(57)【要約】本発明は、とりわけ、ＨＥ４発現を監視することによって、ＭＵＣ１６アンタゴニストに対するがんの応答性を評価することにおいて用途を見出す方法、及びそれに関連するキットまたは物品に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、対象に由来する試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することと、この試料中のＨＥ４の発現レベルを、対象から以前に得た試料中のＨＥ４の発現レベルと比較することと、任意で、対象に治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することとを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＵＣ１６陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、ＭＵＣ１６陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、
（ａ）第１の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、前記第１の時点が、前記対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
（ｂ）前記対象に治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することと、
（ｃ）第２の時点で前記対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、前記第２の時点が、前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、を含み、
前記第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、前記第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、前記対象に、１つ以上の追加の治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストが投与される、前記方法。
【請求項２】
ＭＵＣ１６陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、ＭＵＣ１６陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、
（ａ）第１の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、前記第１の時点が、前記対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
（ｂ）前記対象に治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することと、
（ｃ）第２の時点で前記対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、前記第２の時点が、前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、
（ｄ）前記第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、前記第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、前記対象に１つ以上の追加の治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することと、を含む、前記方法。
【請求項３】
前記対象が、前記ＭＵＣ１６アンタゴニストを受けたことがない、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記対象が、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療を受けている、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象において、抗がん療法を調節する方法であって、
（ａ）第１の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、前記第１の時点が、前記対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
（ｂ）前記対象に治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することと、
（ｃ）第２の時点で前記対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、前記第２の時点が、前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、
（ｄ）前記第１の時点と前記第２の時点との間のＨＥ４の発現レベルの変化に基づいて、前記対象に投与される前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの量を調節することと、を含む、前記方法。
【請求項６】
前記対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの量を調節することが、前記対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの同じレベルを維持すること、またはそのレベルを増加させることを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルを増加させることが、前記対象に投与される前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの用量または頻度を増加させることを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの量を調節することが、前記対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルを減少させることを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルを減少させることが、前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの用量または頻度を減少させることを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療のためにＭＵＣ１６陽性癌を有する対象を選択する方法であって、
（ａ）第１の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、前記第１の時点が、前記対象に前記ＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
（ｂ）第２の時点で前記対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、前記第２の時点が、前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、
（ｃ）前記第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、前記第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、１つ以上の追加の治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療のために前記対象を選択することと、を含む、前記方法。
【請求項１１】
治療のために前記対象を選択することが、臨床治験への組み入れのために前記対象を選択することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＭＵＣ１６アンタゴニストに対して、ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象が応答する可能性を連絡する方法であって、
（ａ）第１の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、前記第１の時点が、前記対象に前記ＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
（ｂ）第２の時点で前記対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、前記第２の時点が、前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、
（ｃ）治療提供者に、前記第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、前記第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低いことを連絡することと、を含み、
前記連絡に基づいて、前記治療提供者が、１つ以上の追加の治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストを前記対象に投与するか、または１つ以上の追加の治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療のために前記対象を選択する、前記方法。
【請求項１３】
ＭＵＣ１６陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、ＭＵＣ１６陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、前記対象に１つ以上の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することを含み、
初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後に前記対象から得られる試料が、前記初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に前記対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを有することが決定されており、前記初回治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストが、前記１つ以上の治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に投与されている、前記方法。
【請求項１４】
ＭＵＣ１６陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、ＭＵＣ１６陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、前記対象に１つ以上の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することを含み、
初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後に前記対象から得られる試料が、前記初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に前記対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを有するという決定に基づいて、前記対象が、治療のために選択され、前記初回治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストが、前記１つ以上の治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に投与されている、前記方法。
【請求項１５】
ＭＵＣ１６陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、ＭＵＣ１６陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、前記対象に１つ以上の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することを含み、
治療が、前記対象が初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に前記対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルよりも、前記初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後に少なくとも２５％低いレベルで精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）を発現する試料を有することに基づき、前記初回治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストが、前記１つ以上の治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に投与されている、前記方法。
【請求項１６】
ＭＵＣ１６陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、前記対象が、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に前記対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルよりも、前記初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後に少なくとも２５％低いレベルで精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）を発現する試料を有することが見出されていることを条件として、ＭＵＣ１６陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、前記初回治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストが、前記１つ以上の治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に投与されており、前記方法が、前記対象に１つ以上の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療に対する、ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象の応答性を評価するための方法であって、
（ａ）第１の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、前記第１の時点が、前記対象に前記ＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
（ｂ）第２の時点で前記対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、前記第２の時点が、前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、を含み、
前記第１の時点から前記第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも２５％の減少が、前記対象が前記ＭＵＣ１６アンタゴニストに対して応答性であることを示す、前記方法。
【請求項１８】
ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療に対する、ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象の応答性を評価するための方法であって、
（ａ）第１の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、前記第１の時点が、前記対象に前記ＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
（ｂ）前記対象に治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することと、
（ｃ）第２の時点で前記対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、前記第２の時点が、前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、を含み、
前記第１の時点から前記第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも２５％の減少が、前記対象が前記ＭＵＣ１６アンタゴニストに対して応答性であることを示す、前記方法。
【請求項１９】
前記対象の応答性が、治療有効性を含む、請求項１７または請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象の応答性が、低減した腫瘍体積を含む、請求項１７または請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象の応答性が、血清学的応答性を含む、請求項１７または請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象の応答性が、より高いＲＥＣＩＳＴ応答を含む、請求項１７または請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象の応答性が、より低い最長径和（ＳＬＤ）応答を含む、請求項１７または請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象が、前記ＭＵＣ１６アンタゴニストを受けたことがない、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象が、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療を受けている、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象に１つ以上の追加の治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することを更に含む、請求項１７〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後のＨＥ４の発現レベルに基づいて、前記対象に投与される前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの同じレベルを維持すること、またはそのレベルを増加させることを更に含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルを増加させることが、前記対象に投与される前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの用量または頻度を増加させることを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後のＨＥ４の発現レベルに基づいて、前記対象に投与される前記ＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルを減少させることを更に含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルを減少させることが、前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの用量または頻度を減少させることを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
第２の治療療法を前記対象に投与することを更に含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記第２の治療療法が、
（ａ）維持療法、
（ｂ）化学療法、
（ｃ）抗体療法、または
（ｄ）ベバシズマブ抗体療法である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象において、無増悪生存期間を評価するための方法であって、
（ａ）第１の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、前記第１の時点が、前記対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
（ｂ）前記対象に治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することと、
（ｃ）第２の時点で前記対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、前記第２の時点が、前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、を含み、
前記第１の時点から前記第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも２５％の減少が、前記ＭＵＣ１６アンタゴニストが無増悪生存期間を増加させることを示す、前記方法。
【請求項３４】
ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象において、がん進行を予測する方法であって、
（ａ）第１の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、前記第１の時点が、前記対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
（ｂ）前記対象に治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することと、
（ｃ）第２の時点で前記対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、前記第２の時点が、前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、を含み、
前記第１の時点から前記第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの２５％未満の減少が、前記対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す、前記方法。
【請求項３５】
前記第１の時点が、前記治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与の少なくとも３日前、少なくとも１日前、少なくとも１２時間前、少なくとも４時間前、少なくとも１時間前、または１時間前未満に生じる、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記第１の時点が、治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する直前に生じる、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記第２の時点が、前記治療有効量の前記ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与の少なくとも１時間後、少なくとも４時間後、少なくとも１２時間後、少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、または少なくとも３週間後に生じる、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象において、腫瘍負荷を評価するための方法であって、
（ａ）第１の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することと、
（ｂ）第２の時点で前記対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することと、を含み、
前記第１の時点から前記第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの増加が、前記対象における増加した腫瘍負荷と相関する、前記方法。
【請求項３９】
ステップ（ａ）後かつステップ（ｂ）前に、前記対象に治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することを更に含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
増加した腫瘍負荷が、対象が前記ＭＵＣ１６アンタゴニストに対して無応答性であることを示す、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
増加したＨＥ４発現と増加した腫瘍負荷との間の前記相関が、正比例する、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象における増加した腫瘍負荷が、腫瘍サイズの増加を含む、請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
増加した腫瘍負荷が、前記対象におけるがん進行を予測する、請求項３８〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記試料が、血液試料である、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記血液試料が、血清試料である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記試料が、細胞試料である、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記対象が、ヒトである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
ＨＥ４の発現レベルが、ＨＥ４タンパク質の循環レベルである、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
ＨＥ４の発現レベルが、ＨＥ４のタンパク質発現レベルである、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
ＨＥ４タンパク質のレベルが、免疫アッセイ、ウェスタンブロット、ペプチドマイクロアレイ、免疫組織化学、フローサイトメトリー、または質量分析によって測定される、請求項４８または請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ＨＥ４の発現レベルが、ＨＥ４のＲＮＡ転写レベルである、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
ＨＥ４のＲＮＡ転写レベルが、ＲＴ−ＰＣＲによって測定される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＭＵＣ１６陽性癌が、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＭＵＣ１６陽性癌が、切除不能な膵臓癌である、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＭＵＣ１６陽性癌が、原発性腹膜癌、上皮性卵巣癌、転移性卵巣癌、卵管癌、及びプラチナ抵抗性卵巣癌からなる群から選択される卵巣癌である、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＭＵＣ１６アンタゴニストが、抗ＭＵＣ１６抗体、ＭＵＣ１６阻害剤、タンパク質、ペプチド、融合タンパク質、及びイムノアドヘシンからなる群から選択される、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＭＵＣ１６アンタゴニストが、抗ＭＵＣ１６抗体である、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記抗ＭＵＣ１６抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインもしくは前記軽鎖可変ドメイン、またはそれらの両方が、以下のＨＶＲ、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｆ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記抗ＭＵＣ１６抗体が、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域もしくは配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはそれらの両方を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗ＭＵＣ１６抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、または（Ｆａｂ’）２断片から選択される抗体断片である、請求項５７〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
１つ以上のアミノ酸残基が、０．６〜１．０の範囲内のチオール反応性を有する１つ以上の遊離システインアミノ酸で置換される、請求項５７〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記１つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、軽鎖内に位置する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記１つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、重鎖内に位置する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記抗体が、Ｋａｂａｔ番号付け慣習に従う前記軽鎖の１５、４３、１１０、１４４、１４９、１６８、及び２０５、ならびにＥＵ番号付け慣習に従う前記重鎖の４１、８８、１１５、１１８、１２０、１７１、１７２、２８２、３７５、及び４００から選択される１つ以上の位置にシステインを含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
システインが、前記軽鎖の２０５位にある、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
システインが、前記重鎖の１１８位にある、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記抗ＭＵＣ１６抗体が、二重特異性抗体である、請求項５７〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記抗ＭＵＣ１６抗体が、細胞傷害性剤に共有結合している、請求項５７〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記細胞傷害性剤が、毒素、化学療法剤、薬物部分、抗生物質、放射性同位元素、及び核酸分解酵素からなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記抗ＭＵＣ１６抗体が、リンカーを通して前記細胞傷害性剤に共有結合している、請求項６８または請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記リンカーが、６−マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｌａ−ｐｈｅ）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ−スクシンイミジル（４−ヨード−アセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、及び６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ）のうちの１つ以上を含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記リンカーが、前記抗体上のチオール基を通して前記抗体に結合している、請求項７０または請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記細胞傷害性剤が、オーリスタチン、ドラスタチン、及びマイタンシノイドからなる群から選択される薬物部分である、請求項６８〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記細胞傷害性剤が、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−マイタンシン（ＤＭ１）、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−１−オキソペンチル）−マイタンシン（ＤＭ３）、及びＮ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）−マイタンシン（ＤＭ４）からなる群から選択されるマイタンシノイドである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記細胞傷害性剤が、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である、請求項６８〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記細胞傷害性剤が、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、請求項６８〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記細胞傷害性剤が、リシン、リシンＡ鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、Ｓａｐａｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、グルココルチコイド、オーロマイシン、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ｃｃ１０６５、及びシスプラチンから選択されるからなる群から選択される、請求項６８〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、
（ａ）第１の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを測定することであって、前記第１の時点が、前記対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、
（ｂ）前記対象に治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、
（ｃ）第２の時点で前記対象から得られる試料中のＨＥ４発現レベルを測定することであって、前記第２の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
前記第２の時点でのＨＥ４発現レベルが、前記第１の時点でのＨＥ４発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、前記対象に、１つ以上の追加の治療有効量の前記抗がん療法が投与される、前記方法。
【請求項７９】
卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、
（ａ）第１の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを測定することであって、前記第１の時点が、前記対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、
（ｂ）前記対象に治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、
（ｃ）第２の時点で前記対象から得られる試料中のＨＥ４発現レベルを測定することであって、前記第２の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
（ｄ）前記第２の時点でのＨＥ４発現レベルが、前記第１の時点でのＨＥ４発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、前記対象に、１つ以上の追加の治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、を含む、前記方法。
【請求項８０】
前記対象が、前記抗がん療法を受けたことがない、請求項７８または請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記対象が、前記抗がん療法での治療を受けている、請求項７８または請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象において、抗がん療法を調節する方法であって、
（ａ）第１の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを測定することであって、前記第１の時点が、前記対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、
（ｂ）前記対象に治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、
（ｃ）第２の時点で前記対象から得られる試料中のＨＥ４発現レベルを測定することであって、前記第２の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
（ｄ）前記第１の時点と前記第２の時点との間のＨＥ４発現レベルの変化に基づいて、前記対象に投与される前記抗がん療法の量を調節することと、を含む、前記方法。
【請求項８３】
前記対象に投与される抗がん療法の量を調節することが、前記対象に投与される抗がん療法の同じレベルを維持すること、またはそのレベルを増加させることを含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記対象に投与される抗がん療法のレベルを増加させることが、前記対象に投与される前記抗がん療法の用量または頻度を増加させることを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記対象に投与される抗がん療法の量を調節することが、前記対象に投与される抗がん療法のレベルを減少させることを含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
前記対象に投与される抗がん療法のレベルを減少させることが、前記抗がん療法の用量または頻度を減少させることを含む、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
抗がん療法に対する、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象の応答性を評価するための方法であって、
（ａ）第１の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを測定することであって、前記第１の時点が、前記対象に前記抗がん療法を投与する前である、測定することと、
（ｂ）第２の時点で前記対象から得られる試料中のＨＥ４発現レベルを測定することであって、前記第２の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
前記第１の時点から前記第２の時点までのＨＥ４発現レベルの少なくとも２５％の減少が、前記対象が前記抗がん療法に対して応答性であることを示す、前記方法。
【請求項８８】
抗がん療法に対する、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象の応答性を評価するための方法であって、
（ａ）第１の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを測定することであって、前記第１の時点が、前記対象に前記抗がん療法を投与する前である、測定することと、
（ｂ）前記対象に治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、
（ｃ）第２の時点で前記対象から得られる試料中のＨＥ４発現レベルを測定することであって、前記第２の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
前記第１の時点から前記第２の時点までのＨＥ４発現レベルの少なくとも２５％の減少が、前記対象が前記抗がん療法に対して応答性であることを示す、前記方法。
【請求項８９】
応答性が、治療有効性を含む、請求項８７または請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
応答性が、低減した腫瘍体積を含む、請求項８７または請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
応答性が、血清学的応答性を含む、請求項８７または請求項８８に記載の方法。
【請求項９２】
応答性が、より高いＲＥＣＩＳＴ応答を含む、請求項８７または請求項８８に記載の方法。
【請求項９３】
前記対象の応答性が、より低い最長径和（ＳＬＤ）応答を含む、請求項８７または請求項８８に記載の方法。
【請求項９４】
前記対象が、前記抗がん療法を受けたことがない、請求項８７〜９３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
前記対象が、前記抗がん療法での治療を受けている、請求項８７〜９３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
前記対象に１つ以上の追加の治療有効量の前記抗がん療法を投与することを更に含む、請求項８７〜９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
抗がん療法の投与後のＨＥ４の発現レベルに基づいて、前記対象に投与される前記抗がん療法の同じレベルを維持すること、またはそのレベルを増加させることを更に含む、請求項７８〜９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
前記対象に投与される抗がん療法のレベルを増加させることが、前記対象に投与される前記抗がん療法の用量または頻度を増加させることを含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
抗がん療法の投与後のＨＥ４の発現レベルに基づいて、前記対象に投与される前記抗がん療法のレベルを減少させることを更に含む、請求項７８〜９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
前記対象に投与される抗がん療法のレベルを減少させることが、前記抗がん療法の用量または頻度を減少させることを含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
第２の治療療法を前記対象に投与することを更に含む、請求項７８〜１００のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記第２の治療療法が、
（ａ）維持療法、
（ｂ）化学療法、
（ｃ）抗体療法、または
（ｄ）ベバシズマブ抗体療法である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象において、無増悪生存期間を評価するための方法であって、
（ａ）第１の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを測定することであって、前記第１の時点が、前記対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、
（ｂ）前記対象に治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、
（ｃ）第２の時点で前記対象から得られる試料中のＨＥ４発現レベルを測定することであって、前記第２の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
前記第１の時点から前記第２の時点までのＨＥ４発現レベルの少なくとも２５％の減少が、前記抗がん療法が無増悪生存期間を増加させることを示す、前記方法。
【請求項１０４】
卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象において、がん進行を予測する方法であって、
（ａ）第１の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを測定することであって、前記第１の時点が、前記対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、
（ｂ）前記対象に治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、
（ｃ）第２の時点で前記対象から得られる試料中のＨＥ４発現レベルを測定することであって、前記第２の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
前記第１の時点から前記第２の時点までのＨＥ４発現レベルの２５％未満の減少が、前記対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す、前記方法。
【請求項１０５】
前記がんが、卵巣癌である、請求項７８〜１０４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記卵巣癌が、原発性腹膜癌、上皮性卵巣癌、転移性卵巣癌、卵管癌、及びプラチナ抵抗性卵巣癌からなる群から選択される卵巣癌である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記がんが、ＭＵＣ１６陽性癌である、請求項７８〜１０４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記ＭＵＣ１６陽性癌が、切除不能な膵臓癌である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記抗がん療法が、化学療法剤または成長阻害剤、標的治療剤、キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞、抗体またはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、血管新生阻害剤、抗悪性腫瘍剤、がんワクチン、アジュバント、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７８〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記抗がん療法が、免疫コンジュゲートである、請求項７８〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記抗がん療法が、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニスト療法である、請求項７８〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１２】
前記ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストが、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体、ＮａＰｉ２ｂ阻害剤、タンパク質、ペプチド、融合タンパク質、及びイムノアドヘシンからなる群から選択される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストが、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１４】
前記抗がん療法が、ＭＵＣ１６アンタゴニスト療法である、請求項７８〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記ＭＵＣ１６アンタゴニストが、抗ＭＵＣ１６抗体、ＭＵＣ１６阻害剤、タンパク質、ペプチド、融合タンパク質、及びイムノアドヘシンからなる群から選択される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記ＭＵＣ１６アンタゴニストが、抗ＭＵＣ１６抗体である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
前記抗ＭＵＣ１６抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインもしくは前記軽鎖可変ドメイン、またはそれらの両方が、以下のＨＶＲ、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｆ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記抗ＭＵＣ１６抗体が、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域もしくは配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはそれらの両方を含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
前記抗ＭＵＣ１６抗体または前記抗ＮａＰｉ２ｂ抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、または（Ｆａｂ’）２断片から選択される抗体断片である、請求項１１３及び１１６〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２０】
１つ以上のアミノ酸残基が、０．６〜１．０の範囲内のチオール反応性を有する１つ以上の遊離システインアミノ酸で置換される、請求項１１３及び１１６〜１１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２１】
前記１つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、軽鎖内に位置する、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記１つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、重鎖内に位置する、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
前記抗体が、Ｋａｂａｔ番号付け慣習に従う前記軽鎖の１５、４３、１１０、１４４、１４９、１６８、及び２０５、ならびにＥＵ番号付け慣習に従う前記重鎖の４１、８８、１１５、１１８、１２０、１７１、１７２、２８２、３７５、及び４００から選択される１つ以上の位置にシステインを含む、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２４】
システインが、前記軽鎖の２０５位にある、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
システインが、前記重鎖の１１８位にある、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２６】
前記抗ＭＵＣ１６抗体または前記抗ＮａＰｉ２ｂ抗体が、二重特異性抗体である、請求項１１３及び１１６〜１２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２７】
前記抗ＭＵＣ１６抗体または前記抗ＮａＰｉ２ｂ抗体が、細胞傷害性剤に共有結合している、請求項１１３及び１１６〜１２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２８】
前記細胞傷害性剤が、毒素、化学療法剤、薬物部分、抗生物質、放射性同位元素、及び核酸分解酵素からなる群から選択される、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記抗ＭＵＣ１６抗体または前記抗ＮａＰｉ２ｂ抗体が、リンカーを通して前記細胞傷害性剤に共有結合している、請求項１２７または請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記リンカーが、６−マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｌａ−ｐｈｅ）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ−スクシンイミジル（４−ヨード−アセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、及び６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ）のうちの１つ以上を含む、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記リンカーが、前記抗体上のチオール基を通して前記抗体に結合している、請求項１２９または請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
前記細胞傷害性剤が、オーリスタチン、ドラスタチン、及びマイタンシノイドからなる群から選択される薬物部分である、請求項１２７〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３３】
前記細胞傷害性剤が、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−マイタンシン（ＤＭ１）、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−ｌ−オキソペンチル）−マイタンシン（ＤＭ３）、及びＮ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）−マイタンシン（ＤＭ４）からなる群から選択されるマイタンシノイドである、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記細胞傷害性剤が、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である、請求項１２７〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記細胞傷害性剤が、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、請求項１２７〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記細胞傷害性剤が、リシン、リシンＡ鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、Ｓａｐａｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、グルココルチコイド、オーロマイシン、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ｃｃ１０６５、及びシスプラチンから選択されるからなる群から選択される、請求項１２７〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記第１の時点が、前記治療有効量の前記抗がん療法の投与の少なくとも３日前、少なくとも１日前、少なくとも１２時間前、少なくとも４時間前、少なくとも１時間前、または１時間前未満に生じる、請求項７８〜１３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記第１の時点が、治療有効量の前記抗がん療法を投与する直前に生じる、請求項７８〜１３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３９】
前記第２の時点が、前記治療有効量の前記抗ＭＵＣ１６抗体の投与の少なくとも１時間後、少なくとも４時間後、少なくとも１２時間後、少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、または少なくとも３週間後に生じる、請求項７８〜１３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記試料が、血液試料である、請求項７８〜１３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４１】
前記血液試料が、血清試料である、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記試料が、細胞試料である、請求項７８〜１３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記対象が、ヒトである、請求項７８〜１４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４４】
ＨＥ４の発現レベルが、ＨＥ４タンパク質の循環レベルである、請求項７８〜１４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４５】
ＨＥ４の発現レベルが、ＨＥ４のタンパク質発現レベルである、請求項７８〜１４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４６】
ＨＥ４タンパク質のレベルが、免疫アッセイ、ウェスタンブロット、ペプチドマイクロアレイ、免疫組織化学、フローサイトメトリー、または質量分析によって測定される、請求項１４４または請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
ＨＥ４の発現レベルが、ＨＥ４のＲＮＡ転写レベルである、請求項７８〜１４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４８】
ＨＥ４のＲＮＡ転写レベルが、ＲＴ−ＰＣＲによって測定される、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
患者において、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対して応答性であるＭＵＣ１６陽性癌を有する対象を診断する方法であって、
（ａ）ヒト患者から試料を得、前記試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを検出することと、
（ｂ）前記患者に治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体を投与し、前記抗ＭＵＣ１６抗体の投与後に前記患者から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することによって、前記ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療後に、前記患者におけるＨＥ４の発現レベルが減少するかどうかを検出することであって、
前記抗ＭＵＣ１６抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、
前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインが、以下のＨＶＲ、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｉｖ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｖ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｖｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、検出することと、
（ｃ）前記抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、前記抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、前記患者を、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対して応答性であるＭＵＣ１６陽性癌と診断することと、を含む、前記方法。
【請求項１５０】
ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対する応答性が、治療有効性を含む、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対する応答性が、低減した腫瘍体積を含む、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５２】
ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対する応答性が、血清学的応答性を含む、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５３】
ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対する応答性が、より高いＲＥＣＩＳＴ応答を含む、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５４】
ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対する応答性が、より低い最長径和（ＳＬＤ）応答を含む、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５５】
前記患者が、ＭＵＣ１６アンタゴニストを受けたことがない、請求項１４９〜１５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５６】
前記患者が、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療を受けている、請求項１４９〜１５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５７】
前記患者に１つ以上の追加の治療有効量の前記抗ＭＵＣ１６抗体を投与することを更に含む、請求項１４９〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５８】
患者において、ＭＵＣ１６陽性癌を診断する方法であって、
（ａ）ヒト患者から試料を得、前記試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを検出することと、
（ｂ）前記患者に治療有効量の前記抗ＭＵＣ１６抗体を投与し、前記抗ＭＵＣ１６抗体の投与後に前記患者から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することによって、抗ＭＵＣ１６抗体での治療後に、前記患者におけるＨＥ４の発現レベルが減少するかどうかを検出することであって、
前記抗ＭＵＣ１６抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、
前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインが、以下のＨＶＲ、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｉｖ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｖ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｖｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、検出することと、
（ｃ）前記抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、前記抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、前記患者をＭＵＣ１６陽性癌と診断することと、を含む、前記方法。
【請求項１５９】
患者において、ＭＵＣ１６陽性癌を診断し、治療するための方法であって、
（ａ）ヒト患者から試料を得、前記試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを検出することと、
（ｂ）前記患者に治療有効量の前記抗ＭＵＣ１６抗体を投与し、前記抗ＭＵＣ１６抗体の投与後に前記患者から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することによって、抗ＭＵＣ１６抗体での治療後に、前記患者におけるＨＥ４の発現レベルが減少するかどうかを検出することであって、
前記抗ＭＵＣ１６抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、
前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインが、以下のＨＶＲ、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｉｖ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｖ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｖｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、検出することと、
（ｃ）前記抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、前記抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、前記患者をＭＵＣ１６陽性癌と診断することと、
（ｄ）１つ以上の追加の治療有効量の前記抗ＭＵＣ１６抗体を、前記診断された患者に投与することと、を含む、前記方法。
【請求項１６０】
ＭＵＣ１６陽性癌を有する患者において、がん進行を診断する方法であって、
（ａ）ヒト患者から試料を得、前記試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを検出することと、
（ｂ）前記患者に治療有効量の前記抗ＭＵＣ１６抗体を投与し、前記抗ＭＵＣ１６抗体の投与後に前記患者から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することによって、抗ＭＵＣ１６抗体での治療後に、前記患者におけるＨＥ４の発現レベルが減少するかどうかを検出することであって、
前記抗ＭＵＣ１６抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、
前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインが、以下のＨＶＲ、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｉｖ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｖ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｖｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、検出することと、
（ｃ）前記抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、前記抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも２５％未満低い場合、前記患者を進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断することと、を含む、前記方法。
【請求項１６１】
