(57)【要約】  本発明は、ハロゲン化サリチルアニリドを含む非水性局所用組成物並びに疾患及び感染、特にグラム陽性菌によって引き起こされる状態の局所治療又は予防、例えば座瘡、アトピー性皮膚炎及び膿痂疹等の皮膚感染の局所治療又は予防におけるそのような組成物の使用に関する。ゲル組成物を調製する方法もまた、開示される。
2019508463.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)ニクロサミド、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物から選択されるハロゲン化サリチルアニリド、並びに
(ii)40℃未満の融点を有するポリエチレングリコール(PEG)
を含む非水性局所用組成物であって、
但し、前記組成物がニクロサミド若しくはラフォキサミド、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む場合、前記組成物はゲル形成剤又は非ポリマーグリコールを更に含む、組成物。
【請求項２】
前記PEGが800又はそれ未満の平均分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記PEGが600又はそれ未満の平均分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
前記PEGが前記組成物の少なくとも5質量%の量で存在する、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記PEGが前記組成物の少なくとも15質量%の量で存在する、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記PEGが前記組成物の少なくとも50質量%の量で存在する、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物がアルキレングリコール、例えばプロピレングリコールを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記アルキレングリコールが前記組成物の少なくとも5質量%の量で存在する、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
前記アルキレングリコールが8質量%〜30質量%の量で存在する、請求項8に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物がゲル形成剤を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
(i)ニクロサミド、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物から選択されるハロゲン化サリチルアニリド、並びに
(ii)平均分子量が600又はそれ未満である、60質量%超のポリエチレングリコール(PEG)
を含む非水性局所用組成物。
【請求項１２】
(i)ニクロサミド、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物から選択されるハロゲン化サリチルアニリド、
(ii)平均分子量が600又はそれ未満である、60質量%超のPEG、並びに
(iii)ゲル形成剤
を含む非水性局所用ゲル組成物。
【請求項１３】
前記ゲル形成剤がゲル形成ポリマー、例えば親水性ゲル形成ポリマーである、請求項10又は12に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ゲル形成ポリマーが、熱可逆性ゲル形成ポリマー、例えばゼラチン、カラギーナン、寒天、アガロース、ペクチン又はセルロース誘導体である、請求項10又は12に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ゲル形成ポリマーがイオンチャネル型ゲル形成ポリマー、例えばキトサン又はアルギン酸塩である、請求項10又は12に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ゲル形成ポリマーが、ゼラチン;寒天;アガロース;ペクチン;カラギーナン;キトサン;アルギン酸塩;デンプン;デンプン成分;トラガカントガム;キサンタンガム;アラビアガム;グアーガム;ゲランガム;ローカストビーンガム;ポリウレタン;ポリエーテルポリウレタン;セルロース;セルロースエーテル;セルロースエステル、酢酸セルロース、三酢酸セルロース;架橋ポリビニルアルコール;アクリル酸、ヒドロキシアルキルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ジエチレングリコールモノアクリレート、2-ヒドロキシプロピルアクリレート又は3-ヒドロキシプロピルアクリレートのポリマー又はコポリマー;カルボマー;メタクリル酸、ヒドロキシエチルメタクリレート、ジエチレングリコールモノメタクリレート、2-ヒドロキシプロピルメタクリレート、3-ヒドロキシプロピルメタクリレート又はジプロピレングリコールモノメチルアクリレートのポリマー又はコポリマー;ビニルピロリドンポリマー;アクリルアミド、N-メチルアクリルアミド、N-プロピルアクリルアミド又はメタクリルアミド、N-イソプロピルメタクリルアミド又はN-2-ヒドロキシエチルメタクリルアミドのポリマー又はコポリマー;ポロキサマー;並びに架橋ポリアルキレングリコールを含むゲル並びにそれらの組合せから選択される、請求項10又は12に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ゲル形成ポリマーがカルボマーである、請求項10又は12に記載の組成物。
【請求項１８】
前記カルボマーが、カルボマー910、カルボマー934P、カルボマー940GE、カルボマー941GE、カルボマー971P及びカルボマー974Pから選択される、請求項17に記載の組成物。
【請求項１９】
前記カルボマーがカルボマー974Pである、請求項17に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ゲル形成剤が、前記組成物の最大約10質量%、例えば前記組成物の1質量%〜5質量%の量で存在する、請求項10又は12から19のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記PEGが約200〜約600の平均分子量を有する、請求項1から20のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記PEGがPEG400である、請求項1から21のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記PEGが、前記組成物の約70質量%〜約98質量%、例えば80質量%〜95質量%の量で存在する、請求項1から22のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ハロゲン化サリチルアニリドが、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1から23のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ハロゲン化サリチルアニリドが、ニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1から23のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ハロゲン化サリチルアニリドが、無水ニクロサミドである、請求項1から23のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ハロゲン化サリチルアニリドが、前記組成物の最大10質量%、例えば前記組成物の0.05〜4.5質量%又は前記組成物の約4質量%の量で存在する、請求項1から26のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
20〜25℃で測定したとき、約10〜約45の誘電率、例えば約10〜約20の誘電率を有する極性有機溶媒を含む、請求項1から27のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記極性有機溶媒が、前記組成物の最大35質量%、例えば1質量%〜30質量%の量で存在する、請求項28に記載の組成物。
【請求項３０】
吸収促進剤を含む、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記吸収促進剤が、スルホキシド;ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;尿素;脂肪アルコール;ポリオール(例えばグリセロール、グリコール(例えばプロピレングリコール又はヘキシレングリコール);1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン;精油;ピロリドン;オキサゾリジノン;界面活性剤(例えば非イオン性、アニオン性又はカチオン性界面活性剤);及び2-(2-エトキシエトキシ)エタノールから選択され、任意選択で前記吸収促進剤が、2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール又はグリセロールであり、適切には前記吸収促進剤がプロピレングリコールである、請求項30に記載の組成物。
【請求項３２】
前記吸収促進剤が、前記組成物の最大35質量%、例えば前記組成物の1質量%〜30質量%の量で存在する、請求項30又は31に記載の組成物。
【請求項３３】
(i)1〜3質量%のニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩、
(ii)94〜98質量%のPEG400、及び
(iii)1〜3質量%のカルボマー、例えばカルボマー974P
を含む非水性局所用組成物。
【請求項３４】
C1〜4アルキル一価アルコール又はベンジルアルコールを含まず、例えばエタノール又はベンジルアルコールを含まない、請求項1から33のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
アルカノールアミンを含まず、例えばトリエタノールアミンを含まない、請求項1から34のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記ハロゲン化サリチルアニリドが前記組成物中に溶解される、請求項1から35のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
前記組成物の局所適用後、感染部位において5.5未満の局所pH、例えば約4.5〜約5.5の範囲の局所pHを提供する、請求項1から36のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
グラム陽性菌によって引き起こされる感染又は疾患の局所予防又は治療に使用するための請求項1から37のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記グラム陽性菌が、前記グラム陽性菌に対する前記ハロゲン化サリチルアニリドの最小発育阻止濃度(MIC)にて10-6未満の頻度で前記ハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を与える自然突然変異を発生する、請求項38に記載の使用のための組成物。
【請求項４０】
前記グラム陽性菌が、前記グラム陽性菌に対する前記ハロゲン化サリチルアニリドのMICにて4×10-9未満、例えば10-9未満の頻度で前記ハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を与える自然突然変異を発生する、請求項39に記載の使用のための組成物。
【請求項４１】
前記グラム陽性菌が、スタフィロコッカス種、ストレプトコッカス種又はプロピオニバクテリウム種から選択される、請求項38から40のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項４２】
前記グラム陽性菌がプロピオニバクテリウムではない、請求項38から41のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項４３】
前記感染又は疾患が、膿痂疹、細菌性結膜炎、アトピー性皮膚炎、鬚毛瘡、表在性毛嚢炎、爪周囲炎、紅色陰癬、二次感染皮膚病、癰、せつ腫症、膿瘡、蜂巣炎、丹毒、壊死性筋膜炎、創傷の二次皮膚感染症、皮膚炎、疥癬、糖尿病性潰瘍及び座瘡からなる群から選択される、請求項38から42のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項４４】
前記感染又は疾患が、感染性湿疹、感染性皮膚炎、膿痂疹、感染性糖尿病性潰瘍、感染性虫刺症、感染性熱傷、感染性創傷、座瘡、酒さ、毛包炎、人工関節感染及び副鼻腔炎(慢性副鼻腔炎を含む)からなる群から選択される、請求項38から42のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項４５】
前記感染又は疾患が座瘡である、請求項38から43のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項４６】
前記座瘡が非炎症性座瘡である、請求項45に記載の使用のための組成物。
【請求項４７】
前記座瘡が炎症性座瘡である、請求項45に記載の使用のための組成物。
【請求項４８】
前記座瘡が重度の座瘡である、請求項45から47のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項４９】
前記座瘡が軽度又は中度の座瘡である、請求項45から47のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項５０】
前記グラム陽性菌がプロピオニバクテリウム・アクネスである、請求項45から49のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項５１】
前記グラム陽性菌が抗生物質耐性株ではない、請求項38から50のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項５２】
前記グラム陽性菌が抗生物質耐性株である、請求項38から50のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項５３】
前記グラム陽性菌が、フシジン酸、ムピロシン、レタパムリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン及びテトラサイクリンから選択される薬物に対して耐性がある抗生物質株である、請求項52に記載の使用のための組成物。
【請求項５４】
前記グラム陽性菌が、フシジン酸、ムピロシン及びレタパムリンから選択される薬物に対して耐性がある、請求項52に記載の使用のための組成物。
【請求項５５】
前記グラム陽性菌が、エリスロマイシン及びクリンダマイシンから選択される薬物に対して耐性がある、請求項52に記載の使用のための組成物。
【請求項５６】
前記グラム陽性菌が、テトラサイクリン、例えばテトラサイクリン、ミノサイクリン又はドキシサイクリンから選択される薬物に対して耐性がある、請求項52に記載の使用のための組成物。
【請求項５７】
前記グラム陽性菌が、エリスロマイシン及びクリンダマイシンから選択される薬物に対して耐性があるプロピオニバクテリウム種である、請求項52に記載の使用のための組成物。
【請求項５８】
前記グラム陽性菌が、メチシリン耐性ストレプトコッカス・アウレウスである、請求項52に記載の使用のための組成物。
【請求項５９】
アトピー性皮膚炎の局所治療に使用するための請求項1から37のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６０】
ヒト又は動物の局所治療に使用するためであり、例えば前記感染がヒトにおけるものである、請求項38から59のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６１】
維持療法として局所投与される、請求項38から60のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６２】
前記感染又は疾患の予防又は治療のための単剤療法として投与される、請求項38から61のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６３】
過酸化ベンゾイル及び/又はレチノイドと組み合わせて使用される、請求項46から51又は請求項58のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６４】
2週間未満、例えば1日又は1週間、局所投与される、請求項38から63のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６５】
2週間超、3週間超、4週間超、6週間超、12週間超、6カ月超及び1年超から選択される期間、局所投与される、請求項38から63のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６６】
前記治療が、1日に1回又は2回、局所投与される、請求項38から65のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６７】
対象におけるグラム陽性菌によって引き起こされる疾患又は感染を治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項1から37のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に局所投与する工程を含む、方法。
【請求項６８】
前記グラム陽性菌が、フシジン酸、ムピロシン、レタパムリン、エリスロマイシン及びクリンダマイシンから選択される薬物に対して耐性がある、請求項67に記載の方法。
【請求項６９】
前記グラム陽性菌がメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(MRSA)である、請求項67に記載の方法。
【請求項７０】
前記グラム陽性菌がプロピオニバクテリウムではない、請求項67に記載の方法。
【請求項７１】
前記グラム陽性菌が、前記グラム陽性菌に対する前記ハロゲン化サリチルアニリドのMICにて10-6未満の頻度で前記ハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を与える自然突然変異を発生する、請求項67から70のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記グラム陽性菌が、前記グラム陽性菌に対する前記ハロゲン化サリチルアニリドのMICにて10-9未満の頻度で前記ハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を与える自然突然変異を発生する、請求項70に記載の方法。
【請求項７３】
前記グラム陽性菌が、スタフィロコッカス種又はストレプトコッカス種から選択される、請求項67から72のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記感染又は疾患が、膿痂疹、感染性湿疹、酒さ、細菌性結膜炎、アトピー性皮膚炎及び関連感染、鬚毛瘡、表在性毛嚢炎、爪周囲炎、紅色陰癬、二次感染皮膚病、癰、せつ腫症、膿瘡、蜂巣炎、丹毒、壊死性筋膜炎、創傷の二次皮膚感染症、皮膚炎、疥癬、糖尿病性潰瘍及び座瘡からなる群から選択される、請求項67から73のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記感染又は疾患が、感染性湿疹、感染性皮膚炎、膿痂疹、感染性糖尿病性潰瘍、感染性虫刺症、感染性熱傷、感染性創傷、座瘡、酒さ、毛包炎、人工関節感染及び副鼻腔炎(慢性副鼻腔炎を含む)からなる群から選択される、請求項67から73のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記感染又は疾患が、膿痂疹、感染性湿疹、酒さ、細菌性結膜炎及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
【請求項７７】
前記感染又は疾患が座瘡である、請求項72に記載の方法。
【請求項７８】
対象におけるアトピー性皮膚炎を治療する方法であって、治療有効量の請求項1から37のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に局所投与する工程を含む、方法。
【請求項７９】
前記製剤が、2週間超、3週間超、4週間超、6週間超、12週間超、6カ月超及び1年超から選択される期間、前記対象に局所投与される、請求項67から78のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記製剤が、2週間未満の期間、前記対象に局所投与される、請求項67から79のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記治療が1日に1回又は2回、前記対象に局所投与される、請求項67から80のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
(i)ハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を、600又はそれ未満の平均分子量を有するPEGに溶解する工程、
(ii)工程(i)からの溶液をカルボマーと合わせて混合物を形成する工程、及び
(iii)前記混合物を加熱してゲルを形成する工程
を含むプロセスによって得られる非水性ゲル組成物。
【請求項８３】
前記ハロゲン化サリチルアニリドが、ニクロサミド、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物から選択される、請求項82に記載のプロセス。
【請求項８４】
レチノイド及び/又は過酸化ベンゾイルを含む、請求項1から37のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８５】
第1及び第2の組成物を含むキットであって、前記第1の組成物が請求項1から37のいずれか一項に記載の局所用組成物を含み、前記第2の組成物が(i)レチノイドを含む組成物及び(ii)過酸化ベンゾイルを含む組成物から選択される、キット。
【請求項８６】
グラム陽性菌によって引き起こされる感染又は疾患、例えば座瘡の局所予防又は治療に使用するための請求項83に記載の組成物又は請求項84に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハロゲン化サリチルアニリドを含む非水性局所用組成物、疾患及び感染、特にグラム陽性菌によって引き起こされる疾患及び感染の局所治療又は予防におけるそのような組成物の使用に関する。例えば、皮膚感染、座瘡、アトピー性皮膚炎及び膿痂疹の局所治療又は予防における使用のため並びに例えば外科手術前の細菌除菌のため。組成物を調製する方法もまた、開示される。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質に対する細菌耐性はより広く蔓延しており、新規抗生物質薬、特に従来の抗生物質に対して耐性を有する細菌、例えばメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)(「MRSA」)に対して効果的である薬物を同定する継続的な必要性がある。
【０００３】
皮膚上及び気道内のMRSA感染は病院において一般的であり、ほとんど全てのクラスの抗生物質(例えばメチシリン、フシジン酸及びムピロシン)に対する細菌の広範囲な耐性により、対抗することが特に困難になっている。
【０００４】
局所用抗生物質は皮膚及び軟部組織の感染に対する魅力的な治療選択肢である。なぜなら活性剤を感染部位に直接適用することができ、抗生物質の全身使用に関連した副作用を低減させることができるからである。しかしながら、現在、利用可能な局所用抗生物質は限定されている。
【０００５】
フシジン酸は、スタフィロコッカス・アウレウスによる感染を治療するために35年以上にわたって使用されているフシジウム・コクシネウム(Fusidium coccineum)に由来する抗生物質である。フシジン酸は一般にスタフィロコッカス・アウレウスによって引き起こされる皮膚感染を治療するために処方される。そのような感染には、膿痂疹、口角炎(口周囲の感染)及び感染性皮膚炎が含まれる。しかしながら、S.アウレウスは短期の治療後でもフシジン酸に対する耐性を急速に発現させることができる。結果として、フシジン酸は一般に、耐性発現のリスクを低減させるために別の抗生物質剤と組み合わせて全身的に使用される。単剤療法としてのフシジン酸の局所使用は耐性の発現において高いリスク要因であるとみなされる。したがってフシジン酸の局所使用は、局所用抗生物質感受性パターンの緊密なモニタリングと一緒に、短期の治療に制限され、内在する皮膚状態を有さない病院外の患者のためである(Dobieら;Arch Dis Child 2004年;89;74-77頁)。現在、限定されている利用可能な代替の局所用抗生物質が存在する。
【０００６】
フシジン酸に対する耐性はまた、他の細菌における耐性の発現と関連する場合があり、MRSA等の多剤耐性(multiply-drug resistant)スタフィロコッカス・アウレウスの蔓延を導く可能性がある。
【０００７】
ムピロシンは、表在性皮膚感染を治療し、MRSAの蔓延を制御するために使用される局所用抗生物質である。ムピロシン耐性は、ムピロシンが利用可能になった直後に観察された。MRSA分離株の中でのムピロシン耐性の普及率は、主に入院している成人及び高齢者の患者において分離株の0〜65%の範囲に及ぶ広い変動性があると記載されている。耐性率は閉鎖された入院施設での使用の増加と相関することが示されている。局所治療のための非常に制限的なムピロシン処方が現在推奨されている。
【０００８】
膿痂疹は表皮の表層の非常に伝染性の細菌感染である。膿痂疹は子供の間で最も一般的な皮膚疾患の1つであり、米国の小児科医院において治療される皮膚疾患のうちの約10%を占める。原因であると考えられている細菌は典型的に、スタフィロコッカス・アウレウス及びストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、並びに多くの場合、その2つの組み合わせである。膿痂疹は、通常、直接接触によって感染するが、媒介物もまた、重要な役割を果たす。MRSAは膿痂疹の病原細菌として高い頻度で見出されている。膿痂疹には3種の一般的な臨床的種類:伝染性膿痂疹(一般的な膿痂疹)、水疱性膿痂疹及び膿瘡がある。しかしながら、膿痂疹の3種類全ての特徴は任意の個々の患者において共存する場合がある。
【０００９】
局所用ムピロシン(2%バクトロバン軟膏及びクリームとして市販されている)は膿痂疹のための治療選択肢である。一部の患者にとって、ムピシロンはMRSAのための実行可能な治療選択肢であるが、ムピシロンに対する耐性が広く報告されている。
【００１０】
局所用フシジン酸(2%フシジンクリームとして市販されている)は膿痂疹の治療のために使用され、ムピシロンと同様に効果的であると考えられている。しかしながら、膿痂疹の治療のためのフシジン酸の有用性は上記で議論したように耐性発現の問題によって制限されている。
【００１１】
フシジン酸耐性スタフィロコッカス・アウレウス(FRSA)は膿痂疹の発生における病原細菌として同定されており、その出現は局所用フシジン酸の使用の増加と関連している。したがって、膿痂疹の治療のための第一の薬剤としてのフシジン酸の有用性は疑わしくなっている。
【００１２】
レタパムリン(1%アルタバックス軟膏として市販されている)は、スタフィロコッカス・アウレウス(メチシリン感受性のみ)又はスタフィロコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogene)によって引き起こされる膿痂疹の局所治療のための最近承認されたプレウロムチリン抗生物質である。
【００１３】
創傷及び熱傷には、多くの場合、スタフィロコッカス・アウレウス及び/又はストレプトコッカス・ピオゲネス等のグラム陽性菌を含む、微生物病原体が定着している。創傷感染の頻繁な発生にも関わらず、限られた数の局所用抗生物質のみが感染した創傷の治療のために承認されている。ムピロシンは感染した創傷の局所治療のために承認されているが、ムピロシンに対する新たに出現する細菌耐性が懸念されている。コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(staphylococci)分離株において、ムピロシン耐性率は高く、欧州において12.7%から米国において38.8%にまで及ぶ。レタパムリンもまた、創傷治療のために局所的に使用される。フシジン酸(Fucidin(LEO Pharma社)として市販されている)は、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス種(Streptococcus spp.)及びコリネバクテリウム・ミヌティシムーム(Corynebacterium minutissimum)の感受性株によって引き起こされる一次及び二次皮膚感染症の治療における使用のために承認されている。しかしながら、上記で議論したように、耐性の発現がこれらの薬剤でよく見られる。
【００１４】
グラム陽性菌である、プロピオニバクテリウム(Propionibacterium)、特にプロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)は座瘡の病因に関与している。局所用抗生物質は座瘡の治療において何年もの間使用されてきた。しかしながら、現在の治療ガイドラインは抗生物質耐性の出現に起因してそのような使用を思いとどまらせている。座瘡における抗生物質耐性の発生率は、1978年の20%から1995年の72.5%まで過去40年の間、着実に上昇している(Cooperら、Systematic review of Propionibacterium acnes resistance to systemic antibiotics. Med J Aust. 1998年、9月7日;169(5):259〜61頁)。座瘡のための最も一般的に処方されている局所用抗生物質はエリスロマイシン及びクリンダマイシンである。しかしながら、これらの局所用抗生物質単剤療法に対する耐性が8週間の比較的短期間の治療後でさえも観察されている(Cunliffeら、A randomized, double-blind comparison of a clindamycin phosphate/benzoyl peroxide gel formulation and a matching clindamycin gel with respect to microbiologic activity and clinical efficacy in the topical treatment of acne vulgaris; Clin Ther. 2002年7月;24(7):1117〜33頁)。耐性プロピオニバクテリウムの発現は生物の病原性を増加させる。更に、座瘡の治療のための局所用抗生物質を使用する長期の治療レジメンは、ブドウ球菌又は連鎖球菌(Streptococci)のある特定の株等の、より病原性の可能性がある細菌への選択圧又は耐性遺伝子の転移をもたらした。The Global Alliance to Improve Outcomes in Acne(J Am Acad. Dermatol. 2009年5月;60(5  補遺):S1〜50)により、局所用抗生物質は可能な限り短期間で使用すべきであり、単剤療法としてではなく、耐性プロピオニバクテリウム・アクネスの出現を低減させるために過酸化ベンゾイルと組み合わせて使用すべきであることが推奨されている。
【００１５】
したがって、耐性の発現が標的細菌において広がらず、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ピオゲネス及びプロピオニバクテリウム・アクネス等のグラム陽性菌によって引き起こされるか、又はグラム陽性菌が原因となる局所感染の予防及び治療のための新規局所用抗生物質についての必要性が存在している。
【００１６】
ハロゲン化サリチルアニリドは一般に駆虫剤として使用される一連の化合物である。そのような化合物にはニクロサミドが含まれる。
