(57)【要約】  本発明は、テコビリマット、シクロデキストリン及び添加剤、ならびに場合により医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、医薬組成物を調製するための方法に関する。組成物は、シクロデキストリン又はメグルミン単独を用いることによるテコビリマットの水への溶解度と比較して、シクロデキストリン及びメグルミンを併用することによってテコビリマットの水への溶解度を向上させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テコビリマット、シクロデキストリン及び添加剤、ならびに場合により医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、前記添加剤が、メグルミン、グリシン、アルギニン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、キトサン、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択され、好ましくはメグルミンである上記医薬組成物。
【請求項２】
前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及び医薬として許容されるシクロデキストリン誘導体（例えば、ジメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、トリメチル−β−シクロデキストリン）からなる群より選択され；
好ましくは、前記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及びトリメチル−β−シクロデキストリンからなる群から選択され；
さらに好ましくは、前記シクロデキストリンが、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンからなる群から選択され；
さらにより好ましくは、前記シクロデキストリンが、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記シクロデキストリン及びテコビリマットが、４〜１０：１、好ましくは５〜８：１、さらに好ましくは５：１、６：１、７：１又は８：１、より好ましくは６：１の重量比を有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記添加剤及びテコビリマットが、０．５〜５：１、好ましくは１〜４：１、さらに好ましくは１：１、２：１、３：１又は４：１、より好ましくは２：１の重量比を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記添加剤及びシクロデキストリンが、１：１〜５、好ましくは１：２〜４、さらに好ましくは１：３の重量比を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が、経口製剤、注射剤、輸液剤、滴剤、パッチ剤、リニメント剤、浣腸剤又はインプラント剤、好ましくは経口製剤、注射剤又は輸液剤である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬として許容される賦形剤が、増量剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、矯味剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、湿潤剤、湿度調整剤、界面活性剤、懸濁剤及び吸収促進剤からなる群から選択され；
好ましくは、前記医薬として許容される賦形剤が、充填剤、結合剤、崩壊剤、及び潤滑剤からなる群から選択され；
好ましい充填剤が、ラクトース、複合ラクトース、微結晶性セルロース、無水リン酸二水素カルシウム、マンニトール、デンプン、及びアルファ化デンプンからなる群から選択され；
好ましい結合剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシメチルセルロースからなる群から選択され；
好ましい崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択され；
好ましい潤滑剤が、タルク粉末、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油、及びアエロジルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
４０〜１００：８０〜１２０：２００〜４００：２０〜５０：１〜４：８〜１２：１〜４、好ましくは５０：１００：３００：３５．５：２：１０．０：２．５又は７０：１００：３００：１５．５：２：１０．０：２．５の重量比で、テコビリマット、シクロデキストリン（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、添加剤（例えば、メグルミン）、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、及びアエロジルを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ａ）添加剤及びシクロデキストリンを所望の体積の水に溶解し、よく混合し；
