(57)【要約】【課題】ＣＸＣＲ４アンタゴニスト６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドと免疫チェックポイント阻害剤との組合せ、ならびに腫瘍および／またはがんの処置におけるその使用に関する。【解決手段】腫瘍の処置において同時に、逐次的にまたは別個に使用するための組合せ調製物としての、（ｉ）６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドと、（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害剤と、を含む製品。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍の処置において同時に、逐次的にまたは別個に使用するための組合せ調製物としての、
（ｉ）６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドと、
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害剤と、
を含む製品。
【請求項２】
免疫チェックポイント阻害剤を６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドと同時に、別個にまたは逐次的に投与する、腫瘍の処置において使用するための６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド。
【請求項３】
腫瘍を予防または処置する方法であって、それを必要とするヒトまたは動物対象に、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドおよび免疫チェックポイント阻害剤を、治療効果をもたらすのに十分な量で投与することを含む方法。
【請求項４】
前記投与が、前記対象が３ＦＰＫＭ超のＳＤＦ−１レベルを有すると先に決定された腫瘍を有することに選択的に基づく、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記投与が、前記対象が１０ＦＰＫＭ超のＳＤＦ−１レベルを有すると先に決定された腫瘍を有することに選択的に基づく、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤＬ２、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、ＫＩＲ、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）、ＩＤＯ（インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ）、アデノシンＡ２Ａ受容体、およびＣ１０ＯＲＦ５４からなる群のいずれか１つから選択される標的の阻害剤である、請求項１に記載の製品、または請求項２に記載の化合物、または請求項３から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、およびＫＩＲからなる群のいずれか１つから選択される標的の阻害剤である、請求項６に記載の製品、化合物、または方法。
【請求項８】
免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ１またはＣＴＬＡ４の阻害剤である、請求項７に記載の製品、化合物、または方法。
【請求項９】
免疫チェックポイント阻害剤が、抗体である、請求項６から８のいずれか一項に記載の製品、化合物、または方法。
【請求項１０】
免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１、抗ＰＤＬ１、抗ＰＤＬ２、抗ＬＡＧ３、抗ＴＩＭ−３、抗ＫＩＲ、抗ＣＤ１６０、抗Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、抗ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）、抗ＩＤＯ（インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ）、抗アデノシンＡ２Ａ受容体、および抗Ｃ１０ＯＲＦ５４から選択される抗体である、請求項９に記載の製品、化合物、または方法。
【請求項１１】
免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ−４または抗ＰＤ−１抗体である、請求項９または１０に記載の製品、化合物または方法。
【請求項１２】
免疫チェックポイント阻害剤が、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＢＭＳ９３６５５９／ＭＤＸ１１０５、トレメリムマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９８６０１６、およびリリルマブからなる群のいずれか１つから選択される、請求項６、７、９または１０のいずれか一項に記載の製品、化合物、または方法。
【請求項１３】
がん細胞を阻害する、請求項１〜１２のいずれかに記載の製品、化合物、または方法。
【請求項１４】
腫瘍量を減少させる、請求項１〜１２のいずれかに記載の製品、化合物、または方法。
【請求項１５】
腫瘍が、食道、結腸、直腸、乳房、肺、子宮内膜、膵臓、皮膚、膀胱、肝臓、腎臓、胆嚢および卵巣のいずれか１つから選択される器官のがんである、先行する請求項のいずれかに記載の製品、化合物、または方法。
【請求項１６】
腫瘍が、結腸直腸、乳房、もしくは肝臓のがん、または黒色腫である、請求項１〜１５のいずれかに記載の製品、化合物、または方法。
【請求項１７】
腫瘍が、黒色腫である、請求項１〜１５のいずれかに記載の製品、化合物または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドと免疫チェックポイント阻害剤との組合せ、ならびに腫瘍の制御および除去を含む、腫瘍および／またはがんの処置におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんは、主要な死因であり、これは、一部の場合、とりわけ疾患発症の早期に特定された場合には治癒させることができる。しかしながら、進行がん、特に転移を有するものの処置は、依然として不十分である。大部分の腫瘍の免疫抑制環境に主に起因して、がんは免疫系によって制御されていないと長年認識されている。これにより、免疫系によるがんの制御を補助するための様々な機構が開発されている。これらには、がん、特に黒色腫の処置において目覚ましい結果を示している腫瘍標的抗体、ワクチン、免疫刺激サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤が含まれる（Ｈａｍｉｄら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３；３６９：１３４〜４４；Ｗｏｌｃｈｏｋら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０１３；３６９（２）：１２２〜３３）。免疫チェックポイントの１つまたは複数を遮断することによって、これらの阻害剤は、免疫系の「ブレーキ」の１つを解除し、腫瘍の免疫抑制環境を減少させる。これらの免疫チェックポイント阻害剤の典型的な例には、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１に対するモノクローナル抗体が含まれる。しかしながら、かなりの数の患者およびがん型は応答せず（ＪｏｙｃｅおよびＦｅａｒｏｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１５；３４８（６２３０）：７４〜８０）、腫瘍において他の免疫抑制機構が働いていることを示唆している。本発明は、様々なこれらの腫瘍関連免疫抑制機構を対象とし、それにより、がんの処置におけるチェックポイント阻害剤の効力を増加させる。