前記抗ＭＵＣ１６抗体が、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域もしくは配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはそれらの両方を含む、請求項１４９〜１６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６２】
前記抗ＭＵＣ１６抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、または（Ｆａｂ’）２断片から選択される抗体断片である、請求項１４９〜１６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６３】
１つ以上のアミノ酸残基が、０．６〜１．０の範囲内のチオール反応性を有する１つ以上の遊離システインアミノ酸で置換される、請求項１４９〜１６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６４】
前記１つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、軽鎖内に位置する、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
前記１つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、重鎖内に位置する、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６６】
前記抗体が、Ｋａｂａｔ番号付け慣習に従う前記軽鎖の１５、４３、１１０、１４４、１４９、１６８、及び２０５、ならびにＥＵ番号付け慣習に従う前記重鎖の４１、８８、１１５、１１８、１２０、１７１、１７２、２８２、３７５、及び４００から選択される１つ以上の位置にシステインを含む、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６７】
システインが、前記軽鎖の２０５位にある、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
システインが、前記重鎖の１１８位にある、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６９】
前記抗ＭＵＣ１６抗体が、二重特異性抗体である、請求項１４９〜１６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７０】
前記抗ＭＵＣ１６抗体が、細胞傷害性剤に共有結合している、請求項１４９〜１６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７１】
前記細胞傷害性剤が、毒素、化学療法剤、薬物部分、抗生物質、放射性同位元素、及び核酸分解酵素からなる群から選択される、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
前記抗ＭＵＣ１６抗体が、リンカーを通して前記細胞傷害性剤に共有結合している、請求項１７０または請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
前記リンカーが、６−マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｌａ−ｐｈｅ）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ−スクシンイミジル（４−ヨード−アセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、及び６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ）のうちの１つ以上を含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
前記リンカーが、前記抗体上のチオール基を通して前記抗体に結合している、請求項１７２または請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
前記細胞傷害性剤が、オーリスタチン、ドラスタチン、及びマイタンシノイドからなる群から選択される薬物部分である、請求項１７０〜１７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７６】
前記細胞傷害性剤が、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−マイタンシン（ＤＭ１）、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−１−オキソペンチル）−マイタンシン（ＤＭ３）、及びＮ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）−マイタンシン（ＤＭ４）からなる群から選択されるマイタンシノイドである、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
前記細胞傷害性剤が、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である、請求項１７０〜１７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７８】
前記細胞傷害性剤が、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、請求項１７０〜１７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７９】
前記細胞傷害性剤が、リシン、リシンＡ鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、Ｓａｐａｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、グルココルチコイド、オーロマイシン、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ｃｃ１０６５、及びシスプラチンから選択されるからなる群から選択される、請求項１７０〜１７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８０】
抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルに基づいて、前記患者に投与される前記抗ＭＵＣ１６抗体の同じレベルを維持すること、またはそのレベルを増加させることを更に含む、請求項１４９〜１７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８１】
前記患者に投与される抗ＭＵＣ１６抗体のレベルを増加させることが、前記患者に投与される前記抗ＭＵＣ１６抗体の用量または頻度を増加させることを含む、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルに基づいて、前記患者に投与される前記抗ＭＵＣ１６抗体のレベルを減少させることを更に含む、請求項１４９〜１７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８３】
前記患者に投与される抗ＭＵＣ１６抗体のレベルを減少させることが、前記抗ＭＵＣ１６抗体の用量または頻度を減少させることを含む、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８４】
第２の治療療法を前記患者に投与することを更に含む、請求項１４９〜１８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８５】
前記第２の治療療法が、
（ａ）維持療法、
（ｂ）化学療法、
（ｃ）抗体療法、または
（ｄ）ベバシズマブ抗体療法である、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
前記第１の時点が、前記治療有効量の前記抗ＭＵＣ１６抗体の投与の少なくとも３日前、少なくとも１日前、少なくとも１２時間前、少なくとも４時間前、少なくとも１時間前、または１時間前未満に生じる、請求項１４９〜１８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８７】
前記第１の時点が、治療有効量の前記抗ＭＵＣ１６抗体を投与する直前に生じる、請求項１４９〜１８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８８】
前記第２の時点が、前記治療有効量の前記抗ＭＵＣ１６抗体の投与の少なくとも１時間後、少なくとも４時間後、少なくとも１２時間後、少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、または少なくとも３週間後に生じる、請求項１４９〜１８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８９】
前記試料が、血液試料である、請求項１４９〜１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９０】
前記血液試料が、血清試料である、請求項１８９に記載の方法。
【請求項１９１】
前記試料が、細胞試料である、請求項１４９〜１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９２】
ＨＥ４の発現レベルが、ＨＥ４タンパク質の循環レベルである、請求項１４９〜１９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９３】
ＨＥ４の発現レベルが、ＨＥ４のタンパク質発現レベルである、請求項１４９〜１９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９４】
ＨＥ４タンパク質のレベルが、免疫アッセイ、ウェスタンブロット、ペプチドマイクロアレイ、免疫組織化学、フローサイトメトリー、または質量分析によって測定される、請求項１９２または請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
ＨＥ４の発現レベルが、ＨＥ４のＲＮＡ転写レベルである、請求項１４９〜１９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９６】
ＨＥ４のＲＮＡ転写レベルが、ＲＴ−ＰＣＲによって測定される、請求項１９５に記載の方法。
【請求項１９７】
前記ＭＵＣ１６陽性癌が、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項１４９〜１９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９８】
前記ＭＵＣ１６陽性癌が、切除不能な膵臓癌である、請求項１４９〜１９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９９】
前記ＭＵＣ１６陽性癌が、原発性腹膜癌、上皮性卵巣癌、転移性卵巣癌、卵管癌、及びプラチナ抵抗性卵巣癌からなる群から選択される卵巣癌である、請求項１４９〜１９６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年７月８日に出願された米国仮特許出願第６２／３６０，０２７号の優先権の利益を主張するものであり、その内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形態（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：１４６３９２０３３２４０ＳｅｑＬｉｓｔ．ｔｘｔ、記録日：２０１７年６月２２日、サイズ：１０ＫＢ）。
【０００３】
本開示は、ＭＵＣ１６アンタゴニストに対するがんの応答性、及びがんの治療に対するＭＵＣ１６アンタゴニストの有効性を評価するための組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ＭＵＣ１６は、ヒト上皮性卵巣癌の大部分（８０％）によって過剰発現されるが、正常な卵巣の上皮内（Ｂａｓｔ  ｅｔ  ａｌ．、１９８１、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、２００１、Ｙｉｎ  ａｎｄ  Ｌｌｏｙｄ２００１、Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、２００５、Ｔｈｅｒｉａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．、２０１１）及びＰＣ細胞上（５０％）（Ｈａｇｌｕｎｄ  １９８６、Ｍａｃｄｏｎａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．、１９８８）では過剰発現されない、巨大膜貫通タンパク質である。ＭＵＣ１６の機能は不明なままであるが、ＭＵＣ１６は、腹腔内壁の中皮細胞への腫瘍細胞の結合を促進することができ、ナチュラルキラー細胞媒介型抗腫瘍細胞傷害性応答を阻害することができ（Ｂａｆｎａ  ｅｔ  ａｌ．、２０１０）、それは、粘膜表面で粒子及び感染病原体に対して保護的な潤滑障壁を提供し得る。高度に多形のＭＵＣ１６は、３つのドメイン、つまりＳｅｒ／Ｔｈｒ富化Ｎ末端ドメイン、各々平均１５６個のアミノ酸の１１〜６０超の部分的に保存されたタンデム反復の反復ドメイン、ならびに膜貫通配列及び短い細胞質側末端を含有するＣ末端非反復ドメインからなる。ＭＵＣ１６は、重度にＯ−グリコシル化及びＮ−グリコシル化されている（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｔｕｍｏｕｒ  Ｂｉｏｌ．２３：１５４−１６９、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２００１）Ｔｕｍｏｕｒ  Ｂｉｏｌ．２２：３４８−３６６（２００１）、Ｆｅｎｄｒｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）Ｔｕｍｏｕｒ  Ｂｉｏｌ．１８：２７８−２８９、Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：２８６１９−２８６３４、ＭｃＬｅｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ（２００５）ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．Ｎｕｒｓ．６：２６２−２６７）。
【０００５】
ＭＵＣ１６遺伝子から発現されるＭＵＣ１６ポリペプチドをコードするｍＲＮＡは、それぞれ対応する正常なヒト卵巣組織、乳腺組織、及び膵腫組織と比較して、特定の種類のヒトがん性卵巣腫瘍、乳腺腫瘍、及び膵腫瘍内で著しく、再現可能かつ検出可能に過剰発現される（ＷＯ２００７／００１８５１）。ＭＵＣ１６発現について定量的に分析した、様々な独立した異なる種類のがん性ヒト卵巣組織試料は、がん性試料中のＭＵＣ１６の発現レベルが可変的であることを示し、有意な数のがん性試料が、分析した正常な卵巣組織試料の群のＭＵＣ１６発現の平均レベルと比較して、ＭＵＣ１６発現の少なくとも６倍（約５８０倍ほどまで高い）の増加を示す。特に、検出可能かつ再現可能なＭＵＣ１６過剰発現は、正常な卵巣組織と比較して、類内膜腺癌、漿液性嚢胞腺癌（乳頭状腺癌及び明細胞腺癌を含む）の卵巣癌の種類に観察された。特定のヒト腫瘍内でのその過剰発現のために、ＭＵＣ１６ポリペプチド及びそのポリペプチドをコードする核酸は、様々な哺乳動物組織試料間の定量的かつ定性的比較の標的である。ＭＵＣ１６ポリペプチド及びそのポリペプチドをコードする核酸の特有の発現プロファイルは、哺乳動物における特定の種類のがん性腫瘍の診断及び治療的処置のために活用することができる。
【０００６】
ＣＡ１２５（癌腫抗原１２５（Ｏ７７２Ｐ、ＣＡ−Ｏ７７２Ｐ、ＣＡ−１２５）は、ＭＵＣ１６遺伝子によってコードされる細胞外シェドタンパク質（Ｙｉｎ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｉｎｔｌ．Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ９８（５）：７３７−７４０）、かつ卵巣癌を有する患者を監視するために慣習的に使用される血清マーカーである。ＣＡ１２５は、上皮性卵巣癌細胞内で過剰発現され、血液中に分泌されるミュラー管分化抗原であるが、その発現は、卵巣癌に完全には限定されていない（Ｂａｓｔ  ｅｔ  ａｌ（１９８１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６８：１３３１−１３３７）。血清ＣＡ１２５レベルは、上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）を有する患者の約８０％において上昇するが、健康な女性では１％未満において上昇する（Ｂａｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３０９：８８３−８８７）。ＣＡ１２５は、細胞接着、アポトーシス、細胞増殖、及び腫瘍進行の制御に関連付けられる細胞外マトリックスの構成成分である、ベータ−ガラクトシド結合、細胞表面レクチンに関連する腫瘍細胞の細胞表面上に存在する巨大ムチン様糖タンパク質である（Ｓｅｅｌｅｎｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １１６（７）：１３０５−１３１８）。ＣＡ１２５の高い血清濃度は、漿液性卵巣腺癌に典型的である一方で、それは、粘液性卵巣癌では上昇しない。ＣＡ１２５は、卵巣癌スクリーニングには推奨されていないが、これは、正常なレベルが腫瘍を除外しないためである。しかしながら、ＣＡ１２５検出は、組織学的に確認された悪性腫瘍を有する患者における臨床経過及び疾患状態の監視において標準的な手段である。多数の研究が、ＥＯＣを有する患者の進行の監視（Ｂａｓｔ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｒｋｅｒｓ  １３：１７９−１８７、Ｖｅｒｈｅｉｊｅｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ｓｅｍ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．９：１１７−１２４、Ｍｅｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１２：３９−４２、Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８２：１５３５−１５３８）における、及びがん血清マーカーとしてのＣＡ１２５レベルの有用性を確認している。ＣＡ１２５レベルの上昇は、典型的には臨床的検出に約３ヶ月先行する。化学療法中、血清ＣＡ１２５レベルの変化は、疾患の経過と相関する。ＣＡ１２５は、新薬の治験において臨床応答の代替マーカーとして使用される。他方、ＣＡ１２５は、いくつかの良性状態におけるその上昇のため、ＥＯＣの初期診断においては有用ではない（Ｂａｓｔ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｒｋｅｒｓ  １３：１７９−１８７、Ｍｅｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｒｋｅｒｓ１３：２３１−２３７）。ＣＡ１２５特異的抗体ＭＡｂ−Ｂ４３．１３（オレゴボマブ、ＯｖａＲｅｘ  ＭＡｂ−Ｂ４３．１３）は、免疫療法剤として、卵巣癌腫を有する患者の臨床治験にあった（Ｍｏｂｕｓ  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  １８９（１）：２８−３６、Ｅｈｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２００５）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  １５（６）：１０２３−３４）。
【０００７】
３Ａ５及び１１Ｄ１０を含む特定の抗ＭＵＣ１６抗体が、ＷＯ２００７／００１８５１及びＵＳ７，９８９，５９５に開示されており、それらの内容の全体が、参照により組み込まれる。３Ａ５モノクローナル抗体は、ＯＶＣＡＲ−３スキャッチャード分析による４３３ｐＭの親和性で、ＭＵＣ１６ポリペプチドの複数の部位に結合する。３Ａ５及び１１Ｄ１０抗ＭＵＣ１６抗体は、オーリスタチン薬物部分であるＭＭＡＥ及びＭＭＡＦにコンジュゲートされている。コンジュゲートは、インビトロでの腫瘍細胞増殖を阻害する（ＷＯ２００７／００１８５１）。１１Ｄ１０抗ＭＵＣ１６抗体が、マイタンシノイドＤＭ１薬物部分にコンジュゲートされた（ＵＳ２００５／０２７６８１２）。特定の抗ＭＵＣ１６抗体バリアントは、システインアミノ酸単位の導入によってシステイン操作され、ＤＭ１にコンジュゲートされている（ＵＳ７５２１５４１、その内容が参照により組み込まれる）。
【０００８】
なぜ一部のがん患者は特定のがん治療への応答に成功する一方で、他のがん患者が応答できないのかは、現在不明である。療法に対して個体がどのように応答するかを予測するバイオマーカーを特定することは、より効果的な診断方法及び予後方法ならびに個別化された治療レジメンをもたらすだろう。がんバイオマーカーとしては、細胞、組織、粘膜分泌物、及び血液中に見出されるものが挙げられる。血清試料は、非侵襲的な方法を使用して容易に得られ、長期的に試料採取することができるため、血清などの生物学的流体中で検出可能なバイオマーカーは、非常に望ましく、他の種類の試料中のものよりも好ましい。したがって、診断、予後、及び／または卵巣癌などのがんの監視において有用な循環バイオマーカーの特定に対する必要性が残る。
【０００９】
従来、抗体療法は、抗体療法にとって良好な候補である患者集団を選択するための、患者における抗体療法の有効性を追跡するための、及び疾患進行を追跡するための、特有の効果的な機構を提供する。例えば、細胞表面腫瘍抗原に対する抗体は、がん療法に使用することができ、また検出可能なマーカーにコンジュゲートして、腫瘍を検出し、腫瘍成長、退行、転移、及び標的特異的送達を追跡することもできる。したがって、治療抗体の発見はしばしば、同じ標的タンパク質を検出する同じ抗体または類似の抗体を使用する診断をもたらすだろう。したがって、当業者が抗体療法のためのコンパニオン診断の開発を望む場合、彼らは、抗体療法と同じ標的に結合する抗体を利用した診断試験を選択する可能性が高いだろう。
【００１０】
ＣＡ１２５は、確立した循環卵巣癌疾患バイオマーカーである一方で、例えば、抗ＭＵＣ１６抗体治療療法で治療した患者において循環ＣＡ１２５を検出することは、問題になる。１つの問題は、そのような抗ＭＵＣ１６抗体治療療法における抗体がＣＡ１２５に結合し得、故にＣＡ１２５をバイオマーカーとして使用する能力を阻害することである。例えば、抗ＭＵＣ１６抗体結合ＣＡ１２５複合体は、身体から効果的に排除され得、それにより診断的及び治療的監視用途のための検出に利用可能な血清ＣＡ１２５のレベルを制限する。更に、ＭＵＣ１６タンパク質から切断されるタンパク質断片として、ＣＡ１２５に結合する抗ＭＵＣ１６抗体治療剤は、抗ＣＡ１２５診断抗体と結合について競合し、それにより実際に存在するよりも少ないＣＡ１２５循環タンパク質を報告するため、ＣＡ１２５は、ＭＵＣ１６陽性癌バイオマーカーにとって良好な候補ではない。換言すると、抗ＭＵＣ１６治療抗体は、抗ＣＡ１２５診断抗体と結合について競合し得、この診断剤では偽陰性結果が生じ得る。
【００１１】
しかしながら、臨床抗体とは異なる標的（例えば、循環腫瘍マーカー）に結合する診断抗体が有益であるが、これは、当業者が、異なる様式で標的された診断抗体と臨床抗体との間の交差競合を懸念する必要がないためである。ＭＵＣ１６は切断される（すなわち、ＣＡ１２５は、ＭＵＣ１６の膜結合部分から切断され、循環に放出される）ため、ＣＡ１２５抗体（卵巣癌を診断／監視するために一般的に使用される抗体）は、治療有効性、腫瘍進行／退行／安定性の追跡にとって良好な候補ではない。したがって、抗ＭＵＣ１６抗体がタンパク質のＣＡ１２５部分に結合する場合に抗ＭＵＣ１６抗体療法の有効性を予測し、監視するための新規の方法に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【００１２】
本開示は、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）で、対象または患者においてがんを治療するか、またはその進行を遅延させるための方法において使用するために、がんを有する対象または患者においてヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定または検出する方法、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）で治療される予定であるか、治療されたことがあるか、または治療されている、がんを有する対象または患者の投薬を調節／調整／決定／選択するための方法、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）での治療のために、がんを有する対象または患者を選択するための方法、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）に対して対象または患者が応答する可能性を連絡するための方法、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）に対する対象または患者の応答性を評価するための方法、がんを有する対象または患者の無増悪生存期間を評価するための方法、がんを有する対象または患者において腫瘍負荷を評価するための方法、がんを有する対象または患者においてがん進行を予測するための方法、がんを有する対象または患者を診断するための方法、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）での治療に対して応答性である、がんを有する患者の対象を診断するための方法、がんを有する対象または患者を診断し、治療するための方法、及びがんを有する対象または患者においてがん進行を診断するための方法を記載する。本開示は、少なくとも一部には、ＭＵＣ１６陽性癌の治療を必要とする対象においてＭＵＣ１６陽性癌を治療するために、がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）に対する治療応答を監視するための代替マーカーとして、タンパク質ＨＥ４の血清レベルを使用することができるという発見に基づく。有利に、それを必要とする対象におけるＨＥ４タンパク質の血清レベルの測定は、例えば、侵襲的な組織生検よりも侵襲的ではなく、時間がかからず、かつ実行が容易である。
【００１３】
したがって、本開示の特定の態様は、ＭＵＣ１６陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象においてＭＵＣ１６陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法に関し、該方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、測定することと、対象に治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、第２の時点が、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、測定することとを含み、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、対象に、１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストが投与される。いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも４０％低い場合、対象に、１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストが投与される。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＵＣ１６アンタゴニストを受けたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療を受けている。
【００１４】
本開示の他の態様は、ＭＵＣ１６陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象においてＭＵＣ１６陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法に関し、該方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、測定することと、対象に治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、第２の時点が、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、測定することと、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、対象に１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することとを含む。いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも４０％低い場合、対象に、１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストが投与される。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＵＣ１６アンタゴニストを受けたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療を受けている。
【００１５】
本開示の他の態様は、ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象において抗がん療法を調節する方法に関し、該方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、測定することと、対象に治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、第２の時点が、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、測定することと、第１の時点と第２の時点との間のＨＥ４の発現レベルの変化に基づいて、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの量を調節することとを含む。いくつかの実施形態において、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの量を調節することは、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの同じレベルを維持すること、またはそのレベルを増加させることを含む。いくつかの実施形態において、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルを増加させることは、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの用量または頻度を増加させることを含む。いくつかの実施形態において、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの量を調節することは、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルを減少させることを含む。いくつかの実施形態において、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルを減少させることは、ＭＵＣ１６アンタゴニストの用量または頻度を減少させることを含む。
【００１６】
本開示の他の態様は、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療のためにＭＵＣ１６陽性癌を有する対象を選択する方法に関し、該方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、測定することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、第２の時点が、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、測定することと、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療のために対象を選択することとを含む。いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも４０％低い場合、対象は１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療のために選択される。いくつかの実施形態において、治療のために対象を選択することは、臨床治験への組み入れのために対象を選択することを含む。
【００１７】
本開示の他の態様は、ＭＵＣ１６アンタゴニストに対して、ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象が応答する可能性を連絡する方法に関し、該方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、測定することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、第２の時点が、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、測定することと、治療提供者に、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低いことを連絡することとを含み、連絡に基づいて、治療提供者は、１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを対象に投与するか、または１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療のために対象を選択する。いくつかの実施形態において、本方法は、治療提供者に、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも４０％低いことを連絡することを含む。
【００１８】
本開示の他の態様は、ＭＵＣ１６陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象においてＭＵＣ１６陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法に関し、該方法は、対象に１つ以上の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することを含み、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後に対象から得られる試料は、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを有することが決定されており、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストは、１つ以上の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に投与されている。いくつかの実施形態において、本方法は、対象に１つ以上の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することを含み、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後に対象から得られる試料は、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも４０％低い精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを有することが決定されており、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストは、１つ以上の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に投与されている。
【００１９】
本開示の他の態様は、ＭＵＣ１６陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象においてＭＵＣ１６陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法に関し、該方法は、対象に１つ以上の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することを含み、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後に対象から得られる試料が、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを有するという決定に基づいて、対象が治療のために選択され、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストは、１つ以上の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に投与されている。いくつかの実施形態において、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後に対象から得られる試料が、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも４０％低い精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを有するという決定に基づいて、対象が治療のために選択された。
【００２０】
本開示の他の態様は、ＭＵＣ１６陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象においてＭＵＣ１６陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法に関し、該方法は、対象に１つ以上の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することを含み、治療は、対象が初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルよりも、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後に少なくとも２５％低いレベルで精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）を発現する試料を有することに基づき、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストは、１つ以上の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に投与されている。いくつかの実施形態において、治療は、対象が初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルよりも、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後に少なくとも４０％低いレベルで精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）を発現する試料を有することに基づく。
【００２１】
本開示の他の態様は、対象が、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルよりも、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後に少なくとも２５％低いレベルで精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）を発現する試料を有することが見出されていることを条件として、ＭＵＣ１６陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象においてＭＵＣ１６陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法に関し、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストは、１つ以上の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に投与されており、該方法は、対象に１つ以上の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルよりも、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後に少なくとも４０％低いレベルで精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）を発現する試料を有することが見出されている。
【００２２】
本開示の他の態様は、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療に対する、ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象の応答性を評価するための方法に関し、該方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、測定することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、第２の時点が、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、測定することとを含み、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも２５％の減少は、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも４０％の減少は、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、対象の応答性は、治療有効性を含む。いくつかの実施形態において、対象の応答性は、低減した腫瘍体積を含む。いくつかの実施形態において、対象の応答性は、血清学的応答性を含む。いくつかの実施形態において、対象の応答性は、より高いＲＥＣＩＳＴスコアを含む。いくつかの実施形態において、対象の応答性は、より低い最長径和（ＳＬＤ）応答を含む。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＵＣ１６アンタゴニストを受けたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療を受けている。いくつかの実施形態において、本方法は、対象に１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することを更に含む。
【００２３】
本開示の他の態様は、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療に対する、ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象の応答性を評価するための方法に関し、該方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、測定することと、対象に治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、第２の時点が、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、測定することとを含み、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも２５％の減少は、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも４０％の減少は、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、対象の応答性は、治療有効性を含む。いくつかの実施形態において、対象の応答性は、低減した腫瘍体積を含む。いくつかの実施形態において、対象の応答性は、血清学的応答性を含む。いくつかの実施形態において、対象の応答性は、より高いＲＥＣＩＳＴスコアを含む。いくつかの実施形態において、対象の応答性は、より低い最長径和（ＳＬＤ）応答を含む。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＵＣ１６アンタゴニストを受けたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療を受けている。いくつかの実施形態において、本方法は、対象に１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することを更に含む。
【００２４】
先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本方法は、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後のＨＥ４の発現レベルに基づいて、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの同じレベルを維持すること、またはそのレベルを増加させることを更に含む。いくつかの実施形態において、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルを増加させることは、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの用量または頻度を増加させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本方法は、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後のＨＥ４の発現レベルに基づいて、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルを減少させることを更に含む。いくつかの実施形態において、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルを減少させることは、ＭＵＣ１６アンタゴニストの用量または頻度を減少させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本方法は、第２の治療療法を対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、第２の治療療法は、維持療法、化学療法、抗体療法、またはベバシズマブ抗体療法である。
【００２５】
本開示の他の態様は、ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象において無増悪生存期間を評価するための方法に関し、該方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、測定することと、対象に治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、第２の時点が、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、測定することとを含み、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも２５％の減少は、ＭＵＣ１６アンタゴニストが無増悪生存期間を増加させることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも４０％の減少は、ＭＵＣ１６アンタゴニストが無増悪生存期間を増加させることを示す。
【００２６】
本開示の他の態様は、ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象においてがん進行を予測する方法に関し、該方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、測定することと、対象に治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、第２の時点が、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、測定することとを含み、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの２５％未満の減少は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの２０％未満の減少は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの１５％未満の減少は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの１０％未満の減少は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの５％未満の減少は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象においてがん進行を予測する方法に関し、該方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、測定することと、対象に治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、第２の時点が、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、測定することとを含み、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルに差がないことは、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象においてがん進行を予測する方法に関し、該方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、測定することと、対象に治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、第２の時点が、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、測定することとを含み、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの１％超の増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの５％超の増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの１０％超の増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの２５％超の増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの５０％超の増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。
【００２７】
先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、第１の時点は、治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与の少なくとも３日前、少なくとも１日前、少なくとも１２時間前、少なくとも４時間前、少なくとも１時間前、または１時間前未満に生じる。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、第１の時点は、治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する直前に生じる。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、第２の時点は、治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与の少なくとも１時間後、少なくとも４時間後、少なくとも１２時間後、少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、または少なくとも３週間後に生じる。
【００２８】
本開示の他の態様は、ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象において腫瘍負荷を評価するための方法に関し、該方法は、（ａ）第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、（ｂ）第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することとを含み、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの増加は、対象における増加した腫瘍負荷と相関する。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの１％超の増加は、対象における増加した腫瘍負荷と相関する。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの５％超の増加は、対象における増加した腫瘍負荷と相関する。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの１０％超の増加は、対象における増加した腫瘍負荷と相関する。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの２５％超の増加は、対象における増加した腫瘍負荷と相関する。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの５０％超の増加は、対象における増加した腫瘍負荷と相関する。いくつかの実施形態において、本方法は、ステップ（ａ）後かつステップ（ｂ）前に、対象に治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、増加した腫瘍負荷は、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して無応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、増加したＨＥ４発現と増加した腫瘍負荷との間の相関は、正比例する。いくつかの実施形態において、対象における増加した腫瘍負荷は、腫瘍サイズの増加を含む。いくつかの実施形態において、増加した腫瘍負荷は、対象におけるがん進行を予測する。
【００２９】
先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、試料は、血液試料である。いくつかの実施形態において、血液試料は、血清試料である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、試料は、細胞試料である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＨＥ４の発現レベルは、ＨＥ４タンパク質の循環レベルである。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＨＥ４の発現レベルは、ＨＥ４のタンパク質発現レベルである。いくつかの実施形態において、ＨＥ４タンパク質のレベルは、免疫アッセイ、ウェスタンブロット、ペプチドマイクロアレイ、免疫組織化学、フローサイトメトリー、または質量分析によって測定される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＨＥ４の発現レベルは、ＨＥ４のＲＮＡ転写レベルである。いくつかの実施形態において、ＨＥ４のＲＮＡ転写レベルは、ＲＴ−ＰＣＲによって測定される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６陽性癌は、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６陽性癌は、切除不能な膵臓癌である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６陽性癌は、原発性腹膜癌、上皮性卵巣癌、転移性卵巣癌、卵管癌、及びプラチナ抵抗性卵巣癌からなる群から選択される卵巣癌である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストは、抗ＭＵＣ１６抗体、ＭＵＣ１６阻害剤、タンパク質、ペプチド、融合タンパク質、及びイムノアドヘシンからなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストは、抗ＭＵＣ１６抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインもしくは軽鎖可変ドメイン、またはそれらの両方は、以下のＨＶＲ、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域もしくは配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはそれらの両方を含む。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、または（Ｆａｂ’）２断片から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態において、１つ以上のアミノ酸残基は、０．６〜１．０の範囲内のチオール反応性を有する１つ以上の遊離システインアミノ酸で置換される。いくつかの実施形態において、１つ以上の遊離システインアミノ酸残基は、軽鎖内に位置する。いくつかの実施形態において、１つ以上の遊離システインアミノ酸残基は、重鎖内に位置する。いくつかの実施形態において、抗体は、Ｋａｂａｔ番号付け慣習に従う軽鎖の１５、４３、１１０、１４４、１４９、１６８、及び２０５、ならびにＥＵ番号付け慣習に従う重鎖の４１、８８、１１５、１１８、１２０、１７１、１７２、２８２、３７５、及び４００から選択される１つ以上の位置にシステインを含む。いくつかの実施形態において、システインは、軽鎖の２０５位にある。いくつかの実施形態において、システインは、重鎖の１１８位にある。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、細胞傷害性剤に共有結合している。いくつかの実施形態において、細胞傷害性剤は、毒素、化学療法剤、薬物部分、抗生物質、放射性同位元素、及び核酸分解酵素からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、リンカーを通して細胞傷害性剤に共有結合している。いくつかの実施形態において、リンカーは、６−マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｌａ−ｐｈｅ）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ−スクシンイミジル（４−ヨード−アセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、及び６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ）のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、リンカーは、抗体上のチオール基を通して抗体に結合している。いくつかの実施形態において、細胞傷害性剤は、オーリスタチン、ドラスタチン、及びマイタンシノイドからなる群から選択される薬物部分である。いくつかの実施形態において、細胞傷害性剤は、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（３−メルカプト−ｌ−オキソプロピル）−マイタンシン（ＤＭ１）、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−ｌ−オキソペンチル）−マイタンシン（ＤＭ３）、及びＮ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）−マイタンシン（ＤＭ４）からなる群から選択されるマイタンシノイドである。いくつかの実施形態において、細胞傷害性剤は、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である。いくつかの実施形態において、細胞傷害性剤は、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である。いくつかの実施形態において、細胞傷害性剤は、リシン、リシンＡ鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、Ｓａｐａｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、グルココルチコイド、オーロマイシン、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ｃｃ１０６５、及びシスプラチンから選択されるからなる群から選択される。
【００３０】
本開示の他の態様は、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法に関し、該方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、対象に治療有効量の抗がん療法を投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４発現レベルを測定することであって、第２の時点が、抗がん療法の投与後である、測定することとを含み、第２の時点でのＨＥ４発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、対象に、１つ以上の追加の治療有効量の抗がん療法が投与される。いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４発現レベルよりも少なくとも４０％低い場合、対象に、１つ以上の追加の治療有効量の抗がん療法が投与される。いくつかの実施形態において、対象は、抗がん療法を受けたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、抗がん療法での治療を受けている。
【００３１】
本開示の他の態様は、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法に関し、該方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、対象に治療有効量の抗がん療法を投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４発現レベルを測定することであって、第２の時点が、抗がん療法の投与後である、測定することと、第２の時点でのＨＥ４発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、対象に、１つ以上の追加の治療有効量の抗がん療法を投与することとを含む。いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４発現レベルよりも少なくとも４０％低い場合、対象に、１つ以上の追加の治療有効量の抗がん療法が投与される。いくつかの実施形態において、対象は、抗がん療法を受けたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、抗がん療法での治療を受けている。
【００３２】
本開示の他の態様は、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象において、抗がん療法を調節する方法に関し、該方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、対象に治療有効量の抗がん療法を投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４発現レベルを測定することであって、第２の時点が、抗がん療法の投与後である、測定することと、第１の時点と第２の時点との間のＨＥ４発現レベルの変化に基づいて、対象に投与される抗がん療法の量を調節することとを含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される抗がん療法の量を調節することは、対象に投与される抗がん療法の同じレベルを維持すること、またはそのレベルを増加させることを含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される抗がん療法のレベルを増加させることは、対象に投与される抗がん療法の用量または頻度を増加させることを含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される抗がん療法の量を調節することは、対象に投与される抗がん療法のレベルを減少させることを含む。いくつかの実施形態において、対象に投与される抗がん療法のレベルを減少させることは、抗がん療法の用量または頻度を減少させることを含む。
【００３３】
本開示の他の態様は、抗がん療法に対する、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象の応答性を評価するための方法に関し、該方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４発現レベルを測定することであって、第２の時点が、抗がん療法の投与後である、測定することとを含み、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４発現レベルの少なくとも２５％の減少は、対象が抗がん療法に対して応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４発現レベルの少なくとも４０％の減少は、対象が抗がん療法に対して応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、対象は、抗がん療法を受けたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、抗がん療法での治療を受けている。
【００３４】
本開示の他の態様は、抗がん療法に対する、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象の応答性を評価するための方法に関し、該方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、対象に治療有効量の抗がん療法を投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４発現レベルを測定することであって、第２の時点が、抗がん療法の投与後である、測定することとを含み、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４発現レベルの少なくとも２５％の減少は、対象が抗がん療法に対して応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４発現レベルの少なくとも４０％の減少は、対象が抗がん療法に対して応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、応答性は、治療有効性を含む。いくつかの実施形態において、応答性は、低減した腫瘍体積を含む。いくつかの実施形態において、応答性は、血清学的応答性を含む。いくつかの実施形態において、応答性は、より高いＲＥＣＩＳＴ応答を含む。いくつかの実施形態において、対象の応答性は、より低い最長径和（ＳＬＤ）応答を含む。いくつかの実施形態において、対象は、抗がん療法を受けたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、抗がん療法での治療を受けている。
【００３５】
