(57)【要約】本発明は、毒性アルデヒド、例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥをスカベンジする第一級アミンの使用による、眼の障害、皮膚障害、びらん剤からの傷害性作用と関連する状態、ならびに自己免疫疾患、炎症性疾患、神経系疾患および心血管疾患を含めた、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患、障害、または状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減のための化合物および方法を提供する。本発明の化合物およびその組成物は、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減するのに有用である。
2019532029.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１９】
2019532029.tif 000023
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ６は、１個、２個または３個の重水素またはハロゲン原子により必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ７は、１個、２個または３個の重水素またはハロゲン原子により必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である）。
【請求項２】
式ＩＩの化合物：
【化２０】
2019532029.tif 000024
または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの式Ｉの化合物：
【化２１】
2019532029.tif 000025
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ６は、１個、２個または３個の重水素またはハロゲン原子により必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ７は、１個、２個または３個の重水素またはハロゲン原子により必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である）
を含む組成物。
【請求項３】
式ＩＩの化合物：
【化２２】
2019532029.tif 000026
または薬学的に許容されるその塩、および以下から選択される少なくとも１つの化合物：
【化２３】
2019532029.tif 000027
または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
【請求項４】
式Ｉ−ａ：
【化２４】
2019532029.tif 000028
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ−ｂ：
【化２５】
2019532029.tif 000029
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅまたはＩ−ｆ：
【化２６】
2019532029.tif 000030
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉまたはＩ−ｊ：
【化２７】
2019532029.tif 000031
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉ−ｋまたはＩ−ｌ：
【化２８】
2019532029.tif 000032
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、ＨまたはＣｌである、請求項１、２または４から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がＨである、請求項１、２または４から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がＢｒである、請求項１、２または４から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、ＨまたはＣｌである、請求項１、２または４から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、ＨまたはＣｌである、請求項１、２または４から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、Ｃ１〜４アルキルである、請求項１、２または４から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６およびＲ７がメチルである、請求項１、２または４から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
以下から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩：
【化２９】
2019532029.tif 000033
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容されるアジュバント、キャリアまたはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１９】
追加の治療剤と組み合わせた、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
被験体における、黄斑変性、またはその病因にＡ２Ｅおよび／またはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または組成物を該被験体に投与することを含み、該投与することにより、該化合物または組成物または薬学的に許容されるその塩を投与していない該被験体におけるＡ２Ｅ蓄積のレベルに比べてＡ２Ｅ蓄積のレベルを低減させる、方法。
【請求項２１】
アルデヒド毒性が関係している疾患、障害、状態、または美容上の徴候を処置し、予防し、またはそのリスクを低減することを必要とする被験体において、アルデヒド毒性が関係している疾患、障害、状態、または美容上の徴候を処置し、予防し、またはそのリスクを低減する方法であって、該被験体に、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または組成物を局所にまたは全身に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
前記疾患、障害、または状態が眼の障害である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患、障害、または状態が、黄斑変性またはシュタルガルト病から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記眼の障害が、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、ならびに眼性酒さからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記眼の障害が、ドライアイ症候群である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記眼の障害が、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記眼の障害が、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記眼の障害が、眼性酒さまたはブドウ膜炎である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記眼の障害が、円錐角膜、白内障、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、眼性瘢痕性類天疱瘡、ならびにアレルギー性結膜炎からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患、障害、または状態が、乾癬、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および／または関連する魚鱗癬からなる群から選択される皮膚の疾患、障害、または状態であり、前記美容上の徴候が、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷に関連する皮膚状態からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、乾癬、強皮症、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、ならびにシェーグレン−ラルソン症候群および／または関連する魚鱗癬からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、または放射線皮膚炎である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、シェーグレン−ラルソン症候群（ＳＬＳ）である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記美容上の徴候が、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷に関連する皮膚状態からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患、障害、または状態が、びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３６】
前記びらん剤が、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタード、またはホスゲンオキシムである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記アルカリ剤が、石灰、灰汁、アンモニア、または排水管洗浄剤である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記疾患、障害、または状態が、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、神経系の疾患、糖尿病、メタボリックシンドローム、または線維性疾患である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患、障害、または状態が、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症（ＳＳＡＤＨＤ）、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記線維性疾患が、腎臓、肝臓、肺、または心臓の線維症である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記疾患、障害、または状態が、加齢関連疾患、障害または状態である、請求項２１に記載の方法。
【請求項４２】
前記疾患、障害または状態が、ＳＳＡＤＨＤ、ピリドキシン依存性てんかんまたはＳＬＳである、請求項２１に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患、障害または状態がＳＬＳである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患、障害または状態が、ＳＬＳの運動作用、または認知遅延もしくは痙直から選択されるＳＬＳの神経学的態様から選択される、請求項４２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１６年８月２２日に出願された米国仮出願第６２／３７８，０６５号（その全体がここに参考として援用される）の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
細胞における代謝過程および炎症過程は、毒性アルデヒド、例えば、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）および４−ヒドロキシル−２−ノネナール（ＨＮＥまたは４−ＨＮＥ）を生じさせる。これらのアルデヒドは、タンパク質、炭水化物、脂質およびＤＮＡに対して高度に反応性であり、化学修飾された生物学的分子、炎症メディエーター、例えば、ＮＦ−カッパＢの活性化、および多種多様な器官の損傷をもたらす。例えば、レチンアルデヒドは、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）と反応して、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の発達および進行に関与していると考えられるリポフスチンの構成成分であるＡ２Ｅと呼ばれる高度に毒性の化合物を形成することができる。多くの身体防御機構は、毒性アルデヒドを除去またはそのレベルを低下させるように機能する。新規な小分子治療を使用して、網膜における「逃れた」レチンアルデヒドをスカベンジし、したがってＡ２Ｅの形成を低減させ、ＡＭＤのリスクを低下させることができる（Ｊｏｒｄａｎら（２００６年））。
【０００３】
アルデヒドは、多種多様な病的状態、例えば、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス内皮ジストロフィー、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症（ＳＳＡＤＨＤ）、ピリドキシン依存性てんかん（ＡＬＤＨ７Ａ１変異）、眼性瘢痕性類天疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）の治癒または他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、炎症性の眼の状態、例えば、眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない）、および眼以外の障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血再灌流傷害、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫障害（例えば、狼瘡）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症）、およびびらん剤の傷害性作用と関連する状態に関係している（Ｎｅｇｒｅ−Ｓａｌｖａｇｒｅら（２００８年）、Ｎａｋａｍｕｒａら（２００７年）、Ｂａｔｉｓｔａら（２０１２年）、Ｋｅｎｎｅｙら（２００３年）、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、４３巻：４９４頁（２００４年）、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ、４８巻：１５５２頁（２００７年）、Ｇｒａｅｆｅ’ｓ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、２３３巻：６９４頁（１９９４年）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｖｉｓｉｏｎ、１８巻：１９４頁（２０１２年））。したがって、アルデヒドを低減または排除することは、症状を軽快させ、これらの病的状態の進行を遅れさせるはずである。
ＭＤＡ、ＨＮＥおよび他の毒性アルデヒドは、脂肪アルコール、スフィンゴ脂質、糖脂質、フィトール、脂肪酸、アラキドン酸（ａｒａｃｈａｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）代謝（Ｒｉｚｚｏ（２００７年））、ポリアミン代謝（Ｗｏｏｄら（２００６年））、脂質過酸化、酸化的代謝（Ｂｕｄｄｉら（２００２年）、Ｚｈｏｕら（２００５年））、およびグルコース代謝（Ｐｏｚｚｉら（２００９年））を含む無数の代謝機序によって生じる。アルデヒドは、タンパク質、リン脂質、炭水化物、およびＤＮＡ上の第一級アミノ基および他の化学部分と架橋することができ、多くの場合、毒性の結果、例えば、変異誘発および発癌をもたらす（Ｍａｒｎｅｔｔ（２００２年））。ＭＤＡは、疾患性の角膜、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー角膜と関連する（Ｂｕｄｄｉら（２００２年））。また、皮膚障害、例えば、シェーグレン−ラルソン症候群に関連する魚鱗癬は、脂肪アルデヒド、例えば、オクタデカナールおよびヘキサデカナールの蓄積と関連する可能性が高い（Ｒｉｚｚｏら（２０１０年））。さらに、脂質過酸化の増加および結果として生じるアルデヒドの生成は、びらん剤の毒性作用と関連する（Ｓｃｉｕｔｏら（２００４年）およびＰａｌら（２００９年））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｉｎｔ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、４３巻：４９４頁（２００４年）
【非特許文献２】Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ、４８巻：１５５２頁（２００７年）
【非特許文献３】Ｇｒａｅｆｅ’ｓ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、２３３巻：６９４頁（１９９４年）
【非特許文献４】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｖｉｓｉｏｎ、１８巻：１９４頁（２０１２年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
アルデヒド、例えば、ＭＤＡおよび／またはＨＮＥに対するスカベンジャーとして作用する小分子治療剤の投与によって、毒性アルデヒドと関連する様々な状態を処置することについては当技術分野で示唆されてこなかった。したがって、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患または障害を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することが必要とされる。本発明は、このような必要性に対処するものである。
【０００６】
従って、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減する方法についての必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明の化合物およびその組成物は、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減するのに有用であることが今や見出された。本発明の１つの局面では、このような化合物は、一般式Ｉ：
【化１】
2019532029.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、本明細書で定義されている通りである）を有する。
【０００８】
本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、毒性アルデヒドと関連する種々の疾患、障害または状態を処置するのに有用である。このような疾患、障害または条件には、本明細書に記載のものが含まれる。
【０００９】
本発明によって提供される化合物はまた、生物学および病理学的現象における、ある特定のアルデヒドの研究にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、ＮＳ２および例示的な本発明の化合物に関する、２３時間の期間にわたる、アルデヒド付加物の形成速度を示す。
【００１１】
【図２】図２は、ＮＳ２および例示的な本発明の化合物に関する、経時的な（２３時間の形成期間にわたる）４−ＨＮＥの消費を示す。
【００１２】
