(57)【要約】  その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。本発明はまた、整形外科用インプラントの製造方法及びその使用にも拡張される。
2019503786.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。
【請求項２】
前記チタン基材は、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む、請求項１に記載の整形外科用インプラント。
【請求項３】
その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングで被覆されている整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。
【請求項４】
前記チタン基材は、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む、請求項３に記載の整形外科用インプラント。
【請求項５】
前記ポリマーコーティングはポリマー材料を含む、請求項３又は４に記載の整形外科用インプラント。
【請求項６】
前記ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー又はそれらの組み合わせを含む、請求項５に記載の整形外科用インプラント。
【請求項７】
前記ポリマー材料は、ヘマロイシン、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含む、請求項５又は６に記載の整形外科用インプラント。
【請求項８】
前記ポリマーコーティングは、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、請求項３から７の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項９】
前記ディップコーティングは、（ｉ）ポリマー材料及び溶媒を含むコーティング溶液に整形外科用基材を浸すステップと、（ｉｉ）前記コーティング溶液から前記整形外科用基材を引き上げて湿潤層を形成するステップと、（ｉｉｉ）ポリマーコーティングを硬化させるステップとを含む、請求項８に記載の整形外科用インプラント。
【請求項１０】
前記溶媒は、酢酸エチル、炭酸ジメチル又はそれらの組み合わせを含む、請求項９に記載の整形外科用インプラント。
【請求項１１】
前記ポリマー材料は、約２．５〜５０％重量／体積（ｗ／ｖ）の濃度でコーティング溶液中に存在する、請求項９又は１０に記載の整形外科用インプラント。
【請求項１２】
前記ポリマーコーティングは、約２０〜５００ｍｍ／分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、請求項８から１１の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項１３】
前記ポリマーコーティングは、約５０ｍｍ／分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、請求項１２に記載の整形外科用インプラント。
【請求項１４】
前記ポリマーコーティングは、生理活性材料、例えば生理活性金属を含む、請求項３から１３の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項１５】
前記生理活性材料は銀である、請求項１４に記載の整形外科用インプラント。
【請求項１６】
前記ポリマーコーティングは、１つ以上のバイオフィルム破壊剤を含む、請求項３から１５の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項１７】
その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、前記ポリマーコーティングは、１０ｍｍ／分〜１０００ｍｍ／分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材に適用される、整形外科用インプラント。
【請求項１８】
前記チタン基材は、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む、請求項１７に記載の整形外科用インプラント。
【請求項１９】
前記ポリマーコーティングはポリマー材料を含む、請求項１７又は１８に記載の整形外科用インプラント。
【請求項２０】
前記ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー又はそれらの組み合わせを含む、請求項１９に記載の整形外科用インプラント。
【請求項２１】
前記ポリマー材料は、ヘマロイシン、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含む、請求項１９又は２０に記載の整形外科用インプラント。
【請求項２２】
前記ポリマーコーティングは、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、請求項１７から２１の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項２３】
前記ディップコーティングは、（ｉ）ポリマー材料及び溶媒を含むコーティング溶液に整形外科用基材を浸すステップと、（ｉｉ）前記コーティング溶液から前記整形外科用基材を引き上げて湿潤層を形成するステップと、（ｉｉｉ）ポリマーコーティングを硬化させるステップとを含む、請求項２２に記載の整形外科用インプラント。
【請求項２４】
前記溶媒は、酢酸エチル、炭酸ジメチル又はそれらの組み合わせを含む、請求項２３に記載の整形外科用インプラント。
【請求項２５】
前記ポリマー材料は、約２．５〜５０％重量／体積（ｗ／ｖ）の濃度でコーティング溶液中に存在する、請求項２３又は２４に記載の整形外科用インプラント。
【請求項２６】
前記ポリマーコーティングは、約２０〜５００ｍｍ／分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、請求項２３から２５の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項２７】
前記ポリマーコーティングは、約５０ｍｍ／分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、請求項２６に記載の整形外科用インプラント。
【請求項２８】
前記ポリマーコーティングは、生理活性材料、例えば生理活性金属を含む、請求項１７から２７の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項２９】
前記生理活性材料は銀である、請求項２８に記載の整形外科用インプラント。
【請求項３０】
前記ポリマーコーティングは、１つ以上のバイオフィルム破壊剤を含む、請求項１７から２９の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項３１】
前記ポリマーコーティングは、３０ｍｍ／分〜５００ｍｍ／分の間、例えば５０ｍｍ／分〜３００ｍｍ／分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材上に堆積される、請求項１７から２５及び２８から３０の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項３２】
その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、前記ポリマーコーティングは、使用中に少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で体内に銀が溶出できるように動作可能であり、１０ｍｍ／分〜１０００ｍｍ／分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用することによって得ることができる、整形外科用インプラント。
【請求項３３】
前記チタン基材は、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む、請求項３２に記載の整形外科用インプラント。
【請求項３４】
前記ポリマーコーティングはポリマー材料を含む、請求項３２又は３３に記載の整形外科用インプラント。
【請求項３５】
前記ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー又はそれらの組み合わせを含む、請求項３４に記載の整形外科用インプラント。
【請求項３６】
前記ポリマー材料は、ヘマロイシン、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含む、請求項３４又は３５に記載の整形外科用インプラント。
【請求項３７】
前記ポリマーコーティングは、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、請求項３２から３６の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項３８】
前記ディップコーティングは、（ｉ）ポリマー材料及び溶媒を含むコーティング溶液に整形外科用基材を浸すステップと、（ｉｉ）前記コーティング溶液から前記整形外科用基材を引き上げて湿潤層を形成するステップと、（ｉｉｉ）ポリマーコーティングを硬化させるステップとを含む、請求項３７に記載の整形外科用インプラント。
【請求項３９】
前記溶媒は、酢酸エチル、炭酸ジメチル又はそれらの組み合わせを含む、請求項３８に記載の整形外科用インプラント。
【請求項４０】
前記ポリマー材料は、約２．５〜５０％重量／体積（ｗ／ｖ）の濃度でコーティング溶液中に存在する、請求項３８又は３９に記載の整形外科用インプラント。
【請求項４１】
前記ポリマーコーティングは、約２０〜５００ｍｍ／分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、請求項３７から４０の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項４２】
前記ポリマーコーティングは、約５０ｍｍ／分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、請求項４１に記載の整形外科用インプラント。
【請求項４３】
前記ポリマーコーティングは、生理活性材料、例えば生理活性金属を含む、請求項３２から４２の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項４４】
前記生理活性材料は銀である、請求項４３に記載の整形外科用インプラント。
【請求項４５】
前記ポリマーコーティングは、１つ以上のバイオフィルム破壊剤を含む、請求項３２から４４の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項４６】
前記ポリマーコーティングは、３０ｍｍ／分〜５００ｍｍ／分の間、例えば５０ｍｍ／分〜３００ｍｍ／分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材上に堆積される、請求項３２から４０及び４１から４５の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項４７】
その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された銀を有するチタン基材に熱処理を施すことによって得ることができる、整形外科用インプラント。
【請求項４８】
前記チタン基材は、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む、請求項４７に記載の整形外科用インプラント。
【請求項４９】
前記熱処理は、その上に堆積された銀を有するチタン基材を、時間Ｔにわたって、高温に曝すことを含む、請求項４７又は４８に記載の整形外科用インプラント。
【請求項５０】
前記熱処理は、その上に堆積された銀を有するチタン基材を、時間Ｔにわたって、２５０〜３１０℃の間の温度に曝すことを含む、請求項４９に記載の整形外科用インプラント。
【請求項５１】
前記時間Ｔは少なくとも１５分である、請求項４９又は５０に記載の整形外科用インプラント。
【請求項５２】
その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える前記整形外科用インプラントは、その上にポリマーコーティングを有する、請求項４７から５１の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項５３】
前記ポリマーコーティングはポリマー材料を含む、請求項５２に記載の整形外科用インプラント。
【請求項５４】
ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー又はそれらの組み合わせを含む、請求項５２に記載の整形外科用インプラント。
【請求項５５】
前記ポリマー材料は、ヘマロイシン、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含む、請求項５３又は５４に記載の整形外科用インプラント。
【請求項５６】
前記ポリマーコーティングは、生理活性材料、例えば生理活性金属を含む、請求項５２から５５の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項５７】
前記生理活性材料は銀である、請求項５６に記載の整形外科用インプラント。
【請求項５８】
前記ポリマーコーティングは、１つ以上のバイオフィルム破壊剤を含む、請求項５２から５７の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項５９】
少なくとも１０μｇ／ｃｍ２の量でその上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラント。
【請求項６０】
前記チタン基材は、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む、請求項５９に記載の整形外科用インプラント。
【請求項６１】
その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された銀を有する前記チタン基材は、チタン基材を７〜１３Ｍの第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それにより前記チタン基材を不動態化させ、次いで、そうして得られた不動態化チタン基材を銀材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラント。
【請求項６２】
前記チタン基材は、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む、請求項６１に記載の整形外科用インプラント。
【請求項６３】