先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本方法は、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後のＨＥ４の発現レベルに基づいて、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの同じレベルを維持すること、またはそのレベルを増加させることを更に含む。いくつかの実施形態において、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルを増加させることは、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの用量または頻度を増加させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本方法は、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後のＨＥ４の発現レベルに基づいて、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルを減少させることを更に含む。いくつかの実施形態において、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルを減少させることは、ＭＵＣ１６アンタゴニストの用量または頻度を減少させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本方法は、第２の治療療法を対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、第２の治療療法は、維持療法、化学療法、抗体療法、またはベバシズマブ抗体療法である。
【００３６】
本開示の他の態様は、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象において、無増悪生存期間を評価するための方法に関し、該方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、対象に治療有効量の抗がん療法を投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４発現レベルを測定することであって、第２の時点が、抗がん療法の投与後である、測定することとを含み、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４発現レベルの少なくとも２５％の減少は、抗がん療法が無増悪生存期間を増加させることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４発現レベルの少なくとも４０％の減少は、抗がん療法が無増悪生存期間を増加させることを示す。
【００３７】
本開示の他の態様は、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象において、がん進行を予測する方法に関し、該方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、対象に治療有効量の抗がん療法を投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４発現レベルを測定することであって、第２の時点が、抗がん療法の投与後である、測定することとを含み、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４発現レベルの２５％未満の減少は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４発現レベルの２０％未満の減少は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４発現レベルの１５％未満の減少は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４発現レベルの１０％未満の減少は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４発現レベルの５％未満の減少は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象において、がん進行を予測する方法に関し、該方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、対象に治療有効量の抗がん療法を投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４発現レベルを測定することであって、第２の時点が、抗がん療法の投与後である、測定することとを含み、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４発現レベルに差がないことは、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象において、がん進行を予測する方法に関し、該方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、対象に治療有効量の抗がん療法を投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４発現レベルを測定することであって、第２の時点が、抗がん療法の投与後である、測定することとを含み、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４発現レベルの増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４発現レベルの５％超の増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４発現レベルの１５％超の増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４発現レベルの２５％超の増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４発現レベルの５０％超の増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。
【００３８】
先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、がんは、卵巣癌である。いくつかの実施形態において、卵巣癌は、原発性腹膜癌、上皮性卵巣癌、転移性卵巣癌、卵管癌、及びプラチナ抵抗性卵巣癌からなる群から選択される卵巣癌である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、がんは、ＭＵＣ１６陽性癌である。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６陽性癌は、切除不能な膵臓癌である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、抗がん療法は、化学療法剤または成長阻害剤、標的治療剤、キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞、抗体またはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、血管新生阻害剤、抗悪性腫瘍剤、がんワクチン、アジュバント、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、抗がん療法は、免疫コンジュゲートである。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、抗がん療法は、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニスト療法である。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストは、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体、ＮａＰｉ２ｂ阻害剤、タンパク質、ペプチド、融合タンパク質、及びイムノアドヘシンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストは、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、抗がん療法は、ＭＵＣ１６アンタゴニスト療法である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストは、抗ＭＵＣ１６抗体、ＭＵＣ１６阻害剤、タンパク質、ペプチド、融合タンパク質、及びイムノアドヘシンからなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストは、抗ＭＵＣ１６抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインもしくは軽鎖可変ドメイン、またはそれらの両方は、以下のＨＶＲ、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域もしくは配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはそれらの両方を含む。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体または抗ＮａＰｉ２ｂ抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、または（Ｆａｂ’）２断片から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態において、１つ以上のアミノ酸残基は、０．６〜１．０の範囲内のチオール反応性を有する１つ以上の遊離システインアミノ酸で置換される。いくつかの実施形態において、１つ以上の遊離システインアミノ酸残基は、軽鎖内に位置する。いくつかの実施形態において、１つ以上の遊離システインアミノ酸残基は、重鎖内に位置する。いくつかの実施形態において、抗体は、Ｋａｂａｔ番号付け慣習に従う軽鎖の１５、４３、１１０、１４４、１４９、１６８、及び２０５、ならびにＥＵ番号付け慣習に従う重鎖の４１、８８、１１５、１１８、１２０、１７１、１７２、２８２、３７５、及び４００から選択される１つ以上の位置にシステインを含む。いくつかの実施形態において、システインは、軽鎖の２０５位にある。いくつかの実施形態において、システインは、重鎖の１１８位にある。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体または抗ＮａＰｉ２ｂ抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体または抗ＮａＰｉ２ｂ抗体は、細胞傷害性剤に共有結合している。いくつかの実施形態において、細胞傷害性剤は、毒素、化学療法剤、薬物部分、抗生物質、放射性同位元素、及び核酸分解酵素からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体または抗ＮａＰｉ２ｂ抗体は、リンカーを通して細胞傷害性剤に共有結合している。いくつかの実施形態において、リンカーは、６−マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｌａ−ｐｈｅ）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ−スクシンイミジル（４−ヨード−アセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、及び６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ）のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、リンカーは、抗体上のチオール基を通して抗体に結合している。いくつかの実施形態において、細胞傷害性剤は、オーリスタチン、ドラスタチン、及びマイタンシノイドからなる群から選択される薬物部分である。いくつかの実施形態において、細胞傷害性剤は、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（３−メルカプト−ｌ−オキソプロピル）−マイタンシン（ＤＭ１）、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−ｌ−オキソペンチル）−マイタンシン（ＤＭ３）、及びＮ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）−マイタンシン（ＤＭ４）からなる群から選択されるマイタンシノイドである。いくつかの実施形態において、細胞傷害性剤は、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である。いくつかの実施形態において、細胞傷害性剤は、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である。いくつかの実施形態において、細胞傷害性剤は、リシン、リシンＡ鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、Ｓａｐａｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、グルココルチコイド、オーロマイシン、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ｃｃ１０６５、及びシスプラチンから選択されるからなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、第１の時点は、治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与の少なくとも３日前、少なくとも１日前、少なくとも１２時間前、少なくとも４時間前、少なくとも１時間前、または１時間前未満に生じる。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、第１の時点は、治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する直前に生じる。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、第２の時点は、治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与の少なくとも１時間後、少なくとも４時間後、少なくとも１２時間後、少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、または少なくとも３週間後に生じる。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、試料は、血液試料である。いくつかの実施形態において、血液試料は、血清試料である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、試料は、細胞試料である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＨＥ４の発現レベルは、ＨＥ４タンパク質の循環レベルである。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＨＥ４の発現レベルは、ＨＥ４のタンパク質発現レベルである。いくつかの実施形態において、ＨＥ４タンパク質のレベルは、免疫アッセイ、ウェスタンブロット、ペプチドマイクロアレイ、免疫組織化学、フローサイトメトリー、または質量分析によって測定される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＨＥ４の発現レベルは、ＨＥ４のＲＮＡ転写レベルである。いくつかの実施形態において、ＨＥ４のＲＮＡ転写レベルは、ＲＴ−ＰＣＲによって測定される。
【００３９】
本開示の他の態様は、患者において、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対して応答性であるＭＵＣ１６陽性癌を診断する方法に関し、該方法は、ヒト患者から試料を得、試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを検出することと、患者に治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体を投与し、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後に患者から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することによって、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療後に、患者におけるＨＥ４の発現レベルが減少するかどうかを検出することであって、
抗ＭＵＣ１６抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインが、以下のＨＶＲ、（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｖ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｖｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、検出することと、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、患者を、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対して応答性であるＭＵＣ１６陽性癌と診断することとを含む。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも４０％低い場合、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対して応答性であるＭＵＣ１６陽性癌が診断される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対する応答性は、治療有効性を含む。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対する応答性は、低減した腫瘍体積を含む。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対する応答性は、血清学的応答性を含む。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対する応答性は、より高いＲＥＣＩＳＴ応答を含む。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対する応答性は、より低い最長径和（ＳＬＤ）応答を含む。いくつかの実施形態において、患者は、ＭＵＣ１６アンタゴニストを受けたことがない。いくつかの実施形態において、患者は、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療を受けている。いくつかの実施形態において、本方法は、患者に１つ以上の追加の治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体を投与することを更に含む。
【００４０】
本開示の他の態様は、患者において、ＭＵＣ１６陽性癌を診断する方法に関し、該方法は、ヒト患者から試料を得、試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを検出することと、患者に治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体を投与し、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後に患者から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することによって、抗ＭＵＣ１６抗体での治療後に、患者におけるＨＥ４の発現レベルが減少するかどうかを検出することであって、抗ＭＵＣ１６抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインが、以下のＨＶＲ、（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｖ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｖｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、検出することと、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、患者をＭＵＣ１６陽性癌と診断することとを含む。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも４０％低い場合、患者は、ＭＵＣ１６陽性癌と診断される。
【００４１】
本開示の他の態様は、患者において、ＭＵＣ１６陽性癌を診断し、治療するための方法に関し、該方法は、ヒト患者から試料を得、試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを検出することと、患者に治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体を投与し、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後に患者から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することによって、抗ＭＵＣ１６抗体での治療後に、患者におけるＨＥ４の発現レベルが減少するかどうかを検出することであって、抗ＭＵＣ１６抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインが、以下のＨＶＲ、（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｖ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｖｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、検出することと、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、患者をＭＵＣ１６陽性癌と診断することと、１つ以上の追加の治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体を、診断された患者に投与することとを含む。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも４０％低い場合、患者は、ＭＵＣ１６陽性癌と診断される。
【００４２】
本開示の他の態様は、ＭＵＣ１６陽性癌を有する患者において、がん進行を診断する方法に関し、該方法は、ヒト患者から試料を得、試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを検出することと、患者に治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体を投与し、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後に患者から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することによって、抗ＭＵＣ１６抗体での治療後に、患者におけるＨＥ４の発現レベルが減少するかどうかを検出することであって、抗ＭＵＣ１６抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインが、以下のＨＶＲ、（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｖ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｖｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、検出することと、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも２５％未満低い場合、患者を進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断することとを含む。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも２０％未満低い場合、患者は、進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも１５％未満低い場合、患者は、進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも１０％未満低い場合、患者は、進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも５％未満低い場合、患者は、進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、本開示は、ＭＵＣ１６陽性癌を有する患者において、がん進行を診断する方法に関し、該方法は、ヒト患者から試料を得、試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを検出することと、患者に治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体を投与し、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後に患者から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することによって、抗ＭＵＣ１６抗体での治療後に、患者におけるＨＥ４の発現レベルが減少するかどうかを検出することであって、抗ＭＵＣ１６抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインが、以下のＨＶＲ、（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｖ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｖｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、検出することと、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルと異ならない場合、患者を進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断することとを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、ＭＵＣ１６陽性癌を有する患者において、がん進行を診断する方法に関し、該方法は、ヒト患者から試料を得、試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを検出することと、患者に治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体を投与し、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後に患者から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することによって、抗ＭＵＣ１６抗体での治療後に、患者におけるＨＥ４の発現レベルが減少するかどうかを検出することであって、抗ＭＵＣ１６抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインが、以下のＨＶＲ、（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｖ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｖｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、検出することと、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも高い場合、患者を進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断することとを含む。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも１％高い場合、患者は、進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも５％高い場合、患者は、進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも１０％高い場合、患者は、進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも１５％高い場合、患者は、進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも２５％高い場合、患者は、進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも５０％高い場合、患者は、進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断される。
【００４３】
先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域もしくは配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはそれらの両方を含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、または（Ｆａｂ’）２断片から選択される抗体断片である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、１つ以上のアミノ酸残基は、０．６〜１．０の範囲内のチオール反応性を有する１つ以上の遊離システインアミノ酸で置換される。いくつかの実施形態において、１つ以上の遊離システインアミノ酸残基は、軽鎖内に位置する。いくつかの実施形態において、１つ以上の遊離システインアミノ酸残基は、重鎖内に位置する。いくつかの実施形態において、抗体は、Ｋａｂａｔ番号付け慣習に従う軽鎖の１５、４３、１１０、１４４、１４９、１６８、及び２０５、ならびにＥＵ番号付け慣習に従う重鎖の４１、８８、１１５、１１８、１２０、１７１、１７２、２８２、３７５、及び４００から選択される１つ以上の位置にシステインを含む。いくつかの実施形態において、システインは、軽鎖の２０５位にある。いくつかの実施形態において、システインは、重鎖の１１８位にある。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、細胞傷害性剤に共有結合している。いくつかの実施形態において、細胞傷害性剤は、毒素、化学療法剤、薬物部分、抗生物質、放射性同位元素、及び核酸分解酵素からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、リンカーを通して細胞傷害性剤に共有結合している。いくつかの実施形態において、リンカーは、６−マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｌａ−ｐｈｅ）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ−スクシンイミジル（４−ヨード−アセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、及び６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ）のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、リンカーは、抗体上のチオール基を通して抗体に結合している。いくつかの実施形態において、細胞傷害性剤は、オーリスタチン、ドラスタチン、及びマイタンシノイドからなる群から選択される薬物部分である。いくつかの実施形態において、細胞傷害性剤は、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（３−メルカプト−ｌ−オキソプロピル）−マイタンシン（ＤＭ１）、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−ｌ−オキソペンチル）−マイタンシン（ＤＭ３）、及びＮ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）−マイタンシン（ＤＭ４）からなる群から選択されるマイタンシノイドである。いくつかの実施形態において、細胞傷害性剤は、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である。いくつかの実施形態において、細胞傷害性剤は、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である。いくつかの実施形態において、細胞傷害性剤は、リシン、リシンＡ鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、Ｓａｐａｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、グルココルチコイド、オーロマイシン、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ｃｃ１０６５、及びシスプラチンから選択されるからなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本方法は、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルに基づいて、患者に投与される抗ＭＵＣ１６抗体の同じレベルを維持すること、またはそのレベルを増加させることを更に含む。いくつかの実施形態において、患者に投与される抗ＭＵＣ１６抗体のレベルを増加させることは、患者に投与される抗ＭＵＣ１６抗体の用量または頻度を増加させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本方法は、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルに基づいて、患者に投与される抗ＭＵＣ１６抗体のレベルを減少させることを更に含む。いくつかの実施形態において、患者に投与される抗ＭＵＣ１６抗体のレベルを減少させることは、抗ＭＵＣ１６抗体の用量または頻度を減少させることを含む。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、本方法は、第２の治療療法を対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、第２の治療療法は、維持療法、化学療法、抗体療法、またはベバシズマブ抗体療法である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、第１の時点は、治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体の投与の少なくとも３日前、少なくとも１日前、少なくとも１２時間前、少なくとも４時間前、少なくとも１時間前、または１時間前未満に生じる。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、第１の時点は、治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体を投与する直前に生じる。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、第２の時点は、治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体の投与の少なくとも１時間後、少なくとも４時間後、少なくとも１２時間後、少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、または少なくとも３週間後に生じる。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、試料は、血液試料である���いくつかの実施形態において、血液試料は、血清試料である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、試料は、細胞試料である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＨＥ４の発現レベルは、ＨＥ４タンパク質の循環レベルである。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＨＥ４の発現レベルは、ＨＥ４のタンパク質発現レベルである。いくつかの実施形態において、ＨＥ４タンパク質のレベルは、免疫アッセイ、ウェスタンブロット、ペプチドマイクロアレイ、免疫組織化学、フローサイトメトリー、または質量分析によって測定される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＨＥ４の発現レベルは、ＨＥ４のＲＮＡ転写レベルである。いくつかの実施形態において、ＨＥ４のＲＮＡ転写レベルは、ＲＴ−ＰＣＲによって測定される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６陽性癌は、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６陽性癌は、切除不能な膵臓癌である。先行する実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６陽性癌は、原発性腹膜癌、上皮性卵巣癌、転移性卵巣癌、卵管癌、及びプラチナ抵抗性卵巣癌からなる群から選択される卵巣癌である。
【００４４】
本明細書に記載される様々な実施形態の特性のうちの１つ、いくつか、または全てが組み合わされて、本発明の他の実施形態を形成することができることを理解されたい。本発明のこれら及び他の態様は、当業者にとって明らかであろう。本発明のこれら及び他の実施形態は、以下の発明を実施するための形態によって更に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１Ａ】２．４ｍｇ／ｋｇ、ｑ３ｗの用量で治療した卵巣（図１Ａ）及び膵臓（図１Ｂ）癌患者のＲＥＣＩＳＴ応答を実証するスイムレーンプロットを示す。
【図１Ｂ】２．４ｍｇ／ｋｇ、ｑ３ｗの用量で治療した卵巣（図１Ａ）及び膵臓（図１Ｂ）癌患者のＲＥＣＩＳＴ応答を実証するスイムレーンプロットを示す。
【図２Ａ】２．４ｍｇ／ｋｇ、ｑ３ｗの用量で治療した卵巣癌患者（図２Ａ）、ｑ１ｗのコホートで治療した卵巣癌患者（図２Ｂ）、２．４ｍｇ／ｋｇ、ｑ３ｗの用量で治療した膵臓癌患者（図２Ｃ）の、研究者評価の最良放射線学的応答を実証するウォーターフォールプロットを示す。
【図２Ｂ】２．４ｍｇ／ｋｇ、ｑ３ｗの用量で治療した卵巣癌患者（図２Ａ）、ｑ１ｗのコホートで治療した卵巣癌患者（図２Ｂ）、２．４ｍｇ／ｋｇ、ｑ３ｗの用量で治療した膵臓癌患者（図２Ｃ）の、研究者評価の最良放射線学的応答を実証するウォーターフォールプロットを示す。
【図２Ｃ】２．４ｍｇ／ｋｇ、ｑ３ｗの用量で治療した卵巣癌患者（図２Ａ）、ｑ１ｗのコホートで治療した卵巣癌患者（図２Ｂ）、２．４ｍｇ／ｋｇ、ｑ３ｗの用量で治療した膵臓癌患者（図２Ｃ）の、研究者評価の最良放射線学的応答を実証するウォーターフォールプロットを示す。
【図３Ａ】２．４ｍｇ／ｋｇでの研究に登録する前に、７つの前治療を通して進行した６０歳女性の代表的な連続ＣＴスキャンを示す。黄色のボックスは、初期評価時（左）及び８回の治療用量後（右）の左腹部リンパ節（ＬＮ）病変を示す。
【図３Ｂ】２．４ｍｇ／ｋｇでの研究に登録する前に、７つの前治療を通して進行した５８歳女性の代表的な連続ＭＲＩスキャンを示す。黄色のボックスは、初期評価時（左）及び２回の治療用量後（右）の膀胱病変を示す。
【図４】各患者の研究時間の長さ、ならびに部分的及び完全なＲＥＣＩＳＴ応答を示す。平均的な研究時間の長さは、１０３日間であった。
【図５】卵巣癌及び膵臓癌の両方の腫瘍検体におけるＭＵＣ１６免疫組織化学染色の代表的な画像を示す。
【図６Ａ】腫瘍サイズと、ＯＬＩＮＫアッセイによって決定されるベースライン循環ＨＥ４及びＣＡ１２５レベルとの間の相関を示す。
【図６Ｂ】ｑ３ｗ及びｑ１ｗの２．４ｍｇ／ｋｇのコホートの卵巣癌患者におけるＣＡ−１２５及びＨＥ４レベルの変化（図６Ｂ）、ならびに２．４ｍｇ／ｋｇ、ｑ３ｗのコホートの膵臓癌患者におけるＣＡ１２５及びＣＡ１９−９レベルの変化（図６Ｃ）を示す。
【図６Ｃ】ｑ３ｗ及びｑ１ｗの２．４ｍｇ／ｋｇのコホートの卵巣癌患者におけるＣＡ−１２５及びＨＥ４レベルの変化（図６Ｂ）、ならびに２．４ｍｇ／ｋｇ、ｑ３ｗのコホートの膵臓癌患者におけるＣＡ１２５及びＣＡ１９−９レベルの変化（図６Ｃ）を示す。
【図６Ｄ】長期的な血清ＨＥ４及びＣＡ１２５レベルと、ＭＵＣ１６  ＡＤＣに対する患者ＲＥＣＩＳＴ応答との間の相関を示す。
【図６Ｅ】長期的な血清ＨＥ４及びＣＡ１２５レベルと、ＭＵＣ１６  ＡＤＣに対する患者ＲＥＣＩＳＴ応答との間の相関を示す。
【図７】ＭＵＣ１６  ＡＤＣの臨床活性の代替としての循環バイオマーカーの使用を実証する模式図を示す。
【図８】示された用量の抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣで治療した卵巣癌患者の血清ＨＥ４レベルの最大減少パーセントを実証するウォーターフォールプロットを示す。この図において、「＊」は、Ｃ２Ｄ１時点またはそれより前に制限されたＨＥ４データを指す。全ての用量が、１つのウォーターフォールプロットに組み合わされる。ＲＥＣＩＳＴは、ＲＥＣＩＳＴ確認応答を指す一方で、最良は、研究者評価の単一最良応答を指す。腫瘍の標的病変の最長径和（ＳＬＤ）の変化パーセントは、最良の変化に従って色で塗り分けられる。ＭＵＣ１６の免疫組織化学（ＩＨＣ）染色スコアを、ウォーターフォールの下に示す。Ｈスコア（０〜３００の範囲の腫瘍の全てのＩＨＣスコアの加重平均）は、ＩＨＣスコア未満である。
【図９】投薬量によってグループ化した、示された用量の抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣで治療した卵巣癌患者の血清ＨＥ４レベルの最大減少パーセントを実証するウォーターフォールプロットを示す。この図において、「＊」は、Ｃ２Ｄ１時点またはそれより前に制限されたＨＥ４データを指す。増大用量は、個々のウォーターフォールプロットに分けられる。ＲＥＣＩＳＴは、ＲＥＣＩＳＴ確認応答を指す一方で、最良は、研究者評価の単一最良応答を指す。腫瘍の標的病変の最長径和（ＳＬＤ）の変化パーセントは、最良の変化に従って色で塗り分けられる。ＭＵＣ１６の免疫組織化学（ＩＨＣ）染色スコアを、ウォーターフォールの下に示す。Ｈスコア（０〜３００の範囲の腫瘍の全てのＩＨＣスコアの加重平均）は、ＩＨＣスコア未満である。
【図１０】示された用量の抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣで治療した卵巣癌患者の研究者評価の最良放射線学的応答を実証するウォーターフォールプロットを示す。この図において、「＊」は、Ｃ２Ｄ１用量後データのみが利用可能であるデータを指す。全ての用量が、１つのウォーターフォールプロットに組み合わされる。ＲＥＣＩＳＴは、ＲＥＣＩＳＴ確認応答を指す一方で、最良は、研究者評価の単一最良応答を指す。腫瘍の標的病変の最長径和（ＳＬＤ）の変化パーセントは、最良の変化に従って色で塗り分けられる。ＭＵＣ１６の免疫組織化学（ＩＨＣ）染色スコアを、ウォーターフォールの下に示す。
【図１１Ａ】図１１Ａ，図１１Ｂ，及び図１１Ｃは、３つの臨床研究、つまり抗ＭＵＣ１６−ＡＤＣの臨床研究（図１１Ａ）、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣの臨床研究（図１１Ｂ）、及び抗ＮａＰｉ２ｂの臨床研究（図１１Ｃ）のうちの１つに登録された卵巣癌患者の、ベースライン最長径和（ＳＬＤ）測定とベースライン循環ＨＥ４レベルとの間の相関を示す。
【図１１Ｂ】図１１Ａ，図１１Ｂ，及び図１１Ｃは、３つの臨床研究、つまり抗ＭＵＣ１６−ＡＤＣの臨床研究（図１１Ａ）、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣの臨床研究（図１１Ｂ）、及び抗ＮａＰｉ２ｂの臨床研究（図１１Ｃ）のうちの１つに登録された卵巣癌患者の、ベースライン最長径和（ＳＬＤ）測定とベースライン循環ＨＥ４レベルとの間の相関を示す。
【図１１Ｃ】図１１Ａ，図１１Ｂ，及び図１１Ｃは、３つの臨床研究、つまり抗ＭＵＣ１６−ＡＤＣの臨床研究（図１１Ａ）、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣの臨床研究（図１１Ｂ）、及び抗ＮａＰｉ２ｂの臨床研究（図１１Ｃ）のうちの１つに登録された卵巣癌患者の、ベースライン最長径和（ＳＬＤ）測定とベースライン循環ＨＥ４レベルとの間の相関を示す。
【図１２Ａ】図１２Ａは、示された用量の抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣでの治療後の卵巣癌患者の、ベースラインレベルからの血清ＣＡ１２５レベルの減少パーセントを示す。用量後試料中のＣＡ１２５の測定された血清レベルの低減は、部分的にはアッセイにおける薬物干渉によるものである。図１２Ｂは、示された用量の抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣでの治療後の卵巣癌患者の、ベースラインレベルからの血清ＨＥ４レベルの減少パーセントを示す。
【図１２Ｂ】図１２Ａは、示された用量の抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣでの治療後の卵巣癌患者の、ベースラインレベルからの血清ＣＡ１２５レベルの減少パーセントを示す。用量後試料中のＣＡ１２５の測定された血清レベルの低減は、部分的にはアッセイにおける薬物干渉によるものである。図１２Ｂは、示された用量の抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣでの治療後の卵巣癌患者の、ベースラインレベルからの血清ＨＥ４レベルの減少パーセントを示す。
【図１３】図１３Ａは、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣ及び示された治療時間の長さでの治療後の卵巣癌患者の、ベースラインレベルからの血清ＣＡ１２５レベルの減少パーセントを示す。用量後試料中のＣＡ１２５の測定された血清レベルの低減は、部分的にはアッセイにおける薬物干渉によるものである。統計分析は、０．５４のスピアマンの順位相関係数及びｐ＜０．０００１のｐ値を示した。図１３Ｂは、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣ及び示された治療時間の長さでの治療後の卵巣癌患者の、ベースラインレベルからの血清ＨＥ４レベルの減少パーセントを示す。統計分析は、０．５３のスピアマンの順位相関係数及びｐ＜０．０００１のｐ値を示した。
【図１４】図１４Ａは、５ヶ月間（１５０日間）未満または５ヶ月間（１５０日間）超、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣで治療に残った卵巣癌患者の、ベースラインレベルからの血清ＣＡ１２５レベルの減少パーセントを示す。両側ｔ検定分析は、ｐ＝０．００１７のｐ値をもたらした。図１４Ｂは、５ヶ月間（１５０日間）未満または５ヶ月間（１５０日間）超、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣで治療に残った卵巣癌患者の、ベースラインレベルからの血清ＨＥ４レベルの減少パーセントを示す。両側ｔ検定分析は、ｐ＝０．０００１のｐ値をもたらした。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
Ｉ．一般的な技術
本明細書に記載または参照される技術及び手順は一般に、当業者には十分に理解されており、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ３ｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））、ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ２：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ  ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ  ａｎｄ  Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ  Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３−８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）、Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）、ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）、Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ  ａｎｄ  Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，１９８８−１９８９）、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒ���  ａｎｄ  Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２０００）、Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９）、Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）、及びＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）に記載される、広く利用されている方法論などの従来の方法論を使用して当業者によって一般的に用いられる。
【００４７】
ＩＩ．定義
本発明を詳細に説明する前に、本発明が特定の組成物または生物学的系に限定されず、これらが言うまでもなく変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語が特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定するようには意図されていないこともまた理解されたい。
【００４８】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「または（ｏｒ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。
【００４９】
本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする変形を含む（かつ説明する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。
【００５０】
本明細書に記載される本発明の態様及び変形は、態様及び変形「からなる」及び／または「から本質的になる」を含むことが理解される。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「ＭＵＣ１６アンタゴニスト」という用語は、以下、ＭＵＣ１６の細胞機能、ＭＵＣ１６に関与する結合相互作用、及び／またはＭＵＣ１６を発現する細胞の生存率のうちの１つ以上を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑制するか、またはそれと干渉する、任意の分子を指し得る。例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニストとして使用され得る分子は、抗ＭＵＣ１６抗体、ＭＵＣ１６阻害剤、タンパク質、ペプチド、融合タンパク質、及びイムノアドヘシンを非限定的に含み得る。特定の実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストという用語は、ＭＵＣ１６抗体またはその抗体薬物コンジュゲートを指す。
【００５２】
「抗ＭＵＣ１６抗体」及び「ＭＵＣ１６に結合する抗体」という用語は、抗体がＭＵＣ１６を標的とする上で診断剤として有用であるように、十分な親和性でＭＵＣ１６に結合することができる抗体を指す。特定の実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、以下のＣＤＲ、
ＨＶＲ−Ｌ１：Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ａｌａ（配列番号１）
ＨＶＲ−Ｌ２：Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｈｒ（配列番号２）
ＨＶＲ−Ｌ３：Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ（配列番号３）
ＨＶＲ−Ｈ１：Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ａｓｎ（配列番号４）
ＨＶＲ−Ｈ２：Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ（配列番号５）
ＨＶＲ−Ｈ３：Ａｌａ  Ａｒｇ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ（配列番号６）を含むか、
または以下のＶＬ及びＶＨ配列、
ＶＬ：Ａｓｐ  Ｉｌｅ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ｃｙｓ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ｔｙｒ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｉｌｅ  Ｌｙｓ  Ａｒｇ（配列番号７）、及びＶＨ：Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（配列番号８）を含む。
【００５３】
「ＭＵＣ１６−ＡＤＣ」という用語は、抗ＭＵＣ１６抗体−薬物コンジュゲートを指す。特定の実施形態において、ＭＵＣ１６−ＡＤＣは、その内在性システイン及び／またはリジン残基で化学療法薬にコンジュゲートされている抗体である。特定の実施形態において、ＭＵＣ１６−ＡＤＣは、ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体（「ＭＵＣ１６−ＴＤＣ」）である。
【００５４】
「３Ａ５」という用語は、抗ＭＵＣ１６抗体を指す。
【００５５】
「システイン操作された抗体」または「システイン操作された抗体バリアント」という用語は、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されている抗体である。システイン操作された抗体のチオール基（複数可）を、薬物部分に（例えば、リンカーを介して）コンジュゲートして、ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体（すなわち、ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体薬物コンジュゲート（ＴＤＣ））を形成することができる。特定の実施形態において、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基が抗体のアクセス可能な部位に位置付けられ、それを使用して、抗体を他の部分（薬物部分またはリンカー−薬物部分など）にコンジュゲートして、本明細書に更に記載される免疫コンジュゲートを作製することができる。例えば、ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体は、軽鎖内での非システイン天然残基のシステインへの単一の変異（例えば、Ｋａｂａｔ番号付けによるＧ６４Ｃ、Ｋ１４９Ｃ、Ｒ１４２Ｃ、及びＶ２０５Ｃ）または重鎖内でのもの（例えば、Ｋａｂａｔ番号付けによるＤ１０１Ｃ、Ａ１１８Ｃ、Ｖ１８４Ｃ、もしくはＴ２０５Ｃ）を有する抗体であり得る。具体的な例において、ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体は、重鎖または軽鎖のいずれかに単一のシステイン変異を有し、そのために各完全長抗体（すなわち、２つの重鎖及び２つの軽鎖を有する抗体）は、２つの操作されたシステイン残基を有することになる。
【００５６】
「ＭＵＣ１６−ＴＤＣ」という用語は、その重鎖または軽鎖に操作されたシステインを有するＭＵＣ１６抗体を指す。特定の実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、重鎖上のＡ１１８Ｃ位に操作されたシステインを有するＭＵＣ１６抗体である。特定の実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、軽鎖上のＫ１４９Ｃ位に操作されたシステインを有するＭＵＣ１６抗体である。特定の実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、オーリスタチンにコンジュゲートされる。特定の実施形態において、オーリスタチンは、ＭＭＡＥである。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「ＮａＰｉ２ｂアンタゴニスト」という用語は、以下、ＮａＰｉ２ｂの細胞機能、ＮａＰｉ２ｂに関与する結合相互作用、及び／またはＮａＰｉ２ｂを発現する細胞の生存率のうちの１つ以上を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑制するか、またはそれと干渉する、任意の分子を指し得る。例えば、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストとして使用され得る分子は、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体、ＮａＰｉ２ｂ阻害剤、タンパク質、ペプチド、融合タンパク質、及びイムノアドヘシンを非限定的に含み得る。特定の実施形態において、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストという用語は、ＮａＰｉ２ｂ抗体またはその抗体薬物コンジュゲートを指す。
【００５８】
「抗ＮａＰｉ２ｂ抗体」及び「ＮａＰｉ２ｂに結合する抗体」は、抗体がＮａＰｉ２ｂを標的とする上で診断剤として有用であるように、十分な親和性でＮａＰｉ２ｂに結合することができる抗体を指す。
【００５９】
「ＮａＰｉ２ｂ−ＡＤＣ」という用語は、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体−薬物コンジュゲートを指す。特定の実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＡＤＣは、その内在性システイン及び／またはリジン残基で化学療法薬にコンジュゲートされている抗体である。特定の実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＡＤＣは、ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体（「ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣ」）である。
【００６０】
「ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣ」という用語は、その重鎖または軽鎖に操作されたシステインを有するＮａＰｉ２ｂ抗体を指す。特定の実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、重鎖上のＡ１１８Ｃ位に操作されたシステインを有するＮａＰｉ２ｂ抗体である。特定の実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、軽鎖上のＫ１４９Ｃ位に操作されたシステインを有するＮａＰｉ２ｂ抗体である。特定の実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、オーリスタチンにコンジュゲートされる。特定の実施形態において、オーリスタチンは、ＭＭＡＥである。
【００６１】
「ＭＵＣ１６陽性癌」という用語は、それらの表面上でＭＵＣ１６を発現する細胞を含むがんまたは腫瘍を指す。特定の実施形態において、ＭＵＣ１６陽性癌は、ＭＵＣ１６を過剰発現する。いくつかの実施形態において、細胞表面上でのＭＵＣ１６の発現は、例えば、免疫組織化学、ＦＡＣＳなどの方法においてＭＵＣ１６に対する抗体を使用して決定される。あるいは、ＭＵＣ１６  ｍＲＮＡ発現は、細胞表面上でのＭＵＣ１６発現に相関すると見なされ、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション及びＲＴ−ＰＣＲ（定量的ＲＴ−ＰＣＲを含む）から選択される方法によって決定され得る。
【００６２】
あるタンパク質を「過剰発現する」がんは、同じ組織型の非がん性細胞と比較して、有意により高いレベルのタンパク質（ＭＵＣ１６など）を有するものである。そのような過剰発現は、遺伝子の増幅、または転写もしくは翻訳の増加によって引き起こされ得る。タンパク質過剰発現は、（例えば、免疫組織化学アッセイ（ＩＨＣ）を介して）細胞表面上に存在するタンパク質のレベルの増加を評価することによって、診断または予後アッセイにおいて決定され得る。あるいは、または加えて、例えば、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ、ＷＯ９８／４５４７９を参照されたい）、サザンブロット、またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術（リアルタイム定量的ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）など）を介して、細胞内のタンパク質をコードする核酸のレベルを測定してもよい。
【００６３】
「ＭＵＣ１６陽性細胞」という用語は、その表面上でＭＵＣ１６を発現する細胞を指す。
【００６４】
「がん」及び「がん性」という用語は、典型的に未制御の細胞成長を特徴とする哺乳動物における生理学的病態を指すか、または説明する。「腫瘍」は、１つ以上のがん性細胞を含む。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）または胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）（消化管癌及び消化管間質癌を含む）、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、尿路癌、肝癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌（ｈｅｐａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肛門癌、陰茎癌、黒色腫、表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端黒子型黒色腫、結節型黒色腫、多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、有毛細胞性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、メイグス症候群、脳癌及び頭頸部癌、ならびに関連する転移に関連する異常血管増殖が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本開示の抗体による治療が受け入れられるがんとしては、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、膠芽腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、軟組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部癌、卵巣癌、中皮腫、及び多発性骨髄腫が挙げられる。いくつかの実施形態において、がんは、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、または卵巣癌である。本発明の特定の実施形態において、がんは、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、三種陰性乳癌、及び／または非小細胞肺癌である。本発明の特定の実施形態において、がんは、卵巣癌及び／または子宮内膜癌である。
【００６５】
「腫瘍」という用語は、悪性または良性に関わらず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、ならびに全ての前がん性及びがん性の細胞及び組織を指す。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。いくつかの実施形態において、腫瘍は、複数のがん細胞、例えば、本明細書に記載されるがんのいずれかの特徴を示す細胞を含有する物理的質量を指し得る。腫瘍の例としては、上記の種類のがんのいずれかの原発性腫瘍、または上記の種類のがんのいずれかに由来する第２の部位における転移性腫瘍を挙げることができる。
【００６６】
本明細書で互換的に使用される場合、「腫瘍」または「がん」という用語は、腫瘍性または悪性の細胞成長、増殖、または転移を特徴とする任意の医学的病態を含み得、固形癌及び非固形癌の両方を含む。
【００６７】
「細胞増殖性障害」及び「増殖性障害」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害を指す。一実施形態において、細胞増殖性障害は、がんである。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「卵巣癌」または「卵巣腫瘍」という用語は、卵巣組織に起源を持つがんまたは腫瘍を指す。
【００６９】
疾患（がんまたは腫瘍など）の文脈において、「段階」という用語は、疾患の重症度を示す疾患の進行状態を指す。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「段階分け」という用語は、疾患が進行している特定の段階を特定することを指す。
【００７１】
「診断」という用語は（「診断する」または「診断的」などのその文法的変化形とともに）、分子的もしくは病理学的な状態、疾患、もしくは病態の特定もしくは分類（がんの特定もしくは分類）を指すか、または特定の治療レジメンから利益を受け得るがん患者の特定もしくは分類を指す。例えば、「診断」は、特定の種類のがんの特定を指し得る。「診断」はまた、例えば、組織病理学的基準または分子的特徴による特定のサブタイプ（例えば、バイオマーカーのうちの１つまたはそれらの組み合わせ、または特定の遺伝子または該遺伝子によってコードされるタンパク質）の発現を特徴とするサブタイプ））のがんの分類も指し得る。
【００７２】
「予後」という用語（及び「予後診断する」または「予後的」などのその文法的変化形）は、がん療法などの治療から利益を受ける可能性の予測を指す。
【００７３】
「予測」または「予測する」という用語は、本明細書において、患者が特定の抗前立腺癌療法に対して良好または不良に応答する可能性を指すために使用される。一実施形態において、予測または予測することは、それらの応答の程度に関する。一実施形態において、予測または予測することは、患者が、治療（例えば、特定の治療剤での治療）後に、かつ疾患進行なく一定期間生存もしくは改善するかどうか、及び／またはその可能性に関する。
【００７４】
「利益」という用語は、最も広義に使用され、任意の望ましい効果を指し、本明細書に定義される臨床的利益を具体的に含む。
【００７５】
