(57)【要約】  本発明は、改善された溶解度及び変更された薬物動態特性を有する新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、式（Ｉ）で表すことができる。2019508505.tif 000038
2019508505.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
改善された溶解度及び変更された薬物動態特性を有する式（Ｉ）の新規化合物。
【化１】
2019508505.tif 000031
〔式中、ＤＸ−は、活性医薬成分（ＡＰＩ）又は医薬物質である。
Ｘは、Ｏ又はＮＲのいずれかである。
Ｚは、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、メシレート、トシレート、テトラフルオロボレート、カーボネート及びホスフェートから選択される。
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、低級直鎖若しくは分枝鎖アルキルであるか、あるいはＲとＤの中の別の原子との間に結合が存在する場合、Ｘは３〜７員環の一部であってもよい。〕
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、前記活性医薬成分（ＡＰＩ）又は任意の他の医薬物質が、鎮痛薬、麻酔薬、抗関節炎剤、抗喘息薬を含む呼吸器系薬、抗腫瘍剤を含む抗癌剤、抗コリン作用薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め薬、駆虫薬、抗ヒスタミン薬、抗高脂血症剤、抗高血圧剤、抗生物質及び抗ウイルス薬等の抗感染症薬、抗炎症剤、抗片頭痛薬、抗嘔吐剤、抗パーキンソン病薬、鎮痒薬、解熱剤、鎮痙薬、抗結核薬、抗潰瘍剤、抗ウイルス剤、不安緩解薬、食欲抑制剤、注意欠陥障害（ＡＤＤ）薬及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）薬、カルシウムチャンネル遮断薬を含む心血管製剤、ＣＮＳ剤、β遮断薬、抗不整脈薬、αアドレナリンアンタゴニスト又はアゴニスト、鬱血除去薬を含む咳及び風邪製剤、鎮咳薬、利尿薬、胃腸（ＧＩ）運動剤、ホルモン、ホルモン剤、催眠薬、血糖降下剤、免疫抑制剤、ロイコトリエン阻害剤、有糸分裂阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、筋弛緩剤、麻薬拮抗薬、オピオイド修飾薬、ニコチン、ニコチン／アセチルコリンアンタゴニスト又はアゴニスト、精神刺激剤、鎮静剤、ステロイド、精神安定剤、一般的な心臓、末梢及び大脳を含む血管拡張剤を含む群から選択され、好ましくはパクリタキセル、ドセタキセル及びカバジタキセル等の抗癌化合物、タダフィル等のホスホジエステラーゼ５阻害剤、ドーパミン等の血管拡張剤、麻薬拮抗薬、オピオイド修飾薬、ニコチン、ニコチン／アセチルコリンアンタゴニスト又はアゴニストの群から選択され、最も好ましくは、前記活性医薬成分が抗癌化合物である化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）を有する、請求項１に記載の新規化合物。
【化２】
2019508505.tif 000032
〔式中、Ｄｒｕｇは、請求項２に記載のいずれかの活性医薬化合物又は医薬物質である。〕
【請求項４】
前記化合物が、以下のｉ）〜ｘｉｉｉ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
ｉ)  ３−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ベンズアミド−３−（（（２ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ｂＳ）−６，１２ｂ−ジアセトキシ−１２−（ベンゾイルオキシ）−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセト−９−イル）オキシ）−３−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  アイオダイド、
ｉｉ）  ３−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ベンズアミド−３−（（（２ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ｂＳ）−６，１２ｂ−ジアセトキシ−１２−（ベンゾイルオキシ）−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセト−９−イル）オキシ）−３−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  メシレート、
ｉｉｉ）  ３−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ベンズアミド−３−（（（２ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ｂＳ）−６，１２ｂ−ジアセトキシ−１２−（ベンゾイルオキシ）−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセト−９−イル）オキシ）−３−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  テトラフルオロボレート、
ｉｖ）  ３−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ベンズアミド−３−（（（２ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ｂＳ）−６，１２ｂ−ジアセトキシ−１２−（ベンゾイルオキシ）−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセト−９−イル）オキシ）−３−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  トシレート、
ｖ）  ３−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  アイオダイド、
ｖｉ）  ３−（（４−（（１Ｅ，４Ｚ，６Ｅ）−５−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−オキソヘプタ−１，４，６−トリエン−１−イル）−２−メトキシフェノキシ）カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  アイオダイド、
ｖｉｉ）  ３，３’−（（（（（１Ｅ，３Ｚ，６Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−オキソヘプタ−１，３，６−トリエン−１，７−ジイル）ビス（２−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（オキシ）ビス（カルボニル）ビス（１−メチルピリジン−１−イウム）  アイオダイド、
