(57)【要約】  本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によってコードされるタンパク質を阻害するか、またはＢ型肝炎ウイルスの生活環の機能を妨害し、抗ウイルス剤としても有用である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、そのエステルまたはプロドラッグを開示する。【化１】2019513129.tif 000369本発明は、さらに、ＨＢＶ感染に罹患している被験体に投与するための上述の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによって、被験体におけるＨＢＶ感染を治療する方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物：
【化１】
2019513129.tif 000299
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ａは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、
【化２】
2019513129.tif 000300
【化３】
2019513129.tif 000301
および
【化４】
2019513129.tif 000302
からなる群から選択され；
Ｌは、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）、ＳまたはＯであり；
Ｒは、炭素原子を介してＬに接続しており、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、場合により置換されていてもよい３〜１２員環のヘテロ環からなる群から選択される、化合物。
【請求項２】
Ｒが、−Ｃ（Ｒ１０）３、
【化５】
2019513129.tif 000303
【化６】
2019513129.tif 000304
【化７】
2019513129.tif 000305
【化８】
2019513129.tif 000306
、場合により置換されていてもよい−（ＣＨ２）０−４−Ｃ（Ｒ１０）３、
【化９】
2019513129.tif 000307
【化１０】
2019513129.tif 000308
【化１１】
2019513129.tif 000309
または
【化１２】
2019513129.tif 000310
であり、ｎは、それぞれの場合に、独立して、０、１、２または３から選択され；ｖは、それぞれの場合に、独立して、１、２、３または４から選択され；Ｔは、それぞれの場合に、独立して、Ｃ（Ｒ１０）およびＮから選択され；Ｅは、それぞれの場合に、独立して、−Ｃ（Ｒ１０）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され；Ｒ１０は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび−Ｌ１−Ｒ１からなる群から選択され；Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１は、それぞれの場合に、独立して、水素、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または、２つの隣接するＲ１０基は、これらが結合している炭素原子または窒素原子と共に、オレフィン性またはイミン性の二重結合または縮合した環を形成し；２つのジェミナルＲ１０基が一緒になって、オキソ、場合により置換されていてもよいオレフィン、場合により置換されていてもよいオキシム、またはスピロ環を形成し；および／または２つの離れたＲ１０基は、それらが結合している原子と共に、架橋部分を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ−１）または（ＩＩＩａ−２）
【化１３】
2019513129.tif 000311
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、各ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；Ｒ１４は、それぞれの場合に、独立して、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、場合により置換されていてもよいアミノ、Ｎ３、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）または（ＩＶｅ）
【化１４】
2019513129.tif 000312
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍは、それぞれの場合に、独立して、０、１、２、３または４であり；Ｒ１４は、それぞれの場合に、独立して、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、場合により置換されていてもよいアミノ、Ｎ３、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；ｎは、それぞれの場合に、独立して、０、１、２または３から選択され；Ｔは、それぞれの場合に、独立して、Ｃ（Ｒ１０）およびＮから選択され；Ｅは、それぞれの場合に、独立して、−Ｃ（Ｒ１０）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され；Ｒ１０は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび−Ｌ１−Ｒ１からなる群から選択され；Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１は、それぞれの場合に、独立して、水素、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または、２つの隣接するＲ１０基は、これらが結合している炭素原子または窒素原子と共に、オレフィン性またはイミン性の二重結合または縮合した環を形成し；２つのジェミナルＲ１０基が一緒になって、オキソ、場合により置換されていてもよいオレフィン、場合により置換されていてもよいオキシム、またはスピロ環を形成し；および／または２つの離れたＲ１０基は、それらが結合している原子と共に、架橋部分を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）または（Ｖｅ）
【化１５】
2019513129.tif 000313
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ１は、１、２または３であり；ｍ２は、１または２であり；ｍ３は、０、１、２または３であり；Ｒ２１は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２２は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；ｎは、それぞれの場合に、独立して、０、１、２または３から選択され；Ｅは、それぞれの場合に、独立して、−Ｃ（Ｒ１０）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され；Ｒ１０は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび−Ｌ１−Ｒ１からなる群から選択され；Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１は、それぞれの場合に、独立して、水素、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または、２つの隣接するＲ１０基は、これらが結合している炭素原子または窒素原子と共に、オレフィン性またはイミン性の二重結合または縮合した環を形成し；２つのジェミナルＲ１０基が一緒になって、オキソ、場合により置換されていてもよいオレフィン、場合により置換されていてもよいオキシム、またはスピロ環を形成し；および／または２つの離れたＲ１０基は、それらが結合している原子と共に、架橋部分を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）または（ＶＩＩｅ）
【化１６】
2019513129.tif 000314
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ１は、１、２または３であり；ｍ３は、０、１、２または３であり；Ｒ２１は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２２は、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；ｎは、それぞれの場合に、独立して、０、１、２または３から選択され；Ｅは、それぞれの場合に、独立して、−Ｃ（Ｒ１０）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され；Ｒ１０は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび−Ｌ１−Ｒ１からなる群から選択され；Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１は、それぞれの場合に、独立して、水素、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または、２つの隣接するＲ１０基は、これらが結合している炭素原子または窒素原子と共に、オレフィン性またはイミン性の二重結合または縮合した環を形成し；２つのジェミナルＲ１０基が一緒になって、オキソ、場合により置換されていてもよいオレフィン、場合により置換されていてもよいオキシム、またはさらなるスピロ環を形成し；および／または２つの離れたＲ１０基は、それらが結合している原子と共に、架橋部分を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＶＩＩａ−１）、（ＶＩＩｂ−１）、（ＶＩＩｃ−１）、（ＶＩＩｄ−１）または（ＶＩＩｅ−１）
【化１７】
2019513129.tif 000315
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ３は、０、１、２または３であり；Ｒ２１は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２２は、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；Ｒ２３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；ｎは、それぞれの場合に、独立して、０、１、２または３から選択され；Ｅは、それぞれの場合に、独立して、−Ｃ（Ｒ１０）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され；Ｒ１０は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび−Ｌ１−Ｒ１からなる群から選択され；Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１は、それぞれの場合に、独立して、水素、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または、２つの隣接するＲ１０基は、これらが結合している炭素原子または窒素原子と共に、オレフィン性またはイミン性の二重結合または縮合した環を形成し；２つのジェミナルＲ１０基が一緒になって、オキソ、場合により置換されていてもよいオレフィン、場合により置換されていてもよいオキシム、またはさらなるスピロ環を形成し；および／または２つの離れたＲ１０基は、それらが結合している原子と共に、架橋部分を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）または（ＶＩＩＩｄ）
【化１８】
2019513129.tif 000316
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍは、それぞれの場合に、独立して、０、１、２、３または４であり；ｎは、それぞれの場合に、独立して、０、１、２または３から選択され；Ｒ１１は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、−ＣＮ、アミノ、保護されたアミノ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されていてもよい−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；Ｒ１４は、それぞれの場合に、独立して、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、場合により置換されていてもよいアミノ、Ｎ３、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；Ｔは、それぞれの場合に、独立して、Ｃ（Ｒ１０）およびＮから選択され；Ｅは、それぞれの場合に、独立して、−Ｃ（Ｒ１０）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され；Ｒ１０は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび−Ｌ１−Ｒ１からなる群から選択され；Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１は、それぞれの場合に、独立して、水素、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または、２つの隣接するＲ１０基は、これらが結合している炭素原子または窒素原子と共に、オレフィン性またはイミン性の二重結合または縮合した環を形成し；２つのジェミナルＲ１０基が一緒になって、オキソ、場合により置換されていてもよいオレフィン、場合により置換されていてもよいオキシム、またはさらなるスピロ環を形成し；および／または２つの離れたＲ１０基は、それらが結合している原子と共に、架橋部分を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＶＩＩＩａ−１）、（ＶＩＩＩｂ−１）、（ＶＩＩＩｃ−１）または（ＶＩＩＩｄ−１）
【化１９】
2019513129.tif 000317
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍは、それぞれの場合に、独立して、０、１、２、３または４であり；ｎは、それぞれの場合に、独立して、０、１、２または３から選択され；Ｒ１１は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、−ＣＮ、アミノ、保護されたアミノ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されていてもよい−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；Ｒ１４は、それぞれの場合に、独立して、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、場合により置換されていてもよいアミノ、Ｎ３、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；Ｅは、それぞれの場合に、独立して、−Ｃ（Ｒ１０）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され；Ｒ１０は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび−Ｌ１−Ｒ１からなる群から選択され；Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１は、それぞれの場合に、独立して、水素、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または、２つの隣接するＲ１０基は、これらが結合している炭素原子または窒素原子と共に、オレフィン性またはイミン性の二重結合または縮合した環を形成し；２つのジェミナルＲ１０基が一緒になって、オキソ、場合により置換されていてもよいオレフィン、場合により置換されていてもよいオキシム、またはさらなるスピロ環を形成し；および／または２つの離れたＲ１０基は、それらが結合している原子と共に、架橋部分を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下に示す化合物またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物：
【表１−１】
2019513129.tif 000318
【表１−２】
2019513129.tif 000319
【表１−３】
2019513129.tif 000320
【表１−４】
2019513129.tif 000321
【表１−５】
2019513129.tif 000322
【表１−６】
2019513129.tif 000323
【表１−７】
2019513129.tif 000324
【表１−８】
2019513129.tif 000325
【表１−９】
2019513129.tif 000326
【表１−１０】
2019513129.tif 000327
【表１−１１】
2019513129.tif 000328
【表１−１２】
2019513129.tif 000329
【表１−１３】
2019513129.tif 000330
【表１−１４】
2019513129.tif 000331
【表１−１５】
2019513129.tif 000332
【表１−１６】
2019513129.tif 000333
【表１−１７】
2019513129.tif 000334
【表１−１８】
2019513129.tif 000335
【表１−１９】
2019513129.tif 000336
【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
2019513129.tif 000340
【表１−２４】
2019513129.tif 000341
【表１−２５】
2019513129.tif 000342
【表１−２６】
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【表１−２７】
2019513129.tif 000344
【表１−２８】
2019513129.tif 000345
【表１−２９】
2019513129.tif 000346
【表１−３０】
2019513129.tif 000347
【表１−３１】
2019513129.tif 000348
【表１−３２】
2019513129.tif 000349
【表１−３３】
2019513129.tif 000350
【表１−３４】
2019513129.tif 000351
【表１−３５】
2019513129.tif 000352
【表１−３６】
2019513129.tif 000353
【表１−３７】
2019513129.tif 000354
【表１−３８】
2019513129.tif 000355
【表１−３９】
2019513129.tif 000356
【表１−４０】
2019513129.tif 000357
【表１−４１】
2019513129.tif 000358
【表１−４２】
2019513129.tif 000359
【表１−４３】
2019513129.tif 000360
【表１−４４】
2019513129.tif 000361
【表１−４５】
2019513129.tif 000362
【表１−４６】
2019513129.tif 000363
【表１−４７】
2019513129.tif 000364
【表１−４８】
2019513129.tif 000365
【表１−４９】
2019513129.tif 000366
【表１−５０】
2019513129.tif 000367
【表１−５１】
2019513129.tif 000368
【請求項１１】
薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、請求項１に記載の化合物または化合物の組み合わせを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物または化合物の組み合わせを被験体に投与することを含む、これを必要とする被験体においてＨＢＶ感染を治療または予防する方法。
【請求項１３】
ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシドの組み立てまたはコアタンパク質阻害剤または調整剤、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲ−アゴニスト、細胞内ウイルスＲＮＡセンサーの誘導因子、治療用ワクチン、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）または低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療薬剤を被験体に投与することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物と、前記少なくとも１つのさらなる治療薬剤が、一緒に配合される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの追加の治療薬剤が、前記薬剤が単独で投与される場合に治療的に有効なものより低い用量および／または頻度で投与される、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年３月７日に出願された米国仮特許出願第６２／３０４，６７１号および２０１６年５月１７日に出願された第６２／３３７，６７５号の利益を主張する。上述の出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、一般に、新規な抗ウイルス剤に関する。具体的には、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によってコードされるタンパク質を阻害することができるか、またはＨＢＶの生活環の機能を妨害することができる化合物、このような化合物を含む組成物、ＨＢＶウイルス複製を阻害するための方法、ＨＢＶ感染を治療または予防するための方法、および上述の化合物を製造するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
ＨＢＶ感染は、依然として、世界中の約２０億人の人々に影響を及ぼす、重大な公衆衛生上の問題である。そのうち、世界中で３億５，０００万人、米国で１４０万人が慢性感染症を発症し、この慢性感染症から、慢性持続性肝炎、肝硬変および肝細胞癌（ＨＣＣ）を引き起こす場合がある。ＨＢＶ感染によって引き起こされる肝疾患の末期から、毎年５０万〜１００万人が亡くなっている。
【０００４】
予防用のＨＢＶワクチンが入手可能であるとはいうものの、慢性ＨＢＶ感染の負担は、開発途上国のほとんどの地域で、最適とは言えない治療法と、新しい感染の割合が維持されていることに起因して、世界中で著しく未解決の医療上の問題となっている。現行の治療法は、治癒までいかず、わずか２種類の薬剤（インターフェロンおよびヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラーゼの阻害剤）のみに限定されている。薬剤耐性、低い有効性、耐容性の問題が、その影響を制限している。ＨＢＶの低い治癒率は、少なくとも部分的には、感染した肝細胞の核内に、共有結合により閉じた環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）が存在し、それが持続することに起因する。しかし、ＨＢＶ  ＤＮＡの持続的な抑制は、肝疾患の進行を遅らせ、ＨＣＣを予防するのに役立つ。ＨＢＶ感染患者の現在の治療目標は、血清ＨＢＶ  ＤＮＡを低レベルまたは検出不能レベルまで下げること、最終的には、硬変およびＨＣＣの発症を減らすか、または予防することに向けられている。
【０００５】
ＨＢＶは、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）のエンベロープを有する部分的に二本鎖のＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）ウイルスである。ＨＢＶカプシドまたはコアタンパク質（ＣＰ）は、ＨＢＶ複製において必須の役割を果たす。カプシドタンパク質の主要な生物学的機能は、プレゲノムＲＮＡをカプシド化し、未成熟カプシド粒子を形成する構造タンパク質として作用することであり、細胞質中のコアダイマーの多くのコピーから自発的に自己集合する。カプシドタンパク質は、そのＣ末端リン酸化部位の異なるリン酸化状態を介し、ウイルスＤＮＡ合成も調節する。また、カプシドタンパク質は、カプシドタンパク質のＣ末端領域のアルギニンを豊富に含むドメインに位置する核局在化シグナルによって、ウイルス緩和環状ゲノムの核移行を促進し得る。核において、ウイルスｃｃｃＤＮＡミニ染色体の成分として、カプシドタンパク質は、ｃｃｃＤＮＡミニ染色体の機能において構造的役割および調節的役割を果たすことができる。カプシドタンパク質は、小胞体（ＥＲ）におけるウイルスの大きなエンベロープタンパク質とも相互作用し、肝細胞からのインタクトなウイルス粒子の放出を誘発する。
【０００６】
カプシド関連抗ＨＢＶインヒビターが報告されている。例えば、ＡＴ−６１およびＡＴ−１３０と呼ばれる化合物を含む、フェニルプロペン−アミド誘導体（Ｆｅｌｄ  Ｊ．ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．２００７，７６，１６８）、Ｖａｌｅａｎｔからのある種のチアゾリジン−４−オン（Ｗ０２００６／０３３９９５）は、プロゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）パッケージングを阻害することが示されている。組織培養系のスクリーニングにおいて、ヘテロアリールジヒドロピリミジン、すなわちＨＡＰが発見された（Ｗｅｂｅｒら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．２００２，５４，６９）。これらのＨＡＰ類似体は、合成アロステリックアクチベーターとして作用し、コアタンパク質の分解を引き起こす異常なカプシド形成を誘発することができる。スルファモイルアリールアミドの一部は、ＨＢＶに対する活性を示す（ＷＯ２０１３／００６３９４号、ＷＯ２０１３／０９６７４４号およびＷＯ２０１４／１８４３６５号）。低分子ｂｉｓ−ＡＮＳは、分子の「くさび」として働き、通常のカプシドタンパク質の幾何形状およびカプシド形成を妨げることも示された（Ｚｌｏｔｎｉｃｋ  Ａ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００２，４８４８）。
【０００７】
当該技術分野では、ＨＢＶ感染を治療し、改善するか、または予防する新規治療薬が必要とされている。ＨＢＶ感染患者に対するこれらの治療薬剤の投与により、単独療法として、または他のＨＢＶ治療もしくは補助的治療と組み合わせて、予後の有意な改善、疾患の進行の減少、およびセロコンバージョン率の向上がもたらされる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、新規な抗ウイルス性化合物、このような化合物を含む医薬組成物、およびこの化合物を用いた治療を必要とする被験体におけるウイルス（特にＨＢＶ）感染を治療または予防する方法に関する。本発明の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によってコードされるタンパク質を阻害するか、またはＨＢＶの生活環を妨害し、抗ウイルス剤としても有用である。これに加え、本発明は、上述の化合物を調製するためのプロセスを含む。
【０００９】
その主な態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019513129.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；一実施形態では、ＸおよびＹのうち１つは、場合により置換されていてもよいフェニルであり；別の実施形態では、ＸおよびＹは、両方とも、場合により置換されていてもよいフェニルであり；
Ａは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、
【化２】
2019513129.tif 000003
および
【化３】
2019513129.tif 000004
からなる群から選択され；好ましくは、Ａは、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｌは、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）、ＳまたはＯであり；
Ｒは、炭素原子を介してＬに接続しており、独立して、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、場合により置換されていてもよい３〜１２員環のヘテロ環からなる群から選択され；一実施形態では、Ｒは、場合により置換されていてもよい−Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキルまたは場合により置換されていてもよい５〜１２員環のヘテロ環であり、それぞれ、縮合した環、１つ以上のスピロ環または１つ以上の架橋している環部分のうち、１つ以上で場合により置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒは、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−または場合により置換されていてもよい３〜１２員環のヘテロ環Ｃ１−Ｃ６−アルキル−である。
【００１０】
上述の好ましい基は、それぞれ、１つ、任意のまたは全ての他の好ましい基と組み合わせて選択することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の一実施形態では、上述の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、Ｘは、１個以上の置換基、例えば、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されたフェニルである。好ましくは、置換基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ＣＮおよびシクロプロピルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｘは、以下の群から選択される。
【化４】
2019513129.tif 000005
【００１３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよい単環ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよいチオフェニル、場合により置換されていてもよいチアゾリル、場合により置換されていてもよいピリジルまたは場合により置換されていてもよいピリミジニルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１４】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよい二環ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよい５／６員環の二環ヘテロアリールであり、上述の５／６員環の二環ヘテロアリールの６員環の炭素原子または窒素原子のいずれか、好ましくは炭素原子を介してＡに結合している、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよいベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリルまたはキナゾリルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、場合により置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、ハロゲンで置換されたフェニル、ＣＮ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、場合により置換されていてもよい１，３−フェニレン、例えば、
【化５】
2019513129.tif 000006
または
【化６】
2019513129.tif 000007
である、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、場合により置換されていてもよい２，４−ピローリレン、例えば、
【化７】
2019513129.tif 000008
または
【化８】
2019513129.tif 000009
である、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、場合により置換されていてもよい単環ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、場合により置換されていてもよいチオフェニル、場合により置換されていてもよいチアゾリル、場合により置換されていてもよいピローリル、場合により置換されていてもよいピラゾリル、場合により置換されていてもよいイミダゾリル、場合により置換されていてもよいピリジルまたは場合により置換されていてもよいピリミジニルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、ハロゲンで場合により置換されていてもよいピローリル、ＣＮ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、場合により置換されていてもよい二環ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、場合により置換されていてもよい５／６員環の二環ヘテロアリールであり、上述の５／６員環の二環ヘテロアリールの５員環の炭素原子または窒素原子のいずれかを介してＡに結合している、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｙが、場合により置換されていてもよいベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリルまたはキナゾリルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１８】
特定の実施形態では、本発明は、ＸおよびＹが、それぞれ独立して、場合により置換されていてもよい単環ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよいフェニルであり、Ｙが、場合により置換されていてもよい単環ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよい単環ヘテロアリールであり、Ｙが、場合により置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２１】
特定の実施形態では、本発明は、ＸおよびＹが、それぞれ独立して、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、それぞれが、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよいメチル、場合により置換されていてもよいメトキシおよび場合により置換されていてもよいシクロプロピルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２２】
特定の実施形態では、本発明は、ＸおよびＹが、それぞれ独立して、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいチオフェニル、場合により置換されていてもよいピリジルおよび場合により置換されていてもよいピリミジニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２３】
特定の実施形態では、本発明は、ＸおよびＹが、それぞれ独立して、場合により置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよいフェニルであり、Ｙが、場合により置換されていてもよいピローリルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２４】
特定の実施形態では、本発明は、Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２５】
特定の実施形態では、本発明は、Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−、
【化９】
2019513129.tif 000010
【化１０】
2019513129.tif 000011
または
【化１１】
2019513129.tif 000012
であり、−ＮＨＣ（Ｏ）−、
【化１２】
2019513129.tif 000013
【化１３】
2019513129.tif 000014
または
【化１４】
2019513129.tif 000015
の窒素が、Ｘに結合している、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２６】
特定の実施形態では、本発明は、Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−、
【化１５】
2019513129.tif 000016
【化１６】
2019513129.tif 000017
または
【化１７】
2019513129.tif 000018
であり、−ＮＨＣ（Ｏ）−、
【化１８】
2019513129.tif 000019
【化１９】
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または
【化２０】
2019513129.tif 000021
の窒素が、Ｙに結合している、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２７】
特定の実施形態では、本発明は、ＬがＳ（Ｏ）２である、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２８】
特定の実施形態では、本発明は、ＬがＳ（Ｏ）である、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明は、ＬがＳである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００３０】
特定の実施形態では、本発明は、ＬがＯである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００３１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒが、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたは場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルキニルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００３２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒが、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００３３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒが、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは場合により置換されていてもよい３〜１２員環のヘテロ環である、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００３４】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒが、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは場合により置換されていてもよい３〜１２員環のヘテロ環−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００３５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒが、場合により置換されていてもよい−Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキルまたは場合により置換されていてもよい５〜１２員環のヘテロ環であり、それぞれ、１個以上の縮合した環で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００３６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒが、場合により置換されていてもよい−Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキルまたは場合により置換されていてもよい５〜１２員環のヘテロ環であり、それぞれ、１個以上のスピロ環で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００３７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒが、場合により置換されていてもよい−Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキルまたは場合により置換されていてもよい５〜１２員環であり、それぞれ、架橋部分を含む、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００３８】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関し、ここで、Ｒが、−Ｃ（Ｒ１０）３、
【化２１】
2019513129.tif 000022
【化２２】
2019513129.tif 000023
【化２３】
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または
【化２４】
2019513129.tif 000025
であり、ｎは、それぞれの場合に、独立して、０、１、２または３から選択され；Ｔは、それぞれの場合に、独立して、Ｃ（Ｒ１０）およびＮから選択され；Ｅは、それぞれの場合に、独立して、−Ｃ（Ｒ１０）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され；Ｒ１０は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび−Ｌ１−Ｒ１からなる群から選択され；Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１は、それぞれの場合に、独立して、水素、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される。
【００３９】
特定の実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、保護されたアミノ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび−Ｏ−（ヒドロキシプロドラッグ基）から選択される。特定の実施形態では、ヒドロキシプロドラッグ基は、ホスファートまたはスルファマートである。特定の実施形態では、上記ヒドロキシプロドラッグ基は、アミノ酸、好ましくはα−アミノ酸に由来するアシル基である。
【００４０】
特定の実施形態では、２つの隣接するＲ１０基は、これらが結合している炭素原子または窒素原子と共に、オレフィン性またはイミン性の二重結合または縮合した環を形成する。特定の実施形態では、２つのジェミナルＲ１０基が一緒になって、オキソ、場合により置換されていてもよいオレフィン、場合により置換されていてもよいオキシム、またはスピロ環を形成する。特定の実施形態では、２つの離れたＲ１０基は、それらが結合している原子および間に介在する原子と共に、架橋部分を形成する。
【００４１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒが、場合により置換されていてもよい−（ＣＨ２）０−４−Ｃ（Ｒ１０）３、
【化２５】
2019513129.tif 000026
【化２６】
2019513129.tif 000027
【化２７】
2019513129.tif 000028
または
【化２８】
2019513129.tif 000029
であり、ここで、ｎ、Ｅ、ＴおよびＲ１０は、既に定義しており；ｖは、１、２、３または４から選択される、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、保護されたアミノ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび−Ｏ−（ヒドロキシプロドラッグ基）から選択される。特定の実施形態では、ヒドロキシプロドラッグ基は、ホスファートまたはスルファマートである。特定の実施形態では、上記ヒドロキシプロドラッグ基は、アミノ酸、好ましくはα−アミノ酸に由来するアシル基である。特定の実施形態では、２つの隣接するＲ１０基は、これらが結合している炭素原子または窒素原子と共に、オレフィン性の二重結合、イミン性の二重結合または縮合した炭素環またはヘテロ感を形成する。特定の実施形態では、２つのジェミナルＲ１０基が一緒になって、オキソ、場合により置換されていてもよいオレフィン、場合により置換されていてもよいオキシム、またはスピロ環を形成する。特定の実施形態では、２つの離れたＲ１０基は、それらが結合している原子および間に介在する原子と共に、架橋部分を形成する。
【００４２】
特定の実施形態では、Ｒは、以下の基から選択され、場合により置換されていてもよい。
【化２９】
2019513129.tif 000030
【００４３】
特定の実施形態では、Ｒは、以下に示す基から選択され、場合により置換されていてもよい。
【化３０】
2019513129.tif 000031
【００４４】
特定の実施形態では、Ｒは、以下の基から選択され、場合により置換されていてもよい。
【化３１】
2019513129.tif 000032
【００４５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）
【化３２】
2019513129.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｘ、Ａ、ＹおよびＲは、既に定義した通りである。
【００４６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）または（ＩＩｈ）
【化３３】
2019513129.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｘ、ＹおよびＲは、既に定義した通りである。
【００４７】
特定の実施形態では、本発明は、ＸおよびＹが、それぞれ独立して、場合により置換されていてもよいフェニルまたは場合により置換されていてもよい単環ヘテロアリールである、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）または（ＩＩｈ）によって表される式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００４８】
特定の実施形態では、本発明は、ＸおよびＹが、それぞれ独立して、場合により置換されていてもよいフェニルである、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）または（ＩＩｈ）によって表される式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００４９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよいフェニルであり、Ｙが、場合により置換されていてもよい５員環ヘテロアリールである、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）または（ＩＩｈ）によって表される式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００５０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよい５員環ヘテロアリールであり、Ｙが、場合により置換されていてもよいフェニルである、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）または（ＩＩｈ）によって表される式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００５１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、場合により置換されていてもよいフェニルであり、Ｙが、場合により置換されていてもよいピローリルである、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）または（ＩＩｈ）によって表される式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００５２】
特定の実施形態では、本発明は、ＸおよびＹが、それぞれ独立して、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいナフチル、場合により置換されていてもよいピリジル、場合により置換されていてもよいピリミジニル、場合により置換されていてもよいチオフェニル、場合により置換されていてもよいピローリル、場合により置換されていてもよいチアゾリル、場合により置換されていてもよいチアジアゾリル、場合により置換されていてもよいオキサゾリル、場合により置換されていてもよいイソオキサゾリル、場合により置換されていてもよいオキサジアゾリル、場合により置換されていてもよいイミジアゾリル、場合により置換されていてもよいピラゾリル、場合により置換されていてもよいトリアゾリルまたは場合により置換されていてもよいキノリニルである、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）または（ＩＩｈ）によって表される式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００５３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）
【化３４】
2019513129.tif 000035
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍは、それぞれの場合に、独立して、０、１、２、３または４であり；Ｒ１４は、それぞれの場合に、独立して、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、場合により置換されていてもよいアミノ、Ｎ３、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；Ｒは、既に定義した通りである。
【００５４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ−１）、（ＩＩＩｂ−１）、（ＩＩＩｃ−１）または（ＩＩＩｄ−１）
【化３５】
2019513129.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ１４およびｍは、既に定義した通りである。
【００５５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ−２）、（ＩＩＩｂ−２）、（ＩＩＩｃ−２）または（ＩＩＩｄ−２）
【化３６】
2019513129.tif 000037
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｙ、Ｒ、Ｒ１４およびｍは、既に定義した通りである。
【００５６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）または（ＩＶｅ）
【化３７】
2019513129.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｅ、Ｔ、ｍ、ｎ、Ｒ１０およびＲ１４は、既に定義した通りである。
【００５７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）または（Ｖｅ）
【化３８】
2019513129.tif 000039
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ１は、それぞれの場合に、独立して、１、２または３であり；ｍ２は、それぞれの場合に、独立して、０、１または２であり；ｍ３は、それぞれの場合に、独立して、０、１、２または３であり；Ｒ２１は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２２は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；Ｅ、ｎおよびＲ１０は、既に定義した通りである。
【００５８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖｆ）、（Ｖｇ）、（Ｖｈ）または（Ｖｊ）
【化３９】
2019513129.tif 000040
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ４は、それぞれの場合に、独立して、０、１または２であり；Ｒ３０は、水素、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ保護基またはヒドロキシプロドラッグ基であり；ｍ１、ｍ２、ｎ、Ｅ、Ｒ１０、Ｒ２１およびＲ２２は、既に定義した通りである。特定の実施形態では、Ｒ３０は、ホスファートまたはスルファマートである。特定の実施形態では、Ｒ３０は、アミノ酸、好ましくはα−アミノ酸に由来するアシル基である。
【００５９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）または（ＶＩｆ）
【化４０】
2019513129.tif 000041
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ１は、それぞれの場合に、独立して、１、２または３であり；ｍ２は、それぞれの場合に、独立して、１または２であり；ｎ、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ３０は、既に定義した通りである。特定の実施形態では、Ｒ３０は、ホスファートまたはスルファマートである。特定の実施形態では、Ｒ３０は、アミノ酸、好ましくはα−アミノ酸に由来するアシル基である。