【０００３】
ＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ−１すなわち間質細胞由来因子１とも称される）は、多くの腫瘍において過剰発現されるケモカインであり、これは、がん幹細胞および多くの免疫細胞の表面上にあるＣＸＣＲ４受容体を活性化する（Ｋｕｍａｒら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２００６  ２５（２）：２１３〜２４）。この受容体の活性化は、多くのがんの転移拡散（Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅら、Ａｍ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１３；３（１）：４６〜５７）、腫瘍血管系の形成（Ｋｏｚｉｎら、２０１０；Ｋｉｏｉら、２０１０）、ならびに腫瘍における免疫細胞の動員および排除の両方（Ｆｅｉｇら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１３；１１０（５０）：２０２１２〜７）に関与している。ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸の遮断はがん処置において有益であることが示唆されている（Ｒｉｇｈｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１；７１（１６）：５５２２〜３４；Ｖｉａｎｅｌｌｏら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；１７６（５）：２９０２〜１４；ＪｏｙｃｅおよびＦｅａｒｏｎ  ２０１５；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  Ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ２０１６  １６（１）：５９〜７４）。しかしながら、他の研究は、ＳＤＦ−１が腫瘍成長の免疫学的制御を促進することを示唆している（Ｎｏｍｕｒａら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２００１；９１（５）：５９７〜６０６；Ｆｕｓｈｉｍｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６；６６（７）：３５１３〜２２；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１０；９：２５０；およびＤａｎｎｕｓｓｉ−Ｊｏａｎｎｏｐｏｕｌｏｓら、Ｂｌｏｏｄ．２００２；１００（５）：１５５１〜８）。
【０００４】
腫瘍の免疫抑制環境は、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）、Ｍ２極性化腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）および制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞を含む、いくつかの異なる細胞型によって維持される。加えて、大部分の腫瘍においてエフェクターＴ（Ｔｅｆｆ）細胞はほとんど見出されず、Ｔ細胞が腫瘍細胞を異物と認識しないか、またはそれらが排除されることを示唆している。腫瘍中のＴ細胞は、多くの場合免疫抑制され、チェックポイント阻害剤を発現し（Ｇａｊｅｗｓｋｉら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３  １４：１０１４〜２２）、アネルギーを示す。ＣＴＬＡ−４およびＰＤ−１／ＰＤＬ１阻害剤以外に、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、ＫＩＲおよびＣＤ１６０を含む他のチェックポイント阻害剤も、この免疫抑制の逆転を助けるために使用され得る。加えて、Ｆｅｉｇら、２０１３は、ＣＸＣＬ１２は一部の腫瘍がＴ細胞を排除する手段であり得ると報告したが、他の者は、ＣＸＣＬ１２はＴ細胞を誘引し得ると報告している（例えばＮｏｍｕｒａら、２００１）。このＣＸＣＬ１２の供給源は、おそらく、多量のＣＸＣＬ１２を分泌するＣＡＦおよび腫瘍内皮細胞である。このケモカインは、Ｔ細胞遊走に影響を与えると同時に、ＴＡＭのＭ２極性化も促進し、ＩＤＯ−１活性およびＩＬ−１０分泌の増加を生じさせ、これらはいずれも、強力な免疫抑制機構である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ＣＸＣＲ４の阻害を通じて免疫チェックポイント阻害剤による腫瘍の制御および除去を増強する方法であって、患者に、薬学的有効量のＣＸＣＲ４アンタゴニスト６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドを免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することによる方法に関する。理論に拘泥するつもりはないが、ＣＸＣＲ４アンタゴニストの有益な効果は、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２シグナル伝達の遮断により生じると考えられる。これは、腫瘍におけるエフェクターＴ細胞（ＣＤ８＋およびＣＤ４＋）の蓄積を生じさせると同時に、Ｔｒｅｇ細胞（ＦｏｘＰ３＋およびＦｏｘＰ３−の両方）ならびに骨髄由来サプレッサー細胞の動員の減少を誘導し、かつ、腫瘍関連マクロファージのＭ２極性化を逆転させると予想される。これは、Ｔｒｅｇ細胞、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）および腫瘍関連マクロファージによって誘導される免疫抑制を緩和すると予想される。
【０００７】
６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、任意の免疫チェックポイント阻害剤、ならびに改変キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、ワクチンおよび抗腫瘍抗体を含む他の免疫刺激剤と組み合わせた使用に好適である。好適である理由は、免疫チェックポイント阻害剤、改変キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、ワクチンおよび抗腫瘍抗体を含む免疫刺激剤に基づく治療手法が、腫瘍の免疫抑制環境の減少によって強化されると予想されるからである。
【０００８】
予備的実験研究において、驚くべきことに、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドと免疫チェックポイント阻害剤との組合せが、好適な動物モデルにおける腫瘍成長の減少において相乗効果を示すことが見出された。予備的研究は、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドおよび免疫チェックポイント阻害剤の効果が驚くほど強力であり、個々の薬物の和を上回ることを示しており、組合せが実質的に改善された効果を有することを示唆している。その結果、各個々の薬物の同等の効果のために大幅に減少した用量の両方の薬物を与えることができ、それにより、副作用および薬物負荷が減少する。
