(57)【要約】  本開示は、癌の処置のための方法に関し、この方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量の第１の薬剤および治療有効量の第２の薬剤を投与することを含む。好ましくは、第１の薬剤は、ＥＺＨ２阻害剤、例えば、タゼメトスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、本開示の方法は、乳癌、卵巣癌、または両方を処置するために使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする被験体に、
（ａ）ＥＺＨ２阻害剤を含む治療有効量の第１の薬剤、および
（ｂ）治療有効量の第２の薬剤を投与することを含む、癌の処置の方法。
【請求項２】
前記治療有効量のＥＺＨ２阻害剤が、終点を含めて約１００ｍｇ〜約１６００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療有効量のＥＺＨ２阻害剤が、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約１６００ｍｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記治療有効量のＥＺＨ２阻害剤が約８００ｍｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記治療有効量のＥＺＨ２阻害剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記治療有効量のＥＺＨ２阻害剤が経口投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記治療有効量のＥＺＨ２阻害剤が、カプセルまたは錠剤として投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記癌が卵巣癌である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の薬剤がＤＮＡ付加物を形成する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の薬剤が、カルボプラチンまたはシスプラチンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の薬剤が微小管に結合する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２の薬剤が、パクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２の薬剤が代謝拮抗剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２の薬剤がゲムシタビンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第２の薬剤がメトトレキサートではない、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記第２の薬剤がＤＮＡをインターカレートする、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の薬剤が、トポテカンまたはドキソルビシンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第２の薬剤がアルキル化剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項１９】
前記第２の薬剤がマフォスファミドである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第２の薬剤がＡＫＴ阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項２１】
前記第２の薬剤が、ＭＫ２２０６またはＡＺＤ５３６３である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２の薬剤がＢＣＬ２阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項２３】
前記第２の薬剤がＡＢＴ１９９である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２の薬剤がＢＲＡＦ阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項２５】
前記第２の薬剤がベムラフェニブである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第２の薬剤がブロモドメイン阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項２７】
前記第２の薬剤がＪＱ１である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記第２の薬剤がＣＨＫ１／２阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項２９】
前記第２の薬剤がＬＹ２６０６３１８である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記第２の薬剤がＤＮＭＴ阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項３１】
前記第２の薬剤が、デシタビンまたはアザシチジンである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記第２の薬剤がＥＧＦＲ阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項３３】
前記第２の薬剤が、エルロチニブまたはラパチニブである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記第２の薬剤が、ＥＧＦＲ阻害剤およびＥＲＢＢ２阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項３５】
前記第２の薬剤がラパチニブである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記第２の薬剤がＨＤＡＣ阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項３７】
前記第２の薬剤が、ボリノスタット、パノビノスタット、モセチノスタット、エンチノスタット、またはロミデプシンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記第２の薬剤がＭＥＫ１／２阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項３９】
前記第２の薬剤がトラメチニブである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記第２の薬剤がｍＴＯＲ阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項４１】
前記第２の薬剤がラパマイシンである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記第２の薬剤がｐａｎ  ＡＫＴ阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項４３】
前記第２の薬剤がＧＳＫ６９０６９３である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記第２の薬剤がＰＡＲＰ阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項４５】
前記第２の薬剤がオラパリブである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記第２の薬剤がＰＩ３キナーゼ阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項４７】
前記第２の薬剤が、ＢＹＬ７１９、ＢＫＭ１２０、またはピクチリシブである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記第２の薬剤がＶＥＧＦ阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項４９】
前記第２の薬剤がＡＺＤ２１７１である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記第２の薬剤がＷｅｅ１阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項５１】
前記第２の薬剤がＡＺＤ２１７１である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記癌が乳癌である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記第２の薬剤がＭＥＫ阻害剤である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記第２の薬剤がトラメチニブである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記第２の薬剤がＳＲＣキナーゼ阻害剤である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記第２の薬剤が、ＢＣＲまたはＡＢＬ  ＳＲＣキナーゼ阻害剤である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記第２の薬剤がダサチニブである、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記第２の薬剤がオーロラＡおよびＶＥＧＲ二重阻害剤である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
前記第２の薬剤がＥＮＭＤ−２０７６である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記第２の薬剤がｍＴＯＲ阻害剤である、請求項５２に記載の方法。
【請求項６１】
前記第２の薬剤がエベロリムスである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記第２の薬剤がＣＤＫ阻害剤である、請求項５２に記載の方法。
【請求項６３】
前記第２の薬剤がディナシクリブである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記第２の薬剤が微小管阻害剤である、請求項５２に記載の方法。
【請求項６５】
前記第２の薬剤がパクリタキセルである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記第２の薬剤が、アントラサイクリントポイソメラーゼ阻害剤である、請求項５２に記載の方法。
【請求項６７】
前記第２の薬剤がエピルビシンである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記第２の薬剤が、抗プロゲステロンおよび抗グルココルチコイドである、請求項５２に記載の方法。
【請求項６９】
前記第２の薬剤がミフェプリストンである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記第２の薬剤がＰＡＲＰ阻害剤である、請求項５２に記載の方法。
【請求項７１】
前記第２の薬剤が、イニパリブまたはオラパリブである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記第２の薬剤がＡＫＴ阻害剤である、請求項５２に記載の方法。
【請求項７３】
前記第２の薬剤がＭＫ２２０６である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記第２の薬剤がアルキル化剤である、請求項５２に記載の方法。
【請求項７５】
前記第２の薬剤がマフォスファミドである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記第２の薬剤がエストロゲンアゴニストである、請求項５２に記載の方法。
【請求項７７】
前記第２の薬剤がクエン酸タモキシフェンである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記第２の薬剤がアロマターゼ阻害剤である、請求項５２に記載の方法。
【請求項７９】
前記第２の薬剤が、アナストゾールまたはレトロゾールである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記第２の薬剤が、ＥＧＦＲ阻害剤およびＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２阻害剤である、請求項５２に記載の方法。
【請求項８１】
前記第２の薬剤がラパチニブである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記第２の薬剤が、ＤＮＡ低メチル化を誘発する、請求項５２に記載の方法。
【請求項８３】
前記第２の薬剤が、アザシチジン、デシタビン、またはＳＧＩ１０２７である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記第２の薬剤がトポイソメラーゼ阻害剤である、請求項５２に記載の方法。
【請求項８５】
前記第２の薬剤がエトポシドである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記第２の薬剤がヌクレオシド代謝阻害剤である、請求項５２に記載の方法。
【請求項８７】
前記第２の薬剤がゲムシタビンである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８８】
前記第２の薬剤が白金系のＤＮＡ架橋剤である、請求項５２に記載の方法。
【請求項８９】
前記第２の薬剤がシスプラチンである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記第２の薬剤がブロモドメイン阻害剤である、請求項５２に記載の方法。
【請求項９１】
前記第２の薬剤がＪＱ１である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記第２の薬剤が、ＰＩ３キナーゼおよびｐ１１０α／β／δ／υ阻害剤である、請求項５２に記載の方法。
【請求項９３】
前記第２の薬剤がＢＫＭ１２０である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記ＥＺＨ２阻害剤および前記第２の薬剤が同時に投与される、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記ＥＺＨ２阻害剤および前記第２の薬剤が逐次的に投与される、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、前記第２の薬剤の前に投与される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記第２の薬剤が、前記ＥＺＨ２阻害剤の前に投与される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、タゼメトスタットまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年１月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／２８９，０５０号明細書の利益および優先権を主張し、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
本開示は、ヒストンＨ３のリシン２７（Ｈ３−Ｋ２７）のモノメチル化からトリメチル化を触媒するＰＲＣ２複合体の触媒サブユニットであるヒトヒストンメチルトランスフェラーゼＥＺＨ２の阻害剤と、１つまたは複数の他の治療剤、特に抗癌剤とを含む組成物、および癌を処置するための併用療法の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌の併用療法処置は、一つには複数の手段によって疾患を攻撃することの利点が認められたことが理由で、ますます普及してきた。多くの有効な併用療法処置が過去数十年かけて確認されてきたが、癌による死亡数が毎年継続して多いことを考慮すると、抗癌処置において使用するための有効な治療レジメンを突き止める必要性が継続的に存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、ＥＺＨ２を阻害すると、スニチニブなどの抗ＶＥＧＦ剤に対する感受性が高くなるという発見に一部基づいている。したがって、本開示の一態様は、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤と、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤とを投与することによる、癌を処置する方法を必要とする被検体（例えば、患者）における癌を処置する方法に関する。特定の好ましい実施形態では、本開示は、ＥＺＨ２ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤タゼメトスタット（ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔ）および第２の抗癌剤を含む組成物を提供する。特定の好ましい実施形態では、本開示は、ＥＺＨ２ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤タゼメトスタット、ならびに乳癌および／または卵巣癌の処置のための第２の抗癌剤を含む組成物を提供する。
【０００５】
本開示は、癌の処置のための方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験体に、（ａ）ＥＺＨ２阻害剤を含む治療有効量の第１の薬剤、および（ｂ）治療有効量の第２の薬剤を投与することを含む。さらなる実施形態では、本開示は、癌の処置のための方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験体に、（ａ）タゼメトスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の第１の薬剤、および（ｂ）治療有効量の第２の薬剤を投与することを含む。特定の実施形態では、第１の薬剤および／または第２の薬剤は、薬学的に許容される担体を含むことができる。薬学的に許容される担体は、第１および第２の薬剤で同じであってもよいし、第１の薬剤と第２の薬剤との間で異なってもよい。
【０００６】
本開示の方法によると、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤は、終点を含めて約１００ｍｇ〜約１６００ｍｇであり得る。特定の実施形態では、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤は、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇ、または約１６００ｍｇであり得る。特定の実施形態では、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤は、約８００ｍｇであり得る。
【０００７】
本開示の方法によると、治療有効量のタゼメトスタットまたはその薬学的に許容される塩は、終点を含めて約１００ｍｇ〜約１６００ｍｇであり得る。特定の実施形態では、治療有効量のタゼメトスタットまたはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約１６００ｍｇであり得る。特定の実施形態では、治療有効量のタゼメトスタットまたはその薬学的に許容される塩は、約８００ｍｇであり得る。
【０００８】
本開示の方法によると、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤は、１日２回（ＢＩＤ）投与することができる。
【０００９】
本開示の方法によると、治療有効量のタゼメトスタットまたはその薬学的に許容される塩は、１日２回（ＢＩＤ）投与することができる。
【００１０】
本開示の方法によると、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を経口投与することができる。例えば、治療有効量のタゼメトスタットまたはその薬学的に許容される塩は、カプセルまたは錠剤として投与することができる。
【００１１】
本開示の方法によると、治療有効量のタゼメトスタットまたはその薬学的に許容される塩は経口投与することができる。例えば、治療有効量のタゼメトスタットまたはその薬学的に許容される塩は、カプセルまたは錠剤として投与することができる。
【００１２】
本開示の方法は、卵巣癌、乳癌、またはその両方を処置することを含むことができる。
【００１３】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤は、ＤＮＡ付加物を形成することができる。ＤＮＡ付加物を形成することができる例示的な第２の薬剤としては、カルボプラチンおよびシスプラチンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００１４】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤は、微小管に結合することができる。微小管に結合することができる例示的な第２の薬剤としては、パクリタキセルおよびドセタキセルが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００１５】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤は、代謝拮抗剤であり得る。代謝拮抗剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ゲムシタビンが挙げられるが、これに限定されるものではない。これらの実施形態の特定の態様では、代謝拮抗剤は、メトトレキサートを含まなくてもよい。
【００１６】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤は、ＤＮＡをインターカレートすることができる。ＤＮＡをインターカレートすることができる例示的な第２の薬剤としては、トポテカンおよびドキソルビシンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００１７】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤はアルキル化剤であり得る。アルキル化剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、マフォスファミドが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００１８】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤はＡＫＴ阻害剤であり得る。ＡＫＴ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ＭＫ２２０６およびＡＺＤ５３６３が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００１９】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤はＢＣＬ２阻害剤であり得る。ＢＣＬ２阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ＡＢＴ１９９が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２０】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤はＢＲＡＦ阻害剤であり得る。ＢＲＡＦ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ベムラフェニブが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２１】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤はブロモドメイン阻害剤であり得る。ブロモドメイン阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ＪＱ１が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２２】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤はＣＨＫ１／２阻害剤であり得る。ＣＨＫ１／２阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ＬＹ２６０６３１８が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２３】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤はＤＮＭＴ阻害剤であり得る。ＤＮＭＴ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、デシタビンおよびアザシチジンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２４】
本開示の方法の特定の実施形態では、特に、癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤はＥＧＦＲ阻害剤であり得る。ＥＧＦＲ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、エルロチニブおよびラパチニブが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２５】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤は、ＥＧＦＲ阻害剤およびＥＲＢＢ２阻害剤であり得る。ＥＧＦＲ阻害剤およびＥＲＢＢ２阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ラパチニブが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２６】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤はＨＤＡＣ阻害剤であり得る。ＨＤＡＣ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ボリノスタット、パノビノスタット、モセチノスタット、エンチノスタット、およびロミデプシンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２７】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤はＭＥＫ１／２阻害剤であり得る。ＭＥＫ１／２阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、トラメチニブが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２８】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤はｍＴＯＲ阻害剤であり得る。ｍＴＯＲ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ラパマイシンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２９】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤はｐａｎ  ＡＫＴ阻害剤であり得る。ｐａｎ  ＡＫＴ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ＧＳＫ６９０６９３が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３０】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤はＰＡＲＰ阻害剤であり得る。ＰＡＲＰ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、オラパリブが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３１】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤はＰＩ３キナーゼ阻害剤であり得る。ＰＩ３キナーゼ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ＢＹＬ７１９、ＢＫＭ１２０、およびピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３２】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤はＶＥＧＦ阻害剤であり得る。ＶＥＧＦ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ＡＺＤ２１７１が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３３】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が卵巣癌である実施形態では、第２の薬剤はＷｅｅ１阻害剤であり得る。Ｗｅｅ１阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ＡＺＤ２１７１が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３４】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が乳癌である実施形態では、第２の薬剤はＭＥＫ阻害剤であり得る。ＭＥＫ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、トラメチニブが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３５】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が乳癌である実施形態では、第２の薬剤はＳＲＣキナーゼ阻害剤であり得る。ＳＲＣキナーゼ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ＢＣＲおよび／またはＡＢＬ  ＳＲＣキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これに限定されるものではない。ＳＲＣキナーゼ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ダサチニブが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３６】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が乳癌である実施形態では、第２の薬剤は、オーロラＡおよびＶＥＧＲ二重阻害剤であり得る。オーロラＡおよびＶＥＧＲ二重阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ＥＮＭＤ−２０７６が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３７】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が乳癌である実施形態では、第２の薬剤はｍＴＯＲ阻害剤であり得る。ｍＴＯＲ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、エベロリムスが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３８】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が乳癌である実施形態では、第２の薬剤はＣＤＫ阻害剤であり得る。ＣＤＫ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ディナシクリブ（ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３９】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が乳癌である実施形態では、第２の薬剤は微小管阻害剤であり得る。微小管阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、パクリタキセルが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００４０】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が乳癌である実施形態では、第２の薬剤は、アントラサイクリントポイソメラーゼ阻害剤であり得る。