(57)【要約】  本発明は、癌及びミトコンドリア機能不全を伴う状態を含む様々な治療分野において有用性を有する、脱ユビキチン化酵素、特に、ユビキチンＣ末端加水分解酵素３０又はユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（ＵＳＰ３０）の阻害剤としての活性を有する式（Ｉ）の置換シアノピロリジンに関する。（Ｉ）2019532938.tif 000088
2019532938.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019532938.tif 000077
その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩（式中、
【化２】
2019532938.tif 000078
は、単結合又は二重結合を表し、
【化３】
2019532938.tif 000079
が二重結合である場合、Ｒaは存在せず、
【化４】
2019532938.tif 000080
が二重結合である場合、ＸはＣ（Ｒx）を表し、
【化５】
2019532938.tif 000081
が単結合である場合、ＸはＣ（Ｒx）（Ｒy）を表し、
Ｒx及びＲyは、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
又はＲx及びＲyは一緒になって、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成し、
Ｒaは、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、又はＲaはＲb又はＲgと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、１個以上のスピロ環基（ここで、ＲbはＲcと結合し、又はＲdはＲeと結合する）を表し、又はＲbはＲaと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、又はＲeはＲfと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシ、及び任意選択的に置換された３〜６員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環から選択され、
又はＲfはＲeと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
又はＲgはＲaと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
又はＲg及びＲfは一緒になって、スピロ環基を形成し、
Ｙは、Ｎ（Ｒ1）、Ｎ（Ｒ1）アゼチジニル、及び
【化６】
2019532938.tif 000082
から選択され、ここで、
【化７】
2019532938.tif 000083
は、４〜１０員の単環式又は二環式ヘテロシクリル環であり、
Ｌは、共有結合及び結合部分から選択され、
Ｒ1は、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒ2は、非置換であってもよいし又は１個以上の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ3）nで置換されてもよい、５〜１０員の単環式若しくは二環式アリール又はヘテロアリール環であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｑ1は、Ｑ1a及びＱ1bから選択され、
Ｑ1aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ4、ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＮＲ4Ｒ5、Ｃ0〜Ｃ3-アルキレン−ＮＲ4ＣＯＲ5、ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＲ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換されたハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、任意選択的に置換されたハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）及び任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニルから選択され、
Ｑ1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＯＲ7、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、ＮＲ4ＣＯＮＲ5、ＳＯ2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン及び任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ3は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレンであり、
Ｒ3は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ8、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a-ＣＯＲ8、Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10及びＱ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−Ｑ2b−Ｒ11から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、
Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン及び任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ11は、任意選択的に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環である。）。
【請求項２】
Ｒx及びＲyは、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、又は
Ｒx及びＲyは一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成し、
Ｒaは、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、
又はＲaは、Ｒb又はＲgのいずれかと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、１個以上のスピロ環基（ここで、ＲbはＲcと結合し、又はＲdはＲeと結合する）を表し、又はＲbはＲaと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、又はＲeはＲfと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、及び３〜６員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環から選択され、
又はＲfはＲeと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
又はＲgはＲaと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
又はＲg及びＲfは一緒になって、スピロ環基を形成し、
Ｙは、Ｎ（Ｒ1）、Ｎ（Ｒ1）アゼチジニル、及び
【化８】
2019532938.tif 000084
から選択され、ここで、
【化９】
2019532938.tif 000085
は、４〜１０員の単環式又は二環式ヘテロシクリル環であり、前記環は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されてもよく、ここで、前記アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよく、
Ｌは、共有結合、酸素原子及びＣ1〜Ｃ3アルキレンから選択され、但し、ＹがＮ（Ｒ1）を表す場合、Ｌは酸素原子であることはできず、
Ｒ1は、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒ2は、非置換であってもよいし又は１個以上の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ3）nで置換されてもよい、５〜１０員の単環式若しくは二環式アリール又はヘテロアリール環であり、
ｎは、０又は１であり、
ｎが０である場合、Ｑ1はＱ1aを表し、
ｎが１である場合、Ｑ1はＱ1bを表し、
Ｑ1aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ4、ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＮＲ4Ｒ5、Ｃ0〜Ｃ3-アルキレン−ＮＲ4ＣＯＲ5、ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＲ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）及びＣ2〜Ｃ6アルケニルから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ及びアルケニルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよく、
Ｑ1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＯＲ7、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、ＮＲ4ＣＯＮＲ5、ＳＯ2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン及びＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ3は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレンであり、
Ｒ3は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ8、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a-Ｏ-Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、Ｑ2a-ＮＲ8ＣＯＮＲ9−Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＲ8、Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、及びＱ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−Ｑ2b−Ｒ11から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、
Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン及びＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ11は、３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2は、チアゾリル、イミダゾピリジニル、フェニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル及びピラゾロピリジンから選択され、これらの各々は、非置換であってもよいし、又は１個以上の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ3）nで置換されてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ1aは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及びハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシから選択される、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ1aは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）及びＣ1〜Ｃ3アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑ1bは、共有結合及び酸素原子から選択される、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3は、フェニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピロリジニル及びピラゾリルから選択される、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ8、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルから各々独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換された、請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙは、アゼチジニル、Ｎ（Ｈ）アゼチジニル、Ｎ（Ｈ）及びＮ（ＣＨ3）から選択される、請求項１〜８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲg、Ｒx並びにＲyは、各々独立して、水素及びメチルから選択される、請求項１〜９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgは水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒx及びＲyは水素である、請求項１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１３】
３−（２−（３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フェニルピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−フェネチルアセトアミド、
３−（２−オキソ−２−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（２−（３−（３−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（２−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
３−（２−（３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチリデン）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（２−オキソ−２−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）エチリデン）ピロリジン−１−カルボニトリル、
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）アセトアミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−（キノリン−３−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−メチル−Ｎ−（キノリン−６−イルメチル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メチル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ピリジン−４−イル）ベンジル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）メチル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−フェニルチアゾール−４−イル）メチル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（（Ｓ）−１−シアノピロリジン−３−イル）プロペンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−３−（２−（３−（４−シアノフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（（Ｓ）−１−シアノピロリジン−３−イル）プロペンアミド、
（Ｒ）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−３−（２−（３−（３−シアノフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−６−（１−（２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセチル）アゼチジン−３−イル）ニコチノニトリル、
（Ｓ）−３−（２−（３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（２−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２−（３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−４−（１−（２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセチル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（３−（４−シアノフェニル）アゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（３−（４−シアノフェニル）アゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−３−（２−（３−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２−（３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２−（３−（４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２−（３−（４−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２−（３−（４−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、及び
（Ｓ）−３−（２−（３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
から選択される請求項１に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜１３の何れか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＵＳＰ３０の阻害が哺乳動物において有益な効果を生じることが既知である又は示され得る障害又は状態の治療に使用するための、請求項１〜１３の何れか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ＵＳＰ３０の阻害が哺乳動物において有益な効果を生じることが既知である又は示され得る障害又は状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の、請求項１〜１３の何れか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
ＵＳＰ３０の阻害が有益な効果を生じることが既知である又は示され得る障害又は状態の治療のための医薬の調製における、請求項１〜１３の何れか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
前記障害又は状態が、ミトコンドリア機能不全を伴う状態及び癌から選択される、請求項１５に記載の使用のための化合物、請求項１６に記載の方法、又は請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
ミトコンドリア機能不全を含む障害又は状態が、ＣＮＳ障害；神経変性疾患；多発性硬化症（ＭＳ）；ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）症候群；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；癌（例えば、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍又は組織器官の他の癌、及びリンパ腫及び白血病などの血液細胞の癌、多発性骨髄腫、大腸癌、並びに非小細胞肺癌）；神経性薄弱・運動失調・網膜色素変性症・母性遺伝性リー症候群（ＮＡＲＰ−ＭＩＬＳ）；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神疾患；統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症（ＭＳＤ）；ムコリピドーシスＩＩ（ＭＬ  ＩＩ）；ムコリピドーシスＩＩＩ（ＭＬ  ＩＩＩ）；ムコリピドーシスＩＶ（ＭＬ  ＩＶ）；ＧＭＩ−ガングリオシドーシス（ＧＭ１）；神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ１）；アルパーズ病；バース症候群；ベータ酸化欠損；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチン欠乏症候群：コエンザイムＱ１０欠損症：複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；ＣＯＸ欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）；ＣＰＴ  Ｉ欠損症；ＣＰＴ  ＩＩ欠損症；グルタル酸尿症ＩＩ型；カーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＨＡＤ）；リー病又は症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ルフト病；グルタル酸尿症ＩＩ型：中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ；ミオクローヌスてんかん症候群・赤色ぼろ線維（ＭＥＲＲＦ）症候群；ミトコンドリア細胞変性；ミトコンドリア劣性運動失調症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群；筋神経胃腸障害及び脳症；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ＰＯＬＧ変異；中／短鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（Ｍ／ＳＣＨＡＤ）欠損症；極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）欠損症；認知機能及び筋力の年齢依存性の低下から選択される、請求項１８に記載の使用のための化合物、方法又は使用。
【請求項２０】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、虚血症、脳卒中、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症；及びα−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の変異に関連するＰＤ、パーキンが変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病（ＡＲ−ＪＰ）を含む、パーキンソン病の治療から選択される、請求項１９に記載の使用のための化合物、方法又は使用。
【請求項２１】
癌が、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍、組織器官の癌、血液細胞の癌、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、大腸癌、非小細胞肺癌、アポトーシス経路が調節不全である癌、及びＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質が変異している又は過剰発現若しくは過少発現している癌から選択される、請求項２０に記載の使用のための化合物、方法又は使用。
【請求項２２】
請求項１〜１３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２３】
式（ＩＩ）のアミン：
【化１０】
2019532938.tif 000086
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｘ、Ｙ、Ｌ及びＲ2は、請求項１〜１３の何れか一項に記載の通りである）を臭化シアンと反応させる工程を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法。
