(57)【要約】  【解決手段】  本開示は、化学式Ｉおよび／または化学式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩：  【化１】2019513707.tif 000041（式中、Ｄは重水素であり、各重水素は約１０％以上の重水素濃縮を有する）、これらの化合物を含む組成物、およびこれらの化合物を使用する方法を提供する。  【選択図】      なし
2019513707.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2019513707.tif 000032
Ｄは重水素であり、
各重水素は約１０％以上の重水素濃縮を有する、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物において、少なくとも１つの重水素は約２０％以上の重水素濃縮を有する、化合物。
【請求項３】
前述の請求項のいずれか１つに記載の化合物において、少なくとも１つの重水素は約５０％以上の重水素濃縮を有する、化合物。
【請求項４】
前述の請求項のいずれか１つに記載の化合物において、少なくとも１つの重水素は約９０％以上の重水素濃縮を有する、化合物。
【請求項５】
前述の請求項のいずれか１つに記載の化合物において、少なくとも１つの重水素は約９８％以上の重水素濃縮を有する、化合物。
【請求項６】
前述の請求項のいずれか１つに記載の化合物であって、
【化２】
2019513707.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩である、化合物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物であって、
【化３】
2019513707.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩である、化合物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物であって、
【化４】
2019513707.tif 000035
またはその薬学的に許容される塩と
【化５】
2019513707.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩との混合物である、化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物において、前記薬学的に許容される塩はＤＣｌ塩またはＨＣｌ塩である、化合物。
【請求項１０】
【化６】
2019513707.tif 000037
である、請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
【化７】
2019513707.tif 000038
である、請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
【化８】
2019513707.tif 000039
である、請求項６記載の化合物。
【請求項１３】
【化９】
2019513707.tif 000040
である、請求項７記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１４記載の医薬組成物であって、経口、経皮、静脈内、鼻腔内、または直腸投与用に製剤化される、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１４または請求項１５記載の医薬組成物であって、経口投与用に製剤化される、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１４〜１６のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、経口乱用防止製剤である、医薬組成物。
【請求項１８】
被験者において疾患の１またはそれ以上の症状を治療し、予防し、または改善する方法であって、前記被験者に治療有効量の請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物、または請求項１４〜１７のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与する工程を有し、前記疾患は、それを必要とする被験者におけるアルコール依存症、アルツハイマー病、不安、喘息、自閉症スペクトラム障害、双極性障害、延髄機能性うつ病（Ｂｕｌｂａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、火傷、糖尿病性神経障害、ジスキネジア、てんかん、筋線維痛、虚血性疼痛、炎症、強迫神経症、疼痛、大うつ病性障害、侵害受容性疼痛または神経因性疼痛などの疼痛、オピオイド耐性、幻肢、外傷後ストレス症候群、仮性球作用、レット症候群、難治性うつ病、精神分裂病、敗血症、脳卒中、自殺、耳鳴、外傷性脳損傷、治療抵抗性うつ病、または遺伝病に伴ううつ病である、方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法において、前記疾患はうつ病である、方法。
【請求項２０】
請求項１８または請求項１９記載の方法において、前記うつ病は、大うつ病性障害、難治性うつ病、治療抵抗性うつ病、または遺伝病を伴ううつ病である、方法。
【請求項２１】
請求項１８〜２０のいずれか１つに記載の方法であって、さらに、別の治療薬を投与する工程を有する、方法。
【請求項２２】
それを必要とする被験者において、レット症候群、うつ病、自殺、強迫性障害、筋線維痛、外傷後ストレス症候群、または自閉症スペクトラム障害である疾患の１またはそれ以上の症状を治療し、予防し、または改善するために使用される、請求項１〜１３のいずれか１つの化合物、または請求項１２〜１５のいずれか１つの医薬組成物。
【請求項２３】
請求項２２記載の化合物において、前記疾患はうつ病である、化合物。
【請求項２４】
請求項２２または請求項２３記載の化合物において、前記うつ病は、大うつ病性障害、難治性うつ病、治療抵抗性うつ病、または遺伝病を伴ううつ病である、化合物。
【請求項２５】
請求項１８〜２１記載の方法において、前記方法は、
前記非同位体標識化合物と比較した、ノルケタミンまたはその代謝物の血漿レベルの個人間変動の減少、
前記非同位体標識化合物と比較した、その用量単位あたりのノルケタミンの平均血漿レベルの上昇、
前記非同位体標識化合物と比較した、その用量単位あたりのヒドロキシノルケタミンの平均血漿レベルの上昇、または
前記非同位体標識化合物と比較した、その用量単位あたりの前記被験者における治療中臨床効果の改善
のうちの少なくとも１つの効果をもたらす、方法。
【請求項２６】
ケタミンが投与された被験者におけるヒドロキシノルケタミンの産生を減少させる方法であって、前記被験者に請求項１〜１１のいずれか１つの化合物または請求項１４〜１７のいずれか１つの医薬組成物を投与する工程を有する、方法。
【請求項２７】
ケタミンが投与された被験者におけるノルケタミンの産生を増加させる方法であって、前記被験者に請求項１〜１１のいずれか１つの化合物または請求項１４〜１７のいずれか１つの医薬組成物を投与する工程を有する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願書類の相互参照
本出願は、２０１６年４月１１日に提出された米国仮特許出願第６２／３２０，９１４号明細書の優先権を請求するものであり、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、化学式Ｉおよび／またはＩＩ、またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2019513707.tif 000003
（式中、Ｄは重水素であり、各重水素は約１０％以上の重水素濃縮を有する）、これらの化合物を含む組成物、およびこれらの化合物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ケタミンはＳ−ケタミンおよびＲ−ケタミンのラセミ混合物である。その身体的および心理的依存の可能性、および乱用の可能性のため、スケジュールＩＩＩ規制物質に分類されている。Ｋｅｔａｌｏｒ（登録商標）、Ｋｅｔａｊｅｃｔ（登録商標）、およびＫｅｔａｌａｒ（登録商標）などにみられる高用量では、全身麻酔薬として使用することができる。ケタミンは、麻酔域下用量（例えば、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ）で、うつ病、特に治療抵抗性うつ病の治療に対し、鼻腔内または静脈内（ＩＶ）投与で実験的に使用されてきた。しかし、ＩＶおよび鼻腔内ケタミンは、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗うつ薬、セロトニン特異的再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、およびノルアドレナリン再取り込み阻害薬などの現在のうつ病治療法とは異なり、急速に抗うつ作用を生じ、２時間以内に作用を発現し、作用時間は長時間にわたる。ケタミンはＳ−ケタミンとＲ−ケタミンのラセミ混合物であるが、各鏡像異性体の特異的役割と作用機序については一部議論がある。
【０００４】
うつ病の治療に加え、レット症候群の治療に用いられる低用量ケタミンに関するヒト研究も模索されている。レット症候群（ＲＴＴ）は、脳灰白質のまれな遺伝的、出生後神経疾患である。
【０００５】
経口投与すると、ケタミンはＮ−脱メチル化、および通常はノルケタミンと呼ばれる活性代謝物のＮ−脱メチル化ケタミンへの変換により、初回通過肝代謝を受ける。ケタミンの消失半減期は２〜３時間、ノルケタミンで４時間と推定された。広範な初回通過代謝により経口バイオアベイラビリティは低くなるため、メタミンは典型的には非経口または鼻腔内投与される。これらの投与経路はいずれも患者にとっては不便である［Ｐｅｌｔｏｎｉｅｍｉ  ２０１２，  Ｂａｓｉｃ  &  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  &  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，  １１１，  ３２５−３３２］。
【０００６】
ケタミンの経口投与はある程度検討されてきた（Ｂｌｏｎｋ，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，  ２０１０，  １４，  ４６６−４７２およびＦａｎｔａ，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２０１５，  ７１，  ４４１−４４７を参照）。ケタミンは、市販の注射用製剤（１または１０％ケタミン水）から調整された経口溶液として投与された。ケタミンの固体投与形態も報告され（Ｙａｎａｇｉｈａｒａ，  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  &  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，  ２００３，  ２４，  ３７−４３）、ヒトにおける薬物動態は経口投与シロップ製剤と同様であった。さらに、ケタミンの経口および舌下製剤がＳａｌａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ  ２０１４０２０１５５およびＣｈｏｎｇ  ２００９，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，  ２９（５），  ３１７−３２４に開示された。
【０００７】
そのため、疼痛、うつ病、外傷性脳損傷、脳卒中、てんかん、アルコール依存症、レットまたはアルツハイマー病などの病態の治療におけるケタミン静脈内投与の結果を模倣した、より簡便、効率的で制御可能な経口ケタミンおよびケタミン様製剤が依然として必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化２】
2019513707.tif 000004
式中、Ｄは重水素であり、各重水素は約１０％以上の重水素濃縮を有する。
【０００９】
本開示は化学式ＩＩの化合物も提供し、
【化３】
2019513707.tif 000005
式中、Ｄは重水素であり、各重水素は約１０％以上の重水素濃縮を有する。
【００１０】
本開示は、化学式Ｉおよび／またはＩＩ、またはその薬学的に許容される塩を有する組成物を提供する。さらに、薬学的に許容される担体とともに、化学式Ｉおよび／またはＩＩ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物が提供される。
【００１１】
本開示は、これに限定されるものではないが、アルコール依存症、アルツハイマー病、不安、喘息、自閉症スペクトラム障害、双極性障害、延髄機能性うつ病（Ｂｕｌｂａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、火傷、糖尿病性神経障害、ジスキネジア、てんかん、筋線維痛、虚血性疼痛、炎症、強迫神経症、大うつ病性障害、侵害受容性疼痛または神経因性疼痛などの疼痛、オピオイド耐性、幻肢、外傷後ストレス症候群、仮性球作用、レット症候群、難治性うつ病、精神分裂病、敗血症、脳卒中、自殺、耳鳴、外傷性脳損傷、治療抵抗性うつ病、または遺伝病に伴ううつ病などを含む疾患の１若しくはそれ以上の症状を、本明細書で考察される化合物および組成物を用いて治療、予防、または改善させる方法を提供する。
【００１２】
さらに、疾患を治療するために使用される化学式Ｉおよび／またはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。さらに、疾患を治療する薬物を調整するため、化学式Ｉおよび／またはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。前記化合物または使用に関するさらなる実施形態では、前記疾患が、これに限定されるものではないが、例えば、アルコール依存症、アルツハイマー病、不安、喘息、自閉症スペクトラム障害、双極性障害、延髄機能性うつ病、火傷、糖尿病性神経障害、ジスキネジア、てんかん、筋線維痛、虚血性疼痛、炎症、強迫神経症、疼痛、大うつ病性障害、侵害受容性疼痛または神経因性疼痛などの疼痛、オピオイド耐性、幻肢、外傷後ストレス症候群、仮性球作用、レット症候群、難治性うつ病、精神分裂病、敗血症、脳卒中、自殺、耳鳴、外傷性脳損傷、治療抵抗性うつ病、または遺伝病に伴ううつ病などのケタミン反応性疾患を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、示された溶液のｐＨおよび時点でのリン酸緩衝食塩水中の実施例１の化合物の安定性を示す。
【図２】図２は、６０ｍｇ／ｋｇでラットに経口投与後の本開示のＳ−ケタミンおよび重水素化ｄ２−Ｓ−ケタミン化合物の血漿中濃度時間プロファイルを示す。
【図３】図３は、６０ｍｇ／ｋｇでラットにＳ−ケタミンおよび重水素化ｄ２−Ｓ−ケタミン化合物を経口投与後のノルケタミンの血漿中濃度時間プロファイルを示す。
【図４】図４は、６０ｍｇ／ｋｇでラットにＳ−ケタミンおよび重水素化ｄ２−Ｓ−ケタミン化合物を経口投与後の６−ＯＨ−ノルケタミンの血漿中濃度時間プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書に示す開示の理解を促すため、多数の用語を以下に定義する。一般に、本明細書で使用される命名法および本明細書に説明される有機化学、医薬品科学、および薬学の実験法は、当該分野で周知かつ一般に利用されるものである。それ以外に指定のない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する分野で一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に使用される用語に複数の定義がある場合、そうでないことが示されていない限り、本項の定義が優先する。
【００１５】
それ以外に特に指定のない限り、本開示のケタミンの参照は、ラセミ体ケタミンおよび／またはその個々の鏡像異性体であるＳ−（エスケタミン）またはＲ−ケタミンを指すものと理解される。
【００１６】
【化４】
2019513707.tif 000006
【００１７】
本明細書に用いるとおり、「ノルケタミン」または「Ｎ−脱メチル化ケタミン」は同義的に使用され、以下の構造を有する。ノルケタミンはケタミンの活性代謝物である。
【００１８】
【化５】
2019513707.tif 000007
【００１９】
本明細書で考察される「ヒドロキシノルタケミン」は６−ヒドロキシノルタケミンを指し、以下の構造およびその４種類の立体異性体を有する。ヒドロキシノルケタミンはケタミンの代謝物である。
【００２０】
【化６】
2019513707.tif 000008
【００２１】
本明細書に用いるとおり、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、他に特に明記されていない限り、複数の品目も指す。
【００２２】
「被験動物」の用語は、これに限定されるものではないが、霊長類（例えば、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラなど）、齧歯類（例えば、ラット、マウス、ジャービル、ハムスター、フェレットなど）、ウサギ目の動物、ブタ（例えば、ブタ、ミニブタ）、ウマ科、イヌ科、ネコ科などを含む動物を指す。「被験動物」および「患者」の用語は、例えばヒト患者などの哺乳類被験動物を参照して本明細書で同義的に使用される。
【００２３】
「治療する」、「治療している」、および「治療」の用語は、疾患の改善、予防、軽減、または抑制；または前記疾患と関連する１若しくはそれ以上の症状の軽減、予防、または抑制；および／または前記疾患の原因自体の予防、軽減、または根絶、すなわち、前記疾患に罹患しやすくなる可能性があるが、まだ前記疾患の症状を生じていない、または示していない哺乳類で臨床症状があまり発症しなくなることを含むことを意味する。これには、前記被験動物が日常生活の活動を行う、家庭の雑用を行う、家計を管理する、および職業に従事する、または前記被験動物に必要な介護レベルを低下させる被験動物の能力を向上することを含んでもよい。治療する、治療している、または治療は、前記症状の少なくとも２０％、３０％、５０％、８０％、９０％、または１００％の改善を含んでもよい。特定の疾患に伴う症状は、目先の特定の疾患に依存する。例えば、レット症候群では、前記症状は座る、這う、および／または歩く能力の運動協調性遅延または低下など、運動技能習得の遅延、部分的または完全な喪失；異常歩行、失調、失行症、筋衰弱、痙直、固縮；歩行開始障害；異常筋緊張；筋緊張低下；末梢血管運動障害；側弯症；意図的な手の技能習得の遅延、部分的または完全に喪失；絞る、締めつける、たたく、洗う、軽く叩く、こする、および／または繰り返し手を口に当てるなど異常な手の動き；アイコンタクトなどのコミュニケーション能力習得の部分的または完全な喪失、異常な目の動き（凝視、過剰な瞬き、内斜視、および／または片方ずつ眼を閉じる）など、コミュニケーション能力獲得の遅延；話し言葉など言語能力習得の遅延；過換気など不規則な呼吸（ただし、歯ぎしりなど覚醒時または無呼吸など睡眠時に発生することもある）の１若しくはそれ以上であってもよい。一実施形態では、前記症状は不規則な呼吸；易刺激性上昇、覚醒低下、および／または注意持続時間低下；不適切な笑いおよび／または絶叫；発作；徐脈または頻脈など心臓の異常；疼痛に対する反応の低下；成長遅延；小頭症；睡眠パターン障害；または発育不全により冷たく青くなった足である。
【００２４】
病態の「治療している」または「治療」には、（１）前記病態の少なくとも１つの症状の予防、または（２）前記疾患の抑制、つまり、前記疾患またはその症状発症の停止または抑制、または（３）前記疾患の軽減、つまり、前記疾患またはその臨床症状の退行を含む。本明細書に用いるとおり、病態の治療、予防、および改善には、例えば、レット症候群による有害または害を及ぼす病態の抑制または撲滅を含むことができる。そのような治療の例には、呼吸異常の抑制、運動機能障害の抑制、および呼吸および神経機能の改善を含む。「予防する」、「予防している」、および「予防」の用語は、疾患の発症を遅延させるまたは妨げる、それに伴う症状を遅延させるまたは妨げる、被験動物が疾患を獲得しないようにする、および／または被験動物の疾患獲得リスクを低下させる方法を指す。
【００２５】
「治療有効量」の用語は、投与した時に、治療される前記疾患の少なくとも１若しくはそれ以上の症状の発症を予防し、ある程度軽減し、または悪化を遅延または予防させる化合物の量を指す。「治療有効量」の用語は、研究者、獣医師、医師、または臨床医が求める細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発するのに十分な化合物の量も指す。
【００２６】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」の用語は、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤、または封入材料など、薬学的に許容される材料、組成物、または溶媒を指す。各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合し、ヒトおよび動物の組織または期間と接触して使用するのに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題または合併症がなく、妥当な利益／リスク比に見合っているという意味で「薬学的に許容される」必要がある。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  &  Ｗｉｌｋｉｎｓ：  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  ２００５；  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；  Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：  ２００５およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；  Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．，  Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：  ２００７；  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，  Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  ＦＬ，  ２００４を参照。
【００２７】
「重水素濃縮」の用語は、特定の位置で水素の代わりに重水素が組み込まれた割合を指す。例えば、特定の位置で重水素濃縮が１％であることは、特定サンプルの分子の１％が特定の位置に重水素を含むことを意味する。自然に発生する重水素の分布は約０．０１５６％であるため、濃縮されていない出発原料を用いて合成された化合物中のいずれかの位置での重水素濃縮は約０．０１５６％である。前記重水素濃縮は、質量分析および核磁気共鳴分光法などの従来の分析方法により決定することができる。
【００２８】
