(57)【要約】  【解決手段】  本開示は、胃内滞留システムの分野にある。胃内での停留延長のための装置が提供される。装置は、第１、第２、および第３のアームを有し、第２および第３のアームは、第１のアームのそれぞれの端部に枢動接続されている。装置は、圧縮形態と拡張形態との間で変形するように構成される。装置は、さらに、装置を拡張形態に付勢するように構成された付勢部材を有し、それにより、第２および第３のアームは互いに機械的に係合して、システムを拡張形態に保持するように構成される。  【選択図】      図１１
2019536800.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの胃内での停留を延長するための装置であって、
ｉ．第１の端部と第２の対向端部とを有する第１のアームと、第２のアームと、第３のアームと、を有し、前記第２および前記第３のアームは、前記第１のアームの前記第１の端部および前記第２の端部にそれぞれに枢動接続されているものであり、
ｂ．前記装置は、圧縮形態と拡張形態との間で変形するように構成され、
ｃ．前記装置は、さらに、前記装置を前記拡張形態に付勢するように構成された付勢部材を有し、前記拡張形態では、前記第２および第３のアームは互いに機械的に係合して、前記装置を前記拡張形態に保持するように構成されているものである、
装置。
【請求項２】
請求項１記載の装置において、前記第１のアームから遠位の前記第２のアームの一部分、および前記第１のアームから遠位の前記第３のアームの一部分は、前記拡張形態において互いに機械的に係合するように構成されるものである、装置。
【請求項３】
請求項１または２記載の装置において、前記第３のアームは保持面を含み、前記装置が前記拡張形態にあるとき、当該保持面に対して前記第２のアームが係合するものである、装置。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１つに記載の装置において、前記第３のアームは突出部を含み、前記装置が前記拡張形態にあるとき、当該突出部に対して前記第２のアームは係合するものである、装置。
【請求項５】
請求項４記載の装置において、前記突出部は、前記第３のアームにおいて前記第１のアームに対する対向端部に設けられ、前記拡張形態では、前記第１のアームに対して遠位の前記第２のアームの端部は前記突出部と係合して先端を形成するものである、装置。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の装置において、前記圧縮形態から前記拡張形態へ変形する間、前記第２のアームの外面は、前記第３のアームに沿ってスライドするように構成されるものである、装置。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１つに記載の装置において、前記第３のアームは、その長さに沿って細長い突出部を有し、前記第２のアームは、前記圧縮形態から前記拡張形態へ変形する間、前記細長い突出部と協働するように構成された凹部を有するものである、装置。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１つに記載の装置において、前記拡張形態では、前記第１、第２、および第３のアームは、略三角形形状を形成するように構成されるものである、装置。
【請求項９】
請求項８記載の装置において、前記三角形形状の最小回転半径は２０ｍｍ〜３５ｍｍの間にあるものである、装置。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１つに記載の装置において、前記圧縮形態では、前記第２のアームは前記第１のアームに重なるように構成され、前記第３のアームは前記第２のアームに重なるように構成されるものである、装置。
【請求項１１】
請求項１０記載の装置において、前記第２および第３のアームは、前記第３のアームの内面が前記第２のアームの外面に対応する形状を有し、前記第２のアームの内面が前記第１のアームの外面に対応する形状を有するように形成されているものである、装置。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１つに記載の装置において、前記付勢部材は、前記第２のアームを付勢するように構成された細長い部材を有するものである、装置。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１つに記載の装置において、前記第２のアームは、前記装置が前記拡張形態にあるとき、前記付勢部材の一部分に係合するように構成された凹部または突出部を有するものである、装置。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１つに記載の装置において、前記付勢部材は、剛性部材および超多孔質ヒドロゲルに取り付けられた、弾性リーフスプリング、コイルスプリングのうちの少なくとも一方を有するものである、装置。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１つに記載の装置において、さらに、前記圧縮形態に前記装置を保持するように構成されたリテーナを有するものである、装置。
【請求項１６】
請求項１５記載の装置において、前記リテーナは、前記装置を取り囲む包材、カプセル、またはバンドを有し、それにより前記装置を前記圧縮形態に保持するものである、装置。
【請求項１７】
請求項１５または１６記載の装置において、前記リテーナは、胃液に曝露すると、侵食するように構成されるものである、装置。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１つに記載の装置において、前記拡張形態で所定の期間後、前記装置は解体するように構成されるものである、装置。
【請求項１９】
請求項１８記載の装置において、前記装置の解体は、前記第１のアームからの前記第２および／または第３のアームの接続解除を有するものである、装置。
【請求項２０】
請求項１９記載の装置において、前記第１のアームから前記第２および／または第３のアームが接続解除されると、前記第２および第３のアームは、互いに接続解除するように構成されるものである、装置。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１つに記載の装置において、前記第１のアームはチューブまたはスリーブである、装置。
【請求項２２】
請求項２１記載の装置において、前記チューブまたはスリーブはキャビティを有するものである、装置。
【請求項２３】
請求項２２記載の装置において、前記キャビティは、受食性インサート、診断手段、または電子装置、またはこれらの組み合わせを有するように構成されるものである、装置。
【請求項２４】
請求項２３記載の装置において、前記受食性インサートは、医薬、診断手段、または電子装置を有するものである、装置。
【請求項２５】
請求項２１〜２４のいずれか１つに記載の装置において、前記第１のアームは開口部を有し、当該開口部を通って胃液が前記キャビティに進入可能なものである、装置。
【請求項２６】
請求項２１〜２５のいずれか１つに記載のシステムにおいて、前記スリーブまたはチューブは、任意選択で前記スリーブまたはチューブの各端部に１若しくはそれ以上の封止要素を有するものである、システム。
【請求項２７】
胃滞留性システムであって：
ａ．請求項１〜２６のいずれか１つに記載の装置であって、前記第１のアームは、受食性インサート、好ましくは受食性配合物、または診断手段を有する、前記装置
を有する、胃滞留性システム。
【請求項２８】
請求項２７記載のシステムにおいて、前記受食性インサートが所定の期間胃液に曝露される結果前記受食性インサートが侵食され、それにより前記システムが解体されるように構成されているものである、システム。
【請求項２９】
胃滞留性システムであって、
ａ．請求項１８〜２６のいずれか１つに記載の装置であって、前記第１のアームは、受食性インサート、好ましくは受食性配合物を有し、前記受食性配合物はキャビティ内に配置されるものである、前記装置
を有する、胃滞留性システム。
【請求項３０】
請求項２９記載のシステムにおいて、前記受食性インサートが所定の期間胃液に曝露される結果前記受食性インサートが侵食され、それにより前記システムが解体されるように構成されているものである、システム。
【請求項３１】
請求項２６を引用する請求項２９または３０記載のシステムにおいて、前記封止要素は、前記スリーブまたは前記チューブ内へ延在するように構成された少なくとも１つの保持要素を有し、当該保持要素は、前記受食性インサートと前記スリーブまたは前記チューブとの間に配置されるものである、システム。
【請求項３２】
請求項３０記載のシステムにおいて、前記受食性インサートは、前記保持要素に拡張力を提供するように構成され、それにより前記封止要素を前記スリーブまたは前記チューブ内に保持するものであり、前記受食性インサートが侵食すると前記拡張力が除去されて、前記封止要素は、前記スリーブまたは前記チューブから解体されるように構成されるものである、システム。
【請求項３３】
胃滞留性剤形であって、
ａ．請求項２７〜３２のいずれか１つに記載のシステムであって、前記受食性インサートは、医薬、診断手段、または電子装置、またはその組み合わせを有する、前記システムと、
リテーナと
を有する、胃滞留性剤形。
【請求項３４】
ヒトの胃内での停留を延長するための装置であって、
ａ．第１の端部と第２の対向端部とを有する第１のアームと、
ｂ．前記第１のアームの前記第１の端部に枢動接続された第２のアームと、
ｃ．前記第１のアームの前記第２の端部に枢動接続された第３のアームと、
ｄ．前記第１のアームの前記第２の端部に接続された付勢部材であって、前記装置を圧縮形態から拡張形態へ移行させるように構成された、前記付勢部材と
を有し、
ｅ．前記拡張形態では、前記第２のアームおよび前記第３のアームは互いに機械的に係合されて前記装置を前記拡張形態に保持するものである、装置。
【請求項３５】
胃滞留性剤形を準備する方法であって、
ａ．請求項１〜２５のいずれか１つに記載の装置を提供する工程と、
ｂ．好ましくは医薬、診断手段、または電子装置、またはその組み合わせを有する受食性配合物を前記装置に挿入する工程と、
ｃ．前記システムを圧縮状態へ圧縮する工程と、
ｄ．前記圧縮状態のシステムをリテーナ内に配置して、当該システムを摂取に好適な前記圧縮状態に保持する工程と
を有する、方法。
【請求項３６】
胃滞留性剤形を準備する方法であって、
ａ．射出成形用の材料を提供する工程と、
ｂ．第１、第２、および第３のアームを含む個々の部分を射出成形する工程と、
ｃ．任意選択で腸溶性ポリマーによって１若しくはそれ以上のアームを被覆する工程と、
ｄ．好ましくは医薬、診断手段、または電子装置を有する受食性配合物を第１のアームに挿入する工程と、
ｅ．前記第１、第２、および第３のアームを三角形の形状に接続する工程と、
ｆ．任意選択で、前記三角形の形状のシステムをリテーナ内に圧縮する工程と
を有する、方法。
【請求項３７】
請求項３６記載の方法において、全ての材料は医薬的に許容されるものである、方法。
【請求項３８】
活性医薬成分を胃に対して長期間送達する方法であって、
請求項１〜２６のいずれか１つに記載の装置、または請求項２７〜３２のいずれか１つに記載のシステムを提供する工程を有し、
前記第１、第２、および第３のアームのうちの１つは活性医薬成分を有するものである、
方法。
【請求項３９】
請求項１〜２６のいずれか１つに記載の装置を組み立てるためのキットであって、
ａ．第１、第２、および第３のアームと、
ｂ．付勢部材と
を有する、キット。
【請求項４０】
請求項１、または請求項１を引用するいずれかの１つの請求項記載の装置を組み立てるためのキットであって、
ａ．請求項１記載の装置の拡張形態と、
ｂ．リテーナと
を有する、キット。
【請求項４１】
請求項３９または４０記載のキットにおいて、さらに、
好ましくは医薬、診断手段、または電子装置を有する受食性配合物を有するものである、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１２月２日付で出願された米国仮特許出願第６２／４２９，０９５号、および２０１６年１２月５日付で出願された米国仮特許出願第６２／４３０，１６６号の利益を主張し、それら双方の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、医薬品または医薬システムに関する。より詳細には、本開示は、経口医薬、または胃内滞留（ｇａｓｔｒｉｃ  ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ）システム、または胃滞留性（ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ）剤形、およびそれに関連する配合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
胃内滞留システム（Ｇａｓｔｒｉｃ  ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ  ｓｙｓｔｅｍｓ：ＧＲＳ）は、胃に長期間留まる送達システムである。それらは、医薬有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ：ＡＰＩ）、診断手段（ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ）、または電子装置などを、胃腸（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ：ＧＩ）管へ、例えばＧＩ滞留の延長のために、上部ＧＩの局部治療のために、薬物、特に吸収窓（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｗｉｎｄｏｗ）が狭いまたは腸において難溶解性である薬物への連続曝露のために、経口で送達できるようにする。胃内滞留システムは、フローティングシステム、生体接着剤、および膨張または展開によって幾何学的形状を拡張させるシステムという３つの技術分野に該当する。
【０００４】
折りシステムは、折り畳まれたまたはコンパクトな形態で、例えばカプセルを介して、便利よく患者に投与される。ひとたび胃に入ると、胃でのカプセルの溶解によって、システムを、所望の滞留期間にわたって、幽門括約筋を通過するのに抵抗するサイズまで拡張または展開させる。そのようなシステムの例は、以下の公報に説明されている：米国特許第４，７３５，８０４号明細書、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３３８５０号明細書、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３５４２３号明細書、ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／００２８８８号明細書。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
効果的な折りシステムの条件は、飲み込むのにコンパクトであり、所望の滞留期間、機械的および化学的に過酷な胃の環境に耐えることができる、効果的な拡張システムへと展開し、および最終的には安全におよびタイムリーに胃から出る、安全なおよび医薬的に許容されるシステムを提供することを含む。本開示は、胃での滞留を延長させるための改良型構造の設計における進歩を説明する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の観点は、添付の特許請求の範囲において定義される。
【０００７】
第１の観点によれば、ヒトの胃内での停留を延長するための装置が提供される。装置は、第１の端部と第２の対向端部とを有する第１のアームと、第２のアームと、第３のアームとを含み、第２および第３のアームは、第１のアームの第１の端部および第２の端部にそれぞれ枢動接続されている。装置は、圧縮形態（ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）と拡張形態（ｅｘｐａｎｄｅｄ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）との間で変形するように構成される。装置は、さらに、装置を拡張形態に付勢するように構成された付勢部材を含む。拡張形態では、第２および第３のアームは、互いに機械的に係合して装置を拡張形態に保持するように構成される。
【０００８】
第１のアームから遠位の第２のアームの一部分、および第１のアームから遠位の第３のアームの一部分は、拡張形態では互いに機械的に係合するように構成される。
【０００９】
第３のアームは保持面を含み、装置が拡張形態にあるとき、当該保持面に対して第２のアームが係合する。
【００１０】
第３のアームは突出部を含み、装置が拡張形態にあるとき、当該突出部に対して第２のアームが係合する。
【００１１】
突出部は、第３のアームにおいて第１のアームに対する対向端部に設けられ、拡張形態では、第１のアームに対して遠位の第２のアームの端部は突出部と係合して先端を形成する。
【００１２】
圧縮形態から拡張形態へ変形する間、第２のアームの外面は、第３のアームに沿ってスライドするように構成される。
【００１３】
第３のアームは、その長さに沿って細長い突出部を含み、第２のアームは、圧縮形態から拡張形態へ変形する間、細長い突出部と協働するように構成された凹部を含む。
【００１４】
拡張形態では、第１、第２、および第３のアームは、略三角形形状を形成するように構成される。
【００１５】
三角形形状の最小回転半径は、２０ｍｍ〜３５ｍｍの間にある。
【００１６】
圧縮形態では、第２のアームは第１のアームに重なるように構成され、第３のアームは第２のアームに重なるように構成される。
【００１７】
第２および第３のアームは、第３のアームの内面が第２のアームの外面に対応する形状を有し、第２のアームの内面が第１のアームの外面に対応する形状を有するように形成される。
【００１８】
付勢部材は、第２のアームを付勢するように構成された細長い部材を含む。
【００１９】
第２のアームは、装置が拡張形態にあるとき、付勢部材の一部分に係合するように構成された凹部または突出部を含む。
【００２０】
付勢部材は、剛性部材および超多孔質ヒドロゲルに取り付けられた、弾性リーフスプリング、コイルスプリングのうちの少なくとも一方を含む。
【００２１】
装置は、さらに、圧縮形態に装置を保持するように構成されたリテーナを含む。
【００２２】
リテーナは、装置を取り囲む包材、カプセル、またはバンドを含み、それにより、装置を圧縮形態に保持する。
【００２３】
リテーナは、胃液に曝露すると、侵食するように構成される。
【００２４】
拡張形態で所定の期間後、装置は解体するように構成される。
【００２５】
装置の解体は、第１のアームからの第２および／または第３のアームの接続解除を含む。
【００２６】
第１のアームから第２および／または第３のアームが接続解除されると、第２および第３のアームは、互いに接続解除するように構成される。
【００２７】
第１のアームはキャビティを含む。キャビティは、スリーブまたはチューブの内部によって画定される。キャビティは、受食性インサート（ｅｒｏｄｉｂｌｅ  ｉｎｓｅｒｔ）、診断手段、または電子装置を含むように構成される。受食性インサートは、医薬、診断手段、または電子装置を含み得る。
【００２８】
第１のアームは開口部を含み、当該開口部を通って、胃液（ｇａｓｔｒｉｃ  ｆｌｕｉｄ）はキャビティに進入可能である。
【００２９】
第１のアームは、スリーブまたはチューブを含む。チューブまたはスリーブはキャビティを提供する。スリーブまたはチューブは、任意選択でスリーブまたはチューブの各端部に、１若しくはそれ以上の封止要素を含む。
【００３０】
第１のアームは、受食性配合物または診断手段などの受食性インサートを含む。
【００３１】
受食性インサートが所定の期間胃液に曝露される結果受食性インサートが侵食され、それにより前記システムが解体されるように構成されている。
【００３２】
第１のアームは、受食性インサート、好ましくは受食性配合物を含み、および受食性配合物はキャビティに内に配置される。
【００３３】
封止要素は、それぞれ、スリーブまたはチューブ内へ延在するように構成された少なくとも１つの保持要素を含み、および保持要素は、受食性インサートとスリーブまたはチューブとの間に配置される。
【００３４】
受食性インサートは保持要素に拡張力を提供し、それにより、封止要素をスリーブまたはチューブ内に保持するように構成される。受食性インサートが侵食すると、拡張力が除去され、封止要素がスリーブまたはチューブから解体されるように構成される。さらなる観点によれば、上述したようなシステムを含む胃滞留性剤形が提供され、受食性インサートは、医薬、診断手段、または電子装置を含む。
【００３５】
別の観点によれば、装置が提供され、装置は、第１の端部と第２の対向端部とを有する第１のアームと、第１のアームの第１の端部に枢動接続された第２のアームと、第１のアームの第２の端部に枢動接続された第３のアームと、第１のアームの第２の端部に接続された付勢部材であって、装置を圧縮形態から拡張形態へ移行させるように構成された前記付勢部材とを有し、拡張形態では、第２のアームおよび第３のアームは互いに機械的に係合されて装置を拡張形態に保持する。
【００３６】
別の観点によれば、胃滞留性剤形を準備する方法が提供される。この方法は、上述の装置を提供する工程と、受食性配合物、好ましくは医薬、診断手段、電子装置、またはその組み合わせを上述の装置に挿入する工程と、装置を圧縮状態に圧縮する工程と、圧縮状態の装置をリテーナ内に配置して、当該装置を摂取に好適な圧縮状態に保持する工程とを含む。
【００３７】
さらなる観点によれば、胃滞留性剤形を準備する方法が提供される。この方法は、射出成形用の材料を提供する工程と、第１、第２、および第３のアームを含む個々の部分を射出成形する工程と、任意選択で腸溶性ポリマーによって１若しくはそれ以上のアームを被覆する工程と、好ましくは医薬、診断手段または電子装置を含む受食性配合物を第１のアームに挿入する工程と、前記第１、第２、および第３のアームを三角形の形状に接続する工程と、および任意選択で、前記三角形の形状のシステムをリテーナ内で圧縮する工程とを含む。全ての材料が、医薬的に許容される。
【００３８】
