(57)【要約】  Ｎ−リポアミノ酸、Ｎ−リポペプチド、及びそれらの誘導体の新規な化合物が説明される。アミノ酸又はペプチドの誘導体を含む組成物、及び組成物の方法、並びに皮膚科学的若しくは美容的状態又は皮膚系の他の障害を治療及び予防することを含むこれらの使用方法についても説明される。組成物、並びに皮膚美白及び化粧品のために組成物を使用する方法も開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物であって、下記式（Ｉ）を有するＮ−リポアミノ酸又はペプチドの誘導体：
Ｎ−リポ−（Ｘ）ｎ−Ｚ−Ｒ１          式（Ｉ）
又はその異性体、遊離酸、塩基、塩、ラクトン、アミド、ヒドロキシルアミド、ヒドラジド、エステル若しくはニトリルを含み、
式中、リポは、リポ（Ｌｐ）ラジカルであり、
（Ｘ）ｎは、ｎ個のアミノ酸残基を有するペプチドであり、
前記アミノ酸残基の各々、
Ｘは、任意のアミノ酸から独立して選択され、
ｎは、０〜２の整数であり、
Ｚは、カルボキシル末端アミノ酸残基であり、前記アミノ酸残基の各々は、任意のアミノ酸から独立して選択され、
Ｒ１は、ＯＲ２、ＮＨＲ３、又はＮＨＮＨＲ４であり、
Ｒ２は、最大９個の炭素原子を有するＨ、アルキル、アラルキル又はアリールラジカルであり、
Ｒ３又はＲ４は独立して、最大９個の炭素原子を有するＨ、ＯＨ、アルキル、アラルキル、アリール又はアシルラジカルである、化合物。
【請求項２】
前記リポアミノ酸の誘導体は、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ（ＯＡｃ）−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＨ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−（ＳＡｃ）−ＯＥｔ；及びＮ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−（ＳＡｃ）−ＮＨ２からなる群から選択されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記リポペプチドの誘導体は、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＯＨ；及びＮ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＯＥｔからなる群から選択されるリポジペプチドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記リポペプチドの誘導体は、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；及びＮ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２からなる群から選択されるリポトリペプチドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記リポアミノ酸の誘導体は、
下記構造：
【化１】
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を有するＮ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
対象に局所投与するための組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物と、任意に、医薬的又は美容的に許容される担体とを含む、組成物。
【請求項７】
前記化合物は、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ（ＯＡｃ）−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＨ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−（ＳＡｃ）−ＯＥｔ；及びＮ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−（ＳＡｃ）−ＮＨ２からなる群から選択されるリポアミノ酸である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物は、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＯＨ；及びＮ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＯＥｔからなる群から選択されるリポジペプチドである、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記化合物は、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；及びＮ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２からなる群から選択されるリポトリペプチドである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２のリポアミノ酸である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
老化に関連する皮膚の変化を局所的に治療するための医薬組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物と、任意に、化粧品として局所送達に適した医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物は、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ（ＯＡｃ）−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＨ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−（ＳＡｃ）−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−（ＳＡｃ）−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＯＨ；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；及びＮ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２からなる群から選択されている、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、Ｎ−リポアミノ酸又はペプチドの誘導体ではない少なくとも１つの化合物を含み、前記化合物は、日焼け止め剤、抗ニキビ化合物、抗菌化合物、抗炎症化合物、抗酸化剤、キレート化合物、ｐＨ調整剤、皮膚軟化剤、増粘化合物、防腐剤、乳化剤、湿潤剤、保湿剤、懸濁化合物、蛍光増白剤、安定化剤、浸透促進剤、香料、及び着色化合物からなる群から選択されている、請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載される実施形態は、皮膚科学的若しくは美容的状態又は皮膚系の他の障害に関連する障害、疾患、症状又は症候群を治療又は予防するために対象に局所投与するためのＮ−リポアミノ酸又はＮ−リポペプチド、その誘導体を含む化合物、組成物、及びその組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−リポ酸としても知られるリポ酸は、最も強力な抗酸化剤の１つであり、サプリメント及び治療化合物としてスキンケア配合物で広く用いられている。リポ酸はミトコンドリアのエネルギー代謝の必須補因子である。これは、ビタミンＣ、Ｅ及びグルタチオンなどの他の水溶性及び脂溶性ビタミンを還元して、グルコース代謝及び炎症を調節する。リポ酸は、抗老化化合物として皮膚用製剤において広く使用され、知られている。しかし、リポ酸は、その感光性及び生物活性の喪失のために使用が制限されている。
【０００３】
リポ酸は、ミトコンドリア酸化的経路における鍵酵素の必須補因子である。これは、細胞環境で強力な抗酸化剤及び金属キレート剤として作用する（Ｇｏｍｅｓら）。これは、皮膚用製剤向け抗酸化剤として広く使用されている。リポ酸は２つの光学エナンチオマー、すなわちＲ型及びＳ型のリポ酸を有する（Ｇｏｍｅｓら）。リポ酸は、スキンケア製品における抗老化化合物として用いられている。しかしながら、リポ酸は感光性であるため、紫外線に暴露されるとその生物学的効果を失う（Ｗａｄａら）。そのため、皮膚保護及び抗老化のために、より安定したリポ酸誘導体が理想的となる。