「重水素である」の用語は、記号「Ｄ」など、分子中または分子構造の図の特定の位置を説明するために用いる場合、前記特定の位置が重水素である、または前記特定の位置が自然に発生する重水素分布よりも重水素で濃縮されていることを意味する。一部の実施形態では重水素濃縮は約１％以上であり、他の実施形態では前記特定の位置での重水素が約５％以上であり、さらなる実施形態では約１０％以上であり、さらに他の実施形態では約２０％以上であり、まださらなる実施形態では約５０％以上であり、他の実施形態では７０％以上であり、さらなる実施形態では約８０％以上であり、まだ他の実施形態では約９０％以上であり、またはまださらなる実施形態では約９８％以上である。
【００２９】
「非同位体的に濃縮された」の用語は、様々な同位元素の割合が自然に発生する割合と実質的に同一である分子を指す。例えば、「非同位体的に濃縮されたケタミン」は、重水素を含む様々な同位元素の割合が自然に発生する割合と実質的に同じであるケタミンを指す。
【００３０】
「約」または「およそ」の用語は、２つのエンドポイントの絶対値によって定義される範囲を明らかにするものと考える。「約」または「およそ」の用語は、特定の値の許容される誤差を意味し、これは、一部は前記値がどのように測定または決定されるかに依存する。特定の実施形態では、「約」は標準偏差が１若しくはそれ以上であることを意味することができる。例えば、「約２〜約４」の表現も「２〜４」の範囲を開示している。単一の数字を修飾するために用いられる場合、「約」の用語は前記示された数のプラスまたはマイナス１０％を指し、前記示された数を含んでもよい。例えば、「約１０％」は９％〜１１％の範囲を示し、「約１」は０．９〜１．１を意味してもよい。
【００３１】
「異性体」の用語は、同じ分子式を有する異なる化合物を指す。「立体異性体」の用語は、原子が空間に配置される方法のみが異なる異性体を指す。「鏡像異性体」の用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を指す。鏡像異性体１組の１：１混合物は「ラセミ」混合物である。絶対的立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇのＲ−Ｓ規則により指定される。
【００３２】
「有効成分」および「活性物質」の用語は、疾患の１若しくはそれ以上の症状を治療、予防、または改善するため、被験動物に単独または１若しくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤および／または担体と併用投与される化合物を指す。
【００３３】
「薬物」、「治療薬」、および「化学療法薬」の用語は、疾患の１若しくはそれ以上の症状を治療、予防、または改善するため、被験動物に投与される化合物、またはその医薬組成物を指す。
【００３４】
本明細書に用いるとおり、「疾患」の用語は一般に同義であることを意図し、「疾病」、「症候群」、および「状態」（例えば、病態など）と同義的に使用され、すべてが正常な機能性を損ない、典型的には特徴的な徴候および症状としてあらわれる、身体またはその一部の異常な状態を反映する。
【００３５】
「放出制御賦形剤（ｒｅｌｅａｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」の用語は、従来の速放性製剤と比較し製剤からの活性物質の放出期間または部位を変更する主機能を有する賦形剤を指す。
【００３６】
「非放出制御賦形剤（ｎｏｒｅｌｅａｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」の用語は、従来の速放性製剤と比較し製剤からの活性物質の放出期間または部位を変更することを含まない、主機能を有する賦形剤を指す。
【００３７】
「ＮＭＤＡ」の用語は、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体を指す。ＮＭＤＡはイオン、特にカルシウム、ナトリウム、およびカリウムの特定の細胞膜の通過を促すタンパク質である。
【００３８】
「ＡＭＰＡ」の用語は、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸受容体を指す。ＡＭＰＡは、中枢神経系の速いシナプス伝達に介在するグルタミン酸の非ＮＭＤＡ型イオンチャネル型膜貫通タンパク質である。
【００３９】
「ＮＭＤＡ受容体介在性疾患」の用語は、活性が変更されると、他の異常な生物学的プロセスが回復する、異常なＮＭＤＡ受容体（ＮＭＤＡＲ）活性または正常なＮＭＤＡ受容体活性で特徴付けられる疾患である。ＮＭＤＡ受容体介在性疾患には、前記異常なＮＭＤＡ受容体が完全または部分的に介在していてもよい。特に、ＮＭＤＡ受容体介在性疾患は、ＮＭＤＡ受容体活性の調節によりその基礎疾患に何らかの影響がみられる、すなわち、ＮＭＤＡ受容体の調節により治療される患者の少なくとも一部で何らかの改善がみられる疾患である。
【００４０】
「ＡＭＰＡ受容体介在性疾患」の用語は、活性が変更されると、他の異常な生物学的プロセスが回復する、異常なＡＭＰＡ受容体（ＡＭＰＡＲ）活性または正常なＡＭＰＡ受容体活性で特徴付けられる疾患である。ＡＭＰＡ受容体介在性疾患には、前記異常なＡＭＰＡ受容体が完全または部分的に介在していてもよい。特に、ＡＭＰＡ受容体介在性疾患は、ＡＭＰＡ受容体活性の調節によりその基礎疾患に何らかの影響がみられる、すなわち、ＡＭＰＡ受容体の調節により治療される患者の少なくとも一部で何らかの改善がみられる疾患である。
【００４１】
「ケタミン反応性疾患」の用語は、前記疾患の症状が有効量のケタミンを投与することで軽減する、またはケタミンが前記被験動物に作用する疾患を指す。
【００４２】
「ＮＭＤＡ受容体調節薬」または「ＮＭＤＡ受容体の調節」の用語は、ＮＭＤＡ受容体の機能を変更するため、本明細書で開示された化合物の能力を指す。調節薬はＮＭＤＡ受容体の活性を活性化してもよく、前記ＮＭＤＡ受容体に曝露する化合物の濃度によって、ＮＭＤＡ受容体の活性を活性化または抑制してもよく、またはＮＭＤＡ受容体の活性を抑制してもよい。そのような活性化または抑制はシグナル伝達経路の活性化など、特定の事象発生に付随してもよく、および／または特定の細胞タイプのみに現れてもよい。「ＮＭＤＡ受容体調節薬」または「ＮＭＤＡ受容体の調節」の用語は、ＮＭＤＡ受容体と天然の結合パートナーとの間で複合体が形成する確率を上昇または低下させることで、ＮＭＤＡ受容体の機能を変更することも指す。ＮＤＭＡ受容体調節薬は前記ＮＭＤＡ受容体と前記天然の結合パートナーとの間で複合体が形成する確率を上昇させてもよく、前記ＮＭＤＡ受容体に曝露した化合物の濃度によって前記ＮＭＤＡ受容体と前記天然の結合パートナーとの間で複合体が形成する確率を上昇または低下させてもよく、および／または前記ＮＭＤＡ受容体と前記天然の結合パートナーとの間で複合体が形成する確率を低下せてもよい。一部の実施形態では、前記ＮＭＤＡ受容体の調節を米国特許第５，７０７，７９８号明細書に説明される受容体選択および増幅技術（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｒ−ＳＡＴ）により評価してもよく、その開示はこの参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００４３】
「ＡＭＰＡ受容体調節薬」または「ＡＭＰＡ受容体の調節」の用語は、ＡＭＰＡ受容体の機能を変更するため、本明細書で開示された化合物の能力を指す。調節薬はＡＭＰＡ受容体の活性を活性化してもよく、前記ＡＭＰＡ受容体に曝露する化合物の濃度によって、ＡＭＰＡ受容体の活性を活性化または抑制してもよく、またはＡＭＰＡ受容体の活性を抑制してもよい。そのような活性化または抑制はシグナル伝達経路の活性化など、特定の事象発生に付随してもよく、および／または特定の細胞タイプのみに現れてもよい。「ＡＭＰＡ受容体調節薬」または「ＡＭＰＡ受容体の調節」の用語は、ＡＭＰＡ受容体と天然の結合パートナーとの間で複合体が形成する確率を上昇または低下させることで、ＮＭＤＡ受容体の機能を変更することも指す。ＡＭＰＡ受容体調節薬は前記ＡＭＰＡ受容体と前記天然の結合パートナーとの間で複合体が形成する確率を上昇させてもよく、前記ＡＭＰＡ受容体に曝露した化合物の濃度によって前記ＡＭＰＡ受容体と前記天然の結合パートナーとの間で複合体が形成する確率を上昇または低下させてもよく、および／または前記ＡＭＰＡ受容体と前記天然の結合パートナーとの間で複合体が形成する確率を低下せてもよい。当業者は、前記ＡＭＰＡ受容体の調節を評価するため、既知のアッセイを利用することができるだろう。
【００４４】
「ハライド」または「ハロ」の用語には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
【００４５】
「アルキル」の用語には、置換、選択的に置換および非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖型飽和脂肪族炭化水素基、置換、選択的に置換および非置換Ｃ２−Ｃ１０直鎖型不飽和脂肪族炭化水素基、置換、選択的に置換および非置換Ｃ２−Ｃ１０分岐型飽和脂肪族炭化水素基、置換および非置換Ｃ２−Ｃ１０分岐型不飽和脂肪族炭化水素基、置換、選択的に置換および非置換Ｃ３−Ｃ８環状飽和脂肪族炭化水素基、特定数の炭素原子を有する、置換、選択的に置換および非置換Ｃ５−Ｃ８環状不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、「アルキル」の定義には、これに限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、トリジュウテロメチル（−ＣＤ３）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、ペンチル、へキシル、へプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンチル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、メチルシクロプロピル、エチルシクロヘキセニル、ブテニルシクロペンチル、アダマンチル、ノルボルニルなどを含む。
【００４６】
「低級アルキル」の用語は、１〜６炭素原子を有するアルキル、すなわちＣ１−６アルキルを意味する。
【００４７】
本明細書に用いるとおり、「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される、前記親化合物の望みの薬理活性を有する、本開示の化合物の塩を指す。おそらく、前記塩は非毒性であり、無機または有機酸付加塩および塩基付加塩であってもよい。一部の実施形態では、前記塩が塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸により形成された；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸により形成された酸付加塩を含む。他の実施形態では、酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンで置換された時、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカニンなどの有機塩基と配位した時に前記塩が形成する。一部の実施形態では、前記塩が１若しくはそれ以上の重水素を含む。他の実施形態では、前記塩がＤＣｌ塩である。さらなる実施形態では、前記塩がＨＣｌ塩である。
【００４８】
本明細書に用いるとおり、「プロドラッグ」の用語は、被験動物の投与後に加溶媒分解または酵素的切断など化学的または物理的プロセスによりｉｎ  ｖｉｖｏで、または生理学的条件で（例えば、生理的ｐＨとしたプロドラッグは化学式Ｉおよび／またはＩＩの化合物に変換される）ケタミンを生じるケタミン前駆体を指す。好ましくは、前記プロドラックは非毒性、生物学的に許容される、またそうでない場合は前記被験動物に投与するため生物学的に適している。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調整の実例となる手順について、例えば、"Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ"，  ｅｄ．  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５に説明されている。一部の実施形態では、前記プロドラッグがとりわけエステル、グルクロニド、またはアミノ酸残基である。
【００４９】
一部の実施形態では、本開示は、化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化７】
2019513707.tif 000009
式中、Ｄは重水素であり、各重水素は約１０％以上の重水素濃縮を有する。
【００５０】
特定の実施形態では、前記化合物がｄ２−Ｒ−ケタミン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５１】
【化８】
2019513707.tif 000010
【００５２】
他の実施形態では、前記化合物がｄ２−Ｒ−ケタミン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５３】
【化９】
2019513707.tif 000011
【００５４】
さらなる実施形態では、前記化合物がｄ２−Ｒ−ケタミン：
【化１０】
2019513707.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩と、ｄｓ−Ｓ−ケタミン：
【化１１】
2019513707.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩との混合物である。
【００５５】
さらなる実施形態では、本開示は化学式ＩＩの化合物を提供し、
【化１２】
2019513707.tif 000014
式中、Ｄは重水素であり、各重水素は約１０％以上の重水素濃縮を有する。
【００５６】
特定の実施形態では、前記化合物がｄ３−Ｒ−ケタミン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５７】
【化１３】
2019513707.tif 000015
【００５８】
他の実施形態では、前記化合物がｄ３−Ｒ−ケタミン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５９】
【化１４】
2019513707.tif 000016
【００６０】
さらなる実施形態では、前記化合物がｄ３−Ｒ−ケタミン：
【化１５】
2019513707.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩と、ｄ３−Ｓ−ケタミン：
【化１６】
2019513707.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩との混合物である。
【００６１】
さらに他の実施形態では、前記化合部がｄ２−Ｒ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩とｄ３−Ｒ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩との混合物である。
【００６２】
まださらなる実施形態では、前記化合部がｄ２−Ｓ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩とｄ３−Ｓ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩との混合物である。
【００６３】
他の実施形態では、前記化合部がｄ２−Ｓ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩とｄ３−Ｒ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩との混合物である。
【００６４】
さらなる実施形態では、前記化合部がｄ２−Ｒ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩とｄ３−Ｓ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩との混合物である。
【００６５】
まだ他の実施形態では、前記化合部がｄ２−Ｓ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩と、ｄ２−Ｒ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩と、ｄ３−Ｓ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩との混合物である。
【００６６】
まださらなる実施形態では、前記化合部がｄ２−Ｓ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩と、ｄ２−Ｒ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩と、ｄ３−Ｒ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩との混合物である。
【００６７】
他の実施形態では、前記化合部がｄ３−Ｒ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩と、ｄ３−Ｓ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩と、ｄ２−Ｓ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩との混合物である。
【００６８】
さらなる実施形態では、前記化合部がｄ３−Ｒ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩と、ｄ３−Ｓ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩と、ｄ２−Ｒ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩との混合物である。
【００６９】
まだ他の実施形態では、前記化合部がｄ２−Ｒ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩と、ｄ２−Ｓ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩と、ｄ３−Ｒ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩と、ｄ３−Ｓ−ケタミンまたはその薬学的に許容される塩との混合物である。
【００７０】
さらなる実施形態では、化学式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、またはＩＩｂの各化合物が遊離塩基である。
【００７１】
他の実施形態では、化学式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、またはＩＩｂの各化合物が薬学的に許容される塩である。一部の好適な実施形態では、前記化合物が化学式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、またはＩＩｂのＨＣｌ塩である。他の好適な実施形態では、前記化合物が化学式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、またはＩＩｂのＤＣｌ塩である。
【００７２】
好適な実施形態では、化学式ＩａまたはＩｂの化合物がｄ２−Ｒ−ケタミン、ｄ２−Ｓ−ケタミン、またはその混合物の塩化水素塩である。
【００７３】
【化１７】
2019513707.tif 000019
【００７４】
他の好適な実施形態では、化学式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物がｄ３−Ｒ−ケタミン、ｄ３−Ｓ−ケタミン、またはその混合物の塩化水素塩である。
【００７５】
【化１８】
2019513707.tif 000020
【００７６】
好適な実施形態では、化学式ＩａまたはＩｂの化合物がｄ２−Ｒ−ケタミン、ｄ２−Ｓ−ケタミン、またはその混合物の塩化ジュウテリウム塩である。
【００７７】
【化１９】
2019513707.tif 000021
【００７８】
他の好適な実施形態では、化学式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物がｄ３−Ｒ−ケタミン、ｄ３−Ｓ−ケタミン、またはその混合物の塩化ジュウテリウム塩である。
【００７９】
【化２０】
2019513707.tif 000022
【００８０】
上記に考察したとおり、化学式Ｉおよび／またはＩＩの化合物は重水素置換ケタミンを提供する。一部の実施形態では、前記化学式Ｉおよび／またはＩＩの化合物の各重水素は、独立して約１％以上、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約９８％以上の重水素濃縮を有する。他の実施形態では、前記化学式Ｉの化合物の重水素がいずれも約１％または１０％以上の重水素濃縮を有する。他の実施形態では、前記化学式ＩＩの化合物の２つまたは３つの重水素が約１％または１０％以上の重水素濃縮を有する。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物が、単一の鏡像異性体として前記化学式Ｉおよび／またはＩＩの化合物を有する。他の実施形態では、前記化合物および組成物が前記鏡像異性体の混合物を有するラセミ体である。例えば、一部の態様では、組成物が前記（Ｒ）鏡像異性体の重量で約９０％以上を有する。他の態様では、組成物が前記（Ｒ）鏡像異性体の重量で約８０％を有する。他の態様では、組成物が前記（Ｒ）鏡像異性体の重量で約７０％を有する。他の態様では、組成物が前記（Ｒ）鏡像異性体の重量で約６０％を有する。他の態様では、組成物が前記（Ｒ）鏡像異性体の重量で約５０％を有する。他の態様では、組成物が前記（Ｒ）鏡像異性体の重量で約４０％を有する。他の態様では、組成物が前記（Ｒ）鏡像異性体の重量で約３０％を有する。他の態様では、組成物が前記（Ｒ）鏡像異性体の重量で約２０％を有する。他の態様では、組成物が前記（Ｒ）鏡像異性体の重量で約１０％を有する。他の態様では、組成物が前記（Ｒ）鏡像異性体の重量で約５％を有する。
【００８１】
一部の態様では、組成物が前記（Ｓ）鏡像異性体の重量で約９０％以上を有する。他の態様では、組成物が前記（Ｓ）鏡像異性体の重量で約８０％を有する。他の態様では、組成物が前記（Ｓ）鏡像異性体の重量で約７０％を有する。他の態様では、組成物が前記（Ｓ）鏡像異性体の重量で約６０％を有する。他の態様では、組成物が前記（Ｓ）鏡像異性体の重量で約５０％を有する。他の態様では、組成物が前記（Ｓ）鏡像異性体の重量で約４０％を有する。他の態様では、組成物が前記（Ｓ）鏡像異性体の重量で約３０％を有する。他の態様では、組成物が前記（Ｓ）鏡像異性体の重量で約２０％を有する。他の態様では、組成物が前記（Ｓ）鏡像異性体の重量で約１０％を有する。他の態様では、組成物が前記（Ｓ）鏡像異性体の重量で約５％を有する。
