(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、各基は本明細書に定義されているとおりである）に示す構造を有する４，４ａ，５，７−テトラヒドロ−３Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピリジニル化合物の、βサイトＡＰＰ切断酵素阻害剤に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物を調製するプロセス、ならびにアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、発症前アルツハイマー病、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、およびβアミロイドに関連する認知症などのβサイトＡＰＰ切断酵素が関与する障害を予防および処置するためのこのような化合物および組成物の使用も対象とする。【化１】2019532992.tif 000174
2019532992.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−ａ）
【化１】
2019532992.tif 000172
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２シクロプロピル、および−ＳＯ（ＮＣＨ３）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、１個、２個または３個のフルオロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキル、および１個または２個のフルオロ置換基で任意選択により置換されているシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ４は水素またはフルオロであり、
Ａｒはホモアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、およびトリアゾリル、特に１，２，４−トリアゾール−１−イルからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で、それぞれ任意選択により置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される］
の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性体型、またはその薬学的に許容可能な酸付加塩。
【請求項２】
前記式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２シクロプロピル、および−ＳＯ（ＮＣＨ３）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素；１〜３個のフルオロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキル、および１個または２個のフルオロ置換基で任意選択により置換されているシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ４は水素またはフルオロであり、
Ａｒはホモアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、およびトリアゾリル、特に１，２，４−トリアゾール−１−イルからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で、それぞれ任意選択により置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な付加塩または溶媒和物。
【請求項３】
前記式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２シクロプロピル、および−ＳＯ（ＮＣＨ３）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、および１〜３個のフルオロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は水素またはフルオロであり、
Ａｒはホモアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で、それぞれ任意選択により置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記式中、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、シアノ、および−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、および１〜３個のフルオロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は水素またはフルオロであり、および
Ａｒは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で、それぞれ任意選択により置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルからなる群から選択される、
請求項１、２または３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記式中、Ａｒは、シアノ、モノ−ハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で、それぞれ任意選択により置換されているピリジルまたはピラジニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、
【化２】
2019532992.tif 000173
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な付加塩。
【請求項７】
治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
薬学的に許容可能な担体を、治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と混合するステップを含む、医薬組成物を調製するプロセス。
【請求項９】
医薬品として使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、または請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、発症前アルツハイマー病、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、またはβアミロイドに関連する認知症の処置または予防に使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、または請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
アルツハイマー病、軽度認知障害、発症前アルツハイマー病、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、およびβアミロイドに関連する認知症からなる群から選択される障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、または請求項７に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項１２】
βサイトアミロイド切断酵素の活性を調節する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、または請求項７に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項１３】
アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、発症前アルツハイマー病、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、またはβアミロイドに関連する認知症を処置または予防するための医薬品を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、または請求項７に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2019532992.tif 000003
（式中、各基は本明細書に定義されているとおりである）に示す構造を有する４，４ａ，５，７−テトラヒドロ−３Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピリジニル化合物の、βサイトＡＰＰ切断酵素阻害剤に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物を調製するプロセス、ならびにアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、発症前アルツハイマー病、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、およびβアミロイドに関連する認知症などのβサイトＡＰＰ切断酵素が関与する障害を予防および処置するためのこのような化合物および組成物の使用も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、老化に伴う神経変性疾患である。ＡＤ患者は、認知障害および記憶喪失を患い、不安症などの行動問題も抱えている。ＡＤに罹患している人の９０％超が散発型の障害を有し、一方この症例の１０％未満は家族性または遺伝性である。米国では、６５歳で１０人に約１人がＡＤを有するが、８５歳では２人に１人がＡＤに罹患している。初期診断からの平均余命は７〜１０年であり、ＡＤ患者は、介護付き生活施設での、または家族による、広範な介護を必要とする。人口に占める高齢者の数が増加するにつれ、ＡＤに対する医学的関心が高まっている。現在使用可能なＡＤの治療は、単にこの疾患の症状を処置するものに過ぎず、それには認知性を改善するためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ならびにこの病気に伴う行動問題をコントロールするための抗不安薬および抗精神病薬が含まれる。
【０００３】
ＡＤ患者の脳における顕著な病理学的特徴は、タウタンパク質の過剰リン酸化によって生じる神経原線維変化、およびβアミロイド１−４２（Ａβ１−４２）ペプチドの凝集によって形成されるアミロイド斑である。Ａβ１−４２は、オリゴマー、次いで原線維を形成し、最終的にはアミロイド斑を形成する。オリゴマーおよび原線維は特に神経毒性があると考えられており、ＡＤに関連する神経損傷の大部分を引き起こし得る。Ａβ１−４２の形成を防止する薬剤は、ＡＤを処置するための疾患修飾薬となる可能性がある。Ａβ１−４２は、７７０個のアミノ酸から構成されるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生成する。Ａβ１−４２のＮ末端がβサイトＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ１）により切断され、その後、γセクレターゼによりＣ末端が切断される。γセクレターゼは、Ａβ１−４２の他に、主要な切断産物であるＡβ１−４０、ならびにＡβ１−３８およびＡβ１−４３も遊離する。これらのＡβ型も、凝集して、オリゴマーおよび原線維を形成し得る。したがって、ＢＡＣＥ１の阻害剤は、Ａβ１−４２ならびにＡβ１−４０、Ａβ１−３８およびＡβ１−４３の形成を防止することが期待され、ＡＤの処置における治療薬となる可能性がある。
【０００４】
米国特許出願公開第２０１１／００９３９５号明細書（Ａｕｄｉａ  Ｊａｍｅｓ  Ｅｄｍｕｎｄ）は、４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン誘導体、特にＬＹ２８８６７２１を開示しており、これは２０１３年６月まで第２相臨床試験が行われたが、その時点で４５名の患者のうち４名に現れた肝臓異常が原因で、その開発は終了した。国際公開第２０１４／０９９７９４号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ）は、１，１−ジオキソ−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−アミン誘導体を開示しており、国際公開第２０１６／０９６９７９号パンフレット（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  ＮＶ）は、４−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−アミン誘導体をＢＡＣＥ阻害剤として開示しており、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４，２４（９），２０３３−２０４５はアミジン系のＢＡＣＥ阻害剤をレビューしている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特に、有利なバランスの性質をもつ代替化合物、例えば、反応性代謝物のない化合物、肝臓異常などの有害反応を引き起こさない化合物、および標的とするβサイトＡＰＰ切断酵素１（ＢＡＣＥ１）ほどではないにせよβサイトＡＰＰ切断酵素２（ＢＡＣＥ２）を阻害する化合物を利用可能にすることによる、アルツハイマー病および他の神経変性疾患に対する治療の必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2019532992.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、
−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２シクロプロピル、および−ＳＯ（ＮＣＨ３）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、１個、２個または３個のフルオロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキル、および１個または２個のフルオロ置換基で任意選択により置換されているシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ４は水素またはフルオロであり、
Ａｒはホモアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシ、およびトリアゾリル、特に１，２，４−トリアゾール−１−イルからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で、それぞれ任意選択により置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される］
の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容可能な酸付加塩を対象とする。
【０００７】
本発明の実例となるものとして、薬学的に許容可能な担体と上記の化合物のいずれかとを含む医薬組成物がある。本発明の例として、上記の化合物のいずれかと薬学的に許容可能な担体とを混合することによって作製される医薬組成物がある。本発明を例示するものとして、上記の化合物のいずれかと薬学的に許容可能な担体とを混合するステップを含む医薬組成物を作製するプロセスがある。
【０００８】
本発明を例示するものとして、βサイトＡＰＰ切断酵素によって媒介される障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、上記の化合物または医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与するステップを含む方法がある。
【０００９】
本発明をさらに例示するものとして、βサイトＡＰＰ切断酵素を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、上記の化合物または医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与するステップを含む方法がある。
【００１０】
本発明の一例として、アルツハイマー病、軽度認知障害、発症前アルツハイマー病、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、およびβアミロイドに関連する認知症からなる群から選択される障害、好ましくはアルツハイマー病を処置する方法であって、それを必要とする対象に、上記の化合物または医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与するステップを含む方法がある。
【００１１】
本発明の別の例として、処置を必要とする対象における（ａ）アルツハイマー病、（ｂ）軽度認知障害、（ｃ）老衰、（ｄ）認知症、（ｅ）レビー小体型認知症、（ｆ）ダウン症候群、（ｇ）脳卒中に伴う認知症、（ｈ）パーキンソン病に伴う認知症、（ｉ）βアミロイドに関連する認知症、または（ｊ）発症前アルツハイマー病の処置に使用するための、上記の化合物のいずれかがある。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、上に定義した式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物を対象とする。式（Ｉ）の化合物は、βサイトＡＰＰ切断酵素（別名はβサイト切断酵素、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２もしくはメマプシン２、またはＢＡＣＥ２）の阻害剤であり、アルツハイマー病、軽度認知障害、発症前アルツハイマー病、老衰、認知症、脳卒中に伴う認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症、およびβアミロイドに関連する認知症、好ましくはアルツハイマー病、軽度認知障害または認知症、より好ましくはアルツハイマー病の処置に有用であり得る。
【００１３】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載している式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、−ＣＮ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２シクロプロピル、および−ＳＯ（ＮＣＨ３）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、および１〜３個のフルオロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は水素またはフルオロであり、
Ａｒはホモアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で、それぞれ任意選択により置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される］
の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容可能な酸付加塩を対象とする。
【００１４】
別の特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載している式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、シアノ、および−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、および１〜３個のフルオロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は水素またはフルオロであり、
Ａｒは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で、それぞれ任意選択により置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルからなる群から選択される］
の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容可能な酸付加塩を対象とする。
【００１５】
別の特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載している式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、シアノ、および−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、および１〜３個のフルオロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は水素またはフルオロであり、
Ａｒは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびトリアゾリル、特に１，２，４−トリアゾール−１−イルからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で、それぞれ任意選択により置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルからなる群から選択される］
の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容可能な酸付加塩を対象とする。
【００１６】
別の特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載している式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、シアノ、および−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、および１〜３個のフルオロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は水素またはフルオロであり、
Ａｒは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で、それぞれ任意選択により置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルからなる群から選択される］
の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容可能な酸付加塩を対象とする。
【００１７】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載している式（Ｉ）［式中、
Ｒ１はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２はシアノまたは−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素またはフルオロであり、
Ａｒは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびトリアゾリル、特に１，２，４−トリアゾール−１−イルからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で、それぞれ任意選択により置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルからなる群から選択される］
の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容可能な酸付加塩を対象とする。
【００１８】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載している式（Ｉ）［式中、
Ｒ１はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２はシアノまたは−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素またはフルオロであり、
Ａｒは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で、それぞれ任意選択により置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルからなる群から選択される］
の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容可能な酸付加塩を対象とする。
【００１９】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載している式（Ｉ）［式中、
Ｒ１はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２はシアノであり、
Ｒ３は、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素またはフルオロであり、
