(57)【要約】  本発明は、キノリン誘導体またはその塩を含有する医薬組成物の製造方法を提供する。具体的には、本発明は、(R,E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-3-(1-メチルピロリジン-2-イル)-プロペンアミドまたはその薬剤的に許容される塩を含有する医薬組成物の製造方法を提供する。本法は、医薬組成物の製造工程において、湿式造粒のために少なくとも１種の有機溶媒を含有する湿潤剤を使用することを含む。本法を用いて製造された医薬組成物は、製造過程において均一な粒子径分布および迅速かつ均一な溶出特性を有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分(R,E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-3-(1-メチルピロリジン-2-イル)-プロペンアミドまたはその薬理学的に許容される塩を湿潤剤と混合し、造粒する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項２】
得られた顆粒を乾燥させた後、それらを錠剤に打錠するか、またはカプセルに充填する工程も含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項３】
湿潤剤が少なくとも1つの有機溶媒を含有する、請求項１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項４】
湿潤剤が水も含有する、請求項３に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項５】
湿潤剤が少なくとも1つの有機溶媒、または1つの有機溶媒と水との混合溶媒である、請求項３に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項６】
有機溶媒がエタノールまたはアセトン、好ましくはエタノールである、請求項３または５に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項７】
有機溶媒が湿潤剤の全重量に対して、20-100重量%、好ましくは50-95重量%、より好ましくは50-80重量%の量で存在する、請求項３または５に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項８】
活性成分が組成物の全重量に対して、5-70重量%、好ましくは10-50重量%、より好ましくは20-40重量%の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項９】
薬理学的に許容される塩がマレイン酸塩、好ましくはジマレイン酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
医薬組成物がフィラーを含有し、該フィラーが、好ましくは結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、マンニトール、アルファ化デンプンおよび乳糖の1つ以上であり、また該フィラーが、好ましくは組成物の全重量に対して、5-80重量%の量で存在していることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
医薬組成物が結合剤を含有し、該結合剤が、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびメチルセルロースの1つ以上であり、また該結合剤が、好ましくは組成物の全重量に対して、0.5-15重量%の量で存在していることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１２】
医薬組成物が崩壊剤を含有し、該崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドンから成る群から選択される1つ以上であってもよく、また該崩壊剤は、好ましくは組成物の全重量に対して、2-20重量%、好ましくは4-15重量%、より好ましくは6-10重量%の量で存在していることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
医薬組成物が滑沢剤を含有し、該滑沢剤が、好ましくはタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油およびコロイド状二酸化ケイ素の1つ以上であり、また該滑沢剤が、好ましくは組成物の全重量に対して、約0.5-5重量%の量で存在していることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
活性成分(R,E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-3-(1-メチルピロリジン-2-イル)-プロペンアミドまたはその薬理学的に許容される塩を湿潤剤と混合し、造粒し、生成した顆粒を乾燥させ、錠剤に打錠するか、またはカプセルに充填する工程を含む医薬組成物の製造方法であって、該湿潤剤がエタノールと水との混合溶媒であり、エタノールが該湿潤剤の全重量に対して50〜80重量％の量で存在しており、該医薬組成物は、