【０００９】
任意の好適な形態の６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドおよび免疫チェックポイント阻害剤を使用することができる。これらには、その塩、溶媒和物、プロドラッグおよび活性代謝物が含まれる。
【００１０】
したがって、一実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドと免疫チェックポイント阻害剤との組合せを利用可能にする。この組合せは、腫瘍の処置において驚くほど有効であると予想される。免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤＬ２、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、ＫＩＲ、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）、ＩＤＯ（インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ）、アデノシンＡ２Ａ受容体、およびＣ１０ＯＲＦ５４からなる群のいずれか１つから選択される標的の阻害剤であり得る。好ましい免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４またはＰＤ−１を阻害する。特に好ましい免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１を阻害する。免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１、抗ＰＤＬ１、抗ＰＤＬ２、抗ＬＡＧ３、抗ＴＩＭ−３、抗ＫＩＲ、抗ＣＤ１６０、抗Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、抗ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）、抗ＩＤＯ（インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ）、抗アデノシンＡ２Ａ受容体、および抗Ｃ１０ＯＲＦ５４から選択される抗体であり得る。免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４または抗ＰＤ−１抗体であり得る。特に好ましいのは、抗ＰＤ−１抗体であり得る。免疫チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組合せであり得る。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＢＭＳ９３６５５９／ＭＤＸ１１０５、トレメリムマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９８６０１６、およびリリルマブが含まれる。チェックポイント阻害剤の好ましい例には、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、例えばペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、およびイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））が含まれる。
【００１１】
代替的な実施形態では、本発明は、腫瘍の処置において同時に、逐次的にまたは別個に使用するための組合せ調製物としての、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドと免疫チェックポイント阻害剤との組合せを含む製品を利用可能にする。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤を６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドと同時に、別個にまたは逐次的に投与する、腫瘍の処置において使用するための６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドを利用可能にする。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、腫瘍および／またはがんを予防または処置する方法であって、それを必要とするヒトまたは動物対象に、任意の好適な形態の６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドおよび免疫チェックポイント阻害剤を、治療効果をもたらすのに十分な量で投与することを含む方法を利用可能にする。腫瘍および／またはがんは、食道、結腸および直腸、乳房、肺、子宮内膜、膵臓、皮膚、肝臓、膀胱、腎臓、胆嚢ならびに卵巣のがんを含み得る。好ましい実施形態では、腫瘍は、結腸直腸、乳房、もしくは肝臓のがんであってもよく、または黒色腫であってもよい。６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドおよび免疫チェックポイント阻害剤は、同時に、別個にまたは任意の順序で逐次的に投与され得る。
【００１４】
治療効果は、複数の投薬レジメンによってもたらされ得る。免疫チェックポイント阻害剤とともに投与される６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの用量は、当然ながら、通常の因子に依存するが、好ましくは少なくとも０．２、例えば少なくとも１ｍｇ／ｋｇ／日であり、最大４０または５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一実施形態では、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの用量は、５から１００ｍｇ／日である。好ましくは、用量は、１０から９０ｍｇ／日であり得る。より好ましくは、用量は、２０から８０ｍｇ／日であり得る。最も好ましくは、用量は、３０から７０ｍｇ／日であり得る。用量は、任意の好適な形態で、例として経口で、注射によって、静脈内に、吸入によって、坐剤によって、または局所適用により与えられ得る。用量は、１週間に５回与えられ得る。
【００１５】
