(57)【要約】  本発明は、例えば、腫瘍、特にグリア芽腫のように、ＰＤＫ１／ＡｕｒＡ酵素の二重阻害剤を必要とする病状の治療における式（Ｉ）の２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤＫ１／ＡｕｒＡ酵素の二重阻害剤の使用を必要とする病状の治療における使用のための、式（Ｉ）の２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド化合物又はその薬学的塩。
【化１】
2019517595.tif 000049
［式中、
Ｂは、ＣＨ−Ｄであり、Ｄはイミダゾリルであり；
Ａは、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２）、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）及び（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２―ＣＨ２）からなる群から選択され、
Ｒ１はＨ若しくはＣＨ３であり、Ｒ２はＨ若しくはＢｒであるか、又は、Ｒ１及びＲ２は一緒になって基−（Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ）−を形成し、
ただし、Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２）及び（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２―ＣＨ２）から選択される場合、Ｒ１及びＲ２はＨであることを条件とする。］
【請求項２】
Ａが、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）又は（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨである、請求項３に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＢｒである、請求項３に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２がＨである、請求項３に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２）である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
Ｄが１Ｈ−イミダゾール−５−イルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
前記化合物が、
（Ｚ）−Ｎ−（４−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−４−オキソブチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＤＦ８）、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＩＢ３５）、
（Ｚ）−（Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＡ１６）、
（Ｚ）−Ｎ−（３−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＤＤ２１）、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＳＴ２００）、
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ８）、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ２３）、
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ１８）及び
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＳＳＴ２０１）
からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、
（Ｚ）−Ｎ−（４−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−４−オキソブチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＤＦ８）、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＩＢ３５）、
（Ｚ）−（Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＡ１６）、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＳＴ２００）、
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ８）及び
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ１８）
からなる群から選択される、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、（Ｚ）−（Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＡ１６）、（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＳＴ２００）及び（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ８）からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の新規な２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド化合物又はその薬学的塩。
【化２】
2019517595.tif 000050
［式中、
Ｂは、ＣＨ−Ｄであり、Ｄはイミダゾリルであり；
Ａは、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）及び（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２―ＣＨ２）からなる群から選択され、
Ｒ１はＨ若しくはＣＨ３であり、Ｒ２はＨ若しくはＢｒであるか、又はＲ１及びＲ２は一緒になって基−（Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ）−を表し、
ただし、Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２―ＣＨ２）である場合、Ｒ１及びＲ２はＨであり、及び
Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）又は（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）である場合、Ｒ１及びＲ２は同時にＨであることはないことを条件とする。］
【請求項１３】
Ｄがイミダゾリル、好ましくは１Ｈ−イミダゾール−５−イルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）である、請求項１２又は請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＢｒである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、
（Ｚ）−Ｎ−（４−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−４−オキソブチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＤＦ８）、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＳＴ２００）、
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ８）、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ２３）、
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ１８）及び
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＳＳＴ２０１）
からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＳＴ２００）又は
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ８）
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
医薬として使用するための、請求項１２から１８のいずれか一項に記載の２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド化合物。
【請求項２０】
請求項１２から１８のいずれか1項に記載の２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド化合物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
ＰＤＫ１／ＡｕｒＡ酵素の二重阻害剤を必要とする病状の治療に使用するための、請求項１２から１８のいずれか一項に記載の２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド化合物。
【請求項２２】
病状が、腫瘍、原発性大腸がん、神経膠腫、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、血液悪性腫瘍、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、グリア芽腫、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、心血管疾患、糖尿病からなる群から選択される、請求項２１に記載の２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド化合物。
【請求項２３】
病状が、がん、好ましくはグリア芽腫（ＧＢＭ）である、請求項２２に記載の２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド化合物。
【請求項２４】
少なくとも１種のＰＤＫ１阻害剤及び少なくとも１種のＡｕｒＡ阻害剤を含む薬学的組み合わせ。
【請求項２５】
少なくとも１種のＰＤＫ１阻害剤がＭＰ７であり、少なくとも１種のＡｕｒＡ阻害剤がＡｌｉｓｅｒｔｉｂである、請求項２４に記載の薬学的組み合わせ。
【請求項２６】
ＰＤＫ１／ＡｕｒＡ酵素の二重阻害剤を必要とする病状の治療に使用するための、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド化合物及びＰＤＫ１／ＡｕｒＡの二重阻害剤及び／又はモジュレーターとしてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＩ３Ｋ／ＰＤＫ１／Ａｋｔシグナル伝達軸は、アポトーシスの阻害及び細胞増殖の刺激に中心的に関与し、すべてのがん型の少なくとも５０％がこのシグナル伝達経路の調節解除に関連すると推定されてきた。
【０００３】
細胞生存及び代謝の調節遺伝子としてのその重要な機能のために、この経路の調節異常は、がん及び神経変性疾患をはじめとするいくつかのヒトの病状において明らかになる。
【０００４】
ホスホイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫ１）は、この経路の主要メディエーターの１つとして作用する。ＰＤＫ１は、Ａｋｔ依存性機構及びＡｋｔ非依存性機構の両方を介した細胞成長、増殖及び生存の調節において重要な役割を果たすセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。Ａｋｔ依存性経路は、Ａｋｔによって制御される、ｍＴＯＲ、Ｒａｓ及びＧＳＫのような下流のタンパク質の関わり合いによって特徴付けられる。Ａｋｔ非依存性シグナルは、転移に関与するホスホリパーゼであるＰＬＣγ１を介して作用する。
【０００５】
（ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、ＳＧＫ、ＲＳＫ及びＰＫＣアイソフォーム等の）腫瘍組織において構成的に活性であると思われる複数の基質のリン酸化、ひいては活性化は、増殖、移動及び生存をはじめとする様々な細胞過程に対するこのキナーゼの影響を説明することができる。
【０００６】
これらの理由から、ＡＧＣキナーゼの「マスターキナーゼ」としても知られているＰＤＫ１は、抗がん剤標的としてかなりの関心を集めてきた。しかし、ＰＩ３Ｋ及びＡｋｔを標的とする特定の分子の発見には莫大な努力がなされてきたが、ＰＤＫ１はむしろ見過ごされてきた。最近、このキナーゼへの関心が高まっているため、多くの研究グループがこの方向で働き、ＰＩ３Ｋ／ＰＤＫ１／Ａｋｔのこの重要な節を阻害することができるいくつかの一連の分子を公開し、特許を取得している。
【０００７】
ＰＤＫ１は成長及び発現において多面的な役割を果たす。最近の知見は、ＰＤＫ１の高い活性化が細胞増殖を高め、アポトーシスを抑制することによって腫瘍形成を誘発することを明らかにした。さらに、ＰＤＫ１が細胞移動及び転移において極めて重要な役割を果たすことを示す証拠が増え続けている。これらの過程におけるその役割は、内皮細胞、平滑筋細胞、Ｔリンパ球、好中球及びいくつかの腫瘍細胞株（例えば、乳がん、グリア芽腫（Ｓｉｇｎｏｒｅ、Ｍ.ら、Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ＰＤＫ１  ａｎｄ  ＣＨＫ１  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｔｏ  ｋｉｌｌ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｓｔｅｍ−ｌｉｋｅ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．（ＰＤＫ１及びＣＨＫ１阻害の組み合わせは、体外で及び体内でグリア芽腫幹様細胞を殺すのに必要である）、Ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ＆  ｄｉｓｅａｓｅ、２０１４．５（５）：ｐ．ｅ１２２３）及び膵臓がん（Ｆｅｒｒｏ  Ｒ.ら、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＫＲＡＳ−ＰＤＫ１  ａｘｉｓ  ｉｎ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ（膵臓がんにおけるＫＲＡＳ−ＰＤＫ１軸の新しい役割、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、２０１４、２０（３１）：１０７５２−７）をはじめとする様々な細胞型及び生命体において証明された。
【０００８】
残念なことに、今日では選択的なＰＤＫ１阻害剤は臨床には関わっておらず、ＡＧＣファミリーの「マスターキナーゼ」を臨床でまだ利用されていない標的にしている。
【０００９】
注目すべきことに、Ｎｏｔｃｈ、ＭＮＫ、Ｓｙｋ、ＭＡＰＫ、及びオーロラキナーゼをはじめとする、多くの他の重要なシグナル伝達経路がＰＩ３Ｋ／ＰＤＫ１／Ａｋｔと相互作用する。例えば、過剰発現等のオーロラＡ（Ａｕｒ−Ａ又はＡｕｒＡ）の異常は、ＧＢＭをはじめとする多くの種類のがんに関連している（Ｌｅｅ  ＰＹら、Ｔｈｅ  Ａｕｒｏｒａ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＶＥ−４６５  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ（オーロラキナーゼ阻害剤ＶＥ−４６５は、多形性グリア芽腫の新しい治療である）、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、８４（２０１３）３２６−３３５；  Ｄｅ  Ｂａｃｃｏ  Ｆ．ら、ＭＥＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｓｔｅｍ−ｌｉｋｅ  ｃｅｌｌｓ（ＭＥＴ阻害は、グリア芽腫幹様細胞の放射線耐性を克服する）、８（２０１６）５５０−５６８）。Ａｕｒ−Ａのいくつかの活性の間には、有糸分裂開始、中心体成熟及び紡錘体形成の調節を含む。有糸分裂は微細な過程であるため、このタンパク質は主に潜在的な抗がん標的として研究された（Ｍ．Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ、Ｉ．Ｐｅｒｅｚ  ｄｅ  Ｃａｓｔｒｏ、Ａｕｒｏｒａ  ｋｉｎａｓｅ  Ａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ、Ｅｘｐｅｒｔ  ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ（オーロラキナーゼＡ阻害剤：抗腫瘍治療における有望な薬剤、治療標的に関する専門家の意見）、１８（２０１４）１３７７−１３９３）。正確にオーロラＡは、有糸分裂及び非有糸分裂機能の両方を介して、細胞の前発がん性シグナル伝達に関与している。即ち、それはＤＮＡ損傷誘発性チェックポイント回復（Ｌ．Ｍａｃｕｒｅｋ、Ａ．Ｌｉｎｄｑｖｉｓｔ、Ｄ．Ｌｉｍ、Ｍ．Ａ．Ｌａｍｐｓｏｎ、Ｒ．Ｋｌｏｍｐｍａｋｅｒ、Ｒ．Ｆｒｅｉｒｅ、Ｃ．Ｃｌｏｕｉｎ、Ｓ．Ｓ．Ｔａｙｌｏｒ、Ｍ．Ｂ．Ｙａｆｆｅ、Ｒ．Ｈ．Ｍｅｄｅｍａ、Ｐｏｌｏ−ｌｉｋｅ  ｋｉｎａｓｅ−１  ｉｓ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｂｙ  ａｕｒｏｒａ  Ａ  ｔｏ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ（Ｐｏｌｏ様キナーゼ−１は、オーロラＡによって活性化され、チェックポイント回復を促進する）、Ｎａｔｕｒｅ、４５５（２００８）１１９−１２３）が、「ゲノムの守護者」ｐ５３の活性を調節するだけでなく、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ＰＤＫ１活性も調節する（Ｊ．−ｅ  Ｙａｏ、Ｍ．Ｙａｎ、Ｚ．Ｇｕａｎ、Ｃ．−ｂ．Ｐａｎ、Ｌ．−ｐ．Ｘｉａ、Ｃ．−ｘ．Ｌｉ、Ｌ．−ｈ．Ｗａｎｇ、Ｚ．−ｊ．Ｌｏｎｇ、Ｙ．Ｚｈａｏ、Ｍ．−ｗ．Ｌｉ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ  ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＩｋａｐｐａＢα  ｖｉａ  Ａｋｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−１  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ（オーロラＡは、がん細胞の生存のために、Ａｋｔ活性化を介してＩｋａｐｐａＢαを下方制御し、インスリン様増殖因子−１誘導性ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ経路と相互作用する）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ、８（２００９））ことは必須である。グリア芽腫（ＧＢＭ）において、オーロラＡは攻撃的行動に関連していた（Ｗ．Ｆ．Ｚｅｎｇ、Ｋ．Ｎａｖａｒａｔｎｅ、Ｒ．Ａ．Ｐｒａｙｓｏｎ、Ｒ．Ｊ．  Ｗｅｉｌ、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ｉｎ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ（オーロラＢの発現は、多形性グリア芽腫の攻撃的行動と相関する）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、６０（２００７）２１８−２２１）；より興味深いことに、既に臨床試験中の選択的オーロラＡ阻害剤Ａｌｉｓｅｒｔｉｂは、テモゾロマイド及び電離放射線等の古典的なＧＢＭ療法の効果を強化するＧＢＭ神経球腫瘍幹様細胞の増殖を強力に阻害することを示した（Ｘ．Ｈｏｎｇ、Ｊ．Ｐ．Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ、Ｃ．Ｒ．Ｓａｌａｚａｒ、Ｊ．Ｒ．Ｖａｎ  Ｂｒｏｃｋｌｙｎ、Ｋ．Ｄ．Ｂａｒｎｅｔｔ、Ｄ．Ｋ．Ｐｅａｒｌ、Ｊ．Ａ．Ｅｃｓｅｄｙ、Ｓ．Ｌ．Ｂｒｏｗｎ、Ｔ、Ｍｉｋｋｅｌｓｅｎ、Ｎ．Ｌ．Ｌｅｈｍａｎ、Ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｕｒｏｒａ−Ａ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＭＬＮ８２３７  （ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）  ｐｏｔｅｎｔｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｎｅｕｒｏｓｐｈｅｒｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｔｅｍ−ｌｉｋｅ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ  ａｎｄ  ｉｏｎｉｚｉｎｇ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ（選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤ＭＬＮ８２３７（ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）は、グリア芽腫の神経球腫瘍幹様細胞の増殖を強力に阻害し、テモゾロマイド及び電離放射線の効果を強化する）、Ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、７３（２０１４）９８３−９９０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｓｉｇｎｏｒｅ、Ｍ.ら、Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ＰＤＫ１  ａｎｄ  ＣＨＫ１  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｔｏ  ｋｉｌｌ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｓｔｅｍ−ｌｉｋｅ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．（ＰＤＫ１及びＣＨＫ１阻害の組み合わせは、体外で及び体内でグリア芽腫幹様細胞を殺すのに必要である）、Ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ＆  ｄｉｓｅａｓｅ、２０１４．５（５）：ｐ．ｅ１２２３
