(57)【要約】  本発明は、スチルベン誘導体及びその製造方法に関する。より具体的には本発明は、シクロフィリン関連疾患の予防または疾患の徴候の治療に有効なシクロフィリン機能を阻害する新規なスチルベン誘導体及びその製造方法に係るものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化１で表されるスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
2019531299.tif 000034
化１
前記式中、
Ａは、ＣＲａまたはＮであり、
Ｂは、ＣＲｂまたはＮであり、
Ｇは、ＣＲｅまたはＮであり、
Ｊは、ＣＲｆまたはＮであり、
Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、
Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＲｈまたはＮであり、
Ｒｘは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ＲｘがＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである場合、
Ｒａは、水素、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ２のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｄは、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｅは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｆは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＨＲ１１（Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＣＯＯＲ１２（Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＯＣＯＲ１３（Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、または−ＣＯＲ１４（Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）であり、
Ｒｇは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（ＹはＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｈは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、
ＲｘがＣＮである場合、
Ｒａは、水素であり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｄは、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｅは、水素、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ、水素であり、
Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、
前記ヘテロ環基のヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択された１種以上であり、
前記アルキル基は、ＯＨ、アミン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１０のヘテロ環基、及びＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アルコキシ基は、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、アミン、及びアミノカルボニル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記ヘテロ環基は、アルキル基、アミン置換されたアルキル基、アミン、アミド基及びカルボキシル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アリールは、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基、及びアミン基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、及びＭは、互いに隣接した基と結合して縮合環を形成することができ、
但し、ＲｂがＣＨ３である場合、Ｒｄは、ＮＯ２であることはできない。
【請求項２】
Ａは、ＣＲａまたはＮであり、Ｂは、ＣＲｂであり、Ｇは、ＣＲｅであり、Ｊは、ＣＲｆであり、Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＨである、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒｂは、水素またはＣ１−Ｃ８のアルキル基である、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、フェニルアルキル基、ニトロ基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基またはＣ１−Ｃ１０のアルキルケトンである、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒｄは、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０のエステル基；Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基；シクロアルキル基が置換されたメトキシ；アミン基が置換されたエトキシ；カルボキシ基；Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、カルボキシ基またはアミン基で置換または非置換されたフェニル基が置換されたＣ２−Ｃ２０のアルキル基；アミン；Ｎ−メチルピペラジン；ピペリジン；モルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）；または−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）である、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒｅは、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ１−Ｃ１０のアルコキシ基である、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒｇは、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０のエステル基；Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基；シクロアルキル基が置換されたメトキシ；アミン基が置換されたエトキシ；Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、カルボキシ基またはアミン基で置換または非置換されたフェニル基が置換されたＣ２−Ｃ１０のアルキル基；アミン；Ｎ−メチルピペラジン；ピペリジン；モルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）；またはカルボキシ基である、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
【数１１】
2019531299.tif 000035
【請求項９】
【数１２】
2019531299.tif 000036
【請求項１０】
【数１３】
2019531299.tif 000037
【請求項１１】
【数１４】
2019531299.tif 000038
【請求項１２】
【数１５】
2019531299.tif 000039
【請求項１３】
【数１６】
2019531299.tif 000040
【請求項１４】
【数１７】
2019531299.tif 000041
【請求項１５】
【数１８】
2019531299.tif 000042
【請求項１６】
下記化合物１〜化合物１５５からなる群より選択される１種であることを特徴とする、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【表１１−１】
2019531299.tif 000043
【表１１−２】
2019531299.tif 000044
【表１１−３】
2019531299.tif 000045
【表１１−４】
2019531299.tif 000046
【表１１−５】
2019531299.tif 000047
【表１１−６】
2019531299.tif 000048
【表１１−７】
2019531299.tif 000049
【請求項１７】
下記化２で表されるフェニルアセトニトリル（Ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）誘導体と、下記化３で表されるベンズアルデヒド（Ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）誘導体を反応させることを特徴とする下記化１で表されるスチルベン誘導体の製造方法。
【化１】
2019531299.tif 000050
【化２】
2019531299.tif 000051
【化３】
2019531299.tif 000052
前記式中、
Ａは、ＣＲａまたはＮであり、
Ｂは、ＣＲｂまたはＮであり、
Ｇは、ＣＲｅまたはＮであり、
Ｊは、ＣＲｆまたはＮであり、
Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、
Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＲｈまたはＮであり、
Ｒｘは、ＣＮであり、
Ｒａは、水素であり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｄは、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｅは、水素、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
ＲｆとＲｇは、それぞれ、水素であり、
Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、
前記ヘテロ環基のヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択された１種以上であり、
前記アルキル基は、ＯＨ、アミン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１０のヘテロ環基、及びＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アルコキシ基は、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、アミン、及びアミノカルボニル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記ヘテロ環基は、アルキル基、アミン置換されたアルキル基、アミン、アミド基及びカルボキシル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アリールは、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基、及びアミン基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、及びＭは、互いに隣接した基と結合して縮合環を形成していてもよく、
但し、ＲｂがＣＨ３である場合、ＲｄはＮＯ２であることはできない。
【請求項１８】
下記化４で表されるオレフィン（ｏｌｅｆｉｎ）誘導体と下記化５で表れるオーガニックハライド（ｏｒｇａｎｉｃ  ｈａｌｉｄｅ）誘導体を反応させることを特徴とする下記化１で表されるスチルベン誘導体の製造方法。
【化１−Ａ】
2019531299.tif 000053
【化４】
2019531299.tif 000054
【化５】
2019531299.tif 000055
上記式中、
Ａは、ＣＲａまたはＮであり、
Ｂは、ＣＲｂまたはＮであり、
Ｇは、ＣＲｅまたはＮであり、
Ｊは、ＣＲｆまたはＮであり、
Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、
Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＲｈまたはＮであり、
Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒｘは、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒａは、水素、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ２のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒｌは、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、またはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または、−ＣＯＲ１０（Ｒ１Ｏは、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｄは、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｅは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｆは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＨＲ１１（Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＣＯＯＲ１２（Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＯＣＯＲ１３（Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、または−ＣＯＲ１４（Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）であり、
Ｒｇは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（ＹはＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｈは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、
前記ヘテロ環基のヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択される１種以上であり、