【０００４】
リポ酸が抗メラニン形成効果を有し、リポ酸がメラニン形成経路における鍵酵素チロシナーゼの発現を阻害することを、いくつかの研究が実証している（Ｋｉｍ  ＪＨら）。他の研究は、リポ酸誘導体がメラニン合成経路における中間体であるＤＯＰＡキノンをスカベンジすることを実証する。これらの研究は、リポ酸誘導体が２つ以上の機構によってメラニン合成を阻害することを実証する。しかし、リポ酸は、その感光性のために皮膚における生物学的利用能が限定されているため、より安定なリポ酸誘導体を開発することが重要である。
【０００５】
また、高用量のリポ酸の使用は、掻痒症及び皮膚潰瘍形成などの特定の有害効果に関連する（Ｇｏｍｅｓら）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、共有アミド結合によってアミノ酸又はペプチドに連結したリポ酸を含むアミノ酸又はペプチドの新規な誘導体である化合物に関する。本発明では、アミノ酸又はペプチドの新規な誘導体、具体的にはＮ−リポアミノ酸又はペプチド及びその誘導体、並びに対象に局所投与するための、本発明に従うアミノ酸又はペプチドの誘導体を含む組成物は、皮膚科学的若しくは美容的状態、又は皮膚系の他の障害に関連する障害、疾患、症状又は症候群を治療又は予防するための治療的効果があるということが発見された。
【０００７】
１つの一般的な態様では、本発明の実施形態は、化合物であって、下記一般式（Ｉ）を有するアミノ酸又はペプチドの新規な誘導体：
Ｎ−リポ−（Ｘ）ｎ−Ｚ−Ｒ１          式（Ｉ）
又はその異性体、遊離酸、塩基、塩、ラクトン、アミド、ヒドロキシルアミド、ヒドラジド、エステル若しくはニトリルである、化合物に関し、
式中、「Ｎ−リポ」は、アミノ酸ラジカル中のアミノ基又はイミノ基の窒素原子に結合したリポ（Ｌｐ）ラジカル（複数可）であり、
（Ｘ）ｎは、ｎ個のアミノ酸残基を有するペプチドであり、アミノ酸残基の各々、
Ｘは、任意のアミノ酸残基から独立して選択され、
ｎは、０〜２の整数であり、
Ｚは、カルボキシル末端アミノ酸残基であり、
アミノ酸残基の各々は、任意のアミノ酸から独立して選択され、
Ｒ１は、ＯＲ２、ＮＨＲ３、又はＮＨＮＨＲ４であり、
Ｒ２は、最大９個の炭素原子を有するＨ、アルキル、アラルキル又はアリールラジカルであり、
Ｒ３又はＲ４は独立して、最大９個の炭素原子を有するＨ、ＯＨ、アルキル、アラルキル、アリール、又はアシルラジカルである。
【０００８】
上記に加え、Ｘ及びＺのそれぞれの側鎖は、任意にかつ独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、ピロリジニル、及びインドリルからなる群から選択される追加の官能ラジカルを有し、
追加の官能ラジカルのＨは、最大９個の炭素原子を有するＮＨ２、アシル、アルキル、アラルキル、又はアリールラジカルで任意に置換され、
ＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ＮＨＯＨ、又はＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２中のＨは、リポラジカルによって任意に置換される。
【０００９】
典型的なアシルラジカルとしては、アセチル（Ａｃ）、プロパノイル（Ｐａ）、及びベンゾイル（Ｂｚ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１０】
カルボキシル末端アミノ酸残基に結合する典型的な基としては、カルボキシル基を置換するＯＨ、ＯＥｔ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、及びＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＡｃ、ＮＨＮＨＰａ、又はＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
一実施形態では、リポアミノ酸の誘導体は、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ（ＯＡｃ）−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＨ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−（ＳＡｃ）−ＯＥｔ；及びＮ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−（ＳＡｃ）−ＮＨ２からなる群から選択され得る。
【００１２】
別の実施形態では、リポペプチドの誘導体は、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＯＨ；及びＮ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＯＥｔからなる群から選択され得るリポジペプチドである。
【００１３】
別の実施形態では、リポペプチドの誘導体は、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；及びＮ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２からなる群から選択されるリポトリペプチドである。
【００１４】
好ましい実施形態では、リポアミノ酸の誘導体は、以下の構造：
【００１５】
【化１】
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を有するＮ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２である。
【００１６】
本発明の別の態様は、対象に局所投与するための組成物に関し、この組成物は、任意に医薬的又は美容的に許容される担体に関して説明されるとおり、治療有効量の化合物（Ｎ−リポアミノ酸、若しくはＮ−リポペプチド、又はその誘導体を含む）を含む。化合物は、本開示で説明される任意のリポアミノ酸、リポジペプチド、及びリポトリペプチドであってよい。好ましい実施形態では、リポアミノ酸は、好ましくは上記で定義された構造を有するＮ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２である。
【００１７】
本発明はまた、老化に関連する皮膚の変化を局所的に治療するための医薬組成物にであって、有効量の上述の化合物（Ｎ−リポアミノ酸、若しくはＮ−リポペプチド、又はその誘導体を含む）と、任意に化粧品として局所送達に適した医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物に関する。化合物は、本開示で説明される任意のリポアミノ酸、リポジペプチド、及びリポトリペプチドであってよい。好ましい実施形態では、リポアミノ酸は、好ましくは上記で定義された構造を有するＮ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２である。一実施形態では、組成物は、Ｎ−リポアミノ酸又はペプチドの誘導体ではない少なくとも１種の化合物を含み、上記化合物は、日焼け止め剤、抗ニキビ化合物、抗菌化合物、抗炎症化合物、抗酸化剤、キレート化合物、ｐＨ調整剤、皮膚軟化剤、増粘化合物、防腐剤、乳化剤、湿潤剤、保湿剤、懸濁化合物、蛍光増白剤、安定化剤、浸透促進剤、香料、及び着色化合物からなる群から選択される。
【００１８】
本発明はまた、角質化障害、炎症、並びに内因性及び外因性老化に関連する変化からなる群から選択される美容状態又は皮膚科学的障害を治療するための方法であって、上述のＮ−リポアミノ酸、若しくはＮ−リポペプチド、又はその誘導体を含む、治療有効量の化合物を含む組成物を対象に局所投与することを含む、方法に関する。
【００１９】
いずれの実施形態においても、美容状態又は皮膚科学的障害は、小じわ、しわ、加齢斑、及び皮膚美白目的からなる群から選択される。
【００２０】
別の態様では、本発明の実施形態は、対象に局所投与するための組成物に関し、この組成物は、本発明に従う治療有効量のアミノ酸又はペプチドの誘導体、及び任意に医薬的又は美容的に許容される担体を含む。
【００２１】
更に別の態様では、本発明の実施形態は、それを必要とする対象における、皮膚科学的若しくは美容的状態、又は皮膚系のその他の障害に関連する状態、障害、疾患、症状、又は症候群を治療、予防、緩和、又は改善する方法に関し、方法は、本発明に従う治療有効量のアミノ酸又はペプチドの誘導体を含む組成物を対象に局所投与することを含む。
【００２２】
更に別の態様では、本発明は皮膚美白化合物に関し、皮膚美白添加剤は本開示のアミノ酸又はペプチドの新規な誘導体を含む。皮膚美白に加えて、本開示のアミノ酸又はペプチドの新規な誘導体は、メラニン阻害及び／又はプロコラーゲン誘導の効果を更に有し得る。
