(57)【要約】本発明は、本明細書に記載の、遊離、固体、薬学的に許容される塩および／または実質的に純粋な形態の、特定の置換複素環縮合γカルボリン、それらのプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに５−ＨＴ2A受容体、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）、ドパミンＤ１およびＤ２受容体シグナル伝達系、および／またはμオピオイド受容体が関与する経路が関与する疾患の治療における使用の方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態または塩形態の、単離または精製された遊離形態または塩形態であってもよい、式Ｉ：
【化１】
2019503383.tif 000039
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−であり；
Ｌは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲaおよびＳから選択され；
Ｚは、−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−、−Ｏ−または−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｒ1は、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキル）であり、好ましくは、該アルキルは、飽和または不飽和であってよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよい、直鎖であり、例えば、Ｒ1は、Ｃ(Ｏ)−Ｃ3アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルであり；
Ｒa は、
各々が独立して、３個までの独立して選択されるＲb基で置換され得る、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＣ3-6シクロアルキル、例えば、Ｃ1-3ハロアルキルまたはＣ1-3ヒドロキシアルキル；または
５個までの独立して選択されるＲbで置換されていてもよいアリール；
であり；
各Ｒbは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ3およびＣ1-4アルキルから選択される］
で示される化合物。
【請求項２】
ＬがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが−Ｃ(＝Ｏ)−である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが−Ｏ−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−ＮＨ−である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
化合物が
【化２】
2019503383.tif 000040
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
化合物が
【化３】
2019503383.tif 000041
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
塩の形態の、例えば薬学的に許容される塩の、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
薬学的に許容される希釈剤または担体がポリマーマトリックスを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ポリマーマトリックスが生分解性ポリ(ｄ,ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド)マイクロスフェアである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
中枢神経系障害の治療または予防のための方法であって、該治療または予防を必要とする患者に、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
該障害が、肥満症、不安、うつ病（例えば、難治性うつ病、ＭＤＤまたは双極性うつ病）、精神病（進行パーキンソン病における幻覚または偏執性妄想のような、認知症と関連する精神病を包含する）、統合失調症、睡眠障害（特に、統合失調症ならびに他の精神および神経疾患と関連する睡眠障害）、性障害、片頭痛、頭部痛と関連する状態、社会恐怖症、認知症における激越（例えば、アルツハイマー病における激越）、自閉症および関連自閉症性障害における激越、胃腸管運動の機能障害のような胃腸障害、ならびに認知症、例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病の認知症；気分障害；ならびに薬物依存症、例えばオピエート依存症および／またはアルコール依存症、または薬物もしくはアルコール依存症（例えば、オピエート依存症）からの離脱症状；または過食性障害からなる群から選択される障害からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
該障害が、セロトニン５−ＨＴ2A、セロトニン再取り込み輸送体（ＳＥＲＴ）、ドパミンＤ２経路および／またはμオピオイド受容体が関与する障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
該障害が、以下のものから選択される障害である、請求項１４に記載の方法：（１）うつ病に罹患している患者における精神病（例えば、統合失調症）；（２）精神病（例えば、統合失調症）に罹患している患者におけるうつ病；（３）精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する気分障害；（４）精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する睡眠障害；および（５）物質中毒、物質使用障害および／または物質誘発障害。
【請求項１８】
患者が第２中枢神経系障害と一緒に物質使用障害に罹患している、請求項１４〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
例えば請求項１４〜１８のいずれかに記載の方法において、医薬として用いるための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
中枢神経系障害の治療または予防のための、例えば請求項１４〜１８のいずれかに記載の方法における使用のための、医薬の製造における、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、または遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載されるような遊離形態、固体形態、薬学的に許容される塩形態および／または実質的に純粋な形態の、特定の置換複素環縮合γカルボリンおよびそれらのプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに５−ＨＴ2A受容体、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）、ドパミンＤ1およびＤ2受容体シグナル伝達系が関わる経路、ならびに／またはμオピオイド受容体が関与する疾患、例えば、不安、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、頭部痛と関連する状態、社会恐怖症、胃腸管運動の機能障害のような胃腸障害、および肥満症；精神病またはパーキンソン病と関連するうつ病および気分障害；うつ病と関連する統合失調症のような精神病；双極性障害；気分障害；オピエート依存症およびアルコール依存症のような薬物依存症、薬物禁断症状、および他の精神医学的状態および神経学的状態などの疾患または障害の治療における使用方法、ならびに他の薬剤との組合せに関する。
【背景技術】
【０００２】
置換複素環縮合γカルボリンは、中枢神経系障害の治療における５−ＨＴ2受容体、特に５−ＨＴ2Aおよび５−ＨＴ2C受容体のアゴニストまたはアンタゴニストであることが知られている。これらの化合物は、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６および特許文献７に、肥満症、不安、うつ病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、頭部痛と関連する状態、社会恐怖症、胃腸管運動の機能障害のような胃腸障害、および肥満症のような５−ＨＴ2A受容体調節と関連する障害の治療に有用な新規化合物として記載されている。特許文献８および特許文献９には、また、置換複素環縮合γカルボリンの製造方法、ならびにこれらγカルボリンの、嗜癖行動および睡眠障害のような中枢神経系障害の制御および予防に有用なセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての使用が開示されている。
【０００３】
加えて、特許文献１０には、精神病とうつ病性障害の合併、ならびに精神病またはパーキンソン病患者における睡眠障害、うつ病性障害および／または気分障害の治療のための特定の置換複素環縮合γカルボリンの使用が開示されている。精神病および／またはうつ病と関連する障害に加えて、この特許出願は、ドパミンＤ2受容体に影響を及ぼさないかまたは最小限にしか影響を及ぼさず、それによりドパミンＤ2経路の副作用または慣用の鎮静催眠剤（例えば、ベンゾジアゼピン系薬剤）と関連する他の経路（例えば、ＧＡＢＡA受容体）の副作用（薬物依存、筋緊張低下、脱力感、頭痛、霞目、回転性めまい、悪心、嘔吐、心窩部苦悶、下痢、関節痛および胸痛の発症を包含するがこれらに限定されない）を伴わずに、睡眠障害の治療に有用な、５−ＨＴ2A受容体を選択的に拮抗するためのこれら化合物の低用量での使用を記載し、クレームする。特許文献１１には、また、これら置換複素環縮合γカルボリンのトルエンスルホン酸付加塩結晶の製造方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第６５４８４９３号明細書
【特許文献２】米国特許第７２３８６９０号明細書
【特許文献３】米国特許第６５５２０１７号明細書
【特許文献４】米国特許第６７１３４７１号明細書
【特許文献５】米国特許第７１８３２８２号明細書
【特許文献６】米国再発行特許発明第３９６８０号明細書
【特許文献７】米国再発行特許発明第３９６７９号明細書
【特許文献８】ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０（国際公開第２００８／１１２２８０号）
【特許文献９】米国特許出願第１０／７８６９３５号明細書
【特許文献１０】国際公開第２００９／１４５９００号
【特許文献１１】国際公開第２００９／１１４１８１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本開示は、５−ＨＴ2A受容体、Ｄ1受容体およびμオピエート受容体を結合する新規受容体結合プロファイルを有する新規化合物を提供する。５−ＨＴ2Aアンタゴニズム、Ｄ1活性およびモルヒネアンタゴニズムを包含するこれら化合物の特有の薬理学的プロファイルにより、当該化合物は、本開示でさらに説明するように物質使用障害および合併する精神障害に罹患している患者の治療を含む、うつ病、不安、睡眠障害、精神病または認知症などの様々な物質使用障害および精神障害の治療に有用となる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、かくして、中枢神経系障害の治療または予防に有用な式Ｉで示される化合物を提供する。第１の態様において、本開示は、遊離形態または塩形態、例えば単離または精製された遊離形態または塩形態の、式Ｉ：
【化１】
2019503383.tif 000002
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−であり；
Ｌは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲaおよびＳから選択され；
Ｚは、−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−、−Ｏ−または−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｒ1は、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキル）であり、好ましくは、該アルキルは、飽和または不飽和であってよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよい、直鎖であり、例えば、Ｒ1は、Ｃ(Ｏ)−Ｃ3アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルであり；
Ｒaは、
各々が独立して、３個までの独立して選択されるＲb基で置換され得る、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＣ3-6シクロアルキル、例えば、Ｃ1-3ハロアルキルまたはＣ1-3ヒドロキシアルキル；または
５個までの独立して選択されるＲbで置換されていてもよいアリール；
であり；
各Ｒbは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ3およびＣ1-4アルキルから選択される］
で示される化合物（化合物Ｉ）に関する。
【０００７】
本開示は、遊離形態または塩形態、例えば、単離または精製された、遊離形態または塩形態の以下のものを包含する、遊離形態または塩形態、例えば、単離または精製された、遊離形態または塩形態の、式Ｉで示される化合物のさらなる例示的な実施態様を提供する：
１.１  Ｌが−Ｏ−である、化合物Ｉ；
１.２  Ｚが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−である、化合物Ｉまたは１.１；
１.３  Ｚが−Ｃ(＝Ｏ)−である、化合物Ｉまたは１.１；
１.４  ＬがＮＨである、化合物Ｉ；
１.５  ＬがＮＲaである、化合物Ｉ；
１.６  ＬがＳである、化合物Ｉ；
１.７  固体形態、例えば、固体塩形態の、化合物Ｉまたは１.１〜１.５のいずれか；
１.８  Ｚが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−である、化合物Ｉまたは１.１〜１.７のいずれか；
１.９  Ｚが−Ｃ(＝Ｏ)−である、化合物Ｉまたは１.１〜１.７のいずれか；
１.１０  Ｚが−Ｏ−である、化合物Ｉまたは１.１〜１.７のいずれか；
１.１１  Ｘが−ＮＨ−である、化合物Ｉまたは１.１〜１.９のいずれか；
１.１２  Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−である、化合物Ｉまたは１.１〜１.９のいずれか；
１.１３  Ｌが−Ｏ−であり、Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−である、化合物Ｉまたは１.１〜１.１２のいずれか；
１.１４  Ｌが−Ｏ−であり、Ｘが−ＮＨ−である、化合物Ｉまたは１.１〜１.１２のいずれか；
１.１５  Ｚが−Ｃ(＝Ｏ)−である、化合物１.１３；
１.１６  Ｚが−Ｃ(＝Ｏ)−である、化合物１.１４；
１.１７  Ｚが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−であり、Ｒ1がＨである、化合物Ｉまたは１.１〜１.１４のいずれか；
１.１８  Ｚが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−であり、Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキルである、化合物Ｉまたは１.１〜１.１４のいずれか；
１.１９  Ｚが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−であり、Ｒ1がＣ(Ｏ)−Ｃ3アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルからなる群から選択される、例えば、Ｒ1がアセチル、エチルカルボニルまたはプロピルカルボニルである、化合物Ｉまたは１.１〜１.１４のいずれか；
１.２０  ＬがＮＲaであり、Ｒaが、各々が独立して、３個までの独立して選択されるＲb基で置換され得る、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＣ3-6シクロアルキルであるか、またはＲaが、５個までの独立して選択されるＲbで置換されていてもよいアリールであり、Ｒbが、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ3およびＣ1-4アルキルから独立して選択される、化合物Ｉまたは１.１〜１.１２もしくは１.１７−１.１９のいずれか；
１.２１  Ｒaが、３個までの独立して選択されるＲb基で置換されていてもよいＣ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルである、化合物１.２０；
１.２２  Ｒaが、３個までの独立して選択されるＲb基で置換されていてもよいアリールである、化合物１.２０；
１.２３  Ｒaが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、またはフェニルからなる群から選択される、化合物１.２０；
１.２４  Ｚが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−であり；該−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−基中の炭素原子ＣＨがＲ配置もしくはＳ配置のいずれかまたはその混合体である、化合物Ｉまたは１.１〜１.１４もしくは１.１７−１.２３のいずれか；