前記アルキル基は、ＯＨ、アミン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１０のヘテロ環基、及びＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アルコキシ基は、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、アミン、及びアミノカルボニル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記ヘテロ環基は、アルキル基、アミン置換されたアルキル基、アミン、アミド基及びカルボキシル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アリールは、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基、及びアミン基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、及びＭは、互いに隣接した基と結合して縮合環を形成することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的プロファイルが改善されたシクロフィリンの機能を阻害する新規なスチルベン誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロフィリンは、ＨＢＶウイルス、ＨＣＶウイルス、ＨＩＶウイルス、インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）ウイルスなどのウイルス感染（ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）疾患；炎症反応経路（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ）に起因した疾患である心血管疾患（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）；関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）；敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）；喘息（ａｓｔｈｍａ）；歯周炎（ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ）；老化（ａｇｉｎｇ）；脱毛（ａｌｏｐｅｃｉａ）；ミトコンドリア機能異常（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）による神経変性疾患 （ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）；腫瘍（ｃａｎｃｅｒ）などをはじめとする多くの疾患において、効果的な薬物標的であることで知られている（Ｎｉｇｒｏ  Ｐ、ｅｔ  ａｌ、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓ  ２０１３、４、ｅ８８８）。
【０００３】
シクロフィリン（ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ：ＣｙＰ）は、イムノフィリン（ｉｍｍｕｎｏｐｈｉｎ）に属するタンパク質であって、全ての生物、すなわち原核生物と真核生物の全細胞で発見され、進化を経て構造的によく保存されている。ヒトにはシクロフィリンに７個の主なＣｙＰ、すなわちＣｙＰ  Ａ、ＣｙＰ  Ｂ、ＣｙＰ  Ｃ、ＣｙＰ  Ｄ、ＣｙＰ  Ｅ、ＣｙＰ  ４０、及びＣｙＰ  ＮＫを含み計１６個の固有のタンパク質が存在する。
【０００４】
シクロフィリンは、人体のほとんどの細胞内で発見され、哺乳動物において、ＣｙＰ  Ａ及びＣｙＰ  ４０は、細胞質シグナル配列であるのに対し、ＣｙＰ  Ｂ及びＣｙＰ  Ｃは、小胞体タンパク質の分泌経路への標的とされるアミノ−末端シグナル配列を有する。ＣｙＰ  Ｄは、ミトコンドリアに向かわせるシグナル配列を有し、ＣｙＰ  Ｅは、アミノ−末端ＲＮＡ結合ドメインを有し、核内に位置し、ＣｙＰ  ４０は、ＴＰＲを有し、細胞質内に位置する。ヒトのＣｙＰ  ＮＫは、巨大な親水性及び正電荷を帯びるカルボキシル末端を有する最大のＣｙＰであって、細胞質内に位置する。
【０００５】
前記シクロフィリンは、細胞プロセスに関与する多機能タンパク質であり、細胞内で必須的な機能を果たしている。シクロフィリンは、ペプチジル−プロリル結合のシス−トランス異性化に触媒作用をする酵素の特性を有することが明らかになった。したがって、シクロフィリンは、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼ（ｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｒｏｌｙｌ  ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ  ｉｓｏｍｅｒａｓｅ、ＰＰＩａｓｅ）と称され、これは新たに合成されたタンパク質の適宜な構造形成（ｆｏｌｄｉｎｇ）において、加速因子として作用し得る。ＰＰＩａｓｅは、さらに熱的ストレス、紫外線照射、細胞環境のｐＨの変化及び酸化剤処理を含む環境的ストレスにより、損傷したタンパク質を復元することに関与する。この機能は、分子シャペロン活性として知られている。また、シクロフィリンのＰＰＩａｓｅ活性は、細胞内のタンパク質輸送（ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）、ミトコンドリア機能及びｐｒｅ−ｍＲＮＡ加工にも関与していることが明らかになった。
【０００６】
シクロフィリン阻害物質の一つであるシクロスポリンは、ＣｙＰ  Ａの疎水性ポケット（ｐｏｃｋｅｔ）内で結合してＰＰＩａｓｅ活性を阻害する。ＣｙＰ  Ａは、シクロフィリンファミリーの原型（ｐｒｏｔｏｔｙｐｉｃａｌ）であって、ヒトの場合、ＣｙＰ  Ｂ、ＣｙＰ  Ｃ、及びＣｙＰ  Ｄと配列相同性が非常に高いことを示している。全てのシクロフィリンの結合ポケットは、高度に保存された領域である、約１０９個のアミノ酸により形成され、ＣｙＰ  ＡとＣｙＰ  Ｄとの間の序列同一性は１００％である。従って、ＣｙＰ  Ａの結合親和性は、ＣｙＰ  Ｄの結合親和性の最も良い予測変数であり、逆の場合も同様である。
【０００７】
このようなシクロフィリン間の配列相同性は、ＣｙＰ  Ａと結合親和性を有する機能阻害物質に対し、ＣｙＰ  Ｄだけでなく、全てのシクロフィリンが潜在的な標的であることを提示する。すなわち、ＣｙＰ  Ａの機能阻害物質は、全てのシクロフィリンの関連した複数の細胞内プロセスに起因した、多くの疾患の治療に有用であることを示唆している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明の目的は、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＩＶ、インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）などのウイルス感染（ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）疾患、心血管疾患（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）、喘息（ａｓｔｈｍａ）、歯肉炎（ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ）、老化（ａｇｉｎｇ）、脱毛（ａｌｏｐｅｃｉａ）、  神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、腫瘍（ｃａｎｃｅｒ）などの疾患を予防、または疾患の徴候を治療することができる、薬学的プロファイルが改善された、シクロフィリンの機能を阻害する化合物とその製造方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記課題を解決するために、本発明は、シクロフィリンの機能を抑制することができる化合物を提供する。本発明は、下記化１で表されるスチルベン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、水和物、水和された塩、ポリモーフィック（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ、多形性）結晶構造、ラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃ  ｂｏｄｙ）、部分立体異性体（diastereomer 、ジアステレオマー）または鏡像異性体を提供する。これらの用途は、シクロフィリン関連疾患の予防または疾患の徴候の治療に用いられることである。
【化１】
2019531299.tif 000002
前記式中、
Ａは、ＣＲａまたはＮであり、
Ｂは、ＣＲｂまたはＮであり、
Ｇは、ＣＲｅまたはＮであり、
Ｊは、ＣＲｆまたはＮであり、
Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、
Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＲｈまたはＮであり、
Ｒｘは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ＲｘがＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである場合、
Ｒａは、水素、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ２のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２はＣ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｄは、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１Ｏのシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｅは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｆは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＨＲ１１（Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＣＯＯＲ１２（Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＯＣＯＲ１３（Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、または−ＣＯＲ１４（Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）であり、
Ｒｇは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｈは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、
ＲｘがＣＮである場合、
Ｒａは、水素であり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｄは、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｅは、水素、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ、水素であり、
Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、
前記ヘテロ環基のヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択される１種以上であり、
前記アルキル基は、ＯＨ、アミン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１０のヘテロ環基、及びＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アルコキシ基は、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、アミン、及びアミノカルボニル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記ヘテロ環基は、アルキル基、アミン置換されたアルキル基、アミン、アミド基及びカルボキシル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アリールは、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基、及びアミン基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、及びＭは、互いに隣接した基と結合して縮合環を形成することができ、
但し、ＲｂがＣＨ３である場合には、ＲｄはＮＯ２であることはできない。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によるスチルベン誘導体は、シクロフィリンの機能を阻害抑制する効果がある。その結果、Ｃ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ；  ＨＣＶ）だけでなく、Ｂ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｖｉｒｕｓ；  ＨＢＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ；ＨＩＶ）、鳥インフルエンザウイルス（Ａｖｉａｎ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ；ＡＩ）などのウイルス感染症疾患、心血管疾患（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）、喘息（ａｓｔｈｍａ）、歯肉炎（ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ）、老化（ａｇｉｎｇ）、脱毛（ａｌｏｐｅｃｉａ）、神経変性疾患  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、腫瘍（ｃａｎｃｅｒ）などのシクロフィリン関連疾患の予防または疾患の兆候の治療に有用である。また、前記スチルベン誘導体は、既存の治療剤と複合処方して用いることにより、治療効果を高めることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１２】
本発明は、下記化１で表されるスチルベン誘導体に係るものである。本発明のスチルベン誘導体は、シクロフィリンの機能を有する全てのタンパク質で維持される活性位置（ａｃｔｉｖｅ  ｐｏｃｋｅｔ）に結合するに適した構造を有しているので、シクロフィリン阻害剤として有利である。
【化１】
2019531299.tif 000003
前記式中、
Ａは、ＣＲａまたはＮであり、
Ｂは、ＣＲｂまたはＮであり、
Ｇは、ＣＲｅまたはＮであり、
Ｊは、ＣＲｆまたはＮであり、
Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、
Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＲｈまたはＮであり、
Ｒｘは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ＲｘがＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである場合、