ｖｉｉｉ）  ３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（（（２ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−１２ｂ−アセトキシ−１２−（ベンゾイルオキシ）−４，６，１１−トリヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセト−９−イル）オキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  アイオダイド、
ｉｘ）  ３−（（１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバモイル）−１−メチルピリジン−１−イウム  アイオダイド、
ｘ）  ３−（（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  アイオダイド、
ｘｉ）  ３−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（２，８−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム、
ｘｉｉ）  （Ｒ）−３−（（（１−（４−（（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム、
ｘｉｉｉ)  （Ｓ）−３−（（（１−（４−（（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  アイオダイド。
【請求項５】
式（Ｖ）を有する、請求項１に記載の新規化合物。
【化３】
2019508505.tif 000033
〔式中、Ｒ１は、メチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等の環式、非環式又は分岐鎖のアルキル、アリール、ベンジル等のアラルキル、水素、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、及びＮ−フェニルカルバモイルから選択される。
Ｒ２は、水素、水酸基、非環式、環式又は分枝鎖のアルキル、アリール、及びアラルキルから選択される。
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、水酸基、低級アルキル、低級アルコキシ、アセチル、及びベンジルの群から選択される。〕
【請求項６】
以下の工程を含む、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物、中間体及びこれらの塩の調製方法。
ｉ）  塩基の存在下、必要に応じて、触媒及び／又は脱水剤と共に、式：Ｄ−ＸＨｎの活性医薬成分（ＡＰＩ）を、ニコチン酸誘導体（１００）と反応させて、化合物（２００）を得る工程、
【化４】
2019508505.tif 000034
〔式中、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ等のハライド及びＯＨから選択される。
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰから選択される。
ｎは、Ｘの価数に応じて０〜３である。
Ｄは、請求項２に記載のいずれかの活性医薬化合物又は医薬物質である。〕
ｉｉ）  化合物（２００）を、アルキルハライドと、必要に応じて対イオンとしての触媒と反応させて、式（Ｉ）の化合物（３００）を得る工程、
【化５】
2019508505.tif 000035
ｉｉｉ）  必要に応じて、式：Ｄ−ＸＨｎの活性医薬成分（ＡＰＩ）を、３，３’−（オキシビス（カルボニル））ビス（１−メチルピリジン−１−イウム）アイオダイドと反応させて、化合物（３００）を得る工程、
【化６】
2019508505.tif 000036
ｉｖ）  必要に応じて、触媒と適切な対イオンを加えることで、化合物（３００）のアイオダイド対イオンを別の対イオンに変換して、化合物（４００）を得る工程。
【化７】
2019508505.tif 000037
〔式中、Ｍ−は、アイオダイド、クロライド、ブロマイド、メシレート、トシレート、テトラフルオロボレート及び任意の他の薬学上許容されるアニオンから選択されるいずれかの対イオンであり、対イオンは電荷に釣り合う１つ又はそれ以上の対イオンである。〕
【請求項７】
工程（ｉ）で用いられる塩基が、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、トリエチルアミン、ピリジン、及びＮａＨ（水素化ナトリウム）、ナトリウム又はカリウムの炭酸塩等の無機塩基を含む群から選択され、工程（ｉ）で用いられる溶媒が、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、酢酸エチル等を含む群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｉ）で用いられる触媒が、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＴＢＡＣ（酢酸ｔｅｒｔ−ブチル）を含む群から選択され、工程（ｉ）で使用される脱水剤が、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）又はＥＤＣ（ジクロロエタン）を含む群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｉ）で用られるアルキルハライドが、メチルハライド、メチルクロライド、メチルブロマイドを含む群から選択され、工程（ｉｖ）で用いられる触媒が、メタンスルホン酸銀を含む群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｉｉ）で用いられる触媒が、１８−クラウン−６，１２−クラウン−４、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＴＢＡＣ（酢酸ｔｅｒｔ−ブチル）を含む群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
溶解性を改善し、薬物動態特性を変化させるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
前記化合物がＣＹＰ４５０の基質ではない、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改善された溶解度及び変更された薬物動態特性を有する新規な化合物、並びに化合物の薬物動態プロフィールを変化させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬学的に興味がある多くの化合物は、その薬物動態特性又は薬力学特性のために、またそれらのわずかな溶解度のために、医薬開発プロセスの間に課題に直面する。
【０００３】