【００６０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）または（ＶＩｆ）、またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ１は、それぞれの場合に、独立して、２または３であり；ｍ２は、それぞれの場合に、１であり；ｎは、それぞれの場合に、独立して、０、１または２であり；Ｒ２１は、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよいメチル、場合により置換されていてもよいメトキシおよび場合により置換されていてもよいシクロプロピルであり；Ｒ２２は、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよいメチルおよび場合により置換されていてもよいメトキシであり；Ｒ３０は、アミノ酸に由来するアシル基である。特定の実施形態では、Ｒ３０は、脂肪族側鎖を有するα−アミノ酸由来のアシル基である。特定の実施形態では、Ｒ３０は、アラリン（ａｌａｌｉｎｅ）またはバリンに由来するアシル基である。
【００６１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）または（ＶＩＩｅ）
【化４１】
2019513129.tif 000042
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ１、ｍ３、ｎ、Ｅ、Ｒ１０、Ｒ２１およびＲ２２は、既に定義した通りである。
【００６２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩａ−１）、（ＶＩＩｂ−１）、（ＶＩＩｃ−１）、（ＶＩＩｄ−１）または（ＶＩＩｅ−１）
【化４２】
2019513129.tif 000043
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｒ２３は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；ｍ３、ｎ、Ｅ、Ｒ１０、Ｒ２１およびＲ２２は、既に定義した通りである。
【００６３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩａ−２）、（ＶＩＩｂ−２）、（ＶＩＩｃ−２）または（ＶＩＩｄ−２）
【化４３】
2019513129.tif 000044
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ４、ｎ、Ｅ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ３０は、既に定義した通りである。特定の実施形態では、Ｒ３０は、水素である。特定の実施形態では、Ｒ３０は、アミノ酸、好ましくはα−アミノ酸に由来するアシル基である。
【００６４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩａ−２）、（ＶＩＩｂ−２）、（ＶＩＩｃ−２）または（ＶＩＩｄ−２）、またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｎは、それぞれの場合に、独立して、０、１または２であり；Ｒ２１は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、メチル、メトキシまたはシクロプロピルであり；Ｒ２２は、ハロゲン、ＣＮ、メチルまたはメトキシであり；Ｒ２３またはハロゲン；Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシル、または場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３０は、水素、またはアミノ酸に由来するアシル基である。特定の実施形態では、Ｒ２１は、それぞれの場合に、フッ素である。特定の実施形態では、Ｒ２２は、フッ素または塩素である。特定の実施形態では、Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメトキシメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２３は、フッ素である。特定の実施形態では、Ｒ３０は、アラリン（ａｌａｌｉｎｅ）またはバリンに由来するアシル基である。
【００６５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）または（ＶＩＩＩｄ）
【化４４】
2019513129.tif 000045
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｒ１１は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、−ＣＮ、アミノ、保護されたアミノ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、場合により置換されていてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよい３〜８員環のヘテロ環、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、場合により置換されていてもよい−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび場合により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；ｍ、ｎ、Ｅ、Ｔ、Ｒ１０およびＲ１４は、既に定義した通りである。特定の実施形態では、好ましいＲ１１基としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、保護されたアミノ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシが挙げられる。特定の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
【００６６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ−１）、（ＶＩＩＩｂ−１）、（ＶＩＩＩｃ−１）または（ＶＩＩＩｄ−１）
【化４５】
2019513129.tif 000046
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ、ｎ、Ｅ、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１４は、既に定義した通りである。
【００６７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）または（ＩＸｄ）
【化４６】
2019513129.tif 000047
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ４、ｎ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ３０は、既に定義した通りである。
【００６８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）または（Ｘｄ）
【化４７】
2019513129.tif 000048
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ４、ｎ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ３０は、既に定義した通りである。
【００６９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）または（ＸＩｄ）
【化４８】
2019513129.tif 000049
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ４、ｎ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ３０は、既に定義した通りである。
【００７０】
本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則および原理と一致すると解釈されるべきであることが理解されよう。ある場合には、任意の所与の位置に置換基を収容するために、水素原子を除去することが必要な場合がある。
【００７１】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ体、ジアステレオ異性体および光学活性形態で存在し得ることが、ここでも理解されるであろう。本発明の特定の化合物は、異なる互変異性体形態で存在し得ることも、理解されるであろう。全ての互変異性体は、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００７２】
一態様では、本発明の化合物は、限定されないが、ウイルス緩和環状（ｒｃ）ＤＮＡ、ｃｃｃＤＮＡまたは逆転写酵素との直接的または間接的な相互作用、宿主タンパク質（例えばヒストン）または宿主パートナー（例えば、キナーゼ）との直接的または間接的な相互作用、未成熟粒子または成熟粒子のカプシドの組み立ておよび／または分解により、異常なカプシド形態を誘発し、抗ウイルス効果を生じること、例えば、ビリオンの組み立ておよび／または分解、ビリオンの成熟および／またはウイルスの排出の破壊を含め、正常なウイルスコアタンパク質の機能を破壊し、促進し、低下させ、遅らせ、および／または阻害することによって、ＨＢＶ治療に有用である。一実施形態では、カプシド組み立ての破壊因子は、成熟ウイルスカプシドまたは未成熟ウイルスカプシドと相互作用してカプシドの安定性を乱し、それにより組み立ておよび／または分解に影響を及ぼす。別の実施形態では、カプシド組み立ての破壊因子は、安定化に必要なタンパク質の折りたたみおよび／または塩架橋、ウイルスカプシドの機能および／または正常な形態を乱し、それによって、カプシドの組み立ておよび／または分解を破壊し、および／または促進する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、カプシドに結合し、細胞内ポリタンパク質および前駆体の代謝を変え、タンパク質モノマーおよび／またはオリゴマーおよび／または異常な粒子の異常な蓄積を引き起こし、これが細胞毒性と、感染した細胞の死を引き起こす。別の実施形態では、本発明の化合物は、（例えば、感染の間に）最適な安定性を有するカプシドの生成が上手くいかず、ウイルスの効率的な脱殻および／または分解に影響を与える。
【００７３】
一実施形態では、本発明の化合物は、カプシドタンパク質が未成熟である場合に、カプシドの組み立ておよび／または分解を破壊し、および／または促進する。別の実施形態では、本発明の化合物は、カプシドタンパク質が成熟している場合に、カプシドの組み立ておよび／または分解を破壊し、および／または促進する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、ウイルス感染中に、カプシドの組み立ておよび／または分解を破壊し、および／または促進する。さらに別の実施形態では、カプシドの組み立ておよび／または分解の破壊および／または促進は、ＨＢＶウイルス感染性を弱め、および／またはウイルス負荷を低減する。さらに別の実施形態では、カプシドの組み立ておよび／または分解の破壊、促進、阻害、遅れおよび／または低下によって、ウイルスを宿主生物から根絶する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、ウイルス感染中に、コアタンパク質、ウイルスｒｃＤＮＡ、ｃｃｃＤＮＡまたは逆転写酵素の間の相互作用を破壊し、および／または調節する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、ウイルス感染中に、コアタンパク質と宿主パートナーまたはタンパク質との間の相互作用を破壊し、および／または調節する。さらに別の実施形態では、ＨＢＶを宿主から根絶することは、慢性的な長期治療の必要性を有利に回避し、および／または長期療法の継続時間を短くする。
【００７４】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、単独療法に適しており、天然または自然のＨＢＶ株に対して、また、現在知られている薬剤に耐性のＨＢＶ株に対して有効である。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、併用療法における使用に適している。
【００７５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの活性を調節する（例えば、阻害する、破壊する、または促進する）方法に使用することができる。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少または防止する方法に使用することができる。別の実施形態では、さらなる治療薬剤は、Ｔ細胞応答アクチベーターＡＩＣ６４９およびインターフェロン群に属する生物学的薬剤、例えば、インターフェロンα２ａまたは２ｂ、または改変インターフェロン、例えば、ペグ化インターフェロン、α２ａ、α２ｂ、λを含む、免疫調節剤または免疫刺激剤による治療；またはＴＬＲ調整剤、例えば、ＴＬＲ−７アゴニストまたはＴＬＲ−９アゴニスト；またはＨＢＶに特異的な免疫応答を刺激するための治療用ワクチン、例えば、ＨＢｃＡｇおよびＨＢｓＡｇから構成されるウイルス様粒子、ＨＢｓＡｇおよびＨＢｓＡｂの免疫複合体、または酵母ベクターという観点でＨＢｘ、ＨＢｓＡｇおよびＨＢｃＡｇを含む組換えタンパク質；または免疫アクチベーター、例えば、特定の細胞内ウイルスＲＮＡセンサーのＳＢ−９２００、例えば、ＲＩＧ−Ｉ、ＮＯＤ２およびＭＤＡ５タンパク質；またはＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）または低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、例えば、ＡＲＣ−５２０、ＡＲＣ−５２１、ＡＲＢ−１４６７およびＡＬＮ−ＨＢＶ  ＲＮＡｉ；または別のコアタンパク質阻害剤または調整剤；またはウイルスの侵入または成熟をブロックし、またはＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤、例えば、ヌクレオシドまたはヌクレオチドまたは非ヌクレオシド（ヌクレオチド）ポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶ複製または持続に必要な他の必須のウイルスタンパク質または宿主タンパク質の機能を破壊する固有の機構または未知の機構の薬剤、例えば、ＲＥＰ２１３９から選択される。併用療法の一実施形態では、逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジンまたはエトラビリンのうち少なくとも１つである。
【００７６】
併用療法の別の実施形態では、ＴＬＲ−７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）、ＡＺＤ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノイメチル）フェニル］アセタート）、ＧＳ−９６２０（４−アミノ−２−ブトキシ−８−［３−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−６（５Ｈ）−プテリジノン）、およびＲＯ６８６４０１８からなる群から選択される。
【００７７】
これらの併用療法の一実施形態では、化合物およびさらなる治療薬剤が、一緒に配合される。別の実施形態では、化合物とさらなる治療薬剤が、同時投与される。
【００７８】
併用療法の別の実施形態では、本発明の化合物を投与することにより、投与を必要とする個人においてＨＢＶ感染を予防的に治療するのと同様の結果を達成するのに必要な少なくとも１つのさらなる治療薬剤単独の投与と比較して、低い用量または頻度で、さらなる治療薬剤の投与が可能になる。
【００７９】
併用療法の別の実施形態では、治療上有効量の本発明の化合物を投与する前に、個人は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド組み立て調整剤、別個の機構または未知の機構の抗ウイルス性化合物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物を用いた治療が無効であることが知られている。
【００８０】
本方法のさらに別の実施形態では、本発明の化合物を投与すると、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド組み立て調整剤、別個の機構または未知の機構の抗ウイルス性化合物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較して、個人におけるウイルス負荷は大部分が低下する。
【００８１】
別の実施形態では、本発明の化合物を投与すると、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド組み立て調整剤、別個の機構または未知の機構の抗ウイルス性化合物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較して、ウイルス変異および／またはウイルス耐性の発生が低くなる。
【００８２】
本発明に包含される化合物は、医薬薬剤としての使用のために適切に安定である化合物であ  ることが理解されるべきである。
【００８３】
定義
以下に、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義を列挙する。これらの定義は、特定の場合に個別に、またはより大きな群の一部として特に限定されない限り、本明細書および特許請求の範囲全体で使用される用語に適用される。
【００８４】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの芳香環を含む単環または多環の炭素環系を指し、限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびインデニルが含まれる。多環アリールは、少なくとも１つの芳香環を含む多環式環系である。多環アリールは、縮合した環、共有結合した環、またはこれらの組み合わせを含むことができる。
【００８５】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１つ以上の環原子を含む単環または多環の芳香族基を指し、残りの環原子は炭素であり、ここで、環の中に含まれる任意のＮまたはＳは、場合により酸化されていてもよい。ヘテロアリールとしては、限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピローリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルが挙げられる。多環ヘテロアリールは、縮合した環、共有結合した環、またはこれらの組み合わせを含むことができる。
【００８６】
本発明によれば、芳香族基は、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。
【００８７】
「二環アリール」または「二環ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族である２つの環からなる環系を指し、２つの環は、縮合していてもよく、または共有結合していてもよい。
【００８８】
本明細書で使用される「アルキル」との用語は、飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。「Ｃ１−Ｃ３アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」、「Ｃ２−Ｃ４アルキル」または「Ｃ３−Ｃ６アルキル」は、１〜３個、１〜６個、１〜１０個の炭素原子、２〜４個および３〜６個の炭素原子をそれぞれ含むアルキル基を指す。Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基が挙げられる。
【００８９】
本明細書で使用される「アルケニル」との用語は、１個の水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。「Ｃ２−Ｃ１０アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」または「Ｃ３−Ｃ６アルケニル」は、２〜１０個、２〜８個、２〜４個または３〜６個の炭素原子をそれぞれ含むアルケニル基を指す。アルケニル基としては、限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
【００９０】
本明細書で使用される「アルキニル」との用語は、１個の水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。「Ｃ２−Ｃ１０アルキニル」、「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」、「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」または「Ｃ３−Ｃ６アルキニル」は、２〜１０個、２〜８個、２〜４個または３〜６個の炭素原子をそれぞれ含むアルキニル基を指す。代表的なアルキニル基としては、限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。
【００９１】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単環または多環の飽和炭素環、または二環または三環の基の縮合系、架橋系またはスピロ系を指し、炭素原子は、場合により酸素置換されていてもよく、または環外のオレフィン性、イミン性またはオキシム性の二重結合で場合により置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基としては、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ４−Ｃ７シクロアルキルが挙げられる。Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、４−メチレン−シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチル、３−メチレンビシクロ［３．２．１］オクチル、スピロ［４．４］ノナニルなどが挙げられる。
【００９２】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、単環または多環の炭素環、または二環または三環の基の縮合系、架橋系またはスピロ系を指し、炭素原子は、場合により酸素置換されていてもよく、または環外のオレフィン性、イミン性またはオキシム性の二重結合で場合により置換されていてもよい。好ましいシクロアルケニル基としては、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルまたはＣ５−Ｃ７シクロアルケニル基が挙げられる。Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルの例としては、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エニル、スピロ［２．５］オクタ−４−エニル、スピロ［４．４］ノナ−１−エニル、ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン−９−イルなどが挙げられる。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」との用語は、アルキレン鎖がアリール基に結合している官能基、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルを意味する。「置換アリールアルキル」との用語は、アリール基が置換されている、アリールアルキル官能基を意味する。同様に、「ヘテロアリールアルキル」との用語は、アルキレン鎖がヘテロアリール基に結合している官能基を意味する。「置換ヘテロアリールアルキル」との用語は、ヘテロアリール基が置換されている、ヘテロアリールアルキル官能基を意味する。
【００９４】
本明細書で使用される場合、単独で使用されるか、または他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、特に明記しない限り、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した指定数の炭素原子を含むアルキル基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）、およびこれより高級の同族体および異性体を意味する。好ましいアルコキシは、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。
【００９５】
本明細書に記載の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環およびシクロアルケニル部分は、脂肪族基または脂環式基であってもよいことが理解される。
【００９６】
「脂肪族」基は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の任意の組み合わせで構成され、場合により、不飽和部、例えば、二重結合および／または三重結合の１つ以上の単位を含む、非芳香族部分である。脂肪族基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｏ、ＯＨ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２などの官能基、１つ以上の官能基を含む基、非芳香族炭化水素（場合により置換されていてもよい）、非芳香族炭化水素（場合により置換されていてもよい）の１つ以上の炭素が官能基と交換されている基である。脂肪族基の炭素原子は、場合により酸素置換されていてもよい。脂肪族基は、直鎖、分枝鎖、環状、またはこれらの組み合わせであってよく、好ましくは、約１〜約２４個の炭素原子、より典型的には約１〜約１２個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、本明細書で使用される場合、脂肪族基は、明らかに、例えば、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルコル、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンを含む。脂肪族基は、場合により置換されていてもよい。
【００９７】
「ヘテロ環」または「ヘテロシクロアルキル」との用語は、相互に置き換え可能に使用されてもよく、非芳香族環または二環または三環の基の縮合系、架橋系またはスピロ系を指し、（ｉ）それぞれの環系は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、（ｉｉ）それぞれの環系は、飽和または不飽和であってもよく、（ｉｉｉ）窒素および硫黄などのヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよく、（ｖ）上述の環のいずれかが芳香族環に縮合していてもよく、（ｖｉ）残りの環原子は、炭素原子であり、場合により酸素置換されていてもよく、または環外のオレフィン性、イミン性またはオキシム性の二重結合で場合により置換されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、限定されないが、１，３−ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、５−アザスピロ［２．５］オクチル、１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキソオキセパン−４−イルおよびテトラヒドロフリルが挙げられる。このようなヘテロ環基は、さらに置換されていてもよい。ヘテロアリール基またはヘテロ環基は、Ｃ結合していてもよく、またはＮ結合（可能であれば）していてもよい。
【００９８】
本明細書に記載される任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、脂肪族部分などは、同じ原子上または異なる原子上にある２つ以上の基または置換基を結合するための連結部として使用される場合、二価または多価の基であってもよいことが理解される。当業者は、そのような基が存在する状況から、そのような基の価数を容易に決定することができる。
【００９９】
「置換され」との用語は、１個、２個、または３個以上の水素原子を、限定されないが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル；Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、保護されたヒドロキシ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、保護されたアミノ、オキソ、チオキソ、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキルまたはメチルチオメチルを含む置換基で独立して置き換えることによる置換を指す。アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルなどは、さらに置換されてもよいことが理解される。
【０１００】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。
【０１０１】
「場合により置換されていてもよい」との用語は、本明細書で使用される場合、言及されている基が、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよいことを意味する。一実施形態では、言及されている基は、０個の置換基で場合により置換されていてもよい。すなわち、言及されている基は、置換されていない。別の実施形態では、言及されている基は、本明細書に記載する基から個々に独立して選択される１つ以上のさらなる基で場合により置換されていてもよい。
【０１０２】
「水素」との用語は、水素および重水素を含む。これに加え、原子の列挙は、得られる化合物が薬学的に許容される限り、その原子の他の同位体を含む。
【０１０３】
特定の実施形態では、本明細書中の各式の化合物は、同位体標識された化合物を含むと定義される。「同位体標識された化合物」は、少なくとも１つの芳香族位置で、指定の元素の特定の同位体を、この同位体の天然存在量よりも顕著に大きなレベルまで豊富に含む化合物である。例えば、ある化合物中の１つ以上の水素原子位置は、重水素の天然存在量よりも顕著に大きなレベルまで重水素を豊富に含んでいてもよく、例えば、少なくとも１％、好ましくは少なくとも２０％、または少なくとも５０％のレベルまで豊富に含んでいてもよい。このような重水素化された化合物は、例えば、その重水素化されていない類似体よりもゆっくりと代謝する場合があり、したがって、被験体に投与されると、長い半減期を示す場合がある。このような化合物は、例えば、重水素化された出発物質を用いることにより、当該技術分野で公知の方法を用いて合成することができる。矛盾することが述べられていない限り、同位体標識された化合物は、薬学的に許容される。
【０１０４】
「ヒドロキシ活性化基」との用語は、本明細書で使用される場合、置換または脱離反応などの合成手順中に脱離するようにヒドロキシル基を活性化することが当該技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。ヒドロキシル活性化基の例としては、限定されないが、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾアート、ホスホナートなどが挙げられる。
【０１０５】
「活性化ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用される場合、上に定義した通り、例えばメシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾアート、ホスホナート基を含むヒドロキシル活性化基で活性化されたヒドロキシ基を指す。
【０１０６】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、合成手順中にヒドロキシル基を望ましくない反応から保護することが当該技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。上述の合成手順の後、本明細書に記載のヒドロキシ保護基を選択的に除去することができる。当該分野で公知のヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に一般的に記載されている。ヒドロキシル保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、アリル、ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、メタンスルホニル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。
【０１０７】
「保護されたヒドロキシ」との用語は、本明細書で使用される場合、上に定義したように、ヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を指し、例えば、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を含む。
【０１０８】
「ヒドロキシプロドラッグ基」との用語は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシ基を覆うことによって、またはマスキングすることによって、一時的な様式で親薬物を物理化学的に、したがって、生物学的特性を変更することが当該技術分野で知られているプロ部分基を指す。上述の合成手順の後、本明細書に記載のヒドロキシプロドラッグ基は、ｉｎ  ｖｉｖｏでヒドロキシ基に戻ることができなければならない。当技術分野で知られているヒドロキシプロドラッグ基は、一般的に、Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｂ．Ｓｌｏａｎ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｖｏｌｕｍｅ  ５３），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９２）、および「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ａｌｃｏｈｏｌｓ  ａｎｄ  Ｐｈｅｎｏｌｓ」ｂｙ  Ｓ．Ｓ．Ｄｈａｒｅｓｈｗａｒ  ａｎｄ  Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ  Ｐａｒｔ−２，（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ），Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａらにより編集，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  ＡＡＰＳＰｒｅｓｓ，２００７，ｐｐ３１−９９に記載されている。
【０１０９】
「アミノ保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、合成手順中にアミノ基を望ましくない反応から保護することが当該技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。上述の合成手順の後、本明細書に記載のアミノ保護基を選択的に除去することができる。当該分野で公知のアミノ保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に一般的に記載されている。アミノ保護基の例としては、限定されないが、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【０１１０】
「保護されたアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、上で定義したアミノ保護基で保護されたアミノ基を指す。
【０１１１】
「アミノ酸」との用語は、天然に存在するか、合成のα、β、γまたはδアミノ酸を意味し、限定されないが、タンパク質中に見出されるアミノ酸、またはアミノ酸またはタンパク質の代謝における中間体中に見出されるアミノ酸、すなわち、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、シトルリン、アルギニンおよびヒスチジンが挙げられる。特定の実施形態では、アミノ酸は、Ｌ配座である。特定の実施形態では、アミノ酸は、Ｄ配座である。特定の実施形態では、アミノ酸は、本明細書に記載する化合物の置換基として与えられ、アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパラトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−トレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リジニル、β−アルギニニルおよびβ−ヒスチジニルからなる群から選択される残基である。
【０１１２】
「アミノ酸誘導体」との用語は、本明細書に記載され、例示されるように、天然または非天然のアミノ酸から誘導可能な基を指す。アミノ酸誘導体は、当業者には明らかであり、限定されないが、エステル、アミノアルコール、アミノアルデヒド、アミノラクトン、および天然および非天然アミノ酸のＮ−メチル誘導体が挙げられる。一実施形態では、アミノ酸誘導体は、本明細書に記載される化合物の置換基として提供され、この置換基は、−ＮＲｕ−Ｇ（Ｓｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ１であり、ここで、Ｑ１は、−ＳＲｖ、−ＮＲｖＲｖまたはアルコキシであり、Ｒｖは、水素またはアルキルであり、Ｓｃは、天然に存在するか、または天然に存在しないアミノ酸の側鎖であり、Ｇは、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり、Ｒｕは、水素であるか；またはＲｕおよびＳｃは、これらが結合する原子と共に、５員環のヘテロ環を形成する。一実施形態では、アミノ酸誘導体は、本明細書に記載される化合物の置換基として提供され、この置換基は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｇ（Ｓｃ）−ＮＨ−Ｑ２であり、ここで、Ｑ２は、水素またはアルコキシであり、Ｓｃは、天然に存在するか、または天然に存在しないアミノ酸の側鎖であり、Ｇは、Ｃ１−Ｃ２アルキルである。特定の実施形態では、Ｑ２およびＳｃは、これらが結合する原子と共に、５員環のヘテロ環を形成する。特定の実施形態では、Ｇは、場合により置換されていてもよいメチレンであり、Ｓｃは、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノイミノアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、スルファニルアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルスルファニルアルキルおよびヒドロキシルアリールアルキルからなる群から選択される。一実施形態では、アミノ酸誘導体は、本明細書に記載の化合物の置換基として提供され、アミノ酸誘導体は、Ｄ配座である。一実施形態では、アミノ酸誘導体は、本明細書に記載の化合物の置換基として提供され、アミノ酸誘導体は、Ｌ配座である。
【０１１３】
「脱離基」との用語は、置換反応（例えば求核置換反応）において、別の官能基または原子と置き換わることができる官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基としては、クロロ、ブロモおよびヨード基；スルホン酸エステル基、例えば、メシラート、トシラート、ブロシラート、ノシラートなど；アシルオキシ基、例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。
【０１１４】
「非プロトン性溶媒」との用語は、本明細書で使用される場合、プロトン活性に対して比較的不活性であり、すなわち、プロトン供与体として作用しない溶媒を指す。例としては、限定されないが、炭化水素類、例えば、ヘキサンおよびトルエン、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えば、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルムなど、ヘテロ環化合物、例えば、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノン、エステル類、例えば、ジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルが挙げられる。このような化合物は当業者に周知であり、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性、好ましい温度範囲などの因子に依存して、個々の溶媒またはその混合物が、特定の化合物および反応条件にとって好ましい場合があることが当業者には明らかであろう。非プロトン性溶媒のさらなる議論は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋらにより編集，Ｖｏｌ．ＩＩ，ｔｈｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６などの有機化学の教科書または専門のモノグラフ中に見出されるだろう。
【０１１５】
「プロトン性溶媒」との用語は、本明細書で使用される場合、プロトンを与える傾向がある溶媒、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールを指す。このような溶媒は当業者に周知であり、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性、好ましい温度範囲などの因子に依存して、個々の溶媒またはその混合物が、特定の化合物および反応条件にとって好ましい場合があることが当業者には明らかであろう。プロトン性溶媒のさらなる議論は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋらにより編集，Ｖｏｌ．ＩＩ，ｔｈｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６などの有機化学の教科書または専門のモノグラフ中に見出されるだろう。
【０１１６】
本発明によって想定される置換基と変数の組み合わせは、安定な化合物を形成するもののみである。「安定な」との用語は、本明細書で使用される場合、製造することができるほど十分な安定性を有し、本明細書に詳述する目的（例えば、被験体に対する治療または予防のための投与）に有用な十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【０１１７】
合成された化合物は、反応混合物から分離し、さらに、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶などの方法によって精製することができる。当業者に理解され得るように、本明細書の式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者には明らかであろう。さらに、種々の合成工程を、所望の化合物を得るために代替的なシーケンスまたは順序で実施することができる。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野において公知であり、例えばＲ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編集，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）およびこれらの続版に記載されているものが含まれる。
【０１１８】
「被験体」との用語は、本明細書で使用される場合、動物を指す。好ましくは、動物は、哺乳動物である。より好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。被験体は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、魚、鳥類なども指す。
【０１１９】
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を増強するために適切な官能性を付加することによって修飾されてもよい。そのような修飾は、当該分野で公知であり、所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させ、経口利用可能性を高め、注射による投与を可能にする溶解性を高め、代謝を変え、排泄速度を変えるものが含まれてもよい。
【０１２０】
本明細書中に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生じ、これらは、絶対的な立体化学の観点で、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、またはアミノ酸の場合には（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義されてもよい。本発明は、全てのそのような可能な異性体、およびそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学異性体は、上述の手順によって、またはラセミ混合物を分割することによって、それぞれの光学活性前駆体から調製することができる。分割は、分割剤の存在下、クロマトグラフィーによって、または結晶化の繰り返しによって、または当業者に知られているこれらの技術のいくつかの組み合わせによって行うことができる。分解能に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓら，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ．１９８１）に見出すことができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン性二重結合、他の不飽和部、または他の幾何学的不斉中心を含む場合、他に特定しない限り、化合物はＥおよびＺの幾何異性体、またはシス異性体およびトランス異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体も含まれることが意図されている。互変異性体は、環状または非環状であってもよい。本明細書に現れる任意の炭素−炭素二重結合の立体配置は、便宜上選択されているだけであり、本文にそのように記載されていない限り、特定の立体配置を示すことを意図するものではない。したがって、本明細書において任意にｔｒａｎｓとして描写される炭素−炭素二重結合または炭素−ヘテロ原子二重結合は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、またはこれら２つの任意の割合の混合物であってもよい。
【０１２１】
本発明の特定の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な配座形態で存在してもよい。例えば立体障害または環の歪みのために、非対称単結合の周りの回転が制限されていることによるねじり非対称性によって、異なる異性体の分離が可能になる場合がある。本発明は、これらの化合物の各配座異性体およびその混合物を含む。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」との用語は、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こすことなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適しており、合理的な利益／リスク比に見合っている塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に詳細に薬学的に許容される塩を記載している。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に、系中で調製することができるか、または遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって別個に調製することができる。薬学的に許容される塩の例としては、限定されないが、非毒性の酸付加塩が挙げられ、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸を用いて作られるか、またはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を用いて作られるアミノ基の塩がある。他の薬学的に許容される塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタン−プロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて作られるアミンカチオンが挙げられる。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるエステル」との用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解するエステルを指し、ヒトの体内で容易に分解し、親化合物またはその塩が残るものが含まれる。適切なエステル基としては、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸（特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸）から誘導されるものが挙げられ、ここで、それぞれのアルキル部分またはアルケニル部分は、有利には６個以下の炭素原子を含む。特定のエステルの例としては、限定されないが、Ｃ１−Ｃ６−アルカン酸のエステル、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステルおよびピバル酸エステルが挙げられる。
【０１２４】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に配合された、治療上有効量の本発明の化合物を含む。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体または賦形剤」との用語は、非毒性の不活性固体、半固体または液体の任意の種類のフィラー、希釈剤、カプセル化材料または配合補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例は、糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン類、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム；エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤用ワックス；油類、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール類、例えば、プロピレングリコール；エステル類、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝化剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張性生理食塩水；Ｒｉｎｇｅｒ溶液；エチルアルコール、リン酸緩衝化溶液、および他の非毒性の適合性潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、および着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および酸化防止剤も、配合者の判断に従って組成物中に存在していてもよい。
【０１２６】
本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻投与、口腔投与、膣内投与または移植容器を介する投与、好ましくは経口投与または注射による投与が可能である。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含んでいてもよい。いくつかの場合では、製剤のｐＨは、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を高めるために、薬学的に許容される酸、塩基またはバッファーを用いて調節されてもよい。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技術を含む。
【０１２７】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステルソルビタン、およびこれらの混合物を含んでいてもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および香料などのアジュバントを含むこともできる。
【０１２８】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性懸濁物または油性懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って配合されてもよい。滅菌した注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌した注射用溶液、懸濁物またはエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール溶液としてのものであってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒の中で、特に、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）および等張性塩化ナトリウム溶液がある。これに加え、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランドの不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸など脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【０１２９】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散可能な滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１３０】
薬物の効果を延ばすために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。このことは、水溶性の低い結晶質または非晶質の液体懸濁物の使用によって達成されるだろう。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形態に依存するだろう。または、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。薬物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、身体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬剤を封入することによっても調製される。
