(57)【要約】本発明は、（ｉ）有効量のガネテスピブまたはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）有効量のＤＮＡ損傷または修復阻害剤を患者に投与するステップを含む、相同組換え（ＨＲ）の欠損を有する卵巣がんを有する患者を処置する方法に関する。当該技術分野において、卵巣がん、特に上皮性卵巣がんを効果的および確実に処置することができる新規療法に対する必要性が依然として存在している。本発明はこのおよび他のこのような必要性に対処する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）有効量のガネテスピブまたはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）有効量のＤＮＡ損傷または修復阻害剤を患者に投与するステップを含む、相同組換え（ＨＲ）の欠損を有する卵巣がんを有する患者を処置する方法。
【請求項２】
相同組換え（ＨＲ）の欠損を有する卵巣がんを有する前記患者が、４０より大きい、好ましくは４２より大きい相同組換え欠損（ＨＲＤ）スコアを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ｉ）有効量のガネテスピブまたはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）有効量のＤＮＡ損傷または修復阻害剤を患者に投与するステップを含む、能力のある（ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ）相同組換え（ＨＲ）を有する卵巣がんを有する患者を処置する方法。
【請求項４】
ａ）患者の卵巣がんをスクリーニングし、がんがＨＲ欠損であるか、またはＨＲの能力があるかどうかを評価するステップ、
ｂ）前記卵巣がんがＨＲ欠損である場合、有効量のガネテスピブまたはその薬学的に許容される塩、および有効量のＤＮＡ損傷または修復阻害剤を患者に投与するステップ
を含む、卵巣がんを有する患者を処置する方法。
【請求項５】
前記がんがＨＲの能力がある場合、ガネテスピブまたはその薬学的に許容される塩以外の抗がん療法により前記患者を処置する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＤＮＡ損傷または修飾阻害剤が、ＰＡＲＰ阻害剤、プラチン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ならびにＷＥＥ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＡＴＭおよびＡＴＲを含むＤＮＡチェックポイントタンパク質の阻害剤からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記卵巣がんが、ＢＲＣＡ復帰、ＢＲＣＡのメチル化反転、Ｎ末端ＢＲＣＡミスセンス変異または機能タンパク質を生じるＢＲＣＡにおける他の変異、薬物輸送体の発現、安定性および機能についてＨＳＰ９０に依存するＢＲＣＡ変異タンパク質、サイクリンＥ１の増幅、または線維形成性間質を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記卵巣がんが上皮性卵巣がんである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＤＮＡ損傷または修復阻害剤がＰＡＲＰ阻害剤であり、前記ＰＡＲＰ阻害剤が、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブまたはＣＥＰ−９７２２である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＤＮＡ損傷または修復阻害剤がトポイソメラーゼＩ阻害剤であり、前記トポイソメラーゼＩ阻害剤が、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシンまたはラメラリンＤである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＤＮＡ損傷または修復阻害剤がトポイソメラーゼＩＩ阻害剤であり、前記トポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン、アウリントリカルボン酸、ＨＵ−３３１、ＩＣＲＦ−１８７、ＩＣＲＦ−１９３またはミチンドミドである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＤＮＡ損傷または修復阻害剤がプラチンであり、前記プラチンが、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチンまたはリポプラチンである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＤＮＡ損傷または修復阻害剤がＷＥＥ１阻害剤であり、前記ＷＥＥ１阻害剤がＡＺＤ−１７７５である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＤＮＡ損傷または修復阻害剤がＣＨＫ１および／または２阻害剤であり、前記ＣＨＫ１および／または２阻害剤が、ＡＺＤ７７６２、ＬＹ２６０３６１８、ＭＫ−８７７６、ＣＨＩＲ−１２４またはＰＦ−４７７７３６である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＤＮＡ損傷または修復阻害剤がＣＤＫ１および／または２阻害剤であり、前記ＣＤＫ１および／または２阻害剤が、ロソビチン、ＳＮＳ−０３２、ディナシクリブ、フラボピリドル、ＡＴ７５１９、プルバラノールＡ、ＲＯ−３３０６、ＳＵ９５１６、ＸＬ４１３、ＮＵ６０２７、Ｐ２７６−００、ＡＺＤ５４３８、ＰＨＡ−７９３８８７、