコートが抜き取られた時間のナンバリングおよび測定によって、行われてもよい。
【００３５】
方法は、移動相から抜き取られたアリコートの分析物を前記分析デバイスまたはさらなる分析デバイス内において分析する段階をさらに含んでもよい。このようにして、アリコートが詳しく分析されて最良の結果が提供されてもよい。
【００３６】
方法は、アリコートを分析する段階であって、分析段階の結果が、移動相に関するさらなる情報と関連付けられる、段階をさらに含んでもよい。このようにして、相乗作用的な情報を検索することを可能にするためアリコートと移動相とに関する複数の別個の情報が組み合わせられてもよい。この点における基本的な前提条件は、本発明のサンプルデバイスで具体的に可能である、吸収の測定による光学密度トラッキング工程である。
【００３７】
本開示のシステムは、薬学的または化学的生成物を生産するための装置と、サンプルデバイスとを具備し；装置は分析デバイスとチューブとを具備し；チューブは、インレットと、アウトレットと、少なくとも1つの湾曲部分とを具備し；アウトレットは分析デバイスと流体連通しており；湾曲部分はインレットとアウトレットとの間に位置し；分析物を含む移動相のフロー方向が、インレットからアウトレットへと定義され；サンプルデバイスは、針先端を備えた針と、針によって穿孔可能な隔壁と、ポンプとを具備し；針は、隔壁が針によって穿孔される伸長位置と、隔壁が穿孔されない引込位置との間で移動可能であり；針先端が伸長位置においてフロー方向に面するよう、サンプルデバイスがチューブの湾曲部分に配設され；システムは、前述の方法の各段階を行うよう構成される。
【００３８】
このようにして、システムは、生産規模で調製された移動相からアリコートを抜き取ることを可能にする。詳細には、このシステムによって、生成物ストリーム中に含まれる分析物に由来するアリコートが抜き取られそして分析されてもよい。したがって、薬学的または化学的な製造における大規模生産工程を容易かつ安全に分析するためのソリューションが開発された。そのソリューションは、工程の生成物ストリームからのGMP準拠のサンプル抽出、およびその後の分析を可能にするとともに、移動相フローの分画も可能にする。このことは、必要な時にかつ必要に応じて分析方法を実施することを可能にする。さらに、そのようなモジュール式システムは、それぞれの用途に適合した、随意的かつ交換可能な、装置の拡張性を提供した。加えて、分析デバイスによって提供されるデータボリュームがより大きいことによって、大規模において可能であるよりも高い分解能が提供される可能性もある。
【００３９】
生成物ストリームからのサンプル抽出を可能にするため、針を含むサンプルデバイスが装置のチューブに接続される。好ましくは、針は、使い捨てまたは単回使用の針である。この単回使用の針は、工程の完全性を損ねることのない無菌サンプリングを可能にする。幾何学形状が、針の下流の周期的なフロー剥離によって、システム内に大量の乱流を引き起こすので、このことは、これらの領域における再循環および混合につながる。本発明のサンプルデバイスはチューブの湾曲部分に接続されるので、システムの乱流が低減する。このようにして、フロー特性が最適化され、それはシステムの汚染に対する安全性を提供する。
【００４０】
サンプルデバイスは、ドイツDarmstadtのMerck MilliporeからNovaSeptumの名称で市販されているデバイスであってもよい。このサンプルデバイスは、プラグアンドプレイの原理に従って作動可能であり、かつ、トリクランプコネクタまたはチューブにすでに存在しているポートという手段によってチューブにマウント可能である、実証されかつ滅菌されたシステムである。
【００４１】
装置の具体的構造は、適切な移動相フローを確保するための安全上の理由のために作られる。適切な移動相フローは、他のものの中でも特に、ポンプと、チューブによって提供される、特に湾曲部分において提供される最適化されたフロー特性とによって、確保される。
【００４２】
湾曲部分は、半径方向内側壁部分と半径方向外側壁部分とを具備し、サンプルデバイスは湾曲部分の半径方向外側壁部分に配設される。この幾何学形状は、周期的なフロー剥離パターンを呈さず、システム内の乱流を低減できる。移動相のフロー方向は、分析デバイスに向かう一方向性であり、かつ、針の開口部が指している場所、流量（乱流）、または他の要因に依存しない。
【００４３】
湾曲部分は、チューブの、湾曲部分に隣接したチューブ部分が互いの間で110°〜160°、好ましくは120°〜150°、より好ましくは125°〜145°、および最も好ましくは135°の角度を形成するように、湾曲していてもよい。このようにして、最適化されたサンプリングを可能にする最適なストリームプロフィールを提供する曲率が提供される。
