(57)【要約】  本開示は、メニンと、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、及びＭＬＬ融合腫瘍性タンパク質との相互作用を阻害する方法を提供する。前記方法は、白血病、固形癌、糖尿病、及び、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、及び／又はメニンの活性に依存する他の疾患の処置に有用である。これらの方法で使用される組成物も提供される。【選択図】図４
2019508426.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体形態、或いはプロドラッグであって：
【化１】
2019508426.tif 000058
式中、
Ｈは、Ｃ５−１２炭素環及び５〜１２員の複素環から選択され、その各々は１つ以上のＲ５０で随意に置換され；
Ａは、単結合、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員の複素環から選択され；
Ｂは、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員の複素環から選択され；
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３はそれぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−；アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、及びヘテロアルキニレンから選択され、その各々は１つ以上のＲ５０で随意に置換され；
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣはそれぞれ独立して、Ｒ５０から各発生時に選択され、或いは、同じ原子又は異なる原子に結合される２つのＲＡ基又は２つのＲＢ基は、一体となって随意に架橋又は環を形成することができ；
ｍとｎはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、
Ｗ１は１つ以上のＲ５０で随意に置換されるＣ１−４アルキレンであり；
Ｗ２は、単結合；及び１つ以上のＲ５０で随意に置換されるＣ１−４アルキレンから選択され；
Ｗ３は存在しないか；又は１つ以上のＲ５０で随意に置換されるＣ１−４アルキレンから選択され；
Ｒ５０は独立して、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
各々が独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環と３〜１２員の複素環
から各発生時に選択され、
ここで、Ｒ５０におけるＣ３−１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５１は独立して、
水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；
各々が独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環と３〜１２員の複素環
から各発生時に選択され、
ここで、Ｒ５１におけるＣ３−１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５２は独立して、水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、２〜６員のヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員の複素環から各発生時に選択され、それらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員の複素環により随意に置換され；及び
Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成し、
ここで、式（Ｉ）の化合物又は塩について、Ｗ３が存在しない時：
Ｗ１はＣ１アルキレンであり、Ｗ２は単結合であり、Ｌ３は単結合ではなく；
Ｗ１はＣ２−４アルキレンであり、Ｗ２は単結合であり；又は
Ｗ１とＷ２はそれぞれＣ１アルキレンであり、Ｌ３は単結合ではなく、ここでＣ１アルキレンはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ５０で随意に置換される
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３はそれぞれ独立してＣ１−４アルキレンから選択され、ここでＣ１−４アルキレンはそれぞれ、１つ以上のＲ５０で随意に置換される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３はそれぞれＣ１アルキレンである、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗ１とＷ２はそれぞれＣ１アルキレンであり、Ｗ３は存在しない、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＣは、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換される５〜１２員の複素環であり；
Ａは３〜１２員の複素環であり；及び
Ｂは３〜１２員の複素環である
ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換される６〜１２員の二環式複素環である、ことを特徴とする請求項１乃至６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換されるチエノピリミジニルである、ことを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｈは
【化２】
2019508426.tif 000059
であり；
Ｘ１とＸ２はそれぞれ独立してＣＲ２とＮから選択され；
Ｘ３とＸ４はそれぞれ独立してＣとＮから選択され；
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、ＣＲ３、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、及びＳから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立して、水素とＲ５０から各発生時に選択され；及び
Ｒ４はＲ５１から選択される
ことを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ３とＸ４はそれぞれＣである、ことを特徴とする請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１はＣＲ２であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから選択される、ことを特徴とする請求項９又は１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１はＣＲ２であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ５２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから選択される、ことを特徴とする請求項９又は１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ２はＮである、ことを特徴とする請求項９乃至１２の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ２はＣＲ３であり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択される、ことを特徴とする請求項９乃至１３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１はＣ１−３ハロアルキルである、ことを特徴とする請求項９乃至１４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ａは５〜８員の複素環である、ことを特徴とする請求項１乃至１５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ａは６員の単環式複素環である、ことを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
複素環は、少なくとも１つの窒素原子を含む、ことを特徴とする請求項１６又は１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａはピペリジニレン及びピペラジニレンから選択される、ことを特徴とする請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａは
【化３】
2019508426.tif 000060
である、ことを特徴とする請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂは６〜１２員の二環式複素環である、ことを特徴とする請求項１乃至２０の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２２】
複素環は、少なくとも１つの窒素原子を含む、ことを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｂはインドリレンである、ことを特徴とする請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｂは、１つ以上のＲＢで随意に置換される、
【化４】
2019508426.tif 000061
である、ことを特徴とする請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｈは、１つ以上のＲ５０で置換されるチエノピリミジニルであり；
Ａはピペリジニレン及びピペラジニレンから選択され；及び
Ｂはインドリレンである
ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｈは−ＣＨ２ＣＦ３で置換される、ことを特徴とする請求項１乃至２５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２７】
ｍは０である、ことを特徴とする請求項１乃至２６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２８】
ｎは１〜３の整数である、ことを特徴とする請求項１乃至２７の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌ１は１０未満の原子を含む、ことを特徴とする請求項１乃至２８の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌ１は−Ｎ（Ｒ５１）−である、ことを特徴とする請求項１乃至２９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ２は１０未満の原子を含む、ことを特徴とする請求項１乃至３０の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｌ２は１つ以上のＲ５０で随意に置換されるＣ１−４アルキレンである、ことを特徴とする請求項１乃至３１の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌ２は、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至３１の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌ３は２０未満の原子を含む、ことを特徴とする請求項１乃至３３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｌ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されるＣ１−４アルキレンである、ことを特徴とする請求項１乃至３４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｌ３は−ＣＨ２−である、ことを特徴とする請求項１乃至３５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３７】
化合物は同位体的に富化される、ことを特徴とする請求項１乃至３６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３８】
表１から選択される化合物。
【請求項３９】
請求項１乃至３８の何れか１つに記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項４０】
医薬組成物は経口投与のために製剤される、ことを特徴とする請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
医薬組成物は注入のために製剤される、ことを特徴とする請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
メニンと、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、及びＭＬＬ部分タンデム重複の１以上との相互作用を阻害する方法であって、メニンを請求項１乃至３８の何れか１つに記載の有効な量の化合物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項４３】
メニン−ＭＬＬの相互作用を阻害する方法であって、メニンを請求項１乃至３８の何れか１つに記載の有効な量の化合物と接触させる工程を含み、ここで、相互作用の阻害は、ＭＬＬ融合タンパク質標的遺伝子の発現の減少により証明される、方法。
【請求項４４】
ＭＬＬ融合タンパク質標的遺伝子は、ＨＯＸＡ９、ＤＬＸ２、又はＭＥＩＳ１である、ことを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
メニンを請求項１乃至３８の何れか１つに記載の化合物と接触させる工程を含む、メニンを安定させる方法。
【請求項４６】
接触させる工程は、メニンを発現する細胞を接触させること含む、ことを特徴とする請求項４２乃至４５の何れか１つに記載の方法。
【請求項４７】
第２の治療剤を投与する工程を含む、請求項４２乃至４５の何れか１つに記載の方法。
【請求項４８】
接触させる工程はインビボで行われる、ことを特徴とする請求項４２乃至４５の何れか１つに記載の方法。
【請求項４９】
接触させる工程はインビトロで行われる、ことを特徴とする請求項４２乃至４５の何れか１つに記載の方法。
【請求項５０】
ＭＬＬ融合タンパク質に関連する疾患又は疾病を処置する方法であって、請求項１乃至３８の何れか１つに記載の治療上有効な量の化合物を、必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５１】
被験体の疾患又は疾病を処置する方法であって、請求項１乃至３８の何れか１つに記載の化合物の治療上有効な量の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５２】
疾患又は疾病は、白血病、血液悪性腫瘍、固形腫瘍癌、前立腺癌、乳癌、肝臓癌、脳腫瘍、又は糖尿病を含む、ことを特徴とする請求項５０又は５１に記載の方法。
【請求項５３】
白血病は、ＡＭＬ、ＡＬＬ、混合型白血病、又はＭＬＬ部分タンデム重複を伴う白血病を含む、ことを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
被験体における染色体１１ｑ２３上での染色体再配置により媒介される障害を処置する方法であって、該方法は、請求項１乃至３８の何れか１つに記載の治療上有効な量の化合物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５５】
メニンと別のタンパク質との相互作用により媒介される障害を処置する方法であって、請求項１乃至３８の何れか１つに記載の治療上有効な量の化合物を、必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５６】
被験体はヒトである、ことを特徴とする請求項５０乃至５５の何れか１つに記載の方法。
【請求項５７】
請求項３９に記載の医薬組成物と、メニンと他のタンパク質との相互作用により媒介される疾患又は疾病に悩む被験体を処置するために組成物を使用するための指示書とを含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１６年３月１６日出願の米国仮特許出願第６２／３０９３６２号、及び２０１６年１２月７日に出願の米国仮特許出願第６２／４３１３８７号の利益を主張するものであり、これらは、参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
混合型白血病（ＭＬＬ）タンパク質は、遺伝子転写のエピジェネティック制御に重要なヒストンメチルトランスフェラーゼである。急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、及び混合型白血病（ＭＬＬ）を含む多くの急性白血病は、染色体１１、バンドｑ２３（１１ｑ２３）に位置するＭＬＬ遺伝子の染色体転座から結果として生じるキメラＭＬＬ融合タンパク質の存在を特徴とする。キメラＭＬＬ融合タンパク質は、ＭＬＬのＮ末端のおよそ１，４００のアミノ酸を保持するが、およそ８０のパートナータンパク質（例えばＡＦ４、ＡＦ９、ＥＮＬ、ＡＦ１０、ＥＬＬ、ＡＦ６、ＡＦ１ｐ、ＧＡＳ７）のうち１つと融合される。ＭＬＬ融合タンパク質は、ＭＬＬのＣ末端の本来のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を欠いており、ＨＯＸ及びＭＥＩＳ１を含む多数の癌遺伝子の転写を調節する能力を獲得し、結果として細胞増殖の増大及び細胞分化の減少をもたらして、最終的に白血病誘発につながる。
【０００３】
多発性内分泌腺腫症（ＭＥＮ）遺伝子によりコードされるメニンタンパク質は、ＤＮＡ処理と、修復タンパク質、タンパク質を修飾するクロマチン、及び多数の転写因子との相互作用に関与する、遍在的に発現された核タンパク質である（Ａｇａｒｗａｌ，ｅｔａｌ．；Ｈｏｒｍ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ，２００５，３７（６）：３６９−３７４）。メニンと、ＭＬＬ融合タンパク質のＮ末端との関連性は、ＭＬＬ融合タンパク質の観察された腫瘍形成活性に必要である。この関連性は、ＨＯＸ及びＭＥＩＳ１の癌遺伝子の発現を恒常的にアップレギュレートすると示されており、白血病進行につながる造血細胞の増殖及び分化を低下させる。メニンは、ＭＬＬ関連性白血病の一般的な腫瘍形成補助因子として機能すると示されているため、メニンと、ＭＬＬ融合タンパク質と、ＭＬＬとの間の相互作用は、潜在的な化学療法の標的を表わす。
【０００４】
ＭＬＬ遺伝子の染色体転座を持つ、白血病を患う患者（特に幼児）の予後は悲惨なものであり、５年生存率が４０％未満である（Ｓｌａｎｙ；  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２００９，９４（７）：９８４−９９３）。これらの白血病を処置するために新しい治療方針が至急に必要とされている。メニン−ＭＬＬの相互作用を遮断する小分子阻害剤は故に、ＭＬＬ融合タンパク質に関する疾患の処置に有益な標的である。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、メニンと、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、及びＭＬＬ−融合腫瘍性タンパク質とのタンパク質間相互作用を阻害する組成物及び方法を提供することにより、当該技術分野における必要性に対処する。本明細書中の組成物及び方法は、白血病、固形癌、及び糖尿病などの、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ−融合タンパク質、及び／又はメニンの活性に依存する疾患を処置するのに有用であり得る。幾つかの実施形態において、本開示の化合物は、メニンと非共有結合的に相互作用し、且つメニンとＭＬＬとの相互作用を阻害する。幾つかの実施形態において、本開示の化合物は、メニンと共有結合的に結合し、且つメニンとＭＬＬとの相互作用を阻害する。
【０００６】
本明細書に提供される化合物の幾つかの実施形態において、化合物は、メニンの何れか１以上のアイソフォーム、例えば、アイソフォーム１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）、アイソフォーム２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）、アイソフォーム３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）と、非共有結合的又は共有結合的に結合する。特定の実施形態において、メニンタンパク質は、６０％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、又は９９％以上の配列同一性を、アイソフォーム１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）、アイソフォーム２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）、又はアイソフォーム３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）と共有する。
【０００７】
特定の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体形態、或いはプロドラッグを提供し：
【０００８】
【化１】
2019508426.tif 000003
式中、
Ｈは、Ｃ５−１２炭素環及び５〜１２員の複素環から選択され、その各々は１つ以上のＲ５０で随意に置換され；
Ａは、単結合、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員の複素環から選択され；
Ｂは、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員の複素環から選択され；
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３はそれぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−；アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、及びヘテロアルキニレンから選択され、その各々は１つ以上のＲ５０で随意に置換され；
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣはそれぞれ独立して、Ｒ５０から各発生時に選択され、或いは、同じ原子又は異なる原子に結合される２つのＲＡ基又は２つのＲＢ基は、一体となって随意に架橋又は環を形成することができ；
ｍとｎはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、
Ｗ１は１つ以上のＲ５０で随意に置換されるＣ１−４アルキレンであり；
Ｗ２は、単結合；及び１つ以上のＲ５０で随意に置換されるＣ１−４アルキレンから選択され；
Ｗ３は存在しないか；又は１つ以上のＲ５０で随意に置換されるＣ１−４アルキレンから選択され；
Ｒ５０は独立して、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
各々が独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環と３〜１２員の複素環
から各発生時に選択され、
ここで、Ｒ５０におけるＣ３−１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５１は独立して、
水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；
各々が独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環と３〜１２員の複素環
から各発生時に選択され、
ここで、Ｒ５１におけるＣ３−１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５２は独立して、水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、２〜６員のヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員の複素環から各発生時に選択され、それらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員の複素環により随意に置換され；及び
Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成し、
ここで、式（Ｉ）の化合物又は塩について、Ｗ３が存在しない時：
Ｗ１はＣ１アルキレンであり、Ｗ２は単結合であり、Ｌ３は単結合ではなく；
Ｗ１はＣ２−４アルキレンであり、Ｗ２は単結合であり；又は
Ｗ１とＷ２はそれぞれＣ１アルキレンであり、Ｌ３は単結合ではなく、ここでＣ１アルキレンはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ５０で随意に置換される。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物について、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３はそれぞれ独立してＣ１−４アルキレンから独立して選択され、ここでＣ１−４アルキレンはそれぞれ、１つ以上のＲ５０で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３はそれぞれＣ１アルキレンである。幾つかの実施形態において、Ｗ１とＷ２はそれぞれＣ１アルキレンであり、Ｗ３は存在しない。幾つかの実施形態において、ＲＣは、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される。
【００１０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物について、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換される５〜１２員の複素環であり；Ａは３〜１２員の複素環であり；及びＢは３〜１２員の複素環である。幾つかの実施形態において、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換される６〜１２員の二環式複素環である。幾つかの実施形態において、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換チエノピリミジニルである。
【００１１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物について、Ｈは
【００１２】
【化２】
2019508426.tif 000004
であり；Ｘ１とＸ２はそれぞれ独立してＣＲ２とＮから選択され；Ｘ３とＸ４はそれぞれ独立してＣとＮから選択され；Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、ＣＲ３、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、及びＳから選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立して、水素とＲ５０から各発生時に選択され；及びＲ４はＲ５１から選択される。幾つかの実施形態において、Ｘ３とＸ４はそれぞれＣである。幾つかの実施形態において、Ｘ１はＣＲ２であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｘ２はＮである。幾つかの実施形態において、Ｘ１はＣＲ２であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ５２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｙ２はＣＲ３であり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１はＣ１−３ハロアルキルである。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物について、Ａは、６員単環式複素環などの５〜８員の複素環であり得る。幾つかの実施形態において、複素環は少なくとも１つの窒素原子を含む。幾つかの実施形態において、Ａは、
【００１４】
【化３】
2019508426.tif 000005
などのピペリジニレン及びピペラジニレンから選択される。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物について、Ｂは、６〜１２員の二環式複素環であり得る。幾つかの実施形態において、複素環は少なくとも１つの窒素原子を含む。幾つかの実施形態において、Ｂは、１つ以上のＲＢで随意に置換される、
【００１６】
【化４】
2019508426.tif 000006
などのインドリレンである。
【００１７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物について、Ｈは、１つ以上のＲ５０で置換されるチエノピリミジニルであり；Ａはピペリジニレン及びピペラジニレンから選択され；及びＢはインドリレンである。
【００１８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物について、Ｈは、−ＣＨ２ＣＦ３で置換される。幾つかの実施形態において、ｍは０である。幾つかの実施形態において、ｎは１〜３の整数である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、１０未満の原子を含む。幾つかの実施形態において、Ｌ１は−Ｎ（Ｒ５１）−である。幾つかの実施形態において、Ｌ２は、１０未満の原子を含む。幾つかの実施形態において、Ｌ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されるＣ１−４アルキレンである。幾つかの実施形態において、Ｌ２は、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−から選択される。幾つかの実施形態において、Ｌ３は、２０未満の原子を含む。幾つかの実施形態において、Ｌ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されるＣ１−４アルキレンである。幾つかの実施形態において、Ｌ３は−ＣＨ２−である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、表１から選択される。
【００１９】
特定の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物又は塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、医薬組成物は経口投与のために製剤される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は注入のために製剤される。
【００２０】
特定の態様において、本開示は、メニンとＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、及びＭＬＬ部分タンデム重複の１以上との相互作用を阻害する方法を提供し、該方法は、メニンを有効な量の式（Ｉ）の化合物又は塩と接触させる工程を含む。特定の態様において、本開示は、メニン−ＭＬＬの相互作用を阻害する方法を提供し、該方法は、メニンを有効な量の式（Ｉ）の化合物又は塩と接触させる工程を含み、ここで、相互作用の阻害は、ＭＬＬ融合タンパク質標的遺伝子の発現の減少により証明される。特定の態様において、本開示はメニンを安定させる方法を提供し、該方法は、メニンを式（Ｉ）の化合物又は塩と接触させる工程を含む。
【００２１】
主題の方法の何れかの実施において、ＭＬＬ融合タンパク質標的遺伝子はＨＯＸＡ９、ＤＬＸ２、又はＭＥＩＳ１であり得る。接触させる工程は、メニンを発現する細胞を接触させることを含み得る。幾つかの実施形態において、前記方法は、第２の治療薬を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、接触させる工程はインビボで行われる。幾つかの実施形態において、接触させる工程はインビトロで行われる。
【００２２】
特定の態様において、本開示は、ＭＬＬ融合タンパク質に関連する疾患又は疾病を処置する方法を提供し、該方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物又は塩を、必要とする被験体に投与する工程を含む。特定の態様において、本開示は、被験体の疾患又は疾病を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物又は塩の治療上有効な量の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、疾患又は疾病は、白血病、血液悪性腫瘍、固形腫瘍癌、前立腺癌、乳癌、肝臓癌、脳腫瘍、又は糖尿病を含む。幾つかの実施形態において、白血病は、ＡＭＬ、ＡＬＬ、混合型白血病、又は部分タンデム重複を伴う白血病を含む。
【００２３】
特定の態様において、本開示は、必要とする被験体の染色体１１ｑ２３の上の染色体再配置によって媒介される障害を処置する方法を提供し、該方法は、被験体に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は塩を投与する工程を含む。特定の態様において、本開示は、メニンと他のタンパク質との相互作用により媒介される障害を処置する方法を提供し、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は塩を、必要とする被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。
【００２４】
特定の態様において、本開示は、本明細書に記載される医薬組成物と、メニンと他のタンパク質との相互作用により媒介される疾患又は疾病に悩む被験体を処置するために組成物を使用するための指示書とを含む、キットを提供する。
【００２５】
＜引用による組み込み＞
本明細書に言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的且つ個別に示されるかのように、同じ程度まで引用により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
本発明の新規な特徴は、具体的に添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
【図１】ヒトのメニンのアミノ酸配列、アイソフォーム１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）である。
【図２】ヒトのメニンのアミノ酸配列、アイソフォーム２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）である。
【図３】ヒトのメニンのアミノ酸配列、アイソフォーム３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）である。
【図４】ビヒクル及び化合物Ａで処置したマウスにおけるＭＶ４；１１腫瘍の体積の変化を表す。