「親和性」は、ある分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との単一結合部位間の非共有結合相互作用の合計の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表され得る。親和性は、本明細書に記載される方法を含む、当該技術分野において既知である一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な例証的かつ例示的な実施形態が、以下に記載される。
【００７６】
「抗血管新生剤」は、血管の発達を遮断するか、またはそれとある程度干渉する化合物を指す。抗血管新生剤は、例えば、血管新生の促進に関与する成長因子または成長因子受容体に結合する小分子または抗体であってもよい。一実施形態において、抗血管新生剤は、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）などの、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に結合する抗体である。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「結合する」、「に特異的に結合する」、または「に特異的な」という用語は、生物学的分子を含む異種分子集団の存在下で標的の存在を決定する、標的と抗体との間の結合などの測定可能かつ再現可能な相互作用を指す。例えば、標的（エピトープであり得る）に結合するか、またはそれに特異的に結合する抗体は、それが他の標的に結合するよりも大きな親和性、結合力で、より容易に、かつ／またはより長期間、この標的に結合する抗体である。一実施形態において、抗体が無関係の標的に結合する程度は、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定される、抗体の標的への結合の約１０％未満である。特定の実施形態において、ある標的に特異的に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、または≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施形態において、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されるタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態において、特異的結合は、排他的結合を含み得るが、それを必要としない。
【００７８】
本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を含むが、これらに限定されない様々な抗体構造を包含する。
【００７９】
「抗体断片」は、無傷抗体が結合する抗原に結合する無傷抗体の一部分を含む、無傷抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ダイアボディ、線状抗体、一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）、及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
基準抗体と「同じエピトープに結合する抗体」は、競合アッセイにおいて、基準抗体のその抗原への結合を遮断する抗体を指す。特定の実施形態において、抗体は、競合アッセイにおいて、基準抗体のその抗原への結合を５０％だけ遮断し、逆に、基準抗体は、競合アッセイにおいて、抗体のその抗原への結合を５０％だけ遮断する。特定の実施形態において、抗体は、競合アッセイにおいて、基準抗体のその抗原への結合を７５％だけ遮断し、逆に、基準抗体は、競合アッセイにおいて、抗体のその抗原への結合を７５％だけ遮断する。特定の実施形態において、抗体は、競合アッセイにおいて、基準抗体のその抗原への結合を９０％だけ遮断し、逆に、基準抗体は、競合アッセイにおいて、抗体のその抗原への結合を９０％だけ遮断する。特定の実施形態において、抗体は、競合アッセイにおいて、基準抗体のその抗原への結合を９５％以上だけ遮断し、逆に、基準抗体は、競合アッセイにおいて、抗体のその抗原への結合を９５％以上だけ遮断する。例示的な競合アッセイが、本明細書に提供される。
【００８１】
「結合ドメイン」という用語は、別の分子に結合するポリペプチドの領域を指す。ＦｃＲの場合、結合ドメインは、Ｆｃ領域への結合を担う、そのポリペプチド鎖の一部分（例えば、そのアルファ鎖）を含んでもよい。１つの有用な結合ドメインは、ＦｃＲアルファ鎖の細胞外ドメインである。
【００８２】
抗体の「クラス」は、その重鎖が所有する定常ドメインまたは定常領域の種類を指す。抗体には、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭの５つの主要なクラスが存在し、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２に更に分けられ得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
【００８３】
「細胞分裂阻害剤」という用語は、インビトロまたはインビボのいずれかにおける細胞の成長を停止させる化合物または組成物を指す。したがって、細胞分裂阻害剤は、Ｓ期にある細胞のパーセンテージを著しく低減すものであり得る。細胞分裂阻害剤の更なる例としては、Ｇ０／Ｇ１停止またはＭ期停止を誘発することによって細胞周期進行を遮断する薬剤が挙げられる。ヒト化抗Ｈｅｒ２抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））は、Ｇ０／Ｇ１停止を誘発する細胞分裂阻害剤の一例である。古典的なＭ期遮断剤としては、ビンカ（ビンクリスチン及びビンブラスチン）、タキサン、ならびにトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンなど）が挙げられる。Ｇ１を停止させる特定の薬剤、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、及びａｒａ−ＣなどのＤＮＡアルキル化剤はまた、Ｓ期停止にも影響を及ぼす。更なる情報は、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ａｎｄ  Ｉｓｒａｅｌ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １，ｅｎｔｉｔｌｅｄ“Ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ａｎｄ  ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ”ｂｙ  Ｍｕｒａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９５）、例えば、１３頁に見出すことができる。タキサン（パクリタキセル及びドセタキセル）は、いずれもイチイの木に由来する抗がん薬である。ヨーロッパイチイに由来するドセタキセルドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）の半合成類似体である。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリン二量体に由来する微小管の組み立てを促進し、脱重合を防止することによって微小管を安定させ、細胞内の有糸分裂の阻害をもたらす。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「細胞傷害性剤」という用語は、細胞機能を阻害もしくは防止する、かつ／または細胞死もしくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害性剤としては、放射性同位元素（例えばＡｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位元素）、化学療法剤または化学療法薬（例えば、メトトレキサート、アドリアミシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、ミトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン、または他の挿入剤）、成長阻害剤、酵素及びその断片（核酸分解酵素など）、抗生物質、毒素（細菌、真菌、植物、または動物起源の小分子毒素または酵素的に活性な毒素など）（それらの断片及び／またはバリアントを含む）、ならびに以下に開示される様々な抗腫瘍剤または抗がん剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
一実施形態において、細胞傷害性剤は、抗微小管剤、プラチナ配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進薬、ＬＤＨ−Ａ阻害剤、脂肪酸生合成阻害剤、細胞周期シグナル阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びがん代謝阻害剤から選択される。一実施形態において、細胞傷害性剤は、タキサンである。一実施形態において、タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。一実施形態において、細胞傷害性剤は、プラチナ剤である。一実施形態において、細胞傷害性剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニストである。一実施形態において、ＥＧＦＲのアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（例えば、エルロチニブ）である。一実施形態において、細胞傷害性剤は、ＲＡＦ阻害剤である。一実施形態において、ＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦ及び／またはＣＲＡＦ阻害剤である。一実施形態において、ＲＡＦ阻害剤は、ベムラフェニブである。一実施形態において、細胞傷害性剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。
【００８６】
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害を治療するか、（ｉｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害の１つ以上の症状を弱毒化、寛解、もしくは排除するか、または（ｉｉｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延させることが見出されている化合物の量を意味する。いくつかの実施形態において、「治療有効量」は、１つ以上の集団または対象における化合物の使用についての前臨床及び／または臨床データからの結果に基づいて選択される、標準的な量の化合物である。がんの場合、治療有効量の化合物は、がん細胞の数を低減、腫瘍サイズを低減、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）、腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）、腫瘍成長をある程度阻害、かつ／またはがんに関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減し得る。化合物が、既存のがん細胞の成長を予防し得る、かつ／またはそれらを殺滅し得る限り、この化合物は、細胞分裂阻害性かつ／または細胞傷害性であり得る。
【００８７】
「完全長抗体」、「無傷抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書において、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、または本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指すために互換的に使用される。
【００８８】
「免疫コンジュゲート」は、細胞傷害性剤を含むが、これに限定されない１つ以上の異種分子（複数可）にコンジュゲートされる抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、未修飾抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、システイン操作された抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）である。
【００８９】
「個体」または「対象」または「患者」は、哺乳動物である。哺乳動物としては、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、ならびに齧歯類（例えば、マウス及びラット）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、個体または対象は、ヒトである。
【００９０】
「単離された抗体」は、その天然環境の構成成分から分離された抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）またはクロマトグラフィー（例えば、イオン交換もしくは逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％または９９％を超える純度まで精製される。抗体の純度を評価するための方法の概説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ  ８４８：７９−８７（２００７）を参照されたい。
【００９１】
「単離された」核酸は、その天然環境の成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、通常核酸分子を含有する細胞内に含有される核酸分子を含むが、その核酸分子が染色体外に、またはその天然染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、同一である、かつ／または同じエピトープに結合するが、例えば、天然に存在する変異を含有するか、またはモノクローナル抗体調製物の産生中に生じる可能なバリアント抗体を除いて、そのようなバリアントは一般に、少量で存在する。異なる決定基（エピトープ）に対して指向された異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組み換えＤＮＡ法、ファージ提示法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むが、これらに限定されない、様々な技術によって作製され得、モノクローナル抗体を作製するためのそのような方法及び他の例示的な方法が、本明細書に記載される。
【００９３】
「ネイキッド抗体」は、異種部分（例えば、細胞傷害性部分）または放射標識にコンジュゲートされていない抗体を指す。ネイキッド抗体は、薬学的製剤中に存在し得る。
【００９４】
「天然抗体」は、異なる構造を有する天然に存在する免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合されている２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖からなる約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）を有し、その後に３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）が続く。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）を有し、その後に定常軽（ＣＬ）ドメインが続く。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２種類のうちの１種類に割り当てられ得る。「天然配列Ｆｃ領域」は、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域としては、天然配列ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域（非Ａ及びＡアロタイプ）、天然配列ヒトＩｇＧ２  Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３  Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４  Ｆｃ領域、ならびにそれらの天然に存在するバリアントが挙げられる。
【００９５】
「添付文書」という用語は、そのような治療製品の適応症、使用法、投薬量、投与、併用療法、禁忌症、及び／またはその使用に関する警告についての情報を含有する、治療製品の商業用パッケージに通例含まれる指示書を指すために使用される。
【００９６】
「薬学的製剤」という用語は、調製物の中に含有される活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象にとって許容できないほど有毒である追加の構成成分を何ら含有しない調製物を指す。
【００９７】
「薬学的に許容される担体」は、対象にとって無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体としては、緩衝液、賦形剤、安定剤、または保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「治療」（及び「治療する」または「治療すること」などのその文法的変化形）は、治療されている個体の自然経過を改変する試みの中での臨床的介入を指し、予防のために、または臨床病理過程中のいずれかで実行され得る。治療の望ましい効果としては、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の減少、疾患状態の寛解または緩和、及び緩解または予後の改善が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本開示の抗体を使用して、疾患の発達を遅延させるか、または疾患の進行を減速させる。
【００９９】
特定の実施形態において、治療は、治療的処置及び予防的または防止的処置の両方を指し、その目的は、所望されない生理学的変化または障害（がんの発症または伝播など）を予防または減速（緩和）することである。本発明の目的のために、有益または所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不能であるかに関わらず、症状の緩和、疾患の程度の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の寛解または緩和、及び（部分的か全体的かに関わらず）緩解が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。治療を必要とする者としては、病態もしくは障害を既に有する者、及び病態もしくは障害を有する傾向にある者、または病態もしくは障害を予防する必要がある者が挙げられる。
【０１００】
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体の抗原への結合に関与する抗体の重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、ＶＨ及びＶＬ）は一般に、類似の構造を有し、各ドメインが４つの保存フレームワーク領域（ＦＲ）及び３つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む。（例えば、Ｋｉｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｋｕｂｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ  ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，ｐａｇｅ  ９１（２００７）を参照されたい。）単一のＶＨドメインまたはＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するのに十分であり得る。更に、特定の抗原に結合する抗体は、ＶＨドメインまたはＶＬドメインを使用して抗原に結合する抗体から単離されて、それぞれ相補的ＶＬドメインまたはＶＨドメインのライブラリーをスクリーニングすることができる。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０−８８７（１９９３）、Ｃｌａｒｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８（１９９１）を参照されたい。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、それが結合している別の核酸を運搬することができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクター、及びそれが導入されている宿主細胞のゲノム内に組み込まれたベクターを含む。特定のベクターは、それらが動作可能に結合している核酸の発現を指向することができる。そのようなベクターは、本明細書において「発現ベクター」と称される。
【０１０２】
「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化学化合物を含む。
【０１０３】
「細胞傷害性活性」という用語は、抗体−薬物コンジュゲートまたは抗体−薬物コンジュゲートの細胞内代謝物の細胞殺滅、細胞分裂阻害、または成長阻害効果を指す。細胞傷害性活性は、半分の細胞が生存する、体積単位当たりの濃度（モルまたは質量）であるＩＣ５０値として表され得る。
【０１０４】
「リンカー」は、共有結合、または抗体を薬物部分に共有結合させる原子の鎖を含む化学部分を指す。様々な実施形態において、リンカーは、アルキルジイル、アリールジイル、ヘテロアリールジイルなどの二価ラジカル、−（ＣＲ２）ｎＯ（ＣＲ２）ｎ−などの部分、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）及びアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））の反復単位、ならびにコハク酸塩、スクシンアミド、ジグリコール酸塩、マロン酸塩、及びカプロアミドを含む二酸エステル及びアミドを含む。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、「バイオマーカー」または「マーカー」という用語は一般に、遺伝子、ｍＲＮＡ、タンパク質、炭水化物構造、または糖脂質を含む分子を指し、組織もしくは細胞内もしくはその上におけるこれらの発現、または分泌は、既知の方法（または本明細書に開示される方法）によって検出することができ、予測可能であるか、または治療レジームに対する細胞、組織、もしくは患者の応答性を予測する（もしくは予測を助ける）のに使用することができる。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、遺伝子またはタンパク質、例えば、１つ以上の細胞内で検出される遺伝子またはタンパク質の発現レベルを指し得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、対象となる細胞型、例えば、１つ以上の試料中で検出される対象となる細胞型の数を指し得る。特定の実施形態において、バイオマーカーは、ＨＥ４である。
【０１０６】
「患者試料」または「試料」は、がん患者から得られる細胞または流体の集合を意味する。組織または細胞試料の供給源は、新鮮な、凍結した、及び／または保存された器官もしくは組織試料、または生検、または吸引液からなどの固形組織；血液または任意の血液構成物；脳脊髄液、羊膜液、腹水、または間質液などの体液；対象の妊娠または発育における任意の時期の細胞であってもよい。組織試料は、保存剤、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、栄養剤、または抗生物質などの天然の組織と天然では混合しない化合物を含有し得る。本明細書における腫瘍試料の例としては、腫瘍生検、穿刺吸引液、細気管支洗浄、胸水、唾液、尿、外科検体、循環腫瘍細胞、血清、血漿、循環血漿タンパク質、腹水、腫瘍に由来するか、または腫瘍様特性を呈する初代細胞培養物または細胞株、ならびにホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍試料または凍結した腫瘍試料などの保存された腫瘍試料が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、患者試料は、血液試料である。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「の発現に基づいて」または「の発現レベルの変化に基づいて」という表現は、発現レベル、または発現の存在もしくは不在（例えば、本明細書の１つ以上のバイオマーカーの存在もしくは不在、または発生率（例えば、提示されている細胞のパーセンテージ）（例えば、ＨＥ４の存在もしくは不在またはＨＥ４の量もしくは発生率））についての情報が、治療決定、添付文書上で提供される情報、またはマーケティング／宣伝指針などを伝えるために使用されることを意味する。
【０１０８】
「検出」という用語は、直接的及び間接的検出を含む、任意の検出方法を含む。特定の実施形態において、検出は、ＨＥ４バイオマーカーの検出を指す。
【０１０９】
個体に対する臨床的利益の増加に関連するバイオマーカーの「量」または「レベル」は、生物学的試料中で検出可能なレベルである。これらは、当業者にとって既知であり、かつ本明細書にも開示される方法によって測定され得る。評価されるバイオマーカーの発現レベルまたは量を使用して、治療に対する応答を決定することができる。特定の実施形態において、量バイオマーカーは、ＨＥ４発現の量である。
【０１１０】
「上昇した発現」、「上昇した発現レベル」、または「上昇したレベル」は、例えば、疾患もしくは障害（例えば、がん）を患っていない個体（複数可）、（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの）ある治療に対して既知の応答性を有する腫瘍、内部対照（例えば、ハウスキーピングバイオマーカー）、または基準数値（例えば、臨床転帰データに基づく閾値などの設定された閾値量）などの対照との比較での、ある個体におけるバイオマーカー（例えば、ＨＥ４）の増加した発現または増加したレベルを指す。
【０１１１】
「低減した発現」、「低減した発現レベル」、または「低減したレベル」は、例えば、疾患もしくは障害（例えば、がん）を患っていない個体（複数可）、（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの）ある治療に対して既知の応答性を有する腫瘍、内部対照（例えば、ハウスキーピングバイオマーカー）、または基準数値（例えば、臨床転帰データに基づく閾値などの設定された閾値量）などの対照との比較での、ある個体におけるバイオマーカー（例えば、ＨＥ４）の減少した発現または減少したレベルを指す。いくつかの実施形態において、低減した発現は、発現がほとんどまたは全くないことである。
【０１１２】
「疾患試料」という語句及びその変化形は、特徴付けされる細胞及び／または分子実体を含有することが予想されるか、またはそれを含有することが既知である、対象となる対象から得られる任意の試料を指す。試料としては、初代または培養細胞または細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物（均質化組織など）、腫瘍組織、細胞抽出物、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
「組織試料」または「細胞試料」という語句は、対象または個体の組織から得られる類似の細胞の集合を指す。組織または細胞試料の供給源は、新鮮な、凍結した、及び／または保存された器官、組織試料、生検、及び／または吸引液からなどの固形組織；血漿などの血液または任意の血液構成物；脳脊髄液、羊膜液、腹水、または間質液などの体液；対象の妊娠または発育における任意の時期の細胞であってもよい。組織試料はまた、初代または培養細胞または細胞株であってもよい。任意で、組織または細胞試料は、疾患組織／器官から得られる。組織試料は、保存剤、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、栄養剤、または抗生物質などの天然の組織と天然では混合しない化合物を含有し得る。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、組織試料の「切片」は、組織試料の単一部分または一片、例えば、組織試料から切り取られた組織または細胞の薄切片を意味する。組織試料の複数の切片を、本開示に従って採取し、分析に供し得ることが理解されるが、但し、本開示は、組織試料の同じ切片を、形態学的レベル及び分子レベルの両方で分析するか、またはタンパク質もしくは核酸に関して分析する方法を含むことが理解されることを条件とする。
【０１１５】
「相関する」または「相関すること」は、任意の方法で、第１の分析またはプロトコルの性能及び／または結果を第２の分析またはプロトコルの性能及び／または結果と比較することを意味する。例えば、第２のプロトコルを実行する上で第１の分析もしくはプロトコルの結果を使用しても、かつ／または第１の分析もしくはプロトコルの結果を使用して、第２の分析もしくはプロトコルが実行されるべきかを決定してもよい。ポリペプチド分析またはプロトコルの実施形態に関して、ポリペプチド発現分析またはプロトコルの結果を使用して、特定の治療レジメンが実行されるべきかを決定してもよい。ポリヌクレオチド分析またはプロトコルの実施形態に関して、ポリヌクレオチド発現分析またはプロトコルの結果を使用して、特定の治療レジメンが実行されるべきかを決定してもよい。
【０１１６】
「個体応答」または「応答」は、（１）減速及び完全停止を含む疾患進行（例えば、がん進行）のある程度の阻害、（２）腫瘍サイズの低減、（３）隣接する末梢器官及び／もしくは組織へのがん細胞浸潤の阻害（すなわち、低減、減速、もしくは完全停止）、（４）転移の阻害（すなわち、低減、減速、もしくは完全停止）、（５）疾患もしくは障害（例えば、がん）に関連する１つ以上の症状のある程度の軽減、（６）全生存期間及び無増悪生存期間を含む生存期間の長さの増加もしくは延長、ならびに／または（９）治療後の所与の時点における死亡率の減少を非限定的に含む、個体への利益を示す任意のエンドポイントを使用して評価され得る。
【０１１７】
ある薬物での治療に対する患者の「有効な応答」または患者の「応答性」及び類似の単語は、がんなどの疾患もしくは障害のリスクにあるか、またはそれを患う患者に付与される臨床的または治療的利益を指す。一実施形態において、そのような利益としては、生存期間（全生存期間及び無増悪生存期間を含む）を延長すること、客観的奏効（完全奏効もしくは部分奏効を含む）をもたらすこと、またはがんの徴候もしくは症状を改善することのいずれか１つ以上が挙げられる。
【０１１８】
「生存を延長すること」という語句は、未治療の患者と比較して（すなわち、その薬物で治療していない患者と比較して）、または指定されたレベルでバイオマーカーを発現しない患者と比較して、及び／または承認済み抗腫瘍剤で治療した患者と比較して、治療した患者における全生存期間または無増悪生存期間が増加することを意味する。客観的奏効は、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な応答を指す。
【０１１９】
ＩＩＩ．方法
本開示は、がんを有する対象または患者においてヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定または検出して、例えば、抗がん療法に対する対象または患者の応答性を評価する方法に関する。そのような方法は、とりわけ、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）で、対象または患者においてがんを治療するか、またはその進行を遅延させるため、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）で治療される予定であるか、治療されたことがあるか、または治療されている、がんを有する対象または患者の投薬を調節／調整／決定／選択するため、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）での治療のために、がんを有する対象または患者を選択するため、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）に対して対象または患者が応答する可能性を連絡するため、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）に対する対象または患者の応答性を評価するため、がんを有する対象または患者の無増悪生存期間を評価するため、がんを有する対象または患者において腫瘍負荷を評価するため、がんを有する対象または患者においてがん進行を予測するため、がんを有する対象または患者を診断するため、治療に対して応答性である、がんを有する患者の対象を診断するため、がんを有する対象または患者を診断し、治療するため、ならびにがんを有する対象または患者においてがん進行を診断するために使用することができる。がんの例としては、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び／または非小細胞肺癌が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、がんは、ＭＵＣ１６陽性癌である。特定の実施形態において、抗がん療法は、ＭＵＣ１６アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストは、抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、ＡＤＣまたはＴＤＣである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、第１の時点で対象または患者から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定または検出するステップであって、第１の時点が、対象または患者に抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）を投与する前である、測定または検出するステップと、対象または患者に治療有効量の抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）を投与するステップと、第２の時点で対象または患者から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出するステップであって、第２の時点が、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）の投与後である、測定または検出するステップとを含み、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、対象または患者に、１つ以上の追加の治療有効量の抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）が投与される。
【０１２１】
理論によって拘束されることを望むものではないが、対象または患者においてＨＥ４の発現レベルを測定または検出するステップと、特定の治療（例えば、治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニスト）を投与するステップとを組み合わせて、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前後の対象または患者においてＨＥ４の発現レベルの変化を特定することは、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前後のＨＥ４の発現レベルの変化の決定を、特定及び治療プロセスに組み込むと考えられる。更に、これらの組み合わせステップは、慣習的または従来的なものではなく、ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象または患者が（治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後のＨＥ４の発現レベルの少なくとも２５％の減少に基づいて）正確に診断され、彼らの個々の症例にとって最も有効な治療レジメンで適切に治療されることを確実にする。したがって、本開示の方法は、特定の治療（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）から利益を受けるであろう、ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象または患者を正確に特定するための具体的なステップを提供するため、それらは、単に対象または患者における発現レベルの変化を使用して、ＭＵＣ１６陽性癌を一般的に治療するための指示を提供するだけでなく、著しくそれ以上に関する。
【０１２２】
したがって、本明細書に記載される方法の特定の実施形態は、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者においてＨＥ４の発現レベルを測定または検出すること、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）を投与することによって、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）の治療またはその進行の遅延を必要とする対象または患者においてがんを治療するか、またはその進行を遅延させること、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療）に対するがん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者の応答性を評価、監視、または予測すること、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）治療のために、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者を選択すること、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）治療に対してがん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者が応答する可能性を連絡すること、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者において抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）を継続、中断、または調節するための方法、第２の治療療法をがん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者に更に投与すること、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者に投与されているか、または投与されたことがある抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療）の薬力学的（ＰＤ）活性を監視すること、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者において腫瘍負荷を評価すること、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者において無増悪生存期間を評価すること、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）患者下位集団における使用のための、抗がん療法（例えば、抗ＭＵＣ１６抗体、ＭＵＣ１６  ＡＤＣ、またはＭＵＣ１６  ＴＤＣなどのＭＵＣ１６アンタゴニスト）をマーケティングすること、対象または患者においてがん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌または卵巣癌）を診断すること、対象または患者において治療に対して応答性であるがん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌または卵巣癌）を診断すること、対象または患者においてがん進行（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌または卵巣癌）を診断すること、対象または患者においてがん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌または卵巣癌）を診断し、治療すること、ならびにＨＥ４発現レベルを使用して、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び／または非小細胞肺癌の治療の応答性を評価すること、ならびに関連する用途に関する。
【０１２３】
ＨＥ４発現
特定の実施形態において、本開示の方法は、がんを有する対象または患者から得られる１つ以上の試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定または検出して、例えば、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）に対する対象の応答性を評価することに関する。ＨＥ４はまた、ＷＡＰ４ジスルフィドコアドメイン２、ｄＪ４６１Ｐ１７．６、ＥＤＤＭ４、精巣上体分泌タンパク質Ｅ４、主要精巣上体特異的タンパク質Ｅ４、ＭＧＣ５７５２９、ＷＡＰ５、またはＷＡＰ４ジスルフィドコアドメインタンパク質２としても知られる。いくつかの実施形態において、ＨＥ４タンパク質は、（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ４６１０６．１によって記載される）ヒトＨＥ４タンパク質のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＨＥ４タンパク質は、ヒトＨＥ４遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子番号１０４０６によって記載されるものなどのヒトＷＦＤＣ２遺伝子）から転写されたタンパク質である。いくつかの実施形態において、ＨＥ４は、ヒトＨＥ４遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子番号１０４０６によって記載されるものなどのヒトＷＦＤＣ２遺伝子）の、またはそれから転写されたヌクレオチド配列を指す。ＨＥ４の追加の記述は、例えば、ＷＯ２０１２１７０５１３に見出すことができる。
【０１２４】
ＨＥ４は、ノーザンブロット分析及びｉｎ  ｓｉｔｕ転写ハイブリダイゼーションを使用して、遠位の精巣上体の上皮において特定された（Ｋｉｒｃｈｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ，１９９１  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｐｒｏｄ，４５：３５０−３５７）。ＲＮＡドットブロット、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、及びノーザンブロット分析を使用するその後の研究は、ＨＥ４  ＲＮＡ発現が広範囲にわたることを示唆した（Ｃｌａｕｓｓ  ｅｔ  ａｌ，２００２  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ，３６８：２３３−２４２）。比較ゲノムハイブリダイゼーション及びインシリコ染色体クラスター化を使用する以前の研究は、卵巣癌腫においてヒト染色体２０ｑｌ２−１３．２が一貫して増幅され、この疾患の病態形成において原因となる役割を果たす遺伝子を宿すことを報告した。この領域は、乳清酸性タンパク質（ＷＡＰ）に相同性を有する１４個の遺伝子のクラスターを含有する。これらの遺伝子の中にあるのが、例えば、卵巣癌及び子宮内膜癌において過剰発現されるＨＥ４である。ＨＥ４タンパク質の発現は、正常なヒト組織中では高度に制限されており、大部分は生殖器系の上皮及び近位の気道の呼吸上皮に限定されている。悪性腫瘍において、遺伝子発現プロファイリングは、一貫して卵巣の癌腫におけるＨＥ４の上方制御を特定している（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，１９９９  Ｇｅｎｅ，２２９：１０１−１０８、Ｈｏｕｇｈ  ＣＤ  ｅｔ  ａｌ，２０００  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６０：６２８１−６２８７、Ｇｉｌｋｓ  ＣＢ  ｅｔ  ａｌ，２００５  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｏｎｃｏｌ，９６：６８４−６９４）。
【０１２５】
悪性腫瘍組織において、ＨＥ４は、上皮性卵巣癌のバイオマーカーと見なされる（ＷＯ／２００７／０８１７６８、ＷＯ／２００７／０８１７６７、Ｍｏｏｒｅ  ＲＧ  ｅｔ  ａｌ，２００８  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１  １０：１９６−２０１、Ｍｏｏｒｅ  ＲＧ  ｅｔ  ａｌ，２００９  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１  １２：４０−４６、及び他）。同様に、子宮体の悪性腫瘍もまた、ＨＥ４について陽性である。（Ｄｒａｐｋｉｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ，２００５  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６５：２１６２−２１６９）。ＨＥ４はまた、他のミュラー管由来腫瘍のマーカーでもある。細胞株研究において、分泌されたＨＥ４はまた、内在性ＨＥ４  ＲＮＡ（例えば、ＣａＯＶ−３及びＯＶＣＡＲ５）を発現する細胞株においても見られた。細胞内免疫蛍光研究は、ＨＥ４が細胞質の領域（つまり小胞体）及びゴルジ体小器官内に分布していることを明らかにした（Ｄｒａｐｋｉｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ，２００５  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６５：２１６２−２１６９）。
【０１２６】
しかしながら、ＨＥ４がＭＵＣ１６陽性癌に特異的なバイオマーカーであるという以前の報告は存在しない。更に、ＨＥ４が、抗ＭＵＣ１６抗体（特に、抗ＭＵＣ１６  ＡＤＣ及びＴＤＣ）療法の有効性を監視するための代替バイオマーカーとして使用または企図されるという以前の報告は存在しない。ＨＥ４診断を使用して、抗ＭＵＣ１６抗体（特に、抗ＭＵＣ１６  ＡＤＣ及びＴＤＣ）療法の有効性について患者集団を選択するという以前の報告も示唆も存在しない。ＨＥ４診断を使用して、抗ＭＵＣ１６抗体（特に、抗ＭＵＣ抗ＭＵＣ１６  ＡＤＣ及びＴＤＣ）療法を有する患者の投薬を調製し、最適化するという以前の報告も示唆も存在しない。ＨＥ４診断を使用して、抗ＭＵＣ１６抗体（特に、抗ＭＵＣ抗ＭＵＣ１６  ＡＤＣ及びＴＤＣ）療法の有効性を予測するという以前の報告も示唆も存在しない。ＨＥ４診断を使用して、抗ＭＵＣ１６抗体と、第２または第３の化学療法、特に、抗ＭＵＣ１６  ＡＤＣ及びＴＤＣとの併用療法に対して応答する患者集団を選択するという以前の報告も示唆も存在しない。
【０１２７】
加えて、患者におけるＨＥ４の発現レベルの特定の閾値変化を、患者における抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）の有効性を監視するための代替バイオマーカーとして使用することができることを示す以前の報告は存在しない。更に、どの時点が、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）の有効性を監視するために、患者におけるＨＥ４の発現レベルの特定の閾値変化を決定するためのベースラインとして有用であるかを示す以前の報告は存在しない。患者におけるＨＥ４の発現レベルの特定の閾値変化を診断として使用して、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）を有する患者の投薬を調整し、最適化するという以前の報告も示唆も存在しない。患者におけるＨＥ４の発現レベルの特定の閾値変化を診断として使用して、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）の有効性を予測するという以前の報告も示唆も存在しない。患者におけるＨＥ４の発現レベルの特定の閾値変化を診断として使用して、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）と、第２または第３の化学療法との併用療法に対して応答する患者を選択するという以前の報告も示唆も存在しない。対照的に、本開示は、少なくとも一部には、免疫コンジュゲートの投与前の対象におけるＨＥ４の発現レベルとの比較での、治療有効量の抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）の投与後のがんを有する対象におけるＨＥ４の発現レベルの少なくとも２５％の減少が、対象が抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）に対して応答性であり、その抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）での継続した治療から利益を受けることを示すという決定に基づく。有利に、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）の投与前の対象におけるＨＥ４の発現レベルとの比較での、治療有効量の抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）の投与後のがんを有する対象におけるＨＥ４の発現レベルの少なくとも２５％の減少はまた、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）が無増悪生存期間を増加させていることを示す。
【０１２８】
がんの治療またはその進行の遅延
特定の実施形態において、本開示の方法は、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）を投与することによって、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）の治療またはその進行の遅延を必要とする対象または患者においてがんを治療するか、またはその進行を遅延させるための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することと、対象に治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することと、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも低い場合、１つ以上の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することとを含む。いくつかの実施形態において、第１の時点は、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である。いくつかの実施形態において、第２の時点は、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＵＣ１６アンタゴニストを受けたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療を受けている。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低い場合、対象に、１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストが投与される。いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも１０％低い場合、対象に、１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストが投与される。いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、対象に、１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストが投与される。いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも４０％低い場合、対象に、１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストが投与される。
【０１３０】
応答性の予測／監視／評価
特定の実施形態において、本開示の方法は、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療）に対するがん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者の応答性を評価、監視、または予測するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することとを含む。いくつかの実施形態において、第２の時点は、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＵＣ１６アンタゴニストを受けたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療を受けている。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することと、対象に治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することとを含む。いくつかの実施形態において、第１の時点は、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である。いくつかの実施形態において、第２の時点は、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＵＣ１６アンタゴニストを受けたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療を受けている。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、本方法は、第１の時点との比較での、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルに基づいて、対象または患者を、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対して応答性または非応答性であるものとして分類することを含み、第２の時点で減少したＨＥ４の発現レベルは、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対して応答性であるか、またはその可能性があることを示す。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の減少、減少なし、または１％超、２％超、３％超、４％超、５％超、１０％超、５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、もしくは１００％超の増加は、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して非応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの２５％未満の減少は、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して非応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルのより少ない１０％の減少は、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して非応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの５％未満の減少は、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して非応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの減少なしは、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して非応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの増加は、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して非応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの５％超の増加は、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して非応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの１５％超の増加は、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して非応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの２５％超の増加は、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して非応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの５０％超の増加は、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して非応答性であることを示す。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の減少は、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して応答性であることであることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも１０％の減少は、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも２５％の減少は、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも４０％の減少は、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して応答性であることを示す。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、応答性は、治療有効性を指す。治療有効性の多くの尺度及びそれらの組み合わせが有用であり得ることが、当業者によって理解されるだろう。いくつかの実施形態において、治療有効性は、腫瘍応答（例えば、腫瘍サイズ、成長、または組織学的段階の安定化または低減）を含み得る。いくつかの実施形態において、治療有効性は、生存期間の増加（例えば、１年、５年、無増悪生存期間、もしくは全生存期間）、生活の質の増加、腫瘍増殖停止時間の増加、または病的状態の減少を含み得る。そのような要因は、例えば、ロジスティック回帰分析、コックス比例ハザード退行、またはカプラン・マイヤー推定などの統計手段を使用することによって評価することができる。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、応答性は、低減した腫瘍体積を指す。例えば、いくつかの実施形態において、応答性は、腫瘍体積の少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の低減を指す。いくつかの実施形態において、応答性は、以下のパーセンテージ、約１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、または１０のいずれか未満である腫瘍体積の低減を指す。いくつかの実施形態において、応答性は、以下のパーセンテージ、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５のいずれかを超える腫瘍体積の低減を指す。つまり、応答性は、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、または１０の上限、及び独立して選択される５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５の下限を有するパーセンテージの範囲のいずれかであり得る腫瘍体積の低減を指すことができ、下限は、上限未満である。腫瘍体積はシグナル腫瘍の体積を指しても、またはそれは複数の腫瘍の凝集体積を指してもよい。いくつかの実施形態において、腫瘍体積の低減は、例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療での治療前の腫瘍体積との比較で測定される。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、応答性は、血清学的応答性を指す。いくつかの実施形態において、血清学的応答性は、治療に対する応答を示す１つ以上の血清学的マーカーの改善、またはその変化を指し得る。いくつかの実施形態において、血清学的マーカーは、血清もしくは血液試料中、またはその中に存在する細胞内に存在するマーカーである。血清学的マーカーの例としては、赤血球（ＲＢＣ）、白血球（ＷＢＣ）、循環バイオマーカー、アルブミン、ヘモグロビン、（例えば、血漿、ＲＢＣ、またはＷＢＣ中の）ＤＮＡ付加物、血清アルファ胎児タンパク質（アルファ−ＦＰ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（例えば、ベータ−ｈＣＧ）、エストラジオール、インヒビン、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、フェリチン、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）、トポイソメラーゼＩＩ、尿ゴナドトロピン断片、扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）抗原、ミュラー管抑制因子（ＭＩＳ）、炭水化物抗原１９−９、がん抗原２７−２９、サイクリンＥ、ＯＶＸ１、ＣＡ−１５−３、ＣＡ−１９−９、インスリン様増殖因子結合タンパク質−３、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−８、ＶＥＧＦ、オステオポンチン、メソテリン、リゾホスファチジン酸、ＭＩＢ１決定腫瘍成長画分、及びＬ１（ＣＡＭ）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な血清学的マーカーは、例えば、Ｅａｇｌｅ，Ｋ．ａｎｄ  Ｌｅｄｅｒｍａｎｎ，Ｊ．Ａ．（１９９７）Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２：３２４−３２９及びＧａｄｄｕｃｃｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｂｉｏｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５８：２４−３８に見出すことができる。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、治療に対する応答性は、生存期間（全生存期間及び無増悪生存期間を含む）を延長すること、客観的奏効（完全奏効もしくは部分奏効を含む）をもたらすこと、またはがんの徴候もしくは症状を改善することのいずれか１つ以上を指し得る。いくつかの実施形態において、応答性は、より低い最長径和（ＳＬＤ）応答を指す。例えば、いくつかの実施形態において、応答性は、標的病変のＳＬＤの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の低減を指す。いくつかの実施形態において、応答性は、より高いＲＥＣＩＳＴ応答、例えば、がん患者における腫瘍の状態（応答、安定化、または進行など）を決定するための公開ＲＥＣＩＳＴ組に従う１つ以上の要因の改善を指す。これらのガイドラインのより詳細な考察については、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９；４５：２２８−４７、Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２；３６６：２４４３−５４、Ｗｏｌｃｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ  ２００９；１５：７４１２−２０、及びＴｈｅｒａｓｓｅ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９２：２０５−１６（２０００）を参照されたい。応答性の対象は、そのがん（複数可）が、例えば、ＲＥＣＩＳＴ基準に基づく１つ以上の要因に従う改善を示す対象を指し得る。非応答性の対象は、そのがん（複数可）が、例えば、ＲＥＣＩＳＴ基準に基づく１つ以上の要因に従う改善を示さない対象を指し得る。
【０１３９】
従来の応答基準は、新たな病変の出現を含む、初期の明らかな放射線学的進行によって先行され得る、遅延した応答を生成し得る免疫療法剤の抗腫瘍活性を特徴付けるのに適切でない可能性がある。したがって、新たな病変が出現する可能性を説明し、かつその後の評価での放射線学的進行の確認を可能にする修正された応答基準が開発されてきた。したがって、いくつかの実施形態において、応答性は、免疫関連応答基準（ｉｒＲＣ）に従う、１つ以上の要因の改善を指し得る。例えば、Ｗｏｌｃｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ  ２００９；１５：７４１２−２０を参照されたい。いくつかの実施形態において、新たな病変は、定義された腫瘍負荷に追加され、例えば、その後の評価で放射線学的進行について経過観察される。いくつかの実施形態において、非標的病変の存在は、完全奏効の評価に含まれ、放射線学的進行の評価には含まれない。いくつかの実施形態において、放射線学的進行は、測定可能な疾患のみに基づいて決定され得、かつ／または最初に記録された日から４週間以上の連続評価によって確認され得る。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、ＨＥ４の発現レベルの少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の減少は、疾患安定及び／または部分的なＲＥＣＩＳＴ応答と相関する。特定の実施形態において、ＨＥ４の発現レベルの少なくとも１０％の減少は、疾患安定及び／または部分的なＲＥＣＩＳＴ応答と相関する。特定の実施形態において、ＨＥ４の発現レベルの少なくとも２５％の減少は、疾患安定及び／または部分的なＲＥＣＩＳＴ応答と相関する。特定の実施形態において、ＨＥ４の発現レベルの少なくとも４０％の減少は、疾患安定及び／または部分的なＲＥＣＩＳＴ応答と相関する。
【０１４１】
治療／応答の可能性の連絡のための対象の選択
