(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（本明細書にさらに説明される（Ｉ））の化合物、並びにそのような化合物を含む医薬組成物、並びにインフルエンザを含む特定のウイルス疾患の治療のために化合物及び医薬組成物を使用する方法を提供する。【化１】2019532033.tif 000132
2019532033.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）：
【化１】
2019532033.tif 000125
（式中：
Ｙは、式
【化２】
2019532033.tif 000126
の基であり、式中、破線は、この基を式（Ａ）に接続する結合を表し；
Ｇは、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ０、−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ０、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ０）２、−（ＣＲＧ）２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、及び−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から選択される基であり、
式中、各Ｒ０は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ピリジル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を環員として含む３〜６員複素環から選択される基であり；且つ、Ｈでない各Ｒ０は、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＲ、フェニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１個又は２個の基により任意選択で置換されており；
且つ、各ＲＧは、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから独立に選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ＊、−ＣＯＮＲ＊２、又はハロ、−ＯＲ＊、及び−ＮＲ＊２から選択される１個又は２個の基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ＊は、各出現で独立に、Ｈ又は−ＯＲ若しくは−ＮＲ２により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１はＮであり、且つＺ２はＣ（Ｒ）２であり；
或いは、Ｚ１はＣＨであり、且つＺ２は、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり；
Ｚ３は、ＣＨ２、Ｑ、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｑ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｑ−、−ＣＨ２−Ｑ−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｑは、−ＮＲ−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＮＲ２、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される３個までの基により任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、ＯＲ、並びにＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され；
各Ｒ３は、Ｚ２及びＺ３を含む環の任意の炭素原子上に任意選択で存在する置換基であり、ハロ、−ＯＲ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、−ＮＲ２、並びにハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＮＲ２、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される３個までの基により任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルから独立に選択され；
ｎは０〜２であり；
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立に、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を環員として含む５〜６員ヘテロアリール環を表し、且つ、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキン、及びＣＮから選択される３個までの基により置換されており；
且つＡｒ１とＡｒ２は、式−Ｃ（ＲＬ）２−Ｌ−の架橋により任意選択で連結して三環式基を形成し、ここで、Ａｒ１及びＡｒ２は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキン、及びＣＮから独立に選択される２個までの基によりそれぞれ任意選択で置換されており；
Ｒは、各出現で独立に、Ｈ又はハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される３個までの基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＲ、Ｃ（ＲＬ）２、及びＣＦ２から選択され；かつ
各ＲＬは、独立に、Ｈ又はＣ１〜２アルキルである）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＧがＨである請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｇが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ０、−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、及び−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から選択され、各Ｒ０が、独立に、Ｈ又はハロ、ＣＮ、−ＯＨ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１個又は２個の基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｇが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ０、−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、及び−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ０から選択され、各Ｒ０が、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される基であり、各ＲＧがＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項３に記載の化合物；
又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｇが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ０、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ０から選択され、各Ｒ０がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物；又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
式：
【化３】
2019532033.tif 000127
のものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物；
又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｚ２がＣＨ２であり、Ｚ３がＣＨ２であり、ｎが０、１、又は２であり、且つ各Ｒ３がＭｅである、請求項６に記載の化合物；又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化４】
2019532033.tif 000128
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ＊、−ＣＯＮＲ＊２、又は−ＯＲ＊及び−ＮＲ＊２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択される１個又は２個の基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ＊は、各出現で独立に、Ｈ又は−ＯＲ若しくは−ＮＲ２により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１はＮであり、且つＺ２はＣ（Ｒ）２であり；
或いは、Ｚ１はＣＨであり、且つＺ２は、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり；
Ｚ３は、ＣＨ２、Ｑ、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｑ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｑ−、−ＣＨ２−Ｑ−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｑは、−ＮＲ−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＮＲ２、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される３個までの基により任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、ＯＲ、並びにＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され；
各Ｒ３は、Ｚ２及びＺ３を含む環の任意の炭素原子上に任意選択で存在する置換基であり、−ＯＲ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、−ＮＲ２、並びにハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＮＲ２、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される３個までの基により任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルから独立に選択され；
ｎは０〜２であり；
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立に、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を環員として含む５〜６員ヘテロアリール環を表し、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキン、及びＣＮから選択される３個までの基によりそれぞれ独立に置換されており；
且つＡｒ１とＡｒ２は、式−Ｃ（ＲＬ）２−Ｌ−の架橋により任意選択で連結して三環式基を形成し、ここで、Ａｒ１及びＡｒ２は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキン、及びＣＮから独立に選択される２個までの基によりそれぞれ任意選択で置換されており；
Ｒは、各出現で独立に、Ｈ又はハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される３個までの基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＲ、Ｃ（ＲＬ）２、及びＣＦ２から選択され；且つ
各ＲＬは、独立に、Ｈ又はＣ１〜２アルキルである）
のものである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｚ１がＣＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｚ１がＮである、請求項１若しくは８に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｚ２がＣＨ２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｚ３が、ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、又はＯである、請求項１〜６若しくは８〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｚ３がＣＨ２である、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ１がＨである、請求項１〜５若しくは８〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ２がＨである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ａｒ１とＡｒ２が両方ともフェニルであり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキン、及びＣＮから選択される２個までの基によりそれぞれ独立に置換されている、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
式：
【化５】
2019532033.tif 000129
（式中、Ｙは、下記から選択される基を表す
【化６】
2019532033.tif 000130
（式中、各Ｒｙは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキン、及びＣＮから独立に選択され；且つ
各ｑは、独立に、０、１、又は２である））のものである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物；又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
式
【化７】
2019532033.tif 000131
（式中、Ｚ１は、Ｎ又はＣＨであり；且つ
Ｚ３は、ＣＨ２又は−ＣＨ２−ＣＨ２−である）
のものである請求項１７の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
Ａｒ１とＡｒ２が両方ともフェニルであり、Ａｒ１及びＡｒ２が、独立に、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１個又は２個の基により任意選択で置換されている、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
化合物：
１２−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
１２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
１２−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
１２−（ビス（３−クロロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
１２−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
１３−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ，１３Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］［１，２，４］トリアジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−３，５−ジオン；
１３−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ，１３Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］［１，２，４］トリアジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−３，５−ジオン；
（Ｒ）−１２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
（Ｓ）−１２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｒ）−１０−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＳ，１０Ｒ）−１０−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＳ，１０Ｓ）−１０−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｒ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＳ，１０Ｒ）−１０−（（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（１０ａＳ，１１Ｒ）−１１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，１０ａ，１１−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，５−ジオン；
１２−ベンズヒドリル−７−ヒドロキシ−３，４，１２，１２ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６，８−ジオン；
１２−ベンズヒドリル−７−ヒドロキシ−３，４，１２，１２ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６，８−ジオン；
１１−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ，１１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジノ［１，６−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
１２−（１，１−ジフェニルエチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
１２−（ビス（２−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
１２−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
１２−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
１２−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
１２−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，１０−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
１２−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，１０−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
１２−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
１２−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
１２−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
１２−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
１２−（７，８−ジフルオロ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
１２−（７，８−ジフルオロ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
（Ｓ）−１２−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
（Ｓ）−１２−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
（Ｒ）−１２−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（２−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）（２−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（２−メトキシフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（ｏ−トリル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（２−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，６−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，６−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，６−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（２−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）（２−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，６−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，６−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，６−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ｏ−トリル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｒ）−１０−（（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（ｏ−トリル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（２，４−ジフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｒ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（２，４−ジフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロフェニル）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（ｏ−トリル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，５−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，５−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，５−ジフルオロフェニル）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
４−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（９ａＲ，１０Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０−イル）メチル）ベンゾニトリル；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（ｏ−トリル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｒ）−１０−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（７Ｓ，９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（７Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ）−１０−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（７Ｒ，９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（７Ｒ，９ａＲ，１０Ｒ）−１０−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（８Ｓ，９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（８Ｒ，９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（１０ａＲ，１１Ｓ）−１１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，１０ａ，１１−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，５−ジオン；
１１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１１−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１１−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，１０ａ，１１−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，５−ジオン；
１１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７−メチル−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル３−メチルブタノアート；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル３−メチルブタノアート；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルアセタート；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルイソブチラート；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルイソプロピルカルボナート；
１−（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）エチルエチルカルボナート；
（Ｓ）−（（１２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）オキシ）メチルエチルカルボナート；
（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチル（２−メトキシエチル）カルボナート；
１−（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）エチルエチルカルボナート；
（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルメチルカルボナート；
（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルエチルカルボナート；
（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルメチルカルボナート；
（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルエチルカルボナート；
（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルイソプロピルカルボナート；
（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルメチルカルボナート；
（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルピバラート；
（Ｓ）−（（１２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）オキシ）メチルメチルカルボナート；
（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルＬ−バリナート；
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルジメチルカルバマート；
（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルエチル（メチル）カルバマート；
メチル２−（（（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）（エトキシ）ホスホリル）オキシ）アセタート；
及び
メチル２−（（（（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）オキシ）−２−メチルプロパノアート；
並びにその薬学的に許容可能な塩から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び１種以上の薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
治療上有効な量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び１種以上の治療活性のある共薬剤を含む組み合わせ。
【請求項２３】
インフルエンザを治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
【請求項２４】
医薬品として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
インフルエンザの治療に使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
インフルエンザの治療のための医薬品の製造における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年８月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／３８０７１２号明細書の優先権の利益を主張し、その内容を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、オルトミクソウイルス複製を阻害し、そのためオルトミクソウイルスにより起こるウイルス感染症の治療に有用である化合物を提供する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物及びこれらの化合物を使用してオルトミクソウイルスによる起こるウイルス感染症を治療又は予防する方法をさらに提供する。
【背景技術】
【０００３】
オルトミクソウイルスはネガティブセンス一本鎖ＲＮＡゲノムを有し、自身のｍＲＮＡを生み出すためのキャップ構造を生成させる機構がないため、感染された細胞の核中で複製する。オルトミクソウイルスファミリーのメンバーは、細胞内ｍＲＮＡのキャップされた５’末端の一部を切断するエンドヌクレアーゼ活性を有するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを有する；次いで、ＲＮＡポリメラーゼは、切断産物を、ウイルスｍＲＮＡの合成のためのプライマーとして使用する。このプロセスはキャップ・スナッチングとして知られている。このエンドヌクレアーゼは、オルトミクソウイルスに対して有効な抗ウイルス剤を開発する期待が持てる標的として認識されてきた。ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１４，ｖｏｌ．５，６１−６４。このエンドヌクレアーゼの阻害剤は、例えば、国際公開第２０１５／０３８６６０号パンフレット、米国特許第８，９８７，４４１号明細書、国際公開第２０１０／１４７０６８号パンフレット、並びに米国特許出願公開第２０１２／０２２２５１号明細書、米国特許出願公開第２０１３／０１９７２１９号明細書、米国特許出願公開第２０１４／２５６９３７号明細書、及び米国特許出願公開第２０１５／００７２９８２号明細書に開示されており、そのような阻害剤が、哺乳動物のインフルエンザ感染症の治療に有用であることを報告している。
【０００４】
オルトミクソウイルスファミリーには、全てヒトを感染させることができるＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、及びＣ型インフルエンザ並びに一般にヒトを感染させないいくつかの他の属のウイルスがある。Ａ型インフルエンザは、ヒトにおいてこれらの病原体のうち最も毒性が高く、典型的なインフルエンザ流行期の間のインフルエンザの重篤な症例の大部分を占めることが多い。インフルエンザの発生率を低下させるためのワクチンの使用が普及しているにもかかわらず、インフルエンザのために米国で毎年４万人もの人々が亡くなると推定されている；そのため、インフルエンザ、特にＡ型インフルエンザを治療するのに有効な抗ウイルス治療が非常に必要とされている。本発明は、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、及びＣ型インフルエンザを含むオルトミクソウイルスの複製を阻害する化合物を提供する。理論には拘束されないが、これらの化合物がウイルスポリメラーゼのエンドヌクレアーゼ機能を阻害することにより、抗ウイルス作用を達成すると考えられている。このエンドヌクレアーゼはＡ型インフルエンザウイルス全体で高度に保存されているので（同上）、化合物はＡ型インフルエンザの治療に特に有用である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様において、本発明は、本明細書においてさらに説明される式（Ａ）の化合物：
【化１】
2019532033.tif 000003
を提供する。
【０００６】
別の態様において、本発明は、本明細書でさらに説明される通り、式（Ｉ）：
【化２】
2019532033.tif 000004
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ＊、−ＣＯＮＲ＊２、又は−ＯＲ＊及び−ＮＲ＊２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択される１個又は２個の基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ＊は、各出現で独立に、Ｈ又は−ＯＲ若しくは−ＮＲ２により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１はＮであり、且つＺ２はＣ（Ｒ）２であり；
或いは、Ｚ１はＣＨであり、且つＺ２は、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり；
Ｚ３は、ＣＨ２、Ｑ、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｑ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｑ−、−ＣＨ２−Ｑ−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｑは、−ＮＲ−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択され；
Ｒ２は、Ｈ；ハロ；ＣＮ；ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＮＲ２、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される３個までの基により任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル；ＯＲ；並びにＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され；
各Ｒ３は、Ｚ２及びＺ３を含む環の任意の炭素原子上に任意選択で存在する置換基であり、−ＯＲ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、−ＮＲ２、並びにハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＮＲ２、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される３個までの基により任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルから独立に選択され；
ｎは０〜２であり；
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立に、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を環員として含む５〜６員ヘテロアリール環を表し、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキン、及びＣＮから選択される３個までの基により置換されており；
且つＡｒ１とＡｒ２は、式−Ｃ（ＲＬ）２−Ｌ−の架橋により任意選択で連結して三環式基を形成し、ここで、Ａｒ１及びＡｒ２は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキン、及びＣＮから独立に選択される２個までの基によりそれぞれ任意選択で置換されており；
Ｒは、各出現で独立に、Ｈ又はハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される３個までの基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＲ、Ｃ（ＲＬ）２、及びＣＦ２から選択され；且つ
各ＲＬは、独立に、Ｈ又はＣ１〜２アルキルである）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００７】
本発明は、本明細書にさらに説明される通り、これらの化合物、その薬学的に許容可能な塩、並びにこれらの化合物（薬学的に許容可能な塩を含む）を含む組成物及び組み合わせ、並びにこれらを使用する方法を含む。
【０００８】
式（Ａ）の化合物は、本明細書に提供されるデータにより示される通りインフルエンザウイルスのエンドヌクレアーゼ機能の阻害剤であり、それらはインフルエンザウイルスの複製を阻害する。したがって、これらの化合物は、オルトミクソウイルス感染症にかかりやすい哺乳動物のオルトミクソウイルス感染症を治療又は予防するのに有用であり、ヒトのインフルエンザウイルス感染症を治療するのに特に有用である。それらは、インフルエンザウイルスを含むオルトミクソウイルスの細胞内での複製を阻害するのにも有用である。
【０００９】
別の態様において、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と混合された、任意選択で２種以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と混合された、式（Ａ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。化合物は、薬学的に許容可能な塩として使用できる。
【００１０】
