(57)【要約】  本発明は、ピロリジンスルホンアミド類似体（Ｉ）、それらを含有する医薬組成物およびＴＲＰＶ４拮抗薬としてのそれらの使用に関する。2019532054.tif 000029
2019532054.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによる化合物：
【化１】
2019532054.tif 000025
［式中、
Ｒ１は、
アリール、
Ｒａで１〜４回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Ｒａで１〜４回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒａで１〜４回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
Ｒ２は、
アリール、
Ｒｂで１〜４回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Ｒｂで１〜４回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒｂで１〜４回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
Ｙ１は、
Ｃ１−６アルキル、ならびに
以下から独立に選択される１〜９個の置換基(substitutents)：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
メルカプト、
−Ｓ（Ｏ）Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ１１
（式中、Ｒｘ１１は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＣ１−５アルキル、フルオロと−ＮＨ２で１〜６回置換された−ＯＣ１−５アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、
−ＮＲｘ１２Ｒｘ１３
（式中、Ｒｘ１２およびＲｘ１３はそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
アリール、
−Ｏアリール、
ヘテロアリール、
−Ｏヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたＣ１−６アルキル
から選択されるか、または
Ｙ１は、隣接する−ＯＨと一緒になって、以下から選択される複素環式環：
モルホリニル、
−ＣＨ３で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン−２−オン
を形成し；
各Ｒａは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シアノ、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
−Ｏフェニル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
フルオロで１〜５回置換された−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、および
−Ｏシクロアルキル
から独立に選択され；かつ
各Ｒｂは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シアノ、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
フェニル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、および
−Ｃ≡Ｃ−シクロアルキル
から独立に選択される］
またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２】
下式（ＩＩ）で表される請求項１に記載の化合物：
【化２】
2019532054.tif 000026
［式中、
Ｒ２１は、
アリール、
Ｒａ２で１〜３回置換されたアリール、
ヘテロアリール、および
Ｒａ２で１〜３回置換されたヘテロアリール
から選択され；
Ｒ２２は、
アリール、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたアリール、
ヘテロアリール、および
Ｒｂ２で１〜３回置換されたヘテロアリール
から選択され；
Ｙ２１は、
Ｃ１−６アルキル、ならびに
以下から独立に選択される１〜９個の置換基(substitutents)：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
メルカプト、
−Ｓ（Ｏ）Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ２１、
（式中、Ｒｘ２１は、Ｃ１−５アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−５アルキルから選択される）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；
各Ｒａ２は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シアノ、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
−Ｏフェニル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
フルオロで１〜５回置換された−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、および
−Ｏシクロアルキル
から独立に選択され；かつ
各Ｒｂ２は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シアノ、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、および
フェニル
から独立に選択される］
またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３】
下式（ＩＩＩ）で表される請求項１または請求項２に記載の化合物：
【化３】
2019532054.tif 000027
［式中、
Ｒ３１は、
フェニル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたフェニル、
ピリミジン、
Ｒａ３で１〜３回置換されたピリミジン、
ピリジン、および
Ｒａ３で１〜３回置換されたピリジン
から選択され；
Ｒ３２は、
フェニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたフェニル、
ピリジン、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリジン、
ピリミジン、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリミジン、
ピリダジン、および
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリダジン
から選択され；かつ
Ｙ３１は、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨ２、
−ＣＨ２ＮＨＲｘ３０、および
−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３
（式中、各Ｒｘ３０は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される）
から選択され；
各Ｒａ３は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−５アルキルＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−５アルキル、
−ＯＣＦ３、
−Ｏ１−４アルキルＣＦ３、
Ｃ１−４アルキルＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
−Ｏシクロアルキル
から独立に選択され；かつ
各Ｒｂ３は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−４アルキルＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−３アルキル、
−ＯＣＦ３、
−ＯＣ１−４アルキルＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、および
−ＯＣＨＦ２
から独立に選択される］
またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項４】
下式（ＩＶ）で表される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物：
【化４】
2019532054.tif 000028
［式中、
Ｒ４１は、
フェニル、および
Ｒｂ４で１〜３回置換されたフェニル
から選択され；
Ｒ４２は、
フェニル、
Ｒｂ４で１〜３回置換されたフェニル、
ピリジン、および
Ｒｂ４で１〜３回置換されたピリジン
から選択され；かつ
Ｙ４１は、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ２ＮＨ２、および
−ＣＨ２ＮＨＲｘ４０
（ここで、各Ｒｘ４０は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される）
から選択され；
各Ｒａ４は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−３アルキル、
−ＯＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、および
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
から独立に選択され；かつ、
各Ｒｂ４は、
フルオロ、
クロロ、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−３アルキル、
−ＯＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、および
−ＯＣＨＦ２
から独立に選択される］
またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項５】
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
から選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
必要とするヒトにおいて、アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息  咳嗽、急性咳嗽、亜急性咳嗽、慢性咳嗽、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、および鼓腸から選択される病態を処置する方法であって、そのようなヒトに安全かつ有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）による化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項８】
前記化合物またはその薬学上許容可能な塩が経口投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物またはその薬学上許容可能な塩が静脈内に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物またはその薬学上許容可能な塩が吸入により投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記病態がうっ血性心不全である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記病態が急性肺損傷である、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記病態が脳浮腫である、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
前記病態が心不全である、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
前記病態が急性呼吸窮迫症候群である、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
前記病態が咳嗽である、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
前記病態が急性咳嗽である、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
前記病態が亜急性咳嗽である、請求項７に記載の方法。
【請求項１９】
前記病態が慢性咳嗽である、請求項７に記載の方法。
【請求項２０】
アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、咳嗽、急性咳嗽、亜急性咳嗽、慢性咳嗽、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、または鼓腸の処置において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）による化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項２１】
必要とするヒトにおいてＴＲＰＶ４活性を阻害する方法でえあって、そのようなヒトに安全かつ有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）による化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２２】
請求項７に記載の、必要とするヒトにおいて病態を処置する方法であって、そのようなヒトに有効な量の
ａ）請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）による化合物またはその薬学上許容可能な塩；および
ｂ）エンドセリン受容体拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン(angiotension)ＩＩ受容体拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、バソプレシン受容体調節薬、利尿薬、ジゴキシン、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬、ＮＳＡＩＤＳ、一酸化窒素供与体、カルシウムチャネル調節薬、ムスカリン性拮抗薬、ステロイド系抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、二重非選択性Ｐアドレナリン受容体およびｎ１−アドレナリン受容体拮抗薬、タイプ５ホスホジエステラーゼ阻害剤、およびレニン阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類の薬剤
を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２３】