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＢＭＳ−２６５２４６、ミルシクリブ、ＭＫ−８７７６またはＲ５４７である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＤＮＡ損傷または修復阻害剤がＡＴＭおよび／またはＡＴＲ阻害剤であり、前記ＡＴＭおよび／またはＡＴＲ阻害剤が、ダクトリシブ、ＫＵ−５５９３３、ＫＵ−６００１９、ＶＥ−８２１、ウォルトマンニン、ＡＺＤ６７３８、ＣＰ−４６６７２２、トリン２、ＥＴＰ−４６４６４、ＣＧＫ７３３、ＡＺ２０、ＶＥ−８２２、シサンドリンＢまたはリン酸クロロキンである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、卵巣がんを処置するためのガネテスピブおよびＤＮＡ損傷または修復阻害剤を含む併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
卵巣がんは女性の間でがんの約３％を占める。それは卵巣で発症する。卵巣は３種の主要な種類の細胞から構成される。各々の種類の細胞は異なる種類の腫瘍に発達し得る：
・  上皮性腫瘍は卵巣の外面を覆う細胞層に由来する。約９０パーセントの卵巣腫瘍が上皮性細胞腫瘍である。
・  胚細胞腫瘍は卵（卵子）を産生する細胞から開始する。
・  間質性腫瘍は卵巣を一体に保持し、女性ホルモンのエストロゲンおよびプロゲステロンを産生する構造組織細胞から開始する。
【０００３】
当該技術分野において、卵巣がん、特に上皮性卵巣がんを効果的および確実に処置することができる新規療法に対する必要性が依然として存在している。本発明はこのおよび他のこのような必要性に対処する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の一実施形態は、（ｉ）有効量のガネテスピブまたはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）有効量のＤＮＡ損傷または修復阻害剤を患者に投与するステップを含む、相同組換え（ＨＲ）の欠損を有する卵巣がんを有する患者を処置する方法である。一実施形態では、相同組換え（ＨＲ）の欠損を有する卵巣がんを有する患者は、４０より大きい、好ましくは４２より大きい相同組換え欠損（ＨＲＤ）スコアを有する。
【０００５】
本発明の別の実施形態は、（ｉ）有効量のガネテスピブまたはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）有効量のＤＮＡ損傷または修復阻害剤を患者に投与するステップを含む、能力のある（proficient）相同組換え（ＨＲ）を有する卵巣がんを有する患者を処置する方法である。
【０００６】
本発明はまた、
ａ）患者の卵巣がんをスクリーニングし、がんがＨＲ欠損であるか、またはＨＲの能力があるかどうかを評価するステップ、
ｂ）卵巣がんがＨＲ欠損である場合、有効量のガネテスピブまたはその薬学的に許容される塩、および有効量のＤＮＡ損傷または修復阻害剤を患者に投与するステップ
を含む、卵巣がんを有する患者を処置する方法も対象とする。
【０００７】
上記方法の一実施形態では、がんがＨＲの能力がある場合、ガネテスピブでもその薬学的に許容される塩でもない抗がん療法により患者を処置する。
【０００８】
一実施形態では、本発明は以前の実施形態のいずれか１つに記載の方法であって、ＤＮＡ損傷または修飾阻害剤が、ＰＡＲＰ阻害剤、プラチン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ならびにＷＥＥ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＡＴＭおよびＡＴＲを含むＤＮＡチェックポイントタンパク質の阻害剤からなる群から選択される、方法を提供する。
【０００９】
一実施形態では、本発明は以前の実施形態のいずれか１つに記載の方法であって、卵巣がんが、ＢＲＣＡ復帰、ＢＲＣＡのメチル化反転、Ｎ末端ＢＲＣＡミスセンス変異または機能タンパク質を生じるＢＲＣＡにおける他の変異、薬物輸送体の発現、安定性および機能についてＨＳＰ９０に依存するＢＲＣＡ変異タンパク質、サイクリンＥ１の増幅、または線維形成性間質を有する、方法を提供する。
【００１０】
一実施形態では、本発明は以前の実施形態のいずれか１つに記載の方法であって、卵巣がんが上皮性卵巣がんである、方法を提供する。
【００１１】
一実施形態では、本発明は以前の実施形態のいずれか１つに記載の方法であって、ＤＮＡ損傷または修復阻害剤がＰＡＲＰ阻害剤であり、ＰＡＲＰ阻害剤が、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブまたはＣＥＰ−９７２２である、方法を提供する。
【００１２】
一実施形態では、本発明は以前の実施形態のいずれか１つに記載の方法であって、ＤＮＡ損傷または修復阻害剤がトポイソメラーゼＩ阻害剤であり、トポイソメラーゼＩ阻害剤が、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシンまたはラメラリンＤである、方法を提供する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は以前の実施形態のいずれか１つに記載の方法であって、ＤＮＡ損傷または修復阻害剤がトポイソメラーゼＩＩ阻害剤であり、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン、アウリントリカルボン酸、ＨＵ−３３１、ＩＣＲＦ−１８７、ＩＣＲＦ−１９３またはミチンドミドである、方法を提供する。
【００１４】
一実施形態では、本発明は以前の実施形態のいずれか１つに記載の方法であって、ＤＮＡ損傷または修復阻害剤がプラチンであり、プラチンが、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチンまたはリポプラチンである、方法を提供する。