１.２５  炭素原子ＣＨが実質的にＲ配置またはＳ配置で存在する、例えば、この炭素原子においてＲ配置またはＳ配置を有するジアステレオマーが、７０％を超えるジアステレオマー過剰率、例えば、７５％を超えるかまたは８０％を超えるかまたは８５％を超えるかまたは９０％を超えるかまたは９５％を超えるかまたは９７％を超えるかまたは９８％を超えるかまたは９９％を超えるジアステレオマー過剰率で存在する、化合物１.２４；
１.２６  化合物が、
【化２】
2019503383.tif 000003
からなる群から選択される、化合物Ｉまたは１.１〜１.２５のいずれか；
１.２７  化合物が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
【化３】
2019503383.tif 000004
（すなわち、それぞれ、
４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−２−オキソ−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−１−(４−フルオロ−フェニル)−ブタン−１−オン；
４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−２−オキソ−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−１−(４−フルオロ−フェニル)−ブタン−１−オール；および
(６ｂＲ,１０ａＳ)−８−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)−６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２(３Ｈ)−オン）
からなる群から選択される、例えば、(６ｂＲ,１０ａＳ)−８−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)−６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２(３Ｈ)−オンである、化合物Ｉまたは１.１〜１.２６のいずれか；
１.２８  遊離形態の、化合物Ｉまたは１.１〜１.２７のいずれか；
１.２９  塩形態の、例えば、薬学的に許容される塩形態の、化合物Ｉまたは１.１〜１.２８のいずれか；
１.３０  固体形態の、化合物Ｉまたは１.１〜１.２９のいずれか。
【０００８】
第２の態様において、本開示は、遊離形態または塩形態、例えば、単離または精製された、遊離形態または塩形態の、式ＩＩ：
【化４】
2019503383.tif 000005
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−であり；
Ｙは、−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−または−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｒ1は、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキル）であり、好ましくは、該アルキルは、飽和または不飽和であってよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよい、直鎖であり、例えば、Ｒ1は、Ｃ(Ｏ)−Ｃ3アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルである］
で示される化合物（化合物ＩＩ）に関する。
【０００９】
本開示は、以下のものを包含する、遊離形態または塩形態、例えば、単離または精製された、遊離形態または塩形態の、式ＩＩで示される化合物のさらなる例示的な実施態様を提供する：
２.１  Ｘが−ＮＨ−である、化合物ＩＩ；
２.２  Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−である、化合物ＩＩ；
２.３  Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)−である、化合物ＩＩまたは２.１〜２.４；
２.４  Ｙが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−である、すなわち、式ＩＩ−Ａ：
【化５】
2019503383.tif 000006
を有する、化合物ＩＩ；
２.５  Ｙが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−である、化合物ＩＩまたは２.１〜２.４；
２.６  ＸがＮＨであり、Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)−である、すなわち、式ＩＩ−Ｂ：
【化６】
2019503383.tif 000007
を有する、化合物ＩＩ；
２.７  Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−である、化合物ＩＩ；
２.８  Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−であり、Ｒ1がＨである、すなわち、式ＩＩ−Ｃ：
【化７】
2019503383.tif 000008
を有する、化合物ＩＩ；
２.９  Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)−である、すなわち、式ＩＩ−Ｄ：
【化８】
2019503383.tif 000009
を有する、化合物ＩＩ；
２.１０  Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−である、化合物ＩＩ；
２.１１  Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−であり、Ｒ1がＨである、すなわち、式ＩＩ−Ｅ：
【化９】
2019503383.tif 000010
を有する、化合物ＩＩ；
２.１２  固体形態、例えば、固体塩形態の、化合物ＩＩまたは２.１〜２.１１のいずれか。
【００１０】
第３の態様において、本開示は、遊離形態または塩形態、例えば、単離または精製された、遊離形態または塩形態の、式ＩＩＩ：
【化１０】
2019503383.tif 000011
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−であり；
Ｒ1は、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキル）であり、好ましくは、該アルキルは、飽和または不飽和であってよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよい、直鎖であり、例えば、Ｒ1は、Ｃ(Ｏ)−Ｃ3アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルである］
で示される化合物（化合物ＩＩＩ）に関する。
【００１１】
本開示は、以下のものを包含する、遊離形態または塩形態、例えば、単離または精製された、遊離形態または塩形態の、式ＩＩＩで示される化合物のさらなる例示的な実施態様を提供する：
３.１  Ｒ1がＨである、すなわち、遊離形態または塩形態、例えば、単離または精製された、遊離形態または塩形態の、式ＩＩＩ−Ａ：
【化１１】
2019503383.tif 000012
を有する、化合物ＩＩＩ；
３.２  Ｘが−ＮＨ−である、化合物ＩＩＩまたは３.１；
３.３  Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−である化合物ＩＩＩまたは３.１；
３.４  Ｘが−ＮＨ−である、すなわち、式ＩＩＩ−Ｂ：
【化１２】
2019503383.tif 000013
を有する、化合物３.１；
３.５  Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−である、すなわち、式ＩＩＩ−Ｃ：
【化１３】
2019503383.tif 000014
を有する、化合物３.１；
３.６  化合物が７０％を超えるジアステレオマー過剰率を有する、化合物ＩＩＩまたは３.１〜３.５のいずれか；
３.７  化合物が８０％を超えるジアステレオマー過剰率を有する、化合物ＩＩＩまたは３.１〜３.６のいずれか；
３.８  化合物が９０％を超えるジアステレオマー過剰率を有する、化合物ＩＩＩまたは３.１〜３.７のいずれか；
３.９  化合物が９５％を超えるジアステレオマー過剰率を有する、化合物ＩＩＩまたは３.１〜３.８のいずれか；
３.１０  化合物が実質的に純粋なジアステレオマー形態である（すなわち、他のジアステレオマーを実質的に含まない）、化合物ＩＩＩまたは３.１〜３.９のいずれか；
３.１１  固体形態、例えば、固体塩形態の、化合物ＩＩＩまたは３.１〜３.１０のいずれか。
【００１２】
第４の態様において、本開示は、遊離形態または塩形態、例えば、単離または精製された、遊離形態または塩形態の、式ＩＶ：
【化１４】
2019503383.tif 000015
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−であり；
Ｒ1は、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキル）であり、好ましくは、該アルキルは、飽和または不飽和であってよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよい、直鎖であり、例えば、Ｒ1は、Ｃ(Ｏ)−Ｃ3アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルである］
で示される化合物（化合物ＩＶ）に関する。
【００１３】
本開示は、以下のものを包含する、遊離形態または塩形態、例えば、単離または精製された、遊離形態または塩形態の、式ＩＶで示される化合物のさらなる例示的な実施態様を提供する：
４.１  Ｒ1がＨである、すなわち、遊離形態または塩形態、例えば、単離または精製された、遊離形態または塩形態の、式ＩＶ−Ａ：
【化１５】
2019503383.tif 000016
を有する、化合物ＩＶ；
４.２  Ｘが−ＮＨ−である、化合物ＩＶまたは４.１；
４.３  Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−である、化合物ＩＶまたは４.１；
４.４  Ｘが−ＮＨ−である、すなわち、式ＩＶ−Ｂ：
【化１６】
2019503383.tif 000017
を有する、化合物４.１；
４.５  Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−である、すなわち、式ＩＶ−Ｃ：
【化１７】
2019503383.tif 000018
を有する、化合物４.１；
４.６  化合物が７０％を超えるジアステレオマー過剰率を有する、化合物ＩＶまたは４.１〜４.５のいずれか；
４.７  化合物が８０％を超えるジアステレオマー過剰率を有する化合物ＩＶまたは４.１〜４.６のいずれか；
４.８  化合物が９０％を超えるジアステレオマー過剰率を有する化合物ＩＶまたは４.１〜４.７のいずれか；
４.９  化合物が９５％を超えるジアステレオマー過剰率を有する化合物ＩＶまたは４.１〜４.８のいずれか；
４.１０  化合物が実質的に純粋なジアステレオマー形態である（すなわち、他のジアステレオマーを実質的に含まない）、化合物ＩＶまたは４.１〜４.９のいずれか；
４.１１  固体形態、例えば、固体塩形態の、化合物ＩＶまたは４.１〜４.１０のいずれか。
【００１４】
第５の態様において、本開示は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、前記化合物Ｉもしくは１.１〜１.３０、化合物ＩＩもしくは２.１〜２.１２、化合物ＩＩＩもしくは３.１〜３.１１、または化合物ＩＶもしくは４.１〜４.１１（以下、まとめて、「式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物」または「本開示の化合物」）の各々を提供する。本開示は、以下のものを包含する、式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物のさらなる例示的な実施態様を提供する：
５.１  塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルモン酸（palmoic）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸および同類のものから選択される酸付加塩である、式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物；
５.２  塩がフマル酸付加塩である、式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物；
５.３  塩がリン酸付加塩である、式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物；
５.４  塩がトルエンスルホン酸付加塩である、式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物；
５.５  塩が固体形態である、５.１〜５.４のいずれか。
【００１５】
第６の態様において、本開示は、例えば薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、化合物Ｉもしくは１.１〜１.３０、化合物ＩＩもしくは２.１〜２.１２、化合物ＩＩＩもしくは３.１〜３.１１、または化合物ＩＶもしくは４.１〜４.１１（まとめて、式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物または本開示の化合物）のいずれか１つに従う化合物を含む医薬組成物（医薬組成物６）を提供する。本開示は、以下のものを包含する、医薬組成物６のさらなる例示的な実施態様を提供する：
６.１  化合物Ｉまたは１.１〜１.３０のいずれかを含む、医薬組成物６；
６.２  化合物ＩＩまたは２.１〜２.１２のいずれかを含む、医薬組成物６；
６.３  化合物ＩＩＩまたは３.１〜３.１１のいずれかを含む、医薬組成物６；
６.４  化合物ＩＶまたは４.１〜４.１１のいずれかを含む、医薬組成物６；
６.５  式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物が固体形態である、医薬組成物６または６.１〜６.４のいずれか；
６.６  式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物が化合物５.１〜５.５に記載される薬学的に許容される塩形態である、医薬組成物６または６.１〜６.５のいずれか；
６.７  式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物が薬学的に許容される希釈剤または担体と混合されている、医薬組成物６または６.１〜６.６のいずれか。
【００１６】
好ましい実施態様において、本開示の医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−ＢまたはＩＩ−Ｃで示される化合物を含む。別の好ましい実施態様において、本開示の医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−ＢまたはＩＩＩ−Ｃで示される化合物を含む。別の好ましい実施態様において、本開示の医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−ＢまたはＩＶ−Ｃで示される化合物を含む。
【００１７】
さらなる好ましい実施態様において、本開示の医薬組成物は、持続放出または遅延放出製剤用、例えば、デポ製剤用である。一の実施態様において、デポ製剤（デポ製剤６.８）は、好ましくは遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、かつ、好ましくは薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、例えば注射用デポ剤として持続放出または遅延放出を提供する、６.１〜６.７のいずれかの医薬組成物である。
【００１８】
さらなる好ましい実施態様において、デポ組成物（デポ組成物６.９）は、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルである、６.１〜６.７のいずれかの医薬組成物を含む。
【００１９】
別の態様において、本開示は、式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物がポリマーマトリックス中に存在している、医薬組成物６または６.１〜６.９のいずれかである医薬組成物６.１０を提供する。一の実施態様において、本開示の化合物は、ポリマーマトリックス内に分散または溶解されている。さらなる好ましい実施態様において、該ポリマーマトリックスは、ヒドロキシ脂肪酸のポリエステルおよびその誘導体、またはアルキル−α−シアノアクリレートのポリマー、ポリアルキレンオキサレート、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリアミノ酸、ヒアルロン酸エステル、およびこれらの混合物から選択されるポリマーのような、デポ製剤に用いられる標準ポリマーを含む。さらなる好ましい実施態様において、該ポリマーは、ポリラクチド、ポリｄ,ｌ−ラクチド、ポリグリコリド、ＰＬＧＡ５０：５０、ＰＬＧＡ８５：１５およびＰＬＧＡ９０：１０ポリマーからなる群から選択される。別の実施態様において、該ポリマーは、ポリ(グリコール酸)、ポリ−Ｄ,Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、上記のコポリマー、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸−カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸−カプロラクトン)、ポリ無水物、および天然ポリマー（アルブミン、カゼイン、ならびにグリセロールモノステアレートおよびグリセロールジステアレートなどのワックスを包含する）、および同類のものから選択される。好ましい実施態様において、ポリマーマトリックスは、ポリ(ｄ,ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド)を含む。