【００２３】
更に別の態様では、本発明は、上記の皮膚美白化合物を含む、皮膚美白用化粧品組成物に関する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、上述の化粧品組成物を用いて、皮膚を美白化するための、又は小じわ及びしわを含む老化に関連する皮膚変化を治療するための方法に関する。
【００２５】
本明細書で使用する時、化粧品組成物とは、哺乳動物、特にヒトの皮膚に局所適用するための組成物を含むことを意味する。こうした組成物は、一般に、リーブオン式又はリンスオフ式として分類することができ、コンディショナ又はトニック、リップスティック、カラー化粧品、及び何らかの方法で少なくとも、ケラチノサイトに対するメラニンの効果を低減させる汎用局所組成物を含むことが意図される。本明細書で使用する時、美白化及びホワイトニングは同じ意味であることが意図されており、これらには皮膚を直接美白化すること、並びに加齢斑及びそばかすなどの皮膚の染みを美白化することが含まれる。
【００２６】
本発明の化粧品組成物は、液体、ローション、クリーム、セラム、ゲル、石鹸バー、若しくは化粧液の形態であってもよく、又はフェイスマスク若しくはパッチを介して適用されてもよい。本発明の組成物は、皮膚が、顔、首、胸、背、腕、手、脚、及び頭皮の皮膚を含むことが意図される場合に、少なくとも皮膚を美白化するものである。
【００２７】
別の実施形態は、皮膚科学的障害を治療するための化合物（Ｎ−リポアミノ酸、若しくはＮ−リポペプチド、又はその誘導体を含む）を含む治療組成物に関する。別の実施形態は、皮膚科学的障害の治療における薬剤の製造における、化合物（Ｎ−リポアミノ酸、若しくはＮ−リポペプチド、又はその誘導体を含む）の使用に関する。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は、皮膚科学的障害を治療するための薬剤の製造における、本発明に従う化合物の使用方法を提供する。本発明の更なる態様では、本発明に従う組成物を含む薬剤の製造方法も提供する。好ましくは、本発明の方法は、薬剤を殺菌する工程を含む。皮膚科学的障害は、本開示で論じられた任意の障害であってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１ａ】正常な新生児ヒト表皮メラニン細胞のメラニン合成を有意に遮断する、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（Ｌ２０）を示す。
【図１ｂ】正常な新生児ヒト表皮メラニン細胞のメラニン合成を有意に遮断する、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（Ｌ２０）を示す。
【図１ｃ】正常な新生児ヒト表皮メラニン細胞のメラニン合成を有意に遮断する、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（Ｌ２０）を示す。
【図２ａ】Ｌ２０が正常なヒト成人のＭｅｌａｎｏｄｅｒｍ  ３Ｄ共培養物のメラニン合成を有意に遮断することを示す。
【図２ｂ】Ｌ２０が正常なヒト成人のＭｅｌａｎｏｄｅｒｍ  ３Ｄ共培養物のメラニン合成を有意に遮断することを示す。
【図２ｃ】Ｌ２０が正常なヒト成人のＭｅｌａｎｏｄｅｒｍ  ３Ｄ共培養物のメラニン合成を有意に遮断することを示す。
【図２ｄ】Ｌ２０が正常なヒト成人のＭｅｌａｎｏｄｅｒｍ  ３Ｄ共培養物のメラニン合成を有意に遮断することを示す。
【図３】Ｌ２０が正常な表皮３Ｄ共培養物のプロコラーゲン合成を有意に誘導することを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
アミノ酸は、炭素１以外の任意の炭素原子の位置で結合した、１つ又は複数の、アミノ、グアニジノ、イミノ、又はヒドラジンラジカルなどのアルカリラジカルを有する有機酸である。「グリシン」などの化学名、又は３文字「Ｇｌｙ」、若しくは１文字「Ｇ」などの省略記号で表される、２０の共通アミノ酸が存在する。本開示では、１文字及び３文字の両方を使用する。グリシン以外の他の全ての共通アミノ酸は、立体異性体、すなわちＤ又Ｌ型のエナンチオマーを有する。最も自然なペプチド及びタンパク質中のアミノ酸は全てＬ型である。いくつかのＤ型アミノ酸は、微生物によって生成されるか、又は抗生物質中に存在し、抑制又は拮抗作用を有する。例えば、細菌細胞壁中にはＤ−アラニン、Ｄ−アスパラギン酸、及びＤ−グルタミン酸が存在し、抗生物質のバシトラシン中にはＤ−グルタミン酸、Ｄ−アスパラギン酸、及びＤ−フェニルアラニンが存在する。非共通アミノ酸は、共通アミノ酸ではないアミノ酸である。非共通アミノ酸の例としては、β−アラニン及びタウリンが挙げられるが、これらに限定されない。非共通アミノ酸は、Ｄ型又はＬ型として存在し得る。
【００３１】
２０の共通アミノ酸に使用される１文字及び３文字の記号は以下のとおりである：アラニン（Ａ、Ａｌａ）、アルギニン（Ｒ、Ａｒｇ）、アスパラギン酸（Ｄ、Ａｓｐ）、アスパラギン（Ｎ、Ａｓｎ）、システイン（Ｃ、Ｃｙｓ）、グリシン（Ｇ、Ｇｌｙ）、グルタミン酸（Ｅ、Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｑ、Ｇｌｎ）、ヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉ、Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌ、Ｌｅｕ）、リジン（Ｋ、Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍ、Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｆ、Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐ、Ｐｒｏ）、セリン（Ｓ、Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔ、Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｗ、Ｔｒｐ）、チロシン（Ｙ、Ｔｙｒ）、及びバリン（Ｖ、Ｖａｌ）。
【００３２】
非共通アミノ酸に使用される文字記号は以下のとおりである：β−アラニン（ｂＡｌａ）、４−アミノ安息香酸（Ａｂａ）、２−アミノブタン酸（Ａｂｕ）、４−アミノブタン酸（４Ａｂｕ）、２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、５−アミノレブリン酸（Ａｌｌ）、アリイン（Ａｌｉ）、２−アミノアジピン酸（Ａａｄ）、３−アミノアジピン酸（ｂＡａｄ）、アミノピメリン酸（Ａｐａ）；３−アミノチロシン（Ａｔｙｒ）、カナバニン（Ｃａｖ）、カナリン（Ｃａｎ）、シリアチン（Ｃｉｌ）、システイン酸（Ｃｙａ）、システインスルフィン酸（Ｃｓａ）、シトルリン（Ｃｉｔ）；クレアチン（Ｃｒｅ）、クレアチニン（Ｃｒｎ）；２，３−ジアミノコハク酸（Ｄｓａ）；２，４−ジアミノブタン酸（Ｄｂｕ）；２，３−ジアミノプロパン酸（Ｄｐｒ）；３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｄｏｐａ）；３，５−ジヨードチロシン（Ｄｔｙｒ）；ホモアルギニン（Ｈａｒ）、ホモセリン（Ｈｓｅｒ）、ホモシステイン（Ｈｃｙｓ）、ホモシトルリン（Ｈｃｉｔ）、ヒドロキシリジン（Ｈｙｌ）；３−ヒドロキシプロリン（３Ｈｙｐ）；４−ヒドロキシプロリン（４Ｈｙｐ）；２−ヒドロキシ−４−アミノブタン酸（Ｈａｂａ）；３−ヒドロキシ−４−アミノブタン酸（Ｈｙｂａ）；４−ヒドロキシオルニチン（Ｈｏｒｎ）；４−ヒドロキシアスパラギン酸（Ｈａｓｐ）；４−ヒドロキシフェニルグリシン（Ｈｐｇ）；３−ヨードチロシン（Ｉｔｙｒ）、ランチオニン（Ｌａｎ）、β−リジン（βＬｙｓ）；α−メチルアラニン（Ｍａｌａ）；β−メチルアスパラギン酸（Ｍａｓ）、４−メチルプロリン（Ｍｐｒｏ）；２−メチルセリン（Ｍｓｅｒ）；Ｎ−メチルヒスチジン（Ｍｈｉｓ）；オルニチン（Ｏｒｎ）；フェニルグリシン（Ｐｇｌｙ）；３−フェニルセリン（Ｐｓｅｒ）；サルコシン（Ｓａｒ）；Ｓ−アリル−システイン（Ｓａｃ）；テアニン（Ｔｈｅ）；チロキシン（Ｔｈｙ）；３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔｔｈ）；及びタウリン（Ｔａｕ）。
【００３３】