前記第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物は、以下：水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ベリリウム、水酸化マグネシウム又は水酸化カルシウム、の１つ以上から選択される、請求項６１又は６２に記載の整形外科用インプラント。
【請求項６４】
前記第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液は、８Ｍ〜１２Ｍの間のモル濃度を有する、請求項６１から６３の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項６５】
前記チタン基材を、少なくとも３０分間にわたって、前記第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液と接触させる、請求項６１から６４の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項６６】
前記銀材料は銀塩を含む、請求項６１から６５の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項６７】
前記銀塩は、少なくとも０．０１Ｍの濃度を有する、請求項６６に記載の整形外科用インプラント。
【請求項６８】
前記銀塩は硝酸銀を含む、請求項６６又は６７に記載の整形外科用インプラント。
【請求項６９】
その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングでオーバーコートされた整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された銀を有する前記チタン基材は、チタン基材を７〜１３Ｍの第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それにより前記チタン基材を不動態化させ、次いで、不動態化された前記チタン基材を銀材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラント。
【請求項７０】
前記チタン基材は、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む、請求項６９に記載の整形外科用インプラント。
【請求項７１】
前記ポリマーコーティングはポリマー材料を含む、請求項６９又は７０に記載の整形外科用インプラント。
【請求項７２】
前記ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー又はそれらの組み合わせを含む、請求項７１に記載の整形外科用インプラント。
【請求項７３】
前記ポリマー材料は、ヘマロイシン、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含む、請求項７１又は７２に記載の整形外科用インプラント。
【請求項７４】
前記ポリマーコーティングは、生理活性材料、例えば生理活性金属を含む、請求項６９から７３の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項７５】
前記生理活性材料は銀である、請求項７４に記載の整形外科用インプラント。
【請求項７６】
前記ポリマーコーティングは、１つ以上のバイオフィルム破壊剤を含む、請求項６９から７５の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項７７】
その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された銀を有する前記チタン基材は黒化低減剤と接触している、整形外科用インプラント。
【請求項７８】
前記チタン基材は、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む、請求項７７に記載の整形外科用インプラント。
【請求項７９】
前記黒化低減剤は、以下：ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレングリコール）、塩化ナトリウム、硫化ナトリウム、アルカリグルコース、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、ポリ（エチレングリコール）−ブロック、水素化ホウ素ナトリウム、の１つ以上から選択される、請求項７７又は７８に記載の整形外科用インプラント。
【請求項８０】
前記黒化低減剤は硫化ナトリウムを含む、請求項７８に記載の整形外科用インプラント。
【請求項８１】
その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された銀を有する前記チタン基材は、例えば硫化ナトリウムなどの黒化低減剤と接触しており、銀は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。
【請求項８２】
前記チタン基材は、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む、請求項８１に記載の整形外科用インプラント。
【請求項８３】
その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、前記生理活性金属は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。
【請求項８４】
その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングで被覆されている整形外科用インプラントであって、前記生理活性金属は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。
【請求項８５】
その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、前記ポリマーコーティングは、１０ｍｍ／分〜１０００ｍｍ／分の間の速度で、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材に適用される、整形外科用インプラント。
【請求項８６】
その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、前記ポリマーコーティングは、使用中に少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で体内に生理活性金属が溶出できるように動作可能であり、１０ｍｍ／分〜１０００ｍｍ／分の間の速度で、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用することによって得ることができる、整形外科用インプラント。
【請求項８７】
その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、前記生理活性金属は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材に熱処理を施すことによって得ることができる、整形外科用インプラント。
【請求項８８】
少なくとも１０μｇ／ｃｍ２の量でその上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラント。
【請求項８９】
その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された生理活性金属を有する前記チタン基材は、チタン基材を７〜１３Ｍの第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液に接触させ、次いで、そうして得られた不動態化チタン基材を生理活性金属材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラント。
【請求項９０】
その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングでオーバーコートされた整形外科用インプラントであって、前記生理活性金属は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された生理活性金属を有する前記チタン基材は、チタン基材を７〜１３Ｍの第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それにより前記チタン基材を不動態化させ、次いで、不動態化された前記チタン基材を生理活性金属材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラント。
【請求項９１】
前記生理活性金属は、以下：銀、金、銅、スズ、アンチモン、白金、ガリウム、パラジウム及び亜鉛、のうちの１つ以上から選択される、請求項８３から９０の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項９２】
前記チタン基材上に堆積された前記生理活性金属は、生理活性金属イオン及び／又は生理活性金属ナノ粒子を含む、請求項８３から９１の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項９３】
インプラントを使用時に所定の位置に固定することができるように動作可能な少なくとも１つのアンカーポイントを含む、請求項１から９２の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項９４】
前記少なくとも１つのアンカーポイントは、インプラントが使用時にネジによって適切な位置に固定されるように動作可能な内部ネジ山をその中に有し得る開口部を備える、請求項９３に記載の整形外科用インプラント。
【請求項９５】
前記アンカーポイント又は各アンカーポイントは、インプラントのアンカリング中にその上に堆積された生理活性材料を保護するように動作可能な保護手段を含み、保護手段は例えばブッシングを含むことができる、請求項９３又は９４に記載の整形外科用インプラント。
【請求項９６】
使用時にインプラントとインプラントが挿入される領域との間の接触面を減少させるように動作可能な１つ以上の表面特徴部を備える、請求項１から９５の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項９７】
前記表面特徴部は、リブ、チャネル、凹部などを含む、請求項９６に記載の整形外科用インプラント。
【請求項９８】
２５〜４０Ｒａマイクロインチの間、例えば３０〜３５Ｒａマイクロインチの間の表面粗さを有するチタン基材上に銀を堆積することによって得ることができる、請求項１から９７の何れか１項に記載のその上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラント。
【請求項９９】
肩、股関節、膝、手首、指節間、部分又は手根関節、足首、又は肘などのための関節インプラントなどの整形外科用関節インプラント；脊椎インプラント；髄内釘、大腿釘、脛骨釘などの整形外科用釘；動的圧迫プレート、係止圧迫プレートなどの整形外科用骨プレート；又はネジ、ワイヤ、ピン、又はロッドなどの留め具を含む、請求項１から９８の何れか１項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項１００】
その上に堆積された銀を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用するステップを含む、整形外科用インプラントの形成方法。
【請求項１０１】
整形外科用インプラントからの銀の溶出を制御する方法であって、前記整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上に堆積された銀を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用するステップを含む、方法。
【請求項１０２】
整形外科用インプラントからの銀の溶出を制御するためのポリマーコーティングの使用であって、前記整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備える、使用。
【請求項１０３】
その上に堆積された銀を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用するステップを含む、整形外科用インプラントの形成方法であって、前記ポリマーコーティングは、１０ｍｍ／分〜１０００ｍｍ／分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材に適用される、方法。
【請求項１０４】
チタン基材を７〜１３Ｍの第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それにより前記チタン基材を不動態化させ、次いで、そうして得られた不動態化チタン基材を銀材料と接触させるステップを含む、整形外科用インプラントの形成方法。
【請求項１０５】
整形外科用インプラントの形成方法であって、前記整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上に堆積された銀を有するチタン基材と黒化低減剤とを接触させるステップを含む、方法。
【請求項１０６】
整形外科用インプラントにおいて黒化を低減させる方法であって、前記整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上に堆積された銀を有するチタン基材と黒化低減剤とを接触させるステップを含む、方法。
【請求項１０７】
整形外科用インプラントにおいて黒化を低減させる方法であって、前記整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上に堆積された銀を有するチタン基材と硫化ナトリウムとを接触させるステップを含む、方法。
【請求項１０８】
整形外科用インプラントの黒化を低減させるための硫化ナトリウムの使用であって、前記整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上に堆積された銀を有するチタン基材と硫化ナトリウムとを接触させることを含む、使用。
【請求項１０９】
実質的に本明細書に記載したような整形外科用インプラント。
【請求項１１０】
実質的に本明細書に記載したような整形外科用インプラントの調製方法。
【請求項１１１】
請求項１から９９の何れか１項に記載の整形外科用インプラントを提供するステップと、
前記整形外科用インプラントを移植するステップと
を含む、処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、整形外科用インプラント、その製造方法、及びその使用に関する。特に、抗菌性を有する整形外科用インプラント、その製造方法及びその使用が提供される。
【背景技術】
【０００２】