Ａｒは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびトリアゾリル、特に１，２，４−トリアゾール−１−イルからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で、それぞれ任意選択により置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルからなる群から選択される］
の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容可能な酸付加塩を対象とする。
【００２０】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載している式（Ｉ）［式中、
Ｒ１はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２はシアノであり、
Ｒ３は、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素またはフルオロであり、
Ａｒは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で、それぞれ任意選択により置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルからなる群から選択される］
の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容可能な酸付加塩を対象とする。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒ１は水素またはメチルであり、
Ｒ２は水素またはシアノであり、
Ｒ３は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２−フルオロ−２−プロピル、および１−フルオロシクロプロピルからなる群から選択される。
【００２２】
ある実施形態では、Ａｒは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で、それぞれ任意選択により置換されているピリジルまたはピラジニルであり、他のすべての変数は、本明細書において式（Ｉ）に記載されているとおりである。
【００２３】
さらなる実施形態では、Ａｒは、シアノ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で、それぞれ任意選択により置換されているピリジルまたはピラジニルであり、他のすべての変数は、本明細書において式（Ｉ）に記載されているとおりである。
【００２４】
さらなる実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−ＣＮであり、Ｒ３は−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、他のすべての変数は、本明細書において式（Ｉ）に記載されているとおりである。
【００２５】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、具体的には式（Ｉ−ａ）の化合物であり、この場合、Ｒ３およびアリール部分が図の平面の上側に突出しており（太いくさび形
【化３】
2019532992.tif 000005
で示される結合）；または式（Ｉ）の化合物は、具体的には式（Ｉ−ｂ）の化合物であり、この場合、Ｒ３およびアリール部分が図の平面の下側に突出しており（平行線のくさび形
【化４】
2019532992.tif 000006
で示される結合）；すべての変数は、本明細書において式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりである。
【化５】
2019532992.tif 000007
【００２６】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、本明細書において定義されている式（Ｉ−ａ）を有する本発明による化合物である。
【００２７】
定義
「ハロ」は、フルオロ、クロロおよびブロモを指すものとし；「Ｃ１〜４アルキル」は、１個、２個、３個または４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和アルキル基、例えばそれぞれ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−１−プロピル、
および１，１−ジメチルエチルなどを指すものとし；「Ｃ１〜４アルキルオキシ」は、Ｃ１〜４アルキルが上に定義されているとおりであるエーテル基を指すものとし；「モノ−およびポリハロＣ１〜４アルキル」は、１個の、または１個、２個、３個もしくは可能な場合それより多くの、上に定義されているハロ原子で置換されている、上に定義されているＣ１〜４アルキルを指すものとし；「モノ−およびポリハロＣ１〜４アルキルオキシ」は、モノ−およびポリハロＣ１〜４アルキルが上に定義されているとおりであるエーテル基を指すものとし；「Ｃ２〜４アルキニル」は、２個、３個または４個の炭素原子の、炭素−炭素三重結合を有する、非環式の直鎖または分枝鎖の炭化水素を指すものとする。
【００２８】
本明細書で使用する「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、処置、観察または実験の目的物（ｏｂｊｅｃｔ）となる、または目的物となった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。したがって、本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、患者、および本明細書において定義される疾患または病態を発症するリスクのある無症候性または症状が出る前の個体を包含する。
【００２９】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている、組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的反応（処置されている疾患または障害の症状の軽減を含む）を誘発する活性化合物または医薬剤の量を意味する。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定成分を特定量で含む生成物、および特定成分の特定量での組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００３１】
上記および下記で、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その付加塩、溶媒和物および立体異性体を含むものとする。
【００３２】
上記および下記で、「立体異性体」または「立体化学的異性体型」という用語は、互換的に使用される。
【００３３】
本発明は、純粋な立体異性体として、または２種以上の立体異性体の混合物として、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体を含む。
【００３４】
エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置またはＺ配置となり得る。化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基は、ｃｉｓ配置またはｔｒａｎｓ配置となり得る。したがって、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００３５】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って特定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳで指定される。絶対配置が不明である分割化合物は、平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。
【００３６】
ある特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が実質的に他の異性体を含まない、すなわち、他の異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）の化合物が、例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）の化合物が、例えばＥとして特定される場合、これは、その化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）の化合物が、例えばｃｉｓとして特定される場合、これは、その化合物が実質的にｔｒａｎｓ異性体を含まないことを意味する。
【００３７】
医薬で使用される場合、本発明の化合物の付加塩は、毒性のない「薬学的に許容可能な付加塩」を指す。しかしながら、他の塩が、本発明による化合物またはその薬学的に許容可能な付加塩の調製に有用となることがある。本化合物の薬学的に許容可能な好適な付加塩には、例えば、化合物の溶液を薬学的に許容可能な酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸部分を有する場合、その薬学的に許容可能な好適な付加塩として、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および好適な有機配位子と形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を挙げることができる。
【００３８】
薬学的に許容可能な付加塩の調製に使用することができる代表的な酸としては、以下に限定されるものではないが：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、
（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸（Ｄ−ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸、β−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、およびウンデシレン酸が挙げられる。薬学的に許容可能な付加塩の調製に使用することができる代表的な塩基としては、以下に限定されるものではないが：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノール−アミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛が挙げられる。
【００３９】
化合物の名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）によって取り決められた命名規則に従い、または国際純正・応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＩＵＰＡＣ）によって取り決められた命名規則に従い、生成させた。
【００４０】
式（Ｉ）による化合物は、その互変異性型（Ｉ＊）と動的平衡にあり、分離不可能な混合物を形成し得る。このような互変異性型は、上記の式に明示されていなくても本発明の範囲内に含まれるものとする。
【化６】
2019532992.tif 000008
【００４１】
化合物の調製
実験手順１
式（Ｉ）による最終化合物は、反応スキーム１に従い、式（ＩＩａ）の中間体を式（ＩＩＩａ）の化合物と反応させることによって調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）など）中で、酸（例えば、ＨＣｌなど）、およびカルボキシル活性化剤（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド［ＥＤＣＩ、ＣＡＳ１８９２−５７−７］など）の存在下で、好適な条件下（例えば、反応混合物を２５℃で、反応が完了するまで、例えば１０分撹拌するなど）にて行われる。
【００４２】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の中間体と式（ＩＩＩｂ）の化合物との反応によるバックワルド−ハートウィグ型カップリングによって調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ジオキサンなど）中で、好適な塩基（例えば、リン酸カリウムなど）、銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）など）、およびジアミン（例えば、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサンまたはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなど）の存在下で、温熱条件下（例えば、反応混合物を１００℃に、反応が完了するまで、例えば１６時間加熱するなど）にて行われる。
【００４３】
反応スキーム１において、すべての変数は、式（Ｉ）に定義されているとおりであり、Ｘは好適な脱離基、例えば、ハロ、特にブロモである。
【化７】
2019532992.tif 000009
【００４４】
実験手順２
式（ＩＩａ）の中間体は、反応スキーム２に従い、式（Ｖａ）の中間体に還元条件を施すことによって調製することができる。典型的な例は、水素雰囲気下における好適な触媒（例えば、パラジウム担持炭素など）の存在下での還元、または還元剤（例えば、塩化スズ（ＩＩ）など）の使用である。通常、反応は、好適な溶媒（例えば、ＭｅＯＨなど）中で、または溶媒混合物（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／エタノール（ＥｔＯＨ）など）中で行われる。温熱条件（例えば、反応混合物の加熱など）により、反応の結果を改善することができる。
【００４５】
式（Ｖａ）の中間体は、式（ＩＶａ）の中間体のニトロ化によって調製することができる。典型的な手順は、中間体（ＩＶａ）をＨ２ＳＯ４に溶解し、低温（例えば０℃など）にてニトロニウムイオン源（例えば、ＫＮＯ３など）で処理するものである。
【００４６】
あるいは、式（ＩＩａ）の中間体は、式（ＩＩｂ）［式中、Ｘは好適なハロ、例えばブロモである］の中間体から、ＮａＮ３との銅触媒反応によって調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）など）中で、好適な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３など）、銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）など）、およびジアミン（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなど）の存在下で、温熱条件下（例えば、反応混合物を１００℃に、例えば１６時間加熱するなど）にて行うことができる。
【００４７】
反応スキーム２において、すべての変数は、式（Ｉ）に定義されているとおりであり、Ｘはハロである。
【化８】
2019532992.tif 000010
【００４８】
実験手順３
式（ＩＩａ）および式（ＩＩｂ）の中間化合物は、共通の式（ＸＩＩ）の中間体を使用して、一連の工程に従って調製することができ、Ｒ１およびＲ２に存在する異なる置換基によって決まる。
【００４９】
式（ＸＩＩ）の中間化合物は、市販のまたは当技術分野において公知の出発物質から調製することができる。例えば、中間体（ＶＩ）の形成については、Ｒ３がＣＨ３である場合、好適な出発物質は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン．ＨＣｌおよび２−［（１−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ］−酢酸とすることができ、これらは、適切な反応条件下でカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との混合無水物を経由して反応させることができ；Ｒ３がＣＦ３である場合、好適な出発物質は、
２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドおよび３，３，３−トリフルオロ−１，２−エポキシプロパンであり、これらは、典型的には反応不活性溶媒（ＴＨＦなど）中で、塩基（リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなど）の存在下で、典型的には
−３０〜−２０℃の範囲の温度で、次いで室温で、反応が完了するまで、反応させることができる。
【００５０】
次いで、式（ＶＩ）の中間体を、反応不活性溶媒（ＴＨＦなど）中で、塩基（ｎＢｕＬｉなど）の存在下で、好適なハロゲン化ベンゼンと反応させて、式（ＶＩＩ）の中間体を形成することができる。典型的には、反応は−７８〜−６０℃の温度で行われ、次いで、反応が完了するまで好適な時間、室温まで加温される。
【００５１】
次いで、式（ＶＩＩ）の中間体を、好適な反応条件下、典型的にはＭｅＯＨ中で、酢酸ナトリウムの存在下で、ヒドロキシルアミン．ＨＣｌと反応させて、式（ＶＩＩ）の中間体を形成することができる。次いでこの後者の中間体を、例えば、キシレン中１，４−ジヒドロキシベンゼンと還流しながら反応させて、式（ＩＸ）の中間体を形成することができる。
【００５２】
式（ＩＸ）の中間体に、酢酸の存在下、典型的にはおよそ０℃の温度で、亜鉛による処理を施して、式（Ｘ）の中間化合物を形成することができる。好適な保護基（ＰＧ）でアミノ基を保護し、続いて、例えば、当技術分野で公知の条件下でデス−マーチンペルヨージナンを用いてアルコールを酸化してアルデヒドを形成すると、式（ＸＩＩ）の中間体が得られる。
【００５３】
反応スキーム３において、すべての変数は、式（Ｉ）に定義されているとおりであり、ＰＧは好適なアミノ保護基を表し、Ｚは水素またはハロ、特にブロモである。
【化９】
2019532992.tif 000011
【００５４】
実験手順４
次いで、式（ＸＩＩ）の中間体に一連の工程を施して、Ｒ１／Ｒ２の定義によって決まる式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の中間化合物を得ることができ、ここで、これらを式（ＸＶ）、（ＸＩＸ）および（ＸＸＩＩＩ）の中間化合物と呼ぶ。前記中間体（ＸＶ）、（ＸＩＸ）または（ＸＸＩＩＩ）は、Ｚ＝ハロの場合、反応スキーム１に図示しているように、次に式（ＩＩＩｂ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができ；またはＺ＝水素の場合、反応スキーム２に図示している一連の工程を施して、式（ＩＩａ）の中間体を得ることができ、これをさらに反応スキーム１に従って、式（ＩＩＩａ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００５５】
ａ）Ｒ１＝水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルまたはポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、ならびにＲ２＝−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２シクロプロピルおよび−ＳＯ（ＮＣＨ３）ＣＨ３である中間体（ＩＩ）（中間体ＸＶ）の形成
式（ＸＶ）の中間化合物は、中間体（ＸＩＩ）から３工程で形成することができる。したがって、中間体（ＸＩＩ）を、好適な２−（Ｃ１〜４アルキルスルホニル）アセトニトリルまたは２−（シクロプロピルスルホニル）−アセトニトリルと反応させて、式（ＸＩＩＩ）の中間体を得ることができる。反応は、例えば、反応不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、プロリンの存在下で、典型的には還流しながら行うことができ、次いで、当業者に公知の反応条件下で、例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元することができる。式（ＸＩＩＩ）の中間体は、当業者に公知の反応条件下で、任意選択により、適切なアルキル化剤でアルキル化し（Ｒ１＝Ｃ１〜４アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜４アルキル）、それに続いて、または直接的に（Ｒ１＝水素）、アミノ保護基の切断に好適な条件下で脱保護して、式（ＸＶ）の中間体を得ることができる。
【００５６】
反応スキーム４ａにおいて、すべての変数は、式（Ｉ）に定義されているとおりであり、ＰＧは好適なアミノ保護基を表し、Ｚは水素またはハロ、特にブロモである。
【化１０】
2019532992.tif 000012
【００５７】
ｂ）Ｒ１およびＲ２が水素である式（ＩＩ）の中間体（中間体ＸＩＸ）の形成
式（ＸＩＸ）の中間化合物は、中間体（ＸＩＩ）から４工程で形成することができる。したがって、中間体（ＸＩＩ）に、適切な亜リン酸反応剤（例えば、ホスホノ酢酸トリエチル）でのオレフィン化反応（工程Ａ）を施して、式（ＸＶＩ）の中間体を形成することができ、ここでＲは、典型的にはメチルまたはエチルを表す。好適な反応条件下でのアミノ保護基の切断（工程Ｂ）により、式（ＸＶＩＩ）の中間体が得られ、次いでこれを、当技術分野で公知の加硫法（反応工程Ｃ）に従って、対応する式（ＸＶＩＩＩ）のチオアミド誘導体に変換する。前記変換は、前記アミドを、加硫剤（例えば、亜リン酸ペンタスルフィドまたは２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド［ローソン試薬、ＣＡＳ１９１７２−４７−５］）で、反応不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなど）中で、温熱条件下（例えば、反応混合物を５０℃で、反応が完了するまで、例えば５０分間加熱するなど）にて処理することによって、簡便に行うことができる。式（ＸＩ）のアミジン中間体は、当技術分野で公知のチオアミドからアミジンへの変換法（反応工程Ｄ）に従って、対応する式（ＸＶＩＩＩ）のチオアミド誘導体から簡便に調製することができる。前記変換は、前記チオアミドを、アンモニア源（例えば、アンモニア水または塩化アンモニウムなど）で、好適な反応不活性溶媒（例えば、水またはＭｅＯＨなど）中で、温熱条件下（例えば、反応混合物を６０℃で、例えば６時間加熱するなど）にて処理することによって簡便に行うことができる。
【００５８】
反応スキーム４ｂにおいて、すべての変数は、式（Ｉ）に定義されているとおりであり、ＰＧは好適なアミノ保護基を表し、Ｒはアルキル基、典型的にはメチルまたはエチルであり、Ｚは水素またはハロ、特にブロモである。
【化１１】
2019532992.tif 000013
【００５９】
ｃ）Ｒ１＝水素、−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、またはポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、およびＲ２＝ＣＮである式（ＩＩ）の中間体（中間体ＸＸＩＩＩ）の形成
式（ＸＸＩＩＩ）の中間化合物は、中間体（ＸＩＩ）から４工程で形成することができる。例えば、中間体（ＸＩＩ）は、典型的な反応条件下、例えば、ＭｅＯＨなどの反応不活性溶媒、ＭｇＯの存在下にて、室温で、完了するまで反応させるのに十分な時間、シアノ酢酸メチルと反応させて（工程Ａ）、式（ＸＸ）の中間体を形成することができる。中間体（ＸＸ）は、当技術分野で公知の条件下、例えば、反応不活性溶媒（ＴＨＦなど）中で、適切な温度、例えば約−５℃で、水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元することができる（工程Ｂ）。得られた式（ＸＸＩ）の中間体は、任意選択により、当技術分野で公知の条件下、例えば、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下で、反応不活性溶媒（ＴＨＦなど）中で、適切なアルキルヨージド反応剤と反応させることによるアルキル化反応（工程Ｃ）を施すことができ、それに続いて、または直接的に、好適な反応条件下、例えば、アミノ保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合はギ酸中で、アミノ保護基の切断（工程Ｄ）を施して、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を得ることができる。反応スキーム４ｃにおいて、すべての変数は、式（Ｉ）に定義されているとおりであり、ＰＧは好適なアミノ保護基を表し、Ｚは水素またはハロ、特にブロモである。
【化１２】
2019532992.tif 000014
【００６０】
実験手順５
式（ＩＸ）の中間体もまた、反応スキーム５に示すように、１，３−双極子環化付加を行ってからアリール部分を付加することによって得ることができる。式（ＸＸＩＶ）の中間体アルコールを式（ＸＸＶ）のハロアセトアルデヒドジアルキルアセタールでアルキル化すると、式（ＸＸＶＩ）の中間体が得られる。式（ＸＸＶＩ）の中間体を水溶液環境において酸（ギ酸または酢酸など）で処理すると、アルデヒドが遊離され、これを、典型的には酢酸ナトリウムの存在下、ｉｎ  ｓｉｔｕでヒドロキシルアミンＨＣｌと縮合して、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を得ることができる。次いで、この後者の中間体に、好適な溶媒（ジクロロメタンなど）中、適切な温度、例えば約０℃から室温で、次亜塩素酸ナトリウムで処理することによる、１，３−双極子環化付加を施して、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体を形成することができる。次いで、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体を、反応不活性溶媒（ＴＨＦなど）中、塩基（ｎＢｕＬｉなど）の存在下で、好適なハロゲン化ベンゼンと反応させて、式（ＩＸ）の中間体を形成することができる。反応は、典型的には−７８〜−６０℃の温度で、反応が完了するまで好適な時間行われる。