本出願で使用される用語及び略語は以下のとおりである：リポ（Ｌｐ）；ホルミル（Ｆｏ）；アセチル（Ａｃ）；プロパノイル（Ｐａ）；ベンゾイル（Ｂｚ）；ピログルタミル（Ｐｙｒｏ）；フェニルアセチル（ＰｈＡｃ）；ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）；メチルエステル（ＯＭｅ）；エチルエステル（ＯＥｔ）；プロピルエステル（ＯＰｒ）；ブチルエステル（ＯＢｕ）；ｔ−ブチルエステル（ＯｔＢｕ）；ヘキシルエステル（ＯＨｅｘ）；オクチルエステル（ＯＯｃ）；ベンジルエステル（Ｏｂｚｌ）。
【００３４】
アミド共有結合を有するペプチドは、脱水合成反応中に一方のアミノ酸のカルボキシル基がもう一方のアミノ酸のアミノ基と反応する時に、少なくとも２つのアミノ酸から形成される。ジペプチドは、２つのアミノ酸残基を含むペプチドである。トリペプチドは、３つのアミノ酸残基を含有するペプチドである。ペプチドは、置換又は誘導によって更に改変することができる。各ペプチドは、異なる化学的及び物理的性質を有し、異なる生物学的及び薬理学的作用を有し得る。
【００３５】
本明細書で使用する時、化合物の「誘導体」とは、化合物中の１つ又は２つ以上の官能基の置換により形成される化合物分子として定義される。その例としては、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ＮＨＯＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２のアシル化、ＣＯＯＨのエステル化、ＣＯＯＨからアミド、ヒドロキシルアミド、ヒドラジド、若しくはニトリルへの変換、又はＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ＮＨＯＨ、若しくはＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２中のＨの置換、又はリポラジカルによるものが挙げられる。
【００３６】
１つの一般的な態様では、本発明の実施形態は、化合物であって、下記一般式（Ｉ）を有するアミノ酸又はペプチドの新規な誘導体：
Ｎ−リポ−（Ｘ）ｎ−Ｚ−Ｒ１          式（Ｉ）
又はその異性体、遊離酸、塩基、塩、ラクトン、アミド、ヒドロキシルアミド、ヒドラジド、エステル若しくはニトリルである、化合物に関し、
式中、「Ｎ−リポ」は、アミノ酸ラジカル中のアミノ基又はイミノ基の窒素原子に結合したリポ（Ｌｐ）ラジカル（複数可）であり、
（Ｘ）ｎは、ｎ個のアミノ酸残基を有するペプチドであり、
アミノ酸残基Ｘの各々は、任意のアミノ酸残基から独立して選択され、
ｎは、０〜２の整数であり、
Ｚは、カルボキシル末端アミノ酸残基であり、
アミノ酸残基の各々は、任意のアミノ酸から独立して選択され、
Ｒ１は、ＯＲ２、ＮＨＲ３、又はＮＨＮＨＲ４であり、
Ｒ２は、最大９個の炭素原子を有するＨ、アルキル、アラルキル又はアリールラジカルであり、
Ｒ３又はＲ４は独立して、最大９個の炭素原子を有するＨ、ＯＨ、アルキル、アラルキル、アリール、又はアシルラジカルであり、
Ｘ及びＺの各々の側鎖は、任意にかつ独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、ピロリジニル、及びインドリルからなる群から選択される追加の官能ラジカルを有し、
追加の官能ラジカルのＨは、最大９個の炭素原子を有するＮＨ２、アシル、アルキル、アラルキル、又はアリールラジカルで任意に置換され、
ＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ＮＨＯＨ、又はＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２中のＨは、リポラジカルによって任意に置換される。
【００３７】
典型的なアシルラジカルとしては、アセチル（Ａｃ）、プロパノイル（Ｐａ）、及びベンゾイル（Ｂｚ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
カルボキシル末端アミノ酸残基に結合する典型的な基としては、カルボキシル基を置換するＯＨ、ＯＥｔ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、及びＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＡｃ、ＮＨＮＨＰａ、又はＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
別の態様では、本発明の実施形態は、対象に局所投与するための組成物に関し、この組成物は、本発明に従う治療有効量のアミノ酸又はペプチドの誘導体、及び任意に医薬的又は美容的に許容される担体を含む。
【００４０】
本発明の別の実施形態によれば、アミノ酸又はペプチドの誘導体は、ジ（リポ）残基であってもよく、ここで追加のリポ残基が、共有アミド結合によって、式（Ｉ）のＸ又はＺの追加の官能基、好ましくはアミノ基に結合する。
【００４１】
本発明に従う代表的なＮ−リポアミノ酸又はペプチド、その誘導体としては、（１）Ｎ−Ｌｐ−（Ｘ）ｎ−Ｚ−Ｒ１が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
（１）Ｎ−リポアミノ酸又はペプチド誘導体：Ｎ−Ｌｐ−（Ｘ）ｎ−Ｚ−Ｒ１
代表的なＮ−リポアミノ酸誘導体としては、
Ｎ−Ｌｐ−Ｚ−Ｒ１が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｚは、Ａ；Ｒ；Ｄ；Ｎ；Ｃ；Ｇ；Ｅ；Ｑ；Ｈ；Ｉ；Ｌ；Ｋ；Ｍ；Ｆ；Ｐ；Ｓ；Ｔ；Ｗ；Ｙ；Ｖ；ｂＡｌａ；Ａｂａ；Ａｂｕ；４Ａｂｕ；Ａｉｂ；Ａｌｌ；Ａｌｉ；Ａａｄ；ｂＡａｄ；Ａｐａ；Ａｔｙｒ；Ｃａｖ；Ｃａｎ；Ｃｉｌ；Ｃｙａ；Ｃｓａ；Ｃｉｔ；Ｃｒｅ；Ｃｒｎ；Ｄｓａ；Ｄｂｕ；Ｄｐｒ；Ｄｏｐａ；Ｄｔｙｒ；Ｈａｒ；Ｈｓｅｒ；Ｈｃｙｓ；Ｈｃｉｔ；Ｈｙｌ；３Ｈｙｐ；４Ｈｙｐ；Ｈａｂａ；Ｈｙｂａ；Ｈｏｒｎ；Ｈａｓｐ；Ｈｐｇ；Ｉｔｙｒ；Ｌａｎ；βＬｙｓ；Ｍａｌａ；Ｍａｓ；Ｍｐｒｏ；Ｍｓｅｒ；Ｍｈｉｓ；Ｏｒｎ；Ｐｇｌｙ；Ｐｓｅｒ；Ｓａｒ；Ｓａｃ；Ｔｈｅ；Ｔｈｙ；Ｔｔｈ；Ｔａｕを含む任意のアミノ酸から選択される。
【００４３】
アミノ酸Ｚは、異性体、遊離酸、塩基、塩、ラクトン、アミド、ヒドロキシルアミド、ヒドラジド、エステル、又はニトリル形態、例えば、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＡｃ、ＮＨＮＨＰａ、ＯＥｔ、ＯＰ、及びＣＮ形態などであることができる。
【００４４】
好ましいリポアミノ酸誘導体は以下のとおりである：Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ（ＯＡｃ）−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＨ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−（ＳＡｃ）−ＯＥｔ；及びＮ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−（ＳＡｃ）−ＮＨ２。
【００４５】
好ましいリポジペプチド誘導体は以下のとおりである：Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＯＨ；及びＮ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ。
【００４６】
好ましいリポトリペプチド誘導体は以下のとおりである：Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；及びＮ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２。
【００４７】
本開示を考慮すれば、本発明の実施形態に従うＮ−リポアミノ酸又はペプチド及びその誘導体は、当業者に既知のいずれの方法でも製造することができる。
【００４８】
本発明の別の一般的な態様は、皮膚系の皮膚科学的若しくは美容的状態又は他の障害に関連する状態、障害、疾患、症状、又は症候群を治療、予防、緩和、又は改善する方法に関する。方法は、本発明に従う治療有効量の、アミノ酸又はペプチドの誘導体、及び任意に医薬的又は美容的に許容される担体を含む組成物を対象に局所投与することを含む。
【００４９】
本発明の組成物で処置可能な皮膚系に関連する状態、障害、症状、及び症候群について、以下のとおり説明する。
【００５０】
皮膚系