【００８２】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化学式Ｉおよび／またはＩＩの化合物が、前記化合物の（Ｓ）−鏡像異性体の重量で約６０％以上、または前記化合物の（Ｒ）−鏡像異性体の重量で約４０％以下を含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される化学式Ｉおよび／またはＩＩの化合物が、前記化合物の（Ｓ）−鏡像異性体の重量で約７０％以上、または前記化合物の（Ｒ）−鏡像異性体の重量で約３０％以下を含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される化学式Ｉおよび／またはＩＩの化合物が、前記化合物の（Ｓ）−鏡像異性体の重量で約８０％以上、または前記化合物の（Ｒ）−鏡像異性体の重量で約２０％以下を含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される化学式Ｉおよび／またはＩＩの化合物が、前記化合物の（Ｓ）−鏡像異性体の重量で約９０％以上、または前記化合物の（Ｒ）−鏡像異性体の重量で約１０％以下を含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される化学式Ｉおよび／またはＩＩの化合物が、前記化合物の（Ｓ）−鏡像異性体の重量で約９５％以上、または前記化合物の（Ｒ）−鏡像異性体の重量で約５％以下を含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される化学式Ｉおよび／またはＩＩの化合物が、前記化合物の（Ｓ）−鏡像異性体の重量で約９９％以上、または前記化合物の（Ｒ）−鏡像異性体の重量で約１％以下を含む。
【００８３】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化学式Ｉおよび／またはＩＩの化合物が、前記化合物の（Ｒ）−鏡像異性体の重量で約６０％以上、または前記化合物の（Ｓ）−鏡像異性体の重量で約４０％以下を含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される化学式Ｉおよび／またはＩＩの化合物が、前記化合物の（Ｒ）−鏡像異性体の重量で約７０％以上、または前記化合物の（Ｓ）−鏡像異性体の重量で約３０％以下を含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される化学式Ｉおよび／またはＩＩの化合物が、前記化合物の（Ｒ）−鏡像異性体の重量で約８０％以上、または前記化合物の（Ｓ）−鏡像異性体の重量で約２０％以下を含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される化学式Ｉおよび／またはＩＩの化合物が、前記化合物の（Ｒ）−鏡像異性体の重量で約９０％以上、または前記化合物の（Ｓ）−鏡像異性体の重量で約１０％以下を含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される化学式Ｉおよび／またはＩＩの化合物が、前記化合物の（Ｒ）−鏡像異性体の重量で約９５％以上、または前記化合物の（Ｓ）−鏡像異性体の重量で約５％以下を含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される化学式Ｉおよび／またはＩＩの化合物が、前記化合物の（Ｒ）−鏡像異性体の重量で約９９％以上、または前記化合物の（Ｓ）−鏡像異性体の重量で約１％以下を含む。
【００８４】
本明細書に開示される化学式Ｉおよび／またはＩＩの化合物は、他の元素として、これに限定されるものではないが、炭素の１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄の３３Ｓ、３４Ｓ、または３６Ｓ、窒素の１５Ｎ、および酸素の１７Ｏまたは１８Ｏを含む存在量の少ない同位元素も含んでもよい。
【００８５】
特定の実施形態では、いかなる理論に縛られることもないが、最大約０．０００００５％  Ｄ２Ｏまたは約０．００００１％  ＤＨＯまで化学式Ｉおよび／またはＩＩの化合物を含む本明細書に開示される化合物が患者に曝露し、本明細書に開示される化合物のすべてのＣ−Ｄ結合が代謝され、Ｄ２ＯまたはＤＨＯを放出すると想定してもよい。この量は、循環血液中で自然に発生する、小量のバックグラウンドレベルのＤ２ＯまたはＤＨＯである。特定の実施形態では、本明細書で開示されるとおり、重水素が濃縮された化合物であるため、動物で毒性を生じることが示されるＤ２Ｏレベルは最大暴露限界よりもはるかに多い。そのため、特定の実施形態では、本明細書で開示される前記重水素が濃縮された化合物は、重水素を使用したからといって、さらに毒性を生じることはないはずである。
【００８６】
一部の実施形態では、本明細書で開示される重水素化化合物が対応する非同位体標識分子の有益な態様を維持するが、実質的に最大耐量を増加、毒性を低下、半減期（Ｔ１／２）を延長、最小有効量（ＭＥＤ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を低下、ＡＵＣを調節、有効量を低下し、そのため機序とは関係のない毒性を低下させ、および／または薬物・薬物相互作用の可能性を低下させる。
【００８７】
同位体水素は、本明細書に開示されるとおり、重水素化試薬を利用し、導入率があらかじめ決められている合成法、および／または導入率が平衡条件によって決められた交換法により化合物に導入することができ、反応条件によって大きく変動する可能性がある。三重水素または重水素が、同位体含有量が既知の三重水素化または重水素化試薬により直接および特異的に挿入される合成法では、三重水素または重水素が非常に多くなるが、必要とする化学的性質により制限することができる。一方、交換法は三重水素または重水素の導入率が低くなることがあり、前記同位体は分子中の多数の部位に分布されることが多い。
【００８８】
さらに、ＮＭＤＡ受容体調節薬として本明細書に開示される化合物、またはプロドラッグ誘導体などの他の薬学的に許容される誘導体、または個々の異性体およびその異性体または鏡像異性体の混合物を調整する工程も提供される。本明細書に開示される化合物は、当業者に周知の方法およびそのルーチンな変法、および／または本明細書の実施例の項で説明されるものと同様の以下の方法、および／またはＨｏｐｆｇａｒｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍａｓｓ．  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１９９６，  ３１，  ６９−７６、米国特許第３，２５４，１２４号明細書、および本明細書で引用される参考文献、およびそのルーチンな変法より調製することができる。本明細書で開示される化合物は、以下のスキームのいずれかおよびそのルーチンな変法に示されるとおり、調整することもできる。例えば、本明細書で開示される特定の化合物は、以下の実施例１に示すとおり調製することができる。
【００８９】
医薬組成物
１若しくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体と併用して、有効成分、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラックとして、薬学的に許容される溶媒、担体、希釈剤、または賦形剤に、本明細書に開示される化合物を有する医薬組成物が開示される。本明細書に開示される化合物を有する医薬組成物は、経口、鼻腔内、非経口、または局所投与用の様々な投与形態で製剤化してもよい。前記医薬組成物は、遅延放出、徐放性、長時間放出、持続放出、パルス放出、制御放出、加速放出および速放性、標的放出、プログラム放出、および胃貯留投与形態を含む速放性または徐放性投与形態として製剤化してもよく、選択的にコーティングされてもよい。これらの投与形態は、当業者に周知の従来の方法および技術により調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ｓｕｐｒａ；  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｒａｔｈｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  ２００２；  Ｖｏｌ．  １２６を参照）。
【００９０】
本明細書に開示される医薬組成物は、単位投与形態または複数の投与形態で提供されてもよい。本明細書に用いるとおり、単位投与形態は当該分野で既知のとおり、ヒト被験者および被験動物への投与に適し、個包装された物理的に離散した単位を指す。各単位用量は、必要な薬学的担体または賦形剤と関連し、望みの治療効果を生じるために十分な所定量の有効成分を含む。単位投与形態の例には、アンプル、シリンジ、および個包装された錠剤およびカプセルを含む。一部の実施形態では、前記医薬組成物は錠剤またはカプセルを有する。単位投与形態は、断片的にまたは複数回投与してもよい。複数投与形態は、単一の容器に包装された同一の単位投与形態が複数あるもので、隔離された単位投与形態で投与される。複数投与形態の例には、バイアル、錠剤またはカプセルを有する瓶またはパッケージ、またはパイントまたはガロン瓶を含む。
【００９１】
本明細書で開示される化合物は、単独投与または本明細書に開示される１若しくはそれ以上の他の化合物、１若しくはそれ以上の他の有効成分と併用投与してもよい。
【００９２】
本明細書に開示される医薬組成物は、単回または間隔をおいて複数回投与してもよい。
【００９３】
患者の病態が改善しない場合、前記患者の疾患または病態の症状を軽減する、またそうでない場合はコントロールまたは制限するため、医師の判断で、前記化合物を慢性的、すなわち、患者の一生涯を含む長期間投与してもよい。
【００９４】
前記患者の状態が改善した場合、医師の判断で、前記化合物の投与を一定期間、連続的または一時的に中断してもよい（すなわち、「休薬」）。
【００９５】
患者の病態が改善したら、維持用量を投与してもよい。その後、投与量または投与頻度、またはその両方を前記症状の関数として、疾患、疾病、または病態の改善が維持されるレベルまで調節することができる。ただし、症状が再発した場合、患者は長期間、間欠的治療が必要となる可能性がある。
【００９６】
Ａ．経口投与
本明細書に開示される医薬組成物は、経口投与用の固体、半固体、または液体の投与形態に製剤化してもよい。本明細書に用いるとおり、経口投与には、口腔、舌、および舌下投与を含んでもよい。適切な投与形態には、これに限定されるものではないが、錠剤、カプセル、ピル、トローチ、トローチ剤、芳香製剤、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔｓ）、ペレット剤、薬用チュ―イングガム、顆粒、原末、発泡剤または非沸騰散または顆粒、溶剤、乳剤、懸濁剤、溶剤、オブラート、スプリンクル、エリキシル剤、およびシロップを含む。前記有効成分に加え、前記医薬組成物には、これに限定されるものではないが、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、色素移動阻害剤（ｄｙｅ−ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、甘味剤、および香料添加剤を含む１若しくはそれ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含んでもよい。
【００９７】
結合剤または造粒剤は錠剤に粘着性を与え、錠剤が圧迫後も割れないようにする。適切な結合剤または造粒剤には、これに限定されるものではないが、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、およびアルファでんぷん（例えば、ＳＴＡＲＣＨ  １５００）などのでんぷん；ゼラチン；スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、およびラクトースなどの糖；アカシアゴム、アルギン酸、アルギン酸塩、アイリッシュ・モス抽出物、パンワールゴム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガッチゴム、イサゴール穀皮（ｉｓａｂｇｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｖｅｅｇｕｍ、ラーチアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、トラガント末、およびグアーガムなどの天然および合成ゴム；エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース；ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣＣｏｒｐ．、Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ、ＰＡ）などの結晶セルロース；ならびにその混合物を含む。適切な充填剤には、これに限定されるものではないが、滑石、炭酸カルシウム、結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファでんぷん、およびその混合物を含む。前記結合剤または充填剤は、本明細書で開示された医薬組成物の重量で約５０〜約９９％存在してもよい。
【００９８】
適切な希釈剤には、これに限定されるものではないが、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉砂糖を含む。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、およびイノシトールなどの特定の希釈剤は、十分な量が存在すると、一部の圧縮錠にかむことによって口の中での崩壊を可能にする特性を与えることができる。そのような圧縮錠はチュアブル錠として使用することができる。
【００９９】
適切な崩壊剤には、これに限定されるものではないが、寒天；ベントナイト；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどのセルロース；木製品；天然の海綿；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガムおよびＶｅｅｇｕｍＨＶなどのガム；柑橘類の果肉；クロスカルメロースなどの架橋セルロース；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋デンプン；炭酸カルシウム；デンプングリコール酸ナトリウムなどの微結晶性セルロース；ポラクリリンカリウム；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、およびアルファでんぷんなどのデンプン；粘土；ａｌｉｇｎｓ；およびその混合物を含む。本明細書に開示される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤のタイプによって変動し、当業者にとって容易に認識できる。本明細書に開示される医薬組成物は、崩壊剤の重量で約０．５〜約１５％または約１〜約５％の崩壊剤を含んでもよい。
【０１００】
適切な潤滑剤には、これに限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；ベヘン酸グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；滑石；ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油を含む硬化植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；寒天；デンプン；石松子；ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）などのシリカまたはシリカゲル；およびその混合物を含む。本明細書に開示される医薬組成物は、潤滑剤の重量で約０．５〜約１５％または約０．１〜約５％を含んでもよい。
【０１０１】
適切な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）、およびアスベストなしの滑石を含む。適切な着色料には、アルミナ水和物に懸濁させた承認済みの水溶性ＦＤ&Ｃ色素および水不溶性ＦＤ&Ｃ色素、およびレーキ顔料およびその混合物のいずれかを含む。レーキ顔料は、色素の不溶性形態をもたらす、重金属の水和酸化物への水溶性色素の吸着による組み合わせである。香料添加剤には、果物などの植物から抽出された天然香料およびペパーミントおよびサリチル酸メチルなどの心地よい味覚をもたらす化合物の合成混合物を含む。甘味料には、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、およびサッカリンおよびアスパルテームなどの人工甘味料を含む。適切な乳化剤には、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカントゴム、ベントナイト、およびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびオレイン酸トリエタノールアミンなどの界面活性剤を含む。懸濁剤および分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカントゴム、ビーガム、アラビアゴム、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む。保存剤には、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸付加物（ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｄｄ）、安息香酸ナトリウム、およびアルコールを含む。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。溶剤には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップを含む。エマルジョンで利用する非水性液体の例には、鉱油および綿実油を含む。有機酸は、クエン酸および酒石酸を含む。二酸化炭素の供給源は、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを含む。
【０１０２】
多くの担体および賦形剤が、同じ製剤内であっても、いくつかの機能に有用でありうることを理解する必要がある。
【０１０３】
本明細書で開示される医薬組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブルトローチ剤、速溶性錠剤、多重圧縮錠剤、または腸溶性錠剤、糖衣錠またはフィルムコート錠などのコーティングされた携帯として提供することができる。
【０１０４】
一部の実施形態では、前記経口投与形態がコーティングされている。一部の実施形態では、前記経口投与形態が腸溶コーティングでコーティングされている。腸溶性錠剤は、胃酸の作用に耐えるが、腸内で溶解若しくは崩壊する物質でコーティングした圧縮錠剤であり、このため、胃の酸性環境から有効成分を保護する。腸溶コーティングには、これに限定されるものではないが、脂肪酸、脂肪、フェニルサリチル酸塩、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック、および酢酸フタル酸セルロースを含む。糖衣錠は、糖衣に囲まれた圧縮錠剤であり、不快な味あるいは臭いを隠し、酸化から錠剤を保護するのに有用であってもよい。フィルムコート錠は、水溶性物質の薄層またはフィルムで覆われている圧縮錠剤である。フィルムコーティングには、これに限定されるものではないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースを含む。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般的性質を付与する。多重圧縮錠剤は、１回以上の圧縮サイクルによって作成した圧縮錠剤であり、多層の錠剤を含み、プレスコーティングまたはドライコーティング錠剤である。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物を有する腸溶コーティングされた投与形態の医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および腸溶コーティングされた投与形態で使用される１若しくはそれ以上の放出制御賦形剤または担体が開示される。前記医薬組成物は、非放出制御賦形剤または担体を有してもよい。
【０１０５】
前記錠剤の投与形態は、粉末、血漿、または顆粒形態の有効成分単独、または結合剤、崩壊剤、放出制御ポリマー、潤滑剤、希釈剤、および／または着色剤を含む、本明細書に記載された１若しくはそれ以上の担体または賦形剤から調整してもよい。香料添加剤および甘味剤は、特にチュアブル錠およびトローチ剤の形成に有用である。
【０１０６】
本明細書で開示される医薬組成物はソフトまたはハードカプセルとして製剤化してもよく、これはゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作成可能である。乾燥充填カプセルとしても知られるハードゼラチンカプセルは２つの部分から成り、１つは他方の上を滑るため、前記有効成分を完全に囲む。ソフト軟カプセルは、ゼラチンシェルなど、柔らかい球状のシェルであり、ゼラチン、ソルビトール、または同様のポリオールを追加することで可塑化される。前記ソフトゼラチンシェルは、微生物の増殖を防ぐ保存剤を含んでもよい。適切な保存剤は、メチルおよびプロピルパラベンを含む、本明細書で開示される保存剤、およびソルビン酸である。本明細書に開示される液体、半固体、および固体投与形態は、カプセルに封入してもよい。適切な液体および半固体投与形態には、プロピレン・カーボネート、植物油、またはトリグリセリドを含む。そのような溶液を含むカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号、および第４，４１０，５４５号明細書で説明されるとおり調製することができる。前記カプセルは、前記有効成分の溶出を調節または持続させるため、当業者に周知のとおりコーティングしてもよい。
【０１０７】
本明細書に開示される医薬組成物は、エマルジョン、溶剤、エリキシル剤、およびシロップを含む液体および半固体投与形態に製剤化してもよい。エマルジョンは２相系であり、１種類の液体がもう１種類の液体に小球の形態で分散し、水中油型または油中水型とすることができる。エマルジョンは、薬学的に許容される非水性液体または溶剤、乳化剤、および保存剤を含んでもよい。懸濁剤は、薬学的に許容される懸濁剤および保存剤を含んでもよい。水性アルコール溶液には、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどの薬学的に許容されるアセタール；およびプロピレングリコールおよびエタノールなど、１若しくはそれ以上のヒドルキシル基を有する水混和性溶剤を含んでもよい。エリキシル剤は、透明の加糖含水アルコール溶液である。シロップは、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、保存剤を含んでもよい。例えば、液体投与形態では、ポリエチレングリコール溶液を十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水で希釈し、投与量を簡便に測定してもよい。
【０１０８】
他の有用な液体および半固体投与形態には、これに限定されるものではないが、本明細書に開示される前記有効成分を含む投与形態、および１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルを含むジアルキル化モノまたはポリアルキレングリコールを含み、３５０、５５０、および７５０は前記ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を指す。これらの製剤は、さらに、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、およびジチオカルバメートなど、１若しくはそれ以上の抗酸化剤を有してもよい。
【０１０９】
本明細書に開示される経口投与用の医薬組成物は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、またはナノシステムの形態で製剤化してもよい。ミセル投与形態は、米国特許第６，３５０，４５８号明細書に開示されるとおり調製することができる。