別の態様において、本発明は、Ａ型、Ｂ型、又はＣ型インフルエンザに感染した対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、有効量の式（Ａ）の化合物又は本明細書に記載されるそのあらゆる亜属若しくは種、又はそのような化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。対象は哺乳動物であってよく、好ましくはヒトであるが、本発明の化合物及び方法は、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、又はＣ型インフルエンザ、並びに他のオルトミクソウイルスにかかる他の種の治療に好適である。本発明は、式（Ａ）の化合物及び本明細書に記載される式（Ｉ）の亜属、並びに全立体異性体（ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む）を含むが、具体的な異性体、並びにその互変異性体及び同位体濃縮された異形（重水素置換を含む）、並びにこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩が明白に記載される場合は例外とする。本発明の化合物は、式（Ａ）（又はその部分式（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａｅ））の化合物の多形体及びその塩も含む。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下の定義は、明白に他に規定されない限り、適用される：
【００１２】
本明細書では、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、臭素、塩素、又はヨウ素を指し、特に、それは、典型的には、アルキル基に結合している場合フッ素又は塩素を指し、アリール又はヘテロアリール基上にある場合臭素又はヨウ素をさらに含む。
【００１３】
本明細書では、特記されない限り、用語「ヘテロ原子」は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）原子を指す。
【００１４】
本明細書では、用語「アルキル」は、１０個までの炭素原子を有する完全に飽和の分岐又は非分岐の炭化水素部分を指す。他に規定のない限り、アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されない。置換されているアルキルは、水素の代わりに、非置換のアルキル基上に存在する水素の数まで、１、２、又は３個の置換基など、１個以上の置換基を含むアルキル基である。アルキル基のための好適な置換基は、他に明示されない場合、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、置換又は非置換のＣ３〜６シクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル基から選択され得るが、ここで、置換されているシクロアルキル又はフェニルのための置換基は、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、ＣＦ３、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択される３個までの基である。
【００１５】
本明細書では、用語「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子及び他の特徴（ｆｅａｔｕｒｅｓ）に結合する２つの開放された原子価を有する二価アルキル基を指す。他に規定のない限り、アルキレンは、１〜６個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表例には、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉｓｏ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｉｓｏ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、２，２−ジメチルブチレンなどがあるが、これらに限定されない。置換されているアルキレンは、１、２、又は３個など、１個以上の置換基を含むアルキレン基である；特記されない限り、アルキレン基のための好適な置換基は、アルキル基に関して先に列記された置換基から選択される。
【００１６】
本明細書では、用語「ハロアルキル」は、１個以上のハロ基により置換されている本明細書に定義されるアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、又はペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のクロロ又はフルオロを有し得る。クロロ及びフルオロは、アルキル又はシクロアルキル基上に置換基として通常存在する；フルオロ、クロロ、及びブロモは、アリール又はヘテロアリール基上にしばしば存在する。ジハロアルキル及びポリハロアルキル基は、アルキル上に２個以上の同じハロ原子も、異なるハロ基の組み合わせも有し得る。典型的には、ポリハロアルキルは、１２個まで、又は１０個、又は８個、又は６個、又は４個、又は３個、又は２個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルがある。ペルハロ−アルキルは、全水素原子がハロ原子により置換されているアルキル、例えばトリフルオロメチルを指す。
【００１７】
本明細書では、用語「アルコキシ」は、アルキルが先に定義されているアルキル−Ｏ−を指す。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されない。典型的には、アルコキシ基は、１〜６個の炭素、より一般的には１〜４個の炭素原子を有する。
【００１８】
「置換されているアルコキシ」は、アルコキシのアルキル部分上に、１、２、又は３個など、１個以上の置換基を含むアルコキシ基である。特記されない限り、好適な置換基は、アルキル基に関して先に列記された置換基から選択されるが、但し、ヒドロキシル及びアミノは、置換されている「アルキル−Ｏ」基の酸素に直接結合している炭素上に通常存在しない。
【００１９】
同様に、「アルキルアミノカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシ−カルボニルアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホキシル」、「アルキルアミノ」、「ハロアルキル」のような他の基の各アルキル部は、「アルキル」の上述の定義に記載されるものと同じ意味を有するものとする。このように使用される場合、特記されない限り、アルキル基はしばしば１〜４個の炭素のアルキルであり、指定された要素以外の基によりさらに置換されていない。そのようなアルキル基が置換されている場合、好適な置換基は、特記されない限り、アルキル基に関して先に指定されているものである。
【００２０】
本明細書では、用語「ハロアルコキシ」は、ハロアルキルが先に定義されているハロアルキル−Ｏ−を指す。ハロアルコキシの代表例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシなどがあるが、これらに限定されない。典型的には、ハロアルキル基は１〜４個の炭素原子を有する。
【００２１】
本明細書では、用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子の飽和又は不飽和の非芳香族単環式、二環式、三環式、又はスピロ環式炭化水素基を指す：シクロアルキル基は、不飽和であっても、対象とする分子式に接続しているシクロアルキル基の環原子が芳香環炭素でないという条件で、飽和、不飽和、又は芳香族であり得る別の環に縮合していてもよい。他に規定のない限り、シクロアルキルは、３〜９個の環炭素原子又は３〜７個の環炭素原子を有する環式炭化水素基を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、特記されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなど、３〜７個の環原子を有する飽和単環式環である。
【００２２】
置換されているシクロアルキルは、非置換基上の水素の数まで、１、又は２、又は３個、又は４個以上の置換基により置換されているシクロアルキル基である。典型的には、置換されているシクロアルキルは、特記されない限り、１〜４個の置換基を有する。好適な置換基は、特記されない限り、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルイミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシミノ（ａｌｋｏｘｉｍｉｎｏ）、ヒドロキシイミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルファモイル、及びＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニルからなる群から独立に選択され、ここで、上述の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）のそれぞれは、本明細書の「アルキル」基に関する置換基のリストから各出現で独立に選択される１個以上の基によりさらに置換されていてよい。シクロアルキル基のための好ましい置換基には、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びアルキル基のための好適な置換基として先に列記された置換基がある。
【００２３】
例示的な単環式炭化水素基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、及びシクロヘキセニルなどがあるが、これらに限定されない。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどがある。例示的な三環式炭化水素基には、アダマンチルなどがある。
【００２４】
同様に、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルコキシアルキル」、「シクロアルコキシカルボニル」、「シクロアルコキシ−カルボニルアルキル」、「シクロアルキルスルホニル」、「ハロシクロアルキル」のような他の基の各シクロアルキル部は、「シクロアルキル」の上述の定義に記載されるものと同じ意味を有するものとする。これらの用語に使用される場合、シクロアルキルは、典型的には、非置換又は１〜２個の基により置換されている単環式３〜７炭素環である。任意選択で置換されている場合、置換基は、典型的には、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びアルキル基に好適であると先に述べられたものから選択される。
【００２５】
本明細書では、用語「アリール」は、環部分に６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。典型的には、アリールは、６〜１４個の炭素原子、しばしば６〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式、又は三環式アリールであり、例えば、フェニル又はナフチルである。さらに、本明細書での用語「アリール」は、単一の芳香環でも、縮合している複数の芳香環でもよい芳香族置換基を指す。非限定的な例には、フェニル、ナフチル、及びテトラヒドロナフチルがテトラヒドロナフチル基の芳香環の炭素により記載されている式に結合しているという条件の１，２，３，４−テトラヒドロナフチルがある。特記されない限り、好ましいアリール基はフェニルである。
【００２６】
置換されているアリールは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルファモイル、及びＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１〜５（１、又は２、又は３など）個の置換基により置換されているアリール基であり、ここで、上述の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）のそれぞれは、アルキル基のための好適な置換基として先に列記された基から各出現で独立に選択される１個以上の基によりさらに置換され得る。置換されているアリール基のための好ましい置換基は、Ｃ１〜４アルキル及びオキソなどの二価基を除いたアルキル基のための好適な置換基として先に指定された基である。
【００２７】
同様に、「アリールオキシ」、「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシ−カルボニルアルキル」のような他の基の各アリール部は、「アリール」の上述の定義に記載されているものと同じ意味を有するものとする。
【００２８】
本明細書では、用語「ヘテロシクリル」は、飽和又は部分不飽和であるが芳香族ではなく、単環式環でも多環式環でもよく（多環式環の場合、特に、二環式、三環式、又はスピロ環式環）；３〜１４、より一般的には４〜１０、最も好ましくは５又は６個の環原子を有し；１個以上、好ましくは１〜４、特に１個又は２個の環原子がＯ、Ｓ、及びＮから独立に選択されるヘテロ原子である（したがって、残りの環原子は炭素である）、複素環式ラジカルを指す。例えば、Ｃ５〜６原子環であると記載される場合でも、複素環は、少なくとも１個のヘテロ原子を環原子として含み、他の環原子は炭素であり、述べられる数の環原子、例えばこの例では、５〜６個を有する。好ましくは、ヘテロシクリル基は、１個又は２個のそのようなヘテロ原子を環原子として有し、好ましくは、ヘテロ原子は、互いに直接結合していない。結合する環（すなわち、対象とする式に結合する環）は、特記されない限り、好ましくは、４〜１２、特に５〜７個の環原子を有する。複素環基は、対象とする式に結合している複素環基の原子が芳香族でないという条件で芳香環に縮合することができる。複素環基は、対象とする式に、複素環基のヘテロ原子（典型的には窒素）によっても、炭素原子によっても結合してよい。ヘテロシクリルは、縮合又は架橋環並びにスピロ環式環を含み得て、多環式複素環基の１個の環のみがヘテロ原子を環原子として含む必要がある。ヘテロシクリルの例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどがある。
【００２９】
置換されているヘテロシクリルは、シクロアルキル基に関して上述された置換基から選択される１〜５（１、又は２、又は３など）個の置換基により独立に置換されているヘテロシクリル基である。
【００３０】
同様に、「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘテロシクリルオキシアルキル」、「ヘテロシクリルオキシカルボニル」のような他の基の各ヘテロシクリル部は、「ヘテロシクリル」の上述の定義に記載されたものと同じ意味を有するものとする。
【００３１】
本明細書では、用語「ヘテロアリール」は、１〜８個のヘテロ原子を環員として有し、残りの環原子が炭素であり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、及びＳから選択される５〜１４員の単環式−又は二環式−又は三環式−芳香環系を指す。典型的には、ヘテロアリールは、５〜１０員の環系、特に５〜６員単環式又は８〜１０員二環式基である。典型的なヘテロアリール基には、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、２−又は３−ピロリル、２−、４−、又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−、又は５−ピラゾリル、２−、４−、又は５−チアゾリル、３−、４−、又は５−イソチアゾリル、２−、４−、又は５−オキサゾリル、３−、４−、又は５−イソオキサゾリル、３−又は５−１，２，４−トリアゾリル、４−又は５−１，２、３−トリアゾリル、１−又は２−テトラゾリル、２−、３−、又は４−ピリジル、３−又は４−ピリダジニル、３−、４−、又は５−ピラジニル、２−ピラジニル、及び２−、４−、又は５−ピリミジニルがある。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ芳香族環が１個以上のアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環に縮合している基も指す。非限定的な例には、２−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾイミダゾリル、及び２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾチアゾリルがある。
【００３３】
置換されているヘテロアリールは、アリール基に好適であると上述された置換基から選択される１個以上の置換基、典型的には１個又は２個の置換基を含むヘテロアリール基である。
【００３４】
同様に、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」のような他の基の各ヘテロアリール部は、「ヘテロアリール」の上述の定義に記載されたものと同じ意味を有するものとする。
【００３５】
本発明の種々の実施形態が本明細書に記載される。各実施形態に明示される特徴が、他の明示される特徴と組み合わされて、本発明のさらなる実施形態を与え得ることが認識されるだろう。以下の列挙される実施形態は本発明の態様を代表するものである：
【００３６】
一実施形態において、本発明は、式（Ａ）：
【化３】
2019532033.tif 000005
（式中：
Ｙは、下記式の基であり
【化４】
2019532033.tif 000006
（式中、破線は、Ｙを式（Ａ）の三環式コアに接続する結合を表す）；
Ｇは、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ０、−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、及び−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から選択される基であり、ここで、各Ｒ０は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ピリジル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を環員として含む３〜６員複素環から選択される基であり；且つＨでない各Ｒ０は、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１個又は２個の基により任意選択で置換されており；
且つ各ＲＧは、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから独立に選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ＊、−ＣＯＮＲ＊２、又は−ＯＲ＊及び−ＮＲ＊２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択される１個又は２個の基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ＊は、各出現で独立に、Ｈ又は−ＯＲ若しくは−ＮＲ２により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１はＮであり、且つＺ２はＣ（Ｒ）２であり；
或いは、Ｚ１はＣＨであり、且つＺ２は、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり；
Ｚ３は、ＣＨ２、Ｑ、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｑ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｑ−、−ＣＨ２−Ｑ−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｑは、−ＮＲ−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＮＲ２、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される３個までの基により任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、ＯＲ、並びにＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され；
各Ｒ３は、Ｚ２及びＺ３を含む環の任意の炭素原子上に任意選択で存在する置換基であり、−ＯＲ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、−ＮＲ２、並びにハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＮＲ２、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される３個までの基により任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルから独立に選択され；
ｎは０〜２であり；
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立に、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を環員として含む５〜６員ヘテロアリール環を表し、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキン、及びＣＮから選択される３個までの基によりそれぞれ独立に置換されており；
且つＡｒ１とＡｒ２は、式−Ｃ（ＲＬ）２−Ｌ−の架橋により任意選択で連結して三環式基を形成し、ここで、Ａｒ１及びＡｒ２は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキン、及びＣＮから独立に選択される２個までの基によりそれぞれ任意選択で置換されており；
Ｒは、各出現で独立に、Ｈ又はハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される３個までの基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＲ、Ｃ（ＲＬ）２、及びＣＦ２から選択され；且つ
各ＲＬは、独立に、Ｈ又はＣ１〜２アルキルである）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３７】
ＧがＨでない式（Ａ）の化合物は、ＧがＨである化合物にインビボで容易に転化されるプロドラッグとして作用できる。
【００３８】
式（Ａ）の化合物の一実施形態において、ＧはＨである。
【００３９】
式（Ａ）の化合物の別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ０、−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、及び−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から選択され、ここで、各Ｒ０は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ピリジル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を環員として含む３〜６員複素環から選択される基であり；Ｈでない各Ｒは、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１個又は２個の基により任意選択で置換されている。
【００４０】
前述の実施形態のいくつかにおいて、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ０、−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、及び−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ０から選択され、ここで、各Ｒ０は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、各ＲＧは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、各ＲＧはＨであり、Ｒ０はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４１】
前述の実施形態のいくつかにおいて、式（Ａ）の化合物は、式：
【化５】
2019532033.tif 000007
のもの又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００４２】
この式の特定の化合物において、Ｚ２はＣＨ２であり、Ｚ３はＣＨ２であり、ｎは、０、１、又は２であり、各Ｒ３はＭｅである。
【００４３】
別の実施形態（実施形態１）において、本発明は、式（Ｉ）：
【化６】
2019532033.tif 000008
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ＊、−ＣＯＮＲ＊２、又は−ＯＲ＊及び−ＮＲ＊２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択される１個又は２個の基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ＊は、各出現で独立に、Ｈ又は−ＯＲ若しくは−ＮＲ２により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１はＮであり、且つＺ２はＣ（Ｒ）２であり；
或いは、Ｚ１はＣＨであり、且つＺ２は、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり；
Ｚ３は、ＣＨ２、Ｑ、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｑ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｑ−、−ＣＨ２−Ｑ−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｑは、−ＮＲ−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＮＲ２、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される３個までの基により任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、ＯＲ、並びにＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され；
各Ｒ３は、Ｚ２及びＺ３を含む環の任意の炭素原子上に任意選択で存在する置換基であり、−ＯＲ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、−ＮＲ２、並びにハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＮＲ２、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される３個までの基により任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルから独立に選択され；
ｎは０〜２であり；
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立に、フェニル又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を環員として含む５〜６員ヘテロアリール環を表し、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキン、及びＣＮから選択される３個までの基によりそれぞれ独立に置換されており；
且つＡｒ１とＡｒ２は、式−Ｃ（ＲＬ）２−Ｌ−の架橋により任意選択で連結して三環式基を形成し、ここで、Ａｒ１及びＡｒ２は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキン、及びＣＮから独立に選択される２個までの基によりそれぞれ任意選択で置換されており；
Ｒは、各出現で独立に、Ｈ又はハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される３個までの基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＲ、Ｃ（ＲＬ）２、及びＣＦ２から選択され；且つ
各ＲＬは、独立に、Ｈ又はＣ１〜２アルキルである）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００４４】
上記実施形態における式（Ｇ）又は式（Ｉ）の化合物のいずれかの好ましい実施形態において、Ｚ２が、ＮＲ、Ｏ、又はＳである場合、Ｚ３は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。
【００４５】
以下の列挙される実施形態は、本発明の特定の態様を記載し、説明する。
【００４６】
２．Ｚ１がＣＨである実施形態１又は式（Ａ）の実施形態のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００４７】
３．Ｚ１がＮである実施形態１若しくは実施形態２、若しくは式（Ａ）の実施形態のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００４８】
４．Ｚ２がＣＨ２又は−ＣＨ２−ＣＨ２−である実施形態１〜３のいずれか１つ若しくは式（Ａ）の実施形態のいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００４９】
５．Ｚ３が、ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、又はＯである前述の実施形態のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５０】
６．Ｒ１がＨである前述の実施形態のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５１】
７．Ｒ２がＨである前述の実施形態のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５２】
８．Ａｒ１とＡｒ２が両方ともフェニルであり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキン、及びＣＮから選択される２個までの基によりそれぞれ独立に置換されている、前述の実施形態のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５３】
９．式：
【化７】
2019532033.tif 000009
（式中、Ｙは、
【化８】
2019532033.tif 000010
から選択される基を表す（式中、各Ｒｙは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキン、及びＣＮから独立に選択されるから独立に選択される））
のものである前述の実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５４】
１０．式
【化９】
2019532033.tif 000011
（式中、Ｚ１はＮ又はＣＨであり；且つ
Ｚ３は、ＣＨ２又は−ＣＨ２−ＣＨ２−である）
のものである実施形態９の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５５】
１１．実施例１〜１４９からなる群から選択される、実施形態１又は式（Ａ）の実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。実施例の化合物のそれぞれは、本発明の具体的な実施形態であり、そのため、本発明は、下記：
１  １２−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２  １２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
３  １２−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４  １２−（ビス（３−クロロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
５  １２−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
６  １３−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ，１３Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］［１，２，４］トリアジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−３，５−ジオン；
７  １３−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ，１３Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］［１，２，４］トリアジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−３，５−ジオン；
８  （Ｒ）−１２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
９  （Ｓ）−１２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
１０  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１１  （９ａＲ，１０Ｒ）−１０−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１２  （９ａＳ，１０Ｒ）−１０−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１３  （９ａＳ，１０Ｓ）−１０−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１４  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１５  （９ａＲ，１０Ｒ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１６  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１７  （９ａＳ，１０Ｒ）−１０−（（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１８  （１０ａＳ，１１Ｒ）−１１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，１０ａ，１１−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，５−ジオン；
１９Ａ  １２−ベンズヒドリル−７−ヒドロキシ−３，４，１２，１２ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６，８−ジオン；
１９Ｂ  １２−ベンズヒドリル−７−ヒドロキシ−３，４，１２，１２ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６，８−ジオン；
２０  １１−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ，１１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジノ［１，６−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２１  １２−（１，１−ジフェニルエチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２２  １２−（ビス（２−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２３Ａ  １２−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２３Ｂ  １２−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２４  １２−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２５Ａ  １２−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，１０−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２５Ｂ  １２−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，１０−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２６Ａ  １２−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２６Ｂ  １２−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２７Ａ  １２−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２７Ｂ  １２−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２８Ａ  １２−（７，８−ジフルオロ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２８Ｂ  １２−（７，８−ジフルオロ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２９  （Ｓ）−１２−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
３０  （Ｓ）−１２−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
３１  （Ｒ）−１２−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
３２  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
３３  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
３４  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
３５  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
３６  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
３７  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
３８  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
３９  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
４０  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（２−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
４１  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）（２−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
４２  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（２−メトキシフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
４３  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（ｏ−トリル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
４４  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（２−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
４５  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
４６  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，６−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
