(57)【要約】本発明は、がん細胞の増殖を減少させ、化学療法薬の有効性の向上に使用される、シグマ受容体に対し薬理学的活性を有する一般式（Ｉ）の化合物に関する。2019517572.tif 000008
2019517572.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がん細胞増殖を減少させることにおける使用のための化合物であって、前記化合物が一般式（Ｉ）：
【化１】
2019517572.tif 000007
（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換で芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換で芳香族もしくは非芳香族のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群から選択されるか、または、共に、任意選択的に置換された縮合環系を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換で芳香族もしくは非芳香族のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群から選択されるか、または、共に、それらが結合する窒素原子と、置換もしくは非置換で芳香族もしくは非芳香族のヘテロシクリル基を形成し；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８から選択され；
ｔは１、２、または３であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換で芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシ、およびハロゲンから選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、である、使用のための化合物。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨまたはアルキル、好適にはメチルまたはＨである、請求項１または２の何れかに記載の使用のための化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４は共にフェニルと、ナフチル基を形成する、請求項１〜３の何れかに記載の使用のための化合物。
【請求項５】
ｎは、２、３、４、から選択され、より好適にはｎは２である、請求項１〜４の何れかに記載の使用のための化合物。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ６は共に、モルホリン−４−イル基を形成する、請求項１〜５の何れかに記載の使用のための化合物。
【請求項７】
前記化合物が４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項１〜６の何れかに記載の使用のための化合物。
【請求項８】
前記化合物が４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩、またはその溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項７に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
請求項１〜８の何れかに記載の、化学療法薬の有効性を向上させることにおける使用のための化合物。
【請求項１０】
前記化学療法薬は、タキサン、ビンカアルカロイド、白金由来の薬物、ボルテゾミブ、およびサリドマイド、ならびにその誘導体からなる群から選択される、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
前記化学療法薬は、パクリタキセル、オキサリプラチン、シスプラチン、ビンクリスチン、ボルテゾミブ、サリドマイド、またはレノリダミドからなる群から選択される、請求項９または１０の何れかに記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
同時に、別個に、または連続して投与される、少なくとも１つの請求項１〜８の何れかに記載の一般式（Ｉ）のシグマリガンドと少なくとも１つの化学療法薬との組み合わせであって、がん細胞増殖を減少させることにおける使用のための組み合わせ。
【請求項１３】
前記化学療法薬は、タキサン、ビンカアルカロイド、白金由来の薬物、ボルテゾミブ、またはサリドマイド、およびその誘導体からなる群から選択される、請求項１２に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１４】
前記化学療法薬は、パクリタキセル、オキサリプラチン、シスプラチン、ビンクリスチン、ボルテゾミブ、サリドマイド、またはレノリダミドからなる群より選択される、請求項１２または１３の何れかに記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１５】
前記組み合せが４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物と、パクリタキセル、オキサリプラチン、またはシスプラチンから選択される化学療法薬とを含む、請求項１２〜１４の何れかに記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１６】
前記組み合せが４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩と、パクリタキセル、オキサリプラチン、またはシスプラチンから選択される化学療法薬とを含む、請求項１２〜１５の何れかに記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１７】
請求項１〜８の何れか一項で定義される式（Ｉ）のシグマリガンドと少なくとも１つの化学療法薬とを含む、請求項１２〜１６の何れか一項に定義される、化学療法薬の有効性を向上させることにおける使用のための組み合わせであって、前記組み合わせが：
・最初の５日間に１日当たり１００ｍｇ〜６００ｍｇという一日量の一般式（Ｉ）の前記シグマリガンド、及び
・そのサイクルの１日目に少なくとも≧６０ｍｇ／ｍ２という一日量の前記化学療法薬、
を投与するために調製されることを特徴とする、使用のための組み合わせ。
【請求項１８】
前記組み合わせが、一日量が２００ｍｇ〜４００ｍｇのシグマリガンドと、一日量が少なくとも≧８０ｍｇ／ｍ２の前記化学療法薬を投与するために調製されることを特徴とする、請求項１７の記載による使用のための組み合わせ。
【請求項１９】
前記シグマリガンドは４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩であり、前記化学療法薬はオキサリプラチンである、請求項１７または１８の何れかに記載の使用のための組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグマ受容体リガンドの使用に関し、より詳細には、いくつかのピラゾール誘導体、ならびに、該誘導体を含む医薬組成物を、化学療法剤の有効性を向上させるためおよび／またはがんの治療におけるがん細胞の増殖を減少させるために使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
がんおよびその関連する療法は、世界最大の健康上の懸念の一部である。
【０００３】
新生物形成は、がん療法に対する標的の提示もする多くの他のプロセスを伴うが、ほぼすべての場合において、細胞増殖の調節ができなくなることおよび細胞死の抑制が、共に、新生物形成の進行の基本的なプラットフォームを提供する。
【０００４】
増殖の調節ができなくなることおよびアポトーシスの阻害が全ての腫瘍成長の中心にあるため、それらは、全てのがんの治療介入の選択の２つの標的である。
【０００５】
手術と組み合わせて、または手術の代わりとして、化学療法が、ほとんどの場合において、癌腫に襲われた患者を管理または援助するのに最適な方法である。
【０００６】
化学療法は、一般的に、がん、腫瘍、または悪性新生物形成を治療するための化学物質の使用と定義され、本発明の意味では、化学療法薬と呼ばれる、細胞傷害薬または細胞増殖阻害薬の使用を指す。一般的に、それは全身性の治療である。がん療法における化学療法は、急速ながん腫瘍増殖を遅くし、腫瘍を収縮させ、がん細胞を死滅させ、がんの拡散を防ぐように設計された、強力な化学療法薬の個人別の組み合わせからなる。化学療法薬は、細胞が、典型的な、制御不能ながん細胞分裂方法で増殖することを防ぐ。
【０００７】
化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）は、化学療法剤に引き起こされる末梢神経系または自律神経系へのダメージによる、体性或いは自律性の何れの、末梢神経機能障害の兆候または症状の存在と定義される。（Zhang; JBI Database Systematic Rev. Implement. Reports; 2014; 12; 484-500）。ＣＩＰＮは、最も一般的な、がん治療の神経学的合併症であり、化学療法を受ける全患者の約３分の１を襲う（Argyriou et al.; 2012; Crit. Rev. Oncol. Hematol.; 28(1); 51-77）。最も有効な薬物のいくつか（例えば、タキサン、ビンカアルカロイド、シスプラチン、ボルテゾミブ、サリドマイド、およびレノリダミド（ｌｅｎｏｌｉｄａｍｉｄｅ）では、神経毒性は用量制限性であり、続けていれば奏効する療法の終了を強いる場合がある（Polomano and Bennett, Pain Med., 2001 2(1), 8-14; Park et al., Curr. Med. Chem, 2008,15(29), 3081-94）。さらに、化学療法に関連する好中球減少症を改善させる有効な治療の出現で、末梢神経障害は、今や、化学療法剤の主な用量制限性副作用の１つである（Quasthoff and Hartung; 2002; J. Neurol.; 249(1); 9-17）。それは機能的能力を害し、生活の質を損ない、化学療法の用量減少または中止を招いて、有効性が減少する結果になることがある。そのため、化学療法に対する忍容性は、患者の生存に影響を与え得る。
【０００８】
米国のようないくつかの国では、大腸がん（ＣＲＣ）が４番目の頻度で診断されるがんであり、新生物関連死を引き起こす２番目に大きい原因である。患者の約２５％が診断時点ですでに転移性疾患を有し、５０％近くが転移を発症する。過去１０年にわたり、転移性大腸がん（ｍ−ＣＲＣ）の治療について、オキサリプラチン（最優先として）、ビクリスチン、パクリタキセル（第２優先として）、ドキシタキセル（Ｄｏｘｉｔａｘｅｌ）、およびシスプラチンに基づく種々の化学療法の組み合わせが検討された。
【０００９】
次いで、異なる組み合わせ療法が、化学療法の有効性（実施可能性）の改善に関しテストされてきたが、異なる、議論の余地すらある結果だった。
【００１０】
周知の伝統的な薬剤に加え、オキサリプラチン（ＯＸＡ）などの新規の薬物も、末梢神経障害の著しいリスクを担持していることが示された（Argyriou et al.; 2008;Cancer Treat. Rev.; 34(4); 368-377; Velasco and Bruna; 2010; Neurologia; 25(2); 116-131; Argyriou et al. 2012）。
【００１１】
化学療法および／または放射線療法で併用されるネオアジュバントとしてオキサリプラチンを導入することは改善を示したが、とりわけ以下が挙げられる：
−ＦＵ（５−フルオロウラシル）およびカペシタビンをベースとした術前ＣＲＴ（放射線化学療法）に代表される、ＬＡＲＣ（局所進行直腸がん）の標準ケアに対する改善、
−フルオロウラシルを含有する確立されたレジメンを用いるアジュバント化学療法と比較した、原発腫瘍の完全な外科的切除後の、ステージＩＩＩ（Ｄｕｋｅ’ｓ  Ｃ）の大腸がんの患者の治療において、５−フルオロウラシル／Ｌｅｕｃｏｖｏｔｉｎ（５−ＦＵ／ＬＶ）およびカペシタビンと組み合わせた改善、（Pandor, A. et al., 2006 Health Technol. Assess., 10(41); Hind, D. et al., 2008, Health Technol. Assess., 12(15))、