薬学上許容可能な賦形剤および安全かつ有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）による化合物またはその薬学上許容可能な塩を含有する医薬組成物を調製する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を薬学上許容可能な賦形剤と会合させることを含んでなる、方法。
【請求項２４】
療法において使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）による化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項２５】
アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、咳嗽、急性咳嗽、亜急性咳嗽、慢性咳嗽、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、または鼓腸の処置において使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）による化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロリジンスルホンアミド類似体、それらを含有する医薬組成物およびＴＲＰＶ４拮抗薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＲＰＶ４は、カチオンチャネルのＴＲＰ(Transient Receptor Potential)スーパーファミリーのメンバーであり、熱により活性化され、生理学的温度で自発的活性を示す(Guler et al., 2002. J Neurosci  22: 6408-6414)。その多様式の活性化特性に一致して、ＴＲＰＶ４はまた、ホスホリパーゼＡ２活性化、アラキドン酸およびエポキシエイコサトリエン酸の生成を伴う機構を介して(Vriens et al., 2004. Proc Natl Acad Sci U S A 101:396-401)、緊張低下および物理的な細胞ストレス／圧力によっても活性化される(Strotmann et al., 2000. Nat Cell Biol 2: 695-702)。加えて、提案されている他の機構の中でも、チロシンキナーゼ活性ならびにタンパク質ＡおよびＣもまたＴＲＰＶ４を調節し得る(Wegierski et al., 2009. J Biol Chem. 284: 2923-33; Fan et al., 2009. J Biol Chem 284: 27884-91)。
【０００３】
心不全は、駆出率および／または左心室拡張の低下によって示される、血液を末梢循環に送り込む左心室の能力の低下をもたらす。これによって左室拡張末期圧が上昇し、肺血圧の上昇が起こる。これにより、循環系水性環境と肺胞気腔を分離する中隔壁が危険に曝される。うっ血性心不全患者に見られるように、肺動脈圧が上昇すると肺循環から肺胞腔内へ体液が流入して肺水腫／うっ血が起こる。
【０００４】
ＴＲＰＶ４は肺で発現され(Delany et al., 2001. Physiol. Genomics 4: 165-174)、その発現レベルは、うっ血性心不全患者でアップレギュレートされている(Thorneloe et al., 2012. Sci Transl Med 4: 159ra148)。ＴＲＰＶ４は、単離された内皮細胞および無傷の肺においてＣａ２＋流入を仲介することが示されている(Jian et al., 2009. Am J Respir Cell Mol Biol 38: 386-92)。内皮細胞は、酸素／二酸化炭素交換を仲介する毛細血管の形成を担い、肺の中隔壁に寄与している。ＴＲＰＶ４チャネルが活性化すると、培養系では内皮細胞の収縮およびｉｎ  ｖｉｖｏでは心血管虚脱が起こるが(Willette et al., 2008. J Pharmacol Exp Ther 325: 466-74)、これは１つには、中隔壁で濾過が促進され、肺水腫および出血が引き起こされるためである(Alvarez et al., 2006. Circ Res 99: 988-95)。実際、中隔壁での濾過は血管圧および／または気道内圧の上昇に応答して増大し、この応答はＴＲＰＶ４チャネルの活性に依存している(Jian et al., 2008. Am J Respir Cell Mol Biol 38:386-92)。これらの所見に一致して、ＴＲＰＶ４拮抗薬は、心不全モデルにおいて肺水腫を予防し、消散させる(Thorneloe et al., 2012. Sci Transl Med 4: 159ra148)。全体的に見ると、このことは、急性および／または慢性心不全に関連する肺うっ血の処置における、ＴＲＰＶ４機能を阻害することの臨床的有用性を示唆している。
【０００５】
肺水腫／うっ血、感染症、炎症、肺リモデリングおよび／または気道反応性の変化を含む症状が現れる、肺が基になっている病状においてＴＲＰＶ４機能を阻害することのさらなる有用性が示唆されている。ＴＲＰＶ４と慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）との遺伝子的関連が最近確認されており(Zhu et al., 2009. Hum Mol Genetics, 18: 2053-62)、肺気腫を併発する、または併発しないＣＯＰＤの処置においてＴＲＰＶ４調節の潜在的有効性が示唆されている。ＴＲＰＶ４活性の増強は、人工呼吸器誘発肺損傷の主要な動因でもあり(Hamanaka et al., 2007. Am J Physiol  293: L923-32)、ＴＲＰＶ４の活性化が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺線維症(Rahaman et al., 2014. J Clin Invest 124: 5225-38)、咳嗽(Bonvini et al., 2016 J Allergy Clin Immunol 138: 249-61)および喘息(Liedtke & Simon, 2004. Am J Physiol  287: 269-71)に関与する病状の根底にある可能性が示唆されている。副鼻腔炎ならびにアレルギー性および非アレルギー性鼻炎の処置におけるＴＲＰＶ４遮断薬の潜在的な臨床的利益もまた支持されている(Bhargave et al., 2008. Am J Rhinol  22:7-12)。
【０００６】
ＴＲＰＶ４は、急性肺損傷（ＡＬＩ）に関与することが示されている。ＴＲＰＶ４の化学的活性化は肺胞中隔の血液関門を乱して、肺水腫をもたらす可能性がある(Alvarez et al, Circ Res. 2006 Oct 27;99(9):988-95)。動物モデルでは、ＴＲＰＶ４拮抗作用は、ＨＣｌ、塩素ガス、および血小板活性化因子などの化学薬剤および生物学的毒素によって引き起こされる肺損傷を低減させる(Balakrishna et al., 2014. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 307: L158-72; Morty et al., 2014. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 307: L817-21; Yin et al., 2016. Am J Respir Cell Mol Biol 54: 370-83)。加えて、ＴＲＰＶ４は、ヒトにおいてＡＬＩを生じさせる、または増悪することが知られるプロセスにおいて必要である(Hamanaka et al, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 Oct;293(4):L923-32)。全体的にみて、このことは、ＡＲＤＳおよびＡＬＩの処置におけるＴＲＰＶ４機能の阻害の臨床的利益を示唆する。
【０００７】
さらに、ＴＲＰＶ４は、近年、ＴＲＰＶ４拮抗薬が有意な臨床的利益をもたらす可能性のある複数の他の生理学的／病態生理学的プロセスに関連付けられている。これらには、疼痛の様々な側面(Todaka et al., 2004. J Biol Chem 279: 35133-35138; Grant et al., 2007. J Physiol  578: 715-733; Alessandri-Haber et al., 2006. J Neurosci 26: 3864-3874)、遺伝性運動ニューロン障害(Auer-Grumbach et al., 2009. Nat Genet. PMID: 20037588; Deng et al., 2009. Nat Genet PMID: 20037587; Landoure et al., 2009. Nat Genet. PMID: 20037586)、心血管疾患(Earley et al., 2005. Circ Res 97: 1270-9; Yang et al., 2006. Am. J Physiol. 290:L1267-L1276)、骨関連障害［骨関節炎(Muramatsu et al., 2007. J. Biol. Chem. 282: 32158-67)、遺伝性機能獲得型突然変異(Krakow et al., 2009. Am J Hum Genet 84: 307-15; Rock et al., 2008 Nat Genet 40: 999-1003)および破骨細胞分化(Masuyama et al. 2008. Cell Metab 8: 257-65)を含む］、掻痒(Akiyama et al., 2016. J Invest Dermatol 136: 154-60; Chen et al., 2016. J Biol Chem 291: 10252-62)、脳卒中および脳浮腫関連障害(Li et al., 2013. Front Cell Neurosci 7: 17; Jie et al., 2015. Front Cell Neurosci 9: 141)、炎症性腸障害(Vergnolle, 2014. Biochem Pharmacol 89: 157-61)、緑内障および網膜症を含む眼の様々な疾患(Monaghan et al., 2015. PloS One 10: e0128359; Jo et al., 2016. Proc Natl Acad Sci U S A 113: 3885-90)、ならびに肥満および糖尿病を含む代謝症候群(Ye et al., 2012. Cell 151: 96-110; Duan et al., 2015. Mol Genet Genomics 290: 1357-65)が含まれる。
【０００８】
Thornelone et al., 2012. Sci Trans Med 4:159ra148; Balakrishna et al., 2014 Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 307:L158-L172; Hilfiker et al., 2013 ACS Med. Chem. Lett. 4: 293-296; Skerratt et al., 2013 Med. Chem. Commun. 4: 244-251; Everaerts et al., 2010, Proc Natl Acad Sci U S A 107: 19084-19089;およびVincent et al., 2009 Biochem Biophys Res Commun  389: 490-494は、ＴＲＰＶ４の拮抗薬を記載している。
【０００９】
慢性咳嗽は、世界中で有病率が高く、患者の生活の質に大きな影響を及ぼし、典型的な咳嗽の頻度は起きている間、１時間に１０〜５０回である。慢性咳嗽は、求心性感覚信号に対する慢性疼痛と同様の様式での過度の脊髄および皮質応答に関与する神経過敏の状態を表すと推定されている。ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてＴＲＰＶ４チャネルの活性化は、ＡＴＰ放出を引き起こし、ＡＴＰのＰ２Ｘ３チャネルへの結合を介して肺からの求心性感覚信号を惹起し、咳嗽を引き起こす(Bonvini SJ, et al., J Allergy Clin Immunol. 2016 Jul;138(1):249-261.e12)。ＡＴＰレベルは、咳嗽に関連する疾患、例えば、ＣＯＰＤ患者の呼気で上昇している(Basoglu OK, et al., Chest. 2015 Aug;148(2):430-5)。最近、Ｐ２Ｘ３拮抗薬(anatagonist)は、第二相臨床試験において慢性咳嗽の軽減および生活の質のスコアの改善に高レベルの有効性が示されている(Abdulqawi R, et al. Lancet. 2015 Mar 28; 385(9974):1198-1205)。これらの臨床データは、前臨床モデルからのデータとともに、咳嗽の発生におけるＴＲＰＶ４受容体の役割を示唆する。ＴＲＰＶ４受容体は、気道平滑筋細胞で(McAlexander MA, et al., J Pharmacol Exp Ther. 2014 Apr;349(1):118-25)、気道上皮細胞で(Delany NS, et al., Physiol Genomics. 2001 Jan 19;4(3):165-74)、および気道特異的求心ニューロン由来のＡｄ線維を含め肺の感覚ニューロンで(Bonvini SJ, et al., J Allergy Clin Immunol. 2016 Jul;138(1):249-261.e12)発現される。考え合わせると、これらのデータは、急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む咳嗽におけるＴＲＰＶ４拮抗薬の潜在的な治療上の役割を示唆する。
【発明の概要】
【００１０】
一つの側面では、本発明は、式（Ｉ）のピロリジンスルホンアミド化合物、それらの薬学上許容可能な塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。
【００１１】
第２の側面では、本発明は、ＴＲＰＶ４拮抗薬としての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１２】
別の側面では、本発明は、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１３】
別の側面では、本発明は、ＴＲＰＶ４不均衡に関連する病態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１４】
さらに別の側面では、本発明は、アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫に関連する障害、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症およびその他の線維症関連障害、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、咳嗽（急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む）、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、または鼓腸の処置方法を提供し、その方法は、それを必要とする対象、好適には、ヒト対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【００１５】