毎年、数千万もの医療機器が使用されている。バイオマテリアルの進歩にもかかわらず、細菌はこれらの機器のかなりの部分をコロニー化し、それは、インプラントに関連する感染症の中心になっている。非インプラント状況では感染症を引き起こすために最低約１０，０００の細菌が必要であるが、血清タンパク質で被覆されたインプラントの存在下では僅か１０で感染症を引き起こすことができることを示す研究が行われてきた。関節プロテーゼに影響を及ぼす感染症の場合、インプラントを除去することなく治癒できる可能性は低いので、通常の処置は感染成分の除去である。
【０００３】
この欠点に対処するために、広範囲の物質及び技術的アプローチが、抗菌性表面を作り出すために提案され試験されている。このアプローチは、非接着性細菌が免疫系又は抗生物質の全身投与の何れかによって効率的に根絶され得ると仮定している。
【０００４】
特に、銀は、イオン性又はナノ結晶性の何れかの形式における実績のある広域抗菌剤としての使用の歴史を考慮すると、生物医学的用途で使用される最も一般的な金属である。それはまた、従来の抗生物質よりも低い抗菌剤耐性株の発生リスクを提供するが、それは、公衆衛生への重大で世界的な脅威である。
【０００５】
整形外科用インプラントなどの金属医療機器を見ると、金属の表面に銀を組み込むために利用可能な多くの技術がある。例えば、チタン機器では、化学的不動態化を使用してチタン酸銀（ｓｉｌｖｅｒ  ｔｉｔａｎａｔｅ）貯蔵器を作製することにより、抗菌性を有するチタンインプラントの大量生産のための低コストの選択肢が提供される。しかしながら、銀の溶出プロファイルは最大で１週間に制限され、銀の大部分が最初の数日以内に溶出し、その後、溶出速度は次第に減少していく。これにより、この選択肢は、溶出する銀の量が典型的に抗感染治療の過程で最小阻害濃度（ＭＩＣ）未満であると仮定すると、開放骨折を維持する患者の治療選択肢としてあまり効果的でないものとなる。
【０００６】
銀の比較的短い半減期、生物学的分子（血清タンパク質）に対する高いバイオアベイラビリティ、及び低い溶解度を有する塩化銀の形成の発生を克服するためには、持続放出製剤（すなわち、制御物質における銀放出速度の調節）が必要とされるであろう。従って、効果的な抗菌活性を維持するためには、持続放出製剤が必要とされるであろう。
【０００７】
さらに、持続放出製剤を達成できたとしても、チタン製整形外科用機器において、持続溶出が、達成可能であれば、例えば一貫して１週間を超えるような持続期間にわたって連続的に最小阻害濃度（ＭＩＣ）の銀よりも多く溶出するような十分に高い銀担持を達成することは、今まで不可能であった。
【０００８】
チタン酸銀で処理された機器を商業化する他の潜在的な欠点は、処理後の制御されていない色の変化であり、それにより機器は黒くなってしまう。これは特に問題となり得るが、なぜなら、挿入時に機器を識別する必要があり、それは通常、レーザーマーキング又は取り外し可能なタブによって達成されるからである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の特定の態様は、上記の項目及び／又は他の問題に対処することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１の態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラントが提供される。
【００１１】
好適には、銀は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１；例えば、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．７５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１；又は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも１μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能であり得る。
【００１２】
好適には、銀は、使用中に少なくとも連続２１日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１；例えば、使用中に少なくとも連続２８日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１；又は、使用中に少なくとも連続３５日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能であり得る。
【００１３】
好適には、銀は、使用中に少なくとも連続２１日間にわたって、少なくとも０．５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１；例えば、使用中に少なくとも連続２８日間にわたって、少なくとも０．５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１；又は、使用中に少なくとも連続３５日間にわたって、少なくとも０．５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能であり得る。
【００１４】
好適には、銀は、使用中に少なくとも連続２１日間にわたって、少なくとも０．７５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１；例えば、使用中に少なくとも連続２８日間にわたって、少なくとも０．７５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１；又は、使用中に少なくとも連続３５日間にわたって、少なくとも０．７５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能であり得る。
【００１５】
好適には、銀は、使用中に少なくとも連続２１日間にわたって、少なくとも１μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１；例えば、使用中に少なくとも連続２８日間にわたって、少なくとも１μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１；又は、使用中に少なくとも連続３５日間にわたって、少なくとも１μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能であり得る。
【００１６】
本明細書での「その上に」堆積された銀を有するチタン基材との言及は、上面層及び／又は上面層近くの層であり得る基材表面領域上又は基材表面領域内への堆積を指す。
【００１７】
チタン基材上に堆積される銀は、好適には、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む。銀イオン及び／又は銀ナノ粒子は、チタン酸塩ナノ構造の内部又は上部の何れかに分散されていてもよい。
【００１８】
本明細書での「使用中」との言及は、生理学的環境（すなわちインサイチュ）での整形外科用インプラントの使用を指す。
【００１９】
一実施形態では、整形外科用インプラントは、ポリマーコーティングをさらに備えてもよい。
【００２０】
従って、本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングで被覆されている整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラントが提供される。
【００２１】
有利には、ポリマーコーティングを加えることにより、インプラントから体内への銀の制御された放出が可能になる。これにより、銀の有益な持続制御放出が可能になり、また、体内に大量の銀が放出される細胞毒性が低減される。
【００２２】
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用するステップを含む、整形外科用インプラントの形成方法が提供される。
【００２３】
本発明の更なる態様によれば、整形外科用インプラントからの銀の溶出を制御する方法であって、整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上に堆積された銀を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用するステップを含む、方法が提供される。
【００２４】
本発明の更なる態様によれば、整形外科用インプラントからの銀の溶出を制御するためのポリマーコーティングの使用であって、整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備える、使用が提供される。
【００２５】
適切には、ポリマーコーティングは生体適合性である。疑義を避けるために、用語「生体適合性」は、例えば生体組織に有害でないか又は毒性でないポリマーコーティングを意味する。
【００２６】
適切には、ポリマーコーティングは、ポリマー材料を含む。ポリマーコーティングは、任意の適切なポリマー材料を含むことができる。好適には、ポリマー材料は生分解性であってもよい。疑義を避けるために、用語「生分解性」は、生理学的環境（すなわちインサイチュ）で酵素によって加水分解又は分解され、続いて吸収又は代謝され得る材料を意味する。
【００２７】
特定の実施形態では、ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー、又はそれらの組み合わせを含むことができる。
【００２８】
適切な天然ポリマーの例には、以下：ヘマロイシン（ｈｅｍａｌｅｕｃｉｎ）；ゼラチン；デンプン；セルロース；キトサン；コラーゲン；又はそれらの組み合わせ、の１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。適切には、ポリマー材料は、ヘマロイシン（ｈｅｍａｌｅｕｃｉｎ）、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含むことができる。
【００２９】
適切な合成ポリマーの例には、以下：例えばポリラクチド（ポリ−Ｄ−ラクチド、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド及びそれらの組み合わせを含む）などのポリエステル、ポリグリコリド、ポリラクチド−ポリグリコリドコポリマー（ポリ−Ｄ−ラクチド−ポリグリコリドコポリマー、ポリ−Ｌ−ラクチド−ポリグリコリドコポリマー、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド−ポリグリコリドコポリマー及びそれらの組み合わせを含む）及びポリエステル−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）コポリマー；ポリオルトエステル；ポリアミノ酸；ポリウレタン；又はそれらの組み合わせ、の１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。適切には、ポリマー材料は、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド−ポリグリコリドコポリマー、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド又はそれらの組み合わせを含むことができる。
【００３０】
特定の実施形態では、ポリマー材料がポリラクチド−ポリグリコリドコポリマーを含み得る場合、ラクチド対グリコリドのモル比は、約２０：１〜１：２０、好適には約１０：１〜１：１０、例えば約５：１〜１：５、又はさらには２：１〜１：２であってもよい。適切には、ポリマー材料がポリラクチド−ポリグリコリドコポリマーである場合、ラクチド対グリコリドのモル比は約１：１であり得る。
【００３１】
特定の実施形態では、ポリマー材料がポリラクチド−ポリグリコリドコポリマーを含み得る場合、ラクチド対グリコリドのモル比は約１：１であってもよい。
【００３２】
特定の実施形態では、ポリマー材料がポリラクチド−ポリグリコリドコポリマーを含み得る場合、ラクチド対グリコリドのモル比は約３：１であってもよい。
【００３３】
特定の実施形態では、ポリマー材料は、市販のポリマー材料を含むことができる。適切な市販のポリマー材料の例には、ＰＵＲＡＳＯＲＢの商品名で販売されているもの、例えば、ＰＵＲＡＳＯＲＢ  ＰＤＬＧ  ５０１０、ＰＵＲＡＳＯＲＢ  ＰＤＬＧ  ７５０７、ＰＵＲＡＳＯＲＢ  ＰＤＬ  ０２Ａ、ＰＵＲＡＳＯＲＢ  ＰＤＬ  ０２、ＰＵＲＡＳＯＲＢ  ＰＤＬ  ０４、ＰＵＲＡＳＯＲＢ  ＰＤＬ  ２０及びＰＵＲＡＳＯＲＢ  ＰＤＬ  ４５など（Ｃｏｒｂｉｏｎから入手可能）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
ポリマー材料は、任意の好適な重量平均分子量（Ｍｗ）を有することができる。特定の実施形態では、ポリマー材料は、約１，０００〜１，０００，０００ダルトン（Ｄａ＝ｇ／モル）、適切には約５，０００〜１，０００，０００Ｄａ、例えば約１０，０００〜１，０００，０００Ｄａ、又はさらには約１０，０００〜９００，０００ＤａであるＭｗを有することができる。
【００３５】
重量平均分子量は、任意の適切な方法によって測定することができる。重量平均分子量を測定する技術は、当業者に周知であるだろう。適切には、Ｍｗは、ポリスチレン標準を用いたゲル浸透クロマトグラフィーによって決定することができる。
【００３６】
ポリマー材料は、任意の適切な固有粘度を有することができる。特定の実施形態では、ポリマー材料は、約０〜１０ｄｌ／ｇ、好適には約０〜７ｄｌ／ｇ、例えば約０．０１〜７ｄｌ／ｇ、又はさらには約０．０１〜５ｄｌ／ｇである固有粘度を有することができる。
【００３７】
固有粘度は、任意の適切な方法によって測定することができる。固有粘度が狭いキャピラリーを通る純溶媒の流動時間に対するそのキャピラリーを通るポリマー溶液の流動時間に基づくことは、当業者には周知であるだろう。適切な方法は、当業者には周知であるだろう。適切には、固有粘度は、２５℃、０．１ｇ／ｄｌの濃度で、溶媒としてＣＨＣｌ３を用いて測定することができる。
【００３８】
整形外科用インプラントは、ポリマーコーティングで被覆される。本明細書で使用される用語「被覆（コート）された」、「被覆（コート）されている」又は同様の用語は、ポリマーコーティングが整形外科用インプラントの少なくとも一部に適用されることを意味する。
【００３９】
ポリマーコーティングは、任意の適切な方法によって整形外科用インプラントに適用することができる。ポリマーコーティングを適用する方法は、当業者には周知であるだろう。適切な適用方法の例には、以下：スプレーコーティング；ロールコーティング；ディップコーティング；電気コーティング；又はそれらの組み合わせ、の１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。適切には、ポリマーコーティングは、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用されてもよい。
【００４０】
有利には、ディップコーティングによりポリマーコーティングを整形外科用インプラントに適用することにより、その露出面のより均一な被覆が提供される。これは特に、整形外科用インプラントにカニューレが挿入され、従って、非常に狭い内部通路を有する場合である。
