(57)【要約】 本発明は、水性ゲルの形態のデブリードマン組成物に関する。特に、本発明は、乾燥形態で存在するブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物、および水性ゲル担体を含むデブリードマン組成物に関し、ここで、使用前、タンパク質分解酵素混合物は水性ゲル担体と混合され、慢性創傷のデブリードマンおよび治療に有用なデブリードマン組成物を形成する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ステムブロメライン（ＥＣ３．４．２２．３２）およびアナナイン（ＥＣ３．４．２２．３１）を含むブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物であって、乾燥または凍結乾燥形態にあるタンパク質分解酵素混合物；
（ｂ）ｐＨ調整剤；ならびに
（ｃ）下記を含む担体：
（ｉ）アクリル酸の架橋ポリマ；
（ｉｉ）極性共溶媒；および
（ｉｉｉ）水、
を含むデブリードマン組成物であって、
使用前、前記タンパク質分解酵素混合物（ａ）は前記ｐＨ調整剤（ｂ）および前記担体（ｃ）と混合され、約１０，０００センチポアズ（ｃＰ）〜約４５，０００ｃＰの範囲の粘度および約６．０〜約８．０の範囲のｐＨを有することにより特徴付けられるゲルの形態のデブリードマン組成物を形成し、前記タンパク質分解酵素混合物は前記デブリードマン組成物中に、前記担体の総重量の約１％（ｗ／ｗ）〜約７％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する、デブリードマン組成物。
【請求項２】
前記タンパク質分解酵素混合物は前記デブリードマン組成物中、前記担体の総重量の約１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する、請求項１に記載のデブリードマン組成物。
【請求項３】
前記タンパク質分解酵素混合物は前記デブリードマン組成物中、前記担体の総重量の２．５％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１に記載のデブリードマン組成物。
【請求項４】
前記タンパク質分解酵素混合物は前記デブリードマン組成物中、前記担体の総重量の５％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項３に記載のデブリードマン組成物。
【請求項５】
前記ｐＨ調整剤はリン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のデブリードマン組成物。
【請求項６】
前記ｐＨ調整剤はリン酸ナトリウムである、請求項５に記載のデブリードマン組成物。
【請求項７】
前記リン酸ナトリウムは無水リン酸水素二ナトリウムである、請求項６に記載のデブリードマン組成物。
【請求項８】
前記アクリル酸の架橋ポリマはカルボマーである、請求項１に記載のデブリードマン組成物。
【請求項９】
前記カルボマーはアリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸のポリマである、請求項８に記載のデブリードマン組成物。
【請求項１０】
前記カルボマーはカーボポール（登録商標）９８０ＮＦである、請求項９に記載のデブリードマン組成物。
【請求項１１】
カーボポール（登録商標）９８０ＮＦは前記担体の総重量の約０．５％（ｗ／ｗ）〜１．５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する、請求項１０に記載のデブリードマン組成物。
【請求項１２】
前記極性共溶媒はグリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリグリセロール、プロピレングリコール、エタノール、イソプロピルアルコール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のデブリードマン組成物。
【請求項１３】
前記極性共溶媒はグリセロールである、請求項１２に記載のデブリードマン組成物。
【請求項１４】
グリセロールは前記担体の総重量の約２％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する、請求項１３に記載のデブリードマン組成物。
【請求項１５】
グリセロールは前記担体の総重量の約１０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１４に記載のデブリードマン組成物。
【請求項１６】
前記デブリードマン組成物の粘度は約１０，０００ｃＰ〜約３０，０００ｃＰの範囲である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のデブリードマン組成物。
【請求項１７】
前記デブリードマン組成物の粘度は約１５，０００ｃＰ〜約２５，０００ｃＰの範囲である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のデブリードマン組成物。
【請求項１８】
前記デブリードマン組成物のｐＨは、約６．０〜約７．０の範囲である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のデブリードマン組成物。
【請求項１９】
（ａ）前記担体の総重量の約１％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの範囲の量で存在する、ステムブロメライン（ＥＣ３．４．２２．３２）およびアナナイン（ＥＣ３．４．２２．３１）を含むブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物；
（ｂ）ｐＨ調整剤；ならびに
（ｃ）下記を含む担体：
（ｉ）アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸のポリマ；
（ｉｉ）グリセロール；および
（ｉｉｉ）水
を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のデブリードマン組成物。
【請求項２０】
（ａ）前記担体の総重量の約１％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの範囲の量で存在する、ステムブロメライン（ＥＣ３．４．２２．３２）およびアナナイン（ＥＣ３．４．２２．３１）を含むブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物；
（ｂ）ｐＨ調整剤；ならびに
（ｃ）下記を含む担体：
（ｉ）前記担体の総重量の約０．５％〜約１．５％（ｗ／ｗ）の範囲の量の、カーボポール（登録商標）９８０ＮＦ；
（ｉｉ）グリセロール；および
（ｉｉｉ）水
を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のデブリードマン組成物。
【請求項２１】
（ａ）第１の容器中に前記担体の総重量の約１％（ｗ／ｗ）〜約７％（ｗ／ｗ）の範囲の量、好ましくは約１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する、ステムブロメライン（ＥＣ３．４．２２．３２）およびアナナイン（ＥＣ３．４．２２．３１）を含むブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物；
（ｂ）下記を含む、第２の容器中に存在する担体：
（ｉ）前記担体の総重量の約０．９％（ｗ／ｗ）の量のカーボポール（登録商標）９８０ＮＦ；
（ｉｉ）前記担体の総重量の約１０％（ｗ／ｗ）の量のグリセロール；
（ｉｉｉ）前記担体の総重量の約０．２５％（ｗ／ｗ）の量で存在する無水リン酸水素二ナトリウム；および
（ｉｖ）水、
を含み、
前記組成物の粘度は約１５，０００ｃＰ〜約２５，０００ｃＰの範囲であり、ｐＨは約６．０〜約７．０の範囲である、請求項１〜２０に記載のデブリードマン組成物。
【請求項２２】
そのような治療の必要な被験体の創傷部位に治療的有効量の、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のデブリードマン組成物を適用する工程を含む、創傷のデブリードマンのための方法。
【請求項２３】
前記デブリードマン組成物は下記を含み：
（ａ）容器の第１のコンパートメント中に、前記担体の総重量の約１％（ｗ／ｗ）〜約７％（ｗ／ｗ）の範囲の量、好ましくは約１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する、ステムブロメライン（ＥＣ３．４．２２．３２）およびアナナイン（ＥＣ３．４．２２．３１）を含むブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物；
（ｂ）下記を含む、第２の容器中に存在する担体：
（ｉ）前記担体の総重量の約０．９％（ｗ／ｗ）の量のカーボポール（登録商標）９８０ＮＦ；
（ｉｉ）前記担体の総重量の約１０％（ｗ／ｗ）の量のグリセロール；
（ｉｉｉ）前記担体の総重量の約０．２５％（ｗ／ｗ）の量で存在する無水リン酸水素二ナトリウム；および
（ｉｖ）水、
前記組成物の粘度は約１５，０００ｃＰ〜約２５，０００ｃＰの範囲であり、ｐＨは約６．０〜約７．０の範囲である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記創傷は慢性または治癒困難な創傷である、請求項２２および２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記慢性創傷は、糖尿病性潰瘍、静脈うっ血潰瘍、動脈不全潰瘍、圧迫潰瘍、術後創傷、および外傷後創傷からなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記慢性創傷は糖尿病性下肢潰瘍、静脈性下肢潰瘍、術後創傷、および外傷後創傷からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記デブリードマン組成物の適用は、少なくとも１の適用のレジメンで実施され、前記デブリードマン組成物は一適用あたり約４時間の間、前記創傷部位と接触して維持される、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記デブリードマン組成物の適用は、少なくとも１０の適用のレジメンで、または、前記創傷が郭清されるまで実施され、前記デブリードマン組成物は一適用あたり約４時間の間、前記創傷部位と接触して維持される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記デブリードマン組成物の適用は、毎日１０日間連続して実施され、前記デブリードマン組成物は一適用あたり約４時間の間、前記創傷部位と接触して維持される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記デブリードマン組成物の適用は、少なくとも１の適用のレジメンで実施され、前記デブリードマン組成物は一適用あたり約２４時間の間、前記創傷部位と接触して維持される、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記デブリードマン組成物の適用は、少なくとも１０の適用のレジメンで、または、前記創傷が郭清されるまで実施され、前記デブリードマン組成物は一適用あたり約２４時間の間、前記創傷部位と接触して維持される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記デブリードマン組成物の適用は、毎日１０日間連続して実施され、前記デブリードマン組成物は一適用あたり約２４時間の間、前記創傷部位と接触して維持される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記デブリードマン組成物の適用は、少なくとも１の適用のレジメンで実施され、前記デブリードマン組成物は一適用あたり約４８時間の間、前記創傷部位と接触して維持される、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記デブリードマン組成物の適用は、少なくとも１０の適用のレジメンで、または、前記創傷が郭清されるまで実施され、前記デブリードマン組成物は一適用あたり約４８時間の間、前記創傷部位と接触して維持される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記デブリードマン組成物の適用は、週３回、少なくとも１週間の間実施され、前記デブリードマン組成物は一適用あたり４８時間および一適用あたり７２時間からなる群より選択される持続期間の間、前記創傷部位と接触して維持される、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記デブリードマン組成物の適用は、少なくとも１の適用のレジメンで実施され、前記デブリードマン組成物は一適用あたり約７２時間の間、前記創傷部位と接触して維持される、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記デブリードマン組成物の適用は、少なくとも１０の適用のレジメンで、または、前記創傷が郭清されるまで実施され、前記デブリードマン組成物は一適用あたり約７２時間の間、前記創傷部位と接触して維持される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記レジメンは、１回、２回またはそれ以上の回数、前記創傷が完全に郭清される、および／または創傷閉鎖が得られるまで繰り返される、請求項２７〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デブリードマン組成物に関する。特に、本発明は、乾燥形態にあるブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物、および水性ゲル担体を含むデブリードマン組成物に関し、ここで、使用前、タンパク質分解酵素混合物は水性ゲル担体と混合され、慢性創傷のデブリードマンおよび治療に有用なデブリードマン組成物を形成する。
