(57)【要約】  本発明は、組成物を含む抗ＣＤ９８抗体及び抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）並びに前記抗体及びＡＤＣを使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＣＤ９８に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２】
配列番号８７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３】
配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１又は２に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項４】
配列番号９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項５】
配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１又は４に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項６】
ヒトＣＤ９８に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分。
【請求項７】
配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項６に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項８】
配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項６又は７に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項９】
ヒトＣＤ９８に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１０】
配列番号１０４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項９に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１１】
配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項９又は１０に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１２】
ＩｇＧアイソタイプである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１３】
ＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプである、請求項１２に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１４】
表面プラズモン共鳴によって決定される１．５×１０−８以下のＫＤを有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１５】
配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１６】
配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１７】
配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖、配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１８】
配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖、配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１９】
配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２０】
配列番号１０８に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１０８と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１０７に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１０７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２１】
配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２２】
配列番号１１０に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１０と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１０７に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１０７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２３】
配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２４】
配列番号１１５に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１５と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１１２に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１２と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２５】
配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２６】
配列番号１１８に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１８と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１１７に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２７】
カニクイザルＣＤ９８に結合する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２８】
約１０−７Ｍ以下、約１０−８Ｍ以下、約１０−９Ｍ以下、約１０−１０Ｍ以下、約１０−１１Ｍ以下、約１０−１２Ｍ以下及び１０−１３Ｍ以下からなる群から選択されるＣＤ９８に対する解離定数（ＫＤ）を有する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２９】
ヒトＩｇＭ定常ドメイン、ヒトＩｇＧ１定常ドメイン、ヒトＩｇＧ２定常ドメイン、ヒトＩｇＧ３定常ドメイン、ヒトＩｇＧ４定常ドメイン、ヒトＩｇＡ定常ドメイン又はヒトＩｇＥ定常ドメインの重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３０】
２つの重鎖及び２つの軽鎖である４つのポリペプチド鎖を有するＩｇＧである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項３１】
ヒトＩｇＧ１定常ドメインが、配列番号１５４又は配列番号１５５のアミノ酸配列を含む、請求項２９に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３２】
ヒトＩｇκ定常ドメイン又はヒトＩｇλ定常ドメインを含む軽鎖免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分と競合する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３４】
可変領域及び定常領域を含む重鎖、並びに可変領域及び定常領域を含む軽鎖を含む抗体である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項３５】
請求項１〜３４又は１３０〜１３３のいずれか一項に記載の抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた、請求項１〜３４又は１３０〜１３３のいずれか一項に記載の抗ＣＤ９８抗体を含む、抗ＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）。
【請求項３７】
薬物が、アウリスタチン又はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である、請求項３６に記載のＡＤＣ。
【請求項３８】
薬物が、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤である、請求項３６に記載のＡＤＣ。
【請求項３９】
リンカーが、切断可能なリンカーである、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項４０】
リンカーが、切断不可能なリンカーである、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項４１】
リンカーが、マレイミドカプロイル、バリン−シトルリン、ｐ−アミノベンジルアルコール（ｍｃ−ｖｃ−ＰＡＢＡ）である、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項４２】
リンカーによって抗ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）抗体に連結されている薬物を含む、抗ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、薬物が、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤：
【化１】
2019524649.tif 000454
2019524649.tif 000455
（式中、
Ａｒ１は、
【化２】
2019524649.tif 000456
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、
【化３】
2019524649.tif 000457
又はこれらのＮ−オキシドから選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−、Ｒ’−Ｚ２ｂ−、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−又は＃−Ｒ’−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合しており、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ−ＣＨ３及びＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２ａ及びＺ２ｂはそれぞれ、互いに独立して、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂ−及び−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され、
Ｒ’は、
【化４】
2019524649.tif 000458
であり、＃は、Ｒ’に結合している場合、置換可能な任意のＲ’原子でＲ’に結合しており、
Ｘ’は、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−及び−Ｏ−から出現ごとに選択され、
ｎは、０〜３から選択され、
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、複素環、アミノアルキル、Ｇ−アルキル及び−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２から出現ごとに独立して選択され、
Ｇは、出現ごとに、ポリオール、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から独立して選択され、
ＳＰａは、酸素、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、アリーレン、ヘテロサイクレン及び置換されていてもよいメチレンから出現ごとに独立して選択され、メチレンは、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｇ、ＮＨ２、Ｃ１〜８アルキル及びカルボニルのうちの１つ以上で置換されていてもよく、
ｍ２は、０〜１２から選択され、
Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチル及びシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル及びシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ハロメチル及びハロエチルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、又はＲ４の原子及びＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮ及びＳＣＨ３から選択され、
Ｒ１２は、任意選択的にＲ’であり、又は水素、ハロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル及び置換されていてもよいシクロアルキルから選択され、
Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロサイクレン及び置換されていてもよいシクロアルキレンから選択され、
＃は、リンカーに対する結合点を表す）
である、ＡＤＣ。
【請求項４３】
構造式（Ｉ）に従う化合物：
【化５】
2019524649.tif 000459
（式中、
Ｄは、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ａｂは、抗ｈＣＤ９８抗体であり、
ＬＫは、リンカー（Ｌ）を抗ｈＣＤ９８抗体（Ａｂ）と連結している共有結合を表し、
ｍは、１〜２０の範囲の整数である）
である、請求項４２に記載のＡＤＣ。
【請求項４４】
Ｇが、出現ごとに、塩又は生理的ｐＨで荷電している部分である、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項４５】
Ｇが、出現ごとに、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート又はアンモニウムの塩である、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項４６】
Ｇが、出現ごとに、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート及びアミンからなる群から選択される、生理的ｐＨで荷電している部分である、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項４７】
Ｇが、出現ごとに、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール又はポリオールを含有する部分である、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項４８】
ポリオールが糖である、請求項４７に記載のＡＤＣ。
【請求項４９】
Ｒ’が、リンカーに結合するのに好適な少なくとも１つの置換可能な窒素を含む、請求項４２又は４３に記載の式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｄ）のＡＤＣ。
【請求項５０】
Ｇが、
【化６】
2019524649.tif 000460
（式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである）
から出現ごとに選択される、請求項４９に記載のＡＤＣ。
【請求項５１】
Ｒ’が、
【化７】
2019524649.tif 000461
2019524649.tif 000462
2019524649.tif 000463
2019524649.tif 000464
（式中、＃は、式（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のＡＤＣのＢｃｌ−ｘＬ阻害薬中の水素原子、又はリンカーＬに対する、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｄ）のＡＤＣのＢｃｌ−ｘＬ阻害薬中の結合点のいずれかを表す）から選択される、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項５２】
Ａｒ１が、
【化８】
2019524649.tif 000465
から選択され、ハロ、シアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項５３】
Ａｒ１が、
【化９】
2019524649.tif 000466
である、請求項５２に記載のＡＤＣ。
【請求項５４】
Ａｒ２が、１つ以上の置換基で置換されていてもよい
【化１０】
2019524649.tif 000467
である、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項５５】
Ａｒ２が、
【化１１】
2019524649.tif 000468
から選択され、１つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項５６】
Ａｒ２が、１つ以上の可溶化基で置換されている、請求項５４に記載のＡＤＣ。
【請求項５７】
各可溶化基が、他とは独立して、ポリオール、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコールを含有する部分、塩又は生理的ｐＨで荷電している部分から選択される、請求項５６に記載のＡＤＣ。
【請求項５８】
Ａｒ２が、１つ以上の可溶化基で置換されている、請求項５５に記載のＡＤＣ。
【請求項５９】
各可溶化基が、他とは独立して、ポリオール、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコールを含有する部分、塩又は生理的ｐＨで荷電している部分から選択される、請求項５８に記載のＡＤＣ。
【請求項６０】
Ｚ１がＮである、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項６１】
Ｚ２ａがＯである、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項６２】
Ｒ１が、メチル又はクロロである、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項６３】
Ｒ２が、水素又はメチルである、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項６４】
Ｒ２が水素である、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項６５】
Ｚ２ｂがＯである、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項６６】
Ｚ２ｂが、ＮＨ又はＣＨ２である、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項６７】
構造式（ＩＩａ）に従う化合物である、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項６８】
構造（Ｃ．１）〜（Ｃ．２１）：
【化１２】
2019524649.tif 000469
2019524649.tif 000470
2019524649.tif 000471
2019524649.tif 000472
2019524649.tif 000473
2019524649.tif 000474
から選択されるコアを含む、請求項６７に記載のＡＤＣ。
【請求項６９】
構造式（ＩＩａ．１）に従う化合物：
【化１３】
2019524649.tif 000475
（式中、
Ｙは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、１、２又は３である）
である、請求項６７に記載のＡＤＣ。
【請求項７０】
構造式（ＩＩａ．２）に従う化合物：
【化１４】
2019524649.tif 000476
（式中、
Ｕは、Ｎ、Ｏ及びＣＨから選択され、ただし、ＵがＯである場合Ｖａ及びＲ２１ａは存在せず、
Ｒ２０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂはそれぞれ、互いに独立して、存在せず又はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＧから選択され、Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択され、
Ｖａ及びＶｂはそれぞれ、互いに独立して、存在せず又は結合及び置換されていてもよいアルキレンから選択され、
Ｒ２０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
ｓは、１、２又は３である）
である、請求項６７に記載のＡＤＣ。
【請求項７１】
構造式（ＩＩａ．３）に従う化合物：
【化１５】
2019524649.tif 000477
（式中、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＪｂ−Ｇから選択され、又は任意選択的にＴの原子と一緒になって３〜７個の原子を有する環を形成し、
Ｊａ及びＪｂはそれぞれ、互いに独立して、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレン及び置換されていてもよいフェニレンから選択され、
Ｔは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２及び４〜１０個のエチレングリコール単位を含有するポリエチレングリコールから選択され、
Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択され、
ｓは、１、２又は３である）
である、請求項６７に記載のＡＤＣ。
【請求項７２】
構造式（ＩＩｂ）に従う化合物である、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項７３】
構造式（ＩＩｂ．１）に従う化合物：
【化１６】
2019524649.tif 000478
（式中、
Ｙは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択され、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、１、２又は３である）
である、請求項７２に記載のＡＤＣ。
【請求項７４】
構造式（ＩＩｃ）に従う化合物である、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項７５】
構造式（ＩＩｃ．１）に従う化合物：
【化１７】
2019524649.tif 000479
（式中、
Ｙａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｙｂは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｒ２３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択される）
である、請求項７４に記載のＡＤＣ。
【請求項７６】
構造式（ＩＩｃ．２）に従う化合物：
【化１８】
2019524649.tif 000480
（式中、
Ｙａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｙｂは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｙｃは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｒ２３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ２５は、Ｙｂ−Ｇであり又はＹｃの原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する環を形成し、
Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択される）
である、請求項７４に記載のＡＤＣ。
【請求項７７】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛２−［２−（カルボキシメトキシ）エトキシ］エチル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
２−｛［（２−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝エチル）スルホニル］アミノ｝−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
２−（｛［４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース；
８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−｛６−カルボキシ−５−［１−（｛３−［２−（｛２−［１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
３−［１−（｛３−［２−（２−｛［４−（β−Ｄ−アロピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−ホスホノエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［Ｌ−α−アスパルチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛４−［（｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ）メチル］ベンジル｝−２，６−アンヒドロ−Ｌ−グロン酸；
４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニルヘキソピラノシドウロン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−ホスホノエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［Ｄ−α−アスパルチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［１−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−オキソヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウム；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［ピペリジン−４−イル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−ホスホノプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｌ−α−アスパルチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（２−アミノエチル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（２−アミノエトキシ）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホ−Ｌ−アラニル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エチル｝（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（カルボキシメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［Ｌ−α−アスパルチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（２−アミノエトキシ）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エチル｝アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−スルホプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
（１ξ）−１−（｛２−［５−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−カルボキシピリジン−２−イル］−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）−１，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトール；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−｛［４−（β−Ｄ−アロピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［アゼチジン−３−イル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノプロピル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−Ｌ−リシル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ６−（３７−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−Ｌ−リシル−Ｎ−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］−Ｌ−アラニンアミド；
メチル６−［４−（３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６−デオキシ−β−Ｌ−グルコピラノシド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−｛６−カルボキシ−５−［１−（｛３−［２−（｛３−［１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−［３−（メチルアミノ）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
５−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−５−デオキシ−Ｄ−アラビニトール；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロキシヘプチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（｛３−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］プロピル｝スルホニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−｛［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝プロピルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−オキシドイソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］アセトアミド｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；及び
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エチル｝スルファニル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
からなる群から選択される、請求項４２又は４３に記載のＡＤＣ。
【請求項７８】
リンカーが、リソソーム酵素によって切断可能である、請求項４２〜７７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項７９】
リソソーム酵素がカテプシンＢである、請求項７８に記載のＡＤＣ。
【請求項８０】
リンカーが、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）に従うセグメント：
【化１９】
2019524649.tif 000481
2019524649.tif 000482
（式中、
ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチドを表し（Ｎ→Ｃで図示されており、ペプチドはアミノ及びカルボキシ「末端」を含む）、
Ｔは、１個以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組合せを含むポリマーを表し、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ３Ｈ及びＣＨ２ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒｙは、水素又はＣ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ１若しくはＣ１〜４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｇ１］２であり、
Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ２であり、
Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２又は糖部分であり、
Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ又はＰＥＧ４−３２部分であり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、０又は１であり、
ｐは、０〜５の範囲の整数であり、
ｑは、０又は１であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
【化２０】
2019524649.tif 000483
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対するリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す）
を含む、請求項４２〜７７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項８１】
ペプチドが、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｐｈｅ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｐｈｅ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｅｕ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｉｌｅ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｃｉｔ−Ｔｒｐ；及びＴｒｐ−Ｃｉｔからなる群から選択される、請求項８０に記載のＡＤＣ。
【請求項８２】
リソソーム酵素が、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである、請求項７８に記載のＡＤＣ。
【請求項８３】
リンカーが、構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）又は（Ｖｅ）に従うセグメント：
【化２１】
2019524649.tif 000484
2019524649.tif 000485
（式中、
ｑは、０又は１であり、
ｒは、０又は１であり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
【化２２】
2019524649.tif 000486
は、薬物に対するリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す）
を含む、請求項４２〜７７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項８４】
リンカーが、構造式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）若しくは（ＶＩＩＩｃ）に従うセグメント：
【化２３】
2019524649.tif 000487
又はこれらの加水分解された誘導体（式中、
Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
Ｇ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表し、
【化２４】
2019524649.tif 000488
は、抗体に対するリンカーの結合点を表す）
を含む、請求項４２〜７７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項８５】
リンカーが、１〜６個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む、請求項４２〜７７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項８６】
ｍが、２、３又は４である、請求項４３〜７７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項８７】
リンカーＬが、ＩＶａ又はＩＶｂから選択される、請求項８６に記載のＡＤＣ。
【請求項８８】
リンカーＬが、閉鎖型又は開放型のいずれかの、ＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択される、請求項４２〜７７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項８９】
リンカーＬが、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している、請求項４３〜７７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項９０】
リンカーＬが、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｄ．４、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４、ＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している、請求項４２〜７７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項９１】
リンカーＬが、ＩＶｂ．２、ＶＩＩａ．３、ＩＶｃ．６及びＶＩＩｃ．１からなる群から選択され、式中、
【化２５】
2019524649.tif 000489
は、薬物Ｄに対する結合点であり、＠は、ＬＫに対する結合点であり、リンカーが下記に示すような開放型である場合、＠はこの隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る：
【化２６】
2019524649.tif 000490
2019524649.tif 000491
2019524649.tif 000492
請求項４２〜７７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項９２】
ＬＫが、抗ｈｈＣＤ９８抗体上のアミノ基と形成された連結である、請求項４３〜７７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項９３】
ＬＫが、アミド又はチオ尿素である、請求項９１に記載のＡＤＣ。
【請求項９４】
ＬＫが、抗ｈＣＤ９８抗体上のスルフヒドリル基と形成された連結である、請求項４３〜７７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項９５】
ＬＫがチオエーテルである、請求項９４に記載のＡＤＣ。
【請求項９６】
ＬＫが、アミド、チオ尿素及びチオエーテルからなる群から選択され、
ｍが、１〜８の範囲の整数である、
請求項４３〜７７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項９７】
Ｄが、請求項７７で規定されたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌが、リンカーＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８及びＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択され、各リンカーが抗体Ａｂと反応して、共有結合を形成しており、
ＬＫがチオエーテルであり、
ｍが、１〜８の範囲の整数である、
請求項４３に記載のＡＤＣ。
【請求項９８】
Ｄが、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；及び
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌが、閉鎖型又は開放型のいずれかの、リンカーＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、
ＬＫが、チオエーテルであり、
ｍが、２〜４の範囲の整数である、
請求項４３に記載のＡＤＣ。
【請求項９９】
ｈｕＡｂ１０２−ＣＺ、ｈｕＡｂ１０２−ＴＸ、ｈｕＡｂ１０２−ＡＡＡ、ｈｕＡｂ１０２−ＴＶ、ｈｕＡｂ１０２−ＹＹ、ｈｕＡｂ１０２−ＡＡＤ、ｈｕＡｂ１０４−ＣＺ、ｈｕＡｂ１０４−ＴＸ、ｈｕＡｂ１０４−ＡＡＡ、ｈｕＡｂ１０４−ＴＶ、ｈｕＡｂ１０４−ＹＹ、ｈｕＡｂ１０４−ＡＡＤ、ｈｕＡｎ１０８−ＣＺ、ｈｕＡｂ１０８−ＴＸ、ｈｕＡｂ１０８−ＡＡＡ、ｈｕＡｂ１０８−ＴＶ、ｈｕＡｂ１０８−ＹＹ、ｈｕＡｂ１０８−ＡＡＤ、ｈｕＡｂ１１０−ＣＺ、ｈｕＡｂ１１０−ＴＸ、ｈｕＡｂ１１０−ＡＡＡ、ｈｕＡｂ１１０−ＴＶ、ｈｕＡｂ１１０−ＹＹ、及びｈｕＡｂ１１０−ＡＡＤ、からなる群から選択され、ＣＺ、ＴＸ、ＡＡＡ、ＴＶ、ＹＹ及びＡＡＤは、表Ａに開示されているシントンであり、シントンは、開放型又は閉鎖型のいずれかである、請求項４３に記載のＡＤＣ。
【請求項１００】
式ｉ〜ｖｉ：
【化２７】
2019524649.tif 000493
2019524649.tif 000494
（式中、ｍは、１〜６の整数である）
からなる群から選択される、請求項４３に記載のＡＤＣ。
【請求項１０１】
ｍが、２〜６の整数である、請求項１００に記載のＡＤＣ。
【請求項１０２】
抗ｈＣＤ９８抗体が、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、請求項３６〜１０１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項１０３】
抗体が、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項３６〜１０１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項１０４】
抗ｈＣＤ９８抗体が、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、請求項３６〜１０１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項１０５】
抗体が、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項３６〜１０１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項１０６】
抗ｈＣＤ９８抗体が、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、請求項３６〜１０１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項１０７】
抗体が、
配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
のいずれかを含む、請求項３６〜１０１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項１０８】
抗ｈＣＤ９８抗体が、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、請求項３６〜１０１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項１０９】
抗体が、２つの重鎖及び２つの軽鎖である４つのポリペプチドを有するＩｇＧである、請求項３６〜１０１のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項１１０】
構造式（Ｉ）に従うＡＤＣ：
【化２８】
2019524649.tif 000495
（式中、
Ｄは、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ａｂは、ＣＤ９８抗体であり、ＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ０１４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含み、
ＬＫは、リンカーＬを抗体Ａｂと連結している共有結合を表し、
ｍは、１〜２０の範囲の整数である）
の調製方法であって、
水溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で、３０〜４０℃で少なくとも１５分間処理し、次いで、抗体溶液を２０〜２７℃に冷却すること、
還元された抗体溶液に、２．１〜２．１７６（表Ａ）の群から選択されるシントンを含む水／ジメチルスルホキシドの溶液を添加すること、
溶液のｐＨを７．５〜８．５のｐＨに調整すること、
反応を４８〜８０時間にわたって進ませて、ＡＤＣを形成すること
を含み、エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が１８±２ａｍｕずつ変わり、
ＡＤＣが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって任意選択的に精製される、方法。
【請求項１１１】
有効量の請求項３６〜１１０のいずれか一項に記載のＡＤＣ、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１２】
複数の請求項３６〜１１０のいずれか一項に記載のＡＤＣを含むＡＤＣ混合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１３】
ＡＤＣ混合物が、２〜４の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有する、請求項１１２に記載の医薬組成物。
【請求項１１４】
ＡＤＣ混合物が、２〜８のＤＡＲをそれぞれ有するＡＤＣを含む、請求項１１２に記載の医薬組成物。
【請求項１１５】
がんを処置する方法であって、治療有効量の請求項３６〜１１０のいずれか一項に記載のＡＤＣを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１１６】
がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病及び腎臓がんからなる群から選択される、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
がんが、扁平上皮癌である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１８】
扁平上皮癌が、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２０】
がんが、多発性骨髄腫である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２１】
がんが、急性骨髄性白血病である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２２】
がんが、非小細胞肺がんである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２３】
固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が阻害される又は減少するように、有効量の請求項３６〜１１０のいずれか一項に記載のＡＤＣを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法。
【請求項１２４】
固形腫瘍が、非小細胞肺癌である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
がんが、活性化ＥＧＦＲ変異を有すると特徴付けられる、請求項１１５〜１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２６】
活性化ＥＧＦＲ変異が、エクソン１９欠失変異、エクソン２１における単一点置換変異Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ点変異及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
ＡＤＣが、さらなる薬剤又はさらなる療法と組み合わせて投与される、請求項１１５〜１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
さらなる薬剤が、抗ＰＤ１抗体（例えばペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えばアテゾリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えばイピリムマブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えばトラメチニブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例えばタブラフェニブ）、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ＣＤＫ９阻害剤（例えばディナシクリブ）、ＭＣＬ−１阻害剤、テモゾロミド、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えばベネトクラクス）、イブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばエベロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばブパルリシブ）、デュベリシブ、イデラリシブ、ＡＫＴ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤（例えばラパチニブ）、タキサン（例えばドセタキセル、パクリタキセル、ナブパクリタキセル）、アウリスタチンを含むＡＤＣ、ＰＢＤを含むＡＤＣ（例えばロバルピツズマブテシリン）、メイタンシノイドを含むＡＤＣ（例えばＴＤＭ１）、ＴＲＡＩＬアゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤からなる群から選択される、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
さらなる療法が、放射線である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３０】
さらなる薬剤が、化学療法剤である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３１】
がん又は腫瘍が、ＣＤ９８過剰発現又はＣＤ９８増幅を有すると特徴付けられる、請求項１１５〜１３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ９８抗体。
【請求項１３３】
配列番号１６０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ９８抗体。
【請求項１３４】
配列番号１６２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ９８抗体。
【請求項１３５】
配列番号１６４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ９８抗体。
【請求項１３６】
ｍが２である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１３７】
請求項１１０又は１３４に記載の方法によって調製されるＡＤＣ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年６月８日付で出願した米国仮出願第６２／３４７，５２１号の優先権を主張し、その全内容を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットにおいて電子的に提出し、その全体として参照により本明細書に組み込む配列表を含む。２０１７年６月２日付で作成した前記ＡＳＣＩＩのコピーは、１１７８１３−１２７２０＿ＳＬ．ｔｘｔと命名し、サイズ１７４，１３５バイトである。
【背景技術】
【０００３】
ＣＤ９８（ＣＤ９８重鎖；４Ｆ２重鎖；４Ｆ２ｈｃ；ＳＬＣ３Ａ２とも称される）は、様々な種類のがん細胞において高度に発現されることが知られている８０ｋＤａのＩＩ型膜貫通型糖タンパク質鎖である。ＣＤ９８は、ジスルフィド結合を介して、アミノ酸輸送体活性を有する約４０ｋＤａのタンパク質とヘテロダイマーを形成し、細胞膜上で発現される。特に、ＣＤ９８は、Ｌ型アミノ酸輸送体であるいくつかの軽鎖（ＬＡＴ１（ＳＬＣ７Ａ５）、ＳＬＣ７Ａ６、ＳＬＣ７Ａ７、ＳＬＣ７Ａ８、ＳＬＣ７Ａ１０又はＳＬＣ７Ａ１１）の１つにジスルフィド結合を介して共有結合する。この相互作用は、軽鎖の細胞表面発現及びアミノ酸輸送機能に必要である。ＣＤ９８はまた、インテグリンβサブユニットと結合し、これにより、細胞増殖、生存、遊走並びに上皮接着及び極性を制御するインテグリンシグナル伝達を調節する（Ｃａｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．（２００５年）、１  １８：８８９〜８９９頁；Ｈａｙｎｅｓ  Ｂ．Ｆ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、（１９８１年）、１２６、１４０９〜１４１４頁；Ｌｉｎｄｓｔｅｎ  Ｔ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、（１９８８年）、８、３８２０〜３８２６頁；Ｔｅｉｘｅｉｒａ  Ｓ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９１年）、２０２、８１９〜８２６頁；Ｌ．Ａ．Ｄｉａｚ  Ｊｒ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｈｏｍｅｏｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ、（１９９８年）１２、２５〜３２頁）。アミノ酸輸送とインテグリンシグナル伝達の両方の調節におけるＣＤ９８の機能は、リンパ球及び腫瘍細胞の迅速な増殖及びクローン拡大増殖に寄与し得る（Ｃａｎｔｏｒら、（２０１２年）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、１２５：１３７３〜８２頁）。
【０００４】
ＣＤ９８は、組織起源を問わず、ほぼ全ての腫瘍細胞の細胞表面上で過剰発現され、Ｌ型アミノ酸輸送体１（ＬＡＴ１；ＳＬＣ７Ａ５としても知られている）の増大した発現が、乳がん、結腸がん、口腔がん、卵巣がん、食道がん、グリオーマ及び白血病を含む多くの種類のヒトがんにおいて生じる（Ｃａｎｔｏｒ（２０１２年）Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ、２０１２；１２５：１３７３〜８２頁）。ＬＡＴ１は、ＣＤ９８と複合体を形成し、ナトリウムイオンに依存しない方法で、ロイシン、バリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、ヒスチジンなどのような、大きな側鎖を有する中性アミノ酸を輸送する。加えて、ＬＡＴ１は、脳、胎盤、骨髄及び精巣を除く大抵の正常組織において不十分に発現される又は発現されないが、この発現は、いくつかのヒト悪性腫瘍の組織においてＣＤ９８と一緒に増大する（Ｙａｎａｇｉｄａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（２００１年）、１５１４、２９１〜３０２頁）。
【０００５】
ＣＤ９８は、がんと関連しており、例えばＥｓｔｒａｃｈら（２０１４年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、７４（２３）：６８７８頁並びにＣａｎｔｏｒ及びＧｉｎｓｂｅｒｇ（２０１２年）Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ、１２５（６）：１３７３頁を参照のこと。ＣＤ９８の発現は、原発部位よりもヒトがんの転移部位において有意に高く、これは、ＬＡＴ１／ＣＤ９８の過剰発現が、ヒトがんの進行及び転移に重要であり得ることを示唆している（Ｈａｙｅｓら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（２０１５年）１３７、７１０〜７２０頁）。例えばＬＡＴ１／ＣＤ９８過剰発現は、結腸がんを有する患者において腫瘍転移に必要であるように思われる（Ｋａｉｒａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．（２００８年）９９：２３８０〜２３８６頁）。加えて、ＣＤ９８の陽性発現は、切除された非小細胞肺がんにおいて予後不良を予測するための独立した要因であり（Ｋａｉｒａら、Ａｎｎ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌ．（２００９年）１６（１２）：３４７３〜８１頁）、ＬＡＴ１及びＣＤ９８の過剰発現は、切除可能なステージＩの肺腺癌を有する患者において予後の予測についての病理学的要因であることが見出された（Ｋａｉｒａら、Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ（２００９年）６６：１、１２０〜１２６頁）。
【０００６】
抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、化学リンカーを介して細胞傷害性薬物にコンジュゲートされた抗体を含む治療薬のクラスを相対的に表す。ＡＤＣの治療概念は、抗体の結合能を薬物と合わせることであり、抗体は、標的表面抗原に結合することにより、腫瘍細胞に薬物を送達するために使用される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃａｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．（２００５年）、１  １８：８８９〜８９９頁
【非特許文献２】Ｈａｙｎｅｓ  Ｂ．Ｆ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、（１９８１年）、１２６、１４０９〜１４１４頁
【非特許文献３】Ｌｉｎｄｓｔｅｎ  Ｔ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、（１９８８年）、８、３８２０〜３８２６頁
【非特許文献４】Ｔｅｉｘｅｉｒａ  Ｓ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９１年）、２０２、８１９〜８２６頁
【非特許文献５】Ｌ．Ａ．Ｄｉａｚ  Ｊｒ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｈｏｍｅｏｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ、（１９９８年）１２、２５〜３２頁
【非特許文献６】Ｃａｎｔｏｒら、（２０１２年）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、１２５：１３７３〜８２頁
【非特許文献７】Ｙａｎａｇｉｄａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、（２００１年）、１５１４、２９１〜３０２頁
【非特許文献８】Ｅｓｔｒａｃｈら（２０１４年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、７４（２３）：６８７８頁
【非特許文献９】Ｃａｎｔｏｒ及びＧｉｎｓｂｅｒｇ（２０１２年）Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ、１２５（６）：１３７３頁
【非特許文献１０】Ｈａｙｅｓら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（２０１５年）１３７、７１０〜７２０頁
【非特許文献１１】Ｋａｉｒａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．（２００８年）９９：２３８０〜２３８６頁
【非特許文献１２】Ｋａｉｒａら、Ａｎｎ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌ．（２００９年）１６（１２）：３４７３〜８１頁
【非特許文献１３】Ｋａｉｒａら、Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ（２００９年）６６：１、１２０〜１２６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、当技術分野において、がんの処置において治療目的のため使用され得る抗ＣＤ９８抗体及びＡＤＣが依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
ある特定の態様において、本発明は、ＣＤ９８に特異的に結合する抗ＣＤ９８抗体及び抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供する。
【００１０】
本発明のある特定の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−１１ＭのＫｄで、ＣＤ９８（配列番号１２４）又はＣＤ９８の細胞外ドメイン（配列番号１２５）に結合する。
【００１１】
本発明のさらに他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、例えばＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体は、インビボヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）異種移植アッセイにおいて腫瘍成長を阻害する。
【００１２】
一部の実施形態において、ヒトＣＤ９８に結合する抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号８７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１３】
一部の実施形態において、ヒトＣＤ９８に結合する抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１４】
一部の実施形態において、ヒトＣＤ９８に結合する抗体又はその抗原結合部分は、配列番号９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１５】
一部の実施形態において、ヒトＣＤ９８に結合する抗体又はその抗原結合部分は、配列番号９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１０４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１６】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１７】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１０８と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１０７に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１０７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【００１８】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１９】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１０と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列、及び／又は配列番号１０７に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１０７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【００２０】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２１】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１５と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列、及び／又は配列番号１１２に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１２と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【００２２】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２３】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１８と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列、及び／又は配列番号１１７に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【００２４】
一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１６０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１６２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１６４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００２５】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）抗体；配列番号１６０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）抗体；配列番号１６２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）抗体；並びに配列番号１６４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）抗体からなる群から選択される。
【００２６】
一部の実施形態において、ヒトＣＤ９８に結合する抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号８７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２７】
一部の実施形態において、ヒトＣＤ９８に結合する抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２８】
一部の実施形態において、ヒトＣＤ９８に結合する抗体は、配列番号９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２９】
一部の実施形態において、ヒトＣＤ９８に結合する抗体は、配列番号９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１０４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３０】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３１】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１０８と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１０７に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１０７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【００３２】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３３】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１０と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列、及び／又は配列番号１０７に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１０７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【００３４】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３５】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１５と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列、及び／又は配列番号１１２に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１２と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【００３６】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３７】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１８と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列、及び／又は配列番号１１７に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号１１７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【００３８】
一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１６０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１６２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１６４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００３９】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、ＩｇＧアイソタイプである。一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプである。
【００４０】
他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される１．５×１０−８以下のＫＤを有する。
【００４１】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、カニクイザルＣＤ９８に結合する。
【００４２】
他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、約１０−７Ｍ以下；約１０−８Ｍ以下；約１０−９Ｍ以下；約１０−１０Ｍ以下；約１０−１１Ｍ以下；約１０−１２Ｍ以下；及び１０−１３Ｍ以下からなる群から選択されるＣＤ９８に対する解離定数（ＫＤ）を有する。
【００４３】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、ヒトＩｇＭ定常ドメイン、ヒトＩｇＧ１定常ドメイン、ヒトＩｇＧ２定常ドメイン、ヒトＩｇＧ３定常ドメイン、ヒトＩｇＧ４定常ドメイン、ヒトＩｇＡ定常ドメイン又はヒトＩｇＥ定常ドメインの重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。
【００４４】
他の実施形態において、重鎖免疫グロブリン定常領域ドメインは、ヒトＩｇＧ１定常ドメインである。一部の実施形態において、ヒトＩｇＧ１定常ドメインは、配列番号１５４又は配列番号１５５のアミノ酸配列を含む。
【００４５】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、２つの重鎖及び２つの軽鎖である４つのポリペプチド鎖を有するＩｇＧである。
【００４６】
一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、ＩｇＧ１抗体であり、ヒトＩｇκ定常ドメイン又はヒトＩｇλ定常ドメインを含む。
【００４７】
他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、本明細書に記載される抗体のいずれか１つ、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８及びｈｕＡｂ１１０である抗体又はその抗原結合部分と競合する。
【００４８】
一態様において、本発明は、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８及びｈｕＡｂ１１０並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。
【００４９】
本発明はまた、ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるもののような抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分をコードする単離された核酸を提供する。
【００５０】
他の実施形態において、本発明は、配列番号１６、８７及び１７；１６、９０及び１７；７９、９２及び９７；並びに７９、１０４及び９７からなる群から選択される重鎖ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）、並びに配列番号１３、７及び１９；８３、４５及び９５；並びに８３、４５及び１０２からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む、抗ｈＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【００５１】
他の実施形態において、本発明は、配列番号１６、８７及び１７；１６、９０及び１７；７９、９２及び９７；並びに７９、１０４及び９７からなる群から選択される重鎖ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）、並びに配列番号１３、７及び１９；８３、４５及び９５；並びに８３、４５及び１０２からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む抗ｈＣＤ９８抗体を含む。一部の実施形態において、抗体は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【００５２】
本発明の一部の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ定常ドメイン、ヒトＩｇＭ定常ドメイン、ヒトＩｇＥ定常ドメイン及びヒトＩｇＡ定常ドメインからなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。一部の実施形態において、ＩｇＧ定常ドメインは、ＩｇＧ１定常ドメイン、ＩｇＧ２定常ドメイン、ＩｇＧ３定常ドメイン及びＩｇＧ４定常ドメインからなる群から選択される。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は多重特異性抗体である。
【００５３】
本発明の他の実施形態において、抗体の抗原結合部分は、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体及びダイアボディを含む。
【００５４】
一部の実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、２つの重鎖及び２つの軽鎖である４つのポリペプチド鎖を有するＩｇＧである。
【００５５】
別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、アウリスタチンにコンジュゲートされている。別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされている。
【００５６】
本発明のさらに他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、イメージング剤にコンジュゲートされている。本発明のある特定の実施形態において、イメージング剤は、放射標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識及びビオチンからなる群から選択される。本発明の他の実施形態において、放射標識はインジウムである。さらに他の実施形態において、本発明は、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。
【００５７】
本発明はまた、一部の実施形態において、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を含む抗ＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含む。ある特定の実施形態において、抗体は、抗ｈＣＤ９８ＡＤＣを形成するためにＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされている。
【００５８】
一部の実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣは、２つの重鎖及び２つの軽鎖である４つのポリペプチド鎖を有するＩｇＧ抗体を含む。
【００５９】
本発明の一実施形態において、少なくとも１つの薬物は、抗アポトーシス剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用の核酸、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗物質、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤及びキナーゼ阻害剤からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、有糸分裂阻害剤は、ドラスタチン、アウリスタチン、メイタンシノイド及び植物アルカロイドである。ある特定の実施形態において、薬物は、ドラスタチン、アウリスタチン、メイタンシノイド及び植物アルカロイドである。アウリスタチンの例は、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）又はモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である。メイタンシノイドの例は、ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３及びＤＭ４を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、抗腫瘍抗生物質は、アクチノマイシン、アントラサイクリン、カリチアマイシン及びズオカルマイシンからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、アクチノマイシンはピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である。
【００６０】
本発明はまた、一部の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体を含むＡＤＣを含み、ここで、抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６１】
本発明はまた、一部の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体を含むＡＤＣを含み、ここで、抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６２】
本発明はまた、一部の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体を含むＡＤＣを含み、ここで、抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６３】
本発明はまた、一部の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体を含むＡＤＣを含み、ここで、抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６４】
本発明はまた、一部の実施形態において、少なくとも１つの薬物（Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を含むが、これに限定されない）にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体を含むＡＤＣを含み、ここで、薬物の１〜８個の分子が、抗体にコンジュゲートされている。一実施形態において、薬物の１〜４個の分子は、ＡＤＣの抗体にコンジュゲートされている。一実施形態において、薬物の２〜４個の分子は、ＡＤＣの抗体にコンジュゲートされている。
【００６５】
本発明はまた、一部の実施形態において、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体を含むＡＤＣを含み、ここで、薬物は、マレイミドカプロイル、バリン−シトルリンリンカーを介してコンジュゲートされている。さらなる実施形態において、薬物は、マレイミドカプロイル、バリン−シトルリン、ｐ−アミノベンジルオキシカルバミル（ＰＡＢＡ）リンカーを介して抗体にコンジュゲートされている。
【００６６】
本発明はまた、一部の実施形態において、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に共有結合されている抗ＣＤ９８ＩｇＧ１抗体を含むＡＤＣを含む。ある特定の実施形態において、抗体は、配列番号１０８、１１０、１１５又は１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、配列番号１０７、１１２又は１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤の１〜４個の分子が、抗体に連結されている。ある特定の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤の２〜４個の分子が、抗ＣＤ９８抗体に連結されている。
【００６７】
本発明はまた、一部の実施形態において、ヒトＣＤ９８に特異的なＩｇＧ１抗体、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤及びＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体に共有結合するリンカーを含むＣＤ９８に指向されているＡＤＣを含む。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６８】
さらに他の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される複数のＡＤＣを含むＡＤＣ混合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。ある特定の実施形態において、ＡＤＣ混合物は、２〜４の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有する。他の実施形態において、ＡＤＣ混合物は、それぞれが２〜８のＤＡＲを有するＡＤＣを含む。ある特定の実施形態において、ＡＤＣ混合物は、約２．４〜約３．６の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有する。
【００６９】
ある特定の実施形態において、本発明は、がんを有する対象が処置されるように、本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、がんを有する対象を処置する方法を含む。一実施形態において、がんは、乳がん、肺がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん及び多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病又はリンパ腫のような血液系のがんからなる群から選択される。一実施形態において、がんは、乳がん、卵巣がん、肺がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、中皮腫、腎臓がん、扁平上皮癌、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん及び非小細胞肺がんからなる群から選択される。一実施形態において、がんは乳がんである。一実施形態において、がんは肺がんである。一実施形態において、がんは前立腺がんである。一実施形態において、がんは膵臓がんである。一実施形態において、がんは結腸がんである。一実施形態において、がんは頭頸部がんである。一実施形態において、がんは腎臓がんである。一実施形態において、がんは血液系のがんである。ある特定の実施形態において、血液系のがんは多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、血液系のがんは急性骨髄性白血病である。他の実施形態において、血液系のがんはリンパ腫である。一実施形態において、がんは結腸直腸がんである。一実施形態において、がんは中皮腫である。一実施形態において、がんは扁平上皮癌である。一実施形態において、がんはトリプルネガティブ乳がんである。一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。ある特定の実施形態において、扁平上皮癌は、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである。ある特定の実施形態において、がんは、ＥＧＦＲ過剰発現を有すると特徴付けられる。他の実施形態において、がんは、活性化ＥＧＦＲ変異、例えばＥＧＦＲシグナル伝達経路を活性化する変異及び／又はＥＧＦＲタンパク質の過剰発現を引き起こす変異を有すると特徴付けられる。特定の例示的な実施形態において、活性化ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲ遺伝子における変異であってもよい。特定の実施形態において、活性化ＥＧＦＲ変異は、エクソン１９欠失変異、エクソン２１における単一点置換変異Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ点変異及び／又はこれらの組合せである。
【００７０】
さらに別の実施形態において、がんは、ＣＤ９８の増幅を含有する又はＣＤ９８を過剰発現する。ある特定の実施形態において、がんは、ＣＤ９８過剰発現を有すると特徴付けられる。ある特定の実施形態において、がんは、ＣＤ９８増幅を有すると特徴付けられる。
【００７１】
本発明は、ある特定の実施形態において、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が阻害される又は減少するように、本明細書に記載される医薬組成物を固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法をさらに含む。ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、ＣＤ９８過剰発現を有すると特徴付けられる。ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、ＣＤ９８増幅を有すると特徴付けられる。
【００７２】
本発明の一実施形態において、本発明は、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が阻害される又は減少するように、固形腫瘍を有する対象に、有効量の本明細書に記載される抗体又はＡＤＣを投与することを含む方法を提供する。
【００７３】
ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、ＣＤ９８発現固形腫瘍である。他の実施形態において、固形腫瘍は、非小細胞肺癌又は膠芽腫である。他の実施形態において、固形腫瘍は扁平上皮癌である。
【００７４】
本発明の一実施形態において、本発明は、少なくとも１つのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体を含む有効量のＡＤＣを投与することを含む、がんを有する対象を処置する方法であって、抗ＣＤ９８抗体がＩｇＧアイソタイプであり、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む方法を提供する。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００７５】
本発明の一実施形態において、本発明は、少なくとも１つのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体を含む有効量のＡＤＣを投与することを含む、がんを有する対象を処置する方法であって、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分が、ＩｇＧアイソタイプであり、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む方法を提供する。さらに別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００７６】
本発明の一実施形態において、本発明は、少なくとも１つのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体を含む有効量のＡＤＣを投与することを含む、がんを有する対象を処置する方法であって、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分が、ＩｇＧアイソタイプであり、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む方法を提供する。さらに別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００７７】
本発明の一実施形態において、本発明は、少なくとも１つのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ９８抗体を含む有効量のＡＤＣを投与することを含む、がんを有する対象を処置する方法であって、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分が、ＩｇＧアイソタイプであり、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む方法を提供する。さらに別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００７８】