【図３】図３は、化合物が平衡に到達したかどうかを測定するための、ＮＳ２および例示的な本発明の化合物に関する、１週間の期間にわたるアルデヒド付加物の形成速度を示す。５つの試料のうちの３つが、この期間中に平衡に到達した。
【００１３】
【図４】図４は、この期間中に化合物が平衡に到達したかどうかを測定するため、ＮＳ２および例示的な本発明の化合物に関する、１週間の期間にわたる４−ＨＮＥの消費を示す。
【００１４】
【図５】図５は、Ｂ６．１２９−Ａｌｄｈ５ａ１ｔｍ１Ｋｍｇ／Ｊ（ＳＳＡＤＨ欠損）マウスからの脳のスライスおよび関連するインキュベーション流体中の、測定したＧＡＢＡおよびＧＨＢ含有量に及ぼすＮＳ２の効果を示す。
【００１５】
【図６】図６は、Ｂ６．１２９−Ａｌｄｈ５ａ１ｔｍ１Ｋｍｇ／Ｊ（ＳＳＡＤＨ欠損）マウスからの脳のスライスおよび関連するインキュベーション流体中の、ＧＡＢＡおよびＧＨＢのレベルに及ぼす化合物Ｉ−１の効果を示す。
【００１６】
【図７】図７は、ＮＳ２との４−ＨＮＥ付加物の形成を測定するアッセイに関する結果を示す。このアッセイは２回行い、異なる日に測定した。ＮＳ２は、４−ＨＮＥとの対応する付加物を形成した。この２つの結果は、互いに類似しており、ＨＰＬＣ機器に関する測定誤差内にあるほど十分に、近かった。
【００１７】
【図８】図８は、Ｉ−１との４−ＨＮＥ付加物の形成を測定するアッセイに関する結果を示す。このアッセイは２回行い、異なる日に測定した。Ｉ−１は、４−ＨＮＥとの対応する付加物を形成した。この２つの結果は、互いに類似しており、ＨＰＬＣ機器に関する測定誤差内にあるほど十分に、近かった。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
１．本発明のある特定の態様の一般説明
ある特定の実施形態では、本発明は、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患、障害、または状態を処置する、予防する、かつ／またはそのリスクを低減するための化合物、組成物および方法を提供する。一部の実施形態では、このような化合物には、本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩が含まれ、ここで、各可変部分は、本明細書で定義されており、実施形態に記載されている通りである。一部の実施形態では、開示されている化合物は、付加物の形成により、アルデヒドをスカベンジまたは捕捉することが可能と考えられる、アミノ官能基およびカルビノール官能基（プロパン−２−オール基など）を含有する。このような化合物は、式Ｉの構造：
【化２】
2019532029.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ６は、１個、２個または３個の重水素またはハロゲン原子により必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ７は、１個、２個または３個の重水素またはハロゲン原子により必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である）
を有する。
【００１９】
２．定義
本発明の化合物には、上で一般に記載されている化合物が含まれ、本明細書において開示されているクラス、サブクラスおよび種によりさらに例示される。本明細書において使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のため、化学元素は、Handbook  of  Chemistry  and  Physics、第７５版、ＣＡＳ版の元素周期表に従って特定する。さらに、有機化学の一般原理は、それらの全内容が、参照により本明細書に組み込まれている、「Organic  Chemistry」、Thomas  Sorrell、University  Science  Books、Sausalito：１９９９年、ならびに「March's  Advanced  Organic  Chemistry」、第５版、（編）：Smith,  M.B.およびMarch,  J.、John  Wiley  &  Sons、New  York：２００１年に記載されている。
【００２０】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書において使用する場合、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、非分岐状）または分岐状の置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書において、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）を意味し、これらは、分子の残りへの単一の結合点を有する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない、分子の残りへの単一の結合点を有する単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指す。好適な脂肪族基には、以下に限定されないが、線状または分岐状の、置換または非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらのハイブリッドが含まれる。
【００２１】
本明細書において使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わず、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な医学的判断の範囲内にある塩であって、合理的な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれている、J.  Pharmaceutical  Sciences、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適当な無機および有機の酸ならびに塩基から誘導される塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸と、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と、あるいは、当技術分野において使用されている他の方法、例えばイオン交換を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２-ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、２-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００２２】
好適な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに、薬学的に許容される塩には、適切な場合、対イオン、例えばハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンを使用して形成される、非毒性アンモニウム陽イオン、第四級アンモニウム陽イオンおよびアミン陽イオンが含まれる。
【００２３】
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、構造のすべての異性（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性および幾何異性（または立体配座異性））型；例えば、各不斉中心に関してＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体配座異性体を含むことも意味する。したがって、単一立体化学異性体、ならびに親化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体（または立体配座異性体）の混合物が、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性型が、本発明の範囲内にある。
【００２４】
「網膜」は、約１億５０００万個のニューロンを有する中枢神経系の領域である。網膜は目の裏側に位置しており、網膜色素上皮（ＲＰＥ）と呼ばれる特化した上皮組織に存在する。網膜は、「光受容体」と呼ばれる特化したニューロンにおいて、視覚的な刺激を変換することにより、視覚的処理の第１の段階を開始する。光受容体のシナプス出力は、網膜における精巧な神経ネットワークによって処理され、次いで脳へと伝達される。網膜は、２つの特化された光受容体のクラスを進化させて、幅広い範囲の光条件下で働く。「桿体」光受容体は、低い光条件下で視覚像を伝達し、無色視覚を媒介する。「錐体」光受容体は、薄暗から明光条件において視覚像を伝達し、色覚と高性能の視力（high  acuity  vision）の両方を媒介する。
【００２５】
すべての光受容体は、「外」節および「内」節と呼ばれる、２つの領域に区画分けされている。内節は、細胞核を含有するニューロンの細胞体である。内節は、網膜疾患の非存在下では、生涯、生存する。外節は、光感受性視覚色素分子が集密配列した積層膜構造に集中している領域である。外節の部分は、定期的に剥がれ落ち、外節の更新と呼ばれる、日周過程において再成長する。剥がれ落ちた外節はＲＰＥ細胞により取り込まれて代謝される。
【００２６】
「黄斑」は、高い空間的詳細（「視力」）において、視覚像が細長い錐体によって処理される、中心窩を含有する網膜の中央領域である。「黄斑変性」は、黄斑を攻撃し、視野の中心部における高性能の視力を破壊する網膜神経変性の形態である。加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、ＲＰＥ細胞におけるリポフスチンと呼ばれる、残留リソソーム顆粒によって、および「ドルーゼン」と呼ばれる細胞外沈着物によって特徴付けられる「萎縮型」で始まる。ドルーゼンは、ＲＰＥ細胞によって排出される細胞の廃棄生成物を含有する。「リポフスチン」およびドルーゼンは、眼科医によって臨床的に検出し、蛍光技術を使用して定量することができる。それらは、黄斑変性の最初の臨床的兆候でありうる。
【００２７】
リポフスチン（Lipfuscin）は、Ａ２Ｅの凝集を含有する。リポフスチンは、ＲＰＥ細胞に蓄積し、複数の公知の機構によって、ＲＰＥ細胞を害する。ＲＰＥ細胞が害されるので、その生化学的活性が低下し、光受容体は変性し始める。細胞外ドルーゼンは、ＲＰＥ細胞への血管栄養素の供給を妨げることによって、ＲＰＥ細胞をさらに損ないうる。ドルーゼンはまた、炎症過程の引き金となり、この過程により、滲出型のＡＭＤに進行する患者１０名のうち１名において、黄斑の脈絡膜血管新生浸潤がもたらされる。萎縮型および滲出型のどちらも、失明へと進行する。
【００２８】
「ＥＲＧ」は、網膜電図の頭字語であり、網膜電図は、実験的に定義された光刺激に対して応答している間に、網膜ニューロンによって発生される電場電位の測定である。ＥＲＧは、生きている被験体（ヒトまたは動物）、または生きている動物から外科的に取り出された、溶液中の半切除した目のどちらかに行うことができる、非侵襲的測定である。
【００２９】
本明細書において使用する場合、用語「ＲＡＬ」は、レチンアルデヒドを意味する。用語「ＲＡＬ−トラップ」は、遊離ＲＡＬに結合する治療用化合物を意味し、これにより、ＲＡＬが、膜ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）とシッフ塩基縮合するのを阻止する。「遊離ＲＡＬ」は、視覚サイクルタンパク質に結合していない、ＲＡＬとして定義される。用語「ｔｒａｎｓ−ＲＡＬ」および「オール−ｔｒａｎｓ−ＲＡＬ」は、互換的に使用され、すべてのｔｒａｎｓ−レチンアルデヒドを意味する。
【００３０】
Ａ２Ｅは、「視覚サイクル」と呼ばれる複雑な生化学経路の反応副生成物であり、ＲＰＥ細胞と光受容体の外節の両方において、協調して働く。視覚サイクルは、ビタミンＡから誘導される「レチンアルデヒド」と呼ばれる光反応性のアルデヒドクロモフォアを再利用し、視覚に必須である。単純化した用語では、視覚サイクルは、４つの主要ステップを有する：１）ＲＰＥ中のビタミンＡを光反応性の歪み二重結合（１１−ｃｉｓ−ＲＡＬ）を１つ有するアルデヒドクロモフォアに変換する、２）１１−ｃｉｓ−ＲＡＬを網膜に輸送し、ここで、１１−ｃｉｓ−ＲＡＬはオプシンと呼ばれる特化した光受容体タンパク質に結合する、３）結合した１１−ｃｉｓ−ＲＡＬは、光によって、ｔｒａｎｓ−ＲＡＬへと光異性化し、これにより、オプシン結合部位から結合したＲＡＬの放出が開始される、および４）ｔｒａｎｓ−ＲＡＬ（アルデヒド）をビタミンＡ（アルコール）に変換してビタミンＡをＲＰＥに輸送して戻し、ＲＰＥにおいてサイクルが再度始まる。
【００３１】
ＲＡＬのアルデヒド基は、オプシン結合部位において、アミノ酸側鎖に可逆的な化学結合を形成することによって、分子をオプシンに結合させる一助となる。ＲＡＬ上のアルデヒド基は、分子をオプシン結合部位につなぎ止めるために必須である一方、他の生物学的アミンとシッフ塩基を形成する傾向があるために、その他の点で有害である。最初の３つの反応は、光受容体の外節で起こり、Ａ２ＰＥと呼ばれる中間生成物を生成する。Ａ２ＰＥは一旦形成されると、脂質相に分配され、光受容体の外節膜に蓄積する。
【００３２】
上記の通り、黄斑変性、ならびにその病因にＡ２Ｅおよび／またはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態は、形成されるＡ２Ｅの量を低下させることにより処置または予防することができる。そうするのに有用な化合物としては、ＲＡＬ−トラップが挙げられる。ＲＡＬ−トラップは、例えば、隔離から逃れたＲＡＬと共有結合を形成することにより、形成されるＡ２Ｅの量を低下させる。それにより、ＲＡＬ−トラップ化合物と反応したＲＡＬは、ホスファチジルエタノールアミンと反応するのに利用できない。
【００３３】
本発明はまた、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患、障害、または状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減のための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。さらに具体的には、本発明のこの態様は、（１）これらに限定されないが、角膜疾患（例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー）、他の眼の障害または状態（例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態）、ならびに炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態（例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない））を含めた眼の疾患、障害、または状態、（２）皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候の処置、予防、および／またはそのリスクの低減のための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。例えば、疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、乾癬、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および／または関連する魚鱗癬、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、ならびに火傷または創傷に関連する皮膚状態、（３）びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態、あるいは（４）自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患（例えば、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム、線維性疾患、ＳＬＳ、ＳＳＡＤＨＤおよびピリドキシン依存性てんかんの神経学的（neurogical）および／または運動作用）が含まれる。
【００３４】
本発明はまた、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することおける、本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。さらに具体的には、本発明のこの態様は、（１）これらに限定されないが、角膜疾患（例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー）、他の眼の障害または状態（例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態）、ならびに炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態（例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない））を含めた眼の疾患、障害、もしくは状態、（２）皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候（例えば、乾癬、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および／または関連する魚鱗癬、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、ならびに皮膚状態に関連する火傷および創傷）、（３）びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態、あるいは（４）自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患（例えば、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム、線維性疾患、ＳＬＳ、ＳＳＡＤＨＤおよびピリドキシン依存性てんかんの神経学的（neurogical）および／または運動作用）を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することにおける、本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。
【００３５】
本明細書に記載の化合物はまた、局所に、例えば、目に直接的に、例えば、点眼剤または眼科的軟膏剤として投与することができる。点眼薬は典型的には、有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物、および目に安全に適用することができるキャリアを含む。例えば、点眼薬は等張液の形態であり、溶液のｐＨは、目の刺激がないように調整される。多くの場合、上皮バリアは、目への分子の浸透を妨げる。したがって、大部分の現在使用される眼科的薬物は、なんらかの形態の浸透増強剤が補充されている。これらの浸透増強剤は、最も上方の上皮細胞のタイトジャンクションを緩めることによって働く（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ、Ｔｒａｎｓ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｓｏｃ  ＵＫ、１０４巻：４０２頁（１９８５年）；Ａｓｈｔｏｎら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、２５９巻：７１９頁（１９９１年）；Ｇｒｅｅｎら、Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、７２巻：８９７頁（１９７１年））。最も一般に使用される浸透増強剤は、微生物汚染に対する保存剤としても働く塩化ベンザルコニウムである（Ｔａｎｇら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８３巻：８５頁（１９９４年）；Ｂｕｒｓｔｅｉｎら、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ、１９巻：３０８頁（１９８０年））。
【００３６】