アントラサイクリントポイソメラーゼ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、エピルビシンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００４１】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が乳癌である実施形態では、第２の薬剤は、抗プロゲステロンおよび抗グルココルチコイドであり得る。抗プロゲステロンおよび抗グルココルチコイドであり得る例示的な第２の薬剤としては、ミフェプリストンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００４２】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が乳癌である実施形態では、第２の薬剤はＰＡＲＰ阻害剤であり得る。ＰＡＲＰ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、イニパリブおよびオラパリブが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００４３】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が乳癌である実施形態では、第２の薬剤はＡＫＴ阻害剤であり得る。ＡＫＴ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ＭＫ２２０６が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００４４】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が乳癌である実施形態では、第２の薬剤はアルキル化剤であり得る。アルキル化剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、マフォスファミドが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００４５】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が乳癌である実施形態では、第２の薬剤はエストロゲンアゴニストであり得る。エストロゲンアゴニストであり得る例示的な第２の薬剤としては、クエン酸タモキシフェンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００４６】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が乳癌である実施形態では、第２の薬剤はアロマターゼ阻害剤であり得る。アロマターゼ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、アナストゾール（ａｎａｓｔｏｚｏｌｅ）およびレトロゾールが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００４７】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が乳癌である実施形態では、第２の薬剤は、ＥＧＦＲ阻害剤およびＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２阻害剤であり得る。ＥＧＦＲ阻害剤およびＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ラパチニブが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００４８】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が乳癌である実施形態では、第２の薬剤は、低メチル化を誘発することができる。低メチル化を誘発することができる例示的な第２の薬剤としては、アザシチジン、デシタビン、およびＳＧＩ１０２７が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００４９】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が乳癌である実施形態では、第２の薬剤は、トポイソメラーゼ阻害剤であり得る。トポイソメラーゼ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、エトポシドが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００５０】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が乳癌である実施形態では、第２の薬剤は、ヌクレオシド代謝阻害剤であり得る。ヌクレオシド代謝阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ゲムシタビンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００５１】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が乳癌である実施形態では、第２の薬剤は白金系のＤＮＡ架橋剤であり得る。白金系のＤＮＡ架橋剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、シスプラチンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００５２】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が乳癌である実施形態では、第２の薬剤はブロモドメイン阻害剤であり得る。ブロモドメイン阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ＪＱ１が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００５３】
本開示の方法の特定の実施形態、特に癌が乳癌である実施形態では、第２の薬剤は、ＰＩ３キナーゼおよびｐ１１０α／β／δ／υ阻害剤であり得る。ＰＩ３キナーゼおよびｐ１１０α／β／δ／υ阻害剤であり得る例示的な第２の薬剤としては、ＢＫＭ１２０が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００５４】
本開示の第２の抗癌剤は、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与することができる。
【００５５】
本開示の方法によると、治療有効量のタゼメトスタットまたはその薬学的に許容される塩と第２の薬剤とを同時に投与することができる。あるいは、治療有効量のタゼメトスタットまたはその薬学的に許容される塩と第２の薬剤とを逐次的に投与することができる。特定の実施形態では、タゼメトスタットまたはその薬学的に許容される塩は、第２の薬剤の前に投与することができる。特定の実施形態では、第２の薬剤は、タゼメトスタットまたは薬学的に許容されるその塩の前に投与することができる。
【００５６】
本開示の方法の特定の実施形態では、第１の薬剤は、ＥＺＨ２阻害剤、例えば、以下の式（ＶＩａ）：
【化１】
2019503391.tif 000002
の化合物を含むことができる。
【００５７】
本開示の方法によると、式（ＶＩａ）の化合物には、以下の特徴のうち１つまたは複数を含めることができる。
【００５８】
ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５９】
ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になっての、０または１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび４〜１２員（例えば、４〜７員）ヘテロシクロアルキル環は、１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換されている。
【００６０】
Ｑ３は結合または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルリンカーである。
【００６１】
Ｔ３はＨ、ハロ、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、または−ＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６２】
Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜１２員（例えば、４〜７員）ヘテロシクロアルキルであり、各々が１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換されている。例えば、Ｒ７はＨではない。
【００６３】
Ｒ７は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換された４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【００６４】
Ｒ７はピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、各々が１つの−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換されている。
【００６５】
Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または４〜１２員（例えば、４〜７員）ヘテロシクロアルキルである。
【００６６】
Ｑ５は結合であり、Ｔ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または４〜１２員（例えば、４〜７員）ヘテロシクロアルキルである。
【００６７】
Ｑ５はＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または４〜１２員（例えば、４〜７員）ヘテロシクロアルキルである。
【００６８】
Ｑ５はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５はＨまたはＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【００６９】
Ｑ５はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑである。
【００７０】
Ｒ７はシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、各々が１つの−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換されている。
【００７１】
Ｑ５はＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００７２】
Ｒ７はイソプロピルである。
【００７３】
Ｒ２およびＲ４は各々独立にＨ、またはアミノで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、もしくはＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【００７４】
Ｒ８はＨ、メチルまたはエチルである。
【００７５】
Ｒ８はメチルである。
【００７６】
Ｒ８はエチルである。
【００７７】
Ｒ８は４〜７−ヘテロシクロアルキル、例えば、テトラヒドロピランである。
【００７８】
本開示の方法の特定の好ましい実施形態では、式（ＶＩａ）の化合物は、以下の式：
【化２】
2019503391.tif 000003
を有するタゼメトスタット（化合物４４、化合物Ａ、化合物Ａ、ＥＰＺ−６４３８、およびＥ７４３８としても知られている）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００７９】
本開示の方法の特定の実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、以下の式：
【化３】
2019503391.tif 000004
を有する化合物Ｂ、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００８０】
本開示の方法の特定の実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、以下の式：
【化４】
2019503391.tif 000005
を有する化合物Ｃ（ＥＰＺ０１１９８９としても知られている）、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００８１】
本開示の方法の特定の実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、以下の式：
【化５】
2019503391.tif 000006
を有する化合物Ｄ、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００８２】
本開示の治療剤（第１および／または第２の薬剤を含む）は、経口経路、静脈経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介する直接吸収を含むが、これに限定されるものではない任意の適切な経路によって投与することができる。治療剤は、同じ経路または異なる経路によって投与することができる。
【００８３】
本開示で取り上げられる併用療法の方法によって相乗効果を得ることができ、治療剤（例えば、タゼメトスタットおよび第２の抗癌剤）の併用の効果は、この治療剤のいずれかの単剤としての投与から得られる効果の和より大きい。相乗効果はまた、治療剤のいずれかの単剤としての投与では達成し得ない効果でもあり得る。相乗効果として、腫瘍サイズの低減、腫瘍増殖の阻害、または被験体の生存率の増加による癌を処置する効果を挙げることができるが、これに限定されるものではない。また、相乗効果として、癌細胞生存率の低減、癌細胞死の誘導、および癌細胞増殖の阻害または遅延も挙げることができる。
【００８４】
本開示の被験体は、乳癌、卵巣癌、またはその両方を含むが、これに限定されるものではない癌を有する。本開示の被験体は、あらゆる種であり得るが；被験体は、好ましくはヒトである。本開示の被験体は、あらゆる年齢であり得るが；被験体は、好ましくは青年期後である。被験体は、病期０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶを含むが、これに限定されるものではない任意の病期によって特徴付けられる癌を有し得る。被験体の乳癌および／または卵巣癌は、原発性または二次性腫瘍であり得る。被験体の癌は転移性であり得る。被験体の乳癌および／または卵巣癌は、別の原発部位から乳房および／または卵巣に転移したものであり得る。
【００８５】
本開示の被験体は、野生型ＥＺＨ２を発現し得る。
【００８６】
本開示の被検体は、変異型ＥＺＨ２を発現している任意のヒト被検体を含む。例えば、変異型ＥＺＨ２は１つまたは複数の変異を含み、その変異は、置換、点変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、欠失、または挿入である。本開示の変異型ＥＺＨ２は、基質ポケットドメイン中に変異を含んでもよい。変異型ＥＺＨ２は、アミノ酸Ｙ６４１で置換を有していてもよい。好ましくは、変異型ＥＺＨ２は以下の変異、すなわち、アミノ酸位置６４１における野生型残基チロシン（Ｙ）からフェニルアラニン（Ｆ）への置換（Ｙ６４１Ｆ）；アミノ酸位置６４１における野生型残基チロシン（Ｙ）からヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｙ６４１Ｈ）；アミノ酸位置６４１における野生型残基チロシン（Ｙ）からアスパラギン（Ｎ）への置換（Ｙ６４１Ｎ）；アミノ酸位置６４１における野生型残基チロシン（Ｙ）からセリン（Ｓ）への置換（Ｙ６４１Ｓ）；およびアミノ酸位置６４１における野生型残基チロシン（Ｙ）からシステイン（Ｃ）への置換（Ｙ６４１Ｃ）のうち１つを有する。
【００８７】
ＥＺＨ２の他の変異として、アミノ酸位置６７７における野生型残基アラニン（Ａ）からグリシン（Ｇ）への置換（Ａ６７７Ｇ）、アミノ酸位置６８７における野生型残基アラニン（Ａ）からバリン（Ｖ）への置換（Ａ６８７Ｖ）、アミノ酸位置６７４における野生型残基バリン（Ｖ）からメチオニン（Ｍ）への置換（Ｖ６７４Ｍ）、アミノ酸位置６８５における野生型残基アルギニン（Ｒ）からヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６８５Ｈ）、アミノ酸位置６８５における野生型残基アルギニン（Ｒ）からシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ６８５Ｃ）、アミノ酸位置３２２における野生型残基アスパラギン（Ｎ）からセリン（Ｓ）への置換（Ｎ３２２Ｓ）、アミノ酸位置２８８における野生型残基アルギニン（Ｒ）からグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ２８８Ｑ）、アミノ酸位置５７３における野生型残基スレオニン（Ｔ）からイソロイシン（Ｉ）への置換（Ｔ５７３Ｉ）、アミノ酸位置６６４における野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）からグルタミン酸（Ｅ）への置換（Ｄ６６４Ｅ）、アミノ酸位置４５８における野生型残基アルギニン（Ｒ）からグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ４５８Ｑ）、アミノ酸位置２４９における野生型残基グルタミン酸（Ｅ）からリシン（Ｋ）への置換（Ｅ２４９Ｋ）、アミノ酸位置６８４における野生型残基アルギニン（Ｒ）からシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ６８４Ｃ）、アミノ酸位置６２８における野生型残基アルギニン（Ｒ）からヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６２８Ｈ）、アミノ酸位置５０１における野生型残基グルタミン（Ｑ）からヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｑ５０１Ｈ）、アミノ酸位置１９２における野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）からアスパラギン（Ｎ）への置換（Ｄ１９２Ｎ）、アミノ酸位置６６４における野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）からバリン（Ｖ）への置換（Ｄ６６４Ｖ）、アミノ酸位置７０４における野生型残基バリン（Ｖ）からロイシン（Ｌ）への置換（Ｖ７０４Ｌ）、アミノ酸位置１３２における野生型残基プロリン（Ｐ）からセリン（Ｓ）への置換（Ｐ１３２Ｓ）、アミノ酸位置６６９における野生型残基グルタミン酸（Ｅ）からリシン（Ｋ）への置換（Ｅ６６９Ｋ）、アミノ酸位置２５５における野生型残基アラニン（Ａ）からスレオニン（Ｔ）への置換（Ａ２５５Ｔ）、アミノ酸位置７２６における野生型残基グルタミン酸（Ｅ）からバリン（Ｖ）への置換（Ｅ７２６Ｖ）、アミノ酸位置５７１における野生型残基システイン（Ｃ）からチロシン（Ｙ）への置換（Ｃ５７１Ｙ）、アミノ酸位置１４５における野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）からシステイン（Ｃ）への置換（Ｆ１４５Ｃ）、アミノ酸位置６９３における野生型残基アスパラギン（Ｎ）からスレオニン（Ｔ）への置換（Ｎ６９３Ｔ）、アミノ酸位置１４５における野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）からセリン（Ｓ）への置換（Ｆ１４５Ｓ）、アミノ酸位置１０９における野生型残基グルタミン（Ｑ）からヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｑ１０９Ｈ）、アミノ酸位置６２２における野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）からシステイン（Ｃ）への置換（Ｆ６２２Ｃ）、アミノ酸位置１３５における野生型残基グリシン（Ｇ）からアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ１３５Ｒ）、アミノ酸位置１６８における野生型残基アルギニン（Ｒ）からグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ１６８Ｑ）、アミノ酸位置１５９における野生型残基グリシン（Ｇ）からアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ１５９Ｒ）、アミノ酸位置３１０における野生型残基アルギニン（Ｒ）からシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ３１０Ｃ）、アミノ酸位置５６１における野生型残基アルギニン（Ｒ）からヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ５６１Ｈ）、アミノ酸位置６３４における野生型残基アルギニン（Ｒ）からヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６３４Ｈ）、アミノ酸位置６６０における野生型残基グリシン（Ｇ）からアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ６６０Ｒ）、アミノ酸位置１８１における野生型残基チロシン（Ｙ）からシステイン（Ｃ）への置換（Ｙ１８１Ｃ）、アミノ酸位置２９７における野生型残基ヒスチジン（Ｈ）からアルギニン（Ｒ）への置換（Ｈ２９７Ｒ）、アミノ酸位置６１２における野生型残基システイン（Ｃ）からセリン（Ｓ）への置換（Ｃ６１２Ｓ）、アミノ酸位置６９４における野生型残基ヒスチジン（Ｈ）からチロシン（Ｙ）への置換（Ｈ６９４Ｙ）、アミノ酸位置６６４における野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）からアラニン（Ａ）への置換（Ｄ６６４Ａ）、アミノ酸位置１５０における野生型残基イソロイシン（Ｉ）からスレオニン（Ｔ）への置換（Ｉ１５０Ｔ）、アミノ酸位置２６４における野生型残基イソロイシン（Ｉ）からアルギニン（Ｒ）への置換（Ｉ２６４Ｒ）、アミノ酸位置６３６における野生型残基プロリン（Ｐ）からロイシン（Ｌ）への置換（Ｐ６３６Ｌ）、アミノ酸位置７１３における野生型残基イソロイシン（Ｉ）からスレオニン（Ｔ）への置換（Ｉ７１３Ｔ）、アミノ酸位置５０１における野生型残基グルタミン（Ｑ）からプロリン（Ｐ）への置換（Ｑ５０１Ｐ）、アミノ酸位置２４３における野生型残基リシン（Ｋ）からグルタミン（Ｑ）への置換（Ｋ２４３Ｑ）、アミノ酸位置１３０における野生型残基グルタミン酸（Ｅ）からアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｅ１３０Ｄ）、アミノ酸位置５０９における野生型残基アルギニン（Ｒ）からグリシン（Ｇ）への置換（Ｒ５０９Ｇ）、アミノ酸位置５６６における野生型残基アルギニン（Ｒ）からヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ５６６Ｈ）、アミノ酸位置６７７における野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）からヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｄ６７７Ｈ）、アミノ酸位置４６６における野生型残基リシン（Ｋ）からアスパラギン（Ｎ）への置換（Ｋ４６６Ｎ）、アミノ酸位置７８における野生型残基アルギニン（Ｒ）からヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ７８Ｈ）、アミノ酸位置１における野生型残基リシン（Ｋ）からメチオニン（Ｍ）への置換（Ｋ６Ｍ）、アミノ酸位置５３８における野生型残基セリン（Ｓ）からロイシン（Ｌ）への置換（Ｓ５３８Ｌ）、アミノ酸位置１４９における野生型残基ロイシン（Ｌ）からグルタミン（Ｑ）への置換（Ｌ１４９Ｑ）、アミノ酸位置２５２における野生型残基ロイシン（Ｌ）からバリン（Ｖ）への置換（Ｌ２５２Ｖ）、アミノ酸位置６７４における野生型残基ロイシン（Ｌ）からバリン（Ｖ）への置換（Ｌ６７４Ｖ）、アミノ酸位置６５６における野生型残基アラニン（Ａ）からバリン（Ｖ）への置換（Ａ６５６Ｖ）、アミノ酸位置７３１における野生型残基アラニン（Ａ）からアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｙ７３１Ｄ）、アミノ酸位置３４５における野生型残基アラニン（Ａ）からスレオニン（Ｔ）への置換（Ａ３４５Ｔ）、アミノ酸位置２４４における野生型残基アラニン（Ａ）からアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｙ２４４Ｄ）、アミノ酸位置５７６における野生型残基システイン（Ｃ）からトリプトファン（Ｗ）への置換（Ｃ５７６Ｗ）、アミノ酸位置６４０における野生型残基アスパラギン（Ｎ）からリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６４０Ｋ）、アミノ酸位置６７５における野生型残基アスパラギン（Ｎ）からリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６７５Ｋ）、アミノ酸位置５７９における野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）からチロシン（Ｙ）への置換（Ｄ５７９Ｙ）、アミノ酸位置６９３における野生型残基アスパラギン（Ｎ）からイソロイシン（Ｉ）への置換（Ｎ６９３Ｉ）、およびアミノ酸位置６９３における野生型残基アスパラギン（Ｎ）からリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６９３Ｋ）を挙げることができるが、これに限定されるものではない。
【００８８】
ＥＺＨ２の他の変異として、アミノ酸位置７３０、３９１、４６１、４４１、２３５、２５４、５６４、６６２、７１５、４０５、６８５、６４、７３、６５６、７１８、３７４、５９２、５０５、７３０もしくは３６３または核酸配列の対応するヌクレオチド位置でのフレームシフト；アミノ酸位置１４８および１４９でのグルタミン酸（Ｅ）およびロイシン（Ｌ）の欠失、またはアミノ酸位置７３３、２５、３１７、６２、５５３、３２８、５８、２０７、１２３、６３、１３７または６０でのナンセンス変異を挙げることができる。
【００８９】
他に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を持つ。本明細書では、単数形は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数形をさらに含む。本開示の実施または試験において、本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料を使用してもよいが、好適な方法および材料を下記に記載する。本明細書に記載した刊行物、特許出願、特許および他の参考文献はすべて援用する。本明細書に引用する参考文献は、特許請求の範囲に記載されている発明に対する従来技術と認めるものではない。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法および例は単に例示のためのものであり、限定的であることを意図するものではない。
【００９０】
本開示の他の特徴と利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
図面の簡単な説明
【図１】図１は、実施例１の実験手順を示す概略図である。
【図２】図２は、実施例２の実験手順を示す概略図である。
【図３】図３は、ＥＺＨ２タンパク質の構造の例示である。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
詳細な説明
本開示は、ＥＺＨ２阻害剤および第２の抗癌剤を含む癌の処置のための併用療法を提供する。一部の実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、本明細書で提供される化合物である。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタットである。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤と第２の抗癌剤との組み合わせは相乗効果を示す。
【００９３】
実施例１に記載されるように、乳癌細胞株を、１０μＭでタゼメトスタットおよび第２の薬剤に接触させた。乳癌細胞における各組み合わせの相乗効果および／または拮抗作用の程度が表Ａに示されている。
【００９４】
実施例２に記載されているように、卵巣癌細胞株を、１０μＭのタゼメトスタットおよび第２の薬剤に接触させた。卵巣癌細胞における各組み合わせの相乗効果および／または拮抗作用の程度が表Ｂに示されている。
【００９５】
【表１】
2019503391.tif 000007
【００９６】
【表２】
2019503391.tif 000008
【００９７】
【表３】
2019503391.tif 000009
【００９８】
【表４】
2019503391.tif 000010
【００９９】
ＥＺＨ２は、ヒストンＨ３のリシン２７（Ｈ３−Ｋ２７）のモノメチル化からトリメチル化を触媒するＰＲＣ２複合体の触媒サブユニットであるヒストンメチルトランスフェラーゼである。ヒストンＨ３−Ｋ２７のトリメチル化は、ヒストン修飾部位の近位にある特定の遺伝子の転写を抑制するための機序である。このトリメチル化は、前立腺癌などの癌における発現変化の癌マーカーであることが知られている（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１７５７３６号明細書を参照されたく、その内容全体を参照により本明細書に援用する）。他の研究が、調節異常を起こしたＥＺＨ２の発現と、転写抑制と、腫瘍性転化との間の機能連関の証拠を示した。Ｖａｒａｍｂａｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  ４１９（６９０７）：６２４−９  Ｋｌｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １００（２０）：１１６０６−１１。
【０１００】
ヒトＥＺＨ２核酸およびポリペプチドは、以前に記述されている。例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３８：３０−７［７４６アミノ酸］；Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５９１０［７４６アミノ酸］；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４４５６およびＮＰ＿００４４４７（アイソフォームａ［７５１アミノ酸］）；ならびにＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿１５２９９８およびＮＰ＿６９４５４３（アイソフォームｂ［７０７アミノ酸］）を参照されたく、これらの各々は、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
【０１０１】
やはり本出願の目的上、ヒトＥＺＨ２のＹ６４１変異型および同様の意味でＥＺＨ２のＹ６４１変異型は、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応するアミノ酸残基がチロシン以外のアミノ酸残基で置換されているヒトＥＺＨ２をいうものと理解されたい。
【０１０２】
一実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一アミノ酸残基がチロシン以外のアミノ酸残基によって置換されていることのみによるものである。
【０１０３】
一実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一アミノ酸残基からフェニルアラニン（Ｆ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１変異型を、本明細書ではＹ６４１Ｆ変異型または同様の意味でＹ６４１Ｆと呼ぶ。
【０１０４】
一実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一アミノ酸残基からヒスチジン（Ｈ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１変異型を、本明細書ではＹ６４１Ｈ変異型または同様の意味でＹ６４１Ｈと呼ぶ。
【０１０５】
一実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一アミノ酸残基からアスパラギン（Ｎ）ヘの置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１変異型を、本明細書ではＹ６４１Ｎ変異型または同様の意味でＹ６４１Ｎと呼ぶ。
【０１０６】
一実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一アミノ酸残基からセリン（Ｓ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１変異型を本明細書ではＹ６４１Ｓ変異型または同様の意味でＹ６４１Ｓと呼ぶ。