さらなる観点によれば、上述のような装置または上述のようなシステムを提供することを含む、活性医薬成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、装置、または診断手段を胃に長期間送達する方法であって、第１、第２、および第３のアームのうちの１つが、活性医薬成分、装置、または診断手段を含む、方法が提供される。
【００３９】
さらなる観点により、上述の装置のアセンブリのための複数の部分のキットが提供される。キットは、第１、第２、および第３のアームと、付勢部材とを含む。
【００４０】
さらなる観点によれば、上述の装置を組み立てるためのキットが提供される。キットは、上述のような拡張形態の装置と、リテーナとを含む。あるいは、キットは、上述のような装置の第１、第２、および第３のアームと、付勢部材と、リテーナとを含む。
【００４１】
説明のキットのいずれかは、さらに、好ましくは医薬、診断手段、または電子装置を含む、受食性配合物を含み得る。
【００４２】
本開示の教示を、ここで、以下の図面を参照して例としてのみ説明し、図面では、同様の部分は同様の参照符号によって示されている。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１Ａ】図１Ａおよび図１Ｂは、拡張形態にある胃内滞留システムの概略的な前面図を示すものである。
【図１Ｂ】図１Ａおよび図１Ｂは、拡張形態にある胃内滞留システムの概略的な前面図を示すものである。
【図２Ａ】図２Ａは、図１Ａおよび図１Ｂの胃内滞留システムのアーム内に含まれる受食性インサートの断面図を示すものである。
【図２Ｂ】図２Ｂは、システム内に置かれた受食性インサートを図示する、図１Ａおよび図１Ｂの胃内滞留システムの概略的な前面図を示すものである。
【図３Ａ】図３Ａおよび図３Ｂは、図１Ａおよび図１Ｂの胃内滞留システムの簡略化した図を示すものである。
【図３Ｂ】図３Ａおよび図３Ｂは、図１Ａおよび図１Ｂの胃内滞留システムの簡略化した図を示すものである。
【図３Ｃ】図３Ｃは、図３Ｂの破線で囲まれた領域の簡略化した図を示すものである。
【図４】図４Ａは、圧縮形態にある図１Ａおよび図１Ｂの胃内滞留システムの前面図を示すものである。図４Ｂは、図４Ａの簡略化した図を示すものである。
【図５】図５は、胃内滞留システムの圧縮状態から拡張状態への移行の簡略化した図を示すものである。
【図６】図６は、胃内滞留システムが使用中に経験するプロセスのフローチャートを示すものである。
【図７】図７Ａ〜７Ｄは、図１Ａ〜１Ｂの胃内滞留システム内での受食性インサートの経時的な一連の変化を示す、簡略化した図を示すものである。
【図８】図８は、使用中の図１Ａ〜１Ｂの胃内滞留システムの簡略化した図を示すものである。
【図９】図９Ａ〜９Ｃは、図１Ａ〜１Ｂの胃内滞留システムの拡張状態および解体状態の簡略化した図を示すものである。
【図１０】図１０は、拡張形態にある胃内滞留システムの前面図を示すものである。
【図１１】図１１は、図１０の胃内滞留システムの断面図を示すものである。
【図１２Ａ】図１２は、図１０の胃内滞留システムのロッキング機構の拡大図を示すものである。
【図１２Ｂ】図１２は、図１０の胃内滞留システムのロッキング機構の拡大図を示すものである。
【図１２Ｃ】図１２は、図１０の胃内滞留システムのロッキング機構の拡大図を示すものである。
【図１３】図１３は、図１０の胃内滞留システムの誘導またはスライド機構の拡大図を示すものである。
【図１４Ａ】図１４Ａは、圧縮形態にある図１０の胃内滞留システムの前面図を示すものである。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、圧縮形態にある図１０の胃内滞留システムの断面図を示すものである。
【図１５】図１５Ａ〜１５Ｄは、図１０の胃内滞留システムの解体を図示する断面図を示すものである。
【図１６Ａ】図１６Ａ〜１６Ｃは、図１０の胃内滞留システムの付勢要素の代替的な配置構成の断面図を示すものである。
【図１６Ｂ】図１６Ａ〜１６Ｃは、図１０の胃内滞留システムの付勢要素の代替的な配置構成の断面図を示すものである。
【図１６Ｃ】図１６Ａ〜１６Ｃは、図１０の胃内滞留システムの付勢要素の代替的な配置構成の断面図を示すものである。
【図１７】図１７は、拡張形態にある代替的な胃内滞留システムの前面図を示すものである。
【図１８Ａ】図１８Ａ〜１８Ｃは、ヒト対象のＧＩ内での、一例による例示的な滞留構造のＸ線撮像写真を示すものである。
【図１８Ｂ】図１８Ａ〜１８Ｃは、ヒト対象のＧＩ内での、一例による例示的な滞留構造のＸ線撮像写真を示すものである。
【図１８Ｃ】図１８Ａ〜１８Ｃは、ヒト対象のＧＩ内での、一例による例示的な滞留構造のＸ線撮像写真を示すものである。
【図１９Ａ】図１９Ａおよび図１９Ｂは、図１０に示す胃内滞留システムのアームおよびヒンジを示すものである。
【図１９Ｂ】図１９Ａおよび図１９Ｂは、図１０に示す胃内滞留システムのアームおよびヒンジを示すものである。
【図１９Ｃ】図１９Ｃおよび１９Ｄは、図１０に示す胃内滞留システムのスリーブの図を示すものである。
【図１９Ｄ】図１９Ｃおよび１９Ｄは、図１０に示す胃内滞留システムのスリーブの図を示すものである。
【図２０】図２０は、開放を防止する圧縮状態にある装置に加えられる最小力、ならびに比較例の拡張状態にある装置および本明細書で開示する本胃内滞留システムの先端に加えられる圧縮力下にある構造の剛性の測定値を計算することによって、開放力を測定する方法を示すものである。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明は、様々な修正例および代替形態を許すが、具体的な実施形態は、図面に例として示され、および本明細書で詳細に説明される。しかしながら、具体的な実施形態の図面および詳細な説明は、本発明を開示の特定の形態に限定するものではないことを理解すべきである。それどころか、本発明は、添付の特許請求の範囲において定義されているような本発明の範囲および趣旨に入る全ての修正例、等価物、および代替例を網羅するものとする。
【００４５】
定義
下記の本明細書の語句表現は、当業者に公知であるような定義および説明と共通の意味を暗示する。しかしながら、下記のような、本開示の概念において理解されるべきいくつかの用語がある：
【００４６】
「胃滞留性装置」は、ある期間、胃に滞留することができる機械的な装置を指す。本開示の装置は、医薬有効成分、診断手段、または電子装置を、例えば対象内へ導入する手段を提供する。本開示の例では、これは、受食性インサートの形態にある。
【００４７】
「胃内滞留システム」、または「胃滞留性送達システム」、または「ＧＲＳ」は、受食性インサートまたは装置の時限解体の他の手段を含む、胃滞留性装置を指す。
【００４８】
本明細書では、「受食性インサート」は、胃環境への曝露、またはそのシミュレーションした方法に基づいて、分解、溶解してダウンサイジングおよび／または崩壊できる、いずれかの配合物、材料、または組成物である。
【００４９】
「１つまたは複数の胃滞留性剤形」（ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ（ｓ）：ＧＲＤＦ、または複数形ではＧＲＤＦｓ）は、生物活性剤または診断用配合物の制御放出のプラットフォームを提供するために、胃の範囲内に滞留する剤形を指す。本開示では、胃滞留性剤形は、例えば医薬有効成分、診断手段、または電子装置を含む胃内滞留システムを指す。本明細書では、ＧＲＤＦは、胃での停留を延長するための経口医薬、ならびに剤形とも呼ばれる。
【００５０】
「胃内停留（Ｇａｓｔｒｉｃ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）」は、胃滞留性であるとはみなされない自由形態でまたは胃腸（ｇａｓｔｒｏ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ：ＧＩ）送達ビヒクル内で送達されるときに胃内に停留されるであろう時間よりも長い期間の、胃内での作用物質、例えば医薬、診断手段、または電子装置の維持または保持である。胃滞留性は、胃からの通常の排出時間よりも長い期間、例えば、約２時間超、場合によっては約３時間超、および多くの場合約４、６、８または１０時間超の、胃内での停留によって特徴付けられる。胃滞留性は、一般に、約３、４、６、８、１０時間、または時には１８時間、さらには約２１時間までの、またはそれよりも長い期間の、胃内での停留を意味する。胃滞留性はまた、少なくとも４、６、８、１０、１２、１８、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８時間、またはそれよりも長い所定の期間の胃内での停留も意味する。
【００５１】
「胃腸停留（Ｇａｓｔｒｏ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）」は、ＧＩ停留性であるとはみなされない自由形態または胃腸（ｇａｓｔｒｏ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ：ＧＩ）送達ビヒクル内で送達されたときにＧＩ内に停留されたであろう時間よりも長い期間の、胃腸管［本明細書ではｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｋ：「ＧＩ」］内での作用物質、例えば医薬、診断手段、電子装置、またはマイクロチップの維持または保持である。ＧＩ停留性は、ＧＩからの通常の排出時間よりも長い、例えば約２４時間超、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８時間、またはそれよりも長い期間の、ＧＩ内での停留によって特徴付けられる。
【００５２】
本明細書では、「飲み込むのに好適な」サイズは、ヒトまたは動物のいずれかによって安全に飲み込まれることができるいずれかのサイズおよび／または形状である。他に特に規定がなければ、停留用のサイズ、または胃若しくは幽門弁などの解剖学的構造への言及は、ヒトを参照としている。
【００５３】
本明細書では、「本体」は、多かれ少なかれ拘束されるか、またはそうでなければ平行移動または回転によって一緒に動くように接続される部分または材料の、いずれかの集合を含むことを意味する。
【００５４】
本明細書では、「賦形剤」は、組成物またはインサートに所望の特徴を与えるために、本開示の組成の配合物（これに限定されるものではないが、インサート、本体の部分−アームなどを含む）において使用される成分、または成分の混合物を指す。本明細書では、用語「医薬的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内において、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う所望の治療持続時間にわたって、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題となる合併症のない、人間および動物の組織との接触に好適な、化合物、材料、組成物、成形体（ｃｏｍｐａｃｔｓ）、塩、および／または剤形を指す。いくつかの実施形態では、用語「医薬的に許容される」は、動物、およびより詳細にはヒトでの使用に対し、ＦＤＡのＩｎａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ、または米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）に挙げられているものなど、連邦政府または州政府の規制機関、または一般に認識されている他の国際薬局方によって承認されていることを意味する。様々な医薬的に許容される賦形剤が使用され得る。いくつかの実施形態では、医薬的に許容される賦形剤は、これに限定されるものではないが、アルカリ剤、安定剤、接着剤、分離剤、コーティング剤、外相成分（ｅｘｔｅｒｉｏｒ  ｐｈａｓｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）、制御放出成分、溶媒、界面活性剤、湿潤剤、緩衝剤、充填剤、緩和薬（ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ）、またはこれらの組み合わせとし得る。賦形剤は、本明細書で説明したものに加えて、限定されるものではないが、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄ．（２００５）に挙げられている賦形剤を含み得る。本明細書の特定の分類の賦形剤（例えば、「溶媒」）を含むことは、賦形剤の役割を限定するのではなく、明示することを意図する。特定の賦形剤は、複数の分類に入り得る。
【００５５】
本明細書では、「経口医薬」は、構成要素、医薬的に許容される材料で構成される、経口で投与されるものである。
【００５６】
本明細書では、「診断手段」または「医薬有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ：ＡＰＩ）」は、当業界で認識されているような胃内停留に関連するいずれかの物質を含むことを意図する。多様なＡＰＩｓ（治療、診断手段、または他の方法で有益である）が、本開示の観点に従って用いられることがある。胃内停留性送達に関連するいずれかの作用物質、例えばＡＰＩまたは診断手段が、本明細書に含まれることを意図する。関連のＡＰＩｓは、これに限定されるものではないが、以下のものを含む：胃内で局所的に作用するＡＰＩｓ；胃内で主に吸収されるＡＰＩｓ；アルカリ性のｐＨにおいて可溶性に乏しいＡＰＩｓ；吸収窓の狭いＡＰＩｓ；患者アドヒアランスの少ないＡＰＩｓ；ＧＩ管から迅速に吸収されるＡＰＩｓ；大腸内で分解するＡＰＩｓ；および腸内細菌（ｃｏｌｏｎｉｃ  ｍｉｃｒｏｂｅｓ）を乱すＡＰＩｓ。診断手段は、医用撮像システム（例えばスキャナー、ＭＲＩ、カメラ、胃刺激装置（ｇａｓｔｒｉｃ  ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）、放射性標識剤などを含む。電子装置は、マイクロチップ、撮像システム、送信器などを含む。
【００５７】
本明細書では、用語「治療剤」、または「活性剤」、「有効分（ａｃｔｉｖｅ）」、または「医薬有効成分」とも呼ばれるものは、疾患、障害、または他の臨床的に認識された容態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を治療するために、または予防目的で対象に投与される作用物質を指し、および疾患、障害、または容態を治療するおよび／または予防するために、対象の身体に対して臨床的に有意な効果を有する。医薬有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ：ＡＰＩｓ）は、限定されるものではないが、以下のものを含む：プロクロルペラジンエディシレート、硫酸第一鉄、アルブテロール、アミノカプロン酸、塩酸メカミラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸メタンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、硫酸イソプロテレノール、ビスマス塩、コルヒチン、塩酸フェンメトラジン、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロピン、臭化スコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンホルミン、メトホルミン、塩酸メチルフェニデート、テオフィリンコリネート（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ  ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、塩酸セファレキシン、ジフェニドール、塩酸メクリジン、マレイン酸プロクロルぺラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）、フェノキシベンザミン、マレイン酸チエチルペラジン、アニシンジオン、ジフェナジオンエリトリチル四硝酸塩（ｄｉｐｈｅｎａｄｉｏｎｅ  ｅｒｙｔｈｒｉｔｙｌ  ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）、ジゴキシン、イソフルロフェート、アセタゾールアミド、ニフェジピン、メタゾラミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリクラジド、４−アミノピリジントブタミド（ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｔｏｂｕｔａｍｉｄｅ）、クロルプロアミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏａｍｉｄｅ）、トラザミド、アセトヘキサミド、トログリタゾン、オルリスタット、ブプロピオン、ネファゾドン、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アスピリンアルミニウム、メトトレキサート、アセチルスルフィソキサゾール、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチコステロン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、およびその誘導体、例えばベタメタゾン、トリアムシノロン、メチルテストステロン、１７−β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−チルエーテル、プレドニゾロン、１７−β−ヒドロキシプロゲステロンアセタート、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチエデロン（ｎｏｒｅｔｈｉｅｄｅｒｏｎｅ）、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレル、テルフェナジン、フェキソフェナジン、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、インドプロフェン、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  ｄｉｎｉｔｒａｔｅ）、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボド��、カルビドパ、セレギリン、クロルプロマジン、メチルドパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラク、乳酸第一鉄、ビンカミン、フェノキシベンザミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプトロプリル（ｃａｐｔｒｏｐｒｉｌ）、マンドール（ｍａｎｄｏｌ）、クアンベンズ（ｑｕａｎｂｅｎｚ）、ヒドロクロロチアジド、ラニチジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、トルメチン、アルクロフェナック、メフェナム酸（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ）、フルフェナム酸（ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ）、ジフニナル（ｄｉｆｕｎｉｎａｌ）、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チアパミル、ガロパミル、アムロジピン、ミオフラジン（ｍｉｏｆｌａｚｉｎｅ）、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、エナラプリラト（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、ファモチジン、ニザチジン、スクラルファート、エチンチジン、テトラトロール（ｔｅｔｒａｔｏｌｏｌ）、ミノキシジル、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、アミトリプチリン、およびイミプラミン、およびこれらの活性剤の医薬塩。さらなる例は、タンパク質およびペプチドであり、これに限定されるものではないが、シクロスポリン、例えばシクロスポリンＡ、インスリン、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモン（ｔｈｙｒｏｉｄ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）、上皮小体および下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン、プロラクチン、コルチコトロピン、甲状腺刺激ホルモン（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅ）、卵胞刺激ホルモン、絨毛性ゴナドトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ウシソマトトロピン、ブタソマトトロピン、オキシトシン、バソプレシン、プロラクチン、ソマトスタチン、リプレッシン、パンクレオザイミン、黄体化ホルモン、ＬＨＲＨ、インターフェロン、インターロイキン、成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、およびブタ成長ホルモン、生殖能抑制因子（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、例えばプロスタグランジン、生殖能促進因子（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ）、成長因子、およびヒト膵臓ホルモン放出因子を含む。公知の治療剤の追加的な例のリストは、例えば、米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：ＵＳＰ）、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ'ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ  Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，２００１；Ｋａｔｚｕｎｇ，Ｂ．（ｅｄ．）  Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ／  Ａｐｐｌｅｔｏｎ  &  Ｌａｎｇｅ；８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２１，２０００）；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ'ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  （Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、および／またはＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，１７ｔｈ  ｅｄ．（１９９９）、またはそれに続く出版ｔｈｅ  １８ｔｈ  ｅｄ  （２００６）、Ｍａｒｋ  Ｈ．Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ  （ｅｄｓ．），Ｍｅｒｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ、または、動物の場合には、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，９ｔｈ  ｅｄ．，Ｋａｈｎ，Ｃ．Ａ．（ｅｄ．），Ｍｅｒｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，２００５；およびアメリカ食料医薬品局（ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ：Ｆ．Ｄ．Ａ．）によって出版された「Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ」（「Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ」）に見出され得る。ヒトでの使用に承認された薬物の例は、ＦＤＡによって、２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§  ３３０．５，３３１〜３６１、および４４０〜４６０下に挙げられており、この参照により本明細書に組み込まれる；獣医学での使用に承認された薬物の例は、ＦＤＡによって、２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§  ５００〜５８９下に挙げられており、この参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、治療剤は小分子である。いくつかの実施形態では、治療剤は、１若しくはそれ以上の治療剤である可能性がある。