ｂ）テコビリマットを添加し、よく混合し；
ｃ）乾燥により水を除去し、ここで、好ましい乾燥は凍結乾燥又は噴霧乾燥であり；
ｄ）充填剤、結合剤及び崩壊剤を添加し、８０メッシュ篩で篩にかけ、よく混合し；
ｅ）直接圧縮し、又は
湿潤剤として非水性溶媒（例えば、エタノール）を添加して軟質材料を調製し、湿潤顆粒を調製し、湿潤顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を得、乾燥顆粒に潤滑剤を添加し、混合し、粉砕し、及び錠剤を調製し
潤滑剤を添加し、カプセル剤又は顆粒剤を調製することを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項１０】
治療上及び／又は予防上有効量の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、天然痘を治療するための方法。
【請求項１１】
天然痘の治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
天然痘を治療するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学の技術分野に属し、特にテコビリマットを含む経口用医薬組成物及びその調製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
天然痘は、非常に致命的で感染性の疾患であり、主に液滴又は衣服の感染によって拡大し、その臨床症状は面及び全身の発疹であり、死に至る。ＷＨＯは１９８０年に天然痘が自然界で排除されたと宣言したが、それが意図せずに又は故意に解放されれば、天然痘は依然として人類にとって悲惨な結果をもたらすか、さらには世界中で戦争を引き起こす。天然痘ワクチンは重篤な有害反応を示すため、依然として医学療法が必要である。しかしながら、今までのところ、天然痘に対する医薬品治療計画は世界的に承認されていない。
【０００３】
テコビリマット（ＳＴ−２４６と命名され、４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ、４，４ａ、５，５ａ、６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミドの化学名を有する；式１）は、非常に活性な小分子ウイルス阻害剤であり、細胞におけるウイルス放出を阻止するようにウイルス遺伝子に結合することによって機能する。さらに、また、テコビリマットと天然痘ワクチンを組み合わせて使用すると、天然痘ワクチンによって引き起こされる有害反応を効果的に予防及び治療し、損傷レベルを低下させ、創傷治癒を促進することができる。しかしながら、テコビリマットは、０．００３ｍｇ／ｍｌ未満の非常な難水溶性であり、その低い溶解性はその臨床適用を制限する。
【０００４】
【化１】
2019524724.tif 000002
【０００５】
ＣＮ２０１１８００４８０４３．１は、テコビリマットがシクロデキストリンに可溶化されている新規な液体製剤、及びその製剤を調製するための新規な方法を開示している。この方法では、２０％〜４０％（ｗ／ｖ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を３７℃で使用することにより、テコビリマット（ＳＴ−２４６）の溶解度が１．５〜１１ｍｇ／ｍｌに増加する。特に、テコビリマット（ＳＴ−２４６）は７０℃で４０％（ｗ／ｖ）のＨＰ−β−ＣＤを使用することで２１．２３ｍｇ／ｍｌの最大溶解度を有することができる。共溶媒（ＰＥＧ４００）又は非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ  ８０）の存在は、ＨＰ−β−ＣＤ中のＳＴ−２４６の溶解度をさらに改善することはできない。
【発明の概要】
【０００６】
研究の後、本発明者らは、従来技術と比較して、難水溶性であるテコビリマットの溶解性（最大溶解度が１５２ｍｇ／ｍｌである）及び経口溶解速度（３０分以内に完全に溶解する）を大幅に改善する、テコビリマット、シクロデキストリン、及び添加剤（例えば、メグルミン（ＭＥＧ））を含有する三成分可溶化組成物を創造的に発明した。さらに、この組成物は、簡単な処方プロセス、短い調製時間、安定した品質、強い制御性、良好な再現性及び低コストなどの利点を有する。
【０００７】
本発明は、以下の項目を含む：
１．テコビリマット、シクロデキストリン及び添加剤、ならびに場合により医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、前記添加剤が、メグルミン、グリシン、アルギニン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、キトサン、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択され、好ましくはメグルミンである上記医薬組成物。