【００２０】
例えば、医薬組成物６.１０の一の実施態様において、該化合物は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、Ｘが−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)−または−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−である式Ｉで示される化合物である。医薬組成物６.１０の別の例において、該化合物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−ＢまたはＩＩ−Ｃで示される化合物である。医薬組成物６.１０の別の例において、該化合物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−ＢまたはＩＩＩ−Ｃで示される化合物である。医薬組成物６.１０の別の例において、該化合物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−ＢまたはＩＶ−Ｃで示される化合物である。医薬組成物６.１０の上記各例の別の実施態様において、ポリマーマトリックスは、ポリ(ｄ,ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド)を含む。
【００２１】
（医薬）組成物６および６.１〜６.１０は、ポリマーマトリックスが分解すると本開示の化合物が放出される、徐放または遅延放出に特に有用である。これらの組成物は、最大１８０日間にわたる、例えば約１４日間〜約３０日間〜約１８０日間にわたる、本開示の化合物の制御放出および／または徐放のために（例えば、デポ組成物として）製剤化され得る。例えば、ポリマーマトリックスは、約３０日間、約６０日間または約９０日間にわたって分解して本開示の化合物を放出し得る。別の例において、ポリマーマトリックスは、約１２０日間または約１８０日間にわたって分解して本開示の化合物を放出し得る。
【００２２】
さらに別の実施態様において、本開示の医薬組成物、例えば本開示のデポ組成物、例えば医薬組成物６.１０は、注射による投与のために製剤化される。
【００２３】
第７の態様において、本開示は、国際公開第２０００／３５４１９号および欧州特許出願公開第１５３９１１５号（米国出願公開第２００９／０２０２６３１号）（各出願の内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に記載されている浸透圧制御放出経口送達系（ＯＲＯＳ）における、上記の式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物を提供する。したがって、第７の態様の一の実施態様において、本開示は、（ａ）上記の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式のいずれかで示される化合物または本発明の医薬組成物を含有するゼラチンカプセル；（ｂ）カプセルから外側へ向かう順で、（ｉ）バリア層、（ｉｉ）膨張層、および（ｉｉｉ）半透過性層を含む、ゼラチンカプセル上に重ねられた多層壁；ならびに（ｃ）該壁を通って形成されたかまたは形成可能なオリフィスを含む、医薬組成物またはデバイス（組成物Ｐ.１)を提供する。
【００２４】
別の実施態様において、本発明は、液体、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物または本発明の医薬組成物、例えば、医薬組成物６もしくは６.１〜６.１０のいずれかを含有するゼラチンカプセルを含む医薬組成物であって、該ゼラチンカプセルが、該ゼラチンカプセルの外表面と接触しているバリア層、該バリア層と接触している膨張層、該膨張層を覆っている半透過性層、および壁内に形成されたかまたは形成可能な出口オリフィスを含む複合壁によって囲まれている、医薬組成物（組成物Ｐ.２）を提供する。
【００２５】
第７の態様のさらに別の実施態様において、本発明は、液体、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物または本発明の医薬組成物、例えば医薬組成物６もしくは６.１〜６.１０のいずれかを含有するゼラチンカプセルを含む組成物であって、該ゼラチンカプセルが、該ゼラチンカプセルの外表面と接触しているバリア層、該バリア層と接触している膨張層、該膨張層を覆っている半透過性層、および壁内に形成されたかまたは形成可能な出口オリフィスを含む複合壁によって囲まれており、該バリア層が該膨張層と該出口オリフィスでの環境との間でシールを形成する、組成物（組成物Ｐ.３）を提供する。
【００２６】
第７の態様のさらに別の実施態様において、本発明は、液体、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物または本発明の医薬組成物、例えば医薬組成物６もしくは６.１〜６.１０のいずれかを含有するゼラチンカプセルを含む組成物であって、該ゼラチンカプセルが、該ゼラチンカプセルの外表面と接触しているバリア層、該バリア層の一部と接触している膨張層、少なくとも該膨張層を覆っている半透過性層、およびゼラチンカプセルの外表面から使用環境まで延びている、該投与剤形において形成されたかまたは形成可能な出口オリフィスによって囲まれている、組成物（組成物Ｐ.４）を提供する。該膨張層は、１つ以上の個別セクション、例えば、ゼラチンカプセルの対向する側部または端部に位置する２つのセクションで形成され得る。
【００２７】
第７の態様の特定の実施態様において、浸透圧制御放出経口送達系（すなわち、組成物Ｐ.１〜Ｐ.４）における本開示の化合物は、液体製剤であり、該製剤は、純粋な液体活性剤、溶液、懸濁液、乳濁液もしくは自己乳化組成物の液体活性剤、または同類のものであり得る。
【００２８】
ゼラチンカプセル、バリア層、膨張層、半透過性層；およびオリフィスの特徴を含む浸透圧制御放出経口送達系のさらなる情報は、国際公開第２０００／３５４１９号（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に見ることができる。
【００２９】
式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物または本開示の医薬組成物についての他の浸透圧制御放出経口送達系は、欧州特許出願公開第１５３９１１５号（米国特許出願公開第２００９／０２０２６３１号）（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に見ることができる。したがって、第７の態様の別の実施態様において、本発明は、（ａ）２つ以上の層（この２つ以上の層は第１の層および第２の層を含み、該第１の層は、上記の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物または医薬組成物を含み、該第２の層は、ポリマーを含む）；（ｂ）該２つ以上の層を囲む外壁；および（ｃ）該外壁中のオリフィスを含む組成物またはデバイス（組成物Ｐ.５）を提供する。
【００３０】
組成物Ｐ.５は、好ましくは、三層コアを囲む半透過膜を利用する：これらの実施態様において、第１の層は、第１薬物層と称され、少量の薬物（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物）および浸透圧調整剤（osmotic agent）（例えば、塩）を含有し、第２薬物層と称される中間層は、より多量の薬物、および賦形剤を含有し、塩を含有せず；プッシュ層と称される第３の層は、浸透圧調整剤を含有し、薬物を含有しない。少なくとも１つのオリフィスは、カプセル型錠剤の第１薬物層末端で膜に穴を開ける。（組成物Ｐ.６）
【００３１】
組成物Ｐ.５またはＰ.６は、コンパートメントを画定する膜であって、該膜が内部保護サブコートを囲んでおり、少なくとも１つの出口オリフィスがそこで形成されたかまたは形成可能であり、該膜の少なくとも一部が半透性である、膜；出口オリフィスから遠く離れて該コンパートメント内に位置する膨張層であって、該膜の半透過性部分と流体連結している膨張層；出口オリフィスと隣接して位置する第１薬物層；および該第１薬物層と該膨張層との間で該コンパートメント内に位置する第２薬物層を含み得、これら薬物層は、遊離形態の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。第１薬物層および第２薬物層の相対粘度によって異なる放出プロファイルが得られる。各層の最適な粘度を同定するのは不可欠である。本発明において、粘度は、塩、塩化ナトリウムの添加によって調節される。該コアからの送達プロファイルは、各薬物層の重量、処方および厚さに依存する。（組成物Ｐ.７）
【００３２】
特定の実施態様において、本発明は、第１薬物層が塩を含み、第２薬物層が塩を含まない、組成物Ｐ.７を提供する。組成物Ｐ.５〜Ｐ.７は、膜と薬物層との間に流動促進剤を含んでもよい。
【００３３】
組成物Ｐ.１〜Ｐ.７は、概して、浸透圧制御放出経口送達系組成物と称される。
【００３４】
第８の態様において、本発明は、中枢神経系障害の治療または予防のための方法であって、該治療または予防を必要とする患者に、式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物または医薬組成物６もしくは６.１〜６.１０またはＰ.１〜Ｐ.７を投与することを含む、方法（方法１）を提供し、例えば、投与される化合物または組成物が下記のものである、方法１を提供する：
１.１  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、化合物Ｉまたは１.１〜１.３０のいずれか；
１.２  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、化合物ＩＩまたは２.１〜２.１２のいずれか；
１.３  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、化合物ＩＩＩまたは３.１〜３.１１のいずれか；
１.４  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、化合物ＩＶまたは４.１〜４.１１のいずれか；
１.５  実施態様５または５.１〜５.５のいずれかの化合物；
１.６  薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−ＢまたはＩＩ−Ｃで示される化合物；
１.７  薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−ＢまたはＩＩＩ−Ｃで示される化合物；
１.８  薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−ＢまたはＩＶ−Ｃで示される化合物；
１.９  組成物６および６.１〜６.１０のいずれかによって記載されている医薬組成物；
１.１０  薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−ＢまたはＩＩ−Ｃで示される化合物を含む、医薬組成物；
１.１１  薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−ＢまたはＩＩＩ−Ｃで示される化合物を含む、医薬組成物；
１.１２  薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−ＢまたはＩＶ−Ｃで示される化合物を含む、医薬組成物；
１.１３  デポ組成物６.０９または６.１０に記載されているデポ組成物；
１.１４  医薬組成物Ｐ.１〜Ｐ.７；
１.１５  上記されている浸透圧制御放出経口送達系組成物；
【００３５】
第８の態様のさらなる好ましい実施態様において、本開示は、さらに以下のとおり記載される、方法１または方法１.１〜１.１５のいずれかを提供する：
１.１６  中枢神経系障害が、肥満症、不安、うつ病（例えば、難治性うつ病およびＭＤＤ）、精神病（進行パーキンソン病における幻覚または偏執性妄想のような、認知症と関連する精神病を包含する）、統合失調症、睡眠障害（特に、統合失調症ならびに他の精神および神経疾患と関連する睡眠障害）、性障害、片頭痛、頭部痛と関連する状態、社会恐怖症、認知症における激越（例えば、アルツハイマー病における激越）、自閉症および関連自閉症性障害における激越、胃腸管運動の機能障害のような胃腸障害、および認知症、例えばアルツハイマー病もしくはパーキンソン病の認知症；気分障害；ならびに薬物依存症、例えば、オピエート依存症および／またはアルコール依存症、または薬物もしくはアルコール依存症（例えば、オピエート依存症）からの離脱症状；または過食性障害からなる群から選択される障害であり；例えば、例えば物質使用障害および随伴性（co-existing）中枢神経系障害の患者における、気分障害および物質使用障害（例えばオピエート乱用）の症状、例えばうつ病（双極性うつ病を包含する）、不安、睡眠障害、精神病（例えば、統合失調症）、または認知症（アルツハイマー病を包含する）である、方法１または１.１〜１.１５のいずれか；
１.１７  中枢神経系障害が、国際公開第２００９／１４５９００号（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に同様に記載されるようなセロトニン５−ＨＴ2Ａ、ドパミンＤ２受容体系および／またはセロトニン再取り込み輸送体（ＳＥＲＴ）経路が関与する障害である、方法１または方法１.１〜１.１６のいずれか；
１.１８  中枢神経系障害が、μ−オピオイド受容体が関与する障害である、方法１または方法１.１〜１.１７のいずれか；
１.１９  中枢神経系障害が、（ｉ）うつ病に罹患している患者における精神病（例えば、統合失調症）；（２）精神病（例えば、統合失調症）に罹患している患者におけるうつ病；（３）精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する気分障害；（４）精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する睡眠障害；および（５）物質中毒、物質使用障害および／または物質誘発障害から選択される障害であり、患者が不安または不安障害の残遺障害に罹患している場合であってもよい、方法１または方法１.１〜１.１８のいずれか；
１.２０  中枢神経系障害が精神病（例えば、統合失調症）であり、該患者がうつ病に罹患している患者である、方法１または方法１.１〜１.１８のいずれか；
１.２１  該患者が、慣用の統合失調症治療薬（例えば、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセチン、トリフロペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドン）の副作用に耐えられない、方法１または方法１.１〜１.２０のいずれか；
１.２２  該患者が、慣用の統合失調症治療薬（例えば、ハロペリドール、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドン）の副作用に耐えられない、方法１または方法１.１〜１.２０のいずれか；
１.２３  該障害がうつ病であり、該患者が精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病に罹患している患者である、方法１または方法１.１〜１.２２のいずれか；
１.２４  該障害が睡眠障害であり、該患者がうつ病に罹患している、方法１または方法１.１〜１.２２のいずれか；
１.２５  該１つ以上の障害が睡眠障害であり、該患者が精神病（例えば、統合失調症）に罹患している、方法１または方法１.１〜１.２２のいずれか；
１.２６  該１つ以上の障害が睡眠障害であり、該患者がパーキンソン病に罹患している、方法１または方法１.１〜１.２２のいずれか；
１.２７  該１つ以上の障害が睡眠障害であり、該患者がうつ病と精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病とに罹患している、方法１または方法１.１〜１.２２のいずれか；
１.２８  該患者が、いずれもの上記障害を伴っていてもよい、薬物依存障害に罹患しており、例えば、患者がオピエート依存症および／またはアルコール依存症に罹患しているかまたは薬物もしくはアルコール依存症からの離脱症状に罹患しており、患者が不安または不安障害の残遺症状に罹患している場合であってもよい、方法１または１.１〜１.２７のいずれか；
１.２９  有効量が１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは２.５ｍｇ〜５０ｍｇである、上記方法のいずれか；
１.３０  有効量が１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、好ましくは２.５ｍｇ〜５０ｍｇ／日である、上記方法のいずれか；
１.３１  治療されるべき状態が、例えば、ドパミン作用薬、例えばレボドパおよびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドパミンアゴニストならびに抗コリン薬から選択される薬物、例えばレボドパを投与されている患者における、ジスキネジアである、上記方法のいずれか；
１.３２  患者がパーキンソン病に罹患している上記の方法のいずれか。
【００３６】
物質使用障害および物質誘発障害は、ＤＳＭ（精神障害の診断と統計マニュアル）の第５版によって定義されている物質関連障害の２つのカテゴリーである。物質使用障害は、個体が、結果として問題を抱えているにもかかわらず取り続ける物質の使用により生じる症状のパターンである。物質誘発障害は、物質の使用により誘発される障害である。物質誘発障害としては、中毒、離脱症状、物質誘発精神障害（物質誘発精神病、物質誘発双極性および関連障害、物質誘発うつ病性障害、物質誘発不安障害、物質誘発強迫性および関連障害、物質誘発睡眠障害、物質誘発性機能障害、物質誘発せん妄および物質誘発神経認知障害を包含する）が挙げられる。
【００３７】