１）2-20重量％の崩壊剤、該崩壊剤は架橋ポリビニルピロリドンである；
２）5-80重量%のフィラー、該フィラーは乳糖および結晶セルロースから成る群から選択される1つ以上である；
３）0.5-15重量%の結合剤、該結合剤はポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される1つ以上である；および
４）0.5-5重量%の滑沢剤、該滑沢剤はステアリン酸マグネシウムおよびタルクから成る群から選択される1つ以上である；
を含有する、
製造方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法で製造された医薬組成物。
【請求項１６】
癌、好ましくは胃癌、肺癌または乳癌の治療薬の製造における、請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤の分野に属し、具体的には、化学名(R,E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-3-(1-メチルピロリジン-2-イル)-プロペンアミドを有する活性成分、またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物および少なくとも1種の薬剤的に許容される賦形剤の製造方法に関する。本発明の医薬組成物の製造過程において、少なくとも1種の有機溶媒を含有する湿潤剤を用いた湿式造粒が行われる。本発明の方法に従って製造された医薬組成物は、製造過程において均一な粒子径分布および迅速かつ均一な溶出特性を有する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、式Iで示す構造を持つ小分子化合物(R,E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-3-(1-メチルピロリジン-2-イル)-プロペンアミドを開示している。
【化１】
2019503373.tif 000002
【０００３】
前記化合物は、上皮増殖因子受容体（EGFR）およびヒト上皮因子受容体2（ERBB2）を阻害する小分子受容体チロシンキナーゼ阻害剤として知られている。前記化合物は、細胞においてEGFRおよびERBB2のキナーゼ領域のATP結合部位に共有結合的に結合し、腫瘍細胞においてEGFRとERBB2の同種性および異種性二量体の生成を防止し、自身のリン酸化を阻害し、下流のシグナル経路の活性化をブロックすることによって腫瘍細胞の増殖を抑制することができる。前記化合物は、胃癌、肺癌および乳癌等の種々の腫瘍の治療に臨床的に用いられる。
【０００４】
特許文献２は、他の塩および式Iの化合物自体に比べ、溶解性、バイオアベイラビリティおよび薬物動態においてより優れている式Iの化合物のマレイン酸塩形態を開示している。
【０００５】
特許文献３は、式Iの化合物のジマレイン酸塩の結晶形Iを開示している。この結晶形は、良好な結晶安定性および化学安定性を有し、EGFR受容体チロシンキナーゼまたはHER-2受容体チロシンキナーゼと関連する疾患の治療薬の製造に用いることができる。
【０００６】
しかしながら、(R,E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-3-(1-メチルピロリジン-2-イル)-プロペンアミドまたはその薬剤的に許容される塩を医薬固形組成物に製造する場合、活性成分を水に溶解すると高い粘性が局所的に生じるため、医薬製剤の製造には応用できず、また薬物溶出率の減少および異なる個体における医薬製剤の溶出率の不均一を引き起こす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】CN102471312B
【特許文献２】CN102933574B
【特許文献３】CN103974949B
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、迅速かつ均一に溶出する医薬組成物の製造方法を提供することである。該医薬組成物を製造する方法は、簡単で、大規模な生産により適している。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明により提供される医薬組成物の製造方法は、活性成分(R,E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-3-(1-メチルピロリジン-2-イル)-プロペンアミドまたはその薬理学的に許容される塩を湿潤剤と混合し、そして造粒する工程を含む。
【００１０】
該薬理学的に許容される塩は、例えば塩酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩またはエタンスルホン酸塩、好ましくはマレイン酸塩、より好ましくはジマレイン酸塩である。該活性成分は、組成物の全重量に対して、5-70重量%、好ましくは10-50重量%、より好ましくは20-40重量%の量で存在する。