【非特許文献２】Ｆｅｒｒｏ  Ｒ.ら、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＫＲＡＳ−ＰＤＫ１  ａｘｉｓ  ｉｎ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ（膵臓がんにおけるＫＲＡＳ−ＰＤＫ１軸の新しい役割、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、２０１４、２０（３１）：１０７５２−７
【非特許文献３】Ｌｅｅ  ＰＹら、Ｔｈｅ  Ａｕｒｏｒａ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＶＥ−４６５  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ（オーロラキナーゼ阻害剤ＶＥ−４６５は、多形性グリア芽腫の新しい治療である）、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、８４（２０１３）３２６−３３５
【非特許文献４】Ｄｅ  Ｂａｃｃｏ  Ｆ．ら、ＭＥＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｓｔｅｍ−ｌｉｋｅ  ｃｅｌｌｓ（ＭＥＴ阻害は、グリア芽腫幹様細胞の放射線耐性を克服する）、８（２０１６）５５０−５６８
【非特許文献５】Ｍ．Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ、Ｉ．Ｐｅｒｅｚ  ｄｅ  Ｃａｓｔｒｏ、Ａｕｒｏｒａ  ｋｉｎａｓｅ  Ａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ、Ｅｘｐｅｒｔ  ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ（オーロラキナーゼＡ阻害剤：抗腫瘍治療における有望な薬剤、治療標的に関する専門家の意見）、１８（２０１４）１３７７−１３９３
【非特許文献６】Ｌ．Ｍａｃｕｒｅｋ、Ａ．Ｌｉｎｄｑｖｉｓｔ、Ｄ．Ｌｉｍ、Ｍ．Ａ．Ｌａｍｐｓｏｎ、Ｒ．Ｋｌｏｍｐｍａｋｅｒ、Ｒ．Ｆｒｅｉｒｅ、Ｃ．Ｃｌｏｕｉｎ、Ｓ．Ｓ．Ｔａｙｌｏｒ、Ｍ．Ｂ．Ｙａｆｆｅ、Ｒ．Ｈ．Ｍｅｄｅｍａ、Ｐｏｌｏ−ｌｉｋｅ  ｋｉｎａｓｅ−１  ｉｓ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｂｙ  ａｕｒｏｒａ  Ａ  ｔｏ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ（Ｐｏｌｏ様キナーゼ−１は、オーロラＡによって活性化され、チェックポイント回復を促進する）、Ｎａｔｕｒｅ、４５５（２００８）１１９−１２３
【非特許文献７】Ｊ．−ｅ  Ｙａｏ、Ｍ．Ｙａｎ、Ｚ．Ｇｕａｎ、Ｃ．−ｂ．Ｐａｎ、Ｌ．−ｐ．Ｘｉａ、Ｃ．−ｘ．Ｌｉ、Ｌ．−ｈ．Ｗａｎｇ、Ｚ．−ｊ．Ｌｏｎｇ、Ｙ．Ｚｈａｏ、Ｍ．−ｗ．Ｌｉ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ  ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＩｋａｐｐａＢα  ｖｉａ  Ａｋｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−１  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ（オーロラＡは、がん細胞の生存のために、Ａｋｔ活性化を介してＩｋａｐｐａＢαを下方制御し、インスリン様増殖因子−１誘導性ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ経路と相互作用する）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ、８（２００９）
【非特許文献８】Ｗ．Ｆ．Ｚｅｎｇ、Ｋ．Ｎａｖａｒａｔｎｅ、Ｒ．Ａ．Ｐｒａｙｓｏｎ、Ｒ．Ｊ．  Ｗｅｉｌ、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ｉｎ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ（オーロラＢの発現は、多形性グリア芽腫の攻撃的行動と相関する）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、６０（２００７）２１８−２２１
【非特許文献９】Ｘ．Ｈｏｎｇ、Ｊ．Ｐ．Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ、Ｃ．Ｒ．Ｓａｌａｚａｒ、Ｊ．Ｒ．Ｖａｎ  Ｂｒｏｃｋｌｙｎ、Ｋ．Ｄ．Ｂａｒｎｅｔｔ、Ｄ．Ｋ．Ｐｅａｒｌ、Ｊ．Ａ．Ｅｃｓｅｄｙ、Ｓ．Ｌ．Ｂｒｏｗｎ、Ｔ、Ｍｉｋｋｅｌｓｅｎ、Ｎ．Ｌ．Ｌｅｈｍａｎ、Ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｕｒｏｒａ−Ａ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＭＬＮ８２３７  （ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）  ｐｏｔｅｎｔｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｎｅｕｒｏｓｐｈｅｒｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｔｅｍ−ｌｉｋｅ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ  ａｎｄ  ｉｏｎｉｚｉｎｇ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ（選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤ＭＬＮ８２３７（ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）は、グリア芽腫の神経球腫瘍幹様細胞の増殖を強力に阻害し、テモゾロマイド及び電離放射線の効果を強化する）、Ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、７３（２０１４）９８３−９９０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明者らは、がんにおける攻撃性、化学療法剤抵抗性、再発性及び転移形成のための節点である２つの特異的キナーゼ（ＰＤＫ１及びオーロラＡ）を攻撃することを目的とする新規の多標的薬剤の開発を目指すことを目的とした。
【００１２】
したがって、オーロラＡ／ＰＤＫ１軸を破壊して、異なる目的、即ち、細胞増殖の阻害、アポトーシスの誘発、細胞移動及び転移形成の遅延、及び最後だが最少の、グリア芽腫の硬い芯であるグリア芽腫幹細胞（ＧＳＣ）における分化及び老化の誘発を達成することができる小分子を提供することが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記目的は、ＰＤＫ１／ＡｕｒＡ酵素の二重阻害剤の使用を必要とする病状の治療における使用のための、式（Ｉ）の２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド化合物又はその薬学的塩によって達成された。
【００１４】
【化１】
2019517595.tif 000002
式中、
ＢはＣＨ−Ｄであり、Ｄはイミダゾリルであり；
Ａは、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２）、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）及び（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２―ＣＨ２）からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ若しくはＣＨ３であり、Ｒ２はＨ若しくはＢｒであるか、又はＲ１及びＲ２は一緒になって基−（Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ）−を形成し、
ただし、Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２）及び（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２―ＣＨ２）から選択される場合、Ｒ１及びＲ２はＨであることを条件とする。
【００１５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド化合物又はその薬学的塩に関する。
【００１６】
【化２】
2019517595.tif 000003
式中、
ＢはＣＨ−Ｄであり、Ｄはイミダゾリルであり；
Ａは、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）及び（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２―ＣＨ２）からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ若しくはＣＨ３であり、Ｒ２はＨ若しくはＢｒであるか、又はＲ１及びＲ２は一緒になって基−（Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ）−を表し、
ただし、Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２―ＣＨ２）である場合、Ｒ１及びＲ２はＨであり、及び
Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）又は（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）である場合、Ｒ１及びＲ２は同時にＨであることはないことを条件とする。
【００１７】
別の態様では、本発明は医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１８】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１９】
なおさらなる態様では、本発明は、ＰＤＫ１／ＡｕｒＡの二重阻害剤の使用を必要とする病状の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２０】
ＰＤＫ１／ＡｕｒＡ酵素の二重阻害剤を必要とする病状には、広範囲のヒト固形腫瘍、例えば、原発性大腸がん、神経膠腫、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、及び血液悪性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫及び慢性リンパ性白血病が挙げられる。ＰＤＫ１及びＡｕｒＡ酵素は、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病、並びに心血管疾患、例えば、糖尿病にも関与している。好ましくは、そのような病状はがん、より好ましくはグリア芽腫（ＧＢＭ）である。
【００２１】
本発明では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ及びＳ鏡像異性体として、及びラセミ混合物として存在することができる。本発明は、考えられる異性体及びラセミ混合物の全てをその保護の範囲に含む。さらなる対称中心が存在する場合はいつでも、本発明は考えられる全てのジアステレオマー及び相対混合物も含む。
【００２２】
本発明では、ＰＤＫ１及びＡｕｒＡ阻害剤の組み合わせは、ＧＢＭを治療する最先端治療として評価されてきており、驚くべきことに、本発明者らは、少なくとも１種のＰＤＫ１阻害剤及び少なくとも１種のＡｕｒＡ阻害剤を含む薬学的組み合わせが、特にグリア芽腫の場合には、単独で使用されるそれぞれの阻害剤に関して腫瘍を治療することができることを発見した、
【００２３】
したがって、別の態様では、本発明は、少なくとも１種のＰＤＫ１阻害剤及び少なくとも１種のＡｕｒＡ阻害剤を含む薬学的組み合わせに関する。好ましくは、少なくとも１種のＰＤＫ１阻害剤は、ＭＰ７（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］―１−フェニルエチル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）であり、少なくとも１種のＡｕｒＡ阻害剤は、Ａｌｉｓｅｒｔｉｂ（４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸）である。
【００２４】
より驚くべきことに、また以下から明らかになるように、本発明者らは、式（Ｉ）の２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド化合物が上記の薬学的組み合わせよりも良好な二重阻害剤であることを見出した。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】実施例３（ａ）のＵ８７ＭＧ細胞増殖に対するＳＡ１６の効果を示す。Ｕ８７ＭＧ細胞を、異なる濃度のＳＡ１６（１ｎＭ〜１００μＭ）を含む完全培地中で７２時間処理した。処理終了時に、ＭＴＳアッセイを用いて細胞増殖を測定した。データは、１００％に設定された未処理の細胞（対照）のものに対するパーセンテージとして表され、それぞれ２回実施した３つの独立した実験の平均値±ＳＥＭである。差の有意性は、ボンフェローニ事後検査による一元配置ＡＮＯＶＡによって決定した：＊  ｐ＜０．０５、＊＊  ｐ＜０．０１、＊＊＊  ｐ＜０．００１対対照細胞；
【図２】実施例３ａのＵ８７ＭＧ細胞増殖に対するＰＤＫ１及びオーロラＡの組み合わせた阻害を示す。Ｕ８７ＭＧ細胞を、Ａｌｉｓｅｒｔｉｂの存在下又は非存在下、異なる濃度のＭＰ７を含む完全培地中で７２時間処理した。処理終了時に、ＭＴＳアッセイを用いて細胞増殖を測定した。データは、１００％に設定された未処理の細胞（対照）のものに対するパーセンテージとして表され、それぞれ２回実施した３つの独立した実験の平均値±ＳＥＭである。差の有意性は、ボンフェローニ事後検査による一元配置ＡＮＯＶＡを用いて決定した：＊  ｐ＜０．０５、＊＊＊  ｐ＜０．００１対対照細胞；＃＃  ｐ＜０．０１、＃＃＃  ｐ＜０．００１対ＭＰ７単独で処理した細胞；§§  ｐ＜０．０１、§§§  ｐ＜０．００１対Ａｌｉｓｅｒｔｉｂ単独で処理した細胞；
【図３】実施例３ｂのＣＳＣ増殖に対するＳＡ１６の効果を示す。ＣＳＣを、異なる濃度のＳＡ１６（１ｎＭ〜１００μＭ）を含む完全神経球培地中で７日間処理した。処理終了時に、ＭＴＳアッセイを用いて細胞増殖を測定した。データは、１００％に設定された未処理の細胞（対照）のものに対するパーセンテージとして表され、それぞれ２回実施した３つの独立した実験の平均値±ＳＥＭである。７日間の処理後のＩＣ５０値をＳ字状用量反応曲線から計算した。
【図４】実施例３ｂのＣＳＣ増殖に対するＰＤＫ１及びオーロラＡの組み合わせた阻害を示す。ＣＳＣを、Ａｌｉｓｅｒｔｉｂの存在下又は非存在下、異なる濃度のＭＰ７を含む完全培地中で７日間処理した。処理終了時に、ＭＴＳアッセイを用いて細胞増殖を測定した。データは、１００％に設定された未処理の細胞（対照）のものに対するパーセンテージとして表され、それぞれ２回実施した３つの独立した実験の平均値±ＳＥＭである。差の有意性は、ボンフェローニ事後検査による一元配置ＡＮＯＶＡを用いて決定した：＊  ｐ＜０．０５、＊＊＊  ｐ＜０．００１対対照細胞；＃＃  ｐ＜０．０５、＃＃＃  ｐ＜０．００１対ＭＰ７単独で処理した細胞；§§  ｐ  ＜０．０１、§§§  ｐ  ＜０．００１対Ａｌｉｓｅｒｔｉｂ単独で処理した細胞；
【図５】実施例３ｃの球由来細胞形態に対するＳＡ１６の効果を示す。ＣＳＣをＤＭＳＯ（対照）又はＳＡ１６（１０ｎＭ、１μＭ、１０μＭ）を含む完全ＮＳＣ培地で７日間処理した。（Ａ）７日間の処理後の対照及びＳＡ１６（１０μＭ）の代表的細胞顕微鏡写真を示す。球体が占める培養プレートの面積（Ｂ）及び細胞過程の長さ（Ｃ）を、７日間の処理後に採点した。カウントは、２つの独立した実験の平均値±ＳＥＭを表す。差の有意性は、ボンフェローニ事後検査による一元配置ＡＮＯＶＡを用いて決定した：＊  ｐ＜０．０５、＊＊  ｐ＜０．０１、＊＊＊  ｐ＜０．００１対対照細胞。
【図６】実施例３ｃのＣＳＣ分化に対するＳＡ１６の効果を示す。ＣＳＣをＤＭＳＯ（対照）又はＳＡ１６（１０μＭ）を含む完全ＮＳＣ培地で７日間処理し、幹細胞マーカーネスチン、ニューロンマーカーＭＡＰ及びグリアマーカーＧＦＡＰの相対的ｍＲＮＡ定量をＲＴ−ＰＣＲによって実施した。データは倍数変化対対照のレベルとして表され、３つの異なる実験の平均値±ＳＥＭである。差の有意性は、ボンフェローニ事後検査による一元配置ＡＮＯＶＡで決定した：＊  ｐ＜０．０１、＊＊＊  ｐ＜０．００１対対照。
【図７】実施例３ｃの球由来細胞形態に対するＭＰ７、Ａｌｉｓｅｒｔｉｂ及びそれらの併用処理の効果を示す。ＣＳＣを、ＤＭＳＯ（対照）、ＭＰ７及び／又はａｌｉｓｅｒｔｉｂ（Ａ）を含む完全ＮＳＣ培地で７日間処理した。（Ａ）７日間の処理後の代表的な細胞顕微鏡写真を示す。球体が占める培養プレートの面積（Ｂ）及び細胞過程の長さ（Ｃ）を、７日間の処理後に採点した。カウントは、２つの独立した実験の平均値±ＳＥＭを表す。差の有意性は、ボンフェローニ事後検査による一元配置ＡＮＯＶＡで決定した：＊  ｐ＜０．０５、＊＊＊  ｐ＜０．００１対対照細胞；＃＃  ｐ＜０．０１対ＭＰ７単独で処理した細胞；§§  ｐ  ＜０．０５対Ａｌｉｓｅｒｔｉｂ単独で処理した細胞。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
したがって、本発明は、ＰＤＫ１／ＡｕｒＡ酵素の二重阻害剤の使用を必要とする病状の治療における使用のための、式（Ｉ）の２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド化合物又はその薬学的塩に関する。
【００２７】
【化３】
2019517595.tif 000004
式中、
ＢはＣＨ−Ｄであり、Ｄはイミダゾリルであり；
Ａは、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２）、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）及び（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２―ＣＨ２）からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ若しくはＣＨ３であり、Ｒ２はＨ若しくはＢｒであるか、又はＲ１及びＲ２は一緒になって基−（Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ）−を形成し、