−血管内皮増殖因子阻害剤ベバシズマブと併用した、３剤併用化学療法：５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）／Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（ＬＶ）、オキサリプラチン、およびイリノテカン（ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ：イリノテカンと組み合わせたＦＯＬＦＯＸ、またはＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ：オキサリプラチンと組み合わせたＦＯＬＦＩＲＩ）（Loupakis, F. et al., 2016, Targ. Oncol., 11, 293-308）、として知られる改善。
【００１２】
しかし、上記の全ての研究において、オキサリプラチンをベースとしたレジメン（ＯＸ／ＦＵ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＬＯＸなど）は、オキサリプラチンをベースとしていないレジメンと比較し、３−４グレードの急性毒性および／または有害事象を著しく増加させることも示されている。
【００１３】
上記のように、オキサリプラチンは、第３世代の白金類似体であるが、この１０年間、大腸がん治療の第一選択薬として組み合わせに組み込まれてきた。大腸がんに加え、オキサリプラチンはある範囲の悪性腫瘍（卵巣、非ホジキンリンパ腫、乳がん、中皮腫、非小細胞肺がん）においても活性であり、胃がんに対しても臨床開発が進んでいる（Culy et al., 2000, Drugs, 60(4), 895-924）。副作用には、頻繁に、血液毒性（好中球減少症、血小板減少症）ならびに消化管毒性（悪心、嘔吐、および下痢）が伴う。しかしながら、その臨床での使用は、一般的に、用量制限性の末梢神経障害の発生により阻まれる。オキサリプラチン誘発性神経障害は、化学療法の用量減少または中止を招いて、有効性が減少する結果になることがある。
【００１４】
化学療法技法には、有害作用としても知られるある範囲の副作用があり、これは、使用される薬物療法のタイプに左右される。最も一般的な薬物療法は、主に、血液細胞、ならびに、口、胃、および腸に生存する細胞などの、急速に分裂する身体細胞に影響を与える。化学療法に関連する毒性は、投与後急性的に、数時間もしくは数日内に発生する場合もあるし、慢性的に、数週間から数年間発生する場合もある。
【００１５】
とりわけ、免疫抑制および骨髄抑制、好中球減少性腸炎、消化管障害、貧血、疲労、悪心および嘔吐、脱毛症、二次性腫瘍、不妊症、催奇形性、末梢神経障害、認知障害、腫瘍崩壊症候群、ならびに臓器障害が挙げられる。神経障害の発生および重症度は、単一用量強度、治療期間、累積用量、他の神経障害治療薬を用いた以前のまたは同時の治療、ならびに糖尿病およびアルコール乱用などの併存する病気に左右される（Alberts et al., Anticancer Drugs, 1995, 6(3), 369-83; Postma et al., Ann. Oncol., 1995, 6(5), 489-94; Forsyth et al., J. Neurooncol, 1997, 35(1), 47-53; Quasthoff and Hartung, J. Neurol., 2002, 249(1), 9-17）。化学療法薬の神経毒性より生じる非常に特異的な症状の治療は、苦しんでいる患者の生活の質を保つために重要である（Mielke et al., Eur. J. Cancer, 2006, 42(1), 24-30; Park et al., Curr. Med. Chem., 2008 15(29), 3081-94; Argyriou et al., Blood, 2008, 112(5), 1593-9）。不運なことに、化学療法誘発性末梢神経障害用の有効な治療は、まだ見つかっていない（Wolf et al., Eur. J. Cancer, 2008, 44(11), 1507-15）。
【００１６】
そのため、がんを治療する化学療法の使用を改善するというニーズ、特に、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）を予防および／もしくは治療する効果的な療法に対するニーズ、ならびに／または、がん細胞の増殖を減少させるか、もしくは、関連の有害作用を減少させる、もしくはその両方により、化学療法薬の有効性を向上させる、がんに対する新しい療法に対するニーズがなお存在する。
【００１７】
シグマ（σ）受容体は、組織の中でもとりわけ中枢神経系（ＣＮＳ）で発現する、細胞表面および小胞体の受容体である。シグマ受容体の生物学および機能についての研究より、シグマ受容体リガンドが、精神病ならびにジストニアおよび遅発性ジスキネジアなどの運動障害、ならびにハンチントン舞踏病またはトゥレット障害と関連するおよびパーキンソン病における運動障害の治療において有用であり得るという証拠が示された（Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355）。既知のシグマ受容体リガンドであるリムカゾールが、精神病の治療において臨床的に効果を示すことも報告されている（Hanner, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077; Snyder, S.H., Largent, B.L., J. Neuropsychiatry ,1989, 1, 7）。シグマ結合部位は、あるオピエートであるベンゾモルファン、例えば（＋）ＳＫＦ  １００４７、（＋）シクラゾシン、および（＋）ペンタゾシンなどの右旋性異性体に対し、また、ハロペリドールなどの一部のナルコレプシー治療薬に対しても選択的な親和性を有する。
【００１８】
シグマ受容体には、少なくとも２つのサブタイプがあり、これらは、これらの薬理活性薬物の立体選択的異性体により識別され得る。ＳＫＦ  １００４７は、シグマ１（σ−１）部位に対するナノモル親和性を有し、シグマ（σ−２）部位に対してはマイクロモル親和性を有する。ハロペリドールは、両サブタイプに対し類似の親和性を有する。内因性シグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンがその１つであることが示唆されている。可能性のあるシグマ部位媒介性薬物効果には、グルタメート受容体機能、神経伝達物質応答、神経保護、行動、および認知の調節が含まれる（Quirion, R. et al., Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86）。ＣＮＳ系、免疫系、および内分泌系におけるシグマ受容体の存在は、シグマ受容体が、その３つの系の間のリンクとして機能し得る可能性を示唆している。
【００１９】
シグマ受容体は、幅広い腫瘍において過剰発現する。シグマリガンドを用いたｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、シグマ受容体の生物学についての重要な情報を提供し得、該研究は、腫瘍検出、腫瘍のステージ分類、治療戦略の評価、および抗腫瘍薬物開発のためのＰＥＴ画像法の利用につながり得る。シグマリガンドは、単一薬剤またはアジュバント化学療法用の抗がん薬として、潜在的に有用である。（van Waarde et al.; Biochim. Biophys. Acta; 2015; 1848; 2703-2714）。
【００２０】
本発明者らは、シグマ−１受容体の特に選択的な阻害剤であるピラゾール誘導体の一ファミリーを発見した。このファミリーは、位置３における、窒素に直接結合したアルコキシ基による置換を特徴とするピラゾール基を示す。これらの化合物は、国際公開第２００６／０２１４６２号に記載された。
【００２１】
国際公開第２００６／０２１４６２号に開示されたシグマ−１受容体リガンドは、化学療法が誘発する痛みの管理（ＥＰ２，２９２，２３６）および化学療法により誘発される嘔吐の予防（ＥＰ２，３８８，００５）に有効であることが示されている。しかしながら、本発明者らの知る限り、本発明に開示する化合物の有用性についての開示はこれまでない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、一般式（Ｉ）である特定のシグマ受容体リガンドの投与が、がん細胞の増殖を減少させ、および／または、アジュバント療法として投与される場合は化学療法剤の有効性を向上させることについて、非常に効果的であることを発見し、実証した。
【００２３】
本発明者らは、また、これらの特定のシグマ受容体リガンドの投与が、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）を予防および／または治療することに対し効果的であり、特に、慢性的な累積性ＣＩＰＮに対し、神経保護の役割を果たすことを発見した。
【００２４】
さらにより驚くべきことに、本発明は、これらのシグマ受容体リガンドを、アジュバント療法として化学療法薬と同時に投与することにより、より高用量の化学療法、化学療法を用いたより長期の治療、および、患者の生存の増加を損なう休薬の減少を可能にする化学療法が実現されることを実証する。
【００２５】
同時に、本発明は、化学療法薬の安全性および忍容性が高まることを実証する。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
そのため、一態様では、本発明は、がん細胞増殖の減少に使用される、一般式（Ｉ）のシグマ受容体に結合する化合物：
【化１】
2019517572.tif 000003
式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換で芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換で芳香族もしくは非芳香族のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群から選択されるか、または、共に、任意選択的に置換された縮合環系を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換で芳香族もしくは非芳香族のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群から選択されるか、または、共に、それらが結合する窒素原子と、置換もしくは非置換で芳香族もしくは非芳香族のヘテロシクリル基を形成し；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８から選択され；
ｔは１、２、または３であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換で芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシ、およびハロゲンから選択される；
または、その薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を対象とする。
【００２７】
別の態様では、本発明は、化学療法薬の有効性の向上に使用される、シグマ受容体に結合する一般式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【００２８】
別の態様では、本発明は、より高用量の化学療法、化学療法を用いたより長期の治療、および、休薬の減少を可能にする化学療法の実現に使用される、シグマ受容体に結合する一般式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【００２９】
別の態様では、本発明は、化学療法誘発性末端神経障害（ＣＩＰＮ）の予防および／または治療に使用される、シグマ受容体に結合する一般式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【００３０】
