(57)【要約】本開示は、疾患および状態を処置または防止するための、マトリクスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ９）結合タンパク質を単独でまたは１種もしくは複数種の追加の治療剤と組み合わせて含む組成物および使用方法を提供する。本出願は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤またはキャリア；抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片；および必要に応じて追加の治療剤を含む医薬組成物も提供する。本出願は、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片、および必要に応じて追加の治療剤を含むキットも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患または状態の処置または防止を必要とする被験体における前記疾患または状態を処置または防止する方法であって、前記被験体に、
（ｉ）有効量の、抗マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）抗体またはその抗原結合断片；および
（ｉｉ）必要に応じて、有効量の、１種または複数種の追加の治療剤
を提供し、
それにより、前記被験体における前記疾患または前記状態を処置または防止するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片がＭＭＰ９のエピトープに結合し、前記エピトープが配列番号２７のアミノ酸残基１０４〜１１９、残基１５９〜１６６、または残基１９１〜２０２を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１３、１４、および１５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変（ＶＨ）領域ならびに／または配列番号１６、１７、および１８からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、請求項１から２までのいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３、５、６、７、および８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域ならびに／または配列番号４、９、１０、１１、および１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む、請求項１から３までのいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、ヒト化、キメラまたはヒト抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片である、請求項１から４までのいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、ＭＭＰ９の酵素活性を阻害する、請求項１から５までのいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記疾患または前記状態が、嚢胞性線維症；がん；自己免疫性もしくは炎症性の疾患もしくは状態；血管炎；敗血症；多発性硬化症、筋ジストロフィー；狼瘡；アレルギー；または喘息である、請求項１から６までのいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記疾患または前記状態が、骨髄性細胞に関連する炎症、嚢胞性線維症；非嚢胞性線維症の気管支拡張症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、結核、乳がん、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、肝細胞癌、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、分類不能大腸炎；大型血管炎、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎、中型血管炎、結節性多発性動脈炎、川崎病、免疫複合体小型血管炎、クリオグロブリン血症性血管炎、ＩｇＡ血管炎（ヘノッホ・シェーンライン）、低補体血症性蕁麻疹様血管炎（抗Ｃ１ｑ血管炎）、抗ＧＢＭ病、ＡＮＣＡ関連小型血管炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症（ヴェグナー）、および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（チャーグ・ストラウス）、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息、または化膿性汗腺炎である、請求項１から７までのいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、前記追加の治療剤と同時にまたは逐次的に投与される、請求項１から８までのいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片および前記追加の治療剤が１つの医薬組成物において投与される、請求項１から８までのいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で投与される、請求項１から１０までのいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、毎週１回、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回投与される、請求項１から１１までのいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＭＭＰ９抗体もしくはその抗原結合断片および／または前記追加の治療剤が、静脈内、皮内、または皮下に投与される、請求項１から１２までのいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記追加の治療剤が、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１から１３までのいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記追加の治療剤が、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ａ２ａＲ抗体、抗ＣＤ２００抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ８０もしくは抗ＣＤ８６抗体、抗Ｂ７ＲＰ１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ１３７もしくは抗ＣＤ１３７Ｌ抗体、抗ＯＸ４０もしくは抗ＯＸ４０Ｌ抗体、抗ＣＤ４０もしくは抗ＣＤ４０Ｌ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＩＬ−１０抗体またはＡ２ａＲ薬である免疫修飾剤である、請求項１から１４までのいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
ａ）薬学的に許容される賦形剤、
ｂ）抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片；および
ｃ）追加の治療剤
を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片がＭＭＰ９のエピトープに結合し、前記エピトープが配列番号２７のアミノ酸残基１０４〜１１９、残基１５９〜１６６、または残基１９１〜２０２を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１３、１４、および１５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変（ＶＨ）領域ならびに／または配列番号１６、１７、および１８からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、請求項１６から１７までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３、５、６、７、および８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域ならびに／または配列番号４、９、１０、１１、および１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む、請求項１６から１８までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
毎週１回、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回投与される、請求項１６から１９までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
静脈内、皮内、または皮下に投与される、請求項１６から２０までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記追加の治療剤が、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１６から２１までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記追加の治療剤が、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ａ２ａＲ抗体、抗ＣＤ２００抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ８０もしくは抗ＣＤ８６抗体、抗Ｂ７ＲＰ１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ１３７もしくは抗ＣＤ１３７Ｌ抗体、抗ＯＸ４０もしくは抗ＯＸ４０Ｌ抗体、抗ＣＤ４０もしくは抗ＣＤ４０Ｌ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＩＬ−１０抗体またはＡ２ａＲ薬である免疫修飾剤である、請求項１６から２２までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
治療における使用のための、請求項１６から２３までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
骨髄性細胞に関連する炎症、嚢胞性線維症、非嚢胞性線維症の気管支拡張症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、結核、乳がん、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、肝細胞癌、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、分類不能大腸炎；大型血管炎、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎、中型血管炎、結節性多発性動脈炎、川崎病、免疫複合体小型血管炎、クリオグロブリン血症性血管炎、ＩｇＡ血管炎（ヘノッホ・シェーンライン）、低補体血症性蕁麻疹様血管炎（抗Ｃ１ｑ血管炎）、抗ＧＢＭ病、ＡＮＣＡ関連小型血管炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症（ヴェグナー）、および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（チャーグ・ストラウス）、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息、または化膿性汗腺炎を処置する方法における使用のための、請求項１６から２３までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、請求項１６から２３までのいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項２７】
疾患または状態の処置または防止を必要とする被験体における前記疾患または状態を処置または防止するためのキットであって、
ａ）抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片；および
ｂ）追加の治療剤
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２０１６年１０月１４日に出願された米国仮出願第６２／４０８，６７３号、２０１６年８月１１日に出願された同第６２／３７３，９７４号、および２０１６年４月８日に出願された同第６２／３２０，４４１号（これら全ては、全ての目的のためにその全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
配列表についての陳述
この出願に関する配列表は、紙コピーの代わりにテキスト形式で提供され、ここで参考として本明細書に援用される。配列表を含有するテキストファイルの名称は、ＧＩＬＥ＿１２０＿０２ＵＳ＿ＳＴ２５．ＴＸＴである。テキストファイルは、約７６ＫＢであり、２０１７年４月７日に作成され、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して電子的に提出される。
【０００３】
本出願は、炎症性疾患の処置および防止を提供する。
【背景技術】
【０００４】
免疫因子または構成成分は、嚢胞性線維症（ＣＦ）、がん、自己免疫疾患および炎症性疾患などの多くの疾患または状態において役割を果たし得る。いくつかの研究により、好中球、マクロファージ、およびＴ細胞がＣＦ死亡率の大多数を占めるＣＦの感染性および肺の病理に関与することが示唆された（Ｒｉｅｂｅｒ，  Ｎ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１４年）５２巻：１０８〜１１２頁）。
【０００５】
がん細胞は、マクロファージおよび顆粒球などの免疫細胞が腫瘍に浸潤するように誘い込む化学的シグナルを放出する。これらの免疫細胞は、腫瘍内に入ると、血管新生を促進するサイトカインを分泌し、それにより今度は腫瘍が生存し成長するために必要な酸素および栄養分がもたらされる。また炎症により、腫瘍細胞が係留されないようになることを補助する化学物質が産生されることによって転移が促進される可能性もある（Ｌａｍａｇｎａ，  Ｃら、Ｄｕａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ（２００６年）８０巻（４号）：７０５〜７１３頁）。
自己免疫疾患は、免疫系が調節不全になり、身体の自己の細胞を侵入物と間違え、これらの細胞を攻撃すると生じる。自然免疫系の調節不全により、他方では炎症が引き起こされる可能性がある。免疫応答は身体が自己抗体または抗原に曝露されていないにもかかわらず活性化される。これらの炎症性障害の結果、発熱、皮疹、および関節の腫脹などの症状を伴う激しい炎症のエピソードが生じる可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒｉｅｂｅｒ，  Ｎ．ら、Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１４年）５２巻：１０８〜１１２頁
【非特許文献２】Ｌａｍａｇｎａ，  Ｃら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ（２００６年）８０巻（４号）：７０５〜７１３頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
望ましくない炎症および免疫応答の安全かつ有効な処置および防止が必要とされている。
【０００８】
本出願は、それを必要とする被験体における疾患または状態を処置または防止する方法を提供する。一態様では、本出願は、それを必要とする被験体における疾患または状態を処置または防止する方法であって、被験体に、有効量の、ＭＭＰ９結合タンパク質、および必要に応じて、有効量の、追加の治療剤を投与し、それにより、被験体における疾患または状態を処置または防止するステップを含む方法を提供する。
【０００９】
本出願は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤またはキャリア；抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片；および必要に応じて追加の治療剤を含む医薬組成物も提供する。
【００１０】
本出願は、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片、および必要に応じて追加の治療剤を含むキットも提供する。
【００１１】
疾患または状態を処置または防止するための組成物、キット、または方法のいずれかの一実施形態では、ＭＭＰ９結合タンパク質は抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片である。ある特定の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＭＭＰ９のエピトープに結合する。ある特定の実施形態では、エピトープは配列番号２７のアミノ酸残基１０４〜１１９、残基１５９〜１６６、または残基１９１〜２０２を含む。別の実施形態では、エピトープは配列番号２７のＥ１１１、Ｄ１１３、Ｒ１６２、またはＩ１９８を含む。一部の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２７のアミノ酸残基１０４〜１１９、残基１５９〜１６６、または残基１９１〜２０２に結合するタンパク質と、ＭＭＰ９への結合について競合する。一実施形態では、タンパク質は、配列番号７、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも高い同一性を有する抗体である。
【００１２】
疾患または状態を処置または防止するための組成物、キット、または方法のいずれかの一実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１３、１４、および１５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変（ＶＨ）領域を含む。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１６、１７、および１８からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３、５、６、７、および８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４、９、１０、１１、および１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む。一実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域および配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む。
【００１３】
疾患または状態を処置または防止するための組成物または方法のいずれかの一実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化、キメラまたはヒト抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片である。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片は、ＭＭＰ９の酵素活性を阻害する。一部の実施形態では、阻害は非競合的である。ある特定の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片は、ＭＭＰ９タンパク質分解を阻害する。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片は、ＭＭＰ９の活性化を阻害する。
【００１４】
疾患または状態を処置または防止するための組成物または方法のいずれかの一実施形態では、疾患または状態は、骨髄性細胞に関連する炎症；嚢胞性線維症；非嚢胞性線維症の気管支拡張症；サルコイドーシス；特発性肺線維症；結核；がん、例えば、乳がん、膵がん、食道胃腺癌（ｅｓｏｐｈａｇｏｇａｓｔｒｉｃ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌（ｌｕｎｇ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌および肝細胞癌からなる群より選択されるがん；自己免疫性もしくは炎症性の疾患もしくは状態、例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）もしくは分類不能大腸炎（ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ）を含めた炎症性腸疾患（ＩＢＤ）からなる群より選択される自己免疫性もしくは炎症性の疾患もしくは状態；大型血管炎（例えば、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎）、中型血管炎（例えば、結節性多発性動脈炎および川崎病）、免疫複合体小型血管炎（例えば、クリオグロブリン血症性血管炎（Ｃｒｙｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉｃ  ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、ＩｇＡ血管炎（ヘノッホ・シェーンライン）、および低補体血症性蕁麻疹様血管炎（ｈｙｐｏｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｅｍｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａｌ  ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）（抗Ｃ１ｑ血管炎））、抗ＧＢＭ病、ＡＮＣＡ関連小型血管炎（例えば、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症（ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｌｙａｎｇｉｉｔｉｓ）（ヴェグナー）、ならびに好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｌｙａｎｇｉｉｔｉｓ）（チャーグ・ストラウス））を含めた血管炎；敗血症；多発性硬化症；筋ジストロフィー；狼瘡；アレルギー；喘息；または化膿性汗腺炎を含む。一部の実施形態では、疾患または状態は、嚢胞性線維症である。別の実施形態では、疾患または状態は、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギーまたは喘息である。ある特定の実施形態では、疾患または状態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、または分類不能大腸炎である。別の実施形態では、疾患または状態は、血管炎である。
【００１５】
疾患または状態を処置または防止するための方法のいずれかの一実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片は、追加の治療剤と同時にまたは逐次的に投与される。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片および追加の治療剤は、１つの医薬組成物において投与される。さらに別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片および追加の治療剤は、２つの別個の医薬組成物において投与される。一実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片は、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片は、毎週１回、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回投与される。ある特定の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体もしくはその抗原結合断片および／または追加の治療剤は、静脈内、皮内、または皮下に投与される。一部の態様は、抗ＭＭＰ９抗体または抗原結合断片および追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、静脈内に、皮内に、または皮下に投与することができ、また、毎週１回、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回投与することができる。医薬組成物は、治療における使用のためまたは本明細書に記載の疾患もしくは状態を処置する方法における使用のためのものである。他の態様では、医薬組成物は、本明細書に記載の疾患または状態を処置するための医薬の製造のための抗ＭＭＰ９抗体または抗原結合断片および追加の治療剤を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１Ａ〜図１Ｃは、不活性プロＭＭＰ９から活性ＭＭＰ９への切断後に生じたネオエピトープに対して産生された抗体（活性ＡＢ）の特異性を示す。ウサギを、キーホールリンペットヘモシアニンとコンジュゲートしたペプチドＮＨ２−ＦＱＴＦＥＧＤＣで免疫化し、得られた血清をアフィニティ精製した。図１Ａ、全Ａｂ（クローンＬ５１／８２、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）および活性Ａｂの、プロＭＭＰ９に対する特異性と、活性ＭＭＰ９に対する特異性とを評価するためのウエスタンブロット。図１Ｂ、全Ａｂ（Ａｂｃａｍ  ７６００３）および活性Ａｂの、プロＭＭＰ９に対する特異性と、活性ＭＭＰ９に対する特異性とを評価するための免疫組織化学。図１Ｃ、活性Ａｂの、活性ＭＭＰ９のＮ末端に対応するペプチドに対する特異性（丸）と、以下の残基における切断に対応するオフターゲットのペプチドに対する特異性（四角）または切断されていないＭＭＰ９プロドメイン：触媒ドメイン接合領域に対する特異性（三角）を比較して評価するためのペプチド酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）。
【００１７】
【図２】図２Ａ〜図２Ｂは、ＭＭＰ９活性が疾患結腸組織において上昇することを示す。図２Ａ、ＭＭＰ９活性アッセイ（ＧＥ、ＭＭＰ−９  Ｂｉｏｔｒａｋ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）を用いてＡＰＭＡまたは他の活性化因子の不在下で測定された潰瘍性大腸炎組織およびクローン病組織における内在性活性ＭＭＰ９レベル。図３Ｂ、非罹患組織における、ならびに潰瘍性大腸炎組織およびクローン病組織における、プロＭＭＰ９および活性ＭＭＰ９のＬｉｃｏｒウエスタンブロット。
【００１８】
【図３】図３Ａ〜図３Ｂは、活性ＭＭＰ９とＧｅｂｏｅｓ組織学的スコアによる疾患の重症度の間の相関（図３Ａ）、ならびに潰瘍性大腸炎（赤色の丸）、クローン病（緑色の丸）、および非ＩＢＤ組織（青色の丸）に由来する対応する組織溶解物中の活性ＭＭＰ９と全ＭＭＰ９の間の相関（図３Ｂ）を示す。
【００１９】
【図４】図４Ａ〜図４Ｄは、活性ＭＭＰ９および不活性α１−アンチトリプシンが嚢胞性線維症肺組織において増加することを示す。図４Ａ、非ＣＦ肺組織（丸）と比較した、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者からの実質肺組織由来の溶解物中の全ＭＭＰ９のレベル（四角）。図４Ｂ、正常な肺試料（丸）と比較した、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者由来の肺試料中の活性ＭＭＰ９のレベル（四角）。＊、ｐ＝０．０３。図４Ｃ、ＣＦ試料（四角）および正常な試料（丸）についての、切断されたα１−アンチトリプシンとインタクトなα１−アンチトリプシンの比。＊＊＊＊、ｐ＝０．０００１。図４Ｄ、Ｌｉｃｏｒウエスタンブロットによる、インタクトなα１−アンチトリプシンおよび不活性（切断された）α１−アンチトリプシンの可視化。
【００２０】
【図５】図５は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるＭＭＰ９によるα１−アンチトリプシンの不活性化を示す。ＭＭＰ９、ＡＢ００４５、および／または対照アイソタイプ抗体のα１−アンチトリプシン切断に対する効果を評価するための、実施例３に記載のプロトコールが図表に詳述されている。インタクトなα１−アンチトリプシンは、エラスチン切断によって示される下流の好中球エラスターゼの活性化を阻害するために十分である。
【００２１】
【図６】図６Ａ〜図６Ｂは、実質肺組織由来の溶解物における活性ＭＭＰ９とα１−アンチトリプシン切断の間の相関を示す。図６Ａ、ＣＦ患者および非ＣＦ患者についての活性ＭＭＰ９のレベル（線、左の軸）、ならびに切断されたα１−アンチトリプシン：インタクトなα１−アンチトリプシンの比（四角、右の軸）。図６Ｂ、Ｌｉｃｏｒウエスタンブロットによるα１アンチトリプシン切断の可視化。
【００２２】
【図７】図７Ａ〜図７Ｂは、結腸直腸がんの同所性マウスモデルにおけるＭＭＰ９阻害の効果を示す。図７Ａ、アイソタイプ対照抗体と比較した、マウスＭＭＰ９およびヒトＭＭＰ９の両方を阻害する抗体を用いた処置後のＨＣＴ−１１６腫瘍体積の変化。図７Ｂ、試験完了後の最終的な腫瘍重量。
【００２３】
【図８】図８は、関節リウマチマウスモデルにおける抗ＭＭＰ９作用剤と抗ＴＮＦ作用剤の組み合わせの有効性を示す。ビヒクル（青色の丸）、対照Ｉｇ（四角）、メトトレキサート（黒色の丸）、ＡＢ００４６（三角）、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（逆三角）、またはＡＢ００４６とＥｎｂｒｅｌ（登録商標）の組み合わせ（ひし形）で処置した関節リウマチのコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）モデルのマウスについての経時的な平均臨床スコアが示されている。
【００２４】
【図９】図９Ａ〜図９Ｂは、関節リウマチマウスモデルにおける抗ＭＭＰ９作用剤と抗ＴＮＦ作用剤の組み合わせの有効性を示す。図９Ａ、ビヒクル（青色の丸）、対照Ｉｇ（四角）、ＡＢ００４６（三角）、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（逆三角）、またはＡＢ００４６とＥｎｂｒｅｌ（登録商標）の組み合わせ（ひし形）で処置した関節リウマチのコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）モデルのマウスについての、経時的な群あたりの臨床スコアが＜１．５（軽度の疾患）である足の数。＊、ｐ＜０．０５、対応のあるｔ検定、ビヒクルに対して；＃、ｐ＜０．０５、対応のあるｔ検定、対照Ｉｇ、ＡＢ００４６またはＥｎｂｒｅｌに対して。図９Ｂ、経時的な群あたりの臨床スコアが０（疾患を有さない）である足の数（グラフの説明文は図９Ａと同様）。＊、ｐ＝０．０５２、対応のあるｔ検定、ビヒクルに対して；＃、ｐ＜０．０５、対応のあるｔ検定、ＡＢ００５１２３に対して。両群について、各処置群についての曲線下面積（総面積）を示しており、数字がより小さいことにより処置の臨床的な有効性が示される。
【００２５】
【図１０】図１０は、対照、αＭＭＰ９、αＰＤ−Ｌ１、または組み合わせ群で処置したマウス由来のＴＣＲα鎖およびＴＣＲβ鎖のＣＤＲ３配列によって分析された、ＭｉＴＣＲ／ＭｉＸＣＲによって算出されるＴ細胞多様性を示す。この分析の結果から、併用療法によりＴＣＲクローン多様性が潜在的に増大することが示唆される。
【００２６】
【図１１】図１１は、正常な動脈、多発血管炎性肉芽腫症（ヴェグナー、ＧＰＡ）の動脈、および巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）の動脈におけるＭＭＰ９の相対的発現を示す。
【００２７】
【図１２Ａ】図１２Ａは、アイソタイプまたはαＭＭＰ９抗体で処置した、誘導された血管炎を有するマウス由来の移植動脈におけるＩＬ６の相対的発現を示す。
【００２８】
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、アイソタイプまたはαＭＭＰ９抗体で処置した、誘導された血管炎を有するマウス由来の移植動脈におけるＩＬ１ｂの相対的発現を示す。
【００２９】
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、アイソタイプまたはαＭＭＰ９抗体で処置した、誘導された血管炎を有するマウス由来の移植動脈におけるＴＮＦαの相対的発現を示す。
【００３０】
【図１２Ｄ】図１２Ｄは、アイソタイプまたはαＭＭＰ９で処置した、誘導された血管炎を有するマウス由来の移植動脈におけるＴＣＲの相対的発現を示す。
【００３１】
【図１２Ｅ】図１２Ｅは、アイソタイプまたはαＭＭＰ９抗体で処置した、誘導された血管炎を有するマウス由来の移植動脈におけるＩＦＮγの相対的発現を示す。
【００３２】
【図１２Ｆ】図１２Ｆは、アイソタイプまたはαＭＭＰ９抗体で処置した、誘導された血管炎を有するマウス由来の移植動脈におけるＩＬ１７の相対的発現を示す。
【００３３】
【図１３】図１３Ａ〜図１３Ｂは、養子末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の移植後最初の７日間にわたってアイソタイプまたはαＭＭＰ９抗体で処置した、誘導された血管炎を有するマウス由来の移植動脈におけるＩＦＮγ（図１３Ａ）およびＩＬ１７（図１３Ｂ）の相対的発現を示す。
【００３４】
【図１４】図１４は、Ａｓｈｃｒｏｆｔ  Ｓｃｏｒｅによる、ブレオマイシンにより誘導された肺線維症マウスモデルにおけるＭＭＰ９タンパク質レベルを示す。疾患を有さない対照（丸）、ＩｇＧ対照（四角）。＊＊、ｐ＝０．００８。
【００３５】
【図１５】図１５は、ブレオマイシンにより誘導された肺線維症マウスモデルの肺組織における肺細気管支化のマーカーであるＣＫ５の発現を示す。実施例１２に記載の通り、マウスに、ブレオマイシンによる処置を行わないか（食塩水処置の対照）、またはブレオマイシンおよび示されている抗体による処置を行った。＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１。
【００３６】
【図１６】図１６は、ＭＭＰ９に結合したＡＢ００４５を測定するためのＥＬＩＳＡアッセイの結果を示す。２名のＣＦ患者からの痰を、１）５０ｍｇ／ｍｌのＩｇＧ４対照、２）５０ｍｇ／ｍｌのＡＢ００４５＋プロテアーゼ阻害剤、３）５０ｍｇ／ｍｌのＡＢ００４５および４）５０ｍｇ／ｍｌのＡＢ００４５＋１０ｍｇ／ｍｌのＨＮＥと一緒に３７℃で２４時間インキュベートした。痰１（左側の棒）、痰２（右側の棒）。
【００３７】
【図１７】図１７Ａ〜図１７Ｂは、ペプチドのタンパク質分解アッセイによって測定されるＭＭＰ９活性を示す。図１７Ａ）０．９７ｍｇ／ｍＬのＡＢ００４５を１０ｍｇ／ｍｌのＨＮＥ（０．５Ｕ／ｍｌ）と一緒に３７℃で２３時間インキュベートした。消化後、ＡＢ００４５混合物をｘ軸に示されている濃度まで希釈し、ＭＭＰ９と混合し、ＭＭＰ９酵素活性を測定した。ＨＮＥと一緒にインキュベートしたＡＢ００４５（丸）；ＡＢ００４５、ＨＮＥなし（四角）。図１７Ｂ）０．９７ｍｇ／ｍｌのＡＢ００４５を２名の別個のＣＦ患者からの痰と１：１（ｖ：ｖ）で、３７℃で２３時間インキュベートした。ペプチドのタンパク質分解を図１７Ａと同様に測定した。痰＃１と一緒にインキュベートしたＡＢ００４５（丸）；痰＃２と一緒にインキュベートしたＡＢ００４５（四角）；ＡＢ００４５、痰なし（三角）；ＡＢ００４５なし（逆三角）。
【００３８】
【図１８】図１８Ａ〜図１８Ｂは、同所性、同系腫瘍モデル（ＮｅｕＴ）における、３０日の処置にわたる腫瘍の腫瘍体積の中央値（図１８Ａ）および最終的な平均腫瘍体積（図１８Ｂ）を示す。マウスを、対照ＩｇＧ抗体、抗ＭＭＰ９抗体、抗ＰＤＬ１抗体、または抗ＭＭＰ９抗体と抗ＰＤＬ１抗体の組み合わせで処置した。＊＊ｐ＜０．０１。図１８Ａ：対照ＩｇＧ（丸）；抗ＭＭＰ９（四角）；抗ＰＤＬ１（三角）；抗ＭＭＰ９／抗ＰＤＬ１（逆三角）。
【００３９】
【図１９】図１９Ａ〜図１９Ｂは、抗ＭＭＰ９抗体で処置した同所性、同系腫瘍モデル（ＮｅｕＴ）におけるエフェクターＴ細胞シグネチャーに関連する２つの遺伝子であるグランザイムＢ（図１９Ａ）およびＣＤ６９（図１９Ｂ）の正規化された発現を示す。
【００４０】
【図２０】図２０は、対照ＩｇＧ抗体、抗ＭＭＰ９抗体、抗ＰＤＬ１抗体、または抗ＭＭＰ９抗体と抗ＰＤＬ１抗体の組み合わせで処置した同所性、同系腫瘍モデル（ＮｅｕＴ）におけるＴＣＲクローン性の変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本出願は、これだけに限定されないが、嚢胞性線維症、がん、自己免疫疾患または状態、炎症性疾患または状態、ならびにＭＭＰ９に関連する疾患および状態を含めた種々の疾患、状態および障害を処置および／または防止するための組成物および方法を提供する。一実施形態では、疾患または障害は、調節解除されたＭＭＰ９の発現または活性、例えば、ＭＭＰ９の過剰発現に関連する。
【００４２】
本開示の実施には、別段の指定のない限り、細胞生物学、毒性学、分子生物学、生化学、細胞培養、免疫学、腫瘍学、組換えＤＮＡの分野および当技術分野の技術の範囲内の関連する分野における標準の方法および従来の技法が使用される。そのような技法は、文献に記載されており、それにより、当業者が利用可能である。例えば、Ａｌｂｅｒｔｓ，  Ｂ．ら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ」、第５版、Ｇａｒｌａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、２００８年；Ｖｏｅｔ，  Ｄ．ら、「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｌｉｆｅ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｅｖｅｌ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、２００８年；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，  Ｊ．ら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」、第３版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００１年；  Ａｕｓｕｂｅｌ，  Ｆ．ら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８７年および定期的更新版；  Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，  Ｒ．Ｉ．、「Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌｓ：  Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ」、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｓｏｍｅｒｓｅｔ、ＮＪ、２０００年；および「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」シリーズ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡを参照されたい。例えば、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」、（Ｒ．  Ｃｏｉｃｏ、シリーズ編集者）、Ｗｉｌｅｙ、２０１０年８月に最新更新されたものも参照されたい。
定義
【００４３】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」および「ｔｈｅ（その）」は、別段の指定のない限り、複数への言及を包含する。
【００４４】
「約」値またはパラメータへの言及は、本明細書では、本技術分野の当業者には容易に分かる、それぞれの値についての通常の誤差範囲を指す。「約」値またはパラメータへの言及は、本明細書では、その値またはパラメータそれ自体を対象とする態様を包含する（および記載する）。例えば、「約Ｘ」に関する記載は、「Ｘ」についての記載を包含する。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示されている量±１％〜１０％を包含する。他の実施形態では、「約」という用語は、示されている量±５％を包含する。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示されている量±１％を包含する。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示されている量±１０％を包含する。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「作用剤（ａｇｅｎｔ）」という用語は、疾患または状態の防止、処置、管理および／または診断における使用のための任意の分子、化合物、核酸、核酸に基づく部分、抗体、抗体に基づく分子、タンパク質、タンパク質に基づく分子および／または物質を指す。
【００４６】
本明細書に記載の組成物および方法などの態様および実施形態は、態様および実施形態「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」、および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」を含むことが理解される。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「免疫修飾剤」とは、被験体の免疫応答を調節することができる作用剤である。一部の実施形態では、「免疫修飾剤」は、免疫応答を増強するまたは増大させるものであり、「免疫賦活性」と称することができる。他の実施形態では、「免疫修飾剤」は、免疫応答を阻害するまたは低下させるものであり、「免疫抑制性」と称することができる。ある特定の実施形態では、「免疫修飾剤」は、アジュバント（抗原に対する身体の免疫応答を増強する物質）、ワクチン（例えば、がんワクチン）、ならびに細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）、表面抗原分類２７６（Ｂ７−Ｈ３）、Ｖ−ｓｅｔドメインを含有するＴ細胞活性化阻害剤１（Ｂ７−Ｈ４）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン３（Ｔｉｍ３）、Ｂリンパ球およびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、キラー免疫グロブリン受容体（ＫＩＲ）、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）、表面抗原分類２００（ＣＤ２００）および／またはプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）経路を含めた免疫チェックポイントの機能を調節することができる作用剤を含む。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「組換え分子」は、ＤＮＡ挿入を有する発現ベクターを指す。ある特定の実施形態では、「組換え分子」は治療剤を発現するように設計される。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などは、本明細書に記載の疾患もしくは障害に関連する１つもしくは複数の症状の発生を停滞もしくは延期させること、または既存の制御されていないもしくは望ましくない症状を好転させる（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）こと、追加の症状を防止すること、または症状の根底にある代謝的原因を好転させるもしくは防止することを指す。したがって、この用語は、疾患もしくは症状を有する、またはそのような疾患もしくは症状が発生する潜在性を有する哺乳動物の被験体に有益な結果が付与されたことを示す。応答は、患者が、具体的には、これだけに限定することなく、生存の延長を含めた、疾病の徴候または症状の部分的もしくは完全な緩和または減少を経験したときに達成される。予測無増悪生存時間（ｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ−ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｔｉｍｅ）は、再発の回数、疾患の病期、および他の因子を含めた予後因子に応じて数カ月〜数年単位で測定することができる。
【００５０】
疾患または状態に対してなされる第１の処置は、「第一線治療」、「第一選択治療」、「第一線処置」または「第一選択処置」と称される。一般に、第一選択治療は、一般には、医療提供者が処置時に利用可能な最良の処置として許容されるものである。それにより疾患が治癒されない、症状もしくは疾患の程度が緩和されない、またはそれにより望ましくないもしくは重症の有害作用が引き起こされる場合には、他の処置を追加するまたは代わりに使用することができる。「第一選択治療」は、導入治療、一次治療、および一次処置とも称することができる。本明細書に記載の処置または防止方法のいずれも「第一選択治療」として提供することができる。「第二選択治療」は、最初の処置（第一選択治療）が機能しないまたは機能しなくなった場合になされる処置を指す。本明細書に記載の処置または防止方法のいずれも「第二選択治療」として提供することができる。「追加治療」とは、別の療法の有効性を支持または増強するために、例えば、第１の処置が十分に有効でないことが分かった時になされる任意の処置を指す。本明細書に記載の処置または防止方法のいずれも「追加治療」としてもたらすことができる。
【００５１】
「予防有効量」とは、所望の予防的結果を達成するために必要な投与量で、および必要な期間にわたって有効な量を指す。必ずではないが、一般には、予防的用量は、被験体において疾患の前または疾患のより早期の段階で使用されるので、予防有効量は治療有効量よりも少なくてよい。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「被験体」という用語は、哺乳動物の被験体を指す。例示的な被験体としては、これだけに限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヤギおよびヒツジが挙げられる。ある特定の実施形態では、被験体はヒトである。一部の実施形態では、被験体は、ＣＦ、炎症性疾患もしくは状態、または自己免疫疾患もしくは状態を有するまたは有すると診断されており、本出願の作用剤または抗体を用いて処置することができる。他の実施形態は、本出願の抗体を用いた処置を必要とするヒトを提供し、ここで、ヒトは、ＣＦ、炎症性疾患もしくは状態、または自己免疫疾患もしくは状態を有するまたは有する疑いがある。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、抗原エピトープに特異的に結合するペプチド配列（例えば、可変領域の配列）を含む、単離された、または組換え型のポリペプチド結合作用剤をいう。この用語は、その最も広範な意味で使用され、特にモノクローナル抗体（全長のモノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ナノボディ、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ならびに、所望の生物活性を示す限りは、これだけに限定されないが、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦａｂ２を含めた抗体断片を包含する。「ヒト抗体」という用語は、可能な非ヒトＣＤＲ領域以外はヒト起源の配列を含有する抗体を指し、また、免疫グロブリン分子の完全な構造が存在することを意味するものではなく、抗体が、ヒトにおいて最小の免疫原性作用を有する（すなわち、それ自体に対する抗体の産生を誘導しない）ことのみを意味する。
【００５４】
「抗体断片」とは、全長の抗体の一部、例えば、全長の抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。そのような抗体断片は、本明細書では、「機能性断片」または「抗原結合断片」とも称することができる。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖抗体（Ｚａｐａｔａら（１９９５年）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．  ８巻（１０号）：１０５７〜１０６２頁）；単鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」断片と称される、それぞれが単一の抗原結合部位を有する２つの同一の抗原結合断片、および残りの、容易に結晶化することができることが名称に反映された「Ｆｃ」断片が生じる。ペプシン処理により、２つの抗原結合部位を有し、なお抗原と架橋することができるＦ（ａｂ’）２断片がもたらされる。