特定の実施形態において、本開示の方法は、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）治療のために、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者を選択するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前の第１の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することと、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与した後の第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することと、１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療のために対象を選択することとを含む。いくつかの実施形態において、治療のために対象を選択することは、臨床治験への組み入れのために対象を選択することを含む。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低い場合、対象は１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療のために選択される。いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも１０％低い場合、対象は１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療のために選択される。いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、対象は１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療のために選択される。いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも４０％低い場合、対象は１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療のために選択される。
【０１４３】
特定の実施形態において、本開示の方法は、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者が抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）治療に対して応答する可能性を連絡するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前の第１の時点で、対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することと、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後に、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することと、治療提供者に、第１の時点との比較での第２の時点のＨＥ４の発現レベルを連絡することとを含む。いくつかの実施形態において、治療提供者は、その連絡に基づいて措置を講じる。いくつかの実施形態において、治療提供者は、１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを対象に投与する。いくつかの実施形態において、治療提供者は、その連絡に基づいて、１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療のために対象を選択する。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低い場合、治療提供者は、措置を講じる。いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも１０％低い場合、治療提供者は、措置を講じる。いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、治療提供者は、措置を講じる。いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも４０％低い場合、治療提供者は、措置を講じる。
【０１４５】
治療の継続／中断／調節
本明細書で開示される場合、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）及び／または受けている抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療）の投与後の対象からの試料中のＨＥ４の発現レベルの測定を使用して、その後の治療、例えば、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療）の継続、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療）の中断、または抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療）の調節を導くことができる。したがって、特定の実施形態において、本開示の方法は、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者において抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）を調節するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することと、対象に治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することと、第１の時点と第２の時点との間のＨＥ４の発現レベルの変化に基づいて、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの量を調節することとを含む。いくつかの実施形態において、第１の時点は、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である。いくつかの実施形態において、第２の時点は、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの量を調節することは、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの同じレベルを維持することを含む。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの量を調節することは、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルを増加させることを含む。対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルの増加は、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの量、用量、用量の数もしくは頻度、または濃度の増加のうちの１つ以上を非限定的に指し得る。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの量を調節することは、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルを減少させることを含む。対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルの減少は、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの量、用量、用量の数もしくは頻度、または濃度の減少のうちの１つ以上を非限定的に指し得る。
【０１４９】
更なる治療療法
特定の実施形態において、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）の投与に関する本開示の方法は、第２の治療療法を対象または患者に投与することを更に含み得る。いくつかの実施形態において、対象または患者は、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療に対して応答性であるものとして分類されている。特定の実施形態において、第２の治療療法（または「併用療法」）は、抗ＭＵＣ１６抗体（例えば、ＡＤＣまたはＴＤＣ）及び第２の治療剤を含む。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、抗体療法である。特定の実施形態において、第２の治療療法は、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）である。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、第２の治療療法は、維持療法を含み得る。「維持療法」は、初期治療介入の有益な転帰後に、疾患が再発または進行する可能性を低減するために与えられる治療レジメンを意味する。維持療法は、対象の寿命までの長期間を含む、任意の長さの時間にわたって提供され得る。維持療法は、初期療法後に提供されるか、または初期療法もしくは追加の療法と組み合わせて提供され得る。維持療法に使用される投薬量は変化する可能性があり、他の種類の療法に使用される投薬量と比較して縮小した投薬量を含み得る。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、第２の治療療法は、化学療法を含み得る。例えば、本明細書に記載される化学療法剤のいずれか１つ以上が、化学療法治療において使用され得る。
【０１５２】
ベバシズマブ及び他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、２００５年２月２６日に発行された米国特許第６，８８４，８７９号に更に記載されている。追加の抗体は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／０１２３５９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／０４４８５３号、及び米国特許出願第６０／９９１，３０２号に記載されるＧ６またはＢ２０シリーズ抗体（例えば、Ｇ６−３１、Ｂ２０−４．１）を含み、これらの特許出願の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。追加の抗体については、米国特許第７，０６０，２６９号、同第６，５８２，９５９号、同第６，７０３，０２０号、同第６，０５４，２９７号、ＷＯ９８／４５３３２、ＷＯ９６／３００４６、ＷＯ９４／１０２０２、ＥＰ０６６６８６８Ｂ１、米国特許出願公開第２００６００９３６０号、同第２００５０１８６２０８号、同第２００３０２０６８９９号、同第２００３０１９０３１７号、同第２００３０２０３４０９号、及び同第２００５０１１２１２６号、ならびにＰｏｐｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８８：１４９−１６４（２００４）を参照されたい。他の抗体としては、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、Ｉ１９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３、及びＣ１０４で構成されるか、またはあるいは、残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、Ｉ８３、及びＱ８９を含む、ヒトＶＥＧＦ上の官能性エピトープに結合するものが挙げられる。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、維持療法は、化学療法レジメンの完了後の抗ＶＥＧＦ療法を含み得る。例えば、維持療法は、化学療法の完了後、５周期の抗ＶＥＧＦ療法と同時に、少なくとも１６周期にわたって提供され得る。他の実施形態において、維持療法は、化学療法の完了後、６周期の抗ＶＥＧＦ療法と同時に、少なくとも１２周期にわたって提供される。「維持」用量は、治療期間にわたって、またはその後に患者に投与される治療剤の１つ以上の用量を指す。通常、維持用量は、およそ毎週、およそ２週間毎、およそ３週間毎、またはおよそ４週間毎などの治療間隔で投与される。抗ＶＥＧＦ治療レジメンは、当該技術分野において既知であり、ある個体に選択される特定のレジメンは、上記に定義される治療されるがんの種類、がんの重症度及び経過、予防もしくは治療目的で抗体が投与されるかどうか、以前の療法、患者の臨床歴及び薬物に対する応答、ならびに主治医の裁量に依存するだろう。
【０１５４】
薬力学的（ＰＤ）活性の監視
特定の実施形態において、本開示の方法は、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象に投与されるか、または投与されたことがある抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療）の薬力学的（ＰＤ）活性を監視するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、第１の時点で対象に由来する試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、対象が、ＭＵＣ１６アンタゴニストで治療されている、測定することと、第１の時点との比較での、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルに基づいて、治療が薬力学的活性を実証するものとして決定することであって、第１の時点と比較して、減少した第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療に対する薬力学的活性を示す、決定することとを含む。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低い場合、ＭＵＣ１６アンタゴニストに対する薬力学的活性が示される。いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも１０％低い場合、ＭＵＣ１６アンタゴニストに対する薬力学的活性が示される。いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、ＭＵＣ１６アンタゴニストに対する薬力学的活性が示される。いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも４０％低い場合、ＭＵＣ１６アンタゴニストに対する薬力学的活性が示される。
【０１５６】
本明細書で使用される場合、「薬力学的（ＰＤ）活性」は、対象に対する治療（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療）の効果を指し得る。ＰＤ活性の一例としては、１つ以上の遺伝子またはタンパク質の発現レベルの調節を挙げることができる。理論に束縛されることを望むものではないが、遺伝子マーカーまたはタンパク質の発現を測定することなどによるＰＤ活性の監視は、ＭＵＣ１６アンタゴニストを試験する臨床治験中に有益であり得ると考えられている。ＰＤ活性の監視を使用して、例えば、治療及び毒性などに対する応答を監視することができる。
【０１５７】
腫瘍負荷の評価
特定の実施形態において、本開示の方法は、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者において腫瘍負荷を評価するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することとを含む。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの増加は、対象における増加した腫瘍負荷と相関する。いくつかの実施形態において、増加したＨＥ４発現と増加した腫瘍負荷との間の相関は、正比例する。いくつかの実施形態において、対象における腫瘍負荷の増加は、腫瘍サイズ及びまたは腫瘍体積の増加を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍サイズ及びまたは腫瘍体積の増加は、腫瘍サイズ及び／または体積の少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の増加を指す。いくつかの実施形態において、腫瘍負荷の増加は、対象におけるがん進行を予測する。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、第１の時点後かつ第２の時点前に、対象に、治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストが投与される。いくつかの実施形態において、増加した腫瘍負荷は、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して無応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点は、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である。いくつかの実施形態において、第２の時点は、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である。
【０１５９】
がん進行の予測
特定の実施形態において、本開示の方法は、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者において無増悪生存期間を評価するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出すること、対象に治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することとを含む。いくつかの実施形態において、第１の時点は、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である。いくつかの実施形態において、第２の時点は、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の減少は、ＭＵＣ１６アンタゴニストが無増悪生存期間を増加させることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも１０％の減少は、ＭＵＣ１６アンタゴニストが無増悪生存期間を増加させることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも２５％の減少は、ＭＵＣ１６アンタゴニストが無増悪生存期間を増加させることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも４０％の減少は、ＭＵＣ１６アンタゴニストが無増悪生存期間を増加させることを示す。
【０１６１】
ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象または患者においてがん進行を予測するための方法もまた本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出すること、対象に治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することとを含む。いくつかの実施形態において、第１の時点は、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である。いくつかの実施形態において、第２の時点は、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の減少、減少なし、または１％超、２％超、３％超、４％超、５％超、１０％超、５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、もしくは１００％超の増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの２５％未満の減少は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの１０％未満の減少は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの５％未満の減少は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの減少なしは、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの５％超の増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの１５％超の増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの２５％超の増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの５０％超の増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。
【０１６３】
マーケティング
特定の実施形態において、本開示の方法は、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）患者下位集団における使用のための、抗がん療法（例えば、抗ＭＵＣ１６抗体、ＭＵＣ１６  ＡＤＣ、もしくはＭＵＣ１６  ＴＤＣなどのＭＵＣ１６アンタゴニスト）またはその薬学的に許容される組成物をマーケティングするための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、そのような下位集団の患者が、第１の時点と比較して、第２の時点で上昇したＨＥ４の発現レベルを有することを特徴とする、患者下位集団を治療するための、標的視聴者にＭＵＣ１６アンタゴニスト（例えば、抗ＭＵＣ１６抗体、ＭＵＣ１６  ＡＤＣ、またはＭＵＣ１６  ＴＤＣ）の使用について伝えることを含む。
【０１６４】
診断
特定の実施形態において、本開示の方法は、患者においてＭＵＣ１６陽性癌を診断するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、ヒト患者から試料を得ることと、試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することと、患者に治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体を投与し、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後に患者から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することによって、抗ＭＵＣ１６抗体での治療後に、患者におけるＨＥ４の発現レベルが減少するかどうかを検出することと、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも低い場合、患者をＭＵＣ１６陽性癌と診断することとを含む。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低い場合、患者は、ＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも１０％低い場合、患者は、ＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、患者は、ＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも４０％低い場合、患者は、ＭＵＣ１６陽性癌と診断される。
【０１６６】
特定の実施形態において、本開示の方法は、患者においてＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対して応答性であるＭＵＣ１６陽性癌を診断するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、ヒト患者から試料を得ることと、試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することと、患者に治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体を投与し、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後に患者から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することによって、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療後に、患者におけるＨＥ４の発現レベルが減少するかどうかを検出することと、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも低い場合、患者を、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対して応答性であるＭＵＣ１６陽性癌と診断することとを含む。いくつかの実施形態において、患者は、ＭＵＣ１６アンタゴニストを受けたことがない。いくつかの実施形態において、患者は、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療を受けている。いくつかの実施形態において、本方法は、患者に１つ以上の追加の治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体を投与することを更に含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低い場合、患者は、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対して応答性であるＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも１０％低い場合、患者は、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対して応答性であるＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、患者は、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対して応答性であるＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも４０％低い場合、患者は、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対して応答性であるＭＵＣ１６陽性癌と診断される。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、応答性は、治療有効性を指す。治療有効性の多くの尺度及びそれらの組み合わせが有用であり得ることが、当業者によって理解されるだろう。いくつかの実施形態において、治療有効性は、腫瘍応答（例えば、腫瘍サイズ、成長、または組織学的段階の安定化または低減）を含み得る。いくつかの実施形態において、治療有効性は、生存期間の増加（例えば、１年、５年、無増悪生存期間、もしくは全生存期間）、生活の質の増加、腫瘍増殖停止時間の増加、または病的状態の減少を含み得る。そのような要因は、例えば、ロジスティック回帰分析、コックス比例ハザード退行、またはカプラン・マイヤー推定などの統計手段を使用することによって評価することができる。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、応答性は、低減した腫瘍体積を指す。例えば、いくつかの実施形態において、応答性は、腫瘍体積の少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の低減を指す。いくつかの実施形態において、応答性は、以下のパーセンテージ、約１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、または１０のいずれか未満である腫瘍体積の低減を指す。いくつかの実施形態において、応答性は、以下のパーセンテージ、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５のいずれかを超える腫瘍体積の低減を指す。つまり、応答性は、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、または１０の上限、及び独立して選択される５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５の下限を有するパーセンテージの範囲のいずれかであり得る腫瘍体積の低減を指すことができ、下限は、上限未満である。腫瘍体積はシグナル腫瘍の体積を指しても、またはそれは複数の腫瘍の凝集体積を指してもよい。いくつかの実施形態において、腫瘍体積の低減は、例えば、抗がん療法での治療前の腫瘍体積との比較で測定される。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、応答性は、血清学的応答性を指す。いくつかの実施形態において、血清学的応答性は、治療に対する応答を示す１つ以上の血清学的マーカーの改善、またはその変化を指し得る。いくつかの実施形態において、血清学的マーカーは、血清もしくは血液試料中、またはその中に存在する細胞内に存在するマーカーである。血清学的マーカーの例としては、赤血球（ＲＢＣ）、白血球（ＷＢＣ）、循環バイオマーカー、アルブミン、ヘモグロビン、（例えば、血漿、ＲＢＣ、またはＷＢＣ中の）ＤＮＡ付加物、血清アルファ胎児タンパク質（アルファ−ＦＰ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（例えば、ベータ−ｈＣＧ）、エストラジオール、インヒビン、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、フェリチン、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）、トポイソメラーゼＩＩ、尿ゴナドトロピン断片、扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）抗原、ミュラー管抑制因子（ＭＩＳ）、炭水化物抗原１９−９、がん抗原２７−２９、サイクリンＥ、ＯＶＸ１、ＣＡ−１５−３、ＣＡ−１９−９、インスリン様増殖因子結合タンパク質−３、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−８、ＶＥＧＦ、オステオポンチン、メソテリン、リゾホスファチジン酸、ＭＩＢ１決定腫瘍成長画分、及びＬ１（ＣＡＭ）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な血清学的マーカーは、例えば、Ｅａｇｌｅ，Ｋ．ａｎｄ  Ｌｅｄｅｒｍａｎｎ，Ｊ．Ａ．（１９９７）Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２：３２４−３２９及びＧａｄｄｕｃｃｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｂｉｏｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５８：２４−３８に見出すことができる。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、治療に対する応答性は、生存期間（全生存期間及び無増悪生存期間を含む）を延長すること、客観的奏効（完全奏効もしくは部分奏効を含む）をもたらすこと、またはがんの徴候もしくは症状を改善することのいずれか１つ以上を指し得る。いくつかの実施形態において、応答性は、より低い最長径和（ＳＬＤ）応答を指す。例えば、いくつかの実施形態において、応答性は、標的病変のＳＬＤの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の低減を指す。いくつかの実施形態において、応答性は、より高いＲＥＣＩＳＴ応答、例えば、がん患者における腫瘍の状態（応答、安定化、または進行など）を決定するための公開ＲＥＣＩＳＴ組に従う１つ以上の要因の改善を指す。これらのガイドラインのより詳細な考察については、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９；４５：２２８−４７、Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２；３６６：２４４３−５４、Ｗｏｌｃｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ  ２００９；１５：７４１２−２０、及びＴｈｅｒａｓｓｅ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９２：２０５−１６（２０００）を参照されたい。応答性の対象は、そのがん（複数可）が、例えば、ＲＥＣＩＳＴ基準に基づく１つ以上の要因に従う改善を示す対象を指し得る。非応答性の対象は、そのがん（複数可）が、例えば、ＲＥＣＩＳＴ基準に基づく１つ以上の要因に従う改善を示さない対象を指し得る。
【０１７２】
従来の応答基準は、新たな病変の出現を含む、初期の明らかな放射線学的進行によって先行され得る、遅延した応答を生成し得る免疫療法剤の抗腫瘍活性を特徴付けるのに適切でない可能性がある。したがって、新たな病変が出現する可能性を説明し、かつその後の評価での放射線学的進行の確認を可能にする修正された応答基準が開発されてきた。したがって、いくつかの実施形態において、応答性は、免疫関連応答基準（ｉｒＲＣ）に従う、１つ以上の要因の改善を指し得る。例えば、Ｗｏｌｃｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ  ２００９；１５：７４１２−２０を参照されたい。いくつかの実施形態において、新たな病変は、定義された腫瘍負荷に追加され、例えば、その後の評価で放射線学的進行について経過観察される。いくつかの実施形態において、非標的病変の存在は、完全奏効の評価に含まれ、放射線学的進行の評価には含まれない。いくつかの実施形態において、放射線学的進行は、測定可能な疾患のみに基づいて決定され得、かつ／または最初に記録された日から４週間以上の連続評価によって確認され得る。
【０１７３】
特定の実施形態において、本開示の方法は、患者においてＭＵＣ１６陽性癌を診断し、治療するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、ヒト患者から試料を得ることと、試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することと、患者に治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体を投与し、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後に患者から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することによって、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療後に、患者におけるＨＥ４の発現レベルが減少するかどうかを検出することと、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも低い場合、患者を、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療に対して応答性であるＭＵＣ１６陽性癌と診断することと、１つ以上の追加の治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体を、診断された患者に投与することとを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、１つ以上の追加の治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体を、診断された患者に投与することを更に含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低い場合、患者は、ＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも１０％低い場合、患者は、ＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、患者は、ＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも４０％低い場合、患者は、ＭＵＣ１６陽性癌と診断される。
【０１７５】
特定の実施形態において、本開示の方法は、ＭＵＣ１６陽性癌を有する患者においてがん進行を診断するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、ヒト患者から試料を得ることと、試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することと、患者に治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体を投与し、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後に患者から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することによって、抗ＭＵＣ１６抗体での治療後に、患者におけるＨＥ４の発現レベルが減少するかどうかを検出することと、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、患者を進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断することとを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、ヒト患者から試料を得ることと、試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することと、患者に治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体を投与し、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後に患者から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することによって、抗ＭＵＣ１６抗体での治療後に、患者におけるＨＥ４の発現レベルが減少するかどうかを検出することと、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルと同じである場合、患者を進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断することとを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、ヒト患者から試料を得ることと、試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することと、患者に治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体を投与し、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後に患者から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することによって、抗ＭＵＣ１６抗体での治療後に、患者におけるＨＥ４の発現レベルが減少するかどうかを検出することと、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも多い場合、患者を進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断することとを含む。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満低い場合、患者は、進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルと同じである場合、患者は、進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも１％超、２％超、３％超、４％超、５％超、１０％超、５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、または１００％超高い場合、患者は、進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも２５％未満低い場合、患者は、進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも１０％未満低い場合、患者は、進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも５％未満低い場合、患者は、進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも５％超高い場合、患者は、進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも１５％超高い場合、患者は、進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも２５％超高い場合、患者は、進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断される。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも５０％超高い場合、患者は、進行する可能性が高いＭＵＣ１６陽性癌と診断される。
【０１７７】
対象または患者においてＭＵＣ１６陽性癌または卵巣癌を検出するための方法が更に本明細書において提供され、該方法は、第１の時点及び第２の時点で対象または患者から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することを含み、第１の時点との比較での、第２の時点での増加したＨＥ４の発現レベルは、対象または患者におけるＭＵＣ１６陽性癌または卵巣癌の存在を示す。
【０１７８】
対象または患者がＭＵＣ１６陽性癌または卵巣癌を発症する素因を評価するための方法もまた本明細書において提供され、該方法は、第１の時点及び第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することを含み、第１の時点との比較での、第２の時点での増加したＨＥ４の発現レベルは、対象がＭＵＣ１６陽性癌または卵巣癌を発症する素因を示す。
【０１７９】
第１の時点及び第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルが、第１の時点よりも高い場合、対象をＭＵＣ１６陽性癌または卵巣癌を有するものと診断することとによって、対象または患者においてＭＵＣ１６陽性癌または卵巣癌を診断するための方法が更に本明細書において提供される。
【０１８０】
抗ＭＵＣ１６抗体及びＭＵＣ１６アンタゴニストは、本明細書に記載される抗ＭＵＣ１６抗体またはＭＵＣ１６アンタゴニストのいずれであってもよい。
【０１８１】
ＭＵＣ１６陽性癌は、本明細書に記載されるＭＵＣ１６陽性癌のいずれであってもよい。特定の実施形態において、ＭＵＣ１６陽性癌は、進行性ＭＵＣ１６陽性癌、転移性ＭＵＣ１６陽性癌、薬物耐性ＭＵＣ１６陽性癌、難治性ＭＵＣ１６陽性癌、または切除不能なＭＵＣ１６陽性癌である。
【０１８２】
卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び／または非小細胞肺癌の治療の応答性を評価するためのＨＥ４発現レベルの使用ならびに関連する用途
特定の実施形態において、本開示の方法は、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び／または非小細胞肺癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象または患者において、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び／または非小細胞肺癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することと、対象に治療有効量の抗がん療法を投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することと、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも低い場合、１つ以上の治療有効量の抗がん療法を投与することとを含む。いくつかの実施形態において、第１の時点は、対象に抗がん療法を投与する前である。いくつかの実施形態において、第２の時点は、抗がん療法の投与後である。いくつかの実施形態において、対象は、抗がん療法を受けたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、抗がん療法での治療を受けている。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、抗がん療法は、化学療法剤もしくは成長阻害剤、標的治療剤、Ｔ細胞発現キメラ抗原受容体、抗体もしくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、血管新生阻害剤、抗悪性腫瘍剤、がんワクチン、アジュバント、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、抗がん療法は、免疫コンジュゲートである。いくつかの実施形態において、抗がん療法は、ＭＵＣ１６アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、抗がん療法は、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストである。
【０１８４】
本明細書に記載される方法のいずれも、１つ以上の追加の治療有効量の抗がん療法の投与を含んでもよい。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療有効量の抗がん療法は、抗がん療法の初回用量と同じレベルで維持されてもよい。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療有効量の抗がん療法は、抗がん療法の初回用量と比較して増加されてもよい。対象に投与される１つ以上の追加の治療有効量の抗がん療法の増加は、対象に投与される抗がん療法の量、用量、用量の数もしくは頻度、または濃度の増加のうちの１つ以上を非限定的に指し得る。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療有効量の抗がん療法は、抗がん療法の初回用量と比較して減少してもよい。対象に投与される１つ以上の追加の治療有効量の抗がん療法の減少は、対象に投与される抗がん療法の量、用量、用量の数もしくは頻度、または濃度の減少のうちの１つ以上を非限定的に指し得る。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低い場合、対象に、１つ以上の追加の治療有効量の抗がん療法が投与される。いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも１０％低い場合、対象に、１つ以上の追加の治療有効量の抗がん療法が投与される。いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、対象に、１つ以上の追加の治療有効量の抗がん療法が投与される。いくつかの実施形態において、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも４０％低い場合、対象に、１つ以上の追加の治療有効量の抗がん療法が投与される。
【０１８９】
卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び／または非小細胞肺癌を有する対象または患者において抗がん療法を調節するための方法もまた本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することと、対象に治療有効量の抗がん療法を投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することと、第１の時点と第２の時点との間のＨＥ４の発現レベルの変化に基づいて、対象に投与される抗がん療法の量を調節することとを含む。いくつかの実施形態において、第１の時点は、対象に抗がん療法を投与する前である。いくつかの実施形態において、第２の時点は、抗がん療法の投与後である。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、対象に投与される抗がん療法の量を調節することは、対象に投与される抗がん療法の同じレベルを維持することを含む。いくつかの実施形態において、維持用量は、初回治療用量と同じである。いくつかの実施形態において、維持用量は、初回治療用量と同じ頻度で投与される。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、対象に投与される抗がん療法の量を調節することは、対象に投与される抗がん療法のレベルを増加させることを含む。対象に投与される抗がん療法のレベルの増加は、対象に投与される抗がん療法の量、用量、用量の数もしくは頻度、または濃度の増加のうちの１つ以上を非限定的に指し得る。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、対象に投与される抗がん療法の量を調節することは、対象に投与される抗がん療法のレベルを減少させることを含む。対象に投与される抗がん療法のレベルの減少は、対象に投与される抗がん療法の量、用量、用量の数もしくは頻度、または濃度の減少のうちの１つ以上を非限定的に指し得る。
【０１９３】
抗がん療法に対する、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び／または非小細胞肺癌を有する対象または患者の応答性を評価、監視、または予測するための方法もまた本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することとを含む。いくつかの実施形態において、第２の時点は、抗がん療法の投与後である。いくつかの実施形態において、本方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出すること、対象に治療有効量の抗がん療法を投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することとを含む。いくつかの実施形態において、第１の時点は、対象に抗がん療法を投与する前である。いくつかの実施形態において、第２の時点は、抗がん療法の投与後である。いくつかの実施形態において、対象は、抗がん療法を受けたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、抗がん療法での治療を受けている。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、本方法は、第１の時点との比較での、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルに基づいて、対象または患者を、抗がん療法抗体での治療に対して応答性または非応答性であるものとして分類することを含み、第２の時点で減少したＨＥ４の発現レベルは、対象が抗がん療法での治療に対して応答性であるか、またはその可能性があることを示す。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の減少、減少なし、または１％超、２％超、３％超、４％超、５％超、１０％超、５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、もしくは１００％超の増加は、対象が抗がん療法に対して非応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの２５％未満の減少は、対象が抗がん療法に対して非応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの１０％未満の減少は、対象が抗がん療法に対して非応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの５％未満の減少は、対象が抗がん療法に対して非応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの減少なしは、対象が抗がん療法に対して非応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの増加は、対象が抗がん療法に対して非応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの５％超の増加は、対象が抗がん療法に対して非応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの１５％超の増加は、対象が抗がん療法に対して非応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの２５％超の増加は、対象が抗がん療法に対して非応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの５０％超の増加は、対象が抗がん療法に対して非応答性であることを示す。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の減少は、対象が抗がん療法に対して応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも１０％の減少は、対象が抗がん療法に対して応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも２５％の減少は、対象が抗がん療法に対して応答性であることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも４０％の減少は、対象が抗がん療法に対して応答性であることを示す。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、応答性は、治療有効性を指す。治療有効性の多くの尺度及びそれらの組み合わせが有用であり得ることが、当業者によって理解されるだろう。いくつかの実施形態において、治療有効性は、腫瘍応答（例えば、腫瘍サイズ、成長、または組織学的段階の安定化または低減）を含み得る。いくつかの実施形態において、治療有効性は、生存期間の増加（例えば、１年、５年、無増悪生存期間、もしくは全生存期間）、生活の質の増加、腫瘍増殖停止時間の増加、または病的状態の減少を含み得る。そのような要因は、例えば、ロジスティック回帰分析、コックス比例ハザード退行、またはカプラン・マイヤー推定などの統計手段を使用することによって評価することができる。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、応答性は、低減した腫瘍体積を指す。例えば、いくつかの実施形態において、応答性は、腫瘍体積の少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の低減を指す。いくつかの実施形態において、応答性は、以下のパーセンテージ、約１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、または１０のいずれか未満である腫瘍体積の低減を指す。いくつかの実施形態において、応答性は、以下のパーセンテージ、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５のいずれかを超える腫瘍体積の低減を指す。つまり、応答性は、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、または１０の上限、及び独立して選択される５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５の下限を有するパーセンテージの範囲のいずれかであり得る腫瘍体積の低減を指すことができ、下限は、上限未満である。腫瘍体積はシグナル腫瘍の体積を指しても、またはそれは複数の腫瘍の凝集体積を指してもよい。いくつかの実施形態において、腫瘍体積の低減は、例えば、抗がん療法での治療前の腫瘍体積との比較で測定される。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、応答性は、血清学的応答性を指す。いくつかの実施形態において、血清学的応答性は、治療に対する応答を示す１つ以上の血清学的マーカーの改善、またはその変化を指し得る。いくつかの実施形態において、血清学的マーカーは、血清もしくは血液試料中、またはその中に存在する細胞内に存在するマーカーである。血清学的マーカーの例としては、赤血球（ＲＢＣ）、白血球（ＷＢＣ）、循環バイオマーカー、アルブミン、ヘモグロビン、（例えば、血漿、ＲＢＣ、またはＷＢＣ中の）ＤＮＡ付加物、血清アルファ胎児タンパク質（アルファ−ＦＰ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（例えば、ベータ−ｈＣＧ）、エストラジオール、インヒビン、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、フェリチン、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）、トポイソメラーゼＩＩ、尿ゴナドトロピン断片、扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）抗原、ミュラー管抑制因子（ＭＩＳ）、炭水化物抗原１９−９、がん抗原２７−２９、サイクリンＥ、ＯＶＸ１、ＣＡ−１５−３、ＣＡ−１９−９、インスリン様増殖因子結合タンパク質−３、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−８、ＶＥＧＦ、オステオポンチン、メソテリン、リゾホスファチジン酸、ＭＩＢ１決定腫瘍成長画分、及びＬ１（ＣＡＭ）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な血清学的マーカーは、例えば、Ｅａｇｌｅ，Ｋ．ａｎｄ  Ｌｅｄｅｒｍａｎｎ，Ｊ．Ａ．（１９９７）Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２：３２４−３２９及びＧａｄｄｕｃｃｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｂｉｏｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５８：２４−３８に見出すことができる。
【０２００】
いくつかの実施形態において、治療に対する応答性は、生存期間（全生存期間及び無増悪生存期間を含む）を延長すること、客観的奏効（完全奏効もしくは部分奏効を含む）をもたらすこと、またはがんの徴候もしくは症状を改善することのいずれか１つ以上を指し得る。いくつかの実施形態において、応答性は、より低い最長径和（ＳＬＤ）応答を指す。例えば、いくつかの実施形態において、応答性は、標的病変のＳＬＤの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の低減を指す。いくつかの実施形態において、応答性は、より高いＲＥＣＩＳＴ応答、例えば、がん患者における腫瘍の状態（応答、安定化、または進行など）を決定するための公開ＲＥＣＩＳＴ組に従う１つ以上の要因の改善を指す。これらのガイドラインのより詳細な考察については、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９；４５：２２８−４７、Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２；３６６：２４４３−５４、Ｗｏｌｃｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ  ２００９；１５：７４１２−２０、及びＴｈｅｒａｓｓｅ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９２：２０５−１６（２０００）を参照されたい。応答性の対象は、そのがん（複数可）が、例えば、ＲＥＣＩＳＴ基準に基づく１つ以上の要因に従う改善を示す対象を指し得る。非応答性の対象は、そのがん（複数可）が、例えば、ＲＥＣＩＳＴ基準に基づく１つ以上の要因に従う改善を示さない対象を指し得る。
【０２０１】
従来の応答基準は、新たな病変の出現を含む、初期の明らかな放射線学的進行によって先行され得る、遅延した応答を生成し得る免疫療法剤の抗腫瘍活性を特徴付けるのに適切でない可能性がある。したがって、新たな病変が出現する可能性を説明し、かつその後の評価での放射線学的進行の確認を可能にする修正された応答基準が開発されてきた。したがって、いくつかの実施形態において、応答性は、免疫関連応答基準（ｉｒＲＣ）に従う、１つ以上の要因の改善を指し得る。例えば、Ｗｏｌｃｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ  ２００９；１５：７４１２−２０を参照されたい。いくつかの実施形態において、新たな病変は、定義された腫瘍負荷に追加され、例えば、その後の評価で放射線学的進行について経過観察される。いくつかの実施形態において、非標的病変の存在は、完全奏効の評価に含まれ、放射線学的進行の評価には含まれない。いくつかの実施形態において、放射線学的進行は、測定可能な疾患のみに基づいて決定され得、かつ／または最初に記録された日から４週間以上の連続評価によって確認され得る。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、ＨＥ４の発現レベルの少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の減少は、疾患安定及び／または部分的なＲＥＣＩＳＴ応答と相関する。いくつかの実施形態において、ＨＥ４の発現レベルの少なくとも１０％の減少は、疾患安定及び／または部分的なＲＥＣＩＳＴ応答と相関する。いくつかの実施形態において、ＨＥ４の発現レベルの少なくとも２５％の減少は、疾患安定及び／または部分的なＲＥＣＩＳＴ応答と相関する。いくつかの実施形態において、ＨＥ４の発現レベルの少なくとも４０％の減少は、疾患安定及び／または部分的なＲＥＣＩＳＴ応答と相関する。
【０２０３】
卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び／または非小細胞肺癌を有する対象または患者において無増悪生存期間を評価するための方法もまた本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出すること、対象に治療有効量の抗がん療法を投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することとを含む。いくつかの実施形態において、第１の時点は、対象に抗がん療法を投与する前である。いくつかの実施形態において、第２の時点は、Ｍ抗がん療法の投与後である。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の減少は、抗がん療法が無増悪生存期間を増加させることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも１０％の減少は、抗がん療法が無増悪生存期間を増加させることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも２５％の減少は、抗がん療法が無増悪生存期間を増加させることを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも４０％の減少は、抗がん療法が無増悪生存期間を増加させることを示す。
【０２０５】
卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び／または非小細胞肺癌を有する対象または患者においてがん進行を予測するための方法もまた本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、第１の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出すること、対象に治療有効量の抗がん療法を投与することと、第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定または検出することとを含む。いくつかの実施形態において、第１の時点は、対象に抗がん療法を投与する前である。いくつかの実施形態において、第２の時点は、抗がん療法の投与後である。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の減少、減少なし、または１％超、２％超、３％超、４％超、５％超、１０％超、５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、もしくは１００％超の増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの２５％未満の減少は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの１０％未満の減少は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの５％未満の減少は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの減少なしは、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの５％超の増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの１５％超の増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの２５％超の増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。いくつかの実施形態において、第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの５０％超の増加は、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す。
【０２０７】
本明細書に記載される方法のいずれも、１つ以上の追加の治療有効量の抗がん療法を対象または患者に投与することを含んでもよい。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療有効量は、抗がん療法の投与後の対象におけるＨＥ４の発現レベルに基づいて投与される。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、対象または患者に投与される１つ以上の追加の治療有効量の抗がん療法は、対象に投与される抗がん療法の同じレベルを維持することを含む。いくつかの実施形態において、維持用量は、初回治療用量と同じである。いくつかの実施形態において、維持用量は、初回治療用量と同じ頻度で投与される。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、対象または患者に投与される１つ以上の追加の治療有効量の抗がん療法は、対象に投与される抗がん療法のレベルを増加させることを含む。対象に投与される抗がん療法のレベルの増加は、対象に投与される抗がん療法の量、用量、用量の数もしくは頻度、または濃度の増加のうちの１つ以上を非限定的に指し得る。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、対象または患者に投与される１つ以上の追加の治療有効量の抗がん療法は、対象に投与される抗がん療法のレベルを減少させることを含む。対象に投与される抗がん療法のレベルの減少は、対象に投与される抗がん療法の量、用量、用量の数もしくは頻度、または濃度の減少のうちの１つ以上を非限定的に指し得る。
【０２１１】
抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニストまたはＮａＰｉ２ｂアンタゴニスト）の投与に関する本明細書に記載される方法のいずれも、第２の治療療法を対象または患者に投与することを更に含み得る。いくつかの実施形態において、対象は、抗がん療法に対して応答性であるものとして分類されている。特定の実施形態において、第２の治療療法（または「併用療法」）は、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニストまたはＮａＰｉ２ｂアンタゴニスト）及び第２の治療剤を含む。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、抗体療法である。特定の実施形態において、第２の治療療法は、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）である。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、第２の治療療法は、維持療法を含み得る。「維持療法」は、初期治療介入の有益な転帰後に、疾患が再発または進行する可能性を低減するために与えられる治療レジメンを意味する。維持療法は、対象の寿命までの長期間を含む、任意の長さの時間にわたって提供され得る。維持療法は、初期療法後に提供されるか、または初期療法もしくは追加の療法と組み合わせて提供され得る。維持療法に使用される投薬量は変化する可能性があり、他の種類の療法に使用される投薬量と比較して縮小した投薬量を含み得る。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、第２の治療療法は、化学療法を含み得る。例えば、本明細書に記載される化学療法剤のいずれか１つ以上が、化学療法治療において使用され得る。