【０１３１】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１３２】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）、および／または（ａ）フィラーまたは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、（ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液保持剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラート、（ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤も含んでいてもよい。
【０１３３】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用い、軟質および硬質の充填されたゼラチンカプセルのフィラーとして使用されてもよい。
【０１３４】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製することができる。これらは、場合により乳白剤を含有してもよく、これらは、活性成分を単独で、または優先的に、腸管の特定の部分において、場合により遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体と、必要とされる場合には、任意の必要な防腐剤またはバッファーと混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼軟膏、散剤および溶液も、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１３６】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物油脂および植物油脂、油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含んでいてもよい。
【０１３７】
散剤およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含んでいてもよい。スプレーは、クロロフルオロハイドロカーボンなどの慣用の噴射剤をさらに含むことができる。
【０１３８】
経皮パッチは、体内への化合物の制御された送達を与えるというさらなる利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分配することによって製造することができる。吸収促進剤は、皮膚を通過する化合物の流量を増加させるためにも使用され得る。この速度は、速度制御膜を提供することにより、またはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１３９】
肺送達のために、本発明の治療用組成物は、直接投与、例えば呼吸器系への吸入によって固体または液体の微粒子形態で配合され、患者に投与される。本発明を実施するために調製された活性化合物の固体または液体の粒状形態は、呼吸可能な大きさの粒子、すなわち吸入時に口および喉頭を通過し、気管支および肺胞に入るのに十分なほど小さな粒子を含む。エアロゾル化された治療剤、特にエアロゾル化された抗生物質の送達は、当該技術分野において公知である（例えば、Ｖａｎ  Ｄｅｖａｎｔｅｒらに対する米国特許第５，７６７，０６８号、Ｓｍｉｔｈらに対する米国特許第５，５０８，２６９号、ＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙによるＷＯ９８／４３６５０号を参照。これらは全て本明細書に参考として組み込まれる）。
【０１４０】
抗ウイルス活性
本発明の化合物の阻害量または阻害用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、または約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。阻害量または阻害用量は、投与経路、および他の薬剤との同時使用の可能性にも依存して変化する。
【０１４１】
本発明の治療方法によれば、ヒトまたは別の動物などの患者において、望ましい結果を達成するのに必要な量および時間、患者に、治療上有効量の本発明を投与することによって、ウイルス感染、状態を治療または予防する。
【０１４２】
本発明の化合物の「治療上有効量」とは、治療された被験体に対し、任意の医学的処置に適用可能な合理的な利益／リスク比で、治療効果を与える化合物の量を意味する。治療効果は、客観的（すなわち、何らかの試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、被験体が効果を示すか、または感じる）であってもよい。上述の化合物の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。有効用量は、投与経路、および他の薬剤との同時使用の可能性にも依存して変化する。しかし、本発明の化合物および組成物の１日使用量合計は、合理的な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者に対する特定の治療上有効用量レベルは、治療される障害、障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；投与時間、投与経路、使用される特定の化合物の排泄速度；治療期間；使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物など、医療分野で周知の因子を含む種々の因子に依存するだろう。
【０１４３】
ヒトまたは他の動物に単回用量または分割用量で投与される本発明の化合物の１日用量合計は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重またはそれ以上、通常は０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重であってもよい。単回投与組成物は、１日用量を構成するために、そのような量またはその約数を含んでいてもよい。一般に、本発明の治療レジメンは、このような治療を必要とする患者に、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物（１つ以上）を１日に１回または複数回投与することを含む。
【０１４４】
本明細書に記載の本発明の化合物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または皮下投与；または経口的に、口腔内に、鼻腔内に、経粘膜的に、局所的に、眼科用製剤で、または吸入によって投与することができ、投薬量は、約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、または１ｍｇ〜１０００ｍｇ／投与量の範囲を、４〜１２０時間ごと、または特定の薬物の必要性に従って投与することができる。本明細書中の方法は、所望の効果または述べられている効果を達成するための有効量の化合物または化合物組成物の投与を想定する。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１〜約６回、または連続注入として投与される。このような投与を、慢性または急性の治療として使用することができる。単一剤形を製造するために薬学的賦形剤または担体と組み合わせることができる活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式に依存して変化するだろう。典型的な製剤は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。または、このような製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有していてもよい。
【０１４５】
上に列挙した量よりも低い用量または高い用量が必要となる場合がある。任意の特定の患者のための具体的な投与量および治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患、状態または症状の重篤度および経過、疾患、状態または症状に対する患者の素因、治療する医師の判断を含め、種々の因子に依存するだろう。
【０１４６】
患者の状態が改善されたら、必要に応じて、本発明の化合物、組成物または組み合わせの維持用量を投与してもよい。続いて、投薬量または投与頻度、またはその両方を、症状の関数として、症状が所望のレベルまで軽減されたときに、改善された状態が維持されるレベルまで下げることができる。しかし、患者は、疾患症状の再発時に長期間にわたる断続的治療を必要とすることがある。
【０１４７】
本発明の組成物が、本明細書に記載の式の化合物と１つ以上のさらなる治療薬剤または予防薬剤との組み合わせを含む場合、化合物とさらなる薬剤は、両方とも、単剤療法のレジメンで通常投与される投薬量の約１〜１００％、好ましくは約５〜９５％の量で存在すべきである。さらなる薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、本発明の化合物とは別々に投与することができる。または、これらの薬剤は、単一組成物中で本発明の化合物と一緒に混合された単一剤形の一部であってもよい。
【０１４８】
上述の「さらなる治療薬剤または予防薬剤」としては、限定されないが、免疫治療（例えばインターフェロン）、治療用ワクチン、抗線維化剤、抗炎症剤、例えば、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ、気管支拡張剤、例えば、β２アドレナリン作動性アゴニストおよびキサンチン（例えば、テオフィリン）、粘液溶解剤、抗ムスカリン剤、抗ロイコトリエン、細胞接着阻害剤（例えばＩＣＡＭアンタゴニスト）、酸化防止剤（例えばＮ−アセチルシステイン）、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺表面活性剤および／または抗菌剤および抗ウイルス剤（例えば、リバビリンおよびアマンチジン）が挙げられる。本発明による組成物は、遺伝子補充療法と組み合わせて使用することもできる。
【０１４９】
ＨＢＶのための併用療法と交代療法
ＨＩＶ、ＨＢＶおよびＨＣＶの薬剤耐性変異体は、抗ウイルス剤による長期治療後に出現し得ることが認識されている。薬物耐性は、最も典型的には、ウイルス複製に使用される酵素、最も典型的には、ＨＩＶの場合には、逆転写酵素、プロテアーゼまたはＤＮＡポリメラーゼ、ＨＢＶの場合には、ＤＮＡポリメラーゼ、またはＨＣＶの場合には、ＲＮＡポリメラーゼ、プロテアーゼまたはヘリカーゼなどのタンパク質をコードする遺伝子の変異によって起こる。最近、ＨＩＶ感染に対する薬物の有効性は、第２の、およびおそらく第３の、主な薬物によって引き起こされる異なる変異を誘発する抗ウイルス性化合物と組み合わせて、またはこれと交互に上述の化合物を投与することによって延長され、増強され、または回復させることができることが示されている。上述の化合物を組み合わせて使用することができ、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ＴＬＲ−７アゴニストまたはＴＬＲ−９アゴニストなどのＴＬＲ調整剤、治療用ワクチン、特定の細胞ウイルスＲＮＡセンサーの免疫アクチベーター、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド組み立て調整剤、別個の機構または未知の機構の抗ウイルス性化合物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。または、薬物の薬物動態、生体内分布、または他のパラメータは、そのような併用療法または交代療法によって変更することができる。一般に、併用療法は、ウイルスに複数の同時のストレスを誘発するため、交代療法よりも一般に好ましい。
【０１５０】
ＨＢＶを治療するための併用療法または交代療法のための好ましい化合物としては、３ＴＣ、ＦＴＣ、Ｌ−ＦＭＡＵ、インターフェロン、アデフォビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン（Ｌ−ｄＴ）、バルトルシタビン（３’−バリニルＬ−ｄＣ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−グアニン（ＤＸＧ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ロブカビル、ガンシクロビル、リバビリンが挙げられる。
【０１５１】
本発明は、様々な好ましい実施形態に関して記載されているが、これに限定することを意図したものではなく、むしろ、当業者は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲内にある変更および改変を行うことができることを認識しているだろう。
【０１５２】
略語
スキームおよび例の記載で使用可能な略語は、以下の通りである。アセチルについてＡｃ；酢酸についてＡｃＯＨ；アゾビスイソブチロニトリルについてＡＩＢＮ；２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルについてＢＩＮＡＰ；ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボナートについてＢｏｃ２Ｏ；ｔ−ブトキシカルボニルについてＢｏｃ；１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルボニルについてＢｐｏｃ；ベンゾイルについてＢｚ；ベンジルについてＢｎ；ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ヒドロキシカルバマートについてＢｏｃＮＨＯＨ；カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドについてｔ−ＢｕＯＫ；水素化トリブチルスズについてＢｕ３ＳｎＨ；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートについてＢＯＰ；塩化ナトリウム水溶液について、塩水（ｂｒｉｎｅ）；Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミドについてＢＳＡ；カルボニルジイミダゾールについてＣＤＩ；ジクロロメタンについてＣＨ２Ｃｌ２；メチルについてＣＨ３；アセトニトリルについてＣＨ３ＣＮ；炭酸セシウムについてＣｓ２ＣＯ３；塩化銅（Ｉ）についてＣｕＣｌ；ヨウ化銅（Ｉ）についてＣｕＩ；ジベンジリデンアセトンについてｄｂａ；ジフェニルホスフィノブタンについてｄｐｐｂ；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エンについてＤＢＵ；Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドについてＤＣＣ；ジエチルアゾジカルボキシラートについてＤＥＡＤ；ジイソプロピルアゾジカルボキシラートについてＤＩＡＤ；Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンについてはＤＩＰＥＡまたは（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ；１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オンについて、デス−マーチンペルヨージナン；４−ジメチルアミノピリジンについてＤＭＡＰ；１，２−ジメトキシエタンについてＤＭＥ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについてＤＭＦ；ジメチルスルホキシドについてＤＭＳＯ；ジ（ｐ−メトキシフェニル）−フェニルメチルまたはジメトキシトリチルについてＤＭＴ；ジフェニルホスホリルアジドについてＤＰＰＡ；Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドについてＥＤＣ；Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩についてＥＤＣ  ＨＣｌ；酢酸エチルについてＥｔＯＡｃ；エタノールについてＥｔＯＨ；ジエチルエーテルについてＥｔ２Ｏ；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートについてＨＡＴＵ；塩化水素についてＨＣｌ；１−ヒドロキシベンゾトリアゾールについてＨＯＢＴ；炭酸カリウムについてＫ２ＣＯ３；ｎ−ブチルリチウムについてｎ−ＢｕＬｉ；ｉ−ブチルリチウムについてｉ−ＢｕＬｉ；ｔ−ブチルリチウムについてｔ−ＢｕＬｉ；フェニルリチウムについてＰｈＬｉ；リチウムジイソプロピルアミドについてＬＤＡ；リチウム  ２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジナートについてＬｉＴＭＰ；メタノールについてＭｅＯＨ；マグネシウムについてＭｇ；メトキシメチルにつ���てＭＯＭ；メシルまたは−ＳＯ２−ＣＨ３についてＭｓ；メタンスルホン酸無水物またはメシル酸無水物についてＭｓ２Ｏ；ｔ−ブチルメチルエーテルについてＭＴＢＥ；ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドについてＮａＮ（ＴＭＳ）２；塩化ナトリウムについてＮａＣｌ；水素化ナトリウムについてＮａＨ；重炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムについてＮａＨＣＯ３；炭酸ナトリウムについてＮａ２ＣＯ３；水酸化ナトリウムについてＮａＯＨ；硫酸ナトリウムについてＮａ２ＳＯ４；重亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムについてＮａＨＳＯ３；チオ硫酸ナトリウムについてＮａ２Ｓ２Ｏ３；ヒドラジンについてＮＨ２ＮＨ２；重炭酸アンモニウムについてＮＨ４ＨＣＯ３；塩化アンモニウムについてＮＨ４Ｃｌ；Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシドについてＮＭＯ；過ヨウ素酸ナトリウムについてＮａＩＯ４；ニッケルについてＮｉ；Ｎ−フルオロベンゼン−スルホンイミドについてＮＳＦＩ；ヒドロキシルについてＯＨ；四酸化オスミウムについてＯｓＯ４；ｐ−トルエンスルホン酸についてＰＴＳＡ；ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホナートについてＰＰＴＳ；テトラブチルアンモニウムフルオリドについてＴＢＡＦ；トリエチルアミンについてＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ；トリエチルシリルについてＴＥＳ；塩化トリエチルシリルについてＴＥＳＣｌ；トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナートについてＴＥＳＯＴｆ；トリフルオロ酢酸についてＴＦＡ；テトラヒドロフランについてＴＨＦ；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレン−ジアミンについてＴＭＥＤＡ；トリフェニル−ホスフィンについてＴＰＰまたはＰＰｈ３；２，２，２−トリクロロエチルカルボニルについてＴｒｏｃ；トシルまたは−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３についてＴｓ；トシルスルホン酸無水物またはトシル酸無水物についてＴｓ２Ｏ；ｐ−トリルスルホン酸についてＴｓＯＨ；パラジウムについてＰｄ；フェニルについてＰｈ；二水素ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト−κＰ）パラジウム酸（ＩＩ）についてＰＯＰｄ；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）についてＰｄ２（ｄｂａ）３；テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）についてＰｄ（ＰＰｈ３）４；ｔｒａｎｓ−ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）についてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２；白金についてＰｔ；ロジウムについてＲｈ；室温についてｒｔ；ルテニウムについてＲｕ；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルについてＴＢＳ；トリメチルシリルについてＴＭＳ；またはトリメチルシリルクロリドについてＴＭＳＣｌ。
【０１５３】
合成方法
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物を調製することができる方法を例示する以下の合成スキームに関連して、よりよく理解されるであろう。これらのスキームは例示目的であり、本発明の範囲を限定することを意味しない。合成方法の一般的な範囲から逸脱することなく、等価、同様、または適切な溶媒、試薬または反応条件を、特定の溶媒、試薬または反応条件と置き換えてもよい。
【０１５４】
式Ｉの化合物は、当業者に知られている化学変換を用いて、種々の場合により置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、または縮合した二環アリールまたはヘテロアリール前駆体からのいくつかの異なる合成経路によって調製することができる。戦略的に、式Ｉの化合物を構築して、右端にスルホニル基を形成し、続いて左端にＡ基を形成してもよい。または、式Ｉの化合物を構築して、左端にＡ基を形成した後、右端にスルホニル基を形成してもよい。スルホンの調製は、スルフィドの酸化（Ｋ．Ｓｃｈａｎｋ，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｓｕｌｆｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８８，Ｃｈａｐ．７にまとめられている）または低価数の硫黄種、例えば、スルフィン酸塩のアルキル化／アリール化（Ｇ．Ｌｉｕ，Ｃ．Ｆａｎ，Ｊ．Ｗｕ，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１５，１３，１５９２にまとめられている）によって実現することができる。スルフィドは、チオール前駆体から、有機ハロゲン化物またはスルホン酸エステルへの求核置換を介し、またはエポキシド、アジリジンまたは不飽和基質への求核付加によって（Ｇ．Ｓｏｌｌａｄｉｅ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，Ｖｏｌ  ６，１３３にまとめられている）、または不飽和基質へのチオールのラジカル付加によって合成することができる。スルフィン酸塩は、ハロゲン化スルホニルの還元（Ｓｃｈｕｂａｒｔ，Ｒ．Ｓｕｌｆｉｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，６７７にまとめられている）によって、またはハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールの遷移金属触媒反応（Ａ．Ｓｈａｖｎｙａ，Ｓ．Ｓ．Ｃｏｆｆｅｙ，Ａ．Ｃ．Ｓｍｉｔｈ，Ｖ．Ｍａｓｃｉｔｔｉ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１３，１５，６２２６）によって、またはボロン酸とメタ重亜硫酸カリウムとの反応（Ａ．Ｓｈａｖｎｙａ，Ｋ．Ｄ．Ｈｅｓｐ，Ｖ．Ｍａｓｃｉｔｔｉ，Ａ．Ｃ．Ｓｍｉｔｈ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１５，５４，１３５７１）によって入手可能である。スルホン化合物は、強塩基を用いた脱プロトン化、その後、反応剤であるアニオンと求電子剤（例えば、有機ハロゲン化物、アルデヒド、ケトン、求電子ハロゲン化試薬、または不飽和基質、例えばマイケル付加アクセプターとの反応によってさらに官能基化されてもよい。三級スルホンは、一級スルホンから、２回の逐次的な脱プロトン化とアニオン求核反応によって調製されてもよい。アミド結合は、酸ハロゲン化物または酸無水物とアミンとの反応によって、またはカップリング試薬（例えばＤＣＣ、ＥＤＣまたはＨＡＴＵ）の存在下でのカルボン酸とアミンとの直接カップリングのいずれかによって形成することができる。
【０１５５】
スキーム１に示すように（Ｘ、ＹおよびＲは先に定義した通りである）、ＬＧ１、ＬＧ２は、それぞれの場合に、脱離基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、トシラート、メシラートおよびトリフラートから選択される。ある手法では、場合により置換されていてもよいアリールアミンまたはヘテロアリールアミン１−１は、溶媒（例えば、限定されないが、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはこれらの混合物）中、場合により塩基（例えば、限定されないが、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはピリジン）存在下、種々の酸塩化物１−２と選択的に反応し、種々のアミド中間体１−３を与えることができる。次いで、１−３を、還元剤（例えば、限定されないが、トリフェニルホスフィン、ＳｎＣｌ２、Ｓｎ／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＨＣｌまたはＰｄ／ＨＣＯＯＨ）で処理し、チオール中間体１−４を得て、これを求核交換様式で、場合により塩基（例えば、限定されないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ）存在下、中間体１−５と反応させ、スルフィド中間体を得て、これを、適切な溶媒中、酸化剤（例えば、限定されないが、過酸化水素、メタ−クロロ過安息香酸、過安息香酸またはｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド）存在下、式ＩＩａの化合物に変換する。または、カルボン酸エステル１−６は、上に記載したのと同様の化学を用いて、または有機金属薬剤（Ｒ−Ｍ、ＭはＭｇ種またはＺｎ種である）による求核置換によってスルホン中間体１−７に変換される。１−７を塩基（例えば、限定されないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）で鹸化し、カルボン酸１−８を得ることができる。酸１−８を、カップリング剤（例えば、限定されないが、ＤＣＣ、ＥＤＣまたはＨＡＴＵ）存在下、適切な溶媒中、場合により塩基（例えば、限定されないが、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはピリジン）存在下、アミン１−１と反応させ、式ＩＩａの化合物を得ることができる。
【化４９】
2019513129.tif 000050
【０１５６】
式ＩＩｂの化合物の調製は、以下のスキーム２に記載されている。アルデヒド２−１をＴＭＳＣＦ３と反応させ、トリフルオロエチルアルコール２−２を得て、これを塩基（例えばＤＩＰＥＡ）存在下、Ｔｆ２Ｏと反応させることによって、トリフラートに変換し、その後、アミンＸ−ＮＨ２と置き換え、式ＩＩｂの化合物を得る。
【化５０】
2019513129.tif 000051
【０１５７】
アミノオキセタニル部分を含む式ＩＩｃの化合物の合成は、スキーム３に例示されている。アリールアミンまたはヘテロアリールアミン３−１を、酸（例えば、酢酸またはｐ−ＴｓＡ）存在下、オキセタン−３−オンと縮合させ、イミン３−２を得て、これを求核剤３−３（ここで、Ｍ１は、限定されないが、ホウ酸／エステル、有機スズ、有機亜鉛、有機リチウムまたは有機マグネシウム部分に関連するものを含む、有機金属種である）で処理し、式ＩＩｃの化合物を得る。
【化５１】
2019513129.tif 000052
【０１５８】
スキーム４に示すように、式ＩＩｄの化合物は、式ＩＩａの化合物から調製されてもよい。ＩＩａを、塩基（例えば、限定されないが、ＮａＨまたはＬＤＡ）存在下、臭化ベンジルと反応させ、化合物４−１を得て、これを塩化オキサリルと反応させることによって化合物４−２に変換し、その後、フッ素化剤（例えば、限定されないが、ＤＡＳＴ、ＳＦ４またはＥｔ３Ｎ−ＨＦ）で処理してもよい。化合物４−２を、適切な触媒（例えば、限定されないが、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ２またはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ）存在下、水素ガスで処理し、式ＩＩｄの化合物を得てもよい。
【化５２】
2019513129.tif 000053
【０１５９】
適切な操作および任意の化学的官能基の保護により、式Ｉの化合物の合成は、上述の方法および実験の章に記載された方法と類似の方法によって達成されることが理解されるであろう。適切な保護基は、限定されるものではないが、Ｔ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９），Ｊ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓに見出されるものであり得る。
【０１６０】
限定されないが、要約、文献、雑誌、刊行物、テキスト、論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許および特許刊行物を含め、本明細書に引用される全ての参考文献は、印刷中であるか、電子的なもの、コンピュータ読み取り可能な記憶媒体または他の形態であるかによらず、その全体が明示的に参考として組み込まれる。
【０１６１】
開示された実施形態に対する様々な変更および改変は当業者には明らかであり、このような変更および改変は、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関連するものを含み、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされてもよい。
【０１６２】
本発明は、様々な好ましい実施形態に関して記載されているが、これに限定することを意図したものではなく、むしろ、当業者は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲内にある変更および改変を行うことができることを認識しているだろう。
【０１６３】
例
本発明の化合物およびプロセスは、単なる説明であることを意図しており、本発明の範囲を限定するものではない以下の例に関連して、よりよく理解されるであろう。開示された実施形態に対する様々な変更および改変は当業者には明らかであり、このような変更および改変は、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関連するものを含み、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされてもよい。
例１
【化５３】
2019513129.tif 000054
【０１６４】
工程１ａ．ＳＯＣｌ２（５．０ｍＬ）中の４−クロロ−３−（クロロスルホニル）−安息香酸（０．８６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を加熱し、一晩環流させた。これを濃縮して所望の粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０１６５】
工程１ｂ．トルエン（１０ｍＬ）中の工程１ａからの化合物（０．９１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリフルオロアニリン（０．４９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を９０℃で一晩撹拌した。これを濃縮して所望の化合物の粗物質を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０１６６】
工程１ｃ．トルエン（１２ｍＬ）中の工程１ｂからの化合物（０．８９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を８０℃で４時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（０．４９ｇ、７１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１６．０，３１８．０［Ｍ−Ｈ］−．
【０１６７】
工程１ｄ．室温で、ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の工程１ｃからの化合物（０．４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物に、８−ヨード−１，４−ジオキサスピロ［４．５］−デカン（０．６２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を水および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（０．６３ｇ、８９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５６．１，４５８．１［Ｍ−Ｈ］−．
【０１６８】
工程１ｅ．ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の工程１ｄからの化合物（０．６３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の０℃の混合物を、室温で一晩、ｍＣＰＢＡ（０．９２ｇ、７７％、４．２ｍｍｏｌ）で処理した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および塩水の混合物で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を得た（０．５６ｇ、８３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８８．０５，４９０．０５［Ｍ−Ｈ］．
例２
【化５４】
2019513129.tif 000055
【０１６９】
室温で、アセトン（１５ｍＬ）中の工程１ｅからの化合物（０．５６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これを５０℃で、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を得た（０．４１ｇ、８０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４４．０６，４４６．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例３
【化５５】
2019513129.tif 000056
【０１７０】
０℃で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の例２からの化合物（０．３２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これにＮａＢＨ４（０．０４１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を得た（０．２１ｇ、６５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４６．０８，４４８．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例４
【化５６】
2019513129.tif 000057
【０１７１】
表題化合物（０．０６８ｇ、２１％）を例３の反応物から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４６．０８，４４８．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例５
【化５７】
2019513129.tif 000058
【０１７２】
ＤＣＭ（６．０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の例３の化合物（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（０．０６６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣ（０．０５６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０５７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用い、室温で一晩処理した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題生成物を得た（０．１４ｇ、９５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１７．１６，６１９．１６［Ｍ−Ｈ］−．
例６
【化５８】
2019513129.tif 000059
【０１７３】
例５の化合物（０．１１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、２．０ｍＬ）で処理した。次いで、３０分でゆっくりと室温まで温めた。揮発性物質を除去し、表題化合物をＨＣｌ塩（９０ｍｇ、９３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１９．１７，５２１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
例７
【化５９】
2019513129.tif 000060
【０１７４】
工程７ａ．工程１ｃからの化合物（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、室温で５分間、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパン−１−オール（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。これを酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（０．１４ｇ、８５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７６．０［Ｍ＋Ｈ］−．
【０１７５】
工程７ｂ．室温でのＤＣＭ／ＭｅＣＮ（２：１、１１ｍＬ）中の工程７ａからの化合物（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩、ｍＣＰＢＡ（７７％（ｗ／ｗ）、０．１６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および塩水の混合物で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題生成物を得た（７０ｍｇ、７４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０８．０［Ｍ＋Ｈ］．
例８
【化６０】
2019513129.tif 000061
【０１７６】
工程８ａ．室温でＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の例３からの化合物（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．０５７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これにＴＢＳＣｌ（０．０６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（０．１５ｇ、７９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６０．１３，５６２．１３［Ｍ−Ｈ］−．
【０１７７】
工程８ｂ．−７８℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中の工程８ａからの化合物（０．０７０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これに、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘキサン中１Ｍ、０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．０４９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。これを１時間かけて−１０℃まで温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、２つのジアステレオマーの混合物（０．０４９ｇ、６８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７８．１３，５８０．１２［Ｍ−Ｈ］−．
【０１７８】
工程８ｃ．ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の工程８ｂからの化合物（０．０３９ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これを濃ＨＣｌ（５滴）を用い、０℃で１時間、室温で６時間処理した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を得た（０．０１２ｇ、３０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６４．０３，４６６．０３［Ｍ−Ｈ］−．
例９
【化６１】
2019513129.tif 000062
【０１７９】
表題化合物（０．００６ｇ、１５％）を工程８ｃから単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６４．０３，４６６．０３［Ｍ−Ｈ］−．
例１０
【化６２】
2019513129.tif 000063
【０１８０】
工程１０ａ．  ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の工程１ｃからの化合物（０．７９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトランス−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシ−４−ヨード−シクロヘキサン（１．１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これに炭酸カリウム（０．６９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を用い、室温で一晩処理した。これを酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（１．３３ｇ、５６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２８．１５，５３０．１４［Ｍ−Ｈ］−．
【０１８１】
工程１０ｂ．０℃でのＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の工程１０ａからの化合物（０．０３３ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これを濃ＨＣｌ（５滴）を用い、０℃で１時間、室温で６時間処理した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を得た（０．０２５ｇ、９７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１４．０６，４１６．０５［Ｍ−Ｈ］−．
例１４
【化６３】
2019513129.tif 000064
【０１８２】
ＤＭＦ（３．０ｍｌ）およびＤＣＭ（１５．００ｍｌ）中の４−クロロ−３−メトキシ安息香酸（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリフルオロアニリン（５９１ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１７２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これに０℃でＤＩＰＥＡ（１．４０４ｍｌ、８．０４ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけ、表題化合物を得た（収率：６６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１４．０７，３１６．０２［Ｍ−Ｈ］−．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）．
例１６
【化６４】
2019513129.tif 000065
【０１８３】
工程１６ａ．−７８℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中の工程８ａからの化合物（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これに、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘキサン中１Ｍ、０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＭｅＩ（０．０３９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間かけて−１０℃まで加温した。これをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物をジアステレオマー混合物（０．０８９ｇ、７０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７８．１３，５８０．１２［Ｍ−Ｈ］−．
【０１８４】
工程１６ｂ．０℃でのＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の工程１６ａからの化合物（０．０８９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これを濃ＨＣｌ（５滴）を用い、０℃で１時間、室温で６時間処理した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、Ｃ１８カラムおよび溶出液としてアセトニトリル／水を使用する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．０１４ｇ、２０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．０７，４６２．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例１７
【化６５】
2019513129.tif 000066
【０１８５】
表題化合物（０．０２５ｇ、３５％）を工程１６ｂから単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．０６，４６２．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例１８
【化６６】
2019513129.tif 000067
【０１８６】
表題化合物（０．００７ｇ、９．５％）を工程１６ｂから単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７４．０７，４７６．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例１９
【化６７】
2019513129.tif 000068
【０１８７】
表題化合物（０．００９ｇ、１２％）を工程１６ｂから単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７４．０８，４７６．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例２０
【化６８】
2019513129.tif 000069
【０１８８】
０℃でＤＣＭ（４ｍＬ）中の例４からの化合物（０．０３２ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これをＤＡＳＴ（８１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用い、０℃で１時間、室温で１６時間処理した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を得た（０．００９８ｇ、３２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２８．０３，４３０．０３［Ｍ−Ｈ］−．
例２１
【化６９】
2019513129.tif 000070
【０１８９】
化合物（０．００３８ｇ、１２％）を例２０で単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８．０４，４５０．０４［Ｍ−Ｈ］−．
例２２
【化７０】
2019513129.tif 000071
【０１９０】
０℃でＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の例２の化合物（０．０４５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これにメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、０．１３ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、これをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を得た（０．０８２ｇ、１８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．０６，４６２．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例２３
【化７１】
2019513129.tif 000072
【０１９１】
表題化合物を例２２で単離した（０．０１８ｇ、３９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．０６，４６２．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例２４
【化７２】
2019513129.tif 000073
【０１９２】
工程２４ａ．トルエン（０．８ｍＬ）中のメチル  ３−（（ｔｒａｎｓ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−スルホニル）−４−クロロベンゾアート（２０．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および２−クロロピリジン−４−アミン（１７．２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これにトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、０．０６７ｍｌ、０．１３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、これを９０℃で２時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｒａｃｈｅｌｌｅ塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ、濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１９３】
工程２４ｂ．ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の工程２４ａの化合物（最大で０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これにＨＣｌ（水中４Ｎ、０．２ｍｌ）を０℃で加えた。これを室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨーＤＣＭ）にかけ、所望の化合物を得た（７９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１１．０９，４１３．０６［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｑｔ，Ｊ＝１０．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
例２５
【化７３】
2019513129.tif 000074
【０１９４】
工程２５ａ．ＤＣＭ（５．００ｍｌ）中の例１４の化合物（１０５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これにＢＢｒ３（０．４９９ｍｌ、０．４９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。これをゆっくりと室温まで温め、室温で一晩撹拌した。追加のＢＢｒ３（１．５当量）を室温で加えた。これを室温で３時間撹拌した。氷（１０ｇ）を添加した。これをＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ、濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３００．０２，３０２．００［Ｍ−Ｈ］−．
【０１９５】
工程２５ｂ．ＴＨＦ（２．００ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（５４．３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）およびシス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−１−オール（３８．２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しに、これにＤＩＡＤ（０．０３２ｍｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。これを０℃で１０分間撹拌し、次いで、この混合物に４−クロロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、追加のトリフェニルホスフィン（５４．３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．０３２ｍｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−１−オール（３８．２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中０→６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の化合物（８４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１２．２３，５１４．１７［Ｍ−Ｈ］−．
【０１９６】