医薬物質の分子改変は、他の側面の中でも、特定の標的部位の特異性を高め、その効力を高め、その吸収の速度及び程度を改善し、医薬物質の有効性及び毒性値を維持しながら、医薬物質が体内で生物学的に利用可能になる時間間隔を変更するように設計される。ｐＨとは無関係に医薬物質の水溶性を高めることができ、又はその有効性及び毒性に影響を与えずに医薬物質の薬物動態特性を変えることができる、既知の化学的改変の数は限られている。
【０００４】
興味深いことに、タキサン等の医薬化合物の溶解性を改善するための分子改変に基づく試みは、いかなる成功した臨床製品ももたらしていない。タキソール及びいくつかの他の生成物へインビボで変換を受けるとされている、タキソールの特定のプロドラッグが調製されている。例えば、ＷＯ１９９７／０４４０６３は、特定のプロドラッグを開示しているが、これらの化合物は依然として所望の薬物動態特性を有していないようである。医薬産業は、生物学的に関心のある分子を臨床用途に開発するため、その分子に望ましい溶解度プロファイルを生成するには、新規な製剤又は賦形剤に主に依存している。
【０００５】
先行技術において、部位特異的ドラッグデリバリーのための薬物種の分子改変のためのプリン又はピリミジン塩基型構造を有するいくつかのアルカロイドが知られている。
【０００６】
例えば、ＥＰ０１１０９５５Ｂ１には、中枢作用性薬剤種を脳に部位特異的／持続的に送達するための式［Ｄ−ＤＨＣ］の化合物が開示されている。本化合物は投与と同時に体内で四級化塩に変換され、脳内のみに閉じ込められ、体の他の部分に入る塩は肝臓及び腎臓から容易に排泄される。従って、四級塩の濃度は、体の他の部分と比較して脳内でより高い。
【０００７】
有効なドラッグデリバリーのための改善された溶解度及び／又は薬物動態特性を有し、活性分子又は薬物の治療有効性の喪失及び毒性の増加がない、より良好なプロドラッグ又は改変された化合物を開発する必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ１９９７／０４４０６３
【特許文献２】ＥＰ０１１０９５５Ｂ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、トリゴネリンを誘導体化剤として用いる化学的改変による、媒体のｐＨとは無関係により良好な水溶性、及び改善された又は変更された薬物動態プロファイルを有する新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、改善された溶解度及び変更された薬物動態特性を有する新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）で表すことができる。
【００１１】
【化１】
2019508505.tif 000003
【００１２】
〔式中、ＤＸ−は、活性医薬成分（ＡＰＩ）又は医薬物質である。
Ｘは、Ｏ又はＮＲのいずれか、又は前記ＡＰＩ若しくは医薬物質の一部である官能化可能なＮである。
Ｚは、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、メシレート、トシレート、テトラフルオロボレート及びホスフェートから選択される。
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、低級直鎖若しくは分枝鎖アルキルであるか、あるいはＲとＤの中の別の原子との間に結合が存在する場合、Ｘは３〜７員環の一部であってもよい。〕
【００１３】
本発明はまた、本発明の化合物の調製方法及び本発明の化合物の使用を開示する。式（Ｉ）の化合物はＣＹＰ４５０の基質ではない。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
従って、本発明は、改善された溶解度及び変更された薬物動態特性を有する新規な化合物、及び化合物の薬物動態プロファィルを変化させる方法を提供する。
【００１５】
【化２】
2019508505.tif 000004
【００１６】
〔式中、ＤＸ−は、活性医薬成分（ＡＰＩ）又は医薬物質である。
Ｘは、Ｏ又はＮＲのいずれか、又は前記ＡＰＩ若しくは医薬物質の一部である官能化可能なＮである。
Ｚは、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、メシレート、トシレート、テトラフルオロボレート及びホスフェートから選択される。
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、低級直鎖若しくは分枝鎖アルキルであるか、あるいはＲとＤの中の別の原子との間に結合が存在する場合、Ｘは３〜７員環の一部であってもよい。〕
【００１７】
活性医薬成分（ＡＰＩ）又は医薬物質は、鎮痛薬、麻酔薬、抗関節炎剤、抗喘息薬を含む呼吸器系薬、抗腫瘍剤を含む抗癌剤、抗コリン作用薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め薬、駆虫薬、抗ヒスタミン薬、抗高脂血症剤、抗高血圧剤、抗生物質及び抗ウイルス薬等の抗感染症薬、抗炎症剤、抗片頭痛薬、抗嘔吐剤、抗パーキンソン病薬、鎮痒薬、解熱剤、鎮痙薬、抗結核薬、抗潰瘍剤、抗ウイルス剤、不安緩解薬、食欲抑制剤、注意欠陥障害（ＡＤＤ）薬及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）薬、カルシウムチャンネル遮断薬を含む心血管製剤、ＣＮＳ剤、β遮断薬、抗不整脈薬、αアドレナリンアンタゴニスト又はアゴニスト、鬱血除去薬を含む咳及び風邪製剤、鎮咳薬、利尿薬、胃腸（ＧＩ）運動剤、ホルモン、ホルモン剤、催眠薬、血糖降下剤、免疫抑制剤、ロイコトリエン阻害剤、有糸分裂阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、筋弛緩剤、麻薬拮抗薬、オピオイド修飾薬、ニコチン、ニコチン／アセチルコリンアンタゴニスト又はアゴニスト、精神刺激剤、鎮静剤、ステロイド、精神安定剤、一般的な心臓、末梢及び大脳を含む血管拡張剤を含む群から選択されてもよい。
【００１８】
活性医薬成分（ＡＰＩ）又は医薬物質は、好ましくはパクリタキセル、ドセタキセル及びカバジタキセル等の抗癌化合物、タダフィル等のホスホジエステラーゼ５阻害剤、ドーパミン等の血管拡張剤、麻薬拮抗薬、オピオイド修飾薬、ニコチン、ニコチン／アセチルコリンアンタゴニスト又はアゴニストの群から選択されてもよく、最も好ましくは、前記活性医薬成分は抗癌化合物である。
【００１９】
本発明は、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物を開示する。
【００２０】
【化３】
2019508505.tif 000005
【００２１】
〔式中、Ｄｒｕｇは、前記のいずれかの活性医薬成分又は医薬物質であってもよい。〕
【００２２】
水酸基及び酸のための標準的なカップリング方法を用いて、活性医薬成分又は医薬物質の水酸基等の官能化可能な酸素を介して、活性医薬成分又は医薬物質を式（ＩＶ）の化合物に結合させることで、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００２３】
【化４】
2019508505.tif 000006
【００２４】
