(57)【要約】３種の抗ウイルス化合物を含む医薬組成物が開示されている。特に、本医薬組成物は、有効量のベルパタスビル、有効量のソフォスブビルおよび有効量のボクシラプレビルを含む。同様に、本医薬組成物を使用する方法も開示されている。一局面では、上記ベルパタスビルは、薬学的に許容されるポリマーＡにより形成されるポリマーマトリクス内に分散したベルパタスビルを含む固体分散物として製剤化される。別の局面では、ポリマーＡは親水性である。さらに別の局面では、ポリマーＡは、非イオン性ポリマーである。
2019517492.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式：
【化１８】
2019517492.tif 000065
を有する、有効量の実質的に非晶質であるベルパタスビル、
ｂ）式：
【化１９】
2019517492.tif 000066
を有する、有効量の実質的に結晶性であるソフォスブビル、および
ｃ）式：
【化２０】
2019517492.tif 000067
を有する、有効量の実質的に非晶質であるボクシラプレビル
を含む医薬組成物。
【請求項２】
ベルパタスビルが、薬学的に許容されるポリマーＡにより形成されるポリマーマトリクス内に分散したベルパタスビルを含む固体分散物として製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ポリマーＡが親水性である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ポリマーＡが非イオン性ポリマーである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ポリマーＡが、ヒプロメロース、コポビドン、ポビドンまたはポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールである、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ポリマーＡがコポビドンである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ポリマーＡがイオン性ポリマーである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ポリマーＡが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたは酢酸フタル酸セルロースである。請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記固体分散物中のベルパタスビルとポリマーＡとの重量比が、約５：１〜約１：５である、請求項２から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記固体分散物中のベルパタスビルとポリマーＡとの重量比が約２：１〜約１：２である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記固体分散物中のベルパタスビルとポリマーＡとの重量比が約１：１である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ボクシラプレビルが、薬学的に許容されるポリマーＢにより形成されるポリマーマトリクス内に分散したボクシラプレビルを含む固体分散物として製剤化される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ポリマーＢが親水性である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ポリマーＢが非イオン性ポリマーである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ポリマーＢが、ヒプロメロース、コポビドン、ポビドンまたはポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールである、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ポリマーＢがコポビドンである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ポリマーＢがイオン性ポリマーである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ポリマーＢが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたは酢酸フタル酸セルロースである。請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記固体分散物中のボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比が約５：１〜約１：５である、請求項１２から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記固体分散物中のボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比が約２：１〜約１：２である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記固体分散物中のボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比が約１：１である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
約２０％〜約８０％ｗ／ｗのソフォスブビルを含む、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
約２０％〜約５５％ｗ／ｗのソフォスブビルを含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
約２５％〜約３５％ｗ／ｗのソフォスブビルを含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
約３１％ｗ／ｗのソフォスブビルを含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
約１％〜約４５％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物を含む、請求項２から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
約５％〜約２５％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物を含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
約２０％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物を含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
約１５％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
約１％〜約４５％ｗ／ｗの、前記ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む、請求項２から２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
約５％〜約２５％ｗ／ｗの、前記ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
約２０％ｗ／ｗの、前記ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
約１５％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物を含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記結晶性のソフォスブビルが、約６．１、２０．１および２０．８  °２θ±０．２に、ＸＲＰＤ  ２θ反射を有する、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記結晶性のソフォスブビルが、約６．１、８．２、１０．４、１２．７、１７．２、１７．７、１８．０、１８．８、１９．４、１９．８、２０．１、２０．８、２１．８および２３．３  °２θ±０．２に、ＸＲＰＤ  ２θ反射を有する、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
微量の結晶性のソフォスブビルが、約１２．６および１３．５  ２θ±０．２°２θ±０．２に、ＸＲＰＤ  ２θ反射を有する、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記希釈剤が、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、脱水リン酸水素カルシウム、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸三カルシウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記希釈剤が、微結晶性セルロースとラクトース一水和物との混合物であり、約１０〜約４０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、変性トウモロコシデンプン、ポビドン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムであり、約１〜約１５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記滑沢剤が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、約０．５〜約３％ｗ／ｗの量で存在する、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン、デンプン誘導体およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、約０．５〜約３％ｗ／ｗの量で存在する、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
ａ）約２０〜約４０％ｗ／ｗのソフォスブビル、
ｂ）約１０〜約３０％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物、および
ｃ）約１０〜約３０％ｗ／ｗの、前記ボクシラプレビルを含む固体分散物
を含む、請求項２から４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
ａ）約３１％ｗ／ｗのソフォスブビル、
ｂ）約１５％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物、および
ｃ）約１５％ｗ／ｗの、前記ボクシラプレビルを含む固体分散物
を含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
ｄ）約５〜約２５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、
ｅ）約５〜約１５％ｗ／ｗのラクトース一水和物、
ｆ）約１〜約１５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、
ｇ）約０．５〜約３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および
ｈ）約０．５〜約３％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素
をさらに含む、請求項４６または４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
ｄ）約１９％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、
ｅ）約９％ｗ／ｗのラクトース一水和物、
ｆ）約８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、
ｇ）約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および
ｈ）約１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素
をさらに含む、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記組成物が即時放出用に製剤化される、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
約５〜約５００ｍｇのベルパタスビルを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む医薬剤形。
【請求項５２】
約１０〜約３００ｍｇのベルパタスビルを含む、請求項５１に記載の医薬剤形。
【請求項５３】
約１００ｍｇのベルパタスビルを含む、請求項５２に記載の医薬剤形。
【請求項５４】
約５〜約５００ｍｇのボクシラプレビルを含む、請求項５１から５３のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項５５】
約１０〜約３００ｍｇのボクシラプレビルを含む、請求項５４に記載の医薬剤形。
【請求項５６】
約１００ｍｇのボクシラプレビルを含む、請求項５５に記載の医薬剤形。
【請求項５７】
約２００〜約６００ｍｇのソフォスブビルを含む、請求項５１から５６のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項５８】
約３００〜約５００ｍｇのソフォスブビルを含む、請求項５７に記載の医薬剤形。
【請求項５９】
約４００ｍｇのソフォスブビルを含む、請求項５８に記載の医薬剤形。
【請求項６０】
ａ）薬学的に許容されるポリマーＡにより形成されるポリマーマトリクス内に分散した、実質的に非晶質であるベルパタスビルを含む、約２００ｍｇの固体分散物、
ｂ）実質的に結晶性である、約４００ｍｇのソフォスブビル、および
ｃ）薬学的に許容されるポリマーＢにより形成されるポリマーマトリクス内に分散した、実質的に非晶質であるボクシラプレビルを含む、約２００ｍｇの固体分散物
を含む医薬剤形。
【請求項６１】
請求項５１〜６０のいずれか一項に記載の医薬剤形を含む錠剤。
【請求項６２】
ａ）約４００ｍｇのソフォスブビル、
ｂ）約１００ｍｇのベルパタスビル、および
ｃ）約１００ｍｇのボクシラプレビル
を含む、請求項６１に記載の錠剤。
【請求項６３】
ａ）実質的に結晶性である、約４００ｍｇのソフォスブビル、
ｂ）薬学的に許容されるポリマーＡにより形成されるポリマーマトリクス内に分散した、実質的に非晶質であるベルパタスビルを含む、約２００ｍｇの固体分散物、および
ｃ）薬学的に許容されるポリマーＢにより形成されるポリマーマトリクス内に分散した、実質的に非晶質であるボクシラプレビルを含む、約２００ｍｇの固体分散物
を含む錠剤。
【請求項６４】
フィルムコーティングをさらに含む、請求項６１から６３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項６５】
Ｃ型肝炎の処置を必要とするヒト患者におけるＣ型肝炎を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の、請求項１から５０のいずれかに記載の医薬組成物、請求項５１から６０のいずれか一項に記載の医薬剤形、または請求項６１から６４のいずれか一項に記載の錠剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項６６】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約１２週間またはそれ未満にわたり、投与される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約８週間またはそれ未満にわたり、投与される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約６週間またはそれ未満にわたり、投与される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約４週間またはそれ未満にわたり、投与される、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約１２週間またはそれ未満にわたり、投与され、前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１、２、３、４、５または６である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１ａまたは１ｂである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約８週間またはそれ未満にわたり、投与され、前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１、２、３、４、５または６である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７３】
前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１ａまたは１ｂである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約６週間またはそれ未満にわたり、投与され、前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１、２、３、４、５または６である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７５】
前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１ａまたは１ｂである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約４週間またはそれ未満にわたり、投与され、前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１、２、３、４、５または６である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７７】
前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１ａまたは１ｂである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、１日１回、約１２週間にわたり投与され、前記Ｃ型肝炎ウイルスが、遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、４ｇ、４ｈ、４ｉ、５ａまたは６ａである、請求項６５に記載の方法。
【請求項７９】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、１日１回、約８週間にわたり投与され、前記Ｃ型肝炎ウイルスが、遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、４ｇ、４ｈ、４ｉ、５ａまたは６ａである、請求項６５に記載の方法。
【請求項８０】
前記患者にリバビリンを投与するステップを含まない、請求項６５に記載の方法。
【請求項８１】
前記患者にインターフェロンまたはリバビリンを投与するステップを含まない、請求項６５に記載の方法。
【請求項８２】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、食物の摂取後に投与可能である、請求項６５から８１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２０１６年６月２日に出願された米国仮出願第６２／３４４，９０４号（この全体は、参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎は、肝臓の慢性ウイルス性疾患と認識されている。肝臓を標的とする薬物が、幅広く使用されて、有効性を示しているが、毒性および他の副作用により、その有用性が制限されてきた。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害剤は、ＨＣＶによる感染の確立および進行を制限するため、およびＨＣＶの診断アッセイにおいて有用である。
【０００３】
ベルパタスビル、ソフォスブビルおよびボクシラプレビル（ｖｏｘｉｌａｐｒｅｖｉｒ）は、例えば、米国特許第７，９６４，５８０号、同第８，５７５，１３５号および同第９，２９６，７８２号に記載されている通り、有効な抗ＨＣＶ剤であることが知られている。しかし、組み合わせまたは特定の共製剤中でのベルパタスビル、ソフォスブビルおよびボクシラプレビルの投与の治療的利益は、これまで知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第７，９６４，５８０号明細書
【特許文献２】米国特許第８，５７５，１３５号明細書
【特許文献３】米国特許第９，２９６，７８２号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
３種の活性な抗ウイルス剤、すなわちソフォスブビル、ベルパタスビルおよびボクシラプレビルを、固定投与量組成物に共製剤化することができることが今や発見された。これらの３種の活性な抗ウイルス剤を含む、得られた錠剤は、驚くべきかつ予期しなかった利益、例えば、優れた安定性および溶解プロファイルを示す。
【０００６】
したがって、一実施形態では、本開示は、
ａ）有効量の実質的に非晶質であるベルパタスビル、
ｂ）有効量の実質的に結晶性であるソフォスブビル、
ｃ）有効量の実質的に非晶質であるボクシラプレビル
を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
一部の実施形態では、ベルパタスビルは、薬学的に許容されるポリマーＡにより形成されるポリマーマトリクス内に分散したベルパタスビルを含む固体分散物として製剤化される。一実施形態では、ポリマーＡは親水性である。別の実施形態では、ポリマーＡは非イオン性ポリマーである。さらに別の実施形態では、ポリマーＡはイオン性ポリマーである。様々な実施形態では、ポリマーＡは、ヒプロメロース、コポビドン、ポビドン、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたは酢酸フタル酸セルロースである。ある種の実施形態では、固体分散物中のベルパタスビルとポリマーＡとの重量比は、約５：１〜約１：５である。
【０００８】
一部の実施形態では、ボクシラプレビルは、薬学的に許容されるポリマーＢにより形成されるポリマーマトリクス内に分散したボクシラプレビルを含む固体分散物として製剤化される。一実施形態では、ポリマーＢは親水性である。別の実施形態では、ポリマーＢは非イオン性ポリマーである。さらに別の実施形態では、ポリマーＢはイオン性ポリマーである。様々な実施形態では、ポリマーＢは、ヒプロメロース、コポビドン、ポビドン、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたは酢酸フタル酸セルロースである。ある種の実施形態では、固体分散物中のベルパタスビルとポリマーＢとの重量比は、約５：１〜約１：５である。
【０００９】
一部の実施形態では、実質的に結晶性のソフォスブビルは、約６．１、２０．１および２０．８  °２θ±０．２にＸＲＰＤ  ２θ反射を有する。一実施形態では、実質的に結晶性のソフォスブビルは、約６．１、８．２、１０．４、１２．７、１７．２、１７．７、１８．０、１８．８、１９．４、１９．８、２０．１、２０．８、２１．８および２３．３  °２θ±０．２に、ＸＲＰＤ  ２θ反射を有する。別の実施形態では、微量の実質的に結晶性のソフォスブビルは、約１２．６および１３．５  °２θ±０．２にＸＲＰＤ  ２θ反射を有する。
【００１０】
一部の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、約２０％〜約８０％ｗ／ｗのソフォスブビルを含む。ある種の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、約２０％〜約５５％ｗ／ｗのソフォスブビルを含む。一実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、約３１％ｗ／ｗのソフォスブビルを含む。
【００１１】
一部の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、約１％〜約４５％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物を含む。ある種の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、約５％〜約２５％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物を含む。一実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、約１５％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物を含む。
【００１２】
一部の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、約１％〜約４５％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。ある種の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、約５％〜約２５％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。一実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、約１５％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。
【００１３】
一部の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、ａ）約２０〜約４０％ｗ／ｗのソフォスブビル、ｂ）約１０〜約３０％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物、およびｃ）約１０〜約３０％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。一実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、ａ）約３１％ｗ／ｗのソフォスブビル、ｂ）約１５％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物、およびｃ）約１５％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。
【００１４】
一部の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む。
【００１５】
一部の実施形態では、希釈剤は、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、脱水リン酸水素カルシウム、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸三カルシウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される。別の実施形態では、希釈剤は、微結晶性セルロースとラクトース一水和物との混合物であり、約１０〜約４０％ｗ／ｗの量で存在する。
【００１６】
一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、変性トウモロコシデンプン、ポビドン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される。一実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、約１〜約１５％ｗ／ｗの量で存在する。
【００１７】
一部の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される。一実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、約０．５〜約３％ｗ／ｗの量で存在する。
【００１８】
一部の実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン、デンプン誘導体およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。一実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり、約０．５〜約３％ｗ／ｗの量で存在する。
【００１９】
一部の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、約５〜約２５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約５〜約１５％ｗ／ｗのラクトース一水和物、約１〜約１５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約０．５〜約３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムおよび約０．５〜約３％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。一実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、約１９％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約９％ｗ／ｗのラクトース一水和物、約８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムおよび約１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【００２０】
一部の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、錠剤として製剤化することができる。一実施形態では、錠剤は、本明細書において開示されている希釈剤、本明細書において開示されている崩壊剤、本明細書において開示されている滑沢剤、本明細書において開示されている流動促進剤、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む。一実施形態では、錠剤は、
有効量の実質的に非晶質であるベルパタスビル、有効量の実質的に結晶性であるソフォスブビル、有効量の実質的に非晶質であるボクシラプレビル、本明細書において開示されている希釈剤、本明細書において開示されている崩壊剤、本明細書において開示されている滑沢剤、および本明細書において開示されている流動促進剤（ｇｌｉｄｅｎｔ）を含む顆粒内構成成分、ならびに
本明細書において開示されている希釈剤、本明細書において開示されている崩壊剤、および本明細書において開示されている滑沢剤を含む顆粒外構成成分
を含む。
【００２１】
一実施形態では、錠剤中の顆粒内希釈剤および顆粒外希釈剤は、同一であってもよい。一実施形態では、錠剤中の顆粒内希釈剤および顆粒外希釈剤は、異なっていてもよい。一実施形態では、錠剤中の顆粒内崩壊剤および顆粒外崩壊剤は、同一であってもよい。一実施形態では、錠剤中の顆粒内崩壊剤および顆粒外崩壊剤は、異なっていてもよい。一実施形態では、錠剤中の顆粒内滑沢剤および顆粒外滑沢剤は、同一であってもよい。一実施形態では、錠剤中の顆粒内滑沢剤および顆粒外滑沢剤は、異なっていてもよい。
【００２２】
一部の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、即時放出用に製剤化される。
【００２３】
別の実施形態では、本開示は、本明細書に開示されている医薬組成物を含む医薬剤形を提供し、医薬剤形は、約５〜約５００ｍｇのベルパタスビルを含む。ある種の実施形態では、本明細書に開示されている医薬剤形は、約５〜約３００ｍｇのベルパタスビルを含む。一実施形態では、本明細書に開示されている医薬剤形は、約１００ｍｇのベルパタスビルを含む。別の実施形態では、本明細書に開示されている医薬剤形は、約２００ｍｇの、ベルパタスビルを含む固体分散物を含む。
【００２４】
一部の実施形態では、本明細書に開示されている医薬剤形は、約５〜約５００ｍｇのボクシラプレビルを含む。ある種の実施形態では、本明細書に開示されている医薬剤形は、約５〜約３００ｍｇのボクシラプレビルを含む。一実施形態では、本明細書に開示されている医薬剤形は、約１００ｍｇのボクシラプレビルを含む。別の実施形態では、本明細書に開示されている医薬剤形は、約２００ｍｇの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。
【００２５】
一部の実施形態では、本明細書に開示されている医薬剤形は、約２００〜約６００ｍｇのソフォスブビルを含む。ある種の実施形態では、本明細書に開示されている医薬剤形は、約３００〜約５００ｍｇのソフォスブビルを含む。一実施形態では、本明細書に開示されている医薬剤形は、約４００ｍｇのソフォスブビルを含む。
【００２６】
別の実施形態では、本開示は、ａ）約１００ｍｇのベルパタスビル、ｂ）約４００ｍｇのソフォスブビル、およびｃ）約１００ｍｇのボクシラプレビルを含む医薬剤形を提供する。別の実施形態では、本開示は、ａ）約２００ｍｇの、ベルパタスビルを含む固体分散物、ｂ）約４００ｍｇのソフォスブビル、およびｃ）約２００ｍｇの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む医薬剤形を提供する。
【００２７】
さらに別の実施形態では、本開示は、本明細書に開示されている医薬剤形を含む錠剤を提供する。一実施形態では、錠剤は、ａ）約１００ｍｇのベルパタスビル、ｂ）約４００ｍｇのソフォスブビル、およびｃ）約１００ｍｇのボクシラプレビルを含む。別の実施形態では、錠剤は、ａ）約２００ｍｇの、ベルパタスビルを含む固体分散物、ｂ）約４００ｍｇのソフォスブビル、およびｃ）約２００ｍｇの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されている錠剤は、フィルムコーティングを含む。
【００２８】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とするヒト患者におけるＣ型肝炎を処置する方法であって、患者に治療有効量の本明細書において開示されている医薬組成物、本明細書において開示されている医薬剤形、または本明細書において開示されている錠剤を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２９】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物、本明細書において開示されている医薬剤形、または本明細書において開示されている錠剤は、約１２週間またはそれ未満にわたり、投与される。一実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物、本明細書において開示されている医薬剤形、または本明細書において開示されている錠剤は、約１２週間、１日１回、投与される。
【００３０】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物、本明細書において開示されている医薬剤形、または本明細書において開示されている錠剤は、約８週間またはそれ未満にわたり、投与される。一実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物、本明細書において開示されている医薬剤形、または本明細書において開示されている錠剤は、約８週間、１日１回、投与される。
【００３１】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物、本明細書において開示されている医薬剤形、または本明細書において開示されている錠剤は、約６週間またはそれ未満にわたり、投与される。一実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物、本明細書において開示されている医薬剤形、または本明細書において開示されている錠剤は、約６週間、１日１回、投与される。
【００３２】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物、本明細書において開示されている医薬剤形、または本明細書において開示されている錠剤は、約４週間またはそれ未満にわたり、投与される。一実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物、本明細書において開示されている医薬剤形、または本明細書において開示されている錠剤は、約４週間、１日１回、投与される。
【００３３】
一部の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型は、１、２、３、４、５または６である。特定の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスは、遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、４ｇ、４ｈ、４ｉ、５ａまたは６ａである。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、顆粒内充填剤組成の関数としての、共乾式造粒（ｃｏ−ｄｒｙ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）ソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビル錠剤（４００／１００／１００ｍｇ）中のボクシラプレビルの溶解プロファイルを示す。
【００３５】
【図２】図２は、顆粒内充填剤組成の関数としての、共乾式造粒ソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビル錠剤（４００／１００／１００ｍｇ）中のソフォスブビルの溶解プロファイルを示す。
【００３６】
【図３】図３は、顆粒内充填剤組成の関数としての、共乾式造粒ソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビル錠剤（４００／１００／１００ｍｇ）中のベルパタスビルの溶解プロファイルを示す。
【００３７】
【図４】図４は、クロスカルメロースナトリウム（ＣＣＳ）量の関数としての、共乾式造粒ソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビル錠剤（４００／１００／１００ｍｇ）中のボクシラプレビルの溶解プロファイルを示す。
【００３８】
【図５】図５は、クロスカルメロースナトリウム（ＣＣＳ）量の関数としての、共乾式造粒ソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビル錠剤（４００／１００／１００ｍｇ）中のベルパタスビルの溶解プロファイルを示す。
【００３９】
【図６】図６は、クロスカルメロースナトリウム（ＣＣＳ）量の関数としての、共乾式造粒ソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビル錠剤（４００／１００／１００ｍｇ）中のソフォスブビルの溶解プロファイルを示す。
【００４０】
【図７】図７は、錠剤の全重量、ならびにソフォスブビル、ベルパタスビルおよびボクシラプレビルの相対量の関数としての、共乾式造粒ソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビル錠剤（４００／１００／１００ｍｇ）中のボクシラプレビルの溶解プロファイルを示す。
【００４１】
【図８】図８は、錠剤の全重量、ならびにソフォスブビル、ベルパタスビルおよびボクシラプレビルの相対量の関数としての、共乾式造粒ソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビル錠剤（４００／１００／１００ｍｇ）中のベルパタスビルの溶解プロファイルを示す。
【００４２】
【図９】図９は、錠剤の全重量、ならびにソフォスブビル、ベルパタスビルおよびボクシラプレビルの相対量の関数としての、共乾式造粒ソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビル錠剤（４００／１００／１００ｍｇ）中のソフォスブビルの溶解プロファイルを示す。
【００４３】
【図１０】図１０は、第１相および第３相臨床研究において使用した、ソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビルフィルムコート錠剤からのソフォスブビルの溶解プロファイルを示す。
【００４４】
【図１１】図１１は、第１相および第３相臨床研究において使用した、ソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビルフィルムコート錠剤からのベルパタスビルの溶解プロファイルを示す。
【００４５】
【図１２】図１２は、第１相および第３相臨床研究において使用した、ソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビルフィルムコート錠剤からのボクシラプレビルの溶解プロファイルを示す。
【００４６】
【図１３】図１３は、ｐＨの関数としての、ソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビルフィルムコート錠剤中のソフォスブビルの溶解プロファイルを示す。
【００４７】
【図１４】図１４は、ｐＨの関数としての、ソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビルフィルムコート錠剤中のベルパタスビルの溶解プロファイルを示す。
【００４８】
【図１５】図１５は、ｐＨの関数としての、ソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビルフィルムコート錠剤中のボクシラプレビルの溶解プロファイルを示す。
【００４９】
【図１６Ａ】図１６Ａは、結晶性ボクシラプレビルの形態ＶＩＩＩの含有量の関数としての、ソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビルフィルムコート錠剤からのボクシラプレビルの溶解プロファイルを示す。
【００５０】
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、結晶性ボクシラプレビルの形態Ｘの含有量の関数としての、ソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビルフィルムコート錠剤からのボクシラプレビルの溶解プロファイルを示す。
【００５１】
【図１７】図１７は、結晶性ボクシラプレビルの形態ＶＩＩＩおよびＸの含有量の関数としての、ソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビルフィルムコート錠剤からのソフォスブビルの溶解プロファイルを示す。
