(57)【要約】本発明は、パロバロテンの経口投与のための投薬レジメンおよび医薬製剤を特徴とする。投薬レジメンは、異所性骨化を減退させ、再発回数を減少させ、かつ／または進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における再発の重症度を低下させることができる。本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症（筋肉組織の損傷を特徴とする疾患である進行性骨化性筋炎としても知られる）に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、この方法は、（ｉ）休止期の間に、対象へ３±２ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）非休止期の間に、対象へ、休止期の間に１日当たり投与される量の２〜６倍を毎日投与することと、を含む。
2019517528.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、（ｉ）前記休止期の間に、前記対象へ３±２．０ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）前記非休止期の間に、前記対象へ、前記休止期の間に毎日投与される前記量の２倍〜６倍を毎日投与することと、を含む、方法。
【請求項２】
前記非休止期の間に、前記パロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩が、前記休止期の間に毎日投与される前記量の３．５倍〜６倍の１日負荷用量で最初に投与され、続いて、前記休止期の間に毎日投与される前記量の２〜３倍の１日維持用量を投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記休止期の間に投与される前記量が１日当たり３±０．５ｍｇであり、非休止期の間に投与される前記量が１日当たり１２．５±１．０ｍｇの１日負荷用量と１日当たり６．０±１．０ｍｇの１日維持用量とを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記対象の体重が２０〜４０ｋｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記休止期の間に投与される前記量が１日当たり４±０．５ｍｇであり、前記非休止期の間に投与される前記量が１日当たり１５±１．０ｍｇの１日負荷用量と１日当たり７．５±１．０ｍｇの１日維持用量とを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記対象の体重が４０〜６０ｋｇである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記休止期の間に投与される前記量が１日当たり５±０．５ｍｇであり、前記非休止期の間に投与される前記量が１日当たり２０±１．０ｍｇの１日負荷用量と１日当たり１０±１．０ｍｇの１日維持用量とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記対象の体重が６０ｋｇ超である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記休止期の間に投与される前記量が１日当たり２±０．５ｍｇであり、前記非休止期の間に投与される前記量が、１日当たり１０±１．０ｍｇの１日負荷用量と１日当たり５±１．０ｍｇの１日維持用量とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象の体重が２０ｋｇ未満である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記１日負荷用量が２０〜４０日間の期間投与される、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記１日維持用量が、少なくとも１４〜８４日間の期間投与される、請求項２〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が再発を経験し続けている場合、８４日間の終わりに、前記１日維持用量をさらに２８日間継続する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
２０ｍｇの１日負荷用量が２８日間投与され、１０ｍｇの１日維持用量が５６日間投与され、前記休止期の間に投与される前記量が５ｍｇ／日である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
１５ｍｇの１日負荷用量が２８日間投与され、１０ｍｇの１日維持用量が５６日間投与され、前記休止期の間に投与される前記量が５ｍｇ／日である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における再発の重症度を減退させる方法であって、（ｉ）前記休止期の間に、前記対象へ３±２ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）前記非休止期の間に、前記対象へ、前記休止期の間に毎日投与される前記量の２倍〜６倍を毎日投与することと、を含む、方法。
【請求項１７】
前記非休止期の間に、前記パロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩が、前記休止期の間に毎日投与される前記量の３．５倍〜６倍の１日負荷用量で最初に投与され、続いて、前記休止期の間に毎日投与される前記量の２〜３倍の１日維持用量で投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記休止期の間に投与される前記量が１日当たり３±０．５ｍｇであり、前記非休止期の間に投与される前記量が、１日当たり１２．５±１．０ｍｇの１日負荷用量と１日当たり６．０±１．０ｍｇの１日維持用量とを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象の体重が２０〜４０ｋｇである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記休止期の間に投与される前記量が１日当たり４±０．５ｍｇであり、非休止期の間に投与される前記量が１日当たり１５±１．０ｍｇの１日負荷用量と１日当たり７．５±１．０ｍｇの１日維持用量とを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象の体重が４０〜６０ｋｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記休止期の間に投与される前記量が１日当たり５±０．５ｍｇであり、非休止期の間に投与される前記量が、１日当たり２０±１．０ｍｇの１日負荷用量と１日当たり１０±１．０ｍｇの１日維持用量とを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象の体重が６０ｋｇ超である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記休止期の間に投与される前記量が１日当たり２±０．５ｍｇであり、非休止期の間に投与される前記量が、１日当たり１０±１．０ｍｇの１日負荷用量と１日当たり５±１．０ｍｇの１日維持用量とを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象の体重が２０ｋｇ未満である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記１日負荷用量が２０〜４０日間の期間投与される、請求項１７〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記１日維持用量が、少なくとも１４〜８４日間の期間投与される、請求項１７〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象が再発を経験し続けている場合、８４日間の終わりに、１日維持用量がさらに２８日間継続される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、非休止期の間に、（ｉ）前記対象へ第１の期間の間に毎日９〜２１ｍｇの量の負荷用量でパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を投与することと、（ｉｉ）前記第１の期間に続いて、前記対象へ、前記負荷用量で投与される前記量の４０〜６０％の維持用量を毎日投与することと、を含む、方法。
【請求項３０】
前記１日負荷用量が１日当たり１２．５±１．０ｍｇであり、前記維持用量が１日当たり６．０±１．０ｍｇである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象の体重が２０〜４０ｋｇである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記負荷用量が１日当たり１５±１．０ｍｇであり、１日当たり７．５±１．０ｍｇの前記維持用量である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象の体重が４０〜６０ｋｇである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記負荷用量が１日当たり２０±１．０ｍｇであり、１日当たり１０±１．０ｍｇの前記維持用量である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象の体重が６０ｋｇ超である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記負荷用量が１日当たり１０±１．０ｍｇであり、１日当たり５±１．０ｍｇの前記維持用量である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象の体重が２０ｋｇ未満である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記負荷用量が２０〜４０日間の期間投与される、請求項２９〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記維持用量が少なくとも１４〜８４日間の期間投与される、請求項２９〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象が再発を経験し続けている場合、８４日間の終わりに、前記維持用量をさらに２８日間継続する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象が９０％の骨格成熟に達していない、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
抗ヒスタミン薬を前記対象へ投与することをさらに含む、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗ヒスタミン薬が局所的に投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗ヒスタミン薬が全身投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
皮膚軟化薬を前記対象の皮膚へ投与することをさらに含む、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、（ｉ）前記休止期の間に、前記対象へ第１の量のＢＭＰシグナル伝達阻害薬を毎日投与することと、（ｉｉ）前記非休止期の間に、前記対象へ、前記休止期の間に毎日投与される前記量の２倍〜６倍を毎日投与することと、を含む、方法。
【請求項４７】