【００５８】
本明細書では、「胃内停留終点」は、「時間依存性解体機構」、または「時限解体」、または「時限ダウンサイジング」に依存し、ここでは、装置は、例えば、以下：閉回路（ｃｌｏｓｅｄ  ｃｉｒｃｕｉｔ）の開放および／または関節式本体の解体；および／または介在（ｍｅｄｉａｔｉｎｇ）スリーブ、チューブ、アームと、別のアーム、またはその枢動接続部、例えばヒンジとの間の接続部の切り離し；および／または受食部の著しい医薬放出侵食のうちのいずれか１若しくはそれ以上によって、単一ユニットとしてのその機械的一体性を失う。
【００５９】
本明細書では、「医薬放出」は、胃環境に曝露されると、分解、溶解、崩壊などを生じるように設計される、いずれかの配合物を含むことを意味する。医薬配合物は、１若しくはそれ以上の治療剤または医薬有効成分を含み得る。
【００６０】
本明細書では、「胃液受食性包材」は、胃内へ送達するために医薬を包装するためのいずれかの標準的な手段、例えばカプセルを含むことを意味する。この手段は、胃環境に到達すると数分以内に、侵食、溶解、および／または崩壊することができる。
【００６１】
本明細書では、用語「アーム」または「複数のアーム」は、長さ、幅、および厚さを含み、および胃内停留に好適なサイズの装置を達成するのを支援する、いずれかの構造を含む。いくつかの実施形態では、各アームの長さは、約少なくとも１．５、または少なくとも２．０、または少なくとも２．５、または約２．５〜約３．０、または多くとも３．０、または多くとも２．８、または多くとも２．７、または多くとも２．６である。本明細書で説明するような胃滞留性装置の少なくとも１つのアームは、活性医薬成分、診断手段、電子装置などを保持する。例えば少なくとも１つのアームは、受食性インサートまたは医薬タブレット（１若しくはそれ以上のＡＰＩｓ、診断手段、電子装置、賦形剤、および／またはポリマーを含む）を保持するように構成されているキャビティを内部に画成することがある。
【００６２】
本明細書では、用語「ヒンジアセンブリ」は、２つ以上の構造間、例えば、アーム間の相対的な枢動運動を可能にするように適合されたいずれかの機構を含む。ヒンジアセンブリは、１つの一体部分（例えば、一体丁番）を含んでも、または従来の意味で組み立てられる１若しくはそれ以上の部分を含んでもよい。ヒンジアセンブリは、胃内である期間の耐久性があり、および折り畳まれた形態および拡張形態の双方において、１若しくはそれ以上のアームに取り付けられる。ヒンジアセンブリは、予め決められた時点で、または機械的事象が発生すると、１若しくはそれ以上のアームから係合解除することができる。
【００６３】
本明細書では、用語「機械的事象」は、経時的に、または別の材料または流体、例えば、体内で胃液に接触すると、１若しくはそれ以上の構造の物理的特性を変化させるいずれかの事象を含む。吸収、溶解、融解、分解、侵食などが、機械的事象の全ての例である。
【００６４】
本明細書では、「受食性」材料は、例えば胃環境または胃液など、特定の環境に導入されると、または特定の材料または流体に接触すると、分解、溶解、崩壊、またはダウンサイジングする材料で構成されたいずれかの１若しくはそれ以上のユニットを含む。
【００６５】
本明細書では、用語「圧縮形態」および「折り畳まれた形態」は、同じ意味で使用され、および胃滞留性装置が飲み込むのに好適なサイズを有する、摂取前の状態を指す。
【００６６】
本明細書では、用語「拡張形態」は、胃滞留性装置が胃内に停留できるようにし（胃内停留）、および幽門弁の通過を防止する状態にある、摂取後の状態である。
【００６７】
本明細書では、用語「胃液に曝露すると」または「シミュレーションした胃条件下」は、特に明示されない限り、文字通りに取られるか、または必要な場合には、好適なモデルに基づくことを意味する。そのような好適なモデルの一例は、３７℃において、２〜５ＲＰＭで４００ｍＬの０．０１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ２および任意選択でキサンタンガム０．１２５ｇｒ／Ｌを有する回転ボトル装置（ｒｏｔａｔｉｎｇ  ｂｏｔｔｌｅ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）を含む。
【００６８】
本明細書では、用語「医薬的に許容される」は、本開示に従って使用されるときに、身体的にまたは他の点で容認できないものではない材料を指す。例えば、用語「医薬的に許容されるキャリア」は、容認できない生理学的影響を引き起こさずに、または組成物の他の構成成分と容認できない方法で相互作用せずに、組成物に組み込まれて患者に投与され得る材料を指す。そのような医薬的に許容される材料は、一般に、毒性および製造試験の必要な基準を満たしており、および米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって、好適な不活性（ｉｎａｃｔｉｖｅ）成分として特定された材料を含む。
【００６９】
本明細書では、幾何学的な用語、形状、および／または向きに関するいずれかの用語は、別段の定義または指示がない限り、主題に対し当業者によって理解されるように特徴付けられることが可能な範囲でそのような用語の数学的な定義と一致することを示し、およびそのような用語の数学的な定義に絶対的に一致することを要求しないと理解される。幾何学的な用語、形状、および／または向きに関するそのような用語の例は、これに限定されるものではないが：形状（例えば、丸い、正方形、円形／円、方形（ｒｅｃｔａｎｇｕｌａｒ）／長方形（ｒｅｃｔａｎｇｌｅ）、三角形状（ｔｒｉａｎｇｕｌａｒ）／三角形、シリンダー状／シリンダー、楕円形／楕円、（ｎ）多角形状／（ｎ）多角形、頂点など）；角度向き（例えば直角、直交、平行、垂直、水平、同一直線上など）；輪郭および／またはトラジェクトリー（例えば、平面／平面的な、同一平面上、半球状、四半球状（ｓｅｍｉ−ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｉｃａｌ）、線／線形、双曲線、放物線、平らな、湾曲した、直線、弓状、正弦波、接線／接線方向など）；表面および／またはバルク材特性、空間／時間解体能、分布（例えば、滑らか、反射性、透明、クリア、不透明、剛性、不透過性、均一（に）、不活性（ｉｎｅｒｔ）、非湿潤性、不溶性、安定、不変、一定、均質など）を記述する用語；ならびに当業者に明白である多くの他のものを含む。一例として、本明細書で「正方形」であると説明されるシステムは、完全に平面的または線形でありおよび正確に９０度の角度で交差する面または辺を有する物品を必要とするのではなく（実際、そのような物品は、数学的抽象化としてのみ存在し得る）、むしろ、そのような物品の形状は、一般に当業者によって理解されるような、または具体的に説明されるような、説明した製作技術で達成可能でありおよび達成される範囲で、数学的に定義されるように、ほぼ「正方形」と解釈されるべきである。
【００７０】
以下の説明では、用語「収納する」、「含む」、「受け入れられた」（例えば、受食性インサートは、キャビティに受け入れられていると説明される）は、全て、同義に使用され、および「〜内に保持される」意味で使用される。当業者は、これらの用語が、範囲になんら変更なく、同じ意味で使用されることを理解する。
【００７１】
本明細書では、用語「から構成される」および「で形成される」は、同じ意味で使用され、および構成要素が特定の材料から作製されるかまたはそうでなければそれを含むことを意味することを意図する。用語「実質的に」は、特定されるものが、程度においてかなりまたは大部分であるが、必ずしも完全にではない意味することを意図する。用語法は、上述の語、それらの派生物、および同様の意味の語を含む。
【００７２】
本明細書では、用語「開放力」は、例えば図２０Ａおよび図２０ＢのＦ１に図示するような、拡張形態へと開放する、または少なくとも拡張状態の構成の方へ１０％だけ進む、圧縮状態の装置による付勢する力を説明するものとする。開放力は、剛性表面で測定されるような、胃内停留性装置を圧縮状態に維持するのに必要な最小力を導き出すことによって、計算される。
【００７３】
本明細書では、用語「剛性」は、力が加えられるにもかかわらず、サイズの変化に抵抗する能力を表す装置の特性である。この場合、装置が、例えば図２０にＦ２で図示するような最小力の印加下で、拡張状態の胃内停留性装置のいずれかの寸法の１０％の減少まで抵抗できる程度である。
【００７４】
装置の説明
本開示は、胃滞留性装置を含む胃滞留性送達システム、およびその使用方法を提供する。胃滞留性送達システムは、圧縮形態で飲み込まれ、胃内で拡張し、所定の期間、その意図した機能を果たし、およびその期間の最後に、または機械的事象が発生すると、より小さい構成要素へと解体して、最終的に胃の幽門弁を通過する。
【００７５】
胃から出た後、胃滞留性送達システムの解体された構成要素は、胃腸系の残りの部分を安全に通過し、および身体から放出され、および／または腸のｐＨ条件によって徐々に侵食される。いくつかの例では、解体された構成要素は、完全に崩壊するように構成される。他の例では、解体された構成要素は、身体から排泄されるのに必要な程度まで崩壊するように構成される。さらに他の例では、胃滞留性送達システムの構成要素は、崩壊せず、および無傷で排泄される。
【００７６】
下記で詳細に説明する例の装置によれば、胃滞留性送達システムは、構造的な胃滞留性装置と、胃滞留性装置内に配置される受食性組成物などの解体またはダウンサイジングのタイミングを制御するための手段とを組み合わせる、モジュール式の設計を有する。胃滞留性装置は、下記でさらに詳細に説明するように、胃内滞留を促すサイズ、強度、および形状を有し、および要求される時点まで、胃内での分解、溶解、侵食、またはダウンサイジングに抵抗するように構成され、その時点において、胃から腸内環境へと安全に通過できるように、解体またはダウンサイジングするように構成される。胃内滞留システムに関連する受食性組成物は、胃内で分解、溶解、侵食、またはダウンサイジングするように構成され、それにより、胃内滞留システムのサイズおよび強度が失われて解体およびダウンサイジングを生じ、構造的な胃滞留性装置の構成要素部分が胃環境から通過することが可能になるようにする時間を制御する。受食性組成物は、大部分は胃滞留性装置の内部に置かれているため（侵食の制限表面は除いて）、装置の特徴は、解体事象に近い期間まで維持されることが理解される。
【００７７】
図１〜５および図７〜１０は、胃滞留性装置、胃滞留性装置を組み込む胃滞留性送達システム、または胃滞留性システムを組み込む胃滞留性剤形の概略的な例を図示する。装置は、潰れたすなわち圧縮した構成、拡張した構成、および解体された構成を有する。図１Ａおよび図１Ｂは、拡張形態にある装置を示す。図１Ａの装置は、３つのアーム１００１、１００２、および１００３を含む関節式本体を含む。アーム１００１および１００２は、アーム１００３の端部に枢動接続される。図示の例では、アーム１００１および１００２は、２つのヒンジアセンブリ１０２１、１０２０によってアーム１００３に枢動接続される。アーム１００１および１００３は、ヒンジアセンブリ１０２０から延在し、およびその周りで枢動する；アーム１００２および１００３は、ヒンジアセンブリ１０２１から延在し、およびその周りで枢動する。好ましい例では、アーム１００３は、ヒンジアセンブリ１０２０および１０２１の周りで枢動しない。その代わりに、アーム１００１のみがヒンジアセンブリ１０２０の周りで枢動し、およびアーム１００２のみがヒンジアセンブリ１０２１の周りで枢動する。
【００７８】
拡張形態では、アーム１００１、１００２、１００３は閉回路−例えば多角形または円を形成する。全体を通して用語多角形を使用するが、辺またはアームが拡張状態において湾曲形状を有する場合、最終的な形状は円に似ていることが理解される。図１Ａ〜１Ｂおよび図２Ａ〜２Ｂの非限定的な例では、多角形は三角形であり、３つのアームが略三角形形状を形成するようにする。しかしながら、４つ以上の辺を有する多角形も考慮されることが理解される。三角形は、任意の形態の三角形、例えば二等辺三角形または正三角形としてよい。三角形は、３つの頂点１０３０Ａ〜１０３０Ｃを有する（先端（ａｐｅｘ）とも呼ばれる用語頂点（ｖｅｒｔｉｃｅｓ）は、多角形の各角点または角に対する数学用語である）。下記で説明する通り、図１〜２の例では、頂点１０３０Ａ〜１０３０Ｂが「ヒンジ付き」である一方、頂点１０３０Ｃは「ヒンジレス」であり、アーム１００２および１００１は互いに枢動接続されていない。図示の例では、頂点１０３０Ｃは、装置が潰れた状態から拡張状態へ移行するときに、インサイチュで形成される。
【００７９】
同様に図面には、装置を潰れた状態から拡張状態へ機械的に付勢する弾性リーフスプリング１００６を図示する。１００６は、１０２１の周りで１００２にトルクを加える。
【００８０】
図１Ａ〜１Ｃの例示的な装置では、そのアーム１００１〜１００３は閉回路（例えば多角形）を形成している。図１Ａ〜１Ｃの装置では、アーム１００１〜１００３は、装置が拡張形態にあるとき、閉多角形の有効辺（例えば細長い辺）である。アーム１００１〜１００３は、図１〜２の例では、それらの長く延びる方向において直線であるが、これは条件ではなく、およびその代わりに、１若しくはそれ以上のアームが湾曲してもよい。
【００８１】
アーム１００１、１００２、および１００３は全て、比較的剛性材料で形成されて、それらが、拡張形態および圧縮形態の双方において、それらの形状を維持するようにする。それゆえ、本体は、胃の絶食条件および喫食（ｆｅｄ）条件の双方において、それに作用する力に耐えるような十分な強度を有して提供される。図示の例では、アーム１００１、１００２、および１００３の長さは、それぞれ、個別に圧縮形態の長さに匹敵し、および各アームの幅は、圧縮形態の幅に匹敵する。圧縮形態に配置されるときのアームの深さは、圧縮形態の深さに匹敵する。本開示では、長さは、図１Ａに図示するｘ軸に対応するとみなされ、幅は、図１Ａに図示するｚ軸に対応するとみなされ、および深さは、図１Ａに図示するｙ軸に対応するとみなされる。
【００８２】
図１Ａ〜１Ｂの例では、ヒンジアセンブリ１０２０、１０２１は、辺１００３の各端部に取り付けられ、それゆえ、辺１００３は「介在」辺と呼ばれる。介在辺は、時限解体を提供するように構成され得るか、またはあるいは、有効分、診断手段、および／または電子装置を含むように構成され得る。介在辺が時限解体を提供するいくつかの例では、有効分、診断手段、および／または電子装置は、装置の別の部分を形成する。いくつかの例では、介在辺は、時限解体を提供し、および有効分、診断手段、および／または電子装置を含むように構成され得る。
【００８３】
下記で説明する通り、アーム１００３は、インサートが置かれ得るキャビティを有する。
【００８４】
図１Ｂに示すように、アーム１００３には開口部１００７が設けられて、システムが胃内にあるときに、胃液がキャビティに入ることができるようにする。
【００８５】
図示の例では、アーム１００３は、チューブまたはスリーブの形態にある。図示の例では、チューブまたはスリーブは円形断面を有するため、キャビティを有する中空シリンダーの形態にある。しかしながら、チューブは、正方形または方形などの代替的な断面形状を有してもよい。いくつかの例では、チューブの断面は、不規則な多角形形状である。上述の通り、チューブは、受食性インサート１０３６を収納するように配置される（図２Ａおよび図２Ｂ）。いくつかの例では、受食性インサートは、チューブの内部に相補的な輪郭を有する。他の例では、受食性インサートは、チューブの内部の一部分のみを埋める。チューブは、いずれの場合も、受食性インサート、診断手段、または電子装置、またはこれらの組み合わせを取り囲む外殻またはスリーブを形成するとみなされる。チューブ、外殻、またはスリーブは、胃内でのその持続期間を通して、その内容物とは無関係に、機械的耐久性を有する。
【００８６】
チューブまたはスリーブは、胃液内で不溶性である材料から構成されてもよい。あるいは、チューブまたはスリーブの外面は、例えば約３７℃の胃液内で不溶性である、医薬的に許容される材料を含む。下記で説明する通り、いくつかの実施形態では、１若しくはそれ以上のタブレット（例えば医薬を含んでいる）の形態にある受食性インサートは、アーム１００３内に配置される。
【００８７】
アーム１００１および１００２は、アーム１００３とは異なる構成を有して、装置を圧縮して、圧縮したすなわち折り畳まれた形態にすることができる。具体的には、図示の例では、アーム１００１および１００２は、略中空の半シリンダー状形状を有する。換言すると、アーム１００１および１００２は、中空であり、および略半円形断面を有する。アーム１００３に対して遠位のアーム１００１および１００２の端部は、閉鎖する四分の一半球（ｑｕａｒｔｅｒ  ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｅｓ）の形状にあるが、そうでなければアーム１００１および１００２の開放端部である。アーム１００３は実質的にシリンダー状形状を有し、およびアーム１００１および１００２は、全体に中空の半シリンダー状形状を有するため、これらアームは互いに重なることができ、例えば、圧縮形態において、図４Ｃに図示するような入れ子配置構成を形成する。
【００８８】
上述の通り、アーム１００３の外殻またはスリーブは、内部に開口部、空隙、または窓１００７を画成でき、そこを経由して、胃液がシステムに侵入して、外殻またはスリーブ内に配置された受食性インサート（例えば医薬を含んでいる受食部）を侵食することができる。いくつかの実施形態では、この開口部または窓１００７は比較的小さい−下記で説明するように、これにより、スリーブまたは外殻内での受食性インサートの制御放出および／または指向性放出を可能にする。非限定的な図示の例では、単一の開口部または窓が示されている−他の実施形態では、複数の開口部または窓が提供されてもよいことが理解される。
【００８９】
受食性インサートは、医薬、診断手段、または電子装置、またはその組み合わせを含む。例えば、受食性インサートが、医薬を含んでいる受食性インサートである場合、その侵食によって、医薬を胃液内へ放出する。それゆえ、この場合、受食性インサートの侵食は医薬放出侵食である。
【００９０】
図２Ａ〜２Ｂは、アーム１００３内にある受食性インサート１０３６（例えばタブレット）を図示する。図２Ａは、アーム１００３の断面であり、および胃液不溶性の医薬的に許容される材料で構成されたおよび／または胃液不溶性である外面を有する環状外殻１０８０またはスリーブを示す。換言すると、環状外殻１０８０またはスリーブは、保護外殻またはスリーブであるため、１つまたは複数の開口部１００７（図１Ｂ参照）を経由して入る胃液のみが、内部の受食部に接触する−これにより、侵食プロセスをより制御できるようになり、例えば侵食は、指向性であり、例えば中心から外向きに侵食する。ある例では、侵食の表面積および速度は、侵食プロセスを通して実質的に一貫したままであることも理解される。
【００９１】
図１Ａ〜１Ｂの例では、辺／アーム１００２の近位端部は１０２５の符号が付される；その遠位端部は１０２６の符号が付される；辺／アーム１００１の近位端部は１０２７の符号が付される；その遠位端部は１０２８の符号が付される。
【００９２】
図１Ａ〜１Ｂの例では、アーム／辺１００２に加えられるリーフスプリング１００６によって加えられる圧力は、ヒンジアセンブリ１０２１の周りでのトルクを提供する。リーフスプリング１００６は弾性リーフスプリングであり、および装置を拡張形態へと付勢するため、リーフスプリング１００６は付勢部材の機能を果たす。図示の例では、リーフスプリングは、拡張形態においてヒンジアセンブリ１０２０とアーム１００２との間に延在する。しかしながら、リーフスプリングは、拡張形態においてアーム１００３とアーム１００２との間に延在してもよい。付勢部材は、別の構成要素の一部を形成することがある。例えば、付勢部材は、ヒンジアセンブリ介在アームの一部分であることがある。別の例では、付勢部材は別個の構成要素である。