Ｒａは、水素、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ２のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｄは、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃｌ−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｅは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｆは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＨＲ１１（Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＣＯＯＲ１２（Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＯＣＯＲ１３（Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、または−ＣＯＲ１４（Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）であり、
Ｒｇは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｈは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、
ＲｘがＣＮである場合、
Ｒａは、水素であり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒｌは、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環）であり、
Ｒｄは、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｅは、水素、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ、水素であり、
Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、
前記ヘテロ環基のヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択された１種以上であり、
前記アルキル基は、ＯＨ、アミン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１０のヘテロ環基及びＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アルコキシ基は、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、アミン、及びアミノカルボニル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記ヘテロ環基は、アルキル基、アミン置換されたアルキル基、アミン、アミド基及びカルボキシル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アリールは、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基、及びアミン基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、及びＭは、互いに隣接した基と結合して縮合環を形成することができ、
但し、ＲｂがＣＨ３である場合には、Ｒｄは、ＮＯ２であることはできない。
【００１３】
本発明の化合物は、様々な方法で合成することができるが、一般的に化１のＲｘがＣＮである場合と、それ以外の場合との合成方法が相異していてもよい。
【００１４】
ＲｘがＣＮである場合、化１で表されるスチルベン誘導体は、下記化２で表されるフェニルアセトニトリル（Ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）誘導体と、下記化３で表されるベンズアルデヒド（Ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）誘導体を反応させて製造することができる。
【００１５】
化２で表されるフェニルアセトニトリル誘導体及び化３で表されるベンズアルデヒド誘導体は、市販のものを購入して用いてもよく、当業界に公知された方法で製造して用いてもよい。
【００１６】
前記反応は、有機溶媒下で行われてもよく、溶媒無しに進行されてもよく、この場合、マイクロ波を用いて、反応時間を短縮し、収率を高めることもできる。
【００１７】
前記有機溶媒は、限定されないが、好ましくはアルコール類、より好ましくはブタノール、メタノール、エタノール、プロパノールなどが挙げられる。また、触媒として、トリフェニルホスフィン、ピペリジンなどを加えて反応させてもよい。
【化１−Ｂ】
2019531299.tif 000004
【化２】
2019531299.tif 000005
【化３】
2019531299.tif 000006
前記化２及び化３において、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒｃ、及びＲｄは、化１のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒｃ、及びＲｄと同様である。
【００１８】
ＲｘがＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである場合、化１で表されるスチルベン誘導体は、下記化４で表されるオレフィン（ｏｌｅｆｉｎ）誘導体と、下記化５で表される有機ハライド（ｏｒｇａｎｉｃ  ｈａｌｉｄｅ）誘導体を反応させて製造することができる。
【００１９】
化４で表されるオレフィン誘導体及び化５で表される有機ハライド誘導体は、市販のものを購入して用いてもよく、当業界に公知された方法で製造して用いてもよい。
【００２０】
前記反応は、好ましくは、トリエタノールアミン（ｔｒｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）有機溶媒を用いて、パラジウム（ＩＩ）アセテート［Ｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ）ａｃｅｔａｔｅ］を触媒として行われる。
【化１−Ａ】
2019531299.tif 000007
【化４】
2019531299.tif 000008
【化５】
2019531299.tif 000009
前記化４及び化５において、
Ｒｘは、水素、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒｃ、及びＲｄは、化１のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒｃ、及びＲｄと同様である。
【００２１】
本発明の前記化１で表されるスチルベン誘導体は、薬学的に許容可能な担体とともにシクロフィリン関連疾患の予防または治療剤として使用され得る。
【００２２】
また、前記化１で表されるスチルベン誘導体は、シクロフィリン関連疾患の治療剤の効能比較用の基準物質として使用され得る。
【００２３】
本発明において、アルキル基またはアルケニル基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。
【００２４】
本発明にて用いられた「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であってもよい。
【００２５】
本発明において、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、及びＭが互いに隣接した基と結合して、縮合環を形成する場合、縮合環は、好ましくは６員環または５員環を形成することができる。また、前記縮合環は、Ｎ、ＯまたはＳのヘテロ原子を一つ以上含んでいてもよい。前記縮合環は、フラン（ｆｕｒａｎ）、チオフェン（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）であってもよい。
【００２６】
本発明のもう一つの実施例において、Ａは、ＣＲａまたはＮであり、Ｂは、ＣＲｂであり、Ｇは、ＣＲｅであり、Ｊは、ＣＲｆであり、Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＨであることが好ましいが、これに限定されない。
【００２７】
本発明のもう一つの実施例において、Ｒｂは、水素またはＣ１−Ｃ８のアルキル基であることが好ましいが、これに限定されない。
【００２８】
本発明のもう一つの実施例において、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、フェニルアルキル基、ニトロ基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基またはＣ１−Ｃ１０のアルキルケトンが好ましいが、これに限定されない。
【００２９】
本発明のもう一つの実施例において、Ｒｄは、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０のエステル基；Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基；シクロアルキル基が置換されたメトキシ；アミン基が置換されたエトキシ；カルボキシ基；Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、カルボキシ基またはアミン基に置換または非置換されたフェニル基が置換されたＣ２−Ｃ２０のアルキル基；アミン；Ｎ−メチルピペラジン；ピペリジン；モルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）；または−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）であることが好ましいが、これに限定されない。
【００３０】
本発明のもう一つの実施例において、Ｒｅは、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基であることが好ましいが、これに限定されない。
【００３１】
本発明のもう一つの実施例において、Ｒｇは、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０のエステル基；Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基；シクロアルキル基が置換されたメトキシ；アミン基が置換されたエトキシ；Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、カルボキシ基またはアミン基で置換または非置換されたフェニル基が置換されたＣ２−Ｃ２０のアルキル基；アミン；Ｎ−メチルピペラジン；ピペリジン；モルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）；またはカルボキシ基であることが好ましいが、これに限定されない。
【００３２】
本発明のもう一つの実施例において、Ｒｈは、水素であることが好ましいが、これに限定されない。
【００３３】
【数３】
2019531299.tif 000010
【００３４】
【数４】
2019531299.tif 000011
【００３５】
【数５】
2019531299.tif 000012
【００３６】
【数６】
2019531299.tif 000013
【００３７】
【数７】
2019531299.tif 000014
【００３８】
【数８】
2019531299.tif 000015
【００３９】
【数９】
2019531299.tif 000016
【００４０】
【数１０】
2019531299.tif 000017
【００４１】
本発明において、−ＣＯＲ１０は、ＣＯＣ（ＣＨ３）３であってもよいが、これに限定されない。
【００４２】
本発明にて用いられた用語「薬学的に許容可能な担体」とは、組成物の生物学的活性と物性を損なわない担体または希釈剤に定義される。
【００４３】
薬学的に許容可能な担体または添加剤としては、通常用いられる安定化剤、充填剤、増量剤、湿潤剤、崩解剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤などの希釈剤、または賦形剤を１種以上用いることができる。
【００４４】
崩解剤としては、寒天、澱粉、アルギン酸、またはこれらのナトリウム塩、無水リン酸一水素カルシウム塩などが使用され得る。滑沢剤としては、シリカ、タルク、ステアリン酸またはこれらのマグネシウム塩またはカルシウム塩、ポリエチレングリコール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが使用され得る。結合剤としては、マグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低置換度のヒドロキシプロピルセルロースなどが使用され得る。
【００４５】
これ以外にも、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシンなどを希釈剤として用いることができ、場合によっては、一般的に知られている沸騰塩、吸着剤、着色剤、香味剤、甘味剤などを一緒に用いることができる。
【００４６】
また、安定化剤として、ナトリウム（Ｎａ）が含まれていない安定化剤を用いることができ、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ａｌｕｍｉｎｏｍｅｔａｓｉｌｉｃａｔｅ）、ケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ａｌｕｍｉｎｏｓｉｌｉｃａｔｅ）、アルミン酸マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ａｌｕｍｉｎａｔｅ）、乾燥水酸化アルミニウム（Ｄｒｉｅｄ  ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、合成ヒドロタルサイト（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｔａｌｃｉｔｅ）、合成ケイ酸アルミニウム（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｌｕｍｉｎｕｍｓｉｌｉｃａｔｅ）、炭酸マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、沈殿炭酸カルシウム（Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、酸化マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｏｘｉｄｅ）、水酸化アルミニウム（Ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、Ｌ−アルギニン（Ｌ−ａｒｇｉｎｉｎｅ）、リン酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、第二リン酸カリウム（Ｄｉｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸二水素カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、塩化アンモニウム（Ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩化アルミニウム（Ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などがあり、前述の安定化剤の中、１種または２種以上を用いることができる。
【００４７】
本発明の化１のスチルベン誘導体を含む薬学組成物は、生物体内に化合物の投与を容易にする様々な方法で投与することができる。本発明の化合物を含む薬学組成物は、経口投与、直腸内投与、膣内投与、鼻腔内投与、眼球内投与、口腔内投与、舌下投与、皮下内投与、筋肉内投与、静脈内投与、脊髄腔内投与、皮内投与、硬膜外投与などに投与し得る。
【００４８】
本発明の化合物を含む薬学組成物は、錠剤、カプセル、粉末（ｐｏｗｄｅｒ）、ドロップ錠剤（ｄｒｏｐｐｉｎｇ  ｐｉｌｌ）、散剤（ｐｕｌｖｉｓ）、ボーラス（Ｂｏｌｕｓ）、チンキ剤、または湿布剤形態の剤形であってもよい。好ましい錠剤は、通常の錠剤、コーティング錠、分散性錠剤、発泡性錠剤などであってもよく、二重錠、有核錠、多層錠などの多重圧縮錠であってもよい。