６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドとともに投与される免疫チェックポイント阻害剤の用量は、当然ながら、その効力を含む通常の因子に依存するが、好ましくは少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ／日であり、最大１０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。好ましくは、用量は、０．２から３ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。より好ましくは、用量は、０．５から３ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。用量は、任意の好適な形態で、例として経口で、注射によって、静脈内に、吸入によって、坐剤によって、または局所適用により与えられ得る。用量は、１週間に３回３週間または３日ごとに１回与えられ得る。投薬レジメンにおいて使用される免疫チェックポイント阻害剤は、抗体であり得る。投薬レジメンにおいて使用される免疫チェックポイント阻害剤は、好ましくはＰＤ１またはＣＴＬＡ４の阻害剤、より好ましくは抗ＰＤ１または抗ＣＴＬＡ４抗体、最も好ましくは抗ＰＤ１抗体であり得る。最も好ましくは、抗ＰＤ１抗体が投薬レジメンにおいて使用され得る。投薬レジメンについては、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドおよび上記に列挙された免疫チェックポイント阻害剤の投薬量の可能なすべての好ましい組合せが想定され得る。例として、少なくとも０．２かつ最大５０ｍｇ／ｋｇ／日の６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドが、少なくとも０．２かつ最大１０ｍｇ／ｋｇ／日の免疫チェックポイント阻害剤と同時に、別個にまたは逐次的に投与され得る。少なくとも０．２かつ最大５０ｍｇ／ｋｇ／日の６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドが、少なくとも０．２かつ最大１０ｍｇ／ｋｇ／日の抗体と同時に、別個にまたは逐次的に投与され得る。少なくとも０．２かつ最大５０ｍｇ／ｋｇ／日の６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドが、少なくとも０．２かつ最大１０ｍｇ／ｋｇ／日のＰＤ１またはＣＴＬＡ４の阻害剤、好ましくは抗ＰＤ１または抗ＣＴＬＡ４抗体と同時に、別個にまたは逐次的に投与され得る。少なくとも０．２かつ最大５０ｍｇ／ｋｇ／日の６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドが、少なくとも０．２かつ最大１０ｍｇ／ｋｇ／日の抗ＰＤ１抗体と同時に、別個にまたは逐次的に投与され得る。
【００１６】
本発明者らは、驚くべきことに、がん細胞中のケモカインＳＤＦ−１（ＣＸＣＬ１２）の発現レベルを使用して、治療有効量の任意の好適な形態の６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドおよび免疫チェックポイント阻害剤による処置に応答する見込みがあるがんを有する患者を特定することができることを見出した。
【００１７】
具体的には、結腸直腸、乳房もしくは肝臓のがん、または黒色腫を有する患者に由来する試料中の上昇したＳＤＦ−１レベルを使用して、その患者が任意の好適な形態の６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドおよび免疫チェックポイント阻害剤による処置に応答するか否かを特定することができる。
【００１８】
したがって、一実施形態では、本発明は、腫瘍および／またはがんを処置または予防する方法であって、ヒトまたは動物対象に由来する組織試料が高いＳＤＦ−１レベルを有するか否かを決定することと、前記組織試料が高いＳＤＦ−１レベルを有すると先に決定されたことに基づいて、それを必要とするヒトまたは動物対象に、任意の好適な形態の６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドおよび免疫チェックポイント阻害剤を、治療効果をもたらすのに十分な量で選択的に投与することを含む方法に関係する。組織試料は、腫瘍またはその一部分であり得る。高いＳＤＦ−１レベルは、少なくとも３ＦＰＫＭであり得る。高いＳＤＦ−１レベルは、少なくとも４、または少なくとも１０、または少なくとも１１、または少なくとも１２、または少なくとも１３、または少なくとも１４、または少なくとも１５、または少なくとも１６ＦＰＫＭであり得る。高いＳＤＦ−１レベルは、少なくとも１７、または少なくとも２６、または少なくとも４２ＦＰＫＭであり得る。一実施形態では、本発明は、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドおよび免疫チェックポイント阻害剤による腫瘍の処置であって、腫瘍が、高いＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ−１）レベルを有し、食道、結腸および直腸、乳房、肺、子宮内膜、膵臓、皮膚、肝臓、膀胱、腎臓、胆嚢ならびに卵巣のがんを含む、処置に関係する。特に好ましい実施形態では、高いＳＤＦ−１レベルを有する腫瘍は、結腸直腸、乳房、もしくは肝臓のがんであってもよく、または黒色腫であってもよい。
【００１９】
一実施形態では、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドによる処置は、がん細胞の宿主免疫応答に対する感受性を増加させ、または腫瘍における免疫抑制を減少させる。
【００２０】
一実施形態では、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドおよび免疫チェックポイント阻害剤による処置は、がん細胞の成長を阻害する。
【００２１】
一実施形態では、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドおよび免疫チェックポイント阻害剤による処置は、がん細胞を除去する。
【００２２】
一実施形態では、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドおよび免疫チェックポイント阻害剤による処置は、腫瘍量を減少させる。
【００２３】
一実施形態では、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドおよび免疫チェックポイントは、腫瘍を処置するために使用され、腫瘍は、免疫療法に抵抗性である。
【００２４】
６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの調製
ＷＯ２０１２／０４９２７７は、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの構造および調製を教示しており、これは、実施例３０であり、次の構造を有する。
【００２５】
【化１】
2019513150.tif 000002
６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、例えばスキーム１に記載された方法を含む、当業者に公知の技術を使用して調製され得る。
【００２６】
【化２】
2019513150.tif 000003
【００２７】
スキーム１．６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成経路
以下の略語が使用されている。
【００２８】
【表１】
2019513150.tif 000004
【００２９】
実験方法