工程２５ｃ．工程２５ｂの化合物（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．００ｍｌ）溶液を撹拌し、これにＨＣｌ水溶液（４．０Ｍ、０．０５ｍｌ）を加えた。これを室温で１時間撹拌し、次いでそれをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけ、表題化合物を得た（７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ７．６８−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｔｔ，Ｊ＝８．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔｔ，Ｊ＝８．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４４（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９８．１１，４００．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例３０
【化７４】
2019513129.tif 000075
【０１９７】
工程３０ａ．室温でＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の工程１ｃからの化合物（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これに、トリエチルアミン（４０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサ−２−エン−１−オン（１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で２時間撹拌した。これを濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、所望の化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ、８９％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝４１４．０６，４１６．０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９８】
工程３０ｂ．室温でＣＨ２Ｃｌ２（４．２ｍＬ）中の工程３０ａからの化合物（３５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これにｍＣＰＢＡ（純度：７７％（ｗ／ｗ）、７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用い、一晩処理した。これを飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。１０分後、これをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン）にかけ、表題生成物を白色固体として得た（１０ｍｇ、２６％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．０２，４６２．０２［Ｍ−Ｈ］−．
例３１
【化７５】
2019513129.tif 000076
【０１９９】
工程３１ａ．室温でＭｅＯＨ（０．９３ｍＬ）中の工程１ｃからの化合物（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これに、トリエチルアミン（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびシクロペンタ−２−エン−１−オン（１５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用い、室温で２時間処理した後、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、所望の化合物を白色固体として得た（３７ｍｇ）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝４００．０４，４０２．０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２００】
工程３１ｂ．室温でＣＨ２Ｃｌ２（４．６ｍＬ）中の工程３１ａからの化合物（３７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これにｍＣＰＢＡ（純度：７７％（ｗ／ｗ）、８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用い、一晩処理した。これを飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で１０分間クエンチした。分離後、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗物質をクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン）にかけ、所望の化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ、５５％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝４３０．０１，４３０．０１［Ｍ−Ｈ］−．
【０２０１】
工程３１ｃ．０℃でメタノール（３．０ｍＬ）中の工程３０ｂからの化合物（１３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これを、ＮａＢＨ４（１．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を用いて３時間処理した。これを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗物質をクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン）にかけ、表題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ、８６％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝４３２．０３，４３４．０３［Ｍ−Ｈ］−．
例３７
【化７６】
2019513129.tif 000077
【０２０２】
工程３７ａ．室温でＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の工程１ｃからの化合物（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これに、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で５分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗物質をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、所望の化合物を白色固体として得た（４２ｍｇ、８１％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝４０９．０４，４１１．０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０３】
工程３７ｂ．室温でＣＨ２Ｃｌ２（３．９ｍＬ）中の工程３７ａからの化合物（３２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これにｍＣＰＢＡ（純度：７７％（ｗ／ｗ）、７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用い、室温で一晩処理した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を用い、室温で１０分間クエンチした後、それをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン）にかけ、表題生成物を白色固体として得た（２９ｍｇ、８１％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝４５５．００，４５７．００［Ｍ−Ｈ］−．
例３９
【化７７】
2019513129.tif 000078
【０２０４】
工程３９ａ．アセトニトリル（８９ｍｌ）中の２−メチレンプロパン−１，３−ジイルジアセタート（２．６９ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２１０ｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（０．９８３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および１−（シクロペンタ−１ーエン−１−イル）ピロリジン（３．１９ｍｌ、２１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃まで加熱し、６５℃で１８時間維持した。水（４５ｍｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。飽和塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物（１．５３ｇ、収率７１．９％）を無色油状物として得た。
【０２０５】
工程３９ｂ．ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の工程３９ａからの化合物（４７７ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、続いてＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、４．２０ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、水（０．５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｍ、０．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）でクエンチした。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮し、所望の化合物の粗物質（４７７ｍｇ、９９％）を得て、これを次の工程に使用した。
【０２０６】
工程３９ｃ．ＴＨＦ（１．６ｍｌ）中の工程３９ｂからの化合物（１３１ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（４１３ｍｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＡＤ（２４５μｌ、１．２５９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−メルカプト−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。これを６５℃まで加熱し、６５℃に１８時間維持した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物（６０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率４３．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３６．０８，４３８．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例４４
【化７８】
2019513129.tif 000079
【０２０７】
工程４４ａ．オゾン発生器からのオゾン流を、−７８℃のＤＣＭ（２ｍｌ）中の工程３９ｃからの化合物（３２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、青色が持続するまでバブリングした。次いで、混合物が無色になるまで、酸素をバブリングした。ジメチルスルフィド（１ｍＬ、１３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）、次いでＮａＢＨ４（５５．３ｍｇ、１．４６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。これをジクロロメタンで希釈し、次いで、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、所望の化合物の粗物質を得て、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０２０８】
工程４４ｂ．ＤＣＭ（２ｍｌ）中の工程４４ａからの化合物（３３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％（ｗ／ｗ）、８１ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を用い、室温で１８時間処理した。これをジクロロメタンで希釈し、次いで、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、表題化合物（８ｍｇ、２３．４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７０．０５，４７２．０５［Ｍ−Ｈ］−．
例４９
【化７９】
2019513129.tif 000080
【０２０９】
エタノール（１ｍｌ）中の工程３９ｃからの化合物の溶液を、モリブデン酸アンモニウム四水和物（２．８ｍｇ、２．２８μｍｏｌ）および過酸化水素（０．０９５ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ）を用い、室温で５日間処理した後、追加のモリブデン酸四水和物（２．８２ｍｇ、２．２８４μｍｏｌ）および過酸化水素（１ｍＬ）を添加した。この混合物に飽和ＮａＣｌを加え、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、表題化合物（３ｍｇ、６．３８μｍｏｌ、収率２８．０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６８．０６，４７０．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例５０
【化８０】
2019513129.tif 000081
【０２１０】
工程５０ａ．ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロアニリン（７６６ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）および５，６−ジクロロピコリン酸（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（１４８５ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（１．３６５ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を用い、室温で１時間処理した。これを酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（６９６ｍｇ、２．１６８ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。
【０２１１】
工程５０ｂ．ＤＭＦ（１．７ｍｌ）中の工程５０ａからの化合物（１０９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の溶液をＨｕｎｉｇ塩基（１１９μｌ、０．６７９ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンチオール（８３μｌ、０．６７９ｍｍｏｌ）を用い、８０℃で１８時間処理した。これを酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率４．４１％）を白色固体として得た。
【０２１２】
工程５０ｃ．ＤＣＭ（１ｍｌ）中の工程５０ｂからの化合物（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（７７％（ｗ／ｗ）、２５．８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、表題化合物（５ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３１．０６，４３３．０４［Ｍ−Ｈ］−．
例５３
【化８１】
2019513129.tif 000082
【０２１３】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の例３からの化合物（０．０３４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これを、ＤＩＰＥＡ（０．０２０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．０１３ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を用い、室温で１６時間処理した。ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）中のメタンスルホンアミド（０．０１４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０３９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１６時間加熱した。これを酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、Ｃ１８カラムおよび溶出液としてアセトニトリル／水を使用する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（６．５ｍｇ、１５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６７．０２，５６９．０２［Ｍ−Ｈ］−．
例５４
【化８２】
2019513129.tif 000083
【０２１４】
工程５４ａ．室温でＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の工程１ｃからの化合物（０．６４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これを、ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−４−ヨード（シクロヘキシル）カルバマート（０．９８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）で一晩処理した。これを酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（０．４８ｇ、４７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１３．１２，５１５．１２［Ｍ−Ｈ］−．
【０２１５】
工程５４ｂ．０℃でのＤＣＭ（１０ｍＬ）中の工程５４ａからの化合物（０．１９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これにｍＣＰＢＡ（０．２５ｇ、７７％、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および塩水の混合物で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を得た（０．２０ｇ、７６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４５．１１，５４７．１１［Ｍ−Ｈ］．
例５５
【化８３】
2019513129.tif 000084
【０２１６】
表題化合物（０．０４１ｇ、１６％）を工程５４ｂから単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２９．１１，５３１．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例６０
【化８４】
2019513129.tif 000085
【０２１７】
方法Ａ：室温で工程３９ｃからの化合物（１２５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）をアセトン（３．４２ｍｌ）および水（０．１８ｍｌ）に溶解し、続いて四酸化オスミウム（ｔＢｕＯＨ中２．５％、０．１７９ｍｌ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１６７ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、追加のＮＭＯ（１６７ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間撹拌した後、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％（ｗ／ｗ）、２４６ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。これを酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、表題化合物（９７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、収率６７．４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．０９，５０４．０７［Ｍ−Ｈ］−．
【０２１８】
方法Ｂ：ＮＭＰ（５ｍＬ）中の工程１３８ｃからの化合物（１．８０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７ｗｔ％、２．１４ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で２０時間撹拌した後、ＮａＳ２Ｏ３水溶液（３ｍＬ）を加え、続いてＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。白色固体を高減圧下で集め、ＮａＨＣＯ３水溶液、水で洗浄した。この混合物をさらにＭｅＯＨから再結晶化させ、表題化合物（１．７ｇ、８７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．０７，５０４．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例６１
【化８５】
2019513129.tif 000086
【０２１９】
工程６１ａ．ＤＭＦ（１．６ｍｌ）中の工程５０ａからの化合物（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）および硫化水素ナトリウム（２０．９５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを加えた。これを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を精製することなく次の工程に使用した。
【０２２０】
工程６１ｂ．ＤＭＦ（９８８μｌ）中の工程６１ａからの化合物（６３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヨードシクロヘキシル）オキシ）ジメチルシラン（８０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４．６ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。これを酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル−ヘキサン）にかけ、所望の化合物（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率７．８１％）を白色固体として得た。
【０２２１】
工程６１ｃ．ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の工程６１ｂからの化合物（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（１２Ｍ、３．８６μｌ、０．０１５ｍｍｏｌ）を用い、室温で１時間処理した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、表題化合物（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１５．０５，４１７．０４［Ｍ−Ｈ］−．
例６２
【化８６】
2019513129.tif 000087
【０２２２】
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の工程６１ｃからの化合物（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（７７％（ｗ／ｗ）、２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、表題化合物（３．５ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４７．０７，４４９．０４［Ｍ−Ｈ］−．
例６３
【化８７】
2019513129.tif 000088
【０２２３】
工程６３ａ．ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のペント−４−エナール（５ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これに、−７８℃でブタ−３−エン−１−イルマグネシウムブロミド（７８ｍＬ、７７．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。これを室温まで温め、室温で１時間保持し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、分配した（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル）にかけ、所望の化合物（６．１ｇ、７３．３５％）を黄色油状物として得た。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，σ）：５．９１−５．７５（ｍ，２Ｈ），５．１５−４．９５（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．４９（ｍ，４Ｈ）．
【０２２４】
工程６３ｂ．ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の工程６３ａの化合物（５ｇ、３５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｇｒｕｂｂ第２世代触媒（９１０．７１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。これを室温で１６時間撹拌した後、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル）にかけ、所望の化合物（２．４ｇ、６０．０％）を褐色油状物として得た。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．８５−５．７７（ｍ，２Ｈ），４．９０−４．８２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．３５（ｍ，２Ｈ）．
【０２２５】
工程６３ｃ．ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の工程６３ｂからの化合物（２ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）、塩化メチルスルホニル（２．４４ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．６１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。これをＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカの短いカラムに通し、所望の化合物を黄色油状物として得た（３．２ｇ、９４．３％）。これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０２２６】
工程６３ｄ．ＤＭＦ（３ｍＬ）中の工程６３ｃからの化合物（７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、例１ｃ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、それを濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体（１１．４ｍｇ、８．６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１１．８５，４１３．８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
例６４
【化８８】
2019513129.tif 000089
【０２２７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の例６３の化合物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（７７％（Ｗ／Ｗ）、２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。それを濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＦＡ）によって精製し、表題化合物を白色固体（２．１ｍｇ、４．１％）として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝４２７．９０，４２９．９０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），５．７７（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）．
例７０
【化８９】
2019513129.tif 000090
【０２２８】
アセトン（２．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の例２０からの化合物（０．０２２ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（０．０２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物にＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、０．１６ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物をジアステレオマーの１：１混合物（０．０１５ｇ、６３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６２．０４，４６４．０４［Ｍ−Ｈ］．
例７１
【化９０】
2019513129.tif 000091
【０２２９】
室温で２−プロパノール（１．５ｍｌ）中の工程１ｃからの化合物（４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これに、Ｋ２ＣＯ３（５２．２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼン（５１．４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、続いてエチレングリコール（０．０１４ｍｌ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１．９９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、６０℃まで加熱し、６０℃で３日間保持した。冷却後、これをＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけ、表題化合物を得た（３８ｍｇ、７７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９２．０９，３９４．０８［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．３９（ｍ，７Ｈ）．
例７２
【化９１】
2019513129.tif 000092
【０２３０】
例５４の化合物（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、２．０ｍＬ）で処理した。次いで、３０分でゆっくりと室温まで温めた。揮発性物質を除去し、表題化合物をＨＣｌ塩（０．１０ｇ、９７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４５．０６，４４７．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例７３
【化９２】
2019513129.tif 000093
【０２３１】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の例７２の化合物（０．０３３ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中３７％、０．０５７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これを、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて室温で１時間処理した。これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、次いで、水および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を得た（０．０２８ｇ、８６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７３．１６，４７５．１６［Ｍ−Ｈ］−．
例７５
【化９３】
2019513129.tif 000094
【０２３２】
ジオキサン（２ｍｌ）中の例７６からの化合物（１３５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を用い、室温で１時間処理した後、追加のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃まで加熱し、５０℃で２時間保持した。これを蒸発させ、凍結乾燥し、表題化合物を白色粉末として得た（１１０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、９０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４５．１１，５４７．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例７６
【化９４】
2019513129.tif 000095
【０２３３】
ＤＣＭ（３．０４ｍｌ）およびＤＭＦ（０．３０ｍｌ）中の例３の化合物（１５０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液を、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（１０９ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８２ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を用い、室温で３時間処理した。これを酢酸エチルで希釈し、次いで、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、表題化合物（１７５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６４５．１７，６４７．１５［Ｍ−Ｈ］−．
例７７
【化９５】
2019513129.tif 000096
【０２３４】
工程７７ａ．室温で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の工程１ｃからの化合物（０．９３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これに、２−ブロモ酢酸エチル（０．５１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（１．１ｇ、９３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０２．０２，４０４．０２［Ｍ−Ｈ］−．
【０２３５】
工程７７ｂ．０℃でのＤＣＭ（２０ｍＬ）中の工程７７ａからの化合物（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これにｍＣＰＢＡ（７７％、１．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および塩水の混合物で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を得た（１．１ｇ、９１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７３．１６，４７５．１６［Ｍ−Ｈ］−．
例７８
【化９６】
2019513129.tif 000097
【０２３６】
工程７８ａ．（１ｓ，３ｓ，５ｓ）−シクロヘキサン−１，３，５−トリオール（５００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１０６２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。Ｐｈ３Ｐ（７６３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いでＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、メタノール／ジクロロメタン）にかけ、（１Ｒ，３Ｓ，５ｒ）−５−ブロモシクロヘキサン−１，３−ジオール（７８ｍｇ、収率１３．７４％）を白色固体として得た。
【０２３７】
工程７８ｂ．ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の工程７８ａの化合物（７８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の溶液を、、イミダゾール（１０９ｍｇ、１．６００ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１８１ｍｇ、１．２００ｍｍｏｌ）を用い、室温で１８時間処理した。これを酢酸エチルで希釈し、次いで、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（２１２ｍｇ、１００％）を無色油状物として得た。
【０２３８】
工程７８ｃ．ＤＭＦ（９２９μｌ）中の工程１ｃからの化合物（５９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１．３ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）および工程７８ａからの化合物（２８２ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。これを酢酸エチルで希釈し、次いで、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（１０７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、８７％）を無色油状物として得た。
【０２３９】
工程７８ｄ．ＭｅＯＨ（１６２０μｌ）中の工程７８ｃからの化合物の溶液を、ＨＣｌ（１２Ｍ、８１μｌ、０．３２４ｍｍｏｌ）を用い、室温で１．５時間処理した。これを酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、メタノール／ジクロロメタン）にかけ、表題化合物（６２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３０．０５，４３２．０５［Ｍ−Ｈ］−．
例７９
【化９７】
2019513129.tif 000098
【０２４０】
ＤＣＭ（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の工程７８ｄからの化合物（４７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％（ｗ／ｗ）、１８８ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を用い、室温で３時間処理した。これをジクロロメタンで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、メタノール／ジクロロメタン）にかけ、表題化合物（２４ｍｇ、４７．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６２．０４，４６４．０４［Ｍ−Ｈ］−．
例８０
【化９８】
2019513129.tif 000099
【０２４１】
工程８０ａ．メチル  ４−クロロ−３−メルカプトベンゾアート（２０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（３７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５３Ｌ、３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。これを濃縮し、分配した（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（２３０ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝２９４．０４，２９６．０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４２】
工程８０ｂ．ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の工程８０ａの化合物（２１０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐＴＳＡ（２０４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌した後、ｍＣＰＢＡ（７７％、４８１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。さらに室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（６５ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝３２６．０２，３２８．０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４３】
工程８０ｃ．新たに調製したＬＤＡ（０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、８０ｂからの化合物（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加した。これを１５分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．０４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間で−３０℃までゆっくりと温めた後、クエンチした（ＮＨ４Ｃｌ水溶液）。これをＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（３５ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝３４０．１１，３４２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４４】
工程８０ｄ．トルエン（２ｍＬ）中の工程８０ｃからの化合物（２５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリフルオロアニリン（３２．５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２．０Ｍ、０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。これを９０℃で１時間加熱し、冷却した。酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、表題化合物（１２ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝４５５．０９，４５７．０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
例８１
【化９９】
2019513129.tif 000100
【０２４５】
新たに調製したＬＤＡ（０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、例１２の化合物（１２１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加した。これを２０分間撹拌した後、臭化アリル（０．０３ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。−３０℃までゆっくりと温めた後、クエンチし（ＮＨ４Ｃｌ水溶液）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、表題化合物（４９ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝４７０．０８，４７２．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例８２
【化１００】
2019513129.tif 000101
【０２４６】
ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中の例７１の化合物（２ｍｇ、５．０８μｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これに、０℃で３−クロロベンゾペルオキソ酸（純度７７％、３．９８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ゆっくりと室温まで温め、室温で一晩保持した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけ、表題化合物を得た（１．８ｍｇ、８３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２４．０８，４２６．０７［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，４Ｈ）．
例８３
【化１０１】
2019513129.tif 000102
【０２４７】
ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の例６３からの化合物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＯｓＯ４（３３ｍｇ／ｍＬ、０．０２ｍＬ）を加えた。これを室温で一晩撹拌し、クエンチし（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）、ＤＣＭで抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）によって精製し、表題化合物を１：１のジアステレオマー混合物として、白色固体として得た（１９．７ｍｇ、３４％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝４７５．８５，４４７７．８５［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ）．
例８４
【化１０２】
2019513129.tif 000103
【０２４８】
工程８４ａ．ＤＣＭ（２ｍＬ）中の例６３の化合物（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（６２９．５２ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。これを濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル）にかけ、所望の化合物（１５０ｍｇ、５１．５５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．２５，４６２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４９】
工程８４ｂ．ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（水中１０％、０．３ｍＬ）中の工程８４ａからの化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した後、溶液のｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液を用いて８に調整した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体（１６．９ｍｇ、３２．２％）として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝４７６．２０，４７８．２０［Ｍ−Ｈ］−．
例８６
【化１０３】
2019513129.tif 000104
【０２５０】
工程８６ａ．ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中のシクロペンタ−３−エン−１−オール（２３６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、０℃で、トリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．２６ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温まで温め、一晩撹拌した。これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（２９５ｍｇ、６５％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ，４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ  ５．７７−５．７１（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｔｔ，Ｊ＝６．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，２Ｈ）．
【０２５１】
工程８６ｂ．ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の工程１ｃからの化合物（１９１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および工程８６ａからの化合物（１９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これを、Ｋ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を用い、室温で一晩処理した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（１８９ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝３８３．０３，３８４．０３［Ｍ−Ｈ］−．
【０２５２】
工程８６ｃ．室温でＣＨ２Ｃｌ２（６．１ｍＬ）中の工程８６ｂからの化合物（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これにｍＣＰＢＡ（純度：７７％（ｗ／ｗ）、２４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用い、室温で一晩処理した。これを飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン）にかけ、表題化合物を白色固体として得た（１４ｍｇ、１８％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝４３０．００，４３２．００［Ｍ−Ｈ］−．
例８７
【化１０４】
2019513129.tif 000105
【０２５３】
工程８６ｃから表題化合物（３７ｍｇ、４７％）を白色固体として単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３０．００，４３２．００［Ｍ−Ｈ］−．
例８８
【化１０５】
2019513129.tif 000106
【０２５４】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の例８１の化合物（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・ＤＭＳ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．０５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３時間撹拌した後、水を加え、続いてＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（１７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。これを２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および濃縮の後、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、表題化合物（５ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝４８８．０８，４９０．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例８９
【化１０６】
2019513129.tif 000107
