(57)【要約】  本明細書では、カンプトテシン誘導体及びその医薬組成物が提供される。他の実施形態において、本明細書では、本明細書で開示される化合物及び医薬組成物を使用して多様な医学的疾患、例えばがんを処置するか、予防するか、又は寛解させる方法が提供される。
2019513151.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019513151.tif 000032
に示される化合物であって、
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８、１つまたはそれ以上のＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８で置換されたアルキル、−ＣＨ＝ＮＯＲ１３であり、又は任意選択的に、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と一緒になって、５、６又は７員のシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環又は置換シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、−ＮＯ２又は−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、若しくは−ＯＲ９であり、又は任意選択的に、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合される原子と一緒になって、５、６又は７員のシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環又は置換シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ４は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ５は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アシル又は−（Ｌ）ｎ−Ｐであり、
Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、独立してアルキル又はアリールアルキルであり、
Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０  −Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｐ又は−（Ｌ）ｎ−Ｐであり、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル又は置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立してアルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル若しくは置換ヘテロアルキルであり、又は任意選択的に、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合される原子と一緒になって、５、６又は７員のシクロヘテロアルキル環又は置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｌは、リンカーであり、
Ｐは、ポリマーであり、及び
ｎは、０又は１であり、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である場合、Ｒ５は、−Ｐｈ、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ７Ｈ１５、−Ｃ８Ｈ１７、−Ｃ１５Ｈ３１、−Ｃ３Ｈ６Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ３Ｈ６Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ３Ｈ６Ｃ＝ＣＨ２又は−Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ３）ではなく、
但し、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ２が−ＮＯ２である場合、Ｒ５は、−Ｐｈ又は−Ｃ５Ｈ１１ではなく、
但し、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ２が−ＮＨ２である場合、Ｒ５は、−Ｐｈ、−Ｃ５Ｈ１１又は−Ｃ８Ｈ１７ではなく、
但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が水素であり、且つＲ３が−ＯＣＨ３である場合、Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５又は−Ｃ５Ｈ１１ではなく、
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ１が−ＣＨ３である場合、Ｒ５は、−Ｐｈ又は−Ｃ６Ｈ１３ではなく、
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ１が−ＣＨ２ＯＨである場合、Ｒ５は、−Ｃ５Ｈ１１又は−Ｃ６Ｈ１３ではなく、
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ１が
【化２】
2019513151.tif 000033
である場合、Ｒ５は、−Ｃ６Ｈ１３ではなく、
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ１が
【化３】
2019513151.tif 000034
である場合、Ｒ５は、−Ｃ５Ｈ１１ではなく、
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ１が
【化４】
2019513151.tif 000035
である場合、Ｒ５は、−Ｐｈではなく、
但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が水素であり、且つＲ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である場合、Ｒ５及びＲ１０は、同一ではなく、
但し、Ｒ２及びＲ４が水素であり、Ｒ１が−Ｃ２Ｈ５であり、且つＲ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である場合、Ｒ５及びＲ１０は、同一ではなく、
但し、Ｒ２及びＲ４が水素であり、Ｒ１が−Ｃ２Ｈ５であり、且つＲ３が−Ｈである場合、Ｒ５は、Ｃ１０Ｈ２１ではなく、及び
但し、Ｒ２及びＲ４が水素であり、Ｒ１が−Ｃ２Ｈ５であり、且つＲ３が−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである場合、Ｒ５は、Ｃ１０Ｈ２１ではない）
である化合物、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化５】
2019513151.tif 000036
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2019513151.tif 000037
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＶ）：
【化７】
2019513151.tif 000038
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｖ）：
【化８】
2019513151.tif 000039
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＶＩ）：
【化９】
2019513151.tif 000040
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2019513151.tif 000041
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2019513151.tif 000042
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＸ）：
【化１２】
2019513151.tif 000043
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｘ）：
【化１３】
2019513151.tif 000044
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＸＩ）：
【化１４】
2019513151.tif 000045
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＸＩＩ）：
【化１５】
2019513151.tif 000046
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＸＩＩＩ）：
【化１６】
2019513151.tif 000047
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＸＩＶ）：
【化１７】
2019513151.tif 000048
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
構造：
【化１８】
2019513151.tif 000049
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
構造：
【化１９】
2019513151.tif 000050
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
構造：
【化２０】
2019513151.tif 000051
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
医薬組成物であって、
請求項１に記載の化合物と、
ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）と、
を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
対象におけるがんを処置及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、２０１６年３月８日出願の米国仮特許出願第６２／３０５，５１９号明細書からの優先権を主張し、この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書では、カンプトテシン誘導体及びその医薬組成物が提供される。他の実施形態において、本明細書では、本明細書で開示される化合物及び医薬組成物を使用して多様な医学的疾患、例えばがんを処置するか、予防するか、又は寛解させる方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
カンプトテシン（ＣＰＴ）は、もともと中国の木であるカンレンボク（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ  ａｃｕｍｉｎａｔｅ）から単離されたものであり、そのトポイソメラーゼＩの阻害に起因して強力な抗腫瘍特性を有する（Ｈｓｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９８５，２６０，４８７３；Ｌａｙｅｒｇｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９９，５９，２９３９；Ｓａｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ  ２００３，３６１，２２３５）。しかしながら、ＣＰＴは、例えば、低い水溶性（Ｌｅｒｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００１，４４，４１８６；Ｋｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００３，４６，１９０；Ｓａｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｄ．）、高いタンパク質結合性、及びラクトン環の加水分解による急速な不活性化等、その臨床適用を著しく制限するいくつかの特性を有する。ＣＰＴの不溶性は、その臨床適用を著しく制限し、いくつかの水溶性同類物の開発をもたらしており、この同類物は、臨床試験の様々なフェーズ又は治療現場にある（Ｐｏｔｍｅｓｉｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９４，５４，１４３１）。
【０００４】
カンプトテシンは、活性ラクトン（閉鎖Ｅ環）形態と不活性カルボキシレート（開放Ｅ環）形態との間で可逆的なｐＨ依存性開環反応を受け、当該カルボキシレート形態は毒性を有することも示されている。ラクトン加水分解はまた、生体マトリクス中のヒト血清アルブミン等の様々なタンパク質へのカルボキシレート形態の特異的結合及び隔離によって促進され、これは、上記平衡状態をカルボキシレート形態へと更に移行させる。従って、ＣＰＴの臨床的有用性は、そのＥ−ラクトン環の血清中での加水分解不安定性によって著しく妨げられている。加えて、ＣＰＴの経口及び静脈内生物学的有用性（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）におけるかなりの変動性は、未修飾のＣＰＴ薬剤の細胞及び腫瘍への取り込みが乏しいことを示唆している（Ｓｉｎｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２００４，１００，２７５）。
【化１】
2019513151.tif 000003
ラクトン（１）形態及びカルボキシレート（２）形態のカンプトテシン（ＣＰＴ）の構造
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記の問題は、カンプトテシンに限られず、カンプトテシンの薬理学的に活性な誘導体の多くもある程度有している。従って、必要とされているのは、安定性がより高く、活性薬物の送達が向上されていると共に、組成物中で薬物の高い重点率及び高濃度を維持する、カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体の新たなアナログの新規な組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書では、これら及び他の必要性に対処するカンプトテシン誘導体が提供される。一態様において、式（Ｉ）：
【化２】
2019513151.tif 000004
に示される化合物であって、（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８、１つまたはそれ以上のＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８で置換されたアルキル、−ＣＨ＝ＮＯＲ１３であり、又は任意選択的に、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と一緒になって、５、６又は７員のシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環又は置換シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、−ＮＯ２又は−ΝＨ２であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、若しくは−ＯＲ９であり、又は任意選択的に、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合される原子と一緒になって、５、６又は７員のシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環又は置換シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ４は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ５は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アシル又は−（Ｌ）ｎ−Ｐであり、
Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、独立してアルキル又はアリールアルキルであり、
Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０  −Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｐ又は−（Ｌ）ｎ−Ｐであり、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル又は置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立してアルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル若しくは置換ヘテロアルキルであり、又は任意選択的に、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合される原子と一緒になって、５、６又は７員のシクロヘテロアルキル環又は置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｌは、リンカーであり、
Ｐは、ポリマーであり、及び
ｎは、０又は１であり、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である場合、Ｒ５は、−Ｐｈ、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ７Ｈ１５、−Ｃ８Ｈ１７、−Ｃ１５Ｈ３１、−Ｃ３Ｈ６Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ３Ｈ６Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ３Ｈ６Ｃ＝ＣＨ２又は−Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ３）ではなく、
但し、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ２が−ＮＯ２である場合、Ｒ５は、−Ｐｈ又は−Ｃ５Ｈ１１ではなく、
但し、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ２が−ＮＨ２である場合、Ｒ５は、−Ｐｈ、−Ｃ５Ｈ１１又は−Ｃ８Ｈ１７ではなく、
但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が水素であり、且つＲ３が−ＯＣＨ３である場合、Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５又は−Ｃ５Ｈ１１ではなく、
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ１が−ＣＨ３である場合、Ｒ５は、−Ｐｈ又は−Ｃ６Ｈ１３ではなく、
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ１が−ＣＨ２ＯＨである場合、Ｒ５は、−Ｃ５Ｈ１１又はＣ６Ｈ１３ではなく、
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ１が
【化３】
2019513151.tif 000005
である場合、Ｒ５は、−Ｃ６Ｈ１３ではなく、
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ１が
【化４】
2019513151.tif 000006
である場合、Ｒ５は、−Ｃ５Ｈ１１ではなく、
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ１が
【化５】
2019513151.tif 000007
である場合、Ｒ５は、−Ｐｈではなく、
但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が水素であり、且つＲ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である場合、Ｒ５及びＲ１０は、同一ではなく、
但し、Ｒ２及びＲ４が水素であり、Ｒ１が−Ｃ２Ｈ５であり、且つＲ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である場合、Ｒ５及びＲ１０は、同一ではなく、
但し、Ｒ２及びＲ４が水素であり、Ｒ１が−Ｃ２Ｈ５であり、且つＲ３が−Ｈである場合、Ｒ５は、Ｃ１０Ｈ２１ではなく、及び
但し、Ｒ２及びＲ４が水素であり、Ｒ１が−Ｃ２Ｈ５であり、且つＲ３が−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである場合、Ｒ５は、Ｃ１０Ｈ２１ではない）
の化合物、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物が提供される。
【０００７】
本明細書に記載される化合物の塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、溶媒和物、水和物及び代謝産物を含む誘導体も提供される。更に、本明細書に提供される化合物及びビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）を含む医薬組成物が提供される。
【０００８】
例えば、がん又は感染症等の医学的疾患の症状を処置するか、予防するか、又は寛解させる方法も本明細書で提供される。方法を実践する際、治療的有効量の化合物又はその医薬組成物が対象に投与される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実験データを示す。
【図２】実験データを示す。
【図３】ヒト結腸直腸腺がん細胞株ＨＴ２９では、ＳＮ３８と比較して２つの新規な抗増殖性薬物の明確に異なる用量反応が存在したことを示す。
【図４】ヒト結腸直腸腺がん細胞株ＳＷ６２０では、ＳＮ３８と比較して２つの新規な抗増殖性薬物の明確に異なる用量反応が再び存在したことを示す。
【図５】マウス結腸直腸がん細胞株ＣＴ２６では、ＳＮ３８と比較して２つの新規な抗増殖性薬物の明確に異なる用量応答が再び存在したことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解される意味と同じ意味を有する。本明細書の用語に複数の定義が存在する場合、特に言及しない限り、このセクションの定義が優先する。
【００１１】
「アルキル」は、それ自体で又は他の置換基の一部として、親アルカン、アルケン又はアルキンの単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される飽和又は不飽和の分枝鎖、直鎖又は環式の一価炭化水素基を指す。典型的なアルキル基としては、非限定的に、メチル；エタニル、エテニル、エチニル等のエチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１−イル等のプロピル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等のブチル等が挙げられる。「アルキル」という用語は、詳細には、任意の程度又はレベルの飽和を有する基、即ち、専ら炭素−炭素単結合を有する基、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する基、１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する基、及び炭素−炭素単、二重及び三重結合の混合を有する基を含むことが意図される。特定のレベルの飽和が意図される場合、「アルカニル」、「アルケニル、」及び「アルキニル」という表現が使用される。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）を含む。更に他の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を含む。
【００１２】
「アルカニル」は、それ自体で又は他の置換基の一部として、親アルカンの単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される飽和の分枝鎖、直鎖又は環式のアルキル基を指す。典型的なアルカニル基としては、非限定的に、メタニル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イル等のプロパニル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等のブタニル等が挙げられる。
【００１３】
「アルケニル」は、それ自体で又は他の置換基の一部として、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、親アルケンの単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される不飽和の分枝鎖、直鎖又は環式のアルキルラジカルを指す。基は、二重結合に関してｃｉｓ又はｔｒａｎｓ構造のいずれかであり得る。典型的なアルケニル基としては、非限定的に、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル等のプロペニル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等のブテニル等が挙げられる。
【００１４】
「アルキニル」は、それ自体で又は他の置換基の一部として、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、親アルキンの単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される不飽和の分枝鎖、直鎖又は環式のアルキルラジカルを指す。典型的なアルキニル基としては、非限定的に、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等のプロピニル；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等のブチニル等が挙げられる。
【００１５】
「アシル」は、それ自体で又は他の置換基の一部として、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ４００を指し、Ｒ４００は、本明細書で定義される水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、非限定的に、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等が挙げられる。
【００１６】
「アリール」は、それ自体で又は他の置換基の一部として、本明細書で定義されるように、親芳香族環系の単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される一価芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基としては、非限定的に、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から誘導される基が挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）を含む。他の実施形態では、アリール基は、６〜１５個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ１５アリール）を含む。更に他の実施形態では、アリール基は、６〜１５個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）を含む。
【００１７】
「アリールアルキル」は、それ自体で又は他の置換基の一部として、炭素原子、一般に末端又はｓｐ３炭素原子に結合された水素原子の１つが、本明細書で定義されるようなアリール基で置き換えられた非環式アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基としては、非限定的に、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が挙げられる。特定のアルキル部分が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニル及び／又はアリールアルキニルの命名法が使用される。いくつかの実施形態では、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ３０）アリールアルキル、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、アリール部分が（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールである。他の実施形態では、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールアルキル、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、アリール部分が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールである。更に他の実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ６〜Ｃ１５）アリールアルキル、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり、アリール部分が（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【００１８】
「化合物」は、本明細書で開示される構造式によって包含される化合物を指し、その構造が、本明細書で開示される式に含まれる任意の特定の化合物を含む。化合物は、それらの化学構造及び／又は化学名のいずれかによって特定することができる。化学構造と化学名とが一致しない場合、化学構造が化合物のアイデンティティを決定する。本明細書に記載される化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含むことができ、従って二重結合異性体（即ち、幾何型異性体）、エナンチオマー又はジアステレオマー等の立体異性体として存在することができる。従って、本明細書に示される化学構造は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、エナンチオマー的に純粋又はジアステレオマー的に純粋）と、エナンチオマー及び立体異性体の混合物とを含む、示される化合物の全ての可能なエナンチオマー及び立体異性体を包含する。エナンチオマー及び立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術又はキラル合成技術を用いて、それらの構成要素エナンチオマー又は立体異性体に分割することができる。化合物はまた、エノール形態、ケト形態及びそれらの混合物を含む数種の互変異性型形態で存在することができる。従って、本明細書に示される化学構造は、示される化合物の全ての可能な互変異性型形態を包含する。記載される化合物は、１つまたはそれ以上の原子が、通常天然に見出される原子質量とは異なる原子質量を有する同位体標識化合物も含む。本明細書に記載される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、非限定的に、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ等が挙げられる。一般に、本明細書に記載される化合物に含まれる任意の元素の全ての同位体を、この化合物中に見出し得ることを理解するべきである。化合物は、非溶媒和又は非水和形態、及び水和形態を含む溶媒和形態で、並びにＮ−オキシドとして存在することができる。一般に、化合物は、水和され、溶媒和され又はＮ−オキシドであり得る。特定の化合物は、複数の結晶形又は非晶形で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本明細書で想定される使用に関して均等であり、本発明の範囲内であることが意図される。更に、化合物の部分構造が示される場合、その括弧は、分子のその他の部分に対する部分構造の結合点を指すことを理解するべきである。
【００１９】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」は、それ自体で又は他の置換基の一部として、それぞれ炭素原子の１つまたはそれ以上（及び任意選択的に任意の関連水素原子）が、それぞれ互いに独立して同じ又は異なるヘテロ原子又はヘテロ原子基で置き換えられているアルキル、アルカニル、アルケニル及びアルキニル基を指す。炭素原子を置き換えることができる典型的なヘテロ原子又はヘテロ原子基としては、非限定的に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｓｉ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−等及びそれらの組み合わせが挙げられる。ヘテロ原子又はヘテロ原子基は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基の任意の内部位置に配置され得る。これらの基に含まれ得る典型的なヘテロ原子基としては、非限定的に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ５０１Ｒ５０２−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＰＲ５０５−、−Ｐ（Ｏ）２−、−ＰＯＲ５０６−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳｎＲ５０７Ｒ５０８−等が挙げられ、ここで、Ｒ５０１、Ｒ５０２、Ｒ５０３、Ｒ５０４、Ｒ５０５、Ｒ５０６、Ｒ５０７及びＲ５０８は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである。