ＤＳＭ−Ｖは、物質使用障害を軽度、中等度または重度に分類する判断基準を含む。本明細書に開示の方法のいくつかの実施態様において、物質使用障害は、軽度物質使用障害、中等度物質使用障害または重度物質使用障害から選択される。いくつかの実施態様において、物質使用障害は、軽度物質使用障害である。いくつかの実施態様において、物質使用障害は、中等度物質使用障害である。いくつかの実施態様において、物質使用障害は重度物質使用障害である。
【００３８】
不安は、物質使用または物質乱用の治療を受けている患者において高度に蔓延している合併性障害である。物質乱用障害のための一般的な治療は、オピオイド部分作動薬であるブプレノルフィンとオピオイド拮抗薬であるナロキソンとの併用であるが、これらの薬物はどちらも不安に対して有意な効果がなく、かくして、ベンゾジアゼピン系抗不安薬のような第３の薬物という共通の結果をもたらす。これは、治療計画および患者のコンプライアンスをより困難にする。対照的に、本開示の化合物は、セロトニンアンタゴニズムおよびドパミンモジュレーションとともにオピエートアンタゴニズムを提供する。これにより、物質使用または乱用障害を不安と併発している患者の治療が有意に増強され得る。
【００３９】
かくして、いくつかの実施態様において、本開示は、中枢神経系障害が、例えば不安の症状に罹患している患者または合併性障害としてまたは残遺障害としての不安と診断された患者における、物質中毒、物質使用障害および／または物質誘発障害、または物質使用障害であり、方法がベンゾジアゼピンのような抗不安剤のさらなる投与を含まない、方法１または方法１.１〜１.３２のいずれかに係る方法を提供する。ベンゾジアゼピンは、下記の方法３.１および３.２を参照して説明するものを含む、ＧＡＢＡ調節化合物である。
【００４０】
別の実施態様において、本開示は、式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物または医薬組成物６もしくは６.１〜６.１０またはＰ.１〜Ｐ.７が以下のものを含む、方法１または方法１.１〜１.３２のいずれかを提供する：
１.３３  薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−ＣまたはＩＩ−Ｄで示される化合物；
１.３４  薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−ＢまたはＩＩＩ−Ｃで示される化合物；または
１.３５  薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−ＢまたはＩＶ−Ｃで示される化合物。
【００４１】
さらに別の実施態様において、本開示は、障害が統合失調症または睡眠障害である、上記の方法１または１.１〜１.３５のいずれかを提供する。
【００４２】
さらに別の実施態様において、本開示は、本発明のデポ組成物（例えば、式６.８〜６.１０のいずれかのデポ組成物）、または（医薬）組成物６もしくは６.１〜６.７、または組成物Ｐ.１〜Ｐ.７が、約１４日間、約３０日間〜約１８０日間にわたって、好ましくは約３０日間、約６０日間または約９０日間にわたって、本発明の化合物の制御放出および／または徐放のために投与される、方法１.１〜１.３５を提供する。制御放出および／または徐放は、特に投薬計画の不履行またはノンアドヒアランスが一般的な出来事である統合失調症治療薬療法のための、治療の早期中断を回避するのに特に有用である。
【００４３】
さらに別の実施態様において、本発明は、本開示のデポ組成物が、一定期間にわたって、本発明の化合物の制御放出および／または徐放のために投与される、上記の方法１または１.１〜１.３５のいずれかを提供する。
【００４４】
第９の態様において、本発明は、１つ以上の睡眠障害の予防または治療のための方法であって、該予防または治療を必要とする患者に、式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物または医薬組成物６もしくは６.１〜６.１０またはＰ.１〜Ｐ.７を投与することを含む、方法（方法２）を提供し、例えば、投与される化合物または組成物が以下のものである方法２を提供する：
２.１  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、化合物Ｉまたは１.１〜１.３０；
２.２  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、化合物ＩＩまたは２.１〜２.１２；
２.３  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、化合物ＩＩＩまたは３.１〜３.１１；
２.４  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、化合物ＩＶまたは４.１〜４.１１；
２.５  化合物５または５.１〜５.５；
２.６  薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−ＣまたはＩＩ−Ｄで示される化合物；
２.７  薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−ＢまたはＩＩＩ−Ｃで示される化合物；
２.８  薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−ＢまたはＩＶ−Ｃで示される化合物；
２.９  組成物６および６.１〜６.１０のいずれかによって記載されている医薬組成物；
２.１０  薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−ＢまたはＩＩ−Ｃで示される化合物を含む、医薬組成物；
２.１１  薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−ＢまたはＩＩＩ−Ｃで示される化合物を含む、医薬組成物；
２.１２  薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−ＢまたはＩＶ−Ｃで示される化合物を含む、医薬組成物；
２.１３  デポ組成物６.０９または６.１０に記載されているデポ組成物；
２.１４  医薬組成物Ｐ.１〜Ｐ.７；
２.１５  上記されている浸透圧制御放出経口送達系組成物；
【００４５】
第９の態様のさらなる好ましい実施態様において、本発明は、睡眠障害が、睡眠維持障害、頻発覚醒（frequent awakenings）、および目覚め時にすっきりしていないこと（waking up feeling unrefreshed）を包含する、方法２または２.１〜２.１５を提供する；例えば：
２.１６  睡眠障害が睡眠維持障害である、上記の方法のいずれか；
２.１７  有効量が、１日当たり、１ｍｇ〜５ｍｇ、好ましくは２.５〜５ｍｇである、上記の方法のいずれ；
２.１８  有効量が、１日当たり２.５ｍｇまたは５ｍｇである、上記の方法のいずれか；
２.１９  睡眠障害が、ジスキネジアに罹患しているかまたはそのリスクがある患者、例えば、例えばレボドパおよびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドパミンアゴニスト、および抗コリン薬から選択されるドパミン作用薬を投与されている患者、例えばレボドパを投与されている患者におけるものである、上記の方法のいずれか；
２.２０  患者がパーキンソン病に罹患している、上記の方法のいずれか。
【００４６】
第９の態様のさらなる好ましい実施態様において、本発明は、睡眠障害が、睡眠維持障害、頻発覚醒、および目覚め時にすっきりしていないことを包含する、方法２または２.１〜２.２０のいずれかを提供する。
【００４７】
本開示の化合物、本開示の医薬組成物または本開示のデポ組成物は、第２の治療剤と併せて、慣用の単剤療法で一般的に生じる望ましくない副作用を生じることなく併用薬剤の治療活性を増強するように、特に個々の薬剤が単剤療法として使用される場合よりも低い用量で、使用され得る。したがって、本開示の化合物は、他の抗うつ薬、抗精神病薬、他の睡眠薬、および／またはパーキンソン病または気分障害の治療に使用する薬剤と同時に（simultaneously）、連続して（sequentially）、または同時期に（contemporaneously）、投与され得る。別の例において、副作用は、遊離形態または塩形態の１つ以上の第２の治療剤と組み合わせて本開示の化合物を投与することによって（ここで、（ｉ）第２の治療剤の用量または（ｉｉ）本開示の化合物と第２の治療剤の療法の用量は、該薬剤／化合物が単剤療法として投与される場合よりも少ない）、減少し得るかまたは最小化され得る。特定の実施態様において、本開示の化合物は、例えばパーキンソン病の治療に使用されるような、例えばレボドパおよびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドパミンアゴニストおよび抗コリン薬から選択される、ドパミン作用薬を投与されている患者におけるジスキネジアの治療に有用である。
【００４８】
したがって、第１０の態様において、本開示は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、該活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達を促進する）化合物、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、５−ＨＴ調節薬（例えば、５−ＨＴＩａアゴニスト、５−ＨＴ2Aアンタゴニスト、５−ＨＴ２ａインバースアゴニスト等）、メラトニンアゴニスト、イオンチャネル調節薬（例えば、ブロッカー）、セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニストまたはアンタゴニスト、ノルアドレナリン作動性アゴニストまたはアンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン−１薬、抗うつ薬、およびオピエートアゴニストおよび／または部分オピエートアゴニスト、および統合失調症治療薬、例えば、非定型統合失調症治療薬から選択される１つ以上の治療薬をさらに含む、方法Ｉもしくは方法１.１〜３５のいずれか、または方法２もしくは２.１〜２０のいずれかを提供する（それぞれ、方法Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａ；まとめて、「方法３」）。
【００４９】
第１０の態様のさらなる好ましい実施態様において、本発明は、１つ以上の治療薬をさらに含む、以下のとおりの方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａを提供する。
３.１  該治療薬が、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、該活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達を促進する）化合物である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.２  ＧＡＢＡ化合物が、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガボキサドール、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ  ２０１（Evotec Pharmaceuticals）およびエスタゾラムのうち１つ以上からなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３.１；
３.３  該治療薬がさらなる５ＨＴ２ａアンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.４  該さらなる５ＨＴ２ａアンタゴニストが、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン（Sanofi-Aventis、France）、プルバンセリン、ＭＤＬ  １００９０７（Sanofi-Aventis、France）、ＨＹ  １０２７５（Eli Lilly）、ＡＰＤ  １２５（Arena Pharmaceuticals、San Diego、CA）、およびＡＶＥ８４８８（Sanofi-Aventis、France）のうち１つ以上からなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３.３；
３.５  該治療薬がメラトニンアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.６  該メラトニンアゴニストが、メラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標）、武田薬品工業株式会社、日本）、ＶＥＣ−１６２（Vanda Pharmaceuticals、Rockville、MD）、ＰＤ−６７３５（Phase II Discovery）およびアゴメラチンのうち１つ以上からなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３.５；
３.７  該治療薬がイオンチャネルブロッカーである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.８  該イオンチャネルブロッカーが、ラモトリギン、ガバペンチンおよびプレガバリンのうち１つ以上である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３.７；
３.９  該治療薬がオレキシン受容体アンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.１０  該オレキシン受容体アンタゴニストが、オレキシン、１,３−ビアリール尿素、ＳＢ−３３４８６７−ａ（GlaxoSmithKline、UK）、ＧＷ６４９８６８（GlaxoSmithKline）およびベンズアミド誘導体からなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３.９；
３.１１  該治療薬がセロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ)である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.１２  該セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）が、１つ以上のＯｒｇ  ５００８１（Organon-Netherlands）、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾンおよびトラゾドンからなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３.１１；
３.１３  該治療薬が５ＨＴＩａアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.１４  該５ＨＴＩａアゴニストが、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロンおよびＭＮ−３０５（MediciNova、San Diego、CA）のうち１つ以上からなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３.１３；
３.１５  該治療薬がニューロキニン−１薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.１６  該ニューロキニン−１薬がカソピタント（GlaxoSmithKline）である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３.１５；
３.１７  該治療薬が統合失調症治療薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.１８  該統合失調症治療薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセチン、トリフロペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンからなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３.１７；
３.１９  該治療薬が抗うつ薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.２０  該抗うつ薬が、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン硫酸塩、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシンから選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３.１９；
３.２１  該統合失調症治療薬が非定型統合失調症治療薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ、３.１７または３.１８；
３.２２  該非定型統合失調症治療薬が、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、およびパリペリドンからなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３.１７−３.２１のいずれか；