【００５５】
「Ｆｖ」とは、完全な抗原認識部位および抗原結合部位を含有する最小の抗体断片である。この領域は、１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインが密接に非共有結合で会合した二量体からなる。この立体配置では、各可変ドメインの３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）が相互作用してＶＨＶＬ二量体の表面上に抗原結合部位が確定される。集合的に、６つのＣＤＲにより抗原との結合の特異性が抗体に付与される。しかし、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な６つのＣＤＲのうちの３つしか含まない単離されたＶＨ領域またはＶＬ領域）でさえ、抗原を認識し、それに結合することができるが、一般に親和性はＦｖ断片全体よりも低い。
【００５６】
「Ｆａｂ」断片は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域に加えて、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）も含有する。Ｆａｂ断片は、抗体のパパイン消化後に最初に観察された。Ｆａｂ’断片は、Ｆ（ａｂ’）断片が重鎖ＣＨＩドメインのカルボキシ末端に抗体ヒンジ領域由来の１つまたは複数のシステインを含めたいくつかの追加の残基を含有するという点でＦａｂ断片とは異なる。Ｆ（ａｂ’）２断片は、ヒンジ領域の近くでジスルフィド結合によってつながった２つのＦａｂ断片を含有し、また、抗体のペプシン消化後に最初に観察された。Ｆａｂ’−ＳＨとは、本明細書では、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離型のチオール基を担持するＦａｂ’断片に対する名称である。抗体断片の他の化学的カップリングも公知である。
【００５７】
任意の脊椎動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパおよびラムダと称される２つの明白に異なる種類の一方に割り当てることができる。それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭに割り当てることができ、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに分けることができる。
【００５８】
「単鎖Ｆｖ」または「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨドメインおよびＶＬドメインを含み、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖に存在する。いくつかの実施形態では、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、これにより、ｓＦｖが抗原と結合するための所望の構造を形成することが可能になる。ｓＦｖの概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、１１３巻（ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２６９〜３１５頁（１９９４年）を参照されたい。
【００５９】
「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する小さな抗体断片を指し、この断片は、同じポリペプチド鎖内で接続した重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）（ＶＨＶＬ）を含む。同じ鎖上の２つのドメイン間の対合が可能になるには短すぎるリンカーを使用することによって、ドメインを別の鎖の相補的なドメインと対合させ、それにより、２つの抗原結合部位を作製する。ダイアボディは、さらに、例えば、ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３１１１６１、およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒら（１９９３年）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９０巻：６４４４〜６４４８頁に記載されている。
【００６０】
「単離された」抗体とは、その天然の環境の構成成分から同定され、分離および／または回収された抗体である。その天然の環境の構成成分は、酵素、ホルモン、および他のタンパク質性溶質または非タンパク質性溶質を含み得る。いくつかの実施形態では、単離された抗体は、（１）Ｌｏｗｒｙ法によって決定したところ、抗体の９５重量％超、例えば、９９重量％超まで、（２）例えば、スピニングカップシークエネーターを使用することによって少なくとも１５残基のＮ末端または内部のアミノ酸配列を得るために十分な程度まで、または（３）クーマシーブルー（Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  ｂｌｕｅ）または銀染色による検出を用いた、還元条件下または非還元条件下でのゲル電気泳動（例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）によって均一になるまで、精製される。組換え細胞内のｉｎ  ｓｉｔｕ抗体は、抗体の天然の環境の少なくとも１つの構成成分が存在しないので、「単離された抗体」という用語に包含される。ある特定の実施形態では、単離された抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製される。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「免疫反応性の」とは、他のペプチド／タンパク質に対して交差反応性であっても、アミノ酸残基の配列（「結合部位」または「エピトープ」）に特異的であって、ヒトへの使用のために投与するために製剤化されるレベルにおいて毒性でない抗体またはその断片を指す。「エピトープ」とは、抗体またはその抗原結合断片との結合相互作用を形成することができる抗原の部分を指す。エピトープは、直鎖ペプチド配列（すなわち、「連続的」）であってもよく、連続していないアミノ酸配列で構成されてもよい（すなわち、「立体構造」または「不連続」）。「優先的に結合する」という用語は、結合作用剤が、結合部位に、無関係のアミノ酸配列に結合するよりも大きな親和性で結合することを意味する。
【００６２】
本開示の抗体は、重鎖および軽鎖のＣＤＲの観点から記載することができる。本明細書で使用される場合、「ＣＤＲ」または「相補性決定領域」という用語は、重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域において見出される連続していない抗原結合部位を意味するものとする。これらの特定の領域は、Ｋａｂａｔら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２５２巻：６６０９〜６６１６頁（１９７７年）；Ｋａｂａｔら、Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐｔ．  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ」（１９９１年）；Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  １９６巻：９０１〜９１７頁（１９８７年）；およびＭａｃＣａｌｌｕｍら、Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．２６２巻：７３２〜７４５頁（１９９６年）によって記載されており、定義は、互いに比較した場合にアミノ酸残基のオーバーラップまたはサブセットを含む。それにもかかわらず、いずれの定義を適用して抗体または移植抗体またはその変異体のＣＤＲについて言及することも、本明細書において定義され、使用されるこの用語の範囲内であるものとする。上で引用された参考文献のそれぞれによって定義されるＣＤＲを包含するアミノ酸残基は以下の表１Ａに比較として記載されている。
【表１−１】
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【００６３】
本明細書で使用される場合、「フレームワーク」という用語は、抗体可変領域に関して使用される場合、抗体の可変領域内のＣＤＲ領域の外側の全てのアミノ酸残基を意味するものとする。可変領域フレームワークは、一般に、長さが約１００アミノ酸から約１２０アミノ酸の間の不連続なアミノ酸配列であるが、ＣＤＲの外側のアミノ酸のみを指すものとする。本明細書で使用される場合、「フレームワーク領域」という用語は、ＣＤＲによって分離されているフレームワークの各ドメインを意味するものとする。
【００６４】
いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。ヒト化抗体は、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）由来の残基が、所望の特異性、親和性および能力を有するマウス、ラットまたはウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲ由来の残基で置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）を包含する。したがって、非ヒト（例えば、マウス）抗体のヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有するキメラ免疫グロブリンである。非ヒト配列は、主に可変領域、特に相補性決定領域（ＣＤＲ）に位置する。いくつかの実施形態では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基が対応する非ヒト残基で置き換えられている。ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも移入されたＣＤＲやフレームワーク配列にも見出されない残基も含んでよい。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、一般には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ＣＤＲの全てまたは実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲに対応し、フレームワーク領域の全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のフレームワーク領域に対応する。本開示の目的に関して、ヒト化抗体は、免疫グロブリン断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、または他の抗体の抗原結合部分配列も含んでよい。
【００６５】
ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｅ）の少なくとも一部分、一般には、ヒト免疫グロブリンの定常領域（Ｆｅ）も含んでよい。例えば、Ｊｏｎｅｓら（１９８６年）Ｎａｔｕｒｅ  ３２１巻：５２２〜５２５頁；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら（１９８８年）Ｎａｔｕｒｅ  ３３２巻：３２３〜３２９頁；およびＰｒｅｓｔａ（１９９２年）Ｃｕｒｒ．
Ｏｐ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．  ２巻：５９３〜５９６頁を参照されたい。
【００６６】
非ヒト抗体をヒト化するための方法は当技術分野で公知である。一般に、ヒト化抗体には、非ヒトである供給源から１つまたは複数のアミノ酸残基が導入されている。これらの非ヒトアミノ酸残基は、多くの場合、「移入」または「ドナー」残基と称され、一般には、「移入」または「ドナー」可変ドメインから得られる。例えば、ヒト化は、基本的にＷｉｎｔｅｒおよび共同研究者の方法に従って、げっ歯類ＣＤＲまたはＣＤＲ配列で対応するヒト抗体の配列を置換することによって実施することができる。例えば、Ｊｏｎｅｓら、上記；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、上記およびＶｅｒｈｏｅｙｅｎら（１９８８年）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９巻：１５３４〜１５３６頁を参照されたい。したがって、そのような「ヒト化」抗体は、実質的にインタクトなヒト可変ドメイン未満が非ヒト種由来の対応する配列で置換されているキメラ抗体（米国特許第４，８１６，５６７号）を包含する。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、いくつかのＣＤＲ残基、および必要に応じていくつかのフレームワーク領域残基がげっ歯類抗体（例えば、マウスモノクローナル抗体）の類似の部位由来の残基で置換されているヒト抗体である。
【００６７】
ヒト抗体は、例えば、ファージディスプレイライブラリーを使用することによっても産生することができる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら（１９９１年）Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ、２２７巻：３８１頁；Ｍａｒｋｓら（１９９１年）Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２２２巻：５８１頁。ヒトモノクローナル抗体を調製するための他の方法は、Ｃｏｌｅら（１９８５年）「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ａｌａｎ  Ｒ．  Ｌｉｓｓ、７７頁およびＢｏｅｒｎｅｒら（１９９１年）Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４７巻：８６〜９５頁に記載されている。
【００６８】
ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を、内在性免疫グロブリン遺伝子が部分的に、または完全に不活性化されたトランスジェニック動物（例えば、マウス）に導入することによって作製することができる。免疫学的に攻撃するとヒト抗体産生が観察され、これはヒトにおいて見られるものと、遺伝子再構成、集合、および抗体レパートリーを含めたあらゆる点でよく似ている。この手法は、例えば、米国特許第５，５４５，８０７号；同第５，５４５，８０６号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；同第５，６６１，０１６号、および以下の科学的刊行物に記載されている：Ｍａｒｋｓら（１９９２年）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０巻：７７９〜７８３頁（１９９２年）；Ｌｏｎｂｅｒｇら（１９９４年）Ｎａｔｕｒｅ  ３６８巻：８５６〜８５９頁；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（１９９４年）Ｎａｔｕｒｅ  ３６８巻：８１２〜８１３頁；Ｆｉｓｈｗａｌｄら（１９９６年）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４巻：８４５〜８５１頁；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ（１９９６年）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４巻：８２６頁；およびＬｏｎｂｅｒｇら（１９９５年）Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １３巻：６５〜９３頁。
【００６９】
抗体は、上記の公知の選択方法および／または変異誘発方法を使用して親和性成熟させることができる。いくつかの実施形態では、親和性成熟した抗体は、成熟抗体を調製する出発抗体（一般にマウス、ウサギ、ニワトリ、ヒト化またはヒト）の親和性よりも５倍以上、１０倍以上、２０倍以上、または３０倍以上の親和性を有する。
【００７０】
抗体は二重特異性抗体であってもよい。二重特異性抗体はモノクローナルであり、少なくとも２種の異なる抗原に対して結合特異性を有するヒト抗体またはヒト化抗体であってよい。この場合、２つの異なる結合特異性は、２つの異なるＭＭＰ、または単一のＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ９）上の２つの異なるエピトープに対するものであってよい。
【００７１】
本明細書に開示されている抗体は、免疫コンジュゲートであってもよい。そのような免疫コンジュゲートは、第２の分子、例えば、レポーターにコンジュゲートした抗体（例えば、ＭＭＰ９に対する）を含む。免疫コンジュゲートは、細胞傷害性薬剤、例えば、化学療法剤、毒素（例えば、細菌起源、真菌起源、植物起源、もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素、またはその断片）、または放射性同位元素（すなわち、放射性コンジュゲート（ｒａｄｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ））とコンジュゲートした抗体も含んでよい。
【００７２】
特定のポリペプチドまたはエピトープに「特異的に結合する」または「特異的な」抗体とは、抗体と標的抗原またはエピトープの選択的結合を指し、これらの用語および特異的な結合を決定するための方法は当技術分野においてよく理解されている。抗体は、標的抗原またはエピトープと、他の物質よりも大きな親和性、アビディティで、より容易に、かつ／またはより長い持続時間で結合する場合に、特定の標的抗原またはエピトープに対する「特異的な結合」を示す。いくつかの実施形態では、ポリペプチドまたはエピトープに特異的に結合する抗体とは、他のポリペプチドまたはポリペプチドエピトープのいずれにも実質的に結合することなく特定のポリペプチドまたはエピトープに結合する抗体である。いくつかの実施形態では、提供される抗体は、ヒトＭＭＰ９または他の標的に、約４℃、２５℃、３７℃または４２℃の温度で測定して、モノクローナル抗体、ｓｃＦｖ、Ｆａｂの形態、または抗体の他の形態で、１００ｎＭ以下、必要に応じて１０ｎＭ未満、必要に応じて１ｎＭ未満、必要に応じて０．５ｎＭ未満、必要に応じて０．１ｎＭ未満、必要に応じて０．０１ｎＭ未満、または必要に応じて０．００５ｎＭ未満、特定の例では、０．１ｎＭから０．２ｎＭまでの間、または０．１ｐＭから１０ｐＭの間、例えば、０．４ｐＭから９ｐＭの間、例えば、０．４ｐＭから８．８ｐＭの間の解離定数（Ｋｄ）で特異的に結合する。
【００７３】
現在提供される方法、組成物、および組み合わせと共に使用するための抗体は、これだけに限定されないが、種々の例示されている重鎖および軽鎖、重鎖可変領域および軽鎖可変領域、およびＣＤＲの任意の組み合わせを含有するものを含めた抗体および抗体断片を含め、本明細書に記載の抗体のいずれも含み得る。
【００７４】
特許出願および刊行物を含めた本明細書において引用された全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７５】
ＭＭＰ９結合タンパク質
本出願の実施形態は、これだけに限定されないが、本明細書に記載のＭＭＰ９結合タンパク質のいずれかを含めたＭＭＰ９結合タンパク質、例えばＭＭＰ９のプロセシングまたは活性を阻害する抗ＭＭＰ９抗体およびその断片を含むまたは使用する。
【００７６】
ＭＭＰ９により、基底膜コラーゲンおよび他の細胞外マトリクス（ＥＣＭ）構成成分が分解される（Ｋｅｓｓｅｎｂｒｏｃｋ  Ｋら、「Ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ：  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ  ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．」、Ｃｅｌｌ、２０１０年；１４１巻（１号）：５２〜６７頁）。マトリクス分解は、関節炎、がん、および潰瘍性大腸炎を含めた多数の疾患における病理に寄与する（Ｒｏｙ  Ｒら、「Ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ」、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ、２００９年；２７巻（３１号）：５２８７〜９７頁）。炎症およびがんの動物モデルでは、マリマスタットなどのスペクトルの広いマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤が効果的である（Ｗａｔｓｏｎ  ＳＡら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｕｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｂｙ  ｍａｒｉｍａｓｔａｔ  ｉｎ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ：  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｗｉｔｈ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ＣＥＡ．」、Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ、１９９９年；８１巻（１号）：１９〜２３頁；Ｓｙｋｅｓ  ＡＰら、「Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ  ｏｎ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｔｒｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．」、Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ、１９９９年；１３巻（１１号）：１５３５〜４２頁）。しかし、そのような汎阻害剤により、一般には、ヒトでは、マリマスタットの効果的な用量レベルまたはその付近で、集合的に筋骨格症候群（ＭＳＳ）と称される手、腕、および肩の関節の凝り、炎症、および疼痛を含めた筋骨格の副作用が引き起こされる恐れがある（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ＪＴ．、「Ｔｈｅ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｎｄｅｘ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．」、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ、２００６年；６９巻（３号）：６７７〜８７頁；Ｔｉｅｒｎｅｙ  ＧＭら、「Ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｍａｒｉｍａｓｔａｔ  ｉｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．」、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ、１９９９年；３５巻（４号）：５６３〜８頁；およびＷｏｊｔｏｗｉｃｚ−Ｆｒａｇａ  Ｓら、「Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｏｒａｌｌｙ  ｔｏ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．」、Ｊ  ��ｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ、１９９８年；１６巻（６号）：２１５０〜６頁）。症状は用量依存性かつ時間依存性であり、汎ＭＭＰ阻害剤を用いた処置を休止したすぐ後には可逆的である（Ｗｏｊｔｏｗｉｃｚ−Ｆｒａｇａ  Ｓ、１９９８年；Ｎｅｍｕｎａｉｔｉｓ  Ｊら、「Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｍａｒｉｍａｓｔａｔ  ｏｎ  ｓｅｒｕｍ  ｔｕｍｏｒ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｃａｎｃｅｒ：  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｔｏｌｅｒａｂｌｅ  ｄｏｓｅ  ｆｏｒ  ｌｏｎｇｅｒ−ｔｅｒｍ  ｓｔｕｄｉｅｓ．」、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、１９９８年；４巻（５号）：１１０１〜９頁；Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ  ＪＷら、「Ｄｕｐｕｙｔｒｅｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｆｒｏｚｅｎ  ｓｈｏｕｌｄｅｒ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．」、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｖｏｌｕｍｅ、１９９８年；８０巻（５号）：９０７〜８頁。マリマスタットおよび他の同じクラスの汎ＭＭＰ阻害剤は亜鉛キレート剤である；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ＪＴ、２００６年。ホモ接合性ＭＭＰ９ノックアウトマウスは、ＭＳＳ様症状もＭＳＳ様組織変化も示さない；Ｖｕ  ＴＨら、「ＭＭＰ−９／ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ  Ｂ  ｉｓ  ａ  ｋｅｙ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｇｒｏｗｔｈ  ｐｌａｔｅ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ  ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ」、Ｃｅｌｌ、１９９８年；９３巻（３号）：４１１〜２２頁）。
【００７７】
ある特定のＭＭＰの異常な活性は腫瘍の成長、転移、炎症、自己免疫、および血管疾患において役割を果たす（例えば、Ｈｕら（２００７年）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、６巻：４８０〜４９８頁を参照されたい）。１つの注目すべきＭＭＰ９の供給源は腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）であり、これは、複雑な共活性化ループにおける転移および浸潤を原発腫瘍細胞とのパラクリン性相互作用を介して支持する。この、細胞浸潤に対する物理的関門のタンパク質分解と、加えて成長および血管新生を活性化する因子の遊離の組み合わせにより、腫瘍増大の道が開かれ、腫瘍の伸長を支持する新血管新生の発生が付随する。
【００７８】
ＭＭＰ９は、ＲＡＳ／ＲＡＦ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＮＦκＢ、およびＷＮＴ／ベータカテニンなどの腫瘍形成シグナル伝達経路の標的であり、インテグリンおよび受容体チロシンキナーゼ機能を調節することによってこれらの経路の上流調節因子として機能する。ＭＭＰ９は多種多様な腫瘍型において上昇し、ＭＭＰ９レベルは、胃がん、肺がん、および結腸直腸がんを含めた多くのがんにおいて予後不良と相関する。ＭＭＰ９はまた、化学療法抵抗性にも関係づけられ、いくつかの腫瘍抑制因子が喪失すると上方制御される。ＭＭＰ９は、多くの多様な腫瘍型において上方制御され、がん性細胞の一次成長および遠位浸潤を促進し得る。
【００７９】
ある特定の治療的状況において１種または複数種のＭＭＰの活性を阻害することが望ましい場合がある。しかし、ある特定の他のＭＭＰ、例えば、ＭＭＰ２の活性は、多くの場合、正常な機能のために必要であり、かつ／または疾患に対して保護的である。大半のＭＭＰ阻害剤は保存された触媒ドメインを標的とし、結果として、いくつもの異なるＭＭＰを阻害するので、利用可能なＭＭＰ阻害剤を使用することにより、必須な、病原として関連しないＭＭＰが阻害されることに起因する副作用が引き起こされている。これらの副作用は、より広範な亜鉛要求性酵素の阻害を含めた、これらの阻害剤の多くによって引き起こされる一般的な亜鉛キレート化にも起因する可能性がある。
【００８０】
特定のＭＭＰに特異的であるまたはＭＭＰを選択する阻害剤の開発には、基質競合機構による酵素活性の阻害には、一般に、阻害剤を触媒ドメインにターゲティングすることが必要であるという事実に起因する難題が伴った。ＭＭＰ触媒ドメインの相同性により、阻害剤の１つを超えるＭＭＰとの反応が引き起こされる可能性がある。本明細書に記載のＭＭＰ９結合タンパク質は、ＭＭＰ９などの単一のＭＭＰまたは選択された複数のＭＭＰの触媒活性を特異的に阻害し、かつある特定の他のＭＭＰまたはあらゆる他のＭＭＰとは反応しないまたはそれを阻害しない抗体およびその抗原結合断片などの治療用試薬を含めた作用剤を含む。提供される実施形態の中には、嚢胞性線維症、がん、自己免疫疾患および状態、ならびに炎症性疾患および状態を含めた種々の疾患を処置するための方法およびその使用もある。ある特定の実施形態では、本開示のＭＭＰ９結合タンパク質は、一般的な大きな触媒ドメインに結合するが、基質ポケットには結合せず、他のアロステリックな機構によって作用するようである（例えば、本開示のある特定のＭＭＰ９結合タンパク質は、基質と結合について競合せず、基質の存在または基質濃度に依存せずに阻害する）。
【００８１】
本出願の組成物、キットおよび方法のある特定の実施形態では、マトリクスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ９）タンパク質（ゼラチナーゼ−Ｂとも称される）に結合する結合タンパク質、例えば、抗体およびその断片（例えば、抗原結合断片）を利用する。一実施形態では、これらは、配列番号２７または配列番号２８に記載のアミノ酸配列を有するヒトＭＭＰ９などのヒトＭＭＰ９に結合する。本開示の結合タンパク質は、一般に、免疫グロブリン（Ｉｇ）重鎖（またはその機能性断片）およびＩｇ軽鎖（またはその機能性断片）を含む。
【００８２】
本開示は、ＭＭＰ９に特異的に結合し、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１２、およびＭＭＰ１３などの他のマトリクスメタロプロテイナーゼには結合しないＭＭＰ９結合タンパク質をさらに提供する（そのそれぞれの全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２０１２／０２７７２１、ＷＯ２０１３／１３００７８およびＷＯ２０１３／１３０９０５も参照されたい）。そのような特異的なＭＭＰ９結合タンパク質は、一般に、ＭＭＰ９ではないマトリクスメタロプロテイナーゼと有意にまたは検出可能には交差反応しない。ＭＭＰ９に特異的に結合するＭＭＰ９結合タンパク質は、他のマトリクスメタロプロテイナーゼの活性に直接影響を及ぼすことなく、ＭＭＰ９の特異的な調節（例えば、阻害）を得ることが必要であるまたは望ましい適用に使用される。
【００８３】
本開示のある特定の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体は、ＭＭＰ９の活性の阻害剤であり、ＭＭＰ９の特異的な阻害剤であってよい。具体的には、本明細書に開示されているＭＭＰ９結合タンパク質は、ＭＭＰ９の阻害に有用である一方で、他の、関連するマトリクスメタロプロテイナーゼの正常な機能を可能にする。「ＭＭＰ９の阻害剤」または「ＭＭＰ９活性の阻害剤」とは、これだけに限定されないが、酵素的プロセシング、ＭＭＰ９のその基質に対する作用の阻害（例えば、基質の結合、基質の切断などを阻害することによる）などを含め、直接的に、または間接的にＭＭＰ９の活性を阻害する抗体またはその抗原結合断片であってよい。
【００８４】
一実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片は、ＭＭＰ９の酵素活性を阻害する。一部の実施形態では、阻害は非競合的である。ある特定の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片は、ＭＭＰ９タンパク質分解を阻害する。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片は、ＭＭＰ９の活性化を阻害する。
【００８５】
一部の実施形態では、小分子汎阻害剤であるマリマスタットなどの汎ＭＭＰ阻害剤を用いた処置により、歩行、姿勢および動く意欲、ならびに関節への甚大な組織学的損傷に対する実質的な影響を引き起こす恐れがある筋骨格症候群（ＭＳＳ）などの筋骨格疾患の症状が生じるが、例えば、本出願における抗体またはその抗原結合断片を用いた、ＭＭＰ９の特異的な阻害では、そのような症状は引き起こされず、ＭＳＳは誘導されない。
【００８６】
本開示は、ヒトＭＭＰ９、カニクイザルＭＭＰ９、およびラットＭＭＰ９などの非マウスＭＭＰ９に特異的に結合するＭＭＰ９結合タンパク質も提供する。
【００８７】
本開示は、非競合的な阻害剤として作用するＭＭＰ９結合タンパク質（例えば、抗ＭＭＰ９抗体およびその機能性断片）も提供する。「非競合的な阻害剤」とは、酵素の基質結合部位から離れた部位に結合する、したがって、酵素がその基質と結合しているか否かにかかわらず酵素に結合し、阻害活性に影響を及ぼすことができる阻害剤を指す。そのような非競合的な阻害剤により、例えば、基質濃度に実質的に非依存性であり得る阻害のレベルをもたらすことができる。本開示のＭＭＰ９結合タンパク質（例えば、抗体およびその機能性断片）は、ＭＭＰ９、例えばヒトＭＭＰ９に結合し、本明細書に開示されている重鎖ポリペプチドに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する重鎖ポリペプチド（またはその機能性断片）を有するものを包含する。一部の例では、本開示のＭＭＰ９結合タンパク質（例えば、抗体およびその機能性断片）は、ＭＭＰ９、例えばヒトＭＭＰ９に結合し、本明細書に開示されている軽鎖ポリペプチドに対して少なくとも約９０％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する軽鎖ポリペプチド（またはその機能性断片）を有するものを包含する。
【００８８】
本開示のＭＭＰ９結合タンパク質（例えば、抗体およびその機能性断片）は、ＭＭＰ９、例えばヒトＭＭＰ９に結合し、本明細書に開示されている重鎖ポリペプチドに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する軽鎖ポリペプチド（またはその機能性断片）を有するものを包含する。
【００８９】
本開示のＭＭＰ９結合タンパク質（例えば、抗体およびその機能性断片）は、ＭＭＰ９、例えばヒトＭＭＰ９に結合し、本明細書に開示されている重鎖ポリペプチドの相補性決定領域（「ＣＤＲ」）を有する重鎖ポリペプチド（またはその機能性断片）および軽鎖ポリペプチド（またはその機能性断片）のＣＤＲを有するものを包含する。
【００９０】
「相同性」または「同一性」または「類似性」とは、本明細書において核酸およびポリペプチドに関して使用される場合、それぞれ、アミノ酸配列または核酸配列のアラインメントに基づいた２つのポリペプチド間または２つの核酸分子間の関係を指す。相同性および同一性は、それぞれ比較のためにアラインメントすることができる各配列内の位置を比較することによって決定することができる。比較される配列内の同等の位置が同じ塩基またはアミノ酸によって占有されていれば、それらの分子はその位置において同一であり、同等の部位が同じまたは類似したアミノ酸残基（例えば、立体的性質および／または電子的性質が類似している）によって占有されていれば、その分子は、その位置において相同である（類似した）と称することができる。相同性／類似性または同一性の百分率としての表現とは、比較される配列によって共有される位置における同一のまたは類似したアミノ酸の数の関数を指す。２つの配列の比較において、残基（アミノ酸または核酸）が存在しないことまたは余分の残基が存在することによっても、同一性および相同性／類似性が低下する。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「同一性」とは、配列をアラインメントして配列マッチングを最大にした場合、すなわち、ギャップおよび挿入を考慮に入れた場合に、２つまたはそれよりも多くの配列内の対応する位置にある同一のヌクレオチドまたはアミノ酸残基の百分率を意味する。配列は、一般に、指定の領域、例えば、少なくとも約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５またはそれよりも多くのアミノ酸長またはヌクレオチド長の領域にわたって、および参照アミノ酸またはヌクレオチドの全長に至ってよい領域にわたって一致が最大になるようにアラインメントされる。配列比較のために、一般には、１つの配列が、試験配列が比較される参照配列として作用する。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列および参照配列をコンピュータプログラムにインプットし、必要であれば部分配列座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメータを指定する。次いで、配列比較アルゴリズムにより、試験配列（複数可）について、指定されたプログラムパラメータに基づいて参照配列と比較してパーセント配列同一性を算出する。
【００９２】
パーセント配列同一性を決定するために適したアルゴリズムの例は、ＢＬＡＳＴアルゴリズムおよびＢＬＡＳＴ２．０アルゴリズムであり、これらは、それぞれＡｌｔｓｃｈｕｌら（１９９０年）Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．、２１５巻：４０３〜４１０頁およびＡｌｔｓｃｈｕｌら（１９７７年）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、２５巻：３３８９〜３４０２頁に記載されている。ＢＬＡＳＴ分析を実施するためのソフトウェアはＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）を通じて公的に入手可能である。別の例示的なアルゴリズムとしては、ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｃｌｕｓｔａｌｗ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌにおいて入手可能なＣｌｕｓｔａｌＷ（Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｄ．ら（１９９４年）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ、２２巻：４６７３〜４６８０頁）が挙げられる。
【００９３】
同一でない残基の位置は保存的アミノ酸置換によって異なり得る。保存的アミノ酸置換とは、類似した側鎖を有する残基の互換性を指す。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸の群は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシンであり、脂肪族ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸の群はセリンおよびトレオニンであり、アミドを含有する側鎖を有するアミノ酸の群はアスパラギンおよびグルタミンであり、芳香族側鎖を有するアミノ酸の群はフェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンであり、塩基性側鎖を有するアミノ酸の群はリシン、アルギニン、およびヒスチジンであり、硫黄を含有する側鎖を有するアミノ酸の群はシステインおよびメチオニンである。
【００９４】
したがって、本開示は、例えば、本明細書に記載の重鎖可変領域のアミノ酸配列（例えば、配列番号１または５〜８）に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変領域ポリペプチド、および本明細書に記載の軽鎖ポリペプチドのアミノ酸配列（例えば、配列番号２または９〜１２）に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する可変軽鎖ポリペプチドを含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態では、本開示は、配列番号７に記載の重鎖可変領域のアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変領域ポリペプチド、および配列番号１２に記載の軽鎖ポリペプチドのアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する可変軽鎖ポリペプチドを含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。さらなる例では、本開示は、配列番号３２、４０、または４７に記載の重鎖可変領域のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変領域ポリペプチド、および配列番号３３、４１、または４８に記載の軽鎖ポリペプチドのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する可変軽鎖ポリペプチドを含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一部の実施形態では、本開示は、配列番号３２、４０、または４７に記載の重鎖可変領域のアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変領域ポリペプチド、および配列番号３３、４１、または４８に記載の軽鎖ポリペプチドのアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する可変軽鎖ポリペプチドを含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。さらなる実施形態では、本出願は、配列番号７、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも高い同一性を有するアミノ酸配列を含むタンパク質または抗体との結合について競合し得る抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【００９５】
一部の実施形態では、本開示の抗ＭＭＰ９抗体またはその結合断片は、ＭＭＰ９の１つまたは複数のプロセシング部位（例えば、タンパク質分解的切断の部位）に結合し、それにより、プロ酵素またはプレプロ酵素（ｐｒｅｐｒｏｅｎｚｙｍｅ）がプロセシングされて触媒として活性な酵素になることを有効に遮断し、したがって、ＭＭＰ９のタンパク質分解活性を低下させる。
【００９６】
一部の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその結合断片は、ＭＭＰ９に、別のＭＭＰに対するその結合親和性よりも少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍、または少なくとも１０００倍大きな親和性で結合する。結合親和性は、当技術分野で公知の任意の方法によって測定することができ、例えば、会合速度（ｏｎ−ｒａｔｅ）、解離速度（ｏｆｆ−ｒａｔｅ）、解離定数（Ｋｄ）、平衡定数（Ｋｅｑ）または当技術分野における任意の用語として表すことができる。
【００９７】
一部の実施形態では、本開示による抗ＭＭＰ９抗体は、ＭＭＰ９の酵素（すなわち、触媒）活性を阻害する抗体、例えばＭＭＰ９の触媒活性の非競合的な阻害剤である。一部の実施形態では、本開示による抗体は、ＭＭＰ９の触媒ドメイン内に結合する。追加の実施形態では、本開示による抗体は、ＭＭＰ９の触媒ドメインの外に結合する。
【００９８】
本明細書に記載の抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片の任意の１つまたは複数と、ＭＭＰ９との結合について競合する抗体またはその抗原結合断片も提供される。したがって、本開示は、例えば、配列番号１または配列番号５〜８のいずれかの重鎖ポリペプチド、配列番号２または配列番号９〜１２の軽鎖ポリペプチド、またはそれらの組合せを有する抗体との結合について競合する抗ＭＭＰ９抗体およびその機能性断片を意図している。一実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその機能性断片は、本明細書においてＡＢ００４１と記載されている抗体と、ヒトＭＭＰ９との結合について競合する。一部の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその機能性断片は、本明細書においてＡＢ００４５と記載されている抗体と、ヒトＭＭＰ９との結合について競合する。ある特定の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその機能性断片は、本明細書においてＡＢ００４６と記載されている抗体と、ヒトＭＭＰ９との結合について競合する。追加の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその機能性断片は、本明細書においてＭ４と記載されている抗体と、ヒトＭＭＰ９との結合について競合する。他の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその機能性断片は、本明細書においてＭ１２と記載されている抗体と、ヒトＭＭＰ９との結合について競合する。
【００９９】
本明細書に記載の抗体の任意の１つまたは複数と同じエピトープ、例えば、ＭＭＰ９エピトープに結合する抗体およびその断片も提供される。ＭＭＰ９のエピトープに特異的に結合する抗体および断片も提供され、エピトープは、ＭＭＰ９の特定の領域またはＭＭＰ９の複数の領域内のアミノ酸残基を含む。さらに、本明細書に記載のエピトープまたは領域に結合するタンパク質または抗体との結合について競合する抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が提供される。そのような領域は、例えば、ＭＭＰ９の構造ループおよび／または他の構造ドメイン、例えば、本明細書に記載の例示的な抗体と結合するために重要であることが示されているものを含んでよい。一般には、領域は、全長のＭＭＰ９配列、例えば、配列番号２７におけるアミノ酸残基の位置に従って定義される。一部の例では、エピトープは、配列番号２７のアミノ酸残基１０４〜２０２を含有する。一例では、エピトープは、配列番号２７の残基１０４〜１１９、残基１５９〜１６６、または残基１９１〜２０２である領域内のアミノ酸残基（すなわち、１つまたは複数のアミノ酸残基）を含有する。一部の態様では、エピトープは、配列番号２７の残基１０４〜１１９であるＭＭＰ９の領域内のアミノ酸残基（すなわち、１つまたは複数のアミノ酸残基）、配列番号２７の残基１５９〜１６６であるＭＭＰ９の領域内のアミノ酸残基、および配列番号２７の残基１９１〜２０２であるＭＭＰ９の領域内のアミノ酸残基を含む。一部の場合には、エピトープは、配列番号２７のＥ１１１、Ｄ１１３、Ｒ１６２、またはＩ１９８を含む。一部の場合には、エピトープは配列番号２７のＲ１６２を含む。一部の場合には、エピトープは、配列番号２７のＥ１１１、Ｄ１１３、Ｒ１６２、およびＩ１９８を含む。
【０１００】
ヒトＭＭＰ９タンパク質のアミノ酸配列は以下の通りである：
【化１】
2019513737.tif 000003
【０１０１】
ＭＭＰ９のタンパク質ドメインを以下に示す：
【表Ａ】
2019513737.tif 000004
【０１０２】
成熟全長ヒトＭＭＰ９のアミノ酸配列（シグナルペプチドを伴わない配列番号２７のプロポリペプチドのアミノ酸配列である）は：
【化２−１】
2019513737.tif 000005
【化２−２】
2019513737.tif 000006
である。
【０１０３】
シグナルペプチドのアミノ酸配列は、ＭＳＬＷＱＰＬＶＬＶＬＬＶＬＧＣＣＦＡ（配列番号２９）である。
【０１０４】
ミュータントＭＭＰ９ポリペプチドを含めた、ＭＭＰ９ポリペプチドも提供される。そのようなペプチドは、例えば、本明細書において提供される抗体および断片を生成および選択することにおいて有用である。例示的なポリペプチドとしては、配列番号２７の残基１１１〜１９８を含有するアミノ酸配列を有するポリペプチド、および配列番号２７の残基１１１〜１９８を含有するアミノ酸配列を有し、配列番号２７の残基１１１、１１３、１６２、もしくは１９８にアミノ酸置換を有する、またはそのような残基全てにアミノ酸置換を有するポリペプチドが挙げられる。そのようなポリペプチドは、例えば、本明細書に記載のものなどの、そのような残基を含有するエピトープおよび／またはＭＭＰ９のそのような残基が結合のために重要であるエピトープに結合する抗体を選択することにおいて使用が見出される。