【請求項２４】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）：
【化１１】
2019532938.tif 000087
（式中、ＰＧは、保護基、好ましくはＢＯＣ又はＣＢＺであり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｘ、Ｙ、Ｌ及びＲ2は、請求項１〜１３の何れか一項に記載の通りである）から選択される化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脱ユビキチン化酵素、特に、ユビキチンＣ末端加水分解酵素３０又はユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（ＵＳＰ３０）の阻害剤としての活性を有する置換シアノピロリジン類、その使用、その調製方法、及び該阻害剤を含有する組成物に関する。これらの阻害剤は、癌及びミトコンドリア機能不全を含む状態を含む様々な治療分野において有用性を有する。
【０００２】
ユビキチンは、細胞におけるタンパク質機能の調節に重要な７６個のアミノ酸からなる小さなタンパク質である。ユビキチン化及び脱ユビキチン化は、ユビキチンが共有結され又は脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）によって標的タンパク質から切断される、酵素媒介プロセスであり、そのうちの約９５種のＤＵＢはヒト細胞中に存在し、配列相同性に基づいてサブファミリーに分けられる。ＵＳＰファミリーは、そのＤＵＢ活性にとって重要なＣｙｓ及びＨｉｓ残基を含む共通のＣｙｓ及びＨｉｓボックスによって特徴付けられる。ユビキチン化及び脱ユビキチン化プロセスは、細胞周期の進行、アポトーシス、細胞表面受容体の修飾、ＤＮＡ転写及びＤＮＡ修復の調節を含む、多くの細胞機能の調節に関与している。したがって、ユビキチンシステムは、炎症、ウイルス感染、代謝機能不全、ＣＮＳ障害及び発癌を含む多くの病状の病因に関与している。
【０００３】
ユビキチンは、ミトコンドリア動態のマスターレギュレーターである。ミトコンドリアは動的オルガネラであり、その生合成、融合及び分裂事象は、ミトフシンなどの多くの重要な因子のユビキチン化を介する翻訳後調節によって調節される。パーキン（ｐａｒｋｉｎ）などのユビキチンリガーゼが多くのミトコンドリアタンパク質をユビキチン化することは既知であるが、最近まで、脱ユビキチン化酵素はあまり理解されていなかった。ＵＳＰ３０は、ミトコンドリア外膜に見出される５１７個のアミノ酸タンパク質である（Nakamura et al.,Mol Biol 19:1903-11,2008）。それはミトコンドリアアドレッシングシグナル（ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ  ｓｉｇｎａｌ）を有する唯一の脱ユビキチン化酵素であり、多くのミトコンドリアタンパク質を脱ユビキチン化することが示されている。ＵＳＰ３０がパーキン媒介性のマイトファジーを妨害すること、及びＵＳＰ３０活性の低下によってマイトファジーにおけるパーキン媒介性の欠陥が救済され得ることが実証されている。
【０００４】
ミトコンドリア機能不全は、ミトコンドリア含量の減少（マイトファジー又はミトコンドリア生物発生）として、ミトコンドリア活性及び酸化的リン酸化の減少として、さらには活性酸素種（ＲＯＳ）の生成の調節として定義することができる。したがって、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症）、癌、糖尿病、代謝障害、心血管疾患、精神疾患（例えば、統合失調症）及び変形性関節症を含むがこれらに限定されない、非常に多くの老化及び病理におけるミトコンドリア機能不全において役割を有する。
【０００５】
例えば、パーキンソン病は、世界中で約１０００万人が罹患しており（パーキンソン病財団）、黒質のドーパミン作動性ニューロンが喪失することを特徴としている。ＰＤの根底にある正確なメカニズムは不明であるが、ミトコンドリア機能不全は、ＰＤにおけるドーパミン作動性ニューロン感受性の重要な決定因子としてますます認識されており、家族性及び散発性疾患の両方並びに毒素誘発性パーキンソニズムの特徴である。パーキンは、早期発症ＰＤと関係があるとされる多くのタンパク質のうちの１つである。ほとんどのＰＤ症例はα−シヌクレインの欠陥と関連しているが、パーキンソン症例の１０％は特定の遺伝子欠陥と関連しており、そのうちの１つはユビキチンＥ３リガーゼパーキンにある。パーキン及びプロテインキナーゼＰＴＥＮ誘導性推定キナーゼ１（ＰＩＮＫ１）は、損傷したミトコンドリアのミトコンドリア膜タンパク質をユビキチン化するように共同して働き、マイトファジーをもたらす。マイトファジーの調節不全は酸化ストレスの増加をもたらし、これはＰＤの特徴として説明されている。したがって、ＵＳＰ３０の阻害は、ＰＤの治療のための潜在的な戦略となり得る。例えば、活性低下を引き起こすパーキン変異を有するＰＤ患者は、ＵＳＰ３０の阻害によって治療的に補償され得る。
【０００６】
ＵＳＰ３０の枯渇は、ミトコンドリアのマイトファジークリアランス（ｍｉｔｏｐｈａｇｉｃ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ）を促進し、またパーキン誘導性の細胞死を促進することも報告されている。ＵＳＰ３０はまた、パーキンの過剰発現とは独立してＢＡＸ／ＢＡＫ依存性アポトーシスを調節することが示されている。ＵＳＰ３０の枯渇は、パーキン過剰発現を必要とせずに、ＡＢＴ−７３７などのＢＨ−３模倣物に対して癌細胞を感作する。このようにＵＳＰ３０について抗アポトーシスの役割が実証されており、したがってＵＳＰ３０は抗癌治療のための潜在的な標的である。
【０００７】
ユビキチン−プロテアソームシステムは、多発性骨髄腫の治療のためのプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））の認可後、癌治療のための標的として関心を集めている。ボルテゾミブによる長期治療は、それに伴う毒性及び薬剤耐性によって制限される。しかしながら、ＤＵＢなど、プロテアソーム上流におけるユビキチン−プロテアソーム経路の特定の態様を標的とする治療戦略は、より良好に許容されると予測される（Bedford et al.,Nature Rev 10:29-46,2011）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、ＵＳＰ３０の阻害の必要が示される症状の治療のために、ＵＳＰ３０の阻害剤である化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化１】
2019532938.tif 000003
【００１１】
その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
【００１２】
【化２】
2019532938.tif 000004
【００１３】
は、単結合又は二重結合を表し、
【００１４】
【化３】
2019532938.tif 000005
【００１５】
が二重結合である場合、Ｒaは存在せず、
【００１６】
【化４】
2019532938.tif 000006
【００１７】
が二重結合である場合、ＸはＣ（Ｒx）を表し、
【００１８】
【化５】
2019532938.tif 000007
【００１９】
が単結合である場合、ＸはＣ（Ｒx）（Ｒy）を表し、
Ｒx及びＲyは、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
又はＲx及びＲyは一緒になって、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成し、
Ｒaは、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、又はＲaはＲb又はＲgと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、１個以上のスピロ環基（ここで、ＲbはＲcと結合し、又はＲdはＲeと結合する）を表し、又はＲbはＲaと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、又はＲeはＲfと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシ、及び任意選択的に置換された３〜６員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環から選択され、
又はＲfはＲeと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
又はＲgはＲaと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
又はＲg及びＲfは一緒になって、スピロ環基を形成し、
Ｙは、Ｎ（Ｒ1）、Ｎ（Ｒ1）アゼチジニル、及び
【００２０】
【化６】
2019532938.tif 000008
【００２１】
から選択され、ここで、
【００２２】
【化７】
2019532938.tif 000009
【００２３】
は、４〜１０員の単環式又は二環式ヘテロシクリル環であり、
Ｌは、共有結合及び結合部分から選択され、
Ｒ1は、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒ2は、非置換であってもよいし又は１個以上の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ3）nで置換されてもよい、５〜１０員の単環式若しくは二環式アリール又はヘテロアリール環であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｑ1は、Ｑ1a及びＱ1bから選択され、
Ｑ1aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ4、ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＮＲ4Ｒ5、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ4ＣＯＲ5、ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＲ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）及び任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニルから選択され、
Ｑ1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＯＲ7、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4〜Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、ＮＲ4ＣＯＮＲ5、ＳＯ2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン及び任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ3は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレンであり、
Ｒ3は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ8、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＲ8、Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8-Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a-ＳＯ2ＮＲ8−Ｑ2b-Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10及びＱ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−Ｑ2b−Ｒ11から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、
Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン及び任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ11は、任意選択的に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環である。
【００２４】
特に別段の定めがない限り、置換されたという用語は、１個以上の定義された基によって置換されていることを意味する。基が２個以上の選択肢から選択してもよい場合、選択される基は同じでも又は異なってもよい。この用語は、２個以上の置換基が２個以上の可能な置換基から選択される場合、それらの置換基は同じでも又は異なってもよいことを独立して意味する。
【００２５】
本明細書の文脈において、特に明記しない限り、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルケニル、アルケニレン、若しくはアルキニル置換基（若しくはリンカー基）又は置換基中のアルキル、アルケニル部分は、直鎖状又は分枝状であってもよい。アルキル、アルキレン、アルケニル及びアルケニレン鎖はまた、酸素などの介在するヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００２６】
Ｃx〜Ｃyアルキルとは、直鎖状又は分枝状でもよい、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ-1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6を含む。「分枝状」とは、少なくとも１個の炭素分岐点が基の中に存在することを意味する。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル及びイソプロピルは両方とも分枝状の基である。Ｃ1〜Ｃ6アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルが含まれる。Ｒx、Ｒy、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｑ1aの定義内及びＲ3の置換基の定義内のＣ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルキルは、非置換であってもよいし、又は本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。したがって、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルの例には、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨが含まれる。
【００２７】
Ｃx〜Ｃyアルキレン基又は部分は、直鎖状又は分枝状であってもよく、上記で定義したＣx~Ｃyアルキルから１個少ない水素原子を有する二価炭化水素基をいう。Ｃ1〜Ｃ6アルキレンは、酸素などの介在するヘテロ原子を含んでもよく、したがってアルキレンオキシ基を含む。本明細書で使用されるアルキレンオキシはまた、酸素原子（例えば、単一の酸素原子）がアルキレン鎖内に位置している実施形態に及ぶ（例えば、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2又はＣＨ2ＯＣＨ2）。Ｃ1〜Ｃ6アルキレン基の例には、メチレン、メチレンオキシ、エチレン、エチレンオキシ、ｎ−プロピレン、ｎ−プロピレンオキシ、ｎ−ブチレン、ｎ−ブチレンオキシ、メチルメチレン及びジメチルメチレンが含まれる。特に明記しない限り、Ｑ1a、Ｑ1b、Ｒ7、Ｑ2a、Ｑ2b及びＬの定義内のＣ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン及びＣ1〜Ｃ3アルキレンは、非置換であってもよいし、又は本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００２８】
Ｃ2〜Ｃ6アルケニルは、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を含有する直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖基を意味し、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルを含む。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−メチル−１−プロペニル、１，２−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル及び１−ヘキサジエニルが含まれる。特に明記しない限り、Ｑ1aの定義内及びＲ3の置換基の定義内のＣ2〜Ｃ6アルケニルは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００２９】
Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンとは、上記で定義したＣ2〜Ｃ6アルケニルから１個少ない水素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素基を指す。Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンの例には、エテニレン、プロペニレン及びブテニレンが含まれる。特に明記しない限り、Ｑ1b、Ｑ2a及びＱ2bの置換基の定義内のＣ2〜Ｃ6アルケニレンは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００３０】
Ｃ2〜Ｃ6アルキニルとは、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の三重結合を含有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖基を指す。アルケニル基の例には、エチニル、プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル及び１−ヘキシニルが含まれる。別段の定めがない限り、Ｒ3の置換基の定義内のＣ2〜Ｃ6アルキニルは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００３１】
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシとは、上記のＣx〜Ｃyアルキルの定義に従ったＯ−Ｃx〜Ｃyアルキル基を有する基又は基の一部を指す。Ｃ1〜Ｃ6アルコキシは１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ-1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6を含む。Ｃ1〜Ｃ6アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシが含まれる。本明細書で使用されるアルコキシはまた、酸素原子（例えば単一の酸素原子）がアルキル鎖内に位置している実施形態に及ぶ（例えば、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3又はＣＨ2ＯＣＨ3）。したがって、アルコキシは炭素を介して分子の残部に結合することができ（例えば、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、又はあるいはアルコキシは酸素を介して分子の残部に結合することができる（例えば、ＯＣ1~6アルキル）。一例において、アルコキシは酸素を介して分子の残部と結合するが、アルコキシ基はさらなる酸素原子を含む（例えば、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）。別段の定めがない限り、Ｒa、Ｒf、Ｒg、Ｑ1aの定義内及びＲ3の置換基の定義内のＣ1〜Ｃ6アルコキシ及びＣ1〜Ｃ3アルコキシは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。したがって、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシの例には、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3及びＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3が含まれる。
【００３２】
ハロという用語は、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨード、特にクロロ又はフルオロを指す。ハロアルキル及びハロアルコキシ基は、１個以上のハロ置換基を含むことができる。例は、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシである。
【００３３】
「オキソ」との用語は、＝Ｏを意味する。
【００３４】
「ニトロ」との用語は、ＮＯ2を意味し、ＳＦ5（ニトロの既知の模倣物）を含む。
【００３５】
本明細書に開示され、かつＲx、Ｒy、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ11及びＹの定義内のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール環は、単環式又は二環式であってもよい。二環系には、架橋、縮合及びスピロ環系が含まれる。特に、二環系は縮合環系である。置換基は、存在する場合、炭素原子又はヘテロアリール及びヘテロシクリル環系の場合にはヘテロ原子であり得る任意の好適な環原子に結合し得る。
【００３６】
「シクロアルキル」とは、全ての環原子が炭素であり、示された数の環原子を有する、単環式飽和又は部分不飽和非芳香族環を指す。例えば、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含有する単環式又は二環式炭化水素環を指す。Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びデカヒドロナフタレニルである。二環式シクロアルキル基には、ビシクロヘプタン及びビシクロオクタンなどの架橋環系が含まれる。別段の定めがない限り、Ｒx、Ｒy、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒ3及びＲ11の定義内のシクロアルキルは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００３７】
「アリール」基／部分とは、少なくとも１個の芳香族基を含み、５〜１０個の炭素原子の環員を有する、任意の単環式又は二環式炭化水素基を指す。アリール基の例には、フェニル及びナフチルが含まれる。二環は、両方の環が芳香族である縮合芳香族環、例えばナフタレニルであり得る。好ましいアリール基は、フェニル及びナフチル、より好ましくはフェニルである。別段の定めがない限り、Ｒf、Ｒg、Ｒ2、Ｒ3及びＲ11の定義内のアリールは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００３８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個から５個以下のヘテロ原子、特に１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、多不飽和、単環式又は二環式の５〜１０員の芳香族部分を意味し、残りの環原子は炭素原子である。ヘテロアリール環の窒素原子及び硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子は任意選択的に四級化される。ヘテロアリール環は、単一の芳香族環又は縮合した二環であることができ、該二環系は芳香族であることができ、又は縮合環の一方が芳香族であり、他方が少なくとも部分的に飽和である。環の一方が芳香族であり、他方が少なくとも部分的に飽和である縮合環の例には、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。そのような場合、シアノピロリジンコアに関して、二環が基（例えばＬを介したＹ）の置換基である該基への二環の結合は、二環の芳香族環からである。特定の例において、二環式ヘテロアリールは、縮合環系全体が芳香族であるものである。二環式ヘテロアリールは、縮合環のいずれかにおいて少なくとも１個のヘテロ原子を有することができる。例えば、部分飽和環に縮合した芳香族環を有する二環は、芳香族環又は部分飽和環中に少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよい。二環が基の置換基である該基への二環の結合は、ヘテロ原子を含有する環又は炭素のみを含有する環のいずれかを介することができる。ヘテロアリールが基の置換基である該基へのヘテロアリールの結合点は、炭素原子又はヘテロ原子（例えば、窒素）を介することができる。Ｒ2がヘテロアリール環である場合、環は芳香族環であり、さらなる芳香族環又は部分飽和環に縮合していてもよい。例には、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル，イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、テトラヒドロピリドピラジニル及びテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルが含まれる。別段の定めがない限り、Ｒf、Ｒg、Ｒ2、Ｒ3及びＲ11の定義内のヘテロアリールは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００３９】
