(57)【要約】  本発明は、抗ヒトＶＥＧＦＲ２抗体、好ましくはラムシルマブと、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせと、マントル細胞リンパ腫などの特定の障害を治療するためにこの組み合わせを使用する方法に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者のマントル細胞リンパ腫を治療する方法であって、配列番号１の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列および配列番号２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列を含む有効量の抗体と、アベマシクリブである化合物またはその薬学的に許容される塩とを前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記抗体が、配列番号３の軽鎖アミノ酸配列および配列番号４の重鎖アミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗体が、ラムシルマブである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物またはその塩が、５０ｍｇ〜２００ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物またはその塩が、１００ｍｇ〜１５０ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物またはその塩が、１００ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物またはその塩が、１５０ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ラムシルマブが、５ｍｇ／ｋｇ〜１２ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目および１５日目に投与される、請求項３〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ラムシルマブが、５ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目および１５日目に投与される、請求項３〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ラムシルマブが、８ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目〜１５日目に投与される、請求項３〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ラムシルマブが、６ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目〜１５日目に投与される、請求項３〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ラムシルマブが、５ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目〜１５日目に投与される、請求項３〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
配列番号１の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列および配列番号２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列を含む抗体と、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩とを含む、マントル細胞リンパ腫の治療のためのキット。
【請求項１４】
前記抗体が、配列番号３の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号４の重鎖アミノ酸配列を含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
前記抗体がラムシルマブである、請求項１３に記載のキット。
【請求項１６】
１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わされたラムシルマブと、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わされたアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩とを含む、マントル細胞リンパ腫の治療のためのキット。
【請求項１７】
アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩が錠剤である、請求項１６に記載のキット。
【請求項１８】
アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩がカプセルである、請求項１６に記載のキット。
【請求項１９】
マントル細胞リンパ腫の治療において、同時、別々、または逐次に使用するための、抗ＶＥＧＦＲ２抗体とアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩とを含む、組合せ物。
【請求項２０】
マントル細胞リンパ腫の治療において、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と同時、別々、または逐次に組み合わせて使用するための、抗ＶＥＧＦＲ２抗体。
【請求項２１】
マントル細胞リンパ腫の治療において、抗ＶＥＧＦＲ２抗体と同時、別々、または逐次に組み合わせて使用するための、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
前記抗ＶＥＧＦＲ２抗体がラムシルマブである、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の使用のための組合せ物、抗体、またはアベマシクリブもしくはその塩。
【請求項２３】
ラムシルマブが、５ｍｇ／ｋｇ〜１２ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目および１５日目に投与される、請求項２２に記載の使用のための組合せ物、抗体、またはアベマシクリブもしくはその塩。
【請求項２４】
ラムシルマブが、５ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目および１５日目に投与される、請求項２２に記載の使用のための組合せ物、抗体、またはアベマシクリブもしくはその塩。
【請求項２５】
ラムシルマブが、８ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目および１５日目に投与される、請求項２２に記載の使用のための組合せ物、抗体、またはアベマシクリブもしくはその塩。
【請求項２６】
ラムシルマブが、６ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目および１５日目に投与される、請求項２２に記載の使用のための組合せ物、抗体、またはアベマシクリブもしくはその塩。
【請求項２７】
ラムシルマブが、５ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目および１５日目に投与される、請求項２２に記載の使用のための組合せ物、抗体、またはアベマシクリブもしくはその塩。
【請求項２８】
アベマシクリブが、５０ｍｇ〜２００ｍｇで１日２回投与される、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の使用のための組合せ物、抗体、またはアベマシクリブもしくはその塩。
【請求項２９】
アベマシクリブが、１００ｍｇ〜１５０ｍｇで１日２回投与される、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の組合せ物、抗体、またはアベマシクリブもしくはその塩。
【請求項３０】
アベマシクリブが、１００ｍｇで１日２回投与される、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の使用のための組合せ物、抗体、またはアベマシクリブもしくはその塩。
【請求項３１】