【００５２】
【図１８】図１８は、結晶性ボクシラプレビルの形態ＶＩＩＩおよびＸの含有量の関数としての、ソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビルフィルムコート錠剤からのベルパタスビルの溶解プロファイルを示す。
【００５３】
【図１９】図１９は、ニートの非晶質ベルパタスビル遊離塩基の関数としての、ベルパタスビルの噴霧乾燥固体分散物を含有するソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビルフィルムコート錠剤からのベルパタスビルの溶解プロファイルを示す。
【００５４】
【図２０】図２０は、ニートの非晶質ベルパタスビル遊離塩基の関数としての、ベルパタスビルの噴霧乾燥固体分散物を含有するソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビルフィルムコート錠剤からのソフォスブビルの溶解プロファイルを示す。
【００５５】
【図２１】図２１は、ニートの非晶質ベルパタスビル遊離塩基の関数としての、ベルパタスビルの噴霧乾燥固体分散物を含有するソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビルフィルムコート錠剤からのボクシラプレビルの溶解プロファイルを示す。
【００５６】
【図２２】図２２は、ニートの非晶質ボクシラプレビル遊離酸の関数としての、ボクシラプレビルの噴霧乾燥固体分散物を含有するソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビルフィルムコート錠剤からのボクシラプレビルの溶解プロファイルを示す。
【００５７】
【図２３】図２３は、ニートの非晶質ボクシラプレビル遊離酸の関数としての、ボクシラプレビルの噴霧乾燥固体分散物を含有するソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビルフィルムコート錠剤からのソフォスブビルの溶解プロファイルを示す。
【００５８】
【図２４】図２４は、ニートの非晶質ボクシラプレビル遊離酸に対する、ボクシラプレビルの噴霧乾燥固体分散物を含有するソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビルフィルムコート錠剤からのベルパタスビルの溶解プロファイルを示す。
【００５９】
【図２５】図２５は、ボクシラプレビルの噴霧乾燥固体分散物の様々な粒子サイズ分布を含有するソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビル錠剤からのボクシラプレビルの溶解プロファイルを示す。
【００６０】
【図２６】図２６は、ボクシラプレビルの噴霧乾燥固体分散物の様々な粒子サイズ分布を含有するソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビル錠剤からのソフォスブビルの溶解プロファイルを示す。
【００６１】
【図２７】図２７は、ボクシラプレビルの噴霧乾燥固体分散物の様々な粒子サイズ分布を含有するソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビル錠剤からのベルパタスビルの溶解プロファイルを示す。
【００６２】
【図２８】図２８は、ベルパタスビルの噴霧乾燥固体分散物の様々な粒子サイズ分布を含有するソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビル錠剤からのベルパタスビルの溶解プロファイルを示す。
【００６３】
【図２９】図２９は、ベルパタスビルの噴霧乾燥固体分散物の様々な粒子サイズ分布を含有するソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビル錠剤からのソフォスブビルの溶解プロファイルを示す。
【００６４】
【図３０】図３０は、ベルパタスビルの噴霧乾燥固体分散物の様々な粒子サイズ分布を含有するソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビル錠剤からのボクシラプレビルの溶解プロファイルを示す。
【００６５】
【図３１】図３１は、様々なソフォスブビル粒子サイズ分布を含有するソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビル錠剤からのソフォスブビルの溶解プロファイルを示す。
【００６６】
【図３２】図３２は、様々なソフォスブビル粒子サイズ分布を含有するソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビル錠剤からのベルパタスビルの溶解プロファイルを示す。
【００６７】
【図３３】図３３は、様々なソフォスブビル粒子サイズ分布を含有するソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビル錠剤からのボクシラプレビルの溶解プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
１．定義
本開示において使用する場合、以下の語および語句は、一般に、それらが使用される文脈が他を示す範囲を除いて、以下に示される意味を有することが意図されている。
【００６９】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変化形は、オープンな包括的な意味で、すなわち「含まれるが、限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」として、解釈されるべきである。さらに、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が特に明確に指示しない限り、複数の参照を含む。したがって、「化合物」と言う場合、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」という場合、当業者に公知の１つまたは複数のアッセイおよびその等価物を含む。
【００７０】
本明細書で使用する場合、定量的測定の文脈において使用される用語「約」は、その示された量±１０％であることを意味する。例えば、「約２：８」は、１．８〜２．２：７．２〜８．８を意味すると思われる。
【００７１】
本開示の全体にわたる値の数値範囲の列挙は、その範囲を定義する値を含む範囲内に収まる個別の値のそれぞれを個々に言及する、略記表現法として働くことが意図されており、個別の値のそれぞれは、本明細書に個々に列挙されたように、本明細書に組み込まれている。
【００７２】
用語「％ｗ／ｗ」とは、本明細書で使用する場合、構成成分を含む組成物の総重量に基づく、構成成分の重量を指す。例えば、構成成分Ａが、１００ｍｇの組成物中に５０％ｗ／ｗの量で存在する場合、構成成分Ａは、５０ｍｇの量で存在する。
【００７３】
用語「有効量」、「薬学的有効量」および「治療有効量」は、所望の生物学的または医療的応答を誘発するのに有効となり得る量を指し、これには、疾患を処置するために被験体に投与すると、疾患のためのこのような処置をもたらすのに十分な化合物の量が含まれる。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される被験体の年齢、体重などに応じて、様々となろう。有効量は、量の範囲を含むことができる。さらに、有効量は、他の薬剤と組み合わせると、有効となる薬剤の量を含む。
【００７４】
用語「非晶質の」とは、物質が分子レベルで長い範囲にわたる規則性が欠如しており、温度に依存して、固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。通常、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを与えることはなく、固体の特性を示すと同時に、より形式的には液体として記載される。加熱の際に、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは、状態変化、通常、二次（ガラス転移）によって特徴づけられる。
【００７５】
用語「実質的に非晶質の」とは、本明細書で使用する場合、組成物中に存在する化合物のうちの５０％より多く、または５５％より多く、または６０％より多く、または６５％より多く、または７０％より多く、または７５％より多く、または８０％より多く、または８５％より多く、または９０％より多く、または９５％より多く、または９９％より多くが非晶質形態にあることを意味することが意図される。「実質的に非晶質の」とはまた、約２０％以下の結晶化度、または約１０％以下の結晶化度、または約５％以下の結晶化度、または約２％以下の結晶化度を有する物質を指すことができる。
【００７６】
用語「結晶性」とは、物質が分子レベルで規則正しく整列した内部構造を有しており、かつ明確なピークを有する固有のＸ線回折パターンを与える固相を指す。このような物質は、十分に加熱された場合、液体の特性をやはり示すが、固体から液体への変化は、相変化、通常、一次（融点）によって特徴づけられる。
【００７７】
用語「実質的に結晶性」とは、本明細書で使用する場合、組成物中に存在する化合物の５０％より多く、または５５％より多く、または６０％より多く、または６５％より多く、または７０％より多く、または７５％より多く、または８０％より多く、または８５％より多く、または９０％より多く、または９５％より多く、または９９％より多くが結晶形態にあることを意味することが意図される。「実質的に結晶性」とはまた、約２０％以下、または約１０％以下、または約５％以下、または約２％以下の非晶質形態を有する物質を指すことができる。
【００７８】
用語「固体分散物（「ＳＤ」）」とは、噴霧乾燥法、融解法（溶融）、溶媒法または融解−溶媒法を含めた、様々な方法により調製された固体状態にある、ポリマーマトリクス中の１種または複数の活性剤の分散物を指す。例えば、一部の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、ボクシラプレビルの固体分散物を含むことができ、ボクシラプレビルは、コポビドンなどの薬学的に許容されるポリマーによって形成されるポリマーマトリクス内に分散されている。同様に、一部の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、ベルパタスビルの固体分散物を含むことができ、ボクシラプレビルは、コポビドンなどの薬学的に許容されるポリマーによって形成されるポリマーマトリクス内に分散されている。
【００７９】
用語「噴霧乾燥固体分散物」（「ＳＳＤ」）は、噴霧乾燥プロセスによって調製した固体分散物を指す。
【００８０】
用語「非晶質の固体分散物」とは、本明細書で使用する場合、非晶質の活性剤およびポリマーを含む安定な固体分散物を指す。「非晶質の活性剤」とは、非晶質の固体分散物が実質的に非晶質の固体状態の形態にある活性剤を含むことが意図されている。例えば、本明細書に開示されている医薬組成物がボクシラプレビルの固体分散物を含む一部の実施形態では、ボクシラプレビルは、実質的に非晶質の固体状態形態にあってもよい。同様に、本明細書に開示されている医薬組成物が、ベルパタスビルの固体分散物を含む一部の実施形態では、ベルパタスビルは、実質的に非晶質の固体状態形態にあってもよい。
【００８１】
用語「ポリマーマトリクス」とは、本明細書で使用する場合、活性剤がマトリクス内に分散されているか、またはマトリクス内に含まれている、１つまたは複数のポリマーを含む組成物を意味するよう定義されている。
【００８２】
用語「ポリマー」は、重合過程を通して生成した繰り返し構造単位からなる、化合物、または化合物の混合物を指す。本発明において有用な好適なポリマーが、本明細書全体を通して記載されている。
【００８３】
用語「薬学的に許容される」とは、生物学的でも他の面でも望ましくないものではない物質を指し、例えば、顕著な任意の望ましくない生物学的作用を引き起こすとなく、またはこれが含有されている組成物の他の構成成分のいずれかと有害な相互作用なしに、患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる。薬学的に許容されるビヒクル（例えば、担体、アジュバントおよび／または他の賦形剤）は、毒性学試験および製造試験の必要な基準を好ましくは満足している、および／または米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイドラインに含まれている。例えば、このような物質は、例えば、注射剤用に、実質的に滅菌であることが一般に必要とされている。
【００８４】
用語「担体」または「薬学的に許容される担体」とは、化合物が一緒に投与される、希釈剤、崩壊剤、沈殿阻害剤、界面活性剤、流動促進剤、結合剤、滑沢剤および他の賦形剤、ならびにビヒクルを指す。担体は、一般に、本明細書、さらにまたＥ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」において記載されている。担体の例には、以下に限定されないが、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシオクタコサニルヒドロキシステアレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、ポビドン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン、シリコーン接着剤４１０２およびシリコーンエマルションが含まれ得る。しかし、医薬組成物に選択される担体、および組成物中のこのような担体の量は、製剤化の方法（例えば、乾式造粒製剤化、固体分散物製剤化）に応じて様々となり得ることが理解されるべきである。
【００８５】
用語「希釈剤」とは、送達前に、目的の化合物を希釈するために使用される、化合物を指す。希釈剤はまた、化合物を安定させる働きをすることができる。希釈剤の非限定例には、デンプン、サッカライド、ジサッカライド、スクロース、ラクトース、ラクトース一水和物、多糖、セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、圧縮糖、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、リン酸二カルシウム、脱水リン酸水素カルシウム、マンニトールおよびリン酸三カルシウムが含まれる。
【００８６】
用語「結合剤」は、本明細書において使用する場合、粘着性のおよび個別の部分を保持するために担体の活性構成成分および不活性構成成分を一緒に互いに結合させるために使用され得る、任意の薬学的に許容されるフィルムに関する。結合剤の非限定例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドンおよびエチルセルロースが含まれる。
【００８７】
用語「崩壊剤」は、固体調製物に添加すると、投与後に、その破壊または崩壊を促進する物質を指し、できる限り効率的に活性成分を放出させて、その迅速な溶解を可能にする。崩壊剤の非限定例には、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、変性トウモロコシデンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ポビドン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸が含まれる。
【００８８】
用語「滑沢剤」とは、錠剤化プロセスまたはカプセル封入プロセスの間に、圧縮粉末の塊が装置に付着するのを防止するために、粉末ブレンドに添加される物質を指す。滑沢剤は、ダイから錠剤形態を射出することを補助し得、粉末の流動を改善することができる。滑沢剤の非限定例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、脂肪、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウムまたはタルク、およびラウリン酸、オレイン酸およびＣ８／Ｃ１０脂肪酸を含めた脂肪酸などの可溶化剤が含まれる。
【００８９】
用語「フィルムコーティング」とは、基材（例えば、錠剤）の表面の薄く均一なフィルムを指す。フィルムコーティングは、光分解から活性成分を保護するのに、特に有用である。フィルムコーティングの非限定例には、ポリビニルアルコールをベースとするもの、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースのフィルムコーティングが含まれる。
【００９０】
用語「流動促進剤」とは、錠剤圧縮の間の流動特性を改善するため、および抗ケーキング効果を生じさせるために、錠剤およびカプセル製剤中に使用される物質を指す。流動促進剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ヒュームドシリカ、デンプン、デンプン誘導体およびベントナイトが含まれ得る。
【００９１】
疾患または状態を「処置する」およびこれらの「処置」とは、以下：（１）疾患または状態を発症するリスクを予防または低減すること、すなわち疾患または状態に曝露され得るまたはこれらに対する素因を有し得るが、疾患または状態の症状を未だ経験していないかまたは示していない被験体において、疾患または状態の臨床的症状を発症させないようにすること、（２）疾患または状態を阻害すること、すなわち、疾患もしくは状態、またはそれらの臨床的症状の発症を抑止または低減すること、および（３）疾患または状態を緩和すること、すなわち疾患もしくは状態、またはそれらの臨床的症状の後退を引き起こすことを含む。
【００９２】
用語「持続性ウイルス学的応答」とは、処置の中断後の特定の時間にわたり、患者試料（すなわち、血液試料）中に、検出可能なウイルス（すなわち、ＨＣＶ）のＲＮＡが存在しない（または、ＲＮＡが検出限界未満である）ことを指す。例えば、４週時のＳＶＲは、ＨＣＶ治療を中断した後の４週時に、患者において、ＲＮＡが検出されなかったこと、または検出限界未満であったことを示す。
【００９３】
「ＳＯＦ／ＶＥＬ／ＶＯＸ固定用量組み合わせ」または「ＳＯＦ／ＶＥＬ／ＶＯＸ  ＦＤＣ」とは、ソフォスブビル、ベルパタスビルおよびボクシラプレビルの組み合わせを含有する医薬製剤を指す。具体的な実施形態では、ＳＯＦ／ＶＥＬ／ＶＯＸ  ＦＤＣは、約４００ｍｇの結晶性ソフォスブビル、約２００ｍｇの非晶質ＶＥＬ  ＳＳＤ（１００ｍｇのベルパタスビルに等しい）および約２００ｍｇの非晶質ＶＯＸ  ＳＳＤ（１００ｍｇのボクシラプレビルに等しい）を含有する錠剤である。
【００９４】
２．  医薬組成物
有効量のベルパタスビル（またはベルパタスビルを含む固体分散物）、有効量のソフォスブビルおよび有効量のボクシラプレビル（またはボクシラプレビルを含む固体分散物）の組み合わせを含む医薬組成物であって、ベルパタスビルが実質的に非晶質であり、ソフォスブビルが実質的に結晶性であり、ボクシラプレビルが実質的に非晶質である医薬組成物が、本明細書において提供される。
【００９５】
Ａ．  ベルパタスビル
ベルパタスビルは、非構造５Ａ（ＮＳ５Ａ）タンパク質の選択的阻害剤である（例えば、ベルパタスビルの合成を記載している、ＷＯ２０１３／０７５０２９および米国特許第８，５７５，１３５号を参照されたい）。ＮＳ５Ａ非構造タンパク質は、明白な酵素活性を有していないリンタンパク質である。しかし、このタンパク質は、宿主の細胞成長、免疫および先天性免疫、ならびにウイルス複製を含めた、細胞経路の多機能調節因子として働く。ＮＳ５Ａは、そのＮ末端両親媒性のらせん（複製複合体の部分である）によって、宿主細胞の膜と会合している。（Ｅｌａｚａｒら、Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．（２００４年）７８巻：１１３９３〜１１４００頁およびＰｅｎｉｎら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．（２００４年）２７９巻：４０８３５〜４０８４３頁）。最近の研究により、ＮＳ５Ａは、３つのドメインに体系化されることが示唆されている：Ｎ末端ドメインにおける最初の２１３アミノ酸は、ドメインＩを構成し、亜鉛結合モチーフを含有しており、このことは、このタンパク質は、亜鉛メタロプロテインであり、ドメインＩＩおよびＩＩＩは、タンパク質のＣ末端領域にあることを示唆している。（Ｔｅｌｌｉｎｇｈｕｉｓｅｎら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．（２００４年）２７９巻：４８５７６〜４８５８７頁およびＴｅｌｌｉｎｇｈｕｉｓｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ（２００５年）４３５巻：３７４〜３７９頁）。ＮＳ５Ａは、２つのリン酸化形態：５６ｋＤの基底形態および５８ｋＤの高リン酸化形態で存在する。このタンパク質は、特異的部位、主に、宿主細胞キナーゼによって、ドメインＩＩおよびＩＩＩ内のセリン残基上でリン酸化されている（Ｉｄｅら、Ｇｅｎｅ（１９９７年）２０１巻：１５１〜１５８頁；Ｋａｎｅｋｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９４年）２０５巻：３２０〜３２６頁；Ｋａｔｚｅら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０００年）２７８巻：５０１〜５１３頁；Ｒｅｅｄら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．（１９９９年）２７４巻：２８０１１〜２８０１８頁；Ｒｅｅｄら、Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．（１９９７年）７１巻：７１８７〜７１９７頁；およびＴａｎｊｉら、Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．（１９９５年）６９巻：３９８０〜３９８６頁）。
【００９６】
ベルパタスビルは、以下の化学構造：
【化１】
2019517492.tif 000003
を有する。ベルパタスビルの化学名は、メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートである。
【００９７】
ベルパタスビルは、遊離塩基形態、結晶形態、それらの塩、それらの水和物、それらの溶媒和物、および非晶質形態を含めた、様々な形態のいずれか１つを有することができる。本明細書に開示されている医薬組成物のために、特定の形態を有するベルパタスビルを選択することは、当業者の技量の範囲内にある。ベルパタスビルの結晶形態Ｉ〜ＸＶＩＩＩ、その調製方法は、その全体が参照により組み込まれている、米国特許出願公開第２０１５／０３６１０８５号に記載されている。非晶質バージョンを作製するための出発材料として働くことができる、ベルパタスビルの結晶形態Ｉ〜ＸＶＩＩＩは、本明細書に開示されているＸＲＰＤ法（例えば、Ｃｕ−Ｋα照射を使用する回折計による）により測定すると、以下の特徴的なＸＲＰＤパターン２θ値を有する：
（ａ）４．８、５．２、６．０  °２θ±０．２（形態Ｉ）、
（ｂ）６．１、７．３、９．６  °２θ±０．２（形態ＩＩ、ビス塩酸塩（ｂｉｓ−ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））、
（ｃ）７．２、７．６  °２θ±０．２（形態ＩＩＩ、ビス塩酸塩）、
（ｄ）７．５、１１．２、１４．５  °２θ（形態ＩＶ、ビス塩酸塩）、
（ｅ）７．１、１０．６、１４．１  °２θ±０．２（形態Ｖ、ビス塩酸塩）、
（ｆ）３．８、６．７、７．６  °２θ±０．２（形態ＶＩ、ビス塩酸塩）、
（ｇ）７．５、１４．６、２１．６  °２θ±０．２（形態ＶＩＩ、リン酸塩）、
（ｈ）４．２、８．３、１６．０  °２θ±０．２（形態ＶＩＩＩ、リン酸塩）、
（ｉ）８．４、１６．１、１６．３  °２θ（形態ＩＸ、リン酸塩）、
（ｊ）６．６、９．５、１０．６  °２θ±０．２（形態Ｘ、リン酸塩）、
（ｋ）８．９、１３．１、１８．１  °２θ±０．２（形態ＸＩ、リン酸塩）、
（ｌ）３．８、７．５、１６．９  °２θ±０．２°２θ（形態ＸＩＩ、リン酸塩）、
（ｍ）４．１、１５．９、２２．９  °２θ（形態ＸＩＩＩ、リン酸塩）、
（ｎ）３．５、６．９、８．３  °２θ±０．２（形態ＸＩＶ、リン酸塩）、
（ｏ）．８、１５．９  °２θ±０．２（形態ＸＶ、リン酸塩）、
（ｐ）４．１、８．１、１５．６  °２θ±０．２（形態ＸＶＩ、Ｌ−酒石酸塩）、
（ｑ）．２、１５．８、２２．６  °２θ±０．２（形態ＸＶＩＩ、Ｌ−酒石酸塩）、および
（ｒ）６．７、７．６、１８．９  °２θ±０．２（形態ＸＶＩＩＩ、ビス臭化水素酸塩（ｂｉｓ−ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ））。
本明細書に開示されている医薬組成物のために、特定の形態を有するベルパタスビルを選択することは、当業者の技量の範囲内にある。
【００９８】
一実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基形態を有するベルパタスビルを含む。別の実施形態では、本医薬組成物は、実質的に非晶質の形態を有するベルパタスビルを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は、非晶質遊離塩基形態を有するベルパタスビルを含む。
【００９９】
ベルパタスビルは、本医薬組成物中に、治療有効量で存在することができる。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１％〜約５０％ｗ／ｗのベルパタスビルを含む。ある種の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１％〜約４０％ｗ／ｗ、約０．１％〜約３５％ｗ／ｗ、約０．５％〜約２５％ｗ／ｗ、約０．５％〜約２０％ｗ／ｗ、約０．５％〜約１５％ｗ／ｗまたは約０．５％〜約１０％ｗ／ｗのベルパタスビルを含む。さらなる実施形態では、本医薬組成物は、約０．１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗまたは約４５％ｗ／ｗのベルパタスビルを含む。一実施形態では、本医薬組成物は、約１６．７％ｗ／ｗのベルパタスビルを含む。別の実施形態では、本医薬組成物は、約１５．４％ｗ／ｗのベルパタスビルを含む。さらに別の実施形態では、本医薬組成物は、約１３．８％ｗ／ｗのベルパタスビルを含む。
【０１００】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、薬学的に許容されるポリマー（ポリマーＡと呼ぶ）によって形成されるポリマーマトリクス内に分散した固体分散物として製剤化したベルパタスビルを含む。固体分散物の出発材料は、上に記載されている形態（例えば、遊離塩基、結晶、塩、水和物、溶媒和物、非晶質など）のいずれかを有する、ベルパタスビルを含むことができる。一実施形態では、出発材料は、実質的に非晶質の形態を有するベルパタスビルを含むことができる。
【０１０１】
一実施形態では、得られた固体分散物は、遊離塩基形態を有するベルパタスビルを含む。別の実施形態では、固体分散物は、実質的に非晶質の形態を有するベルパタスビルを含む。別の実施形態では、固体分散物は、非晶質の遊離塩基形態を有するベルパタスビルを含む。
【０１０２】
ベルパタスビルを含む固体分散物のためのポリマーＡの選択は、溶液中のベルパタスビルの安定性および物理的特徴に基づく。ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））およびコポビドンの固体分散物はどちらも、適切な安定性および物理的特徴を示した。したがって、一部の実施形態では、ポリマーＡは、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））またはコポビドンである。一実施形態では、ポリマーＡは、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））である。別の実施形態では、ポリマーＡはコポビドンである。
【０１０３】
一実施形態では、ポリマーＡは親水性である。親水性ポリマーの非限定例には、多糖、ポリペプチド、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、コポビドン、ヒプロメロース、ピロキシリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコールおよびメタクリル酸コポリマーが含まれる。
【０１０４】
別の実施形態では、ポリマーＡは、非イオン性である。非イオン性ポリマーは、溶解度実験のスクリーニングにおいて有益性を示した。非イオン性ポリマーの非限定例には、ヒプロメロース、コポビドン、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ピロキシリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））が含まれる。
【０１０５】
さらに別の実施形態では、ポリマーＡは、イオン性である。イオン性ポリマーの非限定例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロースおよびメタクリル酸コポリマーが含まれる。
【０１０６】
さらなる実施形態では、ポリマーＡは、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、コポビドンおよびポビドンからなる群より選択される。
【０１０７】
一部の実施形態では、ベルパタスビルとポリマーＡとの重量比は、約５：１〜約１：５である。ある種の実施形態では、ベルパタスビルとポリマーＡとの重量比は、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３または約２：１〜約１：２である。一部の実施形態では、ベルパタスビルとポリマーＡとの重量比は、約５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：５、１：４、１：３、１：２、１：３、１：４または１：５である。特定の一実施形態では、ベルパタスビルとポリマーＡとの重量比は、約１：１である。別の特定の実施形態では、ベルパタスビルとポリマーＡとの重量比は、約１：２である。さらに別の特定の実施形態では、ベルパタスビルとポリマーＡとの重量比は、約２：１である。
【０１０８】
一部の実施形態では、ポリマーＡはコポビドンである。一実施形態では、ベルパタスビルとコポビドンとの重量比は、約５：１〜約１：５である。ある種の実施形態では、ベルパタスビルとコポビドンとの重量比は、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３または約２：１〜約１：２である。一部の実施形態では、ベルパタスビルとコポビドンとの重量比は、約５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：５、１：４、１：３、１：２、１：３、１：４または１：５である。特定の一実施形態では、ベルパタスビルとコポビドンとの重量比は、約１：１である。別の特定の実施形態では、ベルパタスビルとコポビドンとの重量比は、約１：２である。さらに別の特定の実施形態では、ベルパタスビルとコポビドンとの重量比は、約２：１である。
【０１０９】
ベルパタスビルを含む固体分散物は、本医薬組成物中に、治療有効量で存在することができる。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１％〜約５０％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物を含む。ある種の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１％〜約４０％ｗ／ｗ、約０．１％〜約３５％ｗ／ｗ、約０．５％〜約２５％ｗ／ｗ、約０．５％〜約２０％ｗ／ｗ、約０．５％〜約１５％ｗ／ｗまたは約０．５％〜約１０％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物を含む。さらなる実施形態では、本医薬組成物は、約０．１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗまたは約４５％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物を含む。一実施形態では、本医薬組成物は、約１６．７％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物を含む。別の実施形態では、本医薬組成物は、約１５．４％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物を含む。さらに別の実施形態では、本医薬組成物は、約１３．８％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物を含む。
【０１１０】
例示的な一実施形態では、本医薬組成物は、約１５．４％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物を含み、この場合、固体分散物は、約７．７％のベルパタスビルおよび約７．７％のポリマーＡを含む。一実施形態では、本医薬組成物は、約１５．４％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物を含み、この場合、固体分散物は、約７．７％のベルパタスビルおよび約７．７％のポリマーＡを含み、ポリマーＡはコポビドンである。
【０１１１】
以下に限定されないが、融解−押出成形、噴霧乾燥、凍結乾燥および溶液−蒸発を含めた、様々な技法が、固体分散物を調製するため、当技術分野において周知である。
【０１１２】
融解−押出成形法は、一般に、熱可塑性担体中に化合物を埋め込むことを含む。この混合物は高温および高圧で加工され、これにより、分子レベルでマトリクス中に化合物が分散して、固体溶液が形成される。押し出された物質は、カプセル剤、錠剤および経粘膜系を含めた、様々な剤形にさらに加工され得る。
【０１１３】
溶液−蒸発法は、一般に、好適な液体溶媒に化合物を溶解し、次いで、この溶液をポリマーの溶融物に直接、組み込むことを含み、次に、溶媒不含の透明なフィルムが残るまで、溶媒を蒸発させる。このフィルムは、一定重量になるまで、さらに乾燥させる。
【０１１４】
凍結乾燥法は、一般に、一般的な溶媒中に化合物および担体を共溶解し、凍結して昇華させ、凍結乾燥分子分散物を得ることを含む。
【０１１５】
噴霧乾燥法は、一般に、溶媒中で化合物およびポリマーを混合して、フィード溶液を得て、このフィード溶液を噴霧乾燥して、固体分散物を得ることを含む。
【０１１６】
一部の実施形態では、ベルパタスビルを含む固体分散物は、噴霧乾燥固体分散物である。ベルパタスビルの噴霧乾燥固体分散物は、湿式および乾式造粒製剤化などの他の製剤化手法と比べて、ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏでの性能、および製造可能性／スケーラビリティ（ｓｃａｌａｂｉｌｉｔｙ）の改善を提供する。
【０１１７】
したがって、一部の実施形態では、ベルパタスビルを含む固体分散物は、ａ）好適な溶媒中に、ポリマーＡにより形成したポリマーマトリクス内に分散されたベルパタスビル（非晶質遊離塩基として）を溶解することによりフィード溶液を調製するステップ、ｂ）この溶液を噴霧乾燥するステップ、およびｃ）ベルパタスビルの噴霧乾燥粒子を任意選択で二次乾燥して残留溶媒を除去するステップを含む噴霧乾燥プロセスにより製剤化される。噴霧乾燥プロセスのステップａ）に関しては、溶解度、ガラス転移温度、粘度および分子量などの、ベルパタスビルおよび／またはポリマーＡの特性に基づいて、適切な溶媒を選択することは、当業者の技量内である。許容される溶媒には、以下に限定されないが、水、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、塩素化溶媒、エタノール、ジクロロメタンおよびメタノールが含まれる。一部の実施形態では、溶媒は、エタノール、ジクロロメタンおよびメタノールからなる群より選択される。ある種の実施形態では、溶媒は、エタノールまたはメタノールである。一実施形態では、溶媒はエタノールである。
【０１１８】
ベルパタスビルおよびポリマーＡを溶媒により可溶化する際に、上で議論した噴霧乾燥プロセスのステップｂ）により、次に、この溶液を噴霧乾燥することができる。噴霧乾燥は、液体供給原料を液滴にして、加熱処理ガス流と共に乾燥チャンバ内に分散させて、溶媒除去を補助し、粉末生成物を生成させる、周知のプロセスである。好適な噴霧乾燥パラメータは、当技術分野で公知であり、噴霧乾燥するための適切なパラメータの選択は、当業者の知識の範囲内にある。例えば、目標とするフィードの濃度は、一般に、約１０〜約５０％であり、約２０％が目標であり、粘度は、約１〜約３００ｃＰ、または約１〜約８０ｃＰ、または約４〜６０ｃＰである。噴霧乾燥装置の入り口温度は、通常、約５０〜１９０℃である一方、出口温度は、約３０〜９０℃である。２種の流体ノズルおよび／または水圧ノズルを使用して、ベルパタスビルを噴霧乾燥することができる。２種の流体ノズルのガス流量は、約１〜１００ｋｇ／時とすることができ、水圧ノズルの流速は、約１５〜３００ｋｇ／時とすることができ、チャンバのガス流量は、約２５〜２５００ｋｇ／時とすることができる。噴霧乾燥した物質は、通常、一部の例では、約５００μｍ、約２００μｍ、約１５０μｍ、約１００μｍ、約５０μｍまたは約２５μｍ未満の粒子サイズ（Ｄ９０）を有する。追加的な例では、所望の場合、ミリングステップを使用して、粒子サイズをさらに小さくしてもよい。非晶質分散物を形成するための噴霧乾燥法および他の技法のさらなる説明は、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第６，７６３，６０７号、および米国特許公開第２００６−０１８９６３３号に提示されている。
【０１１９】
一部の実施形態では、ベルパタスビルを含む噴霧乾燥固体分散物は、約５００μｍ、約４５０μｍ、約４００μｍ、約３５０μｍ、約３００μｍ、約２５０μｍ、約２００μｍ、約１５０μｍ、約１００μｍ、約７５μｍ、約５０μｍまたは約２５μｍ未満の粒子サイズ（Ｄ９０）を有する。ある種の実施形態では、ベルパタスビルを含む噴霧乾燥固体分散物は、約１０μｍ〜約１５０μｍの範囲の粒子サイズ（Ｄ９０）を有する。
【０１２０】
上で議論した、噴霧乾燥ステップｂ）および任意選択の二次乾燥ステップｃ）による溶媒（例えば、エタノール）除去により、実施例において記載されている通り、噴霧乾燥チャンバに物質の蓄積なく、幅広い範囲の噴霧乾燥出口温度にわたって、高い収率をもたらす。実施例にやはり記載されている通り、ベルパタスビルは、エタノール性フィード溶液において、良好な化学安定性を実証した。
【０１２１】
Ｂ．  ソフォスブビル
ソフォスブビルは、非構造５Ｂ（ＮＳ５Ｂ）タンパク質の選択的阻害剤である（例えば、ソフォスブビルの合成を記載している、ＷＯ２０１０／１３２６０１および米国特許第７，９６４，５８０号を参照されたい）。ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、ＨＣＶの複製サイクルにおける鋳型として働く、一本鎖ウイルスＲＮＡから、二本鎖ＲＮＡを合成するために必要であり、したがって、ＨＣＶ複製複合体において、必須の構成成分と考えられている。（Ｋ．  Ｉｓｈｉら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（１９９９年）２９巻：１２２７〜１２３５頁；Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（１９９８年）２４９巻：１０８〜１１８頁）。ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害により、二本鎖ＨＣＶ  ＲＮＡの形成が妨げられ、したがって、ＨＣＶ特異的抗ウイルス治療法の開発に対する魅力的な手法を構成する。
【０１２２】
ソフォスブビルは、以下の化学構造：
【化２】
2019517492.tif 000004
を有する。既に議論した通り、ソフォスブビルの化学名は、（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートである。
【０１２３】
一実施形態では、本医薬組成物は、実質的に結晶形態にあるソフォスブビルを含む。ソフォスブビルの結晶形態（形態１〜８）、およびその調製方法は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第２０１０／０２９８２５７号、同第２０１１／０２５１１５２号および同第２０１５／０１７５６４６号に記載されている。ソフォスブビルの形態１〜８は、本明細書に開示されているＸＲＰＤ法（例えば、Ｃｕ−Ｋα照射を使用する回折計による）により測定される、以下の特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン２θ値を有する：
（ａ）７．５、９．６および１８．３  °２θ±０．２（形態１Ａ）、
（ｂ）５．０、７．３および１８．１  °２θ±０．２（形態１Ｂ）、
（ｃ）６．９、２４．７および２５．１  °２θ±０．２（形態２）、
（ｄ）１９．７、２０．６および２４．６  °２θ±０．２（形態３）、
（ｅ）５．０、６．８および２４．９  °２θ±０．２（形態４）、
（ｆ）５．２、６．６および１９．１  °２θ±０．２（形態５）、
（ｇ）６．１、２０．１および２０．８  °２θ±０．２（形態６）、
（ｈ）１２．６、１６．９および１７．３  °２θ±０．２（形態７）、および
（ｉ）８．６、９．２および１７．１  °２θ±０．２（形態８）。
米国特許公開第２０１０／０２９８２５７号および同第２０１１／０２５１１５２号に記載されている形態６は、例えば、食品医薬品局などによって、形態２と言及され得るものである。
【０１２４】
形態６および７は、代替として、本明細書において開示されている方法に従って測定すると、以下の特徴的なＸＲＰＤパターン２θ値によって特徴づけられる：
６．１および１２．７  °２θ±０．２（形態６）、および
１２．６および１３．５  ２θ±０．２（形態７）。
【０１２５】
本明細書に開示されている医薬組成物のために、特定の形態を有するソフォスブビルを選択することは、当業者の技量の範囲内にある。しかし、一部の実施形態では、本医薬組成物は、約６．１、８．２、１０．４、１２．７、１７．２、１７．７、１８．０、１８．８、１９．４、１９．８、２０．１、２０．８、２１．８および２３．３  °２θ±０．２（形態６）から選択される、少なくとも３つのＸＲＰＤ  ２θ反射を有する、実質的に結晶性のソフォスブビルを含む。別の実施形態では、本医薬組成物は、約６．１、２０．１および２０．８  °２θ±０．２（形態６）にＸＲＰＤ  ２θ反射を有する、実質的に結晶性のソフォスブビルを含む。さらに別の実施形態では、本医薬組成物は、約６．１および１２．７  °２θ±０．２にＸＲＰＤ  ２θ反射を有する、実質的に結晶性のソフォスブビルを含む。
【０１２６】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、約８．２、１０．５、１２．６、１３．５、１６．９、１７．０、１７．３、１９．５、２０．２、２１．０、２３．４および２７．３  °２θ±０．２（形態７）から選択される、少なくとも３つのＸＲＰＤ  ２θ反射（°２θ±０．２）を有する、実質的に結晶性のソフォスブビルを含む。別の実施形態では、本医薬組成物は、約１２．６、１６．９および１７．３  °２θ±０．２（形態７）にＸＲＰＤ  ２θ反射（°２θ±０．２）を有する、実質的に結晶性のソフォスブビルを含む。さらに別の実施形態では、本医薬組成物は、約１２．６および１３．５  °２θ±０．２にＸＲＰＤ  ２θ反射（°２θ±０．２）を有する実質的に結晶性のソフォスブビルを含む。