さらに別の側面では、本発明は、アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫に関連する障害、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、咳嗽（急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む）、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、または鼓腸の処置のための、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【００１６】
さらに別の側面では、本発明は、アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫に関連する障害、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、咳嗽（急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む）、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、または鼓腸の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩を提供する。
【００１７】
さらに別の側面では、本発明は、アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫に関連する障害、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、咳嗽（急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む）、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、または鼓腸の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【００１８】
ＴＲＰＶ４拮抗薬は、単独で投与してもよいし、または１種類以上の他の治療薬、例えば、エンドセリン受容体拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン(angiotension)ＩＩ受容体拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、バソプレシン受容体調節薬、利尿薬、ジゴキシン、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬、ＮＳＡＩＤＳ、一酸化窒素供与体、カルシウムチャネル調節薬、ムスカリン性拮抗薬、ステロイド系抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、二重非選択性Ｐアドレナリン受容体およびｎｑ−アドレナリン受容体拮抗薬、タイプ５ホスホジエステラーゼ阻害剤、およびレニン阻害剤からなる群から選択される薬剤とともに投与してもよい。
【００１９】
本発明のその他の側面および利点を、以下の本発明の好ましい実施形態の詳細な説明でさらに説明する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019532054.tif 000003
【００２１】
［式中、
Ｒ１は、
アリール、
Ｒａで１〜４回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Ｒａで１〜４回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒａで１〜４回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
Ｒ２は、
アリール、
Ｒｂで１〜４回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Ｒｂで１〜４回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒｂで１〜４回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
Ｙ１は、
Ｃ１−６アルキル、ならびに
以下から独立に選択される１〜９個の置換基(substitutents)：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
メルカプト、
−Ｓ（Ｏ）Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ１１
（式中、Ｒｘ１１は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＣ１−５アルキル、フルオロと−ＮＨ２で１〜６回置換された−ＯＣ１−５アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、
−ＮＲｘ１２Ｒｘ１３
（式中、Ｒｘ１２およびＲｘ１３はそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
アリール、
−Ｏアリール、
ヘテロアリール、
−Ｏヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたＣ１−６アルキル
から選択されるか、または
Ｙ１は、隣接する−ＯＨと一緒になって、以下から選択される複素環式環：
モルホリニル、
−ＣＨ３で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン−２−オン
を形成し；
各Ｒａは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シアノ、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
−Ｏフェニル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
フルオロで１〜５回置換された−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、および
−Ｏシクロアルキル
から独立に選択され；かつ
各Ｒｂは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シアノ、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
フェニル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、および
−Ｃ≡Ｃ−シクロアルキル
から独立に選択される］
またはその薬学上許容可能な塩、および本発明の方法における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２２】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、
アリール、
Ｒａで１〜４回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Ｒａで１〜４回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒａで１〜４回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択される。
【００２３】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、
アリール、
Ｒｂで１〜４回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Ｒｂで１〜４回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒｂで１〜４回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択される。
【００２４】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｙ１は、
Ｃ１−６アルキル、ならびに
以下から独立に選択される１〜９個の置換基(substitutents)：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
メルカプト、
−Ｓ（Ｏ）Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ１１
（式中、Ｒｘ１１は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＣ１−５アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、
フルオロおよび−ＮＨ２で１〜６回置換された−ＯＣ１−５アルキル、
−ＮＲｘ１２Ｒｘ１３、
(式中、Ｒｘ１２およびＲｘ１３はそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
アリール、
−Ｏアリール、
ヘテロアリール、
−Ｏヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｙ１は、隣接する−ＯＨと一緒になって、以下から選択される複素環式環：
モルホリニル、
−ＣＨ３で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン−２−オン
を形成する。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2019532054.tif 000004
【００２６】
［式中、
Ｒ２１は、
アリール、
Ｒａ２で１〜３回置換されたアリール、
ヘテロアリール、および
Ｒａ２で１〜３回置換されたヘテロアリール
から選択され；
Ｒ２２は、
アリール、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたアリール、
ヘテロアリール、および
Ｒｂ２で１〜３回置換されたヘテロアリール
から選択され；
Ｙ２１は、
Ｃ１−６アルキル、ならびに
以下から独立に選択される１〜９個の置換基(substitutents)：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
メルカプト、
−Ｓ（Ｏ）Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ２１、
（式中、Ｒｘ２１は、Ｃ１−５アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−５アルキルから選択される）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；
各Ｒａ２は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シアノ、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
−Ｏフェニル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
フルオロで１〜５回置換された−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、および
−Ｏシクロアルキル
から独立に選択され；かつ
各Ｒｂ２は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シアノ、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、および
フェニル
から独立に選択される］
またはその薬学上許容可能な塩が含まれる。
【００２７】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は、
アリール、
Ｒａ２で１〜３回置換されたアリール、
ヘテロアリール、および
Ｒａ２で１〜３回置換されたヘテロアリール
から選択される。
【００２８】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２２は、
アリール、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたアリール、
ヘテロアリール、および
Ｒｂ２で１〜３回置換されたヘテロアリール
から選択される。
【００２９】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｙ２１は、
Ｃ１−６アルキル、ならびに
以下から独立に選択される１〜９個の置換基(substitutents)：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
メルカプト、
−Ｓ（Ｏ）Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ２１
（ここで、Ｒｘ２１は、Ｃ１−５アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−５アルキルから選択される）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたＣ１−６アルキル
から選択される。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2019532054.tif 000005
【００３１】
［式中、
Ｒ３１は、
フェニル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたフェニル、
ピリミジン、
Ｒａ３で１〜３回置換されたピリミジン、
ピリジン、および
Ｒａ３で１〜３回置換されたピリジン
から選択され；
Ｒ３２は、
フェニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたフェニル、
ピリジン、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリジン、
ピリミジン、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリミジン、
ピリダジン、および
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリダジン
から選択され；かつ
Ｙ３１は、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨ２、
−ＣＨ２ＮＨＲｘ３０、および
−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３
（式中、各Ｒｘ３０は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される）
から選択され；
各Ｒａ３は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−５アルキルＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−５アルキル、
−ＯＣＦ３、
−Ｏ１−４アルキルＣＦ３、
Ｃ１−４アルキルＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
−Ｏシクロアルキル
から独立に選択され；かつ
各Ｒｂ３は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−４アルキルＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−３アルキル、
−ＯＣＦ３、
−Ｃ１−４アルキルＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、および
−ＯＣＨＦ２
から独立に選択される］
またはその薬学上許容可能な塩が含まれる。