【図５】ビヒクル及び化合物Ｖで処置したマウスにおけるＭＶ４；１１腫瘍の体積の変化を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的及び科学的用語は、本発明の属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２８】
「ＭＬＬ融合タンパク質」は、パートナータンパク質と融合されるＭＬＬのＮ末端フラグメントを持つタンパク質を指す。パートナータンパク質の限定されない例は、１１ｑ２３、１１ｑ２３．３、１１ｑ２４、１ｐ１３．１、１ｐ３２（ＥＰＳ１５）、２１ｑ２２、９ｐ１３．３、９ｐ２２（ＭＬＬＴ３／ＡＦ９）、ＡＢＩ１、ＡＢＩ２、ＡＣＡＣＡ、ＡＣＴＮ４、ＡＦＦ１／ＡＦ４、ＡＦＦ３／ＬＡＦ４、ＡＦＦ４／ＡＦ５、ＡＫＡＰ１３、ＡＰ２Ａ２、ＡＲＨＧＥＦ１２、ＡＲＨＧＥＦ１７、ＢＣＬ９Ｌ、ＢＴＢＤ１８、ＢＵＤ１３、Ｃ２ＣＤ３、ＣＡＳＣ５、ＣＡＳＰ８ＡＰ２、ＣＢＬ、ＣＥＰ１６４、ＣＥＰ１７０Ｂ、ＣＲＥＢＢＰ、ＤＣＰ１Ａ、ＤＣＰＳ、ＥＥＦＳＥＣ／ＳＥＬＢ、ＥＬＬ、ＥＰＳ１５、ＦＬＮＡ、ＦＮＢＰ１、ＦＯＸＯ３、ＧＡＳ７、ＧＭＰＳ、ＫＩＡＡ１５２４、ＬＡＭＣ３、ＬＯＣ１００１３１６２６、ＭＡＭＬ２、ＭＥ２、ＭＬＬＴ１／ＥＮＬ、ＭＬＬＴ１０／ＡＦ１０、ＭＬＬＴ１１／ＡＦ１Ｑ、ＭＬＬＴ３／ＡＦ９、ＭＬＬＴ４／ＡＦ６、ＭＬＬＴ６／ＡＦ１７、ＭＹＨ１１、ＭＹＯ１Ｆ、ＮＡ、ＮＥＢＬ、ＮＲＩＰ３、ＰＤＳ５Ａ、ＰＩＣＡＬＭ、ＰＲＰＦ１９、ＰＴＤ、ＲＵＮＤＣ３Ｂ、ＳＥＰＴ１１、ＳＥＰＴ２、ＳＥＰＴ５、ＳＥＰＴ６、ＳＥＰＴ９、ＳＭＡＰ１、ＴＥＴ１、ＴＮＲＣ１８、ＴＯＰ３Ａ、ＶＡＶ１、及びＸｑ２６．３（ＣＴ４５Ａ２）を含む。ＭＬＬ融合タンパク質は、ＭＬＬタンパク質をコードする遺伝子と、融合遺伝子を生成するパートナータンパク質をコードする遺伝子との結合を介して生成される場合もある。この融合遺伝子の翻訳は、元のタンパク質の各々に由来する機能特性を持つ１つ又は複数のポリペプチドを結果としてもたらす場合もある。
【００２９】
用語「Ｃｘ−ｙ」又は「Ｃｘ−Ｃｙ」は、アルキル、アルキニル、又はアルケニルなどの化学部分と組み合わせて使用されると、鎖の中にｘからｙ個の炭素を含む基を含むことを意味する。例えば、用語「Ｃｘ−ｙアルキル」は、鎖の中にｘからｙ個の炭素を含む直鎖アルキル及び分枝鎖アルキル基を含む、置換又は非置換の飽和炭化水素基を指す。「Ｃｘ−ｙアルケニル」及び「Ｃｘ−ｙアルキニル」は、少なくとも１つの二重又は三重結合をそれぞれ含む、置換又は非置換の直鎖又は分枝鎖の不飽和炭化水素基を指す。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、Ｃｘ−ｙアルキル、Ｃｘ−ｙアルケニル、又はＣｘ−ｙアルキニルは、本明細書に記載される置換基などの１以上の置換基によって随意に置換される。
【００３０】
「炭素環」は、環の原子が各々炭素原子である、飽和、不飽和、又は芳香族の環を指す。炭素環は３−１０員単環式環、６−１２員二環式環、及び６−１２員架橋環を含み得る。二環式炭素環の環は各々、飽和環、不飽和環、及び芳香環から選択され得る。幾つかの実施形態において、炭素環はアリールである。幾つかの実施形態において、炭素環はシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、炭素環はシクロアルケニルである。典型的な実施形態において、芳香環（例えばフェニル）は、飽和環又は不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、又はシクロヘキセンに融合される場合もある。飽和二環式環、不飽和二環式環、及び芳香族二環式環の任意の組み合わせは、原子価が許容するように、炭素環式の定義に含まれる。典型的な炭素環はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニル、及びナフチルを含む。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、炭素環は、本明細書に記載される置換基など、１以上の置換基によって随意に置換される。
【００３１】
「複素環」は、１以上のヘテロ原子を含む、飽和環、不飽和環、又は芳香環を指す。典型的なヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、及びＳの原子を含む。複素環は、３−１０員単環式環、６−１２員二環式環、及び６−１２員架橋環を含み得る。二環式複素環の環は各々、飽和環、不飽和環、及び芳香環から選択され得る。複素環は、原子価が許容する、複素環の炭素原子又は窒素原子などの、複素環の任意の原子を介して分子の残部に結合される場合もある。幾つかの実施形態において、複素環はヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、複素環はヘテロシクロアルキルである。典型的な実施形態において、複素環（例えばピリジル）は、飽和環又は不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、又はシクロヘキセンに融合される場合もある。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子がそれぞれＮ、ＯおよびＳから独立して選択され得る、少なくとも１つのヘテロ原子を含む３〜１２員の芳香環を指す。本明細書に使用されるように、ヘテロアリール環は、単環式又は二環式、及び融合又は架橋された環系から選択されてもよく、ここで、環系における環の少なくとも１つは芳香族であり、即ち、ヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリール中のヘテロ原子は随意に酸化し得る。１以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、原子価が許容する、ヘテロアリールの炭素原子又は窒素原子などの、ヘテロアリールの任意の原子を介して分子の残部に結合される場合もある。ヘテロアリールの例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］���エノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、及びチオフェニル（即ち、チエニル）を含む。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、用語「ヘテロアリール」は、本明細書に記載される置換基などの１以上の置換基によって随意に置換される、上記に定義されるようなヘテロアリールを含むことを意味する。
【００３３】
本開示の化合物はまた、それら化合物、同じタイプの活性を持つ前記化合物の薬学的に許容可能な塩、及び活性代謝物の結晶及び非結晶の形態を含んでおり、例えば、前記化合物の多形、擬似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、立体多形、及び非結晶形態の他に、それらの組み合わせが含まれる。
【００３４】
本明細書に記載される化合物はそれらの天然同位体存在度を示し、或いは、原子の１つ以上は、同じ原子数を持つが、主に自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を持つ、特定の同位体において人為的に富化され得る。本開示の化合物の同位体の変形は全て、放射性であるか否かにかかわらず、本開陳の範囲内に包含される。例えば、水素には、１Ｈ（軽水素）、２Ｈ（重水素）、及び３Ｈ（トリチウム）で表される３つの自然発生の同位体がある。軽水素は、自然における水素の最も豊富な同位体である。重水素の富化は、インビボの半減期及び／又は曝露の増大といった特定の治療上の利点をもたらし、或いは、薬物排泄及び代謝のインビボの経路を調べるのに有用な化合物を提供し得る。同位体的に富化された化合物は、当業者に周知の従来技術によって調製され得る。
【００３５】
「異性体」は、同じ分子式を持つ異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間配置される方法においてのみ異なる、異性体である。エナンチオマーは、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体の対である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適切な場合にラセミ混合物を表すために使用される。「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を持つ立体異性体であるが、互いの鏡像ではない。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇのＲ−Ｓシステムに従い指定される。化合物が純粋なエナンチオマーである時、各キラル炭素での立体化学は、Ｒ又はＳの何れかによって特定され得る。絶対配置が分かっていない分解された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）によって、（＋）又は（−）と指定され得る。本明細書に記載される特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでおり、故に、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性型を生じさせることができ、その不斉中心は、絶対立体化学に関して、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義され得る。本件の化学実体、医薬組成物、及び方法は、ラセミ混合物、光学上純粋な形態、ジアステレオマーの混合物、及び中間の混合物を含む、そのような全ての起こり得る立体異性体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製され、或いは従来の技術を使用して分離され得る。化合物の光学活性は、キラルクロマトグラフィー及び偏光分析を含むがこれらに限定されない適切な方法を介して分析することができ、他の異性体に対する１つの立体異性体の優位の程度が判定され得る。
【００３６】
炭素炭素二重結合又は炭素窒素二重結合を持つ化学実体は、Ｚ−形態又はＥ−形態（或いは、シス−形態又はトランス−形態）で存在し得る。更に、幾つか化学実体は様々な互変異性型で存在し得る。別段の定めがない限り、本明細書に記載される化学実体は、同様にＺ−、Ｅ−、及び互変異性の形態を全て含むように意図される。
【００３７】
用語「置換した」は、構造の１つ以上の炭素又はヘテロ原子上で水素を置き換える置換基を持つ部分を指す。「置換」又は「〜で置換される」は、そのような置換が置換された原子及び置換基の許容された原子価に従うものであり、且つ、置換の結果、例えば再配列、環化、除去などによる変形を自発的に受けない、安定した化合物がもたらされるという、暗黙の条件を含んでいる。本明細書で使用されるように、用語「置換した」は、有機化合物の許容可能な置換基を全て含むと考慮される。広範囲の態様において、許容可能な置換基は、有機化合物の非環式及び環式の、分枝及び未分枝の、炭環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基を含む。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上及び同じ又は異なるものであり得る。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、及び／又は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容可能な置換基を備え得る。置換基は、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシル）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、炭素環、複素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香部分及びヘテロ芳香部分を含み得る。幾つかの実施形態において、置換基は、本明細書に記載される任意の置換基、例えば：ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）；及びアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルを含み、それらの何れかは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又はである）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）によって随意に置換され；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒａはそれぞれ、原子価が許容して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）で随意に置換され；及びここで、ＲＢはそれぞれ独立して、直接結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンの鎖から選択され、ＲＣはそれぞれ、直鎖又は分枝鎖のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンの鎖である。
【００３８】
適切な場合、置換基はそれ自体で置換され得ることが当業者によって理解される。「非置換の」と具体的に明記されていない限り、本明細書中の化学部分への言及は、置換された変異体を含と理解される。例えば、「ヘテロアリール」基又は部分に対する言及は、置換及び非置換の変異体の両方を暗黙に含んでいる。
【００３９】
置換基がそれらの従来の化学式によって特定され、左から右に書かれる場合に、これらは、右から左に構造を書くことに起因する化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−に等しい。
【００４０】
用語「塩」又は「薬学的に許容可能な塩」は、当該技術分野で周知の様々な有機及び無機の対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸と有機酸で形成され得る。塩が由来し得る無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基と有機塩基で形成され得る。塩が由来し得る無機塩基は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む。塩が由来し得る有機塩基は、例えば第一級、第二級、及び第三級アミン、自然発生の置換アミンを含む置換アミン、（環状アミン、塩基イオン交換樹脂など、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンを含む。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩から選択される。
【００４１】
用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、限定されないが以下に定義されるような疾患の処置を含む、意図される用途に影響を及ぼすのに十分な、本明細書に記載される化合物の量を指す。治療上有効な量は、意図される処置用途（インビボ）、又は被験体及び処置される疾患の状態、例えば、被験体の体重と年齢、疾患の状態の重症度、投与方法等に依存して変動し、これらは当業者により容易に決定され得る。この用語はまた、標的細胞における特定の反応、例えば、血小板粘着及び／又は細胞移動の減少を誘発する用量に適用される。特定の用量は、選ばれた特定の化合物、従われる投薬レジメン、化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、化合物が投与される組織、及び化合物が運ばれる物理送達システムに依存して、変動する。
【００４２】
本明細書で使用されるように「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、限定されないが治療利益及び／又は予防利益を含む、疾患、障害、又は医学的状態に関する有益又は所望の結果を得るための方法を指す。治療利益は、処置されている根本的な障害の根絶又は寛解を意味する。また、治療利益は、被験体が未だに根本的な障害による影響を受けるかもしれないことにもかかわらず、被験体に改善が見られるような、根本的な障害に関連した生理学的症状の１以上の根絶又は寛解により達成され得る。特定の実施形態において、予防利益に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させるリスクのある被験体に、又は、疾患の１以上の生理学的な症状を報告する被験体に投与される。
【００４３】
「治療効果」は、その用語が本明細書で使用されるように、上述のような治療利益及び／又は予防利益を包含する。予防効果は、疾患又は疾病の出現を遅延又は排除すること、疾患又は疾病の症状の発症を遅延又は排除すること、疾患又は疾病の進行を遅くし、停止し、又は逆転させること、或いはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００４４】
用語「共投与」、「〜と組み合わせて投与される」、及びそれらの文法上の同等物は、ヒトを含む動物への２以上の薬剤の投与を包含しており、それにより、薬剤及び／又はそれらの代謝物質が、同時に被験体に存在する。共投与は、別々の組成物における同時投与、別々の組成物における異なる時間での投与、又は両方の薬剤が中に存在する組成物における投与を含む。
【００４５】
用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は互換的に使用され、これらは、標的タンパク質（例えば、メニン、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、及び／又はＭＬＬ融合タンパク質）の生体機能（例えば、活性、発現、結合、タンパク質間相互作用）を阻害する能力を持つ化合物を指す。従って、用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は、標的タンパク質の生物学的な役割との関連において定義されている。本明細書における好ましいアンタゴニストは標的と特異的に相互作用（例えば、結合）するが、標的タンパク質が一員となる、信号伝達経路の他の員と相互作用することにより、標的タンパク質の生物活性を阻害する化合物も、この定義内に特異的に含まれている。アンタゴニストにより阻害される好ましい生物活性は、腫瘍の進行、成長、又は拡大に関連する。
【００４６】
用語「アゴニスト」は、本明細書で使用されるように、標的タンパク質の活性又は発現の阻害によってもそうでなくとも、標的タンパク質の生体機能を開始する又は増強する能力を持つ化合物を指す。従って、用語「アゴニスト」は、標的ポリペプチドの生物学的な役割との関連において定義されている。本明細書における好ましいアゴニストは標的と特異的に相互作用（例えば、結合）するが、標的ポリペプチドが一員となる、信号伝達経路の他の員と相互作用することにより、標的ポリペプチドの生物活性を開始又は増強する化合物も、この定義内に特異的に含まれている。
【００４７】
「シグナル伝達」は、細胞内反応を誘発するために、刺激シグナル又は阻害シグナルが細胞へと、及び細胞内に送信されるプロセスである。シグナル伝達経路のモジュレータは、同じ特異的なシグナル伝達経路にマッピングされた１以上の細胞タンパク質の活性を調節する化合物を指す。モジュレータは、シグナル伝達分子の活性を増大（アゴニスト）、又は抑止（アンタゴニスト）し得る。
【００４８】
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」、又は「化学療法剤」は、腫瘍疾病の処置に有用な任意の薬剤を指す。抗癌剤の一種は化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、頬側、又は吸入、或いは坐剤の形態を含む様々な方法による、癌患者への１以上の化学療法剤及び／又は他の薬剤の投与を意味する。
【００４９】
「被験体」は、哺乳動物、例えばヒトなどの動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒトへの治療及び獣医学的な適用の両方に有用であり得る。幾つかの実施形態において、被験体は哺乳動物であり、幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。「哺乳動物」は、ヒト、並びに、実験動物及び家庭用ペットなどの家庭動物（例えばネコ、イヌ、ブタ、畜牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）、及び野生生物などの非家庭動物の両方を含む。
【００５０】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、又はソルボリシスによって、本明細書に記載される生物活性化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）へと変換され得る化合物を示すことを意味する。故に、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。幾つかの態様において、プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であるが、例えば加水分解により、活性化合物へとインビトロで変換される。プロドラッグ化合物には頻繁に、哺乳動物生物における可溶性、組織適合性、又は遅延放出という利点がある（例えば、本明細書において参照によって各々が完全に組み込まれている、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．  ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．  ７  ９，  ２１  ２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）；  Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  （１９８７）  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４；  及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓを参照）。用語「プロドラッグ」はまた、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与される時、インビボで活性化合物を放出する、任意の共有結合された担体を含むことも意味する。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、慣例的な操作又はインビボの何れかで、修飾物質が親の活性化合物へと切断されるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することにより、典型的に調製される。プロドラッグは化合物を含み、ここで、ヒドロキシ、アミノ、又はメルカプト基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与される時、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、又は遊離メルカプト基それぞれを形成するために切断する、任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、ヒドロキシ官能基の酢酸塩、ギ酸塩、及び安息香酸塩の誘導体、或いは、活性化合物におけるアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド、及びベンズアミドの誘導体などを含む。
【００５１】
用語「インビボ」は、被験体の身体に生じる事象を指す。
【００５２】
用語「インビトロ」は、被験体の身体の外部に生じる事象を指す。例えば、インビトロのアッセイは、被験体の外部で実行される任意のアッセイを包含する。インビトロのアッセイは、生きている又は死んでいる細胞が中で利用される、細胞ベースのアッセイを包含する。インビトロのアッセイは、無傷の細胞が利用されない無細胞アッセイも包含する。
【００５３】
「随意の」又は「随意に」は、後に記載される事象又は状況が生じる又は生じない場合があることを意味するとともに、この記載が、事象又は状況が生じる場合の例、及び生じない場合の例を含むことを意味する。例えば、「随意に置換したアリール」は、アリール基が置換される又は置換されない場合があることを意味するとともに、この記載は、置換されたアリール基及び置換を有さないアリール基の両方を含むことを意味する。
【００５４】
「薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤」は、限定されないが、ヒト又は家庭動物における使用に許容可能なものとしてアメリカ食料医薬品局により承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、色素、着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤を含む。
【００５５】
本開示は、メニンと、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、及びＭＬＬ融合腫瘍性タンパク質などのタンパク質との相互作用を調節するための化合物を提供する。特定の実施形態において、本開示は、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、及びＭＬＬ融合腫瘍性タンパク質を含むがこれらに限定されない、その上流又は下流のシグナル伝達分子とのメニンの相互作用を阻害するための化合物と方法を提供する。本開示の化合物は、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、及びメニンのうち１以上に関連した種々様々な癌及び他の疾患の処置のための方法に使用されてもよい。特定の実施形態において、本開示の化合物は、メニンと共有結合し、且つメニンとＭＬＬとの相互作用を阻害する。特定の実施形態において、本開示の化合物は、メニンと非共有結合的に相互作用し、且つメニンとＭＬＬとの相互作用を阻害する。
【００５６】
本開示の化合物は、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、及びメニンに関連した種々様々な疾患を処置する方法に使用されてもよい。特定の実施形態において、本開示の化合物は、メニンと非共有結合的に相互作用し、且つメニンとＭＬＬとの相互作用を阻害する。特定の実施形態において、本開示の化合物は、メニンと共有結合し、且つメニンとＭＬＬとの相互作用を阻害する。
【００５７】
幾つかの態様において、本開示は、メニンタンパク質に選択的に結合し、及び／又はメニンのＭＬＬタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、又はＭＬＬ融合タンパク質）との相互作用を調節する、化合物又は塩を提供する。特定の実施形態において、化合物は、１以上のアミノ酸及び／又は１以上の金属イオンへの結合、又はそれらとの相互作用により、メニンタンパク質を調節する。特定の化合物は、メニンのＦ９及び／又はＰ１３のポケットを占有し得る。本明細書に開示される化合物の結合は、メニン又はＭＬＬ（例えば、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、又はＭＬＬ融合タンパク質を）の下流シグナル伝達を妨害し得る。
【００５８】
特定の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体形態、或いはプロドラッグを提供し：
【００５９】
【化５】
2019508426.tif 000007
式中、
Ｈは、Ｃ５−１２炭素環及び５〜１２員の複素環から選択され、その各々は１つ以上のＲ５０で随意に置換され；
Ａは、単結合、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員の複素環から選択され；
Ｂは、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員の複素環から選択され；
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３はそれぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−；アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、及びヘテロアルキニレンから選択され、その各々は１つ以上のＲ５０で随意に置換され；
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣはそれぞれ独立して、Ｒ５０から各発生時に選択され、或いは、同じ原子又は異なる原子に結合される２つのＲＡ基又は２つのＲＢ基は、一体となって随意に架橋又は環を形成することができ；
ｍとｎはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、
Ｗ１は１つ以上のＲ５０で随意に置換されるＣ１−４アルキレンであり；
Ｗ２は、単結合；及び１つ以上のＲ５０で随意に置換されるＣ１−４アルキレンから選択され；
Ｗ３は存在しないか；又は１つ以上のＲ５０で随意に置換されるＣ１−４アルキレンから選択され；
Ｒ５０は独立して、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
各々が独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びＣ２−１０アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環と３〜１２員の複素環
から各発生時に選択され、
ここで、Ｒ５０におけるＣ３−１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５１は独立して、
水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；
各々が独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル；及び
Ｃ３−１２炭素環と３〜１２員の複素環
から各発生時に選択され、
ここで、Ｒ５１におけるＣ３−１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５２は独立して、水素；及びＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、２〜６員のヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、及び３〜１２員の複素環から各発生時に選択され、それらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、又は３〜６員の複素環により随意に置換され；及び
Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成し、
ここで、式（Ｉ）の化合物又は塩について、Ｗ３が存在しない時：
Ｗ１はＣ１アルキレンであり、Ｗ２は単結合であり、Ｌ３は単結合ではなく；
Ｗ１はＣ２−４アルキレンであり、Ｗ２は単結合であり；又は
Ｗ１とＷ２はそれぞれＣ１アルキレンであり、Ｌ３は単結合ではなく、ここでＣ１アルキレンはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ５０で随意に置換される。
【００６０】
幾つかの実施形態において、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換される６〜１２員の二環式複素環などの、５〜１２員の複素環である。幾つかの実施形態において、Ｈは、１、２、３、４、５、又は６つの環ヘテロ原子などの、１つ以上のヘテロ原子を含む。幾つかの実施形態において、Ｈは、少なくとも１、２、３、４、又は５つの環窒素原子を含む。幾つかの実施形態において、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換チエノピリミジニルである。幾つかの実施形態において、Ｈは、−ＣＨ２ＣＦ３などのＣ１−４ハロアルキルで置換される。幾つかの実施形態において、Ｈは、１つ以上のＲ５０で置換される（例えば、Ｒ５０への単結合によって環原子に接続された水素を置き換えることによる）。Ｈは、０、１、２、３、４、５、又は６つ以上のＲ５０基で置換され得る。Ｈは、１又は２つのＲ５０基で置換されたＨなど、１、２、３、４、５、又は６つのＲ５０基で置換され得る。幾つかの実施形態において、Ｈは、少なくとも１、２、３、４、５、又は６つのＲ５０基で置換される。幾つかの実施形態において、Ｈは、最大６、５、４、３、２、又は１つのＲ５０基で置換される。
【００６１】
幾つかの実施形態において、Ｘは
【００６２】
【化６】
2019508426.tif 000008
であり、ここでＸ１とＸ２はそれぞれ独立して、ＣＲ２とＮから選択され；Ｘ３とＸ４はそれぞれ独立してＣとＮから選択され；Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、ＣＲ３、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、及びＳから選択され；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立して、水素とＲ５０から各発生時に選択され；及びＲ４はＲ５１から選択される。幾つかの実施形態において、Ｘ３とＸ４はそれぞれＣである。幾つかの実施形態において、Ｘ１はＣＲ２であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ５２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｘ２はＮである。幾つかの実施形態において、Ｙ２はＣＲ３であり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｙ１はＳである。幾つかの実施形態において、Ｙ１とＹ２のうち少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、及びＳから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３などのＣ１−３ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｘ１はＣＲ２であり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３とＸ４はそれぞれＣであり、Ｙ１はＳであり、Ｙ２はＣＲ３であり、Ｒ１はＲ５０から選択される。幾つかの実施形態において、Ｘ１はＣＲ２であり；Ｘ２はＮであり；Ｘ３とＸ４はそれぞれＣであり；Ｙ１はＳであり；Ｙ２はＣＨであり。Ｒ１はＣ１−３ハロアルキルであり；及びＲ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｈは、
【００６３】
【化７】
2019508426.tif 000009
などの
【００６４】
【化８】
2019508426.tif 000010
である。幾つかの実施形態において、Ｈは
【００６５】
【化９】
2019508426.tif 000011
であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５２、−ＮＨ、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ５２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから選択される。
【００６６】
幾つかの実施形態において、Ｈは
【００６７】
【化１０】
2019508426.tif 000012
