(57)【要約】  本開示は、標的媒体に制御された熱処理を提供するためのシステムおよび方法を提供する。標的媒体内に温度勾配を確立するために前処理プロセスが実行される。温度勾配の確立に続いて、標的媒体内で光処理が行われる。標的媒体は、皮脂などの目的の発色団を含み得る。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的媒体に制御された熱処理を提供する方法であって、
ａ）標的媒体の表面から所定の深さにピーク温度を有する温度勾配を確立するために標的媒体を前処理するステップと、
ｂ）標的媒体の光処理をするステップと、
を備えたことを特徴とする方法。
【請求項２】
ステップａ）の前処理は、前記標的媒体の表面に伝導または対流冷却を加えるステップと、それによって温度勾配の指数関数的冷却成分を確立するステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記伝導性または対流冷却を加えるステップは、前記標的媒体の前記表面を冷却媒体と接触させるステップを含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ステップａ）の前処理は、前記標的媒体の表面を介して標的媒体に伝播する熱エネルギーを加えるステップを含み、それによって温度勾配の指数関数的な熱成分を確立するステップを含むことを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記伝播する熱エネルギーを加えるステップは、高周波加熱、超音波加熱、光熱加熱、またはそれらの組み合わせのステップを含むことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記伝播する熱エネルギーを加えるステップは、光熱加熱ステップを含むことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記光熱加熱ステップは、第１のパワーで第１の長さの時間にわたって前記標的媒体に第１の光を照射するステップを含み、ステップｂ）の光処理は、第２のパワーで第２の時間長さにわたって第２の光をターゲット媒体に照射するステップを含み、第１のパワーが第２のパワーより小さいか、または第１の時間の長さが第２の時間の長さより大きいことを特徴とする請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記光熱加熱ステップは、第１の速度で標的媒体の表面領域にわたって光源を走査するステップを含むことを特徴とする請求項５または６に記載の方法。
【請求項９】
ステップｂ）の標的媒体を光処理するステップは、第１の速度より遅い第２の速度で前記標的媒体の前記表面領域にわたって光源または第２の光源を走査するステップを含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ステップｂ）の標的媒体を光処理するステップは、
１Ｗ／ｃｍ２ 〜１００Ｗ／ｃｍ２の間の光処理吸収平均パワー密度を有する光処理光と、
３５０ｎｍ〜２０００ｎｍの間の波長を有する光処理光と、
前記標的媒体内の所定の位置に１０ｆｓ〜１ｓの間の長さの時間にわたって照射される光処理光と、
それらの組み合わせと、
からなるグループから選択される条件で前記標的媒体の表面に前記光処理光を適用することを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記光処理光は、１Ｗ／ｃｍ２ 〜１００Ｗ／ｃｍ２の間の光処理吸収平均パワー密度を有することを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記光処理光は、１２１０ｎｍまたは１７２６ｎｍの波長を有することを特徴とする請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記光処理光は、前記標的媒体内の所定の位置に５０ｍｓ〜２５０ｍｓの間の長さの時間にわたって照射されることを特徴とする請求項１０ないし１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記標的媒体が被験者の内部又は被験者の上にあり、ステップａ）の前処理および／またはステップｂ）の光処理が、前記被験者の疼痛閾値よりも小さくなるように構成されていることを特徴とする請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象に対する前記疼痛閾値は、鎮痛薬の非存在下で決定されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ステップａ）の前処理およびステップｂ）の光処理は両方とも、所定の被験者グループについて９５パーセンタイルの疼痛閾値より小さくなるように構成されていることを特徴とする請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記所定の被験者グループについての９５パーセンタイル疼痛閾値は、鎮痛薬の非存在下で決定されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記標的媒体は、周囲の媒体に埋め込まれた目的の発色団を含むことを特徴とする請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
対象となる前記発色団は、前記標的媒体の前記表面から所定の深さの範囲内にあることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記所定の深さは、既知の深さ範囲内に入ることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
対象となる前記発色団は、周囲の媒体に対して少なくとも１％から１００％の光処理に対する選択性を有することを特徴とする請求項１８ないし２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
対象となる前記発色団は、皮脂であることを特徴とする請求項１８ないし２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前処理用サブシステムと、
光処理用サブシステムと、
プロセッサと、
前記プロセッサによって実行されるとき、前記プロセッサに標的媒体に制御された熱処理を提供する方法を実行させるような、コンピュータが実行可能な命令を記憶したメモリと、
を備えたシステムであって、
前記方法が、
ａ）標的媒体の表面から所定の深さにピーク温度を有する温度勾配を確立するために標的媒体を前処理するステップと、
ｂ）標的媒体の光処理をするステップと、
を備え、
前記プロセッサは、コンピュータが実行可能な命令を実行するように構成されていることを特徴とするシステム。
【請求項２４】
ステップａ）の前処理は、前記標的媒体の表面に伝導または対流冷却を加えるステップと、それによって温度勾配の指数関数的冷却成分を確立するステップを含むことを特徴とする請求項２３に記載のシステム。
【請求項２５】
前記伝導性または対流冷却を加えるステップは、前記標的媒体の前記表面を冷却媒体と接触させるステップを含むことを特徴とする請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】
ステップａ）の前処理は、前記標的媒体の表面を介して標的媒体に伝播する熱エネルギーを加えるステップを含み、それによって温度勾配の指数関数的な熱成分を確立するステップを含むことを特徴とする請求項２３ないし２５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２７】
前記伝播する熱エネルギーを加えるステップは、高周波加熱、超音波加熱、光熱加熱、またはそれらの組み合わせのステップを含むことを特徴とする請求項２６に記載のシステム。
【請求項２８】
前記伝播する熱エネルギーを加えるステップは、光熱加熱ステップを含むことを特徴とする請求項２６に記載のシステム。
【請求項２９】
前記光熱加熱ステップは、第１のパワーで第１の長さの時間にわたって前記標的媒体に第１の光を照射するステップを含み、ステップｂ）の光処理は、第２のパワーで第２の時間長さにわたって第２の光をターゲット媒体に照射するステップを含み、第１のパワーが第２のパワーより小さいか、または第１の時間の長さが第２の時間の長さより大きいことを特徴とする請求項２７または２８に記載のシステム。
【請求項３０】
前記光熱加熱ステップは、第１の速度で標的媒体の表面領域にわたって光源を走査するステップを含むことを特徴とする請求項２７または２８に記載のシステム。
【請求項３１】
ステップｂ）の標的媒体を光処理するステップは、第１の速度より遅い第２の速度で前記標的媒体の前記表面領域にわたって光源または第２の光源を走査するステップを含むことを特徴とする請求項３０に記載のシステム。