前記非休止期の間に、前記ＢＭＰシグナル伝達阻害薬が、前記休止期の間に毎日投与される前記量の３．５倍〜６倍の１日負荷用量で最初に投与され、続いて前記休止期の間に毎日投与される前記量の２〜３倍の１日維持用量を投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＢＭＰシグナル伝達阻害薬がアクチビン受容体様２（ＡＬＫ２）キナーゼ阻害薬である、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＡＬＫ２キナーゼ阻害薬が、ＬＤＮ−１９３１８９（４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−キノロン）、ＬＤＮ−２１２８５４（５−［６−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−キノリン）、ドルソモルフィン（６−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−３−（４−ピリジニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、Ｋ０２２８８（３−［（６−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ピリジニル］フェノール）、ＤＭＨ−１（４−［６−（４−（１−メチルエトキシ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−キノリン）、またはＭＬ−３４７（５−［６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−キノロン）である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、（ｉ）前記休止期の間に、前記対象へ５ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）前記非休止期の間に、前記対象へ２０ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、前記対象へ１０ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日少なくとも５６日間投与することと、を含む、方法。
【請求項５１】
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、前記対象の体重が１０〜２０ｋｇであり、前記方法は、（ｉ）前記休止期の間に、前記対象へ２．５ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）前記非休止期の間に、前記対象へ１０ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、前記対象へ５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む、方法。
【請求項５２】
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、前記対象の体重が２０〜４０ｋｇであり、前記方法は、（ｉ）前記休止期の間に、前記対象へ３ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）前記非休止期の間に、前記対象へ１２．５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、前記対象へ６ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む、方法。
【請求項５３】
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、前記対象の体重が４０〜６０ｋｇであり、前記方法は、（ｉ）前記休止期の間に、前記対象へ４ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）前記非休止期の間に、前記対象へ１５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、前記対象へ７．５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む、方法。
【請求項５４】
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、前記対象の体重が６０ｋｇ以上であり、前記方法は、（ｉ）前記休止期の間に、前記対象へ５ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）前記非休止期の間に、前記対象へ２０ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、前記対象へ１０ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む、方法。
【請求項５５】
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、（ｉ）前記休止期の間に、前記対象へ４ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）前記非休止期の間に、前記対象へ１５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、前記対象へ７．５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む、方法。
【請求項５６】
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、前記対象の体重が１０〜２０ｋｇであり、前記方法は、（ｉ）前記休止期の間に、前記対象へ１ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）前記非休止期の間に、前記対象へ７．５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、前記対象へ３ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む、方法。
【請求項５７】
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、前記対象の体重が２０〜４０ｋｇであり、前記方法は、（ｉ）前記休止期の間に、前記対象へ２．５ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）前記非休止期の間に、前記対象へ１０ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、前記対象へ５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む、方法。
【請求項５８】
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、前記対象の体重が４０〜６０ｋｇであり、前記方法は、（ｉ）前記休止期の間に、前記対象へ３ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）前記非休止期の間に、前記対象へ１２．５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、前記対象へ６ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む、方法。
【請求項５９】
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、前記対象の体重が６０ｋｇ以上であり、前記方法は、（ｉ）前記休止期の間に、前記対象へ４ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）前記非休止期の間に、前記対象へ１５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、前記対象へ７．５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む、方法。
【請求項６０】
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、（ｉ）前記休止期の間に、前記対象へ５ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）前記非休止期の間に、前記対象へ１０ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む、方法。
【請求項６１】
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、（ｉ）前記休止期の間に、前記対象へ５ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）前記非休止期の間に、前記対象へ１５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、前記対象へ１０ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む、方法。
【請求項６２】
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、（ｉ）前記休止期の間に、前記対象へ５ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）前記非休止期の間に、前記対象へ１０ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、前記対象へ１０ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本特許協力条約出願は、２０１６年６月８日出願の米国出願第６２／３４７，３８１号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）に罹患している一部の患者は、筋肉、腱、および／または靭帯の損傷、例えば、軟部組織浮腫および筋肉壊死を、特に再発症状の発症に付随して経験している。これらの自発的な筋肉、腱、および／または靭帯の損傷、ならびに外傷によるこれらの損傷は、異所性骨化をもたらす場合があり、激しい疼痛を引き起こし得、罹患した人を無力にする可能性がある。ＦＯＰ対象において、筋肉、腱および／または靭帯の損傷の、異所性骨化を予防する認可されている治療は現在のところ存在しない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、パロバロテンの経口投与のための投薬レジメンおよび医薬製剤を特徴とする。
【０００４】