【００１５】
一実施形態では、本発明は以前の実施形態のいずれか１つに記載の方法であって、ＤＮＡ損傷または修復阻害剤がＷＥＥ１阻害剤であり、ＷＥＥ１阻害剤がＡＺＤ−１７７５である、方法を提供する。
【００１６】
一実施形態では、本発明は以前の実施形態のいずれか１つに記載の方法であって、ＤＮＡ損傷または修復阻害剤がＣＨＫ１および／または２阻害剤であり、ＣＨＫ１および／または２阻害剤が、ＡＺＤ７７６２、ＬＹ２６０３６１８、ＭＫ−８７７６、ＣＨＩＲ−１２４またはＰＦ−４７７７３６である、方法を提供する。
【００１７】
一実施形態では、本発明は以前の実施形態のいずれか１つに記載の方法であって、ＤＮＡ損傷または修復阻害剤がＣＤＫ１および／または２阻害剤であり、ＣＤＫ１および／または２阻害剤が、ロソビチン（rosovitine）、ＳＮＳ−０３２、ディナシクリブ、フラボピリドル（flavopiridol）、ＡＴ７５１９、プルバラノールＡ、ＲＯ−３３０６、ＳＵ９５１６、ＸＬ４１３、ＮＵ６０２７、Ｐ２７６−００、ＡＺＤ５４３８、ＰＨＡ−７９３８８７、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＢＭＳ−２６５２４６、ミルシクリブ（milciclib）、ＭＫ−８７７６またはＲ５４７である、方法を提供する。
【００１８】
一実施形態では、本発明は以前の実施形態のいずれか１つに記載の方法であって、ＤＮＡ損傷または修復阻害剤がＡＴＭおよび／またはＡＴＲ阻害剤であり、ＡＴＭおよび／またはＡＴＲ阻害剤が、ダクトリシブ、ＫＵ−５５９３３、ＫＵ−６００１９、ＶＥ−８２１、ウォルトマンニン、ＡＺＤ６７３８、ＣＰ−４６６７２２、トリン２、ＥＴＰ−４６４６４、ＣＧＫ７３３、ＡＺ２０、ＶＥ−８２２、シサンドリンＢまたはリン酸クロロキンである、方法を提供する。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、ＤＮＡ損傷または修復阻害剤と組み合わせて患者を処置するための医薬を製造するためのガネテスピブまたはその薬学的に許容される塩の使用であって、患者は、（ｉ）相同組換え（ＨＲ）の欠損を有する卵巣がん、（ｉｉ）能力のある相同組換え（ＨＲ）を有する卵巣がん、または（ｉｉｉ）上皮性卵巣がんを有する、使用を提供する。特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷または修復阻害剤は、ＰＡＲＰ阻害剤、プラチン、トポイソメラーゼＩおよび／またはＩＩ阻害剤、ならびにＷＥＥ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＡＴＭおよびＡＴＲを含むＤＮＡチェックポイントタンパク質の阻害剤からなる群から選択される。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、ＰＡＲＰ阻害剤、プラチン、トポイソメラーゼＩおよび／またはＩＩ阻害剤、ならびにＷＥＥ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＡＴＭおよびＡＴＲを含むＤＮＡチェックポイントタンパク質の阻害剤からなる群から選択されるＤＮＡ損傷または修復阻害剤と組み合わせて、卵巣がんの処置を必要とする患者における卵巣がんの処置に使用するためのガネテスピブまたはその薬学的に許容される塩を提供する。特定の実施形態では、卵巣がんは相同組換え（ＨＲ）の欠損を有する。別の特定の実施形態では、卵巣がんは能力のある相同組換え（ＨＲ）を有する。さらに別の特定の実施形態では、卵巣がんはＰＡＲＰ阻害剤耐性卵巣がんである。なおさらに別の特定の実施形態では、卵巣がんは上皮性卵巣がんである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
相同組換えはＤＮＡ切断を修復するために使用される遺伝子組換えの種類である。ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２は相同組換えのプロセスにおける重要なタンパク質として周知であり、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｐ５３、ＣＨＥＫ２、ＢＡＲＤ１、ＲＡＤ５１を含む多くの他のタンパク質が修復プロセスに関与することが示されている。相同組換えの欠損はヒトにおけるがんの形成と強く関連している。正常なＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２活性を喪失しており、それ故、相同組換え欠損とみなされるがん細胞は、修復失敗を回避するために修復経路の他の部分に非常に依存している。
【００２２】
相同組換えの欠損は、限定されないが、ＢＲＣＡ復帰、ＢＲＣＡのメチル化反転、Ｎ末端ＢＲＣＡミスセンス変異または機能タンパク質を生じるＢＲＣＡにおける他の変異、薬物輸送体の発現、安定性および機能についてＨＳＰ９０に依存するＢＲＣＡ変異タンパク質、サイクリンＥ１の増幅、および線維形成性間質を含む、正常なＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２活性を喪失することによって引き起こされ得る。
【００２３】
相同組換え欠損（ＨＲＤ）を有する卵巣がんは、白金およびＰＡＲＰ阻害剤などの、ＤＮＡ損傷剤による療法から利益を得ることが示されている。相同組換え欠損はＨＲＤスコアによって評価され、決定され得る。ＨＲＤスコアは異なる種類の腫瘍ゲノム再編成を反映する３つの成分から算出される。３つの個々の成分は：１）腫瘍ゲノムにおける中間サイズ（＞１５Ｍｂおよび＜染色体全体）の領域であるヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）；２）ＤＮＡの隣接セグメントにおける少なくとも１０Ｍｂの染色体切断（転座、逆位または欠失）である大規模な状態遷移（ＬＳＴ）；および３）サブテロメアにまで及ぶが、動原体を超えないアレル不均衡を有する領域の数として定義されるテロメアアレル不均衡（ＴＡＩ）である。ＨＲＤスコアは、０〜１００のスケールでのＬＯＨ、ＴＡＩおよびＬＳＴ測定値の重み付けされていない合計であり、それらは以下の式によって算出され得る。