ある特定の実施形態において、本発明は、さらなる薬剤又はさらなる療法と組み合わせて本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、がんを有する対象を処置する方法を含む。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤は、抗ＰＤ１抗体（例えばペンブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えばアテゾリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えばイピリムマブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えばトラメチニブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例えばダブラフェニブ）、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ＣＤＫ９阻害剤（例えばディナシクリブ）、ＭＣＬ−１阻害剤、テモゾロミド、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えばベネトクラクス）、イブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばエベロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばブパルリシブ）、デュベリシブ、イデラリシブ、ＡＫＴ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤（例えばラパチニブ）、タキサン（例えばドセタキセル、パクリタキセル、ナブパクリタキセル）、アウリスタチンを含むＡＤＣ、ＰＢＤを含むＡＤＣ（例えばロバルピツズマブテシリン）、メイタンシノイドを含むＡＤＣ（例えばＴＤＭ１）、ＴＲＡＩＬアゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤からなる群から選択される。
【００７９】
ある特定の実施形態において、さらなる療法は放射線である。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤は、抗ＰＤ１抗体（例えばペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））又はニボルマブ）である。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えばアテゾリズマブ）である。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えばイピリムマブ）である。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤はイブルチニブである。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤はデュベリシブである。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤はイデラリシブである。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤はベネトクラクスである。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤はテモゾロミドである。
【００８０】
本発明はまた、ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるもののような抗体又はその抗原結合部分をコードする単離された核酸を提供する。さらに、本発明は、核酸を含むベクター及びベクターを含む宿主細胞、例えば原核又は真核細胞（例えば動物細胞、原生生物細胞、植物細胞及び真菌細胞）を含む。本発明の実施形態において、動物細胞は、哺乳動物細胞、昆虫細胞及びトリ細胞からなる群から選択される。一実施形態において、哺乳動物細胞は、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞及びＳｐ２／０細胞からなる群から選択される。
【００８１】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ｈＣＤ９８抗体を含む抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、抗ＣＤ９８抗体が、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００８２】
他の実施形態において、本発明は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ｈＣＤ９８抗体を含む抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、抗ＣＤ９８抗体が、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００８３】
他の実施形態において、本発明は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ｈＣＤ９８抗体を含む抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、抗ＣＤ９８抗体が、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００８４】
他の実施形態において、本発明は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗ｈＣＤ９８抗体を含む抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、抗ＣＤ９８抗体が、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００８５】
さらに別の実施形態において、抗体は、ＩｇＧ重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。さらに別の実施形態において、ＩｇＧは、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４重鎖免疫グロブリン定常ドメインである。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、アウリスタチンにコンジュゲートされた抗ｈＣＤ９８抗体を含むＡＤＣであって、アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）又はモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である、ＡＤＣを含む。一実施形態において、本発明は、アウリスタチンがモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、ＡＤＣを含む。一実施形態において、本発明は、アウリスタチンがモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である、ＡＤＣを含む。本発明のさらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、マレイミドカプロイル、バリン−シトルリン、ｐ−アミノベンジルアルコール（ｍｃ−ｖｃ−ＰＡＢＡ）を含むリンカーによりアウリスタチンに共有結合している。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、抗ＣＤ９８及び放射標識、例えばインジウムを含むＡＤＣを含む。
【００８８】
一実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）に共有結合されている。ある特定の実施形態において、図４において記載される通り、本明細書において開示される抗ＣＤ９８抗体は、ＰＢＤ（すなわち、ＳＧＤ−１８８２）に連結されている。
【００８９】
一部の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるＡＤＣ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるＡＤＣを含むＡＤＣ混合物を含む医薬組成物であって、ＡＤＣ混合物における平均薬物抗体比（ＤＡＲ）範囲が２〜４である、医薬組成物を特徴とする。ある特定の実施形態において、ＡＤＣ混合物における平均薬物抗体比（ＤＡＲ）範囲は、２．４〜３．６である。
【００９０】
一実施形態において、本発明は、抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含むＡＤＣ混合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ＡＤＣ混合物が、２〜４の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有し、前記ＡＤＣが、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む抗ｈＣＤ９８抗体にコンジュゲートされたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を含む、医薬組成物を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含むＡＤＣ混合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ＡＤＣ混合物が、２〜４の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有し、前記ＡＤＣが、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む抗ｈＣＤ９８抗体にコンジュゲートされたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を含む、医薬組成物を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００９２】
さらに別の実施形態において、本発明は、抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含むＡＤＣ混合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ＡＤＣ混合物が、２〜４の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有し、前記ＡＤＣが、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む抗ｈＣＤ９８抗体にコンジュゲートされたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を含む、医薬組成物を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００９３】
さらなる実施形態において、本発明は、抗ｈＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含むＡＤＣ混合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ＡＤＣ混合物が、２〜４の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有し、前記ＡＤＣが、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む抗ｈＣＤ９８抗体にコンジュゲートされたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を含む、医薬組成物を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００９４】
本発明の他の実施形態において、抗体は、ＩｇＧ重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。さらなる実施形態において、本発明は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４重鎖免疫グロブリン定常ドメインを有する抗体を含む。一実施形態において、本発明は、ＩｇＧ１アイソタイプである抗体を含む。
【００９５】
さらに別の実施形態において、本発明は、配列番号１０８、１１０、１１５又は１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０７又は１１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ９８抗体を含む。一実施形態において、本発明は、リンカーにより抗体にコンジュゲートされたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を有することを特徴とする。
【００９６】
本発明の一実施形態において、本発明は、がんを有する対象を処置する方法であって、がんを有する対象が処置されるように、本明細書に記載される抗体又はＡＤＣを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、がんは、乳がん、卵巣がん、肺がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん並びに多発性骨髄腫、リンパ腫及び急性骨髄性白血病のような血液系のがんからなる群から選択される。一実施形態において、がんは、乳がん、卵巣がん、肺がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、中皮腫、腎臓がん、扁平上皮癌、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん及び非小細胞肺がんからなる群から選択される。さらに別の実施形態において、がんは、ＣＤ９８の増幅を含有する又はＣＤ９８を過剰発現する。一実施形態において、扁平上皮癌は、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである。一実施形態において、がんは、ＣＤ９８を過剰発現するがんである。一実施形態において、がんは、増幅されたＣＤ９８と特徴付けられる。一実施形態において、がんは乳がんである。一実施形態において、がんは肺がんである。一実施形態において、がんは前立腺がんである。一実施形態において、がんは膵臓がんである。一実施形態において、がんは結腸がんである。一実施形態において、がんは頭頸部がんである。一実施形態において、がんは腎臓がんである。一実施形態において、がんは血液系のがんである。ある特定の実施形態において、血液系のがんは多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、血液系のがんは急性骨髄性白血病である。他の実施形態において、血液系のがんはリンパ腫である。一実施形態において、がんは結腸直腸がんである。一実施形態において、がんは中皮腫である。一実施形態において、がんは扁平上皮癌である。一実施形態において、がんはトリプルネガティブ乳がんである。一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。ある特定の実施形態において、扁平上皮癌は、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである。ある特定の実施形態において、がんは、ＥＧＦＲ過剰発現を有すると特徴付けられる。他の実施形態において、がんは、活性化ＥＧＦＲ変異、例えばＥＧＦＲシグナル伝達経路を活性化する変異及び／又はＥＧＦＲタンパク質の過剰発現を引き起こす変異を有すると特徴付けられる。特定の例示的な実施形態において、活性化ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲ遺伝子における変異であってもよい。特定の実施形態において、活性化ＥＧＦＲ変異は、エクソン１９欠失変異、エクソン２１における単一点置換変異Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ点変異及び／又はこれらの組合せである。
【００９７】
加えて、ある特定の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が阻害される又は減少するように、本明細書に記載される医薬組成物を、固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、固形腫瘍は、非小細胞肺癌又は膠芽腫である。さらに別の実施形態において、固形腫瘍は、ＣＤ９８過剰発現固形腫瘍である。さらに別の実施形態において、固形腫瘍は、ＣＤ９８が増幅された腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、増幅されたＣＤ９８を有する非小細胞肺癌である。一実施形態において、固形腫瘍は、ＣＤ９８過剰発現を有する非小細胞肺癌である。一実施形態において、固形腫瘍は、増幅されたＣＤ９８を有する膠芽腫である。一実施形態において、固形腫瘍は、ＣＤ９８過剰発現を有する膠芽腫である。
【００９８】
ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される医薬組成物が、それを必要とする対象（例えばがん又は固形腫瘍を有する対象）に投与される、併用療法を提供する。本明細書に記載される医薬組成物は、さらなる薬剤又はさらなる療法の投与と同時、投与の前又は投与の後に投与されてもよい。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤は、抗ＰＤ１抗体（例えばペンブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えばアテゾリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えばイピリムマブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えばトラメチニブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例えばダブラフェニブ）、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ＣＤＫ９阻害剤（例えばディナシクリブ）、ＭＣＬ−１阻害剤、テモゾロミド、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えばベネトクラクス）、イブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばエベロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばブパルリシブ）、デュベリシブ、イデラリシブ、ＡＫＴ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤（例えばラパチニブ）、タキサン（例えばドセタキセル、パクリタキセル、ナブパクリタキセル）、アウリスタチンを含むＡＤＣ、ＰＢＤを含むＡＤＣ（例えばロバルピツズマブテシリン）、メイタンシノイドを含むＡＤＣ（例えばＴＤＭ１）、ＴＲＡＩＬアゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤からなる群から選択される。さらに他の実施形態において、さらなる薬剤は化学療法剤である。ある特定の実施形態において、さらなる療法は放射線である。他の実施形態において、さらなる薬剤は、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）である。他の実施形態において、さらなる薬剤はデュベリシブである。他の実施形態において、さらなる薬剤は、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）である。他の実施形態において、さらなる薬剤は、ベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９／ＧＤＣ−０１９９、ＡｂｂＶｉｅ，Ｉｎｃ．）である。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤は、抗ＰＤ１抗体（例えばペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））又はニボルマブ）である。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えばアテゾリズマブ）である。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えばイピリムマブ）である。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤はテモゾロミドである。
【００９９】
ある特定の実施形態において、本発明は、抗原結合領域、例えば本明細書に記載される抗体又は本明細書に記載されるｓｃＦｖのＣＤＲを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を特徴とする。ある特定の実施形態において、本発明は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含むＣＡＲを特徴とする。ある特定の実施形態において、本発明は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むＣＡＲを特徴とする。
【０１００】
他の実施形態において、本発明は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含むＣＡＲを特徴とする。他の実施形態において、本発明は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むＣＡＲを特徴とする。
【０１０１】
他の実施形態において、本発明は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含むＣＡＲを特徴とする。他の実施形態において、本発明は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むＣＡＲを特徴とする。
【０１０２】
他の実施形態において、本発明は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；並びに配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含むＣＡＲを特徴とする。他の実施形態において、本発明は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むＣＡＲを特徴とする。
【０１０３】
一部の実施形態において、本発明は、リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた本発明の抗体のいずれか１つの抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８、ｈｕＡｂ１１０を含む抗ＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供する。一部の実施形態において、薬物は、アウリスタチン又はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である。一部の実施形態において、薬物はＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である。一部の実施形態において、リンカーは切断可能なリンカーである。一部の実施形態において、リンカーは、切断不可能なリンカーである。一部の実施形態において、リンカーは、マレイミドカプロイル、バリン−シトルリン、ｐ−アミノベンジルアルコール（ｍｃ−ｖｃ−ＰＡＢＡ）である。
【０１０４】
一部の実施形態において、本発明は、リンカーを経由して抗ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）抗体に連結された薬物を含む抗ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、薬物が、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤：
【０１０５】
【化１】
2019524649.tif 000002
2019524649.tif 000003
（式中、
Ａｒ１は、
【０１０６】
【化２】
2019524649.tif 000004
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、
【０１０７】
【化３】
2019524649.tif 000005
又はこれらのＮ−オキシドから選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−、Ｒ’−Ｚ２ｂ−、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−又は＃−Ｒ’−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合しており、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ−ＣＨ３及びＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２ａ及びＺ２ｂはそれぞれ、互いに独立して、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂ−及び−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され、
Ｒ’は、
【０１０８】
【化４】
2019524649.tif 000006
であり、＃は、Ｒ’に結合している場合、置換可能な任意のＲ’原子でＲ’に結合しており、
Ｘ’は、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−及び−Ｏ−から出現ごとに選択され、
ｎは、０〜３から選択され、
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、複素環、アミノアルキル、Ｇ−アルキル及び−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２から出現ごとに独立して選択され、
Ｇは、出現ごとに、ポリオール、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から独立して選択され、
ＳＰａは、酸素、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、アリーレン、ヘテロサイクレン及び置換されていてもよいメチレンから出現ごとに独立して選択され、メチレンは、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｇ、ＮＨ２、Ｃ１〜８アルキル及びカルボニルのうちの１つ以上で置換されていてもよく、
ｍ２は、０〜１２から選択され、
Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチル及びシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル及びシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ハロメチル及びハロエチルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、又はＲ４の原子及びＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮ及びＳＣＨ３から選択され、
Ｒ１２は、任意選択的にＲ’であり、又は水素、ハロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル及び置換されていてもよいシクロアルキルから選択され、
Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロサイクレン及び置換されていてもよいシクロアルキレンから選択され、
＃は、リンカーに対する結合点を表す）
であり、
抗ｈＣＤ９８抗体が、次の特徴：
アミノ酸配列（配列番号１２５）内のエピトープに、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−１１Ｍの解離定数（ＫＤ）で結合するという特徴を有する、抗ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供する。
【０１０９】
一実施形態において、ＡＤＣは、構造式（Ｉ）に従う化合物：
【０１１０】
【化５】
2019524649.tif 000007
（式中、
Ｄは、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ａｂは、抗ｈＣＤ９８抗体であり、
ＬＫは、リンカー（Ｌ）を抗ｈＣＤ９８抗体（Ａｂ）と連結している共有結合を表し、
ｍは、１〜２０の範囲の整数である）
である。
【０１１１】
一部の実施形態において、Ｇは、出現ごとに、塩又は生理的ｐＨで荷電している部分である。一部の実施形態において、Ｇは、出現ごとに、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート又はアンモニウムの塩である。一部の実施形態において、Ｇは、出現ごとに、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート及びアミンからなる群から選択される、生理的ｐＨで荷電している部分である。一部の実施形態において、Ｇは、出現ごとに、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール又はポリオールを含有する部分である。一部の実施形態において、ポリオールは糖である。
【０１１２】
一部の実施形態において、上記の式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｄ）のＡＤＣ（式中、Ｒ’は、リンカーとの結合に適当な少なくとも１つの置換可能な窒素を含む）。
【０１１３】
一部の実施形態において、Ｇは、出現ごとに、
【０１１４】
【化６】
2019524649.tif 000008
（式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである）
から選択される。
【０１１５】
一部の実施形態において、Ｒ’は、
【０１１６】
【化７】
2019524649.tif 000009
2019524649.tif 000010
2019524649.tif 000011
2019524649.tif 000012
（式中、＃は、式（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のＡＤＣのＢｃｌ−ｘＬ阻害薬における水素原子又はリンカーＬとの式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｄ）のＡＤＣのＢｃｌ−ｘＬ阻害薬における結合点のいずれかを表す）から選択される。
【０１１７】
一部の実施形態において、Ａｒ１は、
【０１１８】
【化８】
2019524649.tif 000013
から選択され、ハロ、シアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１９】
一部の実施形態において、Ａｒ１は、
【０１２０】
【化９】
2019524649.tif 000014
である。
【０１２１】
一部の実施形態において、Ａｒ２は、１つ以上の置換基で置換されていてもよい
【０１２２】
【化１０】
2019524649.tif 000015
である。
【０１２３】
一部の実施形態において、Ａｒ２は、
【０１２４】
【化１１】
2019524649.tif 000016
から選択され、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１２５】
一部の実施形態において、Ａｒ２は、１つ以上の可溶化基で置換されている。
【０１２６】
一部の実施形態において、各可溶化基は、他とは独立して、ポリオール、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコールを含有する部分、塩又は生理的ｐＨで荷電している部分から選択される。
【０１２７】
一部の実施形態において、Ａｒ２は、１つ以上の可溶化基で置換されている。
【０１２８】
一部の実施形態において、各可溶化基は、他とは独立して、ポリオール、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコールを含有する部分、塩又は生理的ｐＨで荷電している部分から選択される。
【０１２９】
一部の実施形態において、Ｚ１はＮである。一部の実施形態において、Ｚ２ａはＯである。一部の実施形態において、Ｒ１は、メチル又はクロロである。一部の実施形態において、Ｒ２は、水素又はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ２は水素である。一部の実施形態において、Ｚ２ｂはＯである。一部の実施形態において、Ｚ２ｂは、ＮＨ又はＣＨ２である。
【０１３０】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、構造式（ＩＩａ）に従う化合物である。
【０１３１】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、構造（Ｃ．１）〜（Ｃ．２１）：
【０１３２】
【化１２】
2019524649.tif 000017
2019524649.tif 000018
2019524649.tif 000019
2019524649.tif 000020
2019524649.tif 000021
2019524649.tif 000022
から選択されるコアを含む。
【０１３３】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、構造式（ＩＩａ．１）に従う化合物：
【０１３４】
【化１３】
2019524649.tif 000023
（式中、
Ｙは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、１、２又は３である）
である。
【０１３５】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、構造式（ＩＩａ．２）に従う化合物：
【０１３６】
【化１４】
2019524649.tif 000024
（式中、
Ｕは、Ｎ、Ｏ及びＣＨから選択され、ただし、ＵがＯである場合Ｖａ及びＲ２１ａは存在せず、
Ｒ２０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂはそれぞれ、互いに独立して、存在せず又はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＧから選択され、Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択され、
Ｖａ及びＶｂは、それぞれ、互いに独立して、存在せず又は結合及び置換されていてもよいアルキレンから選択され、
Ｒ２０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
ｓは、１、２又は３である）
である。
【０１３７】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、構造式（ＩＩａ．３）に従う化合物：
【０１３８】
【化１５】
2019524649.tif 000025
（式中、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＪｂ−Ｇから選択され、又は任意選択的にＴの原子と一緒になって３〜７個の原子を有する環を形成し、
Ｊａ及びＪｂはそれぞれ、互いに独立して、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレン及び置換されていてもよいフェニレンから選択され、
Ｔは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２及び４〜１０個のエチレングリコール単位を含有するポリエチレングリコールから選択され、
Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択され、
ｓは、１、２又は３である）
である。
【０１３９】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、構造式（ＩＩｂ）に従う化合物である。一部の実施形態において、ＡＤＣは、構造式（ＩＩｂ．１）に従う化合物：
【０１４０】
【化１６】
2019524649.tif 000026
（式中、
Ｙは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択され、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、１、２又は３である）
である。
【０１４１】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、構造式（ＩＩｃ）に従う化合物である。
【０１４２】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、構造式（ＩＩｃ．１）に従う化合物：
【０１４３】
【化１７】
2019524649.tif 000027
（式中、
Ｙａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｙｂは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｒ２３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択される）
である。
【０１４４】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、構造式（ＩＩｃ．２）に従う化合物：
【０１４５】
【化１８】
2019524649.tif 000028
（式中、
Ｙａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｙｂは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｙｃは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｒ２３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ２５は、Ｙｂ−Ｇであり又はＹｃの原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する環を形成し、
Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択される）
である。
【０１４６】
一部の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛２−［２−（カルボキシメトキシ）エトキシ］エチル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
２−｛［（２−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝エチル）スルホニル］アミノ｝−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
２−（｛［４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース；
８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−｛６−カルボキシ−５−［１−（｛３−［２−（｛２−［１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
３−［１−（｛３−［２−（２−｛［４−（β−Ｄ−アロピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−ホスホノエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［Ｌ−α−アスパルチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛４−［（｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ）メチル］ベンジル｝−２，６−アンヒドロ−Ｌ−グロン酸；
４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニルヘキソピラノシドウロン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−ホスホノエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［Ｄ−α−アスパルチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［１−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−オキソヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウム；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［ピペリジン−４−イル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−ホスホノプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｌ−α−アスパルチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（２−アミノエチル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（２−アミノエトキシ）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホ−Ｌ−アラニル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エチル｝（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（カルボキシメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［Ｌ−α−アスパルチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（２−アミノエトキシ）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エチル｝アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−スルホプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
（１ξ）−１−（｛２−［５−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−カルボキシピリジン−２−イル］−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）−１，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトール；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−｛［４−（β−Ｄ−アロピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［アゼチジン−３−イル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノプロピル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−Ｌ−リシル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ６−（３７−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−Ｌ−リシル−Ｎ−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］−Ｌ−アラニンアミド；
メチル６−［４−（３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６−デオキシ−β−Ｌ−グルコピラノシド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−｛６−カルボキシ−５−［１−（｛３−［２−（｛３−［１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−［３−（メチルアミノ）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
５−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−５−デオキシ−Ｄ−アラビニトール；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロキシヘプチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（｛３−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］プロピル｝スルホニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−｛［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝プロピルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−オキシドイソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］アセトアミド｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；及び
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エチル｝スルファニル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
からなる群から選択される。
【０１４７】
一部の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能である。一実施形態において、リソソーム酵素はカテプシンＢである。
【０１４８】
一部の実施形態において、リンカーは、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）に従うセグメント：
【０１４９】
【化１９】
2019524649.tif 000029
（式中、
ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチドを表し（Ｎ→Ｃで図示されており、ペプチドはアミノ及びカルボキシ「末端」を含む）、
Ｔは、１個以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組合せを含むポリマーを表し、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ３Ｈ及びＣＨ２ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒｙは、水素又はＣ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ１若しくはＣ１〜４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｇ１］２であり、
Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ２であり、
Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２又は糖部分であり、
Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ又はＰＥＧ４−３２部分であり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、０又は１であり、
ｐは、０〜５の範囲の整数であり、
ｑは、０又は１であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
【０１５０】
【化２０】
2019524649.tif 000030
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対するリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す）
を含む。
【０１５１】
一部の実施形態において、ペプチドは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｐｈｅ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｐｈｅ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｅｕ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｉｌｅ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｃｉｔ−Ｔｒｐ；及びＴｒｐ−Ｃｉｔからなる群から選択される。
【０１５２】
一部の実施形態において、リソソーム酵素は、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである。
【０１５３】
一部の実施形態において、リンカーは、構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）又は（Ｖｅ）に従うセグメント：
【０１５４】
【化２１】
2019524649.tif 000031
2019524649.tif 000032
（式中、
ｑは、０又は１であり、
ｒは、０又は１であり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
【０１５５】
【化２２】
2019524649.tif 000033
は、薬物に対するリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す）
を含む。
【０１５６】
一部の実施形態において、リンカーは、構造式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）に従うセグメント：
【０１５７】
【化２３】
2019524649.tif 000034
又はこれらの加水分解された誘導体（式中、
Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
Ｇ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表し、
【０１５８】
【化２４】
2019524649.tif 000035
は、抗体に対するリンカーの結合点を表す）
を含む。
【０１５９】
一部の実施形態において、リンカーは、１〜６個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む。
【０１６０】
一部の実施形態において、ｍは、２、３又は４である。
【０１６１】
一部の実施形態において、リンカーＬは、ＩＶａ又はＩＶｂから選択される。
【０１６２】
一部の実施形態において、リンカーＬは、閉鎖型又は開放型のいずれかの、ＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択される。
【０１６３】
他の実施形態において、リンカーＬは、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している。
【０１６４】
他の実施形態において、リンカーＬは、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｄ．４、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４、ＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している。
【０１６５】
他の実施形態において、リンカーＬは、ＩＶｂ．２、ＶＩＩａ．３、ＩＶｃ．６及びＶＩＩｃ．１からなる群から選択され、式中、
【０１６６】
【化２５】
2019524649.tif 000036
は、薬物Ｄに対する結合点であり、＠は、ＬＫに対する結合点であり、リンカーが、以下に示される開放型である場合、＠はこの隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る：
【０１６７】
【化２６】
2019524649.tif 000037
2019524649.tif 000038
2019524649.tif 000039
。
【０１６８】
他の実施形態において、ＬＫは、抗ｈＣＤ９８抗体上のアミノ基と形成された連結である。
【０１６９】
他の実施形態において、ＬＫは、アミド又はチオ尿素である。一部の実施形態において、ＬＫは、抗ｈＣＤ９８抗体上のスルフヒドリル基と形成された連結である。他の実施形態において、ＬＫはチオエーテルである。
【０１７０】
他の実施形態において、ＬＫは、アミド、チオ尿素及びチオエーテルからなる群から選択され、ｍは、１〜８の範囲の整数である。
【０１７１】
一部の実施形態において、Ｄは、本明細書において定義されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、Ｌは、リンカーＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８及びＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択され、各リンカーは、抗体、Ａｂと反応して、共有結合を形成しており、ＬＫはチオエーテルであり、ｍは、１〜８の範囲の整数である。
【０１７２】
一部の実施形態において、Ｄは、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；及び
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌは、閉鎖型又は開放型のいずれかの、リンカーＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、
ＬＫは、チオエーテルであり、
ｍは、２〜４の範囲の整数である。
【０１７３】
一部の実施形態において、本発明は、
ｈｕＡｂ１０２−ＣＺ、ｈｕＡｂ１０２−ＴＸ、ｈｕＡｂ１０２−ＡＡＡ、ｈｕＡｂ１０２−ＴＶ、ｈｕＡｂ１０２−ＹＹ、ｈｕＡｂ１０２−ＡＡＤ、ｈｕＡｂ１０４−ＣＺ、ｈｕＡｂ１０４−ＴＸ、ｈｕＡｂ１０４−ＡＡＡ、ｈｕＡｂ１０４−ＴＶ、ｈｕＡｂ１０４−ＹＹ、ｈｕＡｂ１０４−ＡＡＤ、ｈｕＡｎ１０８−ＣＺ、ｈｕＡｂ１０８−ＴＸ、ｈｕＡｂ１０８−ＡＡＡ、ｈｕＡｂ１０８−ＴＶ、ｈｕＡｂ１０８−ＹＹ、ｈｕＡｂ１０８−ＡＡＤ、ｈｕＡｂ１１０−ＣＺ、ｈｕＡｂ１１０−ＴＸ、ｈｕＡｂ１１０−ＡＡＡ、ｈｕＡｂ１１０−ＴＶ、ｈｕＡｂ１１０−ＹＹ、及びｈｕＡｂ１１０−ＡＡＤからなる群から選択されるＡＤＣであって、
ＣＺ、ＴＸ、ＡＡＡ、ＴＶ、ＹＹ及びＡＡＤは、表Ａに開示されているシントンであり、シントンは、開放型又は閉鎖型のいずれかである、ＡＤＣを提供する。
【０１７４】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、式ｉ〜ｖｉ：
【０１７５】
【化２７】
2019524649.tif 000040
2019524649.tif 000041
2019524649.tif 000042
（式中、ｍは、１〜６の整数である）
からなる群から選択される。特定の実施形態において、ｍは２である。特定の実施形態において、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０２の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。別の特定の実施形態において、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０４の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態において、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０８の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。別の特定の実施形態において、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１１０の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。
【０１７６】
一部の実施形態において、ｍは、２〜６の整数である。
【０１７７】
一部の実施形態において、抗ｈＣＤ９８抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１７８】
一部の実施形態において、抗ｈＣＤ９８抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１７９】
一部の実施形態において、抗ｈＣＤ９８抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１８０】
一部の実施形態において、抗ｈＣＤ９８抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１８１】
一部の実施形態において、本発明は、有効量の本発明のＡＤＣ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１８２】
一部の実施形態において、本発明は、複数の本発明のＡＤＣを含むＡＤＣ混合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１８３】
一実施形態において、ＡＤＣ混合物は、２〜４の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有する。他の実施形態において、ＡＤＣ混合物、は、それぞれが２〜８のＤＡＲを有するＡＤＣを含む。
【０１８４】
一部の実施形態において、本発明は、がんを処置する方法であって、治療有効量の本発明のＡＤＣを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０１８５】
一部の実施形態において、がんは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病及び腎臓がんからなる群から選択される。一部の実施形態において、がんは扁平上皮癌である。一部の実施形態において、扁平上皮癌は、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである。一部の実施形態において、がんはトリプルネガティブ乳がんである。一部の実施形態において、がんは多発性骨髄腫である。一部の実施形態において、がんは急性骨髄性白血病である。一部の実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。
【０１８６】
一部の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が阻害される又は減少するように、有効量の本発明のＡＤＣを、固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、固形腫瘍は非小細胞肺癌である。
【０１８７】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、さらなる薬剤又はさらなる療法と組み合わせて投与される。
【０１８８】
一部の実施形態において、さらなる薬剤は、抗ＰＤ１抗体（例えばペンブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えばアテゾリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えばイピリムマブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えばトラメチニブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例えばダブラフェニブ）、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ＣＤＫ９阻害剤（例えばディナシクリブ）、ＭＣＬ−１阻害剤、テモゾロミド、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えばベネトクラクス）、イブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばエベロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばブパルリシブ）、デュベリシブ、イデラリシブ、ＡＫＴ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤（例えばラパチニブ）、タキサン（例えばドセタキセル、パクリタキセル、ナブパクリタキセル）、アウリスタチンを含むＡＤＣ、ＰＢＤを含むＡＤＣ（例えばロバルピツズマブテシリン）、メイタンシノイドを含むＡＤＣ（例えばＴＤＭ１）、ＴＲＡＩＬアゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤からなる群から選択される。一部の実施形態において、さらなる療法は放射線である。一部の実施形態において、さらなる薬剤は化学療法剤である。
【０１８９】
一部の実施形態において、がん又は腫瘍は、ＣＤ９８過剰発現又はＣＤ９８増幅を有すると特徴付けられる。
【０１９０】
一態様において、本発明は、構造式（Ｉ）に従うＡＤＣ：
【０１９１】
【化２８】
2019524649.tif 000043
（式中、
Ｄは、本明細書において開示される式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、
Ｌは、本明細書において開示されるリンカーであり、
ＡｂはＣＤ９８抗体であり、ＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ０１４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含み、
ＬＫは、リンカーＬを抗体Ａｂと連結している共有結合を表し、
ｍは、１〜２０の範囲の整数である）
の調製プロセスであって、
水溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で、３０〜４０℃で少なくとも１５分間処理し、次いで、抗体溶液を２０〜２７℃に冷却すること、
還元された抗体溶液に、２．１〜２．１７６（表Ａ）の群から選択されるシントンを含む水／ジメチルスルホキシドの溶液を添加すること、
溶液のｐＨを７．５〜８．５のｐＨに調整すること、
反応を４８〜８０時間にわたって進ませて、ＡＤＣを形成すること
を含み、
エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が１８±２ａｍｕずつ変わり、
ＡＤＣが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって任意選択的に精製される、
プロセスを提供する。
【０１９２】
一実施形態において、ｍは２である。
【０１９３】
別の態様において、本発明は、上で記載されたプロセスによって調製されるＡＤＣを提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１９４】
【図１】抗体還元、チオスクシンイミド中間体を得るマレイミド誘導体での修飾、引き続くチオスクシンイミド部分の加水分解を示す図である。
【図２】コンジュゲーション前のｈｕＡｂ１０８の軽鎖及び重鎖のＭＳ特徴付け、２）チオスクシンイミド中間体を得るマレイミド誘導体へのコンジュゲーション後、並びに３）チオスクシンイミド環のｐＨ８媒介加水分解後を示す図である。
【図３】抗体（Ａｂ）ＡｂＡ−マレイミドカプロイル−ｖｃ−ＰＡＢＡ−ＭＭＡＥＡＤＣ（本明細書に「Ａｂ−ｖｃＭＭＡＥ」と称する）の構造を示す図である。
【図４】マレイミドカプロイル−バリン−アラニンリンカーにより抗体（Ａｂ）にコンジュゲートしたＰＢＤ二量体（ＳＧＤ−１８８２）の構造（まとめてＳＧＤ−１９１０と称する）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１９５】
本発明の様々な態様は、抗ＣＤ９８抗体及び抗体断片、抗ＣＤ９８ＡＤＣ及びこれらの医薬組成物、並びにかかる抗体及び断片を作製するための核酸、組換え発現ベクター及び宿主細胞に関する。ヒトＣＤ９８を検出するため、ヒトＣＤ９８活性（インビトロ又はインビボ）を阻害するため、及び上皮がん、胃がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、頭頸部がん（例えば膠芽腫）、喉頭がん、食道がん、肺がん、腎臓がん、膵臓がん、中皮腫、扁平上皮癌（例えば扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がん）、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病又はリンパ腫のような血液系のがん及び前立腺がんのようながんを処置するために本明細書に記載される抗体及びＡＤＣを使用する方法もまた、本発明により包含される。
【０１９６】
本発明の詳細な説明の概略が以下で提供される。
Ｉ．定義
ＩＩ．抗ＣＤ９８抗体
ＩＩ．Ａ．抗ＣＤ９８キメラ抗体
ＩＩ．Ｂ．ヒト化抗ＣＤ９８抗体
ＩＩＩ．抗ＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
ＩＩＩ．Ａ．抗ＣＤ９８／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤ＡＤＣ
ＩＩＩ．Ａ．１．Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤
ＩＩＩ．Ａ．２．Ｂｃｌ−ｘＬリンカー
切断可能なリンカー
切断不可能なリンカー
抗ＣＤ９８抗体にリンカーを結合するために使用される基
リンカー選択の考慮事項
ＩＩＩ．Ａ．３．Ｂｃｌ−ｘＬＡＤＣシントン
ＩＩＩ．Ａ．４．Ｂｃｌ−ｘＬＡＤＣの合成方法
ＩＩＩ．Ａ．５．Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を合成する一般的な方法
ＩＩＩ．Ａ．６．シントンを合成する一般的な方法
ＩＩＩ．Ａ．７．抗ＣＤ９８ＡＤＣを合成する一般的な方法
ＩＩＩ．Ｂ．抗ＣＤ９８ＡＤＣ：コンジュゲーション用の他の例示的な薬物
ＩＩＩ．Ｃ．抗ＣＤ９８ＡＤＣ：他の例示的なリンカー
ＩＶ．抗ＣＤ９８ＡＤＣの精製
Ｖ．抗ＣＤ９８抗体及び抗ＣＤ９８ＡＤＣの使用
ＶＩ．医薬組成物
【０１９７】
Ｉ．定義
本発明がより容易に理解され得るために、ある特定の用語がまず定義される。加えて、パラメーターの値又は値の範囲が列挙されるときはいつでも、列挙される値の間にある値及び範囲も、本発明の一部であることが意図されることが意図されることは、注意されるべきである。
【０１９８】
本明細書において使用される用語「抗ＣＤ９８抗体」は、ＣＤ９８に特異的に結合する抗体を指す。目的の抗原、すなわち、ＣＤ９８に「結合する」抗体は、抗体が抗原を発現する細胞を標的にするのに有用であるように、十分な親和性でこの抗原、例えばＣＤ９８の細胞外ドメインと結合する能力があるものである。好ましい実施形態において、抗体は、ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）、例えばｈＣＤ９８の細胞外ドメインに特異的に結合する。抗ＣＤ９８抗体の例は、以下の実施例において開示される。別段示されない限り、用語「抗ＣＤ９８抗体」は、ＣＤ９８の細胞外ドメイン又はＣＤ９８の任意のバリアントを含む、野生型ＣＤ９８に結合する抗体を指すことを意味する。
【０１９９】
ＣＤ９８（ＣＤ９８重鎖；４Ｆ２重鎖；４Ｆ２ｈｃ；ＳＬＣ３Ａ２とも称される）は、６３０個のアミノ酸残基からなるＩＩ型膜貫通型糖タンパク質である。タンパク質は、７５個のアミノ酸のＮ末端の細胞内細胞質ドメイン、単一の膜貫通ドメイン及び４２５個のアミノ酸のＣ末端の細胞外ドメインを含む（Ｐａｒｍａｃｅｋら、（１９８９年）、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１７：１９１５〜１９３１頁）。野生型ヒトＣＤ９８の例示的なアミノ酸配列が、配列番号１２４として以下で提供される。ＣＤ９８（配列番号１２５；下線）の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）は、配列番号１２４のアミノ酸２０６〜６３０を含む。
【０２００】
【化２９】
2019524649.tif 000044
【０２０１】
本明細書において使用される「ＣＤ９８の生物学的活性」は、細胞増殖、生存及び／又は成長の調節；インテグリンシグナル伝達の調節；並びにアミノ酸輸送の調節を含むが、これらに限定されないＣＤ９８の全ての本来の生物学的特性を指す。
【０２０２】
抗体又はＡＤＣの第２の化学種との相互作用に関して本明細書において使用される用語「特異的な結合」又は「特異的に結合すること」は、相互作用が、化学種上の特定の構造（例えば抗原決定基又はエピトープ）の存在に依存すること；例えば抗体が、一般にタンパク質よりむしろ特定のタンパク質構造を認識し、結合することを、意味する。抗体又はＡＤＣが、エピトープ「Ａ」に特異的である場合、標識された「Ａ」及び抗体を含有する反応におけるエピトープＡ（又はフリー、標識されていないＡ）を含有する分子の存在が、抗体又はＡＤＣに結合した標識されたＡの量を減少させる。例として、標識されているとき、抗体が、対応する標識されていない抗体によりその標的から離れて競合し得る場合、抗体は、標的（抗原）に「特異的に結合する」。一実施形態において、抗体が、少なくとも約１０−４Ｍ、１０−５Ｍ、１０−６Ｍ、１０−７Ｍ、１０−８Ｍ、１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、１０−１２Ｍ又はそれ未満（１０−１２未満である数値、例えば１０−１３を意味する）の標的に対するＫＤを有する場合、抗体は、標的、例えばＣＤ９８に特異的に結合する。一実施形態において、本明細書において使用される用語「ＣＤ９８への特異的な結合」又は「ＣＤ９８に特異的に結合する」は、ＣＤ９８に結合し、表面プラズモン共鳴によって決定される１．０×１０−６Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）を有する抗体又はＡＤＣを指す。しかしながら、抗体又はＡＤＣが、配列において関連する２つ以上の抗原に特異的に結合する能力があり得ることは理解される。例えば一実施形態において、抗体は、ＣＤ９８のヒトと非ヒト（例えばマウス又は非ヒト霊長類）オルソログの両方に特異的に結合することができる。
【０２０３】
用語「抗体」又は「Ａｂ」は、抗原に特異的に結合し、重（Ｈ）鎖及び軽（Ｌ鎖）を含む免疫グロブリン分子を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＨＣＶＲ又はＶＨと略される）及び重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＬＣＶＲ又はＶＬと略される）及び軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬからなる。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存されている領域が分散された相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる、超可変性の領域にさらに分けることができる。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなる。抗体は、任意の種類（例えばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）並びにクラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスのものであり得る。用語「抗体」は、抗体（以下で定義される）の抗原結合部分を含むことを意図されていない一方、ある特定の実施形態において、重鎖のカルボキシ末端からの少数のアミノ酸欠失を含む抗体を記載することが意図される。したがって、一実施形態において、抗体は、重鎖のカルボキシ末端の１〜５個のアミノ酸欠失を有する重鎖を含む。一実施形態において、抗体は、ｈＣＤ９８に結合することができる４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ鎖）を有するＩｇＧであるモノクローナル抗体である。一実施形態において、抗体は、λ又はκ軽鎖を含むモノクローナルＩｇＧ抗体である。
【０２０４】
本明細書において使用される、抗体の用語「抗原結合部分」又は「抗原結合断片」（又は単に「抗体部分」若しくは「抗体断片」）は、抗原（例えばｈＩＬ−１３）に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つ以上の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片により果たされ得ることが示されている。かかる抗体の実施形態はまた、二重特異性、二重に特異性又は多特異性フォーマットであってもよく、２つ以上の異なる抗原に特異的に結合する。抗体の用語「抗原結合部分」内に包含される結合断片の例は、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価の断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域においてジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂ断片を含む二価の断片である、Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の１本のアームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片；（ｖ）単一の可変ドメインを含むｄＡｂ断片（参照により本明細書に組み込む、Ｗａｒｄら、（１９８９年）、Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４〜５４６頁、Ｗｉｎｔｅｒら、ＰＣＴ公開ＷＯ９０／０５１４４Ａ１）；並びに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、別々の遺伝子によりコードされるが、これらは、ＶＬ及びＶＨ領域が対を成して一価の分子（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている；例えばＢｉｒｄら、（１９８８年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３〜４２６頁；及びＨｕｓｔｏｎら（１９８８年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８５：５８７９〜５８８３頁を参照）を形成する単一タンパク質鎖としてこれらが作製されるのを可能にする合成リンカーによって組換え方法を使用して一体にされ得る。かかる単鎖抗体はまた、抗体の用語「抗原結合部分」内に包含されることが意図される。本発明のある特定の実施形態において、ｓｃＦｖ分子は、融合タンパク質に組み込まれてもよい。ダイアボディのような他の形態の単鎖抗体もまた包含される。ダイアボディは、ＶＨ及びＶＬドメインが単一ポリペプチド鎖上で発現され、同じ鎖上の２つのドメイン間での対形成を可能にするにはあまりに短いリンカーを使用するが、これにより、ドメインを別の鎖の相補ドメインと対形成させ、２つの抗原結合部位を生じる、二価の二重特異性抗体である（例えばＨｏｌｌｉｇｅｒ，Ｐ．ら（１９９３年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：６４４４〜６４４８頁；Ｐｏｌｊａｋ，Ｒ．Ｊ．ら（１９９４年）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、２：１１２１〜１１２３頁を参照）。かかる抗体結合部分は、当技術分野において公知である（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｄｕｂｅｌ編、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（２００１年）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、７９０頁（ＩＳＢＮ３−５４０−４１３５４−５））。
【０２０５】
ＩｇＧ（免疫グロブリンＧ）は、Ｙの形で配置された２つの重鎖及び２つの軽鎖を含む抗体のクラスである。例示的なヒトＩｇＧ重鎖及び軽鎖定常ドメインアミノ酸配列は、当技術分野において公知であり、以下に表される。
【０２０６】
【表１】
2019524649.tif 000045
2019524649.tif 000046
【０２０７】
本明細書において使用される、「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指すことが意図される（例えばＣＤ９８に特異的に結合する単離された抗体は、ＣＤ９８以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ＣＤ９８に特異的に結合する単離された抗体は、他の種由来のＣＤ９８分子のような他の抗原に対する交差反応性を有してもよい。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含み得ない。
【０２０８】
用語「キメラ抗体」は、ヒト定常領域に連結されたマウス重鎖及び軽鎖可変領域を有する抗体のような、ある種由来の重鎖及び軽鎖可変領域配列並びに別の種由来の定常領域配列を含む抗体を指す。
【０２０９】
用語「ヒト化抗体」は、非ヒト種（例えばマウス）由来の重鎖及び軽鎖可変領域配列を含むが、ＶＨ及び／又はＶＬ配列の少なくとも一部が、より「ヒト様」、すなわち、ヒト生殖系列可変配列により類似するように変更された抗体を指す。特に、用語「ヒト化抗体」は、目的の抗原に免疫特異的に結合し、ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有するフレームワーク（ＦＲ）領域及び非ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、抗体又はそのバリアント、誘導体、類似体若しくは断片である。本明細書において使用される場合、ＣＤＲの文脈における用語「実質的に」は、非ヒト抗体ＣＤＲのアミノ酸配列に少なくとも８０％、好ましくは、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有するＣＤＲを指す。ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域の全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリン（すなわち、ドナー抗体）のものに対応し、フレームワーク領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン共通配列のものである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメイン（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦａｂＣ、Ｆｖ）の実質的に全てを含む。好ましくは、ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも部分、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものを含む。一部の実施形態において、ヒト化抗体は、軽鎖並びに重鎖の少なくとも可変ドメインの両方を含有する。抗体はまた、重鎖のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３及びＣＨ４領域を含んでもよい。一部の実施形態において、ヒト化抗体のみが、ヒト化軽鎖を含有する。他の実施形態において、ヒト化抗体のみが、ヒト化重鎖を含有する。特定の実施形態において、ヒト化抗体のみが、軽鎖のヒト化可変ドメイン及び／又はヒト化重鎖を含有する。
【０２１０】
ヒト化抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＥを含む免疫グロブリンの任意のクラス、並びに限定することなくＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む任意のアイソタイプから選択され得る。ヒト化抗体は、１つより多くのクラス又はアイソタイプ由来の配列を含んでもよく、特定の定常ドメインは、当技術分野において周知の技術を使用して所望のエフェクター機能が最適化するように選択されてもよい。
【０２１１】
用語「Ｋａｂａｔ番号付け」、「Ｋａｂａｔ定義」及び「Ｋａｂａｔラベリング」は、本明細書において互換的に使用される。これらの用語は、当技術分野において認識されており、抗体又はその抗原結合部分の重鎖及び軽鎖可変領域における他のアミノ酸残基より可変（すなわち、超可変性）であるアミノ酸残基に番号を付けるシステムを指す（Ｋａｂａｔら（１９７１年）Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ，Ｓｃｉ．１９０：３８２〜３９１頁及びＫａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１年）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ公開番号第９１〜３２４２）。重鎖可変領域について、超可変領域は、ＣＤＲ１についてアミノ酸位３１〜３５の範囲であり、ＣＤＲ２についてアミノ酸位５０〜６５の範囲であり、ＣＤＲ３についてアミノ酸位９５〜１０２の範囲である。軽鎖可変領域について、超可変領域範囲は、ＣＤＲ１についてアミノ酸位２４〜３４の範囲であり、ＣＤＲ２についてアミノ酸位５０〜５６の範囲であり、ＣＤＲ３についてアミノ酸位８９〜９７の範囲である。
【０２１２】
本明細書において使用される場合、用語「ＣＤＲ」は、抗体可変配列内の相補性決定領域を指す。重鎖（ＨＣ）及び軽鎖（ＬＣ）の可変領域のそれぞれにおいて３つのＣＤＲが存在し、３つのＣＤＲが、可変領域のそれぞれについてＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３（又は具体的には、ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、ＨＣ  ＣＤＲ３、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、及びＬＣ  ＣＤＲ３）と命名される。本明細書において使用される用語「ＣＤＲセット」は、抗原を結合する能力がある単一の可変領域において生じる３つのＣＤＲの群を指す。これらのＣＤＲの正確な境界は、異なるシステムに従い異なって定義されてきた。Ｋａｂａｔにより記載されたシステム（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９８７年）及び（１９９１年））は、抗体の任意の可変領域に適用可能な明白な残基番号付けシステムを提供するだけでなく、３つのＣＤＲを定義する正確な残基境界を提供する。これらのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと称され得る。Ｃｈｏｔｈｉａ及び共同研究者ら（Ｃｈｏｔｈｉａ  ＆  Ｌｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６：９０１〜９１７頁、（１９８７年）及びＣｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：８７７〜８８３頁（１９８９年））は、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲ内のある特定の下位部分が、アミノ酸配列のレベルで大きな多様性を有するにも関わらず、ほぼ同一のペプチド骨格立体構造をとることを見出した。これらの下位部分は、「Ｌ」及び「Ｈ」が、それぞれ軽鎖及び重鎖領域を命名する、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３又はＨ１、Ｈ２及びＨ３と命名される。これらの領域は、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲと称され得、これらの領域は、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと重複する境界を有する。Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと重複するＣＤＲを定義する他の境界は、Ｐａｄｌａｎ（ＦＡＳＥＢ  Ｊ、９：１３３〜１３９頁（１９９５年））及びＭａｃＣａｌｌｕｍ（Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ、２６２（５）：７３２〜４５頁（１９９６年））により記載されている。これらは、特定の残基又は残基の群又はＣＤＲの全体でさえ、抗原結合に有意に影響を与えないという予測又は実験的知見に照らして、短くされ得る又は長くされ得るにもかかわらず、なお他のＣＤＲ境界の定義は、上記のシステムの１つに厳密に従わなくてもよいが、それにも関わらずＫａｂａｔ  ＣＤＲと重複する。好ましい実施形態は、Ｋａｂａｔ又はＣｈｏｔｈｉａにより定義されたＣＤＲを使用するが、本明細書において使用される方法は、これらのシステムのいずれかに従い定義されるＣＤＲを利用してもよい。
【０２１３】
本明細書において使用される場合、用語「フレームワーク」又は「フレームワーク配列」は、ＣＤＲを引いた可変領域の残りの配列を指す。ＣＤＲ配列の正確な定義は、異なるシステムにより定義することができるので、フレームワーク配列の意味は、対応する異なる解釈の対象である。６つのＣＤＲ（軽鎖のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３並びに重鎖のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３）はまた、ＣＤＲ１が、ＦＲ１とＦＲ２の間に位置し、ＣＤＲ２が、ＦＲ２とＦＲ３の間に位置し、ＣＤＲ３が、ＦＲ３とＦＲ４の間に位置するように、軽鎖及び重鎖上のフレームワーク領域を各鎖上の４つの下位領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４）に分ける。特定の下位領域をＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３又はＦＲ４と特定することなく、他のものにより言及されるフレームワーク領域は、単一の天然に存在する免疫グロブリン鎖の可変領域内の組み合わされたＦＲのものを表す。本明細書において使用される場合、ＦＲは、４つのうち１つの下位領域を表し、ＦＲは、フレームワーク領域を構成する４つのうち２つ以上の下位領域を表す。
【０２１４】
ヒト化抗体のフレームワーク及びＣＤＲ領域は、親配列に正確に対応する必要はなく、例えばドナー抗体ＣＤＲ又は共通フレームワークは、この部位のＣＤＲ又はフレームワーク残基が、ドナー抗体又は共通フレームワークのいずれかに対応しないように、少なくとも１つのアミノ酸残基の置換、挿入及び／又は欠失により変異誘発されてもよい。しかしながら、好ましい実施形態において、かかる変異は広範ではない。通常、ヒト化抗体残基の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％が、親ＦＲ及びＣＤＲ配列のものに対応する。本明細書において使用される場合、用語「共通フレームワーク」は、共通免疫グロブリン配列中のフレームワーク領域を指す。本明細書において使用される場合、用語「共通免疫グロブリン配列」は、関連する免疫グロブリン配列のファミリーにおいて最も頻繁に生じるアミノ酸（又はヌクレオチド）から形成された配列を指す（例えばＷｉｎｎａｋｅｒ、Ｆｒｏｍ  Ｇｅｎｅｓ  ｔｏ  Ｃｌｏｎｅｓ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ、１９８７年を参照）。免疫グロブリンのファミリーにおいて、共通配列におけるそれぞれの位置は、ファミリーにおけるこの位置で最も頻繁に生じるアミノ酸により占められる。２つのアミノ酸が、等しい頻度で生じる場合、いずれかが、共通配列に含まれ得る。
【０２１５】
本明細書において使用される、用語「ヒトアクセプターフレームワーク」は、非ヒト種由来のＣＤＲが組み込まれ得るヒト抗体若しくはその抗体断片又はヒト共通配列フレームワークから誘導されたＶＨ又はＶＬフレームワークのアミノ酸配列を含む抗体又はその抗体断片のフレームワークを指すことを意味する。
【０２１６】
ペプチド又はポリペプチド配列に関する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」は、配列同一性の一部として保存的置換を考慮することなく、最大のパーセント配列同一性を達成するために、配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入した後に、特定のペプチド又はポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の割合と定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、当技術分野における技術の範囲内である様々な方法、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアのような公的に入手可能なコンピューターソフトウェアを使用して達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたり最大のアラインメントを達成するのに必要とされる任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメーターを決定することができる。一実施形態において、本発明は、配列番号１〜３１、３５〜４０又は５０〜８５のいずれか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【０２１７】
用語「多価抗体」は、２つ以上の抗原結合部位を含む抗体を表示するために本明細書において使用される。ある特定の実施形態において、多価抗体は、３つ以上の抗原結合部位を有するように操作されてもよく、一般に、天然に存在する抗体ではない。
【０２１８】
用語「多重特異性抗体」は、２つ以上の無関連の抗原と結合する能力がある抗体を指す。一実施形態において、多重特異性抗体は、２つの無関連の抗原に結合する能力がある二重特異性抗体、例えばＣＤ９８及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体又はその抗原結合部分である。
【０２１９】
本明細書において互換的に使用される用語「二重可変ドメイン」又は「ＤＶＤ」は、２つ以上の抗原結合部位を含む抗原結合タンパク質であり、四価又は多価結合タンパク質である。かかるＤＶＤは、単一特異性、すなわち、１つの抗原に結合する能力がある、又は多重特異性、すなわち、２つ以上の抗原に結合する能力があってもよい。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチド及び２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤ  Ｉｇと呼ばれる。ＤＶＤ  Ｉｇのそれぞれの半分が、重鎖ＤＶＤポリペプチド及び軽鎖ＤＶＤポリペプチド、並びに２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、１つの抗原結合部位当たり抗原結合に関与する６つのＣＤＲの総数で、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。一実施形態において、本明細書に記載されるＣＤＲは、抗ＣＤ９８  ＤＶＤにおいて使用される。
【０２２０】
用語「キメラ抗原受容体」又は「ＣＡＲ」は、少なくとも（１）抗原結合領域、例えば抗体の可変重鎖又は軽鎖、（２）ＣＡＲをＴ細胞内に固定するための膜貫通ドメイン及び（３）１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含む組換えタンパク質を指す。
【０２２１】
用語「活性」は、抗原に対する抗体又はＡＤＣの結合特異性／親和性（例えばｈＣＤ９８抗原に結合する抗ｈＣＤ９８抗体の結合特異性／親和性）、及び／又は抗体の中和効力（例えばｈＣＤ９８への結合が、ＣＤ９８発現細胞株、例えばヒト肺癌細胞株Ａ５４９、ヒト肺癌細胞株ＮＣＩ−Ｈ４６０、非小細胞肺がん株ＥＢＣ−１、小細胞肺がん株ＮＣＩ−Ｈ１４６、非小細胞肺がん株Ｈ２１７０、乳がん細胞株ＨＣＣ３８、Ｍｏｌｔ−４ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞株又はジャーカット急性Ｔ細胞白血病細胞株において、ｈＣＤ９８の生物学的活性、例えば細胞増殖、生存及び／又は成長の調節、インテグリンシグナル伝達の調節並びにアミノ酸輸送の調節を阻害する、抗ｈＣＤ９８抗体の中和効力）などを含む。
【０２２２】
本明細書において使用される用語「非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）異種移植アッセイ」は、抗ＣＤ９８抗体若しくはＡＤＣが、腫瘍成長（例えばさらなる成長）を阻害し得る及び／又は免疫不全マウスへのＮＳＣＬＣ細胞の移植から生じる腫瘍成長を減少させ得るかどうかを決定するために使用されるインビボアッセイを指す。ＮＳＣＬＣ異種移植アッセイは、腫瘍が所望されるサイズ、例えば２００〜２５０ｍｍ３まで成長し、その際抗体又はＡＤＣが、抗体又はＡＤＣが腫瘍成長を阻害し得る及び／又は減少させ得るかどうかを決定するためにマウスに投与されるように、免疫不全マウスへのＮＳＣＬＣ細胞の移植を含む。ある特定の実施形態において、抗体又はＡＤＣの活性は、対照抗体、例えば腫瘍細胞に特異的に結合しない、例えばがんと関連しない抗原に指向される又は非がん性である供給源（例えば正常ヒト血清）から得られるヒトＩｇＧ抗体（又はその集合物）と比較してパーセント腫瘍成長阻害（％ＴＧＩ）に従い決定される。かかる実施形態において、抗体（又はＡＤＣ）及び対照抗体は、同じ用量、同じ頻度及び同じ経路を介してマウスに投与される。一実施形態において、ＮＳＣＬＣ異種移植アッセイにおいて使用されるマウスは、重度の合併免疫不全（ＳＣＩＤ）マウス及び／又は胸腺欠損ＣＤ−１ヌードマウスである。ＮＳＣＬＣ異種移植アッセイにおいて使用され得るＮＳＣＬＣ細胞の例は、Ｈ２１７０細胞（例えばＮＣＩ−Ｈ２１７０［Ｈ２１７０］（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−５９２８（商標））を含むが、これらに限定されない。
【０２２３】
用語「エピトープ」は、抗体又はＡＤＣにより結合される抗原の領域を指す。ある特定の実施形態において、エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル又はスルホニルのような分子の化学的に活性な表面分類を含み、ある特定の実施形態において、特定の３次元構造特徴及び／又は特定の荷電特徴を有してもよい。ある特定の実施形態において、抗体は、それが、タンパク質及び／又は高分子の複合混合物においてその標的抗原を優先的に認識するとき、抗原に特異的に結合すると述べられる。
【０２２４】
本明細書において使用される、用語「表面プラズモン共鳴」は、例えばＢＩＡｃｏｒｅシステム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン及びＰｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用したバイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度における変化の検出により、リアルタイム生体特異的相互作用の解析を可能にする光学的現象を指す。さらなる記載については、Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．ら（１９９３年）Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９〜２６頁；Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．ら（１９９１年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、１１：６２０〜６２７頁；Ｊｏｈｎｓｓｏｎ，Ｂ．ら（１９９５年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．、８：１２５〜１３１頁；及びＪｏｈｎｎｓｏｎ，Ｂ．ら（１９９１年）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８：２６８〜２７７を参照。一実施形態において、表面プラズモン共鳴は、実施例２において記載される方法に従い決定される。
【０２２５】
本明細書において使用される用語「ｋｏｎ」又は「ｋａ」は、抗体／抗原複合体を形成するための抗原への抗体の結合についての結合速度定数を指すことが意図される。
【０２２６】
本明細書において使用される用語「ｋｏｆｆ」又は「ｋｄ」は、抗体／抗原複合体からの抗体の解離についての解離速度定数を指すことが意図される。
【０２２７】
本明細書において使用される、用語「ＫＤ」は、特定の抗体−抗原相互作用（例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０抗体及びＣＤ９８）の平衡解離定数を指すことが意図される。ＫＤは、ｋａ／ｋｄにより計算される。
【０２２８】
本明細書において使用される用語「競合的結合」は、第１の抗体が、第３の分子、例えば抗原上の結合部位について第２の抗体と競合する状況を指す。一実施形態において、２つの抗体の間での競合的結合は、ＦＡＣＳ解析を使用して決定される。
【０２２９】
用語「競合的結合アッセイ」は、２つ以上の抗体が同じエピトープに結合するかどうかを決定するために使用されるアッセイである。一実施形態において、競合的結合アッセイは、標識された抗体の蛍光シグナルが、同じエピトープに対する競合が蛍光のレベルを下げる標識されていない抗体の導入に起因して低減されるかどうかを決定することにより、２つ以上の抗体が同じエピトープに結合するかどうかを決定するために使用される競合蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）である。本明細書において使用される、用語「標識された抗体」は、結合タンパク質、例えば抗体の同定をもたらす取り込まれた標識を有する抗体又はその抗原結合部分を指す。好ましくは、標識は、検出可能なマーカー、例えば放射標識されたアミノ酸の取り込み又は印を付けられたアビジン（例えば蛍光マーカーを含有するストレプトアビジン又は光学的若しくは比色分析方法により検出され得る酵素活性）により検出され得るビオチニル部分のポリペプチドへの結合である。ポリペプチド用の標識の例は、以下の：ラジオアイソトープ又は放射性核種（例えば３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ又は１５３Ｓｍ）；蛍光標識（例えばＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニドリン光体）；酵素標識（例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）；化学発光マーカー；ビオチニル基；第２のレポーター（例えばロイシンジッパー対配列、第２の抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）により認識される事前に決められたポリペプチドエピトープ；及びガドリニウムキレート剤のような磁性薬剤を含むが、これらに限定されない。
【０２３０】
用語「抗体−薬物コンジュゲート」又は「ＡＤＣ」は、任意選択的に治療用又は細胞傷害性薬剤であってもよい１つ以上の化学薬物（本明細書において薬剤とも称される）に化学的に連結された抗体又はその抗原結合断片のような結合タンパク質を指す。好ましい実施形態において、ＡＤＣは、抗体、細胞傷害性又は治療用薬物及び抗体への薬物の結合又はコンジュゲートを可能にするリンカーを含む。ＡＤＣは、典型的には、２、４、６又は８個の薬物負荷種を含む１〜８個の範囲の抗体にコンジュゲートされた薬物を有する。ＡＤＣに含まれ得る薬物の非限定的な例は、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗物質、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤及び放射線増感剤である。一実施形態において、薬物はＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である。
【０２３１】
本明細書において互換的に使用される用語「抗ＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート」又は「抗ＣＤ９８ＡＤＣ」は、抗体が１つ以上の化学薬剤にコンジュゲートされる、ＣＤ９８に特異的に結合する抗体を含むＡＤＣを指す。好ましい実施形態において、抗ＣＤ９８ＡＤＣは、ヒトＣＤ９８（ｈＣＤ９８）に結合する。
【０２３２】
本明細書において使用される用語「Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤」は、細胞においてＢｃｌ−ｘＬ活性と拮抗する化合物を指す。一実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、Ｂｃｌ−ｘＬ活性を阻害することにより、細胞のアポトーシスを促進する。
【０２３３】
本明細書において使用される用語「アウリスタチン」は、有糸分裂阻害剤のファミリーを指す。アウリスタチン誘導体もまた、用語「アウリスタチン」の定義に含まれる。アウリスタチンの例は、アウリスタチンＥ（ＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）及びドラスタチンの合成類似体を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体は、抗ＣＤ９８ＡＤＣを形成するためにアウリスタチンにコンジュゲートされる。
【０２３４】
本明細書において使用される場合、用語「ｍｃＭＭＡＦ」は、マレイミドカプロイル−モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）のリンカー／薬物組合せを指すために使用される。
【０２３５】
様々な化学置換基が、以下で定義される。ある場合では、置換基（例えばアルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリール）中の炭素原子の数は、接頭語「Ｃｘ〜Ｃｙ」又は「Ｃｘ〜ｙ」（式中、ｘは、炭素原子の最小数であり、ｙは、炭素原子の最大数である）により示される。したがって、例えば「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルを指す。さらに説明すると、「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、３〜８個の炭素環原子を含有する飽和炭化水素環を意味する。置換基が、「置換されている」として記載される場合、炭素又は窒素上の水素原子は、非水素基で置き換えられる。例えば置換されたアルキル置換基は、アルキル上の少なくとも１個の水素原子が非水素基で置き換えられているアルキル置換基である。説明するために、モノフルオロアルキルは、フルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２つのフルオロ基で置換されたアルキルである。置換基上に１つより多くの置換が存在する場合、各置換は、同一であってもよく又は異なっていてもよい（別段述べられない限り）ことは、認識されるべきである。置換基が、「置換されていてもよい」と記載される場合、置換基は、（１）置換されていない又は（２）置換されている、のいずれであってもよい。可能性のある置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｘａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘｚ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−ＳＲｘａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｚ、−Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘｚ、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｚ、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｘｚ）、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘｚ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｚ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘｚ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｚ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｘｚ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２；（式中、Ｒｘａは、出現ごとに、独立して水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒｘｚは、出現ごとに、独立してアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである）を含むが、これらに限定されない。
【０２３６】
ＡＤＣ及び／又はシントンを含む様々なＡＤＣ、シントン及びＢｃｌ−ｘＬ阻害剤が、一部の実施形態において、置換基を含む構造式を参照して本明細書に記載される。原子価及び安定性が許容するなら、置換基を含む様々な基が組み合わされ得ることは、理解されるべきである。本開示により想定される置換基及び変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書において使用される場合、用語「安定な」は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書において詳しく述べられた目的に有用であるのに十分な期間化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【０２３７】
本明細書において使用される場合、以下の用語は、以下の意味を有することが意図される。
【０２３８】
用語「アルコキシ」は、式−ＯＲｘａ（式中、Ｒｘａはアルキル基である）の基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。
【０２３９】
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式−ＲｂＯＲｘａ（式中、Ｒｂはアルキレン基であり、Ｒｘａはアルキル基である）により表され得る。
【０２４０】
用語「アルキル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルカン、アルケン又はアルキンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される飽和又は不飽和の分岐、直鎖又は環状の一価の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基は、メチル；エタニル、エテニル、エチニルのようなエチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イルのようなプロピル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのようなブチルなどを含むが、これらに限定されない。特定のレベルの飽和が意図される場合、命名法「アルカニル」、「アルケニル」及び／又は「アルキニル」が、以下で定義される通り、使用される。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素を有するアルキル基を指す。
【０２４１】
用語「アルカニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルカンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルカニル基は、メチル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなどのようなプロパニル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどのようなブタニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０２４２】
用語「アルケニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルケンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルケニル基は、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル、シクロプロパ−２−エン−１−イルのようなプロペニル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどのようなブテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０２４３】
用語「アルキニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルキンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルキニル基は、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのようなプロピニル；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのようなブチニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０２４４】
用語「アルキルアミン」は、式−ＮＨＲｘａの基を指し、「ジアルキルアミン」は、式−ＮＲｘａＲｘａ（式中、各Ｒｘａは、他とは独立して、アルキル基である）の基を指す。
【０２４５】
用語「アルキレン」は、２つの末端炭素原子のそれぞれからの１つの水素原子の除去により誘導される２つの末端の一価のラジカル中心を有するアルカン、アルケン又はアルキン基を指す。典型的なアルキレン基は、メチレン；及び飽和又は不飽和エチレン；プロピレン；ブチレンなどを含むが、これらに限定されない。用語「低級アルキレン」は、１〜６個の炭素を有するアルキレン基を指す。
【０２４６】
用語「ヘテロアルキレン」は、チオ、オキシ又は−ＮＲｘ３−（式中、Ｒｘ３は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択される）で置き換えられた１つ以上の−ＣＨ２−基を有する二価のアルキレンを指す。ヘテロアルキレンは、直鎖、分岐、環状、二環式又はこれらの組合せであり得、最大１０個の炭素原子及び最大４個のヘテロ原子を含み得る。用語「低級ヘテロアルキレン」は、１〜４個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を有するアルキレン基を指す。
【０２４７】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素環原子を含有する芳香族カルボシクリルを意味する。アリールは、単環式又は多環式であってもよい（すなわち、１つより多くの環を含有してもよい）。多環式芳香環の場合、多環系の１つのみの環が芳香族であることが必要であり、一方、残りの環は、飽和、部分的に飽和又は不飽和であってもよい。アリールの例は、フェニル、ナフタレニル、インデニル、インダニル及びテトラヒドロナフチルを含む。
【０２４８】
用語「アリーレン」は、２つの環炭素のそれぞれからの１つの水素原子の除去により誘導された２つの一価のラジカル中心を有するアリール基を指す。例示的なアリーレン基は、フェニレンである。
【０２４９】
アルキル基は、「カルボニル」により置換されていてもよく、これは、単一のアルカニレン炭素原子の２つの水素原子が除去され、酸素原子への２重結合で置き換えられることを意味する。
【０２５０】
接頭語「ハロ」は、接頭語を含む置換基が、１つ以上の独立して選択されたハロゲン基で置換されていることを示す。例えばハロアルキルは、少なくとも１つの水素基がハロゲン基で置き換えられているアルキル置換基を意味する。典型的なハロゲン基は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。ハロアルキルの例は、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及び１，１，１−トリフルオロエチルを含む。置換基が１つより多くのハロゲン基により置換されている場合、これらのハロゲン基は、同一であってもよく又は異なっていてもよい（別段述べられていない限り）ことは、認識されるべきである。
【０２５１】
用語「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲｃ（式中、Ｒｃはハロアルキルである）の基を指す。
【０２５２】
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」及び「ヘテロアルキレン」は、炭素原子の１個以上、例えば１、２又は３個の炭素原子が、同じ又は異なるヘテロ原子又はヘテロ原子基でそれぞれ独立して置き換えられている、それぞれ、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル及びアルキレン基を指す。炭素原子を置き換え得る典型的なヘテロ原子及び／又はヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＲｃ−、−ＰＨ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ−など（これらの組合せを含む）を含むが、これらに限定されず、式中、各Ｒｃは、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。用語「低級ヘテロアルキル」は、１〜４個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を指す。
【０２５３】
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」は、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」基の環状バージョンを指す。ヘテロシクリル基について、ヘテロ原子は、分子の残部に結合している位置を占め得る。シクロアルキル又はヘテロシクリル環は、単一の環（単環式）であってもよい又は２つ以上の環を有してもよい（二環式又は多環式）。
【０２５４】
単環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、典型的には３〜７個の環原子、より典型的には３〜６個の環原子、なおより典型的には５〜６個の環原子を含有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル；シクロブタニル及びシクロブテニルのようなシクロブチル；シクロペンタニル及びシクロペンテニルのようなシクロペンチル；シクロヘキサニル及びシクロヘキセニルのようなシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。単環式ヘテロシクリルの例は、オキセタン、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（フラザニル）又は１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリル又は１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル又は１，３，４−ジオキサゾリルを含む）、１，４−ジオキサニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル（アジニル）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）又はピラジニル（１，４−ジアジニル）を含む）、ピペラジニル、トリアジニル（１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル及び１，２，３−トリアジニル）を含む）、オキサジニル（１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル又は１，４−オキサジニル）を含む）、オキサチアジニル（１，２，３−オキサチアジニル、１，２，４−オキサチアジニル、１，２，５−オキサチアジニル又は１，２，６−オキサチアジニル）を含む）、オキサジアジニル（１，２，３−オキサジアジニル、１，２，４−オキサジアジニル、１，４，２−オキサジアジニル又は１，３，５−オキサジアジニル）を含む）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、ピリドニル（ピリド−２（１Ｈ）−オンイル及びピリド−４（１Ｈ）−オンイルを含む）、フラン−２（５Ｈ）−オンイル、ピリミドニル（ピラミド−２（１Ｈ）−オンイル及びピラミド−４（３Ｈ）−オンイルを含む）、オキサゾール−２（３Ｈ）−オンイル、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オンイル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンイル並びにピラジン−２（１Ｈ）−オンイルを含むが、これらに限定されない。
【０２５５】
多環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、１つより多くの環を含有し、二環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、２つの環を含有する。環は、架橋された状態であってもよい、縮合された状態であってもよい又はスピロ配向の状態であってもよい。多環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、架橋された環、縮合された環及び／又はスピロ環の組合せを含んでもよい。スピロ環状のシクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、１個の原子が、２個の異なる環に共通する。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［４．５］デカンであり、スピロヘテロシクリルの例は、スピロピラゾリンである。
【０２５６】
架橋されたシクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、環は、少なくとも２個の共通の非隣接原子を共有する。架橋されたシクロアルキルの例は、アダマンチル及びノルボルナニル環を含むが、これらに限定されない。架橋されたヘテロシクリルの例は、２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカニルを含むが、これに限定されない。
【０２５７】
縮合環シクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、２個以上の環は、２個の環が１個の共通の結合を共有するように、一緒に縮合される。縮合環シクロアルキルの例は、デカリン、ナフチレン、テトラリン及びアントラセンを含む。２個又は３個の環を含有する縮合環ヘテロシクリルの例は、イミダゾピラジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルを含む）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルを含む）、イミダゾピリダジニル（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルを含む）、チアゾロピリジニル（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル及びチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニルを含む）、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル又はピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む）並びにプテリジニルを含む。縮合環ヘテロシクリルの他の例は、ジヒドロクロメニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリル（イソベンザゾリル、プソイドイソインドリル）、インドレニニル（プソイドインドリル）、イソインダゾリル（ベンゾピラゾリル）、ベンザジニル（キノリニル（１−ベンザジニル）又はイソキノリニル（２−ベンザジニル）を含む）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（１，２−ベンゾジアジニル）又はキナゾリニル（１，３−ベンゾジアジニル）を含む）、ベンゾピラニル（クロマニル又はイソクロマニルを含む）、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル又は３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾ［ｄ］チアゾリル及びベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニル又は１，４−ベンゾイソオキサジニルを含む）のようなベンゾ縮合ヘテロシクリルを含む。
【０２５８】
用語「シクロアルキレン」は、２個の環炭素のそれぞれからの１個の水素原子の除去により誘導される２個の一価のラジカル中心を有するシクロアルキル基を指す。例示的なシクロアルキレン基は、
【０２５９】
【化３０】
2019524649.tif 000047
を含む。
【０２６０】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを指す。ヘテロアリールは、単一の環又は２若しくは３個の縮合環であってもよい。ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び１，３，５−、１，２，４−又は１，２，３−トリアジニルのような６員環；トリアゾリル、ピロリル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−又は１，３，４−オキサジアゾリル及びイソチアゾリルのような５員環置換基；イミダゾピラジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルを含む）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルを含む）、イミダゾピリダジニル（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルを含む）、チアゾロピリジニル（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル及びチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニルを含む）、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル及びアントラニリルのような６／５員の縮合環置換基；並びにベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル及びベンゾオキサジニルのような６／６員の縮合環を含む。ヘテロアリールはまた、ピリドニル（ピリド−２（１Ｈ）−オンイル及びピリド−４（１Ｈ）−オンイルを含む）、ピリミドニル（ピラミド−２（１Ｈ）−オンイル及びピラミド−４（３Ｈ）−オンイルを含む）、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンイル並びにピラジン−２（１Ｈ）−オンイルのような芳香族（４Ｎ＋２ｐｉ電子）共鳴寄与体を有する複素環であってもよい。
【０２６１】
本明細書において使用される用語「スルホネート」は、スルホン酸の塩又はエステルを意味する。
【０２６２】
本明細書において使用される用語「メチルスルホネート」は、スルホン酸基のメチルエステルを意味する。
【０２６３】
本明細書において使用される用語「カルボキシレート」は、カルボン酸の塩又はエステルを意味する。
【０２６４】
本明細書において使用される用語「ポリオール」は、２個より多くのヒドロキシル基を独立して又はモノマー単位の部分として含有する基を意味する。ポリオールは、還元型Ｃ２〜Ｃ６炭水化物、エチレングリコール及びグリセリンを含むが、これらに限定されない。
【０２６５】
用語「糖」は、「Ｇ１」の文脈で使用されるとき、単糖及び二糖類のＯ−グリコシド、Ｎ−グリコシド、Ｓ−グリコシド及びＣ−グリコシド（Ｃ−グリコシル）炭水化物誘導体を含み、天然に生じる供給源に由来してもよい又は起源が合成であってもよい。例えば「糖」は、「Ｇ１」の文脈で使用されるとき、これらに限定されないが、特に、グルクロン酸、ガラクツロン酸、ガラクトース及びグルコースから誘導されるもののような誘導体を含む。適当な糖置換は、ヒドロキシル、アミン、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、エステル及びエーテルを含むが、これらに限定されない。
【０２６６】
用語「ＮＨＳエステル」は、カルボン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル誘導体を意味する。
【０２６７】
用語「アミン」は、環状バージョンを含む１級、２級及び３級脂肪族アミンを含む。
【０２６８】
用語塩は、「又はその塩」の文脈で使用されるとき、アルカリ金属塩を形成するために、及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を含む。一般に、これらの塩は、典型的には、例えば適当な酸又は塩基を本発明の化合物と反応させることにより、従来の手段によって調製され得る。
【０２６９】
塩が、患者に投与されること（例えばインビトロの状況において使用することと反対）が意図される場合、塩は、好ましくは、薬学的に許容される及び／又は生理的に適合可能である。用語「薬学的に許容される」は、修飾された名詞が、医薬製品として又は医薬製品の一部としての使用に適当であることを意味するように、本特許出願において形容詞的に使用される。用語「薬学的に許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成するために及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を含む。一般に、これらの塩は、典型的には、例えば適当な酸又は塩基を本発明の化合物と反応させることにより、従来の手段によって調製され得る。
【０２７０】
用語「薬物抗体比」又は「ＤＡＲ」は、ＡＤＣの抗体に結合された薬物、例えばＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の数を指す。より高い負荷、例えば１０がまた、抗体上の連結部位の数に依存して可能であるが、ＡＤＣのＤＡＲは、１〜８の範囲であり得る。用語ＤＡＲは、個々の抗体上に負荷された薬物の数に関して使用されてもよい又はあるいは、ＡＤＣの群の平均若しくは中間のＤＡＲに関して使用されてもよい。
【０２７１】
本明細書において使用される用語「所望されないＡＤＣ種」は、異なる薬物負荷を有するＡＤＣ種から分離されるべきである任意の薬物負荷種を指す。一実施形態において、用語所望されないＡＤＣ種は、６以上の薬物負荷種、すなわち、ＤＡＲ６、ＤＡＲ７、ＤＡＲ８及び８より大きいＤＡＲ（すなわち、６、７、８又は８より大きい薬物負荷種）を含む、６以上のＤＡＲを有するＡＤＣを指すことができる。別の実施形態において、用語所望されないＡＤＣ種は、８以上の薬物負荷種、すなわち、ＤＡＲ８及び８より大きいＤＡＲ（すなわち、８又は８より大きい薬物負荷種）を含む、８以上のＤＡＲを有するＡＤＣを指してもよい。
【０２７２】
本明細書において使用される用語「ＡＤＣ混合物」は、ＡＤＣの不均一なＤＡＲ分布を含有する組成物を指す。一実施形態において、ＡＤＣ混合物は、１〜８、例えば２、４、６及び８のＤＡＲ（すなわち、２、４、６及び８の薬物負荷種）の分布を有するＡＤＣを含有する。特に、分解産物は、１、３、５及び７のＤＡＲがまた、混合物に含まれ得るように生じてもよい。さらに、混合物内のＡＤＣはまた、８より大きいＤＡＲを有してもよい。ＡＤＣ混合物は、鎖間ジスルフィド還元、続いてコンジュゲートから生じる。一実施形態において、ＡＤＣ混合物は、４以下のＤＡＲを有するＡＤＣ（すなわち、４以下の薬物負荷種）と６以上のＤＡＲを有するＡＤＣ（すなわち、６以上の薬物負荷種）の両方を含む。
【０２７３】
用語「がん」は、調節されていない細胞成長により典型的に特徴付けられる哺乳動物における生理的状態を指す又は記載することを意味する。がんの例は、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系腫瘍を含むが、これらに限定されない。かかるがんのより具体的な例は、膠芽腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺がん、結腸がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん）、膵臓がん、扁平上皮腫瘍、扁平上皮癌（例えば扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がん）、肛門がん、皮膚がん、外陰がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病を含む。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、ＣＤ９８遺伝子の増幅を含有する腫瘍を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、ＣＤ９８を過剰発現する蓋然性が高い固形腫瘍を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、小細胞肺がんを有する患者に投与される。別の実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、乳がんを有する患者に投与される。別の実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、卵巣がんを有する患者に投与される。別の実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、多発性骨髄腫を有する患者に投与される。別の実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、急性骨髄性白血病を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、進行した固形腫瘍を含む固形腫瘍を有する患者に投与される。
【０２７４】
ある特定の実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、ＥＧＦＲ過剰発現を有すると特徴付けられるがんを有する患者に投与される。他の実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、活性化ＥＧＦＲ変異、例えばＥＧＦＲシグナル伝達経路を活性化する変異及び／又はＥＧＦＲタンパク質の過剰発現を引き起こす変異により特徴付けられるがんを有する患者に投与される。特定の例示的な実施形態において、活性化ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲ遺伝子における変異であってもよい。特定の実施形態において、活性化ＥＧＦＲ変異は、エクソン１９欠失変異、エクソン２１における単一点置換変異Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ点変異及び／又はこれらの組合せである。
【０２７５】
本明細書において使用される、用語「ＣＤ９８発現腫瘍」は、ＣＤ９８タンパク質を発現する腫瘍を指す。一実施形態において、腫瘍におけるＣＤ９８発現は、腫瘍試料におけるバックグラウンドレベルより上の任意の免疫組織化学染色が、腫瘍がＣＤ９８発現腫瘍であることを示す、腫瘍細胞膜の免疫組織化学染色を使用して決定される。腫瘍においてＣＤ９８の発現を検出する方法は、当技術分野において公知であり、例えばＣＤ９８  ｐｈａｒｍＤｘ（商標）キット（Ｄａｋｏ）である。対照的に、「ＣＤ９８陰性腫瘍」は、免疫組織化学技術により決定される、腫瘍試料においてバックグラウンドより上のＣＤ９８膜染色が存在しない腫瘍として定義される。
【０２７６】
用語「過剰発現する」、「過剰発現」又は「過剰発現された」は、互換的に、正常細胞と比較して、通常がん細胞において検出可能なより高いレベルで転写される又は翻訳される遺伝子を指す。したがって、過剰発現は、タンパク質及びＲＮＡの過剰発現（増大した転写、転写後プロセシング、翻訳、翻訳後プロセシング、変化した安定性及び変化したタンパク質分解に起因する）、並びに変化したタンパク質出入パターン（増大した核局在化）及び増強された機能活性、例えば基質の増大した酵素加水分解などに起因する局所過剰発現の両方を指す。したがって、過剰発現は、タンパク質又はＲＮＡレベルのいずれかを指す。過剰発現はまた、正常細胞又は比較細胞と比較して５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上であり得る。ある特定の実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣは、ＣＤ９８を過剰発現する蓋然性が高い固形腫瘍を処置するために使用される。
【０２７７】
本明細書において使用される用語「遺伝子増幅」は、ＤＮＡの任意の特定の断片の複数の複製の産生により特徴付けられる細胞プロセスを指す。例えば腫瘍細胞は、細胞シグナル及びときに環境事象の結果として染色体部分を増幅する又は複製し得る。遺伝子増幅のプロセスは、遺伝子のさらなる複製の産生に至る。一実施形態において、遺伝子は、ＣＤ９８である、すなわち、「ＣＤ９８増幅」である。一実施形態において、本明細書において開示される組成物及び方法は、ＣＤ９８が増幅したがんを有する対象を処置するために使用される。
【０２７８】
本明細書において使用される、用語「投与すること」は、治療目的（例えばＣＤ９８関連障害の処置）を達成するための物質（例えば抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣ）の送達を指すことを意味する。投与様式は、非経口、経腸及び局所であってもよい。非経口投与は、通常、注射によるものであり、限定せずに、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入を含む。
【０２７９】
本明細書において使用される用語「併用療法」は、２つ以上の治療物質、例えば抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣ及びさらなる治療剤の投与を指す。さらなる治療剤は、抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣの投与と同時、投与の前又は投与の後に投与されてもよい。
【０２８０】
本明細書において使用される場合、用語「有効量」又は「治療有効量」は、障害、例えばがん若しくはその１つ以上の症状の重症度及び／若しくは期間を低減する若しくは改善する、障害の進行を防止する、障害の退縮を引き起こす、障害に伴う１つ以上の症状の再発、発生、発症若しくは進行を防止する、障害を検出する又は別の療法（例えば予防若しくは治療剤）の予防若しくは治療効果を増強する若しくは改善するのに十分である薬物、例えば抗体又はＡＤＣの量を指す。有効量の抗体又はＡＤＣは、例えば腫瘍成長を阻害する（例えば腫瘍体積の増大を阻害する）、腫瘍成長を減少させる（例えば腫瘍体積を減少させる）、がん細胞の数を低減する及び／又はある程度までがんに伴う症状の１つ以上を軽減してもよい。有効量は、例えば無病生存期間（ＤＦＳ）を改善する、全生存期間（ＯＳ）を改善する又は再発の尤度を減少させてもよい。
【０２８１】
本明細書において使用される、用語「異種移植アッセイ」は、ヒト腫瘍細胞が、ヒト細胞を拒絶しない免疫不全マウスに、皮下又は腫瘍の起源である臓器型のいずれかに移植される、ヒト腫瘍異種移植アッセイを指す。
【０２８２】
本発明の様々な態様が、以下のサブセクションにおいてさらに詳細に記載される。
【０２８３】
ＩＩ．抗ＣＤ９８抗体
本発明は、少なくとも一部において、ヒト化抗ＣＤ９８抗体の同定に基づく。一実施形態において、本発明は、マウス抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を提供する。別の実施形態において、本発明は、キメラ抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を提供する。本発明の別の態様において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体及びこれに限定されないがＢｃｌ−ｘＬ阻害剤のような少なくとも１つの薬物を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特徴とする。本発明の抗体又はＡＤＣは、インビトロでの野生型ＣＤ９８への結合、ＣＤ９８を発現する腫瘍細胞上での野生型ＣＤ９８への結合及び腫瘍細胞増殖又は腫瘍成長の減少又は阻害を含むが、これらに限定されない特徴を有する。
【０２８４】
本発明の一態様は、リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた抗ｈＣＤ９８抗体を含む抗ヒトＣＤ９８（抗ｈＣＤ９８）抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、薬物がＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である、コンジュゲートを特徴とする。ＡＤＣにおいて使用され得る例示的な抗ＣＤ９８抗体（及びその配列）が、本明細書に記載される。
【０２８５】
本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体は、抗体に結合された細胞傷害性Ｂｃｌ−ｘＬ薬物が、ＣＤ９８発現細胞、特に、ＣＤ９８発現がん細胞に送達され得るように、本発明のＡＤＣにＣＤ９８に結合する能力をもたらす。
【０２８６】
用語「抗体」が至る所で使用される一方、抗体断片（すなわち、抗ＣＤ９８抗体の抗原結合部分）がまた、本発明に含まれ、至る所で記載される実施形態（方法及び組成物）に含まれ得ることは、注意されるべきである。例えば抗ＣＤ９８抗体断片は、本明細書に記載されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされてもよい。したがって、ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体の抗体断片が、リンカーを介してＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされることは、本発明の範囲内である。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体結合部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体又はダイアボディである。
【０２８７】
ＩＩ．Ａ．抗ＣＤ９８キメラ抗体
キメラ抗体は、マウスモノクローナル抗体から誘導される可変領域及びヒト免疫グロブリン定常領域を有する抗体のような、抗体の異なる部分が異なる動物種から誘導されている分子である。キメラ抗体を産生する方法は、当技術分野において公知である。例えば、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９：１２０２（１９８５年）；Ｏｉら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、４：２１４（１９８６年）；Ｇｉｌｌｉｅｓら、（１９８９年）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１２５：１９１〜２０２頁；米国特許第５，８０７，７１５号；第４，８１６，５６７号；及び第４，８１６，３９７号を参照。加えて、適当な抗原特異性のマウス抗体分子由来の遺伝子を、適当な生物学的活性のヒト抗体分子由来の遺伝子と一緒にスプライシングすることによる、「キメラ抗体」の産生のため開発された技術（Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、１９８４年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８１：８５１〜８５５頁；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、１９８４年、Ｎａｔｕｒｅ、３１２：６０４〜６０８頁；Ｔａｋｅｄａら、１９８５年、Ｎａｔｕｒｅ、３１４：４５２〜４５４、これらのそれぞれを、それらの全体として参照により本明細書に組み込む）が使用され得る。
【０２８８】
実施例１において記載される通り、１５種の抗ｈＣＤ９８マウス抗体、すなわち、Ａｂ１〜Ａｂ１５（マウス抗体Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４及びＡｂ５並びにラット抗体Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３、Ａｂ１４及びＡｂ１５）が同定された。これらの抗体由来の可変領域が配列決定され、実施例５において記載されるキメラ抗体を形成するためにヒトＩｇＧ１配列と組み合わされた。
【０２８９】
マウス抗体Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４及びＡｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３、Ａｂ１４及びＡｂ１５に対応する組換え抗ＣＤ９８キメラ抗体が産生され、組換え抗ＣＤ９８キメラ抗体は、ヒトＩｇＧ１重鎖及びκ軽鎖定常領域を含む（実施例５において以下で記載される）。これらのキメラ抗体は、表５においてｃｈＡｂ１、ｃｈＡｂ２、ｃｈＡｂ３、ｃｈＡｂ４及びｃｈＡｂ５、ｃｈＡｂ６、ｃｈＡｂ７、ｃｈＡｂ８、ｃｈＡｂ９、ｃｈＡｂ１０、ｃｈＡｂ１１、ｃｈＡｂ１２、ｃｈＡｂ１３、ｃｈＡｂ１４及びｃｈＡｂ１５として同定される。表６及び７は、キメラ抗体ｃｈＡｂ１、ｃｈＡｂ２、ｃｈＡｂ３、ｃｈＡｂ４及びｃｈＡｂ５、ｃｈＡｂ６、ｃｈＡｂ７、ｃｈＡｂ８、ｃｈＡｂ９、ｃｈＡｂ１０、ｃｈＡｂ１１、ｃｈＡｂ１２、ｃｈＡｂ１３、ｃｈＡｂ１４及びｃｈＡｂ１５のＣＤＲ、ＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列を提供する。
【０２９０】
したがって、一態様において、本発明は、配列番号１、９、１５、２０、２３、２８、３５、３９、４７、５２、５６、６０、６３、７０若しくは７８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び／又は配列番号５、１２、１８、２２、２６、３２、３８、４３、４９、５５、５８、６２、６７、７４若しくは８２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９１】
別の態様において、本発明は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９２】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９３】
別の態様において、本発明は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９４】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９５】
別の態様において、本発明は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９６】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９７】
別の態様において、本発明は、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９８】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０２９９】
別の態様において、本発明は、配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３００】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０１】
別の態様において、本発明は、配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０２】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号３３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号３４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０３】
別の態様において、本発明は、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０４】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号３３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号３４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０５】
別の態様において、本発明は、配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０６】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号４４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０７】
別の態様において、本発明は、配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０８】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号５０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号５１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３０９】
別の態様において、本発明は、配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１０】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号５３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号５４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号４４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１１】
別の態様において、本発明は、配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１２】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号５９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１３】
別の態様において、本発明は、配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１４】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号６１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号４４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１５】
別の態様において、本発明は、配列番号６３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１６】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号６４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号６５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号６８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号６９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１７】
別の態様において、本発明は、配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１８】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号７５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号７７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３１９】
別の態様において、本発明は、配列番号７８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３２０】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号８０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号８１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号８４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３２１】
ＩＩ．Ｂ．ヒト化抗ＣＤ９８抗体
キメラ抗体ｃｈＡｂ１、ｃｈＡｂ２、ｃｈＡｂ３、ｃｈＡｂ４及びｃｈＡｂ５、ｃｈＡｂ６、ｃｈＡｂ７、ｃｈＡｂ８、ｃｈＡｂ９、ｃｈＡｂ１０、ｃｈＡｂ１１、ｃｈＡｂ１２、ｃｈＡｂ１３、ｃｈＡｂ１４及びｃｈＡｂ１５の産生後、抗体ｃｈＡｂ３及びｃｈＡｂ１５が、ヒト化のため選択され（実施例１２において以下で記載される）、これにより、ヒト化抗体ｈｕＡｂ３及びｈｕＡｂ１５が産生される。
【０３２２】
ｈｕＡｂ３の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号１６、１１及び１７に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号８５において提供される。ｈｕＡｂ３の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号１３、７及び１９において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号８８において提供される。
【０３２３】
ｈｕＡｂ１５の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号７９、８０及び８１において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１２２において提供される。ｈｕＡｂ１５の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号８３、４５及び８４において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１２３において提供される。
【０３２４】
ｈｕＡｂ３及びｈｕＡｂ１５は、抗体の親和性、効力、安定性及び／又は均一性を低減する可能性を有する翻訳後修飾を除去するために、実施例１０において記載される通り、可変領域に含有される特定のアミノ酸を除去するために修飾された。Ｍ、Ｃ、Ｎ、Ｄ、Ｇ、Ｓ又はＰを除く全ての可能性のあるアミノ酸を含む同定されたアミノ酸のそれぞれにおいて点変異を含有するｈｕＡｂ３及びｈｕＡｂ１５のバリアントが生成された。具体的には、２つの異なるヒト化抗体が、ｃｈＡｂ３に基づき作製され、本明細書においてｈｕＡｂ３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２と称され、７つの異なるヒト化抗体が、ｃｈＡｂ１５に基づき作製され、本明細書においてｈｕＡｂ１５ｖ１、ｈｕＡｂ１５ｖ２、ｈｕＡｂ１５ｖ３、ｈｕＡｂ１５ｖ４、ｈｕＡｂ１５ｖ５、ｈｕＡｂ１５ｖ６及びｈｕＡｂ１５ｖ７と称される（実施例１０及び１１を参照）。ヒトＣＤ９８への結合を維持していたヒト化抗体ｈｕＡｂ３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２、ｈｕＡｂ１５ｖ１、ｈｕＡｂ１５ｖ２、ｈｕＡｂ１５ｖ３、ｈｕＡｂ１５ｖ４、ｈｕＡｂ１５ｖ５、ｈｕＡｂ１５ｖ６及びｈｕＡｂ１５ｖ７が、表１４において挙げられる。ｈｕＡｂ３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２、ｈｕＡｂ１５ｖ１、ｈｕＡｂ１５ｖ２、ｈｕＡｂ１５ｖ３、ｈｕＡｂ１５ｖ４、ｈｕＡｂ１５ｖ５、ｈｕＡｂ１５ｖ６及びｈｕＡｂ１５ｖ７  ｍＡｂのＣＤＲ、ＶＨ及びＶＬアミノ酸配列が、表１５において挙げられる。
【０３２５】
したがって、一態様において、本発明は、配列番号８３、８５、８９、９１、９６、９９、１０３若しくは１２２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び／又は配列番号８８、９４、９８、１０１若しくは１２３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３２６】
別の態様において、本発明は、配列番号８５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３２７】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３２８】
別の態様において、本発明は、配列番号１２２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３２９】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号８０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号８１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号８４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３０】
別の態様において、本発明は、配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３１】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号８７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３２】
別の態様において、本発明は、配列番号８９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３３】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号９０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３４】
別の態様において、本発明は、配列番号９１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３５】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３６】
別の態様において、本発明は、配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３７】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３８】
別の態様において、本発明は、配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号９８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３３９】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１０５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３４０】
別の態様において、本発明は、配列番号９９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３４１】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１００に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３４２】
別の態様において、本発明は、配列番号９９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３４３】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１００に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３４４】
別の態様において、本発明は、配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３４５】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３４６】
別の態様において、本発明は、配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号９８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３４７】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１０５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３４８】
ヒト化抗体ｈｕＡｂ３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２、ｈｕＡｂ１５ｖ１、ｈｕＡｂ１５ｖ２及びｈｕＡｂ１５ｖ６は、コンジュゲーション効率を改善するために、代替のフレームワーク領域を使用して再操作された（以下の実施例１２において記載される）。ヒトＣＤ９８への結合を維持していた１０種のヒト化フレームワークで操作された抗体が、表１８においてｈｕＡｂ１０１、ｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０３、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０５、ｈｕＡｂ１０６、ｈｕＡｂ１０７、ｈｕＡｂ１０８、ｈｕＡｂ１０９及びｈｕＡｂ１１０として挙げられる。ｈｕＡｂ１０１、ｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０３、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０５、ｈｕＡｂ１０６、ｈｕＡｂ１０７、ｈｕＡｂ１０８、ｈｕＡｂ１０９及びｈｕＡｂ１１０ｍＡｂのＣＤＲ、ＶＨ及びＶＬアミノ酸配列が、表１９において挙げられる。
【０３４９】
ｈｕＡｂ１０１の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号１６、８７及び１７において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１０６において提供される。ｈｕＡｂ１０１の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号１３、７及び１９において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１０７において提供される。
【０３５０】
ｈｕＡｂ１０２の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号１６、８７及び１７において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１０８において提供される。ｈｕＡｂ１０２の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号１３、７及び１９において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１０７において提供される。
【０３５１】
ｈｕＡｂ１０３の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号１６、９０及び１７において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１０９において提供される。ｈｕＡｂ１０３の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号１３、７及び１９において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１０７において提供される。
【０３５２】
ｈｕＡｂ１０４の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号１６、９０及び１７において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１０において提供される。ｈｕＡｂ１０４の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号１３、７及び１９において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１０７において提供される。
【０３５３】
ｈｕＡｂ１０５の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号７９、９２及び９３において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１１において提供される。ｈｕＡｂ１０５の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号８３、４５及び９５において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１２において提供される。
【０３５４】
ｈｕＡｂ１０６の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号７９、９２及び９３において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１３において提供される。ｈｕＡｂ１０６の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号８３、４５及び９５において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１２において提供される。
【０３５５】
ｈｕＡｂ１０７の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号７９、９２及び９７において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１４において提供される。ｈｕＡｂ１０７の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号８３、４５及び９５において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１２において提供される。
【０３５６】
ｈｕＡｂ１０８の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号７９、９２及び９７において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１５において提供される。ｈｕＡｂ１０８の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号８３、４５及び９５において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１２において提供される。
【０３５７】
ｈｕＡｂ１０９の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号７９、１０４及び９７において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１６において提供される。ｈｕＡｂ１０９の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号８３、４５及び１０２において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１７において提供される。
【０３５８】
ｈｕＡｂ１１０の重鎖可変配列は、それぞれ、配列番号７９、１０４及び９７において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１８において提供される。ｈｕＡｂ１１０の軽鎖可変配列は、それぞれ、配列番号８３、４５及び１０２において記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列と共に、配列番号１１７において提供される。
【０３５９】
したがって、一態様において、本発明は、ｃｈＡｂ３又はｃｈＡｂ１５から誘導されたヒト化抗体由来の可変及び／又はＣＤＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態において、本発明は、Ａｂ３から誘導される抗ＣＤ９８抗体が、以下の実施例において記載される通り、改善された特徴、例えば単離されたＣＤ９８タンパク質への改善された結合親和性、及びＣＤ９８発現細胞への改善された結合を有することを特徴とする。集合的に、これらの新規抗体は、本明細書において、「ｃｈＡｂ３バリアント抗体」又は「ｃｈＡｂ１５バリアント抗体」と称される。一般に、ｃｈＡｂ３バリアント抗体は、ｃｈＡｂ３と同じエピトープ特異性を保持し、ｃｈＡｂ１５バリアント抗体は、ｃｈＡｂ１５と同じエピトープ特異性を保持している。様々な実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ９８の生物学的機能を調節する能力がある。
【０３６０】
したがって、一態様において、本発明は、配列番号１０６、１０８、１０９、１１０、１１１、１１３、１１４、１１５、１１６若しくは１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び／又は配列番号１０７、１１２若しくは１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有するヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３６１】
別の態様において、本発明は、配列番号１６又は７９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン；配列番号８７、９０、９２又は１０４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；及び配列番号１７、９３又は９７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域；並びに配列番号１３又は８３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン；配列番号７又は４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；及び配列番号１９、９５又は１０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、本発明のヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３６２】
別の態様において、本発明は、配列番号１０６又は１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３６３】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号８７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３６４】
別の態様において、本発明は、配列番号１０９又は１１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３６５】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号９０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３６６】
別の態様において、本発明は、配列番号１１１又は１１３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３６７】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３６８】
別の態様において、本発明は、配列番号１１４又は１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３６９】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３７０】
別の態様において、本発明は、配列番号１１６又は１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３７１】
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
【０３７２】
実施例１４において記載される通り、１０種のヒト化抗体ｈｕＡｂ１０１、ｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０３、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０５、ｈｕＡｂ１０６、ｈｕＡｂ１０７、ｈｕＡｂ１０８、ｈｕＡｂ１０９及びｈｕＡｂ１１０のうち、４種（ｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８及びｈＡｂ１１０）を選択して、様々なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートさせた。これらのコンジュゲートのインビトロ効力が、表２３において挙げられる。
【０３７３】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はその断片と特異的に競合する抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合断片であって、前記競合が、前記抗体、ヒトＣＤ９８ポリペプチド及び抗ＣＤ９８抗体又はその断片を使用して競合的結合アッセイにおいて検出され得る、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合断片を提供する。特定の実施形態において、競合抗体又はその抗原結合部分は、ｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８及びｈＡｂ１１０と競合する抗体又はその抗原結合部分である。
【０３７４】
一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）で、ＣＤ９８（配列番号１２４）に結合する。あるいは、抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−１０ＭのＫＤで、ＣＤ９８（配列番号１２４）に結合する。さらなる代替において、抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−７ＭのＫＤで、ＣＤ９８（配列番号１２４）に結合する。あるいは、本発明の抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ〜約５×１０−１０ＭのＫＤ；約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−９ＭのＫＤ；約１×１０−６Ｍ〜約５×１０−９ＭのＫｄ；約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−８ＭのＫＤ；約１×１０−６Ｍ〜約５×１０−８ＭのＫｄ；約５．９×１０−７Ｍ〜約１．７×１０−９ＭのＫＤ；約５．９×１０−７〜約２．２×１０−７ＭのＫＤで、ＣＤ９８（配列番号１２４）に結合する。
【０３７５】
上述の特徴の組合せを有する抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分がまた、本発明の実施形態であるとみなされることは、注意されるべきである。例えば本発明の抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）でＣＤ９８（配列番号１２４）に結合してもよい。
【０３７６】
一実施形態において、本発明は、抗体ｈｕＡｂ１０２である抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を特徴とする。ｈｕＡｂ１０２抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号１０８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
【０３７７】
一実施形態において、本発明は、抗体ｈｕＡｂ１０４である抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を特徴とする。ｈｕＡｂ１０４抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号１１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
【０３７８】
一実施形態において、本発明は、抗体ｈｕＡｂ１０８である抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を特徴とする。ｈｕＡｂ１０８抗体は、配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
【０３７９】
一実施形態において、本発明は、抗体ｈｕＡｂ１１０である抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分を特徴とする。ｈｕＡｂ１１０抗体は、配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
【０３８０】
一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、１０６、１０８、１０９、１１０、１１１、１１３、１１４、１１５、１１６及び１１８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；並びに１０７、１１２及び１１７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３８１】
さらなる実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１７、９３又は９７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号８７、９０、９２又は１９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；及び配列番号１６又は７９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域；並びに配列番号１９、９５又は１０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号７又は４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；及び配列番号１３又は８３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
【０３８２】
前述の抗ＣＤ９８抗体ＣＤＲ配列は、本発明に従い単離された、表６、７、１５及び１９、並びに配列の概要において挙げられるＣＤＲ配列を含む抗原結合ポリペプチドを含む、ＣＤ９８結合タンパク質の新規ファミリーを確立する。
【０３８３】
本明細書において提供される抗ＣＤ９８抗体は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域、並びにＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含んでもよく、これらのＣＤＲ配列の１つ以上は、本明細書に記載される抗体（例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８若しくはｈｕＡｂ１１０）又はその保存的修飾に基づき特定されたアミノ酸配列を含み、抗体は、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体の所望される機能的特性を保持する。したがって、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域並びにＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含んでもよく、（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ３配列は、配列番号１７又は９７、及びその保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含み；（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列は、配列番号１９、９５又は１０２、及びその保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含み；（ｃ）抗体は、ＣＤ９８に特異的に結合し、並びに（ｄ）抗体は、本明細書に記載される以下の機能的特性、例えばヒトＣＤ９８への結合の１、２、３、４、５、６つ又は全てを示す。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ２配列は、配列番号８７、９０、９２又は１０４、及びその保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列は、配列番号７又は４５、及びその保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含む。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ１配列は、配列番号１６又は７９、及びその保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列は、配列番号１３又は８３、及びその保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含む。
【０３８４】
保存的アミノ酸置換はまた、ＣＤＲ以外の又はＣＤＲに加えて抗体の部分においてなされてもよい。例えば保存的アミノ酸修飾は、フレームワーク領域において又はＦｃ領域においてなされてもよい。可変領域又は重鎖若しくは軽鎖は、本明細書において提供される抗ＣＤ９８抗体配列と比較して、１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜１０、１〜１５、１〜２０、１〜２５又は１〜５０個の保存的アミノ酸置換を含んでもよい。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、保存的アミノ酸修飾及び非保存的アミノ酸修飾の組合せを含む。一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、配列番号１０８、１１０、１１５又は１１８、及びその保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含む重鎖可変領域；並びに配列番号１０７、１１２又は１１７、及びその保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３８５】
ｈＣＤ９８に関して好ましいＣＤ９８結合及び／又は中和活性を有するＣＤＲを生成し、選択するために、本明細書において具体的に記載されるものを含むが、これらに限定されない、抗体又はその抗原結合部分を生成する、並びにこれらの抗体又はその抗原結合部分のＣＤ９８結合及び／又は中和特徴を評価する当技術分野において公知の標準的な方法が使用されてもよい。
【０３８６】
ある特定の実施形態において、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はＩｇＤ定常領域のような、重鎖定常領域を含む。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ定常ドメイン、ヒトＩｇＭ定常ドメイン、ヒトＩｇＥ定常ドメイン及びヒトＩｇＡ定常ドメインからなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。さらなる実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、ＩｇＧ１重鎖定常領域、ＩｇＧ２重鎖定常領域、ＩｇＧ３定常領域又はＩｇＧ４重鎖定常領域を有する。好ましくは、重鎖定常領域は、ＩｇＧ１重鎖定常領域又はＩｇＧ４重鎖定常領域である。さらに、抗体は、軽鎖定常領域、κ軽鎖定常領域又はλ軽鎖定常領域のいずれかを含むことができる。好ましくは、抗体は、κ軽鎖定常領域を含む。あるいは、抗体部分は、例えばＦａｂ断片又は単鎖Ｆｖ断片であり得る。
【０３８７】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体結合部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体又はダイアボディである。
【０３８８】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。
【０３８９】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１０８、１１０、１１５若しくは１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、及び／又は配列番号１０７、１１２若しくは１１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０３９０】
抗体エフェクター機能を変化させるためのＦｃ部分におけるアミノ酸残基の置き換えが、記載されている（参照により本明細書に組み込むＷｉｎｔｅｒら、米国特許第５，６４８，２６０号及び第５，６２４，８２１号）。抗体のＦｃ部分は、いくつかの重要なエフェクター機能、例えば抗体及び抗原−抗体複合体のサイトカイン誘導、ＡＤＣＣ、食作用、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）及び半減期／クリアランス速度を媒介する。一部の場合では、これらのエフェクター機能は、治療用抗体にとって望ましいが、他の場合では、治療目的に依存して、不必要であり得る又は有害である場合すらある。ある特定のヒトＩｇＧアイソタイプ、特に、ＩｇＧ１及びＩｇＧ３は、それぞれ、ＦｃγＲ及び補体Ｃ１ｑへの結合を介してＡＤＣＣ及びＣＤＣを媒介する。新生児のＦｃ受容体（ＦｃＲｎ）は、抗体の循環半減期を決定する重要な構成要素である。さらに別の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸残基が、抗体のエフェクター機能が変化するように、抗体の定常領域、例えば抗体のＦｃ領域において置き換えられる。
【０３９１】
本発明の一実施形態は、本明細書に記載される抗体の結合領域、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０の重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲを含む、組換えキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む。本明細書に記載される組換えＣＡＲは、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）に依存しない様式で抗原に対してＴ細胞特異性を再指向させるために使用されてもよい。したがって、本発明のＣＡＲは、ヒト対象自身の免疫細胞が対象の腫瘍を認識し、攻撃するよう操作するのを助けるための免疫療法において使用されてもよい（例えば米国特許第６，４１０，３１９号；第８，３８９，２８２号；第８，８２２，６４７号；第８，９０６，６８２号；第８，９１１，９９３号；第８，９１６，３８１号；第８，９７５，０７１号；及び米国特許出願公開第ＵＳ２０１４０３２２２７５号を参照、これらのそれぞれを、ＣＡＲテクノロジーに関して、参照により本明細書に組み込む）。この種類の免疫療法は、養子細胞移入（ＡＣＴ）と呼ばれ、それを必要とする対象においてがんを処置するために使用されてもよい。