【００１７】
ニクロサミドは、家畜及びペットのいくつかの寄生条虫類(例えばタエニア種(Taenia spp)、モニエジア種(Moniezia spp))に対して、また瘤胃吸虫(パランフィストムム種(Paramphistomum spp))及び住血吸虫(シストソマ種(Schistosoma spp.))に対して効果的な公知の条虫駆虫薬(taenicide)である。これは、一般に条虫駆虫薬としてではなく、殺吸虫薬として活性を示す、大部分の他のサリチルアニリドとは対照的である。
【００１８】
ニクロサミドは、現在、腸内感染を治療するための駆虫薬としてヒトにおいて使用され、全体的に低い毒性を示し、水に難溶性であり、低い腸内吸収を示し、血流に入ると、尿路を介して又は肝臓内の酵素代謝によって迅速に除去される。治療的に、それはヒトにおける条虫綱に対して有用である。
【００１９】
ニクロサミドはまた、ヒトの皮膚を通るマンソン住血吸虫(Schistosoma mansoni)の浸透を阻止することが示されている。同様に抗がん薬、殺虫剤として及び抗トリパノソーマ薬として使用される。ニクロサミドの実質的に全ての適用及び提案される適用は真核生物を標的とする。
【００２０】
ニクロサミドはまた、ヒト細胞におけるウイルス複製を阻害することが示されている。しかしながら、この機構は、ウイルスを特異的にターゲティングするというよりもむしろウイルスの生存を阻止する条件を提供するためにヒト宿主細胞をターゲティングすることによると考えられる。したがって、ニクロサミドの抗ウイルス適用は、真核生物のプロセスを標的とするその能力に起因する。
【００２１】
ニクロサミドは、限定されないが、Bayer73(登録商標)、Bayer2353(登録商標)、Bayer25648(登録商標)、Bayluscid(登録商標)、Baylucide(登録商標)、Cestocid(登録商標)、Clonitralid、Dichlosale(登録商標)、Fenasal(登録商標)、HL 2447(登録商標)、Iomesan(登録商標)、Iomezan(登録商標)、Manosil(登録商標)、Nasemo(登録商標)、Niclosamid(登録商標)、Phenasal(登録商標)、Tredemine(登録商標)、Sulqui(登録商標)、Vermitid(登録商標)、Vermitin(登録商標)及びYomesan(登録商標)を含む多数の製剤として市販されている。
【００２２】
他の公知のハロゲン化サリチルアニリドには、クロサンテル、ラフォキサニド、及びオキシクロザニドが含まれる。これらの化合物もまた、主に駆虫剤として使用される。
【００２３】
ニクロサミドは、プロテオバクテリア(proteobacterium)であるシュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)及びアクチノバクテリア(actinobacterium)であるマイコプラズマ・ツベルクローシス(Mycoplasmum tuberculosis)によって引き起こされる慢性肺感染のための可能な全身治療として提案されている。ニクロサミドは、P.エルギノーサにおけるクオラムセンシング反応及びクオラムセンシング代謝産物の産生を低減させることが示されている。クオラムセンシングは、この細菌によって引き起こされる慢性肺感染の間の病原性についての重要なプロセスと考えられているので、ニクロサミドはこれらの感染についてのアジュバント療法として使用できるという提案に至った。ニクロサミドはP.エルギノーサの増殖に影響を与えず、したがっていかなる直接的な抗菌活性も有さない。最適な活性に必要とされる濃度は20μMであったが、いくらかの阻害が1μMで検出された。(F. Imperiら、Antimicrobial, Agents and Chemotherapy、557(2)、996〜1005頁(2013年))。
【００２４】
Ghaziら(Zentralbl. Mikrobiol. 141 (1986年)、225〜232頁)は、エシェリケア・コリ(Escherichia coli)、バチルス・スブチルス(Bacillus subtilis)、シュードモナス・エルギノーサ及びスタフィロコッカス・アウレウスに対する合成サリチルアニリド誘導体の抗菌作用及び毒性を試験した。
【００２５】
J. Vinsovaらはサリチルアニリドの抗菌活性を記載している(Molecules、12巻、1号、1〜12頁、2007年;Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、19巻、2号、348〜351頁、2009年;European Journal of Medicinal Chemistry、45巻、12号、6106〜6113頁、2010年)。
【００２６】
M. J. Macielagらは、薬物耐性生物である、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(MRSA)及びバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)(VREF)に対するクロサンテル及び関連誘導体の抗菌活性を試験した(J. Med. Chem.、41(16)、2939〜45頁(1998年))。
【００２７】
D.J. Hlastaらは、クロサンテルが、薬物耐性S.アウレウス及びE.フェシウムに対して抗菌活性を有することを見出した(Bioorg. Med. Chem. Letters、8(14)、1923〜28頁(1998年))。
【００２８】
R. Rajamuthiahらは、クロサンテルをハイスループット液体スクリーニングアッセイにおいてヒットと特定し、バンコマイシン耐性S.アウレウス分離株及び他のグラム陽性菌に対するクロサンテルの抗ブドウ球菌活性を見出した。(PloS One、2014年、9(2): e89189)。
【００２９】
英国特許第2,456,376号及び国際公開第2008/155535号は、プロピオニバクテリウムが座瘡を引き起こす細菌である、座瘡を治療するためのハロゲン化サリチルアニリドの使用を記載している。耐性の発現に関する問題については言及されていない。
【００３０】
米国特許第8,846,646号は、プロピレングリコールを含む組成物がプロピオニバクテリウム・アクネスに対する抗菌活性を有し、座瘡を治療するために使用することができることを開示している。
【００３１】
Chirifeら(Antimicrobial Agents and Chemotheer.、24(3)、(1983年)、409〜412頁)は、PEG400の水溶液がある特定の細菌に対する抗菌作用を有することを開示している。
【００３２】
本明細書に開示される場合、本発明者らは、ハロゲン化サリチルアニリド(例えば、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド又はニクロサミド)が、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ピオゲネス又はプロピオニバクテリウム・アクネス等のグラム陽性菌に対して有効であることを見出した。本発明者らは、ハロゲン化サリチルアニリドを用いて処置したグラム陽性菌が、一般的に使用される局所用抗生物質で観察されたものと比較して低い頻度の自然耐性突然変異体の発現を示すことを見出した。耐性突然変異体の低減した頻度により、ハロゲン化サリチルアニリドを、ハロゲン化サリチルアニリドに対する細菌耐性出現の最小のリスクでグラム陽性感染の治療及び/又は予防のために長期の治療期間、局所的に使用することができると予想される。
【００３３】
例えば皮膚への抗生物質薬の効果的な局所投与は、感染部位における皮膚に存在する細菌に対する抗菌作用を提供するのに十分な濃度で角質層内に及びそれを通って、並びに表皮及び真皮内に透過する薬物を必要とする。最適な局所用組成物は、長期間、細菌のMICを上回る薬物濃度を提供し、それによって細菌の効果的な死滅又は阻害を保証する。
【００３４】
ニクロサミド等のハロゲン化サリチルアニリドは水に難溶性である。無水形態のニクロサミドは水分を容易に吸収し、無水物よりも更に溶解しにくいニクロサミド一水和物を形成する。したがって、ニクロサミドの水性組成物は不安定になり、ニクロサミドを沈殿する傾向がある(Int. J. Pharm.、269(2)、2004年、417〜32頁; Crystal Growth & Design、12(9)、4588〜4599頁(2012年))。更に、水媒体中で、ニクロサミド又はニクロサミド塩の粒径の望ましくない増加が、比較的短時間の後でさえも観察される。固形のニクロサミドの存在は、それが薬物の吸収を制限するので、薬物の局所投与に望ましくない。組成物の保存の間又は局所適用する場合のいずれかの薬物の更なる沈殿は変化しやすい吸収速度を生じる場合がある。
【００３５】
ニクロサミドはまた、水中での光誘起分解に感受性があることが、J. Agricultural and Food Chemistry、30(6)、1028〜1032頁(1982年)において報告されている。
【００３６】
英国特許第1,527,638号は、2μm未満の粒子を有するニクロサミドの油性懸濁液を開示している。
【００３７】
国際公開第1998/056390号は、薬理学的に許容される(極性)有機溶媒中のニクロサミドの薬理学的に許容される溶解塩を含む、経口投与用の駆虫組成物の形態の溶液を記載している。
【００３８】
米国特許第3,152,039号は、アルカノールアミンが臭素化サリチルアニリドの溶解度を向上させるために使用されている、ある特定の臭素化サリチルアニリドを含む組成物を開示している。露国特許第2,227,025号は、ラフォキサニド、ベンジルアルコール、トリエタノールアミン、ジメチルアセトアミド及びポリエチレングリコールを含む組成物を開示している。
【００３９】
Bonacucinaら、Int. Journal of Pharmaceutics 282、2004年、115〜130頁は、パラセタモルを含むカーボポール及びPEG400から形成されるゲルを開示している。
【００４０】
皮膚に局所適用される場合、グラム陽性皮膚感染に対して有効な抗菌作用を提供する、ハロゲン化サリチルアニリドの局所送達に適した組成物についての必要性が存在したままである。適切には、局所用組成物は皮膚内への良好な浸透を提供するので、例えば真皮及び表皮において高濃度のハロゲン化サリチルアニリドを提供する。適切には、局所用組成物により、組成物の局所適用後、ハロゲン化サリチルアニリドに対して最小の全身曝露を生じる。適切には、局所用組成物は、局所適用される場合、良好な耐容性を示し、例えば適用後、皮膚炎をほとんど又は全く生じない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４１】
【特許文献１】英国特許第2,456,376号
【特許文献２】国際公開第2008/155535号
【特許文献３】米国特許第8,846,646号
【特許文献４】英国特許第1,527,638号
【特許文献５】国際公開第1998/056390号
【特許文献６】米国特許第3,152,039号
【特許文献７】露国特許第2,227,025号
【特許文献８】国際公開第2008/021088号
【非特許文献】
【００４２】
【非特許文献１】Dobieら;Arch Dis Child 2004年;89;74-77頁
【非特許文献２】Cooperら、Systematic review of Propionibacterium acnes resistance to systemic antibiotics. Med J Aust. 1998年、9月7日;169(5):259〜61頁
【非特許文献３】Cunliffeら、A randomized, double-blind comparison of a clindamycin phosphate/benzoyl peroxide gel formulation and a matching clindamycin gel with respect to microbiologic activity and clinical efficacy in the topical treatment of acne vulgaris; Clin Ther. 2002年7月;24(7):1117〜33頁
【非特許文献４】The Global Alliance to Improve Outcomes in Acne(J Am Acad. Dermatol. 2009年5月;60(5  補遺):S1〜50
【非特許文献５】F. Imperiら、Antimicrobial, Agents and Chemotherapy、557(2)、996〜1005頁(2013年)
【非特許文献６】Ghaziら(Zentralbl. Mikrobiol. 141 (1986年)、225〜232頁)
【非特許文献７】Molecules、12巻、1号、1〜12頁、2007年
【非特許文献８】Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、19巻、2号、348〜351頁、2009年
【非特許文献９】European Journal of Medicinal Chemistry、45巻、12号、6106〜6113頁、2010年
【非特許文献１０】J. Med. Chem.、41(16)、2939〜45頁(1998年)
【非特許文献１１】Bioorg. Med. Chem. Letters、8(14)、1923〜28頁(1998年)
【非特許文献１２】PloS One、2014年、9(2): e89189
【非特許文献１３】Chirifeら(Antimicrobial Agents and Chemotheer.、24(3)、(1983年)、409〜412頁)
【非特許文献１４】Int. J. Pharm.、269(2)、2004年、417〜32頁
【非特許文献１５】Crystal Growth & Design、12(9)、4588〜4599頁(2012年)
【非特許文献１６】J. Agricultural and Food Chemistry、30(6)、1028〜1032頁(1982年)
【非特許文献１７】Bonacucinaら、Int. Journal of Pharmaceutics 282、2004年、115〜130頁
【非特許文献１８】Guadalupeら(Handbook of Polymer Synthesis, Characterization, and Processing、初版、2013年)
【非特許文献１９】Pageら、Anal. Chem.、1964年、36 (10)、1981〜1985頁
【非特許文献２０】Methods in Enzymology、第42巻、309〜396頁、K. Widderら編  (Academic Press、1985年)
【非特許文献２１】Design of Pro-drugs、H. Bundgaard編、(Elsevier、1985年)
【非特許文献２２】A Textbook of Drug Design and Development、Krogsgaard-Larsen編
【非特許文献２３】H. Bundgaard、第5章  「Design and Application of Pro-drugs」、H. Bundgaard、113〜191頁(1991年)
【非特許文献２４】H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8、1〜38頁(1992年)
【非特許文献２５】Dragoら、The Journal of Antimicrobial Chemotherapy、56(2)、(2005年) 353〜359頁
【非特許文献２６】Gels handbook 1〜4巻、Osadaら、2001年  Elsevier
【非特許文献２７】Samuel H. Yalkowskyによる「Solubility and Solubilization in Aqueous Media」(University of Arizona). Oxford University Press: New York. 1999年)
【非特許文献２８】R I Ceilley、Skinmed.、9(1)、2011年、15〜21頁
【非特許文献２９】Smith及びMaibach (2005年) Percutaneous Penetration Enhancers、第2版  ISBN 9780849321528
【非特許文献３０】Handbook of Pharmaceutical Excipients、第7版、Roweら
【非特許文献３１】Wollenbergら、Cutaneous side effects of EGFR inhibitors-- appearance and management.、Dtsch. Med. Wochenschr. 135(4):149〜54頁(2010年1月)
【非特許文献３２】Andrewsら、Pharmac. Ther. Vol 19 245頁(1983年)
【非特許文献３３】Dragoら、(2005年) (Drago, L.、De Vecchi、E.、Nicola、L.、Tocalli, L.、及びGismondo, M. R. (2005年). In vitro selection of resistance in Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter spp. by levofloxacin and ciprofloxacin alone and in combination with beta-lactams and amikacin. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy、56(2)、353〜359頁
【非特許文献３４】Oecd, Test 428号: Skin Absorption: In Vitro Method. OECD Publishing.
【非特許文献３５】Cho, Y. A.; Gwak, H. S.、Transdermal delivery of ketorolac tromethamine: effects of vehicles and penetration enhancers. Drug development and industrial pharmacy 2004年、30 (6)、557〜564頁
【非特許文献３６】Holbrook, K. A.; Odland, G. F.、Regional differences in the thickness (cell layers) of the human stratum corneum: an ultrastructural analysis. Journal of Investigative Dermatology 1974年、62 (4)、415〜422頁
【非特許文献３７】Vingsbo Lundberg C、Frimodt-Moller N. Efficacy of topical and systemic antibiotic treatment of meticillin-resistant Staphylococcus aureus in a murine superficial skin wound infection model. Int. J Antimicrob. Agents. 2013年9月;42(3):272〜5頁. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2013.05.008. Epub 2013年7月6日. PubMed PMID: 23837927
【非特許文献３８】Antibacterial Agents and Chemotherapy、24(3)、409〜412頁(1983年)
【非特許文献３９】OECD Guideline for Testing of Chemicals 404号、2002年4月24日に採択:「Acute Dermal Irritation/Corrosion」
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００４３】
本発明の第1の態様によれば、
(i)ニクロサミド、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択されるハロゲン化サリチルアニリド、並びに
(ii)40℃未満の融点を有するポリエチレングリコール(PEG)
を含む非水性局所用組成物であって、
但し、組成物がニクロサミド若しくはラフォキサニド、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む場合、組成物はゲル形成剤又は非ポリマーグリコール(例えばプロピレングリコール)を更に含む、組成物が提供される。
【００４４】
本発明のこの第1の態様では、組成物がニクロサミド若しくはラフォキサニド、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む場合、組成物はゲル形成剤又は非ポリマーグリコール(例えばプロピレングリコール)を更に含み、ゲル形成剤は、それが40℃未満の融点を有するPEGではないという条件で任意のゲル形成剤であってもよい。使用することができるゲル形成剤の例には、本明細書に開示されるゲル形成剤のいずれが含まれる。
【００４５】
本発明の組成物は疾患又は感染の局所治療に使用するためである。したがって組成物は適切には、それが容易に例えば皮膚に局所適用されうる形態である。組成物は液体、ローション、軟膏、クリーム又はゲルの形態であってもよい。
【００４６】
適切には、組成物におけるPEGは、組成物の任意の他の成分と一緒に組成物(例えば液体、半固体又はゲル組成物の形態)が容易に皮膚に適用され、その上に広げられ、及び/又はその中に塗り込まれうるように選択される。PEGは35℃未満である融点を有してもよい。特定の実施形態では、PEGは、それが軟質であるか、又は適切には体温で融解されるように選択される。例えば、PEGは32℃若しくはそれ未満、又は30℃未満、又は25℃未満の融点を有してもよい。
【００４７】
本発明の組成物の特定の実施形態では、PEGは1000若しくはそれ未満、例えば800若しくはそれ未満又は特に600若しくはそれ未満の平均分子量を有する。特定の実施形態では、PEGは約400の平均分子量(すなわちPEG400)を有する。別の実施形態では、PEGは約200〜約600の平均分子量を有する。
【００４８】
本発明の組成物の特定の実施形態では、PEGは組成物の少なくとも5質量%の量で存在する。例えば、PEGは組成物の少なくとも10質量%、15質量%、20質量%、25質量%、30質量%、35質量%又は40質量%の量で存在する。
【００４９】
本発明者らは、本発明の組成物における高濃度のPEGの存在は、例えば皮膚組織に存在するグラム陽性菌の最小発育阻止濃度を大幅に上回る皮膚への局所投与後、真皮及び/又は表皮において特に高濃度のハロゲン化サリチルアニリド(例えばニクロサミド)を提供することを見出した。したがって本発明の組成物は、グラム陽性菌によって引き起こされる感染又は疾患の局所治療又は予防において効果的であると予想される。したがって特定の実施形態では、PEGは、組成物の少なくとも45質量%、少なくとも50質量%、少なくとも55質量%、少なくとも60質量%、少なくとも65質量%、少なくとも70質量%、少なくとも75質量%、少なくとも80質量%、少なくとも85質量%、少なくとも90質量%又は少なくとも95質量%の量で存在する。
【００５０】
特定の実施形態では、本発明の組成物はグリコールを含む。グリコールは適切には非ポリマーグリコールである。非ポリマーグリコールは、例えばポリエチレングリコールに存在するようなポリマー部分を含まないグリコールである。特定の非ポリマーグリコールには、例えばアルキレングリコール(例えばC2〜8アルキレングリコール又は特にC2〜6アルキレングリコール)、特にプロピレングリコールが含まれる。これらの実施形態では、非水性組成物は、グリコール、PEG及びハロゲン化サリチルアニリド及び任意に他の賦形剤を含む。非ポリマーグリコール(例えばプロピレングリコールの存在は、本発明の組成物が局所軟膏又はクリーム組成物の形態である場合、特に適切である。
【００５１】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、組成物の少なくとも:5質量%、10質量%、15質量%、20質量%、25質量%、30質量%、35質量%、40質量%、45質量%、50質量%又は55質量%の量で非ポリマーグリコール(例えばプロピレングリコール)を含む。例えば組成物は、5質量%〜35質量%、又は8質量%〜30質量%、又は10〜30質量%のグリコール(例えばプロピレングリコール)を含む。
【００５２】
特定の実施形態では、本発明の組成物は非水性局所ゲルの形態であり、ゲル形成剤を更に含む。組成物に使用されうるゲル形成剤の例は以下に提示される。
【００５３】
特定の実施形態では、組成物はPEG及びハロゲン化サリチルアニリドに加えて吸収促進剤を含む。適切な吸収促進剤は以下の詳細な説明に開示される。吸収促進剤は2-(2-エトキシエトキシ)エタノール(トランスクトール)及びグリセロールから選択されてもよい。
【００５４】
(i)ニクロサミド、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択されるハロゲン化サリチルアニリド、並びに
(ii)600又はそれ未満の平均分子量を有するポリエチレングリコール(PEG)、
(iii)2-(2-エトキシエトキシ)エタノール(トランスクトール)及びグリセロールから選択される吸収促進剤
を含む非水性局所用組成物もまた、提供される。
【００５５】
(i)ニクロサミド、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される約0.1質量%〜約10質量%(例えば約0.5質量%〜約5質量%)のハロゲン化サリチルアニリド、並びに
(ii)600又はそれ未満の平均分子量を有する少なくとも10質量%(例えば少なくとも20質量%、30質量%、40質量%、50質量%又は60質量%)のポリエチレングリコール(PEG)、
(iii)2-(2-エトキシエトキシ)エタノール(トランスクトール)及びグリセロール又はそれらの混合物から選択される約1質量%〜約40質量%(例えば約5質量%〜約20質量%)の吸収促進剤
を含む非水性局所用組成物もまた、提供される。
【００５６】
(i)ニクロサミド、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される約0.1質量%〜約10質量%(例えば約0.5質量%〜約5質量%)のハロゲン化サリチルアニリド、並びに
(ii)600又はそれ未満の平均分子量を有する少なくとも10質量%(例えば少なくとも20質量%、30質量%、40質量%、50質量%又は60質量%)のポリエチレングリコール(PEG)、
(iii)約10〜約30質量%(例えば約10〜約25質量%)のプロピレングリコール、並びに
(iv)2-(2-エトキシエトキシ)エタノール(トランスクトール)及びグリセロール又はそれらの混合物から選択される約1質量%〜約40質量%(例えば約5質量%〜約20質量%)の吸収促進剤
を含む非水性局所用組成物もまた、提供される。
【００５７】
本発明者らは、60質量%超のPEGを含む本発明の局所用組成物が、PEG単独又はハロゲン化サリチルアニリド(例えばニクロサミド)単独の使用と比べて増強した抗菌作用を提供することを見出した。
【００５８】
したがって、本発明の更なる態様は、
(i)ハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩、及び
(ii)平均分子量が600未満である、60質量%超のポリエチレングリコール(PEG)
を含む非水性局所用組成物を提供する。
【００５９】
(i)ニクロサミド、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択されるハロゲン化サリチルアニリド、及び
(ii)例えば600又はそれ未満の平均分子量を有する、60質量%超のポリエチレングリコール(PEG)
を含む非水性局所用組成物もまた、提供される。
【００６０】
(i)ニクロサミド、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択されるハロゲン化サリチルアニリド、及び
(ii)平均分子量が600又はそれ未満である、60質量%超のポリエチレングリコール(PEG)
を含む非水性局所用組成物もまた、提供される。
【００６１】
特定の実施形態では、本発明の組成物は非水性局所ゲルの形態である。したがって、
(i)ハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩、
(ii)平均分子量が600未満である、60質量%超のPEG、及び
(iii)ゲル形成剤
を含む非水性局所ゲル組成物が提供される。
【００６２】
(i)ニクロサミド、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択されるハロゲン化サリチルアニリド、
(ii)40℃未満の融点を有するポリエチレングリコール(PEG)、及び
(iii)ゲル形成剤
を含む非水性局所ゲル組成物もまた、提供される。
【００６３】
適切には、PEGは、800又はそれ未満、好ましくは600又はそれ未満の平均分子量を有するPEGである。
(i)ニクロサミド、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択されるハロゲン化サリチルアニリド、
(ii)平均分子量が600又はそれ未満である、60質量%超のPEG、及び
(iii)ゲル形成剤
を含む非水性局所ゲル組成物もまた、提供される。
【００６４】
組成物が局所非水性ゲル組成物の形態である場合、ゲル形成剤は、例えば、カルボマーであってもよい。ゲル形成剤は、カルボマー910、カルボマー934P、カルボマー940GE、カルボマー941GE、カルボマー971P及びカルボマー974Pからなる群から選択されるカルボマーであってもよい。ゲル形性剤はカルボマー974Pであってもよい。ゲル形性剤の他の例は以下の詳細な説明に開示される。
【００６５】
ハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩は、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよく、式(I)の化合物は以下の詳細な説明に記載されている通りである。
【００６６】
ハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩は、式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよく、式(II)の化合物は以下の詳細な説明に記載されている通りである。
【００６７】
ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミド、クロサンテル、オキシクロザニド及び
ラフォキサニド、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されてもよい。ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミド又はその薬学的に許容される塩であってもよい。ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミド又はその水和物であってもよい。ハロゲン化サリチルアニリドはニクロサミドであってもよい。特に、ハロゲン化サリチルアニリドは無水ニクロサミドである。
【００６８】
ハロゲン化サリチルアニリドは、非水性組成物、例えば非水性組成物(例えば本明細書に記載される非水性ゲル組成物)中に溶解されてもよい。他の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドの一部が非水性組成物中に溶解され、一部が組成物中に分散される。
【００６９】
ハロゲン化サリチルアニリドは、組成物の最大で10質量%、例えば組成物の0.05質量%〜4.5質量%、1質量%〜3質量%、1.5質量%〜4.5質量%の量で存在してもよい。例えば、組成物の約2質量%で又は組成物の約4質量%である。
【００７０】
非水性ゲル組成物は、
(i)0.1質量%〜5質量%のニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩、
(ii)平均分子量が600又はそれ未満である、70質量%〜98質量%(例えば85質量%〜98質量%)のPEG、及び
(iii)ゲル形成剤