【０１０５】
本開示は、他のＭＭＰと比較してＭＭＰ９に優先的に結合するＭＭＰ９結合タンパク質を含め、ＭＭＰ９、例えばヒトＭＭＰ９の任意の部分に結合するＭＭＰ９結合タンパク質を意図している。
【０１０６】
抗ＭＭＰ９抗体およびその機能性断片は、当技術分野で周知の方法に従って生成することができる。例示的な抗ＭＭＰ９抗体が以下に提供される。
【０１０７】
関連する実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体は、ＡＢ００４１の重鎖改変体である。ＡＢ００４１重鎖および軽鎖の可変領域のアミノ酸配列を、重鎖可変領域および軽鎖可変領域のフレームワーク領域の配列を変更することによって、別々に改変した。これらの配列変更の効果は、ヒトＴ細胞エピトープの抗体を枯渇させ、それにより、ヒトにおけるその免疫原性を低下させるまたは無効にすることであった（Ａｎｔｉｔｏｐｅ、Ｂａｂｒａｈａｍ、ＵＫ）。
【０１０８】
ヒンジドメインを安定化するＳ２４１Ｐアミノ酸変化（Ａｎｇａｌら（１９９３年）Ｍａｌｅｃ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３０巻：１０５〜１０８頁）を含有するヒトＩｇＧ４重鎖バックグラウンドで、４種の重鎖変異体を構築し、ＶＨ１、ＶＨ２、ＶＨ３およびＶＨ４と名付けた。それらのフレームワーク領域およびＣＤＲのアミノ酸配列は、以下の通りである：
【化３】
2019513737.tif 000007
【０１０９】
関連する実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体は、ＡＢ００４１の軽鎖改変体である。ヒトカッパ鎖バックグラウンドで、４種の軽鎖改変体を構築し、Ｖｋ１、Ｖｋ２、Ｖｋ３およびＶｋ４と名付けた。それらのフレームワーク領域およびＣＤＲのアミノ酸配列は以下の通りである：
【化４−１】
2019513737.tif 000008
【化４−２】
2019513737.tif 000009
【０１１０】
本開示によると、ヒト化重鎖および軽鎖を、可能性のある対になった組み合わせの全てで組み合わせて、いくつもの機能的なヒト化抗ＭＭＰ９抗体を生成することができる。例えば、配列番号３、５、６、７、および８のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変（ＶＨ）領域を有する抗体；配列番号４、９、１０、１１、および１２のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変（ＶＬ）領域を有する抗体；および配列番号３、５、６、７、および８のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変（ＶＨ）領域および配列番号４、９、１０、１１、および１２のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変（ＶＬ）領域を有する抗体、ならびにそのような抗体とＭＭＰ９との結合について競合する抗体、およびそのような抗体に対して少なくとも約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％またはそれ超の配列同一性を有する抗体が提供される。一例では、抗体は、配列番号７に対して少なくとも約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％またはそれ超の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２と少なくとも約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％またはそれ超の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＶＬ領域、または配列番号７のＶＨ領域および配列番号１２のＶＬ領域を有する。さらなる例では、抗体は、配列番号７に対して少なくともまたは約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ超の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＶＨ領域を有する。別の例では、抗体は、配列番号１２に対して少なくともまたは約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ超の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＶＬ領域を有する。一部の例では、抗体は、配列番号７のＶＨ領域および配列番号１２のＶＬ領域を有する。
【０１１１】
本明細書に開示されている重鎖可変領域の配列に対して７５％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、または９９％以上の相同性を有する追加の重鎖可変領域アミノ酸配列も提供される。さらに、本明細書に開示されている軽鎖可変領域の配列に対して７５％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、または９９％以上の相同性を有する追加の軽鎖可変領域アミノ酸配列も提供される。
【０１１２】
本明細書に開示されている重鎖可変領域の配列に対して７５％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、または９９％以上の配列同一性を有する追加の重鎖可変領域アミノ酸配列も提供される。さらに、本明細書に開示されている軽鎖可変領域の配列に対して７５％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、または９９％以上の配列同一性を有する追加の軽鎖可変領域アミノ酸配列も提供される。
【０１１３】
一部の実施形態では、本明細書に開示されている抗ＭＭＰ９抗体の重鎖のＣＤＲは、以下のアミノ酸配列：
ＣＤＲ１：  ＧＦＳＬＬＳＹＧＶＨ（配列番号１３）
ＣＤＲ２：  ＶＩＷＴＧＧＴＴＮＹＮＳＡＬＭＳ（配列番号１４）
ＣＤＲ３：  ＹＹＹＧＭＤＹ（配列番号１５）
を有する。
【０１１４】
したがって、提供される抗ＭＭＰ９抗体としては、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１領域を有する抗体、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２領域を有する抗体、および配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３領域を有する抗体、およびＭＭＰ９上のそのような抗体と同じエピトープとの結合について競合する、またはそれに結合する抗体が挙げられる。一部の場合には、抗体は、配列番号１５に記載の配列を有するＶＨ  ＣＤＲを含有する。一部の場合には、抗体は、配列番号１３および１４に記載の配列を有するＶＨ  ＣＤＲを含有する。一部の場合には、抗体は、配列番号１３および１５に記載の配列を有するＶＨ  ＣＤＲを含有する。一部の場合には、抗体は、配列番号１４および１５に記載の配列を有するＶＨ  ＣＤＲを含有する。一部の場合には、抗体は、配列番号１３、１４および１５に記載の配列を有するＶＨ  ＣＤＲを含有する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている抗ＭＭＰ９抗体の軽鎖のＣＤＲは以下のアミノ酸配列を有する：
ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＤＶＲＮＴＶＡ（配列番号１６）
ＣＤＲ２：ＳＳＳＹＲＮＴ（配列番号１７）
ＣＤＲ３：ＱＱＨＹＩＴＰＹＴ（配列番号１８）
【０１１６】
したがって、提供される抗ＭＭＰ９抗体としては、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１領域を有する抗体、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２領域を有する抗体、および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３領域を有する抗体、およびＭＭＰ９上のそのような抗体と同じエピトープとの結合について競合する、またはそれに結合する抗体が挙げられる。一部の場合には、抗体は、配列番号１８に記載の配列を有するＶＬ  ＣＤＲを含有する。一部の場合には、抗体は、配列番号１６および１７に記載の配列を有するＶＬ  ＣＤＲを含有する。一部の場合には、抗体は、配列番号１６および１８に記載の配列を有するＶＬ  ＣＤＲを含有する。一部の場合には、抗体は、配列番号１７および１８に記載の配列を有するＶＬ  ＣＤＲを含有する。一部の場合には、抗体は、配列番号１６、１７および１８に記載の配列を有するＶＬ  ＣＤＲを含有する。
【０１１７】
例示的なヒト化改変体抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５（ヒト化、改変ＩｇＧ４（Ｓ２４１Ｐ））は、ヒト化ＡＢ００４１重鎖改変体ＶＨ３（配列番号７
【化５】
2019513737.tif 000010
に記載の配列を有する）およびヒト化ＡＢ００４１軽鎖改変体Ｖｋ４（配列番号１２
（ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＲＮＴＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＳＳＹＲＮＴＧＶＰ  ＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＨＹＩＴＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ）に記載の軽鎖配列を有する）を含有する。
【０１１８】
ＡＢ００４５抗体は、２つの重鎖および２つの軽鎖で構成される１３１２アミノ酸長を含有し、理論的ｐＩは約７．９０であり、吸光係数は１ｇ／Ｌについて２８０ｎｍにおいて約１．５０ＡＵ／ｃｍであり、分子量は約１４４ｋＤａであり、密度は製剤緩衝液中約１ｇ／ｍＬ（製品濃度５０〜１００ｍｇ／ｍＬ）である。
【０１１９】
ＡＢ００４５抗体の重鎖は、配列番号４９
【化６】
2019513737.tif 000011
（シグナル配列に下線が引かれており、定常領域の配列がイタリック体で示されている））に記載の配列を有し、ＡＢ００４５抗体の軽鎖は、配列番号５０
【化７】
2019513737.tif 000012
（シグナル配列に下線が引かれており、定常領域の配列がイタリック体で示されている）に記載の配列を有する。
【０１２０】
抗体は、Ｍ４と称される、ハイブリドーマによって産生された抗体、すなわち、重鎖（ｌｇＧ２ｂ）配列：
【化８】
2019513737.tif 000013
（シグナルペプチドが、下線が引かれた文字で記載されており、可変領域が標準文字で記載されており、定常領域がイタリック体で記載されている）、および軽鎖（カッパ）配列：
【化９−１】
2019513737.tif 000014
【化９−２】
2019513737.tif 000015
（シグナルペプチドが、下線が引かれた文字で記載されており、可変領域が標準文字で記載されており、定常領域がイタリック体で記載されている）（配列番号３１）を含有する抗体をさらに含む。Ｍ４抗体は、アミノ酸配列：
【化１０】
2019513737.tif 000016
（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３（それぞれ配列番号３４、３５、および３６）、下線が引かれている）（配列番号３２）を有する可変重鎖およびアミノ酸配列
【化１１】
2019513737.tif 000017
（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３（それぞれ配列番号３７、３８、および３９）、下線が引かれている）（配列番号３３）を有する可変軽鎖を有する。
【０１２１】
Ｍ４抗体重鎖は、配列番号５４：
【化１２】
2019513737.tif 000018
（シグナルペプチドが、下線が引かれた文字で記載されており、可変領域が標準文字で記載されており、定常領域の一部がイタリック体で記載されている）に記載のアミノ酸配列を有してよく、Ｍ４抗体軽鎖は、配列番号５１：
【化１３】
2019513737.tif 000019
（シグナルペプチドが、下線が引かれた文字で記載されており、可変領域が標準文字で記載されており、定常領域の一部がイタリック体で記載されている）に記載のアミノ酸配列を有してよい。
【０１２２】
抗体は、Ｍ１２と称される、ハイブリドーマによって産生された抗体、すなわち、配列：
【化１４】
2019513737.tif 000020
（シグナルペプチドが、下線が引かれた文字で記載されており、可変領域が標準文字で記載されており、定常領域がイタリック体で記載されている）（配列番号４０）を有するカッパ鎖のみを有する抗体をさらに含む。Ｍ１２抗体は、アミノ酸配列
【化１５】
2019513737.tif 000021
（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３（それぞれ配列番号４２、４３、および４４）、下線が引かれている）（配列番号４１）を有する可変軽鎖を有する。
【０１２３】
Ｍ１２抗体軽鎖は、配列番号５３：
【化１６】
2019513737.tif 000022
（シグナルペプチドが、下線が引かれた文字で記載されており、可変領域が標準文字で記載されており、定常領域がイタリック体で記載されている）に記載のアミノ酸配列を有してよい。
【０１２４】
抗体は、アミノ酸配列
【化１７】
2019513737.tif 000023
（配列番号４５）（シグナルペプチドが、下線が引かれた文字で記載されており、可変領域が標準文字で記載されており、定常領域がイタリック体で記載されている）を有するカッパ軽鎖、およびアミノ酸配列
【化１８】
2019513737.tif 000024
（シグナルペプチドが、下線が引かれた文字で記載されており、可変領域が標準文字で記載されており、定常領域がイタリック体で記載されている）を有するＩｇＧ１重鎖を有する、ＡＢ００４６と称されるマウス抗体をさらに含む。
【０１２５】
以下のアミノ酸配列は、ＡＢ００４６のＩｇＧ１重鎖の可変領域のフレームワーク領域および相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む（ＣＤＲに下線が引かれている）：
【０１２６】
【化１９】
2019513737.tif 000025
【０１２７】
以下のアミノ酸配列は、ＡＢ００４６のカッパ軽鎖の可変領域のフレームワーク領域および相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む（ＣＤＲに下線が引かれている）：
【０１２８】
【化２０】
2019513737.tif 000026
【０１２９】
現在提供される方法、組成物、および組合せと共に使用するための抗体は、種々の例示されている重鎖および軽鎖、重鎖可変領域および軽鎖可変領域、およびＣＤＲの任意の組合せを含有するものを含めた抗体および抗体断片を含めた本明細書に記載の抗体のいずれを含んでもよい。例として、現在提供される方法、組成物、および組合せは、配列番号５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５３または５４のいずれかのアミノ酸配列を含む抗体またはその抗原結合断片を含む。本方法、組成物、および組合せの一部の実施形態は、配列番号７および１２のアミノ酸配列を含む抗体またはその抗原結合断片を含む。本方法、組成物、および組合せのある特定の実施形態は、配列番号１３、１４、１５、１６、１７、および１８のアミノ酸配列を含む抗体またはその抗原結合断片を含む。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる以下のＰＣＴ出願：ＷＯ２０１２／０２７７２１、ＷＯ２０１３／１３００７８、およびＷＯ２０１３／１３０９０５のいずれかに記載されている。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体は、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／０２３９７９号または同第ＷＯ２０１６／０２３９７２号に記載されている。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の治療剤のいずれかをコードする１つまたは複数の核酸、例えば、抗ＭＭＰ９抗体またはその結合断片をコードする核酸を被験体に提供し、したがって、コードされるポリペプチドを被験体に提供することによって本開示の方法を実施することができる。さらに、本開示の組成物は、本明細書に記載の治療剤のいずれかをコードする核酸、例えば、本明細書に記載の治療用ポリペプチドをコードするｍＲＮＡもしくは改変ｍＲＮＡまたは発現ベクターを含む。種々の実施形態では、核酸は、一本鎖または二本鎖のＲＮＡまたはＤＮＡ、例えば、ｍＲＮＡまたはｃＤＮＡである。
【０１３３】
本開示は、本明細書に記載の抗ＭＭＰ９抗体およびその機能性断片および任意の他のポリペプチド治療剤をコードする核酸を提供する。したがって、本開示は、本明細書に記載の抗体または抗原結合断片をコードする単離されたポリヌクレオチド（核酸）、そのようなポリヌクレオチドを含有するベクター、ならびにそのようなポリヌクレオチドを転写および翻訳してポリペプチドにするための宿主細胞および発現系を提供する。ある特定の実施形態では、核酸は、一本鎖、二本鎖、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ＤＮＡ、またはｃＤＮＡであり、例えば免疫原性を低下させるためまたは安定性を増強するための改変を含むその改変型を含む。
【０１３４】
本開示は、上記の少なくとも１つのポリヌクレオチドを含むプラスミド、ベクター、転写カセットもしくは発現カセットの形態の構築物を意図している。
【０１３５】
本開示は、上記の１つまたは複数の構築物を含む組換え宿主細胞、ならびに本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片を産生する方法も提供し、該方法は、組換え宿主細胞において重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドをコードする核酸を発現させること（同じ宿主細胞において、または異なる宿主細胞において、同じ構築物から、または異なる構築物から）を含む。発現は、核酸を含有する組換え宿主細胞を適切な条件下で培養することによって達成することができる。発現によって産生した後、抗体または抗原結合断片を、任意の適切な技法を使用して単離し、かつ／または精製し、次いで適切に使用することができる。
【０１３６】
種々の異なる宿主細胞においてポリペプチドをクローニングし、発現させるための系が周知である。適切な宿主細胞としては、細菌、哺乳動物の細胞、酵母およびバキュロウイルス系が挙げられる。異種ポリペプチドを発現させるために当技術分野において利用可能な哺乳動物の細胞系としては、チャイニーズハムスター卵巣細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓細胞、ＮＳＯマウスメラノーマ細胞およびその他の多くの細胞が挙げられる。一般的な細菌宿主はＥ．ｃｏｌｉである。
【０１３７】
作動可能に連結したプロモーター配列、ターミネーター配列、ポリアデニル化配列、エンハンサー配列、マーカー遺伝子および／または適宜他の配列を含めた適切な調節配列を含有する適切なベクターを選択または構築することができる。ベクターは、適宜、プラスミド、またはウイルス性の例えばファージもしくはファージミドであってよい。さらなる詳細については、例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ：第２版、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９年、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓを参照されたい。例えば核酸構築物の調製、変異誘発、配列決定、ＤＮＡの細胞への導入および遺伝子発現、ならびにタンパク質の分析において核酸を操作するための多くの公知の技法およびプロトコールは、Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第２版、Ａｕｓｕｂｅｌら編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９２年に詳しく記載されている。ＳａｍｂｒｏｏｋらおよびＡｕｓｕｂｅｌらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３８】
対象のポリペプチドをコードする核酸は、宿主細胞のゲノムに組み込まれ得るか、あるいは安定なまたは一過性のエピソームエレメントとして維持することができる。
【０１３９】
多種多様な発現制御配列、すなわち作動可能に連結したＤＮＡ配列の発現を制御する配列−のいずれも、ＤＮＡ配列を発現させるためにこれらのベクターに使用することができる。例えば、対象のポリペプチドをコードする核酸は、プロモーターに作動可能に連結させ得、組換えＭＭＰ９タンパク質またはその一部を産生する方法において使用するための発現構築物中に提供することができる。
【０１４０】
本明細書に開示されている抗体鎖をコードする核酸を分子生物学における標準の知識および手順を使用して合成することができることは、当業者には知られている。
【０１４１】
本明細書に開示されている重鎖および軽鎖アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列の例は以下の通りである：
【化２１−１】
2019513737.tif 000027
【化２１−２】
2019513737.tif 000028
【化２１−３】
2019513737.tif 000029
【０１４２】
可変領域内のＣＤＲおよびフレームワーク領域の近位（ｊｕｘｔａｐｏｓｉｔｉｏｎ）、フレームワーク領域の構造および重鎖定常領域および軽鎖定常領域の構造を含めた抗体の構造は当技術分野で周知であるので、抗ＭＭＰ−９抗体をコードする関連する核酸を得ることは、十分に当技術分野の技術の範囲内である。したがって、本明細書に開示されているヌクレオチド配列のいずれかに対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％および少なくとも９９％の相同性を有する核酸配列を含むポリヌクレオチドも提供される。したがって、本明細書に開示されているヌクレオチド配列のいずれかに対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％および少なくとも９９％同一性を有する核酸配列を含むポリヌクレオチドも提供される。一例では、ポリヌクレオチドは、配列番号２１に対して少なくとも約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％またはそれ超の配列同一性を有するか、または配列番号２１を含むもしくは配列番号２１であり、かつ／または配列番号２６に対して少なくとも約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％またはそれ超の配列同一性を有する、または配列番号２６を含むもしくは配列番号２６である。
【０１４３】
方法
ＭＭＰ９結合タンパク質および他の治療剤、例えば、ＴＮＦα阻害剤、化学療法剤、および免疫チェックポイント阻害剤などの本開示の組成物および方法は、例えば、疾患および状態、例えば病的状態を処置または防止するために使用することができる。ある特定の実施形態では、疾患または状態は、骨髄性細胞に関連する炎症；嚢胞性線維症、非嚢胞性線維症の気管支拡張症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、結核、がん、自己免疫性または炎症性の疾患または状態、血管炎、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息、および化膿性汗腺炎から選択される。ある特定の実施形態では、疾患および状態は、嚢胞性線維症、がん、自己免疫疾患もしくは状態、または炎症性疾患もしくは状態を含む。したがって、一実施形態では、本出願は、単独での、または１種もしくは複数種の追加の治療剤（例えば化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、免疫修飾剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせ）と組み合わせての抗ＭＭＰ９抗体の治療方法および使用を提供する。
【０１４４】
本明細書では、疾患または障害を処置または防止するための方法であって、被験体に、有効量の、マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）結合タンパク質、および、必要に応じて、有効量の、１種または複数種の追加の治療剤を提供し、それにより、被験体における疾患または状態を処置または防止するステップを含む方法が提供される。本明細書に記載の方法に従って使用することができるＭＭＰ９結合作用剤および他の治療剤の例は本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、ＭＭＰ９結合タンパク質は、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片、および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含み、ここで、ＭＭＰ９結合タンパク質は、ＭＭＰ９に特異的に結合する。一部の実施形態では、ＭＭＰ９結合タンパク質および／または追加の治療剤は、抗体、小分子および組換え分子からなる群より選択される。
【０１４５】
疾患または状態を処置または防止するための医薬の製造における、マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）結合タンパク質および必要に応じて１種または複数種の追加の治療剤の使用も提供される。本明細書に記載の方法に従って使用することができるＭＭＰ９結合作用剤および他の治療剤の例は本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、ＭＭＰ９結合タンパク質は、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片、および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含み、ここで、ＭＭＰ９結合タンパク質は、ＭＭＰ９に特異的に結合する。
【０１４６】
実施例において実証されている通り、マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）および特にＭＭＰ９の発現は、自己免疫疾患または状態、炎症性疾患または状態、および腫瘍学を含めた種々の疾患病理に関連する。ＭＭＰ９は、その基底膜および他の構造タンパク質の破壊的リモデリングを通じて、ならびに／またはＴＧＦ、ＶＥＧＦ、ＴＮＦα、ＩＬ−６、およびＩＬ−１などの増殖因子およびサイトカインの血管透過性および生物学的利用能を増大させることによって疾患を促進し得る。ＭＭＰ９は、ＥＣＭに隔離されたＶＥＧＦおよびＦＧＦ−２、ならびに膜係留型ＥＧＦの生物学的利用能を調節する。実施例に記載の通り、本明細書に記載の抗体を使用したＭＭＰ９の特異的な阻害は、血管炎、乳がんおよび結腸直腸がんなどのがんならびに炎症性疾患の認められたマウスモデルにおいて効果的であった。さらに、抗ＭＭＰ９抗体とＴＮＦα阻害剤の組み合わせが関節リウマチのマウスモデルにおいて疾患を好転させるのに有効であった。
【０１４７】
そのような方法と関連して使用するための医薬組成物、例えば、本明細書に記載のＭＭＰ９結合タンパク質、抗体またはその断片のいずれかを単独でまたは１種もしくは複数種の追加の治療剤と組み合わせて含有するものなども提供される。組成物は、任意の適切な経路によって局所的または全身的に投与するのに適したものであってよい。
【０１４８】
一般に、本開示の治療剤は、被験体に治療有効量で提供される。一部の実施形態では、治療剤は、被験体に、ＭＭＰ９活性の阻害をもたらすため、ＴＮＦαを阻害するため、免疫チェックポイントメディエーターを阻害するため、または骨髄性細胞に関連する炎症を処置するための量で提供される。一部の実施形態では、疾患または状態は、嚢胞性線維症；非嚢胞性線維症の気管支拡張症；サルコイドーシス；特発性肺線維症；結核；必要に応じて膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌および肝細胞癌からなる群より選択されるがん；必要に応じて関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、血管炎（必要に応じて、大型血管炎（例えば、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎）、中型血管炎（例えば、結節性多発性動脈炎および川崎病）、免疫複合体小型血管炎（例えば、クリオグロブリン血症性血管炎、ＩｇＡ血管炎（ヘノッホ・シェーンライン）、および低補体血症性蕁麻疹様血管炎（抗Ｃ１ｑ血管炎））、抗ＧＢＭ病、ＡＮＣＡ関連小型血管炎（例えば、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症（ヴェグナー）、および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（チャーグ・ストラウス））、敗血症からなる群より選択される自己免疫性もしくは炎症性の疾患もしくは状態；多発性硬化症；筋ジストロフィー；狼瘡；アレルギー；喘息もしくは化膿性汗腺炎；または、必要に応じて潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、もしくは分類不能大腸炎からなる群より選択される炎症性腸疾患である。別の実施形態では、自己免疫性または炎症性の疾患または状態は、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギーまたは喘息である。さらなる実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、または分類不能大腸炎である。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、本開示の各治療剤（例えば、ＭＭＰ９に結合する抗体またはその機能性断片）を、被験体に、１週間、２週間もしくは３週間の間隔、または１週間ごとに１回、２週間ごとに１回もしくは３週間ごとに１回提供する。ある特定の実施形態では、各治療剤を、毎日または毎日よりも少ない頻度で、例えば、週に６回、週に５回、週に４回、週に３回、週に２回、１週間に１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、１カ月に１回、２カ月ごとに１回、３カ月ごとに１回、または６カ月ごとに１回、提供することができる。一部の実施形態では、処置は、少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または少なくとも１０回の投与を含む。組成物は、ある期間にわたって使用するために組成物が徐々に放出される埋め込み物などの、および組成物を、１カ月に１回、２〜６カ月ごとに１回、１年ごとに１回または、さらには単回投与などのより低頻度で投与することが可能になる持続放出製剤において投与することもできる。また、処置は継続的なものである。一実施形態では、各治療剤、その組成物または製剤を週に１回提供する。ある特定の実施形態では、各治療剤、その組成物または製剤を２週間ごとに１回提供する。一部の実施形態では、各治療剤を異なる頻度で提供する。一実施形態では、ＭＭＰ９に結合する抗体またはその機能性断片を週に１回投与し、ＴＮＦα阻害剤を１カ月に１回投与する。別の実施形態では、ＭＭＰ９に結合する抗体またはその機能性断片を週に１回投与し、免疫チェックポイント阻害剤を１カ月に１回投与する。
【０１５０】
本開示の各治療剤（例えば、ＭＭＰ９に結合する抗体またはその機能性断片）は、個体に、これだけに限定されないが、静脈内（例えば、注入ポンプによって）、腹腔内、動脈内、肺内、経口、吸入、小胞内、筋肉内、気管内、皮下、髄腔内、経皮、経胸膜、局所的、吸入（例えば、噴霧剤のミストとして）、粘膜（例えば、鼻粘膜を介してなど）、皮下、経皮、胃腸管、関節内、槽内、または脳室内を含めた任意の経路によって投与することができる。一部の実施形態では、組成物を全身的に投与する（例えば静脈内注射によって）。一部の実施形態では、各治療剤を局所的に投与する（例えば動脈内にまたは注射によって）。一部の実施形態では、各治療剤を皮下に投与する。一部の実施形態では、各治療剤を皮内に投与する。一部の実施形態では、各治療剤を吸入によって投与する。一部の実施形態では、各治療剤を粘膜に投与する。一実施形態では、各治療剤、その組成物または製剤を、２週間ごとに２回、静脈内投与（すなわち、静脈内注入によって）送達する。ある特定の実施形態では、各治療剤、その組成物または製剤を、毎週１回、皮下投与によって送達する。一部の実施形態では、各治療剤を異なる経路によって投与する。一実施形態では、ＭＭＰ９に結合する抗体またはその機能性断片を皮下に投与し、ＴＮＦα阻害剤を皮下にまたは静脈内に投与する。別の実施形態では、ＭＭＰ９に結合する抗体またはその機能性断片を皮下に投与し、免疫チェックポイント阻害剤を皮下にまたは静脈内に投与する。
【０１５１】
一部の実施形態では、本開示の各治療剤（例えば、ＭＭＰ９に結合する抗体またはその機能性断片）を被験体あたり約２５ｍｇ〜被験体あたり約８００ｍｇで、または特定の治療剤に関して推奨される投与量で投与する。一部の実施形態では、各治療剤を、被験体あたり約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約８００ｍｇ（これらの値の間の任意の範囲を含む）で投与する。ある特定の実施形態では、各治療剤を、被験体あたり約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６５０ｍｇ、または約７５０ｍｇ（これらの値の間の任意の範囲を含む）で投与する。一部の実施形態では、上記の投与量の各治療剤を１週間に１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、１カ月に１回、２カ月ごとに１回、３カ月ごとに１回、または６カ月ごとに１回、投与する。一部の実施形態では、各治療剤を、２週間ごとに約４００ｍｇ投与する。ある特定の実施形態では、各治療剤を、２週間ごとに約２００ｍｇの投与量で被験体に投与する。ある特定の実施形態では、各治療剤を、週に１回、約１５０ｍｇで投与する。ある特定の実施形態では、各治療剤を、週に１回、約３００ｍｇで投与する。ある特定の実施形態では、各治療剤を、被験体に、二段階手順：第１に、負荷投与量相（疾患に関連するＭＭＰ９の「標的シンク」／「組織および血清シンク」または高ベースライン濃度をカバーするためにより頻繁に投薬を行い、ここで、毎週約２００ｍｇ、約３００ｍｇもしくは約４００ｍｇの投与量で、１週間、２週間もしくは３週間の間隔にわたる投薬範囲で被験体に投与する、または疾患に関連するＭＭＰ９の「標的シンク」もしくは高ベースライン濃度をカバーするためにより頻繁に投薬を行う）および第２に、負荷投与量相後に予測可能なｐＫが確立されたら、より低い毎週の用量、例えば、１５０ｍｇ／週、１２５ｍｇ／週、１００ｍｇ／週または５０ｍｇ／週などで投与する。一部の実施形態では、より低い毎週の用量は、週ベースでより低い用量、例えば、１５０ｍｇ／週、１２５ｍｇ／週、１００ｍｇ／週または５０ｍｇ／週であってよい。一実施形態では、各治療剤、その組成物または製剤を、２週間ごとに約４００ｍｇで静脈内に投与する（すなわち、静脈内注入）。一実施形態では、各治療剤、その組成物または製剤を、２週間ごとに、約２００ｍｇで静脈内に投与する。一実施形態では、各治療剤、その組成物または製剤を、週に１回、約１５０ｍｇで皮下に投与する（すなわち、皮下注射）。一実施形態では、各治療剤、その組成物または製剤を、２週間ごとに、約３００ｍｇで皮下に投与する。一部の実施形態では、各治療剤を、別の治療剤の用量、頻度および経路とは別個の用量、頻度および経路で投与する。
【０１５２】
選択された投与レジメンは、治療剤の活性、投与経路、投与時間、使用されている特定の化合物の排出速度、処置の持続時間、使用する特定の組成物と組み合わせて使用する他の薬物、化合物および／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康および以前の病歴、同様に医学の分野で周知の因子を含めた種々の因子に依存する。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、標的媒介性体内動態（ｔａｒｇｅｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）を示す抗体についての薬物動態モデルに基づいて投与量を決定する。可溶性受容体標的を対象とする抗体について観察される比較的線形の薬物動態とは対照的に、組織に基づく標的受容体を対象とする抗体では、非線形薬物動態が頻繁に実証される。Ｍａｇｅｒ，  Ｄ．  Ｅ．（２００６年）、Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ  ５８巻（１２〜１３号）：１３２６〜１３５６頁。非線形体内動態についての基礎は、抗体と標的の高親和性結合および結合の程度（用量と比較して）に関し、したがって、相互作用が抗体の薬物動態特性に反映される。Ｍａｇｅｒ，  Ｄ．  Ｅ．およびＷ．  Ｊ．  Ｊｕｓｋｏ（２００１年）、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ  ２８巻（６号）：５０７〜５３２頁。抗体−受容体複合体の受容体媒介性エンドサイトーシス（内部移行）が標的媒介性薬物体内動態に含まれる。Ｗａｎｇ，  Ｗ．、Ｅ．  Ｑ．  Ｗａｎｇら（２００８年）、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ８４巻（５号）：５４８〜５５８頁。
【０１５４】
薬物（抗体）の不在下で標的媒介性体内動態を有する抗体についての薬物動態モデルでは、標的受容体は一定の速度で合成され、一次プロセスによって排除される。結果として、標的受容体は、薬物（抗体）の不在下では定常状態の濃度で存在する。薬物を体に加える場合、薬物を標的受容体と２分子反応で相互作用させること、あまりよく灌流されない組織に分布させること、または一次プロセスによって排除することができる。低薬物濃度で、薬物は、高親和性結合に起因して受容体上を優勢に移動する。体に進入する薬物の量が利用可能な受容体の塊に結合するために十分になるに従い、薬物は、組織内外に分布し、排除される。薬物濃度が低下し、薬物が組織と平衡化するに従い、新しく合成された受容体に結合する追加のレザバーがもたらされる。
【０１５５】
当技術分野における通常の技術を有する臨床医は、必要な医薬組成物の有効量（ＥＤ５０）を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物に使用する本開示の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、投与量を所望の効果が達成されるまで徐々に上昇させることができる。
【０１５６】
一部の場合では、処置の方法は、作用剤、例えば、抗ＭＭＰ９抗体またはそれを含有する組成物；ＴＮＦα阻害剤またはそれを含有する組成物；免疫チェックポイント阻害剤またはそれを含有する組成物を非経口投与、例えば、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、または皮下投与、または経口投与することを含む。
【０１５７】
一部の実施形態では、処置される被験体は、疾患または状態、例えば、嚢胞性線維症；必要に応じて膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌および肝細胞癌からなる群より選択されるがん；必要に応じて関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、血管炎（必要に応じて、大型血管炎（例えば、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎）、中型血管炎（例えば、結節性多発性動脈炎および川崎病）、免疫複合体小型血管炎（例えば、クリオグロブリン血症性血管炎、ＩｇＡ血管炎（ヘノッホ・シェーンライン）、および低補体血症性蕁麻疹様血管炎（抗Ｃ１ｑ血管炎））、抗ＧＢＭ病、ＡＮＣＡ関連小型血管炎（例えば、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症（ヴェグナー）、および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（チャーグ・ストラウス））、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息もしくは化膿性汗腺炎からなる群より選択される自己免疫性もしくは炎症性の疾患もしくは状態；または必要に応じて潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、または分類不能大腸炎からなる群より選択される炎症性腸疾患であると診断された、診断される、またはそれが発生するリスクがあると考えられる。別の実施形態では、自己免疫性または炎症性の疾患または状態は、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギーまたは喘息である。さらなる実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、または分類不能大腸炎である。ある特定の実施形態では、被験体は、嚢胞性線維症、がん、炎症性疾患もしくは状態、または自己免疫疾患もしくは状態を有するヒトであり、本明細書に記載の通り処置することができる。ある特定の実施形態では、被験体はヒトである。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、被験体または被験体の罹患細胞は、ＭＭＰ９を過剰発現する、例えば、対照の被験体または非罹患細胞の少なくとも１．２倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、または少なくとも１０倍多い量のＭＭＰを発現する。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかは、被験体または被験体由来の組織もしくは細胞、例えば、被験体から得た罹患組織または細胞中のＭＭＰ９、例えば活性ＭＭＰ９の量を決定するステップ、およびその量を正常な被験体または正常な組織もしくは細胞から決定される所定の対照値または量などの対照量と比較するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、被験体について決定されたＭＭＰ９の量が対照量よりも多い場合、例えば、対照量の少なくとも１．２倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、または少なくとも５倍多い場合には、被験体にＭＭＰ９結合タンパク質および免疫修飾剤を提供するが、被験体について決定されたＭＭＰ９の量が対照値よりも多くない場合には、被験体に処置を行わない。
【０１６０】
一部の実施形態では、抗体、例えばＡＢ００４５は、進行膵臓腺癌もしくは食道胃腺癌、非小細胞肺がん、潰瘍性大腸炎、結腸直腸がん、クローン病、または関節リウマチを有する患者の処置に使用される。そのような実施形態の一部の態様では、患者に、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片を１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、または１８００ｍｇの投与量、１週間、２週間または３週間の間隔で静脈内投与する。一部の態様では、適切な投与量は０．９％塩化ナトリウムを用いて作られる。一部の態様では、患者は、抗体、例えばＡＢ００４５を単独療法としてまたは他の治療剤との併用療法の一部として受ける。
【０１６１】
一部の実施形態では、膵臓腺癌に対して、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片を単独で２週間の間隔でまたはゲムシタビンおよび／もしくはｎａｂ−パクリタキセルによる２８日サイクルの化学療法と共に投与する。
【０１６２】
一部の実施形態では、食道胃腺癌に対して、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片を単独で２週間の間隔で、または、２８日サイクルで投与されるｍＦＯＬＦＯＸ６による２８日サイクルの化学療法と共に投与する。
【０１６３】
一部の実施形態では、非小細胞肺がんに対して、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片を単独で３週間の間隔でまたはカルボプラチンおよびパクリタキセルによるもしくはペメトレキセドおよび／もしくはベバシズマブによる２１日サイクルの化学療法と共に投与する。
【０１６４】
一例では、結腸直腸がんに対して、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片を単独で２週間の間隔でまたはＦＯＬＦＩＲＩによる１４日サイクルの化学療法と共に投与する。併用処置の一部の態様では、化学療法剤または免疫療法剤を公知の投与量および手順で投与する。
【０１６５】
一部の態様では、ＭＭＰ９抗体の投与量を調整し、約１３３ｍｇ、約２６７ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇまたは約１２００ｍｇで投与することができる。各治療サイクル後に、患者をＭＭＰ９抗体、ＭＭＰ９、または他の適切なバイオマーカーのレベルについてモニタリングする。
【０１６６】
一部の実施形態では、処置方法は、薬力学的活性などの有効性または活性をモニタリングすることを含めた、処置をモニタリングするステップを含む。一部の例では、そのような方法は、方法および組成物を使用して処置される被験体から得られる生物学的試験試料中の、処置の有効性を示すサイトカインおよび他の炎症マーカーなどのマーカーの存在、非存在、レベル、および／または発現を検出または測定することを含む。試料は、一般には、血液試料または血清試料であるが、本明細書に記載の他の生物学的試料も含み得る。そのような方法において使用するためのマーカーとしては、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１（ＴＩＭＰ−１）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）、マクロファージ炎症性タンパク質−２（ＭＩＰ−２）、インターロイキン−１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）、ＣＸＣＬ１０、リンホタクチン、マクロファージ炎症性タンパク質−１ベータ（ＭＩＰ−１ベータ）、オンコスタチン−Ｍ（ＯＳＭ）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、単球走化性タンパク質３（ＭＣＰ−３）、血管内皮増殖因子Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）、単球走化性タンパク質−５（ＭＣＰ−５）、インターロイキン−１アルファ（ＩＬ−１アルファ）、マクロファージコロニー刺激因子−１（Ｍ−ＣＳＦ−１）、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、成長調節アルファタンパク質（Ｇｒｏｗｔｈ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ａｌｐｈａ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＫＣ／ＧＲＯ）、インターロイキン−７（ＩＬ−７）、白血病抑制因子（ＬＩＰ）、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（Ａｐｏ  Ａ−Ｉ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、顆粒球走化性タンパク質−２（ＧＣＰ−２）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、フォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）、および幹細胞因子（ＳＣＦ）遺伝子産物がある。一部の実施形態では、例えば疾患がＵＣなどのＩＢＤである場合には、マーカーは、ＫＣ／ＧＲＯ、ＬＩＰ、ＣＸＣＬ１０、ＭＰＯ、ＭＩＰ−２、およびＭＣＰ−５遺伝子産物の中から選択される。
【０１６７】
一部の実施形態では、各治療サイクル後に、患者をＭＭＰ９抗体、ＭＭＰ９、または他の適切なバイオマーカーのレベルについてモニタリングする。
【０１６８】
提供される方法の中には、利用可能な処置および治療レジメンと比較して改善された安全性プロファイルならびに／またはそのような疾患および状態の処置における持続的な長期有効性をもたらす方法がある。