【０３９２】
本発明の抗ＣＤ９８ＣＡＲは、好ましくは、ＣＤ９８に特異的な細胞外抗原結合ドメイン、ＣＡＲをＴ細胞に固定するために使用される膜貫通ドメイン及び１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含有する。本発明の一実施形態において、ＣＡＲは、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ又はゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７及びＣＤ１５４からなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインを含む。本発明の一実施形態において、ＣＡＲは、同時刺激ドメイン、例えばＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ５、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）及び４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）からなる群から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む同時刺激ドメインを含む。本発明のある特定の実施形態において、ＣＡＲは、本明細書に記載されるＣＤＲ又は可変領域、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０抗体由来のＣＤＲ又は可変領域、膜貫通ドメイン、同時刺激ドメイン（例えばＣＤ２８又は４−１ＢＢ由来の機能的シグナル伝達ドメイン）、及びＣＤ３（例えばＣＤ３−ゼータ）由来の機能的シグナル伝達ドメインを含むシグナル伝達ドメインを含むｓｃＦｖを含む。
【０３９３】
ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される抗体又は本明細書に記載されるｓｃＦｖの、抗原結合領域、例えばＣＤＲを含むＣＡＲを含むＴ細胞（ＣＡＲ  Ｔ細胞とも称される）を含む。
【０３９４】
本発明のある特定の実施形態において、ＣＡＲは、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む可変重軽鎖；並びに配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含む。
【０３９５】
本発明のある特定の実施形態において、ＣＡＲは、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む可変重軽鎖；並びに配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含む。
【０３９６】
本発明のある特定の実施形態において、ＣＡＲは、配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む可変重軽鎖；並びに配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含む。
【０３９７】
本発明のある特定の実施形態において、ＣＡＲは、配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む可変重軽鎖；並びに配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含む。
【０３９８】
本発明の一実施形態は、抗体が、誘導体化される又は１つ以上の機能的分子（例えば別のペプチド若しくはタンパク質）に連結されている、標識された抗ＣＤ９８抗体又はその抗体部分を含む。例えば標識された抗体は、別の抗体（例えば二重特異性抗体若しくはダイアボディ）、検出可能な薬剤、医薬剤、別の分子との抗体若しくは抗体部分の結合を媒介することができるタンパク質若しくはペプチド（ストレプトアビジンコア領域若しくはポリヒスチジンタグ）及び／又は有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗物質、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗体ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、放射線増感剤及びこれらの組合せからなる群から選択される細胞傷害性若しくは治療用薬剤のような１つ以上の他の分子実体に本発明の抗体又は抗体部分を（化学カップリング、遺伝子融合、非共有結合などにより）機能的に連結させることにより、誘導することができる。
【０３９９】
抗体若しくはその抗体部分又はＡＤＣを誘導体化し得る有用な検出可能な薬剤は、蛍光化合物を含む。例示的な蛍光の検出可能な薬剤は、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５−ジメチルアミン−１−ナフタレンスルホニルクロライド、フィコエリトリン等を含む。抗体はまた、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、グルコース酸化酵素などのような検出可能な酵素で誘導体化されてもよい。抗体が、検出可能な酵素で誘導体化されるとき、これは、酵素が検出可能な反応産物を産生するのに使用するさらなる試薬を添加することにより検出される。例えば検出可能な薬剤である西洋ワサビペルオキシダーゼが存在するとき、過酸化水素及びジアミノベンジジンの添加が、検出可能である着色した反応産物をもたらす。抗体はまた、ビオチンで誘導体化され、アビジン又はストレプトアビジン結合の間接的な測定を介して検出されてもよい。
【０４００】
一実施形態において、本発明の抗体又はＡＤＣは、イメージング剤にコンジュゲートされている。本明細書に記載される組成物及び方法において使用され得るイメージング剤の例は、放射標識（例えばインジウム）、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識及びビオチンを含むが、これらに限定されない。
【０４０１】
一実施形態において、抗体又はＡＤＣは、これに限定されないが、インジウム（１１１Ｉｎ）のような放射標識に連結される。１１１インジウムは、ＣＤ９８陽性腫瘍の同定において使用するための本明細書に記載される抗体及びＡＤＣを標識するために使用されてもよい。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体（又はＡＤＣ）は、二官能性シクロヘキシルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）キレート剤である二官能性キレート剤を介して１１１Ｉで標識される（米国特許第５，１２４，４７１号；第５，４３４，２８７号；及び第５，２８６，８５０号を参照、これらのそれぞれを、参照により本明細書に組み込む）。
【０４０２】
本発明の別の実施形態は、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合部分が、１個以上の炭水化物残基を含む、グリコシル化結合タンパク質を提供する。新生のインビボタンパク質生成は、翻訳後修飾として知られているさらなるプロセシングを受けてもよい。特に、糖（グリコシル）残基が酵素的に加えられてもよく、これはグリコシル化として知られているプロセスである。共有結合されたオリゴ糖側鎖を有する、得られたタンパク質は、グリコシル化タンパク質又は糖タンパク質として知られている。抗体は、Ｆｃドメイン及び可変ドメインにおいて１個以上の炭水化物残基を有する糖タンパク質である。Ｆｃドメイン中の炭水化物残基は、抗体の抗原結合又は半減期に対する最小の効果と共に、Ｆｃドメインのエフェクター機能に対する重要な効果を有する（Ｒ．Ｊｅｆｆｅｒｉｓ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．、２１（２００５年）、１１〜１６頁）。対照的に、可変ドメインのグリコシル化は、抗体の抗原結合活性に対する効果を有し得る。可変ドメインにおけるグリコシル化は、おそらく立体障害に起因して抗体結合親和性に対して負の効果を有し得る（Ｃｏ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９３年）３０：１３６１〜１３６７頁）、又は抗原に対して増大した親和性をもたらし得る（Ｗａｌｌｉｃｋ，Ｓ．Ｃ．ら、Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９８８年）１６８：１０９９〜１１０９頁；Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．（１９９１年）１０：２７１７〜２７２３頁）。
【０４０３】
本発明の一態様は、結合タンパク質のＯ−又はＮ−結合型グリコシル化部位が変異されているグリコシル化部位変異体を生成することを対象とする。当業者は、標準的な周知のテクノロジーを使用してかかる変異体を生成することができる。生物学的活性を保持するが、増大又は低下した結合活性を有するグリコシル化部位変異体は、本発明の別の目的である。
【０４０４】
なお別の実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体又は抗原結合部分のグリコシル化が修飾される。例えばアグリコシル化抗体を作製することができる（すなわち、抗体がグリコシル化を欠く）。グリコシル化は、例えば抗原に対する抗体の親和性を増大させるために変更され得る。かかる炭水化物修飾は、例えば抗体配列内のグリコシル化の１つ以上の部位を変更することにより達成することができる。例えば１つ以上の可変領域グリコシル化部位の除去をもたらし、これにより、この部位でのグリコシル化を除去する、１つ以上のアミノ酸置換がなされ得る。かかるアグリコシル化は、抗原に対する抗体の親和性を増大し得る。かかるアプローチは、ＰＣＴ公開ＷＯ２００３０１６４６６Ａ２並びに米国特許第５，７１４，３５０号及び第６，３５０，８６１号においてさらに詳細に記載され、これらのそれぞれを、その全体として参照により本明細書に組み込む。
【０４０５】
さらに又はあるいは、低減した量のフコシル残基を有するハイポフコシル化抗体又は増大した二分するＧｌｃＮＡｃ構造を有する抗体のような、変更された種類のグリコシル化を有する本発明の修飾された抗ＣＤ９８抗体を作製することができる。かかる変更されたグリコシル化パターンは、抗体のＡＤＣＣ能を増大することが示されている。かかる炭水化物修飾は、例えば変更されたグリコシル化機構を有する宿主細胞において抗体を発現させることにより達成することができる。変更されたグリコシル化機構を有する細胞は、当技術分野において記載されており、本発明の組換え抗体を発現させ、これにより、変更されたグリコシル化を有する抗体を産生するための宿主細胞として使用することができる。例えばＳｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ら（２００２年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７７：２６７３３〜２６７４０頁；Ｕｍａｎａら（１９９９年）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．、１７：１７６〜１頁、並びに欧州特許第ＥＰ１，１７６，１９５号；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０３５８３５；ＷＯ９９／５４３４２８０を参照し、これらのそれぞれを、その全体として参照により本明細書に組み込む。
【０４０６】
タンパク質グリコシル化は、目的のタンパク質のアミノ酸配列、及びタンパク質が発現される宿主細胞に依存する。異なる生物は、異なるグリコシル化酵素（例えば糖転移酵素及びグリコシダーゼ）を産生し、利用可能な異なる基質（ヌクレオチド糖）を有し得る。かかる因子に起因して、タンパク質グリコシル化パターン及びグリコシル残基の組成は、特定のタンパク質が発現される宿主系に依存して異なってもよい。本発明において有用なグリコシル残基は、グルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、ｎ−アセチルグルコサミン及びシアル酸を含み得るが、これらに限定されない。好ましくは、グリコシル化された結合タンパク質は、グリコシル化パターンがヒトであるように、グリコシル残基を含む。
【０４０７】
異なるタンパク質グリコシル化は、異なるタンパク質特徴をもたらし得る。例えば、酵母のような微生物宿主において産生され、酵母内在経路を利用してグリコシル化された治療用タンパク質の有効性は、ＣＨＯ細胞株のような哺乳動物細胞において発現された同じタンパク質のものと比較して低減されていてもよい。かかる糖タンパク質はまた、ヒトにおいて免疫原性であり、投与後の低減したインビボ半減期を示してもよい。ヒト及び他の動物における特定の受容体は、特定のグリコシル残基を認識し、血流からのタンパク質の迅速なクリアランスを促進し得る。他の副作用は、タンパク質フォールディング、溶解度、タンパク質分解酵素に対する感受性、移動、輸送、区画化、分泌、他のタンパク質若しくは因子による認識、抗原性又はアレルゲン性における変化を含み得る。したがって、実施者は、グリコシル化の特定の組成及びパターンを有する治療用タンパク質、例えばヒト細胞において又は意図される対象動物の種特異的な細胞において産生されるものと同一、又は少なくとも類似のグリコシル化組成及びパターンを好んでもよい。
【０４０８】
宿主細胞のものと異なるグリコシル化タンパク質の発現は、宿主細胞を遺伝子的に修飾して、異種性グリコシル化酵素を発現させることにより、達成されてもよい。組換え技術を使用して、実施者は、ヒトタンパク質グリコシル化を示す抗体又はその抗原結合部分を生成してもよい。例えば、これらの酵母株において産生されるグリコシル化タンパク質（糖タンパク質）が、動物細胞、特にヒト細胞のものと同一のタンパク質グリコシル化を示すように、酵母株が、天然に存在しないグリコシル化酵素を発現するよう遺伝子的に修飾されている（米国特許公開第２００４００１８５９０号及び第２００２０１３７１３４号並びにＰＣＴ公開ＷＯ２００５１００５８４Ａ２）。
【０４０９】
抗体は、いくつかの技術のいずれかにより産生され得る。例えば重鎖及び軽鎖をコードする発現ベクターが、標準的な技術により宿主細胞にトランスフェクトされる、宿主細胞からの発現。用語「トランスフェクション」の様々な形態は、原核又は真核宿主細胞への外来ＤＮＡの導入のため一般に使用される多種多様な技術、例えばエレクトロポレーション、カルシウム−リン酸塩沈殿、ＤＥＡＥ−デキストラントランスフェクションなどを包含することが意図される。原核又は真核宿主細胞のいずれかにおいて抗体を発現させることが可能であるが、真核細胞における抗体の発現が好ましく、哺乳動物宿主細胞における抗体の発現が最も好ましく、これは、かかる真核細胞（特に哺乳動物細胞）が、原核細胞より、正しくフォールディングされ、免疫学的に活性な抗体を組み立て、分泌する可能性が高いからである。
【０４１０】
本発明の組換え抗体の発現に好ましい哺乳動物宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）（例えばＲ．Ｊ．Ｋａｕｆｍａｎ及びＰ．Ａ．Ｓｈａｒｐ（１９８２年）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１５９：６０１〜６２１頁において記載される、ＤＨＦＲ選択可能なマーカーと共に使用される、Ｕｒｌａｕｂ及びＣｈａｓｉｎ（１９８０年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、７７：４２１６〜４２２０頁において記載されるｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞を含む）、ＮＳ０ミエローマ細胞、ＣＯＳ細胞及びＳＰ２細胞を含む。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターが、哺乳動物宿主細胞に導入されるとき、抗体は、宿主細胞において抗体の発現を可能にするのに十分な期間宿主細胞を培養し、又はより好ましくは、宿主細胞が成長する培養培地に抗体を分泌させることにより、産生される。抗体は、標準的なタンパク質精製方法を使用して培養培地から回収することができる。
【０４１１】
宿主細胞をまた、Ｆａｂ断片又はｓｃＦｖ分子のような機能的抗体断片を産生するために使用することができる。上記の手順についてのバリエーションが本発明の範囲内であることは、理解される。例えば、宿主細胞に本発明の抗体の軽鎖及び／又は重鎖のいずれかの機能的断片をコードするＤＮＡをトランスフェクトすることが望ましくてもよい。組換えＤＮＡテクノロジーはまた、目的の抗原への結合に必要ではない軽鎖及び重鎖のいずれか又は両方をコードするＤＮＡの一部又は全てを取り除くために使用されてもよい。かかる切断されたＤＮＡ分子から発現された分子もまた、本発明の抗体によって包含される。加えて、標準的な化学架橋方法により本発明の抗体を第２の抗体に架橋することにより、１つの重鎖及び１つの軽鎖が本発明の抗体であり、他の重鎖及び軽鎖が目的の抗原以外の抗原に特異的である、二機能性抗体が産生されてもよい。
【０４１２】
抗体又はその抗原結合部分の組換え発現に好ましいシステムにおいて、抗体重鎖と抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターが、リン酸カルシウムにより媒介されるトランスフェクションにより、ｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞に導入される。組換え発現ベクター内で、抗体重鎖及び軽鎖遺伝子はそれぞれ、ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントに作動可能に連結して、高レベルの遺伝子転写を駆動する。組換え発現ベクターはまた、ＤＨＦＲ遺伝子を有し、ＤＨＦＲ遺伝子が、メトトレキサートセレクション／増幅を使用して、ベクターでトランスフェクトされたＣＨＯ細胞のセレクションを可能にする。選択された形質転換体宿主細胞を培養して、抗体重鎖及び軽鎖の発現を可能にし、インタクトな抗体が、培養培地から回収される。標準的な分子生物学技術が、組換え発現ベクターを調製するために、宿主細胞にトランスフェクトするために、形質転換体について選択するために、宿主細胞を培養するために及び培養培地から抗体を回収するために使用される。なおさらに、本発明は、組換え抗体が合成されるまで、適当な培養培地において宿主細胞を培養することにより、本発明の組換え抗体を合成する方法を提供する。本発明の組換え抗体は、本明細書において開示されるアミノ酸配列に対応する核酸分子を使用して、産生されてもよい。一実施形態において、配列番号８６及び／又は８７に記載の核酸分子が、組換え抗体の産生において使用される。方法は、培養培地から組換え抗体を単離することをさらに含み得る。
【０４１３】
本発明の抗体ポリペプチド鎖のＮ及びＣ末端は、一般に観察される翻訳後修飾に起因して、予想配列と異なり得る。例えばＣ末端のリジン残基は、しばしば、抗体重鎖から失われる。Ｄｉｃｋら（２００８年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．１００：１１３２。Ｎ末端のグルタミン残基、及びより低い程度までのグルタミン酸残基は、治療用抗体の軽鎖と重鎖の両方においてピログルタメート残基に頻繁に変換される。Ｄｉｃｋら（２００７年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．９７：５４４；Ｌｉｕら（２０１１年）、ＪＢＣ  ２８６１１２１１；Ｌｉｕら（２０１１年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６：１１２１１。
【０４１４】
ＩＩＩ．抗ＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体は、抗ＣＤ９８抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成するために薬物部分にコンジュゲートされてもよい。抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、腫瘍関連抗原のような標的組織、例えばＣＤ９８発現腫瘍に１つ以上の薬物部分を選択的に送達するＡＤＣの能力に起因して疾患、例えばがんを処置する際の抗体の治療有効性を増大し得る。したがって、ある特定の実施形態において、本発明は、治療上の使用、例えばがんの処置のための抗ＣＤ９８ＡＤＣを提供する。
【０４１５】
本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣは、１つ以上の薬物部分に連結された抗ＣＤ９８抗体、すなわち、ヒトＣＤ９８に特異的に結合する抗体を含む。ＡＤＣの特異性は、抗体の特異性、すなわち、抗ＣＤ９８により同定される。一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、ＣＤ９８を発現する形質転換されたがん細胞に内部送達される１つ以上の細胞傷害性薬物に連結される。
【０４１６】
本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣにおいて使用され得る薬物の例が、以下で提供され、抗体及び１つ以上の薬物をコンジュゲートするために使用され得るリンカーである。用語「薬物」、「薬剤」及び「薬物部分」は、本明細書において互換的に使用される。用語「連結された」及び「コンジュゲートされた」も本明細書において互換的に使用され、抗体及び部分が共有結合されていることを示す。
【０４１７】
一部の実施形態において、ＡＤＣは、以下の式（式Ｉ）：
【０４１８】
【化３１】
2019524649.tif 000048
（式中、Ａｂは、抗体、例えば抗ＣＤ９８抗体ｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０であり、（Ｄ−Ｌ−ＬＫ）は、薬物−リンカー共有結合である）を有する。薬物−リンカー部分は、リンカーであるＬ−、及び例えば標的細胞、例えばＣＤ９８を発現する細胞に対する細胞増殖抑制性、細胞傷害性又は他の治療活性を有する薬物部分である−Ｄから作られ、ｍは、１〜２０の整数である。一部の実施形態において、ｍは、１〜８、１〜７、１〜６、２〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、１．５〜８、１．５〜７、１．５〜６、１．５〜５、１．５〜４、２〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２又は２〜４の範囲である。ＡＤＣのＤＡＲは、式Ｉにおいて言及される「ｍ」と等しい。一実施形態において、ＡＤＣは、Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｎ（式中、Ａｂは、抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０であり、Ｌはリンカーであり、Ｄは、薬物、例えばＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、ＬＫは、共有結合性リンカー、例えば−Ｓ−であり、ｍは、１〜８である）の式（又は２〜４のＤＡＲ）を有する。本発明のＡＤＣ並びに代替のＡＤＣ構造において使用され得る薬物（式ＩのＤ）及びリンカー（式ＩのＬ）に関するさらなる詳細が、以下で記載される。
【０４１９】
ＩＩＩ．Ａ．抗ＣＤ９８ＡＤＣ：Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、リンカー、シントン及びそれを作製する方法
無調節なアポトーシス経路はまた、がんの病理に関連している。下方制御されたアポトーシス（及びより具体的には、タンパク質のＢｃｌ−２ファミリー）が、がん性悪性腫瘍の発症に関与するという推測により、このなお定義が難しい疾患を標的にする新規の方法が明らかになった。研究により、例えば抗アポトーシスタンパク質、Ｂｃｌ２及びＢｃｌ−ｘＬが、多くのがん細胞型において過剰発現されることが示された。Ｚｈａｎｇ、２００２年、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １：１０１；Ｋｉｒｋｉｎら、２００４年、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、１６４４：２２９〜２４９頁；及びＡｍｕｎｄｓｏｎら、２０００年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６０：６１０１〜６１１０頁を参照。この脱調節の効果は、変更を受けていなければ正常状態においてアポトーシスを受けるであろう、変更された細胞の生存である。調節されていない増殖と関連するこれらの欠損の繰り返しが、がん発生の開始点であると考えられている。
【０４２０】
本開示の態様は、リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた抗ｈＣＤ９８抗体を含む抗ｈＣＤ９８ＡＤＣであって、薬物がＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である、抗ｈＣＤ９８ＡＤＣに関する。特定の実施形態において、ＡＤＣは、以下の構造式（Ｉ）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａｂは、抗ｈＣＤ９８抗体を表し、Ｄは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害薬（すなわち、以下に示される式ＩＩａ又はＩＩｂの化合物）を表し、Ｌは、リンカーを表し、ＬＫは、リンカー（Ｌ）を抗ｈＣＤ９８抗体（Ａｂ）に連結している共有結合を表し、ｍは、１〜２０の範囲の整数である抗体に連結されたＤ−Ｌ−ＬＫ単位の数を表す。ある特定の実施形態において、ｍは、２、３又は４である。
【０４２１】
【化３２】
2019524649.tif 000049
【０４２２】
様々なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤自体の特定の実施形態、並びに本明細書に記載されるＡＤＣを含み得る様々なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｄ）、リンカー（Ｌ）及び抗ＣＤ９８抗体（Ａｂ）、並びにＡＤＣに連結されたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の数が、以下でより詳細に記載される。
【０４２３】
本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣにおいて使用され得るＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の例が、以下で提供され、抗体及び１つ以上のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤をコンジュゲートするために使用され得るリンカーである。用語「連結された」及び「コンジュゲートされた」も本明細書において互換的に使用され、抗体及び部分が共有結合されていることを示す。
【０４２４】
ＩＩＩ．Ａ．１．Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤
本開示の一態様は、低い細胞透過性を有するＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に関する。この化合物は、一般に、事実上複素環であり、化合物に高い水溶解度及び低い細胞透過性を与える１つ以上の可溶化基を含む。可溶化基は、一般に、水素結合し、双極子−双極子相互作用を生じる能力があり、及び／又は１〜３０個の単位を含有するポリエチレングリコールポリマー、１つ以上のポリオール、１つ以上の塩若しくは生理的ｐＨで荷電されている１つ以上の基を含む基である。
【０４２５】
例示的なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びリンカーは、その全体として参照により本明細書に組み込む国際公開第ＷＯ２０１６／０９４５０９号において記載されている。
【０４２６】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、本明細書に記載される様々な方法において化合物若しくは塩自体として使用されてもよい又はＡＤＣの構成部分として含まれてもよい。
【０４２７】
コンジュゲートされていない形態において使用され得る又はＡＤＣの一部として含まれ得るＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の特定の実施形態は、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）に従う化合物を含む。本発明において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が、ＡＤＣの一部として含まれるとき、以下の構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）において示される＃は、リンカーに対する結合点を表し、これらが一価基形態で表されることを示す。
【０４２８】
【化３３】
2019524649.tif 000050
又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ａｒ１は、
【０４２９】
【化３４】
2019524649.tif 000051
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、
【０４３０】
【化３５】
2019524649.tif 000052
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−、Ｒ’−Ｚ２ｂ−、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−又は＃−Ｒ’−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合しており、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ−ＣＨ３及びＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２ａ及びＺ２ｂはそれぞれ、互いに独立して、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂ−及び−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され、
Ｒ’は、ポリオール、４〜３０個のエチレングリコール単位を含有するポリエチレングリコール、塩及び生理的ｐＨで荷電されている基、並びにこれらの組合せから選択される基を含有する可溶化部分で１つ以上の炭素又はヘテロ原子で独立して置換されたアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロサイクレン、アリール又はヘテロアリールであり、＃は、Ｒ’に結合している場合、置換可能な任意のＲ’原子でＲ’に結合しており、
Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチル及びシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル及びシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ハロメチル及びハロエチルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、又はＲ４の原子及びＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮ及びＳＣＨ３から選択され、
Ｒ１２は、任意選択的にＲ’であり、又は水素、ハロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル及び置換されていてもよいシクロアルキルから選択され、
Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロサイクレン及び置換されていてもよいシクロアルキレンから選択され、
＃は、リンカーＬに対する結合点を表す）。
【０４３１】
コンジュゲートされていない形態で使用され得る又はＡＤＣの一部として含まれ得るＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の一実施形態は、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩を含む：
【０４３２】
【化３６】
2019524649.tif 000053
2019524649.tif 000054
（式中：
Ａｒ１は、
【０４３３】
【化３７】
2019524649.tif 000055
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、
【０４３４】
【化３８】
2019524649.tif 000056
又はそのＮ−オキシドから選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−、Ｒ’−Ｚ２ｂ−、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−、又は＃−Ｒ’−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合しており、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ−ＣＨ３及びＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２ａ及びＺ２ｂはそれぞれ、互いに独立して、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂ−及び−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され、
Ｒ’は、
【０４３５】
【化３９】
2019524649.tif 000057
（式中、＃は、Ｒ’に結合している場合、置換可能な任意のＲ’原子でＲ’に結合している）であり、
Ｘ’は、出現ごとに、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−及び−Ｏ−から選択され、
ｎは、０〜３から選択され、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、低級アルキル、複素環、アミノアルキル、Ｇ−アルキル及び−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２から独立して選択され、
Ｇは、出現ごとに、ポリオール、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から独立して選択され、
ＳＰａは、出現ごとに、酸素、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、アリーレン、ヘテロサイクレン及び置換されていてもよいメチレンから独立して選択され、メチレンは、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｇ、ＮＨ２、Ｃ１〜８アルキル及びカルボニルの１つ以上で置換されていてもよく、
ｍ２は、０〜１２から選択され、
Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチル及びシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル及びシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ハロメチル及びハロエチルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、又はＲ４の原子及びＲ１３の原子と一緒になって、シクロアルキル若しくは３〜７個の環原子を有するヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮ及びＳＣＨ３から選択され、
Ｒ１２は、任意選択的にＲ’であり、又は水素、ハロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル及び置換されていてもよいシクロアルキルから選択され、
Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロサイクレン及び置換されていてもよいシクロアルキレンから選択され、
＃は、リンカーＬに対する結合点を表す）。
【０４３６】
構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤が、ＡＤＣの構成要素でない場合、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）における＃は、水素原子に対する結合点を表す。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が、ＡＤＣの構成要素である場合、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）における＃は、リンカーに対する結合点を表す。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤がＡＤＣの構成要素である場合、ＡＤＣは、１つ以上のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を含んでもよく、１つ以上のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、同一であってもよく又は異なっていてもよいが、典型的には同じである。
【０４３７】
ある特定の実施形態において、Ｒ’は、塩及び／又は生理的ｐＨで荷電されている基を含有する１つ以上の部分で置換されているＣ２〜Ｃ８ヘテロアルキレンである。塩は、例えばカルボキシレート、スルホネート、ホスホネート及びアンモニウムイオンの塩から選択されてもよい。例えば塩は、カルボキシレート、スルホネート若しくはホスホネートのナトリウム若しくはカリウム塩又はアンモニウムイオンの塩化物塩であってもよい。生理的ｐＨで荷電されている基は、例として、限定ではなく、双性イオン基を含む生理的ｐＨで荷電されている任意の基であってもよい。ある特定の実施形態において、塩である基は、これらに限定されないが、ピリジン及びキノリンのようなある特定のヘテロシクリルを含む、これに限定されないが、アミンのＮ−オキシドのような双極性部分である。特定の実施形態において、生理的ｐＨで荷電されている基は、出現ごとに、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート及びアミンから独立して選択される。
【０４３８】
ある特定の実施形態において、Ｒ’は、ポリエチレングリコール又はジオールのようなポリオール又は糖部分を含有する１つ以上の部分で置換されているＣ２〜Ｃ８ヘテロアルキレンである。
【０４３９】
ある特定の実施形態において、Ｒ’は、可溶化部分に加えて、基で置換されていてもよい。例えばＲ’は、同じ又は異なるアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はハロ基の１つ以上で置換されていてもよい。
【０４４０】
ある特定の実施形態において、Ｒ’は、式：
【０４４１】
【化４０】
2019524649.tif 000058
（式中：
Ｘ’は、出現ごとに、−Ｎ（Ｒ１０）−及び−Ｏ−から選択され、
ｎは、１〜３から選択され、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、アルキル、複素環、アミノアルキル、Ｇ−アルキル、複素環及び−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２から個々に選択され、
Ｇは、出現ごとに、ポリオール、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール（本明細書においてＰＥＧ４−３０と称される）、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から独立して選択され、
ＳＰａは、出現ごとに、酸素、スルホンアミド、アリーレン、ヘテロサイクレン及び置換されていてもよいメチレンから独立して選択され、メチレンは、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｇ、アミン及びカルボニルの１つ以上で置換されていてもよく、
ｍ２は、０〜６から選択され、
Ｒ’の置換可能な窒素原子でリンカー又は水素原子に結合されているＲ’における少なくとも１つの置換可能な窒素が存在する）
又はその薬学的に許容される塩により表される。
【０４４２】
ある特定の実施形態において、Ｒ’は、
【０４４３】
【化４１】
2019524649.tif 000059
（Ｘ’は、出現ごとに、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−及び−Ｏ−から選択され、
ｎは、０〜３から選択され、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、アルキル、複素環、アミノアルキル、Ｇ−アルキル、複素環及び−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２から独立して選択され、
Ｇは、出現ごとに、ポリオール、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から独立して選択され、
ＳＰａは、出現ごとに、酸素、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、アリーレン、ヘテロサイクレン及び置換されていてもよいメチレンから独立して選択され、メチレンは、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｇ、アミン、アルキル及びカルボニルの１つ以上で置換されていてもよく、
ｍ２は、０〜１２から選択され、
＃は、Ｒ’に結合している場合、置換可能な任意のＲ’原子でＲ’に結合している）である。
【０４４４】
ある特定の実施形態において、Ｇは、出現ごとに、塩又は生理的ｐＨで荷電している部分である。
【０４４５】
ある特定の実施形態において、Ｇは、出現ごとに、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート又はアンモニウムの塩である。
【０４４６】
ある特定の実施形態において、Ｇは、出現ごとに、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート及びアミンからなる群から選択される生理的ｐＨで荷電している部分である。
【０４４７】
ある特定の実施形態において、Ｇは、出現ごとに、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール、又はポリオールを含有する部分である。
【０４４８】
ある特定の実施形態において、ポリオールは糖である。
【０４４９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｄ）のＲ’は、リンカーへの結合に適当な少なくとも１つの置換可能な窒素を含む。
【０４５０】
ある特定の実施形態において、Ｇは、出現ごとに独立して、
【０４５１】
【化４２】
2019524649.tif 000060
（式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである）
から選択される。ある特定の実施形態において、Ｍは、Ｎａ＋、Ｋ＋又はＬｉ＋である。ある特定の実施形態において、Ｍは水素である。特定の実施形態において、ＧはＳＯ３Ｈである。
【０４５２】
ある特定の実施形態において、Ｇは、出現ごとに独立して、
【０４５３】
【化４３】
2019524649.tif 000061
（式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである）
から選択される。ある特定の実施形態において、Ｍは水素である。特定の実施形態において、ＧはＳＯ３Ｈである。
【０４５４】
ある特定の形態において、Ｒ’は、
【０４５５】
【化４４】
2019524649.tif 000062
2019524649.tif 000063
2019524649.tif 000064
又はその塩から選択される。この実施形態のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤が、ＡＤＣに含まれるとき、ＡＤＣのリンカーは、利用可能な１級又は２級アミン基の窒素原子に連結されている。
【０４５６】
ある特定の実施形態において、Ｒ’は、
【０４５７】
【化４５】
2019524649.tif 000065
2019524649.tif 000066
2019524649.tif 000067
2019524649.tif 000068
又はその塩から選択される。この実施形態のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤が、ＡＤＣに含まれるとき、ＡＤＣのリンカーは、利用可能な１級又は２級アミン基の窒素原子に連結されている。
【０４５８】
ある特定の実施形態において、Ｒ’は、
【０４５９】
【化４６】
2019524649.tif 000069
2019524649.tif 000070
2019524649.tif 000071
2019524649.tif 000072
（式中、＃は、式（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のＡＤＣのＢｃｌ−ｘＬ阻害薬における水素原子又は式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｄ）のＡＤＣのＢｃｌ−ｘＬ阻害薬におけるリンカーＬに対する結合点のいずれかを表す）から選択される。
【０４６０】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＡｒ１は、
【０４６１】
【化４７】
2019524649.tif 000073
から選択される。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＡｒ１は、
【０４６２】
【化４８】
2019524649.tif 000074
から選択され、ハロ、シアノ、メチル、及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。特定の実施形態において、Ａｒ１は、
【０４６３】
【化４９】
2019524649.tif 000075
である。
【０４６４】
ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、１つ以上の置換基で置換されていてもよい
【０４６５】
【化５０】
2019524649.tif 000076
であり、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−、Ｒ’−Ｚ２ｂ−、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−又は＃−Ｒ’−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。
【０４６６】
ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０４６７】
【化５１】
2019524649.tif 000077
から選択され、１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−、Ｒ’−Ｚ２ｂ−、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−又は＃−Ｒ’−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０４６８】
【化５２】
2019524649.tif 000078
から選択され、１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−、Ｒ’−Ｚ２ｂ−、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−又は＃−Ｒ’−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、１つ以上の可溶化基で置換されている。ある特定の実施形態において、各可溶化基は、他とは独立して、ポリオール、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール、塩又は生理的ｐＨで荷電している部分を含有する部分から選択される。
【０４６９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＺ１は、Ｎである。
【０４７０】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＺ２ａは、Ｏである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＺ２ａは、ＣＲ６ａＲ６ｂである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＺ２ａは、Ｓである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＺ２ａは、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。
【０４７１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＺ２ｂは、Ｏである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＺ２ｂは、ＮＨ又はＣＨ２である。
【０４７２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＲ１は、メチル及びクロロから選択される。
【０４７３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＲ２は、水素及びメチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。
【０４７４】
ある特定の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、式（ＩＩａ）の化合物である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ）の化合物である、ある特定の実施形態において、化合物は、構造式（ＩＩａ．１）
【０４７５】
【化５３】
2019524649.tif 000079
（式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２、Ｇ及び＃は、上記のように定義されており、
Ｙは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、１、２又は３である）
又はその塩を有する。
【０４７６】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｒは０であり、ｓは１である。
【０４７７】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｒは０であり、ｓは２である。
【０４７８】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｒは１であり、ｓは２である。
【０４７９】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯ、ＮＨ、ＣＨ２及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．１）のＺ２ａは、−ＣＲ６ａＲ６ｂ−である。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．１）のＺ２ａは、ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．１）のＺ２ａは、Ｓである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．１）のＺ２ａは、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。
【０４８０】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙは、エチレン、プロピレン及びブチレンから選択される。特定の実施形態において、Ｙは、エチレン及びプロピレンから選択される。
【０４８１】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｇは、
【０４８２】
【化５４】
2019524649.tif 000080
（式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである）
から選択される。特定の実施形態において、Ｇは、
【０４８３】
【化５５】
2019524649.tif 000081
である。特定の実施形態において、ＧはＳＯ３Ｈである。
【０４８４】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０４８５】
【化５６】
2019524649.tif 000082
（式中、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）
から選択される。
【０４８６】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０４８７】
【化５７】
2019524649.tif 000083
（式中、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）
から選択される。
【０４８８】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０４８９】
【化５８】
2019524649.tif 000084
である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０４９０】
【化５９】
2019524649.tif 000085
である。
【０４９１】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂ−Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３ＳＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ｂ−Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ及びＣＮから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ｂ−Ｒ１２はＨである。
【０４９２】
Ｚ２ｂ−Ｒ１２がヒドロキシル（ＯＨ）で置換されている実施形態において、酸素は、連結基に対する結合点として働き得る（セクション４．４．１．１を参照）。
【０４９３】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ１は、
【０４９４】
【化６０】
2019524649.tif 000086
である。
【０４９５】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、アダマンタン環に結合した基
【０４９６】
【化６１】
2019524649.tif 000087
は、
【０４９７】
【化６２】
2019524649.tif 000088
から選択される。
【０４９８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．１）の化合物は、式ＩＩａ．１．１：
【０４９９】
【化６３】
2019524649.tif 000089
（式中、ｎは、１〜３から選択される）
の化合物に変換されてもよい。
【０５００】
ある特定の実施形態において、式ＩＩａ．１．１の化合物は、式ＩＩａ．１．２
【０５０１】
【化６４】
2019524649.tif 000090
（式中、Ｌはリンカーを表し、ＬＫは、リンカーＬ上の反応性官能基と抗体上の相補的官能基の間で形成される連結を表す）の化合物に変換され得る。
【０５０２】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ）の化合物である、ある特定の実施形態において、化合物は、構造式（ＩＩａ．２）
【０５０３】
【化６５】
2019524649.tif 000091
（式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２及び＃は、上記のように定義されており、
Ｕは、Ｎ、Ｏ及びＣＨから選択され、ただし、ＵがＯである場合、Ｖａ及びＲ２１ａは存在せず、
Ｒ２０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂはそれぞれ、互いに独立して、存在せず又はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＧから選択され、Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択され、
Ｖａ及びＶｂはそれぞれ、互いに独立して、存在せず又は結合及び置換されていてもよいアルキレンから選択され、
Ｒは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
ｓは、１、２又は３である）
又はその塩を有する。
【０５０４】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｓは２である。
【０５０５】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯ、ＮＨ、ＣＨ２及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．２）のＺ２ａは、ＣＲ６ａＲ６ｂである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．２）のＺ２ａは、ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．２）のＺ２ａは、Ｓである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．２）のＺ２ａは、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。
【０５０６】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｕは、Ｎ及びＯから選択される。特定の実施形態において、ＵはＯである。
【０５０７】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｖａは結合であり、Ｒ２１ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｖｂは、メチレン及びエチレンから選択され、Ｒ２１ｂはＧである。特定の実施形態において、Ｖａは結合であり、Ｒ２１ａは、メチル基であり、Ｖｂは、メチレン及びエチレンから選択され、Ｒ２１ｂはＧである。
【０５０８】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｖａは、メチレン及びエチレンから選択され、Ｒ２１ａはＧであり、Ｖｂは、メチレン及びエチレンから選択され、Ｒ２１ｂはＧである。特定の実施形態において、Ｖａはエチレンであり、Ｒ２１ａはＧであり、Ｖｂは、メチレン及びエチレンから選択され、Ｒ２１ｂはＧである。
【０５０９】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｇは、
【０５１０】
【化６６】
2019524649.tif 000092
（式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである）
から選択される。特定の実施形態において、Ｇは、
【０５１１】
【化６７】
2019524649.tif 000093
である。特定の実施形態において、ＧはＳＯ３Ｈである。
【０５１２】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ２０は、水素及びメチル基から選択される。
【０５１３】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０５１４】
【化６８】
2019524649.tif 000094
（式中、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）から選択される。
【０５１５】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０５１６】
【化６９】
2019524649.tif 000095
（式中、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）から選択される。
【０５１７】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０５１８】
【化７０】
2019524649.tif 000096
（式中、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）である。
【０５１９】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂ−Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３ＳＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ｂ−Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ及びＣＮから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ｂ−Ｒ１２はＨである。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ１は、
【０５２０】
【化７１】
2019524649.tif 000097
である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０５２１】
【化７２】
2019524649.tif 000098
（式中、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）である。
【０５２２】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ）の化合物である、ある特定の実施形態において、化合物は、構造式（ＩＩａ．３）
【０５２３】
【化７３】
2019524649.tif 000099
（式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２及び＃は、上記のように定義されており、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＪｂ−Ｇから選択され、又は任意選択的にＴの原子と一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成し、
Ｊａ及びＪｂはそれぞれ、互いに独立して、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレン及び置換されていてもよいフェニレンから選択され、
Ｔは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２及び４〜１０個のエチレングリコール単位を含有するポリエチレングリコールから選択され、
Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択され、
ｓは、１、２又は３である）
又はその塩を有する。
【０５２４】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｓは１である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｓは２である。
【０５２５】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯ、ＣＨ２及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．３）のＺ２ａは、ＣＲ６ａＲ６ｂである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．３）のＺ２ａは、ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．３）のＺ２ａは、Ｓである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．３）のＺ２ａは、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。
【０５２６】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｊａは、メチレン及びエチレンから選択され、ＲｂはＪｂ−Ｇ（式中、Ｊｂは、メチレン又はエチレンである）である。一部のかかる実施形態において、Ｔはエチレンである。他のかかる実施形態において、ＴはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２である。他のかかる実施形態において、Ｔは、４〜１０個のエチレングリコール単位を含有するポリエチレングリコールである。
【０５２７】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｊａは、メチレン及びエチレンから選択され、Ｒｂは、Ｔの原子と一緒になって、４〜６個の環原子を有する環を形成する。
【０５２８】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｊａは、メチレン及びエチレンから選択され、Ｒｂは、Ｈ又はアルキルである。一部のかかる実施形態において、Ｔはエチレンである。他のかかる実施形態において、ＴはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２である。
【０５２９】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｇは、
【０５３０】
【化７４】
2019524649.tif 000100
（式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである）
から選択される。特定の実施形態において、Ｇは、
【０５３１】
【化７５】
2019524649.tif 000101
である。特定の実施形態において、ＧはＳＯ３Ｈである。
【０５３２】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ２０は、水素及びメチル基から選択される。
【０５３３】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０５３４】
【化７６】
2019524649.tif 000102
（式中、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）
から選択される。
【０５３５】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０５３６】
【化７７】
2019524649.tif 000103
（式中、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０５３７】
【化７８】
2019524649.tif 000104
（式中、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）から選択される。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０５３８】
【化７９】
2019524649.tif 000105
（式中、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）である。
【０５３９】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂ−Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３ＳＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ｂ−Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ及びＣＮから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ｂ−Ｒ１２はＨである。
【０５４０】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ１は、
【０５４１】
【化８０】
2019524649.tif 000106
である。
【０５４２】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、基
【０５４３】
【化８１】
2019524649.tif 000107
は、
【０５４４】
【化８２】
2019524649.tif 000108
から選択される。
【０５４５】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、基
【０５４６】
【化８３】
2019524649.tif 000109
は、
【０５４７】
【化８４】
2019524649.tif 000110
から選択される。
【０５４８】
ある特定の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、式（ＩＩｂ）の化合物である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ）の化合物である、ある特定の実施形態において、化合物は、構造式（ＩＩｂ．１）
【０５４９】
【化８５】
2019524649.tif 000111
（式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２及び＃は、上記のように定義されており、
Ｙは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択され、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、１、２又は３である）
又はその塩を有する。
【０５５０】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｓは１である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｓは２である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｓは３である。
【０５５１】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯ、ＣＨ２、ＮＨ及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ．１）のＺ２ａは、ＣＲ６ａＲ６ｂである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ．１）のＺ２ａは、ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ．１）のＺ２ａは、Ｓである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ．１）のＺ２ａは、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。
【０５５２】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＯ、ＣＨ２、ＮＨ及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＯである。特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＮＨである。特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＮＣＨ３である。
【０５５３】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙはエチレンであり、ｒは０である。
【０５５４】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙはエチレンであり、ｒは１である。
【０５５５】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ又はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４はメチルである。他の実施形態において、Ｒ４はＨである。
【０５５６】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｙの原子と一緒になって、４〜６個の環原子を有する環を形成する。特定の実施形態において、環はシクロブタン環である。他の実施形態において、環はピペラジン環である。他の実施形態において、環はモルホリン環である。
【０５５７】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｇは、
【０５５８】
【化８６】
2019524649.tif 000112
（式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである）
から選択される。特定の実施形態において、Ｇは、
【０５５９】
【化８７】
2019524649.tif 000113
である。他の実施形態において、ＧはＳＯ３Ｈである。特定の実施形態において、ＧはＮＨ２である。特定の実施形態において、ＧはＰＯ３Ｈ２である。特定の実施形態において、ＧはＮＨ２である。特定の実施形態において、ＧはＣ（Ｏ）ＯＨである。特定の実施形態において、Ｇはポリオールである。
【０５６０】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０５６１】
【化８８】
2019524649.tif 000114
（式中、Ｇ−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）から選択される。
【０５６２】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０５６３】
【化８９】
2019524649.tif 000115
（式中、Ｇ−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０５６４】
【化９０】
2019524649.tif 000116
（式中、Ｇ−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）から選択される。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０５６５】
【化９１】
2019524649.tif 000117
（式中、Ｇ−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）である。
【０５６６】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ１は、
【０５６７】
【化９２】
2019524649.tif 000118
である。
【０５６８】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、基
【０５６９】
【化９３】
2019524649.tif 000119
は、
【０５７０】
【化９４】
2019524649.tif 000120
から選択される。
【０５７１】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、基
【０５７２】
【化９５】
2019524649.tif 000121
は、
【０５７３】
【化９６】
2019524649.tif 000122
から選択される。
【０５７４】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、基
【０５７５】
【化９７】
2019524649.tif 000123
は、
【０５７６】
【化９８】
2019524649.tif 000124
から選択される。
【０５７７】
ある特定の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、式（ＩＩｃ）の化合物である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ）の化合物である、ある特定の実施形態において、化合物は、構造式（ＩＩｃ．１）
【０５７８】
【化９９】
2019524649.tif 000125
（式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２及び＃は、上記のように定義されており、
Ｙａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｙｂは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｒ２３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択される）
又はその塩を有する。
【０５７９】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯ、ＣＨ２、ＮＨ及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｃ．１）のＺ２ａは、ＣＲ６ａＲ６ｂである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｃ．１）のＺ２ａは、Ｓである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｃ．１）のＺ２ａは、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。
【０５８０】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＯ、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＯである。特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＮＨである。特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＮＣＨ３である。
【０５８１】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂは結合である。一部のかかる実施形態において、Ｙａは、メチレン又はエチレンである。
【０５８２】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＯである。一部のかかる実施形態において、Ｙａは、メチレン、エチレン又はプロピレンである。
【０５８３】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＮＲ６（式中、Ｒ６は、上記のように定義されている）である。一部のかかる実施形態において、Ｒ６は、Ｙａの原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する。一部のかかる実施形態において、環は５個の原子を有する。
【０５８４】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙａはエチレンである。
【０５８５】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙａはメチレンである。
【０５８６】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙａはプロピレンである。
【０５８７】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ又はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４はＨである。
【０５８８】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙｂは、エチレン又はプロピレンである。特定の実施形態において、Ｙｂはエチレンである。
【０５８９】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ２３はメチルである。
【０５９０】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ２３はＨである。
【０５９１】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｇは、
【０５９２】
【化１００】
2019524649.tif 000126
（式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである）
から選択される。特定の実施形態において、Ｇは、
【０５９３】
【化１０１】
2019524649.tif 000127
である。特定の実施形態において、ＧはＳＯ３Ｈである。
【０５９４】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０５９５】
【化１０２】
2019524649.tif 000128
（式中、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｙａ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）から選択される。
【０５９６】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０５９７】
【化１０３】
2019524649.tif 000129
（式中、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｙａ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０５９８】
【化１０４】
2019524649.tif 000130
（式中、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｙａ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）から選択される。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０５９９】
【化１０５】
2019524649.tif 000131
（式中、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｙａ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）である。
【０６００】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ１は、
【０６０１】
【化１０６】
2019524649.tif 000132
である。
【０６０２】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、基
【０６０３】
【化１０７】
2019524649.tif 000133
は、
【０６０４】
【化１０８】
2019524649.tif 000134
から選択される。
【０６０５】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、他の実施形態において、基
【０６０６】
【化１０９】
2019524649.tif 000135
は、
【０６０７】
【化１１０】
2019524649.tif 000136
から選択される。
【０６０８】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ）の化合物である、ある特定の実施形態において、化合物は、構造式（ＩＩｃ．２）
【０６０９】
【化１１１】
2019524649.tif 000137
（式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２及び＃は、上記のように定義されており、
Ｙａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｙｂは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｙｃは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｒ２３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ２５は、Ｙｂ−Ｇであり又はＹｃの原子と一緒になって、４〜６個の環原子を有する環を形成し、
Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択される）
又はその塩を有する。
【０６１０】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯ、ＣＨ２、ＮＨ及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｃ．２）のＺ２ａは、ＣＲ６ａＲ６ｂである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｃ．２）のＺ２ａは、Ｓである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｃ．２）のＺ２ａは、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＯ、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＯである。特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＮＨである。特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＮＣＨ３である。
【０６１１】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂは結合である。一部のかかる実施形態において、Ｙａは、メチレン又はエチレンである。
【０６１２】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＮＲ６（式中、Ｒ６は、上記のように定義されている）である。一部のかかる実施形態において、Ｒ６は、Ｙａの原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する。一部のかかる実施形態において、環は５個の原子を有する。
【０６１３】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙａはエチレンである。
【０６１４】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙａはメチレンである。
【０６１５】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ又はメチルである。
【０６１６】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙｂは、エチレン又はプロピレンである。特定の実施形態において、Ｙｂはエチレンである。
【０６１７】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙｃは、エチレン又はプロピレンである。特定の実施形態において、Ｙｂはエチレンである。
【０６１８】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ２５は、Ｙｃの原子と一緒になって、４又は５個の環原子を有する環を形成する。
【０６１９】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ２３はメチルである。
【０６２０】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｇは、
【０６２１】
【化１１２】
2019524649.tif 000138
（式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである）から選択される。特定の実施形態において、Ｇは、
【０６２２】
【化１１３】
2019524649.tif 000139
である。特定の実施形態において、ＧはＳＯ３Ｈである。
【０６２３】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０６２４】
【化１１４】
2019524649.tif 000140
（式中、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｙａ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）から選択される。
【０６２５】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０６２６】
【化１１５】
2019524649.tif 000141
（式中、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｙａ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０６２７】
【化１１６】
2019524649.tif 000142
（式中、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｙａ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）から選択される。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０６２８】
【化１１７】
2019524649.tif 000143
（式中、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｙａ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）である。
【０６２９】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ１は、
【０６３０】
【化１１８】
2019524649.tif 000144
である。
【０６３１】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、基
【０６３２】
【化１１９】
2019524649.tif 000145
は、
【０６３３】
【化１２０】
2019524649.tif 000146
から選択される。
【０６３４】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ）の化合物である、ある特定の実施形態において、化合物は、構造式（ＩＩｄ．１）
【０６３５】
【化１２１】
2019524649.tif 000147
（式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及び＃は、上記のように定義されており、
Ｙａは、置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｙｂは、置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｒ２３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｇａは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択され、
Ｇｂは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択される）
又はその塩を有する。
【０６３６】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｓは１である。
【０６３７】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｓは２である。