局所投与は、クリーム、懸濁液、エマルジョン、軟膏、ドロップ剤、油、ローション剤、パッチ、テープ、吸入剤、スプレー、またはゲル、フィルム、パッチ、および粘着剤を含めた制御放出局所製剤の形態でありうる。眼内投与は、結膜下、テノン嚢下、眼球後もしくは硝子体内の注射、デポーまたはインプラントの形態をとりうる。これらのルートによって投与される化合物は、溶液または懸濁液形態でありうる。デポー注射による化合物の投与は、薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含有する場合があり、これらは、天然または合成の、生分解性または非生分解性であり得、制御された様式での薬物放出を促進しうる。化合物の制御放出に使用されるインプラントは、天然または合成の、生分解性または非生分解性材料から構成されてもよい。キャリアが組成物の他の構成成分と適合性であって、患者に対して傷害性でない点でキャリアは許容される。キャリアのいくつかの例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロースなど、（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど、（３）セルロース、および（４）シクロデキストリンが挙げられる。有用な局所製剤は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０７２１４１号に記載されており、その内容は、参考として本明細書に援用される。
【００３７】
皮膚への局所投与のための製剤として、例えば、医薬の許容されるキャリア中に第一級アミン化合物を含む、軟膏、クリーム、ゲルおよびペーストを挙げることができる。局所使用のための第一級アミン化合物の製剤として、当業者に周知であるような油性または水溶性の軟膏基剤の調製物が挙げられる。例えば、これらの製剤は、植物性油、動物性脂肪、および例えば、石油から得られる半固体炭化水素を含みうる。使用される特定の構成成分は、白色軟膏、黄色軟膏、セチルエステルワックス、オレイン酸、オリーブ油、パラフィン、ワセリン、白色ワセリン、鯨蝋、グリセリンデンプン、白蝋、黄蝋、ラノリン、無水ラノリンおよびモノステアリン酸グリセリルを含みうる。グリコールエーテルおよび誘導体、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシル４０およびポリソルベートを含めた様々な水溶性軟膏基剤もまた使用しうる。
【００３８】
局所投与のための製剤は、０．００１〜１０％、０．０５〜１０％、０．１〜１０％、０．２〜１０％、０．５〜１０％、１〜１０％、２〜１０％、３〜１０％、４〜１０％、５〜１０％、もしくは７〜１０％（重量／容量）の範囲の、または０．００１〜２．０％、０．００１〜１．５％、もしくは０．００１〜１．０％（重量／容量）の範囲の、または０．０５〜２．０％、０．０５〜１．５％、もしくは０．０５〜１．０％（重量／容量）の範囲の、または０．１〜５．０％、０．１〜２．０％、０．１〜１．５％、もしくは０．１〜１．０％（重量／容量）の範囲の、または０．５〜５．０％、０．５〜２．０％、０．５〜１．５％、もしくは０．５〜１．０％（重量／容量）の範囲の、または１〜５．０％、１〜２．０％、もしくは１〜１．５％（重量／容量）の範囲の濃度で、本出願において使用される化合物を含有しうる。局所投与のための製剤はまた、０．００１〜２．５％、０．０１〜２．５％、０．０５〜２．０％、０．１〜２．０％、０．２〜２．０％、０．５〜２．０％、もしくは１〜２．０％（重量／重量）の範囲の、または０．００１〜２．０％、０．００１〜１．５％、０．００１〜１．０％、もしくは０．００１〜５％（重量／重量）の範囲の濃度で、本出願において使用される化合物を含有しうる。
【００３９】
点眼製剤では、組成物は、０．０１〜２０％、０．０２〜１５％、０．０４〜１０％、０．０６〜５％、０．０８〜１％、または０．０９〜０．５％（重量／容量）の濃度で活性化合物を含有し得、溶液に対するｐＨおよび／または浸透圧の調整を伴うか、または伴わない。より具体的には、点眼製剤は、０．０９〜０．５％（重量／容量）、例えば、０．１％の濃度で本明細書に記載の化合物を含有しうる。
【００４０】
一事例では、医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物を、オリゴマーまたはポリマーキャリア、例えば、シクロデキストリン、またはトリメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩（もしくはカリウム塩）を含めた化学修飾されたシクロデキストリンなどと混和することによって作製される組成物を包含する。オリゴマーまたはポリマーキャリアを例示するものは、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩である。組成物中のβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の量は、約０．０１重量／体積％〜３０重量／体積％の範囲でありうる。一例示では、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度は、５〜２５重量／体積％である。β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度をさらに例示するものは、６〜２０重量／体積％である。一事例では、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルの濃度は、６〜１２重量／体積％である。β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルの濃度をさらに例示するものは、９．５重量／体積％を含めた９〜１０重量／体積％である。組成物中の本明細書中に記載の化合物の量は、０．０１〜２０％、０．０２〜１５％、０．０４〜１０％、０．０６〜５％、０．０８〜１％、または０．０９〜０．５％（重量／体積）の範囲でありうる。より具体的には、組成物は、０．１％などの０．０９〜０．５％（重量／体積）の濃度で本明細書に記載の化合物を含有しうる。
【００４１】
本明細書に記載の化合物は、経口的に投与してもよく、そのようにして、有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末、または顆粒剤、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ、またはエリキシル剤のような経口使用に適した形態でありうる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野で公知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのいい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種または複数種の薬剤を含有しうる。
【００４２】
錠剤またはカプセル（例えば、ゼラチンカプセル）の形態での経口投与については、活性薬物構成成分を、経口的な無毒性の薬学的に許容される不活性なキャリア、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、所望される、または必要な場合、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤も、混合物中に組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形で使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコールなどが挙げられる。崩壊薬としては、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、クロスカルメロースもしくはそのナトリウム塩などがある。希釈剤としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシンが挙げられる。
【００４３】
錠剤は、錠剤の製造に適している無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和した活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなど、顆粒化剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア、ならびに潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクでありうる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはこれらは、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたる持続的作用をもたらすように、公知の技法によってコーティングされていてもよい。
【００４４】
経口製剤中の本明細書中に記載の化合物の治療有効用量は、１日当たり、０．０１ｍｇ／ｋｇ患者体重から５０ｍｇ／ｋｇ患者体重まで、より具体的には、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇで変動してもよく、これは、１日に単回または複数回用量で投与されうる。経口投与について、薬物は、１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分、具体的には、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、および５００ｍｇを含有する錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または少なくとも１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有する錠剤（ｔａｂｌｅ）もしくはカプセル剤の形態で送達されうる。例えば、カプセル剤は、５０ｍｇの活性成分、または５〜１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有しうる。例えば、錠剤は、１００ｍｇの活性成分、または２０〜５０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有しうる。例えば、錠剤は、活性成分に加えて、崩壊剤またはエモリエント（例えば、クロスカルメロースまたはそのナトリウム塩、およびメチルセルロース）、希釈剤（例えば、微結晶性セルロース）、ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）を含有しうる。薬物は、１日ベースで、１日当たり１回、２回、またはそれより多い回数で投与されうる。
【００４５】
吸入による投与のために、化合物は、適当な噴霧剤、例えば、ガス、例えば、二酸化炭素、を含有するディスペンサーもしくは加圧式容器、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【００４６】
経粘膜的または経皮的投与のために、透過されるバリアに適した浸透剤を、製剤中で使用する。このような浸透剤は一般に当技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与のためには、界面活性剤、胆汁塩、およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻用スプレーまたは坐剤の使用によって達成することができる。経皮的投与のために、活性化合物を、当技術分野において一般に公知のように、軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化する。
【００４７】
本明細書中に記載の化合物を含む非経口製剤は、水性の等張液または懸濁液中で調製することができ、坐剤は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から有利に調製される。製剤は、滅菌することができ、かつ／またはアジュバント、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／もしくは緩衝剤を含有することができる。さらに、これらは、他の治療的に価値のある物質も含有しうる。組成物は、従来法によって調製され、約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の本明細書に記載の化合物を含有しうる。
【００４８】
語句「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、当技術分野で認識されている用語であり、注射などの、経腸および局所投与以外の投与の方式を含み、、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内の注射および注入が含まれる。
【００４９】
３．  例示的な化合物の説明
本発明の化合物およびその組成物は、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害または状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減するのに有用であることが今や見出された。
【００５０】
一局面によれば、本発明は、式Ｉの化合物：
【化３】
2019532029.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ６は、１個、２個または３個の重水素またはハロゲン原子により必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ７は、１個、２個または３個の重水素またはハロゲン原子により必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である）を提供する。
【００５１】
一般に上で定義されている通り、Ｒ１は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンである。
【００５２】
一部の実施形態では、Ｒ１はＨである。一部の実施形態では、Ｒ１はＤである。一部の実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ１はＢｒである。
【００５３】
一般に上で定義されている通り、Ｒ２は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンである。
【００５４】
一部の実施形態では、Ｒ２はＨである。一部の実施形態では、Ｒ２はＤである。一部の実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２はＣｌである。一部の実施形態では、Ｒ２はＢｒである。
【００５５】
一般に上で定義されている通り、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ＢｒまたはＩである。
【００５６】
一部の実施形態では、Ｒ３はＨである。一部の実施形態では、Ｒ３はＤである。一部の実施形態では、Ｒ３はＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ３はＩである。
【００５７】
一般に上で定義されている通り、Ｒ４は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンである。
【００５８】
一部の実施形態では、Ｒ４はＨである。一部の実施形態では、Ｒ４はＤである。一部の実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ４はＣｌである。一部の実施形態では、Ｒ４はＢｒである。
【００５９】
一般に上で定義されている通り、Ｒ５は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンである。
【００６０】
一部の実施形態では、Ｒ５はＨである。一部の実施形態では、Ｒ５はＤである。一部の実施形態では、Ｒ５はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ５はＣｌである。一部の実施形態では、Ｒ５はＢｒである。
【００６１】
一般に上で定義されている通り、Ｒ６は、１個、２個または３個の重水素またはハロゲン原子により必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である。
【００６２】
一部の実施形態では、Ｒ６は、１個、２個または３個の重水素またはハロゲン原子により置換されたＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ６はＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ６はＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ６はメチルである。
【００６３】
一般に上で定義されている通り、Ｒ７は、１個、２個または３個の重水素またはハロゲン原子により必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｒ７は、１個、２個または３個の重水素またはハロゲン原子により置換されたＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ７はＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ７はＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、１個、２個または３個のフッ素原子により必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ７はメチルである。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、メチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、メチルである。
【００６６】
別の態様では、本発明は、式Ｉ−ａの化合物：
【化４】
2019532029.tif 000006
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、単一および組合せの両方で、上で定義されている通りであり（as  defined  is  as  defined  above）、本明細書における実施形態に記載されている通りである）、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６７】
別の態様では、本発明は、式Ｉ−ｂの化合物：
【化５】
2019532029.tif 000007
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、単一および組合せの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている通りである）、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６８】
別の態様では、本発明は、式Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅまたはＩ−ｆの化合物：
【化６】
2019532029.tif 000008
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、単一および組合せの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている通りである）、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６９】
別の態様では、本発明は、式Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉまたはＩ−ｊの化合物：
【化７】
2019532029.tif 000009