を含んでもよいか、又はそれらからなってもよい。
【００７１】
非水性ゲル組成物は、
(i)0.1質量%〜5質量%のニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩、
(ii)平均分子量が600又はそれ未満である、85質量%〜98質量%のPEG、及び
(iii)0.5質量%〜10質量%のゲル形成剤
を含んでもよいか、又はそれらからなってもよい。
【００７２】
非水性ゲル組成物は、
(i)0.1質量%〜4.5質量%のニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩、
(ii)平均分子量が600又はそれ未満、例えばPEG400である、86質量%〜98質量%のPEG、及び
(iii)0.5質量%〜10質量%のゲル形成剤
を含んでもよいか、又はそれらからなってもよい。
【００７３】
非水性ゲル組成物は、
(i)0.1質量%〜3質量%(例えば1.5質量%〜2.5質量%、又は約2質量%)のニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩、
(ii)94質量%〜98質量%のPEG400、及び
(iii)ゲル形成剤
を含んでもよいか、又はそれらからなってもよい。
【００７４】
非水性ゲル組成物は、
(i)0.1質量%〜3質量%(例えば1.5質量%〜2.5質量%、又は約2質量%)のニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩、
(ii)94質量%〜98質量%のPEG400、及び
(iii)1質量%〜3質量%のゲル形成剤
を含んでもよいか、又はそれらからなってもよい。
【００７５】
非水性ゲル組成物は、
(i)0.1質量%〜4.5質量%のニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩、
(ii)70質量%〜98質量%(例えば86質量%〜98質量%)のPEG400、及び
(iii)0.5質量%〜10質量%のカルボマーゲル形成剤
を含んでもよいか、又はそれらからなってもよい。
【００７６】
非水性ゲル組成物は、
(i)1.5質量%〜4.5質量%(例えば約2質量%又は約4質量%)のニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩、
(ii)70質量%〜98質量%(例えば86質量%〜98質量%)のPEG400、及び
(iii)0.5質量%〜10質量%のカルボマーゲル形成剤
を含んでもよいか、又はそれらからなってもよい。
【００７７】
非水性ゲル組成物は、
(i)0.1質量%〜3質量%(例えば1質量%〜3質量%、1.5質量%〜2.5質量%、又は約2質量%)のニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩、
(ii)70質量%〜98質量%(例えば94質量%〜98質量%)のPEG400、及び
(iii)1質量%〜3質量%のカルボマー、例えばカルボマー974P
を含んでもよいか、又はそれらからなってもよい。
【００７８】
非水性ゲル組成物は、
(i)3.5質量%〜4.5質量%(例えば約4質量%)のニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩、
(ii)70質量%〜92.5質量%(例えば92.5質量%〜95.5質量%)のPEG400、及び
(iii)1〜3質量%のカルボマー、例えばカルボマー974P
を含んでもよいか、又はそれらからなってもよい。
【００７９】
本明細書に記載される非水性組成物のいずれかは、短鎖アルキル一価アルコール(例えばC1〜6-アルキル一価アルコール、又はより特には、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のC1〜4-アルキル一価アルコール)、又はベンジルアルコールを含まなくてもよい。例えば組成物はメタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロピルアルコールを含有しない。例えば組成物はエタノール又はベンジルアルコールを含まない。
【００８０】
本明細書に記載される非水性組成物(例えば非水性ゲル組成物)はエタノールを含まなくてもよい。したがって組成物は非水性、非エタノール組成物であってもよい。適切には、組成物は非水性、エタノール不含局所用ゲル組成物であってもよい。
【００８１】
本明細書に記載される非水性組成物はアルカノールアミンを含まなくてもよく、例えば組成物はトリエタノールアミンを含まない。
【００８２】
非水性組成物は、組成物の局所適用後、感染部位において4.5より大きい局所pHを提供してもよい。非水性組成物は、組成物の局所適用後、感染部位において6未満の局所pHを提供してもよい。適切には、非水性組成物は、組成物の局所適用(例えばグラム陽性菌に感染した皮膚への局所適用)後、感染部位において約4.5〜約6の範囲の局所pHを提供する。
【００８３】
本発明による、非水性組成物、例えば非水性ゲル組成物は多数の有益な特性を提供すると予想される。本発明の特定の非水性組成物は、局所適用後、ハロゲン化サリチルアニリドの皮膚への高い透過率を提供することができ、それにより、真皮、表皮及び/角質層の場合、高い局所薬物含有量を提供し、したがって感染部位の皮膚において有効な抗菌作用を提供することができる。本発明の組成物(例えば非水性ゲル組成物)の局所投与は、ハロゲン化サリチルアニリドへの非常に低い全身曝露をもたらし、それにより望ましくない全身性副作用の可能性を低減させると予想される。
【００８４】
本発明の特定の非水性組成物は、皮膚等の感染部位に局所適用される場合、良好な耐容性を示す。例えば、組成物は適切には、皮膚炎又は皮膚感作、例えば皮膚の乾燥、剥脱、掻痒、灼熱感又は紅斑等の局所適用後、皮膚に対して許容されるか、又は好ましくは望ましい効果を示す。有益な耐容性プロファイルは、存在する場合、患者コンプライアンスを低減させる可能性がある、及び/又は皮膚感染の作用を悪化させる可能性がある(例えば患者が感染病変を引っ掻くことにより生じる)、望ましくない局所副作用の低いリスクで長期の局所治療レジメンに適した局所治療を提供することができる。
【００８５】
本明細書に記載される本発明の組成物(例えば非水性ゲル組成物)は、特にハロゲン化サリチルアニリドを含む水性ベースの組成物と比較して、有益な化学的及び物理的安定性特性を提供することができる。そのような利点は、保存の間及び/又は皮膚への局所適用時に組成物からの薬物の沈殿がないか、又は薬物の沈殿の低い割合のうちの1つ又は複数を含むことができる。本発明の非水性組成物は適切には、非水性組成物の保存又は使用の間、ハロゲン化サリチルアニリドの分解に対して化学的に安定である。例えば組成物は、保存及び使用の間、熱的に安定及び/又は光安定性でありうる。本明細書の実施例に例示されるように、特定の本発明の非水性ゲル組成物は光安定性である。
【００８６】
感染の成功的治療は、細菌細胞が感染部位から低減するか、又は感染部位から根絶されることを確実にするのに十分な時間及び十分な濃度での抗菌剤への曝露を必要とする。しかしながら、感染、例えば皮膚感染の局所治療に関連する問題は、規定の治療レジメンでの不十分な患者コンプライアンスである。患者コンプライアンスは局所治療レジメンにおいて特定の問題である。なぜなら、患者は、多くの場合、感染の兆候及び症状が改善し始めると、特に治療レジメンの終わる頃になって局所治療を適用することを忘れるからである。不十分なコンプライアンス、例えば、不正確な用量又は見過ごした用量の適用は抗菌剤の変化した濃度及び耐性株出現の増加したリスクをもたらす可能性があり、治療の失敗をもたらす可能性がある。ハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を与える突然変異の低い頻度は、患者コンプライアンスが不十分である場合にさえ出現する耐性のリスクを低減させると予想される。したがってハロゲン化サリチルアニリドを含む本発明の非水性組成物は細菌感染の効果的な局所治療を提供すると予想される。
【００８７】
本発明の更なる態様は、グラム陽性菌によって引き起こされる感染又は疾患の局所予防又は治療に使用するための本発明の非水性組成物を提供する。
【００８８】
本発明の更なる態様は、対象におけるグラム陽性菌によって引き起こされる疾患又は感染を治療又は予防する方法であって、治療有効量の非水性組成物を対象に局所投与する工程を含む、方法を提供する。
【００８９】
本発明の更なる態様は、非水性ゲル組成物を調製するプロセスを提供する。
【００９０】
本発明の更なる態様及び特徴は以下の詳細な説明に提示される。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】MRSA、MSSA及びS.ピオゲネス株に対して試験したニクロサミドの微生物学的データを示す図である。ニクロサミドのMICは、フシジン酸に耐性がある株(*)及びムピロシンに耐性がある株(‡)を含む、S.アウレウス株に対して0.4μg/ml以下であり、ストレプトコッカス・ピオゲネス株に対して3.2μg/ml以下であった。
【図２】ニクロサミド(MIC×10)とインキュベートしたMRSA 01の時間-死滅曲線を示す図である。ニクロサミドは試験条件(初回接種:7log10cfu/ml;ニクロサミド:4μg/ml[MIC×10])下でMRSA 01に対して静菌効果を有した。
【図３】メチシリン耐性株(A)、フシジン酸耐性株(B)及びムピロシン耐性株(C)であるS.アウレウスに対するニクロサミド、フシジン酸及びムピロシンの用量反応曲線を示す図である。図3のATX 2.1はニクロサミドである。
【図４】ニクロサミド濃度の関数として異なるpHでのS.アウレウスの増殖(3回の反復の平均)を示す図である。ニクロサミドを有さない(0μg/ml)S.アウレウスの増殖はpH7.4からpH6.0で同等である。ニクロサミドを有さない増殖はpH5.5においてわずかに阻害され、5.0に等しい又はそれ未満のpHで完全に阻害された。
【図５】25℃及び40℃にて3カ月間保存した後のニクロサミドを含む非水性ゲル組成物F1及びF4の保存安定性を示す図である。
【図６】24時間の光への曝露後のニクロサミドを含む非水性ゲル組成物F1及びF4の保存安定性を示す図である。(n=3)。結果は平均±SDとして表す。
【図７】経時的にヒト皮膚を通過するニクロサミドを含む非水性ゲル組成物F1及びF4の透過のin vitroでの経皮吸収及び浸透研究の結果を示す図である(n=6)。図7は試験した組成物F1及びF4についてのレセプター液中の蓄積ニクロサミドの中央値を示す。
【図８】陽性対照であるPEG400のみの適用、及び2質量%のニクロサミドを含む水性クリーム組成物を含む比較組成物の局所適用と比較して、3日間、製剤F1を1日に2回局所適用した後のマウス皮膚上のMRSAコロニー形成単位(CFU)の低減を示す図である。データは、ゲル組成物中で組み合わせて使用した場合、ニクロサミド及びPEG400の有益な効果を示す。
【図９】4質量%のニクロサミド、PEG400及びカルボマー(製剤B)を含むゲル組成物を用いて28日間局所的に治療したミニブタの表皮におけるニクロサミドの濃度並びに2質量%のニクロサミドを含有する、試験した他の非水性組成物(図9において「他の無水製剤」と標識した製剤D、E、F、G及びH)を用いて得た表皮におけるニクロサミドの平均濃度を示す図である。図9のy軸は表皮におけるニクロサミド濃度(μg/mL)を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
本明細書の説明及び請求項の全体にわたって、「含む」及び「含有する」という単語並びにそれらの変形は、「限定されないが含む」ことを意味し、それらは他の部分、付加物、成分、整数又は工程を排除することを意図するものではない(及び排除しない)。本明細書の説明及び請求項の全体にわたって、単数形は、文脈が他に必要としない限り、複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、明細書は、文脈が他を必要としない限り、複数及び単数を意図すると理解されるべきである。
【００９３】
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例と併せて記載される特徴、整数、特性、化合物、化学部分又は基は、それらと矛盾しない限り、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書(任意の添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む)に開示されている特徴の全て、及び/又はそのように開示されている任意の方法若しくはプロセスの工程の全ては、このような特徴及び/又は工程の少なくとも一部が相互排他的である組合せを除いて、任意の組合せで組み合わされてもよい。本発明は任意の上述の実施形態の詳細に限定されない。本発明は、本明細書(任意の添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む)に開示されている特徴のうちの任意の新規の1つ、若しくは任意の新規の組合せにまで及ぶか、又はそのように開示されている任意の方法若しくはプロセスの工程の任意の新規の1つ、若しくは任意の新規の組合せにまで及ぶ。
【００９４】
読者の注意は、本出願に関連して本明細書と同時又は以前に提出され、本明細書と共に公開されている全ての論文及び文書に向けられ、全てのこのような論文及び文献の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００９５】
定義
本出願及び発明の文脈において、以下の定義が適用される:
【００９６】
更なる説明なしで本明細書に使用される場合、「スタフィロコッカス・アウレウス」又は「S.アウレウス」という用語は、スタフィロコッカス・アウレウスと分類されるグラム陽性菌の任意の株に関し、それは、肺炎、骨髄炎、関節炎、心内膜炎、敗血症及び毒素性ショック症候群を含む多数の感染と関連しており、並びに皮膚及び軟組織の重症度の低い感染を引き起こす。
【００９７】
本明細書に使用される場合、「メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス」又は「MRSA」という用語は、メチシリンに耐性があり、また、ペニシリンの一般分類の範囲内の抗生物質に耐性があるグラム陽性菌株(例えばベータ-ラクタマーゼ産生菌)と広範に関連しうるスタフィロコッカス・アウレウスの株を含む。メチシリンは、(2S,5R,6R)-6-[(2,6-ジメトキシベンゾイル)アミノ]-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビ-シクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸についての慣用名であり、それは感受性グラム陽性菌(例えばスタフィロコッカス・アウレウスを含む)によって引き起こされる感染を治療するために使用されている狭域ベータ-ラクタム抗生物質である。
【００９８】
「ハロゲン化サリチルアニリド」への言及は、他に述べられない限り、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びニクロサミド並びにそれらの塩、水和物及びエステルを含むそれらの誘導体を含む、本明細書に開示されるハロゲン化サリチルアニリドのいずれかを含むことを意図する。例えば、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びニクロサミド又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリド、特にニクロサミド。本明細書において具体的に他に述べられない限り、例えば、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びニクロサミド又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリドへの言及は、ハロゲン化サリチルアニリドの水和物及びハロゲン化サリチルアニリドの塩の水和物を包含することを意図する。
【００９９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的ではないか、又は別様では望ましくない塩を指す。薬学的に許容される塩は当業者に周知である。特定の塩はエタノールアミン又はピペラジン塩を含む。したがって、本明細書においてハロゲン化サリチルアニリドの塩への言及は、ハロゲン化サリチルアニリドの薬学的に許容される塩を指すことができる。
【０１００】
「溶媒和物」という用語は、化合物又は化合物の塩等の溶質と、溶媒の錯体を指すために本明細書に使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物、例えば、基質の分子当たりに存在する水分子の数に応じて一水和物、二水和物、三水和物等と呼ばれうる。
【０１０１】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、周期表の第17族であるハロゲンの1つを指す。特にこの用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。好ましくは、この用語はフッ素又は塩素を指す。
【０１０２】
Cm〜Cnという用語は、m〜n個の炭素原子を有する基を指す。
【０１０３】
「C1〜C6-アルキル」という用語は、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシルを指す。同様に「C1〜C4-アルキル」は、最大で4個の炭素原子を含有するそのような基を指す。アルキル基は、非置換であってもよいか、又は1つ若しくは複数の置換基によって置換されていてもよい。アルキル基についての置換基は、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、OH、C1〜C4アルコキシであってもよい。
【０１０４】
ハロゲン化サリチルアニリドの「エステル」への言及は、ハロゲン化サリチルアニリド上の利用可能なヒドロキシ又はカルボキシ基と共に形成されるエステル(RC(O)O-又はROC(O)-)を指す。例えばハロゲン化サリチルアニリドにおけるベンズアミドの2-ヒドロキシ基のエステル化によって形成されるエステルである。エステルは、親分子の遊離ヒドロキシ又はカルボキシ基を提供するためにサリチルアニリドの局所適用後、切断可能でありうるので、ハロゲン化サリチルアニリドのプロドラッグを提供する。エステルは例えばC1〜6-アルキルエステルであってもよい。
【０１０５】
「アルキル一価アルコール」への言及は、1つのヒドロキシル基を有するアルキルアルコールを指し、アルキル一価アルコールの代表的な例には、短鎖アルキル一価アルコール、特にメタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノール等のC1〜6-一価アルコールが含まれる。
【０１０６】
「アルカノールアミン」への言及は、1つ、2つ又は3つのアルキルアルコール部分によってN-置換されたアミンを指す。代表的な例には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン及びジイソプロパノールアミンが含まれる。
【０１０７】
本明細書において「PEG x00」への言及は、x00の平均分子量を有するポリエチレングリコールを意味する。例えばPEG400は400の平均分子量を有するPEGを指す。他に述べられない限り、本明細書においてPEG等のポリマーの分子量への言及は、ポリマーの数平均分子量(Mn)に対する言及である。数平均分子量は、周知の方法を使用して、例えばゲル浸透クロマトグラフィー又は1H NMR末端基分析によって測定することができる。このような方法には、Guadalupeら(Handbook of Polymer Synthesis, Characterization, and Processing、初版、2013年)に記載されているようなGPC分析及び例えばPageら、Anal. Chem.、1964年、36 (10)、1981〜1985頁に記載されている末端基分析が含まれる。
【０１０８】
ハロゲン化サリチルアニリドは、ハロゲン化サリチルアニリドのプロドラッグの形態で局所適用されてもよい。本明細書に使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、化合物の生物学的及び/又は物理学的特性を修飾するハロゲン化サリチルアニリド上の共有結合部分を指す。活性ハロゲン化サリチルアニリドは、本発明のプロドラッグ化合物組成物の局所適用後に放出される。プロドラッグは、例えば、親化合物における適切な官能基の修飾によって形成されてもよく、例えばカルボン酸基又はヒドロキシ基が、プロドラッグの局所適用後に切断されるエステルを形成するように修飾されてもよい。様々なプロドラッグストラテジーが知られており、例えば、以下の文献に記載されている:
a)Methods in Enzymology、第42巻、309〜396頁、K. Widderら編  (Academic Press、1985年);
b)Design of Pro-drugs、H. Bundgaard編、(Elsevier、1985年);
c)A Textbook of Drug Design and Development、Krogsgaard-Larsen編
d)H. Bundgaard、第5章「Design and Application of Pro-drugs」、H. Bundgaard、113〜191頁(1991年);及び
e)H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8、1〜38頁(1992年)。
【０１０９】
他に述べられない限り、本明細書において「質量%のハロゲン化サリチルアニリド又はその薬学的に許容される塩」への言及は、遊離酸(すなわち非塩形態)サリチルアニリドの量を指すことを意図する。例えば、「5質量%のニクロサミド又はその薬学的に許容される塩」を含む組成物への言及は、遊離酸として5質量%のニクロサミドを含む組成物を指す。したがって、このような組成物がニクロサミドの塩を含む場合、組成物中のニクロサミド塩の絶対量は、また組成物中に存在する塩対イオンを考慮して5質量%より高くなるであろう。
【０１１０】
「ゲル」という用語は、弾性があり、ゼリー状(ゼラチンのような)でありうる半固体の見かけ上均質な物質を指すために本明細書に使用される。ゲルは三次元ポリマー又は無機マトリクスを含み、その中に液相が分散される。ゲルのマトリクスは、膨脹するが、溶媒(例えば低分子量PEG)の存在下で溶解しない物理的又は化学的架橋ポリマー又はコポリマーのネットワークを含む。ゲルマトリクス内の架橋は物理的架橋(例えば水素結合又はイオン架橋による)であってもよいか、又は共有結合的架橋であってもよい。一般に本明細書に記載される非水性ゲル組成物において、ハロゲン化サリチルアニリドはPEG中に溶解し、PEG/ハロゲン化サリチルアニリド溶液はゲルのポリマー架橋ネットワーク内に分散される。ゲルは一般に見かけは透明であるが、不透明なゲルも意図される。一般にゲル形成剤、例えばゲル形成ポリマーは、約0.5〜15質量%、典型的に0.5〜2質量%の量でゲルに存在する。U.S.P.は、液体を封入し、液体が浸透している小さな無機粒子又は大きな有機分子のいずれかから構成された分散体からなる半固体系としてゲルを定義している。
【０１１１】
本発明の組成物(例えばゲル組成物)は「非水性」組成物であり、これは、組成物が無水であり、したがって実質的に水を含まないことを意味する。例えばゲル組成物を含む本明細書に開示される組成物は、5質量%未満、1質量%未満又は適切には0.01質量%未満、好ましくは0.001質量%未満の水を含有する。好ましくは本発明の組成物は無水であり、検出可能な水を含有しない。
【０１１２】
プロトン性有機溶媒は水素結合可能なものである。プロトン性有機溶媒の最も一般的な例には、限定されないが、アルコール及びカルボン酸が含まれる。
【０１１３】
非プロトン性有機溶媒は水素結合できないものである。一般的な非プロトン性有機溶媒には、限定されないが、エーテル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)及びアセトニトリルが含まれる。
【０１１４】
分配係数は2つの液相間の非イオン化化合物の濃度の比である。溶媒中の非イオン化溶質(薬物)の濃度の比の対数はlogPと呼ばれる。溶媒の一方が水であり、他方が非極性溶媒(通常、オクタノール)である場合、logP値は親油性の尺度として知られている。
【０１１５】
本明細書において「治療」という用語は、ヒト又は動物等の哺乳動物であるが、特にヒトにおける感染又は非感染状態のいずれかの治療的及び予防的治療の両方を包含する。それは、状態の完全若しくは部分的根絶、関連症状の除去若しくは改善、状態の後の進行の停止、及び/又は状態の後の発生の阻止、若しくはそのリスクの低減を含みうる。治療には、例えば、(i)グラム陽性菌、例えばスタフィロコッカス・アウレウス及び/若しくはストレプトコッカス・ピオゲネス及び/若しくはプロピオニバクテリウム・アクネスによって引き起こされる疾患の阻止、(ii)細菌、例えばスタフィロコッカス・アウレウス及び/若しくはストレプトコッカス・ピオゲネス及び/若しくはプロピオニバクテリウム・アクネスによって引き起こされる疾患の抑制、並びに(iii)細菌、例えばスタフィロコッカス・アウレウス及び/若しくはストレプトコッカス・ピオゲネス及び/若しくはプロピオニバクテリウム・アクネスによって引き起こされる疾患の軽減、v)身体上の領域からのスタフィロコッカス・アウレウスによる無症候性定着の根絶、(v)グラム陽性菌、例えばスタフィロコッカス・アウレウス及び/若しくはストレプトコッカス・ピオゲネス及び/若しくはプロピオニバクテリウム・アクネス症候性感染の根絶、(vi)疾患による影響を受けていない領域におけるよりも容易に感染の確立を可能にしうる別の疾患を罹患している身体の領域、例えば皮膚炎、アトピー性皮膚炎又は糖尿病性潰瘍に罹患している皮膚の領域からのグラム陽性菌、例えばスタフィロコッカス・アウレウス及び/若しくはストレプトコッカス・ピオゲネス及び/若しくはプロピオニバクテリウム・アクネスの根絶、(vii)疾患による影響を受けていない領域におけるよりも容易に感染の確立を可能にする別の非感染性疾患に罹患している身体の領域、例えば皮膚炎又はアトピー性皮膚炎に罹患している皮膚の領域からのグラム陽性菌、例えばスタフィロコッカス・アウレウス及び/若しくはストレプトコッカス・ピオゲネス及び/若しくはプロピオニバクテリウム・アクネスによって引き起こされる疾患の抑制が含まれる。
【０１１６】
感染を引き起こす細菌株は、4×10-9未満、例えば1×10-9未満等の10-7又は10-8未満等の10-6未満の自然突然変異頻度によって特徴付けられうる。治療は、典型的に、スタフィロコッカス・アウレウス及びストレプトコッカス・ピオゲネス等のグラム陽性菌に対するハロゲン化サリチルアニリドであるクロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド若しくはニクロサミド又はそれらの誘導体の使用を含む。特別に関心のある一例はニクロサミドである。
【０１１７】
本明細書に記載される化合物又は塩が障害を治療するために投与される場合、「治療有効量」は、障害の症状若しくは他の有害作用を低減させるか、若しくは完全に緩和し;障害を治癒し;障害の進行を反転させるか、完全に停止させるか、若しくは遅延させ;又は障害が悪化するリスクを低減させるのに十分な量である。
【０１１８】
本明細書において「耐性発現率」、「突然変異頻度」又は「突然変異の頻度」への言及は、所与の抗生物質濃度の存在下で検出可能な突然変異体が細菌集団において発生するin vitroでの頻度を示す。突然変異の頻度は、所与の抗生物質濃度における37℃での48時間のインキュベーション後の接種物当たりの耐性コロニーの数として算出される。他に述べられない限り、本明細書に述べられる突然変異の頻度は、MIC×1の抗生物質にて算出される突然変異頻度である。突然変異頻度は、Dragoら、The Journal of Antimicrobial Chemotherapy、56(2)、(2005年) 353〜359頁に記載されている標準的な方法を使用して決定することができる。耐性発現率は、抗生物質の所与の濃度に耐えることができる細菌の集団における自然突然変異の頻度として定量化される。例えば突然変異の頻度は、平均で109個の細胞中の1個の細胞が1×MICに相当する抗生物質の濃度で生存することができる場合、10-9でありうる。
【０１１９】
最小発育阻止濃度(MIC)は、一晩のインキュベーション後、微生物の目に見える増殖を阻害する抗菌剤の最低濃度である。
【０１２０】
半数致死量、LD50(「致死量、50%」の略語)は、指定の試験期間の後、試験集団のメンバーの半分を死滅させるのに必要とされる物質の用量を指す。LD50値は頻繁に物質の急性毒性の一般的な指標として使用される。
【０１２１】
治療指数(治療可能比)は、LD50として測定された動物研究において死を引き起こす量に対する、MICとして測定された治療効果を引き起こす治療剤の量として定義される。
【０１２２】
コロニー形成単位(CFU)は試料中の生存可能な細菌細胞数の概算推定値である。生存可能は、制御された条件下で二分裂により増殖する細胞の能力として定義される。
【０１２３】
本明細書に使用される場合、「病変」という用語は、例えば、膿疱、丘疹、開放性及び閉鎖性面皰並びに結節を指す。炎症性病変には、限定されないが、膿疱、丘疹及び結節が含まれる。非炎症性病変には、限定されないが、開放性及び閉鎖性面皰が含まれる。当業者は、本発明の方法が尋常性座瘡の他の種類の病変を治療するのに有用であることを認識するであろう。
【０１２４】
「局所用医薬」は、治療するために皮膚又は粘膜等の身体表面に適用される医薬である。局所用医薬は、誤使用により、患者又は薬物の管理者においてある特定の合併症を引き起こす可能性があるために多くの他の種類の薬物とは異なる。適切には、本明細書に記載される非水性ゲル組成物は経皮用であり、それらが皮膚に直接適用されることを意味する。局所用医薬はまた、皮膚以外の組織の表面、例えば歯の表面、直腸内又は経膣的に適用されてもよい。適切には、ゲル組成物は局所的に皮膚上に適用される。
【０１２５】
「本発明の組成物」、本発明の「非水性ゲル組成物」又は本発明の「ゲル組成物」への言及は、他に述べられない限り、説明、実施例及び請求項において本明細書に記載される非水性組成物のいずれかへの言及であることを意図する。
【０１２６】
数値の文脈において「約」への言及は、値+/-10%を包含することを意図する。例えば約20%は18%〜22%の範囲を含む。
【０１２７】
非水性組成物
ある特定の実施形態では、本発明の非水性局所用組成物は、
(i)ニクロサミド、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択されるハロゲン化サリチルアニリド、及び
(ii)40℃未満の融点を有するポリエチレングリコール(PEG)
を含み、但し、組成物がニクロサミド若しくはラフォキサニド、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む場合、組成物は非ポリマーグリコール(例えばアルキレングリコール、例えばC2〜8アルキレングリコール及び特にプロピレングリコール)を更に含む。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、非水性組成物は、
(i)ハロゲン化サリチルアニリド(例えばニクロサミド、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル)、又はその薬学的に許容される塩、及び
(ii)好ましくは平均分子量が800又はそれ未満、特に600又はそれ未満である、60質量%超のPEG
を含む。例えばPEGの平均分子量は800未満である。例えばPEGの平均分子量は400未満である。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、本発明の非水性局所用組成物はプロピレングリコールを含む。したがって、本発明の組成物は、
(i)ニクロサミド、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択されるハロゲン化サリチルアニリド、
(ii)40℃未満の融点を有するポリエチレングリコール(PEG)、並びに
(iii)プロピレングリコール