別の態様では、本発明は、上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物を少なくとも含む医薬組成物であって、さらに、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、および／またはビヒクルを少なくとも含む組成物を、がん細胞増殖の減少に使用することを対象とする。
【００３１】
別の態様では、本発明は、上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物を少なくとも含む医薬組成物であって、さらに、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、および／またはビヒクルを少なくとも含む組成物を、化学療法薬の有効性の向上に使用することを対象とする。
【００３２】
別の態様では、本発明は、上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物を少なくとも含む医薬組成物であって、さらに、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、および／またはビヒクルを少なくとも含む組成物を、ＣＩＰＮの予防および／または治療に使用することを対象とする。
【００３３】
本発明の別の態様は、がん細胞増殖の減少に使用され、同時に、別個に、または連続して投与される、少なくとも１つの上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの化学療法薬との組み合わせに関する。
【００３４】
本発明の別の態様は、化学療法薬の有効性の向上に使用され、同時に、別個に、または連続して投与される、少なくとも１つの上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの化学療法薬との組み合わせに関する。
【００３５】
本発明の別の態様は、より高用量の化学療法、化学療法を用いたより長期の治療、および、休薬の減少を可能にする化学療法の実現に使用され、同時に、別個に、または連続して投与される、少なくとも１つの上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの化学療法薬との組み合わせに関する。
【００３６】
本発明の別の態様は、ＣＩＰＮの予防および／または治療に使用され、同時に、別個に、または連続して投与される、少なくとも１つの上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの化学療法薬との組み合わせに関する。
【００３７】
本発明の別の態様は、がん細胞の増殖を減少させる治療方法であり、該方法は、斯かる治療を必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義した式（Ｉ）のシグマリガンドを投与するステップを含む。
【００３８】
本発明の別の態様は、化学療法薬の有効性を向上させる方法であり、該方法は、斯かる治療を必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義した式（Ｉ）のシグマリガンドを投与するステップを含む。
【００３９】
本発明の別の態様は、化学療法を実現する方法であり、該方法は、斯かる治療を必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義した式（Ｉ）のシグマリガンドを投与するステップを含み、より高用量の化学療法、化学療法を用いたより長期の治療、および、休薬の減少を可能にする。
【００４０】
本発明の別の態様は、ＣＩＰＮを患っている患者の治療方法であり、該方法は、斯かる治療を必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義した式（Ｉ）のシグマリガンドを投与するステップを含む。
【００４１】
本発明の別の態様は、がん細胞の増殖を減少させる方法であり、該方法は、斯かる治療を必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義した組み合わせを投与するステップを含む。
【００４２】
本発明の別の態様は、化学療法薬の有効性を向上させる方法であり、該方法は、斯かる治療を必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義した組み合わせを投与するステップを含む。
【００４３】
本発明の別の態様は、化学療法を実現する方法であり、該方法は、斯かる治療を必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義した組み合わせを投与するステップを含み、より高用量の化学療法、化学療法を用いたより長期の治療、および、休薬の減少を可能にする。
【００４４】
本発明の別の態様は、ＣＩＰＮを患っている患者の治療方法であり、該方法は、斯かる治療を必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義した組み合わせを投与するステップを含む。
【００４５】
上記の選択および実施形態を組み合わせて、さらに好適な化合物または使用も提供され得る。
【００４６】
これらの態様およびその好適な実施形態は、さらに、以降の詳細な説明および特許請求の範囲においても定義する。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１Ａ】ＭＣＦ７ヨーロッパ細胞株に対するパクリタキセル（タキソール）の増殖阻害（ＩＣ５０値）を示す図である。
【図１Ｂ】Ａ−５４９細胞株に対するパクリタキセル（タキソール）の増殖阻害（ＩＣ５０値）を示す図である。
【図１Ｃ】Ｂ１６細胞株に対するパクリタキセル（タキソール）の増殖阻害（ＩＣ５０値）を示す図である。
【図２】異なるがん細胞株における実施例１の増殖阻害を示す図である。
【図３】パクリタキセル（タキソール）と、シグマ−１受容体アンタゴニストであるハロペリドール、ＢＤ−１０６３、および実施例１との組み合わせの、Ｂ１６−Ｆ１０細胞株の増殖阻害を示す図である。
【図４】パクリタキセル（タキソール）と、シグマ−１受容体アンタゴニストであるハロペリドール、ＢＤ−１０６３、および実施例１との組み合わせの、ＭＣＦ７ヨーロッパ細胞株の増殖阻害を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明は、一態様において、がん細胞の増殖を減少させることによるがんの治療に使用される、シグマ受容体に結合する一般式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【００４９】
一般式（Ｉ）の化合物は、シグマ受容体に高親和性で結合し、該化合物は、特に、シグマ−１受容体サブタイプの選択的阻害剤である。
【００５０】
本発明の化合物は、競合結合アッセイにおいて、好適には、国際公開第２００６／０２１４６２号に例示的に記載される競合放射リガンド結合アッセイ、例えば、記載のように実行されるσ１−受容体に対する結合アッセイ（DeHaven-Hudkins et al., Eur J Pharmacol,1992, 227, 371）、または、記載される通りのσ２−受容体に対する結合アッセイ（Radesca et al., J Med Chem,1991, 34, 3058）において、リガンドに取って代わり得る。好適には、本発明の化合物の結合は、シグマ−１受容体サブタイプへの結合に関しては、例えば、当技術分野で記載される放射リガンドアッセイにおいて（例えば、DeHaven-Hudkins et al., 1992）、３［Ｈ］−（＋）−ペンタゾシンの結合との競合により測定される。好適には、上記で定義した３［Ｈ］−（＋）−ペンタゾシン放射リガンドアッセイにおいて、本発明の化合物は、１０−７Ｍの濃度でアッセイした場合、少なくとも２５％、より好適には少なくとも４５％、さらにより好適には少なくとも６５％、さらにより好適には少なくとも７５％、最も好適には少なくとも８５％の、シグマ−１受容体への結合をもたらす。
【００５１】
本発明の化合物はシグマ受容体に選択的に結合し、概して、その標的に対してナノモルの親和性を示す一方で、１マイクロモルで他の非特異的標的のパネルをテストした場合またはその非特異的標的に対する親和性もしくは機能的活性がシグマ受容体に対してよりも小さく１００分の１未満である場合は、非特異的標的に対して５０％未満の阻害パーセンテージを示す。
【００５２】
したがって、本発明の第１態様は、がん細胞増殖の減少に使用される、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2019517572.tif 000004
式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換で芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）ｔＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換で芳香族もしくは非芳香族のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群から選択されるか、または、共に、任意選択的に置換された縮合環系を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換で芳香族もしくは非芳香族のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群から選択されるか、または、共に、それらが結合する窒素原子と、置換もしくは非置換で芳香族もしくは非芳香族のヘテロシクリル基を形成し；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８から選択され；
ｔは１、２、または３であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換で芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシ、およびハロゲンから選択される；
または、その薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を対象とする。
【００５３】
上記で定義した使用の好適な実施形態では、前記化合物は、Ｒ１がＨ、−ＣＯＲ８、または置換もしくは非置換のアルキルから選択され、好適にはＲ１がＨ、メチル、またはアセチルから選択されることを特徴とする。
【００５４】
上記で定義した使用の好適な実施形態では、前記化合物は、Ｒ１が水素であることを特徴とする。
【００５５】
上記で定義した使用の好適な実施形態では、前記化合物は、Ｒ２がＨまたはアルキル、好適にはメチルまたはＨであることを特徴とする。
【００５６】
上記で定義した使用の特に好適な実施形態では、前記化合物は、Ｒ３とＲ４の両方が、共にフェニル基と、任意選択的に置換された縮合環系を形成することを特徴とする。より好適には、前記縮合環系は、置換または非置換の縮合アリール基および置換または非置換の芳香族または部分的に芳香族の縮合ヘテロシクリル基から選択される。前記縮合環系は、好適には、２つの環および／または９〜約１８個の環原子、より好適には９または１０個の環原子を含有する。さらにより好適には、前記縮合環系は、置換または非置換の、ナフチル、特に、２−ナフチル環系である。
【００５７】
上記で定義した使用の好適な実施形態では、前記化合物は、ｎが２、３、４より選択され、より好適にはｎが２であることを特徴とする。
【００５８】
上記で定義した使用の好適な実施形態では、前記化合物は、Ｒ５およびＲ６が共にモルホリン−４−イル基を形成することを特徴とする。
【００５９】
本発明の好適な変形では、一般式（Ｉ）のシグマリガンドは：
［１］４−｛２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ  ピラゾール−３−イルオキシ）エチル｝モルホリン、
［２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩酸塩、
