(57)【要約】アミド化合物を開示する。その化合物を含む医薬組成物、及び、該化合物または医薬組成物を対象に投与することを含む、神経変性疾患を治療するための方法も開示する。【選択図】図１
2019524814.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2019524814.tif 000100
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒ１はアミドである、
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記化合物が式ＩＩ：
2019524814.tif 000101
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ２はアルキルアミノである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が式ＩＩ：
2019524814.tif 000102
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ２はアミノである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が式ＩＩＩ：
2019524814.tif 000103
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、非置換アルキル、ヘテロアルキル、飽和アルキル、不飽和アルキル、アリール、アミノまたはエトキシである、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記化合物が式ＩＶ：
2019524814.tif 000104
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチルアセテート、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、（４−ニトロ）フェニル、２−フェニルエチル  ２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル、３−フルオロエチル、Ｓ−メチルスルホニル、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシエチル、２−プロペニル、２−プロピニル、メトキシ、２−エチルスルホン酸ナトリウム、シアノメチルまたはオキセタニルである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が式ＩＩＩ：
2019524814.tif 000105
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ４は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ３は、
（ａ）Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、
（ｂ）それぞれがＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、または、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ｃ）それぞれがＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、または、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または、
（ｄ）それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
である、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が式ＩＶ：
2019524814.tif 000106
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ３は、
（ａ）Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、
（ｂ）それぞれがＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、または、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ｃ）それぞれがＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、または、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または、
（ｄ）それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
である、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式中、Ｒ３が、
（ａ）Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、
（ｂ）それぞれがＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、または、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ｃ）それぞれがＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、または、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または、
（ｄ）それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
である、
請求項７または請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式中、Ｒ３が、
（ａ）Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（ＣＨ３）、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、１個の酸素ヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、
（ｂ）それぞれがＯＨ、Ｆ、ＮＨ２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（ＣＨ３）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、１個の酸素ヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、または、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びＦからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ｃ）それぞれがＯＨ、Ｆ、ＮＨ２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（ＣＨ３）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、１個の酸素ヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、または、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びＦからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または、
（ｄ）それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びＦからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
である、
請求項７〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記化合物が、式ＩＶ：
2019524814.tif 000107
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ１−フェニルであり、式中、ｎ１は０、１、２、３または４から選択される整数であり、フェニル環は、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１、請求項２、請求項４及び請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、式ＩＶ：
2019524814.tif 000108
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ２−フェニルであり、式中、ｎ２は０、１または２から選択される整数であり、前記フェニル環は、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１、請求項２、請求項４及び請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、式ＩＶ：
2019524814.tif 000109
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ２−フェニルであり、式中、ｎ２は０、１または２から選択される整数であり、前記フェニル環は、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びＦからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１、請求項２、請求項４及び請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、式ＩＶ：
2019524814.tif 000110
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）−フェニルであり、式中、前記フェニル環は、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びＦからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１、請求項２、請求項４及び請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、式ＩＶ：
2019524814.tif 000111
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ３は、それぞれがＯＨ、Ｆ、ＮＨ２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（ＣＨ３）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、及び、１個の酸素ヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環である、
請求項１、請求項２、請求項４及び請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、式ＩＶ：
2019524814.tif 000112
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ３は、それぞれがＯＨ、Ｆ、ＮＨ２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（ＣＨ３）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、及び、１個の酸素ヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環である、
請求項１、請求項２、請求項４及び請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、式ＩＶ：
2019524814.tif 000113
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ３は、それぞれがＯＨ、Ｆ、ＮＨ２、ＣＮ、−ＳＯ２Ｈ及び−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、
請求項１、請求項２、請求項４及び請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、式ＩＶ：
2019524814.tif 000114
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ３は、１、２または３個のＯＨ置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、
請求項１、請求項２、請求項４及び請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、式ＩＶ：
2019524814.tif 000115
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ３は、１、２または３個のＯＨ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである、
請求項１、請求項２、請求項４及び請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、式ＩＶ：
2019524814.tif 000116
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ３は、１、２または３個のＦ置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、
請求項１、請求項２、請求項４及び請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、式ＩＶ：
2019524814.tif 000117
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ３は、１、２または３個のＦ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである、
請求項１、請求項２、請求項４及び請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、式ＩＶ：
2019524814.tif 000118
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ３は、１、２または３個のＦ置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、
請求項１、請求項２、請求項４及び請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、式ＩＶ：
2019524814.tif 000119
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ３は、１、２または３個のＦ置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである、
請求項１、請求項２、請求項４及び請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、式ＩＶ：
2019524814.tif 000120
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ３は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、
請求項１、請求項２、請求項４及び請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、式ＩＶ：
2019524814.tif 000121
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ３は−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである、
請求項１、請求項２、請求項４及び請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、式ＩＩＩ：
2019524814.tif 000122
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは独立して、Ｈ、置換脂肪族、非置換脂肪族、置換フェニル、非置換フェニル、ＯＲＮ１、−Ｎ（ＲＮ１）２または−ＳＯ２（ＲＮ２）であり、
式中、それぞれのＲＮ１は独立して、Ｈ、置換脂肪族または非置換脂肪族であり、ＲＮ２は、ＯＨ、非置換脂肪族または置換脂肪族であり、
一方のＲＮがＯＲＮ１、−Ｎ（ＲＮ１）２または−ＳＯ２（ＲＮ２）である場合、もう一方のＲＮはＨ、置換脂肪族、非置換脂肪族、置換フェニルまたは非置換フェニルである、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項２７】
式中、Ｒ３がＨまたは非置換脂肪族である、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
式中、Ｒ４がＨ、置換脂肪族または非置換脂肪族である、請求項２６または請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
式中、Ｒ３がメチルである、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
式中、Ｒ４がメチルである、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
以下：
2019524814.tif 000123
2019524814.tif 000124
2019524814.tif 000125
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
前記化合物が、以下：
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド、
２−（２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド）エタン−１−アミニウムアセテート、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシル）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）アセトアミド、
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−アリル−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェネチル）−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−フェネチルアセトアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトヒドラジド、
２−（２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド）エタン−１−スルホネート、
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−エチル−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）アセトアミド、及び、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセトアミド、またはその薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
薬学的有効量の、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種または複数種の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３４】
神経変性疾患を有する対象を治療する方法であって、薬学的有効量の、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項６に記載の医薬組成物を前記対象に投与することにより、前記神経変性疾患を治療することを含む、前記方法。
【請求項３５】
前記神経変性疾患が脱髄性疾患である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記神経変性疾患が、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィーまたは多発性硬化症である、請求項３４または請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記神経変性疾患が、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎、成人レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円硬化症、カナバン病、橋中央ミエリン溶解、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、デビック症候群、びまん性ミエリン破壊性硬化症、ギランバレー症候群、特発性炎症性脱髄性疾患、乳児レフサム病、クラッベ病、レーバー遺伝性視神経症、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァビニャミ病、異染性白質ジストロフィー、多巣性運動ニューロパチー、異常タンパク性脱髄性多発ニューロパチー、ペリツェウスメルツバッハー病、腓骨筋萎縮症、進行性多巣性白質脳症、横断性脊髄炎、熱帯性痙性不全対麻痺、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋｎａａｐ病、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー及びツェルヴェーガー症候群からなる群から選択される、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
アルツハイマー病を有する対象を治療する方法であって、薬学的有効量の、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項３３に記載の医薬組成物を前記対象に投与することにより、前記アルツハイマー病を治療することを含む、前記方法。
【請求項３９】
急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性出血性白質脳炎（ＡＨＬまたはＡＨＬＥ）、成人レフサム病、乳児レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円硬化症、カナバン病、橋中央ミエリン溶解（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、デビック症候群、びまん性ミエリン破壊性硬化症、脳脊髄炎、ギランバレー症候群、特発性炎症性脱髄性疾患（ＩＩＤＤ）、クラッベ病、レーバー遺伝性視神経症、白質ジストロフィー、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァビニャミ病、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、異常タンパク性脱髄性多発ニューロパチー、ペリツェウスメルツバッハー病（ＰＭＤ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、熱帯性痙性不全対麻痺（ＴＳＰ）、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ−ＡＬＤ、ＡＬＤまたはＸ連鎖ＡＬＤ）及びツェルヴェーガーからなる群から選択される疾患または症状を有する対象を治療する方法であって、薬学的有効量の、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項３３に記載の医薬組成物を前記対象に投与することにより、前記疾患または症状を治療することを含む、前記方法。
【請求項４０】
神経変性疾患の治療に使用するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記神経変性疾患が脱髄性疾患である、請求項４０に記載の使用のための化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物。
【請求項４２】
前記神経変性疾患がＸ連鎖副腎白質ジストロフィーまたは多発性硬化症である、請求項４０または請求項４１に記載の使用のための化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物。
【請求項４３】
前記神経変性疾患が、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎、成人レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円硬化症、カナバン病、橋中央ミエリン溶解、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、デビック症候群、びまん性ミエリン破壊性硬化症、ギランバレー症候群、特発性炎症性脱髄性疾患、乳児レフサム病、クラッベ病、レーバー遺伝性視神経症、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァビニャミ病、異染性白質ジストロフィー、多巣性運動ニューロパチー、異常タンパク性脱髄性多発ニューロパチー、ペリツェウスメルツバッハー病、腓骨筋萎縮症、進行性多巣性白質脳症、横断性脊髄炎、熱帯性痙性不全対麻痺、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋｎａａｐ病、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー及びツェルヴェーガー症候群からなる群から選択される、請求項４０に記載の使用のための化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物。