環の記載において本明細書で使用される「ヘテロシクリル」は、特に明記しない限り、単環式飽和若しくは部分不飽和非芳香族環又は二環式飽和若しくは部分不飽和環であって、該二環系は、例えば、３〜１０員又は５〜１０員の非芳香族の単環若しくは二環であり、環の少なくとも１員から５員以下、特に１、２又は３員がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であるものを意味し、当業者に既知の安定な組合せでは、残りの環原子は炭素原子である。ヘテロシクリル環の窒素原子及び硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子は任意選択的に四級化される。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリル環は、二環を形成するために別の環系への縮合環であってもよく、すなわち、ヘテロシクリル環炭素のうちの１又は２個はさらなる環系と共通する。ヘテロシクリルが二環である場合には、第２の環は芳香族、例えば、縮合フェニル、ピリジル、ピラゾリル又は同種のものであることができる。ヘテロシクリルは、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合していてもよく、ヘテロシクリルが二環である場合、結合はヘテロ原子含有環又は縮合環を介してもよい。ヘテロシクリルが二環であり、第２の環が芳香族である場合（例えば、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニル）、二環が基（例えばＬを介したＹ）の置換基である該基への二環の結合は、ヘテロシクリル環からである。ヘテロシクリル基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル，ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロナフチリジニル、ジヒドロイソキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。別段の定めがない限り、Ｒx、Ｒy、Ｒf、Ｒg、Ｙ、Ｒ3及びＲ11の定義内のヘテロシクリルは、非置換であってもよいし、又は本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００４０】
任意の基に適用される「任意選択的に置換された」とは、該基が、所望する場合、１個以上の同じでも又は異なってもよい置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されてもよいことを意味する。
【００４１】
例えば、Ｒx、Ｒy、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｑ1aの定義内及びＲ3の置換基の定義内の「置換された」及び「任意選択的に置換された」Ｃ1〜Ｃ6アルキル（Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ2アルキルを含む）、及びＣ1〜Ｃ6アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ-3アルコキシ、及びＣ1〜Ｃ2アルコキシを含む）、及びＣ2〜Ｃ6アルケニル（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルを含む）、及びＣ2〜Ｃ6アルキニル（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルを含む）、並びに例えば、Ｑ1a、Ｑ1b、Ｒ7、Ｑ2a、Ｑ2b及びＬの定義内の「置換された」及び「任意選択的に置換された」Ｃ1〜Ｃ6アルキレン（Ｃ1〜Ｃ3アルキレンを含む）及びＣ2〜Ｃ6アルケニレンの好適な置換基の例には、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくは、フルオロ若しくはクロロ）、ヒドロキシル及びシアノが含まれる。
【００４２】
例えば、Ｒx、Ｒy、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒ2、Ｒ3及びＲ11の定義内の「置換された」及び「任意選択的に置換された」環、すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール環の好適な置換基の例には、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル若しくはＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ若しくはＣ1〜Ｃ3アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1~3アルキルアミノ、Ｃ2~6アルケニルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3アシルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ3アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、モノ−Ｃ1~3カルバモイル、ジ−Ｃ1~3カルバモイル、又はヒドロカルビル部分がそれ自体、ハロ、特にフルオロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ若しくはニトロによって置換された上記のうちのいずれかが含まれる。ヒドロキシ及びアルコキシなどの酸素原子を含有する基において、酸素原子を硫黄で置き換えて、チオ（ＳＨ）及びチオ−アルキル（Ｓ−アルキル）などの基にすることができる。したがって、任意選択的な置換基は、Ｓ−メチルなどの基を含む。チオ−アルキル基では、硫黄原子をさらに酸化してスルホキシド又はスルホンにすることができ、したがって、任意選択的な置換基には、Ｓ（Ｏ）−アルキル及びＳ（Ｏ）2−アルキルなどの基が含まれる。
【００４３】
「置換された」及び「任意選択的に置換された」環の好適な置換基の例には、特に、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリ又はアリールが含まれ、ここで、アルキル又はアルコキシは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上（例えば、１、２又は３個）の置換基で任意選択的に置換される。特に、本明細書に開示される「置換された」及び「任意選択的に置換された」環の好適な置換基には、フルオロ、クロロ、オキソ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシが含まれ、ここで、アルキル又はアルコキシは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上（例えば、１、２又は３個）の置換基、特に１個以上フルオロで任意選択的に置換される。
【００４４】
したがって、置換基には、例えばＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、シクロプロピル、フェニルなどが含まれる。アリール基の場合、置換は、アリール環中の隣接する炭素原子からの環形態、例えば、Ｏ−ＣＨ2−Ｏなどの環状アセタールであってもよい。
【００４５】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ、Ｌ、Ｙ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲ2は本発明の第１の態様に関して定義される通りである。）、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、該置換基は好ましくは以下から選択することができる。
【００４６】
好ましくは、Ｒxは、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、該アルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、フルオロ又はクロロ、ヒドロキシル及びシアノから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００４７】
好ましくは、Ｒyは、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、該アルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、フルオロ又はクロロ、ヒドロキシル及びシアノから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００４８】
あるいは、Ｒx及びＲyは一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成してもよく、該シクロアルキル環は、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド及びヒドロキシルから選択される置換基で置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。
【００４９】
好ましくは、Ｒaは、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）、ヒドロキシル又はシアノから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００５０】
好ましくは、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、該アルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００５１】
好ましくは、Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、及び３〜６員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環から選択され、ここで、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール環は、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００５２】
別の実施形態において、Ｒb及びＲcは一緒になって、スピロ環を形成してもよい。さらに又はあるいは、Ｒd及びＲeは一緒になって、スピロ環を形成してもよい。さらに又はあるいは、Ｒf及びＲgは一緒になって、スピロ環を形成してもよい。そのような場合、好ましくは、Ｒb／Ｒc、Ｒd／Ｒe及びＲf／Ｒgのうちの１つのみがスピロ環を形成し、残りの基は上記の通りであり、特に、残りのＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲg基の各々は水素である。
【００５３】
スピロ環は、３、４、５又は６個の炭素環原子、特に３又は４個の炭素環原子を含有してもよく、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル及びニトロから選択される置換基で置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。
【００５４】
シアノピロリジンコアの炭素環原子に結合しているＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgから選択される隣接するＲ基は一緒になって、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成してもよい。例えば、ＲaはＲb又はＲgと一緒になり、ＲfはＲeと一緒になる。そのような場合、好ましくは１個のＣ3〜Ｃ4シクロアルキルが存在し、残りのＲ基は上記で定義した通りであり、特に、残りのＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgの各々は水素である。Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル若しくはＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ若しくはＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される置換基で置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。
【００５５】
好ましくは、Ｙは、Ｎ（Ｒ1）、Ｎ（Ｒ1）アゼチジニル、及び
【００５６】
【化８】
2019532938.tif 000010
【００５７】
から選択され、ここで、
【００５８】
【化９】
2019532938.tif 000011
【００５９】
は、４〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル環であり、Ｒ1は、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、該環は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。Ｙが４〜１０員のヘテロシクリル環である場合、環窒素は隣接するカルボニルに直接結合される。
【００６０】
好ましくは、Ｌは、共有結合、酸素原子、及びハロ又はヒドロキシルによって任意選択的に置換されてもよいＣ1〜Ｃ3アルキレンから選択され、但し、ＹがＮ（Ｒ1）を表す場合、Ｌは酸素原子を表すことはできない。
【００６１】
好ましくは、Ｒ2は、５〜１０員（例えば、５、６、７、８、９又は１０員）の環であり、該環は、任意選択的に置換された単環式若しくは二環式アリール又はヘテロアリール環である。該アリール又はヘテロアリール環は、Ｙに直接結合していてもよいし、又はリンカーを介して結合していてもよい（すなわち、Ｌが共有結合ではない場合）。Ｒ2環が二環式である場合、第２の環（すなわち、Ｙに直接に又はリンカーを介して結合していない環）は芳香族又は部分不飽和であってもよく、したがって５〜１０のヘテロアリール又はアリール環中のすべての原子がアリール系である必要はないが、５〜１０個の原子内には少なくとも１個のアリール又はヘテロアリール環がなければならない。
【００６２】
より好ましくは、Ｒ2は、５〜１０員の単環式若しくは二環式アリール又はヘテロアリール環であり、置換されている場合、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）のＱ1（Ｒ3）n、特に１又は２個のＱ1（Ｒ3）nで置換されてもよい。
【００６３】
ｎが０である場合、Ｑ1はＱ1aを表し、ｎが１である場合、Ｑ1はＱ1bを表す。
【００６４】
好ましくは、Ｑ1aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ4、ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＮＲ4Ｒ5、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4ＣＯＲ5、ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＲ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換されたハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、任意選択的に置換されたハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）及び任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニルから選択され、ここで、アルキル、アルコキシ及びアルケニルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよい。
【００６５】
好ましくは、Ｑ1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＯＲ7、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、ＮＲ4ＣＯＮＲ5、ＳＯ2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン及び任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、ここで、アルキレン又はアルケニレンは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよい。
【００６６】
好ましくは、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、該アルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよい。
【００６７】
好ましくは、Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンであり、該アルキレンは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよい。
【００６８】
ｎが０である場合、Ｑ1はＱ1aを表し、ここで、Ｑ1aは、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ又はブロモ）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ4、ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＮＲ4Ｒ5、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4ＣＯＲ5、ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＲ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ及び任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニルから選択される。該アルキル、アルコキシ又はアルケニルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよい。
【００６９】
好ましくは、Ｑ1aは、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ又はブロモ）、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される。該アルキル又はアルコキシは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよい。
【００７０】
特定の例において、ｎは０であり、Ｒ2は、ハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ6アルコキシから独立して選択される１個以上（例えば、１、２、３又は４個）のＱ1a置換基で置換された、５若しくは６員のヘテロアリール又はアリール環を表し、ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であってもよいし、又は１個以上のハロ、特にフルオロで置換されてもよい。
【００７１】
さらなる例において、ｎは０であり、Ｒ2は、ハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）及びＣ1〜Ｃ6アルコキシから独立して選択される１個以上（例えば、１、２、３又は４個）のＱ1a置換基で任意選択的に置換された、９若しくは１０員のヘテロアリール又はアリール環を表す。
【００７２】
ｎが１である場合、Ｑ1はＱ1bを表し、ここで、Ｑ1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＯＲ7、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、ＮＲ4ＣＯＮＲ5、ＳＯ2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン及び任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択される。該アルキレン又はアルケニレンは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよい。
【００７３】
特定の例において、Ｑ1bは、共有結合及び酸素原子から選択される。
【００７４】
特定の例において、Ｒ2は、直接に又はリンカーを介してさらなる環で置換され、すなわち、Ｒ2は、少なくとも１個のＱ1−（Ｒ3）nで置換され、ここで、ｎは、１である。
【００７５】
ｎが１である場合、Ｒ3は、任意選択的に置換された３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環を表す（ｎが０である場合、Ｑ1は存在し、Ｒ3は存在しない）。ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環は、非置換であってもよいし、又は置換されてもよい。
【００７６】
本明細書に記載のすべての場合において、Ｒ3は、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ8、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＲ8、Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10及びＱ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−Ｑ2b−Ｒ11から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されてもよく、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換される。
【００７７】
Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン又は任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表す。アルキレン又はアルケニレンは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよい。
【００７８】
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表す。アルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよい。
【００７９】
Ｒ11は、任意選択的に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環を表す。該ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキルは、非置換であってもよいし、又は置換されてもよい。特に、Ｒ11は、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を表し、該シクロアルキル環は、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシルから選択される置換基で置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。
【００８０】
特に、Ｒ3は、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ8、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＣＯＲ8、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9及びＱ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されてもよく、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されてもよく、
Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン又は任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し、ここで、アルキレン又はアルケニレンは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよく、
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、ここで、アルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよい。
【００８１】