を含みうる。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、本発明の非水性局所用組成物は、
(i)0.1〜5質量%の、ニクロサミド、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択されるハロゲン化サリチルアニリド、
(ii)40℃未満の融点を有するポリエチレングリコール(PEG)、並びに
(iii)0.5〜30質量%(例えば5〜25質量%)のプロピレングリコール
を含む。
【０１３１】
非水性組成物中に使用されうる、好ましくは600未満の平均分子量を有するPEGの例は、以下の「ポリエチレングリコール(PEG)」の節でより詳細に記載される。
【０１３２】
非水性組成物は、最大で10質量%、最大で20質量%、最大で30質量%、最大で35質量%、最大で40質量%、最大で45質量%、最大で50質量%又は最大で55質量%のPEGを含んでもよい。例えば、PEGの下限は1質量%であり、上限はこの段落に示される値のいずれかである。例えば、PEGの下限は5質量%であり、上限はこの段落に示される値のいずれかである。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、組成物中の高濃度のPEGは、皮膚に局所適用される場合、有益な特性、例えば増強した抗菌活性、改善された経皮浸透及び/又は良好な耐容性のうちの1つ又は複数を有する非水性局所用組成物を提供することが見出されている。本明細書に記載されるある特定の組成物は、皮膚組織(例えば真皮及び表皮)に高濃度のハロゲン化サリチルアニリド及びハロゲン化サリチルアニリドに対する非常に低いレベルの全身曝露(例えば血漿中)を提供する。したがって、組成物は、全身曝露が低いために全身性副作用をほとんど又は全く有さずに、例えば真皮状態の効果的な局部的局所治療を提供すると予想される。このような組成物は、有益な治療効果と、ハロゲン化サリチルアニリドと関連しうる望ましくない全身性副作用の発症との間で広範囲の治療域を提供すると予想される。このような副作用は、全身毒性又は抗菌剤への全身曝露から生じうる腸内微生物叢の破壊等の望ましくない全身性作用でありうる。
【０１３４】
非水性組成物は、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超、96%超、97%超、98%超又は99%超のPEG(好ましくは600若しくはそれ未満、600未満又は400若しくはそれ未満の平均分子量を有する)を含んでもよく、ここで%は組成物の質量による。組成物中に存在しうるPEGの更なる量は、「ポリエチレングリコール(PEG)」の節で記載される。
【０１３５】
ハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩は、0.01%〜10%、例えば0.01%〜5%、0.01%〜4.5%、0.01%〜4%、0.01%〜3.5%、0.01%〜3%、0.1%〜5%、0.1%〜4.5%、0.1%〜4%、0.1%〜3.5%、0.1〜3%、0.1〜2.5%、0.1〜2%、0.1〜1.5%、0.1〜1%、又は0.5〜3%、例えば約1%、約2%、約2.5%、約3%、約4%又は約5%の量で非水性組成物中に存在してもよく、ここで%は組成物の質量に対する質量による。使用することができるハロゲン化サリチルアニリドの適切な例は以下に記載される。
【０１３６】
本発明の非水性組成物は、
(i)0.01〜3.5質量%(例えば0.1〜3質量%又は約2質量%)のハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩、及び
(ii)平均分子量が600又はそれ未満(例えば600未満又は約200〜約600又は約400)である、少なくとも70質量%(例えば少なくとも90質量%)のPEG
を含んでもよい。
【０１３７】
本明細書に記載される非水性組成物は、極性有機溶媒、例えばアルキレングリコール(例えばプロピレングリコール)、2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、グリセロール、マクロゴールステアリルエーテル(例えばマクロゴール15ステアリルエーテル)若しくはマクロゴールイソステアレート若しくは脂肪アルコール、例えばセトステアリルアルコール等のC12〜C18-アルコール又はそれらの2つ以上の混合物から選択される極性有機溶媒を更に含んでもよい。極性有機物は、組成物の約5質量%〜約65質量%、約10質量%〜約55質量%又は約25質量%〜約50質量%の量で組成物中に存在してもよい。
【０１３８】
本明細書に記載される非水性組成物は、グリコール、例えばアルキレングリコール(例えばプロピレングリコール)を更に含んでもよい。組成物は、約5質量%〜約30質量%、約10質量%〜約30質量%、又は約14質量%〜約28質量%のグリコール、特にプロピレングリコールを含んでもよい。
【０１３９】
本明細書に記載される非水性組成物は、2-(2-エトキシエトキシ)エタノールを更に含んでもよい。組成物は、約1質量%〜約25質量%、約5質量%〜約20質量%又は約10質量%〜約20質量%の2-(2-エトキシエトキシ)エタノールを含んでもよい。
【０１４０】
本明細書に記載される非水性組成物はグリセロールを更に含んでもよい。組成物は、約5質量%〜約30質量%、約10質量%〜約30質量%、又は約15質量%〜25質量%のグリセロールを含んでもよい。
【０１４１】
組成物は、1つ又は複数の非極性賦形剤、例えば1つ又は複数の非極性油、炭化水素溶媒又はワックスを含んでもよい。組成物は、芳香族又は脂肪族エステル、鉱油、植物油及び長鎖又は中鎖トリグリセリドから選択される1つ又は複数の非極性賦形剤を含んでもよい。例えば、非極性賦形剤は、鉱油(例えば流動パラフィン又はパラフィンワックス)及び中鎖トリグリセリドのうちの1つ又は複数から選択されてもよい。非極性賦形剤は、組成物の約2質量%〜約50質量%、約5質量%〜約40質量%、約5質量%〜約30質量%、又は約5質量%〜25質量%の量で組成物中に存在してもよい。
【０１４２】
本明細書に記載される非水性組成物は、1つ又は複数の界面活性剤又は乳化剤、例えばイオン性又は非イオン性界面活性剤又は乳化剤を更に含んでもよい。界面活性剤又は乳化剤の代表的な例には、本明細書に記載されるもののいずれか、例えばPEG化脂肪酸グリセリド(ラブラソール)、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル(ポリソルベート)、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル(Brij)、脂肪アルコールのポリオキシエチレンエーテル(セテアレス)、又はグリセロールの脂肪酸エステル(例えばステアリン酸グリセリル)が含まれる。界面活性剤又は乳化剤は、組成物の約0.1質量%〜約15質量%、約0.2質量%〜約10質量%、又は約0.2質量%〜約5質量%の量で組成物中に存在してもよい。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、非水性組成物は非水性エマルション又はマイクロエマルションを含む。非水性エマルション又はマイクロエマルション組成物は、非水性局所用クリーム組成物の形態で組成物を提供するのに特に適している。非水性エマルションは、非水性親水性相(適切には極性賦形剤を含む)及び親水性相と不混和性である非水性疎水性相(適切には油等の非極性賦形剤を含む)を含む。親水性相はエマルションの連続相を含んでもよく、疎水性相はエマルションの不連続相として親水性相内に分散されてもよい。ある特定の実施形態では、非水性疎水性相はエマルションの連続相を含み、非水性相はエマルションの不連続相として非水性疎水性相内に分散される。
【０１４４】
一般に、非水性親水性相は、ハロゲン化サリチルアニリド、PEG及び任意選択で本明細書に記載される極性溶媒の1つ又は複数を含む。したがって、非水性親水性相は、ニクロサミド、PEG及び任意選択でプロピレングリコール、2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、グリセロール、マクロゴールステアリルエーテル(例えばマクロゴール15ステアリルエーテル)及び脂肪アルコール、例えばセトステアリルアルコール等のC12〜C18-アルコールから選択される1つ又は複数の極性溶媒を含んでもよい。
【０１４５】
エマルション又はマイクロエマルションの非水性疎水性相は、本明細書に記載される非極性賦形剤、例えば鉱油、植物油及び長鎖又は中鎖トリグリセリドのうちの1つ又は複数を含んでもよい。
【０１４６】
組成物が非水性エマルション又はマイクロエマルションの形態であるそれらの実施形態では、組成物は適切には、界面活性剤又は乳化剤、例えば本明細書に記載される界面活性剤又は乳化剤のうちの1つ又は複数を含む。
【０１４７】
適切には、非水性組成物はハロゲン化サリチルアニリドの溶液を含む。したがって、ハロゲン化サリチルアニリドは非水性組成物中に完全に溶解されることが好ましい。しかしながら、ハロゲン化サリチルアニリドは組成物中に分散体として存在してもよいことは意図される。或いは一部の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドの少なくとも一部が組成物中に溶解される。この実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドの少なくとも80質量%、好ましくは少なくとも90質量%、より好ましくは少なくとも95質量%が組成物中に溶解されることが好ましい。
【０１４８】
非水性ゲル組成物
ある特定の実施形態では、本発明の非水性局所用組成物は非水性局所用ゲル組成物の形態である。
【０１４９】
特定の実施形態では、
(i)ハロゲン化サリチルアニリド(例えばニクロサミド、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテルから選択される)、又はそれらの薬学的に許容される塩、及び
(ii)40℃未満の融点を有するPEG、及び
(iii)ゲル形成剤
を含む非水性局所用ゲル組成物が提供される。
【０１５０】
特定の実施形態では、
(i)ハロゲン化サリチルアニリド(例えばニクロサミド、ラフォキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテルから選択される)、又はその薬学的に許容される塩、
(ii)好ましくはPEGの平均分子量が600未満である、60質量%超のPEG、及び
(iii)ゲル形成剤
を含む非水性局所用ゲル組成物が提供される。
【０１５１】
本発明の非水性ゲル組成物の特定の態様は以下に記載される。
【０１５２】
ゲル形成剤
本明細書に開示される組成物に存在するゲル形成剤は無機ゲル形成剤であってもよい。ゲル形成剤はゲル形成ポリマーであってもよい。
【０１５３】
無機ゲル形成剤
ゲル形成剤は無機ゲル形成剤、例えばベントナイト又はシリカであってもよい。ゲル形成剤はケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum(登録商標))であってもよい。
【０１５４】
ゲル形成ポリマー
ゲル形成剤はゲル形成ポリマーであってもよい。ゲル形成ポリマーは親水性ゲル形成ポリマーであってもよい。ゲル形成ポリマーは、ゼラチン;寒天;アガロース;ペクチン;カラギーナン;キトサン;アルギン酸塩;デンプン;デンプン成分(例えばアミロース又はアミロペクチン);トラガカントガム;キサンタンガム;アラビアガム(アカシアガム);グアーガム;ゲランガム;ローカストビーンガム;ポリウレタン;ポリエーテルポリウレタン;セルロース;セルロースエーテル(例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース)、セルロースエステル、酢酸セルロース、三酢酸セルロース;架橋(cross-bonded)ポリビニルアルコール;アクリル酸、ヒドロキシアルキルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ジエチレングリコールモノアクリレート、2-ヒドロキシプロピルアクリレート又は3-ヒドロキシプロピルアクリレートのポリマー及びコポリマー;カルボマー(架橋ポリ(アクリル酸)、例えばカルボマー910、934P、940GE、941GE、971P、974P;メタクリル酸、ヒドロキシエチルメタクリレート、ジエチレングリコールモノメタクリレート、2-ヒドロキシプロピルメタクリレート、3-ヒドロキシプロピルメタクリレート又はジプロピレングリコールモノメチルアクリレートのポリマー及びコポリマー;ビニルピロリドンポリマー;アクリルアミド、N-メチルアクリルアミド、N-プロピルアクリルアミドのポリマー及びコポリマー;メタクリルアミド、N-イソプロピルメタクリルアミド又はN-2-ヒドロキシエチルメタクリルアミド;ポロキサマー(2つのポリオキシエチレンブロックに隣接している中央ポリオキシプロピレンブロックを含むトリブロックコポリマー、例えばPluronic(登録商標));並びに架橋ポリアルキレングリコールを含むゲル、例えば架橋ポリエチレングリコール又は架橋ポリプロピレングリコールを含むゲルからなる群から選択されてもよい。特定の実施形態では、上記のゲル形成剤のいずれかの二成分又は三成分等の組合せが予測される。ゲル形成剤がPEGを含む場合、PEGは適切には、ゲル組成物中にハロゲン化サリチルアニリドを溶解又は分散させるために溶媒として使用されるPEGより
高い分子量である。したがって、ゲル形成剤がPEGである場合、ゲル形成剤のPEGは本発明の組成物の成分(ii)に存在するPEGとは異なることが理解される。例えば、ゲル形成剤がPEGを含む場合、PEGは適切には、600超、例えば1000超、10000超又は20000超の分子量を有する。適切には、ゲル形成剤がPEGを含む場合、それは、約600〜約35,000、例えば約800〜約25,000、又は約1000〜約20,000の平均分子量を有する。例えば、Gels handbook 1〜4巻、Osadaら、2001年  Elsevierに開示されているような他のゲル形成剤もまた、意図される。
【０１５５】
ゲル形成ポリマーは、ガム、例えば、トラガカントガム、キサンタンガム;アラビアガム(アカシアガム);グアーガム;ゲランガム、ローカストビーンガムから選択されるガムであってもよい。
【０１５６】
ゲル形成ポリマーは、セルロースエーテル、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースであってもよい。
【０１５７】
カルボマーゲル形成ポリマー
特定の実施形態では、ゲル形成剤はカルボマーである。カルボマーは高分子量架橋ポリ(アクリル酸)ポリマーである。ポリマーは、ポリアルコールアリルエーテル、例えば、アリルスクロース又はアリルペンタエリトリトールによって架橋されてもよい。カルボマーは、ホモポリマー、例えば、910、934P、940GE、941GE、971P、974Pであってもよく、ここで「GE」は医療グレードを指し、「P」は経口グレードを指す。カルボマーポリマーの誘導体、例えばポリエチレングリコール及び長鎖アルキル酸エステルのブロックコポリマーを含むカルボマーポリマーを含むカーボポール共重合体もまた、使用されてもよく、このような誘導体はLubrizol社からETD 2020 NF及びUltrez 10 NFとして市販されている。
【０１５８】
カルボマー(カーボポールとしても知られている)は周知であり、カルボマーに関する米国薬局方/国民医薬品集(United States Pharmacopeia/National Formulary)(USP/NF)モノグラフ及びカルボマーに関する欧州薬局方(European Pharmacopeia)(Ph.Eur.)モノグラフにおいて特徴付けられており、それらに対する参照は本明細書に組み込まれる。
【０１５９】
カルボマーは、約4,000〜約70,000、例えば約10,000〜約60,000、約20,000〜約50,000、約25,000〜約45,000又は約29,400〜約39,400cPの粘度を有してもよく、ここで粘度は、25℃にてpH7.3〜7.8に中和されたカルボマーの0.5wt%水溶液のものであり、ブルックフィールドRVT、20rpm、スピンドル#6を使用して測定した。
【０１６０】
適切には、カルボマーは、NaOHに対してポリマーの水溶液又は分散体を滴定することによって測定して、約56質量%〜約68.0質量%のカルボン酸(-COOH)基を含む。
【０１６１】
適切には、カルボマーは残留ベンゼンを実質的に含まない(例えば0.5ppm未満を含有する)。したがって、カルボマーは重合プロセスの間に溶媒としてベンゼンを使用せずに調製されることが好ましい。好ましいカルボマーは、重合の間に溶媒として酢酸エチル及び任意選択でシクロヘキサンを使用して調製されたものである。
【０１６２】
本発明におけるゲル化剤として使用するための特定のカルボマーはカルボマー974Pである。このカルボマーは適切には29400〜39400cpの粘度を有する(pH7.3〜7.8に中和し、ブルックフィールドRVT、スピンドル#6で20rpmを使用して25℃にて測定した0.5%水溶液)。カルボマーは典型的に56〜68%のカルボン酸含有量を有する。
【０１６３】
従来、カルボマーゲルは水中にカルボマーを分散させることによって形成され、その結果、ポリマー中に存在するカルボキシ基のイオン化が生じる。その結果として得られた溶液又は分散体は次いで塩基を使用して中和され、その結果、粘度及びゲル形成の増加を生じる。しかしながら、本発明においてゲルは非水性ゲルであり、ゲル形成は、ハロゲン化サリチルアニリドと一緒に有機溶媒中にカーボポールを溶解又は分散させ、混合物を約70℃に加熱することによって達成されうる。
【０１６４】
ゲル形成ポリマーはまた、コロイド、すなわちコロイド系と称されてもよく、コロイド粒子は有機溶媒中に分散され、利用可能な溶媒の量により、ゲルの形成が可能となる。実施形態では、不可逆(単一状態)コロイドと対照的に、可逆コロイド、好ましくは熱可逆コロイド(例えば、寒天、アガロース及びゼラチン等)を使用することが好ましい。熱可逆コロイドはゲル及びゾル状態で存在することができ、熱の付加又は除去により状態間で交互に変化する。個々に又は組合せであるかどうかに関わらず、本発明によって使用されうる熱可逆コロイドには、例えば、ゼラチン、カラギーナン、ゼラチン、寒天、アガロース(寒天から得られる多糖)、ペクチン及びセルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。ゲル形成ポリマーに適用されうる別の用語は「サーモトロピック」であり:サーモトロピックゲル化剤は温度の変化によってゲルを生じるものである。したがって、本発明の実施形態では、ゲル形成剤はサーモトロピックゲル形成ポリマー又はそのようなポリマーの組合せである。
【０１６５】
ゲル形成ポリマーは、ゲル化がイオンによって誘導されるイオンチャネル型ゲル形成ポリマーであってもよいか、又はそれを含んでもよい。適切なイオンチャネル型(ionotrophic)ゲル形成剤は、多価対イオンによって架橋されてゲルを形成しうるアニオン性又はカチオン性ポリマーである。イオンチャネル型ゲル形成ポリマーは、例えば、キトサン、アルギン酸塩、カラギーナン又はペクチンであってもよい。
【０１６６】
ゲル形成ポリマーは、2つ以上のポリマーの混合物の単一ポリマー、例えば本明細書に記載されるゲル形成ポリマーの2つ以上の組合せを含んでもよいか、又はそれらであってもよい。
【０１６７】
組成物中に存在するゲル形成剤の量は、必要とされるレオロジー特性、例えば局所適用のための粘度を有するゲル組成物を提供するように選択されるべきである。一般にゲルは、それが、例えば感染している皮膚の領域に容易に分配され、その上に広げられ、その中に塗り込まれるような粘度である。ゲル組成物のレオロジーは、使用される特定のゲル化剤、PEGの分子量、特定のハロゲン化サリチルアニリド及び組成物中のその量に依存する。一般にゲル化剤、例えばカルボマーは、ゲル組成物の最大で約10質量%、例えば最大で約1質量%、2質量%、3質量%、4質量%、5質量%、5.5質量%、6質量%、6.5質量%、7質量%、7.5質量%、8質量%、8.5質量%、9質量%又は9.5質量%の量でゲル組成物中に存在する。適切には、ゲル化剤、例えばカルボマーは、ゲル組成物の約0.01質量%〜約10質量%、例えば約0.01%〜約8%、約0.05%〜約7%、約0.05%〜約6%、約0.05%〜約5%、約0.05%〜約4%、約1%〜約6%、約1%〜約5%又は約1%〜約4%、約2%〜約5%、約2%〜約4%又は約2%〜約3%の量で存在してもよく、ここで%はゲル組成物の質量に対する質量による。
【０１６８】
ポリエチレングリコール(PEG)
実施例に例示されるように、本発明者らは、ポリエチレングリコール(PEG)が非水性ゲル組成物中の溶媒として使用される場合、ハロゲン化サリチルアニリド、例えばニクロサミドの抗菌作用が、マウスモデルにおいて試験した場合、PEG単独又はハロゲン化サリチルアニリド単独の使用と比較して増強することを見出した。
【０１６９】
適切には、PEGは室温(例えば20〜25℃)で液体であるので、溶媒は低分子量PEGであってもよい。特に、PEGは600又はそれ未満、適切には約600未満の平均分子量を有する。例えばPEGは約200〜約600、約200〜約500又は約200〜約400の平均分子量を有してもよい。特定のPEGはPEG200、PEG300及びPEG400から選択される。一つの特定の実施形態ではPEGはPEG400である。
【０１７０】
適切には、PEGは非水性組成物中のハロゲン化サリチルアニリドの溶液を提供するのに少なくとも十分な量で存在する。実現されるように、ハロゲン化サリチルアニリドを溶解するのに必要とされるPEGの量は、使用される特定のハロゲン化サリチルアニリド及び組成物の他の成分に依存する。ある特定の実施形態では、PEGは、組成物の少なくとも60質量%、適切には60質量%超の量で本発明の非水性組成物中に存在する。多量のPEGを含有する非水性組成物は、皮膚組織に高レベルのハロゲン化サリチルアニリドを与え、ハロゲン化サリチルアニリドに対して最小限の全身曝露のみを与える局所用組成物を提供する。そのような組成物はまた、高いPEG濃度を含有するにも関わらず、良好な耐容性があることが見出されている。適切には、PEGは、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、91%超、92%超、93%超、94%超、95%超、96%超、97%超、98%超又は99%超の量で存在し、ここで%はゲル組成物の質量に対する質量による。PEG、好ましくは600又はそれ未満(特に600未満)の平均分子量を有するPEGは、例えば65〜98%、例えば65%〜95%、65%〜90%、65%〜80%、70%〜98%、70%〜95%、70%〜85%、70%〜80%、80%〜98%、80%〜95%、80%〜90%、85%〜98%又は85%〜95%の量で本発明の非水性組成物中に存在し、ここで%は本発明の非水性組成物の質量に対する質量による。
【０１７１】
ある特定の実施形態では、非水性組成物はより低い濃度のPEG、例えば50%又はそれ未満、45%又はそれ未満、40%又はそれ未満、35%又はそれ未満、30%又はそれ未満、25%又はそれ未満、20%又はそれ未満、15%又はそれ未満を含み、ここで%は組成物の質量%である。PEGは、組成物の約1質量%〜約50質量%、約5質量%〜約40質量%、約5質量%〜約35質量%、又は約5〜30質量%で存在してもよい。
【０１７２】
ハロゲン化サリチルアニリド
サリチルアニリドは、2-ヒドロキシ-N-フェニルベンズアミド又は2-ヒドロキシベンズアニリドとしても知られている。サリチルアニリドは弱酸性フェノール化合物である。ハロゲン化サリチルアニリドは少なくとも1つのハロ基によって置換されたサリチルアニリドである。ハロゲン化サリチルアニリドは、グラム陽性菌に対して抗菌活性を保有する任意のハロゲン化サリチルアニリドであってもよい。
【０１７３】
ハロゲン化サリチルアニリドは、本明細書に参照により組み込まれる国際公開第2008/021088号に記載されているニクロサミド類似体のいずれかであってもよい。
【０１７４】
ハロゲン化サリチルアニリドは式(I)のハロゲン化サリチルアニリド:
【０１７５】
【化１】
2019508463.tif 000003
【０１７６】
(式中、
XはO又はSであり、
R1及びR2は各出現においてハロから独立して選択され、
R3及びR4は各出現においてH、C1〜6-アルキル、-ORA1、-NO2及び-CNから独立して選択され、
R5はH又は-L1-R7であり、
R6はH又は-C(O)RA2であり、
R5は-L1-R7であり、
L1は結合、O、S又は-(CRA3RB)O-から選択され、ここでOは1又は2であり、
R7は、非置換又はハロ、C1〜4-アルキル、-ORA4、-NO2及び-CNから選択される1、2若しくは3個の基で置換されたフェニルであり、
RA1、RA2、RA3及びRA4は各出現においてH及びC1〜4-アルキルから独立して選択され、
RBは各出現においてH、C1〜4-アルキル及び-CNから選択され、
n及びpは0、1、2、3又は4から各々独立して選択され、但し、n+pは少なくとも1であり、
t及びvは0、1及び2から独立して選択される)
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物(例えば水和物)若しくはエステルであってもよい。
【０１７７】
式(I)のハロゲン化サリチルアニリドは、式(II)、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物(例えば水和物)若しくはエステルであってもよい。
【０１７８】
【化２】
2019508463.tif 000004
【０１７９】
以下の番号付けした項における以下の記述は式(I)又は(II)の化合物に適用する。これらの記述は独立し、置き換え可能である。つまり、以下の記述のいずれか一つに記載される特徴のいずれかは、以下の1つ又は複数の他の記述に記載される特徴と(化学的に許容される場合)組み合わされてもよい。特に、化合物が本明細書において例示されるか、又は示される場合、一般性の任意のレベルで表される、その化合物の特徴を記載する以下の記述の任意の2つ以上が、本明細書における本発明の開示の形成部分として意図する主題を表すように組み合わされてもよい。
1. XはOである。
2. R1及びR2は各出現においてフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから独立して選択される。
3. R1及びR2は各出現においてクロロ、ブロモ及びヨードから独立して選択される。
4. R1はクロロである。
5. R1はブロモである。
6. R1はヨードである。
7. R2はクロロである。
8. R2はブロモである。
9. R2はヨードである。
10. R3及びR4は各出現においてH、C1〜4-アルキル、-ORA1、-NO2及び-CNから独立して選択される。
11. R3及びR4は各出現においてH、C1〜4-アルキル、-ORA1及び-NO2から独立して選択される。
12. R3及びR4は各出現においてH、C1〜4-アルキル、-OH、-OMe、-NO2及び-CN、例えばH、C1〜4-アルキル、-OH又は-NO2から独立して選択される。
13. R5はHである。
14. R5は-L1-R7である。
15. L1は、-O-、-CH2-及び-CH(CN)-、例えば-O-又は-CH(CN)-から選択される。
16. R7は、非置換又はハロ、C1〜4-アルキル及び-CNから選択される1、2若しくは3個の基で置換されたフェニルである。
17. R7は、非置換又はハロから選択される1、2若しくは3個の基(例えば1若しくは2個の基)で置換されたフェニルである。
18. R7は非置換フェニルである。
19. L1は、-O-及び-CH(CN)-から選択され;R7は、非置換又はハロから選択される1、2若しくは3個の基で置換されたフェニルである。
20. R6はHである。
21. R6は-C(O)RA2、例えば-C(O)CH3である。
22. t=0又は1。
23. t=0。
24. v=0又は1。
25. v=0。
26. oは1である。
27. v=1及びR4は、-OH、C1〜4-アルキル及び-NO2から選択される。
28. 式(I)若しくは(II)のいずれかの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
【０１８０】
特定の化合物は、式(I)若しくは式(II)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはエステル
(式中、
XはOであり、
R1及びR2は各出現においてハロから独立して選択され、
R3及びR4は各出現においてH、C1〜4アルキル、-ORA1、-NO2及びCNから独立して選択され、
R5はH又は-L1-R7であり、
R6はH又は-C(O)RA2であり、
L1はO及び-CH(CN)-から選択され、
R7は、非置換又はハロから選択される1、2若しくは3個の基で置換されたフェニルであり、
RA1及びRA2は各出現においてH及びC1〜4-アルキルから独立して選択され、
n及びpは各々0、1、2、3又は4から独立して選択され、但し、n+pは少なくとも1であり、
t及びvは0、1及び2から独立して選択される)
又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくはエステルである。
【０１８１】
ハロゲン化サリチルアニリドは、
【０１８２】
【化３】
2019508463.tif 000005
【０１８３】
又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ若しくは誘導体から選択されてもよい。
【０１８４】
ハロゲン化サリチルアニリドは、チオアミド誘導体、例えばブロチアニド:
【０１８５】
【化４】
2019508463.tif 000006
【０１８６】
又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ若しくは誘導体であってもよい。
【０１８７】
ハロゲン化サリチルアニリドは、テトラクロロサリチルアニリド、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、レソランテル、クリオキサニド、ジブロムサラン、トリブロムサラン、ブロチアニド及びニクロサミド、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ若しくは誘導体からなる群から選択されてもよい。
【０１８８】
ハロゲン化サリチルアニリドは、テトラクロロサリチルアニリド、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、レソランテル、ジブロムサラン、トリブロムサラン及びニクロサミド、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはエステルからなる群から選択されてもよい。
【０１８９】
ハロゲン化サリチルアニリドは、クリオキサニド、クロサンテル、オキシクロザニド、ラフォキサニド、トリブロムサラン又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはエステルからなる群から選択されてもよい。
【０１９０】
ハロゲン化サリチルアニリドは、テトラクロロサリチルアニリド、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、レソランテル、クリオキサニド、ジブロムサラン、トリブロムサラン、ブロチアニド及びニクロサミド、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されてもよい。
【０１９１】
ハロゲン化サリチルアニリドは、テトラクロロサリチルアニリド、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、レソランテル、クリオキサニド、ジブロムサラン、トリブロムサラン及びニクロサミド、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されてもよい。
【０１９２】
ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミド、クリオキサニド、クロサンテル、オキシクロザニド、ラフォキサニド及びトリブロムサラン、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されてもよい。
【０１９３】