本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症（筋肉組織の損傷を特徴とする疾患である進行性骨化性筋炎としても知られる）に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、この方法は、（ｉ）休止期の間に、対象へ３±２ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）非休止期の間に、対象へ、休止期の間に１日当たり投与される量の２〜６倍を毎日投与することと、を含む。特定の実施形態において、非休止期の間に、パロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩は、休止期の間に１日当たり投与される量の３．５倍〜６倍の１日負荷用量で最初に投与され、続いて、休止期の間に１日当たり投与される量の２倍〜３倍の１日維持用量で投与される。例えば、休止期の間に投与される量は、１日当たり３±０．５ｍｇであり得、非休止期の間に投与される量は、１日当たり１２．５±１．０ｍｇの１日負荷用量と１日当たり６．０±１．０ｍｇの１日維持用量とを含むことができる。任意で、この投薬レジメンに関しては、対象の体重は２０〜４０ｋｇである。別の例において、休止期の間に投与される量は、１日当たり４±０．５ｍｇであり得、非休止期の間に投与される量は、１日当たり１５±１．０ｍｇの１日負荷用量と１日当たり７．５±１．０ｍｇの１日維持用量とを含むことができる。任意で、この投薬レジメンに関しては、対象の体重は４０〜６０ｋｇである。さらに別の例において、休止期の間に投与される量は、１日当たり５±０．５ｍｇであり得、非休止期の間に投与される量は、１日当たり２０±１．０ｍｇの１日負荷用量と１日当たり１０±１．０ｍｇの１日維持用量とを含むことができる。任意で、この投薬レジメンに関しては、対象の体重は６０ｋｇを超える。いくつかの実施形態において、休止期の間に投与される量は、１日当たり２±０．５ｍｇであり、非休止期の間に投与される量は、１日当たり１０±１．０ｍｇの１日負荷用量と１日当たり５±１．０ｍｇの１日維持用量とを含む。任意で、この投薬レジメンに関しては、対象の体重は２０ｋｇ未満である。先の方法のいずれかにおいて、１日負荷用量は、２０〜４０日間（例えば、２４±４日間、２８±４日間、３２±４日間、３６±４日間、または２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、もしくは４０日間）の期間投与される。特定の実施形態において、１日維持用量は、少なくとも１４〜８４日間（例えば、２１±７日、２８±１４日、４２±１４日、６３±１４日、７２±１２日、または５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５８、６０、もしくは８４日間）の期間、場合によっては、８４日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日維持用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１１２日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するか、あるいは止むまで継続する。特定の実施形態において、１１２日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日維持用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１４０日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するか、あ���いは止むまで維持用量レジメンを継続する。いくつかの実施形態において、２０ｍｇの１日負荷用量を２８日間投与し、１０ｍｇの１日維持用量を５６日間投与し、休止期の間に投与する量を５ｍｇ／日とする。いくつかの実施形態において、１５ｍｇの１日負荷用量を２８日間投与し、１０ｍｇの１日維持用量を５６日間投与し、休止期の間に投与する量を５ｍｇ／日とする。非休止期が明けたら、対象は、より低レベルの休止期投薬レジメンに戻ることができる。
【０００５】
一実施形態において、本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、この方法は、（ｉ）休止期の間に、３．０±２．０ｍｇ／日のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を投与することと、（ｉｉ）１０ｍｇ／日のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩と２０ｍｇ／日のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩との間の量を、非休止期の開始後８４〜１４０日間投与することと、を含む。
【０００６】
一実施形態において、本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、この方法は、（ｉ）休止期の間に、５ｍｇ／日のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を投与することと、（ｉｉ）２０ｍｇ／日のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間投与し、続いて、１０ｍｇ／日のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を非休止期の開始後５６日間投与することと、を含む。さらなる実施形態において、本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、この方法は、（ｉ）休止期の間に、５ｍｇ／日のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を投与することと、（ｉｉ）２０ｍｇ／日のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間投与し、続いて、１０ｍｇ／日のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を、非休止期の開始後８４日間投与することと、を含む。なおもさらなる実施形態において、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、この方法は、（ｉ）休止期の間に、５ｍｇ／日のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を投与することと、（ｉｉ）２０ｍｇ／日のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間投与し、続いて、１０ｍｇ／日のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を、非休止期の開始後１１２日間投与することと、を含む。
【０００７】
本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、この方法は、非休止期の間に、（ｉ）第１の期間の間に、対象へ９〜２１ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩の負荷用量を毎日投与することと、（ｉｉ）第１の期間に続いて、対象へ負荷用量で投与される量の４０％〜６０％の維持用量を毎日投与することと、を含む。いくつかの実施形態において、１日負荷用量は１日当たり１２．５±１．０ｍｇであり、維持用量は１日当たり６．０±１．０ｍｇである。任意で、対象の体重は２０〜４０ｋｇである。さらに他の実施形態において、負荷用量は１日当たり１５±１．０ｍｇであり、維持用量は１日当たり７．５±１．０ｍｇである。任意で、対象の体重は４０〜６０ｋｇである。ある特定の実施形態において、負荷用量が１日当たり２０±１．０ｍｇであり、１日当たり１０±１．０ｍｇの維持用量である、請求項３９に記載の方法。任意で、対象の体重は６０ｋｇ超である。先の方法のいずれかにおいて、負荷用量は、２０〜４０日間（例えば、２４±４日間、２８±４日間、３２±４日間、または３６±４日間、または２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９もしくは４０日間）の期間投与される。特定の実施形態において、維持用量は、少なくとも１４〜８４日間（例えば、２１±７日間、２８±１４日間、４２±１４日間、６３±１４日間、７２±１２日間、または５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５８、６０、もしくは８４日間）の期間投与される。任意で、８４日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、維持用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１１２日間）か、または維持用量レジメンを再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで継続する。特定の実施形態において、１１２日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、維持用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１４０日間）か、または維持用量レジメンを再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで継続する。
【０００８】
本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における再発または再発症状の重症度を低下させる方法を特徴とし、この方法は、（ｉ）休止期の間に、対象へ３±２ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を投与することと、（ｉｉ）休止期の間に１日当たり投与される量の２倍〜６倍を、非休止期の間に対象へ毎日投与することと、を含む。特定の実施形態において、非休止期の間に、パロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩は、休止期の間に１日当たり投与される量の３．５倍〜６倍の１日負荷用量で最初に投与され、続いて、休止期の間に１日当たり投与される量の２〜３倍の１日維持用量で投与される。例えば、休止期の間に投与される量は、１日当たり３±０．５ｍｇであり得、非休止期の間に投与される量は、１日当たり１２．５±１．０ｍｇの１日負荷用量と１日当たり６．０±１．０ｍｇの１日維持用量とを含み得る。任意で、この投薬レジメンに関しては、対象の体重は２０〜４０ｋｇである。別の例において、休止期の間に投与される量は、１日当たり４±０．５ｍｇであり得、非休止の間に投与される量は、１日当たり１５±１．０ｍｇの１日負荷用量と１日当たり７．５±１．０ｍｇの１日維持用量とを含み得る。任意で、この投薬レジメンに関しては、対象の体重は４０〜６０ｋｇである。さらに別の例において、休止期の間に投与される量は、１日当たり５±０．５ｍｇであり得、非休止期の間に投与される量は、１日当たり２０±１．０ｍｇの１日負荷用量と１日当たり１０±１．０ｍｇの１日維持用楼とを含み得る。任意で、この投薬レジメンに関しては、対象の体重は６０ｋｇ超である。いくつかの実施形態において、休止期の間に投与される量は、１日当たり２±０．５ｍｇであり、非休止期の間に投与される量は、１日当たり１０±１．０ｍｇの１日負荷用量と１日当たり５±１．０ｍｇの１日維持用量とを含む。任意で、この投薬レジメンに関しては、対象の体重は２０ｋｇ未満である。先の方法のいずれにおいても、１日負荷用量は、２０〜４０日間（例えば、２４±４日間、２８±４日間、３２±４日間、または３６±４日間）の期間投与される。特定の実施形態において、１日維持用量は、少なくとも１４〜８４日間（例えば２１±７日間、２８±１４日間、４２±１４日間、６３±１４日間、または７２±１２日間）の期間投与される。任意で、８４日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日維持用量をさらに２８日間継続するか、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで、維持用量レジメンを継続する。この方法の特定の実施形態において、再発回数は対象において減少するか、または再発頻度は対象において低下する。非休止期が明けたら、対象はより低レベルの休止期投薬レジメンに戻ることができる。
【０００９】
一実施形態において、本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における再発または再発症状の重症度を低下させる方法を特徴とし、この方法は、（ｉ）休止期の間に、３．０±２．０ｍｇ／日のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を投与することと、（ｉｉ）１０ｍｇ／日のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩と２０ｍｇ／日のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩の間の量を、非休止期の開始後８４〜１４０日間投与することと、を含む。