【請求項３２】
ステップｂ）の標的媒体を光処理するステップは、
１Ｗ／ｃｍ２ 〜１００Ｗ／ｃｍ２の間の光処理吸収平均パワー密度を有する光処理光と、
３５０ｎｍ〜２０００ｎｍの間の波長を有する光処理光と、
前記標的媒体内の所定の位置に１０ｆｓ〜１ｓの間の長さの時間にわたって照射される光処理光と、
それらの組み合わせと、
からなるグループから選択される条件で前記標的媒体の表面に前記光処理光を適用することを含むことを特徴とする請求項２３に記載のシステム。
【請求項３３】
前記光処理光は、１Ｗ／ｃｍ２ 〜１００Ｗ／ｃｍ２の間の光処理吸収平均パワー密度を有することを特徴とする請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
前記光処理光は、１２１０ｎｍまたは１７２６ｎｍの波長を有することを特徴とする請求項３２または３３に記載のシステム。
【請求項３５】
前記光処理光は、前記標的媒体内の所定の位置に５０ｍｓ〜２５０ｍｓの間の長さの時間にわたって照射されることを特徴とする請求項３２ないし３４のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３６】
前記標的媒体が被験者の内部又は被験者の上にあり、ステップａ）の前処理および／またはステップｂ）の光処理が、前記被験者の疼痛閾値よりも小さくなるように構成されていることを特徴とする請求項２３ないし３５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３７】
前記対象に対する前記疼痛閾値は、鎮痛薬の非存在下で決定されることを特徴とする請求項３６に記載のシステム。
【請求項３８】
ステップａ）の前処理およびステップｂ）の光処理は両方とも、所定の被験者グループについて９５パーセンタイルの疼痛閾値より小さくなるように構成されていることを特徴とする請求項２３ないし３７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３９】
前記所定の被験者グループについての９５パーセンタイル疼痛閾値は、鎮痛薬の非存在下で決定されることを特徴とする請求項３８に記載のシステム。
【請求項４０】
前記標的媒体は、周囲の媒体に埋め込まれた目的の発色団を含むことを特徴とする請求項２３ないし３９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項４１】
対象となる前記発色団は、前記標的媒体の前記表面から所定の深さの範囲内にあることを特徴とする請求項４０に記載のシステム。
【請求項４２】
前記所定の深さは、既知の深さ範囲内に入ることを特徴とする請求項４１に記載のシステム。
【請求項４３】
対象となる前記発色団は、周囲の媒体に対して少なくとも１％から１００％の光処理に対する選択性を有することを特徴とする請求項４０ないし４２のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項４４】
対象となる前記発色団は、皮脂であることを特徴とする請求項４０ないし４３のいずれか１項に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年１０月２１日に出願された米国仮特許出願第６２ ／ ４１１，１４９号に対する優先権を主張し、参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
（連邦政府による資金提供を受けた研究に関する陳述）
該当せず。
【０００３】
本開示は、概して、媒体に埋め込まれた特定の発色団を標的とするためのシステムおよび方法の改良に関する。具体的には、本開示は、隣接する組織について所与の損傷閾値を超えることなく皮脂腺を標的とし、皮脂腺において損傷を開始するためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
熱損傷を開始するために皮脂の光励起を使用して皮脂腺を標的にするという概念は当技術分野において公知である。しかしながら、熱的損傷を達成するためには、かなりの量の光が照射されなければならず、それは皮脂腺および皮膚のより高い層の両方によって吸収され、そして温度の著しい上昇をもたらす。この温度上昇は、被験者に疼痛を引き起こし、そして標的腺を覆う表皮に望ましくない損傷を引き起こし得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
疼痛を打ち消すために、表面冷却を施すための様々な試みがなされてきた。しかしながら、表面冷却は、皮脂などのいくつかの発色団についての熱損傷によって引き起こされる疼痛を克服するのに不十分である。皮脂および皮脂腺への損傷の誘発の場合、表面冷却は疼痛を予防することができなかった。
【０００６】
被験者にとっての疼痛および望ましくない損傷を閾値未満にとどめつつ、皮脂などの様々な発色団において熱損傷を誘発することを可能にするための改善に対する明らかな必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、標的に制御された熱処理を提供するためのシステムおよび方法を提供することによって従来の技術の欠点を克服する。
【０００８】
一態様では、本開示は、標的媒体に制御された熱処理を提供する方法を提供する。この方法は、以下のステップのうちの１つ以上を含み得る。標的媒体の表面から所定の深さにピーク温度を有する温度勾配を確立するために標的媒体を前処理（preconditioning）するステップと、標的媒体の光処理（phototreating）をするステップである。
【０００９】
別の態様では、本開示はシステムを提供する。このシステムは、前処理用サブシステムと、光処理用サブシステムと、プロセッサと、プロセッサによって実行されるとき、プロセッサにここに記載の方法を実行させるような、コンピュータが実行可能な命令を記憶したメモリと、を備え、プロセッサは、コンピュータが実行可能な命令を実行するように構成されている。
【００１０】
本開示の上記および他の利点は、以下の説明から明らかになるであろう。説明では、本明細書の一部を形成し、本開示の特定の態様を例として示す添付の図面を参照する。しかしながら、これらの態様は必ずしも本開示の全範囲を表すものではなく、したがって本開示の範囲を解釈するために特許請求の範囲および本明細書を参照する。
【００１１】
本開示は、添付の図面を参照して以下に説明され、類似の参照番号は類似の要素を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本開示の一態様によるシステムの概略図である。
【図２】本開示の一態様によるシステムの概略図である。
【図３】本開示の一態様による温度勾配を示すプロットである。
【図４】本開示の一態様によるスキャニング計画の概略図である。
【図５】本開示の一態様による方法を示すフローチャートである。
【図６】本開示の一態様による方法を示すフローチャートである。
【図７】実験例１２および他のケースで利用された実験装置の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明をさらに詳細に説明する前に、本発明は説明した特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。本明細書で使用される用語は特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図するものではないこともまた理解されるべきである。本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ限定されるであろう。本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないと指示しない限り、複数の実施形態を含む。
【００１４】
当業者には明らかなように、本発明の概念から逸脱することなく、既に説明したもの以外にも多くの追加の変更が可能である。本開示を解釈する際に、全ての用語は文脈と矛盾しない最も広い方法で解釈されるべきである。「含む」、「備える」、または「有する」という用語のバリエーションは、非排他的に要素、構成要素、またはステップを指すものとして解釈されるべきである。そのため、参照されている要素、コンポーネント、またはステップは、明示的に参照されていない他の要素、コンポーネント、またはステップと組み合わせることができる。特定の要素を「含む」、「備える」、または「有する」として参照される実施形態は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、それらの要素から「本質的に構成される」および「から成る」とも考えられる。システムに関して説明された本開示の態様は、文脈が明示的にそうでないと指示しない限り、方法に適用可能であり、逆もまた同様であることを理解されたい。
