(57)【要約】  本発明は、ヒトまたはカニクイザルＬＡＧ３に特異的に結合する抗体およびその抗原結合性フラグメントおよびその免疫グロブリン鎖、ならびにそれをコードするポリヌクレオチド、ならびにそのような抗体またはフラグメントを含む注射装置を含む。そのような抗体およびフラグメントを含むワクチン、ならびに該抗体およびフラグメント（例えば、抗ＰＤ−１抗体を含む）を含む組成物も本発明に含まれる。そのような組成物を使用する癌または感染症の治療または予防方法も提供する。また、該抗体およびフラグメントの組換え発現のための方法も本発明の一部である。【選択図】図２Ａ
2019503674.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）配列番号３もしくは４に記載されているアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のＶＬドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３、ならびに／または
（ｂ）配列番号１もしくは２に記載されているアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のＶＨドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３
を含む、ヒトＬＡＧ３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項２】
（１）アミノ酸配列８を含むＣＤＲ−Ｌ１、
アミノ酸配列９を含むＣＤＲ−Ｌ２および
アミノ酸配列１０を含むＣＤＲ−Ｌ３
を含む軽鎖可変ドメインならびに
アミノ酸配列５を含むＣＤＲ−Ｈ１、
アミノ酸配列６を含むＣＤＲ−Ｈ２および
アミノ酸配列７を含むＣＤＲ−Ｈ３
を含む重鎖可変ドメイン、または
（２）アミノ酸配列１４を含むＣＤＲ−Ｌ１、
アミノ酸配列１５を含むＣＤＲ−Ｌ２および
アミノ酸配列１６を含むＣＤＲ−Ｌ３
を含む軽鎖可変ドメインならびに
アミノ酸配列１１を含むＣＤＲ−Ｈ１、
アミノ酸配列１２を含むＣＤＲ−Ｈ２および
アミノ酸配列１３を含むＣＤＲ−Ｈ３
を含む重鎖可変ドメイン
を含む、請求項１記載の抗体またはフラグメント。
【請求項３】
（１）配列番号３に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンおよび
配列番号１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン、または
（２）配列番号４に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンおよび
配列番号２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン
からなる群から選択される軽鎖免疫グロブリンおよび重鎖免疫グロブリンを含む、ヒトＬＡＧ３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項４】
（１）配列番号３のアミノ酸配列を含む、および配列番号３に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリンのＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖免疫グロブリン、ならびに配列番号１のアミノ酸配列を含む、および配列番号１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリンのＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖免疫グロブリン、または
（２）配列番号４のアミノ酸配列を含む、および配列番号４に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリンのＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖免疫グロブリン、ならびに配列番号２のアミノ酸配列を含む、および配列番号２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリンのＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖免疫グロブリン
を含む、請求項３記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
【請求項５】
該配列同一性が少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％である、請求項３〜４のいずれか１項記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
【請求項６】
（１）配列番号３に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンおよび
配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン、または
（２）配列番号４に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンおよび
配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン、または
（３）配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンおよび
配列番号２１に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン、または
（４）配列番号２４に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンおよび
配列番号２３に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン
を含む、請求項５記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
【請求項７】
操作された酵母Ｎ−結合グリカンまたはＣＨＯ  Ｎ−結合グリカンでグリコシル化されている、請求項１〜８のいずれか１項記載の抗体またはフラグメント。
【請求項８】
抗体である、請求項１〜７のいずれか１項記載の抗体またはフラグメント。
【請求項９】
配列番号１〜１６および２１〜２４からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド。
【請求項１０】
請求項９記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
【請求項１１】
請求項１０記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の抗体、フラグメント、ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたはベクターを含む宿主細胞。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の抗体、抗原結合性フラグメント、ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたはベクターを含み、医薬上許容される担体または希釈剤を含んでいてもよい組成物またはキットであって、もう１つの治療剤と組合されていてもよい、組成物またはキット。
【請求項１４】
請求項１〜８または１３のいずれか１項記載の抗体もしくはフラグメントまたは組成物もしくはキットと共に、抗原および医薬上許容される担体を含むワクチン。
【請求項１５】
請求項１〜１１、１３または１４のいずれか１項記載の抗体、抗原結合性フラグメント、組成物、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクターまたはワクチンを含む容器または注射装置であって、害ｂ容器または装置が、医薬上許容される担体または希釈剤を含んでいてもよい、容器または注射装置。
【請求項１６】
前記のもう１つの治療剤が、ワクチン、抗癌治療剤、免疫調節受容体のインヒビター、抗嘔吐物質、ＭＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳類標的）インヒビター、細胞毒性物質、白金物質、ＥＧＦＲインヒビター、ＶＥＧＦインヒビター、微小管安定化剤、タキサン、ＣＤ２０インヒビター、ＣＤ５２インヒビター、ＣＤ３０インヒビター、ＲＡＮＫ（核因子カッパＢの受容体アクチベーター）インヒビター、ＲＡＮＫＬ（核因子カッパＢリガンドの受容体アクチベーター）インヒビター、ＥＲＫインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビター、ＡＫＴインヒビター、ＭＥＫインヒビター、ＰＩ３Ｋインヒビター、ＨＥＲ１インヒビター、ＨＥＲ２インヒビター、ＨＥＲ３インヒビター、ＨＥＲ４インヒビター、Ｂｃｌ２インヒビター、ＣＤ２２インヒビター、ＣＤ７９ｂインヒビター、ＥｒｂＢ２インヒビター、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性フラグメント、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ＣＴ−０１１、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＴＩＭ３抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＣＳ１抗体またはその抗原結合性フラグメント、エロツズマブ（ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＫＩＲ２ＤＬ１／２／３抗体またはその抗原結合性フラグメント、リリルマブ（ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性フラグメント、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、抗ＧＩＴＲ抗体またはその抗原結合性フラグメント、ＴＲＸ５１８、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメント、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、抗ＰＤ−Ｌ２抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＩＬＴ１抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＩＬＴ２抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体または抗原結合性フラグメント、抗ＩＬＴ３抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＩＬＴ４抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＩＬＴ５抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＩＬＴ６抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＩＬＴ７抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＩＬＴ８抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＯＸ４０抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＫＩＲ２ＤＬ１抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＫＩＲ２ＤＬ２／３抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＫＩＲ２ＤＬ４抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＫＩＲ３ＤＬ１抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＫＩＲ３ＤＬ２抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＫＩＲ３ＤＬ３抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＮＫＧ２Ａ抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＮＫＧ２Ｃ抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＮＫＧ２Ｅ抗体またはその抗原結合性フラグメント、ＩＬ−１０、抗ＩＬ−１０、抗ＴＳＬＰ、ＰＥＧ化ＩＬ−１０、１３−シス−レチノイン酸、３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、４−ヒドロキシタモキシフェン、５−デオキシウリジン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、７−ヒドロキシスタウロスポリン、Ａ−４４３６５４、アビラテロンアセタート（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、アブラキサン（ａｂｒａｘａｎｅ）、ＡＢＴ−５７８、アコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）、ＡＤＳ−１００３８０、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ＡＬＴ−１１０、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、アンジオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、ＡＰ−２３５７３、ＡＲＱ−１９７、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、ＡＳ−２５２４２４、ＡＳ−６０５２４０、アスパラギナーゼ、ＡＴ−９２６３、ＡＴＩ３３８７、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）、アキシチニブ（ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ＡＺＤ１１１５、カルメットゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ）ワクチン、バタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、ＢＣ−２１０、ＢＧＪ３９８、ベソデュトクス（ｂｅｓｏｄｕｔｏｘ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、Ｂｉｏ１１１、ＢＩＯ１４０、ＢＫＭ１２０、ブレオマイシン、ＢＭＳ−２１４６６２、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−３１０７０５、ボルテジミブ（ｂｏｒｔｅｚｉｍｉｂ）、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ＣＣ８４９０、ＣＥＡワクチン、セジラニブ（ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、ＣＧ−１５２１、ＣＧ−７８１、クラミドシン（ｃｈｌａｍｙｄｏｃｉｎ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、クロロトキシン（ｃｈｌｏｒｏｔｏｘｉｎ）、シレンジチド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）、シミチジン（ｃｉｍｉｔｉｄｉｎｅ）、シスプラチン、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロドロナート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、コビメトニブ（ｃｏｂｉｍｅｔｎｉｂ）、ＣＯＬ−３、ＣＰ−７２４７１４、シクロホスファミド、シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ）、シプロテロンアセタート、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダブラフェニブ（ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダシノスタット（ｄａｃｉｎｏｓｔａｔ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、ダヌセルチブ（ｄａｎｕｓｅｒｔｉｂ）、ダサタニブ（ｄａｓ���ｔａｎｉｂ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デカタニブ（ｄｅｃａｔａｎｉｂ）、デグエリン（ｄｅｇｕｅｌｉｎ）、デニロイキン（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ）、デオキシコホルマイシン（ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、デプシペプチド（ｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ）、ジアリールプロピオニトリル、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、ジフチトックス（ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ＤＮＥ０３、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドビチニブ（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、イットリウム−９０標識化エドトレオチド（ｅｄｏｔｒｅｏｔｉｄｅ）、エドトレオチド、ＥＫＢ−５６９、ＥＭＤ１２１９７４、エンコラフェニブ（ｅｎｃｏｒａｆｅｎｉｂ）、エンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、エンザルタミド（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）、エンザスタウリン（ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ、ＥＲＡ−９２３、エルビツクス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、フィクラツズマブ（ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フルドロコルチゾン（ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ＦＯＬＦＯＸレジメン、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ガレテロン（ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）、ガネテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、グルコピラノシルリピドＡ、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、酢酸ゴセレリン、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｏｌ）、ＧＳＫ４６１３６４、ＧＳＫ６９０６９３、ＨＭＲ−３３３９、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、ヒドロキシウレア、ＩＣ８７１１４、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｙｆｅｎｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＩＭ８６２、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＮＣＢ２４３６０、ＩＮＣ２８０、ＩＮＯ１００１、インターフェロン、インターロイキン２、インターロイキン１２、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ＪＮＪ−１６２４１１９９、ケトコナゾール、ＫＲＸ−０４０２、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、ラソホキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＥＥ０１１、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、ロ���プロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、リポソーム封入パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ルカントン（ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ）、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６４６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３００９１２０、ＬＹ３１７６１５、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メドロキシプロゲステロンアセタート（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、メゲストロールアセタート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ）、ＭＥＫ１６２、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、トザセルチブ（ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ）、ＭＬＮ８０５４、加熱殺菌マイコバクテリウム・オブエンス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｏｂｕｅｎｓｅ）の懸濁液、ナチトクラックス（ｎａｔｉｔｏｃｌａｘ）、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、ニューラジアブ（ｎｅｕｒａｄｉａｂ）、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ニルチミド（ｎｉｌｕｔｉｍｉｄｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、オブリメルセン（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、オルナツズマブ（ｏｒｎａｔｕｚｕｍａｂ）、オルテロネル（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、パミドロナート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１８４３５２、ＰＥＧ−インターフェロン、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ペリホシン（ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）、フェニ
