(57)【要約】  本発明は、急性冠症候群（ＡＣＳ）を有する疑いのある対象のＡＣＳのリスクを推定するための、決定木ベースのシステム及び方法を提供するものである。詳細には、ＡＣＳの推定リスクを生成するために、対象の初期の心臓トロポニンＩ又はＴ（ｃＴｎＩ又はｃＴｎＴ）の濃度、対象のｃＴｎＩ又はｃＴｎＴの変化率並びに対象の年齢、対象の性別、対象のＥＣＧ値、対象の血液パラメータ値のうち少なくとも１つを処理するのに、相加的な決定木ベースのアルゴリズムを採用するシステム及び方法が提供される。そのような重症度分類により、たとえば患者に緊急治療が必要であるかどうかを決定することが可能になる。
2019513993.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性冠症候群（ＡＣＳ）を有すると疑われる対象におけるＡＣＳの推定リスクを報告するための方法であって、
ａ）前記対象の対象値を取得するステップであって、前記対象がＡＣＳを有すると疑われており、前記対象値が、
ｉ）対象の性別値、対象のＥＣＧ値、対象の血液パラメータ値及び対象の年齢値のうち少なくとも１つ、
ｉｉ）前記対象の初期サンプルからの初期の心臓トロポニンＩ及び／又はＴ（ｃＴｎＩ又はｃＴｎＴ）の濃度、並びに
ｉｉｉ）前記対象の、第１のサンプル及び／又は第２の後続のサンプルからの、対応する、第１のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度並びに／あるいは第２の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度
を含むステップ、
ｂ）処理システムを用いて、前記対象のＡＣＳの推定リスクが決定されるように前記対象値を処理するステップ、
ｃ）前記処理システムによって決定された前記対象の前記ＡＣＳの推定リスクを報告するステップを含み、
前記処理システムが、
ｉ）コンピュータプロセッサ並びに
ｉｉ）１つ以上のコンピュータプログラム及びデータベースを含む非一時的コンピュータメモリ
を備え、前記１つ以上のコンピュータプログラムは、変化率アルゴリズム及び相加的系統樹アルゴリズムを含み、
前記データベースが、少なくともＭ個の決定木を含み、それぞれの決定木が、少なくとも２つの所定の分割変数及び少なくとも３つの所定の終端ノード値を含み、
前記少なくとも２つの所定の分割変数が、ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値の閾値と、初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度値の閾値と、性別値、ＥＣＧの閾値、血液パラメータの閾値及び年齢の閾値のうち少なくとも１つとからなる群から選択されたものであり、
前記１つ以上のコンピュータプログラムが、前記コンピュータプロセッサとともに、
Ａ）前記変化率アルゴリズムを適用して、対象の初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、前記第１の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度並びに前記第２の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度のうち少なくとも２つから、前記対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値を決定し、
Ｂ）前記対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値、前記対象の初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度並びに前記対象の性別値、前記対象のＥＣＧ値、前記対象の血液パラメータ値及び前記年齢値のうち少なくとも１つを前記データベースに適用することにより、少なくともＭ個の決定木の各々の終端ノード値を決定し、そして、
Ｃ）前記相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、Ｉ）Ｍ個の前記終端ノード値から合成値を決定し、ＩＩ）前記合成値を処理して、前記対象のＡＣＳの推定リスクを決定する
ように構成されている、方法。
【請求項２】
前記ＡＣＳのリスクが、その個々の対象のリスクの可能性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｄ）以下のアクション、すなわち
ｉ）前記ＡＣＳの推定リスクが高いことに基づいて、前記対象に対して冠状動脈のカテーテル挿入を遂行すること、
ｉｉ）前記ＡＣＳの推定リスクが高いことに基づいて、前記対象を心疾患（ＣＶＤ）治療で治療すること、
ｉｉｉ）前記ＡＣＳの推定リスクが高いことに基づいて、前記対象にＣＶＤ治療を処方すること、
ｉｖ）前記ＡＣＳの推定リスクが中等度であることに基づいて、前記対象に対して少なくとも１つの追加の診断試験を遂行すること、
ｖ）前記ＡＣＳの推定リスクが高いことに基づいて、前記対象の入院を許可すること及び／又は指示すること、
ｖｉ）前記ＡＣＳの推定リスクが中等度であることに基づいて、前記対象由来のサンプルを、１つ以上の非トロポニンＩのＣＶＤリスク分析評価で試験すること、
ｖｉｉ）前記ＡＣＳの推定リスクが低いことに基づいて、前記対象を治療施設から退院させること、
ｖｉｉｉ）前記ＡＣＳの推定リスクが中等度であることに基づいて、前記対象に対してストレス試験を遂行すること並びに
ｉｘ）前記対象の、退院後３０日の主要な有害臨床事象（ＭＡＣＥ）のリスクの可能性を決定すること
のうち少なくとも１つを遂行するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ｄ）以下のアクション、すなわち
ｉ）前記対象の前記ＡＣＳの推定リスクをユーザに通信すること、
ｉｉ）前記対象の前記ＡＣＳの推定リスクを表示すること、
ｉｉｉ）前記ＡＣＳの推定リスクを提供するレポートを生成すること並びに
ｉｖ）前記ＡＣＳの推定リスクを提供するレポートを用意すること及び／又は伝送することのうち少なくとも１つを遂行するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
対象値を取得する前記ステップが、検査室、前記対象、分析的な試験システム及び／又は携帯用試験デバイス若しくはポイントオブケア試験デバイスから前記対象値を受け取るステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記処理システムが、前記分析的な試験システム及び／又は前記携帯用試験デバイス若しくは前記ポイントオブケア試験デバイスをさらに備える、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
対象値を取得する前記ステップが、前記対象値を電子的に受け取るステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
対象値を取得する前記ステップが、ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの検出分析で、前記初期サンプル、前記第１の後続のサンプル及び／又は前記第２の後続のサンプルを試験するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの検出分析が、単一分子の検出分析又はビーズベースの免疫学的検定を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＡＣＳが、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）、非ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）、不安定狭心症、タイプＩの心筋梗塞、タイプＩＩの心筋梗塞、胸痛及び３時間以内に医療を受診した胸痛からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記処理システムに手動又は自動で前記対象値を入力するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が胸痛を有するヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象の性別及び／又は対象の年齢が、対象の性別を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象の性別、前記対象のＥＣＧ値、前記対象の血液パラメータ値、対象の年齢のうちの前記少なくとも１つが、対象の年齢を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象の性別、前記対象のＥＣＧ値、前記対象の血液パラメータ値又は対象の年齢のうちの前記少なくとも１つが、前記対象の年齢及び対象の性別を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象由来の前記初期サンプルが、血液サンプル、血清サンプル又は血漿サンプルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記初期サンプルが、救急室又は緊急医療クリニックの診療室において前記対象から得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記第１の後続のサンプル及び／又は第２の後続のサンプルが、血液サンプル、血清サンプル又は血漿サンプルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記第１の後続のサンプル及び／又は第２の後続のサンプルが、前記初期のサンプルの５時間以内に得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記第１及び／又は第２の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度が、前記第１の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度と第２の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度との両方を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象値が、病歴、健康診断の結果及び現在の薬物療法からなる群から選択された対象測定値をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記システムがグラフィカルユーザインターフェースをさらに備え、前記方法が、前記グラフィカルユーザインターフェースを介して前記対象値を入力するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記グラフィカルユーザインターフェースが、デスクトップコンピュータ、ノート型コンピュータ、タブレットコンピュータ、スマートフォン及びポイントオブケア分析デバイスから選択されたデバイスの一部分である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記システムがサンプル分析器をさらに備える、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記コンピュータメモリの少なくとも一部分が、前記サンプル分析器の内部にある、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記システムが、検査室インターフェースシステム（ＬＩＭ）をさらに備える、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記コンピュータメモリの少なくとも一部分が前記ＬＩＭの一部分である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記システムが、デスクトップコンピュータ、ノート型コンピュータ、タブレットコンピュータ、スマートフォン及びポイントオブケア分析デバイスからなる群から選択された処理デバイスをさらに備える、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記コンピュータメモリの少なくとも一部分が前記処理デバイスの内部にある、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記システムが、前記対象の前記ＡＣＳの推定リスクを表示するように構成されたディスプレイ構成要素をさらに備える、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記ディスプレイ構成要素が、コンピュータモニタ、タブレットコンピュータスクリーン、スマートフォンスクリーン及びポイントオブケア分析デバイススクリーンから選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記変化率アルゴリズムが、第２の時間に得られた第２の対象サンプルからの前記ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度から、第１の時間に得られた第１の対象サンプルからの前記ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度を差し引いて、ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの差を生成し、
次いで、前記ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの差を、前記第２の時間から前記第１の時間を差し引くことによって計算された時間差で割る、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記時間差が分又は秒の単位で測定される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記第１の対象サンプルが前記初期サンプル又は前記第１の後続のサンプルであり、前記第２の対象サンプルが前記第１の後続のサンプル又は第２の後続のサンプルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記少なくともＭ個の決定木が、少なくとも５つの決定木を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記少なくともＭ個の決定木が、少なくとも８００個の決定木を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記所定の分割変数及び／又は前記所定の終端ノード値が、母集団データの分析から実験的に導出される、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
母集団データの前記分析が、ブーステッド決定木モデルを採用するステップを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
グループとしての、前記少なくともＭ個の決定木が、少なくとも３つの前記分割変数を採用する、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