アベマシクリブが、１５０ｍｇで１日２回投与される、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の使用のための組合せ物、抗体、またはアベマシクリブもしくはその塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、抗ヒトＶＥＧＦＲ２抗体、好ましくはラムシルマブと、ＣＤＫ４及び６阻害剤、好ましくはアベマシクリブとの組み合わせ、及びマントル細胞リンパ腫などの特定の障害を治療するための組み合わせの使用方法に関する。
【０００２】
マントル細胞リンパ腫は、６０歳を超える男性が最もよく罹患する珍しいＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。この疾患は侵攻性であり得るが、一部の患者ではより無痛の様式で挙動することもある。マントル細胞リンパ腫は全ＮＨＬの約５％を構成する。この腫瘍細胞はもともとリンパ節の「マントルゾーン」に由来するため、この疾患は「マントル細胞リンパ腫」と呼ばれている。マントル細胞リンパ腫は、通常、典型的には胃腸管及び骨髄に広がった末期疾患と診断される。
【０００３】
ラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標））は、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ラムシルマブ、ならびにこの化合物を作製する方法、ならびに固形腫瘍及び非固形腫瘍のような腫瘍疾患の治療を含む使用する方法は、ＷＯ２００３／０７５８４０に開示されている。ラムシルマブは、先のフルオロピリミジンまたは白金含有化学療法の日以降に疾患の進行を伴う進行性胃または食道胃接合部腺癌の治療のために、米国食品医薬品局によって単一薬剤またはパクリタキセルとの組み合わせとして、白金系化学療法の日以降の疾患の進行を伴う転移性肺非小細胞癌の治療のためドセタキセルと組み合わせとして、ならびにベバシズマブ、オキサリプラチン、及びフルオロピリミジンを用いた療法の日以降の疾患の進行を伴う転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）の治療のためのＦＯＬＦＩＲＩ（イリノテカン、フォリン酸、及び５−フルオロウラシル）化学療法と組み合わせとして承認されている。
【０００４】
アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］−アミンは、抗腫瘍活性を有する、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６細胞周期経路を標的とするＣＤＫ阻害剤である。塩形態を含む、アベマシクリブ、及びこの化合物を作製し、及び癌の治療、より好ましくはマントル細胞リンパ腫の治療を含む使用する方法は、ＷＯ２０１０／０７５０７４に開示されている。マントル細胞リンパ腫における単一の薬剤としてのアベマシクリブの臨床試験が進行中である。また、進行中の第１ｂ相試験の１つの研究では、非小細胞肺がん患者は、ラムシルマブとアベマシクリブとの組み合わせ療法を受けている。
【０００５】
アベマシクリブは以下の構造を有する：
【化１】
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【０００６】
癌、特にマントル細胞リンパ腫の広範に適用可能な治療法は依然としてとらえどころのないままであり、マントル細胞リンパ腫の治療に有効であると考えられるより多くの別の治療法が必要とされている。利用可能なデータと、マントル細胞リンパ腫に関連する重要な経路を考慮すると、アベマシクリブとラムシルマブとの併用は、患者にとって新しい治療選択肢を提供する可能性がある。また、これは、イブルチニブ、ボルテゾミブ、またはレナリドマイドではうまくいかない患者のための新たな治療選択肢を提供し得る。
【０００７】
本発明の第１の態様によれば、患者のマントル細胞リンパ腫を治療する方法であって、配列番号１の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列及び配列番号２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列を含む抗体と、アベマシクリブである化合物またはその薬学的に許容される塩との有効量を患者に投与することを含む方法を提示する。好ましい抗体は、配列番号３の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号４の重鎖アミノ酸配列を含む。より好ましくは、抗体はラムシルマブである。
【０００８】
本発明の別の態様によれば、配列番号１の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列及び配列番号２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列を含む抗体、ならびにアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を含む、マントル細胞リンパ腫の治療のためのキットを提示する。好ましい抗体は、配列番号３の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号４の重鎖アミノ酸配列を含む。より好ましくは、抗体はラムシルマブである。
【０００９】
本発明の別の態様によれば、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わされたラムシルマブと、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わされたアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩とを含む、マントル細胞リンパ腫の治療のためのキットを提示する。好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は、錠剤である。また、好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は、カプセルである。
【００１０】
本発明の別の態様によれば、マントル細胞リンパ腫の治療における同時、別々または逐次的使用のために、抗ＶＥＧＦＲ２抗体とアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩とを含む組合せ物を提供する。好ましくは、抗ＶＥＧＦＲ２抗体はラムシルマブである。
【００１１】
本発明の別の態様によれば、マントル細胞リンパ腫の治療において、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて使用するための抗ＶＥＧＦＲ２抗体を提示する。好ましくは、抗ＶＥＧＦＲ２抗体はラムシルマブである。
【００１２】
本発明の別の態様によれば、マントル細胞リンパ腫の治療において、抗ＶＥＧＦＲ２抗体と同時に、別々にまたは逐次的に組み合わせて使用するための、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を提示する。好ましくは、抗ＶＥＧＦＲ２抗体はラムシルマブである。
【００１３】
本発明はまた、マントル細胞リンパ腫の治療のための医薬の製造におけるラムシルマブの使用であって、この医薬がアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩との同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて投与される、ラムシルマブの使用を提供する。
【００１４】
本発明はまた、マントル細胞リンパ腫の治療のための医薬の製造におけるアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩の使用であって、この医薬がラムシルマブと、同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて投与される、それらの使用を提供する。
【００１５】