【背景技術】
【０００２】
慢性または治癒困難な創傷は、毎年何百万の人々を苦しめる普通の病気である。慢性創傷の大半は、皮膚または皮下組織への血流を低減させる局所または全身性血行障害により引き起こされる。慢性または治癒困難な創傷の最も一般的な型としては下記が挙げられる：圧迫潰瘍（褥瘡または「床擦れ」）、糖尿病性潰瘍、動脈潰瘍、静脈潰瘍、および術後／外傷後潰瘍。
【０００３】
慢性創傷は、皮膚への重篤なダメージとなる。このダメージは皮膚の全体的な厚さを含み得、しばしば、より深い組織を含み得る。ダメージを受けた皮膚は健康な皮膚の解剖的組織化を失い、角質層は少なくとも部分的に破壊され、その結果として、皮膚の内層はもはや、外部環境から保護されなくなる。その上、ダメージを受けた皮膚は典型的には治癒を可能にするために除去されなければならない痂皮、病変および／または異常細胞を含む。痂皮を定位置に残すとダメージを隣接する、ダメージを受けていない組織へと広げ、深めることになる。この痂皮はまた、細菌増殖のための培地、ならびに、生命を危うくする可能性のある感染、汚染および敗血症の起源として機能する。
【０００４】
痂皮、病変および／または異常細胞の除去は、「デブリードマン」としても知られており、外科手技、機械的手段（ドレッシング材交換、入浴）、自己融解手順（解離を促進するドレッシング材）または酵素手段により実施される。外科手術はデブリードマンの最も一般的な手順の１つであり、この場合、小さな壊死性領域は、全体のダメージを受けた皮膚から切除される。この方法は小さな接線方向ではない表面に制限される。これはまた健康な組織の大部分の除去を含み、その健康な組織は、保存されれば、自然の自発的な治癒プロセスのための起源として機能する可能性がある。外科手技はまた高価であり、医療資源を必要とする。
【０００５】
酵素デブリードマンは機械的および外科的デブリードマンよりも有利であり、これは主に、痛みが少なく、より選択的であり、よく訓練された医療関係者の補助を必要としないという理由のためである。デブリードマンのためのタンパク質分解酵素の適用は当技術分野でよく知られている。これらの酵素としては、細菌から単離されたものならびに一般に植物源、例えばパパイヤ（パパイン）、イチジク（フィシン）、およびパイナップル（ブロメライン）において見出されるものが挙げられる。哺乳類宿主における生組織からの生存不能部、とりわけ痂皮組織の消化、解離および分離に有用なパイナップル植物に由来する加水分解酵素が、米国特許第４，１９７，２９１号；４，２２６，８５４号；４，３０７，０８１号；４，３２９，４３０号および５，８３０，７３９号、などに記載される。
【０００６】
タンパク質分解酵素の局所適用から得られた治療活性の程度は、とりわけ、酵素の内因性触媒特性により支配される。タンパク質分解酵素を含む組成物の局所使用と関連する主要問題は、損傷部位での典型的に低いｐＨ、創傷床の表面および／またはドレッシング材の表面への酵素分子の吸着、および創傷滲出液内の成分による酵素活性の阻害により、酵素の触媒活性が急速に減弱されることである。よって、安定な酵素製剤を得ることは困難である。
【０００７】
いくつかの軟膏剤が現在のところ、痂皮を郭清するために市販されている。これらの軟膏剤は典型的には、所望の創傷デブリードマンを達成するために、毎日、数ヶ月の間適用される。
【０００８】
Ｂｏｌｔｏｎらの米国特許第４，６６８，２２８号は、閉塞性または半閉塞性接着性サージカルテープの粘着剤表面上に、痂皮および壊死組織のデブリードマンに有用なタンパク質分解酵素、例えば、スブチリシン、ブロメラインを、乾燥粉末形態で含むデブリードマンテープを開示する。米国特許第４，６６８，２２８号によれば、デブリードマンテープが火傷表面に適用されると、創傷からの水は閉塞性テープ裏材を透過することができず、デブリードマン酵素を活性化する。
【０００９】
Ｂｏｌｔｏｎらの米国特許第４，７８４，６５３号は、潰瘍および火傷タイプの創傷を治療するのに使用するための吸収性接着性ドレッシング材を開示し、これは、外層としての閉塞性フィルム、中間層としての繊維の吸収性層、および親水性および疎水性特性の両方を有するアクリルポリマ製の、内側の創傷に面する接着層としての湿性粘着性接着剤を有する３層サンドイッチ型構成を含む。米国特許第４，７８４，６５３号によれば、デブリードマン酵素は、所望であれば、粘着剤に添加されてもよい。
【００１０】
Ｓｔｅｒｎらの米国特許第５，５１４，３７０号は、高濃度のコラゲナーゼを非水性賦形剤中に含む局所適用のための医薬組成物を開示する。米国特許第５，５１４，３７０号はさらに、これに、非水性賦形剤およびコラゲナーゼから本質的に構成される組成物を適用することを含む、創傷を治療する方法を開示する。
【００１１】
Ｒｏｌｆの米国特許第５，８０４，２１３号は、創傷をドレッシングするための注入可能な、水系天然または合成親水コロイドポリマゲルを形成するための乾燥微粒子固体を含む前もって包装されたドレッシング材を開示する。米国特許第５，８０４，２１３号によれば、１つの乾燥構成要素は、水分から分離された密閉容器のコンパートメントに含まれる親水コロイドである。水と混合した後、混合物は十分な流体となり、創傷中に注ぎ入れられ、広げられ得る。創傷に適用後、水和親水コロイド分散物は、凝固し始め、水、親水コロイドおよび生物活性構成要素から構成される、固体の、自立型可撓性ドレッシング材を形成する。
【００１２】
Ｈｏｂｓｏｎらの米国特許第６，５４８，５５６号は、タンパク質分解酵素および無水親水性ポロクサマー担体を組み合わせて使用する酵素無水親水性デブリーダー（ｄｅｂｒｉｄｅｒ）を開示する。
【００１３】
Ｃａｌｄｗｅｌｌらの米国特許第８，０６２，６６１号は、皮膚創傷を郭清する方法を開示し、これは皮膚創傷をヒドロゲルパッチデブリードマン組成物と接触させること、およびヒドロゲルパッチデブリードマン組成物を前記皮膚創傷から除去し、皮膚創傷から異物を除去することを含む。
【００１４】
本発明の出願人に譲渡された国際出願公開第ＷＯ２００６／０５４３０９号は、痂皮組織の郭清および創傷治癒において有用なブロメラインから得られたデブリードマン組成物を開示する。
【００１５】
本発明の出願人に譲渡された国際出願公開第ＷＯ２０１３／０１１５１４号は、過剰のコラーゲン沈着と関連する、結合組織疾患、例えばデュピュイトラン病およびペロニー病の治療のためのブロメラインから得られたタンパク質分解抽出物を開示する。
【００１６】
創傷、特に慢性創傷の改善されたデブリードマンを提供する、酵素デブリードマン組成物に対する長年にわたる、満たされていない要求が存在する。
【発明の概要】
【００１７】
本発明は、下記を含むデブリードマン組成物を提供し：乾燥形態にあるブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物、ｐＨ調整剤、および水性ゲル担体、ここで、使用前、タンパク質分解酵素混合物はｐＨ調整剤および水性ゲル担体と共に混合され、ある一定の粘度およびある一定のｐＨを有するゲルの形態のデブリードマン組成物を形成する。本発明はさらに、本発明のデブリードマン組成物を創傷部位に適用し、よって創傷デブリードマンを達成する工程を含む、創傷、特に慢性創傷のデブリードマンのための方法を提供する。
【００１８】
創傷デブリードマンは創面環境調整（ＷＢＰ）の重要なプロセスであり、創傷治癒および完全創傷閉鎖を促進することができる慢性創傷管理における必須インターベンションと考えられる。
【００１９】
慢性創傷の治療のために今日使用可能な酵素デブリードマン剤、例えばＳａｎｔｙｌ（登録商標）軟膏剤は毎日、長期間の間、例えば、３、６またはさらには１２ヶ月の間適用され、痂皮除去が達成されることが知られている。
【００２０】
１０％（ｗ／ｗ）の量のブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物、２．２％（ｗ／ｗ）の量のカーボポール（登録商標）９８０ＮＦ、二塩基性リン酸ナトリウムおよび水を含むゲル製剤は、火傷創傷デブリードマンにおいて、単一４時間適用後有効であったことが、本発明の出願人により前に示された。カーボポール（登録商標）９８０ＮＦの含量のために、そのゲル製剤は５５，０００センチポアズ（ｃＰ）〜１２０，０００Ｃｐの範囲の高い粘度を有した。
【００２１】
約１０，０００センチポアズ（ｃＰ）〜約４５，０００ｃＰの範囲の粘度を有する水性ゲル製剤は、（ｉ）担体の総重量の１％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の量のブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物、本明細書ではＡＰＩと指定される；（ｉｉ）ｐＨ調整剤；および（ｉｉｉ）アクリル酸の架橋ポリマ、極性共溶媒、および水を含む担体を含み；そのようなゲル製剤はＡＰＩの、慢性創傷の痂皮組織への浸透を可能にし、よって、生存不能組織を効果的に郭清したことが今初めて、開示される。本発明のゲル製剤は数日以内の慢性創傷の痂皮デブリードマンを可能にし、そのようなものとして、特に慢性または治癒困難な創傷のための迅速で有効な酵素デブリードマン剤として、非常に有用である。
【００２２】
さらに、ヒト被験体において慢性創傷を郭清する本発明の水性ゲル製剤の効力が様々な原因の慢性創傷、例えば静脈性下肢潰瘍、糖尿病性下肢潰瘍および外傷性／術後創傷において証明されたことが開示される。それにもかかわらず、より高い効力が、静脈性下肢潰瘍および糖尿病性下肢潰瘍のデブリードマンにおいて予想外に証明された。
【００２３】
ヒト被験体の慢性創傷上での４時間／日の間、最大１０までの連続日間の本発明の水性ゲル製剤の適用で、軽度または中程度の有害作用（ＡＰＩを欠いている水性ゲル製剤、すなわち、ゲルビヒクルで観察されたものと本質的に同様である）を有する完全痂皮／瘡蓋除去が得られたことが今、開示される。有害作用は一過性であり、患者は数日以内に回復した。よって、本発明の水性ゲル製剤は安全であり、良好な耐容性を示す。
【００２４】
本発明の水性ゲル製剤中のより少ない量のＡＰＩは、各適用につきより長い持続期間の間、慢性創傷に適用された場合、有効な痂皮デブリードマンを達成することができることが、今、さらに開示される。よって、本発明は、水性ゲル製剤中５％（ｗ／ｗ）のＡＰＩまたはさらにより少ない量のＡＰＩ、例えば、２％（ｗ／ｗ）またはさらに１％（ｗ／ｗ）は慢性創傷に１−４週の治療期間中、各適用につき２４時間、４８時間、またはさらにより長い期間の間適用することができ、よって、完全創傷デブリードマンが達成されることを開示する。
【００２５】
さらに、本発明の水性ゲル製剤に添加される極性共溶媒グリセロールは皮膚刺激作用を低減させたことが開示される。そのため、本発明の水性ゲル製剤は極性共溶媒、好ましくはグリセロールを含む。
【００２６】
本発明の水性ゲル製剤は、いくつかの実施形態では約６．５〜約８．０の範囲のｐＨ、例えば、約７．０のｐＨを有する。このｐＨ範囲では、タンパク質分解酵素の活性は本質的に最大である。これらのｐＨを達成するために、本発明の水性ゲル製剤はｐＨ調整剤を含み、よって、非常に有効な酵素デブリードマン剤を得ることができる。
【００２７】