【０１２７】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、形態６および微量の形態７を有する、実質的に結晶性のソフォスブビルを含む。
【０１２８】
上に示されるように、実質的に結晶性のソフォスブビル（例えば、形態６および微量の形態７を有する）は、本医薬組成物中に、治療有効量で含まれ得る。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０％〜約８０％ｗ／ｗのソフォスブビルを含む。様々な実施形態では、本組成物は、約１５％〜約６５％ｗ／ｗ、約２０％〜約６０％ｗ／ｗ、約２５％〜約５５％ｗ／ｗ、約３０％〜約５０％ｗ／ｗまたは約３５％〜約４５％ｗ／ｗのソフォスブビルを含む。さらなる実施形態では、本医薬組成物は、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗまたは約７０％ｗ／ｗまたは約７５％ｗ／ｗを含む。一実施形態では、本医薬組成物は、約３３．３％ｗ／ｗのソフォスブビルを含む。別の実施形態では、本医薬組成物は、約２７．６％ｗ／ｗのソフォスブビルを含む。さらに別の実施形態では、本医薬組成物は、約３０．８％ｗ／ｗのソフォスブビルを含む。
【０１２９】
一部の実施形態では、ソフォスブビルの粒子サイズは、エアジェット式ふるい法により、１０００μｍおよび１４００μｍのふるい上に保持された質量により測定され得る。一実施形態では、ソフォスブビルの粒子サイズは、０〜４％の質量が１０００μｍのふるいに保持され、０〜３％の質量が１４００μｍのふるいに保持される範囲にある。
Ｃ．  ボクシラプレビル
【０１３０】
ボクシラプレビルは、汎遺伝子型５Ａ（ＮＳ５Ａ）プロテアーゼ阻害剤である（例えば、ボクシラプレビルの合成を記載している、ＷＯ２０１４／００８２８５および米国特許第９，２９６，７８２号を参照されたい）。ボクシラプレビルは、以下の化学構造：
【化３】
2019517492.tif 000005
を有する。ボクシラプレビルの化学名は、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−［（１−メチルシクロプロパンスルホニル）カルバモイル］シクロプロピル｝−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドである。
【０１３１】
ボクシラプレビルは、遊離酸形態、結晶形態、それらの塩、それらの水和物、それらの溶媒和物および非晶質形態を含めた、様々な形態のいずれか１つを有することができる。ボクシラプレビルの様々な形態、および前記形態を作製する方法は、それらの両方が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２０１５／１００１４４Ａ１および米国特許出願公開第２０１５／０１７５６２５  Ａ１号に記載されている。非晶質バージョンのための出発材料として働くことができる、ボクシラプレビルの結晶形態Ｉ〜ＸＸＩは、本明細書に開示されているＸＲＰＤ法（例えば、Ｃｕ−Ｋα照射を使用する回折計による）により測定すると、以下の特徴的なＸＲＰＤパターン２θ値を有する：
（ａ）８．６、１１．１および１５．５  °２θ±０．２（形態Ｉ、エタノール溶媒和物）、
（ｂ）８．７、１３．０および１７．４  °２θ±０．２（形態ＩＩ、酢酸エチル溶媒和物）、
（ｃ）１１．１、１２．８および１９．７  °２θ±０．２（形態ＩＩＩ、イソプロパノール溶媒和物）、
（ｄ）８．７、８．９および１６．０  °２θ±０．２（形態ＩＶ、脱水物）、
（ｅ）６．２、１２．４および１９．６  °２θ±０．２（形態Ｖ、メタノール溶媒和物）、
（ｆ）１４．６、１５．４および２０．０  °２θ±０．２（形態ＶＩ、無水物）、
（ｇ）６．５、８．５および１８．７  °２θ±０．２（形態ＶＩＩ、無水物）、
（ｈ）７．８、８．２および２０．２  °２θ±０．２（形態ＶＩＩＩ、無水物）、
（ｉ）６．１、９．５および１９．４  ９±０．２（形態ＩＸ、無水物）、
（ｊ）８．０、１９．０および２０．４±０．２（形態Ｘ、ヘミ水和物）、
（ｋ）１１．０、１３．９および２０．９±０．２（形態ＸＩ、二水和物）、
（ｌ）１２．４、１４．６および１９．３±０．２（形態ＸＩＩ、四水和物）、
（ｍ）８．５、１１．０および１５．４±０．２（形態ＸＩＩＩ、酢酸イソプロピル溶媒和物）、
（ｎ）１１．２、１５．７および１７．９±０．２（形態ＸＩＶ、テトラヒドロフラン溶媒和物）、
（ｏ）９．７、１１．０および１５．５±０．２（形態ＸＶ、２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物）、
（ｐ）５．８、７．８および１８．８±０．２（形態ＸＶＩ、トルエン溶媒和物）、
（ｑ）７．９、１８．９および２０．３±０．２（形態ＸＶＩＩ、トルエン溶媒和物）、
（ｒ）５．６、６．４および７．５±０．２（形態ＸＶＩＩＩ、ｔｅｒｔブチルエーテル溶媒和物）、
（ｓ）１１．１、１５．５および１９．８±０．２（形態ＸＩＸ、ｔｅｒｔブチルエーテル溶媒和物）、
（ｔ）１１．９、１４．５および１９．１±０．２（形態ＸＸ、ジメチルアセトアミド溶媒和物）、および
（ｕ）１１．７、１２．２および１４．４±０．２（形態ＸＸＩ、ジメチルホルムアミド溶媒和物）。
本明細書に開示されている医薬組成物のために、特定の形態を有するボクシラプレビルを選択することは、当業者の技量の範囲内にある。
【０１３２】
一実施形態では、本医薬組成物は、非晶質遊離酸形態を有するボクシラプレビルを含む。
【０１３３】
ボクシラプレビルは、本医薬組成物中に、治療有効量で存在することができる。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１％〜約５０％ｗ／ｗのボクシラプレビルを含む。ある種の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１％〜約４０％ｗ／ｗ、約０．１％〜約３５％ｗ／ｗ、約０．５％〜約２５％ｗ／ｗ、約０．５％〜約２０％ｗ／ｗ、約０．５％〜約１５％ｗ／ｗまたは約０．５％〜約１０％ｗ／ｗのボクシラプレビルを含む。さらなる実施形態では、本医薬組成物は、約０．１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗまたは約４５％ｗ／ｗのボクシラプレビルを含む。一実施形態では、本医薬組成物は、約１６．７％ｗ／ｗのボクシラプレビルを含む。別の実施形態では、本医薬組成物は、約１５．４％ｗ／ｗのボクシラプレビルを含む。さらに別の実施形態では、本医薬組成物は、約１３．８％ｗ／ｗのボクシラプレビルを含む。
【０１３４】
一部の実施形態では、本医薬組成物中、有効量のボクシラプレビルは、有効量のベルパタスビルと同じである。他の実施形態では、本医薬組成物中、有効量のボクシラプレビルは、有効量のベルパタスビルと異なる。
【０１３５】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、薬学的に許容されるポリマー（ポリマーＢと呼ぶ）によって形成されるポリマーマトリクス内に分散した固体分散物として製剤化したボクシラプレビルを含む。固体分散物の出発材料は、上に記載されている形態（例えば、遊離塩基、結晶、塩、水和物、溶媒和物、非晶質など）のいずれかを有する、ボクシラプレビルを含むことができる。一実施形態では、出発材料は、ボクシラプレビルを酢酸エチル溶媒和物（形態ＩＩ）として含むことができる。
【０１３６】
様々な実施形態では、固体分散物は、遊離酸形態を有するボクシラプレビルを含む。別の実施形態では、本医薬組成物は、ボクシラプレビル（形態ＶＩ）を含む。さらに別の実施形態では、本医薬組成物は、ボクシラプレビル（形態ＶＩＩＩ）を含む。さらなる実施形態では、本医薬組成物は、実質的に非晶質の形態を有するボクシラプレビルを含む。一部の実施形態では、本固体分散物は、非晶質遊離酸形態を有するボクシラプレビルを含む。
【０１３７】
ボクシラプレビルを含む固体分散物のためのポリマーＢの選択は、溶液中のボクシラプレビルの安定性および物理的特徴に基づく。ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））およびコポビドンの固体分散物はどちらも、適切な安定性および物理的特徴を示した。したがって、一部の実施形態では、ポリマーＢは、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））またはコポビドンである。一実施形態では、ポリマーＢは、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））である。別の実施形態では、ポリマーＢはコポビドンである。
【０１３８】
一実施形態では、ポリマーＢは親水性である。親水性ポリマーの非限定例には、多糖、ポリペプチド、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、コポビドン、ヒプロメロース、ピロキシリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコールおよびメタクリル酸コポリマーが含まれる。
【０１３９】
別の実施形態では、ポリマーＢは、非イオン性である。非イオン性ポリマーは、溶解度実験のスクリーニングにおいて有益性を示した。非イオン性ポリマーの非限定例には、ヒプロメロース、コポビドン、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ピロキシリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））が含まれる。
【０１４０】
さらに別の実施形態では、ポリマーＢは、イオン性である。イオン性ポリマーの非限定例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロースおよびメタクリル酸コポリマーが含まれる。
【０１４１】
さらなる実施形態では、ポリマーＢは、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、コポビドンおよびポビドンからなる群より選択される。
【０１４２】
一部の実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物中のポリマーＢは、ベルパタスビルを含む固体分散物中のポリマーＡと同じである。他の実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物中のポリマーＢは、ベルパタスビルを含む固体分散物中のポリマーＡとは異なる。
【０１４３】
一部の実施形態では、ボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比は、約５：１〜約１：５である。ある種の実施形態では、ボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比は、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３または約２：１〜約１：２である。一部の実施形態では、ボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比は、約５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：５、１：４、１：３、１：２、１：３、１：４または１：５である。特定の一実施形態では、ボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比は、約１：１である。別の特定の実施形態では、ボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比は、約１：２である。別のさらなる特定の実施形態では、ボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比は、約２：１である。
【０１４４】
一部の実施形態では、ポリマーＢはコポビドンである。一部の実施形態では、ボクシラプレビルとコポビドンとの重量比は、約５：１〜約１：５である。ある種の実施形態では、ボクシラプレビルとコポビドンとの重量比は、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３または約２：１〜約１：２である。一部の実施形態では、ボクシラプレビルとコポビドンとの重量比は、約５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：５、１：４、１：３、１：２、１：３、１：４または１：５である。特定の一実施形態では、ボクシラプレビルとコポビドンとの重量比は、約１：１である。別の特定の実施形態では、ボクシラプレビルとコポビドンとの重量比は、約１：２である。さらに別の特定の実施形態では、ボクシラプレビルとコポビドンとの重量比は、約２：１である。
【０１４５】
一部の実施形態では、ボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比は、ベルパタスビルとポリマーＡとの重量比と同じである。他の実施形態では、ボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比は、ベルパタスビルとポリマーＡとの重量比とは異なる。
【０１４６】
ボクシラプレビルを含む固体分散物は、医薬組成物中に、治療有効量で存在することができる。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１％〜約５０％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。ある種の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１％〜約４０％ｗ／ｗ、約０．１％〜約３５％ｗ／ｗ、約０．５％〜約２５％ｗ／ｗ、約０．５％〜約２０％ｗ／ｗ、約０．５％〜約１５％ｗ／ｗまたは約０．５％〜約１０％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。さらなる実施形態では、本医薬組成物は、約０．１％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗまたは約４５％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。一実施形態では、本医薬組成物は、約１６．７％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。別の実施形態では、本医薬組成物は、約１５．４％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。さらに別の実施形態では、本医薬組成物は、約１３．８％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。
【０１４７】
一実施形態では、本医薬組成物は、約１５．４％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含み、この場合、固体分散物は、約７．７％のボクシラプレビルおよび約７．７％のポリマーＢを含む。一実施形態では、本医薬組成物は、約１５．４％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含み、この場合、固体分散物は、約７．７％のボクシラプレビルおよび約７．７％のポリマーＢを含み、ポリマーＢはコポビドンである。
【０１４８】
一部の実施形態では、本医薬組成物中、有効量の、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、有効量の、ベルパタスビルを含む固体分散物と同じである。他の実施形態では、本医薬組成物中、有効量の、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、有効量の、ベルパタスビルを含む固体分散物とは異なる。
【０１４９】
一部の実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、当技術分野で公知の技法、および本明細書において開示されている技法に従って噴霧乾燥され得る。特定の実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、一部の実施形態では、ａ）好適な溶媒中に、ポリマーＢにより形成されるポリマーマトリクス内に分散されたボクシラプレビル（その結晶性酢酸エチル溶媒和物として）を溶解することによりフィード溶液を調製するステップ、ｂ）この溶液を噴霧乾燥するステップ、およびｃ）ボクシラプレビルの噴霧乾燥粒子を任意選択で二次乾燥して、残留溶媒を除去するステップを含む噴霧乾燥プロセスにより製剤化される。
【０１５０】
噴霧乾燥プロセスのステップａ）に関しては、溶解度、ガラス転移温度、粘度および分子量などの、ボクシラプレビルおよび／またはポリマーＢの特性に基づいて、適切な溶媒を選択することは、当業者の技量内である。許容される溶媒には、以下に限定されないが、水、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、塩素化溶媒、エタノール、ジクロロメタンおよびメタノールが含まれる。一部の実施形態では、溶媒は、アセトン、エタノール、ジクロロメタンおよびメタノールからなる群より選択される。ある種の実施形態では、溶媒は、アセトンまたはジクロロメタンである。一実施形態では、溶媒はアセトンである。
【０１５１】
ボクシラプレビルおよびポリマーＢを溶媒により可溶化する際に、上で議論した噴霧乾燥プロセスのステップｂ）により、次に、例えば、フィード溶液を液滴に噴霧化するノズルによって、乾燥チャンバにフィード溶液をポンプ注入し、同時に、加熱ガスを導入して溶媒を除去して、固体粒子を生成させることにより、溶液を噴霧乾燥することができる。
【０１５２】
一部の実施形態では、ボクシラプレビルを含む噴霧乾燥固体分散物は、約５００μｍ、約４５０μｍ、約４００μｍ、約３５０μｍ、約３００μｍ、約２５０μｍ、約２００μｍ、約１５０μｍ、約１００μｍ、約７５μｍ、約５０μｍまたは約２５μｍ未満の粒子サイズ（Ｄ９０）を有する。ある種の実施形態では、ベルパタスビルを含む噴霧乾燥固体分散物は、約１０μｍ〜約１５０μｍの範囲の粒子サイズ（Ｄ９０）を有する。
【０１５３】
上で議論した、噴霧乾燥ステップｂ）および任意選択の二次乾燥ステップｃ）による、溶媒（例えば、エタノール）除去により、実施例において記載されている通り、噴霧乾燥チャンバに物質の蓄積なく、幅広い範囲の噴霧乾燥出口温度にわたって、高い収率をもたらす。実施例にやはり記載されている通り、ボクシラプレビルは、アセトンフィード溶液中で、良好な化学安定性を示した。
【０１５４】
以前に示した通り、一部の実施形態では、本医薬組成物は、有効量の、３種の活性成分、すなわち、ベルパタスビル（または、ベルパタスビルを含む固体分散物）、ソフォスブビル、およびボクシラプレビル（またはボクシラプレビルを含む固体分散物）をそれぞれ含む。このような実施形態では、ベルパタスビルは、実質的に非晶質であってもよく、ソフォスブビルは、実質的に結晶性であってもよく、ボクシラプレビルは実質的に非晶質であってもよい。
【０１５５】
他の実施形態では、本開示は、実質的に非晶質のボクシラプレビル、またはボクシラプレビルを含む固体分散物を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、ボクシラプレビルは、実質的に非晶質の遊離酸形態を有する。一部の実施形態では、本医薬組成物は、単一活性成分として、約０．１％〜約５０％ｗ／ｗのボクシラプレビルを含む。ある種の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１％〜約４０％ｗ／ｗ、約０．１％〜約３５％ｗ／ｗ、約０．５％〜約２５％ｗ／ｗ、約０．５％〜約２０％ｗ／ｗ、約０．５％〜約１５％ｗ／ｗまたは約０．５％〜約１０％ｗ／ｗのボクシラプレビルを単一活性成分として含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０％ｗ／ｗのボクシラプレビルを単一活性成分として含む。
【０１５６】
本医薬組成物がボクシラプレビルを単一活性成分として含む別の実施形態では、ボクシラプレビルは、薬学的に許容されるポリマー（例えば、本明細書において開示されているポリマーＢ）によって形成されるポリマーマトリクス内に分散した固体分散物として存在し得る。一部の実施形態では、このような固体分散物は、実質的に非晶質の遊離酸形態を有するボクシラプレビルを含むことができる。一部の実施形態では、固体分散物中のボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比は、約１：５〜約５：１である。一部の実施形態では、固体分散物中のボクシラプレビルとポリマーとの重量比は、約１：１である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、単一活性成分として、約０．１％〜約５０％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルの固体分散物を含む。ある種の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１％〜約４０％ｗ／ｗ、約０．１％〜約３５％ｗ／ｗ、約０．５％〜約２５％ｗ／ｗ、約０．５％〜約２０％ｗ／ｗ、約０．５％〜約１５％ｗ／ｗまたは約０．５％〜約１０％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルの固体分散物を単一活性成分として含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約２０％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルの固体分散物を単一活性成分として含む。
【０１５７】
Ｄ．  賦形剤
上で議論した通り、本明細書に開示されている医薬組成物は、有効量のベルパタスビル（またはベルパタスビルを含む固体分散物）、および有効量のソフォスブビルおよび有効量のボクシラプレビル（またはボクシラプレビルを含む固体分散物）を含むことができ、ベルパタスビルは実質的に非晶質であり、ソフォスブビルは実質的に結晶性であり、ボクシラプレビルは実質的に非晶質である。本明細書に開示されている医薬組成物は、希釈剤、結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤およびそれらの組み合わせなどの、薬学的賦形剤をさらに含むことができる。このような組成物は、薬学分野において周知の方法で調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ  第１７版（１９８５年）、およびＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．  第３版（Ｇ．Ｓ．ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ（編）を参照されたい）。
【０１５８】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、脱水リン酸水素カルシウム、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸三カルシウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、希釈剤を含む。
【０１５９】
一実施形態では、本医薬組成物は、約０〜約４５％ｗ／ｗ、約５〜約４０％ｗ／ｗ、約５〜約３５％ｗ／ｗ、約５〜約２５％ｗ／ｗまたは約１０〜約２０％ｗ／ｗの範囲の量のラクトース一水和物を含む。具体的な実施形態では、ラクトース一水和物は、約０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗまたは約４５％ｗ／ｗで、医薬組成物中に存在する。例示的な一実施形態では、ラクトース一水和物は、約５．４％ｗ／ｗで、医薬組成物中に存在する。別の例示的な一実施形態では、ラクトース一水和物は、約６．４％ｗ／ｗで、医薬組成物中に存在する。さらに別の実施形態では、ラクトース一水和物は、約７．９％ｗ／ｗで、医薬組成物中に存在する。さらに例示的な実施形態では、ラクトース一水和物は、約９％ｗ／ｗで、医薬組成物中に存在する。さらに例示的な実施形態では、ラクトース一水和物は、約１２．２％ｗ／ｗで、医薬組成物中に存在する。別の例示的な一実施形態では、ラクトース一水和物は、約１２．８％ｗ／ｗで、医薬組成物中に存在する。
【０１６０】
別の実施形態では、本医薬組成物は、約０〜約４５％ｗ／ｗ、約５〜約４０％ｗ／ｗ、約５〜約３５％ｗ／ｗ、約５〜約２５％ｗ／ｗまたは約１０〜約２０％ｗ／ｗの範囲の量の微結晶性セルロースを含む。具体的な実施形態では、ラクトース一水和物は、約０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗまたは約４５％ｗ／ｗで、医薬組成物中に存在する。例示的な一実施形態では、微結晶性セルロースは、約１５．４２％ｗ／ｗで、医薬組成物中に存在する。別の例示的な実施形態では、微結晶性セルロースは、約１６．４％ｗ／ｗで、医薬組成物中に存在する。さらに別の実施形態では、微結晶性セルロースは、約１７．９％ｗ／ｗで、医薬組成物中に存在する。さらに例示的な実施形態では、微結晶性セルロースは、約１９％ｗ／ｗで、医薬組成物中に存在する。さらに例示的な実施形態では、微結晶性セルロースは、約２２．２％ｗ／ｗで、医薬組成物中に存在する。別の例示的な一実施形態では、微結晶性セルロースは、約２２．８％ｗ／ｗで、医薬組成物中に存在する。
【０１６１】
さらに別の実施形態では、本医薬組成物は、約０〜約４５％ｗ／ｗ、約５〜約４０％ｗ／ｗ、約５〜約３５％ｗ／ｗ、約５〜約２５％ｗ／ｗまたは約１０〜約２０％ｗ／ｗの範囲の量で、ラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの混合物を含む。具体的な実施形態では、ラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの混合物は、約０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗまたは約４５％ｗ／ｗで、医薬組成物中に存在する。追加的な実施形態では、混合物中のラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの重量比は、約２：１〜１：２の範囲にある。例示的な一実施形態では、混合物中のラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの重量比は、約１：１である。
【０１６２】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、変性トウモロコシデンプン、ポビドン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される崩壊剤を含む。
【０１６３】
一実施形態では、本医薬組成物は、約１〜約２０％ｗ／ｗ、約１〜約１５％ｗ／ｗ、約１〜約１０％ｗ／ｗ、約５〜約１０％ｗ／ｗ、約１〜約８％ｗ／ｗまたは約２〜約８％ｗ／ｗの範囲の量のクロスカルメロースナトリウムを含む。具体的な実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、約１％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗまたは約１５％ｗ／ｗの量で、医薬組成物中に存在する。例示的な一実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、約２．５％ｗ／ｗの量で、医薬組成物中に存在する。別の例示的な実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、約５．５％ｗ／ｗの量で、医薬組成物中に存在する。さらに別の例示的な実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、約８％ｗ／ｗの量で、医薬組成物中に存在する。
【０１６４】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン、デンプン誘導体およびそれらの組み合わせからなる群より選択される流動促進剤を含む。
【０１６５】
一実施形態では、本医薬組成物は、約０〜約５％ｗ／ｗ、約０．１〜約４．５％ｗ／ｗ、約０．１〜約４％ｗ／ｗ、約０．５〜約５．０％ｗ／ｗ、約０．５〜約３％ｗ／ｗ、約０．５〜約２％ｗ／ｗまたは約０．５〜約１．５％ｗ／ｗの範囲の量のコロイド状二酸化ケイ素を含む。具体的な実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素は、約０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．７５％ｗ／ｗ、約１．２５％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗまたは約２％ｗ／ｗの量で存在する。例示的な一実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素は、約１％ｗ／ｗの量で、医薬組成物中に存在する。
【０１６６】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される滑沢剤を含む。
【０１６７】
一実施形態では、本医薬組成物は、約０〜約３％ｗ／ｗ、約０．１〜約２．５％ｗ／ｗ、約０．５〜約３％ｗ／ｗ、約０．５〜約２．５％ｗ／ｗ、約０．５〜約２％ｗ／ｗ、約１〜約３％ｗ／ｗまたは約１〜約２％ｗ／ｗの範囲の量のステアリン酸マグネシウムを含む。具体的な実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約０．１％、約０．５％ｗ／ｗ、約０．７５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗまたは約３％ｗ／ｗの量で、医薬組成物中に存在する。例示的な一実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約０．７５％ｗ／ｗの量で、医薬組成物中に存在する。
【０１６８】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、ａ）約２０〜約４０％ｗ／ｗのソフォスブビル、ｂ）約１０〜約３０％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物、およびｃ）約１０〜約３０％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、ｄ）約５〜約２５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｅ）約５〜約１５％ｗ／ｗのラクトース一水和物、ｆ）約１〜約１５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、ｇ）約０．５〜約３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムおよびｈ）約０．５〜約３％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【０１６９】
一実施形態では、本医薬組成物は、ａ）約３０．８％ｗ／ｗのソフォスブビル、ｂ）約１５．４％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物、およびｃ）約１５．４％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。一実施形態では、ベルパタスビルを含む固体分散物は、ベルパタスビルとポリマーＡ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ベルパタスビルは約７．７％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＡは、約７．７％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、ボクシラプレビルとポリマーＢ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ボクシラプレビルは約７．７％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＢは、約７．７％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、本医薬組成物は、ｄ）約１９％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｅ）約９％ｗ／ｗのラクトース一水和物、ｆ）約８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、ｇ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムおよびｈ）約１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【０１７０】
別の実施形態では、本医薬組成物は、ａ）約３３．３％ｗ／ｗのソフォスブビル、ｂ）約１６．７％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物、およびｃ）約１６．７％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。一実施形態では、ベルパタスビルを含む固体分散物は、ベルパタスビルとポリマーＡ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ベルパタスビルは約８．３５％ｗ／ｗで存在し、ポリマーは、約８．３５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、ボクシラプレビルとポリマーＢ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ボクシラプレビルは約８．３５％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＢは、約８．３５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、本医薬組成物は、ｄ）約１６．４％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｅ）約６．４％ｗ／ｗのラクトース一水和物、ｆ）約８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、ｇ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムおよびｈ）約１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【０１７１】
さらに別の実施形態では、本医薬組成物は、ａ）約３３．３％ｗ／ｗのソフォスブビル、ｂ）約１６．７％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物、およびｃ）約１６．７％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。一実施形態では、ベルパタスビルを含む固体分散物は、ベルパタスビルとポリマーＡ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ベルパタスビルは約８．３５％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＡは、約８．３５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、ボクシラプレビルとポリマーＢ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ボクシラプレビルは約８．３５％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＢは、約８．３５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、本医薬組成物は、ｄ）約１０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｅ）約１２．８％ｗ／ｗのラクトース一水和物、ｆ）約８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、ｇ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムおよびｈ）約１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【０１７２】
さらに別の実施形態では、本医薬組成物は、ａ）約３３．３％ｗ／ｗのソフォスブビル、ｂ）約１６．７％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物、およびｃ）約１６．７％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。一実施形態では、ベルパタスビルを含む固体分散物は、ベルパタスビルとポリマーＡ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ベルパタスビルは約８．３５％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＡは、約８．３５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、ボクシラプレビルとポリマーＢ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ボクシラプレビルは約８．３５％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＢは、約８．３５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、本医薬組成物は、ｄ）約２２．８％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｅ）約８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、ｇ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムおよびｈ）約１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【０１７３】
さらなる実施形態では、本医薬組成物は、ａ）約３３．３％ｗ／ｗのソフォスブビル、ｂ）約１６．７％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物、およびｃ）約１６．７％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。一実施形態では、ベルパタスビルを含む固体分散物は、ベルパタスビルとポリマーＡ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ベルパタスビルは約８．３５％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＡは、約８．３５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、ボクシラプレビルとポリマーＢ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ボクシラプレビルは約８．３５％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＢは、約８．３５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、本医薬組成物は、ｄ）約１７．９％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｅ）約７．９％ｗ／ｗのラクトース一水和物、ｆ）約５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、ｇ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムおよびｈ）約１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【０１７４】
追加的な実施形態では、本医薬組成物は、ａ）約３３．３％ｗ／ｗのソフォスブビル、ｂ）約１６．７％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物、およびｃ）約１６．７％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。一実施形態では、ベルパタスビルを含む固体分散物は、ベルパタスビルとポリマーＡ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ベルパタスビルは約８．３５％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＡは、約８．３５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、ボクシラプレビルとポリマーＢ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ボクシラプレビルは約８．３５％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＢは、約８．３５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、本医薬組成物は、ｄ）約１５．４％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｅ）約５．４％ｗ／ｗのラクトース一水和物、ｆ）約１０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、ｇ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムおよびｈ）約１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【０１７５】