【００３２】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ３１は、
フェニル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたフェニル、
ピリミジン、
Ｒａ３で１〜３回置換されたピリミジン、
ピリジン、および
Ｒａ３で１〜３回置換されたピリジン
から選択される。
【００３３】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ３２は、
フェニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたフェニル、
ピリジン、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリジン、
ピリミジン、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリミジン、
ピリダジン、および
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリダジン
から選択される。
【００３４】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙ３１は、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨ２、
−ＣＨ２ＮＨＲｘ３０、および
−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３
（式中、各Ｒｘ３０は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される）
から選択される。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2019532054.tif 000006
【００３６】
［式中、
Ｒ４１は、
フェニル、および
Ｒｂ４で１〜３回置換されたフェニル
から選択され；
Ｒ４２は、
フェニル、
Ｒｂ４で１〜３回置換されたフェニル、
ピリジン、および
Ｒｂ４で１〜３回置換されたピリジン
から選択され；かつ
Ｙ４１は、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ２ＮＨ２、および
−ＣＨ２ＮＨＲｘ４０
（ここで、各Ｒｘ４０は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される）
から選択され；
各Ｒａ４は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−３アルキル、
−ＯＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、および
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
から独立に選択され；かつ、
各Ｒｂ４は、
フルオロ、
クロロ、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−３アルキル、
−ＯＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、および
−ＯＣＨＦ２
から独立に選択される］
またはその薬学上許容可能な塩が含まれる。
【００３７】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ４１は、
フェニル、および
Ｒｂ４で１〜３回置換されたフェニル
から選択される。
【００３８】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ４２は、
フェニル、
Ｒｂ４で１〜３回置換されたフェニル、
ピリジン、および
Ｒｂ４で１〜３回置換されたピリジン
から選択される。
【００３９】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｙ４１は、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ２ＮＨ２、および
−ＣＨ２ＮＨＲｘ４０
（式中、各Ｒｘ４０は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される）
から選択される。
【００４０】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、シアノおよび／またはフルオロで独立に１〜３回置換されたフェニルである。
【００４１】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、置換フェニルまたは置換ピリジンである。
【００４２】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｙ１は、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＮＨ２から選択される。
【００４３】
本発明の代表的な化合物には、適当であれば、本明細書に記載の特定の化合物、例えば、実施例の式（Ｉ）の化合物、ならびに任意の選択的立体異性形態、遊離酸／塩基形態、塩形態、およびそれらの選択的塩形態（特に、薬学上許容可能な塩またはその選択的塩形態）が含まれる。よって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下から選択される式（Ｉ）の化合物：
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル；および
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル；
またはその薬学上許容可能な塩である。
【００４４】
当業者ならば、式（Ｉ）による化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩が作製可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）による化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、個々の遊離のまたは塩を形成してない化合物よりも好ましい場合がある。よって、本発明は、式（Ｉ）による化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩をさらに対象とする。
【００４５】
本発明の化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、当業者によって容易に作製される。
【００４６】
一般に、本発明の塩は、薬学上許容可能な塩である。用語「薬学上許容可能な塩」内に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指す。
【００４７】
代表的な薬学上許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミンテトラ酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホラート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩(p-aminosalicyclate)、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリナート(8-chlorotheophyllinate)）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。
【００４８】
代表的な薬学上許容可能な塩基付加塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐクロロベンジル−２−ピロルリジン(pyrrolildine)−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジニル、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、および亜鉛が含まれる。
【００４９】
式Ｉによる化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含んでもよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその他の立体異性形として、またはそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基内に存在し得る。式Ｉの化合物に、または本明細書に示される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はあらゆる個々の立体異性体およびそれらのあらゆる混合物を包含することが意図される。よって、１以上のキラル中心を含む式Ｉによる化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的にもしくはジアステレオマー的に富化された混合物、または鏡像異性体的にもしくはジアステレオマー的に純粋な個々の立体異性体として使用され得る。
【００５０】
式（Ｉ）による化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、同位体標識された化合物の形態であってもよく、この場合、式（Ｉ）の１以上の原子が、通常自然界に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されている。このような同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが含まれる。
【００５１】
同位体標識された化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出力のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）で特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）で特に有用であり、両方とも脳の撮像に有用である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減をもたらすある特定の治療利益を与えることができ、ゆえに、場合によっては好ましいことがある。同位体標識された化合物は、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることによって調製することができる。
【００５２】
式（Ｉ）による化合物は、二重結合またはその他の幾何学的不斉中心も含んでよい。式（Ｉ）に、または本明細書に示される任意の化学構造に存在する幾何学的不斉中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はトランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらのあらゆる混合物を包含することが意図される。同様に、総ての互変異性体形態も、そのような互変異性体が平衡状態で存在する場合であれ、主として一形態で存在する場合であれ、式（Ｉ）に含まれる。
【００５３】
本発明の化合物は、固体形態または液体形態で存在し得る。固体形態では、本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶性までに及ぶ固体状態の連続体で存在し得る。用語「非晶質」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度によって、固体または液体の物理的性質を示し得る状態を指す。一般に、このような材料は特徴的なＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を呈しつつ、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは状態、一般に、二次状態の変化を特徴とする（「ガラス転移」）。用語「結晶性」は、素材が分子レベルで規則的秩序のある内部構造を有し、かつ、定義されたピークを持つ特徴的なＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような素材は、十分に加熱した際に、液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、一般に、一次状態の相変化（「融点」）を特徴とする。
【００５４】
本発明の化合物は、２以上の形態で結晶化する能力を有する場合があり、これは多形（「多形体」）として知られる特徴である。多形は一般に、温度または圧力または両方の変化への応答として生じ得るものであり、結晶化過程の変動からも生じ得る。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点などの当技術分野で公知の物理的特徴によって識別することができる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物形態および非溶媒和形態で存在する場合がある。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物または塩）と溶媒によって形成される様々な化学量論的組成の複合体を指す。このような溶媒は、本発明において、その溶質の生物活性に干渉してはならない。当業者ならば、結晶性化合物に関して、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれた薬学上許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。組み込まれる溶媒分子は、水分子またはエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチル分子などの非水性分子であり得る。水分子が組み込まれた結晶格子構造は、一般に、「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物ならびに様々な量の水を含有する組成物が含まれる。
【００５６】
また、式（Ｉ）の化合物は互変異性体を形成し得ることにも留意されたい。「互変異性体」は、相互交換可能な形態の特定の化合物構造であり、かつ、水素原子および電子の置換が異なる化合物を指す。よって、２つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかでの処理によって容易に相互変換されるので互変異性体である。本発明の化合物のあらゆる互変異性体および互変異性体の混合物が本発明の化合物の範囲内に含まれると理解される。
【００５７】
各変数の特徴は一般に各変数について個別に上記に列挙されているが、本発明は、式（Ｉ）のいくつかのまたは各特徴が、上記に列挙された特徴のそれぞれから選択される化合物を含む。よって、本発明は、各変数の特徴のあらゆる組合せを含むものとする。
【００５８】
定義
「アルキル」は、示された数の「員原子」を有する炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、飽和、不飽和、直鎖または分岐型であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１つ、２つ、または３つの分岐を有する。アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、エチレン、エチニル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブテン、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。