すべての試薬は商用グレードであり、別段の指定がない限り、さらに精製することなく受領したまま使用した。別段の指定がない限り、試薬グレードの溶媒を使用した。マイクロ波加熱によって促進される反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒシステムにおいて実施した。分取低圧クロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐまたはＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖシリカおよびＣ１８逆相カラムを備えたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎまたはＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦシステムを使用して実施した。分取逆相ＨＰＬＣは、ＡＣＥ−５ＡＱ、１００×２１．２０ｍｍ、５ｍｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  ８０Ａ  ＡＸＩＡ、１００×２１．２０ｍｍ、４ｍｍカラムを備えたＵＶ検出器付きのＧｉｌｓｏｎシステムにおいて実施した。最も純粋な画分を収集し、濃縮し、真空下で乾燥した。化合物は、典型的には、純度分析の前に４０℃から６０℃の間の真空オーブン中で乾燥した。分析用ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００システムにおいて実施した。分析用ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムにおいて実施した。ＮＭＲは、Ｄｕａｌ  ＣｒｙｏＰｒｏｂｅを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００ＭＨｚ  Ｃｒｙｏ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄにおいて実施した。ＩＲ分析は、Ｐｉｋｅ  ＭＩＲａｃｌｅ  １回反射ＡＴＲを使用してＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＦＴ−ＩＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＢＸにおいて実施した。融点決定は、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ  Ｔｈｅｒｍｏｖａｒホットステージ顕微鏡において実施した。反応は、別段の記載がない限り、室温で実施した。化合物は、ＩＵＰＡＣ規則を使用して自動的に命名した。
【００３０】
中間体１
６−クロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
６−クロロピリジン−２−カルボン酸（５．５０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（７．０９ｍＬ、８３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣を０℃に冷却したＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１４．６ｍＬ、８３．８ｍｍｏｌ）および４−アミノピリジン（３．９４ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に昇温させ、次いで、さらに０．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間で分配した。水性層をＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３（１Ｍ、７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６．６６ｇ、８１．７％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２３４．２［ＭＨ］＋。
【００３１】
中間体２
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
中間体１（１．５ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１２．５ｍＬ）に溶解した。ホモピペラジン（３．２２ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波を使用して１８０℃で０．５時間加熱した。このプロセスを同じスケールでさらに３回繰り返し、４つのバッチを合わせ、溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６．８８ｇ、９０．１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２９８．２［ＭＨ］＋。
【００３２】
６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
中間体２（４．８８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−オン（４．８８ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７．４ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣をＭｅＣＮからの結晶化、続いて逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣をＭｅＣＮから結晶化して、表題化合物（４．６６ｇ、６７．３％）を淡黄色固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ３．４７分、純度１００％
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２３．２［ＭＨ］＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δH 10.31 (1H, s, NH), 8.52-8.50 (2H, m, ArH), 7.84-7.82 (2H, m, ArH), 7.70 (1H, dd, J 8.5および7.3 Hz, ArH), 7.30 (1H, d, J 7.2 Hz, ArH), 6.93 (1H, d, J 8.7 Hz, ArH), 3.80 (2H, m, NCH2), 3.76 (2H, m, NCH2), 2.82-2.79 (2H, m, NCH2), 2.77-2.73 (2H, m, NCH2), 2.62 (1H, 七重線, J 6.6 Hz, CHMe), 2.58-2.56 (2H, m, NCH2), 2.39-2.33 (1H, m, NCHCH2), 2.05-1.88 (2H, m, NCH2), 1.85-1.78 (2H, m, CH2), 1.65-1.60 (2H, m, NCHCH2), 1.36 (2H, qd, J 11.7および3.4 Hz, NCHCH2), 0.91 (6H, d, J 6.6 Hz, CH(CH3)2)
ＩＲ（固体）νｍａｘ／ｃｍ−１  ３３２８、２９３６、２３５８、２１６２、１９８２、１６８２、１５９７、１５８２、１５１０、１４８５、１４５９、１４１８、１４０４、１３８３、１３６４、１３３６、１２８２、１２４６、１２１１、１１７９、１１６１、１１２５、１０７０、１０３０、９９４、９７２、９２６、８９８、８７８、８２４、８１４、７５８、６８１および６１７