よって、本発明の水性ゲル製剤（明細書および特許請求の範囲を通して「デブリードマン組成物」とも示される）は、創傷、特に慢性または治癒困難な創傷のデブリードマンおよび治療のための、迅速で、有効で、安全で、および良好な耐容性を示す酵素剤として非常に有利である。
【００２８】
第１の態様によれば、本発明は、下記を含むデブリードマン組成物を提供し：
（ａ）ステムブロメライン（ＥＣ３．４．２２．３２）およびアナナイン（ＥＣ３．４．２２．３１）を含むブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物であって、乾燥または凍結乾燥形態にあるタンパク質分解酵素混合物；
（ｂ）ｐＨ調整剤；ならびに
（ｃ）下記を含む担体：
（ｉ）アクリル酸の架橋ポリマ；
（ｉｉ）極性共溶媒；および
（ｉｉｉ）水、
ここで、使用前、タンパク質分解酵素混合物はｐＨ調整剤および担体と混合され、約１０，０００センチポアズ（ｃＰ）〜約４５，０００ｃＰの範囲の粘度、および約６．０〜約８．０の範囲のｐＨを有することにより特徴付けられる、ゲルの形態のデブリードマン組成物を形成し、ここで、前記タンパク質分解酵素混合物はデブリードマン組成物中に、担体の総重量の約１％（ｗ／ｗ）〜約７％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する。
【００２９】
いくつかの実施形態によれば、タンパク質分解酵素混合物はデブリードマン組成物中、担体の総重量の約２％（ｗ／ｗ）〜約７％（ｗ／ｗ）の範囲の量、例えば、担体の総重量の約２％、２．５％、３％、３．５％、４％、５％、６％または約７％（ｗ／ｗ）の量で存在する。各可能性は発明の別個の実施形態を表す。追加の実施形態によれば、タンパク質分解酵素混合物はデブリードマン組成物中に、約１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する。１つの例示的な実施形態によれば、タンパク質分解混合物は担体の総重量の約２．５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。別の例示的な実施形態によれば、タンパク質分解混合物はデブリードマン組成物中、担体の総重量の５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００３０】
追加の実施形態によれば、ｐＨ調整剤はリン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、および炭酸カリウムからなる群より選択される。１つの実施形態によれば、ｐＨ調整剤は乾燥形態でタンパク質分解酵素混合物と一緒に存在する。別の実施形態によれば、ｐＨ調整剤は担体と一緒に存在する。例示的な実施形態によれば、ｐＨ調整剤はリン酸ナトリウムである。１つの実施形態によれば、リン酸ナトリウムは無水リン酸水素二ナトリウムである。追加の実施形態によれば、無水リン酸水素二ナトリウムは担体の総重量の約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する。ある一定の実施形態によれば、無水リン酸水素二ナトリウムは担体の総重量の約０．２５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００３１】
さらなる実施形態によれば、アクリル酸の架橋ポリマはカルボマーである。さらに別の実施形態によれば、カルボマーはアリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸のポリマ、アリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸およびＣ１０−Ｃ３０アルキルアクリレートのポリマ、カルボマーホモポリマまたは、ポリエチレングリコールおよび長鎖アルキル酸エステルのブロックコポリマを含むコポリマ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。各可能性は発明の別個の実施形態を表す。
【００３２】
さらに追加的な実施形態によれば、カルボマーはカーボポール（登録商標）ホモポリマ、カーボポール（登録商標）コポリマ、カーボポール（登録商標）インターポリマ、などからなる群より選択される。各可能性は発明の別個の実施形態を表す。
【００３３】
さらなる実施形態によれば、カルボマーとしては、カーボポール（登録商標）９８０ＮＦ、カーボポール（登録商標）７１Ｇ  ＮＦ、カーボポール（登録商標）９７１Ｐ  ＮＦ、カーボポール（登録商標）９７４Ｐ  ＮＦ、カーボポール（登録商標）９８１ＮＦ、ＰＥＭＵＬＥＮ（商標）ＴＲ−１ＮＦ、ＰＥＭＵＬＥＮ（商標）ＴＲ−２ＮＦ、カーボポール（登録商標）ＥＴＤ２０２０ＮＦ、カーボポール（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ１０ＮＦ、カルボマー９３４（カーボポール（登録商標）９３４ＮＦ）、カルボマー９３４Ｐ（カーボポール（登録商標）９３４Ｐ  ＮＦ）、カルボマー９４０（カーボポール（登録商標）９４０ＮＦ）、カルボマー９４１（カーボポール（登録商標）９４１ＮＦ）およびカルボマー１３４２（カーボポール（登録商標）１３４２Ｐ  ＮＦ）が挙げられるが、それらに限定されない。各可能性は発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態によれば、カルボマーは担体の総重量の約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在するカーボポール（登録商標）９８０ＮＦである。ある一定の実施形態によれば、カーボポール（登録商標）９８０ＮＦは担体の総重量の約１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００３４】
さらに別の実施形態によれば、極性共溶媒はグリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリグリセロール、プロピレングリコール、エタノール、イソプロピルアルコール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。さらなる実施形態によれば、極性ｃ−溶媒は、担体の総重量の約２％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在するグリセロールである。１つの例示的な実施形態によれば、グリセロールは担体の総重量の１０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００３５】
さらに追加的な実施形態によれば、デブリードマン組成物の粘度は約１０，０００ｃＰ〜約３０，０００ｃＰ、あるいは約１５，０００ｃＰ〜約２５，０００ｃＰの範囲である。各可能性は発明の別個の実施形態を表す。ある一定の実施形態によれば、粘度は約１６，０００ｃＰ〜約２２，０００ｃＰの範囲である。
【００３６】
さらに別の実施形態によれば、デブリードマン組成物のｐＨは約６．０〜約７．０の範囲であり、あるいはｐＨは約７．０である。
【００３７】
いくつかの実施形態によれば、デブリードマン組成物は、下記を含む：
（ａ）担体の総重量の約１％（ｗ／ｗ）〜約７％（ｗ／ｗ）の範囲の量の、ステムブロメライン（ＥＣ３．４．２２．３２）およびアナナイン（ＥＣ３．４．２２．３１）を含むブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物；
（ｂ）ｐＨ調整剤；
（ｃ）下記を含む担体：
（ｉ）アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸のポリマ；
（ｉｉ）グリセロール；および
（ｉｉｉ）水。
【００３８】
追加の実施形態によれば、デブリードマン組成物は下記を含む：
（ａ）担体の総重量の約１％（ｗ／ｗ）〜約７％（ｗ／ｗ）の範囲の量の、ステムブロメライン（ＥＣ３．４．２２．３２）およびアナナイン（ＥＣ３．４．２２．３１）を含むブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物；
（ｂ）ｐＨ調整剤；
（ｃ）下記を含む担体：
（ｉ）担体の総重量の約０．５％〜約１．５％（ｗ／ｗ）の範囲の量のカーボポール（登録商標）９８０ＮＦ；
（ｉｉ）グリセロール；および
（ｉｉｉ）水。
【００３９】
さらなる実施形態によれば、デブリードマン組成物は下記を含み：
（ａ）第１の容器中に、担体の総重量の約１％〜約７％（ｗ／ｗ）の量、好ましくは約１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する、ステムブロメライン（ＥＣ３．４．２２．３２）およびアナナイン（ＥＣ３．４．２２．３１）を含むブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物；
（ｂ）下記を含む、第２の容器中に存在する担体：
（ｉ）担体の総重量の約０．９％（ｗ／ｗ）の量のカーボポール（登録商標）９８０ＮＦ；
（ｉｉ）担体の総重量の約１０％（ｗ／ｗ）の量のグリセロール；
（ｉｉｉ）担体の総重量の約０．２５％（ｗ／ｗ）の量で存在する無水リン酸水素二ナトリウム；および
（ｉｖ）水、
ここで、デブリードマン組成物の粘度は約１５，０００ｃＰ〜約２５，０００ｃＰの範囲であり、ｐＨは約６．０〜約７．０の範囲である。
【００４０】
別の態様によれば、本発明は、そのような治療の必要な被験体の創傷部位に、治療的有効量の、本発明の原理によるデブリードマン組成物を適用する工程を含む、創傷のデブリードマンのための方法を提供する。
【００４１】
いくつかの実施形態によれば、方法は創傷部位に本発明のデブリードマン組成物を適用する工程を含み、前記デブリードマン組成物は下記を含み
（ａ）乾燥または凍結乾燥形態で存在する、ステムブロメライン（ＥＣ３．４．２２．３２）およびアナナイン（ＥＣ３．４．２２．３１）を含むブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物；
（ｂ）ｐＨ調整剤；
（ｃ）下記を含む担体：
（ｉ）アクリル酸の架橋ポリマ；
（ｉｉ）極性共溶媒；および
（ｉｉｉ）水、
ここで、使用前、タンパク質分解酵素混合物はｐＨ調整剤および担体と混合され、約１０，０００センチポアズ（ｃＰ）〜約４５，０００ｃＰの範囲の粘度、および約６．０〜約８．０の範囲のｐＨを有することにより特徴付けられるゲルの形態のデブリードマン組成物を形成し、前記タンパク質分解酵素混合物はデブリードマン組成物中に、担体の約１％（ｗ／ｗ）〜約７％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する。
【００４２】
いくつかの実施形態によれば、方法は下記を含むデブリードマン組成物を適用する工程を含み：
（ａ）乾燥または凍結乾燥形態で、第１の容器中に担体の約１％（ｗ／ｗ）〜約７％（ｗ／ｗ）の範囲の量、好ましくは約１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する、ステムブロメライン（ＥＣ３．４．２２．３２）およびアナナイン（ＥＣ３．４．２２．３１）を含むブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物；
（ｂ）下記を含む、第２の容器中に存在する担体：
（ｉ）担体の総重量の約０．９％（ｗ／ｗ）の量のカーボポール（登録商標）９８０ＮＦ；
（ｉｉ）担体の総重量の約１０％（ｗ／ｗ）の量のグリセロール；
（ｉｉｉ）約０．２５％（ｗ／ｗ）の量の無水リン酸水素二ナトリウム；および
（ｉｖ）水。
ここで、組成物の粘度は約１５，０００ｃＰ〜約２５，０００ｃＰの範囲であり、ｐＨは約６．０〜約７．０の範囲である。
【００４３】
追加の実施形態によれば、本発明のデブリードマン組成物により郭清される創傷は治癒困難なまたは慢性創傷である。さらなる実施形態によれば、治癒困難なまたは慢性創傷は糖尿病性潰瘍、静脈うっ血潰瘍、動脈不全潰瘍、圧迫潰瘍、術後および外傷後創傷からなる群より選択される。各可能性は発明の別個の実施形態を表す。さらなる実施形態によれば、治癒困難なまたは慢性創傷は糖尿病性下肢潰瘍、静脈性下肢潰瘍、術後創傷、および外傷後創傷からなる群より選択される。各可能性は発明の別個の実施形態を表す。ある一定の実施形態によれば、治癒困難なまたは慢性創傷は糖尿病性下肢潰瘍または静脈性下肢潰瘍である。
【００４４】
