(57)【要約】  本発明は、スクロース・カルシウム塩共結晶を含む栄養組成物又は医薬組成物、及び栄養組成物のカルシウム強化のためのスクロース・カルシウム塩共結晶の使用に関する。本発明は更に、スクロース・カルシウム塩共結晶の調製方法に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
スクロース・カルシウム塩共結晶を含む栄養組成物又は医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が、前記組成物の総重量を基準として０．０１重量％より高い濃度で前記スクロース・カルシウム塩共結晶を含む、請求項１に記載の栄養組成物又は医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が、前記スクロース・カルシウム塩共結晶に加えて、脂肪、タンパク質、又は炭水化物を更に含む、請求項１又は２に記載の栄養組成物又は医薬組成物。
【請求項４】
前記スクロース・カルシウム塩共結晶のカルシウム塩が、塩化カルシウム、臭化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、クエン酸カルシウム、酒石酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸一カルシウム、ピロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、クエン酸リンゴ酸カルシウム、並びにこれらの水和形態及び組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の栄養組成物又は医薬組成物。
【請求項５】
前記スクロース・カルシウム塩共結晶が、スクロース・ＣａＣｌ２・４Ｈ２Ｏである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の栄養組成物又は医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が、強力甘味料を更に含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の栄養組成物又は医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物が、栄養性甘味料を更に含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の栄養組成物又は医薬組成物。
【請求項８】
前記栄養組成物が、食品製品、飲料粉末、臨床栄養用組成物、食品添加物、又は栄養補助食品からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の栄養組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、薬学的活性成分及びそれらの塩を更に含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、経口投与可能である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
栄養組成物のカルシウム強化のためのスクロース・カルシウム塩共結晶の使用。
【請求項１２】
スクロース・カルシウム塩共結晶を調製する方法であって、
ａ．カルシウム塩及びスクロースを含む溶液を７０〜９０℃の温度にて調製するステップと、
ｂ．前記溶液を２０〜３５℃まで冷却するステップと、
ｃ．スクロース・カルシウム塩共結晶の種晶を添加するステップと、
ｄ．結晶を形成させるステップと、
ｅ．得られた結晶を分離するステップと、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スクロース・カルシウム塩共結晶を含む栄養組成物又は医薬組成物、及び栄養組成物のカルシウム強化のためのスクロース・カルシウム塩共結晶の使用に関する。本発明は更に、スクロース・カルシウム塩共結晶の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
人体に最も豊富に存在するミネラルであるカルシウムは、骨の健康及び歯の発達に不可欠であり、骨粗鬆症の発生を予防する働きをする。更に、カルシウムは、細胞生理において、特に、二次メッセンジャーとしての役割において不可欠であり、即ち、増殖、分化、遊走、及びアポトーシスなどの種々の細胞プロセスに関与する細胞内のシグナル伝達ミネラルである。細胞質への及び細胞質からのカルシウムイオンの流入／流出は、種々の細胞プロセスのシグナルとして機能する。
【０００３】