ただし、Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２）及び（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２―ＣＨ２）から選択される場合、Ｒ１及びＲ２はＨであることを条件とする。
【００２８】
Ａは、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２）、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）及び（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２―ＣＨ２）からなる群から選択される。好ましくは、Ａは（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）又は、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）であり、より好ましくは、Ａは（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）である。
【００２９】
Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）である好ましい実施形態では、Ｒ１は好ましくはＣＨ３であり、Ｒ２は好ましくはＨである。
【００３０】
あるいは、Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）である好ましい実施形態では、Ｒ１は好ましくはＣＨ３であり、Ｒ２は好ましくはＢｒである。
【００３１】
さらに好ましい実施形態では、Ａは（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）であり、Ｒ１及びＲ２はＨである。
【００３２】
別の好ましい実施形態では、Ａは（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）であり、Ｒ１は好ましくはＣＨ３であり、Ｒ２は好ましくはＨである。
【００３３】
あるいは、Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）である好ましい実施形態では、Ｒ１は好ましくはＣＨ３であり、Ｒ２は好ましくはＢｒである。
【００３４】
別の好ましい実施形態では、Ａは（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）であり、Ｒ１及びＲ２は基−（Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ）−を形成する。
【００３５】
さらに好ましい実施形態では、Ａは（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）であり、Ｒ１及びＲ２はＨである。
【００３６】
別の好ましい実施形態では、Ａは（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２）である。
【００３７】
ＢはＣＨ−Ｄであり、Ｄはイミダゾリル、好ましくは１Ｈ−イミダゾール−５−イル又は１Ｈ−イミダゾール−２−イル、より好ましくは１Ｈ−イミダゾール−５−イルである。
【００３８】
より好ましい実施形態では、Ａは（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）又は（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）であり、Ｂは好ましくは１Ｈ−イミダゾール−５−イルである。
【００３９】
ＰＤＫ１／ＡｕｒＡ酵素の二重阻害剤としての使用に好ましい化合物は、以下の表に報告される化合物の１つである。
【００４０】
【表１】
2019517595.tif 000005
2019517595.tif 000006
【００４１】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、（Ｚ）−Ｎ−（４−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−４−オキソブチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＤＦ８）、（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＩＢ３５）、（Ｚ）−（Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＡ１６）、（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＳＴ２００）、（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ８）及び（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ１８）からなる群から選択される。
【００４２】
さらにより好ましくは、該化合物は、（Ｚ）−（Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＡ１６）、（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＳＴ２００）、（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ８）及び（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ１８）からなる群から選択される。
【００４３】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の新規な２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド化合物又はその薬学的塩に関する。
【００４４】
【化４】
2019517595.tif 000007
式中、
ＢはＣＨ−Ｄであり、Ｄはイミダゾリルであり；
Ａは、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）及び（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２―ＣＨ２）からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ若しくはＣＨ３であり、Ｒ２はＨ若しくはＢｒであるか、又はＲ１及びＲ２は一緒になって基−（Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ）−を表し、
ただし、Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２―ＣＨ２）である場合、Ｒ１及びＲ２はＨであり、及び
Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）又は（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）である場合、Ｒ１及びＲ２は同時にＨであることはないことを条件とする。
【００４５】
Ａは、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）及び（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２―ＣＨ２）である。好ましくは、Ａは（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２―ＣＨ２）又は（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）であり、さらにより好ましくは（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）である。
【００４６】
Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）である好ましい実施形態では、Ｒ１は好ましくはＣＨ３であり、Ｒ２は好ましくはＨである。
【００４７】
Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）である好ましい実施形態では、Ｒ１は好ましくはＣＨ３であり、Ｒ２は好ましくはＢｒである。
【００４８】
ＢはＣＨ−Ｄであり、Ｄはイミダゾリルであり、より好ましくは１Ｈ−イミダゾール−５−イルである。
【００４９】
好ましい実施形態では、Ａは（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）であり、Ｂはイミダゾリルである。
【００５０】
好ましい化合物は、以下の表に報告される化合物の１つである。
【００５１】
【表２】
2019517595.tif 000008
2019517595.tif 000009
【００５２】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＳＴ２００）又は（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ８）である。
【００５３】
本発明の化合物は、本明細書の実験部分から明らかなように、スケールアップが容易であり、長時間で費用のかかる調製工程を避ける方法を使用して調製することができ、このため高収率の、安定な医薬グレードの化合物を得る。
【００５４】
このような式（Ｉ）の本発明の化合物又はその薬学的塩は、特にＰＤＫ１／ＡｕｒＡ酵素の二重阻害剤として医薬に使用することができる。
【００５５】
本発明では、ＰＤＫ１及びＡｕｒＡ阻害剤の組み合わせは、ＧＢＭを治療する最先端治療として評価されてきており、驚くべきことに、本発明者らは、少なくとも１種のＰＤＫ１阻害剤及び少なくとも１種のＡｕｒＡ阻害剤を含む薬学的組み合わせが、特にグリア芽腫の場合には、単独で使用されるそれぞれの阻害剤に関して腫瘍を治療することができることを発見した、
【００５６】
したがって、別の態様では、本発明は、少なくとも１種のＰＤＫ１阻害剤及び少なくとも１種のＡｕｒＡ阻害剤を含む薬学的組み合わせに関する。
【００５７】
好ましくは、少なくとも１種のＰＤＫ１阻害剤は、ＭＰ７（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］―１−フェニルエチル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）であり、少なくとも１種のＡｕｒＡ阻害剤は、Ａｌｉｓｅｒｔｉｂ（４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸）である。
【００５８】
ＭＰ７及びＡｌｉｓｅｒｔｉｂの併用療法は、実験部分において明らかであるように、相乗的／相加的な抗増殖効果を示した。
【００５９】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される賦形剤、例えば、担体を含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物はまた、既知のＰＤＫ１阻害剤化合物及び／又は既知のＡｕｒＡ阻害剤化合物を含むことができる。
【００６０】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、患者に単独で投与することもできるし、同時投与することもできる。同時投与は、化合物を個別に又は組み合わせて（複数の化合物）同時に又は連続的に投与することを含むことを意味する。したがって、製剤は、必要に応じて、他の活性物質と組み合わせることができる。
【００６１】
それらは、医薬組成物を得るために、薬学的に許容される担体と、任意に適切な賦形剤と組み合わせて使用することができる。「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の化合物の投与に使用される溶媒、担体剤、希釈剤等を意味する。
【００６２】
そのような医薬組成物は、非経口、経口、頬側、舌下、経鼻、直腸、局所又は経皮投与によって投与することができる。
【００６３】
経口投与に適した本発明の組成物は、錠剤、カプセル、カシェー、粉末剤又はペレットのような分離した単位、又は液体懸濁剤であることが好都合である。
【００６４】
錠剤はまた、アルファデンプン、微晶質セルロース、グリコール酸ナトリウムデンプン、タルク、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スクロース、ステアリン酸、マンニトールのような製薬分野で通常使用される適切な賦形剤を含むことができる。
【００６５】
親の投与のための組成物は、滅菌調製物を含むことができることが好都合である。
【００６６】
局所投与のための組成物は、クリーム、ペースト、オイル、軟膏、エマルジョン、フォーム、ゲル、滴剤、噴霧溶液及び経皮パッチとして処方することができることが好都合である。
【００６７】
本発明の化合物は、がん等のＰＤＫ１／ＡｕｒＡ酵素の二重阻害剤を必要とする病状の治療における、好ましくはグリア芽腫（ＧＢＭ）の治療における医薬として使用することができる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は、明細書の実験部分から明らかであるように、ＰＤＫ１酵素及びＡｕｒＡ酵素の両方を、ｎＭ〜μＭの範囲のＩＣ５０値で阻害することを示した。
【００６９】
組換えＰＤＫ１／ＡｕｒＡに対するＩＣ５０値の順位付けは、グリア芽腫細胞株に対する親和性の順位付けを反映し、したがって抗増殖活性はＰＤＫ１／ＡｕｒＡによって媒介されることを確認した。
【００７０】
有利には、好ましい化合物は、グリア芽腫細胞におけるＰＤＫ１／ＡｕｒＡ構成的活性を二重に阻害し、がん幹細胞（ＣＳＣ）の増殖を阻害した。その結果、式（Ｉ）の化合物は細胞生存率を低下させ、アポトーシスを引き起こした。さらに、細胞生存率の阻害は長期間持続した。また、ＭＰ７及びＡｌｉｓｅｒｔｉｂの組み合わせは、細胞生存率を低下させ、アポトーシスを引き起こした。ＭＰ７およびＡｌｉｓｅｒｔｉｂの併用療法は、ＳＡ１６で得られたものと同等の相乗的／相加的な抗増殖効果を示した。
【００７１】
Ｕ８７ＭＧ細胞から単離されたＧＳＣについて、ＰＤＫ１及びＡｕｒＡ阻害の効果を評価した。評価アッセイでは、ＰＤＫ１／ＡｕｒＡ阻害剤は、ＭＰＣとａｌｉｓｅｒｔｉｂとの組み合わせと同様に、ニューロン及びグリアの表現型に向かってＣＳＣを促進することを示した。同時治療プロトコールの最大の効果は、二重標的化合物ＳＡ１６で得られた効果よりもさらに低かった。好都合なことに、ＰＤＫ１及びＡｕｒＡの二重阻害は、ＣＳＣ増殖を阻害し、分化を誘発するための有用な戦略である。
【００７２】
最後に、式（Ｉ）の化合物を特徴付けた。全般的に、この結果は、ＡｌｉｓｅｒｔｉｂとＭＰ７との組み合わせと同様に、新規化合物がＧＢＭ細胞株に対して同等の抗増殖活性を有することを示す。幹細胞でも同じ傾向が観察された。さらに、神経球の分化を誘発する能力についてのさらなる研究が行われた。収集されたデータは、ＰＤＫ１及びＡｕｒＡの二重阻害によりＣＳＣがニューロン及びグリアの両方の表現型に向かって促進されることを示した。
【００７３】
本発明は、いくつかの本発明の化合物の調製及びＰＤＫ１／ＡｕｒＡ受容体に対するそれらの活性の評価に関する以下の実施例によって詳細に説明する。
【実施例】
【００７４】
［実施例１：式（Ｉ）の化合物の調製］
化学物質。一般的な材料及び方法。市販の等級の無水溶媒をさらに乾燥することなく使用した。市販の化学物質を、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）又はアルファ・エイサ（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）から購入し、さらに精製することなく使用した。真空中で蒸発を行った（回転蒸発器）。無水Ｎａ２ＳＯ４を常に乾燥剤として使用した。フラッシュクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋ６０Å高純度等級のシリカゲル（０．４０〜６３  ｍ）で行った。反応を、Ｍｅｒｃｋアルミニウムシリカゲル（６０Ｆ２５４）シート上で実施されたＴＬＣによって追跡した。スポットを、ＵＶランプ（２５４ｎｍ）下で又はＥｔＯＨ中の補助剤１０％リンモリブデン酸を用いて観察した。水素化反応を、ＨＧ２０００  ＣＬＡＩＮＤ（Ｒ）水素発生器を介して行った。Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）  ５４５を濾過剤として使用した。
【００７５】
１Ｈ、１３Ｃ及び１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００分光計を用いて得、それぞれ４００、１０１及び３７６ＭＨｚのレコーダーであった。化学シフトを、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのダウンフィールド及び内部標準としての溶媒共鳴から参照される百万分の一（ｐｐｍ）δ値で報告する。即ち、重水素化クロロホルム［δ  ７．２６（１Ｈスペクトル）、δ  ７７．１６（１３Ｃスペクトル）］；重水素化ジメチルスルホキシド［δ  ２．５０（１Ｈスペクトル）、δ  ３９．５２（１３Ｃスペクトル）］；重水素化メタノール［δ  ３．３１（１Ｈスペクトル）］である。カップリング定数Ｊを、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。１９Ｆ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、１Ｈ分離させる。１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルは、参照されず、外部標準としてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（−７６．２ｐｐｍ）から補正される。シグナルパターンを以下のように示す。即ち、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、ダブル−ダブレット（ｄｄ）、ダブル−トリプレット（ｄｔ）、マルチプレット（ｍ）、ブロードシングレット（ｂｒ  ｓ）、ブロードダブレット（ｂｒ  ｄ）、ブロードトリプレット（ｂｒ  ｔ）及びブロードマルチプレット（ｂｒ  ｍ）である。
【００７６】
略語：ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＢＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム（ｕｒｏｎｉｕｍ）テトラフルオロボレート；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ｒｔ＝室温
【００７７】
化合物ＩＢ３５、ＤＤ２１、ＤＦ８は、スキーム１に従って調製した。
【００７８】
【化５】
2019517595.tif 000010
式中、
ｎ＝１、Ａｒ＝イミダゾリル  ＩＢ３５；
ｎ＝２、Ａｒ＝イミダゾリルＤＤ  ２１；
ｎ＝３、Ａｒ＝イミダゾリル  ＤＦ８
【００７９】
−  ＩＢ３５の調製のためのｎ＝１の中間体（１ａ）（３ａ）（４ａ）（５）（６ａ）のための調製
【００８０】
【化６】
2019517595.tif 000011
＜２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（１ａ）＞
１Ｍ  ＮａＯＨ／ｉＰｒＯＨ（４：３）中のグリシン（１３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．９ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＴＬＣで監視し、室温で２時間撹拌し、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３．０に酸性化し、最後にＡｃＯＥｔで数回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物４ａをさらに精製することなく次の工程に使用した（１．６８ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、収率７２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；３．９０−４．０８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；５．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。Ａｎａｌ．Ｃ７Ｈ１３ＮＯ４の計算値：Ｃ、４７．９９％；Ｈ、７．４８％；Ｎ、８．００％；実測値：Ｃ、４８．１８％；Ｈ、７．３６％；Ｎ、８．２６％。
【００８１】
【化７】
2019517595.tif 000012
＜ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）エチル）カルバメート（３ａ）＞