ＨＲＤ−モデル＝０．１１×ＨＲＤ−ＬＯＨ＋０．２５×ＨＲＤ−ＴＡＩ＋０．１２×ＨＲＤ−ＬＳＴ
【００２４】
ＨＲＤスコアを算出する方法に関する詳細な説明は、Timmsら、Breast  Cancer  Research（２０１４年）１６巻：４７５頁に見出すことができ、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。全体の手順は実施例のセクションに記載されている。
【００２５】
ＨＲＤスコアが４０より大きく、好ましくは４２より大きい場合、患者は相同組換えの欠損を有するとみなされる。逆に、ＨＲＤスコアが４０未満である場合、患者は相同組換えの能力を有するとみなされる。
【００２６】
アンサマイシンクラスのＨＳＰ９０阻害剤と関係していない第二世代のＨＳＰ９０阻害剤であるガネテスピブは、シャペロンである多数のＤＮＡ修復タンパク質を損なうことによって部分的に相同組換えの欠損（または能力）を有する卵巣がんにおいてＰＡＲＰ阻害剤または他のＤＮＡ損傷治療の活性を増強すると考えられる。
【００２７】
ガネテスピブ（３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール（indol）−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール）は以下の構造式：
【化１】
2019508429.tif 000002
によって表される。ガネテスピブについての合成調製物は米国特許第７，８２５，１４８号に提供されており、その全教示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００２８】
ＤＮＡ損傷または修復阻害剤は、ＤＮＡ損傷を引き起こす薬剤を指す。それは、ＤＮＡ修復プロセスに関与する重要な調節タンパク質のいくつかを標的としている。哺乳動物細胞におけるＤＮＡ修復プロセスは、核ＤＮＡを攻撃することが公知である過剰のＤＮＡ損傷剤から細胞を保護する多経路機構である。大多数の現在の抗がん療法は、アポトーシス／細胞死を引き起こす、ＤＮＡ障害を生じるこの能力に依存する。このようなＤＮＡ損傷を修復する細胞の自然な能力は、これらの既存の抗腫瘍剤に対する耐性の主な原因である。したがって、これらの修復機構をモジュレートすることによって、抗癌剤に対する、より大きな殺傷効果を発生させることは論理的であるように思われる。
【００２９】
ＤＮＡ損傷または修復阻害剤には、限定されないが、ＰＡＲＰ阻害剤、プラチン、トポイソメラーゼＩおよび／またはＩＩ阻害剤、ならびにＷＥＥ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＡＴＭおよびＡＴＲを含むＤＮＡチェックポイントタンパク質の阻害剤が含まれる。
【００３０】
ＰＡＲＰ阻害剤
ＰＡＲＰは、ＤＮＡ損傷を検出し、ＤＮＡ一本鎖切断（ＳＳＢ）に結合し、ＤＮＡ修復タンパク質を動員し、修復プロセスを駆動することができるタンパク質のファミリーである。ヒトにおけるタンパク質のＰＡＲＰファミリーには、ＰＡＲＰ１およびＰＡＲＰ２が含まれる。
【００３１】
小分子薬（すなわち、ＰＡＲＰ阻害剤）を用いてＰＡＲＰ活性を阻害することによって、未修復のＳＳＢは、修復のために相同組換え（ＨＲ）を必要とする、より有害な二本鎖切断（ＤＳＢ）を引き起こし得る。したがって、ＰＡＲＰを阻害する薬物により、このように多数の二本鎖切断が形成する。ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２またはＰＡＬＢ２変異を有する腫瘍において、これらの二本鎖切断は効率的に修復することができず、腫瘍細胞の死を引き起こす。しかし、正常細胞はがん細胞と同じくらいの頻度でそれらのＤＮＡを複製しない。また、正常細胞は、あらゆる変異ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を欠失しているので、依然として相同修復作用を有しており、これによりそれらの細胞はＰＡＲＰの阻害に対して生存することができる。
【００３２】
本発明に使用され得るＰＡＲＰ阻害剤には、限定されないが、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブおよびＣＥＰ−９７２２が含まれる。
【００３３】
プラチン
プラチンは、がんを治療するための化学療法剤である白金系抗新生物薬を指す。プラチンは白金の配位錯体である。白金系抗新生物薬は、単一付加物、鎖間架橋、鎖内架橋またはＤＮＡタンパク質架橋としてＤＮＡの架橋を引き起こす。大部分は、それらはグアニンの隣接するＮ−７位に作用し、１，２鎖内架橋を形成する。得られた架橋はがん細胞におけるＤＮＡ修復および／またはＤＮＡ合成を阻害する。プラチンの例には、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチンおよびリポプラチンが含まれる。
【００３４】
トポイソメラーゼ阻害剤
トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼＩおよびＩＩを含むトポイソメラーゼ酵素の作用を妨げるように設計された薬剤である。トポイソメラーゼは、正常な細胞周期の間にＤＮＡ鎖のホスホジエステル骨格の切断および再結合を触媒することによってＤＮＡ構造の変化を制御する酵素である。
【００３５】