【００４１】
ディップコーティング法は、当業者には周知である。典型的には、ディップコーティング法は、以下のステップ：（ｉ）ポリマー材料及び溶媒を含むコーティング溶液に基材を浸すステップ、（ｉｉ）基材をコーティング溶液から引き上げて湿潤層を形成するステップ、及び（ｉｉｉ）コーティングを溶媒蒸発によって硬化させるステップ、を含む。従って、本発明のポリマーコーティングは、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用することができ、ディップコーティングは、（ｉ）ポリマー材料及び溶媒を含むコーティング溶液に整形外科用基材を浸すステップと、（ｉｉ）コーティング溶液から整形外科用基材を引き上げて湿潤層を形成するステップと、（ｉｉｉ）ポリマーコーティングを硬化させるステップとを含む。
【００４２】
コーティング溶液は、任意の適切な溶媒を含むことができる。溶媒は、単一の溶媒又は溶媒の混合物を含むことができる。溶媒は、水、有機溶媒、又は水と有機溶媒との混合物を含んでもよい。適切な溶媒の例には、以下：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；ジクロロメタン；クロロホルム；酢酸エチル；酢酸プロピル；プロピオン酸エチル；酢酸イソプロピル；酢酸イソアミル；プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート；炭酸ジメチル；塩化メチレン；アニソール；シクロペンタノン；シクロヘキサノン；ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）；アセトン；Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）；超臨界ＣＯ２及び超臨界ＨＦＣ−１３４ａなどの超臨界流体；及びそれらの組み合わせ、の１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；クロロホルム；酢酸エチル；ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）；アセトン；Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）；炭酸ジメチル；及びそれらの組み合わせを含むことができる。適切には、溶媒は、酢酸エチル、炭酸ジメチル又はそれらの組み合わせを含むことができる。
【００４３】
特定の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルを含むことができる。
【００４４】
特定の実施形態では、溶媒は、炭酸ジメチルを含むことができる。
【００４５】
溶媒は、ポリマー材料が選択された溶媒に実質的に完全に溶解するように選択されるべきであることは、当業者には理解されるであろう。
【００４６】
ポリマー材料は、任意の適切な濃度でコーティング溶液中に存在し得る。特定の実施形態では、ポリマー材料は、約２．５〜５０％重量／体積（ｗ／ｖ）、好適には約２．５〜３０％ｗ／ｖ、例えば約５〜３０％ｗ／ｖ、又はさらには約５〜２０％ｗ／ｖの濃度でコーティング溶液中に存在することができる。疑義を避けるために、本明細書で使用される用語「重量／体積」、「ｗ／ｖ」又は同様の用語は、ミリリットル（ｍｌ）での溶媒体積に対するポリマー材料のグラム（ｇ）での重量を指す。
【００４７】
ステップ（ｉ）においてコーティング溶液中に整形外科用インプラントを部分的に浸しても完全に浸してもよいことは、当業者には理解されるであろう。
【００４８】
ポリマーコーティングは、任意の適切な速度でディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用することができる。特定の実施形態では、ポリマーコーティングは、約２０〜５００ｍｍ／分、好適には約１０〜１０００ｍｍ／分、例えば約２０〜７００ｍｍ／分、又はさらには約３０〜５００ｍｍ／分の速度で整形外科用インプラントに適用されてもよい。適切には、ポリマーコーティングは、約５０〜３００ｍｍ／分の速度でディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用され得る。
【００４９】
特定の実施形態では、ポリマーコーティングは、約５０ｍｍ／分の速度でディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用され得る。
【００５０】
有利には、ポリマーコーティングを上記の速度でディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用することで、改善された銀イオン溶出プロファイルが得られる。
【００５１】
ポリマーコーティングの硬化（すなわちステップ（ｉｉｉ））は、任意の適切な方法によって行うことができる。ポリマーコーティングが溶媒蒸発によって硬化され得ることは、当業者には理解されるであろう。特定の実施形態では、ポリマーコーティングを熱硬化させることができる。適切には、ポリマーコーティングは、約３０〜１００℃、例えば約４０〜６０℃、又はさらには約５０℃の温度で、約３０〜９０分間、例えば約４５〜７５分間、又はさらには約６０分にわたって硬化させることができる。
【００５２】
ポリマーコーティングは、任意の適切な乾燥フィルム厚さで、整形外科用インプラントに適用することができる。特定の実施形態では、ポリマーコーティングは、約０．５〜１０ミクロン（μｍ）、適切には約０．５〜５μｍ、例えば約１〜５μｍ、又はさらには約１．５〜４μｍの乾燥フィルム厚さで、整形外科用インプラントに適用することができる。適切には、ポリマーコーティングは、約２〜３ミクロン（μｍ）の乾燥フィルム厚さで、整形外科用インプラントに適用することができる。
【００５３】
ポリマーコーティングは、整形外科用基材に単一層として、又は複数の層、例えば２、３又は４層で適用することができる。
【００５４】
ポリマーコーティングはまた、生理活性（ｂｉｏａｃｔｉｖｅ）材料、例えば生理活性金属を含んでもよい。このようにして、ポリマーコーティングは、例えば、銀を含むことができる。
【００５５】
ポリマーコーティングはまた、１つ以上のバイオフィルム破壊剤を含んでもよい。バイオフィルム破壊剤は、バイオフィルムを破壊するように動作可能な１つ以上のタンパク質を含む傾向があるだろう。このようにして、抗生物質の浸透を増加させることができる。
【００５６】
ポリマーコーティング又はチタン酸塩貯蔵器内に含まれ得るバイオフィルム破壊剤の例には、以下表１の１つ以上が含まれる。
【００５７】
【表１】
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【００５８】
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、ポリマーコーティングは、１０ｍｍ／分〜１０００ｍｍ／分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材に適用される、整形外科用インプラントが提供される。
【００５９】
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、ポリマーコーティングは、使用中に少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で体内に銀が溶出できるように動作可能であり、１０ｍｍ／分〜１０００ｍｍ／分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用することによって得ることができる、整形外科用インプラントが提供される。
【００６０】
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用するステップを含む、整形外科用インプラントの形成方法であって、ポリマーコーティングは、１０ｍｍ／分〜１０００ｍｍ／分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材に適用される、方法が提供される。
【００６１】
適切には、ポリマーは、その上に堆積された銀を有するチタン基材上に、３０ｍｍ／分〜５００ｍｍ／分、例えば５０ｍｍ／分〜３００ｍｍ／分の間の速度で堆積される。
【００６２】
一実施形態では、整形外科用インプラントに熱処理を施すことによって溶出速度を変更することができることが見出された。
【００６３】
従って、本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された銀を有するチタン基材に熱処理を施すことによって得ることができる、整形外科用インプラントが提供される。
【００６４】
適切には、熱処理は、その上に堆積された銀を有するチタン基材を、時間Ｔにわたって、高温（ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）、例えば１００℃を超える又は１５０℃を超える、例えば２００℃を超える、又はさらには２５０℃を超える温度に曝すことを含むことができる。
【００６５】
一実施形態では、熱処理は、その上に堆積された銀を有するチタン基材を、時間Ｔにわたって、約２５０℃〜３１０℃の間、例えば約２８０℃などの温度に曝すことを含むことができる。
【００６６】
時間Ｔは少なくとも１５分、例えば少なくとも３０分、又は少なくとも６０分であり得る。時間Ｔは、少なくとも９０分であってもよい。時間Ｔは、約９０分〜１５０分の間、例えば約１２０分とすることができる。
【００６７】
本発明の整形外科用インプラントは、必要に応じて、その上に堆積された銀を有するチタン基材に熱処理を施すことと、それにポリマーコーティングを適用することとの両方によって得ることができることは、当業者には理解されるであろう。
【００６８】
その上に高担持の銀を有するインプラントも開発されている。
【００６９】
本発明の更なる態様によれば、少なくとも１０μｇ／ｃｍ２の量でその上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントが提供される。
【００７０】
適切には、整形外科用インプラントは、少なくとも２０μｇ／ｃｍ２、例えば少なくとも４０μｇ／ｃｍ２、又は少なくとも５０μｇ／ｃｍ２、例えば少なくとも７５μｇ／ｃｍ２の量でその上に堆積された銀を有するチタン基材を備えることができる。一実施形態では、整形外科用インプラントは、少なくとも１００μｇ／ｃｍ２の量でその上に堆積された銀を有するチタン基材を備えることができる。
【００７１】
チタン基材上に堆積された銀のレベルは、破壊的又は非破壊的な技法の何れかを用いて決定することができる。破壊的な技法には、誘導結合プラズマ−発光分光（ＩＣＰ−ＯＥＳ）、誘導結合プラズマ−質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）、火炎又は炉原子吸光分析（ＡＡＳ）、ＩＣＰ−ＭＳを用いるＵＶ−Ｖｉｓ分光法が含まれ、その検出限界が低いものが好ましい方法である。非破壊的な技法には、Ｘ線蛍光、電子がその原子軌道位置からずらされて特定の元素の特徴であるエネルギーのバーストを放出するハンドヘルドガンを用いた分光法が含まれる。生理活性剤が生物学的タンパク質である場合、定量化は、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー又は他の適切な蛍光に基づく分析及び比色分析を用いて達成することができる。
【００７２】
適切には、チタン基材上に堆積された銀のレベルは、ＩＳＯ１０９９３：２００５パート１８（「材料の化学的特性評価」）に従って、誘導結合プラズマ−質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）を用いて決定することができ、銀は、初めに酸消化を用いてチタン基材から剥がし取られ、続いて誘導結合質量分析（ＩＣＰ  ＭＳ）を用いた分析を受ける。典型的には、チタン基材を１０ｍｌの２：１硝酸：脱イオン水溶液に浸し、一晩放置する。次に、これらの溶液をボルテックスにより混合し、硝酸の１％溶液で１，０００倍に連続希釈する。次に、希釈溶液をＩＣＰ  ＭＳを用いて分析して、以下の条件：機器−Ａｇｉｌｅｎｔ８８００ＩＣＰ−ＭＳトリプル四重極；オートサンプラー−ＡＳＸ−５００シリーズ；サンプル導入−ペリポンプ；噴霧器−マイクロミスト；レンズタイプ−ｘ；スキャン−シングルクワッド；プラズマモード−一般目的；捕捉モード−スペクトル；スペクトルモードオプション−Ｑ２ピークパターン３ｐｔｓ、３ｒｅｐｓ、１００ｓｗｅｅｐｓ／ｒｅｐ；元素−Ｒｈ（ＩＳ）（質量１０３、ｉｎｔ  ｔｉｍｅ０．３秒）、Ａｇ（質量１０７、ｉｎｔ  ｔｉｍｅ０．３秒）の下で銀含量を定量する。
【００７３】
一実施形態では、銀堆積の前に、７〜１３Ｍの間の濃度の第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物を使用してチタン基材をアルカリ不動態化プロセスに曝すことにより、銀の堆積レベルが増加することは、確立されている。
【００７４】
従って、本発明の更なる別の態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された銀を有するチタン基材は、チタン基材を７〜１３Ｍの第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それによりチタン基材を不動態化させ、次いで、そうして得られた不動態化チタン基材を銀材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラントが提供される。
【００７５】
本発明の更なる態様によれば、チタン基材を７〜１３Ｍの第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それによりチタン基材を不動態化させ、次いで、そうして得られた不動態化チタン基材を銀材料と接触させるステップを含む、整形外科用インプラントの形成方法が提供される。
【００７６】
第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物は、以下：水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ベリリウム、水酸化マグネシウム又は水酸化カルシウム、の１つ以上から選択される。一実施形態では、第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物は、水酸化ナトリウムを含む。
【００７７】
適切には、第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液は、８Ｍ〜１２Ｍの間、例えば９Ｍ〜１１Ｍの間のモル濃度を有する。一実施形態では、第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液は、実質的に１０Ｍであるモル濃度を有する。
【００７８】