２．前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及び医薬として許容されるシクロデキストリン誘導体（例えば、ジメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、トリメチル−β−シクロデキストリン）からなる群より選択され；
好ましくは、前記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及びトリメチル−β−シクロデキストリンからなる群から選択され；
さらに好ましくは、前記シクロデキストリンが、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンからなる群から選択され；
さらにより好ましくは、前記シクロデキストリンが、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、本発明の項目１に記載の医薬組成物。
３．前記シクロデキストリン及びテコビリマットが、４〜１０：１、好ましくは５〜８：１、さらに好ましくは５：１、６：１、７：１又は８：１、より好ましくは６：１の重量比を有する、本発明の項目１又は項目２に記載の医薬組成物。
４．前記添加剤及びテコビリマットが、０．５〜５：１、好ましくは１〜４：１、さらに好ましくは１：１、２：１、３：１又は４：１、より好ましくは２：１の重量比を有する、本発明の項目１〜３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０００８】
５．前記添加剤及びシクロデキストリンが、１：１〜５、好ましくは１：２〜４、さらに好ましくは１：３の重量比を有する、本発明の項目１〜４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
６．前記医薬組成物が、経口製剤、注射剤、輸液剤、滴剤、パッチ剤、リニメント剤、浣腸剤又はインプラント剤、好ましくは経口製剤、注射剤又は輸液剤であり、より好ましくは経口製剤である、本発明の項目１〜５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
７．前記医薬として許容される賦形剤が、増量剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、矯味剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、湿潤剤、湿度調整剤、界面活性剤、懸濁剤及び吸収促進剤からなる群から選択され；
好ましくは、前記医薬として許容される賦形剤が、充填剤、結合剤、崩壊剤、及び潤滑剤からなる群から選択され；
好ましい充填剤が、ラクトース、複合ラクトース、微結晶性セルロース、無水リン酸二水素カルシウム、マンニトール、デンプン、及びアルファ化デンプンからなる群から選択され；
好ましい結合剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシメチルセルロースからなる群から選択され；
好ましい崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択され；
好ましい潤滑剤が、タルク粉末、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油、及びアエロジルからなる群から選択される、本発明の項目１〜６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
８．４０〜１００：８０〜１２０：２００〜４００：２０〜５０：１〜４：８〜１２：１〜４、好ましくは５０：１００：３００：３５．５：２：１０．０：２．５又は７０：１００：３００：１５．５：２：１０．０：２．５の重量比で、テコビリマット、シクロデキストリン（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、添加剤（例えば、メグルミン）、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、及びアエロジルを含む、本発明の項目１〜７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０００９】
９．ａ）添加剤及びシクロデキストリンを所望の体積の水に溶解し、よく混合し；
ｂ）テコビリマットを添加し、よく混合し；
ｃ）乾燥により水を除去し、ここで、好ましい乾燥は凍結乾燥又は噴霧乾燥であり；
ｄ）充填剤、結合剤及び崩壊剤を添加し、８０メッシュ篩で篩にかけ、よく混合し；
ｅ）直接圧縮し、又は
湿潤剤として非水性溶媒（例えば、エタノール）を添加して軟質材料を調製し、湿潤顆粒を調製し、湿潤顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を得、乾燥顆粒に潤滑剤を添加し、混合し、粉砕し、及び錠剤を調製し