グループとしての、前記少なくともＭ個の決定木が、少なくとも４つの前記分割変数を採用する、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記変化率値の閾値が、毎分のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度変化である、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記対象の年齢値が、年単位における前記対象の年齢か、又は年齢の範囲に基づく設定値かのいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記設定値が、０〜２９歳、３０〜３９歳、４０〜４９歳、５０〜５９歳、６０〜６９歳、７０〜７９歳及び８０歳以上といった範囲に基づいて決定される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記性別値が、男性については１つの数であり、女性についてはより小さい数である、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
前記合成値が、非加重合成値又は加重合成値のいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
前記加重値が、重み値を掛けた前記終端ノード値のすべての合計である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｍ個の終端ノードからの前記合成値が、次式によって表される加重合成値であり、
【数１】
2019513993.tif 000247
この式で、Ｔｉは前記個々の決定木を表し、Ｘは前記対象値を表し、βｉは前記少なくとも２つの分割変数を示し、αｉは重み値を表し、
【数２】
2019513993.tif 000248
は前記Ｍ個の決定木のすべての合計を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項４９】
前記対象のＡＣＳの推定リスクを決定するための前記合成値の前記処理が、次式を解くステップを含み、
【数３】
2019513993.tif 000249
この式で、ｐ１が前記ＡＣＳの推定リスクを表す、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記合成評点が、式
【数４】
2019513993.tif 000250
によって表される、請求項１に記載の方法。
【請求項５１】
前記非一時的なコンピュータメモリが、対象の指標のルックアップ表をさらに含み、前記対象のＡＣＳの推定リスクを決定するための前記合成値の前記処理が、ｉ）次式に前記合成値を適用して合計評点（ＳＳ）を見いだすステップ、
【数５】
2019513993.tif 000251
、ｉｉ）次式に前記ＳＳを適用して最終的な指標（ＩＤＸ）を見いだすステップ
【数６】
2019513993.tif 000252
、及びｉｉｉ）前記対象の指標のルックアップ表に前記ＩＤＸを適用して前記対象の前記ＡＣＳの推定リスクを決定するステップを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
ａ）コンピュータプロセッサ並びに
ｂ）１つ以上のコンピュータプログラム及びデータベースを含む非一時的コンピュータメモリを備える処理システムであって、前記１つ以上のコンピュータプログラムが、変化率アルゴリズム及び相加的系統樹アルゴリズムを含み、
前記データベースが、少なくともＭ個の決定木を含み、それぞれの決定木が、少なくとも２つの所定の分割変数及び少なくとも３つの所定の終端ノード値を含み、
前記少なくとも２つの所定の分割変数が、ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値の閾値、初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度値の閾値、性別値、ＥＣＧの閾値、血液パラメータの閾値及び年齢の閾値からなる群から選択されたものであり、
前記１つ以上のコンピュータプログラムが、前記コンピュータプロセッサとともに、
ｉ）前記変化率アルゴリズムを適用して、対象の初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、対象の第１の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、並びに対象の第２の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度のうち少なくとも２つから、対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値を決定し、
ｉｉ）前記対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値、前記対象の初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、並びに対象の性別値、年齢値、対象のＥＣＧ値、及び対象の血液パラメータ値のうち少なくとも１つを前記データベースに適用することにより、前記少なくともＭ個の決定木の各々の終端ノード値を決定して、
ｉｉｉ）前記相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、ａ）Ｍ個の前記終端ノード値から合成値を決定し、ｂ）前記合成値を処理して前記対象のＡＣＳの推定リスク決定するように構成されている、処理システム。
【請求項５３】
ディスプレイをさらに備えるシステムであって、前記ディスプレイが、前記非一時的なコンピュータメモリに動作可能に関連づけられており、前記対象の前記ＡＣＳのリスクを表示するように構成されている、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５４】
ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの分析的な試験システム並びに／あるいは携帯用若しくはポイントオブケアのｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴのポイントオブケア試験デバイスをさらに備える、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５５】
前記ＡＣＳが、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）、非ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）、不安定狭心症、タイプＩの心筋梗塞、タイプＩＩの心筋梗塞、胸痛及び３時間以内に医療を受診した胸痛からなる群から選択される、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５６】
前記対象の初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度を入力するためのグラフィカルユーザインターフェース、前記対象の第１の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、前記対象の第２の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、前記性別値、及び／又は前記年齢値をさらに含む、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５７】
前記グラフィカルユーザインターフェースが、デスクトップコンピュータ、ノート型コンピュータ、タブレットコンピュータ、スマートフォン及びポイントオブケア分析デバイスから選択されたデバイスの一部分である、請求項５６に記載のシステム。
【請求項５８】
前記コンピュータメモリの少なくとも一部分がサンプル分析器の内部にある前記サンプル分析器をさらに備える、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５９】
検査室インターフェースシステム（ＬＩＭ）の少なくとも一部分をさらに備える、請求項５２に記載のシステム。
【請求項６０】
前記コンピュータメモリの少なくとも一部分が前記ＬＩＭの一部分である、請求項５９に記載のシステム。
【請求項６１】
デスクトップコンピュータ、ノート型コンピュータ、タブレットコンピュータ、スマートフォン及びポイントオブケア分析デバイスからなる群から選択された処理デバイスをさらに備える、請求項５２に記載のシステム。
【請求項６２】
前記コンピュータメモリの少なくとも一部分が前記処理デバイスの内部にある、請求項６１に記載のシステム。
【請求項６２】
前記対象の前記ＡＣＳの推定リスクを表示するように構成されたディスプレイ構成要素をさらに備え、前記ディスプレイ構成要素は、コンピュータモニタ、タブレットコンピュータスクリーン、スマートフォンスクリーン及びポイントオブケア分析デバイススクリーンから選択される、請求項５２に記載のシステム。
【請求項６３】
前記変化率アルゴリズムが、第２の時間に得られた第２の対象サンプルからの前記ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度から、第１の時間に得られた第１の対象サンプルからの前記ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度を差し引いて、ｃＴｎＩの差及び／又はｃＴｎＴの差を生成し、次いで、前記ｃＴｎＩの差及び／又は前記ｃＴｎＴの差を、前記第２の時間から前記第１の時間を差し引くことによって計算された時間差で割る、請求項５２に記載のシステム。
【請求項６４】
前記時間差が分又は秒の単位で測定される、請求項６３に記載のシステム。
【請求項６５】
前記少なくともＭ個の決定木が、少なくとも５つの決定木を含む、請求項５２に記載のシステム。
【請求項６６】
前記少なくともＭ個の決定木が、少なくとも８００個の決定木を含む、請求項５２に記載のシステム。
【請求項６７】
前記所定の分割変数及び／又は前記所定の終端ノード値が、母集団データの分析から実験的に導出される、請求項５２に記載のシステム。
【請求項６８】
グループとしての、前記少なくともＭ個の決定木が、少なくとも３つの前記分割変数を採用する、請求項５２に記載のシステム。
【請求項６９】
グループとしての、少なくともＭ個の決定木が、少なくとも４つの前記分割変数を採用する、請求項５２に記載のシステム。
【請求項７０】
前記変化率値の閾値が、毎分のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度変化である、請求項５２に記載のシステム。
【請求項７１】
前記対象の年齢値が、年単位における前記対象の年齢か、又は年齢の範囲に基づく設定値かのいずれかである、請求項５２に記載のシステム。
【請求項７２】
前記設定値が、０〜２９歳、３０〜３９歳、４０〜４９歳、５０〜５９歳、６０〜６９歳、７０〜７９歳及び８０歳以上といった範囲に基づいて決定される、請求項７１に記載のシステム。
【請求項７３】
前記性別値が、男性については１つの数であり、女性についてはより小さい数である、請求項５２に記載のシステム。
【請求項７４】
前記合成値が、非加重合成値又は加重合成値のいずれかである、請求項５２に記載のシステム。
【請求項７５】
前記加重値が、重み値を掛けた前記終端ノード値のすべての合計である、請求項７４に記載のシステム。
【請求項７６】
Ｍ個の終端ノードからの前記合成値が、次式によって表される加重合成値であり、
【数７】
2019513993.tif 000253
この式で、Ｔｉは前記個々の決定木を表し、Ｘは前記対象値を表し、βｉは前記少なくとも２つの分割変数を示し、αｉは重み値を表し、
【数８】
2019513993.tif 000254
は前記Ｍ個の決定木のすべての合計を表す、請求項５２に記載のシステム。
【請求項７７】
前記対象のＡＣＳの推定リスクを決定するための前記合成値の前記処理が、次式を解くステップを含み、
【数９】
2019513993.tif 000255
この式で、ｐ１が前記ＡＣＳの推定リスクを表す、請求項７６に記載のシステム。
【請求項７８】
前記合成評点が、式
【数１０】
2019513993.tif 000256
によって表される、請求項１に記載の方法。
【請求項７９】
前記非一時的なコンピュータメモリが、対象の指標のルックアップ表をさらに含み、前記対象のＡＣＳの推定リスクを決定するための前記合成値の前記処理が、ｉ）次式に前記合成値を適用して合計評点（ＳＳ）を見いだすステップ、
【数１１】
2019513993.tif 000257
、ｉｉ）次式に前記ＳＳを適用して最終的な指標（ＩＤＸ）を見いだすステップ
【数１２】
2019513993.tif 000258
、及びｉｉｉ）前記対象の指標のルックアップ表に前記ＩＤＸを適用して前記対象の前記ＡＣＳの推定リスクを決定するステップを含む、請求項７８に記載のシステム。
【請求項８０】
急性冠症候群（ＡＣＳ）を有すると疑われる対象におけるＡＣＳの推定リスクを報告するための方法であって、
ａ）前記対象の対象値を取得するステップであって、前記対象がＡＣＳを有すると疑われており、前記対象値が、
ｉ）対象の性別値、対象の年齢値、対象のＥＣＧ値、及び対象の血液パラメータ値のうち少なくとも１つ、
ｉｉ）前記対象の初期サンプルからの対象の初期の心臓トロポニンＩ及び／又はＴ（ｃＴｎＩ又はｃＴｎＴ）の濃度並びに
ｉｉｉ）異なる時間において前記対象から得られた少なくとも２つのサンプルに基づく、対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値を含む、取得するステップ、
ｂ）処理システムを用いて、前記対象のＡＣＳの推定リスクが決定されるように前記対象値を処理するステップであって、前記処理システムが、
ｉ）コンピュータプロセッサ並びに
ｉｉ）１つ以上のコンピュータプログラム及びデータベースを含む非一時的コンピュータメモリを備え、前記１つ以上のコンピュータプログラムが、相加的系統樹アルゴリズムを含み、
前記データベースが、少なくともＭ個の決定木を含み、それぞれの決定木が、少なくとも２つの所定の分割変数及び少なくとも３つの所定の終端ノード値を含み、
前記少なくとも２つの所定の分割変数が、ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値の閾値、初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度値の閾値、性別値、ＥＣＧの閾値、血液パラメータの閾値及び年齢の閾値からなる群から選択されたものであり、
前記１つ以上のコンピュータプログラムが、前記コンピュータプロセッサとともに、
Ａ）前記対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値、前記対象の初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、並びに前記対象の性別値、前記年齢値、前記対象のＥＣＧ値、及び前記対象の血液パラメータ値のうち少なくとも１つを前記データベースに適用することにより、前記少なくともＭ個の決定木の各々の終端ノード値を決定して、