［３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩、
［４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩、
［５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［６］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［７］３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
［８］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−４−メチルピペラジン、
［９］エチル４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジンカルボン酸塩、
［１０］１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
［１１］４−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩、
［１２］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１３］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１４］１−［２−（１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン、
［１５］１−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［１６］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩、
［１７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩、
［１８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［２０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、
［２１］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩、
［２２］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン塩酸塩、
［２３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［２４］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン塩酸塩、
［２５］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩、
［２６］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［２８］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−フェニルピペリジン塩酸塩、
［２９］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４（５Ｈ）−オン、
［３０］２−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３１］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩、
［３２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩、
［３４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩、
［３５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［３６］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩、
［３７］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３８］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３９］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［４１］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４２］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジン二塩酸塩、
［４３］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン、
［４４］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［４５］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩酸塩、
［４６］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩、
［４７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩、
［４８］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［４９］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン塩酸塩、
［５０］（２Ｓ，６Ｒ）−４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−２，６−ジメチルモルホリン塩酸塩、
［５１］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン塩酸塩、
［５２］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩、
［５３］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミンオキサラート、
［５４］Ｎ−ベンジル−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−メチルブタン−１−アミンオキサラート、
［５５］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミンオキサラート、
［５６］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝チオモルホリンオキサラート、
［５７］１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノンオキサラート、
［５８］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノンオキサラート、
［５９］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノンオキサラート、
［６０］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノンオキサラート、
［６１］４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［６２］Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エタンアミン、
［６３］１−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン塩酸塩、
［６４］５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩、
それらの塩、別の代わりの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグから選択される。
【００６０】
上記で定義した使用のより好適な実施形態では、前記化合物は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００６１】
上記で定義した使用のさらにより好適な実施形態では、前記化合物は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩、またはその溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００６２】
「アルキル」は、炭素および水素原子からなり、飽和を含有せず、１〜８個の炭素原子を有し、単結合により分子の残部に結合する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを指す。アルキルラジカルは、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどの１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されてよい。アリールにより置換される場合、それは、ベンジルおよびフェネチルなどの「アリールアルキルまたはアラルキル」ラジカルに相当する。
【００６３】
「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有し、１つまたは複数の不飽和結合を有するアルキルラジカルを指す。
【００６４】
「シクロアルキル」は、シクロヘキシルまたはアダマンチルなどの、飽和または部分的に飽和し、炭素および水素原子のみからなる、安定した３〜１０員の単環式または二環式ラジカルを指す。シクロアルキルラジカルは、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどの、１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されてもよい。
【００６５】
「アリール」は、単一および多重の環ラジカルを指し、別個のおよび／または縮合したアリール基を含有する多重の環ラジカルを含む。典型的なアリール基は、フェニル、ナフチル、インデニル、フェナントリル、またはアントラシルラジカルなどの、１〜３個の別個のまたは縮合した環および６〜約１８個の炭素環原子を含有する。前記アリールラジカルは、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルなどの、１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されてもよい。
【００６６】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子からなる安定した３〜１５員環ラジカル、好適には１つまたは複数のヘテロ原子を有する４〜８員環、より好適には１つまたは複数のヘテロ原子を有する５または６員環を指す。これは芳香族であっても非芳香族であってもよい。本発明では、前記ヘテロシクリルは単環式、二環式、または三環式の環系であってもよく、これには縮合環系が含まれ得；前記ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は任意選択的に酸化されてもよく；前記窒素原子は任意選択的に四級化されてもよく；前記ヘテロシクリルラジカルは部分的にもしくは完全に飽和されていても、または芳香族であってもよい。斯かるヘテロシクリルの例としては、限定するわけではないが、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン、モルホリン；ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどが挙げられる。
【００６７】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａが例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど、上記で定義したアルキルラジカルである。