本発明の組成物で処理することができる、皮膚系の美容的、皮膚科学的、又は他の状態及び障害としては、皮膚、爪、及び毛髪；口腔、膣及び肛門粘膜；角質化障害；炎症；内因性及び外因性老化に関連する変化に関連する感染、乱れた又は病的な皮膚又は皮膚粘膜組織が挙げられるが、これらに限定されない。症状としては、油性肌；にきび；酒さ；加齢斑；皮膚の染み；斑点；セルライト；皮膚疾患；皮膚炎；皮膚、爪、及び毛髪の感染症；フケ；皮膚、爪、及び毛髪の乾燥又は弛緩；乾皮症；炎症又は湿疹；弾力線維症；ヘルペス；角質増殖症；皮膚の色素過剰；魚鱗癬；角化症；黒子症；黒皮症；皮膚斑；偽鬚髯毛嚢炎；光老化及び光損傷；掻痒；乾癬；皮膚線；ストレッチマーク；皮膚、爪甲、及び毛髪の薄化；イボ；しわ；口腔又は歯肉疾患；かぶれた、炎症を起こした、充血した、不健康な、損傷した、又は異常な粘膜、皮膚、毛髪、爪、鼻孔、耳道、肛門、又は膣の状態；真皮構成要素の分解、不完全合成、又は修復；コラーゲン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、及びエラスチンの合成異常又は不足、並びに真皮中におけるこうした成分レベルの不足；不均一な肌色合い；不均一ででこぼこした皮膚、爪、及び毛髪表面；皮膚、爪、及び毛髪の弾性、弾力性、及びはね返り性の喪失又は低下；弛緩；皮膚、爪、及び毛髪の潤滑性及び光沢の欠如；爪及び毛髪の脆弱化及び割れ；肌の黄変；敏感な、ひりひりする、又は毛細血管拡張症の皮膚；並びに艶がなく衰えた外見の肌、爪、及び毛髪が挙げられるが、これらに限定されない。更に、本発明の組成物は、皮膚、爪、及び毛髪の一般的なケア；皮膚の質感及び毛穴、ぱさつき及び充血を改善すること；皮膚を、柔らかく、滑らかで、みずみずしく、バランスが取れ、視覚的に透明感があり、均一な色合いがあり、明るくすること；皮膚の豊かさ及びふくよかさを高めること；並びに皮膚の白化及び淡色化、並びに創傷治療；身体の脇下、股、掌、又は身体部分の発汗又は汗をかくことを軽減又は防止することに用いることができる。
【００５１】
皮膚、爪、毛髪の感染は、細菌、真菌、酵母、カビ、寄生虫、ウイルスを含む微生物により引き起こされ得る。より具体的には、細菌感染症は、腋窩菌毛症、孔紋表皮剥脱症、紅色陰癬、膿痂疹、膿瘡、せつ腫症（腫脹）、癰、熱傷様皮膚症候群、毒性ショック症候群、丹毒、蜂巣炎、壊死性筋膜炎、小疱瘡、ネコ引っかき病（ロシャリメア・ヘンセラ）、梅毒、ライム病（ボレリア・ブルグドルフェリ）、皮膚炭疽（炭疽菌）、淋菌性敗血症、接種結核、皮膚腺病、結核疹、硬結性紅斑、ハンセン病（マイコバクテリウムレプレ）、リーシュマニア症、及び急性爪囲炎を生じさせ得る。ウイルス感染症は、ウイルス性疣贅（ヒト乳頭腫ウイルス）、水痘（水疱瘡）、帯状疱疹（水痘帯状疱疹）、単純ヘルペス（ヘルペスウイルスホミニス）、伝染性軟属腫、伝染性膿疱性皮膚炎、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群、ヒト免疫不全ウイルス、ＨＩＶ）、ヘルパンギナ、皮膚粘膜リンパ節症候群（川崎病）、ジャノッティ−クロスティ症候群（Ｂ型肝炎ウイルス）、麻疹、風疹、及び伝染性紅斑を生じさせ得る。真菌感染症は、白癬、足白癬（水虫）、爪白癬（爪感染症）、手白癬、鼠径白癬、四肢白癬、頭部白癬（頭皮）、口腔カンジダ症、カンジダ性間擦疹、性器カンジダ症、慢性爪囲炎、慢性粘膜皮膚カンジダ症、癜風、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、分芽菌症、スポロトリクム症、放線菌症、及び足菌腫（マズラ足）を生じさせ得る。抗生物質耐性微生物としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、及び表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）が挙げられる。
【００５２】
投与経路及び一般的な調製
Ｎ−リポアミノ酸若しくはペプチド又はその誘導体などの本発明に従うアミノ酸又はペプチドの誘導体を含む組成物は、当業者に既知の局所適用によって、必要な対象に投与することができる。
【００５３】
局所適用のために、本発明のアミノ酸又はペプチドの誘導体を含む組成物は、溶液、ゲル、ローション、クリーム、水中油型エマルジョン、油中水型エマルション、軟膏、シャンプー、スプレー、スティック、パウダー、マスク、パッド、マウスリン若しくはウォッシュ、膣用ゲル若しくは坐剤、直腸用ゲル若しくは坐剤、尿道用ゲル若しくは座薬、又は皮膚、爪、毛髪、口腔粘膜、膣、若しくは肛門粘膜、口、若しくは歯肉に使用するための許容されるその他の形態として配合することができる。アミノ酸又はペプチドの誘導体の濃度は、全組成物の重量又は体積の約０．００１重量％〜約９９重量％であってもよい。
【００５４】
別の実施形態では、組成物は、皮膚系の皮膚科学的又は美容的状態又は他の障害に関連する疾患、障害、及び症候群の治療又は予防において共同効果又は相乗効果を達成するために、追加の美容的、医薬的、又はその他の化合物を更に含んでもよい。局所的組み合わせ組成物を調製するためには、美容的、医薬的、又は他の化合物を、化合物を配合物に溶解又は混合することによって上記の組成物のいずれか１つに組み込む。本発明のＮ−リポアミノ酸若しくはペプチド又はその誘導体の局所送達のための組成物の他の形態は、当業者によって容易に認識される。
【００５５】
化粧品
別の態様では、本発明の実施形態は、化粧品組成物中で抗老化及び／又は皮膚美白化合物として働く、Ｎ−リポアミノ酸又はペプチドの新規な誘導体に関する。本発明の化粧品組成物は、典型的には、化粧品組成物の全重量に基づき、その中に包含される全ての範囲を含む、約０．００１重量％〜約９９重量％、好ましくは約０．０１％〜約２０％、最も好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％の、Ｎ−リポアミノ酸又はペプチドの新規な誘導体を含む。他の好ましい範囲としては、約０．００１重量％〜０．０５重量％；約０．００１重量％〜０．５重量％；約０．００１重量％〜１重量％；及び約０．００１重量％〜２重量％が挙げられる。
【００５６】
本発明の組成物用の包装は、パッチ、ボトル、チューブ、ロールボールアプリケータ、推進剤駆動式エアゾール装置、スクイズ容器、又は蓋付きジャーであることができる。
【００５７】
本発明のいずれの組成物でも、組成物は、Ｎ−リポアミノ酸又はペプチドの誘導体ではない少なくとも１種の化合物を含んでもよい。この化合物は、例えば、日焼け止め剤；抗ニキビ化合物、抗菌化合物、抗炎症化合物、抗酸化剤、キレート化合物、ｐＨ調整剤、皮膚軟化剤、増粘化合物、防腐剤、乳化剤、湿潤剤、保湿剤、懸濁化合物、蛍光増白剤、安定化剤、浸透促進剤、香料；及び着色化合物から選択される１つ又は２つ以上であってもよい。
【００５８】
リポ酸誘導体
好ましい実施形態において、Ｎ−リポアミノ酸又はペプチドの新規な誘導体は、リポ酸の誘導体である。
【００５９】
本発明者らは、安定性が強化され抗メラニン形成効果を有する様々なリポ酸誘導体を開発した。誘導体の中でもＮ−リポグリシンアミド（glycinamde）（Ｌ２０）は、正常なヒト表皮メラニン細胞及びＭｅｌａｎｏＤｅｒｍモデルの顕著なメラニン低減を示した。Ｌ２０の構造は以下のとおりである。
【００６０】
【化２】
2019508506.tif 000004
【００６１】
Ｌ２０は、非毒性用量では、メラニン合成を完全にブロックし、メラニン細胞は測定可能なメラニンを全く有さなかった。Ｌ２０の効果を、３次元皮膚共培養ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍモデルを用いて試験した。Ｌ２０は、微視的評価により観察して２４時間でのメラニン合成を阻害した。Ｌ２０は、非毒性用量では、色素の濃い皮膚の生検において、ケラチノサイト−メラニン細胞共培養物のメラニン含量を５６％低減した。更に、１週間の回帰研究の結果、メラニン合成の可逆阻害がもたらされた。正常な真皮等価物（ＥｐｉＤｅｒｍ−ＦＴ）を用いると、Ｌ２０は線維芽細胞−ケラチノサイト共培養物中でプロコラーゲンを誘導した。そのため、Ｌ２０は、皮膚色素過剰、並びに小じわ及びしわを含む抗老化効果に対して見込みのある化合物である。
【００６２】
本発明者らは、様々なリポ酸誘導体を合成し、これらには、Ｎ−リポグリシンアミド、及びＮ−リポシステインアミドが含まれる。
【００６３】
これらのリポ酸誘導体はリポ酸よりも安定している。したがって、スキンケア製品には非毒性用量を使用することが必須である。
【００６４】
本開示では、本発明者らは、リポ酸誘導体であるＮ−リポアミノ酸又はペプチドの様々な新規な誘導体を合成し（synthesis）、抗メラニン形成、抗老化、及び抗酸化特性としてのこれらの能力を試験した。
【００６５】
好ましいリポアミノ酸誘導体は以下のとおりである：Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ（ＯＡｃ）−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＨ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−（ＳＡｃ）−ＯＥｔ；及びＮ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−（ＳＡｃ）−ＮＨ２。