【００１５】
本明細書に開示された数値範囲はそれらの終点を含む。例えば、１から１０までの数値範囲には、１と１０の値が含まれる。所与の値について一連の数値範囲が開示されている場合、本開示は、それらの範囲の上限および下限のすべての組み合わせを含む範囲を明示的に企図している。例えば、１から１０の間または２から９の間の数値範囲は、１から９の間および２から１０の間の数値範囲を含むことを意図している。
【００１６】
本開示は、標的に制御された熱処理を提供するためのシステムおよび方法を提供する。上述のように、既存のシステムおよび方法は、場合によっては目的の発色団に選択的吸収を有する電磁放射線による熱処理を適用している。さらに、表面冷却は、電磁放射線の非選択的吸収によってもたらされる疼痛の量を減らすのを助けるために適用されてきた。しかしながら、これらのアプローチのいずれも、患者にとって許容できる疼痛閾値を下回りながら、発色団または発色団を取り囲む物質を効果的に損傷する治療法を生み出していない。本開示は、予備加熱（例えば、光誘起予備加熱）と組み合わせて表面冷却を利用する前処理を含み得るシステムおよび方法を提供し、対象の標的発色団が位置する、および／または位置すると予想される深さにピーク温度を有する温度勾配を確立する。発色団の深さより上および下の組織の温度は、対象が望ましくない損傷を受けないおよび／または極端な痛みを経験しないように十分に低いままでありながら、その後の光処理（phototreatment）を導入して、発色団の温度を標的損傷が誘導されるレベルまで上昇させることができる。本明細書に記載のシステムおよび方法によって損傷を導入する際の選択性の程度および対象への疼痛が軽減される程度は驚くべきことであり、現在の技術水準に対する実質的な改善を示す。
【００１７】
（システム）
図１を参照して、本開示はシステム１０を提供する。システム１０は、前処理サブシステム１２、光処理システム１４、およびコンピュータ１６を備えることができる。以下により詳細に論じるように、システム１０は、標的表面２０を有する標的媒体１８に治療を提供するように構成される。
【００１８】
前処理サブシステム１２は、前処理冷却装置２２および前処理加熱装置２４を備えることができる。
【００１９】
前処理冷却装置２２は、当業者が標的媒体１８に冷却を加えるのに適していると認識する装置であり得る。特定の態様では、前処理冷却装置２２は伝導性または対流式冷却装置であり得る。適切な前処理冷却装置２２の例は、冷却回路に結合された熱伝導性材料（例えば、金属、ガラス、セラミック、サファイア窓、空気などの気体流体、重水などの液体流体、液体または気体流体のパルススプレーなど）を含むがこれに限定されない。適切な前処理冷却装置２２の１つの特定の非限定的な例は、間に気体または液体流体などの流体を有する２つの窓（２つのサファイア窓など）を含み、流体は冷却回路によって循環する。冷却回路は、熱回路技術分野の当業者の知識に従って構成することができる。特定の態様では、前処理冷却装置２２は、冷却を加えるために標的表面２０と接触するように構成された表面接触部２６を含むことができる。特定の態様では、表面接触部２４は電磁スペクトルの様々な部分に対して透明であり得る。特定の態様では、表面接触部２６は、前処理加熱装置２４から１つまたは複数の熱源を伝達するための貫通口（via）を提供するように構成された１つまたは複数の開口部を含むことができる（例えば、開口部は、電極、超音波エネルギー、電磁放射などを通過させることができる）。
【００２０】
前処理加熱装置２４は、１つまたは複数の電極、標的媒体１８に熱効果を与えるように構成された超音波プローブ、前処理マイクロ波源、または前処理光源を含む高周波源とすることができる。
【００２１】
特定の態様では、前処理加熱装置２４は前処理光源であり得る。前処理光源は、レーザー（例えば、ファイバーレーザー、ダイオードレーザー、または他の適切なレーザー）、発光ダイオード、白熱光源、アークランプ（放電ランプとしても知られている）、フラッシュランプ（例えばＸｅフラッシュランプ）などであり得る。
【００２２】
本明細書に記載の性能に従って適切な機能を提供するために、前処理サブシステム１２は、様々な電子機器、電源、制御装置、回路、光学系などを備えることができる。
【００２３】
光処理サブシステム１４は光処理光源３０を備えることができる。光処理光源３０は、レーザー（例えば、ファイバーレーザー、ダイオードレーザー、または他の適切なレーザー）、フラッシュランプ（例えば、Ｘｅフラッシュランプ）などであり得る。
【００２４】
本明細書に記載の性能に従って適切な機能を提供するために、光処理サブシステム１４は、様々な電子機器、電源、制御装置、回路、光学系などを含むことができる。
【００２５】
特定の態様では、前処理用光源と光処理用光源３０は同じ装置とすることができる。前処理光源と光処理光源３０が同じ装置である場合、その装置はレーザー（例えば、ファイバーレーザー、ダイオードレーザー、または他の適切なレーザー）、フラッシュランプ（例えば、Ｘｅフラッシュランプ）などであり得る。
【００２６】
前処理光源および／または光処理光源３０は、所望の深さまで標的媒体１８の中に侵入する波長または波長範囲を有する光を放射するように構成することができ、３５０ｎｍ〜２０００ｎｍの間の波長または波長範囲を含み、６００ｎｍ〜１１００ｎｍ、６１０ｎｍ〜７００ｎｍ、１６００ｎｍ〜１８００ｎｍ、１０００ｎｍ〜１５００ｎｍ、４５０ｎｍ〜６５０ｎｍ、またはその他の本明細書に記載の所望の効果を達成するのに適した波長または波長範囲を含むが、これらに限定されない。特定の態様では、前処理光源および／または光処理光源３０は、対象となる発色団の吸収ピークに同調した波長を有する光を放射するように構成することができる。特定の態様では、前処理光源および／または光処理光源３０は、７６０ｎｍ、９２０ｎｍ、１０６４ｎｍ、１２１０ｎｍ、１７２６ｎｍの波長、または本明細書に記載の所望の効果を達成するのに適した他の波長を有する光を放射するように構成することができる。当然のことながら、波長が定義されると、吸収帯の公称波長もまた企図される。
【００２７】
当業者には当然のことながら、波長の選択は、標的発色団についての吸収帯の位置、強度、および形状、ならびに競合発色団についての吸収帯の位置、強度、および形状を含む多数の変数のホストを含み得る。したがって、場合によっては、競合する発色団が標的発色団のピーク吸収波長での吸収を著しく妨げない限り、波長は標的発色団に対するピーク吸収について選択され得る。他の場合では、競合する発色団はピーク吸収の波長で干渉するが選択された波長で干渉しないような、有意なままであるがピーク吸収より弱い吸収を有する波長を選択することができる。前処理の場合、波長は、本明細書に記載の空間温度勾配、および本明細書に記載の前処理効果を適切に達成するように選択される。光処理の場合、波長は、本明細書に記載の光処理効果を適切に達成するように選択される。  
【００２８】
前処理光源および／または光処理光源３０は、連続波光、光パルス、またはその両方を放射するように構成することができる。前処理光源および／または光処理光源３０は、連続波光と光パルスとの間で切り替え可能に構成することができる。特定の状況では、前処理光源および／または光処理光源３０は、放出されたエネルギーが表面で直径がより大きく、所望の深さでより集束される成形ビームを有することができる。これを達成する１つの手段は、高開口数対物レンズの使用によるものであろう。これらの状況では、例えば本明細書の他の箇所に記載されている方法を使用して成形ビームを走査することが有益であり得る。
【００２９】
前処理光源および／または光処理光源３０は、１０ｆｓと連続波との間のパルス幅を有する光パルスを放射するように構成することができ、１００ｆｓ〜1秒、 １ｐｓ〜７５０ｍｓ、１０ｐｓ〜５００ｍｓ、１００ｐｓ〜２５０ｍｓ、１ｎｓ〜１００ｍｓ、１０ｎｓ〜５０ｍｓ、１００ｎｓ〜１０ｍｓ、１μｓ〜７５０ｍｓ、１０μｓ〜５００ｍｓ、５０μｓ〜２５０ｍｓ、１００μｓ〜１００ｍｓ、５００μｓ〜５０ｍｓ、または１ｍｓ〜２５ｍｓの間のバルス幅を含めることができるが、これらに限定されない。前処理源の組織への侵入の深さは、表面下の標的を含む組織層が治療パルスの到着前に温められ得るような深さである。前処理源の吸収された平均パワー密度は、治療パルスの到着前に、組織表面での冷却が標的組織層での冷却よりも実質的に低い非損傷温度を維持するようなパワー密度である。前処理源または光処理源のいずれかのためのパルスは、所望の平均吸収パワー密度を達成するために、パルスレーザーのようなパルス源によって、または連続または準連続源を空間的に走査することによって提供され得る。本明細書に記載のパルス幅は、当業者に知られている方法を使用して半値全幅として測定される。前処理光源および／または光処理光源３０は、１００ｆｓ〜１秒の間のパルス間隔（当業者に知られている方法によってパルスのピーク間間隔として測定される）を有する光のパルスを放射するように構成することができ、１ｐｓ〜７５０ｍｓ、１０ｐｓ〜５００ｍｓ、１００ｐｓ〜２５０ｍｓ、１ｎｓ〜１００ｍｓ、１０ｎｓ〜５０ｍｓ、１００ｎｓ〜１０ｍｓ、１μｓ〜７５０ｍｓ、１０μｓ〜５００ｍｓ、５０μｓ〜２５０ｍｓ、１００μｓ〜１００ｍｓ、５００μｓ〜５０ｍｓ、または１ｍｓ〜２５ｍｓの間のバルス間隔を含めることができるが、これらに限定されない。当業者には当然のことながら、前処理および光処理のためのパルス源の使用は、前処理および光処理の所望の効果の範囲内に留まる。例えば、前処理用のパルス源は、他の方法（例えば、光処理）で熱的影響を引き起こすことなく、本明細書の他の箇所に記載されるように温度勾配を確立するために所望の平均パワー密度を提供するように構成できる。別の例として、光処理用のパルス源は、１パルス（または特定の場合にはそれ以上）の光を使用する選択的光熱分解（photothemolysis）のメカニズムに従って所望の熱的結果をもたらすことができる。