Ｒ3は、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ8、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＲ8、Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、Ｑ2a-ＮＲ8ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、Ｑ2a-ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10及びＱ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−Ｑ2b−Ｒ11から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、３又は４個）、特に１又は２個の置換基で置換されてもよく、ここで、Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン又は任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、Ｒ11は、任意選択的に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキルを表し、ここで、任意のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキレン又はアルケニレンは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の置換基で任意選択的に置換され、任意のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキルは、非置換であってもよいし、又は置換されてもよい。
【００８２】
本発明の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物：
【００８３】
【化１０】
2019532938.tif 000012
【００８４】
その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
【００８５】
【化１１】
2019532938.tif 000013
【００８６】
は、単結合又は二重結合を表し、
【００８７】
【化１２】
2019532938.tif 000014
【００８８】
が二重結合である場合、Ｒaは存在せず、
【００８９】
【化１３】
2019532938.tif 000015
【００９０】
が二重結合である場合、ＸはＣ（Ｒx）を表し、
【００９１】
【化１４】
2019532938.tif 000016
【００９２】
が単結合である場合、ＸはＣ（Ｒx）（Ｒy）を表し、
Ｒx及びＲyは、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、又は
Ｒx及びＲyは一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成し、
Ｒaは、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、
又はＲaは、Ｒb又はＲgのいずれかと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、１個以上のスピロ環基（ここで、ＲbはＲcと結合し、又はＲdはＲeと結合する）を表し、又はＲbはＲaと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、又はＲeはＲfと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、及び３〜６員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環から選択され、
又はＲfはＲeと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
又はＲgはＲaと結合して、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
又はＲg及びＲfは一緒になって、スピロ環基を形成し、
Ｙは、Ｎ（Ｒ1）、Ｎ（Ｒ1）アゼチジニル、及び
【００９３】
【化１５】
2019532938.tif 000017
【００９４】
から選択され、ここで、
【００９５】
【化１６】
2019532938.tif 000018
【００９６】
は、４〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル環であり、該環は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよく、
Ｌは、共有結合、酸素原子及びＣ1〜Ｃ3アルキレンから選択され、但し、ＹがＮ（Ｒ1）を表す場合、Ｌは酸素原子であることはできず、
Ｒ1は、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒ2は、非置換であってもよいし又は１個以上の同じでも若しくは異なってもよいＱ1（Ｒ3）nで置換されてもよい、５〜１０員の単環式若しくは二環式アリール又はヘテロアリール環であり、
ｎは、０又は１であり、
ｎが０である場合、Ｑ1はＱ1aを表し、
ｎが１である場合、Ｑ1はＱ1bを表し、
Ｑ1aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ4、ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＮＲ4Ｒ5、Ｃ0〜Ｃ3-アルキレン−ＮＲ4ＣＯＲ5、ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＲ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）及びＣ2〜Ｃ6アルケニルから選択され、該アルキル、アルコキシ及びアルケニルは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される基で置換されてもよく、
Ｑ1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＯＲ7、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、ＮＲ4ＣＯＮＲ5、ＳＯ2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン及びＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ3は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレンであり、
Ｒ3は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ8、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−Ｓ-Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−Ｑ2a−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＲ8、Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｑ2a−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ8、Ｑ2a-ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＣＯＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ8、Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ8−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、及びＱ2a−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−Ｑ2b−Ｒ11から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、
Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン及びＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ11は、３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環である。
【００９７】
本発明の好ましい態様の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ、Ｌ、Ｙ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲ2は、本発明の第１の態様及びその好ましい実施形態に関して本明細書に定義される通りである。）、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、ここで、該置換基は、好ましくは以下のように選択することができる。
【００９８】
好ましくは、Ｒxは、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒxは、水素、メチル、エチル及びプロピルから選択される。最も好ましくは、Ｒxは水素である。
【００９９】
好ましくは、Ｒyは、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒyは、水素、メチル、エチル及びプロピルから選択される。最も好ましくは、Ｒyは水素である。
【０１００】
あるいは、Ｒx及びＲyは一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成してもよく、好ましくは、Ｒx及びＲyは一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成してもよい。
【０１０１】
より好ましい実施形態において、Ｒxは水素であり、Ｒyはメチル及びエチルから選択される。最も好ましくは、Ｒx及びＲyは、各々、水素である。
【０１０２】
好ましくは、Ｒaは、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される。より好ましくは、Ｒaは、水素、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される。さらにより好ましくは、Ｒaは、水素及びメチルから選択される。最も好ましくは、Ｒaは、水素である。
【０１０３】
好ましくは、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素、メチル及びエチルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒb及びＲdは、各々独立して、水素及びメチルから選択され、Ｒc及びＲeは、各々、水素である。最も好ましくは、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々、水素である。
【０１０４】
好ましくは、Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される。より好ましくは、Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ、及びメチルから選択される。最も好ましくは、Ｒf及びＲgは、各々、水素である。
【０１０５】
好ましくは、Ｙは、Ｎ（Ｒ1）、Ｎ（Ｒ1）アゼチジニル、及び
【０１０６】
【化１７】
2019532938.tif 000019
【０１０７】
から選択され、ここで、
【０１０８】
【化１８】
2019532938.tif 000020
【０１０９】
は、ハロ、オキソ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されてもよい、４〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル環である。
【０１１０】
好ましい一態様において、Ｙは、Ｎ（Ｒ1）及びＮ（Ｒ1）アゼチジニルから選択され、Ｒ1は、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ1は、水素、メチル及びエチルから選択される。より好ましくは、Ｒ1は、水素及びメチルから選択される。
【０１１１】
別の好ましい態様において、Ｙは、ハロ、オキソ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されてもよい、４、５若しくは６員の単環又は９若しくは１０員の二環である。より好ましくは、Ｙは、ハロ及びメチルから独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されてもよい、アゼチジニルである。
【０１１２】
最も好ましくは、Ｙは、アゼチジニル、Ｎ（Ｈ）アゼチジニル、Ｎ（Ｈ）及びＮ（ＣＨ3）から選択される。
【０１１３】
好ましくは、Ｌは、共有結合、酸素原子及びＣ1〜Ｃ3アルキレンから選択され、但し、ＹがＮ（Ｒ1）を表す場合、Ｌは酸素原子を表すことはできない。より好ましくは、Ｌは、共有結合、酸素原子、メチレン及びエチレンから選択され、但し、ＹがＮ（Ｒ1）を表す場合、Ｌは酸素原子を表すことはできない。
【０１１４】
好ましくは、Ｒ2は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、５若しくは６員の単環式又は９若しくは１０員の二環式アリール又はヘテロアリール環であり、該環は、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）のＱ1（Ｒ3）nで任意選択的に置換される。
【０１１５】
好ましくは、Ｒ2は、１又は２個のＱ1（Ｒ3）nで任意選択的に置換されてもよい。
【０１１６】
好ましくは、Ｒ2がヘテロアリール環である場合、該環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個以上（例えば、１、２又は３個）のヘテロ原子を含んでもよい。
【０１１７】
さらにより好ましくは、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の窒素原子、例えば１、２又は３個の窒素原子、好ましくは１又は２個の窒素ヘテロ原子を含有する。
【０１１８】
さらにより好ましくは、Ｒ2のヘテロアリール環は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニル、ナフチル及びナフタレニルから選択される。
【０１１９】
最も好ましくは、Ｒ2のヘテロアリール環は、チアゾリル、イミダゾピリジニル、フェニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル及びピラゾロピリジンから選択される。
【０１２０】
Ｒ2の好ましい環の例は、以下に示すものを含む。
【０１２１】
【表１】
2019532938.tif 000021
【０１２２】
式中、
【０１２３】
【化１９】
2019532938.tif 000022
【０１２４】
は分子の残部への結合点、すなわちＬを介したＹへの結合点を表し、環は本明細書に記載の通りに任意選択的に置換される。
【０１２５】
好ましい一態様において、ｎは０である。別の好ましい態様において、ｎは１である。
【０１２６】
好ましくは、Ｑ1aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ4、ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＮＲ4Ｒ5、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4ＣＯＲ5、ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＲ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ並びにＣ2〜Ｃ6アルケニルから選択される。
【０１２７】
より好ましくは、Ｑ1aは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及びハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル並びにＣ1〜Ｃ3アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシから選択される。
【０１２８】
さらにより好ましくは、Ｑ1aは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2及びＣ1〜Ｃ3アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシから選択される。
【０１２９】
最も好ましくは、Ｑ1aは、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2及びメトキシエトキシから選択される。
【０１３０】
好ましくは、Ｑ1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＯＲ7、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、ＮＲ4ＣＯＮＲ5、ＳＯ2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン及びＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択される。
【０１３１】
最も好ましくは、Ｑ1bは、共有結合及び酸素原子から選択される。
【０１３２】
好ましくは、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、より好ましくは水素及びメチルから選択される。
【０１３３】
好ましくは、Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンであり、より好ましくはメチレンである。
【０１３４】
好ましくは、Ｒ3は、非置換であってもよいし又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ8、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環である。
【０１３５】
より好ましくは、Ｒ3のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環は、４〜６員の単環又は９〜１０員の二環である。
【０１３６】
好ましくは、Ｒ3がヘテロシクリル又はヘテロアリール環である場合、該環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個以上（例えば、１、２又は３個）のヘテロ原子を含んでもよい。
【０１３７】
さらにより好ましくは、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、少なくとも１個の窒素原子、例えば１、２又は３個の窒素原子、好ましくは１又は２個の窒素ヘテロ原子を含有する。
【０１３８】
好ましくは、Ｒ3のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ-キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロナフチリジニル、ジヒドロイソキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される。
【０１３９】
最も好ましくは、Ｒ3のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環は、フェニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラゾリル及びピロリジニルから選択される。
【０１４０】
好ましい一態様において、Ｒ3の環は、好ましくはフェニルである、アリール環である。
【０１４１】
別の好ましい態様において、Ｒ3の環は、好ましくはピロリジニルである、ヘテロシクリル環である。
【０１４２】
別の好ましい態様において、Ｒ3の環は、好ましくはイソオキサゾリル、ピリジニル及びピラゾリルから選択される、ヘテロアリール環である。
【０１４３】
好ましくは、Ｒ3は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ8、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルから各々独立して選択される１個以上（好ましくは、１、２又は３個）の置換基で置換される。
【０１４４】
より好ましくは、Ｒ3は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、及びハロ（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）から各々独立して選択される１個以上（好ましくは、１、２又は３個）の置換基で置換される。
【０１４５】
さらにより好ましくは、Ｒ3は、非置換であるか、又はフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ3及びＯＣＦ3から各々独立して選択される１個以上（好ましくは、１、２又は３個）の置換基で置換される。
【０１４６】
さらにより好ましくは、Ｒ3は、非置換であるか、又はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＦ3及びＯＣＦ3から各々独立して選択される１個以上（好ましくは、１、２又は３個）の置換基で置換される。
【０１４７】
最も好ましくは、Ｒ3は、非置換であるか、又はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＦ3及びＯＣＦ3から各々独立して選択される１又は２個の置換基で置換される。
【０１４８】
本発明の好ましい態様において、
【０１４９】
【化２０】
2019532938.tif 000023
【０１５０】
が単結合である式（Ｉ）の化合物に対応する、式（ＩＡ）の化合物：
【０１５１】
【化２１】
2019532938.tif 000024
【０１５２】
（式中、Ｘ、Ｌ、Ｙ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲ2は、本発明の第１の態様、及び好ましい態様並びにその好ましい実施形態に関して本明細書に定義される通りである。）、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
【０１５３】
本発明の別の好ましい態様において、
【０１５４】
【化２２】
2019532938.tif 000025
【０１５５】
が二重結合である式（Ｉ）の化合物に対応する、式（ＩＢ）の化合物：
【０１５６】
【化２３】
2019532938.tif 000026
【０１５７】
（式中、Ｌ、Ｙ、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲ2は、本発明の第１の態様、及び好ましい態様並びにその好ましい実施形態に関して本明細書に定義される通りである。）、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
【０１５８】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgの各々が水素である式（ＩＡ）の化合物の好ましい実施形態において、式（ＩＣ）の化合物：
【０１５９】
【化２４】
2019532938.tif 000027
【０１６０】
（式中、Ｘ、Ｌ、Ｙ及びＲ2は、本発明の第１の態様、及び好ましい態様並びにその好ましい実施形態に関して本明細書に定義される通りである。）、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
【０１６１】
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgの各々が水素である（ＩＢ）の化合物の好ましい実施形態において、式（ＩＣ）の化合物：
【０１６２】
【化２５】
2019532938.tif 000028
【０１６３】
（式中、Ｘ、Ｌ、Ｙ、及びＲ2は、本発明の第１の態様、及び好ましい態様並びにその好ましい実施形態に関して本明細書に定義される通りである。）、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
【０１６４】
本発明の好ましい実施形態の一例によれば、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒxは、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒyは、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒaは、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、
Ｙは、Ｎ（Ｒ1）、Ｎ（Ｒ1）アゼチジニル、及び
【０１６５】
【化２６】
2019532938.tif 000029
【０１６６】
から選択され、ここで、
【０１６７】
【化２７】
2019532938.tif 000030
【０１６８】
は、ハロ、オキソ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されてもよい、４〜１０員の単環式又は二環式ヘテロシクリル環であり、
Ｌは、共有結合、酸素原子、及びＣ1〜Ｃ3アルキレンから選択され、但し、ＹがＮ（Ｒ1）を表す場合、Ｌは酸素原子を表すことはできず、
Ｒ1は、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒ2は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、５若しくは６員の単環式又は９若しくは１０員の二環式アリール又はヘテロアリール環であり、該環は、１又は２個のＱ1（Ｒ3）nで任意選択的に置換され、