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、単一および組合せの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている通りである）、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００７０】
別の態様では、本発明は、式Ｉ−ｋまたはＩ−ｌの化合物：
【化８】
2019532029.tif 000010
（式中、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、単一および組合せの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている通りである）、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００７１】
別の局面では、本発明は、式ＩＩの化合物：
【化９】
2019532029.tif 000011
または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの式Ｉの化合物：
【化１０】
2019532029.tif 000012
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、
Ｒ６は、１個、２個または３個の重水素またはハロゲン原子により必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ７は、１個、２個または３個の重水素またはハロゲン原子により必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である）
を含む組成物を提供する。
【００７２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、および式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｋまたはＩ−ｌによる少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含む、組成物を提供する。
【００７３】
別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物：
【化１１】
2019532029.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩、および以下から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化１２】
2019532029.tif 000014
を含む組成物を提供する。
【００７４】
一部の実施形態では、本組成物は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４またはＩ−５から選択される、１つのさらなる化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００７５】
一部の実施形態では、本組成物は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４またはＩ−５から選択される、２つのさらなる化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００７６】
一部の実施形態では、本組成物は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４またはＩ−５から選択される、３つのさらなる化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００７７】
一部の実施形態では、本組成物は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４またはＩ−５から選択される、４つのさらなる化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００７８】
一部の実施形態では、本組成物は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−２、Ｉ−３またはＩ−４から選択される、１つのさらなる化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００７９】
一部の実施形態では、本組成物は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−２、Ｉ−３またはＩ−４から選択される、２つのさらなる化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本組成物は、Ｉ−２、Ｉ−３およびＩ−４；または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００８０】
一部の実施形態では、本組成物は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−１または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００８１】
一部の実施形態では、本組成物は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−２または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００８２】
一部の実施形態では、本組成物は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−３または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００８３】
一部の実施形態では、本組成物は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−４または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００８４】
一部の実施形態では、本組成物は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−５または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００８５】
別の態様では、本発明は、以下の表１に図示されるものから選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【表１】
2019532029.tif 000015
【００８６】
一部の実施形態では、本発明は、上の表１に図示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００８７】
ある特定の実施形態では、本発明は、上および本明細書において記載されている任意の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００８８】
他の実施形態では、本組成物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｋまたはＩ−ｌのうちのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも約９７、９７．５、９８、９８．５、９９．０、９９．５、９９．８、９９．９、９９．９５または９９．９９９重量％の量で含有し、ここで百分率は、前記化合物の遊離塩基および組成物の総重量に基づく。他の実施形態では、本組成物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約２．０ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有し、他の実施形態では、約１．５、１．２５、１、０．７５、０．５、０．２５、０．２、０．１、０．０１、０．００５または０．００１ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有する。
【００８９】
他の実施形態では、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｋまたはＩ−ｌのうちの少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、組成物が提供される。一部の実施形態では、本組成物は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を約１重量％〜約９９重量％の量で含有し、百分率は、前記化合物の遊離塩基および該組成物の総重量に基づく。他の実施形態では、本組成物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約２．０ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有し、他の実施形態では、約１．５、１．２５、１、０．７５、０．５、０．２５、０．２、０．１、０．０１、０．００５または０．００１ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有する。
【００９０】
一部の実施形態では、本組成物は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、および式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｋもしくはＩ−ｌの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含み、該化合物または薬学的に許容されるその塩を一緒にした総重量のうち、または該化合物または薬学的に許容されるその塩を一緒にした合計ＨＰＬＣピーク面積のうち、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、約９８％を占め、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｋもしくはＩ−ｌの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩は、約２％を占める。一部の実施形態では、本組成物は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、および式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｋもしくはＩ−ｌの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含み、該化合物または薬学的に許容されるその塩を一緒にした総重量のうち、または該化合物または薬学的に許容されるその塩を一緒にした合計ＨＰＬＣピーク面積のうち、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は約９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％、９９．９９％または９９．９９９％を占め、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｋもしくはＩ−ｌの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩は、約１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％、０．０１％または０．００１％を占める。一部の実施形態では、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｋもしくはＩ−ｌの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩は、該化合物または薬学的に許容されるその塩を一緒にした総重量のうち、約１００ｐｐｍ、５０ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、１ｐｐｍ、５００ｐｐｂ、１００ｐｐｂまたは１０ｐｐｂを占める。
【００９１】
一部の実施形態では、本組成物は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、および式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｋもしくはＩ−ｌの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含み、該化合物または薬学的に許容されるその塩を一緒にした総重量のうち、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は約９９％〜９９．９９９９％、９９．５〜９９．９９９９％、９９．６〜９９．９９９９％、９９．７〜９９．９９９９％、９９．８〜９９．９９９９％、９９．９〜９９．９９９９％、９９．９５〜９９．９９９９％、９９．９９〜９９．９９９９％または９９．９９９〜９９．９９９９％を占め、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｋもしくはＩ−ｌの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩は、約１０ｐｐｍ〜２％、１００ｐｐｍ〜１％、０．０００１〜０．５％、０．０００１〜０．４％、０．０００１〜０．３％、０．０００１〜０．２％、０．０００１〜０．１％、０．０００１〜０．０５％、０．０００１〜０．０１％または０．０００１〜０．００１％を占める。
【００９２】
一部の実施形態では、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、および式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｋもしくはＩ−ｌの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩は、約９８：２、９９：１、９９．５：０．５、９９．６：０．４、９９．７：０．３、９９．８：０．２、９９．９：０．１、９９．９５：０．０５、９９．９９：０．０１または９９．９９９：０．００１の比で存在する。
【００９３】
一部の実施形態では、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｋまたはＩ−ｌのいずれかの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩に対して、ＨＰＬＣクロマトグラムの約０．０１〜０．２０面積パーセントを占める。一部の実施形態では、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｋもしくはＩ−ｌの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩に対して、ＨＰＬＣクロマトグラムの約０．０２〜０．１８、０．０３〜０．１６、０．０５〜０．１５、０．０７５〜０．１３、０．０９〜０．１、０．１〜０．２または０．１５〜０．２面積パーセントを占める。一部の実施形態では、上記のＨＰＬＣクロマトグラムの面積百分率を、該ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して測定する。
【００９４】
一部の実施形態では、本発明は、上記、および本明細書において記載されている任意の化合物を単離形態で提供する。本明細書において使用する場合、用語「単離された」は、化合物が、その化合物の通常の環境に存在し得る、他の構成成分から分離されている形態で提供されることを意味する。ある種の実施形態では、単離化合物は固体形態にある。一部の実施形態では、単離化合物は、好適なＨＰＬＣ法によって決定すると、少なくとも約５０％純粋である。ある種の実施形態では、単離化合物は、好適なＨＰＬＣ法によって決定すると、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％、９９．９９％または９９．９９９％である。ある種の本発明の化合物に適用可能な調製方法は、参照により本明細書に組み込まれている、２０１３年７月２５日に公開されたＵＳ２０１３／０１９０５００に開示されている。
【００９５】
４．  化合物および薬学的に許容されるその組成物の使用
本明細書に記載のある特定の化合物は、毒性アルデヒド、例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥをスカベンジするのに有用であることが見出されている。理論によって束縛されることを望まないが、本明細書に記載の化合物は、ＭＤＡ、ＨＮＥ、または他の毒性アルデヒドとのシッフ塩基縮合を起こし、エネルギー的に起こりやすい反応でアルデヒドと錯体を形成し、したがって、タンパク質、脂質、炭水化物、またはＤＮＡとの反応に利用され得るアルデヒドを低減または排除すると考えられる。重要なことに、本明細書に記載の化合物は、アルデヒドと反応して、アルデヒドを含有する閉環構造を有する化合物を形成することができ、したがってアルデヒドを捕捉し、アルデヒドが細胞環境中に再び放出されることを予防する。
【００９６】
本明細書において使用する場合、用語「処置」、「処置する」および「処置すること」とは、本明細書に記載の通り、疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のそれらの症状の進行を反転させること、軽減すること、それらの発症を遅延させること、または阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施される。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施される。例えば、処置は、症状の発症前（例えば、症状の病歴に照らし合わせて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせて）に、感受性の高い個体に施される。処置はまた、例えば、その再発を予防する、遅延させる、またはその重症度を低下させるために、症状が消散した後にも継続される。
【００９７】
本発明は、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患、障害、または状態を処置する、予防する、かつ／またはそのリスクを低減するための、本明細書に記載の化合物に関する。
【００９８】
アルデヒド毒性が関係している疾患、障害、または状態の例は、これらに限定されないが、角膜疾患（例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー）、他の眼の障害または状態（例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態）、ならびに炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態（例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない））を含めた眼の疾患、障害、または状態を含む。一例では、眼の疾患、障害、または状態は、黄斑変性、例えば、加齢黄斑変性（「ＡＭＤ」）、またはシュタルガルト病ではない。さらなる例では、眼の疾患、障害、または状態は、ドライアイ症候群、眼性酒さ、またはブドウ膜炎である。
【００９９】
アルデヒド毒性が関係している疾患、障害、状態または徴候の例はまた、乾癬、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群（ＳＬＳ）および／または関連する魚鱗癬、ＳＬＳ、ＳＳＡＤＨＤ、ピリドキシン依存性てんかんの神経学的（neurogical）および／または運動作用、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、火傷および／または創傷が関連する皮膚状態、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム、加齢関連障害ならびに線維性疾患を含めた眼以外の障害を含む。さらなる例では、眼以外の障害は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、および放射線皮膚炎から選択される皮膚の疾患、障害、または状態である。別の例では、眼以外の障害は、シェーグレン−ラルソン症候群および／または関連する魚鱗癬、または火傷および／もしくは創傷に関連する美容上の徴候から選択される皮膚の疾患、障害、または状態である。