【００３０】
特定の態様では、光処理光源３０は、１μｓ〜７５０ｍｓの間のパルス幅を有する光のパルスを放射するように構成することができ、１０μｓ〜５００ｍｓ、５０μｓ〜２５０ｍｓ、１００μｓ〜１００ｍｓ、５００μｓ〜５０ｍｓ、または１ｍｓ〜２５ｍｓの間のバルス幅を含めることができるが、これに限定されない。
【００３１】
コンピュータ１６は、本明細書に記載の装置を制御するように構成することができ、本明細書に記載の方法を実行するコンピュータ実行可能プログラムを実行することができる汎用コンピュータ、タブレット、スマートフォン、または他のコンピューティング装置の形態を取り得る。コンピュータ２４は、プロセッサおよび／またはＣＰＵ、様々なタイプのメモリ、インターフェースなど、当業者に知られている様々な構成要素を含むことができる。コンピュータ２４は、単一のコンピューティング装置とすることができ、または協調的に動作する複数のコンピューティング装置とすることができる。
【００３２】
プロセッサおよび／またはＣＰＵは、メモリに格納されているコンピュータ実行可能命令を読み取って実行するように構成することができる。コンピュータ実行可能命令は、本明細書に記載の方法の全部または一部を含むことができる。
【００３３】
メモリは、１つまたは複数のコンピュータ可読および／または書き込み可能媒体を含むことができ、たとえば、磁気ディスク（たとえばハードディスク）、光ディスク（たとえばＤＶＤ、Ｂｌｕ−ｒａｙ（登録商標）、ＣＤ）例えば、光磁気ディスク、半導体メモリ（例えば、不揮発性メモリカード、フラッシュメモリ、ソリッドステートドライブ、ＳＲＡＭ、ＤＲＡＭ）、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ等を含むことができる。メモリは、本明細書に記載の方法の全部または一部のためのコンピュータ実行可能命令を格納することができる。
【００３４】
インターフェースは、キーボード、ディスプレイ、マウス、印刷装置、タッチスクリーン、ライトペン、光記憶装置、スキャナ、マイクロフォン、カメラ、ドライブ、通信ケーブル、またはネットワーク（有線または無線）を含み得る入出力装置への通信インターフェースを提供することができる。インターフェースはまた、システム１０に含まれるおよび／または本明細書に記載の方法で使用される他の構成要素への通信インターフェースを提供することができる。
【００３５】
システム１０は、システム１０の様々な構成要素にパワーを供給するための１つまたは複数の電源（図示せず）を含むことができる。
【００３６】
図２を参照すると、システム１０の一例が特定の配置、すなわち前処理用加熱装置２６および光処理光源３０が単一の光源であり、特定の状況において、すなわち皮脂腺治療のために配置されたものとして示されている。
【００３７】
図２の特定の状況において、標的媒体１８は、ヒトの皮膚などの層状システムであり得る。標的媒体１８は、第１の層または角質層３２、第２の層または表皮層３４、第３の層または真皮層３６、および第４の層または皮下層３８を含むことができる。真皮層３６は、複数の標的発色団または皮脂腺４０を含むことができる。当然のことながら、標的発色団４０は第３の層または真皮層３６に限定されず、他の様々な層および／または様々な異なる深さに位置することができる。
【００３８】
システム１０は、本明細書に記載の１つ以上の光源から放射された光を横方向に変換（translation）させるための光変換要素（図示せず）を含み得る。光変換素子は、光源が取り付けられる一次元、二次元、または三次元の変換ステージであり得、それによって光源全体が、放射された光を変換するために移動される。光変換要素はまた、光源の移動を必要とせずに光自体を変換させることを可能にする光学設定であり得る。当業者であれば、単一のミラー、一対のミラー、放射光の角度および／または位置を変えるモータに結合された１つまたは複数のミラーなどを含むがこれらに限定されない適切な光変換素子を認識するであろう。
【００３９】
特定の態様では、標的発色団４０は、皮脂、メラニン、ヘモグロビン、オキシヘモグロビン、還元ヘモグロビン、水などであり得る。特定の態様では、標的発色団４０は皮脂である。
【００４０】
方法に関して本明細書の他の場所に記載された開示の態様は、文脈が明らかにそうでないと指示しない限り、システム１０に適用可能である。例えば、所与の波長またはパルス幅が方法に関して説明されている場合、システム１０はその所与の波長またはパルス幅を提供すると解釈されるべきである。
【００４１】
（方法）  
本開示はまた、選択的標的に対する温度勾配前処理のための方法も提供する。いくつかの態様では、図５を参照すると、方法４００は、以下のステップのうちの１つまたは複数を含むことができる。処理ブロック４０２において、標的媒体の前処理により温度勾配を確立する。そして処理ブロック４０４において、標的媒体を光処理する。温度勾配は、標的媒体の表面から所定の深さにピーク温度を有することができる。前処理は、標的媒体の表面に伝導性冷却または対流冷却を適用するステップ、および標的媒体の表面を介して伝播する熱エネルギーを標的媒体に加えるステップを含むことができる。
【００４２】
特定の態様では、図６を参照して、方法５００は、以下のステップのうちの１つまたは複数を含むことができる。処理ブロック５０２において、標的媒体の表面に予備冷却を実施する。処理ブロック５０４で、標的媒体に光熱予備加熱を実施する。そして、処理ブロック５０６において、標的媒体を光処理する。
【００４３】
特定の態様では、標的媒体を前処理するステップは、標的媒体の表面に予備冷却を実施するステップと、標的媒体に光熱予備加熱を実施するステップとを同時に含むことができる。
【００４４】
本明細書に記載の方法は、様々な臨床的適応症の治療に有用であり得え、にきび、良性皮膚腫瘍（例えば、黄色腫／黄色腫、シリンゴーマ）、肉芽腫、皮下脂肪およびセルライト、血管角化腫、神経節嚢胞、皮膚石灰沈着症、および他の同様の症状が含まれるが、これらに限定するものではない。特定のケースでは、本明細書に記載の方法はニキビの治療に有用であり得る。
【００４５】
本明細書中に記載される方法は、被験者に対して予め定義された疼痛閾値未満である、被験者における疼痛を誘発する処置を被験者に提供するように構成される。当技術分野で知られているように、被験者の疼痛レベルを決定するための様々な方法がある（例えば、１〜１０ポイントスケールなど）。予備定義された疼痛閾値は、状況に基づいて定義され得て、より高い疼痛閾値は緊急治療に使用されるかもしれないし、より低い疼痛閾値は純粋に美容治療に使用されるかもしれない。所与のユーザに対する治療の較正（calibrating）は、一連の既知の治療をユーザに対して試験することによって所与のユーザに対する疼痛閾値較正プロットを確立することによって達成することができる。所与のユーザに対する治療の較正には、被験者からの疼痛に関するリアルタイムのフィードバックを利用することができる。疼痛閾値は、鎮痛薬の存在下または非存在下で使用者に対して決定することができる。疼痛閾値の統計的分布は、選択された被験者のグループについて決定することができ、方法は、選択されたグループについて所与の百分位数（percentile）疼痛閾値よりも小さくなるように構成することができ、例えば、９９パーセンタイル疼痛閾値未満、９５パーセンタイル疼痛閾値未満、９０パーセンタイル疼痛閾値未満、８０パーセンタイル疼痛閾値未満、または７５パーセンタイル疼痛閾値未満などである。特定の態様では、前処理のための疼痛閾値は、光処理のための疼痛閾値と同じでも異なっていてもよい。
【００４６】