潤滑剤を添加し、カプセル剤又は顆粒剤を調製することを含む、本発明の項目１〜８のいずれか１つに記載の医薬組成物を調製する方法。
１０．治療上及び／又は予防上有効量の、本発明の項目１〜８のいずれか１つに記載の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、天然痘を治療するための方法。
１１．天然痘の治療に使用するための、本発明の項目１〜８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１２．天然痘を治療するための医薬の製造における、本発明の項目１〜８のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
【００１０】
特定の実施形態では、本発明による医薬組成物は、顆粒剤（例えば、インスタント顆粒剤）、カプセル剤、又は錠剤などの経口製剤である。
【００１１】
本発明による医薬組成物が経口製剤である場合、それは以下を含む方法によって調製することができる：
ａ．添加剤及びシクロデキストリンを所望の体積の水に溶解し、よく混合し；
ｂ．活性成分−テコビリマットを添加し、水浴中で撹拌し；
ｃ．噴霧乾燥によって、調製された溶液から水を除去し；
ｄ．充填剤、結合剤及び崩壊剤を添加し、混合し、８０メッシュ篩で篩にかけ、よく混合し；
ｅ．湿潤剤（例えば、５０％（ｗ／ｗ）エタノール）を添加し；
ｆ．調製したままの混合物を用いて軟質材料を調製し、２０メッシュ篩で篩にかけて湿潤顆粒を調製し、湿潤顆粒を６０℃で乾燥させて乾燥顆粒を得て；
ｇ．所定量の潤滑剤を乾燥顆粒に添加し、１６メッシュ篩で篩にかけ、混合し、破砕し、錠剤を調製する。
【００１２】
本発明による医薬組成物が経口製剤である場合、それは以下を含む別の方法によって調製することができる：
ａ．添加剤及びシクロデキストリンを所望の体積の水に溶解し、よく混合し；
ｂ．活性成分−テコビリマットを添加し、水浴中で撹拌し；
ｃ．凍結乾燥によって、調製された溶液から水を除去し；
ｄ．充填剤、結合剤及び崩壊剤を添加し、混合し、８０メッシュ篩で篩にかけ、よく混合し；
ｅ．湿潤剤（例えば、５０％（ｗ／ｗ）エタノール）を添加し；
ｆ．混合中の材料を用いて軟質材料を調製し、２０メッシュ篩で篩にかけて湿潤顆粒を調製し、湿潤顆粒を６０℃で乾燥させて乾燥顆粒を得て；
ｇ．所定量の潤滑剤を乾燥顆粒に添加し、１６メッシュ篩で篩にかけ、混合し、破砕し、錠剤を調製する。
【００１３】
本発明による医薬組成物が経口製剤である場合、それは以下を含む別の方法によって調製することができる：
ａ．添加剤及びシクロデキストリンを所望の体積の水に溶解し、よく混合し；
ｂ．活性成分−テコビリマットを添加し、水浴中で撹拌し；
ｃ．凍結乾燥によって、調製された溶液から水を除去し；
ｄ．充填剤、結合剤、崩壊剤、及び潤滑剤を添加し、混合し、８０メッシュ篩で篩にかけ、よく混合し；
ｅ．直接圧縮して錠剤を調製する。
【００１４】
本発明による医薬組成物が経口製剤である場合、それは以下を含む別の方法によって調製することができる：
ａ．添加剤及びシクロデキストリンを所望の体積の水に溶解し、よく混合し；
ｂ．水浴中で撹拌しながら、活性成分−テコビリマットを添加し；
ｃ．凍結乾燥によって、調製された溶液から水を除去し；
ｄ．充填剤、結合剤、崩壊剤、及び潤滑剤を添加し、混合し、８０メッシュ篩で篩にかけ、よく混合し；
ｅ．直接充填してカプセル剤を調製する。
【００１５】
本発明による医薬組成物が経口製剤である場合、それは以下を含む別の方法によって調製することができる：
ａ．添加剤及びシクロデキストリンを所望の体積の水に溶解し、よく混合し；
ｂ．活性成分−テコビリマットを添加し、水浴中で撹拌し；
ｃ．凍結乾燥によって、調製された溶液から水を除去し；
ｄ．充填剤、結合剤、崩壊剤、及び潤滑剤を添加し、混合し、８０メッシュ篩で篩にかけ、よく混合し；
ｅ．直接充填してインスタント顆粒剤を調製する。
【００１６】
本発明において、用語「添加物」は、シクロデキストリンの包接効率を高め、さらに薬物の溶解度を向上させるために活性成分と相互作用することができる物質を指す。
【００１７】
本発明において、用語「軟質材料」は、湿式造粒法で形成された湿った混合物をいい、ここで、適量の湿潤剤又は結合剤が原材料及び副材料に添加されて混合物を形成し、混合物は湿らされて、湿潤混合物を形成する。
【００１８】
本発明において、「％（ｗ／ｖ）」は、質量／体積濃度を意味し、溶液（１００ｍｌ）中に含まれる溶質の質量（グラムとして表される）を表す。例えば、２０％（ｗ／ｖ）は、溶液（１００ｍｌ）中に含まれる２０ｇの溶質を表す。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１Ａ】図１は、２５℃、３７℃及び６０℃における様々な溶液中のテコビリマットの溶解度曲線を示す。図１（Ａ）は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを単独で含む溶液中のテコビリマットの溶解度曲線を示す。
【図１Ｂ】図１（Ｂ）は、メグルミンを単独で含む溶液中のテコビリマットの溶解度曲線を示す。