【００２０】
「ヘテロアリール」は、それ自体で又は他の置換基の一部として、本明細書で定義されるように、親ヘテロ芳香族環系の単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される一価ヘテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基としては、非限定的に、アクリジン、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等から誘導される基が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜２０個の環原子を含む（５〜２０員のヘテロアリール）。他の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を含む（５〜１０員のヘテロアリール）。例示的なヘテロアリール基としては、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール及びピラジンから誘導されるものが挙げられる。
【００２１】
「ヘテロアリールアルキル」は、それ自体で又は他の置換基の一部として、炭素原子、一般に末端又はｓｐ３炭素原子に結合された水素原子の１つがヘテロアリール基で置き換えられている非環式アルキル基を指す。特定のアルキル部分が意図される場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル及び／又はヘテロアリールアルキニルの命名法が使用される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６〜２１員のヘテロアリールアルキルであり、例えばヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ヘテロアリール部分が５〜１５員のヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリールアルキルは、６〜１３員のヘテロアリールアルキルであり、例えばアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ヘテロアリール部分が５〜１０員のヘテロアリールである。
【００２２】
「水和物」は、付加物の形成をもたらす、本明細書に記載される化合物の結晶格子内への化学量論的割合での水の組み込みを指す。水和物を作製する方法としては、非限定的に、水蒸気を含む大気中での保管、水を含む剤形、又は例えば結晶化（即ち、水又は混合水性溶媒から）、凍結乾燥、湿式造粒、水性フィルムコーティング、若しくは噴霧乾燥等の日常的な医薬加工ステップが挙げられる。水和物はまた、特定の環境下で結晶溶媒和物を水蒸気に暴露することにより、又は無水材料を水中に懸濁させることにより形成することができる。水和物はまた、１より多くの形態で結晶化して水和物多形をもたらす場合がある。例えば、（Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，Ｋ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐｐ．２０２−２０５  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９）を参照されたい。水和物を調製する上記の方法は、当業者の範疇内にあり、完全に慣習的であり、当技術分野で典型的であるもの以外のいかなる実験も必要としない。水和物は、例えば、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折、偏光顕微鏡法、熱顕微鏡法、熱重量分析、示差熱分析、示差走査熱量測定、ＩＲ分光法、ラマン分光法及びＮＭＲ分光法等の当業者に周知の方法によって特徴付け及び／又は分析することができる。（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ６，ｐｐ．２０５−２０８  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）。加えて、多数の営利会社は、日常的に、例えばＨＯＬＯＤＩＡＧ，Ｐｈａｒｍａｐａｒｃ  ＩＩ，Ｖｏｉｅ  ｄｅ  ｌ’Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，２７  １００  Ｖａｌ  ｄｅ  Ｒｅｕｉｌ，Ｆｒａｎｃｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｏｌｏｄｉａｇ．ｃｏｍ）等、水和物の調製及び／又は特徴付けを含むサービスを提供している。
【００２３】
「親芳香族環系」は、共役π電子系を有する不飽和の環式又は多環式環系を指す。「親芳香族環系」の定義に特に含まれるのは、環の１つまたはそれ以上が芳香族であり、環の１つまたはそれ以上が飽和又は不飽和である縮合環系、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレン等である。典型的な親芳香族環系としては、非限定的に、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等が挙げられる。
【００２４】
「予防する」又は「予防」は、疾病又は疾患に罹患する（即ち、疾病に暴露されるか又は疾病に罹患する可能性があるが、依然として疾病の症状を経験するか又は示していない患者において疾病の臨床症状の少なくとも１つを起こさせる）危険性を低減することを指す。いくつかの実施形態では、「予防する」又は「予防」は、化合物を予防的に摂取することによって疾病の症状を低減することを指す。疾患の疾病を予防すること又は疾病の予防のための治療の適用は、「予防」として知られている。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、長期間にわたり、長期間の副作用がより少ないため、優れた予防を提供する。
【００２５】
「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するために身体内で転換される必要がある薬物分子の誘導体を指す。プロドラッグは、多くの場合（しかし、必ずしもそうではないが）、親薬物に変換されるまで薬理学的に不活性である。
【００２６】
「プロ部分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）」は、薬物分子内の官能基をマスクするために使用される場合、薬物をプロドラッグに変換する保護基の形態を指す。一般に、プロ部分は、インビボで酵素的又は非酵素的手段によって切断される結合を介して薬物に結合するであろう。
【００２７】
「塩」は、親化合物の所望の薬理学的活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩として、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と共に形成され、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と共に形成される酸付加塩；又は（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンで置き換えられた際、若しくはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と配位した際に形成される塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、塩は、薬学的に許容され得る。
【００２８】
「溶媒和物」は、付加物の形成をもたらす、本明細書に記載される化合物の結晶格子内への化学量論的割合での溶媒の組み込みを指す。溶媒和物を作製する方法としては、非限定的に、溶媒を含む大気中での保管、溶媒を含む剤形、又は例えば結晶化（即ち、溶媒又は混合溶媒から）蒸気拡散等の日常的な医薬加工ステップが挙げられる。溶媒和物はまた、特定の環境下で他の結晶溶媒和物若しくは水和物を溶媒に暴露することにより、又は材料を溶媒中に懸濁させることにより形成することができる。溶媒和物は、１より多くの形態で結晶化して溶媒和物多形をもたらす場合がある。例えば、（Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，Ｋ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐｐ．２０５−２０８  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９））を参照されたい。溶媒和物を調製する上記の方法は、当業者の範疇内にあり、完全に慣習的であり、当技術分野で典型的であるもの以外のいかなる実験も必要としない。溶媒和物は、例えば、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折、偏光顕微鏡法、熱顕微鏡法、熱重量分析、示差熱分析、示差走査熱量測定、ＩＲ分光法、ラマン分光法及びＮＭＲ分光法等の当業者に周知の方法によって特徴付け及び／又は分析することができる。（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ６，ｐｐ．２０５−２０８  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）。加えて、多数の営利会社は、日常的に、例えばＨＯＬＯＤＩＡＧ，Ｐｈａｒｍａｐａｒｃ  ＩＩ，Ｖｏｉｅ  ｄｅ  ｌ’Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，２７  １００  Ｖａｌ  ｄｅ  Ｒｅｕｉｌ，Ｆｒａｎｃｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｏｌｏｄｉａｇ．ｃｏｍ）等、溶媒和物の調製及び／又は特徴付けを含むサービスを提供している。
【００２９】
「置換された」は、特定の基又はラジカルの修飾に使用される場合、指定の基又はラジカルの１つまたはそれ以上の水素原子が、それぞれ互いに独立して同じ又は異なる置換基で置き換えられていることを意味する。指定の基又はラジカルの飽和炭素原子の置換に有用な置換基としては、非限定的に、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲＣＲＣ、＝ＮＲｂ、＝Ｎ−ＯＲｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ及び−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられ、ここで、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒｂは、独立して水素又はＲａであり、各Ｒｃは、独立してＲｂであり、又は代替的に、２つのＲｃは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４、５、６又は７員のシクロヘテロアルキルを形成し、このシクロヘテロアルキルは、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される同じ又は異なる１〜４個の追加のヘテロ原子を含み得る。特定の例として、−ＮＲＣＲＣは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル及びＮ−モルホリニルを含むことが意図される。
【００３０】
同様に、指定の基又はラジカルの不飽和炭素原子の置換に有用な置換基としては、非限定的に、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲＣＲＣ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ及び−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、以前に定義された通りである。
【００３１】
ヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル基の窒素原子の置換に有用な置換基としては、非限定的に、−Ｒａ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲＣＲＣ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ及び−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、以前に定義された通りである。
【００３２】
他の指定の基又は原子の置換に有用である上記のリストからの置換基は、当業者に明らかであろう。指定の基の置換に使用される置換基は、一般に、上記に指定した様々な基から選択される同じ又は異なる基の１つまたはそれ以上で更に置換され得る。いくつかの実施形態では、置換基は、上記の基に限定される。
【００３３】
「対象」、「個人」又は「患者」は、本明細書で交換可能に使用され、脊椎動物、好ましくは哺乳動物を指す。哺乳動物としては、非限定的に、マウス、齧歯類、サル、ヒト、家畜、スポーツ動物及びペットが挙げられる。
【００３４】
任意の疾病又は疾患の「処置する」又は「処置」は、いくつかの実施形態では、疾病又は疾患を寛解させる（即ち、疾病又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を抑止又は低減する）ことを指す。処置はまた、疾病又は臨床症状の少なくとも１つの発生を寛解させるか、抑止するか、又は予防するための予防的（ｐｒｅｅｍｐｔｉｖｅ）又は予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）投与を含むと考慮され得る。処置はまた、疾病又は疾患の１つまたはそれ以上の症状の重症度及び／又は期間を低減することも指し得る。更なる特徴において、提供される処置は、多年にわたる長期間副作用の可能性が、より低い。他の実施形態では、「処置する」又は「処置」は、患者が識別できない可能性がある少なくとも１つの物理的パラメーターを寛解させることを指す。更なる他の実施形態では、「処置する」又は「処置」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）、又はそれらの両方のいずれかによる疾病又は疾患の阻害を指す。更なる他の実施形態では、「処置する」又は「処置」は、疾病又は疾患の開始を遅延させることを指す。
【００３５】
「治療的有効量」は、疾病を処置するために患者に投与された際、疾病のそのような処置を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾病及びその重症度、並びに処置される患者の年齢、体重、吸着、分布、代謝及び排泄等に応じて変動するであろう。
【００３６】
「ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）」は、希釈剤、賦形剤又は担体を指し、これらと共に化合物が対象に投与される。いくつかの実施形態では、ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）は、薬学的に許容され得る。
【００３７】
化合物
本明細書では、一態様において、式（Ｉ）：
【化６】
2019513151.tif 000008
に示される化合物であって、
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８、１つまたはそれ以上のＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８で置換されたアルキル、−ＣＨ＝ＮＯＲ１３であり、又は任意選択的に、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と一緒になって、５、６又は７員のシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環又は置換シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、−ＮＯ２又は−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、若しくは−ＯＲ９であり、又は任意選択的に、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合される原子と一緒になって、５、６又は７員のシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環又は置換シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ４は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ５は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アシル又は−（Ｌ）ｎ−Ｐであり、
Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、独立してアルキル又はアリールアルキルであり、
Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０  −Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｐ又は−（Ｌ）ｎ−Ｐであり、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル又は置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立してアルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル若しくは置換ヘテロアルキルであり、又は任意選択的に、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合される原子と一緒になって、５、６又は７員のシクロヘテロアルキル環又は置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｌは、リンカーであり、
Ｐは、ポリマーであり、及び
ｎは、０又は１であり、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である場合、Ｒ５は−Ｐｈ、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ７Ｈ１５、−Ｃ８Ｈ１７、−Ｃ１５Ｈ３１、−Ｃ３Ｈ６Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ３Ｈ６Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ３Ｈ６Ｃ＝ＣＨ２又は−Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ３）ではなく、
但し、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ２が−ＮＯ２である場合、Ｒ５は、−Ｐｈ又は−Ｃ５Ｈ１１ではなく、
但し、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ２が−ＮＨ２である場合、Ｒ５は、−Ｐｈ、−Ｃ５Ｈ１１又は−Ｃ８Ｈ１７ではなく、
但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が水素であり、且つＲ３が−ＯＣＨ３である場合、Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５又は−Ｃ５Ｈ１１ではなく、
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ１が−ＣＨ３である場合、Ｒ５は、−Ｐｈ又は−Ｃ６Ｈ１３ではなく、
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ１が−ＣＨ２ＯＨである場合、Ｒ５は、−Ｃ５Ｈ１１又は−Ｃ６Ｈ１３ではなく、
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ１が
【化７】
2019513151.tif 000009
である場合、Ｒ５は、−Ｃ６Ｈ１３ではなく、
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ１が
【化８】
2019513151.tif 000010
である場合、Ｒ５は、−Ｃ５Ｈ１１ではなく、
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、且つＲ１が
【化９】
2019513151.tif 000011
である場合、Ｒ５は、−Ｐｈではなく、
但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が水素であり、且つＲ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である場合、Ｒ５及びＲ１０は、同一ではなく、
但し、Ｒ２及びＲ４が水素であり、Ｒ１が−Ｃ２Ｈ５であり、且つＲ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である場合、Ｒ５及びＲ１０は、同一ではなく、
但し、Ｒ２及びＲ４が水素であり、Ｒ１が−Ｃ２Ｈ５であり、且つＲ３が−Ｈである場合、Ｒ５は、Ｃ１０Ｈ２１ではなく、及び
但し、Ｒ２及びＲ４が水素であり、Ｒ１が−Ｃ２Ｈ５であり、且つＲ３が−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである場合、Ｒ５は、Ｃ１０Ｈ２１ではない）
の化合物、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物が提供される。
【化１０】
2019513151.tif 000012
【００３９】
他の実施形態では、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物が提供される。
【化１１】
2019513151.tif 000013
【００４０】
更に他の実施形態では、式（ＩＶ）の構造を有する化合物が提供される。
【化１２】
2019513151.tif 000014
【００４１】
更に他の実施形態では、式（Ｖ）の構造を有する化合物が提供される。
【化１３】
2019513151.tif 000015
【００４２】
更に他の実施形態では、式（ＶＩ）の構造を有する化合物が提供される。
【化１４】
2019513151.tif 000016
【００４３】
更に他の実施形態では、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物が提供される。
【化１５】
2019513151.tif 000017
【００４４】
更に他の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物が提供される。
【化１６】
2019513151.tif 000018
【００４５】
更に他の実施形態では、式（ＩＸ）の構造を有する化合物が提供される。
【化１７】
2019513151.tif 000019
【００４６】
更に他の実施形態では、式（Ｘ）の構造を有する化合物が提供される。
【化１８】
2019513151.tif 000020
【００４７】
更に他の実施形態では、式（ＸＩ）の構造を有する化合物が提供される。
【化１９】
2019513151.tif 000021
【００４８】
更に他の実施形態では、式（ＸＩＩ）の構造を有する化合物が提供される。
【化２０】
2019513151.tif 000022
【００４９】
更に他の実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の構造を有する化合物が提供される。
【化２１】
2019513151.tif 000023
【００５０】
更に他の実施形態では、式（ＸＩＶ）の構造を有する化合物が提供される。
【化２２】
2019513151.tif 000024
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素ではない。他の実施形態では、Ｒ５は、アルキル又はアシルである。更に他の実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ１０〜Ｃ２０）アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ５は、ｎ−Ｃ１０Ｈ２１、ｎ−Ｃ１１Ｈ２３、ｎ−Ｃ１０Ｈ２１、ｎ−Ｃ１２Ｈ２５、ｎ−Ｃ１３Ｈ２７、ｎ−Ｃ１４Ｈ２９、ｎ−Ｃ１５Ｈ３１、ｎ−Ｃ１６Ｈ３３、ｎ−Ｃ１７Ｈ３５、ｎ−Ｃ１８Ｈ３７、ｎ−Ｃ１９Ｈ３９又はｎ−Ｃ２０Ｈ４１である。更に他の実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ１０〜Ｃ２０）アシルである。更に他の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１０Ｈ２１、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１１Ｈ２３、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１０Ｈ２１、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１２Ｈ２５、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１３Ｈ２７、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１４Ｈ２９、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１５Ｈ３１、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１６Ｈ３３、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１７Ｈ３５、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１８Ｈ３７、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１９Ｈ３９又は−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１９Ｈ３９である。
【００５２】
リンカー（即ち、Ｌ）は、一般に少なくとも２つの官能基を含み、例えば、１つの官能基は、カンプトテシン又はカンプトテシン誘導体のヒドロキシル基との結合の形成に使用することができ、他の官能基は、ポリマーとの結合を形成することができる。一般に、必須ではないが、カンプトテシン又はカンプトテシン誘導体との結合の形成に使用されるリンカー上の官能基は、リンカーの一端に存在し、ポリマーとの結合の形成に使用される官能基は、リンカーの他端に存在する。
【００５３】
リンカーは、一般に、カンプトテシン又はカンプトテシン誘導体上の求核性ヒドロキシル基と反応して共有結合を形成することができる求電子性官能基を含み得る。リンカーは、ポリマー上のカルボニル、ハロゲン化物、又はアルコキシル基のような求電子性官能基と反応することができる求核性官能基を含み得る。リンカーはまた、ポリマー上の求核性官能基と反応することができる求電子性基を含み得る。これらの結合のいずれも、当技術分野で既知の従来の方法によって形成することができる。リンカー、カンプトテシン又はカンプトテシン誘導体及びポリマー間で得られた結合は、生分解性であることが好ましい。
【００５４】
リンカーは、例えば、１〜２０個の原子長等、様々な長さのものであり得る。例えば、リンカー部分は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０原子長であり得、示した値のいずれも範囲の上端及び／又は下端を形成することができる。更に、リンカー部分は、置換又は非置換であり得る。置換されている場合、リンカーは、リンカーのバックボーンに結合された置換基又はリンカーのバックボーンに埋め込まれた置換基を含み得る。例えば、アミン置換リンカー部分は、リンカーのバックボーンに結合されたアミン基又はリンカーのバックボーン内の窒素を含み得る。
【００５５】
好適なリンカーとしては、非限定的に、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、エーテル、エステル、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアルキレン、ポリアミン等が挙げられる。特定の例では、リンカーは、−（ＣＨ２）ｍ−を含むことができ、ここで、ｍは、１〜２０であり、カンプトテシン又はカンプトテシン誘導体に対する結合点は、エーテル、エステル、カーボネート又はカルバメート結合であり、ポリマーに対する結合点は、エステル、エーテル、カルバメート、アミン、又はアミド結合である。例えば、リンカー部分は、Ｘ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ２であり得、ここで、ｍは、１〜１０であり、Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−、結合又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−又はハロである。
【００５６】
更に別の実施形態では、リンカーは、分枝鎖又は直鎖アルキルを含むことができ、ここで炭素原子の１つまたはそれ以上が酸素（例えば、エーテル）又はアミノ基で置換されている。例えば、好適なリンカーとしては、非限定的に、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノメチル、エチルアミノエチル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノメチル、プロピルアミノエチル、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メトキシメトキシエチル等、及びそれらの誘導体を挙げることができ、ここで、疎水性薬物及び／又はアミノ酸に対する結合点は、エステル、エーテル、又はアミド結合である。
【００５７】
例示的なポリマーとしては、非限定的に、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＧＬＡ）及び／又はポリ（１，６−ビス−ｐ−カルボキシフェノキシヘキサン−コ−セバシン酸無水物）が挙げられる。これらのコポリマーは、モノマー配列に応じてランダム、ブロック、又は交互コポリマーの形態をとり得る。使用される他のポリマーとしては、非限定的に、ＰＨＭＰＡ、ＰＨＭＰＡ−ＰＬＭＡ、ＰＥＧ、デキストラン、キトサン及びプラン（ｐｕｌｌａｎ）が挙げられる。
【００５８】
式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物の調製方法は、慣習的であり、当業者の範疇内にある。
【００５９】
組成物及び投与方法
本明細書に提供される組成物は、治療的有効量の、本明細書に記載される疾病又は疾患の症状の１つまたはそれ以上の予防、処置、又は寛解に有用である、本明細書に提供される化合物の１つまたはそれ以上と、ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）とを含む。本明細書に提供される化合物の投与に好適なビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）は、特定の投与モードに好適である、当業者に既知の任意の担体を含む。
【００６０】
加えて、化合物は、組成物中の唯一の活性成分として処方され得、又は他の活性成分と組み合わされ得る。
【００６１】
組成物は、本明細書に提供される１つまたはそれ以上の化合物を含む。化合物は、いくつかの実施形態では、経口投与用の液剤、縣濁剤、錠剤、分散性錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放製剤若しくはエリキシル剤等の好適な製剤に、又は非経口投与用の無菌溶液若しくは縣濁液に、並びに局所投与、経皮投与、並びに噴霧器、加圧式定量吸入器及び乾燥粉末吸入器を介した経口吸入用に処方される。いくつかの実施形態では、上記に記載した化合物は、当技術分野で周知の技術及び手順を用いて組成物に処方される（例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９））を参照されたい。
【００６２】
組成物において、有効な濃度の１つまたはそれ以上の化合物又はその誘導体が好適なビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）と混合される。化合物は、上述したように、調製前に対応する塩、エステル、エノールエーテル若しくはエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、イオン対、水和物又はプロドラッグとして誘導体化され得る。組成物中の化合物の濃度は、投与後、本明細書に記載される疾病又は疾患の症状の１つまたはそれ以上の処置、予防、又は寛解をもたらす量を送達するのに有効なものである。いくつかの実施形態では、組成物は、単一用量投与用に処方される。組成物を処方するために、化合物の重量分率は、処置される病状が軽減されるか、予防されるか、又は１つまたはそれ以上の症状が寛解されるように、有効な濃度で選択されたビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）中に溶解、懸濁、分散又は他に混合される。