【００４９】
本発明の化合物を含む薬学組成物に含まれているスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路及び期間によって異なるが、当業者が適宜選択することができる。
【実施例】
【００５０】
以下、非限定的な実施例を通じて、本発明をさらに詳細に説明する。しかし、下記の実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲が下記の実施例により限定されるものではない。下記の実施例は、本発明の範囲内で当業者により適宜修正、変更され得る。
【００５１】
実施例１．ＲｘがＣＮであるスチルベン誘導体の製造
１）溶媒の使用方法
化２のフェニルアセトニトリル誘導体１当量と、化３のベンズアルデヒド誘導体１．３当量とトリフェニルホスフィン０．２当量をブタノール溶媒で還流させて、クネベナーゲル縮合（ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ  ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）の反応で、化１の化合物を製造した。
【００５２】
２）マイクロ波の使用方法
化２のフェニルアセトニトリル誘導体１当量と、化３のベンズアルデヒド１．３当量と、トリフェニルホスフィン０．２当量を使用し、マイクロ波（ｍｉｃｒｏ  ｗａｖｅ）を用いて、化１の化合物を製造した。マイクロ波を用いる場合、反応時間を減らすことができ、収率を向上させることができる。
【数１】
2019531299.tif 000018
【００５３】
実施例２．Ｒｘが水素、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである誘導体の製造
化４のオレフィン誘導体１当量と、化５のオーガニックハライド誘導体１当量とを、パラジウム（II）アセテート０．０１当量及びトリエタノールアミン溶媒で還流させて、Ｈｅｃｋ  Ｏｌｅｆｉｎａｔｉｏｎ反応で化１の化合物を製造した。
【数２】
2019531299.tif 000019
【００５４】
実験例１．スチルベン誘導体のシス−トランスイソメラーゼ阻害活性の確認
キモトリプシン（ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ）は、トランス型のアラニン−フロリンペプチド結合を切断する。Ｓｕｃ−ＡＡＰＦ−ｐＮＡ（ペプチド基質）とキモトリプシンを混ぜれば、トランス型のペプチド基質は切断され、シス型のペプチド基質は残るようになる。残ったシス型のペプチド基質は、シス−トランスイソメラーゼによってトランス型に変わり、再びキモトリプシンによって切断される。すなわち、シス−トランスイソメラーゼが存在する場合、キモトリプシンは、一定時間内に、より多量のトランス型のペプチド基質を切断するようになる。これを用いてシス−トランスイソメラーゼの活性を決定する。切断されたトランス状ペプチド基質の量は、３９０nmでの吸光度を用いて測定することができる。
【００５５】
シクロフィリンは、シス−トランスイソメラーゼの活性を有し、キモトリプシンによるトランス型のペプチド基質の切断を加速化する。これに対し、本発明のスチルベン誘導体をシクロフィリンとともに処理した場合は、キモトリプシンによるペプチド基質の切断が加速化されないことが観察された。これにより、スチルベン誘導体が、シクロフィリンの活性を阻害することが確認できた。
【００５６】
下記の化合物１〜化合物１５５（表１〜表１０）は、シス−トランスイソメラーゼ阻害活性（ＩＣ５０）値で、以下のようにグループ化することができる。
Ｇｒｏｕｐ  Ａ（ＧＡ）：ＩＣ５０が２００超過２０００ｎＭ以下、
Ｇｒｏｕｐ  Ｂ（ＧＢ）：ＩＣ５０が２０超過２００ｎＭ以下、
Ｇｒｏｕｐ  Ｃ（Ｇｃ）：ＩＣ５０が２０ｎＭ以下
【００５７】
（表１）
【表１−１】
2019531299.tif 000020
【表１−２】
2019531299.tif 000021
【表１−３】
2019531299.tif 000022
【表１−４】
2019531299.tif 000023
【表１−５】
2019531299.tif 000024
【表２】
2019531299.tif 000025
【表３】
2019531299.tif 000026
【表４】
2019531299.tif 000027
【表５】
2019531299.tif 000028
【表６】
2019531299.tif 000029
【表７】
2019531299.tif 000030
【表８】
2019531299.tif 000031
【表９】
2019531299.tif 000032
【表１０】
2019531299.tif 000033
【００５８】
実験例２．スチルベン誘導体の細胞毒性の確認
スチルベン誘導体の細胞毒性を測定した。Ｃ型肝炎ウイルスのゲノムを安定的に複製するレプリコン細胞を９６−ｗｅｌｌプレートに付着させ、３７°ＣのＣＯ２培養器で２４時間の間、培養した。一日培養したレプリコン細胞ＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ）溶液で洗浄し、本発明の化合物で処理した後、７２時間の間、培養した。この後、ＭＴＴ［３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ］細胞毒性の実験を通じ、本発明の化合物のＣＣ５０値を測定した。本発明の化合物のＣＣ５０値は、２００μＭ以上である。例えば、化合物６４のＣＣ５０値は、３２０μＭであり、化合物６５の場合は、２８４μＭ、化合物６６の場合は、２４５μΜであった。したがって、本発明の化１の化合物は、細胞毒性を示さないことが分かった。
【００５９】
実験例３．スチルベン誘導体の抗ウイルス活性の確認
スチルベン誘導体のＣ型肝炎ウイルスに対する抗ウイルス活性を測定した。Ｃ型肝炎ウイルスのゲノムを安定的に複製するレプリコン細胞を培養プレートに付着させ、３７°ＣのＣＯ２培養器で２４時間の間、培養した。１日培養したレプリコン細胞をＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ）溶液で洗浄し化合物を処理した後、７２時間の間、培養した。スチルベン誘導体で処理されたレプリコン細胞を冷たいＰＢＳ溶液で洗浄し、２０μＬの細胞溶解液を入れ、２０分間、氷で細胞を溶解させる。１００μＬのウミシイタケルシフェラーゼ（Ｒｅｎｉｌｌａ  ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）基質を入れた後、発現されるルミネセンスを測定し、Ｃ型肝炎ウイルスゲノムの量を推定した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を処理したレプリコン細胞におけるＣ型肝炎ウイルスゲノムの量を基準とし、本発明のスチルベン誘導体で処理されたレプリコン細胞におけるＣ型肝炎ウイルスゲノムの量を相対的に示す。
【００６０】
表１〜表１０の化合物１〜化合物１５５の抗ウイルス活性（ＥＣ５０）値で、以下のようにグループ化することができる。
Ｇｒｏｕｐ  Ｄ（ＧＤ）：ＥＣ５０が５超過５０μＭ以下、
Ｇｒｏｕｐ  Ｅ（ＧＥ）：ＥＣ５０が０．５超過５μＭ以下、
Ｇｒｏｕｐ  Ｆ（ＧＦ）：ＥＣ５０が０．５μΜ以下
したがって、本発明の化１の化合物は、抗ウイルス効果があることが分かる。
【００６１】
実験例４．ミトコンドリアの膨張阻害活性の実験
シクロフィリンは、ミトコンドリアの透過性遷移細孔（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ    ｐｏｒｅ：ＰＴＰ）を形成する核心蛋白質である。透過性遷移細孔が生成されると、ミトコンドリアは膨張し、これにより、外膜が破裂されながら細胞の死滅が進行される。このような、ミトコンドリア機能異常（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）は、神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、腫瘍（ｃａｎｃｅｒ）などをはじめとする多くの疾患の原因となる。シクロフィリンの阻害剤として知られているシクロスポリンは、透過性遷移細孔の形成を防き、ミトコンドリアの膨張を防ぐことが知られている。
【００６２】
ミトコンドリアの膨張実験は、次のような方法で行われた。まず、肝細胞を細胞破砕機（ｄｏｕｎｃｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｇｒｉｎｄｅｒ）を用いて破砕する。破砕された細胞を、１０分間７００ ｘ ｇで遠心分離し、上澄液を別のチューブに移し替える。この上澄液を１５分間１２，０００ ｘ ｇで遠心分離すると、ミトコンドリアが得られる。
【００６３】
抽出されたミトコンドリアにカルシウムを入れると、膨張（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）され、これは５２０nmでの吸光度を測定することにより確認することができる。これに対し、前記スチルベン誘導体は、カルシウムによるミトコンドリアの膨張を阻害する効果を示す。
【００６４】
表１〜表１０の化合物１〜化合物１５５のミトコンドリア膨張阻害活性は、ＩＣ５０値により知ることができ、以下のようにグループ化することができる。
Ｇｒｏｕｐ  Ｇ（ＧＧ）：ＩＣ５０が５０超過５００μＭ以下、
Ｇｒｏｕｐ  Ｈ（ＧＨ）：ＩＣ５０が５超過５０μＭ以下、
Ｇｒｏｕｐ  Ｉ（ＧＩ）：ＩＣ５０が５μＭ以下
【００６５】
実施例１及び実施例２により製造したスチルベン誘導体化合物１〜化合物１５５のＮＭＲ分析の結果及びＬＣＭＳ分析結果は、次の通りである。
【００６６】
化合物１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、６Ｈ）、２．４２ ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ２６３．１
【００６７】
化合物２：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ０−Ｄ６）：８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．２０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ２６０．１
【００６８】
化合物３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、６Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．２８ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋  ＝  ３００．１
【００６９】
化合物４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．２９ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ２８２．０
【００７０】
化合物５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．２９ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋  ＝  ３１４．１
【００７１】
化合物６：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．２８ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ２７８．１
【００７２】
化合物７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８０ ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ２９４．１
【００７３】
化合物８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ０−Ｄ６）：８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）、０．９２ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３０４．１
【００７４】
化合物９：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、０．８６０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋  ＝  ２８８．１
【００７５】
化合物１０：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、１．３７ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋  ＝  ３２８．３
【００７６】
化合物１１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１．３６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ２９２．２
【００７７】
化合物１２：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３０ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ２６４．１
【００７８】
化合物１３：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、２．２８ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋  ＝  ２９９．１
【００７９】
化合物１４：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１．３８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３２０．２
【００８０】
化合物１５：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、１．３７ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）  
ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋  ＝  ３５５．１
【００８１】
化合物１６：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１．４２ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ２８０．１
【００８２】
化合物１７：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、１．４３ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋  ＝  ３１５．１
【００８３】
化合物１８：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９９ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３０８．２
【００８４】
化合物１９：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．０１ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋  ＝  ３４３．１
【００８５】
化合物２０：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．８９ ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３２６．２