縮合剤ＴＢＴＵ（８４８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び塩基としてのＤＩＰＥＡ（５．２８ｍｍｏｌ、０．９２ｍＬ）の存在下、縮合反応を通じてＮ−Ｂｏｃ誘導体１ａ（２．６４ｍｍｏｌ）を５−アミノ−インドール−２−オン（３９１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）と反応させた。溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９２：８を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した後に、アミドを得た（６９３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率８６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３９（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；３．４６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２インドール）；３．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＣＨ２グリシン）；６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ）；７．００（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＮＨ）；７．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ、Ａｒ）；７．４９（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；９．７４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。 Ａｎａｌ．Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ４の計算値：Ｃ、５９．０１；Ｈ、６．２７％；Ｎ１３．７６％；実測値：Ｃ、５９．１０％；Ｈ、６．１９％；Ｎ、１３．９９％。
【００８２】
【化８】
2019517595.tif 000013
＜２−オキソ−２−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）エタンアミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（４ａ）＞
−１０℃／−２０℃に冷却したＤＣＭ（４．５４ｍＬ）中の３ａ（２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ＴＦＡ（４．５４ｍＬ）を添加した。反応をＴＬＣで監視し、反応は同じ温度で３時間で完了した。次いで、反応混合物を蒸発乾固させて、トリフルオロ酢酸塩として４ａを得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．４９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２インドール）；３．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、ＣＨ２グリシン）；  ６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ）；７．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ、Ａｒ）；７．４７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；８．０９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ、ＮＨ３＋）；１０．２６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。
【００８３】
【化９】
2019517595.tif 000014
＜１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（５）＞
Ｎ２雰囲気下で、蒸留したｎ−ヘキサンで２回、Ｅｔ２Ｏで１回洗浄した鉱油中のＮａＨ  ６０％分散液（２０６ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液を、５ｍＬの無水ＤＭＦに２−ヒドロキシニコチン酸（６００ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を含んだ溶液を滴下して処理した。混合物を室温で２時間撹拌した後、３，４−ジフルオロ−ベンジルブロマイド（１．０６ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌し、５０℃で１６時間加熱した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で処理して固体を得、これを真空濾過によって回収した。次に、固体を１０％  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）中で４時間還流し、得られた混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にした。形成された白色固体を濾過により回収し、ｎ−ヘキサン及びＥｔ２Ｏで洗浄して、白色固体として５を得た（８５７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．３０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．７８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ａｒ）；７．２２−７．２４（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；７．４１−７．５３（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；８．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ａｒ）ｐｐｍ。Ａｎａｌ．Ｃ１３Ｈ９ＮＯ３Ｆ２の計算値：Ｃ、５８．８７％；Ｈ、３．４２％；Ｎ、５．２８％；実測値：Ｃ、５８．９９％；Ｈ、３．４７％；Ｎ、５．４３％。
【００８４】
【化１０】
2019517595.tif 000015
＜１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６ａ）の合成＞
カルボン酸５（１５４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び２−オキソ−２−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）エタンアミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（０．５８ｍｍｏｌ）から出発して、縮合剤としてＴＢＴＵ（１８７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を用いてアミド誘導体を合成した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９２：８を使用してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体として得た（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２５％）。ｍｐ：２５７−２６２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．４５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２インドール）；４．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、ＣＨ２グリシン）；５．２３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．５８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ａｒ）；６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）；７．１９−７．２２（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；７．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ、Ａｒ）；７．４０−７．５０（ｍ、３Ｈ、Ａｒ）；８．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１，６．９Ｈｚ、Ａｒ）；８．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１，６．９Ｈｚ、Ａｒ）；９．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；９．９９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、ＮＨ）；１０．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７６．１７、１６６．６９、１６３．０４、１６１．０９、１５０．２２、１４７．８３、１４３．４８、１４３．１９，１３９．３３、１３４．１８、１３２．８２、１２６．０５、１２４．８９、１２０．２０、１１８．４８、１１７．６５、１１７．２３、１１６．４４、１０８．８１、１０６．４５、５１．３４、４３．０５、３５．９７ｐｐｍ。１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  −１３８．２７（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）；−１３９．８０（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）ｐｐｍ。Ａｎａｌ．Ｃ２３Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｆ２の計算値：Ｃ、６１．０６；Ｈ、４．０１％；Ｎ、１２．３８％；実測値：Ｃ、６１．２２％；Ｈ、４．００％；Ｎ、１２．５１％。
【００８５】
【化１１】
2019517595.tif 000016
＜（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＩＢ３５）＞
ｉＰｒＯＨ／ＤＭＦ又は無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した２−オキソ−インドール誘導体（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、適切なカルバルデヒド（０．１２ｍｍｏｌ）及び触媒量のピペリジンを添加した。得られた溶液を撹拌し、１１０℃に達するまで４時間加熱し、次いで溶液を蒸発乾固させた。残留物をｉＰｒＯＨからの結晶化により精製して、Ｚ−異性体を黄色固体として得た（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率５２％）。ｍｐ：２３０−２３５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、ＣＨ２グリシン）；５．２４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ａｒ）；６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ）；７．１９−７．２１（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；７．４３−７．５０（ｍ、３Ｈ、Ａｒ）；７．７１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；７．７５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；８．０１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；８．０５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；８．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、６．９Ｈｚ、Ａｒ）；８．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、６．９Ｈｚ、Ａｒ）；１０．６１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、ＮＨ）；１０．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １６９．０５、１６６．９３、１６３、１２、１６１．１６、１５０．４１、１４７．９０、１４３．５７、１４３．３１、１３９．６２、１３８．８５、１３５．７９、１３４．３２、１３３．２０、１２８．０７、１２４．９３、１２４．４７、１２２．９０、１２０．２５、１２０．１０、１１９．６７、１１７．７３、１１７．２３、１１１．１７、１０９．８６、１０６．５２、５１．４５、４３．１４ｐｐｍ。１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  −１３８．２５（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）；−１３９．８０（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）ｐｐｍ。Ａｎａｌ．Ｃ２７Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｆ２の計算値：Ｃ、６１．１３；Ｈ、３．８０％；Ｎ、１５．８４％；実測値：Ｃ、６１．１５％；Ｈ、４．０３％；Ｎ、１５．８９％。
【００８６】
＜ＤＤ２１のためのｎ＝２の中間体（１ｂ）（３ｂ）（４ｂ）（６ｂ）のための中間体の調製＞
【００８７】
【化１２】
2019517595.tif 000017
＜３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１ｂ）＞
０℃のＮａＯＨ  １Ｍ／ＩＰｒＯＨ  ４：３（１４ｍＬ）中のβ−アラニン（１．００ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．４５ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＴＬＣで監視し、室温で２時間撹拌し、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３．０に酸性化し、最後にＡｃＯＥｔで数回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物（１．０３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、収率５０％）をさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４３（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；２．５２−２．５９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；３．３９−３．４１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；５．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。Ａｎａｌ．Ｃ８Ｈ１５ＮＯ４の計算値：Ｃ、５０．７８％；Ｈ、７．９９％；Ｎ、７．４０％；
実測値：Ｃ、５１．０２％；Ｈ、８．０２％；Ｎ、７．５４％。
【００８８】
【化１３】
2019517595.tif 000018
＜ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソ−３−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）プロピル）カルバメート（３ｂ）＞
Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却した、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃアミン１ｂ（５７８．３４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（９８２．５４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０７ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分後、アミン塩２ｂ（０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、温度をさらに３０分間０℃で維持した。その後、混合物をゆっくりと室温に温め、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより前駆体の消失を確認すると、有機溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を使用して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な３ｂを白色固体として得た（８０６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率８３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３９（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；２．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ２）；３．１６−３．２２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；３．４５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）；６．８４−６．８８（ｂｒ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、ＮＨ）；７．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ）；７．５０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；９．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。  Ａｎａｌ．Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ４の計算値：Ｃ、６０．３７％；Ｈ、６．３３％；Ｎ、１３．２０％；実測値：Ｃ、６０．１７％；Ｈ、６．２３％；Ｎ、１３．２２％。
【００８９】
【化１４】
2019517595.tif 000019
＜３−オキソ−３−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）プロパン−１−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（４ｂ）＞
−１０℃／−２０℃に冷却したＤＣＭ（５ｍＬ）中の３ｂ（７９６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応をＴＬＣで監視し、反応は同じ温度で４時間で完了した。次いで、反応混合物を蒸発乾固させて、４ｂをトリフルオロ酢酸塩として得、これをさらに精製することなく続く工程に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．６７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ２）；３．０６−３．１１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；３．４９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）；７．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、Ａｒ）；７．５０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；７．７９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ、ＮＨ３＋）；１０．０２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．３３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。
【００９０】