【０６３８】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯ、ＮＨ、ＣＨ２及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｄ．１）のＺ２ａは、ＣＲ６ａＲ６ｂである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｄ．１）のＺ２ａは、Ｓである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｄ．１）のＺ２ａは、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。
【０６３９】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＯ、ＮＨ、ＣＨ２及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＯである。
【０６４０】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙａは、エチレン、プロピレン及びブチレンから選択される。特定の実施形態において、Ｙはエチレンである。
【０６４１】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙａは、エチレン、プロピレン及びブチレンから選択される。特定の実施形態において、Ｙはエチレンである。
【０６４２】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｇａは、
【０６４３】
【化１２２】
2019524649.tif 000148
（式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである）から選択される。特定の実施形態において、Ｇａは、
【０６４４】
【化１２３】
2019524649.tif 000149
である。特定の実施形態において、ＧａはＳＯ３Ｈである。特定の実施形態において、ＧａはＣＯ２Ｈである。
【０６４５】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｇｂは、
【０６４６】
【化１２４】
2019524649.tif 000150
（式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである）から選択される。特定の実施形態において、Ｇｂは、
【０６４７】
【化１２５】
2019524649.tif 000151
である。特定の実施形態において、ＧｂはＳＯ３Ｈである。特定の実施形態において、ＧｂはＣＯ２Ｈである。
【０６４８】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ２３はメチルである。
【０６４９】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０６５０】
【化１２６】
2019524649.tif 000152
（式中、Ｇａ−Ｙａ−Ｎ（＃）−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）から選択される。
【０６５１】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０６５２】
【化１２７】
2019524649.tif 000153
（式中、Ｇａ−Ｙａ−Ｎ（＃）−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０６５３】
【化１２８】
2019524649.tif 000154
（式中Ｇａ−Ｙａ−Ｎ（＃）−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）から選択される。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【０６５４】
【化１２９】
2019524649.tif 000155
（式中、Ｇａ−Ｙａ−Ｎ（＃）−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している）である。
【０６５５】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ１は、
【０６５６】
【化１３０】
2019524649.tif 000156
である。
【０６５７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＲ１１ａ及びＲ１１ｂは、同じである。特定の実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれメチルである。
【０６５８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）の化合物は、以下のコア（Ｃ．１）〜（Ｃ．２１）：
【０６５９】
【化１３１】
2019524649.tif 000157
2019524649.tif 000158
2019524649.tif 000159
2019524649.tif 000160
2019524649.tif 000161
2019524649.tif 000162
の１つを含む。
【０６６０】
コンジュゲートされていない形態の、本明細書に記載される方法において使用され得る、及び／又は本明細書に記載されるＡＤＣにおいて含まれ得る構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）に従う例示的なＢｃｌ−ｘＬ阻害は、以下の化合物及び／又はその塩を含む。
【０６６１】
【表２】
2019524649.tif 000163
2019524649.tif 000164
2019524649.tif 000165
【０６６２】
特に、本出願のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤が、コンジュゲートされた形態である場合、構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）の＃の位置に対応する水素は存在せず、一価基を形成する。例えば化合物Ｗ２．０１（実施例１．１）は、６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛２−［２−（カルボキシメトキシ）エトキシ］エチル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸である。
【０６６３】
これがコンジュゲートされていない形態である場合、これは、以下の構造：
【０６６４】
【化１３２】
2019524649.tif 000166
を有する。
【０６６５】
同じ化合物が、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）において示されるＡＤＣに含まれるとき、＃の位置に対応する水素は存在せず、一価基を形成する。
【０６６６】
【化１３３】
2019524649.tif 000167
【０６６７】
ある特定の実施形態において、構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、Ｗ２．０１、Ｗ２．０２、Ｗ２．０３、Ｗ２．０４、Ｗ２．０５、Ｗ２．０６、Ｗ２．０７、Ｗ２．０８、Ｗ２．０９、Ｗ２．１０、Ｗ２．１１、Ｗ２．１２、Ｗ２．１３、Ｗ２．１４、Ｗ２．１５、Ｗ２．１６、Ｗ２．１７、Ｗ２．１８、Ｗ２．１９、Ｗ２．２０、Ｗ２．２１、Ｗ２．２２、Ｗ２．２３、Ｗ２．２４、Ｗ２．２５、Ｗ２．２６、Ｗ２．２７、Ｗ２．２８、Ｗ２．２９、Ｗ２．３０、Ｗ２．３１、Ｗ２．３２、Ｗ２．３３、Ｗ２．３４、Ｗ２．３５、Ｗ２．３６、Ｗ２．３７、Ｗ２．３８、Ｗ２．３９、Ｗ２．４０、Ｗ２．４１、Ｗ２．４２、Ｗ２．４３、Ｗ２．４４、Ｗ２．４５、Ｗ２．４６、Ｗ２．４７、Ｗ２．４８、Ｗ２．４９、Ｗ２．５０、Ｗ２．５１、Ｗ２．５２、Ｗ２．５３、Ｗ２．５４、Ｗ２．５５、Ｗ２．５６、Ｗ２．５７、Ｗ２．５８、Ｗ２．５９、Ｗ２．６０、Ｗ２．６１、Ｗ２．６２、Ｗ２．６３、Ｗ２．６４、Ｗ２．６５、Ｗ２．６６、Ｗ２．６７、Ｗ２．６８、Ｗ２．６９、Ｗ２．７０、Ｗ２．７１、Ｗ２．７２、Ｗ２．７３、Ｗ２．７４、Ｗ２．７５、Ｗ２．７６、Ｗ２．７７、Ｗ２．７８、Ｗ２．７９、Ｗ２．８０、Ｗ２．８１、Ｗ２．８２、Ｗ２．８３、Ｗ２．８４、Ｗ２．８５、Ｗ２．８６、Ｗ２．８７、Ｗ２．８８、Ｗ２．８９、Ｗ２．９０、及びＷ２．９１、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０６６８】
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、リンカーを経由して抗体に連結された薬物を含み、薬物は、Ｗ２．０１、Ｗ２．０２、Ｗ２．０３、Ｗ２．０４、Ｗ２．０５、Ｗ２．０６、Ｗ２．０７、Ｗ２．０８、Ｗ２．０９、Ｗ２．１０、Ｗ２．１１、Ｗ２．１２、Ｗ２．１３、Ｗ２．１４、Ｗ２．１５、Ｗ２．１６、Ｗ２．１７、Ｗ２．１８、Ｗ２．１９、Ｗ２．２０、Ｗ２．２１、Ｗ２．２２、Ｗ２．２３、Ｗ２．２４、Ｗ２．２５、Ｗ２．２６、Ｗ２．２７、Ｗ２．２８、Ｗ２．２９、Ｗ２．３０、Ｗ２．３１、Ｗ２．３２、Ｗ２．３３、Ｗ２．３４、Ｗ２．３５、Ｗ２．３６、Ｗ２．３７、Ｗ２．３８、Ｗ２．３９、Ｗ２．４０、Ｗ２．４１、Ｗ２．４２、Ｗ２．４３、Ｗ２．４４、Ｗ２．４５、Ｗ２．４６、Ｗ２．４７、Ｗ２．４８、Ｗ２．４９、Ｗ２．５０、Ｗ２．５１、Ｗ２．５２、Ｗ２．５３、Ｗ２．５４、Ｗ２．５５、Ｗ２．５６、Ｗ２．５７、Ｗ２．５８、Ｗ２．５９、Ｗ２．６０、Ｗ２．６１、Ｗ２．６２、Ｗ２．６３、Ｗ２．６４、Ｗ２．６５、Ｗ２．６６、Ｗ２．６７、Ｗ２．６８、Ｗ２．６９、Ｗ２．７０、Ｗ２．７１、Ｗ２．７２、Ｗ２．７３、Ｗ２．７４、Ｗ２．７５、Ｗ２．７６、Ｗ２．７７、Ｗ２．７８、Ｗ２．７９、Ｗ２．８０、Ｗ２．８１、Ｗ２．８２、Ｗ２．８３、Ｗ２．８４、Ｗ２．８５、Ｗ２．８６、Ｗ２．８７、Ｗ２．８８、Ｗ２．８９、Ｗ２．９０、及びＷ２．９１からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である。
【０６６９】
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている以下の化合物：
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛２−［２−（カルボキシメトキシ）エトキシ］エチル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
２−｛［（２−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝エチル）スルホニル］アミノ｝−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
２−（｛［４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース；
８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−｛６−カルボキシ−５−［１−（｛３−［２−（｛２−［１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
３−［１−（｛３−［２−（２−｛［４−（β−Ｄ−アロピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−ホスホノエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［Ｌ−α−アスパルチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛４−［（｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ）メチル］ベンジル｝−２，６−アンヒドロ−Ｌ−グロン酸；
４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニルヘキソピラノシドウロン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−ホスホノエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［Ｄ−α−アスパルチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［１−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−オキソヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウム；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［ピペリジン−４−イル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−ホスホノプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｌ−α−アスパルチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（２−アミノエチル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（２−アミノエトキシ）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホ−Ｌ−アラニル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エチル｝（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（カルボキシメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［Ｌ−α−アスパルチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（２−アミノエトキシ）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エチル｝アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−スルホプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
（１ξ）−１−（｛２−［５−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−カルボキシピリジン−２−イル］−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）−１，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトール；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−｛［４−（β−Ｄ−アロピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［アゼチジン−３−イル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノプロピル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−Ｌ−リシル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ６−（３７−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−Ｌ−リシル−Ｎ−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］−Ｌ−アラニンアミド；
メチル６−［４−（３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６−デオキシ−β−Ｌ−グルコピラノシド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−｛６−カルボキシ−５−［１−（｛３−［２−（｛３−［１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−［３−（メチルアミノ）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
５−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−５−デオキシ−Ｄ−アラビニトール；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロキシヘプチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（｛３−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］プロピル｝スルホニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−｛［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝プロピルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−オキシドイソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］アセトアミド｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エチル｝スルファニル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；及び
６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛３−［（２−スルホエチル）アミノ］プロピル｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０６７０】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、アポトーシスを含む、抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質に結合し、阻害する。構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）に従う特定のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤のＢｃｌ−ｘＬ活性を結合し、阻害する能力は、例えばＴａｏら、２０１４、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、５：１０８８〜１０９３頁において記載されるＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｂｃｌ−ｘＬ結合アッセイを含む、標準的結合及び活性アッセイにおいて確かめられ得る。Ｂｃｌ−ｘＬ結合を確かめるために使用することができる特定のＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｂｃｌ−ｘＬ結合アッセイが、以下の実施例４において提供される。典型的には、それ自体及び本明細書に記載されるＡＤＣにおける阻害剤として有用なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、約１ｎＭ未満の実施例５の結合アッセイにおけるＫｉを示すが、有意により小さいＫｉ、例えば約１、０．１又はさらに０．０１ｎＭ未満のＫｉを示し得る。
【０６７１】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害活性はまた、Ｔａｏら、２０１４、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、５：１０８８〜１０９３頁において記載されるＦＬ５．１２細胞及びＭｏｌｔ−４細胞傷害性アッセイのような、標準的な細胞ベースの細胞傷害性アッセイにおいて確かめられてもよい。細胞膜を透過することができる特定のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤のＢｃｌ−ｘＬ阻害活性を確かめるために使用され得る特定のＭｏｌｔ−４細胞傷害性アッセイは、以下の実施例５及び６において提供される。典型的には、かかる細胞透過可能なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、実施例５及び６のＭｏｌｔ−４細胞傷害性アッセイにおいて約５００ｎＭ未満のＥＣ５０を示すが、有意に小さいＥＣ５０、例えば約２５０、１００、５０、２０、１０又はさらに５ｎＭ未満のＥＣ５０を示し得る。
【０６７２】
可溶化基の存在のために、本明細書に記載されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の多くが、低い又は非常に低い細胞透過性を示すことが予想され、したがって、実施例５及び６のＭｏｌｔ−４細胞毒性アッセイを含む、化合物が細胞膜を横切ることができないことに起因して、ある種の細胞アッセイにおいて有意な活性を生じない。細胞膜を自由に横切らない化合物のＢｃｌ−ｘＬ阻害活性は、透過処理した細胞での細胞アッセイにおいて確かめられ得る。ミトコンドリアの外側の膜透過性（ＭＯＭＰ）のプロセスは、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質により制御される。具体的には、ＭＯＭＰは、活性化の際、外側のミトコンドリア膜上でオリゴマー形成し、孔を形成し、これが、チトクロムｃ（ｃｙｔ  ｃ）の放出を導く、アポトーシス促進性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質Ｂａｘ及びＢａｋにより促進される。ｃｙｔ  ｃの放出は、アポトソームの形成を作動させ、アポトソームは次に、カスパーゼ活性化及び細胞にプログラム細胞死を受けさせる他の事象をもたらす（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、２００５年、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ、１２：４５３〜４６２頁を参照）。Ｂａｘ及びＢａｋのオリゴマー形成作用は、Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ｘＬを含む、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーのメンバーにより拮抗される。生存についてＢｃｌ−ｘＬに依存する細胞におけるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、Ｂａｘ及び／又はＢａｋの活性化、ＭＯＭＰ、ｃｙｔ  ｃの放出、並びにアポトーシスを導く下流の事象を引き起こすことができる。ｃｙｔ  ｃ放出のプロセスは、細胞のミトコンドリアと細胞質画分の両方のウエスタンブロットを介して測定することができ、細胞におけるアポトーシスの代理測定として使用することができる。
【０６７３】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害活性及び結果としての、低い細胞透過性でのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤についてのｃｙｔ  ｃの放出を検出する手段として、細胞は、原形質における選択的孔形成を引き起こすが、ミトコンドリア膜では引き起こさない薬剤で処理することができる。具体的には、コレステロール／リン脂質比は、ミトコンドリア膜より形質膜においてずっと高い。結果として、低い濃度のコレステロール指向性界面活性剤ジギトニンとの短時間のインキュベーションは、ミトコンドリア膜に有意に影響することなく、形質膜を選択的に透過する。この薬剤は、コレステロールと不溶性の複合体を形成し、これが、その正常なリン脂質結合部位からのコレステロールの分離を導く。この作用は、次に、脂質二重層において幅約４０〜５０Åの孔の形成を導く。形質膜を透過処理すると、ジギトニンにより形成された孔を通過することができる細胞質成分は、アポトーシス細胞においてミトコンドリアから細胞質に放出されたチトクロムＣを含み、洗い流すことができる（Ｃａｍｐｏｓ、２００６年、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ａ、６９（６）：５１５〜５２３頁）。
【０６７４】
化合物は、有意に低いＥＣ５０、例えば約５、１、又はさらに０．５ｎＭ未満を示し得るが、典型的には、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、実施例５及び６のＭｏｌｔ−４細胞の透過処理したｃｙｔ  ｃアッセイにおいて約１０ｎＭ未満のＥＣ５０を生じる。実施例６において示される通り、透過処理していない細胞での標準的Ｍｏｌｔ−４細胞毒性アッセイにおいて活性を示さない低い又は非常に低い細胞透過性を有するＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、透過処理した細胞での細胞傷害性アッセイにおいてｃｙｔ  ｃの放出により測定される、強力な機能活性を示す。チトクロムｃ放出に加えて、アポトーシスを受けているミトコンドリアは、これらの膜貫通型ミトコンドリア膜電位を失うことが多い（Ｂｏｕｃｈｉｅｒ−Ｈａｙｅｓら、２００８年、Ｍｅｔｈｏｄｓ、４４（３）：２２２〜２２８頁）。Ｊｃ−１は、ミトコンドリアにおいて蓄積するカチオン性のカルボシアニン色素であり、ミトコンドリアが健常である場合、赤色の蛍光を発し、ミトコンドリア膜が損なわれている場合、消失する（パーセンテージ偏光解消；Ｓｍｉｌｅｙら、１９９１年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、８８：３６７１〜３６７５頁；Ｒｅｅｒｓら、１９９１年：Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３０：４４８０〜４４８６頁）。シグナルのこの消失は、蛍光光度計（励起５４５ｎｍ及び放出５９０ｎｍ）を使用して透過処理した細胞において検出することができ、したがって、完全に定量的であり、これが、再現性と処理量の両方を増強する。化合物は、有意に低いＥＣ５０、例えば約５、１、０．５、又はさらに０．０５ｎＭ未満を示し得るが、典型的には、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、実施例５及び６のＭｏｌｔ−４細胞の透過処理したＪＣ−１アッセイにおいて約１０ｎＭ未満のＥＣ５０を生じる。実施例６において示される通り、透過処理していない細胞での標準的なＭｏｌｔ−４細胞毒性アッセイにおいて活性を示さない低い又は非常に低い細胞透過性を有するＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、透過処理した細胞での細胞傷害性アッセイにおいて、ＪＣ−１アッセイにおける膜貫通型のミトコンドリア膜電位のそれらの喪失により測定される、強力な機能活性を示す。低い透過性Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤はまた、ＡＤＣの形態で細胞に投与されるとき、強力な活性を示す（例えば実施例８を参照）。
【０６７５】
構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の多くが、他の抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質よりＢｃｌ−ｘＬを選択的又は特異的に阻害するが、Ｂｃｌ−ｘＬの選択的及び／又は特異的な阻害は必要ではない。化合物を含むＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びＡＤＣはまた、Ｂｃｌ−ｘＬを阻害することに加えて、例えばＢｃｌ−２のような、１つ以上の他の抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーのタンパク質を阻害する。一部の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤及び／又はＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬに選択的であり、及び／又は特異的である。特異的又は選択的とは、特定のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及び／又はＡＤＣが、等しいアッセイ条件下でＢｃｌ−２より高い程度まで、Ｂｃｌ−ｘＬに結合し、又は阻害することを意味する。特定の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤及び／又はＡＤＣは、結合アッセイにおいてＢｃｌ−２よりＢｃｌ−ｘＬに対して約１０倍、１００倍又はさらに高い範囲の特異性又は選択性を示す。
【０６７６】
ＩＩＩ．Ａ．２  Ｂｃｌ−ｘＬリンカー
本明細書に記載されるＡＤＣにおいて、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、リンカーを経由して、抗体に連結される。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤をＡＤＣの抗体に連結するリンカーは、短く、長く、疎水性、親水性、可動性若しくは強固であってもよく、又はリンカーが、異なる特性を有するセグメントを含み得るように、それぞれ独立して、上記の特性の１つ以上を有するセグメントから構成されてもよい。リンカーは、これらが、１つより多くのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体上の単一部位に共有結合するように、多価であってもよく、又はこれらが、単一のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体上の単一部位に共有結合するように一価であってもよい。
【０６７７】
当業者により理解される通り、１つの位置においてＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に共有結合、及び別の位置において抗体に共有結合を形成することにより、リンカーはＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体に連結する。リンカー上の官能基と阻害剤及び抗体上の官能基との反応により、共有結合が形成される。本明細書において使用される場合、表現「リンカー」は、（ｉ）リンカーをＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に共有結合する能力がある官能基、及びリンカーを抗体に共有結合する能力がある官能基を含む、コンジュゲートされていない形態のリンカー；（ｉｉ）リンカーを抗体に共有結合する能力がある官能基を含み、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に共有結合された、又はその逆である、部分的にコンジュゲートされた形態のリンカー；並びに（ｉｉｉ）Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤と抗体の両方に共有結合される、完全にコンジュゲートされた形態のリンカーを含むことが意図される。本明細書に記載される中間のシントン及びＡＤＣの一部の特定の実施形態において、リンカー上の官能基を含む部分、及びリンカーと抗体の間で形成された共有結合が、それぞれ、Ｒｘ及びＬＫとして具体的に説明される。
【０６７８】
リンカーは、細胞の外側の条件に化学的に安定であることが好ましいが、そうである必要はなく、細胞の内部で切断し、犠牲にされ、及び／又は他の方法で特異的に分解するよう設計されていてもよい。あるいは、細胞の内部で特異的に切断し、又は分解するよう設計されていないリンカーが使用されてもよい。ＡＤＣの状況において薬物を抗体に連結するのに有用な多種多様なリンカーが、当技術分野において公知である。これらのリンカーのいずれか及び他のリンカーを使用して、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を本明細書に記載されるＡＤＣの抗体に連結してもよい。
【０６７９】
多くのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体に連結するのに使用され得る例示的な多価のリンカーは、例えば米国特許第８，３９９，５１２号；米国公開出願第２０１０／０１５２７２５号；米国特許第８，５２４，２１４号；米国特許第８，３４９，３０８号；米国公開出願第２０１３／１８９２１８号；米国公開出願第２０１４／０１７２６５号；ＷＯ２０１４／０９３３７９；ＷＯ２０１４／０９３３９４；ＷＯ２０１４／０９３６４０において記載されており、これらの内容を、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。例えばＭｅｒｓａｎａらにより開発されたＦｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーテクノロジーは、良好な物理化学特性を有する高ＤＡＲ  ＡＤＣを可能にする可能性を有する。以下で示される通り、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーテクノロジーは、エステル結合の配列を介して薬物分子を可溶化ポリ−アセタール骨格に取り込むことに基づく。方法論は、良好な物理化学特性を維持しながら、高度に負荷されたＡＤＣ（ＤＡＲ最大２０）をもたらす。この方法論は、以下のスキームにおいて示される通り、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤と共に利用することができる。
【０６８０】
【化１３４】
2019524649.tif 000168
【０６８１】
上のスキームにおいて描かれるＦｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーテクノロジーを利用するために、脂肪族アルコールが、存在し得る又はＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に導入され得る。次いで、アルコール部分は、アラニン部分にコンジュゲートされ、次いで、これが、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーに合成で取り込まれる。インビトロでのＡＤＣのリポソーム処理により、親アルコール含有薬物が放出される。
【０６８２】
樹状タイプのリンカーのさらなる例を、ＵＳ２００６／１１６４２２；ＵＳ２００５／２７１６１５；ｄｅ  Ｇｒｏｏｔら、（２００３年）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、４２：４４９０〜４４９４頁；Ａｍｉｒら、（２００３年）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、４２：４４９４〜４４９９頁；Ｓｈａｍｉｓら、（２００４年）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２６：１７２６〜１７３１頁；Ｓｕｎら、（２００２年）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１２：２２１３〜２２１５頁；Ｓｕｎら、（２００３年）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１１：１７６１〜１７６８頁；Ｋｉｎｇら、（２００２年）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４３：１９８７〜１９９０頁において見出すことができる。
【０６８３】
使用され得る例示的な一価のリンカーが、例えばＮｏｌｔｉｎｇ、２０１３年、Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１０４５：７１〜１００頁；Ｋｉｔｓｏｎら、２０１３年、ＣＲＯｓ／ＣＭＯｓ−Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｏｇｇｉ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｔｏｄａｙ、３１（４）：３０〜３６頁；Ｄｕｃｒｙら、２０１０年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２１：５〜１３頁；Ｚｈａｏら、２０１１年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５４：３６０６〜３６２３頁；米国特許第７，２２３，８３７号；米国特許第８，５６８，７２８号；米国特許第８，５３５，６７８号；及びＷＯ２００４０１０９５７において記載され、これらのそれぞれの内容を、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。
【０６８４】
例として、限定ではなく、本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る、いくつかの切断可能なリンカー及び切断不可能なリンカーが、以下に記載される。
【０６８５】
切断可能なリンカー
ある特定の実施形態において、選択されたリンカーは、インビトロ及びインビボで切断可能である。切断可能なリンカーは、化学的又は酵素的に不安定な又は分解可能な結合を含んでもよい。切断可能なリンカーは、一般に、細胞質における還元、リソソームにおける酸性条件への曝露又は細胞内での特定のタンパク質分解酵素若しくは他の酵素による切断のような細胞内部でのプロセスを利用して薬物を遊離させる。切断可能なリンカーは、一般に、化学的又は酵素的のいずれかで切断可能である１つ以上の化学結合を取り込み、一方、リンカーの残部は、切断不可能である。
【０６８６】
ある特定の実施形態において、リンカーは、ヒドラゾン及び／又はジスルフィド基のような化学的に不安定な基を含む。化学的に不安定な基を含むリンカーは、原形質といくつかの細胞質区画の間の異なる特性を活用する。ヒドラゾンを含有するリンカーのための薬物放出を促進する細胞内条件は、エンドソーム及びリソソームの酸性環境であり、一方、ジスルフィドを含有するリンカーは、高いチオール濃度、例えばグルタチオンを含む細胞質において還元される。ある特定の実施形態において、化学的に不安定な基を含むリンカーの原形質安定性は、化学的に不安定な基の近くの置換基を使用して、立体障害を導入することにより、増大されてもよい。
【０６８７】
ヒドラゾンのような、酸不安定な基は、血液の中性ｐＨ環境（ｐＨ７．３〜７．５）において全身循環中インタクトなままであり、ＡＤＣが、細胞の弱酸性エンドソーム（ｐＨ５．０〜６．５）及びリソソーム（ｐＨ４．５〜５．０）区画に内部移行されると、加水分解を受け、薬物を放出する。このｐＨ依存性放出機序は、薬物の非特異的な放出と関連している。リンカーのヒドラゾン基の安定性を増大させるために、リンカーは、化学修飾、例えば置換により変化し得、これにより、循環中の喪失を最小化しながら、リソソームにおけるより効率的な放出を達成するのに合わせることが可能になる。
【０６８８】
ヒドラゾン含有リンカーは、さらなる酸不安定な切断部位及び／又は酵素的に不安定な切断部位のような、さらなる切断部位を含有してもよい。例示的なヒドラゾン含有リンカーを含むＡＤＣは、以下の構造：
【０６８９】
【化１３５】
2019524649.tif 000169
2019524649.tif 000170
（式中、Ｄ及びＡｂは、それぞれ、薬物及びＡｂを表し、ｎは、抗体に連結した薬物−リンカーの数を表す）を含む。リンカー（Ｉｇ）のようなある特定のリンカーにおいて、リンカーは、２つの切断可能な基−ジスルフィド及びヒドラゾン部分を含む。かかるリンカーについて、修飾されていない遊離薬物の有効な放出は、酸性ｐＨ又はジスルフィド還元及び酸性ｐＨを必要とする。単一のヒドラゾン切断部位を有する（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）のようなリンカーが、有効であることが示された。
【０６９０】
リンカーに含まれ得る他の酸不安定な基は、ｃｉｓ−アコニチル含有リンカーを含む。ｃｉｓ−アコニチル化学は、アミド結合に並置したカルボン酸を使用して、酸性条件下でアミド加水分解を促進する。
【０６９１】
切断可能なリンカーはまた、ジスルフィド基を含んでもよい。ジスルフィドは、生理的ｐＨにおいて熱力学的に安定であり、細胞内部での内部移行の際に薬物を放出するよう設計され、ここで、細胞質は、細胞外環境と比較して、有意により還元的な環境をもたらす。ジスルフィド含有リンカーが、循環中合理的に安定であり、これにより、細胞質において薬物を選択的に放出するように、ジスルフィド結合の切断は、一般に、（還元型）グルタチオン（ＧＳＨ）のような、細胞質チオールコファクターの存在を必要とする。細胞内酵素タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ又はジスルフィド結合を切断することが可能な同様の酵素はまた、細胞内部でのジスルフィド結合の優先切断に寄与してもよい。ＧＳＨは、有意により低い濃度のＧＳＨ又はシステイン、約５μＭの循環中、最も大量な低分子量チオールと比較して、０．５〜１０ｍＭの濃度範囲で細胞に存在することが報告されている。不規則な血流が低酸素状態を導く、腫瘍細胞は、還元酵素の増強された活性をもたらし、したがって、さらに高いグルタチオン濃度をもたらす。ある特定の実施形態において、ジスルフィド含有リンカーのインビボ安定性は、リンカーの化学的修飾、例えばジスルフィド結合に隣接した立体障害の使用により、増強されてもよい。
【０６９２】
例示的なジスルフィド含有リンカーを含むＡＤＣは、以下の構造：
【０６９３】
【化１３６】
2019524649.tif 000171
2019524649.tif 000172
（式中、Ｄ及びＡｂは、それぞれ、薬物及び抗体を表し、ｎは、抗体に連結された薬物−リンカーの数を表し、Ｒは、出現ごとに、例えば、水素又はアルキルから独立して選択される）を含む。ある特定の実施形態において、ジスルフィド結合に隣接する立体障害の増大が、リンカーの安定性を増大させる。（Ｉｊ）及び（Ｉｌ）のような構造は、１つ以上のＲ基が、メチルのような低級アルキルから選択されるとき、増大したインビボ安定性を示す。
【０６９４】
使用され得る別の種類のリンカーは、酵素により特異的に切断されるリンカーである。かかるリンカーは、典型的には、ペプチドベースであり、又は酵素の基質として作用するペプチド性領域を含む。ペプチドベースのリンカーは、化学的に不安定なリンカーより、原形質及び細胞外環境においてより安定である傾向がある。リソソームタンパク質分解酵素は、リソソームと比較して、内在性の阻害剤及び血液の好ましくない高いｐＨ値に起因して血液において非常に低い活性を有するので、ペプチド結合は、一般に、良好な血清安定性を有する。抗体からの薬物の放出は、リソソームタンパク質分解酵素、例えばカテプシン及びプラスミンの作用に起因して特異的に生じる。これらのタンパク質分解酵素は、ある特定の腫瘍組織において上昇したレベルで存在してもよい。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能である。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能であり、リソソーム酵素はカテプシンＢである。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能であり、リソソーム酵素は、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能であり、リソソーム酵素はβ−グルクロニダーゼである。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能であり、リソソーム酵素はβ−ガラクトシダーゼである。
【０６９５】
当業者は、原形質に対して安定であるが、リソソーム酵素により容易に切断される、切断可能なリンカーの重要性を認識する。ある特定の実施形態において、改善された原形質安定性及び小分子薬物の低減した非特異的放出を示す、リソソーム酵素β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼによって切断可能なリンカーが、本明細書において開示される。
【０６９６】
例示的な実施形態において、切断可能なペプチドは、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１６７）、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１６８）のようなテトラペプチド又はＶａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ａｌａ及びＰｈｅ−Ｌｙｓのようなジペプチドから選択される。ある特定の実施形態において、ジペプチドは、より長いペプチドの疎水性に起因して、より長いポリペプチドより好ましい。
【０６９７】
ドキソルビシン、マイトマイシン、カンプトテシン、タリソマイシン及びアウリスタチン／アウリスタチンファミリーメンバーのような薬物を抗体に連結させるのに有用な様々なジペプチドベースの切断可能なリンカーが記載されている（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、１９９８年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６７：１８６６〜１８７２頁；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、１９９８年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、８：３３４１〜３３４６頁；Ｗａｌｋｅｒら、２００２年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１２：２１７〜２１９頁；Ｗａｌｋｅｒら、２００４年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１４：４３２３〜４３２７頁；及びＦｒａｎｃｉｓｃｏら、２００３年、Ｂｌｏｏｄ、１０２：１４５８〜１４６５頁を参照、これらのそれぞれの内容を、参照により本明細書に組み込む）。これらのジペプチドリンカー又はこれらのジペプチドリンカーの修飾されたバージョンの全てが、本明細書に記載されるＡＤＣにおいて使用され得る。使用され得る他のジペプチドリンカーは、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ’  Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ  Ｖｅｎｄｏｔｉｎ  ＳＧＮ−３５（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（商標））、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＳＧＮ−７５（抗ＣＤ−７０、ＭＣ−モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ（ＣＤＸ−０１１）（抗ＮＭＢ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）及びＣｙｔｏｇｅｎ  ＰＳＭＡ−ＡＤＣ（ＰＳＭＡ−ＡＤＣ−１３０１）（抗ＰＳＭＡ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＭＭＡＥ）のようなＡＤＣにおいて見出されるものを含む。
【０６９８】
酵素的に切断可能なリンカーは、薬物を酵素切断の部位から空間的に分けるための自壊性スペーサーを含んでもよい。ペプチドリンカーへの薬物の直接結合は、薬物のアミノ酸付加物のタンパク質分解性放出をもたらし、これにより、その活性を損ない得る。自壊性スペーサーの使用により、アミド結合加水分解の際に、完全に活性な化学的に修飾されていない薬物の除去が可能となる。
【０６９９】
１つの自壊性スペーサーは、二官能性パラ−アミノベンジルアルコール基であり、これは、アミノ基を介してペプチドに連結され、アミド結合を形成しており、一方、アミン含有薬物は、（ｐ−アミドベンジルカルバメート、ＰＡＢＣを付与するために）カルバメート官能性を介してリンカーのベンジリックヒドロキシル基に結合されてもよい。得られたプロドラッグは、タンパク質分解酵素により媒介される切断の際に活性化され、修飾されていない薬物、二酸化炭素及びリンカー基のレムナントを放出する１，６−脱離反応を導く。以下のスキームは、ｐ−アミドベンジルカルバメートの断片化及び薬物の放出を描く：
【０７００】
【化１３７】
2019524649.tif 000173
（式中、Ｘ−Ｄは、修飾されていない薬物を表す）。この自壊性基のヘテロ環状の変異体も記載されている。米国特許第７，９８９，４３４号を参照。
【０７０１】
ある特定の実施形態において、酵素的に切断可能なリンカーは、β−グルクロン酸ベースのリンカーである。薬物の容易な放出は、リソソーム酵素β−グルクロニダーゼによるβ−グルクロニドグリコシド結合の切断を介して実現され得る。この酵素は、リソソーム内に大量に存在し、一部の腫瘍型において過剰発現され、一方細胞の外側の酵素活性は低い。β−グルクロン酸ベースのリンカーを使用して、β−グルクロニドの親水性に起因して凝集を経験するＡＤＣの傾向を回避し得る。ある特定の実施形態において、β−グルクロン酸ベースのリンカーは、疎水性薬物に連結されたＡＤＣのためのリンカーとして好ましい。以下のスキームは、ＡＤＣからの薬物の放出、及びβ−グルクロン酸ベースのリンカーを含有するＡＤＣを描く：
【０７０２】
【化１３８】
2019524649.tif 000174
【０７０３】
アウリスタチン、カンプトテシン及びドキソルビシン類似体、ＣＢＩ小溝結合剤並びにプシムベリンのような薬物を抗体に連結させるのに有用な様々な切断可能なβ−グルクロン酸ベースのリンカーが記載されている（Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００６年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．、１７：８３１〜８４０頁；Ｊｅｆｆｒｅｙら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１７：２２７８〜２２８０頁；及びＪｉａｎｇら、２００５年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７：１１２５４〜１１２５５頁を参照、これらのそれぞれの内容を、参照により本明細書に組み込む）。これらのβ−グルクロン酸ベースのリンカーの全てが、本明細書に記載されるＡＤＣにおいて使用され得る。ある特定の実施形態において、酵素的に切断可能なリンカーは、β−ガラクトシドベースのリンカーである。β−ガラクトシドは、リソソーム内に大量に存在し、一方、細胞の外側の酵素活性は低い。加えて、フェノール基を含有するＢｃ１−ｘＬ阻害剤は、フェノール類酸素を介してリンカーに共有結合することができる。米国公開出願第２００９／０３１８６６８号において記載される、１つのかかるリンカーは、ジアミノ−エタン「ＳｐａｃｅＬｉｎｋ」を、伝統的な「ＰＡＢＯ」ベースの自壊性基と共に使用して、フェノールを送達する、方法論を利用する。リンカーの切断が、本開示のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を使用して、以下で模式的に描かれる。
【０７０４】
【化１３９】
2019524649.tif 000175
【０７０５】
切断可能なリンカーが、切断不可能な部分若しくはセグメントを含んでもよく、及び／又は切断可能なセグメント若しくは部分を含んでいなければ切断不可能であるリンカーに、切断可能なセグメント若しくは部分が含まれてもよい。単なる例として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び関連するポリマーは、ポリマー骨格において切断可能な基を含んでもよい。例えば、ポリエチレングリコール又はポリマーリンカーは、ジスルフィド、ヒドラゾン又はジペプチドのような１つ以上の切断可能な基を含んでもよい。
【０７０６】
リンカーに含まれ得る他の分解可能な結合は、ＰＥＧカルボン酸又は活性化されたＰＥＧカルボン酸の生物学的に活性な薬剤上のアルコール基との反応により形成されるエステル結合を含み、かかるエステル基は、一般に、生理学的条件下で加水分解して、生物学的に活性な薬剤を放出する。加水分解で分解可能な結合は、カーボネート結合；アミンとアルデヒドの反応から生じるイミン結合；アルコールをリン酸基と反応させることにより形成されるリン酸エステル結合；アルデヒド及びアルコールの反応産物であるアセタール結合；ギ酸塩及びアルコールの反応産物であるオルソエステル結合；並びにポリマーの末端にあるものを含むがこれらに限定されないホスホラミダイト基及びオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基により形成されるオリゴヌクレオチド結合を含むが、これらに限定されない。
【０７０７】
ある特定の実施形態において、リンカーは、酵素的に切断可能なペプチド部分、例えば構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）：
【０７０８】
【化１４０】
2019524649.tif 000176
2019524649.tif 000177
（式中、
ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチド（Ｎ→Ｃで図示され、ペプチドは、アミノ及びカルボキシ「末端」を含む）を表し、
Ｔは、１つ以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組合せを含むポリマーを表し、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ３Ｈ及びＣＨ２ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒｙは、水素又はＣ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ１若しくはＣ１〜４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｇ１］２であり、
Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ２であり、
Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２又は糖部分であり、
Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ又はＰＥＧ４−３２部分であり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、０又は１であり、
ｐは、０〜５の範囲の整数であり、
ｑは、０又は１であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
【０７０９】
【化１４１】
2019524649.tif 000178
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対するリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部への結合点を表す）
又はその薬学的に許容される塩を含むリンカーを含む。
【０７１０】
ある特定の実施形態において、リンカーは、酵素的に切断可能なペプチド部分、例えば構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）若しくは（ＩＶｄ）を含むリンカー又はその薬学的に許容される塩を含む。
【０７１１】
ある特定の実施形態において、ペプチドは、トリペプチド又はジペプチドから選択される。特定の実施形態において、ジペプチドは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｐｈｅ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｐｈｅ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｅｕ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｉｌｅ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｃｉｔ−Ｔｒｐ；及びＴｒｐ−Ｃｉｔ；又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【０７１２】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶａ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む）：
【０７１３】
【化１４２】
2019524649.tif 000179
2019524649.tif 000180
2019524649.tif 000181
【０７１４】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む）：
【０７１５】
【化１４３】
2019524649.tif 000182
2019524649.tif 000183
2019524649.tif 000184
2019524649.tif 000185
2019524649.tif 000186
2019524649.tif 000187
2019524649.tif 000188
【０７１６】
ある特定の実施形態において、リンカーは、酵素的に切断可能な糖部分、例えば、構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）又は（Ｖｅ）：
【０７１７】
【化１４４】
2019524649.tif 000189
2019524649.tif 000190
（式中、
ｑは、０又は１であり、
ｒは、０又は１であり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
【０７１８】
【化１４５】
2019524649.tif 000191
は、薬物へのリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部への結合点を表す）
又はその薬学的に許容される塩を含むリンカーを含む。
【０７１９】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖａ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む）：
【０７２０】
【化１４６】
2019524649.tif 000192
2019524649.tif 000193
2019524649.tif 000194
【０７２１】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｂ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む）：
【０７２２】
【化１４７】
2019524649.tif 000195
2019524649.tif 000196
2019524649.tif 000197
【０７２３】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｃ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む）：
【０７２４】
【化１４８】
2019524649.tif 000198
2019524649.tif 000199
2019524649.tif 000200
2019524649.tif 000201
【０７２５】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｄ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む）：
【０７２６】
【化１４９】
2019524649.tif 000202
2019524649.tif 000203
【０７２７】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｅ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む）：
【０７２８】
【化１５０】
2019524649.tif 000204
2019524649.tif 000205
【０７２９】
切断不可能なリンカー
切断可能なリンカーは、ある特定の利点をもたらし得るが、本明細書に記載されるＡＤＣを含むリンカーは、切断可能である必要はない。切断不可能なリンカーについて、薬物放出は、原形質と一部の細胞質区画の間の異なる特性に依存しない。薬物の放出は、抗原により媒介されるエンドサイトーシスを介したＡＤＣの内部移行及びリソソーム区画への送達後に生じることが仮定され、抗体は、細胞内タンパク質分解性分解を介してアミノ酸のレベルまで分解される。このプロセスは、薬物、リンカー及びリンカーが共有結合していたアミノ酸残基により形成される薬物誘導体を放出する。切断不可能なリンカーを有するコンジュゲートからのアミノ酸薬物代謝産物は、より親水性であり、一般に、より膜透過性が低く、これが、切断可能なリンカーを有するコンジュゲートと比較して、より少ないバイスタンダー効果及びより少ない非特異的毒性を導く。一般に、切断不可能なリンカーを有するＡＤＣは、切断可能なリンカーを有するＡＤＣより循環中より高い安定性を有する。切断不可能なリンカーは、アルキレン鎖であってもよく、又は例えばポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーに基づくような、事実上ポリマーであってもよく、又はアルキレン鎖、ポリアルキレングリコール及び／若しくはアミドポリマーのセグメントを含んでもよい。ある特定の実施形態において、リンカーは、１〜６個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む。
【０７３０】
薬物を抗体に連結するために使用される様々な切断不可能なリンカーが記載されている。（Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００６年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１７；８３１〜８４０頁；Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００７年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１７：２２７８〜２２８０頁；及びＪｉａｎｇら、２００５年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２７：１１２５４〜１１２５５頁を参照、これらの内容を、参照により本明細書に組み込む）。これらのリンカーの全てが、本明細書に記載されるＡＤＣに含まれてもよい。
【０７３１】
ある特定の実施形態において、リンカーは、インビボで切断不可能であり、例えば構造式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）若しくは（ＶＩｄ）：
【０７３２】
【化１５１】
2019524649.tif 000206
2019524649.tif 000207
（式中、
Ｒａは、水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され、
Ｒｘは、リンカーを抗体に共有結合させる能力がある官能基を含む部分であり、
【０７３３】
【化１５２】
2019524649.tif 000208
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対するリンカーの結合点を表す）
又はその薬学的に許容される塩によるリンカーである（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適当な基を含む）。
【０７３４】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩａ）〜（ＶＩｄ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含み、
【０７３５】
【化１５３】
2019524649.tif 000209
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対する結合点を表す）。
【０７３６】
【化１５４】
2019524649.tif 000210
2019524649.tif 000211
【０７３７】
リンカーを抗ＣＤ９８抗体に結合するために使用される基
結合基は、事実上求電子性であり、マレイミド基、活性化したジスルフィド、ＮＨＳエステル及びＨＯＢｔエステルのような活性エステル、ハロギ酸塩、酸ハロゲン化物、アルキル並びにハロアセトアミドのようなベンジルハロゲン化物を含み得る。以下で論じられる通り、本開示に従い使用することができる「自己安定化」マレイミド及び「架橋ジスルフィド」に関連する新たに発生したテクノロジーも存在する。
【０７３８】
ＡＤＣからの薬物−リンカーの喪失は、アルブミン、システイン又はグルタチオンとのマレイミド交換プロセスの結果として観察されている（Ａｌｌｅｙら、２００８年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、１９：７５９〜７６９頁）。これは、コンジュゲーションの高度に溶媒にアクセス可能な部位から特に行き渡り、一方、部分的にアクセス可能であり、正に荷電した環境を有する部位は、マレイミド環加水分解を促進する（Ｊｕｎｕｔｕｌａら、２００８年、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２６：９２５〜９３２頁）。認められている解決策は、コンジュゲーションから形成されたスクシンイミドを加水分解することであり、これは抗体からの脱コンジュゲーションに抵抗性であり、これにより、ＡＤＣを血清中で安定にする。スクシンイミド環が、アルカリ条件下で加水分解を受けることは、既に報告されている（Ｋａｌｉａら、２００７年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１７：６２８６〜６２８９頁）。ＡＤＣ種に改善された安定性を与えるために抗体コンジュゲーション条件下で自発的に加水分解する「自己安定化」マレイミド基の１つの例が、以下のスキームにおいて描かれる。米国公開出願第２０１３／０３０９２５６号、国際出願公開第ＷＯ２０１３／１７３３３７号、Ｔｕｍｅｙら、２０１４年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２５：１８７１〜１８８０頁及びＬｙｏｎら、２０１４年、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、３２：１０５９〜１０６２頁を参照。したがって、マレイミド結合基が、抗体のスルフヒドリルと反応して、中間のスクシンイミド環が得られる。加水分解型の結合基は、原形質タンパク質の存在下で脱コンジュゲーションに抵抗性である。
【０７３９】
【化１５５】
2019524649.tif 000212
【０７４０】
上で示される通り、リンカーのマレイミド環は、抗体Ａｂと反応し、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成する。
【０７４１】
Ｐｏｌｙｔｈｅｒｉｃｓは、天然のヒンジジスルフィド結合の還元から誘導されるスルフヒドリル基の対を架橋する方法を開示した。Ｂａｄｅｓｃｕら、２０１４年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２５：１１２４〜１１３６頁を参照。反応が、以下の概略図において描かれる。この方法論の利点は、ＩｇＧの完全な還元（４対のスルフヒドリルを得る）、続いて、４当量のアルキル化剤との反応により、同種のＤＡＲ４  ＡＤＣを合成する能力である。「架橋されたジスルフィド」を含有するＡＤＣはまた、増大した安定性を有することが主張される。
【０７４２】
【化１５６】
2019524649.tif 000213
【０７４３】
同様に、以下で描かれる通り、１対のスルフヒドリル基を架橋する能力があるマレイミド誘導体が開発された。米国公開出願第２０１３／０２２４２２８号を参照。
【０７４４】
【化１５７】
2019524649.tif 000214
【０７４５】
ある特定の実施形態において、結合部分は、構造式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）若しくは（ＶＩＩｃ）：
【０７４６】
【化１５８】
2019524649.tif 000215
（式中、
Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
Ｇ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり；
Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す）
又はその薬学的に許容される塩を含む。
【０７４７】
ある特定の実施形態において、リンカーは、構造式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）若しくは（ＶＩＩＩｃ）：
【０７４８】
【化１５９】
2019524649.tif 000216
（式中、
Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
Ｇ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表し、
【０７４９】
【化１６０】
2019524649.tif 000217
は、抗体に対するリンカーの結合点を表す）
に従うセグメント、又はその加水分解された誘導体若しくは薬学的に許容される塩を含む。
【０７５０】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む）：
【０７５１】
【化１６１】
2019524649.tif 000218
2019524649.tif 000219
2019524649.tif 000220
2019524649.tif 000221
2019524649.tif 000222
【０７５２】
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩＩｃ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む）：
【０７５３】
【化１６２】
2019524649.tif 000223
2019524649.tif 000224
2019524649.tif 000225
【０７５４】
ある特定の実施形態において、Ｌは、閉鎖型又は開放型のいずれかのＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０７５５】
ある特定の実施形態において、Ｌは、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドは、抗体Ａｂと反応し、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれか、及びその薬学的に許容される塩として共有結合を形成する。
【０７５６】
ある特定の実施形態において、Ｌは、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｄ．４、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４、ＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドは、抗体Ａｂと反応し、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれか、及びその薬学的に許容される塩として共有結合を形成する。
【０７５７】
ある特定の実施形態において、Ｌは、ＩＶｂ．２、ＶＩＩａ．３、ＩＶｃ．６及びＶＩＩｃ．１からなる群から選択され、
【０７５８】
【化１６３】
2019524649.tif 000226
は、薬物Ｄに対する結合点であり、＠は、ＬＫに対する結合点であり、リンカーが、下記に示すような開放型である場合、＠はこの隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る：
【０７５９】
【化１６４】
2019524649.tif 000227
2019524649.tif 000228
2019524649.tif 000229
【０７６０】
Ｂｃｌ−ｘＬリンカー選択の考慮事項
当業者により知られている通り、特定のＡＤＣのため選択されたリンカーは、抗体への結合の部位（例えばｌｙｓ、ｃｙｓ又は他のアミノ酸残基）、薬物ファルマコフォアの構造上の制約及び薬物の親油性を含むが、これらに限定されない、様々な要因により影響され得る。ＡＤＣのために選択される特定のリンカーは、特定の抗体／薬物の組合せについてこれらの異なる要因のバランスをとろうとするべきである。ＡＤＣにおけるリンカーの選択により影響される要因の概要については、Ｎｏｌｔｉｎｇ、５章、「Ｌｉｎｋｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」、Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１０４５巻、７１〜１００頁、Ｌａｕｒｅｎｔ  Ｄｕｃｒｙ（編）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｍｅｄｉｃａ、ＬＬＣ、２０１３年を参照。
【０７６１】
例えば、ＡＤＣは、抗原陽性腫瘍細胞の近傍に存在するバイスタンダー抗原陰性細胞の死滅をもたらすことが観察されている。ＡＤＣによるバイスタンダー細胞死滅の機序は、ＡＤＣの細胞内プロセッシング中に形成された代謝産物が、役割を果たし得ることを示した。抗原陽性細胞におけるＡＤＣの代謝により生成される中性の細胞傷害性代謝産物は、バイスタンダー細胞死滅において役割を果たすように思われ、一方、荷電した代謝産物は、膜を渡り培地に拡散することが防止され、したがって、バイスタンダー死滅に影響を与えることができない。ある特定の実施形態において、リンカーを選択して、ＡＤＣの細胞代謝産物により引き起こされるバイスタンダー死滅効果を減弱する。ある特定の実施形態において、リンカーを選択して、バイスタンダー死滅効果を増大させる。
【０７６２】
リンカーの特性はまた、使用及び／又は保存の条件下でＡＤＣの凝集に影響を及ぼし得る。典型的には、文献において報告されているＡＤＣは、１つの抗体分子当たり３〜４個以下の薬物分子を含有する（例えばＣｈａｒｉ、２００８年、Ａｃｃ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ、４１：９８〜１０７頁を参照）。特に、薬物とリンカーの両方が疎水性である場合、ＡＤＣの凝集に起因して、より高い薬物抗体比（「ＤＡＲ」）を得るための試みはしばしば失敗した（Ｋｉｎｇら、２００２年、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、４５：４３３６〜４３４３頁；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、２００８年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ  １９：３５８〜３６１頁；Ｂｕｒｋｅら、２００９年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ、２０：１２４２〜１２５０頁を参照）。多くの場合において、３〜４より高いＤＡＲは、効力を増大する手段として有益であり得る。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が事実上疎水性である場合において、特に、３〜４より多いＤＡＲが望まれる場合において、ＡＤＣ凝集を低減する手段として相対的に親水性であるリンカーを選択することが望ましいことがある。したがって、ある特定の実施形態において、リンカーは、保存及び／又は使用中に、ＡＤＣの凝集を低減する化学部分を取り込む。リンカーは、荷電した基又は生理的ｐＨ下で荷電されて、ＡＤＣの凝集を低減する基のような極性又は親水性基を取り込んでもよい。例えば、リンカーは、生理的ｐＨで、例えばカルボキシレートを脱プロトン化する、又は例えばアミンをプロトン化する塩又は基のような荷電した基を取り込んでもよい。
【０７６３】
多くのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体に連結するのに使用され得る２０もの高いＤＡＲを生じることが報告されている例示的な多価のリンカーは、米国特許第８，３９９，５１２号；米国公開出願第２０１０／０１５２７２５号；米国特許第８，５２４，２１４号；米国特許第８，３４９，３０８号；米国公開出願第２０１３／１８９２１８号；米国公開出願第２０１４／０１７２６５号；ＷＯ２０１４／０９３３７９；ＷＯ２０１４／０９３３９４；ＷＯ２０１４／０９３６４０において記載されており、これらの内容を、それらの全体として、参照により本明細書に組み込む。
【０７６４】
特定の実施形態において、保存又は使用中のＡＤＣの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される約４０％未満である。特定の実施形態において、保存又は使用中のＡＤＣの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、３５％未満であり、例えば約３０％未満、例えば約２５％未満、例えば約２０％未満、例えば約１５％未満、例えば約１０％未満、例えば約５％未満、例えば約４％未満、又はさらに低い。
【０７６５】
ＩＩＩ．Ａ．３．Ｂｃｌ−ｘＬ  ＡＤＣシントン
抗体−薬物コンジュゲートシントンは、ＡＤＣを形成するのに使用される合成中間体である。シントンは、一般に、構造式（ＩＩＩ）：
【０７６６】
【化１６５】
2019524649.tif 000230
（式中、Ｄは、既に記載されたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、Ｌは、既に記載されたリンカーであり、Ｒｘは、シントンを抗体に連結するのに適当な反応基である）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０７６７】
特定の実施形態において、中間体のシントンは、以下の構造式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）及び（ＩＩＩｄ）：
【０７６８】
【化１６６】
2019524649.tif 000231
2019524649.tif 000232
（式中、様々な置換基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）について既に定義された通りであり、Ｌは、既に記載されたリンカーであり、Ｒｘは、上で記載された官能基である）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０７６９】
ＡＤＣを合成するために、構造式（ＩＩＩ）に従う中間体シントン又はその塩を、官能基Ｒｘが、抗体、Ｆｘ上で「相補的な」官能基と反応して、共有結合を形成する条件下で、目的の抗体と接触させる。
【０７７０】
【化１６７】
2019524649.tif 000233
【０７７１】
基Ｒｘ及びＦｘの同一性は、シントンを抗体に連結するために使用される化学に依存する。一般に、使用される化学は、抗体の完全性、例えばその標的に結合するこの能力を変えるべきではない。好ましくは、コンジュゲートされた抗体の結合特性は、コンジュゲートされていない抗体のものと密接に類似する。分子を、抗体のような生体分子にコンジュゲートするための様々な化学及び技術は、当技術分野において公知であり、特に抗体について周知である。例えばＡｍｏｎら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｒｅｉｓｆｅｌｄら編、Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．、１９８５年；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、ｉｎ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、第２編、１９８７年；Ｔｈｏｒｐｅ、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  Ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ」、ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｐｉｎｃｈｅｒａら編、１９８５年；「Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂａｌｄｗｉｎら編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年；Ｔｈｏｒｐｅら、１９８２年、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９〜５８頁；ＰＣＴ公開ＷＯ８９／１２６２４を参照。これらの化学のいずれかを使用して、シントンを抗体に連結してもよい。
【０７７２】
典型的には、シントンは、例えば、アクセス可能なリジン残基の１級アミノ基又はアクセス可能なシステイン残基のスルフヒドリル基を含む、抗体のアミノ酸残基の側鎖に連結される。遊離スルフヒドリル基は、鎖間ジスルフィド結合を還元することにより、得られてもよい。ある特定の実施形態において、ＬＫは、抗ｈＣＤ９８抗体Ａｂ上のアミノ基で形成された連結である。ある特定の実施形態において、ＬＫは、アミド、チオエーテル又はチオ尿素である。ある特定の実施形態において、ＬＫは、アミド又はチオ尿素である。ある特定の実施形態において、ＬＫは、抗ｈＣＤ９８抗体Ａｂ上のスルフヒドリル基で形成された連結である。ある特定の実施形態において、ＬＫはチオエーテルである。ある特定の実施形態において、ＬＫは、アミド、チオエーテル又はチオ尿素であり；ｍは、１〜８の範囲の整数である。
【０７７３】
シントンをアクセス可能なリジン残基に連結するのに有用ないくつかの官能基Ｒｘ及び化学は公知であり、例として、限定ではなく、ＮＨＳ−エステル及びイソチオシアネートを含む。
【０７７４】
シントンをシステイン残基のアクセス可能な遊離スルフヒドリル基に連結するのに有用ないくつかの官能基Ｒｘ及び化学は公知であり、例として、限定ではなく、ハロアセチル及びマレイミドを含む。
【０７７５】
しかしながら、コンジュゲーション化学は、利用可能な側鎖基に限定されない。アミンのような側鎖は、適当な小分子をアミンに連結することにより、ヒドロキシルのような他の有用な基に変換されてもよい。このストラテジーを使用して、多機能小分子を抗体のアクセス可能なアミノ酸残基の側鎖にコンジュゲートすることにより、抗体上の利用可能な連結部位の数を増大させることができる。次いで、シントンをこれらの「変換された」官能基に共有結合するのに適当な官能基Ｒｘは、シントンに含まれる。
【０７７６】
コンジュゲーションのためのアミノ酸残基を含むように抗体を操作してもよい。ＡＤＣの文脈において薬物をコンジュゲートするのに有用な、非遺伝子的にコードされたアミノ酸残基を含むために、抗体を操作するためのアプローチは、Ａｘｕｐら、２００３年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、１０９：１６１０１〜１６１０６頁及びＴｉａｎら、２０１４年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、１１１：１７７６〜１７７１頁において記載され、シントンをコードされていないアミノ酸に連結するのに有用な化学及び官能基である。
【０７７７】
本明細書に記載されるＡＤＣを作製するのに有用な例示的なシントンは、表Ａにおいて以下で挙げられる以下のシントンを含むが、これらに限定されない。
【０７７８】
【表３】
2019524649.tif 000234
2019524649.tif 000235
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2019524649.tif 000313
【０７７９】
ある特定の実施形態において、シントンは、シントン例２．１、２．２、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、２．１０、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３０、２．３１、２．３２、２．３３、２．３４、２．３５、２．３６、２．３７、２．３８、２．３９、２．４０、２．４１、２．４２、２．４３、２．４４、２．４５、２．４６、２．４７、２．４８、２．４９、２．５０、２．５１、２．５２、２．５３、２．５４、２．５５、２．５６、２．５７、２．５８、２．５９、２．６０、２．６１、２．６２、２．６３、２．６４、２．６５、２．６６、２．６７、２．６８、２．６９、２．７７、２．７８、２．７９、２．８０、２．８１、２．８２、２．８３、２．８４、２．８５、２．８６、２．８７、２．８８、２．８９、２．９０、２．９１、２．９２、２．９３、２．９４、２．９５、２．９６、２．９７、２．９８、２．１０１、２．１０２、２．１０３、２．１０４、２．１０５、２．１０６、２．１０７、２．１０８、２．１０９、２．１１０、２．１１１、２．１１２、２．１１３、２．１１４、２．１１５、２．１１６、２．１１７、２．１１８、２．１１９、２．１２０、２．１２１、２．１２２、２．１２３、２．１２４、２．１２５、２．１２６、２．１２７、２．１２８、２．１２９、２．１３０、２．１３１、２．１３２、２．１３３、２．１３４、２．１３５、２．１３６、２．１３７、２．１３８、２．１３９、２．１４０、２．１４１、２．１４２、２．１４３、２．１４４、２．１４５、２．１４６、２．１４７、２．１４８、２．１４９、２．１５０、２．１５１、２．１５２、２．１５３、２．１５４、２．１５５、２．１５６、２．１５７、２．１５８、２．１５９、２．１６０、２．１６１、２．１６２、２．１６３、２．１６４、２．１６６、２．１６７、２．１６８、２．１６９、２．１７０、２．１７１、２．１７２、２．１７３、２．１７４、２．１７５、及び２．１７６、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。これらのシントンの化合物名が、以下で提供される：
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−スルホプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝（２−スルホエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
メチル６−［４−（３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（｛［４−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６−デオキシ−β−Ｌ−グルコピラノシド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−｛［（［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］｛３−［１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［（２Ｒ）−１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ｝−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンジル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［４−（β−Ｄ−アロピラノシルオキシ）ベンジル］［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−ホスホノエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−ホスホノエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［（２Ｒ）−１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝（３−ホスホノプロピル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝（３−ホスホノプロピル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（２Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛［（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロパノイル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［４−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）ベンジル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−ホスホノエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［（２Ｒ）−１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ｝−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［（２Ｒ）−１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ｝−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（２Ｒ）−３−カルボキシ−２−（｛［（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロパノイル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［１−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
（Ｓ）−６−（（２−（（３−（（４−（６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム塩；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−ホスホノプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−｛６−［（クロロアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（カルボキシメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）アミノ｝エチル）（２−カルボキシエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛（２Ｓ）−２−［｛［（４−｛［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（２−カルボキシエチル）アミノ］−３−カルボキシプロパノイル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−｛［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−カルボキシプロパノイル］（２−スルホエチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−カルボキシプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
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Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−（６−カルボキシ−５−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）（２−カルボキシエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
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４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
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４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）（｛［（２Ｅ）−３−（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３−［（３−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］フェニル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）｛［（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［６−（エテニルスルホニル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