【００６８】
「アミノ」は、任意選択的に四級化されてもよい、式−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、または−ＮＲａＲｂのラジカルを指し、ＲａおよびＲｂは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど、上記で定義したアルキルラジカルである。
【００６９】
「ハロ（ｈａｌｏ）」または「ハロ（ｈａｌ）」は、ブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロを指す。
【００７０】
「縮合環系」は、縮合環を含有する多環系を指す。典型的には、前記縮合環系は、２つもしくは３つの環、および／または最大１８個の環原子を含有する。上記で定義したように、シクロアルキルラジカル、アリールラジカル、およびヘテロシクリルラジカルは、縮合環系を形成し得る。したがって、縮合環系は、芳香族であっても、部分的に芳香族であっても、芳香族でなくてもよく、ヘテロ原子を含有し得る。スピロ環系は、この定義によると縮合多環ではないが、本発明の縮合多環系は、それ自体が、その系の単一環原子を介してそれに結合するスピロ環を有してもよい。縮合環系の例は、限定するわけではないが、アダマンチル、ナフチル（例えば、２−ナフチル）、インデニル、フェナントリル、アントラシル、ピレニル、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾールなどである。
【００７１】
本明細書で特に明記しない限り、全ての基は、該当する場合、任意選択的に置換されてもよい。本明細書における、本発明の化合物中の置換基への言及は、１つまたは複数の適当な基、例えば、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードなど；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アシルなどのＣ１〜６アルカノイル基などのアルカノイル；カルボキサミド；１〜約１２個の炭素原子または１から約６個の炭素原子、より好適には１個〜３個の炭素原子を有する基を含むアルキル基；１つまたは複数の不飽和結合、および２個〜約１２個の炭素または２から約６個の炭素原子を有する基を含むアルケニル基およびアルキニル基；１つまたは複数の酸素結合、および１から約１２個の炭素原子または１個〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基；フェノキシなどのアリールオキシ；１つまたは複数のチオエーテル結合、および１から約１２個の炭素原子または１から約６個の炭素原子を有する部分を含むアルキルチオ基；１つまたは複数のスルフィニル結合、および１から約１２個の炭素原子または１から約６個の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルフィニル基；１つまたは複数のスルホニル結合、および１から約１２個の炭素原子または１から約６個の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルホニル基；１個または複数のＮ原子、および１〜約１２個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子を有する基などのアミノアルキル基；６個以上の炭素を有する炭素環式アリール、特にフェニル、またはナフチル、およびベンジルなどのアラルキル；によって１つまたは複数の利用可能な位置で置換され得る特定の部分を指す。別段の指定のない限り、任意選択的に置換された基は、この基の各置換可能な位置で置換基を有し得、各置換は、他の置換基から独立している。
【００７２】
別途記載しない限り、本明細書の化合物は、また、１つまたは複数の同位体濃縮原子が存在するという点のみにおいて異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、重水素または三重水素により水素が置き換えられていること、または、１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素もしくは１５Ｎ−濃縮窒素により炭素が置き換えられていることを除き、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００７３】
用語「薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ」は、任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、または受容者への投与時に、本明細書に記載する化合物を（直接的にまたは間接的に）供与できる他の任意の化合物を指す。しかしながら、薬学的に許容されない塩も、薬学的に許容可能な塩の調製において有用であり得るため、本発明の範囲に入ることを理解されたい。塩、プロドラッグ、および誘導体の調製は、当技術分野において既知の方法により行うことが可能である。
【００７４】
例えば、本明細書で提供する化合物の薬学的に許容可能な塩は、通常の化学的方法により塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成される。一般的に、斯かる塩は、例えば、これらの化合物の遊離酸形または遊離塩基形を、化学量論的量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中またはその２つの混合物中で反応させることにより調製される。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水溶媒が好ましい。酸付加塩の例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩、ならびに、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩が挙げられる。アルカリ付加塩の例としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、アルミニウム、およびリチウム塩などの無機塩、ならびに、例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、および塩基性アミノ酸塩などの有機アルカリ塩が挙げられる。
【００７５】
特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、斯かる化合物が患者に投与される場合に、本発明の化合物の生物学的利用能が（例えば、経口投与された化合物が血中により容易に吸収されることを可能にすることにより）増大するもの、または親種に比べて生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を促進するものである。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内である。用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味で使用され、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。斯かる誘導体は当業者には容易に想起されるはずであり、該誘導体としては、分子中に存在する官能基に応じて、非限定的に、本化合物の以下の誘導体が挙げられる：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバミン酸塩、およびアミド。所定の作用化合物のプロドラッグを生成する周知の方法の例は、当業者にとって既知であり、例えば、Krogsgaard-Larsen et al. “Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis (april 2002)に見つけることができる。
【００７７】
本発明の化合物は、遊離化合物としてまたは溶媒和物として結晶性形態であってもよく、両形態とも本発明の範囲内であることが意図される。溶媒和の方法は、概して、当技術分野で既知である。適当な溶媒和物は薬学的に許容可能な溶媒和物である。特定の態様では、前記溶媒和物は水和物である。
【００７８】
一般式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容可能なまたは実質的に純粋な形態である。薬学的に許容可能な形態は、とりわけ、希釈剤および担体などの通常の薬学的添加物を除いて薬学的に許容可能な純度を有し、通常の投薬量レベルで有毒と考えられる物質を含まないことを意味する。原薬の純度は、好適には５０％超、より好適には７０％超、最も好適には９０％を超える。好適な実施形態では、原薬の純度は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが９５％超である。
【００７９】
上記の一般式（Ｉ）により表される本発明の化合物は、キラル中心の存在による鏡像異性体を含む場合も、多重結合の存在による異性体（例えば、Ｚ、Ｅ）を含む場合もある。単一の異性体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体、およびその混合物も、本発明の範囲に入る。
【００８０】
一般式（Ｉ）の化合物およびその塩または溶媒和物は、以前の出願である国際公開第２００６／０２１４６２号に開示されているように調製することが可能である。
【００８１】
得られた反応生成物は、所望であれば、結晶化およびクロマトグラフィなどの通常の方法により精製してよい。本発明の化合物の上記の調製プロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィなどの通常の技法により分離させることができる。キラル中心が存在するならば、化合物はラセミ体で調製され得るか、または、個々の鏡像異性体がエナンチオ特異的合成によりもしくは分解により調製され得る。
【００８２】
１つの好適な薬学的に許容可能な形態は、医薬組成物中の結晶形態などを含む、結晶形態である。塩および溶媒和物の場合、付け加えたイオン部分および溶媒部分も、無毒性でなければならない。本発明の化合物は異なる多形形態を呈し得、本発明は全ての斯かる形態を全て包含することが意図される。
【００８３】
一般式（Ｉ）のいくつかの化合物の好適な塩は、以前の出願である国際公開第２０１１／０６４３１５号に開示されている。
【００８４】
一般式（Ｉ）のいくつかの化合物の好適な多形形態は、以前の出願である国際公開第２０１１／０９５５７９号に開示されている。
【００８５】
本明細書で使用する場合、用語「化学療法」または「化学療法薬」は、がん、腫瘍、または悪性の新生物形成の治療に化学薬物を使用することを広く指す。
【００８６】
「植物アルカロイド」（およびテルペノイド）は、微小管機能を妨げることにより細胞分裂を遮断する、植物由来のアルカロイドである。微小管は、細胞分裂にとって重要であることから、その阻害も細胞の有糸分裂を停止させる。植物アルカロイドの主な例は、ビンカアルカロイドおよびタキサンである。
【００８７】
「ビンカアルカロイド」は、チューブリン上の特定の部位に結合し、チューブリンの微小管への集合（細胞周期のＭ期）を阻害する。ビンカアルカロイドは、Ｍａｄａｇａｓｃａｒ  ｐｅｒｉｗｉｎｋｌｅ、Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ  ｒｏｓｅｕｓ（正式にはＶｉｎｃａ  ｒｏｓｅａとして知られる）に由来する。好適なビンカアルカロイドとしては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、およびビンデシンが挙げられる。
【００８８】
「タキサン」は、Ｐａｃｉｆｉｃ  ｙｅｗ  ｔｒｅｅ、Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａに由来する。タキサンは、微小管の安定性を向上させ、分裂後期の染色体の分離を妨げる。本発明における好適なタキサンとしては、パクリタキセルおよびドセタキセルが挙げられる。
【００８９】