ｎは、０又は１であり、
ｎが０である場合、Ｑ1はＱ1aを表し、
ｎが１である場合、Ｑ1はＱ1bを表し、
Ｑ1aは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及びハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル並びにＣ1〜Ｃ3アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、
Ｑ1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＯＲ7、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、ＮＲ4ＣＯＮＲ5、ＳＯ2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2、ＮＲ4ＳＯ2ＮＲ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン及びＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ3は、非置換であってもよいし又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ8、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンである。
【０１６９】
本発明の好ましい実施形態の別の例によれば、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒxは、水素、メチル、エチル及びプロピルから選択され、好ましくは水素であり、
Ｒyは、水素、メチル、エチル及びプロピルから選択され、好ましくは水素であり、
Ｒaは、水素、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、好ましくは水素及びメチルから選択され、最も好ましくは水素であり、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素、メチル及びエチルから選択され、好ましくは、各々独立して、水素及びメチルから選択され、Ｒc及びＲeは各々水素であり、最も好ましくは各々水素であり、
Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ及びメチルから選択され、最も好ましくは、各々水素であり、
Ｙは、ハロ及びメチルから独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されてもよい、Ｎ（Ｒ1）、Ｎ（Ｒ1）アゼチジニル及びアゼチジニルから選択され、好ましくは、アゼチジニル、Ｎ（Ｈ）アゼチジニル、Ｎ（Ｈ）及びＮ（ＣＨ3）から選択され、
Ｌは、共有結合、酸素原子、メチレン及びエチレンから選択され、但し、ＹがＮ（Ｒ1）を表す場合、Ｌは酸素原子を表すことはできず、
Ｒ1は、水素、メチル及びエチルから選択され、
Ｒ2は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、５若しくは６員の単環式又は９若しくは１０員の二環式アリール又はヘテロアリール環であり、該環は、１又は２個のＱ1（Ｒ3）nで任意選択的に置換され、
ｎは、０又は１であり、
ｎが０である場合、Ｑ1はＱ1aを表し、
ｎが１である場合、Ｑ1はＱ1bを表し、
Ｑ1aは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2及びＣ1〜Ｃ3アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、
Ｑ1bは、共有結合及び酸素原子から選択され、
Ｒ3は、非置換であってもよいし又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ8、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい、４〜６員の単環式若しくは９〜１０員の二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素及びメチルから選択され、
Ｒ7は、メチレンである。
【０１７０】
本発明において使用するための式（Ｉ）の化合物の１つの好ましい群は、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（（Ｒ）−１−シアノピロリジン−３−イル）プロペンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−３−（２−（３−（４−シアノフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（（Ｒ）−１−シアノピロリジン−３−イル）プロペンアミド、
（Ｓ）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−３−（２−（３−（３−シアノフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−６−（１−（２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセチル）アゼチジン−３−イル）ニコチノニトリル、
（Ｒ）−３−（２−（３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−３−（２−（３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−４−（１−（２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセチル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（３−（４−シアノフェニル）アゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（３−（４−シアノフェニル）アゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−３−（２−（３−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−３−（２−（３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−３−（２−（３−（４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−３−（２−（３−（４−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−３−（２−（３−（４−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、及び
（Ｒ）−３−（２−（３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
それらの互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される。
【０１７１】
本発明において使用するための式（Ｉ）のより好ましい化合物は、（例）：
３−（２−（３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル（実施例１）、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フェニルピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−フェネチルアセトアミド、
３−（２−オキソ−２−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（２−（３−（３−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（２−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
３−（２−（３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチリデン）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（２−オキソ−２−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）エチリデン）ピロリジン−１−カルボニトリル、
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）アセトアミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−（キノリン−３−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−メチル−Ｎ−（キノリン−６−イルメチル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メチル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ピリジン−４−イル）ベンジル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）メチル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−フェニルチアゾール−４−イル）メチル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（（Ｓ）−１−シアノピロリジン−３−イル）プロペンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−３−（２−（３−（４−シアノフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（（Ｓ）−１−シアノピロリジン−３−イル）プロペンアミド、
（Ｒ）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−３−（２−（３−（３−シアノフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−６−（１−（２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセチル）アゼチジン−３−イル）ニコチノニトリル、
（Ｓ）−３−（２−（３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（２−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２−（３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−４−（１−（２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセチル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（３−（４−シアノフェニル）アゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（３−（４−シアノフェニル）アゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−３−（２−（３−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２−（３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２−（３−（４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２−（３−（４−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２−（３−（４−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、及び
（Ｓ）−３−（２−（３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
それらの互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される。
【０１７２】
上に列挙した化合物の各々は、本発明の特定の独立した態様を表すことに留意されたい。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、その酸付加塩及び塩基塩（二塩を含む）を含む。
【０１７４】
好適な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸から形成される。
【０１７５】
例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ−及びＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パーム酸塩（ｐａｌｍａｔｅ）、リン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ−及びＬ−酒石酸塩及びトシル酸塩が含まれる。
【０１７６】
好適な塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛の塩が含まれる。
【０１７７】
好適な塩にはまた、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、システイン、メチオニン及びプロリンなどのアミノ酸の塩が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、本発明の化合物の四級アンモニウム塩が含まれる。
【０１７８】
好適な塩についての概説については、Stahl and Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection, and Use,Wiley-VCH,Weinheim,Germany(2002)を参照されたい。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物と所望の酸又は塩基の溶液とを一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿し、濾過により回収することができ、又は溶媒を蒸発させることにより回収することができる。塩はまた、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製することができる。
【０１８０】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されてもよい水和物及び溶媒和物、例えば、Ｄ2Ｏ、アセトン−ｄ6、ＤＭＳＯ−ｄ6が含まれる。
【０１８１】
包摂化合物、薬物−ホスト包接錯体はまた、本発明の範囲内であり、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物及びホストは非化学量論量で存在する。そのような錯体の概説についてはJ.Pharm Sci,64(8),1269-1288 by Haleblian(August 1975)を参照のこと。
【０１８２】
以下、式（Ｉ）の化合物についての全ての言及は、式（Ｉ）の化合物の塩、並びに式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒和物及び包摂化合物への言及を含む。
【０１８３】
本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の全ての多形体を包む。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」はまた、本発明の範囲内である。したがって、薬理活性をそれ自体はほとんど又は全く持たない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内又は体表面に投与されて代謝されると、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物を生じることができる。そのような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。
【０１８５】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば“Design of Prodrugs” by H Bundgaard (Elsevier,1985)に記載される「プロ部分」として当業者に知られるある種の部分で置き換えることによって作製することができる。ある種の式（Ｉ）の化合物はそれ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することができる。
【０１８６】
窒素原子を含有する式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体はまた、対応するＮ−オキシドを形成することができ、そのような化合物はまた本発明の範囲内である。
【０１８７】
１個以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２つ以上の光学異性体として存在することができる。式（Ｉ）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合、シス／トランス（又はＺ／Ｅ）幾何異性体が可能であり、化合物が例えばケト又はオキシム基を含む場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じ得る。したがって、単一の化合物が２種以上の異性を示し得る。
【０１８８】
２種以上の異性を示す化合物を含む、式の化合物の全ての光学異性体、幾何異性体及び互変異性体、並びにそれらの１つ以上の混合物が本発明の範囲内に含まれる。シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば分別結晶法及びクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０１８９】
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。あるいは、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を好適な光学活性化合物、例えばアルコール、又は式（Ｉ）の化合物が酸性若しくは塩基性部分を含む場合は１−フェニルエチルアミン又は酒石酸などの塩基若しくは酸と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により分離し、ジアステレオ異性体の一方又は両方を、当業者に周知の手段により、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、イソプロパノールの０〜５０体積％、典型的には２〜２０体積％、及びアルキルアミンの０〜５体積％、典型的には０．１％ジエチルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を有する不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶出液を濃縮することにより、濃縮混合物が得られる。本発明は、ラセミ体及びそのラセミ混合物（コングロメレート）を含む式（Ｉ）の化合物のすべての結晶形を含む。立体異性体のコングロメレートは、当業者に既知の従来の技術によって分離することができる（例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by E.L.Eliel and S.H.Wilen(Wiley,New York,1994）を参照のこと）。
【０１９０】
特に、式（Ｉ）の化合物は、Ｒaによって置換されたピロリジン環の炭素原子にキラル中心を含有し、したがって、該立体中心は（Ｒ）又は（Ｓ）配置のいずれかで存在し得る。ＩＵＰＡＣ命名法による立体異性体についての絶対配置（Ｒ）及び（Ｓ）の指定は、置換基の性質及び配列規則手順の適用に依存する。したがって、式（Ｉ）の化合物は、以下の鏡像異性体配置のいずれかで存在し得る。
【０１９１】
【化２８】
2019532938.tif 000031
【０１９２】
好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、絶対立体化学配置：
【０１９３】
【化２９】
2019532938.tif 000032
【０１９４】
を有する。
【０１９５】
別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、絶対立体化学配置：
【０１９６】
【化３０】
2019532938.tif 000033
【０１９７】
を有する。
【０１９８】
個々の形態における式（Ｉ）の化合物のこれらの（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体の各々又はそれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物が単一の立体異性体として単離される場合、該化合物は少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、例えば９６％、９６％、９８％、９９％又は１００％の鏡像体過剰率で存在し得る。
【０１９９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の全ての薬学的に許容される同位体バリエーションを含む。同位体バリエーションは、少なくとも１個の原子が同じ原子番号を有するが天然に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられるバリエーションとして定義される。
【０２００】
本発明の化合物に含めるのに好適な同位体の例には、2Ｈ及び3Ｈなどの水素の同位体、13Ｃ及び14Ｃなどの炭素の同位体、15Ｎなどの窒素の同位体、17Ｏ及び18Ｏなどの酸素の同位体、32Ｐなどのリンの同位体、35Ｓなどの硫黄の同位体、18Ｆなどのフッ素の同位体及び36ＣＩなどの塩素の同位体が含まれる。
【０２０１】
同位体は、放射性でも又は非放射性でもよい。一実施形態において、化合物は、放射性同位体を含まない。そのような化合物は治療的使用に好ましい。しかしながら、別の実施形態において、化合物は１つ以上の放射性同位体を含有してもよい。そのような放射性同位体を含有する化合物は、診断の関係で有用であり得る。
【０２０２】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位元素、すなわち3Ｈ及び14Ｃは、その組み込みの容易さ及び迅速な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。より重い同位体、すなわち2Ｈでの置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は投与量要件の低減からもたらされるある種の治療上の利点を与えることがあり、したがっていくつかの状況では好ましいものとなり得る。11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ及び13Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に既知の従来の技術によって、又はこれまで使用されている非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いた付随する実施例及び調製例に記載されているものと同様の方法によって調製することができる。
【０２０３】
式（Ｉ）の化合物は結晶形態又は非晶質形態で存在することができ、結晶形態のいくつかは多形体として存在することができ、これらは本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の多形形態は、赤外線スペクトル、ラマンスペクトル、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量測定、熱重量分析及び固体核磁気共鳴を含むがこれらに限定されない、多くの従来の分析技術を使用して特徴付けし、区別することができる。
【０２０４】
したがって、さらなる実施形態において、本発明は、任意の記載された実施形態による結晶形態の化合物を提供する。化合物は、５０％〜１００％の結晶性、より特定的には少なくとも５０％の結晶性、若しくは少なくとも６０％の結晶性、若しくは少なくとも７０％の結晶性、若しくは少なくとも８０％の結晶性、若しくは少なくとも９０％の結晶性、若しくは少なくとも９５％の結晶性、若しくは少なくとも９８％結晶、若しくは少なくとも９９％の結晶性、若しくは少なくとも９９．５％の結晶性、又は少なくとも９９．９％の結晶性、例えば１００％の結晶性であってもよい。あるいは、化合物は非晶質形態であってもよい。
【０２０５】
本明細書に記載される本発明は、そのように調製されたいずれかの開示化合物の全ての結晶形態、溶媒和物及び水和物に関する。本明細書に開示されたいずれかの化合物がカルボン酸塩又はアミノ基などの酸性又は塩基性中心を有する限りにおいて、該化合物のすべての塩形態が本明細書に含まれる。薬学的用途の場合、塩は薬学的に許容される塩であると解すべきである。
【０２０６】