【０１１０】
本明細書に開示される医薬組成物は、液体投与形態に再溶解される非発泡性または発泡性顆粒または粉末として製剤化してもよい。前記非発泡性顆粒または粉末に使用される薬学的に許容される担体および賦形剤には、希釈剤、甘味料、および湿潤剤を含んでもよい。    発泡性顆粒または粉末に使用される薬学的に許容される担体および賦形剤には、有機酸および二酸化炭素源を含んでもよい。一部の実施形態では、前記医薬組成物が、本明細書で開示される化合物を有する発泡性投与形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および発泡性投与形態で使用される１若しくはそれ以上の放出制御賦形剤または担体で提供される。前記医薬組成物は、非放出制御賦形剤または担体を有してもよい。
【０１１１】
着色剤および香料添加剤は上記のすべての投与形態で使用することができる。
【０１１２】
本明細書で開示される医薬組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出形態として製剤化してもよい。
【０１１３】
本明細書で開示される医薬組成物は、望みの治療作用を付与しない他の有効成分、またはドロトレコジンαおよびヒドロコルチゾンなど、望みの作用を補充する物質と同時に製剤化してもよい。
【０１１４】
別の実施形態では、経口投与用の投与形態の医薬組成物が提供される。そのような組成物は、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ；およびアルカリで部分的に中和された胃液抵抗性のポリマー層状材料を有する中間反応層に囲まれ、陽イオン交換能および胃液抵抗性の外層を有する、１若しくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を有する。
【０１１５】
さらなる実施形態では、前記医薬組成物が本明細書に開示される１若しくはそれ以上の化合物を約０．１〜約１０００ｍｇ、約１〜約５００ｍｇ、約２〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇ有する。一部の実施形態では、前記化合物が経口投与用の腸溶コーティング顆粒、遅延放出カプセルとして製剤化される。一部の実施形態では、前記医薬組成物が、さらに、セルロース、リン酸水素二ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ラクトース、マンニトール、およびラウリル硫酸ナトリウムを有する。他の実施形態では、前記医薬組成物が、さらに、モノステアリン酸グリセリル４０−５０、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、メタクリル酸コポリマーＣ型、ポリソルベート８０、精製白糖（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅｓ）、滑石、およびクエン酸トリエチルを有する。
【０１１６】
一部の実施形態では、前記医薬組成物が、さらに、カルナウバワックス、クロスポビドン、ジアセチル化モノグリセリド、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、水酸化ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、滑石、二酸化チタン、および黄色酸化鉄を有する。他の実施形態では、前記医薬組成物が、さらに、ステアリン酸カルシウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化鉄、マンニトール、メタクリル酸共重合体、ポリソルベート８０、ポビドン、プロピレングリコール、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、およびクエン酸トリエチルを有する。
【０１１７】
Ｂ．非経口投与
本明細書に開示される医薬組成物は、局所または全身投与を目的とし、注射、注入、または移植により非経口投与してもよい。本明細書に用いるとおり、非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、血管内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、および皮下投与を含む。
【０１１８】
本明細書に開示される医薬組成物は、溶剤、懸濁剤、エマルジョン、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、および注射前に液体に入れて溶剤または懸濁剤とするのに適した固体形態を含む、非経口投与に適したいかなる投与形態に製剤化してもよい。そのような投与形態は、薬学の当業者に周知の従来の方法により調製することができる（上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙを参照）。
【０１１９】
非経口投与を意図した医薬組成物には、これに限定されるものではないが、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対抗する抗菌薬または保存剤、安定剤、溶解度増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化薬、局所麻酔薬、懸濁および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート薬、凍結保護物質、リオプロテクタント（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔｓ）、増粘剤、ｐＨ調製剤、および不活性ガスを含む１若しくはそれ以上の薬学的に許容される担体および賦形剤を含んでもよい。
【０１２０】
適切な水性媒体には、これに限定されるものではないが、水、食塩水、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンガー液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、および乳酸加リンガー液を含む。非水性媒体には、これに限定されるものではないが、植物性不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化大豆油、およびココナッツ油の中鎖脂肪酸、およびヤシ種子油を含む。水混和性媒体には、これに限定されるものではないが、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドを含む。
【０１２１】
適切な抗菌薬または保存剤には、これに限定されるものではないが、フェノール、クレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、メチルおよびプロピルパラベン、およびソルビン酸を含む。適切な等張剤には、これに限定されるものではないが、塩化ナトリウム、グリセリン、およびデキストロースを含む。適切な緩衝剤には、これに限定されるものではないが、リン酸塩およびクエン酸塩を含む。適切な抗酸化剤は、亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に説明される抗酸化剤である。適切な局所麻酔薬には、これに限定されるものではないが、塩酸プロカインを含む。適切な懸濁剤および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む、本明細書に説明される懸濁剤および分散剤である。適切な乳化剤には、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０、およびオレイン酸トリエタノールアミンを含む、本明細書に説明される乳化剤を含む。適切な金属イオン封鎖剤またはキレート薬には、これに限定されるものではないが、ＥＤＴＡを含む。適切なｐＨ調製剤には、これに限定されるものではないが、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸を含む。適切な錯化剤には、これに限定されるものではないが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ、米国カンサス州Ｌｅｎｅｘａ）を含むシクロデキストリンを含む。
【０１２２】
本明細書に開示される医薬組成物は、単回または反復投与用に製剤化してもよい。前記単回投与製剤は、アンプル、バイアル、またはシリンジに包装される。反復投与用の非経口的製剤には、静菌または静真菌濃度の抗菌薬を含む必要がある。すべての非経口製剤は、当該分野で周知かつ実践されているとおり、滅菌する必要がある。
【０１２３】
一実施形態では、前記医薬組成物が調整済み滅菌可溶性製剤として製剤化される。別の実施形態では、前記医薬組成物が凍結乾燥粉末および皮下錠剤を含む滅菌乾燥溶剤として製剤化され、使用前に溶媒に再溶解される。まだ別の実施形態では、前記医薬組成物が調整済み滅菌懸濁剤として製剤化される。まだ別の実施形態では、前記医薬組成物が滅菌乾燥不溶性製剤として製剤化され、使用前に溶媒に再溶解される。さらに別の実施形態では、前記医薬組成物が調整済み滅菌エマルジョンとして製剤化される。
【０１２４】
本明細書で開示される医薬組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出形態として製剤化してもよい。
【０１２５】
前記医薬組成物は、埋め込みデポーとして投与するため、懸濁、固体、半固体、またはチキソトロープ液剤として製剤化してもよい。一実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物が固体不活性基質に分散され、体液には不溶性であるが、前記医薬組成物中の有効成分を拡散させることができる、外側の高分子膜に囲まれている。
【０１２６】
適切な不活性基質には、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリビニルクロリド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコン炭酸共重合体、アクリル酸およびメタクリル酸エステルヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および架橋部分加水分解酢酸ポリビニルを含む。
【０１２７】
適切な外側の高分子膜には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／エチルアクレラート共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロリド、酢酸ビニルと塩化ビニルの共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三元重合体、およびエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体を含む。
【０１２８】
Ｃ．局所投与
本明細書に開示される医薬組成物は、皮膚、開口部、粘膜に局所投与してもよい。本明細書に用いるとおり、前記局所投与には、皮膚（皮内）、結膜、角膜内、眼内、眼、耳介、経皮、経鼻、膣、尿道、呼吸器、および直腸投与を含む。
【０１２９】
本明細書に開示される医薬組成物は、エマルジョン、溶剤、懸濁剤、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、粉剤、包帯剤、エリキシル剤、ローション、懸濁剤、チンキ剤、パッチ、フォーム、フィルム、エアロゾル、潅水、スプレー、坐剤、絆創膏、皮膚パッチを含む局所または全身作用を目的とし、局所投与に適したいかなる投与形態でも製剤化することができる。本明細書に開示される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノシステム、およびその混合物を有してもよい。
【０１３０】
本明細書に開示され、局所製剤での使用に適した、薬学的に許容される担体および賦形剤には、これに限定されるものではないが、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対抗する抗菌薬または保存剤、安定剤、溶解度増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化薬、局所麻酔薬、懸濁および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート薬、浸透促進剤、凍結保護物質、リオプロテクタント、増粘剤、および不活性ガスを含む。
【０１３１】
前記医薬組成物は、電気穿孔法、イオン泳動法、音波泳動法、ソノフォレーシス、およびＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．、米国カリフォルニア州Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ）、およびＢＩＯＪＥＣＴ（商標）（Ｂｉｏｊｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、米国オレゴン州Ｔｕａｌａｔｉｎ）などのマイクロニードルまたは無針注射により局所投与してもよい。
【０１３２】
本明細書に開示される医薬組成物は、軟膏、クリーム、およびゲルの形態で製剤化してもよい。適切な軟膏基剤には、ラード、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油、およびその他のオイル、白色ワセリンなどを含む油性または炭化水素媒体；親水性ワセリン、硫酸ヒドロキシステアリン、および無水ラノリンなどの乳化または吸収媒体；親水性軟膏などの水分除去媒体；様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏媒体；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、ステアリン酸を含む油中水型（Ｗ／Ｏ）または水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンいずれかのエマルジョン媒体を含む（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙを参照）。これらの媒体は皮膚軟化剤であるが、一般には抗酸化剤および保存剤の添加が必要である。
【０１３３】
適切なクリーム基剤は水中油型または油中水型とすることができる。クリーム基剤は水で洗うことができ、油相、乳化剤、および水相を含む。前記油相は「内」相とも呼ばれ、石油およびセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールから成る。前記水相は、必ずしも必要ではないが、通常は油相よりも量が多く、一般には保湿剤を含む。クリーム製剤中の前記乳化剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、または両性界面活性剤としてもよい。
【０１３４】
ゲルは半固体の懸濁型の系である。単相ゲルは、液体担体中に実質的に均一に分布した有機マクロ分子を含む。適切なゲル化剤には、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）などの架橋アクリル酸ポリマー；ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、およびポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメチルセルロースなどのセルロース系ポリマー；トラガカントゴムおよびキサンタンゴムなどのゴム；アルギン酸ナトリウム；およびゼラチンを含む。均一なゲルを調整するため、アルコールまたはグリセリンなどの分散剤を追加することができ、または粉砕、機械的混合、および／または攪拌により前記ゲル化剤を分散することもできる。
【０１３５】
本明細書に開示される医薬組成物は、坐剤、ペッサリー、ブージー剤、湿布またはパップ剤、ペースト剤、粉末、包帯剤、クリーム、絆創膏、避妊薬、軟膏、溶剤、エマルジョン、懸濁剤、タンポン、ゲル、フォーム、スプレー、または浣腸の形態で直腸、尿道、膣、または膣周囲投与してもよい。これらの投与形態は、上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙに説明される従来の工程により製造可能である。
【０１３６】
直腸、尿道、および膣坐剤は身体開口部に挿入する固体であり、常温では固体であるが、体温で溶解または軟化し、開口部に有効成分を放出する。直腸および膣坐剤に利用される薬学的に許容される担体には、本明細書に開示される医薬組成物と製剤化した場合、体温付近で融点となる硬化剤などの基剤または媒体；およびジスルフィドおよびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む本明細書に開示される抗酸化剤を含む。適切な基剤には、これに限定されるものではないが、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ろう、パラフィン、白および黄ろう、および脂肪酸のモノ、ジ、およびトリグリセリドの適切な混合物、ポリビニルアルコール、メタクリン酸ヒドロキシエチル、ポリアクリル酸などのヒドロゲル；グリセリンゼラチンを含む。様々な媒体の組み合わせを使用してもよい。直腸および膣坐剤は、圧縮法または成形により調製してもよい。直腸および膣坐剤の典型的な重量は約２〜約３ｇである。
【０１３７】
本明細書に開示される医薬組成物は、溶剤、懸濁剤、軟膏、エマルジョン、ゲル形成液、溶剤用の粉末、ゲル、眼科用インサート、およびインプラントの形態で眼に投与してもよい。
【０１３８】
本明細書に開示される医薬組成物は、鼻腔内または気道への吸入により投与してもよい。前記医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、細かいミストを生成する電気流体力学装置を用いたアトマイザーなどのアトマイザー、またはネブライザーを単独または１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴霧剤と併用した送達用エアロゾルまたは溶剤の形態で製剤化してもよい。前記医薬組成物は、ガス注入用の乾燥粉末単独、またはラクトースまたはリン脂質などの不活性担体との併用で；および点鼻薬として製剤化してもよい。鼻腔内の使用では、前記粉末がキトサンまたはシクロデキストリンを含む生体接着剤を有してもよい。
【０１３９】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーで使用する溶剤または懸濁剤は、エタノール、水性エタノール、または本明細書に開示される有効成分の分散、可溶化、または放出時間延長に適した適切な代替薬、溶剤として噴霧剤；および／またはソルビタントリオレアート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含むように製剤化してもよい。
【０１４０】
本明細書に開示される医薬組成物は、約５０マイクロメートル以下、または１０μメートル以下など、吸入による送達に適したサイズに微粉化してもよい。そのようなサイズの粒子は、スパイラルジェットミリング（ｓｐｉｒａｌ  ｊｅｔ  ｍｉｌｌｉｎｇ）、流動層ジェットミリング（ｆｌｕｉｄ  ｂｅｄ  ｊｅｔ  ｍｉｌｌｉｎｇ）、ナノ粒子を形成する超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥など、当業者に既知の粉砕方法により調製してもよい。
【０１４１】
吸入器で使用するカプセル、ブリスター、およびカートリッジは、本明細書に開示される医薬組成物の粉末混合物；ラクトースまたはデンプンなど適切な粉末基剤；およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能変更因子（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を含むように製剤化してもよい。前記ラクトースは無水とするか、または一水和物の形態としてもよい。他の適切な賦形剤または担体には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースを含む。吸入または鼻腔内投与用の本明細書に開示される医薬組成物は、さらに、メタノールおよびレボメタノールなど適切な香料、またはサッカリンまたはサッカリンナトリウムなどの甘味料を有してもよい。
【０１４２】
局所投与用の本明細書に開示される医薬組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出を含む速放性または徐放性となるように製剤化してもよい。
【０１４３】
Ｄ．徐放性
本明細書に開示される医薬組成物は、徐放性投与形態として製剤化してもよい。本明細書に用いるとおり、「徐放性」の用語は、前記有効成分の放出速度または場所が同じ経路で投与しても速放性投与形態とは異なる投与形態を指す。徐放性投与形態には、遅延放出、徐放性、長時間放出、持続放出、パルス放出、制御放出、加速放出および速放性、標的放出、プログラム放出、および胃貯留投与形態を含む。一部の実施形態では、前記医薬組成物が、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および本明細書に開示される１若しくはそれ以上の放出制御賦形剤または担体を有する。適切な徐放性投与媒体には、これに限定されるものではないが、親水性または疎水性基質装置、水溶性分離層コーティング、腸溶性コーティング、浸透装置、多粒子装置、およびその組み合わせを含む。そのため、特定の実施形態では、前記医薬組成物が１若しくはそれ以上の放出制御賦形剤を有する。前記医薬組成物は、非放出制御賦形剤または担体を有してもよい。一部の実施形態では、前記医薬組成物がさらに、１若しくはそれ以上の非放出制御賦形剤を有する。
【０１４４】
本明細書に開示される医薬組成物は、乱用防止投与形態として製剤化してもよい。徐放性の例には、これに限定されるものではないが、ＵＳ２０１７００３５７０７、ＷＯ２０１５１５１２５９、ＵＳ２０１５０１１８３０２；ＵＳ２０１５０１１８３０３、ＵＳ２０１６０２５０２０３、ＵＳ２０１６０２５６３９２、ＵＳ２０１６０３１７４５７に説明されるものを含む。
【０１４５】
徐放性投与形態の医薬組成物は、これに限定されるものではないが、基質制御放出装置（ｍａｔｒｉｘ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｅｖｉｃｅｓ）、浸透圧制御放出装置、多粒子制御放出装置、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、ミクロスフェア、リポソーム、およびその組み合わせを含む、当業者に既知の様々な徐放性装置および方法により調製することができる。前記有効成分の放出速度は、前記有効成分の粒径および多形性を変化させることで調節することができる。
【０１４６】
徐放性の例には、これに限定されるものではないが、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、第５，６３９，４８０号、第５，７３３，５６６号、第５，７３９，１０８号、第５，８９１，４７４号、第５，９２２，３５６号、第５，９７２，８９１号、第５，９８０，９４５号、第５，９９３，８５５号、第６，０４５，８３０号、第６，０８７，３２４号、第６，１１３，９４３号、第６，１９７，３５０号、第６，２４８，３６３号、第６，２６４，９７０号、第６，２６７，９８１号、第６，３７６，４６１号、第６，４１９，９６１号、第６，５８９，５４８号、第６，６１３，３５８号、および第６，６９９，５００号明細書に説明されるものを含む。