【０１０７】
一実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一アミノ酸残基からシステイン（Ｃ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１変異型を、本明細書ではＹ６４１Ｃ変異型または同様の意味でＹ６４１Ｃと呼ぶ。
【０１０８】
一実施形態では、ＥＺＨ２のＡ６７７変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＡ６７７に対応する単一アミノ酸残基から非アラニンアミノ酸、好ましくはグリシン（Ｇ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＡ６７７変異型を、本明細書ではＡ６７７変異型、好ましくはＡ６７７Ｇ変異型または同様の意味でＡ６７７Ｇと呼ぶ。
【０１０９】
一実施形態では、ＥＺＨ２のＡ６８７変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＡ６８７に対応する単一アミノ酸残基から非アラニンアミノ酸、好ましくはバリン（Ｖ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＡ６８７変異型を、本明細書ではＡ６８７変異型、好ましくはＡ６８７Ｖ変異型または同様の意味でＡ６８７Ｖと呼ぶ。
【０１１０】
一実施形態では、ＥＺＨ２のＲ６８５変異型のアミノ酸配列が野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトＥＺＨ２のＲ６８５に対応する単一アミノ酸残基から非アルギニンアミノ酸、好ましくはヒスチジン（Ｈ）またはシステイン（Ｃ）への置換のみによるものである。この実施形態によるＥＺＨ２のＲ６８５変異型を、本明細書ではＲ６８５変異型、好ましくはＲ６８５Ｃ変異型もしくはＲ６８５Ｈ変異型または同様の意味でＲ６８５ＨもしくはＲ６８５Ｃと呼ぶ。
【０１１１】
ＥＺＨ２に対してヘテロ接合性の細胞は、野生型酵素によるＨ３−Ｋ２７ｍｅ１の高効率形成、ならびに変異型酵素形態によるこの前駆細胞腫からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２、および特にＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への高効率な後続の移行によって、悪性形質を示すと予想され得る。
【０１１２】
以前の結論によると、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫における病理発生については、Ｈ３−Ｋ２７のモノ−メチル化を行う酵素間の酵素カップリングおよびＥＺＨ２の一定の変異型に依存することが指摘されている。例えば、Ｙ６４１変異型ＥＺＨ２を発現している細胞は、野生型ＥＺＨ２を発現している細胞より、低分子ＥＺＨ２阻害剤に対して感受性が高い場合がある。具体的には、Ｙ６４１変異型ＥＺＨ２を発現している細胞は、ＥＺＨ２阻害剤の処置後に、成長、分裂または増殖が低減し、またはアポトーシスもしくはネクローシスを起こすことさえある。これとは逆に、野生型ＥＺＨ２を発現している細胞はＥＺＨ２阻害剤の増殖抑制効果に対して反応性がない（米国特許出願第１３／２３０，７０３号明細書（現在は米国特許第８，８９５，２４５号明細書）；その内容全体を参照により本明細書に援用する。）
【０１１３】
本開示の一態様は、野生型または変異型ＥＺＨ２のいずれかを発現している被検体に、本明細書に記載のＥＺＨ２阻害剤、例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物（好ましくは、タゼメトスタット）の治療有効量を、一緒に投与するのに好適な第２の抗癌剤と併用して、同時に、逐次的に、または交互に投与することによる、被検体における癌の症状または前癌性状態を処置または緩和する方法である。
【０１１４】
本開示の別の態様は、被検体においてＨ３−Ｋ２７からトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する方法である。この阻害は、被検体において、非メチル化Ｈ３−Ｋ２７からモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７からジメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７からトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７ヘの変換、または、例えば、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７からジメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７からトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７ヘの変換とを含む、これらの任意の組合せを阻害するというものであり得る。本明細書で使用する場合、非メチル化Ｈ３−Ｋ２７とは、リシン２７のアミノ基に共有結合しているメチル基がないヒストンＨ３をいう。本明細書で使用する場合、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とは、リシン２７のアミノ基に１つのメチル基が共有結合しているヒストンＨ３をいう。モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７はまた、本明細書でＨ３−Ｋ２７ｍｅ１とも呼ばれる。本明細書で使用する場合、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とは、リシン２７のアミノ基に２つのメチル基が共有結合しているヒストンＨ３をいう。ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７はまた、本明細書でＨ３−Ｋ２７ｍｅ２とも呼ばれる。本明細書で使用する場合、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７とは、リシン２７のアミノ基に３つのメチル基が共有結合しているヒストンＨ３をいう。トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７はまた、本明細書でＨ３−Ｋ２７ｍｅ３とも呼ばれる。
【０１１５】
ヒストンＨ３は１３６アミノ酸長のタンパク質であり、その配列は既知である。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＢ０２５４６を参照されたく、その内容を参照により本明細書に援用する。本明細書にさらに開示しているように、完全長ヒストンＨ３に加えて、完全長ヒストンＨ３のＫ２７に対応するリシン残基を含むヒストンＨ３のペプチド断片を、ＥＺＨ２に対する（および同様にＥＺＨ２の変異型に対する）基質として使用して、Ｈ３−Ｋ２７ｍ１からＨ３−Ｋ２７ｍ２への変換およびＨ３−Ｋ２７ｍ２からＨ３−Ｋ２７ｍ３への変換を評価することができる。一実施形態では、こうしたペプチド断片は、ヒストンＨ３の２１〜４４番目のアミノ酸残基に対応する。
【０１１６】
ＥＺＨ２阻害剤
本開示のＥＺＨ２阻害剤としては、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物が挙げられる。本開示の方法に適した式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の他の化合物が、米国特許出願公開第２０１２０２６４７３４号明細書に記載されており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
【０１１７】
本開示のＥＺＨ２阻害剤は、次式Ｉ：
【化６】
2019503391.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩を有することができ、式中、
Ｒ７０１はＨ、Ｆ、ＯＲ７０７、ＮＨＲ７０７、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｎ７−Ｒ７０８、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルまたは１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜３アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されており、ここで、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＮＨ−Ｃ１〜６アルキルの各々はヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意選択的に置換されており、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルおよびＮＨ−Ｃ１〜３アルキルの各々はＯ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルでさらに任意選択的に置換されており；
Ｒ７０２およびＲ７０３は各々独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、各々が１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されており；
Ｒ７０４およびＲ７０５は各々独立にＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルのうち一方または両方がＣ１〜６アルコキシで置換されており；またはＲ７０６はテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ７０７はヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、および１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは各々独立にＣ１〜３アルキルでさらに任意選択的に置換されており；
Ｒ７０８はＯＨ、ハロ、およびＣ１〜４アルコキシ、１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル、またはＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、４〜７員ヘテロシクロアルキルはＯＨまたはＣ１〜６アルキルで任意選択的にさらに置換されていることが可能であり；および
ｎ７は０、１または２である。
【０１１８】
例えば、Ｒ７０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルのうち一方が非置換であり、他方がメトキシで置換されている。
【０１１９】
例えば、Ｒ７０６は、
【化７】
2019503391.tif 000012
である。
【０１２０】
本開示のＥＺＨ２阻害剤は、以下の式ＩＩ：
【化８】
2019503391.tif 000013
を有することができる。
【０１２１】
例えば、Ｒ７０２はメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ７０３はメチルまたはメトキシルである。
【０１２２】
例えば、Ｒ７０４はメチルである。
【０１２３】
例えば、Ｒ７０１はＯＲ７０７であり、Ｒ７０７はＯＣＨ３またはモルホリンで任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルである。
【０１２４】
例えば、Ｒ７０１はＨまたはＦである。
【０１２５】
例えば、Ｒ７０１はテトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルまたはピラゾリルであり、その各々がメチル、メトキシ、モルホリンで置換されたエチルまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で任意選択的に置換されている。
【０１２６】
例えば、Ｒ７０８はモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ジアゼパンまたはアゼチジンであり、その各々がＯＨまたはＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換されている。
【０１２７】
例えば、Ｒ７０８はモルホリンである。
【０１２８】
例えば、Ｒ７０８はＣ１〜６アルキルで置換されたピペラジンである。
【０１２９】
例えば、Ｒ７０８はメチル、ｔ−ブチルまたはＣ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【０１３０】
本開示のＥＺＨ２阻害剤は、次式ＩＩＩ：
【化９】
2019503391.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩を有することができる。
【０１３１】
この式において：
Ｒ８０１はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５員または６員ヘテロアリールであり、その各々がＯ−Ｃ１〜６アルキル−ＲｘまたはＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘで置換されており、ここで、Ｒｘはヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒｘは、これがヒドロキシルである場合を除いて、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意選択的にさらに置換されており；あるいはＲ８０１は−Ｑ２−Ｔ２で置換されたフェニルであり、ここで、Ｑ２は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルで任意選択的に置換されており；およびＲ８０１は任意選択的にさらに置換されており；
Ｒ８０２およびＲ８０３は各々独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、各々が１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されており；
Ｒ８０４およびＲ８０５は各々独立にＣ１〜４アルキルであり；ならびに
Ｒ８０６は−Ｑｘ−Ｔｘであり、ここで、Ｑｘは結合またはＣ１〜４アルキルリンカーであり、ＴｘはＨ、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは任意選択的に置換された４員〜１４員ヘテロシクロアルキルである。
【０１３２】
例えば、ＱｘおよびＱ２は各々独立に結合またはメチルリンカーであり、ＴｘおよびＴ２は各々独立にテトラヒドロピラニル、１つ、２つまたは３つのＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジニル、またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルのうち一方または両方がＣ１〜６アルコキシで任意選択的に置換されている。
【０１３３】
例えば、Ｒ８０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、またはＲ８０６はテトラヒドロピラニルである。
【０１３４】
例えば、Ｒ８０６は
【化１０】
2019503391.tif 000015
である。
【０１３５】
例えば、Ｒ８０１はフェニルまたはＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘで置換された５員もしくは６員ヘテロアリールであり、またはＲ８０１はＣＨ２−テトラヒドロピラニルで置換されたフェニルである。
【０１３６】
本開示のＥＺＨ２阻害剤は、以下の式ＩＶａまたはＩＶｂ：
【化１１】
2019503391.tif 000016
を有することができ、式中、Ｚ’はＣＨまたはＮであり、Ｒ８０７はＣ２〜３アルキル−Ｒｘである。
【０１３７】
例えば、Ｒ８０７は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１３８】
例えば、Ｒ８０２はメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ８０３はメチルまたはメトキシである。
【０１３９】
例えば、Ｒ８０４はメチルである。
【０１４０】
本開示のＥＺＨ２阻害剤は、次式（Ｖ）：
【化１２】
2019503391.tif 000017
、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを有することができる。
【０１４１】
この式において：
Ｒ２、Ｒ４およびＲ１２は各々独立にＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６はＣ６〜Ｃ１０アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、その各々が１つまたは複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意選択的に置換されており、ここで、Ｑ２は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂまたはＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは各々独立にＨまたはＲＳ３であり、Ａ−は薬学的に許容されるアニオンであり、ＲＳ２およびＲＳ３は各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に０または１個の追加のヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲＳ２と、ＲＳ３と、ＲａおよびＲｂで形成される４〜１２員ヘテロシクロアルキル環との各々は、１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換されており、ここで、Ｑ３は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで各々任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ＲｄおよびＲｅは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは任意の２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２は、それらが結合している原子と一緒に５員または６員環を形成し、当該５員または６員環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択的に含み、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルおよび５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカーまたはＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーはハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｔ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＲｆまたはＲＳ４であり、ここで、ＲｆおよびＲｇは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、ＲＳ４およびＲＳ５は各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ４およびＲＳ５は各々１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換されており、ここで、Ｑ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑは０、１または２であり、ＲｑはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｔ５は、これがＨ、ハロ、ヒドロキシルまたはシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルおよび５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；ならびに
Ｒ８はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６またはＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、ＲＳ６はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、０〜２個の追加のヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７およびＲ８で形成された４〜１１員ヘテロシクロアルキル環は１つまたは複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意選択的に置換されており、ここで、Ｑ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｍはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｔ６はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはＳ（Ｏ）ｐＲｐであり、ここで、ｐは０、１または２であり、ＲｐはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｔ６は、これがＨ、ハロ、ヒドロキシルまたはシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルおよび５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；あるいは−Ｑ６−Ｔ６はオキソである。
【０１４２】
例えば、Ｒ６はＣ６〜Ｃ１０アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、その各々が独立に、１つまたは複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意選択的に置換されており、ここで、Ｑ２は結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ，−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＲａまたはＲＳ２であり、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ３であり、ＲＳ２およびＲＳ３は各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に０または１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲＳ２と、ＲＳ３と、ＲａおよびＲｂで形成された４〜７員ヘテロシクロアルキル環との各々は独立に、１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換されており、ここで、Ｑ３は結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄおよび−ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ＲｄおよびＲｅは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、または−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは任意の２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択的に含む５員または６員環を形成する。
【０１４３】
本開示のＥＺＨ２阻害剤は、以下の式（ＶＩａ）：
【化１３】
2019503391.tif 000018
、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを有することができ、式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、およびＲｂは本明細書で定義される。
【０１４４】
式（ＶＩａ）の化合物には、以下の特徴のうち１つまたは複数を含めることができる。
【０１４５】
例えば、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨ、または１つもしくは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１４６】
例えば、ＲａおよびＲｂのうち一方はＨである。
【０１４７】
例えば、ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、および同種のもの）を形成し、その環は１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換されている。
【０１４８】
例えば、ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、これらの環は１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換されている。
【０１４９】
例えば、１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
【０１５０】
例えば、Ｑ３は結合または非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーである。
【０１５１】
例えば、Ｔ３はＨ、ハロ、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄまたは−ＮＲｄＲｅである。
【０１５２】
例えば、各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるＲｄおよびＲｅ。
【０１５３】
例えば、Ｒ７はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各々が１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換されている。
【０１５４】
例えば、Ｒ７はピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルまたはシクロヘプチルであり、各々が１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換されている。
【０１５５】
例えば、Ｒ７はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルであり、その各々が１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換されている。
【０１５６】
例えば、Ｑ５はＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、各々である。
【０１５７】
例えば、１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０１５８】
例えば、Ｒ７は１−オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルまたは１，１−ジオキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
【０１５９】
例えば、Ｑ５は結合であり、Ｔ５はアミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである。
【０１６０】
例えば、Ｑ５はＣＯ、Ｓ（Ｏ）２またはＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【０１６１】
例えば、Ｒ８はＨ、またはハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６２】
例えば、Ｒ８はＨ、メチルまたはエチルである。
【０１６３】
一実施形態では、本開示の化合物はタゼメトスタット（化合物４４または化合物Ａとも呼ばれる）：
【化１４】
2019503391.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は：
【化１５】
2019503391.tif 000020
、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【０１６５】
特定の実施形態では、本明細書で提示されるいずれの方法にも使用できる化合物は、化合物Ｆ：
【化１６】
2019503391.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提示されるいずれの方法にも使用できる化合物（例えば、ＥＺＨ２阻害剤）は、以下の式：
【化１７】
2019503391.tif 000022
を有するＧＳＫ−１２６、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提示されるいずれの方法にも使用できる化合物は、化合物Ｇ：
【化１８】
2019503391.tif 000023
、またはその光学異性体、またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【０１６８】
特定の実施形態では、本明細書で提示されるいずれの方法にも使用できる化合物（例えば、ＥＺＨ２阻害剤）は、化合物Ｇａ〜Ｇｃ：
【化１９】
2019503391.tif 000024
のいずれか、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１６９】
本開示のＥＺＨ２阻害剤は、ＣＰＩ−１２０５またはＧＳＫ３４３を含むことができる、これらから本質的になることができる、またはこれらからなることができる。
【０１７０】
さらなる適切なＥＺＨ２阻害剤は、当業者には明らかであろう。本明細書で提供される戦略、治療法、方法、組み合わせ、および組成物のいくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、米国特許第８，５３６，１７９号明細書（他の化合物の中でもＧＳＫ−１２６を記載しており、国際公開第２０１１／１４０３２４号パンフレットに対応する）に記載されているＥＺＨ２阻害剤であり、それぞれの内容全体を参照により本明細書に援用する。
【０１７１】
本明細書で提供される戦略、治療法、方法、組み合わせ、および組成物のいくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、国際公開第２０１４／１２４４１８号パンフレットとして公開された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１５７０６号明細書、国際公開第２０１３／１２０１０４号パンフレットとして公開された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０２５６３９号明細書、および米国特許出願公開第２０１５／０３６８２２９号明細書として公開された米国特許出願第１４／８３９，２７３号明細書に記載されているＥＺＨ２阻害剤であり、これらの特許文献のそれぞれの内容全体を参照により本明細書に援用する。
【０１７２】
一実施形態では、本開示の化合物は、化合物それ自体、すなわち、遊離塩基または「裸」分子であり得る。別の実施形態では、化合物はその塩、例えば、裸分子のモノ−ＨＣｌ塩またはトリ−ＨＣｌ塩、モノ−ＨＢｒ塩またはトリ−ＨＢｒ塩であり得る。
【０１７３】
本開示の式Ｖｉａ代表的な化合物として、表１に列挙した化合物が挙げられる。
【０１７４】
以下の表１中、
【化２０】
2019503391.tif 000025
で表されている各々は
【化２１】
2019503391.tif 000026
と解釈されるべきである。
【０１７５】
【表５】
2019503391.tif 000027
【０１７６】
【表６】
2019503391.tif 000028
【０１７７】
【表７】
2019503391.tif 000029
【０１７８】
【表８】
2019503391.tif 000030
【０１７９】
【表９】
2019503391.tif 000031
【０１８０】
【表１０】
2019503391.tif 000032
【０１８１】
【表１１】
2019503391.tif 000033
【０１８２】
【表１２】
2019503391.tif 000034
【０１８３】
【表１３】
2019503391.tif 000035
【０１８４】
【表１４】
2019503391.tif 000036
【０１８５】
【表１５】
2019503391.tif 000037
【０１８６】
【表１６】
2019503391.tif 000038
【０１８７】
【表１７】
2019503391.tif 000039
【０１８８】
【表１８】
2019503391.tif 000040
【０１８９】
【表１９】
2019503391.tif 000041
【０１９０】
【表２０】
2019503391.tif 000042
【０１９１】
【表２１】
2019503391.tif 000043
【０１９２】
【表２２】