【図１Ｃ】図１（Ｃ）は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとメグルミンの両方を含む溶液中のテコビリマットの溶解度曲線を示す（メグルミンの量は５％である）。
【図２】図２は、実施例１で調製されたテコビリマットの経口用の可溶化医薬組成物の錠剤及びテコビリマット（バルク薬剤）の水中溶解曲線を示す。
【図３】図３は、テコビリマット、メグルミン、シクロデキストリン、二成分組成物（テコビリマット／メグルミン、テコビリマット／シクロデキストリン）、及び三成分組成物（テコビリマット／メグルミン／シクロデキストリン）の１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下の実施例を組み合わせて、本発明の実施の形態を詳細に説明する。しかしながら、当業者は、以下の実施例及び実験例が本発明を説明するために使用されているに過ぎず、本発明の範囲を定義すると見なされるべきではないことを理解する。具体的な条件が実施例及び実験例に示されていない場合、実施例は従来の条件又は製造業者によって推奨される条件に従って行われる。製造元が示されていない試薬又は装置は、市販されている従来の製品である。
【００２１】
実施例１：テコビリマットを含有する経口用可溶化組成物の調製
【００２２】
【表１】
2019524724.tif 000003
【００２３】
薬物の溶解特性を比較するために、表１の製剤に基づく、二成分組成物（テコビリマット／メグルミン、テコビリマット／シクロデキストリン）、及び三成分組成物（テコビリマット／メグルミン／シクロデキストリン）、三成分組成物（テコビリマット／メグルミン／シクロデキストリン）の錠剤、二成分組成物（テコビリマット／メグルミン）、及び二成分組成物（テコビリマット／シクロデキストリン）を調製し、ラクトースを使用して重量を調整した。
【００２４】
調製方法：表１に記載される製剤中の処方量に基づいて、メグルミン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを秤量し、所望の量の水に溶解し、よく混合した。水浴中で撹拌しながら、所定量の活性成分−テコビリマットをさらに添加した。凍結乾燥によって、調製された溶液から水を除去した。ラクトース（充填剤）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（結合剤）、カルボキシメチルスターチナトリウム（崩壊剤）を添加して混合した。次に、８０メッシュの篩で篩にかけ、よく混合した。湿潤剤として５０％（ｗ／ｗ）エタノールをさらに添加した。この混合物を軟質材料に調製し、この軟質材料を２０メッシュの篩で篩にかけて湿潤顆粒を調製し、この湿潤顆粒を６０℃で乾燥して乾燥顆粒を得た。この乾燥顆粒に所定量のアエロジル（潤滑剤）を添加し、１６メッシュの篩で篩にかけ、破砕して打錠するか、結果物を直接充填してインスタント顆粒を調製した。
【００２５】
実験例１：溶解度試験
互いに異なる比率でメグルミン及びシクロデキストリンを含む水溶液に、過剰量のテコビリマット（バルク薬剤粉末）を加えて懸濁液を形成した。懸濁液を恒温インキュベーションシェーカーに入れ、２５±１℃、３７±１℃及び６０±１℃の温度で７２時間振とうした。平衡に達した後、懸濁液を０．４５μｍの親水性フィルター膜を通して濾過して濾液を得た。ろ液をアセトニトリル−水（５０：５０、ｖ／ｖ）溶液で適切に希釈した後、２２４ｎｍで吸光度を測定し、テコビリマットの溶解度を計算した。対応する溶解度曲線は、縦座標として薬物の溶解度を用い、横座標としてシクロデキストリン及び／又はメグルミンの濃度を用いてプロットした。テコビリマットの２５℃、３７℃、６０℃における溶解度曲線を図１（Ａ）〜図１（Ｃ）に示した。
【００２６】
図１（Ａ）から分かるように、シクロデキストリンの量が増加するにつれて、水中におけるテコビリマットの溶解度は直線的に増加した。シクロデキストリンの量が２０％（ｗ／ｖ）〜４０％（ｗ／ｖ）の範囲である場合、２５℃、３７℃及び６０℃の水中でのテコビリマットの溶解度は、それぞれ５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ〜１８ｍｇ／ｍｌ、及び５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌであった。
【００２７】
図１（Ｂ）から分かるように、水中のテコビリマットの溶解度はまた、メグルミンの量の増加とともに直線的に増加した。メグルミンの量が２％（ｗ／ｖ）〜１０％（ｗ／ｖ）の範囲である場合、２５℃、３７℃及び６０℃の水中でのテコビリマットの溶解度は、それぞれ２ｍｇ／ｍｌ〜７ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌ、及び２ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌであった。
【００２８】