【化１５】
2019517595.tif 000020
＜１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−Ｎ−（３−オキソ−３−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）プロピル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６ｂ）＞
Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却した、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のカルボン酸５（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（６０７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を添加した。０℃で３０分後、アミン塩４ｂ（６２９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、温度をさらに３０分０℃に保った。その後、混合物をゆっくりと室温まで温め、室温で一晩攪拌した。ＴＬＣにより前駆体の消失を確認すると、有機溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９２：８）を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な６ｂを白色固体として得た（３６４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、収率４３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．５２−２．５６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；３．４４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；３．５４−３．５７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；５．１９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．５６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ａｒ）；６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）；７．１４−７．１７（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）；７．３５−７．４５（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；７．５０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ａｒ）；８．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ａｒ）；９．７７−９．７９（ｂｒ  ｍ、１Ｈ、ＮＨ）；９．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１７６．２８、１６９．０２、１６２．９７、１６１．１８、１５０．３３、１４７．８８、１４３．４７、１４３．０２、１３９．２５、１３４．２２、１３３．２０、１２５．９９、１２４．８５、１２０．３８，１１８．６１，１１７．６９，１１７．２０，１１６．６３，１０８．８１、１０６．５９、５１．２５、３６．１２、３６．０３、３５．１５ｐｐｍ。Ａｎａｌ．Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｆ２の計算値：Ｃ、６１．８０％；Ｈ、４．３２％；Ｎ、１２．０１％；実測値：Ｃ、６２．０３％；Ｈ、４．４５％；Ｎ、１２．０９％。
【００９１】
【化１６】
2019517595.tif 000021
＜（Ｚ）−Ｎ−（３−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＤＤ２１）＞
ｉＰｒＯＨ／ＤＭＦに溶解した２−オキソ−インドール誘導体６ｂ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−イミダゾールカルバルデヒド（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び触媒量のピペリジンを添加した。得られた溶液を撹拌し、１１０℃に達するまで４時間加熱し、次いで溶液を蒸発乾固させた。残留物をｉＰｒＯＨからの結晶化により精製して、Ｚ−異性体をオレンジ色の固体として得た（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率４９％）。Ｍｐ：２９５−３００℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．５８−２．６０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；３．５７−３．６１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；５．１９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．５７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ａｒ）；６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ）；７．１４−７．２１（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；７．３３−７．４５（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；７．７１−７．７３（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；８．００−８．０２（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ａｒ）；８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ａｒ）；９．７９−９．８１（ｂｒ  ｍ、１Ｈ、ＮＨ）；９．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．９３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１６９．１８、１６９．０２、１６２．９６、１６１．１７、１５０．２９、１４７．８７、１４３．４５、１４３．００、１３８．７５、１３７．９０、１３５．６９、１３４．１７、１３３．４８、１３２．３７、１２４．８５、１２２．７４、１２０．３７、１２０．１５、１１９．８２、１１７．６４、１１７．１５、１１１．２６、１０９．７７、１０６．５７、５１．２２、３６．０８、３５．１５ｐｐｍ。Ａｎａｌ．Ｃ２８Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｆ２の計算値：Ｃ、６１．７６％；Ｈ、４．０７％；Ｎ、１５．４３％；実測値：Ｃ、６１．８８％；Ｈ、４．１５％；Ｎ、１５．５９％。
【００９２】
−  ＤＦ８のためのｎ＝３の中間体（１ｃ）（３ｃ）（４ｃ）（６ｃ）のための中間体の調製
【００９３】
【化１７】
2019517595.tif 000022
＜４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（１ｃ）＞
０℃のＮａＯＨ  １Ｍ／ＩＰｒＯＨ  ４：３（１４ｍＬ）中のγ−アミノ酪酸（１．００ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１２ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を添加した。続く手順は、誘導体１ａについて記載した手順と同じである。粗生成物（９２１ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、収率５０％）をさらに精製することなく次の工程に使用した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４４（ｓ、９Ｈ、ＣＨ３）；１．７９−１．８６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；２．４０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ２）；３．２０−３．１８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）ｐｐｍ。Ａｎａｌ．Ｃ９Ｈ１７ＮＯ４の計算値：Ｃ、５３．１９％；Ｈ、８．４３％；Ｎ、６．８９％；実測値：Ｃ、５３．０７％；Ｈ、８．５７％；Ｎ、６．９３％。
【００９４】
【化１８】
2019517595.tif 000023
＜ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソ−４−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）ブチル）カルバメート（３ｃ）＞
ＴＢＴＵ（６５２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の存在下、縮合反応によりＮ−Ｂｏｃ誘導体１ｃ（４１３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を５−アミノインドール−２−オン（３００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）と反応させた。続く手順は、誘導体３ｃについて記載した手順と同じである。溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を使用してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、最終化合物（７２６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率９５％）を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３７（ｓ、９Ｈ、ＣＨ３）；１．６５−１．６９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；２．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ２）；２．９２−２．９７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；３．４４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ）；６．７９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ）；７．４９（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；９．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．２３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。Ａｎａｌ．Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ４の計算値：Ｃ、６１．２５％；Ｈ、６．９５％；Ｎ、１２．６０％；実測値：Ｃ、６０．９８％；Ｈ、６．８９％；Ｎ、１２．４１％。
【００９５】
【化１９】
2019517595.tif 000024
４−オキソ−４−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）ブタン−１−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（４ｃ）＞
−１０℃／−２０℃に冷却したＤＣＭ（４．５４ｍＬ）中の３ｃ（６０４．３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ＴＦＡ（３．６３ｍＬ）を添加した。化合物３ｂについて記載したように反応を行った。誘導体４ｃをトリフルオロ酢酸塩として得、さらに精製することなく続く工程に使用した。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８２−１．８５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；２．３８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ２）；２．８３−２．８５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；３．４５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ）；７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ）、７．５０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；７．７６（ｂｒ  ｓ、３Ｈ、ＮＨ３＋）；９．８４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。
【００９７】
【化２０】
2019517595.tif 000025
＜１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−Ｎ−（４−オキソ−４−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）ブチル）−１，２-ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６ｃ）＞
ＴＢＴＵ（５８１．１６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の存在下、縮合反応によりカルボン酸５（４８０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をアミン塩４ｃ（４８０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）と反応させた。続く手順は、誘導体６ｂについて記載した手順と同じである。粗生成物を、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９２：８）を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な６ｃを白色固体として得た（６８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率７９％）。
【００９８】
Ｍｐ：１９９−２０４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．７６−１．８４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；２．３０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ２）；３．３４−３．３６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；３．４３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；５．２０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．５７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ）；６．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）；７．１６−７．１９（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；７．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、Ａｒ）；７．３８−７．４８（ｍ、３Ｈ、Ａｒ）；８．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２、７．２Ｈｚ、Ａｒ）；８．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２、７．２Ｈｚ、Ａｒ）；９．６６（ｂｒ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８、ＮＨ）；９．７４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．２５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７６．２３；１７０．１５；１６２．９８；１６１．２３；１５０．３１；１４７．８７；１４３．４０；１４２．９２；１３９．０６；１３４．２１；１３３．３８；１２５．９０；１２４．８５；１２０．４９；１１８．４２；１１７．７０；１１７．２０；１１６．４６；１０８．７３；１０６．６０；５１．２６；３８．２９；３６．０１；３３．８５；２５．４１ｐｐｍ．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  −１３８．２３（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２２Ｈｚ）；−１３９．８２（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）ｐｐｍ。Ａｎａｌ．Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｆ２の計算値：Ｃ、６２．５０；Ｈ、４．６２％；Ｎ、１１．６６％；実測値：Ｃ、６２．３２％；Ｈ、４．７９％；Ｎ、１１．８１％。
【００９９】
【化２１】
2019517595.tif 000026
＜（Ｚ）−Ｎ−（４−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−４−オキソブチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＤＦ８）＞
ｉＰｒＯＨ／ＤＭＦに溶解した２−オキソ−インドール誘導体６ｃ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−イミダゾール−カルバルデヒド（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び触媒量のピペリジンを添加した。続く手順は、化合物ＩＢ３５について記載した手順と同じである。残留物をｉＰｒＯＨから結晶化させ、続いて（ｉＰｒ）２Ｏ中で粉砕することにより精製し、最終生成物ＤＦ８（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率６６％）を得て、オレンジ色の固体をＺ異性体として得た。Ｍｐ：２４０−２４４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１．８０−１．８５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；２．３４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ２）；３．３５−３．３９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；５．１９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．５７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ａｒ）；６．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）；７．１８−７．２１（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；７．３８−７．４６（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；７．６５−７．７５（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；７．９５−８．０５（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；８．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、７．０Ｈｚ、Ａｒ）；８．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、７．０Ｈｚ、Ａｒ）；９．６８（ｂｒ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、ＮＨ）；９．８４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．８９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７０．３３；１６９．０４；１６２．９９；１６１．２４；１５０．０５；１４７．８７；１４３．４１；１４２．９１；１３９．５２；１３８．７３；１３４．２０；１３３．６８；１２４．８５；１２４．３０；１２２．７０；１２０．５０；１２０．２０；１１９．７７；１１７．７０；１１７．２０；１１１．２２；１０９．７０；１０６．６０；５１．２７；３８．３１；３３．７９；２５．３８ｐｐｍ。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：  −１３８．２２（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）；−１３９．８１（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）ｐｐｍ。Ａｎａｌ．Ｃ２９Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｆ２の計算値：Ｃ、６２．３６；Ｈ、４．３３％；Ｎ、１５．０５％；実測値：Ｃ、６２．６６％；Ｈ、４．２１％；Ｎ、１５．３９％。