2019503391.tif 000044
【０１９３】
【表２３】
2019503391.tif 000045
【０１９４】
【表２４】
2019503391.tif 000046
【０１９５】
【表２５】
2019503391.tif 000047
【０１９６】
【表２６】
2019503391.tif 000048
【０１９７】
【表２７】
2019503391.tif 000049
【０１９８】
本明細書で使用する場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１アルキル基、Ｃ２アルキル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基およびＣ６アルキル基を含むことを意図している。アルキルの例として、以下に限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルなど１〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
【０１９９】
ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは６個以下の炭素原子（例えば、直鎖のＣ１〜Ｃ６、分岐鎖のＣ３〜Ｃ６）を有し、別の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは４個以下の炭素原子を有する。
【０２００】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０）を有する飽和または不飽和の、非芳香族炭化水素単環または多環（例えば、縮合環、架橋環またはスピロ環）系をいう。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニルおよびアダマンチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別段の指定のない限り、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、ＳまたはＳｅなど）を有する、飽和または不飽和の非芳香族の、３〜８員単環系、７〜１２員二環系（縮合環、架橋環またはスピロ環）または１１〜１４員三環系（縮合環、架橋環またはスピロ環）をいう。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニルおよび同種のものが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０２０１】
「任意選択的に置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキル、または炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０２０２】
「アリールアルキル」または「アラルキル」部分とは、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。「アルキルアリール」部分は、アルキルで置換されたアリール（例えば、メチルフェニル）である。
【０２０３】
本明細書で使用する場合、「アルキルリンカー」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖（線状）飽和二価脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリンカーは、Ｃ１アルキルリンカー基、Ｃ２アルキルリンカー基、Ｃ３アルキルリンカー基、Ｃ４アルキルリンカー基、Ｃ５アルキルリンカー基およびＣ６アルキルリンカー基を含むことを意図している。アルキルリンカーの例として、以下に限定されるものではないが、メチル（−ＣＨ２−）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−プロピル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ブチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ペンチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）またはｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など１〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
【０２０４】
「アルケニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、および分岐アルケニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルケニル基はその骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖に対してＣ２〜Ｃ６、分岐鎖に対してＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【０２０５】
「任意選択的に置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニル、または１つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルケニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０２０６】
「アルキニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、および分岐アルキニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキニル基はその骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖に対してＣ２〜Ｃ６、分岐鎖に対してＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【０２０７】
「任意選択的に置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニル、または１つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０２０８】
他の任意選択的に置換された部分（例えば任意選択的に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール）は、非置換部分、および１つまたは複数の所定の置換基を有する部分の両方を含む。例えば、置換されたヘテロシクロアルキルとして、１つまたは複数のアルキル基で置換されているもの、例えば、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルおよび２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
【０２０９】
「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有するが、環構造に任意のヘテロ原子を有さない「結合された」環系、または多環系を含む、芳香族性を有する基を含む。例として、フェニル、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【０２１０】
「ヘテロアリール」基は、環構造に１〜４個のヘテロ原子を有すること以外は上記で定義したようなアリール基であり、「複素環アリール」または「複素芳香族化合物」ということもある。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子、例えば１個もしくは１〜２個もしくは１〜３個もしくは１〜４個もしくは１〜５個もしくは１〜６個のヘテロ原子、または、例えば１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個のヘテロ原子とからなる安定な５員、６員もしくは７員単環式または７員、８員、９員、１０員、１１員もしくは１２員二環式芳香族複素環式環を含むことを意図している。窒素原子は置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい（すなわち、Ｎ、あるいは、ＲがＨまたは定義された他の置換基であるＮＲ）。窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、式中、ｐ＝１または２）。芳香族複素環のＳ原子およびＯ原子の総数は、１以下である点に留意されたい。
【０２１１】
ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよび同種のものが挙げられる。
【０２１２】
さらに、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、多環式、例えば、三環式、二環式アリール基およびヘテロアリール基、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
【０２１３】
多環式芳香環の場合、すべての環が芳香族（例えば、キノリン）であってもよいが、環の１つのみが芳香族（例えば、２，３−ジヒドロインドール）であってもよい。また第２の環は縮合していても、あるいは架橋していてもよい。
【０２１４】
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環は、１つまたは複数の環位置（例えば、環形成炭素またはＮなどのヘテロ原子）において上記のような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置換されていてもよい。アリールおよびヘテロアリール基はさらに、多環式系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するように、芳香族でない脂環式環または複素環式環と縮合していても、あるいは架橋していてもよい。
【０２１５】
本明細書で使用する場合、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は、そのいずれもが飽和でも、不飽和でも、あるいは芳香族でもよい、特定の数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式または三環式環を含むことを意図している。炭素環は、シクロアルキルおよびアリールを含む。例えば、Ｃ３〜Ｃ１４炭素環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式環を含むことを意図している。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルがあるが、これに限定されるものではない。炭素環の定義には、架橋環も含まれ、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカンおよび［２．２．２］ビシクロオクタンがある。架橋環は、１個または複数個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結すると生じる。一実施形態では、架橋環は、１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換する点に注意されたい。環が架橋されると、当該環について記載された置換基も架橋上に存在してもよい。さらに縮合環（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）およびスピロ環も含まれる。
【０２１６】
本明細書で使用する場合、「複素環」または「複素環基」には、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含む任意の環状構造（飽和、不飽和または芳香族）が含まれる。複素環にはヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが含まれる。複素環の例として、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジンおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０２１７】
複素環式基の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルがあるが、これに限定されるものではない。
【０２１８】
「置換された」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された原子上の任意の１つまたは複数の水素原子が、表記された基から選択された基で置き換えられていることを意味する。ただし、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換の結果、安定な化合物が得られるものとする。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素原子が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環二重結合は、本明細書で使用する場合、隣接する２つの環原子間に形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。「安定な化合物」および「安定な構造」とは、ある化合物が、反応混合物から有用な程度の純度に単離されること、および有効な治療薬として製剤化することに耐えるのに十分に強いことを示すことを意図する。
【０２１９】
置換基との結合が、環内の２つの原子を連結する結合を横切るように示される場合、そうした置換基は、環内のどの原子に結合してもよい。ある置換基について、そうした置換基が所定の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに記載される場合、そうした置換基は当該式のどの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
【０２２０】
任意の可変基（例えば、Ｒ１）が、ある化合物の任意の構成要素または式に２回以上存在する場合、その各存在時の定義は、その他のすべての存在時の定義と無関係である。したがって、例えば、ある基が０〜２のＲ１部分で置換されているように示される場合、その基は、最大２つのＲ１部分で任意選択的に置換されていてもよく、各存在時のＲ１は、Ｒ１の定義から独立に選択される。さらに、置換基および／または可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
【０２２１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
【０２２２】
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。「過ハロゲン化」という用語は一般に、ある部分においてすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられていることをいう。「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」という用語は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシルをいう。
【０２２３】
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物および部分を含む。カルボニルを含む部分の例として、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などがあるが、これに限定されるものではない。
【０２２４】
「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨまたはそのＣ１〜Ｃ６アルキルエステルをいう。
【０２２５】
「アシル」は、アシルラジカル（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−）またはカルボニル基を含む部分を含む。「置換アシル」は、１つまたは複数の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置き換えられているアシル基を含む。
【０２２６】
「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリールまたは芳香族複素環部分を有する部分を含む。アロイル基の例として、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。
【０２２７】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」は、１つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子が酸素原子、窒素原子または硫黄原子で置き換えられている上記のようなアルキル基を含む。
【０２２８】
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基およびペントキシ基があるが、これに限定されるものではない。置換アルコキシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分または芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシがあるが、これに限定されるものではない。
【０２２９】
「エーテル」または「アルコキシ」という用語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物または部分を含む。例えば、この用語は、アルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう「アルコキシアルキル」を含む。
【０２３０】
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含む化合物または部分を含む。「エステル」という用語は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。
【０２３１】
「チオアルキル」という用語は、硫黄原子と連結したアルキル基を含む化合物または部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。
【０２３２】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、硫黄原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物および部分を含む。
【０２３３】
「チオエーテル」という用語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む部分を含む。チオエーテルの例として、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニルおよびアルクチオアルキニルがあるが、これに限定されるものではない。「アルクチオアルキル」という用語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」という用語は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルケニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。アルクチオアルキニル」は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。
【０２３４】
本明細書で使用する場合、「アミン」または「アミノ」は、非置換または置換ＮＨ２をいう。「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも１つのアルキル基に結合している化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例として、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも２つの別のアルキル基に結合している基を含む。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノおよびジエチルアミノがあるが、これに限定されるものではない。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」はそれぞれ、窒素が少なくとも１つまたは２つのアリール基に結合している基を含む。「アミノアリール」および「アミノアリールオキシ」は、アミノで置換されたアリールおよびアリールオキシをいう。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基に結合しているアミノ基をいう。「アルカミノアルキル」は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合している基を含む。アシルアミノの例として、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基およびウレイド基があるが、これに限定されるものではない。
【０２３５】
「アミド」または「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。この用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。この用語はさらに、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアリール部分またはヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基を含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」という用語はそれぞれ、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分およびアリール部分が窒素原子に結合し、その窒素原子がカルボニル基の炭素に結合している部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環などの置換基で置換されていてもよい。アミド基上の置換基はさらに置換されていてもよい。
【０２３６】
窒素を含む本開示の化合物は、他の本発明の化合物を得るため、酸化剤（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）を用いた処理によりＮ−オキシドに変換してもよい。したがって、図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物は、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物およびそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−と表記することがある）の両方を含むものと見なされる。さらに、他の例では、本開示の化合物中の窒素は、Ｎ−ヒドロキシ化合物またはＮ−アルコキシ化合物に変換してもよい。例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、酸化剤、例えばｍ−ＣＰＢＡによる親アミンの酸化により調製することができる。図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物はさらに、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物とそのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）誘導体およびＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ（式中、Ｒは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、３〜１４員炭素環または３〜１４員複素環である））誘導体との両方を包含する。
【０２３７】
「異性」は、化合物が同一の分子式を有するものの、その原子の結合順序またはその原子の空間配置が異なることを意味する。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、光学異性体と呼ばれることもある。逆のキラリティーの各エナンチオマー型を等量含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０２３８】
同一でない４つの置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
【０２３９】
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして存在しても、あるいは「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在してもよい。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）により特徴付けてもよい。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。検討対象のキラル中心に結合した置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｒｕｌｅ  ｏｆ  Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇに従いランク付けされる。（Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
【０２４０】
「幾何異性体」は、存在する原因が二重結合またはシクロアルキルリンカー（例えば、１，３−シルコブチル）の周りの回転障壁であるジアステレオマーを意味する。これら配置は、接頭辞シスおよびトランス、またはカーン−インゴルド−プレローグ順位則に従い各基が分子の二重結合に関して同じ側または反対側にあることを示すＺおよびＥにより、その名称により区別される。
【０２４１】
本開示の化合物は、異なるキラル異性体または幾何異性体として図示し得ることが理解されよう。さらに、化合物がキラル異性体型または幾何異性体型を有する場合、すべての異性体型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の異性体型を除外するものではないことも理解されるべきである。
【０２４２】
さらに、こうした構造および本開示で考察された他の化合物は、そのすべてのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体を含む。「アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体」は、２つの異性体の原子が空間で異なって配置されている立体異性体の１種である。アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体が存在する原因は、中心結合の周りの大きな基の回転障壁により引き起こされる回転の束縛である。こうしたアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果、特定の場合、２つのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体の混合物を分離することが可能になっている。
【０２４３】
「互変異性体」は、２つ以上の構造異性体が平衡状態で存在し、ある異性体型から別の異性体型に容易に変換される、それらの構造異性体の１つである。この変換の結果、水素原子が、隣接する共役二重結合の変化を伴って形式的に移動する。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性が可能である溶液においては、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの要因によって異なる。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【０２４４】
考えられる様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子および水素原子の同時移動が起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応して、分子にグルコースに見られるような環式（環状）形態が生じた結果として起こる。
【０２４５】
一般的な互変異性のペアとして、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環における（例えば、グアニン、チミンおよびシトシンなどの核酸塩基における）アミド−イミド酸互変異性、イミン−エナミンおよびエナミン−エナミンがある。ケト−エノール平衡の例は、以下に示すように、ピリジン−２（１Ｈ）−オンと対応するピリジン−２−オールとの間の平衡である。
【化２２】
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【０２４６】
本開示の化合物は異なる互変異性体として図示され得ることが理解されよう。さらに、化合物が互変異性型を有する場合、すべての互変異性型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の互変異性体型を除外するものではないことも理解されるべきである。
【０２４７】
本明細書に開示している式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物には、化合物それ自体と、該当する場合、その塩およびその溶媒和物も含まれる。塩は、例えば、アニオンと、アリール置換またはヘテロアリール置換されたベンゼン化合物上の正に荷電した基（例えば、アミノ）との間で形成させることができる。好適なアニオンとして、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオンおよび酢酸イオン（例えば、トリフルオロ酢酸イオン）が挙げられる。「薬学的に許容されるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに好適なアニオンをいう。同様に、塩はまた、カチオンと、アリール置換またはヘテロアリール置換されたベンゼン化合物上の負に荷電した基（例えば、カルボン酸イオン）との間で形成させることもできる。好適なカチオンとして、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。アリール置換またはヘテロアリール置換されたベンゼン化合物として、第四級窒素原子を含むその塩も含まれる。塩形態において、化合物対塩のカチオンまたはアニオンの比は、１：１でもよく、１：１以外の任意の割当量、例えば、３：１、２：１、１：２または１：３でもよいことが理解されよう。
【０２４８】
加えて、本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態で存在しても、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在してもよい。水和物の非限定的な例として、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例として、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【０２４９】
「溶媒和物」は、化学量論量あるいは非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は１つの物質分子と１つまたは複数の水分子の組み合わせにより形成され、水はその分子状態をＨ２Ｏとして維持する。
【０２５０】
本明細書で使用する場合、「アナログ」という用語は、別の化学化合物と構造的に類似しているが、組成がやや異なる（異なる元素の原子による１つの原子の置き換え、または特定の官能基の存在、または別の官能基による１つの官能基の置き換えのように）化学化合物をいう。したがって、アナログは、参照化合物と機能および外観が類似または同様であるが、構造または起源が類似または同様でない化合物である。
【０２５１】
本明細書で定義した、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有するが、本明細書に記載するような様々な基で置換されている化合物をいう。例えば、式（Ｉ）で表される化合物はすべて、アリールまたはヘテロアリール置換ベンゼン化合物であり、共通のコアとして式（Ｉ）を有する。
【０２５２】
「生物学的等価体」という用語は、ある原子または原子団と、別の概ね類似した原子または原子団との交換により生じる化合物をいう。生物学的等価性置換の目的は、親化合物に類似した生物学的特性を有する新しい化合物を作ることにある。生物学的等価性置換は、物理化学をベースにしても、あるいは位相幾何学をベースにしてもよい。カルボン酸の生物学的等価体の例として、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネートおよびホスホネートがあるが、これに限定されるものではない。例えば、Ｐａｔａｎｉ  ａｎｄ  ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７−３１７６，１９９６を参照されたい。
【０２５３】