ヒトＤＮＡトポイソメラーゼＩ（Ｔｏｐ１）は、複製および転写の間にＤＮＡ超らせん形成を弛緩する必須酵素である。Ｔｏｐ１は、二重らせん軸周囲の切断鎖の回転を可能にするＤＮＡ一本鎖切断を生じる。Ｔｏｐ１はまた、切断鎖を再ライゲーションして無傷の二重鎖（ｄｕｐｌｅｘ）ＤＮＡを再構築する。切断複合体として公知であるＴｏｐ１−ＤＮＡ中間体は、通常の状況下で一過性であり、低レベルである。しかしながら、カンプトテシンなどのＴｏｐ１阻害剤による処理は、切断可能な複合体を安定化し、ＤＮＡ再ライゲーションを阻止し、致命的なＤＮＡ鎖切断を誘導する。がん細胞はこれらのＤＮＡ障害の発生に対して選択的に感受性である。本発明に使用され得るトポイソメラーゼＩ阻害剤には、限定されないが、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシンまたはラメラリンＤが含まれる。
【００３６】
ＩＩ型トポイソメラーゼは、ＤＮＡのもつれおよび超らせんを処理するためにＤＮＡヘリックスの両方の鎖を同時に切断する。それらは、Ｉ型トポイソメラーゼとは異なり、ＡＴＰの加水分解を使用する。このプロセスにおいて、これらの酵素は環状ＤＮＡのリンキング数を±２だけ変化させる。本発明に使用され得るトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、限定されないが、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン、アウリントリカルボン酸、ＨＵ−３３１、ＩＣＲＦ−１８７、ＩＣＲＦ−１９３およびミチンドミドが含まれる。
【００３７】
ＤＮＡチェックポイントタンパク質の阻害剤
ＤＮＡ損傷後、細胞周期チェックポイントが活性化される。チェックポイント活性化により、細胞周期が中断され、分裂し続ける前に損傷を修復するための時間が細胞に与えられる。ＤＮＡ損傷チェックポイントはＤＮＡ合成Ｇ１／ＳおよびＧ２／Ｍ期に発生する。Ｓ内チェックポイントもまた、存在する。チェックポイント活性化は、２つのマスターキナーゼである、ＡＴＭ（毛細血管拡張性運動失調症変異）およびＡＴＲ（毛細血管拡張性運動失調症およびＲＡＤ３関連タンパク質）によって制御される。ＡＴＭはＤＮＡ二本鎖切断およびクロマチン構造の破壊に応答するのに対して、ＡＴＲは停止した複製フォークに主に応答する。
【００３８】
ＡＴＭ−ＡＴＲカスケードはＤＮＡ損傷警告の数分以内に活性化される。ＡＴＭおよびＡＴＲの両方は、直接的にまたはチェックポイントキナーゼ２（ＣＨＫ２）の事前の活性化によって転写因子ｐ５３をリン酸化し、活性化することができる。ｐ５３によって誘導される遺伝子の中には、サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）阻害剤ｐ２１（ＣＤＫＮ１ＡおよびＣＩＰ１としても公知である）があり、その活性により、損傷細胞がＤＮＡ合成（Ｓ）期に入ることが阻止される。また、第１のギャップ（Ｇ１）期からＳ期まで既に移行した損傷細胞は、細胞質におけるその隔離を誘導するシグナルを提供する、二重特異性ホスファターゼＣＤＣ２５Ｃをリン酸化する、別のＡＴＭ−ＡＴＲエフェクターであるＣＨＫ１の活性化によって停止され得る。ＣＤＣ２５ＣはＣＤＫ１から２つの阻害的リン酸を除去するのに関与しているため、その不活性化により、細胞が有糸分裂（Ｍ）期に入ることが阻止される。Ｇ１、ＳまたはＧ２期における細胞周期停止は、ＤＮＡ完全性が回復されるまで維持される。障害が修復不能である場合、プログラム細胞死がＡＴＭ−ＡＴＲシグナル経路によって誘導される。ＡＴＭ−ＣＨＫ２経路は主にＧ１チェックポイントを調節するのに対して、ＡＴＲ−ＣＨＫ１経路は主にＳおよびＧ２チェックポイントを調節するが、これらの経路間にクロストークが存在する。しかしながら、大部分のヒトがんにおいて、Ｇ１におけるＤＮＡ損傷チェックポイントの機能は、ｐ５３または網膜芽細胞腫タンパク質（ＲＢ１）をコードする遺伝子における変異のために損なわれる。電離放射線およびＤＮＡターゲティング薬などのＤＮＡ損傷剤によるこれらの腫瘍細胞の処理の結果、ＳまたはＧ２チェックポイントによって媒介される停止が生じる。Lapennaら、「Cell  cycle  kinases  as  therapeutic  targets  for  cancer」  Nature  Reviews  Drug  Discovery、２００９年（８巻）、５４７〜５６６頁を参照のこと。
【００３９】
要約すると、ＤＮＡ損傷チェックポイントは、Ｇ１、Ｇ２および中期における細胞周期の進行を遮断し、ＤＮＡが損傷したときのＳ期の進行速度を遅延させるシグナル伝達経路である。それは細胞周期の中断を引き起こし、分裂し続ける前に損傷を修復するための時間が細胞に与えられる。
【００４０】
本発明に使用され得るＤＮＡチェックポイントタンパク質の阻害剤には、限定されないが、ＷＥＥ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＡＴＭおよびＡＴＲが含まれる。
【００４１】
ＷＥＥ１阻害剤には、限定されないが、ＡＺＤ−１７７５が含まれる。
【００４２】
ＣＨＫ１および／または２阻害剤には、限定されないが、ＡＺＤ７７６２、ＬＹ２６０３６１８、ＭＫ−８７７６、ＣＨＩＲ−１２４およびＰＦ−４７７７３６が含まれる。
【００４３】
ＣＤＫ１および／または２阻害剤には、限定されないが、ロソビチン、ＳＮＳ−０３２、ディナシクリブ、フラボピリドル、ＡＴ７５１９、プルバラノールＡ、ＲＯ−３３０６、ＳＵ９５１６、ＸＬ４１３、ＮＵ６０２７、Ｐ２７６−００、ＡＺＤ５４３８、ＰＨＡ−７９３８８７、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＢＭＳ−２６５２４６、ミルシクリブ、ＭＫ−８７７６およびＲ５４７が含まれる。
【００４４】
ＡＴＭおよび／またはＡＴＲ阻害剤には、限定されないが、ダクトリシブ、ＫＵ−５５９３３、ＫＵ−６００１９、ＶＥ−８２１、ウォルトマンニン、ＡＺＤ６７３８、ＣＰ−４６６７２２、トリン２、ＥＴＰ−４６４６４、ＣＧＫ７３３、ＡＺ２０、ＶＥ−８２２、シサンドリンＢおよびリン酸クロロキンが含まれる。