【０２１４】
ベバシズマブ及び他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、２００５年２月２６日に発行された米国特許第６，８８４，８７９号に更に記載されている。追加の抗体は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／０１２３５９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／０４４８５３号、及び米国特許出願第６０／９９１，３０２号に記載されるＧ６またはＢ２０シリーズ抗体（例えば、Ｇ６−３１、Ｂ２０−４．１）を含み、これらの特許出願の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。追加の抗体については、米国特許第７，０６０，２６９号、同第６，５８２，９５９号、同第６，７０３，０２０号、同第６，０５４，２９７号、ＷＯ９８／４５３３２、ＷＯ９６／３００４６、ＷＯ９４／１０２０２、ＥＰ０６６６８６８Ｂ１、米国特許出願公開第２００６００９３６０号、同第２００５０１８６２０８号、同第２００３０２０６８９９号、同第２００３０１９０３１７号、同第２００３０２０３４０９号、及び同第２００５０１１２１２６号、ならびにＰｏｐｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８８：１４９−１６４（２００４）を参照されたい。他の抗体としては、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、Ｉ１９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３、及びＣ１０４で構成されるか、またはあるいは、残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、Ｉ８３、及びＱ８９を含む、ヒトＶＥＧＦ上の官能性エピトープに結合するものが挙げられる。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、維持療法は、化学療法レジメンの完了後の抗ＶＥＧＦ療法を含み得る。例えば、維持療法は、化学療法の完了後、５周期の抗ＶＥＧＦ療法と同時に、少なくとも１６周期にわたって提供され得る。他の実施形態において、維持療法は、化学療法の完了後、６周期の抗ＶＥＧＦ療法と同時に、少なくとも１２周期にわたって提供される。「維持」用量は、治療期間にわたって、またはその後に患者に投与される治療剤の１つ以上の用量を指す。通常、維持用量は、およそ毎週、およそ２週間毎、およそ３週間毎、またはおよそ４週間毎などの治療間隔で投与される。抗ＶＥＧＦ治療レジメンは、当該技術分野において既知であり、ある個体に選択される特定のレジメンは、上記に定義される治療されるがんの種類、がんの重症度及び経過、予防もしくは治療目的で抗体が投与されるかどうか、以前の療法、患者の臨床歴及び薬物に対する応答、ならびに主治医の裁量に依存するだろう。
【０２１６】
ＩＶ．本方法の特定の要素
本明細書に記載される方法の特定の態様は、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）を投与することによって、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、がんを治療またはその進行を遅延させること、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療）に対するがん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者の応答性を評価、監視、または予測すること、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）治療のために、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者を選択すること、抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）治療に対してがん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者が応答する可能性を連絡すること、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者において抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）を継続、中断、または調節するための方法、第２の治療療法をがん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者に更に投与すること、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者に投与されているか、または投与されたことがある抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療）の薬力学的（ＰＤ）活性を監視すること、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者において腫瘍負荷を評価すること、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者において無増悪生存期間を評価すること、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）患者下位集団における使用のための、抗がん療法（例えば、抗ＭＵＣ１６抗体、ＭＵＣ１６  ＡＤＣ、またはＭＵＣ１６  ＴＤＣなどのＭＵＣ１６アンタゴニスト）をマーケティングすること、対象または患者においてがん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌または卵巣癌）を診断すること、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び／または非小細胞肺癌の治療の応答性を評価すること、ならびに関連する用途において使用するために、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者においてヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定または検出することに関する。
【０２１７】
本明細書で開示される場合、本明細書に記載される方法の特定の要素としては、ＭＵＣ１６陽性癌、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者から得られる試料、ＭＵＣ１６アンタゴニスト投薬、時点測定、ＨＥ４発現レベル測定、及び抗がん療法（例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニスト）が非限定的に挙げられる。
【０２１８】
ＭＵＣ１６陽性癌
特定の実施形態において、本開示の方法を使用して、とりわけ、ＭＵＣ１６陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象または患者において、ＭＵＣ１６アンタゴニストでＭＵＣ１６陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させること、ＭＵＣ１６アンタゴニストで治療される予定であるか、治療されたことがあるか、または治療されている、ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象の投薬を調節／調整／決定／選択すること、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療のために、ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象を選択すること、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して応答する可能性を連絡すること、ＭＵＣ１６アンタゴニストに対する対象の応答性を評価すること、ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象の無増悪生存期間を評価すること、ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象において腫瘍負荷を評価すること、及びＭＵＣ１６陽性癌を有する対象においてがん進行を予測することができる。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストは、抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、ＡＤＣまたはＴＤＣである。
【０２１９】
特定の実施形態において、ＭＵＣ１６陽性癌は、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、または卵巣癌である。いくつかの実施形態において、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、またはＨｅｒ２／ｎｅｕの遺伝子を発現しない乳癌を指す。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６陽性癌は、切除不能な膵臓癌である。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６陽性癌は、原発性腹膜癌、上皮性卵巣癌、転移性卵巣癌、卵管癌、またはプラチナ抵抗性卵巣癌から選択される卵巣癌である。特定の実施形態において、ＭＵＣ１６陽性癌は、子宮内膜癌である。特定の実施形態において、ＭＵＣ１６陽性癌は、卵巣癌である。特定の実施形態において、ＭＵＣ１６陽性癌は、膵臓癌である。
【０２２０】
試料
本開示の方法において、ＨＥ４の発現レベルは、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者から得られる試料中で測定または検出される。いくつかの実施形態において、試料は、血液試料、血清試料、細胞試料、または腫瘍試料であってもよい。いくつかの実施形態において、試料は、ヒト対象から得ることができる。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、試料は、末梢血液試料などの血液試料であり得る。末梢血液試料は、赤血球、白血球、ＰＢＭＣ、血清、及び１つ以上の循環マーカーなどを含み得る。当該技術分野において既知である、白血球を末梢血液試料から単離するための任意の技術を使用することができる。例えば、血液試料が採取されてもよく、赤血球が溶解されてもよく、白血球ペレットが試料のために単離され、使用されてもよい。別の例において、密度勾配分離を使用して、白血球（例えば、ＰＢＭＣ）を赤血球から分離することができる。末梢血液試料から単離された白血球は、マーカー遺伝子の発現レベルを測定するための本明細書に記載される任意の技術によってアッセイされてもよい。任意の好適な技術を使用して、血液細胞を血清及び／または循環マーカー（タンパク質、ペプチド抗原、炭水化物、及び脂質など）から分離することができる。
【０２２２】
腫瘍試料は、がん細胞、リンパ球、白血球、間質、血管、結合組織、基底膜、及び腫瘍に関連する任意の他の細胞型を含み得る。いくつかの実施形態において、試料は、腫瘍浸潤性白血球を含有する腫瘍組織試料である。本明細書で使用される場合、腫瘍に関連する任意の白血球は、腫瘍浸潤性白血球と見なされ得る。腫瘍浸潤性白血球の例としては、Ｔリンパ球（ＣＤ８＋Ｔリンパ球及び／またはＣＤ４＋Ｔリンパ球など）、Ｂリンパ球、または他の骨髄系細胞（顆粒球（好中球、好酸球、好塩基球）、単球、マクロファージ、樹状細胞（すなわち、指状嵌入樹状細胞）、組織球、ならびにナチュラルキラー細胞を含む）が非限定的に挙げられる。いくつかの実施形態において、腫瘍浸潤性白血球は、腫瘍のがん細胞に関連し得る。いくつかの実施形態において、腫瘍浸潤性白血球は、腫瘍間質に関連し得る。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、マクロ解剖によって腫瘍領域について富化される。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、試料を処理して、１つ以上の細胞型（例えば、白血球）を分離または単離してもよい。いくつかの実施形態において、試料は、細胞型を分離または単離することなく使用してもよい。腫瘍試料は、生検、内視鏡検査、静脈切開、または外科手順を含むが、これらに限定されない、当該技術分野において既知である任意の方法によって対象から得ることができる。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、凍結、（例えば、ホルマリンもしくは類似の固定剤を使用することによる）固定、及び／またはパラフィンワックスでの包理などの方法によって調製され得る。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、切片化され得る。いくつかの実施形態において、新鮮な腫瘍試料（すなわち、上述の方法によって調製されていないもの）が使用され得る。いくつかの実施形態において、試料は、ｍＲＮＡ及び／またはタンパク質の統合性を保存するために、溶液中でのインキュベーションによって調製され得る。腫瘍試料は、マーカー遺伝子の発現レベルを測定するための本明細書に記載される任意の技術によってアッセイされ得る。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、細胞試料（例えば、ＲＢＣまたはＷＢＣ試料などの血液細胞試料）は、血液試料に由来し得る。他の実施形態において、細胞試料（例えば、腫瘍細胞試料）は、腫瘍試料に由来し得る。更に他の実施形態において、細胞試料は、健康な組織に由来し得る。
【０２２５】
特定の実施形態において、試料は、血液試料である。ＨＥ４をバイオマーカーとして使用することの１つの利益は、それが血液中で検出され得る循環タンパク質であることである。したがって、血液試料が採取されてもよく、ＭＵＣ１６陽性癌の治療が抗ＣＡ１２５診断抗体と結合について競合する抗ＭＵＣ１６抗体を含む場合に候補ではない、一般的に使用されるＣＡ１２５タンパク質ではなく、循環ＨＥ４タンパク質に基づいて、ＭＵＣ１６陽性癌の有効性及び治療が監視され、評価されてもよい。
【０２２６】
ＭＵＣ１６アンタゴニスト用量
特定の実施形態において、本開示の方法は、１つ以上の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを、それを必要とする対象または患者に投与することに関する。
【０２２７】
特定の実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストは、本開示の方法において使用され、約０．８ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ〜１．４ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ〜１．１ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ〜１．４ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、または３．２ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与され得る、抗ＭＵＣ１６抗体である。
【０２２８】
特定の実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストは、本開示の方法において使用され、約０．８ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ〜１．４ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ〜１．１ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ〜１．４ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、または３．２ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与され得る、内在性システイン及び／またはリジン残基（すなわち、ＡＤＣ）を使用して薬物にコンジュゲートされる、本明細書で開示される抗ＭＵＣ１６抗体である。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＡＤＣは、約０．８ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＡＤＣは、約１．１ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＡＤＣは、約１．４ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＡＤＣは、約１．８ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＡＤＣは、約３．２ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＡＤＣは、約４．０ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。特定の実施形態において、ＭＵＣ１６−ＡＤＣは、約２．４ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。
【０２２９】
特定の実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストは、本開示の方法において使用され、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜７．０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜６．６ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜６．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜５．６ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜５．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜４．８ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜７．０ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜６．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜６．２ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜５．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜５．２ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜４．８ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜７．０ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜６．６ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜６．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜５．６ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜５．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜４．８ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜７．０ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜６．６ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜６．２ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜５．６ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜５．２ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜４．８ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜７．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜６．６ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜６．２ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜５．６ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜５．２ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜４．８ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜７．０ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜６．６ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜６．２ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜５．６ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜５．２ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜７．０ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜６．６ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜６．２ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜５．６ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜７．０ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜６．６ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜６．２ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ〜７．０ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ〜６．６ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ〜７．０ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、７．８ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、７．８ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、７．８ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、７．８ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、７．８ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、７．８ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、８．２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、８．２ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、８．２ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、８．２ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、８．２ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、８．６ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、８．６ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、８．６ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、８．６ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、９．４ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、９．４ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、または９．６ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与され得る、操作されたシステイン残基（すなわち、ＴＤＣ）を使用して薬物にコンジュゲートされる、本明細書に開示される抗ＭＵＣ１６抗体であり、いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、約１．０ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、約１．８ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、約２．４ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、約３．２ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、約４．８ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、約５．２ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、約５．６ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、約６．２ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、約６．６ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、約７．０ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、約７．４ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、約７．８ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、約８．２ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、約８．６ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、約９．０ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、約９．４ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、約９．８ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＴＤＣは、約１０ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。
【０２３０】
本明細書に記載される方法のいずれも、１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与を含んでもよい。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストは、ＭＵＣ１６アンタゴニストの初回用量と同じレベルで維持され得る。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストは、ＭＵＣ１６アンタゴニストの初回用量と比較して増加され得る。対象に投与される１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルの増加は、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの量、用量、用量の数もしくは頻度、または濃度の増加のうちの１つ以上を非限定的に指し得る。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストは、ＭＵＣ１６アンタゴニストの初回用量と比較して減少し得る。対象に投与される１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストのレベルの減少は、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの量、用量、用量の数もしくは頻度、または濃度の減少のうちの１つ以上を非限定的に指し得る。
【０２３４】
上記の投薬量は、平均的な症例の例示的なものであるが、より高いまたはより低い投薬量に値する個々の例が存在し得、それらは、本開示の範囲内にある。実際、医師が、個々の対象にとって最も好適である実際の投薬レジメンを決定し、これは、特定の対象の年齢、体重、及び応答とともに変化し得る。そのような用量は、毎日または断続的に、例えば、毎週または３週間毎（例えば、患者が約２〜約２０回、または例えば、約６回の用量のＭＵＣ１６アンタゴニストを受けるように）投与され得る。より高い初回負荷用量に続いて、１回以上のより低い用量が投与されてもよい。しかしながら、他の投薬量レジメンも有用であり得る。投薬量レジームの進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
【０２３５】
所望される治療効果を維持するのに十分なＭＵＣ１６アンタゴニストの血漿レベルを提供するために、投薬量及び間隔は、個々に調整され得る。所望される用量は、単回用量で、または例えば、１日当たり１回、２回、３回、４回、もしくはそれ以上の部分用量として適切な間隔で投与される複数回用量として、好都合に投与され得る。しばしば、複数回用量が所望されるか、または必要とされる。例えば、ＭＵＣ１６アンタゴニストは、４日間の間隔で１日当たり１回用量として送達される４回用量（ｑ４ｄ×４）、３日間の間隔で１日当たり１回用量として送達される４回用量（ｑ３ｄ×４）、５日間の間隔で１日当たり１回用量として送達される１回用量（ｑｄ×５）、３週間、１週間当たり１回用量として送達される１回用量（ｑｗｋ３）、５回の１日用量、２日間の休薬し、更に５回の１日用量（５／２／５）の頻度、またはその状況について適切であると決定される任意の用量レジメンで投与され得る。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストは、ＡＤＣまたはシステイン操作された抗体−薬物コンジュゲート（ＴＤＣなど）などの免疫コンジュゲートであり得る。疾患の予防または治療のために、免疫コンジュゲートの適切な投薬量は、上記に定義される治療される疾患の種類、疾患の重症度及び経過、予防目的もしくは治療目的で本分子が投与されるかどうか、以前の療法、患者の病歴及び抗体への反応、ならびに主治医の裁量に依存するだろう。本分子は、一度に、または一連の治療にわたって患者に好適に投与される。
【０２３７】
病態に応じて数日間以上にわたる反復投与の場合、治療は、疾患症状の所望される抑制が生じるまで持続される。一例示的な投薬レジメンは、高い初回負荷用量のＭＵＣ１６アンタゴニストに続いて、毎週または隔月の初回用量以下の維持用量のＭＵＣ１６アンタゴニストを投与することを含む。他の投薬量レジメンが有用であり得る。この療法の進行は、超音波撮像を含む従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
【０２３８】
治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストは、任意の好適な経路によって、例えば、経口、頬側、吸入、舌下、直腸内、腟内、腰椎穿刺を通した大槽内もしくはくも膜下腔内、経尿道、経鼻、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、すなわち、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、または非経口（静脈内、筋肉内、皮下、冠内、皮内、乳房内、腹腔内、関節内、くも膜下腔内、球後、肺内注射、及び／もしくは特定の部位での外科埋め込み）投与によって投与され得る。非経口投与は、例えば、針及びシリンジを使用することによって、または高圧技術を使用することによって達成され得る。単回投与または様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むが、これらに限定されない、様々な投薬スケジュールが本明細書において企図される。特定の実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストは、静脈内投与される抗ＭＵＣ１６抗体（例えば、ＡＤＣまたはＴＤＣ）である。
【０２３９】
ＭＵＣ１６アンタゴニストを含有する薬学的組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。抗ＭＵＣ１６抗体を含む例示的な薬学的組成物は、ＵＳ７９８９５９５及びＵＳ７７２３４８５に提供され、それら両方の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２４０】
ＭＵＣ１６アンタゴニストは、当該技術分野において周知である薬学的に許容される担体と容易に組み合わせることができる。例示的な薬学的に許容される担体は、ＵＳ７９８９５９５及びＵＳ７７２３４８５に提供され、それら両方の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２４１】
ＮａＰｉ２ｂアンタゴニスト用量
特定の実施形態において、本開示の方法は、１つ以上の治療有効量のＮａＰｉ２ｂアンタゴニストを、それを必要とする対象または患者に投与することに関する。
【０２４２】
特定の実施形態において、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストは、本開示の方法において使用され、約０．８ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ〜１．４ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ〜１．１ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ〜１．４ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、または３．２ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与され得る、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体である。
【０２４３】
特定の実施形態において、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストは、本開示の方法において使用され、約０．８ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ〜１．４ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ〜１．１ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ〜１．４ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、または３．２ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与され得る、内在性システイン及び／またはリジン残基（すなわち、ＡＤＣ）を使用して薬物にコンジュゲートされる、本明細書で開示される抗ＮａＰｉ２ｂ抗体である。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＡＤＣは、約０．８ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＡＤＣは、約１．１ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＡＤＣは、約１．４ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＡＤＣは、約１．８ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＡＤＣは、約３．２ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＡＤＣは、約４．０ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。特定の実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＡＤＣは、約２．４ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。
【０２４４】
特定の実施形態において、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストは、本開示の方法において使用され、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜７．０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜６．６ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜６．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜５．６ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜５．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜４．８ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜７．０ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜６．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜６．２ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜５．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜５．２ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜４．８ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜７．０ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜６．６ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜６．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜５．６ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜５．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜４．８ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜７．０ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜６．６ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜６．２ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜５．６ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜５．２ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜４．８ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜７．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜６．６ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜６．２ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜５．６ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜５．２ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ〜４．８ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜７．０ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜６．６ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜６．２ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜５．６ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ〜５．２ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜７．０ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜６．６ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜６．２ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ〜５．６ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜７．０ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜６．６ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ〜６．２ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ〜７．０ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ〜６．６ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ〜７．０ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ〜７．４ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ〜７．８ｍｇ／ｋｇ、７．８ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、７．８ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、７．８ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、７．８ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、７．８ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、７．８ｍｇ／ｋｇ〜８．２ｍｇ／ｋｇ、８．２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、８．２ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、８．２ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、８．２ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、８．２ｍｇ／ｋｇ〜８．６ｍｇ／ｋｇ、８．６ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、８．６ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、８．６ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、８．６ｍｇ／ｋｇ〜９．０ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ〜９．４ｍｇ／ｋｇ、９．４ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、９．４ｍｇ／ｋｇ〜９．８ｍｇ／ｋｇ、または９．６ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与され得る、操作されたシステイン残基（すなわち、ＴＤＣ）を使用して薬物にコンジュゲートされる、本明細書に開示される抗ＮａＰｉ２ｂ抗体であり、いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、約１．０ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、約１．８ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、約２．４ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、約３．２ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、約４．８ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、約５．２ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、約５．６ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、約６．２ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、約６．６ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、約７．０ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、約７．４ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、約７．８ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、約８．２ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、約８．６ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、約９．０ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、約９．４ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、約９．８ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣは、約１０ｍｇ／ｋｇの治療有効量で投与される。
【０２４５】
本明細書に記載される方法のいずれも、１つ以上の追加の治療有効量のＮａＰｉ２ｂアンタゴニストの投与を含んでもよい。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療有効量のＮａＰｉ２ｂアンタゴニストは、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストの初回用量と同じレベルで維持され得る。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療有効量のＮａＰｉ２ｂアンタゴニストは、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストの初回用量と比較して増加され得る。対象に投与される１つ以上の追加の治療有効量のＮａＰｉ２ｂアンタゴニストのレベルの増加は、対象に投与されるＮａＰｉ２ｂアンタゴニストの量、用量、用量の数もしくは頻度、または濃度の増加のうちの１つ以上を非限定的に指し得る。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療有効量のＮａＰｉ２ｂアンタゴニストは、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストの初回用量と比較して減少し得る。対象に投与される１つ以上の追加の治療有効量のＮａＰｉ２ｂアンタゴニストのレベルの減少は、対象に投与されるＮａＰｉ２ｂアンタゴニストの量、用量、用量の数もしくは頻度、または濃度の減少のうちの１つ以上を非限定的に指し得る。
【０２４９】
上記の投薬量は、平均的な症例の例示的なものであるが、より高いまたはより低い投薬量に値する個々の例が存在し得、それらは、本開示の範囲内にある。実際、医師が、個々の対象にとって最も好適である実際の投薬レジメンを決定し、これは、特定の対象の年齢、体重、及び応答とともに変化し得る。そのような用量は、毎日または断続的に、例えば、毎週または３週間毎（例えば、患者が約２〜約２０回、または例えば、約６回の用量のＮａＰｉ２ｂアンタゴニストを受けるように）投与され得る。より高い初回負荷用量に続いて、１回以上のより低い用量が投与されてもよい。しかしながら、他の投薬量レジメンも有用であり得る。投薬量レジームの進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
【０２５０】
所望される治療効果を維持するのに十分なＮａＰｉ２ｂアンタゴニストの血漿レベルを提供するために、投薬量及び間隔は、個々に調整され得る。所望される用量は、単回用量で、または例えば、１日当たり１回、２回、３回、４回、もしくはそれ以上の部分用量として適切な間隔で投与される複数回用量として、好都合に投与され得る。しばしば、複数回用量が所望されるか、または必要とされる。例えば、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストは、４日間の間隔で１日当たり１回用量として送達される４回用量（ｑ４ｄ×４）、３日間の間隔で１日当たり１回用量として送達される４回用量（ｑ３ｄ×４）、５日間の間隔で１日当たり１回用量として送達される１回用量（ｑｄ×５）、３週間、１週当たり１回用量として送達される１回用量（ｑｗｋ３）、５回の１日用量、２日間の休薬し、更に５回の１日用量（５／２／５）の頻度、またはその状況について適切であると決定される任意の用量レジメンで投与され得る。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストは、ＡＤＣまたはシステイン操作された抗体−薬物コンジュゲート（ＴＤＣなど）などの免疫コンジュゲートであり得る。疾患の予防または治療のために、免疫コンジュゲートの適切な投薬量は、上記に定義される治療される疾患の種類、疾患の重症度及び経過、予防目的もしくは治療目的で本分子が投与されるかどうか、以前の療法、患者の病歴及び抗体への反応、ならびに主治医の裁量に依存するだろう。本分子は、一度に、または一連の治療にわたって患者に好適に投与される。
【０２５２】
病態に応じて数日間以上にわたる反復投与の場合、治療は、疾患症状の所望される抑制が生じるまで持続される。一例示的な投薬レジメンは、高い初回負荷用量のＮａＰｉ２ｂアンタゴニストに続いて、毎週または隔月の初回用量以下の維持用量のＮａＰｉ２ｂアンタゴニストを投与することを含む。他の投薬量レジメンが有用であり得る。この療法の進行は、超音波撮像を含む従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
【０２５３】
治療有効量のＮａＰｉ２ｂアンタゴニストは、任意の好適な経路によって、例えば、経口、頬側、吸入、舌下、直腸内、腟内、腰椎穿刺を通した大槽内もしくはくも膜下腔内、経尿道、経鼻、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、すなわち、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、または非経口（静脈内、筋肉内、皮下、冠内、皮内、乳房内、腹腔内、関節内、くも膜下腔内、球後、肺内注射、及び／もしくは特定の部位での外科埋め込み）投与によって投与され得る。非経口投与は、例えば、針及びシリンジを使用することによって、または高圧技術を使用することによって達成され得る。単回投与または様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むが、これらに限定されない、様々な投薬スケジュールが本明細書において企図される。特定の実施形態において、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストは、静脈内投与される抗ＮａＰｉ２ｂ抗体（例えば、ＡＤＣまたはＴＤＣ）である。
【０２５４】
ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストを含有する薬学的組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。
【０２５５】
ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストは、当該技術分野において周知である薬学的に許容される担体と容易に組み合わせることができる。例示的な薬学的に許容される担体は、ＵＳ７９８９５９５及びＵＳ７７２３４８５に提供され、それら両方の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５６】
時点測定
本開示の方法において、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象において、ＨＥ４の発現レベルが、第１の時点（例えば、ベースライン）と第２の時点との間で比較される。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＵＣ１６陽性癌を有する。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、第１の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療前の対象におけるＨＥ４の発現レベルを検出する。例えば、対象におけるＨＥ４の発現レベルは、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療前に測定されてもよく、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療後に採取され得る１つ以上の試料を使用して、とりわけ、治療の有効性の監視、治療を継続または中断するかどうかの決定、治療の調節、治療に対する応答性の監視、維持治療に対する応答性の予測、及びがん進行の予測などをしてもよい。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、第１の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の直前、またはその約１０秒前、約３０秒前、約１分前、約５分前、約１０分前、約１５分前、約３０分前、約４５分前、約１時間前、約１．５時間前、約２時間前、約２．５時間前、約３時間前、約３．５時間前、約４時間前、約４．５時間前、約５時間前、約５．５時間前、約６時間前、約７時間前、約８時間前、約９時間前、約１０時間前、約１１時間前、約１２時間前、約１８時間前、約１日前、約２日前、約３日前、約４日前、約５日前、約６日前、約１週間前、約２週間前、約３週間前、もしくは約４週間前に、対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する。いくつかの実施形態において、第１の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約１時間前に対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する。いくつかの実施形態において、第１の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約４時間前に対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する。いくつかの実施形態において、第１の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約１日前に対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する。いくつかの実施形態において、第１の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約３日前に対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する。特定の実施形態において、治療において使用されるＭＵＣ１６アンタゴニストは、ネイキッド抗体、ＡＤＣ、またはＴＤＣであり得る、抗ＭＵＣ１６抗体である。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、第１の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療前の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出し、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルと比較することができる。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する（例えば、第１の時点は、治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの初回用量前に採取され、第１、第２、第３、第４、または以降のＭＵＣ１６アンタゴニストの用量後に、第２の時点で採取された試料と比較され得る）。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約１時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約７時間後、約８時間後、約９時間後、約１０時間後、約１１時間後、約１２時間後、約１８時間後、約１日後、約１．５日後、約２日後、約２．５日後、約３日後、約３．５日後、約４日後、約４．５日後、約５日後、約５．５日後、約６日後、約６．５日後、約１週間後、約１．５週間後、約２週間後、約２．５週間後、約３週間後、約３．５週間後、約４週間後、約１ヶ月後、約１．５ヶ月後、約２ヶ月後、約２．５ヶ月後、約３ヶ月後、約３．５ヶ月後、約４ヶ月後、約４．５ヶ月後、約５ヶ月後、約５．５ヶ月後、約６ヶ月後、約６．５ヶ月後、約７ヶ月後、約７．５ヶ月後、約８ヶ月後、約８．５ヶ月後、約９ヶ月後、約９．５ヶ月後、約１０ヶ月後、約１０．５ヶ月後、約１１ヶ月後、約１１．５ヶ月後、または約１２ヶ月後の対象におけるＨＥ４の発現レベルを検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約１時間後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約４時間後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約８時間後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約１２時間後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約１８時間後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約１日後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約１．５日後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約２日後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約２．５日後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約３日後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約３．５日後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約４日後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約４．５日後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約５日後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを検出する。特定の実施形態において、治療において使用されるＭＵＣ１６アンタゴニストは、ネイキッド抗体、ＡＤＣ、またはＴＤＣであり得る、抗ＭＵＣ１６抗体である。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、任意の以降またはその後のＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する（例えば、第１の時点は、ＭＵＣ１６アンタゴニストの第１の用量後に採取され、ＭＵＣ１６アンタゴニストの第２または第３の用量の時点で採取された試料と比較され得る）。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、任意の以降またはその後のＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約１時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約７時間後、約８時間後、約９時間後、約１０時間後、約１１時間後、約１２時間後、約１８時間後、約１日後、約１．５日後、約２日後、約２．５日後、約３日後、約３．５日後、約４日後、約４．５日後、約５日後、約５．５日後、約６日後、約６．５日後、約１週間後、約１．５週間後、約２週間後、約２．５週間後、約３週間後、約３．５週間後、約４週間後、約１ヶ月後、約１．５ヶ月後、約２ヶ月後、約２．５ヶ月後、約３ヶ月後、約３．５ヶ月後、約４ヶ月後、約４．５ヶ月後、約５ヶ月後、約５．５ヶ月後、約６ヶ月後、約６．５ヶ月後、約７ヶ月後、約７．５ヶ月後、約８ヶ月後、約８．５ヶ月後、約９ヶ月後、約９．５ヶ月後、約１０ヶ月後、約１０．５ヶ月後、約１１ヶ月後、約１１．５ヶ月後、または約１２ヶ月後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、任意の以降またはその後のＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約１時間後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、任意の以降またはその後のＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約４時間後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、任意の以降またはその後のＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約８時間後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、任意の以降またはその後のＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約１２時間後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、任意の以降またはその後のＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約１８時間後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、任意の以降またはその後のＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約１日後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、任意の以降またはその後のＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約１．５日後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、任意の以降またはその後のＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約２日後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、任意の以降またはその後のＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約２．５日後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、任意の以降またはその後のＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約３日後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、任意の以降またはその後のＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約３．５日後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、任意の以降またはその後のＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約４日後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、任意の以降またはその後のＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約４．５日後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する。いくつかの実施形態において、第２の時点を使用して、任意の以降またはその後のＭＵＣ１６アンタゴニスト治療の約５日後の対象または患者におけるＨＥ４の発現レベルを測定または検出する。特定の実施形態において、治療において使用されるＭＵＣ１６アンタゴニストは、ネイキッド抗体、ＡＤＣ、またはＴＤＣであり得る、抗ＭＵＣ１６抗体である。