【０１００】
さらなる例では、アルデヒド毒性が関係している疾患、障害、または状態は、加齢関連障害である。加齢関連疾患、障害、または状態の例には、皮膚のしわ、乾燥および色素沈着が含まれる。
【０１０１】
アルデヒド毒性が関係している疾患、障害、または状態の例は、びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態をさらに含む。本明細書に記載の化合物は、毒性アルデヒドを低減または排除し、したがって、これらの疾患または障害を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減する。
【０１０２】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、アルデヒド毒性が病態形成に関係している眼の疾患、障害、または状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。眼の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、角膜疾患（例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびに角膜におけるフックス内皮ジストロフィー）、他の眼の障害または状態（例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態）、ならびに炎症が高いアルデヒドレベルをもたらす他の眼の状態（例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない））が含まれる。眼の疾患、障害、または状態は、黄斑変性症、例えば、ＡＭＤ、またはシュタルガルト病を含まない。一例示では、眼の疾患、障害、または状態において、ＭＤＡまたはＨＮＥの量または濃度は、眼の組織または細胞において増加している。例えば、アルデヒド（例えば、ＭＤＡまたはＨＮＥ）の量または濃度は、正常な眼の組織または細胞におけるものと比較したとき、少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、２．５倍、５倍、１０倍増加している。本明細書に記載の化合物は、濃度依存的様式でアルデヒド（例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥ）濃度を減少させる。アルデヒド（例えば、ＭＤＡまたはＨＮＥ）の量または濃度は、当技術分野で公知の方法または技術、例えば、Ｔｕｋｏｚｋａｎら、Ｆｕｒａｔ  Ｔｉｐ  Ｄｅｒｇｉｓｉ、１１巻：８８〜９２頁（２００６年）に記載されているものによって測定することができる。
【０１０３】
一部の実施形態では、眼の疾患、障害、または状態は、ドライアイ症候群である。第２のクラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態である。例えば、本発明は、それを必要とする被験体に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、進行中のＰＲＫの治癒または他の角膜の治癒を対象とする。第３のクラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する眼の状態（例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない）である。第４のクラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、円錐角膜、白内障、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、眼性瘢痕性類天疱瘡、またはアレルギー性結膜炎である。本明細書に記載の化合物は、本明細書の下記に記載のように局所的または全身に投与しうる。
【０１０４】
一部の実施形態では、本発明は、アルデヒド毒性が病態形成に関係している、皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候の処置、予防、および／またはそのリスクの低減であって、それを必要とする被験体に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。皮膚の障害または状態には、これらに限定されないが、乾癬、強皮症、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、ならびにシェーグレン−ラルソン症候群および／または関連する魚鱗癬が含まれ、美容上の徴候は、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙もしくは刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、または火傷および／もしくは創傷に関連する皮膚状態である。一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、本明細書に記載の通り、皮膚の加齢関連疾患、障害、または状態から選択される。
【０１０５】
様々な皮膚の障害または状態、例えば、アトピー性皮膚炎、局部（円板状）狼瘡、乾癬および強皮症は、高いＭＤＡおよびＨＮＥレベルによって特徴付けられる（Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１４９巻：２４８頁（２００３年）；ＪＥＡＤＶ、２６巻：８３３頁（２０１２年）；Ｃｌｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、２５巻：３２０頁（２００６年））。さらに、シェーグレン−ラルソン症候群（ＳＬＳ）に関連する魚鱗癬は、脂肪アルデヒドの蓄積に起因し、これはラメラ体（ＬＢ）の正常機能および分泌を撹乱し、角質層（ＳＣ）における細胞間脂質沈着、および皮膚における水バリアの欠陥をもたらす（Ｗ．Ｂ．  Ｒｉｚｚｏら（２０１０年））。ＳＬＳ患者においては、脂肪アルデヒドを代謝する脂肪アルデヒドデヒドロゲナーゼをコードする遺伝子の変異は、その活性が低減しているかまたは除去されている。したがって、アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、アルデヒド毒性が病態形成に関係している皮膚の障害または状態、例えば、本明細書に記載のものを処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することができる。さらに、水バリアの改善およびアルデヒドが媒介する炎症（線維症および弾力線維症（Ｃｈａｉｒｐｏｔｔｏら（２００５年）を含めた）の予防を伴って、多くの美容上の徴候、例えば、日光弾力線維症／しわ、肌の張り、弾力（腫脹）、湿疹、喫煙もしくは刺激物質誘発性皮膚変化および皮膚切開美容術、ならびに皮膚状態に関連する火傷および／もしくは創傷は、本発明の方法を使用して処置することができる。
【０１０６】
一部の実施形態では、皮膚の疾患、障害、または状態は、乾癬、強皮症、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、またはシェーグレン−ラルソン症候群および／または関連する魚鱗癬である。一事例では、皮膚の疾患、障害、または状態は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、またはシェーグレン−ラルソン症候群および／または関連する魚鱗癬である。第２のクラスでは、美容上の徴候は、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙もしくは刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、または皮膚状態に関連する火傷および／もしくは創傷である。
【０１０７】
一部の実施形態では、本発明は、アルデヒド毒性が病態形成に関係しているびらん剤（blister  agent）の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減であって、それを必要とする被験体に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【０１０８】
びらん剤には、これらに限定されないが、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタード、およびホスゲンオキシムが含まれる。びらん剤の毒性作用または傷害性作用は、疼痛、刺激、ならびに／または皮膚、目、および／もしくは粘膜における裂け、ならびに結膜炎ならびに／または目への角膜の損傷を含む。サルファマスタードは、化合物ビス（２−クロルエチル）スルフィドである。ナイトロジェンマスタードは、化合物ビス（２−クロルエチル）エチルアミン、ビス（２−クロルエチル）メチルアミン、およびトリス（２−クロルエチル）アミンを含む。サルファマスタードまたはその類似体は、酸化ストレス、特に、ＨＮＥレベルの増加を引き起こすことができ、抗酸化防御系を枯渇させ、それによって脂質過酸化を増加させることによって、酸化ストレス応答を誘発し、したがってアルデヒドレベルを増加させうる（Ｊａｆａｒｉら（２０１０年）；Ｐａｌら（２００９年））。抗酸化剤、例えば、シリビニンは、局所に適用されたとき、サルファマスタードまたはその類似体への曝露によって誘発される皮膚の傷害を減弱し、酸化防止酵素の活性の増加は、サルファマスタードによって生じる活性酸素種への代償性応答でありうる（Ｊａｆａｒｉら（２０１０年）；Ｔｅｗａｒｉ−Ｓｉｎｇｈら（２０１２年））。さらに、フリーラジカル種を低減させる介入は、ホスゲン誘発性肺傷害について曝露後の有効な処置であった（Ｓｃｉｕｔｏら（２００４年））。したがって、アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、びらん剤、例えば、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタード、およびホスゲンオキシムの毒性作用と関連する状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することができる。
【０１０９】
アルカリ剤には、これらに限定されないが、石灰、灰汁、アンモニア、および排水管洗浄剤が含まれる。アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、アルカリ剤からの火傷と関連する状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することができる。
【０１１０】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、アルデヒド毒性が病態形成に関係している自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病の処置、予防、および／もしくはそのリスクの低減に関する。自己免疫性または免疫媒介性の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および関節リウマチが含まれる。炎症性の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、敗血症、ならびに線維症（例えば、腎臓、肝臓、肺、および心臓の線維症）が含まれる。心血管の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症および虚血再灌流傷害が含まれる。神経系の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症（ＳＳＡＤＨＤ）、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ピリドキシン依存性てんかん、ＳＬＳの運動作用、ならびにＳＬＳの神経学的態様（認知の遅延および痙縮）が含まれる。一部の実施形態では、開示されている化合物は、筋痙直、不十分な運動協調性、虚弱、構音障害および言語障害などのＳＬＳの運動作用を処置する。
【０１１１】
本明細書において列挙する疾患、障害、または状態は、１つより多い病理学的機構が関与しうることを当業者は理解する。例えば、本明細書において列挙する疾患、障害、または状態は、免疫応答および炎症応答における調節不全に関与しうる。したがって、疾患、障害、または状態の上記の分類は絶対的ではなく、疾患、障害、または状態は、免疫性、炎症性、心血管性、神経系、および／または代謝性の疾患、障害、または状態であると考えうる。
【０１１２】
アルデヒドデヒドロゲナーゼの欠乏を有する個体は、高いアルデヒドレベル、ならびにパーキンソン病（ＰＮＡＳ、１１０巻：６３６頁（２０１３年））およびアルツハイマー病（ＢｉｏＣｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．、２７３巻：１９２頁（２０００年））のリスクの増加を有することが見出されている。パーキンソン病において、アルデヒドは特に、ドパミンの生理機能を妨げる（Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ、５１巻：１３０２頁（２０１１年）；Ｍｏｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｍｅｄ、２４巻：２９３頁（２００３年）；Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ、１１４５巻：１５０頁（２００７年））。さらに、α−アミノアジピン酸セミアルデヒド（ＡＡＳＡ）は、ピリドキシン依存性てんかんを有する個体に蓄積する。さらに、アルデヒドレベルは、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、例えば、狼瘡、関節リウマチ、狼瘡、乾癬、強皮症、および線維性疾患において上昇しており、ＨＮＥおよびＭＤＡのレベルの増加は、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の進行に関係している（Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．、１５巻：１３３９頁（２０１１年）；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、６２巻：２０６４頁（２０１０年）；Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１０１巻：２３３頁（１９９５年）；Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ、１４巻：３２５頁（２０１１年）；ＪＥＡＤＶ、２６巻：８３３頁（２０１２年）；Ｃｌｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、２５巻：３２０頁（２００６年）；Ｇｕｔ、５４巻：９８７頁（２００５年）；Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ、２０巻：２１１９頁（２００９年））。ＭＤＡは、アテローム性動脈硬化症をもたらす泡沫細胞の形成の増加にさらに関係している（Ｌｅｉｂｕｎｄｇｕｔら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１３巻：１６８頁（２０１３年））。また、アルデヒドに関連する毒性は、多くの炎症性肺疾患、例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の病態形成において重要な役割を果たす（Ｂａｒｔｏｌｉら、Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、２０１１年、論文８９１７５２）。したがって、アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、ニューロンにおけるアルデヒド媒介性細胞死を予防する。さらに、本明細書に記載の化合物は、広範囲の炎症促進性サイトカインをダウンレギュレートし、かつ／または抗炎症性サイトカインをアップレギュレートするが、このことは本明細書に記載の化合物が、炎症性疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症の処置に有用であることを示す。
【０１１３】
上で議論されている通り、開示されている組成物は、黄斑変性、ならびにその病因にＡ２Ｅおよび／またはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態を処置または予防するために、被験体に投与されうる。Ａ２Ｅの蓄積によって特徴付けられる、他の疾患、障害、または状態が同様に処置されうる。
【０１１４】
一実施形態では、Ａ２Ｅの形成を低減する化合物が、被験体に投与される。例えば、化合物は、ｔｒａｎｓ−ＲＡＬとの反応に関してＰＥと競合することができ、それにより、形成されるＡ２Ｅの量を低減する。別の実施形態では、Ａ２Ｅの蓄積を予防する化合物が、被験体に投与される。例えば、化合物は、ｔｒａｎｓ−ＲＡＬとの反応に関して、ＰＥとかなり首尾よく競合し、Ａ２Ｅを形成しない。
【０１１５】
処置される個体は、３つの群に分類される：（１）目視検査および／もしくは網膜電図検査によって決定される視覚的欠陥（これらに限定されないが、暗順応、コントラスト感度および明瞭度を含む）、ならびに／またはドルーゼンの蓄積、組織萎縮および／もしくはリポフスチン蛍光に関して、網膜およびＲＰＥ組織の眼底検査（fundoscopic  examination）によって示される網膜の健康状態に基づくと、黄斑変性、またはその病因にＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態であると臨床的に診断される者、（２）黄斑変性疾患の発症前にあるが、同一尺度のいずれかまたはすべてにおける異常な結果に基づいてリスクがあると考えられる者、ならびに（３）発症前であるが、黄斑変性疾患の家族歴、および／あるいは疾患と関連する１つもしくは複数のアレルまたは多形を示す遺伝子型判定結果に基づいて、遺伝的にリスクがあると考えられる者。組成物は、１か月、１週または１日当たり、１回または複数回、局所にまたは全身に投与される。投与量は、ある場合、暗順応における視覚性能における副作用を回避するよう選択されうる。処置は、少なくとも１か月間、３か月間、６か月間もしくは１２か月間、またはそれよりも長い期間、継続される。患者は、安全性および有効性を評価するために、１か月間、３か月間、６か月間もしくは１２か月間、またはそれよりも長い間隔で試験されうる。有効性は、上記の視覚性能および網膜の健康状態を検査することにより測定される。
【０１１６】
一実施形態では、被験体は、黄斑変性の症状を有すると診断されて、次いで開示した化合物が投与される。別の実施形態では、被験体は、黄斑変性を発症するリスク（リスク要因には、喫煙歴、年齢、女性の性別および家族歴が含まれる）があると同定され得、次いで、開示した化合物が投与される。別の実施形態では、被験体は、両目に萎縮型ＡＭＤを有している場合があり、次いで、開示した化合物が投与される。別の実施形態では、被験体は、一方の目に滲出型ＡＭＤを有しているが、他方の目に萎縮型ＡＭＤを有している場合があり、次いで、開示した化合物が投与される。さらに別の実施形態では、被験体は、シュタルガルト病を有すると診断され得、次いで、開示した化合物が投与される。別の実施形態では、被験体は、その病因にＡ２Ｅおよび／またはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態の症状を有すると診断され、次いで、化合物が投与される。別の実施形態では、被験体は、その病因にＡ２Ｅおよび／またはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態を発症するリスクがあると同定され得、次いで、開示した化合物が投与される。一部の実施形態では、化合物は、予防的に投与される。一部の実施形態では、被験体は、網膜の損傷が明らかとなる前に、疾患を有すると診断されている。例えば、被験体は、ＡＢＣＡ４に関する遺伝子変異を担持することが見出されており、任意の眼科的兆候が明白になる前に、シュタルガルト病のリスクにあると診断されており、または被験体は、被験体が視力に関してなんらかの影響を自覚する前に、黄斑変性を示す早期黄斑変化を有することが見出されている。一部の実施形態では、ヒト被験体は、黄斑生成（macular  generation）の処置または予防を必要としていることを知っている場合がある。