ハロゲン化サリチルアニリドは、クリオキサニド、クロサンテル、オキシクロザニド、ラフォキサニド及びトリブロムサラン、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されてもよい。
【０１９４】
ハロゲン化サリチルアニリドは、クリオキサニド、クロサンテル、ラフォキサニド及びトリブロムサラン、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されてもよい。
【０１９５】
ハロゲン化サリチルアニリドは、テトラクロロサリチルアニリド、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、レソランテル、クリオキサニド、ジブロムサラン、トリブロムサラン、ブロチアニド及びニクロサミドからなる群から選択されてもよい。
【０１９６】
ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミド、クロサンテル、オキシクロザニド及びラフォキサニド、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されてもよい。
【０１９７】
ハロゲン化サリチルアニリドは、クリオキサニド、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルであってもよく、例えばハロゲン化サリチルアニリドは、クリオキサニド又はその薬学的に許容される塩であり、適切にはハロゲン化サリチルアニリドはクリオキサニドである。
【０１９８】
ハロゲン化サリチルアニリドは、クロサンテル、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルであってもよく、例えばハロゲン化サリチルアニリドは、クロサンテル又はその薬学的に許容される塩であり、適切にはハロゲン化サリチルアニリドはクロサンテルである。
【０１９９】
ハロゲン化サリチルアニリドは、オキシクロザニド、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルであってもよく、例えばハロゲン化サリチルアニリドは、オキシクロザニド又はその薬学的に許容される塩であり、適切にはハロゲン化サリチルアニリドはオキシクロザニドである。
【０２００】
ハロゲン化サリチルアニリドは、ラフォキサニド、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルであってもよく、例えばハロゲン化サリチルアニリドは、ラフォキサニド又はその薬学的に許容される塩であり、適切にはハロゲン化サリチルアニリドはラフォキサニドである。
【０２０１】
ハロゲン化サリチルアニリドは、トリブロムサラン、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルであってもよく、例えばハロゲン化サリチルアニリドは、トリブロムサラン又はその薬学的に許容される塩であり、適切には特にハロゲン化サリチルアニリドはトリブロムサランである。
【０２０２】
ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルであってもよく、例えばハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミド又はその薬学的に許容される塩である。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは遊離酸形態のニクロサミドである。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミドの薬学的に許容される塩、例えばエタノールアミン塩、又はピペラジン塩である。
【０２０５】
ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミドの水和物又はその薬学的に許容される塩であってもよい。しかしながら、一般にニクロサミドは水和物としてゲル組成物中に存在しないことが好ましい。したがって、ニクロサミドは無水ニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩であることが好ましい。特定の実施形態では、ニクロサミドは無水ニクロサミドである。
【０２０６】
適切には、ハロゲン化サリチルアニリドは、最大10%、最大8%、最大6%、最大5%、最大4.5%、最大4%、最大3.5%、最大3%又は最大2%の量で非水性組成物中に存在し、ここで%は組成物の質量に対する質量による。
【０２０７】
ハロゲン化サリチルアニリドは、例えば、約0.01%〜約6%、約0.01%〜約5.5%、約0.01%〜約5%、約0.01%〜約4.5%、約0.01%〜約4%、約0.01%〜約3.5%、約0.01%〜約3%、約0.01%〜約2.5%、約0.05〜約5%、約0.05%〜約4.5%、0.05%〜約4%、0.05%〜約3.5%、0.05%〜約3%、0.05%〜約2.5%、約0.1%〜約6%、約0.1%〜約5%、約0.1%〜約4.5%、約0.1%〜約4%、約0.1%〜約3.5%、約0.1%〜約3%、約0.1%〜約2.5%、約0.5%〜約5%、約0.5%〜約4.5%、約0.5%〜約4%、約0.5%〜約3.5%、約0.5%〜約3%、又は約0.5%〜約2.5%の量で非水性組成物中に存在してもよく、ここで%は組成物の質量に対する質量による。例えば、ハロゲン化サリチルアニリドは、約0.5%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%又は約5%の量で組成物中に存在してもよく、ここで%は組成物の質量に対する質量による。
【０２０８】
ハロゲン化サリチルアニリドは溶液又は懸濁液として組成物中に存在してもよい。しかしながら、上記で議論したように、ハロゲン化サリチルアニリドは実質的に又は完全に本発明の組成物中に溶解することが好ましい。組成物中のハロゲン化サリチルアニリドの溶液は一般に、これが、組成物の局所投与後の吸収のための薬物利用能を最大化するために好ましく、吸収の患者間及び患者内の変動を低減させると予想される。したがって、好ましい実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドの量は、それが完全に組成物中に溶解するように選択される。
【０２０９】
特定の非水性ゲル組成物
一実施形態では、非水性ゲル組成物は、
(i)0.05質量%〜5質量%のハロゲン化サリチルアニリド、例えばクロサンテル、ニクロサミド、ラフォキサニド若しくはオキシクロザニド、又はそれらの薬学的に許容される塩、
(ii)600未満の平均分子量を有する、60質量%超のPEG、及び
(ii)最大10質量%のゲル形成ポリマー
を含む。
【０２１０】
適切には、この実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリド、例えばニクロサミドは、ゲル組成物の0.05質量%〜4.5質量%、例えば0.5質量%〜3質量%の量で組成物中に存在する。
【０２１１】
適切には、この実施形態では、ゲル形成ポリマーは、0.5質量%〜5質量%、例えば約1質量%〜約3質量%、又は約2質量%〜約3質量%の量で存在してもよい。ゲル形成ポリマーは、本明細書に記載されるゲル形成ポリマー、例えばカルボマー974P等のカルボマーポリマーのいずれかであってもよい。
【０２１２】
別の実施形態では、非水性ゲル組成物は、
(i)ハロゲン化サリチルアニリド、例えばクロサンテル、ニクロサミド、ラフォキサニド若しくはオキシクロザニド、又はそれらの薬学的に許容される塩、
(ii)平均分子量が600未満である、70質量%超のPEG、及び
(iii)ゲル形成剤
を含むか、又はそれらからなってもよい。
【０２１３】
この実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリド、例えばニクロサミドは、ゲル組成物の0.05〜5質量%、例えば0.05質量%〜4.5質量%の量で組成物中に存在してもよい。
【０２１４】
この実施形態では、ゲル形成剤は、本明細書に記載されるゲル形成剤、例えば、ゼラチン;寒天;アガロース;ペクチン;カラギーナン;キトサン;アルギン酸塩;デンプン;デンプン成分(例えばアミロース又はアミロペクチン);トラガカントガム;キサンタンガム;アラビアガム(アカシアガム);グアーガム;ゲランガム;ローカストビーンガム;ポリウレタン;ポリエーテルポリウレタン;セルロース;セルロースエーテル(例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース)、セルロースエステル、酢酸セルロース、三酢酸セルロース;架橋ポリビニルアルコール;アクリル酸、ヒドロキシアルキルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ジエチレングリコールモノアクリレート、2-ヒドロキシプロピルアクリレート、3-ヒドロキシプロピルアクリレートのポリマー及びコポリマー、カルボマー(架橋ポリ(アクリル酸)、例えばカルボマー910、934P、940GE、941GE、971P、974P;メタクリル酸、ヒドロキシエチルメタクリレート、ジエチレングリコールモノメタクリレート、2-ヒドロキシプロピルメタクリレート、3-ヒドロキシプロピルメタクリレート、ジプロピレングリコールモノメチルアクリレートのポリマー及びコポリマー;ビニルピロリドンポリマー;アクリルアミドポリマー及びコポリマー、N-メチルアクリルアミド、N-プロピルアクリルアミド;メタクリルアミドポリマー及びコポリマー、N-イソプロピルメタクリルアミド、N-2-ヒドロキシエチルメタクリルアミド;ポロキサマー(2つのポリオキシエチレンブロックに隣接している中央ポリオキシプロピレンブロックを含むトリブロックコポリマー、例えばPluronic(登録商標));並びにそれらの組合せからなる群から選択されるゲル形成剤のいずれかであってもよい。
【０２１５】
この実施形態では、ゲル形成剤は、適切には、ゲル組成物の最大10質量%、例えば0.25質量%〜10質量%、例えば組成物の0.5質量%〜5質量%、又は0.5質量%〜4質量%、又は1質量%〜3質量%の量で存在する。
【０２１６】
この実施形態では、PEGは、PEG200、PEG300又はPEG400等の、約200〜約500の平均分子量を有するPEGであってもよい。特にPEGはPEG400である。適切には、PEGは、ゲル組成物の質量に対して70質量%超、例えば、75質量%超、80質量%超、85質量%超、90質量%超又は95質量%の量で存在する。
【０２１７】
一実施形態では、非水性ゲル組成物は、
(i)0.05〜4.5質量%のハロゲン化サリチルアニリド、例えば、クロサンテル、ニクロサミド、ラフォキサニド若しくはオキシクロザニド、又はそれらの薬学的に許容される塩、
(ii)平均分子量が600未満である、60質量%超のPEG、及び
(ii)最大5質量%のカルボマー(例えば、カルボマー910、カルボマー934P、カルボマー940GE、カルボマー941GE、カルボマー971P及びカルボマー974Pから選択されるカルボマー)
を含むか、又はそれらからなる。
【０２１８】
この実施形態では、非水性ゲル組成物は、適切には、0.1%〜5%、例えば0.1%〜4%、0.5%〜4%、1%〜4%、1%〜3%又は2〜3%のカルボマー(例えばカルボマー974P)を含む。
【０２１９】
この実施形態では、PEGは、PEG200、PEG300又はPEG400等の、約200〜約500の平均分子量を有するPEGであってもよい。特にPEGはPEG400である。適切には、PEGは、ゲル組成物の質量に対して70質量%超、例えば75質量%超、80質量%超、85質量%超又は90質量%超の量で存在する。
【０２２０】
一実施形態では、非水性ゲル組成物は、
(i)1〜3質量%のニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩、
(ii)平均分子量が600未満(例えば、PEG200、PEG300又はPEG400等の約200〜約500の平均分子量)である、94〜98質量%のPEG、及び
(iii)1〜3質量%のカルボマー(例えば、カルボマー910、カルボマー934P、カルボマー940GE、カルボマー941GE、カルボマー971P及びカルボマー974Pから選択されるカルボマー)
を含むか、又はそれらからなる。
【０２２１】
一実施形態では、非水性ゲル組成物は、
(i)1〜3質量%のニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩、
(ii)94〜98質量%のPEG400、及び
(iii)1〜3質量%のカルボマー974P
を含むか、又はそれらからなる。
【０２２２】
任意選択で、上記の特定のゲル組成物の全てにおいて、ハロゲン化サリチルアニリドがニクロサミドである場合、ニクロサミドは遊離酸として組成物中に存在してもよい。
【０２２３】
任意選択で、上記の特定のゲル組成物の全てにおいて、ゲル組成物は適切にはエタノールを含まない。したがって、このようなゲル組成物は非水性、非エタノール性ゲル組成物である。
【０２２４】
局所pH
本発明者らは、ハロゲン化サリチルアニリド、例えばニクロサミドの抗菌活性が中性又は塩基性pHより低いpHで高いことを見出した。
【０２２５】
したがって、本発明の組成物は感染部位において6未満の局所pHを提供することができる。したがって、組成物は緩衝剤又はpH調整剤を含まなくてもよい。ハロゲン化サリチルアニリドはそれらのフェノール基のために弱酸性である。したがって、ハロゲン化サリチルアニリド、例えばニクロサミドは遊離酸形態であってもよい(すなわち、塩形態ではない)。他の実施形態では、組成物は、製剤が局所適用される場合、6未満の局所pHを提供するために賦形剤を含み、例えば、組成物は適切な酸又は塩基等のpH調整剤を含んでもよい。製剤の成分は、それが感染部位において4.5超(例えば5超)の局所pHを提供するように選択されてもよい。例えば、組成物は、約4.5〜6、適切には約5.5の局所pHを提供してもよい。「局所pH」への言及は、製剤が適用される部位におけるpH、例えば、ハロゲン化サリチルアニリドを含む組成物を適用した後の皮膚表面上のpHのことである。ゲル形成剤が酸性部分、例えばカルボマーポリマーを含む本発明の非水性ゲル組成物は、pHを調整する更なる薬剤を必要とせずに、局所適用後、所望の低い局所pHを提供するのに特に適しうる。
【０２２６】
例えば皮膚表面上の局所適用後の局所pHは公知の技術を使用して測定することができ、例えば皮膚表面のpHは、標準的な方法を使用して、例えばpHメーターに取り付けられた平面ガラス電極を有する適切なものを使用して測定することができる。そのような装置は、例えば、Skin-pH-Meter PH 905(Courage + Khazaka electronic GmbH社)として市販されている。局所皮膚pHを測定する方法は周知であり、本明細書に参照により組み込まれるISO標準ISO 12505-1:2014年(en)、4.4節を含む。
【０２２７】
感染部位、例えば皮膚表面上の6未満の所望の局所pHは、例えば、適切な酸性又は塩基性材料を、ハロゲン化サリチルアニリドを含む製剤に加えることによる慣用の方法によって得ることができる。例えば、無機若しくは有機の酸、塩基又は緩衝剤が、感染部位において6未満の所望の局所pHを提供するのに十分な量でハロゲン化サリチルアニリドを含む製剤に加えられてもよい。
【０２２８】
任意選択の成分
以下の成分及び特徴は、任意選択で、本発明の非水性組成物、例えば本明細書に記載される非水性ゲル組成物中に存在してもよい。
【０２２９】
更なる溶媒
本発明の非水性組成物は、PEGに加えて1つ又は複数の更なる非水性溶媒を含んでもよい。更なる溶媒の存在は、ハロゲン化サリチルアニリドの溶解度を向上させることができ、及び又は非水性組成物の調製、保存及び局所使用の間、溶液中にハロゲン化サリチルアニリドを維持するのに役立つことができる。更なる溶媒は、例えば、ハロゲン化サリチルアニリドが溶解する極性有機溶媒、例えば、ハロゲン化サリチルアニリドが更なる溶媒中で2質量%超の溶解度を有する極性有機溶媒であってもよい。
【０２３０】
極性有機溶媒はプロトン性極性有機溶媒であってもよい。一実施形態では、溶媒は、約10〜約45の誘電率、例えば約10〜約25の誘電率を有するプロトン性極性有機溶媒である。特定の極性プロトン性有機溶媒は約10〜約20の誘電率を有するものであり、各場合、誘電率は20〜25℃で測定される。有機溶媒の誘電率は周知であるか、又は周知の技術を使用して測定することができる。
【０２３１】
10〜45の範囲の誘電率を有する代表的なプロトン性極性有機溶媒はTable 1(表1)に示されるものを含む:
【０２３２】
【表１】
2019508463.tif 000007
【０２３３】
この範囲の誘電率を有する更なる極性有機溶媒は周知である(例えば、Samuel H. Yalkowskyによる「Solubility and Solubilization in Aqueous Media」(University of Arizona). Oxford University Press: New York. 1999年)を参照のこと)。例えば、極性有機溶媒は酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、グリセロール、プロピレングリコール、又は2-(2-エトキシエトキシ)エタノール(トランスクトール)、プロピレングリコールステアリルエーテル、プロピレングリコールイソステアレートから選択されてもよい。
【０２３４】
別の実施形態では、極性有機溶媒は、25℃において、約10〜約45の誘電率、例えば約10〜約25の誘電率を有する非プロトン性極性有機溶媒である。
【０２３５】
存在する場合、更なる溶媒は適切には、組成物の最大35質量%の量で存在する。例えば、組成物の最大30質量%、25質量%、20質量%、15質量%又は10質量%。特定の実施形態では、更なる溶媒は、10%未満、例えば8%未満、6%未満、5%未満又は3%未満の量で存在し、ここで%は非水性組成物の質量に対する質量による。更なる溶媒は、1%〜30%、1%〜25%、1%〜20%、1〜10%、3〜30%、3〜20%、3〜15%、5〜30%、5〜20%又は5〜10%の量で存在してもよく、ここで%は組成物の質量に対する質量による。
【０２３６】
一部の実施形態では、本発明の非水性組成物は更なる溶媒を含有しないことが好ましい。なぜなら、PEGと共に別の溶媒の存在は、ゲル組成物が皮膚に適用される場合、例えば、非水性組成物の適用後の溶媒吸収及び/又は蒸発の速度がそれぞれ異なる結果として、ハロゲン化サリチルアニリドの望ましくない沈殿のリスクを増加させうるからである。したがって、ハロゲン化サリチルアニリドの唯一の溶媒としてPEGの非水性組成物であってもよい。
【０２３７】
非エタノール性組成物
局所用組成物中のエタノールの存在は、特に敏感肌を有する患者において皮膚の乾燥及び/又は剥離を引き起こす可能性がある。このことは特に座瘡を有する患者において問題となりうる。なぜなら、エタノールに起因する乾燥が皮膚における過剰な油分産生及び座瘡の憎悪を助長する可能性があるからである(R I Ceilley、Skinmed.、9(1)、2011年、15〜21頁)。したがって、本発明の非水性組成物はエタノールを含まないことが好ましい。このことは特に、非水性組成物が座瘡の局所治療に使用するための場合である。したがって好ましい実施形態では、本発明の組成物は、非水性、非エタノール性(エタノールを含まない)組成物、例えば非水性、非エタノール性ゲル組成物である。
【０２３８】
吸収促進剤
非水性組成物は任意選択で吸収促進剤を含んでもよい。吸収剤は、ハロゲン化サリチルアニリドの表皮及び表皮への透過を向上させるように作用する任意の物質であってもよい。適切な吸収促進剤には、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Smith及びMaibach (2005年) Percutaneous Penetration Enhancers、第2版  ISBN 9780849321528に開示されている経皮吸収促進剤が含まれる。
【０２３９】
吸収促進剤は、非水性組成物中に存在する場合、例えば、スルホキシド(例えばジメチルスルホキシド);ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;尿素;脂肪アルコール、例えば、飽和であってもいか、又は不飽和であってもよいC8〜C18脂肪アルコール(例えばカプリルアルコール又はセトステアリルアルコール);ポリオール(例えばグリセロール;グリコール(例えば、プロピレングリコール又はヘキシレングリコール);アゾン((1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン);精油(例えばテルペン又はテルペノイド);ピロリドン(例えばN-メチル-2-ピロリドン);オキサゾリジノン(例えば4-デシルオキサゾリジン-2-オン)、界面活性剤(例えば非イオン性、アニオン性又はカチオン性界面活性剤、特に非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル(例えばポリソルベート80((ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート)、ポリソルベート60(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート)、ポリソルベート40(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート)又はポリソルベート20(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート)等のポリソルベート)、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル(例えばBrij S721又はBrij S2等のBrij)、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(例えばLabrasol)等のポロキサマー又はPEG化脂肪酸グリセリド、グリセロールの脂肪酸エステル、例えばステアリン酸グリセリル、又は脂肪アルコールのポリオキシエチレンエーテル(例えばセチルアルコール及び/又はステアリルアルコール、特定の例には、セテアレス-15、-16、-17、-18、-19、-20、-21、-22、23-、-24、又は-25、特にセテアレス-20が含まれる)、例えば、ポリエトキシ化ソルビタン脂肪酸エステルから選択されてもよい。吸収促進剤はまた、2-(2-エトキシエトキシ)エタノール(トランスクトール)であってもよい。好ましい吸収促進剤は、吸収促進剤に関連する望ましくない耐容性作用、例えば、患者における皮膚感染の作用を悪化させうる刺激を最小化するように皮膚の構造に対して最小限の影響を与えるものである。特定の吸収促進剤には、ポリオール、例えばプロピレングリコール又はグリセロールが含まれる。したがって、吸収促進剤はプロピレングリコールであってもよい。吸収促進剤はグリセロールであってもよい。吸収促進剤は、特にハロゲン化サリチルアニリドが吸収促進剤中に溶解する場合、組成物中の更なる溶媒として作用してもよいことは理解される。
【０２４０】
非水性組成物中に存在する場合、吸収促進剤は、組成物(例えばゲル組成物)の最大35質量%、例えば0.5%〜35%、1%〜35%、5%〜30%、10%〜30%、5%〜35%、5%〜30%又は10%〜30%の量であってもよく、ここで%は組成物の質量による。
【０２４１】
本明細書の実施例に例示されるように、非水性ゲル組成物がカルボマーゲル化剤(カルボマー974P)及びPEG400を含む場合、吸収促進剤としてのプロピレングリコールの存在は、ヒトの皮膚に対して、試験したハロゲン化サリチルアニリド(ニクロサミド)の透過及び吸収に顕著に影響を与えなかったことが見出された。したがって、ある特定の実施形態では、本発明の非水性組成物は吸収促進剤を含まない。このことは、それが組成物中に存在する成分の数を最小化し、吸収促進剤に関連する望ましくない副作用、例えば非水性組成物の適用部位における皮膚炎のリスクを低減させうるので、有利でありうる。したがって、吸収促進剤を含有しない非水性組成物は改良された耐容性を示しうる。
【０２４２】
他の成分
本明細書に記載される非水性組成物は局所用組成物である。したがって、組成物は適切には、例えば皮膚への局所適用に適した局所用非水性液体、ローション、軟膏、クリーム又はゲルの形態である。非水性組成物は一般に、局所適用のために必要とされる形態の組成物を提供するようにハロゲン化サリチルアニリド及びPEGに加えて1つ又は複数の更なる賦形剤を更に含む。組成物の更なる成分は、本明細書に記載されるもの及び/又は粘度調整剤、乳化剤、界面活性剤、保湿剤、油、ワックス、更なる溶媒、防腐剤、pH調整剤(例えば適切な酸又は塩基、例えば有機酸又は有機アミン塩基)、緩衝剤、酸化防止剤(例えばブチル化ヒドロキシアニソール又はブチル化ヒドロキシトルエン)、結晶化抑制剤(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体)、着色剤、香料から選択される1つ若しくは複数の賦形剤のいずれかであってもよい。このような更なる賦形剤の代表的な例は周知であり、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients、第7版、Roweらに記載されている。更により特定の賦形剤は本明細書の実施例に記載される非水性組成物のいずれかに示される。
【０２４３】
製造
本発明のゲル組成物は、
(i)ハロゲン化サリチルアニリドをPEG中に溶解する工程、
(ii)工程(i)からの溶液をゲル形成剤と合わせて混合物を形成する工程、及び
(iii)混合物をゲルにさせる工程
を含むプロセスによって調製することができる。
【０２４４】
適切には、ハロゲン化サリチルアニリドは、工程(i)においてPEG中に完全に溶解されて溶液を形成する。溶解は、混合物のかき混ぜ、撹拌又は超音波の適用によって補助されてもよい。任意選択で、混合物は溶解を促進するように加熱されてもよい。しかしながら、好ましくは、溶液は周囲温度にて調製される。任意選択で、溶解していないままである任意のハロゲン化サリチルアニリドは、プロセスの工程(ii)において溶液をゲル形成剤と合わせる前に適切な濾過又は他の分離法によって除去されてもよい。
【０２４５】
工程(i)からの溶液はゲル形成剤に加えられてもよいか、又は代替としてゲル形成剤は溶液に加えられてもよい。任意選択で、ゲル形成剤は、それを工程(i)からの溶液と合わせる前に溶液又は分散体を形成するためにPEGの一部に溶解されてもよい。適切には、吸収促進剤、更なる溶媒等のゲル組成物の任意の更なる任意選択の成分が組成物のゲル化前に混合物に加えられる。或いは、任意選択の成分の1つ又は複数が、更なる成分をゲルと混合することによってゲル形成後に加えられてもよい。
【０２４６】
工程(iii)におけるゲル形成は、使用されるゲル形成剤の性質に応じて、種々の方法による影響を受けうる。例えばゲル形成剤がサーモトロピックである場合、ゲル形成剤は工程(i)からの溶液を加える前に液体を形成するように加熱されてもよい。ゲル形成剤の溶液との混合後、得られた混合物は冷却されてもよく、それによって混合物をゲルにさせる。或いは、ゲル化がイオン架橋によって達成される場合、適切なイオン性剤、例えば適切な塩が工程(iii)において混合物に加えられ、それによって混合物をゲルにさせる。ゲル化はまた、ゲル化を発生させるのに必要なpHを達成するように適切な酸又は塩基を使用して混合物のpHを変化させることによって誘導されてもよい。プロセスは適切には、得られたゲル組成物が非水性ゲル組成物であることを確実にするために無水条件下で無水試薬を使用して実施される。
【０２４７】
ゲル形成剤がカルボマーである場合、本発明のゲル組成物を調製する特定のプロセスは、
(i)ハロゲン化サリチルアニリドをPEGに溶解する工程、
(ii)工程(i)からの溶液をカルボマーと合わせて混合物を形成する工程、及び
(iii)混合物を加熱してゲルを形成する工程
を含む。
【０２４８】
このプロセスの工程(i)は適切には室温で実施される。溶液をカルボマーと合わせた後、混合物は均一な分散体を提供するように混合される。混合は、任意の適切な方法を使用して、例えば撹拌又は好ましくは均質化によって実施することができる。得られた分散体は適切には工程(iii)におけるゲル形成前に脱気される。
【０２４９】
工程(iii)において、混合物は、好ましくはかき混ぜながら60〜80℃の温度、例えば約70℃に加熱される。適切には、混合物は、均質及び透明な分散体及びゲル形成を形成するのに十分な時間、この温度で保持される。典型的には、約30分の保持時間がカルボマー及びゲル形成の溶媒和を可能にするのに十分である。
【０２５０】
ハロゲン化サリチルアニリドは、本明細書に記載されるもののいずれか、例えばニクロサミド又はその薬学的に許容される塩であってもよい。ハロゲン化サリチルアニリドは、本明細書に記載されるような量、例えば最終ゲル組成物の約0.05質量%〜約4.5質量%の量で最終ゲル組成物中に存在してもよい。
【０２５１】
このプロセスにおけるカルボマーは、本明細書に開示されるカルボマーのいずれか、例えばカルボマー974Pであってもよい。カルボマーは、本明細書に記載されるような量、例えば最終ゲル組成物の約0.5質量%〜約4質量%又は約2質量%〜約3質量%の量で最終ゲル組成物中に存在してもよい。
【０２５２】
本明細書に記載されるように、PEGは適切には600又はそれ未満(適切には600未満)の平均分子量を有する。例えば、200〜500の平均分子量を有するPEG、例えばPEG400。PEGは、本明細書に記載されるような量、例えば最終ゲル組成物の80質量%超、任意選択で85質量%超、例えば90質量%超で最終ゲル組成物中に存在してもよい。
【０２５３】
上記の一般的プロセス方法に関して議論されるように、プロセスは、得られたゲル組成物が非水性ゲルであることを確実にするために無水試薬を使用して無水条件下で実施される。
【０２５４】
本発明の更なる態様は、本明細書に記載されるプロセスによって得られるか、又は得ることができる非水性ゲル組成物を提供する。
【０２５５】
本発明の組成物が、ローション、軟膏又はクリームの形態である場合、組成物はこのような組成物を調製するための公知の方法を使用して調製することができる。例えば、ローション又は軟膏は、ハロゲン化サリチルアニリド、PEG及び必要とされる他の賦形剤、例えば粘度調整剤、更なる溶媒又は界面活性剤を単に混ぜることによって調製することができる。
【０２５６】
本発明の非水性組成物はまた、例えば非水性クリームの形態の組成物を提供するように非水性エマルション又はマイクロエマルションとして調製することができる。非水性エマルション及びマイクロエマルションは周知の方法を使用して調製することができる。非水性エマルション及びマイクロエマルションは2つの非混和性非水性相を混合することによって調製することができる。適切には、非水性親水性相(例えば極性賦形剤及びハロゲン化サリチルアニリドを含む親水性相)は非混和性疎水性相(例えば非極性疎水性賦形剤を含む)と乳化される。非水性エマルションは連続疎水性相及び不連続親水性相を含んでもよい。しかしながら、一般に、非水性エマルションは連続親水性相及び不連続疎水性相を含む。非水性親水性相はハロゲン化サリチルアニリド及びPEGを含んでもよく、非水性疎水性相は、疎水性相、例えば中鎖トリグリセリド、植物油、炭化水素油又はパラフィン等の鉱油と非混和性である非極性液体を含む。一般に、非水性エマルションは、1つ又は複数の適切な界面活性剤又は乳化剤、例えば1つ又は複数の非イオン性界面活性剤(例えばマクロゴールセトステアリル、セトステアリルアルコール、ステアリン酸グリセリル、ポリソルベート80、Brij s721、Brij S2、セテアレス-20又はマクロゴールステアリルエーテル)によって安定化される。エマルション又はマイクロエマルションは、周知の方法を使用して、例えば非水性エマルション又はマイクロエマルションの他の成分と一緒に疎水性相との親水性相の均質化によって形成することができる。
【０２５７】
本明細書に記載されるプロセスは適切には、水による組成物の汚染を阻止又は最小化するように無水賦形剤を使用して無水条件下で実施される。
【０２５８】
グラム陽性感染の治療に使用するための非水性組成物の局所適用
【０２５９】
本発明者らは、ハロゲン化サリチルアニリド、例えば、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド又はニクロサミドが、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ピオゲネス又はプロピオニバクテリウム・アクネス等のグラム陽性菌に対して非常に効果的であることを見出した。