３.２３  該治療薬が、方法３.１〜３.２２のいずれかから選択され、例えば、モダフィニル、アルモダフィニル、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガボキサドール、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ  ２０１（Evotec Pharmaceuticals）、エスタゾラム、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン（Sanofi-Aventis、France）、プルバンセリン、ＭＤＬ  １００９０７（Sanofi-Aventis、France）、ＨＹ  １０２７５（Eli Lilly）、ＡＰＤ  １２５（Arena Pharmaceuticals、San Diego、CA）、ＡＶＥ８４８８（Sanofi-Aventis、France）、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロン、ＭＮ−３０５（MediciNova、San Diego、CA）、メラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標）、武田薬品工業株式会社、日本）、ＶＥＣ−１６２（Vanda Pharmaceuticals、Rockville、MD）、ＰＤ−６７３５（Phase II Discovery）、アゴメラチン、ラモトリギン、ガバペンチン、プレガバリン、オレキシン、１,３−ビアリール尿素、ＳＢ−３３４８６７−ａ（GlaxoSmithKline、UK）、ＧＷ６４９８６８（GlaxoSmithKline）、ベンズアミド誘導体、Ｏｒｇ  ５００８１（Organon-Netherlands）、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾン、トラゾドン、カソピタント（GlaxoSmithKline）、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン硫酸塩、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセチン、トリフロペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンからなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.２４  該治療薬がＨ３アゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.２５  該治療薬がＨ３アンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.２６  該治療薬がノルアドレナリン作動性アゴニストまたはアンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.２７  該治療薬がガラニンアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.２８  該治療薬がＣＲＨアンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.２９  該治療薬がヒト成長ホルモンである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.３０  該治療薬が成長ホルモンアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.３１  該治療薬がエストロゲンである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.３２  該治療薬がエストロゲンアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.３３  該治療薬がニューロキニン−１薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.３４  該治療薬が式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせられ、該治療薬が、抗パーキンソン薬、例えば、Ｌ−ドパ、コ−カレルドパ、デュオドパ、スタレボ、シンメトレル、ベンゾトロピン、ビペリデン、ブロモクリプチン、エンタカポン、ペルゴリド、プラミペキソール、プロシクリジン、ロピニロール、セレギリンおよびトルカポンである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.３５  該治療薬が、オピエートアゴニストまたは部分オピエートアゴニスト、例えば、μアゴニストもしくは部分アゴニスト、またはκアゴニストもしくは部分アゴニスト（混合アゴニスト／アンタゴニスト（例えば、部分μアゴニスト活性およびκアンタゴニスト活性を有する薬剤）を含む）である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.３６  該治療薬がブプレノルフィンであり、該方法が抗不安剤（例えば、ＧＡＢＡ化合物またはベンゾジアゼピン）との共処置を含まない場合であってもよい、方法３.３５；
３.３７  式（Ｉ）で示される化合物が、下記の疾患および／またはパーキンソン病に罹患している患者における睡眠障害、うつ病、精神病またはその組合せの治療に使用され得る、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.３８  該障害が、精神病（例えば、統合失調症）、うつ病、気分障害、睡眠障害（例えば、睡眠維持および／または睡眠開始）またはその障害の組合せのうち少なくとも１つ以上から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３.３９  該障害が睡眠障害である、上記の方法のいずれか；
３.４０  該障害が精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する睡眠障害である；遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、上記の方法のいずれか。
【００５０】
本発明の第１１の態様において、本開示の化合物と、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａまたは方法３もしくは３.１〜３.４０に記載の１つ以上の第２の治療剤との組合せは、上記の医薬組成物またはデポ組成物として投与され得る。該組合せ組成物は、併用薬物の混合物、およびこれら薬物の２つ以上の個別の組成物を包含することができ、この個々の組成物は、例えば患者に一緒に共投与され得る。
【００５１】
特定の実施態様において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、３または３.１〜３.４０は、必要とする患者に、本発明の化合物を、非定型統合失調症治療薬、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンまたはパリペリドンから選択される化合物と組み合わせて投与することを含み、例えば、非定型統合失調症治療薬の用量が減少し、および／または副作用が減少する。
【００５２】
別の実施態様において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、３または３.１〜３.４０は、必要とする患者に、本発明の化合物を、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン硫酸塩、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンまたはベンラファキシンと組み合わせて投与することを含む。別法として、該抗うつ薬は、本発明の化合物に加えて補助薬として使用され得る。
【００５３】
さらに別の実施態様において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、３または３.１〜３.４０は、必要とする患者に、本発明の化合物を、ＧＡＢＡ活性を調節する化合物、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガボキサドール、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ  ２０１（Evotec Pharmaceuticals）、エスタゾラムまたはその組合せから選択される化合物と組み合わせて投与することを含む。他の実施態様において、本明細書に記載の該方法は、ＧＡＢＡ化合物、ベンゾジアゼピンまたは他のいずれかもの抗不安剤の投与をさらには含まない。
【００５４】
別の好ましい実施態様において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、３または３.１〜３.４０は、必要とする患者に、本発明の化合物を遊離形態または薬学的に許容される塩形態のドキセピンと組み合わせて投与することを含む。ドキセピンの用量は、当業者に公知の範囲内で変化し得る。一の例において、ドキセピンの用量１０ｍｇをいずれかの用量の本発明の化合物と組み合わせることができる。
【００５５】
別の実施態様において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、３または３.１〜３.４０は、必要とする患者に、本発明の化合物を、非定型刺激薬、例えば、モダフィニル、アドラフィニルまたはアルモダフィニルと組み合わせて（連日投与計画の一部として含む）投与することを含む。本発明の化合物を該薬物と一緒に組み込む投与計画は、より規則的な睡眠を促進し、例えば、双極性うつ病、統合失調症と関連する認知、ならびにパーキンソン病および癌のような状態における過剰な眠気および疲労の治療において、高レベルの該薬物と関連する精神病または躁病のような副作用を回避する。
【００５６】
式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物；医薬組成物６および６.１〜６.８；デポ組成物６.９および６.１０；組成物Ｐ.１〜Ｐ.７；方法１および１.１〜１.３５；ならびに方法２および２.１〜２.２０の各々のいくつかの実施態様において、本開示の化合物は、式Ａで示される化合物を実質的に含まない。
【００５７】
第１２の態様において、本発明は、例えば方法１もしくは１.１〜１.３５のいずれか、方法２および２.１〜２.２０のいずれか、ならびに方法３もしくは３.３−３.４０、または本発明の第１１の態様に記載の方法における、上記の１つ以上の障害の治療または予防のための（医薬の製造における）、以下に記載される化合物の使用を提供する：
１１.１  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、化合物Ｉまたは１.１〜１.３０；
１１.２  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、化合物ＩＩまたは２.１〜２.１２；
１１.３  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、化合物ＩＩＩまたは３.１〜３.１１；
１１.４  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、化合物ＩＶまたは４.１〜４.１１；
１１.５  化合物５または５.１〜５.５；
１１.６  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−ＤまたはＩＩ−Ｅで示される化合物；
１１.７  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−ＢまたはＩＩＩ−Ｃで示される化合物；
１１.８  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−ＢまたはＩＶ−Ｃで示される化合物；
１１.９  医薬組成物６および６.１〜６.１０；
１１.１０  医薬組成物Ｐ.１〜Ｐ.７；
１１.１１  上記の浸透圧制御放出経口送達系組成物。
【００５８】
第１３の態様において、本発明は、例えば、方法１および１.１〜１.３５のいずれか、方法２および２.１〜２.２０、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、３もしくは３.１〜３.４０、または本発明の第１１または第１２の態様に記載の方法における、上記の１つ以上の障害の治療または予防用の、上記の医薬組成物、例えば
１２.１  医薬組成物６および６.１〜６.１０；
１２.２  医薬組成物Ｐ.１〜Ｐ.７；
１２.３  上記の浸透圧制御放出経口送達系組成物
を提供する。
【００５９】
発明の詳細な説明
他に特記されない場合または文脈から明らかでない場合、本明細書で用いる下記の用語は、下記の意味を有する：
【００６０】
本明細書で用いる場合、「アルキル」とは、例えば１〜２１炭素原子長の、飽和または不飽和炭化水素であり、特記しない限り、直鎖または分枝鎖であってよく（例えば、ｎ−ブチルまたはtert−ブチル）、好ましくは直鎖である。例えば、「Ｃ1-21アルキル」は、１〜２１個の炭素原子を有するアルキルを意味する。一の実施態様において、アルキルは、１つ以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよい。別の実施態様において、アルキルは、１〜２１個の炭素原子を含有し、好ましくは直鎖であり、飽和または不飽和であってよく、例えば、いくつかの実施態様において、Ｒ1は、例えば、結合している−Ｃ(Ｏ)−と一緒になって、例えば式Ｉで示される化合物から切断される場合、天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成するような、１〜２１個の炭素原子、好ましくは６〜１５個の炭素原子、１６〜２１個の炭素原子を含有するアルキル鎖である。
【００６１】
用語「薬学的に許容される希釈剤または担体」は、医薬製剤に有用であり、アレルギー性、発熱性または病原性であって病気を引き起こす可能性があるかまたは促進する可能性があることが知られている物質を含まない、希釈剤および担体を意味するよう意図されている。薬学的に許容される希釈剤または担体は、かくして、血液、尿、髄液、唾液などのような体液、ならびに血液細胞および血中タンパク質のようなそれらの構成成分を排除する。好適な薬学的に許容される希釈剤および担体は、例えば下記のような医薬製剤についてのいくつかの周知の論文のいずれかに見ることができる：Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002；Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990；Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg；Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001；Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000；およびMartindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)；これらの全ては出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
【００６２】
化合物についての用語「精製された」、「精製された形態の」または「単離および精製された形態の」とは、合成工程（例えば、反応混合物から）、またはその天然源もしくはまたはその組合せから単離された後の該化合物の物理的状態をいう。かくして、化合物についての用語「精製された」、「精製された形態の」または「単離および精製された形態の」とは、本明細書に記載されているかまたは当業者に周知である標準的な分析技術によって特徴付けられるのに十分な純度の、本明細書に記載されているかまたは当業者に周知である精製工程（例えば、クロマトグラフィー、再結晶、ＬＣ−ＭＳおよびＬＣ−ＭＳ／ＭＳ技術など）から得られた後の該化合物の物理的状態を表す。
【００６３】
例えば式ＩＩ−ＢおよびＩＩ−Ｃで示される化合物を包含する、Ｚが−(Ｃ＝Ｏ)−または−(ＣＨ(ＯＨ))−である式Ｉで示される化合物は、式Ａで示される化合物の代謝物および／または式Ｂで示される化合物の代謝物として生成され得る：
【化１８】
2019503383.tif 000019
【化１９】
2019503383.tif 000020
式Ａで示される化合物は、国際公開第２００９／１４５９００号（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に同様に開示されクレームに挙げられているように、重大な錐体外路副作用を伴わずに、５−ＨＴ2A、ＳＥＲＴおよび／またはＤ2受容体関連障害の有効な治療を提供することが知られている。しかしながら、式Ａで示される化合物の代謝により生成される式ＩＩ−ＢおよびＩＩ−Ｃで示される化合物の血漿中濃度は、かなり低く、おそらく、式Ａで示される化合物の治療活性と有意に寄与しない。式ＩＩ−ＤおよびＩＩ−Ｅで示される化合物もまた代謝物として存在することができるが、これはこれまでのところ検出されていない。式Ｉで示される化合物は、予想外にμ−オピオイド受容体のアンタゴニストとして活性を有することが判明した。式Ａで示される化合物がμ−オピオイド受容体活性または結合を有することは知られておらず、また理解されていなかったので、このことは予想外である。Ｘが−ＮＨ−であり、Ｌが−Ｏ−である式Ｉで示される化合物は、特に優れたμ−オピオイド受容体アンタゴニズムを有することが示される。したがって、このような式Ｉで示される化合物は、違法薬物投与に対する内因性オピエート反応を阻害することによって、また違法オピエート薬物の摂取の直接的作用を阻害することによって、オピエート依存症および／またはアルコール依存症のような薬物依存の治療に有用であり得る。
【００６４】
式Ａで示される化合物の代謝物が式Ａで示される化合物と若干異なる相対的な受容体結合アフィニティを有することは驚くべきことである。例えば、式ＩＩ−Ｂで示される化合物の受容体結合プロファイルは非常に特有のものであり、５−ＨＴ2A、Ｄ1およびμオピエート受容体でのアンタゴニスト活性の組合せにより、この化合物は気分障害の治療に非常に興味深いものになる。式Ａで示される化合物は、例えば、μオピエート受容体では活性ではない。
【００６５】
他に特記しない限り、本開示の化合物、例えば、化合物Ｉもしくは１.１〜１.３０、化合物ＩＩもしくは２.１〜２.１８、化合物ＩＩＩもしくは３.１〜３.１３、または化合物ＩＶもしくは４.１〜４.１３（まとめて、式Ｉ〜ＩＶおよびそれらに続く式で示される化合物）は、遊離形態または塩形態（例えば、酸付加塩として）で存在し得る。十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、トルエンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルモ酸（palmoic acid）、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などとの酸付加塩。加えて、十分に酸性である本発明の化合物の塩は、アルカリ金塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス(２−ヒドロキシエチル)−アミンとの塩である。特定の実施態様において、本発明の化合物の塩はトルエンスルホン酸付加塩である。別の特定の実施態様において、本発明の化合物の塩はフマル酸付加塩である。特定の実施態様において、本発明の化合物の塩はリン酸付加塩である。