Ｂ）前記相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、Ｉ）Ｍ個の前記終端ノード値から合成値を決定し、ＩＩ）前記合成値を処理して前記対象のＡＣＳの推定リスク決定するように構成されている、処理するステップ、並びに
ｃ）前記処理システムによって決定された前記対象の前記ＡＣＳの推定リスクを報告するステップを含む、方法。
【請求項８１】
ａ）コンピュータプロセッサ並びに
ｂ）１つ以上のコンピュータプログラム及びデータベースを含む非一時的コンピュータメモリを備える処理システムであって、前記１つ以上のコンピュータプログラムが、相加的系統樹アルゴリズムを含み、
前記データベースが、少なくともＭ個の決定木を含み、それぞれの決定木が、少なくとも２つの所定の分割変数及び少なくとも３つの所定の終端ノード値を含み、
前記少なくとも２つの所定の分割変数が、ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値の閾値、初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度値の閾値、性別値、ＥＣＧの閾値、血液パラメータの閾値及び年齢の閾値からなる群から選択されたものであり、
前記１つ以上のコンピュータプログラムが、前記コンピュータプロセッサとともに、
Ａ）対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値、対象の初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、並びに対象の性別値、対象のＥＣＧ値、対象の血液パラメータ値及び／又は対象の年齢値のうち少なくとも１つを前記データベースに適用することにより、前記少なくともＭ個の決定木の各々の終端ノード値を決定して、
Ｂ）前記相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、Ｉ）Ｍ個の前記終端ノード値から合成値を決定し、ＩＩ）前記合成値を処理して前記対象のＡＣＳの推定リスク決定するように構成されている、処理システム。
【請求項８２】
前記対象の前記ＡＣＳの推定リスクを提供するレポートをさらに含む、請求項５２又は８１に記載のシステム。
【請求項８３】
データベースにアクセスするように構成された１つ以上コンピュータプログラムを含む非一時的コンピュータメモリ素子であって、
前記１つ以上のコンピュータプログラムが、変化率アルゴリズム及び相加的系統樹アルゴリズムを含み、
前記データベースが、少なくともＭ個の決定木を含み、それぞれの決定木が、少なくとも２つの所定の分割変数及び少なくとも３つの所定の終端ノード値を含み、
前記少なくとも２つの所定の分割変数が、ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値の閾値、初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度値の閾値、性別値、ＥＣＧの閾値、血液パラメータの閾値及び年齢の閾値からなる群から選択されたものであり、
前記１つ以上のコンピュータプログラムが、前記コンピュータプロセッサとともに、
ｉ）前記変化率アルゴリズムを適用して、対象の初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、対象の第１の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、並びに対象の第２の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度のうち少なくとも２つから、対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値を決定し、
ｉｉ）前記対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値、前記対象の初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、並びに対象の性別値、対象のＥＣＧ値、対象の血液値及び／又は対象の年齢値のうち少なくとも１つを前記データベースに適用することにより、前記少なくともＭ個の決定木の各々の終端ノード値を決定して、
ｉｉｉ）前記相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、ａ）Ｍ個の前記終端ノード値から合成値を決定し、ｂ）前記合成値を処理して前記対象のＡＣＳの推定リスク決定するように構成されている、非一時的コンピュータメモリ素子。
【請求項８４】
前記データベースをさらに含む、請求項８３に記載の非一時的コンピュータメモリ素子。
【請求項８５】
データベースにアクセスするように構成された１つ以上コンピュータプログラムを含む非一時的コンピュータメモリ素子であって、
前記１つ以上のコンピュータプログラムが、相加的系統樹アルゴリズムを含み、
前記データベースが、少なくともＭ個の決定木を含み、それぞれの決定木が、少なくとも２つの所定の分割変数及び少なくとも３つの所定の終端ノード値を含み、
前記少なくとも２つの所定の分割変数が、ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値の閾値、初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度値の閾値、性別値、ＥＣＧの閾値、血液パラメータの閾値及び年齢の閾値からなる群から選択されたものであり、
前記１つ以上のコンピュータプログラムが、前記コンピュータプロセッサとともに、
Ａ）対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値、対象の初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、並びに対象の性別値、対象のＥＣＧ値、対象の血液パラメータ値及び／又は対象の年齢値のうち少なくとも１つを前記データベースに適用することにより、前記少なくともＭ個の決定木の各々の終端ノード値を決定して、
Ｂ）前記相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、Ｉ）Ｍ個の前記終端ノード値から合成値を決定し、ＩＩ）前記合成値を処理して前記対象のＡＣＳの推定リスク決定するように構成されている、非一時的コンピュータメモリ素子。
【請求項８６】
前記データベースさらに含む、請求項８５に記載の非一時的コンピュータメモリ素子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、どちらも参照により全体が本明細書に組み込まれている、２０１６年３月３１日出願の米国仮特許出願第６２／３１６，０３７号及び２０１６年５月３１日出願の米国仮特許出願第６２／３４３，６０６号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、急性冠症候群（ＡＣＳ）又はＡＣＳ併発症を有する疑いのある対象のＡＣＳのリスクを推定するための、決定木ベースのシステム及び方法を提供するものである。詳細には、ＡＣＳ又はＡＣＳ併発症の推定リスクを生成するために、対象の初期の心臓トロポニンＩ又はＴ（ｃＴｎＩ又はｃＴｎＴ）の濃度、対象のｃＴｎＩ又はｃＴｎＴの変化率、及び対象の年齢、対象のＥＣＧ値、対象の血液パラメータ値及び／又は性別を処理するのに、相加的な決定木ベースのアルゴリズムを採用するシステム及び方法が提供される。そのような重症度分類により、たとえば患者に緊急治療が必要か否かを決定することが可能になる。
【背景技術】
【０００３】
ＡＣＳの疑いのある患者は、毎年、米国の救急科を受診する患者の最大８００万人を構成する。これらの患者のうち２０〜２５％には心臓発作があるが、残りはそうではない。標準的な医療は、現在、トリアージ方式で心臓カテーテル検査室へ回される偽陽性に対処しているが、これはリスクがないわけではない（約１／１０００の有害事象、１／１００００の死）。加えて、誤診をもたらし得る偽陰性率は、より重大な転帰又は死亡率の増加をもたらす。最後に、この患者母集団の不適当で時機を失した階層化（ｓｔａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ）のために、医療費が発生する。ＡＣＳ母集団は、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）、非ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）及び不安定狭心症（ＵＡ）を有する患者を含み、後の２つのカテゴリが、診断されたＡＣＳ患者のほとんどを包含する。医療の現在のガイドライン及び標準は、ＡＣＳの疑いのある患者を、臨床症状、履歴及び理学的方法に加えて、ＥＣＧ及びトロポニン測定のような診断法に基づいて扱うものである。ＳＴＥＭＩについては、ＥＣＧが、ＥＣＧにＳＴ上昇が反映される組織の障害を有する患者を識別する際の代表的な判断基準である。ＮＳＴＥＭＩ及びＵＡについては、トロポニン測定が、これらの患者をＭＩの適切なリスクカテゴリへ階層化するのを支援し、トリアージ方式で迅速に対処する際の代表的な判断基準である。ガイドラインは、トロポニンを測定して９９％の閾値と比較することを推奨している。しかしながら、そのような比較は、患者の特定の特性に関して個別に取り扱われるわけではなく、ＡＣＳのリスクに関して偽陰性及び偽陽性をもたらす恐れがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１２／００７６８０３号明細書
【特許文献２】米国特許第８，５３５，８９５号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｔｏｒｒｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏａｙｅｄｉ、２００７年、Ｃｌｉｎ．  Ｇｅｒｉａｔｒ．  Ｍｅｄ．２３（２）：３０７−２５、ｖｉ
【非特許文献２】Ｌｉら、Ａｒｃｈ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｄｉｓ．、２０１６年３月、１０９（３）：１６３−７０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、急性冠症候群（ＡＣＳ）又はＡＣＳ併発症を有する疑いのある対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症のリスクを推定するための、決定木ベースのシステム及び方法を提供するものである。詳細には、ＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクを生成するために、対象の初期の心臓トロポニンＩ又はＴ（ｃＴｎＩ又はｃＴｎＴ）の濃度、対象のｃＴｎＩ又はｃＴｎＴの変化率、対象の年齢、対象のＥＣＧ値、対象の血液パラメータ値（たとえば白血球の平均体積、血小板の母集団データ、及び赤血球の亜母集団データ又は血液分析器によって生成された他の完全血球算定データ）及び／又は性別を処理するのに、相加的な決定木ベースのアルゴリズムを採用するシステム及び方法が提供される。そのような重症度分類により、たとえば患者に緊急治療が必要か否かを決定することが可能になる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される、（たとえば急性冠症候群（ＡＣＳ）を有すると疑われる対象の）ＡＣＳ及び／又は（たとえばＡＣＳ併発症を有すると疑われる対象の）ＡＣＳ併発症の予測されたリスクを報告するための方法は、ａ）対象の対象値を取得するステップであって、対象値が、ｉ）対象の性別値、ＥＣＧ（心電図）値、血液パラメータ値（たとえば白血球の平均体積、血小板の母集団データ、赤血球の亜母集団データ、血液分析器によって生成された他の完全血球算定データ）及び対象の年齢値のうち少なくとも１つ、ｉｉ）対象の初期サンプルからの初期の心臓トロポニンＩ及び／又はＴ（ｃＴｎＩ又はｃＴｎＴ）の濃度、並びにｉｉｉ）対象の、第１のサンプル及び／又は第２の後続のサンプルからの、対応する第１のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度並びに／あるいは対応する第２の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度を含むステップ、ｂ）処理システムを用いて、対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクが決定されるように対象値を処理するステップ、並びにｃ）処理システムによって決定された対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクを報告するステップを含み、処理システムが、ｉ）コンピュータプロセッサ並びにｉｉ）１つ以上のコンピュータプログラム及びデータベースを含む非一時的コンピュータメモリ（たとえば単一のメモリ素子又は複数の分散されたメモリ素子）であって、１つ以上のコンピュータプログラムが、変化率アルゴリズム及び相加的系統樹（ａｄｄｉｔｉｖｅ  ｔｒｅｅ）アルゴリズムを含み、データベースが、少なくともＭ個の決定木（たとえば４．．．２０．．．５０．．．１００．．．５００．．．８００．．．１０００以上の決定木）を含み、それぞれの決定木が、少なくとも２つの所定の分割変数及び少なくとも３つの所定の終端ノード値を含み、少なくとも２つの所定の分割変数が、ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値の閾値、初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度値の閾値並びに性別値、ＥＣＧ値の閾値、血液パラメータ値の閾値及び年齢の閾値のうち少なくとも１つからなる群から選択され、１つ以上のコンピュータプログラムが、コンピュータプロセッサとともに、Ａ）変化率アルゴリズムを適用して、対象の初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、第１の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度並びに第２の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度のうち少なくとも２つから、対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値を決定し、Ｂ）対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値、対象の初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、並びに対象の性別値、対象のＥＣＧ値、対象の血液パラメータ及び／又は年齢値のうち少なくとも１つを、データベースに適用することにより、少なくともＭ個の決定木の各々の終端ノード値を決定して、Ｃ）相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、Ｉ）Ｍ個の終端ノード値から合成値を決定し、ＩＩ）合成値を処理して、対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクを決定するように構成されている、非一時的コンピュータメモリを備える。
