(57)【要約】  本発明は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の処置における使用のためのオレソキシム、ＳＭＡの処置で使用されるべきその医薬組成物、その処置のその方法に関する。
2019517516.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１５mg/kg超での、特に１５mg/kg〜４０mg/kgでの、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgでの、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgでの、最も詳細には２０mg/kgでの、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の処置における使用のためのオレソキシム。
【請求項２】
哺乳類における、詳細には該哺乳類がヒトである、ＳＭＡの処置における請求項１記載の使用のためのオレソキシム。
【請求項３】
ＳＭＡが、ＩＩ型ＳＭＡ又はＩＩＩ型ＳＭＡのものである、ＳＭＡの処置における請求項１又は２記載の使用のためのオレソキシム。
【請求項４】
オレソキシムが、１５mg/kg超で、特に１５mg/kg〜４０mg/kgで、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgで、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgで、最も詳細には２０mg/kgで、投与される、特に経口投与される、ＳＭＡの処置における使用のためのオレソキシム。
【請求項５】
哺乳類における、ＳＭＡの処置における請求項４記載の使用のためのオレソキシム。
【請求項６】
オレソキシムが、１日あたり２０mg/kgで経口投与される、ＳＭＡの処置における請求項４又は５記載の使用のためのオレソキシム。
【請求項７】
オレソキシムが、１日あたり２０mg/kgの用量で経口投与される、ＳＭＡの処置における請求項４〜６のいずれか一項記載の使用のためのオレソキシム。
【請求項８】
１５mg/kg〜２０mg/kgで、特に２０mg/kgで、オレソキシムを哺乳類に投与することを含む、ＳＭＡを処置するための方法。
【請求項９】
経口投与によって、１５mg/kg超で、特に１５mg/kg〜４０mg/kgで、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgで、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgで、最も詳細には２０mg/kgでオレソキシムを哺乳類に投与することを含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
１日あたり１５mg/kg超で、特に１日あたり１５mg/kg〜４０mg/kgで、より詳細には１日あたり１５mg/kg〜３０mg/kgで、更により詳細には１日あたり２０mg/kg〜３０mg/kgで、最も詳細には１日あたり２０mg/kgで、オレソキシムを哺乳類に投与することを含む、請求項８又は９記載の方法。
【請求項１１】
ＳＭＡが、ＩＩ型ＳＭＡ又はＩＩＩ型ＳＭＡのものである、請求項８〜１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
体重１kgあたり２０mgのオレソキシムを投与することを含む、哺乳類におけるＳＭＡを処置するための方法。
【請求項１３】
１日あたり体重１kgあたり２０mgのオレソキシムを投与することを含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
体重１kgあたり２０mgのオレソキシムを経口投与することを含む、請求項１２又は１３記載の方法。
【請求項１５】
ＳＭＡが、ＩＩ型ＳＭＡ又はＩＩＩ型ＳＭＡのものである、請求項１２〜１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
投与される、特に１日１回経口投与される、体重１kgあたり２０mgのオレソキシムを含む、ＳＭＡの処置における使用のための医薬組成物。
【請求項１７】
投与される、特に１日１回経口投与される、体重１kgあたり２０mgのオレソキシムを含む、ＳＭＡの処置における使用のための医薬組成物であって、オレソキシムと、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、綿実油、若しくは中鎖トリグリセリド（ESTASAN（登録商標）、MYGLIOL（登録商標））の混合物から選択される油、又はそれらの油の混合物とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
オレソキシムと、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油から選択される油、又はそれらの油の混合物とを含む、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
オレソキシムと、ゴマ油とを含む、請求項１７又は１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
オレソキシムが、溶液中に１０〜２００mg/mlの量、又は、懸濁液中に３０〜５００mg/mlの範囲の量である、請求項１７〜１９のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＳＭＡの処置のための、体重１kgあたり２０mg〜３０mgの、特に体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの使用。
【請求項２２】
ＳＭＡの処置のための、１日あたり体重１kgあたり２０mgのオレソキシムである、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
ＳＭＡの処置用の医薬の調製のための、体重１kgあたり２０mg〜３０mgの、特に体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの使用。
【請求項２４】
ＳＭＡの処置用の医薬の調製のための、１日あたり体重１kgあたり２０mgのオレソキシムである、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
本明細書に上記された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の処置における使用のためのオレソキシム、ＳＭＡの処置で使用されるべきその医薬組成物、その処置のその方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、その最も広い意味において、筋力低下及び筋委縮を引き起こす、脊髄及び脳幹における進行性の運動ニューロンの喪失により特徴付けられる、遺伝性及び後天性の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の集まりを述べている。ＳＭＡは、筋委縮を生じて麻痺をもたらす、脊髄の前角からのアルファ運動ニューロンの変性により特徴付けられる。このアルファ運動ニューロンの変性は、患者の生命予後をこのようにして実質的に損なう。健康な対象において、これらのニューロンは、脳から筋肉へのメッセージを伝達し、後者の収縮をもたらす。そのような刺激の非存在下では、筋肉は委縮する。引き続いて、筋肉の、より詳細には胴、上腕及び大腿の筋肉の全般性の低下及び麻痺に加えて、これらの障害は、重篤な呼吸器問題を伴い得る。
【０００３】
乳児ＳＭＡは、この神経変性障害の最も重篤な形態である。症候には、筋肉低下、乏しい筋緊張、弱い泣き声、虚弱又は転倒傾向、吸込み又は嚥下の困難、肺又は喉における分泌物の蓄積、授乳困難及び呼吸器感染に対する感受性の増大が挙げられる。脚は、腕より弱くなる傾向があり、発達のマイルストーン（例えば、頭の持ち上げ又はお座り）を達成することができない。一般的には、症候が現れるのが早いほど、寿命は短くなる。運動ニューロン細胞が劣化するにつれて、症候はその後に早く現れる。当該疾患の重篤な形態は致命的であり、全ての形態について治癒は知られていない。ＳＭＡの推移は、運動ニューロン細胞劣化の速度及びその結果生じる衰弱の重症度に直接関連する。しばしば、重篤な形態のＳＭＡを有する乳児は、呼吸を支える筋肉の衰弱による呼吸器疾患により死亡する。より軽い形態のＳＭＡを有する小児は、広範な医療支援、特に、スペクトルのより重篤な末期における医療支援を必要とするかもしれないが、それよりもずっと長く生存する。ＳＭＡ障害の臨床スペクトルは、下記の５つのグループに分類されている：
【０００４】
１）０型ＳＭＡ（子宮内ＳＭＡ）は、当該疾患の最も重篤な形態であり、誕生前から始まる。通常、０型ＳＭＡの最初の症候は、妊娠３０〜３６週に最初に観察され得る胎児の運動低下である。誕生後、これらの新生児は、ほとんど動かず、嚥下及び呼吸が困難である。
【０００５】
２）Ｉ型ＳＭＡ（乳児ＳＭＡ又はＷｅｒｄｎｉｇ−Ｈｏｆｆｍａｎｎ病）は、０〜６か月の間に症候を示し、ＳＭＡの形態も非常に重篤である。患者は、座る能力に達することなく、通常、補助換気なしには、最初の２年以内に死亡する。
【０００６】
３）ＩＩ型ＳＭＡ（中間型ＳＭＡ）は、７〜１８か月齢で始まる。患者は、支持なしで座る能力に達するが、支持なしで立つ又は歩くことはない。このグループにおける予後は、主に、呼吸器合併症の度合いに依存する。