本開示は、本化合物に生じる原子の同位体をすべて含むことを意図している。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体としてトリチウムおよびジュウテリウムがあり、炭素の同位体としてＣ−１３およびＣ−１４がある。
【０２５４】
本開示の式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の任意の化合物は、本明細書に記載のとおり、ＥＺＨ２阻害剤とすることができる。
【０２５５】
本開示のある種の態様では、ＥＺＨ２の阻害剤は、それが野生型ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するよりも有効に変異型ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するとき、変異型ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を「選択的に阻害する」。例えば、一実施形態では、選択的阻害剤は、変異型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０が、野生型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０より少なくとも４０パーセント低い。一実施形態では、選択的阻害剤は、変異型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０が野生型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０より少なくとも５０パーセント低い。一実施形態では、選択的阻害剤は、変異型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０が野生型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０より少なくとも６０パーセント低い。一実施形態では、選択的阻害剤は、変異型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０が野生型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０より少なくとも７０パーセント低い。一実施形態では、選択的阻害剤は、変異型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０が野生型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０より少なくとも８０パーセント低い。一実施形態では、選択的阻害剤は、変異型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０が野生型ＥＺＨ２に対するＩＣ５０より少なくとも９０パーセント低い。
【０２５６】
一実施形態では、変異型ＥＺＨ２の選択的阻害剤は、野生型ＥＺＨ２に対して阻害効果を実質的に発揮しない。
【０２５７】
本開示のある種の態様では、阻害剤（例えば、本明細書で開示される化合物）は、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ２からＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への変換を阻害する。一実施形態では、阻害剤はＨ３−Ｋ２７のトリメチル化を阻害すると言われる。Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換はＨ３−Ｋ２７ｍｅ２からＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への変換に先行するため、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換の阻害剤は当然Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ２からＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への変換も阻害する。すなわちそれは、Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化を阻害する。Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換を阻害せずにＨ３−Ｋ２７ｍｅ２からＨ３−Ｋ２７ｍｅ３への変換を阻害することも可能である。このタイプの阻害もまた、Ｈ３−Ｋ２７のジメチル化の阻害はしないにしても、Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化を阻害することになる。
【０２５８】
一実施形態では、阻害剤（例えば、本明細書で開示される化合物）は、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換およびＨ３−Ｋ２７ｍｅ２からＨ３−Ｋ２７ｍｅ３ヘの変換を阻害する。こうした阻害剤は、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換のみを直接阻害するものであってもよい。あるいは、こうした阻害剤は、Ｈ３−Ｋ２７ｍｅ１からＨ３−Ｋ２７ｍｅ２への変換およびＨ３−Ｋ２７ｍｅ２からＨ３−Ｋ２７ｍｅ３ヘの変換の両方を直接阻害するものであってもよい。
【０２５９】
本開示のある種の態様では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、本明細書で開示される化合物）は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害する。ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の阻害は、任意の好適な方法を用いて検出することができる。阻害は、例えば、ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の速度によって、またはヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の産物として、測定することができる。
【０２６０】
阻害は、好適な対照と比較して測定可能な阻害である。一実施形態では、阻害は好適な対照と比較して少なくとも１０パーセントの阻害である。すなわち、阻害剤を用いた場合の酵素活性の速度または産物の量が、阻害剤を用いない場合に作られる、対応する速度または量の９０パーセント以下である。種々の他の実施形態では、阻害は好適な対照と比較して少なくとも２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、７５、８０、９０または９５パーセントの阻害である。一実施形態では、阻害は好適な対照と比較して少なくとも９９パーセントの阻害である。すなわち、阻害剤を用いた場合の酵素活性の速度または産物の量が、阻害剤を用いない場合に作られる、対応する速度または量の１パーセント以下である。
【０２６１】
本開示の組成物は、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の他の治療剤またはその薬学的に許容される塩とを含み得る。本開示は、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の治療剤またはその薬学的に許容される塩との、合剤または別個の製剤としての投与を提供し、製剤の投与は同時、逐次または交互である。ある種の実施形態では、他の治療剤は、本開示の組成物で処置される疾患または状態を処置するのに有用であると当技術分野において認識されている薬剤とすることができる。他の実施形態では、他の治療剤は、本開示の組成物で処置される疾患または状態を処置するのに有用であると当技術分野において認識されていない薬剤とすることができる。一態様では、他の治療剤は、本開示の組成物に有益な特性を付与する薬剤（例えば、組成物の粘度に影響を及ぼす薬剤）とすることができる。本開示の組成物の有益な特性として、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物と１つまたは複数の他の治療剤との併用から生じる薬物動態学的または薬力学的な協同作用が含まれるが、これに限定されるものではない。
【０２６２】
以下に示す治療剤は、例示を目的とするものであり、限定を意図するものではない。本開示は、以下のリストから選択される少なくとも１つの他の治療剤を含む。本開示は、本開示の組成物がその目的とする機能を発揮することができるように、２つ以上の他の治療剤、例えば、２つ、３つ、４つまたは５つの他の治療剤を含むことができる。
【０２６３】
一実施形態では、他の治療剤は、抗癌剤である。一実施形態では、抗癌剤はＨＤＡＣ阻害剤などヒストン修飾に影響を与える化合物である。ある種の実施形態では、抗癌剤は、化学療法剤（２ＣｄＡ、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＴＧ、アブラキサン（商標）、アキュテイン（登録商標）、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン（登録商標）、アリムタ（登録商標）、全トランス型レチノイン酸、アメトプテリン、Ａｒａ−Ｃ、アザシタジン（Ａｚａｃｉｔａｄｉｎｅ）、ＢＣＮＵ、ブレノキサン（登録商標）、カンプトスター（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（登録商標）、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、クロファラビン、クロラール（商標）、シトキサン（登録商標）、塩酸ダウノルビシン、ダウノキソーム（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ）（登録商標）、ダコゲン（Ｄａｃｏｇｅｎ）（登録商標）、ＤＩＣ、ドキシル（登録商標）、エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標）、エロキサチン（登録商標）、エムシト（Ｅｍｃｙｔ）（登録商標）、リン酸エトポシド、フルダラ（登録商標）、ＦＵＤＲ（登録商標）、ジェムザール（登録商標）、グリーベック（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ハイカムチン（登録商標）、ハイドレア（登録商標）、イダマイシン（登録商標）、アイフェックス（Ｉｆｅｘ）（登録商標）、イキサベピロン、イグゼンプラ（登録商標）、Ｌ−アスパラギナーゼ、ロイケラン（登録商標）、リポソームＡｒａ−Ｃ、Ｌ−ＰＡＭ、リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標）、マチュレーン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標）、ミスラシン（ｍｉｔｈｒａｃｉｎ）、マイトマイシンＣ、ミレラン（登録商標）、ナベルビン（登録商標）、ノイトレキシン（Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ）（登録商標）、ニロチニブ、ニペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、ノバントロン（登録商標）、オンカスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標）、パンレチン（登録商標）、パラプラチン（登録商標）、プラチノール（登録商標）、カルムスチンインプラント含有プロリフェプロスパン（ｐｒｏｌｉｆｅｐｒｏｓｐａｎ）２０、サンドスタチン（登録商標）、タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標）、タシグナ（登録商標）、タキソテール（登録商標）、テモダール（登録商標）、ＴＥＳＰＡ、トリセノックス（登録商標）、バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標）、ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標）、ビダーザ（商標）、硫酸ビンクリスチン、ＶＭ２６、ゼローダ（登録商標）およびザノサー（登録商標）など）；生物製剤（アルファインターフェロン、無菌化ウシ型結核菌、ベキサール（登録商標）、キャンパス（登録商標）、エルガミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標）、エルロチニブ、ハーセプチン（登録商標）、インターロイキン２、イレッサ（登録商標）、レナリドミド、マイロターグ（登録商標）、オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標）、ペガシス（登録商標）、レブリミド（登録商標）、リツキサン（登録商標）、タルセバ（商標）、サロミド（登録商標）、タイケルブ（登録商標）ベルケイド（登録商標）およびゼバリン（商標）など）；コルチコステロイド（リン酸デキサメタゾンナトリウム、デルタソン（ＤｅｌｔａＳｏｎｅ）（登録商標）およびデルタコルテフ（Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ）（登録商標）など）；ホルモン療法（アリミデックス（登録商標）、アロマシン（登録商標）、カソデックス（登録商標）、シタドレン（登録商標）、エリガード（登録商標）、ユーレキシン（Ｅｕｌｅｘｉｎ）（登録商標）、エビスタ（登録商標）、フェソロデックス（登録商標）、フェマーラ（登録商標）、ハロテスチン（登録商標）、メガス（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標）、ニランドロン（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ）（登録商標）、ノルバデックス（登録商標）、プレナキシス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ）（商標）およびゾラデックス（登録商標）など）；ならびに放射性医薬品（ヨードトープ（Ｉｏｄｏｔｏｐｅ）（登録商標）、メタストロン（登録商標）、ホスホコル（Ｐｈｏｓｐｈｏｃｏｌ）（登録商標）およびサマリウムＳＭ−１５３など）からなる群から選択される。
【０２６４】
別の実施形態では、他の治療剤は、アルキル化剤；抗生物質；代謝拮抗剤；解毒剤；インターフェロン；ポリクローナルまたはモノクローナル抗体；ＥＧＦＲ阻害剤；ＨＥＲ２阻害剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ホルモン；有糸分裂阻害剤；ＭＴＯＲ阻害剤；多標的キナーゼ阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤；タキサンまたはタキサン誘導体、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的薬、トポイソメラーゼ毒性薬、分子標的または酵素（例えば、キナーゼまたはタンパク質メチルトランスフェラーゼ）の阻害剤、シチジンアナログ薬、あるいはｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｄｏｃｒｏｏｔ／ｃｄｇ／ｃｄｇ＿０．ａｓｐに収載されている任意の化学療法剤、抗新生物剤または抗増殖剤を含む群から選択される化学療法剤（抗新生物剤または抗増殖剤とも呼ばれる）である。
【０２６５】
例示的なアルキル化剤としては、以下に限定されるものではないが、シクロホスファミド（シトキサン（登録商標）；ネオサー（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；クロランブシル（ロイケラン（登録商標））；メルファラン（アルケラン（登録商標））；カルムスチン（ＢｉＣＮＵ）；ブスルファン（ブスルフェクス（登録商標））；ロムスチン（ＣｅｅＮＵ）（登録商標）；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン）；カルムスチン（ギリアデル（登録商標））；イホスファミド（アイフェックス（登録商標））；メクロレタミン（ムスタルゲン）；ブスルファン（ミレラン）；カルボプラチン（パラプラチン（登録商標））；シスプラチン（ＣＤＤＰ；プラチノール（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；ベンダムスチン（トレアンダ（登録商標））；またはストレプトゾシン（ザノサー（登録商標））が挙げられる。
【０２６６】
例示的な抗生物質としては、以下に限定されるものではないが、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））；ドキソルビシンリポソーム（ドキシル（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（登録商標））；ダウノルビシン（セルビジン（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ダウノキソーム（登録商標））；ダクチノマイシン（コスメゲン）；エピルビシン（エレンス（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（登録商標））；プリカマイシン（ミスラシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；マイトマイシン（ムタミシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ））；ペントスタチン（ニペント（登録商標））；またはバルルビシン（バルスター（登録商標））が挙げられる。
【０２６７】
例示的な代謝拮抗剤としては、以下に限定されるものではないが、フルオロウラシル（アドルシル（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ）；ヒドロキシ尿素（ハイドレア（登録商標））；メルカプトプリン（プリネトール（登録商標））；ペメトレキセド（アリムタ）；フルダラビン（フルダラ）；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；クラドリビン（クラドリビンノバプラス（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ  Ｎｏｖａｐｌｕｓ）（登録商標））；クロファラビン（クロラール（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（登録商標））；デシタビン（ダコゲン）；シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ヒドロキシ尿素（ドロキシア（Ｄｒｏｘｉａ）（登録商標））；プララトレキセート（フォロチン（登録商標））；フロクスウリジン（ＦＵＤＲ）（登録商標）；ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（登録商標））；フルダラビン（オフォルタ（Ｏｆｏｒｔａ）（登録商標））；メトトレキセート（ＭＴＸ（登録商標）；リウマトレックス）；メトトレキセート（トレキサール（Ｔｒｅｘａｌｌ）（登録商標））；チオグアニン（タブロイド（登録商標））；ＴＳ−１またはシタラビン（タラビン（Ｔａｒａｂｉｎｅ）ＰＦＳ（登録商標））が挙げられる。
【０２６８】
例示的な解毒剤としては、以下に限定されるものではないが、アミホスチン（エチオール（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））またはメスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（登録商標））が挙げられる。
【０２６９】
例示的なインターフェロンとしては、以下に限定されるものではないが、インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ）またはインターフェロンアルファ−２ａ（ロフェロンＡ）が挙げられる。
【０２７０】
例示的ポリクローナルまたはモノクローナル抗体としては、以下に限定されるものではないが、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））；オファツムマブ（アーゼラ（登録商標））；ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン）；セツキシマブ（アービタックス（登録商標））；パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標））；トシツモマブ／ヨウ素１３１トシツモマブ（ベキサール（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（登録商標））；イブリツモマブ（ゼバリン（登録商標）；Ｉｎ−１１１（登録商標）；Ｙ−９０（登録商標）ゼバリン（登録商標））；ゲムツズマブ（マイロターグ（登録商標））；エクリズマブ（ソリリス（登録商標））またはデノスマブが挙げられる。
【０２７１】
例示的なＥＧＦＲ阻害剤としては、以下に限定されるものではないが、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））；ラパチニブ（タイケルブ（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（登録商標））；パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標））；ＰＫＩ−１６６；カネルチニブ（ＣＩ−１０３３（登録商標））；マツズマブ（Ｅｍｄ７２００（登録商標））またはＥＫＢ−５６９が挙げられる。
【０２７２】
例示的なＨＥＲ２阻害剤としては、以下に限定されるものではないが、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））；ラパチニブ（タイケルブ（登録商標））またはＡＣ−４８０が挙げられる。
【０２７３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、以下に限定されるものではないが、ボリノスタット（ゾリンザ（登録商標））が挙げられる。
【０２７４】
例示的なホルモン剤としては、以下に限定されるものではないが、タモキシフェン（ソルタモックス（Ｓｏｌｔａｍｏｘ）（登録商標）；ノルバデックス（登録商標））；ラロキシフェン（エビスタ（登録商標））；メゲストロール（メガス（登録商標））；リュープロリド（リュープロン（登録商標）；リュープロンデポー剤（登録商標）；エリガード（登録商標）；ビアドュール（Ｖｉａｄｕｒ）（登録商標））；フルベストラント（フェソロデックス（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（登録商標））；トリプトレリン（トレルスターＬＡ（登録商標）；トレルスターデポー剤（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（登録商標））；ゴセレリン（ゾラデックス（登録商標））；ビカルタミド（カソデックス（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス）；フルオキシメステロン（アンドロキシ（Ａｎｄｒｏｘｙ）（登録商標）；ハロテスチン（登録商標））；メドロキシプロゲステロン（プロベラ（登録商標）；デポプロベラ（登録商標））；エストラムスチン（エムシト（登録商標））；フルタミド（ユーレキシン（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（登録商標））；デガレリクス（ファーマゴン（登録商標））；ニルタミド（ニランドロン（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ）（登録商標））；アバレリックス（プレナキシス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ）（登録商標））；またはテストラクトン（テスラック（登録商標））が挙げられる。
【０２７５】
例示的な有糸分裂阻害剤としては、以下に限定されるものではないが、パクリタキセル（タキソール（登録商標）；オンキソール（Ｏｎｘｏｌ）（登録商標）；アブラキサン（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（登録商標）；ビンカサールＰＦＳ（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（登録商標））；エトポシド（トポサール（Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標））；エトポホス（登録商標）；ベペシド（登録商標）；テニポシド（ブモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；イキサベピロン（イグゼンプラ）（登録商標）；ノコダゾール；エポチロン；ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；カンプトテシン（ＣＰＴ）；イリノテカン（カンプトサール）（登録商標）；トポテカン（ハイカムチン）（登録商標）；アムサクリンまたはラメラリンＤ（ＬＡＭ−Ｄ）が挙げられる。
【０２７６】
例示的なＭＴＯＲ阻害剤としては、以下に限定されるものではないが、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））またはテニシロリムス（トーリセル（登録商標））；ラパミューン、リダホロリムス；またはＡＰ２３５７３が挙げられる。
【０２７７】
例示的なＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤としては、以下に限定されるものではないが、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））；スニチニブ（スーテント（登録商標））；ラニビズマブ；ペガプタニブ；またはバンデチニブ（ｖａｎｄｅｔｉｎｉｂ）が挙げられる。
【０２７８】
例示的な微小管標的薬としては、以下に限定されるものではないが、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンが挙げられる。
【０２７９】
例示的なトポイソメラーゼ毒性薬としては、以下に限定されるものではないが、テニポシド、エトポシド、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エピルビシンおよびイダルビシンが挙げられる。
【０２８０】
例示的なタキサンまたはタキサン誘導体としては、以下に限定されるものではないが、パクリタキセルおよびドセタキソールが挙げられる。
【０２８１】
例示的な一般的化学療法剤、抗新生物剤、抗増殖剤としては、以下に限定されるものではないが、アルトレタミン（ヘキサレン（登録商標））；イソトレチノイン（アキュテイン（登録商標）；アムネスティーム（登録商標）；クララビス（登録商標）；ソトレット（Ｓｏｔｒｅｔ）（登録商標））；トレチノイン（ベサノイド（登録商標））；アザシチジン（ビダーザ（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））アスパラギナーゼ（エルスパール（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；レバミソール（エルガミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ミトタン（リソドレン（登録商標））；プロカルバジン（マチュレーン）；ペガスパルガーゼ（オンカスパー（登録商標））；デニロイキンディフチトクス（オンタック（登録商標））；ポルフィマー（フォトフリン（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（登録商標））；レナリドミド（レブリミド（登録商標））；ベキサロテン（タルグレチン（登録商標））；サリドマイド（サロミド（登録商標））；テニシロリムス（トーリセル（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（登録商標））；ベルテポルフィン（ビスダイン（登録商標））；ミモシン（ロイセノール（登録商標））；（１Ｍ  テガフール−０．４Ｍ  ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１Ｍ  カリウムオキソネート、またはロバスタチンが挙げられる。
【０２８２】
別の態様では、他の治療剤は、化学療法剤またはＧ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）などのサイトカインである。
【０２８３】
さらに別の態様では、他の治療剤は、以下に限定されるものではないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、アドリアマイシンおよび５−フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシンおよびシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシンおよびシクロホスファミド）、ＡＣＴまたはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセル）、リツキシマブ、ゼローダ（カペシタビン）、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、ＴＳ−１（１：０．４：１のモル比のテガフール、ギメスタットおよびオタスタットカリウム）、カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１、イリノテカンまたはカンプトサール（商標））、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、およびプレドニゾンまたはプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、プレドニゾンまたはプレドニゾロン）、あるいはＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシルおよびプレドニゾン）など標準的な化学併用療法であり得る。
【０２８４】
別の態様では、他の治療剤は、受容体型または非受容体型キナーゼなどの酵素の阻害剤であり得る。受容体型および非受容体型キナーゼは、例えばチロシンキナーゼまたはセリン／スレオニンキナーゼである。本明細書に記載のキナーゼ阻害剤は、小分子、ポリ核酸、ポリペプチドまたは抗体である。
【０２８５】
例示的なキナーゼ阻害剤としては、以下に限定されるものではないが、ベバシズマブ（ＶＥＧＦを標的にする）、ＢＩＢＷ２９９２（ＥＧＦＲおよびＥｒｂ２を標的にする）、セツキシマブ／アービタックス（Ｅｒｂ１を標的にする）、イマチニブ／グリービック（Ｇｌｅｅｖｉｃ）（Ｂｃｒ−Ａｂｌを標的にする）、トラスツズマブ（Ｅｒｂ２を標的にする）、ゲフィチニブ／イレッサ（ＥＧＦＲを標的にする）、ラニビズマブ（ＶＥＧＦを標的にする）、ペガプタニブ（ＶＥＧＦを標的にする）、エルロチニブ／タルセバ（Ｅｒｂ１を標的にする）、ニロチニブ（Ｂｃｒ−Ａｂｌを標的にする）、ラパチニブ（Ｅｒｂ１およびＥｒｂ２／Ｈｅｒ２を標的にする）、ＧＷ−５７２０１６／ラパチニブジトシレート（ＨＥＲ２／Ｅｒｂ２を標的にする）、パニツムマブ／ベクティビックス（ＥＧＦＲを標的にする）、バンデチニブ（Ｖａｎｄｅｔｉｎｉｂ）（ＲＥＴ／ＶＥＧＦＲを標的にする）、Ｅ７０８０（ＲＥＴおよびＶＥＧＦＲを含む複数を標的にする）、ハーセプチン（ＨＥＲ２／Ｅｒｂ２を標的にする）、ＰＫＩ−１６６（ＥＧＦＲを標的にする）、カネルチニブ／ＣＩ−１０３３（ＥＧＦＲを標的にする）、スニチニブ／ＳＵ−１１４６４／スーテント（ＥＧＦＲおよびＦＬＴ３を標的にする）、マツズマブ／Ｅｍｄ７２００（ＥＧＦＲを標的にする）、ＥＫＢ−５６９（ＥＧＦＲを標的にする）、Ｚｄ６４７４（ＥＧＦＲおよびＶＥＧＦＲを標的にする）、ＰＫＣ−４１２（ＶＥＧＲおよびＦＬＴ３を標的にする）、バタラニブ／Ｐｔｋ７８７／ＺＫ２２２５８４（ＶＥＧＲを標的にする）、ＣＥＰ−７０１（ＦＬＴ３を標的にする）、ＳＵ５６１４（ＦＬＴ３を標的にする）、ＭＬＮ５１８（ＦＬＴ３を標的にする）、ＸＬ９９９（ＦＬＴ３を標的にする）、ＶＸ−３２２（ＦＬＴ３を標的にする）、Ａｚｄ０５３０（ＳＲＣを標的にする）、ＢＭＳ−３５４８２５（ＳＲＣを標的にする）、ＳＫＩ−６０６（ＳＲＣを標的にする）、ＣＰ−６９０（ＪＡＫを標的にする）、ＡＧ−４９０（ＪＡＫを標的にする）、ＷＨＩ−Ｐ１５４（ＪＡＫを標的にする）、ＷＨＩ−Ｐ１３１（ＪＡＫを標的にする）、ソラフェニブ／ネクサバール（ＲＡＦキナーゼ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＰＤＧＦＲ−β、ＫＩＴ、ＦＬＴ−３およびＲＥＴを標的にする）、ダサチニブ／スプリセル（ＢＣＲ／ＡＢＬおよびＳｒｃ）、ＡＣ−２２０（Ｆｌｔ３を標的にする）、ＡＣ−４８０（ＨＥＲタンパク質をすべて標的にする、「ｐａｎＨＥＲ」）、モテサニブ二リン酸塩（ＶＥＧＦ１−３、ＰＤＧＦＲおよびｃ−ｋｉｔを標的にする）、デノスマブ（ＲＡＮＫＬを標的にし、ＳＲＣを阻害する）、ＡＭＧ８８８（ＨＥＲ３を標的にする）、ならびにＡＰ２４５３４（Ｆｌｔ３を含む複数を標的にする）が挙げられる。
【０２８６】