本発明の好適な実施形態では、前記化学療法薬は、タキサン、ビンカアルカロイド、白金由来の薬物、植物アルカロイド由来の薬物、ボルテゾミブ、サリドマイド、およびその誘導体またはテルペン（テルペノイド）より選択される。好適には、前記化学療法薬は、パクリタキセル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ボルテゾミブ、サリドマイド、またはレノリダミドから選択される。
【００９０】
本発明のより好適な実施形態では、前記化学療法薬は、タキサン、特にパクリタキセルである。パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、固形腫瘍の治療に最も効果的で、一般的に使用される抗新生物薬の一つである。それには２つの深刻な副作用、骨髄抑制と末端神経毒性がある。顆粒球コロニー刺激因子が、多くの患者において、好中球減少症に効果的に対抗する。しかしながら、神経損傷を防ぐまたは最小化する許容可能な療法はなく、神経毒性を著しい用量制限性の副作用にする（Rowinsky et al., Semin. Oncol., 1993a 29 4 Suppl. 3, 1-15; Rowinsky et al., J. Clin. Oncol., 1993b, 11(10), 2010-20; Wasserheit et al., J. Clin. Oncol., 1996, 14(7), 1993-9; Gordon et al., J. Clin. Oncol., 1997, 15(5), 1965-73; Mielke et al., Eur. J. Cancer, 2006, 42(1), 24-30）。
【００９１】
本発明の別のより好適な実施形態では、化学療法薬は、白金含有薬物、特に、オキサリプラチンまたはシスプラチンである。これらの白金をベースとした化学療法は、固形腫瘍、特に、大腸がん（ただし卵巣がん、精巣がん、膀胱がん、および肺がんも含む）の治療の主力であるが、その臨床使用は、用量制限性の神経毒性により、極度に短縮される。
【００９２】
大腸がんは、西洋諸国におけるがん関連死の主な原因の１つである。
【００９３】
以前開示されたように、オキサリプラチンをベースとしたレジメンは、局所進行性の大腸がんの標準的な療法になっている。オキサリプラチン（ＯＸＡ）は、第３世代の白金類似体であるが、大腸がんの治療に非常に有効である（Andre et al.; 2004, Andre et al.; 2009）。しかしながら、その臨床使用は、一般的に、とりわけ、用量制限性の末端神経障害の発生により阻まれる（Cersosimo; 2005）。
【００９４】
大腸がんで通常使用される化学療法スケジュールとしては、非転移性がんでは、５−フルオラシル（５ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、およびオキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）、または、カペシタビン、ロイコボリン、およびオキサリプラチン（ＸＥＬＯＸ）が挙げられる。転移性疾患では、５ＦＵ／ＬＶとオキサリプラチンまたはイリノテカンを有する化学療法レジメンが、今や、第１選択および第２選択療法の両方で、標準ケアの化学療法バックボーンである。しかしながら、これらの細胞傷害薬の組み合わせの有効性は限定的で、結果はまちまちである。新しく承認された生物製剤による治療には、ＲＡＳ野生型腫瘍を有する患者集団用の上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対する抗体であるセツキシマブおよびパニツムマブ、ベバシズマブおよびアフリベルセプトなどのＶＥＧＦ結合抗体または他のＶＥＧＦトラップ療法、ならびにマルチチロシンキナーゼ阻害剤であるレゴラフェニブ、が含まれる。
【００９５】
しかし、上記の全ての研究において、オキサリプラチンをベースとしたレジメン（ＯＸ／ＦＵ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＬＯＸなど）は、オキサリプラチンをベースとしていないレジメンと比較し、３−４グレードの急性毒性および／または有害事象を著しく増加させることも示されている。
【００９６】
特に、オキサリプラチン治療は、２つの形態の神経毒性：急性神経毒性および慢性神経毒性を生じさせる。急性形態は患者の＞９０％で生じ、注射時または完了の数時間内に始まり得、通常は自然治癒性であり、低温への暴露により悪化し得る。慢性神経障害は累積的であり、≧５４０ｍｇ／ｍ２の総用量を受けた患者に、最もよく見られる。慢性神経障害は感覚性ニューロパチーであるが、その強度は、物を持つおよび書くなどの身体機能を損なう程度まで、高まり得る（Cersosimo RJ., Ann. Pharmacother., 2005, 39(1), 128-135）。
【００９７】
アジュバント設定における通常の化学療法プロトコルは、ＦＯＬＦＯＸ４と呼ばれるスケジュールであり、これは、２週間ごとに２日連続で、１日目に２時間かけてオキサリプラチンを８５ｍｇ／ｍ２点滴することと共に、ロイコボリン（２００ｍｇ／ｍ２）を２時間かけて点滴、それに続く５−フルオロウラシルを急速投与（４００ｍｇ／ｍ２）および２２時間かけて点滴（６００ｍｇ／ｍ２／日）することからなる（Andre et al.; 2004）。転移性がんのある患者では、修正ＦＯＬＦＯＸ６スケジュールで通常は投与され、これは、２週間ごとに、１日目に２時間かけてオキサリプラチンを８５ｍｇ／ｍ２点滴することと共に、ロイコボリン（２００ｍｇ／ｍ２）を２時間かけて点滴、それに続く５−フルオロウラシルを急速投与（４００ｍｇ／ｍ２）および４６時間かけて点滴（２４００ｍｇ／ｍ２）することからなる（Maindrault-Goebel et al.; 2000）。通例の、デキサメタゾンに加えた制吐薬による予防法が、通常は、両スケジュールにおいて利用される。
【００９８】
ＯＸＡ誘発性神経障害を減少または改善させるいくつかの薬剤が評価されたが、矛盾する結果であった。したがって、急性ＯＸＡ誘発性神経障害の症状を改善させる広く認められた戦略も、慢性ＯＸＡ誘発性神経障害を予防または治療する確立された医学療法もない。要約すると、ＯＸＡ誘発性神経障害の治療に対し、任意の神経保護剤を推奨するためのデータは、現在不十分である（Velasco and Bruna; 2010）。
【００９９】
オキサリプラチンの他の有害作用としては、疲労；悪心、嘔吐、または下痢；好中球減少症（あるタイプの白血球の減少）；聴器毒性（聴力低下）；溢出（オキサリプラチンが点滴静脈から漏れた場合、結合組織に深刻なダメージを引き起こし得る）；低カリウム血症（血液中のカリウムが少なくなること、男性よりも女性で一般的である）、持続性吃逆、および横紋筋融解症が挙げられ得る。ただし、オキサリプラチンは、シスプラチンおよびカルボプラチンよりも聴器毒性および腎毒性が低い。
【０１００】
化学療法誘発性末端神経障害（ＣＩＰＮ）は、最も一般的な、抗がん治療の神経学的合併症であり、化学療法を受ける全患者の約３分の１を襲う（Argyriou et al.; 2011）。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、ＣＩＰＮおよび／または他の化学療法によって誘発された有害作用の、根絶、除去、復帰、軽減、変更、または制御を含む。ある実施形態では、用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、がん細胞増殖の減少に関する。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、用語「予防」、「予防すること」、「予防的な」、「予防する」、および「予防法」は、病気または症状の発症前に、この場合はＣＩＰＮおよび／または化学療法によって誘発される他の有害作用の発症前に、その病気または症状の発症または進展を回避し、最小化し、または、困難にする、治療剤の能力を指す。特に、それには、ＣＩＰＮに対する保護としての治療剤を、発症を遅らせるために使用することが含まれる。ある実施形態では、用語「予防」、「予防すること」、「予防的な」、「予防する」、および「予防法」は、がん細胞増殖の減少に関する。
【０１０３】
したがって、本発明の目的は、上記で定義したシグマリガンドを、化学療法に関連する有害作用を改善する際の薬剤として使用することである。
【０１０４】
特に、本発明の目的は、上記で定義したシグマリガンドを、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）を予防および／または治療する神経保護剤として使用することである。より好適には、本発明は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、またはその薬学的に許容可能な塩を使用して、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）を予防および／または治療することを対象とする。さらにより好適には、本発明は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、またはその薬学的に許容可能な塩を使用して、オキサリプラチンの使用の結果としての化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）を予防および／または治療することを対象とする。
【０１０５】
本発明のさらに別の実施形態は、がん細胞増殖の減少に使用され、同時に、別個に、または連続して投与される、少なくとも１つの上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの化学療法薬との組み合わせである。
【０１０６】
本発明のさらに別の実施形態は、化学療法薬の有効性の向上に使用され、同時に、別個に、または連続して投与される、少なくとも１つの上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの化学療法薬との組み合わせである。
【０１０７】
本発明のさらに別の実施形態は、ＣＩＰＮの予防および／または治療に使用され、同時に、別個に、または連続して投与される、少なくとも１つの上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの化学療法薬との組み合わせである。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、用語「化学療法の実現」は、より高用量の化学療法、化学療法を用いたより長期の治療、および、患者の生存の増加を損なう休薬の減少を可能にすることを広く指す。
【０１０９】
本発明のさらに別の実施形態は、より高用量の化学療法、化学療法を用いたより長期の治療、および、患者の生存の増加を損なう休薬の減少を可能にすることによる化学療法の実現に使用され、同時に、別個に、または連続して投与される、少なくとも１つの上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの化学療法薬との組み合わせである。
【０１１０】
上記で定義した使用のための好適な組み合わせには、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、パクリタキセル、オキサリプラチン、シスプラチン、およびビンクリスチンから選択される化学療法薬との組み合わせが含まれる。
【０１１１】
上記で定義した使用のためのより好適な組み合わせには、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、パクリタキセルとの組み合わせ、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、オキサリプラチンとの組み合わせ、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、シスプラチンとの組み合わせが含まれる。
【０１１２】
上記で定義した使用のためのさらに好適な組み合わせには、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物もしくはプロドラッグと、パクリタキセル、オキサリプラチン、シスプラチン、およびビンクリスチンから選択される化学療法薬との組み合わせが含まれる。