４−［（１Ｅ）−３−｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−３−｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］（２−スルホエチル）アミノ｝エトキシ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］（２−スルホエチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２１−オキソ−２２−（２−スルホエチル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサ−２２−アザテトラコサン−２４−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２１−オキソ−２２−（２−スルホエチル）−３，６，９，１２，１５，１８，２５−ヘプタオキサ−２２−アザヘプタコサン−２７−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［６−（エテニルスルホニル）ヘキサノイル］（２−スルホエチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［｛６−［（クロロアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−カルボキシプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−｛６−［（ブロモアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−カルボキシプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
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４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−スルホプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）アミノ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［２６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−８，２４−ジオキソ−３−（２−スルホエチル）−１１，１４，１７，２０−テトラオキサ−３，７，２３−トリアザヘキサコサ−１−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）アミノ｝プロピル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−｛６−［（ヨードアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−｛６−［（エテニルスルホニル）アミノ］ヘキサノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
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Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）｛［（２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
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Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）｛［（２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−（６−カルボキシ−５−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］プロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−（６−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ヘキサノイル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［３−（β−Ｌ−グルコピラヌロノシルオキシ）プロピル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（｛［４−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｄ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｄ−オルニチル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−オキシドイソキノリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（｛［４−（４−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝ブチル）−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ｝プロピルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
Ｎ−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（メトキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］アセチル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［４−（｛（２Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）ブチル］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［（Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（（２−スルホエトキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸；
６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（４−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（（２−スルホエトキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド）ブチル）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［４−（｛（２Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）ブチル］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（４−カルボキシブチル）フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（３−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝プロピル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（｛［２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）ベンジル］オキシ｝カルボニル）（３−｛［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（４−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（（２−スルホエトキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド）ブチル）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（３−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝プロピル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタ−５２−イン−５３−イル）フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタン−５３−イル）フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（３−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝プロピル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（｛［４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（｛［４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２７−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコサン−２６−イル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサ−２７−アザトリアコンタン−３０−イル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３，４−ビス（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル］−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル）−β−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタン−５３−イル）フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル）−β−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２７−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコサン−２６−イル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサ−２７−アザトリアコンタン−３０−イル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−｛（３Ｒ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛［（２−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル｝−４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシヘキシル］アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛［（２−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル｝−４−｛［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−２−［（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシヘキシル］アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル）−β−アラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［（Ｎ−｛２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［（Ｎ−｛（３Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［（Ｎ−｛（３Ｒ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［（Ｎ−｛（３Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（３−スルホプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［（Ｎ−｛（３Ｒ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（３−スルホプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−［２−（２−スルホエトキシ）エチル］−β−アラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−［１−（｛３−［２−（｛［（２−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシオキサン−２−イル］エチル｝−４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−｛４−［（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル）オキシ］フェニル｝プロパノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝フェニル）メトキシ］カルボニル｝［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシヘキシル］アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
４−｛［（｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル）オキシ］メチル｝−３−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド］エトキシ｝エトキシ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２，６−アンヒドロ−８−［２−（｛［｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝（２−スルホエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）−５−｛［（７９Ｓ，８２Ｓ）−７４−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−８２−メチル−７７，８０，８３−トリオキソ−７９−（プロパン−２−イル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１−テトラコサオキサ−７４，７８，８１−トリアザトリオクタコンタン−８３−イル］アミノ｝フェニル］−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−ｇｕｌｏ−オクトン酸；
６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−｛１−［（３−｛２−［｛［（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−２−［３−（カルバモイルアミノ）プロピル］−１０−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−４，７−ジオキソ−５−（プロパン−２−イル）−１５−スルホ−１３−オキサ−３，６，１０−トリアザペンタデカナン−１−オイル］アミノ｝フェニル）メトキシ］カルボニル｝（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（（２−スルホエトキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸；
２，６−アンヒドロ−８−（２−｛［（｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル）オキシ］メチル｝−５−｛［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド］−３−メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝フェニル）−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−ｇｕｌｏ−オクトン酸；
２−｛［（｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル）オキシ］メチル｝−５−｛４−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド］ブチル｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−｛１−［（３−｛２−［｛［（４−｛［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝フェニル）メトキシ］カルボニル｝（２−スルホエチル）アミノ］アセトアミド｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝スルファニル）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（３−｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝プロピル）（２−スルホエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛４−［（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）アミノ］ブチル｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２，６−アンヒドロ−８−［２−（｛［｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝（２−スルホエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）−５−｛［Ｎ−（｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル］アミノ｝フェニル］−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−ｇｕｌｏ−オクトン酸；
２，６−アンヒドロ−８−｛２−（｛［｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝（２−スルホエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）−５−［（Ｎ−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（４１−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８−トリデカオキサ−４２−アザトリテトラコンタン−４３−イル）ピロリジン−１−イル］アセチル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−ｇｕｌｏ−オクトン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル）−ｂ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；及び
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−［２−（２−スルホエトキシ）エチル］−ｂ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸
【０７８０】
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩、
Ｄは、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
Ｗ２．０１、Ｗ２．０２、Ｗ２．０３、Ｗ２．０４、Ｗ２．０５、Ｗ２．０６、Ｗ２．０７、Ｗ２．０８、Ｗ２．０９、Ｗ２．１０、Ｗ２．１１、Ｗ２．１２、Ｗ２．１３、Ｗ２．１４、Ｗ２．１５、Ｗ２．１６、Ｗ２．１７、Ｗ２．１８、Ｗ２．１９、Ｗ２．２０、Ｗ２．２１、Ｗ２．２２、Ｗ２．２３、Ｗ２．２４、Ｗ２．２５、Ｗ２．２６、Ｗ２．２７、Ｗ２．２８、Ｗ２．２９、Ｗ２．３０、Ｗ２．３１、Ｗ２．３２、Ｗ２．３３、Ｗ２．３４、Ｗ２．３５、Ｗ２．３６、Ｗ２．３７、Ｗ２．３８、Ｗ２．３９、Ｗ２．４０、Ｗ２．４１、Ｗ２．４２、Ｗ２．４３、Ｗ２．４４、Ｗ２．４５、Ｗ２．４６、Ｗ２．４７、Ｗ２．４８、Ｗ２．４９、Ｗ２．５０、Ｗ２．５１、Ｗ２．５２、Ｗ２．５３、Ｗ２．５４、Ｗ２．５５、Ｗ２．５６、Ｗ２．５７、Ｗ２．５８、Ｗ２．５９、Ｗ２．６０、Ｗ２．６１、Ｗ２．６２、Ｗ２．６３、Ｗ２．６４、Ｗ２．６５、Ｗ２．６６、Ｗ２．６７、Ｗ２．６８、Ｗ２．６９、Ｗ２．７０、Ｗ２．７１、Ｗ２．７２、Ｗ２．７３、Ｗ２．７４、Ｗ２．７５、Ｗ２．７６、Ｗ２．７７、Ｗ２．７８、Ｗ２．７９、Ｗ２．８０、Ｗ２．８１、Ｗ２．８２、Ｗ２．８３、Ｗ２．８４、Ｗ２．８５、Ｗ２．８６、Ｗ２．８７、Ｗ２．８８、Ｗ２．８９、Ｗ２．９０、及びＷ２．９１、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌは、リンカーＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択され、各リンカーは、抗体Ａｂと反応して、共有結合を形成し、
ＬＫはチオエーテルであり、
ｍは、１〜８の範囲の整数である。
【０７８１】
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩、
Ｄは、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌは、閉鎖型又は開放型のいずれかのリンカーＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４、及びＶＩＩｃ．５、並びにその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ＬＫはチオエーテルであり、
ｍは、２〜４の範囲の整数である。
【０７８２】
ＡＤＣを形成するために、シントン（例えば、表Ａにおいて挙げられるシントン）のマレイミド環は、抗体Ａｂと反応し、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成してもよい。同様に、他の官能基、例えばアセチルハロゲン化物又はビニルスルホンは、抗体Ａｂと反応し、共有結合を形成してもよい。
【０７８３】
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、ｈｕＡｂ１０２−ＣＺ、ｈｕＡｂ１０２−ＴＸ、ｈｕＡｂ１０２−ＡＡＡ、ｈｕＡｂ１０２−ＴＶ、ｈｕＡｂ１０２−ＹＹ、ｈｕＡｂ１０２−ＡＡＤ、ｈｕＡｂ１０４−ＣＺ、ｈｕＡｂ１０４−ＴＸ、ｈｕＡｂ１０４−ＡＡＡ、ｈｕＡｂ１０４−ＴＶ、ｈｕＡｂ１０４−ＹＹ、ｈｕＡｂ１０４−ＡＡＤ、ｈｕＡｎ１０８−ＣＺ、ｈｕＡｂ１０８−ＴＸ、ｈｕＡｂ１０８−ＡＡＡ、ｈｕＡｂ１０８−ＴＶ、ｈｕＡｂ１０８−ＹＹ、ｈｕＡｂ１０８−ＡＡＤ、ｈｕＡｂ１１０−ＣＺ、ｈｕＡｂ１１０−ＴＸ、ｈｕＡｂ１１０−ＡＡＡ、ｈｕＡｂ１１０−ＴＶ、ｈｕＡｂ１１０−ＹＹ、及びｈｕＡｂ１１０−ＡＡＤ、（式中、ＣＺ、ＴＸ、ＡＡＡ、ＴＶ、ＹＹ及びＡＡＤは、表Ａにおいて開示されるシントンであり、シントンは、開放型又は閉鎖型のいずれかである）からなる群から選択される。
【０７８４】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０７８５】
【化１６８】
2019524649.tif 000314
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０２の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０７８６】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０７８７】
【化１６９】
2019524649.tif 000315
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０４の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０７８８】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０７８９】
【化１７０】
2019524649.tif 000316
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０８の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０７９０】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０７９１】
【化１７１】
2019524649.tif 000317
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１１０の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０７９２】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０７９３】
【化１７２】
2019524649.tif 000318
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０２の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０７９４】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０７９５】
【化１７３】
2019524649.tif 000319
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０４の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０７９６】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０７９７】
【化１７４】
2019524649.tif 000320
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０８の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０７９８】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０７９９】
【化１７５】
2019524649.tif 000321
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１１０の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０８００】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０８０１】
【化１７６】
2019524649.tif 000322
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０２の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０８０２】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０８０３】
【化１７７】
2019524649.tif 000323
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０４の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０８０４】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０８０５】
【化１７８】
2019524649.tif 000324
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０８の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０８０６】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０８０７】
【化１７９】
2019524649.tif 000325
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１１０の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０８０８】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０８０９】
【化１８０】
2019524649.tif 000326
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０２の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０８１０】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０８１１】
【化１８１】
2019524649.tif 000327
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０４の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０８１２】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０８１３】
【化１８２】
2019524649.tif 000328
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０８の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０８１４】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０８１５】
【化１８３】
2019524649.tif 000329
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１１０の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０８１６】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０８１７】
【化１８４】
2019524649.tif 000330
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０２の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０８１８】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０８１９】
【化１８５】
2019524649.tif 000331
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０４の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０８２０】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０８２１】
【化１８６】
2019524649.tif 000332
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０８の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０８２２】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０８２３】
【化１８７】
2019524649.tif 000333
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１１０の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０８２４】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０８２５】
【化１８８】
2019524649.tif 000334
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０２の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０８２６】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０８２７】
【化１８９】
2019524649.tif 000335
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０４の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０８２８】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０８２９】
【化１９０】
2019524649.tif 000336
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０８の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０８３０】
一実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、
【０８３１】
【化１９１】
2019524649.tif 000337
（式中、ｍは２であり、Ａｂは抗ｈＣＤ９８抗体であり、抗ｈＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１１０の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む）である。
【０８３２】
ＩＩＩ．Ａ．４  Ｂｃｌ−ｘＬ  ＡＤＣの合成方法
本明細書に記載されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントンは、有機化学の標準的な公知の技術を使用して合成されてもよい。完全な範囲の、本明細書に記載されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントンを合成するためにそのまま使用され得る又は修飾され得るＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントンを合成する一般的なスキームが、以下で提供される。ガイダンスに有用であり得る例示的なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントンを合成する特定の方法は、実施例セクションにおいて提供される。ＡＤＣは、Ｈａｍｂｌｅｔｔら、２００４年、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｌｏａｄｉｎｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ」、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１０：７０６３〜７０７０頁；Ｄｏｒｏｎｉｎａら、２００３年、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｈｉｇｈｌｙ  ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２１（７）：７７８〜７８４頁；及びＦｒａｎｃｉｓｃｏら、２００３年、Ｂｌｏｏｄ、１０２：１４５８〜１４６５頁において記載されるものに類似する方法のような、標準的方法により同様に調製されてもよい。例えば１つの抗体当たり４つの薬物を有するＡＤＣは、３７℃において３０分間の過剰量のＤＴＴ又はＴＣＥＰのような還元試薬での抗体の部分的還元、次いで、ＤＰＢＳ中の１ｍＭ  ＤＴＰＡでのＳＥＰＨＡＤＥＸ（登録商標）Ｇ−２５樹脂を介した溶出によりバッファー交換により、調製されてもよい。溶出液を、さらなるＤＰＢＳで希釈し、抗体のチオール濃度は、５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）［エルマン試薬］を使用して測定されてもよい。過剰、例えば５倍のリンカー−薬物シントンは、４℃において１時間添加され、コンジュゲーション反応は、実質的に過剰、例えば２０倍のシステインの添加によりクエンチされてもよい。得られたＡＤＣ混合物は、ＰＢＳにおいて平衡化されたＳＥＰＨＡＤＥＸ  Ｇ−２５上で精製されて、未反応のシントンが取り除かれ、所望されるなら脱塩され、サイズ排除クロマトグラフィーにより精製されてもよい。次いで、得られたＡＤＣが、例えば０．２μｍのフィルターを通して、無菌濾過され、保存のために、所望されるなら凍結乾燥されてもよい。ある特定の実施形態において、鎖間システインジスルフィド結合の全てが、リンカー−薬物コンジュゲートにより置き換えられる。一実施形態は、シントンが抗体に共有結合する条件下で本明細書に記載されるシントンを抗体と接触させることを含む、ＡＤＣを作製する方法に関する。
【０８３３】
完全な範囲の、本明細書に記載されるＡＤＣを合成するために使用され得る例示的なＡＤＣを合成する特定の方法は、実施例のセクションにおいて提供される。
【０８３４】
ＩＩＩ．Ａ．５．Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を合成する一般的な方法
以下のスキームにおいて、様々な置換基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、詳細な説明のセクションにおいて定義される通りである。
【０８３５】
５．１．１．化合物（６）の合成
【０８３６】
【化１９２】
2019524649.tif 000338
【０８３７】
中間体（６）の合成が、スキーム１において記載される。化合物（１）をＢＨ３・ＴＨＦで処理して、化合物（２）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。化合物（３）は、化合物（２）を
【０８３８】
【化１９３】
2019524649.tif 000339
で、シアノメチレントリブチルホスホランの存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、高温において、これに限定されないがトルエンのような溶媒中で行われる。化合物（３）を、これに限定されないがトリエチルアミンのような塩基の存在下でエタン−１，２−ジオールで処理して、化合物（４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で行われ、反応は、マイクロ波条件下で行われてもよい。化合物（４）は、これに限定されないがｎ−ブチルリチウムのような強塩基で処理し、続いて、ヨードメタンを添加して、化合物（５）をもたらすことができる。添加及び反応は、典型的には、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で低温で行われ、その後、後処理のために周囲温度まで温められる。化合物（５）をＮ−ヨードスクシンイミドで処理して、化合物（６）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０８３９】
５．１．２．化合物（１２）の合成
【０８４０】
【化１９４】
2019524649.tif 000340
【０８４１】
中間体（１２）の合成が、スキーム２において記載される。化合物（３）をトリ−ｎ−ブチル−アリルスタンナンで、ＺｎＣｌ２・Ｅｔ２Ｏ又はＮ，Ｎ’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下で処理して、化合物（１０）をもたらすことができる（Ｙａｍａｍｏｔｏら、１９９８年、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、４７：７６５〜７８０頁）。反応は、典型的には、−７８℃で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。化合物（１０）を、ヒドロホウ素化／酸化のための当技術分野において公知の標準的条件下で処理して、化合物（１１）をもたらすことができる。例えば、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中でのＢＨ３・ＴＨＦのような試薬での化合物（１０）の処理、続いて、これに限定されないが水酸化ナトリウムのような塩基の存在下での、これに限定されないが過酸化水素のような酸化剤での中間体アルキルボラン付加物の処理が、化合物（１１）をもたらす（Ｂｒｏｗｎら、１９６８年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８６：３９７頁）。典型的には、ＢＨ３・ＴＨＦの添加は、低温で行われ、その後、周囲温度まで温め、続いて、過酸化水素及び水酸化ナトリウムの添加により、アルコール産物を生成する。化合物（１２）は、化合物（６）について既に記載された通り、スキーム１に従って生成することができる。
【０８４２】
５．１．３．化合物（１５）の合成
【０８４３】
【化１９５】
2019524649.tif 000341
【０８４４】
中間体（１５）の合成が、スキーム３において記載される。化合物（３）を、酢酸と４８％ＨＢｒ水溶液の溶媒混合物中、１００℃においてチオ尿素と反応させ、中間体を得て、これを、続いて、これに限定されないが水中の２０％ｖ／ｖエタノールのような溶媒混合物中で、水酸化ナトリウムで処理して、化合物（１３）をもたらすことができる。化合物（１３）を、これに限定されないがナトリウムエトキシドのような塩基の存在下で２−クロロエタノールと反応させて、化合物（１４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、これに限定されないがエタノールのような溶媒中で、周囲温度又は高温で行われる。化合物（１５）は、化合物（６）について既に記載された通り、スキーム１に従って生成することができる。
【０８４５】
５．１．４．化合物（２２）の合成
【０８４６】
【化１９６】
2019524649.tif 000342
【０８４７】
化合物（２２）の合成が、スキーム４において記載される。化合物（１６）を、これに限定されないが炭酸カリウムのような塩基の存在下でヨードメタンと反応させて、化合物（１７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度又は高温で、これらに限定されないがアセトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（１７）を、光化学条件下で、トシルシアニドと、ベンゾフェノンの存在下で反応させて、化合物（１８）をもたらすことができる（Ｋａｍｉｊｏら、２０１１年、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、１３：５９２８〜５９３１頁を参照）。反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないがアセトニトリル又はベンゼンのような溶媒中、Ｒｉｋｏ  １００Ｗ中圧水銀ランプを光源として使用して、実行される。化合物（１８）を水酸化リチウムと、これらに限定されないが水とテトラヒドロフラン又は水とメタノールの混合物中で反応させて、化合物（１９）をもたらすことができる。化合物（１９）をＢＨ３・ＴＨＦで処理して、化合物（２０）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。化合物（２１）は、化合物（２０）を
【０８４８】
【化１９７】
2019524649.tif 000343
で、シアノメチレントリブチルホスホランの存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがトルエンのような溶媒中で行われる。化合物（２１）をＮ−ヨードスクシンイミドで処理して、化合物（２２）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０８４９】
５．１．５．化合物（２４）の合成
【０８５０】
【化１９８】
2019524649.tif 000344
【０８５１】
ピラゾール化合物（２４）の合成が、スキーム５において記載される。化合物（２２）を、これに限定されないが水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で、これらに限定されないがジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中で処理して、化合物（２３）をもたらすことができる。典型的には、反応は０℃で行われ、その後、周囲温度又は高温まで温められる。化合物（２３）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと、本明細書又は文献において記載される標準的条件下で反応させて、化合物（２４）をもたらすことができる。
【０８５２】
５．１．６．化合物（２４ａ）の合成
【０８５３】
【化１９９】
2019524649.tif 000345
【０８５４】
中間体（２４ａ）の合成が、スキーム６において記載される。化合物（２２ａ）を、文献において記載される条件を使用して加水分解して、化合物（２３ａ）をもたらすことができる。典型的には、反応は、水酸化カリウムの存在下で、これに限定されないがエチレングリコールのような溶媒中で、高温で実行される（Ｒｏｂｅｒｔｓら、１９９４年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９：６４６４〜６４６９頁；Ｙａｎｇら、２０１３年、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、１５：６９０〜６９３頁を参照）。化合物（２４ａ）は、化合物（２３ａ）からＣｕｒｔｉｕｓ再編成により、文献に記載される条件を使用して作製することができる。例えば化合物（２３ａ）をアジ化ナトリウムと、テトラブチルアンモニウムブロミド、亜鉛（ＩＩ）トリフレート及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートの存在下で反応させて、化合物（２４ａ）をもたらすことができる（Ｌｅｂｅｌら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００５年、７：４１０７〜４１１０頁を参照）。典型的には、反応は、高温、好ましくは、４０〜５０℃で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で実行される。
【０８５５】
５．１．７．化合物（２９）の合成
【０８５６】
【化２００】
2019524649.tif 000346
【０８５７】
スキーム７において示される通り、式（２７）の化合物は、式（２５）の化合物をｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−フルオロピコリネート（２６）と、これらに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、不活性雰囲気下で、高温で、これに限定されないがジメチルスルホキシドのような溶媒中で行われる。式（２７）の化合物を４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２８）と、本明細書又は文献において記載されるホウ素化条件下で反応させて、式（２９）の化合物をもたらすことができる。
【０８５８】
５．１．８．化合物（３８）の合成
【０８５９】
【化２０１】
2019524649.tif 000347
【０８６０】
スキーム８は、アダマンタンに繋ぎ止められた−Ｎｕ（求核剤）及びｔ−ブチルエステルとして保護されたピコリン酸塩を含有する中間体を作製する方法を記載する。化合物（３０）を化合物（３１）と、本明細書又は文献において記載されるスズキカップリング条件下で反応させて、メチル化合物（３２）をもたらすことができる。化合物（３２）を、これに限定されないがトリエチルアミンのような塩基で処理し、続いて、塩化メタンスルホニルで処理して、化合物（３３）をもたらすことができる。添加は、典型的には、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で、低温で行われ、その後、周囲温度まで温められる。化合物（３３）を式（３４）の求核剤（Ｎｕ）と反応させて、化合物（３５）をもたらすことができる。求核剤の例は、アジ化ナトリウム、メチルアミン、アンモニア及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボネートを含むが、これらに限定されない。化合物（１７）を水酸化リチウムと反応させて、化合物（３６）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、メタノール、水又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。化合物（３６）を化合物（３７）と本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、式（３８）の化合物をもたらすことができる。
【０８６１】
５．１．９．化合物（４２）及び（４３）の合成
【０８６２】
【化２０２】
2019524649.tif 000348
【０８６３】
スキーム９は、可溶化したＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を作製するために使用される代表的な方法を示す。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、１級アミンを可溶化基で修飾する一般的なアプローチを使用し、次いで、得られた２級アミンを、後のスキームに記載されるリンカーに結合させることにより、合成することができる。例えば、化合物（４１）は、化合物（３９）を化合物（４０）と反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（４１）をトリフルオロ酢酸と反応させて、化合物（４３）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。スキーム９において示される別の例は、化合物（４２）をもたらすための、化合物（３９）のジエチルビニルホスホネートとの反応、続いて、ブロモトリメチルシラン及びアリルトリメチルシランとの反応である。本明細書に記載されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤上に可溶化基を導入する他の例は、還元的アミノ化反応、アルキル化及びアミド化反応を含むが、これらに限定されない。
【０８６４】
５．１．１０．化合物（４７）の合成
【０８６５】
【化２０３】
2019524649.tif 000349
【０８６６】
スキーム１０は、アミド化反応による可溶化基の導入を示す。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、１級又は２級アミンを可溶化基で修飾する一般的なアプローチを使用し、次いで、得られたアミンを、後のスキームに記載されるリンカーに結合させ、合成することができる。例えば化合物（４５）を、ＨＡＴＵ及び化合物（４４）で順に処理し、化合物（４６）をもたらすことができる。化合物（４６）をジエチルアミンで、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で処理して、化合物（４７）をもたらすことができる。
【０８６７】
５．１．１１．化合物（５１）の合成
【０８６８】
【化２０４】
2019524649.tif 000350
【０８６９】
スキーム１１は、可溶化したＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を作製する代表的な方法を示す。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を、１級アミンをスペーサーで修飾する一般的なアプローチを使用して合成して、異なって保護されたジアミンを得ることができる。保護されていない２級アミンは、可溶化基で修飾することができる。保護されたアミンの脱保護は、後のスキームにおいて記載される通り、リンカー結合部位を明らかにする。例えば、化合物（３９）を、これに限定されないがｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４８）のような試薬で、当技術分野において公知の条件下で還元的にアルキル化して、２級アミン（４９）をもたらすことができる。化合物（５０）は、化合物（４９）を４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブチルエテンスルホネート（４０）と反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（４０）をトリフルオロ酢酸と反応させて、化合物（５１）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。
【０８７０】
５．１．１２．化合物（６１）の合成
【０８７１】
【化２０５】
2019524649.tif 000351
【０８７２】
スキーム１２は、可溶化したＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を合成する方法を記載する。化合物（５２）を塩化メタンスルホニルと、これに限定されないがトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（５３）をもたらすことができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。化合物（５３）をメタノール中のアンモニアで処理して、化合物（５４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で行われ、反応は、マイクロ波条件下で行われてもよい。化合物（５６）は、化合物（５５）を、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（５６）をジ−ｔ−ブチルジカルボネート及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンで処理して、化合物（５７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。化合物（５９）は、化合物（５７）を式（５８）のボロン酸エステル（又は均等なボロン酸）と、本明細書又は文献において記載されるスズキカップリング条件下で反応させることにより、調製することができる。ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネートは、化合物（３７）と反応し、続いて、化合物（５９）と反応して、化合物（６０）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。化合物（６１）は、化合物（６０）をトリフルオロ酢酸で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。
【０８７３】
５．１．１３．化合物（７０）の合成
【０８７４】
【化２０６】
2019524649.tif 000352
【０８７５】
スキーム１３は、５−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン中間体の合成を記載する。化合物（６３）は、化合物（６２）をＮ−ブロモスクシンイミドで処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（６３）を臭化ベンジルと、これに限定されないが炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させて、化合物（６４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがアセトンのような溶媒中で行われる。化合物（６４）は、一酸化炭素及びメタノールで、これに限定されないがトリエチルアミンのような塩基、及びこれに限定されないが化合物（６５）のような触媒の存在下で処理することができる。反応は、典型的には、高温で、不活性雰囲気下で行われる。化合物（６５）を、これに限定されないが塩酸のような酸で、ジオキサン中で処理して、化合物（６６）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。化合物（６７）は、化合物（６６）をｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−フルオロピコリネートと、これに限定されないがトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、不活性雰囲気下で、高温で、これに限定されないがジメチルスルホキシドのような溶媒中で行われる。化合物（６７）を式（６８）（式中、Ａｄは、本開示の化合物のメチルアダマンタン部分（例えば式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）の化合物）である）のボロン酸と、本明細書又は文献において記載されるスズキカップリング条件下で反応させて、化合物（６９）をもたらすことができる。化合物（７０）は、化合物（６９）を水素とＰｄ（ＯＨ）２の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。
【０８７６】
５．１．１４．化合物（７５）の合成
【０８７７】
【化２０７】
2019524649.tif 000353
【０８７８】
スキーム１４は、可溶化したＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を作製するために使用される代表的な方法を示す。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、後のスキームにおいて記載される通り、Ａｒ２置換基を可溶化基で修飾する一般的なアプローチを使用して、次いで、アミンをリンカーに結合させ、合成することができる。例えば化合物（７１）は、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテートと、これに限定されないが炭酸カリウムのような塩基の存在下で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させることができる。化合物（７２）を水酸化リチウム水溶液で、これらに限定されないがメタノール、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物のような溶媒中で処理して、化合物（７３）をもたらすことができる。化合物（７４）は、既に記載された条件下での化合物（７３）の化合物（３７）とのアミド化により得ることができる。化合物（７４）を、これらに限定されないがトリフルオロ酢酸又はＨＣｌのような酸で処理して、式（７５）のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないがジクロロメタン又は１，４−ジオキサンのような溶媒中で行われる。
【０８７９】
ＩＩＩ．Ａ．６．シントンを合成する一般的な方法
以下のスキームにおいて、様々な置換基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｙ、Ｇ、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、詳細な説明のセクションにおいて定義される通りである。
５．２．１．化合物（８９）の合成
【０８８０】
【化２０８】
2019524649.tif 000354
【０８８１】
スキーム１５において示される通り、式（７７）（式中、ＰＧは、適当な塩基不安定な保護基であり、ＡＡ（２）は、Ｃｉｔ、Ａｌａ又はＬｙｓである）の化合物を４−（アミノフェニル）メタノール（７８）と、本明細書において記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（７９）をもたらすことができる。化合物（８０）は、化合物（７９）を、これに限定されないがジエチルアミンのような塩基と反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（８１）（式中、ＰＧは、適当な塩基又は酸不安定な保護基であり、ＡＡ（１）は、Ｖａｌ又はＰｈｅである）は、化合物（８０）と、本明細書において記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（８２）をもたらすことができる。化合物（８３）は、化合物（８２）を、必要に応じてジエチルアミン又はトリフルオロ酢酸で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。化合物（８４）（式中、Ｓｐはスペーサーである）を化合物（８３）と反応させて、化合物（８５）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（８５）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（８６）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（８７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（８７）を化合物（８８）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（８９）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０８８２】
５．２．２．化合物（９４）及び（９６）の合成
【０８８３】
【化２０９】
2019524649.tif 000355
【０８８４】
スキーム１６は、１回分の、ジペプチドシントンへの代わりのｍＡｂ−リンカー結合を記載する。化合物（８８）を化合物（９０）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（９１）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（９２）は、化合物（９１）をジエチルアミンと反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（９３）（式中、Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）を化合物（９２）と本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（９４）をもたらすことができる。化合物（９２）を式（９５）の化合物と本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（９６）をもたらすことができる。
【０８８５】
５．２．３．化合物（１０６）の合成
【０８８６】
【化２１０】
2019524649.tif 000356
【０８８７】
スキーム１７は、ビニルグルクロニドリンカー中間体及びシントンの合成を記載する。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９７）を、酸化銀、続いて、４−ブロモ−２−ニトロフェノール（９８）で処理して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９９）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９９）を（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン（１００）と、これに限定されないが炭酸ナトリウムのような塩基及びこれに限定されないがトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）のような触媒の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０１）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０２）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０１）を亜鉛と、これに限定されないが塩酸のような酸の存在下で反応させることにより、調製することができる。添加は、典型的には、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、水又はこれらの混合物のような溶媒中で、低温で行われ、その後、周囲温度まで温められる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０２）は、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバメート（１０３）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０４）をもたらすことができる。添加は、典型的には、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で低温で行われ、その後、周囲温度まで温められる。化合物（８８）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０４）と、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させ、続いて、後処理し、化合物（１０５）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（１０６）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０８８８】
５．２．４．化合物（１１５）の合成
【０８８９】
【化２１１】
2019524649.tif 000357
【０８９０】
スキーム１８は、代表的な２−エーテルグルクロニドリンカー中間体及びシントンの合成を記載する。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９７）を２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０７）と、炭酸銀の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０８）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０８）を水素化ホウ素ナトリウムで処理して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０９）をもたらすことができる。添加は、典型的には、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、メタノール又はこれらの混合物のような溶媒中で低温で行われ、その後、周囲温度まで温められる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１０）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０９）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドとイミダゾールの存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１１）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１０）を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバメートと、トリフェニルホスフィン及びこれに限定されないがジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレートのようなアゾジカルボキシレートの存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがトルエンのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１１）を酢酸で処理して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１２）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないが水、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１３）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１２）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネートと、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１３）を化合物（８８）で、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で処理し、続いて、水酸化リチウムで処理して、化合物（１１４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノール又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。化合物（１１５）は、化合物（１１４）を化合物（８４）と、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０８９１】
５．２．５．化合物（１１９）の合成
【０８９２】
【化２１２】
2019524649.tif 000358
【０８９３】
スキーム１９は、糖リンカーへの第２の可溶化基の導入を記載する。化合物（１１６）を（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸（１１７）と、本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させ、続いて、これに限定されないがジエチルアミンのような塩基で処理して、化合物（１１８）をもたらすことができる。化合物（１１８）を化合物（８４）（式中、Ｓｐはスペーサーである）と、本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（１１９）をもたらすことができる。
【０８９４】
５．２．６．化合物（１２９）の合成
【０８９５】
【化２１３】
2019524649.tif 000359
【０８９６】
スキーム２０は、４−エーテルグルクロニドリンカー中間体及びシントンの合成を記載する。４−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２２）は、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１２０）を１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１２１）と、これに限定されないが炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。４−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２２）をアジ化ナトリウムで処理して、４−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２３）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２５）は、４−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２３）を（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２４）と、酸化銀の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。Ｐｄ／Ｃの存在下での（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２５）の水素化により、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２６）がもたらされる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２７）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２６）を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデートで、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。化合物（８８）を（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２７）と、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させ、続いて、水酸化リチウムで処理して、化合物（１２８）をもたらすことができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（１２９）は、化合物（１２８）を化合物（８４）と、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０８９７】
５．２．７．化合物（１３９）の合成
【０８９８】
【化２１４】
2019524649.tif 000360
【０８９９】
スキーム２１は、カルバメートグルクロニド中間体及びシントンの合成を記載する。２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）フェノール（１３０）を水素化ナトリウムで処理して、次いで、２−（２−アジドエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１３１）と反応させて、（４−アミノ−３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）フェニル）メタノール（１３２）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリン（１３３）は、（４−アミノ−３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）フェニル）メタノール（１３２）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランと、イミダゾールの存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリン（１３３）をホスゲンで、これに限定されないがトリエチルアミンのような塩基の存在下で処理して、続いて、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３４）と、これに限定されないがトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３５）をもたらすことができる。反応は、典型的には、これに限定されないがトルエンのような溶媒中で行われ、添加は、典型的には、低温で行われ、その後、ホスゲン添加の後に、周囲温度まで温められ、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３４）添加の後に、高温で加熱される。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３６）は、２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３５）をｐ−トルエンスルホン酸一水和物と反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがメタノールのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３６）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネートと、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３７）を化合物と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させ、続いて、水酸化リチウム水溶液で処理して、化合物（１３８）をもたらすことができる。第１のステップは、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われ、第２のステップは、典型的には、低温で、これに限定されないがメタノールのような溶媒中で行われる。化合物（１３８）をトリス（２−カルボキシエチル））ホスフィンヒドロクロライドで処理して、続いて、化合物（８４）とこれに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（１３９）をもたらすことができる。トリス（２−カルボキシエチル））ホスフィンヒドロクロライドとの反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、水又はこれらの混合物のような溶媒中で行われ、Ｎ−スクシンイミジル６−マレイミドヘキサノエートとの反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０９００】
５．２．８．化合物（１４９）の合成
【０９０１】
【化２１５】
2019524649.tif 000361
【０９０２】
スキーム２２は、ガラクトシドリンカー中間体及びシントンの合成を記載する。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート（１４０）を、酢酸中のＨＢｒで処理して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトオキシメチル）−６−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４１）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、窒素雰囲気下で行われる。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４３）は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４１）を酸化銀（Ｉ）で、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１４２）の存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４３）を水素化ホウ素ナトリウムで処理して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、低温で、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、メタノール又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４５）は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４４）を亜鉛で、塩酸の存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、低温で、窒素雰囲気下で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４６）は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４５）を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバメート（１０３）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４６）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネートと、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４７）を化合物（８８）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させ、続いて、水酸化リチウムで処理して、化合物（１４８）をもたらすことができる。第１のステップは、典型的には、低温で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われ、第２のステップは、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがメタノールのような溶媒中で行われる。化合物（１４８）を化合物（８４）（式中、Ｓｐはスペーサーである）で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で処理して、化合物（１４９）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
【０９０３】
ＩＩＩ．Ａ．７．抗ＣＤ９８ＡＤＣを合成する一般的な方法
本発明はまた、構造式（Ｉ）：
【０９０４】
【化２１６】
2019524649.tif 000362
（式中、Ｄ、Ｌ、ＬＫ、Ａｂ及びｍは、詳細な説明のセクションにおいて定義された通りである）に従う抗ＣＤ９８ＡＤＣを調製するプロセスを開示する。プロセスは、
水溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で、３０〜４０℃で少なくとも１５分間処理し、次いで、抗体溶液を２０〜２７℃まで冷却すること、
還元された抗体溶液に、２．１〜２．１７６（表Ａ）の群から選択されるシントンを含む水／ジメチルスルホキシドの溶液を添加すること、
溶液のｐＨを７．５〜８．５のｐＨに調整すること、
反応を４８〜８０時間にわたって進ませて、ＡＤＣを形成すること
を含み、エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が１８±２ａｍｕずつ変わり、
ＡＤＣが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって任意選択的に精製される。
【０９０５】
ある特定の実施形態において、Ａｂは抗ＣＤ９８抗体であり、抗ＣＤ９８抗体は、ｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８及びｈｕＡｂ１１０の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。
【０９０６】
本発明はまた、上で記載されたプロセスにより調製される抗ＣＤ９８ＡＤＣを対象とする。
【０９０７】
ある特定の実施形態において、本出願において開示される抗ＣＤ９８ＡＤＣは、ｈＣＤ９８細胞表面受容体又は腫瘍細胞上で発現される腫瘍関連抗原に結合する抗体を薬物−リンカーシントンと、薬物−リンカーシントンが抗体に、式（ＩＩｅ）及び（ＩＩｆ）において示されるマレイミド部分を介して、又は（ＩＩｇ）において示されるアセチルハロゲン化物を介して、又は（ＩＩｈ）において示されるビニルスルホンを介して共有結合する条件下で接触させることにより、形成される。
【０９０８】
【化２１７】
2019524649.tif 000363
2019524649.tif 000364
（式中、Ｄは、上で記載された構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、Ｌ１は、抗体へのシントンの結合の際に、マレイミド、アセチルハロゲン化物又はビニルスルホンから形成されないリンカーの部分であり；薬物−リンカーシントンは、シントン例２．１〜２．１７６（表Ａ）又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される）
【０９０９】
ある特定の実施形態において、接触させるステップは、抗ＣＤ９８ＡＤＣが、２、３又は４のＤＡＲを有するような条件下で実行される。
【０９１０】
ＩＩＩ．Ｂ．抗ＣＤ９８ＡＤＣ：コンジュゲーション用の他の例示的な薬物
抗ＣＤ９８抗体を、ＡＤＣにおいて使用して、１つ以上の薬物を目的の細胞、例えばＣＤ９８を発現するがん細胞に標的化してもよい。１つ以上の薬物が、特定の細胞に送達されるので、本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣは、例えば、抗がん療法でしばしば見られる副作用を低減し得る標的化療法を提供する。
【０９１１】
アウリスタチン
本発明の抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０抗体は、少なくとも１つのアウリスタチンにコンジュゲートされてもよい。アウリスタチンは、微小管動態及びＧＴＰ加水分解に干渉し、これにより、細胞分裂を阻害することによる抗がん活性を有することが一般に示されたドラスタチン類似体の基を表す。例えば、アウリスタチンＥ（米国特許第５，６３５，４８３号）は、海洋天然産物ドラスタチン１０、抗がん薬ビンクリスチンと同じチューブリン上の部位への結合により、チューブリン重合作用を阻害する化合物の合成類似体である（Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ、Ｐｒｏｇ．Ｃｈｅｍ．Ｏｒｇ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ、７０：１〜７９頁（１９９７年））。ドラスタチン１０、アウリスタチンＰＥ及びアウリスタチンＥは、４つのアミノ酸を有する直鎖ペプチドであり、これらの３つは、ドラスタチンクラスの化合物に固有である。有糸分裂阻害剤のアウリスタチンサブクラスの例示的な実施形態は、モノメチルアウリスタチンＤ（ＭＭＡＤ又はアウリスタチンＤ誘導体）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ又はアウリスタチンＥ誘導体）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ又はアウリスタチンＦ誘導体）、アウリスタチンＦフェニレンジアミン（ＡＦＰ）、アウリスタチンＥＢ（ＡＥＢ）、アウリスタチンＥＦＰ（ＡＥＦＰ）及び５−ベンゾイル吉草酸−ＡＥエステル（ＡＥＶＢ）を含むが、これらに限定されない。アウリスタチン誘導体の合成及び構造は、米国特許出願公開第２００３−００８３２６３号、第２００５−０２３８６４９号及び第２００５−０００９７５１号；国際特許公開第ＷＯ０４／０１０９５７号、国際特許公開第ＷＯ０２／０８８１７２号、並びに米国特許第６，３２３，３１５号；第６，２３９，１０４号；第６，０３４，０６５号；第５，７８０，５８８号；第５，６６５，８６０号；第５，６６３，１４９号；第５，６３５，４８３号；第５，５９９，９０２号；第５，５５４，７２５号；第５，５３０，０９７号；第５，５２１，２８４号；第５，５０４，１９１号；第５，４１０，０２４号；第５，１３８，０３６号；第５，０７６，９７３号；第４，９８６，９８８号；第４，９７８，７４４号；第４，８７９，２７８号；第４，８１６，４４４号；及び第４，４８６，４１４号において記載され、これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。
【０９１２】
一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０は、少なくとも１つのＭＭＡＥ（モノ−メチルアウリスタチンＥ）にコンジュゲートされる。モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ、ベドチン）は、チューブリンの重合作用をブロックすることにより、細胞分裂を阻害する。しかしながら、その超毒性に起因して、アウリスタチンＥは、薬物自体として使用することはできない。アウリスタチンＥは、がん細胞において特定のマーカー発現を認識するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）に連結させることができ、ＭＭＡＥをがん細胞に指向させる。一実施形態において、ＭＭＡＥを抗ＣＤ９８抗体に連結するリンカーは、細胞外液（すなわち、細胞に対して外側である培地又は環境）において安定であるが、ＡＤＣが、特定のがん細胞抗原に結合し、がん細胞に侵入すると、カテプシンにより切断され、これにより、毒性ＭＭＡＥが放出され、強力な抗有糸分裂機序が活性化される。
【０９１３】
一実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０は、少なくとも１つのＭＭＡＦ（モノメチルアウリスタチンＦ）にコンジュゲートされる。モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）は、チューブリンの重合作用をブロックすることにより、細胞分裂を阻害する。これは、その荷電していない対応物ＭＭＡＥと比較して、その細胞傷害性活性を減弱する、荷電したＣ末端のフェニルアラニン残基を有する。しかしながら、その超毒性に起因して、アウリスタチンＦは、薬物自体として使用することはできないが、これをがん細胞に指向させるモノクローナル抗体（ｍＡｂ）に連結することができる。一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体に対するリンカーは、細胞外液において安定であるが、コンジュゲートが腫瘍細胞に侵入すると、カテプシンにより切断され、これにより、抗有糸分裂機序が活性化される。
【０９１４】
ＭＭＡＦ及びＭＭＡＥの構造が、以下で提供される。
【０９１５】
【化２１８】
2019524649.tif 000365
【０９１６】
ｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０−ｖｃＭＭＡＥの例はまた、図３において提供される。特に、図３は、抗体（例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０）が、単一の薬物に結合されており、したがって、１のＤＡＲを有する状況を記載する。ある特定の実施形態において、ＡＤＣは、２〜８又はあるいは２〜４のＤＡＲを有する。
【０９１７】
コンジュゲーション用の他の薬物
ＡＤＣにおいて使用され得る薬物の例、すなわち、本発明の抗ＣＤ９８抗体にコンジュゲートされ得る薬物が、以下で提供され、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療ベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗物質、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン剤、グルココルチコイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性同位元素、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤及びこれらの組合せを含む。
【０９１８】
１．有糸分裂阻害剤
一態様において、抗ＣＤ９８抗体は、１つ以上の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートされて、がんの処置のためのＡＤＣを形成してもよい。本明細書において使用される用語「有糸分裂阻害剤」は、有糸分裂又は細胞分裂、がん細胞に特に重要な生物学的プロセスをブロックする細胞傷害性及び／又は治療用薬剤を指す。有糸分裂阻害剤は、細胞分裂が、しばしば微小管重合作用（例えば微小管重合作用を阻害すること）、又は微小管脱重合作用（例えば脱重合作用に対して微小管細胞骨格を安定化させること）をもたらすことにより、防止されるように、微小管を破壊する。したがって、一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、チューブリン重合作用を阻害することにより、微小管形成を破壊する１つ以上の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートされる。別の実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、脱重合作用から微小管細胞骨格を安定化する１つ以上の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートされる。一実施形態において、本発明のＡＤＣにおいて使用される有糸分裂阻害剤は、Ｉｘｅｍｐｒａ（イクサベピロン）である。本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣにおいて使用され得る有糸分裂阻害剤の例が、以下で提供される。上で記載されたアウリスタチンは、有糸分裂阻害剤の属に含まれる。