【００６１】
反応スキーム５において、すべての変数は、式（Ｉ）に定義されているとおりであり、Ａｌｋは典型的にはメチルまたはエチルを表し、Ｘはクロロ、ブロモまたはヨードなどの反応性ハロゲンを表し、Ｚは水素である。
【化１３】
2019532992.tif 000015
【００６２】
ある実施形態では、Ｒ３はＣＨ２ＯＰＧを表し、この場合、ＰＧはトリチルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどの保護基であり、これは容易に脱保護されてＣＨ２ＯＨになり、合成経路の後期段階で、最終化合物中で望まれるＲ３基に変換することができる。
【００６３】
薬理学
本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な組成物はＢＡＣＥを阻害し、したがって、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、ボクサー認知症、およびβアミロイドに関連する認知症の処置または予防に有用であり得る。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「処置」という用語は、疾患の進行の遅延、中断、阻止もしくは停止、または症状の軽減があり得るすべてのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。
【００６５】
発症前アルツハイマー病：
近年、米国（ＵＳ）国立老化研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ａｇｉｎｇ）および国際ワーキンググループ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ）は、発症前（無症候性）段階のＡＤをより明確に定義するためのガイドラインを提案した（Ｄｕｂｏｉｓ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４；１３：６１４−６２９；Ｓｐｅｒｌｉｎｇ，ＲＡ，ｅｔ  ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ．２０１１；７：２８０−２９２）。仮説モデルは、Ａβの蓄積が、明白な臨床的障害が発現する何年も前に始まることを前提とする。アミロイド蓄積の上昇およびＡＤの発症の重要な危険因子は、年齢（すなわち、６５歳以上）、ＡＰＯＥ遺伝子型、および家族歴である。臨床的に正常な７５歳より高齢の個体のおよそ３分の１は、ＰＥＴアミロイド画像診断による、またはＣＳＦ測定値に基づく、Ａβの蓄積のエビデンスを示す。類似の所見が大規模な剖検調査に見られる。これらのアミロイド陽性（Ａβ＋）の臨床的に正常な個体は、一貫して、他のバイオマーカーで「ＡＤ様中間形質」のエビデンスを示し、これには、ＣＳＦタウおよびリン酸化タウ（ｐ−タウ）の上昇、機能的磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）と安静時結合の両方における機能的ネットワーク活動の崩壊、フルオロデオキシグルコース１８Ｆ（ＦＤＧ）の代謝低下、皮質薄化、および萎縮の加速が含まれる。時系列データを積み上げると、やはり、Ａβ＋の臨床的に正常な個体は、認知機能低下ならびに軽度認知障害（ＭＣＩ）およびＡＤ認知症への進行のリスクが増大していることが強く示されている。アルツハイマー病の科学界には、これらのＡβ＋の臨床的に正常な個体が、ＡＤ病理の連続体の初期段階を呈しているという意見の一致がある。したがって、Ａβの産生を減少させる治療剤の介入は、広範な神経変性が起こる前の病期で開始すると、より有効になりそうであると主張されてきた。複数の製薬会社が、現在、前駆性ＡＤにおけるＢＡＣＥの阻害を試験中である。
【００６６】
バイオマーカー研究の発展のお陰で、現在は、最初の症状が発生する前の発症前段階でのアルツハイマー病を特定することが可能である。発症前アルツハイマー病に関する様々な問題、例えば、定義および用語、範囲、自然経過、進行のマーカー、ならびに無症候性段階での疾患の検出の倫理的重大性などはすべて、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ＆  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  １２（２０１６）２９２−３２３にレビューされている。
【００６７】
発症前アルツハイマー病において、個体は２つのカテゴリーで識別され得る。ＰＥＴスキャンでアミロイドβのエビデンスがある、またはＣＳＦ  Ａβ、タウおよびリン酸タウに変化のある、認知が正常な個体は、「アルツハイマー病のリスク状態にある無症候性（ＡＲ−ＡＤ）」であると定義される。家族性アルツハイマー病の完全浸透性優性常染色体の変異を有する個体は、「症状が出る前のアルツハイマー病」を有すると言われる。
【００６８】
したがって、ある実施形態では、本発明はまた、発症前アルツハイマー病または前駆性アルツハイマー病のリスクの制御または低減に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、特に式（Ｉ−ａ）の化合物、その立体異性体型、またはその薬学的に許容可能な酸付加塩もしくは塩基付加塩にも関する。
【００６９】
本発明はまた、ＡＤ、ＭＣＩ、発症前アルツハイマー病、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、およびβアミロイドに関連する認知症からなる群から選択される疾患または病態の処置または予防に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、特に式（Ｉ−ａ）の化合物、その立体異性体型、またはその薬学的に許容可能な酸付加塩もしくは塩基付加塩にも関する。
【００７０】
本発明はまた、ＡＤ、ＭＣＩ、発症前アルツハイマー病、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、およびβアミロイドに関連する認知症からなる群から選択される疾患または病態のリスクの処置、予防、改善、制御または低減に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、特に式（Ｉ−ａ）の化合物、その立体異性体型、またはその薬学的に許容可能な酸付加塩もしくは塩基付加塩にも関する。
【００７１】
上で既に述べたように、「処置」という用語は、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではないが、上記の障害のいずれかの対症処置を指す場合もある。式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ−ａ）の化合物の有効性に鑑みて、上記の疾患のいずれか１つに罹患している、ヒトを含む温血動物などの対象を処置する方法、または上記の疾患のいずれか１つに罹患している、ヒトを含む温血動物などの対象を予防する方法が提供される。
【００７２】
前記方法は、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ−ａ）の化合物、その立体異性体型、その薬学的に許容可能な付加塩または溶媒和物の治療有効量の、ヒトを含む温血動物などの対象への投与、すなわち全身投与または局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【００７３】
したがって、本発明はまた、上記の疾患のいずれかを予防および／または処置する方法であって、それを必要とする対象に、本発明による化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法にも関する。
【００７４】
本発明はまた、βサイトアミロイド切断酵素の活性を調節する方法であって、それを必要とする対象に、本発明に記載され、特許請求の範囲で定義される化合物、または本発明に記載され、特許請求の範囲で定義される医薬組成物の、治療有効量を投与するステップを含む方法にも関する。
【００７５】
処置方法はまた、１日に１〜４回摂取する投薬計画で活性成分を投与するステップを含んでもよい。これらの処置方法では、本発明による化合物は、投与前に製剤化されることが好ましい。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、容易に入手可能な周知の成分を使用して、既知の手順で調製される。
【００７６】
アルツハイマー病またはその症状を処置または予防するのに好適となり得る本発明の化合物は、単独で投与されても、１種または複数種の追加の治療剤と併用投与されてもよい。併用治療は、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ−ａ）の化合物と、１種または複数種の追加の治療剤とを含有する単一の医薬投与製剤の投与、および式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ−ａ）の化合物と、追加の各治療剤（それ自体が個別の医薬投与製剤として）との投与を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ−ａ）の化合物、および治療剤は、患者に、錠剤またはカプセル剤などの単一の経口投与組成物で一緒に投与されてもよいし、各薬剤が、個別の経口投与製剤で投与されてもよい。
【００７７】
当業者は、本明細書に記載の疾患または病態の別の命名法、疾病分類および分類体系に精通しているであろう。例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ第５版（ＤＳＭ−５（商標））は、神経認知障害群（ＮＣＤ）（重度と軽度の両方）、特に、アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による神経認知障害、レビー小体病による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害または血管性ＮＣＤ（多発性梗塞を伴って存在する血管性ＮＣＤなど）などの用語を使用している。このような用語は、本明細書に記載する疾患または病態の一部の別の名称として当業者が使用する場合がある。
【００７８】
医薬組成物
本発明はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、発症前アルツハイマー病、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、およびβアミロイドに関連する認知症などの、βサイトＡＰＰ切断酵素の阻害が有益である疾患を予防または処置するための組成物も提供する。治療有効量の式（Ｉ）による化合物と、薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む前記組成物。
【００７９】
活性成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供することが好ましい。したがって、本発明はさらに、本発明による化合物を、薬学的に許容可能な担体または希釈剤とともに含む医薬組成物を提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で、「許容可能な」ものでなければならない。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、薬学の技術分野において周知の任意の方法によって調製することができる。治療有効量の特定の化合物は、活性成分として、塩基形態または付加塩形態で、薬学的に許容可能な担体と組み合わされて均質な混合物にされるが、これは投与に所望される製剤の形態に応じて多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼剤による、もしくはクリーム、ゲル、もしくはシャンプーなどによる局所投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際に、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール類、油およびアルコールなど；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの固体担体など、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。錠剤およびカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を助ける他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液を調製することができる。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合、適切な液体担体および懸濁化剤などを使用してもよい。経皮投与に好適な組成物においては、担体は、皮膚に大きな有害作用を引き起こさない任意の性質の少量の好適な添加剤と、任意選択により組み合わせて、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択により含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、および／または所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン製剤として、または軟膏剤として投与することができる。
【００８１】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、注射用溶液または注射用懸濁剤、小さじ１杯分、大さじ１杯分など、およびそれらの分離複合剤である。
【００８２】
正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、特に式（Ｉ−ａ）の特定の化合物、処置される特定の病態、処置される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している場合がある他の薬に依存する。さらに、前記有効１日量は、処置された対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加してもよいことは明らかである。
【００８３】
投与方式に応じて、医薬組成物は、活性成分を０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、および薬学的に許容可能な担体を１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになろう。パーセンテージはすべて組成物の総重量に基づくものである。
【００８４】
本化合物は、経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼剤による、もしくはクリーム、ゲルもしくはシャンプーなどによる局所投与に使用することができる。本化合物は経口投与されるのが好ましい。正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用される式（Ｉ）による特定の化合物、より特定すると式（Ｉ−ａ）による特定の化合物、処置される特定の病態、処置される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している場合がある他の薬に依存する。さらに、前記有効１日量は、処置された対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加してもよいことは明らかである。
【００８５】
単回剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる式（Ｉ）、特に式（Ｉ−ａ）の化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物種および特定の投与方式に応じて変動するであろう。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物についての好適な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物を含有し得る。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇである。より一層好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇである。このような単位用量は、７０ｋｇの成人の総投与量が、１回の投与につき、対象の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲になるように、１日に１回超、例えば１日に２回、３回、４回、５回または６回投与することができるが、好ましくは１日に１回または２回である。好ましい投与量は、１回の投与につき、対象の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような治療は数週間または数カ月間、場合により数年間にわたり得る。しかし、当然のことながら、当業者によく理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性；処置される個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与時間および投与経路；排泄率；以前投与された他の薬物；ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することになる。
【００８６】
典型的な投与量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇの錠剤もしくは１ｍｇ〜約３００ｍｇの錠剤を１錠、１日１回もしくは１日数回服用、または活性成分の含量を比較的多く含有する徐放カプセル剤もしくは錠剤を１つ、１日１回服用とすることができる。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧で徐々に放出するカプセルにより、または他の既知の任意の放出制御手段により得ることができる。
【００８７】
当業者には明らかなことであろうが、これらの範囲外の投与量を使用することが必要となる場合があり得る。さらに、臨床医または処置医が、個々の患者の応答に応じて、治療を開始、中断、調整または終了する方法および時を知っているであろうことにも留意されたい。
【００８８】
上記の組成物、方法およびキットについて、当業者には、それぞれに使用するのに好ましい化合物は、上記で好ましいと記載されている化合物であることが分かるであろう。組成物、方法およびキットについてより一層好ましい化合物は、下記の非限定的な実施例で提供される化合物である。
【実施例】
【００８９】
実験の部
以下、「ｍ．ｐ．」という用語は融点を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「ａｑ．」は水溶液を意味し、「ＤＩＢＡＬ」は水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し、「ｒ．ｍ．」は反応混合物を意味し、「ｒ．ｔ．」または「ＲＴ」は室温を意味し、「ｒａｃ」または「ＲＳ」はラセミを意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＳＦＣ−ＭＳ」は超臨界流体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し、「ＬＣ−ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＮＰ」は順相を意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し、「Ｒｔ」は保持時間（単位は分）を意味し、「［Ｍ＋Ｈ］＋」は化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、「ｗｔ」は重量を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＣＥ」はジクロロエタンを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＭＷ」はマイクロ波を意味し、「ｏｒｇ．」は有機を意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「Ｐｄ／Ｃ」はパラジウム担持炭素を意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＥＤＣＩ．ＨＣｌ」は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を意味し、「ＤＭＴＭＭ」は４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモリホルニウムクロリドを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ｐｒｅｐ」は分取を意味し、「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリドンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジンを意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「ＴＥＭＰＯ」は２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシドを意味し、「ＮａＯＡｃ」は酢酸ナトリウムを意味し、「Ｔｒ」はトリチル／トリフェニルメチルを意味し、および「Ｘｔａｌｆｌｕｏｒ−Ｍ（登録商標）」はジフルオロ（モルホリノ）スルホニウムテトラフルオロボレートを意味する。
【００９０】
「ＲＳ」という表記が本明細書で示されている場合は常に、別途指示しない限り、化合物が、示された中心でのラセミ混合物であることを意味する。一部の化合物では、中心の立体化学的配置は、混合物が分離された場合に「Ｒ」または「Ｓ」と指定されており、一部の化合物では、化合物自体は単一の立体異性体として単離され、鏡像異性的に／ジアステレオ異性的に純粋であるが、絶対立体化学が未確定の場合、示された中心での立体化学的配置は「＊Ｒ」または「＊Ｓ」と指定されている。本明細書で報告している化合物の鏡像体過剰率は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によるラセミ混合物の分析と、その後の、分離されたエナンチオマーのＳＦＣ比較とにより決定した。
【００９１】
結合が、太いくさび形または平行線のくさび形で示され、立体中心がＲＳで指定されている中間体／化合物において、その表示は、その試料が立体異性体の混合物であることを示し、１つの立体異性体は、表示された図の平面の上側または下側に突出した、示された置換基または基を有し、１つの立体異性体は、図の平面の、それとは反対側の下側または上側に突出した置換基または基を有し、例えば、
【化１４】
2019532992.tif 000016
は、
【化１５】
2019532992.tif 000017
との混合物を表す。
【００９２】
キラル中心の絶対配置（Ｒおよび／またはＳで示される）は合理的に説明することができる。すべての最終化合物の合成は、文献による前例に一致する既知の絶対配置の中間体、または適切な合成手順により得られた中間体から出発させた。そうすると、追加の立体中心の絶対配置の割り当ては、標準的なＮＭＲ法により割り当てることができよう。
【００９３】
Ａ．中間体の調製
中間体１（Ｉ−１）の調製
【化１６】
2019532992.tif 000018
−３０℃の、トリメチルスルホニウムヨージド（４１．５１ｇ、２０３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３５．３ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘプタン中１Ｍ、２０３．９ｍＬ、２０３．９ｍｍｏｌ）を、４５分かけて少しずつ添加した。３０分間撹拌してから、３，３，３−トリフルオロ−１，２−エポキシプロパン（１４ｇ、１２４．９ｍｍｏｌ）を−２０℃で１５分かけて添加し、この混合物を室温まで加温し、３時間１０分撹拌した。次いで、スラリーを、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２８．０５ｇ、２０３．９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（７５．７ｍＬ）中氷冷溶液に少しずつ添加した。得られた混合物を室温まで加温し、１日撹拌してからＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、洗浄物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をまとめ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７０／３０）により精製して、Ｉ−１（１３．８ｇ、４９％）を得た。