【０１１３】
上記で定義した使用のためのさらにより好適な組み合わせには、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩、またはその溶媒和物もしくはプロドラッグと、パクリタキセルとの組み合わせ、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩、またはその溶媒和物もしくはプロドラッグと、オキサリプラチンとの組み合わせ、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩、またはその溶媒和物もしくはプロドラッグと、シスプラチンとの組み合わせが含まれる。
【０１１４】
さらなる好適な実施形態では、上記式（Ｉ）の化合物の種々の基および置換基、ならびに、化学療法薬について上述した選択が、組み合わされる。
【０１１５】
本発明の組み合わせは、少なくとも、薬学的に許容可能な担体、添加剤、アジュバント、またはビヒクルとの、同時の、別個の、または連続した投与のために配合され得る。これは、２つの活性化合物の組み合わせが投与され得ることを示唆する：
・同一の薬物製剤の一部である組み合わせとしては、２つの活性化合物は、常に同時に投与される。
・２単位の組み合わせとしては、活性物質の１つを有するそれぞれが、同時の、連続の、または別個の投与の可能性を生じさせる。
【０１１６】
特定の実施形態では、式（Ｉ）のシグマリガンドは、化学療法薬から独立して投与されるが（つまり、２単位で）、同時に投与される。
【０１１７】
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）のシグマリガンドがまず投与され、次に、化学療法薬が別個にまたは連続して投与される。
【０１１８】
さらに別の特定の実施形態では、化学療法薬がまず投与され、次に、式（Ｉ）のシグマリガンドが、定義されるように、別個にまたは連続して投与される。
【０１１９】
本発明の別の態様は、がん細胞の増殖を減少させる方法に関し、該方法は、斯かる治療を必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１２０】
本発明の別の態様は、がん細胞の増殖を減少させる方法に関し、該方法は、斯かる治療を必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義した組み合わせまたはその医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１２１】
本発明の別の態様は、ＣＩＰＮを予防および／または治療する方法に関し、該方法は、斯かる治療を必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１２２】
本発明の別の態様は、ＣＩＰＮを予防および／または治療する方法に関し、該方法は、斯かる治療を必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義した組み合わせまたはその医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１２３】
本発明の別の態様は、化学療法薬の有効性を向上させる方法に関し、該方法は、斯かる治療を必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１２４】
本発明の別の態様は、化学療法薬の有効性を向上させる方法に関し、該方法は、斯かる治療を必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義した組み合わせまたはその医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１２５】
本発明の別の態様は、化学療法を実現する方法に関し、該方法は、斯かる治療を必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１２６】
本発明の別の態様は、化学療法を実現する方法に関し、該方法は、斯かる治療を必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義した組み合わせまたはその医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１２７】
別の態様では、本発明は、上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物を、がん細胞の増殖を減少させる薬物の調製で使用することを対象とする。
【０１２８】
別の態様では、本発明は、上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物を、化学療法薬の有効性を向上させる薬物の調製で使用することを対象とする。
【０１２９】
別の態様では、本発明は、上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物を、ＣＩＰＮを予防および／または治療する薬物の調製で使用することを対象とする。
【０１３０】
別の態様では、本発明は、上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物を、より高用量の化学療法、化学療法を用いたより長期の治療、および、患者の生存の増加を損なう休薬の減少を可能にすることにより化学療法を実現する薬物の調製で使用することを対象とする。
【０１３１】
別の態様では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物と、上記で定義した少なくとも１つの化学療法薬の組み合わせを、がん細胞の増殖を減少させる薬物の調製で使用することを対象とする。
【０１３２】
別の態様では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物と、上記で定義した少なくとも１つの化学療法薬の組み合わせを、化学療法薬の有効性を向上させる薬物の調製で使用することを対象とする。
【０１３３】
別の態様では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物と、上記で定義した少なくとも１つの化学療法薬の組み合わせを、化学療法を実現する薬物の調製で使用することを対象とする。
【０１３４】
別の態様では、本発明は、上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物と、上記で定義した少なくとも１つの化学療法薬の組み合わせを、ＣＩＰＮを予防および／または治療する薬物の調製で使用することを対象とする。
【０１３５】
本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの化学療法薬を含む組み合わせは、大腸がんを予防および／または治療するために投与される。
【０１３６】
本発明は、さらに、上記で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、もしくは立体異性体と、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物を、患者への投与のために提供する。
【０１３７】
別の態様では、本発明は、したがって、上記で定義した式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の、上記で定義した使用を対象とし、該組成物は、さらに、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、および／またはビヒクルを含む。
【０１３８】
医薬組成物の例としては、経口投与、局所投与、または非経口的投与用の、任意の固体（錠剤、丸剤、カプセル、顆粒剤など）または液体（溶液、懸濁液、もしくは乳濁液）の組成物が挙げられる。
【０１３９】
好適な実施形態では、医薬組成物は、固体または液体の、経口形態である。経口投与用の適切な投与形態は、錠剤、カプセル、シロップ、または溶液であり得、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、もしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシでんぷん、リン酸カルシウム、ソルビトール、もしくはグリシン；錠剤化潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、でんぷん、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、もしくは結晶セルロース；または薬学的に許容可能な湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム；などの、当技術分野で既知の通常の賦形剤を含有し得る。
【０１４０】
固形経口組成物は、混合、充填、または錠剤化という通常の方法により調製され得る。反復混合操作を使用して、大量の充填剤を利用する組成物全体に活性剤を分布させることができる。斯かる操作は、当技術分野で通常のものである。前記錠剤は、例えば、湿式または乾式造粒法により調製され、任意選択的に、通常の薬務において周知の方法により、特に、溶腸性コーティングを用いてコーティングされ得る。
【０１４１】
前記医薬組成物は、また、例えば無菌溶液、懸濁液、または適切な単位剤形中の凍結乾燥生成物などの非経口投与用に適合化され得る。十分な賦形剤、例えば、増量剤、緩衝剤、または界面活性剤などを使用することが可能である。
【０１４２】
言及した製剤は、スペインおよび米国の薬局方および類似の参照テキストに記載されているまたは言及されているものなどの標準的な方法を使用して調製されよう。
【０１４３】
本発明の化合物または組成物の投与は、任意の適切な方法、例えば、静脈内点滴、経口剤、ならびに腹腔内および静脈内投与などにより得る。経口投与は、患者の利便性および治療する疾患の慢性的特徴により、好適である。
【０１４４】
一般的に、本発明の化合物の有効投与量は、選択した化合物の相対的有効性、治療する障害の重症度、および病人の体重に左右されよう。しかしながら、活性化合物は、典型的には、１日に１回または複数回、例えば、１日に１、２、３、または４回、典型的な総一日量が０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で投与されよう。
【０１４５】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の使用の好適な実施形態では、任意選択的に医薬組成物の形態をした化合物が、一日に１回投与される。
【０１４６】
本発明の化合物の使用の好適な実施形態では、一般式（Ｉ）のシグマリガンドが、１日当たり１００ｍｇ〜６００ｍｇという一日量で投与される。さらにより好適には、一般式（Ｉ）のシグマリガンドが、１日当たり２００ｍｇ〜４００ｍｇという一日量で投与される。
【０１４７】
本発明の化合物および組成物を使用して、他の薬物を用いた併用療法を提供することができる。他の薬物は、同一の組成物の一部を形成し得る場合も、同時にまたは別の時刻に投与するための別の組成物として提供される場合もある。
【０１４８】
化学療法の実現は、より高用量の化学療法、化学療法を用いたより長期の治療、および、患者の生存時間の増加を損なう休薬の減少が可能になることにより体現される。
【０１４９】
したがって、本発明の好適な実施形態では、前記組み合わせは、各化学療法サイクルでの投与用に調整され：
・一般式（Ｉ）のシグマリガンドが、最初の５日間に１日当たり１００ｍｇ〜６００ｍｇという一日量で投与され、
・化学療法薬が、サイクルの１日目に≧６０ｍｇ／ｍ２という一日量で投与される。
【０１５０】
本発明のより好適な実施形態でも、前記組み合わせは、各化学療法サイクルでの投与用に調整され：
・一般式（Ｉ）のシグマリガンドが、最初の５日間に１日当たり２００ｍｇ〜４００ｍｇという一日量で投与され、
・化学療法薬が、サイクルの１日目に≧８０ｍｇ／ｍ２という一日量で投与される。
【０１５１】
本発明のさらにより好適な実施形態でも、前記組み合わせは、各化学療法サイクルでの投与用に調整され：