標的媒体の表面への予備冷却を実施するステップ、または表面への伝導性または対流性冷却を実施するステップは、標的媒体の表面を、前処理冷却装置の表面接触部２６などの温度制御装置と接触させるステップを含むことができる。
【００４７】
特定の態様では、表面への予備冷却を実施するステップは、１秒〜５分の間の長さの時間にわたって予備冷却を適用するステップを含み得て、２秒〜２分、３秒〜１分、４秒〜５０秒、５秒〜４５秒、６秒〜４０秒、７秒〜３０秒、８秒〜２５秒、９秒〜２０秒、１０秒〜１５秒、または１５秒〜３０秒の間を含むがこれらに限定されない。当業者は、予備冷却を適用する時間の長さが、予備冷却の所望の侵入深さなどのいくつかの要因に依存し得ることを認識するであろう。
【００４８】
標的媒体の表面を温度制御装置と接触させるステップを含む特定の態様では、温度制御装置は、−１０℃〜２０℃の間の温度を有することができ、−５℃〜１０℃、−２．５℃〜５℃、０℃〜２．５℃の間の温度を含むが、これらに限定されない。特定の態様では、表面に予備冷却を実施するステップは、０．１Ｗ／ｃｍ２ 〜１０Ｗ／ｃｍ２の間の量で熱出力（thermal power）を抽出する（extracting）ステップを含むことができ、０．５Ｗ／ｃｍ２〜９．０Ｗ／ｃｍ２、１Ｗ／ｃｍ２ 〜８．０Ｗ／ｃｍ２、２．５Ｗ／ｃｍ２ 〜７．５Ｗ／ｃｍ２、または４Ｗ／ｃｍ２ 〜６Ｗ／ｃｍ２の間の量を含むがこれらに限定されない。 
【００４９】
標的媒体の表面を介して標的媒体に伝播する熱エネルギーを加えるステップは、標的媒体の表面を介して標的媒体に高周波エネルギーを加えるステップ、標的媒体の表面を介して標的媒体に超音波エネルギーを加えるステップ、 標的媒体の表面を介して標的媒体に電磁放射を加えるステップ、またはそれらの組み合わせを含むことができる。
【００５０】
標的媒体に電磁放射を適用するステップ、または標的媒体に光熱予備加熱を実施するステップは、予備加熱吸収平均出力密度または吸収平均放射照度を有する光を予備加熱時間にわたって透過させるステップを含むことができる。特定の態様では、予備加熱吸収平均出力密度または吸収平均放射照度は、光処理に使用される光の光処理吸収平均出力密度または吸収平均放射照度よりも小さくすることができ、および／または予備加熱時間は、光処理が実施される光処理時間より短くすることができる。
【００５１】
特定の態様では、予備加熱吸収平均パワー密度または吸収平均放射照度は、０．１Ｗ／ｃｍ２ 〜１０Ｗ／ｃｍ２であり得、０．２５Ｗ／ｃｍ２〜９Ｗ／ｃｍ２、０．５Ｗ／ｃｍ２〜７．５Ｗ／ｃｍ２、０．７５Ｗ／ｃｍ２〜５Ｗ／ｃｍ２、１Ｗ／ｃｍ２ 〜４Ｗ／ｃｍ２、または２Ｗ／ｃｍ２ 〜３Ｗ／ｃｍ２の間の予備加熱吸収平均パワー密度または吸収平均放射照度を含むがこれらに限定されない。特定の態様では、予備加熱時間は１秒〜５分の間であり得、２秒〜２分、３秒〜１分、４秒〜５０秒、５秒〜４５秒、６秒〜４０秒、７秒〜３０秒、８秒〜２５秒、９秒〜２０秒、１０秒〜１５秒、または１５秒〜３０秒の間を含むがこれらに限定されない。本明細書で使用され、完全な吸収を仮定している吸収平均放射照度は、光源の放射照度×１から反射率を引いたものを指す。
【００５２】
特定の態様では、標的媒体の表面に予備冷却を実施するステップと、標的媒体に光熱予備加熱を実施するステップとは、同時または逐次的であり得る。同時の態様では、予備冷却を実施するステップと光熱予備加熱を実施するステップは、時間的に完全に重複してもよく、またはいずれかの実施ステップの一部と時間的に重複してもよい。完全な重複の例として、予備冷却を実施するステップと予備加熱を実施するステップの両方を２０秒間一緒に実施することができる。部分的な重複の例として、予備冷却を実施するステップを１０秒間にわたって単独で実施することができ、そして予備冷却を実施するステップおよび予備加熱を実施するステップを両方とも１０秒間にわたって一緒に実施することができる。当然のことながら、所望の温度勾配を達成する予備冷却および／または光熱予備加熱の同時または逐次適用が制限なしに企図される。
【００５３】
他で論じたように、温度勾配は、温度勾配の冷却成分（例えば、予備冷却によって生じる温度勾配の一部）と温度勾配の加熱成分（例えば、予備加熱によって生じる温度勾配の一部）とを組み合わせることによって確立することができる。図３を参照すると、例示的な温度勾配３０２がプロットされている。単位は任意であり、プロットは温度勾配の適用方法を制限することなく概念を一般的に表すことを目的としている。温度勾配３０２は、冷却成分３０４と加熱成分３０６との組み合わせである。図示の例では、冷却成分３０４および加熱成分３０６は同じ最大の大きさを有するが、当然のことながら、冷却成分３０４または加熱成分３０６のいずれかがより大きい絶対的な大きさを有することができる。図示の例では、冷却成分３０４および加熱成分３０６は指数関数的に減衰する関数である。冷却成分３０４および／または加熱成分３０６は、標的媒体の吸収特性および伝導特性に応じて様々な機能的形態をとることができる。図示の例では、冷却成分３０４は、加熱成分３０６の減衰率の２倍の減衰率を有する。当然のことながら、冷却成分３０４および加熱成分３０６の減衰率は同じでも異なっていてもよく、どちらかが他方よりも大きくても小さくてもよい。当業者であれば、所望の深さで最高温度を有する温度勾配３０２を達成するために様々な冷却成分３０４と加熱成分３０６とを組み合わせる方法を理解するであろう。当業者はまた、散乱（scattering）のために、温度勾配の成分が図３に示されるように指数関数的ではない場合があることを認識するであろう。
【００５４】
特定の態様では、温度勾配３０２の最高温度に対する所望の深さは、１μｍ〜１００ｍｍの間の深さであり得、１０μｍ〜７５ｍｍ、５０μｍ〜５０ｍｍ、１００μｍ〜４０ｍｍ、２５０μｍ〜３０ｍｍ、５００μｍ〜２５ｍｍ、７５０μｍ〜２０ｍｍ、１ｍｍ〜１０ｍｍ、２ｍｍ〜５ｍｍ、または１ｍｍ〜２ｍｍの間の深さを含むがこれらに限定されない。特定のケースでは、目的の発色団の既知の位置に基づいて所望の深さを選択することができる。例えば、皮脂腺（およびその中に含まれる皮脂）は、一般に、１ｍｍ〜２ｍｍの間の皮膚表面下の既知の深さ範囲に位置することが知られている。
【００５５】
特定の態様では、光処理は、１Ｗ／ｃｍ２〜１００Ｗ／ｃｍ２の間の光処理吸収平均パワー密度または吸収平均放射照度で行うことができ、２Ｗ／ｃｍ２〜９０Ｗ／ｃｍ２、３Ｗ／ｃｍ２〜８０Ｗ／ｃｍ２、４Ｗ／ｃｍ２〜７５Ｗ／ｃｍ２、５Ｗ／ｃｍ２〜７０Ｗ／ｃｍ２、６Ｗ／ｃｍ２〜６０Ｗ／ｃｍ２、７Ｗ／ｃｍ２〜５０Ｗ／ｃｍ２、８Ｗ／ｃｍ２〜４０Ｗ／ｃｍ２、９Ｗ／ｃｍ２〜３０Ｗ／ｃｍ２、１０Ｗ／ｃｍ２〜２５Ｗ／ｃｍ２、１５Ｗ／ｃｍ２〜２０Ｗ／ｃｍ２、２０Ｗ／ｃｍ２〜３５Ｗ／ｃｍ２、２５Ｗ／ｃｍ２〜４５Ｗ／ｃｍ２、３０Ｗ／ｃｍ２〜５５Ｗ／ｃｍ２、３５Ｗ／ｃｍ２〜６５Ｗ／ｃｍ２、または４０Ｗ／ｃｍ２〜８５Ｗ／ｃｍ２の間の光処理吸収平均パワー密度または吸収平均放射照度を含むがこれらに限定されない。特定の態様では、光処理は、１０ｆｓ〜１ｓの間の時間の長さにわたって適用することができ、１００ｆｓ〜９００ｍｓ、１ｐｓ〜８００ｍｓ、１０ｐｓ〜７５０ｍｓ、１００ｐｓ〜７００ｍｓ、１μｓ〜６００ｍｓ、１０μｓ〜５００ｍｓ、１００μｓ〜４００ｍｓ、１ｍｓ〜３００ｍｓ、５ｍｓ〜２５０ｍｓ、１０ｍｓ〜２００ｍｓ、２５ｍｓ〜１００ｍｓ、５０ｍｓ〜７５ｍｓ、１００ｍｓ〜３５０ｍｓ、２００ｍｓ〜４５０ｍｓ、２５０ｍｓ〜５５０ｍｓ、または３００ｍｓ〜６５０ｍｓの間の時間の長さを含むがこれらに限定されない。特定の態様では、光処理は単一のパルスまたは複数のパルスで実施することができる。単一パルスの場合、単一パルスの時間スケールは標的発色団の緩和時間程度であるべきである。複数のパルスの場合、パルス間のタイミングは標的発色団の緩和時間よりも短くなければならない。
【００５６】
当然のことながら、光処理のためのパラメータは、対象となる発色団、周囲の媒体の特性、および温度勾配３０２の特性に依存する。
【００５７】
特定の態様では、本明細書に記載の方法は単一の光源を使用して達成することができる。特定の態様では、本明細書に記載の方法は、単一光源の出力を変化させることなく達成することができる。しかしながら、単一の光源および不変のパワー出力を用いても、光処理と比較した場合、本方法は依然として、より低いパワーの適用および／またはより短い時間を前処理に利用することができる。この効果を達成するための１つの方法は、比較的速い速度で標的媒体を横切って光を走査して前処理を確立することであり（速い速度は所与のポイントについてより低い露光を意味する）、次に、比較的遅い速度で標的媒体を横切って光を走査する。これには、所与のポイントを一時停止することが含まれる（特定のポイントを低速および/または一時停止すると、特定のポイントでの露出が高くなる）。
【００５８】