ルアラニンマスタード（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅｍｕｓｔａｒｄ）、ＰＩ−１０３、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ＰＩＫ−７５、ピペンドキシフェン（ｐｉｐｅｎｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＰＫＩ−１６６、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ＰＬＸ８３９４、ポリ−ＩＣＬＣ、ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プロゲスチン（ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ）、ＰＳＫ、ＰＸ−８６６、Ｒ−７６３、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラゾキシン（ｒａｚｏｘｉｎ）、リダホロリムス（ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、ＲＴＡ７４４、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、スクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、Ｓｄｘ１０２、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）、セルメチニブ（ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、セマキサニブ（ｓｅｍａｘａｎｉｂ）、ＳＦ１１２６、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ＳＮ３６０９３、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、ＳＲ１３６６８、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ＳＵ６６６８、スベロイルアナリド（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎａｌｉｄｅ）ヒドロキサム酸、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、合成エストロゲン、タランパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）、タリモゲン  ラヘルパレプベック（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ  ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テスミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）、テストステロン、テトランドリン（ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ）、ＴＧＸ−２２１、サリドマイド、６−チオグアニン、チオテパ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、チボザニブ（ｔｉｖｏｚａｎｉｂ）、ＴＫＩ−２５８、ＴＬＫ２８６、ＴＮＦα、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、クエン酸トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トラベクテジン（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ）、トラメチニブ（ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、トリコスタチン（ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ、トリシリビンホスファート（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ）一水和物、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）パモアート、ＴＳＥ−４２４、ウラシルマスタード、バルプロ酸、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、バンデタニブ（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、ＶＥＧＦトラップ、ベムラフェニブ（ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ビテスパン（ｖｉｔｅｓｐａｎ）、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ＶＸ−７４５、ウォートマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）、Ｘｒ３１１、ザノリムマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、ＺＫ１８６６１９、ＺＫ−３０４７０９、ＺＭ３３６３７２、ＺＳＴＫ４７４、Ｚ−１００、カソピタント（ｃａｓｏｐｉｔａｎｔ）、ネツピタント（ｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ）、パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）、アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、ハロペリドール、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ＧＣＳＦ、ＰＥＧ−ＧＣＳＦ、エリスロポエチン、エポエチン（ｅｐｏｅｔｉｎ）アルファ、ダルベポエチン（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ）アルファ、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）インヒビター、前立腺特異抗原ワクチン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、メシル酸エリブリン（ｅｒｉｂｕｌｉｎ）、メシル酸レンバチニブ（ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、抗４−１ＢＢアゴニスト抗体または抗原結合性フラグメント、クリゾチニブ（ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、ＣＳＦ１受容体キナーゼインヒビター、エンチノスタット（ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）、ビリナパント（ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ）およびニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）からなる群から選択されるメンバーである、請求項１３記載の組成物またはキット。
【請求項１７】
請求項１〜８のいずれか１項記載の抗体またはフラグメントの有効量を対象に投与することを含む、ＬＡＧ３に対する拮抗を要するヒト患者においてＬＡＧ３に拮抗させるための方法。
【請求項１８】
請求項１〜８のいずれか１項記載の抗体または抗原結合性フラグメントの有効量を、所望により治療手技および／またはもう１つの治療剤と組合せて、対象に投与することを含む、対象における癌または感染症の治療方法。
【請求項１９】
癌が、転移癌、固形腫瘍、血液癌、白血病、リンパ腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、白血病、腎移行細胞癌、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脳腫瘍、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星細胞腫、退形成性星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性多血症、血小板血症、特発性筋線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌または肝臓癌、乳癌および胃癌からなる群から選択されるメンバーである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
請求項１〜８のいずれか１項記載の抗体または抗原結合性フラグメントを対象に投与する方法であって、注射装置を使用して該抗体またはフラグメントを対象の体内に注射し、所望により、もう１つの治療剤または治療手技をも対象に投与することを含む方法。
【請求項２１】
請求項１〜９のいずれか１項記載の抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたはポリペプチドの製造方法であって、
ａ．該抗体もしくは抗原結合性フラグメントの免疫グロブリン鎖または該ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を、該ポリヌクレオチドの発現に有利な条件下で培地内で培養し、
ｂ．所望により、該宿主細胞および／または培地から該抗体、抗原結合性フラグメントまたはポリペプチドを回収することを含む製造方法。
【請求項２２】
宿主細胞がチャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項２１記載の製造方法。
【請求項２３】
請求項２１〜２２のいずれか１項記載の製造方法の産物である、ＬＡＧ３に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたはポリペプチド。
【請求項２４】
請求項１〜８のいずれか１項記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントとＬＡＧ３ポリペプチドとの間で複合体を形成させるための方法であって、該抗体またはフラグメントとＬＡＧ３ポリペプチドとの結合に有利な条件下、該抗体またはフラグメントをＬＡＧ３ポリペプチドと接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２０１５年１２月１６日付け出願の米国仮特許出願第６２／２６８，０７０号（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）の利益を主張するものである。
【０００２】
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体を参照により本明細書に組み入れることとする。２０１５年１２月１６日付け作成のこのＡＳＣＩＩコピーは２４２７０ ｓｅｑｌｉｓｔと称され、４４キロバイトのサイズである。
【０００３】
発明の分野
本発明は抗ＬＡＧ３抗体ならびに癌（がん）および感染症のような疾患の治療における本発明の抗体の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
ＬＡＧ３（ＣＤ２２３）は活性化Ｔ細胞（Ｈｕａｒｄら，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ３９：２１３−２１７，１９９４）、ＮＫ細胞（Ｔｒｉｅｂｅｌら，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １７１：１３９３−１４０５，１９９０）、Ｂ細胞（Ｋｉｓｉｅｌｏｗら，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３５：２０８１−２０８８，２００５）および形質細胞様樹状細胞（Ｗｏｒｋｍａｎら，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８２：１８８５−１８９１，２００９）上で発現される細胞表面分子であり、これらのリンパ球サブセットの機能において重要な役割を果たしている。また、ＬＡＧ３とその主要リガンドであるクラスＩＩ  ＭＨＣとの間の相互作用は樹状細胞機能のモジュレーションにおいて或る役割を果たすと考えられている（Ａｎｄｒｅａｅら，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６８：３８７４−３８８０，２００２）。最近の前臨床研究はＣＤ８  Ｔ細胞枯渇におけるＬＡＧ−３の役割を実証している（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎら，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １０：２９−３７，２００９）。
【０００５】
慢性ウイルス感染の場合と同様に、腫瘍抗原特異的ＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ細胞はエフェクター機能の低下を示し、また、炎症性サイトカインの産生の低下および抗原再刺激に対する低反応性により特徴づけられる劣化表現型を示す。これは、細胞外因性メカニズム、例えば調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、および細胞内因性メカニズム、例えば、枯渇に際してアップレギュレーションされる抑制性分子、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）によりもたらされる。これらの抑制性メカニズムは有効な抗腫瘍免疫に対する非常に大きな障壁に相当する。
【０００６】
ＬＡＧ３は寛容化ＴＩＬ上で発現され、このことは、それらが腫瘍媒介性免疫抑制に寄与することを示唆している。ＬＡＧ３の抑制は抗原特異的Ｔ細胞の活性化の増強をもたらすことが可能であり、これにより治療上の利益が得られうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
腫瘍に対する強力な免疫応答を生成させるために使用されうる、ＬＡＧ３の活性に拮抗する高い有効性の治療用抗体が当技術分野において必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概括
本発明は、（ａ）配列番号３もしくは４に記載されているアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のＶＬドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３、ならびに／または（ｂ）配列番号１もしくは２に記載されているアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のＶＨドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む、ヒトＬＡＧ３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体）を提供する。例えば、本発明の１つの実施形態においては、該抗体またはフラグメントは、アミノ酸配列８を含むＣＤＲ−Ｌ１、アミノ酸配列９を含むＣＤＲ−Ｌ２およびアミノ酸配列１０を含むＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変ドメインならびに／またはアミノ酸配列５を含むＣＤＲ−Ｈ１、アミノ酸配列６を含むＣＤＲ−Ｈ２およびアミノ酸配列７を含むＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖可変ドメインを含む。本発明の１つの実施形態においては、該抗体またはフラグメントは、アミノ酸配列１４を含むＣＤＲ−Ｌ１、アミノ酸配列１５を含むＣＤＲ−Ｌ２およびアミノ酸配列１６を含むＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変ドメインならびに／またはアミノ酸配列１１を含むＣＤＲ−Ｈ１、アミノ酸配列１２を含むＣＤＲ−Ｈ２およびアミノ酸配列１３を含むＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０００９】
本発明はまた、配列番号３に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも９０％（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンおよび／または配列番号１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも９０％（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンからなる群から選択される軽鎖免疫グロブリン、重鎖免疫グロブリンまたは軽鎖免疫グロブリンと重鎖免疫グロブリンとの両方を含む、ヒトＬＡＧ３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体）を提供する。本発明の１つの実施形態においては、該抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号４に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも９０％（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン、および／または配列番号２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも９０％（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンを含む。本発明の１つの実施形態においては、該抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号３のアミノ酸配列を含む、および配列番号３に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも９０％（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリンのＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖免疫グロブリン、ならびに／または配列番号１のアミノ酸配列を含む、および配列番号１に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも９０％（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリンのＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖免疫グロブリンを含む。本発明の１つの実施形態においては、該抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号４のアミノ酸配列を含む、および配列番号４に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも９０％（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリンのＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖免疫グロブリン、ならびに／または配列番号２のアミノ酸配列を含む、および配列番号２に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも９０％（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリンのＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖免疫グロブリンを含む。本発明の１つの実施形態においては、該抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号３に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン、および／または配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンを含む。本発明の１つの実施形態においては、該抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号４に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン、および／または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンを含む。本発明の１つの実施形態においては、該抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン、および配列番号２１に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンを含む。本発明の１つの実施形態においては、該抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン、および配列番号２３に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンを含む。
【００１０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、操作された酵母Ｎ−結合グリカンまたはＣＨＯ  Ｎ−結合グリカンでグリコシル化されている。
【００１１】
本発明はまた、配列番号１〜１６および２１〜２４からなる群から選択されるメンバーのアミノ酸配列を含むポリペプチド、ならびにそのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、該ポリヌクレオチドを含むベクター、および該ポリペプチド、抗体、抗原結合性フラグメント、ベクターまたはポリヌクレオチドのいずれかを含む宿主細胞を提供する。
【００１２】
本発明はまた、本発明の抗体、抗原結合性フラグメント、ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたはベクターを含む、および所望により、医薬上許容される担体または希釈剤を含んでいてもよい組成物またはキットを提供し、これは、所望により、もう１つの治療剤と組合されていてもよい。例えば、本発明の１つの実施形態においては、前記のもう１つの治療剤は、以下のものからなる群から選択されるメンバーである：抗癌治療剤、免疫調節受容体のインヒビター、抗嘔吐物質、ＭＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳類標的）インヒビター、細胞毒性物質、白金物質、ＥＧＦＲインヒビター、ＶＥＧＦインヒビター、微小管安定化剤、タキサン、ＣＤ２０インヒビター、ＣＤ５２インヒビター、ＣＤ３０インヒビター、ＲＡＮＫ（核因子カッパＢの受容体アクチベーター）インヒビター、ＲＡＮＫＬ（核因子カッパＢリガンドの受容体アクチベーター）インヒビター、ＥＲＫインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビター、ＡＫＴインヒビター、ＭＥＫインヒビター、ＰＩ３Ｋインヒビター、ＨＥＲ１インヒビター、ＨＥＲ２インヒビター、ＨＥＲ３インヒビター、ＨＥＲ４インヒビター、Ｂｃｌ２インヒビター、ＣＤ２２インヒビター、ＣＤ７９ｂインヒビター、ＥｒｂＢ２インヒビター、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性フラグメント、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ＣＴ−０１１、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＴＩＭ３抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＣＳ１抗体またはその抗原結合性フラグメント、エロツズマブ（ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＫＩＲ２ＤＬ１／２／３抗体またはその抗原結合性フラグメント、リリルマブ（ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性フラグメント、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、抗ＧＩＴＲ抗体またはその抗原結合性フラグメント、ＴＲＸ５１８、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメント、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、抗ＰＤ−Ｌ２抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＩＬＴ１抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体または抗原結合性フラグメント、抗ＩＬＴ２抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＩＬＴ３抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＩＬＴ４抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＩＬＴ５抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＩＬＴ６抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＩＬＴ７抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＩＬＴ８抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＯＸ４０抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＫＩＲ２ＤＬ１抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＫＩＲ２ＤＬ２／３抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＫＩＲ２ＤＬ４抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＫＩＲ３ＤＬ１抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＫＩＲ３ＤＬ２抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＫＩＲ３ＤＬ３抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＮＫＧ２Ａ抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＮＫＧ２Ｃ抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＮＫＧ２Ｅ抗体またはその抗原結合性フラグメント、ＩＬ−１０、抗ＩＬ−１０、抗ＴＳＬＰ、ＰＥＧ化ＩＬ−１０、１３−シス−レチノイン酸、３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、４−ヒドロキシタモキシフェン、５−デオキシウリジン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、７−ヒドロキシスタウロスポリン、Ａ−４４３６５４、アビラテロンアセタート（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、アブラキサン（ａｂｒａｘａｎｅ）、ＡＢＴ−５７８、アコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）、ＡＤＳ−１００３８０、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ＡＬＴ−１１０、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、アンジオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、ＡＰ−２３５７３、ＡＲＱ−１９７、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、ＡＳ−２５２４２４、ＡＳ−６０５２４０、アスパラギナーゼ、ＡＴ−９２６３、ＡＴＩ３３８７、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）、アキシチニブ（ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ＡＺＤ１１１５、カルメットゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ）ワクチン、バタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、ＢＣ−２１０、ＢＧＪ３９８、ベソデュトクス（ｂｅｓｏｄｕｔｏｘ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、Ｂｉｏ１１１、ＢＩＯ１４０、ＢＫＭ１２０、ブレオマイシン、ＢＭＳ−２１４６６２、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−３１０７０５、ボルテジミブ（ｂｏｒｔｅｚｉｍｉｂ）、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ＣＣ８４９０、ＣＥＡワクチン、セジラニブ（ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、ＣＧ−１５２１、ＣＧ−７８１、クラミドシン（ｃｈｌａｍｙｄｏｃｉｎ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、クロロトキシン（ｃｈｌｏｒｏｔｏｘｉｎ）、シレンジチド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）、シミチジン（ｃｉｍｉｔｉｄｉｎｅ）、シスプラチン、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロドロナート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、コビメトニブ（ｃｏｂｉｍｅｔｎｉｂ）、ＣＯＬ−３、ＣＰ−７２４７１４、シクロホスファミド、シプロテロン（ｃｙ���ｒｏｔｅｒｏｎｅ）、シプロテロンアセタート、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダブラフェニブ（ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダシノスタット（ｄａｃｉｎｏｓｔａｔ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、ダヌセルチブ（ｄａｎｕｓｅｒｔｉｂ）、ダサタニブ（ｄａｓａｔａｎｉｂ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デカタニブ（ｄｅｃａｔａｎｉｂ）、デグエリン（ｄｅｇｕｅｌｉｎ）、デニロイキン（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ）、デオキシコホルマイシン（ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、デプシペプチド（ｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ）、ジアリールプロピオニトリル、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、ジフチトックス（ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ＤＮＥ０３、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドビチニブ（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、イットリウム−９０標識化エドトレオチド（ｅｄｏｔｒｅｏｔｉｄｅ）、エドトレオチド、ＥＫＢ−５６９、ＥＭＤ１２１９７４、エンコラフェニブ（ｅｎｃｏｒａｆｅｎｉｂ）、エンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、エンザルタミド（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）、エンザスタウリン（ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ、ＥＲＡ−９２３、エルビツクス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、フィクラツズマブ（ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フルドロコルチゾン（ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ＦＯＬＦＯＸレジメン、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ガレテロン（ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）、ガネテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、グルコピラノシルリピドＡ、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、酢酸ゴセレリン、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｏｌ）、ＧＳＫ４６１３６４、ＧＳＫ６９０６９３、ＨＭＲ−３３３９、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、ヒドロキシウレア、ＩＣ８７１１４、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｙｆｅｎｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＩＭ８６２、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＮＣＢ２４３６０、ＩＮＣ２８０、ＩＮＯ１００１、インターフェロン、インタ���ロイキン２、インターロイキン１２、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ＪＮＪ−１６２４１１９９、ケトコナゾール、ＫＲＸ−０４０２、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、ラソホキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＥＥ０１１、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、リポソーム封入パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ルカントン（ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ）、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６４６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３００９１２０、ＬＹ３１７６１５、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メドロキシプロゲステロンアセタート（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、メゲストロールアセタート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ）、ＭＥＫ１６２、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、トザセルチブ（ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ）、ＭＬＮ８０５４、加熱殺菌マイコバクテリウム・オブエンス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｏｂｕｅｎｓｅ）の懸濁液、ナチトクラックス（ｎａｔｉｔｏｃｌａｘ）、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、ニューラジアブ（ｎｅｕｒａｄｉａｂ）、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ニルチミド（ｎｉｌｕｔｉｍｉｄｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、オブリメルセン（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、オルナツズマブ（ｏｒｎａｔｕｚｕｍａｂ）、オルテロネル（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、パル
ボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、パミドロナート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１８４３５２、ＰＥＧ−インターフェロン、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ペリホシン（ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）、フェニルアラニンマスタード（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅｍｕｓｔａｒｄ）、ＰＩ−１０３、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ＰＩＫ−７５、ピペンドキシフェン（ｐｉｐｅｎｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＰＫＩ−１６６、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ＰＬＸ８３９４、ポリ−ＩＣＬＣ、ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プロゲスチン（ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ）、ＰＳＫ、ＰＸ−８６６、Ｒ−７６３、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラゾキシン（ｒａｚｏｘｉｎ）、リダホロリムス（ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、ＲＴＡ７４４、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、スクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、Ｓｄｘ１０２、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）、セルメチニブ（ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、セマキサニブ（ｓｅｍａｘａｎｉｂ）、ＳＦ１１２６、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ＳＮ３６０９３、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、ＳＲ１３６６８、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ＳＵ６６６８、スベロイルアナリド（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎａｌｉｄｅ）ヒドロキサム酸、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、合成エストロゲン、タランパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）、タリモゲン  ラヘルパレプベック（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ  ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テスミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）、テストステロン、テトランドリン（ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ）、ＴＧＸ−２２１、サリドマイド、６−チオグアニン、チオテパ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、チボザニブ（ｔｉｖｏｚａｎｉｂ）、ＴＫＩ−２５８、ＴＬＫ２８６、ＴＮＦα、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、クエン酸トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トラベクテジン（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ）、トラメチニブ（ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、トリコスタチン（ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ、トリシリビンホスファート（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ）一水和物、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）パモアート、ＴＳＥ−４２４、ウラシルマスタード、バルプロ酸、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、バンデタニブ（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、ＶＥＧＦトラップ、ベムラフェニブ（ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ビテスパン（ｖｉｔｅｓｐａｎ）、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ＶＸ−７４５、ウォートマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）、Ｘｒ３１１、ザノリムマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、ＺＫ１８６６１９、ＺＫ−３０４７０９、ＺＭ３３６３７２、ＺＳＴＫ４７４、Ｚ−１００、カソピタント（ｃａｓｏｐｉｔａｎｔ）、ネツピタント（ｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ）、パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）、アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、ハロペリドール、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ＧＣＳＦ、ＰＥＧ−ＧＣＳＦ、エリスロポエチン、エポエチン（ｅｐｏｅｔｉｎ）アルファ、ダルベポエチン（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ）アルファ、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）インヒビター、前立腺特異抗原ワクチン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、メシル酸エリブリン（ｅｒｉｂｕｌｉｎ）、メシル酸レンバチニブ（ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、抗４−１ＢＢアゴニスト抗体または抗原結合性フラグメント、クリゾチニブ（ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、ＣＳＦ１受容体キナーゼインヒビター、エンチノスタット（ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）、ビリナパント（ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ）およびニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）。本発明の１つの実施形態においては、前記のもう１つの治療剤はペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）である。
【００１３】
本発明はまた、本発明のいずれかの抗ＬＡＧ抗体もしくはフラグメントまたは組成物と共に、抗原および医薬上許容される担体を含むワクチンを提供する。
【００１４】
本発明はまた、本発明の抗ＬＡＧ３抗体、抗原結合性フラグメント、組成物、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクターまたはワクチンを含む容器または注射装置を提供し、所望により、該容器または装置は医薬上許容される担体または希釈剤を含んでいてもよい。
【００１５】
本発明はまた、本発明の抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、ＬＡＧ３に対する拮抗を要するヒト患者においてＬＡＧ３に拮抗させるための方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、該抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を、所望によりもう１つの治療剤（例えば、ペンブロリズマブのような本明細書に記載されているもののいずれか）、治療手技またはワクチンと組合せて、対象に投与することを含む、対象における癌または感染症の治療方法を提供する。例えば、本発明の１つの実施形態においては、癌は転移癌、固形腫瘍、血液癌、白血病、リンパ腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、白血病、腎移行細胞癌、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫（メラノーマ）、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脳腫瘍、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星細胞腫、退形成性星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性多血症、血小板血症、特発性筋線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌または肝臓癌、乳癌または胃癌である。
【００１７】
本発明はまた、本発明の抗ＬＡＧ３抗体もしくは抗原結合性フラグメント、組成物、ポリペプチド、ワクチン、ベクターまたはポリヌクレオチドを対象に投与する方法であって、注射装置を使用して該抗体、フラグメント、ポリペプチド、ワクチンまたはポリヌクレオチドを対象の体内に注射し、所望により、もう１つの治療剤（例えば、本明細書に記載されているもののいずれか）または治療手技をも対象に投与（適用）することを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明はまた、本発明の抗ＬＡＧ３抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたはポリペプチドの製造方法であって、ａ．該抗体もしくは抗原結合性フラグメントの免疫グロブリン鎖または該ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞）を、該ポリヌクレオチドの発現に有利な条件下で培地内で培養し、ｂ．所望により、該宿主細胞および／または培地から該抗体、抗原結合性フラグメントまたはポリペプチドを回収することを含む製造方法を提供する。そのような製造方法の産物である、ヒトＬＡＧ３に特異的に結合する任意の抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたはポリペプチドが本発明の一部である。
【００１９】
本発明はまた、サンプル中のＬＡＧ３ペプチドまたはその断片の存在を検出するための方法であって、該方法が、本発明の抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性フラグメントとサンプルを接触させ、該抗体またはフラグメントと該ペプチドとの複合体の存在を検出することを含み、該複合体の検出がＬＡＧ３ペプチドの存在を示す、方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
本発明は、完全ヒト免疫グロブリン鎖アミノ酸配列を含む抗ＬＡＧ３抗体を含む。そのような抗体は、酵母表面提示系を用いてヒト免疫グロブリンライブラリーから単離された。そのような抗体の用途は免疫系の刺激を含み、これは、癌または感染症を治療するために用いられうる。
【００２１】
略語
本発明の詳細な説明および実施例の全体にわたって、以下の略語を用いる。
【００２２】
ＡＤＣＣ    抗体依存性細胞傷害；
ＣＤＣ    補体依存性細胞傷害；
ＣＤＲ    Ｋａｂａｔ（カバト）番号付け系を用いて定められた、免疫グロブリン可変領域内の相補性決定領域；
ＣＨＯ    チャイニーズハムスター卵巣；
ＥＬＩＳＡ    酵素結合イムノソルベントアッセイ；
ＦＲ    抗体フレームワーク領域：ＣＤＲ領域を除く免疫グロブリン可変領域；
ＨＲＰ    ホースラディッシュペルオキシダーゼ；
ＩＣ５０    ５０％の抑制をもたらす濃度；
ＩｇＧ    免疫グロブリンＧ；
Ｋａｂａｔ    Ｅｌｖｉｎ  Ａ．Ｋａｂａｔ（（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）により開発された免疫グロブリンアライメントおよび番号付け系；
ｍＡｂまたはＭａｂまたはＭＡｂ    モノクローナル抗体；
ＰＣＲ    ポリメラーゼ連鎖反応；
Ｖ領域    異なる抗体間で配列が可変性であるＩｇＧ鎖のセグメント。それは軽鎖内のＫａｂａｔ残基１０９および重鎖内の１１３まで伸長する；
ＶＨ    免疫グロブリン重鎖可変領域；
ＶＫまたはＶＬ    免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域。
【００２３】
定義
本発明がより容易に理解されうるように、幾つかの科学技術用語を以下に具体的に定義する。本明細書中の他の箇所で特に定義されていない限り、本明細書中で用いる他の全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解される意味を有する。
【００２４】
添付の特許請求の範囲を含む本明細書において用いる単数形の語は、文脈に明らかに矛盾しない限り、その対応複数対象物を含む。
【００２５】
ＬＡＧ３
本発明の抗体および抗原結合性フラグメントが結合するポリペプチドに関する「ＬＡＧ３」なる語は、ヒトおよびカニクイザル、例えばマカカ・ファシクラリス（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）またはマカカ・ムラッタ（Ｍａｃａｃａ  ｍｕｌａｔｔａ）ＬＡＧ３、ならびにそれらの断片、例えば、シグナルペプチドを欠くそれらの成熟断片を意味する。
【００２６】
本発明の１つの実施形態においては、ヒトＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）のアミノ酸配列は以下のアミノ酸配列を含む。
【化１】
2019503674.tif 000003
【００２７】
（配列番号６１）；Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｐ１８６２７も参照されたい。
【００２８】
本発明の１つの実施形態においては、マウスＬＡＧ３のアミノ酸配列は以下のアミノ酸配列を含む。
【化２】
2019503674.tif 000004
2019503674.tif 000005
【００２９】
（配列番号６２）；Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ６１７９０も参照されたい。
【００３０】
本発明の１つの実施形態においては、カニクイザルＬＡＧ３のアミノ酸配列は以下のアミノ酸配列を含む。
【化３】
2019503674.tif 000006
【００３１】
（配列番号６３）；ＮＣＢＩ参照番号ＸＰ ００５５７００１１．１も参照されたい。
【００３２】
ヒト、マウスおよびカニクイザルＬＡＧ３の成熟配列、すなわち、シグナルペプチドの除去の後の配列は、配列番号６１、６２または６３のアミノ酸１〜２８を含む。
【００３３】
抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント
本発明は、ＬＡＧ３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）、およびそのような抗体またはフラグメントの用途を提供する。
【００３４】
本発明は「アンタゴニスト」抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメントならびにそれらの使用方法を含み、例えば、ヒトアンタゴニスト抗ＬＡＧ３抗体およびフラグメントを含む。アンタゴニスト抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、例えば、ＭＨＣクラスＩＩ分子へのＬＡＧ３の結合を抑制すること、ＬＡＧ３の結合に関してＭＨＣクラスＩＩ分子と競合することにより、ＬＡＧ３（例えば、ヒトＬＡＧ３）の活性に拮抗し、あるいは細胞または対象が該抗体またはフラグメントと接触すると、ＬＡＧ３の拮抗性に関連した生物学的表現型、ＩＬ−２の抗原特異的Ｔ細胞産生の刺激が生じる。
【００３５】
本発明は、ヒト免疫グロブリン鎖配列のみを含むヒト抗ＬＡＧ３抗体および抗原結合性フラグメント分子を提供する。そのようなヒト分子はヒト対象の体から直接的には得られず、該分子は、例えば、ヒト抗体および抗原結合フラグメントを産生するヒト免疫グロブリン遺伝子を含む細胞を含有する酵母ライブラリーから誘導されうる。例えば、Ｘｕら，Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．Ｄｅｓｉｇｎ  ＆  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ２６（１０）：６６３−７０（２０１３）を参照されたい。
【００３６】
ＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２は、操作された酵母株の表面に提示された完全ヒト抗体ライブラリーから単離された。ＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２は細胞ＥＬＩＳＡ（ヒトまたはカニクイザルＬＡＧ３を発現するＣＨＯ細胞）およびＢｉａｃｏｒｅにより結合に関して、ならびに機能的アッセイ［ＩＬ−２測定を伴う操作された３Ａ９における及びＤａｕｄｉ細胞におけるＭＨＣクラスＩＩ結合（ブロッキングアッセイ）］において活性に関して選択された。ついでＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２は、所望のアフィニティを得るためにアフィニティ成熟に付された。
【００３７】
本発明は抗ＬＡＧ３抗体（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）およびその使用方法を含む。本明細書中で用いる「抗体」なる語は、所望の生物活性を示す任意の形態の抗体を意味する。したがって、それは最も広い意味で用いられ、特に、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体（ここで、そのような抗体またはその抗原結合性フラグメントの１以上は、本明細書に記載されているＡＤＩ−１２１２６および／またはＡＤＩ−１２１５２配列あるいはその変異体を含む）、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、バイパラトピック（ｂｉｐａｒａｔｏｐｉｃ；二重パラトープ）抗体、完全ヒト抗体、キメラ抗体およびラクダ化単一ドメイン抗体を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
本発明は抗ＬＡＧ３抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２のもの）およびその使用方法を含む。本明細書中で用いる「抗体フラグメント」または「抗原結合性フラグメント」は、特に示されていない限り、抗体の抗原結合性フラグメント、すなわち、完全長抗体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保有する抗体フラグメント、例えば、１以上のＣＤＲ領域を保有するフラグメントを意味する。抗原結合性フラグメントの例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖフラグメント；ジアボディ；一本鎖抗体分子、例えばｓｃＦｖ；ならびに抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体およびナノボディが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
本発明は抗ＬＡＧ３  Ｆａｂフラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２のもの）およびその使用方法を含む。「Ｆａｂフラグメント」は１個の軽鎖ならびに１個の重鎖の可変領域およびＣＨ１から構成される。Ｆａｂ分子の重鎖は別の重鎖分子とはジスルフィド結合を形成し得ない。「Ｆａｂフラグメント」は抗体のパパイン切断の産物でありうる。
【００４０】
本発明は、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）およびその抗原結合性フラグメント（Ｆｃ領域を含むもの）ならびにそれらの使用方法を含む。「Ｆｃ」領域は、抗体のＣＨ１およびＣＨ２ドメインを含む２個の重鎖フラグメント（例えば、ＣＨ１およびＣＨ２およびＣＨ３）を含有する。それらの２個の重鎖フラグメントは２以上のジスルフィド結合により、およびＣＨ３ドメインの疎水性相互作用により結合している。
【００４１】
本発明は抗ＬＡＧ３  Ｆａｂ’フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２のもの）およびその使用方法を含む。「Ｆａｂ’フラグメント」は１個の軽鎖、ならびにＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインを含有する１個の重鎖の部分または断片、そしてまた、ＣＨ１およびＣＨ２ドメイン間の領域を含有し、その結果、２個のＦａｂ’フラグメントの、２個の重鎖間で鎖間ジスルフィド結合が形成されてＦ（ａｂ’）２分子を形成しうる。
【００４２】
本発明は抗ＬＡＧ３  Ｆ（ａｂ’）２フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２のもの）およびその使用方法を含む。「Ｆ（ａｂ’）２フラグメント」は、２個の軽鎖、ならびにＣＨ１およびＣＨ２ドメイン間の定常領域の部分を含有する２個の重鎖を含有し、その結果、それらの２個の重鎖の間で鎖間ジスルフィド結合が形成される。したがって、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは、それらの２個の重鎖の間のジスルフィド結合により連結された２個のＦａｂ’フラグメントから構成される。「Ｆ（ａｂ’）２フラグメント」は抗体のペプシン切断の産物でありうる。
【００４３】
本発明は抗ＬＡＧ３  Ｆｖフラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２のもの）およびその使用方法を含む。「Ｆｖ領域」は重鎖および軽鎖の両方からの可変領域を含むが、定常領域を欠いている。
【００４４】
本発明は抗ＬＡＧ３  ｓｃＦｖフラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２のもの）およびその使用方法を含む。「一本鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体なる語は、抗体のＶＨおよびＶＬドメインを含む抗体フラグメントであって、これらのドメインが単一ポリペプチド鎖内に存在するものを意味する。一般に、Ｆｖポリペプチドは更に、抗原結合のための所望の構造をｓｃＦｖが形成することを可能にする、ＶＨおよびＶＬドメイン間のポリペプチドリンカーを含む。ｓｃＦｖの総説としては、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ（１９９４）ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ  ＯＦ  ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ  ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ，ｖｏｌ．１１３，ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５を参照されたい。また、国際特許出願公開番号ＷＯ  ８８／０１６４９ならびに米国特許第４，９４６，７７８号および第５，２６０，２０３号を参照されたい。
【００４５】
本発明は抗ＬＡＧ３ドメイン抗体（例えば、ＡＤＩ−１２１２６および／またはＡＤＩ−１２１５２の配列に由来するもの、例えば、３個のＨＣＤＲおよび／または３個のＬＣＤＲ）およびその使用方法を含む。「ドメイン抗体」は、重鎖の可変領域または軽鎖の可変領域のみを含有する免疫学的に機能性の免疫グロブリンフラグメントである。幾つかの場合には、２以上のＶＨ領域がペプチドリンカーにより共有結合されて２価ドメイン抗体を形成する。２価ドメイン抗体の、２個のＶＨ領域は、同じまたは異なる抗原を標的化しうる。本発明の１つの実施形態においては、ドメイン抗体は単一ドメイン抗体またはナノボディである。本発明の１つの実施形態においては、ドメイン抗体は、３個のＡＤＩ−１２１２６  ＨＣＤＲまたは３個のＡＤＩ−１２１２６  ＬＣＤＲまたは３個のＡＤＩ−１２１５２  ＨＣＤＲまたは３個のＡＤＩ−１２１５２  ＬＣＤＲ、あるいはそれらのいずれかの変異体を含むナノボディである。
【００４６】
本発明は抗ＬＡＧ３二価抗体（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）およびその使用方法を含む。「二価抗体」は２個の抗原結合部位を含む。幾つかの場合には、それらの２個の結合部位は同じ抗原特異性を有する。しかし、二価抗体は二重特異性でありうる（例えば、ＬＡＧ３および別の抗原に対するアフィニティを有する）。
【００４７】
本発明は、ＬＡＧ３および別の抗原に対する結合特異性を有する二重特異性抗体および抗原結合性フラグメント、ならびにそれらの使用方法を含む。二重特異性抗体は、２つの異なる重鎖／軽鎖ペアおよび２つの異なる結合部位を有する人工ハイブリッド抗体であり、例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２の１個の重鎖および１個の軽鎖を、他方の重鎖および軽鎖ペアのものとは異なる抗原に対する特異性を有する別の抗体の１個の重鎖および１個の軽鎖と共に有する。二重特異性抗体は、ハイブリドーマの融合またはＦａｂ’フラグメントの連結を含む種々の方法により製造されうる。例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉら（１９９０）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７９：３１５−３２１；Ｋｏｓｔｅｌｎｙら（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８，１５４７−１５５３を参照されたい。また、二重特異性抗体は「ジアボディ」（Ｈｏｌｌｉｇｅｒら（１９９３）ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８）または「ジャヌシン（Ｊａｎｕｓｉｎ）」（Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら（１９９１）ＥＭＢＯ  Ｊ．１０：３６５５−３６５９およびＴｒａｕｎｅｃｋｅｒら（１９９２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｐｐｌ．７：５１−５２）として形成されうる。
【００４８】
バイパラトピック（ｂｉｐａｒａｔｏｐｉｃ；二重パラトープ）抗体は、同一抗原上の異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。本発明は、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２の１個の重鎖および１個の軽鎖を、他方の重鎖および軽鎖ペアのものとは異なるＬＡＧ３エピトープに対する特異性を有する別の抗体の１個の重鎖および１個の軽鎖と共に有するバイパラトピック抗体を含む。
【００４９】
本発明は、ＡＤＩ−１２１２６の１個の重鎖および１個の軽鎖とＡＤＩ−１２１５２の１個の重鎖および１個の軽鎖とを含む抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント、ならびにＡＤＩ−１２１２６の３個のＣＤＲ−Ｈおよび３個のＣＤＲ−Ｌを有する１個の重鎖および１個の軽鎖を、ＡＤＩ−１２１５２の３個のＣＤＲ−Ｈおよび３個のＣＤＲ−Ｌを有する１個の重鎖および１個の軽鎖と共に含む抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメントを含む。
【００５０】
本発明は抗ＬＡＧ３ラクダ化単一ドメイン抗体（例えば、ＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２のもの）およびその使用方法を含む。ある実施形態においては、本明細書における抗体はラクダ化単一ドメイン抗体をも含む。例えば、Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓら（２００１）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２６：２３０；Ｒｅｉｃｈｍａｎｎら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２３１：２５；ＷＯ  ９４／０４６７８；ＷＯ  ９４／２５５９１；米国特許第６，００５，０７９号を参照されたい。１つの実施形態においては、本発明は、単一ドメイン抗体が形成されるように修飾を有する２個のＶＨドメインを含む単一ドメイン抗体を提供する。
【００５１】
本発明は抗ＬＡＧ３ジアボディ（例えば、ＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２のもの）およびその使用方法を含む。本明細書中で用いる「ジアボディ」なる語は、２個の抗原結合部位を有する小さな抗体フラグメントを意味し、該フラグメントは、同一ポリペプチド鎖内で軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に連結された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）（ＶＨ−ＶＬまたはＶＬ−ＶＨ）を含む。同一鎖上で２個のドメイン間のペア形成を可能にするには短すぎるリンカーを使用することにより、それらのドメインは別の鎖の相補的ドメインとペア形成することを強要され、２個の抗原結合部位を生成する。ジアボディは、例えばＥＰ  ４０４，０９７；ＷＯ  ９３／１１１６１；およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８に、より詳細に記載されている。操作された抗体変異体の総説としては、全般的には、ＨｏｌｌｉｇｅｒおよびＨｕｄｓｏｎ（２００５）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３：１１２６−１１３６を参照されたい。
【００５２】
典型的には、何らかの方法で修飾された本発明の抗体（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）または抗原結合性フラグメントは、活性がモル基準で表された場合、（親抗体と比較した場合に）そのＬＡＧ３結合活性の少なくとも１０％を保有する。好ましくは、本発明の抗体または抗原結合性フラグメントは親抗体としてのＬＡＧ３結合アフィニティの少なくとも２０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％またはそれ以上を保有する。また、本発明の抗体または抗原結合性フラグメントは、その生物活性を実質的に改変しない保存的または非保存的アミノ酸置換（抗体の「保存的変異体」または「機能保存変異体」と称される）を含みうると意図される。
【００５３】
本発明は、単離された抗ＬＡＧ３抗体（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）およびその抗原結合性フラグメントならびにそれらの使用方法、ならびにそれらの単離されたポリペプチド免疫グロブリン鎖、ならびにそのようなポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチド、ならびにそのようなポリヌクレオチドを含む単離されたベクターを含む。「単離（された）」抗体またはその抗原結合性フラグメント、ポリペプチド、ポリヌクレオチドおよびベクターは、それらが産生された細胞または細胞培養からの他の生物学的分子を少なくとも部分的に含有しない。そのような生物学的分子には、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、または細胞残渣および増殖培地のような他の物質が含まれる。単離された抗体または抗原結合性フラグメントは更に、宿主細胞からの又はその増殖培地の生物学的分子のような発現系成分を少なくとも部分的に含有しない。一般に、「単離（された）」なる語は、そのような生物学的分子の完全な非存在、または水、バッファーもしくは塩の非存在、または該抗体もしくはフラグメントを含む医薬製剤の成分を指すものではない。
【００５４】
本発明はモノクローナル抗ＬＡＧ３抗体（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）およびその抗原結合性フラグメントを含む。また、本発明は、多量（ｐｌｕｒａｌｉｔｙ）の単離されたモノクローナル抗体を含むモノクローナル組成物を含む。本明細書中で用いる「モノクローナル抗体」なる語は実質的に均一な抗体の集団を意味し、すなわち、該集団を構成する抗体分子は、僅かな量で存在しうる考えられうる自然突然変異以外は、アミノ酸配列において同一である。組成物中の「多量」のそのようなモノクローナル抗体およびフラグメントは、例えばマウスまたはヒトのような宿主生物の血液における、天然に通常存在するものを上回る、同一の（すなわち、前記のとおり、僅かな量で存在しうる考えられうる自然突然変異以外はアミノ酸配列において同一の）抗体およびフラグメントの濃度に関するものである。これとは対照的に、通常の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的には、異なるエピトープに対して特異的であることが多い可変ドメイン、特にＣＤＲ内に異なるアミノ酸配列を有する多数の異なる抗体を含む。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られるという該抗体の特性を示しており、いずれかの特定の方法による該抗体の製造を要するとは解釈されない。例えば、本発明に従い使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６，４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法により製造可能であり、あるいは組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）により製造可能である。また、「モノクローナル抗体」は、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８およびＭａｒｋｓら（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ  ２２２：５８１−５９７に記載されている技術を用いて、ファージ抗体ライブラリーから単離されうる。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１も参照されたい。
【００５５】
本発明は抗ＬＡＧ３キメラ抗体（例えば、ＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２から又はそれらに基づいて誘導されたもの）およびその使用方法を含む。本明細書中で用いる「キメラ抗体」は、第１抗体からの可変ドメインと第２抗体からの定常ドメインとを有する抗体であり、ここで、第１抗体および第２抗体は異なる種からのものである（米国特許第４，８１６，５６７号およびＭｏｒｒｉｓｏｎら，（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１：６８５１−６８５５）。本発明の１つの実施形態においては、可変ドメインはヒト抗体（「親抗体」）から得られ、定常ドメイン配列は非ヒト抗体（例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、ゴリラ、ウマ）から得られる。
【００５６】
本発明は抗ＬＡＧ３完全ヒト抗体（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）およびその抗原結合性フラグメントならびにそれらの使用方法を含む。「完全ヒト抗体またはその抗原結合性フラグメント」または「ヒト抗体またはその抗原結合性フラグメント」なる語は、非ヒト起源から単離された、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体またはその抗原結合性フラグメントを意味する。完全ヒト抗体は、マウスにおいて、マウス細胞において、あるいはマウス細胞に由来するハイブリドーマにおいて産生された場合には、マウス炭水化物鎖を含有しうる。「マウス抗体」は、マウス免疫グロブリン配列のみを含む抗体を意味する。あるいは、完全ヒト抗体は、ラットにおいて、ラット細胞において、あるいはラット細胞に由来するハイブリドーマにおいて産生された場合には、ラット炭水化物鎖を含有しうる。同様に、「ラット抗体」は、ラット免疫グロブリン配列のみを含む抗体を意味する。本発明の１つの実施形態においては、完全ヒト抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、完全ヒト免疫グロブリン遺伝子を有するように遺伝的に修飾されたトランスジェニック動物、例えばマウス（例えば、ＨＵＭＡＢマウス、例えば、米国特許第５，５４５，８０６号、第５，５６９，８２５号、第５，６２５，１２６号、第５，６３３，４２５号、第５，６６１，０１６号、第５，７７０，４２９号、第５，７８９，６５０号、第５，８１４，３１８号、第５，８７４，２９９号および第５，８７７，３９７号、ならびにＨａｒｄｉｎｇら，（１９９５）Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７６４：５３６  ５４６を参照されたい；またはＸＥＮＯＭＯＵＳＥ、例えば、Ｇｒｅｅｎら，１９９９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２３１：１１−２３を参照されたい）からの単離産物、または抗ＬＡＧ３完全ヒト抗体もしくはその抗原結合性フラグメントの免疫グロブリン鎖を発現するファージもしくはウイルスからの単離産物である。
【００５７】
一般に、基本的な抗体構造単位は四量体を含む。各四量体は、ポリペプチド鎖の、２つの同一ペアを含み、各ペアは１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重」鎖（約５０〜７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識をもたらす約１００〜１１０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。重鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主にもたらす定常領域を定めうる。典型的には、ヒト軽鎖はカッパおよびラムダ軽鎖として分類される。更に、ヒト重鎖は、典型的には、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンとして分類され、それぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥとしての、抗体のアイソタイプを定める。軽鎖および重鎖においては、可変領域および定常領域は約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域により連結されており、重鎖は約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域をも含む。全般的には、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．編，２ｎｄ  ｅｄ．Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照されたい。
【００５８】
免疫グロブリンは、それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、種々のクラスに帰属されうる。免疫グロブリンの、少なくとも５つの主要クラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭが存在し、これらの幾つかは更に、サブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ−１、ＩｇＧ−２、ＩｇＧ−３およびＩｇＧ−４；ＩｇＡ−１およびＩｇＡ−２に分類されうる。本発明は抗体のこれらのクラスまたはサブクラスのいずれかの抗ＬＡＧ３抗体および抗原結合性フラグメントを含む。
【００５９】