【００１０】
本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における再発率を低下させる方法を特徴とし、この方法は、（ｉ）休止期の間に、対象へ３±２ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）非休止期の間に、対象へ、休止期の間に毎日投与される量の２倍〜６倍を毎日投与することと、を含む。特定の実施形態において、非休止期の間に、パロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩は、休止期の間に１日当たり投与される量の３．５倍〜６倍の１日負荷用量で最初に投与され、続いて、休止期の間に１日当たり投与される量の２〜３倍の１日維持用量で投与される。例えば、休止期の間に投与される量は、１日当たり３±０．５ｍｇであり得、非休止期の間に投与される量は、１日当たり１２．５±１．０ｍｇの１日負荷用量と１日当たり６．０±１．０ｍｇの１日維持用量とを含み得る。任意で、この投薬レジメンに関しては、対象の体重は２０〜４０ｋｇである。別の例において、休止期の間に投与される量は、１日当たり４±０．５ｍｇであり得、非休止期の間に投与される量は、１日当たり１５±１．０ｍｇの１日負荷用量と７．５±１．０ｍｇの１日維持用量とを含み得る。任意で、この投薬レジメンに関しては、対象の体重は４０〜６０ｋｇである。さらに別の例において、休止期の間に投与される量は、１日当たり５±０．５ｍｇであり得、非休止期の間に投与される量は、１日当たり２０±１．０ｍｇの１日負荷用量と１日当たり１０±１．０ｍｇの１日維持用量とを含み得る。任意で、この投薬レジメンに関しては、対象の体重は６０ｋｇ超である。いくつかの実施形態において、休止期の間に投与される量は、１日当たり２±０．５ｍｇであり、非休止期の間に投与される量は、１日当たり１０±１．０ｍｇの１日負荷用量と１日当たり５±１．０ｍｇの１日維持用量とを含む。任意で、この投薬レジメンに関しては、対象の体重は２０ｋｇ未満である。先の方法のいずれにおいても、１日負荷用量は、２０〜４０日間（例えば、２４±４日間、２８±４日間、３２±４日間、または３６±４日間）の期間投与される。特定の実施形態において、１日維持用量は、少なくとも１４〜８４日間（例えば、２１±７日間、２８±１４日間、４２±１４日間、６３±１４日間、または７２±１２日間）の期間投与される。任意で、８４日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日維持用量をさらに２８日間継続するか、または再発もしくは再発症状が鎮静するもしくは止むまで、維持用量レジメンを継続する。この方法の特定の実施形態において、再発回数は対象において減少するか、または再発頻度は対象において低下する。非休止期が明けたら、対象はより低レベルの休止期投薬レジメンに戻ることができる。
【００１１】
本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、この方法は、（ｉ）休止期の間に、対象へ第１の量のＢＭＰシグナル伝達阻害薬を毎日投与することと、（ｉｉ）非休止期の間に、対象へ、休止期の間に毎日投与される量の２倍〜６倍を毎日投与することと、を含む。この方法のいくつかの実施形態において、非休止期の間に、ＢＭＰシグナル伝達阻害薬は、休止期の間に１日当たり投与される量の３．５倍〜６倍の１日負荷用量で最初に投与され、続いて、休止期の間に１日当たり投与される量の２倍〜３倍の１日維持用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＢＭＰシグナル伝達阻害薬は、アクチビン受容体様２（ＡＬＫ２）キナーゼ阻害薬である。特に、ＡＬＫ２キナーゼ阻害薬は、ＬＤＮ−１９３１８９（４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−キノロン）、ＬＤＮ−２１２８５４（５−［６−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−キノリン）、ドルソモルフィン（６−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−３−（４−ピリジニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、Ｋ０２２８８（３−［（６−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ピリジニル］−フェノール）、ＤＭＨ−１（４−［６−（４−（１−メチルエトキシ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−キノリン）、またはＭＬ−３４７（５−［６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−キノロン）である。
【００１２】
本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、この方法は、（ｉ）休止期の間に、対象へ５ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）非休止期の間に、対象へ２０ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、対象へ１０ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む。任意で、５６日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり１０ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計８４日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで１０ｍｇ用量レジメンを継続する。いくつかの実施形態において、８４日間の終わりに、対象がフ再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり１０ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１１２日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで１０ｍｇの投薬レジメンを継続する。特定の実施形態において、１１２日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり１０ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１４０日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで１０ｍｇの投薬レジメンを継続する。
【００１３】
本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、対象の体重が１０〜２０ｋｇであり、この方法は、（ｉ）休止期の間に、対象へ２．５ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）非休止期の間に、対象へ１０ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、対象へ５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む。任意で、５６日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり５ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計８４日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで５ｍｇの投薬レジメンを継続する。いくつかの実施形態において、８４日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり５ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１１２日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで、５ｍｇの投薬レジメンを継続する。特定の実施形態において、１１２日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり５ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１４０日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで、５ｍｇの投薬レジメンを継続する。
【００１４】
本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、対象の体重が２０〜４０ｋｇであり、この方法は、（ｉ）休止期の間に、対象へ３ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）非休止期の間に、対象へ１２．５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、対象へ６ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む。場合により、５６日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり６ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計８４日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで６ｍｇの投薬レジメンを継続する。いくつかの実施形態において、８４日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり６ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１１２日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで６ｍｇの投薬レジメンを継続する。特定の実施形態において、１１２日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり６ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１４０日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで６ｍｇの投薬レジメンを継続する。
【００１５】
本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、対象の体重が４０〜６０ｋｇであり、この方法は、（ｉ）休止期の間に、対象へ４ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）非休止期の間に、対象へ１５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、対象へ７．５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む。任意で、５６日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり７．５ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計８４日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで７．５ｍｇの投薬レジメンを継続する。いくつかの実施形態において、８４日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり７．５ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１１２日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで７．５ｍｇの投薬レジメンを継続する。特定の実施形態において、１１２日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり７．５ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１４０日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで７．５ｍｇの投薬レジメンを継続する。