特定の態様では、走査はラスタ走査を含むことができる。図４を参照すると、１つの可能な走査パターンが示されており、連続番号は光を走査するための一連の位置を示す（即ち、ポイントＰ３０が照射されるまでポイントＰ１が最初に照射され、その後にポイントＰ２、ポイントＰ３、・・・などが続き、その後ポイントＰ１が再び照射される）。注：予備冷却はすべてのポイントに同時に実施することも、同様にスキャンすることもできる。
【００５９】
走査プロトコルの非限定的な例は、光が１／３０秒の間各位置を照射するような速度で図４に示されるパターンで６０Ｗレーザーを走査する前処理を含み、したがって各位置へ２Ｗの光の有効出力を供給する。この前処理走査は、本明細書に記載されている時間、例えば２０秒間行うことができ、それによって各ポイントで２０秒間に２Ｗの有効出力の前処理レーザー治療を提供する。この前処理走査に続いて、走査プロトコルの非限定的な例は、図４に示されるパターンで６０Ｗのレーザーを走査する光処理を含み、各ポイントで０．２秒間休止することで、各ポイントで０．２秒間６０Ｗの光処理を提供することを含み得る。この場合もやはり、この例は限定することを意図するものではなく、他の多くの走査プロトコルが企図されることが、本開示を考慮すれば当業者には明らかであろう。前処理走査のこの説明は、瞬間的なパワー密度（走査速度に関係なく、レーザーのパワー密度）および平均パワー密度（所与の位置について受け取ったパワー密度）の概念を説明するものとして理解されるべきである。平均出力密度はバルク組織の加熱を促進し、周囲の組織の冷却効果に起因する出力密度の除去とバランスが取れている。
【００６０】
本明細書に記載の方法は、周囲の媒体に埋め込まれている対象の発色団を選択的に標的とすることができる。対象の発色団は、上述の任意の発色団であり得る。特定の態様では、対象の発色団は、皮脂、メラニン、ヘモグロビン、オキシヘモグロビン、還元ヘモグロビン、水などであり得る。特定の態様では、対象の発色団は皮脂であり得る。周囲の媒体は、表皮または真皮などの皮膚の層、皮下組織、筋肉組織、脂肪組織、脳組織、器官組織などを含むがこれらに限定されない組織や、血液、血漿、リンパ液、尿、胆汁などを含むがこれらに限定されない生体液などであり得る。
【００６１】
特定の態様では、対象の発色団は、周囲の媒体と比較して光処理に対して選択性を有することができる。特定の態様では、選択性（周囲の媒体に対する対象の光吸収または発色団の比として）は、周囲の媒体に対して２〜１の間であり得、１．９５〜１．１、１．９〜１．２、１．８５〜１．３、１．８〜１．４、１．７５〜１．５、１．７〜１．６、１．６〜１．０５、１．５〜１．１５、または１．４〜１．２５の間を含むがこれらに限定されない。当然のことながら、対象となる発色団と周囲の媒体の熱容量は、選択性によって達成される結果として生じる温度に影響を与える可能性がある。例えば、周囲の媒体に対して１の選択性および周囲の媒体よりも高い熱容量を有する対象の発色団を用いて、対象の発色団においてより高い温度を得ることができる。
【００６２】
特定の態様では、本明細書に記載の方法は、光熱分解除去のために赤毛を標的とするのに有用であり得る。他の態様では、本明細書に記載の方法は、挫傷またはあざの回復を早めるために有用であり得る。
【００６３】
システム１０に関して本明細書の他の箇所に記載された開示の態様は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、方法に適用可能である。例えば、所与の波長またはパルス幅がシステム１０に関して説明されている場合、方法はその所与の波長またはパルス幅を利用していると解釈すべきである。
【００６４】
［実験例］
（実験例１）
この実験例およびそれに続く他の実験例では、波長１７２６ｎｍで動作し、実質的に均一な強度分布を有する５ｍｍのスポットサイズを有する特注のレーザーを使用した。
【００６５】
損傷閾値を決定するためにブタ皮膚組織の標的媒体に１Ｗの予備加熱を様々な期間で実施した。１７２６ｎｍで１Ｗの光を１５〜３０秒間照射しても損傷は生じなかった。同じ光を４０秒間照射すると、幅２ｍｍ、深さ１．５ｍｍの範囲（volume）に損傷が生じた。同じ光を６０秒間照射すると、幅３．５ｍｍ、深さ２ｍｍの範囲に損傷が生じた。
【００６６】
（実験例２）
実験例１のレーザーをヒト被験者の試験に利用して、様々な強度の単一パルスの光に対する疼痛閾値を決定した。光パルスは１００ｍｓのパルス幅を有していた。表面冷却は行わなかった。２５〜４０Ｗの出力の光パルスの照射は、被験者において軽度の症状のみを示した。４５Ｗの出力を有する光パルスの照射は、被験者にとって不快であった。５５Ｗの出力の光パルスの照射は、被験体にとって痛みを伴い、そして被験者の皮膚の白化を伴った。
【００６７】
（実験例３）
実験例１のレーザーを利用して、生体外ブタ皮膚サンプルを用いて単一パルスでの損傷閾値を決定した。ジマー（Zimmer）冷却を伴わない１７２６ｎｍで４５〜５５Ｗの単一１００ｍｓパルスでは、非選択的損傷を生じた。ジマー冷却を用いて１７２６ｎｍで４５〜５５Ｗの単一の１００ｍｓパルスを照射しても損傷は生じなかった。１Ｗ出力の１７２６ｎｍの予備加熱光を１５秒間−５．５℃のジマー冷却と共に実施してブタ皮膚サンプル中に温度勾配を生じさせた。予備加熱に続けて、１７２６ｎｍで３０Ｗの単一の２００ｍｓパルス（ジマー冷却が依然として有効であるが、単一パルスの印加の直前にジマー冷却が中止された場合にも同様の結果が期待される）が印加され、深さ１．５ｍｍの皮膚損傷をもたらした。
【００６８】
（実験例４）
実験例１のレーザーおよび実験例３のジマー冷却装置をこの実験例で利用した。−５．５℃の予備冷却ジマー冷却を１５〜２０秒間実施し、続いて１７２６ｎｍで１５Ｗの光の１００ｍｓパルスの数を変化させた。
【００６９】
この実験例および以下の実験例のすべての場合において、紫色の染色で撮影し、紫色は損傷していない組織の領域を表し、白色は損傷を受けた組織の領域を表した。
【００７０】
３回のパルスの印加は、皮膚サンプル中の深さに及ぶ部分的に損傷を受けた領域をもたらし、それはサンプルの幅を横断して紫色染色を完全に含まないわけではなかった。部分的に損傷を受けた領域の深さは、サンプルの幅を横断して延びた表皮で損傷を受けなかったサンプルの厚さまで延びた。部分的に損傷した領域は、サンプルの幅全体にわたって損傷がほぼ一様であり、損傷領域は紫色の着色の完全な除去を示さなかった。部分的に損傷を受けた領域は、損傷を受けていないままにされた分散領域を特徴とし、そしてサンプルの非選択的損傷をもたらした。
【００７１】
サンプルへの別の３パルスの照射で、表皮は損傷を免れ（spared）、表皮の下に非選択的損傷を示すという点で同様の結果が得られた。サンプルの表面に位置するサンプルの真皮中の小さな半球領域は、表面からサンプル内のわずかな深さまで及ぶ損傷を示した。
【００７２】
７回のパルスの印加は表皮が損傷を免れ、そしてサンプルは表皮の下の非選択的損傷を特徴とした。サンプルの真皮中の非選択的損傷領域は、サンプル上の中央に位置し、そしてサンプルの表面から半球形状で表皮に向かって延びていたが表皮の中には達していなかった。損傷領域は損傷を受けずに残った分散領域を特徴とし、そしてサンプルの非選択的損傷をもたらした。部分的に損傷を受けた領域は半球状の損傷を受けた領域を取り囲み、損傷を受けていないままの分散領域を特徴とし、そして表皮の下のサンプルの非選択的損傷をもたらした。
【００７３】
８パルスの印加は３パルスの印加と同様の結果をもたらした。部分的に損傷を受けた領域の深さは、サンプルの幅を横切って延びた表皮で損傷を受けなかったサンプルの厚さまで延びた。部分的に損傷した領域は、サンプルの幅全体にわたって損傷がほぼ一様であり、損傷領域は紫色の着色の完全な除去を特徴としなかった。部分的に損傷を受けた領域は、損傷を受けていないままにされた分散領域を特徴とし、そしてサンプルの非選択的損傷をもたらした。
【００７４】
実験例４において得られた損傷は、いくつかのサンプルが最小または全く損傷を示さず、他が非選択的損傷を示すことと矛盾していた。
【００７５】
（実験例５）  
実験例１のレーザーおよび実験例３のジマー冷却装置をこの実験例で利用した。様々な時間長さの−５．５℃のジマー予備冷却および様々な数の１７２６ｎｍの３０Ｗ光の１００ｍｓパルスを印加して、最小損傷閾値を決定した。
【００７６】
１パルスを印加する前に１秒間ジマー予備冷却を実施することは、組織サンプルの非損傷をもたらした。紫色の染色はサンプル全体に残り、サンプル全体に損傷がないことを示した。
【００７７】
３パルスを印加する前に１秒間ジマー予備冷却を実施すると、組織サンプルの非選択的な損傷が生じ、これは、サンプルの表面とサンプルの表皮との間のサンプルの部分的損傷領域を特徴とした。部分的損傷領域は、その中心で部分的に損傷を受け、部分的損傷領域を取り囲む非損傷領域にフェードイン（faded into）したサンプルの球状のフェード領域をもたらした。この部分的損傷領域は、サンプルの非選択的損傷領域をもたらした。