【００４４】
サンプルデバイスに逆止弁が提供されていてもよい。このようにして、アリコートまたはその一部の、移動相中に戻るフローは防止され、このことは移動相の汚染を防止する。このようにして、GMP要件およびシステム完全性が保たれるかまたは満たされる。
【００４５】
針先端は、針先端に配設された針開口部が湾曲部分内の移動相の主要フロー方向と向かい合う第一の角度位置から、針開口部が湾曲部分内の移動相の主要フロー方向から向きが逸れる第二の角度位置までの範囲内で定義される、主要フロー方向に対して相対的な角度位置に、針開口部が配置されるように、方向付けされてもよい。このようにすることで、アリコートについての結果の質が向上する。さらに、次のアリコートと逆混合するリスクが除外または著しく低減されるので、時間依存的なサンプリングが確実なものとなる。
【００４６】
針開口部は針先端に近接して配設されてもよい。ゆえに、針開口部の開口領域それ自体が針先端の傾斜面となるわけではない。むしろ、針開口部の開口領域は針の縦軸に平行である。換言すると、針開口部は、針の伸長方向に対して横方向を向いている。針開口部に関するそのような方向付けは、穿孔時に隔壁から切り出された破片による針開口部の詰まりが生じない可能性があるという点において、利点を提供する。さらに、針開口部を最前端に有しかつチューブの90°の曲率で使用される従来の針は、生成物のフロー方向に対する針の方向付けしだいで、針から出てチューブ内の生成物フロー中に入るかまたは針の中に入る、生成物の追加的フローが引き起こされる、という問題を伴う。そのような追加的フローは、その針によって抜き取られたアリコートの分析結果にオフセットを引き起こす。針開口部が針先端に近接して配置されていれば、そのようなオフセットは回避される。
【００４７】
ポンプは、複数の別個のアリコートを抜き取るように構成されてもよい。このようにして、分析結果を向上させるため複数のアリコートが分析されてもよい。
【００４８】
ポンプは、移動相からアリコートを連続的に抜き取るため連続的に作動されるように構成されてもよい。このようにして、最も代表的な分析結果が得られてもよい。
【００４９】
装置は、インレットと流体連通しているクロマトグラフィカラムを具備していてもよく、この装置において、移動相は薬学的または化学的サンプルであり、かつ、クロマトグラフィカラムはサンプルを調製するように構成される。ゆえに、クロマトグラフィカラムによって調製されたアリコートが、抜き取られそして分析されてもよい。
【００５０】
分析デバイスは、少なくとも1つの分析方法に従って移動相を分析するよう、かつ、移動相から抜き取られたアリコートの分析物を分析するよう、構成されてもよい。ゆえに、本発明のシステムによって、大規模での生成物に由来するアリコートさえも分析されてもよい。
【００５１】
分析デバイスは、少なくとも1つの分析方法に従って移動相を分析するよう構成されてもよく、システムは、移動相から抜き取られたアリコートの分析物を分析するよう構成されたさらなる分析デバイスをさらに具備する。このようにして、アリコートが詳しく分析されて最良の結果が提供されてもよい。さらに、大規模での生成物に由来するアリコートさえも分析されてもよい。詳細には、時間依存的なオンラインおよびオフラインの分析が可能であり；データポイントがより多いことによって、より高い分解能が提供され；かつ、装置の拡張を伴うことなく、必要に応じたデバイス選択が提供される。
【００５２】
本発明の知見をまとめると、以下の諸態様が好ましい。
【００５３】
態様1：薬学的または化学的生成物を生産するための装置の分析物を含む移動相からアリコートをオンラインサンプリングするための方法であって、装置は、分析デバイスとチューブとを具備し；チューブは、インレットと、アウトレットと、少なくとも1つの湾曲部分とを具備し；アウトレットは分析デバイスと流体連通しており；湾曲部分はインレットとアウトレットとの間に位置し；移動相のフロー方向が、インレットからアウトレットへと定義され；
―  針先端を備えた針と、針によって穿孔可能な隔壁と、ポンプとを具備するサンプルデバイスを提供する段階であって、針は、隔壁が針によって穿孔される伸長位置と、隔壁が穿孔されない引込位置との間で移動可能である、段階；
―  チューブの湾曲部分にサンプルデバイスを配設する段階；
―  針先端がフロー方向に面するように針を伸長位置まで動かす段階；および
―  移動相からアリコートを抜き取るためにポンプを作動させる段階
を含む、方法。
【００５４】