アミノ基及び酸のための標準的なカップリング方法を用いて、活性医薬成分又は医薬物質のアミノ基等の官能化可能な窒素を介して、活性医薬成分又は医薬物質を式（ＩＶ）の化合物に結合させることで、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００２５】
本発明にはまた、式（Ｉ）の化合物の範囲内に含まれる種々の化合物が含まれる。式（Ｉ）の化合物はＣＹＰ４５０の基質ではない。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物を、以下の表１に例示する。表１は、本発明に記載の方法を用いて改変することができる現在存在する活性医薬成分又は医薬物質の例示的な、しかし非限定的なリストを示す。
【００２７】
【表１】
2019508505.tif 000007
【００２８】
【表２】
2019508505.tif 000008
【００２９】
【表３】
2019508505.tif 000009
【００３０】
【表４】
2019508505.tif 000010
【００３１】
【表５】
2019508505.tif 000011
【００３２】
本発明の化合物は、以下のｉ）〜ｘｉｉｉ）の化合物を含むが、それらに限定されない。
ｉ)  ３−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ベンズアミド−３−（（（２ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ｂＳ）−６，１２ｂ−ジアセトキシ−１２−（ベンゾイルオキシ）−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセト−９−イル）オキシ）−３−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  アイオダイド、
ｉｉ）  ３−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ベンズアミド−３−（（（２ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ｂＳ）−６，１２ｂ−ジアセトキシ−１２−（ベンゾイルオキシ）−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセト−９−イル）オキシ）−３−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  メシレート、
ｉｉｉ）  ３−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ベンズアミド−３−（（（２ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ｂＳ）−６，１２ｂ−ジアセトキシ−１２−（ベンゾイルオキシ）−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセト−９−イル）オキシ）−３−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  テトラフルオロボレート、
ｉｖ）  ３−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ベンズアミド−３−（（（２ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ｂＳ）−６，１２ｂ−ジアセトキシ−１２−（ベンゾイルオキシ）−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセト−９−イル）オキシ）−３−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  トシレート、
ｖ）  ３−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  アイオダイド、
ｖｉ）  ３−（（４−（（１Ｅ，４Ｚ，６Ｅ）−５−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−オキソヘプタ−１，４，６−トリエン−１−イル）−２−メトキシフェノキシ）カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  アイオダイド、
ｖｉｉ）  ３，３’−（（（（（１Ｅ，３Ｚ，６Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−オキソヘプタ−１，３，６−トリエン−１，７−ジイル）ビス（２−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（オキシ）ビス（カルボニル）ビス（１−メチルピリジン−１−イウム）  アイオダイド、
ｖｉｉｉ）  ３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（（（２ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−１２ｂ−アセトキシ−１２−（ベンゾイルオキシ）−４，６，１１−トリヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセト−９−イル）オキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  アイオダイド、
ｉｘ）  ３−（（１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバモイル）−１−メチルピリジン−１−イウム  アイオダイド、
ｘ）  ３−（（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  アイオダイド、
ｘｉ）  ３−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（２，８−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム、
ｘｉｉ）  （Ｒ）−３−（（（１−（４−（（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム、
ｘｉｉｉ)  （Ｓ）−３−（（（１−（４−（（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  アイオダイド。
【００３３】
一側面において、本発明は、式（Ｖ）で表されてもよい式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３４】
【化５】
2019508505.tif 000012
【００３５】
〔式中、Ｒ１は、メチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等の環式、非環式又は分岐鎖のアルキル、アリール、ベンジル等のアラルキル、水素、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、及びＮ−フェニルカルバモイルから選択される。