【０１４７】
１．基質制御放出装置
本明細書に開示される徐放性投与形態の医薬組成物は、当業者に既知の基質制御放出装置を用いて製造してもよい（Ｔａｋａｄａらの"Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，"  Ｖｏｌ．  ２，  Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ  ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ，  １９９９を参照）。
【０１４８】
一実施形態では、本明細書に開示される徐放性投与形態の医薬組成物が、合成ポリマーおよびポリサッカライドおよびタンパク質などの天然ポリマーおよび誘導体を含む、水で嚥下可能な浸食または可溶性ポリマーである浸食基質装置を用いて製造される。
【０１４９】
浸食基質の形成に役立つ材料には、これに限定されるものではないが、キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン；寒天ゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラゲナン、ガムガッチ、グアーガム、キサンタンゴム、およびスクレログルカン；デキストリンおよびモルトデキストリンなどのデンプン；ペクチンなどの親水性コロイド；レシチンなどのフォスファチド；アルギン酸塩；アルギン酸プロピレングリコール；ゼラチン；コラーゲン；およびエチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、トリメリト酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）などのセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリン酸またはメタクリル酸の共重合体（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，  Ｉｎｃ．、米国ニュージャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリル酸）；ポリ乳酸；Ｌ−グルタミン酸およびエチル−Ｌ−グルタミン酸の共重合体；分解性乳酸−グリコール酸共重合体；ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸；およびブチルメタクリル酸、メチルメタクリル酸、エチルメタクリル酸、エチルアクリル酸、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリル酸、および塩化（トリメチルアミノエチル）メタクリル酸のホモポリマーおよびコポリマーなどの他のアクリル酸を含む。
【０１５０】
さらなる実施形態では、前記医薬組成物が非浸食基質装置により製剤化される。    前記有効成分は不活性基質に溶解または分散され、投与されると主に不活性基質からの拡散により放出される。非浸食基質装置として使用するのに適した材料は、これに限定されるものではないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクレラート、ポリブチルメタクリラート、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロリド、アクレラート−メチルメタクリル酸メチル共重合体、酢酸エチレン−ビニル共重合体、エチレン／プロピレン共重合体、アクリル酸エチレン／エチル共重合体、  ビニルクロリドと酢酸ビニルの共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三元重合体、およびエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体、塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコン炭酸塩共重合体などの不溶性プラスチック；エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、および部分的に加水分解された架橋酢酸ポリビニルなどの親水性ポリマー；およびカルナバ・ワックス、微結晶ワックス、およびトリグリセリドなどの脂肪化合物を含む。
【０１５１】
基質制御放出系では、望みの放出動態を、例えば利用するポリマーのタイプ、前記ポリマーの粘度、および前記ポリマーおよび／または前記有効成分の粒径、前記有効成分と前記ポリマーの比、および前記組成物中の他の賦形剤または担体により制御することができる。本明細書に開示される徐放性投与形態の医薬組成物は、直接圧縮、乾式または湿式造粒法とその後の圧縮、溶融造粒とその後の圧縮を含む、当業者に既知の方法により調製してもよい。
【０１５２】
２．浸透圧制御放出装置
本明細書に開示される徐放性投与形態の医薬組成物は、１チャンバー系、２チャンバー系、非対称膜技術（ＡＭＴ）、および押し出しコアシステム（ＥＣＳ）を含む浸透圧制御放出装置を用いて製造してもよい。一般には、そのような装置は少なくとも２つのコンポーネント、すなわち、（ａ）前記有効成分を含むコアおよび（ｂ）前記コアを包む半透膜と少なくとも１つの送達ポートを有する。前記半透膜は、使用する水性環境から中心への水の流入を制御し、前記送達ポートからの押し出しにより薬物が放出するようにする。
【０１５３】
前記有効成分に加え、前記浸透圧装置の中心は選択的に浸透物質を含み、浸透物質は使用する環境から前記装置中心に水を移動する駆動力を形成する。「オスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）」および「ヒドロゲル」とも呼ばれる１クラスの浸透物質水膨潤性親水性ポリマーは、これに限定されるものではないが、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、アルギン酸カルシウムなどのポリサッカライド、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ＰＥＧ、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ＰＶＰ、架橋ＰＶＰ、ＰＶＡ、ＰＶＡ／ＰＶＰ共重合体、メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニルなどの疎水性モノマーとのＰＶＡ／ＰＶＰ共重合体、大きなＰＥＯブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラゲナン、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＣＭＣおよびカルボキシエチル、セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンゴム、およびデンプングリコール酸ナトリウムを含む。
【０１５４】
他のクラスの浸透物質は、水を吸収し、周囲のコーティングの壁を越えて浸透圧勾配に作用することができる浸透作用物質（ｏｓｍａｇｅｎｔｓ）である。適切な浸透作用物質には、これに限定されるものではないが、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、および硫酸ナトリウムなどの非有機塩；デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびキシリトールなどの糖；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸などの有機酸；尿素；およびその混合物を含む。
【０１５５】
溶出速度が異なる浸透作用物質を利用し、前記有効成分が最初に前記投与形態から送達される速度に影響してもよい。例えば、Ｍａｎｎｏｇｅｍｅ  ＥＺ（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ、米国デラウェア州Ｌｅｗｅｓ）などのアモルファス状の糖を利用し、最初の２、３時間で迅速に送達し、望みの治療効果を素早く生じ、残った量を徐々に持続的に放出することで長時間、望みのレベルの治療または予防効果を維持することができる。    この場合、前記有効成分は前記有効成分が代謝および排泄される量を置換するような速度で放出される。
【０１５６】
本明細書に説明するとおり、前記中心は広範にわたる他の賦形剤および担体を含み、前記投与形態の性能を向上させ、または安定性または処理を促す。
【０１５７】
前記半透膜の形成に有用な材料には、生理学的に関連するｐＨで水を透過し、水不溶性であり、または架橋などの化学的変化により不水溶性にしやすい、様々なグレートのアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、およびセルロース誘導体を含む。前記コーティングの形成に有用な適切なポリマーの例には、可塑化、非可塑化、および強化ＣＡ、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸ＣＡ、硝酸セルロース、ＣＡＢ、カルバミン酸エチルＣＡ、ＣＡＰ、カルバミン酸メチルＣＡ、コハク酸ＣＡ、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、（ジメチルアミノ）酢酸ＣＡ、エチル炭酸ＣＡ、クロロ酢酸ＣＡ、エチルシュウ酸ＣＡ、メチルスルホン酸ＣＡ、ブチルスルホン酸ＣＡ、ｐ−トルエンスルホン酸ＣＡ、酢酸寒天、三酢酸アミロース、酢酸βグルカン、三酢酸βグルカン、ジメチル酢酸アセトアルデヒド、ローカストビーンガムの三酢酸塩、水酸化エチレン−酢酸ビニル、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧ共重合体、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸およびエステルおよびポリ−（メタクリル）酸およびエステルおよびその共重合体、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、および合成ワックスを含む。
【０１５８】
半透膜は疎水性微多孔膜としてもよく、米国特許第５，７９８，１１９号明細書に開示されるとおり、前記多孔は実質的にガスで充填され、水媒体で湿らないが、水蒸気は透過できる。そのような疎水性であるが、水蒸気透過性の膜は、典型的にはポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、および合成ワックスなどの疎水性ポリマーから成る。
【０１５９】
半透膜の送達ポートは機械的またはレーザー穿孔により、コーティング後に形成することができる。送達ポートは、水溶性材料のプラグの浸食または前記中心の圧入で前記膜の薄い部分を破裂させることにより、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成してもよい。さらに、米国特許第５，６１２，０５９号および５，６９８，２２０号明細書に開示されるタイプの非対称膜コーティングのケース同様、送達ポートはコーティングプロセス中に形成してもよい。
【０１６０】
放出された有効成分の総量および放出率は、実質的に前記半透膜の厚さおよび空隙率、前記中心の組成、および前記送達ポートの数、サイズ、および位置により調節することができる。
【０１６１】
浸透圧制御放出投与形態の医薬組成物は、さらに、本明細書で説明される従来の賦形剤または担体を追加で有してもよく、前記製剤の性能が向上し、または加工が促進される。
【０１６２】
前記浸透圧制御放出投与形態は、当業者に周知の従来の方法および技術により調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ｓｕｐｒａ；  Ｓａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，  Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９９５，  ３５，  １−２１；  Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２０００，  ２６，  ６９５−７０８；  Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２００２，  ７９，  ７−２７）。
【０１６３】
特定の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物をＡＭＴ制御放出投与形態として製剤化し、これは前記有効成分および他の薬学的に許容される賦形剤または担体を有する中心をコーティングする不斉浸透圧膜を有する。米国特許第５，６１２，０５９号明細書および国際特許公開第ＷＯ  ２００２／１７９１８号を参照。前記ＡＭＴ制御放出投与形態は、直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒、および浸漬被覆法を含む当業者に周知の従来の方法および技術により調製することができる。
【０１６４】
特定の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物をＥＳＣ制御放出投与形態として製剤化し、これは前記有効成分、ヒドロキシエチルセルロース、および薬学的に許容される賦形剤または担体を有する中心をコーティングする浸透圧膜を有する。
【０１６５】
３．多粒子制御放出装置
本明細書に開示される徐放性投与形態の医薬組成物は、多粒子制御放出装置に製造してもよく、直径約１０μｍ〜約３ｍｍ、約５０μｍ〜約２．５ｍｍ、または約１００μｍ〜約１ｍｍの範囲の多様な粒子、顆粒、またはペレットを有する。そのような多粒子は、湿式および乾式造粒、押出／球形化、ローラー圧縮、溶融凝固、および吹き付け塗装シードコアを含む、当業者に周知の工程により作成してもよい。例えば、Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：  １９９４；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：  １９８９を参照。
【０１６６】
本明細書に説明される他の賦形剤または担体は、前記医薬組成物と混合し、前記多粒子を処理および形成するために役立ててもよい。得られた粒子自体は、多粒子装置を構成してもよく、または腸溶性ポリマー、水膨潤性、および水溶性ポリマーなど、様々なフィルム形成材料でコーティングされてもよい。前記多粒子はさらに、カプセルまたは錠剤として加工することができる。
【０１６７】
４．標的化送達
本明細書で開示される医薬組成物は、リポソーム、再封入（ｒｅｓｅａｌｅｄ）赤血球、および抗体送達システムを含む、治療される被験動物の身体の特定組織、受容体、または他の領域を標的とするように製剤化してもよい。例には、これに限定されるものではないが、米国特許第６，３１６，６５２号、第６，２７４，５５２号、第６，２７１，３５９号、第６，２５３，８７２号、第６，１３９，８６５号、第６，１３１，５７０号、第６，１２０，７５１号、第６，０７１，４９５号、第６，０６０，０８２号、第６，０４８，７３６号、第６，０３９，９７５号、第６，００４，５３４号、第５，９８５，３０７号、第５，９７２，３６６号、第５，９００，２５２号、第５，８４０，６７４号、第５，７５９，５４２号、および第５，７０９，８７４号明細書を含む。
【０１６８】
５．速放性送達
本明細書に開示される化合物または組成物は、速放性により被験動物に送達するように製剤化してもよい。一部の実施形態では、前記化合物または組成物が米国特許公開第２０１６−０３１７４５７号で考察されるとおり製剤化される。
【０１６９】
６．複合放出送達
さらに、即時放出コンポーネントおよび少なくとも１つの遅延放出コンポーネントを有し、０．１〜２４時間離れた少なくとも２つの連続パルスの形態で、前記化合物を非連続的に放出することができる投与形態の医薬組成物が開示される。前記医薬組成物は、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを有し、崩壊可能な半透膜に適した賦形剤または担体および膨潤性物質など、１若しくはそれ以上の放出制御および非放出制御賦形剤を有する。
【０１７０】
使用方法
本明細書に開示される化学式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、Ｉａ、およびＩＩｂの化合物のいずれか１つは、被験動物に反応を誘導するために有用であり、同様の反応はケタミンを使用しても達成される。したがって、そのような疾患を有する、または有することが疑われる被験動物に本明細書に開示される治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与する工程を有する、ケタミン反応性疾患の１若しくはそれ以上の症状を治療、予防、または改善する方法が開示される。一部の実施形態では、前記ケタミン反応性疾患は、麻酔性、無痛性、幻覚性、治療強硬性、および神経保護性の薬物を使用することにより、軽減、緩和、または予防することができる。好ましくは、前記麻酔剤は全身麻酔を促す。
【０１７１】
様々な受容体がケタミンで調節できると判断された。そのため、本開示の範囲内でも、ケタミンにより調節される１若しくはそれ以上の受容体タイプの活性を調節する方法がある。また、ケタミンの作用に反応する受容体の活性を調節する方法も本明細書に開示される。一部の実施形態では、これらの方法に本明細書に開示される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを前記受容体に接触させる工程を含む。
【０１７２】
ケタミン反応性疾患には、これに限定されるものではないが、例えば、アルコール依存症、アルツハイマー病、不安、喘息、自閉症スペクトラム障害、双極性障害、延髄機能性うつ病（Ｂｕｌｂａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、火傷、糖尿病性神経障害、ジスキネジア、てんかん、筋線維痛、虚血性疼痛、炎症、強迫神経症、疼痛、大うつ病性障害、侵害受容性疼痛または神経因性疼痛などの疼痛、オピオイド耐性、幻肢、外傷後ストレス症候群、仮性球作用、レット症候群、難治性うつ病、精神分裂病、敗血症、脳卒中、自殺、耳鳴、外傷性脳損傷、治療抵抗性うつ病、または遺伝病に伴ううつ病などを含む。一部の実施形態では、前記疾患がレット症候群である。一部の実施形態では、前記疾患がうつ病であり、より好ましくは大うつ病性障害、難治性うつ病、治治療抵抗性うつ病、または遺伝病を伴ううつ病である。
【０１７３】
ケタミンにより調節される受容体の例は、前記ＮＭＤＡ受容体および前記ＡＭＰＡ受容体である。一部の実施形態では、そのような疾患を有する、または有することが疑われる被験動物に本明細書に開示される治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与する工程を有する、ＮＭＤＡ受容体介在性疾患の１若しくはそれ以上の症状を治療、予防、または改善する方法が開示される。他の実施形態では、そのような疾患を有する、または有することが疑われる被験動物に本明細書に開示される治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与する工程を有する、ＡＭＰＡ受容体介在性疾患の１若しくはそれ以上の症状を治療、予防、または改善する方法が開示される。
【０１７４】
ＮＭＤＡ受容体介在性疾患には、これに限定されるものではないが、例えば、アルコール依存症、アルツハイマー病、不安、喘息、自閉症スペクトラム障害、双極性障害、延髄機能性うつ病（Ｂｕｌｂａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、火傷、糖尿病性神経障害、ジスキネジア、てんかん、筋線維痛、虚血性疼痛、炎症、強迫神経症、疼痛、大うつ病性障害、侵害受容性疼痛または神経因性疼痛などの疼痛、オピオイド耐性、幻肢、外傷後ストレス症候群、仮性球作用、レット症候群、難治性うつ病、精神分裂病、敗血症、脳卒中、自殺、耳鳴、外傷性脳損傷、治療抵抗性うつ病、または遺伝病に伴ううつ病を含む。一部の実施形態では、ＮＤＭＡ受容体介在性疾患が侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、虚血性疼痛、脳卒中、敗血症、炎症、オピオイド耐性、アルツハイマー病、または火傷である。一部の実施形態では、前記疾患がうつ病であり、好ましくは大うつ病性障害、難治性うつ病、治療抵抗性うつ病、または遺伝病を伴ううつ病である。
【０１７５】
また、そのような疾患を有する、または有することが疑われる被験動物に本明細書に開示される治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与することで、ＮＭＤＡ受容体が関与する疾患の１若しくはそれ以上の症状を治療、予防、または改善する方法が開示される。
【０１７６】
さらに、そのような疾患を有する、または有することが疑われる被験動物に本明細書に開示される治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与する工程を有する、ＮＭＤＡ受容体調節に反応する疾患の１若しくはそれ以上の症状を治療、予防、または改善する方法が開示される。
【０１７７】
一部の実施形態では、前記ＮＭＤＡ受容体介在性疾患は、麻酔性、無痛性、幻覚性、治療強硬性、および神経保護性である薬物を使用することにより軽減、緩和、または予防することができる。好ましくは、前記麻酔剤は全身麻酔を促す。
【０１７８】
さらに、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを前記受容体に接触させる工程を含む、ＮＭＤＡ受容体活性を調節する方法が本明細書に開示される。一実施形態では、前記ＮＭＤＡ受容体が細胞により発現される。本明細書に開示される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを前記受容体に接触させる工程を含む、ＡＭＰＡ受容体活性を調節する方法が本明細書に開示される。一実施形態では、前記ＡＭＰＡ受容体が細胞により発現される。
【０１７９】
これに限定されるものではないが、アルコール依存症、アルツハイマー病、不安、喘息、自閉症スペクトラム障害、双極性障害、延髄機能性うつ病（Ｂｕｌｂａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、火傷、糖尿病性神経障害、ジスキネジア、てんかん、筋線維痛、虚血性疼痛、炎症、強迫神経症、疼痛、大うつ病性障害、侵害受容性疼痛または神経因性疼痛などの疼痛、オピオイド耐性、幻肢、外傷後ストレス症候群、仮性球作用、レット症候群、難治性うつ病、精神分裂病、敗血症、脳卒中、自殺、耳鳴、外傷性脳損傷、治療抵抗性うつ病、または遺伝病に伴ううつ病に関係する疾患を有する、または有することが疑われる、ヒトを含む被験動物を治療し、または前記疾患に罹患しやすい被験動物のそのような疾患を予防し、前記被験動物に本明細書に開示される治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与する工程を有する、対応する非同位体標識化合物と比較し、前記疾患治療時に前記化合物またはその代謝物の血漿濃度の個人間変動の減少に影響する方法が本明細書に開示される。
【０１８０】
特定の実施形態では、本明細書で開示される化合物、またはその代謝物の血漿濃度の個人間変動が、対応する非同位体標識化合物と比較し、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％減少する。