【０２５５】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の例８１の化合物（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＯ３を１５分間吹き込んだ後、室温に上げた。ジメチルスルフィド（２ｍＬ）を加え、一晩撹拌した後、濃縮した。この粗物質のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で２時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を加えた。これを分配した（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）。有機物を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および濃縮の後、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、表題化合物（６ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝４７４．０８，４７６．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例９０
【化１０７】
2019513129.tif 000108
【０２５６】
工程９０ａ．アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルジヒドロ−フラン−２（３Ｈ）−オン（０．５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、２，２−ジメトキシ−プロパン（３．７９ｍｌ、３０．８ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ（０．５８７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を用い、室温で４８時間処理した後、ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。これを酢酸エチルで希釈し、次いで、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（４３８ｍｇ、収率７０．２％）を黄色ガム状物として得た。
【０２５７】
工程９０ｂ．ＤＣＭ（１０．８３１ｍｌ）中の工程９０ａからの化合物（４３８ｍｇ、２．１６６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、続いてＨｕｎｉｇ塩基（０．５６７ｍｌ、３．２５ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．２０３ｍｌ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。これをジクロロメタンで希釈し、次いで、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（５９６ｍｇ、収率９８％）を黄色ガム状物として得た。
【０２５８】
工程９０ｃ．ＤＭＦ（０．７９ｍＬ）中の工程１ｃからの化合物（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）および工程９０ｂからの化合物（８８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（４３．５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を用い、８０℃で３０分間処理した。これを酢酸エチルで希釈し、次いで、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、表題化合物（７８ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５００．０５，５０２．０５［Ｍ−Ｈ］−．
例９１
【化１０８】
2019513129.tif 000109
【０２５９】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の工程１ｃからの化合物（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これを、Ｋ２ＣＯ３（４７．９ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）およびエチル  ２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセタート（９６ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を用い、室温で３０分間処理した。これをＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけ、表題化合物を得た（５０ｍｇ、７２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３８．０４，４４０．００［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．  例９２
【化１０９】
2019513129.tif 000110
【０２６０】
室温でＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の例７７の化合物（０．０７０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．００９６ｇ、６０％、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これにＭｅＩ（０．０４５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１６時間撹拌した。これを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を得た（０．０３１ｇ、４３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６２．０４，４６４．０４［Ｍ−Ｈ］−．
例９５
【化１１０】
2019513129.tif 000111
【０２６１】
工程９５ａ．ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の工程１ｃからの化合物（１２８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヨードピペリジン−１−カルボキシラート（２５２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これを、Ｋ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を用い、室温で一晩処理した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（１９５ｍｇ、９６％）を無色油状物として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９．１１，５０１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６２】
工程９５ｂ．ＣＨ２Ｃｌ２（７．８ｍＬ）中の工程９５ａからの化合物（１９５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これにｍＣＰＢＡ（７７％（ｗ／ｗ）、３４９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を用い、室温で一晩処理した。これを飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、室温で１０分間撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、所望の化合物を白色固体として得た（１４４ｍｇ、７０％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝５３１．１０，５３３．１０［Ｍ−Ｈ］−．
【０２６３】
工程９５ｃ．ＣＨ２Ｃｌ２（２．７ｍＬ）中の工程９５ｂからの化合物（１４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これにＴＦＡ（０．６２ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を用い、０℃で３時間処理した。これを濃縮し、粗物質を次の工程に直接使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝４３３．０６，４３５．０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６４】
工程９５ｄ．ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の工程９５ｃからの化合物（３３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１４ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン（７５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これにマイクロ波を照射しつつ、１４０℃で３時間加熱した。これを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、表題化合物（２．１ｍｇ、５．３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０８．０７，５１０．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例９７
【化１１１】
2019513129.tif 000112
【０２６５】
ＨＯＡｃ（０．５ｍｌ、Ｈ２Ｏ中８０％）中の工程９０ｃからの化合物（１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２００μｌ、２．６０ｍｍｏｌ）を用い、８０℃で２時間処理した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、メタノール／ジクロロメタン）にかけ、表題化合物（９．５ｍｇ、６４．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．０２，４６２．０２［Ｍ−Ｈ］−．
例９８
【化１１２】
2019513129.tif 000113
【０２６６】
ＤＣＭ（５１８μｌ）中の工程９０ｃからの化合物（５２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（７７％（ｗ／ｗ）、８９ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を用い、室温で１８時間処理した。これを酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、表題生成物（３５ｍｇ、６３．３％）を色のついた固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３２．０４，５３４．０４［Ｍ−Ｈ］−．
例９９
【化１１３】
2019513129.tif 000114
【０２６７】
ＨＯＡｃ（０．５ｍｌ）および水（１２５μｌ）中の例９８の化合物（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１００μｌ、１．２９８ｍｍｏｌ）を用い、８０℃で３時間処理した。これを蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、メタノール／ジクロロメタン）にかけ、表題生成物（１０．４ｍｇ、４５．０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９２．０１，４９４．０１［Ｍ−Ｈ］−．
例１００
【化１１４】
2019513129.tif 000115
【０２６８】
工程１００ａ．（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（３ａＨ）−オン（２５０ｍｇ、１．３２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．６ｍｌ）溶液を０℃まで冷却した後、Ｈｕｎｉｇ塩基（３４８μｌ、１．９９３ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１２４μｌ、１．５９４ｍｍｏｌ）を投入した。これを室温で１８時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（２９８ｍｇ、８４％）を無色油状物として得た。
【０２６９】
工程１００ｂ．ＤＭＦ（７８７μＬ）中の工程１ｃからの化合物（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）および工程１００ａからの化合物（８４ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（４３．５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を用い、８０℃で３０分間処理した。これを酢酸エチルで希釈し、次いで、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（３７ｍｇ、４８．２％）を白色固体として得た。
【０２７０】
工程１００ｃ．ＤＣＭ中の工程１００ｂからの化合物（３７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（７７％（ｗ／ｗ）、６５．４ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を用い、室温で１８時間処理した。これをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、表題化合物（２８ｍｇ、７１．０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１８．１０，５２０．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例１０１
【化１１５】
2019513129.tif 000116
【０２７１】
ＨＯＡｃ（０．４００ｍＬ）および水（０．１ｍｌ）中の工程１００ｃからの化合物（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を用い、８０℃で２時間処理した。揮発性物質を蒸発除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、メタノール／ジクロロメタン）にかけ、表題化合物（１０ｍｇ、７２．２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７７．９９，４７９．９９［Ｍ−Ｈ］−．
例１０３
【化１１６】
2019513129.tif 000117
【０２７２】
室温でＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の例７７からの化合物（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％、９．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これに４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．０２９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を得た（０．０２２ｇ、３６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２５．０５，５２７．０５［Ｍ−Ｈ］−．
例１０４
【化１１７】
2019513129.tif 000118
【０２７３】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁物を、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．８６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間かけて滴下して処理した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の例２の化合物（０．２２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で２４時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を得た（０．０７８ｇ、３５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４２．０５，４４４．０５［Ｍ−Ｈ］−．
例１０６
【化１１８】
2019513129.tif 000119
【０２７４】
工程１０６ａ．  ０℃でＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の工程３９ｃからの化合物（３８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これに、ボラン−メチルスルフィド錯体（２Ｍ、０．０８７ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）を投入した。これを室温で２時間撹拌した。これを０℃まで冷却し、水（０．２ｍＬ）、次いで過ホウ酸ナトリウム四水和物（５３．４ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、室温まで温め、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（２４ｍｇ、６０．７％）を白色固体として得た。
【０２７５】
工程１０６ｂ．  ＤＣＭ（１．３ｍｌ）中の工程１０６ａからの化合物（１６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（７７％（ｗ／ｗ）、３０．３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を用い、室温で３時間処理した。これを飽和ＮａＨＣＯ３で満たし、ＤＣＭで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、表題化合物（１１．５ｍｇ、６７．２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８６．０９，４８８．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例１０７
【化１１９】
2019513129.tif 000120
【０２７６】
工程１０７ａ．  アドニトール（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）と塩酸ピリジン（１．２１５ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で４時間加熱した。冷却後、粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）にかけ、所望の化合物（１．１１１ｇ、９７％）を無色ガム状物として得た。
【０２７７】
工程１０７ｂ．  アセトン（６．４ｍｌ）中の工程１０７ａからの化合物（１．１１１ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これを、２，２−ジメトキシプロパン（３．１４ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ（３．０３ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）を用い、室温で１８時間処理した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（３７７ｍｇ、３３．９％）を淡黄色油状物として得た。
【０２７８】
工程１０７ｃ．  ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の工程１０７ｂからの化合物（３７７ｍｇ、２．１６４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．５６７ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．２０２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を用い、室温で１時間処理した。これをＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（４３０ｍｇ、７９％）を黄色固体として得た。
【０２７９】
工程１０７ｄ．  ＤＭＦ（７８７μｌ）中の工程１ｃからの化合物（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）および工程１０７ｃからの化合物（７９ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４３．５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、次いで、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（６７ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
【０２８０】
工程１０７ｅ．ＤＣＭ（２ｍｌ）中の工程１０７ｄからの化合物（５３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（７７％（Ｗ／Ｗ）、９６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用い、室温で１８時間処理した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、表題生成物（１７．７ｍｇ、３１．３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０４．０５，５０６．０５［Ｍ−Ｈ］−．
例１０８
【化１２０】
2019513129.tif 000121
【０２８１】
表題化合物（１６．４ｍｇ、３１．５％）を工程１０７ｅから単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６４．００，４６６．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例１０９
【化１２１】
2019513129.tif 000122
【０２８２】
アセトン（３．５ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の例１０４の化合物（０．０５２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（０．０４８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これにＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、０．１５ｍＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た（０．０１５ｇ、２７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７６．０５，４７８．０５［Ｍ−Ｈ］−．
例１１０
【化１２２】
2019513129.tif 000123
【０２８３】
表題化合物（０．０３５ｇ、６２％）を例１０９から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７６．０５，４７８．０５［Ｍ−Ｈ］−．
例１１１
【化１２３】
2019513129.tif 000124
【０２８４】
工程１１１ａ．０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−オール（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これにＤＩＡＤ（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分後、工程１ｃからの化合物（０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。これを濃縮し、粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を２つのジアステレオマーの混合物（０．２２ｇ、５１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２８．０７，４３０．０７［Ｍ−Ｈ］−．
【０２８５】
工程１１１ｂ．０℃でＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の工程１１１ａからの化合物（０．１８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これにｍＣＰＢＡ（０．２８ｇ、７７％、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および塩水の混合物で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題生成物を得た（０．０７８ｇ、４０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．１１，４６２．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例１１２
【化１２４】
2019513129.tif 000125
【０２８６】
表題化合物（０．０２８ｇ、１４％）を例１１１から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．１１，４６２．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例１１３
【化１２５】
2019513129.tif 000126
【０２８７】
工程１１３ａ．ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の工程１ｃからの化合物（０．０７５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチルテトラヒドロピラン（０．０６３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（０．０９８ｇ、１００％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１４．０５，４１６．０５［Ｍ−Ｈ］−．
【０２８８】
工程１１３ｂ．０℃でＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の工程１１３ａからの化合物（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これにｍＣＰＢＡ（７７％、０．１８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および塩水の混合物で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を得た（０．０７６ｇ、７４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４６．０４，４４８．０４［Ｍ−Ｈ］−．
例１１４
【化１２６】
2019513129.tif 000127
【０２８９】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の例１０４の化合物（０．０２５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これに０℃でＢＨ３−ＤＭＳ（ＴＨＦ中２Ｍ、０．０７０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後、水（０．５ｍＬ）およびＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題生成物を得た（８．７ｍｇ、３３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．１１，４６２．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例１１５
【化１２７】
2019513129.tif 000128
【０２９０】
表題化合物（６．５ｍｇ、２５％）を例１１４から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．１１，４６２．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例１１６
【化１２８】
2019513129.tif 000129
【０２９１】
室温でＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の例７７の化合物（０．０６５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％、９．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これに４−ブロモメチルテトラヒドロピラン（０．０３２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。これを８０℃で２４時間撹拌した。これを、室温で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を得た（０．０４１ｇ、５１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３２．０８，５３４．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例１１９
【化１２９】
2019513129.tif 000130
【０２９２】
工程１１９ａ．ＴＨＦ（４．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（６７０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（７６４μｌ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．２８９ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−メルカプト−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ベンズアミド（３１２ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）を加えた。これを６５℃まで加熱し、６５℃に１８時間維持した。これをＥｔＯＡｃと塩水との間で分配した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物（３０３ｍｇ、収率５８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２５．１２，５２７．１２［Ｍ−Ｈ］−．
【０２９３】
工程１１９ｂ．０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の工程１１９ａからの化合物（５３１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これにｍＣＰＢＡ（７７％、９０４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および塩水の混合物で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を得た（３７９ｍｇ、６７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５７．１１，５５９．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例１２０
【化１３０】
2019513129.tif 000131
【０２９４】
工程１２０ａ．−３０℃でブタ−１，３−ジエン（１１．３６ｇ、２１０ｍｍｏｌ）および２−クロロシクロペンタン−１−オン（２．４９ｇ、２１ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（２１ｍｌ）溶液に、ナトリウム  ２，２，２−トリフルオロエタノラート（１Ｍ、４２ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）を４時間かけて加えた。得られた混合物を−２５℃で１８時間撹拌した。これをＤＣＭと１Ｍ  ＨＣｌとの間で分配した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２９５】
工程１２０ｂ．ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の工程１２０ａからの化合物（５５０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、続いてＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、４．３６ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、水（０．５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｍ、０．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）でクエンチした。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮し、所望の化合物の粗物質（５０２ｍｇ、９９％）を得て、これを次の工程に使用した。
【０２９６】
工程１２０ｃ．ＴＨＦ（１．６ｍｌ）中の工程１２０ｂからの化合物（１３１ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（４１３ｍｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＡＤ（２４５μｌ、１．２５９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−メルカプト−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。これを６５℃まで加熱し、６５℃に１８時間維持した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物（５１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率３７％）を白色固体として得たＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３６．０８，４３８．０７［Ｍ−Ｈ］−．
【０２９７】
工程１２０ｄ．室温で、１２０ｃからの化合物（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）に溶解し、続いて四酸化オスミウム（ｔＢｕＯＨ中２．５％、０．０８６ｍｌ、０．００７ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（２０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で３時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮し、所望の化合物の粗物質（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、９９％）を得て、これを次の工程に使用した。
【０２９８】
工程１２０ｅ．アセトン（２ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）中の工程１２０ｄからの化合物（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、５３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物（２２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．０７，５０４．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例１２１
【化１３１】
2019513129.tif 000132
【０２９９】
工程１２１ａ．−４０℃で、ＴＨＦ（４．７ｍＬ）中の工程８０ｃからの化合物（４８．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３５．２μｌ、０．５６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５Ｍ  ＫＨＭＤＳ溶液（１１３０μｌ、０．５６５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、この混合物を−４０℃で１０分間保持した。これをＥｔＯＡｃと塩水との間で分配した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物（３１ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５４．０６，３５６．０６［Ｍ−Ｈ］−．
【０３００】
工程１２１ｂ．トルエン（２．７ｍＬ）中の工程１２１ａからの化合物（２９．１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリフルオロアニリン（３６．３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トリメチル−アルミニウム（１６４μｌ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加えた。これを９０℃で加熱し、１時間保持した。これをＥｔＯＡｃとＲｏｃｈｅｌｌｅ溶液との間で分配した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物（２１．７ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６９．０６，４７１．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例１２４
【化１３２】
2019513129.tif 000133
【０３０１】
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の例９２からの化合物（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（７．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＭＢＴＥで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（３３ｍｇ、７３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．０３，４２２．０２［Ｍ−Ｈ］−．
例１２５
【化１３３】
2019513129.tif 000134
【０３０２】
工程１２５ａ．工程６３ａからの化合物（４．４ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６．４１ｇ、９４．１５ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（５．２ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を高減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル）にかけ、所望の化合物（７．６５ｇ、９６％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：５．８３（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）．
【０３０３】
工程１２５ｂ．窒素下、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の工程１２５ａからの化合物（８．２５ｇ、３２．４２ｍｍｏｌ）およびＧｒｕｂｂｓ触媒（８２７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル）にかけ、所望の化合物（７．３ｇ、９９％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：５．８０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）．
【０３０４】
工程１２５ｃ．窒素下、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の工程１２５ｂからの化合物（７．３ｇ、３２．２４ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（１６．６９ｇ、９６．７１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を高減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル（７０ｍＬ）で希釈し、固体を濾別した。濾液を高減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル）にかけ、所望の化合物（４．６７ｇ、６０％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝２４３．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０５】
工程１２５ｄ．ＬｉＡｌＨ４（２．１９５ｇ、５７．８４ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（２．５７ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の工程１２５ｃからの化合物（４．６７４ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮し、所望の化合物の粗物質を黄色油状物として得た（３．０ｇ、６４％）。この物質を、本願発明者らのさらなる精製を行いつつ、次の工程に直接使用した。
【０３０６】
工程１２５ｅ．０℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）中の工程１２５ｄからの化合物（３ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．４ｍＬ）およびＭｓＣｌ（１．２ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル）にかけ、所望の化合物（６２５ｍｇ、１６％）を黄色油状物として得た。
【０３０７】
工程１２５ｆ．ＤＭＦ（８ｍＬ）中の工程１ｃからの化合物（４２１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、工程１２５ｅからの化合物（５１３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル）にかけ、所望の化合物（２４０ｍｇ、３３％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝５４４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０８】
工程１２５ｇ．  ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１２５ｆからの化合物（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（７７％（ｗ／ｗ）、２５４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（分取ＴＬＣ、酢酸エチル／石油エーテル）にかけ、さらに分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）によってさらに精製し、所望の化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ、２１％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝５７６．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
例１２８
【化１３４】
2019513129.tif 000135
【０３０９】
ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の例６０からの表題化合物（４５２ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（５ｍｌ、４０．７ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（４５．１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、この混合物を６０℃に加熱し、３時間保持した。これをＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物（４５７ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４２．１０，５４４．１０［Ｍ−Ｈ］−．
例１２９
【化１３５】
2019513129.tif 000136
【０３１０】
ＤＣＭ（１２ｍｌ）中の工程６０からの化合物（２．００ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．４７ｍＬ、１９．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（６．２ｍｌ、８７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯ３ピリジン錯体（１．８９５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（１．５９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、収率８０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５００．０５５，５０２．０５３［Ｍ−Ｈ］−．
例１３０
【化１３６】
2019513129.tif 000137
【０３１１】
ＤＣＭ（１７ｍｌ）およびＴＨＦ（１７ｍｌ）中の工程６０からの化合物（１．７０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１Ｍ、３．３７ｍｌ、３．３７ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＩＯ４（１．４４３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を水および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を結晶化し（熱メタノール）、表題化合物を得た（１．４５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、収率９１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７０．０４５，４７２．０４２［Ｍ−Ｈ］−．
例１３１
【化１３７】
2019513129.tif 000138
【０３１２】
ｔ−ＢｕＯＨ（１．０ｍｌ）および水（０．３３ｍＬ）中の工程１２９からの化合物（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ｍ  ＫＨ２ＰＯ４（８５ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（０．２３７ｍｌ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ナトリウム（８０％、９１ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｍ  ＮａＯＨで水層に抽出した。１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して表題化合物を得た（２６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率５６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１６．０８２，５１７．９［Ｍ−Ｈ］−．
例１３２
【化１３８】
2019513129.tif 000139
【０３１３】
酢酸／水（１．６／０．４ｍＬ）中の例１２８からの化合物（１２３ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、９５℃で６０時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（１２ｍｇ、１０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４４．０８，５４６．０８。
例１３３
【化１３９】
2019513129.tif 000140
【０３１４】
工程１３３ａ．アセトニトリル（２６ｍｌ）中の２−メチレンプロパン−１，３−ジイルジアセタート（０．７８１ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０６１ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（０．２８５ｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）および１−（シクロヘキサ−１ーエン−１−イル）−ピロリジン（１．０ｍｌ、６．３５ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃まで加熱し、６５℃で３時間維持した。水（１３ｍｌ）を加え、反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。飽和塩水を加え、ＭＴＢＥで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＭＴＢＥ）にかけ、所望の化合物（０．５４５ｇ、収率８０％）を無色油状物として得た。
【０３１５】
工程１３３ｂ．ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の工程ａからの化合物（５４５ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、続いてＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、４．３５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、水（０．２ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｍ、０．２ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）でクエンチした。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮し、所望の化合物の粗物質（４４０ｍｇ、８０％）をジアステレオマー混合物として得て、これを次の工程に使用した。
【０３１６】
工程１３３ｃ．ＴＨＦ（１．６ｍｌ）中の工程ｂからの化合物（９６ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（４１３ｍｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＡＤ（２４５μｌ、１．２５９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−メルカプト−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。これを６５℃まで加熱し、６５℃に１８時間維持した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物（１２５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、収率８８％）をジアステレオマー混合物として得た。
【０３１７】
工程１３３ｄ．ＤＭＦ（１．４ｍＬ）および水（０．０７５ｍＬ）中の工程ｃからの化合物（５４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、０．０７５ｍＬ、５．９７μｍｏｌ）およびＮＭＯ（７０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、所望の化合物の粗物質（６２ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得て、これを次の工程に使用した。
【０３１８】
工程１３３ｅ．ＤＭＦ（１ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）中の工程ｄからの化合物（６２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、１４３ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率３３％）をジアステレオマー混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１６．０９，５１８．０９［Ｍ−Ｈ］−．
例１３４
【化１４０】
2019513129.tif 000141
【０３１９】
工程１３４ａ．０℃で、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の工程３９ｂからの化合物（７．７ｇ、ＴＨＦ中の７７．１８％、４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（７．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（１４．４ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で０．５時間保持した後、乾固するまで濃縮した。残渣をヘキサン（７０ｍＬ）に溶解した。溶液をＨＣｌ（０．５Ｍ）、水、ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。これをシリカゲル層で濾過し、ヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、無色油状物（１６．８ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１３（ｔ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｄ，２Ｈ），２．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０４（ｄｄ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）．