身体は、ミネラルを製造しないことから、体外からのカルシウム補給に依存している。外部からのカルシウムの供給は、例えば、機能強化された栄養製剤により提供されてもよい。強化とは、必須微量栄養素（即ち、ビタミン及びミネラル（例えば、カルシウム））の含有量を増加させることである。しかし、この点において、製品の風味、溶解性、生物学的利用能、加工性、及び感覚刺激性に影響することなく、所望のレベルのミネラルを補給する、適切な形態のカルシウムを選択することは、難しい。
【０００４】
例えば、牛乳へのカルシウムの添加には、顕著な困難が伴う。牛乳にカルシウム塩を直接添加すると、乳タンパク質のカルシウム錯体が沈殿する可能性がある。見込みのある多くのカルシウム強化剤は、ざらつき及び苦味が知覚されるせいで、適用可能な濃度が制限されている（例えば、硫酸カルシウム及びリン酸カルシウム）。加えて、一般に栄養強化目的で使用される種々のカルシウム塩（例えば、クエン酸リンゴ酸カルシウム、リン酸三カルシウム、又は乳酸カルシウム）は、流動性が低いという性質を有しており、取り扱い及び投与が実用的でない。多くのカルシウム塩は、周囲から水分を吸収してケーキングを生じ、それにより投与システムを閉塞して、生産バッチ全体の損失をもたらし得る。
【０００５】
したがって、例えば、粉末配合物において、流動性で水分を吸収せず、ケーキングを引き起こさず、良好な溶解度を有する固体投与形態のミネラルカルシウムが必要とされている。
【０００６】
したがって、本発明の目的は、栄養組成物又は医薬組成物におけるカルシウム強化の効率的な方法を提供することである。
【０００７】
本明細書における先行技術文献のいかなる参照も、かかる先行技術が周知であるか、又は当分野で共通の一般的な認識の一部を形成していると認めるものとはみなされるべきではない。本明細書中で使用される場合、「含む（comprises）」、「含んでいる（comprising）」という語、及び同様の語は、排他的又は網羅的な意味で解釈されるべきではない。換言すれば、これらは「含むが、これらに限定されない」ことを意味することを目的としている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、従来技術を改良し、組成物を提供して上記の不都合の少なくとも幾つかを克服する、又は少なくとも有用な代替物を提供することである。本発明の目的は、独立請求項の主題によって達成される。従属請求項は、本発明の着想を更に展開するものである。
【０００９】
したがって、本発明は、第１の態様では、スクロース・カルシウム塩共結晶を含む栄養組成物又は医薬組成物を提供する。本発明の第２の態様は、栄養組成物のカルシウム強化のためのスクロース・カルシウム塩共結晶の使用に関する。第３の態様では、本発明は、スクロース・カルシウム塩共結晶の調製方法であって、カルシウム塩及びスクロースを含む溶液を７０〜９０℃の温度にて調製するステップと、溶液を２０〜３５℃まで冷却するステップと、スクロース・カルシウム塩共結晶の種晶を添加するステップと、結晶を形成させるステップと、得られた結晶を分離するステップと、を含む、調製方法に関する。
【００１０】
予想外なことに、栄養組成物又は医薬組成物のカルシウム強化は、スクロースとの共結晶形態でカルシウム塩を用いることと、補充的なミネラル化のために流動性で安定した投与形態の新規結晶を提供することと、によって達成されることが見出された。
【００１１】
フルクトース・カルシウムハライド共結晶は、吸湿性が高いと報告されているため［Ｈｅｉｄａｒ−Ａｌｉ  Ｔａｊｍｉｒ−Ｒｉａｈｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７，１２３〜１３１（１９８６）］、発明者らは、スクロース・カルシウム塩共結晶が水分吸収の問題なしに配合物（例えば、粉末配合物）に使用できることを発見したことに驚いた。スクロース・カルシウム塩共結晶は、以前に文献［Ｆ．Ｔ．Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ＆  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｆｒｏｎｔ  １３（１２），３４６〜５０，（１９６３）］に記載されているが、それらの吸湿性は評価されておらず、栄養組成物又は医薬組成物へのそれらの使用も提案されていない。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】スクロース・ＣａＣｌ２・４Ｈ２ＯのＸ線回折による単結晶構造の解明を示す。
【図２】ａ）上：純粋ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ｂ）中：純粋スクロース、及びｃ）下：スクロース・ＣａＣｌ２・４Ｈ２Ｏの粉末Ｘ線回折パターンを示す。ｘ軸は２θ（度）であり、ｙ軸は強度（カウント）である。
【図３】スクロース・ＣａＢｒ２・４Ｈ２ＯのＸ線回折による単結晶構造の解明を示す。