態様2：湾曲部分が半径方向内側壁部分と半径方向外側壁部分とを具備し；サンプルデバイスを湾曲部分の半径方向外側壁部分に配設する段階をさらに含む、態様1に従う方法。
【００５５】
態様3：チューブの、湾曲部分に隣接したチューブ部分が、互いの間で、110°〜160°、好ましくは120°〜150°、より好ましくは125°〜145°、および最も好ましくは135°の角度を形成するように、湾曲部分が湾曲している、態様1または2に従う方法。
【００５６】
態様4：サンプルデバイスに逆止弁をさらに提供する、態様1〜3のいずれか1つに従う方法。
【００５７】
態様5：針先端に配設された針開口部が湾曲部分内の移動相の主要フロー方向と向かい合う第一の角度位置から、針開口部が湾曲部分内の移動相の主要フロー方向から向きが逸れる第二の角度位置までの範囲内で定義される、主要フロー方向に対して相対的な角度位置に、針開口部が配置されるよう、針先端を方向付ける段階をさらに含む、態様1〜4のいずれか1つに従う方法。
【００５８】
態様6：針開口部が針先端に近接して配設されている、態様5に従う方法。
【００５９】
態様7：移動相から複数の別個のアリコートを抜き取るためにポンプを作動させる段階をさらに含む、態様1〜6のいずれか1つに従う方法。
【００６０】
態様8：移動相からアリコートを連続的に抜き取るためにポンプを連続的に作動させる段階をさらに含む、態様1〜7のいずれか1つに従う方法。
【００６１】
態様9：装置が、インレットと流体連通しているクロマトグラフィカラムを具備し；移動相が薬学的または化学的サンプルであり、かつ、クロマトグラフィカラムが該サンプルを調製する、態様1〜8のいずれか1つに従う方法。
【００６２】
態様10：分析デバイス内において少なくとも1つの分析方法に従って移動相を分析する段階、および移動相から抜き取られたアリコートの分析物を分析する段階をさらに含む、態様1〜9のいずれか1つに従う方法。
【００６３】
態様11：移動相から抜き取られたアリコートの分析物を前記分析デバイスまたはさらなる分析デバイス内において分析する段階をさらに含む、態様10に従う方法。
【００６４】
態様12：アリコートを分析する段階をさらに含み、前記アリコートの分析結果が移動相に関するさらなる情報と関連付けられる、態様1〜9のいずれか1つに従う方法。
【００６５】
態様13：薬学的または化学的生成物を生産するための装置と、サンプルデバイスとを具備するシステムであって；装置は分析デバイスとチューブとを具備し；チューブは、インレットと、アウトレットと、少なくとも1つの湾曲部分とを具備し；アウトレットは分析デバイスと流体連通しており；湾曲部分はインレットとアウトレットとの間に位置し；分析物を含む移動相のフロー方向が、インレットからアウトレットへと定義され；サンプルデバイスは、針先端を備えた針と、針によって穿孔可能な隔壁と、ポンプとを具備し；針は、隔壁が針によって穿孔される伸長位置と、隔壁が穿孔されない引込位置との間で移動可能であり；針先端が伸長位置においてフロー方向に面するよう、サンプルデバイスがチューブの湾曲部分に配設され；該システムは、態様1〜12のいずれか1つに従う方法の各段階を行うよう構成されている、システム。
【００６６】
態様14：湾曲部分が半径方向内側壁部分と半径方向外側壁部分とを具備し；サンプルデバイスが湾曲部分の半径方向外側壁部分に配設される、態様13に従うシステム。
【００６７】
態様15：チューブの、湾曲部分に隣接したチューブ部分が、互いの間で、110°〜160°、好ましくは120°〜150°、より好ましくは125°〜145°、および最も好ましくは135°の角度を形成するように、湾曲部分が湾曲している、態様13または14に従うシステム。
【００６８】
態様16：サンプルデバイスに逆止弁が提供されている、態様13〜15のいずれか1つに従うシステム。
【００６９】
態様17：針先端に配設された針開口部が湾曲部分内の移動相の主要フロー方向と向かい合う第一の角度位置から、針開口部が湾曲部分内の移動相の主要フロー方向から向きが逸れる第二の角度位置までの範囲内で定義される、主要フロー方向に対して相対的な角度位置に、針開口部が配置されるように、針先端が方向付けされる、態様13〜16のいずれか1つに従うシステム。
【００７０】
態様18：針開口部が針先端に近接して配設されている、態様17に従う方法。
【００７１】
態様19：ポンプが、移動相から複数の別個のアリコートを抜き取るように構成される、態様13〜18のいずれか1つに従うシステム。
【００７２】
態様20：ポンプが、移動相からアリコートを連続的に抜き取るため連続的に作動されるように構成される、態様13〜19のいずれか1つに従うシステム。
【００７３】