【０９１９】
ａ．ドラスタチン
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのドラスタチンにコンジュゲートされて、ＡＤＣを形成してもよい。ドラスタチンは、インド洋アメフラシ科ドラベッラアウリクラリア（Ｄｏｌａｂｅｌｌａ  ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａ）から単離された短いペプチド性化合物である（Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７６年、９８、４６７７頁を参照）。ドラスタチンの例は、ドラスタチン１０及びドラスタチン１５を含む。ドラスタチン１５、７つのサブユニットデプシペプチドは、ドラベッラアウリクラリアに由来し、同じ生物から得られた５つのサブユニットペプチドである、抗チューブリン剤ドラスタチン１０に構造上関連する、強力な有糸分裂阻害剤である。したがって、一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣは、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体及び少なくとも１つのドラスタチンを含む。上で記載されたアウリスタチンは、ドラスタチン１０の合成誘導体である。
【０９２０】
ｂ．メイタンシノイド
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのメイタンシノイドにコンジュゲートされて、ＡＤＣを形成してもよい。メイタンシノイドは、高等植物ファミリーセラストラセアエ（Ｃｅｌａｓｔｒａｃｅａｅ）科、ラムナセアエ（Ｒｈａｍｎａｃｅａｅ）科及びユーフォルビアセアエ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａｃｅａｅ）科のメンバー、並びにコケの一部の種から元々単離された強力な抗腫瘍剤である（Ｋｕｐｃｈａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９４：１３５４〜１３５６頁［１９７２年］；Ｗａｎｉら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、３９０頁：［１９７３年］；Ｐｏｗｅｌｌら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．、４６：６６０〜６６６頁［１９８３年］；Ｓａｋａｉら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．、５１：８４５〜８５０頁［１９８８年］；及びＳｕｗａｎｂｏｒｉｒｕｘら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ、４６：１１７〜１２０頁［１９９０年］）。証拠は、メイタンシノイドが、微小管タンパク質チューブリンの重合作用を阻害し、これにより、微小管の形成を防止することにより、有糸分裂を阻害することを示唆している（例えば、米国特許第６，４４１，１６３号及びＲｅｍｉｌｌａｒｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１８９、１００２〜１００５頁（１９７５年）を参照）。メイタンシノイドは、細胞培養モデルを使用してインビトロで、及び実験動物システムを使用してインビボで、腫瘍細胞成長を阻害することが示された。さらに、メイタンシノイドの細胞傷害性は、例えばメトトレキサート、ダウノルビシン及びビンクリスチンのような従来の化学療法剤より１，０００倍大きい（例えば米国特許第５，２０８，０２０号を参照）。
【０９２１】
メイタンシノイドは、メイタンシン、メイタンシノール、メイタンシノールのＣ−３エステル並びに他のメイタンシノール類似体及び誘導体を含む（例えば米国特許第５，２０８，０２０号及び第６，４４１，１６３号を参照し、これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込む）。メイタンシノールのＣ−３エステルは、天然に存在し得る又は合成的に誘導され得る。さらに、天然に存在するＣ−３メイタンシノールエステルと合成Ｃ−３メイタンシノールエステルの両方が、単純なカルボン酸を有するＣ−３エステル又はＮ−メチル−Ｌ−アラニンの誘導体を有するＣ−３エステルとして分類することができ、後者は前者より細胞傷害性である。合成メイタンシノイド類似体は、例えばＫｕｐｃｈａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２１、３１〜３７頁（１９７８年）において記載される。
【０９２２】
本発明のＡＤＣにおける使用に適当なメイタンシノイドは、天然の供給源から単離され、合成的に生産され得る又は半合成的に生産され得る。さらに、メイタンシノイドは、十分な細胞傷害性が、最終コンジュゲート分子において保存される限り、任意の適当な方法で修飾することができる。この関連で、メイタンシノイドは、抗体が連結され得る適当な官能基を欠く。連結部分を、望ましくは、利用して、メイタンシノイドを抗体に連結させて、コンジュゲートを形成し、結合部分は、以下のリンカーのセクションにおいてより詳細に記載される。典型的なメイタンシノイド、メルタンシン（ＤＭ１）の構造が、以下で提供される。
【０９２３】
【化２１９】
2019524649.tif 000366
【０９２４】
メイタンシノイドの代表的な例は、ＤＭ１（Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシン；メルタンシンとも称される、薬物メイタンシノイド１；ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．；Ｃｈａｒｉら（１９９２年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、５２：１２７頁も参照）、ＤＭ２、ＤＭ３（Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（４−メルカプト−１−オキソペンチル）−メイタンシン）、ＤＭ４（４−メチル−４−メルカプト−１−オキソペンチル）−メイタンシン）及びメイタンシノール（合成メイタンシノイド類似体）を含むが、これらに限定されない。メイタンシノイドの他の例は、参照により本明細書に組み込む米国特許第８，１４２，７８４号において記載されている。
【０９２５】
アンサマイトシンは、様々な細菌供給源から単離されたメイタンシノイド抗生物質の群である。これらの化合物は、強力な抗腫瘍活性を有する。代表的な例は、アンサマイトシンＰ１、アンサマイトシンＰ２、アンサマイトシンＰ３及びアンサマイトシンＰ４を含むが、これらに限定されない。
【０９２６】
本発明の一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのＤＭ１にコンジュゲートされる。一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのＤＭ２にコンジュゲートされる。一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのＤＭ３にコンジュゲートされる。一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのＤＭ４にコンジュゲートされる。
【０９２７】
ｄ．植物アルカロイド
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つの植物アルカロイド、例えばタキサン又はビンカアルカロイドにコンジュゲートされてもよい。植物アルカロイドは、ある種の種類の植物から作られた化学療法処置である。ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ植物（カタランツス・ロセウス（ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ  ｒｏｓｅａ）から作られ、一方タキサンは、太平洋イチイ木（タクスス属（ｔａｘｕｓ））の皮から作られる。ビンカアルカロイドとタキサンの両方が、微小管阻害剤として公知であり、以下でより詳細に記載される。
【０９２８】
タキサン
本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのタキサンにコンジュゲートされてもよい。本明細書において使用される、用語「タキサン」は、微小管作用の機序を有し、タキサン環構造及び細胞増殖抑制性活性に必要とされる立体特異的側鎖を含む構造を有する抗新生物剤のクラスを指す。用語「タキサン」内に、親水性誘導体と疎水性誘導体の両方を含む様々な公知の誘導体も含まれる。タキサン誘導体は、国際特許出願第ＷＯ９９／１８１１３号において記載されるガラクトース及びマンノース誘導体；ＷＯ９９／１４２０９において記載されるピペラジノ及び他の誘導体；ＷＯ９９／０９０２１、ＷＯ９８／２２４５１及び米国特許第５，８６９，６８０号において記載されるタキサン誘導体；ＷＯ９８／２８２８８において記載される６−チオ誘導体；米国特許第５，８２１，２６３号において記載されるスルフェンアミド誘導体；並びに米国特許第５，４１５，８６９号において記載されるタキソール誘導体を含むが、これらに限定されず、これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。タキサン化合物はまた、米国特許第５，６４１，８０３号、第５，６６５，６７１号、第５，３８０，７５１号、第５，７２８，６８７号、第５，４１５，８６９号、第５，４０７，６８３号、第５，３９９，３６３号、第５，４２４，０７３号、第５，１５７，０４９号、第５，７７３，４６４号、第５，８２１，２６３号、第５，８４０，９２９号、第４，８１４，４７０号、第５，４３８，０７２号、第５，４０３，８５８号、第４，９６０，７９０号、第５，４３３，３６４号、第４，９４２，１８４号、第５，３６２，８３１号、第５，７０５，５０３号及び第５，２７８，３２４号において既に記載されており、これらの全てを参照により明白に組み込む。タキサンのさらなる例は、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ；Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ又はＴａｘｏｌ；Ａｂｒａｘｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、カルバジタキセル、テセタキセル、オパキソ、ラロタキセル、タクサオプレキシン、ＢＭＳ−１８４４７６、紅豆杉Ａ、紅豆杉Ｂ、及び紅豆杉Ｃ、並びにナノ粒子パクリタキセル（ＡＢＩ−００７／Ａｂｒａｘｅｎｅ；Ａｂｒａｘｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を含むが、これらに限定されない。
【０９２９】
一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのドセタキセル分子にコンジュゲートされる。一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのパクリタキセル分子にコンジュゲートされる。
【０９３０】
ビンカアルカロイド
一実施形態において、抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのビンカアルカロイドにコンジュゲートされる。ビンカアルカロイドは、チューブリンに作用し、微小管の形成を防止することにより、がん細胞の分裂する能力を阻害することにより働く細胞周期特異的薬物のクラスである。本発明のＡＤＣにおいて使用され得るビンカアルカロイドの例は、硫酸ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びビノレルビンを含むが、これらに限定されない。
【０９３１】
２．抗腫瘍抗生物質
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、がんの処置のための１つ以上の抗腫瘍抗生物質にコンジュゲートされてもよい。本明細書において使用される場合、用語「抗腫瘍抗生物質」は、ＤＮＡに干渉することにより細胞成長をブロックし、微生物から作られる抗新生物薬を意味する。しばしば、抗腫瘍抗生物質は、ＤＮＡ鎖を壊し、又はＤＮＡ合成をゆっくりにし、若しくは停止する、のいずれかである。本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣに含まれ得る抗腫瘍抗生物質の例は、アクチノマイシン（例えばピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン）、アントラサイクリン、カリチアマイシン及びズオカルマイシンを含むが、これらに限定されず、以下でより詳細に記載される。
【０９３２】
ａ．アクチノマイシン
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのアクチノマイシンにコンジュゲートされてもよい。アクチノマイシンは、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属の細菌から単離された抗腫瘍抗生物質のサブクラスである。アクチノマイシンの代表的な例は、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ［アクチノマイシン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＣ１としても知られている］、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ，Ｉｎｃ．）、アントラマイシン、チカマイシンＡ、ＤＣ−８１、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンＡ、ネオトラマイシンＢ、ポロトラマイシン、プロトラカルシンＢ、ＳＧ２２８５、シバノマイシン、シビロマイシン及びトマイマイシンを含むが、これらに限定されない。一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）にコンジュゲートされる。ＰＢＤの例は、アントラマイシン、チカマイシンＡ、ＤＣ−８１、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンＡ、ネオトラマイシンＢ、ポロトラマイシン、プロトラカルシンＢ、ＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６）、ＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）、ＳＧ２２８５（ＺＣ−４２３）、シバノマイシン、シビロマイシン及びトマイマイシンを含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのアクチノマイシン、例えばアクチノマイシンＤ、又は少なくとも１つのＰＢＤ、例えばピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）ダイマーにコンジュゲートされる。
【０９３３】
ＰＢＤの構造は、例えば米国特許出願公開第２０１３／００２８９１７号及び第２０１３／００２８９１９号並びにＷＯ２０１１／１３０５９８Ａ１において見出すことができ、これらのそれぞれを、それらの全体として、参照により本明細書に組み込む。ＰＢＤの一般的な構造が、以下で提供される。
【０９３４】
【化２２０】
2019524649.tif 000367
【０９３５】
ＰＢＤは、これらの芳香族性Ａ環とピロロＣ環の両方において、及びＣ環の飽和の程度において、置換基の数、種類及び位置が異なる。Ｂ環において、一般に、ＤＮＡのアルキル化に関与する求電子性中心であるＮ１０−Ｃ１１位置において、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））が存在する。公知の天然産物の全てが、Ｃ環からＡ環に向けて見たとき、これらに右撚りをもたらすキラルＣ１１α位置において（Ｓ）−配置を有する。本明細書において提供されるＰＢＤ例は、本発明の抗ＣＤ９８抗体にコンジュゲートされてもよい。本発明の抗ＣＤ９８抗体にコンジュゲートされ得るＰＢＤのさらなる例は、例えば米国特許出願公開第２０１３／００２８９１７Ａ１号及び第２０１３／００２８９１９Ａ１号、米国特許第７，７４１，３１９Ｂ２号、並びにＷＯ２０１１／１３０５９８Ａ１及びＷＯ２００６／１１１７５９Ａ１において見出すことができ、これらのそれぞれを、それらの全体として、参照により本明細書に組み込む。
【０９３６】
以下の式ＸＸＸ：
【０９３７】
【化２２１】
2019524649.tif 000368
（式中、
Ｒ３０は、式ＸＸＸＩ：
【０９３８】
【化２２２】
2019524649.tif 000369
（式中、Ａは、Ｃ５〜７アリール基であり、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−及び−Ｎ（ＲＮ）−（式中、ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル及び（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｍＣＨ３からなる群から選択される）からなる群から選択されるリンカー単位にコンジュゲートされた基であり、ｓは、１〜３であり、
（ｉ）Ｑ１は、単結合であり、Ｑ２は、単結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−（式中、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択され、ｎは、１〜３である）からなる群から選択され、又は
（ｉｉ）Ｑ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は単結合である、のいずれかである）であり、
Ｒ１３０は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜２０ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ５〜２０アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１〜３アルキレンからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ５〜１０アリール基であり、
Ｒ３１及びＲ３３は、Ｈ、Ｒｘ、ＯＨ、ＯＲｘ、ＳＨ、ＳＲｘ、ＮＨ２、ＮＨＲｘ、ＮＲｘＲｘｘ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロからなる群から独立して選択され、
Ｒ及びＲ’は、置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル及びＣ５〜２０アリール基からなる群から独立して選択され、
Ｒ３２は、Ｈ、Ｒｘ、ＯＨ、ＯＲｘ、ＳＨ、ＳＲｘ、ＮＨ２、ＮＨＲｘ、ＮＨＲｘＲｘｘ、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロからなる群から選択され、
（ａ）Ｒ３４は、Ｈであり、Ｒ１１は、ＯＨ、ＯＲｘＡ（式中、ＲｘＡは、Ｃ１〜４アルキルである）であり、
（ｂ）Ｒ３４及びＲ３５は、これらが結合している窒素と炭素原子の間で窒素−炭素二重結合を形成し、又は
（ｃ）Ｒ３４は、Ｈであり、Ｒ３５は、ＳＯｚＭ（式中、ｚは、２又は３である）であるのいずれかであり、
Ｒｘｘｘは、Ｃ３〜１２アルキレン基であり、この鎖は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及び芳香環からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子により妨害されてもよく、
Ｙｘ及びＹｘ’は、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択され、
Ｒ３１’、Ｒ３２’、Ｒ３３’は、それぞれ、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３と同じ基から選択され、Ｒ３４’及びＲ３５’は、Ｒ３４及びＲ３５と同じであり、各Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンであり、又は両方のＭ基が一緒に、二価の薬学的に許容されるカチオンである）
を有する代表的なＰＢＤダイマーは、本発明の抗ＣＤ９８抗体にコンジュゲートされてもよい。
【０９３９】
Ｃ１〜１２アルキル：本明細書において使用される、用語「Ｃ１〜１２アルキル」は、水素原子を、１〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から取り除くことにより得られる一価の部分に関し、これは、脂肪族又は脂環式であってもよく、飽和又は不飽和（例えば部分的に不飽和、完全に不飽和）であってもよい。したがって、用語「アルキル」は、以下で論じられる、サブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどを含む。
【０９４０】
飽和アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）、ブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）及びヘプチル（Ｃ７）を含むが、これらに限定されない。
【０９４１】
飽和直鎖アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）及びｎ−ヘプチル（Ｃ７）を含むが、これらに限定されない。
【０９４２】
飽和分岐アルキル基の例は、イソ−プロピル（Ｃ３）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ペンチル（Ｃ５）及びネオ−ペンチル（Ｃ５）を含む。
【０９４３】
Ｃ３〜２０ヘテロシクリル：本明細書において使用される、用語「Ｃ３〜２０ヘテロシクリル」は、水素原子をヘテロ環状化合物の環原子から取り除くことにより得られる一価の部分に関し、この部分は、３〜２０個の環原子を有し、このうち１〜１０個が、環ヘテロ原子である。好ましくは、各環は、３〜７個の環原子を有し、このうち１〜４個が、環ヘテロ原子である。
【０９４４】
この文脈において、接頭語（例えばＣ３〜２０、Ｃ３〜７、Ｃ５〜６など）は、炭素原子であれヘテロ原子であれ、環原子の数又は環原子の数の範囲を表示する。例えば本明細書において使用される、用語「Ｃ５〜６ヘテロシクリル」は、５又は６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。
【０９４５】
単環式ヘテロシクリル基の例は：
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３）、アゼチジン（Ｃ４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；Ｏ１：オキシラン（Ｃ３）、オキセタン（Ｃ４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６）、ジヒドロピラン（Ｃ６）、ピラン（Ｃ６）、オキセピン（Ｃ７）；Ｓ１：チイラン（Ｃ３）、チエタン（Ｃ４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ６）、チエパン（Ｃ７）；Ｏ２：ジオキソラン（Ｃ５）、ジオキサン（Ｃ６）及びジオキセパン（Ｃ７）；Ｏ３：トリオキサン（Ｃ６）；Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリン（Ｃ５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン（Ｃ６）；Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）；Ｏ１Ｓ１：オキサチオール（Ｃ５）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ６）；並びにＮ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）から誘導されるものを含むが、これらに限定されない。
【０９４６】
置換された単環式ヘテロシクリル基の例は、環状形態の糖類、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース及びキシロフラノースのような、フラノース（Ｃ５）、並びにアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース及びタロピラノースのようなピラノース（Ｃ６）から誘導されるものを含む。
【０９４７】
Ｃ５〜２０アリール：本明細書において使用される、用語「Ｃ５〜２０アリール」は、水素原子を芳香族化合物の芳香環原子から取り除くことにより得られる一価の部分に関し、この部分は、３〜２０個の環原子を有する。好ましくは、各環は、５〜７個の環原子を有する。
【０９４８】
この文脈において、接頭語（例えばＣ３〜２０、Ｃ５〜７、Ｃ５〜６など）は、炭素原子であれヘテロ原子であれ、環原子の数又は環原子の数の範囲を表示する。例えば、本明細書において使用される、用語「Ｃ５〜６アリール」は、５又は６個の環原子を有するアリール基に関する。
【０９４９】
一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、以下の式ＸＸＸＩａ：
【０９５０】
【化２２３】
2019524649.tif 000370
（式中、上記の構造は、ＰＢＤダイマーＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）を記載し、リンカーＬを介して本発明の抗ＣＤ９８抗体にコンジュゲートされる）を有するＰＢＤダイマーにコンジュゲートされてもよい。ＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）は、例えば米国特許出願公開第２００７／０１７３４９７号において開示され、これをその全体として参照により本明細書に組み込む。
【０９５１】
別の実施形態において、図４において描かれる通り、ＰＢＤダイマー、ＳＧＤ−１８８２は、薬物リンカーを介して本発明の抗ＣＤ９８抗体にコンジュゲートされる。ＳＧＤ−１８８２は、Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄら（２０１３年）Ｂｌｏｏｄ、１２２（８）：１４５５頁及び米国特許出願公開第２０１３／００２８９１９号において開示され、これをその全体として参照により本明細書に組み込む。図４において記載される通り、ＰＢＤダイマーＳＧＤ−１８８２は、ｍｃ−ｖａｌ−ａｌａ−ジペプチドリンカー（図４においてＳＧＤ−１９１０と総称される）を介して抗体にコンジュゲートされてもよい。ある特定の実施形態において、本明細書において開示される抗ＣＤ９８抗体は、図４において記載されるＰＢＤダイマーにコンジュゲートされる。したがって、さらなる実施形態において、本発明は、本明細書において開示される抗ＣＤ９８抗体を含み、図４において記載される通り、ｍｃ−ｖａｌ−ａｌａ−ジペプチドリンカーを介してＰＢＤダイマーにコンジュゲートされる。ある特定の実施形態において、本発明は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含み、図４において記載されるＰＢＤダイマーを含むが、これに限定されないＰＢＤにコンジュゲートされる抗ＣＤ９８抗体を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、それぞれ、配列番号１０８、１１０、１１５又は１１８に記載のアミノ酸配列により定義されるｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８又はｈｕＡｂ１１０の重鎖可変領域、並びに配列番号１０７（ｈｕＡｂ１０２及びｈｕＡｂ０４）又は配列番号１１２（ｈｕＡｂ１０８及びｈｕＡｂ１１０）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ９８抗体を含み、ここで、抗体は、これに限定されないが図４の例示的なＰＢＤダイマーのようなＰＢＤにコンジュゲートされる。
【０９５２】
ｂ．アントラサイクリン
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのアントラサイクリンにコンジュゲートされてもよい。アントラサイクリンは、ストレプトマイセス属の細菌から単離された抗腫瘍抗生物質のサブクラスである。代表的な例は、ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン、Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；ドキソルビシンヒドロクロライド、ヒドロキシダウノルビシン及びＲｕｂｅｘとも称される）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ、Ｐｆｉｚｅｒ）、並びにイダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ；Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）を含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのアントラサイクリン、例えばドキソルビシンにコンジュゲートされる。
【０９５３】
ｃ．カリチアマイシン
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのカリチアマイシンにコンジュゲートされてもよい。カリチアマイシンは、土壌生物ミクロモノスポラ・エキノスポラ（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ  ｅｃｈｉｎｏｓｐｏｒａ）から誘導されるエンジイン抗生物質のファミリーである。カリチアマイシンは、ＤＮＡの小さな溝に結合し、２本鎖ＤＮＡ切断を誘導し、他の化学療法薬より１００倍増大して細胞死をもたらす（Ｄａｍｌｅら（２００３年）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３：３８６頁）。本発明において薬物コンジュゲートとして使用され得るカリチアマイシンの調製が記載されており、米国特許第５，７１２，３７４号；第５，７１４，５８６号；第５，７３９，１１６号；第５，７６７，２８５号；第５，７７０，７０１号；第５，７７０，７１０号；第５，７７３，００１号；及び第５，８７７，２９６号を参照されたい。使用され得るカリチアマイシンの構造上の類似体は、γ１Ｉ、α２Ｉ、α３Ｉ、Ｎ−アセチル−γ１Ｉ、ＰＳＡＧ及びθＩ１（Ｈｉｎｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５３：３３３６〜３３４２頁（１９９３年）、Ｌｏｄｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：２９２５〜２９２８頁（１９９８年）並びに前述の米国特許第５，７１２，３７４号；第５，７１４，５８６号；第５，７３９，１１６号；第５，７６７，２８５号；第５，７７０，７０１号；第５，７７０，７１０号；第５，７７３，００１号；及び第５，８７７，２９６号）を含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのカリチアマイシンにコンジュゲートされる。
【０９５４】
ｄ．ズオカルマイシン
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのズオカルマイシンにコンジュゲートされてもよい。ズオカルマイシンは、ストレプトマイセス属の細菌から単離された抗腫瘍抗生物質のサブクラスである（Ｎａｇａｍｕｒａ及びＳａｉｔｏ（１９９８年）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、３４巻、第１２号を参照）。ズオカルマイシンは、ＤＮＡの小さな溝に結合し、Ｎ３位置において核酸塩基アデニンをアルキル化する（Ｂｏｇｅｒ（１９９３年）Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ、６５（６）：１１２３頁；並びにＢｏｇｅｒ及びＪｏｈｎｓｏｎ（１９９５年）ＰＮＡＳ  ＵＳＡ、９２：３６４２頁）。ズオカルマイシンの合成類似体は、アドゼレシン、ビゼレシン及びカルゼレシンを含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのズオカルマイシンにコンジュゲートされる。
【０９５５】
ｅ．他の抗腫瘍抗生物質
前述のものに加えて、本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣにおいて使用され得るさらなる抗腫瘍抗生物質は、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、マイトマイシン及びプリカマイシン（ミスラマイシンとしても知られている）を含む。
【０９５６】
３．免疫調節剤
一態様において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つの免疫調節剤にコンジュゲートされてもよい。本明細書において使用される場合、用語「免疫調節剤」は、免疫応答を刺激し、又は修飾することができる薬剤を指す。一実施形態において、免疫調節剤は、対象の免疫応答を増強する免疫賦活剤である。別の実施形態において、免疫調節剤は、対象の免疫応答を防止する又は低減する免疫抑制剤である。免疫調節剤は、骨髄細胞（単球、マクロファージ、樹状細胞、巨核球及び顆粒球）又はリンパ球系細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）、並びにその任意のさらに分化した細胞を調節してもよい。代表的な例は、無菌化ウシ型結核菌（ＢＣＧ）及びレバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）を含むが、これらに限定されない。本発明のＡＤＣにおいて使用され得る免疫調節剤の他の例は、がんワクチン、サイトカイン及び免疫調節性遺伝子治療を含むが、これらに限定されない。
【０９５７】
ａ．がんワクチン
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、がんワクチンにコンジュゲートされてもよい。本明細書において使用される場合、用語「がんワクチン」は、腫瘍特異的免疫応答を誘発する組成物（例えば腫瘍抗原及びサイトカイン）を指す。応答は、がんワクチンを投与すること、又は本発明の場合では、抗ＣＤ９８抗体及びがんワクチンを含むＡＤＣを投与することにより、対象自身の免疫系から誘発される。好ましい実施形態において、免疫応答は、身体において腫瘍細胞（例えば原発又は転移腫瘍細胞）の根絶をもたらす。がんワクチンの使用は、一般に、例えば、特定のがん細胞の表面上に存在する又はがん形成を促進することが示された特定の感染性病原体の表面上に存在する、特定の抗原又は抗原の群の投与を含む。一部の実施形態において、がんワクチンの使用は、予防目的のためであり、一方、他の実施形態において、使用は治療目的のためである。本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣにおいて使用され得るがんワクチンの非限定的な例は、組換え二価のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンタイプ１６及び１８ワクチン（Ｃｅｒｖａｒｉｘ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、組換え四価のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）タイプ６、１１、１６及び１８ワクチン（Ｇａｒｄａｓｉｌ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ）並びにシプロイセルＴ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）を含む。したがって、一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８抗体は、免疫賦活剤である又は免疫抑制剤である少なくとも１つのがんワクチンにコンジュゲートされる。
【０９５８】
ｂ．サイトカイン
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのサイトカインにコンジュゲートされてもよい。用語「サイトカイン」は、一般に、別の細胞に細胞間メディエーターとして作用する１つの細胞集団により放出されるタンパク質を指す。サイトカインは、腫瘍部位において免疫エフェクター細胞及びストロマ細胞を直接的に刺激し、細胞傷害性エフェクター細胞による腫瘍細胞認識を増強する（Ｌｅｅ及びＭａｒｇｏｌｉｎ（２０１１年）Ｃａｎｃｅｒｓ、３：３８５６頁）。多数の動物腫瘍モデル研究は、サイトカインが、広い抗腫瘍活性を有することを示し、これが、がん治療のためのいくつかのサイトカインベースのアプローチに転換されている（Ｌｅｅ及びＭａｒｇｏｌｉ、上記）。近年、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８及びＩＬ−２１を含む、いくつかのサイトカインが観察され、進行したがんを有する患者についての臨床試験に入った（Ｌｅｅ及びＭａｒｇｏｌｉ、上記）。
【０９５９】
本発明のＡＤＣにおいて使用され得るサイトカインの例は、副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；レラキシン；プロレラキシン；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）のような糖タンパク質ホルモン；肝成長因子；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；腫瘍壊死因子；ミュラー管抑制因子；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；ＮＧＦのような神経成長因子；血小板成長因子；トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）；インスリン様成長因子Ｉ及びＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロンα、β及びγ、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）のようなインターフェロン；顆粒球マクロファージ−Ｃ−ＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）；並びに顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）；ＩＬ−１、ＩＬ−１α、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２のようなインターロイキン（ＩＬ）；腫瘍壊死因子；並びにＬＩＦ及びｋｉｔリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子を含むが、これらに限定されない。本明細書において使用される場合、用語サイトカインは、天然供給源由来又は組換え細胞培養物由来のタンパク質、及び天然の配列サイトカインの生物学的に活性な均等物を含む。したがって、一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体及びサイトカインを含むＡＤＣを提供する。
【０９６０】
ｃ．コロニー刺激因子（ＣＳＦ）
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのコロニー刺激因子（ＣＳＦ）にコンジュゲートされてもよい。コロニー刺激因子（ＣＳＦ）は、白血球を作るのに骨髄を助ける成長因子である。一部のがん処置（例えば化学療法）は、白血球（感染と闘うのを助ける）に影響を与えることができ、したがって、コロニー刺激因子を導入して、白血球レベルをサポートし、免疫系を強くするのを助けることができる。コロニー刺激因子をまた、骨髄移植の後に使用して、新たな骨髄が白血球を産生し始めるのを助け得る。本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣにおいて使用され得るＣＳＦの代表的な例は、エリスロポエチン（Ｅｐｏｅｔｉｎ）、フィルグラスチム（Ｎｅｏｐｏｇｅｎ（顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）としても知られている；Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．）、サルグラモスチム（ｌｅｕｋｉｎｅ（顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子及びＧＭ−ＣＳＦ）；Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、プロメガポエチン及びオプレルベキン（組換えＩＬ−１１；Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）を含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体及びＣＳＦを含むＡＤＣを提供する。
【０９６１】
４．遺伝子治療
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、遺伝子治療のため少なくとも１つの核酸に（直接的又は担体を介して間接的に）コンジュゲートされてもよい。遺伝子治療は、一般に、遺伝子材料が、疾患を処置するように設計されている、遺伝子材料の細胞への導入を指す。これは、免疫調節剤に関するので、遺伝子治療を使用して、がん細胞増殖を阻害し、又はがん細胞を死滅させる対象の天然の能力を刺激する。一実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣは、がんと関連する変異、又は他の機能不全（例えば切断された）遺伝子を置き換えるために使用される機能的な治療用遺伝子をコードする核酸を含む。他の実施形態において、本発明の抗ＣＤ９８ＡＤＣは、がんを処置するための治療用タンパク質をコードする核酸又はその産生を他の何らかの形でもたらす核酸を含む。治療用遺伝子をコードする核酸は、抗ＣＤ９８抗体に直接的にコンジュゲートされてもよく、又はあるいは、担体を介して抗ＣＤ９８抗体にコンジュゲートされてもよい。遺伝子治療のための核酸を送達するのに使用され得る担体の例は、ウイルスベクター又はリポソームを含むが、これらに限定されない。
【０９６２】
５．アルキル化剤
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、１つ以上のアルキル化剤にコンジュゲートされてもよい。アルキル化剤は、アルキル基をＤＮＡに結合させる抗新生物化合物のクラスである。本発明のＡＤＣにおいて使用され得るアルキル化剤の例は、スルホン酸アルキル、エチレンイミン、メチルアミン誘導体、エポキシド、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアジン及びヒドラジンを含むが、これらに限定されない。
【０９６３】
ａ．スルホン酸アルキル
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのスルホン酸アルキルにコンジュゲートされてもよい。スルホン酸アルキルは、一般式：Ｒ−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ及びＲ１は、典型的にはアルキル又はアリール基である）を有するアルキル化剤のサブクラスである。スルホン酸アルキルの代表的な例は、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；Ｂｕｓｕｌｆｅｘ  ＩＶ、ＰＤＬ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）を含むが、これに限定されない。
【０９６４】
ｂ．ナイトロジェンマスタード
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのナイトロジェンマスタードにコンジュゲートされてもよい。抗がん化合物のこのサブクラスの代表的な例は、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ；Ｎｅｏｓａｒ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、エストラムスチン（エストラムスチンホスフェートナトリウム又はＥｓｔｒａｃｙｔ）、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、イホスファミド（Ｉｆｅｘ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、メクロレタミン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ｉｎｃ．）及びメルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ又はＬ−Ｐａｍ又はフェニルアラニンマスタード；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）を含むが、これらに限定されない。
【０９６５】
ｃ．ニトロソウレア
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのニトロソウレアにコンジュゲートされてもよい。ニトロソウレアは、脂質溶解性であるアルキル化剤のサブクラスである。代表的な例は、カルムスチン（ＢＣＮＵ［ＢｉＣＮＵ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソウレア又は１，３−ビス（２−クロロエチル）−ｌ−ニトロソウレアとしても知られている］、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、フォテムスチン（Ｍｕｐｈｏｒａｎとしても知られている）、ロムスチン（ＣＣＮＵ又は１−（２−クロロ−エチル）−３−シクロヘキシル−１−ニトロソウレア、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ニムスチン（ＡＣＮＵとしても知られている）及びストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含むが、これらに限定されない。
【０９６６】
ｄ．トリアジン及びヒドラジン
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのトリアジン又はヒドラジンにコンジュゲートされてもよい。トリアジン及びヒドラジンは、窒素含有アルキル化剤のサブクラスである。一部の実施形態において、これらの化合物は、自発的に分解し、又は代謝して、アルキル基の核酸、ペプチド及び／又はポリペプチドへの転移を促進し、これにより、変異誘発、発がん性又は細胞傷害性効果を引き起こすアルキルジアゾニウム中間体を生産することができる。代表的な例は、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ、Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、プロカルバジン（Ｍｕｔａｌａｎｅ、Ｓｉｇｍａ−Ｔａｕ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）及びテモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）を含むが、これらに限定されない。
【０９６７】
ｅ．他のアルキル化剤
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのエチレンイミン、メチルアミン誘導体又はエポキシドにコンジュゲートされてもよい。エチレンイミンは、典型的には、少なくとも１つのアジリジン環を含有するアルキル化剤のサブクラスである。エポキシドは、３つの環原子のみを有する環状エーテルと特徴付けられるアルキル化剤のサブクラスを表す。
【０９６８】
エチレンイミンの代表的な例は、チオペタ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ、Ａｍｇｅｎ）、ジアジクオン（アジリジニルベンゾキノン（ＡＺＱ）としても知られている）及びマイトマイシンＣを含むが、これらに限定されない。マイトマイシンＣは、アジリジン環を含有し、ＤＮＡの架橋結合を介して細胞傷害性を誘導するように思われる天然産物である（Ｄｏｒｒ  ＲＴら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９８５年；４５：３５１０頁；Ｋｅｎｎｅｄｙ  ＫＡら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９８５年；４５：３５４１頁）。メチルアミン誘導体及びこれらの類似体の代表的な例は、ヘキサメチルアミン及びヘキサスタットとしても知られているアルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ、ＭＧＩ  Ｐｈａｒｍａ、Ｉｎｃ．）を含むが、これに限定されない。抗がん化合物のこのクラスのエポキシドの代表的な例は、ジアンヒドロガラクチトールを含むが、これに限定されない。ジアンヒドロガラクチトール（１，２：５，６−ジアンヒドロデュルシトール）は、アジリジンに化学的に関連し、一般に、上で記載されたのと類似の機序を介してアルキル基の転移を促進する。ジブロモデュルシトールは、ジアンヒドロガラクチトールに加水分解され、したがって、エポキシドに対するプロドラッグである（Ｓｅｌｌｅｉ  Ｃら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ．、１９６９年；５３：３７７頁）。
【０９６９】
６．抗血管新生剤
一態様において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つの抗血管新生剤にコンジュゲートされる。抗血管新生剤は、新たな血管の成長を阻害する。抗血管新生剤は、これらの効果を様々な方法で発揮する。一部の実施形態において、これらの薬剤は、成長因子のその標的に達する能力に干渉する。例えば血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、細胞表面上の特定の受容体への結合による血管新生の開始に関与する主要なタンパク質の１つである。したがって、ＶＥＧＦのその同族受容体との相互作用を防止する、ある特定の抗血管新生剤は、ＶＥＧＦが血管新生を開始するのを防止する。他の実施形態において、これらの薬剤は、細胞内シグナル伝達カスケードに干渉する。例えば、細胞表面上の特定の受容体が作動すると、他の化学シグナルのカスケードが開始され、血管の成長を促進する。したがって、例えば細胞増殖に寄与する細胞内シグナル伝達カスケードを促進することが知られている、ある特定の酵素、例えば一部のチロシンキナーゼは、がん処置の標的である。他の実施形態において、これらの薬剤は、細胞間シグナル伝達カスケードに干渉する。なお、他の実施形態において、これらの薬剤は、細胞成長を活性化し促進する特定の標的を無効にする、又は血管細胞の成長に直接干渉することにより無効にする。血管新生阻害特性は、多数の直接的及び間接的阻害効果を有する３００種より多くの物質において発見されている。
【０９７０】
本発明のＡＤＣにおいて使用され得る抗血管新生剤の代表的な例は、アンジオスタチン、ＡＢＸ  ＥＧＦ、Ｃ１−１０３３、ＰＫＩ−１６６、ＥＧＦワクチン、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ２０１６、ＩＣＲ−６２、ＥＭＤ  ５５９００、ＣＰ３５８、ＰＤ１５３０３５、ＡＧ１４７８、ＩＭＣ−Ｃ２２５（Ｅｒｂｉｔｕｘ、ＺＤ１８３９（Ｉｒｅｓｓａ）、ＯＳＩ−７７４、エルロチニブ（タルセバ）、アンジオスタチン、アレスチン、エンドスタチン、ＢＡＹ１２−９５６６及びｗ／フルオロウラシル又はドキソルビシン、カンスタチン、カルボキシアミドトリオゾール及びパクリタキセルを含む、ＥＭＤ１２１９７４、Ｓ−２４、ビタキシン、ジメチルキサンテノン酢酸、ＩＭ８６２、インターロイキン−１２、インターロイキン−２、ＮＭ−３、ＨｕＭＶ８３３、ＰＴＫ７８７、ＲｈｕＭａｂ、ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（リボザイム）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ、ｍａｒｉｍｓｔａｔ、プリノマスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、ＣＯＬ−３、ＭＭ１２７０、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、ＳＵ５４１６、パクリタキセルを含む、ゲムシタビン及びシスプラチンを含む、並びにイリノテカンを含む並びにシスプラチン及び放射線を含む、テコガラン、テモゾロミド及びＰＥＧインターフェロンα２ｂ、テトラチオモリブデート、ＴＮＰ−４７０、サリドマイド、ＣＣ−５０１３及びタキソテールを含む、タムスタチン、２−メトキシエストラジオール、ＶＥＧＦトラップ、ｍＴＯＲ阻害剤（デフォロリムス、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、及びテムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．））、キナーゼ阻害剤（例えばエルロチニブ（タルセバ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ、Ｂｒｙｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ、Ｂａｙｅｒ及びＯｎｙｘ）、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ、Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ、Ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ）を含むが、これらに限定されない。
【０９７１】
７．代謝拮抗物質
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つの代謝拮抗物質にコンジュゲートされてもよい。代謝拮抗物質は、細胞内の正常な物質と非常に類似する化学療法処置の種類である。細胞が、代謝拮抗物質を細胞代謝に取り込むとき、結果は、細胞にとって負であり、例えば細胞は、分裂することができない。代謝拮抗物質は、これらが干渉する物質により分類される。本発明のＡＤＣにおいて使用され得る代謝拮抗物質の例は、以下でより詳細に記載される、葉酸アンタゴニスト（例えばメトトレキサート）、ピリミジンアンタゴニスト（例えば５−フルオロウラシル、Ｆｏｘｕｒｉｄｉｎｅ、シタラビン、カペシタビン及びゲムシタビン）、プリンアンタゴニスト（例えば６−メルカプトプリン及び６−チオグアニン）並びにアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン及びペントスタチン）を含むが、これらに限定されない。
【０９７２】
ａ．葉酸代謝拮抗薬
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つの葉酸代謝拮抗薬にコンジュゲートされてもよい。葉酸代謝拮抗薬は、構造上、葉酸塩に類似する代謝拮抗物質のサブクラスである。代表的な例は、メトトレキサート、４−アミノ−葉酸（アミノプテリン及び４−アミノプテロイン酸としても知られている）、ロメトレキソール（ＬＭＴＸ）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｐｔａ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）並びにトリメトレキサート（Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ、Ｂｅｎ  Ｖｅｎｕｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を含むが、これらに限定されない。
【０９７３】
ｂ．プリンアンタゴニスト
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのプリンアンタゴニストにコンジュゲートされてもよい。プリン類似体は、プリンとして知られている化合物の群に構造上類似する代謝拮抗物質のサブクラスである。プリンアンタゴニストの代表的な例は、アザチオプリン（Ａｚａｓａｎ、Ｓａｌｉｘ；Ｉｍｕｒａｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ［２−ＣｄＡとしても知られている］、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ［６−メルカプトエタノールとしても知られている］、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ、Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ、２’−デオキシコフォルマイシン（ＤＣＦ））、６−チオグアニン（Ｌａｎｖｉｓ［チオグアニンとしても知られている］、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）を含むが、これらに限定されない。
【０９７４】
ｃ．ピリミジンアンタゴニスト
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのピリミジンアンタゴニストにコンジュゲートされてもよい。ピリミジンアンタゴニストは、プリンとして知られている化合物の群に構造上類似する代謝拮抗物質のサブクラスである。ピリミジンアンタゴニストの代表的な例は、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ、Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ、Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、シタラビン（シトシンアラビノシド及びアラビノシルシトシンとしても知られている、Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ、Ｅｉｓａｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｅｆｕｄｅｘ、Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ）、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン５’−ホスフェート（ＦｄＵＭＰ）、５−フルオロウリジントリホスフェート並びにゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を含むが、これらに限定されない。
【０９７５】
８．ホウ素含有剤
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのホウ素含有剤にコンジュゲートされてもよい。ホウ素含有剤は、細胞増殖に干渉するがん治療化合物のクラスを含む。ホウ素含有剤の代表的な例は、ボロフィシン及びボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含むが、これらに限定されない。
【０９７６】
９．化学保護剤
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つの化学保護剤にコンジュゲートされてもよい。化学保護薬は、化学療法の特定の毒性効果に対して身体を保護するのを助ける、化合物のクラスである。化学保護剤は、化学療法薬の毒性効果から健常細胞を保護するために様々な化学療法と共に投与されてもよく、一方、がん細胞が、投与された化学療法薬で処置されるのを同時に可能にする。代表的な化学保護剤は、累積用量のシスプラチンと関連する腎毒性を低減するために使用されるアミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）、アントラサイクリン（Ｔｏｔｅｃｔ）の投与により引き起こされる血管外漏出の処置のための及び抗腫瘍抗生物質ドキソルビシン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）の投与により引き起こされる心臓関連合併症の処置のためのデクスラゾキサン（Ｔｏｔｅｃｔ、Ａｐｒｉｃｕｓ  Ｐｈａｒｍａ；Ｚｉｎｅｃａｒｄ）、並びにイホクファミドでの化学療法処置中の出血性膀胱炎を防止するために使用されるメスナ（Ｍｅｓｎｅｘ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）を含むが、これらに限定されない。
【０９７７】
１０．ホルモン剤
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのホルモン剤にコンジュゲートされてもよい。ホルモン剤（合成ホルモンを含む）は、内分泌系の内在性に産生されるホルモンの産生又は活性に干渉する化合物である。一部の実施形態において、これらの化合物は、細胞成長に干渉し、又は細胞傷害性効果を生じる。非限定的な例は、アンドロゲン、エストロゲン、酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）及びプロゲスチンを含む。
【０９７８】
１１．抗ホルモン剤
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つの抗ホルモン剤にコンジュゲートされてもよい。「抗ホルモン」剤は、ある特定の内在性ホルモンの産生を抑制し、及び／又はある特定の内在性ホルモンの機能を防止する薬剤である。一実施形態において、抗ホルモン剤は、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン及びゴナドトロピン放出ホルモンからなる群から選択されるホルモンの活性に干渉し、これにより、様々ながん細胞の成長に干渉する。抗ホルモン剤の代表的な例は、アミノグルテチミド、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、酢酸シプロテロン（Ｃｙｐｒｏｓｔａｔ、Ｂａｙｅｒ  ＰＬＣ）、デガレリクス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ、Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、フルタミド（Ｄｒｏｇｅｎｉｌ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｌｔｄ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゴセレリン（Ｚｏｌｏｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ロイプロリド（Ｐｒｏｓｔａｐ）、リュープロン、酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、メゲストロールアセテート（Ｍｅｇａｃｅ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）及びトリプトレリン（Ｄｅｃａｐｅｔｙｌ、Ｆｅｒｒｉｎｇ）を含むが、これらに限定されない。
【０９７９】
１２．コルチコステロイド
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのコルチコステロイドにコンジュゲートされてもよい。コルチコステロイドを本発明のＡＤＣにおいて使用して、炎症を低下させることができる。コルチコステロイドの例は、グルココルチコイド、例えばプレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．の子会社）を含むが、これらに限定されない。
【０９８０】
１３．光活性治療剤
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つの光活性治療剤にコンジュゲートされてもよい。光活性治療剤は、特定の波長の電磁放射への曝露の際に、処置された細胞を死滅させるよう配置され得る化合物を含む。治療上関連する化合物は、組織を透過する波長で電磁放射を吸収する。好ましい実施形態において、化合物は、十分な活性化の際に細胞又は組織に対して毒性である光化学的効果を生じる能力がある非毒性形態で投与される。他の好ましい実施形態において、これらの化合物は、がん性組織により保持され、正常組織から容易に除去される。非限定的な例は、様々なクロマゲン及び色素を含む。
【０９８１】
１４．オリゴヌクレオチド
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされてもよい。オリゴヌクレオチドは、遺伝子情報のプロセシングに干渉することにより働く短い核酸鎖からなる。一部の実施形態において、ＡＤＣにおいて使用するためのオリゴヌクレオチドは、修飾されていない１本鎖及び／又は２本鎖ＤＮＡ又はＲＮＡ分子であり、一方、他の実施形態において、これらの治療用オリゴヌクレオチドは、化学的に修飾された１本鎖及び／又は２本鎖ＤＮＡ又はＲＮＡ分子である。一実施形態において、ＡＤＣにおいて使用されるオリゴヌクレオチドは、比較的短く（１９〜２５個のヌクレオチド）、細胞に存在する核酸標的のトータルのプール中の固有の核酸配列にハイブリダイズする。重要なオリゴヌクレオチドテクノロジーのいくつかは、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を含む）、アプタマー、ＣｐＧオリゴヌクレオチド及びリボザイムを含む。
【０９８２】
ａ．アンチセンスオリゴヌクレオチド
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされてもよい。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ワトソン−クリックのハイブリダイゼーションを介してＲＮＡに結合するよう設計される。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＣＤ９８の領域、ドメイン、部分又はセグメントをコードするヌクレオチドに相補的である。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約５〜約１００個のヌクレオチド、約１０〜約５０個のヌクレオチド、約１２〜約３５個及び約１８〜約２５個のヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ＣＤ９８遺伝子の領域、部分、ドメイン又はセグメントに少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は少なくとも１００％相同である。一部の実施形態において、ＣＤ９８遺伝子の少なくとも１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０又は１００個の連続ヌクレオチドにわたり実質的な配列相同性が存在する。好ましい実施形態において、これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドのサイズは、１２〜２５ヌクレオチドの長さの範囲であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの大部分が、１８〜２１ヌクレオチドの長さである。オリゴヌクレオチドが標的ＲＮＡに結合すると、ＲＮＡの機能を阻害するために活用され得る複数の機序が存在する（Ｃｒｏｏｋｅ  ＳＴ．（１９９９年）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１４８９、３０〜４２頁）。最も特徴付けられたアンチセンス機序は、ＲＮａｓｅＨ又はＲＮＡ干渉機序に付随するヌクレアーゼのような、内在性細胞ヌクレアーゼにより、標的化ＲＮＡの切断をもたらす。しかしながら、スプライシング又は翻訳停止の調節のような、非触媒性機序により標的細胞の発現を阻害するオリゴヌクレオチドはまた、遺伝子機能の強力かつ選択的なモジュレーターであり得る。
【０９８３】
最近随分注目を集めている別のＲＮａｓｅ依存性アンチセンス機序は、ＲＮＡｉである（Ｆｉｒｅら（１９９８年）Ｎａｔｕｒｅ、３９１、８０６〜８１１頁；Ｚａｍｏｒｅ  ＰＤ．（２００２年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９６、１２６５〜１２６９頁）。ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）は、２本鎖ＲＮＡが、配列特異的な様式で遺伝子発現を阻害する、転写後プロセスである。一部の実施形態において、ＲＮＡｉ効果は、相対的により長い２本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）の導入を介して達成され、一方、好ましい実施形態において、このＲＮＡｉ効果は、より短い２本鎖ＲＮＡ、例えば低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び／又はマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）の導入により達成される。さらに別の実施形態において、ＲＮＡｉはまた、標的遺伝子に相補的なｄｓＲＮＡを生成するプラスミドの導入により達成することができる。前述の実施形態のそれぞれにおいて、２本鎖ＲＮＡは、細胞内で特定の標的配列の遺伝子発現に干渉するよう設計される。一般に、機序は、相同なｍＲＮＡ標的にリボヌクレアーゼを指向させる短いＲＮＡへのｄｓＲＮＡの変換を含み（概説、Ｒｕｖｋｕｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９４：７９７頁（２００１年））、それが、次いで、対応する内在性ｍＲＮＡを分解し、これにより、遺伝子発現の調節をもたらす。特に、ｄｓＲＮＡは、抗増殖特性を有し、これにより治療適用を予想することも可能にすることが報告されている（Ａｕｂｅｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ  ８８：９０６頁（１９９１年））。例えば、合成ｄｓＲＮＡは、マウスにおいて腫瘍成長を阻害することが示されており（Ｌｅｖｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、６２：３５７〜３６１頁（１９６９年））、白血病マウスの処置において有効であり（Ｚｅｌｅｚｎｉｃｋら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１３０：１２６〜１２８頁（１９６９年））、マウスの皮膚において化学的に誘導される腫瘍発生を阻害する（Ｇｅｌｂｏｉｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１６７：２０５〜２０７頁（１９７０年））。したがって、好ましい実施形態において、本発明は、乳がんの処置のためのＡＤＣにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用を提供する。他の実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチド処置を開始するための組成物及び方法であって、ｄｓＲＮＡが、ｍＲＮＡレベルでＣＤ９８の標的細胞発現に干渉する、組成物及び方法を提供する。上で使用されたｄｓＲＮＡは、天然に存在するＲＮＡ、部分的に精製されたＲＮＡ、組換え生産されたＲＮＡ、合成ＲＮＡ、並びに標準的でないヌクレオチド、非ヌクレオチド材料、ヌクレオチド類似体（例えばロックド核酸（ＬＮＡ））、デオキシリボヌクレオチド及びこれらの任意の組合せの包含により、天然に存在するＲＮＡと異なる変化したＲＮＡを指す。本発明のＲＮＡは、本明細書に記載されるアンチセンスオリゴヌクレオチドベースの調節を媒介する能力を有する天然のＲＮＡと十分に類似することのみを必要とする。
【０９８４】
ｂ．アプタマー
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのアプタマーにコンジュゲートされてもよい。アプタマーは、他の分子に結合するその能力に基づくランダムプールから選択された核酸分子である。抗体と同様に、アプタマーは、異常な親和性及び特異性で標的分子に結合することができる。多くの実施形態において、アプタマーは、標的タンパク質と相互作用するのを可能にする複雑な配列依存性の３次元形を想定し、抗体−抗原相互作用に類似する堅固に結合した複合体をもたらし、これにより、前記タンパク質の機能に干渉する。アプタマーの、これらの標的タンパク質に堅固にかつ特異的に結合する特定の能力は、標的化分子療法としてのこれらの可能性を強調する。
【０９８５】
ｃ．ＣｐＧオリゴヌクレオチド
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのＣｐＧオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされてもよい。細菌及びウイルスＤＮＡは、ヒトにおいて自然免疫と特異的免疫の両方の強力な活性化因子であることが知られている。これらの免疫学的特徴は、細菌ＤＮＡにおいて見出されるメチル化されていないＣｐＧジヌクレオチドモチーフと関連している。これらのモチーフはヒトにおいて稀であるという事実のために、ヒト免疫系は、これらのモチーフを感染の早期指標として認識し、続いて免疫応答を開始する能力を発展させた。したがって、このＣｐＧもチーフを含有するオリゴヌクレオチドを活用して、抗腫瘍免疫応答を開始することができる。
【０９８６】
ｄ．リボザイム
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのリボザイムにコンジュゲートされてもよい。リボザイムは、約４０〜１５５ヌクレオチドの長さの範囲の触媒性ＲＮＡ分子である。特定のＲＮＡ分子を認識し、切断するリボザイムの能力は、これらを、治療薬の可能性のある候補にする。代表的な例は、アンギオザイムを含む。
【０９８７】
１５．放射性核種剤（放射性同位元素）
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つの放射性核種剤にコンジュゲートされてもよい。放射性核種剤は、放射性減衰を経験する能力を有する不安定な核により特徴付けられる薬剤を含む。放射性核種処置の成功への基盤は、十分な濃度及びがん細胞による放射性核種の持続的保持に依存する。考慮する他の要因は、放射性核種の半減期、放射された粒子のエネルギー、及び放射された粒子が進むことができる最大範囲を含む。好ましい実施形態において、治療剤は、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１１Ａｔ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、Ｉ２５Ｉ、Ｉ３１Ｉ、３２Ｐ、３３Ｐ、４７Ｓｃ、１１１Ａｇ、６７Ｇａ、１４２Ｐｒ、１５３Ｓｍ、１６１Ｔｂ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１８９Ｒｅ、２１２Ｐｂ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、７７Ａｓ、８９Ｓｒ、９９Ｍｏ、１０５Ｒｈ、Ｉ０９Ｐｄ、１４３Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１６９Ｅｒ、１９４Ｉｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、及び２１１Ｐｂからなる群から選択される放射性核種である。オージェ放射粒子と共に実質的に減衰する放射性核種も好ましい。例えば、Ｃｏ−５８、Ｇａ−６７、Ｂｒ−８０ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｈ−１０３ｍ、Ｐｔ−１０９、Ｉｎ−１１１  １、Ｓｂ−１１９、Ｉ−１２５、Ｈｏ−１６１、Ｏｓ−１８９ｍ及びＩｒ−１９２。有用なベータ粒子放射核種の減衰エネルギーは、好ましくは、Ｄｙ−１５２、Ａｔ−２１１、Ｂｉ−２１２、Ｒａ−２２３、Ｒｎ−２１９、Ｐｏ−２１５、Ｂｉ−２１  １、Ａｃ−２２５、Ｆｒ−２２１、Ａｔ−２１７、Ｂｉ−２１３及びＦｍ−２５５である。有用なアルファ粒子放射放射性核種の減衰エネルギーは、好ましくは、２，０００〜１０，０００ｋｅＶ、より好ましくは３，０００〜８，０００ｋｅＶ、及び最も好ましくは４，０００〜７，０００ｋｅＶである。使用のさらなる可能性のあるラジオアイソトープは、１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、７５Ｂｒ、１９８Ａｕ、２２４Ａｃ、１２６Ｉ、１３３Ｉ、７７Ｂｒ、１１３ｍＩｎ、９５Ｒｕ、９７Ｒｕ、Ｉ０３Ｒｕ、１０５Ｒｕ、１０７Ｈｇ、２０３Ｈｇ、１２１ｍＴｅ、１２２ｍＴｅ、１２５ｍＴｅ、１６５Ｔｍ、Ｉ６７Ｔｍ、１６８Ｔｍ、１９７Ｐｔ、１０９Ｐｄ、１０５Ｒｈ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１６１Ｔｂ、！６６Ｈｏ、１９９Ａｕ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５１Ｃｒ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、２０１Ｔｌ、２２５Ａｃ、７６Ｂｒ、Ｉ６９Ｙｂなどを含む。
【０９８８】
１６．放射線増感剤
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つの放射線増感剤にコンジュゲートされてもよい。本明細書において使用される、用語「放射線増感剤」は、放射線増感される細胞の電磁放射線に対する感受性を増大させる、及び／又は電磁放射線で処置可能である疾患の処置を促進するために、動物に治療有効量で投与される分子、好ましくは低分子量の分子と定義される。放射線増感剤は、がん細胞を放射線療法に対してより感受性にする薬剤であり、一方、典型的には、正常細胞に対してずっと少ない効果を有する。したがって、放射線増感剤は、放射標識された抗体又はＡＤＣと組み合わせて使用することができる。放射線増感剤の添加は、放射標識された抗体又は抗体断片単独での処置と比較したとき、増強された有効性をもたらし得る。放射線増感剤は、Ｄ．Ｍ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ（編）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（１９９５年）において記載される。放射線増感剤の例は、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、タキサン及びシスプラチンを含む。
【０９８９】
放射線増感剤は、Ｘ線の電磁放射線により活性化され得る。Ｘ線により活性化される放射線増感剤の代表的な例は、以下の：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ  １０６９、ＳＲ  ４２３３、Ｅ０９、ＲＢ  ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、並びにその治療上有効な類似体及び誘導体を含むが、これらに限定されない。あるいは、放射線増感剤は、光線力学的治療（ＰＤＴ）を使用して活性化され得る。光線力学的放射線増感剤の代表的な例は、ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン（ｒ）、ベンゾポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６、スズエチオポルフィリン（ＳｎＥＴ２）、フェオボルビデａ、バクテリオクロロフィルａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、並びにその治療上有効な類似体及び誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０９９０】
１６．トポイソメラーゼ阻害剤
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのトポイソメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされてもよい。トポイソメラーゼ阻害剤はトポイソメラーゼ酵素（トポイソメラーゼＩ及びＩＩ）の作用に干渉するよう設計された化学療法剤であり、これは、正常細胞周期中に、ＤＮＡ鎖のホスホジエステル骨格を触媒し、次いで、破壊し、再結合することにより、ＤＮＡ構造における変化を制御する酵素である。ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤の代表的な例は、カンプトテシン並びにその誘導体、イリノテカン（ＣＰＴ−１１、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）及びトポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含むが、これらに限定されない。ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の代表的な例は、アムサクリン、ダウノルビシン、ドキソトルビシン、エピポドフィロトキシン、エリプチシン、エピルビシン、エトポシド、ラゾキサン及びテニポシドを含むが、これらに限定されない。
【０９９１】
１７．キナーゼ阻害剤
本発明の抗ＣＤ９８抗体は、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤にコンジュゲートされてもよい。タンパク質キナーゼの機能する能力をブロックすることにより、腫瘍成長が阻害され得る。本発明のＡＤＣにおいて使用され得るキナーゼ阻害剤の例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、スニチニブ、オシメルチニブ、コビメチニブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ディナシクリブ及びバンデタニブを含むが、これらに限定されない。
【０９９２】
１８．他の薬剤
本発明のＡＤＣにおいて使用され得る他の薬剤の例は、アブリン（例えばアブリンＡ鎖）、アルファトキシン、アレウライツ・フォルディイ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｆｏｒｄｉｉ）タンパク質、アマトキシン、クロチン、クルシン、ジアンチンタンパク質、ジフテリア毒素（例えばジフテリアＡ鎖及びジフテリア毒素の非結合活性断片）、デオキシリボヌクレアーゼ（Ｄｎａｓｅ）、ゲロニン、マイトジェリン、モデシンＡ鎖、モモルディカ・カランティア（ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ）阻害剤、ネオマイシン、オンコナーゼ、フェノマイシン、フィトラッカ・アメリカーナ（Ｐｈｙｔｏｌａｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）タンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ及びＰＡＰ−Ｓ）、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）内毒素、シュードモナス外毒素（例えば外毒素Ａ鎖（シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に由来する）、レストリクトシン、リシンＡ鎖、リボヌクレアーゼ（Ｒｎａｓｅ）、サポナリア・オフィシナリス（ｓａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、サポリン、α−サルシン、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｃｏｃｃａｌ）エンテロトキシン−Ａ、破傷風毒素、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ、Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、プロテアソーム阻害剤（例えばＰＳ−３４１［ボルテゾミブ又はＶｅｌｃａｄｅ］）、ＨＤＡＣ阻害剤（ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．））、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット及びパノビノスタット）、ＣＯＸ−２阻害剤、置換された尿素、熱ショックタンパク質阻害剤（例えばゲルダナマイシン及びその多数の類似体）、副腎皮質抑制剤並びにトリコテセンを含むが、これらに限定されない（例えばＷＯ９３／２１２３２を参照）。他の薬剤はまた、アスパラギナーゼ（Ｅｓｐａｒ、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ｉｎｃ．）、ヒドロキシウレア、レバミソール、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）及びトレチノイン（Ｒｅｎｏｖａ、Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）を含む。
【０９９３】
ＩＩＩ．Ｃ．抗ＣＤ９８ＡＤＣ：他の例示的なリンカー
上述されたリンカーに加えて、他の例示的なリンカーは、６−マレイミドカプロイル、マレイミドプロパノイル（「ＭＰ」）、バリン−シトルリン（「ｖａｌ−ｃｉｔ」又は「ｖｃ」）、アラニン−フェニルアラニン（「ａｌａ−ｐｈｅ」）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（「ＰＡＢ」）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエート（「ＳＰＰ」）及び４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１カルボキシレート（「ＭＣＣ」）を含むが、これらに限定されない。
【０９９４】
一態様において、抗ＣＤ９８抗体は、マレイミドカプロイル（「ｍｃ」）、バリンシトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ又は「ｖｃ」）及びＰＡＢＡ（「ｍｃ−ｖｃ−ＰＡＢＡリンカー」と称される）を含むリンカーを介して薬物（アウリスタチンのような、例えばＭＭＡＥ）にコンジュゲートされる。マレイミドカプロイルは、抗ＣＤ９８抗体に対するリンカーとして働き、切断不可能である。Ｖａｌ−ｃｉｔは、リンカーのアミノ酸単位であり、タンパク質分解酵素、具体的には、タンパク質分解酵素カテプシンＢによるリンカーの切断を可能にするジペプチドである。したがって、リンカーのｖａｌ−ｃｉｔ構成要素は、細胞内環境への曝露の際にＡＤＣからアウリスタチンを放出するための手段を提供する。リンカー内で、ｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢＡ）は、スペーサーとして働き、自壊性であり、これにより、ＭＭＡＥの放出を可能にする。ｍｃ−ｖｃ−ＰＡＢＡ−ＭＭＡＥリンカーの構造は、図３において提供される。
【０９９５】
上で記載された通り、適当なリンカーは、例えば、切断可能及び切断不可能なリンカーを含む。リンカーは、薬物の放出を促進する「切断可能なリンカー」であってもよい。非限定的な例示的な切断可能なリンカーは、酸に不安定なリンカー（例えばヒドラゾンを含む）、タンパク質分解酵素感受性（例えばペプチダーゼ感受性）リンカー、光に不安定なリンカー又はジスルフィド含有リンカーを含む（Ｃｈａｒｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５２：１２７〜１３１頁（１９９２年）；米国特許第５，２０８，０２０号）。切断可能なリンカーは、典型的には、細胞内条件下で切断の影響を受けやすい。適当な切断可能なリンカーは、例えば、リソソームタンパク質分解酵素又はエンドソームタンパク質分解酵素のような細胞内タンパク質分解酵素によって切断可能なペプチドリンカーを含む。例示的な実施形態において、リンカーは、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）又はフェニルアラニン−リジン（ｐｈｅ−ｌｙｓ）リンカーのような、ジペプチドリンカーであり得る。
【０９９６】
リンカーは、好ましくは、治療上有効であるのに十分な様式で細胞外で安定である。細胞への輸送又は送達の前に、ＡＤＣは、好ましくは、安定であり、インタクトなままであり、すなわち、抗体は、薬物部分にコンジュゲートされたままである。標的細胞の外側で安定であるリンカーは、細胞内部に入ると、ある有効な速度にて切断されてもよい。したがって、有効なリンカーは：（Ｉ）抗体の特異的な結合特性を維持し；（ｉｉ）薬物部分の送達、例えば細胞内送達を可能にし；（ｉｉｉ）薬物部分の治療効果、例えば細胞傷害性効果を維持する。
【０９９７】
一実施形態において、リンカーは、リンカーの切断が、治療上有効である細胞内環境において抗体から薬物を十分に放出するように、細胞内条件下で切断可能である。一部の実施形態において、切断可能なリンカーは、ｐＨ感受性であり、すなわち、ある特定のｐＨ値において加水分解に対して感受性である。典型的には、ｐＨ感受性リンカーは、酸性条件下で加水分解可能である。例えば、リソソーム（例えばヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、ｃｉｓ−アコニット酸アミド、オルソエステル、アセタール、ケタールなど）において加水分解可能である酸に不安定なリンカーを使用することができる。（例えば米国特許第５，１２２，３６８号；第５，８２４，８０５号；第５，６２２，９２９号；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ及びＷａｌｋｅｒ、１９９９年、Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８３：６７〜１２３頁；Ｎｅｖｉｌｌｅら、１９８９年、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６４：１４６５３〜１４６６１頁を参照）かかるリンカーは、血液におけるもののような、中性ｐＨ条件下で相対的に安定であるが、リソソームのおよそのｐＨであるｐＨ５．５又は５．０未満において不安定である。ある特定の実施形態において、加水分解可能なリンカーは、チオエーテルリンカー（例えば、アシルヒドラゾン結合を介して治療剤に結合したチオエーテルのような（例えば米国特許第５，６２２，９２９号を参照）である。
【０９９８】
他の実施形態において、リンカーは、還元条件下で切断可能である（例えばジスルフィドリンカー）。例えば、ＳＡＴＡ（Ｎ−スクシンイミジル−５−アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）ブチレート）及びＳＭＰＴ（Ｎ−スクシンイミジルオキシカルボニル−アルファ−メチル−アルファ−（２−ピリジル−ジチオ）トルエン）、ＳＰＤＢ及びＳＭＰＴ（例えば、Ｔｈｏｒｐｅら、１９８７年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、４７：５９２４〜５９３１頁；Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋら、Ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｉｎ  Ｒａｄｉｏｉｍａｇｅｒｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（Ｃ．Ｗ．Ｖｏｇｅｌ編、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕ．Ｐｒｅｓｓ、１９８７年を参照。米国特許第４，８８０，９３５号も参照）を使用して形成され得るものを含む、様々なジスルフィドリンカーが、当技術分野において公知である。
【０９９９】
一部の実施形態において、リンカーは、細胞内環境（例えば、リソソーム又はエンドソーム又はカベオラ内）に存在する切断剤、例えば酵素によって切断可能である。リンカーは、例えば、リソソーム又はエンドソームタンパク質分解酵素を含むが、これらに限定されない、細胞内ペプチダーゼ又はタンパク質分解酵素により切断されるペプチジルリンカーであり得る。一部の実施形態において、ペプチジルリンカーは、少なくとも２アミノ酸長又は少なくとも３アミノ酸長である。切断剤は、カテプシンＢ及びＤ並びにプラスミンを含み得、これらの全てが、ジペプチド薬物誘導体を加水分解し、これにより、標的細胞内部での活性薬物の放出をもたらすことが知られている（例えばＤｕｂｏｗｃｈｉｋ及びＷａｌｋｅｒ、１９９９年、Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８３：６７〜１２３頁を参照）。ＣＤ９８発現細胞に存在する酵素によって切断可能なペプチジルリンカーが、最も典型的である。かかるリンカーの例は、例えば、その全体として、全ての目的について、参照により本明細書に組み込む米国特許第６，２１４，３４５号において記載されている。特定の実施形態において、細胞内タンパク質分解酵素によって切断可能なペプチジルリンカーは、Ｖａｌ−Ｃｉｔリンカー又はＰｈｅ−Ｌｙｓリンカーである（例えば、ｖａｌ−ｃｉｔリンカーを有するドキソルビシンの合成を記載する、米国特許第６，２１４，３４５号を参照する）。治療剤の細胞内タンパク質分解性放出を使用することの１つの利点は、コンジュゲートされたとき、薬剤が典型的には減弱され、コンジュゲートの血清安定性が典型的には高いことである。