【図４】アセトンでのスラリー・ライプニング（slurry ripening）による、ａ）上：純粋ＣａＢｒ２・２Ｈ２Ｏ、ｂ）中：純粋スクロース、及びｃ）下：スクロース・ＣａＢｒ２・４Ｈ２Ｏの粉末Ｘ線回折パターンを示す。ｘ軸は２θ（度）であり、ｙ軸は強度（カウント）である。
【図５】次の異なるカルシウム含有材料を添加したマルトデキストリン粉末における水吸収を示す：粉末マトリックスのみ（◇）、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏを含む粉末マトリックス（○）、共結晶性スクロース・ＣａＣｌ２・４Ｈ２Ｏを含む粉末マトリックス（△）、及び当量のドライミックスＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ＋スクロースを含む粉末マトリックス（□）。
【図６】次の異なるカルシウム含有材料を添加した脱脂乳粉末における水吸収を示す：粉末マトリックスのみ（◇）、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏを含む粉末マトリックス（○）、共結晶性スクロース・ＣａＣｌ２・４Ｈ２Ｏを含む粉末マトリックス（△）、及び当量のドライミックスＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ＋スクロースを含む粉末マトリックス（□）。
【図７】次の異なるカルシウム含有材料を添加した全乳粉末における水吸収を示す：粉末マトリックスのみ（◇）、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏを含む粉末マトリックス（○）、共結晶性スクロース・ＣａＣｌ２・４Ｈ２Ｏを含む粉末マトリックス（△）、及び当量のドライミックスＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ＋スクロースを含む粉末マトリックス（□）。
【図８】次の異なるカルシウム含有材料を添加した「グローイングアップミルク」粉末における水吸収を示す：粉末マトリックスのみ（◇）、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏを含む粉末マトリックス（○）、共結晶性スクロース・ＣａＣｌ２・４Ｈ２Ｏを含む粉末マトリックス（△）、及び当量のドライミックスＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ＋スクロースを含む粉末マトリックス（□）。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
したがって、本発明は１つには、スクロース・カルシウム塩共結晶を含む栄養組成物又は医薬組成物に関する。「共結晶」は、所定の化学量論比で少なくとも２つの成分を含む結晶構造である。例えば、この成分は、原子、イオン、又は分子である。結晶構造は、所定の結晶格子を有する。スクロース・カルシウム塩共結晶という用語は、本発明の文脈において、カルシウム塩との共結晶性形態で存在するスクロースの意味で使用される（即ち、結晶構造は、スクロース及びカルシウム塩を含む）。共結晶という用語は、本発明の文脈において、２つ又はそれ以上の固体及び液体を含む多成分結晶性物質を含む。例えば、本発明のスクロース・カルシウム塩共結晶は、スクロース・カルシウム塩共結晶水和物であり得る。
【００１４】
サッカラートカルシウム錯体は、スクロース・カルシウム塩共結晶ではないという点に留意すべきである。サッカラートでは、スクロース分子は、例えば、スクロースに強塩基を加えることにより脱プロトン化されており、脱プロトン化されたスクロース（サッカラート）には負電荷が残される。
【００１５】
本発明の文脈において、「栄養組成物」は、栄養を個体に提供し、ヒト又は動物により安全に消費可能な、任意の種類の生成物であってもよい。本発明で使用する場合、「医薬組成物」は、任意の薬学的活性物質及びそれらの塩又は／及び医薬担体（賦形剤）を包含するものとして理解される。
【００１６】
本発明の栄養組成物又は医薬組成物は、組成物の総重量を基準として０．０１重量％より高い濃度、例えば、組成物の総重量を基準として０．０１〜９９重量％の濃度、例えば、組成物の総重量を基準として１〜７０重量％の濃度、更に例えば、組成物の総重量を基準として５〜６０重量％の濃度で、スクロース・カルシウム塩共結晶を含んでもよい。一実施形態では、組成物は、組成物の総重量を基準として１０〜５０重量％の濃度、より好ましくは、組成物の総重量を基準として１０〜２０重量％の濃度で、スクロース・カルシウム塩共結晶を含む。
【００１７】
本発明の栄養組成物又は医薬組成物は、組成物の総重量を基準として０．１〜７０重量％の濃度、例えば、組成物の総重量を基準として０．１〜５０重量％の濃度、更に例えば、組成物の総重量を基準として１〜３０重量％の濃度で、スクロース・カルシウム塩共結晶を含んでもよい。
【００１８】