【０００８】
特定の実施形態では、推定リスクを決定するための、合成値の前記処理は、指標値を決定するステップ及び前記指標値を推定リスク指標値のルックアップ表と比較して推定リスクを決定するステップを含む。特定の実施形態では、ＡＣＳはタイプＩの心筋梗塞であり、対象は、その指標値が約１．１未満であれば低リスクであると決定され、その指標値が約１．１〜約５７．０であれば中等度のリスクであると決定され、その値が約５７．１超であれば高リスクであると決定される。他の実施形態では、ＡＣＳは心筋梗塞であり、対象は、その指標値が約３．０以下であれば低リスクを有すると決定され、その指標値が約３．１〜約４８．９であれば中等度のリスクであると決定され、その値が約４９．０以上であれば高リスクであると決定される。
【０００９】
他の実施形態では、本明細書で提供される、（たとえば急性冠症候群（ＡＣＳ）又はＡＣＳ併発症を有すると疑われる）対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクを報告するための方法は、ａ）対象の対象値を取得するステップであって、対象値が、ｉ）対象の性別値（たとえば女性の値が男性の値よりも小さい任意の値）、対象の年齢値、対象のＥＣＧ値及び対象の血液パラメータ値のうち少なくとも１つ、ｉｉ）対象の初期サンプルからの初期の心臓トロポニンＩ又はＴ（ｃＴｎＩ又はｃＴｎＴ）の濃度並びにｉｉｉ）異なる時間において対象から得られた少なくとも２つのサンプルに基づく、対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値を含むステップ、ｂ）処理システムを用いて、対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクが決定されるように対象値を処理するステップ、並びにｃ）特定の実施形態がさらに含むステップであって、処理システムによって決定された対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクを報告するステップを含み、処理システムが、ｉ）コンピュータプロセッサ並びにｉｉ）１つ以上のコンピュータプログラム及びデータベースを含む非一時的コンピュータメモリであって、１つ以上のコンピュータプログラムが、相加的系統樹アルゴリズムを含み、データベースが、少なくともＭ個の決定木を含み、それぞれの決定木が、少なくとも２つの所定の分割変数及び少なくとも３つの所定の終端ノード値を含み、少なくとも２つの所定の分割変数が、ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値の閾値、初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度値の閾値、性別値、ＥＣＧ値の閾値、血液パラメータ値の閾値及び年齢の閾値からなる群から選択され、１つ以上のコンピュータプログラムが、コンピュータプロセッサとともに、Ａ）対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値、対象の初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度及び対象の性別値及び／又は年齢値を、データベースに適用して、少なくともＭ個の決定木（たとえば４．．．２０．．．５０．．．１００．．．５００．．．８００．．．１０００以上の決定木）の各々の終端ノード値を決定し、Ｂ）相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、Ｉ）Ｍ個の終端ノード値から合成値を決定し、ＩＩ）合成値を処理して、対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクを決定するように構成されている、非一時的コンピュータメモリを備える。
【００１０】
特定の実施形態では、本明細書で提供される処理システムは、ａ）コンピュータプロセッサ並びにｂ）１つ以上のコンピュータプログラム及びデータベースを含む非一時的コンピュータメモリを備え、、１つ以上のコンピュータプログラムが、相加的系統樹アルゴリズムを含み、データベースが、少なくともＭ個の決定木（たとえば４．．．２０．．．５０．．．１００．．．５００．．．８００．．．１０００以上の決定木）を含み、それぞれの決定木が、少なくとも２つの所定の分割変数及び少なくとも３つの所定の終端ノード値を含み、少なくとも２つの所定の分割変数が、ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値の閾値、初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度値の閾値、性別値、ＥＣＧ値の閾値、血液パラメータ値の閾値及び年齢の閾値からなる群から選択され、１つ以上のコンピュータプログラムが、コンピュータプロセッサとともに、Ａ）対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値の閾値、対象の初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度値の閾値、並びに対象の性別値、対象の年齢値、対象のＥＣＧ値及び対象の血液パラメータ値のうち少なくとも１つをデータベースに適用して、少なくともＭ個の決定木（たとえば４．．．２０．．．５０．．．１００の．．．５００．．．８００．．．１０００以上の決定木）の各々の終端ノード値を決定し、Ｂ）相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、Ｉ）Ｍ個の終端ノード値から合成値を決定し、ＩＩ）合成値を処理して、対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクを決定するように構成されている。特定の実施形態では、システムは、対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクをもたらすレポートをさらに含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される非一時的コンピュータメモリ素子は、データベースにアクセスするように構成された１つ以上のコンピュータプログラムであって、変化率アルゴリズム及び相加的系統樹アルゴリズムを含む１つ以上のコンピュータプログラムを含み、データベースが、少なくともＭ個の決定木（たとえば４．．．２０．．．５０．．．１００．．．５００．．．８００．．．１０００以上の決定木）を含み、それぞれの決定木が、少なくとも２つの所定の分割変数及び少なくとも３つの所定の終端ノード値を含み、少なくとも２つの所定の分割変数が、ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値の閾値、初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度値の閾値、性別値、ＥＣＧ値の閾値、血液パラメータ値の閾値及び年齢の閾値からなる群から選択され、１つ以上のコンピュータプログラムが、コンピュータプロセッサとともに、ｉ）変化率アルゴリズムを適用して、対象の初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、対象の第１の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、並びに対象の第２の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度のうち少なくとも２つから、対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値を決定し、ｉｉ）対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値、対象の初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、並びに対象の性別値、対象のＥＣＧ値、対象の血液パラメータ値及び年齢値のうち少なくとも１つをデータベースに適用することにより、少なくともＭ個の決定木の各々の終端ノード値を決定して、ｉｉｉ）相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、ａ）Ｍ個の終端ノード値から合成値を決定し、ｂ）合成値を処理して、対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクを決定するように構成されている。特定の実施形態では、非一時的コンピュータメモリ素子はデータベースをさらに含む。
【００１２】
特定の実施形態では、本明細書で提供される非一時的コンピュータメモリ素子は、データベースにアクセスするように構成された１つ以上のコンピュータプログラムを含み、１つ以上のコンピュータプログラムが、相加的系統樹アルゴリズムを含み、データベースが、少なくともＭ個の決定木（たとえば４．．．２０．．．５０．．．１００．．．５００．．．８００．．．１０００以上の決定木）を含み、それぞれの決定木が、少なくとも２つの所定の分割変数及び少なくとも３つの所定の終端ノード値を含み、少なくとも２つの所定の分割変数が、ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値の閾値、初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度値の閾値、ＥＣＧ値の閾値、血液パラメータ値の閾値、性別値及び年齢の閾値からなる群から選択され、１つ以上のコンピュータプログラムが、コンピュータプロセッサとともに、Ａ）対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値、対象の初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、並びに対象の性別値、対象の年齢値、対象のＥＣＧ値、及び対象の血液パラメータ値のうち少なくとも１つをデータベースに適用することにより、少なくともＭ個の決定木の各々の終端ノード値を決定して、Ｂ）相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、Ｉ）Ｍ個の終端ノード値から合成値を決定し、ＩＩ）合成値を処理して、対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクを決定するように構成されている。特定の実施形態では、非一時的コンピュータメモリ素子は、データベースをさらに備える。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される処理システムは、ａ）コンピュータプロセッサ並びにｂ）１つ以上のコンピュータプログラム及びデータベースを含む非一時的コンピュータメモリを備え、１つ以上のコンピュータプログラムが、変化率アルゴリズム及び相加的系統樹アルゴリズムを含み、データベースが、少なくともＭ個の決定木（たとえば４．．．２０．．．５０．．．１００．．．５００．．．８００．．．１０００以上の決定木）を含み、それぞれの決定木が、少なくとも２つの所定の分割変数及び少なくとも３つの所定の終端ノード値を含み、少なくとも２つの所定の分割変数が、以下のもののうち少なくとも１つ：ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値の閾値、初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度値の閾値、性別値、ＥＣＧの閾値、血液パラメータの閾値及び年齢の閾値からなる群から選択され、１つ以上のコンピュータプログラムが、コンピュータプロセッサとともに、ｉ）変化率アルゴリズムを適用して、対象の初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、対象の第１の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、並びに対象の第２の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度のうち少なくとも２つから、対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値を決定し、ｉｉ）対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率値、対象の初期のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度、並びに対象の性別値、対象のＥＣＧ値、対象の血液パラメータ値及び年齢値のうち少なくとも１つをデータベースに適用することにより、少なくともＭ個の決定木の各々の終端ノード値を決定して、ｉｉｉ）相加的系統樹アルゴリズムを適用することにより、ａ）Ｍ個の終端ノード値から合成値を決定し、ｂ）合成値を処理して、対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクを決定するように構成されている。
【００１４】
特定の実施形態では、処理システムはディスプレイをさらに備え、ディスプレイは、非一時的コンピュータメモリに対して動作可能に関連づけられており、対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症のリスクを表示するように構成されている。さらなる実施形態では、対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクは、高リスク（たとえばＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症を有する可能性が高い）、中等度のリスク（たとえば、対象がＡＣＳ又はＡＣＳ併発症を有するかどうか不明瞭なため、より多くの試験が必要とされ得る）又は低リスク（たとえば、対象がＡＣＳ又はＡＣＳ併発症を有する可能性が低く、したがって、それ以上の試験又は治療は不要である）として報告される。特定の実施形態では、対象の、ＡＣＳの推定リスク及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクは、その個々の対象に関するリスクの蓋然性である。
【００１５】
特定の実施形態では、方法は、ｄ）以下のｉ）〜ｉｘ）のアクションのうち少なくとも１つを遂行するステップ（又は、対象には以下のｉ）〜ｉｘ）のうち１つが必要であると診断するステップ）をさらに含む。ｉ）ＡＣＳの推定リスクが高いことに基づいて、対象に対して冠状動脈のカテーテル挿入又はステント挿入を遂行すること、ｉｉ）ＡＣＳの推定リスクが高いことに基づいて、対象を心疾患（ＣＶＤ）治療で治療すること、ｉｉｉ）ＡＣＳの推定リスクが高いことに基づいて、対象にＣＶＤ治療を処方すること、ｉｖ）ＡＣＳの推定リスク又はＡＣＳ併発症の推定リスクが中等度であることに基づいて、対象に対して少なくとも１つの追加の診断試験を遂行すること、ｖ）ＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクが高いことに基づいて、対象が病院又は他の治療施設に受け入れられるように許可すること及び／又は指示すること、ｖｉ）ＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクが中等度であることに基づいて、対象からのサンプルを、１つ以上の非トロポニンＩのＣＶＤリスク分析評価で試験すること、ｖｉｉ）ＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクが低いことに基づいて、対象を治療施設から退院させること、ｖｉｉｉ）ＡＣＳの推定リスクが中等度であることに基づいて、対象に対してストレス試験を遂行すること、並びにｖｉｉｉ）対象の、退院後３０日の主要な有害臨床事象（ＭＡＣＥ）のリスクの可能性を決定すること。