【００４５】
他の療法と同様に、進行疾患におけるＰＡＲＰ阻害剤に対する耐性はほとんど不可避である。タンパク質の機能性、例えば、ＢＲＣＡ欠失が与える欠陥に起因して事前に欠損している相同組換えの機能性を回復させるＢＲＣＡプロモーターまたは遺伝子における変異を含む、ＰＡＲＰ阻害剤耐性についてのいくつかの機構が記載されている。Fojoら、「Mechanisms  of  Resistance  to  PARP  Inhibitors  -  Three  and  Counting」  Cancer  Discovery、２０１３年（３巻）２０〜２３頁を参照のこと。ＨＳＰ９０を阻害することは、この耐性の機構に対抗するか、または再発性もしくは難治性疾患を処置するために有用なストラテジーであり得る。
【００４６】
したがって、本発明はまた、ＰＡＲＰ阻害剤耐性卵巣がんを有する患者を処置する方法も対象とする。ＰＡＲＰ阻害剤耐性卵巣がんは、ＢＲＣＡ復帰、ＢＲＣＡのメチル化反転、Ｎ末端ＢＲＣＡミスセンス変異または機能タンパク質を生じるＢＲＣＡにおける他の変異、薬物輸送体の発現、安定性および機能についてＨＳＰ９０に依存するＢＲＣＡ変異タンパク質、サイクリンＥ１の増幅、または線維形成性間質を有する。一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤耐性卵巣がんはＨＲ欠損ＰＡＲＰｉ耐性上皮性卵巣がんである。
【００４７】
本明細書に使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、例えば、ガネテスピブにおける塩基性基（例えば、インドリル窒素）および薬学的に許容される酸から形成される塩、すなわち酸付加塩である。例示的な酸付加塩には、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ベシル酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（glucaronate）、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））の塩が含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語はまた、ガネテスピブにおける酸性官能基（例えば、フェノール基）および薬学的に許容される塩基から調製される塩を指す。適切な塩基には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物およびアルコキシドが含まれる。「薬学的に許容される」とは、ヒトにおける使用に適していることを意味する。
【００４８】
「有効量」は、単独でまたは組み合わせて、卵巣がんの重症度、症状もしくは進行を低減させるかもしくは改善し、卵巣がんの進展を低減させ、卵巣がんの退行を引き起こすか、または許容されない副作用を引き起こさずに卵巣がんに関連する症状の再発もしくは進行の可能性を低減させるのに十分である、ガネテスピブ（またはその薬学的に許容される塩）、ＤＮＡ損傷または修復阻害剤（ＰＡＲＰ阻害剤、プラチン、トポイソメラーゼＩおよび／またはＩＩ阻害剤、ならびにＷＥＥ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＡＴＭおよびＡＴＲを含むＤＮＡチェックポイントタンパク質の阻害剤からなる群から選択される）の量を指す。患者に投与されるガネテスピブ（またはその薬学的に許容される塩）、およびＤＮＡ損傷または修復阻害剤の正確な量は、投与様式、卵巣がんの種類および重症度ならびに全体的な健康、年齢、性別、体重および薬物耐性などの患者の特徴に依存する。当業者は、これらおよび他の要因に応じて適切な投薬量を決定することができる。適切な投薬量は、ガネテスピブ（またはその薬学的に許容される塩）、ＤＮＡ損傷または修復阻害剤について公知であり、上記の要因に応じて当業者によって調整することができる。
【００４９】
開示された方法において、ガネテスピブ（またはその薬学的に許容される塩）は、米国特許第７，８２５，１４８号に記載されているように任意の適切な医薬製剤の任意の適切なルートによって投与される。一実施形態では、ガネテスピブ（またはその薬学的に許容される塩）は、末梢静脈アクセスを介して静脈内注射で投与される。一実施形態では、ガネテスピブ（またはその薬学的に許容される塩）は１５分〜３時間の時間にわたって投与される。あるいは、ガネテスピブ（またはその薬学的に許容される塩）は、３０分〜２時間の時間にわたって投与される。あるいは、ガネテスピブ（またはその薬学的に許容される塩）は１時間にわたって投与される。好ましくは、ＤＮＡ損傷または修復阻害剤はまた、注射によっても投与される。
【００５０】
本発明は、本発明の非限定的な実施形態を例示することを意図する、以下の例示的な実施例を参照することによって、より完全に理解することができる。
【実施例】
【００５１】
（実施例１）
ＤＮＡを、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織から抽出し、ヒトゲノムにわたって分布している一ヌクレオチド多型部位用のプローブ、ならびにＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２を含むＤＮＡ修復に関与する遺伝子をターゲティングするプローブを保有するカスタムＡｇｉｌｅｎｔ  ＳｕｒｅＳｅｌｅｃｔ捕捉パネルとハイブリダイズするライブラリーを作製するために使用する。捕捉および濃縮したＤＮＡを、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＨｉＳｅｑ  ２５００シークエンサーにより配列決定する。ＳＮＰ位置をカバーする配列を使用してアレル不均衡プロファイルを生成する。ＨＲＤスコア（０〜１００の整数値）の決定を含む、ゲノム不安定性の尺度を、アレル不均衡プロファイルおよびＡＳＣＮによるヘテロ接合性の消失の決定を使用して算出する。