本発明は、化合物及びその塩の任意の溶媒和物に関する。好ましい溶媒和物は、無毒性の薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒と称する）の分子が本発明化合物の固体状態構造（例えば結晶構造）に取り込まれることによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例には、水、アルコール（エタノール、イソプロパノール及びブタノールなど）及びジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含む溶媒又は溶媒混合物とともに、本発明の化合物を再結晶することによって調製することができる。任意の所与の例において溶媒和物が形成されたか否かは、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＸ線結晶学などの周知の標準的な技術を用いて、化合物の結晶を分析にかけることによって決定することができる。
【０２０７】
溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であることができる。特定の溶媒和物は水和物であってもよく、水和物の例には半水和物、一水和物及び二水和物が含まれる。溶媒和物及びその製造及び特徴付けのために使用される方法のより詳細な考察については、Bryn et al.,Solid-State Chemistry of Drugs,Second Edition,published by SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA,1999,ISBN 0-967-06710-3を参照のこと。
【０２０８】
本発明の化合物は、インビボで代謝され得る。式（Ｉ）の化合物の代謝産物はまた、本発明の範囲内である。「代謝産物」という用語は、細胞又は生物、好ましくは哺乳動物において、本発明による化合物のいずれかから得られるすべての分子を指す。この用語は、生理学的条件下で任意のそのような細胞又は生物に存在する任意の分子とは異なる分子に関することが好ましい。
【０２０９】
本明細書で定義される治療は、唯一の療法として適用してもよいし、又は本発明の化合物に加えて、従来の手術又は放射線療法又は化学療法を伴ってもよい。さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、小分子治療薬又は抗体ベースの治療薬を含む、癌に関連する状態の治療のための既存の治療剤と組み合わせて使用することができる。
【０２１０】
さらなる態様によれば、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０２１１】
本発明の医薬組成物は、任意の薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルと組み合わせた、本発明の化合物のいずれかを含む。薬学的に許容される担体の例は当業者に知られており、投与様式及び剤形の性質に応じて、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤及び分散剤が含まれるが、これらに限定されない。組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、ロゼンジ剤、坐剤、シロップ剤、並びに懸濁剤及び液剤を含む液体製剤の形態であり得る。本発明の文脈における「医薬組成物」という用語は、活性剤を含み、さらに１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物を意味する。組成物は、投与方法及び剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤及び分散剤から選択される成分をさらに含有することができる。
【０２１２】
式（Ｉ）の化合物は、脱ユビキチン化酵素ＵＳＰ３０の阻害剤である。
【０２１３】
さらなる態様によれば、本発明は、医薬として使用するための、本明細書に定義する式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
【０２１４】
さらなる態様によれば、本発明は、哺乳動物においてＵＳＰ３０の阻害により有益な効果が生ずることが既知である又は示され得る障害又は状態の治療方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０２１５】
さらなる態様によれば、本発明は、ＵＳＰ３０の阻害により有益な効果が生ずることが既知である又は示され得る障害又は状態を治療するための医薬の調製における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩の医薬としての使用を提供する。
【０２１６】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療）（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、予防を含み、一時的又は恒久的のいずれかで症状を改善し、軽減し、症状の原因を排除するため、又は指定された障害又は状態の発症（ａｐｐｅａｒａｎｃｅ）を予防若しくは遅らせるための手段を含む。本発明の化合物は、ヒト及び非ヒト動物の治療に有用である。
【０２１７】
化合物の用量は、障害の症状の発生を防ぐため、又は患者が罹患している障害のいくつかの症状を治療するために有効な量である。「有効量」又は「治療有効量」又は「有効用量」とは、所望の薬理学的又は治療的効果を生じさせ、したがって障害の有効な予防又は治療をもたらすのに充分な量を意味する。障害の予防は、医学的に有意な程度まで障害の症状の発症を遅らせることによって明らかになる。障害の治療は、障害に関連する症状の減弱又は障害の症状再発の改善によって明らかになる。
【０２１８】
ＵＳＰ３０活性から利益を得る障害又は状態は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態及び癌から選択される。
【０２１９】
本発明のすべての態様の好ましい一実施形態において、ＵＳＰ３０活性から利益を得る障害又は状態は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態である。
【０２２０】
ミトコンドリア機能不全は、赤血球を除く身体のあらゆる細胞に存在する特殊な区画であるミトコンドリアの欠陥に起因する。ミトコンドリアが機能しなくなると、細胞内で生成されるエネルギーが次第に少なくなり、その後に細胞傷害又は細胞死さえ起こる。この過程が身体全体にわたって繰り返されると、このことが起こっている対象の生命はひどく損なわれる。ミトコンドリア疾患は、脳、心臓、肝臓、骨格筋、腎臓、並びに内分泌系及び呼吸器系など、エネルギーを非常に必要とする臓器に最も頻繁に現れる。
【０２２１】
ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、マイトファジー欠陥を伴う状態、ミトコンドリアＤＮＡの突然変異を伴う状態、ミトコンドリア酸化ストレスを伴う状態、ミトコンドリア膜電位の欠陥を伴う状態、ミトコンドリア生合成、ミトコンドリア形状又はモルフォロジーの欠陥を伴う状態及びリソソーム蓄積欠陥を伴う状態から選択され得る。
【０２２２】
特に、ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、神経変性疾患；多発性硬化症（ＭＳ）；ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｙｏｐａｔｈｙ；ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ；ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄｏｓｉｓ；  ｓｔｒｏｋｅ−ｌｉｋｅ  ｅｐｉｓｏｄｅｓ）（ＭＥＬＡＳ）症候群；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；癌（例えば、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍又は組織器官の他の癌、及びリンパ腫及び白血病などの血液細胞の癌、多発性骨髄腫、大腸癌、並びに非小細胞肺癌）；神経性薄弱・運動失調・網膜色素変性症・母性遺伝性リー症候群（ＮＡＲＰ−ＭＩＬＳ）；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神疾患、例えば、統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症（ＭＳＤ）；ムコリピドーシスＩＩ（ＭＬ  ＩＩ）；ムコリピドーシスＩＩＩ（ＭＬ  ＩＩＩ）；ムコリピドーシスＩＶ（ＭＬ  ＩＶ）；ＧＭＩ−ガングリオシドーシス（ＧＭ１）；神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ１）；アルパーズ病；バース症候群；ベータ酸化欠損；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチン欠乏症候群：コエンザイムＱ１０欠損症：複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；ＣＯＸ欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）；ＣＰＴ  Ｉ欠損症；ＣＰＴ  ＩＩ欠損症；グルタル酸尿症ＩＩ型；カーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＨＡＤ）；リー病又は症候群；致死性小児心筋症（ｌｅｔｈａｌ  ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）（ＬＩＣ）；ルフト病；グルタル酸尿症ＩＩ型：中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ；ミオクローヌスてんかん症候群・赤色ぼろ線維（ＭＥＲＲＦ）症候群；ミトコンドリア細胞変性（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｃｙｔｏｐａｔｈｙ）；ミトコンドリア劣性運動失調症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群；筋神経胃腸障害及び脳症（ｍｙｏｎｅｕｒｏｇａｓｔｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ＰＯＬＧ変異；中／短鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（Ｍ／ＳＣＨＡＤ）欠損症；極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）欠損症；認知機能及び筋力の年齢依存性の低下から選択することができる。
【０２２３】
ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、ＣＮＳ障害、例えば、神経変性疾患であり得る。
【０２２４】
神経変性疾患には、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症及び前頭側頭型認知症が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２５】
特に、本発明の化合物は、α−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の変異に関連するＰＤ、パーキンが変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病（ＡＲ−ＪＰ）を含むがこれらに限定されない、パーキンソン病の治療に有用であり得る。
【０２２６】
本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態の治療に使用される場合、１つ以上の追加の剤と組み合わせることができる。該化合物は、レボドパ、ドーパミン作動薬、モノアミノオキシゲナーゼ（ＭＡＯ）Ｂ阻害薬、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬、抗コリン薬、リルゾール、アマンタジン、コリンエステラーゼ阻害薬、メマンチン、テトラベナジン、抗精神病薬、ジアゼパム、クロナゼパム、抗鬱薬及び抗てんかん薬から選択される１つ以上の追加の剤と組み合わせることができる。
【０２２７】
本発明のすべての態様の別の好ましい実施形態において、ＵＳＰ３０活性から利益を得る障害又は状態は癌である。癌は、ミトコンドリア機能不全に関連している可能性がある。好ましい癌には、例えば、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍又は他の組織器官の癌、並びに血液細胞の癌、例えばリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、大腸癌及び非小細胞肺癌が含まれる。
【０２２８】
特に、本発明の化合物は、アポトーシス経路が調節不全である、より特定的には、ＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質が変異している又は過剰発現若しくは過少発現している癌の治療に有用であり得る。
【０２２９】
「治療」への言及は、治癒、緩和及び予防を含み、一時的又は恒久的のいずれかで症状を改善し、軽減し、症状の原因を排除するため、又は指定された障害又は状態の発症を予防若しくは遅らせるための手段を含む。本発明の化合物は、ヒト及び他の哺乳動物の治療に有用である。
【０２３０】
本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、単独で又は１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて使用することができる。該化合物は、追加の抗腫瘍治療剤、例えば、化学療法薬又は他の調節タンパク質の阻害剤と組み合わせることができる。一実施形態において、追加の抗腫瘍治療薬はＢＨ−３模倣薬である。さらなる実施形態において、ＢＨ−３模倣薬は、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−２６３及びオバトクラックスのうちの１つ以上から選択することができるが、これらに限定されない。さらなる実施形態において、追加の抗腫瘍剤は化学療法剤である。化学療法剤は、オラパリブ、マイトマイシンＣ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、電離放射線（ＩＲ）、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、タキサン、５−フルオロピリミジン、ゲムシタビン及びドキソルビシンから選択することができるが、これらに限定されない。
【０２３１】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、局所、吸入、鼻腔内、直腸内、膣内、眼内及び耳内（ａｎｄｉａｌ）などの任意の好適に有効な方法で投与することができる。本発明の化合物の送達に好適な医薬組成物及びその調製方法は当業者には容易に明らかになるであろう。そのような組成物及びその調製方法は、例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,19th Edition(Mack Publishing Company,1995)に見出すことができる。
【０２３２】
経口投与
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように飲み込むことを伴ってもよく、又は化合物が口から直接血流に入る口腔内又は舌下投与を用いてもよい。
【０２３３】
経口投与に好適な製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体又は粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填を含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、多粒子及びナノ粒子剤（ｍｕｌｔｉ−ａｎｄ  ｎａｎｏ−ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ）、ゲル剤、フィルム剤（粘膜付着剤を含む）、オビュール剤（ｏｖｕｌｅｓ）、スプレー剤並びに液体製剤が含まれる。
【０２３４】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟カプセル剤又は硬カプセル剤の充填剤として用いることができ、典型的には担体、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適な油、並びに１つ以上の乳化剤及び／又は懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成によって調製することができる。
【０２３５】
本発明の化合物はまた、Expert Opinion in Therapeutic Patents,11 (6),981-986 by Liang and Chen(2001)に記載されているものなどの速溶解性及び速崩壊性剤形に使用できる。
【０２３６】
典型的な錠剤は、製剤化学者に既知の標準的な方法を用いて、例えば直接圧縮、造粒（乾式、湿式又は溶融）、溶融凝固又は押出しによって調製することができる。錠剤製剤は、１つ以上の層を含んでもよく、コーティングされていても又はコーティングされていなくてもよい。
【０２３７】
経口投与に好適な賦形剤の例には、担体、例えば、セルロース、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、マンニトール及びクエン酸ナトリウム、造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びゼラチン、崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、ケイ酸塩、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、保存剤、酸化防止剤、風味剤、並びに着色剤などが含まれる。
【０２３８】
経口投与のための固体製剤は、即時放出及び／又は調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、二重制御放出、ターゲット放出及びプログラム放出が含まれる。高エネルギー分散液、浸透性コーティング粒子などの好適な調節放出技術の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)に見出される。他の調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。
【０２３９】
非経口投与
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中又は内臓中に直接投与することができる。非経口投与に好適な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器及び注入技術を含む。
【０２４０】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９にする）などの賦形剤を含有することができる水溶液であるが、いくつかの用途では、滅菌非水溶液として、又は発熱物質不含の滅菌水などの好適なビヒクルと組み合わせて使用するための乾燥形態として、より好適に製剤化することができる。
【０２４１】
例えば滅菌条件下での凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０２４２】
非経口液剤の調製に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解度は、好適な処理加工、例えば高エネルギー噴霧乾燥分散液の使用（国際公開第０１／４７４９５号パンフレットを参照のこと）により、及び／又は溶解度向上剤の使用などの適切な製剤化技術の使用により増加させることができる。
【０２４３】
非経口投与用の製剤は、即時放出及び／又は調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、二重制御放出、ターゲット放出及びプログラム放出が含まれる。
【０２４４】
本発明の医薬組成物はまた、血液脳関門をバイパスするための当技術分野において既知の組成物及び方法を含み、又は脳に直接注入することができる。注入に好適な領域には、大脳皮質、小脳、中脳、脳幹、視床下部、脊髄及び心室組織、並びに頚動脈小体及び副腎髄質を含むＰＮＳ領域が含まれる。
【０２４５】
投与量
化合物の有効用量の大きさは、当然ながら、治療される状態の重症度の性質及び投与経路によって異なるであろう。適切な投与量の選択は、医師の職務範囲内である。１日用量の範囲は、ヒト及び非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約１０μｇ〜約１００ｍｇであり、概して、１回用量あたり体重１ｋｇあたり約１０μｇ〜３０ｍｇであり得る。該用量を１日に１〜３回与えることができる。
【０２４６】
例えば、経口投与は、５〜５００ｍｇなどの５ｍｇ〜１０００ｍｇの１日の総用量を必要とし得るが、静脈内投与は、体重あたり０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ，より好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇなどの体重あたり０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇのみを必要とし得る。１日の総用量は、単回投与又は分割投与で投与することができる。
【０２４７】
当業者はまた、ある種の状態の治療において、本発明の化合物を「必要に応じて」（すなわち必要に際し又は所望に応じて）単回用量として摂取することができることを理解するであろう。
【０２４８】
合成方法論
式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的反応スキーム及び代表的な実施例に記載されるような方法を使用して調製することができる。適切な場合には、スキーム内の個々の変換は異なる順序で完了することができる。
【０２４９】
さらなる態様によれば、本発明は、式（ＩＩ）のアミンを臭化シアンと反応させて式（Ｉ）のＮ−ＣＮ化合物を形成する工程を含む、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する：
【０２５０】
【化３１】
2019532938.tif 000034
【０２５１】
【化３２】
2019532938.tif 000035
【０２５２】
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｘ、Ｙ、Ｌ及びＲ2は、本明細書に定義される通りである。）。
【０２５３】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）から選択される化合物：
【０２５４】
【化３３】
2019532938.tif 000036
【０２５５】
【化３４】
2019532938.tif 000037
（式中、ＰＧは保護基、好ましくはＢＯＣ又はＣＢＺであり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｘ、Ｙ、Ｌ及びＲ2は、請求項１〜１２の何れか一項に記載される通りである。）、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の塩を提供する。
【０２５６】
さらなる好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に対応する絶対立体化学配置の本明細書に記載の式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）から選択される化合物及びその好ましい実施形態を提供する。
【０２５７】
追加の代表的化合物並びにその立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体は、一般的スキームに従って調製される中間体並びに当業者に既知の他の材料、化合物及び試薬を使用して調製することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣなどの標準的技術を使用して、例えばカラムＣＨＩＲＡＬＡＲＴ  ＳＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を使用して分離することができる。
【０２５８】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示され、該実施例では以下の略記及び定義を使用する。
【０２５９】
全ての化合物を液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）若しくは1Ｈ  ＮＭＲ又はその両方によって特徴付けした。
【０２６０】
合成スキーム
略記：
ＢＯＣ            ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｄ                二重項（ＮＭＲシグナル）
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ            ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ          １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ            １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳ              エレクトロスプレー