【００１６】
本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、対象の体重が６０ｋｇ以上であり、この方法が、（ｉ）休止期の間に、対象へ５ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）非休止期の間に、対象へ２０ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、対象へ１０ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む。任意で、５６日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり１０ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計８４日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで１０ｍｇの投薬レジメンを継続する。いくつかの実施形態において、８４日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり１０ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１１２日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで１０ｍｇの投薬レジメンを継続する。特定の実施形態において、１１２日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり１０ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１４０日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで１０ｍｇの投薬レジメンを継続する。
【００１７】
本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、（ｉ）休止期の間に、対象へ４ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）休止期の間に、対象へ１５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、対象へ７．５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む。任意で、５６日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり７．５ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計８４日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで７．５ｍｇの投薬レジメンを継続する。いくつかの実施形態において、８４日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり７．５ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１１２日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで７．５ｍｇの投薬レジメンを継続する。特定の実施形態において、１１２日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり７．５ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１４０日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで７．５ｍｇの投薬レジメンを継続する。
【００１８】
本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、対象の体重が１０〜２０ｋｇであり、この方法は、（ｉ）休止期の間に、対象へ１ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）非休止期の間に、対象へ７．５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、３ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む。場合により、５６日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり３ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計８４日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで３ｍｇの投薬レジメンを継続する。いくつかの実施形態において、８４日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり３ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１１２日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで３ｍｇの投薬レジメンを継続する。特定の実施形態において、１１２日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり３ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１４０日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで３ｍｇの投薬レジメンを継続する。
【００１９】
本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、対象の体重が２０〜４０ｋｇであり、この方法は、（ｉ）休止期の間に、対象へ２．５ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）非休止期の間に、対象へ１０ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、対象へ５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む。任意で、５６日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり５ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計８４日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで５ｍｇの投薬レジメンを継続する。いくつかの実施形態において、８４日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり５ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１１２日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで５ｍｇの投薬レジメンを継続する。特定の実施形態において、１１２日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり５ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１４０日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで５ｍｇの投薬レジメンを継続する。
【００２０】
本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、対象の体重が４０〜６０ｋｇであり、この方法は、（ｉ）休止期の間に、対象へ３ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）非休止期の間に、対象へ１２．５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、対象へ６ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む。任意で、５６日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日維持用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計８４日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで６ｍｇの投薬レジメンを継続する。いくつかの実施形態において、８４日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり６ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１１２日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで、６ｍｇの投薬レジメンを継続する。特定の実施形態において、１１２日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり６ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１４０日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで６ｍｇ投薬レジメンを継続する。
【００２１】
本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、対象の体重が６０ｋｇ以上であり、この方法は、（ｉ）休止期の間に、対象へ４ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）非休止期の間に、対象へ１５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、次いで、対象へ７．５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む。任意で、５６日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり７．５ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計８４日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで７．５ｍｇの投薬レジメンを継続する。いくつかの実施形態において、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、８４日間の終わりに、１日当たり７．５ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１１２日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで７．５ｍｇの投薬レジメンを継続する。特定の実施形態において、１１２日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり７．５ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１４０日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで、７．５ｍｇの投薬レジメンを継続する。