好適には、チタン基材を、少なくとも３０分間、例えば少なくとも１時間、例えば少なくとも２時間にわたって、第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液と接触させる。一実施形態では、チタン基材を、少なくとも４時間、例えば少なくとも６時間、又はさらには少なくとも７時間にわたって、第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液と接触させる。
【００７９】
適切には、銀材料は銀塩を含む。適切には、銀塩は、少なくとも０．０１Ｍ、例えば少なくとも０．０２Ｍ、又はさらには少なくとも０．０５Ｍ、例えば少なくとも０．０６Ｍの濃度を有する。好適には、銀塩は、０．０５〜０．１５Ｍの間、例えば０．０６Ｍ〜０．１Ｍの間の濃度を有する。
【００８０】
一実施形態では、銀塩は硝酸銀を含む。
【００８１】
チタン基材を第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液と接触させる温度が、整形外科用インプラントの銀担持に影響することも、本発明者らによって見出された。
【００８２】
一実施形態では、少なくとも約６５℃、例えば少なくとも７０℃、又はさらには少なくとも７５℃の温度で、チタン基材を第Ｉ族又は第ＩＩ族金属水酸化物の溶液と接触させる。
【００８３】
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングでオーバーコートされた整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された銀を有するチタン基材は、チタン基材を７〜１３Ｍの第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それによりチタン基材を不動態化させ、次いで、不動態化されたチタン基材を銀材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラントが提供される。
【００８４】
適切には、銀材料は、銀塩、例えば硝酸銀を含む。
【００８５】
以前は、チタン基材上への銀の使用は、黒化の問題を引き起こしていた。整形外科用インプラントでは、使い易さのためだけでなく患者のインプラントの製造番号を記録するために、視覚的に識別可能であることが必要である。これらの製造番号は、整形外科用インプラント上にレーザーエッチングされることが多い。しかしながら、チタン基材上への銀の使用により、黒色又は黒ずんだ色を有する整形外科用インプラントがもたらされ、従って、レーザーエッチングされた製造番号は移植時に判読不能になる。
【００８６】
しかしながら、本発明の特定の態様は、機器の黒化を軽減し、従って上述の問題を緩和する方法を特定した。特に、本発明は、本明細書において黒化低減剤として言及される、黒化を低減させる多くの薬剤を特定した。
【００８７】
従って、本発明の整形外科用機器の、その上に堆積された銀を有するチタン基材は、黒化低減剤と接触させることができる。
【００８８】
従って、本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された銀を有するチタン基材は黒化低減剤と接触している、整形外科用インプラントが提供される。
【００８９】
本発明の更なる態様によれば、整形外科用インプラントの形成方法であって、整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上に堆積された銀を有するチタン基材と黒化低減剤とを接触させるステップを含む、方法が提供される。
【００９０】
本発明の更なる態様によれば、整形外科用インプラントにおいて黒化を低減させる方法であって、整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上に堆積された銀を有するチタン基材と黒化低減剤とを接触させるステップを含む、方法が提供される。
【００９１】
黒化低減剤は、適切には、以下：ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレングリコール）、塩化ナトリウム、硫化ナトリウム、アルカリグルコース、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、ポリ（エチレングリコール）−ブロック、及び水素化ホウ素ナトリウム、の１つ以上から選択される。
【００９２】
一実施形態では、黒化低減剤は、硫化ナトリウムを含む。
【００９３】
本発明の更なる態様によれば、整形外科用インプラントにおいて黒化を低減させる方法であって、整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上に堆積された銀を有するチタン基材と硫化ナトリウムとを接触させるステップを含む、方法が提供される。
【００９４】
本発明の更なる態様によれば、整形外科用インプラントにおいて黒化を低減させるための硫化ナトリウムの使用であって、整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上に堆積された銀を有するチタン基材と硫化ナトリウムとを接触させることを含む、使用が提供される。
【００９５】
黒化低減剤としての硫化ナトリウムの使用はまた、整形外科用機器において高レベルの銀を保持することが、本発明において有利に見出された。
【００９６】
従って、本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された銀を有するチタン基材は、例えば硫化ナトリウムなどの黒化低減剤と接触しており、銀は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラントが提供される。
【００９７】
上記の記載は銀に言及しているが、任意の生理活性金属イオンをチタン基材上に堆積させることができることを理解されたい。
【００９８】
適切には、生理活性金属は、以下：銀、金、銅、スズ、アンチモン、白金、ガリウム、パラジウム及び亜鉛、のうちの１つ以上から選択される。
【００９９】
チタン基材上に堆積された生理活性金属は、適切には、生理活性金属イオン及び／又は生理活性金属ナノ粒子を含む。
【０１００】
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、生理活性金属は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラントが提供される。
【０１０１】
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングで被覆されている整形外科用インプラントであって、生理活性金属は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラントが提供される。
【０１０２】
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、ポリマーコーティングは、１０ｍｍ／分〜１０００ｍｍ／分の間の速度で、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材に適用される、整形外科用インプラントが提供される。
【０１０３】
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、ポリマーコーティングは、使用中に少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で体内に生理活性金属が溶出できるように動作可能であり、１０ｍｍ／分〜１０００ｍｍ／分の間の速度で、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用することによって得ることができる、整形外科用インプラントが提供される。
【０１０４】
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、生理活性金属は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材に熱処理を施すことによって得ることができる、整形外科用インプラントが提供される。
【０１０５】
本発明の更なる態様によれば、少なくとも１０μｇ／ｃｍ２の量でその上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントが提供される。
【０１０６】
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材は、チタン基材を７〜１３Ｍの第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液に接触させ、次いで、そうして得られた不動態化チタン基材を生理活性金属材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラントが提供される。
【０１０７】
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングでオーバーコートされた整形外科用インプラントであって、生理活性金属は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材は、チタン基材を７〜１３Ｍの第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それによりチタン基材を不動態化させ、次いで、不動態化されたチタン基材を生理活性金属材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラントが提供される。
【０１０８】
チタン基材を備える整形外科用インプラントは、インプラントを使用時に所定の位置に固定することができるように動作可能な１つ以上のアンカーポイントを含むことができる。その又は各アンカーポイントは、インプラントが使用時にネジによって適切な位置に固定されるように動作可能な内部ネジ山をその中に有し得る開口部を備えることができる。
【０１０９】
その又は各アンカーポイントは、インプラントのアンカリング中にその上に堆積された生理活性材料を保護するように動作可能な保護手段を含むことができる。保護手段は、例えば、ブッシングを含むことができる。
【０１１０】
チタン基材を備える整形外科用インプラントは、使用時にインプラントとインプラントが挿入される領域との間の接触面を減少させるように動作可能な１つ以上の表面特徴部を備えることができる。
【０１１１】
その又は各表面特徴部は、例えば、リブ、チャネル、凹部などを含むことができる。整形外科用インプラントが概して細長い幾つかの実施形態では、その又は各表面特徴部は、長手方向に延びるリブ、長手方向に延びるチャネル、長手方向に延びる凹部などを含むことができる。
【０１１２】
有利には、整形外科用インプラントの表面特徴部は、適切には、その挿入の間に周囲領域（例えば骨孔など）に接触するインプラントの表面積を減少させ、それにより挿入時のインプラント上の生理活性材料への損傷のリスクを減少させるように動作可能である。
【０１１３】
本明細書に含まれる全ての特徴は、上記の態様の何れかと、又は任意の組み合わせで組み合わせることができることが理解されよう。本発明の特定の要素は、以下の要点によって要約することができる。各要点の主題は、必要に応じて、本明細書で開示された別の要点及び／又は主題と組み合わせることができることが理解されよう。
【０１１４】
１．その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。
【０１１５】
２．チタン基材は、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む、要点１に記載の整形外科用インプラント。
【０１１６】
３．その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングで被覆されている整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。
【０１１７】
４．チタン基材は、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む、要点３に記載の整形外科用インプラント。
【０１１８】
５．ポリマーコーティングはポリマー材料を含む、要点３又は要点４の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１１９】
６．ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー又はそれらの組み合わせを含む、要点５に記載の整形外科用インプラント。
【０１２０】
７．ポリマー材料は、ヘマロイシン（ｈｅｍａｌｅｕｃｉｎ）、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含む、要点５又は要点６の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１２１】
８．ポリマーコーティングは、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、要点３から７の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１２２】
９．ディップコーティングは、（ｉ）ポリマー材料及び溶媒を含むコーティング溶液に整形外科用基材を浸すステップと、（ｉｉ）コーティング溶液から整形外科用基材を引き上げて湿潤層を形成するステップと、（ｉｉｉ）ポリマーコーティングを硬化させるステップとを含む、要点８に記載の整形外科用インプラント。
【０１２３】
１０．溶媒は、酢酸エチル、炭酸ジメチル又はそれらの組み合わせを含む、要点９に記載の整形外科用インプラント。
【０１２４】
１１．ポリマー材料は、約２．５〜５０％重量／体積（ｗ／ｖ）の濃度でコーティング溶液中に存在する、要点９又は要点１０の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１２５】
１２．ポリマーコーティングは、約２０〜５００ｍｍ／分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、要点８から１１の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１２６】
１３．ポリマーコーティングは、約５０ｍｍ／分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、要点１２に記載の整形外科用インプラント。
【０１２７】
１４．ポリマーコーティングは、生理活性材料、例えば生理活性金属を含む、要点３から１３の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１２８】
１５．生理活性材料は銀である、要点１４に記載の整形外科用インプラント。
【０１２９】
１６．ポリマーコーティングは、１つ以上のバイオフィルム破壊剤を含む、要点３から１５の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１３０】