図１（Ｃ）から分かるように、シクロデキストリンとメグルミンを組み合わせて使用すると、水中のテコビリマットの溶解度を著しく高めることができた。メグルミンの量が５％（ｗ／ｖ）であり、シクロデキストリンの量が２０％（ｗ／ｖ）〜４０％（ｗ／ｖ）の範囲内にあるとき、２５℃、３７℃及び６０℃の水中でのテコビリマットの溶解度は、それぞれ２０ｍｇ／ｍｌ〜８０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌから１５０ｍｇ／ｍｌであった。これは、メグルミンとシクロデキストリンが、テコビリマットの溶解度に対して予想外の相乗効果を有することを示した。
【００２９】
相溶解度試験の結果によれば、シクロデキストリンの量が５％〜４０％の範囲にあるとき、熱力学的パラメータは、薬物−シクロデキストリン包接複合体の形成について計算された。結果を表５に示した。負のΔＧは、包含過程が自発的に起こり得ることを示した。正のΔＨは、包接プロセスの主な推進力が疎水性相互作用であることを示し、その間、包接プロセスは吸熱反応であったため、包接反応は温度を適切に上昇させることによって促進することができた。しかしながら、空洞内へのメグルミンの進入はよりエンタルピーに富んだ水の放出をもたらすため、三成分組成物はより低い値のΔＨを有する。正のΔＳは、包含過程がエンタルピー増加過程であることを示し、三成分組成物は、空洞内のテコビリマット及びメグルミンの自由度が減少し、それによってより安定な包含系が形成されるため、ΔＳの値が低い。
【００３０】
【表２】
2019524724.tif 000004
【００３１】
実験例２：インビトロ溶解
実験方法：１０００ｍｌの水を溶解媒体として使用し、溶解試験（中華人民共和国薬局方（２０１５年版）、一般通知、０９３１、方法ＩＩ）に従って、１００ｒｐｍの回転速度で操作を実施した。それぞれ５、１０、１５、３０、４５、６０分で溶液（５ｍｌ）を採取し、０．４５μｍの微多孔膜で濾過して試験液とした。参照としてテコビリマット（原薬粉末、５ｍｇ）を正確に量り取り、１００ｍｌ容量フラスコに入れ、最終体積１００ｍｌになるように溶解用媒体を加えて、参照溶液とした。高速液体クロマトグラフィーにより、試験溶液及び参照溶液のピーク面積は２２４ｎｍで測定された。異なる時点における溶解量を外部標準法により算出し、累積溶出曲線をプロットした。
【００３２】
溶解曲線を図２に示した。結果は、実施例１で調製した三成分可溶化組成物（テコビリマット／メグルミン／シクロデキストリン）の経口錠剤は、３０分以内に１００％の完全溶解を示した。二成分組成物の錠剤（テコビリマット／シクロデキストリン）、二成分組成物の錠剤（テコビリマット／メグルミン）、及びテコビリマット（バルク薬剤）は、６０分以内にそれぞれ２０％、１５％、及び５％未満の溶解を示した。
【００３３】
実験例３：核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光学的アッセイ：
実験方法：適量のテコビリマット、メグルミン、シクロデキストリン、テコビリマット及びメグルミンの二成分組成物（重量比が１：２であるテコビリマット／メグルミン）、テコビリマット及びシクロデキストリンの二成分組成物（重量比が１：６であるテコビリマット／シクロデキストリン）、ならびにテコビリマット、メグルミン及びシクロデキストリンの３成分組成物（重量比が１：２：６であるテコビリマット／メグルミン／シクロデキストリン）をそれぞれＤＭＳＯ−ｄ６に溶解して試料を調製し、可能な分子間相互作用を１Ｈ  ＮＭＲ分光法により分析した。
【００３４】
実験結果：ＮＭＲスペクトルを図３に示し、化学シフトの結果により、テコビリマットとメグルミンとの間に水素結合が形成され、一方、メグルミンの存在がテコビリマットの立体構造を変化させたことが推定された。テコビリマットがシクロデキストリンの空洞に入ると、テコビリマットとシクロデキストリンの間に静電相互作用が生じた。したがって、テコビリマットの可溶化は、主に水素結合相互作用及び包接相互作用である三成分組成物中の成分の相互作用から生じた。
【００３５】
まとめると、先行技術と比較して、本発明は、添加剤の添加が薬物をより容易に包含させるため、シクロデキストリンの包含効率が大幅に向上したテコビリマットの経口医薬組成物を提供する。それらの相乗作用は、難溶性薬物テコビリマットのインビトロ溶解を大いに改善し、その間に使用されるシクロデキストリンの量を減少させ、そしてそれ故潜在的な薬物の危険性を減少させる。経口医薬組成物はまた、簡単な製剤、低コスト、容易な操作、安定かつ制御可能な品質、及び良好な再現性などの利点も有する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年6月27日(2019.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
テコビリマット、シクロデキストリン及び添加剤、ならびに場合により医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、前記添加剤がメグルミンである上記医薬組成物。
【請求項２】