本発明の利点は、スクロース・カルシウム塩共結晶によって、食品又は飲料のカルシウムによる効率的な強化を可能にすることである。技術的規模では、一般に強化目的で使用される現在のカルシウム塩は流動性が低く、取り扱い及び投与が難しいことから、カルシウムによる食品製品の追加のミネラル付与には、いくつかの問題があり得る。スクロース・カルシウム塩共結晶を含む組成物は、スクロースと結合した共結晶形態のカルシウムを提供する。共結晶は、流動性が良好であり加工性が改善されていることを特徴とし、これにより取り扱い及び投与がより簡単になる。スクロース・カルシウム塩共結晶は、溶液中で安定で、容易に溶けるカルシウムの供給源を提供する。例えば、リン酸カルシウムが沈殿を示すことがあるレベルでの水へのカルシウム添加で、スクロース・カルシウム塩共結晶は沈殿を示さない。これは、飲料（特に透明な飲料）のカルシウム強化において重要である。
【００１９】
本発明の栄養組成物又は医薬組成物は、スクロース・カルシウム塩共結晶に加えて、脂肪、タンパク質、又は炭水化物を更に含むことができる。
【００２０】
本発明の組成物におけるスクロース・カルシウム塩共結晶のカルシウム塩は、任意の無害のカルシウム塩であってもよい。好ましくは、本発明の組成物におけるスクロース・カルシウム塩共結晶のカルシウム塩は、栄養製剤又は医薬製剤への使用が認められた物質である。本発明の組成物におけるスクロース・カルシウム塩共結晶のカルシウム塩は、塩化カルシウム、臭化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、クエン酸カルシウム、酒石酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸一カルシウム、ピロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、クエン酸リンゴ酸カルシウム、並びにこれらの水和形態及び組み合わせからなる群から選択されてもよい。例えば、カルシウム塩は、塩化カルシウム、臭化カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。更に例えば、カルシウム塩は、塩化カルシウム又は臭化カルシウムであってもよい。カルシウム塩は、塩化カルシウムであってもよい。
【００２１】
本発明の栄養組成物又は医薬組成物中のスクロース・カルシウム塩共結晶は、スクロース及びカルシウム塩をモル比２：１〜１：２の間で含んでもよく、例えば、本発明の栄養組成物又は医薬組成物は、スクロース及びカルシウム塩を等モル量で含んでもよい。本発明の栄養組成物又は医薬組成物におけるスクロース・カルシウム塩共結晶は、水和物であってもよく、例えば、本発明の栄養組成物又は医薬組成物におけるスクロース・カルシウム塩共結晶は、スクロース・ＣａＣｌ２・４Ｈ２Ｏであってもよい。
【００２２】
スクロース・カルシウム塩共結晶は、スクロース及びカルシウム塩の当量混合物と比較して、異なる味プロファイルを有する。したがって、スクロース及びカルシウム塩の共結晶の形成を利用して、スクロース及びカルシウム塩を含む組成物の味を変更できる。強力甘味料は、味を更に変更するために有利に添加することができ、スクロースの甘味を補強するように作用し、カルシウム塩に由来し得るあらゆる望ましくない味の影響を弱めるのを助ける。本発明の栄養組成物又は医薬組成物は、強力甘味料を更に含んでもよい。強力甘味料は、アブルソシドＡ、アリテーム、アスパルテーム、バイユノシド、ブラゼイン、クルクリン、シクロカリオシドＩ（cyclocarioside I）、グリシフィリン、グリシリジン酸、グルコシル化ステビオール配糖体、ヘルナンズルシン、Ｎ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−［α］−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル、Ｎ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルブチル］−Ｌ−［α］−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル、羅漢果抽出物、マビンリン、Ｎ−［Ｎ−［３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−Ｌ−［α］−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル、モナチン、モネリン、ムクロジオシド、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、オスラジン、ペリアンドリン（periandrins）、フロミソシド（phlomisosides）、フロリジン、フィロズルシン、ポリポドシドＡ、プテロカリオシドＡ、プテロカリオシドＢ、ｅｎｔ−カウラン甘味料、ソーマチン及びトリロバチン、並びにこれらの塩及び／又は溶媒和物からなる群から選択されてもよい。