【０２６０】
ニクロサミドはS.アウレウスに対して静菌性である(図1を参照のこと)、すなわち、それは細菌の増殖を阻止するが、細菌を死滅させない。本発明者らはまた、ニクロサミドは非耐性株に対するものであるが、それが、メチシリン、フシジン酸及びムピロシンに耐性があるS.アウレウス株に対して同様に効果的であることを見出した(図2を参照のこと)。
【０２６１】
予想外に、本発明者らはまた、グラム陽性菌が、非常に低い頻度でハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を与える自然突然変異を発生することを見出した。本明細書の実施例は、ハロゲン化サリチルアニリド、例えばクロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド及び特にニクロサミドが、フシジン酸、ムピロシン及びレタパムリン等の他の一般的に使用される抗菌剤で観察される突然変異頻度と比較してMRSA01に対して突然変異をもたらす非常に低い頻度の耐性を生じることを例示する(Table 5(表5)を参照のこと)。
【０２６２】
したがって、ハロゲン化サリチルアニリドを含む本発明の組成物は、ハロゲン化サリチルアニリドに対する細菌耐性出現の比較的低いリスクで有効な抗菌作用を提供すると予想される。したがって、ハロゲン化サリチルアニリドを含む本発明の組成物は、耐性発現の低いリスクで長期の治療期間(例えば2週間超)にわたって局所適用することができる。
【０２６３】
一実施形態では、グラム陽性菌によって引き起こされる疾患又は感染の局所予防及び/又は治療に使用するための本発明の組成物が提供される。
【０２６４】
本発明の組成物は、膿痂疹、細菌性結膜炎、アトピー性皮膚炎関連感染症、鬚毛瘡、表在性毛嚢炎、爪周囲炎、紅色陰癬、二次感染皮膚病、癰、せつ腫症(furonculosis)、膿瘡、蜂巣炎、丹毒、壊死性筋膜炎、創傷の二次皮膚感染症、皮膚炎、疥癬、糖尿病性潰瘍、座瘡等から選択される疾患又は状態の局所予防及び/又は治療に使用するためであってもよい。感染又は疾患は座瘡であってもよい。感染又は疾患は、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ピオゲネス等のグラム陽性菌に感染したアトピー性皮膚炎又は湿疹であってもよい。
【０２６５】
本発明の組成物は、上記の細菌のいずれか(例えばS.アウレウス(例えばメチシリン耐性S.アウレウス(MRSA))等のブドウ球菌、連鎖球菌のいずれか)による皮膚又は膜の感染(例えば、鼻粘膜、腋窩、鼠径部、会陰、直腸、皮膚炎に罹った皮膚、皮膚潰瘍、並びにi.v.針、カテーテル及び気管切開又は栄養チューブ等の医療機器の挿入部位の感染)等の皮膚又は膜障害から選択される疾患又は状態の局所予防及び/又は治療に使用するためであってもよい。また、本発明のゲル組成物の局所適用によって治療することができる特定の細菌性状態には、上記に開示された皮膚及び膜関連状態、並びに:酒さ(紅斑毛細血管拡張型酒さ、丘疹膿疱型酒さ、瘤腫型酒さ及び眼型酒さを含む);丹毒;紅色陰癬;膿瘡;壊疽性膿瘡;膿痂疹;爪周囲炎;蜂巣炎;毛包炎(浴槽毛包炎を含む);せつ腫症;カルブンケル症;ブドウ球菌性皮膚剥脱症候群;外科的猩紅熱;連鎖球菌肛門周囲疾患;連鎖球菌毒素性ショック症候群;孔紋表皮剥脱症;黄菌毛;膿皮症;外耳道感染症;緑色爪症候群;スピロヘータ;壊死性筋膜炎;マイコバクテリア(Mycobacterial)皮膚感染症(尋常性狼瘡、皮膚腺病、いぼ状結核、結核疹、結節性紅斑、硬結性紅斑、類結核らい又はらい腫性ハンセン病の皮膚症状、らい性結節性紅斑、皮膚のM.カンサシ(M. kansasii)、M.マルモエンセ(M.malmoense)、M.スズルガイ(M. szulgai)、M.シミエ(M. simiae)、M.ゴルドネ(M. gordonae)、M.ヘモフィルム(M. haemophilum)、M.アビウム(M. avium)、M.イントラセルラー(M. intracellular)、M.ケロネー(M. chelonae)(M.アブセサス(M. abscessus)を含む)又はM.フォーチュイタム感染、スイミングプール(又は魚槽)肉芽腫、リンパ節炎及びブルーリ潰瘍(バーンズデール潰瘍、サールズ潰瘍、カケリフ潰瘍(Kakerifu ulcer)又はトロ潰瘍(Toro ulcer))等);並びに感染性湿疹、熱傷、擦過傷及び皮膚創傷が含まれる。
【０２６６】
感染又は疾患は、膿痂疹、細菌性結膜炎及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択されてもよい。感染又は疾患は、膿痂疹、細菌性結膜炎、アトピー性皮膚炎関連感染症、鬚毛瘡、表在性毛嚢炎、爪周囲炎、紅色陰癬、二次感染皮膚病、癰及びせつ腫症、膿瘡、蜂巣炎、丹毒、壊死性筋膜炎、創傷の二次皮膚感染症、皮膚炎、疥癬、糖尿病性潰瘍などからなる群から選択されてもよい。感染又は疾患は、アトピー性皮膚炎及び関連感染症、皮膚炎、二次感染皮膚病及び膿痂疹から選択されてもよい。感染又は疾患は蜂巣炎であってもよい。感染又は疾患は、鬚毛瘡、表在性毛嚢炎、爪周囲炎、紅色陰癬、癰、せつ腫症、膿瘡、丹毒、壊死性筋膜炎、創傷の二次皮膚感染症、疥癬及び糖尿病性潰瘍から選択されてもよい。
【０２６７】
本発明の組成物を使用して局所的に治療できる疾患の例には、膿痂疹、細菌性結膜炎、アトピー性皮膚炎関連感染症、座瘡、鬚毛瘡、表在性毛嚢炎、爪周囲炎、紅色陰癬、二次感染皮膚病、癰、せつ腫症(膿瘡、蜂巣炎、丹毒、壊死性筋膜炎、創傷の二次皮膚感染症、皮膚炎、疥癬、糖尿病性潰瘍など)が含まれる。
【０２６８】
本発明の組成物を使用して局所的に治療される感染又は疾患は、皮膚感染症、感染性皮膚炎又は感染皮膚病、例えば本明細書に記載される皮膚感染症のいずれかであってもい。皮膚感染症は、例えば、膿痂疹(伝染性膿痂疹、水疱性膿痂疹及び膿瘡を含む)、感染性皮膚炎(例えば感染性アトピー性皮膚炎)、感染性湿疹、感染性皮膚創傷、感染性熱傷及び感染性潰瘍(例えば糖尿病性潰瘍)から選択されてもよい。
【０２６９】
本発明の組成物を使用して局所的に治療される感染又は疾患は、二次グラム陽性感染皮膚病、例えば二次皮膚感染症であってもよい。二次グラム陽性感染症は、原発性皮膚病、原発性非細菌性皮膚感染症、外傷性病変、潰瘍、皮膚侵入及び他の皮膚疾患の一般的な合併症である。したがって、本発明の組成物は、例えば、湿疹、シラミ寄生症、疥癬、虫刺症(例えば丘疹状じんま疹)、乾癬(天疱瘡乾癬を含む)、皮膚潰瘍、禿瘡及び皮膚のウイルス感染(例えば単純ヘルペス又は禿瘡)から選択される状態の二次感染の局所治療に使用するためであってもよい。
【０２７０】
本発明の組成物は、感染性湿疹、感染性皮膚炎、膿痂疹、感染性糖尿病性潰瘍、感染性虫刺症、感染性熱傷、感染性創傷、座瘡、酒さ、毛包炎、人工関節感染及び副鼻腔炎(慢性副鼻腔炎を含む)から選択される疾患又は感染の治療に使用するためであってもよい。
【０２７１】
ある特定の皮膚状態の影響を受けている患者において、多くの場合、皮膚組織の完全性が損なわれ、細菌が皮膚に侵入し、定着するのが容易になる。したがって、そのような患者は皮膚感染症をより発症しやすい傾向がある。したがって、本発明の組成物は、皮膚状態の影響を受けている皮膚に定着し、増殖しているスタフィロコッカス・アウレウス及び/又はストレプトコッカス・ピオゲネス等のグラム陽性菌を低減させるか、又は根絶させる際に使用するためであってもよい。皮膚状態は、本明細書に開示される状態のいずれか、例えば、アトピー性皮膚炎、湿疹及び糖尿病性潰瘍を含む皮膚炎であってもよい。グラム陽性菌に感染した皮膚状態を有する一部の患者において、感染は無症候性であってもよい。しかしながら、感染は症候性になる可能性があり、及び/又は皮膚状態の悪化若しくは憎悪をもたらす可能性がある。したがって、本発明の組成物は、症候性になる感染を予防するため及び/又は皮膚状態の憎悪のリスクを予防若しくは低減させるための皮膚状態の予防的治療として有用でありうる。
【０２７２】
グラム陽性菌
グラム陽性菌は、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(MRSA)であってもよい。
【０２７３】
グラム陽性菌は、グラム陽性菌に対するハロゲン化サリチルアニリドの最小発育阻止濃度(MIC)にて10-6未満の頻度で、ハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を与える自然突然変異を発生しうる。グラム陽性菌は、グラム陽性菌に対するハロゲン化サリチルアニリドのMICにて10-7未満の頻度で、ハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を与える自然突然変異を発生しうる。グラム陽性菌は、グラム陽性菌に対するハロゲン化サリチルアニリドのMICにて10-8未満の頻度で、ハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を与える自然突然変異を発生しうる。したがって、グラム陽性菌は、グラム陽性菌に対するハロゲン化サリチルアニリドのMICにて4×10-9未満の頻度で、ハロゲン化サリチルアニリド(例えばニクロサミド)に対する耐性を与える自然突然変異を発生しうる。
【０２７４】
グラム陽性菌は、スタフィロコッカス種(Staphylococcus spp.)、ストレプトコッカス種又はプロピオニバクテリウム種(Propionibacterium spp)であってもよい。グラム陽性菌は、スタフィロコッカス種又はストレプトコッカス種であってもよい。グラム陽性菌は、スタフィロコッカス・アウレウス又はストレプトコッカス・ピオゲネスから選択されてもよい。グラム陽性菌は、プロピオニバクテリウム種、例えばプロピオニバクテリウム・アクネスであってもよい。グラム陽性菌はプロピオニバクテリウムではなくてもよく、例えば、それはプロピオニバクテリウム・アクネスではなくてもよい。
【０２７５】
一部の実施形態では、グラム陽性菌の集団は球菌グラム陽性菌を含む。一部の実施形態では、グラム陽性菌はストレプトコッカス又はスタフィロコッカス属に由来する。
【０２７６】
一部の実施形態では、グラム陽性菌はストレプトコッカス属に由来する。グラム陽性菌は、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・スイス(Streptococcus suis)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)又はストレプトコッカス・ビリダンスから選択されるストレプトコッカスであってもよい。
【０２７７】
一部の実施形態では、グラム陽性菌はストレプトコッカス・ピオゲネスである。
【０２７８】
一部の実施形態では、グラム陽性菌はスタフィロコッカス属に由来する。グラム陽性菌は、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・サプロフィティカス(Staphylococcus saprophyticus)又はスタフィロコッカス・ルグドゥネンシス(Staphylococcus lugdunensis)から選択されるスタフィロコッカスであってもよい。一部の実施形態では、球菌グラム陽性菌はスタフィロコッカス・アウレウス(例えばメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス)である。
【０２７９】
グラム陽性菌の集団は抗生物質耐性グラム陽性菌を含んでもよい。グラム陽性菌は抗生物質耐性株であってもよい。例えば、本明細書に記載されるグラム陽性菌はハロゲン化サリチルアニリド以外の抗生物質に対して耐性があってもよい(例えば、細菌は、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド若しくはニクロサミド、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物以外の薬物に対して耐性がある)。
【０２８０】
グラム陽性菌は、フシジン酸、ムピロシン、レタパムリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン及びテトラサイクリン(例えばテトラサイクリン、ミノサイクリン又はドキシサイクリン)から選択される薬物に対して耐性があってもよい。
【０２８１】
グラム陽性菌は、エリスロマイシン、クリンダマイシン又はテトラサイクリン(例えばテトラサイクリン、ミノサイクリン又はドキシサイクリン)から選択される薬物に対して耐性があってもよい。
【０２８２】
グラム陽性菌は、フシジン酸、ムピロシン及びレタパムリンから選択される薬物に対して耐性があってもよい。
【０２８３】
細菌は、フシジン酸、ムピロシン、レタパムリン、エリスロマイシン及びクリンダマイシンから選択される薬物に対して耐性があってもよい。
【０２８４】
細菌は、エリスロマイシン及びクリンダマイシンから選択される薬物に対して耐性があってもよい。
【０２８５】
細菌は、テトラサイクリン、例えばテトラサイクリン、ミノサイクリン又はドキシサイクリンに対して耐性があってもよい。
【０２８６】
細菌は、エリスロマイシン、クリンダマイシン又はテトラサイクリン(例えばテトラサイクリン、ミノサイクリン又はドキシサイクリン)から選択される薬物に対して耐性があるプロピオニバクテリウム種、例えばプロピオニバクテリウム・アクネスであってもよい。細菌は、エリスロマイシン及びクリンダマイシンから選択される薬物に対して耐性があるプロピオニバクテリウム種、例えばプロピオニバクテリウム・アクネスであってもよい。細菌は、フシジン酸又はレタパムリンから選択される薬物に対して耐性があるプロピオニバクテリウム種、例えばプロピオニバクテリウム・アクネスであってもよい。
【０２８７】
細菌は、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(MRSA)であってもよい。
【０２８８】
グラム陽性菌は抗生物質耐性株ではなくてもよい。
【０２８９】
ハロゲン化サリチルアニリドと関連する低い突然変異頻度により、本発明のゲル組成物中に含まれるハロゲン化サリチルアニリドを、感染の予防又は治療において単剤療法として局所適用することができる。このことは、不必要な更なる治療剤への患者の曝露を低減させ、特に、更なる抗生物質を同時投与する必要性を回避し、それによって従来の抗生物質の使用に関連する耐性のリスクを更に低減させるという点で利点がある。
【０２９０】
ハロゲン化サリチルアニリドは、例えば、感染を引き起こすグラム陽性菌を低減させるか、又は除去することによって感染の治療を提供するように局所適用することができる。ハロゲン化サリチルアニリドと関連する低い突然変異頻度はまた、化合物を、感染を寛解期に維持するため;感染の再発を予防するため;又は対象が経験している感染の症状を予防若しくは最小化するために許容される低いレベルにグラム陽性菌の濃度を制御するための維持療法としての使用に特に適するようにすることができる。
【０２９１】
アトピー性皮膚炎
特定の実施形態では、アトピー性皮膚炎の局所治療に使用するための本発明の非水性組成物が提供される。
【０２９２】
アトピー性皮膚炎を有する患者は、スタフィロコッカス及び/又はストレプトコッカス細菌等のグラム陽性菌による皮膚感染になる傾向があり、アトピー性皮膚炎の重症度と細菌定着に相関関係が存在する。
【０２９３】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、グラム陽性菌、例えばスタフィロコッカス及び/又はストレプトコッカス細菌に感染しているアトピー性皮膚炎の治療に使用するためである。
【０２９４】
ある特定の実施形態では、本発明の非水性組成物は、細菌感染の作用に無症候性であるアトピー性皮膚炎の局所治療に使用するためである。
【０２９５】
座瘡
本発明の特定の実施形態では、座瘡の局所予防又は治療に使用するための本発明の組成物が提供される。
【０２９６】
感染又は疾患は座瘡、例えば尋常性座瘡であってもよい。座瘡は、軽度、中度又は重度の座瘡であってもよい。座瘡は炎症性座瘡であってもよい。座瘡は非炎症性座瘡であってもよい。疾患又は感染が座瘡である場合、グラム陽性菌は、プロピオニバクテリウム種、特にプロピオニバクテリウム・アクネスであってもよい。
【０２９７】
感染又は疾患は尋常性座瘡ではなくてもよい。
【０２９８】
組成物中に含まれるハロゲン化サリチルアニリドは、本明細書に記載されるハロゲン化サリチルアニリドのいずれかであってもよい。適切には、ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミド又はその薬学的に許容される塩、より特には、遊離塩基形態のニクロサミドである。
【０２９９】
座瘡の主因は、過剰な皮脂産生及び微小面皰(microcomedone)の形成に起因する毛嚢脂腺管の閉塞である。それらは次に開放面皰(「ブラックヘッド」)又は閉鎖面皰(「ホワイトヘッド」)へ進行しうる。皮脂が豊富にある微小環境は、細菌増殖、特にプロピオニバクテリウム・アクネス及びスタフィロコッカス・アウレウスに理想的な条件を提供する。プロピオニバクテリウム・アクネス等の細菌は皮脂を遊離脂肪酸に変換し、局所炎症反応及び炎症性座瘡病変の発症をもたらす。炎症性病変は、丘疹(小さな吹き出物又は腫れ)又は膿疱(表皮又は真皮における膿が詰まった病変)を特徴としうる。
【０３００】
本発明の組成物は、プロピオニバクテリウム、例えばプロピオニバクテリウム・アクネスに感染した座瘡の局所治療又は予防に使用するためであってもよい。プロピオニバクテリウムは1つ又は複数の従来の抗生物質に対して耐性があってもよい。例えば、プロピオニバクテリウムは、エリスロマイシン、クリンダマイシン及びテトラサイクリン(例えばテトラサイクリン、ミノサイクリン又はドキシサイクリン)のうちの1つ又は複数に対して耐性があってもよい。この実施形態では、プロピオニバクテリウムはプロピオニバクテリウム・アクネスであってもよい。
【０３０１】
本発明の組成物は、スタフィロコッカス種、例えばスタフィロコッカス・アウレウスに感染した座瘡の局所治療又は予防に使用するためであってもよい。スタフィロコッカスは1つ又は複数の従来の抗生物質に対して耐性があってもよい。例えば、スタフィロコッカス・アウレウスは、エリスロマイシン又はクリンダマイシンのうちの1つ又は複数に対して耐性があってもよい。スタフィロコッカス・アウレウスはMRSAであってもよい。
【０３０２】
本発明の組成物は、炎症性座瘡の局所治療又は予防に使用するためであってもよい。炎症性座瘡は中度又は重度の炎症性座瘡であってもよい。本発明のゲル組成物は、座瘡の発症を予防するために予防的治療として皮膚に局所適用されてもよい。本発明のゲル組成物は、炎症性座瘡へ進行する座瘡を予防するために非炎症性座瘡病変、例えば微小面皰、開放面皰又は閉鎖面皰に局所適用されてもよい。非炎症性座瘡の予防若しくは治療又は炎症性座瘡(特に初期段階又は急性炎症性座瘡)の治療は、炎症性座瘡に悩まされている一部の対象において発生する可能性がある皮膚の瘢痕を最小化又は予防するのに特に適切でありうる。炎症性座瘡は免疫反応をもたらし、炎症部位において瘢痕組織の形成につながる可能性がある。瘢痕は萎縮性又は肥厚性瘢痕であってもよい。瘢痕はまた、皮膚の炎症後の色素過剰につながる可能性がある。萎縮性瘢痕(コラーゲンの喪失と関連する)は特に座瘡において広まっている。非炎症性座瘡又は炎症性座瘡の治療に使用するための本発明の局所用ゲル組成物は、細菌感染に起因する炎症を低減させるか、又は除去することができ、それによって座瘡瘢痕を予防するか、又は低減させる。
【０３０３】
したがって、本発明の組成物は、座瘡と関連する皮膚瘢痕の局所予防又は低減に使用するためであってもよい。本発明のこの態様は、浅黒い肌を有する患者、例えば、アフリカ人、ヒスパニック系又はアジア人の患者の治療に特に適切でありうる。
【０３０４】
本発明の組成物は、軽度、中度又は重度の座瘡の局所予防又は治療に使用するためであってもよい。軽度の座瘡(1型座瘡)は炎症の欠如を特徴とし、通常、特に痛みを伴わない。座瘡によって影響を受ける身体の領域は、通常、限定されている。非炎症ブラックヘッド及び小さな赤い隆起(丘疹)が1型座瘡によく見られる。中度の座瘡(2型座瘡)は1型座瘡と類似しているが、増加したレベルの炎症及び発赤を特徴とする。吹き出物は小さな赤い隆起から中型のホワイトヘッドにまで及びうる。1型座瘡の染みと異なり、増加した炎症が、多くの場合、触れると痛みを伴う吹き出物の原因となる。中度から重度の座瘡(3型座瘡)は、頻繁に痛みを伴う中型から大型の小瘤及び膿疱の存在を特徴とする。3型座瘡では、吹き出物は、多くの場合、かなりの量の炎症と関連する。大きなホワイトヘッド及び大きな痛みを伴う赤色の隆起は3型座瘡を有する患者によく見られる。重度の座瘡又は4型座瘡は深部への感染及び広範な炎症を特徴とする。本質的に大きい、大きな包嚢、不規則な小瘤は4型座瘡における一般的な特徴である。
【０３０５】
本発明の組成物は、座瘡を治療するための別の活性剤、例えば局所用レチノイド及び/又は過酸化ベンゾイルと組み合わせて局所適用されてもよい。他の活性剤が、本発明の組成物の局所適用とは別に局所適用されてもよい。或いは、本発明の組成物は、活性の全てが単一の局所用製剤に存在するように他の薬剤、例えばレチノイド及び/又は過酸化ベンゾイルを組み込んでもよい。適切な局所用レチノイドには、座瘡の治療に適した任意のレチノイド、例えばレチノイン酸(トレチノイン(tretinion))、アダパレン又はタザロテンが含まれる。一実施形態では、本発明の組成物は座瘡の局所治療のためのレチノイドと組み合わせて使用するためである。別の実施形態では、本発明の組成物は座瘡の局所治療のための過酸化ベンゾイルと組み合わせて使用するためである。別の実施形態では、本発明の組成物は座瘡の局所治療のための過酸化ベンゾイル及びレチノイドと組み合わせて使用するためである。
【０３０６】
レチノイド及び/又は過酸化ベンゾイルを更に含む本明細書に記載される非水性組成物(例えば非水性ゲル組成物)は本発明の更なる態様を形成する。
【０３０７】
本発明の更なる態様は、第1及び第2の組成物を含むキットであって、第1の組成物は本発明の非水性組成物を含み;第2の組成物は(i)レチノイドを含む組成物及び(ii)過酸化ベンゾイルを含む組成物から選択される、キットを提供する。したがって、キットは、本発明の非水性組成物を含む(例えばニクロサミド又はその薬学的に許容される塩を含む)第1の組成物;及びレチノイドを含む第2の組成物を含んでもよい。更なる実施形態では、キットは、本発明の非水性組成物を含む(例えばニクロサミド又はその薬学的に許容される塩を含む)第1の組成物;及び過酸化ベンゾイルを含む第2の組成物を含む。
【０３０８】
本発明のこの態様によるキットは座瘡の治療における使用に特に適している。したがって、本明細書に記載されるキットは、座瘡を治療するためのキットに含まれる組成物の局所適用のための指示書を更に含んでもよく、適切には、使用のための指示書は、座瘡を効果的に治療するのに十分な時間t、例えば1週間又は2週間超、組成物の局所適用を必要とする。
【０３０９】
キットがレチノイドを含む場合、キットにおけるレチノイドは、例えばレチノイン酸、アダパレン及びタザロテン)から選択される、座瘡の治療における使用に適した任意のレチノイドであってもよい。
【０３１０】
本発明の非水性組成物は座瘡の治療における局所維持療法として使用するためであってもよい。維持療法として使用される場合、本発明の組成物は、座瘡を寛解期に維持するか、又は座瘡の一次治療後の状態の再発若しくは悪化を予防するように作用することができる。一次治療は座瘡を制御下にもたらすように作用し、本発明の局所用組成物の維持的使用は座瘡の制御を維持する。一次治療は、座瘡の任意の公知の治療、例えばレチノイド、過酸化ベンゾイル、局所用抗生物質若しくは経口用抗生物質又はそれらの組合せであってもよい。一次療法はまた、本明細書に記載されるような本発明の局所用組成物であってもよい。
【０３１１】
座瘡のための現在の治療ガイドラインは、座瘡を治療するための従来の局所用抗生物質が、抗生物質耐性発現のリスクを最小化するためにレチノイド又は過酸化ベンゾイル等の別の抗菌剤と組み合わせて使用されることを推奨している。本発明の組成物中に存在するハロゲン化サリチルアニリドの局所使用に関連した非常に低い突然変異の頻度は抗生物質耐性出現のリスクを顕著に低減させると予想され、したがって本発明の組成物は座瘡の局所治療のための単剤療法として有用であると予想される。このことは、過酸化ベンゾイル及び/又は局所用レチノイドに対して感受性があるか、又は不寛容である一部の患者にとって特に有益でありうる。したがって、座瘡の治療のための局所用単剤療法としての本発明の組成物の使用は、過酸化ベンゾイル又は局所用レチノイドを含む従来の座瘡治療と比較して副作用を低減させることができる。
【０３１２】
ある特定の化学療法、特に上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤の一般的な副作用は座瘡様皮疹(毛包炎)の発症である。座瘡様発疹は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、パニツムマブ及びセツキシマブを含むEGFR阻害剤で治療した非常に高い割合の患者において副作用として観察され、EGFR阻害剤の有効性についての代理マーカーでありうる(Wollenbergら、Cutaneous side effects of EGFR inhibitors-- appearance and management.、Dtsch. Med. Wochenschr. 135(4):149〜54頁(2010年1月))。
【０３１３】
座瘡様反応は顔面紅斑として開始し、顔面及び体幹上半部上の丘疹及び膿疱へと続く。真の座瘡と異なり、膿疱は無菌である。しかしながら、局所用抗生物質は、化学療法と関連する座瘡様皮疹の治療において効果的であることが示されている。
【０３１４】
したがって、本明細書に記載される本発明のゲル組成物は、座瘡様皮疹、特にEGFR阻害剤で治療されているか、又は治療される対象における座瘡様皮疹の局所治療に使用するためであってもよい。
【０３１５】
除菌
本発明の組成物は、グラム陽性菌(本明細書に記載されるグラム陽性菌のいずれか、例えばMRSAを含む)を保有する対象を除菌するために使用するためであってもよい。このような除菌は、特に病院環境における他の対象への感染の広がりを予防するか、又は低減させるのに効果的でありうる。除菌はまた、患者において、或いはカテーテル又はIVライン若しくはカニューレ等の医療装置の部位にて実施された手術又は医療処置に起因する手術部位感染のリスクを予防するか、又は低減させることができる。したがって、本発明の組成物は、対象に外科処置を実施する前の対象の除菌に使用するためであってもよく、組成物は対象に局所適用される。このような外科処置には、例えば股関節又は膝の置換術等の待機的外科処置が含まれる。一実施形態では、本発明の組成物は透析前の対象の除菌における使用のためであってもよい。透析前除菌は、血管感染又はカテーテル関連血流感染(CRBSI)の感染等の透析に関連する感染のリスクを予防するか、又は低減させることができる。除菌は、ハロゲン化サリチルアニリドを含むゲル組成物を、グラム陽性菌が定着している対象の部位に局所投与することによって達成することができる。MRSA等の細菌定着についての一般的な部位は鼻であることが知られている。したがって、本発明の組成物は鼻に局所適用されてもよい。特に本発明の組成物は前鼻孔(鼻孔の内面)に適用されてもよい。
【０３１６】
治療方法におけるゲル組成物の使用
対象におけるグラム陽性菌の集団を減少させるのに十分な量で本発明の組成物を、グラム陽性菌感染を有する対象に局所投与する工程を含む、グラム陽性菌感染を有する対象を治療する方法も提供される。
【０３１７】
本発明は、本明細書上記のようにグラム陽性菌が原因となるか、又はグラム陽性菌によって引き起こされる感染を患っている対象を治療する方法であって、本発明の治療有効量の組成物を局所投与する工程を含む、方法を提供する。本発明の治療方法は、4×10-9未満等の、10-7又は10-8未満等の、10-6未満のこれらの細菌に対する自然発生耐性の発現率を特徴としうる。特別に関心のある一例は、1×10-9未満等の、10-8未満のこれらの細菌に対する自然発生耐性の発現率を特徴としうるニクロサミドを含む本発明のゲル組成物である。
【０３１８】
本発明は、グラム陽性菌が原因となるか、又はグラム陽性菌によって引き起こされる感染の局所予防及び/又は治療のための医薬の製造における本発明の組成物の使用を提供することができる。
【０３１９】
この節に記載される治療方法及び使用は、本明細書に記載される状態のいずれかの治療及び/又は予防のためであってもよい。方法及び使用は、本明細書に記載されるグラム陽性菌のいずれかによって引き起こされる感染のためであってもよい。
【０３２０】
投薬量及び投薬レジメン
本発明の組成物は、感染の急性治療、例えば2週間未満の期間の間の投与として局所投与されてもよい。
【０３２１】
細菌耐性出現の低いリスクと共にハロゲン化サリチルアニリドの有効な抗菌効果の複合効果により、本発明の組成物は、感染の長期間治療としての投与、例えば2週間超の期間の間の投与に特に適するようになりうる。
【０３２２】
治療期間は治療される感染の性質に依存する。適切には、局所投与は、感染が根絶され、及び/又は感染の症状が低減されるか、若しくは除去されるまで継続される。治療期間の上限は医師により容易に決定することができる。ハロゲン化サリチルアニリドは、例えば、1日、2日、3日超、1週間超、2週間超、3週間超、4週間超、6週間超、12週間超、6カ月超及び1年超から選択される期間の間、局所投与されてもよい。例えばハロゲン化サリチルアニリドは、2週間超から約1年;3週間から1年;4週間から1年;4週間から6カ月;又は4週間から3カ月の期間の間、局所投与されてもよい。
【０３２３】
本発明の組成物の局所適用の頻度は、医師により容易に決定することができる複数の要因、例えば感染の重症度、初期治療への反応性及び治療される特定の感染に依存する。適切には、本発明のゲル組成物は、1日に1回、1日に2回、1日に3回、1日に4回、1日おきに1回又は1週間に1回、局所適用されてもよい。
【０３２４】
本発明の組成物と共に投与されるハロゲン化サリチルアニリドの投薬量は、例えば、感染を患っている動物又はヒトの年齢、体重及び性別、感染の重症度並びに選択される投与頻度を含む、複数の要因に応じて変化する。
【０３２５】
局所適用に適した投薬量は医師により容易に決定することができる。適切には、本発明の組成物は、約0.01〜約10000mg/cm2、例えば約0.1〜約1000mg/cm2、好ましくは約1〜約100mg/cm2の量で局所適用される。組成物は適切には、組成物の約0.1質量%〜約10質量%、好ましくは約0.1質量%〜約10質量%、より好ましくは約0.1質量%〜約6質量%、更により好ましくは約0.5質量%〜約4質量%の量でハロゲン化サリチルアニリドを含む。一般に、局所投与されるハロゲン化サリチルアニリドの量は、0.01〜2mg/cm2、好ましくは0.05〜1mg/cm2の間、更により好ましくは0.05〜0.5mg/cm2の間、例えば0.2mg/cm2の間の範囲であってもよい。
【０３２６】
本発明の組成物は適切には感染部位に適用され、感染部位にわたる組成物(例えばゲル)の被覆を提供するようにそっと塗り込まれる。或いは本発明の組成物は、適切な担体、例えば感染部位に適用される創傷包帯又はパッチに適用されてもよい。
【０３２７】
対象
本発明の非水性組成物は、本明細書に記載される疾患又は感染のいずれかによる影響を受けている対象の局所治療における使用に適している。対象は温血哺乳動物であってもよい。特定の実施形態では、治療される対象はヒトである。ある特定の実施形態では、対象は動物であってもよい。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、動物の局所治療のための獣医用製剤としての使用のためである。特定の実施形態では、本発明の非水性局所用組成物(例えば本明細書に記載されるゲル組成物)は、家畜(例えば、ウシ、ヒツジ、ニワトリ、ブタ、ガチョウ、アヒル、ヤギ等)等の商業用動物における疾患及び感染の局所治療における使用のためである。他の実施形態では、本発明の組成物は、ネコ、イヌ、ウマ等のペットにおける疾患又は感染の局所治療における使用のためであってもよい。
【０３２８】
以下の実施例は、限定されないが、任意の様式、形状、又は形態で、明示的又は暗示的のいずれかで本発明を例示することを意図する。
【実施例】
【０３２９】
(実施例1)