態様21：装置が、インレットと流体連通しているクロマトグラフィカラムを具備し；移動相が薬学的または化学的サンプルであり、かつ、クロマトグラフィカラムが該サンプルを調製する、態様13〜20のいずれか1つに従うシステム。
【００７４】
態様22：分析デバイスが、少なくとも1つの分析方法に従って移動相を分析するよう、かつ移動相から抜き取られたアリコートの分析物を分析するよう構成される、態様13〜21のいずれか1つに従うシステム。
【００７５】
態様23：分析デバイスが、少なくとも1つの分析方法に従って移動相を分析するよう構成され；システムが、移動相から抜き取られたアリコートの分析物を分析するよう構成されたさらなる分析デバイスをさらに具備する、態様13〜21のいずれか1つに従うシステム。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
本発明のさらなる特徴および態様を、以後の態様の説明において、特に、特許請求の範囲の独立項との関連において、より詳しく開示する。当業者に理解されるように、それぞれの特徴は、単独の様式で実現されてもよく、実行可能な任意の組み合わせで実現されてもよい。本発明の範囲がそれら諸態様によって制限されることはない。諸態様は図面において略図的に描かれている。これらの図面における同一の参照番号は、同一または機能的に同等である要素を参照する。
【００７７】
【図１】システムのブロック図である。
【図２】サンプルデバイスの断面図である。
【図３】サンプルデバイスの別の断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
態様の詳細な説明
図1にシステム100のブロック図を示す。システム100は、薬学的または化学的生成物を生産するための装置102を具備する。この理由のため、装置は、緩衝溶液を貯蔵するタンク104および生成物溶液を貯蔵するタンク106などのタンクを具備する。タンク104, 106は、生成物ストリームまたは中間生成物ストリームを輸送するためのポンピングシステム108に接続される。装置102は、ポンピングシステム108に接続されたクロマトグラフィカラム110と、チューブ112と、分析デバイス114とをさらに具備する。クロマトグラフィカラム110のアウトレットにおける移動相は分析物を含む。移動相は薬学的または化学的サンプルである。クロマトグラフィカラム110はサンプルを調製するよう構成される。チューブ112は、インレット116と、アウトレット118と、湾曲部分120とを具備する。クロマトグラフィカラム110はチューブ112のインレット116と流体連通している。チューブ112のアウトレット118は分析デバイス114と流体連通している。湾曲部分120はインレット116とアウトレット118との間に位置する。分析物を含む移動相のフロー方向が、インレット116からアウトレット118へと定義される。より詳しく後述するように、分析デバイス114は、少なくとも1つの分析方法に従って移動相を分析するよう、かつ、移動相から抜き取られたアリコートの分析物を分析するよう、構成される。分析方法は、紫外線測定、導電率測定、およびpH測定などのオンライン測定を含んでもよい。分析デバイス114は生成物プール122に接続される。
【００７９】
システム100はサンプルデバイス124をさらに具備する。サンプルデバイス124はチューブ112の湾曲部分120に配設される。サンプルデバイス124についてはより詳しく後述する。サンプルデバイス124は逆止弁126を備えている。逆止弁126は、ダックビル弁またはばね荷重逆止弁などの受動逆止弁であってもよい。サンプルデバイス124はポンプ128を具備する。システム100は、ポンプ128に接続されたさらなる分析デバイス130をさらに具備する。より詳しく後述するように、さらなる分析デバイス130は、サンプルデバイスによって移動相から抜き取られたアリコートの分析物を分析するよう構成される。さらなる分析デバイス130によって分析される分析物は、生成物画分132を明らかにするため分離されてもよい。
【００８０】