であり、Ｒ１は、アルキル及びハロアルキルからなど、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ジアルキルホスフィンオキシド、オキソ、カルボキシル、アミド、アシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、及びハロアルキルから選択され；Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、及びアミノからなど、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ジアルキルホスフィンオキシド、オキソ、カルボキシル、アミド、アシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、及びアルキルアミノから選択され；及びＹ１とＹ２の各々は、Ｓ、ＣＲ３、Ｎ、ＮＲ４、及びＯから独立して選択される。特定の実施形態において、Ｙ１とＹ２のうちの最大１つが、Ｏ又はＳである。
【００６８】
幾つかの実施形態において、Ｌ１は、１０未満の原子などの２０未満の原子を含む。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、又は３未満の原子を含む。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、又は２０原子を含む。幾つかの実施形態において、Ｌ１は少なくとも１つのヘテロ原子を含み、例えばＬ１は少なくとも１つの窒素を含む。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、１つ以上のＲ５０で置換される。幾つかの実施形態において、Ｌ１は置換されない。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、及びヘテロアルケニレンから選択される。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、Ｃ１−６アルキレン、及びＣ２−６アルケニレンから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキレン及びＣ２−６アルケニレンはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ５０で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、−ＮＨ−などの−Ｎ（Ｒ５１）−である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ１−４ヘテロアルキレンから選択される。幾つかの実施形態において、Ｌ１は−Ｎ（Ｒ５１）−であり、ここでＲ５１は水素とアルキルから選択される。
【００６９】
幾つかの実施形態において、Ａは、５〜８員の複素環など、３〜１２員の複素環である。幾つかの実施形態では、Ａは６員単環式複素環である。幾つかの実施形態において、複素環は、少なくとも１つの窒素原子を含む。幾つかの実施形態において、Ａは少なくとも１つの環窒素を含む。幾つかの実施形態において、Ａは、
【００７０】
【化１１】
2019508426.tif 000013
などのピペリジニレン及びピペラジニレンから選択される。幾つかの実施形態では、Ａは
【００７１】
【化１２】
2019508426.tif 000014
である。幾つかの実施形態において、Ａは、芳香族、非芳香族、飽和、又は不飽和の環である。幾つかの実施形態において、Ａは、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、Ｎ−ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、及びＮ−ヘテロアリーレンから選択される。幾つかの実施形態において、Ａは５〜８員の複素環であり、ここで複素環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、少なくとも１、２、３、又は４つの環ヘテロ原子を含む。
【００７２】
幾つかの実施形態において、Ａは、
【００７３】
【化１３】
2019508426.tif 000015
から選択される。
【００７４】
幾つかの実施形態において、Ａは、１つ以上のＲＡで置換される（例えば、ＲＡへの単結合によって環原子に接続された水素を置き換えることによる）。Ａは、０、１、２、３、４、５、又は６つ以上のＲＡ基で置換され得る。Ａは、１又は２つのＲＡ基で置換されたＡなど、１、２、３、４、５、又は６つのＲＡ基で置換され得る。幾つかの実施形態において、Ａは、少なくとも１、２、３、４、５、又は６つのＲＡ基で置換される。幾つかの実施形態では、Ａは置換されない。幾つかの実施形態において、Ａはｍ個のＲＡ基で置換され、ｍは０から６までの整数である。幾つかの実施形態において、ｍは、０、１、２、３、４、５、又は６である。幾つかの実施形態において、ｍは、少なくとも１、２、３、４、５、又は６である。幾つかの実施形態において、ｍは、最大６、５、４、３、２、又は１である。幾つかの実施形態において、ｍは０である。
【００７５】
幾つかの実施形態では、ＲＡは、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ジアルキルホスフィンオキシド、オキソ、カルボキシル、アミド、アシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ  ヘテロアリールアミノ、およびヘテロアリールアルキルアミノから各発生時に独立して選択される。幾つかの実施形態では、同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＡ基は、一緒に環を形成することができる。
【００７６】
幾つかの実施形態では、Ｌ２は、１０未満の原子などの２０未満の原子を含む。幾つかの実施形態では、Ｌ２は、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、または３未満の原子を含む。幾つかの実施形態では、Ｌ２は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５または少なくとも２０の原子を含む。幾つかの実施形態では、Ｌ２が少なくとも１つの窒素を含むなど、Ｌ２は少なくとも１つのヘテロ原子を含む。幾つかの実施形態では、Ｌ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンなどの、Ｃ１−１０アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｌ２は、１つ以上のＲ５０で置換される。幾つかの実施形態では、Ｌ２は非置換である。幾つかの実施形態では、Ｌ２は、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、およびヘテロアルケニレンから選択される。幾つかの実施形態では、Ｌ２は、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、Ｃ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンから選択され、ここでＣ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンはそれぞれ、１つ以上のＲ５０で随意に置換される。幾つかの実施形態では、Ｌ２は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ１−４ヘテロアルキレンから選択される。幾つかの実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−から選択される。幾つかの実施形態では、Ｌ２は−ＣＨ２−である。
【００７７】
幾つかの実施形態では、Ｂは、６−１２員の二環式複素環などの、３−１２員の複素環である。幾つかの実施形態では、複素環は、少なくとも１つの窒素原子を含む。幾つかの実施形態では、Ｂは６−１２員の複素環であり、ここで複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つ、２つ、３つまたは４つの環ヘテロ原子を含む。幾つかの実施形態では、Ｂは、６，５−二環式複素環または６，６−二環式複素環である。幾つかの実施形態では、Ｂは、少なくとも１つの環窒素を含む。幾つかの実施形態では、Ｂは、１つ以上のＲＢで随意に置換された、
【００７８】
【化１４】
2019508426.tif 000016
などの、インドリレンである。幾つかの実施形態では、Ｂは、
【００７９】
【化１５】
2019508426.tif 000017
などの、
【００８０】
【化１６】
2019508426.tif 000018
である。
【００８１】
幾つかの実施形態では、Ｂは、
【００８２】
【化１７】
2019508426.tif 000019
から選択される、ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ、ＣＲ７、ＮおよびＮＲ９から独立して選択され；Ｚ５は、ＣおよびＮから選択され；Ｚ６、Ｚ７およびＺ８はそれぞれ、ＣＲ８、Ｎ、ＮＲ９、ＯおよびＳから独立して選択され；Ｚ９、Ｚ１０およびＺ１１はそれぞれ、ＣＲ１０、ＣＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３、ＯおよびＳから独立して選択され；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ、水素およびＲ５０から独立して選択され；およびＲ９およびＲ１３はそれぞれ、Ｒ５１から独立して選択され、ここでＢは、（例えば、環原子に結合された水素をＬ２またはＬ３に対する単結合と置き換えることによって）環原子でＬ２またはＬ３に結合され得る。
【００８３】
幾つかの実施形態では、Ｂは、
【００８４】
【化１８−１】
2019508426.tif 000020
【００８５】
【化１８−２】
2019508426.tif 000021
から選択される。
【００８６】
幾つかの実施形態では、Ｂは、（例えば、環原子に結合された水素をＲＢに対する単結合と置き換えることによって）１つ以上のＲＢで置換される。Ｂは、０、１、２、３、４、５、６またはそれ以上のＲＢ基で置換され得る．Ｂは、１つ又は２つのＲＢ基で置換されるなど、１、２、３、４、５または６のＲＢ基で置換され得る。幾つかの実施形態では、Ｂは、少なくとも１、２、３、４、５または６のＲＢ基で置換される。幾つかの実施形態では、Ｂは、ｎ ＲＢ基で置換され、ここでｎは０から６の整数である。幾つかの実施形態では、ｎは、０、１、２、３、４、５または６である。幾つかの実施形態では、ｎは、少なくとも１、２、３、４、５または６である。幾つかの実施形態では、ｎは、最大で５、４、３、２、または１である。幾つかの実施形態では、ｎは１から３の整数である。
【００８７】
幾つかの実施形態では、ＲＢは、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ジアルキルホスフィンオキシド、オキソ、カルボキシル、アミド、アシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ  ヘテロアリールアミノ、およびヘテロアリールアルキルアミノから各発生時に独立して選択され；幾つかの実施形態では、ＲＢは、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ジアルキルホスフィンオキシド、オキソ、カルボキシル、アミド、アシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールアルキルから各発生時に独立して選択される。幾つかの実施形態では、同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＢ基は、一緒に環を形成することができる。
【００８８】
幾つかの実施形態では、Ｌ３は、２０未満の原子などの、３０未満の原子を含む。幾つかの実施形態では、Ｌ３は、３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、または３未満の原子を含む。幾つかの実施形態では、Ｌ３は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５または少なくとも２０の原子を含む。幾つかの実施形態では、Ｌ３が少なくとも１つの窒素を含むなど、Ｌ３は少なくとも１つのヘテロ原子を含む。幾つかの実施形態では、Ｌ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンなどの、Ｃ１−１０アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｌ３は、１つ以上のＲ５０で置換される。幾つかの実施形態では、Ｌ３は非置換である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、およびヘテロアルケニレンから選択される。幾つかの実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−から選択される。幾つかの実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ３などの、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルで置換される。
【００８９】
幾つかの実施形態では、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はそれぞれ、Ｃ１−４アルキレンから独立して選択され、ここでＣ１−４アルキレンはそれぞれ、１つ以上のＲ５０で随意に置換される。幾つかの実施形態では、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はそれぞれ、Ｃ１アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２はそれぞれ、Ｃ１アルキレンであり、Ｗ３は存在しない。幾つかの実施形態では、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、
【００９０】
【化１９】
2019508426.tif 000022
から選択される環を形成し、それら各々は、１つ以上のＲ５０で随意に置換される。幾つかの実施形態では、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は組み合わさって、
【００９１】
【化２０】
2019508426.tif 000023
を形成する。
【００９２】
幾つかの実施形態では、ＲＣは：
ハロゲン、−ＯＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２；
Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニルから選択され、これらそれぞれは、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３−１２炭素環、および３−１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換され；
ここでＲＣ中のＣ３−１２炭素環および３−１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で独立して随意に置換される。
【００９３】
幾つかの実施形態では、ＲＣは、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される。幾つかの実施形態では、ＲＣは、
【００９４】
【化２１】
2019508426.tif 000024
から選択される。
【００９５】
幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、５−１２員の複素環であり；Ａは、３−１２員の複素環であり；およびＢは、３−１２員の複素環である。幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、６−１２員の二環式複素環であり；Ａは、３−１２員の複素環であり；およびＢは、３−１２員の複素環である。幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、６−１２員の二環式複素環であり；Ａは、３−１２員の複素環であり；およびＢは、６−１２員の二環式複素環である。幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、５−１２員の複素環であり；Ａは、３−１２員の複素環であり；およびＢは、６−１２員の二環式複素環である。幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、チエノピリミジニルであり；Ａは、３−１２員の複素環であり；およびＢは、３−１２員の複素環である。幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、５−１２員の複素環であり；Ａは、ピペリジニレンおよびピペラジニレンから選択され；およびＢは、３−１２員の複素環である。幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、５−１２員の複素環であり；Ａは、３−１２員の複素環であり；およびＢはインドリレンである。幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で置換されたチエノピリミジニルであり；Ａは、ピペリジニレンおよびピペラジニレンから選択され；およびＢはインドリレンである。
【００９６】
幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、５−１２員の複素環であり；Ａは、３−１２員の複素環であり；Ｂは、３−１２員の複素環であり；Ｗ１は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンであり；Ｗ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンであり；Ｗ３は、存在しないか；１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンから選択され；ｍは、０から３の整数であり；およびｎは、１から３の整数である。
【００９７】
幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、６−１２員の二環式複素環であり；Ａは、３−１２員の複素環であり；Ｂは、６−１２員の二環式複素環であり；Ｗ１は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンであり；Ｗ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンであり；Ｗ３は、存在しないか；１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンから選択され；ｍは、０から３の整数であり；およびｎは、１から３の整数である。
【００９８】
幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、６−１２員の二環式複素環であり；Ａは、３−１２員の複素環であり；Ｂは、６−１２員の二環式複素環であり；Ｗ１は、Ｃ１−２アルキレンであり；Ｗ２は、Ｃ１−２アルキレンであり；Ｗ３は、存在しないか、Ｃ１−２アルキレンから選択され；ｍは、０から３の整数であり；およびｎは、１から３の整数である。
【００９９】
幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、５−１２員の複素環であり；Ａは、３−１２員の複素環であり；Ｂは、３−１２員の複素環であり；Ｗ１は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−２アルキレンであり；Ｗ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−２アルキレンであり；およびＷ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−２アルキレンである。
【０１００】
幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、５−１２員の複素環であり；Ａは、３−１２員の複素環であり；Ｂは、３−１２員の複素環であり；Ｗ１はＣ１アルキレンであり；Ｗ２はＣ１アルキレンであり；およびＷ３はＣ１アルキレンである。
【０１０１】
幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、５−１２員の複素環であり；Ａは、３−１２員の複素環であり；Ｂは、３−１２員の複素環であり；Ｗ１はＣ１アルキレンであり；Ｗ２はＣ１アルキレンであり；およびＷ３は存在しない。
【０１０２】
幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、６−１２員の二環式複素環であり；Ａは、３−１２員の複素環であり；Ｂは、６−１２員の二環式複素環であり；Ｗ１は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−２アルキレンであり；Ｗ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−２アルキレンであり；およびＷ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−２アルキレンである。
【０１０３】
幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、６−１２員の二環式複素環であり；Ａは、３−１２員の複素環であり；Ｂは、６−１２員の二環式複素環であり；Ｗ１はＣ１アルキレンであり；Ｗ２はＣ１アルキレンであり；およびＷ３はＣ１アルキレンである。
【０１０４】
幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、６−１２員の二環式複素環であり；Ａは、３−１２員の複素環であり；Ｂは、６−１２員の二環式複素環であり；Ｗ１はＣ１アルキレンであり；Ｗ２はＣ１アルキレンであり；およびＷ３は存在しない。
【０１０５】
幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、６−１２員の二環式複素環であり；Ａは、ピペリジニレンおよびピペラジニレンから選択され；Ｂは、６−１２員の二環式複素環であり；Ｗ１は、Ｃ１−２アルキレンであり；Ｗ２は、Ｃ１−２アルキレンであり；およびＷ３は、存在しないか、Ｃ１−２アルキレンから選択される。幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、６−１２員の二環式複素環であり；Ａは、ピペリジニレンおよびピペラジニレンから選択され；Ｂは、６−１２員の二環式複素環であり；Ｗ１は、Ｃ１−２アルキレンであり；Ｗ２は、Ｃ１−２アルキレンであり；Ｗ３は、存在しないか、Ｃ１−２アルキレンから選択され；ｍは、０から３の整数であり；およびｎは、１から３の整数である。
【０１０６】
幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、チエノピリミジニルであり；Ａは、３−１２員の複素環であり；Ｂは、６−１２員の二環式複素環であり；Ｗ１は、Ｃ１−２アルキレンであり；Ｗ２は、Ｃ１−２アルキレンであり；およびＷ３は、存在しないか、Ｃ１−２アルキレンから選択される。幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたチエノピリミジニルであり；Ａは、３−１２員の複素環であり；Ｂは、６−１２員の二環式複素環であり；Ｗ１は、Ｃ１−２アルキレンであり；Ｗ２は、Ｃ１−２アルキレンであり；Ｗ３は、存在しないか、Ｃ１−２アルキレンから選択され；ｍは、０から３の整数であり；およびｎは、１から３の整数である。
【０１０７】
幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、９−１０員の二環式複素環であり；Ａは、５−７員の複素環であり；Ｂは、９員の二環式複素環であり；Ｗ１は、Ｃ１−２アルキレンであり；Ｗ２は、Ｃ１−２アルキレンであり；およびＷ３は、存在しないか、Ｃ１−２アルキレンから選択され、ここで前記複素環はそれぞれ、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子を含む。幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、９−１０員の二環式複素環であり；Ａは、５−７員の複素環であり；Ｂは、９員の二環式複素環であり；Ｗ１は、Ｃ１−２アルキレンであり；Ｗ２は、Ｃ１−２アルキレンであり；Ｗ３は、存在しないか、Ｃ１−２アルキレンから選択され；ｍは、０から３の整数であり；およびｎは１から３の整数であり、ここで前記複素環はそれぞれ、少なくとも１つの窒素原子を含む。
【０１０８】
幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、９−１０員の二環式複素環であり；Ａは、５−７員の複素環であり；Ｂは、９員の二環式複素環であり；Ｗ１は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−２アルキレンであり；Ｗ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−２アルキレンであり；およびＷ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−２アルキレンであり、ここで前記複素環はそれぞれ、少なくとも１つの窒素原子を含む。
【０１０９】
幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された９−１０員の二環式複素環であり；Ａは、５−７員の複素環であり；Ｂは、９員の二環式複素環であり；Ｗ１はＣ１アルキレンであり；Ｗ２はＣ１アルキレンであり；およびＷ３はＣ１アルキレンであり、ここで前記複素環はそれぞれ、少なくとも１つの窒素原子を含む。
【０１１０】
幾つかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、９−１０員の二環式複素環であり；Ａは、５−７員の複素環であり；Ｂは、９員の二環式複素環であり；Ｗ１はＣ１アルキレンであり；Ｗ２はＣ１アルキレンであり；およびＷ３は存在せず、ここで前記複素環はそれぞれ、少なくとも１つの窒素原子を含む。
【０１１１】
幾つかの実施形態では、Ｌ１は１０未満の原子を含み、Ｌ２は１０未満の原子を含み、およびＬ３は２０未満の原子を含む。幾つかの実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ、１０未満の原子を含む。幾つかの実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンおよびヘテロアルケニレンから独立して選択される。幾つかの実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択される。幾つかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｏ−、Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、およびヘテロアルケニレンから選択され；およびＬ２およびＬ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンから独立して選択される。幾つかの実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）；Ｃ１−４アルキレンおよび１−４員のヘテロアルキレンから独立して選択され、これらそれぞれは、１つ以上のＲ５０で随意に置換される。幾つかの実施形態では、Ｌ１は−ＮＨであり、Ｌ２は−ＣＨ２−であり、およびＬ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンである。
【０１１２】
特定の態様では、式（Ｉ）の化合物に関して：
Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、５−１２員の二環式複素環であり；
Ａは、３−１２員の複素環であり；
Ｂは、３−１２員の複素環であり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ、単結合、−Ｏ−、−Ｓ、−Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｃ（ＮＲ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）、−Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｓ（Ｏ）２、−ＯＳ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）；
アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、およびヘテロアルキニレンから独立して選択され、これらそれぞれは、１つ以上のＲ５０で随意に置換され；
ＲＡ、ＲＢおよびＲＣはそれぞれ、Ｒ５０から各発生時に独立して選択されるか、あるいは同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＡ基または２つのＲＢ基は一緒に、架橋または環を随意に形成することができ；
ｍは、０から３の整数であり；
ｎは、１から３の整数であり；
Ｗ１は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｗ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｗ３は、存在しないか；１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンから選択され；
Ｒ５０は、
ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、 −ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、 −ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、 ＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３−１２炭素環、および３−１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル；および
Ｃ３−１２炭素環および３−１２員の複素環から各発生時に独立して選択され；
ここでＲ５０中のＣ３−１２炭素環および３−１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−、ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で独立して随意に置換され；
Ｒ５１は、
水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；
各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、 −ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、 −ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、 ＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３−１２炭素環および３−１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル；および
Ｃ３−１２炭素環および３−１２員の複素環から各発生時に独立して選択され；
ここでＲ５１中のＣ３−１２炭素環および３−１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−ＳＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−、ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で独立して随意に置換され；
Ｒ５２は、水素；およびＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、２−６員のヘテロアルキル、Ｃ３−１２炭素環、および３−１２員の複素環から各発生時に独立して選択され、これらそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−１２炭素環、または３−６員の複素環によって随意に置換され；および
Ｒ５３およびＲ５４は、それらが結合される窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、複素環を形成し、ここで式（Ｉ）の化合物または塩に関して、Ｗ３が存在しないとき、Ｗ１およびＷ２はそれぞれ、Ｃ１アルキレンであり、Ｌ３は単結合ではなく、ここでＣ１アルキレンはそれぞれ、１つ以上のＲ５０で独立して随意に置換される。
【０１１３】
特定の態様では、式（Ｉ）の化合物に関して：
Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、チエノピリミジニルであり；
Ａは、ピペリジニレンおよびピペラジニレンから選択され；
Ｂはインドリレンであり；
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、および−ＣＨ２−から独立して選択され；
Ｌ３は、単結合、−Ｏ−、−Ｓ、−Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｃ（ＮＲ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）、−Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｓ（Ｏ）２、−ＯＳ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）；
アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、およびヘテロアルキニレンから選択され、これらそれぞれは、１つ以上のＲ５０で随意に置換され；
ＲＡ、ＲＢおよびＲＣはそれぞれ、Ｒ５０から各発生時に独立して選択されるか、あるいは同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＡ基または２つのＲＢ基は一緒に、架橋または環を随意に形成することができ；
ｍは、０から３の整数であり；
ｎは、１から３の整数であり；
Ｗ１は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｗ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンであり；および
Ｗ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンである。
【０１１４】
特定の態様では、式（Ｉ）の化合物は、
【０１１５】
【化２２】
2019508426.tif 000025
などの、
【０１１６】
【化２３】
2019508426.tif 000026