【０３２０】
工程１３４ｂ．室温でアセトン−水（４．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の工程１３４ａからの化合物（２．１０１ｇ、５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン  ４−オキシド（０．７０３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物に酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（０．６２８ｍｌ、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％）を加え、室温で一晩撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。これを分配した（ＥｔＯＡｃ／水）。有機物を１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過後、粗物質を濃縮し、所望の生成物を得た（２．２４ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ５．０３  （ｔ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９９（ｄｄｄ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）．
【０３２１】
工程１３４ｃ．室温でＴＨＦ（４ｍＬ）中の工程１３４ｂからの化合物（１．８４ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０６３ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の懸濁物を脱気し、次いで、これにカリウム  ｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、５．３２ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＴＨＦ（９ｍＬ）中の工程１ｃからの化合物（２．２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間撹拌した。冷却後、これをＭＢＴＥ（６０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。合わせた溶液を０．５Ｎ  ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。これを短いシリカプラグ（シリカゲル１０ｇ）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を高減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをＭｅＯＨから再結晶化させ、表題化合物（１．９１ｇ、８４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７０．０８，４７２．０８。
例１３５
【化１４１】
2019513129.tif 000142
【０３２２】
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の工程６０からの化合物（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８７μｌ、０．４９６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５０μＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）の混合物に、エチルイソシアナート（７８μＬ、０．９９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１８時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（５ｍｇ、８．７０μｍｏｌ、収率３３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７３．１１，５７５．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例１３６
【化１４２】
2019513129.tif 000143
【０３２３】
−７８℃のＴＨＦ（０．３ｍｌ）中の工程１２９からの化合物（１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物にメチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、５０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率７１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１６．０９，５１８．０９［Ｍ−Ｈ］−．
例１３７
【化１４３】
2019513129.tif 000144
【０３２４】
工程１３７ａ．  トルエン（１４．５ｍｌ）中の工程３９ｂからの化合物（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（３．２３ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（１．８１４ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（２．１１ｍｌ、１０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。これを９０℃まで加熱し、９０℃に１８時間維持した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を得た（１．７９５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、収率８６％）。
【０３２５】
工程１３７ｂ．  ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の工程１３７ａからの化合物（１．７９５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．８６３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。これをＭＴＢＥで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＭＴＢＥ）にかけ、所望の化合物（６８８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た
【０３２６】
工程１３７ｃ．  トルエン（１２．４ｍｌ）中の工程１３７ｂからの化合物（０．６８８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−メルカプト−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド（１．５８２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（トリブチル−ｌ５−ホスファニリデン）アセトニトリル（１．５６７ｍｌ、５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。これを１０５℃まで加熱し、１０５℃に１８時間維持した。粗反応混合物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＭＴＢＥ）にかけ、所望の化合物を得た（０．６７３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率３１％）。
【０３２７】
工程１３７ｄ．アセトン（０．９５ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）中の工程１３７ｃからの化合物（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、０．０７２ｍＬ、５．７１μｍｏｌ）およびＮＭＯ（１３４ｍｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、所望の化合物の粗物質（１１５ｍｇ）を得て、これを次の工程に使用した。
【０３２８】
工程１３７ｅ．ＤＭＦ（１ｍＬ）中の工程１３７ｄからの化合物（１１５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、２６４ｍｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（８０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率６７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．１２，５０４．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例１３８
【化１４４】
2019513129.tif 000145
【０３２９】
工程１３８ａ．０℃で、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の工程３９ｂからの化合物（７．７ｇ、ＴＨＦ中の７７．１８％、４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（７．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（１４．４ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で０．５時間保持した後、乾固するまで濃縮した。残渣をヘキサン（７０ｍＬ）に溶解した。溶液をＨＣｌ（０．５Ｍ）、水、ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。これをシリカゲル層で濾過し、ヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、無色油状物（１６．８ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１３（ｔ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｄ，２Ｈ），２．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０４（ｄｄ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）．
【０３３０】
工程１３８ｂ．室温でアセトン−水（４．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の工程１３８ａからの化合物（２．１０１ｇ、５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン  ４−オキシド（０．７０３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物に酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（０．６２８ｍｌ、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％）を加え、室温で一晩撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。これを分配した（ＥｔＯＡｃ／水）。有機物を１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過後、粗物質を濃縮し、所望の生成物を得た（２．２４ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ５．０３  （ｔ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９９（ｄｄｄ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）．
【０３３１】
工程１３８ｃ．室温でＴＨＦ（４ｍＬ）中の工程１３８ｂからの化合物（１．８４ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０６３ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の懸濁物を脱気し、次いで、これにカリウム  ｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、５．３２ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＴＨＦ（９ｍＬ）中の工程１ｃからの化合物（２．２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間撹拌した。冷却後、これをＭＢＴＥ（６０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。合わせた溶液を０．５Ｎ  ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。これを短いシリカプラグ（シリカゲル１０ｇ）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を高減圧下で濃縮し、粗物質２．５ｇ（１１０％）を得た。
【０３３２】
工程１３８ｄ．工程１３８ｃからの化合物（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（１５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で一晩撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３ｍＬ）を加えた。白色固体を高減圧下で集め、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびＭＴＢＥで洗浄した。この混合物をさらに熱ＭｅＯＨから再結晶化させ、表題化合物（７．７ｍｇ、３７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８６．０８，４８８．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例１３９
【化１４５】
2019513129.tif 000146
【０３３３】
０℃で、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の例６０からの化合物（３．０２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．８３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（３．２６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくりと加えた。反応物を室温で１時間撹拌した後、乾固するまで濃縮した。この粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、表題化合物を得た（２．５５ｇ、８８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４．０８，４８６．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例１４０
【化１４６】
2019513129.tif 000147
【０３３４】
表題化合物（２．４ｍｇ、２％）を例１３２から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２６．０８，５２８．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例１４１
【化１４７】
2019513129.tif 000148
【０３３５】
例６０からの表題化合物（１１３ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のトルエン（１１ｍＬ）溶液に、（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（２６．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、９０℃に加熱し、一晩保持した。これをＥｔＯＡｃと塩水との間で分配した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物（１１ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ＝４８４．０６，４８６．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例１４２
【化１４８】
2019513129.tif 000149
【０３３６】
室温でＤＭＦ（１０ｍｌ）中の工程６０からの化合物（１．００ｇ、１．９８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０４ｍｌ、５．９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．９７ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、無水メタンスルホン酸（０．６９１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（４５２ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ、収率３９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８０．０５，５８２．０５［Ｍ−Ｈ］−．
例１４３
【化１４９】
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【０３３７】
室温でエタノール（０．９ｍｌ）中の工程１３９からの化合物（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物にジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１０３μＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で１８時間撹拌した。粗反応物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率３９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９３．１４，４９４．１５［Ｍ−Ｈ］−．
例１４４
【化１５０】
2019513129.tif 000151
【０３３８】
例１４２からの化合物（２１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）にジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５４０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１８時間撹拌した。粗反応物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率４７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８９．１４，５９０．１３［Ｍ−Ｈ］−．
例１４６
【化１５１】
2019513129.tif 000152
【０３３９】
工程１４６ａ．０℃で、例１３０からの表題化合物（２０９ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（５７４ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＯＴｆ（６６１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、この混合物を０℃で１時間保持した。これをＥｔＯＡｃと塩水との間で分配した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物（２１８ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ＝５８４．１３，５８６．１３［Ｍ−Ｈ］−．
【０３４０】
工程１４６ｂ．室温でアセトン（３．５ｍＬ）および水（０．７０ｍＬ）中の工程１４６ａからの化合物（７３．６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＯ（４４．１ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（３１．５μｌ、２．５１μｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に一晩維持した。これをＣＨ２Ｃｌ２とＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液との間で分配した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物（４７ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ＝４８６．０４，４８８．０４［Ｍ−Ｈ］−．
例１５０
【化１５２】
2019513129.tif 000153
【０３４１】
０℃で、ＤＣＭ（０．４３９ｍｌ）中の例１３６からの化合物（７５ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３２ｍＬ、０．７５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．４３９ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯ３ピリジン錯体（７１ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（４４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、５９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１４．０７，５１６．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例１５１
【化１５３】
2019513129.tif 000154
【０３４２】
−７８℃で、ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の例１５０からの化合物（４２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の混合物にメチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０．１３６ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率９３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３０．１０，５３２．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例１５２
【化１５４】
2019513129.tif 000155
【０３４３】
室温でＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）中の例１３９からの化合物（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率６３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１６．０９，５１８．０９［Ｍ−Ｈ］−．
例１５３
【化１５５】
2019513129.tif 000156
【０３４４】
室温でＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）中の例１３１からの化合物（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．０５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して表題化合物を得た（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率７８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３０．０８，５３２．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例１５４
【化１５６】
2019513129.tif 000157
【０３４５】
室温でＴＨＦ（３ｍｌ）中の例１２９からの化合物（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．１ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率１９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２９．１２，５３１．１２［Ｍ−Ｈ］−．
例１５５
【化１５７】
2019513129.tif 000158
【０３４６】
室温でＴＨＦ（１ｍｌ）中の例６０からの化合物（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の混合物にトリホスゲン（３５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５分間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率２９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２８．０５，５３０．０５［Ｍ−Ｈ］−．
例１５７
【化１５８】
2019513129.tif 000159
【０３４７】
室温でピリジン（１ｍｌ）中の例１２９からの化合物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｏ−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩（２２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（１６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、２７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９１．１０，５９３．１０［Ｍ−Ｈ］−．
例１５９
【化１５９】
2019513129.tif 000160
【０３４８】
工程１５９ａ．シクロペンタノン−３，３，４，４−ｄ４（１０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１０．３６ｍＬ、８．８４ｇ、１２４ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器を備えた１００ｍＬのＲＢＦに加え、次いで、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１０７ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１１８℃で４時間撹拌した。その後、減圧下で、半分の体積になるまで濃縮した。混合物を高減圧下（９３〜９８℃／２２〜２６ｍｂａｒ）で蒸留し、所望の生成物を無色油状物として得た（８．１ｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２２（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｔ，４Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｔ，４Ｈ）．
【０３４９】
工程１５９ｂ．２−メチレンプロパン−１，３−ジイルジアセタート（１０．９６ｇ、約９０％（ｗ／ｗ）、９．８７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（３０１ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）および二酢酸パラジウム（１２９ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）の混合物に、工程１５９ａからの化合物（８．１ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を脱気し、窒素を再充填し、６５℃で２時間加熱した。ＨＣｌ（０．５Ｍ、２０ｍＬ）をゆっくり加えた。これを６５℃で２時間撹拌した後、冷却した。これを分配した（水／ヘキサン）。水相をヘキサンで２回抽出した。有機物をＨＣｌ（０．５Ｍ）、水および塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し、濃縮した後、残渣を蒸留し（沸点７５〜８２℃／１０ｍｂａｒ）、所望の生成物を無色油状物として得た（４．１ｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４．９９（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｄｄ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，２Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ）．
【０３５０】
工程１５９ｃ．所望の化合物を、工程３９ｂに記載の条件に従って工程１５９ｂからの化合物およびＬｉＡｌＤ４から合成し、次の工程で直接使用した。
【０３５１】
工程１５９ｄ．表題化合物を、工程１３８ａ〜１３８ｃのシーケンス、次いで、工程１３３ｅの条件に従って工程１５９ｃからの化合物から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０７．１０，５０９．１０［Ｍ−Ｈ］−．
例１６０
【化１６０】
2019513129.tif 000161
【０３５２】
−７８℃で、エチニルトリメチルシラン（０．１５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．６６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。これを−７８℃に１時間維持した。これに、室温で、例１２９からの化合物（１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を添加した。反応物を室温まで温め、２時間維持した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（４６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率３８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６８．１１，５７０．１０［Ｍ−Ｈ］−．
例１６１
【化１６１】
2019513129.tif 000162
【０３５３】
工程１６１．室温でＴＨＦ（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の工程１６０からの化合物（４２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（３３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率９０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９６．１０，４９８．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例１６２
【化１６２】
2019513129.tif 000163
【０３５４】
工程１６２．０℃でＴＨＦ（４ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の例１２９からの化合物（１７５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）およびジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホナート（０．１０５ｍｌ、０．６９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４５４ｍｇ、１．３９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（７４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率４３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９６．０６，４９８．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例１６３
【化１６３】
2019513129.tif 000164
【０３５５】
工程１６３．−７８℃で、ヨードメチルピバラート（０．１ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、０．６ｍｌ、０．７７１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、工程ＥＰ−０２５３３６からの化合物（１２１ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液を添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率１９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５００．０６，５０２．０５［Ｍ−Ｈ］−．
例１６４
【化１６４】
2019513129.tif 000165
【０３５６】
室温でＴＨＦ（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の工程ＥＰ−０２５５３８からの化合物（４８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍｌ、１．２９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（３３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率６６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．０８，５０４．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例１６５
【化１６５】
2019513129.tif 000166
【０３５７】
表題化合物を例６０（方法Ｂ）から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７４．１３，５７６．１３［Ｍ−Ｈ］−．
例１６７
【化１６６】
2019513129.tif 000167
【０３５８】
室温で、ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の例１６２からの化合物（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．７０２ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼン（９μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．８ｍｇ、４．０μｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．５ｍｇ、８．０μｍｏｌ）およびＰＰｈ３（８．０μｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１８時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率４８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７２．０９，５７４．１０［Ｍ−Ｈ］−．
例１７３
【化１６７】
2019513129.tif 000168
【０３５９】
０℃で、例１３０（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、臭化アリルマグネシウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製し、表題化合物（２４ｍｇ、収率４４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝［Ｍ−Ｈ］−．
例１７７
【化１６８】
2019513129.tif 000169
【０３６０】
工程１７７ａ．０℃で、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３．８９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）懸濁物に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．７０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。工程３９ａからの化合物（１．０３ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＭＢＴＥ）にかけ、所望の化合物を白色固体（１．２１ｇ、９７％）として得た。
【０３６１】
工程１７７ｂ．室温で工程１７７ａからの化合物（１．２１ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（３ｍＬ、３Ｎ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。これを高減圧下で濃縮し、大部分のＴＨＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、１０％Ｋ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２つのジアステレオマーの混合物（約２．５／１）（０．９７ｇ、８８％）を得た。
【０３６２】
工程１７７ｃ．０℃で、工程１７７ｂからの化合物（０．９７ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．２４ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、２つのジアステレオマーの混合物を得た（０．９８ｇ、１００％）。
【０３６３】
工程１７７ｄ．トルエン−ＴＨＦ（５．０ｍｌ／５．０ｍｌ）中の工程１ｃからの化合物（０．８５６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および工程１７７ｃからの化合物（０．４１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これに、２−（トリブチル−ｌ５−ホスファニリデン）アセトニトリル（０．７８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却し、ＭＢＴＥで希釈し、ＮａＯＨ（０．５Ｎ）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカカラムから所望の生成物を２つのジアステレオマーの混合物として得た（１．０２ｇ、８４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５０．０９，４５２．０９［Ｍ−Ｈ］−．
【０３６４】
工程１７７ｅ．室温でアセトン−水（７．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の工程１７７ｄからの化合物（０．８８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（１．１４ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）の懸濁物に、四酸化オスミウム（０．７６ｍｌ、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％溶液、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。これをＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、３ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、２つのジアステレオマーの混合物を白色固体として得て（０．８５ｇ、８４％）、２つのジアステレオマー（１００ｍｇ）を、Ｃ１８カラムおよび溶出液としてアセトニトリル／水を用いた分取ＨＰＬＣによって分離して、表題化合物（０．０２４ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１６．０８，５１８．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例１７８
【化１６９】
2019513129.tif 000170
【０３６５】
表題化合物（０．０６１ｇ）を例１７７から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１６．０８，５１８．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例１７９
【化１７０】
2019513129.tif 000171
【０３６６】
ＴＨＦ−水（２０ｍＬ／５．０ｍＬ）中の例１７７および１７８からの化合物（０．７５ｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．６１９ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、２つのジアステレオマーの混合物を白色固体として得て（０．６７ｇ、９５％）、２つのジアステレオマー（１００ｍｇ）を、Ｃ１８カラムおよび溶出液としてアセトニトリル／水を用いた分取ＨＰＬＣによって分離して、表題化合物（０．０５９ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４．０６，４８６．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例１８０
【化１７１】
2019513129.tif 000172
【０３６７】
表題化合物（０．０２４ｇ）を例１７９から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４．０６，４８６．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例１８１
【化１７２】
2019513129.tif 000173
【０３６８】
０℃で、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の例１７９からの化合物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、これにＮａＢＨ４（７．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、Ｃ１８カラムおよび溶出液としてアセトニトリル／水を使用する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（２４ｍｇ、４８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８６．０７，４８８．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例１８３
【化１７３】
2019513129.tif 000174
【０３６９】
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の例１９１の化合物（０．３２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に、ｍＣＰＢＡ（０．４５ｇ、７７％、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３および数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、メタノールから再結晶化させ、表題化合物（０．２６ｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７２．０６，４７４．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例１８４
【化１７４】
2019513129.tif 000175
【０３７０】
表題化合物を例１８３から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４２．１０，５４４．１０［Ｍ−Ｈ］−．
例１８５
【化１７５】
2019513129.tif 000176
【０３７１】
０℃で、例６０からの化合物（２１３ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．２ｍＬ）溶液に、ｉＰｒ２ＥｔＮ（３６９μｌ、２．１１ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（１２０μｌ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５１．６ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温まで温め、一晩保持した。これをＥｔＯＡｃと塩水との間で分配した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物（７９ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得たＭＳ−ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ＝５８６．０９，５８８．０９［Ｍ−Ｈ］−．
例１８８
【化１７６】
2019513129.tif 000177
【０３７２】
工程１８８ａ：工程３９ｃ（２００ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、硝酸エチル（４５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および３滴のＴＥＡのベンゼン溶液にフェニルイソシアナートを滴下し、室温で２時間撹拌した後、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（２２ｍｇ、１０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９３．０９，４９５．０９［Ｍ−Ｈ］−．
【０３７３】
工程１８８ｂ：工程１８８ａからの化合物（２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％（ｗ／ｗ）、５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（２０ｎｍ  ＮＨ４ＨＣＯ３バッファーおよびＡＣＮ）で直接精製し、表題化合物（１７ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２５．０８，５２７．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例１８９
【化１７７】
2019513129.tif 000178
【０３７４】
トルエン（５０ｍｌ）中の工程１ｃの化合物（２．４７８ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、工程１９１ｃからの極性ジアステレオマー（２．０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これに２−（トリブチル−ｌ５−ホスファニリデン）アセトニトリル（４．０９ｍｌ、１５．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却し、ＭＢＴＥで希釈し、ＮａＯＨ（０．５Ｎ）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカカラムから所望の化合物を得た（３．９ｇ、９０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５４．１５，５５６．１５［Ｍ−Ｈ］−．
例１９０
【化１７８】
2019513129.tif 000179
【０３７５】
室温でＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の例１８９からの化合物（７．１ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）の懸濁物に濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、室温で６０時間撹拌した。これを高減圧下で濃縮し、大部分のＭｅＯＨを除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、１０％Ｋ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させ、所望の生成物を白色固体として得た（４．５２ｇ、８０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４０．０７，４４２．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例１９１
【化１７９】
2019513129.tif 000180
【０３７６】
工程１９１ａ．  工程３９ｂからの化合物（４．２２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．００ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）中、０℃で撹拌し、これにＴＢＳＣｌ（４．２５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＭＢＴＥで希釈し、混合物を水、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＭＢＴＥ）にかけ、所望の化合物を白色固体（５．９４ｇ、１００％）として得た。
【０３７７】
工程１９１ｂ．室温でジオキサン−水（７２ｍｌ／２４ｍＬ）中の工程１９１ａからの化合物（５．９４ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ）を懸濁させ、これに、２，６−ジメチルピリジン（５．４８ｍｌ、４７．１ｍｍｏｌ）、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（５．９１ｍｌ、０．４７１ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２０．１３ｇ、９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。これをＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＭＢＴＥで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカカラムでクロマトグラフィーを行い、所望の生成物を白色固体として得た（５．０３ｇ、８４％）。
【０３７８】
工程１９１ｃ．０℃での工程１９１ｂの化合物（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１．１２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＭＢＴＥで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＭＢＴＥ）にかけ、極性の低いジアステレオマー（１．８３ｇ、３６％）および別のジアステレオマー（２．０ｇ、３９％）を白色固体として得た。
【０３７９】
工程１９１ｄ．トルエン（５ｍｌ）中の工程１９１ｃからの極性の低いジアステレオマー（３１５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および工程１ｃからの化合物（３９０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これに、２−（トリブチル−ｌ５−ホスファニリデン）アセトニトリル（０．８１ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で６０時間撹拌した。室温に冷却し、ＭＢＴＥで希釈し、ＮａＯＨ（０．５Ｎ）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカカラムから所望の化合物を得た（３６２ｍｇ、５３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５４．１５，５５６．１５［Ｍ−Ｈ］−．
【０３８０】
工程１９１ｅ．室温でＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の工程１９１ｄからの化合物（０．５３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の懸濁物に濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。これを高減圧下で濃縮し、大部分のＭｅＯＨを除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、１０％Ｋ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させ、所望の生成物を白色固体として得た（０．３３ｇ、７８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４０．０７，４４２．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例１９２