【００６３】
活性化合物は、処置される患者に対して望ましくない副作用を与えることなく、治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量でビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）中に含有される。治療有効濃度は、当業者に周知のインビトロ及びインビボ系において化合物を試験し、次いでヒト用の投与量に外挿することによって経験的に予測され得る。次いで、ヒト用量は、一般に臨床試験において微調整され、及び応答まで漸増される。
【００６４】
組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化及び排泄レート、化合物の物理化学的特性、投与スケジュール、投与される量、並びに当業者に既知の他の因子に依存し得る。例えば、送達される量は、本明細書に記載される疾病又は疾患の症状の１つまたはそれ以上を寛解させるのに十分である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、治療的に有効な投与量は、約０．００１ｎｇ／ｍｌ〜約１．０ｎｇ／ｍｌ、２〜１０ｎｇ／ｍｌ、１１〜５０ｎｇ／ｍｌ、５１〜２００ｎｇ／ｍｌ、又は約２００〜１０００ｎｇ／ｍｌの活性成分の血清中濃度を生じる必要がある。組成物は、他の実施形態では、１日当たり体重１キログラム当たり約０．０００１ｍｇ〜約７０ｍｇの化合物の投与量を提供する必要がある。単位剤形は、１単位剤形当たり約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ又は１ｍｇ〜約５００ｍｇ、又は約１０００ｍｇ、いくつかの実施形態では約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、又は必須成分の組み合わせを提供するように調製される。
【００６６】
活性成分は、１度で投与され得、又はより小さい容量に分割され、時間間隔を置いて投与され得る。正確な投与量及び処置の継続時間は、処置されている疾病の関数であり、既知の試験プロトコルを使用して、又はインビボ若しくはインビトロでの試験データからの外挿若しくはその後の臨床試験によって経験的に決定され得ることが理解される。濃度及び投与量の値は、軽減される病状の重篤さによっても変動し得ることに留意するべきである。更に、任意の特定の対象において、特定の投与計画は、個人の必要性に応じて、また組成物の投与者又は組成物の投与管理者の、専門家としての判断に従って経時的に調整する必要があることを理解するべきであり、また本明細書に示す濃度範囲は、単なる例示であり、組成物のクレーム範囲又は実施を限定する意図ではないことを理解するべきである。
【００６７】
化合物が不十分な溶解度を有する場合、リポソーム、プロドラッグ、錯体化／キレート化、ナノ粒子、若しくはエマルションの使用又は三次鋳型法（ｔｅｒｔｉａｒｙ  ｔｅｍｐｌａｔｉｎｇ）等、化合物を可溶化する方法を使用することができる。そのような方法は、当業者に既知であり、非限定的に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標）等の界面活性剤若しくは表面改質剤、シクロデキストリン等の錯化剤の使用、又はイオン化の促進による溶解（即ち、水性重炭酸ナトリウムに溶解する）が挙げられる。化合物のプロドラッグ等の化合物の誘導体も有効な組成物の処方に使用することができる。
【００６８】
化合物の混合又は添加後、得られた混合物は、溶液、縣濁液、エマルション等であり得る。得られた混合物の形態は、意図される投与モード、及び選択されたビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）中での該化合物の溶解度を含む多数の因子に依存する。有効な濃度は、処置される疾病、疾患又は病状の症状を寛解させるのに十分であり、経験的に決定することができる。
【００６９】
組成物は、好適な量の化合物又はその誘導体を含む、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）、噴霧器、錠剤、カプセル剤、丸剤、舌下テープ／生体内侵食性ストリップ、錠剤又はカプセル剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、ローション、軟膏、坐薬、即溶性製剤、経皮パッチ又は他の経皮適用デバイス／製剤、滅菌非経口溶液又は縣濁液、及び経口溶液又は縣濁液、並びに油−水エマルション等の適応症に適切な剤形でヒト及び動物に対する投与用に提供される。治療的に活性な化合物及びその誘導体は、いくつかの実施形態では、単位剤形又は複数回剤形で処方及び投与される。本明細書で使用される単位剤形は、ヒト及び動物対象に好適である、当技術分野で既知のように個別に包装された物理的に別々の単位を指す。各単位用量は、必要なビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）と関連して所望の治療効果を生じるのに十分な所定の量の治療的に活性な化合物を含む。単位剤形の例としては、アンプル及び注射器、並びに個別に包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位剤形は、部分的に投与され得、又は部分の複数で投与され得る。複数回剤形は、分離された単位剤形で投与される、単一の容器内に包装された複数の同一の単位剤形である。複数回剤形の例としては、バイアル、錠剤若しくはカプセル剤の瓶、又はパイント瓶若しくはガロン瓶が挙げられる。従って、複数回剤形は、包装材料内で分離されていない複数の単一用量である。
【００７０】
液体組成物は、例えば、上記に定義された活性化合物と、任意選択的な補助剤とを、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノール等のビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）中に溶解、分散又は他に混合し、それにより溶液又は縣濁液、コロイド状分散物、エマルション又はリポソーム製剤を形成することによって調製され得る。必要に応じて、投与される組成物は、例えば酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレイン酸塩、及び他のそのような薬剤等の少量の無毒補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等、も含み得る。
【００７１】
それらの剤形を調製する実際の方法は、当業者に既知であり又は明らかになるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５又はその後の版を参照されたい。
【００７２】
０．００５％〜１００％の範囲内の活性成分と、ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）又は担体から構成される残余とを含む剤形又は組成物を調製することができる。これらの組成物の調製方法は、当業者に既知である。想定される組成物は、０．００１％〜１００％、一実施形態では０．１〜９５％、別の実施形態では０．４〜１０％の活性成分を含むことができる。
【００７３】
特定の実施形態では、組成物は、乳糖フリーの組成物であり、当技術分野で周知であり、例えばＵ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）２５−ＮＦ２０（２００２）に列挙されている賦形剤を含む。一般に、乳糖フリーの組成物は、活性成分、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を適合可能な量で含む。特定の無乳糖剤形は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ澱粉、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【００７４】
更に、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、活性成分を含む無水組成物及び剤形を提供する。例えば、水（例えば、５％）の添加は、有効期間又は経時的な製剤の安定性等の特徴を決定するために、長期間保管をシミュレートする手段として広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照されたい。実際に、水及び熱はある種の化合物の分解を加速する。従って、水分及び／又は湿気は、製剤の製造、取り扱い、包装、保管、出荷及び使用中に通常遭遇するため、製剤に対する水の影響は非常に重要であり得る。
【００７５】
本明細書に提供される無水組成物及び剤形は、無水成分又は低水分含有成分及び低水分条件又は低湿度条件を用いて調製することができる。
【００７６】
無水組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保管される必要がある。従って、無水組成物は、概して、好適な処方キットに収容できるように、水に対する暴露を防止することが既知の材料を使用してパッケージングされる。好適なパッケージング材料の例としては、非限定的に、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられる。
【００７７】
経口剤形は、固体、ゲル又は液体のいずれかであってよい。固体剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒、及びバルク散剤である。経口錠剤のタイプとしては、腸溶コーティング、糖コーティング、又はフィルムコーティングされ得る、圧縮されたチュアブルタイプのトローチ剤及び錠剤が挙げられる。カプセル剤は、硬又は軟ゼラチンカプセル剤であり得、一方、顆粒及び散剤は、当業者に既知の他の成分と組み合わせて非発泡又は発泡形態で提供され得る。
【００７８】
特定の実施形態では、製剤は、例えば、カプセル剤又は錠剤等の固体剤形である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は、以下の成分又は同様の性質の化合物の１つまたはそれ以上を含むことができる：結合剤；滑沢剤；希釈剤；流動促進剤；錠剤崩壊剤；着色剤；甘味剤；香味剤；湿潤剤；腸溶コーティング；フィルムコーティング剤及び放出調節剤。結合剤の例としては、微結晶セルロース、メチルパラベン、ポリアルキレンオキシド、トラガカントガム、ブドウ糖溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、モラセス、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、ショ糖、並びに澱粉及び澱粉誘導体が挙げられる。滑沢剤としては、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム／カルシウム、ヒカゲノカズラ及びステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、トレハロース、リジン、ロイシン、レシチン、澱粉、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、非限定的に、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。錠剤崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、任意の認可された認証済みの水溶性ＦＤ及びＣ染料、それらの混合物；並びにアルミナ水和物に懸濁された水不溶性ＦＤ及びＣ染料、並びに当業者に既知の改良着色剤又は偽造防止色／乳白色添加剤が挙げられる。甘味剤としては、ショ糖、乳糖、マンニトール、及びサッカリン等の人口甘味剤、及び任意の数の噴霧乾燥矯味矯臭剤が挙げられる。香味剤としては、果実等の植物から抽出された天然矯味矯臭剤、及び心地よい感覚を生じる又は不快な味をマスクする化合物の合成ブレンド、例えば非限定的にペパーミント及びサリチル酸メチルが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。腸溶コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア化セラック及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。放出調節剤としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）シリーズ及びセルロースエステル等のポリマーが挙げられる。
【００７９】
化合物又はその誘導体は、胃の酸性環境からそれらを保護する組成物で提供され得る。例えば、組成物は、胃内で組成物の完全性を維持し、腸内で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に処方され得る。組成物はまた、制酸剤又は他のそのような成分との組み合わせで処方され得る。
【００８０】
単位剤形がカプセル剤の場合、この剤形は、上記のタイプの材料に加えて、例えば脂肪油等の液体担体を含むことができる。加えて、単位剤形は、投与単位の物理的形態を改変する様々な他の材料、例えば糖及び他の腸溶性薬剤のコーティングを含むことができる。化合物は、エリキシル剤、縣濁液、シロップ、ウエハ、スプリンクル、チューインガム等の成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖、並びに特定の保存剤、染料及び着色料及び矯味矯臭剤を含むことができる。
【００８１】
活性材料は、所望の作用を害さない他の活性材料、又は所望の作用を補う材料、例えば制酸剤、Ｈ２遮断薬、及び利尿薬と共に混合することもできる。活性成分は、本明細書に記載される化合物又はその誘導体である。約９８重量％までのより高い濃度の活性成分を含むことができる。
【００８２】
全実施形態において、錠剤及びカプセル剤製剤は、活性成分の溶解を改変するか又は持続させるように、当業者に既知のように被覆され得る。従って、例えば、それらは、サリチル酸フェニル、ワックス及び酢酸フタル酸セルロース等、腸内で消化できる従来のコーティングで被覆され得る。
【００８３】
液体経口剤形は、非発泡性顆粒から再構成された水性溶液、エマルション、縣濁液、溶液及び／又は縣濁液、並びに発泡性顆粒から再構成された発泡性製剤を含む。水性溶液としては、例えば、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられる。エマルションは、水中油又は油中水のいずれかである。
【００８４】
エリキシル剤は、透明な加糖された含水アルコール製剤である。エリキシル剤に使用されるビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）は、溶媒を含む。シロップ剤は、糖、例えばショ糖の濃縮水溶液であり、保存剤を含み得る。エマルションは、一方の液体が他方の液体全体に小球の形態で分散された二相系である。エマルションに使用される担体は、非水性液体、乳化剤及び保存剤である。縣濁液は、懸濁化剤及び保存剤を使用する。液体経口剤形に再構成される非発泡性顆粒に使用される、容認可能な物質は、希釈剤、甘味剤及び湿潤剤を含む。液体経口剤形に再構成される発泡性顆粒に使用される容認可能な物質は、有機酸及び二酸化炭素源を含む。着色剤及び香味剤は、上記の全剤形中に使用される。
【００８５】
溶媒は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップを含む。保存剤の例としては、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム並びにアルコールが挙げられる。エマルションに使用される非水性液体の例としては、鉱物油及び綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、及びポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン等の界面活性剤が挙げられる。懸濁化剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍ及びアカシアが挙げられる。甘味剤としては、ショ糖、シロップ、グリセリン、及びサッカリン等の人工甘味剤が挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、任意の認可された認証済みの水溶性ＦＤ及びＣ染料、並びにそれらの混合物が挙げられる。香味剤としては、果実等の植物から抽出された天然矯味矯臭剤、及び心地よい味覚を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。
【００８６】