【００９３】
アーム１００１および１００２の双方を拡張形態へ付勢するために、リーフスプリングは、アームが圧縮形態において互いに重ねられるときに、アーム１００３とアーム１００２との間に配置される。このようにして、リーフスプリングはアーム１００２に作用し、アーム１００２自体は最上のアーム１００１に作用し、それにより、両アームを拡張形態へ付勢する。
【００９４】
下記で説明する通り、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの頂点１０３０Ｃはヒンジレスである。図１Ａ〜１Ｂの例では（図３Ａ〜３Ｂに概略的に図示される）、リーフスプリング１００６によってアーム１００２に加えられる圧力（ヒンジアセンブリ１０２１の周りにトルクを提供する）は、アーム１００２の表面をその遠位端部１０２６において、辺１００１のその遠位端部１０２８における部分に接するように強力に作用して、それらの間に圧縮または圧縮力を提供する（図３Ｃ参照）。この圧縮力は、アーム１００１および１００２を機械的に係合させ、それにより、アーム１００１および１００２を一緒にロックする。例に図示するように、この圧縮力を持続させることは、頂点１０３０Ｃを維持する（例えば安定的に維持する）ために必要である。下記で説明する通り（例えば解体の文脈において−図７参照）、いくつかの実施形態では、この圧縮力の終了（例えばヒンジ１０２１の周りのトルクの終了に起因する）により、頂点１０３０Ｃをばらす。
【００９５】
図３Ａは、図１Ｂに対応し、および三角形の概略図である。図３Ａでは、アーム１００１の突出部１０９０が追加的に図示されている。アーム１００２は、装置が拡張形態へ付勢されるとき、突出部１０９０に作用する。これにより、拡張形態における装置の保持を容易にする。これについて下記でさらに詳細に説明する。
【００９６】
図１〜３の装置の圧縮状態から拡張状態への移行を、ここで図４〜５を参照して説明する。図４Ａは、圧縮状態にある図１〜３の装置を概略的に図示する。
【００９７】
図４Ｂは、拡張状態を概略的に図示する図３Ａ〜３Ｂと同様の方法で、潰れたすなわち圧縮した状態を概略的に図示する。
【００９８】
図４Ｂの様々な要素をより良好に図示するために、図４Ｃは、図４Ａ〜４Ｂの同じ圧縮状態を垂直方向に歪ませた図で図示し、ここでは、垂直空間が「引き伸ばされている」。
【００９９】
それゆえ、図４Ｂに示すように、圧縮状態にあるとき、頂点１０３０Ｃは存在しない。下記で説明する通り、頂点１０３０Ｃは、リーフスプリング１００６によって辺１００２に加えられる圧力（すなわちこの圧力は、ヒンジアセンブリ１０２１の周りにトルクを提供する）によって、インサイチュで（例えば胃内で）形成される。
【０１００】
例えば、リーフスプリング１００６が存在することに起因して、装置は、拡張状態の方へ機械的に付勢される。摂取前、この圧力は、受食性包材（例えば、（例えば図４Ａの）装置の周りのリテーナ）によって相殺される。この包材またはリテーナは、装置を図４Ａ〜４Ｃの圧縮形態に持続できる。しかしながら、摂取されるとおよび／または胃内に入ると、この包材またはリテーナの侵食によって、この相殺する力が減少するかまたはなくなり、図５に示すように、装置を圧縮形態から拡張形態へ移行させる。
【０１０１】
圧縮形態から拡張形態への移行は、弾性復元力−図１〜５の例では、リーフスプリング１００６の復元力によって駆動される。移行によって、回路（例えば多角形）を閉じる、および／または頂点（例えばヒンジレス頂点）１０３０Ｃを形成する。
【０１０２】
図１〜５は、異なる実施形態では、頂点１０３０Ｃを形成するおよび／または持続するのに有用であるシステムの様々な要素を図示する。
【０１０３】
図６は、ここで説明したいずれかの胃内停留システムを使用する持続放出方法のフローチャートである。
【０１０４】
図７は、いくつかの実施形態による装置の拡張状態、および受食部の漸進的な侵食を図示する。特に、いくつかの実施形態では、受食性インサート（例えばタブレット１０３６）は、介在アーム１００３内−例えば、胃液が侵入する窓または開口部１００７を有する外殻またはスリーブ内に存在する。いくつかの実施形態によれば、受食性インサートは、介在アーム１００３の内面と直接接触している。介在アーム１００３の内側表面積の少なくとも５０％、または少なくとも７５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％は、ｐＨ感受性ポリマーを含み得る。受食性インサートが介在アーム１００３内に存在するとき、装置と受食性インサートとの組み合わせは、胃内滞留システムと呼ばれる。
【０１０５】
時点ｔ１において、胃液は、まだ、受食性インサート１０３６が配置されるアーム１００３の内部に侵入していない。上述の通り、図１〜５の例では、アーム１００３の内部は、外部環境（例えば胃液）からほとんど封止されている。それゆえ、胃液は、１若しくはそれ以上の窓または開口部１００７を経由してアーム１００３の内部に入ることができるにすぎない。いくつかの例では、窓または開口部１００７は、辺／アーム１００３の中心部分にある。そのようなものとして、および図７および図８図示するように、アーム１００３内の受食性インサート１０３６の経時的な（例えば時点ｔ２、ｔ３、ｔ４における）侵食は、「外向き」の侵食であり、例えばアームの中心点から両方向においてアーム１００２および１００１、およびヒンジアセンブリの方へ向かう。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、受食性インサート１０３６は医薬を含む−それゆえ、図７に図示する侵食は、医薬放出侵食である。受食性インサート１０３６は医薬を含むが、均一であるかまたは複数の層におけるかに関わらず、任意の構成が想定される。
【０１０７】
ユニット（例えばタブレット）であるかまたは一連の相互間取付（ｉｎｔｅｒ−ｆｉｔｔｉｎｇ）ユニットであるかに関わらず、受食性インサート１０３６が存在することによって、ヒンジアセンブリ１０２０またはその一部分および／またはヒンジアセンブリ１０２１またはその一部分と、アーム１００３（すなわち外殻、またはアーム１００１、１００２、１００３の胃液（ｇａｓｔｒｉｃ−ｊｕｉｃｅ）不溶性部分）との間の取り付けを維持する。この例では、受食性インサートの侵食は、インサート１０３６（例えば受食性である）の幾何学的および／または機械的特性を十分に修正して、ヒンジアセンブリ１０２０および／またはヒンジアセンブリ１０２１をアーム１００３から取り外す。ヒンジアセンブリの取り外しを生じる受食性インサートのこの修正された幾何学的および／または機械的特性は、アーム１００３の内側キャビティ内で発生する。このようにして、装置の特性は、解体するまで実質的に不変のままである。
【０１０８】
図９に図示するように、この取り外しは、閉回路または閉多角形の開放、および／または幽門弁を経由して胃を出るためのサイズにされたユニットへのＧＲＤＦの解体を、駆動する。
【０１０９】
本開示の胃滞留性装置、胃滞留性装置を組み込む胃内滞留システム、ならびに胃滞留性剤形の具体例のさらなる詳細は、図１０〜１５を参照して下記で詳細に説明する。
【０１１０】
図１０は、拡張形態にある胃滞留性装置の前面図を図示する。この装置の配置構成は、図１に図示するものと同様である。
【０１１１】
図１０に図示する装置は、図１に図示するものと同様の方法で、３つのアーム２００１、２００２、および２００３を含む。３つのアーム２００１、２００２、および２００３は一緒に本体を形成する。本体は、略三角形形状の形態にあり、アーム２００３は三角形形状の底辺であり、およびアーム２００１および２００２は三角形形状の辺である。アーム２００１および２００２は、アーム２００３の端部に枢動接続され、それにより、三角形形状の２つの先端または頂点を形成する。アーム２００１および２００２は互いに機械的に係合されて、三角形形状の第３の先端または頂点を形成する。三角形形状は、三角形のいずれかの形態、例えば二等辺三角形または正三角形としてよい。アーム２００１、２００２、および２００３が三角形の配置構成であることに起因して、アーム２００１と２００３との間、および２００２と２００３との間の角度αまたは角度βは、それぞれ、約３０度〜９０度の間にすることができ、およびいくつかの例では約６０度である。例えば、角度αおよび角度βは約６０度としてよい。
【０１１２】
図示の例では、三角形形状の拡張形態が図示されるが、他の形状の拡張形態、例えば、円形（すなわちアームが湾曲を有する）、方形、菱形、または他の四辺形形状、六角形、八角形なども想定される。任意の好適な多角形または円形形状を使用してよい。
【０１１３】
リーフスプリングの形態にある付勢部材は、アーム２００２を機械的に付勢し、それにより、３つのアーム２００１、２００２、および２００３を拡張形態へ付勢する。これについて下記でさらに詳細に説明する。図示の例では、細長いリーフスプリング２００６を付勢部材として使用するが、他の好適な付勢配置構成を使用してもよい。例えば、コイルスプリングおよび細長い部材形態の付勢部材を使用してもよい。付勢部材用の追加的な支持体、例えば、細長いリーフスプリング２００６および２００１アームを付勢するために、細長いリーフスプリング２００６ａの形態の追加的な付勢部材も含まれることがある。あるいは、第１のアーム２００３から細長いリーフスプリング２００６を付勢するように構成される２００６ｒの傾斜部は、移行するときに追加的な支持をもたらす。
【０１１４】
図示の例では、アーム２００３はチューブの形態にある（図１９Ｃ参照）。このようにしてアーム２００３の内部はキャビティを形成し、そこに受食性インサート（図１９Ｄ参照）が配置される。プラグ、または封止要素２０２０および２０２１が、アーム、スリーブ、またはチューブ２００３の開放端部に提供され、それにより、チューブの端部を封止する。図示の例では、プラグ２０２０および２０２１はヒンジアセンブリを含み、それにより、アーム２００３はそれぞれアーム２００１および２００２に枢動接続される。付勢部材２００６の一方の端部はプラグ２０２０に取り付けられる。図示の例では、付勢部材２００６は、プラグ２０２０と一体的に形成される。他の例では、付勢部材２００６は、別々に形成されて、プラグ２０２０に接続されることができる。さらなる例では、付勢部材２００６は、プラグ２０２０の代わりにアーム２００３に取り付けられることがある。
【０１１５】
アーム２００３は、受食性インサートを含むため、包含または装填アームとみなされる。図示の例では、システムの１つの辺またはアームのみが受食性インサートを装填している。
【０１１６】
図示の例では、アーム２００１および２００２は、中空のハーフシリンダーの形態にある（図１９Ａおよび図１９Ｂ参照）。換言すると、アーム２００１および２００２は、それらの長さに沿って、半分に切断されたシリンダーの形態にある。アーム２００１および２００２は、アーム２００３と同様の断面を有するため、アーム２００３に対応する。このようにして、３つのアーム２００１、２００２、および２００３は、下記でさらに詳細に説明するように、システムが圧縮されるときに互いに重なり合うことができる。アーム２００１および２００２は中空であるため、まったく受食性インサートを含まない。アーム２００１および２００２は構造用支持材を提供して、拡張形態において必要な形状および構造を本体に提供する。それゆえ、これらは構造アームとみなすことができる。
【０１１７】
図１１は、図１０の装置の断面図であり、およびシステムのさらなる詳細を図示する。図１１の断面図では、アーム２００３内に形成されたキャビティ２０１０を、よりはっきりと見ることができる。開口部２００７は、図示の例ではアーム２００３の底辺の中心に提供されて、アーム２００３の外部からのキャビティ２０１０へのアクセスを提供する。しかしながら、開口部２００７は、任意の好適な箇所に提供されることができ、それゆえ、アーム２００３の上面または側面に提供されることができ、および長さまたはアーム２００３に沿った任意の点に配置できる。図示の例では、１つの開口部のみが提供される。しかしながら、他の例では、複数の開口部が提供されて、装置へ胃液が入ることを容易にしてよい。これについて下記でより詳細に説明する。
【０１１８】
プラグ２０２０および２０２１は、アーム２００３の内部またはキャビティ２０１０へ延在する保持要素２０２００および２０２１０をそれぞれ含む。図示の例では、各プラグ２０２０および２０２１は、それぞれ２つの保持要素２０２００および２０２１０を含む。１つの保持要素は各プラグ２０２０および２０２１の頂部から延在し、および１つの保持要素は各プラグ２０２０および２０２１の底部から延在して、プラグ２０２０および２０２１がアーム２００３内に配置されるときに、保持要素２０２００および２０２１０がアーム２００３の内部の上面および下面に作用するようにする。しかしながら、本開示はこの配置構成に限定されず、および保持要素は、辺において、またはアーム２００３の内部の周りの任意の好適な箇所において、アーム２００３内へ延在するように配置できる。さらに、図示の例では、２つの保持要素を示すが、他の例では、１つのみまたはその代わりに３つ以上の保持要素が提供され得る。任意の好適な数の保持要素が提供され得る。保持要素の数が多いほど、よりしっかりとプラグ２０２０および２０２１が、胃条件下で長期間、アーム２００３内に保持される。
【０１１９】
保持要素２０２１０および２０２００は、そこから半径方向外向きに延在する突出部２０２１０ａおよび２０２００ａをそれぞれ含む。突出部２０２１０ａおよび２０２００ａは、アーム２００３の内面にある対応する凹部と協働するように配置される。突出部２０２１０ａおよび２０２００ａは、アーム２００３の内面が当接する肩部を含む。このようにして、保持要素２０２１０および２０２００は、プラグがアーム２００３から落ちるまたは簡単に取り除かれるのを防止し、およびアーム２００３内でのプラグ２０２０および２０２１の保持を支援する。
【０１２０】
図１１を参照して説明すると、付勢部材２００６は、プラグ２０２０にあるまたはその近位の第１の端部から、アーム２００２にある遠位端部まで延在する。付勢部材２００６の遠位端部は、アーム２００２の内面の突出部と係合する。図示の例では、３つの突出部が互いに隣接して提供されて、付勢部材に、係合するための３つの異なる箇所を提供している。代替的な例では、アーム２００２は単一の突出部のみが提供される。他の代替的な例では、１若しくはそれ以上の凹部が設けられて、そこに付勢部材が置かれ得る。付勢部材を設置できる突出部または凹部のいずれかを提供することによって、付勢部材２００６は、拡張形態での装置の保持を支援し得る。しかしながら、これは、装置が拡張状態に保持される唯一の手段を提供するわけではない。そのようなものとして、いくつかの例では、付勢部材２００６は、アーム２００２と係合せず、単にそれと当接する。
【０１２１】
図１１は、システムの三角形形状の第３の先端または頂点を形成するためのアーム２００１と２００２との係合をさらに図示する。図に示すように、アーム２００２の外面は、アーム２００１の内面または保持面と係合する。付勢部材の外向きの力によって、アーム２００２をアーム２００１の内部に対して押すようにする。アーム２００１の外側端部はアーム２００２の外側端部を囲み、それにより、先端または頂点を形成する。このようにして、アーム２００１および２００２は一緒にロックされ、それにより、装置を拡張状態に保持する。アーム２００１および２００２の端部の機械的な係合は、装置を拡張状態に保持するための主力を提供し、それゆえ、およびロッキングまたは保持機構とみなされ得る。換言すると、圧縮形態にあるアーム２００１および２００３の自由端部が接触して、ロッキング機構によって、拡張状態の関節式本体にある閉回路を提供する。
【０１２２】
ロッキングまたは保持機構のさらなる詳細は、図１２に図示される。図１２は、一緒にロックされるときのアーム２００１と２００２との係合を図示する。図示するように、アーム２００１は、そこから突出する歯２００１ａを含む。歯２００１ａは、テーパが付けられるか、または傾斜部の形態にあるが、他の形状および構成も考えられる。アーム２００２は、アーム２００３に対して遠位のアーム２００２の端部においてその外面に形成された切り取り部分または窪み２００２ａを有する。切り取り部分２００２ａおよび歯２００１ａは互いに協働し、およびアーム２００１の内面とのアーム２００２の外面との機械的な係合に加え、アーム２００１および２００２の機械的な係合のさらなる手段を提供し、それにより、例えば、そうでなければ取り外しを生じる可能性がある接線方向の力に対する追加的な保持手段を提供する。いくつかの例では、歯２００１ａは存在せず、およびアーム２００１の縁または外面が窪み２００２ａと協働する。他の例では、窪み２００２ａも歯２００１ａも提供されず、およびアーム２００１および２００２の端部の機械的な係合が、アームを拡張状態の三角形形状に保持するための十分な力を提供する。
【０１２３】
半径方向力Ｆ１が外部から加えられるときに、平面２００１ｃが平面２００２ｃに接触する。両平面２００１ｃおよび２００２ｃは、平面２００１ｃと平面２００２ｃとの間の接触によってアーム２００１をアーム２００２とロックされた状態に保つような角度にされる。
【０１２４】
アーム２００１および２００２が拡張状態で一緒にロックされる手段を提供することにおいて、装置は、十分な強度が提供されて、胃内に停留できるようにされ、および喫食条件および絶食条件の双方の下で、胃によって加えられる力に抵抗する。拡張形態にあるアーム２００１、２００２、および２００３の形状、相互作用、および係合によってもたらされる機械的な強度は、胃条件下で拡張形態の保全を可能にするのに十分である。これにより、装置の拡張状態が、下記でさらに詳細に説明するように、幽門弁を通過するには大きすぎるサイズにされているため、胃内停留の提供を支援する。
【０１２５】
図１３は、アーム２００１および２００２のさらなる特徴を図示する。図示の例では、アーム２００２にある窪み２００２ａが、装置が拡張形態へ移行するときに、アーム２００１に設けられたレールまたはスライダー２００１ｂと係合する。レール２００１ｂは、アーム２００１から延出する細長い突出部の形態にある。レール２００１ｂは、アーム２００１の長さに沿って延在し、およびアーム２００２をアーム２００１に沿ってロック構成へと誘導するように配置される。このレール２００１ｂは誘導部材であると考えられ得る。誘導部材を提供することによって、アーム２００２をアーム２００１と同じ平面内に保ち、それにより、圧縮形態への装置の圧縮を、または拡張形態への装置の拡張を容易にする。
【０１２６】
図１４Ａおよび図１４Ｂは、圧縮形態にある装置を図示する。図１４Ａは、圧縮形態にある装置の前面図であり、および図１４Ｂは、圧縮形態にある装置の断面図である。図示するように、アーム２００１および２００２は、アーム２００３に重なるように枢動されている。アーム２００２の内部は、アーム２００３の外部に対応する形状を有し、およびアーム２００１の内部は、アーム２００２の外部に対応する形状を有する。圧縮した位置では、アーム２００２はアーム２００３に重なり、およびアーム２００１はアーム２００２に重なる。このようにして、圧縮状態では、アーム２００１、２００２、および２００３は、一方が他方の内側になるように提供される、すなわち一緒に入れ子にされる。これは、例えばカプセルまたは容器に含まれているときに、患者が摂取しやすいコンパクトな配置構成を提供する。
【０１２７】
上述の通り、本開示の胃滞留性装置は、圧縮形態において飲み込まれ、胃内で拡張され、所定の期間、その意図した機能を果たし、およびその期間の最後に、または機械的事象が発生すると、解体および／または崩壊する、すなわち好ましくは、最終的に胃の幽門弁を通過するように解体するように設計される。それゆえ、装置が、胃によって加えられる力に耐えることができ、およびその形状および構成を拡張形態に保持して、所定の期間の終了前におよび／または装置がその意図した機能を果たすのを終了する前に、幽門弁を通り抜けるより小さい構成要素への意図的でない解体を防止することが重要である。本開示の装置は、好都合にも、拡張状態の特定のサイズ、形状、および強度に起因して、胃条件下で、それに加えられる著しい力に耐えることができ、それにより装置が、求められる期間、その意図した機能を果たすことができるようにする。下記でさらに詳細に説明するように、装置は、さらに、ひとたびその機能を果たしたら、幽門弁を通過するのに十分な小ささの構成要素へ解体するように設計される。
【０１２８】
使用中、装置は、一般に、付勢部材の固有の付勢に起因して拡張状態で提供されるが、これは、圧縮状態で投与される。装置が患者に投与される前、遅延放出のための１若しくはそれ以上の活性医薬成分および／または診断手段が、装置に挿入される。１つまたは複数の活性医薬成分または診断手段は、一般に、胃液に曝露すると侵食または溶解しおよびアーム２００３に挿入される受食性インサートの形態にある。それゆえ、受食性インサートは、アーム２００３のキャビティ２０１０に受け入れられる。換言すると、キャビティ２０１０は、受食性インサートを収納するまたは含む。このようにして、アーム２００３は、装置の外部の条件から受食性インサートを保護する。ひとたび受食性インサートが装置内に配置されると、受食性インサートを含んでいる装置は、胃内滞留システムであるとみなされる。
【０１２９】
受食性インサートは、胃環境の第１の組の生理的条件において、分解する、侵食する、またはその物理的特徴を変化させる。一態様では、受食性インサートは、胃環境の第１の組の生理的条件において分解する、侵食する、またはその物理的特徴を変化させる唯一の構成要素である。それゆえ、受食性インサートの侵食は、アーム２００３の分解または侵食を引き起こさない。それゆえ、アーム２００３の機械的な強度は、受食性インサートの侵食を通して維持される。いくつかの例では、受食性インサートは、例えば第１のアームの中心から第２および／または第３のアームの方への指向性侵食を提供するように構成され得る。この例では、受食部は、スリーブまたはチューブ、ならびに第２および／または第３のアーム、または枢動接続部、またはその一部分に収納されるか、または機械的に係合される。それゆえ、受食性インサートは、６０％超の侵食、７０％超の侵食、８０％超の侵食、９０％超の侵食、または９５％超の侵食で開始する、第２および／または第３のアームの時限接続解除を提供し得る。