【００９４】
中間体２（Ｉ−２）の調製
【化１７】
2019532992.tif 000019
ｎＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、２１．８ｍＬ、５８．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５１．５ｍＬ）中に１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（１０．３１ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、Ｎ２雰囲気下にて−７８℃で２５分かけて滴加した。反応混合物を−６０℃まで加温し、６０分間撹拌した。この反応溶液にＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中Ｉ−１（１０．３ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を滴加し、−６０℃で２時間撹拌してから、ＮＨ４Ｃｌの水溶液を添加し、次いで室温まで加温した。ブラインを添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９９／１〜９０／１０）により精製して、Ｉ−２（９．５ｇ、４０％）を得た。
【００９５】
中間体３（Ｉ−３）の調製
【化１８】
2019532992.tif 000020
Ｉ−２（４．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６９．５ｍＬ）に溶解した。次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（２．８２ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃まで９０分間加熱し、次いで室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／２〜８５／１５）により精製して、Ｉ−３（４．６４ｇ、９８％）を幾何異性体の混合物として得た。
【００９６】
中間体４（Ｉ−４）の調製
【化１９】
2019532992.tif 000021
Ｉ−３（５．６９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をキシレン（４８０ｍＬ）に溶解し、次いで、１，４−ジヒドロキシベンゼン（０．６３３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で２１時間還流した。溶媒を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＰ、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ精製装置；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７０／３０）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｉ−４（４．９４ｇ、８７％）を得た。
【００９７】
中間体５（Ｉ−５）の調製
【化２０】
2019532992.tif 000022
Ｉ−４（１０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）に酢酸（３８５．４ｍＬ）を添加し、この混合物を氷浴で０℃まで冷却した。次いで、Ｚｎ（１６．５１ｇ、２５２．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌し、室温まで到達させ、次いで、室温で２時間さらに撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、反応生成物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、ＮＨ３の水溶液を慎重に添加することにより塩基性化し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＰ、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ精製装置；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｉ−５（６．９５ｇ、６９％）を得た。
【００９８】
中間体６（Ｉ−６）の調製
【化２１】
2019532992.tif 000023
２バッチ：２−［（１−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ］−酢酸（［７７９２７−９１−４］、５３３．５７ｇ、４．１０ｍｏｌ）のＤＣＭ（４．００Ｌ）溶液に、ＣＤＩ（８１１．０７ｇ、５．００ｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン．ＨＣｌ（５３１．８９ｇ、５．４５ｍｏｌ）をこの混合物に添加し、最終混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、２Ｌ）を添加し、有機層をＤＣＭ（２×２Ｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物を得、これをシリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０／１〜３／１）で精製して、Ｉ−６（２バッチからの合計５７０．００ｇ、４０％）を黄色油状物として得た。
【００９９】
中間体７（Ｉ−７）の調製
【化２２】
2019532992.tif 000024
Ｉ−７は、Ｉ−２について説明した手順と類似の手順に従い、Ｉ−６および４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨード−ベンゼンから出発して調製した。
【０１００】
中間体８（Ｉ−８）の調製
【化２３】
2019532992.tif 000025
Ｉ−８は、Ｉ−３について説明した手順と類似の手順に従い、Ｉ−７から出発して調製した。
【０１０１】
中間体９（Ｉ−９）の調製
【化２４】
2019532992.tif 000026
Ｉ−９は、Ｉ−４について説明した手順と類似の手順に従い、Ｉ−８から出発して調製した。
【０１０２】
中間体１０（Ｉ−１０）の調製
【化２５】
2019532992.tif 000027
Ｉ−１０は、Ｉ−５について説明した手順と類似の手順に従い、Ｉ−９から出発して調製した。
【０１０３】
中間体１１（Ｉ−１１）の調製
【化２６】
2019532992.tif 000028
０℃の、Ｉ−５（６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７２．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．４１ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリフルオロ酢酸無水物（４．５ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ、およびブラインとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液との混合物で洗浄した。次いで、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜４０／６０）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−１１（７ｇ、８７％）を得た。
【０１０４】
中間体１２（Ｉ−１２）の調製
【化２７】
2019532992.tif 000029
デス−マーチンペルヨージナン（３．８０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、Ｉ−１１（２．８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５２．４ｍＬ）溶液に、０℃で少しずつ添加した。この混合物を、０℃で１０分間、および室温で２時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１０％溶液で反応を停止した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、次いでＤＣＭを添加し、有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で再度洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、濃縮した。粗製物を、固体ローディング（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜５０／５０）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、Ｉ−１２（２．７ｇ、９７％）を得た。
【０１０５】
中間体１３（Ｉ−１３）の調製
【化２８】
2019532992.tif 000030
０℃で、Ｉ−１２（２．５７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５１．４ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＭｇＯ（４１６．３ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ｉＰｒＯ）４（６．１ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでマロノニトリル（９０９．８ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（５６２．５ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。水、ＤＣＭおよびｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、反応混合物を濾過し、ＤＣＭですすぎ、濾液にいくらか追加の水およびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＮＰ、８０ｇシリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−１３（２．０５ｇ、７０％）を得た。
【０１０６】
中間体１４（Ｉ−１４）の調製
【化２９】
2019532992.tif 000031
Ｎ２雰囲気下にて０℃で、Ｉ−１３（１．７０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５２．３ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、２２４．８８ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（３５０．０μＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−１４（純度７３％）を含有する混合物（１．７０ｇ、９７％）を得た。
【０１０７】
中間体１５（Ｉ−１５）の調製
【化３０】
2019532992.tif 000032
Ｉ−１４（１．７０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６８ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．６９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）および蒸留水（１３．６ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で９０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に到達させ、ＤＣＭおよびＨ２Ｏを添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、まとめた水性層をＤＣＭで抽出し、まとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＤＣＭ中、ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（７Ｎ）１００／０〜９０／１０）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−１５（１ｇ、７５％）を得た。
【０１０８】
中間体１６（Ｉ−１６）の調製
【化３１】
2019532992.tif 000033
０℃で、Ｉ−１５（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＫＮＯ３（３２５．８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＤＣＭを添加し、０℃で、溶液状および固体状のＮａ２ＣＯ３（注意！）を添加することにより、反応混合物を塩基性化した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させてＩ−１６（１ｇ、８８％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０１０９】
中間体１７（Ｉ−１７）の調製
【化３２】
2019532992.tif 000034
手順１：Ｎ２雰囲気下で、Ｉ−１６（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１８７．７ｍＬ）中で撹拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１９８．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下にて室温で６．５時間撹拌した。触媒をＮ２雰囲気下にてｄｉｃａｌｉｔｅで濾別し、有機層を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＤＣＭ中、７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  １００／０〜９０／１０）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−１７（５１０ｍｇ、９２％）を得た。
【０１１０】
手順２：Ｉ−１６（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２．７ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）、鉄（１．１５７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．５０４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭを添加し、次いでこれをｄｉｃａｌｉｔｅで濾過し、有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させてＩ−１７（７５０ｍｇ、８１％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０１１１】
中間体１８（Ｉ−１８）の調製
【化３３】
2019532992.tif 000035
Ｉ−１０（２０ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９６．２４ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１３．７１ｍＬ、９８．６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１８．６６２ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０時間撹拌した。次いで、追加のＢｏｃ２Ｏ（７．１７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空下で除去して、Ｉ−１８（１８．６ｇ、７０％）を得た。
【０１１２】
中間体１９（Ｉ−１９）の調製
【化３４】
2019532992.tif 000036
デス−マーチンペルヨージナン（１２．８４ｇ、３０．２７６ｍｍｏｌ）を、Ｉ−１８（１０．２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７１．０３ｍＬ）溶液に、０℃で５分かけて少しずつ添加した。この混合物を０℃で１０分間、および室温で２時間撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（７５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（７５ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７０／３０）により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、Ｉ−１９（７．７ｇ、７６％）を白色粉末として得た。
【０１１３】
中間体２０（Ｉ−２０）の調製
【化３５】
2019532992.tif 000037
Ｉ−１９（４．１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）と、２−（メチルスルホニル）アセトニトリル（１．２１４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）と、ＤＬ−プロリン（９８４ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（８２ｍＬ）中混合物を、６時間還流しながら加熱し、撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（５７８．４ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をそれに添加した。この混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却してから、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、２種のジアステレオマーの混合物および幾分未反応の出発物質を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７０／３０）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−２０（（０．９７４ｇ、１９％；および２／３ジアステレオマーの混合物（２．３３４ｇ、４５％））を得た。
【０１１４】
中間体２１（Ｉ−２１）の調製
【化３６】
2019532992.tif 000038
Ｎ２雰囲気下にて０℃で、Ｉ−２０（５０５．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２雰囲気下にて０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（７５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １０／０〜７／３）により精製して、Ｉ−２１（３００ｍｇ、５８％）を得た。
【０１１５】
中間体２２（Ｉ−２２）の調製
【化３７】
2019532992.tif 000039
Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４．１０８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中で撹拌した懸濁液に、Ｉ−１８（１５．６０５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液を添加し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（２１．４６ｍＬ、１５４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下にて室温で３０分間撹拌した（１当量が溶けるまで）。触媒をＮ２雰囲気下にてｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾別した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭでさらに抽出した。有機層をまとめ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０により精製した。生成物画分を回収し、真空下で濃縮して、Ｉ−２２（１１．７６ｇ、９４％）を得た。
【０１１６】
中間体２３（Ｉ−２３）の調製
【化３８】
2019532992.tif 000040
デス−マーチンペルヨージナン（３３．１５ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）を、Ｉ−２２（１１．２２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２３３．７５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で５分かけて少しずつ添加した。この混合物を、０℃で１０分間、および室温で５時間撹拌した。混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜６０／４０）により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、Ｉ−２３（１１ｇ、９９％）を無色ゲルとして得た。
【０１１７】
中間体２４（Ｉ−２４）の調製
【化３９】
2019532992.tif 000041
Ｉ−２３（４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＭｇＯ（３０１．９ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸メチル（８１７．２ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させてＩ−２４（４．４ｇ、９６％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０１１８】
中間体２５（Ｉ−２５）の調製
【化４０】
2019532992.tif 000042
−５℃で、Ｉ−２４（４．４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＮａＢＨ４（６７２．３ｍｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）およびＨ２Ｏを添加することにより酸性化した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜６５／３５）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−２５（３．５ｇ、７９％）を得た。
【０１１９】
中間体２６（Ｉ−２６）の調製
【化４１】
2019532992.tif 000043
Ｎ２雰囲気下にて０℃で、Ｉ−２５（３．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０５ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、４８７．３ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で１５分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（８７５．２μＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で２時間さらに撹拌し、次いでＨ２Ｏを、続いてＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させた。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜６５／３５）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−２６（２．８ｇ、７７％）を得た。
【０１２０】
中間体２７Ａ（Ｉ−２７Ａ）および２７Ｂ（Ｉ−２７Ｂ）の調製
【化４２】
2019532992.tif 000044
Ｉ−２６（７．２１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）をギ酸（１０３ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９６／４）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空下で除去して、Ｉ−２７ａ（１．７８ｇ、３３％）およびＩ−２７ｂ（１．７５ｇ、３３％）を得た。