【０１６９】
疾患および状態
本明細書に記載の組成物、方法およびキットを、種々の疾患および状態、例えば、これだけに限定されないが、本明細書に記載のもののいずれかを含めた病的状態を処置するために使用する。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法のいずれかを、疾患または状態、例えば、ＭＭＰ９に関連する疾患または状態を処置または防止するために使用する。ＭＭＰ９に関連する疾患または状態は、ＭＭＰ９の発現もしくは活性が調節解除されている疾患または状態、および／または、ＭＭＰ９に特異的に結合する、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドもしくはその機能性断片および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドもしくはその機能性断片を含むＭＭＰ９結合タンパク質などの、１種または複数種のＭＭＰ９のモジュレーターを必要に応じて１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて用いて処置もしくは防止することができる疾患または状態を含む。一実施形態では、疾患または状態は、被験体または罹患細胞において全ＭＭＰ９タンパク質が正常対照と比較して増加していることに関連する。さらに別の実施形態では、ＭＭＰ９に関連する疾患または状態は、正常対照と比較して、疾患もしくは障害を有する被験体またはその被験体由来の罹患細胞において活性ＭＭＰ９タンパク質が増大しているかもしくはそのレベルが上昇していることに関連する。実施例に記載の通り、潰瘍性大腸炎、クローン病、血管炎、および嚢胞性線維症などの疾患に罹患している患者由来の組織において、または結腸直腸がんの動物モデルにおいて、高レベルの活性ＭＭＰ９または全ＭＭＰ９が検出される。ある特定の実施形態では、ＭＭＰ９に関連する疾患または障害は、活性ＭＭＰ９タンパク質のレベルが正常対照被験体または正常対照細胞における活性ＭＭＰ９タンパク質のレベルの少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、または少なくとも５倍であることに関連する。ある特定の実施形態では、正常対照被験体は、疾患または状態と診断されていないまたはそれを有さない被験体であり、正常対照細胞は、被験体の罹患細胞と同じ型の非罹患細胞である。
【０１７１】
一実施形態では、ＭＭＰ９に関連する疾患または状態は、骨髄性細胞に関連する炎症を含む。一部の実施形態では、ＭＭＰ９に関連する疾患または状態は、嚢胞性線維症、がん、または自己免疫性または炎症性の疾患または状態を含む。ある特定の実施形態では、がんは、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌および肝細胞癌からなる群より選択される。ある特定の実施形態では、自己免疫性または炎症性の疾患または状態は、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、血管炎、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息および化膿性汗腺炎から選択される。ある特定の実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、または分類不能大腸炎からなる群より選択される。他の実施形態では、自己免疫性または炎症性の疾患または状態は、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギーまたは喘息である。さらなる実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、または分類不能大腸炎である。さらに別の実施形態では、血管炎は、大型血管炎（例えば、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎）、中型血管炎（例えば、結節性多発性動脈炎および川崎病）、免疫複合体小型血管炎（例えば、クリオグロブリン血症性血管炎、ＩｇＡ血管炎（ヘノッホ・シェーンライン）、および低補体血症性蕁麻疹様血管炎（抗Ｃ１ｑ血管炎））、抗ＧＢＭ病、ＡＮＣＡ関連小型血管炎（例えば、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症（ヴェグナー）、または好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（チャーグ・ストラウス）である。
【０１７２】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物、例えば抗体およびその断片を、炎症性疾患および自己免疫疾患を、例えば、そのような疾患または状態を有する被験体におけるＭＭＰ９を阻害することによって処置することに使用する。炎症性疾患および自己免疫疾患としては、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、および分類不能大腸炎を含む）、コラーゲン蓄積大腸炎、関節リウマチ、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、敗血症、および喘息がある。
【０１７３】
実施例に記載の通り、ＭＭＰ９および他のＭＭＰは炎症性疾患および自己免疫疾患に関与する。マトリクスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ９）はＲＡ患者の血清、滑液、および滑膜において誘導され、ＭＭＰ９／ＴＩＭＰ−１比がタンパク質分解活性の増大が有利になるように変更される。ＭＭＰ９は、疾患媒介性破骨細胞および単球／マクロファージ系列の活性化された細胞によって分泌される。ＭＭＰ９ノックアウトマウス系統では抗体に誘導される関節炎疾患表現型に対する抵抗性が観察される。ＭＭＰ９は、ＭＭＰ８などのコラゲナーゼの切断活性によって生じたほどけたＩＩ型コラーゲンを分解し、それにより、関節軟骨の破壊に寄与する。
【０１７４】
本明細書の実施例において示されているように、抗ＭＭＰ９抗体は、動物モデルにおける血管炎および関節リウマチ（ＲＡ）を含めた種々の炎症性疾患および自己免疫疾患において有効であった。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載の方法、組成物、およびキットは、炎症性疾患および自己免疫疾患を有する被験体を処置するために使用される。一部の実施形態では、方法、組成物、およびキットは、がんを有する被験体を処置するために使用される。一部の実施形態では、阻害剤、方法、およびキットは、他のＭＭＰを阻害せずに、例えば、ＭＭＰ２を阻害せずに、またはそのような他のＭＭＰを実質的な程度まで阻害せずに、ＭＭＰ９を阻害するために使用される。一実施形態では、本方法により、そのような疾患または状態を有する被験体における組織傷害、全身性炎症、および／または局所的炎症から保護するまたはそれを低下させ、一部の例では、組織傷害および炎症の両方を方法によって処置する。別の実施形態では、方法は、マリマスタットなどの汎ＭＭＰ阻害剤を用いて観察されるものと比較した毒性の低下および／または筋骨格症候群（ＭＳＳ）または同様の症状の誘導の減少を伴う。一部の例では、被験体は、抗ＴＮＦ抗体、例えばインフリキシマブなどのＴＮＦアンタゴニストなどの炎症性疾患に対する別の療法に対して不適切な応答を有した、すなわち、ＴＮＦアンタゴニスト不応性（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ）疾患を有する。したがって、提供される方法としては、そのような被験体における炎症の処置に有効な方法がある。本開示の組成物および方法を使用して処置または防止することができる例示的な、非限定的な疾患および障害を記載する。
【０１７５】
炎症性腸疾患
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）としては、これだけに限定されないが、クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、および分類不能大腸炎）が挙げられる。潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、２つの主要なＩＢＤのうちの１つであり、結腸のびまん性粘膜炎症、および付随する潰瘍形成を特徴とする。ＵＣの長期経過は、断続的な疾患増悪、その後の寛解期間を含む。多くの患者は、抗ＴＮＦα標的化治療薬などの作用剤に対して不十分な応答を経験し、疾患に関連する症状を被り続ける。ＵＣの患者では、疾患活動性（ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）の８〜１０年後の結腸がんのリスクが有意に上昇する。
【０１７６】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）治療薬により、炎症細胞の疾患部位への動員および接近を防止すること、疾患部位における細胞の活性化を防止すること、ならびに／または細胞活性化の下流の影響を阻害することによって疾患を調節することができる。
【０１７７】
ＵＣ薬理的処置は、一般に、疾患の重症度および疾患の場所または程度に基づいて「バイライン（ｂｙ  ｌｉｎｅ）」で進行させる。疾患の重症度は、患者の症状、内視鏡所見、および検査結果に基づいて軽度、中等度または重度と特徴付けられ、臨床試験の状況では、多くの場合、表１Ｂに示されている通り、メイヨースコアによって定義される。
【表１−２】
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【０１７８】
実施例に記載の通り、証拠により、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）および他の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の病理におけるＭＭＰ９の役割が支持される。大腸炎のＴＮＢＳおよびＤＳＳモデルではスペクトルの広いＭＭＰ阻害剤が効果的である（ＮａｉｔｏおよびＹｏｓｈｉｋａｗａ、２００５年；ＭｅｄｉｎａおよびＲａｄｏｍｓｋｉ、２００６年）。ＭＭＰ９およびＭＭＰ２は、同様の基質特異性を有する最も密接に関連する２種のＭＭＰであるが、ＭＭＰ９タンパク質および活性はＩＢＤおよび前臨床的な大腸炎動物モデルにおいて大きな程度で誘導され、また、ヒトＵＣにおいてより強力に誘導され、進行性疾患に関連し、ＭＭＰ２は、より遍在的に発現し、その役割は非罹患組織の恒常性に重要である。ＭＭＰ９の欠如によりマウスデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘導モデルにおける大腸炎からの保護がなされるが、ＭＭＰ２は、結腸に対する保護機能を果たす。ＤＳＳモデルにおける好中球およびリンパ球の蓄積はＭＭＰ９依存性であり、上皮細胞由来のＭＭＰ９が組織損傷に寄与する証拠がある。
【０１７９】
ＭＭＰ９は、ヒトＵＣ組織において検出され、健康な結腸陰窩（別個のＩＶ型コラーゲン染色の環によりインタクトな基底膜が特徴付けられた）では検出されなかったが、組織破壊されたＩＶ型コラーゲンの領域では検出され、これは、基底膜の完全性の欠如を示す。ＭＭＰ９は、ＩＶ型コラーゲンおよび他のＥＣＭの構成成分を分解し、炎症細胞の浸潤を可能にする。大腸炎では、粘膜におけるＭＭＰ９活性により、陰窩の下にある基底膜の分解、ならびに粘膜の損傷および粘膜下組織の管腔内細菌への曝露が導かれる可能性がある。血管周囲の基底膜のＭＭＰ９分解により、白血球の疾患部位への血管外遊出が促進される可能性がある。細胞外マトリクスにおけるＭＭＰ９活性により、疾患の進行に寄与するＴＮＦα、ＩＬ−６、およびＩＬ１−Ｂなどの炎症性サイトカインが活性化され、放出される可能性がある。
【０１８０】
利用可能なＵＣ治療は、完全に満足のいくものにはなっていない。例えば、一般に、疾患の重症度、場所および／または程度に基づいて異なる処置がなされる。重症ではない疾患に対しては、処置は、５’−アミノサリチレート（５’−ＡＳＡ）浣腸、コルチコステロイド浣腸および経口５’−ＡＳＡ調製物を含む。より重症な疾患の患者、および／または第一選択治療に応答できない患者は、一般に、１クール（ｃｏｕｒｓｅ）の経口コルチコステロイドで処置される。被験体がステロイドを断つのを補助するためおよび寛解を維持するためにアザチオプリンおよび６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）などの免疫修飾薬が使用される。より重症な疾患を有する患者において、およびコルチコステロイドに不応性であるまたは依存性である患者に対しては、抗ＴＮＦα治療、例えばキメラ抗体Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）が一般に使用される。インフリキシマブによる処置では、一般に、長期にわたってステロイドを用いない寛解を誘導し、維持することができない。患者のたった２０％が第８週までに寛解を達成し、５４週間寛解のままであり、大多数の患者は第３０週までに再発する。患者のたった２６％がコルチコステロイドを完全に用いない長期間の寛解を達成することができた。寛解の代わりに、応答に関するより低いストリンジェントのエンドポイント（症状の不完全な低下を示す）を評価した場合、患者のおよそ６０％が、この軽減の程度を３０週間または５４週間にわたって維持することができない。したがって、抗ＴＮＦα治療を受けているにもかかわらずなお疾患を有する患者に対して抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片を追加治療としてＴＮＦα阻害剤と共に使用することが有益であり得る。
【０１８１】
シクロスポリンは、劇症ＵＣで入院した患者における外科手術の必要性を遅らせるのに役立っているが、維持療法としてのその有効性は確立されていない。回腸嚢肛門吻合術（ｉｌｅａｌ  ｐｏｕｃｈ  ａｎａｌ  ａｎａｓｔｏｍｏｓｉｓ）（ＩＰＡＡ）を伴う二段階の結腸全摘除術からなる外科手術が治癒的である。しかし、結腸全摘除術は、多くの患者にとって望ましくない転帰であり、当該患者に生涯にわたる頻繁な便通、性機能障害の高リスク、および回腸嚢炎−直腸出血、テネスムス、尿意促迫、疼痛、失禁および発熱を伴うまたは伴わない下痢を生じる炎症を起こした結腸嚢（ｉｎｆｌａｍｅｄ  Ｊ  ｐｏｕｃｈ）が発生する５０％のリスクを付す。さらに、ＩＰＡＡ外科手術後には女性の不妊症のリスクが高度に上昇する。
【０１８２】
その全体が本明細書に組み入れられるＷＯ２０１３／１３０９０５に示されている通り、特異的な抗ＭＭＰ９抗体が、許容されたＵＣ動物モデルにおいて有効であり、組織破壊および異常な組織リモデリング、ならびに炎症促進因子の局所的および全身的な下方制御から有効に保護することが実証された。当該抗体は、ＵＣを処置するために考慮される作用剤を評価するために使用される十分に確立された前臨床的モデルであるマウスのＤＳＳ誘導大腸炎の処置における多数のエンドポイントに関して堅固な有効性を有した。したがって、一部の実施形態では、方法および組成物は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、または分類不能大腸炎などの炎症性腸疾患を有する被験体を処置するために使用される。一部の実施形態では、方法および抗体により、ＭＭＰ２などの他のＭＭＰは阻害せずにＭＭＰ９を阻害する。
【０１８３】
一部の例では、方法および組成物は、基底膜の破壊、粘膜の損傷、粘膜下組織の管腔内細菌への曝露、炎症、サイトカイン活性化および白血球血管外遊出から保護する。一部の実施形態では、被験体は、中等度から重度のＵＣを有し、例えば、重度のＵＣを有する。一部の実施形態では、被験体は、ステロイド依存性ＵＣを有する。一部の態様では、処置方法は、コルチコステロイドによる処置を置き換えるまたはその代わりに投与される。
【０１８４】
一部の実施形態では、処置される被験体は、他のＵＣ治療、例えば、抗ＴＮＦ抗体（例えば、インフリキシマブおよび／またはアダリムマブなど）などのＴＮＦ（例えば、ＴＮＦ−アルファまたはＴＮＦ−α）アンタゴニストなどに対して非応答性であった、すなわち、ＴＮＦアンタゴニスト不応性患者であった。例えば、一部の実施形態では、被験体は、インフリキシマブ療法または他のＴＮＦ−アルファを標的とする処置では長期間にわたる寛解を達成することができなかった患者である。他の場合では、被験体は、経口または浣腸、坐剤および泡沫などの直腸適用処置、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、経口および直腸適用コルチコステロイド、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトトレキサート、および／またはシクロスポリンなどの免疫抑制剤などの別のＵＣ治療に対して非応答性であった。一部の態様では、方法は、そのような処置と比較して安全性プロトコールが改善された処置を提供する、またはより持続的な長期間にわたる有効性を有する処置を提供する。一部の実施形態では、被験体を抗ＭＭＰ９治療薬と抗ＴＮＦα治療薬の組み合わせで処置する。
【０１８５】
一部の場合では、本方法により、ＭＭＰ２などの他のＭＭＰに影響を及ぼすことなくＭＭＰ９を阻害する。
【０１８６】
一部の実施形態では、ＵＣに関しては、処置に対する「応答」は、メイヨースコアが少なくとも３点および３０％低下し、直腸出血サブスコアが少なくとも１点減少するまたは絶対的な直腸出血サブスコアが０〜１である場合に達成される。一部の実施形態では、「寛解」は、メイヨースコアが２以下であり、個々のサブスコアのいずれも１を超えないことと定義される。一部の実施形態では、「粘膜治癒」は、内視鏡サブスコアが１以下であることと定義される。一部の実施形態では、「ステロイド節約（ｓｔｅｒｏｉｄ  ｓｐａｒｉｎｇ）」は、ステロイドを始めた患者に関して進行中のステロイドの使用が存在しない寛解と定義される。一部の実施形態では、生活の質がエンドポイントであり、これは、検証された生活の質の尺度、例えばＩＢＤ−ＱｏＬまたはＳＦ−３６などの公知の方法を使用して評価される。
【０１８７】
クローン病（ＣＤ）は、瘻孔形成、膿瘍、または狭窄などの合併症への進行を伴う、再発および寛解エピソードによって定義される胃腸管の慢性炎症性障害である。ぶどう膜炎、関節炎、皮膚病変、および腎結石などの腸管外症状発現が患者のほぼ４０％で生じる。軽度から中等度のクローン病に対する処置パラダイムは、シプロフロキサシンおよびフラジールなどの抗生物質、５−ＡＳＡ、ブデソニド、または全身性コルチコステロイドであるが、全身性ステロイド薬の長期間にわたる副作用によりそれらの有用性が著しく低下している。これらの第一選択治療に失敗した軽度の疾患から中等度の疾患を有する患者には、多くの場合、アザチオプリンに置かれ、１年で寛解を維持する。アザチオプリンに失敗した患者またはより重症な疾患を有する患者に関しては、インフリキシマブなどの作用剤を用いたＴＮＦ−α遮断が最後の選択肢として残る。外科的切除が治癒的であるＵＣとは対照的に、そのような療法はクローン病患者に対しては２つの理由：１）疾患が胃腸管全体を通してびまん性であることおよび孤立した疾患（例えば、回腸末端部）の例では、切除には切除部位における再発疾患が頻繁に伴うこと、２）疾患が経壁であるので、外科的切除により患者に将来の狭窄および／または瘻孔の発生のリスクが課されることから難しい。
【０１８８】
アザチオプリンおよびインフリキシマブを使用する併用療法は、いずれかの療法単独よりも、２６週間の時点で寛解および粘膜治癒を誘導するために優れている可能性があるが、そのような作用剤を同時使用することにより、感染および悪性疾患（肝脾Ｔ細胞リンパ腫）のリスクが上昇し、これによりそれらの有用性が限定される。ＵＣと同様に、応答、寛解、粘膜治癒、ステロイド節約および生活の質の全てが、重要なエンドポイントになるが、ＣＤでは、一般に、クローン病活動性指数（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＣＤＡＩ）が、選択され検証された転帰計器であり、これを表１Ｃに記載する：
【０１８９】
【表１−３】
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【０１９０】
一部の実施形態では、被験体は、中等度から重度のＣＤを有し、例えば、重度のＣＤを有する。一部の実施形態では、被験体は、ステロイド依存性ＣＤを有する。一部の態様では、処置方法は、コルチコステロイドによる処置を置き換えるまたはその代わりに投与される。
【０１９１】
一部の実施形態では、被験体は、他のＣＤ療法、例えば、抗ＴＮＦ抗体（例えば、インフリキシマブおよび／またはアダリムマブなど）などのＴＮＦアンタゴニストなどに対して非応答性であった、すなわち、ＴＮＦアンタゴニスト不応性患者であった。例えば、一部の実施形態では、被験体は、インフリキシマブ療法または他のＴＮＦ−アルファを標的とする処置で長期間にわたる寛解を達成することができなかった患者である。他の場合では、被験体は、別のＣＤ療法に対して非応答性であった。一部の態様では、方法は、そのような処置と比較して安全性プロトコールが改善された処置を提供する、またはより持続的な長期間にわたる有効性を有する処置を提供する。一部の実施形態では、クローン病に罹患している被験体を抗ＭＭＰ９治療薬と抗ＴＮＦα治療薬の組み合わせで処置する。
【０１９２】
関節リウマチ
関節リウマチ（ＲＡ）は、米国（ＵＳ）においておよそ１３０万人の成人に影響を及ぼしている慢性の全身性炎症性疾患である。関節リウマチは、主に末梢関節に対する攻撃として症状発現し、関節の顕著な破壊および変形に至る可能性があり、考慮すべき能力障害および生活の質への影響が伴う。関節リウマチは、自己抗体の産生、パンヌス組織の形成を伴う滑膜炎症、ならびに基礎をなす軟骨および骨の侵食を特徴とする。あらゆる年齢の人が影響を受ける可能性があるが、ＲＡの発症の頻度が最も高いのは４０歳から５０歳の間であり、女性は男性よりも３倍高い頻度で影響を受ける。ＲＡの原因は未だ完全には理解されていないが、異常なＢ細胞活性化、Ｔ細胞共刺激、破骨細胞分化、およびサイトカインの放出が全てＲＡの病因に関係づけられている。ＲＡの患者は、能力障害および死亡のリスクが高くなる。
【０１９３】
腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）標的化治療薬を含めたＲＡ処置の最近の進歩にもかかわらず、多くの患者がこれらの作用剤に対して不十分な応答を経験し、疾患に関連する症状を被り続け、また、関節損傷も受ける。ＭＭＰ９は、ＲＡの進行において重要な役割を果たすことが報告されており、また、ヒトＲＡにおいて、ならびに疾患の動物モデルにおいて発現することが公知である。ＲＡの疾患進行におけるＭＭＰ９の役割は、ＭＭＰ９ノックアウトマウスではＲＡのコラーゲン誘導関節炎モデルが疾患の重症度の上昇から有意に保護されたが、マトリクスメタロプロテイナーゼ２（ＭＭＰ２）ノックアウトマウスでは同腹仔対照よりも重症の疾患が発生したという所見によって裏付けられる。軟骨および骨破壊の部位の滑膜において、多くの場合、酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）陽性の単核細胞および多核細胞が見出される。破骨細胞を含めた、ＲＡ患者由来のＴＲＡＰ陽性の多核細胞は、ＭＭＰ９を分泌し、関節破壊への重要な関与をなす。さらに、ＭＭＰ９は、破骨細胞浸潤において決定的な役割を果たすことが示されている。種々の異なる疾患モデルにおける試験およびヒト疾患における相関により、血管透過性の増大を通じた、ならびにサイトカインおよび増殖因子の生物学的利用能の活性化または増大の促進を通じた炎症の駆動におけるＭＭＰ９の役割が裏付けられる。ＭＭＰ９の選択的阻害には、骨および関節侵食の進行を遅くし、かつ／または停止させる、ならびに炎症を減少させる潜在性がある。
【０１９４】
嚢胞性線維症
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、世界的におよそ１００，０００人に影響を及ぼしている。ＣＦは、コーカサス人における最も一般的な寿命短縮遺伝障害であり、死亡年齢の中央値は米国では２７．５歳であり、ＥＵでは２８．０歳である。ＣＦは、進行性の閉塞性肺疾患を特徴とする常染色体性劣性障害である。ＣＦの患者は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＰＡ）、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ種およびＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ種などの日和見細菌による慢性気道感染に特にかかりやすい。
【０１９５】
ＣＦの患者の大多数（７０％）が心肺不全で死亡する。これは、気管支拡張症に至る気道閉塞、炎症、および感染、実質破壊、ならびに肺機能の喪失の連続的なサイクルの最終結果である。患者はまた、呼吸器の症状の悪化および肺機能の急性減退を特徴とする急性肺増悪のエピソードも経験する。
【０１９６】
ＣＦに関する現行の標準治療は、吸入用抗シュードモナス抗生物質（例えば、トブラマイシンおよびＣａｙｓｔｏｎ（登録商標））ならびに粘液溶解薬（例えば、ｄｏｒｎａｓｅ）を用いた処置を含む。最近、２種のＣＦ膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）モジュレーター療法薬が、選択遺伝子変異を有するＣＦ患者の処置に関して承認された。Ｇ５５１Ｄ  ＣＦＴＲゲーティング変異の１つを有するＣＦ患者に対して、アイバカフトール（Ｋａｌｙｄｅｃｏ（登録商標））が承認された。他方は、最も一般的なＣＦ変異であるＦ５０８ｄｅｌを有するホモ接合性のＣＦ患者に対する、アイバカフトールとルマカフトールを組み合わせた組み合わせ製品である。どちらの薬物も肺機能を改善し、肺増悪を低下させるものである。現行のＣＴＦＲモジュレーター療法ではＣＦ集団のほぼ５０％に対して臨床上の利益がもたらされるが、当該療法では完全な臨床的治癒は示されない。
【０１９７】
ある特定の実施形態では、嚢胞性線維症を処置または防止するための方法であって、被験体に、有効量の、ＭＭＰ９結合タンパク質、例えば、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含むＭＭＰ９結合タンパク質であり、ＭＭＰ９に特異的に結合するＭＭＰ９結合タンパク質を提供し、それにより、被験体における嚢胞性線維症を処置または防止するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、嚢胞性線維症は、骨髄性細胞に関連する炎症を含む。一部の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片により、α１−アンチトリプシンの不活性形態への切断が防止される。
【０１９８】
特発性肺線維症
炎症および線維症は、嚢胞性線維症からＣＯＰＤまで、他の間質性肺疾患（ＩＬＤ）までの多くの肺疾患の基礎をなす。したがって、細胞微小環境の改変により、多くの肺疾患患者に対する広範な利益がもたらされ得る。
【０１９９】
そのようなＩＬＤの１つ、特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、最初の診断から２〜３年という生存期間中央値を伴う深刻な間質性肺疾患である（Ｋｉｎｇ，  Ｔ．Ｅ．，  Ｊｒ．ら、Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ｌａｎｃｅｔ（２０１１年）３７８巻（９８０７号）：１９４９〜１９６１頁；Ｒａｆｉｉ，  Ｒ．ら、Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｄｉｓ（２０１３年）５巻（１号）：４８〜７３頁）。ＩＰＦは、肺の線維性瘢痕および肺機能の進行性の喪失を特徴とする。２種の薬物、ピルフェニドンおよびニンテダニブが、米国においてＩＰＦの処置に関して、当該薬物により１年にわたるＦＶＣ減退の速度によって測定される疾患進行の速度が遅くなることに基づいて承認されている（Ｋｒｅｕｔｅｒ，  Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ：  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，  Ｕｎｓｏｌｖｅｄ  Ｉｓｓｕｅｓ，  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｉｎｔ（２０１５年）２０１５巻：３２９４８１頁；Ｎｏｂｌｅ，  Ｐ．Ｗ．ら、Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ  ｆｏｒ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｐｏｏｌｅｄ  ｄａｔａ  ｆｒｏｍ  ｔｈｒｅｅ  ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ  ｐｈａｓｅ  ３  ｔｒｉａｌｓ．  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ（２０１６年）４７巻（１号）：２４３〜２５３頁；Ｒｉｃｈｅｌｄｉ，  Ｌ．ら、Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＴＯＭＯＲＲＯＷ  ａｎｄ  ＩＮＰＵＬＳＩＳ  ｔｒｉａｌｓ．  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ、２０１６年）。しかし、これらの処置を用いて見られる肺機能の改善は死亡リスクの改善または治癒にはまだ変換されていない（Ｃａｎｅｓｔａｒｏ  Ｗ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ：  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  Ｍｅｔａ−Ａｎａｌｙｓｉｓ．  Ｃｈｅｓｔ、２０１６年）。したがって、ＩＰＦには高いまだ対処されていない医学的必要性が残っている。
【０２００】
血管炎および巨細胞性動脈炎
血管炎は、血管壁の炎症である。血管炎は、肥厚、弱化、狭小化および瘢痕化を含めた、血管の壁の変化を引き起こす。これらの変化により血流が制限され、その結果、器官および組織損傷が生じる。血管炎には多くの型が存在し（以下を参照されたい）、それらの大部分は希なものである。血管炎は、皮膚などのただ１つの器官に影響を及ぼす可能性もあり、いくつかの器官に関与する可能性もある。当該状態は、急性または慢性であり得る。血管炎は、誰にでも影響を及ぼす可能性があるが、一部の型はある特定の群の間でより一般的である。ある特定の患者は処置せずに改善する可能性があるが、他の患者では、炎症を制御し、再発を防止するために薬物療法が必要になる。血管炎は脈管炎および動脈炎としても公知である。
【０２０１】
巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）は、生命維持組織、具体的には大動脈およびその主要な分枝を標的とする自己炎症性／自己免疫性疾患である。Ｔ細胞およびマクロファージによって駆動される異常な免疫応答により、血管壁の破壊が導かれ、最終的に血管閉塞およびその結果生じる器官虚血を引き起こす不適応の修復機構が誘導される。罹患した患者は、虚血性視神経症、ＣＮＳ虚血、大動脈弓症候群に罹患するリスクが高く、多くの場合、身体障害性の全身性炎症および筋肉痛（リウマチ性多発筋痛）を有する。現在、誘導目的、新しく診断された症例を処置するため、または維持療法のために使用することができるコルチコステロイド以外の承認された薬物療法は存在しない。ステロイドはＧＣＡにおけるＩＬ−６の抑制において高度に有効であるが、疾患過程の一部しか処置しない。したがって、動脈機能の進行性の悪化を防止し、虚血性合併症を回避するための代替の処置手法が必要とされている。
【０２０２】
ＧＣＡ患者の側頭動脈病変に関する遺伝子発現プロファイリングを使用すると、ＭＭＰ９転写物が最も豊富に観察されるものの１つである。この観察は、断片化された内部弾性膜に局在するマクロファージに対する強力な免疫反応性が示され、それによりこの特定の形態の血管炎における病原機能が示唆される免疫組織化学によって確認されている。生物学的に活性なＭＭＰの組織分布もｉｎ−ｓｉｔｕゼラチナーゼザイモグラフィを使用して評価した。完全に発達した病変は、外膜併発または対照動脈の生検材料と比較して最高レベルの酵素活性を有した。炎症性浸潤の密度は、ゼラチナーゼ活性に関連することが見出された。血管平滑筋細胞もＭＭＰ９を発現することが報告されている。さらに、無処置のＧＣＡ患者では健康な対照と比較してＭＭＰ９の血清中レベルが有意に高いことが見出された。ＧＣＡにおけるマクロファージ浸潤は、多核巨細胞の形成に加えて、適応性Ｔ細胞応答を持続させるために必須であると考えられている。ＧＣＡ患者の炎症を起こした血管壁ニッチでは、マクロファージの大部分がＰＤＧＦを分泌し、それにより、ＶＳＭＣにおける遊走性および増殖性シグナル伝達経路が誘発される。より重要なことに、実験系により、ＰＤＧＦがＭＭＰ９を誘導することによって平滑筋細胞の遊走を促進すること、および組織由来ＰＤＧＦのレベルが内膜過形成および血管新生の程度と正に関連することが示されている。同様に、巨細胞およびマクロファージによるＶＥＧＦ産生は、多くの場合、血管炎で観察される血管新生プロセスに必須であると考えられ、また、Ｔ−リンパ球およびＶＳＭＣにおけるＭＭＰ９発現の強力な誘導因子である。最後に、ＭＭＰ９は、ＧＣＡの病理的特質である肉芽腫形成のプロセスにおける制限因子である。これらの所見を踏まえて、ＭＭＰ９活性は、ＧＣＡと診断された患者における動脈狭窄症の中心的駆動体である可能性があり、したがって、実験的治療のための理想的な薬物標的である。
【０２０３】
血管炎は、関与する血管の型によってカテゴリー化することができる。大型血管炎（ＬＶＶ）は、高安動脈炎（ＴＡＫ）、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）を含み、中型血管炎（ＭＶＶ）は、結節性多発性動脈炎（ＰＡＮ）および川崎病（ＫＤ）を含み、小型血管炎（ＳＶＶ）は、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、多発血管炎性肉芽腫症（ヴェグナー）（ＧＰＡ）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（チャーグ・ストラウス）（ＥＧＰＡ）、免疫複合体ＳＶＶ、抗糸球体基底膜（抗ＧＢＭ）病、クリオグロブリン血症性血管炎（ＣＶ）、ＩｇＡ血管炎（ヘノッホ・シェーンライン）（ＩｇＡＶ）、低補体血症性蕁麻疹様血管炎（ＨＵＶ）（抗Ｃ１ｑ血管炎）を含み、不定血管炎（Ｖａｒｉａｂｌｅ  ｖｅｓｓｅｌ  ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）（ＶＶＶ）は、ベーチェット病（ＢＤ）およびコーガン症候群（ＣＳ）を含み、単一器官血管炎（ＳＯＶ）は、とりわけ、皮膚白血球破砕性血管炎、皮膚動脈炎、原発性中枢神経系血管炎、孤立性大動脈炎（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ａｏｒｔｉｔｉｓ）を含み、全身性疾患関連血管炎は、とりわけ、狼瘡血管炎（ｌｕｐｕｓ  ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）リウマチ様血管炎、サルコイド血管炎（ｓａｒｃｏｉｄ  ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）を含み、推定病因を有する血管炎は、とりわけ、Ｃ型肝炎ウイルス関連クリオグロブリン血症性血管炎、Ｂ型肝炎ウイルス関連血管炎、梅毒関連大動脈炎、薬剤関連免疫複合体血管炎、薬剤関連ＡＮＣＡ関連血管炎、がん関連血管炎を有する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法により、任意の型の血管炎を処置または防止する。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、血管炎を処置または防止するための方法であって、被験体に、有効量の、ＭＭＰ９結合タンパク質、例えば、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含むＭＭＰ９結合タンパク質であり、ＭＭＰ９に特異的に結合するＭＭＰ９結合タンパク質を提供し、それにより、被験体における血管炎を処置または防止するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、血管炎は、骨髄性細胞に関連する炎症を含む。さらに別の実施形態では、血管炎は巨細胞性動脈炎である。
【０２０５】
化膿性汗腺炎
化膿性汗腺炎は、皮下の豆粒大〜ビー玉大の塊を特徴とする慢性の皮膚の状態である。反対型ざ瘡（ａｃｎｅ  ｉｎｖｅｒｓａ）としても公知であり、これらの深在性塊は、一般には、皮膚がこすれ合う場所、例えば、腋窩、鼠径部、臀部の間および乳房の下などに発生する。化膿性汗腺炎に伴う塊は、通常は有痛性であり、破裂して悪臭を伴う膿が排出される可能性がある。多くの場合、塊をつなぐトンネルが皮下に形成される。化膿性汗腺炎は、思春期後に始まり、数年持続し、経時的に悪化する傾向がある。化膿性汗腺炎の早期診断および処置は、症状を管理し、また、新しい病変が発生するのを防止することに役立ち得る。
【０２０６】
がん
一部の実施形態では、方法および組成物、例えば抗体およびその断片を、がんおよび腫瘍ならびに関連する疾患および状態の処置に使用する。本明細書に記載の通り処置することができるがんおよび腫瘍としては、これだけに限定されないが、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、乳がん、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌および肝細胞癌が挙げられる。例示的ながんとしては、結腸直腸がん、胃腺癌、結腸直腸腺癌、および肝細胞癌が挙げられる。
【０２０７】
胃腺癌
胃の腺癌は、世界中で最も一般的な胃腸がんであり、世界的にがんによる死亡の主な原因の第３位である（Ｆｅｒｌａｙ  Ｊ、Ｓｏｅｒｊｏｍａｔａｒａｍ  Ｉ、Ｅｒｖｉｋ  Ｍ、Ｄｉｋｓｈｉｔ  Ｒ、Ｅｓｅｒ  Ｓ、Ｍａｔｈｅｒｓ  Ｃら、ＧＬＯＢＯＣＡＮ、２０１２年、１．０巻、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ：  ＩＡＲＣ  ＣａｎｃｅｒＢａｓｅ、１１号、Ａｖａｉｌａｂｌｅ  ａｔ  ｇｌｏｂｏｃａｎ．ｉａｒｃ．ｆｒ．  Ａｃｃｅｓｓｅｄ  ２０１４年７月９日、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ、２０１３年）。米国では毎年およそ２２，２２０名の患者が診断され、そのうち１０，９９０名は死亡することが予測される。遠位胃腺癌の発生率は米国では最近低下しているが、胃腺癌は依然としてある特定の少数集団においてかなり頻度が高く、今でも世界的にはがんによる死亡の２番目に多い原因である。さらに、食道胃接合部の腺癌（ＧＥＪ）は、米国および西欧において最も急速に増加している固形腫瘍の１つである。
【０２０８】
米国における胃腺癌の患者の大多数は症候性であり、表れた時には進行した治癒不能な疾患をすでに有している。診断時には、およそ５０パーセントが局所領域的な限局を越えて広がった疾患を有し、そのうちのたった２分の１が、局所領域的な腫瘍関与を有すると思われ、潜在的に治癒的な切除を受ける可能性がある。外科的に治癒できる初期の胃腺癌は、通常は無症候性であり、スクリーニングプログラムの範囲外ではまれにしか検出されない。スクリーニングは、日本、ベネズエラ、およびチリなどの発生率が非常に高い国以外では広範には実施されない。胃腺癌に関する一般的に表れる症状および診断手法は、体重減少（通常、異化の増大ではなくカロリー摂取量が不十分であることに起因する）を含み、また、食欲不振、悪心、腹痛、早期満腹、および／または嚥下困難に起因し得る。多くの場合、上腹部の、漠然とした、疾患の初期には軽度であるが疾患が進行するにつれてより重度かつ一定になる傾向がある腹痛が存在する。胃の近位または食道胃接合部において生じるがんを有する患者では、嚥下困難が共通して表れる症状である。患者は、腫瘍塊に由来する、または形成性胃組織炎と称される侵攻性の形態のびまん型胃腺癌の場合には不十分な胃の伸展性に由来する悪心または早期満腹を示す。患者はまた、進行遠位腫瘍からの胃出口の閉塞も示す可能性がある。
【０２０９】
胃腺癌および食道腺癌は、化学療法感受性疾患であり、白金、フルオロピリミジン、トポイソメラーゼ阻害剤、タキサン、およびアントラサイクリンを含めた、いくつかの活性薬物療法クラスがある。疫学および分子特性に有意差があるにもかかわらず、細胞傷害性化学療法の組み合わせの有効性には胃腺癌の間で有意差は実証されていない（Ｃｈａｕ  Ｉ、Ｎｏｒｍａｎ  ＡＲ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  Ｄ、Ｏａｔｅｓ  Ｊ、Ｈａｗｋｉｎｓ  Ｒ、Ｉｖｅｓｏｎ  Ｔら、Ｔｈｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｔｕｍｏｕｒ  ｏｒｉｇｉｎｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ，  ｏｅｓｏｐｈａｇｏ−ｇａｓｔｒｉｃ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ−−ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｄａｔａ  ｆｒｏｍ  １７７５  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｆｏｕｒ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌｓ．  Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ、２００９年；２０巻（５号）：８８５〜９１頁）。
【０２１０】
化学療法により、第一選択の状況および第二選択の状況のどちらにおいても最良の支持療法と比較して生存優位性が明白にもたらされる（Ｇｌｉｍｅｌｉｕｓ  Ｂ、Ｅｋｓｔｒｏｍ  Ｋ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｋ、Ｇｒａｆ  Ｗ、Ｓｊｏｄｅｎ  ＰＯ、Ｈａｇｌｕｎｄ  Ｕら、Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｐｌｕｓ  ｂｅｓｔ  ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ  ｃａｒｅ  ｗｉｔｈ  ｂｅｓｔ  ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ  ｃａｒｅ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．  Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ、１９９７年；８巻（２号）：１６３〜８頁；Ｍｕｒａｄ  ＡＭ、Ｓａｎｔｉａｇｏ  ＦＦ、Ｐｅｔｒｏｉａｎｕ  Ａ、Ｒｏｃｈａ  ＰＲ、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ  ＭＡ、Ｒａｕｓｃｈ  Ｍ．  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ，  ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．、Ｃａｎｃｅｒ、１９９３年；７２巻（１号）：３７〜４１頁；Ｐｙｒｈｏｎｅｎ  Ｓ、Ｋｕｉｔｕｎｅｎ  Ｔ、Ｎｙａｎｄｏｔｏ  Ｐ、Ｋｏｕｒｉ  Ｍ．  Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ，  ｅｐｉｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  （ＦＥＭＴＸ）  ｐｌｕｓ  ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ  ｃａｒｅ  ｗｉｔｈ  ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ  ｃａｒｅ  ａｌｏｎｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎ−ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．、Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ、１９９５年；７１巻（３号）：５８７〜９１頁；Ｓｃｈｅｉｔｈａｕｅｒ  Ｗ、Ｋｏｍｅｋ  Ｇ、Ｚｅｈ  Ｂ、Ｓｔｏｇｅｒ  ＦＸ、Ｓｃｈｅｎｋ  Ｔ、Ｈｅｎｊａ  Ｍら、Ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｖｓ．  Ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ  Ｃａｒｅ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ：  Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ［Ａｂｓｔｒａｃｔ  ６８］．  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ；１９９５年、１月９〜１２日；Ｋｏｌｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｋａｎｇ  ＪＨ、Ｌｅｅ  ＳＩ、Ｌｉｍ  ｄｏ  Ｈ、Ｐａｒｋ  ＫＷ、Ｏｈ  ＳＹ、Ｋｗｏｎ  ＨＣら、Ｓａｌｖａｇｅ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ｔｒｉａｌ  ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｐｌｕｓ  ｂｅｓｔ  ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ  ｃａｒｅ  ｗｉｔｈ  ｂｅｓｔ  ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ  ｃａｒｅ  ａｌｏｎｅ．、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ、２０１２年；３０巻（１３号）：１５１３〜８頁；Ｔｈｕｓｓ−Ｐａｔｉｅｎｃｅ  ＰＣ、Ｋｒｅｔｚｓｃｈｍａｒ  Ａ、Ｄｅｉｓｔ  Ｔ、Ｈｉｎｋｅ  Ａ、Ｂｉｃｈｅｖ  Ｄ、Ｌｅｂｅｄｉｎｚｅｗ  Ｂら、Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ  ｖｅｒｓｕｓ  ｂｅｓｔ  ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ  ｃａｒｅ  （ＢＳＣ）  ａｓ  ｓｅｃｏｎｄ−ｌｉｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ：  Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｒｂｅｉｔｓｇｅｍｅｉｎｓｃｈａｆｔ  Ｉｎｔｅｒｎｉｓｔｉｓｃｈｅ  Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ  （ＡＩＯ）  ［Ａｂｓｔｒａｃｔ  ４５４０］．、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  （ＡＳＣＯ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）  ２００９年）。第一選択の化学療法と、最良の支持的ケーススタディのメタ分析により、全生存に関して化学療法に有利なハザード比（ＨＲ）０．３９（９５％ＣＩ、０．２８〜０．５２；ｐ＜０．００１）が報告された。これは、中央値が６カ月であるという利点に変換される（Ｗａｇｎｅｒ  ＡＤ、Ｇｒｏｔｈｅ  Ｗ、Ｈａｅｒｔｉｎｇ  Ｊ、Ｋｌｅｂｅｒ  Ｇ、Ｇｒｏｔｈｅｙ  Ａ、Ｆｌｅｉｇ  ＷＥ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ：  ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａｇｇｒｅｇａｔｅ  ｄａｔａ．、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ、２００６年；２４巻（１８号）：２９０３〜９頁）。
【０２１１】