【００２３】
本発明の栄養組成物又は医薬組成物は、栄養性甘味料を更に含んでもよい。誤解を避けるために、この栄養性甘味料は、スクロース・カルシウム塩共結晶中に含まれるスクロースに追加して含まれる。本発明で使用する場合、「栄養性甘味料」という用語は、炭水化物を含有し、エネルギーを供給する甘味料を意味する。「Ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉｅｔｅｔｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：Ｕｓｅ  ｏｆ  ｎｕｔｒｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｕｔｒｉｔｉｖｅ  ｓｗｅｅｔｅｎｅｒｓ」Ｊ．Ａｍ．Ｄｉｅｔ  Ａｓｓｏｃ．２００４；１０４（２）：２５５〜２７５で論じるとおり、栄養性甘味料は、４ｋｃａｌ／ｇを与える単糖類若しくは二糖類、又は平均２ｋｃａｌ／ｇを供給する糖アルコール（ポリオール）に更に分類されてもよい。本発明の栄養組成物又は医薬組成物は、３〜１２炭素糖アルコール、単糖類、及び甘味の二糖類からなる群から選択される１つ以上の栄養性甘味料を更に含んでもよい。例えば、本発明の栄養組成物又は医薬組成物は、アロース、デオキシリボース、エリトルロース、ガラクトース、グロース、イドース、リキソース、マンノース、リボース、タガトース、タロース、キシロース、エリスロース、フクロース、ゲンチオビオース、ゲンチオビウロース（gentiobiulose）、イソマルトース、イソマルツロース、コージビオース、ラクツロース、アルトロース、ラミナリビオース、アラビノース、ロイクロース、フコース、ラムノース、ソルボース、マルツロース、マンノビオース、マンノスクロース、メレジトース、メリビオース、メリビウロース、ニゲロース、ラフィノース、ルチノース、ルチヌロース（rutinulose）、ソホロース、スタキオース、トレオース、トレハロース、トレハルロース、ツラノース、キシロビオース、スクロース、フルクトース、グルコース、グルコース−フルクトースシロップ、高フルクトースコーンシロップ、転化糖、アルロース、アラビトール、エリスリトール、グリセロール、加水分解水添デンプン、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、及びキシリトールからなる群から選択される１つ以上の栄養性甘味料を更に含んでもよい。本発明の栄養組成物又は医薬組成物は、スクロース（共結晶の形態ではない）、ラクトース、グルコース、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される栄養性甘味料を更に含んでもよい。
【００２４】
本発明の栄養組成物は、食品製品、飲料粉末（例えば、水、ジュース、又は牛乳を追加することにより飲料として液体状に戻される粉末）、臨床栄養用組成物、食品添加物又は栄養補助食品からなる群から選択されてもよい。本発明の栄養組成物は、例えば、菓子製品、アイスクリーム、ケーキデコレーションを含むベーカリー製品、デザート、又はペットフード製品などの食品製品であってもよい。本発明の栄養組成物は、例えば、グローイングアップミルクなどの年齢が１歳〜３歳の幼児に適した乳などの飲料粉末であってもよい。グローイングアップミルクは、一般にミネラルが添加されている。飲料粉末は、コーヒークリームなどの粉末状クリームであってもよい。
【００２５】
本発明の栄養組成物は、例えば、インスタントスープ、ブイヨンキューブ若しくはブイヨン粉末、香料若しくは粉末状調理補助製品、又は脱水された調理済み料理などの料理用製品であってもよい。本発明の栄養組成物は、例えば、通常消費される基準量（ＲＡＣＣ）当たり（又はＲＡＣＣが小さい場合は５０ｇ当たり）に有するカロリーを４０カロリー以下にすることができ、又は食事若しくはメインディッシュでは、１００ｇ当たりに有するカロリーを１２０カロリー以下にすることができる、低カロリー食品製品であってもよい。これは、低カロリー製品に対する２０１３年１月の栄養素成分含有表示の米国食品医薬品局の定義と一致する。
【００２６】
本発明の栄養組成物は、栄養補助食品であってもよい。栄養補助食品は、栄養（多量栄養素又は微量栄養素）又は食物繊維（例えば、特定のビタミン、ミネラルなどの微量栄養素、例えば、脂肪酸、アミノ酸、炭水化物、タンパク質などの多量栄養素）を供給する通常の食事に加えて提供される栄養組成物である。
【００２７】
驚くべきことに、スクロース・カルシウム塩共結晶を含む組成物の貯蔵寿命は、純粋なカルシウム塩を含む組成物と比較して著しく延びる。スクロース・カルシウム塩共結晶は、予想外に、純粋カルシウム塩を含む組成物と比較して、改善された水分耐性を示す。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、薬学的活性成分及びそれらの塩を更に含んでもよい。薬学的活性成分は、病気の治癒、緩和、治療、又は予防に直接的な影響を有し、それによって、生理学的機能を回復、増強、又は維持するものである。