【００８６】
化合物２１：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０９ ｐｐｍ（ｓ、  ２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋  ＝  ３６１．１
【００８７】
化合物２２：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｄ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、１．２３ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ２７９．１
【００８８】
化合物２３：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２２（ｄ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、１．２４ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ２９３．１
【００８９】
化合物２４：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ：１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．１５ ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ２６６．１
【００９０】
化合物２５：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：８．３６（ｄ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ  ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｂｒｏａｄ  ｓ、４Ｈ）、２．４１ ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３４９．２
【００９１】
化合物２６：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２９（ｄ、２Ｈ）、８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、３Ｈ）、１．０７ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３２３．１
【００９２】
化合物２７：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｄ、２Ｈ）、８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、２Ｈ）、０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．７２（ｍ、２Ｈ）、０．４２ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３３９．１
【００９３】
化合物２８：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（ｄ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３１ ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３３８．１
【００９４】
化合物２９：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３５（ｄ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、４Ｈ）、１．７４ ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３３４．２
【００９５】
化合物３０：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３６（ｄ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．０３ ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３３６．１
【００９６】
化合物３１：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３５（ｄ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．６０ ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３３３．２
【００９７】
化合物３２：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．０２ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３３７．２
【００９８】
化合物３３：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２７（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｄ、６Ｈ）、２．０３ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３５２．２
【００９９】
化合物３４：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３０７．１
【０１００】
化合物３５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３６（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３２１．２
【０１０１】
化合物３６：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３５（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３２１．２
【０１０２】
化合物３７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３０（ｍ、３Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、３．９８ ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ４０９．０
【０１０３】
化合物３８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２９（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９６ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３５５．１
【０１０４】
化合物３９：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（ｄ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、５Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．０２ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３６１．２
【０１０５】
化合物４０：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｄ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、８Ｈ）、１．２７（ｍ、３Ｈ）、１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．０４ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３７５．２
【０１０６】
化合物４１：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３６（ｄ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、２．６５（ｄ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７２ ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３４７．２
【０１０７】
化合物４２：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３３（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、１．９９ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３６９．２
【０１０８】
化合物４３：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３７（ｄ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．００ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３３５．２
【０１０９】
化合物４４：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３８５．２
【０１１０】
化合物４５：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ４１１．２
【０１１１】
化合物４６：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３８９．１
【０１１２】
化合物４７：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３８９．１
【０１１３】
化合物４８：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３８９．１
【０１１４】
化合物４９：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３８５．２
【０１１５】
化合物５０：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３８５．２
【０１１６】
化合物５１：ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋  ＝  ４２０．１
【０１１７】
化合物５２：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３６９．２
【０１１８】
化合物５３：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３７０．２
【０１１９】
化合物５４：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、０．９７ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３２０．１
【０１２０】
化合物５５：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、０．７６ ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３２０．１
【０１２１】
化合物５６：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．０３ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３３４．１
【０１２２】
化合物５７：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３３４．１
【０１２３】
化合物５８：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２６（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｍ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３３４．１
【０１２４】
化合物５９：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７１ ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３４６．１
【０１２５】
化合物６０：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、８Ｈ）、１．２９（ｍ、３Ｈ）、１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．０６ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３６０．１
【０１２６】
化合物６１：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．２０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３０４．１
【０１２７】
化合物６２：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．４０（ｍ、３Ｈ）、０．１５ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３１８．１
【０１２８】
化合物６３：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、２Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）、０．４０（ｍ、３Ｈ）、０．１５ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３６０．１
【０１２９】
化合物６４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３５１．２
【０１３０】
化合物６５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ  （ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３６５．２
【０１３１】
化合物６６：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３７９．２
【０１３２】
化合物６７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３６５．２
【０１３３】
化合物６８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３７９．２
【０１３４】
化合物６９：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３６５．２
【０１３５】
化合物７０：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３７９．２
【０１３６】
化合物７１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｍ、３Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３３７．２