Ｒ２は、水素、水酸基、非環式、環式又は分枝鎖のアルキル、アリール、及びアラルキルから選択される。
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、水酸基、低級アルキル、低級アルコキシ、アセチル、及びベンジルの群から選択される。〕
【００３６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法を開示する。式（Ｉ）の化合物は、以下に記載する以下の一般的スキームによって調製することができる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、活性医薬成分又は医薬物質の官能基に基づくことができる。
【００３８】
例えば、官能基として水酸基を含む活性医薬成分又は医薬物質については、以下に示す合成スキーム１又は２に従って調製することができる。
【００３９】
官能基の１つとして−ＯＨを有する生物学的に興味がある薬物又は分子の改変の一般的合成スキーム
【００４０】
【化６】
2019508505.tif 000013
【００４１】
〔式中、Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、及び酸無水物等の酸の任意の活性化形態を含む群から選択される。
Ｄｒｕｇは、上記の任意の活性医薬成分又は医薬物質であってよい。〕
【００４２】
本発明はまた、活性成分の官能基が−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物の合成方法を開示する。
【００４３】
例えば、該官能基としてアミノ基を含有する化合物は、以下に示す合成スキーム３又は４を調製することができる。
【００４４】
官能基の１つとして−ＮＨ−を有する生物学的に興味がある薬物又は分子の改変の一般的合成スキーム
【００４５】
【化７】
2019508505.tif 000014
【００４６】
〔式中、Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、及び酸無水物等の酸の任意の活性化形態を含む群から選択される。
Ｄｒｕｇは、上記の任意の活性医薬成分又は医薬物質であってよい。〕
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の合成は、以下の工程からなることができる。
工程１：
【００４８】
【化８】
2019508505.tif 000015
【００４９】
〔式中、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ等のハライド及びＯＨから選択される。
Ｘは、Ｏ、Ｎから選択される。
ｎは、Ｘの許容可能な価数に応じて０〜２である。〕
活性医薬成分を溶媒に溶解し、塩基の存在下、必要に応じて、触媒及び／又は脱水剤と共に、０〜６０℃の範囲の温度で、ニコチン酸、又はニコチン酸クロライド若しくは対応する酸無水物等のニコチン酸の活性化形態で処理することができる。
【００５０】
本明細書において用いられる活性医薬成分は、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、タダラフィル、クルクミンから選択することができる。塩基は、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、トリエチルアミン、ピリジン、又はＮａＨ（水素化ナトリウム）、ナトリウム若しくはカリウムの炭酸塩等の無機塩基等のいずれかの塩基から選択することができる。溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等から選択することができる。脱水剤は、ジメチルアミノピリジン等のいずれかの助触媒と共に又は助触媒無しで、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＥＤＣＩ等とすることができる。
【００５１】
工程２：式（Ｉ）の化合物の合成
【００５２】
【化９】
2019508505.tif 000016
【００５３】
適当な溶媒中の工程１の生成物に、ＭｅＩ等のアルキルハライドを化学量論量又は過剰量で加える。次いで、０℃〜還流温度の範囲の温度で、出発物質が最大に消費されるまでの期間、反応を撹拌する。真空下で溶媒を除去し、得られた残渣を溶媒洗浄又は結晶化によって精製して、精製された化合物を得る。溶媒は、アセトニトリル、エーテル、ｎ−ペンタン、テトラヒドロフランから選択することができる。
【００５４】
他の実施態様において、本発明の方法は、テトラブチルアンモニウムクロライド等の助触媒、又は他の相間移動触媒、例えば４級アンモニウム塩、４級ホスホニウム塩、ポリエチレングリコール、クラウンエーテル、アルキル硫酸塩、アルキルスルホナート、両性界面活性剤等、典型的には、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、アリコート３３６、硫酸水素トリオクチルメチルアンモニウムアンモニウム、１８−クラウン−６、テトラブチルホスホニウムクロライド、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等を含むことができる。されに、これらは単独で用いることができ、２種以上の混合物として用いてもよい。
【００５５】
工程３：必要に応じて、式：Ｄ−ＸＨｎの活性医薬成分（ＡＰＩ）を、３，３’−（オキシビス（カルボニル））ビス（１−メチルピリジン−１−イウム）アイオダイドと反応させて、化合物（３００）を得る工程
【００５６】
【化１０】
2019508505.tif 000017
【００５７】
工程４：必要に応じて、触媒と適切な対イオンを加えることで、化合物（３００）のアイオダイド対イオンを別の対イオンに変換して、化合物（４００）を得る工程
【００５８】
【化１１】
2019508505.tif 000018
【００５９】
〔式中、Ｍ−は、アイオダイド、クロライド、ブロマイド、メシレート、トシレート、テトラフルオロボレート及び任意の他の薬学上許容されるアニオンから選択されるいずれかの対イオンであり、対イオンは電荷に釣り合う１つ又はそれ以上の対イオンである。〕
【００６０】
本発明の改変された医薬化合物は、活性医薬成分と比較して高められた薬物動態特性を有する。改変された薬物は、広いｐＨ範囲でより高い溶解度を有する。本発明の改変化合物は、望ましい安全性と毒性プロファイルを有する。本発明の改変化合物は、体内で医薬化合物及び式（ＩＶ）の化合物に解離する。
【００６１】
【化１２】
2019508505.tif 000019
【００６２】
式（ＩＶ）の化合物は一般に、トリゴネリンとして知られている。トリゴネリン（Ｎ−メチルニコチネート）は、マメ科（Fabaceae）から最も報告されている、化学式：Ｃ７Ｈ７ＮＯ２を有するピリジンアルカロイドである。これは、フェヌグリーク又はメティーとしても知られている、植物：トリゴネラ・フォエナム・グレカム（Trigonella foenum-graecum）の種子に広く見出される。これは、ナイアシン（ビタミンＢ３）の窒素原子のメチル化によって形成される双性イオンである。これは、コレステロール低下剤であり、栄養学的な利益及びグルコース低下活性を有する。