先の全ての態様について、以下が好ましい用量である。好ましくは、ラムシルマブを５ｍｇ／ｋｇ〜１２ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目及び１５日目に、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と、同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて投与するが、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は５０ｍｇ〜２００ｍｇの用量で１日２回投与する。好ましくアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を、５０ｍｇ〜２００ｍｇの用量で１日２回投与する。また、好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を、１００ｍｇ〜１５０ｍｇの用量で１日２回投与する。より好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を、１００ｍｇの用量で１日２回投与する。また、より好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を、１５０ｍｇの用量で１日２回投与する。好ましくは、アベマシクリブを経口投与する。より好ましくは、アベマシクリブをカプセルによって投与する。また、より好ましくは、アベマシクリブを錠剤によって投与する。好ましくは、ラムシルマブを５ｍｇ／ｋｇ〜１２ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目及び１５日目に投与する。また、好ましくは、ラミキシマブを５ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目及び１５日目に投与する。より好ましくは、ラムシルマブを８ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目〜１５日目に投与する。より好ましくは、ラムシルマブを６ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目〜１５日目に投与する。より好ましくは、ラムシルマブを５ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目〜１５日目に投与する。好ましくは、ラムシルマブを、静脈内注入によって投与する。好ましくは、アベマシクリブを、１００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、ラムシルマブを８ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目及び１５日目に静脈内注入によって投与する。好ましくは、アベマシクリブを１５０ｍｇの用量で１日２回経口投与し、ラムシルマブを８ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目及び１５日目に静脈内注入によって投与する。好ましくは、アベマシクリブを１００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、ラムシルマブを６ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目及び１５日目に静脈内注入によって投与する。好ましくは、アベマシクリブを１５０ｍｇの用量で１日２回経口投与し、ラムシルマブを６ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目及び１５日目に静脈内注入によって投与する。好ましくは、アベマシクリブを１００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、ラムシルマブを５ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目及び１５日目に、静脈内注入によって投与する。好ましくは、アベマシクリブを１５０ｍｇの用量で１日２回経口投与し、ラムシルマブを５ｍｇ／ｋｇの用量で２８日周期の１日目及び１５日目に、静脈内注入によって投与する。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、用語「ＶＥＧＦＲ２」は、当技術分野で公知の血管内皮増殖因子受容体２を指す。ＶＥＧＦＲ２はＫＤＲとしても知られている。
本明細書中で使用される場合、用語「抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ」は、そのアミノ酸配列が配列番号１で与えられるものである軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とそのアミノ酸配列が配列番号２で与えられるものである重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）とを含む抗体であって、この抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂが十分な親和性及び特異性でＶＥＧＦＲ２に結合するものを指す。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂは、そのアミノ酸配列が配列番号３で与えられるものである軽鎖と、そのアミノ酸配列が配列番号４で与えられるものである重鎖とを含む抗体であり、十分な親和性及び特異性でＶＥＧＦＲ２に結合する。本発明の他の実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂはラムシルマブである。選択された抗体は、ＶＥＧＦＲ２に対する十分に強い結合親和性を有するであろう。例えば、抗体は、一般に、約１００ｎＭ〜約１ｐＭのＫｄ値でＶＥＧＦＲ２に結合するであろう。抗体の親和性は、表面プラズモン共鳴に基づくアッセイ（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅアッセイが、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２００５／０１２３５９号に記載されている。）、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、及び競合結合アッセイ（例えば、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ））によって決定できる。一実施形態において、Ｋｄは、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくはラムシルマブで行われるＲＩＡによって測定される。
【００１７】
本明細書で使用される、ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標）、ＩＭＣ−１１２１ｂまたはＣＡＳ登録番号９４７６８７−１３−０としても知られている用語「ラムシルマブ」は、そのアミノ酸配列のそれぞれが配列番号３で与えられるアミノ酸配列を有する２本の軽鎖、及びそのアミノ酸配列のそれぞれが配列番号４で与えられるアミノ酸配列を有する２本の重鎖を含む、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂを指す。
【００１８】
他に示されない限り、用語「抗体」または「Ａｂ」は、ジスルフィド結合によって相互連結された２本の重鎖（ＨＣ）及び２本の軽鎖（ＬＣ）を含む免疫グロブリン分子を指す。各鎖のアミノ末端部分は、その中に含まれる相補性決定領域（ＣＤＲ）を介した抗原認識を主に担う約１００〜約１１０アミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクタ機能を主に担う定常領域を画定する。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、用語「軽鎖可変領域」または「ＬＣＶＲ」は、ＣＤＲ及びＦＲのアミノ酸配列を含む抗体分子の軽鎖の一部を指す。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、用語「重鎖可変領域」「ＨＣＶＲ」は、ＣＤＲ及びＦＲのアミノ酸配列を含む抗体分子の重鎖の一部を指す。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「キット」は、第１の容器がアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を含み、第２の容器は抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂを含む、少なくとも２つの別々の容器を含むパッケージを指す。「キット」はまた、これらの第１及び第２の容器の内容物の全てまたは一部を癌患者、好ましくはマントル細胞リンパ腫患者に投与するための指示書を含むことができる。