によって表わされ得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１はＲ５０から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３などの、Ｃ１−３ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はＲ５０から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルＯＲ５２、Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−３アルケニル、およびＣ２−３アルキニルから選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、−ＯＨ、−ＯＲ５２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、およびＣ１−２アルキルから選択されるなど、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ５２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−３アルケニル、およびＣ２−３アルキニルから選択される。随意に、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＮＨＣＨ３から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３ハロアルキルから選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ５１が水素であるなど、Ｒ５１は、水素およびアルキルから選択される。幾つかの実施形態では、ＲＡは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、＝Ｏ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、随意に置換されたＣ１−１０アルキル、随意に置換されたＣ２−１０アルケニル、および随意に置換されたＣ２−１０アルキニルから選択される。幾つかの実施形態では、ｍは０から３の整数である。幾つかの実施形態では、ｍは０である。幾つかの実施形態では、Ｌ２は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ１−４ヘテロアルキレンから選択される。幾つかの実施形態では、Ｌ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｌ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−２アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−から選択される。幾つかの実施形態では、Ｌ２は−ＣＨ２−である。幾つかの実施形態では、ＲＢは、インドールの位置２、３、４、または６などの、インドールの１つ以上の位置に存在する。幾つかの実施形態では、ＲＢは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、＝Ｏ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、随意に置換されたＣ１−１０アルキル、随意に置換されたＣ２−１０アルケニル、および随意に置換されたＣ２−１０アルキニルから選択される。幾つかの実施形態では、ＲＢが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、およびＣ１−２アルキルから選択されるなど、ＲＢは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、Ｃ１−３アルキル、および随意に置換されたＣ１−３アルキルから選択される。幾つかの実施形態では、ｎは、２から３の整数などの、１から４の整数である。幾つかの実施形態では、ｎは２である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｌ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−２アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−ＣＨ２−である。幾つかの実施形態では、Ｗ１は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｗ１は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−２アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１アルキレンまたは−ＣＨ２−などの、Ｃ１−２アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｗ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｗ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−２アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１アルキレンまたは−ＣＨ２−などの、Ｃ１−２アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｗ３は存在しない。幾つかの実施形態では、Ｗ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｗ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−２アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｗ３は、Ｃ１アルキレンまたは−ＣＨ２−などの、Ｃ１−２アルキレンである。幾つかの実施形態では、ＲＣは、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される。幾つかの実施形態では、ＲＣは、
【０１１７】
【化２４】
2019508426.tif 000027
から選択される。
【０１１８】
特定の態様では、式（Ｉ）の化合物は、
【０１１９】
【化２５】
2019508426.tif 000028
などの、
【０１２０】
【化２６】
2019508426.tif 000029
によって表わされ得る。幾つかの実施形態では、Ｒ２はＲ５０から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルＯＲ５２、Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−３アルケニル、およびＣ２−３アルキニルから選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、−ＯＨ、−ＯＲ５２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、およびＣ１−２アルキルから選択されるなど、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ５２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−３アルケニル、およびＣ２−３アルキニルから選択される。随意に、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＮＨＣＨ３から選択される。幾つかの実施形態では、ＲＢは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、＝Ｏ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、 随意に置換されたＣ１−１０アルキル、随意に置換されたＣ２−１０アルケニル、および随意に置換されたＣ２−１０アルキニルから選択される。幾つかの実施形態では、ＲＢが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、およびＣ１−２アルキルから選択されるなど、ＲＢは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、Ｃ１−３アルキル、および随意に置換されたＣ１−３アルキルから選択される。幾つかの実施形態では、Ｌ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｌ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−２アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−ＣＨ２−である。幾つかの実施形態では、Ｗ１は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｗ１は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−２アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１アルキレンまたは−ＣＨ２−などの、Ｃ１−２アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｗ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｗ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−２アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１アルキレンまたは−ＣＨ２−などの、Ｃ１−２アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｗ３は存在しない。幾つかの実施形態では、Ｗ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−４アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｗ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換された、Ｃ１−２アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｗ３は、Ｃ１アルキレンまたは−ＣＨ２−などの、Ｃ１−２アルキレンである。幾つかの実施形態では、ＲＣは、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−��Ｒ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される。幾つかの実施形態では、ＲＣは、
【０１２１】
【化２７】
2019508426.tif 000030
から選択される。
【０１２２】
特定の態様では、式（Ｉ）の化合物は、
【０１２３】
【化２８】
2019508426.tif 000031
によって表わされ得る。幾つかの実施形態では、Ｒ２はＲ５０から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルＯＲ５２、Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−３アルケニル、およびＣ２−３アルキニルから選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、−ＯＨ、−ＯＲ５２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、およびＣ１−２アルキルから選択されるなど、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ５２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−３アルケニル、およびＣ２−３アルキニルから選択される。随意に、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＮＨＣＨ３から選択される。幾つかの実施形態では、ＲＣは、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される。幾つかの実施形態では、ＲＣは、
【０１２４】
【化２９】
2019508426.tif 000032
から選択される。
【０１２５】
特定の態様では、式（Ｉ）の化合物は、
【０１２６】
【化３０】
2019508426.tif 000033
よって表わされ得る。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、−ＯＨ、−ＯＲ５２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、およびＣ１−２アルキルから選択されるなど、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５２）２、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ５２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−３アルケニル、およびＣ２−３アルキニルから選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、メチルまたは−ＮＨＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
【０１２７】
特定の態様では、本開示の化合物は、メニンに共有結合し、メニンのＭＬＬとの相互作用を阻害する。そのような結合は、メニンに対する化合物の親和性の増加につながり得、これは、治療および診断上の使用を含む、多くの用途において利点となる特性である。幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、メニンタンパク質に存在する求核基と反応することができる求電子基を含む。適切な求電子基は、本出願の全体にわたって記載されており、一方で適切な求核基は、例えば、メニンタンパク質の結合ドメインに存在するシステイン部分を含む。理論に縛られることなく、メニンの結合ドメインにおけるシステイン残基は、本開示の化合物の求電子基と反応し得、これは、複合体生成物（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｐｒｏｄｕｃｔ）の形成につながる。幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、メニンのアイソフォーム２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）の位置３２９でシステイン残基に、またはメニンのアイソフォーム１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）におけるシステイン３３４に共有結合することができる。幾つかの実施形態では、本開示は、メニンタンパク質を有する本開示の化合物の複合体を提供する。例えば、本開示は、メニンのアイソフォーム２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）のシステイン残基３２９で、またはメニンのアイソフォーム１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）におけるシステイン３３４で結合された、メニンを有する本開示の化合物の複合体を提供する。
【０１２８】
幾つかの実施形態では、ＲＡ、ＲＢおよびＲＣの１つ以上は、存在するときに、メニン上の１つ以上の残基と共有結合的に反応する官能基を含む。幾つかの実施形態では、官能基は、メニン上の１つ以上のシステイン残基と共有結合的に反応する。幾つかの実施形態では、官能基は、最適に整列されたときにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に対する位置３２９で、または最適に整列されたときにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に対する位置３３４で、メニン上のシステインと共有結合的に反応する。幾つかの実施形態では、官能基は、最適に整列されたときにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に対するメニン上のシステイン３２９、システイン２４１、及び／又はシステイン２３０から選択されるメニン上の１つ以上の残基と共有結合的に反応する。幾つかの実施形態では、官能基は、最適に整列されたときにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に対するシステイン３２９と共有結合的に反応する。
【０１２９】
幾つかの実施形態では、ＲＡ、ＲＢおよびＲＣの１つ以上は、存在するときに、メニン上の１つ以上の残基と共有結合的に反応する部分を含む。幾つかの実施形態では、ＲＡ、ＲＢおよびＲＣの１つ以上は、存在するときに、メニンの１つ以上のアイソフォーム、例えば、メニンのアイソフォーム１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、アイソフォーム２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、アイソフォーム３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）と共有結合的に反応する部分を含む。特定の実施形態では、ＲＡ、ＲＢおよびＲＣの１つ以上は、存在するときに、メニンと共有結合的に反応する部分を含み、ここでメニンタンパク質は、アイソフォーム１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、アイソフォーム２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）またはアイソフォーム３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）と、６０％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、または９９％以上の配列同一性を共有する。
【０１３０】
幾つかの実施形態では、ＲＡ、ＲＢおよびＲＣの１つ以上は、存在するときに、メニン上の残基からの求核攻撃の影響を受けやすい求電子基を含む。求核残基に結合すると当業者に知られている適切な求電子部分、例えば、システイン残基に結合すると知られている求電子部分が、本明細書で熟考される。幾つかの実施形態では、ＲＡ、ＲＢおよびＲＣの１つ以上は、存在するときに、求電子以外の部分を含み、ここで該部分は、メニン上の残基に結合することができるか、またはそれと共有結合的に反応することができる。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩は、（ａ）メニンに共有結合する、および（ｂ）メニンとＭＬＬとの相互作用を阻害することができる。
【０１３１】
幾つかの実施形態では、ＲＣは、メニン上の１つ以上の残基と共有結合的に反応する官能基を含む。幾つかの実施形態では、官能基は、メニン上の１つ以上のシステイン残基と共有結合的に反応する。幾つかの実施形態では、官能基は、最適に整列されたときにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に対する位置３２９で、または最適に整列されたときにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に対する位置３３４で、メニン上のシステインと共有結合的に反応する。
【０１３２】
幾つかの実施形態では、ＲＣは、α，β−不飽和カルボニル；α，β−不飽和スルホニル；エポキシド；アルデヒド；フッ化スルホニル；ハロメチルカルボニル、ジハロメチルカルボニル、またはトリハロメチルカルボニル、を含む部分である。
【０１３３】
幾つかの実施形態では、ＲＣは、
【０１３４】
【化３１】
2019508426.tif 000034
から選択され；
式中、
Ｌ５は、単結合；およびＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、およびＣ２−６アルキニレンから選択され、これらそれぞれは、１つ以上のＲ３２で独立して随意に置換され；
Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ、
水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、および−ＣＮ；
各々が、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、−ＣＮ、Ｃ３−１０炭素環、および３−１０員の複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル；および
Ｃ３−１０炭素環および３−１０員の複素環から独立して選択され；
ここでＲ２２およびＲ２３のＣ３−１０炭素環および３−１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ２０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で独立して随意に置換され；またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合される炭素原子と一体となって、炭素環を形成し；
Ｒ２４は、
水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２；
各々が、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、−ＣＮ、Ｃ３−１０炭素環、および３−１０員の複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル；および
Ｃ３−１０炭素環および３−１０員の複素環から選択され；
ここでＲ２４のＣ３−１０炭素環および３−１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ２０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で独立して随意に置換され；
Ｒ２０は、Ｒ５２から各発生時に独立して選択され；および
Ｒ３２は、Ｒ５０から各発生時に独立して選択される。
【０１３５】
幾つかの実施形態では、Ｌ５は単結合である。幾つかの実施形態では、Ｌ５は、随意に置換されたＣ１−６アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｌ５は、メチレン、エチレンまたはプロピレンから選択される。幾つかの実施形態では、Ｌ５は、ハロゲン、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２０）２から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０１３６】
幾つかの実施形態では、Ｒ２３は、
水素；
各々が、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、−ＣＮ、Ｃ３−１０炭素環、および３−１０員の複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル；および
Ｃ３−１０炭素環、および３−１０員の複素環から選択され；
ここでＣ３−１０炭素環および３−１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で独立して随意に置換される。
【０１３７】
幾つかの実施形態では、Ｒ２３は、
水素；
ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、および−ＣＮから選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１−６アルキル；および
ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換された、Ｃ３−および３−１０員の複素環、から選択される。
【０１３８】
幾つかの実施形態では、Ｒ２３は、水素、およびハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、および−ＣＮから選択される１つ以上の置換基で随意に置換された、Ｃ１−６アルキルから選択される。
【０１３９】
幾つかの実施形態では、Ｒ２２は、
水素および−ＣＮ；
各々が、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、−ＣＮ、Ｃ３−１０炭素環、および３−１０員の複素環から選択される１つ以上の置換基で各発生時に独立して随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル；および
Ｃ３−１０炭素環および３−１０員の複素環から選択され；
ここでＣ３−１０炭素環および３−１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ２０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で独立して随意に置換される。
【０１４０】
幾つかの実施形態では、Ｒ２２は、水素、−ＣＮ；およびハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２０）２から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１−６アルキルから選択される。
【０１４１】
幾つかの実施形態では、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合される炭素原子と一体となって、５、６、または７員の炭素環を形成する。
【０１４２】
幾つかの実施形態では、Ｒ２４は、水素、およびハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから選択される１つ以上の置換基で随意に置換された、Ｃ１−６アルキルから選択される。
【０１４３】
幾つかの実施形態では、Ｒ２１は、
【０１４４】
【化３２】
2019508426.tif 000035
から選択される。
【０１４５】
様々な変形のための上述の基の組み合わせが、本明細書で熟考される。本明細書の全体にわたって、基およびそれらの置換基は、安定した部分および化合物を提供するために選ばれ得る。
【０１４６】
本明細書に記載される化学物質は、本明細書の１つ以上の例示的なスキーム及び／又は当該技術分野に既知の技術に従って合成することができる。本明細書で使用される物質は、市販で入手可能であるか、あるいは一般に当該技術分野で知られる合成法によって調製される。これらのスキームは、実施例にリストされる化合物に又はいかなる特定の置換基によっても限定されず、これらは例示目的で利用される。様々な工程が、スキーム１および実施例１−６に記載され、描写されているが、幾つかの場合における工程は、スキーム１および実施例１−６に示される順序とは異なる順序で実行され得る。これらの合成反応スキームに対する様々な修正がなされ得、本出願に含まれうる本開示を参照する当業者に示唆される。各スキームにおける参照符号またはＲ基は、必ずしも請求項または本明細書の他のスキームまたは表に参照符号またはＲ基に対応していない。
【０１４７】
反対に指定されない限り、本明細書に記載される反応は、一般に−１０℃から２００℃の温度範囲内において、大気圧で生じる。さらに、他に指定されない限り、反応時間および条件は、およその反応時間および条件になるように意図され、例えば、反応は、約１時間から約２４時間にわたって約−１０℃から約１１０℃の温度範囲内においておよその大気圧で生じ；残された反応は、一晩平均で約１６時間実行される。
【０１４８】
一般に、本開示の化合物は、以下の反応スキームによって調製され得る：
【０１４９】
【化３３】
2019508426.tif 000036
【０１５０】
幾つかの実施形態では、式１−６の化合物は、スキーム１に従って調製され得る。例えば、塩化メタンスルホニルが、アルコール１−１およびトリエチルアミンの溶液に加えられ、メシル酸塩１−２を得ることができる。Ｃｓ２ＣＯ３およびアミン１−３の溶液にメシル酸塩１−２を加えることによって、式１−４の化合物を提供することができる。アミン１−５へのアルデヒド１−４のカップリングは、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの適切な還元剤の存在下において進められ、式１−６の化合物を得ることができる。
【０１５１】
幾つかの実施形態では、本開示の化合物、例えば、表１に与えられた式の化合物は、スキーム１、実施例１−６に概説される一般経路のうちの１つに従って、または一般に当該技術分野に既知の方法によって、合成される。幾つかの実施形態では、典型的な化合物は、限定されないが、表１から選択される化合物またはその塩を含み得る。
【０１５２】
【表１−１】
2019508426.tif 000037
【０１５３】
【表１−２】
2019508426.tif 000038
【０１５４】
【表１−３】
2019508426.tif 000039
【０１５５】
【表１−４】
2019508426.tif 000040
【０１５６】
【表１−５】
2019508426.tif 000041
【０１５７】
【表１−６】
2019508426.tif 000042
【０１５８】
【表１−７】
2019508426.tif 000043
【０１５９】
【表１−８】
2019508426.tif 000044
【０１６０】
【表１−９】
2019508426.tif 000045
【０１６１】
【表１−１０】
2019508426.tif 000046
【０１６２】
【表１−１１】
2019508426.tif 000047
【０１６３】
【表１−１２】
2019508426.tif 000048
【０１６４】
【表１−１３】
2019508426.tif 000049
【０１６５】
医薬組成物
【０１６６】
本開示の組成物と方法はそれを必要としている個体を処置するために利用されてもよい。ある実施形態では、個体はヒトあるいはヒト以外の哺乳動物などの哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与すると、組成物または化合物は好ましくは、例えば、式（Ｉ）の化合物または塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物として投与される。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与のために製剤される。他の実施形態では、医薬組成物は注入向けに製剤される。さらにより多くの実施形態では、医薬組成物は本明細書に開示されるような化合物と追加の治療薬（例えば抗癌剤）を含む。そのような治療薬の非限定的な例は本明細書で以下に記載されている。
【０１６８】
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、および、局所投与を含むが、これらに限定されない。さらに、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および、鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
【０１６９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩の組成物は、しばしばデポ製剤または持続放出性製剤として、例えば、器官への直接的な化合物の注入を介して、全身よりもむしろ局所に投与される。具体的な実施形態において、長期間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注射により投与される。さらに、他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩は、標的とする薬物送達系において、例えば、臓器特異的抗体（ｏｒｇａｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）でコーティングされたリポソームにおいて送達される。このような実施形態において、リポソームは、臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態において、組成物は、急速放出製剤の形態、徐放製剤の形態、または、中間放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態では、組成物は局所的に投与される。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、広範な投与量範囲にわたって効果的であってもよい。例えば、成人のヒトの処置において、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、１日当たり０．５〜１００ｍｇ、１日当たり１〜５０ｍｇ、および１日当たり５〜４０ｍｇの投与量は、いくつかの実施形態で使用されることもある投与量の例である。正確な投与量は投与経路、化合物が投与される形態、処置される被験体、処置される被験体の体重、および主治医の選択と経験に依存する。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩は一回量で投与される。典型的には、そのような投与は薬剤を迅速に導入するために注射（例えば静脈内注射）による。しかしながら、必要に応じて他の経路が使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩の１回量は、急性の疾病の処置に使用される。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩は複数回投与量で投与される。いくつかの実施形態において、投薬は１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、あるいは６回以上である。他の実施形態では、投薬はおよそ月に一度、週に一度、２週間に一度、あるいは一日おきに一度である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩と別の薬剤はともに、１日当たり約１回〜１日当たり約６回投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩と別の薬剤の投与は、約７日未満間継続する。さらに別の実施形態では、投与は、約６日以上、約１０日以上、約１４日以上、約２８日以上、約２か月以上、約６か月以上、あるいは１年以上継続する。場合によっては、必要に応じて、連続的な投薬は達成および維持される。
【０１７３】
必要に応じて、式（Ｉ）の化合物または塩の投与は継続することがある。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、１日以上、２日以上、３日以上、４日以上、５日以上、６日以上、７日以上、１４日以上、あるいは２８日以上にわたって投与される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、２８日以下、１４日以下、７日以下、６日以下、５日以下、４日以下、３日以下、２日以下、あるいは１日以下、あるいはその一部にわたって投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩は、（例えば、慢性的な効果の処置のために）継続して慢性的に投与される。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩は様々な投与量で投与される。化合物の薬物動態学における患者間の可変性により、投薬レジメンの個別化が最適な治療に必要であることは当該技術分野で知られている。式（Ｉ）の化合物または塩のための投薬は、本開示に照らしてルーチンの実験作業によって見つかることがある。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩は医薬組成物へ製剤される。特定の実施形態において、医薬組成物は、薬学的に使用可能な調製物への活性化合物の処理を促進する賦形剤と助剤を含む、１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、従来のやり方で製剤されてもよい。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、および、賦形剤は、本明細書に記載の医薬組成物を製剤するのに適したものとして使用される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物または塩と薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物または塩は、併用療法の際のように式（Ｉ）の化合物または塩を他の活性成分と混合した医薬組成物として投与される。以下の併用療法のセクションや本明細書のいたるところで説明される活性成分の全ての組み合わせが本明細書で包含される。特定の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）あるいはその薬学的に許容可能な塩の１つ以上の化合物を含んでいる。