【０１３０】
図１５Ａに図示する例では、受食性インサートは、アーム２００３内のキャビティ２０１０の全体を満たす。特に、受食性インサートは、プラグ２０２１および２０２０が受食性インサートとアーム２００３の内部表面との間に締り嵌めを有するような、サイズにされる。これらの構成要素がぴったり合うことによって、受食性インサートが外向きの力または圧縮力を提供するようにし、それにより、弾力性突出部２０２１０ａおよび２０２００ａをアーム２００３の内部表面にある凹部へ押し込む。これにより、プラグ２０２０および２０２１が確実にアーム２００３の端部に置かれたままにするようにする。図示の例では、受食性インサートは、１若しくはそれ以上のタブレットの形態にある。
【０１３１】
ひとたび受食性インサートが装置に挿入され、それにより胃内滞留システムを形成したら、システムは、摂取前に圧縮状態に圧縮される。システムは、手で、または国際公開第２０１７／０９３９７６号パンフレットに説明されているものと同様の機械若しくは装置を使用して、圧縮される。圧縮後、システムは、システムをカプセルまたは容器内に置くことによって、圧縮状態に保持される。カプセルは、胃液が開口部２００７に入るのを防止する追加的な機能を有する。カプセルは、付勢部材の固有の付勢力に耐えるのに十分な強度のある材料で形成されるため、システムを圧縮状態に保持する。カプセル材料はまた、胃液に曝露すると侵食または溶解する。それゆえ、ひとたびカプセルが患者によって摂取されたら、カプセルは、胃の中で胃液の存在で侵食する。これは、システム、すなわち受食性インサートを含んでいる装置を圧縮形態に保持する力を減少させる。その後、付勢部材の固有の付勢は、装置を、それゆえシステム全体を、拡張状態に付勢させ、そこで、装置は、アーム２００１および２００２の機械的な係合によって保持される。それゆえ、拡張形態への自動変形が達成される。拡張形態へのシステムの変形は、受食性インサートとは無関係であり、それゆえ、装置の機械的な配置構成にのみ依存する。装置は、圧縮形態から拡張形態への変形が迅速に発生するように、設計される。いくつかの例では、装置は、１０分未満位内で、５分未満、４分未満、３分未満、または好ましくは２分未満で、摂取用の圧縮形態と胃内停留用の拡張形態との間で変形するように構成される。
【０１３２】
ひとたびＧＲＤＦが摂取されて胃へ移動し、カプセルが侵食され、およびシステム、すなわち受食性インサートまたは代替的な時限解体機構を含んでいる装置が拡張状態に変形したら、システムは、所定の期間、胃に留まる。システム、またはより詳細には、システムを形成している装置は、それゆえ、拡張状態において、胃から幽門弁を通って出ることができないようなサイズにされる。幽門弁の通過を防止するために、拡張状態にある装置は、幽門弁の通過に抵抗できる最小回転半径を有する必要がある。「回転半径」は、システムが回転されるおよび／または回されて、開口部、例えば幽門弁、規定された直径および高さを有する環またはチューブを通り抜けることができる限界寸法を意味すると理解される。これは、必ずしも、装置の最も小さい寸法または直径ではなく、むしろ、装置の３次元の幾何学的形状（装置の深さ、幅、長さ）、弁の寸法（例えば半径ｒおよび高さ３０ｍｍ）、またはそのシミュレーションしたモデル、および弁のいずれかのサイズの空間量と相関関係にある。適切な幾何学的形状の装置を提供することによって、所望の期間胃に留まることができる胃内滞留システムが提供される。例えば、最小回転半径は、幽門弁のシミュレーションしたモデルを通り抜けようとするいずれかの向きの回転によって測定される（例えば、規定の直径を有する環）。
【０１３３】
開示の胃内停留性システムの一例では、約２０ｍｍ超、または約２２ｍｍ超、または約２４ｍｍ超、または約２５ｍｍ超、または約２６ｍｍ超の最小回転半径を有する拡張状態の装置が提供される。別の実施形態では、胃内停留は、３５ｍｍ未満、または３２ｍｍ未満、または３０ｍｍ未満、または２８ｍｍ未満の最小回転半径を有する装置によって達成できる。他の実施形態では、胃内停留は、２０〜３５ｍｍの間、または約２０ｍｍ〜約３２ｍｍ、または２０〜３０ｍｍの間、または約２０〜約２８ｍｍ、または約２２〜３５ｍｍの間、または約２２ｍｍ〜約３２ｍｍ、または２２〜３０ｍｍの間、または約２２〜約２８ｍｍ、または約２４〜３５ｍｍ、または約２４ｍｍ〜約３２ｍｍ、または２４〜３０ｍｍの間、または約２４〜約２８ｍｍ、または約２４〜３５ｍｍの間、または約２４ｍｍ〜約３２ｍｍ、または２４〜３０ｍｍの間、または約２４〜約２８ｍｍ、または約２６〜３５ｍｍの間、または約２６ｍｍ〜約３２ｍｍ、または２６〜３０ｍｍの間、または約２６〜約２８ｍｍ、または約２８〜３５ｍｍの間、または約２８ｍｍ〜約３２ｍｍ、または２８〜３０ｍｍの間の最小回転半径を有する、拡張状態にある装置によって達成できる。上述の範囲の組み合わせも可能である。回転半径は、胃環境に曝露する前に測定される。
【０１３４】
装置の適切なサイズを考慮する別の方法は：（ｉ）拡張状態にあるＧＲＤＦの最小封入環（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｅｎｃｌｏｓｉｎｇ  ｒｉｎｇ）と、（ｉｉ）圧縮状態にあるＧＲＤＦの最小封入環との比を考慮することである。開示の装置の例では、比は、少なくとも１．５、または少なくとも２、または少なくとも２．５、および／または多くとも１０、または多くとも７．５、または多くとも５、または多くとも４、または多くとも３．５、または多くとも３．０である。上述の範囲の組み合わせも可能である。
【０１３５】
本明細書で開示する装置の適切なサイズを考慮する別の方法は、（ｉ）介在スリーブまたはチューブの切り離し後の長さと、（ｉｉ）装置の最小封入球（ｍｉｎｉｍｕｍ−ｅｎｃｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｈｅｒｅ）の切り離し前および拡張状態の直径との比が、少なくとも０．０５、または少なくとも０．１、または少なくとも０．２、または少なくとも０．３、または少なくとも０．５であると考慮することである。上述の範囲の組み合わせも可能である。
【０１３６】
装置の適切なサイズを考慮する別の方法は、凸包体積を考慮することである。この用語は、当業者には、表面が体積を規定するように、三次元の物体の周囲によって規定される１組の表面を指すと公知である。本開示では、適切なサイズは、拡張形態においては幽門弁を通過するのを防止するのに十分な大きさであるが、圧縮形態においては飲み込まれることができるように十分に小さい胃滞留性装置を指す。これらの条件を満たすために、圧縮形態の凸包体積が、拡張形態の凸包体積の約２０〜約４０％、または約２５〜約３５％、または約３０％〜約４０％であるように確立された。これらの条件を満たすために、拡張形態の凸包体積が、圧縮形態の凸包体積の約２００〜約４００％、または約２５０〜約３５０％、または約３００％〜約４００％であるように確立された。最小回転半径が拡張形態において約２０〜約３５ｍｍ、または約２２ｍｍ〜約２８である、および／または圧縮形態における凸包体積が拡張形態の凸包体積の約３０％である装置を提供することによって、装置が、その圧縮形態において安全に飲み込まれ得るが、拡張形態において幽門弁の通過に抵抗することが保証される。
【０１３７】
医薬または診断手段が放出される、胃内での予め決められた時間後、システムは、いくつもの小さい部分に解体し、これら小さい部分は、幽門弁を通り抜けて腸へ移るのに十分な小ささであり、および従って身体から出る。装置が解体する機構を、ここで、図１５Ａ〜１５Ｄを参照して説明する。
【０１３８】
図１５Ａは、ひとたび圧縮状態を保持するカプセルが侵食または溶解されたときの、拡張状態にあるシステム（すなわち受食性インサートを含んでいる装置）を図示する。カプセルの溶解によって、開口部２００７を覆うカバーを除去し、それゆえ、胃液が開口部２００７を経由してアーム２００３に入ることができる。胃液は受食性インサート２０３６を徐々に溶解または侵食し、それにより医薬または診断手段を放出する。ひとたび受食性インサートが侵食されたら、装置の構成要素は、それぞれ個別に、胃を出るサイズにされる。
【０１３９】
図１５Ｂは、受食性インサート２０３６が部分的に侵食されるときのシステムを図示する。図１５Ｂに示すように、開口部２００７はアーム２００３内の中心に位置しているため、受食性インサート２０３６の侵食は、受食性インサート２０３６の中心から受食性インサート２０３６の端部への外向きの指向性侵食である。
【０１４０】
図１５Ｃを参照して説明すると、ひとたび受食性インサート２０３６が実質的に侵食または溶解されたら、保持要素２０２１０および２０２００に対する外向きの力は減少する。受食性インサート２０３６の一定量の侵食後、内向きに付勢される保持要素２０２１０および２０２００の弾力が、受食性インサート２０３６の圧縮力に打ち勝って、弾性保持要素２０２００および２０２１０が、外力を加えることによって、アーム２００３内の凹部から引っ込む。突出部は、ひとたびそれらがアーム２００３内の凹部から除去されると；プラグ２０２０、２０２１がもはやアーム２００３内に保持されないような、寸法にされる。それにより、プラグ２０２０および２０２１は、アーム２００３から解体する。
【０１４１】
一般に、受食性インサートは、少なくとも約６０％の受食性インサートが侵食されると、または約少なくとも約７０％、または約少なくとも約８０％、または約少なくとも約９０％侵食されると、実質的に侵食され、その後、受食性インサートの圧縮力が、保持要素がアーム２００３内の凹部から引っ込むことができるように、十分に減少される。他の例では、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％の受食性インサートが、システムを解体できるようにするために、侵食される必要がある。侵食の度合いは、放出される医薬または診断手段の量に対応する。
【０１４２】
アーム２００３からプラグ２０２０および２０２１が解体すると、アーム２００１および２００２はまた、別のアームから解体する。図１５Ｄは、装置の解体後の装置の構成要素を図示する。個々の解体された構成要素はそれぞれ、幽門弁を通過して腸へと移るように十分に小さく、従って身体から出る。代替的な例では、構成要素は、例えばさらに解体または侵食することによってさらにダウンサイジングされて、幽門弁を通過するのに十分小さい個々の構成要素を提供する。
【０１４３】
図１６Ａ〜１６Ｃは、付勢部材が角度付きの細長い部材である、図１０および図１４に図示する装置の代替的な構成を図示する。この構成は、図１０〜１４に図示する構成と同様であるため、相違点のみを説明する。
【０１４４】
圧縮形態では、上記の図１〜１５を参照して説明した実施形態と同様に、付勢部材の第１の部分２００６ａは、アーム２００３の上側に延在する。付勢部材の第２の部分２００６ｂは、付勢部材の第１の部分２００６ａに対して角度が付けられており、およびプラグ２０２０内へ延在する。
【０１４５】
装置が圧縮状態へ圧縮されると、装置の大部分は、カプセルの本体部分２０３０ｂ内に置かれ、それにより、装置を圧縮形態に保持する。カプセルの閉鎖部分２０３０ａが、付勢部材の第２の部分２００６ｂが延在するプラグ２０２０の上側を覆うようにはめ込まれてカプセルを閉鎖するため、閉鎖部分２０３０の内部から延在するプライミング部材２０３１が、付勢部材の第２の部分２００６ｂを、図１６Ｂに示すように、付勢部材の第１の部分２００６ａに対して直角になる位置まで押し込む。付勢部材の第２の部分２００６ｂは、歯２０４０によって適所に保持される。
【０１４６】
胃条件でカプセルを侵食すると、付勢部材２００６ａの第１の部分は、図１０および図１１を参照して説明した例と同様に、アーム２００２に作用して、システムを強制的に拡張形態にする。図１６Ｃは、拡張形態にあるこの代替的な配置構成を図示する。それゆえ、摂取のための装置の圧縮およびカプセル内への挿入を容易にする、付勢部材の代替的な配置構成が説明された。
【０１４７】
図１７は、拡張形態における、本開示による胃滞留性装置の代替例の前面図を図示する。この例は、上記で図１〜１６を参照して説明した例と実質的に同様であるため、相違点のみを説明する。この例では、２つの構造的アームの代わりに、４つの構造的アームが提供される。アーム３００１および３００２は、包含アーム３００３の一方の側に設けられ、およびアーム３００１ａおよび３００２ａは、包含アーム３００３の他方の側に設けられる。第２の付勢部材３００６ａが、アーム３００１ａおよび３００２ａを拡張形態へ付勢するために設けられる。
【０１４８】
アーム３００１および３００１ａは、同様に動作し、および上記で図１０〜１６を参照して説明した例におけるアーム２００１と同じ特徴を有する。アーム３００２および３００２ａは、同様に動作し、および上記で図１０〜１６を参照して説明した例におけるアーム２００２と同じ特徴を有する。それゆえ、アーム３００１および３００２は機械的に係合し、それによりアーム３００１、３００２、および３００３を第１の三角形構成にロックする。同様に、アーム３００１ａおよび３００２ａは機械的に係合し、それにより、アーム３００１ａ、３００２ａ、および３００３を第２の三角形構成にロックする。それゆえ、この例の拡張形態は、アーム３００３の両側部に１つずつの、２つの実質的な三角形構成を含む。
【０１４９】
付勢部材３００６および３００６ａは、同様に動作し、および上記で図１０〜１６を参照して説明した例における付勢部材２００６と同じ特徴を有する。付勢部材３００６は、アーム３００１および３００２を拡張形態へ付勢する一方、付勢部材３００６ａは、アーム３００１ａおよび３００２ａを拡張形態へ付勢する。それゆえ、拡張形態では、本体は、図示するように、２つの略三角形形状のセクションＡおよびＢを含む、略四辺形形状を有する。
【０１５０】
装置が圧縮形態へ圧縮されると、上記で図１０〜１６を参照して説明した例のアーム２００１、２００２、および２００３と同様の方法で、アーム３００１はアーム３００２に重なり、アーム３００２自体はアーム３００３に重なる。同様に、アーム３００２ａはアーム３００１ａに重なり、アーム３００１ａ自体はアーム３００３に重なる。それゆえ、経口投与を容易にするコンパクトな圧縮配置構成が提供される。
【０１５１】
それゆえ、この例は、コンパクトな圧縮形態と、過酷環境および胃の力に耐える能力を有する強固な拡張形態との間で変形する能力を有する、胃滞留性装置の代替的な配置構成を提供する。
【０１５２】
図１７に関連して図示する例では、アーム３００１、３００２、３００１ａ、および３００２ａはそれぞれ直線である。しかしながら、図１〜１６に図示する例に関して上述したように、本開示はこれに限定されない。アーム３００１、３００２、３００１ａ、および３００２ａは、その代わりに湾曲されることができる。別の代替例では、アーム３００１、３００２、３００１ａ、および３００２ａは、図示するものよりも剛性が劣り、アーム３００１、３００２、３００１ａ、および３００２ａは圧縮形態において直線になるが、拡張形態ではわずかに湾曲する。そのような例では、拡張形態における全体的な形状は、楕円形または実質的に円形である可能性がある。十分な強度の装置を胃条件内で維持できるように、一定量の剛性は維持される必要があることが理解される。しかしながら、アーム３００１および３００２；および３００１ａおよび３００２ａの機械的な係合が十分な力をアームに加えてアームの湾曲を生じる装置が、想定される。それゆえ、拡張形態では、装置は、求められる期間胃条件に耐えるようなサイズおよび強度を有することを条件に、任意の全体的な形状を有する。
【０１５３】
それゆえ、胃に停留されかつ予め決められた時間後に解体できる胃滞留性装置を含む胃内滞留システムの例を、図１〜１７を参照して説明した。上述の例では、受食性インサートが侵食または溶解するまでに費やされる時間の長さは、システムの解体のためのタイマーの機能を果たす。このようにして、システムが胃に停留されることができる時間の長さは、受食性インサートの制御によって、制御できる。例えば、受食性インサートは、侵食または溶解に対し極めて抵抗力があるため、システムは、胃に長期間停留できる。あるいは、受食性インサートは、侵食または溶解に対する抵抗力が劣る可能性があるため、システムは、胃に短期間のみ停留される。いくつかの例では、受食性インサートは固形タブレットである。そのような例では、受食性インサートは、複数のタブレットの形態にある。いくつかの例では、各タブレットは、同じ侵食／溶解速度を有する。他の例では、開口部に最も近いタブレットは、低侵食／溶解速度を有し、および保持要素に隣接するタブレットは、高侵食／溶解速度を有する。
【０１５４】
図１０、図１１、図１５を参照して説明すると、開口部２００７の位置は、侵食速度を決定する要因である。例えば、アーム２００３の中心に開口部２００７を置くことによって、開口部と保持要素との間に最大量の受食性インサート２０３６を提供する。それゆえ、最大侵食が行われた後に、保持要素が引っ込み、装置の解体を可能にする必要があり、それにより、解体前に最大時間遅延を提供する。あるいは、複数の開口部がアーム２００３の様々な箇所に設けられて、装置に入る胃液量を増加させ、それにより侵食速度を上昇させることができる。それゆえ、システムが胃に停留される時間の長さは、アーム２００３内の開口部の配置構成およびサイズ、ならびに受食性インサート２０３６の形状および胃条件下の侵食速度によって、制御される。これらの特徴は、図１〜９および図１７において提供された例にも関連する。
【０１５５】
図示の例では、受食性インサートは、予め決められた時間までシステムの解体を遅延させるタイマーの機能を果たす。しかしながら、本発明はこの例に限定されない。システムの解体を遅延させる他の手段も考えられる。例えば機械的なタイマーが用いられ、および所定の期間が終了すると、保持要素が、例えばアクチュエータによって、それらの対応する凹部から機械的に離されて、解体を容易にする。別の例では、感熱性のまたは他の外部からトリガーされたポリマーが用いられ、および患者に対する外部信号の印加と結合される。時限解体を提供する他の機構も考えられることが理解される。それゆえ、受食性インサートは、解体機能および／または剤形提供機能を提供できる。
【０１５６】
一般に図１〜１７を参照して説明すると、飲み込む前に胃内停留性システムの折り畳まれた形態を維持するように構成されるいずれかの方法または機構が想定されることを理解すべきである。上述の例は、胃液と接触すると侵食または溶解するカプセルを含む。別の想定例では、胃滞留性システムの自然な状態が拡張状態である場合、胃滞留性システムを閉鎖状態に保持する材料があり、この材料は、胃液の存在で溶解または侵食し、それにより、胃滞留性システムを拡張形態へ解放する。別の例では、材料は、受食性バンドの形態にあってもよく、バンドが侵食して胃滞留性システムを拡張できるようにするまで、アームを包囲して胃滞留性システムを折り畳まれた形態に維持する。さらに別の想定例は、グルー様材料を含み、グルー様材料は、侵食して胃滞留性システムを拡張できるようにするまで、２つのアームを一緒に保つ。
【０１５７】
上述の図示の例では、カプセルは、システムを圧縮形態に保持する保持機能と、キャビティへの開口部を覆うカバーを提供し、それにより胃液がキャビティに入るのを防止するというバリア機能との双方を提供する。しかしながら、代替的な例では、バリア機能および保持機能は、別個の構成要素によって提供される。例えば、キャビティへの開口部は、カバーによって封止でき、および圧縮形態は、受食性バンドによって維持され得る。あるいは、受食性カバーが、キャビティへの開口部の上側を覆って提供され、およびカプセルが、システムを圧縮形態に保持するために提供されることができる。これらの例では、カバーの侵食速度は、カプセルまたはバンドの侵食速度とは異なる。そのような例では、システムは拡張形態へと変形し、および胃液は、さらなる時間遅延後にキャビティに入る。代替例では、さらなる遅延は、受食性インサートの一部分によって提供されるか、または、受食性インサートがいくつかの受食性ユニットから形成される場合には、受食性ユニットは、最初に侵食するように位置決めされて、ＡＰＩまたは診断手段の送達に遅延があるようにする。それゆえ、胃液がキャビティに入るのを防止する追加的なカバーの提供によって、ＡＰＩまたは診断手段の送達およびシステムの解体に追加的な遅延を提供できる。
【０１５８】
胃滞留性装置を拡張形態へ移行させるまたは開放するように構成されるいずれの方法または機構も本開示に含まれることを理解すべきである。上述の例では、ひとたび拡張形態が開始されたら、またはひとたび潰れた条件の機械的一体性が低下したら、例えばカプセル２０が溶解したら、リーフスプリングは外方向にはねて、アームの一方または双方の内部領域から延在する。あるいは、コイルスプリングと組み合わせた剛性部材が、リーフスプリングの代わりに使用され得る。代替的な想定例では、超多孔質ヒドロゲルシステムが、胃環境に曝露されると拡張するアーム２００２の内側部分に組み込まれ、それにより、アーム２００２をアーム２００１に対して強制的に上方に動かして、拡張形態にする。さらなる代替例では、アーム２００３と２００２との間の枢動接続部が弾性材料で形成され、枢動接続部自体が装置を拡張形態へ付勢するようにする。
【０１５９】
例で説明したように、アーム２００３（または同様に１００３、３００３）によるアーム２００１と２００２との（または、同様に１００１と１００２との、または３００１と３００２との）機械的な係合によって、アームを一緒に、胃内でそれに作用する力に耐える強度で、および幽門弁を通過して胃から出るのを防止するサイズで、三角形形状の構造へとロックする。代替的な実施形態では、追加的なロッキング手段を用いて、アームを拡張形態にロックするのを支援する。例えば、上述の通り、アーム２００２の内向きの面はロッキング機構を含んで、拡張形態においてリーフスプリングを適所にロックする。あるいは、封止要素またはプラグのヒンジアセンブリは、解体するまで胃滞留性装置を拡張形態に維持またはロックするように構成される１若しくはそれ以上の機械的なインターフェースまたは機構、ギア、バネ、カムなどを含む。いくつかの例では、リーフスプリングは、単に、胃滞留性装置を折り畳まれた形態から付勢するように構成され、および必ずしも胃滞留性装置を拡張形態に維持する必要ないが、単に、胃滞留性装置が折り畳まれた形態へ戻るように移行するのを防止するように構成される。
【０１６０】