固体剤形の場合、例えば、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中の溶液又は懸濁液は、いくつかの実施形態ではゼラチンカプセル中に封入される。そのような溶液及び製剤並びにそれらの封入は、米国特許第４，３２８，２４５号明細書；同第４，４０９，２３９号明細書；及び同第４，４１０，５４５号明細書に開示されている。液体剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与のため容易に測定できるように十分な量の液体ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）、例えば水で希釈され得る。
【００８７】
代替的に、液体又は半固体経口製剤は、活性化合物又は塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）及び他のそのような担体に溶解又は分散し、これらの溶液又は縣濁液を硬又は軟ゼラチンカプセルシェルに封入することによって調製され得る。他の有用な製剤は、米国再発行特許第２８，８１９号明細書及び同第４，３５８，６０３号明細書に示されているものを含む。手短には、そのような製剤としては、非限定的に、本明細書に提供される化合物、非限定的に、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルを含むジアルキル化モノ又はポリアルキレングリコール（ここで、３５０、５５０及び７５０は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す）、並びにブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル、及びジチオカルバメート等の１つまたはそれ以上の抗酸化剤を含むものが挙げられる。
【００８８】
他の製剤としては、非限定的に、アセタールを含む水性アルコール溶液が挙げられる。これらの製剤中に使用されるアルコールは、非限定的に、プロピレングリコール及びエタノールを含む、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を有する任意の水混和性溶媒である。アセタールとしては、非限定的に、アセトアルデヒドジエチルアセタール等の低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールが挙げられる。
【００８９】
いくつかの実施形態では、皮下、筋肉内又は静脈内のいずれかの注射によって特徴付けられる非経口投与も本明細書で想定される。注射剤は、液体溶液若しくは縣濁液、液体中の溶液若しくは縣濁液に好適な注射前の固体形態、又はエマルションのいずれかとして従来の形態で調製され得る。注射剤、溶液及びエマルションは、１つまたはそれ以上の賦形剤も含み得る。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、右旋糖、グリセロール又はエタノールである。加えて、必要に応じて、投与される組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解性向上剤、及び他のそのような薬剤、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート及びシクロデキストリン等の少量の無毒補助物質も含み得る。
【００９０】
一定レベルの投与量が維持されるように、遅延放出又は徐放システムを埋め込むことも（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号明細書を参照されたい）本明細書で想定される。手短には、本明細書に提供される化合物を固体内部マトリクス、例えばポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリビニルアセテート中に分散させ、これらは、体液に不溶性の外側高分子膜、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ビニルアセテートとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ビニルアセテート／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーで包囲される。化合物は、放出速度制御ステップにおいて外側高分子膜を通して拡散する。そのような非経口組成物中に含まれる活性化合物の百分率は、非経口組成物の特定の性質、化合物の活性、及び対象の必要性に大きく依存する。
【００９１】
組成物の非経口投与としては、静脈内、皮下及び筋内投与が挙げられる。非経口投与用の製剤としては、注射用に準備された無菌溶液、皮下注射用錠剤を含む無菌乾燥可溶性製品、例えば使用直前に溶媒と混合される準備ができた凍結乾燥粉末、注射用に準備された無菌縣濁液、使用直前にビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）と混合される準備ができた無菌乾燥不溶性製品、及び無菌エマルションが挙げられる。溶液は、水性又は非水性のいずれでもあり得る。
【００９２】
静脈内投与される場合、好適な担体としては、生理学的生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、並びにブドウ糖、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール及びそれらの混合物等の増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が挙げられる。
【００９３】
非経口製剤に使用されるビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）としては、水性ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）、非水性ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）、抗菌剤、等張剤、緩衝液、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化剤及び分散剤、乳化剤、封鎖剤又はキレート化剤及び他の物質が挙げられる。
【００９４】
水性ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）の例としては、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、等張ブドウ糖注射液剤、無菌水注射剤、右旋糖及び乳酸リンゲル注射剤が挙げられる。非水性非経口ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）としては、野菜起源の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油及びピーナッツ油が挙げられる。静菌性又は静真菌性濃度の抗菌剤を、多用量容器内に包装された非経口製剤に添加する必要があり、この抗菌剤は、フェノール又はクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンズアルコニウム並びに塩化ベンゼトニウムを含む。等張剤は、塩化ナトリウム及び右旋糖を含む。緩衝液は、リン酸塩及びクエン酸塩を含む。抗酸化剤は、重硫酸ナトリウムを含む。局所麻酔剤は、プロカイン塩酸塩を含む。懸濁化剤及び分散剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む。乳化剤は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）を含む。金属イオンの封鎖剤又はキレート化剤は、ＥＤＴＡを含む。担体は、水混和性ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール；並びにｐＨ調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸も含む。
【００９５】
化合物の濃度は、注射が所望の薬理学的効果を生じるのに有効な量を提供するように調整される。正確な用量は、当技術分野で既知のように、年齢、体重、体表面面積、及び患者又は動物の状態に依存する。
【００９６】
単位用量非経口製剤は、アンプル、バイアル又は針付き注射器内に包装される。非経口投与用の全製剤は、当技術分野で既知であり実践されているように、無菌である必要がある。
【００９７】
例示的に、活性化合物を含む無菌水性溶液の静脈内又は動脈内注入は、有効な投与モードである。別の実施形態は、必要に応じて注射されて所望の薬理学的効果を生じる、活性材料を含む無菌水性又は油性溶液又は縣濁液である。
【００９８】
注射剤は、局部及び全身投与用に設計されている。いくつかの実施形態では、処置される組織に対する治療的に有効な投与量は、少なくとも約０．０１％ｗ／ｗ〜最大で約９０％ｗ／ｗ以上、特定の実施形態では０．１％ｗ／ｗを超える濃度の活性化合物を含むように処方される。
【００９９】
化合物は、微粉化された若しくは他の好適な形態で懸濁され得、又は誘導体化されて、より可溶性が高い活性製品若しくはプロドラッグを生成し得る。得られる混合物の形態は、意図される投与モード及び選択された担体又はビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）中の化合物の溶解度を含む多数の因子に依存する。有効な濃度は、病状の症状を寛解させるのに十分であり、経験的に決定することができる。
【０１００】
本明細書に提供される活性成分は、当業者に周知の制御放出手段又は送達デバイスによって投与することができる。例としては、非限定的に、米国特許第３，８４５，７７０号明細書；同第３，９１６，８９９号明細書；同第３，５３６，８０９号明細書；同第３，５９８，１２３号明細書；同第４，００８，７１９号明細書；同第５，６７４，５３３号明細書；同第５，０５９，５９５号明細書；同第５，５９１，７６７号明細書；同第５，１２０，５４８号明細書；同第５，０７３，５４３号明細書；同第５，６３９，４７６号明細書；同第５，３５４，５５６号明細書；同第５，６３９，４８０号明細書；同第５，７３３，５６６号明細書；同第５，７３９，１０８号明細書；同第５，８９１，４７４号明細書；同第５，９２２，３５６号明細書；同第５，９７２，８９１号明細書；同第５，９８０，９４５号明細書；同第５，９９３，８５５号明細書；同第６，０４５，８３０号明細書；同第６，０８７，３２４号明細書；同第６，１１３，９４３号明細書；同第６，１９７，３５０号明細書；同第６，２４８，３６３号明細書；同第６，２６４，９７０号明細書；同第６，２６７，９８１号明細書；同第６，３７６，４６１号明細書；同第６，４１９，９６１号明細書；同第６，５８９，５４８号明細書；同第６，６１３，３５８号明細書；同第６，６９９，５００号明細書及び同第６，７４０，６３４号明細書に記載されているものが挙げられる。そのような剤形は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧システム、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はそれらの組み合わせを使用して１つまたはそれ以上の活性成分の遅延又は制御放出を提供するように使用されて、様々な割合で所望の放出プロファイルを提供することができる。本明細書に記載されるものを含む、当業者に既知の好適な制御放出製剤は、本明細書に提供される活性成分と共に使用されるように容易に選択することができる。
【０１０１】
全制御放出製品は、それらの非制御対応物によって達成されるものを超えて薬物療法を改善する共通の目標を有する。理想的には、医学的処置における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小限の薬物物質が使用されて、最低限の時間で病状を治癒又は制御することによって特徴付けられる。制御放出製剤の利点としては、薬物活性の延長、投与頻度の低減、及び患者の薬剤服用順守の増大が挙げられる。加えて、制御放出製剤は、作用開始時間、又は薬物の血中レベル等の他の特徴に影響するように、従って副（例えば、有害）作用の発生に影響し得るように使用され得る。
【０１０２】
殆どの制御放出製剤は、初めに所望の治療効果を即座に生じる、ある量の薬物（活性成分）を放出し、長期間にわたってこのレベルの治療又は予防効果を維持する他の量の薬物を徐々に及び連続的に放出するように設計される。身体内でこの一定レベルの薬物を維持するために、薬物は、代謝され、身体から排泄される薬物の量を置き換えるであろう速度で剤形から放出される必要がある。活性成分の制御放出は、非限定的に、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理学的条件又は化合物を含む様々な条件によって刺激され得る。
【０１０３】
特定の実施形態では、薬剤は、静脈内注入、埋め込み可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は他の投与のモードを用いて投与され得る。いくつかの実施形態では、ポンプが使用され得る（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０）；Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照されたい）。他の実施形態では、高分子材料が使用され得る。他の実施形態では、制御放出システムは、治療的標的に近接して配置され得、即ち、従って一部の全身用量のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照されたい）。いくつかの実施形態では、制御放出デバイスは、不適切な免疫活性化又は腫瘍の部位に近接して対象内に導入される。他の制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒによる報告に論じられている（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０））。活性成分は、固体内部マトリクス、例えばポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリビニルアセテート中に分散され得、これらは、体液に不溶性の外側高分子膜、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ビニルアセテートとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ビニルアセテート／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーで包囲される。次いで、放出速度制御ステップにおいて、活性成分が外側高分子膜を通して拡散する。そのような非経口組成物中に含まれる活性成分の百分率は、非経口組成物の特定の性質及び対象の必要性に大きく依存する。
【０１０４】
本明細書では、投与のために溶液、エマルション及び他の混合物として再構成され得る凍結乾燥粉末も興味深い。それらは、固体又はゲルとしても再構成及び処方され得る。
【０１０５】
無菌の凍結乾燥粉末は、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を好適な溶媒に溶解することによって調製される。溶媒は、賦形剤を含み得、この賦形剤は、粉末又は粉末から調製される再構成溶液の安定性又は他の薬理学的成分を改善する。使用され得る賦形剤としては、非限定的に、抗酸化剤、緩衝液及び増量剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、賦形剤は、右旋糖、ソルビトール、果糖、トウモロコシシロップ、キシリトール、グリセリン、ブドウ糖、ショ糖及び他の好適な薬剤から選択される。溶媒は、ほぼ中性のｐＨのクエン酸塩、リン酸ナトリウム若しくはカリウム、又は当業者に既知の他のそのような緩衝液等の緩衝液を含み得る。その後の溶液の無菌ろ過、続く当業者に既知の標準的な条件下での凍結乾燥により、所望の製剤が提供される。いくつかの実施形態では、得られた溶液は、凍結乾燥のためにバイアル内に配分され得る。各バイアルは、単回投与量又は複数回投与量の化合物を含み得る。凍結乾燥粉末は、適切な条件、例えば約４℃〜室温で保管され得る。
【０１０６】
注射のために水を用いたこの凍結乾燥粉末の再懸濁により、非経口投与における使用のための製剤が提供される。再懸濁のために、凍結乾燥粉末を無菌水又は他の好適な担体に加える。正確な量は、選択される化合物に依存する。そのような量は、経験的に決定することができる。
【０１０７】
局所混合物は、局部及び全身投与に関して記載されるように調製される。得られた混合物は、溶液、縣濁液、エマルション等であり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルション、溶液、エリキシル剤、ローション、縣濁液、チンキ、ペースト剤、泡状体、エアロゾル、灌注、噴霧、坐薬、絆創膏、経皮パッチ又は局所投与に好適な任意の他の製剤として処方される。
【０１０８】