１７．その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、ポリマーコーティングは、１０ｍｍ／分〜１０００ｍｍ／分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材に適用される、整形外科用インプラント。
【０１３１】
１８．チタン基材は、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む、要点１７に記載の整形外科用インプラント。
【０１３２】
１９．ポリマーコーティングはポリマー材料を含む、要点１７又は１８に記載の整形外科用インプラント。
【０１３３】
２０．ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー又はそれらの組み合わせを含む、要点１９に記載の整形外科用インプラント。
【０１３４】
２１．ポリマー材料は、ヘマロイシン（ｈｅｍａｌｅｕｃｉｎ）、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含む、要点１９又は２０に記載の整形外科用インプラント。
【０１３５】
２２．ポリマーコーティングは、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、要点１７から２１の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１３６】
２３．ディップコーティングは、（ｉ）ポリマー材料及び溶媒を含むコーティング溶液に整形外科用基材を浸すステップと、（ｉｉ）コーティング溶液から整形外科用基材を引き上げて湿潤層を形成するステップと、（ｉｉｉ）ポリマーコーティングを硬化させるステップとを含む、要点２２に記載の整形外科用インプラント。
【０１３７】
２４．溶媒は、酢酸エチル、炭酸ジメチル又はそれらの組み合わせを含む、要点２３に記載の整形外科用インプラント。
【０１３８】
２５．ポリマー材料は、約２．５〜５０％重量／体積（ｗ／ｖ）の濃度でコーティング溶液中に存在する、要点２３又は２４に記載の整形外科用インプラント。
【０１３９】
２６．ポリマーコーティングは、約２０〜５００ｍｍ／分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、要点２３から２５の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１４０】
２７．ポリマーコーティングは、約５０ｍｍ／分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、要点２６に記載の整形外科用インプラント。
【０１４１】
２８．ポリマーコーティングは、生理活性材料、例えば生理活性金属を含む、要点１７から２７の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１４２】
２９．生理活性材料は銀である、要点２８に記載の整形外科用インプラント。
【０１４３】
３０．ポリマーコーティングは、１つ以上のバイオフィルム破壊剤を含む、要点１７から２９の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１４４】
３１．ポリマーコーティングは、３０ｍｍ／分〜５００ｍｍ／分の間、例えば５０ｍｍ／分〜３００ｍｍ／分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材上に堆積される、要点１７から２５及び２８から３０の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１４５】
３２．その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、ポリマーコーティングは、使用中に少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で体内に銀が溶出できるように動作可能であり、１０ｍｍ／分〜１０００ｍｍ／分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用することによって得ることができる、整形外科用インプラント。
【０１４６】
３３．チタン基材は、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む、要点３２に記載の整形外科用インプラント。
【０１４７】
３４．ポリマーコーティングはポリマー材料を含む、要点３２又は要点３３の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１４８】
３５．ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー又はそれらの組み合わせを含む、要点３４に記載の整形外科用インプラント。
【０１４９】
３６．ポリマー材料は、ヘマロイシン（ｈｅｍａｌｅｕｃｉｎ）、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含む、要点３４又は要点３５の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１５０】
３７．ポリマーコーティングは、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、要点３２から３６の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１５１】
３８．ディップコーティングは、（ｉ）ポリマー材料及び溶媒を含むコーティング溶液に整形外科用基材を浸すステップと、（ｉｉ）コーティング溶液から整形外科用基材を引き上げて湿潤層を形成するステップと、（ｉｉｉ）ポリマーコーティングを硬化させるステップとを含む、要点３７に記載の整形外科用インプラント。
【０１５２】
３９．溶媒は、酢酸エチル、炭酸ジメチル又はそれらの組み合わせを含む、要点３８に記載の整形外科用インプラント。
【０１５３】
４０．ポリマー材料は、約２．５〜５０％重量／体積（ｗ／ｖ）の濃度でコーティング溶液中に存在する、要点３８又は要点３９の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１５４】
４１．ポリマーコーティングは、約２０〜５００ｍｍ／分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、要点３７から４０の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１５５】
４２．ポリマーコーティングは、約５０ｍｍ／分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、要点４１に記載の整形外科用インプラント。
【０１５６】
４３．ポリマーコーティングは、生理活性材料、例えば生理活性金属を含む、要点３２から４２の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１５７】
４４．生理活性材料は銀である、要点４３に記載の整形外科用インプラント。
【０１５８】
４５．ポリマーコーティングは、１つ以上のバイオフィルム破壊剤を含む、要点３２から４４の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１５９】
４６．ポリマーコーティングは、３０ｍｍ／分〜５００ｍｍ／分の間、例えば５０ｍｍ／分〜３００ｍｍ／分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材上に堆積される、要点３２から４０及び４１から４５の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１６０】
４７．その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された銀を有するチタン基材に熱処理を施すことによって得ることができる、整形外科用インプラント。
【０１６１】
４８．チタン基材は、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む、要点４７に記載の整形外科用インプラント。
【０１６２】
４９．熱処理は、その上に堆積された銀を有するチタン基材を、時間Ｔにわたって、高温に曝すことを含む、要点４７又は要点４８の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１６３】
５０．熱処理は、その上に堆積された銀を有するチタン基材を、時間Ｔにわたって、２５０〜３１０℃の間の温度に曝すことを含む、要点４９に記載の整形外科用インプラント。
【０１６４】
５１．時間Ｔは少なくとも１５分である、要点４９又は要点５０の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１６５】
５２．その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントは、その上にポリマーコーティングを有する、要点４７から５１の何れか１つに記載の整形外科用インプラント。
【０１６６】
５３．ポリマーコーティングはポリマー材料を含む、要点５２に記載の整形外科用インプラント。
【０１６７】
５４．ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー又はそれらの組み合わせを含む、要点５２に記載の整形外科用インプラント。
【０１６８】
５５．ポリマー材料は、ヘマロイシン（ｈｅｍａｌｅｕｃｉｎ）、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含む、要点５３又は要点５４の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１６９】
５６．ポリマーコーティングは、生理活性材料、例えば生理活性金属を含む、要点５２から５５の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１７０】
５７．生理活性材料は銀である、要点５６に記載の整形外科用インプラント。
【０１７１】
５８．ポリマーコーティングは、１つ以上のバイオフィルム破壊剤を含む、要点５２から５７の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１７２】
５９．少なくとも１０μｇ／ｃｍ２の量でその上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラント。
【０１７３】
６０．チタン基材は、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む、要点５９に記載の整形外科用インプラント。
【０１７４】
６１．その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された銀を有するチタン基材は、チタン基材を７〜１３Ｍの第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それによりチタン基材を不動態化させ、次いで、そうして得られた不動態化チタン基材を銀材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラント。
【０１７５】
６２．チタン基材は、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む、要点６１に記載の整形外科用インプラント。
【０１７６】
６３．第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物は、以下：水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ベリリウム、水酸化マグネシウム又は水酸化カルシウム、の１つ以上から選択される、要点６１又は要点６２の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１７７】
６４．第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液は、８Ｍ〜１２Ｍの間のモル濃度を有する、要点６１から６３の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１７８】
６５．チタン基材を、少なくとも３０分間にわたって、第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液と接触させる、要点６１から６４の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１７９】
６６．銀材料は銀塩を含む、要点６１から６５の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１８０】
６７．銀塩は、少なくとも０．０１Ｍの濃度を有する、要点６６に記載の整形外科用インプラント。
【０１８１】
６８．銀塩は硝酸銀を含む、要点６６又は要点６７の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１８２】
６９．その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングでオーバーコートされた整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された銀を有するチタン基材は、チタン基材を７〜１３Ｍの第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それによりチタン基材を不動態化させ、次いで、不動態化されたチタン基材を銀材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラント。
【０１８３】
７０．チタン基材は、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む、要点６９に記載の整形外科用インプラント。
【０１８４】
７１．ポリマーコーティングはポリマー材料を含む、要点６９又は要点７０の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１８５】
７２．ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー又はそれらの組み合わせを含む、要点７１に記載の整形外科用インプラント。
【０１８６】
７３．ポリマー材料は、ヘマロイシン（ｈｅｍａｌｅｕｃｉｎ）、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含む、要点７１又は要点７２の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１８７】