【００５２】
ゲノムＤＮＡ（ｇＤＮＡ）を、ＳｕｒｅＳｅｌｅｃｔ  ＸＴ捕捉法のために使用する。簡潔に述べると、ｇＤＮＡを、ピークサイズが１５０から２００の間のヌクレオチドになるようにＣｏｖａｒｉｓ  Ｅ２２０で剪断する。ＳｕｒｅＳｅｌｅｃｔビオチン化ＲＮＡライブラリーベイト（library  bait）を用いた摂氏６５度での一晩のハイブリダイゼーションの前にアダプターライゲーションライブラリー（adapter-ligated  library）の増幅を行う。個々のアダプターライゲーションライブラリーとＲＮＡライブラリーベイトとの間のハイブリダイゼーション後、プールしたバーコード化した試料をＩｌｌｕｍｉｎａ  ＨｉＳｅｑ２５００シークエンサー（Ｉｌｌｕｍｉｎａ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）に流すことができるようにインデックスタグを増幅によって加える。
【００５３】
個々のライブラリーを、所望のシークエンシングカバレッジおよびシークエンシングランの種類、例えば、Ｒａｐｉｄ  ＲｕｎモードおよびＨｉｇｈ  Ｏｕｔｐｕｔモードに応じてプールする。通常、６つの個々の試料を、Ｒａｐｉｄ  Ｒｕｎモードを行ったシークエンシングランのために一緒にプールし、１２個の試料を、Ｈｉｇｈ  Ｏｕｔｐｕｔモードを行ったシークエンシングランのために一緒にプールする。個々の試料ライブラリーを、各々のインデックスタグを付けた試料が、プール中に等モル量で存在するように組み合わせる。ほとんどの目的のために、プールを、各々のライブラリーが１０ｎＭの最終濃度になるように作製する。ここから、標準的なＩｌｌｕｍｉｎａ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇプロトコールに従って、ＲａｐｉｄおよびＨｉｇｈ  Ｏｕｔｐｕｔフローセルにロードするためにプールしたライブラリーを変性し、７ｐＭに希釈する。
【００５４】
ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２変異スクリーニング
ＨｉＳｅｑ２５００で生成した配列リードを、偽バリアントコールを生成する可能性がある低品質の塩基を除去するために開始および終了の両方でトリムする。配列トリミングは概ねＢＷＡプログラムのトリミングアルゴリズム（BurrowsおよびWheeler、１９９４年；LiおよびDurbin、２００９年）に従って実施する。より詳細については、http://solexaqa.sourceforge.net/を参照のこと。Ｐｈｒｅｄ値２０を配列の開始時のトリミングのための閾値として使用し、３０を終了時のトリミングのための閾値として使用する。これらの閾値は実験により導き出す。配列品質はリードの終わりに向かって低下することが予想されるので、本発明者らは配列の終了における、より高い閾値を使用する。
【００５５】
各リードに関して、Ｂｕｒｒｏｗ  Ｗｈｅｅｌｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍアルゴリズム（BurrowsおよびWheeler、１９９４年）のインハウス実装を実行し、これは各リードについての一致エクソンを決定するために本発明者らのデータベース内の全てのエクソンの検索を実施する。
【００５６】
バリアントをコールするために、各リードをエクソンの予想される野性型配列と並べる。このアラインメントはＪＡｌｉｇｎｅｒ（http://jaligner.sourceforge.net/）によって実施されるペアワイズアラインメントである。あらゆる相違はバリアントを表す。全ての特定されたバリアントの頻度を算出するために試料についての全てのリードからのバリアントコールをコンパイルする。
【００５７】
大きな再配列検出
大きな再編成検出に関して、各塩基に逆マッピングされたリード回数Ｎを、全ての遺伝子およびＳＮＰ位置にわたって逆マッピングされたリードの総数を使用して正規化する（Ｎｎｏｒｍ）。試料の大きなセットにおける正規化リードカウント中央値Ｎｍｅｄを各塩基について決定する。Ｎｃｅｎｔ＝Ｎｎｏｒｍ／Ｎｍｅｄと定義される、中心化した正規化リードカウントを、１つまたは複数のエクソンを包含する大きな再配列を検出するために検査する。ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２の両方のエクソン１１（最大のエクソン）についての中心化した正規化リードカウントのＣＶを決定する。ＣＶが０．０９未満である場合、全ての検出した再配列をコールする。ＣＶが０．９〜０．１２の間である場合、２つまたはそれよりも多いエクソンを包含する唯一の再配列をコールする。値が０．１２を超える場合、試料は、コールできないとして拒否される。
【００５８】
ＳＮＰ分析
配列リードをマッピングするためのＳＮＰ配列データベースを、ＳＮＰ位置周囲の４００ｂｐフランクを有するＳＮＰの全ゲノム（バージョン１９）配列から切断することによって作製する。組み合わせた配列をＢＷＴ検索のためにインデックスを付け、配列の各１００塩基セグメントについて３またはそれ未満のミスマッチを有するコピー数をカウントすることによって反復性を確認する。ゲノム内の複数発生するＳＮＰプローブを分析から除外する。
【００５９】
ＳＮＰ配列データベースへの配列リードのマッピングを、ＢＷＴアルゴリズムを実装する専用プログラムによって実施する。各配列リードは、それが７またはそれ未満のミスマッチを有するデータベース配列と一致する場合、マッピングされたとみなす。
【００６０】