【０１８１】
これに限定されるものではないが、アルコール依存症、アルツハイマー病、不安、喘息、自閉症スペクトラム障害、双極性障害、延髄機能性うつ病（Ｂｕｌｂａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、火傷、糖尿病性神経障害、ジスキネジア、てんかん、筋線維痛、虚血性疼痛、炎症、強迫神経症、疼痛、大うつ病性障害、侵害受容性疼痛または神経因性疼痛などの疼痛、オピオイド耐性、幻肢、外傷後ストレス症候群、仮性球作用、レット症候群、難治性うつ病、精神分裂病、敗血症、脳卒中、自殺、耳鳴、外傷性脳損傷、治療抵抗性うつ病、または遺伝病に伴ううつ病に関係する疾患を有する、または有することが疑われる、ヒトを含む被験動物を治療し、または前記疾患に罹患しやすい被験動物のそのような疾患を予防し、前記被験動物に本明細書に開示される治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与する工程を有する、対応する非同位体標識化合物と比較し、前記化合物の平均血漿濃度上昇、または用量単位あたりの前記化合物の少なくとも１つの代謝物の平均血漿濃度低下に影響する方法が本明細書に開示される。
【０１８２】
特定の実施形態では、本明細書で開示される化合物の平均血漿濃度が、対応する非同位体標識化合物と比較し、約５％以上、約１０％以上、約１５１０％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％増加する。
【０１８３】
特定の実施形態では、本明細書で開示される化合物の代謝物の平均血漿濃度が、対応する非同位体標識化合物と比較し、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％減少する。
【０１８４】
本明細書で開示される化合物、またはその代謝物の血漿濃度は、Ｌｉらが説明する方法により測定される（Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ２００５，  １９，  １９４３−１９５０）。
【０１８５】
これに限定されるものではないが、アルコール依存症、アルツハイマー病、不安、喘息、自閉症スペクトラム障害、双極性障害、延髄機能性うつ病（Ｂｕｌｂａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、火傷、糖尿病性神経障害、ジスキネジア、てんかん、筋線維痛、虚血性疼痛、炎症、強迫神経症、疼痛、大うつ病性障害、侵害受容性疼痛または神経因性疼痛などの疼痛、オピオイド耐性、幻肢、外傷後ストレス症候群、仮性球作用、レット症候群、難治性うつ病、精神分裂病、敗血症、脳卒中、自殺、耳鳴、外傷性脳損傷、治療抵抗性うつ病、または遺伝病に伴ううつ病に関係するケタミンまたはケタミン代謝物反応性疾患を有する、または有することが疑われる、ヒトを含む被験動物を治療し、または前記疾患に罹患しやすい被験動物のそのような疾患を予防し、本明細書に開示される治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与する工程を有する、対応する非同位体標識化合物と比較し、前記疾患治療時に、前記被験動物の少なくとも１種類のＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼイソ型の抑制低下および／または代謝低下に影響する方法が本明細書に開示される。
【０１８６】
哺乳類被験動物におけるシトクロームＰ４５０の例は、これに限定されるものではないが、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、またはＣＹＰ５１を含む。哺乳類被験動物におけるモノアミンオキシダーゼイソ型の例には、これに限定されるものではないが、ＭＡＯＡおよびＭＡＯＢを含む。
【０１８７】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物によりシトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼの阻害抑制は、対応する非同位体標識化合物と比較し、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上である。
【０１８８】
シトクロームＰ４５０イソ型の抑制はＫｏらの方法により測定する（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２０００，  ４９，  ３４３−３５１）。    ＭＡＯＡイソ型の抑制はＷｅｙｌｅｒらの方法により測定する（Ｊ．  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８５，  ２６０，  １３１９９−１３２０７）。ＭＡＯＢイソ型の抑制はＵｅｂｅｌｈａｃｋらの方法により測定する（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  １９９８，  ３１，  １８７−１９２）。
【０１８９】
これに限定されるものではないが、アルコール依存症、アルツハイマー病、不安、喘息、自閉症スペクトラム障害、双極性障害、延髄機能性うつ病（Ｂｕｌｂａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、火傷、糖尿病性神経障害、ジスキネジア、てんかん、筋線維痛、虚血性疼痛、炎症、強迫神経症、疼痛、大うつ病性障害、侵害受容性疼痛または神経因性疼痛などの疼痛、オピオイド耐性、幻肢、外傷後ストレス症候群、仮性球作用、レット症候群、難治性うつ病、精神分裂病、敗血症、脳卒中、自殺、耳鳴、外傷性脳損傷、治療抵抗性うつ病、または遺伝病に伴ううつ病に関係する疾患を有する、または有することが疑われる、ヒトを含む被験動物を治療し、本明細書に開示される治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与する工程を有する、対応する非同位体標識化合物と比較し、前記疾患治療時に、前記被験動物の少なくとも１種類の多形性を発現したシトクロームＰ４５０イソ型による代謝低下に影響する方法が本明細書に開示される。他の実施形態では、対応する非同位体標識化合物と比較し、前記被験動物における前記化合物の代謝がその用量単位あたり、少なくとも１種類の多形性を発現したシトクロームＰ４５０イソ型により亢進または抑制される。さらなる実施形態では、対応する非同位体標識化合物と比較し、前記被験動物における前記化合物の抑制がその用量単位あたり、少なくとも１種類のシトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼにより亢進または抑制される。
【０１９０】
哺乳類被験動物における多形性を発現したシトクロームＰ４５０イソ型の例には、これに限定されるものではないが、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６を含む。
【０１９１】
特定の実施形態では、少なくとも１種類の多形性を発現したシトクロームＰ４５０イソ型により本明細書で開示される化合物の代謝抑制は、対応する非同位体標識化合物と比較し、約５％以上、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上である。
【０１９２】
シトクロームＰ４５０イソ型の代謝活性は、例えば、実施例４に説明される方法により測定される。モノアミンオキシダーゼイソ型の代謝活性は、例えば、実施例５および６に説明される方法により測定される。
【０１９３】
これに限定されるものではないが、アルコール依存症、アルツハイマー病、不安、喘息、自閉症スペクトラム障害、双極性障害、延髄機能性うつ病（Ｂｕｌｂａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、火傷、糖尿病性神経障害、ジスキネジア、てんかん、筋線維痛、虚血性疼痛、炎症、強迫神経症、疼痛、大うつ病性障害、侵害受容性疼痛または神経因性疼痛などの疼痛、オピオイド耐性、幻肢、外傷後ストレス症候群、仮性球作用、レット症候群、難治性うつ病、精神分裂病、敗血症、脳卒中、自殺、耳鳴、外傷性脳損傷、治療抵抗性うつ病、または遺伝病に伴ううつ病に関係する疾患を有する、または有することが疑われる、ヒトを含む被験動物を治療し、または前記疾患に罹患しやすい被験動物のそのような疾患を予防し、本明細書に開示される治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを前記被験者に投与する工程を有する、対応する非同位体標識化合物と比較し、疾患−コントロールおよび／または疾患−撲滅の評価項目の少なくとも統計学的に有意な改善に影響する方法が本明細書に開示される。疾患−コントロールおよび／または疾患−撲滅の評価項目の例には、これに限定されるものではないが、対応する非同位体標識化合物と比較した統計学的に有意な疼痛指標の改善、虚血組織の酸素による灌流、虚血予防、心理療法を促すために十分なエンセオジェン（ｅｎｔｈｅｏｇｅｎｉｃ）作用、非遵守外傷被害者の内科治療を行うことができるのに十分な強硬作用、虚血事象時の神経保護、および／または肝毒性の減弱が含まれる。
【０１９４】
これに限定されるものではないが、アルコール依存症、アルツハイマー病、不安、喘息、自閉症スペクトラム障害、双極性障害、延髄機能性うつ病（Ｂｕｌｂａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、火傷、糖尿病性神経障害、ジスキネジア、てんかん、筋線維痛、虚血性疼痛、炎症、強迫神経症、疼痛、大うつ病性障害、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、オピオイド耐性、幻肢、外傷後ストレス症候群、仮性球作用、レット症候群、難治性うつ病、精神分裂病、敗血症、脳卒中、自殺、外傷性脳損傷、治療抵抗性うつ病、または遺伝病に伴ううつ病に関係する疾患を有する、または有することが疑われる、ヒトを含む被験動物を治療し、または前記疾患に罹患しやすい被験動物においてそのような疾患を予防し、本明細書に開示される治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与する工程を有し、対応する非同位体標識化合物と比較し、改善した臨床効果に影響する方法が本明細書に開示される。改善された臨床効果の例には、これに限定されるものではないが、対応する非同位体標識化合物と比較し、統計学的に有意な疼痛またはうつ病指標の改善、虚血組織の酸素による灌流、虚血予防、心理療法を促すために十分なエンセオジェン（ｅｎｔｈｅｏｇｅｎｉｃ）作用、非遵守外傷被害者の内科治療を行うことができるのに十分な強硬作用、認知機能の改善、虚血事象時の神経保護、および／または肝毒性、または関連する安全性指標の減弱が含まれる。
【０１９５】
これに限定されるものではないが、アルコール依存症、アルツハイマー病、不安、喘息、自閉症スペクトラム障害、双極性障害、延髄機能性うつ病（Ｂｕｌｂａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、火傷、糖尿病性神経障害、ジスキネジア、てんかん、筋線維痛、虚血性疼痛、炎症、強迫神経症、疼痛、大うつ病性障害、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、オピオイド耐性、幻肢、外傷後ストレス症候群、仮性球作用、レット症候群、難治性うつ病、精神分裂病、敗血症、脳卒中、自殺、外傷性脳損傷、治療抵抗性うつ病、または遺伝病に伴ううつ病に関係する疾患を有する、または有することが疑われる、ヒトを含む被験動物を治療し、または前記疾患に罹患しやすい被験動物においてそのような疾患を予防し、本明細書に開示される治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを前記被験動物に投与する工程を有し、対応する非同位体標識化合物と比較し、再発の予防、または主要な臨床利益としての異常な栄養状態または肝パラメータの低下または出現の遅延に作用する方法が本明細書に開示される。
【０１９６】
本明細書では、これに限定されるものではないが、アルコール依存症、アルツハイマー病、不安、喘息、自閉症スペクトラム障害、双極性障害、延髄機能性うつ病（Ｂｕｌｂａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、火傷、糖尿病性神経障害、ジスキネジア、てんかん、筋線維痛、虚血性疼痛、炎症、強迫神経症、疼痛、大うつ病性障害、侵害受容性疼痛または神経因性疼痛などの疼痛、オピオイド耐性、幻肢、外傷後ストレス症候群、仮性球作用、レット症候群、難治性うつ病、精神分裂病、敗血症、脳卒中、自殺、耳鳴、外傷性脳損傷、治療抵抗性うつ病、または遺伝病に伴ううつ病などを含む疾患を有する、または有することが疑われる、ヒトを含む被験動物を治療する、または前記疾患に罹患しやすい被験動物においてそのような疾患を予防し、本明細書に開示される治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを前記被験動物に投与する工程を有し、これに限定されるものではないが、アルコール依存症、アルツハイマー病、不安、喘息、自閉症スペクトラム障害、双極性障害、延髄機能性うつ病（Ｂｕｌｂａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、火傷、糖尿病性神経障害、ジスキネジア、てんかん、筋線維痛、虚血性疼痛、炎症、強迫神経症、疼痛、大うつ病性障害、侵害受容性疼痛または神経因性疼痛などの疼痛、オピオイド耐性、幻肢、外傷後ストレス症候群、仮性球作用、レット症候群、難治性うつ病、精神分裂病、敗血症、脳卒中、自殺、耳鳴、外傷性脳損傷、治療抵抗性うつ病、または遺伝病に伴ううつ病などを治療することができるが、対応する非同位体標識化合物と比較し、異常な栄養状態、肝パラメータ、または診断的肝胆道機能の評価項目における有害な変化を抑制または排除する方法が本明細書に開示される。一部の実施形態では、前記方法が前記疾患の治療に影響するが、対応する非同位体標識化合物と比較し、診断的肝胆道機能の評価項目における有害な変化を抑制または排除する。一部の実施形態では、前記方法が前記疾患の治療に影響するが、対応する非同位体標識化合物と比較し、異常な栄養状態または肝パラメータを抑制または排除する。診断による肝胆機能評価項目の例には、これに限定されるものではないが、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴまたはＳＧＯＴ）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、アンモニアレベル、ビリルビン、γ−グルタミントランスペプチターゼ（ＧＧＴＰ、γ−ＧＴＰ、またはＧＧＴ）、ロイシンアミノペプチダーゼ（ＬＡＰ）、肝生検、肝超音波検査、肝核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質を含む。肝胆機能評価項目は、"Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｓｔ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ"，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍｏｓｂｙ，  １９９９に示された正常値と比較する。これらの測定は、標準的なプロトコールに従い、認可された検査室が行う。
【０１９７】
一部の実施形態では、前記化合物がａ）非同位体標識化合物と比較した、前記化合物またはその代謝物の血漿濃度の個人間変動の低下、ｂ）非同位体標識化合物と比較した、用量単位あたりの前記化合物の平均血漿濃度の上昇、ｃ）非同位体標識化合物と比較した、その用量単位あたりの前記化合物の少なくとも１つの代謝物の平均血漿濃度の低下、ｄ）非同位体標識化合物と比較した、その用量単位あたりの前記化合物の少なくとも１つの代謝物の平均血漿濃度の上昇、またはｅ）非同位体標識化合物と比較した、前記被験動物治療中のその用量単位あたりの臨床効果改善の少なくとも１つの性質を有する。
【０１９８】
まださらなる実施形態では、前記化合物がａ）非同位体標識化合物と比較した、前記化合物またはその代謝物の血漿濃度の個人間変動の低下、ｂ）非同位体標識化合物と比較した、用量単位あたりの前記化合物の平均血漿濃度の上昇、ｃ）非同位体標識化合物と比較した、その用量単位あたりの前記化合物の少なくとも１つの代謝物の平均血漿濃度の低下、ｄ）非同位体標識化合物と比較した、その用量単位あたりの前記化合物の少なくとも１つの代謝物の平均血漿濃度の上昇、およびｅ）非同位体標識化合物と比較した、前記被験動物治療中のその用量単位あたりの臨床効果改善の少なくとも２つの性質を有する。
【０１９９】
ケタミン代謝物の産生を低下させる、例えば、ケタミンの不活性代謝物の生産を低下させる方法も提供される。一部の実施形態では、本開示が、被験動物のヒドロキシノルケタミンの産生を低下させる方法を提供する。他の実施形態では、前記被験動物がすでにケタミンの投与を受けている。さらなる実施形態では、前記被験動物がこれまでケタミンの投与を受けていない。そのような方法は、前記被験動物に本明細書で開示される化合物または医薬組成物を投与する工程を有する。
【０２００】
さらに、ケタミンの代謝物の産生を低下させる、例えば、ケタミンの活性代謝物の生産を増加させる方法も提供される。一部の実施形態では、本開示が、被験動物にノルケタミンの産生を増加させる方法を提供する。他の実施形態では、前記被験動物がすでにケタミンの投与を受けている。さらなる実施形態では、前記被験動物がこれまでケタミンの投与を受けていない。前記方法は、前記被験動物に本明細書で開示される化合物または医薬組成物を投与する工程を有する。
【０２０１】
治療する疾患および被験動物の状態によって、本明細書に開示される化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射または注入、皮下注射、または移植）、吸入、経鼻、経腟、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または局所）投与経路により投与してもよく、各投与経路に適した薬学的に許容される担体、アジュバント、および媒体を用いた適切な投与単位で、単独または一緒に製剤化してもよい。
【０２０２】
前記投与は、１日または１週間または１ヵ月の適切な間隔で投与される、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の下位投与の形態としてもよい。前記投与または下位投与は、１投与単位当たりの有効成分約０．１〜約１０００ミリグラム、約０．１〜約５００ミリグラム、または約０．５〜約１００ミリグラムを含む投与単位の形態で投与することができ、患者の状態によって必要な場合は、前記投与を代わりに連続注入として投与することができる。他の実施形態では、前記化合物が約０．５ミリグラム〜約１０００ミリグラムの用量で投与される。好ましくは、前記化合物が約１〜約１００ミリグラム、約１〜約５０ミリグラム、約５〜約２０ミリグラム、または約５０〜約１００ミリグラムの用量で投与される。
【０２０３】
特定の実施形態では、適切な用量レベルが約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、これは単回または反復投与とすることができる。適切な用量レベルは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日としてもよい。この範囲内では、前記用量は約０．０１〜約０．１、約０．１〜約１．０、約１．０〜約１０、または約１０〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日としてもよい。
【０２０４】
併用療法
本明細書で開示される化合物は、これに限定されるものではないが、例えば、アルコール依存症、アルツハイマー病、不安、喘息、自閉症スペクトラム障害、双極性障害、延髄機能性うつ病（Ｂｕｌｂａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、火傷、糖尿病性神経障害、ジスキネジア、てんかん、筋線維痛、虚血性疼痛、炎症、強迫神経症、疼痛、大うつ病性障害、侵害受容性疼痛または神経因性疼痛などの疼痛、オピオイド耐性、幻肢、外傷後ストレス症候群、仮性球作用、レット症候群、難治性うつ病、精神分裂病、敗血症、脳卒中、自殺、耳鳴、外傷性脳損傷、治療抵抗性うつ病、または遺伝病に伴ううつ病を含む、本明細書に開示される化合物が有用な疾患の１若しくはそれ以上の症状を治療、予防、または改善するために有用な他の薬物と混合または併用してもよい。または、例としてのみ、本明細書に説明される化合物の１つの治療有効性はアジュバントを投与することで向上させてもよい（すなわち、それ自体、前記アジュバントは治療効果が最小限であるが、別の治療薬と併用すると、患者に対する治療利益全体が向上する）。本明細書に説明される組成物および方法は、単独療法またはアジュバント療法として使用することができる。そのような他の薬物、アジュバント、または薬物は、本明細書で開示される化合物と同時にまたは連続して、一般にそのために使用される経路および量で投与してもよい。本明細書に開示される化合物を１若しくはそれ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本明細書に開示される前記化合物に加え、そのような他の薬物を含む医薬組成物を利用してもよいが、それが必要というわけではない。したがって、本明細書に開示される医薬組成物は、本明細書に開示される前記化合物に加え、１若しくはそれ以上の他の有効成分または治療薬も含む組成物を含んでもよい。
【０２０５】
前記化合物、組成物、方法、および／または医薬組成物はさらに、併用療法用の別の治療薬を有してもよい。一部の実施形態では、前記治療薬がＮＭＤＡ受容体調節薬、オピオイド、麻酔薬、末梢性筋弛緩薬、ベンゾジアゼピン、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害薬、トロンボキサン酵素拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、トロンビン阻害剤、成長因子阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、抗血小板薬、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、抗アテローム性動脈硬化薬、ＭＴＰ阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化剤、α−ＰＤＥ５作用薬、β−ＰＤＥ５作用薬、抗不整脈薬、利尿薬、抗糖尿病薬、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ミネラルコルチコイド酵素拮抗薬、ａＰ２阻害薬、タンパク質チロシンキナーゼ阻害薬、抗炎症薬、抗増殖性物質、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性薬、代謝拮抗剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホルモン剤、微小管破壊剤、微小管安定化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニルトランスフェラーゼ阻害剤、シクロスポリン、ＴＮＦ−α阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、金化合物、または白金製剤である。