【０１００】
化合物ＳＡ１６は、スキーム２に報告されるように調製した。
【０１０１】
【化２２】
2019517595.tif 000027
式中、Ａｒはイミダゾリルである。
【０１０２】
【化２３】
2019517595.tif 000028
＜（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（１）＞
化合物１を、１ａの調製について上で記載した同じ手順に従って、１Ｍ  ＮａＯＨ／ｉＰｒＯＨ溶液（４：３）中で（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシン（２ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（２．９ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）から合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．２１（ｓ、６Ｈ、Ｂｏｃ）；１．４３（ｓ、３Ｈ、Ｂｏｃ）；５．１２−５．５１（ｍ、１Ｈ）；７．２９−７．４４（ｍ、５Ｈ）；７．９６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。Ａｎａｌ．Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ４の計算値：Ｃ、６２．１４％；Ｈ、６．８２％；Ｎ、５．５７％；実測値：Ｃ、６２．１８％；Ｈ、７．０６％；Ｎ、５．８６％。
【０１０３】
【化２４】
2019517595.tif 000029
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−１−フェニルエチル）−カルバメート（３）＞
ＴＢＴＵ（８４８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の存在下、縮合反応によりＮ−Ｂｏｃ誘導体１（６６３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を５−アミノインドール−２−オン（３９１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）と反応させた。続く手順は、誘導体３ａについて記載した手順と同じである。最終化合物を、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９２：８）を使用してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３９（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；３．４４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２インドール）；５．３０−５．３３（ｍ、１Ｈ）；６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）；７．２６−７．３６（ｍ、４Ｈ、Ａｒ）；７．４４−７．４８（ｍ、４Ｈ、Ａｒ）；１０．０９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。Ａｎａｌ．Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４の計算値：Ｃ、６６．１３％；Ｈ、６．０８％；Ｎ、１１．０２％；
実測値：Ｃ、６６．１７％；Ｈ、６．２３％；Ｎ、１１．２１％。
【０１０４】
【化２５】
2019517595.tif 000030
＜（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−オキソインドリン−５−イル）−２−フェニルアセトアミド（４）＞
−１０℃／−２０℃に冷却したＤＣＭ（４．５４ｍＬ）中の３（８６６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ＴＦＡ（４．５４ｍＬ）を添加した。誘導体４をトリフルオロ酢酸塩として得、さらに精製することなく続く工程に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．４７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；５．０３−５．０５（ｍ、１Ｈ）；６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）；７．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、Ａｒ）；７．４２−７．５０（ｍ、３Ｈ、Ａｒ）；７．５７−７．５９（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；８．７２−８．７４（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；１０．３６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。
【０１０５】
【化２６】
2019517595.tif 000031
＜（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−１−フェニルエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６）＞
縮合剤としてＴＢＴＵ（１８７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を用いて、カルボン酸５（１５４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びアミン塩４（０．５８ｍｍｏｌ）から出発して、アミド６を合成した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９２：８）を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、最終生成物を白色固体として得た（２０１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率６６％）。Ｍｐ：１６０−１６５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ３．４４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２インドール）；５．２３−５．３０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；５．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；６．５９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ａｒ）；６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）；７．１９−７．２２（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；７．２８−７．４９（ｍ、９Ｈ、Ａｒ）；８．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、６．８Ｈｚ、Ａｒ）；８．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、６．８Ｈｚ、Ａｒ）；１０．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＮＨ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７６．２５、１６７．７８、１６２．３２、１６１．２９、１５０．３６、１４７．９１、１４３．８０、１４３．５２、１３９．７０、１３８．６９、１３４．２１、１３２．６０、１２８．６８、１２７．８６、１２６．７８、１２６．２２、１２４．８７、１１９．９１、１１８．６６、１１７．７７、１１７．１９、１１６．５５、１０８．８９、１０６．６８、５７．０７，５１．３２，３６．００ｐｐｍ。１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３８．１５（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）；１３９．７８（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）ｐｐｍ。Ａｎａｌ．Ｃ２９Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｆ２の計算値：Ｃ、６５．９０；Ｈ、４．２０％；Ｎ、１０．６０％；実測値：Ｃ、６６．１０％；Ｈ、４．３８％；Ｎ、１０．９１％。
【０１０６】
【化２７】
2019517595.tif 000032
＜（Ｚ）−（Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＡ１６）＞
無水ＥｔＯＨに溶解した２−オキソ−インドール誘導体６（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−イミダゾールカルバルデヒド（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び触媒量のピペリジンを添加した。続く手順は、誘導体ＩＢ３５について記載した手順と同じである。残留物をＥｔＯＨからの結晶化により精製して、Ｚ−異性体を黄色固体として得た（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率５７％）。Ｍｐ：２４８−２５５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．２０−５．３１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；５．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ）；６．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ａｒ）；６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ）；７．１９−７．２１（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；７．２９−７．５２（ｍ、８Ｈ、Ａｒ）；７．７１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；７．７８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；８．０１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；８．０４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；８．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、６．８Ｈｚ、Ａｒ）；８．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、６．８Ｈｚ、Ａｒ）；１０．４６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＮＨ）；１０．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １６９．０３、１６７．９５、１６２．３２、１６１．３０、１５０．３５、１４７．９１、１４３．８２、１４３．５７、１３９．６８、１３８．９５、１３８．７２、１３６．０４、１３４．２４、１３２．９２、１２８．７０、１２８．０７、１２７．８９、１２６．８３、１２４．８７、１２４．５１、１２３．１６、１１９．９０、１１９．７７、１１７．７９、１１７．１５，１１１．１６、１０９．８８、１０６．６８、５７．０６、５１．３６ｐｐｍ。１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  −１３８．１５（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）；−１３９．７６（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）ｐｐｍ。Ａｎａｌ．Ｃ３３Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｆ２の計算値：Ｃ、６５．３４％；Ｈ、３．９９％；Ｎ、１３．８５％；実測値：Ｃ、６５．２５％；Ｈ、４．０３％；Ｎ、１３．７９％。
【０１０７】
化合物ＳＳＴ２００、ＶＩ８、ＶＩ２３、ＶＩ１８を、スキーム３に従って調製した。
【０１０８】
【化２８】
2019517595.tif 000033
*試薬及び条件：ｉ．３，４−ジフルオロベンジルブロマイド、ＮａＨ、６０％、ＤＭＦ、５０℃、１２時間；ｉｉ．Ｂｒ２、ＣＨＣｌ３、１２時間；ｉｉｉ．ＴＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｒ．ｔ．  １６時間；ｉｖ．４−イミダゾールカルボキシアルデヒド、ｉＰｒＯＨ／ＤＭＦ、ピペリジン、１１０℃、４時間。
【０１０９】
【化２９】
2019517595.tif 000034
＜１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（８）＞
ＤＭＦ無水物（５ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−ニコチン酸７（６．５３ｍｍｏｌ、１ｇ）の溶液にＮ２流下で、ＣｓＦ（１９．５９ｍｍｏｌ、２９７５．３ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この期間の後、３，４−ジフルオロ−ベンジルブロマイド（７．８３ｍｍｏｌ、１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ中で粉砕し、パッドで濾過した。次いで、この固体を１０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）中で４時間還流した。冷却した溶液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾過により回収し、次いでＥｔ２Ｏで粉砕して純粋な８誘導体を得た。Ｃ１４Ｈ１１Ｆ２ＮＯ３（収率：４０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．４５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；５．４２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ）；７．００−７．０３（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；７．３２−７．４４（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ）ｐｐｍ
【０１１０】
【化３０】
2019517595.tif 000035
＜５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（９）＞
ＣＨＣｌ３中の５−ニトロ−２−オキソインドール（２．６０７ｍｍｏｌ、７２８ｍｇ）の溶液に、０．４０ｍＬのＢｒ２を添加した。反応を室温で１６時間反応させる。次いで、飽和硫酸ナトリウム溶液を添加した。有機相を蒸発させ、固体をヘキサン中で粉砕して、純粋な生成物を得た。Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＦ２ＮＯ３（収率８４．２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ２．５６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；５．５０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；７．０７−７．０９（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；７．３６−７．４５（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；８．４１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；ｐｐｍ。
【０１１１】
【化３１】
2019517595.tif 000036
＜１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１０）＞
スキーム1に記載したのと同じ手順に従って化合物１０を合成した。粗生成物１０をＨ２Ｏ／Ｅ２Ｏからの沈殿により精製した。Ｃ２４Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ４（収率９９．７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ２．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；３．４６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２インドール）；４．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、ＣＨ２グリシン）；５．３９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ａｒ）；６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）；６．９１−７．０５（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；７．２９−７．４９（ｍ、４Ｈ、Ａｒ）；８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ａｒ）；９．９５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；９．９９−１０．０５（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １７６．３；１６６．９；１６３．４；１６２．３；１５２．５；１４２．８；１３９．４；１３３．９；１３２．９；１２６．１；１２３．１；１１８．６；１１７．９；１１７．８；１１７．２；１１６．５；１１５．９；１１５．８；１０８．９；１０７．７；４６．４；４３．１；３６．０；２０．７ｐｐｍ。
【０１１２】
【化３２】
2019517595.tif 000037
＜（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−１−フェニルエチル）−１、２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１１）＞