【０００７】
４）ＩＩＩ型ＳＭＡ（若年性ＳＭＡ又はＫｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ病）は、一般的には、１８か月以降に診断される。３型ＳＭＡの個体は、その疾患の経過の間の幾らかの時点で、独りで歩くことができるが、多くの場合、青年又は成人の間に車いす生活になる。
【０００８】
５）ＩＶ型ＳＭＡ（成人発症型ＳＭＡ）。衰弱は、通常、青年期後期に、舌、手又は足において始まり、ついで、身体の他の領域に進行する。成人型ＳＭＡの進行は非常に遅く、平均寿命にはほとんど影響がないか又は平均寿命には影響がない。
【０００９】
全ての形態の脊髄性筋萎縮症は、脊髄の前角からのニューロンの変性後の、進行性の筋肉低下及び麻痺を伴う。ＳＭＡは、現在、乳児死亡の最も一般的な原因の１つを構成している。それは、世界の全ての地域において、少女又は少年に等しく影響を及ぼし、発生率は、１／６０００〜１／１００００の間である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
現在、ニューロンの変性をチェックするための有効な処置は存在しない。ニューロンを死滅から保護する治療的アプローチは、神経栄養タンパク質の供給である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
オレソキシムは、第ＩＩ相臨床試験において、細胞保護剤として調査されてきた。オレソキシムの提唱されている作用メカニズムは、ＳＭＮニューロンを欠損する運動ニューロンの神経変性からの保護と関連付けられている。
【００１２】
オレソキシムのランダム化二重盲検プラセボ対照第２相研究（ＮＴＣ０１３０２６００）が、３〜２５歳のＩＩ型ＳＭＡ及びＩＩＩ型ＳＭＡの患者で行われた。当該臨床試験により、１日あたり１０mg/kgの用量での１００mg/mlのオレソキシムの経口液体懸濁製剤は十分許容されたことが示され、運動機能を維持するのに有力であることが証明された。この研究の結果は、更なる調査がオレソキシムの開発に有益であり得ることを示唆していると考えられる。
【００１３】
驚くべきことに、データ分析に基づいて、運動機能における改善が、１日あたり１５mg/kg超、特に１日あたり１５mg/kg〜１日あたり４０mg/kgの用量に顕著に用量を増加させることにより可能であろうことが特定された。特に、最大の効果は、１日あたり２０mg/kg〜１日あたり３０mg/kgの用量で観察されると予測される。
【００１４】
この驚くべき知見を確認するために、プロトコールが実施例セクションにおいて本明細書中以下に記載されている、更なる研究を開始する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】１０４週での予測された暴露−効果相関（９５％  ＣＩを有する集団平均予測）。
【図２】３０mg/kg/日ｓ．ｃでのオレソキシムは、トランスジェニックＮＳＥ−Ｃｒｅ；ＳＭＮＦ７／Ｆ７マウスの生存を改善する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書で言及された全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全体が参照により援用される。
【００１７】
本願で使用される命名法は、特に断りない限り、ＩＵＰＡＣ体系命名法に基づく。
【００１８】
本発明の種々の特徴及び実施態様が、本明細書に開示されているが、本発明の他の特徴、改変物及び均等物は、提供された教示に基づいて、当業者に明らかである。記載される発明は、提供された実施例及び実施態様に限定されず、種々の代替的な均等物が、当業者に理解される。本明細書で使用する場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が違うように明確に示していなければ、複数形を含む。例えば、「ａ」個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）は、複数の個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ）も含む。
【００１９】
特に断りない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される下記の用語は、以下に示す意味を有する。
【００２０】
「個体」又は「対象」は、ほ乳類である。ほ乳類は、飼育動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト及び非ヒト霊長類、例えば、サル）、ウサギ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含むが、これらに限定されない。特定の実施態様では、個体又は対象は、ヒトである。本発明のある特定の実施態様では、対象は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を有するヒトである。別の具体的な実施態様では、対象は、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活性化する変異若しくは欠失により、ＳＭＮ１遺伝子機能の喪失がもたらされることにより生じるＳＭＡを有するヒトである。
【００２１】
「脊髄性筋萎縮症」（又はＳＭＡ）という用語は、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活性化する変異若しくは欠失により、ＳＭＮ１遺伝子機能の喪失がもたらされることにより生じる疾患に関する。ＳＭＡの症候は、筋肉低下、乏しい筋緊張、弱い泣き声、弱い咳、虚弱又は転倒傾向、吸込み又は嚥下の困難、呼吸困難、肺又は喉における分泌物の蓄積、汗ばんだ手を伴う握り拳、舌のフリック／振動、横になっている時でも一方に頻繁に傾く頭部、腕より弱い傾向の脚、「カエル脚」位置を頻繁に呈する脚、授乳困難、呼吸器感染に対する感受性の増大、腸／膀胱の衰弱、正常体重より低い体重、支持なしには座ることができない、歩けない、ハイハイができない、及び筋緊張低下、無反射、並びに前角細胞の喪失に関連する多発性先天拘縮（関節拘縮症）を含む。
【００２２】
「脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置する」又は「脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の処置」という用語は、１つ以上の下記効果：（ｉ）ＳＭＡの重症度の低下若しくは改善；（ｉｉ）ＳＭＡ発症の遅延；（ｉｉｉ）ＳＭＡの進行阻害；（ｉｖ）対象の入院の減少；（ｖ）対象の入院期間の短縮；（ｖｉ）対象の生存の延長；（ｖｉｉ）対象のＱＯＬの改善；（ｖｉｉｉ）ＳＭＡに関連する症候の回数の減少；（ｉｘ）ＳＭＡに関連する１つ以上の症候の減少若しくは同症候の重症度の改善；（ｘ）ＳＭＡに関連する症候の期間の短縮；（ｘｉ）ＳＭＡに関連する症候の再発の予防；（ｘｉｉ）ＳＭＡの症候の進行若しくは発症の防止、並びに／又は（ｘｉｉｉ）ＳＭＡに関連する症候の進行の防止を含む。より特定の「ＳＭＡを処置する」は、１つ以上の下記有益な効果：（ｉ）筋肉強度の喪失の減少；（ｉｉ）筋肉強度の増大；（ｉｉｉ）筋肉麻痺の減少；（ｉｖ）運動機能の喪失の減少；（ｖ）運動ニューロンの増加；（ｖｉｉ）運動ニューロンの喪失の減少；（ｖｉｉｉ）変性からのＳＭＮ欠損運動ニューロンの保護；（ｉｘ）運動機能の増大；（ｘ）肺機能の増大；及び／又は（ｘｉ）肺機能の喪失の減少を指す。
【００２３】
詳細には、「ＳＭＡを処置する」は、ヒトの乳児若しくはヒトの幼児が支持なしに座る機能をもたらすか又は同機能を維持するのに役立つか、或いは、ヒトの乳児、ヒトの幼児、ヒトの小児若しくはヒトの成人が支持なしに立つ、支持なしに歩く、支持なしに走る、支持なしに呼吸する、支持なしに睡眠中に寝がえりを打つ、若しくは支持なしに嚥下する機能をもたらすか又は同機能を維持するのに役立つ。
【００２４】
「mg/kg」という用語は、処置されるほ乳類、特に、ヒト（すなわち、男性又は女性のヒト）の体重１kgあたり使用されるオレソキシムの用量（mg）を指す。例えば、２０mg/kgは、処置されるほ乳類、特に、ヒト（すなわち、男性又は女性のヒト）の体重１kgあたり、２０ミリグラムのオレソキシムの用量を意味する。
【００２５】
「mg/ml」という用語は、オイルの量（ml）あたりのオレソキシム量（mg）を指す。
【００２６】
本明細書で使用される「１５mg/kg超で」という用語は、特に、「１５mg/kg超の用量で」又は「１５mg/kg超の投薬量で」を指してもよい。
【００２７】
本明細書で使用される「１５mg/kg〜４０mg/kgで」という用語は、特に、「１５mg/kg〜４０mg/kgの用量で」又は「１５mg/kg〜４０mg/kgの投薬量で」を指してもよい。
【００２８】
本明細書で使用される「１５mg/kg〜３０mg/kgで」という用語は、特に、「１５mg/kg〜３０mg/kgの用量で」又は「１５mg/kg〜３０mg/kgの投薬量で」を指してもよい。
【００２９】
本明細書で使用される「２０mg/kg〜３０mg/kgで」という用語は、特に、「２０mg/kg〜３０mg/kgの用量で」又は「２０mg/kg〜３０mg/kgの投薬量で」を指してもよい。
【００３０】
本明細書で使用される「２０mg/kgで」という用語は、特に、「２０mg/kgの用量で」又は「２０mg/kgの投薬量で」を指してもよい。
【００３１】
「活性医薬成分」（又は「ＡＰＩ」）という用語は、ある特定の生物活性を有する、医薬組成物中の化合物又は分子を指す。
【００３２】