さらなる実施形態によれば、治癒困難なまたは慢性創傷を治療するためのデブリードマン組成物は少なくとも１の適用のレジメンで、創傷部位に適用され、ここで、デブリードマン組成物は、一適用あたり約４−２４時間の間、創傷部位と接触して維持される。さらに別の実施形態によれば、デブリードマン組成物は少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または少なくとも１０の適用のレジメンで、または痂皮が郭清されるまで創傷部位に適用され、ここで、デブリードマン組成物は、一適用あたり約４−２４時間の間、創傷部位と接触して維持される。各可能性は発明の別個の実施形態を表す。１つの例示的な実施形態によれば、デブリードマン組成物は、１０適用のレジメンで適用され、ここで、デブリードマン組成物は、一適用あたり約４時間の間、創傷部位と接触して維持される。
【００４５】
さらに追加的な実施形態によれば、デブリードマン組成物は少なくとも１の適用のレジメンで創傷部位に適用され、ここで、デブリードマン組成物は一適用あたり約２４時間の間、創傷部位と接触して維持される。さらに別の実施形態によれば、デブリードマン組成物は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または少なくとも１０の適用のレジメンで、または痂皮が郭清されるまで創傷部位に適用され、ここで、デブリードマン組成物は一適用あたり約２４時間の間、創傷部位と接触して維持される。各可能性は発明の別個の実施形態を表す。１つの例示的な実施形態によれば、デブリードマン組成物は１０の適用のレジメンで適用され、ここで、デブリードマン組成物は一適用あたり約２４時間の間、創傷部位と接触して維持される。
【００４６】
追加の実施形態によれば、デブリードマン組成物は少なくとも１の適用のレジメンで創傷部位に適用され、ここで、デブリードマン組成物は、一適用あたり約４８時間の間または約７２時間の間またはその間の任意の整数の間、創傷部位と接触して維持される。さらなる実施形態によれば、デブリードマン組成物は少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または少なくとも１０の適用のレジメンで、または痂皮が郭清されるまで、創傷部位に適用され、ここで、デブリードマン組成物は、一適用あたり約４８時間の間または約４８時間の間またはその間の任意の整数の間、創傷部位と接触して維持される。各可能性は発明の別個の実施形態を表す。１つの例示的な実施形態によれば、デブリードマン組成物は１０の適用のレジメンで適用され、ここで、デブリードマン組成物は一適用あたり約４８時間の間、創傷部位と接触して維持される。
【００４７】
さらに別の実施形態によれば、デブリードマン組成物は、週３回のレジメント（ｒｅｇｉｍｅｎｔ）で少なくとも１週間の間、慢性創傷に適用され、ここで、前記デブリードマン組成物は一適用あたり４８時間および一適用あたり７２時間からなる群より選択される持続期間の間、創傷部位と接触して維持される。さらに追加的な実施形態によれば、デブリードマン組成物は、週３回のレジメントで少なくとも４、５、６、７、８、９、または少なくとも１０の適用の間、または痂皮が郭清されるまで、慢性創傷に適用され、ここで、前記デブリードマン組成物は一適用あたり４８時間および一適用あたり７２時間からなる群より選択される持続期間の間、創傷部位と接触して維持される。各可能性は発明の別個の実施形態を表す。１つの例示的な実施形態によれば、デブリードマン組成物は週３回、１０の適用のレジメンで適用される。
【００４８】
さらに追加的な実施形態によれば、レジメンは、１、２、３、またはそれ以上の回数、または、痂皮が完全に郭清される、および／または創傷閉鎖が得られるまで繰り返される。治療レジメンが、繰り返される場合、治療は連続とすることができ、または互いに１日以上、１週以上、または１ヶ月以上離すことができることに注意すべきである。加えてまたはその代わりに、痂皮が再発し、創傷閉鎖がまだ得られていない場合、レジメンは、１、２、またはそれ以上の回数、痂皮が完全に郭清されるおよび／または創傷閉鎖が得られるまで繰り返される。
【００４９】
さらに別の実施形態によれば、方法は、被験体に麻酔薬、抗菌剤、抗真菌薬、および抗炎症薬からなる群より選択される活性剤を投与する工程をさらに含む。例えば、麻酔薬などの活性剤は、デブリードマン製剤の適用前、デブリードマン製剤の適用と同時に、またはデブリードマン製剤の適用後に、創傷部位に局所的に適用することができ、または経口的に、もしくは非経口的に投与することができる。
【００５０】
別の態様によれば、本発明は、本明細書において以上で規定されるように、そのような治療の必要な被験体の創傷部位に、治療的有効量の、本発明の原理によるデブリードマン組成物を適用する工程を含む、創傷を治療する方法を提供する。ある一定の実施形態によれば、創傷は治癒困難なまたは慢性創傷である。
【００５１】
もう一つの態様によれば、本発明は、本明細書において以上で規定されるように、そのような治療の必要な被験体の創傷部位に、治療的有効量の、本発明の原理によるデブリードマン組成物を適用する工程を含む、創傷治癒または創傷閉鎖のための方法を提供する。ある一定の実施形態によれば、創傷は治癒困難なまたは慢性創傷である。
【００５２】
別の態様によれば、本発明は、本明細書において以上で規定される、創傷のデブリードマンの方法および／または創傷の治療および／または創傷治癒および／または創傷閉鎖において使用するための、本発明の原理によるデブリードマン組成物を提供する。ある一定の実施形態によれば、創傷は治癒困難なまたは慢性創傷である。
【００５３】
本発明のこれらのおよび他の実施形態は、下記図面、説明、実施例および特許請求の範囲と関連させるとよりよく理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】図１Ａ―１Ｄ。ブタにおいて誘発させた慢性創傷の顕微鏡写真である。図１Ａは処置前の慢性創傷を示し、図１ＢはＥｓｃｈａｒＥｘゲル３％による１１の処置後の慢性創傷を示す。対照として、ブタにおいて誘発させた慢性創傷（図１Ｃ）を１１の処置について、ゲルビヒクルで処置した（図１Ｄ）。
【図２】図２Ａ−２Ｃ。１時間（図２Ａ）、４時間（図２Ｂ）および２４時間（図２Ｃ）の間創傷に適用した有効活性成分（ＡＰＩ）の量の関数としての、ＥｓｃｈａｒＥｘゲルによる１０回目の処置後のパーセント痂皮を示す。
【図３】図３Ａ−３Ｃ。１時間（図３Ａ）、４時間（図３Ｂ）および２４時間（図３Ｃ）の間創傷に適用したＡＰＩの量の関数としての、ＥｓｃｈａｒＥｘゲルによる１０回目の処置後の痂皮の曲線下面積（ＡＵＣ）を示す。
【図４】図４Ａ−４Ｂ。ＡＰＩの量の関数としての（図４Ａ）、および治療持続期間の関数としての（図４Ｂ）、痂皮の曲線下面積（ＡＵＣ）（上パネル）、１０回目の処置後の痂皮のパーセント（中パネル）および望ましさ関数（１０回目の処置後の最低ＡＵＣおよび最低痂皮の最適化；下パネル）の二次モデルを示す。幅広の破線はモデルの信頼区間（９５％）を示す。
【図５】治療企図（ＩＴＴ）集団における処置群による完全デブリードマンまでの時間を示す。
【図６】ＩＴＴ集団における静脈性下肢潰瘍を患う被験体における処置群による完全デブリードマンまでの時間を示す。
【図７】ＩＴＴ集団における糖尿病性下肢潰瘍を患う被験体における処置群による完全デブリードマンまでの時間を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本発明は、下記を含むデブリードマン組成物を提供し：（ｉ）乾燥または凍結乾燥形態で存在するブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物；（ｉｉ）ｐＨ調整剤；ならびに（ｉｉｉ）アクリル酸の架橋ポリマ、極性共溶媒、および水を含む担体、ここで、使用前、タンパク質分解酵素混合物はｐＨ調整剤および担体と混合され、約１０，０００ｃＰ〜約４５，０００ｃＰの範囲の粘度、および約６．０〜約８．０の範囲のｐＨを有するゲルの形態のデブリードマン組成物を形成する。
【００５６】
明細書および特許請求の範囲を通して使用される「ブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物」という用語は、ブロメラインから部分的に精製された酵素調製物を示す。
【００５７】
「ブロメライン」という用語は、商業的に購入することができるパイナップル植物の茎に由来するタンパク質抽出物を示す。
【００５８】
ブロメライン（Ｄｅｂｒａｓｅ（登録商標）またはＮｅｘｏＢｒｉｄ（登録商標）とも呼ばれる）から得られたタンパク質分解酵素混合物およびその調製は、ＷＯ２００６／０５４３０９号およびＷＯ２０１３／０１１５１４号（その内容は、本明細書で完全に明記されたかのように参照により組み込まれる）において開示される。ブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物は、ブロメライン中に存在するシステインプロテアーゼの少なくとも２つを含む：ステムブロメライン（ＥＣ３．４．２２．３２）およびアナナイン（ＥＣ３．４．２２．３１）。タンパク質分解混合物は、ブロメラインの１つ以上のシステインプロテアーゼ前駆体、例えば、例としてアナナイン（ＥＣ３．４．２２．３１）前駆体、フルーツブロメライン（ＥＣ３．４．２２．３３）前駆体、およびステムブロメライン（ＥＣ３．４．２２．３１）前駆体をさらに含むことができる。タンパク質分解混合物は、システインプロテアーゼ断片、ジャカリン様レクチン、および／またはブロメラインインヒビターをさらに含むことができる（例えば、ＷＯ２００６／０５４３０９号を参照されたい）。ある一定の実施形態によれば、ブロメラインから得られるタンパク質分解混合物はステムブロメライン（ＥＣ３．４．２２．３２）、アナナイン（ＥＣ３．４．２２．３１）、ブロメラインのシステインプロテアーゼ前駆体、および任意でジャカリン様レクチンを含む。
【００５９】
タンパク質分解混合物は、ＷＯ２０１３／０１１５１４号で開示される手順により得ることができる。調製の最後の工程として、タンパク質分解混合物は凍結乾燥され、使用時まで凍結乾燥粉末として保存される。タンパク質分解酵素混合物は、凍結乾燥または乾燥粉末として非常に安定であり、２−８℃で３年間保存することができる。この期間後、タンパク質分解酵素混合物は、生成プロセスの終わりに決定すると、元の酵素活性の少なくとも９０％を維持する。
【００６０】
明細書および特許請求の範囲を通して同じ意味で使用される「乾燥」、「凍結乾燥」または「無水」という用語は、混合物またはｐＨ調整剤の総重量の３％（ｗ／ｗ）までの量の水を含むタンパク質分解酵素混合物またはｐＨ調整剤を示し、あるいは水は混合物またはｐＨ調整剤の総重量の２％、１％、０．５％まで、またはさらにあるいは０．１％（ｗ／ｗ）までの量で存在する。各可能性は発明の別個の実施形態を表す。ある一定の実施形態によれば、タンパク質分解混合物およびｐＨ調整剤は水を欠いている。
【００６１】
本発明を実施するのに有用なアクリル酸の架橋ポリマはカルボマーである。好適なカルボマーとしては、商標名カーボポール（登録商標）でＬｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，  Ｏｈｉｏにより売られている様々なポリマが挙げられるが、それらに限定されず、例えば、カーボポール（登録商標）ホモポリマ（アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸のポリマ）、例えばカーボポール（登録商標）７１Ｇ  ＮＦ、カーボポール（登録商標）９７１Ｐ  ＮＦ、カーボポール（登録商標）９７４Ｐ  ＮＦ、カーボポール（登録商標）９８０ＮＦ、およびカーボポール（登録商標）９８１ＮＦ；カーボポール（登録商標）コポリマ（アリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸およびＣ１０−Ｃ３０アルキルアクリレートのポリマ）、例えばＰＥＭＵＬＥＮ（商標）ＴＲ−１ＮＦおよびＰＥＭＵＬＥＮ（商標）ＴＲ−２ＮＦ；カーボポール（登録商標）インターポリマ（ポリエチレングリコールおよび長鎖アルキル酸エステルのブロックコポリマを含む、カルボマーホモポリマまたはコポリマ）、例えばカーボポール（登録商標）ＥＴＤ２０２０ＮＦおよびカーボポール（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ１０ＮＦ；「伝統的な」カルボマー、例えばカルボマー９３４（カーボポール（登録商標）９３４ＮＦ）、カルボマー９３４Ｐ（カーボポール（登録商標）９３４Ｐ  ＮＦ）、カルボマー９４０（カーボポール（登録商標）９４０ＮＦ）、カルボマー９４１（カーボポール（登録商標）９４１ＮＦ）およびカルボマー１３４２（カーボポール（登録商標）１３４２Ｐ  ＮＦ）が含まれる。各可能性は発明の別個の実施形態を表す。
【００６２】