・一般式（Ｉ）のシグマリガンドが、最初の５日間に１日当たり一日量４００ｍｇとして投与され、
・化学療法薬が、サイクルの１日目に一日量８５ｍｇ／ｍ２として投与される。
【０１５２】
以下の例は、本発明のさらなる例示としてのみ提供し；該例は、本発明の限定の定義として捉えられるべきではない。
【実施例】
【０１５３】
＜実施例１＞
＜４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン（化合物６１）とその塩酸塩の合成＞
【化３】
2019517572.tif 000005
【０１５４】
化合物６１は、以前の出願である国際公開第２００６／０２１４６２号に開示されているように調製することが可能である。その塩酸塩は、以下の手順により得ることが可能である。
【０１５５】
化合物６３（６．３９ｇ）を、ＨＣｌで飽和させたエタノールに溶解し、次にこの混合物を数分間撹拌し、蒸発乾固させた。その残渣をイソプロパノールより結晶化させた。第１結晶化物からの母液を濃縮することで第２結晶化物がもたらされた。両方の結晶化物を合わせて５．２４ｇ（６３％）の対応する塩酸塩を得た（ｍ．ｐ．＝１９７−１９９℃）。
【０１５６】
1H-NMR (DMSO-d6) 6 ppm: 10,85 (bs, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,7 (dd, J=2,2, 8,8 Hz,1H), 7,55 (m, 2H), 5,9 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,55-3,4 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
【０１５７】
ＨＰＬＣ純度：９９．８％。
【０１５８】
＜薬理学的データ＞
＜材料および方法＞
＜細胞株培養＞
ヒト乳腺がんＭＣＦ７ヨーロッパ細胞株、ヒト肺がんＡ５４９細胞株、およびＢ１６−Ｆ１０マウスメラノーマ細胞株を、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｒａｎａｄａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｒｅ（スペイン）およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）より得た。前記細胞を、３７℃の温度で、加湿した５％ＣＯ２インキュベータにおいて、１０％加熱非働化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｌｏｎｚａ、アメリカ合衆国メリーランド州ウォーカーズビル）および、ペニシリン（１０，０００Ｕ／ｍＬ）とストレプトマイシン（１０ｍｇ／ｍＬ）の１％の抗生物質混合物を追加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｓｉｇｍａ、アメリカ合衆国ミズーリ州セントルイス）において培養した。培養細胞を、トリプシン−エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）溶液（０．２５％）を用いて引き離し、２４ウェルプレートに、細胞株に応じて、ウェルごとに６−１５×１０３細胞の密度で播種した。
【０１５９】
＜増殖アッセイ＞
培養条件下での２４時間のインキュベーション後、前記細胞をパクリタキセル（０．１−５０ｎＭ）または実施例１（５−１００μＭ）の何れかで処置した。パクリタキセルと前記シグマ−１受容体アンタゴニストを組み合わせる場合、２５−３５％の細胞傷害性をもたらすある濃度のパクリタキセル（細胞株により７．５−１０ｎＭ）と、１０μＭの各シグマ−１受容体アンタゴニスト（実施例１、ＢＤ−１０６３またはハロペリドール）を組み合せた。生存度のパーセンテージを、対照として何れの処置もない細胞を利用することにより計算した。
【０１６０】
薬物を用いた９６時間のインキュベーション後、細胞株に対する処置の細胞傷害性を、以前記載されたように（Clares et al., 2013）、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）増殖アッセイにより、または、以前記載されたように（Melguizo et al., 2015）、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）プロトコルを用いて、３連で評価した。ＭＴＴプロトコルでは、細胞培地中の２０μＬのＭＴＴ溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに加えた。この温度で４時間のインキュベーション後、培養培地を取り除き、結果として生じたホルマザン結晶を、２００μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。変換色素の光学密度（ＯＤ）は生細胞数に対し比例するが、これを、Ｔｉｔｅｒｔｅｋ  ｍｕｌｔｉｓｃａｎ比色計（Ｆｌｏｗ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，アメリカ合衆国アーバイン）を使用して、５７０ｎｍで測定した。生存細胞のパーセンテージを、対照（非処置）細胞に対する処置細胞のＯＤ比（×１００）として計算した。ＳＲＢプロトコルでは、前記細胞をＰＢＳで３回洗浄し、３００μＬの１０％トリクロロ酢酸を使用して細胞を固定した（４℃で２０分）。次に、前記細胞を蒸留水で３回洗浄し、乾燥するまで放置してから、３００μＬのＳＲＢを加えた。機械式撹拌下でのインキュベーションを２０分間続け、過剰なＳＲＢを、１％酢酸溶液の添加により取り除いた。次に、細胞を乾燥するまで放置した。最後に、２００μＬのＴｒｉｚｍａ（登録商標）（１０ｍＭ，ｐＨ１０．５；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、色素の再懸濁に使用した。ＳＲＢの光学濃度（ＯＤ）を４９２ｎｍで測定し（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ比色計；Ｆｌｏｗ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｔｄ，英国オールダム）、Ａｓｃｅｎｔソフトウェアバージョン２．６（ＴｈｅｒｍｏＬａｂ  ｓｙｓｔｅｍｓ，フィンランドヘルシンキ）で解析した。全ての場合で、生存細胞のパーセンテージは：［処置細胞でのＯＤ／対照（非処置）細胞でのＯＤ］］×１００として計算した。ＩＣ５０値（細胞増殖を５０％阻害する薬物濃度）を、阻害曲線から推定した。
【０１６１】
＜実施例２：パクリタキセル（タキソール）と実施例１の細胞傷害性＞
パクリタキセルは、全細胞株において濃度依存性の細胞傷害性をもたらし、ＭＣＦ７ヨーロッパ細胞、Ａ−５４９細胞、およびＢ１６−Ｆ１０細胞それぞれに対し、ＩＣ５０値は８．５、３、および１５ｎＭだった（図１Ａ、１Ｂ、および１Ｃ）。実施例１も全細胞株において濃度依存性の細胞傷害性をもたらし、ＭＣＦ７ヨーロッパ細胞、Ａ−５４９細胞、およびＢ１６−Ｆ１０細胞それぞれに対し、ＩＣ５０値は８３、１００、および２７μＭだった（図２）。
【０１６２】
＜実施例３：パクリタキセル（タキソール）と、シグマ−１受容体アンタゴニストの組み合わせ＞
Ｂ１６−Ｆ１０細胞培養物において、約３５％の細胞傷害性をもたらす低濃度（１０ｎＭ）のパクリタキセルと、低濃度（１０μＭ）の実施例１、ＢＤ−１０６３、またはハロペリドールを組み合わせた場合、得られた細胞傷害性効果は、全ての場合において合計よりも高かった（図３）。
【０１６３】
ＭＣＦ７ヨーロッパ細胞培養物において、約３５％の細胞傷害性をもたらす低濃度（１０ｎＭ）のパクリタキセル（タキソール）と、低濃度（１０μＭ）の実施例１、ＢＤ−１０６３、またはハロペリドールを組み合わせた場合、得られた細胞傷害性効果は、全ての場合において合計よりも高かった（図４）。
【０１６４】
要約すると、実施例２および実施例３で得られた結果は、研究した全細胞株の増殖が、テストしたシグマ−１受容体アンタゴニストにより阻害されることと、シグマ−１受容体アンタゴニストは、パクリタキセルの抗増殖効果を増加させ得ることを示す。
【０１６５】
実施例１は、両方の場合で、ハロペリドールおよびＢＤ−１０６３よりも良好な結果を得たことも証明される。
【０１６６】
＜臨床データ＞
＜実施例４：大腸がんを治療した患者における、オキサリプラチンとシグマ受容体アンタゴニストである実施例１の組み合わせ＞
実施例３で得られた結果は、表１に見られるように、実施例１を用いて行った対応する臨床研究での関連するパラメーターの測定により裏付けられた。
【０１６７】
そこで、「大腸がんを治療した患者におけるオキサリプラチン誘発性末梢神経障害の発生率および重症度を減少させることに対する、実施例１の有効性を評価するための、２つの並行群における概念実証フェーズ２（proof-concept phase 2）、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検、多施設臨床試験」と題した臨床試験を実行した。
【０１６８】
研究期間は２４週間の化学療法（２週間ごとの１化学療法サイクル＝１２化学療法サイクル）＋６週間（フォローアップ）で、関連する安全性について、重症度別の有害事象、重篤有害作用、実施例１の中断につながる有害事象、および実施例１に関係する有害事象の発生率を調査することを目的とした。
【０１６９】
患者は以下の何れかを受けた：
・各化学療法サイクルの最初の５日間に、経口で毎日、実施例１を４００ｍｇ／日、サイクルの前日に開始、最長で１２サイクル（アーム１）、
・または、各化学療法サイクルの最初の５日間に、経口で毎日プラセボ、サイクルの前日に開始、最長で１２サイクル（アーム２）。
【０１７０】
受けた化学療法に関しては、全患者が、大腸がんの治療のために、ＦＯＬＦＯＸ４または修正ＦＯＬＦＯＸ６化学療法スケジュールの一部として、オキサリプラチンを受けた。患者を、上記２つのアームの一方にランダム化した。
【０１７１】
ＦＯＬＦＯＸ条件は以下の通りだった：
・ＦＯＬＦＯＸ４：１日目にオキサリプラチンを８５ｍｇ／ｍ２でＩＶ点滴、次にロイコボリンを２００ｍｇ／ｍ２で（または当量）ＩＶ点滴、次に５−ＦＵを４００ｍｇ／ｍ２でＩＶ急速投与、および１日目と２日目の２２時間連続ＩＶ点滴時に６００ｍｇ／ｍ２／日；各２週間を１２サイクル反復（６か月）
・ｍＦＯＬＦＯＸ６：１日目に２時間以上、オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２ＩＶ、プラス、１日目に２時間以上でロイコボリン４００ｍｇ／ｍ２ＩＶ、プラス、１日目に５−ＦＵ４００ｍｇ／ｍ２ＩＶ急速投与、次に、４６時間の２日間連続ＩＶ点滴で、１２００ｍｇ／ｍ２／日；各２週間を１２サイクル反復（６か月）。
【０１７２】
化学療法サイクルは、疾患の進行または許容不可の毒性がない場合は、最大６か月の間、１４日ごとに反復することを、予定とした（１２サイクル）。フォローアップの外来を、化学療法の終了の６週間後に行った（最終サイクルは、オキサリプラチン用量≧６０ｍｇ／ｍ２を含有する）。
【０１７３】
表１の結果を得た：
【０１７４】
【表１】
2019517572.tif 000006
【０１７５】
これより、以下の結果が得られた：
・実施例１で治療した患者は、より高いオキサリプラチン用量を達成した。
・がんの進行または医師の判断により中断した患者は、実施例１を用いた治療ではより少なかった。
・実施例１を化学療法に加えた場合、１２サイクルのオキサリプラチン療法を完了した患者は、１４．６％多かった。
・実施例１で治療した患者は、化学療法により良く忍容した。
【図１Ａ】
2019517572.tif 000009
【図１Ｂ】
2019517572.tif 000010
【図１Ｃ】
2019517572.tif 000011
【図２】
2019517572.tif 000012
【図３】
2019517572.tif 000013
【図４】
2019517572.tif 000014
【国際調査報告】
2019517572.tif 000015
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2019517572.tif 000017