７４．ポリマーコーティングは、生理活性材料、例えば生理活性金属を含む、要点６９から７３の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１８８】
７５．生理活性材料は銀である、要点７４に記載の整形外科用インプラント。
【０１８９】
７６．ポリマーコーティングは、１つ以上のバイオフィルム破壊剤を含む、要点６９から７５の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１９０】
７７．その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された銀を有するチタン基材は黒化低減剤と接触している、整形外科用インプラント。
【０１９１】
７８．チタン基材は、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む、要点７７に記載の整形外科用インプラント。
【０１９２】
７９．黒化低減剤は、以下：ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレングリコール）、塩化ナトリウム、硫化ナトリウム、アルカリグルコース、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、ポリ（エチレングリコール）−ブロック、水素化ホウ素ナトリウム、の１つ以上から選択される、要点７７又は要点７８の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０１９３】
８０．黒化低減剤は硫化ナトリウムを含む、要点７８に記載の整形外科用インプラント。
【０１９４】
８１．その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された銀を有するチタン基材は、例えば硫化ナトリウムなどの黒化低減剤と接触しており、銀は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。
【０１９５】
８２．チタン基材は、銀イオン及び／又は銀ナノ粒子を含む、要点８１に記載の整形外科用インプラント。
【０１９６】
８３．その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、生理活性金属は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。
【０１９７】
８４．その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングで被覆されている整形外科用インプラントであって、生理活性金属は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。
【０１９８】
８５．その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、ポリマーコーティングは、１０ｍｍ／分〜１０００ｍｍ／分の間の速度で、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材に適用される、整形外科用インプラント。
【０１９９】
８６．その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、ポリマーコーティングは、使用中に少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で体内に生理活性金属が溶出できるように動作可能であり、１０ｍｍ／分〜１０００ｍｍ／分の間の速度で、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用することによって得ることができる、整形外科用インプラント。
【０２００】
８７．その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、生理活性金属は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材に熱処理を施すことによって得ることができる、整形外科用インプラント。
【０２０１】
８８．少なくとも１０μｇ／ｃｍ２の量でその上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラント。
【０２０２】
８９．その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材は、チタン基材を７〜１３Ｍの第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液に接触させ、次いで、そうして得られた不動態化チタン基材を生理活性金属材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラント。
【０２０３】
９０．その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングでオーバーコートされた整形外科用インプラントであって、生理活性金属は、使用中に少なくとも連続１４日間にわたって、少なくとも０．２５μｇ／ｃｍ２２４ｈ−１の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材は、チタン基材を７〜１３Ｍの第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それによりチタン基材を不動態化させ、次いで、不動態化されたチタン基材を生理活性金属材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラント。
【０２０４】
９１．生理活性金属は、以下：銀、金、銅、スズ、アンチモン、白金、ガリウム、パラジウム及び亜鉛、のうちの１つ以上から選択される、要点８３から９０の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０２０５】
９２．チタン基材上に堆積された生理活性金属は、生理活性金属イオン及び／又は生理活性金属ナノ粒子を含む、要点８３から９１の何れかに記載の整形外科用インプラント。
【０２０６】
９３．実質的に本明細書に記載したような整形外科用インプラント。
【０２０７】
９４．実質的に本明細書に記載したような整形外科用インプラントの調製方法。
【０２０８】
本発明をより良く理解し、その実施形態がどのように実施されるかを示すために、以下の実験データ及び図面を例として参照する。
【図面の簡単な説明】
【０２０９】
【図１】異なるモル濃度で実施されたチタンクーポンのアルカリ不動態化に関する実験データのグラフを示す。
【図２】異なる温度で実施されたチタンクーポンのアルカリ不動態化に関する実験データのグラフを示す。
【図３】様々な試薬での処理を受けたチタン酸銀処理部品に関する実験データの棒グラフを示す。
【図４】様々な試薬での処理を受けたチタン酸銀処理部品に関する実験データの更なる棒グラフを示す。
【図５】硫化ナトリウムでの処理を受けたチタン酸銀処理部品に関する実験データの棒グラフを示す。
【図６】４ｇ／ｌ塩化ナトリウム中でのチタン酸銀処理部品の浸漬に関する実験データの棒グラフを示す。
【図７】黄色ブドウ球菌又はｅＭＲＳＡのそれぞれを死滅させるのに必要な境界層中の銀イオン濃度に関する実験データの棒グラフを示す。
【図８】黄色ブドウ球菌又はｅＭＲＳＡのそれぞれを死滅させるのに必要な境界層中の銀イオン濃度に関する実験データの棒グラフを示す。
【図９】その上にポリマーコーティングを有する釘からの銀イオンの溶出速度に関する実験データの棒グラフを示す。
【図１０】その上にポリマーコーティングを有する釘からの銀イオンの溶出速度に関する実験データの棒グラフを示す。
【図１１】その上にポリマーコーティングを有する釘からの銀イオンの溶出速度に関する実験データの棒グラフを示す。
【図１２】その上にポリマーコーティングを有する釘からの銀イオンの溶出速度に関する実験データの棒グラフを示す。
【図１３】その上にポリマーコーティングを有する釘からの銀イオンの溶出速度に関する実験データの棒グラフを示す。
【図１４】その上にポリマーコーティングを有する釘からの銀イオンの溶出速度に関する実験データの棒グラフを示す。
【図１５ａ】それを通して開口部を有する整形外科用インプラントの一部の斜視図を示す。
【図１５ｂ】それを通して開口部を有する整形外科用インプラントの一部の斜視図を示す。
【図１６ａ】その上に表面特徴部を有する整形外科用インプラントの一部の斜視図を示す。
【図１６ｂ】図１６ａに示す整形外科用インプラントの断面図を示す。
【図１７】その上に表面特徴部を有する整形外科用インプラントの端部の斜視図を示す。
【図１８】その上に表面特徴部を有する整形外科用インプラントの端部の斜視図を示す。
【発明を実施するための形態】
【０２１０】
＜実施例：＞
インプラントグレードのチタン−６４合金から製造された２つのサイズ（直径８．５ｍｍ×長さ４０ｍｍ）及び（直径２ｍｍ×長さ８５ｍｍ）の円筒状クーポンを、例えば典型的な寸法（すなわち、直径１０ｍｍ×長さ３０ｃｍ）を有する髄内釘のような最終製品に移すことができる処理条件のセットを特定する目的で製造した。クーポンの表面仕上げも注意深く制御され、最終製品（すなわち、乾式又は湿式ブラストプロセスの何れかを用いて製造された３２Ｒａマイクロインチ）に似せた。表面粗さは、３２Ｒａマイクロインチのグリットブラスト表面でのチタン酸塩処理の効率に大きな影響を与え、機械加工された表面と比較して銀の量を３３％増加させる。その後、クーポンを洗浄し、識別のためにレーザーマーキングした。
【０２１１】
＜アルカリ不動態化＞
次いで、調製されたチタンインプラントは、チタン髄内釘を、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの第Ｉ族又は第ＩＩ族の金属水酸化物溶液に浸すことによって、アルカリ不動態化に付される。
【０２１２】
アルカリ不動態化ステップは銀担持に大きな影響を与えることが、本発明において見出された。理論に縛られることは望まないが、アルカリ不動態化ステップは、イオン交換可能なチタン酸塩の微細構造を制御するように操作可能であり得ると考えられる。特に、金属水酸化物溶液のモル濃度及び温度の両方は、達成される銀担持に驚くべきかつ予想外に影響を与えることが見出された。
【０２１３】
［アルカリ剤のモル濃度］
チタンクーポンのアルカリ不動態化を、８時間までの異なる時間量にわたって、３つの異なるモル濃度：４Ｍ、１０Ｍ及び１８．９ＭのＮａＯＨで数回行った。これらのクーポンをそれぞれすすぎ、次いで０．１Ｍの硝酸銀中に６０℃で１時間浸した。次いで、ＩＣＰ−ＭＳを用いて銀担持（μｍ／ｃｍ２）を決定した。医療機器用材料の特性評価のための標準試験方法としては、ＩＳＯ  １０９９３：２００５、パート１８による「材料の化学的特性評価」を利用することができ、そこでは、クーポンから銀を剥がし取るのに酸消化を使用し、銀含量を決定する試験方法として誘導結合質量分析（ＩＣＰ  ＭＳ）を使用した。ＩＣＰ  ＭＳは良く確立された技法であり、当業者には周知であろう。簡潔には、クーポンを１０ｍｌの２：１硝酸：脱イオン水溶液に浸し、一晩放置した。次に、その溶液をボルテックスにより混合し、硝酸の１％溶液で１，０００倍に連続希釈した。希釈溶液をＩＣＰ  ＭＳを用いて分析して、以下の条件：機器−Ａｇｉｌｅｎｔ８８００ＩＣＰ−ＭＳトリプル四重極；オートサンプラー−ＡＳＸ−５００シリーズ；サンプル導入−ペリポンプ；噴霧器−マイクロミスト；レンズタイプ−ｘ；スキャン−シングルクワッド；プラズマモード−一般目的；捕捉モード−スペクトル；スペクトルモードオプション−Ｑ２ピークパターン３ｐｔｓ、３ｒｅｐｓ、１００ｓｗｅｅｐｓ／ｒｅｐ；元素−Ｒｈ（ＩＳ）（質量１０３、ｉｎｔ．ｔｉｍｅ０．３秒）、Ａｇ（質量１０７、ｉｎｔ．ｔｉｍｅ０．３秒）の下で銀含量を定量した。
【０２１４】
結果を図１に示し、ここで、１０ＭのＮａＯＨでの銀担持は、４ＭのＮａＯＨ又は１８．９ＭのＮａＯＨでの銀担持よりも驚くほどかつ予想外に著しく高い。
【０２１５】
［アルカリ不動態化ステップの温度］
チタンクーポンのアルカリ不動態化を、８時間までの異なる時間量にわたって、６０℃及び９０℃で数回行った。次いで、これらの部品をすすぎ、０．１Ｍの硝酸銀中に６０℃で１時間浸した。次に、銀担持（μｍ／ｃｍ２）をＩＣＰ−ＭＳを用いて決定した。
【０２１６】
結果を図２に示し、ここで、９０℃での不動態化が銀担持に著しく有益な効果を有することを明確に見ることができる。
【０２１７】
［色の改善］
堆積した銀ナノ粒子（ＡｇＮＰ）は、周囲条件下で、また空気／酸素の存在下で乾燥すると酸化されやすい。長い間固定されていると、酸素及び銀などの不純物の拾い上げのため、ＡｇＮＰの表面積が大きくて、それにより疎に保持された最外殻電子がこれらの種に曝されるために、黒くなることもある。一旦脱安定化されると、高い表面積対体積比のため、ＡｇＮＰを再分散することは一般に非常に困難である。
【０２１８】
ガンマ線又はＥＴＯ滅菌の前又は後の外観を制御するために、チタン酸銀部品を、キャッピング剤（ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレングリコール））、又は還元剤（塩化ナトリウム、硫化ナトリウム、アルカリグルコース、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、ポリ（エチレングリコール）−ブロック、水素化ホウ素ナトリウム）の何れかを用いて、化学的安定化に曝すことができる。還元剤は、水溶液又は非水溶液中の銀イオンを金属銀に還元し、続いてオリゴマークラスターに凝集させる。キャッピング剤は粒子成長を安定化させ、沈降及び凝集から粒子を保護する。代替的に、チタン酸銀の外観を安定化させるための非化学的戦略には、熱処理（典型的には２８０℃で２時間）及びＵＶ光化学的還元が含まれる。
【０２１９】
１つの実験において、チタン酸銀処理部品を、２．５％ｗ／ｖのＰＶＰ（１０ｋ  Ｍｗｔ）、２．５％ｗ／ｖのＰＶＰ（４０ｋ  Ｍｗｔ）、０．１モルｄｍ−３のＮａＣｌ、及び２．５％ｗ／ｖのアルカリグルコースの何れかでの処理に１時間付した。グルコース処理の場合、部品は滅菌前に５分後に黒くなった。他の処理品は、対照（すなわち、化学的に処理されていないチタン酸塩）に匹敵して、より明るい灰色の外観を生じた。
【０２２０】
ガンマ線滅菌後、０．１モルｄｍ−３のＮａＣｌ塩化ナトリウムで１時間処理した部品を除いて、全ての部品が黒くなった。これらの部品は暗い灰色となり、最終製品に対するレーザーマーキングの視認性を改善することができた。
【０２２１】
この第１セットの実験では、グリットブラスト試験クーポンを、これらの化学薬剤に３０分間曝した。塩化ナトリウムは、第１セットの実験から黒色を遅らせる唯一の化学処理であった。しかしながら、図３に示すように、この試薬では、銀のレベルが２５％低下した。
【０２２２】
第２の実験では、チタン酸銀処理試験クーポンを、０．１Ｍのクエン酸ナトリウム及び０．１Ｍの硫酸ナトリウム溶液に３０分間曝した。硫酸ナトリウム処理は、ガンマ線滅菌後の暗色変化を遅らせることが判明した。さらに、この化学処理後に失われた銀の量は、図４に示すように無視できる程度であった。