【０１２１】
中間体２８Ａ（Ｉ−２８Ａ）の調製
【化４３】
2019532992.tif 000045
Ｉ−２７ａ（１．７８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１４．２２２ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（３．３０ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、ＫＮＯ３（６８９．０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＤＣＭを添加し、０℃で、Ｎａ２ＣＯ３溶液および固体状のＮａ２ＣＯ３（注意！）を添加することにより、反応混合物を塩基性化した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）により精製した。生成物画分を回収し、真空下で濃縮して、Ｉ−２８ａ（１．２９ｇ、６３％）を得た。
【０１２２】
中間体２８Ｂ（Ｉ−２８Ｂ）の調製
【化４４】
2019532992.tif 000046
Ｉ−２８ｂは、Ｉ−２８ａについて説明した手順と類似の手順に従い、Ｉ−２７ｂから出発して調製した。
【０１２３】
中間体２９（Ｉ−２９）の調製
【化４５】
2019532992.tif 000047
Ｉ−５（８．２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．５９ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中クロロギ酸ベンジル（４．６１ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で５時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３溶液およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、蒸発させた。残渣をＤＩＰＥに懸濁させ、沈殿物を濾別し、５０℃で真空乾燥して、Ｉ−２９（７．８ｇ、６４％）を得た。
【０１２４】
中間体３０（Ｉ−３０）の調製
【化４６】
2019532992.tif 000048
Ｎ２雰囲気下にて０℃で、Ｉ−２９（５．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２７６．６ｍＬ）中で撹拌した溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１１．４３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で撹拌し、室温まで終夜加温し、次いで、これをＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液とともに撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＣＯ３の１０％溶液１０％（３×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＰ、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ精製装置；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｉ−３０（４．９ｇ、９５％）を得た。
【０１２５】
中間体３１（Ｉ−３１）の調製
【化４７】
2019532992.tif 000049
Ｎ２雰囲気下にて０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、５８１ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中で撹拌した懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（３．７６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴加し、さらにＮ２雰囲気下にて０℃で１０分間撹拌し、次いでＩ−３０（４．６０ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液を滴加し、ＤＣＭを添加し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＰ、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ精製装置；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｉ−３１（４．９ｇ、９１％）を得た。
【０１２６】
中間体３２（Ｉ−３２）の調製
【化４８】
2019532992.tif 000050
Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（５９０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７４ｍＬ）中で撹拌した懸濁液に、Ｉ−３１（５．９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７４ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物をＨ２雰囲気下にて室温で撹拌した（５４９．５ｍＬ、３当量のＨ２が吸収されるまで）。触媒をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過することにより除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、６０℃でＣＨ３ＣＮと同時蒸発させ（４×）、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＰ、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ精製装置；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｉ−３２（３．５ｇ、９４％）を得た。
【０１２７】
中間体３３（Ｉ−３３）の調製
【化４９】
2019532992.tif 000051
五硫化リン（３．５９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を、Ｉ−３２（３．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９３．９ｍＬ）中混合物に、室温で添加した。この混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をショートカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、Ｉ−３３（２．３ｇ、６２％）を得た。
【０１２８】
中間体３４（Ｉ−３４）の調製
【化５０】
2019532992.tif 000052
Ｉ−３３（１ｇ、３．１３２ｍｍｏｌ）をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、７１．４３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＮＰ、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ精製装置；溶離液  ＤＣＭ／ＮＨ３の７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液  １００／０〜９０／１０）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させ、沈殿物を濾別し、６０℃で真空乾燥して、Ｉ−３４（９００ｍｇ、９５％）を得た。
【０１２９】
中間体３５（Ｉ−３５）の調製
【化５１】
2019532992.tif 000053
Ｉ−３４（９００ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を発煙ＨＮＯ３（１０ｍＬ）中で１時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ入れ、５０％ＮａＯＨでｐＨ８まで慎重に塩基性化した。水性層をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、Ｉ−３５（１ｇ、９７％）を得た。
【０１３０】
中間体３６（Ｉ−３６）の調製
【化５２】
2019532992.tif 000054
Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、９２２．２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１７０ｍＬ）中で撹拌した懸濁液に、Ｉ−２８ａ（１．４４ｇ、４．３３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１７０ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下にて室温で７時間撹拌した。触媒をＮ２雰囲気下にてｄｉｃａｌｉｔｅで濾別し、溶媒を真空下で除去して、Ｉ−３６（１．３１ｇ、定量的）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０１３１】
次の中間体は、類似の方法で、示した出発物質から調製した。
【０１３２】
【表１】
2019532992.tif 000055
【０１３３】
中間体３９（Ｉ−３９）の調製
【化５３】
2019532992.tif 000056
Ｉ−２１（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をギ酸（７．６ｍＬ、２０１．６ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を８０℃に終夜加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解した。Ｎａ２ＣＯ３の１０％溶液を添加した（水性層は塩基性とするべきである）。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  １００／０〜９８／２）により精製して、Ｉ−３９（１８０ｍｇ、収率７４％）を１：２ジアステレオマーの混合物として得た。
【０１３４】
中間体４０（Ｉ−４０）の調製
【化５４】
2019532992.tif 000057
トリメチルスルホニウムヨージド（［２１８１−４２−２］、３８．７ｇ、１８９．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４６．１２ｍＬ）溶液を、Ｎ２下にて室温で１時間撹拌した。この混合物を−６０℃まで冷却し、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７８．８６ｍＬ、１８９．８４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した（滴下漏斗）。反応混合物を−３０℃まで加温し、１時間撹拌した。（２Ｓ）−２−トリチルオキシメチルオキシラン（［１２９９４０−５０−７］、２０ｇ、６３．２１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に注ぎ、層を分割し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、まとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ２〜５％）を使用して精製し、Ｉ−４０（２０．８ｇ、９９％、純度９９％）を得た。
【０１３５】
中間体４１（Ｉ−４１）の調製
【化５５】
2019532992.tif 000058
５℃の、Ｉ−４０（１５．３１ｇ、４６．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０４．２５ｍＬ）溶液に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．５７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）と、４−（２−クロロアセチル）モルホリン（９．３５ｍＬ、７１．８２ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＨ（１８．５３ｇ、４６３．３５ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液とを添加した。反応混合物を、温度を室温に到達させた状態で１９時間撹拌し、次いで、水（１５ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、Ｉ−４１（１９．３ｇ、９１％）を固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
【０１３６】
中間体４２（Ｉ−４２）の調製
【化５６】
2019532992.tif 000059
５℃（氷浴）で、２−フルオロヨードベンゼン（１１．９６ｍＬ、１０２．５４ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（７８．１９ｍＬ、１０１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を５℃で１時間撹拌した。Ｉ−４１（２０．４ｇ、４４．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解し、５℃まで冷却した。２−フルオロヨードベンゼン混合物の９０％を添加し、この混合物を５℃で２時間撹拌し、次いで残りの２−フルオロヨードベンゼン混合物の１０％を添加し、撹拌をさらに１時間維持した。
【０１３７】
反応が終了すると、クエン酸１Ｍを５℃で添加し（２５０ｍＬ）、層を分離し、有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、溶媒を蒸発させてＩ−４２（２５．３２ｇ、純度９９％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
【０１３８】
中間体４３（Ｉ−４３）の調製
【化５７】
2019532992.tif 000060
Ｉ−４２（１８．６１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＡｃ（７．２０ｇ、８７．７６ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４．１６ｇ、５９．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に２時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を水およびトルエンに溶解した。層を分離し、水性層をトルエンで抽出した。まとめた有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させてＩ−４３（１９．２６ｇ、純度９９％、定量的）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
【０１３９】
中間体４４（Ｉ−４４）の調製
【化５８】
2019532992.tif 000061
Ｉ−４３（１９．２６ｇ、４０ｍｍｏｌ）とヒドロキノン（４．４９ｇ、４０．８０ｍｍｏｌ）とのトルエン溶液を、窒素下にて２４時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、炭酸ナトリウムを添加した。層を分離し、水性層をトルエンで抽出した。まとめた有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。イソプロピルアルコールを添加し、この混合物を加熱還流し、室温まで冷却し、固体を濾過し、真空乾燥した。Ｉ−４４の２つの画分（１０．１８ｇおよび２．９５ｇ、６７％）が得られた。
【０１４０】
中間体４５（Ｉ−４５）の調製
【化５９】
2019532992.tif 000062
０℃の、Ｉ−４４（１０．１８ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６３．４２ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（０．３５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．１５ｍＬ、３９．１１ｍｍｏｌ）を添加した。塩化アセチル（１．８１ｍＬ、２５．３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を１時間室温に到達させておいた。反応混合物を０℃まで冷却し、同量のＤＭＡＰおよびピリジンを、次いで同量の塩化アセチルをゆっくりと添加した。反応混合物を１時間室温に到達させておいた。反応が完了すると、反応混合物を冷却し、水を添加し、３０分間撹拌した。層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。まとめた有機層をＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄し、水性層をＤＣＭで抽出した。まとめた有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−４５（７．５２ｇ、６７％、純度９９％）を得た。
【０１４１】
中間体４６（Ｉ−４６）の調製
【化６０】
2019532992.tif 000063
Ｎ２下で、Ｉ−４５（１９．７８ｇ、３７．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３２．２２ｍＬ）溶液に、ギ酸（２０．６７ｍＬ、５４７．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４日間撹拌した。
【０１４２】
反応が完了すると、溶媒を減圧下で除去し、ｐＨ＝８になるまでＭｅＯＨおよびＮａ２ＣＯ３（飽和＋固体）を添加した。反応混合物を４５℃（５５℃浴）に４５分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＨ  ２Ｍを添加し、室温で１時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ２０〜６０％）を使用して精製し、Ｉ−４６（６．３６ｇ、６０％）を白色固体として得た。別の画分をトルエンから結晶化させて、追加のＩ−４６（１．４４ｇ、１４％）を白色固体として得た。
【０１４３】
Ｉ−４６は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでトリチュレートすることによって精製することもできる。
【０１４４】
中間体４７（Ｉ−４７）の調製
【化６１】
2019532992.tif 000064
０℃の、Ｉ−４６（４ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中混合物に、ＴＥＭＰＯ（２２３．６３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１０．５３ｇ、３２．７１ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持しながら少しずつ添加した。反応混合物を、十分に変換するまで撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（４．１ｇ）とＫ２ＣＯ３（４．２ｇ）のＨ２Ｏ（２５ｍＬ）溶液との混合物を０℃で慎重に添加し、室温で１時間撹拌した。水性層を氷浴で冷却し、濃ＨＣｌを慎重に添加し（酸性ｐＨまで、およそ３）、ＤＣＭを添加し、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−４７（３ｇ、７１％）を得た。
【０１４５】
中間体４８（Ｉ−４８）の調製
【化６２】
2019532992.tif 000065
０℃で、Ｉ−４７（３ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＣＤＩ（４．９４ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（９．１８ｍＬ、６６．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４７ｇ、３５．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。ＤＣＭおよびＮａ２ＣＯ３溶液（Ｈ２Ｏ中１０％）を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
【０１４６】
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：１００％  ｎ−ヘプタン〜１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−４８（４ｇ、純度３１％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０１４７】
中間体４９（Ｉ−４９）の調製
【化６３】
2019532992.tif 000066
Ｎ２雰囲気下にて−６０℃（ＣＯ２／ｉＰｒＯＨ浴）で、Ｉ−４８（ＬＣＭＳによる純度３１％；４ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、臭化メチルマグネシウム（５．２２ｍＬ、１７．７３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を−４０℃で１時間撹拌し、次いで、これを−２０℃まで加温した。ＮＨ４Ｃｌ溶液を滴加し、ＤＣＭを添加し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
【０１４８】
残渣をｎ−ヘプタンに懸濁させ、濾過し、５０℃で真空乾燥して、Ｉ−４９（１．４ｇ、４０％）を得た。
【０１４９】
中間体５０（Ｉ−５０）の調製
【化６４】
2019532992.tif 000067
Ｎ２雰囲気下にて０℃で、Ｉ−４９（１．１１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＥ（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、Ｘｔａｌｆｌｕｏｒ−Ｍ（登録商標）（２．７５ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。トリメチルアミンフッ化水素酸塩（１．２３ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で４時間撹拌し、終夜Ｎ２雰囲気下にて撹拌しながら室温までゆっくりと加温した。温度を１０℃未満に維持しながらＮａＯＨ（５０％水溶液、１．５ｍＬ）をゆっくりと添加し、追加のＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）およびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出し、まとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−５０（８００ｍｇ、６７％）を得た。
【０１５０】
中間体５１（Ｉ−５１）の調製
【化６５】
2019532992.tif 000068
Ｉ−５０（８００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中３７％、３．１８ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を１０℃未満に冷却し、ＮａＯＨ（５０％水溶液）およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させてＩ−５１（７００ｍｇ、定量的）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０１５１】
次の中間体は、類似の方法で、示した出発物質から調製した。
【０１５２】
【表２】
2019532992.tif 000069
【０１５３】
中間体５２（Ｉ−５２）の調製
【化６６】
2019532992.tif 000070
Ｉ−５１（４ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１１４．２９ｍＬ）中撹拌溶液に、亜鉛（７．６６ｇ、１１７．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、これをｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。溶媒を減圧下で蒸発させた。ＤＣＭおよびＮａ２ＣＯ３の飽和溶液を添加し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させてＩ−５２（３．９８ｇ、９９％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０１５４】
次の中間体は、類似の方法で、示した出発物質から調製した。