【請求項４４】
アルツハイマー病の治療に使用するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性出血性白質脳炎（ＡＨＬまたはＡＨＬＥ）、成人レフサム病、乳児レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円硬化症、カナバン病、橋中央ミエリン溶解（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、デビック症候群、びまん性ミエリン破壊性硬化症、脳脊髄炎、ギランバレー症候群、特発性炎症性脱髄性疾患（ＩＩＤＤ）、クラッベ病、レーバー遺伝性視神経症、白質ジストロフィー、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァビニャミ病、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、異常タンパク性脱髄性多発ニューロパチー、ペリツェウスメルツバッハー病（ＰＭＤ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、熱帯性痙性不全対麻痺（ＴＳＰ）、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ−ＡＬＤ、ＡＬＤまたはＸ連鎖ＡＬＤ）及びツェルヴェーガー症候群からなる群から選択される疾患または症状の治療に使用するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項３３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
概して、分野は医薬品化合物及び医薬組成物である。より具体的には、本発明は医薬品アミド化合物に関する。本アミド化合物は、中枢神経系への優れた移行を示すことができる。
【０００２】
関連出願
本出願は、２０１７年８月１２日出願の米国仮特許出願第６２／３７４，６５７号に対する優先権を主張する。
【０００３】
本出願は、２０１５年２月２０日出願のＵＳ６２／１１９，００１、２０１６年２月１９日出願のＰＣＴ／ＵＳ１６／１８７３２、２０１６年２月１９日出願のＵＳ１５／０４８，６７２、２０１６年５月１８日出願のＵＳ６２／３３８，１７８、２０１３年５月３日出願のＵＳ６１／８１９，４６７、２０１３年８月５日出願のＰＣＴ／ＵＳ１３／５３６４０、２０１４年２月５日出願のＰＣＴ／ＵＳ１４／１４９４３、及び２０１５年１１月２日出願のＵＳ１４／８８８，５７７に関する。上記出願の全ては参照として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００４】
背景
特定のＣＮＳ疾患、特に、髄鞘形成異常を伴うＣＮＳ疾患を治療するために脳内における特定の甲状腺ホルモンシグナル伝達経路を活性化させることへの関心が高まっている（Ｆｏｕｒｃａｄｅ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６３，１２９６−１３０３（２００３）（非特許文献１）及びＢａｘｉ  ＥＧ  ｅｔ  ａｌ，Ｇｌｉａ  ６２，１５１３−１５２９（２０１４）（非特許文献２）；これらは両方とも参照として本明細書に組み込まれる）。甲状腺機能亢進症に関連する有害作用（頻脈、筋肉消耗及び骨粗しょう症など）から所望の治療効果を区別する、Ｔ４及びＴ３の治療指数がないことから、これらの適応症の治療用物質としては甲状腺ホルモンＴ４及びＴ３は適切ではない（Ｙｅｎ  ＰＭ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ８１，１０９７−１１４２（２００１）（非特許文献３）；Ｙｅｎ  ＰＭ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ２４６，１２１−１２７（２００６）（非特許文献４）；Ｂｉｏｎｄｉ  Ｂ  ａｎｄ  Ｋｌｅｉｎ  Ｉ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ２４，１−１３（２００４）（非特許文献５）；及びＫｌｅｉｎ  Ｉ  ａｎｄ  Ｏｊａｍａａ  Ｋ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ２７，５１−６２（１９９８）（非特許文献６）（それら全ては参照として本明細書に組み込まれる））。この問題は場合により、組織選択的甲状腺ホルモン作用を示す特定の合成Ｔ３アゴニストを用いることによって対処され得る（Ｊｏｈａｒａｐｕｒｋａｒ  ＡＡ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５５，５６４９−５６７５（２０１２）（非特許文献７）（参照として本明細書に組み込まれる））。
【０００５】
ソベチロム（ＧＣ−１としても周知）は過去１５年にわたって広く研究されてきた１つの例である（Ｓｃａｎｌａｎ  ＴＳ，Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ  Ｒｅｖ  １５，１７７−１８２（２０１０）（非特許文献８）（参照として本明細書に組み込まれる））。ソベチロム及びＴ３は、肝臓コレステロールのクリアランス機構を刺激することによりＬＤＬコレステロールの減少に影響を及ぼすと考えられている。有利なことに、ソベチロムは、心臓、筋肉または骨に対して有害な影響を実質的に及ぼすことなく、この作用を生む（Ｇｒｏｖｅｒ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４５，１６５６−１６６１（２００４）（非特許文献９）（参照として本明細書に組み込まれる））。神経変性疾患を治療するためのソベチロムの使用についてはこれまでに開示されている（ＷＯ２０１４／１７８９３１（特許文献１））。多くの場合、ＣＮＳへの分布効率向上は神経変性疾患を標的とする治療薬にとって望ましい。神経変性疾患（例えば、脱髄性疾患）を治療するためのＣＮＳ分布が向上した化合物が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２０１４／１７８９３１
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｆｏｕｒｃａｄｅ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６３，１２９６−１３０３（２００３）
【非特許文献２】Ｂａｘｉ  ＥＧ  ｅｔ  ａｌ，Ｇｌｉａ  ６２，１５１３−１５２９（２０１４）
【非特許文献３】Ｙｅｎ  ＰＭ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ８１，１０９７−１１４２（２００１）
【非特許文献４】Ｙｅｎ  ＰＭ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ２４６，１２１−１２７（２００６）
【非特許文献５】Ｂｉｏｎｄｉ  Ｂ  ａｎｄ  Ｋｌｅｉｎ  Ｉ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ２４，１−１３（２００４）
【非特許文献６】Ｋｌｅｉｎ  Ｉ  ａｎｄ  Ｏｊａｍａａ  Ｋ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ２７，５１−６２（１９９８）
【非特許文献７】Ｊｏｈａｒａｐｕｒｋａｒ  ＡＡ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５５，５６４９−５６７５（２０１２）
【非特許文献８】Ｓｃａｎｌａｎ  ＴＳ，Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ  Ｒｅｖ  １５，１７７−１８２（２０１０）
【非特許文献９】Ｇｒｏｖｅｒ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４５，１６５６−１６６１（２００４）
【発明の概要】
【０００８】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
2019524814.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、Ｒ１はアミドである。
【０００９】
本態様の一部の実施形態では、化合物は、式ＩＩ：
2019524814.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２はアルキルアミノである。
【００１０】
本態様の一部の実施形態では、化合物は、式ＩＩ：
2019524814.tif 000005
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２はアミノである。
【００１１】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ：
2019524814.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、非置換アルキル、ヘテロアルキル、飽和アルキル、不飽和アルキル、アリール、アミノまたはエトキシである。一部の特定の実施形態では、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はメチルである。
【００１２】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＶ：
2019524814.tif 000007
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチルアセテート、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、（４−ニトロ）フェニル、２−フェニルエチル  ２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル、３−フルオロエチル、Ｓ−メチルスルホニル、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシエチル、２−プロペニル、２−プロピニル、メトキシ、２−エチルスルホン酸ナトリウム、シアノメチルまたはオキセタニルである。
【００１３】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ：
2019524814.tif 000008
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ４はＨ及びＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ３は、
（ａ）Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、
（ｂ）それぞれがＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、または、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ｃ）それぞれがＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、または、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または、
（ｄ）それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、である。
【００１４】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＶ：
2019524814.tif 000009
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３は、
（ａ）Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、
（ｂ）それぞれがＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、または、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ｃ）それぞれがＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、または、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または、
（ｄ）それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、である。
【００１５】
式ＩＶの化合物の特定の実施形態では、Ｒ３は、
（ａ）Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、
（ｂ）それぞれがＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、または、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または、
（ｃ）それぞれがＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、または、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、及び、
（ｄ）それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、である。
【００１６】
式ＩＶの化合物の特定の実施形態では、Ｒ３は、
（ａ）Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（ＣＨ３）、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、１個の酸素ヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、
（ｂ）それぞれがＯＨ、Ｆ、ＮＨ２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（ＣＨ３）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、１個の酸素ヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、または、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びＦからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ｃ）それぞれがＯＨ、Ｆ、ＮＨ２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（ＣＨ３）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、１個の酸素ヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、または、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びＦからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または、
（ｄ）それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びＦからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、である。
【００１７】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＶ：
2019524814.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ１−フェニルであり、式中、ｎ１は０、１、２、３または４から選択される整数であり、フェニル環は、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００１８】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＶ：
2019524814.tif 000011
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ２−フェニルであり、式中、ｎ２は０、１または２から選択される整数であり、フェニル環は、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＶ：
2019524814.tif 000012
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ２−フェニルであり、式中、ｎ２は０、１または２から選択される整数であり、フェニル環は、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びＦからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＶ：
2019524814.tif 000013
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）−フェニルであり、式中、フェニル環は、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びＦからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＶ：
2019524814.tif 000014
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３は、それぞれがＯＨ、Ｆ、ＮＨ２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（ＣＨ３）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、及び、１個の酸素ヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環である。
【００２２】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＶ：
2019524814.tif 000015
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３は、それぞれがＯＨ、Ｆ、ＮＨ２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（ＣＨ３）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、及び、１個の酸素ヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環である。
【００２３】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＶ：
2019524814.tif 000016
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３は、それぞれがＯＨ、Ｆ、ＮＨ２、ＣＮ、−ＳＯ２Ｈ及び−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００２４】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＶ：
2019524814.tif 000017
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３は、１、２または３個のＯＨ置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００２５】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＶ：
2019524814.tif 000018
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３は、１、２または３個のＯＨ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【００２６】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＶ：
2019524814.tif 000019
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３は、１、２または３個のＦ置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００２７】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＶ：
2019524814.tif 000020
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３は、１、２または３個のＦ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【００２８】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＶ：
2019524814.tif 000021
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３は、１、２または３個のＦ置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。
【００２９】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＶ：
2019524814.tif 000022
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３は、１、２または３個のＦ置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである。
【００３０】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＶ：
2019524814.tif 000023
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。
【００３１】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＶ：
2019524814.tif 000024
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３は−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである。
【００３２】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ：
2019524814.tif 000025
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは独立して、Ｈ、置換脂肪族、非置換脂肪族、置換フェニル、非置換フェニル、ＯＲＮ１、−Ｎ（ＲＮ１）２または−ＳＯ２（ＲＮ２）であり、式中、それぞれのＲＮ１は独立して、Ｈ、置換脂肪族または非置換脂肪族であり、ＲＮ２は、ＯＨ、非置換脂肪族または置換脂肪族であり、一方のＲＮがＯＲＮ１、−Ｎ（ＲＮ１）２または−ＳＯ２（ＲＮ２）である場合、もう一方のＲＮはＨ、置換脂肪族、非置換脂肪族、置換フェニルまたは非置換フェニルである。特定の実施形態では、Ｒ３はＨまたは非置換脂肪族である。特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、置換脂肪族または非置換脂肪族である。特定の実施形態では、Ｒ３はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【００３３】
別の態様では、本発明は、以下：
2019524814.tif 000026
2019524814.tif 000027
2019524814.tif 000028
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【００３４】
本発明の第１の態様の一部の実施形態では、化合物は、以下：
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド、
２−（２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド）エタン−１−アミニウムアセテート、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシル）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）アセトアミド、
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−アリル−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェネチル）−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−フェネチルアセトアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトヒドラジド、
２−（２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド）エタン−１−スルホネート、
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−エチル−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）アセトアミド、及び