展開する胃内停留性システムの全体の領域では、拡張状態へ向かう開放力、または機械的付勢の測定値が、展開または拡張が望ましくない箇所で起こる場合に、安全性リスクの度合いに関連付けられ得る。望ましくない箇所は、例えば、胃に至る食道の中ほど；胃壁または胃粘膜ひだの間隙内；または溶解前にカプセルが幽門弁を通過する場合には腸内を含む。それゆえ、本明細書で開示する装置に関連して、一実施形態において、圧縮形態から開放する力は、拡張形態から装置を圧縮する力に著しく劣ることに特に関心がある。換言すると、装置を圧縮形態から拡張形態へ移行させるように働く付勢部材の力は、いずれの寸法でも拡張形態から圧縮形態へ向かって装置を約１０％だけ圧縮するために必要な力よりも著しく小さい。例えば、付勢部材によって加えられる開放力対装置を約１０％だけ圧縮するのに必要な圧縮力の比は、約０．２未満、または約０．１未満、または約０．０５未満、または約０．０３未満、または約０．０２未満である。例では、比は、約０．００５〜約０．２、または０．００５〜約０．１、または約０．００５〜約０．０５、または約０．００５〜約０．０３、または約０．００５〜約０．０２である。上述の範囲の組み合わせも可能である。本明細書で開示する装置に関連して、圧縮形態から拡張形態の方へ開放する力は、約１００ｇＦ未満、または約５０ｇＦ未満、または約２０〜約３０ｇＦの間である。
【０１６１】
本明細書で開示する例では、シリンダー形状の包含または介在アーム１００３、２００３、または３００３を説明するが、包含アームは、受食性インサートが置かれ得るキャビティを含む任意の好適な形状を有する。構造的アーム１００１、２００１、１００２、および２００２の特定の形状を説明したが、同様に、３つのアームが、飲み込まれるのに十分小さい圧縮形態を形成できることを条件に、任意の好適な形状が使用される。例えば、アームの深さが、装置を飲み込むのに好適なサイズおよび形状に圧縮できるのに十分小さいことを条件に、構造的アームは中実形状を有する。代替的な例では、構造的アームは、上述の具体例と同様に、開放した（すなわち囲まれていない）外殻の形態の中空形状を有する。構造的および包含アームは、いずれかの特定の断面形状に限定されないが、構造的アームが外殻の形態にある例では、アームは、構造的アーム１００１／２００１の内面が構造的アーム１００２／２００２の外面に対応する形状を有し；および構造的アーム１００２／２００２の内面が包含アーム１００３／２００３の外面に対応する形状を有するような、形状にされる。構造的アーム１００１／２００１および１００２／２００２を、構造的アーム１００２／２００２および包含アーム１００３／２００３にそれぞれ対応する形状の内表面を有するように形成することによって、装置の経口投与を容易にするコンパクトな装置が提供される。
【０１６２】
上述の通り、所定の期間後、本明細書で説明する胃滞留性装置は、最終的には、単一ユニットとしてのそれらの機械的一体性を失い、解体し、および胃から通過して、その後排泄される。この結果を達成するための多くの考えられる機構があり、それら全てが本開示に含まれる。上述の図示の例では、受食性インサートは、アーム２００３内に置かれて、ひとたび胃液に曝露されると崩壊または侵食し、それによりアーム２００３からのプラグ２０２０および２０２１の機械的な係合解除を引き起こし、および少なくとも第１の頂点のばらしを生じる。しかしながら、本開示は、この例に限定されず、およびさらなる非限定的な例は：
−  ある時点で崩壊し始める、１若しくはそれ以上の時間に敏感なポリマーで構成された、アーム２００１と、２００２と、２００３との間の接続機構。
−  ある機械的な方法で、ある機械的な形状を備える、または１若しくはそれ以上の機械的な特徴によって、アーム２００１、２００２、および２００３に接続された接続機構であって、ひとたび胃液の導入によってアームまたはインサートが侵食されると、拡張状態の装置（またはその複数の部分）の機械的一体性が、１若しくはそれ以上の機械的な要素の形状の変化に起因して低下し、その結果、機械的な係合が失われる、接続機構。
−  ａ）とｂ）との組み合わせ。
【０１６３】
本明細書で説明する胃滞留性装置は、キャビティが内部に画成されたアームを含む。キャビティの体積は、約１００ｍｍ３〜約８００ｍｍ３、約３００ｍｍ３〜約６００ｍｍ３、または約３５０ｍｍ３〜約５５０ｍｍ３の範囲にある。実施形態では、キャビティの体積は、約０．８ｍｌ〜約０．１ｍｌ、または約０．６〜約０．３ｍｌである。
【０１６４】
本明細書で説明する胃滞留性システムのいずれかでは、受食性インサートは、一般に即時放出または制御放出に使用される賦形剤を含み得る。インサートタブレットの制御放出または侵食の機能効果は、賦形剤、および胃環境に曝露される表面積の選択によって、獲得されることを理解すべきである。
【０１６５】
いくつかの例では、即時または制御放出のための１若しくはそれ以上のＡＰＩｓまたは診断手段は、ＡＰＩまたは診断手段の物理的および化学的特性、および所望の放出プロファイルに依存して、様々な方法で胃滞留性システムに関連付けられる。一例では、ＡＰＩ／診断手段は、キャビティの外壁が少なくとも部分的に被覆されている。別の例では、ＡＰＩまたは診断手段は、アーム２００３の外周を形成しおよびＡＰＩ／診断手段および賦形剤を収容するように構成された内部キャビティを少なくとも部分的に画成する外側ポリマー層内に、少なくとも部分的に囲まれている。ＡＰＩ／診断手段および賦形剤は、キャビティを形成するポリマー層内に含まれる。賦形剤は、これに限定されるものではないが、受食性または非受食性ポリマーマトリクスを含む任意の医薬賦形剤であるか、または例えば機械的若しくは浸透圧的に駆動される定流量ポンプを構成する。上述の通り、キャビティはまた、制御放出効果に寄与する開口部を有する。別の例では、制御放出効果は、外殻を形成するポリマー層以外の、当業界で公知の別の方法によって達成される。実施形態では、ＡＰＩは、インサート内に含まれなくてもよく、むしろ、例えば、単にアーム自体の一部分を形成するように配合される。本明細書で説明する様々な実施形態と同様に、インサートは、任意のいくつもの異なる方法で、アームから係合解除され得る。
【０１６６】
材料は、システムの構成要素のそれぞれが、その規定された機能（例えば、上記で定義したような、アームおよびヒンジのための剛性、バネの弾性、および溶解における安定性）に従って動作することができるように、または所望の製造方法（例えば加熱溶融押出、射出成形）で、選択され、および加工される。耐久性と安全性または最終的な崩壊との間のバランス；ｐＨ非依存および依存などをよくするために、異なる材料が使用される。例えば、酢酸セルロース（ＣＡ）対トリアセチン比は、耐久性、弾性、脆性低下、ｐＨ変化からの独立、および受食性低下に寄与する。別の例では、射出成形されたｐＨ依存ポリマー、例えばＨＰＭＣアセテートサクシネートは、ｐＨ依存ポリマー（例えば、ＨＰＭＣアセテートサクシネート、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ（登録商標）などのポリメタクリレート）で少なくとも部分的に被覆される。別の例では、成形された部分は、ｐＨ非依存ポリマーとｐＨ依存ポリマーとの組み合わせである。他の材料が、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３３８５０号明細書またはＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６４４３９号明細書から選択されてもよい。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、包材および受食部、例えばアーム、ヒンジ、チューブ、またはスリーブを除外する、個々の構成要素は、例えば血液、水、胆汁、胃液、これらの組み合わせなどの生体液が存在するときに、著しい膨張を全く経験しない。例えば、いくつかの実施形態では、個々の構成要素は、乾燥状態（例えば、ＲＴ）にある構成要素の体積と比較して、生理的温度の非攪拌の胃液、またはシミュレーションした胃液中で、約１０ｖｏｌ％未満、約５ｖｏｌ％未満、約２ｖｏｌ％未満、または約１ｖｏｌ％未満だけ膨張する。例えば、成形されたヒンジアセンブリまたはアームの構成要素は、腸溶性ポリマー（すなわち、例えば射出成形中に含まれる）および／または腸溶性ポリマーのコート（すなわち、成形後に追加される）を含む。別の実施形態では、消化管不溶性材料、例えば酢酸セルロースが使用される。
【０１６８】
本開示の胃滞留性装置は、射出成形、３Ｄプリンティングなどを含むいくつものプロセス、当業者には明白であるような、例えば国際公開第２００３０５７１９７号パンフレットに説明されている、またはＺｅｍａ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  １５９  （２０１２）  ３２４−３３１における製造技術によって製造される。例えば、型は、胃滞留性装置の構成要素の所望の形状に構成され、および適切な１種または複数種の材料が液体状態で充填され、その後、化学プロセスによって硬化できるようにされるか、または１種または複数種の熱硬化性材料が使用される場合には冷却できるようにされる。
【０１６９】
反復力による影響を最小限にする能力は、ＧＲシステムが胃内停留に適したサイズを維持する能力に寄与する。本開示の例では、上記で詳細に説明した胃滞留性装置は、無傷のままでいるように機械的耐久性を含む、すなわち、胃条件に曝露されるときに、または反復圧縮力が加えられるときに、少なくとも約２時間、または約３時間、または約６時間、または約９時間、または約１２時間、または約２４時間、または約１６８時間、または約１カ月の期間にわたって、および胃条件下で、または少なくとも５００ｇｒＦ、または少なくとも８００ｇＦ、または少なくとも１０００ｇＦ、または少なくとも２０００ｇＦの反復力が加えられるときに、変形／ダウンサイジングを最小にして組み立てられる。上述の例では、胃内停留性システムは、２時間ごとに加えられる少なくとも約５００ｇＦ、または少なくとも約６００ｇＦ、または少なくとも約７００ｇＦ、または少なくとも約８００ｇＦ、または少なくとも約１０００ｇＦ、または約２０００ｇＦの印加下で、そのサイズを実質的に維持することができる。本明細書で開示する例では、胃滞留性装置は、少なくとも約２、または少なくとも約３、または少なくとも約６、または少なくとも約９、または少なくとも約１２、または約２４時間の期間にわたって、および約４００ｇＦ〜約３０００ｇｒＦ、複数の実施形態では約４００ｇＦ〜約１０００ｇＦに及ぶ反復力の印加下で、胃内停留に適したサイズを維持する機械的耐久性を含む。上述の例では、拡張状態の胃滞留性装置は、全胃内停留期間にわたって、約２００〜約６００ｇＦに抵抗できる。別の例では、詳細に説明する胃内停留性装置またはシステムは、胃内停留に適したサイズを維持する機械的耐久性を提供する、すなわち、少なくとも２、３、６、９、１２、２４、４８、７２時間、または１週間まで、１カ月、または２カ月までの期間にわたっての、少なくとも約５００ｇＦ、または少なくとも約８００ｇＦ、または少なくとも約１０００ｇＦ、または少なくとも約２０００ｇＦの任意の方向または位置における反復力の印加下で、変形／ダウンサイジングを最小にして組み立てられる。この文脈において、最小変形／ダウンサイジングは、最大寸法における約２０％、または好ましくは約１０％の変化とみなされる。
【０１７０】
図示の例では、胃滞留性送達システムは、胃内停留終点および／または閉回路の開放、および／または装置の解体、および／または受食性インサート包含アームと他のアームの少なくとも１つとの間の接続部の切り離しを提供する。受食部の幾何学的および／または機械的特性の変化によって、閉回路を開放しおよび／または本体を解体し、本体を、胃弁を通って胃から出るのに好適にする。これらはそれぞれ、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、または９５％超の医薬有効成分の放出によって引き起こされる。
【０１７１】
上述の例では、拡張状態の胃滞留性送達システムは、繰り返しの力の下で、胃環境内である期間にわたって、および／または受食性インサートの約５０％超、６０％、７０％、８０％、または９０％が侵食されるまで、および／または有効成分の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％が放出されるまで、寸法強度および強度を維持することができる。いくつかの実施形態では、受食性インサートの侵食は、好ましくは１２時間にわたって、ゼロ次と同様の速度にある。換言すると、受食性インサートの侵食速度は、実質的に一定である。
【０１７２】
上述の例では、拡張状態の胃滞留性送達システムは、標準的な経口持続放出剤形を越える長期間、対象の内部に停留されることができる。いくつかの実施形態では、胃滞留性送達システムは、対象の５０％において、軽食条件下で少なくとも５時間、胃内停留できる。上述の例では、拡張状態の胃滞留性送達システムは、対象の５０％超で、軽食条件下で５時間、胃内停留できる。軽食によって引き起こされる停留の影響を中和できると仮定すると、胃滞留性送達システムは、胃のハウスキーピング力の少なくとも１サイクル、または好ましくは２サイクルを通して停留できる。
【０１７３】
上述の例では、拡張状態の胃滞留性送達システムは、絶食条件下の犬の約５０％で、ビーグル犬の胃内に少なくとも４．５時間、停留できる。上述の例では、拡張状態の胃滞留性送達システムは、犬の少なくとも約５０％で、ビーグル犬の胃内に約４時間、停留できる。
【０１７４】
上述の例では、拡張状態の胃滞留性送達システムは、豚内で約１〜２日間、胃内停留できる。
【０１７５】
任意選択で、追加的な例では、本明細書で説明するまたは想定される胃滞留性装置、または胃滞留性装置を含む胃内滞留システムのいずれかは、必要な場合に胃および胃腸管から速やかに除去するために、胃滞留性装置またはシステムが幽門弁を通過できるようにする緊急離脱特徴を含む。解毒剤または他のトリガー機構を用いて、胃滞留性装置または胃内滞留システムの緊急離脱を開始する。一想定例では、本開示の胃滞留性装置は、ｐＨ感受性（例えば、ｐＨ５〜５．５に感受性がある）であるプラグ（またはその任意の他の部分）を含んで、通常の胃条件下でシステム（またはその任意の部分）が無傷のままであるようにし、および胃滞留性装置は、胃内滞留システムの一部として意図されたように機能する。しかしながら、必要な場合には、環境ｐＨはわずかに高くされて（ｐＨ感受性範囲超、または任意の他の特定の範囲内へと）、プラグ（またはその任意の部分）の機械的一体性の侵食を引き起こし、一方のアームまたは両アームからプラグを解体させ、および幽門弁を通過して、その後排泄されるようにし得る。
【実施例】
【０１７６】
実施例：
実施例１：胃内停留性システムの製造
本開示の観点による、本明細書で開示するようなシステムの製造について下記で説明する。装置の製造が図１Ａ〜１Ｃにおいて、受食性インサートタブレットが図１Ｄにおいて、説明の前臨床のおよびヒトでの研究のためのラベリングが図１Ｅにおいて、およびアセンブリが図１Ｆにおいて説明される。
【０１７７】
実施例１Ａ−押出ビードの製造
押出ビードは、加熱溶融押出技術を使用して準備された。
「配合物Ｎ」：酢酸セルロース（４００ｇ）およびトリアセチン（１００グラム）
「配合物Ｂ」：ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＨＧ（１６００グラム）、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＭＧ（４００グラム）、ＰＥＧ３３５０（４４グラム）、およびセバシン酸ジブチル（１７６グラム）
【０１７８】
配合物Ｎおよび配合物Ｂはそれぞれ、高せん断ミキサー（ＤＩＯＳＮＡ  Ｐ−２５）内でブレンドされた。その後、顆粒が、１ｋｇ／時の速度で、スクリュー速度は１５０ＲＰＭ、融解温度は、配合物Ｎでは１９０℃、および配合物Ｂでは１４０℃で、二軸スクリュー押出機（スクリュー直径１６ｍｍ）に供給される。押出物は、空冷コンベヤーを使用して冷却され、およびＶａｒｉｃｕｔ  Ｐｅｌｌｅｔｉｓｅｒを使用してビードに切り刻まれた。
【０１７９】
実施例１Ｂ  型の製造
胃滞留性装置の複数の部分のそれぞれの型が、射出成形技術において使用するために設計された。押出ビードは、表１に挙げた射出パラメータを使用してＷｉｔｔｍａｎ  ＥｃｏＰｏｗｅｒ  ５５  Ｔｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｍｏｌｄｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅに供給された。得られた複数の部分は、図１０〜１５、および図１９Ａ〜１９Ｃに図示される。
【０１８０】
【表１】
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【０１８１】
実施例１Ｃ：型のコーティング
アーム２００１、２００２、および２００３は、Ｏ'Ｈａｒａ  ＬａｂＣｏａｔ  １５"機を使用して被覆された。分散配合物は、表２に示されている。複数の部分が、以下のパラメータを使用して被覆された：入口温度３０℃、排気温度２５℃、噴霧空気圧１．５バール、溶射速度７〜１０ｇ／分、およびパン速度１４〜１８ＲＰＭ。５．０％の塗布量ゲインが複数の部分に適用された。硬化ステップが４０℃の入口温度で３０分間行われた。
【０１８２】
【表２】
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【０１８３】
実施例１Ｄ  受食性インサートタブレットの製造
受食部２０３６は、合計４つのユニットに対して２つのタイプのタブレットで構成される：スリーブまたはチューブ２００３の両端部に含まれる２つの側部タブレット（２０３６Ｓ、図１９Ｄ）、および側部タブレットの間の中心に配置される２つの中心タブレット（２０３６Ｌ、図１９Ｄ）。各パンチは、装置のキャビティを充填するように設計された。タブレットは、湿式造粒法を使用して生産された。
【０１８４】
中心タブレットおよび側部タブレットの配合物は、表３に示されている。顆粒内（ｉｎｔｒａ−ｇｒａｎｕｌａｒ）賦形剤が、高せん断ミキサー（Ｄｉｏｓｎａ  Ｐ−１０）内で混合された。造粒液（精製水）が、混合中、高せん断ミキサーに添加される。その後、得られた粒質物は、流動層乾燥機（ｆｌｕｉｄ  ｂｅｄ  ｄｒｉｅｒ：ＦＢＤ）を使用して乾燥され、粉砕機（Ｑｕａｄｒｏ  ０．０３２"）を使用して粉砕され、およびブレンダー（Ｙ−ｃｏｎｅ  ５Ｌ）を使用して顆粒外（ｅｘｔｒａ−ｇｒａｎｕｌａｒ）賦形剤と一緒にブレンドされた。最終的なブレンドが、Ｆｅｔｔｅ  １０２を使用してタブレットに圧縮された（各中心タブの重量は２２０ｍｇ、および各側部タブレットの重量は１６０ｍｇだった）。
【０１８５】
【表３】
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【０１８６】
実施例１Ｅ  型のラベリング
２００１、２００３、２０２０、２０２１は、Ｘ線での検出のために、硫酸バリウムで手動でラベリングされた。硫酸バリウムは、２００１、２０２０、２０２１、および２００３に手動で置かれて（各部分に約２０〜２５ｍｇ）、その後、アセトン中の酢酸セルロース溶液６．５％Ｗ／Ｖによって封止された。
【０１８７】
その後、ラベリングされた部分は全て、室温で乾燥された。
【０１８８】
実施例１Ｆ  ＧＲＳのアセンブリ、図１０
実施例１Ｇで説明した酢酸セルロース溶液を使用して、傾斜部２００６ｒが２００３スリーブに追加された。アーム２００１および２００２は、ステアリン酸マグネシウム粉末を使用して潤滑された。インサート受食性タブレット２０３６は、２００３スリーブ内に以下の順序で配置された：各端部に１つの２０３６Ｓ、および中心に２つの２０３６Ｌ。その後、ヒンジ２０２０および２０２１が手動でそれぞれのアーム２００１および２００２に接続された。最終的な胃内停留性システムは、投薬まで、シリカを備えるＨＤＰＥボトル内に保管された。インビボ投薬前、またはインビトロ試験前、組み立てられたＧＲＤＦは、折り畳まれ、およびカプセル０００内に配置され、２９ｍｍに引き伸ばされた。
【０１８９】
実施例２−インビトロ特性、図２０
この実施例のために、受食部の影響を無関係にするために、ヒンジ２０２０および２０２１は、２００３アームの対向端部に接着された［図１０］。
【０１９０】
この実施例のために、開放力は、図２０Ａおよび図２０ＢにＦ１で図示するような、圧縮形態から開放するために装置によって加えられる最小力である。最小開放力Ｆ１を測定するために、圧縮構造上のＷ（剛性表面に配置された）に加えられる最小重量（わずかに開放させた）が、比較例、および上述の試験物品の双方に対して測定された（図２０Ａ、図２０Ｂ参照）。結果は、表４に示される。
【０１９１】
この実施例のために、装置の剛性は、図２０Ｃおよび図２０Ｄの圧縮力Ｆ２の印加にも関わらず変化に抵抗する装置の能力の測定値である。Ｆ２は、３０秒間加えられおよび室温において拡張状態の胃内停留物の高さの１０％の減少を引き起こすために必要とされる最小力を測定することによって、計算される。４つのシステムが試験され、および結果は、表４に示される。
比較用装置Ｂ：配合物Ｂからの材料を使用する、図２０Ａおよび図２０Ｃ＊のＧＲＳ（装置設計の追加的な詳細は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３３８５０号明細書、実施例６−図１８、図３４Ｂにある）
比較用装置Ｎ：配合物Ｎからの材料を使用する、図２０Ａおよび図２０Ｃ＊のＧＲＳ（装置設計の追加的な詳細は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３３８５０号明細書、実施例６−図１８、図３４Ｂにある）
ＧＲＳ  Ｂ：実施例１−配合物ＢのＧＲＳ
ＧＲＳ  Ｎ：実施例１−配合物ＮのＧＲＳ
【０１９２】
【表４】
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【０１９３】
実施例３−ビーグル犬の研究
プロトコル