【００６６】
本開示の化合物は医薬品としての使用を意図しており、したがって、薬学的に許容される塩が好ましい。医薬用途に適さない塩は、例えば本発明の遊離化合物の単離または精製に有用であり得、したがって、包含される。
【００６７】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル炭素原子を含み得る。かくして、該化合物は、個々の異性体、例えばエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態で、または個々の形態の混合物として、例えば、ラセミ／ジアステレオマー混合物として存在する。不斉中心が(Ｒ)配置、(Ｓ)配置、または(Ｒ,Ｓ)配置であるいずれもの異性体が存在し得る。本発明は、両方の個々の光学活性異性体、およびその混合物（例えば、ラセミ／ジアステレオマー混合物）を包含すると解されるべきである。したがって、本発明の化合物は、ラセミ混合物であり得るか、または、主に、例えば純粋なまたは実質的に純粋な異性体形態で、例えば７０％を超えるエナンチオマー／ジアステレオマー過剰率（「ｅｅ」）、好ましくは８０％を超えるｅｅ、より好ましくは９０％を超えるｅｅ、最も好ましくは９５％を超えるｅｅであり得る。該異性体の精製および該異性体混合物の分離は、当該技術分野で公知の標準的な技術（例えば、カラムクロマトグラフィー、分取ＴＬＣ、分取ＨＰＬＣ、疑似移動床など）によって行われ得る。
【００６８】
二重結合または環についての置換基の性質による幾何異性体は、シス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）形態で存在し得、両方の異性体形態は、本発明の範囲内に含まれる。
【００６９】
本開示の化合物は、それらの安定な同位体および不安定な同位体を含むことも意図される。安定な同位体は、同じ種（すなわち、元素）の大量に存在する核種と比べて１個のさらなる中性子を含有する非放射性同位体である。このような同位体を含む化合物の活性は保持され、このような化合物はまた非同位体アナログの薬物動態を測定するための有用性を有することが予想される。例えば、本開示の化合物のある位置における水素原子は、重水素（非放射性である安定な同位体）と置き換えられることができる。公知の安定な同位体の例としては、重水素、13Ｃ、15Ｎ、18Ｏが挙げられるが、これらに限定されない。別法として、同じ種（すなわち、元素）の多量に存在する核種と比べてさらなる中性子を含有する放射性同位体である不安定な同位体、例えば、123Ｉ、131Ｉ、125Ｉ、11Ｃ、18Ｆは、Ｉ、ＣおよびＦの対応する大量に存在する種と置き換わることができる。本発明の化合物の有用な同位体の別の例は、11Ｃ同位体である。これらの放射性同位体は、本発明の化合物の放射線画像研究および／または薬物動態研究に有用である。加えて、天然の同位体分布を有する原子を重同位体で置換することによって、これらの置換が代謝的に責任のある部位で行われた場合に薬物動態速度の望ましい変化がもたらされ得る。例えば、水素の代わりに重水素（2Ｈ）を取り込むことにより、水素の位置が酵素活性または代謝活性の部位である場合に代謝分解が遅くなり得る。
【００７０】
本開示の化合物の特有の特徴に加えて、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−である式Ｉで示される化合物はエステル化されて、生理学的に加水分解性でかつ許容されるエステルプロドラッグを形成することもできる。本明細書で用いる場合、「生理学的に加水分解性でかつ許容されるエステル」とは、生理的条件下で加水分解できて、一方ではヒドロキシを、他方では酸（例えば、カルボン酸）を生じ、投与されるべき用量で自体が生理学的に耐えられる本開示の化合物のエステルを意味する。例えば、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)である式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物は、エステル化されてプロドラッグ、すなわち、Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルである式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物を形成する。いくつかの好ましい実子態様において、Ｒ1は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル、例えばアシル酸エステル、例えば、ヘプタン酸エステル、オクタン酸エステル、デカン酸エステル、ドデカン酸エステル、テトラデカン酸エステルまたはヘキサデカン酸エステルである。
【００７１】
同様に、本開示の化合物がアミン基を含有する場合、投与後にインビボでプロドラッグが切断されてアミン代謝物を放出する該アミンのプロドラッグ、例えば、メチルアミンプロドラッグも存在し得る。
【００７２】
Ｒ1が、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルであり、好ましくは−Ｃ6-21アルキルであり、より好ましくはＣ6-15アルキルであり、より好ましくは直鎖であって、飽和または不飽和であり、１つ以上のヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されていてもよいものである本開示の化合物のプロドラッグは、特に長時間作用効果を達成するような、例えば、本開示の化合物が、例えば本明細書に記載のデポ組成物のいずれかにおいて記載されるように、約１４日間〜約３０日間〜約１８０日間にわたって、好ましくは約３０日間または約６０日間または約９０日間にわたって放出される、徐放および／または遅延放出のために有用である。好ましくは、徐放および／または遅延放出製剤は、注射製剤である。
【００７３】
別法として、および／または加えて、本開示の化合物は、ポリマーが経時的に分解するにつれて該化合物が連続的に放出されるように、例えば組成物６および６.１〜６.１０のいずれかに記載されるポリマーマトリックスに本発明の化合物を分散、溶解または封入させることによって、デポ製剤として含まれ得る。ポリマーマトリックスからの本発明の化合物の放出は、例えば医薬デポ組成物から、該医薬デポが投与される対象体（例えば、ヒトのような温血動物）への、化合物の制御放出および／または遅延放出および／または徐放を提供する。かくして、該医薬デポは、長時間、例えば、１４日間〜１８０日間、好ましくは約３０日間、約６０日間または約９０日間にわたって、特定の疾患または医学的状態の治療に効果的な濃度で本発明の化合物を対象体に送達する。
【００７４】
本発明の組成物（例えば、本発明のデポ組成物）におけるポリマーマトリックスのために有用なポリマーとしては、ヒドロキシ脂肪酸のポリエステルおよびその誘導体、または他の剤、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ε−カプロカクトン開環ポリマー、乳酸−グリコール酸コポリマー、２−ヒドロキシ酪酸−グリコール酸コポリマー、ポリ乳酸−ポリエチレングリコールコポリマーまたはポリグリコール酸−ポリエチレングリコールコポリマー）、アルキル−α−シアノアクリレートのポリマー（例えば、ポリ(ブチル２−シアノアクリレート)）、ポリアルキレンオキサレート（例えば、ポリトリメチレンオキサレートまたはポリテトラメチレンオキサレート）、ポリオルトエステル、ポリカーボネート（例えば、ポリエチレンカーボネートまたはポリエチレンプロピレンカーボネート）、ポリオルトカーボネート、ポリアミノ酸（例えば、ポリ−γ−Ｌ−アラニン、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸またはポリ−ｙ−メチル−Ｌ−グルタミン酸）、ヒアルロン酸エステルなどを挙げることができ、これらポリマーのうち１つ以上を使用することができる。
【００７５】
ポリマーがコポリマーである場合、それらは、ランダム、ブロックおよび／またはグラフトコポリマーのいずれかであり得る。上記のα−ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシジカルボン酸およびヒドロキシトリカルボン酸がそれらの分子中に光学活性を有する場合、Ｄ−異性体、Ｌ−異性体および／またはＤＬ−異性体のうちいずれか１つを使用することができる。とりわけ、α−ヒドロキシカルボン酸ポリマー（好ましくは、乳酸−グリコール酸ポリマー）、そのエステル、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル等を使用することができ、乳酸−グリコール酸コポリマー（ポリ(ラクチド−α−グリコリド)またはポリ(乳酸−ｃｏ−グリコール酸)とも称され、以下、ＰＬＧＡと称される）が好ましい。かくして、一の態様において、ポリマーマトリックスのために有用なポリマーはＰＬＧＡである。本明細書で用いる場合、用語ＰＬＧＡとしては、乳酸のポリマー（ポリラクチド、ポリ(乳酸)、またはＰＬＡとも称される）が挙げられる。最も好ましくは、該ポリマーは生分解性ポリ(ｄ,ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド)ポリマーである。
【００７６】
好ましい実施態様において、本発明のポリマーマトリックスは生体適合性および生分解性ポリマー材料である。用語「生体適合性」とは、毒性がなく、発癌性ではなく、体組織内に炎症を有意に誘導しない、ポリマー材料であると定義される。該マトリックス材料は生分解性であるべきであり、該ポリマー材料は、身体過程によって、身体により容易に処理できる生成物へ分解し、体内に蓄積することはない。生分解の生成物は、ポリマーマトリックスが身体と生体適合性であるという点で、身体と生体適合性でもあるべきである。ポリマーマトリックス材料の特定の有用な例としては、ポリ(グリコール酸)、ポリ−Ｄ,Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、上記のコポリマー、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸−カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸−カプロラクトン)、ポリ無水物、および天然ポリマー（アルブミン、カゼイン、およびワックス、例えばグリセロールモノステアレートおよびグリセロールジステアレートを包含する）などが挙げられる。本発明の実施に際して用いるための好ましいポリマーはｄｌ(ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド)である。このようなコポリマー中のラクチド対グリコリドのモル比が約７５：２５〜５０：５０の範囲であるのが好ましい。
【００７７】
有用なＰＬＧＡポリマーは、約５,０００〜５００,０００ダルトン、好ましくは約１５０,０００ダルトンの重量平均分子量を有し得る。達成されるべき分解の速度に応じて、異なる分子量のポリマーを使用することができる。薬物放出の核酸メカニズムについて、該ポリマーは、薬物の全てがポリマーマトリックスから放出されるまで無傷のままであるべきであり、次いで、分解する。ポリマー賦形剤が生体腐食する（bioerode）につれて、薬物がポリマーマトリックスから放出されることもできる。
【００７８】
ＰＬＧＡは、慣用方法によって製造され得るか、または市販のものであってもよい。例えば、ＰＬＧＡは、好適な触媒を用いる環状ラクチド、グリコリド等からの開環ポリマー化によって生成され得る（欧州特許第００５８４８１号を参照；ＰＬＧＡ特性に対するポリマー化可変因子の作用：分子量、組成および鎖構造）。
【００７９】
ＰＬＧＡは、生物学的条件下（例えば、ヒトのような温血動物の組織中に見られる水および生物学的酵素の存在下）で加水分解性で酵素的切断性のエステル結合の分解に起因して、固体ポリマー組成物全体の分解による生分解性であって、乳酸およびグリコール酸を形成すると考えられる。乳酸およびグリコール酸はともに、水溶性で無毒性の、正常な代謝の生成物であり、さらに生分解して、二酸化炭素と水を形成することができる。言い換えると、ＰＬＧＡは、例えばヒトのような温血動物の体内で、水の存在下でそのエステル基の加水分解によって分解して乳酸およびグリコール酸を生成し、酸性の微小気候（acidic microclimate）を作成すると考えられる。乳酸およびグリコール酸は、正常な生理学的条件下でのヒトのような温血動物の体内における種々の代謝経路の副産物であり、したがって、十分に耐えられ、生じる全身毒性は最小である。
【００８０】
別の実施態様において、本発明のために有用なポリマーマトリックスは、ポリエステルの構造が星形であるスターポリマーを含み得る。これらのポリエステルは、酸性残基鎖によって囲まれている中心部分として単一のポリオール残基を有する。該ポリオール部分は、例えばグルコース、または例えばマンニトールであり得る。これらのエステルは、公知であり、英国特許第２,１４５,４２２号および米国特許第５,５３８,７３９号（これらの内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【００８１】
スターポリマーは、開始物質として、ポリヒドロキシ化合物、例えばポリオール、例えばグルコースまたはマンニトールを用いて製造され得る。該ポリオールは、少なくとも３個のヒドロキシ基を含有しており、最大約２０,０００ダルトンの分子量を有し、該ポリオールのヒドロキシ基のうち少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個、例えば平均３個がエステル基の形態であり、ポリラクチドまたはコ−ポリラクチド鎖を含有する。分枝ポリエステル、例えばポリ(ｄ,ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド)は、直鎖状ポリラクチド鎖のレイ（rays）を有する中心グルコース部分を有する。
【００８２】
上記の本発明のデポ組成物（例えば、組成物６および６.１〜６.１０、ポリマーマトリックス内）は、微粒子またはナノ粒子の形態、または液体形態のポリマーを含むことができ、該ポリマー内に本発明の化合物が分散または封入されている。「微粒子」とは、溶液または固体形態のいずれかで本発明の化合物を含有する固体粒子を意味し、該化合物は、該粒子のマトリックスとしての機能を果たすポリマーに分散または溶解している。ポリマー材料の適切な選択により、得られた微粒子が拡散放出特性および生分解放出特性の両方を示す微粒子製剤を調製することができる。
【００８３】
該ポリマーが微粒子の形態である場合、該微粒子は、溶媒蒸発法または溶媒抽出法などの適切な方法を用いて調製され得る。例えば、溶媒蒸発法においては、本発明の化合物およびポリマーを揮発性有機溶媒（例えば、アセトンのようなケトン、クロロホルムもしくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ジオキサンのような環状エーテル、酢酸エチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、またはエタノールのようなアルコール）に溶解し、好適な乳化安定剤（例えば、ポリビニルアルコール、ＰＶＡ）を含有する水相に分散させることができる。次いで、有機溶媒が蒸発して、本発明の化合物が封入されている微粒子が得られる。溶媒抽出法においては、本発明の化合物およびポリマーを極性溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチルまたはギ酸メチル）に溶解し、次いで、水相（例えば、水／ＰＶＡ溶液）に分散させることができる。エマルションが生成されて、本発明の化合物が封入されている微粒子が得られる。スプレードライは、微粒子調製のための代替製造技術である。
【００８４】
本発明の微粒子の別の調製方法は、米国特許第４,３８９,３３０号および米国特許第４,５３０,８４０号のどちらにも記載されている。
【００８５】
本発明の微粒子は、注射用組成物における使用に適しているサイズ範囲の微粒子を製造することができる方法によって調製され得る。一の好ましい調製方法は米国特許第４,３８９,３３０号に記載されている。この方法において、活性薬剤は、適切な溶媒に溶解または分散させられる。該薬剤含有媒体に、所望の活性薬剤添加量を有する生成物を提供する活性成分に対して相対的な量のポリマーマトリックス材料が添加される。所望により、微粒子生成物の成分の全てが溶媒媒体中に一緒にブレンドされ得る。
【００８６】
本発明の実施に際して用いることができる本発明の化合物およびポリマーマトリックス材料のための溶媒としては、有機溶媒、例えばアセトン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム、塩化メチレン、および同類のもの；芳香族炭化水素化合物；ハロゲン化芳香族炭化水素化合物；環状エーテル；アルコール、例えばベンジルアルコール；酢酸エチル；ならびに同類のものが挙げられる。一の実施態様において、本発明の実施に際して用いるための溶媒は、ベンジルアルコールと酢酸エチルとの混合物であり得る。本発明に有用な微粒子の調製についてのさらなる情報は、米国特許出願公開第２００８／００６９８８５号（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に見ることができる。
【００８７】
該微粒子に組み込まれる本開示の化合物の量は、通常、約１重量％〜約９０重量％、好ましくは３０〜５０重量％、より好ましくは３５〜４０重量％の範囲である。重量％とは、微粒子の全重量に対する本開示の化合物の部分を意味する。
【００８８】
医薬デポ組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体、例えば、水混和性希釈剤または担体を含み得る。
【００８９】