１つの実施形態においては、該抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性フラグメントは重鎖定常領域、例えばヒト定常領域、例えばγ１、γ２、γ３もしくはγ４ヒト重鎖定常領域またはそれらの変異体を含む。もう１つの実施形態においては、該抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性フラグメントは、軽鎖定常領域、例えばヒト軽鎖定常領域、例えばラムダもしくはカッパヒト軽鎖領域またはそれらの変異体を含む。例えば、限定的なものではないが、ヒト重鎖定常領域はγ４であることが可能であり、ヒト軽鎖定常領域はカッパであることが可能である。もう１つの実施形態においては、該抗体のＦｃ領域は、Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ突然変異を有するγ４である（Ｓｃｈｕｕｒｍａｎ，Ｊら，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３８：１−８，２００１）。
【００６０】
幾つかの実施形態においては、種々の定常ドメインが、本発明で提供されるＣＤＲに由来するヒト化ＶＬおよびＶＨ領域に連結されうる。例えば、本発明の抗体（またはフラグメント）の個々の意図される使用がエフェクター機能の改変を求めるものである場合には、ヒトＩｇＧ１以外の重鎖定常ドメインが使用可能であり、あるいはハイブリッドＩｇＧ１／ＩｇＧ４が使用可能である。
【００６１】
ヒトＩｇＧ１抗体は長い半減期およびエフェクター機能、例えば補体活性化および抗体依存性細胞傷害性をもたらすが、そのような活性は該抗体の全ての用途に望ましいとは限らない可能性がある。そのような場合、例えばヒトＩｇＧ４定常ドメインが使用されうる。本発明は、ＩｇＧ４定常ドメインを含む抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント、例えば、アンタゴニストヒト化抗ＬＡＧ３抗体およびフラグメント、ならびにそれらの使用方法を含む。１つの実施形態においては、該ＩｇＧ４定常ドメインはＥＵ系における２２８位およびＫＡＢＡＴ系における２４１位に対応する位置において天然ヒトＩｇＧ４定常ドメイン（Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｐ０１８６１．１）とは異なることが可能であり、この場合、適切な鎖内ジスルフィド結合形成を妨げうるＣｙｓ１０６およびＣｙｓ１０９（ＥＵ系におけるＣｙｓ２２６およびＣｙｓ２２９位ならびにＫＡＢＡＴ系におけるＣｙｓ２３９およびＣｙｓ２４２位に対応する）間の潜在的鎖間ジスルフィド結合を妨げるために天然Ｓｅｒ１０８はＰｒｏで置換される。Ａｎｇａｌら（１９９３）Ｍｏｌ．Ｉｍｕｎｏｌ．３０：１０５を参照されたい。他の場合においては、半減期を増加させるために又はエフェクター機能を低減するために修飾された修飾ＩｇＧ１定常ドメインが使用されうる。
【００６２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、定常領域を含む２つの重鎖と２つの軽鎖とを有する完全四量体構造を含む。
【００６３】
各軽／重鎖ペアの可変領域は抗体結合部位を形成する。したがって、一般に、無傷抗体は２つの結合部位を有する。二重特異性抗体の場合を除き、それらの２つの結合部位は一般に同じである。
【００６４】
典型的には、重鎖および軽鎖の両方の可変ドメインは、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも称される３つの超可変領域を含む。ＣＤＲは、通常、特定のエピトープへの結合が可能になるように、フレームワーク領域により整列されている。一般に、Ｎ末端からＣ末端方向に、軽鎖および重鎖可変ドメインの両方はＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の帰属は、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔら；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；５ｔｈ  ｅｄ．；ＮＩＨ  Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１−３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１−７５；Ｋａｂａｔら（１９７７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９−６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８７）Ｊ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７またはＣｈｏｔｈｉａら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７８−８８３の定義に基づいている。
【００６５】
本明細書中で用いる「超可変領域」または「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」なる語は、抗原結合をもたらす、抗体またはその抗原結合性フラグメントのアミノ酸残基を意味する。ＣＤＲは軽鎖可変ドメイン内のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３ならびに重鎖可変ドメイン内のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含む。Ｋａｂａｔら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；Ｊｏｈｎｓｏｎら（２００１）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２００１；２９（１）：２０５−２０６（配列により抗体のＣＤＲ領域を定めている）を参照されたい。また、ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７；Ｃｈｏｔｈｉａら，Ｎａｔｕｒｅ  ３４２，８７７（１９８９）ならびにＴｒａｍｏｎｔａｎｏら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５，１７５（１９９０）（構造により抗体のＣＤＲ領域を定めている）も参照されたい。また、Ｍａｃａｌｌｕｍら，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．１９９６  Ｏｃｔ．１１；２６２（５）：７３２−４５も参照されたい。本明細書中で用いる「フレームワーク」または「ＦＲ」残基なる語は、ＣＤＲ残基として本明細書中で定義されている超可変領域残基以外の可変ドメイン残基を意味する。
【００６６】
「単離された核酸分子」または「単離されたポリヌクレオチド」（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）は、該単離ポリヌクレオチドが天然で見出される場合のポリヌクレオチドを伴っておらず、あるいはそれが天然で連結していないポリヌクレオチドに連結している。本開示の目的においては、特定のヌクレオチド配列を「含むポリヌクレオチド」は無傷染色体を含まない、と理解されるべきである。特定されている核酸配列を「含む」単離された核酸分子は、特定されている配列に加えて、１０個まで又は更には２０個まで又はそれ以上の他のタンパク質またはその一部もしくは断片のコード配列を含むことが可能であり、あるいは、挙げられている核酸配列のコード領域の発現を制御する機能的に連結された調節配列を含むことが可能であり、および／あるいは、ベクター配列を含むことが可能である。後記のとおり、本発明は、本明細書に記載されている免疫グロブリン鎖のいずれかをコードする単離されたポリヌクレオチドを含む。
【００６７】
「制御配列」なる語は、特定の宿主生物における機能的に連結されたコード配列の発現に必要なＤＮＡ配列を意味する。原核生物に適した制御配列には、例えば、プロモーター、所望により、オペレーター配列、およびリボソーム結合部位が含まれる。真核細胞はプロモーター、ポリアデニル化シグナルおよびエンハンサーを用いることが公知である。
【００６８】
核酸またはポリヌクレオチドが「機能的に連結」されていると言えるのは、それが別の核酸配列に対して機能的な関係で配置されている場合である。例えば、プレ配列または分泌リーダーのＤＮＡがポリペプチドのＤＮＡに機能的に連結されていると言えるのは、それが、該ポリペプチドの分泌に関与するプレタンパク質として発現される場合であり、プロモーターまたはエンハンサーがコード配列に機能的に連結されていると言えるのは、それが該配列の転写に影響を及ぼす場合であり、あるいはリボソーム結合部位がコード配列に機能的に連結されていると言えるのは、翻訳を促進するようにそれが位置している場合である。一般に（しかし常にそうである必要はないが）、「機能的に連結（されている）」は、連結されているそれらのＤＮＡ配列が連続的であり、分泌リーダーの場合には、連続的であり、かつ、リーディングフェーズにおけるものであることを意味する。しかし、エンハンサーは連続的である必要はない。連結は簡便な制限部位における連結により達成される。そのような部位が存在しない場合には、通常の慣例に従って合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーが使用される。
【００６９】
本明細書中で用いる「細胞」および「細胞系」なる表現は互換的に用いられ、全てのそのような表示は後代を含む。したがって、「形質転換体」および「形質転換細胞」なる語は、導入（トランスファー）の数には無関係に、初代対象細胞、およびそれに由来する培養を含む。また、意図的な又は故意でない突然変異のため、全ての後代は厳密に同一のＤＮＡ含量を有するわけではないと理解される。元の形質転換細胞においてスクリーニングされたものと同じ機能または生物活性を有する突然変異体後代も含まれる。異なる名称が意図される場合、それは文脈から明らかであろう。
【００７０】
本明細書中で用いる「ポリメラーゼ連鎖反応」または「ＰＣＲ」は、例えば米国特許第４，６８３，１９５号に記載されているとおり、特定の核酸配列、ＲＮＡおよび／またはＤＮＡを増幅する方法または技術を意味する。一般に、関心領域の末端またはその向こうからの配列情報を用いて、オリゴヌクレオチドプライマーを設計する。これらのプライマーは、増幅すべき鋳型の逆鎖と配列において同一または類似であろう。それらの２つのプライマーの５’末端ヌクレオチドは、増幅される物質の末端と一致しうる。ＰＣＲは、特異的ＲＮＡ配列、全ゲノムＤＮＡからの特異的ＤＮＡ配列、および全細胞ＲＮＡから転写されたｃＤＮＡ、バクテリオファージまたはプラスミド配列などを増幅するために用いられうる。全般的には、Ｍｕｌｌｉｓら，（１９８７）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５１：２６３；Ｅｒｌｉｃｈ編，（１９８９）ＰＣＲ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ（Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．）を参照されたい。本明細書中で用いるＰＣＲは、プライマーとしての既知核酸と核酸の特異的断片を増幅し又は生成させるための核酸ポリメラーゼとの使用を含む、核酸試験サンプルを増幅するための核酸ポリメラーゼ反応法の一例（しかし唯一の例ではない）とみなされる。
【００７１】
本明細書中で用いる「生殖系列配列」は未再構成免疫グロブリンＤＮＡ配列の配列を意味する。いずれかの適当な未再構成免疫グロブリン配列源が用いられうる。ヒト生殖系列配列は、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ  ａｎｄ  Ｓｋｉｎ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈのウェブサイト上でＪＯＩＮＳＯＬＶＥＲ生殖系列データベースから得られうる。マウス生殖系列配列は、例えば、Ｇｉｕｄｉｃｅｌｌｉら，（２００５）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．３３：Ｄ２５６−Ｄ２６１に記載されているとおりに得られうる。
【００７２】
典型的な抗ＬＡＧ３抗体の物理的および機能的特性
本発明は、抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント、ならびに疾患の治療または予防における該抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用方法を提供する。１つの実施形態においては、本発明は、ヒト抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント、ならびに疾患の治療または予防における該抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用方法を提供する。１つの実施形態においては、本発明は、拮抗性（アンタゴニスト）抗ＬＡＧ３抗体、および疾患の治療または予防における該抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用方法を提供する。
【００７３】
本発明の「抗ＬＡＧ３」抗体またはその抗原結合性フラグメント」は、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２の、１以上のＣＤＲ（例えば、３個のＨＣＤＲおよび３個のＬＣＤＲ）、任意の可変領域、任意の免疫グロブリン重鎖または任意の免疫グロブリン軽鎖を含む任意の抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、ＬＡＧ３に特異的に結合するものを含む。例えば、本発明はまた、本明細書に記載されている軽鎖および重鎖またはそのような鎖の変異体の任意の組合せを含む抗ＬＡＧ３抗体および抗原結合性フラグメントを含む。抗ＬＡＧ３抗体および抗原結合性フラグメントには、本明細書に記載されている免疫グロブリン鎖のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３）の任意の１以上またはそのようなＣＤＲの変異体の１以上を有するものであって、ＬＡＧ３に特異的に結合するものが含まれる。本発明の特定の実施形態は、ＡＤＩ−１２１２６のみ若しくはＡＤＩ−１２１５２のみの免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖ならびに／またはＡＤＩ−１２１２６のみ若しくはＡＤＩ−１２１５２のみのＬＣＤＲおよびＨＣＤＲを含む抗ＬＡＧ３抗体およびフラグメントを含む。これらの抗体およびフラグメントは、それらの使用（例えば、本明細書に記載されているもの）と共に、本発明の一部である。
【００７４】
本発明はまた、本明細書に記載されている抗体およびフラグメントが結合するのと同じＬＡＧ３内のエピトープに結合する任意の抗体またはその抗原結合性フラグメント、ならびにＬＡＧ３結合に関して、本明細書に記載されている抗体もしくはフラグメントを（部分的または完全に）交差遮断する又は本明細書に記載されている抗体もしくはフラグメントにより（部分的または完全に）交差遮断される任意の抗体または抗原結合性フラグメント、ならびにそれらの任意の変異体を含む。
【００７５】
本明細書に記載されている交差遮断性抗体およびその抗原結合性フラグメントは、結合アッセイ（例えば、バイオレイヤーインターフェロメトリー（ＢＬＩ；例えば、ＦＯＲＴＥＢＩＯ  ＯＣＴＥＴ結合アッセイ；Ｐａｌｌ  ＦｏｒｔｅＢｉｏ  Ｃｏｒｐ；Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，ＣＡ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、ＢＩＡＣｏｒｅ、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー）において、本明細書に具体的に記載されている抗ＬＡＧ３抗体またはフラグメントのいずれかがＬＡＧ３に結合するのを遮断するそれらの能力に基づいて特定されうる。例えば、本発明の１つの実施形態においては、ＢＬＩを使用する場合、光ファイバープローブの先端をリガンド（例えば、ＬＡＧ３）でコーティングし、バイオセンサーとして作用させ、この場合、抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの、ＬＡＧ３への結合は、ＬＡＧ３に結合したプローブ層および内部基準層から反射した白色光の干渉パターンを変化させる。このシフト（変化）は抗原／抗体またはフラグメントの結合を示す。本発明の１つの実施形態においては、ＬＡＧ３でコーティングされた先端を、例えば９６ウェルまたは３８４ウェルプレートのウェル内で、抗体または抗原結合性フラグメントを含有するアナライトの溶液に浸漬する。本発明の１つの実施形態においては、該プレートを読取り中に振とうしてオービタル・フロー（ｏｒｂｉｔａｌ  ｆｌｏｗ）を生成させる。該アッセイを読取るために、白色光をファイバーの長さの方向に下に向ける。前記のとおり、該先端のＬＡＧ３を含有する固定化表面および基準層で反射する光の間の干渉は、ファイバーを通って上へ戻ってくる光の特徴的パターンを生成する。分子が該固定化センサー表面に結合するにつれて、そのパターンは結合の度合に比例して変化する。例えば、ＢＬＩプローブまたはプレート上にＬＡＧ３タンパク質を固定化し、基準抗ＬＡＧ３抗体またはフラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）を（例えば、飽和濃度で）ＬＡＧ３に結合させ、試験抗ＬＡＧ３抗体またはフラグメントを加えるアッセイが用いられうる。ついで、ＬＡＧ３結合に関して試験抗体が基準抗体と競合する能力を測定する。ＢＬＩ方式においては、ＬＡＧ３複合体の光干渉をモニターして、試験抗体が基準抗体と有効に競合するかどうかを決定する。例えば、経時的な数ナノメートルの光波長シフトをモニターし、ここで、シフトは試験抗体の追加的結合および交差遮断の欠如を示す。本発明の１つの実施形態においては、ＢＬＩ方式において、試験抗体の追加的結合が観察されないならば、該抗体間で交差遮断が生じたと定性的にみなされる。本発明の１つの実施形態においては、対照として、基準抗体のそれ自体との交差遮断を確認する。この場合、基準抗体がそれ自体をＬＡＧ３結合から交差遮断しうるならば、該アッセイは適切に機能していると判断される。試験抗体がＬＡＧ３への例えば抗ＬＡＧ３抗体またはフラグメントの結合を抑制しうることは、該試験抗体がＬＡＧ３への結合に関して抗ＬＡＧ３抗体を交差遮断することが可能であり、したがって、幾つかの場合には、抗ＬＡＧ３抗体と同じ、ＬＡＧ３上のエピトープに結合しうることを証明している。前記のとお��、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはフラグメントのいずれかと同じエピトープに結合する抗体およびフラグメントも本発明の一部を構成する。本発明の１つの実施形態においては、ＢＬ１をサンドイッチ方式で行い、この場合、基準抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性フラグメントを該プローブに固定化し、ついでＬＡＧ３に結合させる。ついで試験抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性フラグメントを、該基準抗体またはフラグメントの結合を遮断する能力に関して試験する。本発明の範囲は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）をＬＡＧ３への結合から交差遮断する抗体または抗原結合性フラグメントを特定するためのそのような方法、およびそのような方法を使用して特定される任意の交差遮断性抗体またはフラグメントを含む。
【００７６】
本発明の範囲は、ＬＡＧ３に特異的に結合する抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメントを含み、これらは配列番号２および４の免疫グロブリン軽鎖からのＣＤＲ（例えば、３個のＣＤＲ−Ｌ）の任意の組合せを有し、ならびに／または配列番号１および３の免疫グロブリン重鎖からのＣＤＲ（例えば、３個のＣＤＲ−Ｈ）の任意の組合せを有し、ここで、該ＣＤＲはＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ（前記を参照されたい）による定義のとおりである。
【００７７】
抗体ＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２の、示されているそれらのＣＤＲを含有する免疫グロブリン鎖を以下に示す。「ＡＤＩ−１２１２６」抗体またはその抗原結合性フラグメントは
・ＡＤＩ−１２１２６の軽鎖および重鎖免疫グロブリン；または
・ＡＤＩ−１２１２６の軽鎖および重鎖可変領域；または
・ＡＤＩ−１２１２６のＣＤＲ（ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３（ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３）
を含む。
【００７８】
「ＡＤＩ−１２１５２」抗体またはその抗原結合性フラグメントは、
・ＡＤＩ−１２１５２の軽鎖および重鎖免疫グロブリン；または
・ＡＤＩ−１２１５２の軽鎖および重鎖可変領域；または
・ＡＤＩ−１２１５２のＣＤＲ（ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３（ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３）
を含む。
【００７９】
「ＡＤＩ−１２１２６」なる語は、配列番号１または２１のアミノ酸配列を含む重鎖を含むそのような抗体および抗原結合性フラグメントを含み、ここで、Ｘ１はＱまたはＥであり、Ｘ２はＭ、Ｇ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、ＶまたはＡであり、および／またはＸ３はＭまたはＬである。ＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２抗体およびその抗原結合性フラグメントは本発明の一部である。親ＡＤＩ−１２１２６抗体重鎖は対立遺伝子Ｑ１／Ｍ１１５／Ｍ５７を有し、すなわち、ここで、Ｘ１はＱであり、Ｘ２はＭであり、Ｘ３はＭである。
【００８０】
突然変異は、（親残基）（位置番号）（突然変異残基）の表示形式を用いて示されうる。したがって、例えば、Ｑ１Ｅは１位におけるＱからＥへの突然変異を意味する。また、Ｑ１は１位の親対立遺伝子Ｑを意味する。１位、１１５位および５７位の残基は、それぞれ、以下の配列２１におけるＸ１、Ｘ２およびＸ３に対応する。
【００８１】
抗ＬＡＧ３抗体ＡＤＩ−１２１２６
ＡＤＩ−１２１２６重鎖：
【化４】
2019503674.tif 000007
【００８２】
（配列番号２１；ここで、Ｘ１はＱまたはＥであり、Ｘ２はＭ、Ｇ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、ＶまたはＡであり、Ｘ３はＭまたはＬである）。
【００８３】
ＡＤＩ−１２１２６重鎖可変領域：
【化５】
2019503674.tif 000008
【００８４】
（配列番号１；ここで、Ｘ１はＱまたはＥであり、Ｘ２はＧ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、ＶまたはＡであり、Ｘ３はＭまたはＬである）。
【００８５】
ＣＤＲ−Ｈ１：ＧＹＴＦＴＧＹＹＭＨ（配列番号５）
ＣＤＲ−Ｈ２：ＷＩＮＡＮＳＧＸ２ＴＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号６；ここで、Ｘ２はＭ、Ｇ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、ＶまたはＡである）
ＣＤＲ−Ｈ３：ＤＩＹＤＳＳＤＱＬＮＶ（配列番号７）。
【００８６】
本発明の１つの実施形態においては、重鎖はＮ末端シグナル配列を含み、例えば、該Ｎ末端シグナル配列はアミノ酸配列ＭＥＷＳＷＶＦＬＦＦＬＳＶＴＴＧＶＨＳ（配列番号６５）を含む。
【００８７】
ＡＤＩ−１２１２６軽鎖：
【化６】
2019503674.tif 000009
【００８８】
（配列番号２２）。
【００８９】
ＡＤＩ−１２１２６軽鎖可変領域：
【化７】
2019503674.tif 000010
【００９０】
（配列番号２）
ＣＤＲ−Ｌ１：ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号８）
ＣＤＲ−Ｌ２：ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号９）
ＣＤＲ−Ｌ３：ＱＱＡＳＩＷＰＬＴ（配列番号１０）。
【００９１】
本発明の１つの実施形態においては、軽鎖はＮ末端シグナル配列を含み、例えば、該Ｎ末端シグナル配列はアミノ酸配列ＭＳＶＰＴＱＶＬＧＬＬＬＬＷＬＴＤＡＲＣ（配列番号６４）を含む。
【００９２】
本発明は以下の抗ＬＡＧ３抗体および抗原結合性フラグメントを含む：
・ＡＤＩ−１２１２６重鎖（Ｑ１、Ｍ５７、Ｍ１１５  ＩｇＧ４  Ｓ２２８Ｐ）（配列番号１または２１；ここでＸ１＝Ｑ、Ｘ２＝ＭおよびＸ３＝Ｍ）およびＡＤＩ−１２１２６軽鎖カッパ；
・ＡＤＩ−１２１２６重鎖（Ｑ１Ｅ、Ｍ５７Ｇ、Ｍ１１５Ｌ  ＩｇＧ４  Ｓ２２８Ｐ）（配列番号１または２１；ここで、Ｘ１＝Ｅ、Ｘ２＝ＧおよびＸ３＝Ｌ）およびＡＤＩ−１２１２６軽鎖カッパ；
・ＡＤＩ−１２１２６重鎖（Ｑ１Ｅ、Ｍ５７Ｓ、Ｍ１１５Ｌ  ＩｇＧ４  Ｓ２２８Ｐ）（配列番号１または２１；ここで、Ｘ１＝Ｅ、Ｘ２＝ＳおよびＸ３＝Ｌ）およびＡＤＩ−１２１２６軽鎖カッパ；
・ＡＤＩ−１２１２６重鎖（Ｑ１Ｅ、Ｍ５７Ｔ、Ｍ１１５Ｌ  ＩｇＧ４  Ｓ２２８Ｐ）（配列番号１または２１；ここで、Ｘ１＝Ｅ、Ｘ２＝ＴおよびＸ３＝Ｌ）およびＡＤＩ−１２１２６軽鎖カッパ；
・ＡＤＩ−１２１２６重鎖（Ｑ１Ｅ、Ｍ５７Ｙ、Ｍ１１５Ｌ  ＩｇＧ４  Ｓ２２８Ｐ）（配列番号１または２１；ここで、Ｘ１＝Ｅ、Ｘ２＝ＹおよびＸ３＝Ｌ）およびＡＤＩ−１２１２６軽鎖カッパ；
・ＡＤＩ−１２１２６重鎖（Ｑ１Ｅ、Ｍ５７Ｖ、Ｍ１１５Ｌ  ＩｇＧ４  Ｓ２２８Ｐ）（配列番号１または２１；ここで、Ｘ１＝Ｅ、Ｘ２＝ＶおよびＸ３＝Ｌ）およびＡＤＩ−１２１２６軽鎖カッパ；