【００２２】
本明細書で使用する際、「治療する」、「治療するため」、または「治療」という用語は、既存の症状、障害、状態または疾患の進行または重症度を、抑制、減速、停止、軽減、収縮、安定した病状の維持または逆転させることを指す。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「患者」は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「癌」及び「癌性」は、典型的には未制御の細胞増殖によって特徴付けられる患者の生理学的状態を指し、または記載する。この定義には、良性及び悪性の癌が含まれる。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩の量または用量、及び抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの量または用量を指し、これは、診断または治療下の患者において有効な応答を提供する。
【００２６】
本明細書で使用される場合、患者の「有効な応答」または薬剤の組み合わせによる治療に対する患者の「応答性」の用語は、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの投与の結果として、患者に与えられた臨床的または治療的有益性を指す。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、用語「と組み合わせて」は、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくはラムシルマブとの、同時または任意の順序での逐次的な投与、例えば、一方の薬剤を、他方の薬剤の投与前、同時またはその後に投与することができるように、またはそれらの任意の組み合わせで、単一の周期または２つ以上の周期の標準的な治療過程期間のような反復間隔での、投与を指す。
【００２８】
本発明の組み合わせ治療の主な利点は、重大な毒性または有害作用を引き起こすことなく、患者において顕著な抗癌効果を生じる能力であり、患者は総合的な組み合わせ治療方法の恩恵を受ける。本発明の組み合わせ治療の有効性は、癌治療の評価において一般的に使用される様々なエンドポイントによって測定することができ、腫瘍の退縮、腫瘍の重量またはサイズの収縮、進行までの時間、生存期間、無増悪生存期間、全奏効率、応答の持続時間、及び生活の質を含むが、これらに限定されない。本発明で使用される治療剤は、原発腫瘍の収縮を伴わずに転移拡大の阻害を引き起こし得るか、または単に腫瘍抑制効果を発揮し得る。本発明は、独特な抗腫瘍剤の組み合わせの使用に関するものであるため、例えば、血管新生及び／または細胞周期活性の血漿または尿マーカーの測定、血管新生及び／または細胞周期活性のための組織ベースのバイオマーカーの測定、ならびに放射線画像撮影による応答の測定を含む、本発明のいずれかの特定の併用療法の有効性を決定するための新規なアプローチを任意に用いることができる。
【００２９】
アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩の１日当たりの投薬量は、通常、１日２回約５０ｍｇ〜２００ｍｇ、より好ましくは１日２回１００〜１５０ｍｇの範囲内にある。最も好ましくは１日２回１００ｍｇである。また、最も好ましくは１日２回１５０ｍｇである。
【００３０】
２８日周期周期当たりのラムシルマブの投与量は、通常、１日目及び１５日目に投与する５ｍｇ／ｋｇ〜１２ｍｇ／ｋｇの範囲内、好ましくは１日目及び１５日目に投与する５ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇの範囲内にあり、最も好ましくは１日目及び１５日目に投与する８ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。１日目及び１５日目に６ｍｇ／ｋｇを投与することも好ましい。１日目及び１５日目に５ｍｇ／ｋｇを投与することも好ましい。
【００３１】
抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂと組み合わせて例えば、２８日周期にわたって投与する場合、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を１日２回５０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲内で毎日投与し、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくはラムシルマブを、１日目及び１５日目に５ｍｇ／ｋｇ〜１２ｍｇ／ｋｇの範囲内で投与する。
【００３２】
抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂと組み合わせて、例えば、２８日周期にわたって投与する場合、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を１日２回１００ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲内で毎日投与し、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくはラムシルマブを、１日目及び１５日目に５ｍｇ／ｋｇ〜１２ｍｇ／ｋｇの範囲内で投与する。
【００３３】
抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂと組み合わせて、例えば、２８日周期にわたって投与する場合、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を１日２回１００ｍｇの範囲内で毎日投与し、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくはラムシルマブを、１日目及び１５日目に８ｍｇ／ｋｇで投与する。
【００３４】
抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂと組み合わせて、例えば、２８日周期にわたって投与する場合、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を、１日２回１５０ｍｇの範囲内で毎日投与し、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくはラムシルマブを、１日目及び１５日目に８ｍｇ／ｋｇの範囲内で投与する。
【００３５】
抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂと組み合わせて、例えば、２８日周期にわたって投与する場合、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を、１日２回１００ｍｇの範囲内で毎日投与し、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくはラムシルマブを、１日目及び１５日目に６ｍｇ／ｋｇで投与される。
【００３６】
抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂと組み合わせて、例えば、２８日周期にわたって投与する場合、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を、１日２回１５０ｍｇの範囲内で毎日投与し、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくはラムシルマブを、１日目及び１５日目に６ｍｇ／ｋｇの範囲内で投与する。
【００３７】
抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂと組み合わせて、例えば、２８日周期にわたって投与する場合、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を、１日２回１００ｍｇの範囲内で毎日投与し、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくはラムシルマブを、１日目及び１５日目に５ｍｇ／ｋｇで投与する。
【００３８】
抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂと組み合わせて、例えば、２８日周期にわたって投与する場合、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を、１日２回１５０ｍｇの範囲内で毎日投与し、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくはラムシルマブを、１日目及び１５日目に５ｍｇ／ｋｇの範囲内で投与する。
【００３９】
遊離塩基の、アベマシクリブが好ましい。アベマシクリブは、いくつかの無機酸及び有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。こうした薬学的に許容される酸付加塩及びそれらの一般的な調製方法は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ  ａｌ．，ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）、Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，ｅｔ  ａｌ．、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ，４５３−４９９（１９９５）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ，６６，１（１９７７）を参照されたい。塩酸塩及びメシル酸塩は好ましい塩である。メシル酸塩は特に好ましい塩である。
【００４０】
アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は、当該分野で既知の様々な手順によって調製することができる（例えば、ＷＯ２０１０／０７５０７４を参照）。ネシツムマブは、例えば、ＵＳ７，５９８，３５０の開示に従って作製することができる。
【００４１】
投与経路は、任意の形で変化し、薬物の物理的特性ならびに患者及び介護人の利便性によって限定され得る。好ましくは、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくは、ラムシルマブは、静脈内または皮下投与のような非経口投与のために処方される。好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は、経口または静脈内または皮下投与を含む非経口投与のために製剤化される。
【００４２】
アベマシクリブは、錠剤またはカプセルに製剤化することができる。かかる薬学的組成物及びそれを調製するためのプロセスは、当該技術分野で周知である。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１２を参照されたい）。
【００４３】
＜実施例１＞
ＩＶＥＦ研究
この研究は、アベマシクリブによる増殖抑制に対するマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のＭｉｎｏ異種移植モデルの全体的な感受性を評価する。したがって、２５または５０ｍｇ／ｋｇのアベマシクリブモノメシレート（「化合物」）で１日１回、２８日間（ＱＤｘ２８）処理したヒトＭｉｎｏ異種移植片を、マウスに皮下移植する。さらに、ＶＥＧＦＲ２の抗体阻害剤である単剤ＤＣ１０１に対するこのモデルの応答もまた、この抗体とアベマシクリブとの組み合わせとして評価される。ラムシルマブのマウス代用物であるＤＣ１０１は、これらの試験において、週２回、４週間（ＢＩＷｘ４）にわたって投与される２０ｍｇ／ｋｇの用量で評価され、一方、併用群のマウスには、ＤＣ１０１プラス２５ｍｇ／ｋｇのアベマシクリブを投与した。腫瘍体積の測定は、腫瘍増殖に対する様々な処置の影響を決定するために定期的に採られ、定期的な体重測定は耐容性の一般的指標として使用される。
【００４４】
これらの研究には、雌Ｆｏｘ  Ｃｈａｓｅ  ＣＢ１７ＳＣＩＤ（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）マウスを用いる。動物は１８〜２０グラムの大きさに達するまで飼育される。
【００４５】
化合物を、２５ｍＭリン酸緩衝液（ＰＢ）、ｐＨ＝２中の１％ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）中に配合する。化合物は、毎週配合され、４℃で保存される。効力研究のために、化合物を、腫瘍移植後３３日目に開始して０．２ｍｌ／用量を使用して、２５または５０ｍｇ／ｋｇの用量で２８日間経口胃管栄養法によって１日１回投与する（ＰＯ、ＱＤ×２８）。対照群には化合物についての同一のスケジュールに従って１％ＨＥＣビヒクルを与える。ＤＣ１０１として知られるラムシルマブのマウス代用物をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中に配合し、３４日目から開始して２０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内（ＩＰ）注射として４週間週２回（ＢＩＷ）投与する。併用群のマウスには、単独療法群について上に概説したスケジュールに従って、２５ｍｇ／ｋｇの化合物及び２０ｍｇ／ｋｇのＤＣ１０１を投与する。
【００４６】
ヒトＭＣＬ系ＭｉｎｏをＲＰＭＩ  １６４０培地＋２０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）中で増殖させる。サブコンフルエントな細胞を採取し、血清を含まないハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で２回すすいだ。皮下腫瘍では、各被験動物の後部腹部にＨＢＳＳ及びＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）の１：１混合物中の５×１０６個の細胞を皮下注射することによって増殖を開始する。平均腫瘍容積が約１５０ｍｍ３の大きさに達したとき、動物を独自のブロックランダム化割り当てツール（ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  ｂｌｏｃｋ  ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｌｌｏｃａｔｉｏｎ  ｔｏｏｌ）を用いて腫瘍の大きさ及び体重で無作為化し、１群あたり７匹の動物を用いてそれぞれの処置群に入れる。
【００４７】
腫瘍サイズ及び体重は、ＷＥＢ  ＤＩＲＥＣＴＯＲ（商標）を用いて獲得する。腫瘍体積（Ｖ）を、式：Ｖ＝０．５３６Ｌ×Ｗ２（ここで、Ｌ＝測定された直径のより大きい方であり、Ｗ＝より小さい垂直直径である）を用いて推定する。腫瘍体積データを対数スケールに変換して、時間と処置群の分散を均等にする。ＳＡＳソフトウェア（バージョン９．３）のＭＩＸＥＤ手順を使用して、時間と処置による分散の二重反復測定分析（ｔｗｏ−ｗａｙ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｃｅ）を使用して、対数体積データを分析する。反復測定の相関モデルはＳｐａｔｉａｌ  Ｐｏｗｅｒである。各時点での対照群と比較して処置群を比較する。各処置群について別々にＭＩＸＥＤ手順を使用して、各時点での調整された平均及び標準誤差を計算する。両方の分析は、各動物内の自己相関と、大きな腫瘍を有する動物が早期に研究から除外されたときに生じたデータの消失とを説明する。時間に対する各処置群の調整された平均及び標準誤差をプロットする。
【００４８】
倫理指針で定義された閾値を超えた腫瘍サイズのために対照群をと殺しなければならない日（５３日目）に採取した腫瘍体積測定値を用いて、腫瘍体積の相対的変化（％ΔＴ／Ｃ）を計算する。ベースライン腫瘍体積は、投与の初日の直前の日に記録された体積である（ベースライン日＝研究第３２日）。％ΔＴ／Ｃ値を、式％ΔＴ／Ｃ＝１００×ΔＴ／ΔＣ（Ｔ＝化合物処置群の平均腫瘍体積、ΔＴ＝（化合物処置群の平均腫瘍体積）−（ベースライン日の平均腫瘍体積）、Ｃ＝対照（ビヒクル）群の平均腫瘍体積、及びΔＣ＝（対照群の平均腫瘍体積）−（ベースライン日の平均腫瘍体積））を使用して計算する。ΔＴが＜０である場合、％ΔＴ／Ｃの代わりに次の腫瘍退縮値を計算した、％退縮＝１００×ΔＴ／Ｔｉｎｉｔｉａｌ（Ｔｉｎｉｔｉａｌ＝処置群全ての腫瘍体積の総平均値）。
【００４９】
増殖阻害は、％ΔＴ／Ｃの計算値が１００％未満である場合に観察され、より大きな阻害はより小さい％ΔＴ／Ｃ値をもたらす。１００％より大きい％ΔＴ／Ｃの計算値は、処置群の平均腫瘍体積がビヒクル対照群の平均腫瘍体積よりも大きい場合を示す。表中の％ΔＴ／Ｃの負の値は、治療群の平均腫瘍体積がベースライン日（治療開始前）で測定された腫瘍体積よりも小さい％退縮値である。
【００５０】