【００６３】
トリゴネリンは、ＦＤＡによってＧＲＡＳ（Generally Recognized as Safe：一般に安全と認められた）ステータスを有する。これは植物中に見られる天然に存在する代謝物であるため、体が新しい分子を活性な親薬物に十分に戻すことができると考えられる。
【００６４】
本発明の改変化合物は、所望の安全性及び毒性プロファイルを維持しながら、改善された薬物動態特性を有する薬物及び／又は医薬品としての使用に適している。本発明はまた、化合物の薬物動態プロファイルを変化させて、生理食塩水及び／又は生物学的に有用なｐＨで化合物をより可溶性にする方法を提供する。
【００６５】
本発明の新規化合物は、医薬及び栄養補助の目的のために使用することができる。本発明の化合物は、リンパ腫、及び頭、首、乳房、食道、肺、胃、膀胱、前立腺、卵巣の癌、黒色腫、及び他のタイプの固形腫瘍、カポジ肉腫を含む、様々な種類の癌を治療するために用いられ、また、皮膚疾患：尋常性ざ瘡等の炎症性疾患、肺動脈性高血圧、不安、アルツハイマー病、アポトーシス、勃起不全、重症高血圧、徐脈（遅い心拍数）、循環性ショック、又は心停止の治療に用いられる。
【００６６】
本発明はその範囲内に、塩、溶媒和物及び異性体を含む。式（Ｉ）及び式（ＶＩ）の化合物の溶媒和物は、好ましくは水和物又は任意の他の薬学上許容される溶媒和物である。
【００６７】
エナンチオマー及びジアステレオマーの形態を含む、活性医薬成分又は医薬物質の不斉炭素に起因して存在し得るもの等の本発明の化合物のすべての立体異性体は、本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、又は、例えば、ラセミ体として、若しくは他のすべての選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心はＳ又はＲ配置を有することができる。
【００６８】
本発明はまた、その範囲内で、適切な対イオンの選択の効果を想定している。本発明の化合物の対イオンは、前記ｐＨ範囲内でイオン化することができる薬物の解離定数を選択することによって選択することができる。対アニオンは、ハライド、メシレート、トシレート、ボレート、カルボナート、ホスホネート等から選択される。
【００６９】
従って、本発明はまた、ヒト用又は動物用医薬に用いるための、本明細書で定義される改変されたエンティティの使用を提供する。医薬として使用するための化合物は、医薬製剤として提供することができる。
【００７０】
従って、本発明は、更なる側面において、本発明の改変化合物と、その薬学上許容される担体と、必要に応じて他の治療成分及び／又は予防成分とを含む医薬製剤を提供する。製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害ではないという意味で、担体は「許容される」ものでなければならない。適切には、医薬製剤は適切な単位投与形態である。
【００７１】
医薬製剤は、いかなる製剤であってもよく、経口、鼻腔内、眼内又は非経口（筋肉内及び静脈内を含む）投与に適したものが含まれる。製剤は、適切な場合には、別個の投与単位で都合よく提供されてもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。すべての方法は、活性化合物を液体担体又は微粉化した固体担体又はそれらの両方と混合する工程、及び必要に応じて生成物を所望の製剤に成形する工程を含む。
【００７２】
理論によって限定されるものではないが、本発明の化合物は、ＣＹＰ３Ａ４等のチトクロームＰ４５０酵素の適切な基質又は阻害剤ではないかもしれず、活性医薬成分又は医薬物質の用量を減らし安全性及び有効性を高めることができる。
【００７３】
これらの目的のために、本発明の化合物は、従来の無毒性の薬学上許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む投薬単位製剤で、経口、局所、鼻腔内、眼内、非経口、吸入スプレーで又は直腸に投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、腔内注射又は注入技術を含む。マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコ等の温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療に有効である。
【実施例】
【００７４】
以下の実施例は、本開示の代表例であり、中間体化合物の調製を含む、本開示の化合物を調製するための詳細な方法を提供する。特定の実施態様の化合物の調製は、以下の実施例で詳細に記載されるが、当業者は、様々な実施態様の多数の他の薬剤を調製するために記載された化学反応を容易に適合し得ることを認識するであろう。例えば、例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば妨げる基を適切に保護することで、当分野で公知の他の適切な試薬に変更することで、又は反応条件の日常的な改変を行うことによって、首尾よく行うことができる。
【００７５】
本明細書中で用いられる際、これらの方法、スキーム及び実施例で用いられる記号及び慣例は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかに関わらず、現代の科学文献、例えば、Journal of American Chemical Society又はJournal of Biological Chemistryで用いられているものと一致する。
【００７６】
実施例１：式（Ｉ）の化合物（１００１）の合成
【００７７】
【化１３】
2019508505.tif 000020
【００７８】
パクリタキセルの２’−ニコチン酸エステルの合成：
工程１：
窒素雰囲気下、０℃で、無水ＤＣＭ２５ｍｌ中のパクリタキセル［１．０ｇ，１．１７０９ｍｍｏｌ，１．０モル当量］の溶液に、ＤＩＰＥＡ［０．７５５ｇ，ｄ＝０．７５６，５．８５２７ｍｍｏｌ，５．０当量］を加え、反応物を同じ温度で１５分間撹拌した。温度を０℃に保ちながら、上記反応物に、ニコチン酸クロライド塩酸塩［０．６２５ｇ，３．０当量］を一度に加えた。反応物を０℃でさらに３０分間、室温で２４時間撹拌した。反応全体を５％水性ＨＣｌ２０ｍｌ×２回、続いて水２０ｍｌ×２回で、処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を除去することで反応を後処理し、所望の生成物を得た。収率：８９％。ＭＳ：ｍ／ｚ  ９５９及び９６０。
【００７９】
工程２：
トリゴネリンエステルの合成：
室温で、無水ＡＣＮ５ｍｌ中のパクリタキセルの２’−ニコチン酸エステル［０．０３ｇ、０．０３１２５ｍｍｏｌ］の溶液に、大過剰のヨウ化メチル［０．５ｍｌ］を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。ＡＣＮを真空下で除去し、黄色残渣をペンタン／ジエチルエーテルの１：１混合物５ｍｌで処理し、粉砕して自由流動性の黄褐色の結晶を得た。この反応で最終生成物（１００１）が得られ、収率は約６０％であった。