４７  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
４８  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，６−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
４９  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，６−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
５０  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
５１  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
５２  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
５３  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
５４  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（２−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
５５  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
５６  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）（２−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
５７  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
５８  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
５９  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
６０  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
６１  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，６−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
６２  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，６−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
６３  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，６−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
６４  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
６５  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
６６  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ｏ−トリル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
６７  （９ａＲ，１０Ｒ）−１０−（（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（ｏ−トリル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
６８  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
６９  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
７０  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
７１  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
７２  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（２，４−ジフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
７３  （９ａＲ，１０Ｒ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
７４  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
７５  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
７６  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
７７  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
７８  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
７９  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（２，４−ジフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
８０  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
８１  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
８２  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロフェニル）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
８３  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
８４  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
８５  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
８６  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（ｏ−トリル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
８７  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
８８  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
８９  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
９０  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
９１  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
９２  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
９３  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
９４  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
９５  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
９６  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
９７  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
９８  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，５−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
９９  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，５−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１００  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，５−ジフルオロフェニル）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１０１  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１０２  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１０３  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１０４  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１０５  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１０６  １０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１０７  ４−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（９ａＲ，１０Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０−イル）メチル）ベンゾニトリル；
１０８  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１０９  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１１０  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１１１  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１１２  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（ｏ−トリル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１１３  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１１４  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１１５  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１１６  （９ａＲ，１０Ｒ）−１０−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１１７  （７Ｓ，９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１１８  （７Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ）−１０−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１１９  （７Ｒ，９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１２０  （７Ｒ，９ａＲ，１０Ｒ）−１０−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１２１  （８Ｓ，９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１２２  （８Ｒ，９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１２３  （１０ａＲ，１１Ｓ）−１１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，１０ａ，１１−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，５−ジオン；
１２４Ａ  １１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１２４Ｂ  １１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１２５Ａ  １１−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１２５Ｂ  １１−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１２６  １１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，１０ａ，１１−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，５−ジオン；
１２７  １１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７−メチル−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン；
１２８  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル３−メチルブタノアート；
１２９  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル３−メチルブタノアート；
１３０  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルアセタート；
１３１  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルイソブチラート；
１３２  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルイソプロピルカルボナート；
１３３  １−（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）エチルエチルカルボナート；
１３４  （Ｓ）−（（１２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）オキシ）メチルエチルカルボナート；
１３５  （（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチル（２−メトキシエチル）カルボナート；
１３６  １−（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）エチルエチルカルボナート；
１３７  （（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルメチルカルボナート；
１３８  （（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルエチルカルボナート；
１３９  （（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルメチルカルボナート；
１４０  （（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルエチルカルボナート；
１４１  （（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルイソプロピルカルボナート；
１４２  （（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルメチルカルボナート；
１４３  （（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルピバラート；
１４４  （Ｓ）−（（１２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）オキシ）メチルメチルカルボナート；
１４５  （（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルＬ−バリナート；
１４６  （９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルジメチルカルバマート；
１４７  （（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルエチル（メチル）カルバマート；
１４８  メチル２−（（（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）（エトキシ）ホスホリル）オキシ）アセタート；
及び
１４９  メチル２−（（（（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）オキシ）−２−メチルプロパノアート；
並びにこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩から選択される化合物を提供する。
【００５６】
１２．前述の実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び１種以上の薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【００５７】
１３．治療上有効な量の、実施形態１〜１１のいずれか１つ若しくは式（Ａ）の実施形態のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び１種以上の治療活性のある共薬剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔｓ）を含む組み合わせ。
【００５８】
１４．インフルエンザを治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の、実施形態１〜１１のいずれか若しくは式（Ａ）の実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
【００５９】
１５．医薬品として使用するための、実施形態１〜１１のいずれか１つ若しくは式（Ａ）の実施形態のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６０】
１６．インフルエンザの治療に使用するための、実施形態１〜１１のいずれか１つ若しくは式（Ａ）の実施形態のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６１】
１７．インフルエンザの治療のための医薬品の製造における、実施形態１〜１１のいずれか１つ若しくは式（Ａ）の実施形態のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００６２】
いくつかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、以下の式：
【化１０】
2019532033.tif 000012
の１つの化合物である；
（式中、ＧはＨであるか、或いはＧは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ０、−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、及び−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ０から選択され、ここで、各Ｒ０は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、各ＲＧは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）。これらの実施形態のいくつかにおいて、各ＲＧはＨであり、Ｒ０はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２であり；
各Ｒ３は、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、又はハロを表し；且つ、Ｙは
【化１１】
2019532033.tif 000013
を表す（式中、各Ｒｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＣＮから独立に選択され；各ｑは、独立に、０、１、又は２である）。
【００６３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【化１２】
2019532033.tif 000014
の１つの化合物である；
（式中、ｎは、０、１、又は２であり；
各Ｒ３は、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、又はハロを表し；且つ、Ｙは
【化１３】
2019532033.tif 000015
を表す（式中、各Ｒｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＣＮから独立に選択される））。
【００６４】
本明細書では、用語「光学異性体」又は「立体異性体」は、本発明の所与の化合物に存在し得る種々の立体異性体配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ることが理解される。用語「キラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない性質を有する分子を指し、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、又はラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。その用語は、適切な場合ラセミ混合物を示すように使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグの「Ｒ−Ｓ」システムに従って明示される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体化学は、Ｒ又はＳにより明示され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）により（＋）又は（−）で示すことができる。本明細書に記載される特定の化合物は、１個以上の不斉中心又は軸を含み、そのため、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び絶対立体化学の点で（Ｒ）−又は（Ｓ）−と定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。
【００６５】
出発物質及び合成手順の選択によって、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能性のある異性体の１つの形態で、若しくはその混合物として、例えば純粋な光学異性体として、又はラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、及び光学的に純粋な形態を含む、そのような可能性のある異性体の全てを含むものとする。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製することも、従来の技法を利用して分割することもできる。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、明示されない限り、Ｅ配置でもＺ配置でもあり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、特記されない限り、シス配置も、トランス配置も有し得る。全互変異性形態も含まれるものとする。
【００６６】
多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び／若しくはカルボキシル基又はそれに類似の基の存在により、酸及び／又は塩基塩を形成することが可能である。本明細書では、用語「塩」又は「複数の塩」は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容可能な塩」を含む。用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の生物学的な効果及び性質を保持し、典型的には生物学的にも、他の点でも望ましくないことがない塩を指す。
【００６７】
薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成され得るが、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロミド／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、クロリド／塩酸塩、テオクル酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。追加の好適な塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；並びにＳｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）に見いだすことができる。
【００６８】
塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。
【００６９】
塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などがある。
【００７０】
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基又は有機塩基により形成でき、無機又は有機の対イオンを有し得る。
【００７１】
そのような塩基塩の無機対イオンには、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ〜ＸＩＩ列の金属がある。特定の実施形態において、対イオンは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキル基を有するアルキルアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から選択される；特に好適な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩がある。
【００７２】
塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などがある。好適な有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンがある。
【００７３】
本発明の薬学的に許容可能な塩は、塩基性又は酸性部分から、従来の化学的方法により合成できる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、又はＫの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など）と反応させて、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製できる。そのような反応は、典型的には、水若しくは有機溶媒中、又は二者の混合物中で実施される。一般的に、実行可能な場合、エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。
【００７４】
本明細書に与えられるあらゆる式が、標識されていない形態（すなわち、全原子が天然の同位体存在度で存在し、同位体濃縮されていない化合物）並びに同位体濃縮された又は標識された形態の化合物を表すことも意図される。同位体濃縮された又は標識された化合物は、化合物の少なくとも１つの原子が天然の原子質量又は原子質量分布とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっている以外、本明細書に与えられる式により描写される構造を有する。本発明の濃縮又は標識された化合物に組み込むことができる同位元素の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位元素がある。本発明は、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位元素が、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位元素が、これらの同位体の天然存在度を著しく超えたレベルで存在しているものなど、本明細書に定義される種々の同位体標識された化合物を含む。これらの同位体標識された化合物は、代謝試験（例えば、１４Ｃによる）、反応速度研究（例えば２Ｈ又は３Ｈによる）、薬物又は基質組織分布アッセイを含む、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくは画像化技法、又は患者の放射線治療に有用である。特に、１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいことがある。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知である従来の技法により、又は添付される実施例に記載のものと類似なプロセスにより、そうでない場合に利用される非標識の試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して調製できる。
【００７５】
さらに、より重い同位元素、特に重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）による置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療的な利点、例えば、インビボ半減期の増大又は用量要件の減少、又は治療指数の改善を与え得る。そのようなより重い同位元素、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数（ｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ｆａｃｔｏｒ）により定義され得る。本明細書での用語「同位体濃縮係数」は、明示された同位元素の同位体存在度と天然存在度の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素であると示される場合、そのような化合物は、少なくとも３５００（指定された各重水素原子での５２．５％重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％重水素組込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％重水素組込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素組込み）の指定された各重水素原子の同位体濃縮係数を有する。
【００７６】
本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯのもの、並びに濃縮されていない溶媒による溶媒和物がある。
【００７７】
水素結合のドナー及び／又はアクセプターとして作用することができる基を含む本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物は、好適な共結晶形成体と共に共結晶を形成することが可能であり得る。これらの共結晶は、式（Ｉ）の化合物から、公知の共結晶形成手順により調製できる。そのような手順には、粉砕、加熱、同時昇華（ｃｏ−ｓｕｂｌｉｍｉｎｇ）、同時融解、又は溶解状態で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成体と結晶化条件下で接触させ、それにより形成された共結晶を単離することがある。好適な共結晶形成体には、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載のものがある。このため、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【００７８】
本明細書では、用語「薬学的に許容可能な担体」は、ヒト対象への投与用の医薬組成物に使用するために当業者に知られている通り、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、染料など及びこれらの組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  ｅｄ．参照）。従来の担体が有効成分と不適合性でない限りは、治療薬又は医薬組成物におけるその使用が企図される。
【００７９】
本発明の化合物の「治療上有効な量」という用語は、対象において生物学的又は医学的な反応を引き出す本発明の化合物の量、例えば、１つ以上の症状を減少させ、状態を緩和し、疾患の進行を緩徐化若しくは遅延させ、又は疾患を予防するなどに充分な量を指す。非限定的な一実施形態において、用語「治療上有効な量」は、対象に投与されると、インフルエンザウイルス感染症と関連する１つ以上の症状を減少させ、又はインフルエンザウイルス感染症の症候性の段階の継続期間を短縮し、又はインフルエンザウイルス感染症の進行を緩徐化し、又はインフルエンザウイルス感染症による根源的な病態の増悪を減少若しくは停止するのに有効である本発明の化合物の量を指す。
【００８０】
別の非限定的な実施形態において、用語「治療上有効な量」は、細胞、又は組織、又は非細胞の生物学的物質、又は培地に投与されると、オルトミクソウイルスの株の複製又は増殖の速度の統計的に有意な減少を起こすのに有効である本発明の化合物の量を指す。
【００８１】
本明細書では、用語「対象」は動物を指す。典型的には、対象はヒトである。
【００８２】
本明細書では、用語「阻害する」、「阻害」、又は「阻害すること」は、所与の病態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の減少若しくは抑制、又は生物学的な活性若しくはプロセスのベースライン活性の著しい減少を指す。
【００８３】
本明細書では、任意の疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」、又は「治療」という用語は、一実施形態において、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を緩徐化、又は停止、又は減少させること）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、患者により認識され得ないものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを緩和又は改善することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、又は両方による、疾患又は障害の調節を指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、疾患又は障害の発生又は進行を予防又は遅延させることを指す。
【００８４】
本明細書では、対象は、そのような対象が、生物学的に、医学的に、又は生活の質の点で治療から利益を得るだろう場合に、そのような治療を「必要としている」。
【００８５】
本明細書では、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「前記（ｔｈｅ）」、及び本発明の文脈で（特に特許請求の範囲の文脈で）使用される類似の用語は、本明細書において特記されない限り又は文脈により明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を網羅すると解釈されるものとする。
【００８６】
本明細書に記載される全方法は、本明細書で特記されない限り、又は別な方法で文脈により明らかに矛盾しない限り、あらゆる好適な順番で実施できる。本明細書に提供されるありとあらゆる例、又は例示的な言葉（例えば、「など」）の使用は、本発明をより良好に説明することのみを意図するものであり、別な方法で請求項に記載される本発明の範囲に制限をもうけない。
【００８７】
本発明の化合物の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミでも、エナンチオマー的に濃縮されても、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−配置か（Ｓ）−配置の少なくとも５０％鏡像体過剰率、少なくとも６０％鏡像体過剰率、少なくとも７０％鏡像体過剰率、少なくとも８０％鏡像体過剰率、少なくとも９０％鏡像体過剰率、少なくとも９５％鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％鏡像体過剰率を有する；すなわち、光学活性な化合物では、一方のエナンチオマーを、他方のエナンチオマーを実質的に排除して使用することがしばしば好ましく、そのため、典型的には、少なくとも９５％のエナンチオマー純度が好ましい。不飽和二重結合を有する原子での置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−形態でも、トランス−（Ｅ）−形態でも存在し得る。
【００８８】
したがって、本明細書では、本発明の化合物は、可能性のある異性体、回転異性体、配座異性体、互変異性体、又はその混合物の１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、又はその混合物として存在し得る。本明細書での「実質的に純粋な」又は「実質的に他の異性体を含まない」は、生成物が、好ましい異性体に対して、重量で５％未満、好ましくは２％未満の他の異性体を含むことを意味する。
【００８９】
生じる異性体の混合物は、典型的には、構成要素の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化により、純粋又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離できる。
【００９０】
最終生成物又は中間体のラセミ体は、典型的には、公知の方法により、例えば、光学活性な酸又は塩基により得られたそのジアステレオマー塩の分離及び光学活性な酸性又は塩基性化合物の遊離により、光学対掌体に分割できる。特に、塩基性部分を、このように利用して、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、又はカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の分別結晶化により、本発明の化合物をその光学対掌体に分割できる。ラセミ生成物を、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル固定相を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することもできる。
【００９１】
さらに、その塩を含む本発明の化合物は、その水和物の形態で得られることもあり、或いは、その結晶化に使用された他の溶媒を含む。本発明の化合物は、本質的に又は故意に、薬学的に許容可能な溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成し得る；したがって、本発明が、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容可能な塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子錯体を指す。そのような溶媒分子は、受容者に無害であると知られている、医薬分野で通常使用されているものであり、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である錯体を指す。