極性共溶媒としては、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリグリセロール、プロピレングリコール、エタノール、ソルビトール、イソプロピルアルコール、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。各可能性は発明の別個の実施形態を表す。ある一定の実施形態によれば、極性共溶媒はグリセロールである。
【００６３】
「薬学的に許容される」という用語は、ヒトにおける使用について、連邦または州政府の規制当局により認可されている、またはＵ．Ｓ．薬局方または他の一般に承認された薬局方において列挙されていることを意味する。本発明のデブリードマン組成物の構成要素は全て薬学的に許容される作用物質である。
【００６４】
「約」という用語は、指示値１０％上または下の値を示す。
【００６５】
デブリードマン組成物は、保存剤、例えば、例としてベンジルアルコール、パラベン、ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルおよびそれらの組み合わせ、および／または抗酸化剤、例えば、例として、アスコルビン酸、ジヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン、ジチオトレイトール、およびそれらの組み合わせ、および／または抗凝集剤、例えば、例として、オリゴ糖、例えば、ラクトースなどをさらに含むことができる。
【００６６】
デブリードマン組成物は、活性剤、例えば、麻酔薬、抗菌剤、抗真菌薬、抗炎症薬、鎮痛薬、増殖因子、治癒を促進する作用物質またはそれらの組み合わせをさらに含むことができる。麻酔薬としては、アメソカイン（テトラカイン）、リグノカイン（リドカイン）、キシロカイン、ブピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、ベンゾカイン、メピボカイン（ｍｅｐｉｖｏｃａｉｎｅ）、コカイン、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６７】
抗菌剤としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：アマンファジン（ａｍａｎｆａｄｉｎｅ）塩酸塩、アマンファジン（ａｍａｎｆａｄｉｎｅ）硫酸塩、アミカシン、アミカシン硫酸塩、アモグリコシド（ａｍｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）、アモキシシリン、アンピシリン、アンサマイシン（ａｍｓａｍｙｃｉｎ）、バシトラシン、β−ラクタム、カンジシジン、カプレオマイシン、カルベニシリン、セファレキシン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファピリン、セフラジン、セファログリシン、キロムフェニコール（ｃｈｉｌｏｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）、クロルヘキシジン、クロスヘキシジン（ｃｈｌｏｓｈｅｘｉｄｉｎｅ）グルコン酸塩、クロルヘキシジン塩酸塩、クロロキシン、クロルキラルドール（ｃｈｌｏｒｑｕｉｒａｌｄｏｌ）、クロルテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン塩酸塩、シプロフロキサシン、シルクリン、クリンダマイシン、クリンダマイシン塩酸塩、クロトリマゾール、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ジクロスキサシリン（ｄｉｃｌｏｓｘａｃｉｌｌｉｎ）、ジヨードヒドロキシキン、ドキシサイクリン、エタンブトール、エタンブトール塩酸塩、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、エルマイシンステアレート（ｅｒｈｍｙｃｉｎ  ｓｔｅａｒａｔｅ）、ファルネソール、フロキサシリン、ゲンタマイシン、ゲンタマイシン硫酸塩、グラミシジン、グリセオフルビン（ｇｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）、ハロプロジン、ハロキノール（ｈａｌｏｑｕｉｎｏｌ）、ヘキサクロロフェン、イミノサイクリン（ｉｍｉｎｏｃｙｌｃｌｉｎｅ）、ヨードクロロヒドロキシキン、カナマイシン、カナマイシン硫酸塩、リンコマイシン、リネオマイシン（ｌｉｎｅｏｍｙｃｉｎ）、リネオマイシン（ｌｉｎｅｏｍｙｃｉｎ）塩酸塩、マクロライド、メクロサイクリン、メタサイクリン、メタサイクリン塩酸塩、メテニン（ｍｅｔｈｅｎｉｎｅ）、ヒプル酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、メチシリン、メトニダゾール（ｍｅｔｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、ミコナゾール、ミコナゾール塩酸塩、ミノサイクリン、ミノサイクリン塩酸塩、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネオマイシン硫酸塩、ネチミシン（ｎｅｔｉｍｉｃｉｎ）、ネチルマイシン硫酸塩、ニトロフラゾン、ノルフロキサシン、ナイスタチン、オクトピロックス、オレアンドマイシン、オルセファロスポリン（ｏｒｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ）、オキサシリン、オキシテアクリン（ｏｘｙｔｅａｃｌｉｎｅ）、オキシテトラサイクリン塩酸塩、パラクロロメタキシレノール、パロモマイシン、パロモマイシン硫酸塩、ペニシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ペンタミジン、ペンタミジン塩酸塩、フェネチシリン、ポリミキシン、フルオロキノロンなどのキノロン、ストレプトマイシン硫酸塩、テトラサイクリン、トブラマイシン、トルナフタート、トリクロサン、トリファムピン（ｔｒｉｆａｍｐｉｎ）、リファマイシン、ロリテトラサイクリン、銀塩、スペクチノマイシン、スピラマイシン、ストラプトマイシン（ｓｔｒｕｐｔｏｍｙｃｉｎ）、スルホンアミド、テトラサイクリン類、テトラサイクリン、トブラマイシン、トブラマイシン硫酸塩、トリクロカーボン（ｔｒｉｃｌｏｃａ��ｂｏｎ）、トリクロサン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、タイロシン、バンコマイシン、イロスリシン（ｙｒｏｔｈｒｉｃｉｎ）、およびそれらの組み合わせ。各可能性は発明の別個の実施形態を表す。
【００６８】
抗真菌薬としては下記が挙げられるが、それらに限定されない：ナイスタチン、クロトリマゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、チアベンダゾール、エコナゾール、クロミダゾール、イソコナゾール、チアベンダゾール、チオコナゾール、スルコナゾール、ビホナゾール、オキシコナゾール、フェンチコナゾール、オモコナゾール、セルタコナゾール、フルトリマゾール、およびそれらの組み合わせ。各可能性は発明の別個の実施形態を表す。
【００６９】
抗炎症薬は非ステロイド性、ステロイド性、またはそれらの組み合わせとすることができる。非ステロイド性抗炎症薬の非限定的な例としては、下記が挙げられる：オキシカム、例えばピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム；サリシレート、例えばアスピリン、ジサルシド、ベノリラート、トリリサート、サファプリン（ｓａｆａｐｒｙｎ）、ソルプリン、ジフルニサル、およびフェンドザール；酢酸誘導体、例えばジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパック、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセマタシン（ａｃｅｍａｔａｃｉｎ）、フェンチアザク、ゾメピラク、クリンダナク（ｃｌｉｎｄａｎａｃ）、オキセピナク、フェルビナク、およびケトロラク；フェナム酸、例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、およびトルフェナム酸；プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、およびチアプロフェン；ピラゾール、例えばフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、およびトリメタゾン（ｔｒｉｍｅｔｈａｚｏｎｅ）。各可能性は発明の別個の実施形態を表す。
【００７０】
ステロイド性抗炎症薬の非限定的な例としては下記が挙げられる：コルチコステロイド、例えばヒドロコルチゾン、ヒドロキシル−トリアムシノロン、α−メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルチコステロン酢酸エステル、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコリゾン（ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｉｓｏｎｅ）、二酢酸ジフルオロソン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｓｏｎｅ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、フルラドレノロン（ｆｌｕｒａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルロゾン（ｄｉｆｌｕｒｏｓｏｎｅ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、フルラドレノロン（ｆｌｕｒａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）アセトニド、メドリゾン、アムシナフェル（ａｍｃｉｎａｆｅｌ）、アムシナフィド（ａｍｃｉｎａｆｉｄｅ）、ベタメタゾンおよびそのエステルの平衡物、クロロプレドニゾン、酢酸クロルプレドニゾン（ｃｈｌｏｒｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、クロコルテロン（ｃｌｏｃｏｒｔｅｌｏｎｅ）、クレシノロン（ｃｌｅｓｃｉｎｏｌｏｎｅ）、ジクロリゾン、ジフルプレドナート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｌｏｎｅ）、フルペロロン、フルプレドニソロン、ヒドロコルチゾン吉草酸塩、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオナート、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、およびトリアムシノロン。各可能性は発明の別個の実施形態を表す。
【００７１】
鎮痛薬としては、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル、およびプロポキシフェンが挙げられるが、それらに限定されない。各可能性は別個の実施形態を表す。
【００７２】
増殖因子としては、上皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、インスリン様増殖因子、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７３】
治癒を促進する作用物質としては、ヒアルロン酸などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７４】
好ましい実施形態によれば、デブリードマン組成物は無菌である。
【００７５】
本発明のゲル製剤の粘度は任意の公知の手段により測定することができる。粘度は絶対粘度測定により、コーンプレート型を用いて決定することができる。あるいは、ブルックフィールド（スピンドルおよびカップ）粘度計を使用して、本明細書で記載されるゲル製剤の粘度を計算することができる。本明細書で言及される粘度範囲は全て、室温で測定される。
【００７６】
タンパク質分解酵素混合物および担体はそれぞれ、単一容器の第１のコンパートメントおよび第２のコンパートメント中で保存することができ、または、２つの別個の容器、すなわち第１の容器および第２の容器中で保存することができる。ｐＨ調整剤は無水または乾燥とすることができ、第１のコンパートメントまたは容器中でタンパク質分解酵素混合物と共に保存することができる。あるいは、ｐＨ調整剤は、担体と共に、第２のコンパートメントまたは容器中で保存することができる。あるいは、ｐＨ調整剤は第３の、別のコンパートメントまたは容器中で保存することができる。ある一定の実施形態によれば、ｐＨ調整剤は担体と共に第２のコンパートメントまたは容器中に保存され、使用前に、タンパク質分解酵素混合物および担体は混合され、本発明のデブリードマン組成物を形成する。