【００５９】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、「アルキル」は本明細書で定義される通りである。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、１〜４個の炭素員原子を有するアルコキシ基を指す。このような基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。
【００６０】
「アリール」は、芳香族炭化水素環系を指す。アリール基は、単環式、二環式、および三環構造であり、合計５〜１４個の環員原子を有し、少なくとも１つの環系が芳香族であり、その環系の各環が３〜７個の員原子を含み、限定されるものではないが、例えば、フェニル、ジヒドロインデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルである。好適にはアリールは、フェニルである。
【００６１】
「シクロアルキル」は、そうではないことが定義されない限り、３〜７個の炭素原子を有する飽和または不飽和非芳香族炭化水素環を指す。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の員原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキルの例としては、本明細書で使用する場合、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが含まれる。好適には、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。
【００６２】
「ヘテロシクリル」は、４〜１２個の員原子を含み、そのうち１〜１１個が炭素原子であり、１〜６個がヘテロ原子である、飽和または不飽和非芳香環を指す。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式環系または単環式環が３〜６個の員原子を有するアリール環またはヘテロアリール環と縮合したものである。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、飽和型である。他の実施形態では、ヘテロシクリルは、不飽和であるが、芳香族ではない。ヘテロシクリルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，３オキサゾリジン−２−オン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、４，５，６，７，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルおよびアゼチジニルが含まれる。
【００６３】
好適には、「ヘテロシクリル」には、ピロリジニル、オキサゾリジニル、およびモルホリニルが含まれる。
【００６４】
「ヘテロアリール」は、１〜７個の炭素原子を含み、かつ、１〜４個のヘテロ原子を含む単環式芳香族４〜８員環を指し、ただし、炭素原子の数が３である場合、芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含む。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルが含まれる。好適には、「ヘテロアリール」には、ピラゾリル、ピロリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびイミダゾリルが含まれる。
【００６５】
「ビシクロヘテロアリール」としては、２つの縮合環であって、そのうち少なくとも一方が員原子として１〜６個のヘテロ原子を含む芳香族であるものを指す。２個以上のヘテロ原子を含むビシクロヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ビシクロヘテロアリール環は、６〜１１個の員原子を有する。ビシクロヘテロアリールとしては、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、アザベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサジアゾール、イミダゾチアゾール、ベンズイミダゾリル、ベノピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン、イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジニル、フロピリジニルおよびナフチリジニル(napthyridinyl)が含まれる。好適には、「ビシクロヘテロアリール」としては、ベンゾキサジアゾリルおよびイミダゾチアゾリルが含まれる。
【００６６】
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子を指す。
【００６７】
「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
【００６８】
本明細書で使用する場合、用語「メルカプト」は、基−ＳＨを指す。
【００６９】
本明細書で使用する場合、用語「オキソ」は、基＝Ｏを指す。
【００７０】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。
【００７１】
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。
【００７２】
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００７３】
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
【００７４】
本明細書で使用する場合、用語「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す。
【００７５】
化合物の製造
式（Ｉ）による化合物は、従来の有機合成法を用いて製造される。好適な合成経路を以下の一般反応スキームに後述する。出発材料は総て市販されているか、または市販の出発材料から当業者により容易に製造される。
【００７６】
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はそれらの反応条件に安定な好適な保護基で保護し得ることを認識するであろう。保護基は、所望の中間体または目的化合物を得るために一連の反応の好適な時点で除去することができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiiey & Sons, NY (1999)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、使用する反応条件下で反応性であるように特に選択することができる。これらの状況下で、それらの反応条件は、選択された置換基を、中間化合物として有用であるか、または目的化合物中で所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００７７】
スキームで使用する場合、「Ａｒ」基は、式Ｉ〜ＩＶのいずれかで対応する基を表す。一般に、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、出発材料に対して適当な置換を用い、これらのスキームに一般に記載されるように製造することができる。
【化５】
2019532054.tif 000007
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されるように置換塩化スルホニルから多段階手順によって製造することができる。適宜置換された塩化スルホニルを、Ｋ２ＣＯ３などの塩基を用い、アルキルアミンで処理すると第二級スルホンアミドを得ることができ、次にこれをアルキルハリドの置換によって第三級スルホンアミドに変換することができる。次に、芳香環の組み込みによるピロリジンへの環化は、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒、置換アリールボロン酸エステルまたはボロン酸、およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基を用いて達成される。このオレフィン中間体は、共酸化剤としてＮＭＯを用い、触媒としてのＯｓＯ４でジヒドロキシル化して式（Ｉ）の生成物を４つの立体異性体の混合物として得ることができる。鏡像異性体として純粋なトランス−ピロリジンは、超臨界流体クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー技術による混合物の分離によって得ることができ、式（Ｉ）を有する化合物の単一の異性体が得られる。
【化６】
2019532054.tif 000008
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示されるように置換塩化スルホニルから多段階手順によって製造することができる。適宜置換された塩化スルホニルをＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下、アルキルアミンで処理して第二級スルホンアミドを得ることができ、これを次にアルキルハリドの置換によって第三級スルホンアミドに変換することができる。次に、芳香環の組み込みによるピロリジンへの環化は、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒、置換アリールボロン酸エステルまたはボロン酸、およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基を用いて達成される。このオレフィン中間体のエポキシ化はｍ−ＣＰＢＡを用いて達成され、エポキシド中間体が４つの立体異性体の混合物として得られる。鏡像異性体として純粋なトランスピロリジンは、超臨界流体クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー技術による混合物の分離によって得ることができ、式（Ｉ）を有する化合物の単一の異性体が得られる。
【００８０】
生物活性
上述のように、式Ｉによる化合物はＴＲＰＶ４拮抗薬である。式Ｉによる化合物の生物活性は、ＴＲＰＶ４拮抗薬としての候補化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。式（Ｉ）の化合物の生物活性は、以下の試験によって実証される。
【００８１】
ＢＨＫ細胞で発現されるｈＴＲＰＶ４のＦＬＩＰＲアッセイ：
ＴＲＰＶ４チャネルの活性化は、カルシウムを含む二価および一価陽イオンの流入をもたらす。結果として生じる細胞内カルシウムの変化を、カルシウム特異的蛍光色素Ｆｌｕｏ−４（ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いてモニタリングした。ヒトＴＲＰＶ４遺伝子を発現するＢａｃＭａｍウイルスで形質導入したＢＨＫ／ＡＣ９細胞を、３８４ウェルポリ−Ｄリシンコーティングプレート（１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシンおよび１％Ｌ−グルタミンとともにＤＭＥＭ／Ｆ１２を含有する５０μＬの培養培地中、１５，０００細胞／ウェル）にＭＯＩ  ７８で播種した。細胞を３７℃および５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。次に、Ｔｅｃａｎプレートウォッシャーを用いて培養培地を吸引し、２０μＬ／ウェルの色素ローディングバッファー：ＨＢＳＳ、５００μＭ  ブリリアントブラック（ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および２μＭのＦｌｕｏ−４  ＡＭに置き換えた。次に、色素添加プレートを暗所、室温で１〜１．５時間インキュベートした。ＨＢＳＳ（１．５ｍＭの塩化カルシウム、１．５ｍＭの塩化マグネシウムおよび１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４含有）＋０．０１％  Ｃｈａｐｓに希釈した１０μＬの試験化合物をプレートの各個のウェルに加え、暗所、室温で１０分間インキュベートした後、１０μＬの作動薬（Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−１−（（２−シアノフェニル）スルホニル）−３−オキソアゼパン−４−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド(Thorneloe et al, Sci. Transl. Med. (2012), 4, 159ra148)（以下、作動化合物）を作動薬ＥＣ８０に相当する終濃度となるように加えた。カルシウムシグナルを、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）またはＦＬＩＰＲ３８４（ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて測定し、作動化合物により誘導されるカルシウムシグナルの、試験化合物による阻害を判定した。
【００８２】
本明細書に記載の総ての例は、０．１ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０範囲のＴＲＰＶ４生物活性を有した（下表参照）。
【００８３】
実施例１の化合物を一般に上記のＴＲＰＶ４アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの試験実施セットで平均ＩＣ５０（ｎＭ）値８を示した。
【００８４】
実施例７の化合物を一般に上記のＴＲＰＶ４アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの試験実施セットで平均ＩＣ５０（ｎＭ）値１０を示した。
【００８５】
【表１】
2019532054.tif 000009
【００８６】
使用方法
さらに別の側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の投与によって、アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫に関連する障害、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症およびその他の線維症関連障害、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、咳嗽（急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む）、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、腎機能障害、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、および鼓腸から選択される病態の処置における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。好適には、本発明の化合物は、うっ血性心不全の処置において使用される。好適には、本発明の化合物は、急性肺損傷の処置において使用される。好適には本発明の化合物は、脳浮腫の処置において使用される。好適には、本発明の化合物は、心不全の処置において使用される。好適には、本発明の化合物は、急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む咳嗽の処置において使用される。好適には本発明の化合物は、急性呼吸窮迫症候群の処置において使用される。よって、別の側面では、本発明は、このような病態を処置する方法を対象とする。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、咳嗽が誘発される前臨床モデル、例えば、Bonvini SJ, et al., J Allergy Clin Immunol. 2016 Jul;138(1):249-261.e12に挙げられているモルモットモデルで、咳嗽を処置するそれらの能力に関して試験される。式（Ｉ）の化合物の有効性は、患者において、Abdulqawi R, et al. Lancet. 2015 Mar 28; 385(9974):1198−1205に挙げられているような客観的咳嗽監視および特定のＱＯＬ質問票(quality of life instruments)を用いて、急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む咳嗽を処置するそれらの能力に関して試験される。