前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及び医薬として許容されるシクロデキストリン誘導体（例えば、ジメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、トリメチル−β−シクロデキストリン）からなる群より選択され；
好ましくは、前記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及びトリメチル−β−シクロデキストリンからなる群から選択され；
さらに好ましくは、前記シクロデキストリンが、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンからなる群から選択され；
さらにより好ましくは、前記シクロデキストリンが、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記シクロデキストリン及びテコビリマットが、４〜１０：１、好ましくは５〜８：１、さらに好ましくは５：１、６：１、７：１又は８：１、より好ましくは６：１の重量比を有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記添加剤及びテコビリマットが、０．５〜５：１、好ましくは１〜４：１、さらに好ましくは１：１、２：１、３：１又は４：１、より好ましくは２：１の重量比を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記添加剤及びシクロデキストリンが、１：１〜５、好ましくは１：２〜４、さらに好ましくは１：３の重量比を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が、経口製剤、注射剤、輸液剤、滴剤、パッチ剤、リニメント剤、浣腸剤又はインプラント剤、好ましくは経口製剤、注射剤又は輸液剤である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬として許容される賦形剤が、増量剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、矯味剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、湿潤剤、湿度調整剤、界面活性剤、懸濁剤及び吸収促進剤からなる群から選択され；
好ましくは、前記医薬として許容される賦形剤が、充填剤、結合剤、崩壊剤、及び潤滑剤からなる群から選択され；
好ましい充填剤が、ラクトース、複合ラクトース、微結晶性セルロース、無水リン酸二水素カルシウム、マンニトール、デンプン、及びアルファ化デンプンからなる群から選択され；
好ましい結合剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシメチルセルロースからなる群から選択され；
好ましい崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択され；
好ましい潤滑剤が、タルク粉末、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油、及びアエロジルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
４０〜１００：８０〜１２０：２００〜４００：２０〜５０：１〜４：８〜１２：１〜４、好ましくは５０：１００：３００：３５．５：２：１０．０：２．５又は７０：１００：３００：１５．５：２：１０．０：２．５の重量比で、テコビリマット、シクロデキストリン（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、添加剤（例えば、メグルミン）、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、及びアエロジルを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ａ）添加剤及びシクロデキストリンを所望の体積の水に溶解し、よく混合し；
ｂ）テコビリマットを添加し、よく混合し；
ｃ）乾燥により水を除去し、ここで、好ましい乾燥は凍結乾燥又は噴霧乾燥であり；
ｄ）充填剤、結合剤及び崩壊剤を添加し、８０メッシュ篩で篩にかけ、よく混合し；
ｅ）直接圧縮し、又は
湿潤剤として非水性溶媒（例えば、エタノール）を添加して軟質材料を調製し、湿潤顆粒を調製し、湿潤顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を得、乾燥顆粒に潤滑剤を添加し、混合し、粉砕し、及び錠剤を調製し
潤滑剤を添加し、カプセル剤又は顆粒剤を調製することを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項１０】
天然痘の治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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