【０１５５】
【表３】
2019532992.tif 000071
【０１５６】
中間体５３（Ｉ−５３）の調製
【化６７】
2019532992.tif 000072
Ｉ−５２（４．５ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７．１４ｇ、３２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭおよびＮａ２ＣＯ３溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９２．５／７．５）で精製して、Ｉ−５３（４．５ｇ、７３％）を得た。
【０１５７】
次の中間体は、類似の方法で、示した出発物質から調製した。
【０１５８】
【表４】
2019532992.tif 000073
【０１５９】
中間体５４（Ｉ−５４）の調製
【化６８】
2019532992.tif 000074
デス−マーチンペルヨージナン（４．９６ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を、Ｉ−５３（２．８ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１８ｍＬ）溶液に、少しずつ添加した。反応生成物を室温で３時間撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ３の飽和溶液で処理し、室温で１０分間撹拌した。次いで、有機相を分離し、Ｎａ２ＣＯ３溶液（２回）で洗浄し、水性層をＤＣＭで抽出した。まとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜４０／６０）により精製した。所望の画分を回収し、真空下で蒸発させて、Ｉ−５４（２．７ｇ、９７％）を得た。
【０１６０】
次の中間体は、類似の方法で、示した出発物質から調製した。
【０１６１】
【表５】
2019532992.tif 000075
【０１６２】
中間体５５（Ｉ−５５）の調製
【化６９】
2019532992.tif 000076
Ｉ−５４（２．７ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３７．３４ｍＬ）中撹拌溶液に、マロノニトリル（１．７２ｇ、２６．０８ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（３４９．７５ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（４．２３ｍＬ、１４．４６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６５℃で３０分間撹拌した。Ｈ２ＯおよびＤＣＭを添加し、白色沈殿物をｄｉｃａｌｉｔｅで濾別した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を蒸発させてＩ−５５（３．０４ｇ、定量的）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０１６３】
次の中間体は、類似の方法で、示した出発物質から調製した。
【０１６４】
【表６】
2019532992.tif 000077
【０１６５】
中間体５６（Ｉ−５６）の調製
【化７０】
2019532992.tif 000078
０℃で、Ｉ−５５（８７０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＮａＢＨ４（８５．９１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３溶液およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）により精製し、所望の生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−５６（７００ｍｇ、８０％）を得た。
【０１６６】
次の中間体は、類似の方法で、示した出発物質から調製した。
【０１６７】
【表７】
2019532992.tif 000079
【０１６８】
中間体５７（Ｉ−５７）の調製
【化７１】
2019532992.tif 000080
Ｎ２雰囲気下にて０℃で、Ｉ−５６（７００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２８ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、９２．５７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で１５分間撹拌した。
【０１６９】
ＣＨ３Ｉ（１４４．０８μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で３時間さらに撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−５７ａ（３２８ｍｇ、４５％、不純物を含有）およびＩ−５７ｂ（２８０ｍｇ、３８％）を得た。
【０１７０】
次の中間体は、類似の方法で、示した出発物質から調製した。
【０１７１】
【表８】
2019532992.tif 000081
【０１７２】
中間体５８（Ｉ−５８Ａ）の調製
【化７２】
2019532992.tif 000082
Ｉ−５７ａ（３２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をギ酸（１０ｍＬ）に入れ、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭおよびＮａ２ＣＯ３溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、Ｉ−５８ａ（２１５ｍｇ、８５％）を得た。
【０１７３】
次の中間体は、類似の方法で、示した出発物質から調製した。
【０１７４】
【表９】
2019532992.tif 000083
【０１７５】
中間体５９（Ｉ−５９）の調製
【化７３】
2019532992.tif 000084
０℃の、Ｉ−５８（２１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６．２４ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（５０９．６μＬ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＫＮＯ３（８０．５５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、黄色溶液を得た。３０分撹拌してから、反応混合物を氷／ＮＨ３／ＤＣＭ混合物に注ぎ入れた。有機層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。まとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮してＩ−５９（２４０ｍｇ、９８％）を得、これをそのまま次の工程に使用した。
【０１７６】
次の中間体は、類似の方法で、示した出発物質から調製した。
【０１７７】
【表１０】
2019532992.tif 000085
【０１７８】
中間体６０（Ｉ−６０）の調製
【化７４】
2019532992.tif 000086
Ｉ−５９（２４０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（７．０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中溶液に、鉄（２８０．４５ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３６４．７２ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭを添加し、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮してＩ−６０（１８０ｍｇ、８１％）を得、これをそれ以上処置せずに使用した。
【０１７９】
次の中間体は、類似の方法で、示した出発物質から調製した。
【０１８０】
【表１１】
2019532992.tif 000087
【０１８１】
中間体６１（Ｉ−６１）の調製
【化７５】
2019532992.tif 000088
Ｎ２雰囲気下にて−１０℃で、Ｉ−４９（５．５７ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、臭化メチルマグネシウム（トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ、１４．１７ｍｌ、１９．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和のＮＨ４Ｃｌで慎重に反応停止した。反応混合物をＭＴＢＥで抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜６０／４０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−６１（４５００ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０１８２】
中間体６２（Ｉ−６２）の調製
【化７６】
2019532992.tif 000089
Ｎ２雰囲気下にて−１０℃で、Ｉ−６１（２．１５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３４ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＤＡＳＴ（２．１６ｍｌ、１６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で慎重に反応停止した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾別し、濾液を減圧下で蒸発させて、Ｉ−６２（１１２５ｍｇ、５２％）を得た。
【０１８３】
中間体６３（Ｉ−６３）の調製
【化７７】
2019532992.tif 000090
Ｉ−６２（２．３１ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中３７％、６．６７ｍＬ、８０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を１０℃未満に冷却し、ＮａＯＨ（５０％水溶液、６．４ｍｌ、８０．０６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させてＩ−６３（１．７９ｇ、純度６０％、５４％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０１８４】
中間体６４（Ｉ−６４）の調製
【化７８】
2019532992.tif 000091
Ｉ−６３（１．７９ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、亜鉛（３ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでこれをｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。溶媒を減圧下で蒸発させた。ＤＣＭおよびＮａ２ＣＯ３の飽和溶液を添加し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−６４（１．６６ｇ、純度６０％、５５％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０１８５】
中間体６５（Ｉ−６５）の調製
【化７９】
2019532992.tif 000092
Ｉ−６４（１．６６ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５６ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．６７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭおよびＮａ２ＣＯ３溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）で精製して、Ｉ−６５（０．６７ｇ、２９％）を得た。
【０１８６】
中間体６６（Ｉ−６６）の調製
【化８０】
2019532992.tif 000093
デス−マーチンペルヨージナン（１．２８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、Ｉ−６５（０．６７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５３ｍＬ）溶液に少しずつ添加した。反応生成物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３の溶液でｐＨ８まで処理し、およびＮａ２ＳＯ３の飽和溶液で処理し、室温で３０分撹拌した。次いで、有機相を分離し、Ｎａ２ＣＯ３溶液（３回）で洗浄し、水性層をＤＣＭで抽出した。まとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜１００／０）により精製した。所望の画分を回収し、真空下で蒸発させて、Ｉ−６６（０．５８ｇ、７８％）を得た。
【０１８７】
中間体６７（Ｉ−６７）の調製
【化８１】
2019532992.tif 000094
Ｉ−６６（０．５８ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、マロノニトリル（０．３７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（７６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（０．９２ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６５℃で４０分間撹拌した。Ｈ２ＯおよびＤＣＭを添加し、白色沈殿物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾別した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を蒸発させてＩ−６７を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０１８８】
中間体６８（Ｉ−６８）の調製
【化８２】
2019532992.tif 000095
０℃で、Ｉ−６７（６５５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＮａＢＨ４（６５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３溶液およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）により精製し、所望の生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−６８（５１８ｍｇ、６０％）を得た。
【０１８９】
中間体６９（Ｉ−６９）の調製
【化８３】
2019532992.tif 000096
Ｎ２雰囲気下にて０℃で、Ｉ−６８（５１８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２１ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、６９．１５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で１５分間撹拌した。
【０１９０】
ＣＨ３Ｉ（２４５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で１時間さらに撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−６９ａ（１９６ｍｇ、３７％）およびＩ−６９ｂ（２２６ｍｇ、４２％）を得た。
【０１９１】
中間体７０（Ｉ−７０Ａ）の調製
【化８４】
2019532992.tif 000097
Ｉ−６９ａ（１４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をギ酸（４．３ｍＬ）に入れ、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭおよびＮａ２ＣＯ３溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、Ｉ−７０ａ（１１７ｍｇ、９４％）を得た。
【０１９２】
次の中間体は、類似の方法で、示した出発物質から調製した。
【０１９３】
【表１２】
2019532992.tif 000098
【０１９４】
中間体７１（Ｉ−７１Ａ）の調製
【化８５】
2019532992.tif 000099
０℃で、Ｉ−７０ａ（１１７ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）中で撹拌した溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４５０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＫＮＯ３（３８．６ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を添加し、黄色溶液を得た。３０分撹拌してから、反応混合物を氷／ＮＨ３／ＤＣＭ混合物に注ぎ入れた。有機層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。まとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−７１ａ（７４ｍｇ、６４％）を得た。
【０１９５】
次の中間体は、類似の方法で、示した出発物質から調製した。
【０１９６】
【表１３】
2019532992.tif 000100
【０１９７】
中間体７２Ａ（Ｉ−７２Ａ）の調製
【化８６】
2019532992.tif 000101
Ｉ−７１ａ（７４ｍｇ、０１９６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）および水（０．４６８ｍＬ）中溶液に、鉄（８７．３７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１１３．６３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭを添加し、この混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮してＩ−７２ａ（１８０ｍｇ、８１％）を得、これをそれ以上処置せずに使用した。
【０１９８】
次の中間体は、類似の方法で、示した出発物質から調製した。
【０１９９】
【表１４】
2019532992.tif 000102
【０２００】
中間体７３（Ｉ−７３）の調製
【化８７】
2019532992.tif 000103
Ｎ２雰囲気下にて０℃で、Ｉ−４６（２．５ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）の５０％トルエン（１１．７９ｇ）溶液を添加した。反応混合物を４０℃で９時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で慎重に反応停止した。有機相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５〜６０／４０）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−７３（２．１ｇ、８３％）を得た。
【０２０１】
中間体８０（Ｉ−８０）の調製
【化８８】
2019532992.tif 000104
Ｎ２雰囲気下にて０℃で、Ｉ−７９（１．４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、２００．２８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で３０分間撹拌した。
【０２０２】
ＣＨ３Ｉ（７１０．７６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で３時間さらに撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−８０ａ（６５９ｍｇ）およびＩ−８０ｂ（３９５ｍｇ）を得た。
【０２０３】
中間体８４（Ｉ−８４）の調製
【化８９】
2019532992.tif 000105
０℃の、Ｉ−４６（５．７８ｇ、２０．５４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中混合物に、デス−マーチンペルヨージナン（１０．４６ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、十分に変換するまで室温で撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの１０％溶液を添加し、反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３溶液を０℃で慎重に添加し、室温で１５分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＣＯ３溶液で３回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させてＩ−８４（５．７ｇ、９９％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０２０４】
中間体８５（Ｉ−８５）の調製
【化９０】
2019532992.tif 000106
０℃の、Ｉ−８４（５ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中混合物に、ＤＡＳＴ（１０．１３ｍｌ、７１．６２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に、０．１５０ｍｌのＭｅＯＨを０℃で滴加した。反応混合物をさらに、温度を５℃未満に維持しながら、ＮａＨＣＯ３の１０％溶液で慎重に分解した。ＤＣＭを添加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−８５（２．７２ｇ、５０％）を得た。
【０２０５】
中間体８６（Ｉ−８６）の調製
【化９１】
2019532992.tif 000107
Ｎ２雰囲気下にて−４５℃で、Ｉ−８５（２．６ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４１ｍＬ）に入れた混合物に、ＤＩＢＡＬの１Ｍヘプタン（１２．９５ｍｌ、１２．９５ｍｍｏｌ）溶液を、−４０℃未満の温度で滴加した。反応混合物を−５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に０．５ｍｌのＭｅＯＨを滴加した。次いで、これを−３０℃まで加温し、ＮＨ４Ｃｌの１０％溶液を滴加した。反応混合物を室温まで加温した。ＤＣＭを添加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−８６（１．５ｇ、６７％）を得た。
【０２０６】
中間体９０（Ｉ−９０の調製
【化９２】
2019532992.tif 000108
Ｉ−８９（２．１５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３１ｍＬ）中撹拌溶液に、マロノニトリル（１．４２ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（２８９．３７ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（３．５ｍＬ、１１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６５℃で８０分間撹拌した。
【０２０７】
反応混合物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２６４ｍｌ）を添加した。０℃で、ＮａＢＨ４（２４９ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）の層で濾過した。ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）層をＤＣＭで洗浄した。濾液にＤＣＭを添加し、有機層を分離した。水性層をＤＣＭで２回抽出し、まとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）により精製し、所望の生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−９０（２．２７ｇ、９３％）を得た。
【０２０８】
中間体９５（Ｉ−９５）の調製
【化９３】
2019532992.tif 000109