パフォーマンスステータスは多くの場合、第一選択治療後に低下する。食道がんを有する患者は、多くの場合、肥満症、心疾患、肺気腫を含めた有意な共存症を有し、これらが進行性の嚥下困難および栄養不良と合わさると、多くの場合、第一選択治療後の治療的機会が限定される。腹膜癌腫症を生じる胃腺癌患者は、多くの場合、腸機能が低下しており、その結果、ＧＩ症状、および機能的状態の低下が生じ、したがって、処置の選択肢が実質的に限定される（Ｐｏｗｅｒ  ＤＧ、Ｋｅｌｓｅｎ  ＤＰ、Ｓｈａｈ  ＭＡ．  Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ−−ｓｌｏｗ  ｂｕｔ  ｓｔｅａｄｙ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ．、Ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｖｉｅｗｓ、２０１０年；３６巻（５号）：３８４〜９２頁）。しかし、第二選択治療を受けるのに十分に適合する患者における第二選択治療の投与により、支持療法単独と比較した生存優位性が実証されている（Ｋａｎｇら、２０１２年；Ｔｈｕｓｓ−Ｐａｔｉｅｎｃｅら、２００９年）。これらの試験のメタ分析により、全生存に関するＨＲが０．７３（９５％ＣＩ、０５８〜０．９６０）であることが実証され、高度に機能している患者（ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０または１）では、ＨＲは０．５７（９５％ＣＩ、０．３６〜０．９１）であった。
【０２１２】
適切なパフォーマンスステータスを有する患者に関しては、第一選択のレジメンの失敗後の第二選択治療についての標準の手法はない。治療手法を選択する際の重要な考慮事項は生活の質および副作用の最小化である。レジメンの選択は経験的なものである。明白に優れた単一のレジメンは出現しておらず、数件の試験で異なるレジメンが比較されている（Ｗｅｓｏｌｏｗｓｋｉ  Ｒ、Ｌｅｅ  Ｃ、Ｋｉｍ  Ｒ．  Ｉｓ  ｔｈｅｒｅ  ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｓｅｃｏｎｄ−ｌｉｎｅ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ？  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ、２００９年；１０巻（９号）：９０３〜１２頁；Ｔｈａｌｌｉｎｇｅｒ  ＣＭ、Ｒａｄｅｒｅｒ  Ｍ、Ｈｅｊｎａ  Ｍ．  Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ：  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｅｃｏｎｄ−ｌｉｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ、２０１１年；２９巻（３５号）：４７０９〜１４頁）。
【０２１３】
治療剤
本出願のある特定の実施形態は、１種または複数種の追加の治療剤を含むまたは使用する。１種または複数種の追加の治療剤は、がん、炎症、自己免疫疾患および関連する状態を処置するために有用な作用剤であってよい。１種または複数種の追加の治療剤は、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせであってよい。一部の実施形態では、本明細書に記載のＭＭＰ９結合タンパク質を、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせと共に使用するまたは組み合わせることができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＭＭＰ９結合タンパク質を、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗線維化剤、抗炎症剤、または免疫修飾剤と共に使用するまたは組み合わせることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載のＭＭＰ９結合タンパク質を、抗新生物剤または抗がん剤と共に使用するまたは組み合わせることができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＭＭＰ９結合タンパク質を、免疫修飾剤と共に使用するまたは組み合わせることができる。ある特定の他の実施形態では、本明細書に記載のＭＭＰ９結合タンパク質を、抗炎症剤と共に使用するまたは組み合わせることができる。これらの治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドの形態であってよい。
【０２１４】
一部の実施形態では、本出願は、ＭＭＰ９結合タンパク質および／または１種もしくは複数種の追加の治療剤、および薬学的に許容される希釈剤、キャリアもしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、ＭＭＰ９結合タンパク質、１種または複数種の追加の治療剤、および薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５、免疫修飾剤である少なくとも１種の追加の治療剤、および薬学的に許容される希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む。ある特定の他の実施形態では、医薬組成物は、抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５、抗炎症剤である少なくとも１種の追加の治療剤、および薬学的に許容される希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む。ある特定の他の実施形態では、医薬組成物は、抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５、抗新生物剤または抗がん剤である少なくとも１種の追加の治療剤、および薬学的に許容される希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む。
【０２１５】
ある特定の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、免疫修飾剤、例えば、免疫賦活薬または免疫抑制剤である。ある特定の他の実施形態では、免疫修飾剤は、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｔｉｍ３、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＣＤ２００および／またはＰＤ−１経路を含めた免疫チェックポイントの機能を変更することができる作用剤である。他の実施形態では、免疫修飾剤は、免疫チェックポイント調節剤である。例示的な免疫チェックポイント調節剤としては、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）、抗ＬＡＧ−３抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ａ２ａＲ抗体、抗ＣＤ２００抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ８０もしくは抗ＣＤ８６抗体、抗Ｂ７ＲＰ１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ１３７もしくは抗ＣＤ１３７Ｌ抗体、抗ＯＸ４０もしくは抗ＯＸ４０Ｌ抗体、抗ＣＤ４０もしくは抗ＣＤ４０Ｌ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＩＬ−１０抗体およびＡ２ａＲ薬が挙げられる。ある特定のそのような免疫経路遺伝子産物に対しては、そのような遺伝子産物のアンタゴニストまたはアゴニストのいずれかを、そのような遺伝子産物の小分子モジュレーターとして使用することが意図されている。ある特定の実施形態では、免疫修飾剤は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一部の実施形態では、免疫修飾剤は、サイトカインにより媒介されるシグナル伝達経路におけるメディエーターの機能を変更することができる作用剤を含む。
【０２１６】
ある特定の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。腫瘍は、抗原への長期にわたる曝露に起因し、阻害性受容体の上方制御を特徴とする、Ｔ細胞消耗として公知の機構を利用することによって免疫系を破壊する。これらの阻害性受容体は、制御されていない免疫反応を防止するための免疫チェックポイントとして機能する。
【０２１７】
ＰＤ−１ならびに細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４、Ｂリンパ球およびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−３（Ｔｉｍ−３）、リンパ球活性化遺伝子−３（Ｌａｇ−３；ＣＤ２２３）、およびその他などの共阻害性受容体は、多くの場合、チェックポイント調節因子と称される。これらは、細胞周期の進行および他の細胞内シグナル伝達プロセスを細胞外情報に基づいて進行させるべきかに影響を及ぼす分子決定因子としての機能を果たす。
【０２１８】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を通じた特異的な抗原認識に加えて、Ｔ細胞活性化は、共刺激受容体によってもたらされる正のシグナルと負のシグナルの平衡を通じて調節される。これらの表面タンパク質は、一般には、ＴＮＦ受容体またはＢ７スーパーファミリーのいずれかのメンバーである。共刺激分子の活性化を対象とするアゴニスト抗体および負の共刺激分子に対する遮断抗体によりＴ細胞刺激が増強されて、腫瘍破壊が促進される。
【０２１９】
プログラム細胞死タンパク質１、（ＰＤ−１またはＣＤ２７９）は、５５ｋＤの１型膜貫通タンパク質であり、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）、およびＢＴＬＡを含むＴ細胞共刺激受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞およびＢ細胞に高度に発現する。ＰＤ−１発現は、メモリーＴ細胞サブセット上でも種々の発現レベルで検出することができる。ＰＤ−１に特異的な２種のリガンドが同定されている：プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ１またはＣＤ２７４としても公知）およびＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣまたはＣＤ２７３としても公知）。ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２は、マウス系およびヒト系のどちらにおいても、ＰＤ−１に結合するとＴ細胞活性化を下方制御することが示されている（Ｏｋａｚａｋｉら、Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００７年；１９巻：８１３〜８２４頁）。ＰＤ−１と、抗原提示細胞（ＡＰＣ）および樹状細胞（ＤＣ）上に発現するそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の相互作用により、負の調節刺激が伝達されて、活性化Ｔ細胞免疫応答が下方調節される。ＰＤ−１の遮断により、この負のシグナルが抑制され、Ｔ細胞応答が増幅する。多数の試験により、がん微小環境によりＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１シグナル伝達経路が操作されること、およびＰＤ−Ｌ１発現の誘導が、がんに対する免疫応答の阻害に関連し、したがって、がんの進行および転移を可能にすることが示されている。ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１シグナル伝達経路は、いくつかの理由でがん免疫回避の主要な機構である。この経路は、末梢において見出される活性化されたエフェクターＴ細胞の免疫応答の負の調節に関与する。ＰＤ−Ｌ１は、がん微小環境において上方制御されるが、ＰＤ−１は活性化された腫瘍浸潤Ｔ細胞でも上方制御され、したがって、おそらく阻害の悪循環を強化する。この経路はまた、自然免疫調節および適応免疫調節の両方に、二方向シグナル伝達を通じて複雑に関与する。これらの因子により、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１複合体が、がんが免疫応答を操作し、がん自体の進行を促進することが可能になる中心点になる。
【０２２０】
臨床試験において試験された最初の免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂであるイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ，  Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）であった。ＣＴＬＡ−４は、ＰＤ−１、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ−３、およびＴ細胞活性化のＶ−ドメイン免疫グロブリンサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）も含む受容体の免疫グロブリンスーパーファミリーに属する。抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂは、ナイーブな細胞および抗原を受けた細胞のどちらかの「破壊」も除去する強力なチェックポイント阻害剤である。治療により、ＣＤ８＋Ｔ細胞の抗腫瘍機能が増強し、ＣＤ８＋Ｔ細胞とＦｏｘｐ３＋調節性Ｔ細胞の比が増大し、また、調節性Ｔ細胞の抑制機能が阻害される。消耗したＣＤ８＋Ｔ細胞によって発現される別の重要な阻害性受容体としてＴＩＭ−３が同定された。がんのマウスモデルにおいて、大多数の機能障害性腫瘍浸潤ＣＤ８＋Ｔ細胞が実際にＰＤ−１とΤＩΜ−３を同時発現することが示されている。ＬＡＧ−３は、別の最近同定された阻害性受容体であり、エフェクターＴ細胞機能が限定され、調節性Ｔ細胞の抑制活性が強化されるように作用する。最近、マウスにおいて、ＰＤ−１およびＬＡＧ−３が腫瘍浸潤Ｔ細胞によって広範囲にわたって同時発現されること、ならびにがんのマウスモデルにおいて、ＰＤ−１およびＬＡＧ−３の組み合わせ遮断により、強力な相乗的抗腫瘍免疫応答が惹起されることが明らかになった。
【０２２１】
一実施形態は、ＭＭＰ９に関連する疾患または状態を処置または防止するための、免疫チェックポイント阻害剤と抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片を組み合わせた使用を含む。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体であってよい。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｂ７−Ｈ１抗体、ＢＭＳ  ９３６５５９抗体、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）抗体、ＭＥＤＩ−４７３６抗体、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ抗体またはこれらの組み合わせであってよい。別の実施形態によると、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ抗体、ペムブロリズマブ抗体、ピジリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）抗体またはこれらの組み合わせであってよい。
【０２２２】
さらに、ＰＤ−１は、ＰＤ−Ｌ２−ＩｇＧ組換え融合タンパク質であるＡＭＰ−２２４を用いて標的とすることもできる。免疫応答における阻害性経路の追加のアンタゴニストとしては、可溶性ＬＡＧ−３Ｉｇ融合タンパク質であり、ＭＨＣクラスＩＩアゴニストであるＩＭＰ３２１が挙げられ、これは、腫瘍に対する免疫応答を増大させるために使用される。リリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）はＫＩＲ受容体に対するアンタゴニストであり、ＢＭＳ  ９８６０１６はＬＡＧ３のアンタゴニストである。ＴＩＭ−３−ガレクチン−９経路は、同じくチェックポイント阻害のための有望な標的である別の阻害性チェックポイント経路である。ＲＸ５１８は、調節性Ｔ細胞、エフェクターＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、および活性化された樹状細胞を含めた多数の型の免疫細胞の表面上に発現するＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーであるグルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）を標的とし、それを活性化する。
【０２２３】
本明細書に記載の組成物および方法において使用することができる抗ＰＤ−１抗体としては、これだけに限定されないが、完全ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）／ＭＤＸ−１１０６／ＢＭＳ−９３６５５８／ＯＮＯ−４５３８）；ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体であるピジリズマブ（ＭＤＶ９３００／ＣＴ−０１１）；ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であるペムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５／Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）／ランブロリズマブ）；デュルバルマブ（ＭＥＤＩ−４７３６）およびアテゾリズマブが挙げられる。本明細書に記載の組成物および方法において使用することができる抗ＰＤ−Ｌ１抗体としては、これだけに限定されないが、アベルマブ；完全ヒトＩｇＧ４抗体であるＢＭＳ−９３６５５９；ヒトモノクローナル抗体であるアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ−７４４６）；ＭＥＤＩ４７３６；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＤＸ１１０５−０１が挙げられる。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブである。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、またはアベルマブである。一実施形態では、免疫修飾剤は、免疫チェックポイント経路を阻害する。別の実施形態では、免疫チェックポイント経路は、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｔｉｍ３、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＣＤ２００およびＰＤ−１からなる群より選択される。本明細書に記載の組成物および方法において使用することができる追加の抗体としては、それぞれ、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，００８，４４９号および同第７，９４３，７４３号に開示されている抗ＰＤ−１抗体および抗ＰＤ−Ｌ１抗体が挙げられる。
【０２２４】
ある特定の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、抗炎症剤である。ある特定の他の実施形態では、抗炎症剤は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）阻害剤である。本明細書で使用される場合、「ＴＮＦアルファ」、「ＴＮＦα」、または「ＴＮＦ−α」という用語は、互換的である。ＴＮＦαは、主にマクロファージによって分泌されるが、リンパ系細胞、肥満細胞、内皮細胞、心筋細胞、脂肪組織、線維芽細胞、およびニューロン組織を含めた種々の他の細胞型によっても分泌される炎症促進性サイトカインである。ＴＮＦαは、血清中の内毒素により誘導される因子、カケクチン、および分化誘導因子としても公知である。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーとしては、ＴＮＦアルファ（ＴＮＦα）、ＴＮＦベータ（ＴＮＦβ）、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導性リガンド（ＴＲＡＩＬ）、およびＬＩＧＨＴ（リンホトキシンと相同、誘導性発現を示し、ＨＳＶ糖タンパク質Ｄと、Ｔリンパ球によって発現される受容体であるＨＶＥＭについて競合する）、他の生理的プロセスの中でも、系統的炎症、腫瘍溶解、アポトーシスおよび急性期反応の開始に関与する最も重要なサイトカインの一部が挙げられる。
【０２２５】
ＴＮＦαは、２６ｋＤａの膜貫通タンパク質（ｍＴＮＦα）として最初に合成され、発現し、その後、その細胞外部分がＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）によって切断されて、可溶性の１７ｋＤａのタンパク質（ｓＴＮＦα）が放出される。ＴＮＦαは、膜に結合した形態および分泌された形態で存在することが見出されている。ＴＮＦαは三量体を形成する傾向を有する。炎症などの障害においてはＴＮＦα合成または放出の増加が起こる。
【０２２６】
ＴＮＦαは、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ−Ｒ）に結合する。膜に結合しているかまたは可溶性であるかのいずれかであり得る２つの型のＴＮＦ受容体が存在する：大多数の組織で発現するＴＮＦ−Ｒ１（ＴＮＦ受容体１型；ＣＤ１２０ａ；ｐ５５／６０）および免疫系の細胞において見出されるＴＮＦ−Ｒ２（ＴＮＦ受容体２型；ＣＤ１２０ｂ；ｐ７５／８０）。ｍＴＮＦαおよびｓＴＮＦαのどちらとも相互作用するＴＮＦＲ１およびＴＮＦＲ２のどちらを通じても、ＴＮＦＲ１シグナル伝達はｍＴＮＦαおよびｓＴＮＦαのどちらによっても強力に活性化されるが、ＴＮＦＲ２シグナル伝達はｍＴＮＦαによってのみ効率的に活性化され得る。各ＴＮＦ受容体はホモ二量体を形成するが、互いとのヘテロ二量体は形成しない。ＴＮＦ−Ｒ１は、それがアダプタータンパク質を含有する他のデスドメインと相互作用することを可能にするデスドメインも含有するが、ＴＮＦ−Ｒ２はデスドメインを欠く。
【０２２７】
ＴＮＦαは、好中球に対する強力な化学誘引物質であり、内皮細胞上での接着分子の発現を促進し、好中球の移動を補助する。マクロファージ上では、ＴＮＦαは、食作用ならびにインターロイキン−１（ＩＬ−１）オキシダントおよび炎症性脂質プロスタグランジンＥ２の産生を刺激する。
【０２２８】
関節リウマチ（ＲＡ）は、病因不明の慢性、全身性、関節自己免疫疾患である。ＲＡの患者は、滑膜の内層およびより深層において単球／マクロファージ系列の細胞によってＴＮＦαが産生されている、炎症を起こした関節を有する。軟骨−パンヌス接合部における細胞によるＴＮＦαの産生によりＲＡにおける軟骨分解が導かれると仮定される。関節リウマチにおける炎症を起こした関節では滑液中の炎症促進性サイトカインＴＮＦαおよびインターロイキン−１（ＩＬ−１）の濃度が上昇していることが公知である。
【０２２９】
最も一般的な関節リウマチ治療は、症状を緩和するための非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の使用を含む。しかし、ＮＳＡＩＤの広範にわたる使用にもかかわらず、多くの個体が、長期間にわたって障害を処置するために必要な用量を許容することができない。さらに、ＮＳＡＩＤは、ただ単に障害の症状を処置するものであり、原因を処置するものではない。患者がＮＳＡＩＤに応答できなかった場合、メトトレキサート、金塩、Ｄ−ペニシラミン、シクロホスファミドおよびプレドニゾンなどの他のＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）が使用される。これらの薬物には有意な毒性があり、また、それらの作用機構は依然として不明である。
【０２３０】
ＴＮＦαは、腫瘍細胞壊死（細胞膨潤、細胞小器官の破壊および最終的に細胞溶解を伴うプロセス）およびアポトーシス（細胞収縮、凝縮体およびＤＮＡ断片化の形成を伴うプロセス）を引き起こす。さらに、ＴＮＦαは、胚発生および睡眠・覚醒周期の調節、リンパ節濾胞および胚中心の形成ならびに病原体感染に対する宿主防御において役割を果たす。重要なことに、ＴＮＦαは、急性および慢性の両方の系統的炎症反応の極めて重要なメディエーターである。ＴＮＦαは、それ自体の分泌を誘導し、他の炎症性サイトカインおよびケモカインの産生を刺激する。敗血症性ショックの動物モデルにより、ＴＮＦαがこの状態において重要な役割を果たすとして関係づけられる。ＴＮＦαはまた、関節リウマチ（ＲＡ）などの自己免疫疾患；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；多発性硬化症、全身性エリテマトーデス；ならびに全身性硬化症においても主要役割を果たす。最後に、ＴＮＦαは、腫瘍形成、腫瘍の進行、浸潤および転移に関連し、また、がんに関連する炎症に関与する。
【０２３１】
ある特定の実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、抗体、ペプチボディ（ｐｅｐｔｉｂｏｄｙ）、アビマー（ａｖｉｍｅｒ）、ペプチド模倣化合物、小分子、またはタンパク質である。ＴＮＦα阻害剤としては、これだけに限定されないが、スペクトルの広い免疫抑制剤（例えば、デキサメタゾンなどの合成グルココルチコイドを含めたステロイド）、クルクミン、抗体、および融合構築物が挙げられる。インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））などの抗体、およびエタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ；その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９１／０３５５３およびＷＯ０９／４０６４７６に記載されている）などの受容体−構築物融合タンパク質がＴＮＦα阻害剤の例である。ＴＮＦα阻害剤としては、ＴＮＦ受容体に結合し、それにより、ＴＮＦαの生物学的効果を阻害する抗体および他の作用剤も挙げられる。一実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、組換えＴＮＦ結合タンパク質（ｒ−ＴＢＰ−Ｉ）（Ｓｅｒｏｎｏ）である。
【０２３２】
別の実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は小分子である。さらに別の実施形態では、小分子は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドマイドおよびブプロピオンからなる群より選択される。ある特定の実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は抗体である。別の実施形態では、抗体は、セルトリズマブペゴル、アダリムマブ、ゴリムマブおよびインフリキシマブからなる群より選択される。別の実施形態では、ＴＮＦα阻害剤はエタネルセプトである。
【０２３３】
ＴＮＦαがＲＡの病因において中心的であるという証拠は、ＴＮＦαに対するモノクローナル抗体または可溶性ＴＮＦ受容体−免疫グロブリン構築物に対するモノクローナル抗体のいずれかを用いた臨床試験によってもたらされる。ＴＮＦαとＴＮＦ受容体の相互作用を遮断する５種の抗ＴＮＦα生物学的製剤が、他の適応症の中でも関節リウマチの処置に関してＦＤＡの認可を受けている。エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）として販売されている）は、ヒト免疫グロブリンＩｇＧ１のＦｃ部分と連結したｐ７５可溶性ＴＮＦ−受容体ドメインを２つ含む組換え融合タンパク質であり、チャイニーズハムスター卵巣哺乳動物細胞発現系において組換えＤＮＡ技術によって産生される。アダリムマブ（ａｄａｌｉｌｕｍａｂ）（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）として販売されている）は、チャイニーズハムスター卵巣細胞において発現される組換えヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）として販売されている）は、マウス抗ＴＮＦα可変ドメインとヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域とを有するキメラ抗体である。セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）として販売されている）は、ポリエチレングリコールとコンジュゲートされたモノクローナル抗体のヒト化抗原結合断片（Ｆａｂ’）である。ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）として販売されている）は、ＴＮＦαの可溶性形態と膜貫通形態のどちらにも結合する組換えヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。
【０２３４】
ＴＮＦアンタゴニストの例としては、ＳＡＲ−２４４１８１、デノスマブ、エタネルセプト、ブレンツキシマブベドチン、ＡＶＸ−４７０、ＢＩＩＢ−０２３、フルラヌマブ（ｆｕｌｒａｎｕｍａｂ）、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ）、ＧＢＲ−８３０、ＡＧ−０１４、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、ファシヌマブ（ｆａｓｉｎｕｍａｂ）、ＢＩ−６５５０６４、ＢＮ−００６、ＡＳＫＰ−１２４０、ＲＮＳ−６０、ＡＰＧ−１０１、ＰＦ−６８８、ＡＰＸ−００５Ｍ、ＯＮＬ−１２０４、ＡＦＭ−１３、ＦＦＰ−１０４、ＲＰＨ−２０３、ＭＥＤＩ−５７８、ｍＤＴＡ−１、ＡＶＸ−１５５５、ＴＤＩ−００８４６、ＩＤＤ−００４、ＡＰＸ−００８、ＮＭ−９４０５、ＦＦＰ−１０２、ＤＳ−８２７３、ＫＧＹＹ−１５、ＯＮＬ−１０１、ＳＣＢ−８０８、ＳＣＢ−１３１、Ａｔｕ−６１４、ＤＥ−０９８、ＦＦＰ−１０６、ｐ７５ＮＴＲ−Ｆｃ、ＡＮＡ−０２、ＭＥＤＩ−４９２０、Ｎｏｖｏｔａｒｇ、ＢＭＳ−９８６０９０、ＶＡＹ−７３６、ＣＤ４０ＤＮＡ  Ｖａｘ、ＧＳＫ−２８００５２８、ペグスネルセプト（ｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔ）、ＧＢＬ−５ｂ、ＮＭ−２０１４、Ｎｅｕｔｒｏｌｉｄｅ、Ｋ−２５２ａ、ＡＴＲＯＳＡＢ、ＡＢＴ−１１０、ＳＡＲ−１２７９６３、５Ｃ−１１、ＡＣＥ−７７２、ＩＳＩＳ−２２０２３、ＣＲＢ−００８９、オキセルマブ（ｏｘｅｌｕｍａｂ）、エナバツズマブ（ｅｎａｖａｔｕｚｕｍａｂ）、ＡＬＤ−９０６、ＶＴ−３６２、Ｆ４５Ｄ９、Ｆ６１Ｆ１２、ＡＬＤ−９０１、ＡＭＰＴ１ＲＡ、ＡＰＧ−１０３、Ｅ−３３３０、ダセツズマブ、ロリプラム、ＡＧ−８７９、オネルセプト、Ｄ−６０９、ＤＥ−０９６、ＥＣ−２３４、ＭＤＸ−１４０１、ＢＩＩＢ−０３６、ＡＬＳ−００Ｔ２−０５０１、ＣＺＥＮ−００１、Ｐ−６０  ＰＬＡＤ、ＰＤ−９０７８０、ＬＴ−ＺＭＰ００１、ＣＳ−９５０７、ＰＣＭ−４、トラリズマブ、ＤＯＭ−０１００、ＲｅＮ−１８２０、ソリマスタット、イラツムマブ、ＣＧＥＮ−４０、ＰＮ−０６１５、レネルセプト、ＡＵＸ−２０２、ＤＯＭ−０８００、ＩＴＦ−１７７９、ＣＥＰ−７５１、ダキサリプラム、Ｂ−９７５、テネリキシマブ、ＡＬＥ−０５４０、ＭＤＬ−２０１１１２、およびＢＢ−２２７５が挙げられる。
【０２３５】
使用することができる抗ＴＮＦα抗体としては、これだけに限定されないが、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，０９０，３８２号；同第６，２５８，５６２号；同第６，５０９，０１５号、および米国特許出願第０９／８０１，１８５号および同第１０／３０２，３５６号に記載されているもの；インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ；その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６５６，２７２号に記載されている）；ＣＤＰ５７１（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦα  ＩｇＧ４抗体）；ＣＤＰ８７０（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦα抗体断片）；抗ＴＮＦ  ｄＡｂ（Ｐｅｐｔｅｃｈ）、ゴリムマブ（ＣＮＴＯ１４８；ＭｅｄａｒｅｘおよびＣｅｎｔｏｃｏｒ、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ０２／１２５０２を参照されたい）、ならびにアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ヒト抗ＴＮＦ  ｍＡｂ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，０９０，３８２号にＤ２Ｅ７として記載されている）が挙げられる。使用することができる追加のＴＮＦ抗体は、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，５９３，４５８号；同第６，４９８，２３７号；同第６，４５１，９８３号；および同第６，４４８，３８０号に記載されている。
【０２３６】
ある特定の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、化学療法剤である。化学療法剤は、それらの作用機構によって、例えば以下の群にカテゴリー化することができる：  ピリミジン類似体フロクスウリジン、カペシタビン、およびシタラビンなどの代謝拮抗薬／抗がん剤；プリン類似体、葉酸アンタゴニスト（例えば、プララトレキセートなど）、および関連する阻害剤；ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）などの天然産物ならびにタキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、およびエピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド）などの微小管を含めた抗増殖／抗有糸分裂薬；アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、およびトリエチレンチオホスホルアミドなどのＤＮＡ損傷剤；ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、およびマイトマイシンなどの抗生物質；Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、それらの独自のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を取り除くＬ−アスパラギナーゼなどの酵素；抗血小板薬；クリサンタスパーゼ（Ｅｒｗｉｎａｓｅ（登録商標））およびＧＲＡＳＰＡ（ＥＲＹ−００１、ＥＲＹ−ＡＳＰ）などのアスパラギナーゼ刺激剤；ナイトロジェンマスタードシクロホスファミドおよび類似体（メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、およびチオテパ）、アルキルニトロソ尿素（カルムスチン）および類似体、ストレプトゾシン、ならびにトリアゼン（ダカルバジン）などの抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤；葉酸類似体（メトトレキサート）などの抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗薬；白金配位錯体（シスプラチン、オキシロプラチニム（ｏｘｉｌｏｐｌａｔｉｎｉｍ）、ロバプラチン、およびカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、およびアミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、およびニルタミド）、およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾールおよびアナストロゾール）；ヘパリン、合成ヘパリン塩、および他のトロンビンの阻害剤などの抗凝固薬；組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、およびクロピドグレルなどの線維素溶解素；抗遊走剤（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）；抗分泌薬（ブレフェルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ））；免疫抑制薬タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、およびミコフェノール酸；化合物（ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）および増殖因子阻害剤（血管内皮増殖因子阻害��および線維芽細胞増殖因子阻害剤）；アンジオテンシン受容体遮断薬、一酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド；トラスツズマブおよびリツキシマブなどの抗体；トレチノインなどの細胞周期阻害剤および分化誘導因子；阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、テニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、ソブゾキサン、およびイリノテカン）、ならびにコルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、およびプレドニゾロン）；増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；機能障害誘導因子（ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｒ）；コレラ毒素、リシン、シュードモナス外毒素、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓアデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素、およびカスパーゼ活性化因子などの毒素；クロマチン；Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）（ソニデギブ、以前はＬＤＥ−２２５）、ＬＥＱ５０６、ビスモデギブ（ＧＤＣ−０４４９）、ＢＭＳ−８３３９２３、グラスデギブ（ＰＦ−０４４４９９１３）、ＬＹ２９４０６８０、およびイトラコナゾールなどのスムーズンド（ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ）（ＳＭＯ）受容体阻害剤；インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ａバイオシミラー（Ｂｉｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）、ロペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＯＰ−２０１４、Ｐ−１１０１、ＰＥＧ  ＩＦＮアルファ−２ｂ）、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｖｉｒａｇｅｎ）、インターフェロンアルファ１ｂ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（Ｃａｎｆｅｒｏｎ、Ｒｏ−２５−３０３６）、インターフェロンアルファ−２ａバイオ後続品（ｆｏｌｌｏｗ−ｏｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ）（Ｂｉｏｓｉｄｕｓ）（Ｉｎｍｕｔａｇ、Ｉｎｔｅｒ  ２Ａ）、インターフェロンアルファ−２ｂバイオ後続品（Ｂｉｏｓｉｄｕｓ−Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｃｉｔｏｐｈｅｒｏｎ、Ｇａｎａｐａｒ）（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｋａｗｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ｋａｆｅｒｏｎ）（ＡＸＸＯ−インターフェロンアルファ−２ｂ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、ペグ化インターフェロンアルファ−１ｂ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂバイオ後続品（Ａｍｅｇａ）、組換えヒトインターフェロンアルファ−１ｂ、組換えヒトインターフェロンアルファ−２ａ、組換えヒトインターフェロンアルファ−２ｂ、ベルツズマブ−ＩＦＮアルファ２ｂコンジュゲート、Ｄｙｎａｖａｘ（ＳＤ−１０１）、およびインターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ、ＳＭ−１０５００、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ）などのインターフェロンアルファリガンドモジュレーター；インターフェロンガンマ（ＯＨ−６０００、Ｏｇａｍｍａ１００）などのインターフェロンガンマリガンドモジュレーター；Ｉｍｐｒｉｍｅ  ＰＧＧなどの補体Ｃ３モジュレーター；トシリズマブ、シルツキシマブ、ＡＳ−１０１（ＣＢ−０６−０２、ＩＶＸ−Ｑ−１０１）などのＩＬ−６受容体モジュレーター；テルトモチド（ｔｅｒｔｏｍｏｔｉｄｅ）（ＧＶ−１００１、ＨＲ−２８０２、Ｒｉａｖａｘ）およびイメテルスタット（ＧＲＮ−１６３、ＪＮＪ−���３９３５９３７）などのテロメラーゼモジュレーター；テモゾロミド（ＣＣＲＧ−８１０４５）、デシタビン、グアデシタビン（ｇｕａｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ｓ−１１０、ＳＧＩ−１１０）、ＫＲＸ−０４０２、およびアザシチジンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；ピキサントロンおよびソブゾキサンなどのＤＮＡジャイレース阻害剤；ならびにＢｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、ベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）、ＡＢＴ−７３７、およびＡＴ−１０１。
【０２３７】
化学療法剤のさらなる例としては、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、およびウレデパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチルオロメラミン（ｔｒｉｍｅｍｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含めたエチレンイミンおよびメチルアメラミン；アセトゲニン、特にブラタシンおよびブラタシノン；合成類似体トポテカンを含めたカンプトテシン；ブリオスタチン；カリスタチン；アドゼレシン合成類似体、カルゼレシン合成類似体、およびビゼレシン合成類似体を含めたＣＣ−１０６５；クリプトフィシン、例えば、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８；ドラスタチン；合成類似体ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含めたデュオカルマイシン；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、およびウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン（ｆｏｒｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなどのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンガンマＩＩおよびカリチアマイシンｐｈｉＩ１）、ジネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）Ａを含めたジネミシン、クロドロネートなどのビスホスホネート、エスペラミシン、ネオカルジノスタチン発色団および関連する色素タンパク質、エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、およびゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デモプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、およびトリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、およびチオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、およびフロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、およびテストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、およびトリロスタンなどの抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）；フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの葉酸補充剤；トリコテセン、特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン；パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））などのタキソイド；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルムチン（ｅｌｆｏｒｍｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；  マイタンシンおよびアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；多糖−Ｋ（ＰＳＫ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン（ｔｒｉｃＵｏｒｏｔｒｉｅｍｙｌａｍｉｎｅ）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ（ｔｈｉｏｐｅｔａ）；クロラムブシル；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン（ｍｉｔｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ビンクリスチン（ｖａｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ（ｘｅｏｌｏｄａ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；ＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカン）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。
【０２３８】
「化学療法剤」の定義には、腫瘍に対するホルモン作用が調節または阻害されるように作用する、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）などの抗ホルモン剤、酵素アロマターゼの阻害剤、抗アンドロゲン薬、および上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体も含まれる。抗エストロゲン剤およびＳＥＲＭの例としては、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸＴＭを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））が挙げられる。酵素アロマターゼの阻害剤は、副腎におけるエストロゲン産生を調節するものである。例としては、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＣＥ（登録商標））、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、およびアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））が挙げられる。抗アンドロゲン薬の例としては、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド（ｌｅｕｐｒｏｈｄｅ）、およびゴセレリンが挙げられる。
【０２３９】