・ＡＤＩ−１２１２６重鎖（Ｑ１Ｅ、Ｍ５７Ａ、Ｍ１１５Ｌ  ＩｇＧ４  Ｓ２２８Ｐ）（配列番号１または２１；ここで、Ｘ１＝Ｅ、Ｘ２＝ＡおよびＸ３＝Ｌ）およびＡＤＩ−１２１２６軽鎖カッパ；または
・ＡＤＩ−１２１２６重鎖（Ｑ１Ｅ、Ｍ５７、Ｍ１１５Ｌ  ＩｇＧ４  Ｓ２２８Ｐ）（配列番号１または２１；ここで、Ｘ１＝Ｅ、Ｘ２＝ＭおよびＸ３＝Ｌ）およびＡＤＩ−１２１２６軽鎖カッパ。
【００９３】
抗ＬＡＧ３抗体ＡＤＩ−１２１５２
ＡＤＩ−１２１５２重鎖：
【化８】
2019503674.tif 000011
【００９４】
（配列番号２３；ここで、Ｘ１はＱまたはＥであり、Ｘ２はＭまたはＬである）。
【００９５】
例えば、ＡＤＩ−１２１５２重鎖：
【化９】
2019503674.tif 000012
【００９６】
（配列番号２３）。
【００９７】
ＡＤＩ−１２１５２重鎖可変領域：
【化１０】
2019503674.tif 000013
【００９８】
（配列番号３；ここで、Ｘ１はＱまたはＥであり、Ｘ２はＭまたはＬである）。
【００９９】
例えば、ＡＤＩ−１２１５２重鎖可変領域：
【化１１】
2019503674.tif 000014
【０１００】
（配列番号３）
ＣＤＲ−Ｈ１：ＧＹＴＦＱＧＹＹＭＨ（配列番号１１）
ＣＤＲ−Ｈ２：ＱＩＮＰＨＳＧＧＴＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１２）
ＣＤＲ−Ｈ３：ＤＲＧＥＦＤＩＡＦＤＩ（配列番号１３）。
【０１０１】
本発明の１つの実施形態においては、重鎖はＮ末端シグナル配列を含み、例えば、該Ｎ末端シグナル配列はアミノ酸配列ＭＥＷＳＷＶＦＬＦＦＬＳＶＴＴＧＶＨＳ（配列番号６５）を含む。
【０１０２】
ＡＤＩ−１２１５２軽鎖：
【化１２】
2019503674.tif 000015
【０１０３】
（配列番号２４）。
【０１０４】
ＡＤＩ−１２１５２軽鎖可変領域：
【化１３】
2019503674.tif 000016
【０１０５】
（配列番号４）
ＣＤＲ−Ｌ１：ＱＡＳＱＤＩＴＮＹＬＮ（配列番号１４）
ＣＤＲ−Ｌ２：ＤＡＳＮＬＥＴ（配列番号１５）
ＣＤＲ−Ｌ３：ＱＱＶＰＰＥＰＰＹＴ（配列番号１６）。
【０１０６】
本発明の１つの実施形態においては、軽鎖はＮ末端シグナル配列を含み、例えば、該Ｎ末端シグナル配列はアミノ酸配列ＭＳＶＰＴＱＶＬＧＬＬＬＬＷＬＴＤＡＲＣ（配列番号６４）を含む。
【０１０７】
ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２免疫グロブリン鎖のようなポリペプチドの「変異体」は、ＢＬＡＳＴアルゴリズム［ここで、該アルゴリズムのパラメータは、それぞれの参照配列の全長にわたってそれぞれの配列の間で最大マッチを与えるように選択される（例えば、予想閾値：１０；ワードサイズ：３；クエリ範囲内の最大マッチ：０；ＢＬＯＳＵＭ６２マトリックス；ギャップコスト：存在１１、伸長１；条件付き組成スコアマトリックス補正（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  ｓｃｏｒｅ  ｍａｔｒｉｘ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ））］により比較を行った場合、本明細書に記載されている参照アミノ酸配列に対して少なくとも約７０〜９９．９％（例えば、７０、７２、７４、７５、７６、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５、９９．９％）同一である又は類似しているアミノ酸配列を含むポリペプチドを意味する。本発明の抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメントはそのような変異体免疫グロブリン鎖を含みうる。
【０１０８】
ポリヌクレオチドの「変異体」は、ＢＬＡＳＴアルゴリズム［ここで、該アルゴリズムのパラメータは、それぞれの参照配列の全長にわたってそれぞれの配列の間で最大マッチを与えるように選択される（例えば、予想閾値：１０；ワードサイズ：２８；クエリ範囲内の最大マッチ：０；マッチ／ミスマッチスコア：１，−２；ギャップコスト：リニア）］により比較を行った場合、本明細書に記載されている参照ヌクレオチド配列に対して少なくとも約７０〜９９．９％（例えば、８０〜９９、８５〜９９、９０〜９９、９５〜９９、７０、７２、７４、７５、７６、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５または９９．９％）同一であるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを意味する。本発明の抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメントは、そのような変異体ポリヌクレオチドによりコードされる免疫グロブリン鎖を含みうる。
【０１０９】
また、変異体は、１以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個）の突然変異、例えばミスセンス突然変異（例えば、保存的置換）、ナンセンス突然変異、欠失または挿入以外は、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２の免疫グロブリン重鎖もしくは軽鎖またはＣＤＲに対して配列同一性または相同性を示す、あるいは本明細書に記載されているアミノ酸配列を含むポリペプチドでありうる。本発明の抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメントはそのような変異体免疫グロブリン鎖またはＣＤＲを含みうる。
【０１１０】
本明細書に記載されているとおり、本発明は、本明細書に具体的に記載されている配列を有するフレームワーク配列（例えば、ＦＲ−Ｌ１、ＦＲ−Ｌ２、ＦＲ−Ｌ３、ＦＲ−Ｌ４、ＦＲ−Ｈ１、ＦＲ−Ｈ２、ＦＲ−Ｈ３および／またはＦＲ−Ｈ４の任意の１以上）の変異体の１以上、ＣＤＲの変異体の１以上（例えば、１、２もしくは３個の変異体ＣＤＲ−Ｌおよび／または１、２もしくは３個の変異体ＣＤＲ−Ｈ）および／または免疫グロブリン鎖の変異体の１以上（例えば、１もしくは２個の変異体ＶＬおよび／または１もしくは２個のＶＨ）を含む抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメントを含む。そのような抗体および抗原結合性フラグメント自体が変異体と称されうる。１以上の変異体ＦＲ、ＣＤＲ−Ｌ、ＣＤＲ−Ｈおよび／または免疫グロブリン鎖を含む単純なポリペプチド鎖自体も本発明の一部である。そのような変異体ポリペプチド鎖をコードするポリヌクレオチドも本発明の一部である。
【０１１１】
本発明は、ＣＤＲはＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２  ＶＨおよびＶＬのものと同一であるが、フレームワークおよび／または免疫グロブリン定常ドメインにはそのようなＶＨおよびＶＬとの相違が存在する、抗ＬＡＧ３抗体および抗原結合性フラグメントを含む。例えば、本発明は、それぞれ配列番号１または２のＶＨおよび配列番号３または４のＶＬに対して７０％以上（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または９９％）の全体的なアミノ酸配列相同性または類似性を含む、配列番号１または２のＶＨおよび配列番号３または４のＶＬのＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含む、本明細書に記載されているＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２  ＶＨおよび／またはＶＬ鎖の変異体を含む抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメントを提供する。
【０１１２】
ＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２抗体およびその抗原結合性フラグメントの保存的に修飾された変異体も本発明の一部である。「保存的に修飾された変異体」または「保存的置換」は、ポリペプチド内のアミノ酸が、類似特性（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、バックボーンコンホメーションおよび剛性など）を有する他のアミノ酸で置換された１以上の置換が存在する変異体に関するものである。そのような変化は、しばしば、該抗体またはフラグメントの生物活性を有意に破壊することなく施されうる。一般に、ポリペプチドの非必須領域における単一アミノ酸置換は生物活性を実質的に変化させない、と当業者は認識している（例えば、Ｗａｔｓｏｎら（１９８７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅ，Ｔｈｅ  Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈ  Ｅｄ．）を参照されたい）。また、構造的または機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物活性を損なう可能性が低い。本明細書に記載されている本発明の変異体抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性フラグメントは、１以上の保存的置換を有する１以上のＣＤＲ（例えば、１、２もしくは３個の変異体ＣＤＲ−Ｌおよび／または１、２もしくは３個の変異体ＣＤＲ−Ｈ）、フレームワーク領域（例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３および／またはＦＲ４の任意の１以上）および／または免疫グロブリン鎖を含む。例えば、そのような抗体およびフラグメントは、本明細書に開示されているアミノ酸配列、例えば、配列番号１〜１６を含むことが可能であり、ここで、そのようなアミノ酸配列は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０個またはそれ以上のその保存的アミノ酸置換を含みうる。典型的な保存的置換を表１に示す。
【表１】
2019503674.tif 000017
2019503674.tif 000018
【０１１３】
ＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２抗体およびその抗原結合性フラグメントの機能保存的変異体も本発明の一部である。ＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２抗体およびその抗原結合性フラグメント（本明細書に記載されているもの）の変異体のいずれかは「機能保存的変異体」でありうる。そのような機能保存的変異体は、幾つかの場合には、保存的に修飾された変異体としても特徴づけられうる。本明細書中で用いる「機能保存的変異体」は、該抗体またはフラグメントの機能特性の１以上が有意に変化することなく１以上のアミノ酸残基が変化している、ＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２抗体またはその抗原結合性フラグメントの変異体を意味する。本発明の１つの実施形態においては、本発明の機能保存的変異体ＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２抗体およびその抗原結合性フラグメントは、以下の機能特性の１以上を示す、本明細書に記載されているもののいずれか、例えば、配列番号１〜１６のいずれかの、免疫グロブリン鎖の、および／またはＣＤＲの変異体を含む：
・約１８ｐＭ〜約２５ｐＭ（例えば、Ｋｉｎｅｘａアッセイによる場合）、例えば、約２５ｐＭ、１８ｐＭ、２１ｐＭまたは２２ｐＭのＫＤでヒトＬＡＧ３に結合する；
・約４３ｐＭ〜約３６７ｐＭ（例えば、Ｋｉｎｅｘａアッセイによる場合）、例えば、約４３ｐＭ、１２６ｐＭ、３６７ｐＭまたは４８ｐＭのＫＤでカニクイザルＬＡＧ３に結合する。
【０１１４】
配列同一性は、２つの配列が最適にアライメントされた場合に２つのポリペプチドのアミノ酸が同等位置において同一である度合を意味する。配列類似性は、同一残基、および同一でない生化学的に関連したアミノ酸を含む。類似特性を有し、互換可能でありうる生化学的に関連したアミノ酸は前記に記載されている。
【０１１５】
以下の参考文献は、配列分析にしばしば使用されるＢＬＡＳＴアルゴリズムに関するものである：ＢＬＡＳＴアルゴリズム：Ａｌｔｓｃｈｕｌら（２００５）ＦＥＢＳ  Ｊ．２７２（２０）：５１０１−５１０９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０；Ｇｉｓｈ，Ｗ．ら（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．３：２６６−２７２；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．ら（１９９６）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：１３１−１４１；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．ら（１９９７）Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．７：６４９−６５６；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．ら（１９９３）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１７：１４９−１６３；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．ら（１９９４）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｉ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：６７−７０；アライメント・スコアリング・システム：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．ら，“Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ”，Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．（１９７８）ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編），ｐｐ．３４５−３５２，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．ら，“Ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｄｉｓｔａｎｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ”，Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．（１９７８）ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．“Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編），ｐｐ．３５３−３５８，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５−５６５；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．ら（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｓ３：６６−７０；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．ら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：１０９１５−１０９１９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３６：２９０−３００；アライメント統計学：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：２２６４−２２６８；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：５８７３−５８７７；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．ら（１９９４）Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２−２０３９；およびＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．“Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｌｏｃａｌ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ”．Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ編），（１９９７）ｐｐ．１−１４，Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ。
【０１１６】
本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニスト抗体）は、本明細書に開示されている免疫グロブリン鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）の１、２、３、４、５または６個を含みうる（ここで、該ＣＤＲの１、２、３、４、５または６個は、所望により、本明細書に記載されているものの変異体であってもよい）。前記の１、２、３、４、５または６個のＣＤＲは、独立して、本明細書に開示されている種々の免疫グロブリン鎖のＣＤＲ配列から選択されうる。あるいは、全てのＣＤＲはＡＤＩ−１２１２６から選択されることが可能であり、あるいは全てのＣＤＲはＡＤＩ−１２１５２から選択されることが可能である。
【０１１７】
本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＡＤＩ−１２１２６  ＶＨ（例えば、配列番号１）のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２またはＣＤＲ−Ｈ３の１以上（例えば、３個）を含む少なくとも１つの抗体重鎖可変（ＶＨ）ドメインを含むことが可能であり、例えば、この場合、該ＣＤＲは、それぞれ、配列番号５（あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）、６（あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）および７（あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）に記載されているアミノ酸配列を含む。
【０１１８】
本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＡＤＩ−１２１２６  ＶＬ（例えば、配列番号３）のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２またはＣＤＲ−Ｌ３の１以上（例えば、３個）を含む少なくとも１つの抗体軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含むことが可能であり、例えば、この場合、該ＣＤＲは、それぞれ、配列番号８（あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）、９（あるいは１、２、３、４、５、６または７個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）および１０（あるいは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）に記載されているアミノ酸配列を含む。
【０１１９】
本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＡＤＩ−１２１５２  ＶＨ（例えば、配列番号２）のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２またはＣＤＲ−Ｈ３の１以上（例えば、３個）を含む少なくとも１つの抗体重鎖可変（ＶＨ）ドメインを含むことが可能であり、例えば、この場合、該ＣＤＲは、それぞれ、配列番号１１（あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）、１２（あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）および１３（あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）に記載されているアミノ酸配列を含む。
【０１２０】
本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＡＤＩ−１２１５２  ＶＬ（例えば、配列番号４）のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２またはＣＤＲ−Ｌ３の１以上（例えば、３個）を含む少なくとも１つの抗体軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含むことが可能であり、例えば、この場合、該ＣＤＲは、それぞれ、配列番号１４（あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）、１５（あるいは１、２、３、４、５、６または７個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）および１６（あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）に記載されているアミノ酸配列を含む。
【０１２１】
本発明は、
・ＡＤＩ−１２１２６  ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３；ならびにＡＤＩ−１２１２６４  ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３；または
・ＡＤＩ−１２１５２  ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３；ならびにＡＤＩ−１２１５２  ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３
を含む抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメントを提供し、ここで、所望により、該ＣＤＲの１、２、３、４、５または６個は、本明細書に記載されているものの変異体であってもよい。
【０１２２】
本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＡＤＩ−１２１２６  ＶＨ（例えば、配列番号１）のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２またはＣＤＲ−Ｈ３の１以上（例えば、３個）を含む抗体重鎖可変（ＶＨ）ドメイン［例えば、この場合、該ＣＤＲは、それぞれ、配列番号５（あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）、６（あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）および７（あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）に記載されているアミノ酸配列を含む］と、ＡＤＩ−１２１２６  ＶＬ（例えば、配列番号３）のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２またはＣＤＲ−Ｌ３の１以上（例えば、３個）を含む抗体軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン［例えば、この場合、該ＣＤＲは、それぞれ、配列番号８（あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）、９（あるいは１、２、３、４、５、６、７個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）および１０（あるいは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）に記載されているアミノ酸配列を含む］とを含みうる。
【０１２３】
本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＡＤＩ−１２１５２  ＶＨ（例えば、配列番号２）のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２またはＣＤＲ−Ｈ３の１以上（例えば、３個）を含む抗体重鎖可変（ＶＨ）ドメイン［例えば、この場合、該ＣＤＲは、それぞれ、配列番号１１（あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）、１２（あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）および１３（あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）に記載されているアミノ酸配列を含む］と、ＡＤＩ−１２１５２  ＶＬ（例えば、配列番号４）のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２またはＣＤＲ−Ｌ３の１以上（例えば、３個）を含む抗体軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン［例えば、この場合、該ＣＤＲは、それぞれ、配列番号１４（あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）、１５（あるいは１、２、３、４、５、６または７個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）および１６（あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の点突然変異および／または点欠失を有するその変異体）に記載されているアミノ酸配列を含む］とを含みうる。