融点：１５７〜１５９℃。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、免疫チェックポイント阻害剤に関係する。免疫系のある特定の細胞は、免疫応答を開始するために活性化（または不活性化）される必要がある「チェックポイント」タンパク質を有する。がん細胞は、これらのチェックポイントを使用して免疫系による攻撃を回避する方策を見出すことによって、抵抗性を発生させる場合がある。本明細書で使用される「免疫チェックポイント阻害剤」という用語は、免疫系応答の不活性化を防止するために免疫チェックポイントを標的とする分子である。任意の好適なチェックポイント阻害剤が本発明の範囲内にある。チェックポイントの例には、ＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４が含まれる。チェックポイント阻害剤には、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４などの抗体が含まれる。チェックポイント阻害剤の例には、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、およびイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））が含まれる。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「腫瘍」という用語は、悪性がん細胞の異常増殖により生じる対象における組織塊を集合的に形成する、不均質な細胞の増殖を意味すると解釈される。
【００３５】
任意の好適な形態の６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドおよび免疫チェックポイント阻害剤を使用することができる。これらには、その塩、プロドラッグおよび活性代謝物が含まれる。６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドおよび免疫チェックポイント阻害剤の好適な用量範囲は、本明細書に開示されている。組合せの相乗効果とは、有効用量が減少し得ることを意味する。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、塩基付加、酸付加およびアンモニウム塩を含む。６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、塩基性であるため、無機酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸等、ならびに有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、およびマンデル酸等と、薬学的に許容される塩を含む塩を形成することができる。塩基性窒素を有する化合物はまた、薬学的に許容される対イオン、例えば塩化物イオン、臭化物イオン、酢酸イオン、ギ酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、コハク酸イオン、ヘミコハク酸イオン、ナフタレン−ビススルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、キシナホ酸イオン等と、第四級アンモニウム塩を形成することができる。塩に関する総説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ、２００２）を参照されたい。
【００３７】
化合物「６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド」は、溶媒和物として存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と化学量論量の１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を表すために本明細書で使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００３８】
化合物「６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド」は、非晶質形態および／または複数の多形形態で存在することができ、異なる晶癖で得ることができる。本明細書における６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドへの言及は、非晶質または多形形態にかかわらず、すべての形態のその化合物を含む。
【００３９】
免疫チェックポイント阻害剤とともに投与される６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの用量は、当然ながら、通常の因子に依存するが、好ましくは少なくとも０．２、例えば少なくとも１ｍｇ／ｋｇ／日であり、最大４０または５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一実施形態では、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの用量は、５から１００ｍｇ／日である。好ましくは、用量は、１０から９０ｍｇ／日であり得る。より好ましくは、用量は、２０から８０ｍｇ／日であり得る。最も好ましくは、用量は、３０から７０ｍｇ／日であり得る。用量は、任意の好適な形態で、例として経口で、注射によって、静脈内に、吸入によって、坐剤によって、または局所適用により与えられ得る。用量は、１週間に５回与えられ得る。
【００４０】
６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドとともに投与される免疫チェックポイント阻害剤の用量は、当然ながら、その効力を含む通常の因子に依存するが、好ましくは少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ／日であり、最大１０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。好ましくは、用量は、０．２から３ｍｇ／ｋｇ／日である。より好ましくは、用量は、０．５から３ｍｇ／ｋｇ／日である。用量は、任意の好適な形態で、例として経口で、注射によって、静脈内に、吸入によって、坐剤によって、または局所適用により与えられ得る。用量は、１週間に３回３週間または３日ごとに１回与えられ得る。投薬レジメンにおいて使用される免疫チェックポイント阻害剤は、抗体であり得る。投薬レジメンにおいて使用される免疫チェックポイント阻害剤は、好ましくはＰＤ１またはＣＴＬＡ４の阻害剤、より好ましくは抗ＰＤ１または抗ＣＴＬＡ４抗体、最も好ましくは抗ＰＤ１抗体であり得る。最も好ましくは、抗ＰＤ１抗体が投薬レジメンにおいて使用され得る。投薬レジメンについては、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドおよび上記に列挙された免疫チェックポイント阻害剤の投薬量の可能なすべての好ましい組合せが想定され得る。例として、少なくとも０．２かつ最大５０ｍｇ／ｋｇ／日の６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドが、少なくとも０．２かつ最大１０ｍｇ／ｋｇ／日の免疫チェックポイント阻害剤と同時に、別個にまたは逐次的に投与され得る。少なくとも０．２かつ最大５０ｍｇ／ｋｇ／日の６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドが、少なくとも０．２かつ最大１０ｍｇ／ｋｇ／日の抗体と同時に、別個にまたは逐次的に投与され得る。少なくとも０．２かつ最大５０ｍｇ／ｋｇ／日の６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドが、少なくとも０．２かつ最大１０ｍｇ／ｋｇ／日のＰＤ１またはＣＴＬＡ４の阻害剤、好ましくは抗ＰＤ１または抗ＣＴＬＡ４抗体と同時に、別個にまたは逐次的に投与され得る。少なくとも０．２かつ最大５０ｍｇ／ｋｇ／日の６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドが、少なくとも０．２かつ最大１０ｍｇ／ｋｇ／日の抗ＰＤ１抗体と同時に、別個にまたは逐次的に投与され得る。