【００８０】
実施例２〜４：上記の合成実施例１の手順を利用して、化合物（１００２）、化合物（１００３）及び化合物（１００４）の合成を行う
【００８１】
【化１４】
2019508505.tif 000021
【００８２】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ９７４，９７５及び９７６。
アイオダイド対イオンを、室温で銀（Ｉ）メタンスルホナート（１．０当量）を加えることで、メシレートイオンに変換した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濾過してヨウ化銀を除去した。濾液を真空下で濃縮し、これを乾燥エーテル（５ｍｌ×２回）で粉砕し、デカンテーションによりエーテルを除去し、真空下で生成物を乾燥させて所望の生成物メシレートを得た。この反応で所望の生成物メシレートとして最終生成物（１００２）、（１００３）及び（１００４）のメシレートが得られた。
【００８３】
上記の手順を用いて、以下のクルクミン化合物（１００６）、化合物（１００７）、ドセタキセル（１００８）、ゲムシタビン（１００９）及び化合物（１０１０）の誘導体を合成する
【００８４】
【化１５】
2019508505.tif 000022
【００８５】
実施例５：３−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  アイオダイド化合物（１００５）の合成
工程１：（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチル−７−ニコチノイル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオンの合成
【００８６】
【化１６】
2019508505.tif 000023
【００８７】
０℃で、無水ＴＨＦ中のタダラフィル［０.０５g，０．１２８ｍｍｏｌ］の溶液に、ＮａＨ［０．０２０ｇ，０．２５７ｍｍｏｌ，２．０当量］を加え、反応物を黄色になるまで攪拌した。別のＮａＨ［０．０２０ｇ，０．２５７ｍｍｏｌ，２．０当量］を加え、続いて０℃でニコチン酸クロライド塩酸塩［０．０４５ｇ，０．２５７ｍｍｏｌ，２．０当量］を加えた。反応物を０℃でさらに１時間、次いで３０℃で３０分間撹拌し、続いて触媒量の１８−クラウン−６を加えた。反応物を５５℃（外部温度）に加熱し、反応物を３６時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチル１０ｍｌ×２回で抽出し、乾燥させ、酢酸エチルを真空下で除去して、黄色の生成物を得た。収量３８ｍｇ。ｍ／ｚ  ４９４。
【００８８】
工程２：３−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチル−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  アイオダイドの合成
【００８９】
【化１７】
2019508505.tif 000024
【００９０】
３０℃で、無水ＡＣＮ中の（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチル−７−ニコチノイル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン［０．０３８ｇ］の溶液に、Ｍｅｌ［０．５ｍｌ］を加えた。反応物を所定の温度で２４時間撹拌した。ＡＣＮを真空下で除去し、１：１のエーテル：ｎ−ペンタンを加え、粉砕して黄色の沈殿物を得た。これを吸引濾過下で濾過して乾燥することで単離した。この反応で最終生成物（１００５）が得られ、収量は１０ｍｇであった。ｍ／ｚ  ５０９。
【００９１】
実施例６：３−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（２，８−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  アイオダイド（１０１１）の合成
工程１：（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（２，８−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノンの合成
【００９２】
【化１８】
2019508505.tif 000025
【００９３】
ＤＭＦ２ｍｌ中のメフロキン［０．１５０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１当量］の溶液に、ＥＤＣ［０．０９０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．２当量］及びＨＯＢｔ［０．０６９ｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．３当量］を加え、室温で２０分間撹拌した。ＮＭＭ［０．１ｍｌ，０．７９ｍｍｏｌ，２当量］及びニコチン酸［０．０５８ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．２当量］を加え、室温で２４時間撹拌した。反応全体の中に氷冷水をゆっくりと加え、得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、真空乾燥して、（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（２，８−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノンを得た（収量０．１００ｇ，６７％）。ｍ／ｚ  ４８４。
【００９４】
工程２：３−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（２，８−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  アイオダイドの合成
【００９５】
【化１９】
2019508505.tif 000026
【００９６】
（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（２，８−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン［０．０５０ｇ］の溶液に、ＭｅＩ［０．１ｍｌ］を加えた。反応物を所定の温度で２４時間撹拌した。反応全体を真空下で蒸発させ、１：１のエーテル：ｎ−ペンタンを加え、粉砕して褐色固体：３−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（２，８−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−メチルピリジン−１−イウム  アイオダイドを得た。この反応で最終生成物（１０１１）が得られ、収率は０．０３５ｇ、７０％であった。ｍ／ｚ  ４９８。
【００９７】
実施例７：本発明の化合物の溶解性プロファイルの評価