進行性疾患（ＰＤ）は、ベースラインに対して２０％以上のΔＴ／Ｃの増加として定義される。安定疾患（ＳＤ）は、２０％未満で、ベースラインに対し腫瘍体積の測定可能な増加を示す腫瘍体積（０％＜ＳＤ＜２０％）によって定義される。部分応答（ＰＲ）は、ベースライン（０％）に対して増殖を示さないか、または腫瘍体積の８０％以下の減少を有する腫瘍体積の範囲（０％≧ＰＲ≧−８０％）によって定義される。完全応答（ＣＲ）は、８０％を超える腫瘍体積の減少（＜−８０％）によって定義される。各処置群の疾患管理率（ＤＣＲ）は、ＣＲ、ＰＲまたはＳＤを達成したその群の動物の合計である（ＤＣＲ＝ＳＤ＋ＰＲ＋ＣＲ）。処置群の全奏効率（ＯＲＲ）は、ＰＲまたはＣＲのいずれかを達成したその群内の動物の合計である（ＯＲＲ＝ＰＲ＋ＣＲ）。
【００５１】
Ｍｉｎｏ腫瘍を有するマウスを化合物で処置すると、ビヒクル対照群と比較して腫瘍増殖の用量依存的阻害が生じた。具体的には、対照群の生存の最終日（５３日目）に観察された％ΔＴ／Ｃは、２５ｍｇ／ｋｇでの処置後約５％であったが、平均腫瘍体積は５０ｍｇ／ｋｇでの処置で６４％減少（退縮）した（％ΔＴ／Ｃ＝−６３．６％）。化合物による処置を受けている全ての群について、ビヒクル対照群と比較して、観察された増殖阻害及び／または退縮が統計的に有意であった（ｐ＜０．００１）。５３日目に、２５ｍｇ／ｋｇのアベマシクリブで処置したマウスの１００％（７／７）が安定疾患（ＳＤ）を達成し、５０ｍｇ／ｋｇで処置したマウスの１００％（７／７）が部分応答（ＰＲ）を達成した。
【００５２】
増殖阻害はまた、２０ｍｇ／ｋｇのＤＣ１０１単独療法でも観察されるが、化合物による単独療法で観察される程度ではない。特に、対照群（５３日目）の生存の最終日に観察された％ΔＴ／Ｃは、安定疾患（ＳＤ）またはそれ以上を達成するものが６匹の動物のうちわずか１匹で約２６％であった。残りの動物の異種移植片腫瘍の増殖は、ＤＣ１０１単剤療法によって阻害されたが、これらのマウスの全ては、ある程度の疾患進行（ＰＤ）を示した。ＤＣ１０１単独療法群の５３日目に観察された抗腫瘍効果は、ビヒクル対照群と比較して統計的に有意であった（ｐ＜０．００１）。
【００５３】
有意な抗腫瘍効力が、２０ｍｇ／ｋｇのＤＣ１０１と２５ｍｇ／ｋｇの化合物との組み合わせで観察された。具体的には、対照群（５３日目）の生存の最終日に観察された％ΔＴ／Ｃは、この群で約２％であった。この応答は、ビヒクル対照（ｐ＜０．００１）とＤＣ１０１（ｐ＜０．００１）単独療法群との比較で統計的に異なっていた。ウォーターフォールプロットは、７匹中５匹（７１％）のマウスが安定疾患（ＳＤ）を達成し、７匹中２匹（２９％）が部分応答（ＰＲ）を達成した、組み合わせ群を示す。これは、安定疾患が観察された最良の応答であり、１００％のマウスがアベマシクリブ単独療法（２５ｍｇ／ｋｇ）についてこの閾値を達成し、ＤＣ１０１単剤療法についてわずか２６％を達成した単独療法群と好都合に比較する。５３日目の併用療法は、アベマシクリブ単独療法と比較した場合、より良好な応答傾向を示したが、この応答は統計学的に有意ではなかった（ｐ＝０．０５３）。しかし、２つの群の間の差は、治療期間の終わり（６０日目）に有意となった（ｐ＝０．０２３）。
【表１】
2019513767.tif 000003
平均腫瘍体積の相対的変化（％ΔＴ／Ｃ）によって示される平均増殖阻害を、対照群の生存の最後の日（５３日目）に阻害を測定するための基準点を割り当てることにより、投与開始日の直前に記録した平均腫瘍体積をベースライン腫瘍体積（基準日＝研究３２日目）として使用して、各処置群について決定した。腫瘍増殖阻害は、％  ΔＴ／Ｃの計算値が１００％未満である場合に観察され、より大きな阻害はより小さい％  ΔＴ／Ｃ値をもたらす。５３日目に平均腫瘍体積が平均ベースライン腫瘍体積（３２日目）よりも小さかったことにより、平均％ΔＴ／Ｃについての負の値は、退縮の場合を示す。
【表２】
2019513767.tif 000004
【００５４】
＜実施例２＞
進行癌における他の標的薬剤と組み合わせたラムシルマブのオープンラベル第１ａ／１ｂ相試験
研究デザイン
この研究は、マントル細胞リンパ腫の治療のためのアベマシクリブと組み合わせたラムシルマブの安全性及び有効性を評価する、多施設で無作為化されたオープンラベル第１ａ／１ｂ相研究である。第１ａ相は、用量制限毒性（ＤＬＴ）観察期間からなる。第１ｂ相は、拡張期間で構成される。この研究は、様々なタイプ及び段階の癌を有する患者を治療するために、科学的根拠、他の標的薬剤による以前の臨床経験、及びラムシルマブの経験に基づいて選択されたアベマシクリブと組み合わせてラムシルマブを調べることを目的としている。一次分析は、以下の時点の早い段階で実施される。
１．研究の最後の患者が第１ｂ相の研究治療の彼または彼女の最初の投与を受けてから約１年後、または
２．研究の全ての患者が、全ての研究治療を中止した後。
【００５５】
学習目標とエンドポイント
この研究の第１の目的は、特定の癌の適応症、特にマントル細胞リンパ腫におけるラムシルマブ＋アベマシクリブの安全性と忍容性を評価することである。
【００５６】
この研究の第２の目的は、１）同時投与した場合のラムシルマブとアベマシクリブの薬物動態を評価すること、及び２）アベマシクリブと組み合わせるラムシルマブで観察された予備的抗腫瘍活性を記録すること、例えば
・完全応答（ＣＲ）または部分応答（ＰＲ）［全応答率（ＯＲＲ）］を提示した参加者の割合
・無憎悪生存期間（ＰＦＳ）。
【００５７】
この研究の探索的目的は、治療に関連するバイオマーカー、作用の治療メカニズム、癌、及び臨床転帰に対する免疫応答の間の関係を評価することである。
【００５８】
エンドポイントは、用量制限毒性（ＤＬＴ）／ＤＬＴ毒性、安全性モニタリング（有害事象、治療時緊急有害事象、重篤な有害事象、及び死亡を含む）、ラムシルマブ及びアベマシクリブの血清／血漿中濃度の最小値、（Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４、Ｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４）、無憎悪生存期間、及び地域の規制によって排除されない限り、場合によってはバイオマーカー研究（全血及び腫瘍組織試料由来の遺伝因子、分子及び循環因子に関する）を特定する。
【００５９】
治療計画
この研究に登録された全ての患者は、第１ａ相（ＤＬＴ観察期間）及び第１ｂ相（拡張期間）の間に、経口投与されたアベマシクリブと組み合わせて静脈内投与されるラムシルマブを投与される。第１ａ相は１回の治療周期で持続する。ＤＬＴなしで第１ａ相を完了した患者は、中断の基準が満たされるまで治療を継続する。
【００６０】
研究の第１ａ相（ＤＬＴ観察期間）中の２８日間の治療周期に、ラムシルマブ（２８日毎に１日目及び１５日目に８ｍｇ／ｋｇをＩＶ投与）及びアベマシクリブ（１００ｍｇまたは１５０ｍｇを１２時間毎に経口投与）を投与した。患者が以下に記載の有害事象またはＤＬＴ同等の毒性を経験する場合（ＤＬＴ観測期間後に発生するＤＬＴと定義される）、ＣＴＣＡＥ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０（ＮＣＩ  ２００９）を使用して、有害事象の用語及び重症度を割り当て、ラミウシラブ及び／またはアベマシクリブの投与量を延期、除外または減少させることができる。２８日間の１回の治療サイクル及び中間安全性分析の完了後、中止の基準が満たされるまで、上記の用量でのラムシルマブ及びアベマシクリブの継続を第１ｂ相（拡張期間）で再開することができる。
【００６１】
以下の基準は、研究のために登録集団の管理を維持することに適用されるが、本特許出願で意図される潜在的集団を限定するものと解釈されるべきではない。
【００６２】
当初、３人の患者が第１ａ相に登録されている。追加の患者は、以下の基準に基づいて登録することができる：
・与えられた用量レベルで治療された最初の３人の患者のいずれもＤＬＴを発症しない場合、第１ｂ相が始まる。
・所与の用量レベルで治療された最初の３人の患者のうち１人がＤＬＴを発症する場合、３人の追加の患者がその用量レベルで登録される。
・所与の用量レベルで治療された６人の患者の１人以下がＤＬＴを発症した場合、第１ｂ相が開始される。
・所与の用量レベルで治療された２人以上の患者がＤＬＴを発症した場合、その研究への登録は中止され、別の用量レベルが考慮され得る。
【００６３】
第１ｂ相では、１５人の追加の患者が登録される。
【００６４】
患者は、以下の基準の全てを満たしている場合、対象となる。
包含基準：
［１］下記の癌の種類の診断を受けており、以下の要件を満たしている：