【０１３７】
化合物７２：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、４Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．９７ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３５１．２
【０１３８】
化合物７３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、５．３３（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、６Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３３７．２
【０１３９】
化合物７４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３９１．２
【０１４０】
化合物７５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３９２．２
【０１４１】
化合物７６：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、５．２６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３８５．２
【０１４２】
化合物７７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３７７．２
【０１４３】
化合物７８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｍ、３Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３５１．２
【０１４４】
化合物７９：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３６３．２
【０１４５】
化合物８０：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３７７．２
【０１４６】
化合物８１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３７１．２
【０１４７】
化合物８２：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、５Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３６５．２
【０１４８】
化合物８３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２，４８（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｍ、５Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３７９．２
【０１４９】
化合物８４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｍ、５Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３７９．２
【０１５０】
化合物８５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、５Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３７９．２
【０１５１】
化合物８６：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、５Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３９３．２
【０１５２】
化合物８７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、５Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３５１．２
【０１５３】
化合物８８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、５Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３７９．２
【０１５４】
化合物８９：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、５．３３（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、６Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３５１．２
【０１５５】
化合物９０：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、５Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ４０５．２
【０１５６】
化合物９１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、５Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ４０６．３
【０１５７】
化合物９２：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、５．２６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３９９．２
【０１５８】
＊化合物９３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３９１．３
【０１５９】
化合物９４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｍ、３Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３６５．２
【０１６０】
化合物９５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、３Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３７７．２
【０１６１】
化合物９６：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、４Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３９１．２
【０１６２】
化合物９７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９２ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３８５．２
【０１６３】
化合物９８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３６６．２
【０１６４】
化合物９９：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３８０．２
【０１６５】
化合物１００：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３８０．３
【０１６６】
化合物１０１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３８０．３
【０１６７】
化合物１０２：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３９４．３
【０１６８】
化合物１０３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、４Ｈ）、０．９８（ｓ、９Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３８０．３
【０１６９】
化合物１０４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、６Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３５２．２
【０１７０】
化合物１０５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２７ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ４０６．３
【０１７１】
化合物１０６：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ４００．２
【０１７２】
化合物１０７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３９２．３
【０１７３】
化合物１０８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｍ、３Ｈ）、０．９２ ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３６６．２
【０１７４】
化合物１０９：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｄ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、４Ｈ）、０．９９ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３７８．２
【０１７５】
化合物１１０：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｄ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．５１（ｍ、６Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３９２．３
【０１７６】
化合物１１１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３８６．２
【０１７７】
化合物１１２：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３６９．２
【０１７８】
化合物１１３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３９９．２
【０１７９】
化合物１１４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ４４３．２
【０１８０】
化合物１１５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ４９１．１
【０１８１】
化合物１１６：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３９７．３
【０１８２】
化合物１１７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、４Ｈ）、０．９８（ｓ、９Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３９９．２
【０１８３】
化合物１１８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、５．３３（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、６Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ４１５．１
【０１８４】
化合物１１９：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ５１７．２
【０１８５】
化合物１２０：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、２Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ４０３．２
【０１８６】
化合物１２１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｍ、３Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ４１１．２
【０１８７】
化合物１２２：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ４２９．１
【０１８８】
化合物１２３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ４９７．１
【０１８９】
化合物１２４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｍ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３０９．２
【０１９０】
化合物１２５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、３Ｈ）、０．８７ ｐｐｍ（ｄ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３０９．２
【０１９１】
化合物１２６：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．６５ ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３２１．２
【０１９２】
化合物１２７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｄ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．２４ ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３３５．２
【０１９３】
化合物１２８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）；  ７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８９ ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３２９．２
【０１９４】
化合物１２９：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｄ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、０．９１ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ２９５．２
【０１９５】
化合物１３０：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｍ、４Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３０９．２
【０１９６】
化合物１３１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｄ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）、０．９１ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３３７．２
【０１９７】