【００９２】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも２種の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む。薬学的に許容可能な担体及び他の賦形剤は当業者に公知であり、例えば、類似の投与経路により投与される認可された（登録済み）製剤された治療剤に使用される担体及び賦形剤から選択できる。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、及び直腸投与などの特定の投与経路用に製剤できる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、又は坐剤を含む）にも、液体形態（非限定的に、液剤、懸濁剤、又は乳剤を含む）にも作り上げることができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の製剤操作に付すことができ、且つ／又は従来の不活性な希釈剤、滑沢剤、若しくは緩衝剤、並びに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、及び緩衝剤などの補助剤を含んでよい。
【００９３】
一実施形態において、本発明の化合物は、経口送達用に製剤される。典型的には、これらの医薬組成物は、有効成分（少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物）を、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／若しくはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、及び／若しくはポリエチレングリコール；錠剤用には、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、スターチペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／若しくはポリビニルピロリドン；所望の場合
ｄ）崩壊剤、例えば、スターチ、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、若しくは発泡性混合物；並びに／又は
ｅ）吸収剤、着色剤、香料、及び甘味剤
から選択される１種以上の賦形剤と共に含む錠剤又はゼラチンカプセルである。
【００９４】
錠剤は、当技術分野に公知である方法に従ってフィルムコートされていても、腸溶コートされていてもよい。
【００９５】
経口投与用の好適な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性の散剤若しくは顆粒剤、乳剤、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用を意図される組成物は、医薬組成物の製造に関して当技術分野に公知である任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に簡潔で（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｌｅｇａｎｔ）味のよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される１種以上の作用物質を含み得る。錠剤は、錠剤の製剤に好適な非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合された有効成分を含み得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、スターチ、ゼラチン、又はアラビアゴム；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクである。錠剤は、被覆されないか、公知の技法により被覆されて、消化管内での崩壊及び吸収を遅くさせ、それにより長期間にわたる持続作用を与える。例えば、ステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を利用できる。経口使用のための製剤は、有効成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルとしても、有効成分が、水又は油性媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとしても呈され得る。
【００９６】
特定の注射用組成物は、水性の等張性溶液又は懸濁液であり、坐剤は、好都合には、脂肪を含むエマルション又は懸濁液から調製される。前記組成物は、滅菌されていることも、且つ／又は保存剤、安定剤、湿潤剤、若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御するための塩及び／若しくは緩衝剤などの補助剤を含むこともある。さらに、それらは、他の治療上価値のある物質も含み得る。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、又は被覆方法に従って調製され、約０．１〜７５％、又は約１〜５０％の有効成分を含む。
【００９７】
経皮適用のための好適な組成物は、有効量の本発明の化合物を好適な担体と共に含む。経皮送達に好適な担体には、宿主の皮膚への通過を助ける吸収性の薬理学的に許容可能な溶媒がある。例えば、経皮装置は、支持部材を含む包帯、化合物を任意選択で担体と共に含むリザーバー、任意選択で、宿主の皮膚の化合物を制御された所定の速度で長期間にわたって送達する速度制御バリア、及び装置を皮膚に固定するための手段の形態である。
【００９８】
例えば皮膚及び眼への局所適用のための好適な組成物には、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、又は例えばエアゾールなどによる送達用のスプレー式製剤がある。そのような局所送達系は、例えば、インフルエンザの治療に使用するのに好適になり得る吸入又は鼻腔内適用に関連し得て、可溶化剤、安定剤、張性増加剤、緩衝剤、及び保存剤を含み得る。それらは、ドライパウダー（単独、混合物として、例えばラクトースとのドライブレンド、又は例えばリン脂質との混合成分粒子）の形態でドライパウダー吸入器から、又はエアゾールスプレー体裁（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）の形態で、好適な噴射剤を使用してもしなくても、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーから、簡便に送達され得る。
【００９９】
水は特定の化合物の分解を促進し得るため、本発明は、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物及び剤形をさらに提供する。
【０１００】
本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を利用して調製できる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保存され得る。したがって、無水組成物は、それらが好適な製剤キットに含められ得るように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装される。好適な包装の例には、密封されたフォイル、プラスチック、単位投与量容器（例えばバイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックがあるが、これらに限定されない。
【０１０１】
本発明は、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種以上の作用物質を含む医薬組成物及び剤形をさらに提供する。そのような作用物質は、本明細書で「安定剤」と称され、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤などがあるが、これらに限定されない。
【０１０２】
遊離形態又は塩形態の式（Ｉ）の化合物は、価値ある薬理学的性質を示し、例えば、それらは、次の項で与えられるデータにより示される通りオルトミクソウイルスの複製を阻害又は防ぎ、したがって、療法用に、又は研究用試薬としての使用に、例えば、オルトミクソウイルス、特にＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、又はＣ型インフルエンザの複製の試験などのツール化合物として適用される。したがって、本発明の化合物は、オルトミクソウイルス、特にＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、又はＣ型インフルエンザにより起こる、特にヒト対象の感染症の治療に有用である。いくつかの実施形態において、治療される対象は、インフルエンザウイルス感染症を有するか、又はかかる危険性があるヒトである。例えば、インフルエンザ感染症により非常に増悪し得る喘息又はＣＯＰＤなどの既存の病態を有する対象は、インフルエンザを有するか、又は有するようである家族の一員などの人々の近くにいるためインフルエンザにかかる危険性がある場合は特に、インフルエンザ感染症の症状を示す前に本発明の方法又は化合物により治療され得る。他の実施形態において、本発明の方法及び組成物による治療のための対象は、インフルエンザ感染症と一致する症状を有すると診断されるものである。他の実施形態において、対象は、インフルエンザウイルスの存在を検出する迅速インフルエンザ診断試験（ＲＩＤＴ）などの公知の診断方法又は逆転写酵素ＰＣＴ（ＲＴ−ＰＣＲ）法により試験されて、典型的なインフルエンザ症状の存在にかかわらず、インフルエンザに感染していることがわかったヒトであり得る。
【０１０３】
さらなる実施形態として、本発明は、式（Ｉ）又は本明細書に記載される式（Ｉ）の範囲内の実施形態のいずれかの化合物の療法における使用を提供する。特に、化合物は、オルトミクソウイルスウイルス感染症、特にＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、又はＣ型インフルエンザを有するか、又はそれに対する特に高い危険性を有する対象を治療するための使用に好適である。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、オルトミクソウイルスにより起こる疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）又は本明細書に記載される式（Ｉ）の範囲内の実施形態のいずれかの化合物の、そのような治療を必要とする対象への投与を含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は経口投与される。さらなる実施形態において、疾患は、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、及びＣ型インフルエンザから選択される。方法は、典型的には、有効量の本明細書に記載される化合物、又は有効量のそのような化合物を含む医薬組成物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。化合物は、本明細書に記載されるものなどあらゆる好適な方法により投与でき、投与は、治療にあたる医師により選択され得る間隔で繰り返すことができる。いくつかの実施形態において、化合物又は医薬組成物は経口投与される。
【０１０５】
そのため、さらなる実施形態として、本発明は、式（Ｉ）又は本明細書に記載されるそのような化合物の実施形態のいずれかの化合物の、医薬品の製造のための使用を提供する。特定の実施形態において、医薬品は、オルトミクソウイルス感染症、特にＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、又はＣ型インフルエンザの治療のためのものである。
【０１０６】
本発明の化合物は、１種以上の治療用の共薬剤と同時に、又はその前に、又はその後に投与できる。本発明の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路により共薬剤とは別に、又は同じ医薬組成物中で一緒に投与できる。本発明の化合物と共に使用するのに好適な共薬剤には、インフルエンザウイルスに活性のある抗ウイルス剤、例えば、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル及びラニナミビル、ラニナミビルオクタン酸エステルを含むノイラミニダーゼ阻害剤、並びにアマンタジン及びリマンタジンなどのアダマンタンなどがある。これらの方法に使用するための追加の共薬剤には、Ｍ２タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ＰＢ２阻害剤、ファビピラビル、フルダーゼ、ＡＤＳ−８９０２、ベラプロスト、Ｎｅｕｇｅｎｅ（登録商標）、リバビリン、ＣＡＳ登録番号１４２２０５０−７５−６、ＶＸ−７８７、Ｆｌｕ  Ｍｉｓｔ  Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ（登録商標）、Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ、Ｆｌｕｚｏｎｅ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ、Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ（登録商標）、及びＦｌｕＢｌｏｋ（登録商標）がある。
【０１０７】
一実施形態において、本発明は、療法における、同時の、別な、又は連続的な使用のための併用製剤（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）としての、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の他の治療用の共薬剤を含む製品を提供する。一実施形態において、療法は、オルトミクソウイルス、特にＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ又はＣ型インフルエンザにより起こるウイルス感染症の治療である。併用製剤として提供される製品には、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の他の治療用の共薬剤を共に同じ医薬組成物中に含む組成物、又は別な形態の、例えば、本明細書に記載される方法による対象の治療に使用するためのキットの形態の式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の他の治療用の共薬剤がある。
【０１０８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び別な治療用の共薬剤を含む医薬組成物を提供する。好適な共薬剤には、インフルエンザウイルスに活性がある抗ウイルス剤、例えば、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル及びラニナミビルを含むノイラミニダーゼ阻害剤、並びにアマンタジン及びリマンタジンなどのアダマンタンがある。任意選択で、医薬組成物は、本明細書に記載される通り、薬学的に許容可能な担体を含み得る。
【０１０９】
一実施形態において、本発明は、２種以上の別の医薬組成物を含むキットであって、その少なくとも一方が式（Ｉ）の化合物を含むキットを提供する。他方の医薬組成物は、好適な共薬剤の１種を含み得る。一実施形態において、キットは、容器、分割されている瓶、又は分割されているホイルパケット（ｆｏｉｌ  ｐａｃｋｅｔ）など、前記組成物を別々に保有する手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に使用される通り、ブリスターパックである。
【０１１０】
本発明のキットは、別々な組成物を異なる投与間隔で投与するために、又は別々な組成物を互いに対して漸増させるために、異なる剤形、例えば、経口及び非経口を投与するために利用できる。コンプライアンスを支援するために、本発明のキットは、典型的には、投与の説明書を含む。
【０１１１】
本発明の併用療法において、本発明の化合物と治療用の共薬剤は、同じ製造者によっても、異なる製造者によっても、製造及び／又は製剤できる。さらに、本発明の化合物と治療用の共薬剤は、（ｉ）医師への合剤の公開の前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身により（又は医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身の中で、例えば、本発明の化合物と治療用の共薬剤の連続投与の間に、合わされて併用療法にされることがある。
【０１１２】
したがって、本発明は、オルトミクソウイルス、特に、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、又はＣ型インフルエンザであり得るインフルエンザにより起こるウイルス感染症を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬品が治療用の共薬剤と一緒の投与用に調製されている使用を提供する。典型的には、本発明の化合物を使用する方法において、インフルエンザの血清型は、治療前に特定されない。本発明は、疾患又は病態を治療するための治療用の共薬剤の使用であって、医薬品が式（Ｉ）の化合物と共に投与される使用も提供する。
【０１１３】
本発明は、オルトミクソウイルス、特にＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、又はＣ型インフルエンザにより起こるウイルス感染症を治療する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物であって、治療用の共薬剤と一緒の投与のために調製されている式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明は、オルトミクソウイルス、特にインフルエンザ、例えば、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、又はＣ型インフルエンザにより起こるウイルス感染症を治療する方法に使用するための別の治療用の共薬剤であって、式（Ｉ）の化合物と一緒の投与のために調製されている治療用の共薬剤も提供する。本発明は、オルトミクソウイルス、特にＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、又はＣ型インフルエンザにより起こるウイルス感染症を治療する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物であって、治療用の共薬剤と共に投与される式（Ｉ）の化合物も提供する。本発明は、オルトミクソウイルス、特にＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、又はＣ型インフルエンザにより起こるウイルス感染症を治療する方法に使用するための治療用の共薬剤であって、式（Ｉ）の化合物と共に投与される治療用の共薬剤も提供する。
【０１１４】
本発明は、患者が以前に（例えば、２４時間以内）別の治療剤により治療された場合の、オルトミクソウイルス、特にインフルエンザ、例えば、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、又はＣ型インフルエンザにより起こるウイルス感染症を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。本発明は、患者が以前に（例えば、２４時間以内）式（Ｉ）の化合物により治療された場合の、オルトミクソウイルス、特にＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、又はＣ型インフルエンザにより起こるウイルス感染症を治療するための別の治療剤の使用も提供する。
【０１１５】
一実施形態において、治療用の共薬剤は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル及びラニナミビルを含むノイラミニダーゼ阻害剤、並びにアマンタジン及びリマンタジンなどのアダマンタンなど、インフルエンザウイルスにより起こる感染症の治療に有用であるとされている抗ウイルス剤から選択される。
【０１１６】
本発明の医薬組成物又は組み合わせは、約５０〜７０ｋｇのヒト対象に対して約１〜１０００ｍｇの有効成分、又は約１〜５００ｍｇ、又は約１〜２５０ｍｇ、又は約１〜１５０ｍｇ、又は約０．５〜１００ｍｇ、又は約１〜５０ｍｇの有効成分を含む単位用量であり得る。化合物、医薬組成物、又はその組み合わせの治療上有効な用量は、対象の種、体重、年齢、及び個々の病態、治療されている障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。通常の技量を有する医師、臨床医、又は獣医は、障害又は疾患を予防、治療、又はその進行を阻害するのに必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定できる。
【０１１７】
先に挙げられた用量の性質は、好都合には、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又は単離された器官、組織、及びその標本を使用するインビトロ及びインビボ試験で明らかである。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態でインビトロでも、腸、非経口、好都合には静脈内のいずれかで、例えば、懸濁液として又は水溶液中でインビボでも適用できる。インビトロの用量は、約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療上有効な量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲、又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１１８】
本発明は、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を製造するプロセス、及び本プロセスのあらゆる変形体をさらに含むが、そのようなプロセスでは、その任意の段階で得られる中間生成物が出発物質として使用されて、残りの工程が実施されるか、又は出発物質が反応条件下でインサイチュで形成されるか、又は反応成分がその塩若しくは光学的に純粋な物質の形態で使用される。
【０１１９】
本発明の化合物及び中間体は、一般的に当業者に公知である方法に従って、互いに転化することができる。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物を合成する方法は、スキームＡ〜Ｃに描かれており、本明細書の実施例に説明されている。スキームＡは、Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣ（Ｒ）２であり、Ｚ３が−ＣＲ２−ＣＲ２−である化合物を調製する方法を描写しており、他のＺ３連結を有する化合物の合成も可能にするはずである。それは、５−ヒドロキシピリダジン−４−オン−３−カルボン酸化合物で始まるが、５−ヒドロキシと環ＮＨは両方とも、容易に除去可能な好適な保護基で保護されている。カルボン酸は、環式ヒドラジン連結と縮合して、２つの外側の環を与える。環窒素の脱保護の後、中心の環が、アルデヒドとの縮合により形成される。
【化１４】
2019532033.tif 000016
【０１２１】
スキームＢ及びＣは、Ｚ１がＣＲであり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ３がＣＲ２である式（Ｉ）の化合物を製造する方法を描写する。
【化１５】
2019532033.tif 000017
【化１６】
2019532033.tif 000018
【０１２２】
これらの合成スキーム及び与えられる実施例を利用して、当業者は式（Ｉ）の化合物を調製できる。
【実施例】
【０１２３】
以下の実施例は、本発明を説明することが意図され、本発明に対する限定であると解釈されないものとする。温度はセルシウス度で与えられる。特記されない場合、蒸発は全て減圧下で、典型的には約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（約２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施する。最終生成物、中間体、及び出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析及び分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用される略語は、当技術分野の従来のものである。
【０１２４】
本発明の化合物の合成に利用される全出発物質、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、又は当業者に公知である有機合成方法（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  ４ｔｈ  Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２１）により製造できる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例を考慮して当業者に公知である有機合成方法により製造できる。
【０１２５】
略語
ＡＴＰ  アデノシン５’−三リン酸
Ｂｎ  ベンジル
ＢＯＣ  ターシャリーブチルカルボキシ
ｂｒ  ブロード
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ｄ  ダブレット
ｄｄ  ダブレットのダブレット
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ  ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＢＡＤ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ  ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＥ  １，４−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ  ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＦＣＣ  フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｈ  時間
ＨＢＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシド
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＩＲ  赤外分光法
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー及び質量分析法
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＳ  質量分析法
ＭＷ  マイクロ波
ｍ  マルチプレット
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ｍ／ｚ  質量電荷比
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ｐｐｍ  百万分率
ＰｙＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒａｃ  ラセミの
ｒｔ  室温
ｓ  シングレット
ＳＥＭ  （２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル
ｔ  トリプレット
ＴＢＤＭＳ  ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ  ｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
トリス・ＨＣｌ  アミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン塩酸塩
【０１２６】
実施例１：１２−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５（１２Ｈ）−ジオン
中間体１．１：１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
【化１７】
2019532033.tif 000019
エチル５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート塩酸塩（１．５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の室温のＭｅＯＨ中の懸濁液に、ＮａＯＨ（０．７９２ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で２時間撹拌した。臭化ベンジル（２．０６７ｍｌ、１７．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ及び水を加えた。次いで、混合物を１Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ  ３に酸性化した。ＨＣｌを加えている間に固体が砕けた。ろ過した。白色固体を少量のＥｔＯＡｃ及び水で洗浄した。ろ紙上に回収した白色固体を真空中で乾燥させると、１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸を与え（１．１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率６７．７％）、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．３（Ｍ＋１）。
【０１２７】
中間体１．２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）テトラヒドロピリダジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化１８】
2019532033.tif 000020
１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（８５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（体積：１２．６００ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（１．１７０ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２４９ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルテトラヒドロピリダジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（５１８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（４０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中４０−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）テトラヒドロピリダジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．２２ｇ、２．４１８ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色の泡として与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．４（Ｍ＋１）。
【０１２８】
中間体１．３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）テトラヒドロピリダジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化１９】
2019532033.tif 000021
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）テトラヒドロピリダジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２２０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（体積：２１．８００ｍＬ）溶液を窒素置換した。スパチュラの先のＰｄ−Ｃ（１０％）（４６．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、水素バルーンを取り付けた。フラスコを排気して水素で満たし（３回）、次いで、水素のバルーンの下室温で激しく撹拌した。３０分後、反応物を窒素置換し、次いで、セライトのプラグに通してろ過し、ＭｅＯＨを使用して徹底的に洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、さらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．３（Ｍ＋１）。
【０１２９】
実施例１：１２−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５（１２Ｈ）−ジオン
【化２０】
2019532033.tif 000022
２，２−ジフェニルアセトアルデヒド（７７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を、粗製のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）テトラヒドロピリダジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１４１ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）及び撹拌子を収容するバイアルに加えた。ＴＦＡ（体積：２ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させると、１２−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５（１２Ｈ）−ジオン（１９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率８．２７％）を、黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５５−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，４Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．３９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．４（Ｍ＋１）．
【０１３０】
実施例２．１２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５（１２Ｈ）−ジオン
【化２１】
2019532033.tif 000023
この化合物は、実施例１を製造するのに利用した同じプロセスにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１２−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３０．２，１５．０，６．１，３．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９．３（Ｍ＋１）．
【０１３１】
実施例３．１２−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５（１２Ｈ）−ジオン
【化２２】
2019532033.tif 000024
この化合物は、実施例１を製造するのに利用した同じプロセスにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．３８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．２（Ｍ＋１）．
【０１３２】
実施例４．１２−（ビス（３−クロロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５（１２Ｈ）−ジオン
【化２３】
2019532033.tif 000025
この化合物は、実施例１を製造するのに利用した同じプロセスにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．３７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．２（Ｍ＋１）．
【０１３３】
実施例５．１２−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５（１２Ｈ）−ジオン
【化２４】
2019532033.tif 000026
この化合物は、実施例１を製造するのに利用した同じプロセスにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖｅｎｔ）δ  ｐｐｍ  ７．５２（ｓ，１Ｈ）７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ）７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ）６．８８−６．９５（ｍ，２Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝１０．３２Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）４．３８−４．５２（ｍ，１Ｈ）３．２３（ｄｔ，Ｊ＝１０．９９，３．２６Ｈｚ，１Ｈ）２．８８−２．９９（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｔｄ，Ｊ＝１２．１８，４．１６Ｈｚ，１Ｈ）１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．５６−１．７０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９．３（Ｍ＋１）．
【０１３４】
実施例６．１３−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−８，９，１０，１１−テトラヒドロピリダジノ［１’，６’：４，５］［１，２，４］トリアジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−３，５（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン
【化２５】
2019532033.tif 000027
この化合物は、実施例１を製造するのに利用した同じプロセスにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．０９（ｍ，６Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｑ，Ｊ＝１２．６，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．００（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．４（Ｍ＋１）．
【０１３５】
実施例７．１３−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，１０，１１−テトラヒドロピリダジノ［１’，６’：４，５］［１，２，４］トリアジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−３，５（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン
【化２６】
2019532033.tif 000028
この化合物は、実施例１を製造するのに利用した同じプロセスにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６３−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１８．７，１０．９，７．１，２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｑ，Ｊ＝９．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１５−１．００（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３．３（Ｍ＋１）．
【０１３６】
実施例８．（Ｒ）−１２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５（１２Ｈ）−ジオン
中間体８．１．（Ｒ）−１２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−イル（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノアート及び（Ｓ）−１２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−イル（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノアート
【化２７】
2019532033.tif 000029
１２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５（１２Ｈ）−ジオン（１２７ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＮ２下で乾燥ＴＨＦ（体積：４ｍＬ）に溶解させてから、ＴＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）を加えた。（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイルクロリド（７３．２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で９０分間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（２４ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中０−１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製した。次いで、ジアステレオマーを、キラルＨＰＬＣ（ＩＣカラム、ヘプタン／ＥｔＯＨ＝８０／２０）により分離すると下記が生じた。
【０１３７】
（Ｒ）−１２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−イル（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノアート（６３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率３３％、９９％ｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．８１（ｍ，６Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．４６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５５．３（Ｍ＋１）．
【０１３８】
（Ｓ）−１２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−イル（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノアート（５７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率３０％、９９％ｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．４Ｈｚ，３Ｈ），６．９６−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．２７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５５．３（Ｍ＋１）．
【０１３９】
実施例８．（Ｒ）−１２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５（１２Ｈ）−ジオン
【化２８】
2019532033.tif 000030
ＭｅＯＨ（体積：３８２μｌ、比：１．０００）及びＨ２Ｏ（体積：３８２μｌ、比：１．０００）に溶かした（Ｒ）−１２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−イル（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノアート（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３２．１ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させると、（Ｒ）−１２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５（１２Ｈ）−ジオン（３．７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率８．３３％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．４，１９．０，９．８Ｈｚ，３Ｈ），７．０９−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．３３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９．１（Ｍ＋１）．
【０１４０】
実施例９．（Ｓ）−１２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１２Ｈ−ジピリダジノ［１，２−ａ：１’，６’−ｄ］［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
【化２９】
2019532033.tif 000031
この化合物は、実施例８を製造するのに利用した同じプロセスにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．３５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９．１（Ｍ＋１）．
【０１４１】
実施例１０．（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン
中間体１０．１．（Ｒ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｒ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタン−１−オール及び（Ｓ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｒ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタン−１−オール
【化３０】
2019532033.tif 000032
ジフェニルメタン（２．１５５ｍｌ、１２．８９ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（体積：５８．６ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（４．６９ｍｌ、１１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１０分後、混合物を、（Ｒ）−１−トリチルピロリジン−２−カルボアルデヒド（２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０，７５６２−７５６３参照）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に加えた。１５分後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（２２０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（Ｒ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｒ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタン−１−オール（１．６４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、収率５４．９％）（ピーク１）を粘着性の白色固体として（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５０−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．０９（ｍ，１７Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），３．９６−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），０．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），０．５９−０．４６（ｍ，１Ｈ））及び（Ｓ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｒ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタン−１−オール（０．６２ｇ、１．２１６ｍｍｏｌ、収率２０．７７％）（ピーク２）を白色の固体として与えた（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４１（ｄｔ，Ｊ＝６．２，１．６Ｈｚ，６Ｈ），７．３０−７．０１（ｍ，１７Ｈ），６．６７−６．６１（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．０，８．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄｄｐ，Ｊ＝１４．９，８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１７−１．０３（ｍ，１Ｈ），−０．０１−−０．１５（ｍ，１Ｈ））．
【０１４２】
中間体１０．２．（Ｒ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノール
【化３１】
2019532033.tif 000033
ＨＣｌ（３．０Ｍ水溶液）（６８３μｌ、２．０４８ｍｍｏｌ）を、室温のＭｅＯＨ（体積：６８２８μｌ）中の（Ｒ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｒ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタン−１−オール（３４８ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。白色の懸濁液は最終的に透明になり、次いで後に沈殿物が再び形成した。１時間後、次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮すると、黄色の油を与えた。トルエンを加え、混合物をロータリーエバポレーターで再び濃縮して油状の白色固体にした。さらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８．２（Ｍ＋１）。
【０１４３】
中間体１０．３．１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【化３２】
2019532033.tif 000034
１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（２５３ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（４ＭＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（４７７μｌ、２．７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３３８ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌し、次いで、粗製（Ｒ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（２０８ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．４ｍＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（４０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中５−１００％  ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ含有））により精製すると、１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（３１５ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、収率７９％）を油として与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８６．４（Ｍ＋１）。
【０１４４】
中間体１０．４．（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２，２−ジフェニルエチルメタンスルホナート
【化３３】
2019532033.tif 000035
１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（３１５ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の０℃のピリジン（体積：５３７８μｌ）溶液に、ＭｓＣｌ（１６８μｌ、２．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、混合物を室温で１時間撹拌した。別な１００μＬの塩化メシルを加えた。３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で、次いで０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２回）で、再び水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（８０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中５−１００％  ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ含有））により精製すると、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２，２−ジフェニルエチルメタンスルホナート（１２０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、収率３３．６％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６４．３（Ｍ＋１）。
【０１４５】
中間体１０．５．（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２，２−ジフェニルエチルメタンスルホナート
【化３４】
2019532033.tif 000036
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２，２−ジフェニルエチルメタンスルホナート（１０２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（体積：５ｍＬ）溶液を窒素置換した。スパチュラの先の１０％Ｐｄ／Ｃ（３２．７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、水素バルーンを取り付けた。フラスコを排気して水素で満たし（３回）、次いで、水素のバルーンの下室温で激しく撹拌した。３０分後、反応物を窒素置換し、次いで、セライトのプラグに通してろ過し、ＭｅＯＨを使用して徹底的に洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、トルエンから共沸させ、さらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．３（Ｍ＋１）。
【０１４６】
実施例１０．（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン
【化３５】
2019532033.tif 000037
粗製の（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２，２−ジフェニルエチルメタンスルホナート（６１．４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（体積：２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５２．７ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩の後、反応混合物を１ミクロンのフィルターに通してろ過し、２回に分けて直接逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏの溶離液）で精製すると、（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率２８．０％）を灰色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔｄ，Ｊ＝４．９，２．３Ｈｚ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．５８（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｔｄｄ，Ｊ＝９．５，５．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．３（Ｍ＋１）．
【０１４７】
実施例１１．（９ａＲ，１０Ｒ）−１０−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン
【化３６】
2019532033.tif 000038
この化合物は実施例１０を製造するのに利用した同じプロセスにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．１７（ｍ，８Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．３（Ｍ＋１）．
【０１４８】
実施例１２．（９ａＳ，１０Ｒ）−１０−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン
【化３７】
2019532033.tif 000039
この化合物は実施例１０を製造するのに利用した同じプロセスにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６６−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，１１．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｔｄｄ，Ｊ＝９．１，５．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．３（Ｍ＋１）．
【０１４９】
実施例１３．（９ａＲ，１０Ｒ）−１０−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン
【化３８】
2019532033.tif 000040
この化合物は実施例１０を製造するのに利用した同じプロセスにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ，６Ｈ），７．２１（ｄｔｄ，Ｊ＝７．１，４．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，１０．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．３（Ｍ＋１）．
【０１５０】
実施例１４．（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン
中間体１４．１．（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロスチリル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化３９】
2019532033.tif 000041
ジエチル３−フルオロベンジルホスホナート（２．６０ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（体積：３０ｍＬ）溶液に、ＬＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１０．４４ｍＬ、１０．４４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシラート（２ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物をゆっくりと室温に１時間で温め、次いでさらに１時間室温で撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（８０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロスチリル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．１５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、収率７２．０％）を白色の固体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２．０（Ｍ＋１）。
【０１５１】
中間体１４．２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化４０】
2019532033.tif 000042
ｍＣＰＢＡ（１３２７ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロスチリル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６４０ｍｇ、２．１９７ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（体積：２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和チオ硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、及びブラインで洗浄した。有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（４０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートと（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートとの混合物（０．３５ｇ、１．０２５ｍｍｏｌ、収率４６．７％）を与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．３（Ｍ＋１）。
【０１５２】
中間体１４．３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化４１】
2019532033.tif 000043
ＴＨＦ（体積：４ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートと（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２２０ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）及び臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体（１６９ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）の混合物を、定期的にドライアイスを加えたアセトン浴中で、−２０〜−３０℃に冷却した。塩化フェニルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（２．８６ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を滴加した。この温度で４０分後、反応混合物を３０分でゆっくりと０℃に温め、０℃でさらに６０分間保った。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（１２ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率１４．５０％、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ    ７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝８．８４，２．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．３４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．４９（ｍ，９Ｈ））及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、収率３０．８％が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３１（ｄｔ，Ｊ＝１４．７１，７．４４Ｈｚ，４Ｈ），７．０６−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．７７−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．３２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２０（ｄｔ，Ｊ＝１０．６６，７．４６Ｈｚ，１Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ））．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．３（Ｍ＋１）．
【０１５３】
中間体１４．４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（メチルスルホニル）オキシ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化４２】
2019532033.tif 000044
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（体積：２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．１５４ｍＬ、１．１０３ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（０．０５２ｍＬ、０．６６２ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で１０分後、反応混合物を氷浴から取り出し、１時間室温で撹拌した。追加のＭｓＣｌ（０．０５２ｍＬ、０．６６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに２時間後、反応物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（１２ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（メチルスルホニル）オキシ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率９．９８％）を与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４．２（Ｍ＋１）。
【０１５４】
中間体１４．５．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート
【化４３】
2019532033.tif 000045
ＨＣｌ（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、ジオキサン中４．０Ｍ）を、室温の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（メチルスルホニル）オキシ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）に加えた。室温で１時間後、混合物を真空中で濃縮し、次の工程に進めた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．３（Ｍ＋１）。
【０１５５】
中間体１４．６．（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルメタンスルホナート
【化４４】
2019532033.tif 000046
ヒューニッヒ塩基（０．０１９ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０．８８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（８．１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（体積：１ｍＬ）溶液に加えた。１５分後、混合物を、粗製の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート（８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．０５ｍＬ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（４ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中０−１００％  ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ含有））により精製すると、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルメタンスルホナートを与えた（１４．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率９５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８２．１（Ｍ＋１）。
【０１５６】
中間体１４．７．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−フェニルエチルメタンスルホナート
【化４５】
2019532033.tif 000047
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルメタンスルホナート（１４．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（体積：５ｍＬ）溶液を窒素置換した。スパチュラの先の１０％Ｐｄ／Ｃ（４．５３ｍｇ、４．２５μｍｏｌ）を加え、水素バルーンを取り付けた。フラスコを排気して水素で満たし（３回）、次いで、水素のバルーンの下室温で激しく撹拌した。１時間後、反応混合物をセライトに通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ過し、蒸発させた。さらに精製せずに次の工程に進めた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．３（Ｍ＋１）。
【０１５７】
実施例１４．（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン
【化４６】
2019532033.tif 000048
炭酸カリウム（８．７６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、粗製の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−フェニルエチルメタンスルホナート（１０．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（体積：１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、１ミクロンフィルターに通してろ過し、２回に分けて直接逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ溶離液）で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させると（ｌｙｏｐｈｉｌｙｚｅｄ）、（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン（３．９ｍｇ、７．３６μｍｏｌ、収率３４．８％）を灰白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１１−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｑｄ，Ｊ＝１１．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．２（Ｍ＋１）．
【０１５８】
実施例１５．（９ａＲ，１０Ｒ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン
【化４７】
2019532033.tif 000049
この化合物は実施例１４を製造するのに利用した同じプロセスにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．９４−７．０７（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７８，６．０９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔｄ，Ｊ＝１０．５１，５．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６５（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．８５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．３（Ｍ＋１）．
【０１５９】
実施例１６．（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン
【化４８】
2019532033.tif 000050
この化合物は実施例１４を製造するのに利用した同じプロセスにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．２９−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．０１−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．８６（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，３．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝９．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｔ，Ｊ＝１０．２０，５．１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔｄ，Ｊ＝１１．１６，７．５６Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．３（Ｍ＋１）．
【０１６０】
実施例１７．（９ａＳ，１０Ｒ）−１０−（（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン
【化４９】
2019532033.tif 000051
この化合物は実施例１４を製造するのに利用した同じプロセスにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，１１．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｑｄ，Ｊ＝１１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．３（Ｍ＋１）．
【０１６１】
実施例１８．（１０ａＳ）−１１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，１０ａ，１１−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，５−ジオン
【化５０】
2019532033.tif 000052
この化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ホルミルモルホリン−４−カルボキシラートで出発する以外、実施例１４を製造するのに利用した同じプロセスにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．３（Ｍ＋１）．
【０１６２】
実施例１９Ａ及び１９Ｂ．
【化５１】
2019532033.tif 000053
中間体１９．１．３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，１−ジフェニルプロパン−２−オール
窒素雰囲気下のジフェニルメタン（８．６９ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（２５８ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１９．６ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を加えた。赤い溶液を室温で３分間撹拌し、次いで、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（５．００、２５．８ｍｍｏｌ）をシリンジにより迅速に加えた。混合物をさらに５分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）をすると、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，１−ジフェニルプロパン−２−オール（４．７ｇ、無色油）を収率５３％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．１７（ｍ，８Ｈ），４．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，６．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０３−０．０１（ｍ，６Ｈ）．
【０１６３】
中間体１９．２．３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホナート
メタンスルホニルクロリド（１．４ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，１−ジフェニルプロパン−２−オール（４．７０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１３７ｍＬ）溶液に滴加した。溶液を３０分間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮すると、粗製の３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホナートを無色の油として与えた。さらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．４（Ｍ＋１）。
【０１６４】
中間体１９．３．３−ヒドロキシ−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホナート
塩化水素の溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、５．２ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を、粗製の３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホナート（５．８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の室温のメタノール（１３７ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２５〜８０％  ＥｔＯＡｃ）をすると、３−ヒドロキシ−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホナート（３．８１ｇ、無色の油）を収率９１％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