５匹のビーグル犬［１２〜１５ｋｇ］が研究に登録された。全ての動物について、３日間にわたって、一晩絶食後、繰り返し、鎮静投薬の評価をした。実施例１で説明した試験物品は、内視鏡的に、胃腔に直接投薬された。投薬にすぐ続いて、約８０ｍｌの水（室温）を、内視鏡を経由して胃腔に直接投与した。約５分後、投薬蛍光透視法を実施して、ＧＲＤＦの位置および条件（開放または閉鎖）を評価した。ＧＲＤＦが開放していなかった場合には、追加的な蛍光透視法評価を投薬後約１５分に実施した。それに続く蛍光透視法追跡調査スケジュールは、最初の投薬および最終的な投薬後に用いた：最終的な投薬後の合計５日間±２日間で、または試験サンプルが胃腔に残されるまで、４ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈ、３６ｈ、および４８ｈ。投薬に続いて約５時間で、動物は、約１５０ｋｃａｌの食事を与えられた。最低１２時間の絶食前、動物は、少なくとも約３００ｋｃａｌ、または３００ｋｃａｌを超える場合には通常のＰＭ飼料の食事が提供された。
【０１９４】
約７日目、動物は、最終的な蛍光透視撮像を受けた。
【０１９５】
安全性結果：
全ての動物は、胃腸刺激および／またはＧＩに傷害が観察されたことを除いて、研究の持続期間を通して一般に健康であった。胃からカプセル化された試験製品が時期尚早に排出されることはなかった。便潜血試験（Ｆｅｃａｌ  Ｏｃｃｕｌｔ  Ｂｌｏｏｄ  Ｔｅｓｔ：ＦＯＢＴ）は、研究前および研究の終了時では負であった。便は、少なくとも１日１回収集し、および収集された便を、試験物品の残遺物に関して検査した；これは、物理的な状態に関し評価した後、写真を撮り、収集し、および研究の終了後にスポンサーに戻した。異常な便は書き記されなかった。試験物品の生分解性構成要素は、非常に軟らかいか、またはほとんど完全に侵食されていたと書き記されていた。
【０１９６】
結果：
【０１９７】
【表５】
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【０１９８】
実施例４−豚の研究
プロトコル
１２匹のヨークシャー豚を、２つの治療グループ、試験および対照に分け、合計６匹の動物（３匹の雄、３匹の雌）について、一晩絶食後に、５日間にわたって、繰り返し、沈静投薬の評価をした。実施例１で説明したような試験物品を、胃チューブを経由して、胃腔に直接投薬した。投薬にすぐ続いて、約２００〜２５０ｍｌの水（室温）を、胃チューブを経由して胃腔に直接投与した。約５分後、投薬蛍光透視法を実施して、装置の位置および条件（開放または閉鎖）を評価した。蛍光透視法跡調査スケジュールは、最初の投薬および最終的な投薬後に用いた：４ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈ（２回目の投薬の直後）、３６ｈ、および４８ｈ（３回目の投薬の直後）。投薬後約５時間で、動物は、通常のＡＭ供給飼料が与えられた。最低１２時間の絶食前、動物は、通常のＰＭ供給飼料が提供された。
【０１９９】
便の監視および収集は、生存中は少なくとも毎日２回行った。収集された便は、試験物品残遺物に関して検査し、および全ての残遺物が回収されたかまたは動物が死亡するまで、継続した。
【０２００】
約７日目、動物は、最終的な蛍光透視法撮像を受け、および完全な死体検査のために安楽死させられた。組織は、さらなる組織学的分析のために収集した。
【０２０１】
【表６】
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【０２０２】
実施例５−ヒトの研究
単一施設、単回投薬、２コホート、非盲検研究が、ＩＲＢによって認可され、および説明を受けた健康な対象（男性および女性、年齢５０〜７０歳、総ｎ＝１２）で、ＧＣＰに従って実施された。コホート１（ｎ＝４）は、単一期間を通して軽食条件下で行われ、コホート２（ｎ＝８）は、無作為の、２期間、２つの異なる食事条件（すなわち軽食および適度な食事）の２ウェイクロスオーバ（２−ｗａｙ−ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ）設計を有した。
【０２０３】
≧１０時間の一晩絶食後、対象は、それぞれのコホート／期間に依存して、２０分以内に低カロリーの朝食（１３０ｋｃａｌ、脂肪２１％）、または４５分以内に適度なカロリーの朝食（５５２ｋｃａｌ、脂肪４８％）のいずれかを完食する必要があった。朝食直後（それぞれ低脂肪または適度な脂肪の朝食の開始後２０分または４５分）、実施例１で説明した試験製品の単回投薬が、各対象に１杯の水で経口投与された。
【０２０４】
軽食の試験アームでは、昼食（５００ｋｃａｌ）および夕食は、それぞれ投薬後（本明細書では「ｐｏｓｔ  ｄｏｓｅ：ｐｄ」）５時間および１０時間に出された。適度な食事条件下の期間では、昼食（８６２ｋｃａｌ）および夕食は、それぞれｐｄ４時間および１０時間に出された。
【０２０５】
連続Ｘ線イメージングおよび／または蛍光透視スキャンがｐｄに行われ、試験製品の解剖学的な位置および状態を確認し、および文書で記録した。Ｘ線画像は、蛍光透視装置を用いてｐｄ０．１６７、５、８、および１０時間に実施された。胃内停留（ｇａｓｔｒｉｃ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ：ＧＲ）がｐｄ１０時間に立証された場合には、蛍光透視法のみが、ｐｄ４、７、およびさらに１５時間に行われた。
【０２０６】
結果
拡張しおよび組み立てられた試験製品の性能：
胃および腸内で拡張しおよび組み立てられた状態の試験製品の対象数を、表７に示す。
【０２０７】
拡張しおよび組み立てられた状態にある試験製品は、単回投薬後、異なる食事条件下の健康な対象の胃条件に耐えることができた。図１８は、飲み込後１０分（図１８Ａ）、４時間（図１８Ｂ）、および２４時間（図１８Ｃ）後に撮られた一連のＸ線撮像写真である。
【０２０８】
【表７】
2019536800.tif 000009
【０２０９】
健康な対象への単回投薬後の安全性、および耐容性は、容認でき、および深刻な有害事象は発生しなかった。全てのＧＲシステムは、下流の腸管を安全に通過するために、最終的にダウンサイジングした。
【０２１０】
それゆえ、以前から公知の装置よりも胃内停留を改善した、ヒトの胃内での停留を延長するための装置について、説明した。いくつかの例では、装置は、第１の端部および第２の対向端部を有する第１のアームと、第２のアームと、第３のアームとを含み、第２および第３のアームは、第１のアームのそれぞれに端部に枢動接続されており、装置は、圧縮形態と拡張形態との間で変形するように構成され、装置は、さらに、装置を拡張形態へ付勢するように構成された付勢部材を含み；拡張形態では、第２および第３のアームは、互いに機械的に係合して、装置を拡張形態に保持するように構成される。
【０２１１】
換言すると、ヒトの胃内での停留を延長するための装置は、圧縮形態と拡張形態との間で変形できると説明されており、拡張形態では、装置は、２０ｍｍ超、または２０〜２８ｍｍの間の最小回転半径を有し、およびヒトの胃、またはシミュレーションしたモデル内で、拡張直後か、４時間超、または６時間、または１２時間、または２４時間から２カ月までの期間かに関わらず、全ての向きにおいて、２５０ｇＦ超、または４００ｇＦ超、または６００ｇＦ超の力に耐えることができる。それゆえ、拡張形態におけるサイズ、および強度、それゆえ胃内停留性能が改善された装置について説明した。
【０２１２】
本開示のいくつかの実施形態を図面に示したが、本開示は当業界に許される範囲の広さにありおよび本明細書は同様に読まれることを意図するため、本開示はそれに限定されることを意図しない。それゆえ、上記の説明は、限定とみなされるべきではなく、単に、特定の実施形態の実例とみなされるべきである。当業者は、添付の特許請求の範囲および趣旨内にある他の修正例を想定する。
【０２１３】
以下の番号をつけた項は、本技術の様々なさらなる態様および特徴を規定する：
１．ＧＲＤＦであって：
摂取のための潰れた状態と、胃内に停留するための拡張状態とを有する関節式本体であって、拡張状態の本体は閉多角形を規定し、第１および第２のヒンジが、多角形の第１および第２の頂点に配置され、および介在アームまたは多角形の辺を介して互いに取り付けられ、多角形は、さらに、第３の頂点を含み、本体は、受食部を含む、収納する、保持する、または機械的に係合されるため、受食部の侵食によって、介在辺を少なくとも１つのヒンジから接続解除するか、または接続解除すると、多角形はばらされて、本体のユニットを互いに分離するようにし、各ユニットは、幽門弁を経由して胃から出るようなサイズにされる、関節式本体
を含む、ＧＲＤＦ。
２．項１のＧＲＤＦであって、受食部は、医薬を含んでいる受食部であり、および介在辺を少なくとも１つのヒンジから接続解除する侵食は、医薬放出侵食である、ＧＲＤＦ。
３．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、本体は、弾性復元力によって拡張状態の方へ機械的に付勢される、ＧＲＤＦ。
４．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、関節式本体は、付勢要素によって拡張状態の方へ機械的に付勢される、ＧＲＤＦ。
５．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、付勢要素は、全ヒンジの外にあり、および／または本体の全頂点の外にある、ＧＲＤＦ。
６．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、さらに、
本体の外向きの付勢に対して関節式本体を潰れた状態に維持するための胃液受食性包材／カバー
を含む、ＧＲＤＦ。
７．項６のＧＲＤＦであって、胃液に曝露すると、ＧＲＤＦは、潰れた状態から拡張状態へ移行し、潰れた状態から拡張状態への移行は、胃液受食性包材の侵食によって開始する、ＧＲＤＦ。
８．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、追加的な頂点はヒンジレスである、ＧＲＤＦ。
９．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、第３の頂点の維持は、ヒンジの少なくとも１つの周りでのトルクの持続印加、および／または第３の頂点の構成辺間の持続圧縮力に依存する、ＧＲＤＦ。
１０．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、関節式本体は、拡張状態の方へ機械的に付勢され、および機械的付勢により追加的な頂点を維持する、ＧＲＤＦ。
１１．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、潰れた状態から拡張状態への移行により、アームの２つの自由端部および／または遠位端部、または関節式本体の辺を接続して、閉多角形を形成する、ＧＲＤＦ。
１２．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、関節式本体の外面の領域の少なくとも５０％、または少なくとも７５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、胃液不溶性である、ＧＲＤＦ。
１３．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、胃液不溶性がｐＨ非感受性ポリマーを含む、ＧＲＤＦ。
１４．前項のＧＲＤＦであって、ｐＨ非感受性ポリマーが非イオン性セルロースエステルである、ＧＲＤＦ。
１５．前項のＧＲＤＦであって、非イオン性セルロースエステルは酢酸セルロースである、ＧＲＤＦ。
１６．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、介在辺が、受食部と直接接触する内面を含む、ＧＲＤＦ。
１７．前項のＧＲＤＦであって、内面はｐＨ感受性ポリマーを含む、ＧＲＤＦ。
１８．前項のＧＲＤＦであって、介在辺の内面の領域の少なくとも５０％、または少なくとも７５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、ｐＨ感受性ポリマーである、ＧＲＤＦ
１９．前項のＧＲＤＦであって、ｐＨ非感受性ポリマーは、ＨＰＭＳ−ＡＳ  ＨＧ、ＭＧまたはＬＧである、ＧＲＤＦ。
２０．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、閉多角形は三角形である、ＧＲＤＦ。
２１．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、閉多角形がＮ角形であり、Ｎは、４以上の正整数である、ＧＲＤＦ。
２２．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、第１および第２の頂点は、隣接する頂点である、ＧＲＤＦ。
２３．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、拡張状態のＧＲＤＦ構造は、少なくとも６時間、または少なくとも１２時間、または少なくとも１８時間、または少なくとも２４時間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または最後には１週間、または少なくとも２週間、または少なくとも１カ月の胃内停留を提供する、ＧＲＤＦ。
２４．前項のいずれかの項のＧＲＤＦであって、第１および／または第２のヒンジからの介在辺の接続解除が第３の頂点をばらす、ＧＲＤＦ。
２５．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、本体は、弾性復元力によって拡張状態の方へ機械的に付勢され、および第３の頂点は弾性復元力によって維持される、ＧＲＤＦ。
２６．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、第３の頂点は、第３の頂点の構成辺間の圧縮力によって維持され、および第１および／または第２のヒンジからの介在辺の接続解除は、圧縮力をなくし、および第３の頂点がばらされる原因となる、ＧＲＤＦ。
２７．項２６のＧＲＤＦであって、本体は、弾性復元力によって拡張状態の方へ弾性的に付勢され、および構成辺間の圧縮力は弾性復元力によって提供される、ＧＲＤＦ。
２８．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、受食部は、タブレットの形態の活性医薬成分を含んでいる、ＧＲＤＦ。
２９．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、受食部の幾何学的および／または機械的特性の変化によって、介在辺を少なくとも第１のヒンジから接続解除する、ＧＲＤＦ。
３０．前項のいずれかのＧＲＤＦであって、少なくとも１つのヒンジからの介在辺の接続解除が、タブレットの侵食に依存する、ＧＲＤＦ。
３１．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、接続解除が、６０％超の侵食、７０％超の侵食、８０％超の侵食、９０％超の侵食、９５％超の侵食、９９％、または１００％の侵食で開始する、ＧＲＤＦ
３２．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、タブレットは、胃液不溶性外面を有する外殻またはスリーブの内部に装填される、ＧＲＤＦ。
３３．持続放出のための方法であって：
介在辺と、少なくとも第１のヒンジとを含む、潰れた状態のＧＲＤＦ（例えば項１〜３２のいずれか１つの）を経口投与する工程と、
胃内停留のためにＧＲＤＦを潰れた状態から拡張状態へ移行させる工程と、
受食部の侵食によって、少なくとも第１のヒンジから介在辺を接続解除する工程と、
拡張状態のＧＲＤＦ（例えば多角形）を部分的にまたは完全に別個のユニットにばらす工程と、
ＧＲＤＦの部分的にまたは完全に別個のユニットを、幽門弁を経由して胃から出す工程と
を含む、方法。
３４．項３３の方法であって、受食部が、医薬を含んでいる受食部であり、および接続解除する侵食が、医薬放出侵食である、方法。
３５．ＧＲＤＦであって：
摂取のための潰れた状態と、胃内に停留するための拡張状態とを有する関節式本体であって、拡張状態の本体は、複数の頂点を規定する閉多角形を画成し、本体は、受食部を含む、保持する、収納する、またはそれに機械的に係合されるため、受食部が胃液に曝露されると、受食部の侵食によって少なくとも第１の頂点をばらす、関節式本体
を含む、ＧＲＤＦ。
３６．項３５のＧＲＤＦであって、受食部は、医薬を含んでいる受食部であり、および少なくとも第１の頂点をばらす侵食は、医薬放出侵食である、ＧＲＤＦ。
３７．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、受食部の幾何学的および／または機械的特性の変化によって、少なくとも第１の頂点をばらす、ＧＲＤＦ
３８．前項のいずれかのＧＲＤＦであって、少なくとも第１の頂点のばらしは、タブレットの侵食に依存する、ＧＲＤＦ。
３９．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、少なくとも第１の頂点のばらしが、６０％超の侵食、７０％超の侵食、８０％超の侵食、９０％超の侵食、９５％超の侵食、９９％、または１００％の侵食で開始する、ＧＲＤＦ。
４０．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、第１の頂点のばらしが、第２の頂点のばらしをトリガーし、それにより、閉多角形を複数のユニットに解体し、各ユニットは、幽門弁を経由して胃から出るようなサイズにされる、ＧＲＤＦ。
４１．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、第２の頂点は、その構成辺間の圧縮によって維持され、第１の頂点のばらしによって圧縮を排除し、それにより、第２の頂点をばらす、ＧＲＤＦ。
４２．項４１のＧＲＤＦであって、本体は、付勢力によって拡張状態へ機械的に付勢され、それにより圧縮を駆動する、ＧＲＤＦ。
４３．持続放出方法であって：
潰れた状態の項３５〜４２のいずれか１つのＧＲＤＦを経口投与すること
を含み；
胃に入ると、ＧＲＤＦは、胃内停留のために潰れた状態から拡張状態へ移行し；
それに続いて、および胃内で、受食部の医薬放出侵食によって第１の頂点をばらして、閉多角形の開放および／または本体の複数のユニットへの解体を駆動し、それにより、本体を、幽門弁を経由して胃から出るのに好適にし；
それに続いて、ＧＤＲＦが幽門弁を経由して胃から出る、方法。
４４．本明細書で開示するいずれかの持続放出方法の方法であって、医薬用量の胃内放出は、少なくとも６時間、または少なくとも１２時間、または少なくとも１８時間、または少なくとも２４時間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または最後には１週間、または少なくとも２週間、または少なくとも１カ月続く、方法。
４５．項４４の方法であって、第１のヒンジのからの介在辺の接続解除と、ユニットまたはそのほか何でもが出ることとの間の経過時間は、多くとも３時間、または多くとも２時間、または多くとも１時間、多くとも３０分である、方法。
４６．ＧＲＤＦであって：
摂取のための潰れた状態と、胃内に停留するための拡張状態とを有する、関節式本体であって、本体は、拡張状態の方へ付勢され、潰れた状態の関節式本体は、第１および第２の端部、任意選択で自由端部を有し、拡張状態の関節式本体は、関節式本体が潰れた状態にあるときには存在しない閉回路を画成し、本体は、受食部を含む、収納する、保持する、保護する、またはそれと機械的に係合される、関節式本体と；
本体の機械的付勢に対して、本体を圧縮状態に維持する胃液受食性包材と
を含み、
胃液へのＧＲＤＦの曝露により：
ｉ．本体を潰れた状態から拡張状態へ移行するために包材を十分に侵食し、移行すると、第１および第２の自由端部が互いに接触して閉回路を形成するようにし、
ｉｉ．それに続いて、受食部の侵食によって、幽門弁を経由して胃から出るために、任意選択で頂点に置かれた閉回路を開放し、および／または幽門弁を経由して胃から出るために関節式本体を隠す、ＧＲＤＦ。
４７．項４６のＧＲＤＦであって、受食部は、医薬を含んでいる受食部であり、および幽門弁を経由して胃から出るために閉回路を開放する、および／または幽門弁を経由して胃から出るために関節式本体を隠す侵食は、医薬放出侵食である、ＧＲＤＦ。
４８．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、受食部の幾何学的および／または機械的特性の変化は、幽門弁を経由して胃から出るために閉回路を開放する、および／または幽門弁を経由して胃から出るために関節式本体を隠す、ＧＲＤＦ。
４９．前項のいずれかのＧＲＤＦであって、幽門弁を経由して胃から出るための閉回路の開放、および／または幽門弁を経由して胃から出るための関節式本体の解体は、タブレットの侵食に依存する、ＧＲＤＦ。
５０．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、幽門弁を経由して胃から出るための閉回路の開口部の接続解除、および／または幽門弁を経由して胃から出るための関節式本体の解体は、６０％超の侵食、７０％超の侵食、８０％超の侵食、９０％超の侵食、９５％超の侵食、９９％、または１００％の侵食で開始する、ＧＲＤＦ。
５１．前項のいずれかのＧＲＤＦであって、閉回路は閉多角形である、ＧＲＤＦ。
５２．持続放出方法であって：
潰れた状態の項４６〜５１のいずれかのＧＲＤＦを経口投与すること
を含み；
胃に入ると、内部の液体が、本体を潰れた状態から拡張状態へ移行させるように包材を十分に侵食し、移行すると、第１および第２の端部は互いに接触させられて閉回路を形成し；
それに続いて、胃から出るために、胃内の胃条件による受食部の侵食によって閉回路を開放する、および／または関節式本体を解体し；
それに続いて、本体が幽門弁を経由して胃から出る、方法。
５３．持続放出方法であって：
潰れた状態の項４６〜５１のいずれかのＧＲＤＦを経口投与すること
を含み；
胃に入ると、内部の液体が、本体を潰れた状態から拡張状態へ移行させるように包材を十分に侵食し、移行すると、第１および第２の端部は互いに接触させられて閉回路を形成し；
それに続いて、胃から出るために、胃内の胃条件による受食部の医薬放出侵食によって閉回路を開放する、および／または関節式本体を解体し；
それに続いて、本体が幽門弁を経由して胃から出る、方法。
５４．項５２〜５３のいずれかの方法であって、開放または解体前、ＧＲＤＦは、少なくとも６時間、または少なくとも１２時間、または少なくとも１８時間、または少なくとも２４時間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または最後には１週間、または少なくとも２週間、または少なくとも１カ月、胃内に停留される、方法。