【００７８】
６パルスを印加する前に１秒間ジマー予備冷却を実施すると、表皮は無傷のままで残ったが、非選択的損傷領域はサンプルの表面からサンプルの表皮まで広がった。サンプルの真皮中の非選択的な損傷領域は、サンプルの表面の第１の領域からサンプルの表面上の第２の領域に及ぶ紫色の着色のない損傷領域を特徴とした。損傷領域は、表面上の第１の領域から表面上の第２の領域までほぼＵ字形に延び、第１の領域と第２の領域との間の表面の中間領域は損傷を受けなかった。Ｕ字型の損傷領域は、表皮とサンプルの表面との間のサンプルの厚さに近い厚さで、表面の第１の領域および第２の領域の近くでテーパー状になっていた。これは組織サンプルの非選択的損傷をもたらした。
【００７９】
６パルスを印加する前に１０〜３０秒間ジマー予備冷却を実施することは、サンプルの無損傷またはサンプルの非選択的損傷のいずれかをもたらした。サンプルの非選択的損傷は、表面と表皮との間の損傷していない領域によって囲まれているサンプルの表面近くの楕円形の損傷領域をもたらした。これらのサンプルのそれぞれにおいて、表皮もまた損傷を受けていなかった。
【００８０】
実験例５の結果は矛盾する結果を示し、いくつかの設定は非損傷を示し、他のものは非選択的損傷を示した。
【００８１】
（実験例６）
実験例１のレーザーおよび実験例３のジマー冷却装置をこの実験例で利用した。
【００８２】
生体外のブタの皮膚において、様々な出力の１７２６ｎｍの光で予備加熱することと組み合わせて、−５．５℃で２０秒間、ジマー予備冷却を実施することによって、温度勾配を確立した。温度勾配の確立後、１７２６ｎｍで３５Ｗの光の単一の１００ｍｓパルスを印加した。
【００８３】
６．５Ｗの予備加熱を適用することは、組織サンプルの大部分の非選択的損傷をもたらし、サンプルの表面およびサンプルの表面から離れて位置する表皮の表面が損傷を受けない一方で、残りのサンプルが非選択的損傷を受け、以前に適用された紫色の着色がなくなっていた。
【００８４】
２．５Ｗの予備加熱を実施しても、組織サンプルにほとんどまたは全く損傷を与えなかった。表皮は損傷を免れ、サンプルの表面と表皮との間にはほとんどまたは全く損傷が見られなかった。
【００８５】
３．０Ｗの予備加熱を実施することは、表皮が損傷を免れる深い真皮損傷をもたらした。真皮深部損傷は、球形であり、表皮とサンプルの真皮表面との間に広がっている領域を有していた。これは、表皮とサンプルの真皮の表面との間の損傷領域を囲む部分的に損傷を受けた領域を有する一方で、サンプルの半選択的（semi-selective）な損傷領域をもたらした。
【００８６】
実験例６の結果は、６．５Ｗの予備では非選択的な損傷、２．５Ｗの予備加熱ではほとんどまたは全く損傷がないこと、および３．０Ｗの予備加熱では表皮が損傷を免れる深部真皮損傷を示した。
【００８７】
（実験例７）
実験例１のレーザーおよび実験例３のジマー冷却装置をこの実験例で利用した。
【００８８】
−５．５℃で２０秒間のジマー予備冷却を、２．５Ｗで１７２６ｎｍの光を用いた同じ２０秒間の予備加熱と組み合わせて適用することによって温度勾配を確立した。温度勾配を確立した後、１７２６ｎｍで３５Ｗの光の単一の１００ｍｓパルスを加えた。パルスに続けて、−５．５℃で２０秒間のジマー後冷却を実施した。皮脂腺への損傷を含む選択的損傷が達成され、表皮は損傷を受けなかった。選択的損傷は球形であり、損傷を受けたまたは部分的に損傷を受けたサンプルの周囲領域が損傷を免れることで、選択的損傷をもたらした。
【００８９】
（実験例８）
実験例１のレーザーおよび実験例３のジマー冷却装置をこの実験例で利用した。
【００９０】
疼痛閾値を決定するために、−５．５℃でジマー冷却を伴うまたは伴わない健康な志願者の皮膚に様々な出力の１７２６ｎｍ光を加えた。２．０Ｗで１７２６ｎｍの光を照射すると、ジマー冷却なしは７秒、ジマー冷却ありは８秒で疼痛閾値に達した。１．５Ｗで１７２６ｎｍの光を加えた場合、疼痛閾値は、ジマー冷却なしは５〜８秒、ジマー冷却ありは２０秒で到達した。１．０Ｗで１７２６ｎｍの光を加えた場合、疼痛閾値は、ジマー冷却なしで１５秒、ジマー冷却ありで４０〜５７秒で到達した。
【００９１】
（実験例９）
実験例１のレーザーおよび実験例３のジマー冷却装置をこの実験例で利用した。
【００９２】
−６℃で２０秒間のジマー予備冷却を１．５Ｗで１７２６ｎｍの光での予備加熱と組み合わせて実施することによって、健康な志願者の皮膚に温度勾配を確立した。温度勾配を確立した後、１７２６ｎｍの様々な出力光の単一１５０ｍｓパルスを照射した。１７２６ｎｍで１５〜３０Ｗ光の単一１５０ｍｓパルスでは、疼痛は軽度から中程度であった。１７２６ｎｍで３５〜５０Ｗ光の単一１５０ｍｓパルスでは、疼痛は中程度から鋭い痛みであった。臨床的丘疹（papule）が４５Ｗパルスで観察された。
【００９３】
（実験例１０）
実験例１のレーザーおよび実験例３のジマー冷却装置をこの実験例で利用した。
【００９４】
−５．５℃で２０秒間のジマー予備冷却を伴うまたは伴わない、１．５Ｗで２０秒間、１７２６ｎｍの光での予備加熱によって、生体外のブタ皮膚において温度勾配を確立した。温度勾配を確立した後、１７２６ｎｍで５０Ｗの光の単一１５０ｍｓパルスを照射した。ジマー予備冷却を伴わない場合は、サンプル中に１ｍｍの損傷をもたらしながら表皮は損傷を免れた。損傷領域は、サンプルの深さ１ｍｍでサンプルを横切って水平方向に向けられた楕円形を特徴とした。
【００９５】
ジマー予備冷却を伴う場合は、ジマー予備冷却を伴わない場合と同様に、深さ１ｍｍの損傷で、表皮は損傷を免れた。損傷面積は、ジマー予備冷却を伴う場合ではわずかに小さく、したがって、ジマー予備冷却を伴わない場合よりもわずかにより選択的な損傷面積をもたらした。
【００９６】
（実験例１１）  
実験例１のレーザーおよび実験例３のジマー冷却装置をこの実験例で利用した。
【００９７】
生体外のブタ皮膚において、１７２６ｎｍの光を用いて２０秒間様々な出力で予備加熱することによって温度勾配を確立した。４．０Ｗでの予備加熱は、組織サンプルの大部分の非選択的損傷をもたらし、サンプルの表面およびサンプルの表面から離れて位置する表皮の表面は損傷を受けていないままである一方で、サンプルの残りの部分は非選択的に損傷を受けており、以前に加えられた紫色の着色はなくなっていた。
【００９８】
予備加熱を２．０Ｗで実施した場合、１．５Ｗで４０秒間、１７２６ｎｍの光で予備加熱を実施することによって、生体外ブタ皮膚においても温度勾配が確立された。これは、形状が円筒形の、表皮とサンプルの真皮の表面との間に広がるサンプルの非選択的な皮膚損傷をもたらした。損傷は、損傷を受けていない真皮の領域によって囲まれ、表皮は損傷を受けていないままであった。
【００９９】
１．５Ｗで４０秒間予備加熱を実施した場合、同様に、形状が円筒形であり、表皮とサンプルの真皮の表面との間に位置するサンプルの非選択的な皮膚損傷をもたらした。損傷は、損傷を受けていない真皮の領域に囲まれており、表皮は損傷を受けていないかまたは部分的に損傷を受けていた。
【０１００】
（実験例１２）
実験例１のレーザーおよび実験例３のジマー冷却装置をこの実験例で利用した。この実験例の結果は、図７に示す実験装置を用いて達成された。皮膚サンプルは、皮膚の切断端がレーザービームの半分の位置にくるように配置した。体温をシミュレートするために加熱プレートを３７℃に維持した。ジマー冷却装置を−５℃に維持した。
【０１０１】
ジマー予備冷却に加えて、０．５Ｗで１７２６ｎｍの光で２０秒間予備加熱し、続いて３Ｗ〜３０Ｗの範囲のパワーおよび１００ｍｓ〜１７５ｍｓの範囲のパルス幅で１７２６ｎｍの光の単一パルスを加えた。表皮で測定された最高温度は１８℃であった。真皮で測定された最高温度は、３０Ｗで１５０ｍｓのパルスによって得られた５３℃であった。表皮で５〜１７℃、真皮で４４℃の温度が、２０Ｗで１５０ｍｓのパルスによって得られた。１５０ｍｓで１５０ｍｓのパルスにより、表皮で９〜１１℃、真皮で３７℃の温度が得られた。
【０１０２】
ジマー予備冷却に加えて、０．５Ｗで１７２６ｎｍの光で２０秒間予備加熱した後、１０Ｗのパワーおよび１５０ｍｓのパルス幅で１７２６ｎｍの光で様々なパルス数のパルスを加えた。３回のパルスを加えた場合、表皮では３〜１０℃、真皮では２８℃の温度が得られた。６回のパルスを加えた場合、表皮で６℃、真皮で３７℃の温度が得られた。９回のパルスを加えた場合、表皮で２３℃、真皮で３７℃の温度が得られた。パルス間の７００ｍｓの遅延を伴って１５パルスが加えられた場合、表皮で３２℃および真皮で５７℃の温度が得られた。１５パルスの実施において、真皮の温度は各パルスの後に測定され、そして結果は以下の通りである。表記はパルス数＝温度で、１＝２９℃；２＝３６℃；３＝４０℃；４＝４３℃；５＝４６℃；６＝４８℃；７＝４９．７℃；８＝５１℃；９＝５２．３℃；１０＝５３．２℃；１１＝５３．６℃；１２＝５５℃；１３＝５５．７℃；１４＝５７℃；そして１５＝５７℃である。