図2に、本発明のシステム100とともに使用できるサンプルデバイス124の断面図を示す。サンプルデバイス124は、ドイツDarmstadtのMerck MilliporeからNovaSeptumの名称で市販されているデバイスであってもよい。サンプルデバイス124は、針先端136を備えた針134と、針134によって穿孔可能な隔壁138とをさらに具備する。通常の針と同様に、針開口部140は針先端136に配設される。本発明の態様において、針開口部140は針先端136に近接して配置されることに注意されたい。ゆえに、針開口部140の開口領域が針先端136の傾斜面となるわけではない。むしろ、針開口部140の開口領域は針134の縦軸に平行である。換言すると、針開口部は、針134の伸長方向に対して横方向を向いている。針開口部140に関するそのような方向付けは、穿孔時に隔壁138から切り出された破片による針開口部の詰まりが生じない可能性があるという点において、利点を提供する。針開口部140が針先端136に近接して配設されると、針先端136は、針開口部140の縁部という手段によって隔壁から破片を切り出すというより、むしろ隔壁138に穴をあける。針134は、隔壁138が針134および針先端136それぞれによって穿孔される伸長位置と、隔壁138が穿孔されない引込位置との間で、移動可能である。サンプルデバイス124は、伸長位置において針先端136が移動相のフロー方向に面するように、チューブ112の湾曲部分120に配設される。
【００８１】
湾曲部分120は半径方向内側壁部分142と半径方向外側壁部分144とを具備する。図2に示すように、サンプルデバイス124は湾曲部分120の半径方向外側壁部分144に配設される。湾曲部分120は、チューブ112の、湾曲部分120に隣接したチューブ部分146, 148が互いの間で110°〜160°、好ましくは120°〜150°、より好ましくは125°〜145°、および最も好ましくは135°の角度αを形成するように、湾曲していてもよい。チューブ部分146, 148の間の角度αは、チューブ部分146, 148の中心線によって定義されてもよい。
【００８２】
針134はその縦軸の周りで回転されてもよい。この理由のため、針先端は、針先端136に配設された針開口部140が湾曲部分120内の移動相の主要フロー方向と向かい合う第一の角度位置から、針開口部140が湾曲部分120内の移動相の主要フロー方向150から向きが逸れる第二の角度位置までの範囲内で定義される、矢印150で示す主要フロー方向に対して相対的な角度位置に、針開口部140が配置されるように、方向付けされる。図2に、第一の角度位置に配置された針開口部140を示す。ポンプ128は、針134が伸長位置にあるならば、針134という手段によって移動相からアリコートを抜き取るように構成される。詳細には、ポンプ128は、移動相からの複数の別個のアリコートのために構成される。例えば、ポンプ128は、移動相からアリコートを連続的に抜き取るため連続的に作動されるように構成される。
【００８３】
図3に、本発明のシステム100とともに使用できるサンプルデバイス124の別の断面図を示す。以降、図2に示すサンプルデバイスとの相違点のみを説明し、同様の構築部材は同一の参照番号で示す。図3に示すサンプルデバイス124において、針開口部140は第二の角度位置に配置されている。
【００８４】
これ以降、薬学的または化学的生成物を生産するための装置102の分析物を含む移動相からアリコートをオンラインサンプリングするための方法について説明する。同方法は前述のシステム100を用いて行われる。前述のようにサンプルデバイス124が提供されかつ湾曲部分120に配設される。換言すると、サンプルデバイス124が湾曲部分120の半径方向外側壁部分144に配設される。針先端136が移動相のフロー方向に面するように、針134が、隔壁138を穿孔しながら引込位置から伸長位置まで動かされる。針開口部140は、第一の角度位置、第二の角度位置、またはそれらの間の任意の角度位置に方向付けされてもよい。サンプルデバイス124は逆止弁126を備えている。
【００８５】
装置102は薬学的または化学的生成物を生産するために作動される。上述のように、装置102は、チューブ112のインレット116と流体連通しているクロマトグラフィカラム110を具備する。クロマトグラフィカラム110のアウトレットにおける移動相は、クロマトグラフィカラム110が調製する薬学的または化学的サンプルである。この移動相は、チューブ112を通って流れ、そしてサンプルデバイス124を通過する。装置102の作動中、すなわち薬学的または化学的生成物が生産されている間、ポンプ128は、移動相からアリコートを抜き取るために作動される。詳細には、ポンプ128は、移動相から複数の別個のアリコートを抜き取るために作動される。例えば、ポンプ128は、移動相からアリコートを連続的に抜き取るために作動される。移動相は、分析デバイス114内において少なくとも1つの分析方法に従って分析される。さらに、移動相から抜き取られたアリコートの分析物が、分析デバイス114またはさらなる分析デバイス130内において分析される。アリコートまたは複数のアリコートの分析結果は、移動相に関するさらなる情報と関連付けられる。例えば、移動相は分析デバイス114によって分析され、かつ、移動相から抜き取られたアリコートの分析物はさらなる分析デバイス130内において分析され、さらなる分析デバイス130内におけるアリコートの分析結果は、分析デバイス114内における移動相の分析結果と関連付けられる。この方法によって、移動相の各部分に関する情報が適時の順序で提供されるよう、分析物に関する分析結果が短時間で提供されかつ移動相のそれぞれの部分と関連付けられる。