０℃で、２−（１−メチルアリルオキシ）アセトアルデヒドオキシム［１１７４３２１−５８−４］（３０ｇ、２３２．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ＮａＯＣｌ（７．５％  Ｈ２Ｏ溶液、４６０ｍｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（５００ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｉ−９５（２５ｇ、８５％）を粗生成物として得た。
【０２０９】
中間体９６（Ｉ−９６）の調製
【化９４】
2019532992.tif 000110
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、９５．６４ｍＬ、２３９．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）中にブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（４６．１５ｇ、２３９．１１ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、Ｎ２雰囲気下にて−７８℃で滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｉ−９５（１９ｇ、１１９．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液を滴加し、−７８℃で１時間撹拌してから、ＮＨ４Ｃｌの水溶液（１５０ｍｌ）を添加し、次いで室温まで加温した。Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で３回抽出した。まとめた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、Ｉ−９６（１１ｇ、純度６０％）を得た。
【０２１０】
中間体９７（Ｉ−９７）の調製
【化９５】
2019532992.tif 000111
Ｉ−９６（１０ｇ、４１．４５ｍｍｏｌ）に酢酸（１００ｍＬ）を添加し、次いでＺｎ（１８．９８ｇ、２９０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応生成物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、酢酸で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、ＮＨ３の水溶液を慎重に添加することにより塩基性化し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＰ、フラッシュ精製装置；石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｉ−９７（６．８ｇ、６７％）を得た。
【０２１１】
中間体９８（Ｉ−９８）の調製
【化９６】
2019532992.tif 000112
Ｉ−９７（３ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．５７ｍＬ、１８．４９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３．５ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜６０／４０）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空下で除去して、Ｉ−９８（３．１ｇ、７３％）を得た。
【０２１２】
中間体９９（Ｉ−９９）の調製
【化９７】
2019532992.tif 000113
デス−マーチンペルヨージナン（４．９８ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を、Ｉ−９８（３．１ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）溶液に、室温で５分かけて少しずつ添加した。この混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（７５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（７５ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７０／３０）により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、Ｉ−９９（１．６５ｇ、５３％）を得た。
【０２１３】
中間体１００（Ｉ−１００）の調製
【化９８】
2019532992.tif 000114
Ｉ−９９（１．６５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＭｇＯ（２９２．２３ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（４７８．９９ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させてＩ−１００を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０２１４】
中間体１０１（Ｉ−１０１）の調製
【化９９】
2019532992.tif 000115
０℃で、Ｉ−１００（１．８８ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＮａＢＨ４（２７４．１ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）を添加することにより酸性化した。反応混合物をさらにＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、まとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜６０／４０）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−１０１（１．５ｇ、７９％）を得た。
【０２１５】
中間体１０２（Ｉ−１０２）の調製
【化１００】
2019532992.tif 000116
Ｎ２雰囲気下にて０℃で、Ｉ−１０１（１．５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、１９９．２６ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で１５分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（３５７．８６μＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で１時間さらに撹拌し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍｌ）を、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させてＩ−１０２を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０２１６】
中間体１０３Ａ（Ｉ−１０３Ａ）および１０３Ｂ（Ｉ−１０３Ｂ）の調製
【化１０１】
2019532992.tif 000117
Ｉ−１０２（１．５５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をギ酸（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、有機層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出し、まとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９６／４）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空下で除去して、Ｉ−１０３ａ（３７５ｍｇ、３２％）およびＩ−１０３ｂ（３７０ｍｇ、３２％）を得た。
【０２１７】
中間体１０４Ａ（Ｉ−１０４Ａ）の調製
【化１０２】
2019532992.tif 000118
Ｉ−１０３ａ（３７５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．６６ｍＬ、１２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、硝酸（１１２．１６μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を２時間かけて小分けにして添加し、反応が完了するまで、反応混合物を０℃で撹拌した。反応混合物を、氷／Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液（３０ｍｌ）／ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）混合物に少しずつ注ぎ入れた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（７Ｎ）１００／０〜９８／２）により精製した。生成物画分を回収し、真空下で濃縮して、Ｉ−１０４ａ（３９５ｍｇ、９２％）を得た。
【０２１８】
次の中間体は、類似の方法で、示した出発物質から調製した。
【０２１９】
【表１５】
2019532992.tif 000119
【０２２０】
中間体１０５Ａ（Ｉ−１０５Ａ）の調製
【化１０３】
2019532992.tif 000120
Ｉ−１０４ａ（３９５ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中溶液に、鉄（５０３．７５ｍｇ、９．０２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６０３．１３ｍｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭを添加し、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）をＤＣＭで洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏ混合液に溶解した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を数滴添加した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出し、まとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（７Ｎ）１００／０〜９４／６）により精製した。生成物画分を回収し、真空下で濃縮して、Ｉ−１０５ａ（２３０ｍｇ、６４％）を得た。
【０２２１】
次の中間体は、類似の方法で、示した出発物質から調製した。
【０２２２】
【表１６】
2019532992.tif 000121
【０２２３】
Ｂ．最終化合物の調製
実施例１（化合物番号１Ａおよび１Ｂ）
【化１０４】
2019532992.tif 000122
室温で、Ｉ−３６（１８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中６Ｍ、１５３．０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５分間撹拌した。次いで、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（１０３．７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、５分後に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１５２．５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応が１０分後に終了した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３（７Ｎ））１００／０〜９０／１０）により精製した。純粋な生成物画分を回収し、濃縮し、真空オーブン中５０℃で乾燥し、化合物１ａとｂとのラセミ混合物を得た。
【０２２４】
このラセミ混合物の２５ｍｇを取りおき、残りを分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、０．４％  ｉＰｒＮＨ２を含むＥｔＯＨ）により精製した。２種の分離したエナンチオマーａおよびｂを回収し、溶媒を蒸発させ、固体をＤＩＰＥに懸濁させ、５０℃で真空乾燥して、化合物番号１ａ（６５ｍｇ、２４％）および化合物番号１ｂ（６７ｍｇ、２５％）を得た。
【０２２５】
実施例２（化合物番号２Ａ〜２Ｆ）
【化１０５】
2019532992.tif 000123
室温で、Ｉ−１７（２７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２．１ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中６Ｍ、１８９．４３５μＬ、１．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５分間撹拌した。次いで、５−フルオロピコリン酸（１２８．５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、５分後に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１８８．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応が１０分後に終了した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をＤＣＭに溶かし、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール（ＮＨ３（７Ｎ））１００／０〜９０／１０）により精製した。生成物の２種の異なる純粋なジアステレオマーを回収し、蒸発させ、分取ＳＦＣにより精製した：
【０２２６】
ジアステレオマー１（化合物番号２ａ）の精製：（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４  ｉＰｒＮＨ２）生成物画分を蒸発させ、Ｎ２流下にて５０℃で乾燥し、化合物番号２ｃ（６４ｍｇ、１８％）および化合物番号２ｄ（６１ｍｇ、１７％）を得た。
【０２２７】
ジアステレオマー２（化合物番号２ｂ）の精製：（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ＋０．４  ｉＰｒＮＨ２）生成物画分を蒸発させ、ＤＩＰＥと同時蒸発させ、Ｎ２流下にて５０℃で乾燥し、化合物番号２ｅ（２６ｍｇ、７％）および化合物番号２ｆ（２４ｍｇ、７％）を得た。
【０２２８】
実施例３（化合物番号３Ａ〜２Ｆ）
【化１０６】
2019532992.tif 000124
室温で、Ｉ−１７（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１．２ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中６Ｍ、１７５．４μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、添加し、この混合物を５分間撹拌した。次いで、５−シアノピリジン−２−カルボン酸（１１８．９５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、５分後に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１７４．９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応が１０分後に終了した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をＤＣＭに溶かし、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３（７Ｎ））１００／０〜９０／１０）により精製した。生成物の２種の異なる純粋なジアステレオマーを回収し、溶媒を蒸発させ、ＤＩＰＥと同時蒸発させた。
【０２２９】
これらの２種のジアステレオマー（化合物番号３ａおよび化合物番号３ｂ）を、Ｉ−１７の１４０ｍｇに対して行った別の反応から単離した２種のジアステレオマーと一緒に、分取ＳＦＣにより精製した。
【０２３０】
ジアステレオマー１（化合物番号３ａ）の精製：（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４  ｉＰｒＮＨ２）、次いで、Ｎ２流下にて５０℃で２日間乾燥し、化合物番号３ｃ（１１０ｍｇ、２１％）および化合物番号３ｄ（１０５ｍｇ、２０％）を得た。
【０２３１】
ジアステレオマー２（化合物番号３ｂ）の精製：（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ＋０．４  ｉＰｒＮＨ２）、次いで、Ｎ２流下にて５０℃で２日間乾燥し、化合物番号３ｅ（３５ｍｇ、７％）および化合物番号３ｆ（３７ｍｇ、７％）を得た。
【０２３２】
次の化合物もまた、類似の方法で調製した。
【０２３３】
【表１７】
2019532992.tif 000125
【０２３４】
【表１８】
2019532992.tif 000126
【０２３５】
【表１９】
2019532992.tif 000127
【０２３６】
【表２０】
2019532992.tif 000128
【０２３７】
【表２１】
2019532992.tif 000129
【０２３８】
【表２２】
2019532992.tif 000130
【０２３９】
【表２３】
2019532992.tif 000131
【０２４０】
【表２４】
2019532992.tif 000132
【０２４１】
実施例４（化合物番号１１Ａおよび１１Ｂ）
【化１０７】
2019532992.tif 000133
５−シアノピリジン−２−カルボン酸（１．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２８ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＭＴＭＭ（３６２．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で撹拌した。５分間撹拌してから、Ｉ−３７（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いでＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＮＰ、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ精製装置；ＤＣＭ／ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（７Ｎ）１００／０〜９０／１０）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥに懸濁させ、沈殿物を濾別し、真空乾燥して化合物番号１１ａとｂとのラセミ混合物２０５ｍｇを得、そのうち１８０ｍｇを分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄａｉｃｅｌ  ＩＣ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．２％  ｉＰｒＮＨ２を含むｉＰｒＯＨ）により精製し、純粋な画分を蒸発させ、ＤＩＰＥに懸濁させ、沈殿物を濾別し、５０℃で真空乾燥して、化合物番号１１ａ（７０ｍｇ、１７％）および化合物番号１１ｂ（７０ｍｇ、１７％）を得た。
【０２４２】
次の化合物もまた、類似の方法で調製した。
【０２４３】
【表２５】
2019532992.tif 000134
【０２４４】
実施例５（化合物番号１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃおよび１３Ｄ）
【化１０８】
2019532992.tif 000135
ＭＷチューブに、１，４−ジオキサン（３．８０ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）中、Ｉ−３９（１５３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド（［１９２２２−８５−６］、６７．１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１５４．９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を充填した。Ｎ２を数分間バブリングすることによりバイアルを脱気し、次いで、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（６２．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２分間撹拌してから、この混合物を１００℃に１６時間加熱した。混合物をＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（７Ｎ）に注ぎ入れ、１時間撹拌した。次に、水およびＤＣＭを添加し、有機層を分離した。水性層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液  １００／０〜９５／５）により精製した。生成物画分を蒸発させて、４つのジアステレオマーを含有する画分を得た。
【０２４５】
分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４  ｉＰｒＮＨ２）により精製を行い、４つの画分を得た：
【０２４６】
画分ａは、ＤＩＰＥでトリチュレートし、乾燥した（真空オーブン、５０℃）。真空オーブン中で試料を乾燥しても、ＤＩＰＥに試料を再溶解して再度トリチュレートしても、ＤＩＰＥは除去することができなかったため、次に化合物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに再溶解し、溶媒を濃縮し、化合物を乾燥して（真空オーブン、５０℃）、化合物番号１３ａ（２７ｍｇ、１５％）を得た。
【０２４７】
画分ｂは不純物を９％含有しており、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ；移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物番号１３ｂ（１３．８ｍｇ、８％）を得た。
【０２４８】
画分ｃは不純物を１３％含有しており、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ；移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物番号１３ｃ（１８．３ｍｇ、１０％）を得た。
【０２４９】
画分ｄをＤＩＰＥでトリチュレートし、乾燥し（真空オーブン、５０℃）フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ＤＣＭ／７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液、１００：０〜９５：５）により再精製して、化合物番号１３ｄ（１１．６ｍｇ、７％）を得た。
【０２５０】
実施例６（化合物番号１４）
【化１０９】
2019532992.tif 000136
室温で、Ｉ−６０（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＨＣｌ（２−プロパノール中６Ｍ、２１．２９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５分間撹拌した。次いで、５−（フルオロメトキシ）−２−ピラジンカルボン酸（［１１７４３２１−００−６］、１４．６５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加し、５分後に、ＥＤＣＩ（２１．２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応が１０分後に終了した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭに溶かし、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール、１００：０〜９５：５）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発させ、次いで、５０℃で４８時間真空乾燥して、化合物１４（１０ｍｇ、２３％）を得た。
【０２５１】
相対立体化学をＮＭＲにより確認した。
【０２５２】
実施例７（化合物番号１５）
【化１１０】
2019532992.tif 000137