【００６６】
好ましいリポジペプチド誘導体は以下のとおりである：Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＯＨ；及びＮ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ。
【００６７】
好ましいリポトリペプチド誘導体は以下のとおりである：
Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；及びＮ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２。
【００６８】
以下の実施例は、本発明の性質を更に図示する。以下の実施例は本発明を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって決定されるものと理解されたい。
【実施例】
【００６９】
実施例１：マイクロメータキャリパを用いた皮膚の厚さの測定。
皮膚の老化に伴う皮膚の変化に関連する研究で、皮膚の厚さを、以下のとおりマイクロメータキャリパによって測定した。
【００７０】
皮膚を２×６ｃｍの金属ヒンジで把持し；その内面をエメリー布で被覆して滑りを防止し、対象の不快感閾値まで手で絞った。２つのヒンジリーフの厚さを含む２つの全皮膚層の合計厚さを、マイクロメータキャリパで測定した。２つのヒンジリーフの厚さを減算して、２つの全皮膚層の実際の厚さを決定した。本発明の組成物で処理した部位を３重に測定し、完了後に平均数値を用いて皮膚厚さを計算した。
【００７１】
実施例２：電子式デジタルキャリパを用いた皮膚の厚さの測定。
皮膚の老化に伴う皮膚の変化に関連する研究では、皮膚の厚さを以下のとおり電子式デジタルキャリパによって測定した。
【００７２】
直径１７ｍｍの皮膚の試験部位を使用し、円形の部位にパーマネントインキで印を付けた。間に介在する対照部位もまた直径１７ｍｍであった。試験部位は、試験部位では本発明の組成物で処理し、対照部位では対照で処理した。全ての部位の皮膚厚さを、電子式デジタルキャリパによって直接測定した。このとき、キャリパのジョーは１７ｍｍに開き、圧力を加えて皮膚部位に適用し、続いてきつく閉じた。次に、キャリパの画面から皮膚の厚さを読み取った。全部位の測定は３重に実施した。
【００７３】
実施例３：配合
本発明に従うＮ−リポアミノ酸若しくはペプチド化合物、又はその誘導体を含む典型的な水溶液組成物は、以下のとおり配合される。グリシンを除く全てのアミノ酸又はペプチドはＬ型であった。
【００７４】
本発明に従うＮ−リポアミノ酸若しくはペプチド化合物、又はその誘導体０．１〜１．０ｇを、体積基準で４０部の水、４０部のエタノール、及び２０部のプロピレングリコール（以下ＷＥＰ４４２と称する）、又は体積基準で８０部のエタノール、及び２０部のプロピレングリコール（以下ＥＰ８２と称する）から調製した９９．９〜９９．０ｍＬの溶液に溶解した。こうした配合された溶液は、溶液組成物中に本発明のＮ−リポアミノ酸若しくはペプチド化合物又はその誘導体を０．１％〜１％（ｗ／ｖ）含有していた。同様の条件下で、本発明のＮ−リポアミノ酸若しくはペプチド化合物又はその誘導体の異なる濃度を含む溶液組成物を容易に配合した。
【００７５】
このように調製又は配合された溶液又はその他の組成物は、神経、血管、筋肉−骨格、又は皮膚系を含む様々な医学的障害の治療に治療的効果を有するものと考えられる。また、これらの溶液及び組成物は、湿疹、乾癬、及び加齢斑、しわなどの加齢に関連する皮膚の変化を含む炎症性疾患の治療に治療的効果を有するものと考えられる。
【００７６】
実施例４：配合
実例として、Ｎ−Ｌｐ−Ｏ−Ａｃ−Ｙ−ＮＨ２  ０．２ｇを９９．８ｍＬのＥＰ８２に溶解した。このようにｐＨ６．７で配合された溶液組成物は、０．２％（ｗ／ｖ）のＮ−Ｌｐ−Ｏ−Ａｃ−Ｙ−ＮＨ２を含有していた。
【００７７】
同様の条件下で、Ｎ−Ｌｐ−Ｙ−ＮＨ２０．２ｇを９９．８ｍＬのＥＰ８２に溶解した。このようにｐＨ６．７で配合された溶液組成物は、０．２％（ｗ／ｖ）のＮ−Ｌｐ−Ｙ−ＮＨ２を含有していた。
【００７８】
同様の条件下で、Ｎ−Ｌｐ−Ｐ−ＮＨ２０．１ｇを９９．９ｍＬのＥＰ８２に溶解した。このようにｐＨ６．８で配合された溶液組成物は、０．１％（ｗ／ｖ）のＮ−Ｌｐ−Ｐ−ＮＨ２を含有していた。
【００７９】
同様の条件下で、Ｎ−Ｌｐ−Ｇ−ＮＨ２０．２ｇを９９．８ｍＬのＷＥＰ４４２に溶解した。このようにｐＨ５．９で配合された溶液組成物は、０．２％（ｗ／ｖ）のＮ−Ｌｐ−Ｇ−ＮＨ２を含有していた。
【００８０】
同様の条件下で、Ｎ−Ｌｐ−Ｇ−ＮＨ２０．４ｇを９９．６ｍＬのＷＥＰ４４２に溶解した。このようにｐＨ５．６で配合された溶液組成物は、０．４％（ｗ／ｖ）のＮ−Ｌｐ−Ｇ−ＮＨ２を含有していた。
【００８１】
この溶液組成物又は他の配合物は、ニキビ、及びしわ、加齢斑を含む老化に関連する皮膚の変化を治療するために、また皮膚美白のために治療的効果があるものと考えられる。
【００８２】
実施例５
Ｎ−リポアミノ酸又はペプチドを含有する典型的な溶液形態の無水組成物を、以下のとおり配合した。
Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−ＮＨ２２００ｍｇを、体積基準で３０部のプロピレングリコール、４０部のエタノール、及び３０部の乳酸オレイル（以下ＰＡＯ３４３と称する）から調製した１００ｍＬの溶液に溶解した。
このように配合された組成物は、ＰＡＯ３４３中に０．２％のＮ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−ＮＨ２を含有していた。
（Ａ）において、同じ条件下で、以下の無水組成物中Ｎ−リポアミノ酸誘導体を配合した。
ＰＡＯ３４３中Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ（ＯＡｃ）−ＮＨ２０．２％。
ＰＡＯ３４３中Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ２０．２％。
ＰＡＯ３４３中Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２０．２％。
ＰＡＯ３４３中Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ０．２％。
【００８３】
実施例６
Ｎ−リポアミノ酸又はペプチドを含有する別の溶液形態の無水組成物を、以下のとおり配合した。
Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−ＮＨ２２００ｍｇを、体積基準で３０部のプロピレングリコール、及び７０部のエタノール（以下ＥＰ７３と称する）から調製した１００ｍＬの溶液に溶解した。
このように配合された組成物は、ＥＰ７３中に０．２％のＮ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−ＮＨ２を含有していた。
（Ｂ）において、同じ条件下で、以下の無水組成物中Ｎ−リポアミノ酸誘導体を配合した。
ＥＰ７３中Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ０．２％。
ＥＰ７３中Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＨ０．２％。
【００８４】
実施例７
Ｎ−リポアミノ酸又はペプチドを含有する別のクリーム形態の無水組成物を、以下のとおり配合した。
Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ２２００ｍｇを２０ｍＬのプロピレングリコールに溶解し、こうして調製された溶液を、重量基準で２０部のプロピレングリコール、３０部の乳酸オレイル、５部の蜜ろう、５部のグリセリルモノステアラート、５部のＰＥＧ−４０ステアラート、３５部のシアバターから調製された８０ｇの溶融混合物と混合した。
クリーム中でこのように配合された組成物は、無水クリーム中に０．２％のＮ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ２を含有していた。
同じ条件下で、無水クリーム中に０．２％のＬｐ−Ｃｙｓ−ＯＥｔを含有する組成物を容易に配合した。
実施例４〜７で配合された上記の組成物は、皮膚美白化、並びに湿疹、乾癬、加齢斑、小じわ、しわなどの炎症性障害及び加齢に関連する皮膚の変化の局所的治療に治療的効果があると考えられる。
【００８５】
実施例８：配合
この溶液組成物又はその他の配合物は、湿疹、乾せん、ニキビを含む炎症性疾患、及びしわ、加齢斑を含む加齢に関連する皮膚の変化の治療、並びに皮膚美白化に治療的効果を有するものと考えられる。