例示的なセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤としては、以下に限定されるものではないが、ラパミューン（ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１を標的にする）、デフォロリムス（ｍＴＯＲを標的にする）、サーティカン／エベロリムス（ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１を標的にする）、ＡＰ２３５７３（ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１を標的にする）、エリル／塩酸ファスジル（ＲＨＯを標的にする）、フラボピリドール（ＣＤＫを標的にする）、セリシクリブ（Ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）／ＣＹＣ２０２／ロスコビトリン（Ｒｏｓｃｏｖｉｔｒｉｎｅ）（ＣＤＫを標的にする）、ＳＮＳ−０３２／ＢＭＳ−３８７０３２（ＣＤＫを標的にする）、ルボキシスタウリン（ＰＫＣを標的にする）、Ｐｋｃ４１２（ＰＫＣを標的にする）、ブリオスタチン（ＰＫＣを標的にする）、ＫＡＩ−９８０３（ＰＫＣを標的にする）、ＳＦ１１２６（ＰＩ３Ｋを標的にする）、ＶＸ−６８０（オローラキナーゼを標的にする）、Ａｚｄ１１５２（オローラキナーゼを標的にする）、Ａｒｒｙ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（ＭＡＰ／ＭＥＫを標的にする）、ＳＣＩＯ−４６９（ＭＡＰ／ＭＥＫを標的にする）、ＧＷ６８１３２３（ＭＡＰ／ＭＥＫを標的にする）、ＣＣ−４０１（ＪＮＫを標的にする）、ＣＥＰ−１３４７（ＪＮＫを標的にする）およびＰＤ３３２９９１（ＣＤＫを標的にする）が挙げられる。
【０２８７】
例示的なチロシンキナーゼ阻害剤として、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））；イマチニブ（グリーベック（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））；スニチニブ（スーテント（登録商標））；トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））；ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（登録商標））；ラパチニブ（タイケルブ（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（登録商標））；パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標））；エベロリムス（アフィニトール（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（登録商標））；ゲムツズマブ（マイロターグ（登録商標））；テムシロリムス（トーリセル（登録商標））；パゾパニブ（ヴォトリエント（登録商標））；ダサチニブ（スプリセル（登録商標））；ニロチニブ（タシグナ（登録商標））；バタラニブ（Ｐｔｋ７８７；ＺＫ２２２５８４）；ＣＥＰ−７０１；ＳＵ５６１４；ＭＬＮ５１８；ＸＬ９９９；ＶＸ−３２２；Ａｚｄ０５３０；ＢＭＳ−３５４８２５；ＳＫＩ−６０６  ＣＰ−６９０；ＡＧ−４９０；ＷＨＩ−Ｐ１５４；ＷＨＩ−Ｐ１３１；ＡＣ−２２０；またはＡＭＧ８８８が挙げられるが、これに限定されるものではない。式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と併用するのに好適な他の治療剤のさらなる例は、２０１４年５月１３日に出願された同時係属中の米国特許出願第６１／９９２，８８１号明細書および２０１４年１２月８日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６９１６７号明細書に開示されており、その各々の内容全体を参照により本明細書に援用する。
【０２８８】
本開示は、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と１つまたは複数の他の治療剤とを含む組成物が、疾患または癌の処置を必要とする被検体に投与される、併用療法の方法を提供する。併用療法はまた、癌細胞に適用されて、増殖の阻害または細胞死の誘導をすることもできる。一態様では、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と１つまたは複数の他の治療剤とを含む本開示の組成物の投与後に投与される。一態様では、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と１つまたは複数の他の治療剤とを含む本開示の組成物の投与前に投与される。一態様では、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の治療剤の投与後に投与され、したがって、他の治療剤は単一の組成物でまたは２つ以上の組成物で投与され、例えば、同時に、逐次的に、または交互に投与される。一態様では、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は１つまたは複数の治療剤の投与前に投与され、したがって、他の治療剤は単一の組成物でまたは２つ以上の組成物で投与され、例えば、同時に、逐次的にまたは交互に投与される。
【０２８９】
ある種の実施形態では、「併用療法」は、各治療剤が異なる時点で投与される、これらの治療剤の逐次的な投与、ならびにこれらの治療剤またはこれらの治療剤の少なくとも２つの同時または実質的に同時の投与を包含することを意図する。同時投与は、例えば、固定比率の各治療剤を含有する単一カプセル剤または治療剤の各々についての複数の単一カプセル剤を被検体に投与することによって達成することができる。各治療剤の逐次的または実質的に同時の投与は、以下に限定されるものではないが、経口経路、静注経路、筋肉内経路および粘膜組織による直接吸収を含む、任意の適切な経路により達成することができる。治療剤は、同じ経路によりまたは異なる経路により投与することができる。例えば、選択された併用の最初の治療剤は静脈内注射により投与することができ、一方他の治療剤は経口投与することができる。あるいは、例えば、治療剤をすべて経口投与することも、または静脈内注射により投与することもできる。治療剤はまた交互に投与してもよい。
【０２９０】
本開示のある種の態様では、本開示で注目する併用療法は、疾患または癌の処置において相乗効果をもたらし得るものである。「相乗効果」は、治療剤の併用の効力が単独投与されたいずれの薬剤の効果の合計よりも大きい場合として定義される。相乗効果はまた、化合物または他の治療剤のいずれについても単剤として投与することによって達成することができない効果でもあり得る。相乗効果には、以下に限定されるものではないが、腫瘍サイズの縮小、腫瘍増殖の阻害または被検体の生存期間の延長による癌処置の効果が含まれる。相乗効果にはまた、癌細胞生存率の低下、癌細胞死の誘導および癌細胞増殖の阻害または遅延も含まれ得る。
【０２９１】
ある種の態様では、「併用療法」はまた、他の生物学的に活性な成分および非薬物療法（例えば、外科手術または放射線処置）とのさらなる併用における、上記の治療剤の投与も包含する。併用療法が非薬物処置をさらに含む場合、治療剤の併用と非薬物処置との共同作用からの有益な効果が達成される限り、非薬物処置は任意の好適な時期に行うことができる。例えば、適合する症例では、非薬物処置が治療剤の投与のためにおそらく数日間または数週間も一時的に中断される場合でも依然として有益な効果が達成される。
【０２９２】
別の態様では、本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アナログもしくは誘導体は、放射線療法と併用して投与することができる。放射線療法はまた、多剤療法の一部として、本開示の組成物および本明細書に記載の別の化学療法剤と併用して適用することもできる。
【０２９３】
併用療法は、例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物と１つまたは複数の他の治療剤との各々が別個に製剤され、投与されるような２種以上の薬剤を投与することによって、または単一製剤にした２種以上の薬剤を投与することによって、達成され得る。他の併用もまた、併用療法に包含される。例えば、２剤を一緒に製剤し、第３の薬剤を含む別個の製剤と併せて投与することができる。併用療法における２種以上の薬剤は同時に投与することができるが、そうである必要はない。例えば、第１の薬剤（または薬剤の併用）の投与は、第２の薬剤（または薬剤の併用）の投与の数分前、数時間前、数日前または数週間前にすることができる。したがって、２種以上の薬剤は、互いに数分以内、もしくは互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８もしくは２４時間以内、もしくは互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内、または互いに２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０週間以内に投与することができる。場合によっては、間隔をさらに一層長くすることが可能である。多くの場合、併用療法に使用される２種以上の薬剤は患者の体内に同時に存在することが望ましいが、そうである必要はない。
【０２９４】
本開示はまた、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、本明細書に開示している１つまたは複数の他の治療剤とを、薬学的に好適なキャリアまたは賦形剤と混合して、本明細書に記載の疾患または状態を処置または予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。一態様では、本開示はまた、表Ｉの任意の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の治療剤とを、薬学的に好適なキャリアまたは賦形剤と混合して、本明細書に記載の疾患または状態を処置または予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。別の態様では、本開示はまた、化合物４４
【化２３】
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またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の治療剤とを、薬学的に好適なキャリアまたは賦形剤と混合して、本明細書に記載の疾患または状態を処置または予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。本開示の医薬組成物はまた、他の治療剤または治療法と併用して、同時に、逐次的にまたは交互に投与することもできる。
【０２９５】
本開示の組成物の混合物はまた、患者に、単純な混合物として、または製剤化した好適な医薬組成物で投与することもできる。例えば、本開示の一態様は、治療有効用量の式（Ｉ）〜（ＶＩａ）のＥＺＨ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、水和物、エナンチオマーもしくは立体異性体と、１つまたは複数の他の治療剤と、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物に関する。
【０２９６】
「医薬組成物」とは、本開示の化合物を、被検体への投与に好適な形態で含む製剤のことである。式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物および本明細書に記載の１つまたは複数の他の治療剤は各々、個々に製剤化することもでき、活性成分を任意に組み合わせて複数の医薬組成物に製剤化することもできる。したがって、各医薬組成物の剤形に基づいて１つまたは複数の投与経路が適切に選択され得る。あるいは、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物と本明細書に記載の１つまたは複数の他の治療剤とを１つの医薬組成物に製剤化することができる。
【０２９７】
一実施形態では、医薬組成物はバルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプまたはバイアルなど種々の形態のいずれかである。単位用量の組成物における活性成分（例えば、開示された化合物またはその塩、水和物、溶媒和物または異性体の製剤）の量は有効量であり、関連する個々の処置に応じて変化する。当業者であれば、患者の年齢および状態によって投薬量を日常的に変える必要があることもあることを理解するであろう。投薬量はまた投与経路によって異なる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔内、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内および同種のものなど種々の経路を意図している。本開示の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入薬が挙げられる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容されるキャリアと、必要とされる任意の防腐剤、バッファーまたは噴霧剤と混合される。
【０２９８】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句とは、化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、キャリアおよび／または剤形が、適切な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を回避しつつ、合理的なベネフィット／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であることをいう。
【０２９９】
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用であり、かつ一般に安全で無毒性であり、生物学的にもあるいは他の点でも望ましい賦形剤を意味し、動物用途のほか、ヒトの医薬用途に許容可能な賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲に使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、そうした賦形剤の１種および２種以上の両方を含む。
【０３００】
本開示の医薬組成物は、その目的の投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例として、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与（例えば、吸入）、経皮投与（局所）、および経粘膜投与が挙げられる。非経口用途、皮内用途または皮下用途に使用される溶液または懸濁液として、以下の成分：無菌希釈液、例えば食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌薬、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；バッファー、例えばアセテート、シトレートまたはホスフェート、および張度調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖を挙げることができる。ｐＨは、酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムで調整することができる。非経口調製物は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジまたはマルチドーズバイアルに封入してもよい。
【０３０１】
本発明の化合物または医薬組成物は、化学療法処置に現在使用されるよく知られた方法の多くで被検体に投与することができる。例えば、癌の処置では、本発明の化合物を腫瘍に直接注射しても、血流中もしくは体腔に注射しても、あるいは経口投与しても、あるいはパッチを用いて経皮適用してもよい。選択される用量は効果的な処置となるのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くないようにすべきである。病状の状況（例えば、癌、前癌および同種のもの）および患者の健康については好ましくは、処置中および処置後相当期間、詳細にモニターすべきである。
【０３０２】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、特定された疾患または状態を処置、軽減または予防する、あるいは検出可能な治療効果または阻害効果を示す医薬剤の量をいう。効果は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ方法により検出することができる。被検体の正確な有効量は、被検体の体重、大きさおよび健康；その状態の性質および程度；ならびに投与のために選択した治療法または併用療法によって異なる。ある状況に対する治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内にある通常の実験により決定することができる。好ましい態様では、処置対象の疾患または状態は癌である。別の態様では、処置対象の疾患または状態は細胞増殖性障害である。
【０３０３】
ある種の実施形態では、併用される各医薬剤の治療有効量は、各薬剤を単独で用いる単剤療法と比較して、併用した場合の方が少ない。このように治療有効量が少なければ、治療レジメンの毒性が低くなり得る。
【０３０４】
いずれの化合物でも、治療有効量は、例えば、腫瘍性細胞の細胞培養アッセイ、または動物モデル、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタを用いて最初に推定することができる。動物モデルはさらに、適切な濃度範囲および投与経路を判定するのに使用してもよい。次いでこうした情報を使用して、ヒトの投与に有用な用量および経路を判定することができる。治療／予防有効性および毒性は、細胞培養または実験動物を対象とした標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％で治療効果のある用量）およびＬＤ５０（集団の５０％致死用量）により判定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比で表すことができる。好ましいのは、大きな治療係数を示す医薬組成物である。投薬量は、利用する剤形、患者の感受性および投与経路によってこの範囲内で変わってもよい。
【０３０５】
投薬量および投与は、十分なレベルの活性剤を与えるか、または所望の効果を維持するように調整される。考慮に入れてもよい因子として、病状の重症度、被検体の一般的な健康状態、被検体の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性、ならびに治療に対する忍容性／反応が挙げられる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度によって３〜４日毎、毎週あるいは２週に１回投与してもよい。
【０３０６】
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られた方法で、例えば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、研和プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物に加工しやすくする賦形剤および／または助剤を含む、１種もしくは複数種の薬学的に許容されるキャリアを用いて従来の方法で製剤化してもよい。言うまでもなく、適切な製剤は選択された投与経路によって異なる。
【０３０７】
注射用途に好適な医薬組成物は、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および必要に応じて調製される無菌注射用溶液または分散液用の無菌粉末を含む。静脈内投与では、好適なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）またはリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、シリンジ操作が容易である程度の流動性があるべきである。組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの混入微生物の作用を防止しなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールならびに同種のもの）およびこれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には、必要とされる粒度の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールおよび同種のものの使用により達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばマニトールおよびソルビトール、ならびに塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の持続化は、組成物に吸収を遅らせる薬、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることにより行うことができる。
【０３０８】
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した１つの成分または成分の組み合わせと共に適切な溶媒に加え、続いて濾過滅菌を行うことにより調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒および上記に列挙したものから必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥およびフリーズドライであり、これにより活性成分と任意の所望の追加成分との、前もって滅菌濾過した溶液から、活性成分と任意の所望の追加成分との粉末が得られる。
【０３０９】
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容されるキャリアを含む。経口組成物はゼラチンカプセルに封入しても、あるいは錠剤に圧縮してもよい。経口治療投与の目的上、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用してもよい。経口組成物はさらに、洗口剤として使用される液体キャリアを用いて調製してもよく、液体キャリア中の化合物は経口適用し、すすいで吐き出すかまたは飲み込む。薬学的に適合する結合剤および／または補助剤を組成物の一部として含めてもよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤および同種のものは、性質の類似した以下の成分または化合物：バインダー、例えば微結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えばデンプンまたはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓ；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリン；または着香剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料のいずれかを含んでもよい。
【０３１０】
吸入による投与では、化合物は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０３１１】
全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によるものでもよい。経粘膜または経皮投与では、透過対象のバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は一般に当該技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成することができる。経皮投与では、活性化合物を一般に当該技術分野において公知の軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに製剤する。
【０３１２】
活性化合物は、化合物の身体からの急速な排除を防ぐ薬学的に許容されるキャリア、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達系などの放出制御製剤と共に調製してもよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用してもよい。こうした製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。こうした材料はさらに、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販品として入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソームを含む）も、薬学的に許容されるキャリアとして使用することができる。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載されているような当業者に公知の方法に従い調製することができる。
【０３１３】
投与のしやすさおよび投薬量の均一性のため、経口または非経口組成物を投薬単位剤形で製剤化すると特に有利である。投薬単位剤形とは、本明細書で使用する場合、単位投薬量として処置対象の被検体に適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要とされる薬学的キャリアと共に、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性化合物を含む。本開示の投薬単位剤形の規格は、活性化合物の特有の特徴および達成されるべき個々の治療効果により決定され、それらに直接左右される。
【０３１４】
治療用途では、本明細書に記載のＥＺＨ２阻害剤、本明細書に記載の他の治療剤、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の化合物と１つまたは複数の他の治療剤とを含む組成物、または本開示に従い使用される医薬組成物の投薬量は、選択される投薬量に影響を与える数ある要因の中でも、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに療法を行う臨床医または開業医の経験および判断によって異なる。一般に、用量は、腫瘍の増殖を遅延させる、そして好ましくは退縮させる、さらに好ましくは癌を完全に退縮させるのに十分であるべきである。投薬量は、単回投与、分割投与または連続投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。好ましい態様では、投薬量は約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。一態様では、用量は約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日；または約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲であってもよい（投与はｋｇ単位の患者の体重、ｍ２単位の体表面積および年齢に応じて調整してもよい）。医薬剤の有効量は、臨床医または他の適格な観察者により認められる改善が客観的に特定できる量である。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準に測定してもよい。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮はさらに、処置を中止した後に再発する腫瘍がないことによっても示される。本明細書で使用する場合、「投薬量効果的方法」という用語は、活性化合物の量が被検体または細胞で所望の生物学的作用を発揮することをいう。
【０３１５】
医薬組成物は、投与説明書と共に容器、パックまたはディスペンサーに含めてもよい。
【０３１６】
本開示の組成物はさらに塩を形成することができる。本開示の組成物は、例えば、モノ−、ジ−、トリ−など、分子につき１つを超す塩を形成することができる。こうした形態もすべて、特許請求の範囲に記載されている発明の範囲内にあることを意図している。
【０３１７】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作ることにより修飾された本開示の化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩、および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そうした従来の無毒性塩として、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および一般に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸および有機酸から得られるものがあるが、これに限定されるものではない。
【０３１８】
薬学的に許容される塩の他の例として、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸および同種のものが挙げられる。本開示はさらに、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンに置き換えられている場合、あるいは有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンおよび同種のものと配位している場合に形成される塩を包含する。
【０３１９】
薬学的に許容される塩への言及にはすべて、同じ塩の溶媒付加体（溶媒和物）が含まれることを理解すべきである。
【０３２０】
本開示の組成物はさらに、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製してもよい。例えば、化合物のカルボン酸官能基をその対応するエステル、例えば、メチル、エチルまたは他のエステルに変換してもよい。さらに、化合物のアルコール基をその対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネートまたは他のエステルに変換してもよい。
【０３２１】
本組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、経口、経鼻、経皮、経肺、吸入、口腔内、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内および非経口で投与される。一実施形態では、化合物は経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
【０３２２】
化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置対象の状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに利用される個々の化合物またはその塩など種々の因子に従い選択される。通常の知識を有する医師または獣医師であれば、当該状態の進行を予防、防止または停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に判定し、処方することができる。
【０３２３】
開示した本開示の化合物の製剤および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）で確認することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈薬と組み合わせて医薬調製物に使用される。好適な薬学的に許容されるキャリアとして、不活性な固体充填剤または希釈薬、および無菌水溶液または有機溶液が挙げられる。本化合物は、本明細書に記載の範囲の所望の投薬量を与えるのに十分な量でそうした医薬組成物中に存在する。
【０３２４】
本明細書に使用されるパーセンテージおよび比率はすべて、他に記載がない限り、重量による。本発明の他の特徴と利点は様々な例から明らかである。提示した例は、本開示を実施する際に有用な様々な要素および方法を説明するものである。こうした例は、特許請求の範囲に記載されている発明を限定するものではない。本開示に基づき、当業者であれば、本開示を実施するのに有用な他の要素および方法を特定し、利用することができる。
【０３２５】
本明細書で使用する場合、「それを必要とする被検体」は、ＥＺＨ２に媒介されるタンパク質のメチル化が役割を担う障害を有する被検体、または一般集団と比較してそうした障害を発症するリスクが高い被検体をいう。好ましくは、それを必要とする被検体は癌を有する。「被検体」には哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、例えば、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、トリ、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであってもよい。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【０３２６】
本開示の被験体は、癌または前癌性状態と診断されている、それらの症状を有する、またはそれらを発症するリスクのある任意のヒト被験体を含む。本開示の被検体は、変異型ＥＺＨ２を発現している任意のヒト被検体を含む。例えば、変異型ＥＺＨ２は１つまたは複数の変異を含み、その変異は置換、点変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、欠失もしくは挿入または本明細書に記載の他の任意のＥＺＨ２変異である。