【０１７７】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、式（Ｉ）の化合物または塩と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。特定の実施形態において、医薬組成物は、生命体への化合物の投与を容易にする。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される処置方法または使用方法を行う際に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または塩は、処置される疾患、障害、または、医学的な疾病を抱える哺乳動物に医薬組成物として投与される。具体的な実施形態において、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態において、治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の力価、および、他の因子に依存して変化する。式（Ｉ）の化合物または塩は、単独で、あるいは、混合物の成分として１つ以上の治療薬と組み合わせて使用されてもよい。
【０１７８】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩は水溶液の中で製剤される。特定の実施形態において、その水溶液は、ほんの一例であるが、ハンクス溶液、リンガー溶液、または、生理的食塩水などといった生理的に適合する緩衝液から選択される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩は経粘膜投与のために製剤される。特定の実施形態において、経粘膜製剤は、浸透すべきバリアにとって適切な浸透剤を含む。式（Ｉ）の化合物または塩が他の非経口的注入のために製剤されるさらに別の実施形態では、適切な製剤は水溶液または非水溶液を含んでいる。特定の実施形態において、そのような溶液は、生理学的に適合する緩衝液および／または賦形剤を含む。
【０１７９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩は経口投与のために製剤される。式（Ｉ）の化合物または塩は、活性化合物を、例えば、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせることにより製剤されてもよい。様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩は、ほんの一例として、錠剤、粉末、丸剤、ドラジェ、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液などを含む経口剤形で製剤される。
【０１８０】
特定の実施形態において、経口使用のための医薬調製物は、１またはそれ以上の固体の賦形剤を、式（Ｉ）の化合物または塩と混合することによって、随意に、結果として得られた混合物を粉砕し、必要に応じて、錠剤または糖衣錠コア（ｄｒａｇｅｅ  ｃｏｒｅｓ）を得るために適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理することによって混合される。適切な賦形剤は、特に、ラクトーゼ、ショ糖、マンニトール、または、ソルビトールを含む砂糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；あるいは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどの他のものを含む。具体的な実施形態において、崩壊剤は任意に加えられる。崩壊剤は、ほんの一例ではあるが、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸あるいはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩を含む。
【０１８１】
１つの実施形態では、ドラジェコアや錠剤などの剤形には１つ以上の適切なコーティングが施される。具体的な実施形態において、濃縮した糖液は、剤形をコーティングするために用いられる。糖液は、ほんの一例ではあるが、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または、二酸化チタン、ラッカー溶液、および、適切な有機溶媒、または、混合溶媒などのさらなる成分を任意に含む。染料および／または色素は同様に、同定目的のため、コーティングに任意に加えられる。さらに、染料および／または色素は、活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴づけるために随意に利用される。
【０１８２】
ある実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または塩は、他の経口剤形へ製剤される。経口剤形は、ゼラチン製の押し出しカプセル剤と、ゼラチン製の密封された軟カプセル剤、および、グリセロールやソルビトールなどの可塑剤を含む。特定の実施形態では、押し込み型のカプセル剤は１つ以上の充填材を混合して有効成分を含んでいる。充填剤は、ほんの一例として、ラクトース、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および、随意に安定剤を含んでいる。他の実施形態では、ソフトカプセル剤は適切な液体に溶かされるか懸濁される１つ以上の活性化合物を含んでいる。適切な液体は、ほんの一例ではあるが、１以上の脂肪油、流動パラフィン、または、液体ポリエチレングリコールを含む。加えて、安定剤が任意に加えられる。
【０１８３】
他の実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または塩は、頬側投与または舌下投与のために製剤される。口腔投与または舌下投与に適した製剤は、ほんの一例ではあるが、錠剤、ロゼンジ剤、または、ゲル剤を含む。さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩は、ボーラス注入または持続注入に適している製剤を含む非経口注入のために製剤される。具体的な実施形態において、注入用製剤は、単位剤形で（例えばアンプルで）、または複数回用量容器で提供される。保存剤は任意に注入製剤に加えられる。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、油性または水性のビヒクル中の無菌の懸濁液、溶液、またはエマルジョンとして非経口注入に適した形態で製剤される。非経口注入製剤は、懸濁剤、安定剤、および／または、分散剤などの処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を任意に含む。特定の実施形態において、医薬製剤は、水溶性の形態の活性化合物の水溶液を含んでいる。追加の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩の懸濁液は適切な油性注射懸濁液として調製されている。本明細書に記載された医薬組成物で使用される適切な脂肪親和性の強い溶剤あるいはビヒクルは、ほんの一例として、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはリポソームなどの合成の脂肪酸エステルを含んでいる。ある特定の実施形態において、水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含む。随意に、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含む。特定の実施形態では、活性な薬剤は、使用前の適切なビヒクル（例えば無菌の発熱性物質を含まない水）とともに構成される粉末形態である。
【０１８４】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩は局所的に投与される。式（Ｉ）の化合物または塩は、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト、薬用スティック、鎮静薬、クリーム剤、または軟膏剤などの様々な局所的に投与可能な組成物へ製剤されてもよい。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、緩衝剤、および、保存剤を任意に含む。
【０１８５】
さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩は経皮的な投与のために製剤される。経皮製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用し、ポリマーまたは粘着剤の中で溶解および／または分散した親油性エマルションまたは緩衝水溶液であってもよい。様々な実施形態において、このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、または、オンデマンド送達に合わせて構築される。追加の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩の経皮送達は、イオン泳動パッチなどによって達成される。ある実施形態では、経皮パッチは、式（Ｉ）の化合物または塩の制御された送達をもたらす。特定の実施形態において、吸収速度は、律速膜を使用することにより、あるいはポリマーマトリクスまたはゲル内で化合物を捕捉することにより、遅くなる。代替的な実施形態では、吸収促進剤は吸収度を増加させるために使用される。吸収促進剤または担体は、皮膚を介する通過を補助する、薬学的に許容可能な吸収性溶媒を含む。例えば、１つの実施形態では、経皮的な装置は、裏打ち部材と、随意に担体ととともに式（Ｉ）の化合物または塩を含んでいるリザーバと、随意に、長時間にわたって制御されたあらかじめ決められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリアと、皮膚に装置を固定する手段とを含む包帯の形態である。
【０１８６】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩は吸入による投与のために製剤される。吸入による投与に適した様々な形態は、エアロゾル、ミスト、または粉末を含むが、これら限定されない。式（Ｉ）の化合物または塩の医薬組成物は、適切な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、他の適切なガス）を用いて、加圧されたパックまたは噴霧器からエアロゾルスプレー表示の形態で都合よく送達される。具体的な実施形態において、加圧されたエアロゾルの用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定される。特定の実施形態において、ほんの一例として吸入器あるいは注入器で使用されるゼラチンなどのカプセル剤およびカートリッジは、式（Ｉ）の化合物または塩とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基材との粉末混合物を含んで製剤される。
【０１８７】
さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩は、ココアバターまたは他のグリセリドや、ポリビニルピロリドン（ＰＥＧ）などの合成ポリマーなどの従来の坐剤基剤を含む、浣腸剤、直腸ゲル剤、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または、停留浣腸剤などの直腸の組成物で製剤化されてもよい。組成物の坐薬形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わされて最初に融解する。
【０１８８】
特定の実施形態において、医薬組成物は、薬学的に使用可能な調製物への活性化合物の処理を促進する賦形剤と助剤を含む、１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、従来のやり方で製剤されてもよい。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。任意の薬学的に許容可能な技術、担体、および賦形剤も随意に適切に使用されてもよい。式（Ｉ）の化合物または塩を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、粒状化、ドラジェ製造、ゲル状化、乳化、カプセル化、封入化、捕捉、または圧縮のプロセスといった従来の手法で製造される。
【０１８９】
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤、および、しばしば本明細書で活性な薬剤または有効成分と呼ばれる式（Ｉ）の化合物または塩を含んでいる。有効成分は、遊離酸または遊離塩基形態であるか、あるいは薬学的に許容可能な塩形態であってもよい。さらに、式（Ｉ）の化合物または塩は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶剤とともに、非溶媒和形態あるいは溶媒和形態であってもよい。加えて、医薬組成物は随意に、他の薬剤または医薬品、担体、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤などのアジュバント、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝液、および／または他の薬学的に価値のある物質を含んでいる。
【０１９０】
式（Ｉ）の化合物または塩を含む組成物の調製のための方法は、固体、半固体、あるいは液体を形成するために１つ以上の不活性の薬学的に許容可能な賦形剤あるいは担体を有する化合物を製剤する工程を含んでいる。固形組成物は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐薬を含むが、これらに限定されない。液体組成物は、化合物が溶ける溶液、化合物を含むエマルジョン、あるいは、式（Ｉ）の化合物または塩を含む、リポソーム、ミセル、あるいはナノ粒子を含む溶液を含んでいる。半固形組成物は、ゲル剤、懸濁剤、およびクリームを含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物または塩の医薬組成物の形態は、液溶体または懸濁液、使用前の液体中の溶液または懸濁液に適した、あるいはエマルジョンとしての固体形態を含んでいる。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の非毒性補助物質を任意に含む。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩を含む医薬組成物は、薬剤が溶液、懸濁液、またはその両方に存在している液体の形態をとる。一般的に組成物が溶液または懸濁液として投与されると、薬剤の第一の部分は溶液中に存在し、薬剤の第二の部分は液体マトリックス中の懸濁液中に粒子形態で存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は水性である。
【０１９２】
ある実施形態では、水性懸濁液は懸濁化剤として１つ以上のポリマーを含んでいる。ポリマーは、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマーと、架橋カルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーを含む。本明細書に記載される特定の医薬組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
【０１９３】
医薬組成物はさらに随意に、本明細書に記載された化合物の溶解性に役立つための可溶化剤を含んでいる。「可溶化剤」という用語は、一般的に、薬剤のミセル溶液または真性溶液をもたらす薬剤を含む。特定の許容可能な非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０は可溶化剤として役立ち、眼科用として許容可能なグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール４００、およびグリコールエーテルも役立つ。
【０１９４】
医薬組成物は随意に、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸のような酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびに、クエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝剤、を含む１つ以上のｐＨ調節剤または緩衝剤を含む。このような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持することに必要とされる量で含まれる。
【０１９５】
加えて、有用な組成物は随意に、組成物の重量モル浸透圧濃度を許容可能な範囲へするのに必要な量で１つ以上の塩も含んでいる。こうした塩は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムのカチオン、ならびに塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、または重亜硫酸塩のアニオンを含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および、硫酸アンモニウムを含む。
【０１９６】
医薬組成物は随意に、微生物活性を阻害するために１つ以上の保存剤を含む。適切な保存剤は、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）とチオメルサールのような水銀を含有する物質；安定した２酸化塩素；ならびに、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジウムのような第四アンモニウム化合物を含む。
【０１９７】
医薬組成物は、物理安定度を増強するために、あるいは他の目的のために、１つ以上の界面活性剤を含んでもよい。適切な非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油（例えばポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油）；および、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０などが挙げられる。
【０１９８】
医薬組成物は、必要に応じて、化学的安定性を増強するために１つ以上の抗酸化剤を含んでもよい。適切な抗酸化剤は、ほんの一例ではあるが、アスコルビン酸および二亜硫酸ナトリウムを含む。
【０１９９】
特定の実施形態において、水性懸濁組成物は、単回投与用の再密閉できない容器に包装される。代替的に、複数回投与用の再密閉できる容器が使用され、この場合、組成物中に保存剤を含むことが典型的である。
【０２００】
ある実施形態では、疎水性の医薬品化合物の送達システムが使用される。リポソームおよびエマルションは、本明細書中で有用な送達用ビヒクルまたは担体の例である。特定の実施形態において、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒も利用される。追加の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩は、治療薬を含む固体の疎水性ポリマーの半透性のマトリックスなどの持続放出システムを用いて送達される。様々な持続放出物質が本明細書で使用されてもよい。いくつかの実施形態において、持続放出カプセルは数週間から最大で１００日以上まで化合物を放出する。治療用の試薬の化学的性質と生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化用の追加の戦略が採用される。
【０２０１】
ある実施形態では、本明細書に記載された製剤は、１つ以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および／または他の一般的な安定化剤を含む。そのような安定化剤の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：（ａ）約０．５％−約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％−約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％−約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ−約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％−約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％−約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％−約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェートおよび他のヘパリン類似物質、（ｍ）マグネシウムと亜鉛などの２価カチオン；または（ｎ）これらの組み合わせ。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、医薬組成物で提供される式（Ｉ）の化合物または塩の濃度は、約１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、あるいは０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ未満である。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、医薬組成物で提供される式（Ｉ）の化合物または塩の濃度は、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％  ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、あるいは０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、あるいはｖ／ｖよりも大きい。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物あるいは塩の濃度は、およそ０．０００１％からおよそ５０％、およそ０．００１％〜およそ４０％、およそ０．０１％〜およそ３０％、およそ０．０２％〜およそ２９％、およそ０．０３％〜およそ２８％、およそ０．０４％〜およそ２７％、およそ０．０５％〜およそ２６％、およそ０．０６％〜およそ２５％、およそ０．０７％〜およそ２４％、およそ０．０８％〜およそ２３％、およそ０．０９％〜およそ２２％、およそ０．１％〜およそ２１％、およそ０．２％〜およそ２０％、およそ０．３％〜およそ１９％、およそ０．４％〜およそ１８％、およそ０．５％〜およそ１７％、およそ０．６％〜およそ１６％、およそ０．７％〜およそ１５％、およそ０．８％〜およそ１４％、およそ０．９％〜およそ１２％、およそ１％〜およそ１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、あるいはｖ／ｖの範囲である。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物あるいは塩の濃度は、およそ０．００１％〜およそ１０％、およそ０．０１％〜およそ５％、およそ０．０２％〜およそ４．５％、およそ０．０３％〜およそ４％、およそ０．０４％〜およそ３．５％、およそ０．０５％〜およそ３％、およそ０．０６％〜およそ２．５％、およそ０．０７％〜およそ２％、およそ０．０８％〜およそ１．５％、およそ０．０９％〜およそ１％、およそ０．１％〜およそ０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、あるいはｖ／ｖまでの範囲である。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩の量は、約１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇ以下である。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩の量は、約０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇよりも大きい。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、本開示の１つ以上の化合物の量は、０．０００１−１０ｇ、０．０００５−９ｇ、０．００１−８ｇ、０．００５−７ｇ、０．０１−６ｇ、０．０５−５ｇ、０．１−４ｇ、０．５−４ｇ、あるいは１−３ｇの範囲である。
【０２０９】
本明細書に記載される治療用途での使用に関して、キットと製品も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、そのようなキットは、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器を受け取るために仕切られる担体、包装、あるいは容器を含み、容器の各々は本明細書に記載される方法で使用される別々の要素の１つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管を含む。容器はガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。
【０２１０】
本明細書で提供される製品は包装材料を含む。医薬品をパッケージ化する際に使用される包装材料は、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号、および、第５，０３３，２５２号で見られるものを含む。医薬包装材料の例としては、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、瓶、および選択された製剤および意図された様式による投与や処置に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、包装容器は、随意に組成物中に、あるいは本明細書に開示されるような別の薬剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物または塩を含む。容器は随意に無菌のアクセスポートを有する（例えば、容器は、静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルである）。このようなキットは、本明細書中に記載される方法におけるその使用に関する、識別用の記載またはラベル、あるいは説明書を有する化合物を任意に含む。
【０２１１】
例えば、キットは典型的には、１以上の追加の容器を含み、それぞれの容器は、本明細書に記載される化合物の使用に関して、商業上の観点およびユーザーの観点から望ましい１以上の様々な材料（随意に濃縮された形態の試薬、および／または装置など）を含む。こうした材料の非限定的な例としては、限定されないが、緩衝液、賦形剤、フィルタ、針、シリンジ；担体、包装、容器、バイアルおよび／または、内容物および／または使用の説明書を列挙したチューブラベルが挙げられる。１セットの説明書も典型的に含まれる。ラベルは随意に容器上にあるか、容器に関連付けられる。例えば、ラベルを形成する文字、数、あるいは他の特徴が容器自体に取り付けられるか、成型されるか、またはエッチングされるとき、ラベルは容器上にあり、ラベルが例えば添付文書として容器を保持するレセプタクルまたは担体内に存在する場合、ラベルは容器に関連付けられる。加えて、ラベルは、内容物が特定の治療用途に用いられるべきものであるということを示すために用いられる。加えて、ラベルは、本明細書に記載される方法のように、内容物の使用説明書を示す。ある実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供された化合物を含む１以上の単位剤形を含むパックまたはディスペンサ装置で提示される。実施形態において、パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含む。あるいは、パックまたはディスペンサ装置には投与のための説明書が添えられる。あるいは、パックまたはディスペンサ装置には、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器に関連づけられる通知が添えられ、当該通知は、ヒトまたは動物の投与に関する薬物の形態の政府機関による承認を反映している。実施形態において、このような通知書は、例えば、処方薬または承認された生成物の挿入に関して、米国食品医薬品局により承認されたラベルである。いくつかの実施形態において、適合性の製薬担体で製剤される本明細書で提供される化合物を含む組成物が調製され、適切な容器に入れられ、示された疾病の処置のためにラベル付けされる。
【０２１２】
方法
【０２１３】
本開示は、メニンと１つ以上のタンパク質（例えば、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、あるいはＭＬＬの部分的なタンデム複製）の相互作用を阻害する方法を提供し、該方法は、細胞を有効な量の式（Ｉ）の化合物または塩に接触させる工程を含む。メニンと１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、あるいはＭＬＬの部分的なタンデム複製）の相互作用の阻害は、当該技術分野で知られている非常に広範な方法によって評価および実証可能である。非限定的な例は、（ａ）１つ以上のタンパク質あるいはタンパク質フラグメント（例えば、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、ＭＬＬの部分的なタンデム複製、あるいはそのペプチドフラグメント）に対するメニン結合の減少；（ｂ）細胞増殖および／または細胞の生存率の減少；（ｃ）細胞分化の増大；（ｄ）  ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質および／またはＭＬＬの部分的なタンデム複製（例えば、Ｈｏｘａ９、ＤＬＸ２、およびＭｅｉｓ１）の下流の標的のレベルの減少；ならびに、（ｅ）腫瘍容積および／または腫瘍容積成長速度の減少の提示を含む。キットと市販のアッセイは上記のものの１つ以上を決定するために利用することができる。
【０２１４】
本開示は、限定されないが、メニン、ＭＬＬ、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、および／または、ＭＬＬ融合タンパク質（例えば癌）により結び付けられる疾病を含む疾患状態を処置するために、本開示の化合物または医薬組成物を使用する方法も提供する。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、癌の処置のための方法が提供され、該方法は、必要としている被験体に式（Ｉ）の化合物または塩を含む有効な量の前述の医薬組成物のいずれかを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、癌はＭＬＬ融合タンパク質によって媒介する。他の実施形態では、癌は、白血病、乳癌、前立腺癌、膵癌、肺癌、肝臓癌、皮膚癌、あるいは脳腫瘍である。特定の実施形態では、癌は白血病である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍を含む。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、本開示は、必要としている被験体における障害を処置する方法を提供し、該方法は、被験体がＭＬＬ融合タンパク質を有しているかどうかを判定する工程と、被験体がＭＬＬ融合タンパク質を有していると判定されるときに、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または塩を被験体に投与する工程とを含む。
【０２１７】
ＭＬＬ融合タンパク質も、血液悪性腫瘍（例えば、血液、骨髄、および／またはリンパ節に影響を与える癌）中で同定された。これに応じて、ある実施形態は、血液悪性腫瘍の処置を必要とする患者に対する式（Ｉ）の化合物または塩の投与を対象とする。こうした悪性腫瘍としては、限定されないが、白血病やリンパ腫が挙げられる。例えば、本開示された化合物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、ヘアリーセル白血病、および／または他の白血病などの疾患の処置に使用することができる。他の実施形態では、化合物は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫のすべてのサブタイプなどのリンパ腫の処置に使用することができる。
【０２１８】
腫瘍または癌がＭＬＬ融合タンパク質を含むかどうかを判定することは、ＭＬＬ融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することにより、ＭＬＬ融合タンパク質のアミノ酸配列を評価することにより、あるいは推定上のＭＬＬ融合タンパク質の特性を評価することにより行うことができる。
【０２１９】
ＭＬＬ融合タンパク質ヌクレオチド配列を検出する方法は当業者に知られている。こうした方法としては、限定されないが、ポリメラーゼ連鎖反応制限断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ−ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ配列決定、変異遺伝子特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型判定アッセイ、高分解能融解アッセイ、およびマイクロアレイ分析。いくつかの実施形態において、ＭＬＬ融合タンパク質は、例えば、ＭＬＬまたは融合パートナー遺伝子中の特定の領域（例えば、エキソン２および／またはエキソン３）の直接配列決定法を使用して同定される。この技術は、配列決定された領域中のあらゆる突然変異を同定する。
【０２２０】
ＭＬＬ融合タンパク質を検出する方法は当業者に知られている。これらの方法としては、限定されないが、融合タンパク質に特異的な結合剤（例えば抗体）を用いるＭＬＬ融合タンパク質の検出、タンパク質電気泳動とウェスタンブロッティング、および直接ペプチド配列決定が挙げられる。
【０２２１】
腫瘍または癌がＭＬＬ融合タンパク質を含むかどうかを判定する方法は、様々なサンプルを使用することができる。いくつかの実施形態において、サンプルは腫瘍または癌を抱える被験体から得られる。いくつかの実施形態において、サンプルは癌または腫瘍を抱える被験体から得られる。いくつかの実施形態では、サンプルは新鮮な腫瘍／癌サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは凍結した腫瘍／癌サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルはホルマリン固定パラフィンに埋め込まれたサンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは細胞可溶化物に処理される。いくつかの実施形態において、サンプルはＤＮＡまたはＲＮＡに処理される。