別の実施形態では、本医薬組成物は、ａ）約２７．６％ｗ／ｗのソフォスブビル、ｂ）約１３．８％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物、およびｃ）約１３．８％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。一実施形態では、ベルパタスビルを含む固体分散物は、ベルパタスビルとポリマーＡ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ベルパタスビルは約６．９％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＡは、約６．９％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、ボクシラプレビルとポリマーＢ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ボクシラプレビルは約６．９％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＢは、約６．９％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、本医薬組成物は、ｄ）約２２．２％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｅ）約１２．２％ｗ／ｗのラクトース一水和物、ｆ）約８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、ｇ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムおよびｈ）約１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【０１７６】
さらに別の実施形態では、本医薬組成物は、約２０．０％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルの固体分散物を含むことができる。一実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、ボクシラプレビルとポリマーＢ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ボクシラプレビルは約１０％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＢは、約１０％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、本医薬組成物は、ｄ）約３４．７５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｅ）約３４．７５％ｗ／ｗのラクトース一水和物、ｆ）約８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、ｇ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムおよびｈ）約１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【０１７７】
３．  投与形式
本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば直腸、口内、鼻内および経皮経路を含めた様々な方法により、動脈内注射により、静脈内、腹腔内、非経口的に、筋肉内、皮下、経口的に、局所的に、吸入剤としてまたはステント、例えば、すなわち動脈に挿入される円筒形ポリマーなどの含浸もしくはコーティングデバイスにより、単回用量または複数回用量のどちらかで投与され得る。
【０１７８】
投与するための形式の１つは、例えば、注射による、非経口である。本明細書に記載されている医薬組成物が注射によって投与するために組み込まれ得る形態は、例えば、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油またはピーナッツ油を含む水性もしくは油性懸濁物、またはエマルション、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロースまたは滅菌水溶液、および類似の薬学的ビヒクルを含む。
【０１７９】
投与の別の形式は、吸入によるものである。吸入または送気用の組成物は、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物、および粉末中の溶液および懸濁物を含むことができる。液体または固形組成物は、本明細書に記載されている、好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。一部の実施形態では、本組成物は、局所作用または全身作用のために、経口により、または経鼻気道経路により投与される。他の実施形態では、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧されてもよい。噴霧化溶液は、噴霧用デバイスから直接、吸入されてもよく、または噴霧用デバイスは、顔面マスク、または断続的陽圧呼吸機器（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｂｒｅａｔｈｉｎｇ  ｍａｃｈｉｎｅ）に取り付けられてもよい。溶液、懸濁物または粉末組成物を、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは、経口的にまたは経鼻的に投与されてもよい。
【０１８０】
一部の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、経口的に投与されてもよい。投与は、例えば、錠剤、カプセル剤または腸溶コート錠剤によるものであってもよい。本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物を含む固形医薬組成物を作製する際に、活性成分は、賦形剤により通常、通常、希釈される、および／またはカプセル、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、紙または他の容器の形態とすることができるような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、固体物質、半固体物質または液体物質の形態とすることができ、これらは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁物、エマルション、溶液、シロップ剤、エアゾール剤（固体として、または液体媒体中で）、軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、注射用滅菌溶液および滅菌包装散剤の形態とすることができる。
【０１８１】
錠剤などの固形医薬組成物を調製するため、主要な活性成分は、薬学的賦形剤と混合されて、本明細書において記載されている化合物の均質な混合物を含有する固形の事前製剤化組成物を形成することができる。均質なものとしてのこれらの事前製剤化組成物を指す場合、活性成分は、組成物全体に均一に分散することができ、したがって、この組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に分割することができる。
【０１８２】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物および共製剤は、当技術分野で公知の手順を用いることにより、被験体に投与した後に、活性成分の迅速放出、持続放出または遅延放出をもたらすよう製剤化され得る。「持続放出製剤」は、長時間にわたり、身体内で治療剤をゆっくりと放出するよう設計されている製剤である一方、「即時放出製剤」は、短期間にわたり、身体内で治療剤を迅速に放出するよう設計される製剤である。一部の場合、即時放出製剤は、治療剤が、身体内の所望の標的（例えば、胃）に到達した時だけ放出されるよう、コーティングされていてもよい。
【０１８３】
本明細書に開示されている医薬組成物が、錠剤または丸剤に製剤化される一部の実施形態では、錠剤または丸剤は、延長／持続作用という利点をもたらす剤形を得るか、または胃の酸条件から保護するためにコーティングされていてもよいか、または他の方法で調合されていてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、単独でまたはワックスと共に用いられるモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を含むことができる。さらに、錠剤または丸剤は、内側投薬用および外側投薬用の構成成分を含むことができ、後者の外側投薬用の構成成分は、前者の内側投薬用の構成成分の上のエンベロープの形態にある。２種の構成成分は、胃における崩壊に耐性を示すよう働き、内側構成成分が十二指腸まで無傷のまま通過するか、または放出が遅延されることを可能にする腸溶層により分離され得る。腸溶層またはコーティングに様々な物質を使用することができ、このような物質は、いくつかのポリマー酸、およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質との混合物を含む。
【０１８４】
本明細書に開示されている医薬組成物が錠剤または丸剤に製剤化される一部の実施形態では、錠剤または丸剤は、即時放出のためにコーティングされ得るか、または他の方法で調合され得る。
【０１８５】
本明細書に開示されている医薬組成物が錠剤または丸剤に製剤化される一部の実施形態では、錠剤または丸剤は、光分解を制限するよう構成されているフィルムコーティングを有してもよい。好適なフィルムコーティングは、商業的に利用可能な調製の慣例的な手順のスクリーニングによって選択することができる。一実施形態では、フィルムコーティングは、ポリビニルアルコールをベースとするコーティングを含む。別の実施形態では、フィルムコーティングは、二酸化チタン、ポリエチレングリコールおよびタルクのうちの１つまたは複数のものもと組み合わせた、ポリビニルアルコールを含む。さらに別の実施形態では、フィルムコーティングは、約３．０％ｗ／ｗで、医薬組成物中に存在する。
【０１８６】
一部の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、単層錠剤として製剤化することができる。このような単層錠剤は、単一の均一層で共混合された活性成分（すなわち、ベルパタスビル、ソフォスブビルおよびボクシラプレビル）を一般に含むことができる。単層錠剤を作製するための例示的な方法には、以下に限定されないが、共乾式造粒および二成分造粒（ｂｉ−ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）が含まれる。本明細書に開示されている医薬組成物の共乾式造粒は、すべての活性成分（すなわち、ベルパタスビル、ソフォスブビル、およびボクシラプレビル）および賦形剤を一緒にした乾式造粒を含む。本明細書に開示されている医薬組成物の二成分造粒は、（ｉ）活性成分（例えば、ソフォスブビルとベルパタスビルまたはソフォスブビルとボクシラプレビル）の２種と賦形剤とを一緒に共乾式造粒して、顆粒Ａを形成すること、（ｉｉ）第３の活性成分（例えば、それぞれボクシラプレビルまたはベルパタスビル）と賦形剤とを乾式造粒して、顆粒Ｂを形成すること、および（ｉｉｉ）顆粒Ａと顆粒Ｂとを一緒に混合／ブレンドすることを含む多段ステッププロセスである。
【０１８７】
一部の実施形態では、錠剤は、有効量の実質的に非晶質であるベルパタスビル、有効量の実質的に結晶性のソフォスブビル、有効量の実質的に非晶質のボクシラプレビル、本明細書において開示されている希釈剤、本明細書において開示されている崩壊剤、本明細書において開示されている滑沢剤、本明細書において開示されている流動促進剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【０１８８】
一実施形態では、錠剤は、
有効量の実質的に非晶質であるベルパタスビル、有効量の実質的に結晶性であるソフォスブビル、有効量の実質的に非晶質であるボクシラプレビル、本明細書において開示されている希釈剤、本明細書において開示されている崩壊剤、本明細書において開示されている滑沢剤、および本明細書において開示されている流動促進剤を含む顆粒内構成成分、ならびに
本明細書において開示されている希釈剤、本明細書において開示されている崩壊剤、および本明細書において開示されている滑沢剤を含む顆粒外構成成分
を含む。
【０１８９】
一実施形態では、錠剤中の顆粒内希釈剤および顆粒外希釈剤は、同一であってもよい。一実施形態では、錠剤中の顆粒内希釈剤および顆粒外希釈剤は、異なっていてもよい。一実施形態では、錠剤中の顆粒内崩壊剤および顆粒外崩壊剤は、同一であってもよい。一実施形態では、錠剤中の顆粒内崩壊剤および顆粒外崩壊剤は、異なっていてもよい。一実施形態では、錠剤中の顆粒内滑沢剤および顆粒外滑沢剤は、同一であってもよい。一実施形態では、錠剤中の顆粒内滑沢剤および顆粒外滑沢剤は、異なっていてもよい。
【０１９０】
一部の実施形態では、錠剤は、ａ）約２０〜約４０％ｗ／ｗのソフォスブビル、ｂ）約１０〜約３０％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物、およびｃ）約１０〜約３０％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。一部の実施形態では、錠剤は、ｄ）約５〜約２５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｅ）約５〜約１５％ｗ／ｗのラクトース一水和物、ｆ）約１〜約１５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、ｇ）約０．５〜約３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムおよびｈ）約０．５〜約３％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【０１９１】
一実施形態では、錠剤は、ａ）約３０．８％ｗ／ｗのソフォスブビル、ｂ）約１５．４％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物、およびｃ）約１５．４％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。一実施形態では、ベルパタスビルを含む固体分散物は、ベルパタスビルとポリマーＡ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ベルパタスビルは約７．７％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＡは、約７．７％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、ボクシラプレビルとポリマーＢ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ボクシラプレビルは約７．７％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＢは、約７．７％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、錠剤は、ｄ）約１９％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｅ）約９％ｗ／ｗのラクトース一水和物、ｆ）約８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、ｇ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムおよびｈ）約１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【０１９２】
別の実施形態では、錠剤は、ａ）約３３．３％ｗ／ｗのソフォスブビル、ｂ）約１６．７％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物、およびｃ）約１６．７％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。一実施形態では、ベルパタスビルを含む固体分散物は、ベルパタスビルとポリマーＡ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ベルパタスビルは約８．３５％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＡは、約８．３５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、ボクシラプレビルとポリマーＢ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ボクシラプレビルは約８．３５％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＢは、約８．３５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、錠剤は、ｄ）約１６．４％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｅ）約６．４％ｗ／ｗのラクトース一水和物、ｆ）約８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、ｇ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムおよびｈ）約１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【０１９３】
さらに別の実施形態では、錠剤は、ａ）約３３．３％ｗ／ｗのソフォスブビル、ｂ）約１６．７％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物、およびｃ）約１６．７％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。一実施形態では、ベルパタスビルを含む固体分散物は、ベルパタスビルとポリマーＡ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ベルパタスビルは約８．３５％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＡは、約８．３５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、ボクシラプレビルとポリマーＢ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ボクシラプレビルは約８．３５％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＢは、約８．３５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、錠剤は、ｄ）約１０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｅ）約１２．８％ｗ／ｗのラクトース一水和物、ｆ）約８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、ｇ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムおよびｈ）約１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【０１９４】
さらに別の実施形態では、錠剤は、ａ）約３３．３％ｗ／ｗのソフォスブビル、ｂ）約１６．７％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物、およびｃ）約１６．７％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。一実施形態では、ベルパタスビルを含む固体分散物は、ベルパタスビルとポリマーＡ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ベルパタスビルは約８．３５％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＡは、約８．３５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、ボクシラプレビルとポリマーＢ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ボクシラプレビルは約８．３５％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＢは、約８．３５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、錠剤は、ｄ）約２２．８％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｅ）約８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、ｇ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムおよびｈ）約１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【０１９５】
さらなる実施形態では、錠剤は、ａ）約３３．３％ｗ／ｗのソフォスブビル、ｂ）約１６．７％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物、およびｃ）約１６．７％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。一実施形態では、ベルパタスビルを含む固体分散物は、ベルパタスビルとポリマーＡ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ベルパタスビルは約８．３５％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＡは、約８．３５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、ボクシラプレビルとポリマーＢ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ボクシラプレビルは約８．３５％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＢは、約８．３５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、錠剤は、ｄ）約１７．９％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｅ）約７．９％ｗ／ｗのラクトース一水和物、ｆ）約５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、ｇ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムおよびｈ）約１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【０１９６】
追加的な実施形態では、錠剤は、ａ）約３３．３％ｗ／ｗのソフォスブビル、ｂ）約１６．７％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物、およびｃ）約１６．７％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。一実施形態では、ベルパタスビルを含む固体分散物は、ベルパタスビルとポリマーＡ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ベルパタスビルは約８．３５％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＡは、約８．３５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、ボクシラプレビルとポリマーＢ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ボクシラプレビルは約８．３５％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＢは、約８．３５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、錠剤は、ｄ）約１５．４％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｅ）約５．４％ｗ／ｗのラクトース一水和物、ｆ）約１０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、ｇ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムおよびｈ）約１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【０１９７】
別の実施形態では、錠剤は、ａ）約２７．６％ｗ／ｗのソフォスブビル、ｂ）約１３．８％ｗ／ｗの、ベルパタスビルを含む固体分散物、およびｃ）約１３．８％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。一実施形態では、ベルパタスビルを含む固体分散物は、ベルパタスビルとポリマーＡ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ベルパタスビルは約６．９％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＡは、約６．９％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、ボクシラプレビルとポリマーＢ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ボクシラプレビルは約６．９％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＢは、約６．９％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、錠剤は、ｄ）約２２．２％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｅ）約１２．２％ｗ／ｗのラクトース一水和物、ｆ）約８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、ｇ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムおよびｈ）約１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【０１９８】
さらに別の実施形態では、錠剤は、約２０．０％ｗ／ｗの、ボクシラプレビルの固体分散物を含むことができる。一実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、ボクシラプレビルとポリマーＢ（例えば、コポビドン）とを１：１の重量比で含み、こうして、ボクシラプレビルは約１０％ｗ／ｗで存在し、ポリマーＢは、約１０％ｗ／ｗで存在する。一実施形態では、錠剤は、ｄ）約３４．７５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｅ）約３４．７５％ｗ／ｗのラクトース一水和物、ｆ）約８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、ｇ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムおよびｈ）約１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【０１９９】
４．  投薬
任意の特定の被験体のための、本明細書において開示されている化合物（例えば、ベルパタスビルもしくはベルパタスビルを含む固体分散物、ソフォスブビル、および／またはボクシラプレビルもしくはボクシラプレビルを含む固体分散物）の指定用量のレベルは、用いられる具体的な化合物の活性、治療を受けている被験体における、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与時間、投与経路および排出速度、薬物組み合わせおよび特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に依存するであろう。例えば、投与量は、被験体の体重１キログラムあたり、本明細書に記載されている化合物のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）として表すことができる。被験体の体重に応じて正規化することは、子供と成人ヒトとの両方において薬物を使用する場合、またはイヌなどの非ヒト被験体における有効投与量をヒト被験体に好適な投与量に変換する際に行われるような、幅広く異なるサイズの被験体間で投与量を調節する場合に、特に有用である。最終的な投薬レジメンは、良好な医療実施および上述の因子を鑑みて、主治医により一般に決定される。
【０２００】
本明細書において開示されている化合物の投薬の用量および頻度はまた、薬物動態および薬力学情報にも依存し得る。本明細書において開示されている化合物（例えば、ソフォスブビル、ベルパタスビルおよび／またはボクシラプレビル）に関する薬物動態情報および薬力学情報は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの前臨床研究を通して収集することができ、後に、臨床試験の過程の間に、ヒトにおいて確認される。したがって、本明細書において開示されている化合物に関すると、治療有効用量は、生化学的および／または細胞をベースとするアッセイから、まず推定することができる。次に、投与量は、標的とする疾患または状態の処置に有効な、所望の循環濃度範囲が達成されるように、動物モデルにおいて処方することができる。ヒト研究が行われると、様々な疾患および状態に関して、適切な投与量レベルおよび処置期間に関するさらなる情報が明らかになるであろう。
【０２０１】
本明細書において開示されている化合物の投薬の用量および頻度は、毒性および治療的有効性データにさらに依存し得る。毒性および治療的有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死である用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療有効な用量）を決定するため、細胞培養物または実験動物において、標準薬学的手順により決定することができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が、「治療指数」であり、この指数は、通常、ＬＤ５０／ＥＤ５０という比として表される。大きな治療指数を示す化合物、すなわち、毒性用量が、有効用量よりもかなり大きいことが好ましい。このような細胞培養物アッセイおよび追加的な動物研究から得られるデータは、ヒトに使用するための範囲の投与量を決定する際に使用することができる。このような化合物の用量は、毒性がほとんどない、またはまったくなしに、ＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に好ましくは収まる。
【０２０２】
本明細書において開示されている化合物のいずれかの治療有効量を、所望の処置エンドポイントが達成されるように、単回用量または複数回用量で提供することができる。本明細書で使用する場合、「用量」は、被験体により各回毎に摂取される、活性成分（例えば、ソフォスブビル、ベルパタスビルまたはボクシラプレビル）の総量を指す。本明細書で使用する場合、「被験体」とは、ヒト、家畜（例えば、イヌおよびネコ）、農場動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、実験室動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌおよびサル）などを指す。
【０２０３】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、単位投与量または医薬剤形として製剤化される。用語「単位剤形」または「医薬剤形」とは、ヒト患者および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤と共に、所望の治療効果を生じるよう計算された、所定量の活性物質を含有する（例えば、錠剤またはカプセル剤）。化合物は、一般に、薬学的有効量で投与される。
【０２０４】
本明細書において開示されている化合物のうちのいずれかの単位投与量はまた、上記の好適な任意の形式を使用して、１日あたり、１回、２回、３回もしくは４回、またはそれより多い回数で投与されてもよい。さらに、本明細書において開示されている化合物の投与またはこれによる処置は、数日間、継続され得る。例えば、一般的な処置は、処置の１サイクルの間、少なくとも７日間、１４日間または２８日間、継続されると思われる。処置サイクルは周知であり、サイクルとサイクルの間に、約１〜２８日間、一般に約７日間または約１４日間の休止期間と交互となることが多い。他の実施形態では、この処置サイクルはまた、連続的であってもよい。
【０２０５】
特定の実施形態では、本明細書に記載されている化合物の初期１日用量（例えば、約１〜８００ｍｇの初期用量）が被験体に投与され得、この用量は、続いて、臨床的有効性が達成されるまで、増分ずつ増加させることができる。約５、１０、２５、５０または１００ｍｇの増分を使用して、用量を増量することができる。投与量は、毎日、１日おき、１週あたり２回、または１週あたり１回などで、増加させ得る。
【０２０６】
一部の実施形態では、ベルパタスビルの単位投与量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。ある種の実施形態では、ベルパタスビルの単位投与量は、約１０〜約８００ｍｇ、約１０〜約６００ｍｇ、約１０〜約４００ｍｇ、約１０〜約３００ｍｇ、約１０〜約２５０ｍｇ、約１０〜約２００ｍｇ、約１０〜約１５０ｍｇ、約１０〜約１００ｍｇ、約１０〜約７５ｍｇ、約５０〜約６００ｍｇ、約５０〜約４００ｍｇ、約５０〜約３００ｍｇ、約５０〜約２５０ｍｇ、約５０〜約２００ｍｇ、約５０〜約１５０ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約５０〜約７５ｍｇ、約７５〜約６００ｍｇ、約７５〜約４００ｍｇ、約７５〜約３００ｍｇ、約７５〜約２５０ｍｇ、約７５〜約２００ｍｇ、約７５〜約１５０ｍｇまたは約７５〜約１００ｍｇである。
【０２０７】
一部の実施形態では、ベルパタスビルの単位投与量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇである。一実施形態では、ベルパタスビルの単位投与量は、約１００ｍｇである。
【０２０８】
一部の実施形態では、上で開示されているベルパタスビルの単位投与量は、１日１回、１日２回、３回もしくは４回、またはそれより多い回数で、被験体に投与することができる。例えば、一実施形態では、ベルパタスビルの単位投与量は、１日１回、約１００ｍｇである。
【０２０９】
追加的な実施形態では、ベルパタスビルは、被験体に錠剤形態で投与することができ、錠剤は、上で開示されている、単位投与量のベルパタスビルを含む。例えば、一実施形態では、錠剤は、約１００ｍｇのベルパタスビルを含む。別の実施形態では、錠剤は、約１００ｍｇのベルパタスビルを含み、１日１回、被験体に投与される。
【０２１０】
一部の実施形態では、ベルパタスビルは、固体分散物として、本明細書に開示されている医薬組成物中に存在しており、ベルパタスビルは、薬学的に許容されるポリマーＡにより形成されたポリマーマトリクス内に分散されている。したがって、一部の実施形態では、ベルパタスビルおよびポリマーＡを含む固体分散物の単位投与量は、約１〜１０００ｍｇ、約１０〜約８００ｍｇ、約１０〜約６００ｍｇ、約１０〜約４００ｍｇ、約１０〜約３００ｍｇ、約１０〜約２５０ｍｇ、約１０〜約２００ｍｇ、約１０〜約１５０ｍｇ、約１０〜約１００ｍｇ、約１０〜約７５ｍｇ、約５０〜約６００ｍｇ、約５０〜約４００ｍｇ、約５０〜約３００ｍｇ、約５０〜約２５０ｍｇ、約５０〜約２００ｍｇ、約５０〜約１５０ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約５０〜約７５ｍｇ、約７５〜約６００ｍｇ、約７５〜約４００ｍｇ、約７５〜約３００ｍｇ、約７５〜約２５０ｍｇ、約７５〜約２００ｍｇ、約７５〜約１５０ｍｇまたは約７５〜約１００ｍｇである。
【０２１１】
一部の実施形態では、ベルパタスビルおよびポリマーＡを含む固体分散物の単位投与量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇである。一実施形態では、ベルパタスビルおよび化合物Ａを含む固体分散物の単位投与量は、約２００ｍｇである。ベルパタスビルおよびポリマーＡを含む固体分散物の単位投与量が約２００ｍｇである一実施形態では、ベルパタスビルとポリマーＡとの重量比は、約１：１とすることができる（すなわち、固体分散物は、約１００ｍｇのベルパタスビルおよび約１００ｍｇのポリマーＡを含む）。
【０２１２】
一部の実施形態では、上で開示されているベルパタスビルを含む固体分散物の単位投与量は、１日１回、１日２回、３回もしくは４回、またはそれより多い回数、被験体に投与することができる。例えば、一実施形態では、ベルパタスビルを含む固体分散物の単位投与量は、１日１回、約２００ｍｇである。ベルパタスビルを含む固体分散物の単位投与量が、１日１回、約２００ｍｇである一実施形態では、ベルパタスビルとポリマーＡとの重量比は約１：１とすることができる。
【０２１３】
追加的な実施形態では、ベルパタスビルを含む固体分散物は、被験体に錠剤形態で投与することができ、錠剤は、上で開示されている、単位投与量の、ベルパタスビルを含む固体分散物を含む。例えば、一実施形態では、錠剤は、約２００ｍｇの、ベルパタスビルの固体分散物を含む。別の実施形態では、錠剤は、約２００ｍｇの、ベルパタスビルを含む固体分散物を含み、１日１回、被験体に投与される。錠剤が、約２００ｍｇのベルパタスビルを含む固体分散物を含み、被験体に１日１回、投与される、一実施形態では、ベルパタスビルとポリマーＡとの重量比は約１：１とすることができる。
【０２１４】
一部の実施形態では、ソフォスブビルの単位剤形は、約１〜１０００ｍｇ、約１０〜約８００ｍｇ、約１０〜約６００ｍｇ、約１０〜約５００ｍｇ、約１０〜約４５０ｍｇ、約１０〜約４００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、約１０〜約３００ｍｇ、約１０〜約２５０ｍｇ、約１０〜約２００ｍｇ、約１０〜約１００ｍｇ、約１０〜約５０ｍｇ、約５０〜約６００ｍｇ、約５０〜約５００ｍｇ、約５０〜約４５０ｍｇ、約５０〜約４００ｍｇ、約５０〜約３５０ｍｇ、約５０〜約３００ｍｇ、約５０〜約２５０ｍｇ、約５０〜約２００ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約１００〜約６００ｍｇ、約１００〜約５００ｍｇ、約１００〜約４５０ｍｇ、約１００〜約４００ｍｇ、約１００〜約３５０ｍｇ、約１００〜約３００ｍｇ、約１００〜約２５０ｍｇ、約１００〜約２００ｍｇ、約２００〜約６００ｍｇ、約２００〜約５００ｍｇ、約２００〜約４５０ｍｇ、約２００〜約４００ｍｇ、約２００〜約３５０ｍｇ、約２００〜約３００ｍｇ、約２００〜約２５０ｍｇ、約３００〜約６００ｍｇ、約３００〜約５００ｍｇ、約３００〜約４５０ｍｇ、約３００〜約４００ｍｇまたは約３００〜約３５０ｍｇである。
【０２１５】
一部の実施形態では、ソフォスブビルの単位投与量は、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０または約８００ｍｇである。一実施形態では、ソフォスブビルの単位投与量は、約４００ｍｇである。
【０２１６】
一部の実施形態では、上で開示されているソフォスブビルの単位投与量は、１日１回、１日２回、３回もしくは４回、またはそれより多い回数で、被験体に投与することができる。例えば、一実施形態では、ソフォスブビルの単位投与量は、１日１回、約４００ｍｇである。
【０２１７】
追加的な実施形態では、ソフォスブビルは、被験体に錠剤形態で投与することができ、錠剤は、上で開示されている、単位投与量のソフォスブビルを含む。例えば、一実施形態では、錠剤は、約４００ｍｇのソフォスブビルを含む。別の実施形態では、錠剤は、約４００ｍｇのソフォスブビルを含み、１日１回、被験体に投与される。
【０２１８】
一部の実施形態では、ボクシラプレビルの単位投与量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。ある種の実施形態では、ボクシラプレビルの単位投与量は、約１０〜約８００ｍｇ、約１０〜約６００ｍｇ、約１０〜約４００ｍｇ、約１０〜約３００ｍｇ、約１０〜約２５０ｍｇ、約１０〜約２００ｍｇ、約１０〜約１５０ｍｇ、約１０〜約１００ｍｇ、約１０〜約７５ｍｇ、約５０〜約６００ｍｇ、約５０〜約４００ｍｇ、約５０〜約３００ｍｇ、約５０〜約２５０ｍｇ、約５０〜約２００ｍｇ、約５０〜約１５０ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約５０〜約７５ｍｇ、約７５〜約６００ｍｇ、約７５〜約４００ｍｇ、約７５〜約３００ｍｇ、約７５〜約２５０ｍｇ、約７５〜約２００ｍｇ、約７５〜約１５０ｍｇまたは約７５〜約１００ｍｇである。
【０２１９】
一部の実施形態では、ボクシラプレビルの単位投与量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇである。一実施形態では、ボクシラプレビルの単位投与量は、約１００ｍｇである。
【０２２０】
一部の実施形態では、上で開示されているボクシラプレビルの単位投与量は、１日１回、１日２回、３回もしくは４回、またはそれより多い回数で、被験体に投与することができる。例えば、一実施形態では、ボクシラプレビルの単位投与量は、１日１回、約１００ｍｇである。
【０２２１】
追加的な実施形態では、ボクシラプレビルは、被験体に錠剤形態で投与することができ、錠剤は、上で開示されている、単位投与量のボクシラプレビルを含む。例えば、一実施形態では、錠剤は、約１００ｍｇのボクシラプレビルを含む。別の実施形態では、錠剤は、約１００ｍｇのボクシラプレビルを含み、１日１回、被験体に投与される。
【０２２２】
一部の実施形態では、ボクシラプレビルは、固体分散物として、本明細書に開示されている医薬組成物中に存在しており、この場合、ボクシラプレビルは、薬学的ポリマーＢにより形成されたポリマーマトリクス内に分散している。したがって、一部の実施形態では、ボクシラプレビルおよびポリマーＢを含む固体分散物の単位投与量は、約１〜約１０００ｍｇ、約１０〜約８００ｍｇ、約１０〜約６００ｍｇ、約１０〜約４００ｍｇ、約１０〜約３００ｍｇ、約１０〜約２５０ｍｇ、約１０〜約２００ｍｇ、約１０〜約１５０ｍｇ、約１０〜約１００ｍｇ、約１０〜約７５ｍｇ、約５０〜約６００ｍｇ、約５０〜約４００ｍｇ、約５０〜約３００ｍｇ、約５０〜約２５０ｍｇ、約５０〜約２００ｍｇ、約５０〜約１５０ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約５０〜約７５ｍｇ、約７５〜約６００ｍｇ、約７５〜約４００ｍｇ、約７５〜約３００ｍｇ、約７５〜約２５０ｍｇ、約７５〜約２００ｍｇ、約７５〜約１５０ｍｇまたは約７５〜約１００ｍｇである。
【０２２３】
一部の実施形態では、ボクシラプレビルおよびポリマーＢを含む固体分散物の単位投与量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇである。一実施形態では、ボクシラプレビルおよび化合物Ｂを含む固体分散物の単位投与量は、約２００ｍｇである。ボクシラプレビルおよびポリマーＢを含む固体分散物の単位投与量が約２００ｍｇである一実施形態では、ボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比は、約１：１とすることができる（すなわち、固体分散物は、約１００ｍｇのベルパタスビルおよび約１００ｍｇのポリマーＢを含む）。