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセトアミド、またはその薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される。
【００３５】
別の態様では、本発明は、薬学的有効量の、本明細書に記載の化合物（例えば、上記態様のいずれか１つの化合物）またはその薬学的に許容される塩と、１種または複数種の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を特徴とする。
【００３６】
別の態様では、本発明は、薬学的有効量の、本明細書に記載の化合物（例えば、上記態様のいずれか１つの化合物）もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することにより神経変性疾患を治療する、神経変性疾患を有する対象を治療するための方法を特徴とする。
【００３７】
本態様の一部の実施形態では、神経変性疾患は脱髄性疾患である。本態様の一部の実施形態では、神経変性疾患はＸ連鎖副腎白質ジストロフィーまたは多発性硬化症である。
【００３８】
本態様の一部の実施形態では、神経変性疾患は、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎、成人レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円硬化症、カナバン病、橋中央ミエリン溶解、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、デビック症候群、びまん性ミエリン破壊性硬化症、ギランバレー症候群、特発性炎症性脱髄性疾患、乳児レフサム病、クラッベ病、レーバー遺伝性視神経症、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァビニャミ病、異染性白質ジストロフィー、多巣性運動ニューロパチー、異常タンパク性脱髄性多発ニューロパチー、ペリツェウスメルツバッハー病、腓骨筋萎縮症、進行性多巣性白質脳症、横断性脊髄炎、熱帯性痙性不全対麻痺、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋｎａａｐ病、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー及びツェルヴェーガー症候群からなる群から選択される。
【００３９】
別の態様では、本発明は、薬学的有効量の、本明細書に記載の化合物（例えば、上記態様のいずれか１つの化合物）もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することによりアルツハイマー病を治療する、アルツハイマー病を有する対象を治療するための方法を特徴とする。
【００４０】
別の態様では、本発明は、薬学的有効量の、本明細書に記載の化合物（例えば、上記態様のいずれか１つの化合物）もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することにより疾患または症状を治療する、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性出血性白質脳炎（ＡＨＬまたはＡＨＬＥ）、成人レフサム病、乳児レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円硬化症、カナバン病、橋中央ミエリン溶解（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、デビック症候群、びまん性ミエリン破壊性硬化症、脳脊髄炎、ギランバレー症候群、特発性炎症性脱髄性疾患（ＩＩＤＤ）、クラッベ病、レーバー遺伝性視神経症、白質ジストロフィー、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァビニャミ病、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、異常タンパク性脱髄性多発ニューロパチー、ペリツェウスメルツバッハー病（ＰＭＤ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、熱帯性痙性不全対麻痺（ＴＳＰ）、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ−ＡＬＤ、ＡＬＤまたはＸ連鎖ＡＬＤ）及びツェルヴェーガーからなる群から選択される疾患または症状を有する対象を治療するための方法を特徴とする。
【００４１】
別の態様では、本発明は、神経変性疾患（例えば、脱髄性疾患、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィーまたは多発性硬化症）の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物（例えば、上記態様のいずれか１つの化合物）もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載の医薬組成物を特徴とする。
【００４２】
一部の実施形態では、化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物は、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎、成人レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円硬化症、カナバン病、橋中央ミエリン溶解、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、デビック症候群、びまん性ミエリン破壊性硬化症、ギランバレー症候群、特発性炎症性脱髄性疾患、乳児レフサム病、クラッベ病、レーバー遺伝性視神経症、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァビニャミ病、異染性白質ジストロフィー、多巣性運動ニューロパチー、異常タンパク性脱髄性多発ニューロパチー、ペリツェウスメルツバッハー病、腓骨筋萎縮症、進行性多巣性白質脳症、横断性脊髄炎、熱帯性痙性不全対麻痺、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋｎａａｐ病、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー及びツェルヴェーガー症候群からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用するためのものである。
【００４３】
別の態様では、本発明は、アルツハイマー病の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物（例えば、上記態様のいずれか１つの化合物）もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載の医薬組成物を特徴とする。
【００４４】
別の態様では、本発明は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性出血性白質脳炎（ＡＨＬまたはＡＨＬＥ）、成人レフサム病、乳児レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円硬化症、カナバン病、橋中央ミエリン溶解（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、デビック症候群、びまん性ミエリン破壊性硬化症、脳脊髄炎、ギランバレー症候群、特発性炎症性脱髄性疾患（ＩＩＤＤ）、クラッベ病、レーバー遺伝性視神経症、白質ジストロフィー、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァビニャミ病、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、異常タンパク性脱髄性多発ニューロパチー、ペリツェウスメルツバッハー病（ＰＭＤ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、熱帯性痙性不全対麻痺（ＴＳＰ）、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ−ＡＬＤ、ＡＬＤまたはＸ連鎖ＡＬＤ）及びツェルヴェーガー症候群からなる群から選択される疾患または症状の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物（例えば、上記態様のいずれか１つの化合物）もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載の医薬組成物を特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】本明細書で開示するＣＮＳを標的とする化合物の一般的なアプローチを示す図である。
【図２Ａ】マウスへの腹腔内投与後におけるソベチロム（ＧＣ−１）または開示化合物の脳内濃度のグラフである。
【図２Ｂ】マウスへの腹腔内投与後におけるソベチロム（ＧＣ−１）または開示化合物の血清中濃度のグラフである。
【図２Ｃ】マウスへの腹腔内投与後におけるソベチロム（ＧＣ−１）または開示化合物の脳内濃度と血清中濃度の比率のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
発明の詳細な説明
定義
特に定義しない限り、本明細書で使用する場合、専門用語は当該技術分野において理解されるその通常の意味を有する。用語及び方法に関する以下の説明は、本化合物、組成物及び方法をより適切に記述して本開示の実施に当業者を誘導するために提供されるものである。本開示で用いる専門用語は特定の実施形態及び実施例を説明するためだけのものであり、限定することを意図するものではないということも理解されたい。
【００４７】
本明細書で使用する場合、単数形の用語（「1つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」）は、文脈上特に明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。同様に、語句「または」は、文脈上特に明確に示さない限り、「及び」を含むことを意図している。また、本明細書で使用する場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」を意味する。それゆえ、「ＡまたはＢを含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、Ａ、Ｂ、またはＡ及びＢを含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）ことを意味する。
【００４８】
本開示の全体にわたり使用されるその全ての下位変数（Ｒ１、Ｒ２など）を含むＲなどの変数は、特に異議を唱えない限り、従来から定義されているのと同一の変数である。
【００４９】
投与：  本明細書に記載の化合物、化合物のプロドラッグ、または、化合物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供することを意味する。化合物または組成物を別の者が対象に投与してもよく、または、対象が自己投与してもよい。投与経路の非限定例は、経口、非経口（例えば、静脈内）または局所である。
【００５０】
脂肪族：  １〜６個の炭素原子の分枝鎖状、直鎖状または環状の非芳香族炭化水素基である。脂肪族基は飽和または不飽和である。不飽和脂肪族基は、１つの炭素−炭素二重結合または三重結合を含有する。置換脂肪族基は、価数が許す限り、１〜５個の置換基で置換された脂肪族基である。置換脂肪族基内におけるそれぞれの置換基は、ハロゲン、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＯ２（ＲＣ）、シアノ、置換フェニル及び非置換フェニルからなる群から独立して選択され、式中、ＲＡはＨ、非置換脂肪族、非置換フェニルまたは置換フェニルであり、それぞれのＲＢは独立して、非置換脂肪族、非置換フェニル、置換フェニルまたはＳＯ２（ＲＣ）であり、ＲＣは独立して、−ＯＨ、非置換脂肪族、または、非置換フェニル、置換フェニルである。
【００５１】
アルキル：  分枝または非分枝の飽和炭化水素基、限定するわけではないが例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、エイコシル基、テトラコシル基などである。低級アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する飽和の分枝または非分枝の炭化水素（Ｃ１〜６アルキル）である。用語アルキルはまた、シクロアルキルを包含する。不飽和アルキルは、アルケニル（例えば、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含有する基）またはアルキニル（例えば、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含有する基）であってもよい。アルキルはまた、１個または複数個の水素原子が、限定するわけではないが例えば、アルキル基、アルキニル基、アルケニル基、アリール基、ハロゲン化物、ニトロ基、アミノ基、エステル基、エーテル基、ケトン基、アルデヒド基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、アミド基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基またはアルコキシ基などの置換基で置換されたアルキル基である置換アルキルを包含する。用語アルキルはまた、ヘテロアルキルを包含する。ヘテロアルキルは、炭素のうちの１個または複数個を置換する少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、硫黄またはリンなどを含有する。置換ヘテロアルキルはまた、用語アルキルに包含される。
【００５２】
一部の実施形態では、置換されていてもよいアルキルは、例えば、アルキルが置換されている場合に置換基中に存在する炭素原子を含まない、１〜２０、１〜１８、１〜１６、１〜１４、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、または１〜２個の炭素原子を含有していてもよい。一部の実施形態では、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニルは、例えば、アルケニルまたはアルキニルが置換されている場合に置換基中に存在する炭素原子を含まない、２〜２０、２〜１８、２〜１６、２〜１４、２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、または２〜４個の炭素原子を含有していてもよい。
【００５３】
アルキルアミノ：  炭素原子のうちの１個または複数個が窒素で置換されたヘテロアルキルである。アルキルアミノは、直鎖、分枝鎖またはシクロアルキルアミノであってもよい。アルキルアミノは通常、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ独立して例えば、Ｈ、置換されていてもよいアルキル（例えば、用語を上記で定義したような置換アルキルまたは非置換アルキル）、置換されていてもよいアルケニル（例えば、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル）、置換されていてもよいアルキニル（例えば、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル）、置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル）、置換されていてもよいヘテロシクリル環（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい３〜６員環のヘテロシクリル環）、置換されていてもよいアリール（例えば、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基）、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、それぞれがＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、または、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）、アシル、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈまたは−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）から選択される構造−ＮＸ１Ｘ２または−ＮＸ１Ｘ２Ｘ３＋を有する。
【００５４】
一部の実施形態では、アルキルアミノは、Ｘ１がＨまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、Ｘ２が、それぞれがＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、または、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である、構造−ＮＸ１Ｘ２を有する。
【００５５】
一部の実施形態では、アルキルアミノは、Ｘ１がＨまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、Ｘ２が、それぞれがＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、または、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である、構造−ＮＸ１Ｘ２を有する。
【００５６】
一部の実施形態では、アルキルアミノは、Ｘ１がＨまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、Ｘ２が、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である、構造−ＮＸ１Ｘ２を有する。
【００５７】
一部の実施形態では、アルキルアミノは、Ｘ１及びＸ２が、Ｈ、置換脂肪族、非置換脂肪族、置換フェニル、非置換フェニル、ＯＲＮ１、−Ｎ（ＲＮ１）２または−ＳＯ２（ＲＮ２）（式中、それぞれのＲＮ１は独立してＨ、置換脂肪族または非置換脂肪族であり、ＲＮ２はＯＨ、非置換脂肪族または置換脂肪族である）からそれぞれ独立して選択される、構造−ＮＸ１Ｘ２を有する。一部の実施形態では、一方のＲＮがＯＲＮ１、−Ｎ（ＲＮ１）２または−ＳＯ２（ＲＮ２）である場合、もう一方のＲＮはＨ、置換脂肪族、非置換脂肪族、置換フェニルまたは非置換フェニルである。
【００５８】
一部の実施形態では、アルキルアミノは、Ｘ１がＨであり、Ｘ２が、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチルアセテート、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、（４−ニトロ）フェニル、２−フェニルエチル  ２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル、３−フルオロエチル、Ｓ−メチルスルホニル、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシエチル、２−プロペニル、２−プロピニル、メトキシ、２−エチルスルホン酸ナトリウム、シアノメチルまたはオキセタニルである、構造−ＮＸ１Ｘ２を有する。
【００５９】
アルキルアミノ基の例としては、以下の構造、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）２＋、−Ｎ（ＣＨ３）３＋、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ３＋、−ＮＣＨ３ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−ＮＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ３＋が挙げられるがこれらに限定されない。アルキルアミノはまた、炭素原子のうちの１個または複数個が窒素で置換された、及び／または、更に、その他の炭素原子のうちの１個または複数個が酸素、硫黄またはリンなどの別のヘテロ原子で置換された、ヘテロアルキルを包含する。
【００６０】
用語アルキルアミノはまた、非末端炭素との結合を形成してシクロアルキルアミノ構造、例えば、Ｘ１ＮＨＸ３（式中、Ｘ１及びＸ３は互いに共有結合を形成するアルキル基である）を形成する窒素に結合したアルキル基と考えられる。これらとしては、４員環の単一窒素（アゼチジニル）構造、５員環の単一窒素（ピロリジニル）構造または６員環の単一窒素（ピペリジニル）構造、および窒素２個の構造、Ｘ１ＮＸ２Ｘ３（式中、Ｘ１及びＸ３は共有結合を形成し、Ｘ２はアルキルである）を含む置換シクロアルキルアミノ構造が挙げられる。アルキルアミノ基は更に、ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＲ２構造（式中、Ｒ２はエチルであり第１の炭素と共有結合を形成して４員環を形成する）として例示される。
【００６１】
アミド：  構造−ＣＨ２−ＣＯＮＸ１Ｘ２の基（式中、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、Ｈまたは有機基、例えば、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基などである）である。一部の実施形態では、アミドは、構造−ＣＨ２−ＣＯＮＸ１Ｘ２（式中、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル（例えば、用語を上記で定義したような置換アルキルまたは非置換アルキル）、置換されていてもよいアルケニル（例えば、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル）、置換されていてもよいアルキニル（例えば、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル）、置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル）、置換されていてもよいヘテロシクリル環（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい３〜６員環のヘテロシクリル環）、置換されていてもよいアリール（例えば、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基）、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、それぞれがＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜６員環のヘテロシクリル環、または、それぞれがＯＨ、ＮＯ２及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）、アシル、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｈまたは−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）である）を有する。
【００６２】
アミノ：  構造−Ｎ（ＲＮ）２の基（式中、それぞれのＲＮは独立して、Ｈ、置換脂肪族、非置換脂肪族、置換フェニル、非置換フェニル、−ＯＲＮ１、−Ｎ（ＲＮ１）２または−ＳＯ２（ＲＮ２）であり、式中、それぞれのＲＮ１は独立して、Ｈ、置換脂肪族または非置換脂肪族であり、ＲＮ２は、−ＯＨ、非置換脂肪族または置換脂肪族である（一方のＲＮが−ＯＲＮ１、−Ｎ（ＲＮ１）２または−ＳＯ２（ＲＮ２）である場合、もう一方のＲＮはＨ、置換脂肪族、非置換脂肪族、置換フェニルまたは非置換フェニルである））である。
【００６３】
アリール：  ベンゼン、ナフタレン及びフェニルを含むがこれらに限定されない任意の炭素ベース芳香族基である。用語アリールはまた、水素のうちの１個または複数個が、アルキル基、アルキニル基、アルケニル基、アリール基、ハロゲン化物、ニトロ基、アミノ基、エステル基、エーテル基、ケトン基、アルデヒド基、ヒドロキシ基、カルボン酸基、シアノ基、アミド基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基またはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない１つまたは複数の基で置換された置換アリールと考えられる。用語アリールはまた、炭素のうちの１個または複数個がヘテロ原子で置換されたヘテロアリールと考えられる。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄及びリンが挙げられるがこれらに限定されない。置換ヘテロアリールはまた、用語アリールに包含される。置換フェニルは、−ＯＲ、−ＮＯ２、非置換脂肪族及びハロゲン（式中、ＲはＨまたは非置換脂肪族である）から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されたフェニル基である。アリールとは、環系中における電子分布の観点から芳香族性の特徴を有する任意の単環式環または縮合環の二環式系または三環式系、例えば、フェニル、ナフチルまたはフェナントレンのことを意味する。一部の実施形態では、環系は、５〜１５個の環員原子または５〜１０個の環員原子を含有する。アリール基は、例えば、５〜１５個の炭素を有していてもよい（例えば、Ｃ５〜６、Ｃ５〜７、Ｃ５〜８、Ｃ５〜９、Ｃ５〜１０、Ｃ５〜１１、Ｃ５〜１２、Ｃ５〜１３、Ｃ５〜１４またはＣ５〜１５アリール）。
【００６４】
アシル：  構造
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（式中、Ｒｚは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニルまたはヘテロアリールである）を有する基である。
【００６５】
シクロアルキル：  少なくとも３個の炭素原子で構成される非芳香族炭素ベース環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられるがこれらに限定されない。シクロアルキルはまた、置換シクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキル（「ヘテロシクリル基」とも呼ばれる）（炭素原子のうちの少なくとも１個が窒素、硫黄、酸素またはリンなどのヘテロ原子で置換されている）を包含する。炭素のうちの１個または複数個が窒素で置換されたヘテロシクロアルキルはまた、本明細書においてシクロアルキルアミノと呼ばれる。この用語はまた、置換ヘテロシクロアルキルを包含する。本明細書の実施形態に使用する酸素含有ヘテロシクリル基としては、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基及びテトラヒドロピラニル基が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６６】
置換されていてもよい：  ０、１またはそれ以上の置換基、例えば、０〜２５、０〜２０、０〜１０または０〜５個の置換基などを有する基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアリール）である。置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルカリル基、アシル基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアルカリル基、ハロゲン基、オキソ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルカミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルカノイル基、カルボニル基、カルバモイル基、グアニジニル基、アミジニル基、ウレイド基、上記の基または部分のいずれか、及び、上記の基または部分のいずれかのヘテロ型が挙げられるがこれらに限定されない。置換基としては、Ｆ、Ｃｌ、メチル、フェニル、ベンジル、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＣＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ及びＮＯ２（式中、それぞれのＲは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアリールであり、同一原子または隣接原子上における任意の置換基のうちの２個は結合して、３〜８員を含有する縮合し置換されていてもよい芳香族または非芳香族の飽和環または不飽和環を形成してもよい）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６７】
有効量、治療有効量または薬学的有効量：  その薬剤で治療する対象における所望の効果を得るのに十分な特定の薬剤の量である。理論上、薬剤の有効量は、対象における実質的な毒性を引き起こすことなく疾患を阻害または治療するのに十分な量である。薬剤の有効量は、治療する対象、苦痛の重度、及び医薬組成物の投与方法に依存する。対象における所望の効果を得るのに十分な開示化合物の有効量を決定するための方法は、本開示に鑑みて当業者に理解される。
【００６８】
誘導体：  親化合物から誘導されるまたは理論的に誘導可能な化合物または化合物の一部である。
【００６９】
出血：  血管からの血液の放出または漏出である。
【００７０】
低酸素症：  身体組織への酸素供給の欠乏（正常レベル未満）である。
【００７１】
複素環：  ヘテロアリール複素環とヘテロシクロアルキル複素環の両方を包含する基は、単環式環または多環式環であってもよい。例示的な複素環としては、アゼピニル基、アジリジニル基、アゼチル基、アゼチジニル基、ジアゼピニル基、ジチアジアジニル基、ジオキサゼピニル基、ジオキソラニル基、ジチアゾリル基、フラニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、オキセタニル基、オキサジアゾリル基、オキシラニル基、オキサジニル基、オキサゾリル基、ピペラジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピリジル基、ピラニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、ピロリジニル基、チアトリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、テトラジニル基、チアジアジニル基、トリアジニル基、チアジニル基、チオピラニル基、フロイソオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノイソチアゾリル基、チエノチアゾリル基、イミダゾピラゾリル基、シクロペンタピラゾリル基、ピロロピロリル基、チエノチエニル基、チアジアゾロピリミジニル基、チアゾロチアジニル基、チアゾロピリミジニル基、チアゾロピリジニル基、オキサゾロピリミジニル基、オキサゾロピリジル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾピラジニル基、プリニル基、ピラゾロピリミジニル基、イミダゾピリジニル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンズオキサチオリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジチオリル基、インドリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、フロピリミジニル基、フロピリジル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チエノピリミジニル基、チエノピリジル基、ベンゾチエニル基、シクロペンタオキサジニル基、シクロペンタフラニル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾチアジニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾピラニル基、ピリドピリダジニル基及びピリドピリミジニル基が挙げられるがこれらに限定されない。この用語はまた、上記化学種全ての置換形態を含む置換複素環と考えられる。
【００７２】
障害：  細胞、組織または身体に対する任意のタイプの物理的障害のことを意味する。一部の例においては、神経系（例えば、ＣＮＳまたはＰＮＳ）障害は脱髄及び／または脱髄性疾患をもたらす。
【００７３】
虚血：  身体の器官、組織または部位への血液供給の低下が、例えば、１本または複数本の血管の狭窄または閉塞により生じる血管症状である。虚血は時として、血管収縮、血栓症または塞栓症からもたらされる。虚血は、酸素供給の低下により生じた細胞死により、直接的な虚血性障害、組織破壊をもたらす場合がある。一部の例においては、虚血は脱髄をもたらす場合がある。
【００７４】
髄索：  特定の神経線維の軸索まわりに鞘（髄鞘として周知）を形成する脂質物質である。髄索は、神経線維内における神経刺激の伝導を促進するように機能する電気的絶縁体である。「髄鞘形成」（「髄鞘化」とも呼ぶ）とは、神経線維まわりにおける髄鞘の発生または形成のことを意味する。同様に、「再髄鞘形成」（「再髄鞘化」とも呼ぶ）とは、障害後、毒性薬物への曝露後もしくは炎症反応後、または脱髄性疾患の経過中などにおける、髄鞘の修復または再形成のことを意味する。
【００７５】
医薬組成物：  その他の添加剤も含み得る薬学的に許容される担体と配合され、哺乳動物の疾患治療のための治療レジメンの一部として政府監督機関に承認されて製造または販売される、薬学的有効量の、本明細書に記載の１種または複数種の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物である。医薬組成物は、例えば、単位投与剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ剤またはシロップ剤）で経口投与用に、局所投与用（例えば、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤または軟膏剤）に、静脈内投与用（例えば、静脈内使用に好適な、粒子状の塞栓を含まない滅菌溶液及び溶媒系として）に、または、本明細書に記載する任意のその他の製剤として、製剤化することができる。好適な製剤を選択及び調製するための一般的な方法及び成分については、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）及び２０１３年出版のＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ３６  ＮＦ３１）に記載されている。
【００７６】
薬学的に許容される担体：  開示化合物またはその薬学的に許容される塩以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解させることが可能な担体）であり、患者に対して無毒かつ非炎症性の性質を有するものである。添加剤としては、例えば、抗付着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色素）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（賦形剤）、被膜形成剤もしくはコーティング剤、風味剤、芳香剤、流動促進剤（流動強化剤）、滑沢剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味剤、または、水和水を挙げてもよい。例示的な添加剤としては、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、セラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（コーン）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ及びキシリトールが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７７】
薬学的に許容される塩：  通常の方法で調製された塩である。これらとしては、限定するわけではないが例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸及びマンデル酸などの無機酸及び有機酸の塩基性塩が挙げられる。本明細書で開示する化合物の「薬学的に許容される塩」としてはまた、限定するわけではないが例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などのカチオンから、また例えば、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及び水酸化テトラメチルアンモニウムなどの塩基から、形成されるものが挙げられる。これらの塩を、標準的な方法、例えば、遊離酸を好適な有機塩基または無機塩基と反応させることにより調製してもよい。本明細書で列挙する任意の化合物を、その薬学的に許容される塩として代替的に投与してもよい。薬学的に許容される塩はまた、開示化合物の遊離酸形態、塩基形態及び双性イオン形態の全てを含む。例示的な薬学的に許容される塩に関する記述については、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ（２００８）に見出すことができる。本明細書で開示する化合物がカルボキシ基などの酸性基を含む場合、カルボキシ基に好適な薬学的に許容されるカチオンのペアは当業者に周知であり、限定するわけではないが、アルカリカチオン、アルカリ土類カチオン、アンモニウムカチオン及び四級アンモニウムカチオンが挙げられる。このような塩は当業者に周知である。同様に、本明細書で開示する化合物がアミノ基などの塩基性基を含む場合、塩基性基に好適な薬学的に許容されるアニオンのペアは同様に周知であり、ハロゲン化物、水酸化物、過ハロゲン酸塩、岩塩、次亜ハロゲン酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、亜リン酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、及び当業者に周知のその他の塩が挙げられる。薬理学的に許容される塩の追加の例については、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６，１（１９７７）を参照されたい。
【００７８】
ソベチロム：  高コレステロール血症の潜在的な治療薬として臨床的に研究された合成ジアリールメタン化合物である（米国特許番号５，８８３，２９４（参照として本明細書に組み込まれる）を参照のこと）。ソベチロムは、２−［４−［［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］３，５−ジメチルフェノキシ酢酸である。文献及び承認申請書類に見られるソベチロムのその他の名称としては、ＱＲＸ−４３１及びＧＣ−１が挙げられる。
【００７９】
対象：  動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）である。本明細書に記載の方法で治療される対象は、脱髄、髄鞘形成不全または髄鞘の発達不全を伴う神経変性疾患であると診断を受けた対象、例えば、多発性硬化症または脳性麻痺であると診断を受けた対象、または、症状が進行するリスクのある対象であってもよい。当該技術分野において周知の任意の方法または技術を用いて診断を実施してもよい。本開示に従い治療される対象が、標準的な検査を実施されている場合がある、または、検査なしに、疾患または症状と関連する１つまたは複数のリスク因子の存在によってリスクのある対象と識別されている場合があることを、当業者は理解する。
【００８０】
治療：  疾患または病理学的症状の徴候または症候を改善する介入である。本明細書で使用する場合、疾患、病理学的症状または症候に関する用語「治療」、「治療する」及び「治療すること」はまた、治療における任意の観察可能で有益な効果のことを意味する。有益な効果は、例えば、罹患しやすい対象における疾患の臨床症状の発現遅延、疾患の一部または全ての臨床症状における重度の低下、疾患の進行緩徐、疾患の再発数の減少、対象の総合的な健康または幸福の改善、または、特定の疾患に特異的な当該技術分野において周知のその他パラメータによって立証され得る。予防的な治療とは、疾患の徴候を示さないまたは初期徴候のみを示す対象に対して、病態が発現するリスクを低下させる目的で適用される治療のことである。治療的な治療とは、疾患の徴候及び症候が発現した後の対象に適用される治療のことである。
【００８１】
神経変性疾患：
急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）：  中枢神経系の免疫介在性脱髄性疾患である。ＡＤＥＭは通常、ウイルス感染後に発症するが、ワクチン接種後または細菌感染もしくは寄生虫感染後にも発症し得る。一部の例においては、ＡＤＥＭは自然に発現する。疾患は、多発性硬化症と同様に自己免疫性脱髄を伴うため、多発性硬化症境界疾患であると考えられる。ＡＤＥＭは、脳及び脊髄内、特に白質内に多数の炎症性病変を生じさせる。病変は通常、皮質下白質及び中心白質、両大脳半球の皮質灰白質−白質境界部、小脳、脳幹、ならびに、脊髄内に存在するが、大脳皮質の脳室周囲の白質及び灰白質、視床及び大脳基底核にも含まれ得る。患者が２つ以上の脱髄性エピソードを被っている場合、疾患は、再発性散在性脳脊髄炎または多相性散在性脳脊髄炎と呼ばれる。
【００８２】
急性出血性白質脳炎（ＡＨＬまたはＡＨＬＥ）：  ＡＤＥＭの超急性で頻繁に死に至る形態である。この疾患は、急性壊死性脳症（ＡＮＥ）、急性出血性脳脊髄炎（ＡＨＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎（ＡＮＨＬＥ）、ウェストンハースト症候群またはハースト病としても周知である。
【００８３】
成人レフサム病：  細胞及び組織内におけるフィタン酸の過剰蓄積を伴う常染色体劣性神経性疾患である。成人レフサム病は、成人レフサム病１型と成人レフサム病２型に分類される。レフサム病を有する個人は、神経系障害、小脳変性及び末梢神経障害を呈する。最も一般的には、小児期／思春期に発症し、停滞期または寛解期がありつつも段階的経過を伴う。症候としてはまた、運動失調症、落屑性皮膚（魚鱗癬）、難聴、ならびに、白内障及び夜盲症を含む眼球障害が挙げられる。
【００８４】
アレキサンダー病：  極めて稀な先天性脱髄性疾患である。この疾患は主として乳児及び小児が発症し、成長遅延及び身体的特徴の変化を生じさせる。アレキサンダー病は白質ジストロフィーの一種である。
【００８５】
アルツハイマー病：  認知症の最も一般的な形態である。アルツハイマー病の症状としては、記憶力低下、混乱、短気、攻撃性、気分変動及び言語障害が挙げられる。この疾患は、大脳皮質及び特定の皮質下領域内におけるニューロン及びシナプスの減少を特徴としている。その減少は、側頭葉内、前頭皮質及び帯状回の一部内における変性を含む、罹患領域の全体的な萎縮を引き起こす。アミロイド斑及び神経原線維変化は、この疾患に罹患した脳の領域において、顕微鏡で見ることができる。アルツハイマー病の原因は未知であるが、疾患が脳内における加齢関連ミエリン崩壊によって引き起こされるということを含む、いくつかの仮説が存在している。
【００８６】
バロー同心円硬化症：  標準的な多発性硬化症に類似してはいるが、脱髄組織が同心層を形成するという特徴を有する脱髄性疾患である。この疾患を有する患者は、生存及び／または自然に寛解することができる。通常、臨床経過は主に進行性ではあるが、再発性寛解型の経過も報告されている。
【００８７】
カナバン病：  脳内の神経細胞に進行性の障害を引き起こす常染色体劣性変性疾患である。カナバン病は白質ジストロフィーであり、また乳児期における最も一般的な変性性脳疾患の１つである。この疾患は、カナバン−バンボガエール−ベルトラン病、アスパルトアシラーゼ欠損症及びアミノアシラーゼ２欠損症とも呼ばれる。
【００８８】
橋中央ミエリン溶解（ＣＰＭ）：  脳幹内、より正確には、橋と呼ばれる領域内の神経細胞の髄鞘における重度の障害により引き起こされる神経性疾患である。最も一般的な原因は、血中低ナトリウム濃度（低ナトリウム血症）の急速な調整である。この疾患に頻繁に認められる症状は、突然の対麻痺または四肢不全麻痺、嚥下障害、構語障害、複視及び意識消失である。患者は、認知機能は健全であるが目のまばたき以外の全ての筋肉が麻痺している状態の閉じ込め症候群を発症し得る。
【００８９】
脳性麻痺：  身体障害を引き起こす永続的で非進行性の運動障害の群に用いる用語である。脳性麻痺は、発達中の脳の運動制御中枢に対する障害により引き起こされ、妊娠中、出産中、または出生後最大約３歳までに発症し得る。脳性麻痺を有する患者は、髄鞘への障害を示す。
【００９０】
脳腱黄色腫症：  脳及びその他の組織内におけるコレステロール（コレスタノール）の形態の集積を伴い、血漿中コレステロール濃度は高いが総コレステロール濃度は正常である、遺伝性疾患である。思春期後に始まる進行性の小脳性運動失調症、若年性白内障、若年期または乳児期に発症する慢性下痢症、小児期の神経脱落症候、及び、腱黄色腫または結節性黄色腫を特徴としている。この疾患は、常染色体劣性型の黄色腫症であり、白質ジストロフィーと呼ばれる遺伝性疾患の群に含まれる。
【００９１】
慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）：  末梢神経系の後天性免疫介在性炎症性疾患である。この疾患は、慢性再発性多発ニューロパチー（ＣＲＰ）または慢性炎症性脱髄性多発神経根神経障害（この疾患が神経根と関係しているため）と呼ばれることもある。ＣＩＤＰはギランバレー症候群と密接に関係しており、その急性疾患の慢性対応疾患と考えられている。ＣＩＤＰの症状はまた、進行性炎症性ニューロパチーと類似している。ＣＩＤＰの非対称変異型はルイスサムナー症候群として周知である。この疾患の病理学的特徴は髄鞘の消失である。
【００９２】
脱髄性疾患：  髄索が損傷または消失している、または、髄鞘の増殖または成長に障害のある、神経系の任意の疾患を含む。脱髄により罹患神経内におけるシグナル伝達が阻害され、神経が関与する感覚、運動、認知またはその他の機能に障害が生じる。脱髄性疾患には多数の異なる原因があり、遺伝性または後天性であり得る。一部の例においては、脱髄性疾患は、病原菌、自己免疫応答、毒性薬物または外傷性障害により引き起こされる。その他の例においては、脱髄性疾患の原因は未知（「特発性」）である、または因子の組み合わせにより生じる。
【００９３】
デビック症候群：  人間の免疫系が視神経及び脊髄を攻撃することにより視神経の炎症（視神経炎）及び脊髄の炎症（脊髄炎）を引き起こす、自己免疫性の炎症性疾患である。脊髄病変は、脚部または腕部における様々な度合いの衰弱または麻痺、感覚の喪失、及び／または、膀胱及び腸の機能障害をもたらす。炎症も脳に影響を及ぼし得るが、病変はＭＳに認められる病変とは異なる。デビック症候群は、身体の免疫系が神経細胞を取り囲む髄索を攻撃するという点でＭＳと類似している。標準的なＭＳとは異なり、攻撃は、免疫系のＴ細胞が関与しているのではなくむしろＮＭＯ−ＩｇＧと呼ばれる抗体が関与していると考えられている。これらの抗体は、細胞膜を通して水を輸送するためのチャネルとして機能する、星状細胞の細胞膜内にあるアクアポリン４と呼ばれるタンパク質を標的としている。デビック症候群はまた、デビック症候群または視神経脊髄炎（ＮＭＯ）としても周知である。
【００９４】
びまん性ミエリン破壊性硬化症：  偽腫瘍性脱髄性病変として臨床的に現れる稀な神経変性疾患である。通常は小児期に始まり５〜１４歳の小児が罹患するが、成人の症例も発生し得る。この疾患はＭＳの境界型のうちの１つであると考えられており、シルダー病と呼ばれることもある。
【００９５】
脳脊髄炎：  脳及び脊髄の炎症である。
【００９６】
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）：  ＭＳの動物モデルである（例えば、Ｇｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒａｉｎ  １２９，１９５３−１９７１（２００６）を参照のこと）。ＥＡＥ動物は、中枢神経系全体に散在する組織障害の固有プラークを示す。プラークは、リンパ球、形質細胞及びマクロファージによる神経組織の浸潤を示しており、脳及び脊髄内における神経細胞軸索を取り囲む髄鞘の破壊の原因となる。一部の例においては、ＥＡＥは、罹患しやすい動物、例えば、マウス、ラット、モルモットまたは非ヒト霊長類などに対する、ミエリンまたはミエリンの様々な構成成分のいずれかによる免疫化によって誘発される。例えば、ミエリン鞘の構成成分、例えば、ミエリン塩基性タンパク質、プロテオリピドタンパク質またはミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）による免疫化により、ＥＡＥを誘発することができる。ＥＡＥは、自己免疫ＣＮＳ組織障害の機構を研究してＭＳの潜在的な治療薬を試験するための、有用かつ広く一般に認められたモデルである。ＥＡＥはまた、ドナー動物と同じ方法で誘発される「受動的ＥＡＥ」を含むが、受動的ＥＡＥは、ドナー動物のリンパ節から採取した活性化Ｔ細胞の未処置レシピエント動物への移植を伴う。
【００９７】
ギランバレー症候群：  末梢神経系に影響を及ぼす疾患である急性多発ニューロパチーである。足及び手から衰弱が始まり胴体へと移っていく上行性麻痺は最も典型的な症状であり、一部の亜型では、感覚または疼痛の変化に加えて、自律神経系の機能不全を引き起こす。特に、呼吸筋が影響を受けている場合、または自律神経系に関わっている場合、生命を脅かす合併症を引き起こす場合がある。この疾患は通常、感染により誘発される。急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＡＩＤＰ）は、この疾患の最も一般的な亜型である。ギランバレー症候群のその他の亜型としては、ミラーフィッシャー症候群、急性運動性軸索型ニューロパチー（Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、急性運動感覚性軸索型ニューロパチー、急性汎自律神経ニューロパチー及びビッカースタッフ型脳幹脳炎が挙げられる。
【００９８】
特発性炎症性脱髄性疾患（ＩＩＤＤ）：  通常は、臨床所見、画像所見、検査所見及び病理所見に基づいて区別可能な広域スペクトラムの中枢神経系疾患である。特発性炎症性脱髄性疾患は、多発性硬化症の境界型として周知である場合がある。ＩＩＤＤとは一般に、視神経脊髄型ＭＳ、デビック病、ＡＤＥＭ、急性出血性白質脳炎、バロー同心円硬化症、シルダー病、マールブルグ多発性硬化症、腫脹性多発性硬化症及び単発性硬化症を含むがこれらに限定されない多発性硬化症変異型疾患の集団を意味する。
【００９９】
乳児レフサム病：  極長鎖脂肪酸及び分枝鎖脂肪酸（フィタン酸など）の異化作用ならびにプラスミノーゲン生合成の不全を伴う、ペルオキシソーム生合成異常症である。乳児レフサム病は、稀な常染色体劣性先天性疾患であり、また、ツェルヴェーガースペクトラムのペルオキシソーム生合成異常症に属する３種類のペルオキシソーム生合成異常症のうちの１種である。
【０１００】
クラッベ病：  神経系の髄鞘に影響を及ぼす、稀で、多くの場合致死性の変性疾患である。スフィンゴ脂質の代謝機能不全を伴うことから、スフィンゴ脂質蓄積症の一型である。この症状は常染色体劣性型で遺伝する。クラッベ病は、グロボイド細胞白質ジストロフィーまたはガラクトシルセラミド脂質蓄積症としても周知である。
【０１０１】
レーバー遺伝性視神経症：  急性または亜急性の中心視力喪失に至る、ミトコンドリア遺伝する（母から子へと伝わる）網膜神経節細胞（ＲＧＣ）及びその軸索の変性であり、この視神経症は主に若年成人男性が罹患する。
【０１０２】
白質ジストロフィー：  髄鞘の増殖または成長に影響を及ぼす疾患の群のことを意味する。