抗血管新生剤としては、これだけに限定されないが、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、スラミン、スクアラミン、組織メタロプロテアーゼ阻害物質−１、組織メタロプロテアーゼ阻害物質−２、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来の阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル）、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニ（ｑｕｅｅｎ  ｃｒａｂ）の殻から調製されたもの）、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、シスヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリンなどのプロリン類似体を含めた基質代謝のモジュレーター、α，α’−ジピリジル、ベータ−アミノプロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、インターフェロンアルファリガンドモジュレーター、２−マクログロブリン−血清、メタロプロテイナーゼ−３のニワトリ阻害剤（ｃｈｉｃｋｅｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−３）（ＣｈＩＭＰ−３）、キモスタチン、ベータ−シクロデキストリンテトラデカスルフェート、エポネマイシン、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン、ベータ−１−抗コラゲナーゼ−血清、アルファ−２−抗プラスミン薬、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル酸二ナトリウム（ｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｐｈｅｎｙｌ−４−ｃｈｌｏｒｏａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）または「ＣＣＡ」、サリドマイド、血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、およびＢＢ−９４などのメタロプロテイナーゼ阻害剤が挙げられる。他の抗血管新生剤としては、抗体、好ましくはこれらの血管新生増殖因子：ベータ−ＦＧＦ、アルファ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ、およびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対するモノクローナル抗体が挙げられる。
【０２４０】
抗線維化剤としては、これだけに限定されないが、ベータ−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）などの化合物、ならびに参照により本明細書に組み込まれる、リシルオキシダーゼの阻害剤およびコラーゲンの異常な沈着に関連する疾患および状態の処置におけるそれらの使用に関するＵＳ４９６５２８８、および種々の病理学的な線維化の状態の処置のためのＬＯＸを阻害する化合物に関するＵＳ４９９７８５４に開示されている化合物が挙げられる。別の例示的な阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれる、２−イソブチル−３−フルオロ−、クロロ−、またはブロモ−アリルアミンなどの化合物に関するＵＳ４９４３５９３、２−（１−ナフチルオキシメチル）−３−フルオロアリルアミンに関するＵＳ５０２１４５６、ＵＳ５０５９７１４、ＵＳ５１２０７６４、ＵＳ５１８２２９７、ＵＳ５２５２６０８、およびＵＳ２００４−０２４８８７１に記載されている。
【０２４１】
例示的な抗線維化剤としては、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、およびより詳細には、カルボニルとの結合後に、共鳴によって安定化された生成物が生成される第一級アミン、例えば、以下の第一級アミン：エチレンアミン（ｅｍｙｌｅｎｅｍａｍｉｎｅ）、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、およびそれらの誘導体；セミカルバジドおよび尿素誘導体など；ＢＡＰＮまたは２−ニトロエチルアミンなどのアミノニトリル；２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミン、およびｐ−ハロベンジルアミンなどの不飽和または飽和ハロアミン；ならびにセレノホモシステインラクトンも挙げられる。他の抗線維化剤は、細胞を透過するまたは透過しない銅キレート剤である。例示的な化合物としては、リシルオキシダーゼによるリシルおよびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化に由来するアルデヒド誘導体を遮断する間接的な阻害剤が挙げられる。例としては、チオールアミン、例えば、Ｄ−ペニシラミン、およびその類似体、例えば、２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタンスルホネート（ｓｕｌｐｈｕｒａｔｅ）、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルホネート（ｓｕｌｐｈａｎａｔｅ）、およびナトリウム−４−メルカプトブタンスルフィネート三水和物などが挙げられる。
【０２４２】
免疫療法剤としては、患者を処置するために適した治療用抗体が挙げられ、これらに限定されない。治療用抗体のいくつかの例として、シムツズマブ、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アマツキシマブ、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベバシズマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ（ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ）、シクツムマブ、クリバツズマブ（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダラツムマブ、ドロジツマブ、デュリゴツマブ（ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ）、デュシギツマブ（ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、デツモマブ（ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、ダセツズマブ、ダロツズマブ、エクロメキシマブ（ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エロツズマブ、エンシツキシマブ（ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、ファーレツズマブ、フィクラツズマブ（ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ、フランボツマブ（ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ）、フツキシマブ（ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、グレムバツムマブ（ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、イムガツズマブ（ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ）、インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ）、イノツズマブ、インテツムマブ（ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）ＭＤＸ−０１０、ＢＭＳ−７３４０１６およびＭＤＸ−１０１）、イラツムマブ（ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ）、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツズマブ（ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ）、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ（ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モキセツモマブ（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ）、ナルナツマブ（ｎａｒｎａｔｕｍａｂ）、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オビヌツズマブ、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ（ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ（ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）、パトリツマブ（ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペルツズマブ、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ（ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シルツキシマブ、ソリトマブ（ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）、テナツモマブ（ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テプロツムマブ、ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、ウビリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、ベルツズマブ、ボルセツズマブ（ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ、ＣＣ４９、および３Ｆ８が挙げられる。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、ＷＭ、ＣＬＬおよび小リンパ球性リンパ腫を含めた無痛性Ｂ細胞がんを処置するために使用することができる。リツキシマブと化学療法剤の組み合わせが特に有効である。例示された治療用抗体は、さらにインジウム１１１、イットリウム９０、またはヨウ素１３１などの放射性同位元素粒子を用いて標識するまたはそれと組み合わせることができる。
【０２４３】
ある特定の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤として、Ａ２Ｂ阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＢＥＴ−ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、カゼインキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテインキナーゼＨＰＫ１阻害剤、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤、ＩＤＯ１阻害剤、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子または阻害剤、パノビノスタットまたはロミデプシンなどの、潜在的なヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を活性化または再活性化する作用剤、オビヌツズマブなどの抗ＣＤ２０抗体、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ１１０６、またはＭＫ−３４７７５）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ−４７３６）、アテゾリズマブ、およびペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＯＤＡ（登録商標）、ＭＫ−３４７５、ＳＣＨ−９００４７５、ランブロリズマブ）などの抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）阻害剤、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＤＸ１１０５−０１などの抗プログラム死リガンド１（抗ＰＤ−Ｌ１）阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤、セリン／トレオニン−プロテインキナーゼ１（ＴＢＫ１）阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、およびスムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤が挙げられ、これらに限定されない。これらの作用剤は、化合物、抗体、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドの形態であってよい。本出願では、ＡＢ００４５などの抗ＭＭＰ９抗体を含めたＭＭＰ９結合タンパク質を、上記の１種または複数種の治療剤と共に使用するまたはそれと組み合わせることができ、かつ、さらに化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせと共に使用するまたはそれと組み合わせることができる。いくつかの作用剤は、１種よりも多くの疾患型のために考慮に入れるまたは使用することができ、例えば、作用剤を、抗炎症または抗がんのために考慮に入れるまたは使用する、したがって、炎症、自己免疫、またはがんを処置または防止するために、本出願の抗ＭＭＰ９抗体と共に使用するまたはそれと組み合わせることができることが理解される。
【０２４４】
１種または複数種の追加の治療剤のさらなる例としては、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、エンドセリンＥＴ−Ａアンタゴニスト、エンドセリンＥＴ−Ｂアンタゴニスト、ＦＧＦ受容体アンタゴニスト、ＦＧＦ１受容体アンタゴニスト、ＦＧＦ２受容体アンタゴニスト、ＰＤＧＦ受容体アルファアンタゴニスト、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＤＧＦ受容体ベータアンタゴニスト、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、ＶＥＧＦ−１受容体アンタゴニスト、ＶＥＧＦ−２受容体アンタゴニスト、ＶＥＧＦ−３受容体アンタゴニスト、ＩＬ−１３アンタゴニスト、インターフェロンベータリガンド、ｍＴＯＲ複合体１阻害剤、ＴＧＦベータアンタゴニスト、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ１阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−６アゴニスト、インスリン様増殖因子１アンタゴニスト、ソマトスタチン受容体アゴニスト、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤、ホスホリパーゼＣ阻害剤、血清アミロイドＰ刺激剤、グアニル酸シクラーゼ刺激剤、ＰＤＥ４阻害剤、Ａｂ１チロシンキナーゼ阻害剤、Ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、アンジオテンシンＩＩリガンドモジュレーター、エンドセリン１リガンド阻害剤、レラキシンアゴニスト、ＩＬ−４アンタゴニスト、ＴＮＦアンタゴニスト、ＩＩ型  ＴＮＦ受容体モジュレーター、単球走化性タンパク質１リガンド阻害剤、ガレクチン−３阻害剤、ＳＨ２ドメイン  イノシトールホスファターゼ１刺激剤、ＭＡＰＫＡＰＫ２阻害剤、カスパーゼ阻害剤、リゾホスファチジン酸−１受容体アンタゴニスト、ベータ２アドレナリン受容体アゴニスト、インターフェロンガンマリガンド、スーパーオキシドジスムターゼモジュレーター、ヒアルロニダーゼ刺激剤、トランスアミナーゼ刺激剤、インテグリンアルファ−Ｖ／ベータ−６アンタゴニスト、リシルオキシダーゼ様タンパク質２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＶＩＰアゴニスト、インターフェロンアルファリガンド、ＪｕｎＮ末端キナーゼ阻害剤、Ｖ型コラーゲンモジュレーター、ＭＭＰ９刺激剤、ＰＰＡＲアゴニスト、アデノシンＡ２ｂ受容体アンタゴニスト、ＧＰＣＲモジュレーター、ＣＣＲ７ケモカインモジュレーター、インターロイキン１７Ｅリガンド阻害剤、インターロイキン受容体１７Ｂアンタゴニスト、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ヒアルロナンにより媒介される運動性受容体モジュレーター、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ−２受容体アゴニスト、ＣＸＣ１１ケモカインリガンドモジュレーター、免疫グロブリンＦｃ受容体モジュレーター、リゾホスファチジン酸−１受容体アンタゴニスト、ユビキチンチオエステラーゼ阻害剤、５−ＨＴ  ２ｂ受容体アンタゴニスト、ＬＤＬ受容体関連タンパク質−６阻害剤、テロメラーゼ刺激剤、エンドスタチンモジュレーター、Ｗｎｔ−１により誘導されるシグナル経路タンパク質１阻害剤、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ＣＤ９５アンタゴニスト、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｅ阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ阻害剤��ＭＭＰ２阻害剤、ＭＭＰ３阻害剤、ＭＭＰ７阻害剤、ＭＭＰ８阻害剤、ＴＰＬ２  ＣＯＴ  キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ１／２阻害剤、ＪＡＫ１／３阻害剤、ＪＡＫ２／３阻害剤、インテグリンアルファ４ベータ７阻害剤、ＰＡＤ４阻害剤、ＰＡＤ２阻害剤、ＩＲＡＫ４阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤、ＰＩＭ１阻害剤、ＰＩＭ３阻害剤、補体経路阻害剤、ＡＭＰＫ阻害剤、ＩＬ−１７阻害剤、ＰＤ−１アゴニスト、ＩＬ−３３阻害剤、ＩＬ−２５阻害剤、およびＩＬ−２２アゴニストを挙げることができ、これらに限定されない。
【０２４５】
ある特定の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、ビスモデギブ、マシテンタン、ニンテダニブ、トラロキヌマブ（ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、アンブリセンタン、ボセンタン、インターフェロンベータ−１ａ、エベロリムス、ＧＫＴ−１３７８３１、ＰＢＩ−４０５０、ＰＬＸ幹細胞治療（Ｐｌｕｒｉｓｔｅｍ／Ｃｈａ  Ｂｉｏ＆Ｄｉｏｓｔｅｃｈ）、ランレオチド、チペルカスト（ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ）、ＩＮＴ−００２４、ＰＲＭ−１５１、リオシグアト、ロフルミラスト、イマチニブ、セレラキシン、ＳＡＲ−１５６５９７、エタネルセプト、ＡＥＯＬ−１０１５０、レブリキズマブ、ＭＰＣ−３００−ＩＶ、ＦＧ−３０１９、カルルマブ、ＧＲ−ＭＤ−０２、ＡＱＸ−１１２５、ＭＭＩ−０１００、ピルフェニドン、重水素化ピルフェニドン類似体（例えばＳＤ−５６０）、エムリカサン（ｅｍｒｉｃａｓａｎ）、Ｃｏｎａｔｕｓ、ＢＭＳ−９８６０２０、ベクロメタゾンジプロピオネート＋ホルモテロールフマル酸塩、ＴＤ−１３９、組換えミジスマーゼ（ｍｉｄｉｓｍａｓｅ）、ＱＡＸ−５７６、ボブヒアルロニダーゼアゾキシマー（ｂｏｖｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ  ａｚｏｘｉｍｅｒ）、ＧＮＩ／ＡＦＴＦ−３５１、ＢＧ−０００１１、シムツズマブ、ＳＰＬ−３３４、ペントキシフィリン＋Ｎ−アセチル−システイン、アビプタジル（ａｖｉｐｔａｄｉｌ）、インターフェロン−アルファ、ＧＳＫ−２１２６４５８、アクティミューン、ベンタマピモド（ｂｅｎｔａｍａｐｉｍｏｄ）、ＣＫＤ−９４２、タンジセルチブ（ｔａｎｚｉｓｅｒｔｉｂ）、インターフェロンガンマ、ＩＷ−００１、ＰＵＲ−１５００、ＤＢ−０２９．０１、ジシテルチド（ｄｉｓｉｔｅｒｔｉｄｅ）、フレソリムマブ（ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、ＩＶＡ−３３７、ＰＢＦ−１２５０、Ｐ−０１３、Ｐ−００７、抗ＩＬ−１７ＢＲヒト化抗体、トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）、ＲＨＡＭＭモジュレーター、ＲＥＳ−５２９、ＭＯＲ−１０７、ｈＲ−４１１、ＨＥＣ−０００００５８５、ＢＯＴ−１９１、ＧＫＴ−９０１、ＵＳＰ−３４阻害剤、抗ＬＲＰ６  ｍＡｂ、Ｇｅｓｔｅｌｍｉｒ、Ｎｅｕｍｏｍｉｒ、ＩＢＩＯ−ＣＦＢ−０３、ＭＳＭ−７３５、ＬＴＩ−０３、抗ＷＩＳＰ１抗体、ＮＡＳ−９１１Ｂ、Ｃ−３０１、ＳＴＮＭ−０４、ＴＭ−５４４１、ＰＰ−０６１２、ＱＵ−１００、ＨＲ−０１７、Ｇａｌ−１００、ＭＡＩ−１００、ＢＰＳ−０３２５１、ＵＳ８３７７４４３に開示されているものなどのＭＭＰ９抗体、ＵＳ８３７８１０８に開示されているものなどのＡＳＫ−１阻害剤、ＵＳ２０１５／０１７５６１６およびＵＳ８４５０３２１に開示されているものなどのＳＹＫ阻害剤、例えば、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン）、ＵＳ８５５７８０３に開示されているものなどのブルトンチロシンキナーゼの阻害剤、例えば、（Ｒ）−６−アミノ−９−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン、ＵＳ２０１４０２２１６５９に開示されているものなどのＦＸＲアゴニスト、およびＵＳ２０１４０３７１２４６に開示されているものなどのＰＩ３Ｋ阻害剤から選択することができる。
【０２４６】
１種または複数種の追加の治療剤のさらなる例は、これだけに限定されないが、Ａｂ１、ＡＣＫ１などの活性化ＣＤＣキナーゼ（ＡＣＫ）、アデノシンＡ２Ｂ受容体（Ａ２Ｂ）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）、オーロラキナーゼ、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ＢＲＤ４などのＢＥＴ−ブロモドメイン（ＢＲＤ）、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）、カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（ＣａＭＫ）、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、カゼインキナーゼ（ＣＫ）、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）、Ｆｌｔ−３、ファルネソイドｘ受容体（ＦＸＲ）、ＦＹＮ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ（ＧＳＫ）、ＨＣＫ、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、ＩＫＫβεなどのＩ−カッパ−Ｂキナーゼ（ＩＫＫ）、ＩＤＨ１などのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、ＫＤＲ、リシンデメチラーゼ（ＫＤＭ５）、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、リシルオキシダーゼタンパク質（ＬＯＸ）、リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）、ＬＹＮ、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）、ｍｕｔ  Ｔホモログ（ＭＴＨ）、ＮＥＫ９、ＮＰＭ−ＡＬＫ、ｐ３８キナーゼ、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ホスホリラーゼキナーゼ（ＰＫ）、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）、ホスファチジルイノシトール  ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、プロテインキナーゼＡ、Ｂ、および／またはＣなどのプロテインキナーゼ（ＰＫ）、ＰＹＫ、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、セリン／トレオニンキナーゼＴＰＬ２、セリン／トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）、シグナル伝達および転写（ＳＴＡＴ）、ＳＲＣ、ＴＢＫ１などのセリン／トレオニン−プロテインキナーゼ（ＴＢＫ）、ＴＩＥ、チロシンキナーゼ（ＴＫ）、ｔａｎｋ結合キナーゼ（ＴＢＫ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、ＹＥＳ、またはそれらの任意の組み合わせのキナーゼまたは酵素モジュレーターを含んでよい。
【０２４７】
アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ１）阻害剤としては、これだけに限定されないが、ＷＯ２０１１／００８７０９およびＷＯ２０１３／１１２７４１に記載されているものが挙げられる。
【０２４８】
ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、（Ｓ）−６−アミノ−９−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン、イブルチニブ、ＨＭ７１２２４、ＯＮＯ−４０５９、およびＣＣ−２９２、アカラブルチニブ（ａｃａｌａｂｒｕｔｉｎｉｂ）（ＡＣＰ−１９６）、ＰＲＮ−１００８、ＢＧＢ−３１１１、ＴＡＫ−０２０、Ｍ−２９５１、ダサチニブ、Ｍ−２９５１、ＨＣＬ−１４０１、ＨＭ−７１２２４、ＰＲＮ−１００８、ＴＡＳ−５３１５、ＢＧＢ−３１１１、ＡＳ−５５０、ＤＲ−１０９、ＴＡＫ−０２０、ＳＮＳ−０６２、ＯＮＯ−４０５９、Ｘ−０２２、ＴＰ−４２０７、ＫＢＰ−７５３６、ＧＤＣ−０８３４、ＯＮＯ−ＷＧ−３０７、およびＬＦＭ−Ａ１３が挙げられる。
【０２４９】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤としては、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ＭＴ−１４４、ソラフェニブ、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ビニメチニブ（ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）、アントロキノノール（ａｎｔｒｏｑｕｉｎｏｎｏｌ）、ユプロセルチブ（ｕｐｒｏｓｅｒｔｉｂ）＋トラメチニブが挙げられる。
【０２５０】
ＣＫ阻害剤としては、ＣＫ１および／またはＣＫ２が挙げられる。
【０２５１】
ＣＤＫ阻害剤としては、ＣＤＫ１、２、３、４、および／または６の阻害剤が挙げられる。ＣＤＫ阻害剤の例としては、リゴサチブ、セリネクサー、ＵＣＮ−０１、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）（ＨＭＲ−１２７５、フラボピリドール）、ＦＬＸ−９２５、ＡＴ−７５１９、アベマシクリブ、パルボシクリブ、およびＴＧ−０２が挙げられる。
【０２５２】
ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤としては、ＤＤＲ１および／またはＤＤＲ２の阻害剤が挙げられる。ＤＤＲ阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、ＷＯ２０１４／０４７６２４、ＵＳ２００９−０１４２３４５、ＵＳ２０１１−０２８７０１１、ＷＯ２０１３／０２７８０２、およびＷＯ２０１３／０３４９３３に開示されているものが挙げられる。
【０２５３】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤としては、これだけに限定されないが、プラシノスタット、ＣＳ−０５５（ＨＢＩ−８０００）、レスミノスタット、エンチノスタット、アベキシノスタット、ベリノスタット、ボリノスタット、リコリノスタット（ｒｉｃｌｉｎｏｓｔａｔ）、ＣＵＤＣ−９０７、ＡＣＹ−２４１、ＣＫＤ−５８１、ＳＨＰ−１４１、バルプロ酸（ＶＡＬ−００１）、ギビノスタット、キシノスタット（ＪＮＪ−２６４８１５８５）、ＢＥＢＴ−９０８およびパノビノスタットが挙げられる。
【０２５４】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／もしくはＪＡＫ３、ならびに／またはＴｙｋ２を阻害する。ＪＡＫ阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）（ＣＹＴ０３８７）、ルクソリチニブ、フィルゴチニブ（ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ）（ＧＬＰＧ０６３４）、ペフィシチニブ（ｐｅｆｉｃｉｔｉｎｉｂ）（ＡＳＰ０１５Ｋ）、フェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）、トファシチニブ（以前はタソシチニブ）、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、ＡＴ９２８３、およびＮＳ０１８が挙げられる。ヤヌスキナーゼ阻害剤（例えばＪＡＫ１およびＪＡＫ２）の例としては、ＡＢＴ−４９４、ガネテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）、トファシチニブ、ＰＦ−０４９６５８４２、ルクソリチニブ、パクリチニブ（ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）、ＣＦ−１０２、モメロチニブ、バリシチニブ、ＣＳ−９４４Ｘ、ＡＴ−９２８３、ＴＧ−０２、ＡＲ−１３１５４、ＥＮＭＤ−２０７６、ＶＲ−５８８、ＹＪＣ−５００１８、ＩＮＣＢ−３９１１０、ＮＳ−０１８、ＧＬＰＧ−０５５５、Ｇ５−７、ＢＶＢ−８０８、ＩＮＣＢ−５２７９３、フェドラチニブ、ＰＦ−０６２６３２７６、ＴＰ−０４１３、ＩＮＣＢ−４７９８６、ＣＴ−１５７８、ペフィシチニブ、ＢＭＳ−９１１５４３、ＸＬ−０１９、ソルシチニブ、ＭＲＫ−１２、ＡＣ−４１０、ＮＭＳ−Ｐ９５３、ＣＰＬ−４０７−２２、ＣＰＬ−４０７−１０５、ＡＺＤ−１４８０、ガンドチニブ（ｇａｎｄｏｔｉｎｉｂ）、ＩＮＣＢ−０１６５６２、ＣＥＰ−３３７７９、ＯＮ−０４４５８０、レスタウルチニブ、Ｋ−４５４、ＬＳ−１０４、ＳＧＩ−１２５２、およびＥＸＥＬ−８２３２が挙げられる。
【０２５５】
リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）阻害剤としては、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４、および／またはＬＯＸＬ５の阻害剤が挙げられる。ＬＯＸＬ阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、ＷＯ２００９／０１７８３３に記載されている抗体が挙げられる。ＬＯＸＬ２阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、ＷＯ２００９／０１７８３３、ＷＯ２００９／０３５７９１、およびＷＯ２０１１／０９７５１３に記載されている抗体が挙げられる。ある特定の実施形態では、ＬＯＸＬ２阻害剤は、抗ＬＯＸＬ２抗体である（例えば、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，４６１，３０３号、ならびに米国特許出願公開第２０１２／０３０９０２０号、同第２０１３／０３２４７０５号、および同第２０１４／００７９７０７号を参照されたい）。抗ＬＯＸＬ２抗体は、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、または、所望の生物学的活性を示す限りは、これだけに限定されないが、単鎖結合ポリペプチドを含めた抗体断片であってよい。例示される抗ＬＯＸＬ２抗体またはその抗原結合断片は、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１２／０３０９０２０号、同第２０１３／０３２４７０５号、同第２０１４／００７９７０７号、同第２００９／０１０４２０１号、同第２００９／００５３２２４号、および同第２０１１／０２００６０６号において見出すことができる。
【０２５６】
ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）阻害剤としては、ＰＬＫ１、２、および３の阻害剤が挙げられる。
【０２５７】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤としては、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、および／または汎ＰＩ３Ｋの阻害剤が挙げられる。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、ワートマニン、ＢＫＭ１２０、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、およびＧＤＣ−０９８０が挙げられる。ＰＩ３Ｋγ阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＬＹ２９４００２、およびＴＧ１００１１５が挙げられる。ＰＩ３Ｋδ阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ならびにＷＯ２００５／１１３５５６、ＷＯ２０１３／０５２６９９、ＷＯ２０１３／１１６５６２、ＷＯ２０１４／１００７６５、ＷＯ２０１４／１００７６７、およびＷＯ２０１４／２０１４０９に記載されている化合物が挙げられる。ＰＩ３Ｋβ阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ  １０８２４３９１、およびＴＧＸ２２１が挙げられる。ＰＩ３Ｋα阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、ブパリシブ、ＢＡＹ  ８０−６９４６、ＢＹＬ７１９、ＰＸ−８６６、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＡ−１２９、およびＰＡ７９９が挙げられる。汎ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、ＬＹ２９４００２、ＢＥＺ２３５、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８）、およびＧＤＣ−０９４１が挙げられる。
【０２５８】
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤としては、これだけに限定されないが、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、タマチニブ（ｔａｍａｔｉｎｉｂ）（Ｒ４０６）、ホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）（Ｒ７８８）、ＰＲＴ０６２６０７、ＢＡＹ−６１−３６０６、ＮＶＰ−ＱＡＢ  ２０５  ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、ならびにその全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ８４５０３２１に記載されているものおよび米国特許出願公開第２０１５／０１７５６１６号に記載されているものが挙げられる。
【０２５９】
チロシン−キナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、ならびに線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の受容体を標的とし得る。ＥＧＦＲを標的とするＴＫＩの例としては、これだけに限定されないが、ゲフィチニブ、ニンテダニブ、およびエルロチニブが挙げられる。スニチニブは、ＦＧＦ、ＰＤＧＦ、およびＶＥＧＦの受容体を標的とするＴＫＩの非限定的な例である。追加のＴＫＩとして、ダサチニブおよびポナチニブが挙げられる。
【０２６０】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレーターとしては、ＴＬＲ−１、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９、ＴＬＲ−１０、ＴＬＲ−１１、ＴＬＲ−１２、および／またはＴＬＲ−１３の阻害剤が挙げられる。
【０２６１】
治療的使用
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のもののいずれか、例えば、嚢胞性線維症、がん、自己免疫疾患または炎症性疾患または状態を含めた疾患または状態を処置または防止するための方法であって、被験体に、有効量の、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含むＭＭＰ９結合タンパク質であり、ＭＭＰ９に特異的に結合するＭＭＰ９結合タンパク質、ならびに有効量の追加の治療剤を提供し、それにより、被験体におけるＭＭＰ９に関連する疾患または状態を処置または防止するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、疾患または状態は、骨髄性細胞に関連する炎症を含む。
【０２６２】
別の実施形態では、疾患または状態は、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、乳がん、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌および肝細胞癌からなる群より選択されるがんである。さらなる実施形態では、疾患または状態は、自己免疫性または炎症性の疾患または状態である。
【０２６３】
別の実施形態では、自己免疫性または炎症性の疾患または状態は、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、血管炎、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息または化膿性汗腺炎である。さらに別の実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、または分類不能大腸炎からなる群より選択される。さらに別の実施形態では、血管炎は巨細胞性動脈炎である。
【０２６４】
ある特定の実施形態では、１種または複数種のがんを処置または防止するための方法であって、被験体に、有効量の、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含むＭＭＰ９結合タンパク質であり、ＭＭＰ９に特異的に結合するＭＭＰ９結合タンパク質、ならびに有効量の免疫チェックポイント阻害剤を提供し、それにより、被験体における１種または複数種のがんを処置または防止するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、１種または複数種のがんは、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌および肝細胞癌からなる群より選択される。別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体および抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群より選択される。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブである。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、またはアベルマブである。ある特定の実施形態では、ＭＭＰ９結合タンパク質は、ＡＢ００４５または機能性断片またはその改変体である。
【０２６５】
ある特定の実施形態では、嚢胞性線維症、自己免疫疾患もしくは状態、または炎症性疾患もしくは状態を処置または防止するための方法であって、被験体に、有効量の、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含むマトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）結合タンパク質であり、ＭＭＰ９に特異的に結合するＭＭＰ９結合タンパク質、ならびに有効量のＴＮＦα阻害剤を提供し、それにより、被験体における嚢胞性線維症、自己免疫疾患または炎症性疾患または状態を処置または防止するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、自己免疫疾患もしくは状態、または炎症性疾患もしくは状態は、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、血管炎、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息または化膿性汗腺炎である。さらに別の実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、または分類不能大腸炎からなる群より選択される。さらに別の実施形態では、血管炎は巨細胞性動脈炎である。ある特定の実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は抗体である。別の実施形態では、抗体は、セルトリズマブペゴル、アダリムマブ、ゴリムマブおよびインフリキシマブからなる群より選択される。別の実施形態では、ＴＮＦα阻害剤はエタネルセプトである。ある特定の実施形態では、ＭＭＰ９結合タンパク質は、ＡＢ００４５または機能性断片またはその改変体である。
【０２６６】
一部の実施形態では、ＭＭＰ９結合タンパク質を、胃腺癌または胃がんを有する被験体の処置に使用する。一部の実施形態では、被験体にＭＭＰ９結合タンパク質を静脈内投与する。ある特定の実施形態では、ＭＭＰ９結合タンパク質を約８００ｍｇで投与する。他の実施形態では、被験体にＭＭＰ９結合タンパク質を２週間ごとに投与する。そのような実施形態の一部の態様では、患者にＭＭＰ９結合タンパク質を８００ｍｇの投与量で２週間ごとに静脈内投与する。
【０２６７】
一部の実施形態では、ＭＭＰ９結合タンパク質を、嚢胞性線維症、非嚢胞性線維症の気管支拡張症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、結核、がん、自己免疫疾患または炎症性疾患または状態を有する被験体の処置に使用する。一部の実施形態では、被験体に、ＭＭＰ９結合タンパク質をヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤と共に投与する。一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、フィルゴチニブである。
【０２６８】
疾患または状態を処置または防止するための組成物または方法のいずれかのある特定の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＡＢ００４５であり、免疫修飾剤はエタネルセプトである。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＡＢ００４５であり、免疫修飾剤はアダリムマブである。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＡＢ００４５であり、免疫修飾剤はインフリキシマブである。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＡＢ００４５であり、免疫修飾剤はニボルマブである。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＡＢ００４５であり、免疫修飾剤はペムブロリズマブである。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＡＢ００４５であり、免疫修飾剤はピジリズマブである。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＡＢ００４５であり、免疫修飾剤はＢＭＳ−９３６５５９である。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＡＢ００４５であり、免疫修飾剤はアテゾリズマブである。一実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＡＢ００４５であり、免疫修飾剤はセルトリズマブペゴルである。一実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＡＢ００４５であり、免疫修飾剤はゴリムマブである。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＡＢ００４５であり、免疫修飾剤はニボルマブである。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＡＢ００４５であり、免疫修飾剤はアベルマブである。
【０２６９】
疾患または状態を処置または防止するための組成物または方法のいずれかの一実施形態では、追加の治療剤は、エタネルセプト、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドマイドおよびブプロピオン、セルトリズマブペゴル、アダリムマブ、ゴリムマブおよびインフリキシマブからなる群より選択される腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）阻害剤である。疾患または状態を処置または防止するための組成物または方法のいずれかの一実施形態では、追加の治療剤は、抗ＰＤ−１抗体および抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群より選択される。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブである。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、またはアベルマブである。一実施形態では、追加の治療剤は、免疫チェックポイント経路を阻害するものである。別の実施形態では、免疫チェックポイント経路は、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｔｉｍ３、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＣＤ２００およびＰＤ−１からなる群より選択される。疾患または状態を処置または防止するための組成物または方法のいずれかの一実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＡＢ００４５であり、免疫修飾剤はエタネルセプトである。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＡＢ００４５であり、免疫修飾剤はアダリムマブである。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＡＢ００４５であり、免疫修飾剤はインフリキシマブである。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＡＢ００４５であり、免疫修飾剤はニボルマブである。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＡＢ００４５であり、免疫修飾剤はペムブロリズマブである。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＡＢ００４５であり、免疫修飾剤はピジリズマブである。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＡＢ００４５であり、免疫修飾剤はＢＭＳ−９３６５５９である。別の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片はＡＢ００４５であり、免疫修飾剤はアテゾリズマブである。