【０２２４】
一部の実施形態では、上で開示されているボクシラプレビルを含む固体分散物の単位投与量は、１日１回、１日２回、３回もしくは４回、またはそれより多い回数で、被験体に投与することができる。例えば、一実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物の単位投与量は、１日１回、約２００ｍｇである。ボクシラプレビルを含む固体分散物の単位投与量が、１日１回、約２００ｍｇである一実施形態では、ボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比は約１：１とすることができる。
【０２２５】
追加的な実施形態では、ボクシラプレビルを含む固体分散物は、被験体に錠剤形態で投与することができ、錠剤は、上で開示されている、単位投与量の、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む。例えば、一実施形態では、錠剤は、約２００ｍｇの、ボクシラプレビルの固体分散物を含む。別の実施形態では、錠剤は、約２００ｍｇの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含み、１日１回、被験体に投与される。錠剤が、約２００ｍｇの、ボクシラプレビルを含む固体分散物を含み、被験体に１日１回、投与される一実施形態では、ボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比は約１：１とすることができる。
【０２２６】
一部の実施形態では、医薬組成物、医薬剤形または錠剤は、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇのソフォスブビル、約２５〜約１７５ｍｇのベルパタスビルおよび約２５〜約１７５ｍｇのボクシラプレビルを含む。一実施形態では、医薬組成物、または代替的に医薬剤形もしくは錠剤は、約１５０〜約３５０ｍｇの微結晶性セルロース、約２５〜約１７５ｍｇのラクトース一水和物、約２５〜約１７５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約１〜約２５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素および約１〜約１５ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
【０２２７】
一実施形態では、医薬組成物、医薬剤形または錠剤は、約４００ｍｇのソフォスブビル、約１００ｍｇのベルパタスビルおよび約１００ｍｇのボクシラプレビルを含む。一実施形態では、医薬組成物、または代替的に医薬剤形もしくは錠剤は、約２４６．９ｍｇの微結晶性セルロース、約１１６．６ｍｇのラクトース一水和物、約１０４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約１３ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、および約９．７５ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。一実施形態では、医薬組成物、または代替的に医薬剤形もしくは錠剤は、約３９ｍｇの、ポリビニルアルコールをベースとするフィルムコーティングなどのフィルムコーティングをさらに含む。
【０２２８】
別の実施形態では、医薬組成物、医薬剤形または錠剤は、約４００ｍｇのソフォスブビル、約２００ｍｇの、薬学的に許容されるポリマーＡにより形成されたポリマーマトリクス中に分散された、ベルパタスビルを含む固体分散物、および約２００ｍｇの、薬学的に許容されるポリマーＢにより形成されたポリマーマトリクス中に分散されたボクシラプレビルの固体分散物を含む。一実施形態では、ベルパタスビルとポリマーＡとの重量比は約１：１であり、こうしてその固体分散物は、約１００ｍｇのベルパタスビルおよび約１００ｍｇのポリマーＡを含む。一実施形態では、ボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比は約１：１であり、こうしてその固体分散物は、約１００ｍｇのボクシラプレビルおよび約１００ｍｇのポリマーＢを含む。一実施形態では、ポリマーＡおよび／またはポリマーＢはコポビドンである。一実施形態では、医薬組成物、医薬剤形または錠剤は、約２４６．９ｍｇの微結晶性セルロース、約１１６．６ｍｇのラクトース一水和物、約１０４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約１３ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、および約９．７５ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。一実施形態では、医薬組成物、または代替的に医薬剤形もしくは錠剤は、約３９ｍｇの、ポリビニルアルコールをベースとするフィルムコーティングなどのフィルムコーティングをさらに含む。
【０２２９】
一部の実施形態では、組み合わせて使用される、ベルパタスビル、ソフォスブビルおよびボクシラプレビルの量または投与量は、例えば単剤療法として、各薬剤が個々に使用されるレベルを超えることはない。ある種の実施形態では、組み合わせて使用される、ベルパタスビル、ソフォスブビルおよびボクシラプレビルの量または投与量は、例えば単剤療法として、個々に使用される各薬剤の量または投与量よりも少ない（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％少ない）。他の実施形態では、Ｃ型肝炎の処置をもたらす、組み合わせて使用される、ベルパタスビル、ソフォスブビルおよびボクシラプレビルの量または投与量は、例えば単剤療法として、個々に使用される各薬剤の量または投与量よりも少ない（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％少ない）。
【０２３０】
４．  処置法および使用
本明細書に記載されている処置方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで、細胞集団に適用することができる。「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、動物またはヒトの内部として、生きている個体内部を意味する。この文脈では、本明細書に記載されている処置方法は、個体において治療的に使用することができる。「ｅｘ  ｖｉｖｏ」は、生きている個体の外側を意味する。ｅｘ  ｖｉｖｏでの細胞集団の例には、個体から得られた流体または組織試料を含む、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞培養物および生物学的試料が含まれる。このような試料は、当技術分野で周知の方法により得ることができる。例示的な生物学的流体試料は、血液、脳脊髄液、尿および唾液を含む。この文脈では、本明細書に記載されている化合物および組成物は、治療目的および実験目的を含めた、様々な目的に使用することができる。例えば、本明細書に記載されている化合物および組成物は、所与の適応症、細胞型、個体および他のパラメータに関して、本開示の化合物の投与の最適な計画および／または投薬を決定するために、ｅｘ  ｖｉｖｏで使用されてもよい。このような使用から集められた情報を、実験目的のため、または臨床に使用して、ｉｎ  ｖｉｖｏ処置のためのプロトコールを設定することができる。本明細書に記載されている化合物および組成物が好適となり得る、他のｅｘ  ｖｉｖｏでの使用は、以下に記載されているか、または当業者に明白となろう。選択された化合物は、ヒトまたは非ヒト被験体における安全性または耐容投与量を検査するためにさらに特徴づけることができる。このような特性は、当業者に一般に公知の方法を使用して検査することができる。
【０２３１】
一実施形態では、本開示は、それを必要とするヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を処置する方法であって、有効量のベルパタスビル（またはベルパタスビルを含む固体分散物）、有効量のソフォスブビルおよび有効量のボクシラプレビル（またはボクシラプレビルを含む固体分散物）をヒトに投与するステップを含み、ベルパタスビルが実質的に非晶質であり、ソフォスブビルが実質的に結晶性であり、ボクシラプレビルが実質的に非晶質である、方法を提供する。
【０２３２】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法は、経口投与により、１日用量で、ヒトに、ベルパタスビル（またはベルパタスビルを含む固体分散物）、ソフォスブビルおよびボクシラプレビル（またはボクシラプレビルを含む固体分散物）を投与するステップを含む。
【０２３３】
一部の実施形態では、ベルパタスビル（またはベルパタスビルを含む固体分散物）、ソフォスブビルおよびボクシラプレビル（またはボクシラプレビルを含む固体分散物）は、Ｃ型肝炎の処置のために、ヒト患者に、共製剤化されて投与されるか、または組み合わせ製剤で同時に送達される。
【０２３４】
他の実施形態では、ベルパタスビル（またはベルパタスビルを含む固体分散物）、ソフォスブビルおよびボクシラプレビル（またはボクシラプレビルを含む固体分散物）は、Ｃ型肝炎の処置のために、ヒト患者に、個別の製剤で交互にまたは同時に投与または送達される。このような実施形態では、例えば、ベルパタスビル（または、ベルパタスビルを含む固体分散物）の組成物、ソフォスブビルの組成物、およびボクシラプレビル（または、ボクシラプレビルを含む固体分散物）の組成物が、個々に使用される。
【０２３５】
一部の実施形態では、ベルパタスビル（またはベルパタスビルを含む固体分散物）、ソフォスブビルおよびボクシラプレビル（またはボクシラプレビルを含む固体分散物）の組み合わせを投与するステップを含む方法は、相乗作用を提供する。用語「相乗作用」および「相乗効果」は、それらの個々の効果と比べて、２種またはそれより多い薬剤の相加効果を超えるものを包含する。ある種の実施形態では、相乗作用または相乗効果は、例えば、医薬組成物中、または処置の方法において、２種またはそれより多い薬剤を組み合わせて使用する有利な効果を指す。活性成分が、（１）共製剤化されて投与される、もしくは組み合わせ製剤で同時に送達される場合、（２）個別の製剤として交互に、もしくは並行して送達される場合、または（３）一部の他のレジメンによるものである場合、相乗効果が得られることがある。交互療法で送達される場合、相乗効果は、本化合物が逐次に、例えば、個別の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤中で、または個別のシリンジ中での異なる注射により投与または送達される場合に得られることがある。一般に、交互療法中、有効投与量の各活性成分が逐次、すなわち連続的に投与される一方、併用療法では、有効投与量の２種またはそれより多い活性成分が一緒に投与される。本明細書で使用する場合、ベルパタスビル（またはベルパタスビルを含む固体分散物）、ソフォスブビルおよびボクシラプレビル（またはボクシラプレビルを含む固体分散物）の組み合わせの相乗的な抗ＨＣＶ効果は、組み合わせの個々の化合物の、予想される単なる相加効果よりも大きい。
【０２３６】
一実施形態では、本明細書において開示されている、ベルパタスビル（またはベルパタスビルを含む固体分散物）、ソフォスブビルおよびボクシラプレビル（またはボクシラプレビルを含む固体分散物）を含む医薬組成物、医薬剤形および錠剤は、遺伝子型１ＨＣＶ感染患者、遺伝子型２ＨＣＶ感染患者、遺伝子型３ＨＣＶ感染患者、遺伝子型４ＨＣＶ感染患者、遺伝子型５ＨＣＶ感染患者および／または遺伝子型６ＨＣＶ感染患者のうちの１名または複数の処置に有効である。
【０２３７】
一実施形態では、本明細書において開示されている、ベルパタスビル（またはベルパタスビルを含む固体分散物）、ソフォスブビルおよびボクシラプレビル（またはボクシラプレビルを含む固体分散物）を含む医薬組成物、医薬剤形および錠剤は、遺伝子型１ａおよび／または遺伝子型１ｂを含めた、遺伝子型１ＨＣＶ感染患者を処置するのに有効である。
【０２３８】
別の実施形態では、本明細書において開示されている、ベルパタスビル（またはベルパタスビルを含む固体分散物）、ソフォスブビルおよびボクシラプレビル（またはボクシラプレビルを含む固体分散物）を含む医薬組成物、医薬剤形および錠剤は、遺伝子型２ａ、遺伝子型２ｂ、遺伝子型２ｃおよび／または遺伝子型２ｄを含めた、遺伝子型２ＨＣＶ感染患者を処置するのに有効である。
【０２３９】
さらに別の実施形態では、本明細書において開示されている、ベルパタスビル（またはベルパタスビルを含む固体分散物）、ソフォスブビルおよびボクシラプレビル（またはボクシラプレビルを含む固体分散物）を含む医薬組成物、医薬剤形および錠剤は、遺伝子型３ａ、遺伝子型３ｂ、遺伝子型３ｃ、遺伝子型３ｄ、遺伝子型３ｅおよび／または遺伝子型３ｆを含めた、遺伝子型３ＨＣＶ感染患者を処置するのに有効である。
【０２４０】
さらに別の実施形態では、本明細書において開示されている、ベルパタスビル（またはベルパタスビルを含む固体分散物）、ソフォスブビルおよびボクシラプレビル（またはボクシラプレビルを含む固体分散物）を含む医薬組成物、医薬剤形および錠剤は、遺伝子型４ａ、遺伝子型４ｂ、遺伝子型４ｃ、遺伝子型４ｄ、遺伝子型４ｅ、遺伝子型４ｆ、遺伝子型４ｇ、遺伝子型４ｈ、遺伝子型４ｉおよび／または遺伝子型４ｊを含めた、遺伝子型４ＨＣＶ感染患者を処置するのに有効である。
【０２４１】
さらなる実施形態では、本明細書において開示されている、ベルパタスビル（またはベルパタスビルを含む固体分散物）、ソフォスブビルおよびボクシラプレビル（またはボクシラプレビルを含む固体分散物）を含む医薬組成物、医薬剤形および錠剤は、遺伝子型５ａを含めた、遺伝子型５ＨＣＶ感染患者を処置するのに有効である。
【０２４２】
追加的な実施形態では、本明細書において開示されている、ベルパタスビル（またはベルパタスビルを含む固体分散物）、ソフォスブビルおよびボクシラプレビル（またはボクシラプレビルを含む固体分散物）を含む医薬組成物、医薬剤形および錠剤は、遺伝子型６ａを含めた、遺伝子型６ＨＣＶ感染患者を処置するのに有効である。
【０２４３】
別の実施形態では、本明細書に記載されている、ベルパタスビル（またはベルパタスビルを含む固体分散物）、ソフォスブビルおよびボクシラプレビル（またはボクシラプレビルを含む固体分散物）を含む医薬組成物、医薬剤形および錠剤は汎遺伝子型であり、それらは、すべての遺伝子型およびその薬物耐性変異体にわたり、有用であることを意味する。
【０２４４】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている、ベルパタスビル（またはベルパタスビルを含む固体分散物）、ソフォスブビルおよびボクシラプレビル（またはボクシラプレビルを含む固体分散物）を含む医薬組成物、医薬剤形または錠剤は、約２４週間もしくはそれ未満、約２２週間もしくはそれ未満、約２０週間もしくはそれ未満、約１８週間もしくはそれ未満、約１６週間もしくはそれ未満、約１２週間もしくはそれ未満、約１０週間もしくはそれ未満、約８週間もしくはそれ未満、約６週間もしくはそれ未満または約４週間もしくはそれ未満にわたり、ＨＣＶを処置するために、被験体に投与される。既に議論した通り、本明細書において開示されている医薬組成物、医薬剤形または錠剤は、１日１回、１日２回、１日おきに１回、１週間に２回、１週間に３回、または１週間に４回、またはそれより多い回数、投与され得る。
【０２４５】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている、ベルパタスビル（またはベルパタスビルを含む固体分散物）、ソフォスブビルおよびボクシラプレビル（またはボクシラプレビルを含む固体分散物）を含む医薬組成物、医薬剤形または錠剤の投与は、約２４週時、約２０週時、約１６週時、約１２週時、約１０週時、約８週時、約６週間もしくは約４週時、または約４か月時、もしくは約５か月時、もしくは約６か月時、または約１年時もしくは約２年時に、持続性ウイルス学的応答をもたらすことができる。
【０２４６】
一部の実施形態では、共存症を有するＨＣＶについて、ヒトを処置するための方法が本明細書において提供され、この処置はまた、共存症を処置するのにやはり有効である。ＨＣＶに対する「共存症」は、ＨＣＶと同時に発生する疾患である。
【０２４７】
一部の実施形態では、ＨＣＶについて、ヒトを処置するための方法が本明細書において提供され、ヒトは、肝硬変にも罹患している。しかし、ＨＣＶについて、ヒトを処置するための方法が本明細書において提供され、ヒトは、やはり肝硬変に罹患していない。
【０２４８】
５．併用療法
一部の実施形態では、ＨＣＶ、およびＨＩＶ感染などの他の状態を処置するため、本明細書において開示されている医薬組成物および処置法がさらに使用することができるか、または１種もしくは複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。追加の治療剤は、使用されると、またはベルパタスビル（もしくはベルパタスビルを含む固体分散物）、ソフォスブビルおよびボクシラプレビル（もしくはボクシラプレビルを含む固体分散物）と組み合わされると、治療効果を有する任意の薬剤とすることができる。
【０２４９】
好適な追加の治療剤の非限定例には、インターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態増強剤、およびＨＣＶを処置するための他の薬物または治療剤が含まれる。
【０２５０】
より詳細には、追加の治療剤は、以下からなる群より選択され得る：
１）インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ）、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロンアルファ（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、アルファナティブ（Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ）、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ、スバリン）、インターフェロンアルファコン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロン−ベータ（Ａｖｏｎｅｘ、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−オメガ（オメガＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ５１０）、アルブインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、ＩＦＮアルファ−ＸＬ、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、ペグ化インターフェロンラムダ（ＰＥＧ化ＩＬ−２９）、またはベレロフォン、ＩＦＮアルファ−２ｂ  ＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ、ｉｎｆｅｒｇｅｎ、ｒｅｂｉｆ、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンアルファ、フェロン、レアフェロン、ｉｎｔｅｒｍａｘ  ａｌｐｈａ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、およびｉｎｆｅｒｇｅｎ＋アクチムンリバビリンおよびリバビリンアナログ、例えばｒｅｂｅｔｏｌ、ｃｏｐｅｇｕｓ、ＶＸ−４９７およびビラミジン（タリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ））、
２）リバビリンおよびそのアナログ（例えば、リバビリン（Ｒｅｂｅｔｏｌ、Ｃｏｐｅｇｕｓ）、およびタリバビリン（ビラミジン））、
３）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えばボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４、ＳＣＨ−７）、ＴＭＣ４３５３５０、ＢＩ−１３３５、ＢＩ−１２３０、ＶＢＹ−３７６、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＡＳ−１０１、ＹＨ−５２５８、ＹＨ５５３０、ＭＫ６３２５およびＭＫ２７４８；化合物Ｘ−８、化合物Ｘ−９、化合物Ｘ−１０、ＡＢＴ−４５０、化合物Ｘ−１１（以下に記載されている）、シメプレビル（ＴＭＣ−４３５）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ＳＣＨ−９００５１８）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ＭＫ−５１７２、ダノプレビル（ＩＴＭＮ−１９１）、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ネセプレビル（ＡＣＨ−２６８４）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１３、ＶＸ−５００、ファルダプレビル（ＢＩ−２０１３３５）、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ＢＭＳ−６０５３３９、ＶＢＹ−３７６、ＰＨＸ−１７６６、ＹＨ５５３１、ＢＩＬＮ−２０６５およびＢＩＬＮ−２０６１、
４）アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、例えばセルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ）（ＭＸ−３２５３）、ミグリトールおよびＵＴ−２３１Ｂ、
５）肝臓保護剤、例えば、エメリカサン（ｅｍｅｒｉｃａｓａｎ）（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビリンおよびＭｉｔｏＱ、
６）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、例えば、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）およびＩＮＸ−１８９（現在では、ＢＭＳ９８６０９４）；ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＧＬ６０６６７、ＢＩＬＮ−１９４１、ＰＳＩ−７７９２およびＧＳ−９１９０；化合物Ｘ−４（以下に記載されている）、化合物Ｘ−５（以下に記載されている）、ＡＢＴ−３３３、化合物Ｘ−６（以下に記載されている）、ＡＢＴ−０７２、化合物Ｘ−７（以下に記載されている）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＧＳ−９６６９、ＴＭＣ６４７０５５、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４）、ＶＸ−２２２、ＩＤＸ−３７５、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、ＢＩ−２０７１２７、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、ネスブビル（ＨＣＶ−７９６）、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、Ａ−８４８８３７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＢＭＳ−７９１３２５およびＢＩＬＢ−１９４１、
８）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、例えば、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＣＨ−３１０２、ＡＣＨ−２９２８、ＭＫ８３２５、ＭＫ−４８８２、ＰＳＩ−４６１、ＩＤＸ７１９、ＡＢＴ−２６７；化合物Ｘ−１（以下に記載されている）、化合物Ｘ−２（以下に記載されている）、化合物Ｘ−３（以下に記載されている）、ＪＮＪ−４７９１０３８２、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＭＫ−８７４２、ＥＤＰ−２３９、ＩＤＸ−７１９、ＰＰＩ−６６８、ＧＳＫ−２３３６８０５、ＡＣＨ−３１０２、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）およびＢＭＳ−７９００５２、
９）ＴＬＲ−７アゴニスト、例えば、イミキモド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）およびＳＭ−３６０３２０、
１０）シクロフィリン阻害剤、例えば、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５およびＮＩＭ８１１、
１１）ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、例えば、ＭＣＩ−０６７、
１２）薬物動態増強剤、例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５およびロキシスロマイシン、および
１３）ＨＣＶを処置する他の薬物、例えば、サイモシンアルファ１（Ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｅａ、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ｖｉｒｏｓｔａｔ）、ＰＹＮ−１７（ａｌｔｉｒｅｘ）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、ｃｉｖａｃｉｒ、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、バビツキシマブ、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニドおよびＶＸ−４９７（メリメポジブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ））；ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体およびフェニルアラニン誘導体。
【０２５１】
ある種の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤（ＡＢＴ−０７２およびＡＢＴ−３３３）、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤（ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ−３１０２およびＡＣＨ−２９２８）およびＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（ＡＢＴ−４５０およびＡＣＨ−１６２５）からなる群より選択される。
【０２５２】
一実施形態では、追加の治療剤は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤であり、その非限定例には、
【化４】
2019517492.tif 000006
が含まれる。
【０２５３】
別の実施形態では、追加の治療剤は、ＷＯ２０１３／１８５０９３に開示されている、シクロフィリン阻害剤などの、シクロフィリン阻害剤である。シクロフィリン阻害剤の非限定例は、
【化５】
2019517492.tif 000007
ならびにその立体異性体および立体異性体の混合物を含む。
【０２５４】
別の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤であり、その非限定例は、ＧＳ−９６６９を含む。
【０２５５】
化合物Ｘ−１は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質の阻害剤であり、以下の化学構造：
【化６】
2019517492.tif 000008
により表される（例えば、米国特許出願公開第２０１０／０３１０５１２  Ａ１号を参照されたい）。
【０２５６】
化合物Ｘ−２は、ＮＳ５Ａ阻害剤であり、以下の化学構造：
【化７】
2019517492.tif 000009
により表される。
【０２５７】
化合物Ｘ−３は、ＮＳ５Ａ阻害剤であり、以下の化学構造：
【化８】
2019517492.tif 000010
により表される（例えば、米国特許出願公開第２０１３／０１０２５２５号およびその中の参照文献を参照されたい）。
【０２５８】
化合物Ｘ−４は、ＮＳ５Ｂ  Ｔｈｕｍｂ  ＩＩポリメラーゼ阻害剤であり、以下の化学構造：
【化９】
2019517492.tif 000011
により表される。
【０２５９】
化合物Ｘ−５は、ＨＣＶ  ＮＳ５ＢポリメラーゼによるウイルスＲＮＡの複製を阻害するよう設計されている、ヌクレオチド阻害剤プロドラッグであり、以下の化学構造：
【化１０】
2019517492.tif 000012
により表される。
【０２６０】
化合物Ｘ−６は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であり、以下の構造：
【化１１】
2019517492.tif 000013
（例えば、米国特許出願公開第２０１３／０１０２５２５号およびその中の参照文献を参照されたい）により表される。
【０２６１】
化合物Ｘ−７は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であり、以下の構造：
【化１２】
2019517492.tif 000014
により表される（例えば、米国特許出願公開第２０１３／０１０２５２５号およびその中の参照文献を参照されたい）。
【０２６２】
化合物Ｘ−８は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、以下の化学構造：
【化１３】
2019517492.tif 000015
により表される（例えば、米国特許出願公開第２０１４／００１７１９８号およびその中の参照文献を参照されたい）。
【０２６３】
化合物Ｘ−９は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、以下の化学構造：
【化１４】
2019517492.tif 000016
により表される（例えば、米国特許第８，１７８，４９１号およびその中の参照文献を参照されたい）。
【０２６４】
化合物Ｘ−１０は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、以下の化学構造：
【化１５】
2019517492.tif 000017
により表される。
【０２６５】
化合物Ｘ−１１は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、以下の化学構造：
【化１６】
2019517492.tif 000018
により表される（例えば、米国特許出願公開第２０１３／０１０２５２５号およびその中の参照文献を参照されたい）。
【０２６６】
別の実施形態では、本出願は、それを必要とするヒト患者における、Ｃ型肝炎を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に記載されている医薬組成物、および：ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ＩＦＮアルファ−２ｂ  ＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ、ｉｎｆｅｒｇｅｎ、ｒｅｂｉｆ、ｌｏｃｔｅｒｏｎ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−ｉｎｆｅｒｇｅｎ、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンアルファ、フェロン、レアフェロン、ｉｎｔｅｒｍａｘ  ａｌｐｈａ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、ｉｎｆｅｒｇｅｎ＋ａｃｔｉｍｍｕｎｅ、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−オメガ、アルブフェロン、ｒｅｂｅｔｏｌ、ｃｏｐｅｇｕｓ、レボビリン、ＶＸ−４９７、ビラミジン（タリバビリン）、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１およびＢＩＬＮ−２０６５、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、ＵＴ−２３１Ｂ、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱおよびＬＢ−８４４５１、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体およびフェニルアラニン誘導体、ザダキシン、ニタゾキサニド（ａｌｉｎｅａ）、ＢＩＶＮ−４０１（ｖｉｒｏｓｔａｔ）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、ｃｉｖａｃｉｒ、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８およびＮＩＭ８１１からなる群より選択される追加の治療薬、および薬学的に許容される担体または賦形剤を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２６７】
さらに別の実施形態では、本出願は、
ａ）明細書に記載されている、有効量の実質的に非晶質であるベルパタスビル（またはベルパタスビルを含む固体分散物）、有効量の実質的に結晶性のソフォスブビル、および有効量の実質的に非晶質であるボクシラプレビル（ボクシラプレビルを含む固体分散物）を含む、第１の医薬組成物、および
ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤を含む第２の医薬組成物
を含む組成物を提供する。
【０２６８】
追加の治療剤は、ＨＩＶ感染などの他の状態を処置するものとすることができる。したがって、追加の治療剤には、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物、ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを処置するための他の薬物が含まれ得る。
【０２６９】
より詳細には、追加の治療剤は、
１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、ＡＧ１８５９、ＤＧ３５、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、
２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、例えば、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３，０６１、ＲＤＥＡ８０６、
３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ｒａｃｉｖｉｒ（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、フォサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシチビンン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、ジドブジン＋ラミブジン、
４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、例えば、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン＋エファビレンツおよびアデホビル、
５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、例えば、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ｚｉｎｔｅｖｉｒ）（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ−０１１、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、
６）ｇｐ４１阻害剤、例えば、エンフビルチド、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＳＰＣ３、ＤＥＳ６、Ｌｏｃｕｓ  ｇｐ４１、ＣｏｖＸおよびＲＥＰ９、
７）ＣＸＣＲ４阻害剤、例えば、ＡＭＤ−０７０、
８）侵入阻害剤、例えば、ＳＰ０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、
９）ｇｐ１２０阻害剤、例えば、ＢＭＳ−４８８０４３、およびＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、
１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、例えばイミュニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）、
１１）ＣＣＲ５阻害剤、例えば、アプラビロク、ビクリビロック、ＩＮＣＢ９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４およびマラビロク、
１２）インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ＩＦＮアルファ−２ｂ  ＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ、ｉｎｆｅｒｇｅｎ、ｒｅｂｉｆ、ｌｏｃｔｅｒｏｎ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−ｉｎｆｅｒｇｅｎ、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンアルファ、フェロン、レアフェロン、ｉｎｔｅｒｍａｘ  ａｌｐｈａ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、ｉｎｆｅｒｇｅｎ＋ａｃｔｉｍｍｕｎｅ、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−オメガ、およびアルブフェロン、
１３）リバビリンアナログ、例えば、ｒｅｂｅｔｏｌ、ｃｏｐｅｇｕｓ、レボビリン、ＶＸ−４９７およびビラミジン（タリバビリン）
１４）ＮＳ５ａ阻害剤、例えば、Ａ−８３１、Ａ−６８９およびＢＭＳ−７９００５２、
１５）ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３およびＸＴＬ−２１２５、
１６）ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１およびＢＩＬＮ−２０６５、
１７）アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）およびＵＴ−２３１Ｂ、
１８）肝臓保護剤、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱおよびＬＢ−８４４５１、
１９）ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体およびフェニルアラニン誘導体、
２０）Ｃ型肝炎を処置する他の薬物、例えば、ｚａｄａｘｉｎ、ニタゾキサニド（ａｌｉｎｅａ）、ＢＩＶＮ−４０１（ｖｉｒｏｓｔａｔ）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、ｃｉｖａｃｉｒ、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８およびＮＩＭ８１１、
２１）薬物動態増強剤、例えば、ＢＡＳ−１００およびＳＰＩ４５２、２０）ＲＮアーゼＨ阻害剤、例えば、ＯＤＮ−９３およびＯＤＮ−１１２、ならびに
２２）他の抗ＨＩＶ剤、例えば、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アムプリゲン、ＨＲＧ２１４、サイトリン（ｃｙｔｏｌｉｎ）、ポリムン（ｐｏｌｙｍｕｎ）、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７、Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イプリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９およびＰＡ−１０５００４０
からなる群より選択することができる。
【０２７０】
追加の治療剤が、当技術分野で公知の方法で投与され、投与量および投薬頻度は、当業者により選択することができることが企図されている。例えば、追加の薬剤は、１日１回、１日２回、１日３回もしくはそれより多い回数、または１日４回、約０．０１ミリグラムから約２グラムの用量で投与され得る（例えば、錠剤形態で）。
【実施例】
【０２７１】
以下の実施例において、およびこの開示の全体にわたり、本明細書において使用する略称は、以下の個々の意味を有する：
【表１−１】
2019517492.tif 000019
【表１−２】
2019517492.tif 000020
【０２７２】
（実施例１：錠剤調製および製剤化）
Ａ．錠剤の用量選択
ｉ．ソフォスブビル
ソフォスブビルは、その結晶形態および溶媒和物を含めた、様々な形態を示す（例えば、米国特許出願公開第２０１０／０２９８２５７号、同第２０１１／０２５１１５２号および同第２０１５／０１７５６４６号を参照されたい）。一部の実施形態および本明細書に提示されている実施例では、錠剤製剤は、形態６および、任意選択で微量の形態７を有するソフォスブビルを含む。ソフォスブビルの結晶形態６および７は非吸湿性であり、３７℃において、≧２ｍｇ／ｍＬの類似した水溶解度を示す。ソフォスブビルの形態６は、熱力学的に安定な形態であり、水中で懸濁させると、物理的な安定性を維持する。ソフォスブビルの形態７は、短時間、水中で物理的に安定であるが、撹拌を長くすると、形態６に変換され得る。さらに、形態６および７は、光感受性ではなく、４０℃／７５％ＲＨにおいて開放容器中で１か月間、保管した場合、物理的および化学的に安定なままである。
【０２７３】
錠剤製剤のために選択した、ソフォスブビル用量は１日１回、４００ｍｇである。上記４００ｍｇのソフォスブビル用量の裏付けは、早期ウイルス学的およびヒト曝露データの場合のＥｍａｘ  ＰＫ／ＰＤモデル化から導くことができ、これはまた、やはり試験した他のもの全体にわたり、４００ｍｇのソフォスブビル用量の選択を裏付ける。
【０２７４】
４００ｍｇのソフォスブビル用量に関する平均ソフォスブビル主要代謝産物ＡＵＣｔａｕは、このモデルによって決定される場合に達成可能なベースラインからの最大ＨＣＶ  ＲＮＡ変化（上記曝露−応答シグモイド曲線のプラトーの尖点上の値）の約７７％と関連している。シグモイドＥｍａｘモデルでは、２０〜８０％の最大効果範囲において比較的線形となる曝露−応答関係がある。したがって、２００ｍｇ錠剤でのソフォスブビル曝露が最大１２００ｍｇまでの単回用量と用量に比例するように思われるので、４００ｍｇ未満の用量は、ベースラインからのＨＣＶ  ＲＮＡ変化の大きさに著しい低下を生じることが予期される。同様に、上記曝露−応答曲線のプラトーにおける７７％という効力予測を改善するため、抗ウイルス作用の認識できる向上にとって、曝露（したがって、用量）の実質的な増大が必要となる。