「医薬組成物」という用語は、それに含有される有効成分の生物活性が有効であるのを可能にするような形態にあり、当該組成物が投与されるであろう対象に対する許容できない毒性である更なる成分を含有しない、調製物を指す。「薬学的に許容し得る」という用語は、概して、安全で、無毒性で、生物学的にもその他でも非所望でなく、かつ、獣医学及びヒトの医薬用途に許容され得る、医薬組成物を調製するのに有用である材料の性質を指す。
【００３３】
本発明に係るオレソキシムは、ＴＲＯ１９６２２、ＣＡＳ番号２２０３３−８７−０、コレスタ−４−エン−３−オン  オキシム、［（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−［（２Ｒ）−６−メチルヘプタン−２−イル］−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イリデン］ヒドロキシルアミン、又は（ＮＺ）−Ｎ−［（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−［（２Ｒ）−６−メチルヘプタン−２−イル］−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イリデン］ヒドロキシルアミンと（ＮＥ）−Ｎ−［（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−［（２Ｒ）−６−メチルヘプタン−２−イル］−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イリデン］ヒドロキシルアミンとの混合物としても公知である、式（Ｉ）
【化１】
2019517516.tif 000003
で示される化合物、
式（Ｉ’）及び式（Ｉ’’）
【化２】
2019517516.tif 000004
で示される化合物の混合物を指す。当該化合物を製造及び使用する方法は、欧州特許出願公開第１６０１３６３号明細書に記載されている。
【００３４】
当該医薬組成物を製造及び使用する方法は、欧州特許出願公開第２１２４９６１号明細書に記載されている。
【００３５】
一実施態様において、本発明は、１５mg/kg超での、特に１５mg/kg〜４０mg/kgでの、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgでの、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgでの、最も詳細には２０mg/kgでの、ＳＭＡの処置における使用のためのオレソキシムを提供する。
【００３６】
ある特定の実施態様では、本発明は、１５mg/kg超での、特に１５mg/kg〜４０mg/kgでの、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgでの、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgでの、最も詳細には２０mg/kgでの、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＳＭＡの処置における使用のためのオレソキシムを提供する。
【００３７】
より特定の実施態様では、本発明は、１５mg/kg超での、特に１５mg/kg〜４０mg/kgでの、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgでの、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgでの、最も詳細には２０mg/kgでの、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＩＩ型ＳＭＡ又は／及びＩＩＩ型ＳＭＡの処置における使用のためのオレソキシムを提供する。
【００３８】
より特定の実施態様では、本発明は、１５mg/kg超での、特に１５mg/kg〜４０mg/kgでの、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgでの、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgでの、最も詳細には２０mg/kgでの、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＩＩ型ＳＭＡ又はＩＩＩ型ＳＭＡの処置における使用のためのオレソキシムを提供する。
【００３９】
より特定の実施態様では、本発明は、１５mg/kg超での、特に１５mg/kg〜４０mg/kgでの、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgでの、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgでの、最も詳細には２０mg/kgでの、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＩＩ型ＳＭＡ及びＩＩＩ型ＳＭＡの処置における使用のためのオレソキシムを提供する。
【００４０】
より特定の実施態様では、本発明は、１５mg/kg超での、特に１５mg/kg〜４０mg/kgでの、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgでの、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgでの、最も詳細には２０mg/kgでの、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＩＩ型ＳＭＡの処置における使用のためのオレソキシムを提供する。
【００４１】
より特定の実施態様では、本発明は、１５mg/kg超での、特に１５mg/kg〜４０mg/kgでの、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgでの、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgでの、最も詳細には２０mg/kgでの、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＩＩＩ型ＳＭＡの処置における使用のためのオレソキシムを提供する。
【００４２】
最も詳細には、１５mg/kg超での、特に１５mg/kg〜４０mg/kgでの、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgでの、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgでの、最も詳細には２０mg/kgでの、ＳＭＡ、詳細にはＩＩ型ＳＭＡ又は／及びＩＩＩ型ＳＭＡの処置における使用のためのオレソキシムである。
【００４３】
別の実施態様では、本発明は、オレソキシムが、１５mg/kg超で、特に１５mg/kg〜４０mg/kgで、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgで、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgで、最も詳細には２０mg/kgで投与される、特に経口投与される、ＳＭＡの処置における使用のためのオレソキシムオレソキシムを提供する。
【００４４】
ある特定の実施態様では、本発明は、オレソキシムが、１５mg/kg超で、特に１５mg/kg〜４０mg/kgで、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgで、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgで、最も詳細には２０mg/kgで投与される、特に経口投与される、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＳＭＡの処置における使用のためのオレソキシムを提供する。
【００４５】
より特定の実施態様では、本発明は、オレソキシムが、１５mg/kg超で、特に１５mg/kg〜４０mg/kgで、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgで、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgで、最も詳細には２０mg/kgで投与される、特に経口投与される、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＩＩ型ＳＭＡ又は／及びＩＩＩ型ＳＭＡの処置における使用のためのオレソキシムを提供する。
【００４６】
より特定の実施態様では、本発明は、オレソキシムが、１５mg/kg超で、特に１５mg/kg〜４０mg/kgで、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgで、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgで、最も詳細には２０mg/kgで投与される、特に経口投与される、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＩＩ型ＳＭＡ又はＩＩＩ型ＳＭＡの処置における使用のためのオレソキシムを提供する。
【００４７】