【００１６】
さらなる実施形態では、方法は、ｄ）以下のｉ）〜ｉｖ）のアクションのうち少なくとも１つを遂行するステップをさらに含む。ｉ）対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクをユーザに通信すること、ｉｉ）対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクを表示すること、ｉｉｉ）ＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクを与えるレポートを生成すること、ｉｖ）ＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクを与えるレポートを用意すること及び／又は伝送すること。
【００１７】
特定の実施形態では、対象値を取得するステップは、検査室、対象、分析的な試験システム及び／又は携帯用試験デバイス若しくはポイントオブケア試験デバイスから、対象値を受け取るステップを含む。他の実施形態では、処理システムは、分析的な試験システム及び／又は携帯用試験デバイス若しくはポイントオブケア試験デバイスをさらに備える。他の実施形態では、処理システムは、より大きなコンピュータシステムのミドルウェアである。追加の実施形態では、対象値を取得するステップは、対象値を電子的に受け取るステップを含む。さらなる実施形態では、対象値を取得するステップは、ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの検出分析で、初期サンプル、第１の後続のサンプル及び／又は第２の後続のサンプルを試験するステップを含む。他の実施形態では、ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの検出分析は、単一分子の検出分析又はビーズベース（ｂｅａｄ−ｂａｓｅ）の免疫学的検定を含む。特定の実施形態では、ＡＣＳは、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）、非ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）、不安定狭心症、タイプＩの心筋梗塞、タイプＩＩの心筋梗塞、胸痛及び３時間以内（たとえば３時間未満、２時間未満又は１時間未満）に医療を受診した胸痛（早期受診患者として知られている）からなる群から選択される。特定の実施形態では、ＡＣＳ併発症は、心不全、転移性腫瘍、腎臓病（たとえば腎不全）及び糖尿病からなる群から選択される。
【００１８】
特定の実施形態では、方法は、処理システムに、対象値を手動又は自動で入力するステップを含む。追加の実施形態では、対象はヒト（たとえば２５歳．．．３５歳．．．４５歳．．．５５歳．．．６５歳．．．７５歳．．．８５歳．．．若しくは９５歳の男性又は女性）である。特定の実施形態では、対象は胸痛を有するヒトである。他の実施形態では、対象の性別及び／又は対象の年齢は、対象の性別を含む。特定の実施形態では、以下のもののうち少なくとも１つは、対象の年齢を含む。追加の実施形態では、以下のもののうち少なくとも１つは、対象年齢と対象の性別の両方を含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、対象からの初期サンプルは、血液サンプル、血清サンプル又は血漿サンプルを含む。追加の実施形態では、初期サンプルは、救急室又は緊急医療クリニックの診療室において対象から得られる。さらなる実施形態では、第１の後続のサンプル及び／又は第２の後続のサンプルは、血液サンプル、血清サンプル又は血漿サンプルを含む。他の実施形態では、第１の後続のサンプル及び／又は第２の後続のサンプルは、初期サンプルの１〜９時間以内に（たとえば１．．．３．．．５．．．７．．．又は９時間以内に）得られる。追加の実施形態では、第１及び／又は第２の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度は、第１の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度と、第２の後続のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度との両方を含む。特定の実施形態では、対象値は、ＥＣＧ測定値、対象の血液の血液解析、病歴、健康診断の結果及び現在の薬物療法からなる群から選択された対象測定値をさらに含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、処理システムは、グラフィカルユーザインターフェースをさらに備え、方法は、グラフィカルユーザインターフェースを介して対象値を入力するステップをさらに含む。他の実施形態では、グラフィカルユーザインターフェースは、デスクトップコンピュータ、ノート型コンピュータ、タブレットコンピュータ、スマートフォン及びポイントオブケア分析デバイスから選択されたデバイスの一部分である。特定の実施形態では、処理システムはサンプル分析器をさらに備える。いくつかの実施形態では、コンピュータメモリの少なくとも一部分はサンプル分析器の内部にある。特定の実施形態では、処理システムは検査室インターフェースシステム（ＬＩＭ）をさらに備える。他の実施形態では、コンピュータメモリの少なくとも一部分はＬＩＭの一部分である。いくつかの実施形態では、処理システムは、デスクトップコンピュータ、ノート型コンピュータ、タブレットコンピュータ、スマートフォン及びポイントオブケア分析デバイスからなる群から選択された処理デバイスをさらに備える。特定の実施形態では、コンピュータメモリの少なくとも一部分は処理デバイスの内部にある。さらなる実施形態では、処理システムは、対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクを表示するように構成されたディスプレイ構成要素をさらに備える。他の実施形態では、ディスプレイ構成要素は、コンピュータモニタ、タブレットコンピュータスクリーン、スマートフォンスクリーン及びポイントオブケア分析デバイススクリーンから選択される。
【００２１】
追加の実施形態では、変化率アルゴリズムは、第２の時間に得られた第２の対象サンプルからのｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度から、第１の時間に得られた第１の対象サンプルからのｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度を差し引いて、ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの差を生成し、次いで、ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの差を、第２の時間から第１の時間を差し引くことによって計算された時間差で割る。特定の実施形態では、時間差は分又は秒で測定される。いくつかの実施形態では、第１の対象サンプルは初期サンプル又は第１の後続のサンプルであり、第２の対象サンプルは第１の後続のサンプル又は第２の後続のサンプルである。
【００２２】
特定の実施形態では、少なくともＭ個の決定木は、少なくとも５つの（たとえば５．．．１０．．．３５．．．１００．．．２５０．．．５００．．．．８００．．．１０００個以上の）決定木を含む。いくつかの実施形態では、少なくともＭ個の決定木は、少なくとも８００個の決定木を含む。さらなる実施形態では、所定の分割変数及び／又は所定の終端ノード値は、母集団データの分析から実験的に導出される。他の実施形態では、母集団データの分析は、ブーステッド決定木モデルを採用するステップを含む。いくつかの実施形態では、グループとしての少なくともＭ個の決定木は、少なくとも３つの分割変数を採用する。他の実施形態では、グループとしての少なくともＭ個の決定木は、少なくとも４つ又は少なくとも５つ又は少なくとも６つの分割変数を採用する。
【００２３】
追加の実施形態では、変化率値の閾値は、毎分のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの濃度変化である。他の実施形態では、対象の年齢値は、対象の年齢又は年齢の範囲に基づく設定値のいずれかである。特定の実施形態では、設定値は、０〜２９歳、３０〜３９歳、４０〜４９歳、５０〜５９歳、６０〜６９歳、７０〜７９歳及び８０歳以上といった範囲に基づいて決定される。いくつかの実施形態では、性別値は、男性については１つの数（たとえば１．０）であり、女性についてはより小さい数（たとえば０．１又は０）である。
【００２４】
特定の実施形態では、合成値は、非加重合成値又は加重合成値のいずれかである。追加の実施形態では、加重値は、重み値を掛けた終端ノード値のすべての合計である。さらなる実施形態では、Ｍ個の終端ノードからの合成値は、次式によって表される加重合成値であり、
【００２５】
【数１】
2019513993.tif 000003
この式で、Ｔｉは個々の決定木を表し、Ｘは対象値を表し、βｉは少なくとも２つの分割変数を示し、αｉは重み値を表し、
【００２６】
【数２】
2019513993.tif 000004
はＭ個の決定木のすべての合計を表す。さらなる実施形態では、対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクを決定するための合成値の処理は、次式を解くステップを含み、
【００２７】
【数３】
2019513993.tif 000005
この式で、ｐ１はＡＣＳ又はＡＣＳ併発症の推定リスクを表す。追加の実施形態では、合成評点は次式で表される
【００２８】
【数４】
2019513993.tif 000006
。この式はｎ＝８１４（木の数）で示される。木の数は、付表Ｂに示される９８７のような異なる数又は３〜１０，０００の数（たとえば３．．．１００．．．１０００．．．５０００．．．１０，０００）でよい。
【００２９】
特定の実施形態では、非一時的コンピュータメモリは、（たとえば表１に示されるような）対象の指標のルックアップ表をさらに含み、対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクを決定するための合成値の処理は、ｉ）次式に合成値を適用して合計評点（ＳＳ）を見いだすステップ
【００３０】
【数５】
2019513993.tif 000007
、ｉｉ）次式にＳＳを適用して最終的な指標（ＩＤＸ）を見いだすステップ
【００３１】
【数６】
2019513993.tif 000008
及びｉｉｉ）対象の指標のルックアップ表にＩＤＸを適用して、対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクを決定するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１Ａ】決定木の一例を示す図である。この例示的決定木は、３つの分割変数（ｃＴｎＩ率、初期のｃＴｎＩの結果及び年齢に関するものであり、すべて長方形で示されている）、及び特定の患者がどの分割変数（円によって示される）の範囲に入るかということに基づく４つの終端ノードを示すものである。
【図１Ｂ】一連の決定木（１〜２００）を示す図である。終端ノード値はすべて加算されてから重みづけ値（０．１）を掛けられる。
【図２】付表Ａのデータベース形式で示された８１５個の木のうちの３つに対応する、実施例２からの８１５個の決定木のうち３つをグラフィック形式で示す図である。
【図３】本明細書で説明されたシステム及び方法において情報が入力されて処理され得る様子を示す例示的流れ図である。たとえば、初期のｃＴｎＩ濃度及び後続のｃＴｎＩ濃度を決定するために、胸痛を有する対象から、図に示された分析器を使用して複数回採血してもよい。次いで、分析器からの情報に加えて、患者の年齢及び性別が、検査室の情報システム（ＬＩＳ）に入力される。次いで、急性冠症候群の推定リスクを生成するために、そのような情報が、木構造ベースの分析システムに供給される。このリスクは、治療する医者及び／又は患者に利用され得るように、適切な注釈とともに、レポートとして提供されてよく、ＬＩＳへフィードバックされてよい。
【図４】仮想の例示的患者レポートを示す図である。このレポートは、本明細書で説明されたアルゴリズムを用いてこの患者のパラメータ（たとえば初期のトロポニン値、トロポニンの比率、年齢及び性別）を試験した結果が、２．５９の指標値、９８．８％の感度及び９９．７３％のＮＰＶ（陰性的中率）を生成し得ることを表示している。これらの値から見て、この患者のＡＣＳリスクは低い。したがって、この患者は、（たとえば治療する医師又は診療室若しくは病院のスタッフによって）さらなるＣＶＤ試験は受けないことを推奨され得、ＣＶＤ治療が不要であると勧められてよい。
【図５】実施例３からの２つの決定木を示す図である。
【図６】解析コホート（ａ）及び検証コホート（ｂ）におけるタイプ１の心筋梗塞を有する患者の観測された割合を用いる、リスク推定指標の較正を示す図である。それぞれのポイントは、所与のリスク推定指標値の１００人の患者のグループにおけるタイプ１の心筋梗塞を有する患者の観測された割合を表す。破線は最適な較正を表す。
【図７】リスク推定アルゴリズムの、検証コホート（灰色）及び解析コホート（金色）における、その全体の範囲（０〜１００）にわたる性能を示す図である。黒線はそれぞれの指標値の閾値におけるポイント推定であり、網掛け領域は９５％信頼区間である。
【図８】低リスクの階層化のためのＥＣＧを組み込む、臨床応用向けの計画を示す図である。※この分析向けのＥＣＧ分類を有する対象は１０９６７人のみであったことに留意されたい。
【図９】リスクを、１．１未満のリスク推定指標を有する低リスクの層に分類するサブグループの動作を示す図である。
【図１０】リスクを、５７．１以上のリスク推定指標を有する高リスクの層に分類するサブグループの動作を示す図である。
【図１１】サンプル間の時間及び症状から第１の血液サンプルまでの時間の、それぞれのコホート及びサブグループ（実施例４のもの）に関する指標値の１．１の閾値の感度及びＮＰＶのフォレストプロットである。※ＢＡＣＣコホートデータは、３時間以内と３時間超の２分変数としてしか入手できなかったため、ここには含まれていないことに留意されたい。
【図１２】サンプル間の時間及び症状から第１の血液サンプルまでの時間の、それぞれのコホート及びサブグループ（実施例４のもの）に関する指標値の５７．１の閾値のＰＰＶ及び特異度のフォレストプロットである。※ＢＡＣＣコホートデータは、３時間以内と３時間超の２分変数としてしか入手できなかったため、ここには含まれていないことに留意されたい。