【００８８】
本発明の処置方法は、安全かつ有効な量の式Ｉによる化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【００８９】
本明細書で使用する場合、病態に関して「処置する」とは、（１）病態もしくは病態の１以上の生物学的徴候を改善すること、（２）（ａ）病態をもたらす、もしくは病態の原因となる生体カスケードにおける１以上の点、または（ｂ）病態の１以上の生物学的徴候を妨げること、（３）病態に関連する１以上の症状もしくは影響を緩和すること、または（４）病態もしくは病態の１以上の生物学的徴候の進行を遅らせることを意味する。
【００９０】
用語「治療すること」およびその派生語は、治療的療法を指す。治療的療法は、症状を緩和するまたは疾患の初期徴候もしくはその進行を処置するために適当である。
【００９１】
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の可能性もしくは重篤度を実質的に減じるため、またはこのような病態もしくはその生物学的徴候の発症を遅らせるための薬物の予防的投与を指すと理解される。
【００９２】
本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の薬学上活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、（妥当な利益／リスク比で）患者の病態を治療するには十分であるが、重大な副作用を回避するのに十分少ない化合物の量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択する特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮する）；選択する投与経路；処置される病態；処置される病態の重篤度；処置される患者の年齢、大きさ、体重および健康状態；処置される患者の病歴；処置期間；併用療法の性質；所望の治療効果などの要因によって異なるが、当業者ならば慣例的に決定することができる。
【００９３】
本明細書で使用する場合、「患者」または「対象」は、ヒトまたはそれ以外の哺乳動物を指す。
【００９４】
さらなる側面において、本発明は、アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫に関連する障害、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症およびその他の線維症関連障害、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、咳嗽（急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む）、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、腎機能障害、大腸炎、下痢、腸管の不規則性（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、または鼓腸の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。好適には、本発明は、うっ血性心不全の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。好適には、本発明は、急性肺損傷の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。好適には、本発明は、脳浮腫の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。好適には、本発明は、心不全の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。好適には、本発明は、急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む咳嗽の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。好適には、本発明は、急性呼吸窮迫症候群の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００９５】
別の側面では、本発明は、アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫に関連する障害、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症およびその他の線維症関連障害、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、咳嗽（急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む）、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、または鼓腸の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。好適には、本発明は、うっ血性心不全の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。好適には、本発明は、急性肺損傷の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。好適には、本発明は、脳浮腫の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。好適には、本発明は、心不全の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。好適には、本発明は、急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む咳嗽の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。好適には、本発明は、急性呼吸窮迫症候群の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００９６】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む、好適な任意の投与経路で投与することができる。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入による投与が含まれる。非経口投与とは、経腸、経皮または吸入以外の投与経路を指し、一般に注射または点滴によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋肉内および皮下の注射または点滴が含まれる。吸入とは、口を介する吸入であれ鼻道を介する吸入であれ、患者の肺への投与を指す。局所投与としては、皮膚への塗布ならびに眼内、耳内、膣内および鼻腔内投与が含まれる。好適には、投与は経口である。好適には、投与は静脈内である。好適には、投与は吸入による。
【００９７】
本発明の化合物は、１回で投与してもよいし、または一定の時間にわたって様々な時間間隔で複数の用量が投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は１日あたり１回、２回、３回または４回投与してもよい。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してもよい。本発明の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布および半減期などの、化合物の薬物動態学的特性によって決まるが、それは当業者によって決定可能である。加えて、そのような計画を行う期間を含む、本発明の化合物の好適な投与計画は、処置される病態、処置される病態の重篤度、処置される患者の年齢および健康状態、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門技術の範囲内の同様の要因によって決まる。当業者にはさらに、好適な投与計画は、その投与計画に対する個々の患者の応答を考慮して、あるいは個々の患者の要求の変化に応じて経時的に、調整をする必要があり得ることが理解されるであろう。
【００９８】
典型的な１日用量は、選択する特定の投与経路によって変わり得る。経口投与の典型的な用量は、１人１用量あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。好ましい用量は１人あたり１〜５００ｍｇを１日１回または１日２回（ＢＩＤ）投与である。
【００９９】
さらに、本発明の化合物はプロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」とは、患者に投与すると最終的にｉｎ  ｖｉｖｏにて本発明の化合物を遊離する、本化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は以下の１以上を成し得る：（ａ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本化合物の作用発現の改変、（ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本化合物の作用持続時間の改変、（Ｃ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本化合物の輸送または分布の改変、（ｄ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本化合物の溶解度の改変、および（ｅ）本化合物に伴う副作用または他の問題の克服。プロドラッグの調製に用いる典型的な機能的誘導体としては、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて化学的または酵素的に切断される本化合物の修飾物が含まれる。このような修飾物は、リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩およびカルバミン酸塩の調製物を含み、当業者には周知である。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、呼吸器系疾患の予防または治療に有用であり得る１以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤＳ、ロイコトリエン調節薬（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、例えば、エラスターゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作動薬、伝達物質遊離抑制剤、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ｚｙｆｌｏ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン酸）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作動薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたは他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体調節薬、例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬、他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。
【０１０１】
好適には、喘息、ＣＯＰＤの処置には、本発明の化合物または医薬処方物は、例えばコルチコステロイドなどの抗炎症薬、またはその医薬処方物とともに投与してよい。例えば、本発明の化合物は、コルチコステロイドなどの抗炎症薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物中に製剤化してよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物は、コルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物とともに、同時または逐次のいずれかで投与してよい。一つの実施形態では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物およびコルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物をそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持させてもよい。
【０１０２】
本発明の化合物とともに投与するのに好適なコルチコステロイドとしては、限定されるものではないが、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリドおよびプレドニシロン(prednisilone)が含まれる。本発明の一つの実施形態では、吸入により本発明の化合物とともに投与するためのコルチコステロイドとしては、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、およびフルニソリドが含まれる。
【０１０３】
好適には、ＣＯＰＤの処置には、本発明の化合物または医薬処方物は、１以上の気管支拡張薬またはその医薬処方物とともに投与してよい。例えば、本発明の化合物は、１以上の気管支拡張薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物中に製剤化してよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物は、１以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物とともに、同時または逐次のいずれかで投与してよい。さらなる選択肢では、本発明の化合物と気管支拡張薬を含んでなる処方物は、さらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物とともに投与してよい。一つの実施形態では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物および１以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持させてもよい。さらなる実施形態では、気管支拡張薬とともに本発明の化合物を含んでなる医薬処方物およびさらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な１以上の装置に保持させてもよい。