【０３２７】
それを必要とする被検体は、難治性癌または耐性癌を有していてもよい。「難治性癌または耐性癌」とは、処置に反応しない癌を意味する。癌は処置の初期に耐性である場合もあり、処置中に耐性になる場合もある。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、直近の療法による寛解後に癌が再発している。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、癌処置に有効な既知の療法をすべて受けて無効であった。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は少なくとも１つの従来療法を受けた。ある種の実施形態では、従来療法は単剤療法である。ある種の実施形態では、従来療法は併用療法である。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、以前の療法の結果として二次癌を有してもよい。「二次癌」は、以前の発癌性療法、例えば化学療法によって、またはその結果として発生する癌を意味する。
【０３２９】
被検体はまた、ＥＺＨ２ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤または他の任意の治療剤に対して耐性を示すこともある。
【０３３０】
本明細書で使用する場合、「反応性」という用語は、「反応性のある」、「感受性のある」および「感受性」と同義であり、本開示の組成物を投与されたときに被検体が治療反応を示す、例えば、被検体の腫瘍細胞または腫瘍組織がアポトーシスおよび／もしくは壊死を起こし、かつ／または成長、分裂もしくは増殖の低下を示すことを意味する。この用語はまた、被検体が、本開示の組成物を投与されたときに一般集団と比較して、治療反応を示す、例えば、被検体の腫瘍細胞または腫瘍組織がアポトーシスおよび／もしくは壊死を起こし、かつ／または成長、分裂もしくは増殖の低下を示す確率が高くなることまたは高いことを意味する。
【０３３１】
「サンプル」は、被検体から得られた任意の生物学的サンプルを意味し、以下に限定されるものではないが、細胞、組織サンプル、体液（粘液、血液、血漿、血清、尿、唾液および精液があるが、これに限定されるものではない）、腫瘍細胞および腫瘍組織がある。好ましくは、サンプルは、骨髄、末梢血細胞、血液、血漿および血清から選択される。サンプルは、処置または検査中の被検体から得てもよい。あるいはサンプルは、当該技術分野における通常の業務に従い医師が採取してもよい。
【０３３２】
本明細書で使用する場合、「正常細胞」は、「細胞増殖障害」の一部として分類できない細胞である。正常細胞は、望ましくない状態または疾患の発症をもたらし得る、制御不能な増殖または異常増殖、またはその両方が見られない。好ましくは、正常細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機構を有する。
【０３３３】
本明細書で使用する場合、「細胞を接触させること」は、化合物もしくは他の組成物が細胞と直接接触している、または所望の生物学的効果を細胞に誘発するのに十分近い状態をいう。
【０３３４】
本明細書で使用する場合、「候補化合物」は、その化合物が、研究者または臨床医が探し求めている細胞、組織、系、動物、またはヒトに所望の生物学的または医学的応答を誘発する可能性があるかどうかを判定するために、１つまたは複数のインビトロまたはインビボでの生物学的アッセイで既に試験されたまたはこれから試験される、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を指す。候補化合物は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。生物学的または医学的応答は、癌の処置であり得る。生物学的応答または医学的応答は、細胞増殖性障害の処置または予防であり得る。インビトロまたはインビボでの生物学的アッセイとしては、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ、および本明細書に記載のアッセイなどを挙げることができるが、これに限定されるものではない。
【０３３５】
本明細書で使用する場合、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置する（ｔｒｅａｔ）」は、疾患、状態、もしくは障害に対応することを目的とする患者の管理およびケアを指し、かつ疾患、状態、もしくは障害の症状または合併症を緩和するため、あるいは疾患、状態、もしくは障害を根絶するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む。
【０３３６】
本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、疾患、状態、または障害を予防するために使用することもできる。本明細書で使用する場合、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」または「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」は、疾患、状態、もしくは障害の症状または合併症の発症を低減または根絶することを指す。
【０３３７】
本明細書で使用する場合、「緩和する」という用語は、障害の徴候または症状の重症度を低下させるプロセスを記載することを意図している。重要なことに、徴候または症状は、根絶することなく緩和することができる。好ましい実施形態では、本開示の医薬組成物の投与は、徴候または症状の根絶につながるが、根絶は必須ではない。有効薬用量は、徴候または症状の重症度を低下させることが見込まれる。例えば、複数の部位で起こり得る癌のような障害の徴候または症状は、癌の重症度が複数の部位の少なくとも１つで低下する場合に緩和される。
【０３３８】
本明細書で使用する場合、「重症度」という用語は、癌が前癌状態または良性状態から悪性状態に変化する可能性を記載することを意図している。あるいは、またはさらに、重症度は、例えば、ＴＮＭ方式（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ（ＵＩＣＣ）およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）により認められた）により、あるいは他の当該技術分野において承認されている方法により癌の病期を記載することを意図している。癌の病期とは、原発腫瘍の位置、腫瘍の大きさ、腫瘍数およびリンパ節転移（癌のリンパ節への広がり）などの因子に基づく癌の程度または重症度をいう。あるいは、またはさらに、重症度は、当該技術分野において承認されている方法により腫瘍グレードを記載することを意図している（米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。腫瘍グレードは、癌細胞が顕微鏡下でどのように異常に見えるか、そして腫瘍がいかに急速に増殖し広がる傾向があるかという観点から癌細胞を分類するのに使用するシステムである。腫瘍グレードを判定する際は、細胞の構造および増殖パターンなど多くの因子が考慮される。腫瘍グレードの判定に使用される具体的な因子は、各癌型によって異なる。重症度はまた、腫瘍細胞が同じ組織型の正常な細胞にどの程度類似しているかを示す、分化とも呼ばれる組織学的グレードもいう（米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。さらに、重症度は、腫瘍細胞の核の大きさおよび形状と、分裂している腫瘍細胞の割合とを示す核グレードについてもいう（米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。
【０３３９】
本開示の別の態様では、重症度は、腫瘍が増殖因子をどの程度分泌したか、細胞外マトリックスをどの程度分解したか、どの程度血管新生化したか、隣接した組織への接着をどの程度失ったか、あるいはどの程度転移したかをいう。さらに重症度は、原発腫瘍が転移した部位の数も示す。最後に、重症度は、様々な型および部位の腫瘍の処置のしにくさを含む。例えば、手術不能な腫瘍、複数の器官に到達しやすい癌（血液系および免疫系の腫瘍）、および伝統的な処置に最も抵抗性があるものが、最も重度と見なされる。これらの状況において、被験体の平均余命の延長および／または疼痛の低下、癌性細胞の比率の低下または細胞が１つの系に限定されること、ならびに癌の病期／腫瘍グレード／組織学的グレード／核グレードの改善は、癌の徴候または症状の緩和と見なされる。
【０３４０】
本明細書で使用する場合、「症状」という用語は、疾患、疾病、障害または体内に適切でないものがあることの兆しと定義される。症状は、症状を経験している個体が感じあるいは気付くものであるが、他人は容易に気付くことができない。他人とは、非医療専門家と定義される。
【０３４１】
本明細書で使用する場合、「徴候」という用語も、体内に適切でないものがあることの兆しと定義される。ただし、徴候は、医師、看護師または他の医療専門家により確認することができるものと定義される。
【０３４２】
癌
「癌細胞」または「癌性細胞」は、癌である細胞増殖性障害を発現している細胞である。任意の再現可能な測定手段を用いて、癌細胞または前癌性細胞を同定することができる。癌細胞または前癌性細胞は、組織サンプル（例えば、生検標本）の組織学的分類またはグレード分類により同定してもよい。癌細胞または前癌性細胞は、適切な分子マーカーの使用により同定してもよい。
【０３４３】
例示的な癌として、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、虫垂癌、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非メラノーマ性）、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ、ｕｒｉｎｇａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、骨および関節癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路および視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、Ｓｅｚｉａｒｙ症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ、ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌、島細胞腫瘍（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓癌、腎癌、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、口唇および口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、Ｗａｌｄｅｎｓｔｒａｍマクログロブリン血症、髄芽腫、メラノーマ、眼内（眼）メラノーマ、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮癌、口癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ、ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｃａｎｃｅｒ）、中咽頭癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、島細胞  膵癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂および尿管移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非メラノーマ性）、皮膚癌（メラノーマ）、メルケル皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管ならびに他の泌尿器の移行上皮癌、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体部癌、腟癌、外陰癌、ならびにウィルムス腫瘍があるが、これに限定されるものではない。
【０３４４】
「血液系の細胞増殖性障害」は、血液系の細胞に関係する細胞増殖性障害である。血液系の細胞増殖性障害として、リンパ腫、白血病、骨髄系新生物、マスト細胞新生物、骨髄形成異常、良性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性赤血球増加症、慢性骨髄球性白血病、原発性骨髄線維症および本態性血小板血症を挙げることができる。血液系の細胞増殖性障害として、血液系の細胞の過形成、異形成および化生を挙げることができる。好ましくは、本開示の組成物は、本開示の血液癌または本開示の血液細胞増殖性障害からなる群から選択される癌を処置するのに使用してもよい。本開示の血液癌として、多発性骨髄腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児期リンパ腫、ならびにリンパ球および皮膚由来のリンパ腫）、白血病（小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病およびマスト細胞白血病を含む）、骨髄系新生物およびマスト細胞新生物を挙げることができる。
【０３４５】
「肺の細胞増殖性障害」は、肺の細胞に関係する細胞増殖性障害である。肺の細胞増殖性障害として、肺細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、肺癌、肺の前癌または前癌性状態、肺の良性増殖または病変、および肺の悪性増殖または病変、および肺以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。好ましくは、本開示の組成物は、肺癌または肺の細胞増殖性障害を処置するのに使用してもよい。肺癌として、肺の癌のすべての型を挙げることができる。肺癌として、悪性肺新生物、上皮内癌、定型的カルチノイド腫瘍、および非定型的カルチノイド腫瘍を挙げることができる。肺癌として、小細胞肺癌（「ＳＣＬＣ」）、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮細胞癌および中皮腫を挙げることができる。肺癌として、「瘢痕癌」、気管支肺胞上皮癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌および大細胞神経内分泌癌を挙げることができる。肺癌として、組織化学的および超徴形態学的多様性（例えば、混合細胞型）を有する肺新生物を挙げることができる。
【０３４６】
肺の細胞増殖性障害として、肺細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、肺癌、肺の前癌性状態を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、肺の過形成、化生および異形成を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、アスベストによる過形成、扁平上皮化生および良性反応性中皮化生を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、円柱上皮が重層扁平上皮に置換された状態、および粘膜異形成を挙げることができる。有害な環境化学物質、例えばタバコの煙およびアスベストを吸入した個体は、肺の細胞増殖性障害を発症するリスクが高い場合がある。個体に肺の細胞増殖性障害の発症を引き起こしやすい可能性がある既往の肺疾患として、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ様疾患、サルコイドーシス、間質性肺臓炎、結核、繰り返す肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、石綿肺、線維化肺胞炎およびホジキン病を挙げることができる。
【０３４７】
「結腸の細胞増殖性障害」は、結腸の細胞に関係する細胞増殖性障害である。好ましくは、結腸の細胞増殖性障害は結腸癌である。好ましくは、本開示の組成物は、結腸癌または結腸の細胞増殖性障害を処置するのに使用してもよい。結腸癌として、結腸の癌のすべての型を挙げることができる。結腸癌として、散発性および遺伝性結腸癌を挙げることができる。結腸癌として、悪性結腸新生物、上皮内癌、定型的カルチノイド腫瘍、および非定型的カルチノイド腫瘍を挙げることができる。結腸癌として、腺癌、扁平上皮癌および腺扁平上皮細胞癌を挙げることができる。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性大腸腺腫症、ガードナー症候群、ポイツ・ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群と関連していてもよい。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性大腸腺腫症、ガードナー症候群、ポイツ・ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群により引き起こされることがある。
【０３４８】
結腸の細胞増殖性障害として、結腸細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害として、結腸癌、結腸の前癌性状態、結腸の腺腫性ポリープおよび結腸の異時性病変を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害として腺腫を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害は、結腸の過形成、化生および異形成を特徴としてもよい。個体に結腸の細胞増殖性障害の発症を引き起こしやすい可能性がある既往の結腸疾患として、既往の結腸癌を挙げることができる。個体に結腸の細胞増殖性障害の発症を引き起こしやすい可能性がある現在の疾患として、クローン病および潰瘍性大腸炎を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異と関連していてもよい。個体は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異の存在のため、結腸の細胞増殖性障害を発症するリスクが高い可能性がある。
【０３４９】
「膵臓の細胞増殖性障害」は、膵臓の細胞に関係する細胞増殖性障害である。膵臓の細胞増殖性障害として、膵臓細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。膵臓の細胞増殖性障害として、膵臓癌、膵臓の前癌または前癌性状態、膵臓の過形成、および膵臓の異形成、膵臓の良性増殖または病変、および膵臓の悪性増殖または病変、ならびに膵臓以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。膵癌は、膵臓の癌のすべての型を含む。膵癌として、導管腺癌、腺扁平上皮癌、多形巨細胞癌、粘液性腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞性癌、細葉細胞癌、分類不能大細胞癌、小細胞癌、膵芽腫、乳頭状新生物、粘液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性新生物、および漿液性嚢胞腺腫を挙げることができる。膵癌はまた、組織化学的および超徴形態学的多様性（例えば、混合細胞型）を有する膵臓の新生物を含んでもよい。
【０３５０】
「前立腺の細胞増殖性障害」は、前立腺細胞に関係する細胞増殖性障害である。前立腺の細胞増殖性障害として、前立腺細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。前立腺の細胞増殖性障害として、前立腺癌、前立腺の前癌または前癌性状態、前立腺の良性増殖または病変、および前立腺の悪性増殖または病変、ならびに前立腺以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。前立腺の細胞増殖性障害として、前立腺の過形成、化生および異形成を挙げることができる。
【０３５１】
「皮膚の細胞増殖性障害」は、皮膚の細胞に関係する細胞増殖性障害である。皮膚の細胞増殖性障害として、皮膚細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。皮膚の細胞増殖性障害として、皮膚の前癌または前癌性状態、皮膚の良性増殖または病変、メラノーマ、悪性メラノーマおよび皮膚の他の悪性増殖または病変、ならびに皮膚以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。皮膚の細胞増殖性障害として、皮膚の過形成、化生および異形成を挙げることができる。
【０３５２】
「卵巣の細胞増殖性障害」は、卵巣の細胞に関係する細胞増殖性障害である。卵巣の細胞増殖性障害として、卵巣の細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。卵巣の細胞増殖性障害として、卵巣の前癌または前癌性状態、卵巣の良性増殖または病変、卵巣癌、卵巣の悪性増殖または病変、および卵巣以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。皮膚の細胞増殖性障害として、卵巣の細胞の過形成、化生および異形成を挙げることができる。
【０３５３】
「乳房の細胞増殖性障害」は、乳房の細胞に関係する細胞増殖性障害である。乳房の細胞増殖性障害として、乳房細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。乳房の細胞増殖性障害として、乳癌、乳房の前癌または前癌性状態、乳房の良性増殖または病変、および乳房の悪性増殖または病変、ならびに乳房以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。乳房の細胞増殖性障害として、乳房の過形成、化生および異形成を挙げることができる。
【０３５４】
乳房の細胞増殖性障害は、乳房の前癌性状態であってもよい。本開示の組成物は、乳房の前癌性状態を処置するのに使用してもよい。乳房の前癌性状態として、乳房の非定型的過形成、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、乳管内癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉性新生物、およびステージ０もしくはグレード０の乳房の増殖または病変（例えば、ステージ０もしくはグレード０の乳癌または上皮内癌）を挙げることができる。乳房の前癌性状態は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）により承認されたＴＮＭ分類スキームに従いステージ判定することができ、原発腫瘍（Ｔ）にはステージＴ０またはＴｉｓが割り当てられ；所属リンパ節（Ｎ）にはステージＮ０が割り当てられ；遠隔転移（Ｍ）にはステージＭ０が割り当てられている。
【０３５５】
乳房の細胞増殖性障害は乳癌であってもよい。好ましくは、本開示の組成物は、乳癌を処置するのに使用してもよい。乳癌は、乳房の癌のすべての型を含む。乳癌として、原発性上皮乳癌を挙げることができる。乳癌として、乳房が他の腫瘍、例えばリンパ腫、肉腫またはメラノーマに罹患している癌を挙げることができる。乳癌として、乳房の癌腫、乳房の腺管癌、乳房の小葉癌、乳房の未分化癌、乳房の葉状嚢肉腫、乳房の血管肉腫および乳房の原発性リンパ腫を挙げることができる。乳癌として、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣおよびＩＶの乳癌を挙げることができる。乳房の腺管癌として、浸潤癌、管内成分優位の浸潤性上皮内癌、炎症性乳癌、ならびに面皰型、粘液（膠様）型、髄様、リンパ球浸潤を伴う髄様型、乳頭型、硬性型および管状型からなる群から選択される組織学的型を有する乳房の腺管癌を挙げることができる。乳房の小葉癌として、ｉｎ  ｓｉｔｕ成分優位の浸潤性小葉癌、浸潤性（ｉｎｖａｓｉｖｅ）小葉癌、および浸潤性（ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ）小葉癌を挙げることができる。乳癌として、パジェット病、乳管内癌を伴うパジェット病、および浸潤性腺管癌を伴うパジェット病を挙げることができる。乳癌として、組織化学的および超徴形態学的多様性（例えば、混合細胞型）を有する乳房新生物を挙げることができる。
【０３５６】
好ましくは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、乳癌を処置するのに使用してもよい。処置できる乳癌として、家族性乳癌を挙げることができる。処置できる乳癌として、散発性乳癌を挙げることができる。処置できる乳癌は、男性／雄被検体に発生してもよい。処置できる乳癌は、女性／雌被検体に発生してもよい。処置できる乳癌は、閉経前の女性／雌被検体に発生しても、あるいは閉経後の女性／雌被検体に発生してもよい。処置できる乳癌は、３０歳以上の被検体に発生しても、あるいは３０歳未満の被検体に発生してもよい。処置できる乳癌は、５０歳以上の被検体または５０歳未満の被検体に発生している。処置できる乳癌は、７０歳以上の被検体に発生しても、あるいは７０歳未満の被検体に発生してもよい。
【０３５７】
処置できる乳癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２またはｐ５３の家族性突然変異または自然突然変異を同定するため型別にしてもよい。処置できる乳癌は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子の増幅を有するもの、ＨＥＲ２／ｎｅｕを過剰発現するもの、あるいは低レベル、中間レベルまたは高レベルのＨＥＲ２／ｎｅｕ発現を有するものとして型別にしてもよい。処置できる乳癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、ヒト上皮増殖因子受容体−２、Ｋｉ−６７、ＣＡ１５−３、ＣＡ  ２７−２９およびｃ−Ｍｅｔからなる群から選択されるマーカーについて型別にしてもよい。処置できる乳癌は、ＥＲ不明、高ＥＲまたは低ＥＲとして型別にしてもよい。処置できる乳癌は、ＥＲ陰性またはＥＲ陽性として型別にしてもよい。乳癌のＥＲ分類は、任意の再現可能な手段により行ってもよい。乳癌のＥＲ分類は、Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ  ２７：１７５−１７９（２００４）に記載されているように行ってもよい。処置できる乳癌は、ＰＲ不明、高ＰＲまたは低ＰＲとして型別にしてもよい。処置できる乳癌は、ＰＲ陰性またはＰＲ陽性として型別にしてもよい。処置できる乳癌は、受容体陽性または受容体陰性として型別にしてもよい。処置できる乳癌は、ＣＡ  １５−３もしくはＣＡ２７−２９またはその両方の血中レベルの上昇と関連するものとして型別にしてもよい。
【０３５８】
処置できる乳癌として、乳房の局所腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、センチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検陰性と関連する乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、センチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検陽性と関連する乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、任意の適用可能な方法により腋窩リンパ節がステージ判定された、１つまたは複数の腋窩リンパ節陽性と関連する乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、リンパ節転移の陰性状態（例えば、リンパ節転移陰性）またはリンパ節転移の陽性状態（例えば、リンパ節転移陽性）を有するものとして型別にされた乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、体内の他の部位に転移した乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌は、骨、肺、肝臓または脳からなる群から選択される部位に転移したものとして分類してもよい。処置できる乳癌は、転移性、限局性、局部性、局所局部性、局所進行性、遠隔性、多中心性、両側性、同側性、対側性、新規診断性、再発性および手術不能性からなる群から選択される特徴に従い分類してもよい。
【０３５９】
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、乳房の細胞増殖性障害を処置または予防するのに使用しても、あるいは一般集団と比較して乳癌を発症する高いリスクを有する被検体の乳癌を処置または予防するのに使用してもよい。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、乳癌の家族歴または個人歴がある女性／雌被検体である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２またはその両方に生殖系列突然変異または自然突然変異を有する女性／雌被検体である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、乳癌の家族歴、およびＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２またはその両方に生殖系列突然変異または自然突然変異がある女性／雌被検体である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、３０歳より高齢、４０歳より高齢、５０歳より高齢、６０歳より高齢、７０歳より高齢、８０歳より高齢、または９０歳より高齢の女性／雌である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、乳房の非定型的過形成、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、乳管内癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉性新生物、またはステージ０の乳房の増殖または病変（例えば、ステージ０もしくはグレード０の乳癌または上皮内癌）を有する被検体である。
【０３６０】
処置できる乳癌は、Ｓｃａｒｆｆ−Ｂｌｏｏｍ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ方式に従い組織学的にグレード分けしてもよく、この場合、乳腺腫瘍には１、２または３の有糸分裂数スコア；１、２または３の核異型度スコア；１、２または３の脈管形成スコア；および３〜９のＳｃａｒｆｆ−Ｂｌｏｏｍ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ総スコアが割り当てられる。処置できる乳癌には、グレード１、グレード１〜２、グレード２、グレード２〜３またはグレード３からなる群から選択される、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒによる腫瘍グレードが割り当てられていてもよい。
【０３６１】
処置できる癌は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）のＴＮＭ分類方式に従いステージ判定することができ、この場合、腫瘍（Ｔ）にはＴＸ、Ｔ１、Ｔ１ｍｉｃ、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ４ａ、Ｔ４ｂ、Ｔ４ｃまたはＴ４ｄのステージが割り当てられており；所属リンパ節（Ｎ）にはＮＸ、Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ２ａ、Ｎ２ｂ、Ｎ３、Ｎ３ａ、Ｎ３ｂまたはＮ３ｃのステージが割り当てられており；遠隔転移（Ｍ）にはＭＸ、Ｍ０またはＭ１のステージが割り当てられ得る。処置できる癌は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）分類に従い、ステージＩ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、ステージＩＩＩＣまたはステージＩＶとステージ判定することができる。処置できる癌は、ＡＪＣＣ分類に従い、グレードＧＸ（例えば、評価できないグレード）、グレード１、グレード２、グレード３またはグレード４のグレードを割り当ててもよい。処置できる癌は、ＡＪＣＣの病理分類（ｐＮ）に従い、ｐＮＸ、ｐＮ０、ＰＮ０（Ｉ−）、ＰＮ０（Ｉ＋）、ＰＮ０（ｍｏｌ−）、ＰＮ０（ｍｏｌ＋）、ＰＮ１、ＰＮ１（ｍｉ）、ＰＮ１ａ、ＰＮ１ｂ、ＰＮ１ｃ、ｐＮ２、ｐＮ２ａ、ｐＮ２ｂ、ｐＮ３、ｐＮ３ａ、ｐＮ３ｂまたはｐＮ３ｃのステージに判定することができる。
【０３６２】