【０１２４】
本発明は、
・ＡＤＩ−１２１２６  ＶＨ免疫グロブリンドメインおよび／またはＡＤＩ−１２１２６  ＶＬ免疫グロブリンドメイン、あるいは
・ＡＤＩ−１２１５２  ＶＨ免疫グロブリンドメインおよび／またはＡＤＩ−１２１５２  ＶＬ免疫グロブリンドメイン
を含む抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントまたは免疫グロブリンポリペプチドを提供し、ここで、所望により、ＶＬおよび／またはＶＨは、本明細書に記載されているＶＬまたはＶＨ（例えば、配列番号１〜４）の変異体であってもよい。
【０１２５】
本発明は更に、ＡＤＩ−１２１２６のＶＬドメインを含む抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを提供し、ここで、該ＶＬドメインは配列番号３のアミノ酸配列またはその変異体を含む。
【０１２６】
本発明は更に、ＡＤＩ−１２１２６のＶＨドメインを含む抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを提供し、ここで、該ＶＨドメインは配列番号１のアミノ酸配列またはその変異体を含む。
【０１２７】
本発明は更に、ＡＤＩ−１２１５２のＶＬドメインを含む抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを提供し、ここで、該ＶＬドメインは配列番号４のアミノ酸配列またはその変異体を含む。
【０１２８】
本発明は更に、ＡＤＩ−１２１５２のＶＨドメインを含む抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを提供し、ここで、該ＶＨドメインは配列番号２のアミノ酸配列またはその変異体を含む。
【０１２９】
本発明は更に、ＡＤＩ−１２１２６のＶＬドメイン（ここで、該ＶＬドメインは配列番号３のアミノ酸配列またはその変異体を含む）とＡＤＩ−１２１２６のＶＨドメイン（ここで、該ＶＨドメインは配列番号１のアミノ酸配列またはその変異体を含む）とを含む抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを提供する。
【０１３０】
本発明は更に、ＡＤＩ−１２１５２のＶＬドメイン（ここで、該ＶＬドメインは配列番号４のアミノ酸配列またはその変異体を含む）とＡＤＩ−１２１５２のＶＨドメイン（ここで、該ＶＨドメインは配列番号２のアミノ酸配列またはその変異体を含む）とを含む抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを提供する。
【０１３１】
本発明はまた、配列番号１に記載されているアミノ酸配列もしくはその変異体を含むポリペプチド、またはそのようなポリペプチドをコードする任意のポリヌクレオチドを提供する。
【０１３２】
本発明はまた、配列番号２に記載されているアミノ酸配列もしくはその変異体を含むポリペプチド、またはそのようなポリペプチドをコードする任意のポリヌクレオチドを提供する。
【０１３３】
本発明はまた、配列番号３に記載されているアミノ酸配列もしくはその変異体を含むポリペプチド、またはそのようなポリペプチドをコードする任意のポリヌクレオチドを提供する。
【０１３４】
本発明はまた、配列番号４に記載されているアミノ酸配列もしくはその変異体を含むポリペプチド、またはそのようなポリペプチドをコードする任意のポリヌクレオチドを提供する。
【０１３５】
本発明はまた、配列番号１を含むＶＨドメインのＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含むポリペプチド（例えば、ヒト免疫グロブリン鎖）、またはそのようなポリペプチドをコードする任意のポリヌクレオチドを提供する。所望により、そのようなＣＤＲの１、２または３個は、本明細書に記載されている配列の変異体であってもよい。本発明の１つの実施形態においては、該ＣＤＲは、それぞれ配列番号５〜７に記載されているアミノ酸配列を含む。
【０１３６】
本発明はまた、配列番号２を含むＶＨドメインのＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含むポリペプチド（例えば、ヒト免疫グロブリン鎖）、またはそのようなポリペプチドをコードする任意のポリヌクレオチドを提供する。所望により、そのようなＣＤＲの１、２または３個は、本明細書に記載されている配列の変異体であってもよい。本発明の１つの実施形態においては、該ＣＤＲは、それぞれ配列番号１１〜１３に記載されているアミノ酸配列を含む。
【０１３７】
本発明はまた、配列番号３を含むＶＬドメインのＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３を含むポリペプチド（例えば、ヒト免疫グロブリン鎖）、またはそのようなポリペプチドをコードする任意のポリヌクレオチドを提供する。所望により、そのようなＣＤＲの１、２または３個は、本明細書に記載されている配列の変異体であってもよい。本発明の１つの実施形態においては、該ＣＤＲは、それぞれ配列番号８〜１０に記載されているアミノ酸配列を含む。
【０１３８】
本発明はまた、配列番号４を含むＶＬドメインのＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３を含むポリペプチド（例えば、ヒト免疫グロブリン鎖）、またはそのようなポリペプチドをコードする任意のポリヌクレオチドを提供する。所望により、そのようなＣＤＲの１、２または３個は、本明細書に記載されている配列の変異体であってもよい。本発明の１つの実施形態においては、該ＣＤＲは、それぞれ配列番号１４〜１６に記載されているアミノ酸配列を含む。
【０１３９】
本発明は本発明のＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメントの結晶性組成物を含む。
【０１４０】
ポリヌクレオチド
本発明は更に、本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント（本明細書に具体的に記載されているアミノ酸鎖の変異体を含む）のポリペプチドまたは免疫グロブリン鎖のいずれかをコードするポリヌクレオチドを含む。例えば、本発明は、配列番号１７〜２０および４７に記載されているポリヌクレオチドならびにそれらの変異体（例えば、そのようなヌクレオチド配列（前記のとおり）に対して少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のＢＬＡＳＴ配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む）、ならびに例えば配列番号１〜４において本明細書に記載されているアミノ酸をコードするポリヌクレオチドを含む。本発明の範囲はまた、そのようなポリヌクレオチドのいずれかにハイブリダイズする変異体ポリヌクレオチドを含む。
【０１４１】
本発明の１つの実施形態においては、ＡＤＩ−１２１２６重鎖は、以下のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによりコードされる。
【化１４】
2019503674.tif 000019
【０１４２】
（配列番号１７）。
【０１４３】
本発明の１つの実施形態においては、ＡＤＩ−１２１２６重鎖は、以下のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによりコードされる。
【化１５】
2019503674.tif 000020
2019503674.tif 000021
【０１４４】
（配列番号４７）。
【０１４５】
本発明の１つの実施形態においては、ＡＤＩ−１２１２６軽鎖は、以下のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによりコードされる。
【化１６】
2019503674.tif 000022
【０１４６】
（配列番号１８）。
【０１４７】
本発明の１つの実施形態においては、ＡＤＩ−１２１５２重鎖は、以下のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによりコードされる。
【化１７】
2019503674.tif 000023
2019503674.tif 000024
【０１４８】
（配列番号１９）。
【０１４９】
本発明の１つの実施形態においては、ＡＤＩ−１２１５２軽鎖は、以下のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによりコードされる。
【化１８】
2019503674.tif 000025
【０１５０】
（配列番号２０）。
【０１５１】
更に、本発明は、本明細書に記載されているポリヌクレオチドによりコードされる免疫グロブリン重鎖および軽鎖（例えば、それらの可変領域）ならびに／または重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメントを含む。
【０１５２】
例えば、本発明は、配列番号１７、１９または４７に記載されているヌクレオチド配列（またはそれらの可変ドメインをコードするもの）を含むポリヌクレオチドによりコードされる重鎖免疫グロブリンと、配列番号１８または２０に記載されているヌクレオチド配列（またはそれらの可変ドメインをコードするもの）によりコードされる軽鎖免疫グロブリンとを含む抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメントを含む。
【０１５３】
本発明はまた、配列番号１７に記載されているヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドまたはその変異体を提供する。
【０１５４】
本発明はまた、配列番号１８に記載されているヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドまたはその変異体を提供する。
【０１５５】
本発明はまた、配列番号１９に記載されているヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドまたはその変異体を提供する。
【０１５６】
本発明はまた、配列番号２０に記載されているヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドまたはその変異体を提供する。
【０１５７】
本発明はまた、配列番号４７に記載されているヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドまたはその変異体を提供する。
【０１５８】
本明細書に記載されている変異体ポリヌクレオチドには、低度、中等度または高度なストリンジェンシーの条件下、本明細書に記載のポリヌクレオチドに、または本明細書に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドにハイブリダイズするものであって、ＬＡＧ３（ヒトおよび／またはカニクイザル、例えばマカカ・ファシクラリス（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）またはマカカ・ムラッタ（Ｍａｃａｃａ  ｍｕｌａｔｔａ））に特異的に結合する能力を維持する抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性フラグメントの免疫グロブリン鎖をコードするものが含まれる。第１ポリヌクレオチド分子が第２ポリヌクレオチド分子に「ハイブリダイズ可能」と言えるのは、温度および溶液イオン強度の適当な条件下（Ｓａｍｂｒｏｏｋら，前掲を参照されたい）、第１ポリヌクレオチド分子の一本鎖形態が第２ポリヌクレオチド分子にアニーリングしうる場合である。温度およびイオン強度の条件はハイブリダイゼーションの「ストリンジェンシー」を決定する。典型的な低度ストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件は５５℃、５×ＳＳＣ、０．１％  ＳＤＳおよびホルムアミドの非存在；または３０％  ホルムアミド、５×ＳＳＣ、０．５％  ＳＤＳ、４２℃を含む。典型的な中等度ストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件は５×または６×ＳＳＣの存在下の４０％  ホルムアミド、および０．１％  ＳＤＳ、４２℃である。高度ストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件は５０％  ホルムアミド、５×または６×ＳＳＣ、４２℃、または所望により、より高い温度（例えば、５７℃、５９℃、６０℃、６２℃、６３℃、６５℃または６８℃）である。一般に、ＳＳＣは０．１５Ｍ  ＮａＣｌおよび０．０１５Ｍ  クエン酸Ｎａである。ハイブリダイゼーションは、それらの２つのポリヌクレオチドが相補的配列を含有することを要する。尤も、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーに応じて、塩基間のミスマッチが可能である。ポリヌクレオチドのハイブリダイゼーションのための適当なストリンジェンシーはポリヌクレオチドの長さ、および相補性の度合、当技術分野でよく知られた変数に左右される。２つのヌクレオチド配列間の類似性または相同性の度合が大きければ大きいほど、それらの核酸がハイブリダイズしうるストリンジェンシーは高くなる。１００ヌクレオチドを超える長さのハイブリッドの場合、融解温度を計算するための式が導き出されている（Ｓａｍｂｒｏｏｋら，前掲，９．５０−９．５１を参照されたい）。より短いポリヌクレオチド、例えばオリゴヌクレオチドでのハイブリダイゼーションの場合、ミスマッチの位置がより重要となり、オリゴヌクレオチドの長さがその特異性を決定する（Ｓａｍｂｒｏｏｋら，前掲，１１．７−１１．８を参照されたい）。
【０１５９】
本発明のもう１つの実施形態においては、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性フラグメントの免疫グロブリンポリペプチド鎖をコードするポリヌクレオチド、例えばＤＮＡは、本発明の一部を構成する。１つの実施形態においては、該ポリヌクレオチドは少なくとも１つの免疫グロブリンポリペプチド軽鎖可変（ＶＬ）ドメインおよび少なくとも１つの免疫グロブリンポリペプチド重鎖可変（ＶＨ）ドメインをコードし、ここで、該ＶＬドメインは、それぞれ配列番号８〜１０またはそれぞれ配列番号１４〜１６に記載されているアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３を含み、該ＶＨドメインは、それぞれ配列番号５〜７またはそれぞれ配列番号１１〜１３に記載されているアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含む。１つの実施形態においては、該核酸はＡＤＩ−１２１２６もしくはＡＤＩ−１２１５２軽鎖可変領域および／またはＡＤＩ−１２１２６もしくはＡＤＩ−１２１５２重鎖可変領域配列をコードしている。本発明の幾つかの実施形態においては、該ポリヌクレオチドは単一ポリヌクレオチド分子上で軽鎖および重鎖の両方をコードし、本発明の他の実施形態においては、該軽鎖および重鎖は、例えば別々の又は共通の宿主細胞において、別々のポリヌクレオチド分子上でコードされる。もう１つの実施形態においては、該ポリヌクレオチドは更に、シグナル配列をコードしている。
【０１６０】
本発明の１つの実施形態においては、該ポリヌクレオチドは、それぞれ配列番号８〜１０のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３を含むＡＤＩ−１２１２６免疫グロブリン軽鎖可変（ＶＬ）ドメインをコードする。そのようなポリヌクレオチドの変異体も本発明の一部である。
【０１６１】
本発明の１つの実施形態においては、該ポリヌクレオチドは、それぞれ配列番号１４〜１６のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３を含むＡＤＩ−１２１５２免疫グロブリン軽鎖可変（ＶＬ）ドメインをコードする。そのようなポリヌクレオチドの変異体も本発明の一部である。
【０１６２】
本発明の１つの実施形態においては、該ポリヌクレオチドは、それぞれ配列番号５〜７のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含むＡＤＩ−１２１２６免疫グロブリン重鎖可変（ＶＨ）ドメインをコードする。そのようなポリヌクレオチドの変異体も本発明の一部である。
【０１６３】
本発明の１つの実施形態においては、該ポリヌクレオチドは、それぞれ配列番号１１〜１３のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含むＡＤＩ−１２１５２免疫グロブリン重鎖可変（ＶＨ）ドメインをコードする。そのようなポリヌクレオチドの変異体も本発明の一部である。
【０１６４】
本発明の１つの実施形態においては、該ポリヌクレオチドは配列番号３の免疫グロブリン軽鎖可変（ＶＬ）ドメインをコードする。そのようなポリヌクレオチドの変異体も本発明の一部である。
【０１６５】
本発明の１つの実施形態においては、該ポリヌクレオチドは配列番号４の免疫グロブリン軽鎖可変（ＶＬ）ドメインをコードする。そのようなポリヌクレオチドの変異体も本発明の一部である。
【０１６６】
本発明の１つの実施形態においては、該ポリヌクレオチドは配列番号１の免疫グロブリン重鎖可変（ＶＨ）ドメインをコードする。そのようなポリヌクレオチドの変異体も本発明の一部である。
【０１６７】
本発明の１つの実施形態においては、該ポリヌクレオチドは配列番号２の免疫グロブリン重鎖可変（ＶＨ）ドメインをコードする。そのようなポリヌクレオチドの変異体も本発明の一部である。
【０１６８】
本発明はまた、本発明のポリヌクレオチド（本明細書に記載されている配列およびそれらの変異体、例えば配列番号１７〜２０または４７）を含むベクター、例えば発現ベクター、例えばプラスミドを提供し、ここで、該ポリヌクレオチドは、宿主細胞が該ベクターでトランスフェクトされた場合に宿主細胞により認識される制御配列、例えばプロモーターに機能的に連結されていてもよい。また、本発明のポリヌクレオチド（例えば、宿主細胞のゲノム、例えば染色体内に組込まれたもの、または宿主細胞内で異所性のもの）またはベクターを含む宿主細胞も提供する。後記のとおり、本明細書に開示されている抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたはポリペプチドの製造方法も本発明の一部である。
【０１６９】
結合アフィニティ
限定的なものではなく一例に過ぎないが、本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメントはＬＡＧ３に、例えば、少なくとも約１００ｎＭ（１×１０−７Ｍ）、少なくとも約１０ｎＭまたは少なくとも約１ｎＭのＫＤ値で結合する。他の実施形態においては、該抗体は少なくとも約２００ｐＭ（２×１０−１０Ｍ）、１００ｐＭ、５０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、５ｐＭまたは更には２ｐＭのＫＤ値を有する。例えば、ＫＤは約２．７７×１０−１２Ｍ、１．４７×１０−１１Ｍ、１．４７×１０−０９Ｍまたは９．０３×１０−１１Ｍまたはより高いアフィニティである。本発明の１つの実施形態においては、ＫＤは、ＫｉｎＥｘＡアッセイまたは類似した動力学的排除（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）アッセイにより測定されたものである。例えば、Ｄａｒｌｉｎｇら，Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈ．２（６）：６４７−６５７（２００４）を参照されたい。
【０１７０】
抗体およびその抗原結合性フラグメントの製造方法
本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体は組換え法によって（例えば、大腸菌(Ｅ．ｃｏｌｉ)／Ｔ７発現系において）も製造されうる。この実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体免疫グロブリン分子（例えば、ＶＨまたはＶＬ；例えば、配列番号１〜４または２１〜２４の任意の１以上）をコードする核酸をｐＥＴ系プラスミド内に挿入し、大腸菌(Ｅ．ｃｏｌｉ)／Ｔ７系内で発現させることが可能である。例えば、本発明は、抗体またはその抗原結合性フラグメントまたはその免疫グロブリン鎖を宿主細胞（例えば、細菌宿主細胞、例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、例えば、ＢＬ２１またはＢＬ２１ＤＥ３）内で発現させるための方法を含み、該方法は、Ｔ７プロモーターに機能的に連結された免疫グロブリン鎖をコードするポリヌクレオチドをも含む細胞内でＴ７  ＲＮＡポリメラーゼを発現させることを含む。例えば、本発明の１つの実施形態においては、細菌宿主細胞、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）は、ｌａｃプロモーターに機能的に連結されたＴ７  ＲＮＡポリメラーゼ遺伝子をコードするポリヌクレオチドを含み、ＩＰＴＧ（イソプロピル−ベータ−Ｄ−チオガラクトピラノシド）の存在下の該宿主細胞のインキュベーションにより該ポリメラーゼおよび該鎖の発現が誘導される。
【０１７１】
当技術分野で公知である組換え抗体を製造するための幾つかの方法が存在する。抗体の組換え製造のための方法の一例は米国特許第４，８１６，５６７号に開示されている。
【０１７２】
形質転換は、ポリヌクレオチドを宿主細胞内に導入するためのいずれかの公知方法により行われうる。哺乳類細胞内に異種ポリヌクレオチドを導入するための方法は当技術分野でよく知られており、デキストラン媒介性トランスフェクション、リン酸カルシウム沈降、ポリブレン媒介性トランスフェクション、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、リポソーム内へのポリヌクレオチドの封入、遺伝子銃注入および核内へのＤＮＡの直接マイクロインジェクションを包含する。また、ウイルスベクターにより哺乳類細胞内に核酸分子を導入することが可能である。細胞を形質転換する方法は当技術分野でよく知られている。例えば、米国特許第４，３９９，２１６号、第４，９１２，０４０号、第４，７４０，４６１号および第４，９５９，４５５号を参照されたい。
【０１７３】
したがって、本発明は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）またはその免疫グロブリン鎖の組換え製造方法であって、
（ｉ）該抗体またはフラグメントの免疫グロブリン鎖（例えば、ＡＤＩ−１２１２６もしくはＡＤＩ−１２１５２の重鎖免疫グロブリン、例えば配列番号１もしくは３、および／またはＡＤＩ−１２１２６もしくはＡＤＩ−１２１５２の軽鎖免疫グロブリン、例えば配列番号２もしくは４）の１以上をコードするポリヌクレオチドを導入し、ここで、該ポリヌクレオチドはベクター中に存在し、および／またはプロモーターに機能的に連結されており、
（ｉｉ）該ポリヌクレオチドの発現に好ましい条件下で宿主細胞（例えば、ＣＨＯまたはピチア（Ｐｉｃｈｉａ）またはピチア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ））を培養し、
（ｉｉｉ）所望により、該宿主細胞から、および／または該宿主細胞を増殖させた培地から、該抗体またはフラグメントまたは鎖を単離することを含む製造方法を含む。
【０１７４】
本発明の１つの実施形態においては、宿主細胞により発現されたポリペプチド、抗体または抗原結合性フラグメントは宿主細胞から培地内に分泌される。本発明の１つの実施形態においては、該分泌ポリペプチドまたは免疫グロブリン鎖は、細胞からの発現産物の分泌を指令する分泌シグナル配列の存在下で発現される。本発明の１つの実施形態においては、そのような方法は、該ポリヌクレオチドまたはベクターを例えば形質転換またはトランスフェクションにより宿主細胞内に導入することを含む。
【０１７５】
２以上の免疫グロブリン鎖を含む抗体または抗原結合性フラグメント、例えば、２個の免疫グロブリン重鎖と２個の免疫グロブリン軽鎖とを含む抗体を製造する場合、単一の宿主細胞における該鎖の共発現は、例えば細胞内または細胞表面上または細胞の外部（そのような鎖が分泌される場合）において、該鎖の会合をもたらして、該抗体または抗原結合性フラグメント分子を形成する。そのような方法は本発明の一部である。本発明の方法は、免疫グロブリン重鎖のみ又は免疫グロブリン軽鎖のみを発現させる方法を含む。そのような鎖は、例えば、そのような鎖を含む抗体または抗原結合性フラグメントの発現における中間体として有用である。本発明はまた、そのような製造方法の産物である、そして所望により、本明細書に記載されている精製方法の産物である重鎖免疫グロブリンおよび軽鎖免疫グロブリンを含む抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメントを含む。
【０１７６】
抗ＬＡＧ３抗体は、米国特許第６，３３１，４１５号に記載されている方法のいずれかによっても合成されうる。
【０１７７】