より特定の実施態様では、本発明は、オレソキシムが、１５mg/kg超で、特に１５mg/kg〜４０mg/kgで、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgで、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgで、最も詳細には２０mg/kgで投与される、特に経口投与される、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＩＩ型ＳＭＡ及びＩＩＩ型ＳＭＡの処置における使用のためのオレソキシムを提供する。
【００４８】
より特定の実施態様では、本発明は、オレソキシムが、１５mg/kg超で、特に１５mg/kg〜４０mg/kgで、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgで、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgで、最も詳細には２０mg/kgで投与される、特に経口投与される、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＩＩ型ＳＭＡの処置における使用のためのオレソキシムを提供する。
【００４９】
より特定の実施態様では、本発明は、オレソキシムが、１５mg/kg超で、特に１５mg/kg〜４０mg/kgで、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgで、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgで、最も詳細には２０mg/kgで投与される、特に経口投与される、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＩＩＩ型ＳＭＡの処置における使用のためのオレソキシムを提供する。より詳細には、１５mg/kg超での、特に１５mg/kg〜４０mg/kgでの、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgでの、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgでの、最も詳細には２０mg/kgでの、ＳＭＡ、特にＩＩ型ＳＭＡ又は／及びＩＩＩ型ＳＭＡの処置における使用のためのオレソキシム。
【００５０】
一実施態様において、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）にオレソキシムを、１５mg/kg超で、特に１５mg/kg〜４０mg/kgで、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgで、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgで、最も詳細には２０mg/kgで投与することを含む、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法を提供する。特に、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）に、１５mg/kg超で、特に１５mg/kg〜４０mg/kgで、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgで、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgで、最も詳細には２０mg/kgで、オレソキシムを経口投与することにより投与することを含む、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法を提供する。
【００５１】
ある特定の実施態様では、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）にオレソキシムを、１日あたり１５mg/kg超で、特に１日あたり１５mg/kg〜１日あたり４０mg/kgで、より詳細には１日あたり１５mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、更により詳細には１日あたり２０mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、最も詳細には１日あたり２０mg/kgで投与することを含む、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法を提供する。より詳細には、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）に、１日あたり１５mg/kg超で、特に１日あたり１５mg/kg〜１日あたり４０mg/kgで、より詳細には１日あたり１５mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、更により詳細には１日あたり２０mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、最も詳細には１日あたり２０mg/kgで、オレソキシムを経口投与することにより投与することを含む、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法を提供する。最も詳細には、本発明は、オレソキシムが、１日１回で、特に食品と共に投与される、ＳＭＡを処置するための方法を提供する。
【００５２】
更に特定の実施態様では、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）にオレソキシムを、１日あたり１５mg/kg超で、特に１日あたり１５mg/kg〜１日あたり４０mg/kgで、より詳細には１日あたり１５mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、更により詳細には１日あたり２０mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、最も詳細には１日あたり２０mg/kgで投与することを含む、ＩＩ型ＳＭＡ又は／及びＩＩＩ型ＳＭＡを処置するための方法を提供する。より詳細には、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）に、１日あたり１５mg/kg超で、特に１日あたり１５mg/kg〜１日あたり４０mg/kgで、より詳細には１日あたり１５mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、更により詳細には１日あたり２０mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、最も詳細には１日あたり２０mg/kgで、オレソキシムを経口投与することにより投与することを含む、ＩＩ型ＳＭＡ又は／及びＩＩＩ型ＳＭＡを処置するための方法を提供する。
【００５３】
別の特定の実施態様では、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）にオレソキシムを、１日あたり１５mg/kg超で、特に１日あたり１５mg/kg〜１日あたり４０mg/kgで、より詳細には１日あたり１５mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、更により詳細には１日あたり２０mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、最も詳細には１日あたり２０mg/kgで投与することを含む、ＩＩ型ＳＭＡ又はＩＩＩ型ＳＭＡを処置するための方法を提供する。より詳細には、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）に、１日あたり１５mg/kg超で、特に１日あたり１５mg/kg〜１日あたり４０mg/kgで、より詳細には１日あたり１５mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、更により詳細には１日あたり２０mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、最も詳細には１日あたり２０mg/kgで、オレソキシムを経口投与することにより投与することを含む、ＩＩ型ＳＭＡ又はＩＩＩ型ＳＭＡを処置するための方法を提供する。
【００５４】
別の特定の実施態様では、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）にオレソキシムを、１日あたり１５mg/kg超で、特に１日あたり１５mg/kg〜１日あたり４０mg/kgで、より詳細には１日あたり１５mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、更により詳細には１日あたり２０mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、最も詳細には１日あたり２０mg/kgで投与することを含む、ＩＩ型ＳＭＡ及びＩＩＩ型ＳＭＡを処置するための方法を提供する。より詳細には、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）に、１日あたり１５mg/kg超で、特に１日あたり１５mg/kg〜１日あたり４０mg/kgで、より詳細には１日あたり１５mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、更により詳細には１日あたり２０mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、最も詳細には１日あたり２０mg/kgで、オレソキシムを経口投与により投与することを含む、ＩＩ型ＳＭＡ及びＩＩＩ型ＳＭＡを処置するための方法を提供する。