ＳＮＰ位置と重複する配列リードを使用してＳＮＰアレルをカウントする。同じクローンのフォワードおよびリバースの両方のリードがＳＮＰ位置と重複し、同じアレルを生成する場合、唯一のカウントをこのクローンに適用する。フォワードおよびリバースのリードが異なるアレルを生成したクローンはシークエンシングエラーとみなし、カウントしない。ＳＮＰ位置と重複しないフォワードおよびリバースの両方のリードを有するクローンは、ＳＮＰ位置と重複するリードを有するクローンとは別にカウントする。
【００６１】
得られたリードカウントを、Abkevichら、２０１２年に記載されているアルゴリズムを使用して各ＳＮＰ位置においてアレル特異的コピー数（ＡＳＣＮ）を再構築するために使用する。
【００６２】
ＡＳＣＮ再構築の品質
ＡＳＣＮ再構築の品質を評価するために、品質測定法であるＫＳ品質を導入する。具体的には、各試料について、全てのＳＮＰを２つの２つの群に分け、第１の群はアレル不均衡を有する全てのＳＮＰを含み、第２の群は２つの親アレルの等しいコピー数を有する全てのＳＮＰを含む。各ＳＮＰにおけるアレル量ｄは以下のように変換される：ｄ＜０．５である場合、ｄｔｒ＝ｄであり、その他の場合、ｄｔｒ＝１−ｄである。ＫＳ品質は以下のように定義される
ＫＳ品質＝ｓｑｒｔ（Ｎ１Ｎ２／（Ｎ１＋Ｎ２））ｍａｘ｜Ｆ１（ｄｔｒ）−Ｆ２（ｄｔｒ）｜
式中、Ｎ１およびＮ２は２つの群におけるＳＮＰの数であり、Ｆ１（ｄｔｒ）およびＦ２（ｄｔｒ）は２つの群における変換されたアレル量の経験分布であり、最大は０から０．５の間の変換された量の値を取る。本質的に、ＫＳ品質は均衡および不均衡アレルを有するＳＮＰの間の変換された量がどれだけ異なる分布であるかを測定する方法である。ＫＳ品質の特定の定義はＫｏｌｍｏｇｏｒｏｖ−Ｓｍｉｒｎｏｖ統計に基づく。高品質ＡＳＣＮ再構築は高いＫＳ品質を生じると予想される。約１００個の試料の目視検査により、ＫＳ品質についてのカットオフ値１２．７が確立されている。このカットオフ未満のＫＳ品質を有するＡＳＣＮ再構築（reconstrauction）は失敗とみなされる。失敗について２つの主な理由が存在する：（１）配列データにおける高いノイズレベルおよび（２）試料中の低い腫瘍含有量。
【００６３】
ＨＲＤ−ＬＯＨ、ＨＲＤ−ＴＡＩおよびＨＲＤ−ＬＳＴスコアの算出
ＨＲＤ−ＬＯＨスコアは、１５Ｍｂより長いが、染色体全体よりも短いＬＯＨ領域の数と定義される（Abkevichら、２０１２年）。ＨＲＤ−ＬＯＨスコアは６０９個の卵巣腫瘍におけるＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＲＡＤ５１Ｃ欠損に関連することが示されている（Abkevichら、２０１２年）。
【００６４】
ＨＲＤ−ＴＡＩスコアは、サブテロメアの１つにまで及ぶが、動原体を超えないアレル不均衡を有する領域の数と定義される（Birkbakら、２０１２年）。領域は、それがある特定の最小数のＳＮＰ（平均で約１．８Ｍｂ）を包含する場合のみカウントする。本発明者らは、６０９個の卵巣腫瘍の３つのデータセットにおけるＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＲＡＤ５１Ｃ欠損とのＨＲＤ−ＴＡＩスコアの関連について試験し（データは示さず）、ＨＲＤ−ＴＡＩ領域のサイズについてのカットオフが１１Ｍｂに増加した場合、より顕著になる関連性を見出した。したがって、改変されたＨＲＤ−ＴＡＩｍスコアは、（ａ）サブテロメアの１つにまで及ぶ、（ｂ）動原体を超えない、かつ（ｃ）１１Ｍｂより長い、アレル不均衡を有する領域の数と定義される。
【００６５】
ＨＲＤ−ＬＳＴスコアは、３Ｍｂより短い領域をフィルターにかけて除去した後の１０Ｍｂより長い領域の間の切断点の数である（Popovaら、２０１２年）。ＨＲＤ−ＬＳＴスコアについての異なるカットオフを、ＢＲＣＡ１／２無傷および欠損試料を分離するために「近二倍体（near-diploid）」および「近四倍体（near-tetraploid）」腫瘍について導入する。本発明者らは、６０９個の卵巣腫瘍の３つのデータセットにおけるＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＲＡＤ５１Ｃ欠損とのＨＲＤ−ＬＳＴスコアの関連性について試験した（データは示さず）。本発明者らはまた、ＨＲＤ−ＬＳＴスコアは無傷および欠損試料内の両方で倍数性と共に増加することを観察した。倍数性特異的カットオフを使用する代わりに、ＨＲＤ−ＬＳＴスコアを、それを倍数性によって調整することによって修正する：
ＬＳＴｍ＝ＬＳＴ−ｋＰ
式中、Ｐは倍数性であり、ｋは定数である。欠損を結果として、ならびにＨＲＤ−ＬＳＴおよびＰを予測因子として用いた多変量ロジスティック回帰分析に基づいて、無傷と欠損試料との間の最適な分離がｋ＝１５．５で提供された。
【００６６】
統計分析
全ての分析を、Ｒバージョン３．０．２（R  Core  Team、２０１３年）を使用して行う。全ての報告したｐ値は両側である。この研究において利用される統計手段には、Ｓｐｅａｒｍａｎの順位相関係数、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元配置分散分析、およびロジスティック回帰が含まれる。
【００６７】
ロジスティック回帰モデリングに関して、ＨＲＤスコアおよび診断時の年齢が数値変数としてコードされる。乳がんステージおよびサブタイプはカテゴリー変数としてコードされる。等級は数値およびカテゴリー変数の両方として分析されるが、特に断りのない限り、カテゴリーである。
【００６８】
無変量ロジスティック回帰モデルについて報告されたｐ値は部分尤度比に基づく。多変量ｐ値は、縮小モデル（評価される予測因子を除いた全ての予測因子、および評価される予測因子に関与する任意の相互作用項を含む）に対する完全モデル（全ての関連予測因子を含む）からの逸脱の変化についての部分尤度比に基づく。ＲＤスコアについてのオッズ比を四分位範囲ごとに報告する。
【国際調査報告】
2019508429.tif 000003
2019508429.tif 000004