【０２２２】
本開示はさらに、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または塩を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の過剰増殖性疾患を処置する方法に関する。いくつかの実施形態において、該方法は、急性骨髄性白血病、青年期の癌、小児副腎皮質癌、エイズ関連の癌（例えば、リンパ腫とカポジ肉腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫、胚芽腫、胚細胞性腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頚部癌、小児癌、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性の骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外胆管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、ＣＮＳ癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、目癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌、心臓癌、肝臓癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島腫瘍、膵内分泌腫瘍、腎癌、喉頭癌、口唇癌および口腔癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、中線管癌、口腔癌多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／脊髄増殖性の新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫と骨肉腫、鼻腔癌および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、口腔癌、口唇癌および口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、膵癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、胸膜肺芽腫、原発性の中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ，ｇａｓｔｒｉｃ）癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、Ｔ細胞性リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫と胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行細胞癌、絨毛性腫瘍、小児期の異常な癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、あるいはウイルス誘発性の癌などの癌の処置に関する。いくつかの実施形態において、該方法は、皮膚の良性の過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、あるいは前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非癌性の過剰増殖性疾患の処置に関する。場合によっては、該方法は、白血病、血液系悪性腫瘍、固形腫瘍癌、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性前立腺癌）、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、原発性の骨肉腫、Ｔ細胞前リンパ球白血病、神経膠腫、神経膠芽腫、肝臓癌（例えば肝細胞癌）、あるいは糖尿病の処置に関する。場合によっては、白血病は、ＡＭＬ、ＡＬＬ、混合型白血病、あるいはＭＬＬの部分的なタンデム複製を伴う白血病を含んでいる。
【０２２３】
ある特定の実施形態では、本開示は、肺癌の処置のための方法に関し、該方法は、必要としている被験体に、有効な量の上記の化合物（あるいは同じものを含む医薬組成物）のいずれかを投与する工程を含む。ある実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、腺癌、扁平上皮細胞肺癌、または大細胞肺癌である。他の実施形態では、肺癌は小細胞肺癌である。開示された化合物で処置可能な他の肺癌としては、限定されないが、腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、および未分化癌が挙げられる。
【０２２４】
本開示の化合物、または本開示の方法に係る化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、ロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、水和物、または誘導体によって処置可能な被験体は、例えば、以下を有すると診断されている被験体を含む：急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、若年性癌、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連の癌（例えばリンパ腫とカポジ肉腫）、肛門癌、垂癌、星細胞腫、非定型奇形腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド、非定型奇形腫、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外胆管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、ＣＮＳ癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、胃腸カルチノイド、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、心臓腫瘍、肝臓癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島腫瘍、膵内分泌腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、口唇癌および口腔癌、肝臓癌、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌とリンパ腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、正中線癌（ｍｉｄｌｉｎｅ  ｔｒａｃｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、口腔癌多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／脊髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔癌および副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、口腔癌、口唇癌および口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、胃癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、Ｔ細胞性リンパ腫、精巣癌、喉頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂と尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍、小児のまれな癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ウイルスに誘発された癌、白血病、血液悪性腫瘍、固形腫瘍の癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、１次骨肉腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、神経膠腫、膠芽腫、肝細胞癌、肝臓癌、または糖尿病。いくつかの実施形態では、本開示の化合物で処置される被験体は、皮膚（例えば乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の良性の増殖などの、非癌性の過剰増殖性の障害を有すると診断されている被験体を含む。
【０２２５】
本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物または塩の有効量にメニンを接触させることにより、メニンと１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、またはＭＬＬの部分的なタンデム重複）の相互作用を調整する方法を提供する。調整は、メニン、その１つ以上の結合相手、および／または１つ以上のメニンの下流の標的、または１つ以上のその結合相手のタンパク質活性を阻害または活性化することができる。いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物または塩の有効量にメニンを接触させることにより、メニンと１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、またはＭＬＬの部分的なタンデム重複）の相互作用を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、メニン、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、および／またはＭＬＬの部分的なタンデム重複を発現する細胞または組織または器官への接触によって、メニンと１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、またはＭＬＬの部分的なタンデム重複）の相互作用を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物または塩の有効量を被験体に投与することによって、被験体のタンパク質活性を阻害する方法を提供し、被験体は限定されないがげっ歯動物および哺乳動物（例えばヒト）を含む。いくつかの実施形態では、調整率は、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。いくつかの実施形態では、阻害率は、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞内におけるメニンと１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、またはＭＬＬの部分的なタンデム重複）の相互作用を阻害するのに十分な量の本開示の化合物に細胞を接触させることによって、細胞内におけるメニンと１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、またはＭＬＬの部分的なタンデム重複）の相互作用を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、組織内におけるメニンと１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、またはＭＬＬの部分的なタンデム重複）の相互作用を阻害するのに十分な量の式（Ｉ）の化合物または塩に組織を接触させることによって、組織内におけるメニンと１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、またはＭＬＬの部分的なタンデム重複）の相互作用を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、生体内におけるメニンと１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、またはＭＬＬの部分的なタンデム重複）の相互作用を阻害するのに十分な量の式（Ｉ）の化合物または塩に生体を接触させることによって、生体内におけるメニンと１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、またはＭＬＬの部分的なタンデム重複）の相互作用を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、動物におけるメニンと１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、またはＭＬＬの部分的なタンデム重複）の相互作用を阻害するのに十分な量の本開示の化合物に動物を接触させることによって、動物におけるメニンと１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、またはＭＬＬの部分的なタンデム重複）の相互作用を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳動物におけるメニンと１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、またはＭＬＬの部分的なタンデム重複）の相互作用を阻害するのに十分な量の本開示の化合物に哺乳動物を接触させることによって、哺乳動物におけるメニンと１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、またはＭＬＬの部分的なタンデム重複）の相互作用を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトにおけるメニンと１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、またはＭＬＬの部分的なタンデム重複）の相互作用を阻害するのに十分な量の本開示の化合物にヒトを接触させることによって、ヒトにおけるメニンと１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、またはＭＬＬの部分的なタンデム重複）の相互作用を阻害する方法を提供する。本開示は、そのような処置を必要とする被験体において、メニンと１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質またはＭＬＬの部分的なタンデム重複）の相互作用によって媒介される疾患を処置する方法を提供する。
【０２２７】
本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物または塩の治療上有効な量に、必要としている被験体を接触させることにより、メニンと１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、またはＭＬＬの部分的なタンデム重複）との相互作用によって媒介される傷害を処置する方法を提供する。
【０２２８】
本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物または塩の治療上有効な量を被験体に投与することによって、必要としている被験体の染色体１１ｑ２３における染色体の転位によって媒介される障害を処置する方法を提供する。
【０２２９】
本開示はさらに、疾患または疾病に苦しむ患者に、式（Ｉ）の化合物または塩の有効量を投与することによって疾患を処置するための方法を提供する。
【０２３０】
本開示はさらに、疾患または疾病に苦しむ患者に、式（Ｉ）の化合物または塩の有効量を投与することによって疾患を処置するための方法を提供し、ここで化合物はメニンに結合し、および１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、またはＭＬＬの部分的なタンデム重複）とのメニンの相互作用を阻害する。
【０２３１】
本開示はさらに、メニンを安定させる方法を提供し、該方法は式（Ｉ）の化合物または塩にメニンを接触させる工程を含む。いくつかの実施形態では、接触工程は、メニンを安定させるのに十分な量の化合物にメニンを接触させることを含む。いくつかの実施形態では、接触工程はインビボで行なわれる。いくつかの実施形態では、接触工程はインビトロで行なわれる。いくつかの実施形態では、接触工程は、細胞で行なわれる。
【０２３２】
本開示はさらに、併用療法のための方法を提供し、該方法において、他の経路を調整すると知られている薬剤、同じ経路の他の成分、または重複している標的酵素のセットなどが、式（Ｉ）の化合物または塩と併用される。一態様では、相乗的または付加的な治療効果を提供するために、そのような治療は限定されないが、本開示の１つ以上の化合物と、化学療法薬、治療用の抗体および放射線治療との併用を含む。
【０２３３】
望ましい場合には、本開示の化合物または医薬組成物を、Ｎｏｔｃｈ阻害剤および／またはｃ−Ｍｙｂ阻害剤と組み合わせて使用することができる。望ましい場合には、本開示の化合物または医薬組成物を、ＭＬＬ−ＷＤＲ５阻害剤および／またはＤｏｔ１１阻害剤と組み合わせて使用することができる。
【０２３４】
多くの化学療法薬が当該技術では知られており、本開示の化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入用抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン、血管形成阻害剤、および抗アンドロゲンからなる群から選択される。
【０２３５】
非限定的な例は、化学療法薬、細胞毒性薬、およびＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブ・メシレート）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）およびアドリアマイシンなどの非ペプチド小分子、および多数の化学療法薬である。化学療法薬の非限定的な例として以下があげられる：チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮＴＭ）などのアルキル化薬；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパなどのアジリジン；アルトレートアミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチロールメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルメラミン；クロラムブチル、クロルナファジン、クロロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミン酸化物塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマス、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード、；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；アクラシノミシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルチノフィリン、ＣａｓｏｄｅｘＴＭ、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、プロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝産物；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジンアナログ、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、マイトテイン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン（ｆｒｏｌｉｎｉｃ）酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン（ｎｉｔｒａｃｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．ＲＴＭ．；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシッド（“Ａｒａ−Ｃ”）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセ（ＴＡＸＯＬＴＭ，Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）およびドセタセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥＴＭ，Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；レチン酸；エスペラミシン；カペシタビン；および上記いずれかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体。適切な化学療法の細胞調整剤としてさらに、腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害するために作用する以下のような抗ホルモン薬があげられる：例えば、タモキシフェン（ＮｏｌｖａｄｅｘＴＭ）、ラロキシフェン、４（５）−イミダゾールを阻害するアロマターゼ、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（フェアストン）を含む抗エストロゲン；およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンとカルボプラチンなどのプラチナ類似体；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン（ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）；ミトキサントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）。望ましい場合、本開示の化合物または医薬組成物は、以下のような一般に処方される抗癌剤と組み合わせて使用することができる：Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ（Ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ（Ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラディン（Ａｌｐｈａｒａｄｉｎ）、アルボシジブ（Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２抗毒素、抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍性の薬草、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシイミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異性抗悪性腫瘍薬、ジクロロ酢酸、ディスコデルモライド、エルサミトルシン（Ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメキソン（Ｉｍｅｘｏｎ）、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカンソン、ルートテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン（Ｔａｌａｐｏｒｆｉｎ）、タリキダール、テガフール・ウラシル、テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）、テセタキセル（Ｔｅｓｅｔａｘｅｌ）、トリプラチン（Ｔｒｉｐｌａｔｉｎ  ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン（Ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、ウラムスチン（Ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、バジメザン（Ｖａｄｉｍｅｚａｎ）、ビンフルニン（Ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、ＺＤ６１２６、またはゾスキダル。
【０２３６】
本開示はさらに、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するために、または過剰増殖性の障害を処置するために、放射線治療と組み合わせて式（Ｉ）の化合物または塩、または本明細書で提供される医薬組成物を使用するための方法に関する。放射線治療を施すための技術は当技術分野において既知であり、これらの技術は本明細書に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本開示の化合物の投与は、本明細書に記載のように決定することができる。
【０２３７】
放射線治療は、外照射療法、内照射療法、組織内照射、定位放射線照射、全身放射線療法、放射線療法、および永久的または一時的な組織内近接照射療法を制限なく含む、いくつかの方法の１つ、または方法の併用を通じて施すことができる。用語「近接照射療法」は本明細書において使用されるように、腫瘍または他の増殖性組織疾患部位またはその近くで体内に挿入される、空間的に制限された放射性物質によって送達される放射線治療を指す。該用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、およびＬｕの放射性同位体）への暴露を制限なく含むように意図されている。本開示の細胞調節剤として使用される適切な放射線源には、個体と液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、個体の供給源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２などの放射性核種、個体の供給源としてのＩ−１２５、または光子、β粒子、ガンマ線または他の治療用の放射線を放射する他の放射性核種であり得る。放射性物質はさらに、放射性核種の溶液、例えばＩ−１２５またはＩ−１３１の溶液から作られる流体であり得、または放射性の流体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０などの固形放射性核種の小さな粒子を含む適切な流体のスラリーを用いて産生可能である。さらに、放射性核種はゲルまたは放射性のミクロ球体内で具現することができる。
【０２３８】
本開示の化合物または医薬組成物は、抗血管形成薬、シグナル伝達阻害剤、抗増殖薬、解糖阻害剤、またはオートファジー阻害剤から選択される一定量の１つ以上の物質と組み合わせて使用することができる。
【０２３９】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテアーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などの抗血管形成薬は、本開示の化合物および本明細書に記載の医薬組成物と合わせて使用することができる。抗血管形成薬には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、およびベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（ａｌｅｃｏｘｉｂ）、ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂおよびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、以下に記載され、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる：国際公開第９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、国際公開第９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２（１９９９年１０月２９日出願）、国際公開第９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、国際公開第９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、国際公開第９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、国際公開第９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１、７８８（１９９９年７月２８日公開）、国際公開第９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、国際公開第９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１（１９９９年３月２５日出願）、イギリス特許出願第９９１２９６１．１（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３、９４９（１９９９年１月２６日付与）、米国特許第５，８６１、５１０（１９９９年１月１９日付与）、および欧州特許公開第７８０，３８６（１９９７年６月２５日公開）。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性がほとんどないものである。より好ましいのは、他のマトリックス−メタロプロテアーゼに比して、ＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するものである（例えばＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−ｌｌ、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）。本開示において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５およびＲＳ１３−０８３０である。
【０２４０】
オートファジー阻害剤は、限定されないが以下を含む：クロロキン、３−メチルアデニン、水酸化クロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、オートファジーを抑制する藻類毒素であり２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害する藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログ、およびｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物であるアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシド、ビンブラスチンなどの薬物。加えて、限定されないがＡＴＧ５（オートファジーに関係する）を含むタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡを、さらに使用してもよい。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物を、滑沢剤としても知られている液体または個体の組織バリアと合わせて調剤または投与してもよい。組織バリアの例には限定されないが、多糖類、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシードおよびヒアルロン酸が含まれる。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物と合わせて投与される薬剤は、吸入剤によって有効に送達される適切な薬物を含み、例えば以下があげられる：鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、またはモルヒネ；狭心症用の製剤、例えばジルチアゼム；抗アレルギー性物質、例えばクロモグリク酸、ケトチフェン、またはネドクロミル；感染症用薬、例えばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、またはペンタミジン；抗ヒスタミン薬、例えばメタピリレン；抗炎症剤、例えばベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド、またはフルチカゾン；鎮咳剤、例えばノスカピン；気管支拡張薬、例えばエフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、または（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール；利尿薬、例えばアミロライド；抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム、アトロピン、またはオキシトロピウム；ホルモン、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾン、またはプレドニゾロン；キサンチン、例えばアミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリン、またはテオフィリン；および治療用のタンパク質とペプチド、例えばインスリンまたはグルカゴン。適切であれば、薬剤の活性および／または安定性を最適化するために、塩の形状で（例えば、アルカリ金属またはアミンの塩として、または酸付加塩として）、またはエステル（例えば低級アルキル基エステル）として、または溶媒和化合物（例えば水化物）として、薬剤を使用することが、当業者には明確になるだろう。
【０２４３】
併用療法に有用な他の典型的な治療薬は、限定されないが以下を含む：上記の薬剤、放射線治療、抗ホルモン、ホルモンおよびその放出因子、甲状および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびその合成アナログ；副腎皮質ホルモンの合成と作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降下薬、および膵臓内分泌腺の薬理、石灰化および骨の代謝回転に影響する薬剤：カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋ、およびＥなどのビタミン、成長因子、サイトカイン、ケモキネス、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ薬；神経筋接合部および／または自律神経節において作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経興奮薬、およびアドレナリン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；および５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ，セロトニン）受容体アゴニストおよびアンタゴニスト。
【０２４４】