【００８６】
参照番号リスト
100  システム
102  装置
104  タンク
106  タンク
108  ポンピングシステム
110  クロマトグラフィカラム
112  チューブ
114  分析デバイス
116  インレット
118  アウトレット
120  湾曲部分
122  生成物プール
124  サンプルデバイス
126  逆止弁
128  ポンプ
130  さらなる分析デバイス
132  生成物画分
134  針
136  針先端
138  隔壁
140  針開口部
142  半径方向内側壁部分
144  半径方向外側壁部分
146  チューブ部分
148  チューブ部分
150  主要フロー方向
α  角度
【図１】
2019536044.tif 000004
【図２】
2019536044.tif 000005
【図３】
2019536044.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月5日(2019.8.5)
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
態様23：分析デバイスが、少なくとも1つの分析方法に従って移動相を分析するよう構成され；システムが、移動相から抜き取られたアリコートの分析物を分析するよう構成されたさらなる分析デバイスをさらに具備する、態様13〜21のいずれか1つに従うシステム。
[本発明1001]
薬学的または化学的生成物を生産するための装置(102)の分析物を含む移動相からアリコートをオンラインサンプリングするための方法であって、該装置(102)は、分析デバイス(114)とチューブ(112)とを具備し；該チューブ(112)は、インレット(116)と、アウトレット(118)と、少なくとも1つの湾曲部分(120)とを具備し；該アウトレット(118)は該分析デバイス(114)と流体連通しており；該湾曲部分(120)は該インレット(116)と該アウトレット(118)との間に位置し；該移動相のフロー方向が、該インレット(116)から該アウトレット(118)へと定義され；
―  針先端(136)を備えた針(134)と、該針(134)によって穿孔可能な隔壁(138)と、ポンプ(128)とを具備するサンプルデバイス(124)を提供する段階であって、該針(134)は、該隔壁(138)が該針(134)によって穿孔される伸長位置と、該隔壁(138)が穿孔されない引込位置との間で移動可能である、段階；
―  該チューブ(112)の該湾曲部分(120)に該サンプルデバイス(124)を配設する段階；
―  該針先端(136)が該フロー方向に面するように該針(134)を該伸長位置まで動かす段階；および
―  該移動相からアリコートを抜き取るために該ポンプ(128)を作動させる段階
を含む、方法。
[本発明1002]
湾曲部分(120)が半径方向内側壁部分(142)と半径方向外側壁部分(144)とを具備し；サンプルデバイス(124)を該湾曲部分(120)の該半径方向外側壁部分(144)に配設する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
チューブ(112)の、湾曲部分(120)に隣接したチューブ(112)部分が、互いの間で、110°〜160°、好ましくは120°〜150°、より好ましくは125°〜145°、および最も好ましくは135°の角度(α)を形成するように、該湾曲部分(120)が湾曲している、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
サンプルデバイス(124)に逆止弁(126)をさらに提供する、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
針先端(136)に配設された針開口部(140)が湾曲部分(120)内の移動相の主要フロー方向(150)と向かい合う第一の角度位置から、該針開口部(140)が該湾曲部分(120)内の該移動相の該主要フロー方向(150)から向きが逸れる第二の角度位置までの範囲内で定義される、該主要フロー方向(150)に対して相対的な角度位置に、該針開口部(140)が配置されるよう、該針先端(136)を方向付ける段階をさらに含む、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