【０２０６】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および／または方法は、これに限定されるものではないが、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、アマンタジン、イボガイン、メマンチン、亜酸化窒素、およびデキストロメトロファンを含む１若しくはそれ以上のＮＭＤＡ受容体調節薬と併用することができる。一部の実施形態では、前記ＮＭＤＡ受容体介在性疾患は、ＮＤＭＡ受容体調節薬を投与することにより軽減、緩和、または予防することができる。他の実施形態では、前記ケタミン反応性疾患は、ＮＤＭＡ受容体調節薬を投与することにより軽減、緩和、または予防することができる。
【０２０７】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および／または方法は、これに限定されるものではないが、モルヒネ、コデイン、テバイン、ジアセチルモルヒネ、オキシコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、ニコモルヒネ、フェンタニル、α−メチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カルフェンタニル、オーメフェンタニル、ペチジン、ケトベミドン、プロポキシフェン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、メサドン、ロペラミド、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、ナロキソン、ナルトレキソン、およびトラマドールを含む、当該分野で既知の１若しくはそれ以上の天然、半合成、または完全合成オピオイドと併用することができる。
【０２０８】
特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物、組成物、および／または方法を、これに限定されるものではないが、ジエチルエーテル、ビニルエーテル、ハロタン、クロロホルム、メトキシフルラン、エンフルラン、トリクロロエチレン、イソフルラン、デスフルラン、セボフルラン、メトヘキシタール、ヘキソバルビタール、チオペンタール、ナルコバルビタール、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、フェナゾピリジン、アニレリジン、レミフェンタニル、ドロペリドール、非重水素化ケタミン、プロパニジド、アルファキサロン、エトミデート、プロポフォール、ヒドロキシ酪酸、亜酸化窒素、非重水素化エスケタミン、メタブテサミン、プロカイン、テトラカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ブタニリカイン、シンコカイン、エチドカイン、アルチカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、コカイン、塩化エチル、ディクロニン、フェノール、およびカプサイシンを含む当該分野で既知の１若しくはそれ以上の局所または全身麻酔薬と併用することができる。
【０２０９】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および／または方法は、これに限定されるものではないが、アルクロニウム、ジメチルツボクラリン、ツボクラリン、スキサメトニウム、アトラクリウム、シサトラクリウム、塩化ドキサクリウム、臭化ファザジニウム、ガラミン、ヘキサフルロニウム、塩化ミバクリウム、パンクロニウム、ピペクロニウム臭化物、ロクロニウム臭化物、ベクロニウム、およびボツリヌス毒素を含む当該分野で既知の１若しくはそれ以上の末梢性筋弛緩薬と併用することができる。
【０２１０】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および／または方法は、これに限定されるものではないが、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、およびクロルジアゼポキシドを含む当該分野で既知の１若しくはそれ以上のベンゾジアゼピン（「マイナートランキライザー」）と併用することができる。本明細書に開示される化合物は、これに限定されるものではないが、ホスホラミドンなどのエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤；イフェトロバンなどのトロンボキサン受容体拮抗薬；カリウムチャンネル開口薬；ヒルジンなどのトロンビン阻害剤；ＰＤＧＦ活性調節剤などの成長因子阻害剤；血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬；ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）拮抗薬（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、およびＣＳ−７４７）、およびアスピリンなどの抗血小板薬；ワルファリンなどの抗凝固薬；エノキサパリンなどの低分子量ヘパリン；第ＶＩＩａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤；レニン阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラトおよびジェモパトリラトなどのバソペプシダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）；プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（別名、ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、またはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））、およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、またはアタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）またはビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）としても知られる）などのＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤；スクアレン合成酵素阻害剤；フィブラート；クエストランなどの胆汁酸金属イオン封鎖剤；ナイアシン；  ＡＣＡＴ阻害剤などの抗アテローム硬化薬；ＭＴＰ阻害剤；アムロジピンベシル酸塩などのカルシウムチャネル遮断薬；カリウムチャネル活性化剤；α−アドレナリン作動薬；カルベジロールおよびメトプロロールなどのβ−アドレナリン作動薬；抗不整脈薬；クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、およびスピロノラクトンなどの利尿薬；組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）、遺伝子組み換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびプラスミノーゲン／ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）などの血栓溶解薬；ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、およびグリピジド）、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）���およびＰＰＡＲ−γ作動薬などの抗糖尿病薬；スピロノラクトンおよびエプレレノンなどのミネラルコルチコイド受容体拮抗薬；成長ホルモン分泌促進物質；ａＰ２阻害剤；ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）およびＰＤＥ  Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル、テダラフィル、バルデナフィル）などのホスホジエステラーゼ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；抗炎症薬；メトトレキセート、ＦＫ５０６（タクロリムス、Ｐｒｏｇｒａｆ）、ミコフェノール酸モフェチルなどの抗増殖性物質；化学療法薬；免疫抑制薬；抗癌剤および細胞毒性薬（例えば、ナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、エチレンイミン、およびトリアゼンなどのアルキル化剤）；葉酸拮抗剤、プリン類似体、およびピリジン類似体などの代謝拮抗剤；アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシンなどの抗生物質；Ｌ−アスパラギナーゼなどの酵素；ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；グルココルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン剤、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗薬などのホルモン剤、および酢酸オクトレオチド；エクテイナシジンなどの微小管破壊剤；パクリタキセル、ドセタキセル、およびエンドセリンＡ−Ｆなどの微小管安定化剤；ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、およびタキサンなどの植物由来製品；およびトポイソメラーゼ阻害剤；プレニルトランスフェラーゼ阻害剤；およびシクロスポリン；プレドニゾンおよびデキサメタゾンなどのステロイド；アザチオプリンおよびシクロフォスファミドなどの細胞毒；テニダップなどのＴＮＦ−α阻害剤；ウタネルセプト、ラパマイシン、レフルミドなどの抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体；およびセレコキシブおよびロフェコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；およびヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物、シスプラチン、サトラプラチン、およびカルボプラチンなどの白金製剤などその他の薬物を含む他のクラスの化合物と併用投与することができる。
【０２１１】
製造キット／品目
本明細書で説明される治療用途で使用するため、製造キットおよび品目も本明細書で説明される。そのようなキットは、バイアル、チューブなどの１若しくはそれ以上の容器を受け取るように区切られたキャリア、パッケージ、または容器を有することができ、前記容器それぞれは本明細書に説明された方法で使用する別の要素の１つを有する。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管を含む。前記容器はガラスまたはプラスチックなど様々な材料から形成することができる。一部の実施形態では、製造キットまたは品目に本明細書で開示される容器（ボトルなど）と望みの量の少なくとも１つの化合物（または化合物の医薬組成物）を含む。
【０２１２】
例えば、前記容器は選択的に組成物として、または本明細書で開示される別の薬物との併用で、本明細書で開示される１若しくはそれ以上の化合物を有することができる。前記容器は選択的に滅菌アクセスポートを有する（例えば、前記容器は、皮下注射針により貫通できるストッパーを有する静脈内溶液バックまたはバイアルを有することができる）。そのようなキットは選択的に化合物と、本明細書に説明される方法での使用に関連した識別の説明または表示または指示を有する。
【０２１３】
キットは典型的には１若しくはそれ以上の追加容器と、それぞれが本明細書に説明される化合物使用の商業的およびユーザーの観点から望ましい１若しくはそれ以上の様々な材料（選択的に濃縮形態の試薬および／または装置など）を有する。そのような材料の制限されない例には、これに限定されるものではないが、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；キャリア、パッケージ、容器、バイアルおよび／または内容および／または取扱説明を示した試験管ラベル、および取扱説明を示した添付文書を含む。
【０２１４】
そのような製造キットまたは品目には、さらに、本明細書に開示される前記化合物（または化合物の医薬組成物）を使用するための説明書を含むことができる。一部の実施形態では、一連の説明書が含まれる。他の実施形態では、前記説明書が前記容器に添付され、または前記容器を支えるパッケージ（箱またはプラスチックまたはアルミ箔製の袋）に含まれる。
【０２１５】
別の実施形態では、製造キットまたは品目が不正使用できない製造キットまたは品目である。
【０２１６】
ラベルは前記容器とするか、または前記容器と関連付けることができる。ラベルに記載される文字、数字、または他の字が前記容器自体に添付、成形、またはエッチングされている場合、ラベルは容器上に存在することができ、例えば添付文書など、前記容器を支える容器またはキャリアにある場合、ラベルは容器に添付することができる。ラベルは前記容器が特殊な治療用途に使用されることを示すために使用することができる。前記ラベルは、本明細書に説明される方法など、前記内容を使用するための指示も示すことができる。これらの他の治療薬は、例えば、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）」に示された量またはそれ以外に当業者が定めたとおり、使用してもよい。
【０２１７】
本発明は以下の実験項を参照することでより理解されるが、当業者は詳述された特定の実験が、この後に続く請求項でより詳細に説明されるとおり、本発明を説明するのみであることは容易に理解するだろう。
【０２１８】
実施例１：（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−６，６−ジジュウテリオ−２−［ジュウテリオ（メチル）アミノ］シクロヘキサノン，ジュウテリウムクロリド（Ｄ２−（Ｓ）−ケタミンＤＣｌの合成
Ａ．経路１
【化２１】
2019513707.tif 000023
【０２１９】
スターラーバー、熱電対、および窒素ラインを備えた５００ｍＬの一口フラスコに４．９６９５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（＋）−ケタミン塩酸塩、１００ｍＬの酢酸エチル、および１００ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液を注入した。前記混合物を室温で１０分間攪拌してから分液漏斗に移した。分液後、下層の水層を追加の酢酸エチル１００ｍＬで逆抽出した。前記有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これをろ過し、前記ろ液を濃縮乾固し、白色固体として（Ｓ）−ケタミン４．２０２３ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）が得られ、収率は９７．８％、純度は９９．４％であった。
【０２２０】
密閉した２５ｍＬ試験管に０．２５ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のエスケタミン遊離アミン（２）、２．５ｍＬのＣＤ３ＯＤ、９ｍＬのＤ２Ｏ、および１ｍＬのＮａＯＤのＤ２Ｏ溶液（４０ｗｔ％）を入れた。前記試験管に栓をした後、前記混合物を１４〜２４時間４０℃まで加熱した。得られた混合物を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を濃縮乾固した。前記残渣にさらに２回同じ反応を行い、１Ｈ  ＮＭＲ解析による測定でＤ−Ｈ交換を９８％以上とすることができた。前記残渣を無水エチルエーテル４０ｍＬに溶解し、細かいフリット付きブフナー漏斗でろ過し、２５０ｍＬ三口フラスコに入れた。前記ろ過ケーキはエチルエーテル１０ｍＬで洗い、このエチルエーテルを前記ろ液と合わせた。攪拌しながら、ＤＣｌガスを前記溶液表面に吹き付けた。生成物が沈殿し、前記スラリーは室温で１時間攪拌させてから、ブフナー漏斗でろ過した。前記ろ過ケーキをエチルエーテル２×１０ｍＬで洗い、室温で一晩減圧乾燥すると、０．２０１７ｇのｄ２−（Ｓ）−ケタミン塩酸塩（化学式ＩｂのＤＣｌ塩）が得られ、収率６９．６％、化学純度１００Ａ％、>９９％ｅｅであった。ＬＣ−ＭＳ解析は重水素の組み込み率が９６．０％  Ｄ２、２．７％  Ｄ１であることを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝１．５７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６０（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．５８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．５３（ｂｒｍ，１Ｈ），１０．７１（ｂｒｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１４Ｄ２ＣｌＮＯの計算値：２４０．１０４６、実測値２４０．１１２６。
【０２２１】
その非同位体標識類似体と比較した実施例１の化合物およびその類似体の代謝特性の変化は、以下のアッセイにより示すことができる。まだ作成および／または検査されていない上記の他の化合物も、これらのアッセイの１若しくはそれ以上から示されるとおり、変化した代謝特性を有すると予想される。
【０２２２】
Ｂ．経路２
【化２２】
2019513707.tif 000024
【０２２３】
スターラーバーを備え、窒素を注入した１０００ｍｌの丸底フラスコに２３．８２ｇ（０．０９１５ｍｏｌ、１．０当量）の塩酸（Ｓ）−ケタミンを注入した。前記フラスコに４５０ｍＬ（２０Ｖ）の酢酸エチルおよび４５０ｍＬ（２０Ｖ）の飽和重炭酸ナトリウム溶液を注入した。前記混合物を１５分間攪拌した。前記混合物を分液漏斗に注ぎ、層を分液した。前記水層４５０ｍＬの酢酸エチルで洗った。前記有機層合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。前記溶液をろ過し、濃縮乾固した。２０．０５ｇの（Ｓ）−ケタミンが得られ、収率９８％、純度１００Ａ％であった。
【０２２４】
スターラーバーを備え、窒素を注入した５００ｍＬの丸底フラスコに５．１５ｇ（０．０２１６ｍｏｌ、１．０当量）の（Ｓ）−ケタミンおよび２５ｍｌ（５Ｖ）の無水ＴＨＦを注入し、すべての固体が溶解するまで攪拌した。次に、重水１００ｍＬ（２０Ｖ）および（２Ｈ）ヒドリドナトリウム２０ｍＬ（４Ｖ）を加えた。前記溶液を６５℃で２４時間加熱した。前記反応は２４時間で完了し、前記反応液から一定量を採取してＮＭＲを行うことで確認した。前記反応を室温に冷却し、前記混合物を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。前記有機層を濃縮乾固した。４．６４ｇのｄ２−（Ｓ）−ケタミン遊離塩基が得られ、収率は８９．２％であった。
【０２２５】
スターラーバーを備え、窒素を注入した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに２．３１ｇ（９．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤ２−（Ｓ）−ケタミン遊離塩基および７０ｍＬ（３０Ｖ）のジエチルエーテルを加えた。前記反応容器を氷浴に入れ、０℃に冷却した。ＤＣｌガスを加えた。白色沈殿物がフラスコ内に形成され始めた。前記反応の完了は前記反応のｐＨを検査することでモニターし、反応が酸性となったことで反応完了と判断した。ＤＣｌガスの追加が完了後、氷浴を取り外し、前記反応を室温まで温め、１時間攪拌した。１時間後、前記反応を焼結漏斗でろ過し、固体を２０ｍＬ（１０Ｖ）のジエチルエーテルで洗った。窒素キャノピーを用い、白色固体を真空下で乾燥した。２．４４ｇのαｄ２−（Ｓ）−ケタミンＤＣｌ塩（化学式ＩｂのＤＣｌ塩）が得られ、収率９０％、純度１００Ａ％、１．６％  Ｄ１、９８．４％  Ｄ２、０．０％  Ｄ３であった。
【０２２６】
実施例２：Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ肝ミクロソーム安定性アッセイ
肝ミクロソームの安定性は、ＭｇＣｌ２（３ｍＭ）およびＥＤＴＡ（１ｍＭ、ｐＨ７．４）を含むリン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に含めたＮＡＤＰＨ生成系（１ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、５ｍＭグルコース６−リン酸および１単位／ｍＬグルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ）と０．５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームタンパク質を用いて測定した。被験物質を加えて最終アッセイ濃度を１μＭとし、約３７℃でインキュベートした。反応は前記補助因子を加えて開始し、当量の停止試薬（例えば、内部標準０．２ｍＬを含むアセトニトリル）を加え、指定された４時点（０、１５、３０、および６０分）で停止した。次にサンプルを１０℃、９２０ｘｇの遠心力で１０分間遠心分離し、前記タンパク質を沈殿させた。上清はＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより解析した。本開示に従い、本アッセイで試験を行った、本明細書に開示される化合物は、非同位体標識薬物と比較し、分解半減期の１０％以上の増加を示すことが分かった。実施例１の分解半減期は、非同位体標識ケタミンと比較し１８％増加した。
【０２２７】
実施例３：様々なｐＨレベルでのリン酸緩衝食塩水におけるα−ｄ２−（Ｒ／Ｓ）−ケタミン（実施例１のラセミ体）の安定性
α−重水素置換（ｄ２）（Ｒ／Ｓ）−ケタミン（実施例１のラセミ体）の３７±１°ＣでのｐＨ  ２．０、７．４、および８．４でのリン酸緩衝食塩水を評価した。（ｄ２）（Ｒ／Ｓ）−ケタミン（例えば、１μＭ）のＰＢＳ（ｐＨ２．０、７．４、および８．４）によるインキュベーションは、Ｔｅｃａｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｔｅｃａｎ）、または同等の系を用い、３７±１℃でＰＢＳを含む０．２ｍＬのインキュベーション混合物（最終容積）中、９６ウェルプレートのフォーマットに示された最終濃度で行った。前記被験物質は、水に入れたインキュベーション混合物に加えた。反応は前記被験物質を加えて開始し、等量の停止試薬（例えば、内部標準を含むアセトニトリル０．２ｍＬ）を加え、指定された４時点（０、３０、６０、および１２０分）で停止した。インキュベーションは、（４回インキュベートした）０時点のサンプルを除き、３回ずつ行った。前記サンプルを遠心分離し（例えば、１０分間、１０℃で９２０ｘｇ）、上清分画をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで解析した。非重水素化（ｄ０）（Ｒ／Ｓ）−ケタミンを内部標準として用いた。未変化被験物質および非重水素化（ｄ０）（Ｒ／Ｓ）−ケタミンの形成は、分析物／内部標準のピーク面積比に基づきモニターした。
【０２２８】
データは以下の表１および２に示す。表１のデータは図１に図示する。
【０２２９】
【表１】
2019513707.tif 000025
【０２３０】
【表２】
2019513707.tif 000026
【０２３１】