【００２９】
本発明による医薬組成物は、経腸的又は非経腸的に投与されてもよい。経腸投与は、例えば、口、胃若しくは十二指腸栄養チューブ、又は直腸によるものであってもよい。非経腸投与は、静脈内、動脈内、筋肉内、骨内、脳内、側脳室内、髄腔内、皮下投与からなる群から選択されてもよい。
【００３０】
本発明による医薬組成物を、経口投与可能なものとすることもできる。有利には、スクロース・カルシウム塩共結晶は、消費者の唾液に急速に溶解して、均質で塊のない溶液をもたらし得る。口腔感覚の改善により、消費者の許容度が増加し、嚥下困難に苦しむ人（例えば、幼児、児童、又は高齢者）が摂取可能である。更に、嚥下障害又は口内乾燥に苦しむ患者は、本発明の急速溶解医薬組成物で治療することができる。経口投与可能な医薬組成物は、タブレット、カプセル、ゲルカプセル、コンプリメート（comprimate）、ハードキャンディ若しくはソフトキャンディ、チューイングガム、又はピルとして投与することができる。例えば、タブレットは、頬、舌下、又は口内崩壊タブレットであってもよい。経口投与可能な医薬組成物は、ドライパウダー吸入器又はネブライザによって投与することができる。
【００３１】
本発明の栄養組成物又は医薬組成物は、低カルシウム血症の治療又は予防において使用するためのものであり得る。低カルシウム血症は、血液中のカルシウムのレベルが低い状態である。低カルシウム血症の治療又は予防において使用するための、本発明の栄養組成物又は医薬組成物は、ビタミンＤ及び／又はマグネシウムを更に含んでもよい。
【００３２】
本発明の実施形態は、栄養組成物のカルシウム強化のためのスクロース・カルシウム塩共結晶の使用を提供する。
【００３３】
更なる実施形態では、本発明は、スクロース・カルシウム塩共結晶の調製方法であって、
ａ．カルシウム塩及びスクロースを含む溶液を７０〜９０℃の温度にて調製するステップと、
ｂ．溶液を２０〜３５℃まで冷却するステップと、
ｃ．スクロース・カルシウム塩共結晶の種晶を添加するステップと、
ｄ．結晶を形成させるステップと、
ｅ．得られた結晶を分離するステップと、を含む、調製方法を提供する。
【００３４】
共結晶は、混合物の粉砕、ボールミリングなどの機械プロセスにより調製してもよい。それぞれの共結晶の個々の成分は、所定のモル比で混合され、例えば、ボールミル、ディスクミル、遊星ボールミルなどの標準微粉化装置で一定の時間、機械的に処理される。場合によって、液体を添加し、液体補助粉砕（ＬＡＧ）、又は化学量論的溶媒和物（stoichiometric solvates）（例えば、水和物又はエタノール溶媒和物）の形成、をすることができる。
【００３５】
場合によって、所望の共結晶はまた、噴霧乾燥、凍結乾燥、二軸スクリュー押出成形、ローラーコンパクション、圧搾、又は特定の場合は、直接的な機械ミキシング／ブレンディングなどの確立されている工業的な技術によって製造することができる。
【００３６】
当業者であれば、本明細者に開示される本発明の全ての特徴を自由に組み合わせることができることを理解するであろう。特に、本発明の製品のために記載された特徴を本発明の方法と組み合わせてよく、逆もまた同様である。更に、本発明の異なる実施形態について記載された特徴を組み合わせてもよい。周知の同等物が特定の特徴について存在する場合、このような同等物は、本明細書で具体的に言及されているのと同様に組み込まれる。
【００３７】
本発明の更なる利点及び特徴は、図及び非限定例から明らかである。
【実施例】
【００３８】
実施例１：直接蒸発による種晶の合成：
【表１】
2019517255.tif 000002
【００３９】
製法：
５ｇのスクロースを３．２１ｇの塩化カルシウム二水和物と、水１０ｍＬ中で完全に溶解するまで混合する。溶液をペトリ皿に移し、完全に蒸発させた。２週間後、溶液は結晶化を始めた。共結晶性スクロース・ＣａＣｌ２・４Ｈ２Ｏの存在を、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって確認した（実施例５）。この方法で得た結晶を冷却による合成の種晶として使用した（実施例２）。
【００４０】
実施例２：冷却による種晶の合成：
【表２】
2019517255.tif 000003
【００４１】
電磁攪拌子を装備した、サーモスタット付きのダブルジャケット２００ｍＬガラス反応器中で、４１．３４ｇのスクロース（１２０．８３ｍｍｏｌ）及び２６．７５ｇのＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１８１．０６ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍＬ及び水２４ｍＬの混合物に周囲温度にて添加した。次いで、透明溶液が得られるまで、３００ｒｐｍにて攪拌しながら、溶液を７０℃で２時間加熱した。完全に溶解した後、４時間かけて溶液を徐々に１８℃まで冷却した。