【図１３】実施例４で論じられた迅速な手法のうち１つ使用して患者のタイプＩの心筋梗塞のリスクを推定するための流れ図である。
【図１４】実施例４で論じられた迅速な手法のうち１つ使用して患者のタイプＩの心筋梗塞のリスクを推定するための流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
定義
本明細書で使用されるような「急性冠症候群」という用語は、冠動脈における血流の減少のために、心筋の一部分が適切に機能することができないか又は死ぬような状態のグループを指すものである。最も一般的な症状は胸痛であり、しばしば左腕又は顎角に放散し、圧痛様の特徴、悪心と発汗とを伴う。急性冠症候群は、通常、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ、３０％）、非ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ、２５％）又は不安定狭心症（３８％）（参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｔｏｒｒｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏａｙｅｄｉ、２００７年、Ｃｌｉｎ．  Ｇｅｒｉａｔｒ．  Ｍｅｄ．２３（２）：３０７−２５、ｖｉ）といった３つの問題のうち１つの結果として生じる。これらのタイプは、心電図（ＥＣＧ／ＥＫＧ）の様子に応じて、非ＳＴ上昇型心筋梗塞及びＳＴ上昇型心筋梗塞と名付けられる。急性冠症候群の下で心筋梗塞（ＭＩ）がどの形態に分類されるのかということについては、いくらかのバリエーションがあり得る。ＡＣＳは、活動中に生じ、休息時に解消する安定狭心症とは、区別されるべきである。安定狭心症とは対照的に、不安定狭心症は、しばしば休息中に、又は最低の活動若しくはその人の以前の狭心症のときよりも軽度の活動で突然生じる（漸増性狭心症）。初発狭心症は、冠状動脈の新規の問題を示唆するので、不安定狭心症とも考えられる。ＡＣＳは、通常、冠状動脈血栓症に関連するが、コカイン使用にも関連し得る。心臓性胸痛は、貧血、徐脈（過度に遅い心拍数）又は頻脈（過度の頻拍）によっても促進され得る。心臓への血流が減少することによる主症状は胸痛であり、胸苦しさとして経験され、左腕及び左顎角に放散する。これは、発汗（汗かき）、悪心嘔吐に加えて息切れにも関連し得る。多くの場合、感覚は「異型」であり、様々な痛みが体験され、全く痛みがないこともある（女性患者及び糖尿病を有する患者において、より可能性が高い）。動悸、不安又は差し迫った死（死切迫感）の感覚及び急性の気分悪さを伝える人もいる。胸痛を有する患者は、非常に頻繁に病院の救急室に入る。しかしながら、胸痛は、胃の不快感（たとえば消化不良）、肺性の苦痛、肺塞栓症、呼吸困難、筋骨格系疼痛（肉離れ、打撲傷）、消化不良、気胸、心臓性の非冠状動脈の状態及び急性の虚血性冠不全症候群（ＡＣＳ）といった多くの原因に由来し得る。前述のように、ＡＣＳは、通常、ＳＴ上昇型心筋梗塞（３０％）、非ＳＴ上昇型心筋梗塞（２５％）又は不安定狭心症（３８％）といった、冠動脈に関する３つの疾患のうちの１つである。これらのタイプは、心電図（ＥＣＧ／ＥＫＧ）の様子に応じて、非ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）及びＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）と名付けられる。ＡＣＳは、通常、冠状動脈血栓症に関連するものである。医師は、患者が生命にかかわる虚血性ＡＣＳを有するかどうか判断する必要がある。そのような虚血性の心臓性事象の場合には、心筋組織のさらなる喪失を防止するために、閉鎖された冠状動脈を開放することによる迅速な処置が必須である。
【００３４】
本明細書で使用されるような「急性冠症候群を有すると疑われる」は、対象が、前述の急性冠症候群の症状（たとえば胸痛又は胸苦しさの感じが左腕及び左顎角に放散すること）のうち少なくとも１つを有することを意味する。
【００３５】
本明細書で使用されるような「診断」という用語は、対象における疾患の性質を決定することに加えて、疾患若しくは疾患エピソードの重症度及び起こり得る転帰及び／又は回復の見通し（予後）を決定することを包含し得る。「診断」は、療法の初期の選択、療法の調整（たとえば投与量及び／又は投与計画の調節あるいはライフスタイル変更の推奨）などを含む療法を診断が導く状況である、合理療法の状況における診断も、包含し得る。
【００３６】
「個人」、「宿主」、「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では相互交換可能に使用され、一般に、それだけではないが、サル及びヒトを含む霊長類、ウマ科の動物（たとえばウマ）、イヌ科の動物（たとえばイヌ）、ネコ科の動物、様々な飼育された家畜（たとえばイノシシ（ｓｗｉｎｅ）、ブタ（ｐｉｇ）、ヤギ、ヒツジのような有蹄動物）に加えて、飼育されたペット及び動物園の動物を含む、妊娠する哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、対象は具体的にはヒト対象である。
【００３７】
本発明がさらに説明される前に、この発明は、特定の実施形態に限定されるものではなく、無論のこと変化し得るものであることを理解されたい。本明細書に用いられる専門用語は、特定の実施形態を説明するだけのためのものであり、限定するようには意図されていないことも理解されたい。
【００３８】
値の範囲が与えられた場合、文脈が明らかに違うことを述べている場合を除き、その範囲の上限と下限との間の下限の大きさの１／１０までの単位の介在値、及びその明示された範囲における何らかの他の明示された値若しくは介在値が、本発明の範囲内に包含されることが理解される。この明示された範囲において特に除外された何らかの限定がある場合に、より小さい範囲の上限と下限とが、このより小さい範囲に独立して含まれてよく、本発明の範囲にも包含される。明示された範囲が上限と下限との一方又は両方を含む場合には、これらの含まれる上限と下限との一方又は両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
【００３９】
本明細書で用いられるすべての技術的用語及び科学用語は、別様に定義されなければ、この発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同一の意味を有する。本明細書で説明されたものに類似しているか又は同等であるいかなる方法及び材料も、本発明の実践又は試験において使用され得るが、望ましい方法及び材料が、次に説明される。本明細書で言及されたすべての公刊資料は、その公刊資料が関連づけて引用している方法及び／又は材料を開示して説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される、単数形「１つの（ａ）」、「及び」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に別様の指示をしない場合、複数の指示対象を含むことに留意する必要がある。したがって、たとえば「サンプル」への言及は、そのようなサンプルの複数を含み、特定のタンパク質への言及は、当業者に公知の１つ以上の特定のタンパク質及びその等価物などへの言及を含む。
【００４１】
発明の詳細な説明
本発明は、急性冠症候群（ＡＣＳ）及び／又はＡＣＳ併発症を有する疑いのある対象のＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症のリスクを推定するための、決定木ベースのシステム及び方法を提供するものである。詳細には、ＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクを生成するために、対象の初期の心臓トロポニンＩ又はＴ（ｃＴｎＩ又はｃＴｎＴ）の濃度、対象のｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴの変化率、並びに対象の年齢及び／又は性別を処理するのに、相加的な決定木ベースのアルゴリズムを採用するシステム及び方法が提供される。そのような重症度分類により、たとえば患者に緊急治療が必要か否かを決定することが可能になる。
【００４２】
本明細書では、特定の実施形態において、第１及び第２のトロポニン結果、年齢及び性別の変数の入力を可能にする処理システム及び方法が提供される。これらの変数の入力は、対象が適切なリスクのカテゴリに階層化され得るように、ＡＣＳ及び／又はＡＣＳ併発症の推定リスクを提供するために、決定木ベースの統計的計算によって評価される。特定の実施形態では、本明細書のシステム及び方法は、対象からのサンプルの第１の収集と第２の収集の正確な時間又は（たとえば分単位の）ほぼ正確な時間に基づいて、トロポニンの変化率を決定することにより、サンプル収集間のタイミングの変数を扱う。本明細書のシステム及び方法は、特定の実施形態において、患者が分類される年齢の十分位数の影響を決定することによって年齢変数を扱う。本明細書のシステム及び方法は、いくつかの実施形態では、患者を男性のプロファイルと女性のプロファイルに分類することにより、性別の相違を扱う。
【００４３】
本明細書のシステム及び方法は、患者の変数を考慮に入れて、患者の適切なリスクカテゴリを決定する。たとえば、本発明の実施形態の開発中に行われた作業では、本明細書のシステム及び方法は、ＡＣＳの疑いのある患者のほぼ８７パーセントを、安全であるとして心筋梗塞（ＭＩ）を有する患者から除外可能にする低リスクのカテゴリへと分類し、また、ＡＣＳの疑いのある母集団の８％を、ＭＩを有する高リスクのカテゴリへと適切に分類することにより、患者を、心臓カテーテル検査室へとトリアージ方式で対処する必要があるものとして扱う。これは、受診患者の圧倒的多数を急ぎの状況で扱うのに役立ち、急ぎの設定におけるさらなる精密検査又は観測が必要な患者は、たとえば、４〜６％のみとなる。ＡＣＳの疑いのある患者のそのような（たとえば急ぎの状況の）重症度分類は、偽陽性及び偽陰性を低減する助けになり、有害転帰を低減するばかりでなく医療費も低減する。
【００４４】
Ｉ．決定木アルゴリズム
特定の実施形態では、ＡＣＳ（たとえばＭＩ）又はＡＣＳ併発症の推定リスクは、相加的系統樹モデルを使用して決定される。そのようなモデルの一例には、ブーステッド決定木モデルがあり（相加的なロジスティックモデルもあり）、これは木ベースの相加的な回帰モデルである。それは、ｈｓトロポニンＩ又はＴの診断の状況で次式のように数学的に表現され得、
【００４５】
【数７】
2019513993.tif 000009
この式で、ｐ１＝Ｐｒｏｂ（ＭＩのような急性冠症候群）であり、Ｔｉ（Ｘ，βｉ）は、パラメータβｉを特徴とするＸ＝（ＴｎＩ又はＴｎＴの変化率、性別、年齢、初期のＴｎＩ又は初期のＴｎＴの結果）の決定木である。パラメータβｉは、木Ｔｉの分割変数、分割位置及び終端ノード予測である。図１ＡはＴｉの一例であり、変数「年齢」は、その影響が比較的軽微なために包含されていない。
【００４６】
図１Ａにおいて、長方形は分割変数及び対応する分割位置の値であり、円の中には木Ｔｉの終端ノード予測がある。たとえば、ＴｎＴ変化率＝０．６、初期のＴｎＴ結果＝５００、年齢＝４０、性別が男性という対象については、上記の木による予測値は０．０１２６９（下部左側の円）である。パラメータＭ及びαｉは、モデルの予測誤差と過剰適合のバランスをとるための正規化パラメータである。実際には、ブーステッド決定木は、複数の異なる決定木の加重総和と考えられ得る。特定の実施形態では、これらの木は独立して成長するのではなく、順次に成長する。たとえば、Ｍ＝２００及びαｉ＝０．０１場合、式（１）の右側（Ｆ（Ｘ））は、図１Ｂの図によって図解され得る。
【００４７】
図１Ｂにおいて、この特定のブーステッド決定木モデルは、２００の異なる個々の決定木の、重み０．０１を有する加重総和であると理解され得る。図１Ｂにおける矢印は、これらの個々の木が順次に成長すること、すなわち後の木は前の木に依拠して成長することを意味する。モデルのすべてのパラメータは、アルゴリズム及びルールによって決定されることに留意されたい。
【００４８】
ＴｎＩ変化率、初期のＴｎＩ結果、年齢及び性別に関する情報を有する特定の対象については、それぞれの木から（たとえば近くに数字がある円から）予測値が取得され得る。次いで、Ｆ（Ｘ）は（０．０２５−０．００７＋．．．＋０．０１）×０．０１によって実際に取得される。この数が０．２であると想定すると、したがって式（１）からｐ１＝０．１２となる。ｐ１は０〜１の確率値であることに留意されたい。対象の指標は、ｐ１に１００を掛けることによって得られる１２である。
【００４９】
ＩＩ．生体サンプル
心臓のトロポニンＩ及び／又はトロポニンＴの濃度を決定するために、対象からの生体サンプルが試験される。生体サンプルは、必ずしも限定されないが、血液に関連するサンプル（たとえば全血、血清、血漿及び他の血液由来のサンプル）、尿、脳脊髄液、気管支肺胞洗浄などのような体液を含む。生体サンプルの別の例には組織サンプルがある。生体サンプルは新鮮なものであっても、又は貯蔵されたもの（たとえば血液又は血液分画は血液銀行に保管されている）であってもよい。生体サンプルは、この発明の分析のために特に採取された体液、又は別の目的のために採取されてこの発明の分析のためにサブサンプリングされ得る体液でよい。特定の実施形態では、生体サンプルは全血である。保存血液は、標準的な臨床診断法を使用して対象から採取され得る。他の実施形態では、生体サンプルは血漿である。血漿は、抗凝固処理血液を遠心分離することによって全血サンプルから取得され得る。そのような処理は、白血球成分の軟膜及び血漿の上清をもたらす。特定の実施形態では、生体サンプルは血清である。血清は、抗凝血剤なしのチューブにおいて収集された全血サンプルを遠心分離することによって取得され得る。血液は、遠心分離に先立って凝固しても許される。遠心分離によって取得される、やや黄色の赤みがかった流体が、血清である。別の実施形態では、サンプルは尿である。サンプルは、限定されないが、超遠心分離法、高速液体クロマトグラフィ（ＦＰＬＣ）による分別、若しくは硫酸デキストランを用いるタンパク質含有アポリポ蛋白質Ｂの沈殿又は他の方法を含む任意数の方法により、必要に応じて適切な緩衝液中に希釈することによって前処理され、ヘパリン処理され、必要なら濃縮され、又は分画されてよい。リン酸エステル、トリスなどのような生理的ｐＨの複数の標準的な水性緩衝液のうち任意のものが使用され得る。
【００５０】
ＩＩＩ．例示的検出分析
本発明は、心臓のトロポニンＩ（ｃＴｎＩ）又はトロポニンＴ（ｃＴｎＴ）を検知するのに使用される分析のタイプによって限定されることはない。特定の実施形態では、トロポニンＩを検出するための方法は、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ２０１２／００７６８０３及びＵ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ８，５３５，８９５に説明されており、それらの両方が、特に分析設計のために、参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、トロポニンＴを検出するための方法は、Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）のトロポニンＴ高感度（ＴｎＴ−ｈｓ）分析（ＲＯＣＨＥ）を採用する（特に高感度トロポニンＴ検出の説明のために参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｌｉら、Ａｒｃｈ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｄｉｓ．、２０１６年３月、１０９（３）：１６３−７０を参照されたい）。