化合物又はその誘導体は、例えば、吸入による局所投与のためのエアロゾルとして処方され得る（例えば、炎症性疾患、特に喘息の処置に有用なステロイドの送達のためのエアロゾルを記載している米国特許第４，０４４，１２６号明細書、同第４，４１４，２０９号明細書、及び同第４，３６４，９２３号明細書を参照されたい）。気道への投与のためのこれらの製剤は、単独で又は乳糖等の不活性担体との組み合わせにおいて、噴霧器用のエアロゾル若しくは溶液、又は通気用の超微粒粉末の形態であり得る。そのような場合、製剤の粒子は、いくつかの実施形態では５マイクロメートル未満、他の実施形態では１０マイクロメートル未満の質量中央幾何学径を有するであろう。
【０１０９】
吸入に好適な化合物又は誘導体の経口吸入製剤としては、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、及び噴霧器又は定量液体分注システムからの投与用の液体製剤が挙げられる。定量吸入器及び乾燥粉末吸入器の両方において、より長期間の製品安定性をもたらすために、化合物又は誘導体の結晶形態が薬物の好ましい物理的形態である。
【０１１０】
当業者に既知の粒子サイズの低下方法に加えて、超臨界流体プロセスを用いて化合物又は誘導体の結晶質粒子を生成することができ、このプロセスは、単一のステップで所望のサイズの呼吸用粒子を生成することにより、吸入送達用のそのような粒子の製造において有意な利点を提供する（例えば、国際公開第２００５／０２５５０６号パンフレット）。微結晶の制御された粒子サイズは、化合物又は誘導体の相当の部分が肺内に堆積することを確実にするように選択され得る。いくつかの実施形態では、これらの粒子は、約０．１〜約１０マイクロメートル、他の実施形態では約１〜約５マイクロメートル、更に他の実施形態では約１．２〜約３マイクロメートルの空気動力学的中央粒子径を有する。
【０１１１】
不活性及び不燃性ＨＦＡ噴射剤は、ＨＦＡ  １３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）及びＨＦＡ  ２２７ｅ（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）から選択され、単独で又は化合物若しくは誘導体の結晶粒子の密度に一致する比で提供される。比はまた、製品縣濁液が弊害をもたらす沈降又はクリーム化（不可逆的な凝集物を沈降させ得る）を避け、代わりに振とうした際に容易に分散する、緩く凝集する系を促進することを確実にするように選択される。緩く凝集する系は、ｐＭＤＩキャニスターの最適な安定性を提供するため、高く評価されている。製剤の特性の結果として、製剤は、エタノール及び界面活性剤／安定化剤を含まない。
【０１１２】
化合物は、局部又は局所投与のために、例えば皮膚及び眼内等の粘膜に対する局所投与のために、及び眼への投与のために、又は大槽内若しくは脊髄内適用のためにゲル、クリーム及びローションの形態で処方することができる。局所投与は、経皮送達のために、及びまた眼又は粘膜への投与のために、又は吸入療法のために想定される。活性化合物の単独又は他の賦形剤との組み合わせの経鼻溶液も投与することができる。
【０１１３】
経鼻投与の場合、製剤は、エアロゾル適用のために、液体担体、特に水性担体に溶解又は懸濁されたエステル化ホスホネート化合物を含むことができる。担体は、プロピレングリコール等の可溶化若しくは懸濁化剤、界面活性剤、レシチン若しくはシクロデキストリン等の吸収促進剤、又は保存剤を含むことができる。
【０１１４】
溶液、特に眼科使用に意図される溶液は、適切な塩を有する、ｐＨ約５〜７．４の０．０１％〜１０％等張液として処方することができる。
【０１１５】
他の投与経路、例えばイオン泳動及び電気泳動デバイスを含む経皮パッチ、並びに直腸投与も本明細書で想定される。
【０１１６】
イオン泳動及び電気泳動デバイスを含む経皮パッチは、当業者に周知である。例えば、そのようなパッチは、米国特許第６，２６７，９８３号明細書、同第６，２６１，５９５号明細書、同第６，２５６，５３３号明細書、同第６，１６７，３０１号明細書、同第６，０２４，９７５号明細書、同第６，０１０７１５号明細書、同第５，９８５，３１７号明細書、同第５，９８３，１３４号明細書、同第５，９４８，４３３号明細書及び同第５，８６０，９５７号明細書に開示されている。
【０１１７】
例えば、直腸投与用の剤形は、全身効果のための直腸坐薬、カプセル剤及び錠剤である。直腸坐薬は、本明細書では、体温で融解又は軟化して１つまたはそれ以上の薬理学的に又は治療的に活性な成分を放出する、直腸内に挿入するための固体本体を意味するように使用される。直腸坐薬に使用される物質は、基材又はビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）と、融点を上昇させる薬剤とである。基材の例としては、ココアバター（カカオ油）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）並びに脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基材の組み合わせを使用することができる。坐薬の融点を上昇させる薬剤としては、鯨ろう及びワックスが挙げられる。直腸坐薬は、圧縮方法又は成形のいずれかによって調製することができる。直腸坐薬の重量は、一実施形態では約２〜３ｇｍである。直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、経口投与用の製剤に関するものと同じ物質を使用して同じ方法によって製造される。
【０１１８】
本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、処置される対象の身体の特定の組織、受容体、又は他の領域を標的とするように処方することもできる。多数のそのような標的化方法が当業者に周知である。本明細書では、そのような標的化方法の全部が本発明の組成物における使用に想定される。標的化方法の非限定的な例については、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号明細書、同第６，２７４，５５２号明細書、同第６，２７１，３５９号明細書、同第６，２５３，８７２号明細書、同第６，１３９，８６５号明細書、同第６，１３１，５７０号明細書、同第６，１２０，７５１号明細書、同第６，０７１，４９５号明細書、同第６，０６０，０８２号明細書、同第６，０４８，７３６号明細書、同第６，０３９，９７５号明細書、同第６，００４，５３４号明細書、同第５，９８５，３０７号明細書、同第５，９７２，３６６号明細書、同第５，９００，２５２号明細書、同第５，８４０，６７４号明細書、同第５，７５９，５４２号明細書及び同第５，７０９，８７４号明細書を参照されたい。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、例えば、腫瘍標的化リポソーム等の組織標的化リポソームを含むリポソーム縣濁液も担体として好適であり得る。これらは、当業者に既知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載されているように調製することができる。手短には、マルチラメラ小胞（ＭＬＶ’ｓ）等のリポソームは、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリン（７：３モル比）をフラスコ内で乾燥することによって形成され得る。本明細書に提供される化合物の、二価カチオン（ＰＢＳ）非含有のリン酸緩衝生理食塩水の溶液を加え、脂質フィルムが分散するまでフラスコを振とうする。得られた小胞を洗浄して、封入されなかった化合物を除去し、遠心分離によってペレット化した後、ＰＢＳ中に再懸濁する。
【０１２０】
本明細書に記載される化合物は、疎水性医薬の送達のために当技術分野で記載されている組成物（例えば、米国特許第５，６４５，８５６号明細書、同第６，０９６，３３８号明細書、同第５，５１０，１０３号明細書、同第５，９５５，５０９号明細書、同第６，３２２，８１７号明細書、同第６，５５５，１３９号明細書、同第６，５７９，５１９号明細書、同第６，７４６，６５３号明細書、同第６，８３４，７９１号明細書、同第７，０９４，８１０号明細書、同第８，７１５，７４１号明細書及び同第８，４１４，９２６号明細書を参照されたい）又は米国仮特許出願第６２／３０５，５２６号明細書に記載されている複合ナノ粒子に処方され得る。
【０１２１】
化合物又は誘導体は、パッケージング材料と、パッケージング材料内の上記の疾病又は疾患の１つまたはそれ以上の症状の処置、予防又は寛解に有効な本明細書に提供される化合物又はその誘導体と、化合物又はその組成物若しくは誘導体が上記の疾病又は疾患の１つまたはそれ以上の症状の処置、予防又は寛解に使用されることを示すラベルとを含む製品としてパッケージングされ得る。
【０１２２】
本明細書に提供される製品は、パッケージング材料を含む。製品をパッケージングするために使用されるパッケージング材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号明細書、同第５，０５２，５５８号明細書及び同第５，０３３，２５２号明細書を参照されたい。パッケージング材料の例としては、非限定的に、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、瓶、並びに選択された製剤と意図される投与及び処置モードとに好適な任意のパッケージング材料が挙げられる。本明細書に提供される化合物及び組成物の多様な製剤が、本明細書に記載される任意の疾病又は疾患のための多様な処置として想定される。
【０１２３】
投与量
ヒト治療において、医師は、予防的又は治癒的処置に従って、また年齢、体重、疾病の段階、及び処置される対象に特異的な他の因子に従って最も適切な投与計画を決定し得る。他の実施形態では、組成物は、１日当たり体重１キログラム当たり約０．０００１ｍｇ〜約７０ｍｇの化合物の投与量を提供する必要がある。単位剤形は、１単位剤形当たり約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ又は１ｍｇ〜約５００ｍｇ、又は約１０００ｍｇ、いくつかの実施形態では約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、又は必須成分の組み合わせを提供するように調製される。
【０１２４】
疾患又はその１つまたはそれ以上の症状の予防又は処置において有効となる本明細書に提供される製剤中の活性成分の量は、疾病又は病状の性質及び重篤さ、並びに活性成分が投与される経路によって変動するであろう。頻度及び投与量も、投与される特定の治療法（例えば、治療薬又は予防薬）、疾患、疾病、又は病状の重篤さ、投与経路、並びに対象の年齢、身体、重量、応答及び過去の病歴に応じて、各対象に特異的な因子の従って変動するであろう。
【０１２５】
製剤の例示的な用量としては、対象の１キログラム当たりの活性化合物のミリグラム又はマイクログラム量（例えば、約１マイクログラム／キログラム〜約５０ミリグラム／キログラム、約１０マイクログラム／キログラム〜約３０ミリグラム／キログラム、約１００マイクログラム／キログラム〜約１０ミリグラム／キログラム、又は約１００マイクログラム／キログラム〜約５ミリグラム／キログラム）が挙げられる。
【０１２６】
任意選択的に、当業者に既知となるように、本明細書で開示される範囲外の活性成分の投与量を使用する必要があり得る。更に、臨床医又は処置している医師は、対象の応答に関連して、治療をどのように及びいつ中断、調整又は終了するかを知ることに留意される。
【０１２７】
当業者が容易に知るように、異なる疾病及び病状に異なる治療的有効量が適用可能であり得る。同様に、そのような疾患を予防するか、管理するか、処置するか、又は寛解させるのに十分であるが、本明細書に提供される組成物に関連した有害作用を生じるには不十分であるか又は有害作用を低減するのに十分な量も、上述した投与量及び投与頻度スケジュールによって包含される。更に、対象が本明細書に提供される組成物の複数回投与量を投与される場合、投与量の全部が同じである必要はない。例えば、対象に投与される投与量は、組成物の予防若しくは治療効果を改善するように増大され得、又は特定の対象が経験している１つまたはそれ以上の副作用を減らすために低減され得る。
【０１２８】
特定の実施形態では、本明細書に提供される同じ製剤の投与が反復され得、投与は、少なくとも１日間、２日間、３日間、５日間、１０日間、１５日間、３０日間、４５日間、２カ月間、７５日間、３カ月間、又は６カ月間だけ間隔をあけられ得る。
【０１２９】
化合物及び組成物の使用方法
本明細書では、例えば、がん及び感染症を含む疾病の１つまたはそれ以上の症状を処置するか、予防するか、又は寛解させる方法も提供される。本明細書に記載される化合物は、肛門、胆管、膀胱、骨、骨髄、腸（結腸及び直腸を含む）、乳房、眼、胆嚢、腎臓、口腔、喉頭、食道、胃、精巣、子宮頸部、頭部、頸部、卵巣、肺、中皮腫、神経内分泌、陰茎、皮膚、脊髄、甲状腺、腟、外陰、子宮、肝臓、筋肉、膵臓、前立腺、血液細胞（リンパ球及び他の免疫系細胞を含む）並びに脳のがん及び／又は腫瘍の処置又は予防に使用することができる。処置に想定される特定のがんとしては、がん腫、カポジ肉腫、黒色腫、中皮腫、軟組織肉腫、膵臓がん、肺がん、白血病（急性リンパ性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性、及び他のもの）、及びリンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、並びに多発性骨髄腫が挙げられる。
【０１３０】
本明細書で開示される方法に従って処置され得るがんの他の例は、副腎皮質がん腫、副腎皮質がん腫、脳星状細胞腫、基底細胞がん腫、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、乳がん、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、中枢神経系リンパ腫、頸部がん、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、胆嚢がん、胃がん、胃腸カルチノイド腫瘍、生殖細胞腫瘍、グリオーマ、毛様細胞白血病、頭部及び頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、下咽頭がん、視床下部及び視覚路グリオーマ、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、膵島細胞がん腫（内分泌膵臓）、喉頭がん、口唇及び口腔がん、肝がん、髄芽腫、メルケル細胞がん腫、潜在性菌状息肉腫を伴う扁平上皮頸部がん、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽腫、非小細胞肺がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、褐色細胞腫、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、ユーイング肉腫、軟組織肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、テント上原始神経外胚葉腫瘍、睾丸がん、胸腺がん腫、胸腺、甲状腺がん、腎盂及び尿管の移行上皮がん、絨毛性腫瘍、尿道がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、並びにウィルムス腫瘍である。
【０１３１】
方法の実践において、治療的有効量の本明細書の上記に記載される化合物又は組成物が投与される。
【０１３２】
併用療法
本明細書で開示される化合物及び組成物は、１つまたはそれ以上の他の活性成分との組み合わせで使用することもできる。特定の実施形態では、化合物は、他の治療薬と組み合わせて、又は治療薬と連続して投与され得る。そのような他の治療薬としては、例えば、がんに関連した１つまたはそれ以上の症状の処置、予防、又は寛解のための既知のものが挙げられる。
【０１３３】
本明細書に提供される化合物及び組成物と、上記の治療薬及び任意選択的に１つ以上の更なる薬理学的に活性な物質の１つまたはそれ以上との任意の好適な組み合わせは、本開示の範囲内と見なされることを理解するべきである。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物及び組成物は、１つまたはそれ以上の追加の活性成分の前又は後に投与される。
【０１３４】
最終的に、本発明を実行する代替的方法が存在することに留意するべきである。従って、本実施形態は、例示であり、非限定的として見なされるべきであり、本発明は、本明細書に提供される詳細に限定されるべきではなく、添付の特許請求の範囲の範囲及び均等物内で改変され得る。
【０１３５】
本明細書に引用した全ての刊行物及び特許は、それらの全体が参照により組み込まれる。
【０１３６】
以下の実施例は、単に例示目的で提供され、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１３７】
実施例１：化合物１の調製
【化２３】
2019513151.tif 000025