【００２２】
本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、（ｉ）休止期の間に、対象へ５ｍｇの量の（ｉｉ）休止期の間に、対象へ１０ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む。任意で、５６日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり１０ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計８４日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで１０ｍｇの投薬レジメンを継続する。いくつかの実施形態において、８４日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり１０ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１１２日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで１０ｍｇの投薬レジメンを継続する。特定の実施形態において、１１２日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり１０ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１４０日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで１０ｍｇの投薬レジメンを継続する。
【００２３】
本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、この方法は、（ｉ）休止期の間に、対象へ５ｍｇの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）非休止期の間に、対象へ１５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間投与し、続いて、１０ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む。任意で、５６日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり１０ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計８４日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで１０ｍｇの投薬レジメンを継続する。いくつかの実施形態において、８４日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり１０ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１１２日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで１０ｍｇの投薬レジメンを継続する。特定の実施形態において、１１２日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり１０ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１４０日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで１０ｍｇの投薬レジメンを継続する。
【００２４】
本発明は、休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法を特徴とし、この方法は、（ｉ）休止期の間に、対象へ５ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、（ｉｉ）非休止期の間に、１０ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を２８日間毎日投与し、続いて、対象へ１０ｍｇのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも５６日間毎日投与することと、を含む。任意で、５６日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり１０ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計８４日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで１０ｍｇの投薬レジメンを継続する。いくつかの実施形態において、８４日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり１０ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１１２日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで１０ｍｇの投薬レジメンを継続する。特定の実施形態において、１１２日間の終わりに、対象が再発もしくは再発症状を経験し続けている場合、１日当たり１０ｍｇの用量をさらに２８日間継続する（すなわち、合計１４０日間）か、または再発もしくは再発症状が鎮静するかもしくは止むまで１０ｍｇの投薬レジメンを継続する。
【００２５】
先の方法のいずれかにおいて、対象は成人であり得る。あるいは、対象は、９０％の骨格成熟度に達していない小児または青年であり得る。
【００２６】
先の方法のいずれかにおいて、本方法は、対象へ抗ヒスタミン薬を（例えば、局所的にまたは全身に）投与することをさらに含むことができる。
【００２７】
先の方法のいずれかにおいて、本方法は、対象の皮膚へ皮膚軟化薬を投与することをさらに含むことができる。
【００２８】
先の方法のいずれかにおいて、本方法は、対象へコルチコステロイドを（例えば、局所的にまたは全身に）を投与することをさらに含むことができる。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「異所性骨化」または「ＨＯ」という用語は、骨が通常は存在しない軟組織における骨の存在をいう。ＨＯは、まれな遺伝条件である進行性骨化性線維異形成症によって発症する可能性がある。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「再発率を低下させること」という用語は、未治療の対象と比較して、本明細書に説明する方法を用いてパロバロテンによる治療を受けている対象における再発の回数または頻度の低減をいう。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「休止期」という用語は、ＦＯＰに罹患している対象が非休止期を経験していない期間をいう。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「非休止期」という用語は、ＦＯＰに罹患している対象が再発を経験しているか、または再発もしくは手術によって惹起される異所性骨化の危険性がある期間をいう。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「再発の重症度を低下させる」という用語は、未治療の対象と比較して、本明細書に説明する方法を用いてパロバロテンによる治療を受けている対象における１つ以上の再発症状の平均的な低下をいう。
【００３４】
本明細書中で使用する場合、「異所性骨化を減退させること」という用語は、本明細書に説明する方法を用いてパロバロテンによる治療を受けている対象による軟組織において形成された骨の量、または骨が形成された部位の数の平均的な減少をいう。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「再発」という用語は、ＨＯが発症した解剖学的部位における局所的な炎症に関連する症状をいう。ＦＯＰ対象において、局所的な再発は、腫脹、疼痛、紅斑、温感、剛性および明白な骨形成に先立つ運動範囲の低下を特徴とする。このような局所炎症および初期病変は、ＨＯ形成プロセスを誘導および開始する上で重要な役割を持っていると考えられている肥満細胞を含む生得的免疫細胞の存在および蓄積と関係づけることができる。結果として、ＦＯＰ患者のためのケアの現行の基準は、炎症および疼痛を軽減するために治療を数日間継続しながら、再発の発症の２４時間以内にコルチコステロイドによる全身治療を含む。しかしながら、コルチコステロイドはＨＯを確実に予防することは示されていない。再発は、しばしば損傷によって誘発され、例えば、ＦＯＰ対象の軟組織から骨を摘出する手術後の再発を含み得る。本明細書に説明する方法は、手術後のＦＯＰの治療に有用であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】４０名の対象を含む二重盲検試験の再発結果を示すチャートである。
【図２】２７名の対象を含む非盲検試験の再発結果を示すチャートである。
【図３Ａ】（ｉ）ＦＯＰ患者の挿間的な治療（すなわち、非休止期のみの間の治療と、（ｉｉ）休止期および非休止期の両方の間の治療を含む本発明の治療レジメン）との間の新たな異所性骨化の体積の比較を示すグラフである。「偽薬／未治療」群の患者は、砂糖丸薬で処置されたかまたは未治療（２８名の患者）であった。「ＰＶＯ非休止期のみ」群の患者を、１日当たり２０ｍｇのパロバロテン（ＰＶＯ）を２８日間、続いて１日当たり１０ｍｇのＰＶＯを５６日間（４７名）、または１日当たり１０ｍｇのＰＶＯで１４日間、続いて１日当たり５ｍｇのＰＶＯを２８日間（９名の患者）のいずれかで治療した。「ＰＶＯ休止期／非休止期」群の患者を、休止期の間、１日当たり５ｍｇのＰＶＯおよび１日当たり２０ｍｇのＰＶＯを２８日間（（ＮＱ負荷用量）、続いて、１日当たり１０ｍｇのＰＶＯを５６日間（ＮＱ維持用量）用いて、再発症状の発症後に、すなわち、非休止期の開始後に治療した（１０名の患者）。図３Ａは、２つの「ＰＶＯ非休止期のみ」の用量がプールされた３つの群を示し、図３Ｂは、２つの「ＰＶＯ非休止期のみ」の用量を個別の棒として表示する。図３Ｂは、非休止期の間にのみ投与されたパロバロテンの量を２倍にすると、新たな異所性骨化の体積にわずかな作用をもたらした（すなわち、２，６７２ｍｍ３対２，２１６ｍｍ３）ことを示す。対照的に、新たな異所性骨化の体積は、治療が休止期および非休止期の両方の間にパロバロテンの投与を含む場合に劇的に減少した（すなわち、２１２ｍｍ３）。