【００１１】
本発明の医薬組成物の製造方法では、造粒工程において該湿潤剤は乾燥工程によって最終的に除去することができる。該湿潤剤は、少なくとも1つの有機溶媒を、また水も含むことができる。該有機溶媒は毒性の低い有機溶媒、好ましくはエタノールおよびアセトン等、より好ましくはエタノールである。該有機溶媒は、湿潤剤の全重量に対して、20-100重量%、好ましくは50-95重量%、より好ましくは50-80重量%の量で存在する。
【００１２】
本発明による医薬組成物の製造方法は、得られた顆粒を乾燥させた後、それらを錠剤に打錠するか、カプセルに充填し、臨床投与に適した経口固体製剤を得るといった工程も含む。
【００１３】
本発明による医薬組成物の製造方法において、医薬組成物は、1種以上の薬剤的に許容される賦形剤、例えばフィラー、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を含むことができる。
【００１４】
フィラーは、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、マンニトール、アルファ化デンプンおよび乳糖等の1つ以上であってもよい。フィラーは、組成物の全重量に対して、約5-80重量％の量で存在する。
【００１５】
結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびメチルセルロース等の1つ以上であってもよい。結合剤は、組成物の全重量に対して、約0.5-15重量%の量で存在する。
【００１６】
崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドンの1つ以上であってもよいが、好ましくは架橋ポリビニルピロリドンである。崩壊剤は、組成物の全重量に対して、2-20重量%、好ましくは4-15重量%、より好ましくは6-10重量%の量で存在する。
【００１７】
滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油およびコロイド状二酸化ケイ素等の1つ以上であってもよい。滑沢剤は、組成物の全重量に対して、約0.5-5重量%の量で存在する。
【００１８】
本発明による医薬組成物の製造方法において、1種以上の賦形剤（例えば、フィラー、崩壊剤および結合剤）を湿潤剤および活性成分と混合した後、造粒して乾燥させることができ；または活性成分と湿潤剤とを混合して得た顆粒を乾燥させ、続いて1種以上の賦形剤を添加し；または賦形剤の一部を活性成分および潤滑剤と一緒に混合し、他の部分は造粒および乾燥後に添加することができる。好ましくは、フィラー、崩壊剤、結合剤、活性成分および湿潤剤を一緒に混合した後、造粒して乾燥させ、次いで滑沢剤を添加する。
【００１９】
本発明により提供される医薬組成物の製造方法は、活性成分(R,E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-3-(1-メチルピロリジン-2-イル)-プロペンアミドまたはその薬理学的に許容される塩を湿潤剤と混合し、造粒し、生成した顆粒を乾燥させ、錠剤に打錠するか、またはカプセルに充填する工程を含む。ここで、該湿潤剤はエタノールと水との混合溶媒であってもよい。また、エタノールは湿潤剤の全重量に対して50〜80重量％の量で存在する。該医薬組成物は、また、
１）2-20重量％の崩壊剤、該崩壊剤は架橋ポリビニルピロリドンである；
２）5-80重量%のフィラー、該フィラーは乳糖および結晶セルロースから成る群から選択される1つ以上である；
３）0.5-15重量%の結合剤、該結合剤はポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される1つ以上である；および
４）0.5-5重量%の滑沢剤、該滑沢剤はステアリン酸マグネシウムおよびタルクから成る群から選択される1つ以上である；
を含有する。
各成分の含有率は、医薬組成物の全重量に基づく。
【００２０】
本発明の医薬組成物の製造方法によれば、湿式造粒法で製造された顆粒の粒子径分布において、エタノール等のような毒性の低い有機溶媒を含む湿潤剤が、純水と比べてより理想である。顆粒が経口固体製剤に調製された後、活性成分の溶出はより迅速、完全かつ均一であり、薬物がその効力を発揮するのをより容易にする。
【００２１】
本発明の製造方法で得られた医薬組成物は、迅速に溶解し、著しい効果を有し、胃癌、肺癌または乳癌等の癌の治療に用いられる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】実施例１〜５および比較例１の粒子径分布を示す図である。
【図２】0.1 mol/L塩酸溶液中の比較例１の多錠剤サンプルの溶出プロフィールを示す図である。
【図３】0.1 mol/L塩酸溶液中の実施例１の多錠剤サンプルの溶出プロフィールを示す図である。
【図４】0.1 mol/L塩酸溶液中の実施例２の多錠剤サンプルの溶出プロフィールを示す図である。
【図５】0.1 mol/L塩酸溶液中の実施例３の多錠剤サンプルの溶出プロフィールを示す図である。