【０１１７】
一部の実施形態では、被験体は、黄斑変性の程度がモニターされうる。被験体は、例えば、眼検査、散瞳検査（dilated  eye  examination）、眼底検査、視力検査および／または生検による種々の方法でモニターされうる。モニタリングは、種々の時間で行うことができる。例えば、被験体は、化合物が投与された後にモニターされうる。モニタリングは、化合物の最初の投与後、例えば、１日間、１週間、２週間、１か月間、２か月間、６か月間、１年間、２年間、５年間、または任意の他の期間、行うことができる。被験体は、繰り返しモニターすることができる。一部の実施形態では、化合物の用量は、モニタリングに応じて、変更することができる。
【０１１８】
一部の実施形態では、開示した方法は、黄斑変性、またはその病因にＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態を処置または予防するための他の方法、例えば光線力学療法と組み合わせてもよい。例えば、患者は、１つもしくは複数の疾患または障害に対する、１つよりも多い療法により処置されうる。例えば、患者は、一方の目が萎縮型のＡＭＤに罹患しており、このＡＭＤは、本発明の化合物により処置され、他方の目が滲出型のＡＭＤを罹患しており、このＡＭＤは、例えば、光線力学療法により処置される。
【０１１９】
一部の実施形態では、黄斑変性、またはその病因にＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態を処置または予防するための化合物は、長期間、投与されてもよい。化合物は、毎日、１日１回よりも多く、１週間に２回、１週間に３回、毎週、２週間毎、１か月毎、２か月毎、半年毎、１年毎、および／または２年毎、投与されうる。
【０１２０】
多様な細胞機能を有する生物活性シグナル伝達分子である、スフィンゴシン１−リン酸は、小胞体酵素であるスフィンゴシン１−リン酸リアーゼによって、不可逆的に分解され、ｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセナールおよびホスホエタノールアミンを生じる。ｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセナールは、ＪＮＫ依存経路を介して、複数の細胞タイプにおいて、細胞骨格再構築、脱離およびアポトーシスを引き起こすことが実証されている。Biochem  Biophys  Res  Commun.  ２０１２年７月２０日；４２４巻（１号）：１８〜２１頁を参照。これらの知見および関連するα，β−不飽和アルデヒドの公知の化学的性質は、ｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセナールが追加の細胞構成成分と相互作用する可能性を喚起する。ｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセナールは、デオキシグアノシンおよびＤＮＡと容易に反応して、環式１，Ｎ（２）−デオキシグアノシン付加体のジアステレオ異性体である、３−（２−デオキシ−β−ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８Ｒ−ヒドロキシ−６Ｒ−トリデシルピリミド［１，２−ａ］プリン−１０（３Ｈ）オンおよび３−（２−デオキシ−β−ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８Ｓ−ヒドロキシ−６Ｓ−トリデシルピリミド［１，２−ａ］プリン−１０（３Ｈ）オンを生成することが示された。これらの知見により、スフィンゴシン１−リン酸リアーゼによって内生的に産生されたｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセナールは、変異誘発性の帰結を潜在的に有するＤＮＡ形成性アルデヒドに由来するＤＮＡ付加体と直接反応することが実証される。
【０１２１】
４−ヒドロキシ酪酸尿症またはガンマ−ヒドロキシ酪酸尿症としても公知の、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症（ＳＳＡＤＨＤ）は、ＧＡＢＡ代謝の最も一般的な常染色体性劣性遺伝障害である（Kimら、２０１１年）。それは、幼児期における発達遅延および緊張低下、ならびに青年期および成人期における重症な表出性言語障害および強迫性障害の表現型を呈する。てんかんは、通常、全身性強直性間代性発作として、患者の半分に起こるが、時として、アブサンス発作およびミオクローヌス発作が起こる（Pearlら、２０１４年）。青年期および成人期において、３分の２よりも多い患者が、身体障害となる恐れのある、神経精神病学的問題（すなわち、ＡＤＨＤ、ＯＣＤおよび攻撃性）を呈する。代謝的に、神経調節性モノカルボン酸である、主要な抑制性神経伝達物質ＧＡＢＡおよびガンマ−ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）の蓄積がある（SneadおよびGibson、２００５年）。さらに、この障害に特有のいくつかの他の中間体が、患者および対応するネズミモデルの両方において検出されている。ＧＡＢＡ−トランスアミナーゼの不可逆性阻害剤である、ビガバトリン（ＶＧＢ；γ−ビニル−ＧＡＢＡ）は、ＧＡＢＡがＧＨＢに変換されるのをブロックするので、ＳＳＡＤＨ欠乏症の処置に対する論理的な選択である。転帰は様々であり、選択された患者では、処置は、悪化をもたらした（Good、２０１１年；Pellock、２０１１年；Escaleraら、２０１０年；Casaranoら、２０１１年；Maternら、１９９６年；Al-Essaら、２０００年）。ＳＳＡＤＨＤの標的療法は、依然としてとらえ難く、今日まで、介入は姑息的でしかない。
【０１２２】
５．  薬学的に許容される組成物
本発明の方法による化合物および組成物は、上で提示されている障害を処置する、またはその重症度を低下させるのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与される。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに応じて、被験体毎に様々である。本発明の化合物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、投薬単位形態（dosage  unit  form）で好ましくは製剤化される。表現「投薬単位形態」とは、本明細書において使用する場合、処置される患者に適切な、薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の全使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別および食事；用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；処置の持続時間；用いられる具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医療分野において周知の同様の因子を含めた、種々の因子に依存する。
【０１２３】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置される感染の重症度に応じて、経口で、直腸に、非経口で、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所に（粉剤・散剤（powder）、軟膏またはドロップ剤によって）口腔に、経口または鼻用スプレーとしてなどにより、ヒトおよび他の動物に投与されうる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり、被験体の体重の、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、１日に１回または複数回、経口または非経口投与されて、所望の治療効果が得られる。
【０１２４】
経口投与のための液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などを含有してもよい。不活性な希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤を含むことができる。
【０１２５】
注射用調製物、例えば、注射用の滅菌の水性または油性の懸濁剤を、適当な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用する、公知の技術に従って製剤化することができる。注射用滅菌調製物は、非経口的に許容される非毒性希釈剤または溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、注射用滅菌液剤、懸濁剤またはエマルジョンとすることもできる。用いられうる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐおよび等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた、任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射剤の調製に使用される。
【０１２６】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌
水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解または分散することができる、滅菌の固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１２７】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩慢にすることが望ましいことが多い。これは、水溶性に乏しい、結晶質または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成されうる。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶性形態に依存しうる。あるいは、非経口で投与される化合物の形態の吸収の遅延は、油状ビヒクルに化合物を溶解または懸濁することにより達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中に化合物のマイクロ封入マトリックスを形成させることにより作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することにより調製される。
【０１２８】
直腸または膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、適当な非刺激性賦形剤またはキャリア、例えば、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することにより調製することができる、好ましくは坐剤である。
【０１２９】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤・散剤（powder）および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤またはキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）増量剤もしくはエキステンダー、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含みうる。
【０１３０】
また、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、類似のタイプの固体組成物が増量剤として用いられてもよい。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、および医薬製剤化分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を任意選択で含有してもよく、有効成分（複数可）のみ放出する、または腸管のある特定の部分において、任意選択で遅れて、優先的に有効成分（複数可）を放出する組成物のものとすることもできる。使用することができる埋め込み式組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。また、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、類似のタイプの固体組成物が増量剤として用いられてもよい。
【０１３１】
上記の通り、活性化合物はまた、１種または複数種の賦形剤を含むマイクロ封入化形態とすることができる。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤化分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混和することができる。このような剤形はまた、通常の実行の通り、不活性な希釈剤以外の追加的な物質、例えば、打錠用滑沢剤、および他の打錠用助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。それらは、乳白剤を任意選択で含有してもよく、有効成分（複数可）のみ放出する、または腸管のある特定の部分において、任意選択で遅れて、優先的に有効成分（複数可）を放出する組成物のものとすることもできる。使用することができる埋め込み式組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０１３２】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤・散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分は、滅菌条件下、薬学的に許容されるキャリア、および必要な任意の保存剤、または必要な場合にはバッファと混和される。眼科用製剤、点耳薬および点眼薬もまた、本発明の範囲内にあるものとして企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図しており、経皮パッチは、身体への化合物の制御送達を実現するという追加の利点を有する。このような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分配することにより作製されうる。吸収増強剤はまた、皮膚を通過する化合物の流量を増加させるために使用することができる。速度は、速度制御膜を設けることによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって、制御することができる。
【０１３３】
本発明の化合物はまた、局所に、例えば、目に直接的に、例えば、点眼薬または眼科用軟膏として投与することができる。点眼薬は、典型的には、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、および目に安全に適用することができるキャリアを含む。例えば、点眼薬は、等張液の形態であり、溶液のｐＨは、目の刺激がないように調整される。多くの場合、上皮バリアは、目への分子の浸透を妨げる。したがって、大部分の現在使用される眼科用薬物は、なんらかの形態の浸透増強剤が補充されている。これらの浸透増強剤は、最も上方の上皮細胞のタイトジャンクションを緩めることによって働く（Burstein、１９８５年、Trans  Ophthalmol  Soc  U  K  １０４巻（Ｐｔ４）：４０２〜９頁；Ashtonら、１９９１年、J  Pharmacol  Exp  Ther  ２５９巻（２号）：７１９〜２４頁；Greenら、１９７１年、Am  J  Ophthalmol  ７２巻（５号）：８９７〜９０５頁）。最も一般に使用される浸透増強剤は、微生物汚染に対する保存剤としても働く塩化ベンザルコニウムである（Tangら、１９９４年、J  Pharm  Sci  ８３巻（１号）：８５〜９０頁；Bursteinら、１９８０年、Invest  Ophthalmol  Vis  Sci  １９巻（３号）：３０８〜１３頁）。塩化ベンザルコニウムは、典型的には、０．０１〜０．０５％の最終濃度となるよう添加される。
【０１３４】
ある種の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを含む、本明細書に記載されている組成物を対象とする。用語「プロドラッグ」は、本明細書において使用する場合、代謝手段によって（例えば、加水分解によって）、ｉｎ  ｖｉｖｏで式Ｉの化合物に変換可能な化合物を意味する。それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、例えば、Bundgaard（編）、Design  of  Prodrugs、Elsevier（１９８５年）；Widderら（編）、Methods  in  Enzymology、４巻、Academic  Press（１９８５年）；Krogsgaard-Larsenら、（編）．Design  and  Application  of  Prodrugs、Textbook  of  Drug  Design  and  Development、第５章、１１３〜１９１頁（１９９１年）、Bundgaardら、Journal  of  Drug  Delivery  Reviews、８巻：１〜３８頁（１９９２年）、Bundgaard、J.of  Pharmaceutical  Sciences、７７巻：２８５頁および以下参照（１９８８年）；ならびにHiguchiおよびStella（編）Prodrugs  as  Novel  Drug  Delivery  Systems、American  Chemical  Society（１９７５年）に議論されているものなどの、プロドラッグの様々な形態が当技術分野で公知である。
【０１３５】
用語「生物学的試料」には、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、便、精液、涙液もしくは他の体液、またはそれらの抽出物が含まれる。
【０１３６】
本発明の態様のそれぞれの特徴はすべて、必要な変更を加えて、他のすべての態様に適用する。
【０１３７】
本明細書に記載の本発明が、一層完全に理解されうるよう、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例示目的に過ぎず、本発明を決して限定するものとして解釈されるものではないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１３８】
例示
以下の実施例に示されている通り、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。一般的な方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的な方法、および当業者に公知の他の方法が、すべての化合物、ならびに本明細書に記載のこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用されうることが理解される。
【０１３９】
（実施例１）
式Ｉの化合物に関する一般的な反応順序