【０２７０】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、抗体、小分子および組換え分子からなる群より選択される。一部の実施形態では、追加の治療剤は腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）阻害剤である。別の実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は小分子である。さらに別の実施形態では、小分子は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドマイドおよびブプロピオンからなる群より選択される。ある特定の実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は抗体である。別の実施形態では、抗体は、セルトリズマブペゴル、アダリムマブ、ゴリムマブおよびインフリキシマブからなる群より選択される。別の実施形態では、ＴＮＦα阻害剤はエタネルセプトである。
【０２７１】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、抗ＰＤ−１抗体および抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群より選択される。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブである。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、またはアベルマブである。一実施形態では、免疫修飾剤は、免疫チェックポイント経路を阻害するものである。別の実施形態では、免疫チェックポイント経路は、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｔｉｍ３、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＣＤ２００およびＰＤ−１からなる群より選択される。
【０２７２】
ある特定の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片および追加の治療剤（複数可）、例えば、免疫修飾剤は、同時にまたは逐次的に投与することができる。抗ＭＭＰ９抗体もしくはその抗原結合断片および他の治療剤またはそれらの組成物の同時投与は、同じ時間にまたは重複した時間に投与することを含む。抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片および免疫修飾剤またはそれらの組成物の逐次的投与は、最初に抗ＭＭＰ９抗体もしくはその抗原結合断片またはその組成物のいずれかを投与した後、次に免疫修飾剤またはその組成物を投与することを含む、または逆もまた同じである。
【０２７３】
一部の実施形態では、本開示の抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片を一次的なまたは第一線の作用剤として使用することができ、追加の作用剤を二次的な作用剤として使用することができる。他の実施形態では、追加の治療剤を一次的または第一線の作用剤として使用することができ、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片を二次的な作用剤として使用することができる。
【０２７４】
１種または複数種の追加の治療剤は、がんおよび関連する状態を処置するために有用な作用剤であってよい。一部の実施形態では、本開示は、嚢胞性線維症、がん、自己免疫疾患もしくは状態、または炎症性疾患もしくは状態などの疾患または状態を処置または防止するための方法であって、被験体に、（ｉ）有効量の、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含むマトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）結合タンパク質であり、ＭＭＰ９に特異的に結合するＭＭＰ９結合タンパク質、ならびに（ｉｉ）有効量の免疫修飾剤、および（ｉｉｉ）有効量の、抗腫瘍剤または腫瘍学的作用剤（ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ａｇｅｎｔ）である１種または複数種の追加の治療剤を提供し、それにより、被験体における疾患または状態を処置または防止するステップを含む方法を提供する。
【０２７５】
一部の実施形態では、本開示は、嚢胞性線維症、がん、自己免疫疾患もしくは状態、または炎症性疾患もしくは状態などの疾患または状態を処置または防止するための方法であって、被験体に、有効量の、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含むマトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）結合タンパク質であり、ＭＭＰ９に特異的に結合するＭＭＰ９結合タンパク質、ならびに有効量の、腫瘍学的作用剤である１種または複数種の追加の治療剤を提供し、それにより、被験体における疾患または状態を処置または防止するステップを含む方法を提供する。
【０２７６】
一部の態様では、ＩＢＤ、ＵＣ、クローン病、がん、または関節リウマチなどの炎症性疾患または自己免疫疾患を処置するために、抗ＭＭＰ９抗体もしくはその抗原結合断片の単独療法または抗ＭＭＰ９抗体もしくはその抗原結合断片および免疫修飾剤の併用療法を単独でまたは本明細書に記載の１種もしくは複数種の追加の治療剤と共に投与する。
【０２７７】
併用療法の作用剤はそれぞれ、本明細書に記載のいずれかを含めた任意の適切な経路によって、同時に（同じ組成物中で、もしくは別々に）、または逐次的に、任意の順序で投与することができる。
【０２７８】
ＭＭＰ９の検出
本開示は、例えば、ＭＭＰ９を発現している腫瘍もしくは腫瘍関連組織、または自己免疫疾患または炎症性疾患などの本明細書に記載の疾患に関連する組織もしくは体液もしくは他の生物学的試料を検出するために、被験体におけるＭＭＰ９を検出する方法も意図している。したがって、ＭＭＰ９活性を有する腫瘍を診断、モニタリング、病期分類または検出する方法が提供される。
【０２７９】
被験体（例えば、ＭＭＰ９発現に関連する腫瘍を有する疑いがあるもしくは有することが分かっている、または本明細書に記載の炎症性疾患もしくは自己免疫疾患などの別の疾患もしくは状態を有する疑いがあるもしくは有することが分かっている個体）由来の試料（例えば、試験生物学的試料）を、ＭＭＰ９の存在、非存在、発現、および／またはレベルについて分析することができる。例えば、そのような試料を収集し、本明細書に記載の抗体または断片などのＭＭＰ９結合タンパク質と試料中の物質（例えば、タンパク質）の結合が存在するかしないかを検出することによって分析することができる。一部の例では、方法は、検出された結合の量を対照試料との結合の量と比較すること、またはＭＭＰ９の検出レベルをＭＭＰ９の対照レベルと比較することをさらに含む。一部の場合では、本方法により、本明細書に記載の疾患または状態の存在、非存在、または重症度が示される。
【０２８０】
この分析は、本明細書に記載のＭＭＰ９結合タンパク質を使用した処置を開始する前に実施することができ、癌処置の進行のモニタリングの一部として行うこともできる。いくつかの実施形態では、検出アッセイを実施し、例えば、診断アッセイの結果に基づいて被験体の処置を開始、変更、または中止することによって行われる処置の方法が提供される。そのような診断分析は、これだけに限定されないが、組織、そのような組織から単離された細胞などを含めた任意の試料を使用して実施することができる。一部の場合には、該方法を、血液、血漿、血清、全血、唾液、尿、または精液などの液体試料に対して実施する。組織試料としては、例えば、ホルマリン固定したまたは凍結させた組織切片が挙げられる。
【０２８１】
ＭＭＰ９を検出および分析するための任意の適切な方法を使用することができる。当技術分野で公知の種々の診断アッセイ技法、例えば、競合結合アッセイ、直接または間接サンドイッチアッセイおよび不均一相または均一相のいずれかで行われる免疫沈降アッセイが、そのような目的に適し得る。
【０２８２】
検出方法において使用するためのＭＭＰ９結合タンパク質は、検出可能部分を用いて標識することができる。検出可能部分により、直接的に、または間接的に、検出可能なシグナルが生じる。例えば、検出可能部分は、例えば、放射性同位元素、例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、もしくは１２５Ｉ、蛍光化合物もしくは化学発光化合物、例えば、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ、シアニン、フォトシアン、ローダミン、もしくはルシフェリン、または酵素、例えば、アルカリホスファターゼ、ガラクトシダーゼまたは西洋ワサビペルオキシダーゼなどの本明細書に記載のもののいずれであってもよい。
【０２８３】
検出は、ＭＭＰ９結合タンパク質とＭＭＰ９との結合に適した条件下で試料を接触させ、ＭＭＰ９結合タンパク質−ＭＭＰ９複合体が存在すること（例えば、レベル）または存在しないことを評価することによって達成することができる。参照試料のレベルと比較した試料中のＭＭＰ９のレベルにより、ＭＭＰ９活性を有する腫瘍または腫瘍に関連する組織が存在することが示され得る。参照試料は、被験体から以前に取得した試料であっても別の個体由来の試料であってもよい。
【０２８４】
一部の態様では、ＭＭＰ９  ｍＲＮＡを、例えば、ハイブリダイゼーションによって、例えば、発色ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）によって検出する。一部の態様では、高レベルの炎症細胞由来のＭＭＰ９が、他の検出方法による所望の細胞型におけるシグナル、例えばＩＨＣによる、例えば腫瘍上皮におけるシグナルを不明瞭にする場合に、そのような検出方法を使用する。
【０２８５】
ある特定の実施形態では、本開示の方法のいずれかは、被験体または被験体から得た罹患細胞が、対照の被験体または非罹患細胞、例えば同じ細胞型の非罹患細胞と比較してＭＭＰ９を過剰発現しているかどうかを決定するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、被験体がＭＭＰ９を過剰発現している場合には、被験体に、ＭＭＰ９結合作用剤を単独でまたは免疫修飾剤と組み合わせて提供するが、被験体がＭＭＰ９を過剰発現していない場合には提供しない。
【０２８６】
本開示の治療および方法を受けるのに適した被験体または本開示の治療および方法が有益であり得る被験体は、ＭＭＰ９の上昇したレベルまたは活性を示し得る。そのような被験体は、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ｍＲＮＡハイブリダイゼーション、ＲＮＡｓｅｑ、または一塩基多型（ＳＮＰ）などの一般に使用される方法によって決定することができるＭＭＰ９タンパク質のレベルまたは発現をスクリーニングまたは測定することによって同定することができる。いくつかのＳＮＰがＭＭＰ９レベルの上昇と相互に関連付けられている。ＭＭＰ９レベル／活性のスクリーニングまたは同定を使用して患者の応答または処置の転帰をモニタリングすることもできる。
医薬組成物およびキット
【０２８７】
本明細書では、薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈剤；例えば免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含むマトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）結合タンパク質であって、ＭＭＰ９に特異的に結合するＭＭＰ９結合タンパク質；ならびに１種または複数種の追加の治療剤、例えば、免疫修飾剤などの本明細書に記載のもののいずれかを含む組成物が提供される。
【０２８８】
本開示の別の態様では、ＭＭＰ９結合タンパク質、ならびにＭＭＰ９結合タンパク質をコードする核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）は、例えば、薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤と組み合わせた医薬組成物として提供することができる。そのような医薬組成物は、例えば、被験体にｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで投与するため、および、被験体を、本明細書において提供される治療方法または診断方法のいずれかにおいてＭＭＰ９結合タンパク質を用いて診断し、かつ／または処置するために有用である。
【０２８９】
薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤は、投与される患者に生理的に許容され、一緒に投与される抗体またはペプチドの治療的性質を保持する。薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤およびそれらの製剤は、一般に、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９０年）に記載されている。１つの例示的な医薬キャリアは生理食塩水である。キャリアまたは賦形剤のそれぞれは、製剤の他の成分と適合し、患者に対して実質的に傷害性ではないという意味で「薬学的に許容される」。
【０２９０】
医薬組成物は、全身的または局所的な特定の投与経路と適合するように製剤化することができる。したがって、医薬組成物は、種々の経路によって投与するために適したキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む。
【０２９１】
医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤を含んでよい。添加剤の例としては、これだけに限定されないが、マンニトール、ソルビトール、グルコース、キシリトール、トレハロース、ソルボース、スクロース、ガラクトース、デキストラン、デキストロース、フルクトース、ラクトースおよびそれらの混合物などの糖が挙げられる。薬学的に許容される添加剤は、デキストロースなどの薬学的に許容されるキャリアおよび／または賦形剤と組み合わせることができる。添加剤は、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０などの界面活性物質も包含する。
【０２９２】
製剤および送達方法は、一般に、処置される部位および疾患に応じて適合させる。例示的な製剤としては、これだけに限定されないが、非経口投与、例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下投与、または経口投与に適した製剤が挙げられる。一実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片、その組成物または製剤を静脈内投与によって送達する（静脈内注入と称することができる）。一部の実施形態では、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片、その組成物または製剤を皮下投与によって送達する（皮下注射と称することができる）。
【０２９３】
非経口的送達用の医薬組成物としては、例えば、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、ハンクス液、リンゲル液、デキストロース／食塩水、およびグルコース溶液が挙げられる。製剤は、生理的条件に近づけるための補助的な物質、例えば、緩衝剤、張度調整剤、湿潤剤、界面活性剤などを含有してよい。添加剤は、殺菌剤、または安定剤などの追加の活性成分も含んでよい。例えば、液剤は、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウレートまたはオレイン酸トリエタノールアミンを含有してよい。追加の非経口的な製剤および方法は、Ｂａｉ（１９９７年）Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．、８０巻：６５〜７５頁；Ｗａｒｒｅｎ（１９９７年）Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｓｃｉ．、１５２巻：３１〜３８頁；およびＴｏｎｅｇａｗａ（１９９７年）Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．、１８６巻：５０７〜５１５頁に記載されている。非経口的調製物は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回用量バイアルに封入することができる。
【０２９４】
静脈内投与、皮内投与または皮下投与の医薬組成物は、滅菌した希釈剤、例えば、水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、グルタチオンまたは亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液、および張度を調整するための作用剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースを含んでよい。
【０２９５】
注射用の医薬組成物は、滅菌注射用溶液または分散物を即時調製するための水溶液（水溶性の場合）または分散物および滅菌粉末を含む。静脈内投与に関して、適切なキャリアとしては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、および適切なそれらの混合物を含有する溶媒または分散媒であってよい。流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散物の場合では必要な粒度を維持することによって、および界面活性物質を使用することによって維持することができる。抗細菌剤および抗真菌剤としては、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸およびチメロサールが挙げられる。等張化剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、および塩化ナトリウムを組成物に含めることができる。生じた溶液は、そのまま使用するために包装することもでき、凍結乾燥させることもできる。凍結乾燥した調製物は、投与する前に滅菌溶液と後で組み合わせことができる。
【０２９６】
薬学的に許容されるキャリアは、吸収またはクリアランスを安定化する、増加させるまたは遅延させる化合物を含有してよい。そのような化合物としては、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロース、もしくはデキストラン；低分子量のタンパク質；ペプチドのクリアランスもしくは加水分解を減少させる組成物；または賦形剤もしくは他の安定剤および／もしくは緩衝液が挙げられる。吸収を遅延させる作用剤としては、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンが挙げられる。医薬組成物の吸収を安定化するため、または増加もしくは減少させるために、リポソームキャリアを含めた界面活性剤も使用することができる。化合物を消化から保護するために、組成物と複合体化させて、酸性および酵素による加水分解に対して抵抗性にすることもでき、化合物をリポソームなどの適切に抵抗性のキャリアに複合体化させることもできる。化合物を消化から保護する手段は当技術分野で公知である（例えば、Ｆｉｘ（１９９６年）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．、１３巻：１７６０〜１７６４頁；Ｓａｍａｎｅｎ（１９９６年）Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃａｌ．、４８巻：１１９〜１３５頁；および、治療剤を経口送達するための脂質組成物が記載されている米国特許第５，３９１，３７７号を参照されたい）。
【０２９７】
本開示の組成物は、本明細書において提供される他の治療用部分またはイメージング／診断用部分と組み合わせることができる。治療用部分および／またはイメージング用部分は、別々の組成物として、またはＭＭＰ９結合タンパク質上に存在するコンジュゲートした部分として提供することができる。
【０２９８】
ｉｎ  ｖｉｖｏ投与用の製剤は、一般に、無菌である。一実施形態では、医薬組成物は、発熱物質を含まず、したがってヒト患者への投与が許容されるように製剤化される。
【０２９９】
種々の他の医薬組成物およびそれらを調製および使用するための技法は、本開示を考慮すると当業者に公知である。適切な薬理学的組成物および関連する管理技法の詳細な一覧については、本明細書における詳細な教示を参照することができ、これは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００３年）などのテキストによってさらに補充することができる。
【０３００】
医薬組成物は、処置を必要としている患者／被験体の身体特性、投与経路などに基づいて製剤化することができる。そのような医薬組成物は、病院および診療所に配布するために適切なラベルを伴う適切な医薬用パッケージに包装することができ、ラベルは、被験体における本明細書に記載の障害の処置を表示するためのものである。医薬品は、単一単位として包装することもでき、複数の単位として包装することもできる。本開示の医薬組成物の投与量および投与についての指示を医薬用パッケージおよび下記のキットに含めることができる。
【０３０１】
一実施形態では、それを必要とする被験体におけるＭＭＰ９に関連する疾患または状態を処置または防止するための医薬組成物であって、薬学的に許容される賦形剤、抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片および免疫修飾剤を含む医薬組成物が提供される。
【０３０２】
一実施形態では、それを必要とする被験体における嚢胞性線維症を処置または防止するための医薬組成物であって、薬学的に許容される賦形剤、および抗ＭＭＰ９抗体または抗原結合断片を含む医薬組成物が提供される。
【０３０３】
一実施形態では、それを必要とする被験体における血管炎を処置または防止するための医薬組成物であって、薬学的に許容される賦形剤、および抗ＭＭＰ９抗体または抗原結合断片を含む医薬組成物が提供される。
【０３０４】
一実施形態では、本明細書に開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
【０３０５】
本発明の種々の態様が、以下のいくつかの実施例を介してさらに記載され、例示されており、これはいずれも本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０３０６】
（実施例１：ＭＭＰ９タンパク質の活性化）
プロＭＭＰ９は、プロテアーゼ活性化因子によって切断されてプロドメインが除去され、触媒として活性な形態のＭＭＰ９（すなわち、活性ＭＭＰ９）が生じる。内在性（ＭＭＰ３）および外因性（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓエラスターゼ）プロテアーゼまたは活性化因子によりプロＭＭＰ９が切断されるまたはＭＭＰ９が活性化されるかどうかを調査するために、無細胞アッセイを使用した。プロＭＭＰ９を漸増濃度の活性なＭＭＰ３または活性なＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓエラスターゼのいずれか（０．００３４〜２００ｎＭ）と共に３７℃でインキュベートした。Ｌｉ−Ｃｏｒウエスタンブロットによる活性ＭＭＰ９断片の出現およびゼラチン分解活性の増大（データは示していない）によって示される通り、どちらのプロテアーゼによってもＭＭＰ９が用量依存的に活性化された。ＭＭＰ３およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓエラスターゼによるＭＭＰ９の活性化は、ＡＢ００４５によって阻害された（データは示していない）。ＭＭＰ９自己活性化はｉｎ  ｖｉｔｒｏでは観察されなかった。結果から、ＡＢ００４５が、ＭＭＰ９特異的プロテアーゼ阻害剤としてＭＭＰ９の活性化を阻害することが示される。
【０３０７】
活性ＭＭＰ９に特異的な追加の抗体を生成した。１つの抗体（活性ＡＢ）を追加の試験のために使用した。活性ＡＢの重鎖および軽鎖配列は以下の通りである：
【０３０８】
活性ＡＢ重鎖：
【０３０９】
【化２２】
2019513737.tif 000032
【０３１０】
活性ＡＢ軽鎖：
【０３１１】
【化２３】
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【０３１２】
活性化の状態にかかわらずＭＭＰ９の総量を認識する試薬抗体Ｌ５１／８２（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、およびＡｂｃａｍ７６００３も使用した。活性ＡＢの特異性をウエスタンブロット分析および免疫組織化学（ＩＨＣ）によって決定した。
【０３１３】
結果から、活性ＡＢおよびＬ５１／８２のどちらの抗体も活性ＭＭＰ９に結合することが示された（図１Ａ）。Ｎ末端アスパラギン酸の付加により、活性ＡＢの活性ＭＭＰ９タンパク質への結合が低下し、Ａｂｃａｍ７６００３のＭＭＰ９タンパク質への結合には影響はなかった（図１Ｂ）。活性ＡＢの特異性は、ネオエピトープのペプチド（ＦＱＴＦＥＧＤ）（配列番号５６）、ネオエピトープの断片（ＱＴＦＥＧＤ）（配列番号５７）、および切断部位の断片全体（ＶＰＤＬＧＲＦＱＴＦＥＧＤ）（配列番号５８）を用いたＥＬＩＳＡによってさらに示された。活性ＡＢのネオエピトープ（ＦＱＴＦＥＧＤ）への結合は低濃度の抗体で生じ、活性ＡＢのネオエピトープ断片（ＱＴＦＥＧＤ）および切断部位全体（ＶＰＤＬＧＲＦＱＴＦＥＧＤ）への結合は上昇した濃度の抗体で生じた（図１Ｃ）。
【０３１４】
さらに、ヒト組織における活性ＡＢの全ＭＭＰ９および活性ＭＭＰ９への結合を潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者およびクローン病患者由来の結腸溶解物を使用して評価した。Ｌｉ−Ｃｏｒウエスタンブロットの結果から、活性ＡＢが活性ＭＭＰ９に特異的に結合し、ヒト試料におけるプロＭＭＰと活性ＭＭＰ９の存在を区別することが示された（図２Ｂ）。
【０３１５】
（実施例２：慢性骨髄性炎症性罹患組織における活性ＭＭＰ９）
内在性またはナイーブなＭＭＰ９活性（基質ペプチドのタンパク質分解）を定量化するために、ＧＥ  ＭＭＰ−９  Ｂｉｏｔｒａｋアッセイキットを使用したＭＭＰ９アッセイを開発した。プレートを、切断部位に関係なくエピトープを認識するヒトＭＭＰ９に特異的なモノクローナル抗体でコーティングした。内在性のまたはネイティブな、誘導されたものではないＭＭＰ９活性を確実に調査するためにＡＰＭＡは省いた。内在性のまたはナイーブなＭＭＰ９活性により、実際の疾患の状態におけるＭＭＰ９レベルおよび／または活性が示された。試料を添加し、４℃で一晩インキュベートした後、プレートを洗浄し、蛍光色素およびクエンチャーとコンジュゲートした基質ペプチドと一緒にインキュベートした。基質ペプチドの切断によりクエンチャーが除去され、色素が蛍光を発することが可能になり、それにより、活性ＭＭＰ９の存在が示される。
【０３１６】
上記のアッセイを使用して、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者およびクローン病患者由来の結腸組織溶解物におけるＭＭＰ９活性を調査した。結果から、ＵＣ患者およびクローン病患者由来の試料におけるＭＭＰ９活性が非炎症性腸疾患（ＩＢＤ）患者のものと比較して増大したことが示された（図２Ａ）。Ｌｉ−Ｃｏｒウエスタンブロットを使用して、ＵＣ組織、クローン病組織、および非疾患対照組織由来の溶解物をさらに分析した。結果から、ＵＣ組織およびクローン病組織におけるプロＭＭＰ９のレベルおよび活性ＭＭＰ９のレベルがどちらも非罹患組織のものと比較して上昇したことが示される（図２Ｂ）。
【０３１７】
罹患組織溶解物におけるプロＭＭＰおよび活性ＭＭＰ９の両方の検出後、両方の形態のタンパク質と疾患スコアの間の相関分析を、組織学的に分析した対応するＦＦＰＥ試料を用いて決定した。図３に示されている通り、活性ＭＭＰ９濃度とＧｅｂｏｅｓ疾患スコアの間には相関があった（スピアマン相関＝０．７５４）。相関は、非ＩＢＤ、ＵＣおよびクローン病の状態について、活性ＭＭＰ９と全ＭＭＰ９の間で低下した（スピアマン相関＝０．２１）。これにより、全ＭＭＰ９ではなく活性ＭＭＰ９がＵＣ組織学的疾患スコアと相関することが示される。
【０３１８】
ＵＣ患者およびクローン病患者由来の罹患組織の内在性のまたはナイーブなＭＭＰ９活性を調査した。ＵＣ患者およびクローン病患者の組織における活性ＭＭＰ９の平均レベルは、それぞれ１４．８ｎｇ／ｍＬおよび８．３ｎｇ／ｍＬであった。これらのレベルは、炎症性腸疾患および正常な組織に由来する組織におけるレベル（＜１ｎｇ／ｍＬ）と比較して上昇している。
【０３１９】
化膿性汗腺炎（ＨＳ）は、瘻孔形成を特徴とする流行性の慢性炎症性の皮膚の状態である。ＨＳ患者由来の組織のＩＨＣ分析により、活性ＭＭＰ９に対する染色の増加が示された。瘻孔はまた、活性な好中球の浸潤を示すミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）に対する有意な染色も特徴とする。マクロファージマーカー、カルシウムイオン結合アダプター分子１（ＩＢＡ１）、Ｂ細胞マーカーＣＤ２０、およびＴ細胞マーカーＣＤ３に対する中程度の染色も検出された（データは示していない）。この染色パターンにより、ＭＭＰ９発現および骨髄性細胞浸潤を特徴とする活性な炎症性の状態が示された。
【０３２０】
ＩＢＤおよびＨＳと同様に、嚢胞性線維症（ＣＦ）は、異常な骨髄性炎症を特徴とする。慢性炎症の結果、ＣＦ患者における病理的肺リモデリングおよび肺機能の低下が生じると仮定した。図４Ａに示されている通り、非ＣＦ患者に由来する肺溶解物とＣＦ患者に由来する肺溶解物において同様の全ＭＭＰ９のレベルが検出された。内在性活性ＭＭＰ９の測定により、ＣＦ患者由来の試料における活性ＭＭＰ９のレベルが正常対照のものと比較して上昇していることが示された（図４Ｂ、＊ｐ＝０．０３）。また、ＣＦ患者由来の試料では、不活性な（切断された）α１−アンチトリプシンと活性な（インタクトな）α１−アンチトリプシンの比の上昇も示され、これにより、ＣＦ肺組織における不活性α１−アンチトリプシンのレベルの上昇が示される（図４Ｃ、＊＊＊＊ｐ＝０．０００１）。インタクトなα１−アンチトリプシン：不活性α１−アンチトリプシンの比は、定量的Ｌｉ−Ｃｏｒウエスタンブロットによって決定した。ＣＦ患者由来の溶解物では、インタクトな（活性な）α１−アンチトリプシンの減少および切断された（不活性）α１−アンチトリプシンのレベルの上昇が示された（図４Ｄ）。これらの結果により、活性ＭＭＰ９レベルがＣＦおよび活性なα１−アンチトリプシンのレベルの低下と相関することが示された。
【０３２１】
まとめると、結果から、活性ＭＭＰ９が多数の慢性骨髄性炎症性疾患に関連し得ること、および活性ＭＭＰ９のレベルが疾患の重症度と相関し得ることが示唆され、これにより、ＭＭＰ９の、骨髄性炎症性疾患におけるバイオマーカーとして、および罹患組織の炎症性の環境において活発に役割を果たすものとしての潜在的な役割が示される。
【０３２２】
（実施例３：ＭＭＰ９活性は嚢胞性線維症肺組織におけるα１−アンチトリプシンの不活性化と相関する）
α１−アンチトリプシンは、肺破壊の重要なメディエーターであるヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）を阻害することが公知である。α１−アンチトリプシンの機能喪失変異は、肺機能の低下に関連する。ＭＭＰ９のα１−アンチトリプシンを直接不活性化する能力をｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価した。反応１（Ｒｘｎ１）では、インタクトなα１−アンチトリプシンをＡＢ００４５の存在下または不在下で活性ＭＭＰ９と一緒にインキュベートした。α１−アンチトリプシンの切断をウエスタンブロットによって評価した（図５、パネル１）。活性ＭＭＰ９のみの存在下では、α１−アンチトリプシンは活性形態から切断されて不活性形態になった。この不活性化はＡＢ００４５の添加によって阻害され、アイソタイプ対照の添加では影響を受けなかった。次いで、Ｒｘｎ１からの消化物を肺破壊の重要なメディエーターである好中球エラスターゼおよびその基質であるエラスチンと一緒にインキュベートした（図５、パネル２）。Ｒｘｎ１からの消化物の好中球エラスターゼを阻害する能力を反応２（Ｒｘｎ２）においてエラスチン切断蛍光によって測定した。エラスチン蛍光の欠如によって示されるように、インタクトなα１−アンチトリプシンにより好中球エラスターゼが阻害された。ＭＭＰ９により不活性化されたα１−アンチトリプシンでは好中球エラスターゼによるエラスチンの切断は阻害されなかった。後にＭＭＰ９の不活性化をもたらすＡＢ００４５の添加は、好中球エラスターゼによる下流のエラスチン切断を妨げるために十分であった。対照として、エラスターゼ阻害剤であるＮ−メトキシルスクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−クロロメチルケトンによってもＨＮＥが阻害された（図５、パネル２において「ｉ」と示されている）。これらの結果から、ＡＢ００４５がα１−アンチトリプシンの不活性化を防止し得、α１−アンチトリプシン機能を回復させ、ＨＮＥ活性を低下し得ることが示される。
【０３２３】
さらに、ＭＭＰ９活性とα１−アンチトリプシン不活性化の間の相関をｉｎ  ｖｉｖｏで評価した。活性ＭＭＰ９のレベルおよび切断されたα１−アンチトリプシンとインタクトなα１−アンチトリプシンの比をＣＦ患者由来の肺溶解物と非ＣＦ患者由来の肺溶解物の間で比較した（図６Ａ）。切断されたα１−アンチトリプシンとインタクトなα１−アンチトリプシンの相対比をα１−アンチトリプシンのウエスタンブロットによって可視化した（図６Ｂ）。ＭＭＰ９活性とα１−アンチトリプシン切断の間のスピアマン相関を患者全てについて算出し（スピアマン相関＝０．８５、ｐ＜０．０００１）、また、ＣＦ患者のみについても算出した（スピアマン相関＝０．７、ｐ＜０．００４５）。
【０３２４】
これらのデータから、ＭＭＰ９が、α１−アンチトリプシンを直接不活性化して好中球エラスターゼなどの炎症性プロテアーゼの機能を可能にし得ることが示される。さらに、ＭＭＰ９の活性はＣＦ肺組織におけるα１−アンチトリプシンの不活性化と相関し、それにより、ＭＭＰ９がＣＦにおける炎症を媒介し得る機構が示唆される。
【０３２５】
（実施例４：異種移植モデルにおけるＭＭＰ９阻害）
この試験では、異種移植モデルにおけるＭＭＰ９特異的阻害の効果を調査する。ヒト結腸直腸がん細胞株（ＨＣＴ−１１６）に由来する皮下腫瘍の断片をヌードマウスの結腸に外科的に埋め込み、体積約１００ｍｍ３まで成長させた後、処置を開始した。マウスを、ビヒクル、アイソタイプＩｇＧ（対照）、またはＡＢ００４１とＡＢ００４６（それぞれ抗マウスＭＭＰ９および抗ヒトＭＭＰ９）の１：１混合物（ｍ＋ｈ）で処置した。処置は、３０ｍｇ／ｋｇの全抗体（ＡＢ００４１およびＡＢ００４６それぞれ１５ｍｇ／ｋｇ）を週に２回腹腔内投与するものであった。ｍ＋ｈ群に関しては、処置の１日目に、マウスに５０ｍｇ／ｋｇのＡＢ００４６も前投与した。
【０３２６】
原発腫瘍サイズを週に１回カリパスを使用して測定した。カリパスに基づくサイズ推定値を、触診された腫瘍の直交する小さい方の寸法（Ｗ）および大きい方の寸法（Ｌ）を測定することによって得た。おおよその腫瘍体積を式（Ｗ２×Ｌ）／２によって算出した。ノンパラメトリックなマン・ホイットニー順位和検定を使用してｐ値を決定した。抗体カクテルを用いた処置により、腫瘍体積の変化が減少し（図７Ａ）、最終的な腫瘍重量が減少した（図７Ｂ）。ビヒクルで処置したマウス由来の腫瘍に対する免疫組織化学（ＩＨＣ）分析も実施し、腫瘍細胞によるＭＭＰ９の産生のレベルが常在マクロファージ、線維芽細胞、および上皮細胞などの間質供給源に由来するＭＭＰ９と比較して低いことが実証された（データは示していない）。
【０３２７】
アイソタイプで処置したマウスおよびαＭＭＰ９で処置したマウス由来の腫瘍切片をまた、第二高調波顕微鏡によって可視化した。コラーゲン沈着を可視化するために切片をピクロシリウスレッド（ＰＳＲ）で染色し、ＩＨＣ分析によって細胞増殖を可視化するためにαＫｉ６７抗体を使用した（データは示していない）。αＭＭＰ９抗体を用いて処置したマウス由来の腫瘍切片では、腫瘍に隣接する原線維コラーゲンリモデリングの程度の増大が示された。これらの結果から、マウス異種移植モデルにおいてヒト特異的モノクローナル抗体およびマウス特異的モノクローナル抗体のカクテルを用いてＭＭＰ９を標的とすることにより、原発腫瘍の成長およびリモデリングされる原線維コラーゲンが減少したことが示される。
【０３２８】
（実施例５：関節リウマチの処置）
ＲＡ患者（被験体）に対して第１相二重盲検式無作為化プラセボ対照試験を行った。被験体を４００ｍｇのＡＢ００４５または対応するプラセボの静脈内（ＩＶ）注入を２週間ごとに合計３回（１日目、１５日目、および２９日目）の注入で受けるように４：１の比で無作為化した。被験体は、本試験に最大で１１７日間参加した。第１の注入の最大１５日前にスクリーニング来診を行った。被験体は、スクリーニング中≧８ｍｇ／Ｌの平均Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）値を示し、また、試験前１〜１２カ月以内または試験中は他の同時のＲＡ処置は受けなかった。
【０３２９】
疾患活動性スコア（ＤＡＳ）がこの試験の重要な臨床的エンドポイントとしての機能を果たした。ＤＡＳ−２８  ＣＲＰスコアを使用して、被験体をベースライン時のＲＡ疾患活動性のレベルによって分類した（＞５．１重度、＞３．２≦５．１中等度、軽度＞２．６＜３．２、および寛解＜２．６）（Ｗｅｌｌｓら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ、２００９年；６８巻（６号）：９５４〜６０頁）。ＡＢ００４５を用いて処置した被験体（Ｎ＝１５）の中では、ベースライン疾患活動性レベルは、１３名の被験体（８７．７％）が重度に、および２名の被験体（１３．３％）が中等度にカテゴリー化された。ベースライン時に軽度または寛解とみなされる被験体はいなかった。４３日目、３用量のＩＶ  ＡＢ００４５を受けた後には、疾患活動性は、３名の被験体（２０．０％）が重度に、８名の被験体（５３．３％）が中等度に、３名の被験体（２０．０％）が低度に、および１名の被験体が寛解（６．７％）にカテゴリー化された。プラセボ被験体（Ｎ＝３）の中では、ベースライン時の疾患活動性の分布は、２名の被験体（６６．７％）が重度および１名の被験体（３３．３％）が中等度であった。軽度または寛解とみなされる被験体はいなかった。ＡＢ００４５で処置した被験体とは対照的に、４３日目に、プラセボ群には軽度の疾患活動性または寛解の被験体はいなかった。プラセボ被験体３名全員が４３日目に中等度の疾患活動性を示した。追加のＲＡ疾患活動性尺度のこれらの臨床的な改善および変化を表２に示す。
【０３３０】
【表２】
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【０３３１】
これらの臨床的改善は、ＣＲＰ値には大きな変化がないにもかかわらず生じた。試験中ＡＢ００４５を用いて処置した被験体（ｎ＝１５）の中では、ベースライン時および４３日目の平均（ＳＤ）値はそれぞれ３７．２１（１８．６８８）ｍｇ／Ｌおよび２１．１０（１８．９７７）ｍｇ／Ｌであり、平均減少は６．１１（２２．５７７）ｍｇ／Ｌであった。プラセボを用いて処置した被験体（ｎ＝３）の中では、ベースライン時および４３日目の平均ＣＲＰ値はそれぞれ１６．５７（１１．１５３）ｍｇ／Ｌおよび１２．４６（１０．５７２）ｍｇ／Ｌであり、平均減少は４．１２（５．９２２）ｍｇ／Ｌであった。これらの試験結果から、試験中のＡＢ００４５の忍容性が良好であったこと、およびＡＢ００４５がＲＡの患者に有益であり得ることが示された（表２）。
【０３３２】
さらに、抗ＭＭＰ９作用剤（ＡＢ００４６）と抗ＴＮＦ作用剤（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））の組み合わせをマウスコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）モデルにおいて評価した。この進行疾患の慢性モデルでは、治療（ビヒクル、ＡＢ００５１２３対照ＩｇＧ、メトトレキサート、ＡＢ００４６、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、または組み合わせ）を平均臨床スコアが＞２に達した後（２８日目）に投与し、４３日目まで継続した。０〜４．０（０．５単位での増分）の尺度で、足首／手首および足にわたる紅斑および腫脹の程度の増大を反映する確立された方法を使用してスコアを決定した。４本の足全てについてスコア化し、したがって、各マウスは理論的に最大で１６のスコアを有する。平均値は示された各時点での処置群の平均を表す。ＡＢ００４６およびＥｎｂｒｅｌ（登録商標）を単独でまたは組み合わせて用いた処置では、スコアに関して改善がもたらされた（図８、＊ｐ＜０．０５、薬物による処置と比較してビヒクルまたは対照に関してｔ検定により）。曲線下面積（ＡＵＣ）は、各治療について処置の持続時間にわたる累積的な臨床スコアを反映する。試験の処置の過程にわたるＡＵＣによって例示される通り、ＡＢ００４６とＥｎｂｒｅｌ（登録商標）の組み合わせを用いた処置（ＡＵＣ＝１０７．６）では、ビヒクル（ＡＵＣ＝１４５．３）、対照ＩｇＧ（ＡＵＣ＝１４５．９）、ＡＢ００４６単独（ＡＵＣ＝１２１．０）、またはＥｎｂｒｅｌ（登録商標）単独（ＡＵＣ＝１１４．９）と比較して改善がもたらされた。同様の結果が体重および組織病理学で示された。
【０３３３】
さらに、処置の最後に軽度または疾患なしとスコア化された肢の数を評価する分析から、併用療法により、個々の作用剤と比較して改善がもたらされることが示された（軽度の疾患、図９Ａを参照されたい、＊ｐ＜０．０５、対応のあるｔ検定、ビヒクルと比較して、＃ｐ＜０．０５、対応のあるｔ検定、対照ＩｇＧ、ＡＢ００４６、またはＥｎｂｒｅｌ（登録商標）に対して；図９Ｂ、＊ｐ＝．０５２、対応のあるｔ検定、ビヒクルに対して、＃ｐ＜０．０５、対応のあるｔ検定、対照ＩｇＧに対して）。さらに、試験の最後の全血球算定の分析により、いずれの処置群においても異常がないことが明らかになった。これらの結果から、抗ＴＮＦ療法への抗ＭＭＰ９の付加または抗ＭＭＰ９と抗ＴＮＦの併用療法により、治療的利益または有効性の増大を潜在的にもたらすことができることが示される。
【０３３４】
ＡＢ００４５の有効性、安全性、および薬物動態をさらに評価するために、ＴＮＦ阻害剤を用いた安定な治療にもかかわらず中等度から重度のＲＡを有する被験体における第２相試験を行う。中等度から重度のＲＡを有する被験体を登録し、現行のＴＮＦ阻害剤のＳＣ投与に加えて、３００ｍｇまたは１５０ｍｇの皮下（ＳＣ）ＡＢ００４５を毎週、またはＳＣプラセボを毎週、１２週間にわたって受けるように盲検様式で１：１：１に無作為化する。被験体を、疾患活動性により、ＤＡＳ−２８−ＣＲＰ＞５．１と定義される高い疾患活動性を有する被験体およびＤＡＳ−２８−ＣＲＰ≧３．２かつ≦５．１と定義される中等度の疾患活動性を有する被験体に層別化する。さらに、被験体を、スクリーニング中に投与されているＴＮＦ阻害剤を含めた前処置（１〜２種の処置または３種またはそれよりも多くの処置）によって層別化する。
【０３３５】
（実施例６：併用処置）
ＨＣ１１−ＮｅｕＴ乳がん細胞株を注射したマウス由来のバルクの腫瘍をＲＮＡ−Ｓｅｑ、回帰、およびＧｅｎｅ  Ｓｅｔ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＧＳＥＡ）によって分析した。発現プロファイルは抗ＭＭＰ９抗体を用いて処置したマウスと抗ＰＤ−Ｌ１抗体を用いて処置したマウスの間で異なったが、それにもかかわらず重複する経路が存在した。結果から、免疫修飾経路が抗ＭＭＰ９および抗ＰＤ−Ｌ１の両方で処置した群において上方制御されたことが示された（データは示していない）。影響を受けた免疫修飾経路のいくつかはＴＣＲシグナル伝達に集中したので、ＭｉＴＣＲ／ＭｉＸＣＲ分析をＲＮＡｓｅｑデータに適用することによりＣＤＲ３配列多様性を評価することによってＴ細胞多様性を測定した。分析から、αＭＭＰ９処置群とαＰＤＬ１処置群の組み合わせにより、全ＣＤＲ３数が増加することが明らかになり、これにより、Ｔ細胞多様性が改善されたことが示唆される（図１０）。この試験から、抗ＭＭＰ９と抗ＰＤ−Ｌ１の併用療法により、抗がん応答および腫瘍成長の縮小を導き得るがん抗原に対する全体的な免疫応答が潜在的に増大するまたは増強されることが示唆される。
【０３３６】
（実施例７：嚢胞性線維症患者の処置）
この試験では、処置の８週間後の嚢胞性線維症（ＣＦ）を有する被験体における気管支拡張薬投与前の（ｐｒｅ−ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ）１秒間の努力呼気量（ＦＥＶ１）に対するＡＢ００４５の効果を評価する。主要転帰尺度は、ベースラインから第８週までの予測される気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１パーセントの絶対変化である。副次的転帰尺度は、安全性評価、主要な薬物動態（ＰＫ）パラメータ、ベースラインから第８週までの予測される気管支拡張薬投与後の（ｐｏｓｔ−ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ）ＦＥＶ１パーセントの絶対変化、ベースラインから第８週までの予測される気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１パーセントの相対変化、およびベースラインから第８週までの予測される気管支拡張薬投与後のＦＥＶ１パーセントの相対変化である。安全性評価を有害事象（ＡＥ）、併用薬、臨床検査、バイタルサイン、および抗薬物抗体（ＡＤＡ）データによって評価する。主要なＰＫパラメータは、適用可能な場合、Ｃｍａｘ（薬物の最大濃度）、Ｔｍａｘ（Ｃｍａｘの時間）、Ｃｌａｓｔ（最後の観察可能な薬物濃度）、Ｔｌａｓｔ（Ｃｌａｓｔの時間）、およびＡＵＣｌａｓｔ（身体に吸収された薬物の総量）を含む。
【０３３７】
この試験は、２つのパートを有する。パート１は、参加者が６００ｍｇのＡＢ００４５を皮下に週１回、８週間にわたって受ける処置アーム（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｒｍ）を含む。パート１は、参加者がＡＢ００４５に対応するプラセボを週１回、８週間にわたって受けるプラセボアームを含む。パート２は、２つの処置アーム、参加者が３００ｍｇのＡＢ００４５を皮下に週１回、８週間にわたって受ける処置アームと、参加者が１５０ｍｇのＡＢ００４５を皮下に週１回、８週間にわたって受ける処置アームを有する。パート２は、参加者がＡＢ００４５に対応するプラセボを週１回、８週間にわたって受けるプラセボアームを有する。本試験のいくつかの組み入れ基準として、（１）スクリーニング時に予測される気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１≧４０％かつ≦８０％であること、（２）スポンサーにより提供された中心的な肺活量測定設備を使用して少なくとも４日間空けて取得された２回（スクリーニング中に１回、ベースライン時に１回）の気管支拡張薬投与前の肺活量測定値が以下の２つの基準を満たさなければならない：（ｉ）［（第１のＦＥＶ１−第２のＦＥＶ１）／第１のＦＥＶ１］×１００の絶対値として算出されるＦＥＶ１（Ｌ）の相対的差異が＜１２％であるべきである、かつ（ｉｉ）ＦＥＶ１の絶対的差異が＜２００ｍｌであるべきである。
【０３３８】
（実施例８：巨細胞性動脈炎の処置）
血管炎は、血管壁の炎症である。巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）は、一般にはより大きな動脈に供給する小血管のネットワークに影響を及ぼす血管炎の形態である。この試験では、ＭＭＰ９が血管壁の炎症、リモデリングおよび筋線維芽細胞の動員／増殖に関与するかどうか、ならびに大型血管炎における抗炎症活性に対するＭＭＰ９阻害の潜在的な効果を調査した。ｍＲＮＡ発現の分析により、ＭＭＰ９発現がＧＣＡ動脈において正常な動脈および多発血管炎性肉芽腫症（ヴェグナー、ＧＰＡ）の影響を受けた動脈と比較して増大することが明らかになった（図１１、＊ｐ＜０．０５）。
【０３３９】
血管炎のマウスモデルを使用して、血管炎の病理に対するＭＭＰ９阻害の潜在的な効果を決定した。正常な側頭動脈または腋窩動脈をＮＳＧ免疫不全マウスに生着させた。７日後（すなわち、試験の７日目）に、ＧＣＡ患者由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）２０×１０６個をキメラマウスに移入した。移入の１０日後、生着させたヒト動脈の血管炎が、血管壁病変に集合する組織浸細胞と共に明らかになった。正常なヒト対照由来のＰＢＭＣを移入した場合には血管炎は観察されなかった。デキサメタゾン注射が陽性対照として機能し、ビヒクル注射が陰性対照として機能した。このモデルは、疾患を防止すること（疾患が発生する前）および／または疾患を処置すること（疾患が発生したまたは確立された後）における潜在的な効果の評価において有用であり得る。
【０３４０】
抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５または対照アイソタイプＩｇ抗体（アイソタイプ）を血管炎の初期段階の間（７日目、ＰＢＭＣの再構成と同じ日）または確立された血管炎の間（１４日目、ＰＢＭＣ再構成の７日後）に導入した。７日目のキメラマウスの処置は、疾患の初期相が標的とされるように、および血管炎性浸潤の定着が防止されるように設計し、一方、１４日目の治療介入は、定常状態の血管炎の処置を模倣するものである。各試験において、処置アームのそれぞれで血管炎が比較可能になるように、マウスに同じ動脈由来のセグメントを生着させ、同じ患者由来のＰＭＢＣを養子移入した。抗体を２日に１回、合計３回与えた。試料を１４日目（初期相に関して）または２１日目（定常状態の血管炎に関して）のいずれかにおいて収集した。