【００５５】
別の特定の実施態様では、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）にオレソキシムを、１日あたり１５mg/kg超で、特に１日あたり１５mg/kg〜１日あたり４０mg/kgで、より詳細には１日あたり１５mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、更により詳細には１日あたり２０mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、最も詳細には１日あたり２０mg/kgで投与することを含む、ＩＩ型ＳＭＡを処置するための方法を提供する。より詳細には、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）に、１日あたり１５mg/kg超で、特に１日あたり１５mg/kg〜１日あたり４０mg/kgで、より詳細には１日あたり１５mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、更により詳細には１日あたり２０mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、最も詳細には１日あたり２０mg/kgで、オレソキシムを経口投与により投与することを含む、ＩＩ型ＳＭＡを処置するための方法を提供する。
【００５６】
別の特定の実施態様では、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）にオレソキシムを、１日あたり１５mg/kg超で、特に１日あたり１５mg/kg〜１日あたり４０mg/kgで、より詳細には１日あたり１５mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、更により詳細には１日あたり２０mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、最も詳細には１日あたり２０mg/kgで投与することを含む、ＩＩＩ型ＳＭＡを処置するための方法を提供する。より詳細には、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）に、１日あたり１５mg/kg超で、特に１日あたり１５mg/kg〜１日あたり４０mg/kgで、より詳細には１日あたり１５mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、更により詳細には１日あたり２０mg/kg〜１日あたり３０mg/kgで、最も詳細には１日あたり２０mg/kgで、オレソキシムを経口投与により投与することを含む、ＩＩＩ型ＳＭＡを処置するための方法を提供する。
【００５７】
別の実施態様では、本発明は、体重１kgあたり２０mgのオレソキシムを投与することを含む、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）における脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法を提供する。特に、本発明は、１日あたり体重１kgあたり２０mgのオレソキシムを投与することを含む、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）における脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法を提供する。
【００５８】
別の実施態様では、本発明は、体重１kgあたり２０mgのオレソキシムを経口投与することを含む、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）における脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法を提供する。特に、本発明は、１日あたり体重１kgあたり２０mgのオレソキシムを経口投与することを含む、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）における脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法を提供する。
【００５９】
別の実施態様では、本発明は、体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの用量を投与することを含む、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）における脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法を提供する。特に、本発明は、１日あたり体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの用量を投与することを含む、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）における脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法を提供する。
【００６０】
別の実施態様では、本発明は、体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの用量を経口投与することを含む、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）における脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法を提供する。特に、本発明は、１日あたり体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの用量を経口投与することを含む、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）における脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法を提供する。
【００６１】
別の実施態様では、本発明は、体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの投薬量を投与することを含む、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）における脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法を提供する。特に、本発明は、１日あたり体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの用量を投与することを含む、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）における脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法を提供する。
【００６２】
別の実施態様では、本発明は、体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの投薬量を経口投与することを含む、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）における脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法を提供する。特に、本発明は、１日あたり体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの用量を経口投与することを含む、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）における脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法を提供する。
【００６３】
更なる実施態様では、本発明は、哺乳類にオレソキシムを、１５mg/kg超で、特に１５mg/kg〜４０mg/kgで、より詳細には１５mg/kg〜３０mg/kgで、更により詳細には２０mg/kg〜３０mg/kgで、最も詳細には２０mg/kgで投与することを含む、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置する方法を提供する。
【００６４】
別の実施態様では、本発明は、投与される、特に１日１回経口投与される、体重１kgあたり１５mg超のオレソキシム、特に体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mgのオレソキシム、より詳細には体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mgのオレソキシム、更により詳細には体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mgのオレソキシム、最も詳細には体重１kgあたり２０mgのオレソキシムを含む、ＳＭＡ（より詳細には、ＩＩ型又は／及びＩＩＩ型ＳＭＡ）の処置における使用のための医薬組成物を提供する。
【００６５】
別の実施態様では、本発明は、投与される、特に１日１回経口投与される、体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mgのオレソキシムを含む、ＳＭＡ（より詳細には、ＩＩ型又は／及びＩＩＩ型ＳＭＡ）の処置における使用のための医薬組成物を提供する。