化合物１０について記載したのと同じ手順に従って化合物１１を合成した。Ｃ３０Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ４（収率９８．１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ２．４１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；３．４３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２インドール）；５．３５−５．４６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；５．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ）；６．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ）；６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ）；６．９１−７．０３（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；７．３０−７．５０（ｍ、９Ｈ、Ａｒ）；８．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ）；１０．２９−１０．３４（ｍ、２Ｈ、ＮＨ）；１０．６４（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ；ＮＨ）ｐｐｍ。
【０１１３】
【化３３】
2019517595.tif 000038
＜５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−
エチル）−１，２− ジヒドロピリジン−３-カルボキサミド（１２）＞
誘導体１１について記載したのと同じ手順に従って最終生成物を合成した。粗製１２を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９５／５の混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２４Ｈ１９ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ４（収率：９３．４４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ２．５３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；３．４５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２インドール）；４．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、ＣＨ２グリシン）；５．４６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ）；６．９６−７．０５（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；７．３１−７．４５（ｍ、３Ｈ、Ａｒ）；７．４７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；８．３８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；９．９１（ｂｒ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、ＮＨ）；９．９９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。
【０１１４】
【化３４】
2019517595.tif 000039
＜（Ｒ）−５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−１−フェニルエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１３）＞
誘導体１２について記載したのと同じ手順に従って最終生成物を合成した。Ｃ３０Ｈ２３ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ４（収率：７３．９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ２．４１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；３．４４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２インドール）；５．４２−５．５１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；５．７８−５．８２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）；６．６５−６．８５（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；６．９０−７．０５（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；７．１５−７．６３（ｍ、９Ｈ、Ａｒ）；８．３８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；１０．２２−１０．４３（ｍ、２Ｈ、ＮＨ）；１０．５６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。
【０１１５】
【化３５】
2019517595.tif 000040
＜（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル
）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＳＴ２００）＞
ＤＤ２１について記載したのと同じ手順に従って、最終生成物を合成した。（収率：４５％）。Ｃ２８Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ２．４３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；４．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、ＣＨ２グリシン）；５．４０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ａｒ）；６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ）；６．９８−７．０２（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ）；７．２９−７．３３（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；７．３９−７．４６（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；７．７１−７．７４（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；８．０２−８．０５（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ａｒ）；１０．０５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、ＮＨ）；１０．９２（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １６９．００；１６６．９６；１６３．３３；１６２．１９；１５２．４２；１５０．２１；１４７．７７；１４２．７４；１３９．５４；１３８．７７；１３５．７５；１３３．９３；１３３．１６；１２８．０１；１２４．４２；１２３．０４；１２２．８０；１２０．０６；１１９．６４；１１７．７９；１１７．１４；１１５．８０；１１１．１５；１０９．７９；１０７．６４；４６．４０；４３．０７；２０．５８ｐｐｍ。１９Ｆ−ＮＭＲ：δ：−１３８．０１（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）；−１４０．５０（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１１６】
【化３６】
2019517595.tif 000041
＜（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−  （３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２-ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ８）＞
ＳＡ１６について記載したのと同じ手順に従って最終生成物を合成した。（収率：３７％）。Ｃ３４Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ２．４１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；５．３５−５．５０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；５．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ）；６．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ）；６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）；６．９５−６．９７（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ）；７．３１−７．４０（ｍ、６Ｈ、Ａｒ）；７．５１−７．５３（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；７．７０−７．７６（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；８．００−８．０３（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ）；１０．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．７１（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＮＨ）；１０．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １６９．００；１６８．０２；１６２．５６；１６２．３５；１５２．８０；１５０．１１；１４７．６８；１４２．９９；１３９．６３；１３８．９２；１３８．７７；１３６．００；１３３．８８；１３２．９１；１２８．６６；１２８．０４；１２７．８３；１２６．８０；１２４．４８；１２３．０１；１１９．８８；１１９．７４；１１７．８７；１１６．８２；１１５．７４；１１１．１３；１０９．８４；１０７．８５；５７．００；４６．４５；２０．５８ｐｐｍ。１９Ｆ−ＮＭＲ：δ：−１３７．９３（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）；−１４０．５１（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１１７】
【化３７】
2019517595.tif 000042
＜（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ２３）＞
ＳＳＴ２００について記載したのと同じ手順に従って最終生成物を合成した。（収率：３４％）。Ｃ２８Ｈ２１ＢｒＦ２Ｎ６Ｏ４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ２．５５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；４．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、ＣＨ２）；５．４７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）；６．９５−７．１０（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ）；７．３４−７．４６（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；７．７１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；７．７４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；８．０１−８．０５（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；８．４０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；９．８９−１０．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．０９（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．９５（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １６９．０５；１６６．７５；１６２．０７；１６１．１５；１５０．３９；１４７．７０；１４５．３６；１３９．６５；１３８．８７；１３５．８２；１３３．４７；１３３．１６；１２８．０７；１２４．４８；１２３．１５；１２２．９２；１２０．０９；１１９．６６；１１８．４５；１１７．８７；１１５．９１；１１１．１７；１０９．８８；１００．３５；４８．１９；４３．２２；２０．８７ｐｐｍ。１９Ｆ−ＮＭＲ：δ：−１３７．９７（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）；−１４０．３９（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１１８】
【化３８】
2019517595.tif 000043
＜（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ１８）＞
ＶＩ８について記載したのと同じ手順に従って最終生成物を合成した。（収率：３６％）Ｃ３４Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ２．５４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；５．４２−５．５５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；５．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ）；６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ）；７．００−７．０４（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）；７．２９−７．４３（ｍ、５Ｈ、Ａｒ）；７．５１−７．５３（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；７．７１−７．７５（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；７．９５−８．０２（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；８．３８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；１０．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．６１（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＮＨ）；１０．９１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １６７．８１；１６１．８３；１５０．９９；１４７．５５；１４８．６０；１４５．５６；１３８．５８；１３６．１０；１３３．３８；１３２．８０；１２８．７２；１２７．９４；１２６．８２；１２４．５３；１２３．０４；１１９．７８；１１８．１４；１１７．８９；１１５．８２；１１１．１２；１０９．８３；１００．５１；５７．０８；４８．２３；２０．８８ｐｐｍ。１９Ｆ−ＮＭＲ：δ：−１３７．９１（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）；−１４０．４２（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１１９】
化合物ＳＳＴ２０１を、スキーム４に従って調製した。
【０１２０】
【化３９】
2019517595.tif 000044
ｉ．ａ．３，４−ジフルオロベンジルブロマイド、ＮａＨ  ６０％、ＤＭＦ、５０℃、１２時間；ｂ．ＮａＯＨ  １０％、１００℃、４時間；ｉｉ．ＴＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｒ．ｔ．、１６時間；ｉｉｉ．イミダゾリルカルボキシアルデヒド、ｉＰｒｏＨ、ＤＭＦ、ピペリジン、１００℃、４時間
【０１２１】
＜１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（１４）＞
化合物５について記載したのと同じ手順に従って化合物１４を合成した。収率：２９％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００Ｈｚ）δ  ８．９２（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；８．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．８Ｈｚ、Ａｒ）；８．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２，８Ｈｚ、Ａｒ）；７．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８、７．６Ｈｚ、Ａｒ）；７．３８（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；７．１７（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；５．６９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）。
【０１２２】
【化４０】
2019517595.tif 000045
＜１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）エチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１５）＞
無水ＤＭＦ（１８ｍｌ）中の１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸１４（０．１５０ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で撹拌した。縮合剤としてのＴＢＴＵ（０．１５２ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）及び塩基としてのＤＩＰＥＡ（０．１６４ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、２−オキソ−２−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）エタンアミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（０．１５１ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応内容物を０℃で３０分間、次いで室温で一晩撹拌した。混合物をＴＬＣで監視した。溶媒を蒸発させた。得られた固体をＨ２Ｏ中で粉砕し、濾過し、蒸発させて、最終化合物１５（０．１９２ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を得た。収率：８０％。Ｃ２６Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ３．４５（ｓ、１Ｈ、インドール）；４．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、グリシン）；５．７０（ｓ、２Ｈ）；６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．１２−７．１４（ｍ、１Ｈ、インドール）；７．３０−７．４６（ｍ、３Ｈ、Ａｒ）；７．５０（ｓ、２Ｈ、インドール）；８．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；８．７８（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；８．９６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；９．９３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；９．９５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．２８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。