複数の別個のアリコートを抜き取るためにポンプ(128)を作動させる段階をさらに含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
移動相からアリコートを連続的に抜き取るためにポンプ(128)を連続的に作動させる段階をさらに含む、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
装置(102)が、インレット(116)と流体連通しているクロマトグラフィカラム(110)を具備し；移動相が薬学的または化学的サンプルであり、かつ、該クロマトグラフィカラム(110)が該サンプルを調製する、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
分析デバイス(114)内において少なくとも1つの分析方法に従って移動相を分析する段階、および該移動相から抜き取られたアリコートの分析物を分析する段階をさらに含む、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
移動相から抜き取られたアリコートの分析物を分析デバイス(114)またはさらなる分析デバイス(130)内において分析する段階をさらに含む、本発明1009の方法。
[本発明1011]
アリコートを分析する段階をさらに含み、該アリコートの分析結果が移動相に関するさらなる情報と関連付けられる、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1012]
薬学的または化学的生成物を生産するための装置(102)と、サンプルデバイス(124)とを具備するシステム(100)であって；該装置(102)は分析デバイス(114)とチューブ(112)とを具備し；該チューブ(112)は、インレット(116)と、アウトレット(118)と、少なくとも1つの湾曲部分(120)とを具備し；該アウトレット(118)は該分析デバイス(114)と流体連通しており；該湾曲部分(120)は該インレット(116)と該アウトレット(118)との間に位置し；分析物を含む移動相のフロー方向が、該インレット(116)から該アウトレット(118)へと定義され；該サンプルデバイス(124)は、針先端(136)を備えた針(134)と、該針(134)によって穿孔可能な隔壁(138)と、ポンプ(128)とを具備し；該針(134)は、該隔壁(138)が該針(134)によって穿孔される伸長位置と、該隔壁(138)が穿孔されない引込位置との間で移動可能であり；該針先端(136)が該伸長位置において該フロー方向に面するよう、該サンプルデバイス(124)が該チューブ(112)の該湾曲部分(120)に配設され；該システム(100)が、本発明1001〜1008のいずれかの方法の各段階を行うよう構成されている、システム(100)。
[本発明1013]
湾曲部分(120)が半径方向内側壁部分(142)と半径方向外側壁部分(144)とを具備し；サンプルデバイス(124)が該湾曲部分(120)の該半径方向外側壁部分(144)に配設される、本発明1012のシステム(100)。
[本発明1014]
チューブ(112)の、湾曲部分(120)に隣接したチューブ(112)部分が、互いの間で、110°〜160°、好ましくは120°〜150°、より好ましくは125°〜145°、および最も好ましくは135°の角度(α)を形成するように、該湾曲部分(120)が湾曲している、本発明1012または1013のシステム(100)。
[本発明1015]
針先端(136)に配設された針開口部(140)が湾曲部分(120)内の移動相の主要フロー方向(150)と向かい合う第一の角度位置から、該針開口部(140)が該湾曲部分(120)内の該移動相の該主要フロー方向(150)から向きが逸れる第二の角度位置までの範囲内で定義される、該主要フロー方向(150)に対して相対的な角度位置に、該針開口部(140)が配置されるように、該針先端(136)が方向付けされる、本発明1012〜1014のいずれかのシステム(100)。
[本発明1016]
分析デバイスが、少なくとも1つの分析方法に従って移動相を分析するよう構成され；システム(100)が、該移動相から抜き取られたアリコートの分析物を分析するよう構成されたさらなる分析デバイス(130)をさらに具備する、本発明1012〜1015のいずれかのシステム(100)。
【国際調査報告】
2019536044.tif 000007
2019536044.tif 000008