【０２７５】
１日１回４００ｍｇのソフォスブビル用量は、さらなるＨＣＶ治療薬と共に２４週間にわたって投与した場合、１日１回２００ｍｇ用量と比較すると、遺伝子型１ＨＣＶ感染患者においてより高いＳＶＲ率と関連した。安全性および忍容性は、両方の用量レベルにわたって類似であるように思われた。さらに、１日１回のソフォスブビル４００ｍｇおよび他のＨＣＶ治療薬を、遺伝子型２または遺伝子型３のＨＣＶ感染患者に投与した場合、１００％  ＳＶＲ２４が認められた。
【０２７６】
ｉｉ．  ベルパタスビル
ベルパタスビルは、その遊離塩基、結晶形態、非晶質形態、その塩、その溶媒和物およびその水和物を含めた、様々な形態を示す。ある種の実施形態および本明細書に提示されている実施例では、錠剤は、ベルパタスビルの実質的に非晶質の遊離塩基形態を含む。
【０２７７】
ベルパタスビルの単回および複数回経口用量後、最大血漿中濃度は、１．５０〜３．２５時間（ｔｍａｘ中央値）の間に生じた。ベルパタスビルは、５〜４５０ｍｇの用量範囲にわたり、非線形ＰＫを示した。ＡＵＣおよびＣｍａｘにより評価すると、曝露の増大は、５〜５０ｍｇの用量比例よりも大きく、５０〜４５０ｍｇの用量比例よりも小さかった。ベルパタスビルの半減期と一致して、時間に伴う適度の蓄積が観察された。５ｍｇを超えるベルパタスビルの複数回の１日１回用量後、用量後２４時間時のベルパタスビルの平均血漿中濃度は、遺伝子型１〜６のＨＣＶレプリコンに対してウイルス複製を５０％阻害する（ＥＣ５０）化合物のタンパク質調節濃度よりも高かった（表１）。
【表１−３】
2019517492.tif 000021
【０２７８】
ｉｉｉ．ボクシラプレビル
ボクシラプレビルは、例えば、ＷＯ２０１５／１００１４４および米国特許出願公開第２０１５／０１７５６２５Ａ１号に記載されている通り、様々な形態を示す。初期研究は、ボクシラプレビルの結晶形態ＶＩを使用して行った。既に記載した通り、ボクシラプレビルの形態ＶＩは、Ｃｕ−Ｋα照射を使用する回折計で決定すると、以下のピーク（±０．２°）１４．６、１５．４および２０．０  °２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。ボクシラプレビル（形態ＶＩ）の単回および複数回経口用量後、最大血漿中濃度は、２．０〜５．０時間（ｔｍａｘ中央値）の間に生じた。ボクシラプレビル（形態ＶＩ）は、３０〜３００ｍｇの用量範囲にわたり、実質的に線形のＰＫを示した。ボクシラプレビル（形態ＶＩ）は、それぞれ、３０、１００および３００ｍｇ用量の単回用量後に、９．３７、３６．６７および３５．４９時間の半減期中央値（ｔ１／２）を示した。３０、１００および３００ｍｇの用量の複数回用量後に、ボクシラプレビル（形態ＶＩ）は、それぞれ、４０．９５、３０．４９および２７．６１時間の半減期中央値（ｔ１／２）を示した。ボクシラプレビル（形態ＶＩ）は、健常な被験体では、３０〜３００ｍｇの範囲にわたる単回および複数回投薬後に、用量−線形薬物動態を示した。１００ｍｇ〜３００ｍｇの間の用量で、Ｃｔａｕに用量比例増大よりもわずかに低い増大が観察された。すべての用量レベルにわたり、ボクシラプレビル（形態ＶＩ）の定常濃度が、１日１回の投薬の７日後に達成した（表２）。
【表２】
2019517492.tif 000022
【０２７９】
ボクシラプレビルの結晶形態ＶＩは、物理的に準安定であり、結晶形態ＶＩよりも約５０％低い水溶解度および経口生物学的利用能（イヌモデルにおいて）を示す結晶形態ＶＩＩＩに変換されることが分かった。既に記載した通り、ボクシラプレビルの形態ＶＩＩＩは、Ｃｕ−Ｋα照射を使用する回折計で決定すると、以下のピーク（±０．２°）７．８、８．２および２０．２  °２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
【０２８０】
したがって、非晶質遊離酸形態にあるボクシラプレビルの噴霧乾燥分散物を、錠剤製剤に組み込むために選択した。表３に示されている通り、健常な被験体における相対生物学的利用能研究により、ボクシラプレビル（形態ＶＩ）を含む錠剤（２×５０ｍｇの錠剤）と比べて、ボクシラプレビルの非晶質遊離酸形態を１００ｍｇ含む錠剤を投与すると、約９％高い曝露（ＡＵＣ）および４３％高いＣｍａｘを達成したことが、確立された。
【表３】
2019517492.tif 000023
【０２８１】
Ｂ．  ベルパタスビルを含む固体分散物
一部の実施形態および本明細書に提示されている実施例では、錠剤製剤は、ベルパタスビルの噴霧乾燥固体分散物（ＳＳＤ）を含む。非晶質遊離塩基形態を有するベルパタスビルを、実質的に非晶質のベルパタスビルＳＳＤを形成するための出発材料として選択した。
【０２８２】
フィード溶媒中にベルパタスビルおよびコポビドンを溶解することにより、噴霧乾燥フィード溶液を調製した。ある種の場合、組成物の凝集を回避するため、強力な撹拌または均質化を使用することができる。
【０２８３】
フィード溶液は、まず、溶解度、安定性および粘度に関して、適切な溶媒を評価した。エタノール、メタノール、アセトンおよびジクロロメタンはすべて、優れた溶解度を示した。エタノールおよびメタノールをベースとする供給原料を、調製の容易さについて評価し、入り口温度および出口温度の範囲で噴霧乾燥して、噴霧乾燥プロセスの堅固さを評価した。どちらの溶媒も、ベルパタスビルおよびコポビドンを迅速に溶解したが、エタノールを本実施例に記載されている研究に選択した。
【０２８４】
均質化を使用して、１０％のベルパタスビルおよび１０％のコポビドンのエタノール性溶液を調製した。ベルパタスビルおよびコポビドンのエタノール性溶液の粘度は低かった。全体として、１：１の重量比のベルパタスビルおよびコポビドンの組み合わせは、エタノール性フィード溶液中において、良好な化学的安定性を示した。特に明記しない限り、用語ＶＥＬ  ＳＳＤまたはベルパタスビルＳＳＤとは、ベルパタスビルおよびコポビドンを１：１の比で含む、噴霧乾燥によって調製された非晶質固体分散物を指す。
【０２８５】
この溶液を噴霧乾燥してエタノールを除去すると、噴霧乾燥チャンバに物質の蓄積なく、噴霧乾燥の出口温度の幅広い範囲にわたり、高い収率をもたらした。噴霧乾燥は、市販の噴霧乾燥機（例えば、Ａｎｈｙｄｒｏ、ＢｕｃｈｉまたはＮｉｒｏ噴霧乾燥機）を使用して行った。
【０２８６】
エタノール溶媒を含む有機揮発性不純物は、室内空気をパージした６０℃のトレイ式オーブン中、またはダブルコーン乾燥機による、二次乾燥の間に迅速に除去された。乾燥による損失は、水に起因することができ、これはカールフィッシャー滴定によって確認することができる。残留エタノールは、６時間の乾燥により０．５％ｗ／ｗのＩＣＨガイドライン未満に減少した。
【０２８７】
Ｃ．  ボクシラプレビルを含む固体分散物
ｉ．噴霧乾燥
一部の実施形態および本明細書に提示されている実施例では、錠剤製剤は、ボクシラプレビルの噴霧乾燥固体分散物（ＳＳＤ）を含む。酢酸エチル溶媒和物（ＥＡＳ）としてのボクシラプレビル（形態ＩＩ）を、実質的に非晶質のボクシラプレビルＳＳＤを形成するための出発材料として選択した。既に議論した通り、ボクシラプレビルＥＡＳ（形態ＩＩ）は、Ｃｕ−Ｋα照射を使用する回折計で決定すると、以下のピーク（±０．２°）８．７、１３．０および１７．４  °２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
【０２８８】
噴霧乾燥プロセスは、以下の３つの逐次的ステップからなった。
（１）好適な溶媒にボクシラプレビルＥＡＳ（形態ＩＩ）およびコポビドンを溶解することによりフィード溶液を調製する。
（２）上記のフィード溶液を噴霧乾燥して、非晶質遊離酸としてのボクシラプレビルの一次乾燥固体分散物を得る。このフィード溶液は、フィード溶液を液滴へと噴霧化するノズルから、乾燥チャンバにポンプ注入した。熱乾燥用窒素ガスを、上記の噴霧フィード溶液と同時に乾燥チャンバに導入し、液滴から溶媒を蒸発させるために必要なエネルギーを供給する。得られた噴霧乾燥固体粒子は乾燥チャンバを出て、サイクロン中でガス流から分離した。粒子を容器中のサイクロンの底部に収集した。乾燥窒素ガスを循環させて乾燥チャンバに戻し、捕捉した溶媒蒸気の大部分をコンデンサによりガス流から除去した。
（３）噴霧乾燥粒子の二次乾燥を行い、水および残留溶媒を除去し、非晶質遊離酸形態を示す、ボクシラプレビルＳＳＤを得た。特に明記しない限り、用語「ボクシラプレビルＳＳＤ」とは、１：１の比のボクシラプレビルおよびコポビドンを有するボクシラプレビルの非晶質の固体分散物を指す。
【０２８９】
噴霧乾燥プロセスの好適な溶媒の選択は、（１）溶媒へのボクシラプレビルＥＡＳ（形態ＩＩ）およびコポビドンの溶解度、（２）溶媒の存在下でのボクシラプレビルＥＡＳ（形態ＩＩ）の化学的安定性、ならびに（３）得られた固体分散物のフィード溶液の特性および粒子の特性に及ぼす溶媒の影響に基づく。アセトンおよびジクロロメタンは、沸点が低く、これらの溶媒におけるボクシラプレビルＥＡＳ（形態ＩＩ）の溶解度が高い（＞３００ｍｇ／ｍＬ）ので、それらをフィード溶液用の溶媒として評価した。
【０２９０】
アセトンまたはＤＣＭに７．５％ｗ／ｗ  ボクシラプレビルＥＡＳ（形態ＩＩ）および７．５％ｗ／ｗのコポビドンを溶解することにより、１５％ｗ／ｗの固体を含有するフィード溶液を調製した。ボクシラプレビルＥＡＳ（形態ＩＩ）およびコポビドンは、どちらの溶媒にも速やかに溶解した。アセトンとＤＣＭのフィード溶液のどちらも、Ｂｕｃｈｉ小型噴霧乾燥機Ｂ−２９０で、それぞれ、１５０ｇおよび３６０ｇの固形バッチサイズで噴霧乾燥した。ボクシラプレビル（非晶質遊離酸）の一次乾燥固体分散物を６５℃の真空オーブン中で二次乾燥した。
【０２９１】
ＤＣＭをベースとするフィード溶液（７０％）の場合よりも、アセトンをベースとするフィード溶液（８４％）の方が、高い総プロセス収率が得られた。得られたボクシラプレビルＳＳＤは、同等の残留溶媒含有量を有した（約０．３％）。ＤＣＭフィード溶液から得られた実質的に非晶質のボクシラプレビルの噴霧乾燥固体分散物は、アセトンフィード溶液から得られた噴霧乾燥分散物（６μｍ）よりも大きな平均粒子サイズ（１３μｍ）を有した。全体として、アセトンとＤＣＭフィード溶液の両方を使用する噴霧乾燥プロセスは、許容可能であるとみなした。しかし、残留溶媒として、ＩＣＨ制限値が、ＤＣＭの場合６００ｐｐｍ（０．０６％）であることと比較して、アセトンの方が５０００ｐｐｍ（０．５％）と相対的に高いので、ＤＣＭよりもアセトンを選択した。
【０２９２】
ｉｉ．化学的および物理的安定性
ボクシラプレビルＳＳＤは吸湿性であり、２５℃で０％〜９０％ＲＨの間でのサイクルの場合、可逆的な１１％の重量増加であった。さらに、ボクシラプレビルＳＳＤは、１２０万ルクス−時／２００Ｗ．時／ｍ２に曝露させても、光感受性ではない。固体状態では、ボクシラプレビルは、４０℃／７５％ＲＨで１２か月間、開放条件下で保管した場合、明らかな相分離も再結晶化もなく、実質的に非晶質を維持し、４０℃／７５％ＲＨで１か月間、開放条件下で保管した場合、不純物／分解生成物の合計は２．０〜２．２％ｗ／ｗの間を維持して、化学的に安定である。
【０２９３】
ボクシラプレビルＳＳＤの化学的安定性に及ぼすコポビドン過酸化物含有量の影響を評価した。コポビドンを試験し、４００ｐｐｍの過酸化物以下の規格まで放出された。≦４００ｐｐｍの典型的な過酸化物含有量のコポビドン（ロットＡ）および６６５ｐｐｍの高い過酸化物含有量のコポビドン（ロットＢ）のどちらも、ボクシラプレビルＳＳＤに加工した。ボクシラプレビルＳＳＤは、指定された商業的包装構成（すなわち、５％ｗ／ｗの乾燥剤を含むアルミニウム製バッグに密封したポリエチレン製バッグ）中に包装し、２５℃／６０％ＲＨと４０℃／７５％ＲＨの両方で、６か月間、保管した。表４に示されている通り、ボクシラプレビルＳＳＤは、優れた安定性を示し、６か月間の保管後、ボクシラプレビルの分解生成物の総量は増加しなかった。データは、ボクシラプレビルＳＳＤの安定性は、４００ｐｐｍの公定規格制限値までおよびそれを超えるコポビドン過酸化物レベルにより影響を受けないことを実証している。
【表４】
2019517492.tif 000024
【０２９４】
その化学的および物理的安定性に及ぼすボクシラプレビルＳＳＤ有効性の影響も評価した（表５）。この開発研究は、５０％ｗ／ｗのボクシラプレビル／５０％ｗ／ｗのコポビドンを有する典型的なボクシラプレビルＳＳＤ（ロットＣ）の特性と、４０％ｗ／ｗのボクシラプレビル／６０％ｗ／ｗのコポビドンを有する準有効な（ｓｕｂ−ｐｏｔｅｎｔ）ボクシラプレビルＳＳＤ（ロットＤ）の特性および６０％ｗ／ｗのボクシラプレビル／４０％ｗ／ｗのコポビドンを有する超強力ボクシラプレビルＳＳＤ（ロットＥ）の特性とを比較した。ボクシラプレビルＳＳＤは、指定された商業的包装構成（すなわち、５％ｗ／ｗの乾燥剤を含むアルミニウム製バッグに密封したポリエチレン製バッグ）中に包装し、２５℃／６０％ＲＨと４０℃／７５％ＲＨの両方で、６か月間、保管した。表５に示されている通り、ロットはすべて、同等の特性を示し、ＶＯＸ  ＳＳＤ水分含有量は、０．１〜０．８％の範囲であった。ボクシラプレビルＳＳＤのロットはすべて、優れた安定性を示し、６か月間の保管後、ボクシラプレビルの分解生成物の総量は増加しなかった。試料はすべて、本研究期間全体を通して、ＸＲＰＤにより非晶質を維持した。これらのデータは、ボクシラプレビルＳＳＤの安定性は、４０％ｗ／ｗ以上かつ６０％ｗ／ｗ以下のボクシラプレビルＳＳＤ有効性レベルにより影響を受けないことを実証している。
【表５】
2019517492.tif 000025
【０２９５】
ボクシラプレビルＳＳＤの化学的および物理的安定性に及ぼす、再加工したボクシラプレビルＳＳＤの影響をさらに評価した。ボクシラプレビルを２回、再加工（再溶解して、噴霧乾燥し、二次乾燥した）し、指定された商業的包装構成（すなわち、５％ｗ／ｗの乾燥剤を含むアルミニウム製バッグに密封したポリエチレン製バッグ）中に包装し、２５℃／６０％ＲＨと４０℃／７５％ＲＨの両方で、６か月間、保管した。表６に示されている通り、ボクシラプレビルＳＳＤのロットはすべて、優れた安定性を示し、６か月間の保管後、ボクシラプレビルの分解生成物の総量は増加しなかった。試料はすべて、本研究期間全体を通して、ＸＲＰＤにより非晶質を維持した。データは、ボクシラプレビルＳＳＤの安定性は、ボクシラプレビルＳＳＤの再加工により影響を受けないことを実証している。
【表６】
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【０２９６】
Ｄ．固体状態の適合性
ソフォスブビル、ベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤは、固体状態で、化学的および物理的に適合可能である。ソフォスブビル、ベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤの固体状態の適合性は、４９．７５％ｗ／ｗのソフォスブビル、２４．８８％ｗ／ｗのベルパタスビルＳＳＤおよび２４．８８％ｗ／ｗのボクシラプレビルＳＳＤ、ならびに０．２５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム（滑沢剤として添加）から構成される粉末ブレンドを調製することにより評価した。ローラー圧縮機を使用してこの粉末ブレンドを乾式造粒し、次にミリングした。得られた顆粒（ロットＦ）は、ソフォスブビル／ベルパタスビル／ボクシラプレビル錠剤：４００／１００／１００ｍｇの比較組成物と等価な、４００ｍｇのソフォスブビル、１００ｍｇのベルパタスビル（ベルパタスビルＳＳＤとして２００ｍｇ）および１００ｍｇのボクシラプレビル（ボクシラプレビルＳＳＤとして２００ｍｇ）を含有した。
【０２９７】
ガラス製バイアル（光から保護）中に包装した、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ顆粒の化学的および物理的安定性を、開放条件および密閉条件下、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨにおいて６か月間、評価した。表７に要約されている通り、ソフォスブビル、ベルパタスビルおよびボクシラプレビルは、化学的に安定であり、６か月間の保管期間後に、ソフォスブビル（０．０％に維持）、ベルパタスビル（０．４〜０．５％の間で維持）およびボクシラプレビル（１．１〜１．４％の間で維持）の不純物／分解生成物の総量の増加はなかった。分解生成物の含有量が上昇する傾向は、研究した期間を通じて観察されなかった。
【表７】
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【０２９８】
Ｄ．錠剤調製
ソフォスブビル、実質的に非晶質のベルパタスビルＳＳＤおよび実質的に非晶質のボクシラプレビルＳＳＤを含む単層錠剤を、２つのプロセス：（ｉ）共乾式造粒および（ｉｉ）二成分造粒のうちの１つを使用して製造した。
【０２９９】
ｉ．共乾式造粒
共乾式造粒による単層錠剤の製造は、ソフォスブビル、ベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤの共乾式造粒、および続いてこの共乾式造粒製剤の単層錠剤への圧縮を含んだ。１０ｋＮ／ｃｍのローラー圧縮力、２ｍｍのギャップ幅、および１．００ｍｍのミルふるいサイズを使用して、１．０〜１．３ｋｇのスケールで、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤを成功裏に製造した。最終粉末ブレンドは、４１６μｍの平均粒子サイズ、８％のパーセント微粉（＜６３μｍ）、０．５８および０．７３ｇ／ｍＬのかさ密度およびタップ密度を有しており、許容される流動特性（流動指数は１２ｍｍ、および１５ｋＰａにおいて、ＦＴ４での粉末透過圧低下は１．２ｍｂａｒ）を示した。最終粉末ブレンドを１３００ｍｇのコア錠剤に圧縮した。１５〜３５ｋｐの硬度範囲にわたり、コア錠剤は、≦０．２％の重量減少となる破砕性および＜１０分間となる崩壊時間を示した。
【０３００】
ポリビニルアルコールをベースとするコーティングにより、この錠剤をさらにフィルムコーティングし、光分解を低減させた。錠剤を、目標とする３％の重量増加までコーティングした。
【０３０１】
顆粒内充填剤組成
共乾式造粒単層錠剤中に、顆粒内および顆粒外構成成分（例えば、賦形剤）をさらに含めた。表８は、ソフォスブビル、ベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤの、様々な共乾式造粒製剤（製剤Ａ〜Ｇ）の場合の、溶解に及ぼす顆粒内充填剤組成の影響を記載している。
【表８】
2019517492.tif 000028
【０３０２】
製剤Ａ〜Ｃの比較により、３３．３３％ｗ／ｗのソフォスブビル、１６．６７％ｗ／ｗのベルパタスビルＳＳＤおよび１６．６７％ｗ／ｗのボクシラプレビルを含む製剤に対する、ラクトース一水和物および／または微結晶性セルロース含有量の影響が明らかになり、製剤Ａは、１：１の重量比の微結晶性セルロースおよびラクトース一水和物を含み、製剤Ｂは、ラクトース一水和物を単独で含み（すなわち、微結晶性セルロースを含まない）、製剤Ｃは、微結晶性セルロースを単独で含む（すなわち、ラクトース一水和物を含まない）。
【０３０３】
表８および図１に示されている通り、溶解結果により、ラクトース一水和物および微結晶性セルロースの１：１混合物を含む製剤Ａからの、２０分時におけるボクシラプレビルＳＳＤの放出は７６％であり、これは、ラクトース一水和物を単独で含む製剤Ｂ（６８％）、または微結晶性セルロースを単独で含む製剤Ｃ（７０％）からのボクシラプレビルの放出よりも大きいことが示された。
【０３０４】
ラクトース一水和物および／または微結晶性セルロースの含有量は、ソフォスブビルの溶解プロファイルに影響を及ぼさなかった（表８、図２）。２０分時での３つの製剤（すなわち、製剤Ａ、Ｂ、Ｃ）はすべて、１００〜１０２％のソフォスブビルを放出し、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ錠剤から２０分時に放出された９８％のソフォスブビルに匹敵した。
【０３０５】
対照的に、ラクトース一水和物を単独で、または微結晶性セルロースを単独で含有する製剤ＢおよびＣからの、早い時点（＜２０分間）でのベルパタスビルＳＳＤの溶解プロファイルは、ラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの１：１混合物を含有する製剤Ａと比べてわずかに遅かった（表８、図３）。
【０３０６】
崩壊剤含有量
表８はまた、共乾式造粒製剤Ａ、ＤおよびＥについて、溶解に及ぼす崩壊剤含有量の影響を記載しており、これらの製剤はそれぞれ、３３．３３％ｗ／ｗのソフォスブビル、１６．６７％ｗ／ｗのベルパタスビルＳＳＤおよび１６．６７％ｗ／ｗのボクシラプレビルを含む。これらの製剤はそれぞれ、崩壊剤としてクロスカルメロースを使用して調製し、２．５％ｗ／ｗの顆粒外クロスカルメロースナトリウムを含んだ。顆粒内クロスカルメロースナトリウムの量は、２．５％ｗ／ｗ（製剤Ｄ）から５．５％ｗ／ｗ（製剤Ａ）まで、７．５０％ｗ／ｗ（製剤Ｅ）まで増加させた。
【０３０７】
表８および図４に示されている通り、溶解結果により、全クロスカルメロースナトリウム含有量を５％ｗ／ｗから８％ｗ／ｗまで増加させると、ボクシラプレビルＳＳＤの溶解性能が顕著に改善され、２０分時における放出は、５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムを含有する製剤Ｄの場合の６９％から、８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムを含有する製剤Ａの場合の７８％まで増加することが示された。一方、８％（製剤Ａ）から１０％（製剤Ｅ）まで全クロスカルメロースナトリウム含有量が増加しても、ボクシラプレビルの溶解プロファイルに有意な影響はなかった。
【０３０８】
ベルパタスビルＳＳＤの溶解性能は、全クロスカルメロースナトリウム含有量が５％から８％ｗ／ｗまで増加するにつれて改善され、２０分時における放出は、５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムを含有する製剤Ｄの場合の９３％から、８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムを含有する製剤Ａの場合の９６％まで増加した（表８、図５）。しかし、全クロスカルメロースナトリウム含有量を８％（製剤Ｆ）から１０％（製剤Ｅ）まで増加させると、ベルパタスビルＳＳＤボクシラプレビルの溶解はわずかに遅くなった。
【０３０９】
ソフォスブビルの溶解は、全クロスカルメロースナトリウム含有量が５％から８％ｗ／ｗまで増加するにつれてわずかに遅くなり、２０分時における放出は、５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムを含有する製剤Ｄの場合の９８％から、８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムを含有する製剤Ａの場合の９６％まで減少した（表８、図６）。８％（製剤Ａ）から１０％（製剤Ｅ）まで全クロスカルメロースナトリウム含有量が増加しても、ソフォスブビルの溶解プロファイルに有意な影響はなかった。
【０３１０】
ソフォスブビル、ベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤの相対濃度
表８は、３３．３３％ｗ／ｗ／のソフォスブビル、１６．６７％ｗ／ｗのベルパタスビルＳＳＤおよび１６．６７％ｗ／ｗのボクシラプレビルＳＳＤ（製剤Ａ）；３０．７７％ｗ／ｗのソフォスブビル、１５．３８％ｗ／ｗのベルパタスビルＳＳＤおよび１５．３８％ｗ／ｗのボクシラプレビルＳＳＤ（製剤Ｇ）；ならびに２７．６％ｗ／ｗのソフォスブビル、１３．８％ｗ／ｗのベルパタスビルＳＳＤおよび１３．８％ｗ／ｗのボクシラプレビルＳＳＤ（製剤Ｆ）を含む、共乾式造粒製剤の場合の、溶解に及ぼすソフォスブビル、ベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤの相対濃度の影響をさらに記載している。
【０３１１】
表８および図７に示されている通り、溶解結果により、早い時点（２０分時）における製剤Ａ（１６．６７％ｗ／ｗのボクシラプレビルＳＳＤを含有）およびＧ（１５．３８％ｗ／ｗのボクシラプレビルＳＳＤ負荷を含有）からのボクシラプレビルＳＳＤの溶解は、製剤Ｆ（１３．８％ｗ／ｗのボクシラプレビルＳＳＤを含有）と比べて、わずかに遅いことが示された。表８および図８に示される通り、製剤Ａ（１６．６７％ｗ／ｗのベルパタスビルＳＳＤを含有）およびＦ（１３．８％ｗ／ｗのベルパタスビルＳＳＤを含有）からのベルパタスビルＳＳＤの溶解は、製剤Ｇ（１５．３８％ｗ／ｗのベルパタスビルＳＳＤを含有）と比べて、わずかに遅かった。表８および図９に示される通り、製剤Ａ（３３．３％ｗ／ｗのソフォスブビルを含有）およびＦ（２７．６％ｗ／ｗのソフォスブビルを含有）からのソフォスブビルの溶解は、製剤Ｇ（３０．８％ｗ／ｗのソフォスブビルを含有）と比べて、わずかに遅かった。
【０３１２】
さらに、２０分時における、製剤Ｇ（４００／１００／１００ｍｇ）からのソフォスブビル（１０１％）、ベルパタスビルＳＳＤ（９７％）およびボクシラプレビルＳＳＤ（７５％）の放出は、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ（４００／１００ｍｇ）およびボクシラプレビルＳＳＤ（１００ｍｇ）錠剤からのソフォスブビル（９８％）、ベルパタスビルＳＳＤ（９７％）およびボクシラプレビルＳＳＤ（７７％）の放出と同等であることが分かり、これらの組成は、それぞれ、表９および表１０に提示されている。
【表９】
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【表１０】
2019517492.tif 000030
【０３１３】
前述の溶解データを鑑みて、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ、製剤Ｇ（３０．７７％ｗ／ｗのソフォスブビル、１５．３８％ｗ／ｗのベルパタスビルＳＳＤ（７．６９％ｗ／ｗのベルパタスビルおよび７．６９％ｗ／ｗのコポビドン）、１５．３８％ｗ／ｗのボクシラプレビルＳＳＤ（７．６９％ｗ／ｗのボクシラプレビルおよび７．６９％ｗ／ｗのコポビドン）、８．９７％ｗ／ｗのラクトース一水和物および８．９９％ｗ／ｗの微結晶性セルロース（充填剤として）、８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム（崩壊剤として）、１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素（流動促進剤として）および１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム（滑沢剤として））を、製剤ＡおよびＦよりも選択した（表８を参照されたい）。
【０３１４】
ｉｉ．二成分造粒
４００ｍｇのソフォスブビル、２００ｍｇのベルパタスビルＳＳＤおよび２００ｍｇのボクシラプレビルＳＳＤを含む、二成分造粒単層ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤を共乾式造粒単層錠剤手法の代替として開発した。二成分造粒手法に関すると、ソフォスブビルおよびベルパタスビルＳＳＤまたはソフォスブビルおよびボクシラプレビルＳＳＤのどちらかを共乾式造粒し、乾式造粒したボクシラプレビルＳＳＤまたは乾式造粒したベルパタスビルＳＳＤ（それぞれ）のどちらかと混合し、最終ブレンドステップにおいてブレンドし、次に、単層錠剤に圧縮した。しかし、二成分造粒製剤からのベルパタスビルＳＳＤの不良な溶解性能、すなわちペンタガストリンにより事前処置した絶食イヌにおけるソフォスブビルおよびボクシラプレビルＳＳＤの低い血漿曝露、および錠剤含有量の均質性の欠如に基づいて、錠剤製造の所望の方法として、二成分造粒法は選択しなかった。
【０３１５】
（実施例２：化学的および物理的安定性）
ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤（製剤Ｇ）の化学的安定性、物理的安定性および溶解特性を評価し、表１１Ａ、１１Ｂに要約した。一部の実施形態では、フィルムコート錠剤は、１ｇのシリカゲル乾燥剤小型缶およびポリエステル繊維コイルを有する、７５および１００ｍＬの白色ＨＤＰＥボトル（表１１Ａ、１１Ｂに記載されている、それぞれロットＡおよびＢ）中に包装した。７５および１００ｍＬのＨＤＰＥボトルは、それぞれ、１４錠および２８錠の錠剤を含有した。ＨＤＰＥボトルはそれぞれ、導入密封した（ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ−ｓｅａｌｅｄ）、アルミニウム表面加工ラインを有する、白色の連続スレッド小児用安全ポリプロピレンスクリューキャップを使用して栓をした。包装錠剤（１４錠および２８錠）の安定性を４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／６０％ＲＨで評価した。さらに、１４錠入りボトル（キャップなし）の安定性を、４０℃／７５％ＲＨの開放条件下で評価した。
【表１１Ａ】
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【表１１Ｂ】
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【０３１６】
表１１Ａ、１１Ｂに示されている全データは、包装錠剤は、６か月間、４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／６０％ＲＨにおいて、許容される化学的安定性を有していることを実証しており、ソフォスブビルの不純物／分解生成物の合計は、０．０％を維持し、ベルパタスビルの不純物／分解生成物の合計は０．０％を維持し、ボクシラプレビルの不純物／分解生成物の合計は、０．８〜０．９％の間を維持した。分解生成物の含有量の上昇傾向は、研究した期間を通じて観察されなかった。４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／６０％ＲＨにおいて、６か月間の保管を通して、包装錠剤の水分含有量は、１．９〜２．３％の間で維持された。
【０３１７】
表１１Ａ、１１Ｂにも示されている通り、４０℃／７５％ＲＨで６か月間、開放条件下で保管すると、錠剤は許容される化学的安定性を有しており、ソフォスブビルの不純物／分解生成物の合計は０．０％を維持し、ベルパタスビルの不純物／分解生成物の合計は０．０〜１．０％の間を維持し、ボクシラプレビルの不純物／分解生成物の合計は０．８〜１．０％の間を維持した。水分含有量は、開放条件下、４０℃／７５％ＲＨで、６か月間の保管にわたり、最大で５．８％まで増加した。
【０３１８】
錠剤ロットはすべて、開放条件および密閉条件下、１．０％ｗ／ｖのＣＴＡＢを含有する酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）中、４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／６０％ＲＨで６か月間の保管後に、ソフォスブビルは９８〜１０３％の間、ベルパタスビルは９４〜１００％の間およびボクシラプレビルは９５〜１００％の間となる一定の放出を示した。
【０３１９】
さらに、表１１Ａ、１１Ｂに要約されている通り、錠剤はすべて物理的に安定であった。密閉条件下、６か月間の保管後、包装錠剤（２８錠）のＸＲＰＤパターンの変化は観察されなかった。ステアリン酸マグネシウムの物理的形態変化に関連する、ＸＲＰＤパターンのわずかな変化（３．５〜５．５  ２θ°）が、開放条件下で保管した包装錠剤（１４錠）に観察された。
【０３２０】
ベルパタスビルの光分解に及ぼす、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤（製剤Ｇ）のフィルムコーティングのレベルの影響をさらに評価した（表１２）。１２０万ルクス時を超える全照明および２００Ｗ．時／ｍ２より高い全放射度を用いるＩＣＨ  Ｑ１Ｂガイドラインにより、錠剤コアおよびフィルムコート錠剤を評価した。表１２に示されている通り、非コーティング錠剤コアは、光への曝露後、最大０．３％のベルパタスビル喪失を示し、ソフォスブビルおよびボクシラプレビルの変化はないことを示した。２．１〜５．４％の範囲の重量増加までフィルムコーティングした錠剤はすべて、化学的に安定であり、ソフォスブビル（０．０％を維持した）、ベルパタスビル（０．４％を維持した）およびボクシラプレビル（０．０％を維持した）の分解生成物のレベルは増加しないことを示した。フィルムコート錠剤は、すべてのコーティングレベルで、外観の描写に一致した。したがって、ベルパタスビルを光分解から保護するのに、≧２％のフィルム−コーティングレベルで十分であった。
【表１２】
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【０３２１】
表１３に記載されている製剤を有するソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤を、第１相、第２相および第３相臨床研究に使用した（このような製剤は、上の表８中に記載されている製剤Ｇと実質的に等価である）。
【表１３】
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【０３２２】
図１０〜１２は、表１３に記載されており、第１相、第２相および第３相臨床研究において使用した製剤を有するソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤のさらなる溶解プロファイルを図示しており、この場合、溶解試験は、２．０％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含有するｐＨ５．０の酢酸緩衝液で行った。ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の４つのバッチを試験し、バッチＡは１００ｋｇで製造し、バッチＢ、ＣおよびＤは、１４５ｋｇで製造した。製剤および製造プロセスの他の態様は、他の点ではすべて等価とした。４つのバッチは、同一の商業的構成に包装した：２８錠、１ｇのシリカゲル乾燥剤小型缶およびポリエステル繊維コイルを含む１００ｍＬのＨＰＤＥボトル。バッチＡは、それぞれ、ソフォスブビルの場合、９８．９％、およびベルパタスビルＳＳＤの場合、９７．７％、およびボクシラプレビルＳＳＤの場合、９８．６％の平均強度、ならびに１．８、１．７および１．７％の対応する相対標準偏差（ＲＳＤ）を有する、含有量の良好な均質性を示した。バッチＢ、ＣおよびＤもまた、ソフォスブビルの場合、９９．９〜１００．６％の間、ベルパタスビルＳＳＤの場合、９９．０〜１０４．７％の間、およびボクシラプレビルの場合、１０１．０〜１０２．３％の間の個々の平均強度、ならびにそれぞれ、１．０〜１．９％の間、ベルパタスビルの場合、１．０〜１．８％の間、および１．０〜１．８％の間となる対応するＲＳＤを有する、許容される含有量の均質性を有することが分かった。図１０、１１および１２に示されている、それぞれ、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤフィルムコート錠剤（バッチＡ〜Ｄ）からのソフォスブビル、ベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤの溶解は、１５分後に、１．０％ｗ／ｖ  ＣＴＡＢを含有するｐＨ４．０の酢酸緩衝液中で完了した。さらに、バッチＡの場合、３０分時における溶解した量は、ソフォスブビルの場合、９８〜１００％の間、ベルパタスビルＳＳＤの場合、９０〜９２％の間、およびボクシラプレビルＳＳＤの場合、８９〜９３％の間を維持した。バッチＢおよびＣの場合、３０分時における溶解した量は、ソフォスブビルの場合、９８〜１０１％の間、ベルパタスビルＳＳＤの場合、９２〜９７％の間、およびボクシラプレビルＳＳＤの場合、９２〜９６％の間を維持した。バッチＤの場合、３０分時における溶解した量は、ソフォスブビルの場合、１００％に、ベルパタスビルＳＳＤの場合、９０〜９１％の間、およびボクシラプレビルＳＳＤの場合、８９〜９１％の間を維持した。４つのバッチすべてに関連したソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤からのベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤの放出は、６０分後に完了した。
【０３２３】
ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤフィルムコート錠剤（バッチＡ）に関連する安定性データが、表１４に示されている。全データにより、包装錠剤は、すべての条件下、最大６か月まで、許容される化学的安定性を有することが実証され、ソフォスブビルの不純物／分解生成物の合計は、０．０％を維持し、ベルパタスビルＳＳＤの不純物／分解生成物の合計は、０．５〜０．９％の間を維持し、ボクシラプレビルＳＳＤの不純物／分解生成物の合計は、０．０％を維持した。分解生成物の含有量の上昇傾向は、研究した期間を通じて観察されなかった。４０℃／７５％ＲＨ、３０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／６０％ＲＨにおいて、６か月間の保管を通して、包装錠剤の水分含有量は、１．９〜２．３％の間で維持した。表１４に要約されている通り、包装錠剤（バッチＡ）は、物理的に安定であり、６か月間の保管後にＸＲＰＤパターンに変化はなかった。
【表１４】
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【０３２４】
ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤフィルムコート錠剤（バッチＢ〜Ｄ）に関連する安定性データが、それぞれ、表１５Ａ〜１５Ｃに示されている。バッチＢおよびＣの場合、全データにより、包装錠剤は、すべての条件下、最大６か月まで、許容される化学的安定性を有することが実証され、ソフォスブビルの不純物／分解生成物の合計は、０．０％を維持し、ベルパタスビルＳＳＤの不純物／分解生成物の合計は、０．４〜０．７％の間を維持し、ボクシラプレビルＳＳＤの不純物／分解生成物の合計は、０．０％を維持した。分解生成物の含有量の上昇傾向は、研究した期間を通じて観察されなかった。４０℃／７５％ＲＨ、３０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／６０％ＲＨにおいて、６か月間の保管を通して、包装錠剤の水分含有量は、１．８〜２．３％の間で維持された。包装錠剤は、物理的に安定であり、６か月間の保管後にＸＲＰＤパターンに変化はなかった。
【０３２５】
バッチＤの場合、包装錠剤は、すべての条件下、最大１か月まで、許容される化学的安定性を有し、ソフォスブビルの不純物／分解生成物の合計は、０．０％を維持し、ベルパタスビルＳＳＤの不純物／分解生成物の合計は、０．７〜０．８％の間を維持し、ボクシラプレビルＳＳＤの不純物／分解生成物の合計は、０．０％を維持した。分解生成物の含有量の上昇傾向は、研究した期間を通じて観察されなかった。４０℃／７５％ＲＨ、３０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／６０％ＲＨにおいて、１か月間の保管を通して、包装錠剤の水分含有量は、１．９〜２．３％の間で維持された。
【表１５Ａ】
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【表１５Ｂ】
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【表１５Ｃ】
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【０３２６】
（実施例３：物理化学的および生物学的特性）
Ａ．媒体のｐＨおよび組成の関数としての溶解
ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤（３０．７７％ｗ／ｗのソフォスブビル、１５．３８％ｗ／ｗのベルパタスビルＳＳＤ、１５．３８％ｗ／ｗのボクシラプレビルＳＳＤを含む製剤Ｇ）からのソフォスブビル、ベルパタスビルおよびボクシラプレビルの溶解プロファイルは、３７℃において、９００ｍＬの媒体で、装置ＩＩ（パドル）、７５ｒｐｍを使用して、様々な媒体中、ｐＨの関数として得た（図１３〜１５）。ソフォスブビルは、高くかつｐＨ依存性の水溶解度を示す、ＢＣＳクラス３の化合物である。ベルパタスビルは、ｐＨ依存性の溶解度を有するＢＣＳクラス４の化合物である。ボクシラプレビルは、ｐＨ依存性の溶解度を有するＢＣＳクラス２である。
【０３２７】
図１３に示されている通り、ソフォスブビルの溶解は、２０分以内に完了し、媒体のｐＨおよび組成とは無関係であった。
【０３２８】
図１４に示されている通り、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤からのベルパタスビルの溶解は、ｐＨおよび媒体組成に依存した。ベルパタスビルの不完全な溶解は、ｐＨ２．０、４．５および６．８の緩衝液、絶食時模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）および摂食状態模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ）中で観察された。２．０％のｗ／ｖのポリソルベート８０をｐＨ４．０、５．０および６．０の緩衝液に添加すると、ベルパタスビルの溶解が改善された。６０分時のベルパタスビルの完全な溶解は、２．０％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含有する、ｐＨ４．０および５．０中で観察された。
【０３２９】
図１５に示されている通り、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤からのボクシラプレビルの溶解は、ｐＨおよび媒体組成に依存した。ボクシラプレビルの不完全な溶解は、ｐＨ２．０、４．５および６．８の緩衝液、絶食時模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）および摂食状態模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ）中で観察された。２．０％ｗ／ｖのポリソルベート８０をｐＨ４．０、５．０および６．０の緩衝液に添加すると、ボクシラプレビルの溶解が改善された。６０分時のボクシラプレビルの完全な溶解は、２．０％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含有する、ｐＨ４．０および５．０中で観察された。
【０３３０】
Ｂ．  ボクシラプレビル結晶形態ＶＩＩＩおよびＸの含有量の関数としての溶解
ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤（３０．７７％ｗ／ｗのソフォスブビル、１５．３８％ｗ／ｗのベルパタスビルＳＳＤ、１５．３８％ｗ／ｗのボクシラプレビルＳＳＤを含む製剤Ｇ）からのソフォスブビル、ベルパタスビルおよびボクシラプレビルの溶解プロファイルは、錠剤中の結晶形態ＶＩＩＩおよびＸの含有量の関数として得られた。
【０３３１】
ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤は、０、５、１０および２０％ｗ／ｗのボクシラプレビル結晶形態ＶＩＩＩおよび形態Ｘ（全ボクシラプレビルに対する％ｗ／ｗ）をスパイクしたボクシラプレビルＳＳＤから調製した。既に記載した通り、ボクシラプレビルの形態ＶＩＩＩは、Ｃｕ−Ｋα照射を使用する回折計で決定すると、以下のピーク（±０．２°）７．８、８．２および２０．２  °２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。やはり既に記載した通り、ボクシラプレビルの形態Ｘは、Ｃｕ−Ｋα照射を使用する回折計で決定すると、以下のピーク（±０．２°）８．０、１９．０および２０．４±０．２  °２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
【０３３２】
０〜２０％ｗ／ｗのボクシラプレビルの形態ＶＩＩＩおよびＸを含有する、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤からのボクシラプレビルの溶解プロファイルが、それぞれ、図１６Ａおよび図１６Ｂに示されている。０％ｗ／ｗの結晶性ボクシラプレビルを含有するソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤は、３０分時に９１％のボクシラプレビルを放出した。５、１０および２０％ｗ／ｗの形態ＶＩＩＩまたは形態Ｘを含有する、スパイクしたソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤は、それぞれ、３０分時に８４、８０および７３％のボクシラプレビルを放出した。
【０３３３】
０〜２０％ｗ／ｗのボクシラプレビルの形態ＶＩＩＩおよびＸを含有する、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤からのソフォスブビルおよびベルパタスビルの溶解プロファイルが、それぞれ、図１７および図１８に示されている。スパイクした錠剤からのソフォスブビルおよびベルパタスビルの放出は、錠剤中にボクシラプレビルの結晶形態ＶＩＩＩおよび形態Ｘ（最大２０％ｗ／ｗまで）の存在により影響を受けなかった。錠剤ロットはすべて、３０分時に９７〜１０１％のソフォスブビル、および８９〜９１％のベルパタスビルを放出した。
【０３３４】
これらの結果は、提案された溶解方法は、ＶＯＸ  ＳＳＤに組み込まれたボクシラプレビルとニートの薬物物質としてＳＯＦ／ＶＥＬ／ＶＯＸ錠剤中に存在するボクシラプレビルの形態ＶＩＩＩまたは形態Ｘとの間を区別することが可能であることを示している。
【０３３５】
Ｃ．ニートの非晶質ベルパタスビル遊離塩基の含有量の関数としての溶解
ニートの非晶質ベルパタスビル遊離塩基の薬物物質よりも溶解度および薬物動態性能が改善されるように、ベルパタスビル（非晶質遊離塩基として）は、噴霧乾燥分散物中のコポビドンと共に錠剤製剤に組み込まれる。ベルパタスビルＳＳＤとしてのベルパタスビルの組み込みは薬物製品の重要な品質属性であることを実証するため、ベルパタスビルＳＳＤを含有するソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤からのベルパタスビルの溶解を、ニートの非晶質ベルパタスビル遊離塩基およびコポビドンの物理的混合物を含有する、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤からのベルパタスビルの溶解と比較した。錠剤はすべて、ベルパタスビルＳＳＤ中、またはニートの薬物物質としてのどちらかで、７．７％ｗ／ｗの非晶質のベルパタスビル遊離塩基を含有した。
【０３３６】
図１９にベルパタスビルに関する、ならびに図２０および２１にそれぞれ、ソフォスブビルおよびボクシラプレビルに関する、溶解プロファイルを示している。図１９に示されている通り、ニートの非晶質ベルパタスビル遊離塩基を含有する錠剤からのベルパタスビルの放出は、ベルパタスビルＳＳＤを含有する錠剤から３０分時に放出されるベルパタスビルが９１％であるのに比べて、３０分時に６２％となった。図２０および２１に示されている通り、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤からのソフォスブビルおよびボクシラプレビルの放出は、ニートの非晶質ベルパタスビル遊離塩基の存在により影響を受けなかった。錠剤ロットはどちらも、３０分時に１０１〜１０６％の間のソフォスブビル、および９１〜９６％のベルパタスビルを放出した。
【０３３７】
これらの結果は、好適な薬物生成物の溶解に関して、分散状態のベルパタスビルを保持する必要があることを実証しており、提案された溶解方法は、ベルパタスビルＳＳＤとしてベルパタスビルを含有するソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤とニートの非晶質ベルパタスビル遊離塩基との間を区別することもやはり示される。
【０３３８】
Ｄ．ニートの非晶質ボクシラプレビル遊離酸の含有量の関数としての溶解
ニートの薬物物質よりも溶解度および薬物動態性能が改善されるように、ボクシラプレビル（非晶質遊離酸として）は、噴霧乾燥分散物中のコポビドンと共に錠剤製剤に組み込まれる。ボクシラプレビルＳＳＤとしてのボクシラプレビルの組み込みは、薬物製品の重要な品質属性であることを実証するため、ボクシラプレビルＳＳＤを含有するソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤からのボクシラプレビルの溶解を、ニートの非晶質ボクシラプレビル遊離酸およびコポビドンの物理的混合物を含有する、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤からのボクシラプレビルの溶解と比較した。錠剤はすべて、ボクシラプレビルＳＳＤ中、またはニートの薬物物質としてのどちらかで、７．７％ｗ／ｗの非晶質ボクシラプレビルの遊離酸を含有した。
【０３３９】
ボクシラプレビルの場合、図２２に、ならびにソフォスブビルおよびベルパタスビルの場合、それぞれ、図２３および図２４に溶解プロファイルを示している。図２２に示されている通り、ニートの非晶質ボクシラプレビル遊離酸を含有する錠剤からのボクシラプレビルの放出が影響を受けた。この錠剤ロットは、３０分時に、ボクシラプレビルＳＳＤを含有する錠剤から放出されたボクシラプレビルが９１％であることに比べて、７６％のボクシラプレビルを放出した。図２３および２４に示されている通り、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤からソフォスブビルおよびベルパタスビルの放出は、ニートの非晶質ボクシラプレビル遊離酸の存在により影響を受けなかった。錠剤ロットはどちらも、３０分時に９８〜１０１％の間のソフォスブビル、および９１〜９２％の間のベルパタスビルを放出した。
【０３４０】
これらの結果は、好適な薬物生成物の溶解に関して、分散状態のボクシラプレビルを保持する必要があることを実証しており、提案された溶解方法は、ボクシラプレビルＳＳＤとしてボクシラプレビルを含有するソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤とニートの非晶質ボクシラプレビル遊離酸との間を区別することもやはり示される。
【０３４１】
Ｅ．ストレス研究
ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の物理的および化学的安定性に及ぼす以下のストレッサー（ｓｔｒｅｓｓｏｒ）の影響を評価した：
（ｉ）ボクシラプレビルＳＳＤおよびベルパタスビルＳＳＤ、ならびにソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の水分含有量、
（ｉｉ）ベルパタスビルＳＳＤ中およびボクシラプレビルＳＳＤ中のコポビドン過酸化物含有量、
（ｉｉｉ）再加工したベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤ、
（ｉｖ）ボクシラプレビルＳＳＤおよびベルパタスビルＳＳＤ有効性（ベルパタスビルまたはボクシラプレビルとコポビドンとの比を変える）、および
（ｖ）ボクシラプレビル結晶形態ＶＩＩＩおよび形態Ｘの薬物物質を用いる、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤のシード添加。
影響研究の各々について、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤を、指定された商業的包装構成（２８錠、１００ｍＬのＨＰＤＥボトル、コイル、１ｇの乾燥剤）に包装し、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで、１２週間、保管した。錠剤は、開放容器（２８錠、１００ｍＬのＨＤＰＥボトル、キャップなし）にも包装し、４０℃／７５％ＲＨで４週間、および５０℃／９２％ＲＨで１週間、保管した。
【０３４２】
ｉ．ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤に及ぼすベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤの水分含有量の影響
ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の化学的安定性、物理的安定性および溶解に及ぼす、ベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤの水分含有量の影響（表１６Ａ〜１６Ｂ）。７．０％の水分含有量を有するベルパタスビルＳＳＤおよび３．２％の水分含有量を有するボクシラプレビルＳＳＤを使用して錠剤を生成した。
【０３４３】
安定性結果が、表１６Ａ〜１６Ｂに示されている。錠剤はすべて、すべての条件下で化学的に安定であり、ソフォスブビル、ベルパタスビルおよびボクシラプレビルの不純物／分解生成物の合計は、０．０％を維持した。水分含有量は、様々な温度／湿度条件において、１ｇの乾燥剤を含む密閉条件下、最大１２週間、保管した錠剤について、２．４〜２．７％の間を維持した。水分含有量は、開放条件下、４０℃／７５％ＲＨで、最大４週間、保管した錠剤の場合、最大で５．３％まで増加した。錠剤ロットはすべて、研究期間にわたり、３０分時点で、９８〜１０１％の間のソフォスブビル、８９〜９２％の間のベルパタスビルおよび９０〜９５％の間のボクシラプレビルとなる一定の放出を示した。
【０３４４】
錠剤はすべて、すべての条件下で物理的に安定であった。ＸＲＰＤパターンにおいて観察されたピークは、ソフォスブビルまたは製剤賦形剤と一致した。表１６Ａにおいて要約されている通り、１ｇの乾燥剤を用いて研究した、密閉条件下、最大１２週間、保管した錠剤の場合、固体形態の変化は観察されなかった。表１６Ｂに明記されている通り、ステアリン酸マグネシウムの物理的形態変化に関連する、ＸＲＰＤパターンのわずかな変化（３．５〜５．５  ２θ°）が、５０℃／９２％ＲＨ（１週間）および４０℃／７５％ＲＨ（４週間）における、開放条件下で保管した錠剤の場合に観察された。
【０３４５】
表１６Ａ〜１６Ｂに示されている通り、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の安定性および溶解特性は、最大７．０％のベルパタスビルＳＳＤの水分含有量および最大３．２％のボクシラプレビルＳＳＤの水分含有量によって影響を受けない。
【表１６Ａ】
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【表１６Ｂ】
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【０３４６】
ｉｉ．ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤に及ぼすベルパタスビルＳＳＤの残留エタノール含有量およびボクシラプレビルＳＳＤの残留アセトン含有量の影響
ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の化学的安定性、物理的安定性および溶解に及ぼす、ベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤの残留溶媒の含有量の影響を評価した（表１７Ａ〜１７Ｂ）。６．０％の残留エタノールを含むベルパタスビルＳＳＤおよび２．１％の残留アセトンを含むボクシラプレビルＳＳＤの開発ロットを使用して、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤を製造した。ベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤの量は、ラクトース一水和物の量を同時調節しながら、ベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤ薬物含有率に基づいて調節した。
【０３４７】
表１７Ａ〜１７Ｂに示されている通り、錠剤はすべて、すべての条件下で化学的に安定であり、ソフォスブビル、ベルパタスビルおよびボクシラプレビルの不純物／分解生成物の合計は、０．０％を維持した。水分含有量は、様々な温度／湿度条件において、１ｇの乾燥剤を用いて研究した密閉条件下、最大１２週間、保管した錠剤について、２．０〜２．１％の間を維持した。水分含有量は、開放条件下、４０℃／７５％ＲＨで、最大４週間、保管した錠剤の場合、５．２％に増加した。さらに、錠剤はすべて、研究期間にわたり、３０分時点で、９９〜１０１％の間のソフォスブビル、８７〜９１％の間のベルパタスビルおよび８５〜９０％の間のボクシラプレビルとなる一定の放出を示した。
【０３４８】
表１７Ａ〜１７Ｂにも示されている通り、錠剤はすべて、すべての条件下で物理的に安定であった。ＸＲＰＤパターンにおいて観察されたピークは、ソフォスブビルまたは製剤賦形剤と一致した。１ｇの乾燥剤を用いて研究した、密閉条件下で最大１２週間、保管した錠剤の場合、固体形態の変化は観察されなかった。ステアリン酸マグネシウムの物理的形態変化に関連する、ＸＲＰＤパターンのわずかな変化（３．５〜５．５  ２θ°）が、５０℃／９２％ＲＨ（１週間）および４０℃／７５％ＲＨ（４週間）での開放条件下で保管した錠剤の場合に観察された。
【０３４９】
表１７Ａ〜１７Ｂに示されているデータは、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の安定性および溶解性能は、ベルパタスビルＳＳＤ中の６．０％残留エタノールおよびボクシラプレビルＳＳＤ中の２．１％残留アセトンにより影響を受けないことを実証している。
【表１７Ａ】
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【表１７Ｂ】
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【０３５０】
ｉｉｉ．ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤に及ぼすコポビドン過酸化物含有量の影響
ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の化学的安定性、物理的安定性および溶解に及ぼす、コポビドン過酸化物含有量の影響を評価した（表１８Ａ〜１８Ｂ）。５４４ｐｐｍの過酸化物含有量を有するコポビドンを、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤に使用したベルパタスビルＳＳＤの開発ロットに組み込んだ。６５５ｐｐｍの過酸化物含有量を有するコポビドンを、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の生成に使用したボクシラプレビルＳＳＤ（ロット１５０６２９４０１）の開発ロットに組み込んだ。
【０３５１】
表１８Ａ〜１８Ｂに示されている通り、錠剤はすべて、化学的に安定であり、ソフォスブビルおよびベルパタスビルの不純物／分解生成物の合計は、０．０％を維持し、ボクシラプレビルは０．２〜０．３％の間を維持した。水分含有量は、様々な温度／湿度条件において、１ｇの乾燥剤と共に、密閉条件下、１２週間、保管した錠剤について、２．０〜２．２％の間を維持した。水分含有量は、開放条件下、４０℃／７５％ＲＨで、４週間、保管した錠剤の場合、５．２％に増加した。錠剤ロットはすべて、研究期間にわたり、３０分時点で、９９〜１００％の間のソフォスブビル、８５〜９０％の間のベルパタスビルおよび８７〜９３％の間のボクシラプレビルとなる一定の放出を示した。
【０３５２】
表１８Ａ〜１８Ｂにやはり示されている通り、錠剤はすべて、すべての条件下で物理的に安定であった。この錠剤のＸＲＰＤパターンにおいて観察されたピークはすべて、ソフォスブビルまたは製剤賦形剤と一致した。１ｇの乾燥剤を用いて研究した、密閉条件下、最大１２週間、保管した錠剤の場合、固体形態の変化は観察されなかった。ステアリン酸マグネシウムの物理的形態変化に関連する、ＸＲＰＤパターンのわずかな変化（３．５〜５．５  ２θ°）が、５０℃／９２％ＲＨ（１週間）および４０℃／７５％ＲＨ（４週間）における、開放条件下で保管した錠剤の場合に観察された。
【０３５３】
表１８Ａ〜１８Ｂに示されている結果は、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の安定性および溶解特性が、４００ｐｐｍという公定規格制限値を超えるコポビドン過酸化物含有量レベルにより影響を受けないことを実証している。
【表１８Ａ】
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【表１８Ｂ】
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【０３５４】
ｉｖ．ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の安定性に及ぼす再加工したベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤの影響
ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の化学的安定性、物理的安定性および溶解に及ぼす、再加工したベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤの影響を評価した（表１９Ａ〜１８Ｂ）。ベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤ（ロット１５０６２９２０３）を、２回、再加工（再溶解、噴霧乾燥および二次乾燥）して使用し、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤を生成した。
【０３５５】
表１９Ａ〜１８Ｂに示されている通り、錠剤はすべて、すべての条件下で化学的に安定であり、ソフォスブビルの不純物／分解生成物の合計は、０．０％を維持し、ベルパタスビルは、０．５〜０．６％の間を維持し、ボクシラプレビルは０．２〜０．３％の間を維持した。水分含有量は、様々な温度／湿度条件において、１ｇの乾燥剤を用いた密閉条件下、最大１２週間、保管した錠剤について、２．０〜２．３％の間を維持した。水分含有量は、開放条件下、４０℃／７５％ＲＨで、最大４週間、保管した錠剤の場合、最大で５．２％まで増加した。錠剤ロットはすべて、研究期間にわたり、３０分時点で、９８〜１０１％の間のソフォスブビル、８３〜８５％の間のベルパタスビルおよび８７〜９０％の間のボクシラプレビルとなる一定の放出を示した。
【０３５６】
表１９Ａ〜１９Ｂにやはり示されている通り、錠剤はすべて、すべての条件下で物理的に安定であった。この錠剤のＸＲＰＤパターンにおいて観察されたピークはすべて、ソフォスブビルまたは製剤賦形剤と一致した。１ｇの乾燥剤を用いて研究した、密閉条件下、最大１２週間、保管した錠剤の場合、固体形態の変化は観察されなかった。ステアリン酸マグネシウムの物理的形態変化に関連する、ＸＲＰＤパターンのわずかな変化（３．５〜５．５  ２θ°）が、５０℃／９２％ＲＨ（１週間）および４０℃／７５％ＲＨ（４週間）における、開放条件下で保管した錠剤の場合に観察された。
【０３５７】
表１９Ａ〜９Ｂに示されているデータは、ベルパタスビルＳＳＤとボクシラプレビルの両方を再加工しても、１２週間にわたり研究した条件下では、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の化学的および物理的安定性に影響を及ぼさなかったことを示している。
【表１９Ａ】
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【表１９Ｂ】
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【０３５８】
ｖ．ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤に及ぼすベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤの有効性の影響
準有効なベルパタスビルＳＳＤ（４０％ｗ／ｗのベルパタスビル／６０％のコポビドン；ロットＡ）、超強力ベルパタスビルＳＳＤ（５５％ｗ／ｗのベルパタスビルおよび４５％のコポビドン；ロットＢ）、準有効なボクシラプレビルＳＳＤ（４０％ｗ／ｗのボクシラプレビル／６０％のコポビドン；ロットＣ）、超強力ボクシラプレビルＳＳＤ（６０％ｗ／ｗのボクシラプレビルおよび４５％のコポビドン；ロットＤ）の影響（表２０Ａ〜２０Ｄおよび２１Ａ〜２１Ｄ）。準有効および超強力ベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤの開発ロットを使用して、４種のロットのソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤（ロットＡ〜Ｄ）を生成した。ベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤの量は、ラクトース一水和物の量を同時調節しながら、ベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤ薬物含有率に基づいて調節した。
【０３５９】
安定性結果は、密閉条件の場合、表２０Ａ〜２０Ｄに示されており、開放条件の場合、表２１Ａ〜２１Ｄに示されている。錠剤ロットはすべて、すべての条件下で化学的に安定であり、ソフォスブビルおよびベルパタスビルの不純物／分解生成物の合計は０．０％を維持し、ボクシラプレビルは０．７％を維持した。水分含有量は、様々な温度／湿度条件において、１ｇの乾燥剤と共に、密閉条件下、最大１２週間、保管した錠剤の場合、１．８〜２．５％の間を維持した（表２０Ａ〜２０Ｄ）。水分含有量は、開放条件下、４０℃／７５％ＲＨで、最大４週間、保管した錠剤の場合、最大で５．８％まで増加した（表２１Ａ〜２１Ｄ）。
【０３６０】
超強力ベルパタスビルＳＳＤおよび超強力ボクシラプレビルＳＳＤを含有するロットＡは、研究した密閉条件下では、３０分時で、９９〜１０２％の間のソフォスブビル、９０〜９２％の間のベルパタスビルおよび９１〜９３％の間のボクシラプレビルとなる一定の放出を示した（表２０Ａ）。ロットＡに由来するベルパタスビルとボクシラプレビルのどちらの溶解も、開放条件下、４０℃／７５％ＲＨにおいて、４週間保管した後、３０分時にベルパタスビルの場合、８６％まで、およびボクシラプレビルの場合、８５％まで低下した（表２１Ａ）。
【０３６１】
準有効なベルパタスビルＳＳＤおよび準有効なボクシラプレビルＳＳＤを含有するロットＢは、研究した密閉条件下では、３０分時で、最も遅い放出であるが、８２〜８４％の間のソフォスブビル、６１〜６３％の間のベルパタスビルおよび６１〜６３％の間のボクシラプレビルとなる一定の放出を示した（表２０Ｂ）。ロットＢに由来するソフォスブビル、ベルパタスビルおよびボクシラプレビルの溶解は、開放条件下、４０℃／７５％ＲＨにおいて、４週間保管した後、３０分時にソフォスブビルの場合、１００％まで、ベルパタスビルおよびボクシラプレビルの場合、９１％まで増加した（表２１Ｂ）。
【０３６２】
準有効なベルパタスビルＳＳＤおよび超強力ボクシラプレビルＳＳＤを含有するロットＣ、および超強力ベルパタスビルＳＳＤおよび準有効なボクシラプレビルＳＳＤを含有するロットＤは、密閉条件の研究下、３０分時に、ソフォスブビルは９８〜１０１％の間、ベルパタスビルは８１〜８７％の間およびボクシラプレビルは８４〜８８％の間となる一定の放出を示した（表２０Ｃ）。ロットＣおよびＤに由来するベルパタスビルおよびボクシラプレビルの溶解は、開放条件下、４０℃／７５％ＲＨにおいて、４週間保管した後、３０分時にベルパタスビルの場合、８９〜９３％まで、およびボクシラプレビルの場合、９２％まで増加した（表２１Ｃ）。
【０３６３】
錠剤はすべて、すべての条件下で物理的に安定であった。この錠剤のＸＲＰＤパターンにおいて観察されたピークはすべて、ソフォスブビルまたは製剤賦形剤と一致した。表２０Ａ〜２０Ｄおよび２１Ａ〜２０Ｄにおいて要約される通り、１ｇの乾燥剤を用いて研究した、密閉条件下、最大１２週間、保管した錠剤の場合、固体形態の変化は観察されなかった。ステアリン酸マグネシウムの物理的形態変化に関連する、ＸＲＰＤパターンのわずかな変化（３．５〜５．５  ２θ°）が、５０℃／９２％ＲＨ（１週間）および４０℃／７５％ＲＨ（４週間）における、開放条件下で保管した錠剤の場合に観察された。
【０３６４】
その結果、ベルパタスビルＳＳＤ中のベルパタスビルの有効性およびボクシラプレビルＳＳＤ中のボクシラプレビルの有効性は、最大１２週間にわたり研究した条件下では、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の化学的および物理的安定性に影響を及ぼさなかった。
【表２０Ａ】
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【表２０Ｂ】
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【表２０Ｃ】
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【表２０Ｄ】
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【表２１Ａ】
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【表２１Ｂ】
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【表２１Ｃ】
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【表２１Ｄ】
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【０３６５】
ｖｉ．ボクシラプレビル結晶形態ＶＩＩＩおよび形態Ｘによりスパイクしたソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の物理的安定性
ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の物理的安定性および溶解に及ぼす、ボクシラプレビル結晶形態ＶＩＩＩおよび形態Ｘの種結晶の影響を評価した（表２２および２３）。表２２に記載されている通り、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤のロットＡおよびＢは、それぞれ、５および１０％ｗ／ｗの形態ＶＩＩＩ（全ボクシラプレビルに対する％ｗ／ｗ）をスパイクした。ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤のロットＣおよびＤは、表２３に記載されている通り、それぞれ、１０および２０％ｗ／ｗの形態Ｘ（全ボクシラプレビルに関する％ｗ／ｗ）をスパイクした。
【０３６６】
５および１０％ｗ／ｗの形態ＶＩＩＩによりスパイクした錠剤の結果を、表２２に要約している。１０％ｗ／ｗの形態ＶＩＩＩをスパイクしたソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤は、研究期間にわたり、３０分時に、９８〜１００％の間のソフォスブビル、９０〜９６％の間のベルパタスビルおよび８０〜８５％の間のボクシラプレビルとなる一定の放出を示した。この錠剤のＸＲＰＤパターンにおいて観察されたピークはすべて、ソフォスブビル（形態ＶＩＩＩ）または製剤賦形剤と一致した。研究した密閉保管条件下では、さらなる結晶性ピークは観察されなかった。ステアリン酸マグネシウムの物理的形態変化に関連する、ＸＲＰＤパターンのわずかな変化（３．５〜５．３  ２θ°）が、５０℃／９２％ＲＨ（１週間）および４０℃／７５％ＲＨ（４週間）において、開放条件下で保管した試料の場合に観察された。
【０３６７】
１０および２０％ｗ／ｗの形態Ｘによりスパイクした錠剤の結果を、表２３に要約している。１０％ｗ／ｗの形態Ｘをスパイクしたソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤は、３０分時に、９７〜１００％の間のソフォスブビル、８９〜９５％の間のベルパタスビルおよび８０〜８５％の間のボクシラプレビルとなる一定の放出を示した。この錠剤のＸＲＰＤパターンにおいて観察されたピークはすべて、ソフォスブビル（形態Ｘ）または製剤賦形剤と一致した。研究した密閉保管条件下では、さらなる結晶性ピークは観察されなかった。ステアリン酸マグネシウムの物理的形態変化に関連する、ＸＲＰＤパターンのわずかな変化（３．５〜５．３  ２θ°）が、５０℃／９２％ＲＨ（１週間）および４０℃／７５％ＲＨ（４週間）において、開放条件下で保管した試料の場合に観察された。
【０３６８】
表２２および２３に示されたデータによれば、非晶質ベルパタスビル遊離塩基および非晶質ボクシラプレビル遊離酸は、予め存在している結晶性ボクシラプレビルの存在下で、結晶化する傾向を示さない。
【表２２】
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【表２３】
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【０３６９】
Ｆ．ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の安定性に及ぼす乾燥剤および包装構成
ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の物理的安定性、化学的安定性および溶解に及ぼす、乾燥剤および包装構成の影響を評価した（表２４Ａ〜２４Ｃ）。
【０３７０】
ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤を、指定された商業的包装構成（２８錠、１００ｍＬのＨＰＤＥボトル、コイル、１ｇの乾燥剤）に包装し、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで、６か月にわたり保管した。
【０３７１】
表２４Ａ〜２４Ｃに示されている通り、錠剤ロットはすべて、すべての条件下で化学的に安定であり、ソフォスブビルの不純物／分解生成物の合計は０．０％を維持し、ベルパタスビルの不純物／分解生成物の合計は０．３〜０．５％の間を維持し、ボクシラプレビルの不純物／分解生成物の合計は０．０％を維持した。水分含有量は、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで、３種（０、１および３ｇ）の乾燥剤レベルを用い、密閉条件下、最大６か月まで保管した錠剤の場合、１．８〜２．６％の間で維持された。錠剤ロットはすべて、研究期間にわたり、３０分時点で、９９〜１０２％の間のソフォスブビル、９０〜９６％の間のベルパタスビルおよび９０〜９５％の間のボクシラプレビルとなる一定の放出を示した。錠剤はすべて、すべての条件下で物理的に安定であった。この錠剤のＸＲＰＤパターンにおいて観察されたピークはすべて、ソフォスブビルまたは製剤賦形剤と一致した。本研究期間全体を通して、ＸＲＰＤによって、固体形態の変化は観察されなかった。
【０３７２】
表２４Ａ〜２４Ｃに示されているデータは、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤は、６か月間にわたり研究した条件下では、乾燥剤の存在下または非存在下で、化学的および物理的に安定であることを実証している。
【表２４Ａ】
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【表２４Ｂ】
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【表２４Ｃ】
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【０３７３】
Ｇ．ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤溶解に及ぼすボクシラプレビルＳＳＤ粒子サイズ分布の影響
ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の溶解性能に及ぼすボクシラプレビルＳＳＤ粒子サイズの影響を評価した（図２５〜２７）。二次乾燥後の、Ｄ１０＝約３μｍ、Ｄ５０＝約１７μｍおよびＤ９０＝約３７μｍとなる粒子サイズ分布を有するボクシラプレビルＳＳＤは、Ｈｏｖｉｏｎｅ  ＦａｒｍａＣｉｅｎｃｉａ（Ｌｏｕｒｅｓ、Ｐｏｒｔｕｇａｌ）において、ＰＳＤ−３スケールの噴霧乾燥機で製造し、これを使用して、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤を生成した（図２５〜２７中のロットＡ）。二次乾燥後の、Ｄ１０＝約１９μｍ、Ｄ５０＝約４８μｍおよびＤ９０＝約９２μｍとなる粒子サイズ分布を有するボクシラプレビルＳＳＤは、富士化学工業株式会社（富山、日本）において、ＰＳＤ−４スケールの噴霧乾燥機で製造し、これを使用して、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤を生成した（図２５〜２７中のロットＢ）。図２５に示されている通り、ボクシラプレビルＳＳＤ粒子サイズは、研究した範囲内では、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤からのボクシラプレビル放出に影響を及ぼさない。錠剤ロットはどちらも、３０分時に８７〜８９％の間のボクシラプレビルを放出した。
【０３７４】
ソフォスブビルおよびベルパタスビルの溶解プロファイルは、それぞれ、図２６および２７に提示されている。錠剤ロット（ＡおよびＢ）はどちらも、３０分時に、９８〜９９％の間のソフォスブビルおよび８８〜９０％の間のベルパタスビルという一定の放出を有する、同等な溶解プロファイルを有した。図２６および２７に示されている通り、これらのソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤ロットは、第３相臨床研究に使用したソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤のバッチと同等の溶解プロファイルを示した（図１０〜１３および表１０〜１４に記載されている、バッチＡ〜Ｄ）。これらの臨床錠剤を製造するために使用したボクシラプレビルＳＳＤは、二次乾燥後、Ｄ１０＝約４〜約１０μｍ、Ｄ５０＝約２０〜約２９μｍおよびＤ９０＝約３８〜約５４μｍとなる粒子サイズ分布を示した。これらの臨床ロットは、３０分時に９８〜１００％の間のソフォスブビル、９０〜９２％の間のベルパタスビルおよび９１〜９２％の間のボクシラプレビルを放出した。
【０３７５】
Ｈ．ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の溶解に及ぼすベルパタスビルＳＳＤ粒子サイズ分布の影響
ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の溶解性能に及ぼすベルパタスビルＳＳＤ粒子サイズの影響を評価した（図２８〜３０）。二次乾燥後の、Ｄ１０＝９μｍ、Ｄ５０＝２９μｍおよびＤ９０＝６２μｍおよびＤ１０＝１７μｍ、ｄ５０＝５３μｍおよびＤ９０＝１１２μｍとなる粒子サイズ分布を有するベルパタスビルＳＳＤは、Ｈｏｖｉｏｎｅ  ＦａｒｍａＣｉｅｎｃｉａ（Ｌｏｕｒｅｓ、Ｐｏｒｔｕｇａｌ）において、ＰＳＤ−４スケールの噴霧乾燥機で生成し、これを使用して、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤を製造した（それぞれ、図２８〜３０に示されているロットＡおよびＢ）。図２８に示されている通り、ベルパタスビルＳＳＤ粒子サイズは、研究した範囲内では、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤からのベルパタスビル放出に影響を及ぼさない。錠剤ロットはどちらも（ＡおよびＢ）、３０分時に９２〜９３％の間のボクシラプレビルを放出した。
【０３７６】
ソフォスブビルおよびボクシラプレビルの溶解プロファイルは、それぞれ、図２９および３０に提示されている。錠剤ロットはどちらも（ＡおよびＢ）、３０分時に９７〜９９％のソフォスブビル、８９〜９３％の間のベルパタスビルおよび８９〜９３％の間のボクシラプレビルを放出した。図にも示されている通り、これらのソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤は、第３相臨床研究に使用されているソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤ロット（バッチＡ〜Ｄ）と同等な溶解プロファイルを示した。これらの臨床錠剤を製造するために使用したベルパタスビルＳＳＤは、二次乾燥後、Ｄ１０＝１９〜２２μｍ、Ｄ５０＝５０〜５２μｍおよびＤ９０＝９８〜１０７μｍとなる粒子サイズ分布を示した。これらの臨床ロットは、３０分時に９８〜１００％の間のソフォスブビル、９０〜９２％の間のベルパタスビルおよび９１〜９２％の間のボクシラプレビルを放出した。
【０３７７】
Ｉ．ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の溶解に及ぼすベルパタスビルＳＳＤ粒子サイズ分布の影響
ソフォスブビル薬物物質の粒子サイズは、エアジェット式ふるい法により、１０００μｍおよび１４００μｍのふるい上に保持された質量により測定される（図３１〜３３）。ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤の溶解性能に及ぼすソフォスブビルの粒子サイズの影響。２％の質量が１０００μｍのふるいに保持され、１％の質量が１４００μｍのふるいに保持されるソフォスブビルを使用して、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤（ロットＡ）を生成した。６％の質量が１０００μｍのふるいに保持され、３％の質量が１４００μｍのふるいに保持されるソフォスブビルを使用して、ＳＯＦ／ＶＥＬ／ＶＯＸ錠剤（ロットＢ）を生成した。図３１に示されている通り、ソフォスブビルの粒子サイズは、研究した範囲内では、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤からのソフォスブビル放出に影響を及ぼさない。錠剤ロットはどちらも、３０分時に１０１％のソフォスブビルを放出した。
【０３７８】
ベルパタスビルおよびボクシラプレビルの溶解プロファイルは、それぞれ、図３２および３３に提示されている。錠剤ロットはどちらも、３０分時に９１〜９３％のベルパタスビル、および９１〜９４％の間のボクシラプレビルを放出した。前記図に示されている通り、ロットＡおよびＢは、第３相臨床研究に使用したソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤のロット（バッチＡ〜Ｄ、図１０〜１３および表１０〜１３に記載されている）と同等の溶解プロファイルを示した。これらの臨床錠剤を製造するために使用したソフォスブビルの粒子サイズは、０〜４％の質量が１０００μｍのふるいに保持され、０〜３％の質量が１４００μｍのふるいに保持される範囲にあった。これらの臨床ロットは、３０分時に９８〜１００％の間のソフォスブビル、９０〜９２％の間のベルパタスビルおよび９１〜９２％の間のボクシラプレビルを放出した。
【０３７９】
（実施例４：相対生物学的利用能（イヌモデル））
ペンタガストリンにより事前処置した絶食イヌにおいて、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤（製剤Ｇ、表８を参照されたい）のｉｎ  ｖｉｖｏＰＫ性能、ならびにボクシラプレビルＳＳＤ錠剤およびソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ錠剤の共投与を評価した（表２５、２６）。表２５および２６に示されている通り、製剤Ｇ（１００ｍｇのソフォスブビル／２５ｍｇのベルパタスビルＳＳＤ／２５ｍｇのボクシラプレビルＳＳＤ）を経口投与した後の、ボクシラプレビルＳＳＤ、ベルパタスビルＳＳＤ、ソフォスブビルおよび代謝産物に関する平均ＰＫパラメータは、対照（共投与したボクシラプレビルＳＳＤおよびソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ錠剤）の平均ＰＫパラメータと類似した。このような代謝産物は、以下を含む：
【化１７】
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【表２５】
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【表２６】
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【０３８０】
（実施例５：食物の影響の研究（イヌモデル））
ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤である製剤Ｇの経口投与後の食物の影響も、ペンタガストリンにより事前処置したイヌで評価した。表２５および表２６にも示されている通り（上記で再現）、絶食イヌにおいて、製剤Ｇ（１００ｍｇのソフォスブビル／２５ｍｇのベルパタスビル／２５ｍｇのボクシラプレビル）を高脂肪食と一緒に経口投与した後の、ベルパタスビルＳＳＤ、ソフォスブビル、および既に記載した代謝産物Ｍ１およびＭ２の平均ＰＫパラメータは、製剤Ｇ（１００ｍｇのソフォスブビル／２５ｍｇのベルパタスビル／２５ｍｇのボクシラプレビル）の投与と類似した。対照的に、ボクシラプレビルＳＳＤの血漿曝露（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ）は、錠剤が高脂肪食と一緒に投与されると、１．６倍、増加した。
【０３８１】
（実施例６：相対生物学的利用能（ヒト被験体））
絶食した健常な被験体において、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ共乾式造粒単層錠剤および共投与したソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ錠剤（４００／１００ｍｇ）およびボクシラプレビルＳＳＤ錠剤（１００ｍｇ）の相対生物学的利用能を評価した。研究の結果が表２７に要約されている。ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤として、またはソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤおよびボクシラプレビルＳＳＤ錠剤として投与した場合、ソフォスブビル、その代謝産物Ｍ１およびＭ２、ベルパタスビルＳＳＤ、ならびにボクシラプレビルＳＳＤの曝露は類似した。パーセント平均率（％ＧＭＲ）は９５．３〜１１３％の範囲であった。これらのデータに基づいて、単層の共乾式造粒したソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤を第３相臨床開発に選択した。
【表２７】
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【０３８２】