【０１０４】
本発明の化合物とともに投与するために好適な気管支拡張薬としては、限定されるものではないが、β２−アドレナリン受容体作動薬および抗コリン作動薬が含まれる。β２−アドレナリン受容体作動薬の例としては、例えば、ビランテロール、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール  カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩またはフォルモテロールのフマル酸塩が含まれる。好適な抗コリン作動薬としては、ウメクリジニウム（例えば、臭化物として）、イプラトロピウム（例えば、臭化物として）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として）が含まれる。本発明の一つの実施形態では、本発明の化合物は、ビランテロールなどのβ２−アドレナリン受容体作動薬、およびウメクリジニウムなどの抗コリン作動薬とともに投与してよい。
【０１０５】
組成物
本発明の化合物は、必ずしも必要ではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として製剤化される。よって、別の側面では、本発明は、本発明の化合物および薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物を対象とする。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物が抽出できるバルク形態で調製および包装された後、散剤またはシロップ剤などとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、物理的に個別の各単位が安全かつ有効な量の本発明の化合物を含有している単位投与形で調製および包装してもよい。単位投与形で調製する場合、本発明の医薬組成物は一般に１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は一般に、本発明の１種類の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の２種類以上の化合物を含有する。例えば、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の２種類の化合物を含有する。さらに、本発明の医薬組成物は、場合により１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物をさらに含んでなってもよい。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な賦形剤」とは、医薬組成物に剤形または稠度を付与することに関与する薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した時に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させてしまう相互作用、および薬学上許容可能でない医薬組成物が生じてしまう相互作用が避けられるように、その医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、各賦形剤は、当然ながら、それを薬学上許容可能なものとするのに十分高い純度でなければならない。
【０１０９】
本発明の化合物および薬学上許容可能な１または複数の賦形剤は、一般に、所望の投与経路で患者に投与するのに適した投与形に製剤化される。例えば、投与形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ錠、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤およびカシェ剤などの経口投与に適したもの、（２）再構成用の滅菌溶液、懸濁剤および散剤などの非経口投与に適したもの、（３）経皮パッチなどの経皮投与に適したもの、（４）坐剤などの直腸投与に適したもの、（５）ドライパウダー、エアロゾル、懸濁剤および液剤などの吸入に適したもの、ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、液剤、ペースト、スプレー、フォームおよびゲルなどの局所投与に適したものが含まれる。
【０１１０】
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択する特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、その賦形剤が組成物中で果たし得る特定の機能に関して選択してもよい。例えば、特定の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を容易にするその能力に関して選択してもよい。特定の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を容易にするその能力に関して選択してもよい。特定の薬学上許容可能な賦形剤は、本発明の１または複数の化合物を患者に投与した後に、ある器官またはある身体部分から別の器官または別の身体部分への運搬または輸送を容易にするその能力に関して選択してもよい。特定の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるその能力に関して選択してもよい。
【０１１１】
好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、以下の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、特定の薬学上許容可能な賦形剤が、２つ以上の機能を果たし得ること、および処方物中にどれだけの量の賦形剤が存在するか、また、処方物中に存在する他の成分によって、別の機能を果たし得ることを認識するであろう。
【０１１２】
当業者は、本発明に用いるのに適切な量の好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択することができるだけの当技術分野における知識および技術を有している。さらに、薬学上許容可能な賦形剤について記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤の選択において有用であり得る、当業者が利用可能な情報源が数多くある。例としては、 Remington's Pharmaceutical Sciences 第17版(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives 1997 (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients 第6版(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野において慣用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences 第17版(Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１１４】
一つの側面では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物および希釈剤または増量剤を含んでなる錠剤またはカプセル剤などの固形経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムならびに第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固形投与形は結合剤をさらに含んでなってもよい。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固形投与形は崩壊剤をさらに含んでなってもよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固形投与形は滑沢剤をさらに含んでなってもよい。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクが含まれる。
【０１１５】
別の側面では、本発明は、吸入による患者への投与に適した投与形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺に吸入されてよい。
【０１１６】
吸入による肺への送達のためのドライパウダー組成物は一般に、微粉としての本発明の化合物を微粉としての１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる。ドライパウダーで使用するために特に適合し薬学上許容可能な賦形剤は当業者に知られており、ラクトース、デンプン、マンニトール、および単糖類、二糖類および多糖類が含まれる。
【０１１７】
本発明に従って使用するためのドライパウダー組成物は、吸入装置を介して投与される。一例として、このような装置は、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えば、ラミネートアルミホイルのブリスターを包含し得る。種々の実施形態において、各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、本明細書に示される教示に従って特定の用量の組成物を含有し得る。吸入装置の例としては、本明細書に示される総ての装置を含む、組成物の単位用量または多用量送達に意図されるものを含み得る。一例として、多用量送達の場合、処方物は、前計量（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ、ＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，０３２，６６６号、同第５，８６０，４１９号、同第５，８７３，３６０号、同第５，５９０，６４５号、同第６，３７８，５１９号および同第６，５３６，４２７号参照またはＤｉｓｋｈａｌｅｒ、英国特許第２１７８９６５号、同第２１２９６９１号および同第２１６９２６５号、米国特許第４，７７８，０５４号、同第４，８１１，７３１号、同第５，０３５，２３７号参照）または使用時計量（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ、欧州特許第６９７１５号、または米国特許第６，３２１，７４７号に記載の装置）が可能である。単位用量装置の例として、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（英国特許第２０６４３３６号参照）がある。一つの実施形態では、Ｄｉｓｋｕｓ吸入装置は、その長さに沿って間隔をおいて配置された複数の凹部を有するベースシートと、それに対して、各容器が中に所望により本明細書に教示される他の賦形剤および添加剤ともに化合物を含有する吸入可能な処方物を含む複数の容器を画定するように剥離可能に封止されたリッドシートとから形成される細長いストリップを含んでなる。剥離可能なシールは工作シールであり、一つの実施形態では、工作シールは、気密シールである。好ましくは、このストリップは、ロール状に巻かれるのに十分柔軟である。リッドシートおよびベースシートは、好ましくは、互いに封止されない先端部を有し、それらの先端部の少なくとも１つは巻き取り部材に接着されて構成される。また、好ましくは、ベースシートとリッドシートの間の工作シールは、それらの全幅に及ぶ。リッドシートは好ましくは、ベースシートの最初の末端から長手方向にベースシートから剥離し得る。
【０１１８】
ドライパウダー組成物はまた、組成物の２つの異なる成分の個別収容を可能とする吸入装置で提供してもよい。よって、例えば、これらの成分は同時に投与されるが、例えば、国際公開第０３／０６１７４３  Ａ１号、同第２００７／０１２８７１  Ａ１号および／または同第２００７／０６８８９６号、ならびに米国特許第８，１１３，１９９号、同第８，１６１，９６８号、同第８，５１１，３０４号、同第８，５３４，２８１号、同第８，７４６，２４２号および同第９，３３３，３１０号に記載されるような別個の医薬組成物として個別に保存される。
【０１１９】
一つの実施形態では、成分の個別収容を可能とする吸入装置は、２本の剥離可能なブリスターストリップを有する吸入装置であり、各ストリップは、長さに沿って配置されたブリスターポケット、例えば、ＥＬＬＩＰＴＡ（登録商標）に見られるような各ブリスターストリップ内の複数の容器に前計量用量を含有する。前記デバイスは、装置が作動される度に、各ストリップのポケットを剥離開封し、各ストリップの新たに露出した各用量が、装置のマウスピースと連絡するマニホールドと隣接するような位置にブリスターを置く内部インデックス機構を有する。患者がマウスピースで吸入すると、各用量は、同時に、その関連するポケットからマニホールド中へ吸い出され、マニホールドを介して患者の気道へ飛沫同伴する。異なる成分の個別収容を可能とするさらなる装置は、ＩｎｎｏｖａｔａのＤＵＯＨＡＬＥＲ（商標）である。さらに、吸入装置の様々な構造が、同時送達の他、装置からの医薬組成物の逐次または個別送達を提供する。エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロカーボン、炭化水素、およびその他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが含まれる。本発明の化合物を含んでなるエアロゾルは一般に、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このような装置は当業者に公知である。エアロゾルは、一般に多用量吸入器とともに使用される、処方物の物理的安定性を改善するため、バルブ性能を改善するため、溶解度を改善するため、または味を改善するための、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒およびその他の賦形剤などの薬学上許容可能な付加的賦形剤を含有してよい。
【０１２０】
本発明の化合物を含んでなる懸濁液および溶液はまた、ネブライザーを介して患者に送達することもできる。噴霧化に使用される溶媒または懸濁化剤は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはそれらの混合物などの任意の薬学上許容可能な液体であり得る。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんどまたは全く示さない塩を使用する。アルカリ金属またはアンモニウムハロゲン塩などの両有機塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたは有機塩、例えば、カリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩または有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などがこの目的で使用可能である。他の薬学上許容可能な賦形剤も懸濁液または溶液に添加可能である。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／またはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など；ＥＤＴＡまたはクエン酸およびその塩などの錯化剤；またはビタミンＥもしくはアスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって安定化され得る。これらは、本発明の化合物を安定化させるために単独でまたは一緒に使用することができる。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびその塩などの保存剤も添加可能である。界面活性剤は、特に懸濁液の物理的安定性を改善するために添加可能である。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。