ＳＮ３８（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液にピリジン（５ｍＬ）及びＢｏｃ無水物（６．３９ｇ、６．３７１ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を加え、反応混合物を室温で３６時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、０．０１Ｎ  ＨＣｌ（３×）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で蒸発させて化合物１（１．２６ｇ）を提供し、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
【０１３８】
実施例２：化合物２の調製
【化２４】
2019513151.tif 000026
化合物１（６３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロレメタン（２０ｍＬ）溶液にΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（５３８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ＤＭＡＰ（１９０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び吉草酸（２６５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。
【０１３９】
次いで、混合物をろ過し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて残留物を提供し、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１の吉草酸エステルを得た。次いで、エステルをＤＣＭ中の８０％ＴＦＡで処理し、室温で３時間撹拌した。ＴＦＡを除去し、粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物２（ＬＧＰ００１）を提供した。
【０１４０】
実施例３：化合物３の調製
【化２５】
2019513151.tif 000027
化合物１（６３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（５３８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ＤＭＡＰ（１９０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びトリデカン酸（５５６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ２．０ｅｑ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。
【０１４１】
次いで、混合物をろ過し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて残留物を提供し、これをカラムクロマトグラフィーによって精製してＢＯＣ−ＳＮ３８エステルを得た。次いで、エステルをＤＣＭ中の８０％ＴＦＡで処理し、室温で３時間撹拌した。ＴＦＡを除去し、粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物３（ＬＧＰ００２）を提供した。
【０１４２】
実施例４：化合物４の調製
【化２６】
2019513151.tif 000028
ＰＬＧＡ−ＮＨＳ（１００ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、Ａｋｉｎａ，Ｉｎｃ．，３４９５，Ｋｅｎｔ  Ａｖｅ．Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ  ４７９０６，ｃａｔ．＃Ａ１０９６、およその分子量１５０００）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にヒドロキシル化合物２（４．７１ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、エーテルで希釈してポリマーを沈殿させ、冷凍庫内に一晩配置し、溶媒をデカントして黄色の粘性材料を提供した。黄色材料をエーテル（２×）で洗浄し、フラスコを真空下に配置して黄色の泡状材料を提供した。
【０１４３】
実施例５：様々な細胞株に対する化合物２及び３の抗増殖性活性
ヒト結腸直腸腺がん細胞株ＨＴ２９及びＳＷ６２０並びにマウス結腸がん細胞株ＣＴ２６をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入し、各々Ｃｏｒｎｉｎｇ及びＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のダルベッコ修正イーグル培地（ＤＭＥＭ）又はＲｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）培地中で増殖させた。これらの培地は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ａｔｌａｎｔａ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、並びにＣＴ２６細胞の場合に１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｃｏｒｎｉｎｇ）及び１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｆｉｓｈｅｒ）が含有された。細胞をＣｏｒｎｉｎｇ  ７５ｃｍ２フラスコ内で増殖させ、プレーティングのおよそ６日前に分割し、プレーティングの前日に新しい培地を再供給した。抗増殖性薬物２、３及びＳＮ３８を、使用まで−２０℃で保管するためにＤＭＳＯ中で再構成した。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ、比色細胞代謝試薬をＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。
【０１４４】
ＡｌａｍａｒＢｌｕｅインキュベーション時間及び必要な細胞密度を定量するために、細胞を平底９６ウェルプレート（Ｔｅｃｈｎｏ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｔｒａｓａｄｉｎｇｅｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に４×１０４〜１．２５×１０３細胞／ウェルのプレーティング密度で蒔いた。この細胞を、５％ＣＯ２及び湿気を有するＮｕ−Ａｉｒｅ  ＴＳ  Ａｕｔｏｆｌｏｗインキュベーター内で３７℃において４８〜７２時間インキュベートし、次いで培養体積の１０％又は２０μＬに均等なＡｌａｍａｒＢｌｕｅ試薬を全ウェルに加えた。プレートを３７℃インキュベーターに戻し、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｅｐｏｃｈマイクロプレートリーダーを使用して、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅの添加から１、２、４、７時間後及びいくつかの実験では２４時間後に５７０及び６００ｎｍの吸光度を評価した。各細胞株に関する最適細胞密度及びインキュベーション時間を決定した後、細胞に対する抗増殖性薬物の試験を開始した。各細胞株について、細胞を５×１０３細胞／ウェルで蒔き、３７℃で２４時間インキュベートし、その時点で抗増殖性化合物を加えた。予備試験では、２を用いて阻害の最適用量応答が示され、２は、１００μΜ〜０．４μΜの用量を使用した。抗増殖性のアリコートを解凍し、各細胞株に適切な培地で１：３に段階希釈した。シリアルピペッタ（ｓｅｒｉａｌ  ｐｉｐｅｔｔｅｒ）を使用して、各濃度の１００μｌの抗増殖性化合物を適切なウェルに３重に供給し、プレートを優しくタッピングで混合した後、３７℃で４８〜７２時間インキュベートした。培地のみ及び初期抗増殖性希釈と比較して等しい百分率のＤＭＳＯを有する培地を含む対照ウェルも各プレートに樹立した。最小４８時間のインキュベーション後、２０μｌのＡｌａｍａｒＢｌｕｅを各実験ウェル及び負の対照ウェルに加えた。２００μｌの１００％還元ＡｌａｍａｒＢｌｕｅを含むＡｌａｍａｒＢｌｕｅの正の対照ウェルも樹立して、アッセイに関する比色エンドポイント参照を提供した。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅを加えた後、プレートを３７℃で４時間インキュベートし、Ｅｐｏｃｈマイクロプレートリーダーを使用して吸光度を評価した。吸光度を使用して、以下の等式を用いて各ウェルに関する％阻害を計算した。式中、Ｏ１は、５７０ｎｍ（８０５８６）での酸化ＡｌａｍａｒＢｌｕｅのモル吸光係数であり、Ｏ２は、６００ｎｍ（１１７２１６）での酸化ＡｌａｍａｒＢｌｕｅのモル吸光係数であり、Ａ１は、５７０ｎｍでの試験ウェルの吸光度であり、Ａ２は、６００ｎｍでの試験ウェルの吸光度であり、Ｐ１は、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅを有するが試験薬剤を有さない対照ウェルの５７０での吸光度であり、Ｐ２は、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅを有するが試験薬剤を有さない対照ウェルの６００での吸光度である。
処理及び未処理細胞間の％差異＝（Ｏ２×Ａ１）−（Ｏ１×Ａ２）×１００
（Ｏ２×Ｐ１）−（Ｏ１×Ｐ２）
【０１４５】
これらの値によって生成された用量反応データを使用して、Ｓｉｇｍａ  Ｐｌｏｔ、バージョン１２．５において回帰曲線（３又は４パラメーターロジスティックシグモイダル曲線又はシグモイダルシグモイド曲線）を用いて５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。ＳＰＳＳ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓソフトウエア、バージョン１７．０を使用して、αを０．０５として独立ｔ検定を用いて統計的有意差を計算した。
【０１４６】
抗増殖性薬物を使用した試験の開始前に、アッセイに関する細胞密度及びＡｌａｍａｒＢｌｕｅインキュベーション時間を特定した。ある範囲の細胞濃度を、規定された時点での反復吸光度読み取りによって試験した後、得られたグラフを使用して最適細胞プレーティング密度を決定した。図１及び図２から明らかなように、細胞密度は最適インキュベーション時間を調節し、より高密度の細胞は、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅの最大還元に達するのにより短い時間を必要とした。
【０１４７】
図１及び図２に示す実験データから生成された曲線を検討した後、本発明者らは、５×１０３をプレーティング密度として選択した。この濃度は、全ての時点で良好に機能し、曲線の線形部分に収まった。
【０１４８】
インキュベーション時間に関して、本発明者らは、所定の細胞濃度に対して２〜７時間の時間が理想的であると特定し、これは、このインキュベーション時間からの値が曲線の線形部分に含まれ、より長いインキュベーションと比較してノイズが低いように思われたからである。抗増殖性薬物を用いた実験中、最高品質のデータを捕捉する機会を有するように、プレートをＡｌａｍａｒＢｌｕｅの添加から２、４及び７時間後に読み取った。４時間の時点は、概して、より完全な熱量測定展開を有し、分散の少ないデータを提供した。
【０１４９】
ヒト結腸直腸腺がん細胞株ＨＴ２９では、図３に示すように、ＳＮ３８と比較して２つの新規な抗増殖性薬物の明確に異なる用量反応が存在した。ＳＮ３８は、この細胞株において、試験した全濃度にわたって高いレベルの阻害を示したが、化合物２（ＬＧＰ００１）及び３（ＬＧＰ００２）は、濃度の低下と並行した増殖阻害の緩やかな漸減を有した。用量反応曲線は、化合物２（ＬＧＰ００１）と比較して、化合物３（ＬＧＰ００２）で処理された細胞でより険しく、抗増殖性の濃度が低下するにつれて％阻害が低下することを示した。試験した最高濃度である１００μΜでは、化合物２（ＬＧＰ００１）及び３（ＬＧＰ００２）はＳＮ３８と有意に異ならなかった（それぞれｐ＝０．９８４及びｐ＝０．９２８）。しかしながら、抗増殖性化合物の濃度が低下するにつれて、ＳＮ３８に対する％阻害の差異は有意であった。３３．３μΜでは、化合物２（ＬＧＰ００１）及び３（ＬＧＰ００２）の両方が５４％を超える高い阻害を示し、これは、化合物２（ＬＧＰ００１）（ｐ＝０．０３０）及び３（ＬＧＰ００２）（ｐ＝０．００３）の両方に関してＳＮ３８と有意に異なった。
【０１５０】
【表１】
2019513151.tif 000029
【０１５１】
ＨＴ２９細胞における３つの抗増殖性薬物の全部に関するＩＣ５０を計算し、表１に示した。最低試験用量でも見られた阻害反応と一致して、ＳＮ３８のＩＣ５０は、３つの化合物のうちで最低であり、次は５．６の２（ＬＧＰ００１）であり、最後に１７．１の３（ＬＧＰ００２）であった。
【０１５２】
ヒト結腸直腸腺がん細胞株ＳＷ６２０では、図４に示すように、ＳＮ３８と比較して２つの新規な抗増殖性薬物の明確に異なる用量応答が再び存在した。ＳＮ３８は、この細胞株において、試験した全濃度にわたって５５％を超える高いレベルの阻害を有したが、化合物２（ＬＧＰ００１）及び３（ＬＧＰ００２）は、濃度の低下と並行した増殖阻害の緩やかな漸減を有した。阻害効果の低下は、化合物２（ＬＧＰ００１）と比較して、化合物３（ＬＧＰ００２）で処理した細胞でより顕著であった。これらの細胞はまた、試験した他のヒト細胞株、即ちＨＴ２９よりも抗増殖性化合物に対して感受性が低いように思われ、最低濃度の化合物２（ＬＧＰ００１）、３（ＬＧＰ００２）及びＳＮ３８に対してより低い％阻害を有したが、これは、ＳＮ３８（ｐ＝０．０２５）に関してのみ統計的に有意であった。ＳＷ６２０細胞では、化合物２（ＬＧＰ００１）及び３（ＬＧＰ００２）の両方は、３３μΜ（ｐ＝０．０３６９）での化合物２（ＬＧＰ００１）を除いて、試験した全濃度に関して活性においてＳＮ３８と有意に異なっていた。
【０１５３】
【表２】
2019513151.tif 000030
【０１５４】
ＳＷ６２０細胞における３つの抗増殖性薬物の全部に関するＩＣ５０を計算し、表２に示した。試験した最低用量でも見られた阻害応答と相関して、ＳＮ３８のＩＣ５０が３つの化合物のうちで最低であり、次は１．９の２（ＬＧＰ００１）であり、最後に１０．３の３（ＬＧＰ００２）であった。
【０１５５】
マウス結腸直腸がん細胞株ＣＴ２６では、図５に示すように、ＳＮ３８と比較して２つの新規な抗増殖性薬物の明確に異なる用量反応が再び存在した。ＳＮ３８は、この細胞株において、試験した全濃度にわたってより高いレベルの阻害を有したが、これは、概してヒト結腸直腸がん細胞株において観察されたものよりも低かった。化合物２（ＬＧＰ００１）及び３（ＬＧＰ００２）は、濃度の低下と並行した増殖阻害の緩やかな漸減を有した。阻害効果の低下は、化合物２（ＬＧＰ００１）よりも化合物３（ＬＧＰ００２）で処理した細胞でより顕著であった。これらの細胞はまた、ヒト細胞株よりも抗増殖性化合物に対して感受性が低いように思われ、ＳＷ６２０細胞（ｐ＝０．０００）及びＨＴ２９細胞（ｐ＝０．００２）と比較して、試験した最低濃度において化合物２（ＬＧＰ００１）に関するより低い％阻害を有した。これは、化合物３（ＬＧＰ００２）で処理したＣＴ２６細胞でも観察され、ＣＴ２６細胞は、試験した最低濃度においてＳＷ６２０細胞（ｐ＝０．００２）及びＨＴ２９細胞（ｐ＝０．０５）よりも低い％阻害を有した。２つのヒト結腸直腸がん細胞株間で見られた結果と同様に、ＣＴ２６も、ＳＮ３８で処理された際、試験した最低濃度においてＳＷ６２０細胞（ｐ＝０．０００）及びＨＴ２９細胞（ｐ＝０．０２４）と比較して有意に低い％阻害を有した。化合物２（ＬＧＰ００１）及び３（ＬＧＰ００２）の両方は、試験した全濃度に関して活性においてＳＮ３８と有意に異なっていた。
【０１５６】
ＣＴ２６細胞における３つの抗増殖性薬物の全部に関するＩＣ５０を計算し、表３に示した。他の２つの細胞株で見られた結果とは対照的に、化合物３（ＬＧＰ００２）は、ＣＴ２６細胞において、化合物２（ＬＧＰ００１）（１８．０）と比較してより低いＩＣ５０（１４．２）を有した。ＳＮ３８は、０．６で３つの化合物のうちで最低のＩＣ５０を続けて有した。ＳＮ３８は、マウス細胞株で一貫して低いＩＣ５０を続けて有し、このＩＣ５０は、２つのヒト細胞株で見られたＩＣ５０と類似していた（ＳＷ６２０細胞の０．７、及びＨＴ２９細胞の０．２に対してＣＴ２６の０．６）。従って、これらの３つの細胞株において、ＳＮ３８は、抗増殖性化合物の阻害能力に関する一貫した対照値を提供した。
【０１５７】
【表３】
2019513151.tif 000031
【図１】
2019513151.tif 000052
【図２】
2019513151.tif 000053
【図３】
2019513151.tif 000054
【図４】
2019513151.tif 000055
【図５】
2019513151.tif 000056
【国際調査報告】
2019513151.tif 000057
2019513151.tif 000058
2019513151.tif 000059