【０２６１】
特定の実施形態において、第１の時点と第２の時点との間のＨＥ４の発現レベルの変化を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト療法に応答しての疾患の進行を評価する。特定の実施形態において、第１の時点と第２の時点との間のＨＥ４の発現レベルの変化を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト療法に応答しての疾患安定性を評価する。特定の実施形態において、第１の時点と第２の時点との間のＨＥ４の発現レベルの変化を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニスト療法の継続した用量を決定する。特定の実施形態において、第１の時点と第２の時点との間のＨＥ４の発現レベルの変化を使用して、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療の経過（例えば、投薬の継続、投薬の中断、第２または第３の化学療法剤との併用投薬、投薬の増加、投薬の減少、維持投薬など）を決定する。特定の実施形態において、治療において使用されるＭＵＣ１６アンタゴニストは、ネイキッド抗体、ＡＤＣ、またはＴＤＣであり得る、抗ＭＵＣ１６抗体である。
【０２６２】
ベースラインの追加の実施形態は、以下の通りである。特定の実施形態において、ベースラインは、抗がん療法での治療前に対象から採取される試料を指し、いくつかの実施形態において、抗がん療法は、ＭＵＣ１６アンタゴニストであり、特定の実施形態において、治療において使用されるＭＵＣ１６アンタゴニストは、ネイキッド抗体、ＡＤＣ、またはＴＤＣであり得る抗ＭＵＣ１６抗体であり、特定の実施形態において、ベースラインは、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの任意の治療前に採取される試料であり、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療後に採取された試料との比較で使用することができ（例えば、ベースラインは、抗ＭＵＣ１６抗体の第１の用量前に取得され、第１、第２、第３、第４、または以降の抗ＭＵＣ１６抗体の用量後に採取された試料と比較され得る）、かつ特定の実施形態において、ベースラインは、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの任意の所与の治療前に採取される試料であり、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの任意の以降の治療後に採取された試料との比較で使用することができる（例えば、ベースラインは、抗ＭＵＣ１６抗体の第１の用量後に取得され、第２または第３の抗ＭＵＣ１６抗体の用量後に採取された試料と比較され得る）。
【０２６３】
他の実施形態において、ベースラインは、抗がん療法（例えば、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニスト）での治療前に対象から採取される試料を指し得る。いくつかの実施形態において、抗がん療法は、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストであり、特定の実施形態において、治療において使用されるＮａＰｉ２ｂアンタゴニストは、ネイキッド抗体、ＡＤＣ、またはＴＤＣであり得る抗ＮａＰｉ２ｂ抗体であり、特定の実施形態において、ベースラインは、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストでの任意の治療前に採取される試料であり、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストでの治療後に採取された試料との比較で使用することができ（例えば、ベースラインは、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体の第１の用量前に取得され、第１、第２、第３、第４、または以降の抗ＮａＰｉ２ｂ抗体の用量後に採取された試料と比較され得る）、特定の実施形態において、ベースラインは、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストでの任意の所与の治療前に採取される試料であり、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストでの任意の以降の治療後に採取された試料との比較で使用することができ（例えば、ベースラインは、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体の第１の用量後に取得され、第２または第３の抗ＮａＰｉ２ｂ抗体の用量後に採取された試料と比較され得る）、特定の実施形態において、ベースラインを使用して、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体療法の有効性を評価し、特定の実施形態において、ベースラインを使用して、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体療法に応答しての進行疾患を評価し、特定の実施形態において、ベースラインを使用して、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体療法に応答しての疾患安定性を評価し、特定の実施形態において、ベースラインを使用して、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体療法の継続した用量を決定し、特定の実施形態において、ベースラインを使用して、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体での療法の経過（例えば、投薬の継続、投薬の中断、第２または第３の化学療法剤との併用投薬、投薬の増加、投薬の減少、維持投薬など）を決定する。
【０２６４】
ＨＥ４発現レベル測定
本開示の方法において、がん（例えば、ＭＵＣ１６陽性癌）を有する対象または患者からの試料中のＨＥ４の発現レベルが、測定または検出される。いくつかの実施形態において、ＨＥ４の発現レベルは、ＨＥ４タンパク質の循環レベルを指す。いくつかの実施形態において、ＨＥ４の循環レベルは、血清または血液試料中のＨＥ４のレベルを含む。
【０２６５】
遺伝子発現を測定または検出するための、当該技術分野において既知である任意の好適な方法を使用して、ＨＥ４の発現レベルを測定することができる。いくつかの実施形態において、発現レベルは、ＲＮＡ転写物レベル（例えば、ｍＲＮＡ発現レベル）を指し得る。ｍＲＮＡ発現レベルは、多くの方法によって測定され得る。そのような方法は、ｍＲＮＡ特異プローブへのハイブリダイゼーションの量を測定することによって、試料中に存在する特定のｍＲＮＡのコピーを定量化し得る。他の方法は、ｍＲＮＡ、またはｍＲＮＡから生成されたｃＤＮＡを増幅し、生成されたアンプリコンの量を定量化して、試料中に存在したｍＲＮＡの量を外挿することができる。更に他の方法は、ｍＲＮＡ転写物もしくはｍＲＮＡから生成されたｃＤＮＡの一部または全部を次世代配列決定すること、その後、特定の遺伝子（複数可）に対応する検出された配列の数を定量化することに関与し得る。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡ発現レベルは、定量的ＰＣＲ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ）、半定量的ＰＣＲ、ヌクレオチドマイクロアレイ、ＲＮＡ−ｓｅｑ、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、及び／またはノーザンブロットによって測定される。
【０２６６】
特定の実施形態において、発現レベルは、タンパク質発現レベルを指し得る。ＨＥ４タンパク質の循環レベルを含むタンパク質発現レベルは、多くの方法によって測定され得る。そのような方法は、抗体などの特定のタンパク質に特異的に結合するプローブを使用し、その後、試料中の特異的結合の量を検出することによって、試料中に存在するタンパク質を定量化し得る。他の方法は、タンパク質を短いペプチドに断片化し、その後、これらのペプチドを検出し、特定のタンパク質（複数可）に対応するペプチドの数を定量化し得る。いくつかの実施形態において、タンパク質発現レベルは、免疫アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡに基づくアッセイ及び近接伸長アッセイ）、ウェスタンブロット、ペプチドマイクロアレイ、免疫組織化学、フローサイトメトリー、及び／または質量分析によって測定される。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、ＨＥ４タンパク質は、ＭＰＡＣＲＬＧＰＬＡＡＡＬＬＬＳＬＬＬＦＧＦＴＬＶＳＧＴＧＡＥＫＴＧＶＣＰＥＬＱＡＤＱＮＣＴＱＥＣＶＳＤＳＥＣＡＤＮＬＫＣＣＳＡＧＣＡＴＦＣＳＬＰＮＤＫＥＧＳＣＰＱＶＮＩＮＦＰＱＬＧＬＣＲＤＱＣＱＶＤＳＱＣＰＧＱＭＫＣＣＲＮＧＣＧＫＶＳＣＶＴＰＮＦのアミノ酸配列（配列番号１８）を含む。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡまたはタンパク質の発現レベルは、基準遺伝子の発現レベルに対して正規化され得る。特定の遺伝子の発現レベルを基準に対して正規化することは、試料サイズ及び／またはｍＲＮＡ／タンパク質抽出物の差を考慮することによって、試料全体の再現性を増強すると考えられている。これらの例において、基準との比較での発現レベルが測定される。いくつかの実施形態において、単独で、または集合で（例えば、平均化によって）複数の基準遺伝子を使用してもよい。他の実施形態において、ｍＲＮＡまたはタンパク質の発現レベルは、絶対発現レベルを指し得る。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、基準遺伝子は、ハウスキーピング遺伝子であり得る。ハウスキーピング遺伝子は、基本的な細胞機能及び／または維持に必要とされるタンパク質をコードする遺伝子などの、正常な状態及び／または病理学的状態にある細胞内で構成的に発現されると考えられている。ハウスキーピング遺伝子は、典型的にはそれらが複数の試料にわたって検出可能かつ／または再現可能なレベルで発現されることを確実にするために、基準として使用される。例示的なハウスキーピング遺伝子、及びそのような遺伝子の基準としての使用についての更なる記述は、例えば、ｄｅ  Ｋｏｋ，Ｊ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．８５（１）：１５４−９に見出すことができる。
抗がん療法
【０２７０】
特定の実施形態において、本開示の方法は、抗がん治療剤及び／または抗がん療法を投与することに関する。抗がん治療剤及び／または抗がん療法の例としては、化学療法剤もしくは成長阻害剤、標的治療剤、Ｔ細胞発現キメラ抗原受容体、抗体もしくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、血管新生阻害剤、抗悪性腫瘍剤、がんワクチン、アジュバント、または任意のそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗がん療法は、免疫コンジュゲートである。いくつかの実施形態において、抗がん療法は、ＭＵＣ１６アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストは、抗ＭＵＣ１６抗体である。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストは、免疫コンジュゲートである。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストは、ＭＵＣ１６−ＡＤＣである。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６−ＡＤＣは、ＭＵＣ１６−ＴＤＣである。いくつかの実施形態において、抗がん療法は、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストは、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体である。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストは、免疫コンジュゲートである。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストは、ＮａＰｉ２ｂ−ＡＤＣである。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂ−ＡＤＣは、ＮａＰｉ２ｂ−ＴＤＣである。
【０２７１】
ＭＵＣ１６アンタゴニスト
本開示の方法の特定の実施形態において、抗がん療法は、ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療である。当該技術分野において既知である任意のＭＵＣ１６アンタゴニストは、本明細書に記載される方法のいずれにおいても使用することができる（例えば、ＵＳ８６２３８２８、ＷＯ２０１４１６０３６８、ＵＳ７２０２３４６、ＵＳ２０１３０３０２２７０、ＵＳ７７２３４８５、及びＵＳ５４２８１３０に開示されるアンタゴニスト）。いくつかの実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストは、抗ＭＵＣ１６抗体、ＭＵＣ１６阻害剤、（例えば、ＭＵＣ１６に結合するか、またはそれを阻害する）タンパク質、（例えば、ＭＵＣ１６に結合するか、またはそれを阻害する）ペプチド、（例えば、ＭＵＣ１６に結合するか、またはそれを阻害する）融合タンパク質、及び（例えば、ＭＵＣ１６に結合するか、またはそれを阻害する）イムノアドヘシンから選択される。本明細書に記載されるように、特定の一実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストは、抗ＭＵＣ１６抗体である。更に、特定の実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、ＡＤＣまたはＴＤＣである。
【０２７２】
特定の実施形態において、ＭＵＣ１６アンタゴニストは、抗ＭＵＣ１６抗体、例えば、ヒトＭＵＣ１６に結合する単離された抗体である。本開示の方法における使用に好適な抗体は、ヒトＭＵＣ１６に結合する抗体を含む。特定の実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、ＡＤＣまたはＴＤＣである。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、ＵＳ７９８９５９５またはＵＳ７７２３４８５に開示される任意の抗体を含む。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列（Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ａｓｎ）を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列（Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ）を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）配列番号１１のアミノ酸配列（Ａｌａ  Ａｒｇ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ）を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）配列番号１のアミノ酸配列（Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ａｌａ）を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）配列番号９のアミノ酸配列（Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｈｒ）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び／または
（ｆ）配列番号３のアミノ酸配列（Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ）を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。
【０２７４】
特定の一実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、以下のＨＶＲ、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列（Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ａｓｎ）を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列（Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ）を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）配列番号１１のアミノ酸配列（Ａｌａ  Ａｒｇ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ）を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）配列番号１のアミノ酸配列（Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ａｌａ）を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）配列番号９のアミノ酸配列（Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｈｒ）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｆ）配列番号３のアミノ酸配列（Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ）を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列（Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ａｓｎ）を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列（Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ）を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列（Ａｌａ  Ａｒｇ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ）を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）配列番号１のアミノ酸配列（Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ａｌａ）を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）配列番号２のアミノ酸配列（Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｈｒ）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び／または
（ｆ）配列番号３のアミノ酸配列（Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ）を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体、以下のＨＶＲ、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列（Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ａｓｎ）を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列（Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ）を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列（Ａｌａ  Ａｒｇ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ）を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）配列番号１のアミノ酸配列（Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ａｌａ）を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）配列番号２のアミノ酸配列（Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｈｒ）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｆ）配列番号３のアミノ酸配列（Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ）を含むＨＶＲ−Ｌ３。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列（Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ａｓｎ）を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列（Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ）を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）配列番号１４のアミノ酸配列（Ａｌａ  Ａｒｇ  Ｔｒｐ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ）を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）配列番号１のアミノ酸配列（Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ａｌａ）を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）配列番号２のアミノ酸配列（Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｈｒ）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び／または
（ｆ）配列番号３のアミノ酸配列（Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ）を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体、以下のＨＶＲ、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列（Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ａｓｎ）を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列（Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ）を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）配列番号１４のアミノ酸配列（Ａｌａ  Ａｒｇ  Ｔｒｐ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ）を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）配列番号１のアミノ酸配列（Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ａｌａ）を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）配列番号２のアミノ酸配列（Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｈｒ）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｆ）配列番号３のアミノ酸配列（Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ）を含むＨＶＲ−Ｌ３。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列（Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ａｓｎ）を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列（Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ）を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）配列番号１４のアミノ酸配列（Ａｌａ  Ａｒｇ  Ｔｒｐ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ）を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）配列番号１のアミノ酸配列（Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ａｌａ）を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）配列番号２のアミノ酸配列（Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｈｒ）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び／または
（ｆ）配列番号３のアミノ酸配列（Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ）を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体、以下のＨＶＲ、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列（Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ａｓｎ）を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列（Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ）を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）配列番号１４のアミノ酸配列（Ａｌａ  Ａｒｇ  Ｔｒｐ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ）を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）配列番号１のアミノ酸配列（Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ａｌａ）を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）配列番号２のアミノ酸配列（Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｈｒ）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｆ）配列番号３のアミノ酸配列（Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ）を含むＨＶＲ−Ｌ３。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列、
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  Ｇｌｎ  Ｐｈｅ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｍｅｔ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ａｒｇ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｇｌｎ  Ｐｈｅ  Ｐｈｅ  Ｌｅｕ  Ｈｉｓ  Ｌｅｕ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｌａを含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列、
Ａｓｐ  Ｉｌｅ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｐｈｅ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ｃｙｓ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ｔｙｒ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｔｈｒ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｉｌｅ  Ｌｙｓを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態において、配列は、上記の配列の翻訳後修飾を含む。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、配列番号８のアミノ酸配列、
Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒを含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、配列番号７のアミノ酸配列、
Ａｓｐ  Ｉｌｅ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ｃｙｓ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ｔｙｒ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｉｌｅ  Ｌｙｓ  Ａｒｇを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態において、配列は、上記の配列の翻訳後修飾を含む。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列、
Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ｔｒｐ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒを含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、配列番号７のアミノ酸配列、
Ａｓｐ  Ｉｌｅ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ｃｙｓ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ｔｙｒ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｉｌｅ  Ｌｙｓ  Ａｒｇを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態において、配列は、上記の配列の翻訳後修飾を含む。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列、
Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ｔｒｐ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒを含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、配列番号７のアミノ酸配列、
Ａｓｐ  Ｉｌｅ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ｃｙｓ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ｔｙｒ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｉｌｅ  Ｌｙｓ  Ａｒｇを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態において、配列は、上記の配列の翻訳後修飾を含む。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、配列番号８、１３、１５、または１７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、配列番号７または１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）配列を含む。特定の実施形態において、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、基準配列と比較して、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＭＵＣ１６抗体は、ＭＵＣ１６に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、合計１〜１０個のアミノ酸が、配列番号８、１３、１５、または１７において置換、挿入、かつ／または欠失されている。特定の実施形態において、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、基準配列と比較して、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＭＵＣ１６抗体は、ＭＵＣ１６に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、合計１〜１０個のアミノ酸が、配列番号７または１２において置換、挿入、かつ／または欠失されている。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域内で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。
【０２９４】
特定の一実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、以下のＨＶＲ、
ＨＶＲ−Ｌ１：Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ａｌａ（配列番号１）
ＨＶＲ−Ｌ２：Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｈｒ（配列番号２）
ＨＶＲ−Ｌ３：Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ（配列番号３）
ＨＶＲ−Ｈ１：Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ａｓｎ（配列番号４）
ＨＶＲ−Ｈ２：Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ（配列番号５）
ＨＶＲ−Ｈ３：Ａｌａ  Ａｒｇ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ（配列番号６）を含む。
【０２９５】
特定の一実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、以下のＶＬ及びＶＨ、
ＶＬ：  Ａｓｐ  Ｉｌｅ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ｃｙｓ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ｔｙｒ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｉｌｅ  Ｌｙｓ  Ａｒｇ（配列番号７）
ＶＨ：  Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（配列番号８）を含む。
【０２９６】
一実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｉａｂｏｄｙ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。別の実施形態において、抗体は、完全長抗体、例えば、無傷ＩｇＧ１抗体または当該技術分野において既知である他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。いくつかの実施形態において、抗体は、完全長の無傷ＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、二重特異性抗体である。
【０２９７】
本開示の更なる一態様において、上記の実施形態のいずれかに従う抗ＭＵＣ１６抗体は、キメラ、ヒト化、またはヒト抗体を含むモノクローナル抗体である。一実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、上記の実施形態のいずれかにおけるようなＨＶＲを含み、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを更に含む。
【０２９８】
更なる一態様において、上記の実施形態のいずれかに従う抗ＭＵＣ１６抗体は、以下に記載される特徴のうちのいずれかを、単独で、または組み合わせて組み込むことができる。
【０２９９】
ＮａＰｉ２ｂアンタゴニスト
本開示の方法の特定の実施形態において、抗がん療法は、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニスト治療である。本明細書に記載される方法のいずれにおいても、当該技術分野において既知である任意のＮａＰｉ２ｂアンタゴニストが使用され得る。いくつかの実施形態において、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストは、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体、ＮａＰｉ２ｂ阻害剤、（例えば、ＮａＰｉ２ｂに結合するか、またはそれを阻害する）タンパク質、（例えば、ＮａＰｉ２ｂに結合するか、またはそれを阻害する）ペプチド、（例えば、ＮａＰｉ２ｂに結合するか、またはそれを阻害する）融合タンパク質、及び（例えば、ＮａＰｉ２ｂに結合するか、またはそれを阻害する）イムノアドヘシンから選択される。本明細書に記載されるように、特定の一実施形態において、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストは、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体である。更に、特定の実施形態において、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体は、ＡＤＣまたはＴＤＣである。
【０３００】
特定の実施形態において、ＮａＰｉ２ｂアンタゴニストは、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体、例えば、ヒトＮａＰｉ２ｂに結合する単離された抗体である。本開示の方法における使用に好適な抗体は、ヒトＮａＰｉ２ｂに結合する抗体を含む。特定の実施形態において、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体は、ＡＤＣまたはＴＤＣである。
【０３０１】
一実施形態において、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｉａｂｏｄｙ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。別の実施形態において、抗体は、完全長抗体、例えば、無傷ＩｇＧ１抗体または当該技術分野において既知である他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。いくつかの実施形態において、抗体は、完全長の無傷ＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、二重特異性抗体である。
【０３０２】
本開示の更なる一態様において、上記の実施形態のいずれかに従う抗ＮａＰｉ２ｂ抗体は、キメラ、ヒト化、またはヒト抗体を含むモノクローナル抗体である。一実施形態において、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体は、上記の実施形態のいずれかにおけるようなＨＶＲを含み、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを更に含む。
【０３０３】
更なる一態様において、上記の実施形態のいずれかに従う抗ＮａＰｉ２ｂ抗体は、以下に記載される特徴のうちのいずれかを、単独で、または組み合わせて組み込むことができる。
【０３０４】
抗体−薬物コンジュゲート
本開示の方法の特定の実施形態において、抗がん療法は、免疫コンジュゲート（例えば、抗体−薬物コンジュゲートまたはシステイン操作された抗体−薬物コンジュゲート）治療である。いくつかの実施形態において、免疫コンジュゲートは、化学療法剤、薬物部分（例えば、マイタンシノイド、オーリスタチン、ドラスタチンなど）、抗生物質、成長阻害剤、毒素（例えば、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素、またはそれらの断片）、核酸分解酵素、あるいは放射性同位元素（すなわち、放射性コンジュゲート）などの細胞傷害性剤にコンジュゲートされている抗体（例えば、抗ＭＵＣ１６抗体または抗ＮａＰｉ２ｂ抗体）を含む。別の態様において、本開示は、免疫コンジュゲートを使用する方法を更に提供する。いくつかの実施形態において、本開示の免疫コンジュゲートは、細胞傷害性剤に共有結合している上記の抗ＭＵＣ１６抗体のいずれかを含む。例示的な抗ＭＵＣ１６抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）及びＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体ならびにそれらについての記述は、例えば、ＵＳ７９８９５９５に見出すことができる。別の態様において、免疫コンジュゲートは、細胞傷害性剤に共有結合している上記抗ＮａＰｉ２ｂ抗体のいずれかを含む。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、免疫コンジュゲートは、リンカーを通して細胞傷害性剤に共有結合している抗体を含む。いくつかの実施形態において、リンカーは、抗体上のチオール基を通して抗体に結合している。リンカーの例としては、６−マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｌａ−ｐｈｅ）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ−スクシンイミジル（４−ヨード−アセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ）、及びそれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
【０３０６】
細胞傷害性剤または細胞分裂阻害剤、すなわち、がんの治療において腫瘍細胞を殺滅または阻害するための薬物の局所送達のための抗体−薬物コンジュゲートの使用（Ｓｙｒｉｇｏｓ  ａｎｄ  Ｅｐｅｎｅｔｏｓ（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９：６０５−６１４、Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕ−Ｄｕｖａｚ  ａｎｄ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ（１９９７）Ａｄｖ．Ｄｒｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．２６：１５１−１７２、米国特許第４，９７５，２７８号）により、薬物部分の腫瘍への標的送達及びそこでの細胞内蓄積を可能になり、これらのコンジュゲートされていない薬物の全身投与により、正常な細胞にも排除が要求されている腫瘍細胞にも許容できないレベルの毒性がもたらされ得る（Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８６）Ｌａｎｃｅｔ  ｐｐ．（Ｍａｒ．１５，１９８６）：６０３−０５、Ｔｈｏｒｐｅ，（１９８５）“Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  Ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ，”ｉｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｐｉｎｃｈｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．ｓ），ｐｐ．４７５−５０６）。それにより、最小毒性での最大有効性が要求される。ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体の両方が、これらの戦略において有用であると報告されている（Ｒｏｗｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，２１：１８３−８７）。これらの方法において使用される薬物としては、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサート、及びビンデシンが挙げられる（Ｒｏｗｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８６）、上記参照）。抗体−毒素コンジュゲートにおいて使用される毒素としては、ジフテリア毒素などの細菌毒素、リシンなどの植物毒素、ゲルダナマイシン（Ｍａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｊｏｕｒ．ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９２（１９）：１５７３−１５８１、Ｍａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １０：１０２５−１０２８、Ｍａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１３：７８６−７９１）、マイタンシノイド（ＥＰ１３９１２１３、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：８６１８−８６２３）、及びカリケアマイシン（Ｌｏｄｅ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：２９２８、Ｈｉｎｍａｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３：３３３６−３３４２）などの小分子毒素が挙げられる。毒素は、チューブリン結合、ＤＮＡ結合、またはトポイソメラーゼ阻害を含む機構によって、それらの細胞傷害性効果及び細胞分裂阻害効果に影響を与え得る。いくつかの細胞傷害性薬物は、大きな抗体またはタンパク質受容体リガンドにコンジュゲートされた場合、不活性になるか、または活性がより少なくなる傾向がある。
【０３０７】
ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（イブリツモマブチウキセタン、Ｂｉｏｇｅｎ／Ｉｄｅｃ）は、正常及び悪性のＢリンパ球の表面上に見出されるＣＤ２０抗原に対して指向されたマウスＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体、ならびにチオ尿素リンカー−キレート剤によって結合されている１１１Ｉｎまたは９０Ｙ放射性同位体からなる抗体−放射性同位体コンジュゲートである（Ｗｉｓｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｅｕｒ．Ｊｏｕｒ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２７（７）：７６６−７７、Ｗｉｓｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｂｌｏｏｄ  ９９（１２）：４３３６−４２、Ｗｉｔｚｉｇ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０（１０）：２４５３−６３、Ｗｉｔｚｉｇ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０（１５）：３２６２−６９）。ＺＥＶＡＬＩＮは、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）に対する活性を有するものの、投与は、ほとんどの患者において重度かつ遷延性の血球減少をもたらす。カリケアマイシンに結合しているヒトＣＤ３３抗体からなる抗体薬物コンジュゲートである、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン、Ｗｙｅｔｈ  Ｐｈａｍｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、注射による急性骨髄性白血病の治療のために、２０００年に承認された（Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ（２０００）２５（７）：６８６、米国特許第４，９７０，１９８号、同第５，０７９，２３３号、同第５，５８５，０８９号、同第５，６０６，０４０号、同第５，６９３，７６２号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７３，００１号）。ジスルフィドリンカーＳＰＰを介してマイタンシノイド薬物部分ＤＭ１に結合しているヒトＣ２４２抗体からなる抗体薬物コンジュゲートである、カンツズマブメルタンシン（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）は、結腸癌、膵臓癌、胃癌、及び他のがんなどのＣａｎＡｇを発現するがんの治療のために、第ＩＩ相治験へと進んでいる。マイタンシノイド薬物部分ＤＭ１に結合している抗前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）モノクローナル抗体からなる抗体薬物コンジュゲートである、ＭＬＮ−２７０４（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．、ＢＺＬ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ  Ｉｎｃ．）は、前立腺腫瘍の潜在的な治療のために、開発中である。ドラスタチンの合成類似体である、オーリスタチンペプチド、オーリスタチンＥ（ＡＥ）、及びモノメチルオーリスタチン（ＭＭＡＥ）は、キメラモノクローナル抗体ｃＢＲ９６（癌腫上のルイスＹに特異的）及びｃＡＣ１０（血液学的悪性腫瘍上のＣＤ３０に特異的）にコンジュゲートされており（Ｄｏｒｏｎｉｎａ  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２１（７）：７７８−７８４）、治療開発下にある。
【０３０８】
免疫コンジュゲートの生成に有用な細胞傷害性／化学療法剤は、本明細書に記載されている。細胞傷害性剤の例としては、リシン、リシンＡ鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、Ｓａｐａｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、グルココルチコイド、オーロマイシン、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ｃｃ１０６５、及びシスプラチンを挙げることができるが、これらに限定されない。使用され得る酵素的に活性な毒素及びそれらの断片としては、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンチンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ−Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、ｓａｐａｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、ならびにトリコテセンが挙げられる。例えば、１９９３年１０月２８日公開のＷＯ９３／２１２３２を参照されたい。様々な放射性核種が、放射性コンジュゲートされた抗体の産生のために利用可能である。例としては、２１２Ｂｉ、１３１Ｉ、１３１Ｉｎ、９０Ｙ、及び１８６Ｒｅが挙げられる。抗体と細胞傷害性剤とのコンジュゲートは、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオール）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（アジプイミド酸ジメチルＨＣｌなど）、活性エステル（スベリン酸ジスクシンイミジルなど）、アルデヒド（グルタルアルデヒドなど）、ビス−アジド化合物（ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミンなど）、ビス−ジアゾニウム誘導体（ビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミンなど）、ジイソシアネート（トルエン２，６−ジイソシアネートなど）、及びビス−活性フッ素化合物（１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼンなど）などの様々な二官能性タンパク質カップリング剤を使用して作製される。例えば、リシン免疫毒素は、Ｖｉｔｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ（１９８７）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３８：１０９８に記載されるように調製され得る。炭素−１４で標識された１−イソチオシアナトベンジル−３−メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドの抗体へのコンジュゲートのための一例示的なキレート剤である（ＷＯ９４／１１０２６）。
【０３０９】
抗体と１つ以上の小分子毒素（カリケアマイシン、マイタンシノイド、ドラスタチン、オーリスタチン、トリコテセン、及びＣＣ１０６５、ならびに毒素活性を有するこれらの毒素の誘導体）とのコンジュゲートもまた、本明細書において企図される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、マイタンシノイドにコンジュゲートされている。マイタンシノイドの例としては、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（３−メルカプト−ｌ−オキソプロピル）−マイタンシン（ＤＭ１）、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−ｌ−オキソペンチル）−マイタンシン（ＤＭ３）、及びＮ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）−マイタンシン（ＤＭ４）を挙げることができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、オーリスタチンにコンジュゲートされている。オーリスタチンの例としては、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）及びモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０３１０】
特定の実施形態において、免疫コンジュゲートは、内在性システイン及び／またはリジンでＭＭＡＥにコンジュゲートされている抗ＭＵＣ１６抗体（すなわち、抗ＭＵＣ１６−ＭＭＡＥ  ＡＤＣ）である。
【０３１１】
特定の実施形態において、免疫コンジュゲートは、内在性システイン及び／またはリジンでＭＭＡＦにコンジュゲートされている抗ＭＵＣ１６抗体（すなわち、抗ＭＵＣ１６−ＭＭＡＦ  ＡＤＣ）である。
【０３１２】
特定の実施形態において、免疫コンジュゲートは、操作されたシステインでＭＭＡＥにコンジュゲートされている抗ＭＵＣ１６抗体（すなわち、抗ＭＵＣ１６−ＭＭＡＥ  ＴＤＣ）である。
【０３１３】
特定の実施形態において、免疫コンジュゲートは、操作されたシステインでＭＭＡＦにコンジュゲートされている抗ＭＵＣ１６抗体（すなわち、抗ＭＵＣ１６−ＭＭＡＦ  ＴＤＣ）である。
【０３１４】
特定の実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体を含む免疫コンジュゲートは、ＵＳ７９８９５９５及びＵＳ７７２３４８５に開示され、それら両方の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３１５】
他の特定の実施形態において、免疫コンジュゲートは、内在性システイン及び／またはリジンでＭＭＡＥにコンジュゲートされている抗ＮａＰｉ２ｂ抗体（すなわち、抗ＮａＰｉ２ｂ−ＭＭＡＥ  ＡＤＣ）である。
【０３１６】
他の特定の実施形態において、免疫コンジュゲートは、内在性システイン及び／またはリジンでＭＭＡＦにコンジュゲートされている抗ＮａＰｉ２ｂ抗体（すなわち、抗ＮａＰｉ２ｂ−ＭＭＡＦ  ＡＤＣ）である。
【０３１７】
他の特定の実施形態において、免疫コンジュゲートは、操作されたシステインでＭＭＡＥにコンジュゲートされている抗ＮａＰｉ２ｂ抗体（すなわち、抗ＮａＰｉ２ｂ−ＭＭＡＥ  ＴＤＣ）である。
【０３１８】
他の特定の実施形態において、免疫コンジュゲートは、操作されたシステインでＭＭＡＦにコンジュゲートされている抗ＮａＰｉ２ｂ抗体（すなわち、抗ＮａＰｉ２ｂ−ＭＭＡＦ  ＴＤＣ）である。
【０３１９】
チオ抗体−薬物コンジュゲート及びシステイン操作された抗体
本開示の方法の特定の実施形態において、抗がん療法は、任意の形態の野生型抗体または親抗体の１つ以上のアミノ酸がシステインアミノ酸で置換されている、システイン操作された抗体である。操作されたシステインアミノ酸は、遊離システイン酸であり、鎖内または鎖間ジスルフィド単位の一部ではない。いくつかの実施形態において、任意の形態の抗ＭＵＣ１６抗体または抗ＮａＰｉ２ｂ抗体が、そのように操作、すなわち、変異されてもよい。例えば、親Ｆａｂ抗体断片は、本明細書で「ＴｈｉｏＦａｂ」と称されるシステイン操作されたＦａｂを形成するように操作され得る。同様に、親モノクローナル抗体は、「ＴｈｉｏＭａｂ」を形成するように操作され得る。単一の部位の変異により、ＴｈｉｏＦａｂに単一の操作されたシステイン残基が生じる一方で、単一の部位の変異により、ＩｇＧ抗体の二量体性のためにＴｈｉｏＭａｂに２つの操作されたシステイン残基が生じることに留意されたい。本開示のシステイン操作された抗ＭＵＣ１６または抗ＮａＰｉ２ｂ抗体としては、モノクローナル抗体、ヒト化またはキメラモノクローナル抗体、抗体の抗原結合断片、融合ポリペプチド、及びそれぞれＭＵＣ１６またはＮａＰｉ２ｂポリペプチド細胞関連に優先的に結合する類似体が挙げられる。更なる記述及び例示的なシステイン操作された抗体は、例えば、ＷＯ２００８／１４１０４４に見出すことができる。
【０３２０】
システイン操作された抗体は、それらの野生型の親抗体対応物の抗原結合能力を保持する。したがって、システイン操作された抗ＭＵＣ１６抗体は、Ｙｉｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．（２００１）Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（２９）：２７３７１−２７３７５）、ＷＯ２００４０４５５５３（請求項１４）、ＷＯ２００２９２８３６（請求項６、図１２）、ＷＯ２００２８３８６６（請求項１５、１１６〜１２１頁）、ＵＳ２００３１２４１４０（実施例１６）、相互参照：ＧＬ３４５０１４６７、ＡＡＫ７４１２０．３、ＡＦ３６１４８６＿１に記載される受容体タンパク質Ｏ７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ３６１４８６）を含むＭＵＣ１６抗原に結合することができる。システイン操作された抗ＭＵＣ１６または抗ＮａＰｉ２ｂ抗体は、還元されたスルフヒドリル（チオール）基を有する１つ以上の遊離システインアミノ酸を含み、システイン操作された抗ＭＵＣ１６または抗ＮａＰｉ２ｂ抗体はそれぞれ、ＭＵＣ１６またはＮａＰｉ２ｂポリペプチドに結合する。
【０３２１】
一態様において、本開示の抗体は、ＷＯ２００６／０３４４８８及びＷＯ２０１１／１５６３２８に開示される、親抗体の１つ以上のアミノ酸が１つ以上の遊離システインアミノ酸で置換されている、システイン操作された抗体を含み、それら両方の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、１つ以上の遊離システインアミノ酸は、０．６〜１．０の範囲内のチオール反応性を有する。いくつかの実施形態において、１つ以上の遊離システインアミノ酸残基は、鎖内に位置する。いくつかの実施形態において、１つ以上の遊離システインアミノ酸残基は、重鎖内に位置する。いくつかの実施形態において、システイン操作された抗体は、Ｋａｂａｔ番号付け慣習に従う軽鎖の１５、４３、１１０、１４４、１４９、１６８、及び２０５、ならびにＥＵ番号付け慣習に従う重鎖の４１、８８、１１５、１１８、１２０、１７１、１７２、２８２、３７５、及び４００から選択される１つ以上の位置にシステインを含む。いくつかの実施形態において、システインは、軽鎖の２０５位にある。いくつかの実施形態において、システインは、重鎖の１１８位にある。
【０３２２】
Ｖ．製造品またはキット
本開示の特定の態様は、とりわけ、本開示の方法において用途を見出す製造品またはキットに関する。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、製造品またはキットは、ＭＵＣ１６アンタゴニスト（特定の実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体）及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物と、ＭＵＣ１６アンタゴニストまたは薬学的組成物が、ベースラインと比較して上昇したＨＥ４の発現レベルを有するＭＵＣ１６陽性癌を有する患者の治療のために示されていることを表示するラベルとを、ともにパッケージングされて含有する。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、製造品またはキットは、ＭＵＣ１６アンタゴニスト（特定の実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体）及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物と、ＭＵＣ１６アンタゴニストまたは薬学的組成物が、ベースラインと比較して上昇したＨＥ４の発現レベルを有するＭＵＣ１６陽性癌を有する患者の治療のために示されていることを表示するラベルとを、ともにパッケージングされて含有する。
【０３２５】
製造品またはキットは、典型的には容器と、容器上のまたは容器に関連するラベルまたは添付文書とを含む。製造品は、容器と、容器上のまたは容器に関連するラベルまたは添付文書とを含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、静脈注射用溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、それ自体で、または別の組成物との組み合わせで、病態の治療、予防、及び／または診断に有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針によって穿孔可能な栓を有するバイアルであり得る）。本組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、本開示の抗体、例えば、抗ＭＵＣ１６抗体である。ラベルまたは添付文書は、本組成物が、選択される病態を治療するために、例えば、例えば、ベースラインと比較して、上昇したＨＥ４のレベルを有するＭＵＣ１６陽性癌を有する患者を治療するために使用されることを示す。
【０３２６】
本開示の製造品またはキットは、典型的には上述の容器と、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用上の指示を有する添付文書を含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい材料を含む１つ以上の他の容器とを含むだろう。いくつかの実施形態において、第２（または第３）の容器は、注入用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液などのなどの薬学的に許容される緩衝液を更に含んでもよい。
【実施例】
【０３２７】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解されるだろう。しかしながら、それらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に記載される実施例及び実施形態が例証のみを目的とするものであり、それを考慮した様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることが理解される。
【０３２８】
実施例１：プラチナ抵抗性卵巣癌または切除不能な膵臓癌を有する患者における抗ＭＵＣ１６抗体−薬物コンジュゲートの安全性及び薬物動態の研究