【０１２１】
本化合物は、単独でまたは１以上の他の治療薬とともに投与してよく、前記薬剤は、エンドセリン受容体拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン(angiotension)ＩＩ受容体拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、バソプレシン受容体調節薬、利尿剤、ジゴキシン、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬、ＮＳＡＩＤＳ、一酸化窒素供与体、カルシウムチャネル調節薬、ムスカリン性拮抗薬、ステロイド系抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、二重非選択性Ｐアドレナリン受容体およびｎ１−アドレナリン受容体拮抗薬、タイプ５ホスホジエステラーゼ阻害剤、およびレニン阻害剤からなる群から選択される。
【実施例】
【０１２２】
以下の実施例により、本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するための指針を当業者に提供することを意図したものである。本発明の特定の実施形態について記載するが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更および改変を行うことができることを認識するであろう。
【０１２３】
これら実施例では、
化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）の単位で表す。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは見かけの多重度を表すものであり、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）として示される。
【０１２４】
フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル上で行った。
【０１２５】
ＬＣＭＳデータは、１０％〜１００％アセトニトリル／０．０５％または０．１％いずれかのＴＦＡを含有する水の勾配で溶出するＣ１８カラム備えたエレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋イオンを与えるためにＥＳ＋ｖｅ］を用いて作成した。
【０１２６】
使用した命名プログラムは、ＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  ６．０２またはＣｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２の命名機能である。
【０１２７】
以下の略語および用語は、示されている意味を一貫して有する。
【０１２８】
【表２】
2019532054.tif 000010
2019532054.tif 000011
2019532054.tif 000012
2019532054.tif 000013
【０１２９】
実施例１
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
【化７】
2019532054.tif 000014
【０１３０】
工程１：Ｎ−アリル−Ｎ−（２−ブロモアリル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化８】
2019532054.tif 000015
【０１３１】
乾燥ＤＭＦ（１２２ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（２５．３ｇ、１８３ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１５ｇ、６１ｍｍｏｌ）の混合物に、アリルアミン（５．０ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温とした。この反応物に２，３−ジブロモプロパ−１−エン（１０．５ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩、撹拌を続けた。この反応混合物を水（１Ｌ）とヘキサン（１５０ｍＬ）で分液し、ヘキサン層を取り出し、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に付した。生成物画分をプールし、蒸発させ、標題化合物を淡黄色油状物として得た（１５．５ｇ、収率６６％）。MS (m/z) 383.7 (M+H+)。
【０１３２】
工程２：４−（（１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
【化９】
2019532054.tif 000016
【０１３３】
ＴＨＦ（４５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、Ｎ−アリル−Ｎ−（２−ブロモアリル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（５ｇ、１３ｍｍｏｌ、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．７ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、および４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（２．１４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．９５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素でスパージした後、６０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、減圧下で濃縮し、標題化合物を象牙色の固体として得た（２．８６ｇ、収率５２％）。MS (m/z) 424.9 (M+H+)。
【０１３４】
工程３：４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中、４−（（１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（２．８６ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、次いで、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、４．２ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＳＯ３（水溶液）（２５ｍＬ）で急冷し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を白色固体として含む異性体の混合物を得た（２．１６ｇ）。この異性体混合物は、流速４５ｍＬ／分のヘプタン／ＥｔＯＨ（７０／３０）で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ、３０×２５０ｍｍ）により４つの個々の成分に分離することができる。４０℃で１時間、高真空下で乾燥させた後、標題化合物が白色固体として得られた。３Ｓ，４Ｒ−異性体：８６ｍｇ、収率３％、キラルＨＰＬＣ：＞９９％ｅｅ、1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 19.8, 8.8 Hz, 2H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.71 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.84 (br s, 1H), 2.39-2.55 (m, 2H), 2.21 (br s, 1H)。MS (m/z) 458.9 (M+H+)。
【０１３５】
以下の化合物は、適宜置換された出発材料を用い、実施例１に記載のものと同様の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似の実施例は、一般反応条件に変更を含み得る。
【０１３６】
【表３】
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2019532054.tif 000018
【０１３７】
実施例７
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
【化１０】
2019532054.tif 000019
【０１３８】
工程１：Ｎ−アリル−Ｎ−（２−ブロモアリル）−５−クロロピリジン−２−スルホンアミド
【化１１】
2019532054.tif 000020
【０１３９】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（８．０２ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、プロパ−２−エン−１−アミン（１．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、次いで、５−クロロピリジン−２−スルホニルクロリド（４．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。２，３−ジブロモプロパ−１−エン（２．１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。２回目の２，３−ジブロモプロパ−１−エン（０．５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を再び２４時間撹拌した。この反応混合物を５０：５０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮し、標題化合物を油状物として得た（３．６ｇ、収率５３％）。MS (m/z) 351.0 (M+H+)。
【０１４０】
工程２：４−（（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
【化１２】
2019532054.tif 000021
【０１４１】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（８ｍＬ）中、Ｎ−アリル−Ｎ−（２−ブロモアリル）−５−クロロピリジン−２−スルホンアミド（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）、および（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．７０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素でパージした後、６０℃で４５分間加熱した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、減圧下で濃縮し、標題化合物を粘稠な油状物として得た（０．７４６ｇ、（収率４５％）。MS (m/z) 392.0 (M+H+)。
【０１４２】
工程３：４−（（（３Ｒ，７Ｓ）−５−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
【化１３】
2019532054.tif 000022
【０１４３】
クロロホルム（２５ｍＬ）中、４−（（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１．４８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．５４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）、１０％ＮａＨＣＯ３（水溶液）および水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、異性体の混合物を白色泡沫として得た（１．４８ｇ）。クロマトグラフィー（ＳＦＣ、ＣＣ４カラム、３０％ＩＰＡ溶出剤）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（２６７ｍｇ、収率１７％）。MS (m/z) 408.0 (M+H+)。
【０１４４】
工程４：４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
メタノール（２ｍＬ）中、４−（（（３Ｒ，７Ｓ）−５−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（２６４ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３（１１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物に７０℃で３０分間マイクロ波照射を施した。圧力を注意深く開放し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、減圧下で濃縮し、標題化合物を白色泡沫として得た（１６５ｍｇ、収率５８％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 8.74 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15-7.31 (m, 2H), 2.40-3.74 (m, 9H, 部分的に溶媒ピークに隠れている)。MS (m/z) 425.2 (M+H+)。
【０１４５】
実施例８−カプセル剤組成物
本発明を投与するための経口投与形は、標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに下表１に示される割合の成分を充填することにより製造される。
【０１４６】
【表４】
2019532054.tif 000023
【０１４７】
実施例９−注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射形態は、水中１０容量％のプロピレングリコール中で１．７重量％の４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例２の化合物）を撹拌することにより製造される。
【０１４８】
実施例１０  錠剤組成物
下表２に示されるようにスクロース、硫酸カルシウム二水和物およびＴＲＰＶ４阻害剤を示された割合で１０％ゼラチン溶液と混合し、造粒する。これらの湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、打錠する。
【０１４９】
【表５】
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【０１５０】
本発明の好ましい実施形態が上記により示されるが、本発明は本明細書に開示される厳密な説明に限定さないこと、および以下の特許請求の範囲の範囲内にある総ての改変に対する権利が留保されるものと理解されるべきである。
【国際調査報告】
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