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ｈ                時間
ＨＡＴＵ          １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ            イソプロピルアルコール
ｍ                多重項（ＮＭＲシグナル）
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ｍｉｎ            分
ｒｔ              室温
ＲＴ              保持時間
ｓ                一重項（ＮＭＲシグナル）
ＳＦＣ            超臨界流体クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ            ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
Ｗ／Ｖ            体積当たりの重量
【０２６１】
分析方法：
【０２６２】
【表２】
2019532938.tif 000038
【０２６３】
【表３】
2019532938.tif 000039
【０２６４】
【表４】
2019532938.tif 000040
【０２６５】
【表５】
2019532938.tif 000041
【０２６６】
【表６】
2019532938.tif 000042
【０２６７】
【表７】
2019532938.tif 000043
【０２６８】
【表８】
2019532938.tif 000044
【０２６９】
【表９】
2019532938.tif 000045
【０２７０】
【表１０】
2019532938.tif 000046
【０２７１】
【表１１】
2019532938.tif 000047
【０２７２】
一般的方法Ａ
【０２７３】
【化３５】
2019532938.tif 000048
【０２７４】
一般的方法Ｂ
【０２７５】
【化３６】
2019532938.tif 000049
【０２７６】
中間体Ａ  ３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン・ＴＦＡ塩
【０２７７】
【化３７】
2019532938.tif 000050
【０２７８】
工程ａ．ＩＰＡ（５０ｍｌ）中の（４−メトキシフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ番号５７２０−０７−０；５．３７ｇ、３５．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ニッケル（０．３３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（ＣＡＳ番号５４５６−６３−３；０．１６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（ＣＡＳ番号１０７０−８９−９；３５ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で２０分間にわたり反応混合物に滴加し、その間に反応混合物の色が黒色から薄緑色に変化した。反応混合物を室温でさらに２０分間撹拌した。ＩＰＡ（１２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ番号２５４４５４−５４−１；６０．００ｇ、２１１．９ｍｍｏｌ））の溶液を窒素雰囲気下、室温で反応混合物に滴加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、１３．２９０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．５８６分、ＭＳ：ＥＳ＋２６４．３０；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ７．２３−７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．９３−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０２７９】
工程ｂ．ＤＣＭ（１６．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．６５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．３ｍｌ、２．０ｗ／ｖ）を０℃で滴加した。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）に続いてジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）を用いて共沸蒸留した。得られた物質を真空下で乾燥して、３−（４−メトキシフェニル）アゼチジンＴＦＡ塩（２．６５ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．４８６分、ＭＳ：ＥＳ＋１６４．２２。
【０２８０】
中間体Ｂ  ４−（アゼチジン−３−イル）−２−メチルピリジン・ＴＦＡ塩
【０２８１】
【化３８】
2019532938.tif 000051
【０２８２】
工程ａ．ＤＭＡ（６ｍｌ）中の亜鉛末（０．６８４ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化トリメチルシリル（０．１５８ｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（０．２７３ｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温でガラスバイアル−１中において滴加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｎ−ＢＯＣ−３−ヨードアゼチジン（ＣＡＳ番号２５４４５４−５４−１；２．４６８ｇ、８．７２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で添加した。得られた反応混合物を３０分間脱気した。同時に、ガラスバイアル−２中において、ＤＭＡ（６ｍｌ）中４−ブロモ−２−メチルピリジン（ＣＡＳ番号２２２８２−９９−１；１．０００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。ＣｕＩ（０．１１０ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ（０．３３２ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に添加した。得られた反応混合物を３０分間脱気した。次いで、ガラスバイアル−２の反応混合物をガラスバイアル−１の反応混合物に室温で滴下した。得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水溶液（１００ｍｌ）で洗浄しＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メチルピリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．６４０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．４０１分、ＭＳ：ＥＳ＋２４９．３８；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ８．３８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０２８３】
工程ｂ．中間体Ａについて記載したものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＭＳ：ＥＳ＋１４８．９９。
【０２８４】
中間体Ｃ  ２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イリデン）酢酸
【０２８５】
【化３９】
2019532938.tif 000052
【０２８６】
工程ａ．ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（ＣＡＳ番号５９２７−１８−４；２．３６０ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉱油中６０％ＮａＨ（０．３１１ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ番号１０１３８５−９３−７；２．０００ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に０℃で滴加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。得られた反応混合物を、同じ規模で同じ方法により調製した他の１つのバッチと合わせた。反応混合物を氷冷水（１５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．６７９ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．０３４分、ＭＳ：ＥＳ＋２４２．５０。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０２８７】
工程ｂ．ＴＨＦ：水（１：１、５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．６５９ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１．９７０ｇ、４６．８６ｍｍｏｌ）数回に分けて室温で添加した。反応混合物を５０℃で１６時間加熱し、次いで０℃に冷却し、希ＨＣｌ溶液（１４ｍｌ）を用いてｐＨ約４に調整した。得られた混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に続いて１０％ＩＰＡ：ＣＨＣｌ3混合物（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イリデン）酢酸（５．５４０ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．６５２、１．６７７分、ＭＳ：ＥＳ＋２２８．３０。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０２８８】
実施例１  ３−（２−（３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル
（一般的方法Ａに従って調製）
【０２８９】
【化４０】
2019532938.tif 000053
【０２９０】
工程ａ．ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）酢酸（ＣＡＳ番号１７５５２６−９７−３；０．２００ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．３９７ｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２２５ｇ、１．７４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−（４−メトキシフェニル）アゼチジンＴＦＡ塩（中間体Ａ、０．２４１ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を希クエン酸溶液（２×１００ｍｌ）に続いて飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１９０ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．９７８分、ＭＳ：ＥＳ＋３７５．５５。
【０２９１】
工程ｂ．ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１８０ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍｌ、２．０ｗ／ｖ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、１−（３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−（ピロリジン−３−イル）エタン−１−オンＴＦＡ塩（０．１７０ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３９８分、ＭＳ：ＥＳ＋２７５．４３。
【０２９２】
工程ｃ．ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１−（３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−（ピロリジン−３−イル）エタン−１−オンＴＦＡ塩（０．１６５ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．５８６ｇ、４．２５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。臭化シアン（０．０５４ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加し、室温に温め、３０分間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物（０．０７３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．３６０分、ＭＳ：ＥＳ＋３００．４８；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０−６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．４４−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．５９（ｍ、１Ｈ）。
【０２９３】
表１の化合物を、実施例１に例示されるようにして一般的方法Ａに従って合成した。
【０２９４】
【化４１】
2019532938.tif 000054
【０２９５】
【表１２】
2019532938.tif 000055
【０２９６】
表２の化合物を、実施例１に例示されるようにして一般的方法Ａに従って合成した。
【０２９７】
【化４２】
2019532938.tif 000056
【０２９８】
【表１３−１】
2019532938.tif 000057
【表１３−２】
2019532938.tif 000058
【表１３−３】
2019532938.tif 000059
【０２９９】
実施例１６  ２−（１−シアノピロリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０３００】
【化４３】
2019532938.tif 000060
【０３０１】
工程ａ．ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（ＣＡＳ番号９４７２４８−５２−４；０．２００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）酢酸（ＣＡＳ番号１７５５２６−９７−３；０．２２９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．２００ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（０．４７９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴加し、次いで室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２３０ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．０４８分、ＭＳ：ＥＳ＋４２３．２８、４２５．３０。
【０３０２】
工程ｂ．ＴＨＦ：水（１：１、２０ｍｌ）中のメチルｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２３０ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）及び（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ボロン酸（ＣＡＳ番号１６１１４−４７−９；０．１９０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波処理可能な（ｍｉｃｒｏｗａｖｅａｂｌｅ）ガラス管中で調製した。ＣｓＦ（０．１６４ｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いでこれを１５分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．０７６ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。ガラス管を密封し、反応混合物を１００℃で１時間マイクロ波加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中７〜８％ＭｅＯＨ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．９２０分、ＭＳ：ＥＳ＋４４０．５３。
【０３０３】
工程ｃ及びｄ．実施例１について記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．０４１分、ＭＳ：ＥＳ＋３６５．３３；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ１０．８２（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９８−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．６４（ｍ、１Ｈ）。
【０３０４】
実施例１７  ３−（２−（３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチリデン）ピロリジン−１−カルボニトリル
（一般的方法Ｂに従って調製）
【０３０５】
【化４４】
2019532938.tif 000061
【０３０６】
工程ａ．ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イリデン）酢酸（中間体Ｃ；１．１００ｇ、４．８４）の撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．３９０ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１０分間撹拌した後、ＨＯＢｔ（０．９８２ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−（４−メトキシフェニル）アゼチジンＴＦＡ塩（中間体Ａ、１．５４０ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で反応混合物に滴加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いて塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１６％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチリデン）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４３０ｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、８．３３１、８．６２６分、ＭＳ：ＥＳ＋３７３．２０．
【０３０７】
工程ｂ．ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチリデン）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４３０ｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．１ｍｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で４５分間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）に続いてジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）を用いて共沸蒸留した。得られた物質を真空下で乾燥して、１−（３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−（ピロリジン−３−イリデン）エタン−１−オンＴＦＡ塩（０．４４０ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．４０２分、ＭＳ：ＥＳ＋２７３．４８。
【０３０８】
工程ｃ．ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１−（３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−（ピロリジン−３−イリデン）エタン−１−オンＴＦＡ塩（０．４４０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．６０ｍｌ、４．５５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。臭化シアン（０．１８１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を−７８℃で反応混合物に添加した。反応混合物を室温にゆっくり温め、１．５時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（０．１６２ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．５３２、３．６２６分、ＭＳ：ＥＳ＋２９８．４８；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．９８−６．０２（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、４．２３−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．９９−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．７４（ｍ、１Ｈ）。
【０３０９】
実施例１８  ３−（２−オキソ−２−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）エチリデン）ピロリジン−１−カルボニトリル
【０３１０】
【化４５】
2019532938.tif 000062
【０３１１】
実施例１７に記載されているものと同様の手順を使用し、工程ａにおいて３−フェニルアゼチジン（ＣＡＳ番号４３６３−１３−７）を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．５５９、３．６５５分、ＭＳ：ＥＳ＋２６８．４８；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ７．３５−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２４−７．２８（ｍ、１Ｈ）、５．９９−６．０２（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、４．２６−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．９９−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．７４（ｍ、１Ｈ）。
【０３１２】
表３の化合物を、実施例１７に例示されるようにして一般的方法Ｂに従って合成した。
【０３１３】
【化４６】
2019532938.tif 000063
【０３１４】
【表１４−１】
2019532938.tif 000064
【表１４−２】
2019532938.tif 000065
【０３１５】
実施例３４  （Ｓ）−Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド
【０３１６】
【化４７】
2019532938.tif 000066
【０３１７】
工程ａ．水（４５ｍｌ）中の３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＣＡＳ番号４６４０−６６−８；３．０００ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）及びＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（１．３９０ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．３３０ｇ、３３．４１ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて添加した。反応混合物を１００℃に３時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水（２５０ｍｌ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３２％ＥｔＯＡｃ）により精製し、３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−アミン（１．８００ｇ、９．２７７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７７７分、ＭＳ：ＥＳ＋１９５．１９；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．８３（ｓ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）。