Ｉ−３６（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．５５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＣｌ（２−プロパノール中５Ｍ、５９．５３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピラジンカルボン酸（［１２００４９７−３８−６］、６５．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６１．８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で６０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶かし、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液、ＤＣＭ１００％からＤＣＭ中ＭｅＯＨ＿ＮＨ３（７Ｎ）１０％まで）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を固体（５０ｍｇ）として得、これを分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ＋０．４  ｉＰｒＮＨ２）により精製した。所望の画分を回収し、蒸発させ、沈殿物をＤＩＰＥに懸濁させ、Ｎ２流下にて５０℃で乾燥して、化合物番号１５ａ（１３ｍｇ、１１％）および化合物番号１５ｂ（１３ｍｇ、１１％）を得た。
【０２５３】
実施例８（化合物番号１６Ａ）
【化１１１】
2019532992.tif 000138
室温で、Ｉ−６０（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＨＣｌ（２−プロパノール中６Ｍ、７０．９５μＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５分間撹拌した。次いで、５−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ピラジンカルボン酸（［１２００４９７−３８−６］、６５．１０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を添加し、５分後に、ＥＤＣＩ（７０．７３ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応が２０分後に終了した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭに溶かし、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０〜９６：４）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発させ、次いで、５０℃で４８時間真空乾燥して、化合物１６ａ（４３ｍｇ、２９％）を得た。
【０２５４】
実施例９（化合物番号２１Ａ）
【化１１２】
2019532992.tif 000139
室温で、Ｉ−７２ａ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＨＣｌ（２−プロパノール中６Ｍ、５７．４１μＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５分間撹拌した。次いで、５−シアノピリジン−２−カルボン酸（［５３２３４−５５−２］、４０．８ｍｇ．０．２７６ｍｍｏｌ）を添加し、５分後に、ＥＤＣＩ（５７．２２ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応が３０分後に終了した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール、１００：０〜９６：４）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ；移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、ＣＨ３ＣＮ）によりさらに精製した。
【０２５５】
生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＩＰＥでトリチュレートし、濾別し、次いで、５０℃で真空乾燥して、化合物２１ａ（２０ｍｇ、１５％）を得た。
【０２５６】
化合物２１ｂは、類似の方法で、Ｉ−７２ｂから出発して調製した。
【０２５７】
実施例１０（化合物番号２２Ａ）
【化１１３】
2019532992.tif 000140
室温で、Ｉ−８３ａ（８２ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＨＣｌ（２−プロパノール中６Ｍ、６４μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５分間撹拌した。次いで、５−（フルオロメトキシ）−２−ピラジンカルボン酸（［１１７４３２１−００−６］、５２．９ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を添加し、５分後に、ＥＤＣＩ（６３．７９ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応が２０分後に終了した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０〜９６：４）により精製した。所望の生成物画分を回収し、蒸発させ、沈殿物をＤＩＰＥでティチュレートし（ｔｉｔｕｒａｔｅｄ）、６０℃で真空乾燥して、化合物番号２２ａ（４６ｍｇ、３７％）を得た。
【０２５８】
化合物２４ｂは、類似の方法で、Ｉ−８３ｂから出発して調製した。
【０２５９】
実施例１１（化合物番号２５）
【化１１４】
2019532992.tif 000141
室温で、Ｉ−９４（９０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＨＣｌ（２−プロパノール中６Ｍ、５３．２μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５分間撹拌した。次いで、５−（フルオロメトキシ）−２−ピラジンカルボン酸（［１１７４３２１−００−６］、５４．９４ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を添加し、５分後に、ＥＤＣＩ（６６．２９ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応が６０分後に終了した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＮＨ３のメタノール溶液（７Ｎ）、１００：０〜９０：１０）により精製して、２種の純粋なジアステレオマーを得た。所望の生成物画分を回収し、蒸発させ、沈殿物をＤＩＰＥに懸濁させ、６０℃で３６時間真空乾燥して、化合物番号２５ａ（４４ｍｇ、３４％）および化合物番号２５ｂ（２２ｍｇ、１７％）を得た。
【０２６０】
実施例１２（化合物番号３１）
【化１１５】
2019532992.tif 000142
Ｉ−１０５ａ（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．７６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＣｌ（２−プロパノール中６Ｍ、２３．４１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、５−（フルオロメトキシ）−２−ピラジンカルボン酸（［１１７４３２１−００−６］、（２０．１５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２６．９３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で６０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶かし、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液、ＤＣＭ１００％からＤＣＭ中ＭｅＯＨ＿ＮＨ３（７Ｎ）３％まで）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を固体（４０ｍｇ）として得、これを分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４  ｉＰｒＮＨ２）により精製した。両化合物の所望の画分を回収し、ＣＨ３ＣＮと蒸発させ、真空オーブン中６０℃で乾燥して、化合物番号３１ｂ（１７ｍｇ、３８％）および化合物番号３１ｃ（１８ｍｇ、４０％）を得た。
【０２６１】
化合物３１ａおよび化合物３１ｄは、類似の方法で、Ｉ−１０５ｂから出発して調製した。
【０２６２】
表１は、調製された化合物、または上記の実施例のうち１つに類似して調製され得る化合物を列挙している。塩形態が示されていない場合、その化合物は遊離塩基として得られたものである。「Ｅｘ．Ｎｏ．」は実施例番号を指し、そのプロトコルに従って化合物を合成した。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味する。
【０２６３】
【表２６】
2019532992.tif 000143
【０２６４】
【表２７】
2019532992.tif 000144
【０２６５】
【表２８】
2019532992.tif 000145
【０２６６】
【表２９】
2019532992.tif 000146
【０２６７】
【表３０】
2019532992.tif 000147
【０２６８】
【表３１】
2019532992.tif 000148
【０２６９】
【表３２】
2019532992.tif 000149
【０２７０】
Ｃ．分析の部
ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）
ＬＣＭＳ一般手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照されたい）。
【０２７１】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０２７２】
化合物は、その実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データの表に別に明記されていなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加体の種類を明記する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）については、報告される値は最低同位体質量について得られた値である。すべての結果は、用いられた方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
【０２７３】
以後、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器、「ＭＳＤ」は質量選択検出器、「ＲＴ」は室温、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器、「ＨＳＳ」は高強度シリカ、「Ｑ−Ｔｏｆ」は四重極飛行時間型質量分析計、「ＣＬＮＤ」は化学発光窒素検出器、「ＥＬＳＤ」は蒸発光走査検出器（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を意味する。
【０２７４】
【表３３】
2019532992.tif 000150
【０２７５】
【表３４】
2019532992.tif 000151
【０２７６】
【表３５】
2019532992.tif 000152
【０２７７】
【表３６】
2019532992.tif 000153
【０２７８】
【表３７】
2019532992.tif 000154
【０２７９】
ＳＦＣＭＳ−方法
ＳＦＣ−ＭＳ方法の一般手順
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）およびモディファイヤを送るバイナリポンプ、オートサンプラ、カラムオーブン、４００ｂａｒまでの高圧に耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０２８０】
【表３８】
2019532992.tif 000155
【０２８１】
【表３９】
2019532992.tif 000156
【０２８２】
【表４０】
2019532992.tif 000157
【０２８３】
【表４１】
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【０２８４】
【表４２】
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【０２８５】
【表４３】
2019532992.tif 000160
【０２８６】
ＮＭＲ
いくつかの化合物について、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光器で、３６０ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０で、または６００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００分光器で、または３００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  ＡＶ３００  ＭＨｚで、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）またはベンゼン−ｄ６（重水素化ベンゼン、Ｃ６Ｄ６）またはアセトン−ｄ６（重水素化アセトン、（ＣＤ３）２ＣＯ）を使用して、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告される。
【０２８７】
【表４４】
2019532992.tif 000161
【０２８８】
【表４５】
2019532992.tif 000162
【０２８９】
【表４６】
2019532992.tif 000163
【０２９０】
【表４７】
2019532992.tif 000164
【０２９１】
【表４８】
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【０２９２】
【表４９】
2019532992.tif 000166
【０２９３】
Ｄ．薬理学的実施例
本発明で提供される化合物は、βサイトＡＰＰ切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害剤である。アスパラギン酸プロテアーゼであるＢＡＣＥ１の阻害は、アルツハイマー病（ＡＤ）の処置に適していると考えられている。βアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からのβアミロイドペプチド（Ａβ）の産生および蓄積は、ＡＤの発症および進行において重要な役割を果たすと考えられている。Ａβは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から、ＡβドメインのＮ末端側およびＣ末端側を、それぞれβサイトＡＰＰ切断酵素およびγセクレターゼで順次切断することにより産生される。
【０２９４】
式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ−ａ）の化合物は、その酵素活性阻害能により、ＢＡＣＥ１において実質的にその効果を有すると期待される。このような化合物、より特定すると式（Ｉ）による、さらに特定すると式（Ｉ−ａ）による化合物の同定に好適な、後述の生化学的蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイおよびＳＫＮＢＥ２細胞における細胞αＬｉｓａアッセイを使用して試験した、このような阻害剤の挙動を、表５〜７に示す。表５〜７の生化学的アッセイおよび細胞アッセイにおける式（Ｉ−ｂ）の化合物のｐＩＣ５０値は、測定値として報告されたものであり、報告されたｐＩＣ５０値が≧５である場合、試験試料中の式（Ｉ−ａ）の立体異性体の存在量が微量であるためではないかと考えられる。
【０２９５】
ＢＡＣＥ１の生化学的ＦＲＥＴに基づくアッセイ
このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイである。このアッセイのための基質は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の、βサイトＡＰＰ切断酵素による切断部位に‘Ｓｗｅｄｉｓｈ’Ｌｙｓ−Ｍｅｔ／Ａｓｎ−Ｌｅｕ変異を含有する、ＡＰＰ由来の１３アミノ酸ペプチドである。この基質は２つのフルオロフォアも含有する。すなわち、（７−メトキシクマリン−４−イル）酢酸（Ｍｃａ）は３２０ｎｍの励起波長と４０５ｎｍの発光とを有する蛍光ドナーであり、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）は専有の消光剤アクセプターである。これら２つの基の間の距離は、光励起すると、共鳴エネルギー移動を通して、ドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより顕著に消光されるように選択されている。ＢＡＣＥ１に切断されると、フルオロフォアＭｃａが消光基Ｄｎｐから分離され、ドナーの十分な蛍光収率が回復される。蛍光の増強は、タンパク質分解速度と直線的に相関する。
【０２９６】
方法１：
簡潔に述べると、３８４ウェル方式において、化合物の非存在下または存在下にて、インキュベーション緩衝液（４０ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ５．０、０．０４％ＰＥＧ、４％ＤＭＳＯ）中で、１０μｍ基質とともに、最終濃度１μｇ／ｍｌの組換えＢＡＣＥ１タンパク質を室温で１２０分間インキュベートする。次に、タンパク質分解量を、Ｔ＝０およびＴ＝１２０で、蛍光測定（励起３２０ｎｍおよび発光４０５ｎｍ）によって直接測定する。結果は、Ｔ１２０とＴ０との間の差としてＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。
【０２９７】
最小二乗和法により、％対照ｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：酵素を用いない反応
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：酵素を用いた反応
％効果＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００］
％対照＝（試料／ＨＣ）＊１００
％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００
【０２９８】
次の代表的な化合物を基本的に上記のように試験し、次の活性が示された。
【０２９９】
【表５０】
2019532992.tif 000167
【０３００】
ＳＫＮＢＥ２細胞における細胞αＬＩＳＡアッセイ
２つのαＬｉｓａアッセイにおいて、ヒト神経芽細胞腫ＳＫＮＢＥ２細胞の培地中に産生され、分泌されるＡβ１−４２のレベルを定量する。このアッセイは、野生型アミロイド前駆体タンパク質（ｈＡＰＰ６９５）を発現するヒト神経芽細胞腫ＳＫＮＢＥ２に基づいている。本化合物を希釈し、これらの細胞に添加し、１８時間インキュベートし、次いでＡβ１−４２の測定を行う。Ａβ１−４２は、サンドイッチαＬｉｓａにより測定する。αＬｉｓａは、Ａβ１−４２を検出するために、それぞれ、ストレプトアビジンで被覆したビーズに結合させたビオチン化抗体ＡｂＮ／２５、および抗体ｃＡｂ４２／２６の複合アクセプタービーズを使用するサンドイッチアッセイである。Ａβ１−４２の存在下で、ビーズはきわめて接近する。ドナービーズの励起により一重項酸素分子の放出が起こり、それによりアクセプタービーズで一連のエネルギー移動が起こり、その結果、発光が生じる。発光は１時間のインキュベーション後に測定する（励起６５０ｎｍおよび発光６１５ｎｍ）。
【０３０１】
最小二乗和法により、％対照ｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：αＬｉｓａにおいて、化合物なし、ビオチン化Ａｂなしでプレインキュベートした細胞
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：化合物なしでプレインキュベートした細胞
％効果＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００］
％対照＝（試料／ＨＣ）＊１００
％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００
【０３０２】
次の代表的な化合物を基本的に上記のように試験し、次の活性が示された。
【０３０３】
【表５１】
2019532992.tif 000168
【０３０４】
ＢＡＣＥ２生化学的ＦＲＥＴに基づくアッセイ
このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイである。このアッセイのための基質は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の、βサイトＡＰＰ切断酵素による切断部位に‘Ｓｗｅｄｉｓｈ’Ｌｙｓ−Ｍｅｔ／Ａｓｎ−Ｌｅｕ変異を含有する。この基質は２つのフルオロフォアも含有する。すなわち、（７−メトキシクマリン−４−イル）酢酸（Ｍｃａ）は３２０ｎｍの励起波長と４０５ｎｍの発光とを有する蛍光ドナーであり、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）は専有の消光剤アクセプターである。これら２つの基の間の距離は、光励起すると、共鳴エネルギー移動を通して、ドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより顕著に消光されるように選択されている。βサイトＡＰＰ切断酵素に切断されると、フルオロフォアＭｃａが消光基Ｄｎｐから分離され、ドナーの十分な蛍光収率が回復される。蛍光の増強は、タンパク質分解速度と直線的に相関する。
【０３０５】
簡潔に述べると、３８４ウェル方式において、化合物の非存在下または存在下にて、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ５．０、０．０５％ＰＥＧ、ＤＭＳＯなし）中で、１０μＭ基質とともに、最終濃度０．４μｇ／ｍｌの組換えＢＡＣＥ２タンパク質を室温で４５０分間インキュベートする。次に、タンパク質分解量を、Ｔ＝０およびＴ＝４５０で、蛍光測定（励起３２０ｎｍおよび発光４０５ｎｍ）によって直接測定する。結果は、Ｔ４５０とＴ０との間の差としてＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。
【０３０６】
最小二乗和法により、％対照ｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：酵素を用いない反応
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：酵素を用いた反応
％効果＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００］
％対照＝（試料／ＨＣ）＊１００
％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００
【０３０７】
次の代表的な化合物を基本的に上記のように試験し、次の活性が示された。
【０３０８】
【表５２】
2019532992.tif 000169
【０３０９】
ビーグル犬における薬理学
試験化合物を試験して、単回投与後の、イヌの脳脊髄液（ＣＳＦ）中のβアミロイドプロファイルに対する効果を、薬物動態（ＰＫ）追跡および限られた安全性評価と組み合わせて評価した。
【０３１０】
化合物４ｂ、３ｃ、７ｄまたは１４のそれぞれに関して、ビーグル犬４頭（雄２頭、雌２頭）にビヒクル（１ｍｌ／ｋｇの２０％シクロデキストリン水溶液）を投与し、以下のように、ビーグル犬１２頭、８頭、４頭および４頭（１投与群当たり雄２頭および雌２頭）に試験化合物を投与した。
【０３１１】
【表５３】
2019532992.tif 000170
【０３１２】
意識下の動物において、投与前、ならびに投与後４時間、８時間、２５時間および４９時間で、頭蓋にねじ込み、皮下組織および皮膚で覆ったカニューレを介して、側脳室から直接ＣＳＦを採取した。投与後８時間で、これらの動物に通常の食餌を３０分間与えた。ＰＫ追跡のために血液を採取し（０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２５時間および４９時間）、生化学用の血清試料を、投与前、ならびに投与後８時間および２５時間で採取した。ＣＳＦ試料は、Ａβ１−４２の測定に使用した。結果を以下の表８にまとめる。
【０３１３】
【表５４】
2019532992.tif 000171
【０３１４】
所見：化合物４ｂ−１．２５ｍｇ／ｋｇを投与した雌イヌ１頭に、投与後８時間で軽度の下痢があった。化合物３ｃ−０．０８ｍｇ／ｋｇを投与した雌イヌ１頭に、投与後８時間で中等度の下痢があった。化合物７ｄ−雌イヌ１頭は、投与後４９時間でＡＬＴ肝臓酵素が６倍増加し、軽度の振戦および頭振があり、このため、この時点でＣＳＦ試料は採取しなかった。化合物１４−イヌ１頭に、投与後２時間で嘔吐があった。
【０３１５】
他の動物にはいずれも、生化学的パラメータにおける他の所見または変化は見られなかった。
【国際調査報告】
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