【００４２】
１８℃にて２日間静置したが、溶液は結晶化しなかったので、蒸発によって得られた結晶によってシーディングを行った。懸濁液を１８℃にて２時間攪拌し、次いで、ガラスフリットでろ過した。白色の結晶をオーブンで４０℃にて一晩乾燥させ、３２ｇの生成物を得た。収率は５０％に相当する。構造解析（実施例５）で、得られた生成物が共結晶スクロース・ＣａＣｌ２・４Ｈ２Ｏであることを確認した。この生成物は、大規模プロトコル（実施例３）において種晶として使用した。
【００４３】
実施例３：大規模合成プロトコル：
【表３】
2019517255.tif 000004
【００４４】
オーバーヘッド攪拌機、内部温度制御、及び水コンデンサを装備した、サーモスタット付きのダブルジャケット１リットルガラス反応器中で、６６１．４４ｇのスクロース（１．９３ｍｏｌ）及び４２８ｇのＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．９０ｍｏｌ）をエタノール４００ｍＬ及び水３７７．６ｍＬの混合物に周囲温度にて添加した。温度を８０℃に設定し、溶液を１００ｒｐｍで２時間攪拌した。完全に溶解した後、５時間かけて溶液を２５℃まで徐々に冷却した。この温度にて、先行するプロセスからの５ｍｇの種晶を溶液に添加した。攪拌速度を３０ｒｐｍまで低減すると、シーディング工程後数分で結晶化が生じた。次いで、溶液を１８℃まで冷却し、この温度にて６時間保持した。溶液をガラスフリットでろ過し、白色の結晶を、オーブンで４０℃にて真空下で一晩乾燥させ、４７４ｇの生成物を得た。収率は４７％に相当する。共結晶性スクロース・ＣａＣｌ２・４Ｈ２Ｏの存在を、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって確認した（実施例５）。
【００４５】
実施例４：メカノケミカル合成：
【表４】
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【００４６】
ボールミリング中に下記条件を適用し、３つの異なる比率を試験した。
水の添加なし
０．５当量の水の添加
２当量の水の添加
０．５当量のエタノールの添加
０．５当量のアセトンの添加
０．５当量のイソプロパノールの添加
【００４７】
製法：
２つの結晶性粉末を、直径１５ｍｍの５つのスチールボールを使用するＲｅｔｓｃｈ振動ボールミル中に置いた。上に示すとおり、任意で溶媒を追加した後で、ボールミリングを２０Ｈｚの周波数で３０分間実施した。
【００４８】
結果：
下記条件下で、共結晶性スクロース・ＣａＣｌ２・４Ｈ２Ｏを得た：２当量のスクロースと１当量のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、及び２当量の水の添加。共結晶性スクロース・ＣａＣｌ２・４Ｈ２Ｏの存在を、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって確認した（実施例５）。
【００４９】
実施例５：構造解析
Ｘ線回折分析：
Ｋβフィルター（ニッケル、３ｍｍ）を用いＣｕＫα（１．５４Å）放射線を使用したＲｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉｆｌｅｘ  ６００回折計を用いてＰＸＲＤ実験を実施した。使用した検出器は、Ｄ／ｔｅＸ  Ｕｌｔｒａ−ｈｉｇｈ−ｓｐｅｅｄ  １Ｄであった。速度は１分当たり５°、動作電圧は４０ｋＶ、アンペア数は２５ｍＡで、スキャン角度２θは５〜６０°に設定され、ステップサイズは０．０２°である。
【００５０】
ＰＸＲＤ構造解析は、純粋なスクロース成分、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、及び冷却による結晶化により得られた生成物に対し実施した。図２に示すように、共結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、その個々の成分の粉末Ｘ線回折パターンとは明らかに異なり、新しい結晶相の存在を示している。形成された生成物を同定するために、ゆっくりした直接蒸発によって水から単結晶を得て、結晶構造を単結晶Ｘ線回折によって明らかにした（図１参照）。１９６３年にＪｏｎｅｓ、Ｒｏｒｅｍ及びＰａｌｍｅｒによって記載されたように、単位格子パラメータを比較することによって、形成された生成物が実際に共結晶スクロース・ＣａＣｌ２・４Ｈ２Ｏであることを確認できた。
【００５１】