【０１２３】
【化４１】
2019517595.tif 000046
＜（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＳＳＴ２０１）＞
化合物ＳＳＴ２００について以前に報告されたように、最終化合物を合成した。Ｃ３０Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏ４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ４．２２−４．４７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２グリシン）；５．７２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ）；７．１６−７．２１（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；７．３０−７．５４（ｍ、４Ｈ、Ａｒ）；７．７１−７．７５（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；７．９１−８．０５（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）；８．５４−８．５６（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；８．７８−８．８０（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；８．９９（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）；９．９４−１０．０１（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）；１０．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１０．９３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ。１９Ｆ−ＮＭＲ：δ：−１３８．７０（ｄｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）；−１４０．８６（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１２４】
［実施例２］
＜式（Ｉ）の化合物の評価＞
二重阻害剤化合物の活性は、当該分野で既知の方法及び／又はそこに提示された方法を利用してアッセイした。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物を、キナーゼ特異的Ｚ’−ＬＹＴＥ（Ｒ）アッセイ（インビトロゲン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ライフ・テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））と命名された生物学的試験において試験した。
【０１２６】
したがって、合成された化合物を、ＰＤＫ１／ＡｕｒＡ指向キナーゼに対するＦＲＥＴベースのＺ’−Ｌｙｔｅアッセイに供して、キナーゼ阻害活性（インビトロゲン）を評価した。
【０１２７】
阻害のＩＣ５０値及びパーセンテージを以下の表に報告する。データは、全ての化合物が、ＰＤＫ１及びＡｕｒＡキナーゼの両方の阻害について有効な結果を示したことを示す。化合物ＤＤ２１、ＤＦ８、ＩＢ３５、ＳＡ１６は、ＰＤＫ１及びＡｕｒ  Ａキナーゼの両方に最良の効果を示し、両方の酵素に対する有効性（ＩＣ５０）を表に報告する。
【０１２８】
【表３】
2019517595.tif 000047
2019517595.tif 000048
【０１２９】
［実施例３］
＜ＳＡ１６の二重活性の評価＞
この新しい種類の二重ＰＤＫ１／ＡｕｒＡ阻害剤のプロトタイプとして選択されたＳＡ１６を、参照薬物ＭＰ７（ＰＤＫ１阻害剤）及びＡｌｉｓｅｒｔｉｂ（ＡｕｒＡ阻害剤、異なる種類の腫瘍に関する臨床試験において）を用いて深く研究した。
【０１３０】
以下に得られ、記載された結果は、ＳＡ１６が、ＭＰ７とＡｌｉｓｅｒｔｉｂとの組み合わせによって示されたものと同等である、ＧＢ７細胞株に対する抗増殖活性を有する二重阻害剤であることを示した。幹細胞でも同じ傾向が観察された。さらに、神経球の分化を誘発する能力についてのさらなる研究を行った。収集されたデータは、ＳＡ１６がそれを促進することを示し、リアルタイムＰＣＲ分析は、該化合物がニューロン及びグリア表現型の両方にＣＳＣを促進することができることを示した。
【０１３１】
［実施例３ａ．  Ｕ８７ＭＧに対するＭＰ７（ＰＤＫ１阻害剤）、Ａｌｉｓｅｒｔｉｂ（Ａｕｒ  Ａ阻害剤）、及びそれらの併用療法並びにＳＡ１６の効果］
Ｕ８７ＭＧ細胞増殖／生存に対するＳＡ１６の効果を調べるために、Ｕ８７ＭＧ細胞を様々な濃度の化合物ＳＡ１６（１ｎＭ〜１０μＭ）と共に７２時間インキュベートした。ＳＡ１６は、濃度依存的にＵ８７ＭＧ細胞増殖を有意に減少させ、図１に報告されているように最大阻害率は４９．４±２％であった。
【０１３２】
平行した実験では、単独で又はオーロラＡ阻害剤Ａｌｉｓｅｒｔｉｂと組み合わせて、周知のＰＤＫ１阻害剤ＭＰ７の存在下で、Ｕ８７ＭＧの増殖を評価した。
【０１３３】
７２時間の細胞インキュベーション後、ＭＰ７は、以前の報告（ＪＢＣ  ２０１１；  ２８６、６４３３−６４４８）と一致して、細胞増殖の有意な阻害を示さなかった（図２に報告されている）。Ａｌｉｓｅｒｔｉｂ単独ではＵ８７ＭＧ細胞の増殖がわずかに減少した。ＭＰ７とＡｌｉｓｅｒｔｉｂとの併用療法は、相乗的／相加的な抗増殖効果を示し（図２）、最大阻害率はＳＡ１６で得られたそれに匹敵し、そのことはＰＤＫ１及びＡｕｒｏｒａＡの同時阻害がＧＢＭ細胞を阻害する有用な戦略であり得ることを示唆していた。
【０１３４】
［実施例３ｂ．  ＧＢＭ幹細胞生存率に対するＭＰ７、Ａｌｉｓｅｒｔｉｂ、それらの併用療法及びＳＡ１６の効果］
本発明者らはまた、Ｕ８７ＭＧ細胞から得られたがん幹細胞（ＣＳＣ）神経球に対するＳＡ１６化合物の効果を試験した。７日間の処理後、該化合物はＧＳＣ増殖の濃度依存的阻害を誘発し、８．３３±０．７８ｎＭのＩＣ５０値及び８０．０±２．０％という最大阻害率を生じた（図３に報告）。
【０１３５】
Ｕ８７ＭＧ細胞で得られたデータと一致して、単独で投与されたＭＰ７（参照薬物として選択されたＰＤＫ１阻害剤）は、Ｕ８７ＭＧ増殖に対してわずかな効果を示した。Ａｌｉｓｅｒｔｉｂは、濃度依存的にＣＳＣに対し抗増殖効果を示し、そのことによりＡｕｒｏｒａ  Ａ阻害が、標準単層ＧＢＭ細胞（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１４；  ７３：９８３−９９０）に関して神経球細胞においてより高い有効性を示すことが確認された。
【０１３６】
この２つの化合物の組み合わせは、濃度依存的にＣＳＣ増殖を減少させ、阻害率は単一処理されたＣＳＣで得られたものに対して有意に高かった。共処理プロトコールの最大効果は、二重標的化合物ＳＡ１６で得られた効果よりもさらに低かった（図４に報告されている）。
【０１３７】
［実施例３ｃ．  ＣＳＣの形態及び分化に対するＳＡ１６、ＭＰ７、Ａｌｉｓｅｒｔｉｂ及びそれらの併用療法の効果］
神経球の形態に対するＳＡ１６の効果を、培養プレート中の細胞が占める面積並びに細胞過程の伸長を定量化することによって評価した。神経球を異なる濃度（１０ｎＭ、１μＭ、１０μＭ）で7日間ＳＡ１６と共にインキュベートすると、神経球が占める面積のほぼ完全な減少が認められ（図５Ａ及びＢ）、細胞は過程の顕著な伸長を示した
（図５Ａ及びＣ）。ＳＡ１６の分化効果をリアルタイムＰＣＲ分析によって確認し、これは該化合物がニューロン及びグリア表現型の両方についてＣＳＣを促進することができることをした（図６）。
【０１３８】
次に、本発明者らは、ＣＳＣ分化に対するＭＰ７、Ａｌｉｓｅｒｔｉｂ及びそれらの組み合わせの効果を評価した。細胞を２．５μＭのＭＰ７と共に単独で又は１．５μＭのＡｌｉｓｅｒｔｉｂと組み合わせて７日間インキュベートした。それぞれ単独で投与された２つの化合物は、神経球が占める面積の減少をもたらした（図７Ａ及びＢ）。これらの効果は、特にＡｌｉｓｅｒｔｉｂで処理した細胞で明らかであった。また、この場合、ＣＳＣは、細胞過程の中程度ではあるが有意な伸長を示した（図７Ａ及びＣ）。したがって、ＡｕｒｏｒａＡ阻害がＣＳＣ分化を誘発することが確認された（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１４；  ７３：９８３−９９０）。
【０１３９】
ＭＰ７とＡｌｉｓｅｒｔｉｂを組み合わせると、神経球面積の減少に対する相乗的／相加的効果が明らかになり（図７）、ＰＤＫ１とＡｕｒｏｒａＡの併用阻害がＣＳＣ増殖を阻害し、分化を誘発するのに有用な戦略であることが示唆された。全体として、ＭＰ７とＡｌｉｓｅｒｔｉｂとの組み合わせによって得られた結果は、ＣＳＣ増殖の阻害及び分化を誘発する能力が、二重阻害剤ＳＡ１６単独によって誘発されるものよりも低いことを示す。
【図１】
2019517595.tif 000051
【図２】
2019517595.tif 000052
【図３】
2019517595.tif 000053
【図４】
2019517595.tif 000054
【図５】
2019517595.tif 000055
【図６】
2019517595.tif 000056
【図７】
2019517595.tif 000057
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月8日(2019.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤＫ１／ＡｕｒＡ酵素の二重阻害剤の使用を必要とする病状の治療における使用のための、式（Ｉ）の２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド化合物又はその薬学的塩。
【化１】
2019517595.tif 000058
［式中、
Ｂは、ＣＨ−Ｄであり、Ｄはイミダゾリルであり；
Ａは、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２）、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）及び（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２―ＣＨ２）からなる群から選択され、
Ｒ１はＨ若しくはＣＨ３であり、Ｒ２はＨ若しくはＢｒであるか、又は、Ｒ１及びＲ２は一緒になって基−（Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ）−を形成し、
ただし、Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２）及び（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２―ＣＨ２）から選択される場合、Ｒ１及びＲ２はＨであることを条件とする。］
【請求項２】
Ａが、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）又は（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨである、請求項３に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＢｒである、請求項３に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２がＨである、請求項３に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２）である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
Ｄが１Ｈ−イミダゾール−５−イルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
前記化合物が、
（Ｚ）−Ｎ−（４−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−４−オキソブチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＤＦ８）、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＩＢ３５）、
（Ｚ）−（Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＡ１６）、
（Ｚ）−Ｎ−（３−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＤＤ２１）、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＳＴ２００）、
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ８）、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ２３）、
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ１８）及び
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＳＳＴ２０１）
からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、
（Ｚ）−Ｎ−（４−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−４−オキソブチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＤＦ８）、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＩＢ３５）、
（Ｚ）−（Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＡ１６）、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＳＴ２００）、
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ８）及び
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ１８）
からなる群から選択される、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、（Ｚ）−（Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＡ１６）、（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＳＴ２００）及び（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ８）からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の新規な２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド化合物又はその薬学的塩。
【化２】
2019517595.tif 000059
［式中、
Ｂは、ＣＨ−Ｄであり、Ｄはイミダゾリルであり；
Ａは、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）、（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）及び（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２―ＣＨ２）からなる群から選択され、
Ｒ１はＨ若しくはＣＨ３であり、Ｒ２はＨ若しくはＢｒであるか、又はＲ１及びＲ２は一緒になって基−（Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ）−を表し、
ただし、Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２―ＣＨ２）である場合、Ｒ１及びＲ２はＨであり、及び
Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−）又は（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）である場合、Ｒ１及びＲ２は同時にＨであることはないことを条件とする。］
【請求項１３】
Ｄがイミダゾリル、好ましくは１Ｈ−イミダゾール−５−イルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｐｈ）−）である、請求項１２又は請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＢｒである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、
（Ｚ）−Ｎ−（４−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−４−オキソブチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＤＦ８）、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＳＴ２００）、
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ８）、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ２３）、
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ１８）及び
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＳＳＴ２０１）
からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＳＴ２００）又は
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（２−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＶＩ８）
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１２から１８のいずれか1項に記載の２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド化合物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
ＰＤＫ１／ＡｕｒＡ酵素の二重阻害剤を必要とする病状の治療に使用するための、請求項１２から１８のいずれか一項に記載の２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド化合物。
【請求項２１】
病状が、腫瘍、原発性大腸がん、神経膠腫、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、血液悪性腫瘍、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、グリア芽腫、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、心血管疾患、糖尿病からなる群から選択される、請求項２０に記載の２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド化合物。
【請求項２２】
病状が、がん、好ましくはグリア芽腫（ＧＢＭ）である、請求項２１に記載の２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド化合物。
【請求項２３】
少なくとも１種のＰＤＫ１阻害剤及び少なくとも１種のＡｕｒＡ阻害剤を含む薬学的組み合わせ。
【請求項２４】
少なくとも１種のＰＤＫ１阻害剤がＭＰ７であり、少なくとも１種のＡｕｒＡ阻害剤がＡｌｉｓｅｒｔｉｂである、請求項２３に記載の薬学的組み合わせ。
【請求項２５】
ＰＤＫ１／ＡｕｒＡ酵素の二重阻害剤を必要とする病状の治療に使用するための、請求項２３又は２４に記載の薬学的組み合わせ。
【国際調査報告】
2019517595.tif 000060
2019517595.tif 000061
2019517595.tif 000062
2019517595.tif 000063
2019517595.tif 000064
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