化合物１３２：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、４Ｈ）、０．９８（ｍ、３Ｈ）、０．９２ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３５１．２
【０１９８】
化合物１３３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、１．９２（ｍ、４Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３６４．２
【０１９９】
化合物１３４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ２９５．２
【０２００】
化合物１３５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３１１．２
【０２０１】
化合物１３６：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３１１．２
【０２０２】
化合物１３７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３１０．２
【０２０３】
化合物１３８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３１０．２
【０２０４】
化合物１３９：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３０９．２
【０２０５】
化合物１４０：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３０９．２
【０２０６】
化合物１４１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、０．９５ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ２９４．２
【０２０７】
化合物１４２：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ  ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ４０１．２
【０２０８】
化合物１４３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３５２．２
【０２０９】
化合物１４４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３５２．２
【０２１０】
化合物１４５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６１（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３５２．２
【０２１１】
化合物１４６：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３５２．２
【０２１２】
化合物１４７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３５２．２
【０２１３】
化合物１４８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７６（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３５２．２
【０２１４】
化合物１４９：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、４Ｈ）２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、４Ｈ）、０．９９（ｍ、６Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ４５１．３
【０２１５】
化合物１５０：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３１１．２
【０２１６】
化合物１５１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）  
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３１０．２
【０２１７】
化合物１５２：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３０９．２
【０２１８】
化合物１５３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３１１．２
【０２１９】
化合物１５４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３１０．２
【０２２０】
化合物１５５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ＝  ３０９．２
【産業上の利用可能性】
【０２２１】
本発明の新規なスチルベン誘導体は、薬理学的プロファイルが改善されたシクロフィリンの機能阻害剤として使用され得る。
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月28日(2019.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化１で表されるスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
2019531299.tif 000056
前記式中、
Ａは、ＣＲａまたはＮであり、
Ｂは、ＣＲｂまたはＮであり、
Ｇは、ＣＲｅまたはＮであり、
Ｊは、ＣＲｆまたはＮであり、
Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、
Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＲｈまたはＮであり、
Ｒｘは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ＲｘがＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである場合、
Ｒａは、水素、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ２のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｃは、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｄは、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｅは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｆは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＨＲ１１（Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＣＯＯＲ１２（Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＯＣＯＲ１３（Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、または−ＣＯＲ１４（Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）であり、
Ｒｇは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（ＹはＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｈは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、
ＲｘがＣＮである場合、
Ｒａは、水素であり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｄは、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｅは、水素、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ、水素であり、
Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、
前記ヘテロ環基のヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択された１種以上であり、
前記アルキル基は、ＯＨ、アミン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１０のヘテロ環基、及びＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アルコキシ基は、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、アミン、及びアミノカルボニル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記ヘテロ環基は、アルキル基、アミン置換されたアルキル基、アミン、アミド基及びカルボキシル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アリールは、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基、及びアミン基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、及びＭは、互いに隣接した基と結合して縮合環を形成することができ、
但し、ＲｂがＣＨ３である場合、Ｒｄは、ＮＯ２であることはできない。
【請求項２】
Ａは、ＣＲａまたはＮであり、Ｂは、ＣＲｂであり、Ｇは、ＣＲｅであり、Ｊは、ＣＲｆであり、Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＨである、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒｂは、水素またはＣ１−Ｃ８のアルキル基である、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のアルコキシ基、フェニルアルキル基、ニトロ基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基またはＣ１−Ｃ１０のアルキルケトンである、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒｄは、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０のエステル基；Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基；シクロアルキル基が置換されたメトキシ；アミン基が置換されたエトキシ；カルボキシ基；Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、カルボキシ基またはアミン基で置換または非置換されたフェニル基が置換されたＣ２−Ｃ２０のアルキル基；アミン；Ｎ−メチルピペラジン；ピペリジン；モルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）；または−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）である、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒｅは、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ１−Ｃ１０のアルコキシ基である、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒｇは、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０のエステル基；Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基；シクロアルキル基が置換されたメトキシ；アミン基が置換されたエトキシ；Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、カルボキシ基またはアミン基で置換または非置換されたフェニル基が置換されたＣ２−Ｃ２０のアルキル基；アミン；Ｎ−メチルピペラジン；ピペリジン；モルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）；またはカルボキシ基である、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
【数１１】
2019531299.tif 000057
【請求項９】
【数１２】
2019531299.tif 000058
【請求項１０】
【数１３】
2019531299.tif 000059
【請求項１１】
【数１４】
2019531299.tif 000060
【請求項１２】
【数１５】
2019531299.tif 000061
【請求項１３】
【数１６】
2019531299.tif 000062
【請求項１４】
【数１７】
2019531299.tif 000063
【請求項１５】
【数１８】
2019531299.tif 000064
【請求項１６】
下記化合物１〜化合物１５５からなる群より選択される１種であることを特徴とする、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【表１１−１】
2019531299.tif 000065
【表１１−２】
2019531299.tif 000066
【表１１−３】
2019531299.tif 000067
【表１１−４】
2019531299.tif 000068
【表１１−５】
2019531299.tif 000069
【表１１−６】
2019531299.tif 000070
【表１１−７】
2019531299.tif 000071
【請求項１７】
下記化２で表されるフェニルアセトニトリル（Ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）誘導体と、下記化３で表されるベンズアルデヒド（Ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）誘導体を反応させることを特徴とする下記化１で表されるスチルベン誘導体の製造方法。
【化１】
2019531299.tif 000072
【化２】
2019531299.tif 000073
【化３】
2019531299.tif 000074
前記式中、
Ａは、ＣＲａまたはＮであり、
Ｂは、ＣＲｂまたはＮであり、
Ｇは、ＣＲｅまたはＮであり、
Ｊは、ＣＲｆまたはＮであり、
Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、
Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＲｈまたはＮであり、
Ｒｘは、ＣＮであり、
Ｒａは、水素であり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｄは、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｅは、水素、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
ＲｆとＲｇは、それぞれ、水素であり、
Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、