本発明によるアルデヒド捕捉剤は、スキーム１に示されている可変位置に存在する化学官能基を必要に応じて用いて、参照により本明細書に組み込まれている２０１３年７月２３日公開の米国特許出願公開第２０１３／０１９０５００号に記載されている通りに調製することができ、ここで、可変体（variable）は上記および以下に定義されている通りである。例示的な方法は、さらに以下に記載されている。このような方法は、例示的および他の本発明の化合物の調製に関して、当技術分野において公知の方法に従って適合させることができる。
【化１３】
2019532029.tif 000016
【０１４０】
（実施例２）
Ａ−１の合成
【化１４】
2019532029.tif 000017
１−（３−エトキシ−２，３−ジオキソプロピル）ピリジン−１−イウムブロミド。２Ｌの丸底フラスコに、エタノール（２２０ｍＬ）およびピリジン（３１ｇ、３９２ｍｍｏｌ）を投入し、得られた溶液を、窒素下、温和なかき混ぜ速度で撹拌した。この溶液に、ブロモピルビン酸エチル（７６．６ｇ、３５４ｍｍｏｌ）を、遅い安定液流で添加した。反応混合物を６５±５℃で２時間、撹拌した。
【０１４１】
（実施例３）
Ａ−２ａの合成
【化１５】
2019532029.tif 000018
１−（６−クロロ−２−（エトキシカルボニル）キノリン−３−イル）ピリジン−１−イウムブロミド。実施例２における２時間の撹拌時間の完了時に、反応混合物を１８〜２２℃にゆっくりと冷却した。フラスコに３回、真空パージして、この時点で、長いプラスチック製漏斗を使用して、２−アミノ−５−クロロ−ベンズアルデヒド（ＡＣＢ）（５０．０ｇ、３２１ｍｍｏｌ）を固体として、反応フラスコに直接、添加した。ピリジン（６４．０ｇ、８０９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥｔＯＨすすぎ液（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素下、８０±３℃で約１６時間（一晩）、加熱し、この時点で、ＨＰＬＣ分析により、反応は効果的に完了したことが示された。
【０１４２】
（実施例４）
Ａ−３ａの合成
【化１６】
2019532029.tif 000019
エチル３−アミノ−６−クロロキノリン−２−カルボキシレート。実施例３からの反応混合物を約７０℃に冷却し、２Ｌの反応フラスコに滴下漏斗を使用して、モルホリン（７６．０ｇ、８７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約２．５時間、８０±２℃で加熱し、この時点で、反応は、ＨＰＬＣ分析により完了していると考えられた（Ａ−３ａの面積％の増加が停止している）。クエンチ、後処理および単離のために、反応混合物を１０〜１５℃に冷却した。
【０１４３】
２Ｌの反応フラスコに、滴下漏斗を使用して、３０〜６０分間かけて水（６００ｇ）を投入し、添加速度を調整し、冷却浴を使用することにより、温度を１５℃未満に維持した。反応混合物を１０〜１５℃でさらに４５分間、撹拌し、次いで、ブフナー漏斗を使用する濾過によって、粗製Ａ−３ａを単離した。ケーキを水（１００ｍＬ×４）で洗浄して、各回、ケーキに水を浸透させた後、真空を適用した。ケーキを空気乾燥して、粗製Ａ−３ａをほぼ乾燥した茶色固体として得た。ケーキを２Ｌの反応フラスコに戻し、ヘプタン（３５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）を添加し、混合物を３０〜６０分間、７０±３℃に加熱した。スラリーを０〜５℃に冷却し、真空下で濾過することにより単離した。Ａ−３ａを真空下、および３５±３℃で一晩（１６〜１８時間）、真空乾燥オーブン中で乾燥して、Ａ−３ａを、暗緑色固体として得た。
【０１４４】
（実施例５）
ＮＳ２の合成
【化１７】
2019532029.tif 000020
２−（３−アミノ−６−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール。２Ｌの丸底フラスコにメチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の３．０Ｍ溶液を２００ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を投入した。溶液を、氷浴を使用して、０〜５℃に冷却した。
【０１４５】
５００ｍＬのフラスコ（磁気撹拌）に、実施例４からのＡ−３ａを２２．８グラムおよびＴＨＦ（３６５ｍＬ）を投入し、撹拌して溶解し、次いで、２Ｌの反応フラスコ上の滴下漏斗に移した。反応フラスコに５．７５時間かけてＡ−３ａ溶液を滴下添加し、添加全体を通じて、反応フラスコの温度を０〜５℃の間に維持した。添加の終了時点で、フラスコの内容物を０〜５℃でさらに１５分間、撹拌し、次いで、冷却浴を除去して、反応物を周囲温度で一晩、撹拌した。
【０１４６】
フラスコを氷浴中で冷却し、反応混合物にＥｔＯＨ（３９．５ｇ、８５７ｍｍｏｌ）を滴下添加することにより、反応混合物を注意深くクエンチし、添加の経過の間、反応混合物の温度を１５℃未満に維持した。次いで、ＮＨ４Ｃｌの水溶液（水４１５ｍＬ中に８４．７ｇのＮＨ４Ｃｌ）を注意深く添加し、混合物を約３０分間、温和なかき混ぜ下で撹拌し、次いで、分液漏斗に移して、層を分離した。固体が、水相中に存在し、そこで、ＨＯＡｃ（１２．５ｇ）を添加し、内容物を穏やかに回転させ、下部にほぼ均一な水相を得た。下部の水層を２Ｌの反応フラスコに移して戻し、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（５０ｍＬ）と共に約１５分間、温和なかき混ぜ下で撹拌した。元の上部の有機層を≦４０℃、必要な場合、真空下で、ロータリーエバポレーターを使用して、約４０ｍＬに体積を低下させた。分液漏斗中の相を分離し、上部の２−ＭｅＴＨＦ相を生成物の残留物と合わせ、５００ｍＬのフラスコに移して、約２５ｍＬの体積に真空蒸留した。この残留物に、２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、その混合物を再度、約５０ｍＬの体積になるように蒸留した。粗製化合物ＮＳ２溶液を２−ＭｅＴＨＦ（１２５ｍＬ）で希釈し、５〜１０℃に冷却し、２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（水性）（２５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、周囲温度に戻るように、混合物を３０分間、撹拌した。ヘプタン（４０ｍＬ）を投入し、反応混合物をさらに１５分間、撹拌し、次いで、分液漏斗に移して層を分離した。下部の水性生成物層を追加のヘプタン（３５ｍＬ）で抽出し、次いで、下部の水相を、機械式撹拌機を備えた１Ｌの反応フラスコに移し、混合物を５〜１０℃に冷却した。合わせた有機層を廃棄した。２５％  ＮａＯＨ（水性）の溶液を調製し（ＮａＯＨ、４７ｇ、水２００ｍＬ）、１Ｌの反応フラスコにゆっくりと添加して、ｐＨを６．５〜８．５の範囲にした。
【０１４７】
ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を一晩、撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、下部相を廃棄した。上部の有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、上部の有機生成物層をロータリーエバポレーターで体積を低下させ、粗製化合物ＮＳ２を、暗色油状物として得、これは、数分以内に固化した。粗製化合物ＮＳ２をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解して、シリカゲル（２３ｇ）のプラグにより濾過し、３／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃで、すべての化合物ＮＳ２が溶出するまで（約４２０ｍＬが必要であった）溶出し、化合物ＮＳ２の暗着色物（の大部分を除去した。溶媒を真空中で除去して、１４．７ｇの化合物ＮＳ２を黄褐色固体として得た。化合物ＮＳ２をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、７／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃから３／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（合計１４００ｍＬ）の移動相グラジエントを使用する、シリカゲル（７２ｇ）のカラムにより溶出した。化合物ＮＳ２を含有している溶媒画分をエバポレートした。化合物ＮＳ２をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０脱色炭（４．０ｇ）を含むフラスコ中で約１時間、撹拌した。フリット漏斗（firtted  funnel）を使用するセライトに通して混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液をロータリーエバポレーターでエバポレートし、化合物ＮＳ２をヘプタン（１６０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）に７６℃で溶解した。均一な溶液を０〜５℃にゆっくりと冷却し、２時間、保持して、次いで、化合物ＮＳ２を濾過により単離した。最高の真空下、３５℃で５時間、真空オーブン中で乾燥した後、化合物ＮＳ２を白色固体として得た。ＨＰＬＣ純度：１００％（ＡＵＣ）；ＨＰＬＣ（標準条件を使用）：Ａ−２：７．２分；Ａ−３：１１．６分。
【０１４８】
ＡＣＢの調製
【化１８】
2019532029.tif 000021
Ｎ２雰囲気を確立して、わずかなＮ２流を容器に流した後、大型の磁気撹拌子および熱電対を備えた５Ｌの重壁圧力容器に、白金の硫化、炭素上５重量％、還元、乾燥品（platinum,  sulfided,  5wt%  on  carbon,  reduced,  dry）（９．０４ｇ、ニトロ基質に対して３．０重量％）を添加した。ＭｅＯＨ（１．５０Ｌ）、５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（３０２．１ｇ、１．６３ｍｏｌ）、さらに、ＭｅＯＨ（１．５０Ｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．４２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、０．０１４当量）を添加した。フラスコを密封し、撹拌を４５０ｒｐｍで開始した。溶液を排気し、Ｎ２（３５ｐｓｉ）で２回、再加圧した。フラスコを排気し、Ｈ２で３５ｐｓｉに再加圧した。溶液の温度を２０分以内に３０℃に到達させた。次いで、溶液を水浴で冷却した。氷を水浴に添加し、温度を３５℃未満に維持した。開放前に２回、２時間毎に排気しＮ２（５ｐｓｉ）で再加圧ことにより、反応物をモニターした。反応の進行は、ＴＬＣにより追跡することができた：５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（Ｒｆ＝０．６０、ＣＨ２Ｃｌ２、ＵＶ）および中間体（Ｒｆ＝０．５１、ＣＨ２Ｃｌ２、ＵＶおよびＲｆ＝０．１４、ＣＨ２Ｃｌ２、ＵＶ）が消費されて、ＡＣＢ（Ｒｆ＝０．４３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＵＶ）が得られた。５時間で反応は９８％完了し（ＧＣ）、完了したとみなした。３Ｌの中型のフリット漏斗に、セライト（約８０ｇ）を添加した。これをＭｅＯＨ（約２００ｍＬ）で沈降させて、真空で吸引乾燥させた。穏やかな真空を使用して、セライトプラグを介して溶液を吸引しながら、還元した溶液を、カニューレを介して漏斗に移した。これをＭｅＯＨ（４×１５０ｍＬ）でチェースした。溶液を５Ｌの３つ口丸底フラスコに移した。３０℃、ロータバップで、溶媒（約２Ｌ）を減圧下で除去した。Ｎ２のブランケットを適用した。機械撹拌および滴下漏斗を備えた５Ｌの４つ口丸底フラスコに溶液を移した。４時間かけて、激しく撹拌した溶液に水（２．５Ｌ）を滴下添加した。スラリーを最少量の真空で濾過した。収集した固体を水（２×１．５Ｌ）、２−プロパノール（１６０ｍＬ）、次いで、ヘキサン（２×４５０ｍＬ）で洗浄した。収集した固体（カナリア色、粒状固体）を１５０×７５の再結晶皿に移した。次いで、固体を、真空オーブン中、減圧下（２６〜２８  ｉｎ  Ｈｇ）、４０℃で一晩、乾燥させた。Ｎ２雰囲気下、５℃で、ＡＣＢ（ＨＰＬＣにより＞９９％）を保存した。
【０１４９】
（実施例６）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
ＬＤＨ細胞毒性アッセイ
ラット皮質初代培養物を、インキュベーター中に２４時間または４８時間入れ、様々な濃度の開示した化合物で処理した。次いで、２０μＬの培養培地を、Bergmeyerら、Methods  of  Enzymatic  Analysis、第３版（１９８３年）に記載された通りのＬＤＨアッセイのために取り出した。
【０１５０】
循環サイトカインの量を決定するためのＥＬＩＳＡアッセイ
雄性Ｃ５７ＢＩ／６マウスに、ＬＰＳ（２０ｍｇ／ｋｇ）に曝露させる３０分前に、開示した化合物を投与する。ＬＰＳ曝露の２時間後、血液をマウスから収集し、ＥＬＩＳＡを行って、循環サイトカインの量を決定する。開示した化合物による処置は、炎症促進性サイトカイン、例えば、ＩＬ−５およびＩＬ−１β、ＩＬ−１７、ならびにＴＮＦαの低減をもたらすと予想される。また、開示した化合物による処置が、抗炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１０の上昇をもたらす。さらに、様々な他のケモカイン、例えば、エオタキシン、ＩＬ−１２、ＩＰ−１０、ＬＩＦ、ＭＣＰ−１、ＭＩＧ、ＭＩＰおよびＲＡＮＴＥＳもまた、開示した化合物による処置によって減少し得る。
【０１５１】
接触性皮膚炎の処置における有効性を評価するためのｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
接触性皮膚炎の処置における開示される化合物の有効性を決定するために、酢酸ミリスチン酸ホルボール（「ＰＭＡ」）を、マウス（群毎にＮ＝１０）の右の耳介の前側部分および後側部分の両方に局所に適用する（２０μＬ中２．５μｇ）。対照として、左の耳介の前側部分および後側部分の両方に、２０μＬのエタノール（ＰＭＡ賦形剤）を投与する。ＰＭＡ適用の６時間後、右および左の耳介の両方の厚さを決定する。測定は、毛または折り畳まれた耳介を含まないように注意しながら両方の耳の同じ領域から少なくとも２回決定する。
【０１５２】
アレルギー性皮膚炎の処置における有効性を評価するためのｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
アレルギー性皮膚炎の処置における開示される化合物の有効性を測定するために、オキサゾロン（「ＯＸＬ」）を、マウスの剪毛した腹部に適用する（アセトン中１．５％、１００μＬ）。７日後、ＯＸＬ処置マウスの耳介の厚さを決定する。次いで、開示される化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））を、マウスの腹腔内に投与し、それに続いて右の耳介の前側部分および後側部分の両方に３０分後にＯＸＬ（１％、２０μＬ）を局所適用する。対照として、左の耳介の前側部分および後側部分の両方に、２０μＬのアセトン（ＯＸＬ賦形剤）を投与する。両方の耳の耳介の厚さを、２４時間後に再び測定する。群毎にＮ＝１０。
【０１５３】
アルデヒドの捕捉を測定するアッセイ
別々の反応バイアルに、開示される各化合物（０．０６４ｍｍｏｌ）、ＭＤＡ塩（２２．７％ＭＤＡ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ならびにトリオレイン酸グリセリル（６００ｍｇ）を添加する。混合物に、ＰＢＳ水溶液（約２．５ｍｌ）中の２０重量％Ｃａｐｉｔｓｏｌ（登録商標）、それに続いてリノール酸（６００ｍｇ）を添加する。反応混合物を周囲温度にて激しく撹拌し、ＬＣ／ＭＳによってモニターする。開示される化合物は、ＭＤＡと急速に反応し、ＭＤＡ付加体を形成すると予想される。
【０１５４】
シッフ塩基の確認
ＵＶ／ＶＩＳ分光法を使用して、ＲＡＬと本発明の化合物の第一級アミンとのシッフ塩基縮合をモニターする。ＲＡＬとのシッフ塩基縮合生成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析を開示化合物に関して行う。
【０１５５】
溶液相分析では、遊離化合物とＲＡＬのシッフ塩基縮合生成物（ＲＡＬ−ＳＢＣ）の両方のλｍａｘ値を、ＲＡＬ−ＳＢＣのタウの値と一緒に測定する。本明細書において使用する場合、「ＲＡＬ−ＳＢＣ」は、ＲＡＬのシッフ塩基縮合生成物、およびＲＡＬ−化合物を意味する。溶液相分析は、当技術分野において公知のプロトコールを使用して、化合物とＲＡＬの１００：１混合物を使用して行う。水性の、エタノール、オクタノール、およびクロロホルム：メタノール（様々、例えば、２：１）を含めた、いくつかの溶媒系を試験した。溶液動態を測定し、溶媒条件に大きく依存することが見出される。
【０１５６】
シッフ塩基縮合物の固相分析も、化合物とＲＡＬとの１：１混合物を使用して行う。固相分析は、当技術分野において公知のプロトコールを使用して行う。混合物を窒素下で乾
燥させ、縮合反応を行って完了させる。
【０１５７】
脂質相分析は、当技術分野において公知のプロトコールを使用して行い、λｍａｘ、タウ（ＲＡＬ−ＳＢＣ対ＡＰＥ／Ａ２ＰＥ）および競合阻害を測定する。リポソーム条件は、ｉｎ  ｓｉｔｕ条件に近い。
【０１５８】
暗順応（ｉｎ  ｖｉｖｏ）のＥＲＧ分析
暗順応は、光への曝露後の視覚感度の回復である。暗順応は、迅速な（ニューロンの）過程と遅い（光化学的）過程の両方を含む、複数の構成成分を有する。視覚色素の再生は、遅い光化学的過程に関連している。夜盲は、暗順応できないことに起因している（可視光（visual  light）感受性の喪失）。薬物の投与後の暗順応した可視光感受性を測定することにより、夜間の視覚に対する薬物の潜在的効果を評価することが可能である。
【０１５９】
網膜電図（ＥＲＧ）は、正常条件対薬物条件下で、暗順応を測定するために使用される。ＥＲＧは、実験的に定義された光刺激に対して応答している間に、網膜ニューロンによって発生される電場電位の測定である。さらに具体的には、ＥＲＧは、閃光後（例えば、５０ｍｓ）、角膜における網膜の電場電位を測定する。場強度は、網膜細胞に起因する、１０２〜１０３マイクロボルトである。
【０１６０】
ＥＲＧは、生きている被験体（ヒトまたは動物）、または生きている動物から外科的に取り出された溶液中の半切除した目のどちらかに行うことができる、非侵襲的測定である。ＥＲＧは、暗順応を遅れさせる全身麻酔を必要とし、実験設計に要因として考慮しなければならない。
【０１６１】
暗順応実験の典型的なＥＲＧ分析では、すべてのラットは、光感受性の一定状態に到達するまで数時間、暗順応させる。次いで、ラットは、「光脱色される」、すなわち、網膜から遊離１１−ｃｉｓ−ＲＡＬを一過的に枯渇させるのに十分に強力な光に短時間、曝露させる（例えば、３００ｌｕｘにて２分間）。次いで、ラットを直ちに暗闇に戻して暗順応を開始させる、すなわち、視覚色素の再生に起因する光感受性を回復させる。ＥＲＧを使用して、ラットが、いかに迅速に暗順応して、光感受性を回復するかを測定する。具体的には、光感受性に関する基準応答変数を定義する。
【０１６２】
ＥＲＧ測定は、動態分析によって既に決定されている脱色後の暗回復の具体的な持続時間（例えば、３０分間）後に行う。曲線への当てはめを使用して感受性変数の値を算出し、同一ラットにおける、Ｙ５０およびσに関する暗順応動態を含めた、麻酔による回復を示す。Ｙ５０が−４．０に到達し、タウ＝２２．６分という低い光感受性の場合、より遅い順応が観察される。Ｙ５０が−５．５に到達し、タウ＝９．２分という高い光感受性の場合、より迅速な順応が観察される。
【０１６３】
用量範囲を決定するため、上記と同じ枠組みに従う。ＥＲＧ用量範囲決定プロトコールでは、腹腔内投与された化合物は、暗順応したラットの光感受性を、用量依存的に低下させる。視力に対する効果は、３時間後に低下する。
【０１６４】
ＲＡＬ反応のＮＭＲ分析
ＮＭＲ分光法を使用して、ＲＡＬと本発明の化合物の第一級アミンとのシッフ塩基縮合および環形成をモニターする。
【０１６５】
Ａ２Ｅ形成の阻害