５５．項５４の方法であって、
（ｉ）  開放および／または解体と、
（ｉｉ）  幽門弁を経由して本体が出ることと
の間の経過時間は、多くとも３時間、または多くとも２時間、または多くとも１時間、または多くとも３０分である、方法。
５６．ＧＲＤＦであって：
摂取のための潰れた状態と、胃内に停留するための拡張状態とを有する、関節式本体であって、拡張状態の関節式本体は閉回路を画成する、関節式本体
を含み、
本体は、受食部を含む、収納する、保持する、保護する、またはそれに機械的に係合され；
本体が受食部に曝露されると、受食部の侵食によって閉回路を開放し、および／または本体を解体し、本体を、その胃弁を経由して胃から出るのに好適にする、ＧＲＤＦ。
５７．項５６のＧＲＤＦであって、受食部は、医薬を含んでいる受食部であり、および閉回路を開放し、および／または本体を解体し、本体を、その胃弁を経由して胃から出るのに好適にする侵食は、医薬放出侵食である、ＧＲＤＦ。
５８．前項のいずれかのＧＲＤＦであって、受食部の幾何学的および／または機械的特性の変化によって、閉回路を開放し、および／または本体を解体し、本体を、その胃弁を経由して胃から出るのに好適にする、ＧＲＤＦ。
５９．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、閉回路を開放し、および／または本体を解体し、本体を、その胃弁を経由して胃から出るのに好適にすることは、タブレットの侵食に依存する、ＧＲＤＦ。
６０．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、閉回路の開放および／または本体の解体は、６０％超の侵食、７０％超の侵食、８０％超の侵食、９０％超の侵食、９５％超の侵食、９９％、または１００％の侵食で開始する、ＧＲＤＦ。
６１．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、閉回路は閉多角形である、ＧＲＤＦ。
６２．持続放出方法であって：
潰れた状態の項５６〜６１のいずれかのＧＲＤＦを経口投与すること
を含み；
胃に入ると、本体は、拡張状態へ移行し、および胃内に停留され；
それに続いて、胃内の胃条件による受食部の侵食によって、閉回路を切り離し、および／または本体を解体し、本体を、その胃弁を経由して胃から出るのに好適にし；
それに続いて、切り離し後、本体は、まとまってまたはバラバラになって、幽門弁を経由して胃から出る、方法。
６３．持続放出方法であって：
潰れた状態の項５６〜６１のいずれかのＧＲＤＦを経口投与すること
を含み；
胃に入ると、本体は、拡張状態に移行し、および胃内に停留され；
それに続いて、胃内の胃条件による受食部の医薬放出侵食によって、閉回路を切り離し、および／または本体を解体し、本体を、その胃弁を経由して胃から出るのに好適にし；
それに続いて、切り離し後、本体は、まとまってまたはバラバラになって、幽門弁を経由して胃から出る、方法。
６４．項６２〜６３のいずれか１つの方法であって、切り離し前、ＧＲＤＦは、少なくとも６時間、または少なくとも１２時間、または少なくとも１８時間、または少なくとも２４時間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または最後には１週間、または少なくとも２週間、または少なくとも１カ月、胃内に停留される、方法。
６５．項６４の方法であって、（ｉ）切り離しと、（ｉｉ）幽門弁を経由して本体が出ることとの間の経過時間は、多くとも３時間、または多くとも２時間、または多くとも１時間、または多くとも３０分である、方法。
６６．ＧＲＤＦであって：
摂取のための潰れた状態と、胃内に停留するための拡張状態とを有する、関節式本体であって、拡張状態の関節式本体は閉多角形を画成し、多角形は、本体を潰れた状態から拡張状態へ移行させることによって形成された、少なくとも１つのヒンジ付き頂点と、少なくとも１つのヒンジレス頂点とを含む複数の頂点を有し、本体は、受食部を含む、保持する、収納する、保護する、またはそれに機械的に係合される、関節式本体
を含み；
本体が胃液に曝露されると、受食部の侵食によって、幽門弁を経由して胃から出るために閉回路を開放する、および／または関節式本体を解体する、ＧＲＤＦ。
６７．ＧＲＤＦであって：
摂取のための潰れた状態と、胃内に停留するための拡張状態とを有する、関節式本体であって、拡張状態の関節式本体は閉多角形を画成し、多角形は、任意選択で、本体を潰れた状態から拡張状態へ移行させることによって形成された、少なくとも１つのヒンジ付き頂点と、少なくとも１つのヒンジレス頂点を含む複数の頂点を有し、本体は、医薬を含んでいる受食部を含む、保持する、収納する、保護する、またはそれに機械的に係合されている、関節式本体
を含み；
本体が胃液に曝露されると、受食部の医薬放出侵食によって、幽門弁を経由して胃から出るために、閉回路を開放する、および／または関節式本体を解体する、ＧＲＤＦ。
６８．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、受食部の幾何学的および／または機械的特性の変化によって、閉回路を開放する、および／または関節式本体を解体する、ＧＲＤＦ。
６９．前項のいずれかのＧＲＤＦであって、閉回路の開放および／または関節式本体の解体が、タブレットの侵食に依存する、ＧＲＤＦ。
７０．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、閉回路の開放および／または関節式本体の解体が、６０％超の侵食、７０％超の侵食、８０％超の侵食、９０％超の侵食、９５％超の侵食、９９％、または１００％の侵食で開始する、ＧＲＤＦ。
７１．持続放出方法であって：
いずれかの上記の項のＧＲＤＦを提供すること
を含み；
胃に入ると、本体は、拡張状態に移行し、および胃内に停留され；
それに続いて、胃内の胃条件によって、受食部を侵食して、閉回路を開放し、および／または関節式本体を解体し；
それに続いて、切り離しまたは解体後、本体が、まとまってまたはバラバラになって、幽門弁を経由して胃から出る、方法。
７２．項７１の方法であって、切り離しまたは解体前、ＧＲＤＦは、少なくとも６時間、または少なくとも１２時間、または少なくとも１８時間、または少なくとも２４時間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または最後には１週間、または少なくとも２週間、または少なくとも１カ月、胃内に停留される、方法。
７３．項７１の方法であって、（ｉ）切り離しおよび／または解体と、（ｉｉ）幽門弁を経由して本体が出ることとの間の経過時間が、多くとも３時間、または多くとも２時間、または多くとも１時間、または多くとも３０分である、方法。
７４．ＧＲＤＦであって：
摂取のための潰れた状態と、胃内に停留するための拡張状態とを有する関節式本体であって、関節式本体は、胃液不溶性外面を有する介在スリーブを介して互いに接続された第１および第２のヒンジと、介在スリーブ内に配置されている受食部とを含み、ヒンジのそれぞれは、介在スリーブに接続されており、接続が、介在スリーブ内の受食部の存在によって維持されるようにし、介在スリーブは、内部に１つまたは複数の空隙を画成し、受食部が胃液に曝露されると、受食部の侵食は、介在スリーブと第１および第２のヒンジの少なくとも一方との間の接続を排除して、本体を、幽門弁を経由して胃から出るのに好適にする、関節式本体
を含む、ＧＲＤＦ。
７５．ＧＲＤＦであって：
摂取のための潰れた状態と、胃内に停留するための拡張状態とを有する関節式本体であって、関節式本体は、胃液不溶性外面を有する介在スリーブを介して互いに接続された第１および第２のヒンジと、介在スリーブ内に配置されている、医薬を含んでいる受食部とを含み、ヒンジのそれぞれは、介在スリーブに接続されており、接続が、介在スリーブ内に受食部が存在することによって維持されるようにし、介在スリーブは、内部に１つまたは複数の空隙を画成し、受食部が胃液に曝露されると、受食部の医薬放出侵食が、介在スリーブと、第１および第２のヒンジの少なくとも一方との間の接続を排除して、本体を、幽門弁を経由して胃から出るのに好適にする、関節式本体
を含む、ＧＲＤＦ。
７６．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、受食部の幾何学的および／または機械的特性の変化によって接続を排除する、ＧＲＤＦ。
７７．前項のいずれかのＧＲＤＦであって、接続の排除が、タブレットの侵食に依存する、ＧＲＤＦ。
７８．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、接続の排除は、６０％超の侵食、７０％超の侵食、８０％超の侵食、９０％超の侵食、９５％超の侵食、９９％、または１００％の侵食で開始する、ＧＲＤＦ。
７９．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、受食部は、１つまたは複数の医薬タブレットである、ＧＲＤＦ。
８０．前項のいずれかのＧＲＤＦであって、第１および／または第２のヒンジは、取り出され、および機械的付勢がヒンジ外部に向けられる、ＧＲＤＦ。
８１．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、さらに、少なくともある程度の機械的付勢を提供する弾性リーフを含む、ＧＲＤＦ。
８２．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、ＧＲＤＦのいずれかの所与のヒンジに関し、（ｉ）圧縮状態にあるとき、所与のヒンジのヒンジ角度は多くともθ１であり、（ｉｉ）拡張状態にあるとき、所与のヒンジのヒンジ角度は少なくともθ２であり；および（ｉｉｉ）角度差θ２−θ１は、少なくとも１０度、または少なくとも２０度、または少なくとも３０度、または少なくとも４０度である、ＧＲＤＦ。
８３．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、第１のスリーブの長さによる少なくとも大部分は、第１のスリーブと介在ヒンジとの間の接続の切り離し後もその構造完全性を維持する、ＧＲＤＦ。
８４．前項のいずれかのＧＲＤＦであって、切り離し後、介在スリーブの長さは、少なくとも５ｍｍ、または少なくとも１０ｍｍである、ＧＲＤＦ。
８５．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、（ｉ）拡張状態にあるＧＲＤＦの最小封入環と、（ｉｉ）圧縮状態にあるＧＲＤＦの最小封入環との比は、少なくとも１．５、または少なくとも２、または少なくとも３、または少なくとも５、または少なくとも１０、および／または多くとも２０、または多くとも１５、または多くとも１０、または多くとも７．５、または多くとも５、または多くとも４、または多くとも３．５である、ＧＲＤＦ。
８６．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、（ｉ）拡張状態にあるＧＲＤＦの最小封入環と、（ｉｉ）圧縮状態にあるＧＲＤＦの最小封入環との比は、少なくとも１．５、または少なくとも２、または少なくとも２．５、および／または多くとも１０、または多くとも７．５、または多くとも５、または多くとも４、または多くとも３．５である、ＧＲＤＦ。
８７．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、（ｉ）切り離し後の介在スリーブの長さと、（ｉｉ）ＧＲＤＦの最小封入球の切り離し前および拡張状態の直径との比は、少なくとも０．０５、または少なくとも０．１、または少なくとも０．２、または少なくとも０．３、または少なくとも０．５である、ＧＲＤＦ。
８８．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、本体が拡張状態にあり、およびＧＲＤＦが３７℃の胃液に浸漬されるとき、介在ヒンジは、第１および第２のスリーブの双方に、少なくとも１２時間、または少なくとも２４時間、または少なくとも１８時間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも１週間、または少なくとも２週間、または少なくとも１カ月、接続されたままである、ＧＲＤＦ。
８９．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、本体が拡張状態にあるとき、介在スリーブの内面と、介在スリーブ内のスリーブ内部に配置された医薬タブレットの表面との間の静止摩擦が、介在ヒンジとのそれぞれの接続を維持する、ＧＲＤＦ。
９０．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、本体が拡張状態にあるとき、第１のヒンジは、介在スリーブ内の受食部による静止摩擦で維持されるように、介在スリーブにそれぞれ接続される、ＧＲＤＦ。
９１．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、拡張状態にあるときのＧＤＲＦの表面積の少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９７％、または少なくとも９９％が、胃液内で不溶性である、ＧＲＤＦ。
９２．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、関節式本体の外面の領域の少なくとも５０％、または少なくとも７５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、胃液不溶性である、ＧＲＤＦ。
９３．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、ＧＲＤＦの、またはアームの、またはスリーブの、またはその介在アームの少なくとも一部分の胃液不溶性外面が、ｐＨ非感受性ポリマーを含む、ＧＲＤＦ
９４．前項のＧＲＤＦであって、ｐＨ非感受性ポリマーは非イオン性セルロースエステルである、ＧＲＤＦ。
９５．前項のＧＲＤＦであって、非イオン性セルロースエステルは酢酸セルロースである、ＧＲＤＦ。
９６．前項のいずれかのＧＲＤＦであって、介在辺は、受食部と直接接触する内面を含む、ＧＲＤＦ。
９７．前項のＧＲＤＦであって、内面はｐＨ感受性ポリマーを含む、ＧＲＤＦ。
９８．前項のＧＲＤＦであって、介在辺の内面の領域の少なくとも５０％、または少なくとも７５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、ｐＨ感受性ポリマーである、ＧＲＤＦ
９９．前項のＧＲＤＦであって、ｐＨ非感受性ポリマーはＨＰＭＳ−ＡＳ  ＨＧ、ＭＧまたはＬＧである、ＧＲＤＦ。
１００．持続放出方法であって：
項７４〜９９のいずれかのＧＲＤＦを提供すること
を含み；
胃に入ると、本体は、拡張状態に移行し、および胃内に停留され；
それに続いて、胃内の胃条件によって、１つまたは複数のタブレットを侵食して、介在スリーブとヒンジの少なくとも一方との間の接続を切り離し；
それに続いて、切り離し後、本体は、まとまってまたはバラバラになって、幽門弁を経由して胃から出る、方法。
１０１．持続放出方法であって：
項７４〜９９のいずれかのＧＲＤＦを提供すること
を含み；
胃に入ると、本体は、拡張状態に移行し、および胃内に停留され；
それに続いて、胃内の胃条件によって、１つまたは複数のタブレットの医薬放出侵食を誘発して、介在スリーブと、ヒンジの少なくとも一方との間の接続を切り離し；
それに続いて、切り離し後、本体は、まとまってまたはバラバラになって、幽門弁を経由して胃から出る、方法。
１０２．項９９〜１００のいずれか１つの方法であって、拡張状態にあるときのＧＤＲＦの表面積の少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９７％、または少なくとも９９％が、胃液内で不溶性である、方法。
１０３．持続放出方法であって：
摂取のための潰れた状態と、胃内での停留のための拡張状態とを有する胃滞留性剤形（ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ：ＧＲＤＦ）であって、さらに、医薬有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ：ＡＰＩ）を含むＧＤＲＦを提供すること
を含み；
胃に入ると、ＧＤＲＦは、潰れた状態から拡張状態へ移行し；
拡張状態へ移行後、ＧＤＲＦは、胃内に停留され；
胃内にある間、胃内の条件によって、ＡＰＩの少なくとも部分放出を引き起こし；
胃内にある間、胃内の条件によって、ＧＤＲＦの切り離しおよび／または解体を誘発し；および
それに続いて、解体後または切り離し後、ＧＤＲＦは、まとまってまたはバラバラになって、胃から出る、方法。
１０４．持続放出方法であって：
摂取のための潰れた状態と、胃内での停留のための拡張状態とを有する胃滞留性剤形（ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ：ＧＲＤＦ）であって、さらに医薬有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ：ＡＰＩ）を含むＧＤＲＦを提供すること
を含み；
胃に入ると、ＧＤＲＦは潰れた状態から拡張状態へ移行し；
拡張状態へ移行後、ＧＤＲＦの形状および機械的特性によってＧＤＲＦを胃内に停留させ；
胃内にある間、胃内の条件によって、ＡＰＩの少なくとも部分放出を引き起こし；
胃内にある間、胃内の条件によって、十分な切り離しおよび／または解体を誘発してＧＤＲＦを、それが、まとまってまたはバラバラになって、胃から出るように、十分に修正する、方法。
１０５．項１０３〜１０４のいずれかの方法であって、ＧＤＲＦの、胃から出る解体は、少なくとも１日、または少なくとも３６時間、または少なくとも２日、または少なくとも３日、または約１週間、または約２週間、または約１カ月の胃内での停留後にのみ起こる、方法。
１０６．持続放出方法であって：
摂取のための潰れた状態と、胃内での停留のための拡張状態とを有する胃滞留性剤形（ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ：ＧＲＤＦ）であって、さらに、医薬有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ：ＡＰＩ）を含むＧＤＲＦを提供すること
を含み；
胃に入ると、ＧＤＲＦは潰れた状態から拡張状態へ移行し；
拡張状態へ移行後、ＧＤＲＦは胃内に停留され；
胃内にある間、ＡＰＩ放出事象が発生し、ここで、ある量のＡＰＩが放出されてからＧＤＲＦが放出され、ＡＰＩ放出事象は、ＧＤＲＦの切り離しおよび／または解体を引き起こし；および
それに続いて、解体後または切り離し後、ＧＤＲＦは、まとまってまたはバラバラになって、胃から出る、方法。
１０７．いずれかの前項の方法であって、拡張状態にあるＧＤＲＦの表面積の少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９７％、または少なくとも９９％が、胃液内で不溶性である、方法。
１０８．いずれかの前項の方法であって：
ＧＤＲＦは、１つまたは複数の空隙を内部に画成する胃液不溶性外殻内に配置された胃液可溶性材料を含み；
胃内では、胃液は、１つまたは複数の空隙を経由して胃液不溶性部の内部に侵入し；および
切り離しおよび／または解体が、侵入後の胃液による胃液可溶性材料の侵食によって引き起こされる、方法。
１０９．いずれかの前項の方法であって、閾値量のＡＰＩの放出が、胃内の条件に対して、ＧＤＲＦの切り離しを誘発するためにおよび／または解体を誘発するために必要とされる、方法。
１１０．いずれかの前項の方法であって、ＧＤＲＦは１若しくはそれ以上のヒンジを含み、および胃内の条件によって、ヒンジを本体の別の部分から取り外して、ＧＤＲＦを十分に分解してまたは小さくして、胃から出るようにする、方法。
１１１．いずれかの前項の方法であって、ＧＤＲＦは、少なくとも１時間、または少なくとも３時間、または少なくとも４時間、または少なくとも６時間、または少なくとも９時間、または少なくとも１２時間、または少なくとも１５時間、または少なくとも１８時間、または少なくとも２４時間、または少なくとも４８時間、または少なくとも３日間、または少なくとも１週間、胃内に停留される、方法。
１１２．いずれかの前項の方法であって、本明細書で開示したいずれかのＧＤＲＦを使用して実施される、方法。
１１３．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、胃内停留終点、および／または閉回路の開放、および／または関節式本体の解体、および／または介在スリーブとヒンジの少なくとも一方との間の接続の切り離しは、有効分の放出が３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、または９５％超であるときに、起こる、ＧＲＤＦ。
１１４．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、拡張状態は、繰り返しの力の下で、胃環境内である期間にわたって、および／または約５０％超、６０％、７０％、８０％、または９０％の受食部が侵食されるまで、および／または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％の有効分が放出されるまで、寸法強度および強度を維持することができる、ＧＲＤＦ。
１１５．いずれかの前項のＧＲＤＦであって、受食部の侵食が、ゼロ次と同様の速度である、ＧＲＤＦ。
１１６．ＧＲＤＦであって：
摂取のための潰れた状態と、胃内に停留するための拡張状態とを有する、関節式本体であって、拡張状態の本体は閉多角形を画成し、本体は、受食部を含む、収納する、保持する、またはそれに機械的に係合されるため、受食部の侵食によって多角形をばらして、本体のユニットを互いに分離し、ユニットのそれぞれは、幽門弁を経由して胃から出るサイズにされている、関節式本体
を含む、ＧＲＤＦ。
項１１６のＧＲＤＦであって、受食部は、医薬を含んでいる受食部であり、および少なくとも１つのヒンジから介在辺を接続解除する侵食は、医薬放出侵食である、ＧＲＤＦ。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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