浸透圧制御放出経口送達系組成物の詳細は、欧州特許第１５３９１１５号（米国特許出願公開第２００９／０２０２６３１号）および国際公開第２０００／３５４１９号（各々の内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に見ることができる。
【００９０】
「治療有効量」とは、疾患または障害に罹患している対象体に投与された場合に、治療のために意図された期間にわたって該疾患または障害の軽減、寛解または退行を引き起こすのに有効である、（例えば、医薬デポに含有されるような）本発明の化合物の量である。
【００９１】
本発明を実施する際に用いる用量は、当然、例えば、治療されるべき特定の疾患または状態、使用される特定の本発明の化合物、投与方法、および所望の療法に応じて変わる。他に特記しない限り、本発明の化合物の投与量（遊離塩基としてか塩形態としてにかかわらない）は、遊離塩基形態の本発明の化合物の量をいうかまたはこの量に基づく（すなわち、量の計算は、遊離塩基の量に基づく）。
【００９２】
本発明の化合物は、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）または経皮を含む満足のいく経路によって投与され得るが、好ましくは経口投与される。ある実施態様において、本発明の化合物（例えば、デポ製剤中）は、好ましくは、非経口投与され、例えば注射により投与される。
【００９３】
一般に、方法１および１.１〜１.３５、方法２および２.１〜２.２０、ならびに方法３および３.１〜３.４０、または例えば少なくともうつ病、精神病の組合せ、例えば、（１）うつ病に罹患している患者における精神病（例えば、統合失調症）；（２）精神病（例えば、統合失調症）に罹患している患者におけるうつ病；（３）精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する気分障害；（４）精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する睡眠障害；および（５）上記の物質中毒、物質使用障害および／または物質誘発障害のような疾患の組合せの治療のための、上記の本開示の化合物の使用についての満足のいく結果は、好ましくは経口投与により、１日１回約１ｍｇ〜１００ｍｇのオーダーの用量で、好ましくは２.５ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、２.５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇまたは５０ｍｇで１日１回の経口投与して得られることが示される。
【００９４】
方法２もしくは２.１〜２.２０、または例えば睡眠障害単独の治療のための、上記の本開示の化合物の使用についての満足のいく結果は、好ましくは経口投与により、１日１回、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物約２.５ｍｇ〜５ｍｇのオーダーの用量で、例えば、２.５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇの用量で経口投与して得られることが示される。
【００９５】
方法Ｉ−Ａもしくは方法ＩＩ−Ａ、または３.１〜３.４０のいずれかについての満足のいく結果は、１日１回、１００ｍｇ未満、好ましくは５０ｍｇ未満、例えば、４０ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２.５ｍｇ未満で得られることが示される。方法 ＩＩ−Ａまたは３.１〜３.４０のいずれかについての満足のいく結果は、５ｍｇ未満、好ましくは２.５ｍｇ未満で得られることが示される。
【００９６】
より長い作用時間を達成するためにデポ組成物が用いられる、本明細書に記載の障害の治療について、用量は、短時間作用型組成物と較べて高く、例えば、１〜１００ｍｇよりも高く、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、１,０００ｍｇ、または１０００ｍｇよりも高い。本開示の化合物の作用時間は、ポリマー組成、すなわち、ポリマー：薬物比および微粒子サイズの操作によって制御され得る。本発明の組成物がデポ組成物である場合、注射による投与が好ましい。
【００９７】
本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水中にて、または有機溶媒中にて、またはこの２つの混合物中にて、これら化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。これら塩、例えば、アモルファス形態または結晶形態のトルエンスルホン酸塩の調製についてのさらなる詳細は、ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０および／または米国仮出願第６１／０３６,０６９号に見ることができる。
【００９８】
本開示の化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤（例えば、ゴマ油を包含するがこれに限定されない）およびガレヌス技術分野（galenic art）で公知の技術を用いて調製することができる。かくして、経口投与剤形として、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤などを挙げることができる。
【００９９】
本発明の化合物の製造方法：
Ｘが−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)である本開示の化合物は、下記スキーム１に従って、(６ｂＲ,１０ａＳ)−２−オキソ−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリンまたはその１−メチルアナログを with ４−クロロ−４'−フルオロブチロフェノンと反応させることによって製造することができる：
【化２０】
2019503383.tif 000021
【０１００】
Ｘが−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−ＣＨ(ＯＨ)−である本開示の化合物は、下記スキーム２に従って、スキーム１で生成した４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−２−オキソ−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−１−(４−フルオロ−フェニル)−ブタン−１−オン（またはその１−メチルアナログ）を還元剤と反応させることによって製造することができる：
【化２１】
2019503383.tif 000022
【０１０１】
還元剤は、水素化金属、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムであってよい。ケトン類の還元のためのさらなる試薬は、Jerry March, Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms and Structures, p. 910-911, (1992, John Wiley & Sons, Inc.), Fourth Edition（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に見ることができる。
【０１０２】
本発明の化合物のジアステレオマーの単離または精製は、当該技術分野で公知の慣用方法、例えば、カラム精製、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、結晶化、トリチュレーション、疑似移動床および類似のものによって達成することができる。
【０１０３】
Ｙが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−であり、Ｒ1がＨ以外である式Ｉで示される化合物は、アシルのハロゲン化物、無水物または活性エステルのアルコーリシスのようないくつかの汎用のエステル化法によって製造することができる。例えば、Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)−アルキルである式Ｉで示される化合物は、
（ａ）  Ｌ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（ここで、Ｌは、ハロ基（例えば、クロロまたはブロモ）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ2ＣＦ3）、トシルオキシ（−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3）、メチルスルホニルオキシ（−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3）、１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−イルオキシまたはスクシンイミジルオキシ基のような脱離基である）
を
（ｂ）  Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)である式Ｉで示される化合物
と、好ましくは塩基（例えば、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、反応させることによって製造することができる。例えば、Ｌ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルは、ハロゲン化アセチル、ハロゲン化デカノイルまたはハロゲン化ヘプタノイルであり、これらは、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルを、例えば、with 塩化チオニル、Ｐ(Ｘ')3またはＰ(Ｘ')5（ここで、Ｘ'はＣｌまたはＢｒである）と反応させることによって製造することができる。Ｌがトシルオキシ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルまたはメチルスルホニルオキシ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルである場合、これらの化合物は、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルをトシル−塩化物またはメシル−塩化物と、好ましくはピリジンのような塩基の存在下で、反応させることによって製造することができる。Ｒ1がＨ以外である式ＩＩ−Ａで示される化合物の合成は、下記スキーム３に概略記載され得る：
【化２２】
2019503383.tif 000023
【０１０４】
別法として、Ｒ1がＨ以外である式ＩＩ−Ａで示される化合物の合成は、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルを（ｉ）ＤＩＥＰＡおよびＮＥｔ3のような塩基の存在下で、Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)である式Ｉで示される化合物と、および（ｉｉ）２−フルオロ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート（ＦＥＰ）、テトラメチルフルオロマミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）または１,１,３,３−ビス(テトラメチレン)クロロウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｌＵ）のような脱水試薬またはカップリング試薬と、反応させることによって達成され得る。
【０１０５】
本開示の化合物の塩は、米国特許第６,５４８,４９３号；第７,２３８,６９０号；第６,５５２,０１７号；第６,７１３,４７１号；第７,１８３,２８２；号；米国再発行特許発明第３９６８０号；米国再発行特許発明第３９６７９号；および国際公開第２００９／１１４１８１号（各々の内容は、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に同様に記載されるように製造することができる。
【０１０６】
製造された化合物のジアステレオマーは、室温で、例えばＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＹ−Ｈ、５μ、３０×２５０ｍｍを用いるＨＰＬＣにより、分離し、１０％エタノール／９０％ヘキサン／０.１％ジメチルエチルアミンで溶離することができる。ピークは、２３０ｎｍで検出することができ、９８〜９９.９％ｅｅのジアステレオマーを精製することができる。
【実施例】
【０１０７】
実施例１：  ４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−２−オキソ−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−１−(４−フルオロ−フェニル)−ブタン−１−オンの合成
【化２３】
2019503383.tif 000024
室温で、(６ｂＲ,１０ａＳ)−２−オキソ−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−カルボン酸エチルエステル（６.４ｇ、２１.２ｍｍｏｌ）をＨＢｒ酢酸溶液（６４ｍＬ、３３％ｗ／ｗ）に懸濁する。該混合物を５０℃で１６時間加熱する。冷却および酢酸エチル（３００ｍＬ）による処理の後、該混合物を濾過する。濾過ケーキを酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空乾燥させる。次いで、得られたＨＢｒ塩をメタノール（２００ｍＬ）に懸濁し、イソプロパノール中のドライアイスで冷却する。強撹拌下で、該懸濁液にアンモニア溶液（１０ｍＬ、メタノール中７Ｎ）を徐々に添加して混合物のｐＨを１０に調整する。得られた混合物を、さらなる精製を行わずに真空乾燥させて、粗(６ｂＲ,１０ａＳ)−２−オキソ−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン（８.０ｇ）を得、これを直接次工程で使用する。MS (ESI) m/z 230.2 [M+H]+。
【０１０８】
該粗(６ｂＲ,１０ａＳ)−２−オキソ−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン（１.４ g）をＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解し、次いで、ＫＩ（２.１５ｇ）および４−クロロ−４'−フルオロブチロフェノン（２ｍＬ）を連続的に添加する。該混合物をアルゴンで脱気し、次いで、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２ｍＬ）を添加する。該混合物を７８℃で２時間加熱する。冷却後、溶媒を減圧除去する。暗褐色の残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁し、次いで、水（３０ｍＬ）で抽出する。有機層を分取し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧除去する。得られた粗生成物を、メタノール中０.１％の７Ｎアンモニアを含有する酢酸エチル中０〜１０％のメタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−２−オキソ−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−１−(４−フルオロ−フェニル)−ブタン−１−オン（７６７ｍｇ）を得る。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1H), 8.1 - 8.0 (m, 2H), 7.3 (dd, J = 8.86 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 6.6 (dd, J = 7.55 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 7.74 Hz, 1H), 3.8 (d, J = 14.49 Hz, 1H), 3.3 - 3.3 (m, 1H), 3.2 - 3.2 (m, 1H), 3.1 - 3.0 (m, 1H), 3.0 (t, J = 6.88 Hz, 2H), 2.8 - 2.8 (m, 1H), 2.6 - 2.5 (m, 1H), 2.3 - 2.2 (m, 2H), 2.1 - 2.0 (m, 1H), 1.9 - 1.8 (m, 1H), 1.8 (t, J = 6.99 Hz, 2H), 1.6 (t, J = 11.25 Hz, 2H)。MS (ESI) m/z 394.2 [M+H]+。
【０１０９】
実施例２：  ４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−２−オキソ−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−１−(４−フルオロ−フェニル)−ブタン−１−オールの合成
【化２４】
2019503383.tif 000025