【００６６】
別の実施態様では、本発明は、投与される、特に１日１回経口投与される、体重１kgあたり２０mgのオレソキシムを含む、ＳＭＡ（より詳細には、ＩＩ型又は／及びＩＩＩ型ＳＭＡ）の処置における使用のための医薬組成物を提供する。
【００６７】
当該医薬組成物は、哺乳類、特に、ヒト（すなわち、男性又は女性のヒト）における脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、特にＩＩ型ＳＭＡ及びＩＩＩ型ＳＭＡを処置するのに使用することができる。
【００６８】
更に別の実施態様では、本発明は、投与される、特に１日１回経口投与される、体重１kgあたり１５mg超のオレソキシム、特に体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mgのオレソキシム、より詳細には体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mgのオレソキシム、更により詳細には体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mgのオレソキシム、最も詳細には体重１kgあたり２０mgのオレソキシムを含む、ＳＭＡ（より詳細には、ＩＩ型又は／及びＩＩＩ型ＳＭＡ）の処置における使用のための医薬組成物であって、オレソキシムと、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、綿実油、若しくは中鎖トリグリセリドの混合物（ESTASAN（登録商標）、MYGLIOL（登録商標））から選択される油又はそれらの油の混合物とを含む、医薬組成物を提供する。
【００６９】
別の実施態様では、本発明は、投与される、特に１日１回経口投与される、体重１kgあたり１５mg超のオレソキシム、特に体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mgのオレソキシム、より詳細には体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mgのオレソキシム、更により詳細には体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mgのオレソキシム、最も詳細には体重１kgあたり２０mgのオレソキシムを含む、ＳＭＡ（より詳細には、ＩＩ型又は／及びＩＩＩ型ＳＭＡ）の処置における使用のための医薬組成物であって、オレソキシムと、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油から選択される油又はそれらの油の混合物とを含む、医薬組成物を提供する。
【００７０】
更に別の実施態様では、本発明は、投与される、特に１日１回経口投与される、体重１kgあたり１５mg超のオレソキシム、特に体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mgのオレソキシム、より詳細には体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mgのオレソキシム、更により詳細には体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mgのオレソキシム、最も詳細には体重１kgあたり２０mgのオレソキシムを含む、ＳＭＡ（より詳細には、ＩＩ型又は／及びＩＩＩ型ＳＭＡ）の処置における使用のための医薬組成物であって、オレソキシムと、ゴマ油、オリーブ油又はダイズ油から選択される油とを含む、医薬組成物を提供する。
【００７１】
更に別の実施態様では、本発明は、投与される、特に１日１回経口投与される、体重１kgあたり１５mg超のオレソキシム、特に体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mgのオレソキシム、より詳細には体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mgのオレソキシム、更により詳細には体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mgのオレソキシム、最も詳細には体重１kgあたり２０mgのオレソキシムを含む、ＳＭＡ（より詳細には、ＩＩ型又は／及びＩＩＩ型ＳＭＡ）の処置における使用のための医薬組成物であって、オレソキシムと、ゴマ油とを含む、医薬組成物を提供する。
【００７２】
本発明によれば、当該化合物は、本明細書に記載された医薬組成物中に、溶液において１０〜２００mg/ml、特に２５〜１５０mg/mlのオレソキシムの範囲にある量で、又は、懸濁液において３０〜５００mg/ml、特に５０〜４００mg/ml、より詳細には１００mg/mlのオレソキシムの範囲にある量で存在することができる。
【００７３】
別の実施態様では、本発明は、ＳＭＡ、特にＩＩ型ＳＭＡ又は／及びＩＩＩ型ＳＭＡの処置のための、体重１kgあたり１５mg超のオレソキシム、特に体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mgのオレソキシム、より詳細には体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mgのオレソキシム、更により詳細には体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mgのオレソキシム、最も詳細には体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの使用を提供する。
【００７４】
別の実施態様では、本発明は、ＳＭＡ、特にＩＩ型ＳＭＡ又は／及びＩＩＩ型ＳＭＡの処置のための、１日あたり体重１kgあたり１５mg超、特に１日あたり体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mg、より詳細には１日あたり体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mg、更により詳細には１日あたり体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mg、最も詳細には１日あたり体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの使用を提供する。
【００７５】
ある特定の実施態様では、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＳＭＡの処置のための、体重１kgあたり１５mg超、特に体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mg、より詳細には体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mg、更により詳細には体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mg、最も詳細には体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの使用を提供する。
【００７６】
ある特定の実施態様では、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＳＭＡの処置のための、１日あたり体重１kgあたり１５mg超、特に１日あたり体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mg、より詳細には１日あたり体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mg、更により詳細には１日あたり体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mg、最も詳細には１日あたり体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの使用を提供する。
【００７７】
より特定の実施態様では、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＩＩ型ＳＭＡ又は／及びＩＩＩ型ＳＭＡの処置のための、体重１kgあたり１５mg超、特に体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mg、より詳細には体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mg、更により詳細には体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mg、最も詳細には体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの使用を提供する。
【００７８】
より特定の実施態様では、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＩＩ型ＳＭＡ又はＩＩＩ型ＳＭＡの処置のための、体重１kgあたり１５mg超、特に体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mg、より詳細には体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mg、更により詳細には体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mg、最も詳細には体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの使用を提供する。