【００５１】
特定の実施形態では、ｃＴｎＩ及び／又はｃＴｎＴを検出するために、免疫測定が採用される。市販のｃＴｎＩ又はｃＴｎＴの分析法を含む、当技術分野で公知の任意の適切な分析法が、使用され得る。そのような分析法の例は、限定されないが、サンドイッチ免疫測定法（たとえば放射性同位元素検出（放射免疫定量法（ＲＩＡ））及び酵素検出（酵素免疫測定法（ＥＩＡ）又は酵素結合免疫吸着定量法（ＥＬＩＳＡ）（たとえばＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡ  ａｓｓａｙｓ，  Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネソタ州ミネアポリス）を含む、単クローン−多クローンのサンドイッチ免疫測定法、（たとえば順方向及び逆方向の）競合的阻害免疫測定法、蛍光偏光免疫測定法（ＦＰＩＡ）、酵素増幅免疫測定法技術（ＥＭＩＴ）、生物発光共鳴エネルギー伝達（ＢＲＥＴ）及び均質の化学発光法など、）のような免疫測定法を含む。特定の実施形態では、ｃＴｎＩは、Ｓｉｎｇｕｌｅｘ社のＥＲＥＮＮＡ検出分析システム又はＡｂｂｏｔｔのｈｓ  ＴｎＩ  ＳＴＡＴ  ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ分析法を用いて検出される。
【実施例】
【００５２】
以下の実施例は、説明の目的のみを意図しており、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【００５３】
［実施例１］
患者母集団の試験
この実施例は、８６人が心筋梗塞（ＭＩ）を有し、８８６人が非ＭＩ患者であった９７２人の対象の母集団の試験を説明するものである。この試験により、付表Ａに示される８１５個（Ｍ＝８１５）の木データベースに加えて、以下の表１に示される指標参照表の開発が可能になった。
【００５４】
【表１】
2019513993.tif 000010
2019513993.tif 000011
2019513993.tif 000012
【００５５】
［実施例２］
患者のＡＣＳリスクの決定
この実施例は、患者のＡＣＳリスクを決定する例示的方法を説明するものである。患者は胸痛を伴って救急室に来る。関連する患者情報は、患者に質問し、患者からの初期の血液サンプル及び第２の血液サンプルを試験して心臓トロポニンＩの濃度を決定することにより、患者から収集する。患者情報を以下の表２に示す。
【００５６】
【表２】
2019513993.tif 000013
【００５７】
ＴｎＩ率（毎分）は、２つのｈｓ  ＴｎＩ濃度値の間の差を、対象の最初の２つの入手可能な時点からの収集時間（分の単位）の間の対応する差で割ったものを使用して計算される。次に、年齢が、「３０歳未満」（１）、「３０歳〜４０歳未満」（２）、「４０歳〜５０歳未満」（３）、「５０歳〜６０歳未満」（３）、「６０歳〜７０歳未満」（４）、「７０歳〜８０歳未満」（６）、「８０歳以上」（７）、といった具合に十分位数（１〜７）分類される。この患者は８６歳で、年齢十分位数の「７」であった。性別は、女性＝０、男性＝１ということに基づいて割り当てられる。したがって、この女性患者は、性別についてはゼロの値を割り当てられた。
【００５８】
次に、この患者に関する表２からの値が、所定の一連の決定木に適用される。この例では、この患者に関する値が、付表Ａの８１５個の決定木（０〜８１４の木）のデータベースに適用される。図２は、付表Ａからの８１５個の木のうち３つを図式の形態で示すものであり、木０、木２１５及び木８１４を含む。木０は、たとえば、分割変数としてｃＴｎＩ率≦０．１７８３３を示す。０．１７８３３以下であれば左側へ分割し、０．１７８３３以上であれば右側へ分割することになる。この例の患者は０．０２５の率を有しており、したがって左側へ分割される。左側へ分割すると、≦７３．５５の初期のｃＴｎＩ結果の分割変数ボックスがある。この患者は１５．３ｐｇ／ｍｌの初期濃度を有し、したがって左側の終端ノード−０．００８９３９へ分割し、したがってこれがこの木の値である。
【００５９】
付表Ａは同一の決定木を有するが、データベースの形態である。付表Ａの第１の列は木の番号（０〜８１４）を包含している。第２の列はノードラベル（０〜６）を包含している。第３の列は分割変数（０＝ＴｎＩ率（分の単位）、１＝初期のＴｎＩ結果、２＝性別、３＝年齢グループ、−１＝終端ノード）を包含している。第４の列は、それぞれの分割変数に関するカットオフ値を包含している。カットオフ値以下であれば「左ノード」への行き、カットオフ値よりも大きければ「右ノード」へ行く。「左ノード」の列及び「右ノード」の列は、行くことになる次のノードの数を包含している。
【００６０】
データベースは、以下のように働いて、以下のような決定木を形成する。表３は、付表Ａの最初の７つの行を示す。これら７つの行は木０とラベルを付けられ、総体として付表Ａの８１５個の決定木のうち１つを形成する。決定木は、上記の表２からの患者情報を使用して以下のように働く。ＴｎＩ率≦０．１７８３３３３３３の分割変数を示す第１の列から始める。患者がこれに合致する場合には、ノード「１」へ行くように指示する「左ノード」の列を採用する。患者がこの分割変数に合致しない場合には、ノード「５」へ行くように指示する「右ノード」の列を採用する。この患者が０．１７８３３３３３未満であるので、ノード１へ行くように指示する左ノードの列が使用される。次の行ではノード１が見いだされる。この、次の行の分割変数は、７３．５５以下の値を有する「初期のＴｎＩ結果」である。この患者が初期のＴｎＩ値≦７３．５５を有するので、次に、「２」へ行くように指示する「左ノード」へ行く。そこで、「２」を探して再び「ノード」列を見ると、次の行にある。このとき、分割変数は木の終端ノードに達したことを意味する「終端ノード」であり、そのため、この行の「予測」列の値を読み取ると−０．００８９３９である。したがって、この患者の木０の転帰評点は−０．００８９３９であり、付表Ａでは網掛けされている。残りの８１４個の木を通じて同一の論理を繰り返す。この患者は、これら８１５個の木から、合計８１５の転帰評点を得ることになるこれらの転帰は、付表Ａではすべて網掛けされている。
【００６１】
【表３】
2019513993.tif 000014
【００６２】
次に、相加的系統樹の式では、たとえば以下のような、個々の木からの値が使用される。この患者の指標評点を見いだすために、次の２つの式が使用され得る。
【００６３】
【数８】
2019513993.tif 000015
【００６４】
【数９】
2019513993.tif 000016
この特定の患者の数値は、以下のように式に当てはめられ得る。合計評点：
【００６５】
【数１０】
2019513993.tif 000017
【００６６】
【数１１】
2019513993.tif 000018
次いで、最終的な指標（３．８６）が、確率統計学のために指標参照表（上記の表１、又は下記の表４）と比較される。
【００６７】
【表４】
2019513993.tif 000019
【００６８】
表１を見ると、この患者は、３．８６の指標値の状況でＡＣＳの中等度のリスクを有すると考えられることになる。
【００６９】
［実施例３］
患者のＡＣＳリスクの決定
この実施例は、患者のＡＣＳリスクを決定する例示的方法を説明するものである。患者は胸痛を伴って救急室に来る。関連する患者情報は、患者に質問し、心臓トロポニンＩの濃度を決定するために患者からの初期の血液サンプル及び第２の血液サンプルを試験することにより、患者から収集される。患者情報は以下の表５に示されている。
【００７０】
【表５】
2019513993.tif 000020
【００７１】
ＴｎＩ率（毎分）は、２つのｈｓ  ＴｎＩ濃度値の間の差を、対象の最初の２つの入手可能な時点からの収集時間（分の単位）の間の対応する差で割ったものを使用して計算される。次に、年齢が、「３０歳未満」（１）、「３０歳〜４０歳未満」（２）、「４０歳〜５０歳未満」（３）、「５０歳〜６０歳未満」（４）、「６０歳〜７０歳未満」（５）、「７０歳〜８０歳未満」（６）、「８０歳以上」（７）、といった具合に十分位数（１〜７）分類される。この患者は８６歳で、年齢十分位数の「７」であった。性別は、女性＝０、男性＝１ということに基づいて割り当てられる。したがって、この女性患者は、性別についてはゼロの値を割り当てられた。
【００７２】
次に、この患者に関する表５から値が、図５に示される所定の一連の２つの決定木に適用される。この患者の値からして、この患者は、図５におけるこれら２つの木から、合計で２つの転帰評点（−０．００８９３９及び−０．００８３８０）を有することになる。
【００７３】
次に、相加的系統樹の式では、たとえば以下のような、個々の木からの値が使用される。この患者の指標評点を見いだすために、次の２つの式が使用され得る。
【００７４】
【数１２】
2019513993.tif 000021
【００７５】
【数１３】
2019513993.tif 000022
この特定の患者の数値は、以下のように式に当てはめられ得る。
【００７６】
【数１４】
2019513993.tif 000023
【００７７】
【数１５】
2019513993.tif 000024
次いで、最終的な指標（１３．４２）が、確率統計学のために指標参照表（上記の表１、又は下記の表６）と比較される。
【００７８】
【表６】
2019513993.tif 000025
表１を見ると、この患者は、１３．４２の指標値の状況で（上記のように２つの木を使用して）ＡＣＳの中等度のリスクを有すると考えられることになる。
【００７９】
より多くの木がアルゴリズムに追加されたとき、指標評点は、上記の実施例２で説明された８１５個の木のアルゴリズムからの３．８６の指標値へと収斂する。たとえば、１０個の木のアルゴリズムは１２．６７の指標値を与えるが、５０個の木のアルゴリズムは９．６０の指標値を与える。
【００８０】
［実施例４］
心筋梗塞の疑いのある患者の重症度分類
この実施例は、心筋梗塞を有する患者をリスク階層化するためのアルゴリズムを採用する例示的方法を説明するものである。高感度心臓トロポニンＩの濃度は、年齢、性別及び時間によって変化するので、心筋梗塞（ＭＩ）の疑いのある患者の重症度分類及び診断を改善するために、これらの変数を組み込んだ、リスク推定の決定ツールを採用することが望まれた。タイプ１のＭＩを予測するために、リスク推定アルゴリズムを適用するのに、心筋梗塞の疑いのある３，０１３人の患者の解析コホートにおいて機械学習が使用された。アルゴリズムは、年齢、性別及び対の高感度心臓トロポニンＩの濃度を組み込んだものである。
【００８１】
それぞれの患者の生成されたＭＩ３指標値は、重症度分類のために使用され得る。較正曲線、受信者動作特性曲線下面積（ＡＵＣ）及びあらかじめ規定された閾値における性能によって、７，９９８人の患者のコホートにおいて検証が遂行された。低リスクグループへの割当てのための最適な指標閾値（陰性的中率≧９９．５％及び感度＞９９．０％）及び高リスクグループへの割当てのための最適な指標閾値（陽性的中率≧７５％及び特異度≧９０％）が導出された。
【００８２】
解析コホート及び検証コホートにおいて、それぞれ４０４人（１３．４％）及び８４９人（１０．６％）の患者にＭＩが生じた。検証コホートにおけるリスク推定指標の診断能は、優れた較正及び類似のＡＵＣ（０．９６３［９５％ＣＩ  ０．９５６〜０．９７１］ｃｆ  ０．９６３［０．９５７〜０．９６８］）を有する解析コホートに類似であった。最適な低リスクの閾値（１．１）が５１．６％の患者を低リスクとして分類し、最適な高リスクの閾値（５７．１）が１０．３％の患者を高リスクとして分類した。
【００８３】
方法
研究設計
この実施例は、心筋梗塞を疑われる患者の意思決定を促進するためのリスク推定アルゴリズムを導出して検証するために複数のセンタから将来を見越して収集されたデータのレトロスペクティブ分析を提供するものである。このリスク推定アルゴリズムは、年齢、性別、対の高感度心臓トロポニンＩの濃度及び心臓トロポニン濃度の変化率を組み込む。これらの変数は、（ａ）主観的でないこと、（ｂ）電子的な入院記録から自動的に捕捉され得ること、（ｃ）国際的なガイドラインによって推奨されるような順次の心臓トロポニン測定値に基づくものであること、（ｄ）タイプ１の心筋梗塞の診断と関連することが既知であること、を理由として先験的に選択される。
【００８４】
リスク推定アルゴリズム
リスク推定アルゴリズムは、ブースティングと称される機械学習技術により、解析コホートを用いて構築され、事象があるものと、その事象がないものを最適に区別するために入力変数に重みづけする複数の決定木を含むものである（実施例４の参考文献２０）。このアルゴリズムは、指標の病院の受診中にタイプ１の心筋梗塞と診断される可能性を予測するリスク推定指標（０〜１００の目盛）を計算する。
【００８５】
最終的なモデル（アルゴリズム）の決定木及び重みづけを決定するために、機械学習技術、ブースティング（相加的なロジスティックモデルとも称される（実施例４の参考文献２０））が、解析コホートに適用された。入力は、初期のｈｓ−ｃＴｎＩの濃度、ｈｓ−ｃＴｎＩの変化率（２つの連続したｈｓ−ｃＴｎＩ値の間の差を分の単位の時間差で割ったもの）、性別、年齢（（３０歳未満（カテゴリ１）、３０歳〜４０歳未満（カテゴリ２）、４０歳〜５０歳未満（カテゴリ３）、５０歳〜６０歳未満（カテゴリ４）、６０歳〜７０歳未満（カテゴリ５）、７０歳〜８０歳未満（カテゴリ６）、８０歳以上（カテゴリ７））及びタイプ１の心筋梗塞の状態として分類された。
【００８６】
数学的に、モデルは次式で表現され得、
【００８７】
【数１６】
2019513993.tif 000026
この式で、ｐ１＝タイプ１のＭＩの可能性であり、Ｔｉ（Ｘ，βｉ）はパラメータβｉによって特徴づけられるＸ＝（ｈｓ−ｃＴｎＩの変化率，性別，年齢カテゴリ，初期のｈｓ−ｃＴｎＩ）の決定木であり、Ｍは決定木の数である。αｉはそれぞれの決定木に対する重みづけである。過剰適合に対して抵抗性があるため、ブースティングが選択された（実施例４の参考文献２０）。一旦決定木及び重みづけが決定されると、それらは適所に固定される。この実施例は、付表Ｂに示される合計９８７個の木を使用している。最適なＭは５重の相互検証によって決定され、αｉは０．０１に設定された。最終的なアルゴリズムは、それぞれの患者に対して、タイプ１のＭＩの可能性を反映する指標値（０〜１００）を返した。
【００８８】
解析コホートの範囲内で、患者を、心筋梗塞のリスクが低い人又は心筋梗塞のリスクが高い人としてリスク階層化するためのリスク推定指標の閾値が識別された。以下の表９は指標閾値表を示し、閾値は整数で列記されている。この表は、閾値を０．０１刻みで列記することにより、１００通りに分けられることが留意される。
【００８９】
【表７】
2019513993.tif 000027
2019513993.tif 000028
2019513993.tif 000029
2019513993.tif 000030