【化１８０】
2019513129.tif 000181
【０３８１】
例１９０からの化合物（０．３２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３．０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．４５ｇ、７７％、２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３および数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、メタノールから再結晶化させ、表題化合物（０．２６ｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７２．０６，４７４．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例１９３
【化１８１】
2019513129.tif 000182
【０３８２】
表題化合物（１８ｍｇ、３６％）を例１８１から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４．０６，４８６．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例１９４
【化１８２】
2019513129.tif 000183
【０３８３】
表題化合物を例１８２から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４．０６，４８６．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例１９５
【化１８３】
2019513129.tif 000184
【０３８４】
例１８９からの化合物（９６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．１１ｇ、７７％、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３および数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、メタノールから再結晶化させ、表題化合物（６５ｍｇ、６８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８６．１５，５８８．１５［Ｍ−Ｈ］−．
例１９７
【化１８４】
2019513129.tif 000185
【０３８５】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の例１２９（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃で２時間撹拌した後、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（１１ｍｇ、３０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７４．１２，５７６．１２［Ｍ−Ｈ］−．
例２００
【化１８５】
2019513129.tif 000186
【０３８６】
トルエン（２ｍｌ）中の例１９６からの化合物（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（０．５ｍｌ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３時間加熱した。粗反応混合物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（１９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率５５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８２．１６，５８４．１６［Ｍ−Ｈ］−．
例２０６
【化１８６】
2019513129.tif 000187
【０３８７】
室温で、例１８３からの化合物（１．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ＩＢＸ（４．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で２０時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３および数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．６５ｇ、９２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７０．０４，４７２．０４［Ｍ−Ｈ］−．
例２０７
【化１８７】
2019513129.tif 000188
【０３８８】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．４７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１ｍＬ）懸濁物に、０℃でｔ−ＢｕＯＫ（０．２０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。例２０６からの化合物（０．２１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を加え、室温で２０時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（９０ｍｇ、４３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６８．０６．０８，４７０．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例２０８
【化１８８】
2019513129.tif 000189
【０３８９】
室温でアセトン−水（３ｍＬ／０．５ｍＬ）中の例２０７からの化合物（８９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、四酸化オスミウム（０．２４ｍｌ、ｔ−ＢｕＯＨ中の２．５％溶液、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。これをＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、３ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨから再結晶化し、表題化合物（４０ｍｇ、４２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．０７，５０４．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例２１１
【化１８９】
2019513129.tif 000190
【０３９０】
例１３０（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジルヒドロキシルアミンＨＣｌ（６８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン中で３時間撹拌した後、濃縮し、高減圧下で一晩保持した。この混合物に、アクリル酸メチル（９１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）を添加した。これを９０℃で３時間加熱した後、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、表題化合物を得た（１１ｍｇ、３０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６６１．１４，６６３．１３［Ｍ−Ｈ］−．
例２１２
【化１９０】
2019513129.tif 000191
【０３９１】
表題化合物を、例２１１の調製と同じ反応物から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６６１．１３，６６３．１３［Ｍ−Ｈ］−．
例２２０
【化１９１】
2019513129.tif 000192
【０３９２】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の例１２９（３８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレン（０．５ｍＬ）の溶液に、フェニル−ｌ３−ヨーダンジイルビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）を加えた。これを室温で１．５時間撹拌した後、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、表題化合物を得た（１２ｍｇ、２６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１５．０９，６１７．０９［Ｍ−Ｈ］−．
例２２１
【化１９２】
2019513129.tif 000193
【０３９３】
エチル  ２−（ジエトキシホスホリル）アセタート（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％（ｗ／ｗ）、２６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。例１３０（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（７３ｍｇ、６３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４０．０８，５４２．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例２２３
【化１９３】
2019513129.tif 000194
【０３９４】
工程２２３ａ．室温で、例１９０からの化合物（４．５２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、ＩＢＸ（４．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３および数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望のケトン（４．４２ｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３８．０５，４４０．０５［Ｍ−Ｈ］−．
【０３９５】
工程２２３ｂ．メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．２４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）懸濁物に、０℃でｔ−ＢｕＯＫ（０．１１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。工程２２３ａからの化合物（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、室温で２４時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（１．３６ｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３６．０８，４３８．０７［Ｍ−Ｈ］−．
【０３９６】
工程２２３ｃ．室温でアセトン−水（３ｍＬ／０．５ｍＬ）中の工程２２３ｂからの化合物（０．１４ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（０．２０９ｇ、１．７８８ｍｍｏｌ）の懸濁物に、四酸化オスミウム（０．３７４ｍｌ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。これをＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、３ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、スルホンとスルホキシドの混合物を得た。ＮＭＰ（２ｍＬ）中のスルホンとスルホキシドの混合物に、ｍＣＰＢＡ（０．１６ｇ、７７％、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３および数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、メタノールから再結晶化させ、表題化合物（７８ｍｇ、５４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．０７，５０４．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例２２５
【化１９４】
2019513129.tif 000195
【０３９７】
例２２２（２７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製し、表題化合物（７ｍｇ、２７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４２．０６，５４４．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例２２７
【化１９５】
2019513129.tif 000196
【０３９８】
例２２２（１７．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％（ｗ／ｗ）、３ｍｇ）を添加した。この混合物を、室温で水素（風船）雰囲気下、一晩撹拌した。これをセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物（１１ｍｇ、６３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９２．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例２３９
【化１９６】
2019513129.tif 000197
【０３９９】
工程２３９ａ．例の工程１０６のＴＨＦ溶液（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＰ（５２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。得られた混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分配した（ＥｔＯＡｃ／水）。有機物をＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、所望の化合物（４１０ｍｇ、８２％）を得た。
【０４００】
工程２３９ｂ．例の工程２３９ａのピリジン溶液（３１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、ヒドキシルアミンＨＣｌ（８９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、所望の化合物を得た（４５ｍｇ、１４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９．０７，５０１．０７［Ｍ−Ｈ］−．
【０４０１】
工程２３９ｃ．  ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の工程２３９ｂ（３８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレン（０．５ｍＬ）の溶液に、フェニル−ｌ３−ヨーダンジイルビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１．５時間撹拌した後、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、表題化合物を得た（９ｍｇ、２１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９９．１０，６０１．１０［Ｍ−Ｈ］−．
例２４１
【化１９７】
2019513129.tif 000198
【０４０２】
工程２４１ａ．アセトン−水（１２ｍｌ／３ｍｌ）中の（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）メチルメタンスルホナート（１．６ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１．８５ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）に、四酸化オスミウム（４．９７ｍｌ、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％溶液、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。これをＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチルメタンスルホナート（１．４ｇ、収率７５％）を得た。
【０４０３】
工程２４１ｂ．ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の工程１ｃからの化合物（０．８９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および工程２４１ａからの化合物（０．６３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これに、ＫＯｔ−Ｂｕ（０．３３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムを用いて所望の化合物（１．０７ｇ、８８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５６．０６，４５８．０６［Ｍ−Ｈ］−．
【０４０４】
工程２４１ｃ．工程２４１ｂからの化合物（０．３６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４．０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．４９ｇ、７７％、２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５３時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３および数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、分取ＨＰＬＣにより、表題化合物３６ｍｇ、９．３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８８．０５，４９０．０５［Ｍ−Ｈ］−．
例２４２
【化１９８】
2019513129.tif 000199
【０４０５】
表題化合物（１２８ｍｇ、３３％）を例２４１から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８８．０５，４９０．０５［Ｍ−Ｈ］−．
例２４３
【化１９９】
2019513129.tif 000200
【０４０６】
構造が暫定的に割り当てられた表題化合物を、例２４１に記載されたものと同様の手順を用いて合成した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．０７，５０４．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例２４５
【化２００】
2019513129.tif 000201
【０４０７】
室温で、例１９２からの化合物（１．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ＩＢＸ（４．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で２０時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３および数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．６５ｇ、９２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７０．０４，４７２．０４［Ｍ−Ｈ］−．
例２４６
【化２０１】
2019513129.tif 000202
【０４０８】
工程２４６ａ．  ０℃でＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の例２４５からの化合物（０．１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、２つのジアステレオマーを得た（０．１２ｇ、６９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４．０６，４８６．０６［Ｍ−Ｈ］−．
【０４０９】
工程２４６ｂ．０℃で、工程２６４ｂからの化合物（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）の溶液に、過水素化物（０．４８ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。５０％Ｈ２Ｏ２溶液（０．４０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、Ｎａ２ＳＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の化合物を白色固体（２３ｍｇ、３８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８６．０７，４８８．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例２４７
【化２０２】
2019513129.tif 000203
【０４１０】
表題化合物を例１０６から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８６．０９，４８８．０９［Ｍ−Ｈ］−．
例２４９
【化２０３】
2019513129.tif 000204
【０４１１】
工程２４９ａ．０℃で、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（０．４７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）懸濁物に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．２３ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。例２０６からの化合物（０．３２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液を加え、室温で２０時間、６０℃で５時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（０．１７ｇ、５０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９８．０８，５００．０７［Ｍ−Ｈ］−．
【０４１２】
工程２４９ｂ．室温で、工程２４９ａからの化合物（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、３Ｎ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。これを高減圧下で濃縮し、大部分のＴＨＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、１０％Ｋ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２つのジアステレオマー（０．１１４ｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４．０６，４８６．０６［Ｍ−Ｈ］−．
【０４１３】
工程２４９ｃ．０℃で、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（３．０／１．０ｍＬ）中の工程２４９ｂからの化合物（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｃ１８カラムおよび溶出液としてアセトニトリル／水（８．０ｍｇ、１０％）を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８６．０８，４８８．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例２５０
【化２０４】
2019513129.tif 000205
【０４１４】
表題化合物（２７ｍｇ、３４％）を例２４９から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８６．０７，４８８．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例２５１
【化２０５】
2019513129.tif 000206
【０４１５】
表題化合物（１８ｍｇ、３０％）を例２４６から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８６．０７，４８８．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例２５２
【化２０６】
2019513129.tif 000207
【０４１６】
工程２５２ａ．工程２２３ａからの化合物（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔＭｇＢｒ（０．１４ｍＬ、エーテル中３Ｍ溶液、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（２０ｍｇ、４３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６８．１０，４７０．１０［Ｍ−Ｈ］−．
【０４１７】
工程２５２ｂ．工程２５２ａからの化合物（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（３４ｍｇ、７７％、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３および数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ１８カラムおよび溶出液としてアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣにより、表題化合物（１２ｍｇ、５６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５００．０９，５０２．０９［Ｍ−Ｈ］−．
例２５３
【化２０７】
2019513129.tif 000208
【０４１８】
工程２５３ａ．ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の例２２３からの化合物（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で無水メタンスルホン酸（４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を水、１Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、これを精製せずに次の工程で使用する。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８０．０５，５８２．０４［Ｍ−Ｈ］−．
【０４１９】
工程２５３ｂ．ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の工程２５３ａからの化合物（８３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、これを精製せずに次の工程で使用する。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４．０６，４８６．０６［Ｍ−Ｈ］−．
【０４２０】
工程２５３ｃ．０℃で、工程２５３ｂからの化合物（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）の溶液に、過水素化物（０．４８ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。５０％Ｈ２Ｏ２溶液（０．４０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、Ｎａ２ＳＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｃ１８カラムおよび溶出液としてアセトニトリル／水を使用する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（２９ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８６．０７，４８８．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例２５５
【化２０８】
2019513129.tif 000209
【０４２１】
表題化合物を、例１３９に記載の手順と同様の手順を用いて、工程１ｃの化合物から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５７．１１，５５９．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例２５６
【化２０９】
2019513129.tif 000210
【０４２２】
工程２５６ａ．０℃でＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の工程２２３ａからの化合物（１．７６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．７６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（１．３６ｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５２．０７，４５４．０７［Ｍ−Ｈ］−．
【０４２３】
工程２５６ｂ．ピラゾール（０．１３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液にＮａＨ（５６ｍｇ、６０％、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。工程２５６ａからの化合物（９１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（９４ｍｇ、９０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２０．１１，５２２．１１［Ｍ−Ｈ］−．
【０４２４】
工程２５６ｃ．工程２５６ｂからの化合物（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．３ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（３３ｍｇ、７７％、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３および数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｃ１８カラムおよび溶出液としてアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（８．２ｍｇ、５９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５２．０９，５５４．０９［Ｍ−Ｈ］−．
例２５７
【化２１０】
2019513129.tif 000211
【０４２５】
工程２５７ａ．  工程２５６ａからの化合物（７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を撹拌し、これに、ＮＨ４Ｃｌ（１７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（４４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、次いで６０℃で２４時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体として得た（７３ｍｇ、８８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９５．０８，４９７．０８［Ｍ−Ｈ］−．
【０４２６】
工程２５７ｂ．工程２５７ａからの化合物（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．２７ｇ、７７％、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３および数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体として得た（０．２１ｇ、９８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２７．０７，５２９．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例２５９
【化２１１】
2019513129.tif 000212
【０４２７】
工程２５９ａ．室温でＴＨＦ−水（１．０／０．１ｍｌ）中の工程２５７ｂからの化合物（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルホスフィン（０．４０ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。これを高減圧下で濃縮し、精製せずに次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０１．０８，５０３．０８［Ｍ−Ｈ］−．
【０４２８】
工程２５９ｂ．室温でＴＨＦ−水（１．０／０．１ｍｌ）中の工程２５９ａからの化合物（３３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。高減圧下で濃縮し、Ｃ１８カラムおよび溶出液としてアセトニトリル／水を使用する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１１ｍｇ、２９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７９．０６，５８１．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例２６０
【化２１２】
2019513129.tif 000213
【０４２９】
室温で、工程２５９ａからの化合物（３３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。高減圧下で濃縮し、Ｃ１８カラムおよび溶出液としてアセトニトリル／水を使用する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１２ｍｇ、３４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２７．０６，５２９．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例２６２
【化２１３】
2019513129.tif 000214
【０４３０】
ドライアイス／アセトン浴中の例１３９（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、クロロスルホニルイソシアナート（３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を滴下した。これを室温まで上げ、２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、表題化合物を得た（９ｍｇ、２１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２７．０６，５２９．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例２６３
【化２１４】
2019513129.tif 000215
【０４３１】
工程２６３．０℃で、例６０（３．０００ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．４８９ｍｌ、１７．８６ｍｍｏｌ）、続いて塩化チオニル（０．５２１ｍｌ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、水でクエンチした。有機層を塩水で洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、約５ｍｌになるまで濃縮した。これを沈降させた。上部の透明溶液をデカンテーションした。フラスコ内の湿った固体をＴＨＦ（３ｍｌ）で洗浄した。上部の透明溶液を再びデカンテーションした。残った白色固体を高減圧下で乾燥し、表題化合物を白色固体（２．４３０ｇ、７４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４８．０２，５５０．０２［Ｍ−Ｈ］−．
例２６６
【化２１５】
2019513129.tif 000216
【０４３２】
例２５５からの表題化合物（１３１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを室温で加え、次いで混合物を室温で４時間維持した。溶液を濃縮し、表題化合物（１０７ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．０６，４５９．０６［Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ］−．
例２６７
【化２１６】
2019513129.tif 000217
【０４３３】
酢酸エチル（３ｍｌ）中の工程１６２からの化合物（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（３ｍｇ）の溶液に窒素を流し、高減圧状態で排気し、次いで水素風船を付け加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水）にかけ、表題化合物２６７を得た（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率２０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９７．６，４９９．６［Ｍ−Ｈ］−．
例２６８
【化２１７】
2019513129.tif 000218
【０４３４】
表題化合物を例２６７から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９．６，５０１．６［Ｍ−Ｈ］−．
例２６９
【化２１８】
2019513129.tif 000219
【０４３５】
ジメチルメタンスルフィン酸ヨウ化物（３３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１５分間撹拌した後、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の例１３０（３５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。２時間後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、表題化合物を得た（１６０ｍｇ、４５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４．０５，４８６．０５［Ｍ−Ｈ］−．
例２７０
【化２１９】
2019513129.tif 000220
【０４３６】
０℃で、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の工程６０からの化合物（５．０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の混合物に水素化ナトリウム（６０％、０．７９４ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）を加えた。直ちに臭化アリル（１．０３ｍＬ、１１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（２．４８５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、収率４６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４２．１４，５４４．１３［Ｍ−Ｈ］−．
例２７１
【化２２０】
2019513129.tif 000221
【０４３７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の例２６９（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（２７ｍｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１５時間加熱した後、冷却した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、表題化合物を得た（４６ｍｇ、４２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２７．０７，５２９．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例２７５
【化２２１】
2019513129.tif 000222
【０４３８】
工程２７５ａ．  ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の工程２５６ａからの化合物（１０４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これに、ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、次いで８０℃で２４時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（１０４ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７９．０８，４８１．０８［Ｍ−Ｈ］−．
【０４３９】
工程２５７ｂ．工程２７５ａからの化合物（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（７４ｍｇ、７７％、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３および数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を白色固体として得た（４７ｍｇ、８３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１１．１２，５１３．１２［Ｍ−Ｈ］−．
例２７６
【化２２２】
2019513129.tif 000223
【０４４０】
工程２７６ａ．ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の工程２７５ａからの化合物（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩（２５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１２２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の懸濁物を１４０℃で２４時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）にかけ、所望の化合物を白色固体として得た（１８０ｍｇ、９２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２２．１５，５２４．１５［Ｍ−Ｈ］−．
【０４４１】
工程２７６ｂ．工程２７６ａからの化合物（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）溶液にｍＣＰＢＡ（２３ｍｇ、７７％、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３および数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｃ１８カラムおよび溶出液としてアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（５．６ｍｇ、２９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５４．１４，５５６．１４［Ｍ−Ｈ］−．
例２７７
【化２２３】
2019513129.tif 000224
【０４４２】
工程２７７ａ．ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の工程２６９からの化合物（５００ｍｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１３４ｍｇ、２．０５８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２２０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間かけて６０℃まで加熱した。これを酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、所望の化合物を白色固体（０．４１０ｇ、７５％）として得た。
【０４４３】
工程２７７ｂ．ＴＨＦ（６．７ｍｌ）および水（０．７ｍｌ）中の工程２７７ａからの化合物（３９０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルホスフィン（１Ｍ、２．２ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。これをＴＨＦおよびＭＴＢＥで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を白色固体（０．４１０ｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．８，５０４．８，５５６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
例２８１
【化２２４】
2019513129.tif 000225
【０４４４】
０℃で、例１２９（０．１５０ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍｌ）溶液および７Ｎアンモニアメタノール溶液（０．８５４ｍｌ、５．９８ｍｍｏｌ）に、グリオキサール（水中４０％、０．０５１ｍｌ、０．４４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで徐々に温め、室温で一晩撹拌した。さらなるグリオキサール（水中４０％、０．０１７ｍｌ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した後、Ｎ２気流を用い、アンモニアおよびメタノールを除去した。残りの溶液をＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中３５〜９０％ＣＨ３ＣＮ）によって直接精製し、表題化合物を白色固体（６２．０ｍｇ、３８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３８．１４，５４０．１４［Ｍ−Ｈ］−．
例２８２
【化２２５】
2019513129.tif 000226
【０４４５】
工程２８２ａ．室温で、工程２８６ａからの化合物（８０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、リチウムトリエチルボロヒドリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３５２ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）を滴下した。無色溶液を室温で２時間撹拌した。さらなるリチウムトリエチルボロヒドリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３５２ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。３Ｎ  ＨＣｌ（０．２３ｍｌ）を添加し、氷浴冷却しつつ、反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を塩水で洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物を白色固体（７２．０ｍｇ、９０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５４．０９，４５６．０８［Ｍ−Ｈ］−．
【０４４６】
工程２８２ｂ．室温で、工程２８２ａからの化合物（７２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍｌ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１４２ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を添加した。無色溶液を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（約２ｍｌ）を２滴のＥｔ３Ｎと共に加えた。懸濁物を室温で５分間撹拌した後、濾過した。固体を水（１回）、ＭｅＯＨ（１回）、ＥｔＯＡｃ（１回）で洗浄し、次いで高減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（７０．０ｍｇ、９１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８６．１２，４８８．１２［Ｍ−Ｈ］−．
例２８３
【化２２６】
2019513129.tif 000227
【０４４７】
０℃で、工程２３９ａからの化合物（０．１５０ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍｌ）溶液および７Ｎアンモニアメタノール溶液（０．８８２ｍｌ、６．１７ｍｍｏｌ）に、グリオキサール（水中４０％、０．０７１ｍｌ、０．６１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで徐々に温め、室温で一晩撹拌した。Ｎ２気流を用いてアンモニアおよびメタノールを除去した。残りの溶液をＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中３５〜９０％ＣＨ３ＣＮ）によって直接精製し、表題化合物を白色固体（５５．０ｍｇ、３４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２２．１４，５２４．１４［Ｍ−Ｈ］−．
例２８４
【化２２７】
2019513129.tif 000228
【０４４８】
室温で、工程２３９ａからの化合物（２０．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．７２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波反応器を用いて１００℃で４０分間撹拌した後、濾過した。濾液をＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中３５〜９０％ＣＨ３ＣＮ）によって直接精製し、表題化合物を白色固体（８．５ｍｇ、４３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８１．１１，４８３．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例２８６
【化２２８】
2019513129.tif 000229
【０４４９】
工程２８６ａ．０℃で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の例１３８ｃからの化合物（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（５８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくりと加えた。反応物を室温で１時間撹拌した後、乾固するまで濃縮した。この粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、表題化合物（４８０ｍｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４．０８，４８６．０６［Ｍ−Ｈ］−．
【０４５０】
工程２８６ｂ．所望の化合物を、例２７１に記載のものと同様の条件により、工程２８６ａの化合物から合成した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９５．０８，４９７．０８［Ｍ−Ｈ］−．
【０４５１】
工程２８６ｃ．表題化合物を、工程１８８ｂに記載のものと同様の条件により、工程２８６ｂの化合物から合成した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２７．０７，５２９．０９［Ｍ−Ｈ］−．
例２８７
【化２２９】
2019513129.tif 000230
【０４５２】
表題化合物を、工程１８８ｂに記載のものと同様の条件により、工程２８６ｂの化合物から単離された少量異性体から合成した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２７．１２，５２９．１２［Ｍ−Ｈ］−．
例２８９
【化２３０】
2019513129.tif 000231
【０４５３】
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の工程２７７からの化合物（２１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍｌ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸メチル（１０μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率４９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８４．８，５８６．８［Ｍ−Ｈ］−．
例２９０
【化２３１】
2019513129.tif 000232
【０４５４】