実験的試験を、ハロゲン化サリチルアニリド及び参照化合物について抗菌活性及び耐性を与える突然変異率を決定するために行った。
【０３３０】
微生物
メチシリン耐性S.アウレウス(MRSA)01株を、皮膚感染において一般的に見出される代表的な細菌として一次試験微生物として使用した。この株は、皮膚膿瘍由来のUSA300型の市中感染MRSA臨床分離株である。
【０３３１】
21個の他のMRSA及びメチシリン感受性S.アウレウス株、及び4個のストレプトコッカス・ピオゲネス株もまた、この研究に含まれる(Table 2(表2))。これらはフシジン酸及びムピロシン耐性株を含み、これらの2種の耐性は臨床的に関連性がある。
【０３３２】
株を、-80℃にてグリセロール15%(v/v)を補足したルリア-ベルターニ(LB)  ブロス(S.アウレウス)又はBrain Heart Infusion(BHI)(S.ピオゲネス)中に保存し、LB(S.アウレウス)又はBHI(S.ピオゲネス)寒天プレートでの分離によって再活性化した。株を、溶解したウマ血液2.5%(v/v)(S.ピオゲネス)を補足したカチオン調整したミューラー-ヒントン(MH)ブロス(S.アウレウス)中で培養した。全ての株を37℃にて、S.アウレウス株については好気的に培養した。
【０３３３】
【表２】
2019508463.tif 000008
【０３３４】
1つ(MRSA 07)を除いて全てのスタフィロコッカス・アウレウス株はヒト臨床分離株である;MRSA 07は家畜関連MRSAである;MRSA 02及びMRS 04は市中関連型MRSAである;*:フシジン酸耐性株;‡  ムピロシン耐性株;ND:未決定;EEFIC:流行性欧州フシジン酸耐性膿痂疹クローン;MLST:多座配列タイピング;SSCmec:ブドウ球菌カセット染色体mec;spa:S.アウレウスプロテインA;KU:Copenhagen University;SSI: National Reference Laboratory for Staphylococci、Statens Serum Instityt、Copenhagen、デンマーク。
【０３３５】
抗菌活性
以下の試験を、in vitroでの抗菌活性を評価するために実施した(図1):
【０３３６】
最小発育阻止濃度(MIC)アッセイ
96ウェルプレート、及びウェル当たり150μlを有する、上記に示した培地中のニクロサミド(Sigma社製)の段階2倍希釈(51.2〜0.025μg/ml)を使用してMICを決定した。細菌培養をそれらの対数増殖期において停止し、プレートにウェル当たり約103細胞の濃度を接種した。プレートを37℃にて18時間(S.アウレウス)又は24時間(S.ピオゲネス)インキュベートした。600nmの波長にて光学密度をインキュベーション時間の終わりに測定した。阻害を(阻害=1-OD試験/OD処置なし)として計算し、MIC値を、100%阻害を与える最小濃度として決定した。実験を、全ての株について少なくとも3連の生物学的複製として実施した。
【０３３７】
観察された阻害は、この実験から決定することができなかった、殺菌又は静菌活性に起因している可能性がある。したがって、以下のアッセイを、ニクロサミドがS.アウレウスを死滅させるか、又はその増殖を阻害するかどうかを決定するために実施した。
【０３３８】
時間-死滅アッセイ
このアッセイは20mlの培地中で実施した。それは陰性対照(細菌を有さない培地)、陽性対照(ニクロサミドなしで増殖した細菌)及びアッセイ(ニクロサミドありで増殖した細菌)を含んだ。ニクロサミドを、以前の実験において決定したそのMICの10倍で試験した。この実験は、上記に示した一次試験微生物を用いて実施した。
【０３３９】
一晩培養を停止し、OD600を測定した。次いで培養物を示した培地中で希釈して、約5×108cfu/mlを有するように0.25のOD600を得た。次いで200μlのこの希釈培養物を、陰性対照を除いて全ての条件において加えた。初期細菌濃度は約5×106cfu/mlであった。チューブを37℃にて24時間、好気的にインキュベートした。
【０３４０】
細菌を、1回の希釈につき2つのプレートで、NaCl 0.9%での段階希釈及びLB寒天上への播種により、インキュベーション前、インキュベーションの30分、1、2、4、8及び24時間後に数えた。プレートを37℃にてインキュベートし、コロニーを24時間後に数えた。
【０３４１】
化合物を、細菌接種の低減が3log10cfu/mlを上回るか、又はそれに等しい場合、殺菌性とみなし、低減が3log10cfu/mlを下回る場合、静菌性とみなした。
【０３４２】
結果及び結論
微生物学:MIC及び死滅曲線-図1及び2並びにTable 3(表3)及び4(表4)
【０３４３】
【表３】
2019508463.tif 000009
【０３４４】
Table 4(表4)は、ハロゲン化サリチルアニリドであるニクロサミド、クロサンテル、オキシクロザニド及びラフォキサニドの治療指数を示す。治療指数は、試験化合物のMICに対するラットにおけるLD50の比として算出した。Table 3(表3)に示されるLD50値は、例えばAndrewsら、Pharmac. Ther. Vol 19 245頁(1983年)におけるこれらの化合物についての公開された文献の値から得た。
【０３４５】
【表４】
2019508463.tif 000010
【０３４６】
データにより、クロサンテル、オキシクロザニド、ラフォキサニド及び特にニクロサミド等のハロゲン化サリチルアニリドは、S.アウレウス及びS.ピオゲネス等のグラム陽性株に対して有効であることが示される。注目すべきことに、この効果は、フシジン酸及びムピロシンを含む、これらの微生物の局所治療のための他の現在使用されている抗生物質に対する分離株の耐性プロファイルとは無関係である。したがって、一般にハロゲン化サリチルアニリド及び特にニクロサミドは、感受性及び耐性グラム陽性株の両方に対する可能な治療として十分に適している。
【０３４７】
突然変異頻度評価
自然シングルステップ突然変異の頻度を、Dragoら、(2005年) (Drago, L.、De Vecchi、E.、Nicola、L.、Tocalli, L.、及びGismondo, M. R. (2005年). In vitro selection of resistance in Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter spp. by levofloxacin and ciprofloxacin alone and in combination with beta-lactams and amikacin. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy、56(2)、353〜359頁)によって記載されているように3つの異なる株(MRSA、フシジン酸耐性及びムピロシン耐性)で決定した。一晩の培養物からの109cfu/mlの初回接種物100μlを、試験化合物(0×、1×、2×、4×及び10×MIC)を補足したLB寒天プレート上に播種した。適切な希釈物を、化合物を有さないプレート上に播種した。
【０３４８】
生存細胞増殖を、37℃でのインキュベーションの48時間後に数えた。
【０３４９】
10回の複製を各株について実施し、フシジン酸、ムピロシン及びレタパムリンをMRSA 01株についての対照として使用した。
【０３５０】
ハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を与える自然突然変異は、フシジン酸、レタパムリン及びムピロシン(MIC×1で突然変異頻度:≧4×10-5)等の現在使用されている抗生物質と比較して、非常に低い頻度(ラフォキサニド、クロサンテル及びオキシクロザニドのそれぞれについてMIC×1で突然変異頻度=5×10-9、2×10-8及び1×10-7)で発生し、ニクロサミドについては極度に低い頻度(MIC×1で0≦突然変異頻度<4×10-10)で発生した(Table 5(表5)を参照のこと)。
【０３５１】
【表５】
2019508463.tif 000011
【０３５２】
突然変異頻度率は、抗生物質曝露後の所与の集団内の耐性突然変異体の数の尺度である。10-9の突然変異頻度は、109細胞の集団において1個未満の耐性突然変異体が存在することを意味する。
【０３５３】
予想外に、一般にハロゲン化サリチルアニリド、特にニクロサミドに対する耐性発現は、フシジン酸、ムピロシン及びレタパムリン等の現在承認されている局所用抗生物質に対する耐性発現よりはるかに遅い。
【０３５４】
耐性発現の高い有効性及び低い割合により、ニクロサミドは、グラム陽性生物によって引き起こされる感染の局所治療として特に有用になる。
【０３５５】
(実施例2)
ニクロサミドを用いて実施した臨床分離株の更なるより広範なスクリーニング
方法
微生物
メチシリン耐性S.アウレウス(MRSA)01株を、細菌性皮膚感染に関するその関連性のために選択し、一次試験微生物として使用した。この株は、皮膚膿瘍由来のUSA300型の市中感染MRSA臨床分離株である。
【０３５６】
204個の他のMRSA及びメチシリン感受性S.アウレウス株、並びに4個のストレプトコッカス・ピオゲネス株も研究に含めた。これらはフシジン酸及びムピロシン耐性株を含み、これらの2種の耐性は臨床的に関連する。
【０３５７】
株を、-80℃にてグリセロール15%(v/v)を補足したルリア-ベルターニ(LB)ブロス(S.アウレウス)又はBrain Heart Infusion(BHI)(S.ピオゲネス)中に保存し、LB(S.アウレウス)又はBHI(S.ピオゲネス)寒天プレート上での分離によって再活性化した。株を、カチオン調整したミューラー-ヒントン(MH)ブロス(S.アウレウス)又はBHI(S.ピオゲネス)中で培養した。全ての株を37℃にて好気的(S.ピオゲネス株については微好気的)に培養した。
【０３５８】
抗菌活性
最小発育阻止濃度(MIC)アッセイ
ニクロサミド、フシジン酸及びムピロシンの最小発育阻止濃度(MIC)を、205個の異なるS.アウレウス株について、96ウェルプレートを使用して、カチオン調整したミューラー-ヒントンブロス(Fluka Analytical 90922)中で2倍希釈濃度範囲(16〜0.008μg/ml)でCLSI基準に従って決定した。S.アウレウスATCC 29213を対照参照株として含め、クリンダマイシン及びバンコマイシンを対照抗生物質として含めた。
【０３５９】
細菌培養をそれらの対数増殖期において停止し、プレートにウェル当たり約5×105細胞の濃度を接種した。プレートを37℃にて18時間(S.アウレウス)又は24時間(S.ピオゲネス)インキュベートした。600nmの波長にて光学密度をインキュベーション時間の終わりに測定した。阻害を(阻害=1-OD試験/OD処置なし)として計算し、MIC値を、100%阻害を与える最小濃度として決定した。
【０３６０】
血液による干渉のために(5%溶解ウマ血液によりMICは16増加する)、S.ピオゲネス株に対するMIC決定をBHIにおいて実施した。
【０３６１】
結果及び考察
in vitroでのMIC決定及び効果の幅
ニクロサミドのMICは、フシジン酸、ムピロシン、クリンダマイシン及びレタパムリンに対する耐性がある株を含む、全ての標的化S.アウレウス及びS.ピオゲネス株に対して0.5μg/ml以下であった(Table 6(表6)、Table 7(表7)、Table 8(表8)及び図3)。
【０３６２】
【表６Ａ】
2019508463.tif 000012
【０３６３】
【表６Ｂ】
2019508463.tif 000013
【０３６４】
【表６Ｃ】
2019508463.tif 000014
【０３６５】
【表６Ｄ】
2019508463.tif 000015
【０３６６】
【表６Ｅ】
2019508463.tif 000016
【０３６７】
【表６Ｆ】
2019508463.tif 000017
【０３６８】
【表７】
2019508463.tif 000018
【０３６９】
【表８】
2019508463.tif 000019
【０３７０】
ニクロサミドは、フシジン酸及びムピロシン耐性株を含む、全ての標的化S.アウレウス及びS.ピオゲネス株について0.5μg/mlに等しい又はそれ未満の濃度で抑制性であった。
【０３７１】
(実施例3)
更なる研究を、フシジン酸及びムピロシン耐性株を含む、3つのメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス株における、ニクロサミドに対する耐性を与える自然突然変異の頻度を調べるために実施した。この頻度を、1つのMRSA株における、フシジン酸、ムピロシン及びレタパムリンに対する耐性を与える自然突然変異の頻度と比較した。
【０３７２】
方法
微生物
異なる耐性プロファイル(MRSA 01、MRSA 15[フシジン酸耐性株]及びMRSA 16[ムピロシン耐性株])を有する、3つのメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(MRSA)臨床分離株を、細菌性皮膚感染に関するそれらの関連性のために選択した。MRSA 01株を一次試験微生物として使用した。この株は、皮膚膿瘍由来のUSA300型の市中感染MRSA臨床分離株である。
【０３７３】
株を、-80℃にてグリセロール15%(v/v)を補足したルリア-ベルターニ(LB)ブロス中に保存し、LB寒天プレート上での分離によって再活性化した。株を、37℃にてカチオン調整したミューラー-ヒントン(MH)ブロス中で好気的に培養した。
【０３７４】
耐性突然変異頻度評価
自然シングルステップ突然変異の頻度を、Dragoら、(2005年)及びPannuら(2011年)に記載されているように3つの異なる株で決定した。一晩の培養物からの約109cfu/mlの初回接種物100μlを、試験化合物(0×、1×、2×、4×及び10×MIC)を補足したLB寒天プレート上に播種した。適切な希釈物を、化合物を有さないプレート上に播種した。
【０３７５】
生存細胞増殖を、37℃でのインキュベーションの48時間後に数えた。
【０３７６】
分離株-薬物組合せについての自然耐性頻度を、薬物を含まない寒天上で増殖したコロニーの数に対する、薬物を含有するプレート上で増殖したコロニーの数から算出した。
【０３７７】
10回の複製を各株について実施し、フシジン酸、ムピロシン及びレタパムリンをMRSA 01株についての対照として使用した。
【０３７８】
結果及び考察
ニクロサミドに対して耐性を与える自然突然変異は、フシジン酸(突然変異頻度:MIC×10にて3.10-7及びMIC×1にて≧4.10-5)並びにムピロシン及びレタパムリンと比較して、全ての試験した株(MRSA 01、MRSA 15(フシジン酸耐性)及びMRSA 16(ムピロシン耐性))について極度に低い頻度(検出限界未満)(MIC×1にて0≦突然変異頻度<4.10-9)で発生した。株MRSA 01での結果をTable 9(表9)に示す。
【０３７９】
【表９】
2019508463.tif 000020
【０３８０】
MRSA 01に関して、コロニーは、株MRSA 15及びMRSA 16と共にニクロサミドを有するプレート上で増殖しなかった。これらにより、MIC×1(0.25μg/ml)にてMRSA 15について<3×10-8及びMRSA 16について<1×10-7の突然変異頻度がもたらされ、検出限界のこれらの差は一晩培養の細菌濃度の差に起因する。
【０３８１】
結論
スタフィロコッカス・アウレウスにおけるニクロサミドに対する耐性を与える自然突然変異の頻度は、スタフィロコッカス・アウレウスにおけるフシジン酸、ムピロシン及びレタパムリンに対する耐性を与える自然突然変異の頻度よりはるかに低かった。このことは、S.アウレウスの皮膚除菌のためのニクロサミドの使用を支持する。
【０３８２】
(実施例4)
プロピオニバクテリウム・アクネス
座瘡の長期間(長期)抗生物質治療の状況におけるプロピオニバクテリウム・アクネスの自然突然変異を選択する蓋然性の評価。
【０３８３】
微生物
使用したP.アクネスの株は、Luc Dubreuilから得たCSS3288、CSS 3023、998及び1044であった。
【０３８４】
培養培地
P.アクネス株を、ヘミン及びビタミンKを有するブルセラ血液寒天上で増殖させ[1]、プレートを嫌気性条件下で35〜37℃にて48〜72時間インキュベートする。ヘミン及びビタミンKを有するブルセラ血液寒天は以下のように調製した:ヘミン及びビタミンKを有する滅菌ブルセラ寒天を50〜54℃に和らげ、培地に5%溶血ウマ血液を補足し、ペトリ皿に注いだ。ブロス培養をウィルキンス-チャルグレンブロス中で実施した[2]。全ての培養は嫌気性チャンバにおいて嫌気性条件下で行う[3]。寒天培地に、滅菌使い捨てループを使用して単一コロニー分離株を接種した。
【０３８５】
試験した化合物:
ニクロサミドをハロゲン化サリチルアニリドとして試験した。比較化合物はフシジン酸及びレタパムリンであり、それらの両方は尋常性座瘡の治療に頻繁に使用される。
【０３８６】
最小発育阻止濃度(MIC)
抗菌剤のMICを寒天希釈によって決定した。細菌を、48〜72時間、嫌気性生物チャンバ(86% N2-7% CO2-7% H2)において35〜37℃にてウィルキンス-チャルグレンブロスに移し、増殖させた。
【０３８７】
2倍希釈系列の抗菌剤を含有するヘミン及びビタミンKを有するブルセラ血液寒天プレートを調製した。ベース寒天を調製し、50〜54℃に和らげた。次いで血液補足物及び抗生物質を加え、7mlを6ウェル培養プレートに無菌で注いだ。寒天が凝固したら、それを、前還元を可能にするために使用前に24時間、嫌気性生物チャンバに移した。106 CFUを含有する25マイクロリットルのP.アクネス培養物を各ウェルにスポットした。プレートを35〜37℃にて72時間、嫌気的にインキュベートした。MICはP.アクネスの増殖を阻害する最低濃度である。
【０３８８】
自然突然変異頻度アッセイ
凍結保存した細菌を、72時間、嫌気性生物チャンバ(86% N2-7% CO2-7% H2)において35〜37℃にてウィルキンス-チャルグレンに移し、増殖させた。
【０３８９】
4×又は2×MIC(最小発育阻止濃度)の試験抗生物質を含有するヘミン及びビタミンKを有するブルセラ(Rucella)血液寒天プレートを調製した。ベース寒天を調製し、50〜54℃に和らげた。次いで血液補足物及び抗生物質を加え、プレートをペトリ皿に無菌で注いだ。寒天が凝固したら、プレートをラミナーフローフード下で乾燥させ、次いで前還元を可能にするために使用前に24時間、嫌気性生物チャンバに移した。
【０３９０】
細菌接種物を、1×108 CFU/mlに近い濃度を得る目的でウィルキンス-チャルグレンブロスから採取した。次いでこれらの接種物をブルセラブロス中で希釈し、開始接種物を数えるために抗生物質を有さない寒天を使用してプレートをカウントした。
【０３９１】
100マイクロリットルの調整した接種物を、嫌気性生物チャンバに存在している間に25個の抗生物質含有寒天プレートの各々に拡散播種した。次いでこれらのプレートを反転させ、37℃にて72時間インキュベートした。プレート上で増殖したコロニーを新たな抗生物質プレートに移し、抗生物質に対する耐性を確認するために再インキュベートした。自然突然変異頻度を、開始細菌接種物カウントに対する、生じた耐性コロニーの比として算出した。
【０３９２】
結果及び考察
抗菌剤のMICは以下の通りであった:
フシジン酸:4μg/mL
レタパムリン:0.016μg/mL
ニクロサミド:0.5μg/mL
【０３９３】
試験化合物の各々についての自然突然変異頻度をTable 10(表10)に示す。
【０３９４】
【表１０】
2019508463.tif 000021
【０３９５】
結論
2つの比較物であるフシジン酸及びレタパムリンは、1×10-8の範囲の耐性の突然変異の頻度を有する。ニクロサミドに対する耐性突然変異は観察されなかったので、ニクロサミドについての突然変異の頻度は、2つの比較化合物であるフシジン酸及びレタパムリンより少なくとも10倍低い1×10-9未満である。
【０３９６】
[参考文献]
【０３９７】
(実施例5)
抗菌活性に対するpH効果
ニクロサミドが皮膚のpHレベルに近いpHレベルにてS.アウレウスに対して依然として活性があるかどうかを評価するためにスタフィロコッカス・アウレウスに対するニクロサミドの抗菌活性に対するpHの効果を決定するための研究を実施した。
【０３９８】
方法
微生物
メチシリン耐性S.アウレウス(MRSA)01株を、細菌性皮膚感染に関するその関連性のために選択し、使用した。この株は、皮膚膿瘍由来のUSA300型の市中感染MRSA臨床分離株である。
【０３９９】
この株を、-80℃にてグリセロール15%(v/v)を補足したルリア-ベルターニ(LB)ブロス中に保存し、LB寒天プレート上での分離によって再活性化した。次いでそれを、37℃にてカチオン調整したミューラー-ヒントン(MH)ブロスにおいて無菌で培養した。
【０４００】
ニクロサミドの抗菌活性に対するpHの効果の評価
カチオン調整したミューラー-ヒントンブロスのpHを、HCl 2Mを用いて7、6.5、6、5.5、5、4.5及び5に調整した。各pHについて10mlの培地を調製した。調整していないMHBIIのpHは7.4に等しかった。
【０４０１】
各々のpH調整した試料を、MIC決定アッセイのために使用する前に0.2μmフィルター上で濾過した。各pHについて、ニクロサミドの最小発育阻止濃度(MIC)を、2倍希釈濃度範囲(16〜0.008μg/ml)でCLSI基準に従って決定した。
【０４０２】
細菌培養をその対数増殖期において停止し、プレートにウェル当たり約5×105細胞の濃度を接種した。プレートを37℃にて18時間インキュベートした(S.アウレウス)。600nmの波長にて光学密度をインキュベーション時間の終わりに測定した。阻害を(阻害=1-OD試験/OD処置なし)として計算し、MIC値を、100%阻害を与える最小濃度として決定した。
【０４０３】
実験は3連の生物学的複製において実施した。
【０４０４】
結果
ニクロサミドの添加がpHに影響を与えないことを確認するためにpH調整した培地の各々のpHをニクロサミドの添加後確認した。測定により、pH調整した培地におけるニクロサミド(16μg/ml)の添加がpHに影響を与えないことが示された(Table 11(表11))。
【０４０５】
MRSA 01は、pH6〜pH7.4で同様に良好に増殖し(陽性対照ウェルにおいて平均でOD600≒0.2)、pH5.5においてわずかに少なかった(陽性対照ウェルにおいて平均でOD600≒0.1)。しかしながら、株は最も低いpH(pH4〜pH5)により阻害された(図5)。
【０４０６】
MIC決定により、MRSA 01に対するニクロサミドの阻害活性が、より低いMICで、pHが減少したときに増加したことが示された(Table 11(表11))。
【０４０７】
【表１１】
2019508463.tif 000022
【０４０８】
結論
ニクロサミドの最大阻害効果を、皮膚のpHに近いpH5.5において観察した。
【０４０９】
(実施例6)
非水性ゲル組成物
以下のTable 12(表12)に示される製剤(F1及びF4)を以下のように調製し、Table 12(表12)に示される量はw/wである。
【０４１０】
【表１２】
2019508463.tif 000023
【０４１１】
ニクロサミド0.20g、PEG400(F1について9.56g及びF4について7.06g)及びプロピレングリコール(F4について2.5g)をブルーキャップボトル中で秤量した。混合物を、透明な溶液が形成されるまで室温にて撹拌した。次いで240mgのカルボマー974PをニクロサミドPEG400溶液中に分散させた。分散体を均質化し、脱気した。次いで懸濁液を70℃にて加熱し、約30分後、均質な分散体が形成されるまで250rpmにて機械的に撹拌した。次いで最終溶液を冷却して標題の非水性ゲル組成物を得た。
【０４１２】
最終製剤を、更に使用する前に光から保護した。
【０４１３】
製剤F1及びF4の保存安定性
インキュベーター内のアルミニウム管中に保存した試験した製剤を80%相対湿度並びに25及び40℃にて維持した。
【０４１４】
図5、ニクロサミドは、25及び40℃の両方にて3カ月の保存後、それぞれ104.8±1.0%/104.8±1.0%及び102.2±4.8%/99.2±7.0%の薬物が残っているアルミニウム管中のゲル製剤F1及びF4において安定である。分解産物はHPLC分析を使用することによって観察されなかった。
【０４１５】
製剤F1及びF4の光安定性
製剤F1及びF4を周囲光に24時間曝露した。所定の時点において、少量の曝露されたゲル製剤を除去し、HPLCによって分析した。
【０４１６】
図6に例示されるように、非水性ゲル組成物は、光への24時間の曝露後、分解の兆候を示さなかった。
【０４１７】
異なる局所用製剤の皮膚吸収及び浸透。
方法
組織源
ヒトの死体皮膚組織を米国における組織バンクから購入した。これらの組織は死亡から24時間以内に回収される。皮膚採取器で採取した皮膚組織の3つのロットを受け取った。ドナー人口統計:組織4838(平均厚さ=537μm):性別=男性、年齢=31歳、人種=コーカサス人及び解剖学的部位=腹部;組織4830(平均厚さ=610μm):性別=男性、年齢=53歳、人種=コーカサス人及び解剖学的部位=腹部;組織4950(平均厚さ=633μm):性別=男性、年齢=46歳、人種=コーカサス人及び解剖的学部位=腹部)。組織はドライアイスパッケージングにおいて受け取った。組織4830及び組織4848は、約4.5カ月間、フリーザー(-20℃)内に保存し;組織4950は、約3.5カ月間、フリーザー(-20℃)内に保存した。全ての組織を、保存の間、バリア完全性を保つためにZyleris社の専用保存培地により湿潤させた。それを使用するまで-20℃にて保存した。
【０４１８】
皮膚バリア完全性試験
最初の目視検査通過後、皮膚組織のバリア完全性を、経皮的電気インピーダンス測定(TEER測定、Z値)を使用して評価した。
【０４１９】
室温にて100Hzの周波数でLCRメーターを使用して測定を行った。測定媒体は、1対のステンレス鋼電極を使用した0.9%NaCl溶液であった。
【０４２０】
スクリーニング研究の前に、皮膚組織のロットについての電気インピーダンス値を評価した。ドナーの年齢、性別、人種、解剖学的部位及び組織採取時間の潜在的なロット間変動のために、測定の目的は、本皮膚吸収及び浸透研究において使用されるロットの無傷の死体組織についての閾値を確立することであった。ロットから選択したスポットから十二(12)個の組織試料を取得した。電気インピーダンス値(Z値)を測定した。全ての報告したZ値は測定媒体ブランク(1.0キロオーム)を差し引いた後の正味の値である。# 4848及び4950についての大多数の組織はZ値5.0キロオーム又はそれ以上を有し、4830についてはZ値7.0キロオーム又はそれ以上を有したことを見出した。可視欠陥を有するこれらの組織について、Z値は0.1〜0.5キロオームの範囲であることを見出した。したがって、5.0及び7.0キロオームを3つのロットについての閾値として使用した。
【０４２１】
組織をハイスループットスクリーニング(HTS)セルにマウントした後、32℃でのインキュベーションの前に皮膚の完全性を測定した。5.0又は7.0キロオームより低いZ値を有する全ての組織は捨てた。
【０４２２】
in vitroでの経皮吸収及び浸透研究
製剤スクリーニング研究を、Zyleris社のハイスループットスクリーニング(HTS)ステーションにおいて実施した。この技術はFranz Cellの原理に基づいて開発されている。主な技術的特徴は、各々の個々のセルにおいて種々の種類の皮膚吸収及び浸透研究を行う能力がある特有の81セルスクリーニングステーションを含む。それは標準的なFranz Cell技術に対して完全に実証されている。皮膚試料を、1×リン酸緩衝溶液(PBS)、pH7.4(10mM  リン酸塩、137mM NaCl、2.7mM KCl、ph7.4)で洗浄した後、HTSステーションにおける拡散セルにマウントした。
【０４２３】
合計18個の拡散セルをこの研究に使用した。ステーションにおける各セルは0.503cm2(直径8mm)の拡散面積を有する。各々の個々のセルは静置型Franz-Cellタイプである。レセプターチャンバに、0.01%硫酸ゲンタマイシンpH7.1を補足した水中の4%ウシ血清アルブミン(BSA)3.0mlを満たし、これを激しく連続的に混合した。この培地を使用する合理性は、4% BSAが血液中のタンパク質レベルを模倣でき、分析前に容易に除去できることである。更に、0.01%ゲンタマイシンを有するこの培地は、通常のPBS緩衝剤と比較して、実験を通じて皮膚の完全性を維持するのに最良である。温度は32±0.1℃に設定した。HTSセル内の組織試料を、投薬前に1時間、32±0.1℃にて平衡化した。各製剤を6回複製して実施した(N=6、Table 2(表2))。ニクロサミドを用いた全ての研究室活動は黄色光(λ=570nm)下で実施した。なぜならニクロサミドは黄色であり、UV光(λ=290〜450nm)を吸収できるからである。
【０４２４】
【表１３】
2019508463.tif 000024
【０４２５】
注記:F11〜F16は製剤1(F1)の複製であり;F41〜F46は製剤4(F4)の複製である。
【０４２６】
2、4及び8時間の時点で、全レセプター液を回収し、レセプター液(32℃にてプレインキュベートした)の新鮮なバッチと置き換えた。レセプター培地から回収した試料をフリーザー(-20℃)内に保存した。
【０４２７】
24時間にて、HT Franz Cellからの皮膚組織の除去後、組織表面及びドナーチャンバを、蒸留水で湿潤させた綿棒を用いて注意深く拭き取り、続いて湿潤綿棒で拭き取り、次いで湿潤綿棒の別のサイクルにより「非吸収及び非浸透」APIを取り除いた。標準的なテープストリッピング法を使用して角質(SC)層を取り除いた。それは、最初の2つのテープ片も「非吸収」APIとしてカウントされるという有効な手順である。回収した綿棒及び最初の2つの片を合わせ、オービタルシェーカーを使用して室温にて一晩、5.0mlのDMSO/アセトニトリル(50/50 v/v)を用いて抽出した。
【０４２８】
テープストリッピングサイクルを各皮膚試料について更に15回継続してSC層を完全に除去した。テープ片を合わせ、オービタルシェーカーを使用して室温にて一晩、5.0mlのDMSO/アセトニトリル(50/50 v/v)を用いて抽出した。各ストリッピングサイクルについて、全ての適用したテープ/組織をテフロン（登録商標）プレート上に並べた。次いで硬質のゴムで裏打ちしたローラを、全ての試料にわたって等しい圧力を適用するためにテープ/組織に対してプレスして、各サイクル及び全体の手順についての均質性を確保した。次いで、テープ片を各テープ/組織対から迅速な動作で取り除いた。次いでテープ片を回収した。抽出物を回収し、フリーザー(-20℃)に保存した。
【０４２９】
SC層の除去後、残りの組織を小片に切断し、オービタルシェーカーを使用して室温にて一晩、5.0mlのDMSO/アセトニトリル(50/50 v/v)を用いて抽出した。上清を回収し、フリーザー(-20℃)に保存した。レセプター液を回収し、フリーザー(-20℃)に保存した。
【０４３０】
薬物吸収プロファイルのin vitroでの経皮吸収及び浸透研究
2、4、8及び24時間におけるF11〜F16及びF41〜F46についてのレセプター液中の蓄積した薬物量を算出した。F42群において、蓄積したニクロサミドの量は、2時間にて他の群(F41、F43、F44、F45及びF46)における値の約5〜10倍であった。これは実験の間の皮膚の完全性に対する損傷に起因している可能性があるが、皮膚の完全性は実験前に実証された。したがって、F42群のデータはこの計算において廃棄した。ニクロサミドの吸収曲線を、時間に対して蓄積した薬物量をプロットすることによって獲得した(図7)。方程式、傾き及びR2を、定常状態がF1及びF4について2時間後に到達すると仮定して、F1及びF4における線形適合について最後の3時点を使用することによって獲得した。
【０４３１】
ヒトの皮膚にわたる異なる製剤からのニクロサミドの透過パラメーターをTable 13(表14)に示す。異なる製剤からのニクロサミドの定常状態流束を吸収曲線からの傾きの値に基づいて算出した。
【０４３２】
データ分析
透過データをOECDガイドライン428に従って分析した1。定常状態流束(JS)、ラグタイム(TL)、拡散係数(D)/媒体分配係数(K)及び見かけの透過係数(Papp)を式(Eqs)によって定義する。(1〜3)2。
Js = (dQ/dt)ss * 1/A = DKC/h     (1)
D = h2/6TL                           (2)
Papp = dQ/dt * 1/A * 1/C           (3)