【０１６５】
中間体１９．４．２−（（メチルスルホニル）オキシ）−３，３−ジフェニルプロピル５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート
５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（７００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（６ＭＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（８１２μｌ、４．６５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８４８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌し、次いで、３−ヒドロキシ−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホナート（８５４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜８０％  ＥｔＯＡｃ）をすると、２−（（メチルスルホニル）オキシ）−３，３−ジフェニルプロピル５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（８７８ｍｇ、白色の泡）を収率７１％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６５．２（Ｍ＋１）。
【０１６６】
中間体１９．５．２−（（メチルスルホニル）オキシ）−３，３−ジフェニルプロピル５−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート
２−（（メチルスルホニル）オキシ）−３，３−ジフェニルプロピル５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を窒素置換した。１０％パラジウムカーボン（１６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを排気してバルーンから水素で満たした（３回）。混合物を水素雰囲気下で３０分間激しく撹拌した。次いで、フラスコを窒素置換し、混合物をセライトのプラグに通して、メタノールを使用してフィルターケーキを洗浄しながらろ過した。ろ過されたものを真空中で濃縮すると、粗製の２−（（メチルスルホニル）オキシ）−３，３−ジフェニルプロピル５−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートを与え、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７５．４（Ｍ＋１）。
【０１６７】
中間体１９．６．２−（（メチルスルホニル）オキシ）−３，３−ジフェニルプロピル５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を、粗製の２−（（メチルスルホニル）オキシ）−３，３−ジフェニルプロピル５−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（８６４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮すると、粗製の２−（（メチルスルホニル）オキシ）−３，３−ジフェニルプロピル５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートを与え、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．３（Ｍ＋１）。
【０１６８】
中間体１９．７．８−ベンズヒドリル−４−（ベンジルオキシ）−７，８−ジヒドロピリダジノ［６，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，５−ジオン
炭酸セシウム（５．３９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、粗製の２−（（メチルスルホニル）オキシ）−３，３−ジフェニルプロピル５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（８４０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ溶液に加えた。次いで混合物を４５℃で３時間撹拌した。次いで、臭化ベンジル（１ｍＬ）を加え、混合物をさらに１時間４５℃で撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、ろ過して固体を除いた。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を数回に分けて逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ溶離液）により精製すると、凍結乾燥後に、８−ベンズヒドリル−４−（ベンジルオキシ）−７，８−ジヒドロピリダジノ［６，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，５−ジオン（９１ｍｇ、白色固体）を収率１１％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６１−７．０７（ｍ，１６Ｈ），５．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９．２（Ｍ＋１）．
【０１６９】
中間体１９．８．イソプロピル４−（ベンジルオキシ）−２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート
チタンイソプロポキシド（０．１１ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、８−ベンズヒドリル−４−（ベンジルオキシ）−７，８−ジヒドロピリダジノ［６，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，５−ジオン（３４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（６ｍＬ）中の懸濁液に加えた。混合物を７５℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮すると、白色残渣を与えた。残渣をＤＣＭによりトリチュレートし、ＤＣＭ層をピペットにより除き、真空中で濃縮すると、出発物質と粗製のイソプロピル４−（ベンジルオキシ）−２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートの混合物を与え、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．３（Ｍ＋１）。
【０１７０】
中間体１９．９．イソプロピル４−（ベンジルオキシ）−５−オキソ−２−（３−オキソ−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）−２，５−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート
デス・マーチン・ペルヨージナン（３７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、粗製のイソプロピル４−（ベンジルオキシ）−２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートの室温のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮すると、粗製のイソプロピル４−（ベンジルオキシ）−５−オキソ−２−（３−オキソ−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）−２，５−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートを与え、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９７．２（Ｍ＋１）。
【０１７１】
中間体１９．１２−ベンズヒドリル−７−（ベンジルオキシ）−３，４，１２，１２ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６，８−ジオン
【化５２】
2019532033.tif 000054
メタノール（２．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−プロパノール（１．８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１．１５ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を、室温のトルエン（９ｍＬ）に注意深く加えた（発熱）。混合物を激しく撹拌し、５ｍＬの混合物を除いて、バイアル中で粗製のイソプロピル４−（ベンジルオキシ）−５−オキソ−２−（３−オキソ−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）−２，５−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）に加えた。バイアルに蓋をし、混合物を８５℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに吸収させ、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水溶離液）により精製すると、１２−ベンズヒドリル−７−（ベンジルオキシ）−３，４，１２，１２ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６，８−ジオン（白色固体）の２つのジアステレオマーを与えた。
【０１７２】
ジアステレオマー１：ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ０．９１／１．５０分、ｍ／ｚ  ４９４．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，３Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７３】
ジアステレオマー２：ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ０．９２／１．５０分、ｍ／ｚ  ４９４．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０３（ｍ，５Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１１．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７４】
実施例１９Ａ及び１９Ｂ．１２−ベンズヒドリル−７−ヒドロキシ−３，４，１２，１２ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６，８−ジオン
【化５３】
2019532033.tif 000055
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、粗製の１２−ベンズヒドリル−７−（ベンジルオキシ）−３，４，１２，１２ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６，８−ジオン（ジアステレオマーの混合物）に室温で加え、混合物を２０分間撹拌した。次いで反応物を真空中で濃縮し、残渣をＤＭＳＯに吸収させた。逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ溶離液）により精製すると、凍結乾燥後に、１２−ベンズヒドリル−７−ヒドロキシ−３，４，１２，１２ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６，８−ジオン（白色固体）の２つのジアステレオマーのトリフルオロ酢酸塩を与えた。
【０１７５】
実施例１９Ａ．ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ０．８０／１．５０分、ｍ／ｚ  ４０４．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，１Ｈ）．
【０１７６】
実施例１９Ｂ．ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ０．８２／１．５０分、ｍ／ｚ  ４０４．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．０２（ｍ，８Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑｄ，Ｊ＝７．１，６．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．０，７．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７７】
実施例１９Ａ及び１９Ｂ並びにＡ又はＢを含む他の実施例番号を分離して個々の異性体として試験し、生物学的活性を単離された各異性体に関して報告することに留意されたい。しかし、２つの異性体の絶対立体化学が決定されなかったので、これらの実施例に示されている構造は立体化学を描写せず、Ａ構造とＢ構造は同じに見えるが、それぞれは単一のジアステレオマーを表す。
【０１７８】
【表１】
2019532033.tif 000056
【０１７９】
【表２】
2019532033.tif 000057
【０１８０】
【表３】
2019532033.tif 000058
【０１８１】
【表４】
2019532033.tif 000059
【０１８２】
【表５】
2019532033.tif 000060
【０１８３】
【表６】
2019532033.tif 000061
【０１８４】
【表７】
2019532033.tif 000062
【０１８５】
【表８】
2019532033.tif 000063
【０１８６】
キラルＮ−Ｂｏｃアミノアルコールの一般的な合成
【化５４】
2019532033.tif 000064
工程Ｇ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｅ）−２−（２−フルオロスチリル）ピロリジン−１−カルボキシラート
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３６．５ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を、ジエチル２−フルオロベンジルホスホナート（９．０８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に滴加した。０℃で２０分間撹拌し、次いで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシラート（７ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を氷浴中で１時間撹拌し、次いで、１時間にわたりゆっくりと室温に温め、次いで、さらに１時間室温で撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）をすると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｅ）−２−（２−フルオロスチリル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６．５ｇ、白色固体）を収率６４％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６．３（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）。
【０１８７】
工程Ｇ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｅ）−２−（２−フルオロスチリル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．８５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）にｍＣＰＢＡ（７．８３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで連続的に洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）をすると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートとｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの分離できない混合物（１．６ｇ、無色の油）を収率４１％で与えた。混合物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０１８８】
工程Ｇ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体（０．４９５ｇ、２．４０８ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートとｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの混合物（０．７４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）に加えた。定期的にドライアイスを加えたアセトン浴中で、−２０〜−３０℃に冷却した。フェニルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９．６３ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）を滴加した。１５分撹拌し、放置して温度を０℃に温めた。さらに２当量のフェニルマグネシウムブロミドを加え、さらに２０分撹拌した。さらに２当量のフェニルマグネシウムブロミドを加え、さらに２０分撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）をすると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３５３ｍｇ、無色の油、最初に溶出）を収率３８％で与え、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、白色の泡、２番目に溶出）を収率３２％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６．２（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【０１８９】
実施例３２．（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
【化５５】
2019532033.tif 000065
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（（メチルスルホニル）オキシ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４７０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）の０℃のピリジン（９ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．０６９ｍＬ、１３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、氷浴を外し、反応物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。ＤＣＭ層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）をすると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（（メチルスルホニル）オキシ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３５０ｍｇ、白色の泡）を収率８３％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．４（ＭＨ＋−ｔＢｕ）。
【０１９０】
工程２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−フェニル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート塩酸塩
ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（（メチルスルホニル）オキシ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３５０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）に加えた。１時間室温で撹拌した。次いで、反応物を濃縮すると、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−フェニル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート塩酸塩を与え、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．５（ＭＨ＋）。
【０１９１】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルメタンスルホナート
ヒューニッヒ塩基（０．５１９ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３６７ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を、１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（２７５ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に加えた。室温で１５分間撹拌し、次いで、粗製の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−フェニル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート塩酸塩（２７０ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液及び２当量のヒューニッヒ塩基を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘプタン）をすると、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルメタンスルホナート（４７０ｍｇ）を収率９３％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８２．５（ＭＨ＋）。
【０１９２】
工程４：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−フェニルエチルメタンスルホナート
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルメタンスルホナート（４７０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液を窒素置換した。１０％パラジウムカーボン（２２０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加え、水素バルーンを取り付けた。フラスコを排気して水素で満たし（３回）、次いで、水素のバルーンの下６時間室温で激しく撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮すると、粗製の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−フェニルエチルメタンスルホナートを与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．４（ＭＨ＋）。
【０１９３】
工程５：（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
粗製の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−フェニルエチルメタンスルホナート（３４５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３４２ｍｇ、２．４７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１ミクロンフィルターに通してろ過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させると、（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオンのギ酸塩（１２５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、白色固体）を、２工程で収率４４％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．３６，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．４２（ｍ，３Ｈ）７．０２−７．１７（ｍ，４Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．３８，２．９６Ｈｚ，２Ｈ）５．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．５６，３．５９Ｈｚ，１Ｈ）４．６９（ｄ，Ｊ＝９．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｄｔ，Ｊ＝９．９６，５．１２Ｈｚ，１Ｈ）３．８４−３．９９（ｍ，１Ｈ）３．５７−３．７３（ｍ，１Ｈ）２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ）１．９１−２．００（ｍ，１Ｈ）１．７８−１．９１（ｍ，１Ｈ）１．５５（ｑｄ，Ｊ＝１１．５６，６．８０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．４（ＭＨ＋）．
【０１９４】
【表９】
2019532033.tif 000066
【０１９５】
【表１０】
2019532033.tif 000067
【０１９６】
【表１１】
2019532033.tif 000068
【０１９７】
【表１２】
2019532033.tif 000069
【０１９８】
実施例５１．（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
【化５６】
2019532033.tif 000070
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（（メチルスルホニル）オキシ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の０℃のピリジン（９ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．９１０ｍＬ、１１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、氷浴を外し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。ＤＣＭ層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）をすると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（（メチルスルホニル）オキシ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３２５ｍｇ、白色の泡）を収率９０％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．３（ＭＨ＋−ｔＢｕ）。
【０１９９】
工程２：（１Ｒ，７ａＲ）−１−（（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（（メチルスルホニル）オキシ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３２５ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液をマイクロ波リアクター中で１２０℃で２時間加熱した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）をすると、（１Ｒ，７ａＲ）−１−（（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン（１５０ｍｇ）を収率６９％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．４（ＭＨ＋）。
【０２００】
工程３：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−フェニル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタン−１−オール塩酸塩
６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を、（１Ｒ，７ａＲ）−１−（（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン（１５０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に加え、反応が完了するまで、混合物を、密封したバイアル中で、９０℃で２日間加熱した。次いで、反応物を濃縮すると、粗製の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−フェニル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタン−１−オール塩酸塩を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６．４（ＭＨ＋）。
【０２０１】
工程４：１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−３−（（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ヒューニッヒ塩基（０．３３１ｍＬ、１．８９２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を、１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（１７５ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。室温で１５分間撹拌し、次いで、粗製の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−フェニル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタン−１−オール塩酸塩（１３５ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液及びヒューニッヒ塩基（０．３３１ｍＬ、１．８９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘプタン）をすると、１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−３−（（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２７０ｍｇ、泡状の固体）を収率９５％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０４．７（ＭＨ＋）。
【０２０２】
工程５：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルメタンスルホナート
１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−３−（（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２７０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の２，６−ルチジン（６ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．６９７ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）を氷浴中で加えた。５分後、浴を外し、反応混合物を３時間室温で撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、主要な、［Ｍ＋Ｈ］＋６８２．５／１．０７分が所望の生成物に相当することを示す。次いで、反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。ＤＣＭ層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで連続的に洗浄した。次いで、ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）をすると、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルメタンスルホナート（２４５ｍｇ、茶色の固体）を収率８０％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８２．６（ＭＨ＋）。
【０２０３】
工程６：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−フェニルエチルメタンスルホナート
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルメタンスルホナート（２４５ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、０．１８０ｍＬ、０．７１９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、溶液を窒素置換した。１０％パラジウムカーボン（１１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、水素バルーンを取り付けた。フラスコを排気して水素で満たし（３回）、次いで、水素のバルーンの下で２時間室温で激しく撹拌した。さらにパラジウムカーボン（１１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間室温で撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮すると、粗製の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−フェニルエチルメタンスルホナートを与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．３（ＭＨ＋）。
【０２０４】
工程７：（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
粗製の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−フェニルエチルメタンスルホナート（１８０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１８８ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１ミクロンフィルターに通してろ過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させると、（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオンのギ酸塩（６９ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、白色固体）を、２工程で収率４４％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．０３−７．１３（ｍ，２Ｈ）６．８８−６．９５（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，８．３１Ｈｚ，１Ｈ）５．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．８８，３．５７Ｈｚ，１Ｈ）４．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）４．４９−４．６２（ｍ，１Ｈ）３．８２−４．００（ｍ，１Ｈ）３．５７−３．７３（ｍ，１Ｈ）１．９８−２．１０（ｍ，１Ｈ）１．７７−１．９４（ｍ，２Ｈ）１．５６−１．７０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．４（ＭＨ＋）．
【０２０５】
【表１３】
2019532033.tif 000071
【０２０６】
【表１４】
2019532033.tif 000072
【０２０７】
【表１５】
2019532033.tif 000073
【０２０８】
キラルＮ−ＣＢＺアミノアルコールの一般的な合成
【化５７】
2019532033.tif 000074
工程Ｇ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｅ）−２−（２，３−ジフルオロスチリル）ピロリジン−１−カルボキシラート
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２６．３ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を、ジエチル２，３−ジフルオロベンジルホスホナート（７．１３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（８４ｍＬ）溶液に滴加した。０℃で１時間撹拌し、次いで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を氷浴中で１時間撹拌し、次いで、１時間にわたりゆっくりと室温に温め、次いで、さらに２時間室温で撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）をすると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｅ）−２−（２，３−ジフルオロスチリル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６．８７ｇ、白色固体）を収率８８％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４．３（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）。
【０２０９】
工程Ｇ−２：（Ｒ，Ｅ）−２−（２，３−ジフルオロスチリル）ピロリジン塩酸塩
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、１９．６ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）を、室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｅ）−２−（２，３−ジフルオロスチリル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６．０７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）に加え、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮すると、粗製の（Ｒ，Ｅ）−２−（２，３−ジフルオロスチリル）ピロリジン塩酸塩を与え、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１０．２（ＭＨ＋）。
【０２１０】