実施例４：ヒトシトクロームＰ４５０酵素を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝
シトクロームＰ４５０酵素は、バキュロウイルス発現系（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国カリフォルニア州Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ）を用い、対応するヒトｃＤＮＡから発現される。１００ミリミルのリン酸カリウム（ｐＨ７．４）に０．８ミリグラム／ミリリットルのタンパク質、１．３ミリモルのＮＡＤＰ＋、３．３ミリモルのグルコース−６−リン酸、０．４Ｕ／ｍＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、３．３ミリモルの塩化マグネシウム、および０．２ミリモルの本明細書に開示される化合物、対応する非同位体標識化合物、または標準または対照を含む反応混合物０．２５ミリリットルを、３７℃で２０分間インキュベートする。インキュベーション後、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、２０％トリクロロ酢酸、９４％アセトニトリル／６％氷酢酸、７０％過塩素酸、９４％アセトニトリル／６％氷酢酸）を加えて前記反応を停止し、３分間遠心分離（１０，０００ｇ）する。上清をＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより解析する。
【０２３２】
【表３】
2019513707.tif 000027
【０２３３】
実施例５：モノアミンオキシダーゼＡの阻害および酸化的代謝回転
本手順は、Ｗｅｙｌｅｒ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８５，  ２６０，  １３１９９−１３２０７に説明されるとおりに実施する。モノアミンオキシダーゼＡ活性は、４−ヒドロキシキノリン形成によるクマリンの酸化を３１４ｎｍの吸光度上昇をモニタリングすることにより、分光光度的に測定する。前記測定は、０．２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（モノアミンオキシダーゼアッセイの緩衝液）＋１ｍＭキヌラミン、および望みの量の酵素を総量１ｍＬで含む、ｐＨ７．２の５０ｍＭ  ＮａＰｉ緩衝液中、３０℃で行う。
【０２３４】
実施例６：モノアミンオキシダーゼＢの阻害および酸化的代謝回転
本手順は、Ｕｅｂｅｌｈａｃｋ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９８，  ３１，  １８７−１９２に説明されるとおりに実施する。
【０２３５】
実施例７：ラットＮＭＤＡ受容体への［３Ｈ］ＴＣＰ結合の阻害
本手順は、Ｇｏｌｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８５，  １９０（２），  ３３３−３３６に説明されるとおりに実施する。
【０２３６】
実施例８：低酸素症誘発性神経変性のラットモデルおよびＮＭＤＡ拮抗薬による神経保護
本手順は、Ｒｅｅｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  ２０００，  ３７（６），  ５７２−５７８に説明されるとおりに実施する。
【０２３７】
実施例９：ミクロソームにおけるＳ−ケタミンおよびαｄ２  Ｓ−ケタミンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝の定量
Ａ．インキュベーション条件
Ｓ−ケタミンおよびαｄ２  Ｓ−ケタミン（１０μＭ）は、０および１５分間（ラット）または０および３０分間（ヒト）、３７℃で肝ミクロソーム（１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液中２ｍｇ／ｍＬ、アッセイ緩衝液）とインキュベートした。インキュベーションはニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）を追加することで開始し、メタノールを追加することで停止した。サンプルはボルテックスにより混合し、氷上で保存し、前記サンプルを１４００×ｇで５分間遠心分離した。ミクロソームペレットから上清を取り除き、分析まで約２０℃で新しい試験管に保存した。それぞれ０および１５または３０分でＮＡＤＰＨ存在下、ミクロソーム（２ｍｇ／ｍＬ）中エスケタミン（１０μＭ）をインキュベートすることにより代謝コントロールを行い、インキュベーション条件下、被験物質の安定性を決定した。
【０２３８】
Ｂ．代謝物の特徴決定
ミクロソームのインキュベーションサンプルで生成した代謝物は、ＬＴＱ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＸＬを用いて陽イオンモードでエレクトロスプレーイオン化し、ＬＣＭＳ／ＭＳにより特徴決定した。前記サンプルに存在する代謝物の半定量法は、推定代謝物のＬＣ  ＭＳピーク面積に基づいていた。Ｓ−ケタミンおよび前記ｄ２  Ｓ−ケタミンの代謝物の構造解明は、標準物質（６−ＯＨ−ノルケタミン、ノルケタミン、およびデヒドロノルケタミン）の使用、化学文献に報告された代謝物の参照（Ｔｕｒｆｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９；  Ｂｉｊｌｓｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１）、高解像度で正確な質量分析、生成物イオンスペクトルの解釈、および代謝物のクロマトグラフィー保持時間の比較により行った。
【０２３９】
【表４】
2019513707.tif 000028
【０２４０】
Ｃ．結果
ラット肝ミクロソームのインキュベーションでは、Ｓ−ケタミンおよびそのｄ２類似体が広範に代謝され、１５分後に残ったのはそれぞれ親化合物の約５％および３％であった。ヒト肝ミクロソームのインキュベーションでは、ラット肝ミクロソームのインキュベーションよりも触媒率が低く、３０分後に残ったのはそれぞれ親化合物の約３１％および３４％であった。ラット肝ミクロソームによりＳ−ケタミンから生成した主な代謝物は、ノルケタミン３５．１％および６−ＯＨ−ノルケタミン４０．７％であった。ｄ２  Ｓ−ケタミン６位の重水素化により６−ＯＨ−ノルケタミン類似体の生成が著しく減少したことから、重水素の除去は６−ヒドロキシル化反応の律速段階であることが示される。別のヒドロキシル化部位は有利ではないため、ノルケタミンはｄ２  Ｓ−ケタミンのラット肝ミクロソームインキュベーションにおける主な代謝物であり、７５．９％を占めた。
【０２４１】
ヒト肝ミクロソームのインキュベーションでは、ノルケタミンが主な代謝物であり、Ｓ−ケタミンおよびｄ２  Ｓ−ケタミンの両方から生成した。明らかに、６−ＯＨ−ヒドロキシル化は肝ミクロソームインキュベーションの遅いプロセスであり、少量のみが認められたが、ヒトではｉｎ  ｖｉｖｏで循環血液中の主要代謝物であった。試験条件ではＳ−ケタミンから６−ＯＨ−ケタミンおよび６−ＯＨ−ノルケタミンが少量のみ形成されたため、前記６位での重水素化の影響はヒト肝ミクロソームでは辛うじて見られただけであった。
【０２４２】
実施例１０：ラットにおける経口単回投与ＰＫ試験
Ａ．試験デザイン
１群あたり６匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、１５または６０ｍｇ／ｋｇでＳ−ケタミンおよびｄ２  Ｓ−ケタミンを単回経口投与した。製剤は食塩水に調整し、１回量５ｍＬ／ｋｇで投与した。血漿調製用の血液サンプルは、投与後１０分、３０分、および１、２、４、７、１２、２４、および３０時間の時点で、１群あたり３匹から採取した。標準品を用いたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、サンプルのＳ−ケタミン、ノルケタミン、６−ＯＨ−ノルケタミン、およびデヒドロノルケタミンを分析した。ｄ２  Ｓ−ケタミンのそれぞれの代謝物も、非重水素化代謝物から調整した同じ標準曲線に対して定量化した。
【０２４３】
Ｂ．結果
雄ＳＤラットへの１５または６０ｍｇ／ｋｇのＳ−ケタミンおよびＳ−ケタミンＤ２単回経口投与後、前記親化合物の血漿暴露は基本的に変化がなかった（図２−４参照）。６位の重水素化により前記重水素化ノルケタミン類似体への曝露が実質的に増加したが、６−ＯＨ−ノルケタミンおよびデヒドロノルケタミン類似体への曝露は減少した。前記データは検討した２種類の用量レベルで同等である。これらの結果は、ラットにおけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ肝ミクロソームインキュベーションの所見と一致している。
【０２４４】
【表５】
2019513707.tif 000029
【０２４５】
Ｃ．結論
前記６位での重水素化はＳ−ケタミンの代謝を鈍化させ、ノルケタミン値を上昇させるが、６−ＯＨ−ノルケタミンおよびデヒドロノルケタミンの形成は抑制することが示された。ラットでは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏデータがよく一致している。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは、ヒト肝ミクロソームの代謝回転がラットよりも遅く、下流の代謝がほとんど行われていないことが認められた。臨床データは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、ヒトでは６−ＯＨ−ノルケタミンおよびデヒドロノルケタミンがいずれも循環血液中の主要な代謝物であることを示していた。したがって、ラットで認められたとおり、ｄ２  Ｓ−ケタミンはノルケタミン曝露を増加、６−ＯＨ−ノルケタミン曝露およびデヒドロノルケタミン曝露を減少させる。
【０２４６】
本開示の態様
態様１．化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。  
【化２３】
2019513707.tif 000030
態様２．態様１に引用された化合物において、重水素で置換された少なくとも１つの位置で約９８％以上の重水素濃縮を有するものである化合物。
態様３．態様１に引用された化合物において、重水素で置換された少なくとも１つの位置で約９０％以上の重水素濃縮を有するものである化合物。
態様４．態様１に引用された化合物において、重水素で置換された少なくとも１つの位置で約５０％以上の重水素濃縮を有するものである化合物。
態様５．態様１に引用された化合物において、重水素で置換された少なくとも１つの位置で約１０％以上の重水素濃縮を有するものである化合物。
態様６．態様１〜５のいずれか１つに記載の化合物において、アスタリスクが記された炭素が（Ｒ）−配置を有するものである化合物。
態様７．態様１〜５のいずれか１つに記載の化合物において、アスタリスクが記された炭素が（Ｓ）−配置を有するものである化合物。
態様８．態様１〜７のいずれか１つに記載の化合物において、前記薬学的に許容される塩がＤＣｌ塩である化合物。
態様９．下記式である化合物。  
【化２４】
2019513707.tif 000031
態様１０．治療有効量の態様１〜８のいずれか１つの化合物を投与する工程を有する、被験動物において、レット症候群、うつ病、大うつ病性障害、難治性うつ病、自殺、治療抵抗性うつ病、強迫性障害、線維筋痛、外傷後ストレス症候群、自閉症スペクトラム障害、および遺伝病に伴ううつ病から成る群から選択される疾患の１若しくはそれ以上の症状を治療、予防、または軽減する方法。
態様１１．治療有効量の態様１０の化合物を投与する工程を有する、被験動物において、レット症候群、うつ病、大うつ病性障害、難治性うつ病、自殺、治療抵抗性うつ病、強迫性障害、線維筋痛、外傷後ストレス症候群、自閉症スペクトラム障害、および遺伝病に伴ううつ病から成る群から選択される疾患の１若しくはそれ以上の症状を治療、予防、または軽減する方法。
態様１２．態様１０または態様１１に引用される方法において、この方法は、さらに、
別の治療薬を投与する工程を有するものである方法。
態様１３．態様１０または態様１１に引用される方法において、前記化合物が、
ａ）前記非同位体標識化合物と比較した、前記化合物またはその代謝物の血漿レベルの個人間変動の減少と、
ｂ）前記非同位体標識化合物と比較した、その用量単位あたりの前記化合物の平均血漿レベルの上昇と、
ｃ）前記非同位体標識化合物と比較した、その用量単位あたりの前記化合物の少なくとも１つの代謝物の平均血漿レベルの低下と、
ｄ）前記非同位体標識化合物と比較した、その用量単位あたりの前記化合物の少なくとも１つの代謝物の平均血漿レベルの上昇と、
ｅ）前記非同位体標識化合物と比較した、その用量単位あたりの前記被験動物治療中の臨床効果の改善と
の少なくとも１つを有するものである方法。
態様１４．態様１０または態様１１に引用される方法において、前記化合物が、
ａ）前記非同位体標識化合物と比較した、前記化合物またはその代謝物の血漿レベルの個人間変動の減少と、
ｂ）前記非同位体標識化合物と比較した、その用量単位あたりの前記化合物の平均血漿レベルの上昇と、
ｃ）前記非同位体標識化合物と比較した、その用量単位あたりの前記化合物の少なくとも１つの代謝物の平均血漿レベルの低下と、
ｄ）前記非同位体標識化合物と比較した、その用量単位あたりの前記化合物の少なくとも１つの代謝物の平均血漿レベルの上昇と、
ｅ）前記非同位体標識化合物と比較した、その用量単位あたりの前記被験動物治療中の臨床効果の改善と
の少なくとも２つを有するものである方法。
態様１５．態様１０または態様１１に引用される方法において、前記方法は前記対応する非同位体標識化合物と比較し、前記被験動物の多形性を発現したシトクロームＰ４５０イソ型の少なくとも１つにより、用量単位あたりの前記化合物の代謝低下に影響するものである方法。
態様１６．態様１５に引用された方法において、前記シトクロームＰ４５０イソ型はＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６から成る群から選択されるものである方法。
態様１７．態様１０または態様１１に引用される方法において、前記化合物が、前記非同位体標識化合物と比較し、前記被験動物における少なくとも１種類のシトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼイソ型の抑制減少により特徴付けられるものである方法。
態様１８．態様１７に引用される方法において、前記シトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼイソ型が、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡおよびＭＡＯＢから成る群から選択されるものである方法。
態様１９．態様１０または態様１１に引用される方法において、前記方法が前記疾患の治療に影響するが、前記対応する非同位体標識化合物と比較し、診断的肝胆道機能の評価項目における有害な変化を抑制または排除するものである方法。
態様２０．態様１９に引用される方法において、診断による肝胆機能評価項目が、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」または「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、γ−グルタミントランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、または「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝超音波検査、肝核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質から成る群から選択されるものである方法。
【０２４７】
上記の実施例は、請求された実施形態の作成および使用方法に関する完全な開示および説明を与えるために開示され、発明者が本明細書に開示されると考えるものの範囲を制限する意図はない。明らかな変更は、以下の請求項の範囲内に入ることは意図される。本明細書に引用されるすべての出版物、特許、および特許出願書類は、そのような出版物、特許、または特許出願書類それぞれが参照により本明細書に組み込まれることを具体的および個別に示すものとして、参照により本明細書に組み込まれる。ただし、組み込まれた出版物または参考文献にみられる同様または同一の用語および本書に明示的に出されたまたは定義された用語については、本書に明示的に出されたこれらの用語、定義、または意味があらゆる点で規制するものである。
【図１】
2019513707.tif 000042
【図２】
2019513707.tif 000043
【図３】
2019513707.tif 000044
【図４】
2019513707.tif 000045
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月22日(2019.1.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2019513707.tif 000046
Ｄは重水素であり、
各重水素は約１０％以上の重水素濃縮を有する、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物において、少なくとも１つの重水素は約２０％以上の重水素濃縮を有する、化合物。
【請求項３】
請求項１または２記載の化合物において、少なくとも１つの重水素は約５０％以上の重水素濃縮を有する、化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物において、少なくとも１つの重水素は約９０％以上の重水素濃縮を有する、化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物において、少なくとも１つの重水素は約９８％以上の重水素濃縮を有する、化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物において、前記薬学的に許容される塩はＤＣｌ塩またはＨＣｌ塩である、化合物。
【請求項７】
【化２】
2019513707.tif 000047
である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
【化３】
2019513707.tif 000048
である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９記載の医薬組成物であって、経口、経皮、静脈内、鼻腔内、または直腸投与用に製剤化される、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項９または１０記載の医薬組成物であって、経口投与用に製剤化される、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、経口乱用防止製剤である、医薬組成物。
【請求項１３】
被験者における疾患の治療に使用するための請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物または請求項９〜１２のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記疾患は、アルコール依存症、アルツハイマー病、不安、喘息、自閉症スペクトラム障害、双極性障害、うつ病、火傷、糖尿病性神経障害、ジスキネジア、てんかん、筋線維痛、炎症、強迫神経症、疼痛、オピオイド耐性、幻肢、外傷後ストレス症候群、仮性球作用、レット症候群、精神分裂病、敗血症、脳卒中、自殺、耳鳴、または外傷性脳損傷である、化合物または医薬組成物。
【請求項１４】
被験者における疾患の治療に使用する薬剤として使用するための請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物または請求項９〜１２のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記疾患は、アルコール依存症、アルツハイマー病、不安、喘息、自閉症スペクトラム障害、双極性障害、うつ病、火傷、糖尿病性神経障害、ジスキネジア、てんかん、筋線維痛、炎症、強迫神経症、疼痛、オピオイド耐性、幻肢、外傷後ストレス症候群、仮性球作用、レット症候群、精神分裂病、敗血症、脳卒中、自殺、耳鳴、または外傷性脳損傷である、化合物または医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１３または１４記載の化合物または医薬組成物において、前記疾患はうつ病である、化合物または医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１３〜１５のいずれか１つに記載の化合物または医薬組成物において、前記うつ病は、延髄機能性うつ病、大うつ病性障害、難治性うつ病、治療抵抗性うつ病、または遺伝病を伴ううつ病である、化合物または医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１３または１４記載の化合物または医薬組成物において、前記疾患は疼痛である、化合物または医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１７記載の化合物または医薬組成物において、前記疼痛は、虚血性疼痛、侵害受容性疼痛、または神経因性疼痛である、化合物または医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１４記載の化合物または医薬組成物において、前記薬剤は、さらに、別の治療薬を有する、化合物または医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１３または１４記載の化合物または医薬組成物において、前記疾患は、レット症候群、うつ病、自殺、強迫性障害、筋線維痛、外傷後ストレス症候群、または自閉症スペクトラム障害である、化合物または医薬組成物。
【請求項２１】
請求項２０記載の化合物または医薬組成物であって、前記非同位体標識化合物と比較した、その用量単位あたりの臨床効果の改善を提供する、化合物または医薬組成物。
【請求項２２】
ケタミンが投与された被験者におけるヒドロキシノルケタミンの産生を減少させるための、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物または請求項９〜１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ケタミンが投与された被験者におけるノルケタミンの産生を増加させるための、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物または請求項９〜１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１８】
実施例１：（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−６，６−ジジュウテリオ−２−［
ジュウテリオ（メチル）アミノ］シクロヘキサノン，ジュウテリウムクロリド（Ｄ２−（
Ｓ）−ケタミンＤＣｌの合成
Ａ．経路１
【化２１】
2019513707.tif 000049
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２２】
Ｂ．経路２
【化２２】
2019513707.tif 000050
【国際調査報告】
2019513707.tif 000051
2019513707.tif 000052
2019513707.tif 000053