黄斑変性のｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて、ＮＳ２が、有毒な眼のアルデヒド代謝産物（Ａ２Ｅ）の形成を低減する能力を試験した。ａｂｃｒ−／−ノックアウトマウスは、機能性ＡＢＣＡ４を発現せず、ＡＢＣＡ４は、乳頭腔（disc  lumen）から乳頭（disk）の細胞質側に、毒性のオール−ｔｒａｎｓ−レチナール（ＲＡＬ）代謝産物Ａ２Ｅを輸送するＡＴＰ結合カセットタンパク質であり、ＲＡＬは、オール−ｔｒａｎｓ−レチナールデヒドロゲナーゼにより、オール−ｔｒａｎｓ−レチノールに変換することができる。この実験は、Ｂ６：１２９ＳｖＥｖ−Ａｂｃｒ（ａｂｃｒ−／−）マウスにおいて、腹腔内への長期間のＲＡＬトラップ化合物の投与によってＡ２Ｅの蓄積速度が低下するという概念の証拠を確立するために設計する。
【０１６６】
材料および方法：
この研究は、Ｂ６：１２９ＳｖＥｖ−Ａｂｃｒ（ａｂｃｒ−／−）マウスを用いて行った。処置群は、処置条件あたり、２４匹のマウス（雄および雌）を含んだ。各動物は、以下の条件の１つにより処置した：
・対照：ヒトにおいて、レチナール官能基をモジュレートすることが臨床的に公知であり、動物モデルにおいて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏとｉｎ  ｖｉｖｏの両方で、遊離ＲＡＬとシッフ塩基付加物を形成することが実験的に公知である市販の化合物。
・ビヒクル
・化合物
・未処置
【０１６７】
開示されている化合物は、１０ｍｇ／ｋｇで試験する。化合物による処置は、腹腔内注射によって、８週間毎日施行する。
【０１６８】
ａｂｃｒ−／−ノックアウトマウスは、５６日間毎日、ＮＳ２（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）またはビヒクル対照（２０％ＳＢＥＣＤ）の投与を受けた。動物の第３の群は未処置対照として働き、この研究の１日目に犠牲にした。５６日間、１０ｍｇ／ｋｇのＮＳ２を毎日ＩＰ投与すると、ビヒクル処置対照（データを示さす）と比べて、７１％（ｐ＝０．０１１）、Ａ２Ｅ形成が低下した。ＮＳ２およびビヒクルのどちらも十分に耐容された。
【０１６９】
これらの結果は、ＮＳ２が、ＲＡＬを捕捉することにより、Ａ２Ｅの形成を低下させることが可能となり、このことは、ＮＳ２が、アルデヒドがある役割を果たす網膜疾患の処置に有効であることを示唆する。
【０１７０】
化学：
この実験は、種々の化学サービスを使用した。例えば、これらの実験は、不純物を特徴付けるための分析規格シートを有する市販の化合物を使用する。化合物は合成もした。化合物の製剤は、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射に好適であった。
【０１７１】
生物学および生化学：
本明細書に記載されている実験は、様々な生物学および生化学サービスを使用した。必要な場合、点眼剤または他の形成物（formation）により処置するよう製剤化されている、本発明の化合物の非毒性用量は、例えば、ウサギにおいて、眼の刺激プロトコルによって確立され得る。代替的に、最初のセロ分析（initial  in  cello  analysis）によって細胞毒性があることが示される場合、化合物の用量を低減し、細胞毒性量への曝露を回避する。光応答は、ＥＲＧによって特徴付けられた（Wengら、Cell  ９８巻：１３頁、１９９９年）。分析方法、例えば、Karanら、２００５年；Raduら、２００３年；およびParishら、PNAS  ９５巻：１４６０９頁、１９９８年により記載されているものを使用して、網膜のＲＰＥ細胞抽出物の細胞内Ａ２Ｅ濃度を測定した。
【０１７２】
網膜およびＲＰＥ組織の形態を、光学顕微鏡法による組織学的技法を用いて評価する（Karanら、２００５年、電子顕微鏡法は、本明細書に記載の実験に使用しないことを除く）。
【０１７３】
（実施例７）
解離海馬培養物中の過酸化水素毒性からの保護活性に関する用量応答の評価
試験剤
試験剤は、商業的供給業者から購入するか、本明細書に記載されている通り、および当技術分野において公知の方法を使用して調製した。
【０１７４】
製剤および保存溶液の調製
試験剤は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）の２つの製剤に調製した。
【０１７５】
過酸化水素と関連する酸化ストレスからの試験化合物媒介性の神経保護を検出するために設計した培養条件
ラットの海馬培養物は、以前に記載した通り調製する（Brenneman  DE、Smith  GR、Zhang  Y、Du  Y、Kondaveeti  SK、Zdilla  MJ、Reitz  AB.（２０１２年）J.  Molecular  Neuroscience、４７巻：３６８〜３７９頁）。これらの条件下では、培養物は、少なくとも９０％がニューロン細胞（neuronal）である。最も多量の非ニューロン細胞は、星状細胞である。
【０１７６】
培養物は、９６ウェルプレートにおいて、ウェルあたり１０，０００個の細胞密度でプレート培養した。培養物は、Ｅ１８海馬組織の解離後、１０日目から２１日目の間に処理する。試験化合物またはカンナビジオール（ＣＢＤ）対照化合物により処理して約１０分後に、この培養物に過酸化水素を添加した。処理条件あたり、反復回数は５回とした。
【０１７７】
培養物は、Ｂ２７／神経基礎培地（Neural  Basal）中でプレート培養した。処理の当日、培養物はすべて、培地を、抗酸化剤を含まないＢ２７／神経基礎培地（Neural  Basal  Medium）に完全に変更した。
【０１７８】
以前に決定されている通り（Brennemanら、２０１２年）、１０μＭの過酸化水素を使用して、毒性および酸化ストレスを生じさせる。過酸化水素のこの濃度は、てんかん重積状態のカイナイト誘発性モデルにおける、ラットの海馬において観察されている［Jarrett,SG、Liang,L-P、Hellier,JL、Staley,KJおよびPatel,  M.（２００８年）Neurobiol.  Dis  ３０巻（１号）：１３０〜１３８頁］
【０１７９】
すべての研究において使用した陽性対照は、初代ニューロンにおける酸化ストレスに対して保護することが示されている、１０μＭのカンナビジオール（ＣＢＤ）とした［Brenneman,  DE、Petkanas,  DおよびKinney,  W.A.（２０１４年）Annual  Symposium  on  the  Cannabinoids、１２９頁］。
【０１８０】
陰性対照ウェルである過酸化水素のウェルも陽性対照ウェルのどちらも、いかなる薬物ビヒクルも含有しなかった。
【０１８１】
アッセイ
どちらのアッセイも、同じウェルで同時に行った。
１．ニューロン生存率アッセイ：ＣＦＤＡ（カルボキシフルオレセイン二酢酸塩）色素は、すべての生細胞により摂取されて、形質膜の内葉中のエステラーゼにより切断されて、サイトゾルにフルオレセインを放出する。生存ニューロンはこの色素を押し出さない一方、非ニューロン細胞からの色素の流出が経時的に起こり得、したがって、このアッセイは、ニューロンのみを特異的に検出する。培養物は、蛍光光度計で読み取り、細胞内色素の強度は、生存ニューロン集団に比例する。元の参照文献：Petroski,  REおよびGeller  HM.（１９９４年）Selective  labeling  of  embryonic  neurons  cultures  on  astrocyte  monolayers  with  5(6)-carboxyfluorescein  diacetate(CFDA)  J.  Neurosci.  Methods  ５２巻：２３．３２頁。
２．細胞死アッセイ：ヨウ化プロピジウムは、生細胞から排除されるが、死滅細胞に入り、ＤＮＡに結合することができる。このアッセイは、壊死およびアポトーシス細胞死の両方を検出する。このアッセイは、ニューロンの細胞死と非ニューロンの細胞死とを区別しない。Sarafian  TA、Kouyoumjian  S、Tashkin  D、Roth  MD.（２００２年）Tox.  Letters.  １３３巻：１７１〜１７９頁を参照。
３．データ分析
ａ．  ＥＣ５０値（最大有効応答の５０％を生じるリガンド濃度）は、これらの試験化合物の各々に対して計算した。
ｂ．  データはすべて、対照群に対する多重比較（Ｈｏｌｍ−Ｓｉｄａｋ）法を用いる、分散分析によって統計学的に分析した。統計的有意性は、Ｐ＜０．０５レベルを採用した。すべての場合において、比較は陰性対照（１０μＭの過酸化水素処理）に対して行った。
【０１８２】
（実施例８）
経時的な、アルデヒド付加物形成、４−ＨＮＥの消費および平衡に関するアッセイ結果
５つの化合物を検査した：
【０１８３】
２−（３−アミノキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（Ｉ−１）
【０１８４】
２−（３−アミノ−５−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（Ｉ−２）
【０１８５】
２−（３−アミノ−７−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（Ｉ−３）
【０１８６】
２−（３−アミノ−８−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（Ｉ−４）
【０１８７】
２−（３−アミノ−６−ブロモキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（Ｉ−５）
【０１８８】
比較のために、ＮＳ２も検査した。
【０１８９】
図１は、ＮＳ２および例示的な化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４およびＩ−５に関する、２３時間の期間にわたるアルデヒド付加物の形成速度を示している。試料はすべて、結合しているが（経時的な生成物のＨＰＬＣピークの正の増加）、１つは、他のものほど十分に結合しないことが見出された。これは、解離が不十分な結果である（シクロデキストリンから）か、またはアルデヒドとの相互作用に乏しいのかどうかを結論付けることはできない。この期間にわたり、最良の適合線は、データに対する優れた適合をもたらす。結合速度論の概数として、生成物ピークの増加速度を使用することができる。しかし、生成物ピークの増加速度は、解離の速度論（シクロデキストリンから）と結合の速度論とを分けるいかなる方法も提供しない。生成物ピークの増加速度は、ＮＳ２を含めた、検査した試料のそれぞれの相対的な順位付けをするために使用することができる。このデータをまず、７時間の時間枠にわたって評価した。これにより、最も有効なものから最も有効性の低いものまで、以下の順位となった。
１．  ２−（３−アミノキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント３．６８、Ｒ．Ｓｑ．０．９９３）
２．  ＮＳ２（グラジエント２．２２、Ｒ．Ｓｑ．０．９９６）
３．  ２−（３−アミノ−７−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント２．０２、Ｒ．Ｓｑ．０．９８４）
４．  ２−（３−アミノ−６−ブロモキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント１．６３、Ｒ．Ｓｑ．０．９８３）
５．  ２−（３−アミノ−８−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント１．１８、Ｒ．Ｓｑ．０．９９７）
６．  ２−（３−アミノ−５−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント０．８６、Ｒ．Ｓｑ．０．９８３）
【０１９０】
枠を２３時間まで拡大した場合、同様の結果が得られた。しかし、これらの化合物の２つは、この文脈では、より低いＲ．Ｓｑ．値をもたらした。
１．  ２−（３−アミノキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント１．９９、Ｒ．Ｓｑ．０．８９３）
２．  ＮＳ２（グラジエント１．３３、Ｒ．Ｓｑ．０．９７９）
３．  ２−（３−アミノ−７−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント１．２１、Ｒ．Ｓｑ．０．９２７）
４．  ２−（３−アミノ−６−ブロモキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント１．１６、Ｒ．Ｓｑ．０．９６９）
５．  ２−（３−アミノ−８−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント０．８１、Ｒ．Ｓｑ．０．９６７）
６．  ２−（３−アミノ−５−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント０．４４、Ｒ．Ｓｑ．０．９６７）
【０１９１】
考えられる１つの説明は、２つの動力学的構成要素（解離および結合）がバランスをとれなくなり、一方が決定因子となることである。追跡実験は、傾きの変化が発生するところ（これは、潜在的に、解離の動力学的構成要素と結合の動力学的構成要素を分離するためのアクセスポイントを与えるはずである）を確定するために、６０〜７０回にわたる注射で１つの試料を厳密に追跡することであると思われる。
【０１９２】
図２は、ＮＳ２および例示的な化合物に関する、経時的な（２３時間の形成期間にわたる）４−ＨＮＥの消費を示す。６つの試料うちの５つは、４−ＨＮＥの消費を示している。１つの試料である（２−（３−アミノキノリン−２−イル）プロパン−２−オール）は、現在の方法を使用すると、４−ＨＮＥのＨＰＬＣピークと重なる。この期間にわたる最良の適合線は、生成物の形成データよりも、データへの適合性に乏しい。４−ＨＮＥの消費速度を、結合速度論の概数として使用することができる。以前の通り、これらのデータは、解離の速度論（シクロデキストリンから）と結合の速度論とを分けるいかなる方法も提供しない。これらのデータを使用して、ＮＳ２は含むが、２−（３−アミノキノリン−２−イル）プロパン−２−オールを除外して、検査した試料のそれぞれの相対的な順位付けを行った。最初の７時間の間に、これらのデータは、最も有効なものから最も有効性の低いものまで、以下の順位をもたらした（２５４ｎｍでの分析）：
１．  ＮＳ２（グラジエント−０．１５、Ｒ．Ｓｑ．０．９０３）
２．  ２−（３−アミノ−７−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント−０．０６、Ｒ．Ｓｑ．０．９９１）
３．  ２−（３−アミノ−５−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント−０．０５、Ｒ．Ｓｑ．０．８９８）
４．  ２−（３−アミノ−６−ブロモキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント−０．０４、Ｒ．Ｓｑ．０．９７１）
５．  ２−（３−アミノ−８−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント−０．０１、Ｒ．Ｓｑ．０．４６１）
【０１９３】
２３時間時点の分析により、最も有効なものから最も有効性の低いものまで、以下の順位をもたらした。
１．  ２−（３−アミノ−７−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント−０．０５、Ｒ．Ｓｑ．０．９８６）
２．  ２−（３−アミノ−５−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント−０．０４、Ｒ．Ｓｑ．０．９７９）
３．  ＮＳ２（グラジエント−０．０４、Ｒ．Ｓｑ．０．７４１）
４．  ２−（３−アミノ−６−ブロモキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント−０．０４、Ｒ．Ｓｑ．０．９９４）
５．  ２−（３−アミノ−８−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント−０．０２、Ｒ．Ｓｑ．０．９２５）
【０１９４】
太字の数字間の差異は、非常に小さいことに留意されたい（グラジエント数は、示されている値に四捨五入した）。
【０１９５】
以下の表は、上記のデータの要約である：
【表２】
2019532029.tif 000022
【０１９６】
図３は、化合物が平衡に到達したかどうかを測定するための、ＮＳ２および例示的な本発明の化合物に関する、１週間の期間にわたるアルデヒド付加物の形成速度を示す。５つの試料のうちの３つが、この期間中に平衡に到達した。
【０１９７】
図４は、この期間中に化合物が平衡に到達したかどうかを測定するための、ＮＳ２および例示的な本発明の化合物に関する、１週間の期間にわたる４−ＨＮＥの消費を示す。この試料は、恐らく別の分解経路のために、ＨＮＥ量の継続的な低下を伴って、平衡に到達したように見えた。これは、ＨＮＥの減少は、少なくとも２−（３−アミノ−８−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オールおよび２−（３−アミノ−７−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オールの場合、付加物の対応する増加よりも大きい（図３に示されている）からである。
【０１９８】
（実施例９）
ｅｘ  ｖｉｖｏでのＳＳＡＤＨ研究
方法：
生まれて３日半（３．５）日後のＢ６．１２９−Ａｌｄｈ５ａ１ｔｍ１Ｋｍｇ／Ｊ（ＳＳＡＤＨヌル）マウスおよび野生型（ｗｔ）の同腹動物を犠牲にして、脳を採取した。脳を約０．５ｍｍの矢状断面にスライスし、１００μｇ／ｍＬの化合物１（ＮＳ２）、化合物２（Ｉ−１）またはビヒクル中、２４時間インキュベートした。次に、脳のスライスおよびインキュベーション培地（上清）を、ＧＨＢおよびＧＡＢＡ含有量に関して、ＨＰＬＣによって分析した。
【０１９９】
結果：
ＳＳＡＤＨヌルマウスの脳のスライス中の測定ＧＡＢＡおよびＧＨＢ含有量に及ぼすＮＳ２の影響を図５に示す。ＳＳＡＤＨヌルマウスの脳のスライス中の測定ＧＡＢＡおよびＧＨＢ含有量に及ぼすＩ−１の影響を図６に示す。化合物はそれぞれ、対照と比べ、ＧＡＢＡおよびＧＨＢを減少させた。上記の通り、ＳＳＡＤＨＤ患者では、ＧＡＢＡおよびＧＨＢの蓄積がある。したがって、この疾患モデルにおいて、Ｉ−１および関連化合物が、ＧＡＢＡおよびＧＨＢを低下させる能力は、ヒトにおいてＳＳＡＤＨＤを処置する潜在性があることを示唆する。
【０２００】
（実施例１０）
例示的な化合物との４−ＨＮＥ付加物の形成
例示的な化合物が、４−ＨＮＥと反応して、対応する付加物を形成する能力を測定した。化合物はすべて、反応前に、その純度を２５４ｎｍでのＨＰＬＣによって分析した。
【０２０１】
反応は、１当量の４−ＨＮＥおよび２当量のＮＳ２アナログを用いて実施した。各付加物の曲線下面積（ＡＵＣ）を経時的にプロットした。
【０２０２】
図７は、ＮＳ２のアッセイ結果を示している。このアッセイを２回行い、異なる日に測定した。ＮＳ２は、４−ＨＮＥとの対応する付加物を形成した。この２つの結果は、互いに類似しており、ＨＰＬＣ機器に関する測定誤差内にあるほど十分に、近かった。
【０２０３】
図８は、Ｉ−１のアッセイ結果を示している。このアッセイを２回行い、異なる日に測定した。Ｉ−１は、４−ＨＮＥとの対応する付加物を形成した。この２つの結果は、互いに類似しており、ＨＰＬＣ機器に関する測定誤差内にあるほど十分に、近かった。
【図１】
2019532029.tif 000034
【図２】
2019532029.tif 000035
【図３】
2019532029.tif 000036
【図４】
2019532029.tif 000037
【図５】
2019532029.tif 000038
【図６】
2019532029.tif 000039
【図７】
2019532029.tif 000040
【図８】
2019532029.tif 000041
【国際調査報告】
2019532029.tif 000042
2019532029.tif 000043