【００７７】
別の態様によれば、本発明は、３つの容器を含むシステムを提供し、ここで、第１の容器はタンパク質分解（ｐｒｏｔｅｏｌｙｉｃ）酵素混合物を含み、第２の容器は担体を含み、第３の容器はｐＨ調整剤を含む。あるいは、システムは２つの容器を含み、ここで、第１の容器はタンパク質分解酵素混合物を含み、第２の容器は担体およびｐＨ調整剤を含む。
【００７８】
いくつかの実施形態によれば、組成物は接着剤を欠いており、そのようなものとして、それは非接着性である。
【００７９】
デブリードマン組成物の使用
本発明は、治療的有効量の、本発明のデブリードマン組成物を、そのような治療の必要な被験体の皮膚創傷部位に局所的に適用し、よって創傷の痂皮を郭清し、創傷治癒および創傷閉鎖を促進する工程を含む、皮膚創傷のデブリードマンのための方法を提供する。ある一定の実施形態によれば、創傷は慢性または治癒困難な創傷である。
【００８０】
本発明はさらに、治療的有効量の、本発明のデブリードマン組成物を、そのような治療の必要な被験体の皮膚創傷部位に局所的に適用し、よって創傷を治療する工程を含む、皮膚創傷を治療する方法を提供する。ある一定の実施形態によれば、創傷は慢性または治癒困難な創傷である。
【００８１】
明細書および特許請求の範囲を通して同じ意味で使用される、「慢性創傷」、「慢性皮膚創傷」または「治癒困難な創傷」という用語は、順序正しく、時宜を得た一連のイベントを通して進行し、創傷がそうなるような耐久性のある構造的、機能的、および／または美容的閉鎖を生成することができなかった創傷を示す。１ヶ月以内に治癒しない創傷は慢性または治癒困難な創傷と考えられる。
【００８２】
「創傷のデブリードマン」という用語は、本明細書では、生存不能組織：壊死性痂皮、瘡蓋またはフィブリン、および細菌／バイオフィルムの創傷からの除去を示す。壊死性痂皮は薄いまたは厚い、皮革様の、失活した、黒色、褐色または黄褐色組織であり、一方、瘡蓋およびバイオフィルムは、創傷床上の滲出性の、白色または黄緑がかった斑状の、薄い組織である。壊死組織、異物および細菌は、メタロプロテアーゼを産生する、またはその産生を刺激することにより、治癒しようとする、身体の試みを妨げ、局所創傷−治癒プロセスを妨害する。この好ましくない環境により細菌は、創傷床を覆う滲出液、デブリ、および膿性分泌物（「瘡蓋」）内で増殖し、さらに創傷に定着することができる。加えて、細菌は瘡蓋と一緒にバイオフィルムを形成する構造物を分泌し、よって、それらのコロニーを破壊の可能性から保護する。細菌はそれら自体の創傷−抑制酵素を産生し、より重要なことには、創傷治癒に必要な、乏しく、使用可能な局所的資源の多くを消費する。
【００８３】
慢性創傷では、いくつかの異なる因子が重要な役割を果たす可能性がある。露出面、例えば骨、腱、筋膜または脂肪でさえ、細胞増殖を支持せず、それらは乾燥し、合成インプラントなどの異物となる。局所血液供給のいずれかの妨害（動脈、静脈、リンパ、圧力など）が創傷を治癒困難、および慢性にしてしまう可能がある。肉芽組織が不応性、萎縮性となり、そのリッチな血管マトリクスを失い、色がより暗く不透明になる可能性があり、創傷治癒および閉鎖プロセスに参加しなくなる。
【００８４】
「創面環境調整（ＷＢＰ）」という用語は本明細書では、内因性治癒を加速する、または他の治療的手段の有効性を促進するために、適正なデブリードマンから得られた創傷床を示す。それは、治癒を妨げる、創傷および患者両方内の様々な「重荷」を郭清し、除去するプロセスである。創傷内の重荷としては、滲出液、細菌、バイオフィルムおよび壊死性／細胞デブリが挙げられる。患者の健康全般の状態が治癒プロセスに重要である。慢性創傷では、原因となる痂皮、瘡蓋またはバイオフィルムの除去により清浄な創傷床が得られるが、そのような創傷床は、患者の全身または四肢の状態がそれを支持することができない場合、依然として将来的な治癒には不十分であり得る。
【００８５】
治癒のために調整された創傷床は、痂皮、瘡蓋、フィブリンまたはバイオフィルムを有さず、また、生存可能な健康な組織および／または健康な肉芽組織床（粒度計スケールにおいてレベル＞７）を有するものであり、これにより、創傷は生存可能な清浄床上での瘢痕および拘縮−上皮化（任意で、バイオ包帯、創傷−治癒増強ドレッシング材、合成創傷被覆材、真空またはオゾン創傷治癒システムなどのモダリティを使用する）により自然に閉鎖することができ、または自家ＳＴＳＧ（分層皮膚移植）または皮膚同種移植が支持される。
【００８６】
いくつかの実施形態によれば、創傷のデブリードマンは、治療前に存在する生存不能組織の少なくとも５０％、あるいは少なくとも７５％の除去を示す。各可能性は発明の別個の実施形態である。ある一定の実施形態によれば、創傷のデブリードマンは、治療前に存在する生存不能組織の少なくとも９０％、または少なくとも９５％、好ましくは１００％の除去を示し；そのような、すなわち治療前に存在する生存不能組織の９０％以上のデブリードマンは、明細書および特許請求の範囲を通して「創傷の完全デブリードマン」と呼ばれる。
【００８７】
「創傷閉鎖」という用語は、組織の被蓋細胞層を再生させるプロセスを示す。よって、創傷閉鎖の促進は被蓋細胞層の再生におけるプラス効果の生成を意味する。プラス効果は再生プロセスの加速または創傷のダメージを受けた面積の減少とすることができる。
【００８８】
「治療的有効量」という用語は、組成物が投与される被験体に有益な効果を提供するのに十分なタンパク質分解酵素混合物の量である。
【００８９】
いくつかの実施形態によれば、本発明のデブリードマン組成物は、慢性創傷部位に、約４−２４時間、またはその間の整数の間、少なくとも１日の治療期間の間、毎日適用することができる。あるいは、本発明のデブリードマン組成物は、慢性創傷部位に、約４−２４時間、またはその間の整数の間、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の連続する日数間の治療期間の間、あるいは痂皮が郭清されるまで毎日適用することができる。各可能性は発明の別個の実施形態である。
【００９０】
追加の実施形態によれば、本発明のデブリードマン組成物は、慢性創傷部位に少なくとも１の適用のレジメンで適用することができ、ここで、デブリードマン組成物は一適用あたり約４−２４時間の間、例えば約２４時間の間、創傷部位と接触して維持される。あるいは、本発明のデブリードマン組成物は慢性創傷部位に、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または少なくとも１０の適用のレジメンで、あるいは痂皮が郭清されるまで適用することができ、ここで、デブリードマン組成物は、一適用あたり約４−２４時間の間、例えば約２４時間の間、創傷部位と接触して維持される。各可能性は発明の別個の実施形態である。１つの実施形態によれば、レジメンの持続期間は少なくとも１日である。あるいは、レジメンの持続期間は最大４週まで、好ましくは一適用あたり約２４時間の最大１０までの適用である。
【００９１】
さらなる実施形態によれば、本発明のデブリードマン組成物は、一適用あたり約４８時間の間、少なくとも１の適用のレジメンで、慢性創傷部位と接触して維持することができる。あるいは、本発明のデブリードマン組成物は、一適用あたり約４８時間の間、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または少なくとも１０の適用のレジメンで、あるいは痂皮が郭清されるまで、慢性創傷部位と接触して維持することができる。各可能性は発明の別個の実施形態である。１つの実施形態によれば、レジメンの持続期間は少なくとも２日である。あるいは、レジメンの持続期間は最大４週まで、好ましくは一適用あたり約４８時間の最大１０までの適用である。
【００９２】
さらに別の実施形態によれば、本発明のデブリードマン組成物は、一適用あたり約７２時間の間、少なくとも１の適用、例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または少なくとも１０の適用のレジメンで、あるいは痂皮が郭清されるまで、慢性創傷部位と接触して維持することができる。各可能性は発明の別個の実施形態である。１つの実施形態によれば、レジメンの持続期間は少なくとも３日である。あるいは、レジメンの持続期間は最大４週まで、好ましくは一適用あたり約７２時間の最大１０までの適用である。
【００９３】
さらに別の実施形態によれば、治療レジメンは１、２、３、またはそれ以上の回数、創傷が完全に郭清される、および／または創傷閉鎖が達成されるまで繰り返すことができる。繰り返される場合、レジメンは互いに連続／順次とすることができ、または数日、数週間または数ヶ月互いに離すことができる。
【００９４】
いくつかの実施形態によれば、本発明の方法は、デブリードマン組成物を閉塞層またはドレッシング材で被覆し、組成物を創傷部位で維持または保持する工程をさらに含むことができる。
【００９５】
いくつかの実施形態によれば、本発明の方法は、適用／接触時間の終わりに、例えば、例として、適用／接触時間の４時間後または２４時間後または４８時間後または７２時間後に創傷部位を洗浄する追加の工程をさらに含むことができる。
【００９６】
明細書および特許請求の範囲を通して示される数値の範囲はその間の任意の整数を含むことが理解されるべきである。
【００９７】
いくつかの実施形態によれば、創傷部位が洗浄され、デブリードマン組成物のその後の適用が数時間または数日後に実施される場合、湿性または湿潤ドレッシング材層、好ましくは湿潤生理食塩水ガーゼが創傷部位上に適用され得る。
【００９８】
追加の実施形態によれば、本発明の方法は、デブリードマン中に創縁および創傷周囲皮膚を保護する工程をさらに含むことができる。
【００９９】
本発明は併用療法を包含し、ここで、本発明の方法は、公知のデブリードマン法、例えば、外科的またはシャープデブリードマンと併用することができる。いくつかの実施形態によれば、本発明の方法は、外科的またはシャープデブリードマン前に実施することができる。あるいは、本発明の方法は、外科的またはシャープデブリードマン後に実施することができる。
【０１００】
いくつかの実施形態によれば、創傷部位に適用されるＡＰＩの治療的有効量は、１００ｃｍ２の創傷表面あたり約０．１ｇｒ〜約２ｇｒの範囲である。追加の実施形態によれば、創傷部位に適用されるデブリードマン組成物の量は１００ｃｍ２の創傷表面あたり約２０ｇｒである。
【０１０１】
実施例１
ゲル製剤の毒性研究
この研究は、２つのゲル製剤の経皮毒性を評価することを目的とした。どちらのゲル製剤も水性製剤であり、０．９％のカーボポール９８０ＮＦを含んだ。しかしながら、製剤のうちの１つのみが１０％のグリセロールを含んだ。ゲル製剤はまた、ブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物を、ゲル製剤の総重量の２．５％または５％ｗ／ｗの量で含んだ。
【０１０２】
Ｄｅｂｒａｓｅ（登録商標）またはＮｅｘｏＢｒｉｄ（登録商標）としても知られている、ブロメラインから得られたタンパク質分解混合物（以後、本明細書で有効活性成分を示すためにＡＰＩと指定される）を、前に記載されるように調製した（例えば、ＷＯ２０１３／０１１５１４号を参照されたい）。処置前に、１ｇｒ粉末または０．５ｇｒ粉末の量のＡＰＩを、２０ｇｒの下記構成要素を含むゲルビヒクルと混合した：０．９％ｗ／ｗカーボポール（登録商標）９８０ＮＦ（１０％ｗ／ｗグリセロールありまたはなし）、０．２５％ｗ／ｗリン酸水素二ナトリウム無水物、および水。皮膚部位への適用前に、ゲルビヒクルおよびＤｅｂｒａｓｅ（登録商標）粉末を最大１５分混合し、ゲル製剤を形成させた。
【０１０３】
交雑した飼育ブタを、筋肉内投与されたキシラジンおよびケタミンＨＣｌ（ｉ．ｍ．）、静脈内投与されたジアゼパム（ｉ．ｖ．）、ならびにイソフルラン５％および酸素の吸入で麻酔した。ブタの背の毛を刈り、抗菌セッケンおよび無菌ヨウ素で洗浄した。皮膚を無菌ガーゼで乾燥させた。各皮膚部位（３ｃｍ×３ｃｍ）に、２ｇｒの各ゲル製剤を適用した。
【０１０４】
各ゲル製剤を局所的に１日１回４時間の間ブタの背中に適用し、製剤を処置の終わりに除去した。ゲル製剤の適用の前後に皮膚部位の写真を撮り、紅斑および浮腫についてドレーズスケールを使用して評価した：
紅斑：
０−紅斑なし
１−非常に軽度の紅斑（ほとんど知覚できない）
２−明らかな紅斑
３−中程度の紅斑