【００８６】
実施例９：Ｌ２０はメラニンを抑制してプロコラーゲンを誘導する
Ｌ２０は、正常な新生児ヒト表皮メラニン細胞におけるメラニン合成を検出できないレベルまで抑制する：
Ｌ２０はリポ酸のグリシンアミド誘導体であり、様々な用量で４８時間、正常なヒト表皮メラニン細胞上で処理された。０．０５％を超えるＬ２０の用量は、中程度の毒性を有するように見えた（図１ａ）。本発明者らは、Ｌ２０がメラニン細胞培養物のメラニン合成を抑制する能力を判定した。Ｌ２０を０．００１％の非毒性用量で７日間使用し（図１ｂ）、これらの処理を連続日で実施した。１週間の処理後、メラニンを抽出し、メラニン標準曲線を用いて定量化した。Ｌ２０で処理した正常なメラニン細胞は、未処理の対照及びＤＭＳＯで処理した対照と比較して、検出可能なメラニンが存在しなかった（図１ｃ）。
【００８７】
Ｌ２０は、３Ｄ皮膚等価物ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍモデルにおけるメラニン合成を大幅に抑制する：
ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍはケラチノサイト及びメラニン細胞の共培養モデルであり、抗メラニン形成化合物としてのＬ２０の能力を試験するのに用いた。ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍは、色素の濃い皮膚を有する正常な成人から抽出された。これらの組織は、様々な用量のＬ２０を用いて連続日で２週間処理された。１組の培養物が回帰研究に用いられ、これは１週間の処理の後にＬ２０を除去した。処理から２週間後に、組織をメラニン含量及び細胞生存性に関して試験した（図２ａ）。視覚的には、Ｌ２０で処理されたＭｅｌａｎｏｄｅｒｍは、０．５％及び１％で顕著な皮膚美白効果を有した（図２ｂ）。メラニン標準曲線を用いてメラニン含量をアッセイした。対照と比較して、Ｌ２０のみでは１％でメラニン含量を６０％減少させ、０．５％で５６％、０．１％で４４％減少させた。様々な用量のＬ２０で、用量依存性のメラニンの減少が観察された（図２ｂ〜ｄ）。コウジ酸が陽性対照として用いられ、これはメラニンを２７％減少させた。更に、０．５％のＬ２０用量群でＬ２０の回帰が実施され、ここではＬ２０を除去した結果、メラニン細胞が再生し、メラニンが再合成した（図２ｂ〜ｄ）。これらの研究では、０．５％のＬ２０は非毒性であり、かつメラニンを大幅に減少させることが実証される。微視的観察では、Ｌ２０は最初の処理から２４時間後にメラニンを減少させたことが示された。総合すれば、これらの研究は、弱い角質層を有するＭｅｌａｎｏＤｅｒｍモデルでは、０．５％の用量がメラニン合成を抑制するのに十分であり、また抑制は可逆的であることを実証する。
【００８８】
Ｌ２０はヒト表皮モデルにおけるプロコラーゲン合成を誘導し、抗老化効果を強化する：
真皮線維芽細胞は、光老化及び皮膚の恒常性に重要な役割を担う。本発明者らは、真皮線維芽細胞を用いてＬ２０が抗老化効果を有するか否かを判定した。正常なヒトＥｐｉＤｅｒｍ−ＦＴ組織を研究に使用した。Ｅｐｉｄｅｒｍ−ＦＴは、完全に分化した表皮及び真皮の皮膚層からなる。これは、１０〜１５層の角質層、並びに更に基底層、有棘層、及び顆粒層を有する。組織をビヒクル対照及びＬ２０（１％）で４８時間処理した。組織は、ＥＬＩＳＡアッセイを用いてプロコラーゲンの発現を測定するのに用いた。プロコラーゲンのレベルを合計タンパク質を基準に正規化した。
【００８９】
Ｌ２０を、天然ｐＨの水、エタノール、及びプロピレングリコールからなるＷＥＰビヒクル中１％溶液として調製した。試験材料及びビヒクル（ＷＥＰ）を、再構成ヒト表皮（ＲＨＥ、ＥｐｉＤｅｒｍＦＴ（商標））、正常なヒト由来表皮ケラチノサイト（ＮＨＥＫ）からなる高度に分化した３Ｄ組織モデル、及び特別に調製された組織培養インサート上で培養されたヒト真皮線維芽細胞からなる組織培養モデルに適用した。組織を２５μＬのＬ２０（１％）又はビヒクルで処理し、４８時間維持した。細胞溶解バッファを用いて組織サンプルを消化し、プロコラーゲンたんぱく質の発現レベルを判定した。プロコラーゲンは、標準ＥＬＩＳＡ技術（Ｔａｋａｒａ  Ｂｉｏ  Ｉｎｃ．）を用いて定量化した。図３に示すように、１％のＬ２０は、ビヒクル対照（ｐ＜０．０２）と比較してプロコラーゲン産生量を大幅に増加させた。
【００９０】
材料及び方法：
細胞培養：正常なヒト表皮メラニン細胞（Ｌｏｎｚａ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＡ））を、サプリメントを含む特別なメラニン細胞培地ＭＧＭ４（Ｌｏｎｚａ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＡ））中で培養した。細胞をプレーティングし、様々な用量のＬ２０で４８時間処理した。Ｌ２０は、最初にＤＭＳＯ（１００％）中に溶解し、培地中で連続希釈を実施した。ストックを、最終溶液で０．００１％未満のＤＭＳＯを有するように１０００倍に希釈した。１０ｘの倍率で顕微鏡画像を撮影した。正常ヒト真皮線維芽細胞（Ｌｏｎｚａ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＡ））を、特別な線維芽細胞培養培地（Ｌｏｎｚａ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＡ））中で培養した。Ｌ２０毒性アッセイを様々な用量で実施し、０．００１％以下は非毒性であることが判明した。細胞の生存性を試験するため、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙを用いて、吸光度をＴｅｃａｎマイクロプレートリーダを使用して４９０ｎｍで比色分析によって測定した。
【００９１】
メラニン減少アッセイ：正常なヒト表皮メラニン細胞を対照又はＬ２０で７日間処理し、Ｌ２０は連続日で交換した。細胞を７日目に回収して、６５度でＳｏｌｖａｂｌｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ａｋｒｏｎ，ＯＨ））内で終夜保持した。並行して、メラニン（Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））標準をＳｏｌｖａｂｌｅ中で製造し、サンプルと同様に処理した。続いて、Ｔｅｃａｎマイクロプレートリーダを用いて４９０ｎｍで比色分析によってメラニン含量を定量化した。
【００９２】
ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ研究：企業（Ｍａｔｔｅｋ（Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ））の指示に従いＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ研究を実施した。ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ組織は、色素の濃い皮膚タイプから抽出した。組織を２４時間安定化させ、続いてＷＥＰ改質ビヒクル中で様々な用量のＬ２０（２５μＬ）を用いて処理した。ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍを連続日で２週間処理した。顕微鏡画像を１日おきに撮影した。２週間後、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎを用いてＭＴＴアッセイを行い、手順で説明したようにメラニン含量をアッセイした。
【００９３】
表皮研究：新生児陰茎包皮から抽出したＥｐｉｄｅｒｍ−ＦＴ（Ｍａｔｔｅｋ（Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ））を研究に使用した。組織を１％のＬ２０（１００μＬ）で処理して４８時間保持した。はさみを用いて組織を細断し、プロテアーゼ抑制剤を含む細胞溶解バッファで処理した。ＥＬＩＳＡ（Ｔａｋａｒａ（Ｓｈｉｇａ，Ｊａｐａｎ））を用いて、指示に従い、細胞溶解物をプロコラーゲンに関して分析し、合計たんぱく質を基準に正規化した。
【００９４】
当業者は、広い発明概念から逸脱することなく前述の実施形態に変更を行うことができることを理解されたい。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に制限されず、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨及び範囲内の修正を包含することを意図するものと理解される。
【００９５】
〔実施の態様〕
（１）  化合物であって、下記式（Ｉ）を有するＮ−リポアミノ酸又はペプチドの誘導体：