工程Ｇ−３：ベンジル（Ｒ，Ｅ）−２−（２，３−ジフルオロスチリル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ベンジルクロロホルマート（３．１ｍｌ、２１．６ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（６．８４ｍｌ、４９．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｅ）−２−（２，３−ジフルオロスチリル）ピロリジン塩酸塩（４．１１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（９８ｍｌ）溶液に滴加し、混合物を放置して室温に温め、一晩撹拌した。次いで、反応物を追加のＤＣＭで希釈し、水で、次いでブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）をすると、ベンジル（Ｒ，Ｅ）−２−（２，３−ジフルオロスチリル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６．６７ｇ、無色の油）を、２工程で収率９９％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４．３（ＭＨ＋）。
【０２１１】
工程Ｇ−４：ベンジル（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート及びベンジル（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（２８６ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−２−（２，３−ジフルオロスチリル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）に、ｍＣＰＢＡ（２１．２ｇ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで連続的に洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）をすると、ベンジル（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートとベンジル（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの分離できない混合物（５．１６ｇ、無色の油）を収率８４％で与えた。混合物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２１２】
工程Ｇ−５：ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート及びベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体（２８６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（８ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートとベンジル（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの混合物（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）に加えた。定期的にドライアイスを加えたアセトン浴中で、−２０〜−３０℃に冷却した。（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．３５ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分撹拌し、温度を０℃に温めた。さらに２当量の（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを加え、さらに３０分撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）をすると、ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８８ｍｇ、無色の油、最初に溶出）を収率１４％で、ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３５０ｍｇ、２番目に溶出）を収率５５％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６．４（ＭＨ＋）。
【０２１３】
実施例６５．（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
【化５８】
2019532033.tif 000075
工程１：ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の０℃のピリジン（２．５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、氷浴を外し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。ＤＣＭ層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）をすると、ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８５ｍｇ）を収率８２％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４．５（ＭＨ＋）。
【０２１４】
工程２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート塩酸塩
ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、０．０８０ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）中の溶液を窒素置換した。１０％パラジウムカーボン（６８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、水素バルーンを取り付けた。フラスコを排気して水素で満たし（３回）、次いで、水素のバルーンの下室温で激しく撹拌した。２時間後、反応混合物をセライトに通してろ過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮すると、粗製の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート塩酸塩を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．４（ＭＨ＋）。
【０２１５】
実施例６５．（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート塩酸塩から、実施例３２、工程３〜５の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄｄｔ，Ｊ＝３８．５，１８．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｑｄ，Ｊ＝１１．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．４（ＭＨ＋）．
【０２１６】
【表１６】
2019532033.tif 000076
【０２１７】
【表１７】
2019532033.tif 000077
【０２１８】
【表１８】
2019532033.tif 000078
【０２１９】
【表１９】
2019532033.tif 000079
【０２２０】
【表２０】
2019532033.tif 000080
【０２２１】
【表２１】
2019532033.tif 000081
【０２２２】
実施例９１．（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
【化５９】
2019532033.tif 000082
工程１：ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の０℃のピリジン（２．５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．９０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、氷浴を外し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。ＤＣＭ層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）をすると、ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３７０ｍｇ）を収率９０％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４．５（ＭＨ＋）。
【０２２３】
工程２：（１Ｒ，７ａＲ）−１−（（Ｓ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン
ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３７０ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波リアクター中で１５０℃で３時間加熱した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）をすると、（１Ｒ，７ａＲ）−１−（（Ｓ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン（２００ｍｇ）を収率８３％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８．４（ＭＨ＋）。
【０２２４】
実施例９１．（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
（１Ｒ，７ａＲ）−１−（（Ｓ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オンから、実施例５１、工程３〜７の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｔｄ，Ｊ＝９．９，７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｑｄ，Ｊ＝７．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｑｄ，Ｊ＝１１．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．４（ＭＨ＋）．
【０２２５】
【表２２】
2019532033.tif 000083
【０２２６】
【表２３】
2019532033.tif 000084
【０２２７】
【表２４】
2019532033.tif 000085
【０２２８】
実施例１０６．１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
【化６０】
2019532033.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシラートから実施例３２の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．３（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝８．２，６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５４（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２９】
実施例１０７．４−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（９ａＲ，１０Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化６１】
2019532033.tif 000087
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１９０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、ＡＡ−１の一般的方法により調製）、Ｚｎ粉末（２３．６７ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（８５ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナプチル（ｂｉｎａｐｔｈｙｌ）（２８．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、及びビス（２，２，２−トリフルオロアセチル）パラジウム（１０．８８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、室温で、撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに加えた。キャップを密封し、Ｎ２を５分間通した。ＤＭＡ（体積：４ｍＬ）をシリンジにより加え、Ｎ２をさらに５分間通した。マイクロ波バイアルを加熱ブロックに入れ、９５℃で１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトに通してろ過した。セライトをＤＣＭで洗浄し、ろ液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）をすると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート、（１１０ｍｇ）を収率７４％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．２（ＭＨ＋）。
【０２３０】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の０℃のピリジン（４ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２５１ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、氷浴を外し、反応物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。ＤＣＭ層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）をすると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０５ｍｇ）を収率８０％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９．３（ＭＨ＋）。
【０２３１】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート塩酸塩
ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）に加えた。室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮すると、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート塩酸塩を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．３（ＭＨ＋）。
【０２３２】
工程４：（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）エチルメタンスルホナート
ヒューニッヒ塩基（０．１４２ｍＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（８４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ：米国特許出願公開第２０１５／００７２９８２Ａ１号明細書参照）の室温のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加えた。室温で１５分間撹拌し、次いで、粗製の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート塩酸塩（８３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液及び２当量のヒューニッヒ塩基を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘプタン）をすると、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）エチルメタンスルホナート（１３０ｍｇ）を収率８６％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４７．４（ＭＨ＋）。
【０２３３】
工程５：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）エチルメタンスルホナート（７０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を窒素置換した。１０％パラジウムカーボン（２９．９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、水素バルーンを取り付けた。フラスコを排気して水素で満たし（３回）、次いで、水素のバルーンの下１時間室温で激しく撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮すると、粗製の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）エチルメタンスルホナートを与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５７．４（ＭＨ＋）。
【０２３４】
工程６：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート
粗製の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート（６１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．２ｍｌ、１５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をトルエンと共沸させると、粗製の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）エチルメタンスルホナートを与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７．３（ＭＨ＋）。
【０２３５】
工程７：４−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（９ａＲ，１０Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０−イル）メチル）ベンゾニトリル
粗製の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート（４９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４６．３ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１ミクロンフィルターに通してろ過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させると、４−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（９ａＲ，１０Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０−イル）メチル）ベンゾニトリルのＴＦＡ塩（１５．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、白色固体）を、３工程で収率３２．７％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．３６−７．５３（ｍ，５Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，２Ｈ）７．００−７．１４（ｍ，１Ｈ）５．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．９３，３．６２Ｈｚ，１Ｈ）４．７２（ｄ，Ｊ＝９．９３Ｈｚ，１Ｈ）４．４６−４．５９（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．９４（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｔｄ，Ｊ＝１１．０９，７．５１Ｈｚ，１Ｈ）１．９９−２．１１（ｍ，１Ｈ）１．７３−１．９６（ｍ，２Ｈ）１．４９−１．６５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．２（ＭＨ＋）．
【０２３６】
実施例１０８．（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
【化６２】
2019532033.tif 000088
工程１：５−（ベンジルオキシ）−３−（（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ヒューニッヒ塩基（０．３６０ｍＬ、２．０６４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５５ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を、５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（２１４ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ：米国特許出願公開第２０１５／００７２９８２Ａ１号明細書参照）の室温のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に加えた。室温で１５分間撹拌し、次いで、粗製の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（１６５ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、実施例５１、工程１〜３の方法により調製）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液及び２当量のヒューニッヒ塩基を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘプタン）をすると、５−（ベンジルオキシ）−３−（（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２８０ｍｇ）を収率８０％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７８．６（ＭＨ＋）。
【０２３７】
工程２：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）エチルメタンスルホナート
５−（ベンジルオキシ）−３−（（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の０℃の２，６−ルチジン（４ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．６４３ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、氷浴を外し、反応物を３時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。ＤＣＭ層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘプタン）をすると、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）エチルメタンスルホナート（２８０ｍｇ）を収率９０％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５６．６（ＭＨ＋）。
【０２３８】
工程３：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）エチルメタンスルホナート（２４０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌し、次いでマイクロ波リアクター中で２０分間８０℃で加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をトルエンと共沸させると、粗製の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）エチルメタンスルホナートを与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３６．２（ＭＨ＋）。
【０２３９】
工程４：（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
粗製の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート（１７５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１８１ｍｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１ミクロンフィルターに通してろ過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させると、（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオンのギ酸塩（３３．５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、白色固体）を収率２９％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．３５−７．４８（ｍ，３Ｈ）７．０２−７．１３（ｍ，１Ｈ）６．７８−６．８６（ｍ，１Ｈ）６．６８−６．７７（ｍ，２Ｈ）５．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，３．５２Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１０．４７，５．１８Ｈｚ，１Ｈ）３．８２−３．９４（ｍ，１Ｈ）３．６７（ｔｄ，Ｊ＝１１．００，７．５８Ｈｚ，１Ｈ）２．０１−２．１３（ｍ，１Ｈ）１．７５−１．９７（ｍ，２Ｈ）１．５１−１．６４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．３（ＭＨ＋）。
【０２４０】
【表２５】
2019532033.tif 000089
【０２４１】
実施例１１１．（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（２−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン
【化６３】
2019532033.tif 000090
実施例１０７（工程２〜４）及び実施例１０８（工程３〜４）の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．１（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，１Ｈ）．
【０２４２】
実施例１１２．（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（ｏ−トリル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
【化６４】
2019532033.tif 000091
工程１：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（４−オキソ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（ｏ−トリル）エチルメタンスルホナート
ヒューニッヒ塩基（０．１０２ｍＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を、４−オキソ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（６６．８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ：米国特許出願公開第２０１５／００７２９８２Ａ１号明細書参照）の室温のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加えた。室温で１５分間撹拌し、次いで、粗製の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）−２−（ｏ−トリル）エチルメタンスルホナート（５５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、実施例３２、工程１〜２の方法により調製）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液及び２当量のヒューニッヒ塩基を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘプタン）をすると、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（４−オキソ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（ｏ−トリル）エチルメタンスルホナート（４８ｍｇ）を収率４２％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７６．５（ＭＨ＋）。
【０２４３】
工程２：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（ｏ−トリル）エチルメタンスルホナート
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（４−オキソ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（ｏ−トリル）エチルメタンスルホナート（４８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間室温で撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をトルエンと共沸させると、粗製の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（ｏ−トリル）エチルメタンスルホナートを与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６．３（ＭＨ＋）。
【０２４４】
工程３：（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（ｏ−トリル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
粗製の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（ｏ−トリル）エチルメタンスルホナート（３２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１ミクロンフィルターに通してろ過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させると、（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（ｏ−トリル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオンのＴＦＡ塩（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、白色固体）を２工程で収率２１％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４９−１．６８（ｍ，１Ｈ）１．７６−２．１１（ｍ，４Ｈ）２．１４−２．３９（ｍ，３Ｈ）３．６６（ｔｄ，Ｊ＝１１．３６，７．１２Ｈｚ，１Ｈ）３．８０−３．９６（ｍ，１Ｈ）４．４６−４．６４（ｍ，１Ｈ）５．７４−６．０２（ｍ，１Ｈ）６．８４−７．０９（ｍ，４Ｈ）７．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．２５−７．５５（ｍ，４Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．３（ＭＨ＋）．
【０２４５】
【表２６】
2019532033.tif 000092
【０２４６】
実施例１１５．（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
【化６５】
2019532033.tif 000093
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシラート
ボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ）（１５．４１ｍｌ、１５．４１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸（２．２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ溶液に、窒素雰囲気下で滴加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を冷却し、２．５ｍＬの水を加え、次いで炭酸ナトリウム（１．９６０ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシラート（２．１ｇ、収率＞９９％）を無色の油として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ［ＭＨ＋］２３０．１／０．９１分。
【０２４７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−ホルミル−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＳＯ（１．４３１ｍｌ、２０．１５ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（０．９４２ｍｌ、１０．９９ｍｍｏｌ）の−７８℃のＤＣＭ（体積：４１．６ｍｌ、比：１０）溶液に滴加し、溶液を１５分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシラートのＤＣＭ（体積：４．１６ｍｌ、比：１．０００）溶液を加え、溶液を１時間−７８℃で撹拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（６．４０ｍｌ、３６．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に温めた。次いで、混合物を、１Ｍ  ＨＣｌで、水で、次いでブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−ホルミル−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシラート（１．９ｇ、収率９１％）を黄色の油として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ［ＭＨ＋］２２８．２／０．８２分。
【０２４８】
実施例１１５：（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−ホルミル−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシラートから、実施例３２の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．３（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ）．
【０２４９】
実施例１１６．（９ａＲ，１０Ｒ）−１０−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
【化６６】
2019532033.tif 000094
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−ホルミル−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシラートから、実施例３２の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．３（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｑ，Ｊ＝９．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．
【０２５０】
実施例１１７．（７Ｓ，９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラート：
【化６７】
2019532033.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラートから、実施例１１５、工程２の方法により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２３６．２／０．７０分。
【０２５１】
実施例１１７：（７Ｓ，９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラートから、実施例３２の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．５（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４７−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２５２】
実施例１１８．（７Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ）−１０−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン
【化６８】
2019532033.tif 000096
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラートから、実施例３２の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．４（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−６．９４（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．７，１１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２５３】
実施例１１９．（７Ｒ，９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン
【化６９】
2019532033.tif 000097
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−ホルミル−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（合成に関して、米国特許出願公開第２０１２０１９５８５７号明細書参照、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラート使用）から、実施例３２の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．４（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４６（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．３６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２５４】
実施例１２０．（７Ｒ，９ａＲ，１０Ｒ）−１０−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン
【化７０】
2019532033.tif 000098
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−ホルミル−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（合成に関して、米国特許出願公開第２０１２０１９５８５７号明細書参照、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラート使用）から、実施例３２の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．４（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２５５】
実施例１２１．（８Ｓ，９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン
【化７１】
2019532033.tif 000099
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−ホルミル−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシラート（合成に関して、国際公開第２０１４０４６４４１Ａ１号パンフレット参照、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシラート使用）から、実施例３２の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．３（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５６】
実施例１２２．（８Ｒ，９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
【化７２】
2019532033.tif 000100
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシラート（合成に関して、国際公開第２０１４０４６４４１Ａ１号パンフレット参照、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシラート使用）から、実施例３２の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．３（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ）．
【０２５７】
実施例１２３．（１０ａＲ，１１Ｓ）−１１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，１０ａ，１１−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，５−ジオン
【化７３】
2019532033.tif 000101
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ホルミルモルホリン−４−カルボキシラートから、実施例３２の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．２（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０２５８】
実施例１２４Ａ及び１２４Ｂ．
【化７４】
2019532033.tif 000102
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ）（６．４７ｍＬ、１６．１８ｍｍｏｌ）を、ジフェニルメタン（２．８６ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（体積：３５ｍＬ）溶液に、滴下して室温で加えた。生じた溶液は赤くなり、さらに１０分間撹拌した。溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（３．４５ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（体積：２１ｍＬ）溶液中に、シリンジにより−７８℃で滴定した（ｔｉｔｒａｔｅｄ）。反応物を１５分間撹拌し、その後ＬＣＭＳにより完了した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。水層をジエチルエーテル（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）をすると、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．８０ｇ）を収率４５％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．４（ＭＨ＋）。
【０２５９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．８０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（体積：７３．４ｍＬ）溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ）（６．２３ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）を５〜１０℃で加えた。反応混合物を４時間室温で撹拌した。反応の完了後に、それを亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌した。次いで、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）をすると、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．７６ｇ）を収率６３％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．４（ＭＨ＋）。
【０２６０】
工程３：２，２−ジフェニル−１−（ピペリジン−２−イル）エタノン
塩化水素酸の溶液（ジオキサン中４．０Ｍ）（２３．１９ｍｌ、９３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．７６ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）に加え、室温で１．５時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、高真空下に一晩おくと、２，２−ジフェニル−１−（ピペリジン−２−イル）エタノンの塩酸塩（１．３７ｇ、白色粉末）を収率９４％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０．３（ＭＨ＋）。
【０２６１】
工程４：３−（２−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＤＩＰＥＡ（４．２７ｍＬ、２４．５２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．４２４ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を、４−オキソ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（２．２４７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ：米国特許出願公開第２０１５／００７２９８２Ａ１号明細書参照）の室温のＤＣＭ（体積：５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、粗製の２，２−ジフェニル−１−（ピペリジン−２−イル）エタノン塩酸塩（１．３７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）のＤＣＭ（体積：２５）溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌してから、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／ＭｅＯＨ）をすると、３−（２−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（１．８５ｇ）を収率５６％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７８．５（ＭＨ＋）。
【０２６２】
工程５：３−（２−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−ヒドロキシピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−（２−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（８３．４ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍｌ、１９．４７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２日間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をベンゼン（３×）から共沸させると、粗製の３−（２−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−ヒドロキシピリダジン−４（１Ｈ）−オン（収量５１ｍｇ）を与え、それを精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．３（ＭＨ＋）。
【０２６３】
工程６：１１−（ジフェニルメチレン）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン及び１１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
３−（２−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−ヒドロキシピリダジン−４（１Ｈ）−オン（８６７ｍｇ、２．０７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（体積：２９．７ｍｌ）溶液に、濃硫酸（２２１μｌ、４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、９０分間マイクロ波リアクター中で１１５℃に加熱した。反応物をろ過し、ろ液を逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させると、１１−（ジフェニルメチレン）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン（ピーク１、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．３（ＭＨ＋））及び１１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン（ピーク２、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．３（ＭＨ＋））を与えた。
【０２６４】
工程７Ａ：１１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
１１−（ジフェニルメチレン）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン（２２．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（体積：１ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム／炭素（２０％）（３１．２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（２８．０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、反応物を７０℃に２時間加熱した。反応物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をＤＭＦに溶解させ、逆相ＨＬＰＣにより精製した。生成物フラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させると、１１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオンのＴＦＡ塩（４．１ｍｇ、白色固体）を収率１７％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，６Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．２（ＭＨ＋）．
【０２６５】
工程７Ｂ：１１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
１１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン（８．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム／炭素（２０％）（１１．３５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１０．１９ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、反応物を７０℃に２時間加熱した。反応物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をＤＭＦに溶解させ、逆相ＨＬＰＣにより精製した。生成物フラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させると、１１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオンのＴＦＡ塩（１．５ｍｇ）を収率１７％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔｔ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ，５Ｈ），５．３７−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．６７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．４９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．１（ＭＨ＋）．
【０２６６】
実施例１２５Ａ．１１−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
【化７５】
2019532033.tif 000103
ビス（３−フルオロフェニル）メタンから実施例１２４Ａの方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．０（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝１１．７，１０．０Ｈｚ，４Ｈ）．
【０２６７】
実施例１２５Ｂ．１１−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
【化７６】
2019532033.tif 000104
ビス（３−フルオロフェニル）メタンから実施例１２４Ｂの方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．０（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，３Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，４Ｈ）．
【０２６８】
実施例１２６．１１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７，８，１０ａ，１１−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，５−ジオン
【化７７】
2019532033.tif 000105
ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルモルホリン−４−カルボキシラートから実施例１２４Ａの方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．２（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，１Ｈ）．
【０２６９】
実施例１２７．１１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７−メチル−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
【化７８】
2019532033.tif 000106
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）−６−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（０．７４５ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した無水Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、イソプロピルリチウム（ペンタン中０．７Ｍ）（８．０６ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１５分間撹拌し、徐々に−２０℃に温め、この温度で６０分間撹拌し、次いで−７２℃に冷却した。２，２−ジフェニルアセトアルデヒド（１．２５１ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それをその後に３０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を放置して室温に温め、エーテル（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で希釈した。水相をエーテル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）をすると、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）−６−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（７１１ｍｇ）を収率３８％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６．４（ＭＨ＋）。
【０２７０】
実施例１２７．１１−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシ−７−メチル−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）−６−メチルピペリジン−１−カルボキシラートから実施例１２４Ａ、工程２〜７Ａの方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．４（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．１Ｈｚ，４Ｈ），５．３５−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７１】
実施例１２８．（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−５，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル３−メチルブタノアート
【化７９】
2019532033.tif 000107
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン（６０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．０５４ｍＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて３−メチルブタノイルクロリド（０．０１９ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させると、（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−５，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル３−メチルブタノアートのギ酸塩（５５．５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、白色固体）を収率７６％で与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４４−７．６６（ｍ，３Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ）６．８８−７．０１（ｍ，２Ｈ）６．７７−６．９０（ｍ，２Ｈ）５．７１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝９．８５，２．９１Ｈｚ，１Ｈ）４．４３−４．５８（ｍ，２Ｈ）３．７０−３．８１（ｍ，１Ｈ）３．６４（ｔｄ，Ｊ＝１１．１４，７．０２Ｈｚ，１Ｈ）２．５４（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，２Ｈ）２．２１（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．３９，６．６５，６．６５，６．６５，６．６５Ｈｚ，１Ｈ）１．９４−２．０５（ｍ，１Ｈ）１．８５−１．９３（ｍ，１Ｈ）１．７１−１．８４（ｍ，１Ｈ）１．４８−１．６３（ｍ，１Ｈ）０．９８−１．１８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８．３（ＭＨ＋）．
【０２７２】
【表２７】
2019532033.tif 000108
【０２７３】
実施例１３３．１−（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）エチルエチルカルボナート
【化８０】
2019532033.tif 000109
Ｋ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１１１ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）、及び１−クロロエチルエチルカルボナート（９０μｌ、０．６７０ｍｍｏｌ）を、（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン（９０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（体積：３．３ｍＬ）溶液に加えた。６０℃で４時間撹拌し、その時間までに反応は完了した。次いで、反応混合物をフリット漏斗に通してろ過し、ＳＦＣ（ＣＯ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、１−（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）エチルエチルカルボナート（１７ｍｇ）を収率１９％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄｔ，Ｊ＝２７．１，８．７，４．６Ｈｚ，３Ｈ），６．６８（ｄｑ，Ｊ＝１５．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，８．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｑｄ，Ｊ＝１４．３，７．１，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．５２（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０．６（Ｍ＋１）．
【０２７４】
【表２８】
2019532033.tif 000110
【０２７５】
実施例１３７．（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルメチルカルボナート
【化８１】
2019532033.tif 000111
炭酸カリウム（４８．６ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）及びヨードメチルメチルカルボナート（５０．６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン（５５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（体積：５８６μｌ）溶液に加えた。０℃で１時間撹拌し、次いで室温でさらに１時間撹拌した。反応物をろ過して固体を除き、ＳＦＣ（ＣＯ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルメチルカルボナート（４１ｍｇ、白色固体）を収率６８％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．８５（ｍ，４Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．５４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｐ，Ｊ＝９．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．３３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１２．３（Ｍ＋１）．
【０２７６】
【表２９】
2019532033.tif 000112
【０２７７】
【表３０】
2019532033.tif 000113
【０２７８】
実施例１４５．（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルＬ−バリナート
【化８２】
2019532033.tif 000114
工程１．（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリナート
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５−ジオン（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５１．４ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１５．４４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ヨードメチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリナート（１３３ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）をすると、（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリナート（３８ｍｇ）を収率６３％で与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５３．７（ＭＨ＋）。
【０２７９】
工程２．（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルＬ−バリナート
（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリナート（３８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（体積：５８２μｌ）溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５時間０℃で撹拌し、０℃に一晩維持した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏによりトリチュレートした。固体をろ過し、高真空下で乾燥させると、（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルＬ−バリナートの塩酸塩（１５ｍｇ）を収率４６％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−６．８２（ｍ，４Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝３３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５３．４（Ｍ＋１）．
【０２８０】
実施例１４６．（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルジメチルカルバマート
【化８３】
2019532033.tif 000115
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の１．５ｍｌの０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリメチルアミン（０．１ｍＬ）、２滴のＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。さらに０．１ｍｌのＥｔ３Ｎ及び３滴のＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（×３）を加え、完了まで撹拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ＳＦＣ精製（ＣＯ２／ＭｅＯＨ）をすると、（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−５，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルジメチルカルバマート（１２ｍｇ）を収率５０％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−６．７１（ｍ，４Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｑ，Ｊ＝１１．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝７３．７Ｈｚ，６Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝５０．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５．１（ＭＨ＋）．
【０２８１】
実施例１４７．（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−５，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルエチル（メチル）カルバマート
【化８４】
2019532033.tif 000116
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（６１．８ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）及びクロロメチルエチル（メチル）カルバマート（５６．４ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を２．５ｍｌのＤＭＳＯで希釈し、ろ過して固体を除いた。ＳＦＣ精製（ＣＯ２／ＭｅＯＨ）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）をすると、（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−５，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メチルエチル（メチル）カルバマート（９ｍｇ）を収率１７％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．３９（ｄ，Ｊ＝２５．３Ｈｚ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−６．７１（ｍ，４Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝２９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，１Ｈ），１．２７−１．０６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９．２（ＭＨ＋）．
【０２８２】
実施例１４８．メチル２−（（（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）（エトキシ）ホスホリル）オキシ）アセタート
【化８５】
2019532033.tif 000117
エチルホスホロジクロリダート（４５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の−７８℃のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０７８ｍｌ、０．５５８ｍｍｏｌ）及びメチル２−ヒドロキシアセタート（３５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。ＳＦＣ精製（ＣＯ２／ＭｅＯＨ）をすると、メチル２−（（（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−３，５，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）（エトキシ）ホスホリル）オキシ）アセタート（２７ｍｇ）を収率４６％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．４０（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．６２（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．３４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０４．２（ＭＨ＋）．
【０２８３】
実施例１４９．メチル２−（（（（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−５，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）オキシ）−２−メチルプロパノアート
【化８６】
2019532033.tif 000118
（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（７Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（６１．８ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、及びメチル２−（（（クロロメトキシ）カルボニル）オキシ）−２−メチルプロパノアート（７８ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を２．５ｍｌのＤＭＳＯで希釈し、ろ過して固体を除いた。ＳＦＣ精製（ＣＯ２／ＭｅＯＨ）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）をすると、メチル２−（（（（（（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジオキソ−５，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）オキシ）−２−メチルプロパノアート（１２ｍｇ）を収率２０％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．０１−５．８０（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｄｑ，Ｊ＝１１．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９８．３（ＭＨ＋）．
【０２８４】
生物学的アッセイ及びデータ
本発明による化合物の活性は、以下のインビトロ及びインビボの方法により評価できる。本明細書に開示される試験アッセイを利用すると、本発明の化合物は、表２及び３と一致する阻害効能を示す。
【０２８５】
インフルエンザウイルス・ノイラミニダーゼアッセイ（ＮＡアッセイ）
インフルエンザＮＡアッセイのために、ＭＤＣＫ細胞を、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１％ピルビン酸ナトリウム（Ｃｅｌｌｇｒｏ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）及び０．１％  ＢＳＡを補ったフェノールレッド不含ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）に、１．８×１０４細胞／ウェルの細胞密度で、３８４ウェルフォーマットで播種した。化合物を、感染の２時間前に細胞に加えた。感染をＭＯＩ  ０．００５で実施し、プレートを３７℃、５％  ＣＯ２で４８時間インキュベートした。インキュベーションの後、ノイラミニダーゼ活性をＮＡアッセイキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）で評価した。細胞毒性測定のために、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、製造者の説明に従って、処理した細胞に加えた。
【０２８６】
インフルエンザウイルスミニゲノムアッセイ（ＲＮＰアッセイ）
Ａ型インフルエンザウイルスミニゲノムレポーターアッセイのために、２９３Ｔ細胞を、ＰＢ２、ＰＢ１、ＰＡ、ＮＰタンパク質をコードする発現ベクター、及びＡ型インフルエンザルシフェラーゼレポータープラスミドにトランスフェクトさせた。細胞を、フェノールレッドを含まず、１０％熱不活性化ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、１％ピルビン酸ナトリウム及び１％  Ｌ−グルタミン（Ｃｅｌｌｇｒｏ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を補ったダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に収集した。５つのプラスミドを、ＯｐｔｉＭＥＭ（登録商標）（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で、Ｆｕｇｅｎｅ  ６トランスフェクション試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）により、ＤＮＡ（μｇ）：Ｆｕｇｅｎｅ  ６（μｌ）の１：３の比で同時導入した。導入は、３８４ウェルフォーマットで１．８×１０４細胞／ウェルの細胞密度で実施した。トランスフェクションの２時間後に化合物を加え、プレートを、３７℃、５％  ＣＯ２で４８時間インキュベートした。インキュベーションの後、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ産生をＢｒｉｔｅｌｉｔｅ  Ｐｌｕｓ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）の添加により定量化した。細胞毒性測定のために、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、製造者の説明に従って、処理した細胞に加えた。
【０２８７】
【表３１】
2019532033.tif 000119
【０２８８】
【表３２】
2019532033.tif 000120
【０２８９】
【表３３】
2019532033.tif 000121
【０２９０】
【表３４】
2019532033.tif 000122
【０２９１】
【表３５】
2019532033.tif 000123
【０２９２】
【表３６】
2019532033.tif 000124
【国際調査報告】
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2019532033.tif 000134