処置できる癌として、直径が約２センチメートル以下であると判定された腫瘍を挙げることができる。処置できる癌として、直径が約２〜約５センチメートルであると判定された腫瘍を挙げることができる。処置できる癌として、直径が約３センチメートル以上であると判定された腫瘍を挙げることができる。処置できる癌として、直径が５センチメートル超であると判定された腫瘍を挙げることができる。処置できる癌は、顕微鏡所見によって高分化、中分化、低分化または未分化として分類してもよい。処置できる癌は、顕微鏡所見により有糸分裂数（例えば、細胞分裂の量）または核異型度（例えば、細胞の変化）に関して分類してもよい。処置できる癌は、顕微鏡所見により壊死領域（例えば、死につつあるまたは変性しつつある細胞領域）を伴うものとして分類してもよい。処置できる癌は、異常核型を有するもの、異常な数の染色体を有するもの、あるいは外見が異常な１つまたは複数の染色体を有するものと分類してもよい。処置できる癌は、異数体、三倍体、四倍体または倍数性が変化したものとして分類してもよい。処置できる癌は、染色体転座、または全染色体の欠失もしくは重複、または一部の染色体の欠失、重複もしくは増幅の領域を有するものとして分類してもよい。
【０３６３】
処置できる癌は、ＤＮＡサイトメトリー、フローサイトメトリーまたはイメージサイトメトリーにより評価してもよい。処置できる癌は、細胞の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％が細胞分裂の合成期（例えば、細胞分裂のＳ期）にあるものとして型別にしてもよい。処置できる癌は、Ｓ期割合が低いまたはＳ期割合が高いものとして型別にしてもよい。
【０３６４】
癌は、ほとんどすべての徴候または症状を引き起こし得る疾患群である。徴候および症状は、癌がどこにあるか、癌の大きさ、および癌が近くの器官または構造にどの程度影響を与えるかによって異なる。癌が広がる（転移する）場合、症状は体の様々な部分で現れることがある。
【０３６５】
ＥＺＨ２に媒介されるタンパク質のメチル化が役割を担う障害は神経系疾患であり得る。したがって、本開示の化合物はまた、神経疾患、例えば、癲癇、統合失調症、双極性障害、または他の心理的障害および／もしくは精神障害、ニューロパチー、骨格筋萎縮、および神経変性疾患類、例えば、神経変性疾患を処置するために使用することもできる。例示的な神経変性疾患類として、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびパーキンソン病が挙げられる。神経変性疾患類の別のクラスとして、少なくとも一部がポリ−グルタミンの凝集により引き起こされる疾患が挙げられる。このクラスの疾患として、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡまたはケネディ病）歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳失調症１（ＳＣＡ１）、脊髄小脳失調症２（ＳＣＡ２）、マシャド・ジョセフ病（ＭＪＤ；ＳＣＡ３）、脊髄小脳失調症６（ＳＣＡ６）、脊髄小脳失調症７（ＳＣＡ７）および脊髄小脳失調症１２（ＳＣＡ１２）が挙げられる。
【０３６６】
ＥＺＨ２に媒介されるエピジェネティックなメチル化が役割を担う他の任意の疾患も、本明細書に記載の組成物および方法を用いて処置可能または予防可能とすることができる。
【０３６７】
癌を処置すると、腫瘍の大きさが小さくなることがある。腫瘍の大きさが小さくなることは、「腫瘍退縮」という場合もある。好ましくは、処置後、腫瘍の大きさは、処置前のその大きさと比較して５％以上縮小し；一層好ましくは、腫瘍の大きさは１０％以上縮小し；一層好ましくは２０％以上縮小し；一層好ましくは３０％以上縮小し；一層好ましくは４０％以上縮小し；なお一層好ましくは、５０％以上縮小し；最も好ましくは、７５％超縮小する。腫瘍の大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の大きさは、腫瘍の直径として測定してもよい。
【０３６８】
癌を処置すると、腫瘍容積が縮小することがある。好ましくは、処置後、腫瘍容積は、処置前のその大きさと比較して５％以上縮小し；一層好ましくは、腫瘍容積は１０％以上縮小し；一層好ましくは２０％以上縮小し；一層好ましくは３０％以上縮小し；一層好ましくは４０％以上縮小し；なお一層好ましくは５０％以上縮小し；最も好ましくは７５％超縮小する。腫瘍容積は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。
【０３６９】
癌を処置すると、腫瘍の数が減少する。好ましくは、処置後、腫瘍数は、処置前の数と比較して５％以上減少し；一層好ましくは、腫瘍数は１０％以上減少し；一層好ましくは２０％以上減少し；一層好ましくは３０％以上減少し；一層好ましくは４０％以上減少し；なお一層好ましくは５０％以上減少し；最も好ましくは７５％超減少する。腫瘍の数は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の数は、肉眼または特定の倍率で観察できる腫瘍をカウントすることにより測定することができる。好ましくは、特定の倍率は２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍または５０倍である。
【０３７０】
癌を処置すると、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官における転移病変の数が減少することがある。好ましくは、処置後、転移病変の数は、処置前の数と比較して５％以上減少し；一層好ましくは、転移病変の数は１０％以上減少し；一層好ましくは２０％以上減少し；一層好ましくは３０％以上減少し；一層好ましくは４０％以上減少し；なお一層好ましくは５０％以上減少し；最も好ましくは７５％超減少する。転移病変の数は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。転移病変の数は、肉眼または特定の倍率で観察できる転移病変をカウントすることにより測定することができる。好ましくは、特定の倍率は２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍または５０倍である。
【０３７１】
癌を処置すると、処置した被検体の集団の平均生存期間が、キャリアを単独投与した集団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて；一層好ましくは６０日を超えて；一層好ましくは９０日を超えて；最も好ましくは１２０日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団について活性化合物による処置の開始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長はまた、例えば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。
【０３７２】
癌を処置すると、処置した被検体の集団の平均生存期間が、未処置被検体の集団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて；一層好ましくは６０日を超えて；一層好ましくは９０日を超えて；最も好ましくは１２０日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団について活性化合物による処置の開始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長はまた、例えば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。
【０３７３】
癌を処置すると、処置した被検体の集団の平均生存期間が、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アナログもしくは誘導体ではない薬剤による単独療法を受けた集団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて；一層好ましくは６０日を超えて；一層好ましくは９０日を超えて；最も好ましくは１２０日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団について活性化合物による処置の開始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長はまた、例えば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。
【０３７４】
癌を処置すると、処置した被検体の集団の死亡率がキャリアを単独投与した集団と比較して低下することがある。癌を処置すると、処置した被検体の集団の死亡率が未処置集団と比較して低下することがある。癌を処置すると、処置した被検体の集団の死亡率が、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩溶媒和物、アナログもしくは誘導体ではない薬剤による単独療法を受けた集団と比較して低下することがある。好ましくは、死亡率は２％超；一層好ましくは５％超；一層好ましくは１０％超；最も好ましくは２５％超低下する。処置した被検体の集団の死亡率の低下は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の死亡率の低下は、例えば、集団について活性化合物による処置の開始後の単位時間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することにより測定してもよい。集団の死亡率の低下はまた、例えば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の単位時間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することにより測定してもよい。
【０３７５】
癌を処置すると、腫瘍の増殖率が低下することがある。好ましくは、処置後、腫瘍の増殖率は処置前の数と比較して少なくとも５％低下し；一層好ましくは、腫瘍の増殖率は少なくとも１０％低下し；一層好ましくは少なくとも２０％低下し；一層好ましくは少なくとも３０％低下し；一層好ましくは少なくとも４０％低下し；一層好ましくは少なくとも５０％低下し；なお一層好ましくは少なくとも５０％低下し；最も好ましくは少なくとも７５％低下する。腫瘍の増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の増殖率は、単位時間当たり腫瘍直径の変化により測定してもよい。
【０３７６】
癌を処置すると、腫瘍の再増殖が抑制されることがある。好ましくは、処置後、腫瘍の再増殖は５％未満であり；一層好ましくは、腫瘍の再増殖は１０％未満であり；一層好ましくは２０％未満であり；一層好ましくは３０％未満であり；一層好ましくは４０％未満であり；一層好ましくは５０％未満であり；なお一層好ましくは５０％未満であり；最も好ましくは７５％未満である。腫瘍の再増殖は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の再増殖は、例えば、以前の腫瘍縮小後に、処置後生じた腫瘍の直径の増加を測定することにより測定してもよい。腫瘍の再増殖の抑制は、処置を中止した後に腫瘍が再発しないことにより示される。
【０３７７】
細胞増殖性障害を処置または予防すると、細胞増殖率が低下することがある。好ましくは、処置後、細胞増殖率は少なくとも５％低下し；一層好ましくは少なくとも１０％低下し；一層好ましくは少なくとも２０％低下し；一層好ましくは少なくとも３０％低下し；一層好ましくは少なくとも４０％低下し；一層好ましくは少なくとも５０％低下し；なお一層好ましくは少なくとも５０％低下し；最も好ましくは少なくとも７５％低下する。細胞増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞増殖率は、例えば、組織サンプルにおいて単位時間当たりに分裂している細胞数を測定することにより測定してもよい。
【０３７８】
細胞増殖性障害を処置または予防すると、増殖している細胞の比率が低下することがある。好ましくは、処置後、増殖している細胞の比率は少なくとも５％；一層好ましくは少なくとも１０％；一層好ましくは少なくとも２０％；一層好ましくは少なくとも３０％；一層好ましくは少なくとも４０％；一層好ましくは少なくとも５０％；なお一層好ましくは少なくとも５０％；最も好ましくは少なくとも７５％低下する。増殖している細胞の比率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。好ましくは、増殖している細胞の比率は、例えば組織サンプルにおいて分裂している細胞数を非分裂細胞の数と比較して定量することにより測定される。増殖している細胞の比率は、分裂指数と等価であり得る。
【０３７９】
細胞増殖性障害を処置または予防すると、細胞の増殖部位または領域の大きさが小さくなることがある。好ましくは、処置後、細胞の増殖部位または領域の大きさは、処置前のその大きさと比較して少なくとも５％縮小し；一層好ましくは少なくとも１０％縮小し；一層好ましくは少なくとも２０％縮小し；一層好ましくは少なくとも３０％縮小し；一層好ましくは少なくとも４０％縮小し；一層好ましくは少なくとも５０％縮小し；なお一層好ましくは少なくとも５０％縮小し；最も好ましくは少なくとも７５％縮小する。細胞の増殖部位または領域の大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞の増殖部位または領域の大きさは、細胞の増殖部位または領域の直径または幅として測定してもよい。
【０３８０】
細胞増殖性障害を処置または予防すると、異常な外観もしくは形態を有する細胞の数または比率が低下することがある。好ましくは、処置後、異常な形態を有する細胞数は、処置前のその大きさと比較して少なくとも５％減少し；一層好ましくは少なくとも１０％減少し；一層好ましくは少なくとも２０％減少し；一層好ましくは少なくとも３０％減少し；一層好ましくは少なくとも４０％減少し；一層好ましくは少なくとも５０％減少し；なお一層好ましくは少なくとも５０％減少し；最も好ましくは少なくとも７５％減少する。異常な細胞外観または形態は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。異常な細胞形態は、例えば倒立型培養顕微鏡を用いて顕微鏡観察により測定してもよい。異常な細胞形態は、核異型の形をとることがある。
【０３８１】
本明細書で使用する場合、「選択的に」という用語は、ある集団において別の集団より高頻度で起こる傾向があることを意味する。比較される集団は細胞集団であってもよい。好ましくは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、癌または前癌性細胞に選択的に作用するが、正常な細胞には作用しない。好ましくは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ある分子標的（例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）を調節するが、別の分子標的（例えば、非標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）をあまり調節しないように選択的に作用する。本開示はまた、酵素、例えばタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性を選択的に阻害するための方法を提供する。好ましくは、あるイベントが集団Ｂと比較して集団Ａで２倍を超える高い頻度で起こる場合、そのイベントは、集団Ｂに対して集団Ａにおいて選択的に起こる。あるイベントが集団Ａで５倍を超える高い頻度で起こる場合、そのイベントは選択的に起こる。あるイベントが集団Ｂと比較して集団Ａで１０倍を超える高い頻度で；一層好ましくは５０倍を超える；なお一層好ましくは１００倍を超える；最も好ましくは１０００倍を超える高い頻度で、集団Ａで起こる場合、そのイベントは選択的に起こる。例えば、細胞死は、正常な細胞と比較して癌細胞で２倍を超える頻度で起こる場合、癌細胞で選択的に起こるといえると考えられる。
【０３８２】
本開示の組成物、例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の任意の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の他の治療剤、例えば、プレドニゾンとを含む組成物は、分子標的（例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）の活性を調節することができる。調節とは、分子標的の活性を刺激または阻害することをいう。好ましくは、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を少なくとも２倍刺激または阻害する場合、この組成物は分子標的の活性を調節する。一層好ましくは、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍刺激または阻害する場合、この組成物は分子標的の活性を調節する。分子標的の活性は、任意の再現可能な手段により測定することができる。分子標的の活性は、インビトロで測定してもインビボで測定してもよい。例えば、分子標的の活性は、酵素活性アッセイまたはＤＮＡ結合アッセイによりインビトロで測定してもよいし、または分子標的の活性は、レポーター遺伝子の発現をアッセイすることによりインビボで測定してもよい。
【０３８３】
本開示の組成物は、化合物を添加しても、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を１０％より多く刺激または阻害しない場合、分子標的の活性をあまり調節しない。
【０３８４】
本明細書で使用する場合、「アイソザイム選択的」という用語は、酵素の第２のアイソフォームと比較した際の酵素の第１のアイソフォームの優先的な阻害または刺激（例えば、タンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムβと比較した際のタンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムαの優先的な阻害または刺激）を意味する。好ましくは、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、生物学的作用を得るのに必要な投薬量で最低４倍の差、好ましくは１０倍の差、一層好ましくは５０倍の差を示す。好ましくは、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、阻害の範囲全域にわたってこの差を示し、この差は、ＩＣ５０、すなわち、目的の分子標的の５０％阻害で例示される。
【０３８５】
本開示の組成物を細胞またはそれを必要とする被検体に投与すると、目的のタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性が調節（すなわち、刺激または阻害）され得る。
【０３８６】
本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の任意の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の他の治療剤、例えば、プレドニゾンとを含む組成物を、細胞またはそれを必要とする被検体に投与すると、細胞内の標的（例えば、基質）の活性が調節（すなわち、刺激または阻害）される。本開示の化合物を用いて、以下に限定されるものではないが、タンパク質メチルトラスフェラーゼ（ｍｅｔｈｙｌｔｒａｓｆｅｒａｓｅ）など、いくつかの細胞内標的を調節することができる。
【０３８７】
活性化するとは、組成物（例えば、タンパク質または核酸）を所望の生物学的機能を果たすのに好適な状態にすることをいう。活性化させることができる組成物はまた、不活性状態も有する。活性化している組成物は、阻害性もしくは刺激性の生物学的機能、またはその両方を有し得る。
【０３８８】
上昇とは、組成物（例えば、タンパク質または核酸）の所望の生物活性における増加をいう。上昇は組成物の濃度の増加によって起こり得る。
【０３８９】
本明細書で使用する場合、「細胞周期チェックポイント経路」とは、細胞周期チェックポイントの調節に関わる生化学的経路をいう。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイントを含む１つまたは複数の機能に対して刺激作用もしくは阻害作用を有しても、あるいはその両方を有してもよい。細胞周期チェックポイント経路は、少なくとも２つの組成物、好ましくはタンパク質からなり、そのどちらも細胞周期チェックポイントの調節に寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路の１つまたは複数のメンバーの活性化により活性化され得る。好ましくは、細胞周期チェックポイント経路は生化学的シグナル伝達経路である。
【０３９０】
本明細書で使用する場合、「細胞周期チェックポイント制御因子」とは、細胞周期チェックポイントの調節において少なくともある程度機能し得る組成物をいう。細胞周期チェックポイント制御因子は、細胞周期チェックポイントを含む１つまたは複数の機能に対して刺激作用もしくは阻害作用を有しても、あるいはその両方を有してもよい。細胞周期チェックポイント制御因子はタンパク質でも、あるいはタンパク質でなくてもよい。
【０３９１】
癌または細胞増殖性障害を処置すると、細胞死が起こることがあり、好ましくは細胞死により、ある集団で細胞の数が少なくとも１０％減少する。一層好ましくは、細胞死は、少なくとも２０％の減少；一層好ましくは少なくとも３０％の減少；一層好ましくは少なくとも４０％の減少；一層好ましくは少なくとも５０％の減少；最も好ましくは少なくとも７５％の減少を意味する。集団における細胞数は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団における細胞数は、蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）、免疫蛍光顕微鏡および光学顕微鏡により測定してもよい。細胞死を測定する方法は、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１００（５）：２６７４−８，２００３に示される通りである。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起こる。
【０３９２】
好ましくは、有効量の本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、正常な細胞に対してあまり細胞毒性を示さない。治療有効量の化合物の投与により、正常な細胞に１０％を超えて細胞死が誘導されない場合、治療有効量の化合物は正常な細胞に対してあまり細胞毒性を示さない。治療有効量の化合物の投与により、正常な細胞に１０％を超えて細胞死が誘導されない場合、治療有効量の化合物は正常な細胞の生存率にあまり影響を与えない。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起こる。
【０３９３】
本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と細胞を接触させて、癌細胞に選択的に細胞死を誘導する、またはこの癌細胞を活性化することができる。本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする被験体に投与して、癌細胞に選択的に細胞死を誘導する、またはこの癌細胞を活性化することができる。本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と細胞を接触させて、細胞増殖性障害に冒された１つまたは複数の細胞に選択的に細胞死を誘導することができる。好ましくは、本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする被験体に投与して、細胞増殖性障害に冒された１つまたは複数の細胞に選択的に細胞死を誘導する。
【０３９４】
本開示は、本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする被検体に投与することによって、癌を処置または予防する方法であって、本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すると、細胞周期（例えばＧ１、Ｇ１／Ｓ、Ｇ２／Ｍ）のうち１つまたは複数の期における細胞の蓄積による癌細胞増殖の予防、または細胞老化の誘導、もしくは腫瘍細胞分化の促進；正常な細胞において相当量の細胞死を起こすことのない、細胞毒性、壊死もしくはアポトーシスによる癌細胞の細胞死の促進、治療係数が少なくとも２の動物における抗腫瘍活性のうち１つまたは複数が起こる方法に関する。本明細書で使用する場合、「治療係数」とは最大耐量を有効用量で除した値である。
【０３９５】
当業者は、本明細書で考察した公知の技術または等価な技術の詳細な説明に関する一般的な参考図書を参照してもよい。そうした図書として、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）が挙げられる。さらにこれらの図書は、本開示の態様の製造または使用の際に参照してもよいことは、言うまでもない。
【実施例】
【０３９６】
実施例１：ＥＺＨ２乳癌のインビトロ組み合わせ試験
方法：タゼメトスタットと第２の薬剤との組み合わせの抗増殖効果を評価するために、インビトロで乳癌細胞株を用いて試験を行った。各細胞株におけるタゼメトスタットのＩＣ５０を決定するために、最初の増殖試験を行った。スクリーニングでは、約ＩＣ５０値の範囲の濃度でタゼメトスタットを用いた。５０％阻害濃度に達しなかった場合は、タゼメトスタットの試験を１０μＭから開始した。
【０３９７】
タゼメトスタットと第２の薬剤との二重の組み合わせの細胞増殖に対する効果を試験するために、対数線形増殖期（ｌｏｇ−ｌｉｎｅａｒ  ｐｈａｓｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｒａｔｅ）の細胞を、様々な濃度のタゼメトスタットまたはＤＭＳＯで７日間フラスコ内で前処置し、８日目に化合物の非存在下で３８４ウェルプレートにプレーティングし、タゼメトスタットまたはＤＭＳＯと第２の薬剤で同時処置し、さらに６日間連続希釈した（図１に示されている）。１４日目に、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏを用いて、細胞生存率の指標として用いられるＡＴＰ含有量を測定するエンドポイント分析のためにプレートを展開した。ＤＭＳＯの濃度は、アッセイを通して０．２％ｖ／ｖで一定に保った。
【０３９８】
細胞株：細胞株ＢＴ−５４９、ＤＵ４４７５、ＨＣＣ１１８７、ＨＣＣ１３９５、ＨＣＣ１４１９、ＨＣＣ１５６９、ＨＣＣ１８０６、ＨＣＣ１９３７、ＨＣＣ１９５４、ＨＣＣ２０２、ＨＣＣ３８、ＨＣＣ７０、ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−１５７、ＭＤＡ−ＭＢ−１７５ＶＩＩ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＭＤＡ−ＭＢ−４３６、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＳＫ−ＢＲ−３、およびＺＲ−７５−１をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から入手し、１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および１％ｖ／ｖペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）を含むＲＰＭＩ培地で培養した。ＢＴ−２０およびＣＡＭＡ−１細胞株をＡＴＣＣから入手し、１０％ｖ／ｖ  ＦＢＳおよび１％ｖ／ｖ  Ｐ／Ｓを含むＥＭＥＭで培養した。細胞株ＢＴ−４７４をＡＴＣＣから入手し、１０％ＦＢＳ  ｖ／ｖおよび１％ｖ／ｖ  Ｐ／Ｓを含むＤＭＥＭで培養した。ＭＤＡ−ＭＢ−３６１をＡＴＣＣから入手し、２０％ｖ／ｖ  ＦＢＳおよび１％ｖ／ｖ  Ｐ／Ｓを含むＲＰＭＩ培地で培養した。細胞株ＳＵＭ１４９ＰＴ、ＳＵＭ１５９ＰＴ、ＳＵＭ５２ＰＥをＡｓｔｅｒａｎｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ）から入手し、１０％ｖ／ｖ  ＦＢＳおよび１％Ｐ／Ｓ  ｖ／ｖを含むＲＰＭＩ培地で培養した。細胞株ＳＵＭ１３１５ＭＯ２をＡｓｔｅｒａｎｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから入手し、２０％ｖ／ｖ  ＦＢＳおよび１％ｖ／ｖ  Ｐ／Ｓを含むＲＰＭＩ培地で培養した。すべての細胞を、加湿雰囲気および５％ＣＯ２、３７℃で維持し、培養した。
【０３９９】
相乗作用の分析：タゼメトスタットと第２の薬剤との組み合わせは、第２の薬剤のＩＣ５０値が、ＤＭＳＯ対照と比較してタゼメトスタットを添加したときに２分の１以下に減少した場合は相乗作用と見なされ、ＩＣ５０値が２倍以上増加した場合は拮抗作用と見なされた。
【０４００】
実施例２：ＥＺＨ２卵巣癌のインビトロ組み合わせ試験
方法：タゼメトスタットと第２の薬剤との組み合わせの抗増殖効果を評価するために、インビトロで卵巣癌細胞株を用いて試験を行った。各細胞株におけるタゼメトスタットのＩＣ５０を決定するために、最初の増殖試験を行った。タゼメトスタットと第２の薬剤との二重の組み合わせの細胞増殖への効果を試験するために、対数線形増殖期の細胞を、１０μＭで開始する様々な濃度のタゼメトスタットまたはＤＭＳＯで（細胞株の増殖動態によって）４日間または７日間前処置し、続いてタゼメトスタットまたはＤＭＳＯと第２の薬剤で同時処置し、さらに３日間連続希釈した（図２に示されている）。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏを用いて、細胞生存率の指標として用いられるＡＴＰ含有量を測定するエンドポイント分析のためにプレートを展開した。ＤＭＳＯの濃度は、０．１％ｖ／ｖでアッセイを通して一定に保った。ＲＭＵＧ−ＳおよびＣＯＶ６４４を７日間の前処置で試験し、次いで３日間同時処置し（７＋３モデル）、そして残りの細胞株を４日間前処置した（４＋３モデル）。
【０４０１】
細胞株：細胞株ＣＡＯＶ−３、ＥＳ−２、ＯＶ−９０、ＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ−３、ＳＫＯＶ３、ＴＯＶ１１２Ｄ、およびＴＯＶ２１ＧをＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から入手した。細胞株Ａ２７８０、ＣＯＶ４３４、ＣＯＶ５０４、およびＯＡＷ４２をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手した。細胞株ＪＨＯＳ−４をＲＩＫＥＮ  ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ（日本）から入手した。細胞株ＫＵＲＡＭＯＣＨＩ、ＯＶＩＳＥ、ＯＶＭＡＮＡ、ＯＶＳＡＨＯ、ＲＭＵＧ−Ｓ、およびＴＹＫ−ＮＵをＪａｐａｎｅｓｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂａｎｋ（ＪＣＲＢ；日本）から入手した。細胞株ＣＯＶ３６２、ＣＯＶ６４４、およびＯＶ−７をＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ；Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）から入手した。細胞株ＳＮＵ−８４０をＫｏｒｅａｎ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｂａｎｋ（ＫＣＬＢ；Ｓｅｏｕｌ，  Ｋｏｒｅａ）から入手した。すべての細胞は、供給者の指示通りに維持し、培養物を加湿雰囲気および５％ＣＯ２、３７℃で維持した。
【０４０２】
相乗作用の分析：タゼメトスタットと第２の薬剤との組み合わせは、第２の薬剤のＩＣ５０値が、ＤＭＳＯ対照と比較してタゼメトスタットを添加したときに２分の１以下に減少した場合は相乗作用と見なされ、ＩＣ５０値が２倍以上増加した場合は拮抗作用と見なされた。
【０４０３】
本明細書に引用する刊行物および特許文書はすべて、そうした刊行物または文書を本明細書に援用するために具体的に個々に示しているかのように本明細書に援用する。刊行物および特許文書の引用は、いずれかが適当な従来技術であること認めることを意図するものではなく、その内容または日付について何ら承認することにならない。これまで本発明を書面による記載により説明してきたが、当業者であれば、本発明を種々の実施形態で実施することができること、および前述の記載および下記の例は説明を目的としたものであり、以下の特許請求の範囲の限定を目的としたものでないことを認識するであろう。細胞株の名称または遺伝子の名称が使用される場合、特に明記されていない、または文脈から明らかでない限り、略語および名称は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）またはＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）の命名法に準拠する。
【０４０４】
本発明は、その精神または本質的な特徴を逸脱することなく他の特定の形態で実施することができる。したがって前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載の本発明に関する限定ではなく、例示と見なすべきである。このため本発明の範囲は、明細書本文ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等範囲に属するすべての変更をすべてその範囲内に包含することを意図している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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