【０４３３】
統計的計算のために、両側1型を用いたスチューデントのt検定を使用し、p<0.05が有意とみなした。
1. Oecd, Test 428号: Skin Absorption: In Vitro Method. OECD Publishing.
2. Cho, Y. A.; Gwak, H. S.、Transdermal delivery of ketorolac tromethamine: effects of vehicles and penetration enhancers. Drug development and industrial pharmacy 2004年、30 (6)、557〜564頁
【０４３４】
製剤F1及びF4についてヒトの皮膚を通るニクロサミドの透過パラメーターを、上記の式を使用して算出した。適用した用量が3つの製剤中に完全に可溶化する(約20mg/ml)と考えて、方程式(1及び3)に従って、透過率を拡散係数(DS)及び皮膚/媒体分配係数(K)によって決定する。透過率の値においてF1とF4との間に有意差は観察されなかった。これらの結果により、浸透促進剤プロピレングリコールが、F4においてニクロサミドの吸収プロファイルに顕著に影響を及ぼさなかったことが示される。
【０４３５】
【表１４】
2019508463.tif 000025
【０４３６】
注記:定常状態流束(JS)、ラグタイム(TL)、拡散係数(DS)、皮膚/媒体分配係数(K)及び見かけの透過係数(Papp)。
【０４３７】
図7は、試験した組成物F1及びF4についてのレセプター液中の蓄積したニクロサミドの中央値を示す。
【０４３８】
24時間適用後の薬物浸透プロファイル
24時間後の皮膚試料中のニクロサミドの分布、すなわちレセプター液、生存表皮及び真皮、角質層に存在する適用した用量のng及び%として表した量を決定した。皮膚表面上及びドナーチャンバの壁上のニクロサミドの量も決定し、非浸透薬物であるとみなした。製剤F1及びF4の結果についての結果の平均をTable 14(表15)に示す。
【０４３９】
【表１５】
2019508463.tif 000026
【０４４０】
レセプター液中のニクロサミドの量及びパーセンテージに関してF1とF4との間で有意差は観察されなかった。この結果は上記に考察した透過率のデータと一致する。したがって、F4中の25質量%での透過促進剤プロピレングリコールは、この研究におけるゲル組成物からのニクロサミドの吸収プロファイルに顕著に影響を及ぼさなかった。更に、角質層並びに真皮及び表皮内の薬物分布において製剤F1とF4との間で統計的に有意な差は観察されなかった(p>0.05)。
【０４４１】
ヒトの皮膚組織における活性薬物曝露
依然の研究によれば、成体腹部の角質層の平均厚さは約22.38μmである(Holbrook, K. A.; Odland, G. F.、Regional differences in the thickness (cell layers) of the human stratum corneum: an ultrastructural analysis. Journal of Investigative Dermatology 1974年、62 (4)、415〜422頁)。表皮及び真皮の厚さを、皮膚片全体の厚さから角質層を差し引くことによって算出した(Table 14(表15))。このように、角質層及び表皮プラス真皮の体積を算出することができる。異なる皮膚層内のニクロサミドの濃度は、沈着したニクロサミド量及び算出した体積を使用することによって算出することができる。Table 15(表16)に示されるように、F1(220.17μg/cm2)及びF4(191.01μg/cm2)を24時間適用した後、5,000〜10,000倍のMICのニクロサミドが角質層内に存在した。
【０４４２】
688倍及び975倍のMICのニクロサミドが、F1(220.17μg/cm2)及びF4(191.01μg/cm2)を24時間適用した後、表皮及び真皮内に存在した。一般に、24時間の10×MICの薬物曝露が細菌の効果的な死滅を提供するのに十分であると考えられる。これらの結果により、このゲル製剤が非常に有効な局所用抗菌剤であることが示唆される。
【０４４３】
【表１６】
2019508463.tif 000027
【０４４４】
1、MIC、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(MRSA)に対する最小発育阻止濃度(ng/ml)=250
【０４４５】
ニクロサミドとPEGとの間の相乗効果(in vivoデータ)
スタフィロコッカス・アウレウス43484はUSA300型の皮膚膿瘍由来のCA-MRSA臨床分離株である(ST8-t008-IV、PVL+)(Statens Serum Institute社、Copenhagen、デンマーク)。マウスの接種用の細菌懸濁液を、9log10 CFU/mLまで滅菌0.9%生理食塩水中にコロニーを懸濁することによって接種直前に5%血液寒天プレート(SSI Diagnostica社、Hillerod、デンマーク)上での一晩の培養物から調製した。(MRSA 01)。
【０４４６】
実験的皮膚創傷感染モデル
実験を本質的に(Vingsbo Lundberg C、Frimodt-Moller N. Efficacy of topical and systemic antibiotic treatment of meticillin-resistant Staphylococcus aureus in a murine superficial skin wound infection model. Int. J Antimicrob. Agents. 2013年9月;42(3):272〜5頁. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2013.05.008. Epub 2013年7月6日. PubMed PMID: 23837927に記載されているように行った。
【０４４７】
メスのBALB/cマウス、10〜12週齢に麻酔をかけ、腰部の2〜3cm2の皮膚領域を剃毛した。使い捨て皮膚キュレット(Integra社、York、PA、USA)を使用して1cm2領域上に少しの皮膚上層の創傷を誘発し、それに7log10 CFUの細菌を接種した。
【０４４８】
マウスを屠殺し、下層組織を有する感染した皮膚領域全体を切断し、Dispomix(登録商標)デバイス(Medic Tools AG社、Zug、スイス)を使用して1mLの生理食塩水中で均質化した。組織ホモジネートを、0.1% Triton X-100(T-8787;Sigma-Aldrich Inc.社、St Louis、MO)を含有する生理食塩水中で連続的に希釈した。次いで、20μLスポットを、ポリミキシンB(SSI Diagnostica社)を補足したNaCl寒天に2連で適用した。プレートを20〜48時間、周囲空気中で35℃にてインキュベートした。
【０４４９】
接種の翌日に処置を開始し、各処置群において5〜6匹のマウスで、マウスを3日間、1日2回処置した。簡潔に述べると、0.05mLの抗生物質製剤を病変領域に局所適用した。CFU測定のために処置が完了した翌日に皮膚試料を採取した。最後の処置から18時間を超えた後にCFU測定を実施し、すぐに試料を均質化し、希釈し、播種することによってキャリーオーバー効果を最小化した。マウスを以下の組成物を用いて試験した:
Table 12(表12)のF1(図8の「PEG400+2%API」(本発明のゲル組成物)を参照のこと);
ニクロサミドを除いて組成物F1(図8の「PEG400」(比較組成物)を参照のこと)
Table 16(表17)に示す賦形剤を含有する2%ニクロサミド水性クリーム組成物(図8の「他の賦形剤+2%API」;(比較組成物)を参照のこと)
【０４５０】
【表１７】
2019508463.tif 000028
【０４５１】
3日間、1日2回処置後のマウスの皮膚上のMRSA減少の結果を図8に例示する。その結果は、ニクロサミド及びPEG400を含む非水性ゲル組成物が、PEG400単独又はニクロサミド単独を含むクリーム製剤の使用と比較して改善された効果を示したことを示す。
【０４５２】
濃縮ポリエチレングリコール400(PEG400)溶液は、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、シュードモナス・エルギノーサ、エシェリケア・コリ及びスタフィロコッカス・アウレウス等の細菌に対していくらかの抗菌活性を有することが報告されている(Antibacterial Agents and Chemotherapy、24(3)、409〜412頁(1983年))。報告されている実験を水性媒体中で実施し、PEG400の効果は2つの効果:水分活性の低下及び、これと合わせて、細菌細胞に対するPEG400の特異的作用によるものであると考えられた。
【０４５３】
マウスの皮膚上のMRSAを減少させる際のニクロサミドとPEGとの間の見かけの相乗効果は、試験組成物が本質的に非水性条件下でマウスの皮膚に局所適用された非水性ゲルであったため、予期しなかった。
【０４５４】
(実施例7)
更なる非水性局所用組成物
Table 17(表18)、18(表19)及び19(表20)に示した非水性局所用組成物を調製した
【０４５５】
【表１８】
2019508463.tif 000029
【０４５６】
【表１９】
2019508463.tif 000030
【０４５７】
【表２０】
2019508463.tif 000031
【０４５８】
Table 17(表18)及び18(表19)に示される軟膏製剤D、E、F、G、H、I及びJを、以下の一般的な方法を使用して非水性エマルションとして調製した。
【０４５９】
エマルションの親水性相及び無水ニクロサミド(Table 17(表18)及び18(表19)の「親水性相」という表題を参照のこと)を容器中で撹拌しながら一緒に混合して、親水性相中のニクロサミドの溶液を形成した。通常、親水性相を、ニクロサミドの溶解を補助するために約60〜75℃の温度にて(通常、約70℃にて)穏やかに加熱した。
【０４６０】
「疎水性相及び乳化剤」という表題で油及び乳化剤を含む疎水性相を加熱した容器中で撹拌することによって一緒に混合した。温度は約60〜75℃(通常、約70℃)になった。
【０４６１】
疎水性相及び親水性相を、相分離を回避するように穏やかに撹拌しながら一緒に混合し、混合物を約40〜50℃の温度に冷却した。次いで混合物を均質化して最終組成物を得た。
【０４６２】
ゲル製剤Bを、実施例6において上記されているゲル組成物F1の調製について記載されているものと同様の方法を使用して調製した。
【０４６３】
得られた組成物の外観及び特性の一部は、Table 17(表18)及び18(表19)の「外観」と記した行に記載されている。
【０４６４】
(実施例8)
ミニブタにおける皮膚耐容性及びPK研究
目的
研究の目的は、Table 17(表18)及び18(表19)における非水性真皮用ニクロサミド製剤B、D、E、F、G、H、I及びJの局所耐容性を評価することであった。研究はまた、適用の2日及び28日後のニクロサミドの真皮及び表皮内への分布を評価した。
【０４６５】
動物種、投与経路及び用量を選択するための理由
ブタ及びミニブタの皮膚は広範に記載されており、皮膚構造、発生及び機能がヒトの皮膚に酷似していると考えられるので、皮膚科関連評価及び皮膚毒性試験に有用であるとみなされている。
【０４６６】
動物
研究を、Ellegaard  Gottingenミニブタ  A/S、DK-4261 Dalmose、デンマークからの3匹のオス及び3匹のメスのGottingen SPFミニブタにおいて実施した。馴化期間の始めに、動物は約6カ月齢であり、体重は12.1〜13.4kgであった。少なくとも1週間の馴化期間を許容し、その間、動物を毎日観察した。
【０４６７】
投薬
組成物を、28日間、10mg/m2のニクロサミドの適用される1日用量にてミニブタの皮膚上の試験領域に経皮で適用した。全ての試験領域を、Mefix(登録商標)(Molnlycke Health Care社、スウェーデン)で半分塞ぎ、試験物質を所定の位置に維持している間、部位が「呼吸する」ことを可能にした。化合物が皮膚内に吸収されることを確実にするために、Mefix(登録商標)を、適用後6時間±30分の間、粘着テープ(Tensoplast、BSN medical社、ドイツ)で所定の位置に維持した。
【０４６８】
皮膚生検及びPK分析
皮膚生検を28日目にミニブタから採取した。皮下組織を除去し、生検をエッペンドルフチューブに入れ、55℃の水浴中に5分間浸漬した。その後、各々の生検を、ピンセットを用いて皮膚の表皮と真皮層との間に分けた。真皮生検の重量を記録し、表皮生検の重量を、ブタの皮膚の6mm生検からの表皮スライスの秤量から推定した。表皮及び真皮生検試料を別のエッペンドルフチューブに入れ、分析の前に液体窒素中で急速凍結した。
【０４６９】
真皮及び表皮内のニクロサミドの濃度を評価するために有効なHPLC法を使用して皮膚生検を分析した。
【０４７０】
採血
血液試料もまた、28日目に採取し、血液由来の血漿をニクロサミド濃度について分析した。
【０４７１】
皮膚反応
適用部位における反応を投薬後毎日及び解剖の日に観察した。あらゆる真皮刺激を、OECD Guideline for Testing of Chemicals 404号、2002年4月24日に採択:「Acute Dermal Irritation/Corrosion」に従って以下のようにスコア付けした:
【０４７２】
【表２１】
2019508463.tif 000032
【０４７３】
結果
皮膚反応
試験した全ての真皮用製剤は、28日間の反復投薬後、全てのミニブタにおいて良好な耐容性を示した。
【０４７４】
全ての試験した局所用製剤の結果を比較して、以下の観察を行った。
【０４７５】
皮膚反応のスコア付けにより、製剤B(非水性ゲル製剤)のみが1匹のブタ(ブタ番号6)において1日でわずかな紅斑を引き起こし、製剤Bは極めて良好な耐容性を示すことが明らかになった。
【０４７６】
製剤F及びGのみは、3匹のブタ(ブタ番号1、2及び3)において明確に定義されたスコア増加及び3匹のブタ(ブタ番号4、5及び6)においてわずかな増加が明らかとなり、全てのブタが製剤F及びGによってわずかな程度影響を受けたことを意味する。製剤Iは、わずかな紅斑への増加で3匹のブタ(ブタ番号1、4及び5)に影響を与えたが、2匹のブタ(ブタ番号2及び3)は紅斑の中程度までの増加で影響を受けた。
【０４７７】
製剤D、E、H及びJは全てのブタにおいて中度へのスコア増加を示したが、メスのブタはわずかな紅斑のスコアを決して超えなかった。どの製剤も研究全体を通してブタの全てにおいて浮腫を引き起こさなかった。
結論として、3匹のメス及び3匹のオスのミニブタの局所耐容性研究において28日間毎日局所投与した無水製剤により、肉眼的にわずかから中程度の紅斑が明らかとなったが、紅斑は最後の投薬から9日以内に消失した。更に組織学により、製剤の適用によって引き起こされる観察可能な反応は見出されなかった。ゲル製剤Bは特に良好な耐容性を示した。
【０４７８】
真皮、表皮及び血漿における生物分析
生物分析により、ニクロサミドは主に表皮及び真皮に位置し、血漿中ではわずかな濃度(通常、0.651ng/mL未満)のみであることが示され、高い局所効果が示された。表皮及び真皮において最も高い曝露を観察した製剤は製剤B(全てのブタ)及びH(4匹のブタ)であった。
【０４７９】
図9は、ゲル製剤Bによる28日での表皮内のニクロサミドの濃度を、軟膏製剤D、E、F、G及びHについて観察された平均濃度と比較する。ゲル製剤Bからの表皮内のニクロサミドの濃度は、試験した他の製剤から得られたものより有意に高かった。
【０４８０】
本発明は以下の番号付けした項目によって更に例示される:
1. (i)ハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩、及び
(ii)平均分子量が600未満である、60質量%超のポリエチレングリコール(PEG)
を含む非水性局所用組成物。
2. (i)ハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩、
(ii)平均分子量が600未満である、60質量%超のPEG、及び
(iii)ゲル形成剤
を含む非水性ゲル組成物である、項目1に記載の組成物。
3. ゲル形成剤が、ゲル形成ポリマー、例えば親水性ゲル形成ポリマーである、項目2に記載の組成物。
4. ゲル形成ポリマーが、熱可逆性ゲル形成ポリマー、例えばカラギーナン、ゼラチン、寒天、アガロース、ペクチン又はセルロース誘導体である、項目2又は項目3に記載の組成物。
5. ゲル形成ポリマーが、イオンチャネル型ゲル形成ポリマー、例えばキトサン又はアルギン酸塩である、項目2に記載の組成物。
6. ゲル形成ポリマーが、ゼラチン;寒天;アガロース;ペクチン;カラギーナン;キトサン;アルギン酸塩;デンプン;デンプン成分;トラガカントガム;キサンタンガム;アラビアガム;グアーガム;ゲランガム;ローカストビーンガム;ポリウレタン;ポリエーテルポリウレタン;セルロース;セルロースエーテル;セルロースエステル、酢酸セルロース、三酢酸セルロース;架橋ポリビニルアルコール;アクリル酸、ヒドロキシアルキルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ジエチレングリコールモノアクリレート、2-ヒドロキシプロピルアクリレート又は3-ヒドロキシプロピルアクリレートのポリマー又はコポリマー;カルボマー;メタクリル酸、ヒドロキシエチルメタクリレート、ジエチレングリコールモノメタクリレート、2-ヒドロキシプロピルメタクリレート、3-ヒドロキシプロピルメタクリレート又はジプロピレングリコールモノメチルアクリレートのポリマー又はコポリマー;ビニルピロリドンポリマー;アクリルアミド、N-メチルアクリルアミド、N-プロピルアクリルアミド又はメタクリルアミド、N-イソプロピルメタクリルアミド又はN-2-ヒドロキシエチルメタクリルアミドのポリマー又はコポリマー;ポロキサマー;並びに架橋ポリアルキレングリコールを含むゲル並びにそれらの組合せから選択される、項目2に記載の組成物。
7. ゲル形成ポリマーがカルボマーである、項目2に記載の組成物。
8. カルボマーが、カルボマー910、カルボマー934P、カルボマー940GE、カルボマー941GE、カルボマー971P及びカルボマー974Pから選択される、項目7に記載の組成物。
9. カルボマーがカルボマー974Pである、項目7に記載の組成物。
10. ゲル形成剤が、組成物の最大約10質量%、例えば組成物の1質量%〜5質量%の量で存在する、項目2から9のいずれか一つに記載の組成物。
11. PEGが約200〜約600の平均分子量を有する、項目1から10のいずれか一つの記載の組成物。
12. PEGがPEG400である、項目11に記載の組成物。
13. PEGが、組成物の約70質量%〜約98質量%、例えば約80質量%〜95質量%の量で存在する、項目1から12のいずれか一つに記載の組成物。
14. ハロゲン化サリチルアニリドが式(I)の化合物:
15.
【０４８１】
【化５】
2019508463.tif 000033
【０４８２】
(式中、
XはO又はSであり、
R1及びR2は各出現においてハロから独立して選択され、
R3及びR4は各出現においてH、C1〜6-アルキル、-ORA1、-NO2及び-CNから独立して選択され、
R5はH又は-L1-R7であり、
R6はH又は-C(O)RA2であり、
L1は結合、O、S又は-(CRA3RB)O-から選択され、ここでOは1又は2であり、
R7は、非置換又はハロ、C1〜4-アルキル、-ORA4、-NO2及び-CNから選択される1、2又は3個の基で置換されたフェニルであり、
RA1、RA2、RA3及びRA4は各出現においてH及びC1〜4-アルキルから独立して選択され、
RBは各出現においてH、C1〜4-アルキル及び-CNから選択され、
n及びpは0、1、2、3又は4から各々独立して選択され、但し、n+pは少なくとも1であり、
t及びvは0、1及び2から独立して選択される)
又はその薬学的に許容される塩である、項目1から13のいずれか一つに記載の組成物。
16. ハロゲン化サリチルアニリドが、ニクロサミド、クロサンテル、オキシクロザニド及びラフォキサニド、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目1から15のいずれか一つに記載の組成物。
17. ハロゲン化サリチルアニリドが、ニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩である、項目16に記載の組成物。
18. ハロゲン化サリチルアニリドが、組成物の最大10質量%、例えば組成物の0.05〜4.5質量%の量で存在する、項目1から17のいずれか一つに記載の組成物。
19. 20〜25℃で測定したとき、約10〜約45の誘電率、例えば約10〜約20の誘電率を有する極性有機溶媒を含む、項目1から18のいずれか一つに記載の組成物。
20. 極性有機溶媒が、組成物の最大35質量%、例えば1質量%〜30質量%の量で存在する、項目19に記載の組成物。
21. 吸収促進剤を含む、項目1から20のいずれか一つに記載の組成物。
22. 吸収促進剤が、スルホキシド;ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;尿素;脂肪アルコール;ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール若しくはヘキシレングリコール等のグリコール又は;1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン;精油;ピロリドン;オキサゾリジノン;及び界面活性剤(例えば非イオン性、アニオン性又はカチオン性界面活性剤)から選択され、任意選択で吸収促進剤がプロピレングリコール又はグリセロールであり、適切には吸収促進剤がプロピレングリコールである、項目21に記載の組成物。
23. 吸収促進剤が、組成物の最大35質量%、例えば組成物の1質量%〜30質量%の量で存在する、項目21又は項目22に記載の組成物。
24. (i)1〜3質量%のニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩、
(ii)94〜98質量%のPEG400、及び
(iii)1〜3質量%のカルボマー、例えばカルボマー974P
を含む非水性ゲル組成物。
25. エタノールを含まない、項目1から24のいずれか一つに記載の組成物。
26. ハロゲン化サリチルアニリドが組成物中に溶解される、項目1から25のいずれか一つに記載の組成物。
27. 組成物の局所適用後、感染部位において5.5未満の局所pH、例えば約4.5〜約5.5の範囲の局所pHを提供する、項目1から26のいずれか一つに記載の組成物。
28. グラム陽性菌によって引き起こされる感染又は疾患の局所予防又は治療に使用するための項目1から27のいずれか一つに記載の組成物。
29. グラム陽性菌が、グラム陽性菌に対するハロゲン化サリチルアニリドの最小発育阻止濃度(MIC)にて10-6未満の頻度でハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を与える自然突然変異を発生する、項目28に記載の使用のための項目1から27のいずれか一つに記載の組成物。
30. グラム陽性菌が、グラム陽性菌に対するハロゲン化サリチルアニリドのMICにて4×10-9未満、例えば10-9未満の頻度でハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を与える自然突然変異を発生する、項目29に記載の使用のための組成物。
31. グラム陽性菌が、スタフィロコッカス種、ストレプトコッカス種又はプロピオニバクテリウム種から選択される、項目28から30のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
32. グラム陽性菌がプロピオニバクテリウムではない、項目28から31のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
33. 感染又は疾患が、膿痂疹、細菌性結膜炎、アトピー性皮膚炎、鬚毛瘡、表在性毛嚢炎、爪周囲炎、紅色陰癬、二次感染皮膚病、癰、せつ腫症、膿瘡、蜂巣炎、丹毒、壊死性筋膜炎、創傷の二次皮膚感染症、皮膚炎、疥癬、糖尿病性潰瘍及び座瘡からなる群から選択される、項目28から32のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
34. 感染又は疾患が座瘡である、項目33に記載の使用のための組成物。
35. 座瘡が非炎症性座瘡である、項目34に記載の使用のための組成物。
36. 座瘡が炎症性座瘡である、項目34に記載の使用のための組成物。
37. 座瘡が重度の座瘡である、項目34から36のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
38. 座瘡が軽度又は中度の座瘡である、項目34から37のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
39. グラム陽性菌がプロピオニバクテリウム・アクネスである、項目34から38のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
40. グラム陽性菌が抗生物質耐性株ではない、項目28から39のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
41. グラム陽性菌が抗生物質耐性株である、項目28から39のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
42. グラム陽性菌が、フシジン酸、ムピロシン、レタパムリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン及びテトラサイクリンから選択される薬物に対して耐性がある抗生物質株である、項目41の記載の使用のための組成物。
43. グラム陽性菌が、フシジン酸、ムピロシン及びレタパムリンから選択される薬物に対して耐性がある、項目42に記載の使用のための組成物。
44. グラム陽性菌が、エリスロマイシン及びクリンダマイシンから選択される薬物に対して耐性がある、項目42に記載の使用のための組成物。
45. グラム陽性菌が、テトラサイクリン、例えばテトラサイクリン、ミノサイクリン又はドキシサイクリンから選択される薬物に対して耐性がある、項目42に記載の使用のための組成物。
46. グラム陽性菌が、エリスロマイシン及びクリンダマイシンから選択される薬物に対して耐性があるプロピオニバクテリウム種である、項目41に記載の使用のための組成物。
47. グラム陽性菌がメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウスである、項目41に記載の使用のための組成物。
48. 感染又は疾患がヒト又は動物におけるものであり、例えば感染がヒトにおけるものである、項目28から47のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
49. 維持療法として局所投与される、項目28から48のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
50. 感染又は疾患の予防又は治療のための単剤療法として投与される、項目28から49のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
51. 過酸化ベンゾイル及び/又はレチノイドと組み合わせて使用される、項目34から39又は項目46のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
52. 2週間未満、例えば1日又は1週間、局所投与される、項目28から51のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
53. 2週間超、3週間超、4週間超、6週間超、12週間超、6カ月超及び1年超から選択される期間、局所投与される、項目28から51のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
54. 治療が1日に1回又は2回、局所投与される、項目28から53のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
55. 対象におけるグラム陽性菌によって引き起こされる疾患又は感染を治療又は予防する方法であって、治療有効量の項目1から27のいずれか一つに記載の組成物を対象に局所投与する工程を含む、方法。
56. グラム陽性菌が、フシジン酸、ムピロシン、レタパムリン、エリスロマイシン及びクリンダマイシンから選択される薬物に対して耐性がある、項目55に記載の方法。
57. グラム陽性菌がメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(MRSA)である、項目55に記載の方法。
58. グラム陽性菌がプロピオニバクテリウムではない、項目55に記載の方法。
59. グラム陽性菌が、グラム陽性菌に対するハロゲン化サリチルアニリドのMICにて10-6未満の頻度でハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を与える自然突然変異を発生する、項目55から58に記載の方法。
60. グラム陽性菌が、グラム陽性菌に対するハロゲン化サリチルアニリドのMICにて10-9未満の頻度でハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を与える自然突然変異を発生する、項目58に記載の方法。
61. グラム陽性菌が、スタフィロコッカス種又はストレプトコッカス種から選択される、項目55から60のいずれか一つに記載の方法。
62. 感染又は疾患が、膿痂疹、感染性湿疹、酒さ、細菌性結膜炎、アトピー性皮膚炎及び関連感染、鬚毛瘡、表在性毛嚢炎、爪周囲炎、紅色陰癬、二次感染皮膚病、癰、せつ腫症、膿瘡、蜂巣炎、丹毒、壊死性筋膜炎、創傷の二次皮膚感染症、皮膚炎、疥癬、糖尿病性潰瘍及び座瘡からなる群から選択される、項目55から61のいずれか一つに記載の方法。
63. 感染又は疾患が、膿痂疹、感染性湿疹、酒さ、細菌性結膜炎及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される、項目62に記載の方法。
64. 感染又は疾患が座瘡である、項目62に記載の方法。
65. 製剤が、2週間超、3週間超、4週間超、6週間超、12週間超、6カ月超及び1年超から選択される期間、局所投与される、項目55から64のいずれか一つに記載の方法。
66. 製剤が、2週間未満の期間、局所投与される、項目55から64のいずれか一つに記載の方法。
67. 治療が1日に1回又は2回、局所投与される、項目55から66のいずれか一つに記載の方法。
68. プロセスゲル形成剤によって得られる非水性ゲル組成物がカルボマーであり、特に本発明のゲル組成物を調製するプロセスが、
(i)ハロゲン化サリチルアニリドを、600未満の平均分子量を有するPEGに溶解する工程、
(ii)工程(i)からの溶液をカルボマーと合わせて混合物を形成する工程、及び
(iii)混合物を加熱してゲルを形成する工程
を含む、非水性ゲル組成物。
69. レチノイド及び/又は過酸化ベンゾイルを含む、項目1から27のいずれか一つに記載の組成物。
70. 第1及び第2の組成物を含むキットであって、第1の組成物が項目1から27のいずれか一つに記載の局所用組成物を含み、第2の組成物が、(i)レチノイドを含む組成物及び(ii)過酸化ベンゾイルを含む組成物から選択される、キット。
71. グラム陽性菌によって引き起こされる感染又は疾患の局所予防又は治療に使用するための項目69に記載の組成物又は項目70に記載のキット。
（参考文献）
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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