【００７９】
より特定の実施態様では、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＩＩ型ＳＭＡ及びＩＩＩ型ＳＭＡの処置のための、体重１kgあたり１５mg超、特に体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mg、より詳細には体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mg、更により詳細には体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mg、最も詳細には体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの使用を提供する。
【００８０】
より特定の実施態様では、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＩＩ型ＳＭＡ及びＩＩＩ型ＳＭＡの処置のための、１日あたり体重１kgあたり１５mg超、特に１日あたり体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mg、より詳細には１日あたり体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mg、更により詳細には１日あたり体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mg、最も詳細には１日あたり体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの使用を提供する。
【００８１】
別の実施態様では、本発明は、ＳＭＡ、特にＩＩ型ＳＭＡ又は／及びＩＩＩ型ＳＭＡの処置用の医薬の調製のための、体重１kgあたり１５mg超、特に体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mg、より詳細には体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mg、更により詳細には体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mg、最も詳細には体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの使用を提供する。
【００８２】
別の実施態様では、本発明は、ＳＭＡ、特にＩＩ型ＳＭＡ又は／及びＩＩＩ型ＳＭＡの処置用の医薬の調製のための、１日あたり体重１kgあたり１５mg超、特に１日あたり体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mg、より詳細には１日あたり体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mg、更により詳細には１日あたり体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mg、最も詳細には１日あたり体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの使用を提供する。
【００８３】
ある特定の実施態様では、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＳＭＡの処置用の医薬の調製のための、体重１kgあたり１５mg超、特に体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mg、より詳細には体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mg、更により詳細には体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mg、最も詳細には体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの使用を提供する。
【００８４】
ある特定の実施態様では、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＳＭＡの処置用の医薬の調製のための、１日あたり体重１kgあたり１５mg超、特に１日あたり体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mg、より詳細には１日あたり体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mg、更により詳細には１日あたり体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mg、最も詳細には１日あたり体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの使用を提供する。
【００８５】
より特定の実施態様では、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＩＩ型ＳＭＡ又は／及びＩＩＩ型ＳＭＡの処置用の医薬の調製のための、体重１kgあたり１５mg超、特に体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mg、より詳細には体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mg、更により詳細には体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mg、最も詳細には体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの使用を提供する。
【００８６】
より特定の実施態様では、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＩＩ型ＳＭＡ又はＩＩＩ型ＳＭＡの処置用の医薬の調製のための、体重１kgあたり１５mg超、特に体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mg、より詳細には体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mg、更により詳細には体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mg、最も詳細には体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの使用を提供する。
【００８７】
より特定の実施態様では、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＩＩ型ＳＭＡ及びＩＩＩ型ＳＭＡの処置用の医薬の調製のための、体重１kgあたり１５mg超、特に体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mg、より詳細には体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mg、更により詳細には体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mg、最も詳細には体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの使用を提供する。
【００８８】
より特定の実施態様では、本発明は、哺乳類（特に、その必要がある哺乳類）（詳細には、ここで、哺乳類は、ヒト（例えば、男性又は女性のヒト）である）におけるＩＩ型ＳＭＡ及びＩＩＩ型ＳＭＡの処置用の医薬の製造のための、１日あたり体重１kgあたり１５mg超、特に１日あたり体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり４０mg、より詳細には１日あたり体重１kgあたり１５mg〜体重１kgあたり３０mg、更により詳細には１日あたり体重１kgあたり２０mg〜体重１kgあたり３０mg、最も詳細には１日あたり体重１kgあたり２０mgのオレソキシムの使用を提供する。
【００８９】
本発明に係る哺乳類は、特にヒト、より詳細には男性又は女性のヒトである。ヒトは、任意の人種（例えば、コーカサス人又は東洋人）であることができる。
【００９０】
本発明に従う特定の実施態様、方法、使用、医薬組成物において、オレソキシムは、１日１回、より詳細には食品と共に、最も詳細には夕食と共に投与される。
【実施例】
【００９１】
下記実施例は、本発明の実施を単に例証することのみを意図しており、限定として提供されるものではない。
【００９２】
［実施例１］
ランダム化二重盲検プラセボ対照第２相試験（ＮＣＴ０１３０２６００）をベルギー、フランス、ドイツ、イタリア、オランダ、ポーランド及び英国における２２か所の二次治療施設において行った。衰弱及び筋緊張低下、遺伝子診断、運動機能測定（ＭＦＭ）ドメイン１及び２（Ｄ１＋Ｄ２）関連スコア（最大合計の％）≧１５％並びにベースラインでのＨａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ運動機能評価スケール（ＨＦＭＳ）スコア≧３（非歩行≦３８）により確認した２型又は非歩行性３型ＳＭＡを有する３〜２５歳の患者において、オレソキシム（ＴＲＯ１９６２２／ＲＧ６０８３）の安全性及び有効性を評価した。１０mg/kgのオレソキシムの経口懸濁液又はプラセボ（比率２：１）を１０４週間受けさせるために、患者をコンピュータが生成した順序により中央的にランダム化した。１９８名の患者を２０１０年１１月〜２０１１年９月の間募集し、１６５名をオレソキシム（ｎ＝１０８）又はプラセボ（ｎ＝５７）にランダム化した。