０℃で、ＴＨＦ（１９．５ｍｌ）中の工程６０からの化合物（０．９８ｇ、１．９４５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２３６ｍｌ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸アリル（０．２４９ｍｌ、２．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、４時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（０．８５ｇ、１．４４６ｍｍｏｌ、収率７４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８５．８，５８７．８［Ｍ−Ｈ］−．
例２９１
【化２３２】
2019513129.tif 000233
【０４５５】
６０℃で、例１３９（２５８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｍｅ２ＡｌＣＮ（トルエン中１Ｍ、１．１０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。この温度で１時間撹拌した後、冷却した。酒石酸カリウムナトリウム水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮した後、粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１１．１２，５１３．１２［Ｍ−Ｈ］−．
例２９２
【化２３３】
2019513129.tif 000234
【０４５６】
表題化合物を例２９１から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１１．１２，５１３．１２［Ｍ−Ｈ］−．
例２９３
【化２３４】
2019513129.tif 000235
【０４５７】
室温でＴＨＦ（３ｍＬ）中の例１０６の化合物（２４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．０６ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）で３時間処理した後、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、表題化合物を白色固体として得た（２４０ｍｇ、８５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６４．０５，５６６．０５［Ｍ−Ｈ］−．
例２９７
【化２３５】
2019513129.tif 000236
【０４５８】
工程２９７ａ．ＴＨＦ（７．４ｍｌ）およびＭｅＯＨ（７．４ｍｌ）中の工程２１９からの化合物（３５８ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（８５０ｍｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４６２ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴｉＣｌ３（３％ＨＣｌ中２０％、２．４ｍｌ、３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。これを、濃ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、次いで、ＴＨＦ／ＭＴＢＥ１：１で抽出し、塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を粗物質で使用した（３４８ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）。
【０４５９】
工程２９７ｂ．ＴＨＦ（７．４ｍｌ）中の工程２９７ａからの化合物（３４８ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５７ｍｌ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物に無水ｂｏｃ（０．１９３ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。これをＴＨＦ／ＭＴＢＥ１：１で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物を得た（０．１４６ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、収率３４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７１．１３，５７３．１３［Ｍ−Ｈ］−．
例３０１
【化２３６】
2019513129.tif 000237
【０４６０】
−７８℃で、チアゾール（１２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ＢｕＬｉ（０．９４ｍｌ、１．６Ｍヘキサン溶液、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。例２４５からの化合物（１４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、ゆっくりと室温まで上昇させ、室温で５分間撹拌した。これを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭＯＨ）にかけ、所望の化合物を得た（３６ｍｇ、２２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５５．０４，５５７．０４［Ｍ−Ｈ］−．
例３０２
【化２３７】
2019513129.tif 000238
【０４６１】
工程３０２ａ．−７８℃で、１−（ジエトキシメチル）イミダゾール（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ＢｕＬｉ（０．７５ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。工程２２３ａからの化合物（１３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、ゆっくりと室温まで上昇させ、室温で５分間撹拌した。これを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭＯＨ）にかけ、所望の化合物を得た（０．１６ｇ、８７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９５．０８，４９７．０８［Ｍ−Ｈ］−．
【０４６２】
工程３０２ｂ．室温でＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の工程からの化合物（７０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＣＳＡ（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１２４ｍｇ、７７％、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３および数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｃ１８カラムおよび溶出液としてアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（１４ｍｇ、１９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３８．０８，５４０．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例３０３
【化２３８】
2019513129.tif 000239
【０４６３】
工程３０３ａ．０℃で、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）懸濁物に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．６８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。工程２２３ａからの化合物（２．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液を加え、室温で２０時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（２．０８ｇ、８９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６６．１３，４６８．１３［Ｍ−Ｈ］−．
【０４６４】
工程３０３ｂ．室温で、工程３０３ａからの化合物（１．１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。これを高減圧下で濃縮し、大部分のＴＨＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、１０％Ｋ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の化合物（０．９５ｇ、８９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５２．０７，４５４．０７［Ｍ−Ｈ］−．
【０４６５】
工程３０３ｃ．化合物（２０４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、グリオキサール（０．１１ｍＬ、水中８．８Ｍ溶液、０．９０ｍｍｏｌ）およびアンモニア（１．２８ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）にかけ、所望の化合物を白色固体（１９５ｍｇ、８８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９０．１０，４９２．１０［Ｍ−Ｈ］−．
【０４６６】
工程３０３ｄ．室温で、ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の工程からの化合物（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＣＳＡ（９２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２３７ｍｇ、７７％、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３および数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｃ１８カラムおよび溶出液としてアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（５１ｍｇ、３７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．０８，５２４．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例３０８
【化２３９】
2019513129.tif 000240
【０４６７】
工程３０８ａ．２−ブロモピリジン（１８９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（７４６μｌ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。これを−７８℃で０．５時間保持し、次に４−クロロ−３−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−オキソビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４１ｍＬ）溶液を加え、１時間維持した。これをＥｔＯＡｃと塩水との間で分配した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物（１２６ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ＝５１７．０９，５１９．０９［Ｍ−Ｈ］−．
【０４６８】
工程３０８ｂ．室温で、工程３０８ａからの化合物（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）溶液に、Ｔｓ−ＯＨ（４２．９ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（１０１ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩維持した。これをＥｔＯＡｃとＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液との間で分配した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物（７１ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ，  Ｍ／Ｚ＝５９５．０９，５９７．０９［Ｍ＋ＨＣＯ２Ｈ−Ｈ］−．
例３０９
【化２４０】
2019513129.tif 000241
【０４６９】
工程３０９ａ．４−クロロ−３−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−オキソビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）チオ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド（０．３９４ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）のピリジン（８．９６ｍｌ）溶液に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０９３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に一晩維持した。これを濃縮し、得られた粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物（３４１ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ＝４５３．０６，４５５．０６［Ｍ−Ｈ］−．
【０４７０】
工程３０９ｂ．工程３０９ａからの化合物（３４１ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）溶液に酢酸アンモニウム（８６７ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、塩化チタン（ＩＩＩ）（２．８９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７１ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で一晩維持した。これをＥｔＯＡｃと塩水との間で分配した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物（１０１ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ＝４８５．０８，４８７．０８［Ｍ＋ＨＣＯ２Ｈ−Ｈ］−．
【０４７１】
工程３０９ｃ．室温で、工程３０９ｂからの化合物（３７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）溶液に、ｉＰｒ２ＥｔＮ（４４．０μｌ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびメチルカルボノクロリダート（１１．９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間保持した。これをＥｔＯＡｃと塩水との間で分配した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物（２６．３ｍｇ、収率６３％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ＝５４３．０９，５４５．０９［Ｍ＋ＨＣＯ２Ｈ−Ｈ］−．
【０４７２】
工程３０９ｄ．室温で、工程３０９ｃからの化合物（２６．３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．６ｍＬ）溶液に、３−クロロベンゾペルオキソ酸（４７．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温に一晩維持した。これをＥｔＯＡｃと塩水との間で分配した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物（２３．４ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ＝５７５．０８，５７７．０８［Ｍ＋ＨＣＯ２Ｈ−Ｈ］−．
例３１５
【化２４１】
2019513129.tif 000242
【０４７３】
室温でＤＭＦ（５ｍＬ）中の例６０の化合物（５０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（６０％（ｗ／ｗ）、８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を用いて３時間処理した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと加え、続いてＥｔＯＡｃと水を加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮した後、粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン）にかけ、表題化合物を白色固体として得た（２４０ｍｇ、３８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６２２．１２，６２４．１２［Ｍ−Ｈ］−．
例３１８
【化２４２】
2019513129.tif 000243
【０４７４】
室温で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の例１０６（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にメチルカルバミルクロリド（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。これを２時間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびメチルカルバミルクロリド（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。これを３時間撹拌した後、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物を白色固体（２４ｍｇ、４３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４３．０９，５４５．０９［Ｍ−Ｈ］−．
例３２４
【化２４３】
2019513129.tif 000244
【０４７５】
工程３２４ａ．室温で、ＴＨＦ／水（３．０／１．０ｍＬ）中の工程２５６ａからの化合物（２１４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で６時間、ＴＦＡ（０．４０ｍＬ）で処理した。これを高減圧下で濃縮し、大部分のＴＨＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、１０％Ｋ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の化合物（０．２０ｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７０．０８，５０２．０８［Ｍ−Ｈ］−．
【０４７６】
工程３２４ｂ．工程３２４ａからの化合物（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．２０ｇ、７７％、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３および数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、メタノールから再結晶化させ、表題化合物（６５ｍｇ、７０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．０７，５０４．０７［Ｍ−Ｈ］−．
例３２６
【化２４４】
2019513129.tif 000245
【０４７７】
工程２７０からの化合物（４６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍｌ、０．３３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、トリ−ｍ−トリルホスフィン（１０．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および４−ヨード−ピリジン（５２ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液を、密封バイアルに入れた。これを１８時間かけて９０℃まで加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物を白色固体（５ｍｇ、９．５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６２９．１３，６３１．１３［Ｍ−Ｈ］−．
例３２９
【化２４５】
2019513129.tif 000246
【０４７８】
室温で、例２８１（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．７０μｌ、０．０５６ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（１．３９０μｌ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、密封管の中で、９０℃で一晩加熱した。さらなるＤＩＰＥＡ（９．７０μｌ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２．７８０μｌ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。黄色透明溶液を９０℃で一晩加熱した。さらなる浴のＤＩＰＥＡ（９．７０μｌ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２．７８０μｌ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。黄色透明溶液を９０℃で一晩加熱した後、濾過した。濾液から揮発性物質をＮ２気流で除去した。残渣をＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中３５〜９５％ＣＨ３ＣＮ）により精製し、表題化合物を白色固体（３．５ｍｇ、３４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５２．１０，５５４．１０［Ｍ−Ｈ］−．
例３３０
【化２４６】
2019513129.tif 000247
【０４７９】
０℃で、例１２９（０．１５０ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍｌ）溶液および７Ｎアンモニアメタノール溶液（０．８５４ｍｌ、５．９８ｍｍｏｌ）に、フェニルグリオキサール水和物（０．０６８ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明黄色溶液を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。混合物から、ロータリーエバポレーターによって、アンモニアおよびメタノールの流れを除去した。残りの溶液を濾過し、ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中４０〜９０％ＣＨ３ＣＮ）によって直接精製し、表題化合物を白色固体（５４．０ｍｇ、２９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１４．１１，６１６．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例３３３
【化２４７】
2019513129.tif 000248
【０４８０】
表題化合物を例３１４から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６００．１２，６０２．１２［Ｍ−Ｈ］−．
例３３４
【化２４８】
2019513129.tif 000249
【０４８１】
工程３３４ａ．例２８６ｂ（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（約２０ｍｇ、ＭｅＯＨで洗浄）を加えた。水素風船を導入し、室温で１時間撹拌した。これをセライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、所望の生成物の粗物質を白色固体（２４０ｍｇ、１００％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５３．０９，４５５．０９［Ｍ−Ｈ］−．この物質を、さらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０４８２】
工程３３４ｂ．室温でＴＨＦ（１ｍＬ）中の例３３４ａ（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸メチル（１１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。これを２時間撹拌し、濃縮し、所望の生成物の粗物質を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１１．１０，５１３．１０［Ｍ−Ｈ］−．  この物質を、さらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０４８３】
工程３３４ｃ．表題化合物を、工程１８８ｂの条件に従って、工程３３４ｂからの化合物から合成した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４３．０９，５４５．０９［Ｍ−Ｈ］−．
例３３５
【化２４９】
2019513129.tif 000250
【０４８４】
表題化合物を例３３４から少量成分として単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５７．１１，５５９．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例３３６
【化２５０】
2019513129.tif 000251
【０４８５】
工程３３６ａ．ＤＭＦ（１ｍＬ）中の工程２５６ａの化合物（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。これを８０℃で一晩加熱した。これを濃縮し、所望の生成物の粗物質を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３９．１３，５４１．１３［Ｍ−Ｈ］−．この物質を、さらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０４８６】
工程３３６ｂ．ＤＣＭ（１ｍＬ）中の工程３３６ａ（最大で０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＳＡ（７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、ｍ−ＣＰＢＡ（１０４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え、１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ、３５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７１．１３，５７３．１３［Ｍ−Ｈ］−．
例３３８
【化２５１】
2019513129.tif 000252
【０４８７】
アセトン／水（５：１、３ｍｌ）中の例２２２（０．１９０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（０．０４９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（水中４％、０．０５ｍｌ、０．００６８ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水）で精製し、白色固体として表題化合物３５ｍｇ、１８％）およびジオールではないジアステレオマー混合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５８．０６，５６０．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例３３９
【化２５２】
2019513129.tif 000253
【０４８８】
工程３３９ａ．Ｌ−バリンメチルエステルＨＣｌ塩２００ｍｇ、Ｋ２ＣＯ３  ３００ｍｇを水２ｍＬ中で振盪し、溶液を得た。これをＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、無色油状物を得た。この無色油状物（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および工程２５６ａの化合物（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。これに、Ａｌ（ＯＴｆ）３（２．４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩加熱した。これを濃縮し、所望の生成物の粗物質を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８３．１６，５８５．１６および５９７．１８，５９９．１８（エチルエステル）［Ｍ−Ｈ］−．この物質を、さらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０４８９】
工程３３９ｂ．ＤＣＭ（１ｍＬ）中の工程３３９ａ（最大で０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＳＡ（７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、ｍ−ＣＰＢＡ（１０４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え、１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ、３２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１５．１５，６１７．１５［Ｍ−Ｈ］−．
例３４０
【化２５３】
2019513129.tif 000254
【０４９０】
表題化合物を例３３９から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６２９．１６，６３１．１６［Ｍ−Ｈ］−．
例３４４
【化２５４】
2019513129.tif 000255
【０４９１】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の例３３９（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、０．２ｍＬ）を加えた。これを４５℃で４０時間撹拌した。冷却後、ＨＣｌ（１Ｍ）を添加してｐＨを２にした。これをＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物を白色固体（４ｍｇ、２７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０１．１３，６０３．１３［Ｍ−Ｈ］−．
例３４５
【化２５５】
2019513129.tif 000256
【０４９２】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の例３４７（１９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（７．８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で２時間撹拌し、濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物を白色固体（２．５ｍｇ、１２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４３．０９，５４５．０９［Ｍ−Ｈ］−．
例３４６
【化２５６】
2019513129.tif 000257
【０４９３】
反応混合物中にアセトンが存在する場合、表題化合物を例３４５から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８３．１２，５８５．１２［Ｍ−Ｈ］−．
例３４７
【化２５７】
2019513129.tif 000258
【０４９４】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の例２５７（５４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（ＭｅＯＨで洗浄、５０ｍｇ）を添加した。水素で満たされた風船を導入した。これを室温で２時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、表題化合物（４４０ｍｇ、８６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０１．０８，５０３．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例３４８
【化２５８】
2019513129.tif 000259
【０４９５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の例３４７（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（２６．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０５１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍＬ）を加えた。これを室温で２時間撹拌した。これを濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物を白色固体（２８ｍｇ、４７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６５８．１６，６６０．１６［Ｍ−Ｈ］−．
例３５０
【化２５９】
2019513129.tif 000260
【０４９６】
例３４８（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で２時間撹拌し、濃縮し、表題化合物を白色固体（１４ｍｇ、８３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５８．１０，５６０．１０［Ｍ−Ｈ］−．
例３５２
【化２６０】
2019513129.tif 000261
【０４９７】
工程３５２ａ．  ＴＨＦ（１ｍＬ）中の工程２２３ａ（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２ｍｍｏｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。これをＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮した後、粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、所望の化合物を白色固体として得た（３２ｍｇ、１３．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６６．０８，４６８．０８［Ｍ−Ｈ］−．
【０４９８】
工程３５２ｂ．  表題化合物を、工程２２３ｃに記載の条件に従って、工程３５２ａの化合物から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３２．０８，５３４．０８［Ｍ−Ｈ］−．
例３５５
【化２６１】
2019513129.tif 000262
【０４９９】
工程３５５ａ．０℃で、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−オン（５００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に、ＬＡＨ（１Ｍ、１．２ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。これを３０分間撹拌した後、水（０．５ｍｌ）、次いでＮａＯＨ（１Ｍ、０．５ｍｌ）、次いで水（１．５ｍｌ）を添加した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物（０．５ｇ）をジアステレオマーの１．６：１混合物として得た。
【０５００】
工程３５５ｂ．トルエン中の工程３５５ａからの化合物（０．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）および工程１ｃからの化合物（１．２５９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１．４５５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．０ｍｌ、５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。これを９０℃まで加熱し、９０℃に１８時間維持した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の生成物（９５０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、収率５６％）をジアステレオマーの３：１混合物として得た。
【０５０１】
工程３５５ｃ．室温で３５５ｂからの化合物（３００ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）をアセトン（５．０ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解し、続いて四酸化オスミウム（水中４％、０．２７６ｍｌ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（４１３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物（３００ｍｇ）を得た。
【０５０２】
工程３５５ｄ．ＮＭＰ（６．５ｍｌ）中の工程３５５ｃからの化合物（３００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（５６３ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、７７％）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）にかけ、表題化合物（１５０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、収率４７％）をジアステレオマーの２：１混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５８．１０，５６０．１０［Ｍ−Ｈ］−．
例３５６
【化２６２】
2019513129.tif 000263
【０５０３】
工程３５６ａ．酢酸エチル（５ｍｌ）中の工程３５５ｂからの化合物（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１２ｍｇ）に窒素を流し、高減圧状態で排気し、次いで水素風船を付け加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０５０４】
工程３５６ｂ．ＮＭＰ（２．３ｍｌ）中の工程３５６ａからの化合物（１００ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（２０２ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ、７７％）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水）にかけ、表題化合物（１５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、収率１５％）をジアステレオマーの２．８：１混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５８．０５，４６０．０４［Ｍ−Ｈ］−．
例３５７
【化２６３】
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【０５０５】
表題化合物を例３５６（１ｍｇ）から単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５８．０５，４６０．０４［Ｍ−Ｈ］−．
例３５９
【化２６４】
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【０５０６】
工程３５９ａ．０℃で無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の例１９０からの化合物（１．０７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．４７４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）および１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（０．８０５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で０．５時間保持した後、乾固するまで濃縮した。残渣をヘキサン（７０ｍＬ）に溶解した。溶液をＨＣｌ（０．５Ｍ）、水、ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（１．６ｇ、９１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝７２２．０１，７２４．０１［Ｍ−Ｈ］−．
【０５０７】
工程３５９ｂ．室温でＤＭＦ（０．８ｍｌ）中の工程からの化合物（１３６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の混合物にモルホリン（１６４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を得た（１２ｍｇ、収率１３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０９．１３，５１１．１３［Ｍ−Ｈ］−．
【０５０８】
工程３５９ｃ．室温でＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の工程からの化合物（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＣＳＡ（１０．９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２６．３ｍｇ、７７％、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３および数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｃ１８カラムおよび溶出液としてアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（７．２ｍｇ、５６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４１．１１，５４３．１１［Ｍ−Ｈ］−．
例３６０
【化２６５】
2019513129.tif 000266
【０５０９】
工程３６０ａ．所望の化合物（６５ｍｇ、収率７８％）を工程３５９ｂから単離した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４０．０８，４４２．０８［Ｍ−Ｈ］−．
【０５１０】
工程３６０ｂ．室温で、工程３６０ａからの化合物（６０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１５２ｍｇ、７７％、０．２７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３および数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｃ１８カラムおよび溶出液としてアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（４２ｍｇ、６５．３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７２．０６，４７４．０６［Ｍ−Ｈ］−．
例３６１
【化２６６】
2019513129.tif 000267
【０５１１】
工程３６１ａ．工程２２３ａからの化合物（２２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、０℃でアリルマグネシウムブロミド（２．０ｍＬ、エーテル中１Ｍ溶液、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（２００ｍｇ、８２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝［Ｍ−Ｈ］−．
【０５１２】
工程３６１ｂ．室温でアセトン−水（９ｍＬ／１ｍＬ）中の工程３６１ａからの化合物（０．２０ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（０．２４３ｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）の懸濁物に、四酸化オスミウム（０．３２６ｍｌ、水中４％、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。これをＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、３Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、スルホンとスルホキシドの混合物を得た。ＮＭＰ（２ｍＬ）中のスルホンとスルホキシドの混合物に、ｍＣＰＢＡ（０．５５８ｇ、７７％、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３および数滴のＥｔ３Ｎを加え、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ１８カラムおよび溶出液としてアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣにより、表題化合物（１５２ｍｇ、６６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４６．０９，５４８．０９［Ｍ−Ｈ］−．
例３６３
【化２６７】
2019513129.tif 000268
【０５１３】
工程３６３ａ．０℃で、トリエチルホスホノアセタート（０．５２０ｍｌ、２．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（０．１０４ｇ、６０％、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。工程２２３ａからの化合物（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（０．５０ｇ、９８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０８．１０，５１０．１０［Ｍ−Ｈ］−．
【０５１４】
工程３６３ｂ．０℃で、工程３６３ａからの化合物（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＭｅＬｉ（０．５５ｍＬ、エーテル中１．６Ｍ溶液、０．８８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物を白色固体（５７ｍｇ、５８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９４．１１，４９６．１１［Ｍ−Ｈ］−．
【０５１５】
工程３６３ｃ．室温でアセトン（２．０ｍＬ）中の工程３６３ｂからの化合物（５７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（８１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、四酸化オスミウム（０．７３ｍｌ、４％水溶液、０．１１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。これをＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、３Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ１８カラムおよび溶出液としてアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（２２ｍｇ、３４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６０．１１，５６２．１１［Ｍ−Ｈ］−．
【０５１６】
以下の例を、上に記載したのと同様の手順を用いて調製した。
【表１−１】
2019513129.tif 000269
【表１−２】
2019513129.tif 000270
【表１−３】
2019513129.tif 000271
【表１−４】
2019513129.tif 000272
【表１−５】
2019513129.tif 000273
【表１−６】
2019513129.tif 000274
【表１−７】
2019513129.tif 000275
【表１−８】
2019513129.tif 000276
【表１−９】
2019513129.tif 000277
【表１−１０】
2019513129.tif 000278
【表１−１１】
2019513129.tif 000279
【表１−１２】
2019513129.tif 000280
【表１−１３】
2019513129.tif 000281
【表１−１４】
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【表１−１５】
2019513129.tif 000283
【表１−１６】
2019513129.tif 000284
【表１−１７】
2019513129.tif 000285
【表１−１８】
2019513129.tif 000286
【表１−１９】
2019513129.tif 000287
【０５１７】
以下の例を、上に記載したのと同様の手順を用いて調製する。
【表２−１】
2019513129.tif 000288
【表２−２】
2019513129.tif 000289
【表２−３】
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【表２−４】
2019513129.tif 000291
【表２−５】
2019513129.tif 000292
【０５１８】
生物学的活性
方法：ＨｅｐＡＤ３８細胞を既に報告されているように維持する（Ｌａｄｎｅｒら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９７，４，１７１５）。簡潔に述べると、細胞を、１０％  ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトアビジン、２５０μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８および１ｕｇ／ｍｌ  テトラサイクリン存在下、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中でコンフルエンシーに達すると継代する。最初に細胞をＰＢＳで３回洗浄してテトラサイクリンを除去し、９６ウェルプレートに３５，０００細胞／ウェルで播種することにより、新規化合物をスクリーニングする。次いで、ＤＭＳＯに溶解した化合物を、細胞を含むウェル中、１：２００に希釈する。化合物を添加してから５日後、分析のために物質を採取する。長期間にわたる８日間の分析のために、細胞を上述のように播種し、処理するが、培地および化合物は、最初の処理後に、２日目および５日目に新しいものに交換される。
【０５１９】
収穫日に、Ｓｉｄｅｓｔｅｐ  ＬｙｓｉｓおよびＳｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒで溶解することによってビリオンＤＮＡを得て、次いで、定量的リアルタイムＰＣＲで定量する。市販のＥＬＩＳＡキットを使用し、サンプルを希釈した後、製造業者の推奨するプロトコルに従って、それぞれのアッセイの線形範囲に適合させるように、ウイルスタンパク質ＨＢｓＡｇ（Ａｌｐｃｏ）またはＨｂｅＡｇ（ＵＳ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）を定量する。読み取りとは無関係に、薬物を含まないコントロールと比較して、細胞溶解物または上清中のウイルス産物蓄積が５０％減る化合物濃度（ＥＣ５０）が報告されている。ＥＣ５０範囲は、以下の通りである。Ａ＜０．１μＭ；Ｂ  ０．１〜０．４μＭ；Ｃ＞０．４μＭ。
【０５２０】
細胞を１５，０００細胞／ウェルで播種し、上述の化合物で処理することによって、化合物の毒性を評価する。化合物を添加してから３日後、細胞をＡＴＰＬｉｔｅ試薬で処理し、薬物を含まないコントロールと比較して、ウェル中の総ＡＴＰレベルが５０％減る化合物濃度（ＣＣ５０）が報告されている。ＣＣ５０範囲は、以下の通りである。Ａ＞２５μＭ；Ｂ  １０〜２５μＭ；Ｃ＜１０μＭ。
【０５２１】
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【０５２２】
【表４】
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【０５２３】
本発明は、その好ましい実施形態を参照して具体的に示され、記載されてきたが、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細における様々な変更がなされ得ることが当業者には理解されるだろう。
【国際調査報告】
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