【００４１】
本発明のＣＸＣＲ４アンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤は、任意の利用可能な経路によって、例えば経口、吸入、鼻腔内、舌下、静脈内、筋肉内、直腸、経皮、および経膣経路によって投与され得る。ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、好ましくは、経口または静脈内経路によって投与される。チェックポイント阻害剤は、好ましくは、静脈内または筋肉内経路によって投与される。一実施形態では、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、経口または静脈内投与され、チェックポイント阻害剤は、静脈内投与される。
【００４２】
６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、好ましくは、経口投与するために、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは経口懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤として製剤化される。６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドを含む好ましい医薬組成物は、錠剤およびカプセル剤である。経口投与用の分散液は、シロップ剤、乳剤および懸濁剤であり得る。あるいは、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、その例を下記に示す従来の添加剤とともに、圧縮錠剤またはカプセル剤として製剤化され得る。これらは、即放性または放出調節、徐放性もしくは放出制御調製物であり得る。
【００４３】
経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野に公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練されかつ口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、矯味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の作用物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される添加剤と混和された６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドを含有する。これらの添加剤は、不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、アラビアガム、微結晶セルロースまたはポリビニルピロリドン；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクを含み得るが、これらに制限されない。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって、より長期間にわたる持続的作用をもたらすために、公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル、またはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられ得る。
【００４４】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に好適な添加剤と混和された６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびチェックポイント阻害剤を含有し得る。そのような添加剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガムであり、分散剤または湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁剤はまた、１つまたは複数の保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の矯味剤、および１つまたは複数の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有し得る。
【００４５】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、脂肪酸、例えばオレイン酸、もしくは鉱油、例えば流動パラフィンまたは他の界面活性剤もしくは洗浄剤に懸濁することによって製剤化され得る。油性懸濁剤は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。口当たりの良い経口調製物を提供するために、上述したものなどの甘味剤、および矯味剤が添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。
【００４６】
水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたは複数の保存料と混和された組合せ活性成分を提供する。好適な甘味剤、矯味剤および着色剤もまた存在し得る。
【００４７】
本発明の組合せ医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であり得る。油性相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、もしくは鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアラビアガムまたはトラガカントガム、天然に存在するリン脂質、例えばダイズレシチン、ならびに脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタンおよび前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤はまた、甘味剤および矯味剤を含有し得る。
【００４８】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤化され得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存料、矯味剤および着色剤を含有し得る。
【００４９】
懸濁剤および乳剤は、担体、例えば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有し得る。
【００５０】
好ましい実施形態では、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、経口経路によって投与される。そのような組成物は、従来の製剤化技術を使用して生成され得る。特に、噴霧乾燥を使用して、放出制御特性を付与する材料内に分散または懸濁された活性剤を含む微粒子を生成することができる。
【００５１】