【１０００】
他の実施形態において、リンカーは、マロネートリンカー（Ｊｏｈｎｓｏｎら、１９９５年、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１５：１３８７〜９３頁）、マレイミドベンゾイルリンカー（Ｌａｕら、１９９５年、Ｂｉｏｏｒｇ−Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ、３（１０）：１２９９〜１３０４頁）又は３’−Ｎ−アミド類似体（Ｌａｕら、１９９５年、Ｂｉｏｏｒｇ−Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ．、３（１０）：１３０５〜１２頁を参照）である。
【１００１】
さらに他の実施形態において、リンカー単位は切断不可能であり、薬物は、例えば抗体分解により放出される。その全体として参照により本明細書に組み込む、米国公開第２００５０２３８６４９号を参照。切断不可能なリンカーを含むＡＤＣは、ＡＤＣが実質的に細胞の外側に残るように設計されてもよく、ＡＤＣの結合が、特定の細胞シグナル伝達経路を開始する（又は防止する）ように、標的細胞表面上のある特定の受容体と相互作用する。
【１００２】
一部の実施形態において、リンカーは、実質的に親水性のリンカー（例えばＰＥＧ４Ｍａｌ及びスルホ−ＳＰＤＢ）である。親水性リンカーを使用して、薬物が、ＭＤＲ（多剤耐性）又は機能的に類似の輸送体を介して抵抗性がん細胞からくみ出され得る程度を低減してもよい。
【１００３】
他の実施形態において、切断の際、リンカーは、細胞成長及び／又は細胞増殖を直接的又は間接的に阻害するよう機能する。例えば、一部の実施形態において、リンカーは、切断の際、挿入剤として機能し、これにより、高分子の生合成（例えばＤＮＡ複製、ＲＮＡ転写及び／又はタンパク質合成）を阻害することができる。
【１００４】
他の実施形態において、リンカーは、隣接する細胞へのリンカー−薬物及び／又は薬物単独の拡散を介して、バイスタンダー死滅（隣接する細胞の死滅）を促進するよう設計される。他の実施形態において、リンカーは、細胞の内部移行を促進する。
【１００５】
立体的に障害されたジスルフィドの存在により、特定のジスルフィド結合の安定性を増大させ、これにより、ＡＤＣの効力を増強し得る。したがって、一実施形態において、リンカーは、立体的に障害されたジスルフィド結合を含む。立体的に障害されたジスルフィドは、特定の分子環境内に存在するジスルフィド結合を指し、環境は、典型的には、ジスルフィド結合の還元を防止する、又は少なくとも部分的に阻害する、同じ分子又は化合物内の原子の特定の空間配置又は配向により特徴付けられる。したがって、ジスルフィド結合に近接する巨大な（若しくは立体的に障害されている）化学部分及び／又は巨大なアミノ酸側鎖の存在は、ジスルフィド結合の還元をもたらす相互作用からジスルフィド結合を防止する、又は少なくとも部分的に阻害する。
【１００６】
特に、前述のリンカー種類は、相互排他的ではない。例えば一実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８ＡＤＣにおいて使用されるリンカーは、細胞の内部移行を促進する切断不可能なリンカーである。
【１００７】
一部の実施形態において、リンカー構成要素は、抗体を別のリンカー構成要素に又は薬物部分に連結する「ストレッチャー単位」を含む。参照により本明細書に組み込むＵＳ８，３０９，０９３において記載される、説明的なストレッチャー単位。ある特定の実施形態において、ストレッチャー単位は、抗ＣＤ９８抗体単位の硫黄原子とストレッチャー単位の硫黄原子の間のジスルフィド結合を介して、抗ＣＤ９８抗体に連結される。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、参照により本明細書に組み込むＵＳ８，３０９，０９３において描かれる。さらに他の実施形態において、ストレッチャーは、抗体の１級又は２級アミノ基と結合を形成することができる反応性部位を含有する。これらの反応性部位の例は、スクシンイミドエステル、４ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステルのような活性化エステル、無水物、酸塩化物、スルホニルクロライド、イソシアネート及びイソチオシアネートを含むが、これらに限定されない。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、参照により本明細書に組み込むＵＳ８，３０９，０９３において描かれる。
【１００８】
一部の実施形態において、ストレッチャーは、抗体上に存在し得る修飾された炭水化物の（−ＣＨＯ）基に対して反応性である反応性部位を含有する。例えば、炭水化物は、過ヨウ素酸ナトリウムのような試薬を使用して、少々酸化することができ、酸化された炭水化物の得られた（−ＣＨＯ）単位は、ヒドラジド、オキシム、１級又は２級アミン、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート及びＫａｎｅｋｏら、１９９１年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２：１３３〜４１頁により記載されるもののようなアリールヒドラジドのような官能基を含有するストレッチャーと縮合することができる。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、参照により本明細書に組み込むＵＳ８，３０９，０９３において描かれる。
【１００９】
一部の実施形態において、リンカー構成要素は、「アミノ酸単位」を含む。一部のかかる実施形態において、アミノ酸単位は、タンパク質分解酵素によるリンカーの切断を可能にし、これにより、リソソーム酵素のような細胞内タンパク質分解酵素への曝露の際に免疫コンジュゲートからの薬物の放出を促進する（Ｄｏｒｏｎｉｎａら（２００３年）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２１：７７８〜７８４頁）。例示的なアミノ酸単位は、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド及びペンタペプチドを含むが、これらに限定されない。例示的なジペプチドは、バリン−シトルリン（ｖｃ又はｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｆ又はａｌａ−ｐｈｅ）；フェニルアラニン−リジン（ｆｋ又はｐｈｅ−ｌｙｓ）；フェニルアラニン−ホモリジン（ｐｈｅ−ｈｏｍｏｌｙｓ）；及びＮ−メチル−バリン−シトルリン（Ｍｅ−ｖａｌ−ｃｉｔ）を含むが、これらに限定されない。例示的なトリペプチドは、グリシン−バリン−シトルリン（ｇｌｙ−ｖａｌ−ｃｉｔ）及びグリシン−グリシン−グリシン（ｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙ）を含むが、これらに限定されない。アミノ酸単位は、天然に存在するアミノ酸残基及び／又は小さなアミノ酸及び／又はシトルリンアミノ酸単位のような天然に存在しないアミノ酸類似体を含み得、特定の酵素、例えば腫瘍関連タンパク質分解酵素、カテプシンＢ、Ｃ及びＤ、又はプラスミンタンパク質分解酵素による酵素切断のために設計され、最適化され得る。
【１０１０】
一実施形態において、アミノ酸単位は、バリン−シトルリン（ｖｃ又はｖａｌ−ｃｉｔ）である。別の態様において、アミノ酸単位は、フェニルアラニン−リジン（すなわち、ｆｋ）である。アミノ酸単位のさらに別の態様において、アミノ酸単位は、Ｎ−メチルバリン−シトルリンである。さらに別の態様において、アミノ酸単位は、５−アミノ吉草酸、ホモフェニルアラニンリジン、テトライソキノリンカルボキシレートリジン、シクロヘキシルアラニンリジン、イソニペコチン酸リジン、ベータ−アラニンリジン、グリシンセリンバリングルタミン及びイソニペコチン酸である。
【１０１１】
あるいは、一部の実施形態において、アミノ酸単位は、ストレッチャー及びスペーサー単位が存在するなら、ストレッチャー単位をスペーサー単位に連結し、スペーサー単位が存在しないなら、ストレッチャー単位を薬物部分に連結し、ストレッチャー及びスペーサー単位が存在しないなら、リンカー単位を薬物に連結するグルクロニド単位により置き換えられる。グルクロニド単位は、β−グルクロニダーゼ酵素により切断され得る部位を含む（参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１２／０１０７３３２も参照）。一部の実施形態において、グルクロニド単位は、以下で描かれる式の自壊性基（Ｚ）へのグリコシド結合（−Ｏ’−）を介して連結された糖部分（Ｓｕ）を含む（参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１２／０１０７３３２も参照）。
【１０１２】
【化２２４】
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グリコシド結合（−Ｏ’−）は、典型的には、ヒトリソソームβ−グルクロニダーゼによって切断可能な結合のような、β−グルクロニダーゼ−切断部位である。グルクロニド単位の文脈において、用語「自壊性の基」は、２つ又は３つの間隔をあけた化学部分（すなわち、糖部分（グリコシド結合を介した））、薬物部分（直接的又はスペーサー単位を介して間接的に）、及び一部の実施形態において、リンカー（直接的又はストレッチャー単位を介して間接的に）を安定な分子に一緒になって共有結合する能力がある二又は三官能性化学部分を指す。自壊性の基は、糖部分へのその結合が切断されるなら、第１の化学部分（例えばスペーサー又は薬物単位）から自発的に分離する。
【１０１３】
一部の実施形態において、糖部分（Ｓｕ）は、ピラノースのような環状ヘキソース又はフラノースのような環状ペントースである。一部の実施形態において、ピラノースは、グルクロニド又はヘキソースである。糖部分は、通常、β−Ｄ立体構造である。特定の実施形態において、ピラノースは、β−Ｄ−グルクロニド部分（すなわち、β−グルクロニダーゼによって切断可能であるグリコシド結合を介して、自壊性の基−Ｚ−に連結されたβ−Ｄ−グルクロン酸）である。一部の実施形態において、糖部分は、置換されていない（例えば天然に存在する環状ヘキソース又は環状ペントース）。他の実施形態において、糖部分は、置換されたβ−Ｄ−グルクロニド（すなわち、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、硫黄、窒素又は低級アルキルのような１つ以上の基で置換されたグルクロン酸）であり得る。一部の実施形態において、グルクロニド単位は、参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１２／０１０７３３２において記載される式の１つを有する。
【１０１４】
一部の実施形態において、リンカーは、存在するとき、アミノ酸単位が存在するとき、アミノ酸単位（又はグルクロニド単位、参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１２／０１０７３３２も参照）を薬物部分に連結するスペーサー単位（−Ｙ−）を含む。あるいは、スペーサー単位は、アミノ酸単位が存在しないとき、ストレッチャー単位を薬物部分に連結する。スペーサー単位はまた、アミノ酸単位とストレッチャー単位の両方が存在しないとき、薬物単位を抗体単位に連結し得る。
【１０１５】
スペーサー単位は、２つの一般的な種類：非自壊性又は自壊性のものである。非自壊性のスペーサー単位は、スペーサー単位の一部又は全てが、抗体−薬物コンジュゲートからのアミノ酸単位（又はグルクロニド単位）の切断、特に酵素切断後、薬物部分に結合したままのものである。非自壊性のスペーサー単位の例は、（グリシン−グリシン）スペーサー単位及びグリシンスペーサー単位（参照により本明細書に組み込むＵＳ８，３０９，０９３を参照））を含むが、これらに限定されない。自壊性のスペーサーの他の例は、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体（Ｈａｙら、１９９９年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、９：２２３７頁）及びオルト又はパラ−アミノベンジルアセタールのようなＰＡＢ基に電子的に類似する芳香族化合物を含むが、これらに限定されない。置換された及び置換されていない４−アミノ酪酸アミド（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓら、１９９５年、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２：２２３頁）、適当に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシクロ［２．２．２］環系（Ｓｔｏｒｍら、１９７２年、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９４：５８１５頁）並びに２−アミノフェニルプロピオン酸アミド（Ａｍｓｂｅｒｒｙら、１９９０年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５：５８６７頁）のような、アミド結合加水分解の際に環化を受けるスペーサーを使用することができる。グリシンのα−位において置換されているアミン含有薬物の除去（Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙら、１９８４年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２７：１４４７頁）はまた、自壊性のスペーサーの例である。
【１０１６】
自壊性のスペーサーの他の例は、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体（例えばＨａｙら、１９９９年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、９：２２３７頁を参照）及びオルト又はパラ−アミノベンジルアセタールのようなＰＡＢ基に電子的に類似する芳香族化合物を含むが、これらに限定されない。置換された及び置換されていない４−アミノ酪酸アミド（例えばＲｏｄｒｉｇｕｅｓら、１９９５年、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２：２２３頁を参照）、適当に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシクロ［２．２．２］環系（例えばＳｔｏｒｍら、１９７２年、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９４：５８１５頁を参照）並びに２−アミノフェニルプロピオン酸アミド（例えばＡｍｓｂｅｒｒｙら、１９９０年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５：５８６７頁を参照）のような、アミド結合加水分解の際に環化を受けるスペーサーを使用することができる。グリシンのａ−位において置換されているアミン含有薬物の除去（例えばＫｉｎｇｓｂｕｒｙら、１９８４年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２７：１４４７頁を参照）はまた、自壊性のスペーサーの例である。
【１０１７】
他の適当なスペーサー単位は、公開された米国特許出願第２００５−０２３８６４９号において開示され、この開示を参照により本明細書に組み込む。
【１０１８】
ＡＤＣを生成する別のアプローチは、抗ＣＤ９８抗体を薬物部分に連結するヘテロ二官能性クロスリンカーの使用を含む。使用され得るクロスリンカーの例は、Ｎ−スクシンイミジル４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）−ペンタノエート又は高度に水溶性の類似体Ｎ−スルホスクシンイミジル４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）−ペンタノエート、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＰＤＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＮＰＢ）及びＮ−スルホスクシンイミジル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＳＮＰＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−メチル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＭＮＰ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド−２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＣＰＢ）又はＮ−スルホスクシンイミジル４−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド−２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＳＣＰＢ））を含む。本発明の抗体は、クロスリンカーで修飾されてもよく、次いで、Ｎ−スクシンイミジル４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）−ペンタノエート、Ｎ−スルホスクシンイミジル４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）−ペンタノエート、ＳＰＤＢ、ＳＮＰＢ、ＳＳＮＰＢ、ＳＭＮＰ、ＳＣＰＢ又はＳＳＣＰＢは、優れた収量のＡＤＣを生じるチオール部分を含有する小過剰の特定の薬物と反応することができる。好ましくは、クロスリンカーは、参照により本明細書に組み込む米国特許第６，９１３，７４８号において描かれた式の化合物である。
【１０１９】
一実施形態において、荷電したリンカー（前荷電したリンカーとも称される）を使用して、抗ＣＤ９８抗体を薬物にコンジュゲートさせて、ＡＤＣを形成する。荷電したリンカーは、細胞プロセシング後に荷電させたリンカーを含む。細胞プロセシング後、特定のＡＤＣのリンカーにおける又は薬物上での荷電した基の存在は、（ｉ）ＡＤＣのより高い水溶性、（ｉｉ）水溶液中のより高い濃度において操作する能力、（ｉｉｉ）潜在的により高い効力をもたらす、１つの抗体当たりより多い数の薬物分子を連結する能力、（ｉｖ）より高い効力をもたらす、標的細胞内部で保持される荷電したコンジュゲート種の可能性、及び（ｖ）荷電した薬物種を輸送することができない多剤耐性細胞の改善された感受性のような、いくつかの利点をもたらす。いくつかの適当な荷電した又は前荷電したクロスリンカー及びこれらの合成の例は、米国特許第８，２３６，３１９号の図１〜１０において示され、参照により本明細書に組み込む。好ましくは、荷電した又は前荷電したクロスリンカーは、ＡＤＣ、特に、２〜２０個のコンジュゲートされた薬物を有するＡＤＣの溶解度を有意に増大させる、スルホネート、リン酸塩、カルボキシル又は４級アミン置換基を含有するものである。前荷電した部分を含有するリンカーから調製されたコンジュゲートは、コンジュゲートが細胞において代謝された後、１つ以上の荷電した部分を生産する。
【１０２０】
組成物及び方法で使用することができるリンカーのさらなる例は、バリン−シトルリン；マレイミドカプロイル；アミノ安息香酸；ｐ−アミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）；リソソーム酵素切断可能なリンカー；マレイミドカプロイル−ポリエチレングリコール（ＭＣ（ＰＥＧ）６−ＯＨ）；Ｎ−メチル−バリンシトルリン；Ｎ−スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）；Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）；及びＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）（ＵＳ２０１１／００７６２３２も参照）を含む。本発明において使用するための別のリンカーは、アビジン−ビオチン含有ＡＤＣを提供するためのアビジン−ビオチン結合を含み（米国特許第４，６７６，９８０号、ＰＣＴ公開第ＷＯ１９９２／０２２３３２Ａ２号、第ＷＯ１９９４／０１６７２９Ａ１号、第ＷＯ１９９５／０１５７７０Ａ１号、第ＷＯ１９９７／０３１６５５Ａ２号、第ＷＯ１９９８／０３５７０４Ａ１号、第ＷＯ１９９９／０１９５００Ａ１号、第ＷＯ２００１／０９７８５Ａ２号、第ＷＯ２００１／０９０１９８Ａ１号、第ＷＯ２００３／０９３７９３Ａ２号、第ＷＯ２００４／０５００１６Ａ２号、第ＷＯ２００５／０８１８９８Ａ２号、第ＷＯ２００６／０８３５６２Ａ２号、第ＷＯ２００６／０８９６６８Ａ１号、第ＷＯ２００７／１５００２０Ａ１号、第ＷＯ２００８／１３５２３７Ａ１号、第ＷＯ２０１０／１１１１９８Ａ１号、第ＷＯ２０１１／０５７２１６Ａ１号、第ＷＯ２０１１／０５８３２１Ａ１号、第ＷＯ２０１２／０２７４９４Ａ１号及びＥＰ７７６７１Ｂ１も参照）、ここで、いくつかのかかるリンカーは、ビオチニダーゼ切断に抵抗性である。本明細書において使用され得るさらなるリンカーは、コヒーシン／ドッケリン対を含んで、コヒーシン−ドッケリン含有ＡＤＣをもたらす（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００８／０９７８６６Ａ２号、第ＷＯ２００８／０９７８７０Ａ２号、第ＷＯ２００８／１０３９４７Ａ２号及び第ＷＯ２００８／１０３９５３Ａ２号を参照）。
【１０２１】
本発明において使用するためのさらなるリンカーは、非ペプチドポリマー（例は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ＰＬＡ（ポリ（乳酸））、ＰＬＧＡ（ポリ（乳酸−グリコール酸））、及びこれらの組合せを含むが、これらに限定されず、好ましいポリマーはポリエチレングリコールである）を含有してもよい（ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０００３７０号も参照）。さらなるリンカーはまた、ＷＯ２００４−０１０９５７、米国公開第２００６００７４００８号、米国公開第２００５０２３８６４９号及び米国公開第２００６００２４３１７号において記載され、これらのそれぞれを、その全体として参照により本明細書に組み込む。
【１０２２】
メイタンシノイドを含むＡＤＣについて、メイタンシノイド上の多くの位置は、連結部分を化学的に連結するための位置として働き得る。一実施形態において、メイタンシノイドは、反応性化学基を含有する連結部分を含み、連結部分がジスルフィド結合を含有するメイタンシノール及びその類似体のＣ−３エステルであり、化学反応性基は、Ｎ−スクシンイミジル又はＮ−スルホスクシンイミジルエステルを含む。例えば、ヒドロキシル基を有するＣ−３位、ヒドロキシメチルで修飾されたＣ−１４位、ヒドロキシで修飾されたＣ−１５位及びヒドロキシ基を有するＣ−２０位は、全て有用である。連結部分は、最も好ましくは、メイタンシノールのＣ−３位に連結される。
【１０２３】
リンカーを介した抗体への薬物のコンジュゲーションは、当技術分野において公知の任意の技術により達成され得る。いくつかの異なる反応が、抗体への薬物及びリンカーの共有結合のため入手可能である。これは、リジンのアミン基、グルタミン酸及びアスパラギン酸の遊離カルボン酸基、システインのスルフヒドリル基及び芳香族アミノ酸の様々な部分を含む抗体のアミノ酸残基の反応により達成され得る。共有結合の最も一般的に使用される非特異的な方法の１つは、化合物のカルボキシ（又はアミノ）基を抗体のアミノ（又はカルボキシ）基に連結するためのカルボジイミド反応である。加えて、ジアルデヒド又はイミドエステルのような二機能性薬剤を使用して、化合物のアミノ基を抗体のアミノ基に連結させた。また、抗体への薬物の結合のため、シッフ塩基反応が利用可能である。この方法は、グリコール又はヒドロキシ基を含有する薬物の過ヨウ素酸酸化を含み、これにより、次いで結合剤と反応するアルデヒドを形成する。結合は、抗体のアミノ基とのシッフ塩基の形成を介して生じる。イソチオシアネートはまた、抗体に薬物を共有結合させるカップリング剤として使用することができる。他の技術は、当業者に公知であり、本発明の範囲内である。
【１０２４】
ある特定の実施形態において、リンカーの前駆体である中間体は、適当な条件下で薬物と反応する。ある特定の実施形態において、反応性基は、薬物又は中間体上で使用される。薬物と中間体の間の反応の産物又は誘導体化された薬物は、続いて、適当な条件下で抗ＣＤ９８抗体と反応する。例示的なリンカー、ストレッチャー単位、アミノ酸単位、自壊性のスペーサー単位の合成及び構造は、米国特許出願公開第２００３００８３２６３号、第２００５０２３８６４９号及び第２００５０００９７５１号において記載され、これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。
【１０２５】
ＡＤＣの安定性は、質量分析、ＨＰＬＣ及び分離／分析技術ＬＣ／ＭＳのような標準的な分析技術により測定されてもよい。
【１０２６】
ＩＶ．抗ＣＤ９８ＡＤＣの精製
ＡＤＣの精製は、ある特定のＤＡＲを有するＡＤＣを回収するような方法で達成されてもよい。例えばＨＩＣ樹脂を使用して、最適な薬物抗体比（ＤＡＲ）、例えば４以下のＤＡＲを有するＡＤＣから高い薬物負荷ＡＤＣを分離してもよい。一実施形態において、疎水性樹脂は、所望されないＡＤＣ、すなわち、より高い薬物負荷ＡＤＣが、樹脂に結合し、混合物から選択的に除去され得るように、ＡＤＣ混合物に添加される。ある特定の実施形態において、ＡＤＣの分離は、ＡＤＣ混合物（例えば、４以下のＡＤＣの薬物負荷種及び６以上のＡＤＣの薬物負荷種を含む混合物）を疎水性樹脂と接触させることにより達成されてもよく、樹脂の量は、ＡＤＣ混合物から取り除かれる薬物負荷種の結合を可能にするのに十分である。樹脂とＡＤＣ混合物は、取り除かれるＡＤＣ種（例えば６以上の薬物負荷種）が、樹脂に結合し、ＡＤＣ混合物中の他のＡＤＣ種から分離することができるように、一緒に混合される。方法において使用される樹脂の量は、取り除かれるべき種と樹脂の間の重量比に基づき、使用される樹脂の量は、所望される薬物負荷種の十分な結合を可能にしない。したがって、方法を使用して、平均ＤＡＲを４未満まで低減してもよい。さらに、本明細書に記載される精製方法を使用して、薬物負荷種、例えば、４以下の薬物負荷種、３以下の薬物負荷種、２以下の薬物負荷種、１以下の薬物負荷種の任意の所望される範囲を有するＡＤＣを単離してもよい。
【１０２７】
ある特定の種の分子は、種と疎水性樹脂の間の疎水性相互作用に基づき、表面に結合する。一実施形態において、本発明の方法は、疎水性樹脂とＡＤＣの混合物の相互混合を利用する精製プロセスを指し、混合物に添加される樹脂の量が、どの種（例えば６以上のＤＡＲを有するＡＤＣ）が結合するかを決定する。発現系（例えば哺乳動物発現系）からの抗体の生産及び精製後、抗体は還元され、コンジュゲーション反応を介して薬物にカップリングされる。得られたＡＤＣ混合物は、しばしば、ＤＡＲの範囲、例えば１〜８を有するＡＤＣを含有する。一実施形態において、ＡＤＣ混合物は、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含む。本発明の方法により、４以下の薬物負荷種を有するＡＤＣが選択され、より高い薬物負荷を有するＡＤＣ（例えば６以上の薬物負荷種を有するＡＤＣ）から分離されるように、ＡＤＣ混合物は、これに限定されないがバッチプロセスのようなプロセスを使用して精製されてもよい。特に、本明細書に記載される精製方法を使用して、任意の所望される範囲のＤＡＲ、例えば４以下のＤＡＲ、３以下のＤＡＲ又は２以下のＤＡＲを有するＡＤＣを単離してもよい。
【１０２８】
したがって、一実施形態において、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成することができ、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、疎水性樹脂をＡＤＣ混合物から取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、薬物にコンジュゲートされた抗体を含む。別の実施形態において、本発明の方法は、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を、疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成するステップであって、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量が、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にしない、ステップ；及びＡＤＣを含む組成物が得られるように、ＡＤＣ混合物から疎水性樹脂を取り除くステップであって、組成物が、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣが、薬物にコンジュゲートされた抗体を含み、疎水性樹脂重量が、ＡＤＣ混合物における６以上の薬物負荷種の重量の３〜１２倍である、ステップを含む。
【１０２９】
本明細書に記載されるＡＤＣ分離方法は、バッチ精製方法を使用して行われてもよい。バッチ精製プロセスは、一般に、容器内でＡＤＣ混合物を疎水性樹脂に添加すること、混合すること、及び続いて、上清から樹脂を分離することを含む。例えば、バッチ精製の文脈において、疎水性樹脂は、所望される平衡バッファーにおいて調製されてもよく又は平衡化されてもよい。これにより、疎水性樹脂のスラリーが得られ得る。次いで、ＡＤＣ混合物をスラリーと接触させ、疎水性樹脂により分離されるべきＡＤＣの特定の種が吸着され得る。次いで、疎水性樹脂材料に結合しない所望されるＡＤＣを含む溶液は、例えば、濾過により、又はスラリーを沈殿させ、上清を取り除くことにより、スラリーから分離され得る。得られたスラリーは、１回以上の洗浄ステップに供され得る。結合したＡＤＣを溶出するために、塩濃度を下げることができる。一実施形態において、本発明において使用されるプロセスは、５０ｇ以下の疎水性樹脂を含む。
【１０３０】
したがって、バッチ方法を使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成することができ、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、疎水性樹脂をＡＤＣ混合物から取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、薬物にコンジュゲートされた抗体を含む。別の実施形態において、バッチ方法を使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を、疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成し、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、ＡＤＣ混合物から疎水性樹脂を取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、薬物にコンジュゲートされた抗体を含み、疎水性樹脂重量は、ＡＤＣ混合物における６以上の薬物負荷種の重量の３〜１２倍である。
【１０３１】
あるいは、別の実施形態において、精製は、循環プロセスを使用して行われてもよく、これにより、樹脂が容器に充填され、分離されるべき特定の種のＡＤＣが除去されるまで、ＡＤＣ混合物は、疎水性樹脂ベッドを通過する。次いで、上清（所望されるＡＤＣ種を含有する）が、容器から汲み上げられ、樹脂ベッドが、洗浄ステップに供されてもよい。
【１０３２】
循環プロセスを使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成することができ、ここで、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、疎水性樹脂をＡＤＣ混合物から取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、薬物にコンジュゲートされた抗体を含む。別の実施形態において、循環プロセスを使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を、疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成し、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、ＡＤＣ混合物から疎水性樹脂を取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、薬物にコンジュゲートされた抗体を含み、疎水性樹脂重量は、ＡＤＣ混合物における６以上の薬物負荷種の重量の３〜１２倍である。
【１０３３】
あるいは、フロースループロセスを使用して、ＡＤＣ混合物を精製し、ある特定の所望されるＤＡＲを有するＡＤＣの大部分を含む組成物に達し得る。フロースループロセスにおいて、樹脂は、容器、例えばカラムに充填され、所望されるＡＤＣ種が、樹脂に実質的に結合せず、樹脂中を流れ、所望されないＡＤＣ種が樹脂に結合するように、ＡＤＣ混合物は、充填された樹脂を通過する。フロースループロセスは、単一通過様式（ここで、目的のＡＤＣ種は、容器の樹脂の単一の通過の結果として得られる）において、又は複数通過様式（ここで、目的のＡＤＣ種は、容器の樹脂の複数の通過の結果として得られる）において行われてもよい。選択された樹脂の重量が、所望されないＡＤＣ集団に結合し、所望されるＡＤＣ（例えばＤＡＲ２〜４）が樹脂を越えて流れ、１回又は複数回の通過後、フロースルーにおいて集められるように、フロースループロセスは行われる。
【１０３４】
フロースループロセスを使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させてもよく、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず、所望されるＡＤＣ（例えばＤＡＲ２〜４）を含む組成物が得られるように、４以下の薬物負荷種が樹脂を通過し、続いて、１回又は複数回の通過後に集められ、ここで、組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、薬物にコンジュゲートされた抗体を含む。別の実施形態において、フロースループロセスを使用して、ＡＤＣ混合物を樹脂に通過させることにより、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させ、ＡＤＣ混合物と接触させた疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず、４以下の薬物負荷種は、樹脂を通過し、続いて、ＡＤＣを含む組成物が得られるように集められ、組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、薬物にコンジュゲートされた抗体を含み、疎水性樹脂重量の量は、ＡＤＣ混合物における６以上の薬物負荷種の重量の３〜１２倍である。
【１０３５】
フロースループロセス後、樹脂は、１回以上の洗浄で洗浄され、その後、所望されるＤＡＲ範囲を有するＡＤＣ（洗浄濾液において見られる）をさらに回収してもよい。例えば、低下している伝導性を有する複数の洗浄を使用して、目的のＤＡＲを有するＡＤＣをさらに回収してもよい。樹脂の洗浄から得られた溶出物質は、続いて、目的のＤＡＲを有するＡＤＣの改善された回収のため、フロースループロセスから得られた濾液と合わせてもよい。
【１０３６】
前述のバッチ、循環及びフロースループロセス精製方法は、ＡＤＣの高薬物負荷種対低薬物負荷種を分離するための疎水性樹脂の使用に基づく。疎水性樹脂は、ＡＤＣの疎水性と相互作用する疎水性基を含む。ＡＤＣ上の疎水性基は、疎水性樹脂内の疎水性基と相互作用する。より疎水性のタンパク質であるほど、疎水性樹脂とより強く相互作用する。
【１０３７】
疎水性樹脂は、通常、疎水性リガンド（例えば、アルキル又はアリール基）がカップリングされる塩基マトリックス（例えば、架橋結合したアガロース又は合成コポリマー物質）を含む。多くの疎水性樹脂が市販されている。例は、低置換又は高置換のＰｈｅｎｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）６高速（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）；Ｐｈｅｎｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）高性能（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）；Ｏｃｔｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）高性能（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）；Ｆｒａｃｔｏｇｅｌ（商標）ＥＭＤプロピル又はＦｒａｃｔｏｇｅｌ（商標）ＥＭＤフェニルカラム（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；Ｍａｃｒｏ−Ｐｒｅｐ（商標）メチル又はＭａｃｒｏ−Ｐｒｅｐ（商標）；ｔ−ブチルサポート（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＷＰ  ＨＩ−プロピル（Ｃ３）（商標）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）；及びＴｏｙｏｐｅａｒｌ（商標）エーテル、ヘキシル、フェニル又はブチル（ＴｏｓｏＨａａｓ、ＰＡ）を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、疎水性樹脂は、ブチル疎水性樹脂である。別の実施形態において、疎水性樹脂は、フェニル疎水性樹脂である。別の実施形態において、疎水性樹脂は、ヘキシル疎水性樹脂、オクチル疎水性樹脂又はデシル疎水性樹脂である。一実施形態において、疎水性樹脂は、ｎ−ブチルリガンドを有するメタクリル系ポリマー（例えばＴＯＹＯＰＥＡＲＬ（登録商標）ブチル−６００Ｍ）である。
【１０３８】
所望されるＤＡＲを有する組成物を得るためにＡＤＣ混合物を精製するさらなる方法は、その全体を参照により組み込む米国出願第１４／２１０，６０２号（米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／０２８６９６８号）において記載される。
【１０３９】
本発明のある特定の実施形態において、ＤＡＲ２を有する本明細書に記載されるＡＤＣは、より高い又はより低いＤＡＲを有するＡＤＣから精製される。かかる精製されたＤＡＲ２  ＡＤＣは、本明細書において「Ｅ２」と称される。本発明のある特定の実施形態において、ＤＡＲ２を有する本明細書に記載されるＡＤＣは、より高い又はより低いＤＡＲを有するＡＤＣから精製される。かかる精製されたＤＡＲ２  ＡＤＣは、本明細書において「Ｅ２」と称される。一実施形態において、本発明は、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、ＡＤＣの少なくとも７５％は、ＤＡＲ２を有する抗ＣＤ９８ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。別の実施形態において、本発明は、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、ＡＤＣの少なくとも８０％は、ＤＡＲ２を有する抗ＣＤ９８ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。別の実施形態において、本発明は、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、ＡＤＣの少なくとも８５％は、ＤＡＲ２を有する抗ＣＤ９８ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。別の実施形態において、本発明は、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、ＡＤＣの少なくとも９０％は、ＤＡＲ２を有する抗ＣＤ９８ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。
【１０４０】
Ｖ．抗ＣＤ９８抗体及び抗ＣＤ９８ＡＤＣの使用
本発明の抗体及び抗体部分（及びＡＤＣ）は、好ましくは、インビボとインビトロの両方でヒトＣＤ９８活性を中和する能力がある。したがって、本発明のかかる抗体及び抗体部分を使用して、本発明の抗体が架橋反応するＣＤ９８を有するヒト対象において、又は他の哺乳動物対象において、例えばｈＣＤ９８を含有する細胞培養物においてｈＣＤ９８活性を阻害することができる。一実施形態において、本発明は、ｈＣＤ９８活性が阻害されるように、ｈＣＤ９８を本発明の抗体又は抗体部分を接触させることを含む、ｈＣＤ９８活性を阻害する方法を提供する。例えば、ｈＣＤ９８を含有する細胞培養物、又は含有することが疑われる細胞培養物において、本発明の抗体又は抗体部分を培養培地に加えて、培養液においてｈＣＤ９８活性を阻害することができる。
【１０４１】
本発明の別の実施形態において、対象において、有利には、ＣＤ９８活性が有害である疾患又は障害に罹患している対象から、ｈＣＤ９８活性を低減する方法。本発明は、かかる疾患又は障害に罹患している対象においてＣＤ９８活性を低減する方法であって、対象におけるＣＤ９８活性が低減されるように、対象に本発明の抗体又は抗体部分を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、ＣＤ９８はヒトＣＤ９８であり、対象はヒト対象である。あるいは、対象は、本発明の抗体が結合することができるＣＤ９８を発現する哺乳動物であり得る。なおさらに、対象は、ＣＤ９８が導入された（例えば、ＣＤ９８の投与により又はＣＤ９８導入遺伝子の発現により）哺乳動物であり得る。本発明の抗体は、治療目的でヒト対象に投与することができる。さらに、本発明の抗体は、獣医学の目的のため、又はヒト疾患の動物モデルとして、抗体が結合することができるＣＤ９８を発現する非ヒト哺乳動物に投与することができる。後者に関して、かかる動物モデルは、本発明の抗体の治療有効性（例えば、投薬量の試験及び投与の時間経過）を評価するのに有用であり得る。
【１０４２】
本明細書において使用される場合、用語「ＣＤ９８活性が有害である障害」は、障害に罹患している対象におけるＣＤ９８の存在が、障害の病態生理に関与する又は障害の悪化に寄与する因子のいずれかであると示されている又は疑われる、疾患又は他の障害を含むことが意図される。したがって、ＣＤ９８活性が有害である障害は、ＣＤ９８活性の低減が、障害の症状及び／又は進行を緩和することが予想される障害である。かかる障害は、例えば、上で記載された抗ＣＤ９８抗体を使用して、検出することができる、例えば、障害に罹患している対象の生体液におけるＣＤ９８濃度の増大（例えば、対象の腫瘍、血清、血漿、滑液など中のＣＤ９８の濃度の増大）により、証明され得る。本発明の抗体、例えばｈｕＡｂ１０２、ｈｕＡｂ１０４、ｈｕＡｂ１０８若しくはｈｕＡｂ１１０又はその抗原結合断片で処置され得る障害の非限定的な例は、以下で論じられるこれらの障害を含む。例えば、適当な障害は、乳がん、肺がん、グリオーマ、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん及び腎臓がんを含むが、これらに限定されない、様々ながんを含むが、これらに限定されない。本明細書において開示される組成物及び方法を使用して処置され得るがんの他の例は、扁平上皮癌（例えば扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がん）、トリプルネガティブ乳がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん及び中皮腫を含む。一実施形態において、本明細書において開示される抗体及びＡＤＣを使用して、固形腫瘍を処置する、例えば、ＣＤ９８を過剰発現する又はＣＤ９８陽性である、固形腫瘍の成長を阻害し、又はサイズを低減する。一実施形態において、本発明は、ＣＤ９８が増幅した扁平上皮肺がんの処置を対象とする。一実施形態において、本明細書において開示される抗体及びＡＤＣを使用して、ＣＤ９８が増幅した扁平上皮頭頸部がんを処置する。別の実施形態において、本明細書において開示される抗体及びＡＤＣを使用して、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を処置する。本明細書に記載される疾患及び障害は、本発明の抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣ、及びかかる抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣを含む医薬組成物により処置されてもよい。
【１０４３】
ある特定の実施形態において、本明細書において開示される抗体及びＡＤＣは、上昇したレベルのＣＤ９８を示す蓋然性が高い進行した固形腫瘍型を処置するために、それを必要とする対象に投与される。かかる腫瘍の例は、頭頸部扁平上皮癌、非小細胞肺がん、トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸癌及び多形膠芽腫を含むが、これらに限定されない。
【１０４４】
ある特定の実施形態において、がんは、ＥＧＦＲ過剰発現を有すると特徴付けられ得る。
【１０４５】
他の実施形態において、がんは、活性化ＥＧＦＲ変異、例えばＥＧＦＲシグナル伝達経路を活性化する変異及び／又はＥＧＦＲタンパク質の過剰発現を導く変異を有すると特徴付けられる。特定の例示的な実施形態において、活性化ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲ遺伝子における変異であってもよい。特定の実施形態において、活性化ＥＧＦＲ変異は、エクソン１９欠失変異、エクソン２１における単一点置換変異Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ点変異及び／又はこれらの組合せである。
【１０４６】
ある特定の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が、阻害される又は減少するように、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、非小細胞肺癌又は膠芽腫である。さらなる実施形態において、固形腫瘍は、ＣＤ９８陽性腫瘍又はＣＤ９８発現固形腫瘍である。さらなる実施形態において、固形腫瘍は、ＣＤ９８が増幅した固形腫瘍又はＣＤ９８過剰発現固形腫瘍である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣは、多形膠芽腫を有する対象に、単独又はさらなる薬剤、例えば放射線及び／若しくはテモゾロミドと組み合わせて投与される。
【１０４７】
ある特定の実施形態において、本発明は、ＣＤ９８発現又はＣＤ９８過剰発現腫瘍として同定された固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が、阻害される又は減少するように、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を含む。ＣＤ９８発現腫瘍（例えばＣＤ９８過剰発現腫瘍）を同定する方法は、当技術分野において公知であり、ＦＤＡにより承認された試験及び検証アッセイを含む。加えて、ＰＣＲベースのアッセイも、ＣＤ９８過剰発現腫瘍を同定するために使用されてもよい。増幅されたＰＣＲ産物は、続いて、例えば、ＰＣＲ産物のサイズを決定するための当技術分野において公知の標準的方法を使用したゲル電気泳動により、解析されてもよい。かかる試験を使用して、本明細書に記載される方法及び組成物で処置され得る腫瘍を同定してもよい。
【１０４８】
当技術分野において利用可能な遺伝子治療の方法のいずれかは、本発明により使用することができる。遺伝子治療の方法の一般的な総説について、Ｇｏｌｄｓｐｉｅｌら、１９９３年、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、１２：４８８〜５０５頁；Ｗｕ及びＷｕ、１９９１年、Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ、３：８７〜９５頁；Ｔｏｌｓｔｏｓｈｅｖ、１９９３年、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、３２：５７３〜５９６頁；Ｍｕｌｌｉｇａｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０：９２６〜９３２頁（１９９３年）；並びにＭｏｒｇａｎ及びＡｎｄｅｒｓｏｎ、１９９３年、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、６２：１９１〜２１７頁；Ｍａｙ、１９９３年、ＴＩＢＴＥＣＨ、１１（５）：１５５〜２１５頁を参照。使用することができる組換えＤＮＡテクノロジーの当技術分野において一般的に公知の方法は、Ａｕｓｕｂｅｌら（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９３年）；及びＫｒｉｅｇｌｅｒ、Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ（１９９０年）において記載される。遺伝子治療の様々な方法の詳細な説明は、参照により本明細書に組み込むＵＳ２００５００４２６６４Ａ１において提供される。
【１０４９】
別の態様において、本出願は、対象におけるＣＤ９８関連障害を処置（例えば、治癒、抑制、改善、その発症を遅延若しくは防止、又はその再発若しくは再燃を防止）する、又は防止する方法を特徴とする。方法は、対象にＣＤ９８結合剤、例えば本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣをＣＤ９８関連障害を処置又は防止するのに十分な量で投与することを含む。抗ＣＤ９８抗体又はその断片は、対象に、単独で、又は本明細書に記載される他の治療モダリティと組み合わせて投与され得る。
【１０５０】
本発明の抗体若しくはＡＤＣ又はその抗原結合部分を単独で又は組み合わせて使用して、かかる疾患を処置することができる。本発明の抗体又はその抗原結合部分を、単独で又はさらなる薬剤、例えば治療剤と組み合わせて使用することができ、前記さらなる薬剤は、その意図される目的について当業者により選択されることは、理解されるべきである。例えば、さらなる薬剤は、本発明の抗体により処置されている疾患又は状態を処置するのに有用であると当技術分野において認められる治療剤であり得る。さらなる薬剤はまた、治療用組成物、例えば、組成物の粘度に影響する薬剤に有益な特性を与える薬剤であり得る。
【１０５１】
本発明に含まれるべきである組合せが、これらの意図される目的について有用なこれらの組合せであることは、さらに理解されるべきである。以下で説明される薬剤は、説明を目的とし、限定されることは意図されない。本発明の一部である組合せは、本発明の抗体、及び以下のリストから選択される少なくとも１つのさらなる薬剤であり得る。組合せが、形成された組成物が、その意図される機能を果たし得るようなものであれば、組合せはまた、１つより多くのさらなる薬剤、例えば２つ又は３つのさらなる薬剤を含み得る。
【１０５２】
併用療法は、１つ以上のさらなる治療剤、例えば、さらに本明細書に記載される、１つ以上のサイトカイン及び成長因子阻害剤、免疫抑制剤、抗炎症剤（例えば全身性抗炎症剤）、抗線維化剤、代謝阻害剤、酵素阻害剤、及び／又は細胞傷害性薬剤若しくは細胞増殖抑制剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗物質、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、又は放射線増感剤と共に製剤された、及び／又は同時投与される１つ以上の抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣを含み得る。
【１０５３】
特定の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８結合タンパク質、例えば抗ＣＤ９８抗体は、抗がん剤又は抗新生物剤と組み合わせて使用される。用語「抗がん剤」及び「抗新生物剤」は、がん性成長のような悪性腫瘍を処置するために使用される薬物を指す。薬物治療は、単独で、又は外科手術若しくは放射線療法のような他の処置と組み合わせて使用されてもよい。いくつかのクラスの薬物は、関与する臓器の性質に依存してがん処置において使用され得る。例えば、乳がんは、一般にエストロゲンにより刺激され、性ホルモンを不活性化する薬物で処置され得る。同様に、前立腺がんは、男性ホルモンであるアンドロゲンを不活性化する薬物で処置され得る。本発明の抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣと併せて使用され得る抗がん剤は、特に、以下の薬剤を含む。
【１０５４】
【表４】
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【１０５５】
上記の抗がん剤に加えて、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体及びＡＤＣは、本明細書に記載される薬剤と組み合わせて投与されてもよい。さらに、前述の抗がん剤はまた、本発明のＡＤＣにおいて使用されてもよい。
【１０５６】
特定の実施形態において、抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣは、単独で、又はＣＤ９８活性と関連する疾患を処置するための抗体と共に若しくは相乗的に作用する別の抗がん剤と共に投与することができる。かかる抗がん剤は、例えば当技術分野において周知の薬剤（例えば、細胞毒、化学療法剤、小分子及び放射線）を含む。抗がん剤の例は、パノレックス（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｃｏｍｅ）、リツキサン（ＩＤＥＣ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｈｏｆｆｍａｎ  ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、マイロターグ（Ｗｙｅｔｈ）、キャンパス（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）、ゼヴァリン（ＩＤＥＣ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）、ベキサール（Ｃｏｒｉｘａ／ＧＳＫ）、アービタックス（Ｉｍｃｌｏｎｅ／ＢＭＳ）、アバスチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）及びハーセプチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｈｏｆｆｍａｎ  ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）を含むが、これらに限定されない。他の抗がん剤は、米国特許第７，５９８，０２８号及び国際公開第ＷＯ２００８／１００６２４号に記載されるものを含むが、これらに限定されず、これらの内容を、参照により本明細書に組み込む。１つ以上の抗がん剤は、本発明の抗体又はその抗原結合部分の投与と同時、又はその前若しくは後に投与されてもよい。
【１０５７】
本発明の特定の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣを、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤又はＢｃｌ−２（Ｂ細胞リンパ腫２）阻害剤（例えばＡＢＴ−１９９（ベネトクラクス））のようなアポトーシス剤との併用療法において使用して、対象において白血病のようながんを処置することができる。一実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣは、がんを処置するためのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤との併用療法において使用することができる。一実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣは、がんを処置するためのベネトクラクスとの併用療法において使用することができる。
【１０５８】
本発明の特定の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣを、ＮＡＭＰＴの阻害剤（参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１３／０３０３５０９；ＡｂｂＶｉｅ，Ｉｎｃ．における阻害剤の例を参照）との併用療法において使用して、それを必要とする対象を処置することができる。ＮＡＭＰＴ（前Ｂ細胞コロニー増強因子（ＰＢＥＦ）及びビスファチンとしても知られている）は、ニコチンアミドのホスホリボシル化を触媒する酵素であり、ＮＡＤを救援する２つのうち１つの経路における律速酵素である。本発明の一実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体及びＡＤＣは、対象において、がんの処置のためのＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【１０５９】
本発明の特定の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ９８抗体又はＡＤＣは、トポイソメラーゼ阻害剤イリ菣蚃苣뎃臣뮴胦ꪁ믤鶬铧ꦉ臣芁苣뎼볯銈볯颼臣꺁뷤ꢔ駧閳臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁믤꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣鞊볯꒼볯颼諦鎽迥꾁볯꒼볯銂胣낼볯늼볯袼菣ꪃ볯꒼볯ꪃ菣벃苣鶃菣ꆃ菣벃苣覼飩뎮觥膀뻤袁臣馃菣醃菣隃臣꺁뷤ꢔ駧閳臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ胣뎹臣鎂胣떍럥貁苣誏臣麝냥내菨몂臣鎂苣ꮐ苣貁苣銂蟥꺽臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂諦ꎼ볯馼볯鞊뷤袏臣鞊볯꒼볯颼볯꒼볯ꢁ郥芙諦躸臣貂뻥讂迥뎁볯袏臣붣觥隌臣貂뻥讂臣覂臣讂닦芙觥꺁臣覂臣讂뻤꾁胣뢐藥릂菣궃苣覃볯馃菣뾂裢ꊂ苣讃苣袃胣设臣낁鿧芙雩鲽铧袏臣랕駦鎖뷤ꢔ菣벃苣銈苣뒂菣릂菣鮼菣ꒂ苣袃菣ꢂ菣袏臣궃苣뎂菣ꪃ苣뎃迥릮뷤꺁苣뎃苣뒂菣릂菣鮼볯꒼볯ꆼ볯늼臣袂臣ꪁ뷤ꢔ雨鮼볯螽볯뮘껥ꒉ胣设臣낁諦ꦼ뷯ꖼ諦鎽볯设臣낁볯꾼볯ꆼ볯늼볯뮙賩蚕꣦覼胣ꪂ菣ꪃ苣麃菣覼볯鮃苣鮃苣ꢂ苣蚃菣벃苣뮘껥ꒉ볯设臣낁볯꒼볯钼飩뎮觥覼볯궂苣뎃菣뎃볯鞊苣ꪃ菣겖볯꾂菣ꊃ菣뎃臣袂臣ꪁ菣릂菣내菨覮껥隌觥鮼볯겼裢钼飩뎮觥鮼볯겼裢閼飩뎮觥鮼苣ꪂ苣궂苣뎃볯ꎼ볯늼볯뮘껥ꒉ볯ꢼ볯膀볯銼胣ꢼ볯誏臣ꢼ볯銂郥肂胣銃苣뾂菣뎃迥꾁臣꺁迥릮뷤꺁苣뎃苣뒂菣릂菣膀룤뎁臣鞃菣릂苣낂菣뎃苣뎃볯袏臣鶁臣鞏껥鎽볯꒼볯醼迥뎁볯늼볯ꢼ볯覼臣ꊂ菣뾂苣讃苣袃臣醼臣ꖻ룤銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣讁臣讂뗧袐臣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣设臣낁雥꾁迥뎁믤꺁釥뢐髩뎮苣ꚇ뷧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂諦ꎼ볯馼볯鞊뷤袏臣鞊볯꒼볯颼볯꒼볯ꢁ郥芙諦躸臣貂뻥讂迥뎁볯袏臣붣觥隌臣貂뻥讂臣覂臣讂닦芙觥꺁믤꺁뻤꾁胣蚃菣뺂菣龃菣膀苣隃菣膃菣隃胣螃菣馃菣랂菣誏臣ꒂ菣ꦃ菣랂菣꺁볯ꒁ믤誸苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀볯ꒁ믤誸臣鞊볯꒼볯颼諦鎽迥꾁臣꺁雦螉臣貐駦閊룤閁苣鞾苣誏臣込迥꾁ꏨꒉ賥閁苣鞾苣뮲駧ꒉ臣閁苣ꪁ苣设臣膀觧ꮁ胣뒼볯ꚼ苣뎃苣뒂菣릂菣袼뻤袁臣뒼볯ꚼ迥릮뷤꺁뫦ꎧ胦궖觧膀뻤袁臣邽볯閼诨鞁臣꾁뷯鞼볯銃菣뒼볯ꚼ迥릮뷤袏臣鶁臣颪냥鎽胣设臣낁볯閼뷯꒼†볯꺼볯늼裢ꦼ뷯Ꞽ볯鞼볯讽볯₤뒼볯ꚼ迥릮뷤銈볯螽볯趞郥뾂菣醃苣ꪳ胣ꖼ볯ꊼ볯ꖼ볯覼볯鮼볯꺼볯떅듧ꊂ菣뾂苣讃苣袃胣设臣낁볯꺼볯覤迦떅듧袼볯ꆼ볯ꖼ볯뮘껥ꒉ볯ꂃ苣ꮂ菣뎃胦鞏껥鎽苣뎃苣뒂菣릂菣鮼볯Ꞽ볯銈菣벃苣ꊂ菣뾂苣讃苣袃볯ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣겂菣麃볯骃菣閃苣讃菣뎃볯隌귥芙돦ꒉ胣设臣낁菣袃菣것苣떂菣袃胣것菣ꮃ菣龃菣ꖋ臣辁臣랂菣ꪃ菣릂볯ꦃ菣麃苣랂菣覼迥꾁臣꺁ꇩ벼뷤膀뻤袁臣ꎼ볯ꦼ裢鞼볯馼볯ꎼ볯뢼볯誏臣莽볯겼볯銼飩뎮觥鮼볯뎼볯ꦼ볯鮼藥ꮖꫨ肯觧ꪳ볯邽볯颼飩뎮觥膀볯낼볯銈볯膀볯ꮼ裢銼迥뎁볯ꚼ뷯ꊼ飩뎮觥꺁볯ꒁ믤誸苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隻臣붥臣鞁臣蒵郥鮁臣膀苣ꒂ菣ꮂ苣뎃諦뚈胦鞊苧螗雨袼볯뎼볯ꦼ볯覼볯隻臣銃菣떂苣袃苣ꒂ菣袏臣邈闩ꂛ귥膀뻤袁臣膀볯겼裢醼胣ꦼ볯銈볯膀볯겼裢鎼胣ꦼ볯銈볯膀볯겼裢閼胣ꦼ볯銈볯膀볯겼裢鞼胣ꦼ볯銈볯膀볯겼裢醼볯膀볯겼裢醼볯膀볯겼裢醼볯膀볯겼裢銼볯膀볯겼裢鎼볯膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃胣ꖼ볯ꆼ볯銈볯ꦼ胣Ꞽ볯銈볯뎼볯膀볯Ꞽ볯膀볯Ꞽ볯膀볯꒼볯ꚼ迥뎁苣覃苣ꪃ菣銈볯ꮁ꿥馁苣鞊뷤袏臣鎁苣覂臣ꊂ菣뾂苣讃苣袃胣ꚸ臣ꮁ臣貂苣꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃迥뎁裦랕鯥邭臣鞏껥鎽臣芁苣芀鳦몙飦꺁諦鎽迥꾁臣꺁諦龎뗧袐菩蚈臣膀볯꒼볯膀볯꒼볯膀볯꒼볯膀볯꒼볯膀볯꒼볯閼胣ꎼ볯銼볯膀볯꒼볯邼胣ꎼ볯钼볯膀볯꒼볯閼胣ꎼ볯隼볯膀볯꒼볯邼볯ꊼ볯躼볯覼胣ꎼ볯颼볯袼볯鞼볯銼볯膀볯꒼볯邼胣ꎼ볯겼볯膀볯뒼볯ꆼ裢钼胣낼볯銈볯袏臣ꎼ볯醼볯钼苣ꮐ苣鎁苣覂臣ꪃ苣뎃菣袼뷯邽볯馼诨鞁臣꾁볯꒼볯邼볯覼臣袂臣ꪁ胣내菨ꢡ鷩蚈귥ꮁ꿥馁苣鞊뷤ꢁ뗧뾁郥辂臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†닦芙觥꺁ꗥ뺁臣蒁뗧袐臣꾁胣躂韧ꮂ苣놂菣覃臣誁臣讂闧ꪁ苣鶃苣뎃菣ꮁ臣蒁臣늹룦鞁臣节苣辁볯붥臣鞁臣设臣膀苣ꆃ菣膀菣袃賥袏臣銃菣뒼볯ꚼ諦鎽臣袂臣ꪁ볯꺼볯ꊂ菣뾂苣讃苣袃胣ꊂ菣ꪃ菣麃菣膀볯ꢼ볯궼볯늼볯鮼볯銼볯鞼볯芏藧ꮁ苣誂鳦躘듧뢛臣蒵臣벾苣낼볯뒼藥讖곧랼볯馼볯込볯馼볯鎼볯랏迥뎁뇧붛觧놨곧隼볯邼볯邼볯鎼볯銼迥覼胣ꎼ볯銼볯늼볯궼볯ꎼ볯꒼볯覼胣ꎼ볯낼볯鞼볯誏臣뚺꟨Ꞁ뷯閼볯袏臣邽볯閼볯꺼볯鞏껥鎽胣鶁臣颪냥鎽볯邽볯閼볯꺼볯늼볯螽볯袼볯꺼볯늼볯겼볯袏臣邽볯閼볯꺼볯늼볯螽볯袼菣趃菣뮂菣袃볯銂郥뾁胣뺁臣膀볯꺼볯覤迦떅듧袼볯ꆼ볯ꖼ볯뮘껥ꒉ볯貐꟦ꮁ胣ꦼ볯銈볯뮘껥ꒉ볯ꒂ菣뾂菣궃苣궂菣銈볯覤迦떅듧뮘껥ꒉ胣ꦼ볯銈볯늼볯ꪁ臣覼臣膀郥颁郧놔臣龁苣覜諥ꞁ臣誂뻥讂胣隻臣붥臣鞁臣蒵郥鮁臣膀苣뎃苣벃菣ꒂ苣뎃볯銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥겖뗧邈觧꾁胣貀닦芙鳦릊蟩趀迥꾁胣袺飩覜諥辇胣꺁鳦몙飦꺁諦鎽迥꾁諦鎽菩蚈苣ꮐ苣ꞁ苣袂臣芀胣뮲駧覜諥辇胣꾁胣肉鳦閁苣讂닦芙뗧鲞苣钁裦馁苣龁苣ꮁ뿥膦臣閊雨辇臣誁臣讂迥뎁鳦鎖臣覜諥ꪁ蟩銂賦馁胣뮲駧覜諥辇臣鞊뷤袏臣鞊뷤ꢃ裥꾁胣鎽ꗦ薀臣袂苣몱껥閁苣ꚁ苣袂臣膀胥鎽臣뺖苦뚊藦膀맥ꊽ胣Ꞁ裥誏臣鎽蟩膀룤뎁臣讀뷤ꮁ臣蒁臣肉鳦閁苣讂뿥钭苣颪駧馁苣龁苣꺁諦鎽迥꾁諦鎽菩蚈臣붃諥꺁苣蚁臣膦鯥ꮁ苣誂ꓥ開臣ꚁ苣袂臣芀닦芙鳦릊蟩꾁臣龁胣뮲駧誸鳦誛臣릊黦貁諦鎽迥꾁諦鎽菩蚈臣뮻蓦꺁꿦Ꞁ迥꾁鳦뎮臣鲽铧袂苣鶋苣节臣ꞁ臣讂胣貀뫤늘鳦릊蟩趀臣膀触鮜臣貂苣袺飩邵黦銂臩邈臣讂臣膂臣薿ꛨꪁ諦겖蟩ꮁ臣醁苣誏臣龜雩꺁鳦릊臣辇苣螌臣芀藥讞髧ꮁ臣膀뫤늘铧辇臣膀雧ꎂ臣趉迥꾁韦龜苣蚃菣뢂臣뺯뇨ꮁ臣蒁臣뾽铧閁苣讂臣ꞁ胣袺飩覜諥辇臣膀닦芙鳦릊蟩ꪜ뫦ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†諦躸菣뢂菣뎃臣膀鳦ꦁ臣肉鳦閁苣讂뿥钭볯设臣낁닦芙迥꾁뫤늘뿥钭볯銂苣龁苣馁苣蚁ꫨ뒕臣貂뻥讂胣设臣낁胣颍룤鲃菣ꦃ苣貁諦躸臣貂臣节苣辁胣蒁臣ꒁ臣꺁裥늉铧辇臣膀駦鎖苣讁臣ꚁ諦躸臣貂臣节苣辁胣袏臣ꢔ蟩貁胣뮲駧뚊돦꺁胦ꮿ臣龁뫤薃臣袂苣몤臣貂苣骀苣膀꿦设髧ꮁ뷤鮸臣貂臣节苣辁诨鞁臣꾁ꋥꞤ臣貂臣节苣蒁胣閊룤꺁껥鎘臣誏臣閊雨辇臣螝룤閁臣龁苣膀諦겖跥趽뷥讅臣麝뗧ꎏ뗧邈觧銂ꏨꒉ賥馁苣鎁臣貁觧ꮁ鳦ꦈ臣芁苣芀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣貂苣閊雨颍뷤ꊽ藦꾁胣ꚇ뷧閁苣讂臣趁鏥뎹该ꦉ꿥ꆱ臣龁苣꺁跥趽諦겖蟩ꢁ臣ꚁ郥辂臣龁觧蚐髧ꮁ裥讀臣颍뷤銂賦鞁胣蒐跥趽臣膀뿥膦臣閁苣讂賥겖详鎽臣놅臣膀뫤膂뇦膂苣貂臣辇臣膀触鮜臣貂苣뮲駧릊黦銂苣龁苣馁苣蚁臣袨껧閁苣龁듦Ꞁ賥袐觧銂郥覜臣讂胣겜駧躘臣閊雨颍뷤ꊽ藦ꮁ臣蒁臣꺁ꛨ베臣膀볯膽볯뮴胦隌郥ꦉ臣몛鳦꺁觧뒾迥뎁臩邈臣貂苣릁臣뮲駧袏臣袺飩릊黦膀룤뎁臣袼뷯覼胥鎽臣誁臣讂蓦鞏胦꺁蟥꺽臣龁苣꺁臣讁苣뮴胦隌郥ꦉ臣超郥꺁裥躇臣誁臣讂鯥覜臣뚈駩ꮁ苣誂胣誏臣鎁苣覂臣뒛軦蒚臣鶾귥鞁臣螌ꓧ閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†닦芙迥꾁뫤늘鳦릊蟩꺁鳦몙飦꺁볯꒼볯膀諦鎽迥꾁諦鎽菩蚈臣设ꓧ蒚臣麝駩骮髧ꪁ꿧늛臣膀볯躼볯鲀볯邼뷯螽볯讽뷯膀苣誂ꗥ뺁臣辁臣醼胣醼볯趽뷯込뷯螽臣芁苣芀룤龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂諦鎽迥뎁볯꒼볯꺁铧辇臣膀臣鎁臣鞈賦閁苣讂胥薀臣ꢔ蟩膀뻤袁臣膀볯趽뷯込뷯螽胣銼뷯螽볯讽뷯膀볯趽뷯込뷯螽胣钼뷯螽볯讽뷯膀볯趽뷯込뷯螽迥뎁볯趽뷯込뷯螽苣ꮐ苣膀볯鲀볯趽뷯込뷯螽臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣鞊뷤誏臣ꆼ볯ꎼ臣ꢔ蟩꾁胣鎁臣ꞁ裥馌臣貂苣讀胣꺁铧辇胣设臣낁胣醼볎뷯込뷯螽胣銼볎뷯込뷯螽胣鎼볎뷯込뷯螽胣钼볎뷯込뷯螽胣閼볎뷯込뷯螽胣醼볯캐螽볯讽뷯膀볯邼볎뷯込뷯螽胣鎼볯캐螽볯讽뷯膀볯邼볎뷯込뷯螽胣閼볯캐螽볯讽뷯膀볯邼볎뷯込뷯螽胣颼볯캐螽볯讽뷯膀볯邼볯캐螽볯讽뷯膀볯銼볯캐螽볯讽뷯膀볯钼볯캐螽볯讽뷯膀볯隼볯캐螽볯讽뷯膀볯颼볯캐螽볯讽뷯誏臣銼볯邼볎뷯込뷯螽苣ꮐ苣膀볯鲀볯邼볯캐螽볯讽뷯ꞁ臣讂胣閊雨辇臣ꒀ臣膀럧貒臣貂苣릁臣뚊藦꺁꣧麡迥뎁蟩螗뫥ꞁꓥ開臣鞾苣鎁臣꾁돦辄臣貂苣릁臣ꞁ臣讂胣뮻蓦꺁觧骮臣뺯뇨ꮁ臣蒁臣膀觧骮臣閊룤것苣ꆃ菣貁胣讀胣꺁ꛨ花胣誏臣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣袏臣蒵裦ꦉ臣閊룤銂鯧ꎝ臣讂뫤꺁냥肖髧ꒈ雦ꮁ苣誂뗧芙髧ꮁꫨ뒕臣貂苣릁臣ꞁ臣讂臣ꢁ胣ꚸ臣ꮁ鳦躘듧뢛臣風볨꺁諦겖蟩蒯鯥貁胣设ꓧ蒚臣馁臣骁胣讫뇦閁苣讂뗧邈觧꺁꿧늛迥꾁껥붖苣邙껥馁苣鎁臣꾁蓦뎛臣貂臣蒁臣ꢁ臣膀臣覂臣蚐꟨閁苣讂臣趁臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 肸껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣鞊볯꒼볯颼諦鎽胣设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†洨‬㘠⥈‬〠㠮‷⠠獢‬㘠⥈궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯閼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯馼†볯銈볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣颃苣붂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩袼賥袐觧랼볯躼볯馼볯꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖醼볯醼볯躼볯ₑ袼볯늼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢鮃菣龃菣閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲 袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼볯钼볯閼裢袃菣ꒂ菣袃菣ꊂ苣蚃菣袃볯銼볯钼볯螽볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀藩隌諩袼볯覼볯醼볯钼뷯覼迥뎁볯銈菣覃菣궂苣馃菣몂苣ꮃ菣銃菣袼볯銼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣钼駦鎖鋦貋臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣膀껦ꎸ苣颃菣뾂菣궸볯鲀볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯馼볯銼†볯銈볯鮽볯銼裢袼뷯鎼裢뮼볯钼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣颃苣붂菣ꦃ菣랂菣Ꚃ菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤醼볯銼볯鞼볯鎼볯趽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼뷯겼볯誏臣ꊅ藩袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣龮雦设볯躼볯馼볯醼볯銼볯趽뷯覼胣骶臣ꚁ볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯隼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣醼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀꣦芄详膌볯膽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯醼볯鎼뷯螽볯銂諥袁臣芀곦蒁臣랷郥ꦉ苣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뒰藩隌菣膃苣ꂃ룤뒰鋥ꦉ볯銼볯趽뷯覼苣뺿뛦ꮁ諥袁臣芀럦袐觧銂볯芙雩릒详鞁胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꞁ藩Ꞁ賥鞁胣邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩궸臣뒰룤醼볯鲀볯閼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣뚺蟥馁苣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯覽뷯鎽뷯躽苣릂菣ꂃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴瀠浰†㈱㠮‶⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸸㜵㠭㜮′⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸸㌰†搨‬ㄠ⥈‬㜠㜮‹⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸷㈶†搨‬ㄠ⥈‬㜠㌮ⴴ⸷㌵†洨‬㘠⥈‬㜠〮‸⠠ⱴ†䠲Ⱙ†⸶㔹†搨‬ㄠ⥈‬㔠ㄮ‰⠠Ɽ†‬ㄠ⥈‬㐠㤮‶⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸴㘰㐭ㄮ‵⠠Ɑ†䠴Ⱙ†⸳㌸㌭㤮‷⠠Ɑ†䠶Ⱙ†⸳㘲㌭㐮′⠠Ɑ†䠸Ⱙ†⸲㌹㌭ㄮ‰⠠Ɑ†䠶Ⱙ†⸲〱†猨‬㌠⥈‬ㄠ㐮″⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸱㐲ㄭ㌮‸⠠Ɑ†䠶Ⱙ†⸰㜹ㄭㄮ‶⠠Ɑ†䠴Ⱙ†⸰㘸†猨‬㘠⥈궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅醼볯銼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯邼†볯銈볯醼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈뷯醼裢뮼볯鎼볯閼裢뢂菣膃菣銈볯銈뷯銼裢뮼볯銼裢鮃苣鮃菣ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣鶽菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ뷯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼賥袐觧랼볯躼볯邼볯꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖醼볯銼볯躼볯ₑ銼裢袼볯鎼볯閼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꢂ苣躃菣ꮃ戼㹲 龮雦设볯躼볯躼볯袼볯螽볯誏臣뮼볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃볯뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯銼볯趽뷯覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯隼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼뷯겼볯誏臣钃菣뎂菣ꮃ菣ꦃ菣袼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣蒂뗦뚊藦ꞁ뗧鲤鋦貋臣膀蛥뒍臣膀곦꺁苣蚃菣鞃臣뒛軦뾽铧鞁臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯钼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯邼볯銼†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢袼볯鎼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣궂苣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣뎂菣趃菣袃戼㹲 钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢隃菣ꊃ裢隼裢꾂菣궃菣뎂菣趃菣袃볯閼볯馼볯螽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯誏臣뒰볯鎼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣鞲ꏨꦉ臣龮雦设볯躼볯邼볯醼볯钼볯钼볯螽볯膀볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢隼裢閃苣讃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯銈菣릂菣ꆂ苣肃菣뎃菣袼볯躼볯螽볯膀菣ꪃ苣袼苣馃菣뢂菣螃菣ꊂ苣袃菣覼苣醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯袼볯銼볯趽뷯覼迥뎁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯銼뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣蒂뗦뚊藦ꞁ뗧鲤鋦貋臣膀蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣뒰迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂菣鞃苣뎃룤銼볯薼藩뢅苣膃菣膀뛧蒁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺蟥馁苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯邼볯鎼†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯醼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼苣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣肃菣뎃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣钃苣ꪃ菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤醼볯銼볯躼볯袼볯躼볯螽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯銼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣ꒂ菣肃苣벃菣袼볯躼볯銼뷯覼迥뎁苣궃菣钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼볯躼볯鞼뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣芵ꓥ릒详鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀냦誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣颃菣뾂菣궸볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺蟥馁苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯钼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯邼볯钼†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯醼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼苣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣肃菣뎃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃苣ꪃ菣벃菣㲈牢ਾ†볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯覼臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼볯趽볯覼迥뎁냦袼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣龮雦设볯躼볯邼볯鎼볯醼볯銼볯螽볯膀菣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼苣꾂菣ꪃ菣袼볯鎼볯趽뷯覼迥뎁菣莃賥뮂苣Ꚃ菣袼볯颼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣麃苣꾂菣ꊳ郥邈駥袼볯覽뷯钽뷯螽뷯膀볯躽뷯钽뷯膽뷯辽뷯覼룤醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀냦誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣颃菣뾂菣궸볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣ꆬ臣ꞁ苣꾂菣궃菣뾂菣궸볯薼菣뾂菣벃菣ꞁ뫦몇臣讂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅鞼볯醼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖醼볯銼볯躼볯ₕ钽뷯銽뷯銈菣膃菣隼裢袼볯銈볯馃菣뺂볯蒽볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢袼볯銈볯銼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ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‬ㄠㄮ‴⠠ⱱ†䠴Ⱙ†⸱㜰†‭〠㤮‴⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸰㐸†猨‬㘠⥈궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅颼볯颼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖醼볯鞼볯ₕ隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣붼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈뷯醼裢뮼볯鎼볯閼裢뢂菣膃菣銈볯銈뷯銼裢뮼볯銼裢릂菣鮃苣膃菣覼苣龃菣붼苣袃苣랂뷯袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣鶽菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯랼볯躼볯閼볯꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖醼볯鞼볯躼볯ₑꆃ菣ꮃ볯銈菣궃菣銈볯銈볯隃菣ꊃ菣膃菣覼菣뎃苣ꢂ菣袃戼㹲 ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯閼볯趽볯궸臣ꊂ苣鎃苣ꒂ苣隃菣궃菣袃菣ꮃ볯醼볯鞼볯螽볯銂胣ꆃ菣ꮃ볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂苣벃菣袼볯邼뷯覼迥뎁볯銈菣궃菣릂苣랂菣ꒂ菣覃볯钼볯躼볯螽볯ꮁ諥袁臣芀럦袐觧銂뗧鲤苩膵臣鮁臣芀臣覂臣꺼裢隃菣ꊃ苣꾂苣뎃苣龃菣醼볯螽迥뎁苣뺂菣릂苣붂菣膃菣讃菣ꪃ菣邼볯閼뷯銂諥袁胣蒂뗦銂볯芙雩骶臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣閼볯邼뷯겼臣뚺꟨鞁胣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂뿦躁臣膀뻥覂苣龁뫦늶苣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣颃菣뾂菣궸볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ臣醁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯閼볯銼†菣膃菣鎼裢隃菣ꊃ裢閼裢袼苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣뺂苣벃菣㲈牢ਾ†菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ苣ꊂ菣覃볯閼볯螽볯銂胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯邼볯趽볯궸臣龮雦设볯躼볯閼볯醼볯隼볯躼볯螽볯ꮁ諥袁臣芀럦袐觧銂볯邼蓢ꮁ뗧鲤諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣궸臣ꢳ臣ꖅ苣膀냦誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ臣馁臣ꂁ胣ꆬ臣ꞁ럦袐觧銂뿦꺸臣膀菣鞃苣뎃룤銼胣銼볯薼藩뢅苣膃菣銂铧蒁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣讁臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖醼볯鞼볯躼볯ₓꆃ菣ꮃ볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣膃菣覼裢閼裢隃菣ꊃ菣뎃苣ꢂ菣袃戼㹲 鲃菣뎃裢뒼볯ꚼ賩鎽볯醼볯隼뷯겼胣醼볯뚺뛦覼苣膀껥붖뻤醼볯鞼볯躼볯袼볯隼뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯邼볯趽볯궸뫦늶臣ꂊ臣膀럦袐觧銂뗧鲤鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼볯趽볯覼臣ꢳ蓦놷臣꾂苣뎃菣鞁胣ꆬ臣ꞁ볯邼뷯겼껥辇臣莿룧鞁臣芀럦袐觧銂菣뾂菣벃菣醼볯邼뷯겼볯钼볯₭ꢼ볯貽†볯銼볯趽볯込苣ꪂ苣떂菣醼볯邼뷯겼臣뚺꟨鞁胣芵ꓥ릒详鞁臣芀鳦龩觧銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣莻ꏦ鞁臣芀鳦龩뇥銂鯥鎽臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꦡ鿥Ꞁ賥鞁胣ꆬ臣ꞁ藩뢅苣膃菣誏臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼韃볯ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣袐苣鮁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖醼볯鞼볯躼볯ₔꆃ菣ꮃ볯銈菣궃菣銈볯銈볯銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣ꮃ볯馃菣뺂苣벃菣㲈牢ਾ†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅蓧뒰觧袼볯躼볯銼뷯겼볯銂胣邼蓢ꞁ껥붖뻤醼볯鞼볯躼볯袼볯钼볯閼뷯覼迥뎁菣ꪃ菣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯躼볯钼뷯겼볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣銼볯邼뷯겼룤랷郥ꦉ臣뒻룤뮷諥鞁臣芀럦ꂊ臣龁駦릂臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣ꂊ룦鞁胣鎼韦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣궸臣ꢳ臣ꖅ苣膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣颃菣뾂菣궸볯鲀볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ臣醁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯閼볯閼†菣膃菣隼裢隃菣ꊃ裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤醼볯鞼볯躼볯袼볯邼뷯覼臣뚺뛦袼볯邼뷯겼볯ꮁ臣讂臣ꞁꇧ뢅苣鎁苣ꮁ諥袁胣鎁臣芙苧ꞁ菣ꦃ菣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃볯钼볯銼볯螽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣銼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ뫦늶苣랰볯邼볯趽볯誸臣ꢳ臣ꖅ苣膀볯邼裥릒详鞁臣芀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯쎓覼臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣붊蟥ꦉ苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂菣鞃苣뎃룤銼胣醼볯薼藩뢅苣膃菣銂铧蒁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣讁臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖醼볯鞼볯躼볯ₖꆃ菣ꮃ볯銈볯鎼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯鞃菣醃裢醼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯閼볯閼볯閼볯醼뷯覼胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꆃ菣ꮃ볯鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯躼볯醼뷯覼胣鎃苣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯뢂苣궃菣覃볯낼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣邼볯钼볯螽볯膀볯閽볯袼볯躼볯邼볯螽볯誏臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯銼뷯겼볯꺁뫦늶苣膀볯邼蓢ꞁ뗧鲤苣ꪂ苣떂菣閼볯趽볯궸臣ꚁ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣颃菣뾂菣궸볯邼胣閼볯薼藩뢅苣膃菣銂铧蒁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣讁臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖醼볯鞼볯躼볯ₗꆃ菣ꮃ볯銈볯鎼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣覼裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤醼볯鞼볯躼볯袼볯躼볯螽볯膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼볯躼볯邼뷯겼볯銂胣銼볯邼뷯겼臣Ꞝ諥鲃菣ꮃ룤ꮐ냦銼볯薼볯蒽볯꾼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꎼ볯鎼뷯覼臣ꂊ臣龁胣閼볯邽뷯覽臣Ꞝ諥许迥뎁볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖賦ꪛ臣龁胣뚺뛦銂뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖醼볯鞼볯躼볯ₘꆃ菣ꮃ볯銈볯閼裢隃菣ꊃ裢隼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲 龮雦设볯躼볯閼볯鞼볯钼볯銼볯螽볯誏臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯鎼뷯覼苣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣隼볯趽볯貼菣뾂菣벃菣銼볯趽볯誏臣뒰볯邼뷯겼룤ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣隼볯趽볯銂諥袁臣芀곦蒁臣鎁苣ꮁ껥붖뻤醼볯醼볯馼볯鎼볯邼볯螽볯誏臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼蓢ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯覼룤ꮁ돦躁藥貂胣뒰볯鎼韃볯誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣颃菣뾂菣궸볯鲀볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ臣醁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯₅隼볯颼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖醼볯鞼볯躼볯ₙꆃ菣ꮃ볯銈볯鎼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣覼裢銼裢袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤醼볯鞼볯躼볯袼볯躼볯螽볯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯閼볯趽볯覼迥뎁볯蒽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯蒽뷯邽뷯覼볯袼볯醼볯醼胢銈菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣붼苣꾂菣궃菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯袼볯骼볯覼胣邼볯銼볯螽볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣銼볯趽볯궸뫦늶臣膀볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣袼볯躼볯钼뷯겼볯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鞼볯莄臣閼駦鎖諥놆臣膀곦蒁臣隼볯莄臣芵ꓥ릒详鞁臣芀럦袐觧銂뿦꺸臣膀菣鞃苣뎃룤閼胣閼볯薼藩뢅苣膃菣銂铧蒁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣讁臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽†볯隼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼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