【０１０３】
白質脳症：  脳の白質に影響を及ぼす疾患の群のいずれかであり、特に、例えば、「白質消失を伴う白質脳症」または「中毒性白質脳症」を含むいくつかの疾患のことを意味し得る。白質脳症は白質ジストロフィー様疾患である。
【０１０４】
マールブルグ多発性硬化症：  中枢神経系が、標準的な多発性硬化症の特徴からかけ離れた特徴を有し、多数の脱髄性病変を有する症状のことである。この疾患は多発性硬化症の境界型であり、腫脹性多発性硬化症または劇症型多発性硬化症としても周知である。病変が「腫瘍様」であり、臨床的、放射線学的、また時に病理学的に腫瘍を模倣していることから、腫脹性と呼ばれている。
【０１０５】
マルキアファーヴァビニャミ病：  脳梁脱髄及び壊死ならびにそれに続く萎縮を特徴とする進行性の神経性疾患である。典型的には、慢性的なアルコール依存症と関係している。
【０１０６】
異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）：  スフィンゴ脂質の代謝に影響を及ぼすため、通常は、白質ジストロフィーならびにスフィンゴ脂質蓄積症のファミリーに分類されるリソソーム蓄積病である。ＭＬＤは酵素アリールスルファターゼＡの欠損によって直接発症する。
【０１０７】
多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）：  四肢の筋肉が徐々に衰える進行性悪化症状である。この疾患、運動ニューロパチー症候群は、特に筋線維束攣縮が存在する場合は臨床像が類似しているために、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）と間違われる場合がある。ＭＭＮは通常、非対称性であり、自己免疫性であると考えられている。
【０１０８】
多発性硬化症（ＭＳ）：  脳及び脊髄内に散在する脱髄斑を特徴とし、通常は寛解及び増悪を伴う複数の様々な神経学的症状及び徴候をもたらす、徐々に進行するＣＮＳ疾患である。ＭＳの原因は未知ではあるが、免疫異常が疑われている。家族発症例が多いことから遺伝的感受性が示唆されており、男性と比較して女性の方がいくぶんより罹患する場合が多い。ＭＳの症状としては、衰弱、協調の欠如、感覚異常、言語障害及び視覚障害、最も一般的には複視が挙げられる。より具体的な徴候及び症状は、病変の部位、ならびに、炎症及び硬化プロセスの重度及び有害性によって決まる。再発性寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）は、完全または部分的な回復を伴う明確に定められた急性発作及び発作間の無増悪を特徴とする、ＭＳの臨床経過である。二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）は、最初は再発性寛解型であり、その後、場合により随時再発及び二次寛解を伴って変動比率で進行性となる、ＭＳの臨床経過である。一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）は最初に進行型を示す。臨床的に独立した症候群は、ＣＮＳ内の１つまたは複数の部位における炎症／脱髄によって引き起こされる第１の神経学的エピソードである。進行再発型多発性硬化症（ＰＲＭＳ）は、急性再発を起こすが寛解はせずに発症から徐々に悪化していく病態を特徴とする、ＭＳの稀な型（約５％）である。
【０１０９】
神経変性疾患：  神経系の進行性の悪化を特徴とする任意の型の疾患のことを意味する。
【０１１０】
ニューロパチー：  末梢神経系内における機能障害または病理学的変化である。軸索型ニューロパチーとは、軸索の正常な機能を妨げる疾患のことを意味する。
【０１１１】
異常タンパク性脱髄性多発ニューロパチー：  ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）に向かう自己抗体を特徴とする末梢神経障害の一種である。抗ＭＡＧ抗体がミエリンの産生を阻害することにより、ニューロパチーを招くことになる。
【０１１２】
ペリツェウスメルツバッハー病（ＰＭＤ）：  協調、運動能力及び知的機能が様々な度合いで遅延する、稀な中枢神経系疾患である。この疾患は、集合的に白質ジストロフィーとして知られる遺伝性疾患の群のうちの１つである。
【０１１３】
腓骨筋萎縮症（ＰＭＡ）：  身体の様々な部位にわたる段階的な筋組織の減少及び触覚の低下を特徴する、遺伝的及び臨床的に異なる群の末梢神経系遺伝性疾患である。この疾患は、シャルコーマリートゥース病（ＣＭＴ）、シャルコーマリートゥースニューロパチー及び遺伝性運動感覚性ニューロパチー（ＨＭＳＮ）としても周知である。
【０１１４】
進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）：  脳の複数の部位の白質における進行性の障害または炎症を特徴とする、稀で通常は致死性のウイルス性疾患である。ＰＭＬは、重度の免疫不全を有する人々においてほぼ排他的に発症する。ＰＭＬの原因は、ＪＣウイルスと呼ばれるポリオーマウイルスの一種である。このウイルスは蔓延している（一般集団の８６％が抗体を提示している）が、通常は潜伏したままであり、免疫系が重度に低下したときにのみ疾患を発症させる。ＰＭＬは、神経細胞の軸索を覆う髄鞘が徐々に破壊される脱髄性疾患であり、神経刺激の伝導を低下させる。この疾患は、重度の免疫不全を有する対象（例えば、ヒト）、例えば、免疫抑制剤治療を受けている移植患者または特定種の薬剤を投与されている移植患者などにおいて発症し得る。例えば、ＰＭＬはリツキシマブ（多発性硬化症の治療における適応外使用）の投与と関係している。ＰＭＬは、主に脳の最も外側の部位（皮質）に由来する軸索で構成される白質に影響を及ぼす。症状としては、衰弱または麻痺、視力低下、言語障害及び認知機能低下が挙げられる。
【０１１５】
横断性脊髄炎：  脊髄の灰白質及び白質における炎症プロセスにより引き起こされる神経性疾患であり、軸索脱髄ももたらす。脱髄は、感染またはワクチン接種後において特発的に生じる、または、多発性硬化症により生じる。症状としては、四肢の衰弱及び麻痺に加えて、運動障害、感覚障害及び括約筋障害が挙げられる。一部の患者においては、疾患の発症時に重度の背部痛が生じる場合がある。
【０１１６】
熱帯性痙性不全対麻痺（ＴＳＰ）：  ヒトＴリンパ指向性ウイルスによる脊髄の感染症であり、脚部の不全対麻痺、衰弱をもたらす。ＴＳＰは、ＨＴＬＶ関連脊髄症または慢性進行性脊髄症としても周知である。名称が示唆しているように、この疾患は、カリブ海及びアフリカを含む熱帯地域において最も一般的である。
【０１１７】
ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋｎａａｐ病：  遺伝性ＣＮＳ脱髄性疾患の一型である。この疾患は白質ジストロフィーの一種であり、皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症（ＭＬＣ）としても周知である。
【０１１８】
Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ−ＡＬＤ、ＡＬＤまたはＸ連鎖ＡＬＤ）：  進行性の脳障害、痴呆、副腎の障害、筋痙攣、失明、また最終的には死に至る、稀な遺伝性代謝性疾患である。ＡＬＤは、白質ジストロフィーと呼ばれる遺伝性疾患の群のうちの１つの疾患である。副腎白質ジストロフィーは段階的に髄索を損傷させる。Ｘ連鎖ＡＬＤ男性患者は、７つの表現型、小児期脳（植物状態をもたらす進行性の神経変性衰退）、思春期（小児期脳型と類似しているが進行はより遅い）、副腎脊髄ニューロパチー（脳浸潤へと進行し得る進行性ニューロパチー、不全対麻痺）、成人脳（認知症、小児期脳型と類似した進行）、オリーブ橋小脳（脳及び脳幹の浸潤）、アジソン病（副腎不全）、無症候性（臨床症状がない、潜在性副腎不全またはＡＭＮ表現型）、に分類され得る。Ｘ連鎖ＡＬＤ女性患者は、５つの表現型、無症候性（神経系または副腎の浸潤がない）、軽度の脊髄症、中程度から重度の脊髄症（男性ＡＭＮ表現型と類似している）、脳（進行性の認知症及び衰退）、及び副腎（原発性副腎不全）、に分類され得る。Ｘ連鎖ＡＬＤ患者はその人生にわたって、ある表現型から別の表現型へと進行する場合がある。ＡＬＤは、アジソンシルダー病またはジーメルリングクロイツフェルト病としても周知である。
【０１１９】
ツェルヴェーガー症候群：  個体の細胞内における機能的ペルオキシソームの減少または欠如を特徴とする、稀な先天性疾患である。この疾患は白質ジストロフィーに分類され、また、ツェルヴェーガースペクトラムのペルオキシソーム生合成異常症に属する３種類のペルオキシソーム生合成異常症のうちの１種である。
【０１２０】
本発明のアミド化合物
全身投与されたソベチロムは主に肝臓に分布する。ソベチロムがＣＮＳに分布することを示すいくつかの先行研究（Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｌ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ  ３７，１１０３−１１０８（２０１４）；Ｔｒｏｓｔ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４１，３０５７−３０６４（２０００），Ｂｅｒｎａｌ  Ｊ，Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ３，２４９−２５９（２００７）；Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒ  ＪＨ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＨＬ，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  １８，４６２−４７５（１９９７）；及びＢｅｒｎａｌ  Ｊ，Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２５，２６８−２８８（２００２）（それら全ては参照として本明細書に組み込まれる））による間接的な証拠が存在している。
【０１２１】
一般的に、０．３〜１．０の範囲の脳／血清比は多くの場合ＣＮＳ薬剤にとって望ましい（Ｄｏｒａｎ  Ａ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ  ３３，１６５−１７４（２００５）及びＲｅｉｃｈｅｌ  Ａ，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  ７，１８３−２０３（２００６）（これらは両方とも参照として本明細書に組み込まれる））。本発明の化合物は、脳／血清比により測定した際に優れた血液脳関門（ＢＢＢ）透過性を示し得る。非限定例において、本発明の化合物は、少なくとも０．３（例えば、少なくとも０．４または少なくとも０．５）の脳／血清比を提供し得る。これらの化合物は、末梢組織内において低いＧＣ−１様作用を示し得る、または、ＧＣ−１様作用を示さない。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物は、ＣＮＳ内において常在性加水分解酵素によりアンマスクされてＧＣ−１を生成することにより、高いＣＮＳ内ＧＣ−１濃度をもたらすことができる（図１）。ＧＣ−１がＣＮＳ内においてイオントラップされ得るために、ＣＮＳ内における治療効果（例えば、再髄鞘形成）をもたらすことが可能となる。本発明の化合物のためのより高い脳／血清比は有利に、低い末梢作用をもたらし得る、または、末梢作用をもたらさない。
【０１２２】
米国特許非仮出願第１５／０４８，６７２号（参照として本明細書に組み込まれる）は、加水分解時にソベチロム（ＧＣ−１）を生成可能なエステル化合物について記載している。２−アミノエタノールエステルモチーフを含むエステル化合物が血液脳関門を効率的に越えることが認められた。これらの化合物は、特定の生理学的条件下で再構成されて対応するアミド生成物となり得る（スキーム１）。アミド生成物を解析することにより、高い脳ＧＣ−１濃度が親エステル化合物ではなくこのアミド変換生成物に起因することが明らかとなった。開発した本発明の化合物を本明細書で開示する。
【０１２３】
スキーム１−ソベチロムアミノエタノールエステルをインビボでアミドに変換する。
2019524814.tif 000030
【０１２４】
本発明の化合物は、エステルと比較して高い化学的及び生物学的安定性を示し得る。本発明の化合物は、水性加水分解により行われる自発的な加水分解を受けにくいと考えられる（加水分解速度の考察については、Ｍａｂｅｙ  Ｗ  ＆  Ｍｉｌｌ  Ｔ，Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｆ  Ｄａｔａ  ７，３８３−４１５（１９７８）を参照のこと）。加えて、その他の化合物は、早すぎる加水分解をもたらし得る広いファミリーの酵素作用をインビボで受けやすい場合がある（Ｆｕｋａｍｉ  Ｔ  ａｎｄ  Ｙｏｋｏｉ  Ｔ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  ２７，４６６−４７７（２０１２）；Ｃａｓｅｙ  Ｌａｉｚｕｒｅ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ３３，２１０−２２２（２０１３）（それら全ては参照として本明細書に組み込まれる））。本発明の化合物の加水分解は、特定の脳常在性アミダーゼに特異的であり得る。理論に束縛されるものではないが、その他の化合物と比較して、非ペプチドアミドの酵素開裂範囲はより制限され得る。
【０１２５】
式Ｉ：
2019524814.tif 000031
の化合物またはその薬学的に許容される塩を開示し、式中、Ｒ１はアミドである。
【０１２６】
式ＩＩ：
2019524814.tif 000032
の化合物またはその薬学的に許容される塩もまた開示し、式中、Ｒ２はアルキルアミノまたはアミノである。
【０１２７】
式ＩＩＩ：
2019524814.tif 000033
の化合物またはその薬学的に許容される塩もまた開示し、式中、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは本明細書で詳細に記載されているとおりである。
【０１２８】
式ＩＶ：
2019524814.tif 000034
の化合物またはその薬学的に許容される塩もまた開示し、式中、Ｒ３は本明細書で詳細に記載されているとおりである。
【０１２９】
更に、本開示は、薬学的有効量の、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種または複数種の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を包含する。
【０１３０】
治療方法
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のそれぞれを本明細書で言及した疾病または疾患のそれぞれを治療するための方法に使用可能であることを理解されたい。治療するための方法のそれぞれは、薬学的有効量の、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象、例えば、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０１３１】
例えば、対象、例えば、ヒト対象における神経変性疾患を治療するための方法を提供し、方法は、薬学的有効量の、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【０１３２】
対象、例えば、ヒト対象における脱髄性疾患を治療するための方法も提供し、方法は、薬学的有効量の、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【０１３３】
対象、例えば、ヒト対象におけるＸ連鎖副腎白質ジストロフィーを治療するための方法を更に提供し、方法は、薬学的有効量の、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【０１３４】
対象、例えば、ヒト対象における多発性硬化症を治療するための方法を更に提供し、方法は、薬学的有効量の、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【０１３５】
対象、例えば、ヒト対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を更に提供し、方法は、薬学的有効量の、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【０１３６】
急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性出血性白質脳炎（ＡＨＬまたはＡＨＬＥ）、成人レフサム病、乳児レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円硬化症、カナバン病、橋中央ミエリン溶解（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、デビック症候群、びまん性ミエリン破壊性硬化症、脳脊髄炎、ギランバレー症候群、特発性炎症性脱髄性疾患（ＩＩＤＤ）、クラッベ病、レーバー遺伝性視神経症、白質ジストロフィー、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァビニャミ病、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、異常タンパク性脱髄性多発ニューロパチー、ペリツェウスメルツバッハー病（ＰＭＤ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、熱帯性痙性不全対麻痺（ＴＳＰ）、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ−ＡＬＤ、ＡＬＤまたはＸ連鎖ＡＬＤ）及びツェルヴェーガー症候群からなる群から選択される疾患または症状を治療するための方法も提供する。方法は、薬学的有効量の、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象、例えば、ヒト対象に投与することを含む。
【０１３７】
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のそれぞれを本明細書で言及した疾病または疾患のそれぞれを治療するのに有用な薬剤の調製に使用可能であることも理解されたい。治療するための方法のそれぞれは、薬学的有効量の、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象、例えば、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０１３８】
例えば、対象、例えば、ヒト対象における神経変性疾患を治療するのに有用な薬剤の調製における、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１３９】
例えば、対象、例えば、ヒト対象における脱髄性疾患を治療するのに有用な薬剤の調製における、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１４０】
例えば、対象、例えば、ヒト対象における副腎白質ジストロフィーを治療するのに有用な薬剤の調製における、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１４１】
例えば、対象、例えば、ヒト対象における多発性硬化症を治療するのに有用な薬剤の調製における、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１４２】
例えば、対象、例えば、ヒト対象におけるアルツハイマー病を治療するのに有用な薬剤の調製における、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１４３】
対象、例えば、ヒト対象における、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性出血性白質脳炎（ＡＨＬまたはＡＨＬＥ）、成人レフサム病、乳児レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円硬化症、カナバン病、橋中央ミエリン溶解（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、デビック症候群、びまん性ミエリン破壊性硬化症、脳脊髄炎、ギランバレー症候群、特発性炎症性脱髄性疾患（ＩＩＤＤ）、クラッベ病、レーバー遺伝性視神経症、白質ジストロフィー、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァビニャミ病、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、異常タンパク性脱髄性多発ニューロパチー、ペリツェウスメルツバッハー病（ＰＭＤ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、熱帯性痙性不全対麻痺（ＴＳＰ）、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ−ＡＬＤ、ＡＬＤまたはＸ連鎖ＡＬＤ）及びツェルヴェーガー症候群からなる群から選択される疾患または症状を治療するのに有用な薬剤の調製における、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。
【実施例】
【０１４４】
以下の実施例は例示に過ぎない。本開示に鑑み、本開示発明におけるこれらの実施例及びその他の実施例の変化形態が過度な実験をすることなく実行可能であることを当業者は理解する。
【０１４５】
実施例１−動物実験
実験プロトコルはＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓに従い、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ＆  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ＆  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより承認された。８〜１０週齢の野生型雄Ｃ５７Ｂｌ／６マウスを気候制御室内に収容し、明暗サイクルを１２時間として、食餌及び水に自由にアクセスさせた。ＧＣ−１濃度のインビボ単一時点解析用に、３．０５μｍｏｌ／ｋｇのソベチロム及びプロドラッグをマウスに一度腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。その１時間後、３匹のマウスに対して安楽死を施してから、組織及び血液を採取した。直ちに組織を凍結し、最低３０分間血液を氷上に保持してから、７，５００×Ｇで１５分間遠心沈殿させた。血清（１００μＬ）を回収し、試料を処理するまで組織と共に−８０℃で保存した。血清の処理：  血清試料を室温まで暖めてから、１０μＬの２．９９μＭ  内部標準物質（ｄ６−ソベチロム）をそこに加えた。アセトニトリル（５００μＬ）を加えてから、試料を２０秒間ボルテックスした。その後、試料に対して、１０，０００×Ｇの遠心分離を４℃で１５分間行った。次に、上清の９０％をガラス試験管に移し、ｓｐｅｅｄｖａｃを使用して４５℃で１．５時間濃縮させた。それから、乾燥試料を４００μＬの５０：５０  アセトニトリル：Ｈ２Ｏ中に溶解させて、２０秒間ボルテックスした。得られた混合液をＥｐｐｅｎｄｏｒｆに移してから、１０，０００×Ｇで１５分間遠心分離にかけた。上清を０．２２μＭ  遠心濾過器で濾過してから、ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ解析にかけて遊離ソベチロムの量を定量した。溶媒のみの注射を受けた８〜１０週齢マウス由来の１００μＬの血清で標準曲線を作成した。試料の濾過後に６つのバイアルに分割した以外は、正確に同一の処理を実施した。（０．１ｐｇ／μＬ、１ｐｇ／μＬ、１０ｐｇ／μＬ、１００ｐｇ／μＬ、及び１０００ｐｇ／μＬ）のマトリックスの終濃度となるように、６つのバイアルのうちの５つにソベチロムを加えた。
【０１４６】
脳の処理：  脳の試料を室温まで暖めてから、ＧｏｌｄＳｐｅｃ  １／８クロム鋼球（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を入れたホモジナイザーチューブに移した。得られたチューブの重さを量ってから１ｍＬのＨ２Ｏを加え、続いて、１０μＬの２．９９μＭ  内部標準物質（ｄ６−ソベチロム）を加えた。Ｂｅａｄ  Ｂｕｇ（登録商標）でチューブを３０秒間ホモジナイズしてから、３ｍＬのアセトニトリルを含有するＦａｌｃｏｎチューブに移した。アセトニトリル（１ｍＬ）を使用してホモジナイザーチューブを洗浄してから、溶液をＦａｌｃｏｎチューブに戻した。それから、ｓｐｅｅｄｖａｃを使用して４５℃で４時間ガラス管内で試料を濃縮する以外は血清の処理と同一の方法を使用して、試料を処理した。その後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析用の血清の処理方法を使用して試料を処理した。
【０１４７】
結果を表１に示す。
【０１４８】
【表１】
2019524814.tif 000035
【０１４９】
実施例２−全般的な化学反応