・（ａ）最長直径≧１．５ｃｍの、陽電子放射断層撮影・コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ−ＣＴ）断層撮影における測定可能な結節性疾患または（ｂ）≧１．０ｃｍであり、ルガーノ（Ｌｕｇａｎｏ）分類毎にＣＴにより２つの垂直寸法で測定可能な節外性疾患（Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１４；  Ｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１４）、を有する病理学的に確認されたマントル細胞リンパ腫。登録前に、病理は、患者が入院した治験現場で再検討され、確認されなければならない。
・（ａ）幹細胞移植を伴うまたは伴わない第１選択併用化学療法、および（ｂ）少なくとも１つの他の局所的に利用可能な治療後に再発した、またはそれに難治性であるマントル細胞リンパ腫を有する。
・新たに得られた腫瘍組織サンプルを提供。腫瘍組織生検は、外科的切除、中核針生検、または細針生検によって行われ得る。
・プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）／ＰＤ−１リガンド（ＰＤＬ−１）またはＰＤ−１／ＰＤＬ−２シグナル伝達経路を標的とする以前の全身療法を受けていない（治験薬を含む）。限定されるものではないが、抗ＣＤ１３７抗体または抗傷害性Ｔリンパ球関連抗原−４抗体を含む他の免疫チェックポイント阻害剤による先行治療は許可されていない。
・十分な臓器機能を有する。
・治験責任医師の判断では、利用可能な標準治療後の実験的治療のための適切な候補者は、臨床的利益を提供することができなかった。
・以前の全ての癌治療を中止し、グレード２のニューロパシーまたは脱毛症、変質した味覚及び爪の変化などの非毒性及び非生物脅威性の毒性以下でない以外は、治療の急性効果から回復した。
・  Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅで０または１のパフォーマンスステータスを有する。
腫瘍学グループスケール。
・男性及び女性は、研究中及び研究薬物投与の最終投与後少なくとも３ヶ月間は有効な避妊方法を使用することに合意しなければならない。妊娠可能性のある女性は、スクリーニング時及び各治療周期中にそれぞれ血清及び尿妊娠検査が陰性でなくてはならない。
除外基準：
・以下のものを含むが、これに限定されない重篤な病気または病状を有する：研究薬物の初回投与の７５日前に自家幹細胞移植を受けた、同種幹細胞移植を受けた、活動的または制御不能の慢性ウイルス性肝炎を含む臨床的に重大な感染、
・最低５年間は治療を行わずに完全寛解しない限り、血液疾患、原発性脳腫瘍、肉腫、及び他の固形腫瘍を含めて事前または同時悪性腫瘍を有する。
・炎症性腸疾患、吸収不良症候群、または頻繁グレード２以上の下痢によって特徴付けられるアクティブ胃腸（ＧＩ）疾患を有する。
・妊娠中または授乳している。
・以前に脳転移、軟膜疾患、または制御不能な脊髄圧迫症を報告している。
・次のいずれかの経験している：主要な外科的手技、大きな外傷、非創傷治癒、消化性潰瘍、または登録の２８日前またはそれ以後の骨折、または治験責任医師の判断で出血のリスクが低い場合を除いて、研究治療薬の初回投与の７日前またはそれ以後の皮下静脈アクセスデバイスの配置。
・治験の過程で選択的なまたは計画された大手術がある。
・治療成分のいずれかに既知のアレルギーまたは過敏反応を有する。
・制御不能な高血圧を持っている。
・登録前６カ月以内にいずれかの動脈血栓塞栓事象を経験している。
・治験責任医師により生命を脅かすものであると考えられているか、または症状があり、抗凝固療法によって適切に治療されていない、グレード３または４の静脈血栓塞栓事象を登録前６ヶ月以内に経験している。
・登録前６カ月以内にＧＩ穿孔及び／または瘻孔の既往症を有する。
・登録前３ヶ月に、輸血または内視鏡や手術の介入を必要とする、生命を脅かすと思われる出血エピソード、いずれかのグレード３または４のＧＩ  ／静脈瘤出血エピソードを経験している。
・Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩ−ＩＶ心臓病によるうっ血性心不全または不十分に制御された心臓不整脈を有する。
【００６５】
併用療法は１年まで継続する（１２周期）。臨床的利益を受ける患者は、継続してアクセスする間に治療を続けることができる。患者が有害事象またはＤＬＴ同等の毒性を経験する場合、ラムシルマブ及び／またはアベマシクリブの投与量は延期、除外または減少することがある。１つの研究薬物などに関連性を持たせることが困難な場合は、両方の研究薬物の投与量を延期、減少、または除外することができる。ラムシルマブの投与は２８日まで延期することがあり、アベマシクリブの投与は１４日まで除外することができる。いずれかまたは両方の薬物の処置は、有害事象またはＤＬＴ同等の毒性の前の用量で再開され得るか、または低減された用量で継続され得る。
【００６６】
用量制限毒性
研究薬物のいずれかまたは両方に関連して少なくとも可能であると考えられる場合、毒性は用量制限とみなされる。患者が（１）経口薬の投与量の少なくとも７０％を受け取り、ＤＬＴ観察期間を完了した場合、または（２）ＤＬＴのために中止した場合、ＤＬＴについて評価可能であるとみなされる。用量制限毒性（ＤＬＴ）は、以下の有害事象のいずれかとして定義される：グレード４血小板減少症（２４時間に回復及び出血がない場合に限り）またはグレード≧２出血で悪化したグレード３の血小板減少症、グレード４  ５日を超えて持続する血液学的毒性、グレード≧３発熱性好中球減少症、最大の支持的な医療管理にもかかわらず生じるグレード３非血液学的毒性、及び、グレード２の発作または重度の振戦のように、用量制限とみなされるいずれかの他の臨床的に有意な毒性。以下の場合は例外となる：適切に制御することができ、治療を受けて７２時間を超えて持続しない脱毛、吐き気、嘔吐、食欲不振、下痢、または便秘、２４時間未満の入院を必要とする経口置換療法または静脈内注入によって治療することができる無症状の電解質障害、及び既存の肝転移の設定において他の肝障害の証拠のない一過性（５日以下）肝臓トランスアミナーゼＡＬＴ及び／またはＡＳＴのグレード３上昇。
【００６７】
ラムシルマブ投与
ラムシルマブの各注入の前に、塩酸ジフェンヒドラミンのような経口または静脈内ヒスタミンＨ１アンタゴニストを全患者に投与する。治験責任医師の裁量で、追加の前投薬を提供することができる。ラムシルマブの注入液は、約６０分で送達されるべきである。注入速度は２５ｍｇ／分を超えてはならない。以下の状況では、６０分を超える注入が可能である：
２５ｍｇ／分以下の注入速度を維持するために必要であれば、または
患者が以前にラムシルマブＩＲＲを経験した場合。
【００６８】
投与すべきラムシルマブの実際の投与量は、各周期の開始時に患者の体重をキログラム単位で測定することによって決定される。患者の体重が以前の用量を計算するために使用された体重から±１０％を超えて変動する場合は、用量を再計算しなければならない。体重変動が１０％未満に対するラムシルマブ投与量の再計算は可能であるが、必須ではない。
【００６９】
治験治療の中止
患者は、以下に列挙された状況において、全ての研究治療（第１ａ相及び第１ｂ相）が中止される。中止の理由及び中止の日付は、全ての患者について収集される。
・患者がこの研究と科学的または医学的に適合しないと判断される治験薬または他のタイプの医学研究を含む他の臨床試験に登録されている。
・患者が進行性疾患を有する。
・患者が研究中に妊娠する。
・患者が研究手順及び／または治療に著しく不従順である。
・何らかの理由で、患者が試験適応症の治療に有効であることが実証されている別の治療薬による治療を必要とし、新薬の導入前に研究治療の中止が行われる。
・治験責任医師が、患者が研究治療から中止されるべきであると判断する。
・患者が研究治療を中止することを要求する。
・患者の指名人（例えば、親、法定後見人、または介護者）が、患者が研究治療を中止するように要求する。
【００７０】
試験評価
アベマシクリブと組み合わせるラムシルマブ治療で観察された予備有効性信号を特徴付けるために、リンパ腫基準である、５点ルガーノ（Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１４、Ｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）に対するＯＲＲ（奏効率）とＰＦＳ（無憎悪生存期間）を分析する。フルオロデオキシグルコース−ａｖｉｄ非ホジキンリンパ腫亜型患者の場合、ＰＥＴ−ＣＴスキャンが必要である。ベースラインで使用された評価方法は、試験を通して一貫して使用されなければならない。胸部、腹部、骨盤の放射線スキャンが必要である。この研究における安全性及び有効性を評価するために用いられる尺度は、ほとんどの従来の腫瘍学試験で使用されたものと一致している。