【図３Ｂ】（ｉ）ＦＯＰ患者の挿間的な治療（すなわち、非休止期のみの間の治療と、（ｉｉ）休止期および非休止期の両方の間の治療を含む本発明の治療レジメン）との間の新たな異所性骨化の体積の比較を示すグラフである。「偽薬／未治療」群の患者は、砂糖丸薬で処置されたかまたは未治療（２８名の患者）であった。「ＰＶＯ非休止期のみ」群の患者を、１日当たり２０ｍｇのパロバロテン（ＰＶＯ）を２８日間、続いて１日当たり１０ｍｇのＰＶＯを５６日間（４７名）、または１日当たり１０ｍｇのＰＶＯで１４日間、続いて１日当たり５ｍｇのＰＶＯを２８日間（９名の患者）のいずれかで治療した。「ＰＶＯ休止期／非休止期」群の患者を、休止期の間、１日当たり５ｍｇのＰＶＯおよび１日当たり２０ｍｇのＰＶＯを２８日間（（ＮＱ負荷用量）、続いて、１日当たり１０ｍｇのＰＶＯを５６日間（ＮＱ維持用量）用いて、再発症状の発症後に、すなわち、非休止期の開始後に治療した（１０名の患者）。図３Ａは、２つの「ＰＶＯ非休止期のみ」の用量がプールされた３つの群を示し、図３Ｂは、２つの「ＰＶＯ非休止期のみ」の用量を個別の棒として表示する。図３Ｂは、非休止期の間にのみ投与されたパロバロテンの量を２倍にすると、新たな異所性骨化の体積にわずかな作用をもたらした（すなわち、２，６７２ｍｍ３対２，２１６ｍｍ３）ことを示す。対照的に、新たな異所性骨化の体積は、治療が休止期および非休止期の両方の間にパロバロテンの投与を含む場合に劇的に減少した（すなわち、２１２ｍｍ３）。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明は、パロバロテンの経口投与のための投薬レジメンおよび医薬製剤を特徴とする。投薬レジメンは、異所性骨化を減退させ、再発回数を減少させ、および／または進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における再発の重症度を低下させることができる。パロバロテンを用いた進行性骨化性線維異形成症の治療に関するこれまでの臨床試験は、（ｉ）新たな骨の形成が、再発直後にのみ著しく生じるであろう、（ｉｉ）再発の開始から７日間以内に着手する治療が異所性骨化を減退または予防するのに十分であろう、（ｉｉｉ）６週間以内の期間に治療を制限することが異所性骨化を予防するのに十分であろう、という仮説で非休止期の間に一過性の療法を提供するよう設計されていた。再発に基づく治療を提供する理論的根拠は、ＦＯＰが新たな異所性骨化の形成と漸次悪化する能力障害とをもたらす急性再発の発作を特徴とする慢性疾患であるという観察に基づいている。再発活動の期間（すなわち、非休止期間）が点在しているのは、臨床症状が存在せず、骨形成が起こっているかどうかがわからなかった、間隔の長さが変わる見かけの疾患休止である。
【００３８】
これらの研究は、再発症状が認められる前に骨形成プロセスが開始されることがあるので、再発の開始から７日間以内に治療に着手することが、異所性骨化を有意に減退させるには遅すぎる可能性があることを示した。さらに、これらの研究結果は、骨形成プロセスが開始されている時点で、再発が発症している間および発症した後に、対象がパロバロテン治療から恩恵を受けることを確保するために、長期的な治療が必要とされ得ることを示唆している。最後に、これらの研究結果は、新たな異所性骨化が６週間後に明らかになった（が治療期間中には見られなかった）ので、一部の対象のように短期間の治療（すなわち、６週間の期間に限定した治療）が不十分である可能性があることを示唆している。
【００３９】
最後に、本発明者らは、短期の６週間の治療を受けている小児の膝および手／手首のＸ線写真によって検出されたように、成長板に及ぼす有害作用を認めず、小児におけるより長期の治療レジメンが適している可能性があることを示唆した。
【００４０】
本発明は、（ｉ）休止期の間に長期間（すなわち毎日）投与されるパロバロテンを提供することと、（ｉｉ）再発後の非休止期の間の投薬レベルを上げることと、（ｉｉｉ）後期に発生する新たな異所性骨化を減退させるために非休止期の間の投薬期間を延長することとによって、より早期の治療プロトコルに関して改良することができる。再発時により集中した治療（例えば、再発の開始８４日後、１１２日後または１４０日後については１日当たり２０ｍｇまたは１０ｍｇのより高用量の投与）を用いて休止期の間に治療を毎日投与すること（例えば、５ｍｇ／日）は、疾患プロセスを通じてパロバロテンへの曝露を確実にすることができ、ＦＯＰ患者に対して治療の恩恵を改善することができる。
【００４１】
Ｉ．進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）
本明細書に説明するパロバロテンの投薬レジメンは、ＦＯＰに罹患している対象において筋肉損傷および異所性骨化を減退させる。パロバロテン（４−［（１Ｅ）−２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−２−ナフタレニル］−エテニル］−安息香酸とも呼ばれる）は、以下の構造を有するレチノイン酸受容体ガンマ（ＲＡＲγ）選択的アゴニストである：
【化１】
2019517528.tif 000003
【００４２】
いくつかの実施形態において、パロバロテンは、本明細書に説明される投薬レジメンの下で、ＦＯＰに罹患している対象へ投与される。ＦＯＰは、筋肉、腱、および靭帯における軟組織腫脹の疼痛性の再発性発作（再発）および異常な異所性骨化（ＨＯ）を特徴とする、まれな重度の能力障害疾患である。ＦＯＰ患者における再発症状、再発症状の進行および頻度は詳細に説明されている（例えば、Ｐｉｇｎｏｌｏ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．３１，６５０−６５６（２０１６））。
【００４３】
いくつかの実施形態において、病変は幼少期に始まり、主要な関節の漸次的な硬直をもたらし、結果として運動が喪失する。予後は不良で平均余命は４０年である。ＦＯＰは、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）Ｉ型受容体またはアクチビン様キナーゼ２（ＡＬＫ２）Ｉ型受容体としても知られているアクチビン受容体１Ａ型（ＡＣＶＲ１）の活性化型変異によって引き起こされる。ＦＯＰに罹患しているほとんどの患者は、従来型ＦＯＰと呼ばれるのと同じ点突然変異Ｒ２０６Ｈを有するが、患者のおよそ３％は、同じ遺伝子において他の変異を有する。この罹患率は、２００万人に約１人であると推定されており、地理的、民族的、人種的、または性別の優先性がない。異所性骨化は、一生を通して一期的かつ累積的であり、身体のいたるところでおよび関節にわたって成長する余分な骨のセグメント、シートおよびリボンをもたらし、運動を漸次制限する。急速に成長する骨棘は、皮膚を突き出て疼痛および感染の危険性を引き起こすことが知られている。胸郭内の非対称ＨＯおよびそれに続く対側成長は、脊柱の変形の急速な進行をもたらし、胸部不全症候群を引き起こす可能性がある。顎関節の硬直は、重度の齲歯および栄養失調をもたらす。
【００４４】
実施例３において説明しているように、撮像によって検出される筋肉壊死の存在は、ＨＯ形成の危険性の高まりを示し得る。さらに、再発症状の発症の７日間以内に実施された撮像で観察された一部の対象における実質的な筋肉壊死の存在は、臨床症状が報告される前に新たなＨＯ形成を最終的にもたらすプロセスが開始する可能性があることを示唆している。これらの観察に基づいて、いくつかの実施形態において、このプロセスが開始するとき、および臨床症状が明らかになる前に、パロバロテンへの曝露を提供するために再発防止ベースの投薬を提供することに役立ち得る。
【００４５】
いくつかの実施形態において、明らかな臨床症状が存在しない場合には、明らかに休止している疾患の間隔の長さが変わることが、再発活動の期間に散在している。
【００４６】
ＦＯＰに罹患している患者において、低線量ＣＴ走査撮像、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）およびＸ線撮像を含むがこれらに限定されない、当該技術分野で既知の種々の方法を使用して、異所性骨化（ＨＯ）を測定することができる。ＦＯＰにおけるＨＯの臨床的に関連性のある尺度の１つは、新たなＨＯに罹患していない患者における再発の比率、新たな異所性骨形成をもたらさない所与の期間にわたって患者が経験する再発または非休止期の回数である。
【００４７】
ＩＩ．医薬組成物および製剤
対象への投与のために、パロバロテンは、医薬的に許容され得る組成物で提供することができる。これらの医薬的に許容され得る組成物は、パロバロテンと１つ以上の医薬的に許容され得る担体および賦形剤とを含む。医薬組成物は、固形または液状での投与のために製剤することができる。
【００４８】
パロバロテンは、中性形態（すなわち、遊離塩基または双性イオン中性形態）で投与することができる。任意で、パロバロテンは、医薬産業において通常使用される非毒性の酸付加塩または金属錯体などの医薬的に許容され得る塩として投与することができる。本発明の方法において使用され得る酸付加塩の例としては、酢酸、乳酸、パモ酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースなどの高分子酸、および塩酸、臭化水素酸、硫酸リン酸などの無機酸が挙げられる。本発明の方法において使用され得る金属錯体には、とりわけ、カルシウム、亜鉛、および鉄が含まれる。
【００４９】
いくつかの実施形態において、パロバロテンを含む医薬組成物は、経口投与用に調製される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、パリバロテンを１つ以上の医薬的に許容され得る担体および賦形剤と組み合わせることによって製剤される。このような担体および賦形剤では、対象による経口摂取のために、医薬組成物は錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、および懸濁剤として製剤することができる。
【００５０】
いくつかの実施形態において、経口使用のための医薬組成物は、パロバロテンと１つ以上の担体および賦形剤とを混合することによって得られる。適切な担体および賦形剤としては、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、このような混合物は、任意で粉砕され、助剤が任意で添加される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤または糖衣錠コアを得るために形成される。いくつかの実施形態において、崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくは、アルギン酸ナトリウムなどのその塩）を添加する。
【００５１】
パロバロテンを経口投与する場合、パロバロテンを含有する医薬組成物は、単位剤形（例えば、液体単位剤形または固体単位剤形）であり得る。製剤中のパロバロテンの濃度および／または量は、例えば、投与されることになるパロバロテンの薬用量および投与の頻度によって変化し得る。
【００５２】
ＩＩＩ．療法および薬用量
パロバロテンは、ＦＯＰに罹患している対象が再発を経験しているかどうかにかかわらず、この対象へ投与することができる。例えば、再発予防ベースの投薬（すなわち、休止期の間にパロバロテンを投与すること）は、再発プロセスが始まったとき、および臨床症状が明らかになる前に、対象にパロバロテンへの曝露を提供し得る。いくつかの実施形態において、パロバロテンは、ＦＯＰに罹患している対象へ長期的に投与され得る（例えば、休止期および非休止期の間の長期的な毎日の治療）。いくつかの実施形態において、パロバロテンは、ＦＯＰに罹患している対象へ長期的に投与され得（例えば、休止期の間の長期的な毎日の治療）、パロバロテンの薬用量は、再発中に増量され得る（例えば、非休止期の間の短期の毎日の治療、またはさらなる異所性骨化の危険性がある長さ８４日間〜１１２日間または１４０日間の非休止期の開始後の期間）。
【００５３】
非休止治療期間の終了は、いくつかの場合において、非休止期間の治療の開始後８４日間、すなわち、再発症状の発症後８４日間、異所性骨化の危険性の低下によって標識される。患者対象が再発症状を持続する場合、非休止治療期間は、例えば、さらに２８日間または５６日間延長することができる。非休止期の間、対象は、より高い日用量のパロバロテン（すなわち、負荷用量および／または維持用量）で治療することができる。非休止期の終わりに、対象は、休止期の間に投与される低い日用量のパロバロテンを用いた治療に戻ることができる。非休止期の投薬から休止期の投薬へ移行する時期、すなわち非休止期の終了時の判断は、対象が経験する症状、対象のケア提供者との相談でなされ得る判断に依存し、およびこれらによって定義することができ、または患者自身によって定義することができる。本発明の投薬レジメンにおいて、対象は、少なくとも２週間、３週間、４週間、または５週間連続して再発症状を経験しなかった後、非休止状態の投与レベルに戻ることができる。
【００５４】