Ｂｒｕｋｅｒ  ４００（登録商標）で１Ｈ  ＮＭＲを測定した。全ての１Ｈ  ＮＭＲをＮＭＲ溶媒の基準ピーク（ＤＭＳＯ−ｄ６、クロロホルム−ｄ、メタノール−ｄ４）に較正した。Ｐｏｒｔｌａｎｄ  Ｓｔａｔｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＢｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＭＳ  Ｆａｃｉｌｉｔｙにおいて、エレクトロスプレーイオン化を用いた高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）を実施した。ドライエライトの小さなカラムを通過させてから火炎乾燥したｒｂｆｓ内に導いたアルゴンガス下で不活性雰囲気反応を実施した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）をＳｅｃａ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍから入手した。使用した全てのその他の溶媒はＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＦｉｓｈｅｒから購入した。ソベチロム（ＧＣ−１）の合成については、これまでに、Ｃｈｉｅｌｌｉｎｉ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １０，２６０７−２６１１（２０００）及びＰｌａｃｚｅｋ  ＡＴ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ７１，５９４６−５９５１（２０１５）（これらは両方とも参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている。Ｏ−ベンジル  ＧＣ−１（２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸）の合成については、これまでに開示されている。全てのその他の試薬はＦｉｓｈｅｒ、ＳｉｇｍａまたはＴＣＩから購入して、受け入れたままの状態で使用した。最終化合物の純度解析では、ＨＰＬＣで＞９５％と測定された。Ｇｒａｃｅ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８、５μｍカラム（４．６×２５０ｍｍ）を用いたＶａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ  ＨＰＬＣで、４０％〜１００％のＢのグラジエント（溶媒Ａ：  ９５：５  水：ＭｅＣＮ、０．２％  Ｅｔ３ＮＨ３ＰＯ４、ｐＨ２．５；溶媒Ｂ：  ＭｅＣＮ）、１ｍＬ／分の流速で、２０分間にわたり分析的ＨＰＬＣ分析を実施した。Ｖａｒｉａｎ  Ｄｙｎａｍａｘ  Ｍｉｃｒｏｓｃｒｏｂ  １００−５ｕＭ  Ｃ１８、２１．４×２５０ｍｍ（溶媒Ａ：  水＋０．１％  ギ酸；溶媒Ｂ：  ＭｅＣＮ＋０．１％  ギ酸）で、Ｂのグラジエント  ２０〜１００％を使用して、２５ｍＬ／分の流速で、２０分間にわたり分取ＨＰＬＣを実施した。
【０１５０】
実施例３−  ２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（化合物１）
2019524814.tif 000036
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（Ｏ−ベンジル  ＧＣ１、１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液（０℃）を塩化オキサリル（１１０μＬ、１．２３ｍｍｏｌ、４当量）で処理する。ＤＭＦを加えて（１滴）から、反応液を室温にまで暖めつつ３時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗中間体をＤＣＭ（５ｍＬ）で処理してから、それに続き減圧下で除去する。粗中間体を１．５ｍＬのＤＣＭで処理してから、エタノールアミン（１１４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、６当量）を滴加する。反応液を室温で１時間攪拌する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で反応混合液を精製して、白色固体として中間生成物（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、３３％）を得る。ベンジル保護中間体（４８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン下、１：１  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で処理する。パラジウム炭素（１０重量％、２２ｍｇ）を反応液に加えてから、トリエチルシラン（１３２μＬ、０．８３ｍｍｏｌ、８当量）を滴加する。反応液を一晩攪拌する。トリエチルシランの追加アリコート（５０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ、３当量）を加えてから、反応液を１時間攪拌する。反応混合液をセライトプラグ上に注いでから、ＭｅＯＨで洗浄する。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜１０％  ＭｅＯＨ）で濃縮反応溶液を精製して、白色固体として生成物（２９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、７３％）を得る。
2019524814.tif 000037
【０１５１】
実施例４−  ２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド（化合物２）
2019524814.tif 000038
ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（Ｏ−ベンジル  ＧＣ１、８７ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液（０℃）を塩化オキサリル（７３μＬ、０．８３ｍｍｏｌ、４当量）で処理する。ＤＭＦを加えて（１滴）から、反応液を室温にまで暖めつつ３時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗中間体をＤＣＭ（５ｍＬ）で処理してから、それに続き減圧下で除去する。粗中間体を１．５ｍＬのＤＣＭで処理してから、（＋／−）−アラニノール（９３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、６当量）を滴加する。反応液を室温で１時間攪拌する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で反応混合液を精製して、白色固体として中間生成物（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、４８％）を得る。ベンジル保護中間体（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン下、１：１  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で処理する。パラジウム炭素（１０重量％、２２ｍｇ）を反応液に加えてから、トリエチルシラン（１０８μＬ、０．６８ｍｍｏｌ、８当量）を滴加する。反応液を一晩攪拌する。トリエチルシランの追加アリコート（５０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ、３．７当量）を加えてから、反応液を１時間攪拌する。反応混合液をセライトプラグ上に注いでから、ＭｅＯＨで洗浄する。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜１０％  ＭｅＯＨ）で濃縮反応溶液を精製して、白色固体として生成物（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、６４％）を得る。
2019524814.tif 000039
【０１５２】
実施例５−  ２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド（化合物３）
2019524814.tif 000040
ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（Ｏ−ベンジル  ＧＣ１、８７ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液（０℃）を塩化オキサリル（７３μＬ、０．８３ｍｍｏｌ、４当量）で処理する。ＤＭＦを加えて（１滴）から、反応液を室温にまで暖めつつ３時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗中間体をＤＣＭ（５ｍＬ）で処理してから、それに続き減圧下で除去する。粗中間体を１．５ｍＬのＤＣＭで処理してから、１−アミノ−２−プロパノール（９３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、６当量）を滴加する。反応液を室温で１時間攪拌する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で反応混合液を精製して、白色固体として中間生成物（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６８％）を得る。ベンジル保護中間体（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン下、１：１ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で処理する。パラジウム炭素（１０重量％、２２ｍｇ）を反応液に加えてから、トリエチルシラン（１０８μＬ、０．６８ｍｍｏｌ、８当量）を滴加する。反応液を一晩攪拌する。トリエチルシランの追加アリコート（５０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ、３．７当量）を加えてから、反応液を１時間攪拌する。反応混合液をセライトプラグ上に注いでから、ＭｅＯＨで洗浄する。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜１０％  ＭｅＯＨ）で濃縮反応溶液を精製して、白色固体として生成物（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、７３％）を得る。
2019524814.tif 000041
【０１５３】
実施例６−  ２−（２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド）エタン−１−アミニウムアセテート（化合物４）
2019524814.tif 000042
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（Ｏ−ベンジル  ＧＣ１、４４１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液（０℃）を塩化オキサリル（５４２μＬ、６．３ｍｍｏｌ、６当量）で処理する。ＤＭＦを加えて（１滴）から、反応液を室温にまで暖めつつ３時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗中間体をＤＣＭ（１０ｍＬ）で処理してから、それに続き減圧下で除去する。粗中間体を３ｍＬのＤＣＭで処理してから、２−アミノエチルベンジルカルバメート（４０８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、２当量）を滴加する。反応液を室温で１時間攪拌する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）で反応混合液を精製して、白色固体として中間生成物（３８０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、６１％）を得る。ベンジル保護中間体（３８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン下、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び酢酸（０．２ｍＬ）で処理する。パラジウム炭素（１０重量％、２７０ｍｇ）を反応液に加えてから、トリエチルシラン（８１８μＬ、５．１１ｍｍｏｌ、８当量）を滴加する。反応液を一晩攪拌する。反応混合液をセライトプラグ上に注いでから、ＭｅＯＨで洗浄する。溶液を濃縮してから最小量のＤＣＭ及びＭｅＯＨに吸収させ、減圧下で再濃縮する。粗生成物をＤＣＭ（０．２５ｍＬ）及び数滴のＭｅＯＨで再処理する。ヘキサン（３ｍＬ）を溶液へとゆっくり加えて生成物を沈殿させる。ヘキサン上清をピペットで除去してから白色生成物をヘキサンで洗浄し、減圧下で完全に乾燥させて、白色の粘稠な固体生成物（５７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、２１％）を得る。
2019524814.tif 000043
【０１５４】
実施例７−  ２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド（化合物５）
2019524814.tif 000044
密閉チューブ内でＧＣ−１（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で処理する。硫酸（１滴）を加え、反応液を密閉してから、攪拌しながら６５℃に１時間加熱する。反応液を室温に戻す。ＴＬＣ解析（１：３０ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）は、中間体メチルエステルへの完全な変換を示す。中間反応混合液にアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ、０．７６ｍＬ、７当量）を加える。反応液を再密閉し、再度、６５℃に１時間加熱する。反応フラスコを室温に戻し、分液漏斗内の０．５ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）へと加えてから、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜６％  ＭｅＯＨ）で精製して、白色固体として生成物（１５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
2019524814.tif 000045
【０１５５】
実施例８−  Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド（化合物６）
2019524814.tif 000046
２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（Ｏ−ベンジル  ＧＣ１、３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）の攪拌溶液を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＣＤＩ（１４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．４当量）で処理してから、４５℃に２時間加熱する。反応液を減圧下で濃縮してから、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させる。反応液の半分を次工程（０．３６ｍｍｏｌ、１当量）に移し、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）で処理する。ジフルオロエチルアミン（８７ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ、３当量）をＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の溶液として加える。反応液を室温で１時間攪拌する。反応溶液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）に続き食塩水（２０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で濃縮する。粗中間体をＤＣＭ（３ｍＬ）に吸収させてから、アルゴン下に置く。ペンタメチルベンゼン（１０６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）を加えてから、反応液を−７８℃に冷却する。ＢＣｌ３の溶液（１Ｍ  ＤＣＭ、０．７２ｍＬ、２当量）をゆっくりと加えてから、反応液を１５分間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）を加えて反応を停止させてから、フラスコを室温まで暖める。反応混合液を水（１０ｍＬ）で希釈してから、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２〜４０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、透明な結晶性固体として生成物（７９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
2019524814.tif 000047
【０１５６】
実施例９−  ２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（化合物７）
2019524814.tif 000048
２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（Ｏ−ベンジル  ＧＣ１、３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）の攪拌溶液を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＣＤＩ（１４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．４当量）で処理してから、４５℃に２時間加熱する。反応液を減圧下で濃縮してから、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させる。反応液の半分を次工程（０．３６ｍｍｏｌ、１当量）に移す。トリフルオロエチルアミン塩酸塩（８７ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ、３当量）及びＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．３当量）をＴＨＦ中の溶液（０．２ｍＬ）として加える。反応液を室温で１時間攪拌する。反応溶液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）に続き食塩水（２０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で濃縮する。粗中間体をＤＣＭ（３ｍＬ）に吸収させてから、アルゴン下に置く。ペンタメチルベンゼン（１０６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）を加えてから、反応液を−７８℃に冷却する。ＢＣｌ３の溶液（１Ｍ  ＤＣＭ、０．７２ｍＬ、２当量）をゆっくりと加えてから、反応液を１５分間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）を加えて反応を停止させてから、フラスコを室温まで暖める。反応混合液を水（１０ｍＬ）で希釈してから、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２〜４０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体として生成物（８９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
2019524814.tif 000049
【０１５７】
実施例１０−  ２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物８）
2019524814.tif 000050
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（ＧＣ−１、１５５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ内で３ｍｌのＭｅＯＨ及び１滴の硫酸中に溶解させた。それから、密閉反応混合液を撹拌しながら６５℃に１時間加熱した。室温まで冷ますと、混合液のＴＬＣは、メチルエステル中間体への完全な変換を示す。その後、水中６１０μＬ（７．０５ｍｍｏｌ、１５当量）の４０％メチルアミンを中間溶液へと加え、密閉チューブ内で反応混合液を再度６５℃に１時間加熱した。反応液を２００ｍＬの０．５Ｎ  ＮａＯＨから３×５０ｍＬのＤＣＭへと抽出する。有機層を混合してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過、濃縮してから、シリカ（ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ）上で精製し、白色固体として生成物（１４４ｍｇ、９０％）を得た。
2019524814.tif 000051
【０１５８】
実施例１１−  ２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシル）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物９）
2019524814.tif 000052
２−［４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ内、６ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解させた。そこに、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（４１８ｕＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えてから、室温で１時間攪拌した。その後、２−アミノフェノール（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１ロットで加えてから、反応混合液を室温で一晩撹拌した。それから、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加え、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１×１０ｍｌ）で反応混合液を続けて洗浄した。その後、反応混合液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、ヘキサン中の１０％〜４０％  酢酸エチルで溶出して、純粋なベンジル保護ＧＣ−１アセトアミド（１５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を得た。
2019524814.tif 000053
【０１５９】
アルゴン下、この保護アセトアミド（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と５ｍｌのメタノール中約５５％の水（６０ｍｇ）で湿潤させた１０％  Ｐｄ−Ｃの攪拌懸濁液に、トリエチルシラン（４４１ｕＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応（ＴＬＣ）完了後、反応混合液をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、ヘキサン中の１０％〜４０％  酢酸エチルで溶出して、最終アセトアミド（ＨＰＬＣにより、７９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率６４％、純度９８．９％）を得た。
2019524814.tif 000054
【０１６０】
実施例１２−  ２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物１０）
2019524814.tif 000055
２−［４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を６ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解させる。そこに、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（４１８ｕＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えてから、室温で１時間攪拌した。この溶液に２−アミノフェノール（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１ロットで加えてから、室温で一晩攪拌した。溶液に酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えてから、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１×１０ｍｌ）で反応混合液を洗浄した。その後、反応混合液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、ヘキサン中の１０％〜４０％  酢酸エチルで溶出して、純粋なベンジル保護ＧＣ−１アセトアミド（１８６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を得た。
2019524814.tif 000056
【０１６１】
メタノールのみでは完全には溶解しないため、保護アセトアミド（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をメタノールとＴＨＦ（５ｍｌ＋６ｍｌ）の混合液（１１ｍｌ）中に溶解させた。約５５％の水（７２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で湿潤させた１０％  Ｐｄ−Ｃを混合液に加えてから、アルゴン下、トリエチルシラン（５３２ｕＬ、３．５ｍｍｏｌ）を攪拌懸濁液に滴加した。２時間の反応（ＴＬＣ）完了後、混合液をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、ヘキサン中の２０％〜６０％  酢酸エチルで溶出して、最終アセトアミド（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。
2019524814.tif 000057
【０１６２】
実施例１３−  ２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）アセトアミド（化合物１１）