治療薬はさらに、以下のような痛みと炎症に対する薬剤を含み得る：ヒスタミンおよびヒスタミン拮抗薬、ブラジキニンおよびブラジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的な加水分解の生成物の生体内変化によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性の抗炎症薬、解熱鎮痛薬、プロスタグランジンとトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的阻害薬、誘導型シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害薬、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液および細胞性免疫反応に含まれる相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリンアゴニスト、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウム拮抗薬、膜安定化薬およびロイコトリエン阻害剤。
【０２４５】
本明細書において熟考される追加の治療薬は、以下を含む：利尿薬、バソプレシン、腎臓の水の保存に影響する薬剤、レンニン、アンギオテンシン、心筋虚血の処置に有用な薬剤、抗昇圧薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、高コレステロール血症の処置用の薬剤、および脂質異常症の処置用の薬剤。
【０２４６】
熟考された他の治療薬には、以下が含まれる：胃液酸度の制御に使用される薬物、消化性潰瘍の処置用の薬剤、胃食道逆流疾患の処置用の薬剤、プロカイネティック剤、鎮吐剤、過敏性腸症候群で使用される薬剤、下痢に対して使用される薬剤、便秘に対して使用される薬剤、炎症性腸疾患に対して使用される薬剤、胆道疾患に対して使用される薬剤、膵臓病に対して使用される薬剤。原虫症の処置に使用される治療薬、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノソーマ症、および／またはリーシュマニア症の処置に使用される薬物、および／または蠕虫病の化学療法で使用される薬物。他の治療薬には以下が含まれる：抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム・スルファメトキサゾール配合剤キノロン、尿路感染症のための薬剤、ペニシリン、セファロスポリン、および他のβ−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク合成阻害薬、結核、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス症およびハンセン病の化学療法で使用される薬物、抗真菌薬、非レトロウイルス薬および抗レトロウイルス薬を含む抗ウイルス剤。
【０２４７】
本開示の化合物と併用可能な治療用の抗体の例には、限定されないが以下が含まれる：抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、およびアレムツズマブとベバシズマブとゲムツズマブなどの他の抗体。
【０２４８】
さらに、免疫調整剤、免疫抑制剤、トレロゲンおよび免疫増強薬などの、免疫調節に使用される治療薬は、本明細書の方法によって熟考される。加えて、血液と造血器官に作用する治療薬、抗貧血薬、成長因子、ミネラル、およびビタミン、抗凝血薬、血栓溶解薬および抗血小板薬。
【０２４９】
腎癌の処置のために、本開示の化合物をソラフェニブおよび／またはベバシズマブと併用してもよい。子宮内膜障害の処置のために、本開示の化合物をドキソルビシン、タキソテール（タキソール）、および／またはシスプラチン（カルボプラチン）と併用してもよい。卵巣癌の処置のために、本開示の化合物をシスプラチン（カルボプラチン）、タキソテール、ドキソルビシン、トポテカン、および／またはタモキシフェンと併用してもよい。乳癌の処置のために、本開示の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシタビン（カペシタビン）、タモキシフェン、レトロゾール、タルセバ、ラパチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ベバシズマブ、ハーセプチン、ＯＳＩ−９０６、および／またはＯＳＩ−９３０と併用してもよい。肺癌の処置のために、本開示の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、タルセバ、ＰＤ０３２５９０１、および／またはベバシズマブと併用してもよい。
【０２５０】
さらに、本開示の化合物と併用可能な治療薬が、ＧｏｏｄｍａｎとＧｉｌｍａｎの“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌｉｍｂｉｒｄ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ、または医師用添付文書集に見いだされ、それらの両方が参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０２５１】
本明細書に記載される化合物は、処置されている疾病に応じて、本明細書に開示される薬剤または他の適切な薬剤と併用することができる。従っていくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、上記の他の薬剤と共に投与されるだろう。併用療法で使用される時、本明細書に記載される化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別々に投与される。この併用投与は、同じ剤形の２つの薬剤の同時投与、別々の剤形の同時投与、および別々の投与を含むことができる。すなわち、本明細書に記載される化合物および上記のいずれの薬剤も、同じ剤形で一緒に調剤し、同時に投与することができる。代替的に、本開示の化合物および上記のいずれの薬剤も、同時に投与することができ、ここで両方の薬剤は別個の処方にある。別の代替手段では、本開示の化合物は、上記の薬剤の直後に投与することができ、逆もまた同じである。別個の投与のプロトコルであるいくつかの実施形態では、本開示の化合物および上記の薬剤のいずれかは、数分おいて、または数時間おいて、または数日間おいて投与される。
【０２５２】
以下の例は、本開示の様々な実施形態を例証する目的で与えられ、いかなる様式においても本開示を制限することを意図していない。本実施例は、本明細書に記載される方法と組成物と共に、好ましい実施形態を現時点において代表するものであり、典型的なものであるが、本開示の範囲を制限する意図はない。それらにおける変更、および特許請求の範囲により定義されるような開示の趣旨内に含まれる他の用途を、当業者は思い浮かべるだろう。
【実施例】
【０２５３】
＜実施例１：表１の化合物１３および３の合成＞
【０２５４】
【化３４】
2019508426.tif 000050
【０２５５】
工程Ａ：化合物３−２の調製：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−１（６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でごく少量のＬｉＡｌＨ４（１．５ｇ、３７ｍｏｌ）を添加した。反応が完了したことをＴＬＣが示すまで、反応物を撹拌した（約２時間）。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを付加してクエンチし、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分割した。有機質層をブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４にかざして乾燥させた。溶媒を真空下で取り除いて、黄色個体（５．２ｇ、収率：９７％）として３−２を得た。
【０２５６】
工程Ｂ：化合物３−４の調製：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の、３−２（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７４０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（４２８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３を加えることでクエンチし、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４にかざして乾燥させた。溶媒を真空下で取り除いて３−３を得て、さらなる精製を行うことなくそれを次の工程で使用した。
【０２５７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（８０ｍ０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ中で３−３を添加した。反応混合物を１００℃で１０時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分割した。有機質層をブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４にかざして乾燥させた。真空下で溶媒を取り除き、および残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）で精製して、黄色個体（６００ｍｇ、収率：４２％、アルコールによる）として３−４を得た。
【０２５８】
工程Ｃ：化合物３−５の調製：ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の、３−４（２．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよびＥｔ３Ｎ（３．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を反応物に加える前に、室温で１時間撹拌した。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。その後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３の間で分割した。有機質層をブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４にかざして乾燥させた。溶媒を取り除き、および残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）で精製して、黄色個体（３．９ｇ、収率：９８％）として３−５を得た。
【０２５９】
工程Ｄ：化合物１３の調製：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の溶液３−５（３．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を真空下で取り除き、それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、およびＮａＨＣＯ３で洗浄して残留物を得た。有機質層をブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４にかざして乾燥させた。真空下で溶媒を取り除き、および残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して白色の泡（２．６ｇ、収率：７９％）として化合物１３を得た。
【０２６０】
工程Ｅ：化合物３の調製：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の、プロピオン酸（４５０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）とＢＯＰ（３．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）とｉＰｒ２ＮＥｔ（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１３（２．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。ＮａＨＣＯ３によってクエンチし、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４にかざして乾燥させる前に、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を取り除き、および残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、化合物３（１．８ｇ、収率：６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０２６１】
＜実施例２：表１の化合物２９の合成＞
【０２６２】
【化３５】
2019508426.tif 000051
【０２６３】
工程Ａ：化合物２９−２の調製：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の、２９−１（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（１７２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。水を反応物に加える前に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液の混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４にかざして乾燥させた。溶液をろ過して濃縮し、白色個体（２５０ｍｇ、収率：９０％）として２９−２を得た。
【０２６４】
工程Ｂ：化合物２９−３の調製：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の、２９−２（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（８２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４３８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、水（１５ｍＬ）を加える前に６０℃で６時間、撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にかざして乾燥させ、ろ過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の３３％のＥｔＯＡｃから石油エーテル中の５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色個体（１１０ｍｇ、収率：３３％）として２９−３を得た。
【０２６５】
工程Ｃ：化合物２９−４の調製：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の、２９−３（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（１１６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１８５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を氷浴下の反応物に加える前に、室温で１時間撹拌した。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。溶媒を真空下で取り除き、および残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％のＭｅＯＨ）によって精製して、個体（１８０ｍｇ、収率：９０％）として２９−４を得た。
【０２６６】
工程Ｄ：化合物２９−５の調製：ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の第３級ブチルカルバマート２９−４（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を取り除き、およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮＨ３（７Ｎ）の溶液を加えた。溶媒を取り除く前に１０分間、反応混合物を撹拌し、および残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＭｅＯＨ）で精製して、オイル（１００ｍｇ、収率：６５％）として２９−５を得た。
【０２６７】
工程Ｅ：化合物２９の調製：ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（１０ｍＬ、１：１）中の２９−５（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、−７８℃で、アクリロイルクロライド（１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次にＮＨ３・ＭｅＯＨを加えた。溶媒を取り除き、および残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＭｅＯＨ）で精製して、個体（７８ｍｇ、収率：７１％）として最終生成物２９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８１〜７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３４〜７．３２（ｍ，２Ｈ），６．１６〜６．０１（ｍ，２Ｈ），５．５７〜６．５４（ｍ，１Ｈ），４．３３〜４．３１（ｄ，２Ｈ），４．０９〜４．００（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８６〜２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４５〜２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２６〜２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７５〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６２２．４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
＜実施例３：表１の化合物１０の合成＞
【０２６９】
【化３６】
2019508426.tif 000052
【０２７０】
工程Ａ：化合物１０−１の調製：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−１（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（２１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。ヨードメタン（５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加える前に、反応混合物を同じ温度で２０分間、撹拌した。水を加える前に、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。結合した有機質層を乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、無色のオイル（３１０ｍｇ、収率：９７％）として１０−１を得た。
【０２７１】
工程Ｂ：化合物１０−２の調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルエステル１０−１（３１０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でゆっくりとＬｉＡｌＨ４を添加した。水（０．２ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃを加える前に、反応混合物を室温で１時間、撹拌した。反応混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、１０−２（２３７ｍｇ、収率：８６％）を得た。
【０２７２】
工程Ｃ：化合物１０−３の調製：ＣＨ２Ｃｌ２中の１０−２（２３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を、続いてメタンスルホニル塩化物（２３１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間、撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物をＮａＨＣＯ３で洗浄し、および有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にかざして乾燥させた。溶媒を取り除いて、茶色のオイルとして１０−３（３３０ｍｇ）を得た。
【０２７３】
工程Ｄ：化合物１０−４の調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、天然のままの１０−３（３３０ｍｇ）、５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩、撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４にかざして乾燥させ、および乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、１０−４（１７７ｍｇ、収率：４１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
工程Ｅ：化合物１０−５の調製：ＣＨ２Ｃｌ２中の１０−４（１７７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（２３８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ））およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製し、１０−５（２１０ｍｇ、収率：６７％）を得た。ＥＳＩ−Ｍｓ  ｍ／ｚ：６９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
工程Ｆ：化合物１０の調製：１０−５（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で３時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製し、１０（５０ｍｇ、収率：５８％）を得た。ＥＳＩ−Ｍｓ  ｍ／ｚ：５９４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７１．５（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．２６−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．６９（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｄ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．３７（ｍ、５Ｈ）、２．０８−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７３（ｍ、８Ｈ）。
【０２７６】
実施例４：表１中の化合物１１および１２の合成。
【０２７７】
【化３７】
2019508426.tif 000053
【０２７８】
工程Ａ：化合物１２−１の調製：反応が完了したことをＴＬＣが示すまで、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の３−３およびＢｕ４ＣＮ（３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１０時間還流下で撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、１２−１を白色固体（１．０ｇ、収率：アルコールによると８６％）として得た。
【０２７９】
工程Ｂ：化合物１２−２の調製：ＣＨ２Ｃｌ２の中の１２−１（４６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６ｍｍｏｌ）液滴を−７８度で加え、反応混合物を２時間同じ温度で撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）によって精製し、１２−２を白色固体（２００ｍｇ、収率：４４％）として得た。
【０２８０】
工程Ｃ：化合物１２−３の調製：ＴＨＦ中の１２−２（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３／ＴＨＦ（４ｍｍｏｌ）液滴を−７８度で加えた。反応物をＭｅＯＨによってクエンチする前に１０時間撹拌した。溶媒を真空下で取り除き、１２−３を白色固体（２００ｍｇ、収率：９９％）として得て、更に精製すること無く次の工程に用いた。
【０２８１】
工程Ｄ：化合物１２−５の調製：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１２−３（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（７３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を−０度で加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。その反応物をＮａＨＣＯ３によりクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で取り除き、粗生成物１２−４を得て、更に精製すること無く次の工程に用いた。
【０２８２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ中の１２−４を加えた。反応物を１００度で１０時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分割した。有機質層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で取り除き、残留物を得、この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）によって精製し、１２−５を白色固体（１００ｍｇ、収率：５２％  ２工程）として得た。
【０２８３】
工程Ｅ：化合物１２−６の調製：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加える前に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１２−５（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を１時間室温で撹拌した。混合反応物を室温で一晩中撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３の間で分割し、有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で取り除き、残留物を得、この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製し、１２−６を黄色固体（４０ｍｇ、収率：６０％）として得た。
【０２８４】
工程Ｆ：化合物１１の調製ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の１２−６（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で取り除き、残留物を得、この残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈しＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機質層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で取り除き、化合物１１を黄色泡（１００ｍｇ、粗）として得た。
【０２８５】
工程Ｇ：化合物１２の調製ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のプロピオン酸（６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（４０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１１（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を３０分間室温で撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の追加によってクエンチし、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を取り除いて残留物を得、この残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、１２（１０ｍｇ、収率：３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  ８．４６（ｓ、１Ｈ），７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．１７〜７．２２  （ｍ、３Ｈ），５．８５  （ｓ、１Ｈ）、５．７９  （ｂｒ、１Ｈ）、４．２３〜４．３２（ｍ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｑ，２Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．５８  （ｓ、３Ｈ）、２．５３〜２．４０  （ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．１４（ｍ、６Ｈ），１．９９（ｓ、６Ｈ）、１．８６〜１．９０  （ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。ＥＳＩ−Ｍｓ  ｍ／ｚ：６５０．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８６】
実施例５：表１中の化合物２０および１８の合成。
【０２８７】
【化３８】
2019508426.tif 000054
【０２８８】
工程Ａ：化合物１８−２の調製：ＭｓＣｌ（４６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える前に、ＣＨ２Ｃｌ２中の１８−１およびＥｔ３Ｎ（６００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を０度で撹拌した。反応混合物を０度で２時間窒素下で撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏの間で分割し、有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で取り除き、結果として生じた化合物を、淡黄色油（４６０ｍｇ、収率：９９％）として、さらに精製すること無く使用した。
【０２８９】
工程Ｂ：化合物１８−３の調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の粗な１８−２（４６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルおよびＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０度で４時間撹拌した。反応物を冷却し、結果としてた固体を濾過により集めた。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分割し、有機質層をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で取り除き、残留物を得、この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜４：１）によって精製し、１８−３を淡黄色固体（２８０ｍｇ、収率：４３％）として得た。ＥＳＩ−Ｍｓ  ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
工程Ｃ：工程１８−４の調製：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を氷浴冷却しながら加える前に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ中の１８−３（２８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ−［２，３ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（４３５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３の間で分割し、有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で取り除き、残留物を得、この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）によって精製し、１８−４を黄色固体（３００ｍｇ、収率：５６％）として得た。ＥＳＩ−Ｍｓ  ｍ／ｚ：６２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
工程Ｄ：化合物２０の調製水（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１８−４（１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物のｐＨをＨＣｌ（水溶液、１Ｎ）でｐＨ  ４に調節した。反応混合物はＥｔＯＡｃで希釈し、有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で取り除き、化合物２０を得て、これを淡黄色固体（１３０ｍｇ、収率：７５％）として、さらに精製すること無く使用した。
【０２９２】
工程Ｅ：化合物１８の調製ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の粗化合物２０（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を４０時間室温で撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３の間で分割し、有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で取り除いて残留物を得、この残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、化合物１８を白色固体（１５ｍｇ、収率：３５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４１〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．２４〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８９〜３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．０８〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜２．３４  （ｍ、２Ｈ）、２．０７〜２．０３  （ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｓ、６Ｈ）、１．７６〜１．７０  （ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−Ｍｓ  ｍ／ｚ：６２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