特に、カルシウムイオンは１つのスクロース分子のみによって配位されており、他で多く既報の、２分子の糖による炭水化物カルシウム共結晶構造ではないと述べることができる。したがって、構造は、結晶質状態では網様又は鎖様アセンブリとしてではなく、個々の錯体として説明されるのが最良である。更に、中心カルシウムイオンは、全部で８つの酸素原子によって配位され、そのうちの４つは付随する結晶水のものである。興味深いことに、スクロース分子のグルコース部分及びフルクトース部分は、中心原子、及び糖サブユニット両方を連結する橋かけ酸素原子に結合している。フルクトース単位は、２つの近接したアルコール酸素原子と配位しているのに対して、６員グルコース環は、１つのアルコール酸素原子のみを介して結合している。
【００５２】
実施例６：スクロース・ＣａＢｒ２・４Ｈ２Ｏの合成
この共結晶相を合成するために、異なる方法を試験した。第１に、３つの異なるモル比の出発材料（１／１、２／１、及び１／２）の下記条件下でのボールミリングを上述のとおり試み、実施した。
０．５当量の水の添加
２当量の水の添加
２当量の水及び０．５当量のエタノールの添加
２当量の水及び０．５当量のアセトンの添加
２当量の水及び０．５当量のイソプロパノールの添加
【００５３】
等モル量の場合、及び２当量の水と０．５当量のアセトン又はイソプロパノールとを添加した場合を除き、試験した全ての条件について、物理的混合物（physical mixtures）が得られた。これらの場合ではＰＸＲＤの新しいピークが観察された。
【００５４】
等モルの水溶液の冷却による臭化物バージョンのカルシウム／スクロース共結晶の合成実験は、貧溶媒としてエタノールを添加した後であっても成功しなかった。
【００５５】
更なる溶液系実験は、いわゆる「スラリー熟成」方法論に従う：完全な溶解が生じないように、２つの出発材料を周囲温度にてアセトン（又はイソプロパノール）中で混合した。次いで、得られたスラリー又は懸濁液を１日中攪拌した。溶媒の選択は、ボールミリングにより得られた肯定的な結果によって着想を得た。ろ過後、アセトンスラリーの新しいピークが観察可能であった。ＰＸＲＤは、２当量の水及び０．５当量のアセトンの存在下でのメカノケミカル転移（mechanochemical transformation）の場合に得られるパターンと同一である。しかし、物理的混合物は、イソプロパノールの場合に得られた。
【００５６】
最終的に、直接蒸発により水から純粋共結晶性物質を得るための実験は、良い結果をもたらした：モル比（１／１）及び（１／２）で調製された溶液（例えば、スクロース／ＣａＢｒ２）は、周囲温度で静置することで数日以内に結晶化し、単結晶Ｘ線分析を行いやすい結晶が得られた。得られた構造は、式スクロース・ＣａＢｒ２・４Ｈ２Ｏであることを確認した（図３及び図４参照）。更にこの構造は、系スクロース・ＣａＣｌ２・４Ｈ２Ｏと同形である。空間群及び単位格子パラメータは、次のとおり判定された：単斜晶系、ａ＝１０．０７、ｂ＝１０．１７、ｃ＝１１．５３Å、α＝９０．０、β＝１０６．１、γ＝９０．０°。
【００５７】
実施例７：スクロース・ＣａＣｌ２・４Ｈ２Ｏの共結晶の水吸収挙動調査
４つの異なる粉末マトリックスにおけるスクロース・ＣａＣｌ２・４Ｈ２Ｏの共結晶の水吸収挙動を調査した：マルトデキストリン（図５）、脱脂乳粉末（図６）、脂肪分２６％の全乳粉末（図７）、及び粉末状「グローイングアップミルク」（Ｎｅｓｔｌｅ  ＢＥＢＡ３）（図８）。各マトリックスについて、３つの異なるカルシウム含有材料を粉末中に混合し、カルシウム強化を模倣する。粉末を、デシケータ中で３３％の相対湿度で２２日間保存した。水吸収は、重量変化をトラッキングすることにより３〜４日ごとに測定した。水吸収を図５〜図８に示す：粉末マトリックスのみ（◇）、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏを含む粉末マトリックス（２．１重量％）：１３．５９ｇのマトリックス＋２９０ｍｇのＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（○）、共結晶性スクロース・ＣａＣｌ２・４Ｈ２Ｏを含む粉末マトリックス（７．６％重量％）：１３．５９ｇのマトリックス＋１．０４ｇの共結晶（△）、及び当量のドライミックスを含む粉末マトリックス：１３．５９ｇのマトリックス＋２９０ｍｇのＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ＋６７０ｍｇのスクロース（□）。
【００５８】
水吸収は、試験した全ての試料においてドライミックスより共結晶の方が低いことが見て取ることができる。マルトデキストリン、脱脂乳粉末、及び全乳粉末について、共結晶の水吸収は、強化されていない粉末の水吸収に類似している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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