４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−２−オキソ−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−１−(４−フルオロ−フェニル)−ブタン−１−オン（５０ｍｇ、０.１２７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解する。撹拌下にて、ＮａＢＨ4（３１ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）を複数のバッチで添加する。添加完了後、該混合物を室温で３０分間撹拌する。減圧下にてメタノールを蒸発させる。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、水（２×０.５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＫ2ＣＯ3で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧濃縮し、次いで、さらに真空乾燥させて、薄黄色の泡沫状固体として４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−２−オキソ−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−１−(４−フルオロ−フェニル)−ブタン−１−オール（４５ｍｇ、収率９０％）を得る。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1H), 8.1 - 8.0 (m, 2H), 7.3 (dd, J = 8.86 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 6.6 (dd, J = 7.55 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 7.74 Hz, 1H), 3.8 (d, J = 14.49 Hz, 1H), 3.3 - 3.3 (m, 1H), 3.2 - 3.2 (m, 1H), 3.1 - 3.0 (m, 1H), 3.0 (t, J = 6.88 Hz, 2H), 2.8 - 2.8 (m, 1H), 2.6 - 2.5 (m, 1H), 2.3 - 2.2 (m, 2H), 2.1 - 2.0 (m, 1H), 1.9 - 1.8 (m, 1H), 1.8 (t, J = 6.99 Hz, 2H), 1.6 (t, J = 11.25 Hz, 2H)。MS (ESI) m/z 394.2 [M+H]+。
【０１１０】
実施例３：  (６ｂＲ,１０ａＳ)−８−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)−６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２(３Ｈ)−オンの合成
【化２５】
2019503383.tif 000026
(６ｂＲ,１０ａＳ)−６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２(３Ｈ)−オン （１００ｍｇ、０.４３６ｍｍｏｌ）、１−(３−クロロプロキシ)−４−フルオロベンゼン（１００μＬ、０.６５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１４４ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物をアルゴンで３分間脱気し、ＤＩＰＥＡ（１５０μＬ、０.８７ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を７８℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する。該混合物を室温に冷却し、次いで、濾過する。濾過ケーキを、溶離液としてメタノール／７Ｎ  ＮＨ3のメタノール中混合物（１：０.１ｖ／ｖ）中０〜１００％の酢酸エチルの勾配液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、部分精製生成物を得、これを、さらに、０.１％ギ酸を含有する水中０〜６０％のアセトニトリルの勾配液を用いる半分取ＨＰＬＣシステムで１６分間にわたって精製して、固体として標記生成物（５０ｍｇ、収率３０％）を得る。MS (ESI) m/z 406.2 [M+1] +。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1H), 7.2 - 7.1 (m, 2H), 7.0 - 6.9 (m, 2H), 6.8 (dd, J = 1.03, 7.25 Hz, 1H), 6.6 (t, J = 7.55 Hz, 1H), 6.6 (dd, J = 1.07, 7.79 Hz, 1H), 4.0 (t, J = 6.35 Hz, 2H), 3.8 (d, J = 14.74 Hz, 1H), 3.3 - 3.2 (m, 3H), 2.9 (dd, J = 6.35, 11.13 Hz, 1H), 2.7 - 2.6 (m, 1H), 2.5 - 2.3 (m, 2H), 2.1 (t, J = 11.66 Hz, 1H), 2.0 (d, J = 14.50 Hz, 1H), 1.9 - 1.8 (m, 3H), 1.7 (t, J = 11.04 Hz, 1H)。
【０１１１】
薬理学的プロファイル
上記のとおり、本開示の化合物は、５−ＨＴ2A受容体、Ｄ1受容体およびμオピエート受容体への結合をもって、特有の薬理学的プロファイルを有する。
【０１１２】
例えば、実施例３の化合物は、５−ＨＴ2A受容体、Ｄ1受容体およびμオピエート受容体に対して、それぞれ８.３ｎＭ、５０ｎＭおよび１１ｎＭのＫｉ値をもって、低いナノモル親和性を有する。
【０１１３】
実施例３の化合物の薬理学的プロファイルは、ＤＯＩ誘発性頭部攣縮、モルヒネ誘発性活動亢進（hyperactivity）、脳のリンタンパク質レベルのウエスタンブロット測定（チロシンヒドロキシラーゼおよびＧｌｕＮ２Ｂ）、および疼痛の古典的なマウステールフリックアッセイにおけるモルヒネ活性の遮断を包含する、インビトロ受容体結合および細胞ベース機能アッセイ、ならびに５−ＨＴ2A受容体、Ｄ1受容体、Ｄ2受容体およびμオピエート受容体での機能活性のインビボ試験を用いて研究される。
【０１１４】
実施例３の化合物は、動物において、経口活性および優れた代謝安定性を示す。実施例３の化合物の経口投与は、マウスにおいてＤＯＩ誘発性頭部攣縮を強くブロックし（ＥＣ50＝０.２３ｍｇ／ｋｇ、経口）、５−ＨＴ2Aアンタゴニストとして強い機能活性を示す。実施例３の化合物は、ドパミン合成の律速酵素である線条体チロシンヒドロキシラーゼに対する作用の欠如によって示されるように、試験した用量で線条体ドパミン神経伝達を妨害しない。実施例３の化合物（０.３ｍｇ／ｋｇ、経口）は、インビボでの強力なモルヒネアンタゴニズムを示し、その５−ＨＴ2A受容体効果に匹敵する用量レベル（すなわち、０.１ｍｇ／ｋｇ以上、経口）でマウスにおいてモルヒネ誘発性活動亢進およびモルヒネ誘発性鎮痛をブロックする。
【０１１５】
本開示の化合物の薬理学的プロファイルのさらなる詳細は、以下の実施例に記載される。
【０１１６】
実施例４：  細胞および核受容体機能アッセイ（Cellular and Nuclear Receptor Functional Assay）
細胞および核受容体機能アッセイは、Wang, J.B. et al. (1994), FEBS Lett., 338:217-222の手順に従って、式ＩＩ−ＢおよびＩＩ−Ｃで示される化合物について行われる。該化合物をいくつかの濃度で試験して、それらのＩＣ50またはＥＣ50を決定する。細胞アゴニスト効果は、各標的について公知の基準アゴニストに対する対照応答のパーセントとして算出され、細胞アンタゴニスト効果は、各標的について対照基準アゴニスト応答の阻害パーセントとして算出される。
【０１１７】
以下のアッセイは、μ(ＭＯＰ)(ｈ)受容体に対する式ＩＩ−Ｂで示される化合物の効果を決定するために行われる：
【表１】
2019503383.tif 000027
【０１１８】
アンタゴニストについて、見かけの解離定数（ＫB）は、改変したチェンプルソフ式（Cheng Prusoff equation）：
【数１】
2019503383.tif 000028
［式中、Ａ＝アッセイにおける基準アゴニストの濃度、およびＥＣ50A＝基準アゴニストのＥＣ50値］
を用いて算出される。
【０１１９】
式ＩＩ−Ｂで示される化合物は、１.３×１０-6ＭのＩＣ50および１.４×１０-7ＭのＫBをもって、μ(ＭＯＰ)(ｈ)（アンタゴニスト効果）を有することが判明する；式ＩＩ−Ｃで示される化合物は、１×１０-5を超えるＩＣ50を有することが判明し、これは試験した最高濃度であった。
【０１２０】
結果は、式ＩＩ−ＢまたはＩＩ−Ｃで示される化合物の存在下で得られた、対照アゴニスト応答のパーセント：
【数２】
2019503383.tif 000029
として、また、対照アゴニスト応答の阻害パーセント：
【数３】
2019503383.tif 000030
として表される。
【０１２１】
ＥＣ50値（最大半量応答を生じる濃度）およびＩＣ50値（対照アゴニスト応答の最大半量阻害を生じる濃度）は、ヒル式（Hill equation）カーブフィッティング：
【数４】
2019503383.tif 000031
［式中、Ｙ＝応答、Ａ＝曲線の左漸近線、Ｄ＝曲線の右漸近線、Ｃ＝化合物濃度、およびＣ50＝ＥＣ50またはＩＣ50、およびｎＨ＝傾斜因子］
を用いて平均反復値を用いて作成した濃度応答曲線の非線形回帰分析によって決定される。該分析は、自社で開発したソフトウェアを用いて行われ、市販のソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（登録商標）４.０  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（SPSS Inc.による著作権１９９７）によって作成されたデータとの比較によって正当性が認められる。
【０１２２】
実施例５：  式ＩＩ−ＢおよびＩＩ−Ｃで示される化合物の受容体結合プロファイル
受容体結合は、対照として式Ａで示される化合物のトシレート塩を用いて、式ＩＩ−ＡおよびＩＩ−Ｂで示される化合物および実施例３の化合物について決定される。下記の文献（各文献は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）の手順が使用される：５−ＨＴ2A：Bryant, H.U. et al. (1996), Life Sci., 15:1259-1268；Ｄ2：Hall, D.A. and Strange, P.G. (1997), Brit. J. Pharmacol., 121:731-736；Ｄ1：Zhou, Q.Y. et al. (1990), Nature, 347:76-80; SERT: Park, Y.M. et al. (1999), Anal. Biochem., 269:94-104；μオピエート受容体：Wang, J.B. et al. (1994), FEBS Lett., 338:217-222。
【０１２３】
一般に、結果は、試験化合物の存在下で得られた、対照特異的結合のパーセント：
【数５】
2019503383.tif 000032
として、また、対照特異的結合の阻害パーセント：
【数６】
2019503383.tif 000033
として表される。
【０１２４】
ＩＣ50値（対照特異的結合の最大半量阻害を生じる濃度）およびヒル係数（ｎＨ）は、ヒル式カーブフィッティング：
【数７】
2019503383.tif 000034
［式中、Ｙ＝特異的結合、Ａ＝曲線の左漸近線、Ｄ＝曲線の右漸近線、Ｃ＝化合物濃度、Ｃ50＝ＩＣ50、およびｎＨ＝傾斜因子］
を用いて平均反復値を用いて作成した競合曲線の非線形回帰分析によって決定される。この分析は、自社ソフトウェアを用いて行われ、市販のソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（登録商標）４.０  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（SPSS Inc.による著作権１９９７）によって作成されたデータとの比較によって正当性が認められる。阻害定数（Ｋｉ）は、チェンプルソフ式：
【数８】
2019503383.tif 000035
［式中、Ｌ＝アッセイにおける放射性リガンドの濃度、およびＫD＝受容体に対する放射性リガンドの親和性］
を用いて算出された。ＫDを決定するためにスキャッチャードプロットが用いられる。
【０１２５】
対照として式Ａで示される化合物のトシレート塩を用いて、以下の受容体親和性の結果が得られる：
【表２】
2019503383.tif 000036
【０１２６】
実施例６：  マウスのＤＯＩ誘発性頭部攣縮モデル
Ｒ−(−)−２,５−ジメトキシ−４−ヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）は、セロトニン５−ＨＴ2受容体ファミリーのアゴニストである。それは、マウスに投与されると、高頻度の頭部攣縮と関連する行動プロファイルを生じる。所定の期間中のこれら頭部攣縮の頻度は、脳内の５−ＨＴ2受容体アゴニズムの推定値として取ることができる。逆に、この行動アッセイは、アンタゴニストを用いるかまたは用いずにＤＯＩを投与し、アンタゴニストの投与後のＤＯＩ誘発性頭部攣縮の減少を記録することによって、脳内の５−ＨＴ2受容体アンタゴニズムを決定するために使用することができる。
【０１２７】
若干の改変を伴ってDarmani et al., Pharmacol Biochem Behav. (1990) 36:901-906（この内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）の方法が使用される。(±)−ＤＯＩ  ＨＣｌを皮下注射し、該マウスをすぐに慣用のプラスチックケージに容れる。ＤＯＩ投与の１分後から始めて６分間、頭部攣縮の回数をカウントする。ＤＯＩ注射の０.５時間前に被験化合物を経口投与する。結果は、ＤＯＩ誘発性頭部攣縮を減少させるためのＥＣ50として算出される。結果は下記の表に示される：
【表３】
2019503383.tif 000037
結果は、式ＡおよびＣで示される参照化合物と比べて、実施例１および３の化合物がＤＯＩ頭部攣縮を強くブロックし、実施例５に示されるインビトロ５−ＨＴ2A結果と一致することを示している。対照的に、実施例２の化合物は、この機能アッセイにおいて想定的に弱く、他の構造類似化合物と比べてこの化合物がそのセロトニン受容体（５−ＨＴ2A ）アンタゴニズムにおいて相対的に弱いことを示している実施例５のインビトロデータと一致する。
【０１２８】
実施例７：  マウステールフリックアッセイ
マウステールフリックアッセイは、拘束されたマウスの疼痛反射閾値によって示される、鎮痛の測定である。雄性ＣＤ−１マウスを、高強度赤外熱源の収束ビーム下にその尾がくるように配置し、尾が加熱される。加熱装置を付けた時と熱源の経路の外側にマウスの尾をフリックした時との間の時間量（レイテンシー（latency））を記録する。モルヒネの投与により、鎮痛がもたらされ、これにより、熱に対するマウスの反応の遅延が生じる（レイテンシーの増大）。モルヒネアンタゴニスト、すなわち、ナロキソンの前投与により、この効果は逆転し、正常なレイテンシー時間となる。この試験は、μオピエート受容体のアンタゴニズムを計測するための機能アッセイとして使用される。
【０１２９】
５つの処置グループの各々に１０匹の雄性ＣＤ−１マウス（約８週齢）が割り当てられる。グループは以下のとおり処置される：グループ（１）［陰性対照］：テールフリック試験の６０分前に０.２５％メチルセルロースビヒクルが経口投与され、テールフリック試験の３０分前に生理食塩水ビヒクルが投与される；グループ（２）［陽性対照］：該試験の６０分前に０.２５％メチルセルロースビヒクルが経口投与され、該試験の３０分前に生理食塩水中モルヒネ５ｍｇ／ｋｇが投与される；グループ（３）［陽性対照］：該試験の５０分前に生理食塩水中ナロキソン３ｍｇ／ｋｇが投与され、該試験の３０分前に生理食塩水中モルヒネ５ｍｇ／ｋｇが投与される；グループ（４）〜（６）：該試験の６０分前に０.２５％メチルセルロースビヒクル中被験化合物０.１ｍｇ／ｋｇ、０.３ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇが経口投与され、該試験の３０分前にモルヒネ５ｍｇ／ｋｇが投与される。実験は実施例１および実施例３の化合物について繰り返される。結果は、秒で測定した平均レイテンシーとして下記の表に示される：
【表４】
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【０１３０】
結果は、実施例１および実施例３の化合物がともにモルヒネ誘発性μオピエート受容体活性の用量依存的遮断を発揮することを示している。
【０１３１】
実施例８：  ＣＮＳリンタンパク質プロファイル
実施例１および実施例３の化合物の中枢神経系（ＣＮＳ）プロファイルを試験するために、総合的なリン酸化研究も行われる。マウスの側坐核において、選択された重要な中枢神経系タンパク質についてのタンパク質リン酸化の程度が測定される。被験タンパク質としてはＥＲＫ１、ＥＲＫ２、Ｇｌｕ１、ＮＲ２ＢおよびＴＨ（チロシンヒドロキシラーゼ）が挙げられ、実施例１および３の化合物を統合失調症治療薬であるリスペリドンおよびハロペリドールと比較した。
【０１３２】
３ｍｇ／ｋｇの実施例１もしくは３の化合物、または２ｍｇ／ｋｇのハロペリドールを用いてマウスを試験した。マウスを、注射後３０分〜２時間に、収束したマイクロ波全脳照射によって屠殺し、死亡時に脳のリンタンパク質は存在しているのでそれを貯蔵する。次いで、各マウスの脳から側坐核を解体し、スライスし、液体窒素で凍結させた。Zhu H, et al., Brain Res. 2010 Jun 25; 1342:11-23に記載されるように、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動に次いでリンタンパク質特異的イムノブロット法によるリンタンパク質分析のために、さらに試料を調製した。各部位でのリン酸化を定量化し、該タンパク質（非リン酸化）の総量に対して標準化し、ビヒクル試験した対照マウスにおけるリン酸のレベルのパーセントとして表した。
【０１３３】
結果は、ＴＨリン酸化において４００％を超える増加を生じるハロペリドールおよび５００％を超える増加を生じるリスペリドンとは対照的に、実施例１および実施例３のいずれの化合物も、３０分目および６０分目に、Ｓｅｒ４０でチロシンヒドロキシラーゼリン酸化に対して有意な効果を有しないことを示している。これは、本発明の化合物がドパミン代謝を妨害しないことを示している。
【０１３４】
結果は、さらに、実施例１および実施例３のいずれの化合物も、３０〜６０分目に、Ｔｙｒ１４７２でＮＲ２Ｂリン酸化に対する有意な効果を有しないことを示している。該化合物は、Ｓｅｒ８４５でＧｌｕＲ１リン酸化のわずかな増加を生じ、Ｔｈｒ１８３およびＴｙｒ１８５でＥＲＫ２リン酸化のわずかな減少を生じる。
【国際調査報告】
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