４−重度の紅斑（ビート発赤）から軽度の痂皮形成（深さ方向の損傷）
浮腫：
０−浮腫なし
１−非常に軽度の浮腫
２−軽度の浮腫（明確な膨隆によるはっきりした領域の縁）
３−中程度の浮腫（およそ１ミリメートルの膨隆）
４−重度の浮腫（１ミリメートル超の膨隆および曝露範囲を超えた広がり）。
【０１０５】
皮膚部位はまた、病理組織学的に評価した。皮膚部位をその後、弾性包帯で、次の処置までドレッシングした。この手順を１４日間連続して繰り返した。グリセロールありまたはなしのゲルビヒクルを対照として使用した。
【０１０６】
結果
結果により、紅斑は両方のゲル製剤、すなわち、グリセロールありまたはなしについて、４回目の処置後に、初めて観察され、平均スコア値は、ＡＰＩの２．５％ｗ／ｗおよび５％ｗ／ｗについて０．５および１．０であったことが示された。紅斑の平均グレードは処置の回数が増加するにつれ増加し、第１４日まで存在した。ゲルビヒクル単独で処置した皮膚部位では、紅斑は観察されなかった。結果により、紅斑はゲル製剤中のＡＰＩ量の関数として増加したことも示された。ＡＰＩをゲル製剤の総重量の５％ｗ／ｗの量で含むグリセロールありのゲル製剤により引き起こされた紅斑の最高平均スコアは２．３３であり、ＡＰＩをゲル製剤の総重量の２．５％ｗ／ｗの量で含む、グリセロールありのゲル製剤により引き起こされた紅斑の最高平均スコアは１．３３であった。ＡＰＩをゲル製剤の総重量の５％ｗ／ｗの量で含む、グリセロールなしのゲル製剤により引き起こされた紅斑の最高平均スコアは２．６６であり、ＡＰＩをゲル製剤の総重量の２．５％ｗ／ｗの量で含む、グリセロールなしのゲル製剤により引き起こされた紅斑の最高平均スコアは２．０であった。
【０１０７】
両方のゲル製剤では、軽度の浮腫のみが観察された（最高スコア平均０．６６）。
【０１０８】
よって、これらの結果から、ゲル製剤中のより高い量のＡＰＩにより、より高いレベルの皮膚刺激作用がもたらされ、グリセロールは皮膚刺激作用を低減させたことが証明される。その結果、その後の実験は、１０％グリセロール、０．９％ｗ／ｗカーボポール（登録商標）９８０ＮＦ、０．２５％ｗ／ｗリン酸水素二ナトリウム無水物、および水を含むゲルビヒクルと混合させたＡＰＩを用いて実施し；ＡＰＩおよびゲルビヒクルを含むこのゲル製剤は、ＥＸ０１またはＥｓｃｈａｒＥｘゲルと指定した。
【０１０９】
実施例２
慢性創傷処置に関する適用持続期間およびＡＰＩ量の効果
この研究は、慢性創傷において痂皮除去の最大効力を達成するのに必要な適用持続期間およびゲル製剤中のＡＰＩの量を決定することを目的とした。
【０１１０】
慢性創傷モデルを交雑した飼育ブタにおいて確立した。４つの量のＡＰＩ（０、０．７５％、１．２５％および５％ｗ／ｗ）を、本明細書の上記実施例１に記載されるグリセロールを含むゲルビヒクルと混合し、慢性創傷に、３つの適用持続期間（１時間、４時間および２４時間）の間、１０日間連続して適用した。「処置期間」とも呼ばれる１０日期間の終わりに、「回復期」と呼ばれるさらに１４日間、ブタの慢性創傷を観察し、慢性創傷の治癒率に関するデブリードマンの効果を評価した。
【０１１１】
処置期間の初めおよびその期間中にならびに回復期中に、慢性創傷の写真を撮った。痂皮面積および創傷面積を視覚的に評価し、ＩｍａｇｅＪソフトウェア（ＮＩＨ，  ＭＤ，  ＵＳＡ）により測定し、ＪＭＰ（登録商標）統計ソフトウェア（ＳＡＳ  Ｉｎｃ．，  ＮＣ，  ＵＳＡ）により分析した。各写真において、創傷サイズおよび痂皮サイズを測定した。紅斑および浮腫を本明細書の上記実施例１に記載されるように評価した。生検を最初の処置前、最後の処置後、および回復期の終わりに、各創傷の中心および縁から取得した。組織をパラフィンに包埋し、切片化し、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。
【０１１２】
写真からの測定を使用して下記パラメータを計算した（「／」は「から」を意味する）：
１）その期間の終わりでの、パーセント痂皮面積／創傷面積。
２）曲線下面積（ＡＵＣ）、この場合、ｘ軸は処置数であり、ｙ軸はパーセント痂皮である。このパラメータは処置の効力を示し：処置が有効であるほど、曲線下面積は小さくなる。
３）その期間の終わりでの、パーセント創傷サイズ／最初のサイズ。
４）曲線下面積（ＡＵＣ）、この場合、ｘ軸は処置数であり、ｙ軸は最初のサイズのパーセント創傷サイズである。このパラメータは創傷閉鎖を示し：創傷閉鎖が速いほど、面積が小さくなる。
【０１１３】
結果
処置期間の初めに、慢性創傷はすでに痂皮を発生させた。図１Ａおよび１Ｃは、処置前の慢性創傷を示す代表的な写真である。痂皮は２つの別の領域から構成された：皮膚が完全に切除された創傷の中心、および創縁。中心では、薄い痂皮層が発生し、一方、縁では、痂皮は、壊死性皮膚から構成された。
【０１１４】
ＡＰＩを含むゲル製剤（ＥｓｃｈａｒＥｘゲルまたはＥＸ０１で示される）で処置した慢性創傷では、痂皮は処置毎に、周縁での溶解により、痂皮が、生組織から完全に切断されるまで軟化し、徐々に溶解した（図１Ｂ）。対照的に、ゲルビヒクルで処置した慢性創傷ではその外観および一貫性が処置期間中ほとんど変化しなかった（図１Ｄ）。少数の場合、１０回目の処置後、痂皮の塊が創傷床から切断された。ゲルビヒクルおよびゲル製剤ＥＸ０１の両方において、痂皮が最後の処置後に残った場合、それは回復期中に乾燥し、創傷から取れた。
【０１１５】
ゲル製剤ＥＸ０１で処置した創傷の周りの領域では、ワセリンで保護したにも関わらず、浮腫および紅斑が処置期間中に発生した。この皮膚刺激作用の現象は、５％（ｗ／ｗ）ＡＰＩでの２４時間処置群においてより顕著となった。１．２５％（ｗ／ｗ）ＡＰＩでの２４時間処置は、ゲル製剤ＥＸ０１中５％（ｗ／ｗ）ＡＰＩでの４時間処置により得られたのと同様の皮膚刺激作用を引き起こした。紅斑および浮腫は１−２日後、回復期中に完全に消失した。
【０１１６】
１０回目の処置後の痂皮のパーセンテージは、ゲル製剤中のＡＰＩの量および処置持続期間に著しく依存することが見出された。１時間処置では、１０回目の処置での痂皮の量とＡＰＩの濃度の間には相関はなかった（図２Ａ）が、４時間処置では、ＡＰＩの濃度が高いほど、１０回目の処置後に観察された痂皮の量が少なくなった（図２Ｂ）。２４時間処置では、ゲル製剤中の低濃度のＡＰＩは、濃度依存様式でパーセント痂皮を低減させたが；しかしながら、より高い濃度のＡＰＩは、痂皮のパーセントをさらに減少させなかったことが示された（図２Ｃ）。
【０１１７】
デブリードマン効力（ＡＵＣ）は、ＡＰＩ濃度および処置持続期間に著しく依存することが見出された。１時間処置は、測定した全てのＡＰＩ濃度で、４時間および２４時間処置よりも有効ではなかった（それぞれ、図３Ａ、３Ｂ、および３Ｃ）。４時間処置では、ＡＵＣは、ＡＰＩ濃度と相関した（図３Ｂ）が、２４時間処置では、ＡＵＣは、より低い濃度のＡＰＩでのみ相関した（図３Ｃ）。
【０１１８】
１０回目の処置後に痂皮の曲線下面積（ＡＵＣ；図４Ａおよび４Ｂ、上パネル）および痂皮のパーセント（図４Ａおよび４Ｂ、中パネル）の両方についての二次モデルへのフィッティング（ＡＰＩについて二次）は有意であることが見出された（ｐ値０．０１５４）。このモデルによれば、最高望ましさ関数値（すなわち、最後の処置後の痂皮の最低パーセントおよび最低ＡＵＣの両方）は、２４時間処置で、約３．５％のＡＰＩ濃度で到達された（図４Ａおよび４Ｂ、下パネル）。
【０１１９】
創傷のサイズは処置期間中ほとんど変化せず、サイズの変化は非常に漸進的であった。これは全ての処置群に当てはまった。
【０１２０】
回復期中：ゲルビヒクル群およびＥＸ０１群の両方について、痂皮が１０回目の処置後に残った場合、それは回復期中に乾燥し、創傷から取れた。そのため、回復期後のパーセント痂皮は全ての群において０であり、または０に近かった。回復期間の終わりでの痂皮のパーセントまたは回復期中のＡＵＣとＡＰＩ濃度または処置持続期間の間に有意の相関はなかった。
【０１２１】
痂皮が取れるとすぐに、創傷は全て閉鎖し始めた。よって、初期創傷サイズからの創傷サイズとＡＰＩ濃度または処置持続期間の間には有意の相関は見出されなかった。回復期中のＡＵＣについても同じことが当てはまった。
【０１２２】
結論
この研究の結果により、痂皮除去は、全てのＡＰＩ濃度および全ての処置持続期間で、ゲルビヒクルよりもＡＰＩを含むゲル製剤により、著しく効率的であることが示された。最適効率は、２４時間処置において約３．５％ｗ／ｗＡＰＩで見出され、２４時間処置では、ゲル製剤の総重量の３．５％ｗ／ｗを超えるより高いＡＰＩ濃度では効力の増加には至らなかったことが示された。この研究の結果によりさらに、効力および安全性の観点から、より長い処置は、より低い濃度のＡＰＩにより補償することができることが示された。
【０１２３】
実施例３
ゲル製剤におけるＡＰＩの効力および安全性−臨床研究
この研究の目的は治癒困難な静脈性下肢潰瘍、糖尿病性下肢潰瘍および外傷性／術後創傷を有する被験体における創傷床の調整でのＥｓｃｈａｒＥｘゲルの効力および安全性を評価することであった。
【０１２４】
多施設、無作為、ビヒクル対照、査定者盲検試験を、治癒困難な創傷を有する被験体において実施し、治癒困難な静脈性下肢潰瘍、糖尿病性下肢潰瘍および外傷性／術後創傷を有する患者において創傷床を調整するための、本明細書における上記の実施例１および２で開示されるゲル製剤におけるＡＰＩの効力および安全性を評価した。
【０１２５】
研究は最大１０までの毎日処置、各々４時間±１５分の適用時間で、ＥｓｃｈａｒＥｘゲルまたはゲルビヒクルを用いて処置した７３人の被験体を含んだ。この期間を「処置期間」と規定した。各適用後、創傷を洗浄し、写真を撮り、創傷サイズ、生存不能組織の除去ならびに肉芽組織、創傷状態、および安全性パラメータの変化について臨床的に評価した。ＥｓｃｈａｒＥｘゲルまたはゲルビヒクルによる各デブリードマン処置後、盲検査定者は処置の継続を決定し、創傷をモイスト−トゥ−モイスト生理食塩水ガーゼでドレッシングした。
【０１２６】
「処置期間」の完了後、被験体を、彼等のセンターで標準手順に従い処置し、１週間に１回完全創傷閉鎖までまたは最後の処置適用から最大１２週までの間（合計最大１２までの毎週追跡来院）評価した（創傷評価）。
【０１２７】
創傷閉鎖を達成した被験体では、追加の３の毎月追跡来院（合計３回来院）を実施し、創傷閉鎖再発を評価した。研究の全持続期間は最大２７週までとした。
【０１２８】
この研究に登録された患者は、下記原因の治癒困難な創傷（創傷時間４週以上）について＞５０％壊死／瘡蓋／フィブリン生存不能組織を有する成人被験体とした：静脈性下肢潰瘍、糖尿病性下肢潰瘍、および外傷性／術後創傷。
【０１２９】
ＥｓｃｈａｒＥｘゲルの調製のために、２グラムのＥｓｃｈａｒＥｘ（登録商標）無菌粉末を、４０グラムの、本明細書にて上記実施例１で記載される無菌ゲルビヒクルに、使用前≦１５分に混合し、５％ＥｓｃｈａｒＥｘゲルを得た。粉末をゲルビヒクルと混合した後、グラム毎の調製ＥｓｃｈａｒＥｘゲルは０．０５ｇのＥｓｃｈａｒＥｘ粉末を含んだ。無作為割り付け毎に、４０グラムのゲルビヒクルに混合した２ｇ粉末（ＥｓｃｈａｒＥｘゲル）または４０ｇのゲルビヒクルのみを創傷表面に、２００ｃｍ２の創傷表面毎に適用した。
【０１３０】
安全性成果を、全身および局所有害事象の重症度および発生率、バイタルサイン、疼痛評価（ＶＡＳ使用）、感染の臨床徴候、安全性検査パラメータ（血液化学、血液学、凝固）、身体検査、および失血を決定することにより評価した。
【０１３１】
ＥｓｃｈａｒＥｘゲル処置を受ける被験体については、下記手順を実施した：リドカインゲルまたはリドカイン４％、エピネフリン０．０５％、テトラカイン０．５％の組み合わせ（ＬＥＴゲル）を使用する予防的鎮痛を、皮膚縁および創傷自体に３０分間、ＥｓｃｈａｒＥｘ適用前に適用した。創傷の周りの皮膚をワセリン軟膏剤により保護した（創縁）。無菌等張（０．９％）塩化ナトリウム溶液を創傷上に振りかけた。創傷を適用手順中湿潤に維持した。ゲル適用後、創傷を、適用される無菌接着バリア材料に接着した閉塞性フィルムドレッシング材で被覆した。ＥｓｃｈａｒＥｘゲルは全閉塞性ドレッシング材を埋め、この閉塞性ドレッシング材中に空気が残らないように特別な配慮が取られた。ドレッシングした創傷を、閉塞性ドレッシング材を定位置に保持し、安定化させる、緩い、ふわふわした包帯ドレッシング材で被覆した。ドレッシング材は、定位置に４時間の間留まり、ドレッシング材を保護し、これを引き裂かないように特別注意を払った。４時間の処置後、閉塞性ドレッシング材を無菌技術を用いて除去した。接着バリアを無菌の刃がとがっていない器具（例えば舌圧子）を用いて除去した。溶解した生存不能組織を、乾燥ガーゼ、舌圧子などにより拭き取とり、続いて湿潤ガーゼで拭き取り、その後、創傷を水で洗浄することにより、創傷から除去した。