Ｎ−リポ−（Ｘ）ｎ−Ｚ−Ｒ１          式（Ｉ）
又はその異性体、遊離酸、塩基、塩、ラクトン、アミド、ヒドロキシルアミド、ヒドラジド、エステル若しくはニトリルを含み、
式中、リポは、リポ（Ｌｐ）ラジカルであり、
（Ｘ）ｎは、ｎ個のアミノ酸残基を有するペプチドであり、
前記アミノ酸残基の各々、
Ｘは、任意のアミノ酸から独立して選択され、
ｎは、０〜２の整数であり、
Ｚは、カルボキシル末端アミノ酸残基であり、前記アミノ酸残基の各々は、任意のアミノ酸から独立して選択され、
Ｒ１は、ＯＲ２、ＮＨＲ３、又はＮＨＮＨＲ４であり、
Ｒ２は、最大９個の炭素原子を有するＨ、アルキル、アラルキル又はアリールラジカルであり、
Ｒ３又はＲ４は独立して、最大９個の炭素原子を有するＨ、ＯＨ、アルキル、アラルキル、アリール又はアシルラジカルである、化合物。
（２）  前記リポアミノ酸の誘導体は、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ（ＯＡｃ）−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＨ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−（ＳＡｃ）−ＯＥｔ；及びＮ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−（ＳＡｃ）−ＮＨ２からなる群から選択されている、実施態様１に記載の化合物。
（３）  前記リポペプチドの誘導体は、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＯＨ；及びＮ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＯＥｔからなる群から選択されるリポジペプチドである、実施態様１に記載の化合物。
（４）  前記リポペプチドの誘導体は、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；及びＮ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２からなる群から選択されるリポトリペプチドである、実施態様１に記載の化合物。
（５）  前記リポアミノ酸の誘導体は、
下記構造：
【化３】
2019508506.tif 000005
を有するＮ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２である、実施態様１に記載の化合物。
【００９６】
（６）  対象に局所投与するための組成物であって、治療有効量の実施態様１に記載の化合物と、任意に、医薬的又は美容的に許容される担体とを含む、組成物。
（７）  前記化合物は、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ（ＯＡｃ）−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＨ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−（ＳＡｃ）−ＯＥｔ；及びＮ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−（ＳＡｃ）−ＮＨ２からなる群から選択されるリポアミノ酸である、実施態様６に記載の組成物。
（８）  前記化合物は、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＯＨ；及びＮ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＯＥｔからなる群から選択されるリポジペプチドである、実施態様６に記載の組成物。
（９）  前記化合物は、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；及びＮ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２からなる群から選択されるリポトリペプチドである、実施態様６に記載の組成物。
（１０）  前記化合物が、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２のリポアミノ酸である、実施態様６に記載の組成物。
【００９７】
（１１）  老化に関連する皮膚の変化を局所的に治療するための医薬組成物であって、有効量の実施態様１に記載の化合物と、任意に、化粧品として局所送達に適した医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
（１２）  前記化合物は、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ（ＯＡｃ）−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＨ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−（ＳＡｃ）−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−（ＳＡｃ）−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＯＨ；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；及びＮ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２からなる群から選択されている、実施態様１１に記載の医薬組成物。
（１３）  前記組成物は、Ｎ−リポアミノ酸又はペプチドの誘導体ではない少なくとも１つの化合物を含み、前記化合物は、日焼け止め剤、抗ニキビ化合物、抗菌化合物、抗炎症化合物、抗酸化剤、キレート化合物、ｐＨ調整剤、皮膚軟化剤、増粘化合物、防腐剤、乳化剤、湿潤剤、保湿剤、懸濁化合物、蛍光増白剤、安定化剤、浸透促進剤、香料、及び着色化合物からなる群から選択されている、実施態様１２に記載の医薬組成物。
（１４）  角質化障害、炎症、並びに内因性及び外因性老化に関連する変化からなる群から選択される美容状態又は皮膚科学的障害を治療する方法であって、治療有効量の実施態様１に記載の化合物を含む組成物を対象に局所投与することを含む、方法。
（１５）  前記化合物は、Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ（ＯＡｃ）−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＨ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−（ＳＡｃ）−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−（ＳＡｃ）−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＯＨ；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｎ−Ｌｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；及びＮ−Ｌｐ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２からなる群から選択されている、実施態様１４に記載の方法。
【００９８】
（１６）  前記美容状態又は皮膚科学的障害は、小じわ、しわ、加齢性の染み、及び皮膚美白目的からなる群から選択されている、実施態様１４に記載の方法。
（１７）  皮膚科学的障害の治療のための実施態様１に記載の化合物を含む治療用組成物の使用。
（１８）  皮膚科学的障害の治療における薬剤の製造における、実施態様１に記載の化合物の使用。
（１９）  前記皮膚科学的障害は、小じわ、しわ、加齢性の染み、及び皮膚美白目的からなる群から選択されている、実施態様１７〜１８に記載の任意の化合物。
【図１ａ】
2019508506.tif 000007
【図１ｂ】
2019508506.tif 000008
【図１ｃ】
2019508506.tif 000009
【図２ａ】
2019508506.tif 000010
【図２ｂ】
2019508506.tif 000011
【図２ｃ】
2019508506.tif 000012
【図２ｄ】
2019508506.tif 000013
【図３】
2019508506.tif 000014
【国際調査報告】
2019508506.tif 000015
2019508506.tif 000016
2019508506.tif 000017