【０１０３】
（実験例１３）
実験例１のレーザーおよび実験例３のジマー冷却装置をこの実験例で利用した。実験例１２の実験設定を用いて測定値を得た。
【０１０４】
ジマー予備冷却に加えて、０．５Ｗで１７２６ｎｍの光で２０秒間予備加熱し、続いて１０Ｗで１７２６ｎｍの光の単一または複数の１５０ｍｓパルスを加えた。ジマー予備冷却単独では（すなわち、予備加熱または１０Ｗでの１５０ｍｓパルスなしで）、真皮の温度は１５℃であった。予備加熱単独では（すなわち、１０Ｗで１５０ｍｓのパルスなしで）、真皮の温度は２４℃であった。ジマー予備冷却有りで予備加熱無しで１パルスが加えられた場合、真皮の温度は３２℃であった。ジマー予備冷却および予備加熱と共に３パルスを加えた場合、真皮の温度は２９℃であった。ジマー予備冷却および予備加熱と共に４パルスを加えた場合、真皮の温度は４０℃であった。ジマー予備冷却および予備加熱と共に５パルスを加えた場合、真皮の温度は５４〜５６℃であった。ジマー予備冷却および予備加熱と共に８パルスを加えた場合、真皮の温度は４８℃であった。ニトロブルーテトラゾリウムクロリド（ＮＢＴＺ）染色を全てのサンプルに実施したところ、表皮損傷は見られなかった。
【０１０５】
（実験例１４）
実験例１のレーザーおよび実験例３のジマー冷却装置をこの実験例で利用した。ヒト死体皮膚の比較参照サンプルは、表皮（Ｅｐ）、毛包（ＨＦ）、および皮脂腺（ＳＧ）を有する。ヒト死体皮膚は、体温をシミュレートするために、ジマー冷却装置の冷却窓と３７℃に維持された加熱プレートとの間に配置された。
【０１０６】
ヒト死体皮膚サンプルを、１０００ｍｓのパルス遅延および予備加熱なしで、３５Ｗの光の２回の１５０ｍｓパルスで処理したところ、皮脂線の一部の選択的損傷をもたらした。皮脂腺周辺では非選択的な損傷がいくつか見られた。
【０１０７】
ヒト死体皮膚サンプルを、１０００ｍｓのパルス遅延および予備加熱なしで、４０Ｗの光の２回の１５０ｍｓパルスで処理したところ、皮脂腺の一部の選択的損傷をもたらした。皮脂腺周辺、特に皮脂腺と表皮の間に、非選択的な損傷がいくらか見られた。
【０１０８】
ヒト死体皮膚サンプルを、１０００ｍｓのパルス遅延で３５Ｗの光の２回の１５０ｍｓパルスで処理し、０．５Ｗで２０秒間予備加熱したところ、皮脂腺の一部の選択的損傷をもたらした。皮脂腺周辺では最小限の量の非選択的損傷が見られた。
【０１０９】
上記の詳細な説明は、様々な実施形態に適用されるような新規の特徴を示し、説明し、指摘したが、本開示の精神から逸脱することなく、例示されたデバイスまたはアルゴリズムの形態および詳細における様々な省略、置換、および変更が可能であることが理解されよう。認識されるように、いくつかの特徴は他のものとは別に使用または実行され得るので、本明細書に記載される開示の特定の実施形態は、本明細書に示される特徴および利益のすべてを提供しない形式で具体化され得る。本明細書に開示された特定の開示の範囲は、前述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲の均等の意味および範囲内にあるすべての変更はそれらの範囲内に包含されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年6月20日(2019.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
周囲の媒体中に埋め込まれた、対象の発色団を含む標的の制御された熱処理のためのシステムであって、
前記周囲の媒体の表面を冷却するように構成される冷却装置と、
前記周囲の媒体、前記標的、および前記対象の発色団に光を伝達するように構成される光源と、
冷却装置および光源と通信し、前記冷却装置および前記光源を制御するように構成されるプロセッサと、
前記プロセッサによって実行されると、前記プロセッサに前処理ルーチンおよび光処理ルーチンを実行させる命令を記憶したメモリと、を備え、
前記プロセッサは、前記前処理ルーチンの間、前記周囲の媒体内に温度勾配を確立するように前記冷却装置および前記光源を制御し、前記温度勾配は前記周囲の媒体の表面下の所望の深さ内にピーク温度を有し、前記所望の深さは、前記標的の既知の深さおよび前記対象の発色団に基づいて選択され、
前記プロセッサは、前記光処理ルーチンの間、前記所望の深さで前記標的の損傷閾値を超えるのに十分で、かつ前記所望の深さで前記周囲の媒体の損傷閾値を超えない量で、前記対象の発色団を選択的に加熱するように光源を制御することを特徴とするシステム。
【請求項２】
前記光源は、前記対象の発色団のピーク吸収に合わせて調整された波長を有する光を供給するように構成されることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記前処理ルーチンは、前記対象の発色団を前記周囲の媒体よりも高い温度に選択的に加熱することを特徴とする請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記光源は、１０００ｎｍ〜１５００ｎｍ、または１６００ｎｍ〜１８００ｎｍ、または１２１０ｎｍまたは１７２６ｎｍの波長を有する光を供給するように構成されることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項５】
前記プロセッサは、前記前処理ルーチンの間、同時に、前記冷却装置から冷却を前記周囲の媒体の表面に加え、前記光源から光を前記周囲の媒体に透過させるように前記冷却装置と前記光源を制御し、
前記プロセッサは、前記光処理ルーチンの間、オプションとして前記冷却装置を制御することを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項６】
周囲の媒体中に埋め込まれた、対象の発色団を含む標的の制御された熱処理のための方法であって、
ａ）冷却装置および光源を使用して、前記周囲の媒体の表面に冷却を実施し、前記周囲の媒体、標的、および対象の発色団に光を透過させることによって、前記周囲の媒体内に温度勾配を確立するステップであって、前記温度勾配は前記周囲の媒体の表面下の所望の深さ内にピーク温度を有し、前記所望の深さは、前記標的の既知の深さおよび前記対象の発色団に基づいて選択され、
ｂ）前記所望の深さで前記標的の損傷閾値を超えるのに十分で、かつ前記所望の深さで前記周囲の媒体の損傷閾値を超えない量で、前記対象の発色団を選択的に加熱するステップと、を備えた方法。
【請求項７】
ステップａ）またはステップｂ）は、前記対象の発色団のピーク吸収に調整された波長を有する光源からの光を用い、
ステップａ）は、オプションとして、前記対象の発色団を前記周囲の媒体よりも高い温度に選択的に加熱することを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ステップａ）またはステップｂ）は、前記光源からの、１０００ｎｍ〜１５００ｎｍ、または１６００ｎｍ〜１８００ｎｍ、または１２１０ｎｍまたは１７２６ｎｍの波長を有する光を用いることを特徴とする請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記光源がレーザーであることを特徴とする請求項６ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記光源は、前処理ルーチンまたは光処理ルーチンの間、またはステップａ）またはステップｂ）の間にパルス光を供給するように構成されることを特徴とする請求項６ないし９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記冷却装置は、冷却回路に結合された熱伝導材料を含むことを特徴とする請求項６ないし１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記所望の深さは１μｍ〜１００μｍであることを特徴とする請求項６ないし１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象の発色団は、皮脂、メラニン、ヘモグロビン、オキシヘモグロビン、還元ヘモグロビン、水、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項６ないし１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象の発色団は皮脂であり、前記標的は皮脂腺であることを特徴とする請求項６ないし１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記周囲の媒体は、被験者の上または中に位置することを特徴とする請求項６ないし１４のいずれか１項に記載の方法。
【国際調査報告】
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