前記ヘテロ環基のヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択された１種以上であり、
前記アルキル基は、ＯＨ、アミン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１０のヘテロ環基、及びＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アルコキシ基は、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、アミン、及びアミノカルボニル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記ヘテロ環基は、アルキル基、アミン置換されたアルキル基、アミン、アミド基及びカルボキシル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アリールは、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基、及びアミン基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、及びＭは、互いに隣接した基と結合して縮合環を形成していてもよく、
但し、ＲｂがＣＨ３である場合、ＲｄはＮＯ２であることはできない。
【請求項１８】
下記化４で表されるオレフィン（ｏｌｅｆｉｎ）誘導体と下記化５で表れるオーガニックハライド（ｏｒｇａｎｉｃ  ｈａｌｉｄｅ）誘導体を反応させることを特徴とする下記化１で表されるスチルベン誘導体の製造方法。
【化１−Ａ】
2019531299.tif 000075
【化４】
2019531299.tif 000076
【化５】
2019531299.tif 000077
上記式中、
Ａは、ＣＲａまたはＮであり、
Ｂは、ＣＲｂまたはＮであり、
Ｇは、ＣＲｅまたはＮであり、
Ｊは、ＣＲｆまたはＮであり、
Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、
Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＲｈまたはＮであり、
Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒｘは、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒａは、水素、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ２のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒｌは、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｃは、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または、−ＣＯＲ１０（Ｒ１Ｏは、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｄは、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｅは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｆは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＨＲ１１（Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＣＯＯＲ１２（Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＯＣＯＲ１３（Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、または−ＣＯＲ１４（Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）であり、
Ｒｇは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（ＹはＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｈは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、
前記ヘテロ環基のヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択される１種以上であり、
前記アルキル基は、ＯＨ、アミン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１０のヘテロ環基、及びＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アルコキシ基は、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、アミン、及びアミノカルボニル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記ヘテロ環基は、アルキル基、アミン置換されたアルキル基、アミン、アミド基及びカルボキシル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アリールは、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基、及びアミン基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、及びＭは、互いに隣接した基と結合して縮合環を形成することができる。
【請求項１９】
下記化１で表されるスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、シクロフィリンの機能を阻害する薬学組成物。
【化１】
2019531299.tif 000078
前記式中、
Ａは、ＣＲａまたはＮであり、
Ｂは、ＣＲｂまたはＮであり、
Ｇは、ＣＲｅまたはＮであり、
Ｊは、ＣＲｆまたはＮであり、
Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、
Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＲｈまたはＮであり、
Ｒｘは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ＲｘがＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである場合、
Ｒａは、水素、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ２のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｃは、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｄは、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｅは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｆは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＨＲ１１（Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＣＯＯＲ１２（Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＯＣＯＲ１３（Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、または−ＣＯＲ１４（Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）であり、
Ｒｇは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（ＹはＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｈは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、
ＲｘがＣＮである場合、
Ｒａは、水素であり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｄは、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｅは、水素、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ、水素であり、
Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、
前記ヘテロ環基のヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択された１種以上であり、
前記アルキル基は、ＯＨ、アミン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１０のヘテロ環基、及びＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アルコキシ基は、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、アミン、及びアミノカルボニル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記ヘテロ環基は、アルキル基、アミン置換されたアルキル基、アミン、アミド基及びカルボキシル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アリールは、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基、及びアミン基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、及びＭは、互いに隣接した基と結合して縮合環を形成することができ、
但し、ＲｂがＣＨ３である場合、Ｒｄは、ＮＯ２であることはできない。
【請求項２０】
Ａは、ＣＲａまたはＮであり、Ｂは、ＣＲｂであり、Ｇは、ＣＲｅであり、Ｊは、ＣＲｆであり、Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＨである、請求項１９記載の薬学組成物。
【請求項２１】
Ｒｂは、水素またはＣ１−Ｃ８のアルキル基である、請求項１９記載の薬学組成物。
【請求項２２】
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のアルコキシ基、フェニルアルキル基、ニトロ基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基またはＣ１−Ｃ１０のアルキルケトンである、請求項１９記載の薬学組成物。
【請求項２３】
Ｒｄは、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０のエステル基；Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基；シクロアルキル基が置換されたメトキシ；アミン基が置換されたエトキシ；カルボキシ基；Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、カルボキシ基またはアミン基で置換または非置換されたフェニル基が置換されたＣ２−Ｃ２０のアルキル基；アミン；Ｎ−メチルピペラジン；ピペリジン；モルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）；または−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）である、請求項１９記載の薬学組成物。
【請求項２４】
Ｒｅは、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ１−Ｃ１０のアルコキシ基である、請求項１９記載の薬学組成物。
【請求項２５】
Ｒｇは、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０のエステル基；Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基；シクロアルキル基が置換されたメトキシ；アミン基が置換されたエトキシ；Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、カルボキシ基またはアミン基で置換または非置換されたフェニル基が置換されたＣ２−Ｃ２０のアルキル基；アミン；Ｎ−メチルピペラジン；ピペリジン；モルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）；またはカルボキシ基である、請求項１９記載の薬学組成物。
【請求項２６】
【数１９】
2019531299.tif 000079
【請求項２７】
【数２０】
2019531299.tif 000080
【請求項２８】
【数２１】
2019531299.tif 000081
【請求項２９】
【数２２】
2019531299.tif 000082
【請求項３０】
【数２３】
2019531299.tif 000083
【請求項３１】
【数２４】
2019531299.tif 000084
【請求項３２】
【数２５】
2019531299.tif 000085
【請求項３３】
【数２６】
2019531299.tif 000086
【請求項３４】
化１で表されるスチルベン誘導体が、下記化合物１〜化合物１５５からなる群より選択される１種であることを特徴とする、請求項１９記載の薬学組成物。
【表１１−１】
2019531299.tif 000087
【表１１−２】
2019531299.tif 000088
【表１１−３】
2019531299.tif 000089
【表１１−４】
2019531299.tif 000090
【表１１−５】
2019531299.tif 000091
【表１１−６】
2019531299.tif 000092
【表１１−７】
2019531299.tif 000093
【請求項３５】
ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＩＶ、インフルエンザなどのウイルス感染症疾患、心血管疾患（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）、喘息（ａｓｔｈｍａ）、歯肉炎（ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ）、老化（ａｇｉｎｇ）、脱毛（ａｌｏｐｅｃｉａ）、神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、腫瘍（ｃａｎｃｅｒ）などの予防または疾患の兆候の治療に有用である、請求項１９〜３４のいずれかに記載の薬物組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
（表１）
【表１−１】
2019531299.tif 000094
【表１−２】
2019531299.tif 000095
【表１−３】
2019531299.tif 000096
【表１−４】
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【表１−５】
2019531299.tif 000098
【国際調査報告】
2019531299.tif 000099
2019531299.tif 000100
2019531299.tif 000101
2019531299.tif 000102
2019531299.tif 000103
2019531299.tif 000104