【０２２３】
次のセットの実験は、レーザーマーキングされた円筒状Ｔｉ−６４クーポンの使用に関連する。クーポンを不動態化し、銀処理し、続いて最大３０分間０．１Ｍの硫化ナトリウム処理による化学的安定化を行った。化学的に安定化されていないクーポンは、滅菌前に暗い灰色を示した。化学的安定化剤に曝されたクーポンは、より暗い灰色になった。全ての場合において、レーザーマーキングは、背景金属からはっきりと識別可能であった。ガンマ線滅菌後、対照クーポンは色が暗くなった。しかしながら、硫化ナトリウムで処理されたクーポンは暗い灰色のままであった。全ての場合において、レーザーマーキングは、ベース金属から識別可能であった。
【０２２４】
５分間及び３０分間にわたる０．１Ｍの硫化ナトリウムでの処理は、図５に示すように、銀の合計に有意な影響を及ぼさなかった。
【０２２５】
比較目的のために、４ｇ／Ｌの塩化ナトリウムによる化学的安定化に付されたレーザーマーキングされたチタン酸銀クーポンを、ガンマ線滅菌のために提示した。滅菌の前に、全ての部品は灰色の外観を有し、レーザーマーキングは各クーポンから読み取ることができた。ガンマ線滅菌後、５分間及び３０分間の塩化ナトリウム処理により、より明るい灰色の色合いが得られた。しかしながら、レーザーマーキングは、全ての場合においてベース金属から識別可能であった。
【０２２６】
４ｇ／ｌの塩化ナトリウム中での浸漬時間を増加させると、図６に示すように、銀レベルが９１から４８μｇ／ｃｍ２に低下した。従って、硫化ナトリウムの使用により、レーザーマーキングが銀の有意な損失を伴わずに依然として視認可能であるように、色を制御することが可能になる。
【０２２７】
［溶出プロファイルの決定］
その意図された環境（すなわち、骨孔）における銀被覆髄内釘の表面への付着を防止するために必要な銀イオンの溶出速度を決定するために、それを微生物汚染から免れるように保つのに十分な銀イオンの濃度を知っておくことは重要である。この最小銀イオン溶出速度を見積もるにあたり、インプラント周囲の小さな境界層は細菌を死滅させるのに十分な銀イオンを含む必要がある、と想定した。
【０２２８】
黄色ブドウ球菌又はｅＭＲＳＡのそれぞれを死滅させるのに必要な境界層中の銀イオン濃度を調べるために試験を行った。０．０５〜５μｇ／ｍｌの間の異なる溶液での黄色ブドウ球菌又はｅＭＲＳＡのそれぞれの培養菌に、銀イオンを添加した。このデータは図７及び８に示され、ここで、各棒は１つのサンプルを表す。このデータに基づいて、この銀イオン濃度として２．５μｇ／ｃｍ２の銀濃度を選択したが、実験の５０％以上が、２４時間で検出限界０．７ＣＦＵ／ｍｌ（ｍｌあたりのコロニー形成単位）以下に減少された微生物数を有した。検出限界は、微生物数のおよそ４対数の減少に対応する。この値を用いて、この濃度を達成するのに必要な銀イオン溶出速度は０．２５ｇ／ｃｍ２／日であると計算する。銀が生物学的タンパク質、塩化物に囲まれているか、かつ／又は日常的に浄化されると仮定すると、これは毎日再溶出する必要があり、０．２５ｇ／ｃｍ２／日の推定最小溶出速度を示唆する。
【０２２９】
［ポリマーコーティングの使用による溶出制御］
チタン試験クーポンのアルカリ不動態化を、１０Ｍの水酸化ナトリウム溶液中、９０℃で１２時間行った。次いで、部品をすすぎ、０．１Ｍの硝酸銀中に６０℃で１時間浸した。銀担持（μｇ／ｃｍ２）は、上記の方法により、およそ１０５μｇ／ｃｍ２と決定された。次いで、ポリマーコーティングを、ディップコーティングによって不動態化部品に添加した。
【０２３０】
１つの実験において、異なる溶媒の効果を調べた。チタン酸銀処理試験クーポンを、幾つかの溶媒中のＰＵＲＡＳＯＲＢ  ＰＤＬ  ４５（Ｃｏｒｂｉｏｎから市販されているポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）の３．３％重量／体積（ｗ／ｖ）溶液において、５０ｍｍ／分の速度でディップコートした。使用した溶媒は、酢酸エチル、塩化メチレン及びＮ−メチル−２−ピロリドンであった。その上にポリマーコーティングを有する釘からの銀イオンの溶出速度は、図９に示すように、ポリマーコーティングを有さないものと比較して減少した。３つ全ての溶媒において、銀の溶出速度はポリマーコーティングの添加によって制御され、放出段階はおよそ２か月に延びた。対照的に、被覆されていないチタン酸銀は、約１週間だけ銀イオンを溶出した。
【０２３１】
更なる実験では、チタン酸銀処理試験クーポンを、酢酸エチル中のＰＵＲＡＳＯＲＢ  ＰＤＬ  ４５（Ｃｏｒｂｉｏｎから市販されているポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）の３．３％重量／体積（ｗ／ｖ）溶液において、２５〜３００ｍｍ／分の間の異なる速度でディップコートした。ディッピング速度を増加させると、図１０に示すように、銀イオンの溶出速度が低下した。また、光学フィルム分析システム（Ｆｉｌｍｅｔｒｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓから入手可能なＦ４０）を用いて測定されたように、ディップコーティング速度が増加するとコーティング厚さが増加することが見出された。３００ｍｍ／分で適用されたポリマーコーティングの溶出速度は、３ヶ月にわたって銀を放出する可能性を有する。
【０２３２】
更なる実験では、チタン酸銀処理試験クーポンを、濃度が５、１０及び２０％ｗ／ｖである酢酸エチル中の低分子量ポリマー（ＰＵＲＡＳＯＲＢ  ＰＤＬ−０５、Ｃｏｒｂｉｏｎから市販されているポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）の溶液において、１００、３００又は５００ｍｍ／分の速度でディップコートした。ポリマー濃度を５から３０％ｗ／ｖまで増加させたか、又はディップコーティング速度を１００から３００ｍｍ／分に増加させたかの何れかの場合、銀の溶出速度は低下した。これを図１１に示す。２０％ｗ／ｖの溶液において５００ｍｍ／分の速度で浸漬すると、１５日間の外挿された溶出データに基づいて、４２０日間銀を溶出することができた。
【０２３３】
［チタン酸銀のインビトロ細胞毒性に対するポリマーコーティングの影響］
別の実験では、骨芽細胞ＭＣ３Ｔ３細胞に対する（Ｃｏｒｂｉｏｎから市販されている）ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチドポリマーＰＤＬ−４５でディップコート（３．３重量％、１００ｍｍ／分で浸漬）されたチタン酸銀処理釘の細胞毒性を、ＷＳＴ−１アッセイを用いて試験した。結果を以下の表２に示す。細胞毒性は、７０％未満の生存率で示される。ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチドで被覆された試験クーポンは、細胞生存率を著しく増加させ、細胞毒性の証拠を有さない。このデータは、ポリマーコーティングが、毒性のリスクを増加させることなくチタン酸ナノ構造中の銀濃度を増加させるための実行可能な選択肢であることを示唆している。
【０２３４】
【表２】
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【０２３５】
［インビボ細菌コロニー化に対する制御放出コーティングの影響］
１つの実験では、局所抗菌剤の制御放出がインプラントの細菌コロニー化を妨げたかどうかを決定するために、５０μｇ／ｃｍ２（試験１）及び１００μｇ／ｃｍ２（試験２）の異なる投与レベルで担持されたチタン酸銀試験クーポンにおいて、２週間のウサギ液体接種感染試験を実施した。この局所化された脛骨骨髄炎モデルは、黄色ブドウ球菌が関与する早期術後インプラント感染の縦断的評価及び感染の臨床的徴候の指標を提供する。チタン酸銀処理部品を、異なるポリマーコーティングを用いてディップコーティングした。結果を以下の表３に示す。２つのウサギ試験の被覆及びポリマーコートされたチタン酸銀処理ピンのインビトロ溶出速度を、図１２に示す。
【０２３６】
ポリマーコーティングなしで５０μｇ／ｃｍ２で投与されたピンは、細菌のコロニー化を減少させることに何ら影響を及ぼさず、対照ピン（不動態化チタン）よりも細菌コロニー化速度が大きかった。ポリマーコーティングなしで銀の投与量を５０から１００μｇ／ｃｍ２に増加させると、細菌のコロニー化率は７１．４％に低下した。ディップコートされたポリマー（コーティング１；ＰＵＲＡＳＯＲＢ  ＰＤＬ−０２、Ｃｏｒｂｉｏｎから市販されているポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）を適用すると、細菌のコロニー化率は４３％に低下した。また、１００μｇ／ｃｍ２で投与されたピンを、８０ｍｍ／分のディッピング速度でＰＵＲＡＳＯＲＢ  ＰＤＬ−４５ポリマー（Ｃｏｒｂｉｏｎから市販されているポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）でディップコートした。このディッピング速度で被覆されたインプラントのコロニー化率は、６４％であった。
【０２３７】
最も遅い溶出速度を示すコーティング１は、最も低い細菌のコロニー化率を生じた。より速い溶出速度を生じたコーティング２は、より高い細菌コロニー化率を生じた。被覆されていないピンは、最も高い細菌コロニー化率を示した。
【０２３８】
【表３】
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【０２３９】
［チタン酸銀の溶出挙動に対する熱処理の影響］
ウサギ感染研究で使用した試験部品に関連して上記のように調製された銀処理チタン部品を、２８０℃で２時間熱処理し、結果として、熱処理されていない部品と比較して銀イオンの溶出速度が低下した。これを図１３に示す。また図１３に示すように、１９日目には銀の９６％がチタン酸銀処理ピンから溶出したが、対照的に、熱処理ピンからは、２５日後に銀の６４％のみが溶出した。
【０２４０】
更なる実験では、被覆されていないチタン酸銀試験クーポンで行われた熱処理試験に関連して上記のように調製された銀処理チタン部品を、ポリマーコーティングの前に、２時間の２８０℃での熱処理に曝した。熱処理は、インビトロ溶出速度論に有意な効果を及ぼし、図１４に示すように、５３日後に、熱処理されていないサンプルでは７９％の銀が溶出したのに対し、３９％のみの銀が溶出した。熱処理サンプルに関連するより遅い溶出速度は、チタン酸塩構造における微細構造の変化と銀ナノ粒子化学における変化との組み合わせによるものと考えられている。さらに、熱処理ピンを溶出後に撮影し、均一な暗色を有することが判明し、これにより、図１４に示すように、チタン酸構造内にかなりの量の銀が保持されていることが確認された。
【０２４１】
［設計特徴及び／又はブッシングを用いた、研磨力からのポリマーコートされたチタン酸塩の保護］
ポリマーコーティングは、骨孔内への挿入の間、インプラントにある程度の潤滑性を提供する。それと同時に、チタン酸塩及びポリマーコーティング層の厚さは、それぞれ約１及び３μｍに最小化されてもよく、このことは、圧縮及びねじり負荷による挿入中の機械的摩耗による損傷のリスクを低減する手助けをすることができる。これらの設計は、骨孔内、又はネジ挿入中にはインプラントのネジ山部分上に挿入する間に、抗菌コーティングのある程度の保護を提供するが、このリスクを緩和するための更なる設計特徴を実現する必要性が依然として存在する。
【０２４２】
例えば、図１５ａ及び図１５ｂに示すような、釘１０６の遠位及び近位領域のネジ孔１０４を通る金属接点における金属を減少させるためのポリマーブッシング１０２の使用である。このようにして、ネジは、釘ではなくブッシングに接触し、それにより、抗菌コーティングの摩耗のリスクが低減する。
【０２４３】
代替的に又は追加的に、釘の長さに沿って配置された溝又は蟻継ぎの使用もまた、抗菌コーティングと骨孔の内面との間の接触点の量を減少させるための選択肢である。そのような特徴を示す実施形態が、図１６ａ及び１６ｂ（後者の図は前者の断面図である）に示されており、釘の外面に沿った長手方向チャネル１０８が示されている。このような表面特徴は、例えば、標準的なＣＮＣ機械加工処理又は彫刻加工を用いて達成することができる。
【０２４４】
代替的に又は追加的に、釘の断面幾何学形状は、円形から、骨孔の内面からオフセットされている長手方向に延びる凹部を形成することによって骨孔内への挿入中に４つの表面のうちの２つに追加的保護を提供する形状に変更することができる。これの例示的な実施形態は、図１７及び図１８に示されており、長手方向凹部１１０（それぞれ２つ及び４つ）がインプラント１１２の長さに沿って延びている。
【０２４５】
本出願に関連して本明細書と同時に同封して又は先立って出願され、本明細書により公衆の閲覧が可能である全ての論文及び文書に注意が払われ、そのような論文及び文書の全ての内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２４６】
本明細書（添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）において開示された全ての特徴、及び／又はそのように開示された方法又はプロセスの全てのステップは、そのような特徴及び／又はステップの少なくとも幾つかが互いに排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせることができる。
【０２４７】
本明細書（添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）において開示された各特徴は、明示的に別段の定めをした場合を除き、同じ、等価又は類似の目的を果たす代替の特徴によって置き換えることができる。従って、明示的に別段の定めをした場合を除き、開示された各特徴は、同等又は類似の特徴の一般的なシリーズの一例に過ぎない。
【０２４８】
本発明は、前述の実施形態の詳細に限定されない。本発明は、本明細書（添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）において開示された特徴の任意の新規の１つ又は任意の新規の組み合わせ、又はそのように開示された任意の方法又はプロセスのステップの任意の新規の１つ又は任意の新規の組み合わせに拡張される。
【符号の説明】
【０２４９】
１０２  ポリマーブッシング
１０４  ネジ孔
１０６  釘
１０８  長手方向チャネル
１１０  長手方向凹部
１１２  インプラント
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５ａ】
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【図１５ｂ】
2019503786.tif 000021
【図１６ａ】
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【図１６ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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