【００９０】
リスク推定アルゴリズムは、第２のコホートにおいて、較正曲線、受信者動作特性曲線下面積及び導出されたリスク推定指標閾値の性能によって検証された。最適な重症度分類のため及び一般化の可能性を改善するための、すべての両方のコホートを使用する閾値の再較正が続いた。
【００９１】
参加者及びコホート
診察時及び後の救急科において連続する高感度心臓トロポニンＩの測定値が得られた、心筋梗塞を暗示する症状を示す患者が含まれていた。ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）の患者は除外された。コホートは、連続する高感度心臓トロポニンＩの濃度を含むと予期された場合には、包含するものと識別され、最終診断は、心筋梗塞の全般的な定義（実施例４の参考文献４、２３）に従って裁定され、倫理的な承認により、患者レベルのデータを共有することが許容された。診断は、虚血症状、新規若しくは推定新規の著しいＳＴＴ波動変化又は新規の左脚ブロック、病的なＱ波の成長、生存心筋の新規喪失の撮像証拠又は新規の局所壁運動異常、及び／又は血管造影法による冠状動脈内血栓の識別又は検視のうち少なくとも１つとともに、健康人の集団の９９パーセンタイルを上回る少なくとも１つの値を伴う心臓トロポニン濃度の上昇及び／又は低下の証拠を用いてなされた（実施例４の参考文献４、２３）。このアルゴリズムは、スコットランド及びドイツにおいて募集された患者において導出されたものである（実施例４の参考文献９、２４）。検証コホートは、オーストラリア、ドイツ、ニュージーランド、スペイン、スイス及び米国において募集された７つのコホートから出し合われたものである（実施例４の参考文献２５〜２９）。
【００９２】
サンプリング及び検査室分析
心臓トロポニン濃度は、Ａｂｂｏｔ  ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ高感度トロポニンＩ分析（Ａｂｂｏｔ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、イリノイ州シカゴ）によってそれぞれの研究現場において測定された。製造業者は、高感度分析の検出限界（ＬｏＤ）及び９９パーセンタイル参照上限（ＵＲＬ）は、それぞれ１．９ナノグラム／Ｌ及び２６．２ナノグラム／Ｌであると報告した。性別に特有の９９パーセンタイルＵＲＬは、女性については１６ナノグラム／Ｌであり、男性については３４ナノグラム／Ｌである。
【００９３】
転帰の定義及び裁定
主要転帰は、初回入院中に、全般的な定義を使用してタイプ１の心筋梗塞であると判定診断されたことであった。診断は、虚血症状、新規若しくは推定新規の著しいＳＴＴ波動変化又は新規の左脚ブロック、病的なＱ波の成長、生存心筋の新規喪失の撮像証拠又は新規の局所壁運動異常、及び／又は血管造影法による冠状動脈内血栓の識別又は検視のうち少なくとも１つとともに、健康人集団の９９パーセンタイルを上回る少なくとも１つの値を伴う心臓トロポニン濃度の上昇及び／又は低下の証拠を用いてなされた（実施例４の参考文献４、２３）。
【００９４】
統計解析
最終的なリスク推定の決定木及び重みづけを決定するために、解析コホートに対してブースティングが適用された。これらは、一旦決定されると適所に固定され、解析コホート及び検証コホートにおけるリスク推定の指標値を返すように使用されるエクセルのスプレッドシートへとプログラムされた。
【００９５】
９９．０％以上の感度、９９．５％以上の陰性的中率（ＮＰＶ）、９０％以上の特異度及びタイプ１の心筋梗塞の診断の７５％以上の陽性的中率（ＰＰＶ）をもたらす解析コホートからリスク推定指標値の閾値を導出して検証する予定であることが、あらかじめ規定されていた。感度目標は、救急科の医師によって許容リスクと見なされるものの調査（実施例４の参考文献３０）に基づいており、ＮＰＶ対象は、文献における最も一般的なものであった。特異度対象及びＰＰＶ対象は、高リスクの層化のために臨床的に合理的なものとして、プロジェクト運営委員会の統一見解によって選択された。これら４つの診断メトリクスに対応するリスク推定指標値の閾値は、解析コホートからブートストラップすることによって決定された９５％信頼区間を用いて決定された（１，０００個のサンプル）。
【００９６】
アルゴリズムの性能は、解析コホート及び検証コホートにおいて、較正曲線及び受信者動作特性曲線（ＡＵＣ）下面積を用いる識別を用いて評価された。指標閾値は、あらかじめ規定された統計メトリクスにおいて検証されて導出された。患者を、低リスク（９９．５％以上の陰性的中率及び９９．０％以上の感度）と高リスク（７５％以上の陽性的中率及び９０％以上の特異度）にリスク階層化する最適性能のために、２つの指標値の閾値が、解析コホートと検証コホートの両方を使用して再較正された。アルゴリズム導出から独立して遂行された検証は、Ｒ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．２．４：Ｔｈｅ  Ｒ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ（実施例４の参考文献３１））を使用した。
【００９７】
感度、サブグループ及び事後分析
追加のあらかじめ計画されたサブグループ分析は、心電図上に心筋虚血の新規の形跡のない患者における、性別、年齢（６５歳以下、６５歳超）、併発症（冠動脈疾患の履歴、真性糖尿病、高血圧、現在の喫煙）、症状の発症から最初のサンプル採取までの時間、連続した心臓トロポニン試験の間の時間による比較であった。アルゴリズムの性能は、３０日以内のタイプ１の心筋梗塞についても評価された。
【００９８】
結果
解析コホートに含まれた３，０１３人の患者のうち４０４人（１３．４％）が、タイプ１の心筋梗塞を有すると診断された。このコホートは、主に男性であり（６３％）、平均年齢は６２．４歳であった（表７）。
【００９９】
【表８】
2019513993.tif 000031
【０１００】
検証コホートに含まれた７，９９８人の患者のうち８４９人（１０．６％）が、タイプ１の心筋梗塞を有すると診断された。検証コホートの患者はより若く、以前にＣＡＤがあった可能性は低いが、喫煙、真性糖尿病、高脂血症の可能性、又は解析コホートよりもＣＡＤの家族歴を有する可能性が高かった。解析コホートよりもより大きな割合の患者が（３８．５％対３３．０％、ｐ＜０．０００１）、症状発症から３時間以内に採血された。サンプル採取間の時間（中央値２．２［ＩＱＲ  ２．０〜２．６］時間）は、解析コホートのもの（中央値１．２［ＩＱＲ  １．０〜２．５］時間）よりも長かった（Ｐ＜０．０００１）。
【０１０１】
相関及び識別
リスク推定指標値は十分に較正され（図６）、診断メトリクスは、リスク推定指標範囲の全体にわたって同様に遂行されたが、検証コホートのＰＰＶ及びＮＰＶが、解析コホートのものと比較してわずかに低かった（図７）。指標は、解析コホート（ＡＵＣ  ０．９６３［９５％ＣＩ  ０．９５６〜０．９７１］）及び検証コホート（ＡＵＣ  ０．９６３［９５％ＣＩ  ０．９５７〜０．９６８］）において、タイプ１の心筋梗塞があるものとないものの間を識別した。
【０１０２】
診断閾値の性能
あらかじめ規定された診断能基準を満たした解析コホートからのリスク推定指標閾値は、１．６（９９．０％以上の感度）、３．１（９９．５％以上のＮＰＶ）、１７．２（９０．０％以上の特異度）及び４９．７（７５％以上のＰＰＶ）であった。（表８）。
【０１０３】
【表９】
2019513993.tif 000032
【０１０４】
導出された閾値において、ＮＰＶ（９９．４％［９９．２％〜９９．６％］）及び特異度（９１．７％［９１．１％〜９２．３％］）は、閾値（９９．５％のＮＰＶ、９０．０％の特異度）を導出するために使用された値に類似していた。感度（９７．８％［９６．７％〜９８．７％］）及びＰＰＶ（７１．８％［６８．９％〜７５．０％］）は、閾値を導出するために使用された値（９９．０％の感度及び７５．０％のＰＰＶ）よりもわずかに低かった。
【０１０５】
再較正された最適な診断閾値
最適なＭＩ３リスク推定指標の低リスク閾値は、１．１（感度９９．３％［９８．８％〜９９．７％］、ＮＰＶ  ９９．８％［９９．７％〜９９．９％］）であり、最適なＭＩ３リスク推定指標の高リスク閾値は、５７．１（ＰＰＶ  ７４．９％［７２．５％〜７７．４％］、特異度９７．１％［９６．７％〜９７．４％］）であった。１１０１１人の患者のうち、５６８２人（５１．６％）が低リスクとして分類され、１１３４人（１０．３％）が高リスクとして分類された。
【０１０６】
ＥＣＧと組み合わされたリスク推定閾値
１．１未満のリスク推定指標値と心電図に心筋虚血がないことの組合せは、９９．９％（９９．８％〜９９．９％）のＮＰＶの状況で９９．４％（９９．０％〜９９．８％）の感度を有した。４９．０％の患者が低リスクとして識別された（図８）。
【０１０７】
サブグループ分析
１．１のリスク推定指標閾値は、初期に３時間未満の症状を示した患者を含むすべてのサブグループにわたって同様に機能した（図９）。５７．１のリスク推定指標も、女性のＰＰＶが男性のものと比較してより低い、性別及び症状発症からの時間、及び症状が３時間未満のグループは、症状が３時間を超えるグループと比較して、より低い有病率を反映したことを例外として、ほとんどのグループにわたって同様に機能した（図１０）。
【０１０８】
個々のコホートの性能
１．１のＭＩ３指標閾値において、個々のコホートにわたって、４３．７％〜８２．３％の患者が低リスクとして分類された。感度は９５．５％から１００％まで変化し、ＮＰＶは９９．６％から１００％まで変化した（図１１）。５７．１の指標閾値では、ＰＰＶは、有病率が最低のコホート（ＵＴＲＯＰＩＡ）における４１．３％から、有病率が最高のコホート（ＡＤＡＰＴ−ＣＨ）における９６．１％まで変化した（図１１及び図１２）。
【０１０９】
さらなる感度分析
１．１のリスク推定指標閾値は、サンプル間の時間及び症状から最初の採血までのさらなる層化の時間から独立して、感度及びＮＰＶの高点推定を用いてうまく機能した（図１１）。５７．１のリスク推定指標閾値は、症状発症から最初の採血までの時間の増加及びサンプル間の時間の増加に伴って起こり得る性能低下の状況で、ＰＰＶ及び特異度の増加を示した（図１２）。
【０１１０】
３０日以内のタイプ１の心筋梗塞
３０日以内のタイプ１の心筋梗塞を有するすべての患者を含めると、１．１における９９．１％（９８．６％〜９９．６％）及び５７．１における７４．９％の類似のＰＰＶ（７２．３％〜７７．２％）で、リスク推定指標の感度がわずかに低下した。
【０１１１】
迅速な手法
ベースラインＭＩ３（初期のトロポニン値のみに対して計算された）は、連続するサンプルを待つ必要がない迅速な無視をもたらす。これは、低リスク患者の大部分を除外する。ベースラインＭＩ３は、連続するサンプルを待つ必要なく、高リスクの個人も階層化する。そのため、最低リスクの患者及び最高リスクの患者が、すぐにトリアージ方式で対処される。ベースラインＭＩ３が利用するのは、上昇率の計算ではなく、初期のトロポニン結果、年齢及び性別のみである。この手法は図１３に示されている。
【０１１２】
図１４に示される別の迅速な手法は、ＭＩ３指標の計算を２ナノグラム／Ｌ未満のｈｓＴｎＩ濃度と組み合わせるものであり、非常に低リスクの患者を除外する組み合わされた安全性を増大させる。安全なＭＩ３指標に加えて安全なトロポニン値も組み合わせると、虚血性胸痛のさらなる試験及び再調査から非常に低リスクの患者のみが省略されることを保証する。ベースラインＭＩ３指標の計算が利用するのは、上昇率の計算ではなく、初期のトロポニン結果、年齢及び性別のみである。
【０１１３】
［実施例５］
トロポニンＴを使用する、心筋梗塞の疑いのある患者の重症度分類
この実施例は、トロポニンＴ（ＴｎＴ）試験及び心筋梗塞を有する患者をリスク階層化するためのアルゴリズムを採用する例示的方法を説明するものである。分析に含まれていた少なくとも２つのトロポニンＴ結果を有するＢＡＣＣコホートの患者は９５６人存在する。そのうち３４１人（３５．６７％）が女性であり、６１５人（６４．３３％）が男性である。９５６人のうち１７９人がＭＩ患者と裁定されている。次いで、これら９５６人の患者の最初の２つの有効なトロポニンＴ値に対してＭＩ３アルゴリズムが適用され、それぞれの患者について指標値が生成された。次いで、０〜１００のそれぞれの指標値に対して、１．００刻みで、感度、特異度、ＮＰＶ及びＰＰＶが計算された。指標値を計算するために使用された９８７個の木が、付表Ｂに示されている。上記のＴｎＩと同様に、ＴｎＴ指標値は以下の式を用いて計算された。
【０１１４】
【数１７】
2019513993.tif 000033
【０１１５】
【数１８】
2019513993.tif 000034
それぞれの患者サンプルの番号が、付表Ｂに示される９８７個の木に照らして上記の式に当てはめられた。
【０１１６】
【表１０】
2019513993.tif 000035
2019513993.tif 000036
2019513993.tif 000037
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【０１１７】
ＴｎＴに関するこの実施例の結果（同一の処理を使用するＴｎＩも含む）は、最低のＭＩ３指標値から最高のＭＩ３指標値の順で列記されており、付表Ｃに示される。指標参照表（上記の表１０）を使用して、ＴｎＴに関して１．１未満の指標値を有する患者は、心筋梗塞のリスクが低いと考えられる。１．１〜５７．０の患者は、心筋梗塞のリスクが中等度であると考えられる。５７．１以上の患者は心筋梗塞のリスクが高い。付表Ｃは、これらの患者のＴｎＩ指標値に加えて、ＴｎＩを使用して計算された指標値の、ＴｎＴを使用して計算された指標値に対する比較も提供する。
【０１１８】
【表１１】
2019513993.tif 000039
2019513993.tif 000040
2019513993.tif 000041
2019513993.tif 000042
【０１１９】
ほんの少数の例示的実施形態を詳細に説明してきたが、当業者なら、この開示の斬新な教示及び利点から実質的に逸脱することなく、例示的実施形態における多くの修正形態が可能であることを、容易に認識するはずである。それゆえに、すべてのそのような修正形態及び代替形態は、以下の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲内に含まれるように意図されている。当業者なら、そのような修正形態及び同等な構成又は方法は、本開示の精神及び範囲から逸脱するものではなく、また、本開示の精神及び範囲から逸脱せずに、本明細書に、様々な変更、置換及び改変を加え得ることを理解するはずである。
【０１２０】
【表１２】
2019513993.tif 000043
2019513993.tif 000044
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【０１２１】
【表１３】
2019513993.tif 000056
2019513993.tif 000057
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【０１２２】
【表１４】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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