【０３４１】
血管壁病変における血管性Ｔ細胞機能の抑制に対するＭＭＰ９阻害の効果を調査した。ヒト動脈移植片を処置期間の最後に外植し、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、Ｔ細胞受容体、ＩＬ−１７、およびＩＦＮ−γの発現についてＲＴ−ＰＣＲおよび免疫組織化学によって分析した。組織の組織学スライドをヘマトキシリン・エオシン染色（Ｈ＆Ｅ）で染色して動脈構造および細胞浸潤を可視化した。ＡＢ００４５処置を受けた群では、アイソタイプで処置した群と比較して、動脈壁への細胞浸潤の減少が示され、動脈壁肥厚が防止され、血管壁の完全性が維持された（データは示していない）。これらのデータから、ＭＭＰ９の阻害が、動脈完全性の維持に役割を果たし得、炎症反応を低下させ得ることが示される。
【０３４２】
アイソタイプ群またはＡＢ００４５群のマウス由来の６つの異なる動脈を、炎症性サイトカインの発現についてｑＰＣＲによって分析した。ＡＢ００４５で処置した群由来の動脈では、ＩＬ−６発現の低下（図１２Ａ、＊ｐ＜０．０５）およびＩＬ−１β発現の低下（図１２Ｂ、＊ｐ＜０．０５）、およびＴＮＦ−α発現の低下（図１２Ｃ）が示された。これらのデータから、ＡＢ００４５によりヒト動脈における炎症性サイトカイン発現が阻害されることが示される。
【０３４３】
さらに、ＡＢ００４５処置により、血管壁におけるＴＣＲ発現が低下し（図１２Ｄ、＊ｐ＜０．０５）、これにより、血管炎誘導後のＴ細胞浸潤の阻害が示唆される。さらに、αＭＭＰ９処置により、ＩＦＮ−γ発現が低下し（図１２Ｅ、＊ｐ＜０．０５）、これにより、αＭＭＰ９処置によりＴｈ１拘束Ｔ細胞が抑止され得ることが示唆される。確立された血管炎試験においてＡＢ００４５を受けた群で同様のレベルのＩＬ１７発現が示されたので、Ｔ細胞極性化に対する効果は特異的であり得る（図１２Ｆ）。疾患開始初期にＡＢ００４５を用いて処置すること（ＰＢＭＣ養子移入と同じ日または試験の７日目に処置を開始する）では、ＩＦＮ−γ発現に対する影響はなく（図１３Ａ）、ＩＬ−１７発現は低下した（図１３Ｂ）。これらのデータにより、αＭＭＰ９により血管炎の間の炎症反応が調節されることが示唆される。
【０３４４】
（実施例９：切除不能または再発性の胃腺癌または食道胃接合部腺癌を有する成体の処置）
【０３４５】
この試験では、切除不能または再発性の胃腺癌または食道胃接合部（ＧＥＪ）腺癌の処置における抗ＭＭＰ９抗体（ＡＢ００４５）とＰＤ−１阻害剤（ニボルマブ）の組み合わせの潜在的な有効性を評価する。処置が有益である被験体は、手術不能であると組織学的に確認された局所的に進行したまたは転移性の胃の腺癌またはＧＥＪを有し、以前に１つの治療（ｏｎｅ  ｐｒｉｏｒ  ｌｉｎｅ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｙ）を受けた患者である。
【０３４６】
この試験のために以下のスクリーニング基準を使用した：病歴調査、身体検査、バイタルサイン、１２リードＥＣＧ（心電図）、ＥＣＯＧ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）パフォーマンスステータス、以前の／併用薬調査、化学、血液学、および凝固、有害事象（ＡＥ）評価、保存または最近の生検ＦＦＰＥ（ホルマリン固定パラフィン包埋）組織ブロック収集物、およびコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）。追加のスクリーニング基準は、ベースライン腫瘍病変およびＰＤ−１免疫組織化学的層別化試験に適した保存腫瘍組織を含む。
【０３４７】
およそ１２０名の被験体を、２週間ごとになされる処置を受けるように無作為化した。適格性に適合する被験体はＣＴスキャンまたはＭＲＩを８週間ごとに受ける。１日目に開始して、アームＡ（ＡＢ００４５＋ニボルマブ）に無作為化された被験体は、１日目、およびその後２週間ごとに、３ｍｇ／ｋｇのニボルマブをおよそ６０分にわたってＩＶ注入される前に８００ｍｇのＡＢ００４５をおよそ３０分にわたって静脈内注入（ＩＶ）注入によって受ける。アームＢ（ニボルマブのみ）に無作為化された被験体は、１日目、およびその後２週間ごとに、３ｍｇ／ｋｇのニボルマブをおよそ６０分にわたってＩＶによって受ける。処置は、疾患の進行または毒性がなければ２週間ごとに継続し、最大２年続けることができる。
【０３４８】
試験のアームおよび介入を表３に記載する。
【０３４９】
【表３】
2019513737.tif 000035
【０３５０】
処置後、試験の安全性、有効性、および薬物動態を処置の１２週間後、４８週間後、９６週間後、１年後または２年後などの様々な時点で決定する。簡単に述べると、安全性を、臨床検査、身体検査、１２リードＥＣＧ、バイタルサイン測定値の評価によって、および有害事象の発生率によって評価する。有効性を、処置中の被験体の最良の応答から決定される奏効率（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒａｔｅ）（ＯＲＲ）、無作為化された日から決定的な疾患の進行として最初に記録された時またはあらゆる原因による死亡の早い方までの間隔と定義される無増悪生存（ＰＦＳ）、最初の応答（ＣＲまたはＰＲ）が達成された日から決定的な疾患の進行として最初に記録された時またはあらゆる原因による死亡の早い方までの間隔と定義される応答の持続時間（ＤＯＲ）、および無作為化された日からあらゆる原因による死亡までの間隔と定義される全生存（ＯＳ）によって評価することができる。薬物動態は、ＡＢ００４５または抗ＡＢ００４５抗体を測定するためにある特定の時点で収集された血液試料によって評価される。
【０３５１】
カテゴリーおよび順序のデータは、被験体の数およびパーセントによって要約することができ、連続データは、説明的な要約統計値（平均値、標準偏差、最小値、四分位数、中央値および最大値）によって要約することができる。ＯＲＲの解析に関しては、オッズ比に対してＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）カイ二乗検定を実施して２つの処置群を比較する。カプラン・マイヤー（ＫＭ）法および層別化ログランク検定を使用して、２つの処置群を事象までの時間エンドポイント（すなわち、ＯＳおよびＰＦＳ）について比較する。コックス比例ハザードモデルを使用してハザード比および対応する９５％信頼区間（ＣＩ）を推定する。ＫＭ法を使用してＤＯＲを分析する。
【０３５２】
（実施例１０：不応性モデルにおけるＭＭＰ９阻害剤）
【０３５３】
この試験では、Ｈｅｒ２駆動乳がんの同所性、同系腫瘍モデルを使用した。ＲＮＡおよびＴ細胞受容体（ＴＣＲ）配列決定、ＦＡＣＳ分析、ならびにＴ細胞化学誘引物質ＣＸＣＲ３リガンド（ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、およびＣＸＣＬ１１）に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素分析を行った。
【０３５４】
被験体を、ＡＢ００４６（ＷＯ２０１３／１３０９０５に記載されている、マウスＭＭＰ９を阻害した抗ＭＭＰ９モノクローナル抗体）単独、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（ＵＳ２０１００２０３０５６に記載されているＬＢＭ１ａ  ｍＧ１／ｍＫａｐ）単独、ＡＢ００４６と抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせ、またはＩｇＧ（対照）で処置した。結果から、組み合わせで処置した被験体ではＩｇＧで処置した動物（ｐ＜０．０１）または抗ＰＤ−Ｌ１単独で処置した動物と比較して原発腫瘍の成長が低下することが示された。データは図１８Ａ〜１８Ｂに示されている。ＲＮＡ配列決定による腫瘍のプロファイリングから、ＭＭＰ９の阻害により、免疫細胞活性化経路に関連する遺伝子の発現の増大がもたらされることが明らかになった（Ｈａｌｌｍａｒｋ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｇａｍｍａ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ＦＤＲ  ｐ＜０．００１）。グランザイムＢおよびＣＤ６９についての結果が図１９Ａ〜１９Ｂに示されている。また、抗ＭＭＰ９および抗ＰＤ−Ｌ１抗体の両方で処置した被験体では、ＴＣＲクローン性（すなわち、同じＴＣＲ配列を有するＴ細胞の数）の低下が示された（ｐ＝０．００４７、図２０）。フローサイトメトリーによる腫瘍関連Ｔ細胞の免疫表現型検査から、抗ＭＭＰ９および抗ＰＤ−Ｌ１抗体の両方で処置した被験体では、腫瘍におけるＣＤ３＋細胞の２．８倍の増加（ｐ＝０．０１）、ＣＤ４＋Ｔ細胞の３．２倍の増加（ｐ＝０．００６）、ＣＤ８＋Ｔ細胞の２．８倍の増加（ｐ＝０．０１３）、および腫瘍関連調節性Ｔ細胞の減少（ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋細胞、ｐ＝０．０４）が示されることが示された。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素分析から、Ｔ細胞遊走アッセイにおいてＭＭＰ９によりＴ細胞化学誘引物質が切断され、それらが不活性化されたことが示された（走化活性の最大８８％の低下）。
【０３５５】
（実施例１１：乳腺腫瘍におけるＴ細胞およびエフェクターＴ細胞機能に対するＭＭＰ９およびＰＤ−Ｌ１阻害剤）
【０３５６】
この試験では、抗ＭＭＰ９抗体（ＡＢ００４６、ＷＯ２０１３／１３０９０５に記載されている）単独、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（ＵＳ２０１００２０３０５６に記載されているＬＢＭ１ａ  ｍＧ１／ｍＫａｐ）単独、または抗ＭＭＰ９と抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせを用いて処置したマウスに由来する同所性ＮｅｕＴ乳腺腫瘍を多染性フローサイトメトリーによる腫瘍関連Ｔ細胞の表現型決定のために使用した。
【０３５７】
ＥｒｂＢ２のラットホモログを発現するＨＣ１１−ＮｅｕＴ細胞を、ＨＣ１１乳房上皮細胞にｐＢａｂｅ−ｐｕｒｏ  ＮｅｕＴレトロウイルス構築物を用いて形質導入することによって生成した。ピューロマイシンにより選択されたＨＣ１１−ＮｅｕＴ細胞を、８％ＨＩ−ＦＢＳ、１％ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）、１０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ、５μｇ／ｍＬのインスリンおよび１％ペニシリン−ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０中、５％ＣＯ２で培養した。初期継代のＨＣ１１−ＮｅｕＴ細胞を無血清培地：ＭａｔｒｉＧｅｌ（商標）（１：１、ｖ／ｖ）に再懸濁させ、細胞１×１０６個を含有する細胞懸濁物１０μＬを生後３週間の同系雌Ｂａｌｂ／ｃマウスのきれいなマウス乳房脂肪パッドに接種した。
【０３５８】
ＮｅｕＴ腫瘍の成長を３〜４週間にわたって触診によってモニタリングし、平均腫瘍体積が２００ｍｍ３に達したら処置を開始した。各抗体（対照ＩｇＧ、抗ＰＤＬ１、および抗ＭＭＰ９）を２０ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．注射によって週２回、１０ｍｌ／ｋｇの投薬体積で投与した。抗ＭＭＰ９も５０ｍｇ／ｋｇの単一の負荷用量として投薬開始前の朝に投与した。試験を処置開始の７日後に完了した。腫瘍を収集し、免疫染色およびフローサイトメトリーによって検査した。
【０３５９】
試料あたりおよそ２×１０６個の細胞をラット抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２モノクローナル抗体（Ｆｃ  Ｂｌｏｃｋ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）と一緒に３０分インキュベートし、フルオロフォアとコンジュゲートした、Ｔ細胞系列マーカーに対するモノクローナル抗体のＴ細胞パネルおよびＴｒｅｇパネルを用いた免疫染色に供した。
【０３６０】
フローサイトメトリーに関しては、側方散乱および前方散乱プロファイルを使用してデブリおよび細胞ダブレットを排除し、生／死染色を使用して生細胞をゲーティングし、その後、ＣＤ４５陽性細胞についてのゲーティングを行って白血球を選択した。多染性フローサイトメトリーに起因するデータ拡散の状況では細胞を同定およびゲーティングするために各フルオロフォアに対してＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｍｉｎｕｓ  Ｏｎｅ（ＦＭＯ）対照を使用した。別個のＴ細胞サブセットを、複数のマーカー：ＣＤ３＋Ｔ細胞についてはＣＤ３ε＋；ＣＤ８＋Ｔ細胞についてはＣＤ３ε＋／ＣＤ８＋ＣＤ４−；ＣＤ４＋Ｔ細胞についてはＣＤ３ε＋／ＣＤ８−ＣＤ４＋；Ｔｒｅｇ細胞についてはＣＤ３ε＋／ＣＤ８−ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋；ＣＤ８＋ＣＤ４４＋細胞についてはＣＤ３ε＋／ＣＤ８＋ＣＤ４−／ＣＤ８＋ＣＤ４４＋；およびＣＤ４＋ＣＤ４４＋細胞についてはＣＤ３ε＋／ＣＤ８＋ＣＤ４−／ＣＤ４＋ＣＤ４４＋の同時発現に基づいて同定した。処置群間のペアワイズ比較（７日目）を、ウエルチ補正を伴う対応のないｔ検定を使用して実施した。ｐ値≦０．０５を有意とみなした。
【０３６１】
結果から、抗ＭＭＰ９およびＰＤ−Ｌ１抗体の両方で処置した被験体では抗体単独またはＩｇＧ対照のいずれかで処置した被験体と比較して腫瘍関連ＣＤ３Ｔ細胞、ＣＤ４Ｔ細胞、およびＣＤ８Ｔ細胞のレベルまたは頻度の増大が示されることが示された（表４）。また、抗ＭＭＰ９およびＰＤ−Ｌ１抗体の両方で処置した被験体ではＣＤ４４の細胞表面発現を伴うＣＤ４Ｔ細胞およびＣＤ８Ｔ細胞のレベルの上昇が示された（表５）。ＭＭＰ９およびＰＤ−Ｌ１阻害剤で処置した被験体では、Ｔｒｅｇの増加は促進されず（表４）、抗ＭＭＰ９抗体単独で処置した被験体ではＴｒｅｇのレベルまたは頻度の減少が示された。この試験から、抗ＭＭＰ９と抗ＰＤ−Ｌ１の併用療法により、Ｔ細胞に媒介される抗腫瘍免疫応答が改善され得ることが示唆される。
【０３６２】
【表４】
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【０３６３】
【表５】
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【０３６４】
（実施例１２：肺線維症のマウスモデルにおけるＭＭＰ９阻害剤）
【０３６５】
この試験では、雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて、ブレオマイシンにより誘導された肺線維症モデルにおけるＭＭＰ９およびＬＯＸＬ２阻害剤の効果を調査した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、肺線維症を誘導するために中咽頭経路によって２Ｕ／ｋｇのブレオマイシンを投与する１日前に抗ｍＭＭＰ９抗体（ＡＢ００４６）で予防的に処置し、表６に記載されている通り異なる群に分類した（正常対照群についてＮ＝５、抗体の腹腔内投与で処置した群についてＮ＝１０）。群１の被験体（Ｎ＝５）は、ブレオマイシンにより誘導された線維症に対する対照として食塩水を受けた。試験中、被験体に食塩水または抗体を週に２回投与した。群６（いかなる処置も受けていない正常対照群）の被験体を１０日目に回収して、処置前の線維症の程度を決定した。ブレオマイシンインストールの２１日後、肺における線維症が観察された時に試験を完了した。
【０３６６】
【表６】
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【０３６７】
処置後、白血球、タンパク質、組織学および重量分析のために試料を収集した。肺の病理組織学的染色をマッソントリクロームでの染色によって実施し、Ａｓｈｃｒｏｆｔスコア化によって線維症について評価した。さらに、肺組織および肺からの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬｆ）をＭＭＰ９タンパク質のレベルおよび活性について評価した。白血球をトリパンブルー排除法および血球計算板によって分析した。ＭＭＰ９濃度をＥＬＩＳＡによって測定した。また、抗ＭＭＰ９抗体（Ａｂｃａｍ  ａｂ３８８９８）、抗ＬＯＸＬ２抗体（ＧＩＬ２５７０）、α−ＳＭＡ抗体（Ａｂｃａｍ  ａｂ５６９４）および抗ＧＡＰＤＨ抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｓｃ−３２２３３）を用いたウエスタンブロット分析のために肺下葉をホモジナイズした。試験の経過にわたる体重測定を、ゲイザー・グリーンハウス補正を伴う通常の一元配置ＡＮＯＶＡによって分析した。全群をＩｇＧ対照抗体処置群と比較し、有意に異なることが見出された。また、肺重量と体重の比、白血球数、ＭＭＰ９タンパク質定量化、および病理組織学的データを、ウエルチ補正を伴う対応のないｔ検定に供した。＊＊＊＊＜０．０００１；＊＊＊＜０．００１；＊＊＜０．０１；＊＜０．０５。これらの４つのパラメータについての結果は表７〜１０および図１４〜１５に列挙されている。
【０３６８】
結果から、ブレオマイシン投与単独またはその後の対照抗体による処置により、正常対照動物と比較して、動物の体重の減少、肺重量の増加、ＢＡＬ白血球数の増加、およびＢＡＬ中のＭＭＰ９タンパク質レベルの上昇がもたらされることが示された。この試験により、抗ＭＭＰ９抗体による予防的処置が安全であり得ること、および抗ＭＭＰ９抗体単独での処置により動物の肺重量の減少、それと同時に線維症の低下がもたらされることが示された。
【０３６９】
【表７】
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【０３７０】
【表８】
2019513737.tif 000040
【０３７１】
【表９】
2019513737.tif 000041
【０３７２】
【表１０】
2019513737.tif 000042
【０３７３】
ブレオマイシンを用いて処置したマウスは全て、食塩水で処置した対照マウスと比較して体重が減少した（データは示していない）。しかし、抗ＭＭＰ９抗体を単独でまたは抗ＬＯＸＬ２抗体と組み合わせて用いて処置したマウスでは、ＩｇＧ対照抗体で処置した群（統計解析には含めなかったブレオマイシン対照アーム）と比較して体重減少の低下が示された（ｐ＝０．０１３０）。抗ＬＯＸＬ２抗体による処置単独でも同様に体重減少の有意な低下がもたらされた（ｐ＝０．０６５）。
【０３７４】
試験終了時に、マウス肺を解剖し、秤量した。ブレオマイシンの点滴注入により、ブレオマイシンによる処置群の全てにおいて食塩水処置の対照と比較して肺重量と体重の比の増大がもたらされ、これは肺線維症の増大と一致した。１０日目に治療的に投薬された、抗ＭＭＰ９抗体を単独でまたは抗ＬＯＸＬ２抗体と組み合わせて用いて処置したマウスでは、肺重量と体重の比がＩｇＧ対照抗体で処置した群と比較して低下した（ｐ＝０．０１３およびｐ＝０．０４６３、それぞれ）（表７）。
【０３７５】
白血球数はブレオマイシンを投与したマウスでは増加した。しかし、対照ＩｇＧと抗ＭＭＰ９または抗ＬＯＸＬ２抗体で処置したマウスの間で有意差は確認されなかった（表８）。これにより、抗ＭＭＰ９抗体による処置にはいかなる抗炎症効果も炎症促進効果もないことが示唆される。
【０３７６】
観察された最終的な肺重量の減少によって決定された通り、抗ＭＭＰ９抗体による処置は、ブレオマイシンで処置した動物に対して有益であるように見えるので、次に、処置した動物の肺に存在する線維症の程度を評価した（表９）。表１０に示されている通り、抗ＭＭＰ９抗体を用いた処置では、ＭＭＰ９の総タンパク質レベルの減少はもたらされなかった。さらに、結果から、全ＭＭＰ９レベルが疾患の重症度に関連し得ることが示唆された（ｐ＝０．００８）（図１４）。
【０３７７】
（実施例１３：ヒト好中球エラスターゼおよび嚢胞性線維症の痰の存在下でのＭＭＰ９阻害剤）
【０３７８】
ＣＦ患者の痰中の、おそらくヒンジ領域において切断されたタンパク質分解された抗体を観察した（Ｓｌｏａｎｅ，  Ａ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｓｐｕｔｕｍ  ｆｒｏｍ  ａｄｕｌｔｓ  ａｎｄ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｆｒｏｍ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ（２００５年）１７２巻：１４１６〜１４２６年）。ＣＦ気道において上昇するヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）、および他のプロテアーゼにより、抗体タンパク質分解が媒介され得ることが仮定された。このｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験では、ＨＮＥまたはＣＦ被験体由来の痰の存在下での抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５（抗体のＦｃ領域と無関係にＭＭＰ９に結合し、それを阻害するＩｇＧ４抗体）の安定性を特徴付けた。
【０３７９】
ＡＢ００４５を組換えＨＮＥ（Ｅｎｚｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＢＭＬ−ＳＥ２８４）または２つの別個のＣＦ被験体由来の痰と一緒に３７℃で２４時間インキュベートした。同様にＡＢ００４５を、ＦａｂＲｉｃａｔｏｒ（商標）酵素を用いてヒンジ領域において完全に消化した。タンパク質分解を非還元性ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルのクーマシーブルー染色によってモニタリングした。ＭＭＰ９に対する結合親和性を表面プラズモン共鳴によって測定し、ＭＭＰ９タンパク質分解の阻害を蛍光標識されたＭＭＰ９基質ペプチド（ＥＳ００１、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）によって決定した。ＭＭＰ９に結合したＡＢ００４５をＲ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓからの改変ＥＬＩＳＡ（ＤＭＰ  ９００）によって測定した。さらに、全ＭＭＰ９および遊離のＭＭＰ９（ＡＢ００４５と結合していないＭＭＰ９）を測定し、結合したＭＭＰ９を全ＭＭＰ９と遊離のＭＭＰ９の差として決定した。
【０３８０】
タンパク質分解分析の結果から、ＨＮＥまたはＣＦ痰と一緒にインキュベートした後、ＡＢ００４５の＜２０％がタンパク質分解されたことが示された（データは示していない）。タンパク質分解産物はヒンジ領域における切断と一致した（データは示していない）。ヒンジにおけるＡＢ００４５の完全な消化によりＭＭＰ９への結合は減少しなかった。また、結果から、ＣＦ痰またはスパイクされたＨＮＥによりＡＢ００４５のＭＭＰ９への結合は減少せず影響も受けなかったこと（図１６）、および外因性ＨＮＥおよびＣＦ痰の存在下でＡＢ００４５によりＭＭＰ９活性が阻害されたことが示された（図１７Ａ〜１７Ｂ）。
【０３８１】
本明細書において参照されているおよび／または本出願データシートに列挙されている上記の米国特許、米国特許出願公開第、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３８２】
前述のことから、本明細書では例示のために本発明の特定の実施形態が記載されているが、本出願の主旨および範囲から逸脱することなく種々の改変を行うことができることが理解されよう。
【図１】
2019513737.tif 000043
【図２】
2019513737.tif 000044
【図３】
2019513737.tif 000045
【図４】
2019513737.tif 000046
【図５】
2019513737.tif 000047
【図６】
2019513737.tif 000048
【図７】
2019513737.tif 000049
【図８】
2019513737.tif 000050
【図９】
2019513737.tif 000051
【図１０】
2019513737.tif 000052
【図１１】
2019513737.tif 000053
【図１２Ａ】
2019513737.tif 000054
【図１２Ｂ】
2019513737.tif 000055
【図１２Ｃ】
2019513737.tif 000056
【図１２Ｄ】
2019513737.tif 000057
【図１２Ｅ】
2019513737.tif 000058
【図１２Ｆ】
2019513737.tif 000059
【図１３】
2019513737.tif 000060
【図１４】
2019513737.tif 000061
【図１５】
2019513737.tif 000062
【図１６】
2019513737.tif 000063
【図１７】
2019513737.tif 000064
【図１８】
2019513737.tif 000065
【図１９】
2019513737.tif 000066
【図２０】
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【配列表】
2019513737000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月30日(2018.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患または状態の処置または防止を必要とする被験体における前記疾患または状態を処置または防止するための組成物であって、
（ｉ）抗マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）抗体またはその抗原結合断片；および
（ｉｉ）必要に応じて、１種または複数種の追加の治療剤
を含む、組成物。
【請求項２】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片がＭＭＰ９のエピトープに結合し、前記エピトープが配列番号２７のアミノ酸残基１０４〜１１９、残基１５９〜１６６、または残基１９１〜２０２を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１３、１４、および１５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変（ＶＨ）領域ならびに／または配列番号１６、１７、および１８からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、請求項１から２までのいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３、５、６、７、および８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域ならびに／または配列番号４、９、１０、１１、および１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む、請求項１から３までのいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、ヒト化、キメラまたはヒト抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片である、請求項１から４までのいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、ＭＭＰ９の酵素活性を阻害する、請求項１から５までのいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記疾患または前記状態が、嚢胞性線維症；がん；自己免疫性もしくは炎症性の疾患もしくは状態；血管炎；敗血症；多発性硬化症、筋ジストロフィー；狼瘡；アレルギー；または喘息である、請求項１から６までのいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記疾患または前記状態が、骨髄性細胞に関連する炎症、嚢胞性線維症；非嚢胞性線維症の気管支拡張症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、結核、乳がん、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、肝細胞癌、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、分類不能大腸炎；大型血管炎、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎、中型血管炎、結節性多発性動脈炎、川崎病、免疫複合体小型血管炎、クリオグロブリン血症性血管炎、ＩｇＡ血管炎（ヘノッホ・シェーンライン）、低補体血症性蕁麻疹様血管炎（抗Ｃ１ｑ血管炎）、抗ＧＢＭ病、ＡＮＣＡ関連小型血管炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症（ヴェグナー）、および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（チャーグ・ストラウス）、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息、または化膿性汗腺炎である、請求項１から７までのいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、前記追加の治療剤と同時にまたは逐次的に投与されることを特徴とする、請求項１から８までのいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片および前記追加の治療剤が１つの医薬組成物において投与されることを特徴とする、請求項１から８までのいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で投与されることを特徴とする、請求項１から１０までのいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、毎週１回、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回投与されることを特徴とする、請求項１から１１までのいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記抗ＭＭＰ９抗体もしくはその抗原結合断片および／または前記追加の治療剤が、静脈内、皮内、または皮下に投与されることを特徴とする、請求項１から１２までのいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記追加の治療剤が、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１から１３までのいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記追加の治療剤が免疫修飾剤であり、前記免疫修飾剤が抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ａ２ａＲ抗体、抗ＣＤ２００抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ８０もしくは抗ＣＤ８６抗体、抗Ｂ７ＲＰ１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ１３７もしくは抗ＣＤ１３７Ｌ抗体、抗ＯＸ４０もしくは抗ＯＸ４０Ｌ抗体、抗ＣＤ４０もしくは抗ＣＤ４０Ｌ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＩＬ−１０抗体またはＡ２ａＲ薬である、請求項１から１４までのいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
ａ）薬学的に許容される賦形剤、
ｂ）抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片；および
ｃ）追加の治療剤
を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片がＭＭＰ９のエピトープに結合し、前記エピトープが配列番号２７のアミノ酸残基１０４〜１１９、残基１５９〜１６６、または残基１９１〜２０２を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１３、１４、および１５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変（ＶＨ）領域ならびに／または配列番号１６、１７、および１８からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、請求項１６から１７までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３、５、６、７、および８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域ならびに／または配列番号４、９、１０、１１、および１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む、請求項１６から１８までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
毎週１回、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回投与されることを特徴とする、請求項１６から１９までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
静脈内、皮内、または皮下に投与されることを特徴とする、請求項１６から２０までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記追加の治療剤が、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１６から２１までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記追加の治療剤が、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ａ２ａＲ抗体、抗ＣＤ２００抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ８０もしくは抗ＣＤ８６抗体、抗Ｂ７ＲＰ１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ１３７もしくは抗ＣＤ１３７Ｌ抗体、抗ＯＸ４０もしくは抗ＯＸ４０Ｌ抗体、抗ＣＤ４０もしくは抗ＣＤ４０Ｌ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＩＬ−１０抗体またはＡ２ａＲ薬である免疫修飾剤である、請求項１６から２２までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
治療における使用のための、請求項１６から２３までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
骨髄性細胞に関連する炎症、嚢胞性線維症、非嚢胞性線維症の気管支拡張症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、結核、乳がん、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、肝細胞癌、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、分類不能大腸炎；大型血管炎、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎、中型血管炎、結節性多発性動脈炎、川崎病、免疫複合体小型血管炎、クリオグロブリン血症性血管炎、ＩｇＡ血管炎（ヘノッホ・シェーンライン）、低補体血症性蕁麻疹様血管炎（抗Ｃ１ｑ血管炎）、抗ＧＢＭ病、ＡＮＣＡ関連小型血管炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症（ヴェグナー）、および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（チャーグ・ストラウス）、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息、または化膿性汗腺炎を処置する方法における使用のための、請求項１６から２３までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、請求項１６から２３までのいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項２７】
疾患または状態の処置または防止を必要とする被験体における前記疾患または状態を処置または防止するためのキットであって、
ａ）抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片；および
ｂ）追加の治療剤
を含む、キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８２】
前述のことから、本明細書では例示のために本発明の特定の実施形態が記載されているが、本出願の主旨および範囲から逸脱することなく種々の改変を行うことができることが理解されよう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
疾患または状態の処置または防止を必要とする被験体における前記疾患または状態を処置または防止する方法であって、前記被験体に、
（ｉ）有効量の、抗マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）抗体またはその抗原結合断片；および
（ｉｉ）必要に応じて、有効量の、１種または複数種の追加の治療剤
を提供し、
それにより、前記被験体における前記疾患または前記状態を処置または防止するステップを含む、方法。
（項目２）
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片がＭＭＰ９のエピトープに結合し、前記エピトープが配列番号２７のアミノ酸残基１０４〜１１９、残基１５９〜１６６、または残基１９１〜２０２を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１３、１４、および１５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変（ＶＨ）領域ならびに／または配列番号１６、１７、および１８からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、項目１から２までのいずれかに記載の方法。
（項目４）
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３、５、６、７、および８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域ならびに／または配列番号４、９、１０、１１、および１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む、項目１から３までのいずれかに記載の方法。
（項目５）
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、ヒト化、キメラまたはヒト抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片である、項目１から４までのいずれかに記載の方法。
（項目６）
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、ＭＭＰ９の酵素活性を阻害する、項目１から５までのいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記疾患または前記状態が、嚢胞性線維症；がん；自己免疫性もしくは炎症性の疾患もしくは状態；血管炎；敗血症；多発性硬化症、筋ジストロフィー；狼瘡；アレルギー；または喘息である、項目１から６までのいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記疾患または前記状態が、骨髄性細胞に関連する炎症、嚢胞性線維症；非嚢胞性線維症の気管支拡張症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、結核、乳がん、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、肝細胞癌、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、分類不能大腸炎；大型血管炎、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎、中型血管炎、結節性多発性動脈炎、川崎病、免疫複合体小型血管炎、クリオグロブリン血症性血管炎、ＩｇＡ血管炎（ヘノッホ・シェーンライン）、低補体血症性蕁麻疹様血管炎（抗Ｃ１ｑ血管炎）、抗ＧＢＭ病、ＡＮＣＡ関連小型血管炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症（ヴェグナー）、および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（チャーグ・ストラウス）、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息、または化膿性汗腺炎である、項目１から７までのいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、前記追加の治療剤と同時にまたは逐次的に投与される、項目１から８までのいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片および前記追加の治療剤が１つの医薬組成物において投与される、項目１から８までのいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で投与される、項目１から１０までのいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、毎週１回、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回投与される、項目１から１１までのいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記抗ＭＭＰ９抗体もしくはその抗原結合断片および／または前記追加の治療剤が、静脈内、皮内、または皮下に投与される、項目１から１２までのいずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記追加の治療剤が、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせである、項目１から１３までのいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記追加の治療剤が、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ａ２ａＲ抗体、抗ＣＤ２００抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ８０もしくは抗ＣＤ８６抗体、抗Ｂ７ＲＰ１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ１３７もしくは抗ＣＤ１３７Ｌ抗体、抗ＯＸ４０もしくは抗ＯＸ４０Ｌ抗体、抗ＣＤ４０もしくは抗ＣＤ４０Ｌ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＩＬ−１０抗体またはＡ２ａＲ薬である免疫修飾剤である、項目１から１４までのいずれかに記載の方法。
（項目１６）
ａ）薬学的に許容される賦形剤、
ｂ）抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片；および
ｃ）追加の治療剤
を含む、医薬組成物。
（項目１７）
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片がＭＭＰ９のエピトープに結合し、前記エピトープが配列番号２７のアミノ酸残基１０４〜１１９、残基１５９〜１６６、または残基１９１〜２０２を含む、項目１６に記載の医薬組成物。
（項目１８）
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１３、１４、および１５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変（ＶＨ）領域ならびに／または配列番号１６、１７、および１８からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、項目１６から１７までのいずれかに記載の医薬組成物。
（項目１９）
前記抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３、５、６、７、および８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域ならびに／または配列番号４、９、１０、１１、および１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む、項目１６から１８までのいずれかに記載の医薬組成物。
（項目２０）
毎週１回、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回投与される、項目１６から１９までのいずれかに記載の医薬組成物。
（項目２１）
静脈内、皮内、または皮下に投与される、項目１６から２０までのいずれかに記載の医薬組成物。
（項目２２）
前記追加の治療剤が、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせである、項目１６から２１までのいずれかに記載の医薬組成物。
（項目２３）
前記追加の治療剤が、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ａ２ａＲ抗体、抗ＣＤ２００抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ８０もしくは抗ＣＤ８６抗体、抗Ｂ７ＲＰ１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ１３７もしくは抗ＣＤ１３７Ｌ抗体、抗ＯＸ４０もしくは抗ＯＸ４０Ｌ抗体、抗ＣＤ４０もしくは抗ＣＤ４０Ｌ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＩＬ−１０抗体またはＡ２ａＲ薬である免疫修飾剤である、項目１６から２２までのいずれかに記載の医薬組成物。
（項目２４）
治療における使用のための、項目１６から２３までのいずれかに記載の医薬組成物。
（項目２５）
骨髄性細胞に関連する炎症、嚢胞性線維症、非嚢胞性線維症の気管支拡張症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、結核、乳がん、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、肝細胞癌、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、分類不能大腸炎；大型血管炎、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎、中型血管炎、結節性多発性動脈炎、川崎病、免疫複合体小型血管炎、クリオグロブリン血症性血管炎、ＩｇＡ血管炎（ヘノッホ・シェーンライン）、低補体血症性蕁麻疹様血管炎（抗Ｃ１ｑ血管炎）、抗ＧＢＭ病、ＡＮＣＡ関連小型血管炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症（ヴェグナー）、および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（チャーグ・ストラウス）、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息、または化膿性汗腺炎を処置する方法における使用のための、項目１６から２３までのいずれかに記載の医薬組成物。
（項目２６）
項目２５に記載の疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、項目１６から２３までのいずれかに記載の医薬組成物の使用。
（項目２７）
疾患または状態の処置または防止を必要とする被験体における前記疾患または状態を処置または防止するためのキットであって、
ａ）抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片；および
ｂ）追加の治療剤
を含む、キット。
【国際調査報告】
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