ミル粉砕、例えばジェットミル粉砕のプロセスもまた、治療用組成物を製剤化するために使用され得る。ミル粉砕による微細粒子の製造は、従来の技術を使用して達成することができる。「ミル粉砕」という用語は、活性材料の粒子に十分な力を印加して粒子を微細粒子へと破壊または粉砕する任意の機械的プロセスを指すために本明細書で使用される。種々のミル粉砕装置および条件が、本発明の組成物の生成における使用に好適である。必要とされる程度の力を与えるための適切なミル粉砕条件、例えばミル粉砕の強度および継続時間の選択は、当業者の能力の範囲内にある。ボールミル粉砕は、好ましい方法である。あるいは、粒子を含有する流体を高圧でバルブに押し通し、高い剪断および乱流の条件を生み出す高圧ホモジナイザーが使用され得る。粒子に対する剪断力、粒子と機械表面または他の粒子との間の衝撃、および流体の加速に起因するキャビテーションは、すべて粒子の破砕に寄与し得る。好適なホモジナイザーには、ＥｍｕｌｓｉＦｌｅｘ高圧ホモジナイザー、Ｎｉｒｏ  Ｓｏａｖｉ高圧ホモジナイザーおよびＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｓｅｒが含まれる。ミル粉砕プロセスを使用して、上記に指定された空気動力学的質量中央径を有する微粒子を提供することができる。吸湿性である場合には、活性剤は、上記のように、疎水性材料とともにミル粉砕され得る。
【００５２】
必要とされる場合には、次いで、ミル粉砕ステップによって生成された微粒子を追加の添加剤とともに製剤化することができる。これは、噴霧乾燥プロセス、例えば同時噴霧乾燥によって達成され得る。この実施形態では、粒子は、溶媒に懸濁され、追加の添加剤の溶液または懸濁液とともに同時噴霧乾燥される。好ましい追加の添加剤には、多糖が含まれる。追加の薬学的に有効な添加剤もまた使用され得る。
【００５３】
吸入、局所、鼻腔内、静脈内、舌下、直腸および経膣使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野に公知の任意の方法に従って調製され得る。
【００５４】
本発明による療法は、患者の性別、年齢または状態、および１つまたは複数の併用療法の有無などの種々の因子に応じて、一般に知られている様式で実行され得る。患者集団が重要であり得る。
【００５５】
本発明による療法は、組織試料が高いＳＤＦ−１レベルを有するか否かを決定することと、対象が高いＳＤＦ−１レベルを有すると先に決定された組織試料を有することに基づいて、それを必要とするヒトまたは動物患者に、任意の好適な形態の６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドおよび免疫チェックポイント阻害剤を、治療効果をもたらすのに十分な量で選択的に投与することとに選択的に基づいて投与され得る。ＳＤＦ−１レベルを決定するのに使用される技術および方法は、当業者に公知である。例えば、ＳＤＦ−１発現量は、ＲＮＡシークエンシングによって決定することができ、転写産物１キロベースあたりのマップされたリード数１００万あたりの断片リード数（ＦＰＫＭ）として表すことができる。ＦＰＫＭは、全断片リード数および遺伝子長に対して正規化することができるため、事実上、ＳＤＦ−１リード数のその他すべての遺伝子のリード数に対する比率に１００万を乗じたものである。上昇したまたは高いＳＤＦ−１レベルは、３ＦＰＫＭ超であり得る。高いＳＤＦ−１レベルは、少なくとも４、または少なくとも１０、または少なくとも１１、または少なくとも１２、または少なくとも１３、または少なくとも１４、または少なくとも１５、または少なくとも１６ＦＰＫＭであり得る。高いＳＤＦ−１レベルは、少なくとも１７、または少なくとも２６、または少なくとも４２ＦＰＫＭであり得る。
【００５６】
本発明は、以下のｉｎ  ｖｉｖｏ研究に少なくとも部分的に基づく。
【００５７】
研究１
ＧＬ２６１−ｌｕｃ２細胞（１×１０５）を雌のＣ５７Ｂｌ／６マウスの線条体に定位的に注射する。１コホートあたり８匹のマウスとした。腫瘍が生物発光によって検出され同等のサイズに成長した（３〜６日）後、マウスをランダム化し、免疫チェックポイント阻害剤単独または免疫チェックポイント阻害剤および６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドによる処置に供する。
【００５８】
６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、５０ｍｇ／ｋｇの投薬量で、実験の継続期間にわたって７日のうち５日投与する。実験において使用されるチェックポイント阻害剤は、マウスＰＤ１およびＣＴＬＡ４に対する抗体であり、３日ごとに１回、１投薬あたり２５０マイクログラムで腹腔内投薬する。研究において使用される代替的なチェックポイント阻害剤は、マウスＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に対する抗体であり、同じく、３日ごとに１回、１投薬あたり２５０マイクログラムで腹腔内投薬する。
【００５９】
予備的実験研究は、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドと免疫チェックポイント阻害剤との組合せが、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド単剤療法および免疫チェックポイント阻害剤単剤療法と比較して、動物における腫瘍処置において有意に改善された有効性を有することを示している。
【００６０】
研究２
４つの同系細胞株（ＥＭＴ−６、Ｈ２２、ＣＴ２６、Ｂ１６Ｆ１０小）を培養し、指数増殖期にあるときに、０．１ｍＬのＰＢＳ中の腫瘍細胞をマウスに皮下接種して腫瘍を発生させた。平均腫瘍サイズが約８０〜１２０ｍｍ３に達した後、マウスを抗ＰＤ１抗体（クローンＲＭＰ１−１４）（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、週に２回３週間）もしくは６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ／ｋｇ、経口、７日のうち５日）、または２つの処置の組合せにより処置した。腫瘍体積を、キャリパーを使用して週に２回少なくとも２つの寸法で測定し、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の長径および短径である）を使用して、体積をｍｍ３で表した。腫瘍成長を測定し、腫瘍成長の阻害をビヒクル処置群と比較して報告した。すべての群は、８匹のマウスを含有した。ある群における腫瘍が２０００ｍｍ３の平均体積に達した場合には、実験を終了した。
【００６１】
ＳＤＦ−１レベルを、ＲＮＡシークエンシングによって測定し、転写産物１キロベースあたりのマップされたリード数１００万あたりの断片リード数（ＦＰＫＭ）として表す。ＦＰＫＭは、全断片リード数および遺伝子長に対して正規化されるため、事実上、ＳＤＦ−１リード数のその他すべての遺伝子のリード数に対する比率に１００万を乗じたものである。
【００６２】
結果を下記の表１に提示する。
【００６３】
【表２】
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【００６４】
組合せデータは、６４１および抗ＰＤ１の統計的に予想される相加効果を上回る効果を明らかにする。したがって、組合せが抗ＰＤ１抗体単独よりも有意に大きく腫瘍成長を阻害する、抗ＰＤ１抗体と６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドとの驚くべき相乗効果が存在すると言うことができる。
【００６５】
この効果は、上記細胞株のすべてにおいて示される。阻害効果は、４ＦＫＰＭ以上のＳＤＦ−１レベルを有するすべての試料において示される。
【国際調査報告】
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