2019524814.tif 000058
２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（ベンジル化ＧＣ−１、２７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を１ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に溶解させた。カルボン酸のこの溶液に、ＤＩＥＡ（６８６μＬ、３．９４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ＨＣｌ（２５３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１７８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えてから、この溶液を室温で１時間攪拌した。その後、アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）メタンスルホンアミド（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えてから、反応混合液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈してから、２×５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、１×５ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及び２×５ｍＬの食塩水で洗浄した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過、濃縮して、粗中間生成物（３１９ｍｇ、９０％）を得た。実施した１Ｈ  ＮＭＲによれば、粗生成物は、更なる精製を行うことなく十分に純粋であった。
【０１６３】
ベンジル化中間体、２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）アセトアミド（３１９ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（２９２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、１０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中に溶解させた。この−７８℃の攪拌溶液にＢＣｌ３（３．３ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を２時間攪拌してから、１０ｍＬの９：１  ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨで反応を停止させ、蒸発させて残分を得た。この残分をヘキサンで洗浄してから、シリカ（ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにより精製して粗白色固体を得た。最終生成物はオフホワイト固体（２４４ｍｇ、９２％）である。
2019524814.tif 000059
【０１６４】
実施例１４−  Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド（化合物１２）
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ＧＣ−１（４１１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液をＤＣＭ（６ｍＬ）で処理してから、ＤＣＣ（２８３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１５８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応液を４時間攪拌している間に白色沈殿を形成する。尿素副生成物を濾過で除去し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８０％  ＥｔＯＡｃ）で中間ＮＨＳエステルを精製して、白色生成物（３２３ｍｇ、０．７６ｍｏｌ、６０％）を得る。中間ＮＨＳエステル（５５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）及びトリエチルアミン（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理する。反応液を（＋／−）−セリノール（１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理してから、３０分間攪拌する。フラッシュクロマトグラフィーで反応混合液を直接精製して、白色固体として生成物（１４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、２７％）を得る。
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【０１６５】
実施例１５−  ２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−プロピルアセトアミド（化合物１３）
2019524814.tif 000062
２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（ＧＣ−１）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ内でメタノール中に溶解させる。濃Ｈ２ＳＯ４（１滴）を加えてから、その溶液を６５℃で加熱した。１時間時点におけるメチルエステルへの総変換率を確認した（ＴＬＣ）。プロピルアミン（２４６ｕＬ、３ｍｍｏｌ）を溶液に加えてから、再度６５℃で１時間加熱した。反応は完了しなかった。それゆえ更に１００ｕＬのプロピルアミンを溶液に加えたところ、反応は３０分間で完了した（ＴＬＣ）。反応液を氷水浴で０℃まで冷却し、そこに０．５Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、反応混合液をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を混合してから、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、２０％〜６０％  酢酸エチルで溶出して、純粋なプロピルアセトアミド（ＨＰＬＣにより、４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率４１％、純度９９．３％）を得た。
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【０１６６】
実施例１６−  Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド（化合物１４）
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２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（Ｏ−ベンジル  ＧＣ１、１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＣＤＩ（１４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．４当量）で処理してから、４５℃に２時間加熱する。反応液を減圧下で濃縮してから、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解させる。反応溶液を２−フルオロエチルアミン塩酸塩（８７ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ、３当量）で処理してから、室温で１時間攪拌する。反応溶液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）に続き食塩水（２０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で濃縮する。粗中間体をＤＣＭ（３ｍＬ）に吸収させてから、アルゴン下に置く。ペンタメチルベンゼン（１０６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）を加えてから、反応液を−７８℃に冷却する。ＢＣｌ３の溶液（１Ｍ  ＤＣＭ、０．７２ｍＬ、２当量）をゆっくりと加えてから、反応液を１５分間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）を加えて反応を停止させてから、フラスコを室温まで暖める。反応混合液を水（１０ｍＬ）で希釈してから、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２〜４０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体として生成物（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５２％）を得た。
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【０１６７】
実施例１７−  Ｎ−アリル−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド（化合物１５）
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２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（Ｏ−ベンジル  ＧＣ１、３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）の攪拌溶液を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＣＤＩ（１４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．４当量）で処理してから、４５℃に２時間加熱する。反応液を減圧下で濃縮してから、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させる。反応液の半分を次工程（０．３６ｍｍｏｌ、１当量）に移し、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）で処理する。アリルアミン塩酸塩（９０ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ、３当量）を反応溶液に加えてから、室温で一晩攪拌する。反応溶液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）に続き食塩水（２０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で濃縮する。粗中間体をＤＣＭ（３ｍＬ）に吸収させてから、アルゴン下に置く。ペンタメチルベンゼン（１０６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）を加えてから、反応液を−７８℃に冷却する。ＢＣｌ３の溶液（１Ｍ  ＤＣＭ、０．７２ｍＬ、２当量）をゆっくりと加えてから、反応液を１５分間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）を加えて反応を停止させてから、フラスコを室温まで暖める。反応混合液を水（１０ｍＬ）で希釈してから、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２〜４０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体として生成物（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
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【０１６８】
実施例１８−  ２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アセトアミド（化合物１６）
2019524814.tif 000068
２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（Ｏ−ベンジル  ＧＣ１、３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）の攪拌溶液を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＣＤＩ（１４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．４当量）で処理してから、４５℃に２時間加熱する。反応液を減圧下で濃縮してから、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させる。反応液の半分を次工程（０．３６ｍｍｏｌ、１当量）に移し、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）で処理する。プロパルギルアミン（９０ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ、３当量）をＴＨＦ中の溶液（０．２ｍＬ）として反応溶液に加える。反応液を室温で１時間攪拌する。反応溶液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）に続き食塩水（２０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で濃縮する。粗中間体をＤＣＭ（３ｍＬ）に吸収させてから、アルゴン下に置く。ペンタメチルベンゼン（１０６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）を加えてから、反応液を−７８℃に冷却する。ＢＣｌ３の溶液（１Ｍ  ＤＣＭ、０．７２ｍＬ、２当量）をゆっくりと加えてから、反応液を１５分間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）を加えて反応を停止させてから、フラスコを室温まで暖める。反応混合液を水（１０ｍＬ）で希釈してから、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２〜４０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、オフホワイト固体として生成物（８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
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【０１６９】
実施例１９−  ２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メトキシアセトアミド（化合物１７）
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２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（Ｏ−ベンジル  ＧＣ１、３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）の攪拌溶液を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＣＤＩ（１４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．４当量）で処理してから、４５℃に２時間加熱する。反応液を減圧下で濃縮してから、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させる。反応液の半分を次工程（０．３６ｍｍｏｌ、１当量）に移し、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）で処理する。メトキシルアミン塩酸塩（８３ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ、３当量）を反応溶液に加えてから、室温で一晩攪拌する。反応溶液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）に続き食塩水（２０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で濃縮する。粗中間体をＤＣＭ（３ｍＬ）に吸収させてから、アルゴン下に置く。ペンタメチルベンゼン（１０６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）を加えてから、反応液を−７８℃に冷却する。ＢＣｌ３の溶液（１Ｍ  ＤＣＭ、０．７２ｍＬ、２当量）をゆっくりと加えてから、反応液を１５分間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）を加えて反応を停止させてから、フラスコを室温まで暖める。反応混合液を水（１０ｍＬ）で希釈してから、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２〜４０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体として生成物（９４．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
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【０１７０】
実施例２０−  Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェネチル）−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド（化合物１８）
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２−［４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ内、１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解させた。１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を溶液に加えてから、４５℃で３時間攪拌した。ＴＬＣで反応をモニターし、アシルイミダゾリドへの完全な変換が確認され次第、混合液を減圧下で乾燥状態となるまで濃縮して全てのＣＯ２を除去した。それから、この濃縮物を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解させ、この溶液に、２ｍｌの乾燥ＭｅＯＨ中のドパミン塩酸塩（１１８．３３ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合液を４５℃で一晩攪拌した。その後、反応混合液を冷ましてから、溶媒を減圧下で蒸発させた。反応混合液に酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えてから、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１×１０ｍＬ）で反応混合液を続けて洗浄した。反応混合液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、ヘキサン中の１０％〜４０％  酢酸エチルで溶出した。クロロホルム（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）からベンジル保護ＧＣ−１アセトアミドを結晶化した。
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【０１７１】
アルゴン下、この保護アセトアミド（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と５ｍＬのメタノール中約５５％の水（２７．６ｍｇ）で湿潤させた１０％  Ｐｄ−Ｃの攪拌溶液に、トリエチルシラン（１９８μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合液を室温で３時間攪拌した。反応（ＴＬＣ）完了後、反応混合液をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、酢酸エチル中の３０％〜８０％  ジクロロメタンで溶出して、最終アセトアミド（ＨＰＬＣにより、４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率６７％、純度９９％）を得た。
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【０１７２】
実施例２１−  ２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−フェネチルアセトアミド（化合物１９）
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２−［４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ内、１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解させた。１，１’−カルボニルジイミダゾール（７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を溶液に加えてから、４５℃で３時間攪拌した。ＴＬＣで反応をモニターし、アシルイミダゾリドへの完全な変換が確認され次第、混合液を減圧下で乾燥状態となるまで濃縮して全てのＣＯ２を除去した。それから、この濃縮物を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解させ、この溶液に、２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の溶液２−フェニルエチルアミン（１５７．５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．３３当量）を滴加した。反応混合液を４５℃で一晩攪拌した。その後、反応混合液を冷ましてから、溶媒を減圧下で蒸発させた。反応混合液を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解させてから、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１×１０ｍＬ）で続けて洗浄した。その後、反応混合液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、ヘキサン中の１０％〜４０％  酢酸エチルで溶出した。
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【０１７３】
ＢＣｌ３を用いて、このように調製したアセトアミドのベンジル基の脱保護を行った。アセトアミド（２２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させてから、その溶液にペンタメチルベンゼン（１２５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ドライアイス／アセトン浴を使用して溶液を−７８℃に冷却してから、その溶液にジクロロメタン（１１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）中の１ｍｌの１Ｍ  ＢＣｌ３溶液を非常にゆっくりと加えた。溶液を−７８℃で２０分間攪拌してから、ＴＬＣで生成物への総変換率を確認した。それから、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）を−７８℃で加えた。反応混合液を室温まで暖めた。その後、ジクロロメタン（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を反応混合液に加えてから、有機層を回収した。ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で水層を抽出し、無水硫酸マグネシウム上で混合有機層を乾燥させた。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、ヘキサン中の２０％〜６０％  酢酸エチルで溶出して、最終アセトアミド（ＨＰＬＣにより、１３４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率７４％、純度９９．６％）を得た。
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【０１７４】
実施例２２−  Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド（化合物２０）
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２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（ベンジル化ＧＣ−１、１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を６ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解させた。アルゴン下、カルボン酸のこの溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えてから、この溶液を５０℃で２時間攪拌した。その後、３ｍＬのＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えてから、反応混合液を５０℃で１８時間攪拌した。それから、反応混合液を減圧下で乾燥状態となるまで蒸発させ、１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させてから、２×５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ及び２×５ｍＬの食塩水で洗浄した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過、濃縮して、粗中間生成物（１３９ｍｇ、９０％）を得た。実施した１Ｈ  ＮＭＲによれば、粗生成物は、更なる精製を行うことなく十分に純粋であった。