実施例６：表１中の化合物１７および３３の合成。
【０２９４】
【化３９】
2019508426.tif 000055
【０２９５】
工程Ａ：化合物３３−１の調製：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物１３（１９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）酢酸（７９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。水を加えて、結果として生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機質層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、３３−１（２１０ｍｇ、収率：８７％）固形物として得た。ＥＳＩ−Ｍｓ  ｍ／ｚ：７３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
工程Ｂ：化合物１７の調製ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の３３−１（２３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）に溶解した。混合物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムによって精製して、化合物１７を黄色固体（２１０ｍｇ、収率：８３％）として得た。ＥＳＩ−Ｍｓ  ｍ／ｚ：６３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
工程Ｃ：化合物３３の調製ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の中の化合物１７（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ギ酸（８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。水を加えて、結果として生じた反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機質層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して化合物３３（４０ｍｇ、収率：７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３０  （ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．３４  （ｍ、３Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．８５  （ｍ，６Ｈ）、３．０７−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．３４−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．０８（ｍ、２Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ）、１．６２−１．７６（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−Ｍｓ  ｍ／ｚ：６６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
実施例７：表１の化合物８２の合成
【０２９９】
【化４０】
2019508426.tif 000056
【０３００】
工程Ａ：化合物８２−２の調製：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物３−４（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および化合物８２−１（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．３５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を室温で一晩中撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を水で洗浄し、水層を５０ｍｌのＤＣＭで抽出した。結合した有機溶液を５０ｍｌのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．５−５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、化合物８２−２を白色固体（１．４ｇ、収率：７５％）として得た。ＥＳＩ−Ｍｓ  ｍ／ｚ：７０９．５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
工程Ｂ：化合物８２−３の調製：ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の８２−２（１．４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いでその溶液を真空により濃縮した。ＭｅＯＨ溶液中のＮＨ３を加えてｐＨを中性に調節した。溶媒を取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、８２−３を白色固体（１．０ｇ、収率：８３％）として得た。ＥＳＩ−Ｍｓ  ｍ／ｚ：６０９．４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
工程Ｃ：化合物８２の調製：１５ｍＬのＤＣＭ中の８２−３（９００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５７３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１７７ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＯＰ（１．２５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応物を水で洗浄し、水層を５０ｍｌのＤＣＭで抽出した。結合した有機溶液を５０ｍｌのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３−５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、化合物８２を固体（４７５ｍｇ、収率：４９％）として得た。ＥＳＩ−Ｍｓ  ｍ／ｚ：６５１．４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
実施例８：蛍光偏光アッセイ。この実施例はＭＬＬのメニン（ｍｅｎｉｎ）への結合をモニタリングするのに効果的なアッセイを例示する。蛍光偏光（ＦＰ）競合実験は、ＩＣ５０値として報告されるとおり、化合物がメニン−ＭＬＬ相互作用を阻害する有効性を判定するために行なわれる。参照によって本明細書に組み込まれるＹｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｃｅｌｌ，  ２００５，  １２３（２）：  ２０７−２１８）によれば、ＭＬＬに見られる高親和性メニン結合モチーフを含む、フルオレセインで標識されたペプチドが産生される。標識されたペプチド（１．７  ｋＤａ）の多数の比較的大きいメニン（〜６７ｋＤａ）への結合は、フルオロフォアの回転相関時間の有意な変化を伴い、蛍光偏光および蛍光異方性（５００ｎｍでの励起、５２５ｎｍでの発光）の実質的な増加をもたらす。化合物がメニン−ＭＬＬ相互作用を阻害する有効性がＦＰ競合実験で測定され、ここにおいて、蛍光異方性の減少は相互作用の阻害と相関し、ＩＣ５０測定のための読み出し（ｒｅａｄ−ｏｕｔ）として使用される。
【０３０４】
表２は、蛍光偏光アッセイ中で選択された化合物の生物活性を示す。化合物番号は、表１および実施例１−７で提供される番号と構造に相当する。
【０３０５】
【表２】
2019508426.tif 000057
【０３０６】
実施例９：均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ。ＦＰアッセイの結果を確認するために、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを第２のアッセイとして利用する。いくつかの実施形態では、ＨＴＲＦアッセイは最初のアッセイであり、ＦＰアッセイが結果を確認するために第２のアッセイとして使用される。ＨＴＲＦは、時間分解検出と組み合わされた、ユーロピウムクリプテート（Ｅｕ３＋−クリプテート）ドナーからアロフィコシアニン（ＸＬ６６５）アクセプターへの長続きする発光の非放射性エネルギー移動に基づく。Ｅｕ３＋−クリプテートドナーは、マウス抗６Ｈｉｓモノクローナル抗体（Ｈｉｓタグ付きメニンに結合する）とコンジュゲートし、ＸＬ６６５−アクセプターはストレプトアビジン（ビオチン化ＭＬＬペプチドに結合する）とコンジュゲートする。これらの２つのフルオロフォアが、メニンとＭＬＬペプチドとの相互作用によって一緒にされると、アクセプターへのエネルギー移動は、６６５ｎｍでのフルオレセンス発光の増加およびＨＴＲＦ比の増加をもたらす（６６５ｎｍでの発光強度／６２０ｎｍでの発光強度）。メニン−ＭＬＬ相互作用の阻害は、ドナーをアクセプターから分離し、６６５ｎｍでの発光の減少およびＨＴＲＦ比の減少をもたらす。
【０３０７】
実施例１０：メニン結合アッセイ。サンプル調製：２．５μＬの１００μＭ化合物をＰＢＳ中の４７．５μＬの５２６ｎＭメニンに加える（最終濃度５％ＤＭＳＯ中の５μＭ化合物５００ｎＭメニン）。反応物を室温で様々な時間でインキュベートし、２．５μＬの４％ギ酸（ＦＡ、最終濃度０．２％）でクエンチする。方法：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、ＰＤＡ  Ｐｌｕｓ  ＵＶ検出器、およびＭＳ  ＰｕｍｐとＬＴＱリニアイオントラップ質量分析計を使用して、ＸＣａｌｉｂｕｒソフトウェア制御下でサンプルデータを収集した。「ｎｏ  ｗａｓｔｅ」モードの５μＬサンプルを４５℃でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｊｕｐｉｔｅｒ  ５ｕ  ３００Ａ  Ｃ５（ガードカラム）２×４．００ｍｍに注入した。移動相組成物：緩衝液Ａ（９５：５  水：アセトニトリル、０．１％ＦＡ）および緩衝液Ｂ（アセトニトリル、０．１％ＦＡ）。勾配溶離を８５：１５（緩衝液Ａ：Ｂ）の最初の移動相および２５０μＬ／分の流量と共に使用した。注入時、８５：１５  Ａ：Ｂを１．３分間保持し、緩衝液Ｂを３．２分かけて９０％に増加させ、１分間保持し、次いで０．１分間で初期状態に戻し、２．４分間保持した。合計実行時間は８分である。空隙容量の塩を廃棄に向けるために用いられるポストカラム切換弁をサンプル方法の最初の２分間で使用した。緩衝液Ａのブランク注入は、各サンプル注入の間に使用される。０．１％ＦＡを含むアセトニトリル：水が１：１のニードル洗浄液を使用した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源は、３００℃のキャピラリー温度、４０単位のシースガス流、２０単位の補助ガス流、３単位のスイープガス流、３．５ｋＶのスプレー電圧、１２０Ｖのチューブレンズを使用した。データ収集：データ収集は、陽イオンフルスキャンモード５５０−１５００Ｄａ、１０ミクロン、最大イオン時間２００ｍｓで実施した。データ分析：タンパク質質量スペクトルをＸＣａｌｉｂｕｒデータファイルとして得た。最も良いスキャンがＸＣａｌｉｂｕｒ  Ｑｕａｌ  Ｂｒｏｗｓｅｒを使用して共に追加された。スペクトルは、「Ｖｉｅｗ／Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌｉｓｔ  ｗｉｔｈ  Ｄｉｓｐｌａｙ」オプションを使用して表示され、すべてのピークを表示した。Ｅｄｉｔ／Ｃｏｐｙセルメニューを使用してＰＣのクリップボードに質量スペクトルをコピーした。ＰＣクリップボードのスペクトルをエクセルにペーストした。最初の２列（ｍ／ｚおよび強度）を維持し、第３の列（相対性）が削除した。次いで、残りの２つの列を、エクセルからのｆｉｌｅｎａｍｅ．ｔｘｔのようにタブ区切りファイル（ｍ／ｚと強度）として保存した。次いで、Ｍａｓｓｌｙｎｘ  Ｄａｔａｂｒｉｄｇｅプログラムを使用して、ｆｉｌｅｎａｍｅ．ｔｘｔタブ区切りファイルをＭａｓｓｌｙｎｘ形式に変換した。いくつかの場合では、（同様に変換された）ミオグロビンスペクトルを使用する外部較正をＭａｓｓｌｙｎｘに適用して、メニンタンパク質ｍ／ｚデータのｍ／ｚ値を補正した。ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアスイートのＭａｘＥｎｔ１ソフトウェアを質量スペクトルのデコンボリューションのために使用して、タンパク質の平均ＭＷを算出した。共有結合の付加物形成のパーセンテージをデコンボリューションされたスペクトルから判定し、共有結合の反応の反応速度（ｋ）を計算するために使用した。
【０３０８】
実施例１１：細胞増殖アッセイ。ヒト白血病、ＶＣａＰ、ＬＮＣａＰ、２２ＲＶ１、ＤＵ１４５、ＬＮＣａＰ−ＡＲ、ＭＶ４；１１、ＫＯＰＮ−８、ＭＬ−２、ＭＯＬＭ−１３、ＲＳ４；１１、ＳＥＭ、骨髄細胞（ＢＭＣ）、ＭＬＬ−ＡＦ９、ＭＬＬ−ＡＦ４、ＭＬＬ−ＥＮＬ、ＭＬＬ−ＣＢＰ、ＭＬＬ−ＧＡＳ７、ＭＬＬ−ＡＦ１ｐ、ＭＬＬ−ＡＦ６、ＨＭ−２、Ｅ２Ａ−ＨＬＦ、ＲＥＨ、Ｕ９３７、Ｋ５６２、ＫＧ−１、ＨＬ−６０およびＮＢ４細胞などの細胞の増殖を阻害する、本開示の化合物の能力を、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  （Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，  ２０１５，  “ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ”：  １−１５、これは本明細書に参照によってその全体に組み入れられる）などの細胞生存率アッセイを使用して試験した。細胞を適切な濃度で、例えば９６ウェルプレート中１ウェルあたり約１×１０５〜２×１０５の細胞をプレートする。本開示の化合物を、約２μＭまでの濃度で、各化合物に対して８回の２倍連続希釈で加える。細胞は一定の期間、例えば７２時間の間、３７度でインキュベートされ、次いで対照ウェル中の細胞が数えられる。生存細胞数を元の濃度まで戻すために培地を交換し、化合物を再び供給する。キットのインストラクションのとおり、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）試薬を使用して、増殖を約７２時間後に測定する。
【０３０９】
実施例１２：ＭＬＬ融合タンパク質下流標的のＲＴ‐ＰＣＲ解析。１つ以上のＭＬＬ融合タンパク質下流標的の発現に対する本開示の化合物の影響は、ＲＴ−ＰＣＲによって評価される。ＶＣａＰ、ＬＮＣａＰ、２２ＲＶ１、ＤＵ１４５、ＬＮＣａＰ−ＡＲ、ＭＶ４；１１、ＫＯＰＮ−８、ＭＬ−２、ＭＯＬＭ−１３、ＲＳ４；１１、ＳＥＭ、骨髄細胞（ＢＭＣ）、ＭＬＬ−ＡＦ９、ＭＬＬ−ＡＦ４、ＭＬＬ−ＥＮＬ、ＭＬＬ−ＣＢＰ、ＭＬＬ−ＧＡＳ７、ＭＬＬ−ＡＦ１ｐ、ＭＬＬ−ＡＦ６、ＨＭ−２、Ｅ２Ａ−ＨＬＦ、ＲＥＨ、Ｕ９３７、Ｋ５６２、ＫＧ−１、ＨＬ−６０およびＮＢ４細胞などの細胞は、本明細書に記載の化合物の有効な濃度で、約７日以下の間処置され、次いで、製造業者のインストラクションに従い、ＲＮｅａｓｙ  ｍｉｎｉ  ｋｉｔ  （ＱＩＡＧＥＮ）などの任意の利用可能なキットを使用して、全ＲＮＡを細胞から抽出する。全ＲＮＡを、Ｈｉｇｈ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  ｃＤＮＡ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｋｉｔ  （Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて逆転写し、関連する遺伝子転写産物（例えばＨｏｘａ９、ＤＬＸ２およびＭｅｉｓ１）の相対的な定量化をリアルタイムＰＣＲによって決定する。メニン−ＭＬＬ相互作用の効果的な抑制は、Ｈｏｘａ９、ＤＬＸ２およびＭｅｉｓ１を含むＭＬＬの下流標的のダウンレギュレーションをもたらすと予想される。
【０３１０】
実施例１３：マウスにおける薬物動態研究。メニン−ＭＬＬ阻害剤の薬物動態を、１５ｍｇ／ｋｇの静脈内（ｉｖ）投与および３０ｍｇ／ｋｇの経口投与（ｐｏ）後のメスのＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて測定した。化合物を、２５％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ、２５％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ−４００および５０％（ｖ／ｖ）のＰＢＳを含むビヒクルに溶解した。連続的な血液サンプル（５０オＬ）を２４時間にわたり採取し、１５，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離機にかけ、分析のために保存した。化合物の血漿濃度は、この研究用に開発され有効化されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法によって判定される。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳの方法はＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣシステムから成り、試験された化合物のクロマトグラフィーの分離をＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ｃｏｌｕｍｎ  （５ｃｍ  ｘ  ２．１ｍｍ，  ３．５μｍ；  Ｗａｔｅｒｓ）を使用して達成する。陽イオン多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードでエレクトロスプレーイオン化源（ＡＢＩ−Ｓｃｉｅｘ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）を備えたＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ＱＴｒａｐ  ３２００質量分析計を検出に使用する。薬物動態学の全パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．２  （Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）を用いるノンコンパートメントメソッド（ｎｏｎｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  ｍｅｔｈｏｄｓ）によって計算する。
【０３１１】
実施例１４：マウス異種移植片腫瘍モデルにおける有効性研究。８〜１０週齢のメスのヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスなどの免疫不全マウスをＩＡＣＵＣによって承認されたガイドラインに従ってインビボでの有効性研究のために使用した。ＡＴＣＣから利用可能なヒトＭＶ４−１１白血病細胞などの白血病細胞を、ニードルを介してメスのヌードマウスに皮下移植する（５×１０６細胞／マウス）。腫瘍がマウスにおいておよそ１５０〜２５０ｍｍ３のサイズに達する場合、腫瘍を有するマウスを、ビヒクル対照または化合物処置群（１群あたり８匹の動物）にランダムに割り当てる。動物を、過度の実験をすることなく、当業者が決定することができるような適切な量および頻度で経口胃管栄養法または腹腔内注射によって本開示の化合物で処置する。ヌードマウスの皮下の腫瘍体積およびマウスの体重を毎週２度測定する。腫瘍体積を、カリパスで２つの垂直な直径を測定することにより計算する（Ｖ＝（長さ×幅２）／２）。腫瘍増殖阻害率（％ＴＧＩ＝１−［処置群における腫瘍体積の変化／対照群における腫瘍体積の変化］＊１００）を用いて抗腫瘍効果を評価する。統計的有意差を単一側（ｏｎｅ−ｔａｉｌｅｄ）の２つのサンプルｔ検定を使用して評価した。Ｐ＜０．０５は統計的に有意と見なされる。
【０３１２】
実施例１５：前立腺腫瘍異種移植片モデルにおける有効性研究。４〜６週齢のオスのＣＢ１７重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスなどの免疫不全マウスをＩＡＣＵＣによって承認されたガイドラインに従ってインビボでの有効性研究のために使用した。ＶＣａＰまたはＬＮＣａＰ−ＡＲ細胞などの親の前立腺癌細胞を、オスのＣＢ．１７．ＳＣＩＤマウスに皮下移植する（５０％マトリゲル中３−４×１０６細胞）。腫瘍がおよそ８０ｍｍ３の触知できるサイズに達する場合、腫瘍を有するマウスを、ビヒクル対照または化合物処置群（１群あたり動物６匹以上）にランダムに割り当てる。動物を、過度の実験をすることなく、当業者が決定することができるような適切な量および頻度で腹腔内注射によって本開示の化合物で処置する。一例において、マウスは、４０ｍｇ／ｋｇの本開示の化合物を用いて腹腔内注射により２週間毎日処置し、次いでその後週に５日間処置される。皮下腫瘍体積およびマウスの体重を毎週２度測定する。腫瘍体積を、カリパスで２つの垂直な直径を測定することにより計算する（Ｖ＝（長さ×幅２）／２）。
【０３１３】
実施例１６：去勢抵抗性前立腺腫瘍異種移植片モデル（ＶＣａＰ）における有効性研究。４〜６週齢のオスのＣＢ１７重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスなどの免疫不全マウスをＩＡＣＵＣによって承認されたガイドラインに従ってインビボでの有効性研究のために使用した。ＶＣａＰ細胞などの親の前立腺癌細胞を、オスのＣＢ．１７．ＳＣＩＤマウスに皮下移植する（５０％マトリゲル中３−４×１０６細胞）。腫瘍がおよそ２００−３００ｍｍ３のサイズに達する時、腫瘍を有するマウスを物理的に去勢し、腫瘍を約１５０ｍｍ３までの退縮および再増殖について観察した。腫瘍を有するマウスを、ビヒクル対照または化合物処置群（１群あたり動物６匹以上）にランダムに割り当てる。動物を、過度の実験をすることなく、当業者が決定することができるような適切な量および頻度で腹腔内注射によって本開示の化合物で処置する。一例では、マウスは、４０ｍｇ／ｋｇの本開示の化合物を用いて腹腔内注入により毎日処置される。皮下腫瘍体積およびマウスの体重を毎週２度測定する。腫瘍体積を、カリパスで２つの垂直な直径を測定することにより計算する（Ｖ＝（長さ×幅２）／２）。
【０３１４】
実施例１７：去勢抵抗性前立腺腫瘍異種移植片モデル（ＬＮＣａＰ−ＡＲ）における有効性研究。４〜６週齢のオスのＣＢ１７重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスなどの免疫不全マウスをＩＡＣＵＣによって承認されたガイドラインに従ってインビボでの有効性研究のために使用した。ＣＢ．１７．ＳＣＩＤマウスを外科的に去勢し、ＬＮＣａＰ−ＡＲ細胞などの親の前立腺癌細胞（５０％マトリゲル中３−４×１０６細胞）を皮下移植する前に２−３週間回復させた。腫瘍がおよそ８０〜１００ｍｍ３の触知できるサイズに達する場合、腫瘍を有するマウスを、ビヒクル対照または化合物処置群（１群あたり動物６匹以上）にランダムに割り当てる。・動物を、過度の実験をすることなく、当業者が決定することができるような適切な量および頻度で腹腔内注射によって本開示の化合物で処置する。一例では、マウスは、６０ｍｇ／ｋｇの本開示の化合物を用いて腹腔内注射により２７日間毎日処置される。皮下腫瘍体積およびマウスの体重を毎週２度測定する。腫瘍体積を、カリパスで２つの垂直な直径を測定することにより計算する（Ｖ＝（長さ×幅２）／２）。
【０３１５】
実施例１８：細胞サーマルシフトアッセイ（ＣＥＴＳＡ）。細胞溶解物ＣＥＴＳＡ実験のために、細胞系（例えばＨＥＫ２９３および骨髄サンプル）由来の培養細胞を採取し、ＰＢＳで洗浄する。キナーゼ緩衝液（ＫＢ）（２５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン塩酸塩（トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５）、５ｍＭベータ−グリセロリン酸塩、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．１ｍＭ酸化バナジウムナトリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム）、または、リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）（１０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）、２．７ｍＭ塩化カリウムおよび１３７ｍＭ塩化ナトリウム）中で細胞を希釈する。すべての緩衝液を完全なプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｃｋｔａｉｌ）で補充する。細胞懸濁液を液体窒素を使用して３回凍結融解する。可溶性分画（溶解物）を、２００００×ｇで４℃で２０分間の遠心分離によって細胞片から分離させる。細胞溶解物を適切な緩衝液で希釈し、２つのアリコートに分割し、一方のアリコートを薬物で処置し、他方のアリコートを阻害剤の希釈剤で処置する（対照）。室温での１０−３０分のインキュベーションの後、それぞれの溶解物をより小さい（５０μＬ）アリコートに分割し、異なる温度で３分間個別に加熱し、続いて室温で３分間冷却する。適切な温度は予備ＣＥＴＳＡ実験で決定される。可溶性分画を沈殿物から分離するために、加熱した溶解物を、４℃で２０分間、２００００×ｇで遠心分離する。上清を新たなマイクロチューブに転送し、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）によって分析し、続いてウェスタンブロット分析を行う。
【０３１６】
無傷細胞実験のために、上記のインビトロ実験から得られた薬物処置細胞を、先述のように加熱し、続いて、ＫＢ（３０μＬ）を添加し、液体窒素で２回の凍結融解を用いて溶解する。可溶性分画をウェスタンブロットによって単離し分析する。
【０３１７】
インビトロマウス実験のために、凍結した組織の溶解物を使用する。凍結した器官（例えば肝臓または腎臓）は氷上で溶かされ、ＰＢＳで簡単にすすがれる。組織粉砕機を用いて冷ＰＢＳ中で器官をホモジナイズし、続いて液体窒素を用いて３サイクルの凍結融解を行う。組織溶解物は細胞片と脂質に分けられる。組織溶解物をプロテアーゼ阻害剤を含むＰＢＳで希釈し、５０μＬのアリコートに分割し、様々な温度で加熱した。可溶性分画をウェスタンブロットによって単離し分析する。
【０３１８】
本明細書に開示される１つ以上の化合物で処置されたアリコートは、対照アリコートと比較して、メニンの熱安定性が増大することが予想される。
【０３１９】
実施例１９：精製タンパク質に対するＣＥＴＳＡ様ドットブロット実験。精製されたタンパク質（０．５μｇ）をＰＣＲプレートのウェルに加え、および、実験の設定に応じて緩衝液または細胞溶解物およびリガンドの添加することにより、容量を５０μＬに調整する。サンプルをサーモサイクラー（ｔｈｅｒｍｏｃｙｃｌｅｒ）の指定の時間および温度で加熱する。加熱後、サンプルを直ちに３０００ｘｇで１５分間遠心分離し、０．６５μｍＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ  ９６ウェルフィルタープレートを用いて濾過する。３μＬの各濾液がニトロセルロース膜上にブロットされる。主要な抗体および第２の複合体を免疫ブロット法に使用する。すべての膜をブロッキング緩衝液でブロックする；製造業者が推奨する標準的な転移およびウェスタンブロットプロトコルを使用する。すべての抗体をブロッキング緩衝液中で希釈する。ドットブロットが開発される。化学ルミネセンスが検出され画像化される。生のドットブロット画像が処理される。バックグラウンドを減算し、強度が定量される。グラフは、Ｓ字形の用量反応（可変勾配）を用いてプロットされ、適合させられる。
【０３２０】
実施例２０：細胞増殖アッセイ。細胞の増殖を阻害する本開示の化合物の能力を、ＭＴＴ細胞増殖アッセイ（ＡＴＣＣ（登録商標）３０−１０１０Ｋ）を使用して、ＭＬＬ白血病細胞株（例えばＭＶ４；１１）で試験した。本明細書に開示される１つ以上の化合物、例えば１μＭ未満、好ましくは５０ｎＭ以下のＩＣ５０値（実施例８に従って測定した、メニン−ＭＬＬ相互作用を破壊する化合物の能力を反映する測定値）を有する、表２に提供される化合物は、ＭＶ４；１１細胞の増殖を阻害する。細胞を、９６ウェルプレート中に約１×１０  ５細胞／ウェルでプレートした。本開示の化合物は、約２μＭまでの濃度で、各化合物について７回の２倍連続希釈で加えた。細胞を３７度で７２時間培養し、次いで、対照ウェル中の細胞を数えた。生存細胞数を元の濃度に戻すために培地を変更し、化合物を再供給した。キットのインストラクションのとおり、ＭＴＴ試薬を使用して増殖を９６時間後に測定した。図４の化合物Ａなどの本開示の化合物のＧＩ５０値は、ＭＴＴ細胞増殖アッセイによって測定されたとおり、ＭＶ４；１１の細胞中では４０ｎＭだった。本明細書の実施例および図面で使用されるとおり、化合物Ａは表１中の化合物３を指す。実施例で使用されるとおり、化合物のＧＩ５０値は、細胞増殖の最大阻害の５０％に対する化合物の濃度である。
【０３２１】
実施例２１：マウス異種移植片腫瘍モデルにおける有効性研究。本明細書に開示される１つ以上の化合物、例えば１μＭ未満、好ましくは５０ｎＭ以下のＩＣ５０値（実施例８に従って測定した、メニン−ＭＬＬ相互作用を破壊する化合物の能力を反映する測定値）を有する、表２に提供される化合物は、マウス異種移植片モデルにおいてＭＶ４；１１（ヒト白血病）腫瘍増殖の抑制を提供する。免疫無防備状態の８〜１０週齢のメスのヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスを、ＩＡＣＵＣガイドラインに従ってインビボでの有効性研究のために使用した。ＡＴＣＣから利用可能なヒトＭＶ４；１１白血病細胞をメスのヌードマウスに皮下移植した（５×１０６細胞／マウス）。腫瘍がおよそ１５０〜２５０ｍｍ３のサイズに達する場合、腫瘍を有するマウスを、ビヒクル対照または化合物処置群（１群あたり８匹のマウス）にランダムに割り当てた。処置群のマウスに、経口胃管栄養法（１５０ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ）によって本開示の化合物を投与した。皮下腫瘍体積およびマウスの体重を毎週２度測定する。腫瘍体積を、カリパスで２つの垂直な直径を測定することにより計算する（Ｖ＝（長さ×幅２）／２）。図４に示されるように、５０ｎＭ以下のＩＣ５０値（実施例８に従って測定した、メニン−ＭＬＬ相互作用を破壊する化合物の能力を反映する測定値）を有する、表２に提供される化合物は、図中の化合物Ａを標識し、腫瘍の増殖を阻害し、および、用量依存的に、ビヒクル対照群と比較して、腫瘍退縮を誘導した。図５に示されるように、５０ｎＭ以下のＩＣ５０値（実施例８に従って測定した、メニン−ＭＬＬ相互作用を破壊する化合物の能力を反映する測定値）を有する、表２に提供される化合物は、図中の化合物Ｂを標識し、腫瘍の増殖を阻害し、および、用量依存的に、ビヒクル対照群と比較して、腫瘍退縮を誘導した。本明細書の実施例および図面で使用されるように、化合物Ｂは表１中の化合物８２を指す。
【０３２２】
実施例２２：ＭＬＬ白血病の異種移植マウスモデルにおける有効性研究。本明細書に開示される１つ以上の化合物、例えば１μＭ未満、好ましくは５０ｎＭ以下のＩＣ５０値（実施例８に従って測定した、メニン−ＭＬＬ相互作用を破壊する化合物の能力を反映する測定値）を有する、表２に提供される化合物は、ＭＬＬ白血病の異種移植マウスモデルにおいてＭＶ４；１１腫瘍増殖の抑制を提供する。免疫無防備状態の８〜１０週齢のメスのＮＳＧマウスを、ＩＡＣＵＣガイドラインに従ってインビボでの有効性研究のために使用する。ルシフェラーゼ発現ヒトＭＶ４；１１白血病細胞（ＭＶ４；１１−ｌｕｃ）を、尾静脈注入（１×１０７細胞／動物）を介して静脈内移植する。細胞の平均ルミネセンスが約１．５×１０６に達する場合、腫瘍を有するマウスを、ビヒクル対照または化合物処置群（１群あたり動物５匹）にランダムに割り当てる。処置群の動物に、選択された投与量濃度での経口胃管栄養法により本開示の様々な組成物を投与する。体重を毎日測定し、一方、化合物またはビヒクルで処置を開始した６日後に平均ルミネセンスを測定する。
【０３２３】
処理の７日目に動物を屠殺し、骨髄サンプルを採取し、遺伝子発現分析のために調製する。ＭＬＬ融合タンパク質標的遺伝子ＨＯＸＡ９、ＤＬＸ２およびＭＥＩＳ１の発現レベルをｑＲＴ−ＰＣＲによって測定し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化した倍数変化として表す。
【０３２４】
実施例２３：ＭＬＬ白血病の異種移植マウスモデルにおける生存研究。異種移植ＭＶ４；１１異種移植片モデル（ｘｅｎｏｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ＭＶ４；１１  ｘｅｎｏｇｒａｆｔ  ｍｏｄｅｌ）における生存研究のために、６〜８週齢のメスのＮＳＧマウスに、ＭＬＬ−ＡＦ４転座を有する１×１０７個のルシフェラーゼ発現ＭＶ４；  １１細胞を静脈注射する。移植後１２日目に、本明細書に開示される化合物、例えば１μＭ未満、好ましくは５０ｎＭ以下のＩＣ５０値（実施例８に従って測定した、メニン−ＭＬＬ相互作用を破壊する化合物の能力を反映する測定値）を有する、表２に提供される化合物１２０ｍｇ／ｋｇの１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の経口投与（ｐ．ｏ．）で、または、ビヒクル（５％クレモフォアを有する２０％２−ヒドロキシプロピル−ｂ−シクロデキストリン）で、処置を開始し、処置は連続２２日間続いた。
【０３２５】
異種移植ＭＯＬＭ１３異種移植片モデル（ｘｅｎｏｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ＭＯＬＭ１３  ｘｅｎｏｇｒａｆｔ  ｍｏｄｅｌ）における生存研究のために、６〜８週齢のメスのＮＳＧマウスに、ＭＬＬ−ＡＦ９転座を有する０．５×１０６個のＭＯＬＭ１３細胞を静脈注射する。移植後４日目に、本明細書に開示される化合物、例えば１μＭ未満、好ましくは５０ｎＭ以下のＩＣ５０値（実施例８に従って測定した、メニン−ＭＬＬ相互作用を破壊する化合物の能力を反映する測定値）を有する、表２に提供される化合物７５ｍｇ／ｋｇの１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の経口投与（ｐ．ｏ．）で、または、ビヒクル（５％クレモフォアを有する２０％２−ヒドロキシプロピル−ｂ−シクロデキストリン）で、処置を開始し、化合物処置マウスにおいて連続１６日間、または、ビヒクル処置マウスに末梢白血病が進行するまで続いた。
【０３２６】
本開示の好ましい実施形態が本明細書で示され記載されてきたが、こうした実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないということは当業者にとって明白である。多くの変更、変化および置換が、本開示から逸脱することなく、当業者の心に思い浮かぶであろう。本明細書に記載される本開示の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【図１】
2019508426.tif 000062
【図２】
2019508426.tif 000063
【図３】
2019508426.tif 000064
【図４】
2019508426.tif 000065
【図５】
2019508426.tif 000066
【配列表】
2019508426000001.app
【国際調査報告】
2019508426.tif 000067
2019508426.tif 000068