（実施例７：食物の影響の研究（ヒト被験体））
ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤（４００／１００／１００ｍｇ）の薬物動態に及ぼす食物（高カロリー／高脂肪食）の影響。研究の結果が図２８に要約されている。食物と一緒にソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤を投与しても、ソフォスブビル、その代謝産物Ｍ１およびＭ２またはベルパタスビルＳＳＤの血漿曝露を実質的に改変しない。ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ（４００／１００／１００ｍｇ）の投与時では、摂食状態におけるボクシラプレビルＳＳＤの曝露は、絶食状態と比べて実質的に高かった（％ＧＭＲ：ＡＵＣｉｎｆは５３３％、Ｃｍａｘは７８０％）。結果として、ソフォスブビル／ベルパタスビルＳＳＤ／ボクシラプレビルＳＳＤ錠剤を食物と一緒に投与する。
【表２８】
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【０３８３】
本発明は、好ましい実施形態および任意選択の特徴によって具体的に開示されているが、本明細書において開示されている、本明細書に具現化されている本発明の修正、改善および変形は、当業者によって行われ得ること、ならびにこのような修正、改善および変形が本発明の範囲内にあるとみなされることが、理解されるべきである。本明細書において提示されている物質、方法および実施例は、好ましい実施形態の代表であり、例示的なものであり、本発明の範囲に対する限定として意図とされるものではない。
【０３８４】
本発明は、本明細書において幅広くかつ一般的に記載されてきた。包括的な開示に収まる一層狭い種および部分包括的な群分けの各々もまた、本発明の一部を形成する。これは、削除された物質が本明細書において具体的に列挙されているか否かに関わらず、その属から任意の主題を除外する条件付きまたは消極的限定を伴って、本発明の包括的記載を含む。
【０３８５】
さらに、本発明の特徴または態様が、マーカッシュグループの観点から記載されている場合、当業者は、本発明が、これにより、このマーカッシュグループの個々の任意のメンバーまたはそのメンバーのサブグループの観点から記載されていることを認識するであろう。
【０３８６】
本明細書において言及されているすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、各々が個々に参考により組み込まれていた場合と同程度まで、それらの全体が参照により明示的に組み込まれている。矛盾する場合、本明細書（定義を含む）が優先する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
2019517492.tif 000081
【図１５】
2019517492.tif 000082
【図１６Ａ】
2019517492.tif 000083
【図１６Ｂ】
2019517492.tif 000084
【図１７】
2019517492.tif 000085
【図１８】
2019517492.tif 000086
【図１９】
2019517492.tif 000087
【図２０】
2019517492.tif 000088
【図２１】
2019517492.tif 000089
【図２２】
2019517492.tif 000090
【図２３】
2019517492.tif 000091
【図２４】
2019517492.tif 000092
【図２５】
2019517492.tif 000093
【図２６】
2019517492.tif 000094
【図２７】
2019517492.tif 000095
【図２８】
2019517492.tif 000096
【図２９】
2019517492.tif 000097
【図３０】
2019517492.tif 000098
【図３１】
2019517492.tif 000099
【図３２】
2019517492.tif 000100
【図３３】
2019517492.tif 000101
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月28日(2019.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式：
【化１８】
2019517492.tif 000102
を有する、有効量の実質的に非晶質であるベルパタスビル、
ｂ）式：
【化１９】
2019517492.tif 000103
を有する、有効量の実質的に結晶性であるソフォスブビル、および
ｃ）式：
【化２０】
2019517492.tif 000104
を有する、有効量の実質的に非晶質であるボクシラプレビル
を含む医薬組成物。
【請求項２】
ベルパタスビルが、薬学的に許容されるポリマーＡにより形成されるポリマーマトリクス内に分散したベルパタスビルを含む固体分散物として製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ポリマーＡが親水性である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ポリマーＡが非イオン性ポリマーである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ポリマーＡが、ヒプロメロース、コポビドン、ポビドンまたはポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールである、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ポリマーＡがコポビドンである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ポリマーＡがイオン性ポリマーである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ポリマーＡが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたは酢酸フタル酸セルロースである。請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記固体分散物中のベルパタスビルとポリマーＡとの重量比が、約５：１〜約１：５である、請求項２から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記固体分散物中のベルパタスビルとポリマーＡとの重量比が約２：１〜約１：２である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記固体分散物中のベルパタスビルとポリマーＡとの重量比が約１：１である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ボクシラプレビルが、薬学的に許容されるポリマーＢにより形成されるポリマーマトリクス内に分散したボクシラプレビルを含む固体分散物として製剤化される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ポリマーＢが親水性である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ポリマーＢが非イオン性ポリマーである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ポリマーＢが、ヒプロメロース、コポビドン、ポビドンまたはポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールである、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ポリマーＢがコポビドンである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ポリマーＢがイオン性ポリマーである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ポリマーＢが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたは酢酸フタル酸セルロースである。請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記固体分散物中のボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比が約５：１〜約１：５である、請求項１２から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記固体分散物中のボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比が約２：１〜約１：２である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記固体分散物中のボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比が約１：１である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
約２０％〜約８０％ｗ／ｗのソフォスブビルを含む、請求項１から２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
約２０％〜約５５％ｗ／ｗのソフォスブビルを含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
約２５％〜約３５％ｗ／ｗのソフォスブビルを含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
約３１％ｗ／ｗのソフォスブビルを含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
約１％〜約４５％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物を含む、請求項２から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
約５％〜約２５％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物を含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
約２０％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物を含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
約１５％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
約１％〜約４５％ｗ／ｗの、前記ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む、請求項２から２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
約５％〜約２５％ｗ／ｗの、前記ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
約２０％ｗ／ｗの、前記ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
約１５％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物を含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記結晶性のソフォスブビルが、約６．１、２０．１および２０．８  °２θ±０．２に、ＸＲＰＤ  ２θ反射を有する、請求項１から３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記結晶性のソフォスブビルが、約６．１、８．２、１０．４、１２．７、１７．２、１７．７、１８．０、１８．８、１９．４、１９．８、２０．１、２０．８、２１．８および２３．３  °２θ±０．２に、ＸＲＰＤ  ２θ反射を有する、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
微量の結晶性のソフォスブビルが、約１２．６および１３．５  ２θ±０．２°２θ±０．２に、ＸＲＰＤ  ２θ反射を有する、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項１から３６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記希釈剤が、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、脱水リン酸水素カルシウム、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸三カルシウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記希釈剤が、微結晶性セルロースとラクトース一水和物との混合物であり、約１０〜約４０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、変性トウモロコシデンプン、ポビドン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムであり、約１〜約１５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記滑沢剤が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、約０．５〜約３％ｗ／ｗの量で存在する、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン、デンプン誘導体およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、約０．５〜約３％ｗ／ｗの量で存在する、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
ａ）約２０〜約４０％ｗ／ｗのソフォスブビル、
ｂ）約１０〜約３０％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物、および
ｃ）約１０〜約３０％ｗ／ｗの、前記ボクシラプレビルを含む固体分散物
を含む、請求項２から４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
ａ）約３１％ｗ／ｗのソフォスブビル、
ｂ）約１５％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物、および
ｃ）約１５％ｗ／ｗの、前記ボクシラプレビルを含む固体分散物
を含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
ｄ）約５〜約２５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、
ｅ）約５〜約１５％ｗ／ｗのラクトース一水和物、
ｆ）約１〜約１５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、
ｇ）約０．５〜約３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および
ｈ）約０．５〜約３％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素
をさらに含む、請求項４６または４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
ｄ）約１９％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、
ｅ）約９％ｗ／ｗのラクトース一水和物、
ｆ）約８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、
ｇ）約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および
ｈ）約１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素
をさらに含む、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記組成物が即時放出用に製剤化される、請求項１から４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
約５〜約５００ｍｇのベルパタスビルを含む、請求項１から５０のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む医薬剤形。
【請求項５２】
約１０〜約３００ｍｇのベルパタスビルを含む、請求項５１に記載の医薬剤形。
【請求項５３】
約１００ｍｇのベルパタスビルを含む、請求項５２に記載の医薬剤形。
【請求項５４】
約５〜約５００ｍｇのボクシラプレビルを含む、請求項５１から５３のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項５５】
約１０〜約３００ｍｇのボクシラプレビルを含む、請求項５４に記載の医薬剤形。
【請求項５６】
約１００ｍｇのボクシラプレビルを含む、請求項５５に記載の医薬剤形。
【請求項５７】
約２００〜約６００ｍｇのソフォスブビルを含む、請求項５１から５６のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項５８】
約３００〜約５００ｍｇのソフォスブビルを含む、請求項５７に記載の医薬剤形。
【請求項５９】
約４００ｍｇのソフォスブビルを含む、請求項５８に記載の医薬剤形。
【請求項６０】
ａ）薬学的に許容されるポリマーＡにより形成されるポリマーマトリクス内に分散した、実質的に非晶質であるベルパタスビルを含む、約２００ｍｇの固体分散物、
ｂ）実質的に結晶性である、約４００ｍｇのソフォスブビル、および
ｃ）薬学的に許容されるポリマーＢにより形成されるポリマーマトリクス内に分散した、実質的に非晶質であるボクシラプレビルを含む、約２００ｍｇの固体分散物
を含む医薬剤形。
【請求項６１】
請求項５１〜６０のいずれか一項に記載の医薬剤形を含む錠剤。
【請求項６２】
ａ）約４００ｍｇのソフォスブビル、
ｂ）約１００ｍｇのベルパタスビル、および
ｃ）約１００ｍｇのボクシラプレビル
を含む、請求項６１に記載の錠剤。
【請求項６３】
ａ）実質的に結晶性である、約４００ｍｇのソフォスブビル、
ｂ）薬学的に許容されるポリマーＡにより形成されるポリマーマトリクス内に分散した、実質的に非晶質であるベルパタスビルを含む、約２００ｍｇの固体分散物、および
ｃ）薬学的に許容されるポリマーＢにより形成されるポリマーマトリクス内に分散した、実質的に非晶質であるボクシラプレビルを含む、約２００ｍｇの固体分散物
を含む錠剤。
【請求項６４】
フィルムコーティングをさらに含む、請求項６１から６３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項６５】
Ｃ型肝炎の処置を必要とするヒト患者におけるＣ型肝炎を処置するための、請求項１から５０のいずれかに記載の医薬組成物、請求項５１から６０のいずれか一項に記載の医薬剤形、または請求項６１から６４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項６６】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約１２週間またはそれ未満にわたり、投与されることを特徴とする、請求項６５に記載の医薬組成物、医薬剤形または錠剤。
【請求項６７】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約８週間またはそれ未満にわたり、投与されることを特徴とする、請求項６５に記載の医薬組成物、医薬剤形または錠剤。
【請求項６８】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約６週間またはそれ未満にわたり、投与されることを特徴とする、請求項６５に記載の医薬組成物、医薬剤形または錠剤。
【請求項６９】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約４週間またはそれ未満にわたり、投与されることを特徴とする、請求項６５に記載の医薬組成物、医薬剤形または錠剤。
【請求項７０】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約１２週間またはそれ未満にわたり、投与されることを特徴とし、前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１、２、３、４、５または６である、請求項６５に記載の医薬組成物、医薬剤形または錠剤。
【請求項７１】
前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１ａまたは１ｂである、請求項７０に記載の医薬組成物、医薬剤形または錠剤。
【請求項７２】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約８週間またはそれ未満にわたり、投与されることを特徴とし、前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１、２、３、４、５または６である、請求項６５に記載の医薬組成物、医薬剤形または錠剤。
【請求項７３】
前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１ａまたは１ｂである、請求項７２に記載の医薬組成物、医薬剤形または錠剤。
【請求項７４】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約６週間またはそれ未満にわたり、投与されることを特徴とし、前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１、２、３、４、５または６である、請求項６５に記載の医薬組成物、医薬剤形または錠剤。
【請求項７５】
前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１ａまたは１ｂである、請求項７４に記載の医薬組成物、医薬剤形または錠剤。
【請求項７６】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約４週間またはそれ未満にわたり、投与されることを特徴とし、前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１、２、３、４、５または６である、請求項６５に記載の医薬組成物、医薬剤形または錠剤。
【請求項７７】
前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１ａまたは１ｂである、請求項７６に記載の医薬組成物、医薬剤形または錠剤。
【請求項７８】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、１日１回、約１２週間にわたり投与されることを特徴とし、前記Ｃ型肝炎ウイルスが、遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、４ｇ、４ｈ、４ｉ、５ａまたは６ａである、請求項６５に記載の医薬組成物、医薬剤形または錠剤。
【請求項７９】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、１日１回、約８週間にわたり投与されることを特徴とし、前記Ｃ型肝炎ウイルスが、遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、４ｇ、４ｈ、４ｉ、５ａまたは６ａである、請求項６５に記載の医薬組成物、医薬剤形または錠剤。
【請求項８０】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、リバビリンと組み合わせて投与されないことを特徴とする、請求項６５に記載の医薬組成物、医薬剤形または錠剤。
【請求項８１】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、インターフェロンともリバビリンとも組み合わせて投与されないことを特徴とする、請求項６５に記載の医薬組成物、医薬剤形または錠剤。
【請求項８２】
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、食物の摂取後に投与可能であることを特徴とする、請求項６５から８１のいずれか一項に記載の医薬組成物、医薬剤形または錠剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
一部の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型は、１、２、３、４、５または６である。特定の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスは、遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、４ｇ、４ｈ、４ｉ、５ａまたは６ａである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ａ）式：
【化１８】
2019517492.tif 000105
を有する、有効量の実質的に非晶質であるベルパタスビル、
ｂ）式：
【化１９】
2019517492.tif 000106
を有する、有効量の実質的に結晶性であるソフォスブビル、および
ｃ）式：
【化２０】
2019517492.tif 000107
を有する、有効量の実質的に非晶質であるボクシラプレビル
を含む医薬組成物。
（項目２）
ベルパタスビルが、薬学的に許容されるポリマーＡにより形成されるポリマーマトリクス内に分散したベルパタスビルを含む固体分散物として製剤化される、項目１に記載の医薬組成物。
（項目３）
ポリマーＡが親水性である、項目２に記載の医薬組成物。
（項目４）
ポリマーＡが非イオン性ポリマーである、項目２に記載の医薬組成物。
（項目５）
ポリマーＡが、ヒプロメロース、コポビドン、ポビドンまたはポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールである、項目３または４に記載の医薬組成物。
（項目６）
ポリマーＡがコポビドンである、項目５に記載の医薬組成物。
（項目７）
ポリマーＡがイオン性ポリマーである、項目２に記載の医薬組成物。
（項目８）
ポリマーＡが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたは酢酸フタル酸セルロースである。項目７に記載の医薬組成物。
（項目９）
前記固体分散物中のベルパタスビルとポリマーＡとの重量比が、約５：１〜約１：５である、項目２から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記固体分散物中のベルパタスビルとポリマーＡとの重量比が約２：１〜約１：２である、項目９に記載の医薬組成物。
（項目１１）
前記固体分散物中のベルパタスビルとポリマーＡとの重量比が約１：１である、項目９に記載の医薬組成物。
（項目１２）
ボクシラプレビルが、薬学的に許容されるポリマーＢにより形成されるポリマーマトリクス内に分散したボクシラプレビルを含む固体分散物として製剤化される、項目１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１３）
ポリマーＢが親水性である、項目１２に記載の医薬組成物。
（項目１４）
ポリマーＢが非イオン性ポリマーである、項目１２に記載の医薬組成物。
（項目１５）
ポリマーＢが、ヒプロメロース、コポビドン、ポビドンまたはポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールである、項目１３または１４に記載の医薬組成物。
（項目１６）
ポリマーＢがコポビドンである、項目１５に記載の医薬組成物。
（項目１７）
ポリマーＢがイオン性ポリマーである、項目１２に記載の医薬組成物。
（項目１８）
ポリマーＢが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたは酢酸フタル酸セルロースである。項目１７に記載の医薬組成物。
（項目１９）
前記固体分散物中のボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比が約５：１〜約１：５である、項目１２から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２０）
前記固体分散物中のボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比が約２：１〜約１：２である、項目１９に記載の医薬組成物。
（項目２１）
前記固体分散物中のボクシラプレビルとポリマーＢとの重量比が約１：１である、項目２０に記載の医薬組成物。
（項目２２）
約２０％〜約８０％ｗ／ｗのソフォスブビルを含む、前記項目のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目２３）
約２０％〜約５５％ｗ／ｗのソフォスブビルを含む、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２４）
約２５％〜約３５％ｗ／ｗのソフォスブビルを含む、項目２３に記載の医薬組成物。
（項目２５）
約３１％ｗ／ｗのソフォスブビルを含む、項目２４に記載の医薬組成物。
（項目２６）
約１％〜約４５％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物を含む、項目２から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２７）
約５％〜約２５％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物を含む、項目２６に記載の医薬組成物。
（項目２８）
約２０％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物を含む、項目２７に記載の医薬組成物。
（項目２９）
約１５％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物を含む、項目２８に記載の医薬組成物。
（項目３０）
約１％〜約４５％ｗ／ｗの、前記ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む、項目２から２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３１）
約５％〜約２５％ｗ／ｗの、前記ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む、項目３０に記載の医薬組成物。
（項目３２）
約２０％ｗ／ｗの、前記ボクシラプレビルを含む固体分散物を含む、項目３１に記載の医薬組成物。
（項目３３）
約１５％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物を含む、項目３２に記載の医薬組成物。
（項目３４）
前記結晶性のソフォスブビルが、約６．１、２０．１および２０．８  °２θ±０．２に、ＸＲＰＤ  ２θ反射を有する、前記項目のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目３５）
前記結晶性のソフォスブビルが、約６．１、８．２、１０．４、１２．７、１７．２、１７．７、１８．０、１８．８、１９．４、１９．８、２０．１、２０．８、２１．８および２３．３  °２θ±０．２に、ＸＲＰＤ  ２θ反射を有する、項目３４に記載の医薬組成物。
（項目３６）
微量の結晶性のソフォスブビルが、約１２．６および１３．５  ２θ±０．２°２θ±０．２に、ＸＲＰＤ  ２θ反射を有する、項目３４に記載の医薬組成物。
（項目３７）
希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、前記項目のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目３８）
前記希釈剤が、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、脱水リン酸水素カルシウム、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸三カルシウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目３７に記載の医薬組成物。
（項目３９）
前記希釈剤が、微結晶性セルロースとラクトース一水和物との混合物であり、約１０〜約４０％ｗ／ｗの量で存在する、項目３８に記載の医薬組成物。
（項目４０）
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、変性トウモロコシデンプン、ポビドン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目３７に記載の医薬組成物。
（項目４１）
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムであり、約１〜約１５％ｗ／ｗの量で存在する、項目４０に記載の医薬組成物。
（項目４２）
前記滑沢剤が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目３７に記載の医薬組成物。
（項目４３）
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、約０．５〜約３％ｗ／ｗの量で存在する、項目４２に記載の医薬組成物。
（項目４４）
前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン、デンプン誘導体およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目３７に記載の医薬組成物。
（項目４５）
前記流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、約０．５〜約３％ｗ／ｗの量で存在する、項目４４に記載の医薬組成物。
（項目４６）
ａ）約２０〜約４０％ｗ／ｗのソフォスブビル、
ｂ）約１０〜約３０％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物、および
ｃ）約１０〜約３０％ｗ／ｗの、前記ボクシラプレビルを含む固体分散物
を含む、項目２から４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４７）
ａ）約３１％ｗ／ｗのソフォスブビル、
ｂ）約１５％ｗ／ｗの、前記ベルパタスビルを含む固体分散物、および
ｃ）約１５％ｗ／ｗの、前記ボクシラプレビルを含む固体分散物
を含む、項目４６に記載の医薬組成物。
（項目４８）
ｄ）約５〜約２５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、
ｅ）約５〜約１５％ｗ／ｗのラクトース一水和物、
ｆ）約１〜約１５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、
ｇ）約０．５〜約３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および
ｈ）約０．５〜約３％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素
をさらに含む、項目４６または４７に記載の医薬組成物。
（項目４９）
ｄ）約１９％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、
ｅ）約９％ｗ／ｗのラクトース一水和物、
ｆ）約８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、
ｇ）約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および
ｈ）約１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素
をさらに含む、項目４８に記載の医薬組成物。
（項目５０）
前記組成物が即時放出用に製剤化される、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５１）
約５〜約５００ｍｇのベルパタスビルを含む、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む医薬剤形。
（項目５２）
約１０〜約３００ｍｇのベルパタスビルを含む、項目５１に記載の医薬剤形。
（項目５３）
約１００ｍｇのベルパタスビルを含む、項目５２に記載の医薬剤形。
（項目５４）
約５〜約５００ｍｇのボクシラプレビルを含む、項目５１から５３のいずれか一項に記載の医薬剤形。
（項目５５）
約１０〜約３００ｍｇのボクシラプレビルを含む、項目５４に記載の医薬剤形。
（項目５６）
約１００ｍｇのボクシラプレビルを含む、項目５５に記載の医薬剤形。
（項目５７）
約２００〜約６００ｍｇのソフォスブビルを含む、項目５１から５６のいずれか一項に記載の医薬剤形。
（項目５８）
約３００〜約５００ｍｇのソフォスブビルを含む、項目５７に記載の医薬剤形。
（項目５９）
約４００ｍｇのソフォスブビルを含む、項目５８に記載の医薬剤形。
（項目６０）
ａ）薬学的に許容されるポリマーＡにより形成されるポリマーマトリクス内に分散した、実質的に非晶質であるベルパタスビルを含む、約２００ｍｇの固体分散物、
ｂ）実質的に結晶性である、約４００ｍｇのソフォスブビル、および
ｃ）薬学的に許容されるポリマーＢにより形成されるポリマーマトリクス内に分散した、実質的に非晶質であるボクシラプレビルを含む、約２００ｍｇの固体分散物
を含む医薬剤形。
（項目６１）
項目５１〜６０のいずれか一項に記載の医薬剤形を含む錠剤。
（項目６２）
ａ）約４００ｍｇのソフォスブビル、
ｂ）約１００ｍｇのベルパタスビル、および
ｃ）約１００ｍｇのボクシラプレビル
を含む、項目６１に記載の錠剤。
（項目６３）
ａ）実質的に結晶性である、約４００ｍｇのソフォスブビル、
ｂ）薬学的に許容されるポリマーＡにより形成されるポリマーマトリクス内に分散した、実質的に非晶質であるベルパタスビルを含む、約２００ｍｇの固体分散物、および
ｃ）薬学的に許容されるポリマーＢにより形成されるポリマーマトリクス内に分散した、実質的に非晶質であるボクシラプレビルを含む、約２００ｍｇの固体分散物
を含む錠剤。
（項目６４）
フィルムコーティングをさらに含む、項目６１から６３のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目６５）
Ｃ型肝炎の処置を必要とするヒト患者におけるＣ型肝炎を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の、項目１から５０のいずれかに記載の医薬組成物、項目５１から６０のいずれか一項に記載の医薬剤形、または項目６１から６４のいずれか一項に記載の錠剤を投与するステップを含む、方法。
（項目６６）
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約１２週間またはそれ未満にわたり、投与される、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約８週間またはそれ未満にわたり、投与される、項目６５に記載の方法。
（項目６８）
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約６週間またはそれ未満にわたり、投与される、項目６５に記載の方法。
（項目６９）
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約４週間またはそれ未満にわたり、投与される、項目６５に記載の方法。
（項目７０）
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約１２週間またはそれ未満にわたり、投与され、前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１、２、３、４、５または６である、項目６５に記載の方法。
（項目７１）
前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１ａまたは１ｂである、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約８週間またはそれ未満にわたり、投与され、前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１、２、３、４、５または６である、項目６５に記載の方法。
（項目７３）
前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１ａまたは１ｂである、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約６週間またはそれ未満にわたり、投与され、前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１、２、３、４、５または６である、項目６５に記載の方法。
（項目７５）
前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１ａまたは１ｂである、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約４週間またはそれ未満にわたり、投与され、前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１、２、３、４、５または６である、項目６５に記載の方法。
（項目７７）
前記Ｃ型肝炎ウイルスが遺伝子型１ａまたは１ｂである、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、１日１回、約１２週間にわたり投与され、前記Ｃ型肝炎ウイルスが、遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、４ｇ、４ｈ、４ｉ、５ａまたは６ａである、項目６５に記載の方法。
（項目７９）
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、１日１回、約８週間にわたり投与され、前記Ｃ型肝炎ウイルスが、遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、４ｇ、４ｈ、４ｉ、５ａまたは６ａである、項目６５に記載の方法。
（項目８０）
前記患者にリバビリンを投与するステップを含まない、項目６５に記載の方法。
（項目８１）
前記患者にインターフェロンまたはリバビリンを投与するステップを含まない、項目６５に記載の方法。
（項目８２）
前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、食物の摂取後に投与可能である、項目６５から８１のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
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