【０１３２】
結果
完全デブリードマンの発生率
表１に示されるように、デブリードマン期間（最大１０処置日数まで）の終わりでの完全デブリードマン（≧９０％生存不能組織除去）の発生率は、処置企図（ＩＴＴ）集団において、ＥｓｃｈａｒＥｘゲル群ではゲルビヒクル群に比べ著しく高くなり、すなわち、それぞれ、５５．１％対２９．２％となった。
【表１】
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【０１３３】
創傷原因による完全デブリードマンの発生率の分析もまた実施した。表２に示されるように、ＥｓｃｈａｒＥｘゲルとゲルビヒクル群の間の差は「糖尿病性下肢潰瘍」原因（それぞれ、５０．０％対１４．３％）および「静脈性下肢潰瘍」原因（それぞれ、６２．５％対２５．０％）においてより顕著となった。
【表２】
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【０１３４】
「糖尿病性下肢潰瘍」および「静脈性下肢潰瘍」の合わせた患者集団（「外傷性／術後創傷」を有する患者を除く）における完全デブリードマンの頻度の分析では、ゲルビヒクルと比べＥｓｃｈａｒＥｘゲルのより著しい効果が得られた（完全デブリードマンの頻度、それぞれ、５６．３％対２０．０％、ｐ＝０．０２８；表３）。
【表３】
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【０１３５】
完全デブリードマンまでの時間
１０日の処置日数内でのＩＴＴ集団における完全デブリードマンまでの平均時間はＥｓｃｈａｒＥｘゲル群（平均７．６日）において、ゲルビヒクル群（平均８．４日）に比べて短くなった。図５は処置群による完全デブリードマンまでの時間のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットを示す。各時点での完全デブリードマンを達成した患者のパーセントは、ＥｓｃｈａｒＥｘゲル群において、ゲルビヒクル群に比べ高くなった（ログ・ランク検定ｐ＝０．０７５）。
【０１３６】
原因によるサブグループ分析により、完全デブリードマンまでの平均時間は、「静脈性下肢潰瘍」（それぞれ、平均６．７対１０．５日）および「糖尿病性下肢潰瘍」（それぞれ、平均７．９対８．９日）を有する患者において、ＥｓｃｈａｒＥｘゲル群において、ゲルビヒクル群に比べ短くなったことが示された。完全デブリードマンまでの時間のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットが図６に「静脈性下肢潰瘍」ついて、および図７に「糖尿病性下肢潰瘍」について提示される。合わせた２つの集団：「糖尿病性下肢潰瘍」および「静脈性下肢潰瘍」の分析により、完全デブリードマンまでの時間がＥｓｃｈａｒＥｘゲル群（平均７．３日）においてゲルビヒクル群に比べ（平均９．７日）著しく短くなったという結果が得られた。
【０１３７】
完全デブリードマンまでの適用数
表４は、ＩＴＴ集団における、来院による完全デブリードマンを有する被験体のパーセントを示す。
【表４】
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【０１３８】
表４に示されるように、ゲルビヒクル群における８．３％と比べ、ＥｓｃｈａｒＥｘゲル群における被験体の合計３２．７％が、４日の処置日数以内に、完全デブリードマンを達成した。ゲルビヒクル群における被験体の３分の１未満（２９．２％）と比べ、過半数（５１．０％）がＥｓｃｈａｒＥｘゲル群では、７日の処置日数以内に完全デブリードマンを達成した。ＥｓｃｈａｒＥｘゲル群において完全デブリードマンを達成した２７人の患者（９３％）のうちの２５人において、完全デブリードマンは７の適用以内で達成された。
【０１３９】
ＩＴＴ集団における、原因による完全デブリードマンを有する被験体のパーセントのサブグループ分析により、「糖尿病性下肢潰瘍」および「静脈性下肢潰瘍」を有する被験体の半分が、ＥｓｃｈａｒＥｘゲル群において、それぞれ、７および５日以内に完全デブリードマンを達成し；ゲルビヒクル群では、それぞれ、１４．３％および２５．０％のみが、７日の処置日数後に、完全デブリードマンを達成したことが示された。「外傷性術後創傷」を有する被験体においては、５２．９％が、ＥｓｃｈａｒＥｘゲルを用いた９日の処置日数後においてのみ、ゲルビヒクル群における４４．４％と比べ、完全デブリードマンを達成した。
【０１４０】
生存不能組織の面積
「処置期間」前の生存不能組織の平均面積はＥｓｃｈａｒＥｘゲル群では２５．３ｃｍ２、ゲルビヒクル群では２２．７ｃｍ２であった。生存不能組織におけるパーセント低減は、ＩＴＴ集団における全ての施設訪問で、ＥｓｃｈａｒＥｘゲル群において、ゲルビヒクル群に比べ大きくなった。処置期間の終わりには、生存不能組織の面積の平均相対低減はＥｓｃｈａｒＥｘゲル群において６７．４％対ゲルビヒクル群において４６．０％となった。
【０１４１】
原因による生存不能組織の平均面積の分析により、全ての原因において、全ての時点で、ＥｓｃｈａｒＥｘゲル群において、ゲルビヒクル群に比べ、生存不能組織の平均面積のより大きな低減が存在したことが示された。
【０１４２】
安全性
この研究における患者の大半が軽度および中程度のＡＥを経験し、報告されたＡＥの８５．０％（１３０／１５３）を占めた。４４の重篤有害事象（ＳＡＥ）が報告され；ＳＡＥを報告した患者の割合は、両方の群にわたって同様であり、ＥｓｃｈａｒＥｘゲル群では３９％（１９／４９）対ゲルビヒクル群では３３％（８／２４）であった。ＡＥを報告したほとんどの患者（９３．５％）が無関係のＡＥ（８７．６％）を経験し；関連性が低いＡＥがＡＥの５％未満を占め（７／１５３）、多分関連する、おそらく関連するおよび関連するＡＥはＡＥの１０％未満を占めた。処置からの早期中断に至るＡＥはなかった。
【０１４３】
いずれかの研究群における患者の≧５％で報告された最も一般的な局所ＡＥはＳＯＣ下「外傷、中毒および処置合併症」（創合併症および創離開）および「感染および寄生」（蜂巣炎および創傷感染）であった。研究集団全体で、全身ＡＥが、ＳＯＣにおいていずれかの研究群における被験体の≧５％において報告された「全身障害および投与部位状態」（発熱）、「血液およびリンパ系障害」（貧血）、「胃腸障害」（便秘および悪心）、「皮膚および皮下組織障害」（そう痒）および「代謝および栄養障害」（低カリウム血症）。
【０１４４】
検査パラメータ（血液化学、血液学および凝固因子）、バイタルサイン（血圧、脈拍数および体温）、身体検査および同時薬物療法使用の評価は、ＥｓｃｈａｒＥｘゲル群とゲルビヒクル群の間で、明白な違いを明らかにしなかった。一貫した変化または累積変化はなかった。ほとんどの検査所見の異常は研究前に存在した。
【０１４５】
疼痛スコアは処置来院にわたって研究処置群間でほとんど同一であり、適用前および後に最小変化があった。処置期間中、重度の感染の最小エビデンスが存在した（蜂巣炎／骨髄炎についての臨床徴候により評価）。
【０１４６】
よって、ＥｓｃｈａｒＥｘゲル療法は良好な耐容性を示し、評価した身体系における著しい病理学的変化または検査パラメータ、バイタルサイン、疼痛評価および同時薬物療法使用における一貫した変化と関連しなかった。
【０１４７】
結論
研究により５％ＥｓｃｈａｒＥｘゲルは、治癒困難な創傷の処置において有効な酵素的除去剤となることが確認される。それは、慢性創傷、特に糖尿病性下肢潰瘍および静脈性下肢潰瘍に対し、有効で迅速な非外科的なデブリードマン処置の臨床的有用性を提供する。
【０１４８】
実施例４
ゲル製剤におけるＡＰＩの効力および安全性−臨床研究
多施設、プロスペクティブ、無作為、対照、査定者盲検試験を、治癒困難な創傷を有する被験体において実施し、治癒困難な潰瘍を有する患者において創傷床を調整するための本明細書にて上記実施例１および２で開示されるゲル製剤におけるＡＰＩの効力および安全性を評価する。
【０１４９】
研究は、ＥｓｃｈａｒＥｘゲルまたはゲルビヒクルにより処置される３２人の被験体を含む（２つの原因のみを有する：静脈性下肢潰瘍および糖尿病性下肢潰瘍）。全体で、２０人の患者を２４±２時間の適用時間（第１のコホート）で、１２人の被験体を４８±２時間の適用時間（第２のコホート）で、最大８適用までで処置する。「処置期間」の完了後、患者を標準手順に従い処置し、１週間に１回、完全創傷閉鎖まで最後の適用から最大１２週までの間（最大１２の来院まで）評価する（創傷評価）。創傷閉鎖（起これば）を、最後の週の来院後２週に確認する。この研究の全持続期間は最大１９週までである。
【０１５０】
研究集団は下記原因の治癒困難な創傷について、＞５０％壊死／瘡蓋／フィブリン生存不能組織を有する成人を含む：
１．静脈性下肢潰瘍
２．糖尿病性下肢潰瘍
【０１５１】
ＥａｃｈａｒＥｘゲルまたはゲルビヒクルの各適用後、創傷を洗浄し、写真を撮り、創傷サイズ、生存不能組織の除去および肉芽組織の変化（デジタル面積測定ソフトウェアによる）、創傷状態、および安全性パラメータについて評価する。各デブリードマン処置の後で、創傷を、モイスト−トゥ−モイスト生理食塩水ガーゼでドレッシングする。
【０１５２】
２グラムのＤｅｂｒａｓｅ（登録商標）無菌粉末を４０グラムの無菌ゲルビヒクル（１：２０の割合）中で使用前≦１５分に混合し、ＥｓｃｈａｒＥｘゲルを得る。
【０１５３】
粉末をゲルビヒクルと混合した後、グラム毎の調製ＥｓｃｈａｒＥｘゲルは０．０５ｇＥｓｃｈａｒＥｘ（登録商標）粉末を含む。
【０１５４】
割り付け毎に、４０グラムのゲルビヒクル中で混合した２ｇｒ粉末（ＥｓｃｈａｒＥｘゲル）または４０ｇのゲルビヒクルのみを、無作為アームにより、創傷表面に２００ｃｍ２の創傷表面毎に、各適用で２４±１時間および４８±２時間の間（２つの処置アーム）、最大１０の適用まで、または完全デブリードマン達成まで（どちらか最初に起きた方）適用した。
【０１５５】
組み入れ基準は下記の通りである：
１．患者、男性または女性、１８歳〜９０歳；
２．静脈性下肢潰瘍または糖尿病性（下肢）潰瘍または外傷性／術後創傷を有する患者（病歴および身体検査により決定）；
３．創傷は少なくとも４週間の間治癒していない；
４．壊死／瘡蓋／フィブリン生存不能組織面積は創傷面積の少なくとも５０％である（臨床評価により評価）；
５．創傷表面積（長さ×幅）は５−２００ｃｍ２の範囲である；
【０１５６】
主要評価項目はデブリードマン期間（最大１０までの処置）の終わりでの完全デブリードマン（生存不能組織除去）の発生率である。
【０１５７】
副次的評価項目は下記を含む：
１．完全デブリードマンを達成するまでの時間（最大１０までの処置）（生存分析）；
２．完全デブリードマンを達成するまでの適用数；
３．＞７５％デブリードマンを達成するまでの時間（最大１０までの処置）；
４．＞７５％デブリードマンの発生率（最大１０までの処置）；
５．処置期間中の創傷デブリードマン状態の変化の評価：生存不能組織のパーセンテージ低減（毎日、１０の処置中）；
６．治癒および閉鎖のために調整された創傷床：うまく自家移植させることができる床を達成するまでの時間；
７．完全肉芽形成を達成するまでの時間および＞７５％肉芽形成を達成するまでの時間（最大１２週まで）；
８．完全肉芽形成の発生率および＞７５％肉芽形成の発生率（第１２週）；
９．時間に伴う肉芽組織の変化のパーセント（毎週、ベースライン−１２週中）；
１０．完全創傷閉鎖の発生率（最大１２週まで）；
１１．完全創傷閉鎖までの時間（最大１２週まで）；
１２．創傷面積低減：時間に伴う創傷サイズにおけるパーセンテージ低減（毎週、ベースラインから最大１２週まで）；
１３．下肢潰瘍測定ツール（ＬＵＭＴ）により評価される創傷の状態（創傷治癒状態）の変化（デブリードマンの終わりおよび創傷閉鎖追跡の終わり）；
１４．ＳＦ−３６により評価される生活の質の変化（創傷閉鎖追跡の終わりおよび創傷閉鎖追跡期間後３ヶ月）；
１５．創傷の再発率（創傷閉鎖後３ヶ月）；
１６．創傷の再発までの時間（閉鎖後３ヶ月間）。
【０１５８】
安全性結果尺度を評価する。そのような尺度は下記を含む：全身および局所有害事象の重症度および発生率、バイタルサイン、疼痛評価（ＶＡＳ使用）、感染のエビデンス、臨床検査パラメータ（血液化学、血液学、凝固）、身体検査、および失血。
【０１５９】
本発明は、本明細書にて以上で特定的に示され、記載されたものにより制限されないことは、当業者により認識されるであろう。むしろ、発明の範囲は下記の特許請求の範囲により規定される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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