【００９３】
ＭＦＭは、診断及び運動機能障害の程度に関わらず、神経筋疾患により影響を受けた個体の運動機能の測定を可能にする検証済みの定量スケールである（Vuillerot et al. Arch Phys Med Rehabil 2013; 94(8): 1555-61）。ＭＦＭは、３２の運動機能評価項目を含み、医師及び理学療法士を含む熟練の評価者により行われる（Vuillerot et al. Arch Phys Med Rehabil 2013; 94(8): 1555-61）。要素分析により、起立及び移動（Ｄ１、１３項目）、軸方向及び近位方向の機能（Ｄ２、１２項目）並びに遠位運動機能（Ｄ３、７項目）を評価する三つの側面を特定した。各項目を４点（０〜３）Ｌｉｋｅｒｔ型スケール（同スケールでは、各選択肢は、患者が機能タスクを達成したレベルの明確な指標を含み、より高いスコアは、より良好な機能を反映する）でスコアする。４点Ｌｉｋｅｒｔスケールのスコアリングは、支援なしでの対象の最大の能力に基づく（Vuillerot et al. Arch Phys Med Rehabil 2013; 94(8): 1555-61）。点数スケールは、下記のとおりである。
−  ０、タスクを開始できない又は開始位置を維持できない；
−  １、タスクを部分的に行う；
−  ２、タスクを不完全に又は不十分に行う（補完的／未制御の運動又は遅延あり）；
−  ３、タスクを完全かつ「正常に」行う。
【００９４】
３つの側面に加えて、総スコアを算出することができる。ここで、全てのスコアは、各項目スコアの最大可能合計（％）として表現される。これを全てのバージョンのＭＦＭに適用する。
【００９５】
・Ｄ１側面は、起立、歩行、及びポジション間の移動（例えば、仰向けから座位）を評価する。
【００９６】
・Ｄ２側面は、仰向けから座位へのタスク並びに軸方向及び近位方向の機能（例えば、腕を上げ、頭を触る能力）に関連するタスクを評価する。
【００９７】
・Ｄ３側面は、コインのピックアップなどの細かい運動技能の複数の評価を含む遠位方向機能を評価する。
【００９８】
ＭＦＭ  Ｄ１＋Ｄ２スコアについての強力な測定特性（妥当性、信頼性、及び変化を検出する能力）の証拠を、ここで言及した臨床試験からのデータを使用して特定した。
【００９９】
オレソキシムに割り当てられた１０８名の患者のうち、５名の患者をポストベースライン評価が存在しないためにＦＡＳから除外した（Vuillerot C, et al., Arch Phys Med Rehabil 2013; 94(8): 1555）。主なプロトコール違反が、３０名の患者に生じた（オレソキシム  ｎ＝１９［１８％］、プラセボ  ｎ＝１１［１９％］）。これらには、正しくないバージョンのＭＦＭが行われた１７名の患者が含まれる。他の主なプロトコール違反は、包含スクリーニング基準からの逸脱（禁止薬物の使用、登録の６か月以内での脊柱側湾のための脊柱ロッド又は固定）、異常な肝臓酵素（ＡＬＴ又はＡＳＴ＞３×正常の上限）、少なくとも２回の診察での処置コンプライアンス≦５０％及び診察日の遅延を含んだ。完全な分析セット（ＦＡＳ）は、１６０名の患者（オレソキシム：ｎ＝１０３；プラセボ：ｎ＝５７）を含んだ（表１）。ここで報告された全ての有効性分析は、完全な分析セット（ＦＡＳ）に基づくものであった。
【０１００】
【表１】
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【０１０１】
ここで言及した臨床試験からの薬物動態（ＰＫ）及び有効性データを、オレソキシム薬物動態暴露（すなわち、平均トラフ濃度範囲）と一時有効性結果（すなわち、ＭＦＭ  Ｄ１＋Ｄ２スコア）との相関を調査するのに使用した。広い動態−薬力学（ＫＰＤ）アプローチを適用した［Jacqmin et al., 2007］。プラセボ群において、経時的な疾患の進行は、線形関数（傾き−０．０２０１単位/週、相対標準誤差２７％）により最も良く説明された。暴露−応答相関も、線形関数（傾き０．２９１単位/ng/mL、相対標準誤差３６％）により最も良く説明された。このことは、オレソキシム（Olesozime）の効果は、１０mg用量ではプラトーに達していなかったので、より高い用量により有効性の増大が導かれるはずであることを示していた（ファイル中のデータ）。
【０１０２】
シミュレーションを、この暴露−応答関数及びその関連する不確実性を使用することにより行った。オレソキシム用量とＰＫ暴露との間の比例性を推定することにより、２０mg/kg用量は、１０mg/kgに比較して２点改善である一次エンドポイントＭＦＭ  Ｄ１＋Ｄ２における２年間の４点改善でベースラインを上回る臨床応答を提供すると予測される（図１）。
【０１０３】
［実施例２］
ｓｍｎ遺伝子の欠失は、マウスにおいて致死的である（初期胚での致死）。ニューロンに限定されたｓｍｎエクソン７の欠失を有する変異マウス（ＮＳＥ−Ｃｒｅ；ＳＭＮＦ７／Ｆ７、ここでは、ＳＭＡトランスジェニックマウスと呼ばれる）は生存でき、重症型の脊髄性筋萎縮症を患うヒト患者において説明されるのと類似する表現型を表わす（Frugier T., Tiziano FD et al. Hum Mol Genet. 2000, 9, 849-858）。
【０１０４】
前臨床試験を、ＳＭＡ患者を処置するためのあり得る効能の徴候について試験するために、オレソキシムを用いて、重症モデルＳＭＮＦ７／Ｆ７；ＮＳＥ−ＣｒｅのＳＭＡのトランスジェニックマウスモデルにおいて行った。実験群を表２に示すように分けた。
【０１０５】
【表２】
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【０１０６】
エンドポイントスコアは、生存（毎日観察）、体重（動物を３回／週で体重測定した）を含んでいた。
【０１０７】
処置の準備：
オレソキシム（粉体）をCremophore EL（SIGMA C5135）、無水エタノール（CARLO ERBA RPE 414571）及びＤＭＳＯ（ALLDRICH 27685-5）（５／５／１０、各％は最終容量）と混合した。完全に溶解した後、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を加えた（最終容量の８５％）。溶液を３日分に十分な容量で調製した。ビヒクルプラセボは、活性原理を含まない賦形剤の同じ混合物で構成した。毎日の処置（皮下注射、１０ml/kg）をＰ２１から開始し、死亡するまで行った。影響を受けたマウスは同マウスが食餌を受けることができなくなったときに倫理的な考慮に従って、又は、対照マウスについては約４５日で、頚椎脱臼により殺処分した。実験はブラインドで行った。
【０１０８】
方法及びツール：
「マンテル−ヘンツェル」とも呼ばれる「対数順位」は、２つの生存曲線を比較するのに使用する統計学的検定であった。それは、R. software（http://lib.stat.cmu.edu/R/CRAN/）からのライブラリ「survival」において既に利用可能であった「Ｋｈｉ２」型検定である。
【０１０９】
当該検定をマウスの３つの群にかつ５つの全てのステージについて同時に適用した。
【０１１０】
２６日より前に死亡した全てのマウスを研究から除外した。合計８匹であった。最終結果は、これにより影響を受けなかったものと考えられた。
【０１１１】
結果：
オレソキシム活性をこのモデルにおいて評価した。トランスジェニックマウスを１０若しくは３０mg/kgのオレソキシム又はビヒクルの皮下注射により、２１日齢で開始し同マウスが死亡するまで毎日処置した。オレソキシムは、３０mg/kgで処置されたマウスにおいて、寿命の有意な延長を誘引した（対数順位検定、ｐ＜０．０５；図１）。ビヒクル処置動物は１５％のみが４０日より長く生存し、一方、オレソキシム処置動物は２５％及び４０％が、１０又は３０mg/kgそれぞれで毎日処置された場合、４０日後に依然として生存していた。いずれの群においても体重に差は無かった。
【０１１２】
群の差は、図２に図示されたように、ステージ５について有意である（Ｐ値０．０５未満）（ここで、２６日目より前に死亡したマウスは除外した）。
【０１１３】
【表３】
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【０１１４】
結論：
１２８匹のマウスにおけるこの研究の主な結果は、３０mg/kgｓ．ｃ．のオレソキシムで誕生後２１日目から死亡するまで毎日処置された（ＳＭＮＦ７／Ｆ７；ＮＳＥ−Ｃｒｅ）マウスは、プラセボで処置されたマウスよりも長い寿命を有することを示している。ビヒクル処置マウスの１５％のみが、４０日より長く生存し、一方、１０及び３０mg/kgそれぞれで処置した群では、２６％及び５０％が、４０日目に依然として生存していた。群の差は、生存について有意である（Ｐ値０．０５未満）（ここで、図２に図示されたように、２６日目より前に死亡したマウスは除外した）。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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