それぞれ１ｍｇ／ｍｌのメフロキン溶液及び２ｍｇ／ｍｌのタダラフィル溶液と、本発明のそれぞれ同量のトリゴネリン改変化合物（１０１１）溶液及び化合物（１００５）溶液をミリＱ水に取り、ボルテックスし、３分間遠心分離し、濾過し、ＨＰＬＣカラム（Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｃ１８；移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；実行時間１５分間、Ｗａｔｅｒｓ２９９６ＨＰＬＣモデル）にかけた。各々の曲線下面積を測定し、それに基づいて、溶解度の増加倍率を測定した。結果を以下の表２に示す。
【００９８】
【表６】
2019508505.tif 000027
【００９９】
上記の表２に示されるように、本発明の改変化合物（１０１１）及び化合物（１００５）の両方は、その親薬物に対して水溶性の有意な増加を示した。
【０１００】
実施例８：パクリタキセル改変薬物（１００１）の溶解度
パクリタキセルのトリゴネリン改変薬物（１００１）をその水溶性について評価した。異なる溶媒系で溶解度を調べた。所望の濃度で改変薬物を可溶化し、分子の安定性を維持することが見出された溶媒のみが選択された。改変薬物は、選択された溶媒中で安定であることが判明した。
【０１０１】
改変薬物（１００１）の溶解度は、通常の生理食塩水、通常の生理食塩水中の５％ＤＭＡ、通常の生理食塩水中の９％ＮＭＰ、及び通常の生理食塩水中の５％ＤＭＳＯで評価した。
【０１０２】
パクリタキセル及び本発明に提示された化合物（１００１）を上記の異なる溶媒系に取り、ボルテックスし、３分間遠心分離し、濾過し、ＨＰＬＣカラム（Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｃ１８；Ｗａｔｅｒｓ２９９６ＨＰＬＣモデル）にかけた。各々の曲線下面積を測定し、それに基づいて、溶解度の増加倍率を測定した。結果を以下の表３に示す。
【０１０３】
【表７】
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【０１０４】
溶解度の増加倍率：
・通常の生理食塩水中                                  ＞５，０００倍
・５％ジメチルアセトアミドを含む通常の生理食塩水中  ＞１０，０００倍
・５％ジメチルスルホキシドを含む通常の生理食塩水中  ＞１２，０００倍
・９％Ｎ−メチルピロリドンを含む通常の生理食塩水中  ＞１５，０００倍
【０１０５】
上記表３から、本発明の化合物（１００１）は高い溶解度を示すことが分かる。
【０１０６】
実施例９：パクリタキセル改変薬物（１００１）の親薬物パクリタキセルとの比較ＰＫプロファイル
静脈内（ｉｖ）に投与した際のＳＤラットにおけるパクリタキセルの改変薬物の血漿暴露を評価するために、薬物動態研究を行った。その結果を、同じ投与ビヒクルを用いたパクリタキセルの暴露と比較した。この研究で使用した投与ビヒクルは、一定組成中のＰＥＧ４００及び生理食塩水であった。本発明の化合物（１００１）は、与えられた溶媒中で安定であり、可溶であることが判明した。溶解度データで報告した通り、化合物（１００１）は、より良好な水溶性を示した。これによって、改変薬物でのより容易なｉｖ投薬がもたらされた。改変薬物には３ｍｐｋ及びｌｍｐｋのｉｖ投薬を、パクリタキセルの親薬物には３ｍｐｋのｉｖ投与を行った。改変薬物のｉｖ投与の後、異なる時点での連続的な出血によって、血液をヘパリン処理した試験管中に採取した。血液試料を４℃で１０，０００ｒｐｍで５分間遠心分離して血漿を得た。これらを別々の標識した試験管の中に吸引し、−８０℃で保存した。抽出溶媒を血漿に加え、ボルテックスし、撹拌器で１０分間振とうし、４℃で１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を分析のために保存した。
【０１０７】
アセトニトリル及び血漿の検量線を生成し、血漿からの薬物回収率を決定した。液体クロマトグラフィータンデム質量分析計（ＡＰＩ３０００  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって、定量分析を行った。グラフパッドＰＲＩＳＭバージョン５．０４を用いてＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ及びｔ１／２を計算した。その結果を表４に示す。
【０１０８】
【表８】
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【０１０９】
表４から、本発明の改変化合物（１００１）は、Ｃｍａｘが８０倍以上増加し、ＡＵＣが１０倍以上増加していることが分かる。従って、本発明の化合物（１００１）は、ＡＰＩ化合物よりも高い薬物動態及び溶解度を有する。
【０１１０】
実施例１０：本発明の化合物（１００８）（ドセタキセル）の薬物動態プロファイル
静脈内（ｉｖ）に投与した際のＳＤラットにおけるドセタキセルの改変薬物（１００８）の血漿暴露を評価するために、薬物動態研究を行った。その結果を、同じ投与ビヒクルを用いたドセタキセル（１０ｍｐｋ）の暴露と比較した。この研究で使用した投与ビヒクルは、一定組成中のＰＥＧ４００及び生理食塩水であった。ドセタキセルの改変薬物（１００８）は、与えられた溶媒中で安定であり、可溶であることが判明した。ドセタキセルの改変薬物（１００８）は、表で示すように、親薬物と比較して、有意に高い暴露を有することが判明した。
【０１１１】
溶解度データで報告した通り、ドセタキセルの改変薬物（１００８）は、より良好な水溶性を示した。改変薬物（１００８）には３ｍｐｋのｉｖ投薬を、ドセタキセルの親薬物には１０ｍｐｋのｉｖ投与を行った。改変薬物のｉｖ投与の後、異なる時点での連続的な出血によって、血液をヘパリン処理した試験管中に採取した。血液試料を４℃で１０，０００ｒｐｍで５分間遠心分離して血漿を得た。これらを別々の標識した試験管の中に吸引し、−８０℃で保存した。抽出溶媒を血漿に加え、ボルテックスし、撹拌器で１０分間振とうし、４℃で１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を分析のために保存した。
【０１１２】
アセトニトリル及び血漿の検量線を生成し、血漿からの薬物回収率を決定した。液体クロマトグラフィータンデム質量分析計（ＡＰＩ３０００  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって、定量分析を行った。グラフパッドＰＲＩＳＭバージョン５．０４を用いてＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ及びｔ１／２を計算した。その結果を表５に示す。
【０１１３】
【表９】
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【０１１４】
上記の表５から、本発明の化合物（１００８）は元の化合物よりも高められた薬物動態を有することが分かる。
【国際調査報告】
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