いくつかの実施形態において、休止期の間に１日当たり５ｍｇを、非休止期の開始後２８日間１日当たり２０ｍｇを、続いて１日当たり１０ｍｇを５６日間対象へ投与し、患者がもはやいかなる再発症状も経験していない場合、１日当たり５ｍｇの用量に戻す。任意で、患者が再発症状を経験し続けている（すなわち、非休止期が持続している）場合、１日当たり１０ｍｇの治療をさらに２８日間または５６日間延長することができる。
【００５５】
本発明のパロバロテン投薬レジメンは、非休止期の開始後のより高い用量、負荷用量、例えば２８日間の２０ｍｇ／日、続いて維持用量、例えば、５６日間の１０ｍｇ／日を投与することと、休止期の低用量、例えば、５ｍｇ／日を投与することとを含む。本発明の治療レジメンでの使用のための成人負荷用量は、１５〜２０ｍｇ／日であり、おそらく、患者体重または患者におけるパロバロテン耐性に基づいて調整される。本発明の治療レジメンでの使用のための成人維持用量は、７．５〜１０ｍｇ／日であり、患者体重または患者におけるパロバロテン耐性に基づいて調整することができる。
【００５６】
いくつかの実施形態において、パロバロテンは、再発症状を管理するためのグルココルチコイド、非ステロイド系抗炎症薬、シクロオキシゲナーゼ２阻害薬、ロイコトリエン阻害薬および脂肪細胞安定化薬、アミノビスホスホナートならびにイマチニブメシラートを含むがこれらに限定されない１つ以上の他の医薬剤と併用投与される（Ｂｒｉｇｇｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｄｒｕｇｓ  ３：１１３７−１１５４（２０１５）およびＫａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｐｒｏｃ  Ｉｎｔｌ  Ｃｌｉｎ  Ｃｏｎｓｏｒｔ  ＦＯＰ  ４：１−１００（２０１１）を参照されたい）。いくつかの実施形態において、このような１つ以上の他の医薬剤は、パロバロテンと同じ疾患または容態を治療するように設計される。いくつかの実施形態において、このような１つ以上の他の医薬剤は、異なる疾患または容態をパロバロテンと同様に治療するように設計される。いくつかの実施形態において、このような１つ以上の他の医薬剤は、パロバロテンの望ましくない作用を治療するように設計される。いくつかの実施形態において、パロバロテンおよび１つ以上の他の医薬剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態において、パロバロテンおよび１つ以上の他の医薬剤は、異なる時間に投与される。いくつかの実施形態において、パロバロテンおよび１つ以上の他の医薬剤は、単一の製剤に一緒に調製される。いくつかの実施形態において、パロバロテンおよび１つ以上の他の医薬剤は別個に調製される。
【００５７】
典型的には、パロバロテンは、薬用量単位の形態（例えば、錠剤、カプセル剤など）で投与される。いくつかの実施形態において、パロバロテンは、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇから選択される用量で投与される。
【００５８】
いくつかの実施形態において、用量は、所望の作用を維持するために必要とされる限り、１日に２回以上（例えば、１日２回または１日３回）から１日１回までの間隔で投与することができる。
【実施例】
【００５９】
実施例１−再発結果
６７例の再発を治療し、４０例は二重盲検投薬で（１０名の対象は偽薬を受け、９名の対象はパロバロテンを５ｍｇで１日１回を２週間、続いて、２．５ｍｇで１日１回を４週間服用し、２１名の対象は、パロバロテンを１０ｍｇで１日１回を２週間、続いて５ｍｇで１日１回を４週間服用した）、２７例は、非盲検のパロバロテンを服用した。これらの６７例の再発のうち６１例は、ベースライン後の撮像（低線量ＣＴ走査による）から結果が得られた。結果を、図１および図２のそれぞれの試験について要約する。
【００６０】
新たなＨＯは、６１例の再発のうち１４例で観察され、二重盲検の試験では１０例、非盲検の延長試験では４例観察された。これらの再発の大部分（１４例のうちの１０例）が６週間の治療の終了時（４２日後）に、４例が６週間の経過観察の終了時（８４日後）に新たなＨＯを結果として生じた。
【００６１】
実施例２−成人コホートのためのパロバロテン投薬レジメン
成人コホートには、年齢にかかわらず少なくとも９０％の骨格成熟に達した個人が含まれる。成人コホートの個体は、パロバロテン（中性型）を５ｍｇで１日１回、再発防止に基づいた治療として服用した（例えば、再発の症状が存在しない期間に）。この投薬レジメンは、臨床症状が現れる前にＨＯプロセスが始まったとき、対象がパロバロテンへ曝露されることを確実にした。
【００６２】
再発を経験した成人コホートの個体は、パロバロテンを２０ｍｇ／日で１日１回２８日間、続いて、１０ｍｇ／日で１日１回少なくとも５６日間（合計３か月間の治療）と投薬を増量させて服用した。再発が最初の３か月の終わりに進行していた場合、治療は４週間ごとに延長された。再発がなくなったとき、対象は５ｍｇの再発予防ベースの治療に戻った。１０名の個人は、この治療を受けた（「ＰＶＯの休止期／非休止期」治療：休止期の間に１日当たり５ｍｇのＰＶＯ、および１日当たり２０ｍｇのＰＶＯを再発症状の発症後２８日間（非休止期負荷用量）、続いて１日当たり１０ｍｇのＰＶＯを５６日間（非休止期維持用量））。結果は、糖丸薬で処置した個体または未治療の個体の結果（「偽薬／未治療」、２８名の患者）と、１日当たり２０ｍｇのパロバロテン（ＰＶＯ）を２８日間、続いて１日当たり１０ｍｇのＰＶＯを５６日間（４７名の患者）または１０ｍｇのＰＶＯを１４日間に続いて、非休止期の間に５ｍｇのＰＶＯを２８日間（９名の患者）のいずれかを用いて治療した個体と比較した（すなわち、図３Ａの「ＰＶＯ非休止期のみ」群）。
【００６３】
再発部位での新たなＨＯの調査を、Ｘ線を用いて評価し、低線量ＣＴ撮像を２次的な撮像調査として採用した。Ｘ線写真およびＣＴ走査の解釈には、ベースライン画像と比較した再発部位での新たなＨＯの有無、および存在する場合、新たなＨＯの体積についての調査を含めた。再発部位でのＸ線走査とＣＴ走査の両方を実施することで、ＨＯの評価に最も適した方法の選択が可能になり、後続の研究の設計を支援した。一貫性と標準化を確保するために、２つの独立した手順を用いてＨＯの有無について画像を評価し、これらの手順はいずれも治療群割り当てに対して盲検であった。１次読み取りプロセスにおいて、２つの筋骨格放射線学者が、単一の撮像様式内でベースライン画像とベースライン後の画像とを独立して比較した。
【００６４】
非休止期に発症した新たな異所性骨化（ＨＯ）であるＨＯの体積を、「非休止期のみ」治療群に対する治療の開始後１２週間、および「休止期／非休止期」治療群における２０ｍｇ／日の非休止期負荷用量の開始後１２週間で調査した。これらのデータは、「休止期／非休止期」の治療レジメンが、再発後の新たな骨形成をさらに抑制することを示している。「偽薬／未治療」群と比較して、「非休止期のみ」群の患者は、平均骨体積形成が７５％低下し（新たなＨＯ）、「休止期／非休止期」群の患者は平均骨体積形成が９７％低下した（新たなＨＯ）（図３Ａおよび図３Ｂを参照されたい）。これらのデータは、本発明の「休止期／非休止期」治療レジメンが、「非休止期のみ」治療（すなわち、対象における再発を治療するのみ）と比較して、平均骨体積形成を大いに低下させた（新たなＨＯ）ことも示している。
【００６５】
実施例３−小児コホートのためのパロバロテン投薬レジメン
小児コホートには、手／手首のＸ線写真で判定される骨格成熟度が９０％に達していない１８歳未満の人を含める。再発を経験した小児コホートの個体は、パロバロテン（中性型）を２０ｍｇで１日１回（または表１に示すように体重で調整した当量用量）を２８日間、続いて１０ｍｇで１日１回（または表１に示すように体重で調整された当量用量）を少なくとも５６日間服用する（合計３か月間の治療）。再発が元の３か月間の終わりに進行している場合、治療は４週間分延長してもよい。再発症状後の治療、すなわち非休止期の間の治療に加えて、小児患者は休止期の間（すなわち、患者がおよび再発症状を経験していないか、または直近の例えば、少なくとも２週間、４週間、６週間、８週間、もしくは８４日間以内に再発症状を経験しなかった場合）に、２．５〜５ｍｇのパロベロテンを１日１回用いて長期的に治療することができる。
【表１】
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【００６６】
実施例４−安全性結果
実施例１に説明された二重盲検試験における有害事象の全発生率は、９７．１％（利用可能な安全性データを有する３４名の対象のうち３３名）であり、治療群にわたって用量関連上昇があった。レチノイド関連有害事象の発生率および重症度の用量関連上昇もあった。ほとんどのレチノイド関連有害事象は重症度が軽度または中等度であった。最も頻繁に報告された有害事象は、乾燥皮膚（５８．８％）および口唇乾燥（３２．４％）であった。用量の減少または治療の中断はなかった。
【００６７】
この知見は、有害事象の全発生率が９２．３％（１３名の対象のうち１２名）であった非盲検試験（実施例１に説明）において同様であった。レチノイド関連有害事象は対象全員によって報告され、ほとんどは重症度が軽度（６９．２％）であった。最も頻繁に報告された有害事象は、乾燥皮膚（６９．２％）および掻痒（６１．５％）であった。用量の減少または治療の中断はなかった。
【００６８】
実施例５−成長板の調査
成長板に及ぼすパロバロテンの作用を調査した。毎日のパロバロテン投薬は、Ｐｒｒｘ１−Ｒ２０６Ｈマウスにおいて観察された組織学的成長板の異常および長骨の短縮を逆転させた。このモデルにおいて、組織学的分析により、主に長骨の伸長に関与する領域である成長板の増生体の高さの有意な減少が明らかとなった。パロバロテン処理は、Ｐｒｒｘ１−Ｒ２０６Ｈマウスにおいて、長骨成長およびほぼ正規化された成長板の組織化およびマトリックス沈着を保存していた。これらの結果は、正常なおよび変異体（ＡＣＶＲ１  Ｒ２０６Ｈ）の細胞および組織における成長板に及ぼすパロバロテンの逆の作用を示唆している。野生型マウスにおけるパロバロテンの有害作用は、ＦＯＰマウスにおいて観察される有益な作用とは対照的である。
【００６９】
実施例６−代替的な投薬レジメン
耐性の問題を経験している個体に対して、表２および表３に提供されるように、代替的な上昇脱却型投薬レジメンを採用することができる。休止期（Ｑ）の投薬レベルは、休止期の間に（例えば、患者が再発を経験していない場合、または少なくとも４週間連続して再発症状を経験していない個体へ）長期的に投与される。非休止期（ＮＱ）投薬レベルは、非休止期に投与される。再発の開始後（例えば、患者が再発の１つ以上の症状を経験してから７日間以内に）２０〜４０日間（例えば、２１〜３０日または２８日間）投与される。ＮＱ維持投薬レベルは、少なくとも５６日間の期間、ＮＱ負荷用量の直後に投与され、患者の再発症状がなくなるまで再発症状が持続する場合、４週間ごとの増分、例えば４、８、または１２週間で５６日間を超えて延長することができる。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表３】
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【００７０】
他の実施形態
本発明は、その具体的な実施形態に関連して説明されているが、さらなる改変が可能であり、本出願は、概して、本発明の原理に従ういかなる変化、使用、または適用も網羅することが意図されており、本発明が属する技術分野内で既知のまたは通例の実施内に収まり、上述に示される必須の特徴へ適用され得ることが理解されるであろう。
【００７１】
すべての公開物、特許、および特許出願は、各個々の公開物、特許または特許出願が、その全体が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７２】
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内にある。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【国際調査報告】
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