【００７１】
ベースラインイメージング及び測定は、５点ルガーノ基準によって定義される。その後の放射線画像化は、登録後最初の６ヶ月間は６週間（±７日間）、その後は放射線学的疾患の進行、死亡または試験完了までのいずれかの時点９週（±７日間）毎の５点ルガーノ基準に従って実行される最初に発生する。研究治療が延期、または除外されても、患者の臨床状態のために実行可能でないとみなされる場合を除き、スケジュールどおりに評価が行われる。
【００７２】
治療後の評価は短期及び長期のフォローアップスケジュールに基づいており、客観的に測定されたＰＤ（進行性疾患）なしに試験治療を中止する患者については、ケアの基準に応じて９〜１２週毎に５点ルガーノ基準を用いた腫瘍評価及び画像化を含む。
【００７３】
短期間のフォローアップは、患者と治験責任医師が試験治療を継続せず、約３０日（±７日）持続することに同意した翌日から開始される。認可された同意を撤回した患者は、明示的に許可と同意を得ていない限り、フォローアップ手続きは行われない。
【００７４】
短期フォローアップが完了した翌日から長期フォローアップが開始され、患者の死亡または全体的な研究が完了するまで続く。経過観察は、定期的な間隔で（９０日毎（±７日毎）に試みるべきである。このフォローアップは、患者、その家族、または地元の医者への電話である可能性がある。
【００７５】
予備有効性信号を特徴付けるために、対応する信頼区間と共に、腫瘍応答率（ＣＲ（完全応答）、ＰＲ（部分応答）、ＳＤ（安定疾患）、ＯＲＲ）が提供される。
【００７６】
例えば応答までの時間、応答の持続時間、及び無増悪生存期間などの事象までの時間変数は、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ（１９５８）の方法論によって推定される。有効性には、第１ｂ相に登録された患者ならびに第１ａ相で、推奨用量で治療された患者が含まれる。経時的な腫瘍負荷の個々の変化が決定される。
【００７７】
一次解析は、以下の時点の早い段階で個別に実施される。
１．研究の最後の患者が第１ｂ期の研究治療の彼または彼女の初回投与を受けてから約１年後、及び
２．研究部門上の全ての患者が全ての研究治療を中止した後。
Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ＳＦ、Ｍｉｋｈａｅｅｌ  ＮＧ、Ｋｏｓｔａｋｏｇｌｕ  Ｌ、Ｍｅｉｇｎａｎ  Ｍ、Ｈｕｔｃｈｉｎｇｓ  Ｍ、ＭｕｅｌｌｅｒＳＰ、Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＬＨ、Ｚｕｃｃａ  Ｅ、Ｆｉｓｈｅｒ  ＲＩ、Ｔｒｏｔｍａｎ  Ｊ、Ｈｏｅｋｓｔｒａ  ＯＳ、Ｈｉｃｋｓ  ＲＪ、Ｏ’Ｄｏｈｅｒｔｙ  ＭＪ、Ｈｕｓｔｉｎｘ  Ｒ、Ｂｉｇｇｉ  Ａ、Ｃｈｅｓｏｎ  ＢＤ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｔａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｙｍｐｈｏｍａ：  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１４；３２（２７）：３０４８−３０５８。
Ｃｈｅｓｏｎ  ＢＤ、Ｆｉｓｈｅｒ  ＲＩ、Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ＳＦ、Ｃａｖａｌｌｉ  Ｆ、Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＬＨ、Ｚｕｃｃａ  Ｅ、Ｌｉｓｔｅｒ  ＴＡ．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｉｎｉｔｉａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  ｓｔａｇｉｎｇ，  ａｎｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｏｄｇｋｉｎ  ａｎｄ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ：  ｔｈｅ  Ｌｕｇａｎｏ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ．２０１４；３２（２７）：３０５９−３０６８。
【００７８】
研究の終了
研究の終了は、最後の訪問の日または最後の患者のための最後のスケジュールの日である。
【００７９】
配列表
配列番号１
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＩＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＤＮＷＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤ
ＡＳＮＬＤＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＹＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＦＡＶＹＦＣＱＱＡＫＡＦＰＰＴＦＧＧ
ＧＴＫＶＤＩＫ
配列番号２
ＥＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳ
ＩＳＳＳＳＳＹＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＴ
ＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ
配列番号３
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＩＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＤＮＷＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤ
ＡＳＮＬＤＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＹＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＦＡＶＹＦＣＱＱＡＫＡＦＰＰＴＦＧＧ
ＧＴＫＶＤＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶ
ＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧ
ＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号４
ＥＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳ
ＩＳＳＳＳＳＹＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＴ
ＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＬＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰ
ＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮ
ＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬ
ＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲ
ＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬ
ＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤ
ＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【配列表】
2019513767000001.app
【国際調査報告】
2019513767.tif 000005
2019513767.tif 000006
2019513767.tif 000007