【０１７５】
ベンジル化中間体、２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１３９ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（１６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、１０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中に溶解させた。この−７８℃の攪拌溶液にＢＣｌ３（１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を２時間攪拌してから、１０ｍＬの９：１  ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨで反応を停止させ、蒸発させて残分を得た。この残分をヘキサンで洗浄してから、シリカ（ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにより精製して粗白色固体を得た。最終生成物はオフホワイト固体（５１ｍｇ、４６％）である。生成物はＴＬＣにおける塩化鉄（ＩＩＩ）の試験で陽性（赤−オレンジ染色）である。
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【０１７６】
実施例２３−  ２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトヒドラジド（化合物２１）
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２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（ソベチロム、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ内で３ｍｌのＭｅＯＨ及び１滴の硫酸中に溶解させた。それから、密閉反応混合液を撹拌しながら６５℃に１時間加熱した。室温まで冷ますと、混合液のＴＬＣは、メチルエステル中間体への完全な変換を示す。その後、４４μＬ（０．９ｍｍｏｌ、６当量）のヒドラジン一水和物を中間溶液へと加え、密閉チューブ内で反応混合液を１時間攪拌した。反応液を５０ｍＬの水から３×２０ｍＬのＤＣＭへと抽出する。有機層を混合してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過、濃縮してから、シリカ（ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ）上で精製し、白色固体として生成物（４４ｍｇ、８６％）を得た。生成物はＴＬＣにおけるニンヒドリンの試験で陽性である。
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【０１７７】
実施例２５−  ナトリウム  ２−（２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド）エタン−１−スルホネート（化合物２３）
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密閉チューブ内でＧＣ−１（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で処理する。硫酸（１滴）を加え、反応液を密閉してから、攪拌しながら６５℃に１時間加熱する。反応液を室温に戻す。ＴＬＣ解析（１：３０  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）は、中間体メチルエステルへの完全な変換を示す。中間反応混合液に、水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（７３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、６当量）を含む溶液としてタウリン（２２９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、６当量）を加える。反応液を再密閉し、再度、６５℃に一晩加熱する。溶媒の一部を減圧下で除去してから、水を追加して溶液の総容積を約５ｍＬに調節した。溶液を０．２２μｍのフィルターに通して濾過し、分取ＨＰＬＣで精製した。混合生成物の画分を混合し、一定気流で濃縮してから減圧し、白色固体（７．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５％）を得た。
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【０１７８】
実施例２６−  Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド（化合物２４）
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２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（Ｏ−ベンジル  ＧＣ１、３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）の攪拌溶液を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＣＤＩ（１４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．４当量）で処理してから、４５℃に２時間加熱する。反応液を減圧下で濃縮してから、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させる。反応液の半分を次工程（０．３６ｍｍｏｌ、１当量）に移し、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）で処理する。シクロプロピルアミン（６０ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ、３当量）を反応溶液に加えてから、室温で一晩攪拌する。反応溶液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）に続き食塩水（２０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で濃縮する。粗中間体をＤＣＭ（３ｍＬ）に吸収させてから、アルゴン下に置く。ペンタメチルベンゼン（１０６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）を加えてから、反応液を−７８℃に冷却する。ＢＣｌ３の溶液（１Ｍ  ＤＣＭ、０．７２ｍＬ、２当量）をゆっくりと加えてから、反応液を１５分間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）を加えて反応を停止させてから、フラスコを室温まで暖める。反応混合液を水（１０ｍＬ）で希釈してから、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２〜４０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体として生成物（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
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【０１７９】
実施例２７−  ２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
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２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（Ｏ−ベンジル  ＧＣ１、３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）の攪拌溶液を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＣＤＩ（１４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．４当量）で処理してから、４５℃に２時間加熱する。反応液を減圧下で濃縮してから、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させる。反応液の半分を次工程（０．３６ｍｍｏｌ、１当量）に移し、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）で処理する。ジメチルアミン塩酸塩（８８ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ、３当量）を反応溶液に加えてから、室温で一晩攪拌する。反応溶液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）に続き食塩水（２０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で濃縮する。粗中間体をＤＣＭ（３ｍＬ）に吸収させてから、アルゴン下に置く。ペンタメチルベンゼン（１０６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）を加えてから、反応液を−７８℃に冷却する。ＢＣｌ３の溶液（１Ｍ  ＤＣＭ、０．７２ｍＬ、２当量）をゆっくりと加えてから、反応液を１５分間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）を加えて反応を停止させてから、フラスコを室温まで暖める。反応混合液を水（１０ｍＬ）で希釈してから、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２〜４０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体として生成物（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
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【０１８０】
実施例２８−  Ｎ−エチル−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド
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密閉チューブ内でＧＣ−１（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で処理する。硫酸（１滴）を加え、反応液を密閉してから、攪拌しながら６５℃に１時間加熱する。反応液を室温に戻す。ＴＬＣ解析（１：３０  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）は、中間体メチルエステルへの完全な変換を示す。中間反応混合液にエチルアミン（水中３３％、０．２５ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ、６当量）を加える。反応液を再密閉し、再度、６５℃に１時間加熱する。反応フラスコを室温に戻し、分液漏斗内の０．５ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）へと加えてから、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜６％  ＭｅＯＨ）で精製して、白色固体として生成物（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
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【０１８１】
実施例２９−  Ｎ−（シアノメチル）−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド（化合物２７）
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２−［４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、火炎乾燥した丸底フラスコ内、１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解させた。１，１’−カルボニルジイミダゾール（８５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）を溶液に加えてから、４５℃で３時間攪拌した。ＴＬＣで反応をモニターし、アシルイミダゾリドへの完全な変換が確認され次第、混合液を減圧下で乾燥状態となるまで濃縮して全てのＣＯ２を除去した。それから、この濃縮物を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解させ、この溶液に、アミノアセトニトリル塩酸塩（１３３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、３当量）を一度に加えた。反応混合液を４５℃で一晩攪拌した。反応混合液から白色固体が沈殿した。白色固体を冷ましてから、ＴＨＦを減圧下で除去した。固体をエチルアセテート（２５ｍＬ）中に溶解させてから、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１×１０ｍＬ）で反応混合液を続けて洗浄した。その後、反応混合液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた混合物を冷蔵庫内に保管することで固体化させた。その固体をヘキサンで洗浄し、ＮＭＲによってその固体が９０％超の純度であることが判明した。
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【０１８２】
ベンジル保護基をＢＣｌ３で開裂させた。アセトアミド（１７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させてから、その溶液にペンタメチルベンゼン（１１３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ドライアイス／アセトン浴を使用して溶液を−７８℃に冷却してから、その溶液にジクロロメタン（７８９ｕＬ、８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＢＣｌ３溶液を非常にゆっくりと加えた。ＴＬＣは、−７８℃の２５分間の攪拌内に、生成物への大幅な変換を示した。それから、その溶液に、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５ｍｌ）を−７８℃で加えた。反応混合液を室温まで暖めた。その後、ジクロロメタン（２５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を反応混合液に加えてから、有機層を回収した。ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で水層を抽出し、無水硫酸マグネシウム上で混合有機層を乾燥させた。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、ヘキサン中の１０％〜５０％  酢酸エチルで溶出して、最終アセトアミド（ＨＰＬＣにより、８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率６０％、純度９９．６％）を得た。
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【０１８３】
実施例３０−  Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド（化合物２８）
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２−［４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ内、１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解させた。１，１’−カルボニルジイミダゾール（７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を溶液に加えてから、４５℃で３時間攪拌した。ＴＬＣで反応をモニターし、アシルイミダゾリドへの完全な変換が確認され次第、混合液を減圧下で乾燥状態となるまで濃縮して全てのＣＯ２を除去した。それから、この濃縮物を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解させ、この溶液に、２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の溶液３−フルオロアニリン（１４４．４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．３３当量）を滴加した。その後、反応混合液を４５℃で一晩攪拌した。反応混合液を冷ましてから、溶媒を減圧下で蒸発させた。その後、酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えてから、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１×１０ｍＬ）で反応混合液を続けて洗浄した。その後、反応混合液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、ヘキサン中の１０％〜４０％  酢酸エチルで溶出した。
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【０１８４】
アセトアミド（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させてから、その溶液にペンタメチルベンゼン（１１６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ドライアイス／アセトン浴を使用して溶液を−７８℃に冷却してから、その溶液にジクロロメタン（７７７μＬ、９１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＢＣｌ３溶液を非常にゆっくりと加えた。ＴＬＣは、−７８℃の１５分間の攪拌内に、生成物への総変換を示した。それから、その溶液に、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）を−７８℃で加えた。その後、反応混合液を室温まで暖めた。その後、ジクロロメタン（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を反応混合液に加えてから、有機層を回収した。ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で水層を抽出し、無水硫酸マグネシウム上で混合有機層を乾燥させた。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、ヘキサン中の１０％〜５０％  酢酸エチルで溶出して、最終アセトアミド（ＨＰＬＣにより、１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率９１％、純度９６．８％）を得た。
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【０１８５】
実施例３１−  ２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）アセトアミド（化合物２９）
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２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（ベンジル化ＧＣ−１、２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を６ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解させた。アルゴン下、カルボン酸のこの溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えてから、この溶液を５０℃で２時間攪拌した。その後、３ｍＬのＴＨＦ中のオキセタン−３−アミン（３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えてから、反応混合液を２時間還流させた。それから、反応混合液を減圧下で乾燥状態となるまで蒸発させ、１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させてから、２×５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ及び２×５ｍＬの食塩水で洗浄した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過、濃縮して、粗中間生成物（１９６ｍｇ、８６％）を得た。実施した１Ｈ  ＮＭＲによれば、粗生成物は、更なる精製を行うことなく十分に純粋であった。
【０１８６】
ベンジル化中間体、２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）アセトアミド（１９６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥メタノール（１ｍＬのＴＨＦを含有）中に溶解させてから、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えて、懸濁液を生成した。反応混合液に対して約１分間の減圧を行ってから、アルゴン下に約１分間置いた。混合液の適切な脱気を確保するために、このプロセスを３回繰り返した。その後、懸濁液にトリエチルシラン（１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を滴加してから、反応混合液を室温で４時間攪拌した。メタノールを用いたセライトパッドを通して濾過を行い、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ）で精製して、白色固体として所望の生成物（１２１ｍｇ、収率７７％）を得た。
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【０１８７】
実施例３２−  ２−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセトアミド（化合物３０）
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２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（Ｏ−ベンジル  ＧＣ１、１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＣＤＩ（１４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．４当量）で処理してから、４５℃に２時間加熱する。反応液を減圧下で濃縮してから、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解させる。反応溶液を４−ニトロアニリン（１５０ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ、３当量）で処理してから、室温で１時間攪拌する。反応溶液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）に続き食塩水（２０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で濃縮する。過剰４−ニトロアニリンの除去を確保するために、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）で粗中間体を精製する。精製中間体をＤＣＭ（３ｍＬ）に吸収させてから、アルゴン下に置く。ペンタメチルベンゼン（１０６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）を加えてから、反応液を−７８℃に冷却する。ＢＣｌ３の溶液（１Ｍ  ＤＣＭ、０．７２ｍＬ、２当量）をゆっくりと加えてから、反応液を１５分間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）を加えて反応を停止させてから、フラスコを室温まで暖める。反応混合液を水（１０ｍＬ）で希釈してから、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の７〜６０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、淡黄色固体として生成物（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１４％）を得た。
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【国際調査報告】
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