卵巣癌（ＯＣ）は、全世界で女性におけるがん死亡の第７番目に最も一般的な原因であり、毎年およそ１４０，０００人が死亡している（Ｊｅｍａｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。この疾患に典型的な潜行性の発症及び進行のため、患者の７０％超が進行性ＯＣであると診断される（Ｊｅｍａｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。より一層一般的ではない原発性腹膜癌及び卵管癌の診断は、組織学的特徴、治療、化学療法に対する応答、及び予後が非常に類似しているため、通常、上皮性卵巣癌とともにグループ化される（Ｂｌｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．１９９３、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０００）。手術及びプラチナに基づく化学療法による第一線の治療は、完全奏効（ＣＲ、すなわち、いかなる検出可能な疾患も不在）の生成に有効である一方で、患者の大部分は再発し、再発後には治癒の可能性が低くなり、治療の選択肢はほぼ対症的となる（Ｍａｒｔｉｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｌｄｅｒ  ２００９）。
【０３２９】
最後のプラチナに基づく療法と疾患進行との間に長い間隔を有する患者について、プラチナに基づく療法での再治療は、有効な選択肢である（Ｐｕｊａｄｅ−Ｌａｕｒａｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．２００２）。最終的に、反復した治療では、プラチナに基づく療法後の疾患進行がより短い間隔で生じ、プラチナ抵抗性となる。現在、最初のプラチナに基づく化学療法の完了後６ヶ月以内に疾患が再発する、プラチナ抵抗性患者に対しては、最適な治療戦略は存在しない。幅広い利用可能な治療にも関わらず、この設定では延長した生存期間は示されておらず、全奏効率は一般に２０％未満である。
【０３３０】
膵臓癌（ＰＣ）は、全世界でがん死亡の第８番目に最も一般的な原因であり、毎年およそ２６６，０００人が死亡している（Ｊｅｍａｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。切除が唯一の根治的治療の選択肢となるが、診察時の疾患の進行性段階ため、患者の１５％未満が切除を受け（Ｓｈａｉｂ  ｅｔ  ａｌ．２００７）、これらの患者の大部分は、積極的なアジュバント治療にも関わらず再発し、再発性疾患で死亡する（Ｎｅｏｐｔｏｌｅｍｏｓ  ｅｔ  ａｌ．２００４）。
【０３３１】
ＭＵＣ１６は、ヒト上皮性ＯＣの大部分（８０％）によって過剰発現されるが、正常な卵巣の上皮内では過剰発現されない巨大膜貫通タンパク質であり（Ｂａｓｔ  ｅｔ  ａｌ．１９８１、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００１、Ｙｉｎ  ａｎｄ  Ｌｌｏｙｄ  ２００１、Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００５、Ｔｈｅｒｉａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）、ＰＣ細胞（５０％）上で発現される（Ｈａｇｌｕｎｄ  １９８６、Ｍａｃｄｏｎａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．１９８８）。切断され、循環に放出されるＭＵＣ１６の細胞外部分であるＣＡ１２５は、確立したＯＣ疾患バイオマーカーである。ＭＵＣ１６の機能は不明なままであるが、ＭＵＣ１６は、腹腔内壁の中皮細胞への腫瘍細胞の結合を促進することができ、ナチュラルキラー細胞媒介型抗腫瘍細胞傷害性応答を阻害することができる（Ｂａｆｎａ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。
【０３３２】
ＤＭＵＣ５７５４Ａは、ヒト化ＩｇＧ１抗ＭＵＣ１６モノクローナル抗体と、プロテアーゼ不安定性リンカー（マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル）を通して結合している、強力な抗有糸分裂剤であるモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）とを含有する抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である。ＤＭＵＣ５７５４Ａは、高い親和性で組み換えヒトＭＵＣ１６細胞外ドメインに結合し、ＭＵＣ１６を発現するマウス卵巣癌及び膵臓癌異種移植モデルにおいて、強力かつ選択的な単一薬剤抗腫瘍活性を示す。本明細書で考察される研究は、不良な予後を有し、高度の満たされない医学的必要性を残す、プラチナ抵抗性ＯＣを有する患者または切除不能なＰＣを有する患者において、ＤＭＵＣ５７５４Ａを調査した。
【０３３３】
方法
研究設計
この多施設、非盲検、用量増大研究は、プラチナ抵抗性ＯＣまたは切除不能な膵臓癌を有する患者において推奨されるＤＭＵＣ５７５４Ａの第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）を特定するために設計された。３＋３登録スキームを利用する単一薬剤の用量増大段階において、患者の静脈内にＤＭＵＣ５７５４Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）０．３〜３．２ｍｇ／ｋｇを３週間毎（ｑ３ｗ）に与えて、ＤＭＵＣ５７５４Ａの安全性、許容性、及び薬物動態を評価した。最大許容用量（ＭＴＤ）の決定後、用量拡大コホートを２．４ｍｇ／ｋｇのＲＰ２Ｄで登録して、ＤＭＵＣ５７５４Ａの安全性及び予備臨床有効性を更に特徴付けた。
【０３３４】
毎週の投薬のＭＴＤを決定するための３＋３設計、その後にｑ１ｗ投薬の安全性及び活性を更に特徴付けるためのコホート拡大を用いて、毎週（ｑ１ｗ）のスケジュールでの投薬もまたＲＰ２Ｄで評価した。
【０３３５】
患者
ＯＣ患者は、プラチナ含有化学療法レジメンでの最近の治療後６ヶ月以内に進行または再発しており、標準的な療法が存在しない、進行上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌を有した。患者は、ＭＵＣ１６発現を実証する、正常またはアーカイブ腫瘍組織生検の上限の２倍以上の血清ＣＡ１２５によって記録される、ＭＵＣ１６発現を有した。プラチナに基づく前化学療法からの進行または再発は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１またはＧｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ（ＧＣＩＧ）のＣＡ１２５進行基準（Ｖｅｒｇｏｔｅ  ｅｔ  ａｌ．２０００）によって記録した。患者には、２回以下の前化学療法レジメンが許容された。
【０３３６】
ＰＣ患者は、治癒目的での切除が不能であると見なされた以前に切除された疾患の再発を含む、切除不能な膵管腺癌からなる、標準的な療法が存在しない、不治、局所進行性、または転移性疾患の組織学的記録を有した（すなわち、治癒目的での外科的切除に適格であると見なされない局所進行性または転移性疾患を有する患者）。患者は、アーカイブまたは新鮮な腫瘍組織によって記録される、ＭＵＣ１６発現を有した。転移性の設定において、１回以下の化学療法レジメン（承認済みまたは実験的）が投与されていた。
【０３３７】
ＯＣ及びＰＣ患者の両方は、少なくとも１つの寸法（従来の技術を使用して記録される２．０ｃｍ以上またはスパイラルＣＴスキャンでの１．０ｃｍ以上の最長寸法）で正確に測定され得る、少なくとも１つの病変を有する測定可能な疾患を有する必要があった。前療法による患者の現在の毒性グレードが１超であった場合（脱毛症及び食欲不振を除く）、またはいかなる原因によっても神経障害グレードが１超であった場合、それらの患者は除外した。加えて、ＭＵＣ１６標的療法で以前に治療されたことがある場合、それらの患者の登録は許容しなかった。
【０３３８】
プロトコルは、患者採用前にＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｏａｒｄｓによって承認され、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｅ６  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅに従って実行された。
【０３３９】
安全性評価
ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０に従って、安全性を評価した。用量増大目的のために、用量制限毒性（ＤＬＴ）を、ＤＬＴ評価ウィンドウ（周期１の１〜２１日目）中に生じる、研究者によってＤＭＵＣ５７５４Ａに関連すると見なされる以下の毒性のいずれかとして定義した：医学的介入を必要とし、疾患進行または別の明確に特定可能な原因に起因する可能性がない、グレード３以上の非血液学的毒性（標準治療療法に応答するグレード３の下痢；標準治療療法に応答する、前投薬が存在しないグレード３の悪心または嘔吐；研究薬物での再治療を制限しないグレード３の輸注反応を除く）；５日以上続くか、または発熱に関連するグレード４以上の好中球減少症；グレード４以上の貧血；グレード４以上の血小板減少症。最大許容用量（ＭＴＤ）を、割り当てられた用量での６人の患者のうち１人以下が、プロトコルで定義されたＤＬＴを有する用量として定義した。ＤＬＴ評価ウィンドウ後にＤＬＴまたはＤＬＴ基準を満たす有害事象（ＡＥ）を経験した患者には、最大２週間投薬を遅延するか、または用量低減を受けることを許容した。
【０３４０】
薬物動態学及び薬力学
ＯＣ及びＰＣ患者の両方において、ｑ３ｗまたはｑ１ｗの投薬スケジュールの後にＤＭＵＣ５７５４Ａの薬物動態（ＰＫ）を特徴付けた。複数の事前に指定された時点での血清または血漿試料を、３つの分析物（コンジュゲートされていないＭＭＡＥ、ＤＭＵＣ５７５４Ａ全抗体、及びＤＭＵＣ５７５４Ａコンジュゲート（抗体−コンジュゲートされているＭＭＡＥ、ａｃＭＭＡＥとして測定））について定量化した。６０ｎｇ／ｍＬの最小定量化可能濃度で検証された酵素結合免疫吸着法を使用して、全抗体（コンジュゲートされている抗体、部分的に脱コンジュゲートされている抗体、及び完全に脱コンジュゲートされている抗体を含む、ゼロ以上のＭＭＡＥ対抗体比を有する抗体）を分析した。血漿ａｃＭＭＡＥ及びコンジュゲートされていないＭＭＡＥは、検証されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイを使用することによって決定した。ａｃＭＭＡＥアッセイ及びコンジュゲートされていないＭＭＡＥの定量化の下限（ＬＬＯＱ）はそれぞれ、ヒト血漿中で０．３５９ｎｇ／ｍＬ及び０．０３５９ｎｇ／ｍＬであった。周期１の１日目のＤＭＵＣ５７５４Ａの用量後のＰＫデータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ６．２（Ｃｅｒｔａｒａ，Ｌ．Ｐ．）を使用するノンコンパートメント分析で分析し、用量レジメン及びがんの種類に基づいて更に評価した。
【０３４１】
治療した全ての患者から血清抗治療抗体（ＡＴＡ）試料を回収し、検証された架橋抗体ＥＬＩＳＡを使用して分析した。陽性の抗体応答を競合的結合によって更に特徴付けて、応答が主にＡＤＣの抗体またはリンカー−薬物部分に対して指向されているかどうかを決定した。
【０３４２】
臨床活性
ＲＥＣＩＳＴガイドラインによって測定可能である疾患を有する患者についてのみ、客観的奏効率を推定した。客観的応答は、研究者評価によって決定され、最初の記録の４週間以上後の反復評価によって確認される、完全奏効または部分奏効として定義される。客観的応答の持続期間は、最初の完全奏効または部分奏効から疾患進行または死亡までの時間として定義された。
【０３４３】
ＭＵＣ１６免疫組織化学（ＩＨＣ）
ホルマリン固定定パラフィン包埋アーカイブ組織中のＭＵＣ１６タンパク質発現の決定のために、抗ＭＵＣ１６（３Ａ５．３）マウスモノクローナル一次抗体及びＶｅｎｔａｎａ  ｕｌｔｒａＶｉｅｗ  ＤＡＢ  ＩＨＣ検出を使用する完全自動化ＩＨＣアッセイを開発した。
【０３４４】
ＭＵＣ１６膜染色レベルを以下のアルゴリズムに従ってスコア化し、各カテゴリにおいて陽性と見なせるには、腫瘍細胞の少なくとも１０％の染色が必要とされた。ＩＨＣ＝３＋、主な染色強度が３＋であり、主に強度の染色を表示する；ＩＨＣ＝２＋：主に中程度の染色；ＩＨＣ＝１＋、主に弱い染色；ＩＨＣ＝０、腫瘍細胞の９０％超において非常に弱い染色または染色なし。
【０３４５】
血清ＣＡ１２５、ＨＥ４、及びＣＡ１９−９の評価
卵巣癌のＣＡ１２５及びヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）、ならびに膵臓癌のＣＡ１２５及びＣＡ１９−９を含む循環バイオマーカーを、各治療周期の前に回収した血清試料中で測定した。ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ  ｉシステム（Ａｂｂｏｔｔ）で、それぞれＣＡ１２５ＩＩＴＭ、ＨＥ４、及びＣＡ１９−９ＸＲ化学発光微粒子免疫アッセイを使用して、ＣＡ１２５、ＨＥ４、及びＣＡ１９−９レベルを分析した。
【０３４６】
統計分析
明示的な検出力及び第一種過誤に関しては設計上の考慮はしなかったが、予備安全性、ＰＫ、及びＰＤ情報を得るためには考慮をした。安全性分析には、ＤＭＵＣ５７５４Ａを受けた全ての患者を含めた。活性分析には、ベースライン時に測定可能な疾患を有する全ての患者を含めた。
【０３４７】
結果
ベースライン人口動態及び治療
４ヶ所の研究場所で、ｑ３ｗ及びｑ１ｗの投薬コホートにおいて、７７人の患者を登録した。患者ベースライン及び疾患特徴を表１に示す。ＤＭＵＣ５７５４Ａを受けた周期の中央値は、ｑ３ｗのスケジュールの患者では４．０（範囲１−３０）、及びｑ１ｗのスケジュールの患者では８．０（範囲２−２５）であった。２．４ｍｇ／ｋｇでｑ３ｗのＲＰ２ＤでのＤＭＵＣ５７５４Ａを、３９人の患者に投与し、受けた用量の中央値は、４．０（範囲１−２１）であった。
表１。患者ベースライン特徴。
2019524706.tif 000002
ＥＣＯＧ＝米国東海岸がん臨床試験グループ、ＯＣ＝卵巣癌。
【０３４８】
安全性
ＯＣ患者において、３．２ｍｇ／ｋｇでｑ３ｗの最大投与用量の３人のＤＬＴ評価可能患者のうち２人で、２件のプロトコルで定義されたＤＬＴ（１件のグレード４の低カルシウム血症及び１件のグレード３の尿酸増加）が生じ、これは、ＭＴＤを超えたものと決定された。２．４ｍｇ／ｋｇでｑ３ｗのスケジュールでＲＰ２Ｄを公表し、拡大コホートには、そのレベルでＯＣ及びＰＣ患者の両方を登録した。加えて、０．８〜１．６ｍｇ／ｋｇの毎週の用量増大コホートには、１．４ｍｇ／ｋｇでｑ１ｗのスケジュールでＯＣ患者を登録し、ＲＰ２Ｄを公表し、拡大コホートには、そのレベルで１人のＰＣ患者を登録した。
【０３４９】
ｑ３ｗの患者において、全ての用量レベルにわたって最も一般的な関連ＡＥ（表２Ａ）は、疲労（５７．４％）、悪心（３７．０％）、食欲減退（２９．６％）、末梢性感覚神経障害及び嘔吐（各２７．８％）、下痢（２４．１％）、脱毛症及び発熱（各２０．４％）であった。ｑ１ｗの患者において、全ての用量レベルにわたって最も一般的な関連ＡＥ（表２Ｂ）は、悪心（４７．８％）、嘔吐（３９．１％）、貧血（３４．８％）、疲労（３０．４％）、好中球減少症（２６．１％）、脱毛症、食欲減退、下痢、及び低マグネシウム血症（各２１．７％）であった。
表２Ａ。ｑ３ｗのコホートで、１０％以上の患者において報告された関連有害事象。
2019524706.tif 000003
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表２Ｂ。ｑ１ｗのコホートで、１０％以上の患者において報告された関連有害事象。
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【０３５０】
ほとんどのＡＥは、重症度がグレード１及び２であった。ｑ３ｗの患者において、ｑ３ｗの患者の５％以上において生じるグレード３以上に関連するＡＥは、好中球減少症（２．４ｍｇ／ｋｇで４件、合計９．３％）及び疲労（２．４ｍｇ／ｋｇで４件、合計７．４％）を含んだ。ｑ１ｗの患者の５％以上において生じるグレード３以上に関連するＡＥは、好中球減少症（１．４ｍｇ／ｋｇで１件、合計１７．４％）、下痢（１．４ｍｇ／ｋｇで０件、合計８．７％）、及び低ナトリウム血症（１．４ｍｇ／ｋｇで０件、合計８．７％）を含んだ。
【０３５１】
ｑ３ｗの患者における薬物関連重篤ＡＥ（ＳＡＥ）は、小腸閉鎖（２人の患者）、低カルシウム血症（１人の患者）、及び好中球減少症（１人の患者）を含んだ。ｑ１ｗの患者における薬物関連ＳＡＥは、脱水、下痢、悪心、及び可逆性後頭葉白質脳症（各１人の患者）を含んだ。ｑ３ｗコホートにおいて５４人中３人の患者（５．６％）、及びｑ１ｗコホートにおいて２３人中３人の患者（１３．０％）が、治療中断をもたらすＡＥを有した。
【０３５２】
末梢神経障害（ＰＮ）は、微小管阻害剤の十分に立証された毒性である。これと一貫して、ＤＭＵＣ５７５４Ａで治療した患者において薬物関連ＰＮが観察された（表２Ａ及びＢ）。ｑ３ｗのコホートで２１人の患者（３８．９％）、及びｑ１ｗのコホートで４人の患者（１７．４％）において、薬物関連末梢神経障害及び関連するＡＥが報告された。ｑ３ｗのコホートで２５人（４６％）の患者及びｑ１ｗのコホートで１１人（４８％）の患者が、研究加入前にＰＮを有した。研究の最初のＰＮ事象までの時間の中央値は、ｑ３ｗのコホートで９９日、及びｑ１ｗのコホートで１９０日であった（表３）。
表３。（Ａ）ｑ３ｗ週の患者及び（Ｂ）ｑ１ｗ週の患者の、末梢神経障害発症までの時間の中央値。
表３Ａ。ｑ３ｗ週の投薬。
2019524706.tif 000007
表３Ｂ。ｑ１ｗ週の投薬。
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ＰＮ＝末梢神経障害。
【０３５３】
ＤＭＵＣ５７５４Ａ薬物動態
ｑ３ｗ及びｑ１ｗのコホートの両方において、周期１にＣｍａｘまたはＡＵＣｉｎｆによって測定されるａｃＭＭＡＥまたは全抗体の曝露の増加は、用量比例的ではなく、ａｃＭＭＡＥまたは全抗体は、研究した用量範囲（０．３〜３．２ｍｇ／ｋｇ）において非線形のＰＫを呈した（表４）。ａｃＭＭＡＥ曝露と全抗体曝露との相関が存在した。
表４。ＤＭＵＣ５７５４Ａ周期１の薬物動態データの要約。
2019524706.tif 000009
ＡＵＣｉｎｆ＝無限大時間に外挿する濃度時間下面積プロファイル、Ｃｍａｘ＝ピーク濃度、ｔ１／２＝終末相半減期、Ｖｓｓ＝定常状態での分布体積、ａｃＭＭＡＥ＝モノメチルオーリスタチンＥ、ＰＣ＝切除不能な膵臓癌、ＯＣ＝プラチナ抵抗性卵巣癌、−＝入手不能、ａｎ＝２、ｂｎ＝２８、ｃｎ＝１、ｄｎ＝６、ｅｎ＝５、ｆｎ＝２。
【０３５４】
全身的なコンジュゲートされていないＭＭＡＥの曝露は低く、ａｃＭＭＡＥ曝露よりもおよそ１００倍少なかった（表４）。２．４ｍｇ／ｋｇでｑ３ｗのＭＴＤ用量では、ａｃＭＭＡＥ  ＰＫは、ＯＣ患者において、５．０１±１．４５日の終末相ｔ１／２値、２５．４±８．３９ｍＬ／日／ｋｇのＣＬ値、及び８２．１±２１．１ｍＬ／ｋｇのＶｓｓ値で、多次指数関数的な低下に従い、加えて、ａｃＭＭＡＥ  ＰＫは、ＯＣ及びＰＣ患者の両方における類似の曝露及びＰＫパラメータ値によって示唆されるように、ＯＣ及びＰＣ患者において同等であった（表５）。ＤＭＵＣ５７５４Ａ投与は、この研究の曝露に対して最小の影響を有する患者における１４．１％の免疫原性率に関連した。
表５。ＭＴＤ（２．４ｍｇ／ｋｇでｑ３ｗ）での、ＤＭＵＣ５７５４Ａ周期１の抗体−コンジュゲートされているＭＭＡＥ薬物動態パラメータの要約（平均［標準偏差］）。
2019524706.tif 000010
ＡＵＣｉｎｆ＝無限大時間に外挿する血漿濃度時間下面積プロファイル、ＣＬ＝クリアランス、Ｃｍａｘ＝ピーク血漿濃度、ｔ１／２＝終末相半減期、Ｖｓｓ＝定常状態での分布体積、ＭＭＡＥ＝モノメチルオーリスタチンＥ、ＰＣ＝切除不能な膵臓癌、ＯＣ＝プラチナ抵抗性卵巣癌。
【０３５５】
臨床活性
ＯＣ患者において、ｑ３ｗのコホートでは確認された全ての応答（１件のＣＲ及び３件のＰＲ）が２．４ｍｇ／ｋｇで治療した患者において生じ、ｑ１ｗのコホートでは３件の確認された応答が０．８、１．１、及び１．４ｍｇ／ｋｇのレベルで報告された（表６、図１Ａ及び１Ｂ）。
表６。卵巣癌における研究者評価の最良応答。
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ａ１回以上の研究治療の用量を受け、治療中の腫瘍評価以上を有した患者として定義。ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって測定される疾患。
【０３５６】
全ての応答者が、２＋または３＋のＭＵＣ１６  ＩＨＣスコアを有すると評価された。加えて、２．４ｍｇ／ｋｇでｑ３ｗの１人の患者及び１．１ｍｇ／ｋｇでｑ１ｗの１人の患者は、未確認の部分奏効を有した。３．２ｍｇ／ｋｇでｑ３ｗの患者は、３０％超の標的病変のＳＬＤの減少を有したが、新たな病変のために全体的な状態としてはＰＤを有した。２．４ｍｇ／ｋｇでｑ３ｗの２人の患者、ならびに３．２ｍｇ／ｋｇでｑ３ｗ、１．２ｍｇ／ｋｇでｑ３ｗ、１．４ｍｇ／ｋｇでｑ１ｗ、及び１．６ｍｇ／ｋｇでｑ１ｗの各１人が、わずかな応答を有した（図２Ａ〜２Ｃ）。
【０３５７】
２．４ｍｇ／ｋｇでｑ３ｗの投薬の２９人の患者のうち１６人を、１０５日間以上研究した。ＰＣを有する患者はいずれもＸ線応答を有さず、１人の患者は５０％超のＣＡ１９−９の低下を有した。２．４ｍｇ／ｋｇでの研究に登録する前に、７つの前治療を通して進行したある６０歳の女性は、２４２Ｕ／ｍＬの開始ＣＡ１２５及びＩＨＣ２＋のＭＵＣ１６スコアを有した。２回の用量後、ＣＴは、３つの標的病変の３７％の低減をもって、部分奏効を示した。連続ＣＴスキャンは、８回の用量後の８８％の低減最下点まで継続した腫瘍応答を示し、左腹部ＬＮ質量の合計ＳＬＤ測定は、４８ｍｍから６ｍｍまで減少した（図３Ａ）。この患者について、治療関連有害事象は報告されなかった。彼女は、その治療全体を通して継続することができ、１２周期を完了してから、新たな腹部病変を発症した。第２の症例において、２．４ｍｇ／ｋｇ、静脈内、ｑ３ｗでの研究に登録する前に、７つの前治療を通して進行したある５８歳の女性は、３８２Ｕ／ｍＬの開始ＣＡ１２５及びＩＨＣ３＋のＭＵＣ１６スコアを有した。２回の用量後、ＭＲＩ（アレルギーのため対比なし）は、完全奏効（１００％の低減）を示し、膀胱質量の合計ＳＬＤ測定は、２５ｍｍから０ｍｍまで減少した（図３Ｂ）。各患者の研究時間の長さならびに部分奏効及び完全奏効を、図４に示す。平均的な研究時間の長さは、１０３日間であった。
【０３５８】
バイオマーカー分析
治療による抗腫瘍活性のための、ＭＵＣ１６発現の最小閾値に対する必要性を評価した。臨床活性の初期シグナルを確立するために、ＰＣ拡大研究において、ＭＵＣ１６の高い患者を前向きに選択した（組織ＩＨＣ２＋または３＋）。ＭＵＣ１６の高い患者はまた、ＯＣ拡大研究においても富化された（血清ＣＡ１２５レベルは、正常なレベルの上限の２倍以上、または組織ＩＨＣ２＋もしくは３＋である）。用量増大研究において、ＭＵＣ１６発現を後向きに評価した。
【０３５９】
２０％のＩＨＣ０、１６％のＩＨＣ２＋、及び６４％のＩＨＣ３＋を示す４２人のＯＣ患者において、腫瘍ＭＵＣ１６発現を評価した。２．４ｍｇ／ｋｇ、ｑ３ｗｋで治療した１０人の事前選択されたＭＵＣ１６の高いＰＣ患者のうち、４０％はＩＨＣ２＋であり、６０％はＩＨＣ３＋であった。ＰＣ及びＯＣ腫瘍検体の両方におけるＩＨＣ染色の代表的な画像を、図５に示す。
【０３６０】
抗ＭＵＣ１６−ＡＤＣは循環ＣＡ１２５に結合し、応答を追跡するためのその情報価値をより少なくするため、ＯＣ及びＰＣにおける血清学的応答のための潜在的な代替マーカーとして、それぞれヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）及びＣＡ１９−９が探索された。ＯＬＩＮＫ  ＰＥＡ９６重アッセイを使用して、長期的な血清ＨＥ４及びＣＡ−１２５レベルを測定し、ＭＵＣ１６  ＡＤＣで治療した患者の、ＣＴスキャンによって測定されるベースライン腫瘍サイズ及びＲＥＣＩＳＴ応答の両方に対してプロットした。
【０３６１】
ベースラインＨＥ４レベルは、ＣＡ−１２５よりもベースライン腫瘍サイズと良好に相関した（図６Ａ）。ＯＣについて、長期的な血清ＨＥ４レベルは、ＣＡ−１２５よりもＭＵＣ１６  ＡＤＣに対するＲＥＣＩＳＴ臨床応答とより特異的に相関した（図６Ｂ〜６Ｅ）。ＨＥ４の少なくとも４０％の低減は、卵巣癌患者において見られる部分Ｘ線応答と相関した。（図６Ｂ〜６Ｅ）。
【０３６２】
治療した１０人の患者において、ＰＣにおける治療が放射線学的応答を示さなかった一方で、１人の患者では、５０％超のＣＡ１９−９レベルの低下が確認され、これは治療の生物学的効果を示した（図６Ｃ）。
【０３６３】
ＭＵＣ１６  ＡＤＣ治療に対する応答のための代替バイオマーカーとしての血清ＨＥ４の有用性を更に評価するために、ＥＬＩＳＡアッセイを使用して、血清及び血漿試料中のＣＡ１２５及びＨＥ４を含むタンパク質バイオマーカーを測定する。ＣｅｌｌＳｅａｒｃｈを使用して循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を評価し、次世代配列決定（ＮＧＳ）を使用して無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）を評価する（図７）。
【０３６４】
考察
ＡＤＣは、腫瘍特異的抗原を標的とするモノクローナル抗体によって提供される特異性と、細胞傷害性剤の効力とを１つの薬物に組み合わせるため、それらはしばしば、標的化学療法と称されている。この標的性のため、診断剤を使用して、標的腫瘍抗原の高い発現を有するために治療から利益を受ける可能性が最も高い患者集団を特定することが非常に重要である。ＭＵＣ１６の表面発現と応答との間の相関を評価するために、研究前にＭＵＣ１６のＩＨＣアッセイを開発、検証し、研究中に実装した。この研究に登録される患者は、アーカイブ組織が必要とされた。組織は、（治験段階に応じて）後向きまたは前向きのいずれかで、ＩＨＣアッセイで染色した。４２人の評価可能な卵巣癌患者のうち、８０％が高いＭＵＣ１６発現（ＩＨＣ２＋／３＋）を有し、これは、上皮性卵巣癌におけるＭＵＣ１６の全体的な発生率についての以前の評価と一貫した。客観的応答は、ＭＵＣ１６の高い患者においてのみ観察され、これは、ＭＵＣ１６標的発現がＤＭＵＣ５７５４Ａ治療からの臨床利益と関連することを示した。ＩＨＣによる組織ＭＵＣ１６発現をＤＭＵＣ５７５４Ａの潜在的な予測バイオマーカーとして使用する評価に加えて、いくつかの循環疾患特異的バイオマーカーがＤＭＵＣ５７５４Ａに対する治療応答を監視するための代替マーカーとしての役割を果たす能力を評価した。結果は、卵巣癌の確立した循環バイオマーカーであるＣＡ１２５が、血清ＣＡ１２５とＭＵＣ１６  ＡＤＣとの間の干渉のために、治療応答の監視には好適ではないことを実証した。逆に、結果は、循環ＨＥ４が、卵巣癌におけるＭＵＣ１６  ＡＤＣ及び他の抗ＭＵＣ１６療法の治療応答を監視するための代替ＰＤバイオマーカーとしての役割を果たすことを実証した。このマーカーの少なくとも４０％の低減は、卵巣癌患者において見られる部分Ｘ線応答と相関した。
【０３６５】
実施例２：プラチナ抵抗性卵巣癌または切除不能な膵臓癌を有する患者における抗ＭＵＣ１６  ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体薬物コンジュゲートの安全性及び薬物動態の研究
プラチナ抵抗性卵巣癌患者及び膵臓癌患者において、抗ＭＵＣ１６  ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体薬物コンジュゲート（ＴＤＣ）の多施設ヒト研究を実行した。安全性及び薬物動態特性を評価した。血清中のＨＥ４の循環レベルを測定し、治療応答に相関付けた。
【０３６６】
方法
研究設計
この第Ｉ相、多施設、非盲検、用量増大研究は、プラチナ抵抗性ＯＣまたは切除不能な膵臓癌を有する患者において推奨される抗ＭＵＣ１６  ＴＤＣの第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）を特定するために設計された。３＋３登録スキームを利用する単一薬剤の用量増大段階において、患者の静脈内に抗ＭＵＣ１６  ＴＤＣ用量を与えて、ＤＭＵＣ５７５４Ａの安全性、許容性、及び薬物動態を評価した。最大許容用量（ＭＴＤ）の決定後、用量拡大コホートをＲＰ２Ｄで登録して、抗ＭＵＣ１６  ＴＤＣの安全性及び予備臨床有効性を更に特徴付けた。
【０３６７】
毎週の投薬のＭＴＤを決定するための３＋３設計、その後にｑ１ｗ投薬の安全性及び活性を更に特徴付けるためのコホート拡大を用いて、毎週（ｑ１ｗ）のスケジュールでの投薬もまたＲＰ２Ｄで評価する。
【０３６８】
患者
ＯＣ患者は、プラチナ含有化学療法レジメンでの最近の治療後６ヶ月以内に進行または再発しており、標準的な療法が存在しない、進行上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌を有する。患者は、中央判定によってＭＵＣ１６発現を実証する、正常またはアーカイブ腫瘍組織生検の上限の２倍以上の血清ＣＡ１２５によって記録される、ＭＵＣ１６発現を有する。プラチナに基づく前化学療法からの進行または再発は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１またはＧｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ（ＧＣＩＧ）のＣＡ１２５進行基準（Ｖｅｒｇｏｔｅ  ｅｔ  ａｌ．２０００）によって記録する。患者には、２回以下の前化学療法レジメンが許容される。
【０３６９】
ＰＣ患者は、治癒目的での切除が不能であると見なされた以前に切除された疾患の再発を含む、切除不能な膵管腺癌からなる、標準的な療法が存在しない、不治、局所進行性、または転移性疾患の組織学的記録を有する（すなわち、治癒目的での外科的切除に適格であると見なされない局所進行性または転移性疾患を有する患者）。患者は、アーカイブまたは新鮮な腫瘍組織によって記録される、ＭＵＣ１６発現を有する。転移性の設定において、１回以下の化学療法レジメン（承認済みまたは実験的）が投与されている。
【０３７０】
ＯＣ及びＰＣ患者の両方は、少なくとも１つの寸法（従来の技術を使用して記録される２．０ｃｍ以上またはスパイラルＣＴスキャンでの１．０ｃｍ以上の最長寸法）で正確に測定され得る、少なくとも１つの病変を有する測定可能な疾患を有する必要がある。前療法による患者の現在の毒性グレードが１超である場合（脱毛症及び食欲不振を除く）、またはいかなる原因によっても神経障害グレードが１超である場合、それらの患者は除外する。加えて、ＭＵＣ１６標的療法で以前に治療されたことがある場合、それらの患者の登録は許容しない。
【０３７１】
子宮内膜癌（ＥＣ）患者は、抗ＭＵＣ１６  ＴＤＣ臨床治験にも採用され得る。
【０３７２】
安全性評価
ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０に従って、安全性を評価する。用量増大目的のために、用量制限毒性（ＤＬＴ）を、ＤＬＴ評価ウィンドウ（周期１の１〜２１日目）中に生じる、研究者によって抗ＭＵＣ１６  ＴＤＣに関連すると見なされる以下の毒性のいずれかとして定義する：医学的介入を必要とし、疾患進行または別の明確に特定可能な原因に起因する可能性がない、グレード３以上の非血液学的毒性（標準治療療法に応答するグレード３の下痢；標準治療療法に応答する、前投薬が存在しないグレード３の悪心または嘔吐；研究薬物での再治療を制限しないグレード３の輸注反応を除く）；５日以上続くか、または発熱に関連するグレード４以上の好中球減少症；グレード４以上の貧血；グレード４以上の血小板減少症。最大許容用量（ＭＴＤ）を、割り当てられた用量での６人の患者のうち１人以下が、プロトコルで定義されたＤＬＴを有する用量として定義する。ＤＬＴ評価ウィンドウ後にＤＬＴまたはＤＬＴ基準を満たす有害事象（ＡＥ）を経験する患者には、最大２週間投薬を遅延するか、または用量低減を受けることを許容する。
【０３７３】
薬物動態学及び薬力学
ＯＣ及びＰＣ患者の両方において、ｑ３ｗまたはｑ１ｗの投薬スケジュールの後に抗ＭＵＣ１６  ＴＤＣの薬物動態（ＰＫ）を特徴付けた。複数の事前に指定された時点での血清または血漿試料を、３つの分析物（コンジュゲートされていないＭＭＡＥ、抗ＭＵＣ１６  ＴＤＣ全抗体、及び抗ＭＵＣ１６  ＴＤＣコンジュゲート（抗体−コンジュゲートされているＭＭＡＥ、ａｃＭＭＡＥとして測定））について定量化する。６０ｎｇ／ｍＬの最小定量化可能濃度で検証された酵素結合免疫吸着法を使用して、全抗体（コンジュゲートされている抗体、部分的に脱コンジュゲートされている抗体、及び完全に脱コンジュゲートされている抗体を含む、ゼロ以上のＭＭＡＥ対抗体比を有する抗体）を分析する。血漿ａｃＭＭＡＥ及びコンジュゲートされていないＭＭＡＥは、検証されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイを使用することによって決定する。ａｃＭＭＡＥアッセイ及びコンジュゲートされていないＭＭＡＥの定量化の下限（ＬＬＯＱ）はそれぞれ、ヒト血漿中で０．３５９ｎｇ／ｍＬ及び０．０３５９ｎｇ／ｍＬである。周期１の１日目の抗ＭＵＣ１６  ＴＤＣの用量後のＰＫデータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ６．２（Ｃｅｒｔａｒａ，Ｌ．Ｐ．）を使用するノンコンパートメント分析で分析し、用量レジメン及びがんの種類に基づいて更に評価する。
【０３７４】
治療した全ての患者から血清抗治療抗体（ＡＴＡ）試料を回収し、検証された架橋抗体ＥＬＩＳＡを使用して分析する。陽性の抗体応答を競合的結合によって更に特徴付けて、応答が主にＡＤＣの抗体またはリンカー−薬物部分に対して指向されているかどうかを決定する。
【０３７５】
臨床活性
ＲＥＣＩＳＴガイドラインによって測定可能である疾患を有する患者についてのみ、客観的奏効率を推定する。客観的応答は、研究者評価によって決定され、最初の記録の４週間以上後の反復評価によって確認される、完全奏効または部分奏効として定義される。客観的応答の持続期間は、最初の完全奏効または部分奏効から疾患進行または死亡までの時間として定義される。
【０３７６】
ＭＵＣ１６免疫組織化学（ＩＨＣ）
ホルマリン固定パラフィン包埋アーカイブ組織中のＭＵＣ１６タンパク質発現の決定のために、抗ＭＵＣ１６（３Ａ５．３）マウスモノクローナル一次抗体及びＶｅｎｔａｎａ  ｕｌｔｒａＶｉｅｗ  ＤＡＢ  ＩＨＣ検出を使用する完全自動化ＩＨＣアッセイを開発した。ＭＵＣ１６膜染色レベルを以下のアルゴリズムに従ってスコア化し、各カテゴリにおいて陽性と見なせるには、腫瘍細胞の少なくとも１０％の染色が必要とされる。ＩＨＣ＝３＋、主な染色強度が３＋であり、主に強度の染色を表示する；ＩＨＣ＝２＋：主に中程度の染色；ＩＨＣ＝１＋、主に弱い染色；ＩＨＣ＝０、腫瘍細胞の９０％超において非常に弱い染色または染色なし。
【０３７７】
血清ＣＡ１２５、ＨＥ４、及びＣＡ１９−９の評価
ＣＡ１２５及び（卵巣癌のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）、ならびに膵臓癌のＣＡ１２５及びＣＡ１９−９を含む）循環バイオマーカーを、各治療周期の前に回収した血清試料中で測定した。ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ  ｉシステム（Ａｂｂｏｔｔ）で、それぞれＣＡ１２５ＩＩ（商標）、ＨＥ４、及びＣＡ１９−９ＸＲ化学発光微粒子免疫アッセイを使用して、ＣＡ１２５、ＨＥ４、及びＣＡ１９−９レベルを分析した。子宮内膜癌について、ＨＥ４を含む循環バイオマーカーもまた測定され得る。
【０３７８】
統計分析
明示的な検出力及び第一種過誤に関しては設計上の考慮はしないが、予備安全性、ＰＫ、及びＰＤ情報を得るためには考慮をする。安全性分析には、抗ＭＵＣ１６  ＴＤＣを受ける全ての患者を含める。活性分析には、ベースライン時に測定可能な疾患を有する全ての患者を含める。
【０３７９】
実施例３：抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣまたは抗ＮａＰｉ２ｂ−ＡＤＣへの曝露後の、ＳＬＤと血清ＨＥ４レベルとの間の関連性の評価
卵巣癌患者及び膵臓癌患者において、抗ＭＵＣ１６  ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体薬物コンジュゲート（ＴＤＣ）を使用して、研究を実行した。卵巣癌患者において、抗ｎａＰｉ２ｂ−ＡＤＣ抗体薬物コンジュゲートを使用して、追加の研究を実行した。血清中のＨＥ４の循環レベルを測定し、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣに対する治療応答に相関付けた一方で、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣまたは抗ＮａＰｉ２ｂを投与した患者については循環レベルＨＥ４及びＳＬＤを相関付けた。
【０３８０】
方法
抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣ研究のための研究設計
この第Ｉ相、多施設、非盲検、用量増大研究は、プラチナ抵抗性卵巣癌患者及び切除不能な膵臓癌患者においてＤＭＵＣ４０６４Ａ（抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣ）の推奨される第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）を特定するために設計された。この研究は、最大許容用量（ＭＴＤ）を決定するための従来の３＋３用量増大設計を用い、患者に３週間毎（ｑ３ｗ）に１．０〜５．６ｍｇ／ｋｇのＤＭＵＣ４０６４Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）を静脈内（ＩＶ）投与して、ＤＭＵＣ４０６４Ａの安全性、許容性、及び薬物動態を評価した。
【０３８１】
抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣ研究の患者
卵巣癌患者は、プラチナ含有化学療法レジメンでの最近の治療後６ヶ月以内に進行または再発している進行上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌を有した。患者は、ＭＵＣ１６発現を実証する、正常またはアーカイブ腫瘍組織生検の上限の２倍以上の血清ＣＡ１２５によって記録される、ＭＵＣ１６発現を有した。プラチナに基づく前化学療法からの進行または再発は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって記録した。患者には、２回以下の前化学療法レジメンが許容された。
【０３８２】
膵臓癌患者は、以前に切除された疾患の再発を含む、切除不能な膵管腺癌からなる、不治、局所進行性、または転移性疾患の組織学的記録を有した（すなわち、治癒目的での外科的切除に適格であると見なされない局所進行性または転移性疾患を有する患者）。患者は、アーカイブまたは新鮮な腫瘍組織によって記録される、ＭＵＣ１６発現を有した。アジュバントまたは進行性／転移性の設定において、膵臓癌の治療のために、２回以下の前化学療法レジメンが投与されていた。
【０３８３】
卵巣癌及び膵臓癌患者の両方は、インフォームドコンセント用紙に署名している必要があり、１８歳以上であり、少なくとも１２週間の平均余命を有し、０または１の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動指標を有し、ＣＴもしくはＭＲＩスキャンで長さ１ｃｍ以上のアクセス長径の少なくとも１つの二次元測定可能な非リンパ節病変、またはＣＴもしくはＭＲＩスキャンで１．５ｃｍ以上のアクセス短径の少なくとも１つの二次元測定可能なリンパ節病変を有する測定可能な疾患を有した。抗糖尿病薬物を必要とする患者は、４週間以上にわたって安定した用量及びレジメンにある必要があった。患者は、１５００／μＬ以上の好中球絶対数、９ｄ／ｄＬ以上のヘモグロビン、１００，０００／μＬ以上の血小板数、１．５×ＵＬＮ以下の総ビリルビン、２．５×ＵＬＮ以下のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、１．５ｍｇ／ｄＬ以下の血清クレアチニンを有する必要があった。好中球絶対数は、最後の成長因子支持から少なくとも１４日で評価される必要があり、ヘモグロビン及び血小板数は、前輸血時から少なくとも１４日で評価される必要があった。患者は、１．５以下の国際標準化比（ＩＮＲ）及び１．５×ＵＬＮ以下の活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）を有する必要があった。
【０３８４】
前療法による患者の現在の毒性グレードが１超であった場合（脱毛症及び食欲不振を除く）、またはいかなる原因によっても神経障害グレードが１超であった場合、それらの患者は除外した。加えて、ＭＵＣ１６標的療法で以前に治療されたことがある場合、それらの患者の登録は許容しなかった。患者が、１日目の前４週間以内の抗腫瘍療法、ＭＭＡＥ含有ＡＤＣでの前治療、７．５％以上のＨｂＡ１ｃ、１日目の前２週間以内の骨転移に対する緩和照射、肺野に対する前照射、１日目の前４週間以内の主要な外科手順、周期１の１日目の前４週間以内の既知の活性細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、寄生虫、もしくは他の感染症、著しい未制御の合併症の証拠、臨床的に有意な肺症状及び徴候、肝疾患の臨床的に有意な病歴、過去５年間以内の他の悪性腫瘍、未治療もしくは活性ＣＮＳ転移、モノクローナル抗体療法に対する重度のアレルギーもしくはアナフィラキシー反応の病歴を有した場合、妊娠中もしくは授乳中であった場合、研究及び経過観察手順に従うことができなかった場合、または治験薬の使用が禁忌となる疾患もしくは病態の合理的な疑いをもたらす、任意の他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、もしくは臨床検査室所見を有した場合、患者の登録は許容しなかった。
【０３８５】
抗ＮａＰｉ２ｂ−ＡＤＣ研究のための研究設計
これは、プラチナ抵抗性卵巣癌患者においてＤＮＩＢ０６００Ａ（抗ＮａＰｉ２ｂ−ＡＤＣ）の安全性及び活性を評価するための第ＩＩ相、無作為化、多施設、非盲検研究であった。患者に３週間毎（ｑ３ｗ）に２．４ｍｇ／ｋｇのＤＮＩＢ０６００Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）を静脈内（ＩＶ）投与して、ＤＮＩＢ０６００Ａの安全性、許容性、及び薬物動態を評価し、ＮａＰｉ２ｂ高腫瘍を有する患者及び患者集団全体における全奏効率及び奏効期間を評価した。
【０３８６】
抗ＮａＰｉ２ｂ−ＡＤＣ研究の患者
卵巣癌患者は、インフォームドコンセント用紙に署名している必要があり、１８歳以上であり、少なくとも１２週間の平均余命を有し、０または１のＥＣＯＧ活動指標を有し、かつ上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌の組織学的記録を有した。患者は、対応可能であり、適切なアーカイブ腫瘍試料を提供する意思がある必要があった。患者は、プラチナ含有化学療法レジメンでの最近の治療中、またはその後６ヶ月以内に進行または再発した進行上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌を有する必要があった。プラチナに基づく前化学療法からの進行または再発は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１基準によってＸ線で記録されている必要があった。患者は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１基準に従って少なくとも１つの寸法で正確に測定され得る、少なくとも１つの病変を有する測定可能な疾患を有する必要があった。１つ以下の、プラチナ抵抗性卵巣癌の治療のための前細胞傷害性化学療法レジメン、及び２つ以下の合計レジメンが許容された。患者は、１５００／μＬ以上の好中球絶対数、９ｄ／ｄＬ以上のヘモグロビン、１００，０００／μＬ以上の血小板数、１．５×ＵＬＮ以下の総ビリルビン、２．５×ＵＬＮ以下のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、２．５ｍｇ／ｄＬ以下の血清クレアチニンを有する必要があった。患者は、１．５以下の国際標準化比（ＩＮＲ）及び１．５×ＵＬＮ以下の活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）を有する必要があった。患者は、ＰＲＯ調査を実行する意思があり、それが可能である必要があった。
【０３８７】
患者が、第一選択のプラチナ含有化学療法レジメン中またはその２ヶ月以内の疾患進行として定義される原発性プラチナ難治性疾患を有した場合、それらの患者は除外した。患者が、１日目の前４週間以内に抗腫瘍療法を受けたことがあるか、または１日目の前２週間以内に緩和照射を受けたことがある場合、それらの患者は除外した。患者が、前アントラサイクリン療法、ＮａＰｉ２ｂもしくはＳＣＬ３４Ａ２標的療法での前治療、または１日目の前４週間以内の主要な外科手順を有した場合、それらの患者は除外した。前療法による患者の現在の毒性グレードが１超であった場合（脱毛症及び食欲不振を除く）、またはいかなる原因によっても神経障害グレードが１超であった場合、それらの患者は除外した。患者が、マルチゲート収集によって定義される左室駆出率または施設正常下限未満の心エコー図を有した場合、それらの患者は除外した。患者が、プロトコルへの遵守または結果の解釈に影響を与え得る著しい未制御の合併症の証拠を有した場合、それらの患者は除外した。患者が、周期１の１日目の前４週間以内に既知の活性細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、寄生虫、または他の感染症を有した場合、あるいは肝疾患の臨床的に有意な病歴を有したか、またはＢ型もしくはＣ型肝炎の検査結果が陽性であったか、またはＨＩＶ血清陽性状態の既知の病歴を有した場合、それらの患者は除外した。以下の基準、ＩＢ以下の段階、血管侵襲またはリンパ侵襲のない表面的な子宮筋侵襲、及び不良な分化サブタイプ（すなわち、乳頭状漿液、明細胞、もしくは他の世界産婦人科連合［ＦＩＧＯ］グレード３の病変）の不在の全てが満たされる場合、適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、皮膚扁平上皮癌、適切に制御された限定的な基底細胞皮膚癌、または同時原発性子宮内膜癌もしくは前原発性子宮内膜癌を除いて、患者が過去５年以内に他の悪性腫瘍を有した場合、それらの患者は除外した。患者が、未治療または活性のＣＮＳ転移、モノクローナル抗体療法に対する重度のアレルギーもしくはアナフィラキシー反応の病歴を有した場合、妊娠中もしくは授乳中であった場合、ＮａＰｉ２ｂ欠乏症の既知の病歴を有した場合、または治験薬の使用が禁忌となる疾患もしくは病態の合理的な疑いをもたらす、任意の他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、もしくは臨床検査室所見を有した場合、それらの患者も除外した。
【０３８８】
臨床活性
ＲＥＣＩＳＴガイドラインによって測定可能である疾患を有する患者について、（抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣを使用する）治療奏効率を推定した。ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって測定される部分奏効（ＰＲ）、疾患安定（ＳＤ）、または疾患進行（ＰＤ）を有するものとして、患者を特定した。客観的応答は、研究者評価によって決定され、最初の記録の４週間以上後の反復評価によって確認される、完全奏効または部分奏効として定義される。客観的応答の持続期間は、最初の完全奏効または部分奏効から疾患進行または死亡までの時間として定義された。
【０３８９】
ＭＵＣ１６免疫組織化学（ＩＨＣ）
ホルマリン固定定パラフィン包埋アーカイブ組織中のＭＵＣ１６タンパク質発現の決定のために、抗ＭＵＣ１６（３Ａ５．３）マウスモノクローナル一次抗体及びＶｅｎｔａｎａ  ｕｌｔｒａＶｉｅｗ  ＤＡＢ  ＩＨＣ検出を使用する完全自動化ＩＨＣアッセイを開発した。
【０３９０】
ＭＵＣ１６膜染色レベルを以下のアルゴリズムに従ってスコア化し、各カテゴリにおいて陽性と見なせるには、腫瘍細胞の少なくとも１０％の染色が必要とされた。ＩＨＣ＝３＋、主な染色強度が３＋であり、主に強度の染色を表示する；ＩＨＣ＝２＋：主に中程度の染色；ＩＨＣ＝１＋、主に弱い染色；ＩＨＣ＝０、腫瘍細胞の９０％超において非常に弱い染色または染色なし。Ｈスコアを使用して、ＨＥ４免疫組織化学的半定量化を実行した。ＨＥ４染色の強度レベルに基づいて、各患者に、０〜３００の範囲のＨスコアを割り当てた。
【０３９１】
血清ＨＥ４の評価
各治療周期の前に回収した血清試料中の循環ヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）を測定した。ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ  ｉシステム（Ａｂｂｏｔｔ）で、ＨＥ４化学発光微粒子免疫アッセイを使用して、ＨＥ４レベルを分析した。
【０３９２】
結果
抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣ治療に対する応答性のための代替バイオマーカーとしての血清ＨＥ４の有用性を評価するために、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣ療法の各投与（投薬量は１．０〜５．６ｍｇ／ｋｇの範囲）前にプラチナ抵抗性卵巣癌患者において血清ＨＥ４レベルを測定した。各患者について血清ＨＥ４レベルの最大変化パーセンテージを計算し、プロットし、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣ療法の投与後の患者のＲＥＣＩＳＴ応答及びＳＬＤ変化に対して比較した（図８及び９）。臨床治験のエンドポイントで、２３人の患者が疾患安定を維持した一方で、２人の患者が治療に対する部分奏効を有した。更に６人の患者は、研究経過中のいずれかの時点で治療に対する部分奏効を示した。研究終結時点で、１０人の患者において疾患進行が観察された。驚くべきことに、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣの投与後におよそ２５％以上のＨＥ４血清レベルの最大減少を示した患者は、治療に対する部分奏効または疾患安定のいずれかを有し、これは、このレベルの血清ＨＥ４の低減が、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣ治療の応答性のための代替バイオマーカーとしての役割を果たし得ることを示唆した。
【０３９３】
加えて、各患者についてＳＬＤの最良変化パーセンテージをプロットし、患者のＲＥＣＩＳＴ応答及び血清ＨＥ４レベルの最大減少に対して比較した（図１０）。上述の結果と一致して、血清ＨＥ４レベルの大きな減少は、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣ治療に対する臨床応答の改善と関連した。
【０３９４】
ベースラインＨＥ４レベルとＳＬＤ測定との間に関連性が存在するかどうかを特徴付けるために、３つの臨床研究に登録した卵巣癌患者（抗ＭＵＣ１６−ＡＤＣを受ける卵巣癌患者（図１１Ａ）、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣを受ける卵巣癌患者（図１１Ｂ）、及び抗ＮａＰｉ２ｂ−ＡＤＣを受ける卵巣癌患者（図１１Ｃ））について、ベースラインＳＬＤ測定及び血清ＨＥ４レベルをプロットした。ベースライン腫瘍サイズと血清ＨＥ４レベルとの間に観察された強い相関とは対照的に、これらの研究に登録した卵巣癌患者について、ベースラインＳＬＤ測定と血清ＨＥ４レベルとの間には、低い相関が観察されたに過ぎなかった（図６Ａ）。ベースラインＳＬＤと血清ＨＥ４レベルとの間の低い相関は、一部には、ＳＬＤが、臨床応答の決定を目的とした特定の患者の腫瘍（複数可）の尺度であり、患者における全腫瘍負荷を反映しない可能性があるために説明することができる。興味深いことに、卵巣癌患者において、ベースラインＳＬＤ測定と血清ＨＥ４レベルとの間には低い相関が観察されたに過ぎなかった一方で、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣの投与後のＨＥ４レベルの減少（特に、２５％以上の減少）は、臨床応答の改善と強く相関した（図８〜１０）。
【０３９５】
まとめると、このデータは、血清ＨＥ４の最大減少が抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣのより高い用量と関連すること、及び抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣに対する臨床応答の改善が循環ＨＥ４レベルの大きな減少と関連することを示唆する（図８〜１０）。ベースラインＳＬＤと血清ＨＥ４レベルとの間には低い相関が観察されたに過ぎなかった（図１１Ａ〜Ｃ）一方で、このデータは、少なくとも２５％の循環ＨＥ４レベルの低減が卵巣癌患者において見られる疾患安定化または部分Ｘ線応答と相関したことを示し、これは、このレベルの血清ＨＥ４の低減が、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣ治療に対する応答性のための代替バイオマーカーとしての役割を果たし得ることを示唆した。
【０３９６】
実施例４：血清ＨＥ４レベルと抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣへの曝露の用量または期間との間の関連性の評価
卵巣癌患者及び膵臓癌患者において、抗ＭＵＣ１６  ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体薬物コンジュゲート（ＴＤＣ）を使用して、研究を実行した。治療前及び治療中の患者の血清中のＨＥ４及びＣＡ１２５の循環レベルを測定し、その後、循環ＣＡ１２５及びＨＥ４レベルの変化を抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣ用量レベル及び治療時間に相関付けた。
【０３９７】
方法
抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣ研究のための研究設計
この第Ｉ相、多施設、非盲検、用量増大研究は、プラチナ抵抗性上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌患者、及び局所進行性または転移性膵臓癌患者においてＤＭＵＣ４０６４Ａ（抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣ）の推奨される第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）を特定するために設計された。この研究は、最大許容用量（ＭＴＤ）を決定するための従来の３＋３用量増大設計を用い、患者に３週間毎（ｑ３ｗ）に１．０〜５．６ｍｇ／ｋｇのＤＭＵＣ４０６４Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）を静脈内（ＩＶ）投与して、疾患進行までＤＭＵＣ４０６４Ａの安全性、許容性、及び薬物動態を評価した。２５日間〜４００日間の範囲の期間にわたって患者を研究した。
【０３９８】
抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣ研究の患者
卵巣癌患者は、プラチナ含有化学療法レジメンでの最近の治療後６ヶ月以内に進行または再発している進行上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌を有した。患者は、ＭＵＣ１６発現を実証する、正常またはアーカイブ腫瘍組織生検の上限の２倍以上の血清ＣＡ１２５によって記録される、ＭＵＣ１６発現を有した。プラチナに基づく前化学療法からの進行または再発は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって記録した。患者には、２回以下の前化学療法レジメンが許容された。
【０３９９】
膵臓癌患者は、以前に切除された疾患の再発を含む、切除不能な膵管腺癌からなる、不治、局所進行性、または転移性疾患の組織学的記録を有した（すなわち、治癒目的での外科的切除に適格であると見なされない局所進行性または転移性疾患を有する患者）。患者は、アーカイブまたは新鮮な腫瘍組織によって記録される、ＭＵＣ１６発現を有した。アジュバントまたは進行性／転移性の設定において、膵臓癌の治療のために、２回以下の前化学療法レジメンが投与されていた。
【０４００】
卵巣癌及び膵臓癌患者の両方は、インフォームドコンセント用紙に署名している必要があり、１８歳以上であり、少なくとも１２週間の平均余命を有し、０または１の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動指標を有し、ＣＴもしくはＭＲＩスキャンで長さ１ｃｍ以上のアクセス長径の少なくとも１つの二次元測定可能な非リンパ節病変、またはＣＴもしくはＭＲＩスキャンで１．５ｃｍ以上のアクセス短径の少なくとも１つの二次元測定可能なリンパ節病変を有する測定可能な疾患を有した。抗糖尿病薬物を必要とする患者は、４週間以上にわたって安定した用量及びレジメンにある必要があった。患者は、１５００／μＬ以上の好中球絶対数、９ｄ／ｄＬ以上のヘモグロビン、１００，０００／μＬ以上の血小板数、１．５×ＵＬＮ以下の総ビリルビン、２．５×ＵＬＮ以下のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、１．５ｍｇ／ｄＬ以下の血清クレアチニンを有する必要があった。好中球絶対数は、最後の成長因子支持から少なくとも１４日で評価される必要があり、ヘモグロビン及び血小板数は、前輸血時から少なくとも１４日で評価される必要があった。患者は、１．５以下の国際標準化比（ＩＮＲ）及び１．５×ＵＬＮ以下の活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）を有する必要があった。
【０４０１】
前療法による患者の現在の毒性グレードが１超であった場合（脱毛症及び食欲不振を除く）、またはいかなる原因によっても神経障害グレードが１超であった場合、それらの患者は除外した。加えて、ＭＵＣ１６標的療法で以前に治療されたことがある場合、それらの患者の登録は許容しなかった。患者が、１日目の前４週間以内の抗腫瘍療法、ＭＭＡＥ含有ＡＤＣでの前治療、７．５％以上のＨｂＡ１ｃ、１日目の前２週間以内の骨転移に対する緩和照射、肺野に対する前照射、１日目の前４週間以内の主要な外科手順、周期１の１日目の前４週間以内の既知の活性細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、寄生虫、もしくは他の感染症、著しい未制御の合併症の証拠、臨床的に有意な肺症状及び徴候、肝疾患の臨床的に有意な病歴、過去５年間以内の他の悪性腫瘍、未治療もしくは活性ＣＮＳ転移、モノクローナル抗体療法に対する重度のアレルギーもしくはアナフィラキシー反応の病歴を有した場合、妊娠中もしくは授乳中であった場合、研究及び経過観察手順に従うことができなかった場合、または治験薬の使用が禁忌となる疾患もしくは病態の合理的な疑いをもたらす、任意の他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、もしくは臨床検査室所見を有した場合、患者の登録は許容しなかった。
【０４０２】
血清ＣＡ１２５及びＨＥ４の評価
治療期間の終了時に回収した血清試料中の循環ヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）を測定した。ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ  ｉシステム（Ａｂｂｏｔｔ）で、ＨＥ４化学発光微粒子免疫アッセイを使用して、ＨＥ４レベルを分析した。
【０４０３】
治療期間の終了時に回収した血清試料中の循環癌腫抗原１２５（ＣＡ１２５）を測定した。ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ  ｉシステム（Ａｂｂｏｔｔ）で、ＣＡ１２５  ＩＩＴＭ化学発光微粒子免疫アッセイを使用して、ＣＡ１２５レベルを分析した。
【０４０４】
結果
抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣ療法の投与（投薬量は１．０〜５．６ｍｇ／ｋｇの範囲）後に、プラチナ抵抗性卵巣癌患者において血清ＨＥ４レベルを測定し、ＣＡ１２５の血清レベルと比較した。各患者について、血清ＣＡ１２５及びＨＥ４レベルにおけるベースラインのパーセンテージとしての最低用量後レベルを計算し、プロットした（図１２）。図１２Ａ及び１２Ｂに示されるように、治療後のＣＡ１２５及びＨＥ４の両方の血清レベルの最大減少は、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣの用量には依存しないようであった。
【０４０５】
加えて、患者におけるＣＡ１２５及びＨＥ４の治療後血清レベルと、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣ治療時間の長さとの比較は、治療時間の長さとＣＡ１２５及びＨＥ４の血清レベルの低減との間に相関が存在したことを示した（図１３Ａ及び１３Ｂ）。ＣＡ１２５のスピアマンの順位相関係数を０．５４であると計算し、ＣＡ１２５のｐ値をｐ＜０．０００１であると計算した（図１３Ａ）。ＨＥ４のスピアマンの順位相関係数を０．５３であると計算し、ＨＥ４のｐ値をｐ＜０．０００１であると計算した（図１３Ｂ）。
【０４０６】
更に、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣで５ヶ月超（１５０日超）治療した患者におけるＣＡ１２５及びＨＥ４の両方の血清レベルの低減は、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣで５ヶ月未満治療した患者におけるＣＡ１２５及びＨＥ４の血清レベルの低減よりも有意に低かった（図１４Ａ及び１４Ｂ）。両側ｔ検定を使用して、統計学的有意性を決定した。抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣで５ヶ月超治療した患者におけるＣＡ１２５の血清レベルの低減の「ｐ値」は、ｐ＝０．００１７（図１４Ａ）であった一方で、抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣで５ヶ月超治療した患者におけるＨＥ４の血清レベルの低減の「ｐ値」は、ｐ＝０．０００１であった（図１４Ｂ）。
【０４０７】
まとめると、これらのデータは、ＨＥ４の血清レベルの低減が抗ＭＵＣ１６−ＴＤＣ療法の時間の長さと正相関することを示唆する。ＨＥ４の血清レベルの低減はＣＡ１２５の血清レベルの低減と一貫している一方で、ＣＡ１２５とは異なり、用量後血清試料中でのＨＥ４レベルの測定は、ＭＵＣ１６標的薬剤の存在によって影響されない。
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２４．Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  ＪＡ，Ｃｅｒｖｅｎｙ  ＣＧ，Ｍｅｙｅｒ  ＤＬ，ｅｔ  ａｌ．ｃＡＣ１０−ｖｃＭＭＡＥ，ａｎ  ａｎｔｉ  ＣＤ３０  ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ  ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  Ｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｂｌｏｏｄ  ２００３；１０２：１４５８−６５．
２５．Ｈａｉｓｍａ  ＨＪ，Ｂａｔｔａｉｌｅ  Ａ，Ｓｔｒａｄｔｍａｎ  ＥＷ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ−ａｎｔｉｇｅｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＯＣ１２５  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １９８７；４０：７５８−６２．
２６．Ｈａｍｉｄ  Ｏ，Ｓｚｎｏｌ  Ｍ，Ｐａｖｌｉｃｋ  ＡＣ，ｅｔ  ａｌ．Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｄｏｓｉｎｇ  ａｎｄ  ＧＰＮＭＢ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ＤＣＸ−０１１（ＣＲＯ１１−ｖｃＭＭＡＥ），ａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ（ＡＤＣ），ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１０：２８：ａｂｓｔｒａｃｔ  ８５２５．
２７．ＭｃＱｕａｒｒｉｅ  ＳＡ，Ｒｉａｕｋａ  Ｔ，Ｂａｕｍ  ＲＰ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ９９ｍＴｃ  ｌａｂｅｌｌｅｄ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ  Ｓｃｉ  １９９８；１：１１５−２５．
２８．Ｍｏｎｋ  ＢＪ，Ｈｅｒｚｏｇ，ＴＪ，Ｋａｙ  ＳＢ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ  ｐｌｕｓ  ｐｅｇｙｌａｔｅｄ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｉｎ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１０；２９：３１０７−１４．
２９．Ｍｏｏｒｅ  ＭＪ，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  Ｄ，Ｈａｍｍ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ  ｐｌｕｓ  ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  ａｌｏｎｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ：Ａ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｇｒｏｕｐ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００７；２５（１５）：１９６０−６６．
３０．Ｐａｓｔｕｓｋｏｖａｓ  Ｃ，Ｍａｌｌｅｔ  Ｗ，Ｃｌａｒｋ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｏｖａｒｉａｎ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｔｉｇｅｎ  ＣＡ１２５．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ  ２０１０；３８：２３０９−１９．
３１．Ｔｏｌｃｈｅｒ  ＡＷ，Ｏｃｈｏａ  Ｌ，Ｈａｍｍｏｎｄ  ＬＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｔｕｚｕｍａｂ  ｍｅｒｔａｓｉｎｅ，ａ  ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ  ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＣａｎＡｇ  ａｎｔｉｇｅｎ：ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ，ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００３；２１：２１１−２２．
３２．Ｙｉｎ  ＢＷＴ，Ｄｉｎｉｓｔｒｉａｎ  Ａ，Ｌｌｏｙｄ  ＫＯ，ｅｔ  ａｌ．Ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｔｉｇｅｎ  ＣＡ１２５  ｉｓ  ｅｎｃｏｄｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＭＵＣ１６  ｍｕｃｉｎ  ｇｅｎｅ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００２：９８：７３７−４０．
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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