【図６】0.1 mol/L塩酸溶液中の実施例４の多錠剤サンプルの溶出プロフィールを示す図である。
【図７】0.1 mol/L塩酸溶液中の実施例５の多錠剤サンプルの溶出プロフィールを示す図である。
【図８】0.1 mol/L塩酸溶液中の実施例６〜１１の錠剤の溶出プロフィールを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明を以下の実施例および試験例により更に詳細に説明する。これらの実施例および試験例は説明するためだけのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１〜５、比較例１
【００２４】
(R,E)-N-(4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル)-3-(1-メチルピロリジン-2-イル)-プロペンアミドのマレイン酸塩（以下、化合物Aと称する）、乳糖、結晶セルロース、ポリビニルピロリドンおよび架橋ポリビニルピロリドンを表１に示した実施例１の比率で混合した。湿潤剤としてそれぞれ適量の精製水、20重量％エタノール水溶液、50重量％エタノール水溶液、80重量％エタノール水溶液、93.75重量％エタノール水溶液および無水エタノールを用いて、湿式造粒を実施した。顆粒を水分含量が2％以下になるまで乾燥させ、次いで乾式製粉を行った。処方量のステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を回転混合器で混合した。得られた全ての混合顆粒中の100 gをふるいにかけるために分けて、残りの顆粒を打錠し、コーティングして錠剤を製造した。
【表１】
2019503373.tif 000003
単位：重量％
【試験例１】
【００２５】
ふるい分け試験
実施例１〜５および比較例１で得られた分けた顆粒100 gを、50メッシュと100メッシュのふるいを用いて振とうし、ふるい分けした。比較例１では湿潤剤として精製水が用いられたが、得られた顆粒中に多量の大粒子と微粉末があり、粒子径分布は望ましくない。エタノールを含む湿潤剤が実施例１〜５で用いられたが、得られた顆粒中には大粒子と微粉末は少なく、粒子径分布はより均一である。
ふるい分け結果を図１に示す。
【試験例２】
【００２６】
溶出試験
実施例１〜５および比較例１の錠剤の溶出率を、中国薬局方（２０１０年版）の第II巻付録に記載された溶出率試験の第２法（パドル法）に従って測定した。溶出試験は37±0.5℃およびパドルスピード50 rpmで溶解培地として0.1 mol/L塩酸溶液900 mlを用いて行った。その結果、20重量％エタノール水溶液、50重量％エタノール水溶液、80重量％エタノール水溶液、93.75重量％エタノール水溶液および無水エタノールが実施例１〜５でそれぞれ湿潤剤として用いられたとき、得られた顆粒は望ましい粒子径分布を有し、化合物Aの溶出は迅速で完全であり；精製水が比較例１で湿潤剤として用いられたとき、得られた錠剤では化合物Aの溶出均一性が乏しいことは示された。エタノールを含む湿潤剤が実施例１〜５で湿潤剤として用いられたが、得られた錠剤では化合物Aの溶出均一性は良好である。
溶出プロフィールを図２〜７に示すが、図中に示したR1〜R6は試験したサンプル錠剤１〜錠剤６を表している。
実施例６〜１１
【００２７】
化合物A、乳糖、結晶セルロース、ポリビニルピロリドンおよび架橋ポリビニルピロリドンを表２に示した比率で混合した。湿潤剤として適量の93.75重量％エタノール水溶液を用いて、湿式造粒を実施した。顆粒を水分含量が2％以下になるまで乾燥させ、次いで乾式製粉を行った。処方量のステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を回転混合器で混合した。得られた全ての混合顆粒を打錠し、コーティングして、錠剤を製造した。
【表２】
2019503373.tif 000004
単位：重量％
【試験例３】
【００２８】
溶出試験
実施例６〜１１の錠剤の溶出率を、中国薬局方（２０１０年版）の第II巻付録に記載された溶出率試験の第２法（パドル法）に従って測定した。溶出試験は37±0.5℃およびパドルスピード50 rpmで溶解培地として0.1 mol/L塩酸溶液900 mlを用いて行った。その結果、実施例６〜９の異なる比率の崩壊剤を含有する錠剤および実施例１０および１１の異なる比率の化合物Aを含有する錠剤では、化合物Aの溶出が迅速で完全であることは示された。
溶出プロフィールを図８に示す。
【図１】
2019503373.tif 000005
【図２】
2019503373.tif 000006
【図３】
2019503373.tif 000007
【図４】
2019503373.tif 000008
【図５】
2019503373.tif 000009
【図６】
2019503373.tif 000010
【図７】
2019503373.tif 000011
【図８】
2019503373.tif 000012
【国際調査報告】
2019503373.tif 000013
2019503373.tif 000014
2019503373.tif 000015
2019503373.tif 000016