【０３１８】
工程ｂ．ピリジン（６ｍｌ）中の３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−アミン（０．１７０ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）酢酸（ＣＡＳ番号２０４６８８−６１−９；０．２００ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ3（０．２５ｍｌ、２．６２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３６％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−（（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１５３ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：２．３９６分、ＭＳ：ＥＳ＋４０６．５３。
【０３１９】
工程ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−（（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍｌ、１０体積）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）を用いて共沸蒸留した。得られた物質を真空下で乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドＴＦＡ塩（０．１５０ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５５２分、ＭＳ：ＥＳ＋３０６．４３。
【０３２０】
工程ｄ．ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドＴＦＡ塩（０．１５０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．１４８ｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いで臭化シアン（０．０４５ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をゆっくり室温に温め、１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中７２％ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（０．０７５ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、４．３９９分、ＭＳ：ＥＳ＋３３１．０２；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ１１．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、３．５３−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．０２−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．６２（ｍ、１Ｈ）。
【０３２１】
実施例３５  （Ｒ）−Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド
【０３２２】
【化４８】
2019532938.tif 000067
【０３２３】
実施例３４に記載されているものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、４．５２７分、ＭＳ：ＥＳ＋３３１．０２；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ１１．７７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、３．５０−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６４（ｍ、３Ｈ）、１．９９−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．５９（ｍ、１Ｈ）。
【０３２４】
実施例３６  （Ｒ）−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド
【０３２５】
【化４９】
2019532938.tif 000068
【０３２６】
実施例３４に記載されているものと同様の手順を使用し、工程ａにおいて３−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＣＡＳ番号２１６６７−６２−９）を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、４．３５８分、ＭＳ：ＥＳ＋３３０．９５；キラルＳＦＣ：方法Ｚ、４．２５分；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ１１．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５９（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、３．５３−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．６０（ｍ、３Ｈ）、１．９９−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、１Ｈ）。
【０３２７】
実施例３７  （Ｓ）−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（１−シアノピロリジン−３−イル）アセトアミド
【０３２８】
【化５０】
2019532938.tif 000069
【０３２９】
実施例３４の工程ｂ〜ｄについて記載されたものと同様の手順を使用し、工程ｂにおいて３−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−アミン（ＣＡＳ番号１１９１６２−４６−８）を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．９３７分、ＭＳ：ＥＳ＋３２７．０３；キラルＳＦＣ：方法Ｚ、４．７３分；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ１１．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．０３−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．００−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．５９（ｍ、１Ｈ）。
【０３３０】
実施例３８  （Ｓ）−３−（２−（３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル
（一般的方法Ａに従って調製）
【０３３１】
【化５１】
2019532938.tif 000070
【０３３２】
実施例１について記載されたものと同様の手順を使用し、工程ａにおいて（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）酢酸（ＣＡＳ番号２０４６８８−６１−９）を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．２２６分，ＭＳ：ＥＳ＋３００．１；キラルＳＦＣ：方法Ｙ、４．６２分；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ２Ｈ）、４．４６−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．８０（ｍ、５Ｈ）、３．５０−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．５８（ｍ、１Ｈ）。
【０３３３】
実施例３９  （Ｓ）−３−（２−（３−（４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル
【０３３４】
【化５２】
2019532938.tif 000071
【０３３５】
工程ａ．ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（１．６８０ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体Ａ、工程ａ、２．５００ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、次いで室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（化合物をヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．７００ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．８６２分、ＭＳ：ＥＳ＋２８６．２、２８８．２（Ｍ−５６）、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ７．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．７１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０３３６】
工程ｂ．ＤＣＭ（２７ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．７００ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（８．１ｍｌ）を０℃で滴加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）から共沸蒸留して、３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アゼチジンＴＦＡ塩［３．５００ｇ、９．８３ｍｍｏｌ（粗製物）］を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．２８４分、ＭＳ：ＥＳ＋２４２．２、２４４．２。
【０３３７】
工程ｃ．ＤＭＦ（７ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）酢酸（０．６４３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．４ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．６００ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アゼチジンＴＦＡ塩（１．０００ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。撹拌を室温でさらに１６時間続けた。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（化合物をヘキサン中９５％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−（３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．８５０ｇ、１．８７６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７０６分、ＭＳ：ＥＳ＋４５３．４／４５５．４。
【０３３８】
工程ｄ．１，４−ジオキサン：水（６：１、７ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−（３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２７０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（０．１５１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（０．１６４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素で２０分間脱気した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０４３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で２時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（化合物をＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶出した）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−（５−（１−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）アセチル）−アゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．２７５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．８２８分、ＭＳ：ＥＳ＋５４１．６。
【０３３９】
工程ｅ．ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−（５−（１−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）アセチル）−アゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．２７０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをＤＣＭ（３×１０ｍｌ）から共沸蒸留し、減圧下で乾燥して、（Ｓ）−１−（３−（４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−アゼチジン−１−イル）−２−（ピロリジン−３−イル）エタン−１−オンＴＦＡ塩（０．４５０ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．２６３分、ＭＳ：ＥＳ＋２４１．５。
【０３４０】
工程ｆ．ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（３−（４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−（ピロリジン−３−イル）エタン−１−オンＴＦＡ塩（０．４５０ｇ、前の工程からの粗製物）の溶液を０℃で冷却し、Ｋ2ＣＯ3（０．６８３ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。臭化シアン（０．１０５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加し、４５分間撹拌した。得られた反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（化合物をＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出した）により精製し、（Ｓ）−３−（２−（３−（４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル（０．１２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．９０分、ＭＳ：ＥＳ＋３６６．２２．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡを一滴添加したＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ７．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５２−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３４１】
実施例４０  （Ｓ）−３−（２−（３−（４−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−１−カルボニトリル
【０３４２】
【化５３】
2019532938.tif 000072
【０３４３】
工程ａ．１，４−ジオキサン：水（２．５：１、７ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−（３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１５１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（０．１３４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素で２０分間脱気した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０３５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭで溶出）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−（３−（４−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２７５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５７７分、ＭＳ：ＥＳ＋４５５．４７。
【０３４４】
工程ｂ．ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−（５−（１−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）アセチル）−アゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．２７０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．４ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをＤＣＭ（３×１５ｍｌ）から共沸蒸留し、減圧下で乾燥して、（Ｓ）−１−（３−（４−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−（ピロリジン−３−イル）エタン−１−オンＴＦＡ塩（０．４００ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３２２分、ＭＳ：ＥＳ＋３５５．５。
【０３４５】
工程ｃ．ＴＨＦ（７ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（３−（４−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−（ピロリジン−３−イル）エタン−１−オンＴＦＡ塩（０．３９５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、前の工程からの粗製物）の溶液を０℃に冷却し、Ｋ2ＣＯ3（０．５８２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。臭化シアン（０．０８９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加し、２０分間撹拌した。得られた反応混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（化合物をヘキサン中８０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製し、（Ｓ）−３−（２−（３−（４−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル（０．０５５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．２６７分、ＭＳ：ＥＳ＋３８０．４８；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ７．４８−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、４．５１−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５２−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．５９−１．５３（ｍ、１Ｈ）。
【０３４６】
表４の実施例を、本明細書に記載の方法に従って合成した。
【０３４７】
【表１５−１】
2019532938.tif 000073
【表１５−２】
2019532938.tif 000074
【０３４８】
本発明の化合物の生物活性
略記：
ＴＡＭＲＡ    カルボキシテトラメチルローダミン
ＰＣＲ        ポリメラーゼ連鎖反応
ＰＢＳ        リン酸緩衝生理食塩水
ＥＤＴＡ      エチレンジアミン四酢酸
Ｔｒｉｓ      ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール
ＮＰ−４０    ＮｏｎｉｄｅｔＰ−４０、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
ＢＳＡ        ウシ血清アルブミン
ＰＮＳ        末梢神経系
ＢＨ３        Ｂｃｌ−２相同性ドメイン３
ＰＴＥＮ      ホスファターゼ及びテンシンホモログ
【０３４９】
インビトロＵＳＰ３０阻害アッセイ
ＵＳＰ３０生化学反応速度論アッセイ。黒色の３８４ウェルプレート（ｓｍａｌｌ  ｖｏｌｕｍｅ、Ｇｒｅｉｎｅｒ７８４０７６）において、２１μＬの最終反応体積で、二つ組で反応を行った。ＵＳＰ３０ＣＤ（５７−５１７、＃６４−００５７−０５０  Ｕｂｉｑｕｉｇｅｎｔ）を反応緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、５ｍＭ  β−メルカプトエタノール）中で０、０．００５、０．０１、０．０５、０．１及び０．５μｌ／ウェルの当量に希釈した。緩衝液を、至適温度、ｐＨ、還元剤、塩、インキュベーション時間及び洗浄剤について最適化した。イソペプチド結合を介してユビキチンに結合した５０ｎＭのＴＡＭＲＡ標識ペプチドを蛍光偏光基質として添加することにより、反応を開始した。反応物を室温でインキュベートし、２分間毎に１２０分間読み取った。読み取りはＰｈｅｒａｓｔａｒ  Ｐｌｕｓ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で行った。λ励起光５４０ｎｍ；λ蛍光５９０ｎｍ。
【０３５０】
ＵＳＰ３０生化学ＩＣ５０アッセイ
希釈プレートを、９６ウェルポリプロピレンＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃６５１２０１）において、５０％ＤＭＳＯ中、最終濃度の２１倍（１００μＭの最終濃度に対して２１００μＭ）で調製した。典型的な８点希釈系列は、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３μＭ最終であろう。黒色の３８４ウェルプレート（ｓｍａｌｌ  ｖｏｌｕｍｅ、Ｇｒｅｉｎｅｒ７８４０７６）において、２１μＬの最終反応体積で、二つ組で反応を行った。１μｌの５０％ＤＭＳＯ又は希釈化合物のいずれかをプレートに添加した。ＵＳＰ３０を反応緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、５ｍＭ  β−メルカプトエタノール）中で０．０５μｌ／ウェルの当量に希釈し、１０μＬの希釈ＵＳＰ３０を化合物に添加した。酵素及び化合物を３０分間室温でインキュベートした。イソペプチド結合を介してユビキチンに結合した５０ｎＭのＴＡＭＲＡ標識ペプチドを蛍光偏光基質として添加することにより、反応を開始した。基質添加直後及び室温で２時間のインキュベーション後に反応を読み取った。読み取りはＰｈｅｒａｓｔａｒ  Ｐｌｕｓ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で行った。λ励起光５４０ｎｍ；λ蛍光５９０ｎｍ。
【０３５１】
ＵＳＰ３０生化学ＩＣ５０アッセイにおける例示化合物の活性
範囲：
０．００１＜Ａ*＜０．０．１μＭ；
０．０１＜Ａ＜０．１μＭ；
０．１＜Ｂ＜１μＭ；
１＜Ｃ＜１０μＭ．
【０３５２】
【表１６−１】
2019532938.tif 000075
【表１６−２】
2019532938.tif 000076
【国際調査報告】
2019532938.tif 000089
2019532938.tif 000090
2019532938.tif 000091