本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体またはフラグメントまたは免疫グロブリン鎖の発現のための宿主としての、哺乳類細胞を含む真核宿主細胞および原核宿主細胞は当技術分野でよく知られており、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手可能な多数の不死化細胞系を包含する。これらは、とりわけ、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＮＳＯ、ＳＰ２細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎（ＢＨＫ）細胞、サル腎細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ  Ｇ２）、Ａ５４９細胞、３Ｔ３細胞、ＨＥＫ−２９３細胞および多数の他の細胞系を包含する。哺乳類宿主細胞はヒト、マウス、ラット、イヌ、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマおよびハムスター細胞を包含する。特に好ましい細胞系は、どの細胞系が高い発現レベルを有するのかを決定することにより選択される。使用されうる他の細胞系としては、昆虫細胞系（例えば、スポドプテラ・フルジペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）またはトリコプルシア・ニー（Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ  ｎｉ））、両生類細胞、細菌細胞、植物細胞および真菌細胞が挙げられる。真菌細胞には、例えば以下のものを含む酵母および糸状菌細胞が含まれる：ピチア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ）、ピチア・フィンランディカ（Ｐｉｃｈｉａ  ｆｉｎｌａｎｄｉｃａ）、ピチア・トレハロフィラ（Ｐｉｃｈｉａ  ｔｒｅｈａｌｏｐｈｉｌａ）、ピチア・コクラメ（Ｐｉｃｈｉａ  ｋｏｃｌａｍａｅ）、ピチア・メンブラネファシエンス（Ｐｉｃｈｉａ  ｍｅｍｂｒａｎａｅｆａｃｉｅｎｓ）、ピチア・ミヌタ（Ｐｉｃｈｉａ  ｍｉｎｕｔａ）（オガタエア・ミヌタ（Ｏｇａｔａｅａ  ｍｉｎｕｔａ）、ピチア・リンドネリ（Ｐｉｃｈｉａ  ｌｉｎｄｎｅｒｉ））、ピチア・オプンチエ（Ｐｉｃｈｉａ  ｏｐｕｎｔｉａｅ）、ピチア・テルモトレランス（Ｐｉｃｈｉａ  ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｓ）、ピチア・サリクタリア（Ｐｉｃｈｉａ  ｓａｌｉｃｔａｒｉａ）、ピチア・グエルクウム（Ｐｉｃｈｉａ  ｇｕｅｒｃｕｕｍ）、ピチア・ピエペリ（Ｐｉｃｈｉａ  ｐｉｊｐｅｒｉ）、ピチア・スチプティス（Ｐｉｃｈｉａ  ｓｔｉｐｔｉｓ）、ピチア・メタノリカ（Ｐｉｃｈｉａ  ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ）、ピチア属種（Ｐｉｃｈｉａ  ｓｐ．）、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、サッカロミセス属種（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．）、ハンゼヌラ・ポリモルファ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ）、クライベロミセス属種（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．）、クライベロミセス・ラクチス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ  ｌａｃｔｉｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルス・ニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・オリゼ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、トリコデルマ・レーゼイ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｒｅｅｓｅｉ）、クリソスポリウム・ルックノウエンス（Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｌｕｃｋｎｏｗｅｎｓｅ）、フザリウム属種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐ．）、フザリウム・グラミネウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｇｒａｍｉｎｅｕｍ）、フザリウム・ベネナツム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｅｎｅｎａｔｕｍ）、フィスコミトレラ・パテンス（Ｐｈｙｓｃｏｍｉｔｒｅｌｌａ  ｐａｔｅｎｓ）およびニューロスポラ・クラッサ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ  ｃｒａｓｓａ）。ピチア属種（Ｐｉｃｈｉａ  ｓｐ．）、任意のサッカロミセス属種（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．）、ハンゼヌラ・ポリモルファ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ）、任意のクライベロミセス属種（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、任意のアスペルギルス属種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐ．）、トリコデルマ・レーゼイ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｒｅｅｓｅｉ）、クリソスポリウム・ルックノウエンス（Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｌｕｃｋｎｏｗｅｎｓｅ）、任意のフザリウム属種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐ．）、ヤロウィア・リポリティカ（Ｙａｒｒｏｗｉａ  ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ）、およびニューロスポラ・クラッサ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ  ｃｒａｓｓａ）。
【０１７８】
更に、生産細胞系からの本発明の抗体およびその抗原結合性フラグメントおよび免疫グロブリン鎖（またはそれからの他の部分）の発現は幾つかの公知技術により増強されうる。例えば、グルタミンシンテターゼ遺伝子発現系（ＧＳ系）は、一定条件下で発現を増強するための一般的アプローチである。ＧＳ系は欧州特許第０  ２１６  ８４６号、第０  ２５６  ０５５号および第０  ３２３  ９９７号ならびに欧州特許出願第８９３０３９６４．４号において全体的または部分的に考察されている。したがって、本発明の１つの実施形態においては、哺乳類宿主細胞（例えば、ＣＨＯ）はグルタミンシンテターゼ遺伝子を欠いており、グルタミンの非存在下の培地内で増殖されるが、この場合、該免疫グロブリン鎖をコードするポリヌクレオチドは、宿主細胞における該遺伝子の欠如を相補するグルタミンシンテターゼ遺伝子を含む。
【０１７９】
本発明は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを精製するための方法を含み、該方法は、該抗体またはフラグメントを含むサンプル（例えば、培地、細胞ライセートまたは細胞ライセート画分、例えば、該ライセートの可溶性画分）を精製媒体に導入し、該媒体に結合しない該サンプルのフロースルー画分からの精製抗体またはフラグメントを集め、あるいは該フロースルー画分を廃棄し、結合抗体またはフラグメントを該媒体から溶出し、溶出液を集めることを含む。本発明の１つの実施形態においては、媒体は、サンプルが適用されるカラム内に存在する。本発明の１つの実施形態においては、宿主細胞における該抗体またはフラグメントの組換え発現の後で該精製方法を行い、例えば、この場合、まず、宿主細胞を細胞溶解し、所望により、ライセートを不溶物から精製した後、媒体上の精製を行い、あるいは、該抗体またはフラグメントを宿主細胞により培地内に分泌させ、該培地またはその画分を精製媒体に適用する。本発明の１つの実施形態においては、精製媒体はカチオン交換媒体、アニオン交換媒体、疎水性交換媒体、サイズ排除クロマトグラフィー媒体および／またはアフィニティ精製媒体（例えば、プロテインＡ、プロテインＧ、プロテインＡ／Ｇ、プロテインＬ）である。
【０１８０】
一般に、個々の細胞系またはトランスジェニック動物において産生される糖タンパク質は、該細胞系またはトランスジェニック動物において産生される糖タンパク質に特徴的なグリコシル化パターンを有する。したがって、抗体の個々のグリコシル化パターンは、該抗体を製造するために使用される個々の細胞系またはトランスジェニック動物に左右される。しかし、本発明で提供される核酸分子によりコードされる、または本発明で提供されるアミノ酸を含む全ての抗体は、該抗体が有しうるグリコシル化パターンには無関係に、本発明を構成する。同様に、特定の実施形態においては、非フコシル化Ｎ−グリカンのみを含むグリコシル化パターンを有する抗体が有利でありうる。なぜなら、これらの抗体は、インビトロおよびインビボの両方において、それらのフコシル化対応物より高い効力を典型的に示すことが示されているからである（例えば、Ｓｈｉｎｋａｗａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：３４６６−３４７３（２００３）；米国特許第６，９４６，２９２号および第７，２１４，７７５号を参照されたい）。非フコシル化Ｎ−グリカンを有するこれらの抗体は免疫原性でない可能性がある。なぜなら、それらの炭水化物構造は、ヒト血清ＩｇＧにおいて存在する集団の正常成分であるからである。
【０１８１】
本発明は、チャイニーズハムスター卵巣細胞において産生される免疫グロブリン（ＣＨＯ  Ｎ結合グリカン）に又は操作された酵母細胞（操作された酵母Ｎ結合グリカン）、例えばピチア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ）に典型的に付加されるＮ結合グリカンを含む抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）を含む。例えば、本発明の１つの実施形態においては、該抗体または抗原結合性フラグメントは、図１に記載されている「操作された酵母Ｎ結合グリカン」または「ＣＨＯ  Ｎ結合グリカン」（例えば、Ｇ０および／またはＧ０−Ｆおよび／またはＧ１および／またはＧ１−Ｆおよび／またはＧ２−Ｆおよび／またはＭａｎ５）の１以上を含む。本発明の１つの実施形態においては、該抗体または抗原結合性フラグメントは、操作されたＮ結合グリカン、すなわち、Ｇ０および／またはＧ１および／またはＧ２を含み、所望により、Ｍａｎ５を更に含みうる。本発明の１つの実施形態においては、該抗体または抗原結合性フラグメントは、ＣＨＯ  Ｎ結合グリカン、すなわち、Ｇ０−Ｆ、Ｇ１−ＦおよびＧ２−Ｆを含み、所望により、Ｇ０および／またはＧ１および／またはＧ２および／またはＭａｎ５を更に含みうる。本発明の１つの実施形態においては、該抗体または抗原結合性フラグメント免疫グロブリン鎖上の全てのＮ結合グリカンの約８０％〜約９５％（例えば、約８０〜９０％、約８５％、約９０％または約９５％）が、操作された酵母Ｎ結合グリカンまたはＣＨＯ  Ｎ結合グリカンである。Ｎｅｔｔら，Ｙｅａｓｔ．２８（３）：２３７−２５２（２０１１）；Ｈａｍｉｌｔｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ．３１３（５７９２）：１４４１−１４４３（２００６）；Ｈａｍｉｌｔｏｎら，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１８（５）：３８７−３９２（２００７）を参照されたい。例えば、本発明の１つの実施形態においては、操作された酵母細胞はＧＦＩ５．０またはＹＧＬＹ８３１６、または米国特許第７，７９５，００２号またはＺｈａら，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．９８８：３１−４３（２０１３）に記載されている株である。国際特許出願公開番号ＷＯ２０１３／０６６７６５も参照されたい。
【０１８２】
本発明は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の１以上を含むポリクローナル抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、複数の抗ＬＡＧ３抗体およびフラグメントを含む組成物）、ならびにそれらの使用方法を含む。ポリクローナル抗体は、１以上の他の非同一抗体のなかで又は存在下で産生された抗体である。一般に、ポリクローナル抗体は、例えば、関心のある免疫原（これは、全てが該免疫原に対するものである異なる抗体の集団を産生する）で処理された動物のＢ−リンパ球のような異なるＢ−リンパ球の集合体から産生される。通常、ポリクローナル抗体は、免疫化動物、例えば脾臓、血清または腹水から直接得られる。
【０１８３】
本発明は更に、本明細書に開示されている抗体の抗ＬＡＧ３抗原結合性フラグメントを含む。該抗体フラグメントにはＦ（ａｂ）２フラグメントが含まれ、これは例えばペプシンによるＩｇＧの酵素的切断により製造されうる。Ｆａｂフラグメントは、例えば、ジチオトレイトールまたはメルカプトエチルアミンでのＦ（ａｂ）２の還元により製造されうる。Ｆａｂフラグメントは、ジスルフィド架橋によりＶＨ−ＣＨ１鎖に連結されたＶＬ−ＣＬ鎖である。Ｆ（ａｂ）２フラグメントは、今度は２つのジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂフラグメントである。Ｆ（ａｂ）２分子のＦａｂ部分は、ジスルフィド架橋が間に位置しているＦｃ領域の部分を含む。ＦｖフラグメントはＶＬまたはＶＨ領域である。
【０１８４】
Ｆｃ領域の抗体改変
本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はまた、Ｆｃ領域内の修飾を含むように、典型的には、該抗体の機能特性、例えば血清半減期、補体固定、Ｆｃ受容体結合および／またはエフェクター機能（例えば、抗原依存性細胞傷害性）の１以上を変化させるために改変（操作）されうる。更に、該抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は化学的に修飾可能であり（例えば、１以上の化学的部分が該抗体に結合可能である）、あるいは、再び該抗体またはフラグメントの機能特性の１以上を変化させるために、そのグリコシル化を改変するように修飾されうる。これらの実施形態のそれぞれは後記に更に詳細に記載されている。Ｆｃ領域内の残基の番号付けはＫａｂａｔのＥＵインデックスのものである。本明細書に記載されている修飾（例えば、Ｆｃ修飾）および／または改変を有する任意のそのような抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは本発明の一部である。
【０１８５】
本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、改変されたエフェクター機能をもたらすための、修飾（または遮断）されたＦｃ領域を有する抗体およびフラグメントをも含む。例えば、米国特許第５，６２４，８２１号；ＷＯ２００３／０８６３１０；ＷＯ２００５／１２０５７１；ＷＯ２００６／００５７７０２を参照されたい。そのような修飾は、診断および療法における可能な有益な効果を伴って、免疫系の種々の反応を増強または抑制するために用いられうる。Ｆｃ領域の改変には、アミノ酸変化（置換、欠失および挿入）、グリコシル化または脱グリコシル化および複数のＦｃの付加が含まれる。Ｆｃに対する変化はまた、治療用抗体における抗体の半減期を改変することが可能であり、それほど頻繁でない投与ならびにそれによる便利さの向上および物質の使用の減少を可能にする。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１，ｐ．７３４−３５を参照されたい。
【０１８６】
１つの実施形態においては、本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、重鎖定常領域のヒンジ領域内の２２８位に対応する位置におけるセリンからプロリンへの突然変異（Ｓ２２８Ｐ；ＥＵインデックス）を含むＩｇＧ４アイソタイプ抗体またはフラグメントである。この突然変異はヒンジ領域内の重鎖間ジスルフィド架橋の不均一性を排除することが報告されている（Ａｎｇａｌら，前掲；２４１位はＫａｂａｔ番号付け系に基づく）。
【０１８７】
１つの実施形態においては、ＣＨ１のヒンジ領域は、該ヒンジ領域内のシステイン残基の数が増加または減少するように修飾される。このアプローチは米国特許第５，６７７，４２５号に更に詳細に記載されている。ＣＨ１のヒンジ領域内のシステイン残基の数は、例えば、軽鎖および重鎖の集合を促進させるために、または抗体の安定性を増強もしくは低減するために改変される。
【０１８８】
もう１つの実施形態においては、抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）のＦｃヒンジ領域は、該抗体またはフラグメントの生物学的半減期を減少させるために突然変異される。より詳細には、該抗体またはフラグメントが、天然ＦｃヒンジドメインＳｐＡ結合と比べて低減したスタヒロコッカスプロテインＡ（ＳｐＡ）結合を示すように、Ｆｃ−ヒンジフラグメントのＣＨ２−ＣＨ３ドメイン境界領域内に１以上のアミノ酸突然変異が導入される。このアプローチは米国特許第６，１６５，７４５号に更に詳細に記載されている。
【０１８９】
もう１つの実施形態においては、該抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、その生物学的半減期を増加させるために修飾される。種々のアプローチが可能である。例えば、米国特許６，２７７，３７５号に記載されているとおり、以下の突然変異の１以上が導入されうる：Ｔ２５２Ｌ、Ｔ２５４Ｓ、Ｔ２５６Ｆ。あるいは、米国特許第５，８６９，０４６号および第６，１２１，０２２号に記載されているとおり、生物学的半減期を増加させるために、該抗体は、ＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ２ドメインの２つのループから取られたサルベージ（ｓａｌｖａｇｅ）受容体結合性エピトープを含有するようにＣＨ１またはＣＬ領域内で改変されうる。
【０１９０】
更に他の実施形態においては、該抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性フラグメントのエフェクター機能を改変するために、少なくとも１つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で置換することにより、Ｆｃ領域を改変する。例えば、該抗体がエフェクターリガンドに対する改変されたアフィニティを有するが、親抗体の抗原結合能を保有するように、アミノ酸残基２３４、２３５、２３６、２３７、２９７、３１８、３２０および３２２から選択される１以上のアミノ酸が異なるアミノ酸残基で置換されうる。アフィニティが改変されるエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体または補体のＣ１成分でありうる。このアプローチは米国特許第５，６２４，８２１号および第５，６４８，２６０号に更に詳細に記載されている。
【０１９１】
もう１つの例においては、該抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性フラグメントがＣ１ｑ結合の変化および／または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）の低減もしくは消失を示すように、アミノ酸残基３２９、３３１および３２２から選択される１以上のアミノ酸が別のアミノ酸残基で置換されうる。このアプローチは米国特許第６，１９４，５５１号に詳細に記載されている。
【０１９２】
もう１つの例においては、アミノ酸２３１位および２３９位における１以上のアミノ酸残基を改変して、それにより、補体を固定する該抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの能力を改変する。このアプローチはＰＣＴ公開ＷＯ９４／２９３５１に更に詳細に記載されている。
【０１９３】
更にもう１つの例においては、該抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）が抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）をもたらす能力を低減するために、および／またはＦｃγ受容体に対する該抗体またはフラグメントのアフィニティを低減するために、以下の位置：２３８、２３９、２４３、２４８、２４９、２５２、２５４、２５５、２５６、２５８、２６４、２６５、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７６、２７８、２８０、２８３、２８５、２８６、２８９、２９０、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９８、３０１、３０３、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２４、３２６、３２７、３２９、３３０、３３１、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３４０、３６０、３７３、３７６、３７８、３８２、３８８、３８９、３９８、４１４、４１６、４１９、４３０、４３４、４３５、４３７、４３８または４３９位における１以上のアミノ酸を修飾することにより、Ｆｃ領域を修飾する。このアプローチはＰＣＴ公開ＷＯ  ００／４２０７２に更に詳細に記載されている。更に、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩおよびＦｃＲｎに対するヒトＩｇＧ１上の結合部位が位置決定されており、改善した結合を示す変異体が記載されている（Ｓｈｉｅｌｄｓら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１−６６０４を参照されたい）。
【０１９４】
本発明の１つの実施形態においては、該抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）がエフェクター機能をもたらす能力を低減するために、および／または抗炎症特性を増強するために、残基２４３および２６４を修飾することにより、Ｆｃ領域を修飾する。１つの実施形態においては、２４３位および２６４位における残基をアラニンへと変化させることにより、該抗体またはフラグメントのＦｃ領域を修飾する。１つの実施形態においては、該抗体またはフラグメントがエフェクター機能をもたらす能力を低減するために、および／または抗炎症特性を増強するために、残基２４３、２６４、２６７および３２８を修飾することにより、Ｆｃ領域を修飾する。
【０１９５】
更にもう１つの実施形態においては、該抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は特定のグリコシル化パターンを含む。例えば、非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ）抗体またはフラグメント（すなわち、該抗体はグリコシル化を欠く）が製造可能であり、そのような抗体およびフラグメントは本発明の一部である。抗体またはフラグメントのグリコシル化パターンは、例えば、ＬＡＧ３抗原に対する該抗体またはフラグメントのアフィニティまたはアビディティを増強するために改変されうる。そのような修飾は、例えば、該抗体またはフラグメント配列内のグリコシル化部位の１以上を改変することにより達成されうる。例えば、可変領域フレームワークグリコシル化部位の１以上の除去をもたらし、それによりその部位におけるグリコシル化を排除する１以上のアミノ酸置換が施されうる。そのような非グリコシル化は抗原に対する該抗体またはフラグメントのアフィニティまたはアビディティを増強しうる。例えば、米国特許第５，７１４，３５０号および第６，３５０，８６１号を参照されたい。
【０１９６】
本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体および抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、下等真核宿主細胞、特に真菌宿主細胞、例えば酵母（ピチア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ））および糸状菌において産生されるものを含み、該細胞は、哺乳類またはヒト様グリコシル化パターンを有する糖タンパク質を産生するように遺伝的に操作されている（例えば、Ｃｈｏｉら（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００：５０２２−５０２７；Ｈａｍｉｌｔｏｎら（２００３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０１：１２４４−１２４６；Ｈａｍｉｌｔｏｎら（２００６）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１３：１４４１−１４４３を参照されたい）。現在使用されている哺乳類細胞系と比較した場合の、これらの遺伝的に修飾された宿主細胞の格別の利点は、該細胞内で産生される糖タンパク質のグリコシル化プロファイルの制御が可能なことであり、その結果、特定のＮ−グリカン構造が優勢な糖タンパク質の組成物が製造されうる（例えば、米国特許第７，０２９，８７２号および米国特許第７，４４９，３０８号を参照されたい）。これらの遺伝的に修飾された宿主細胞は、特定のＮ−グリカン構造を主に有する抗体を製造するために使用されている（例えば、Ｌｉら（２００６）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２４：２１０−２１５を参照されたい）。
【０１９７】
特定の実施形態においては、本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は更に、二分岐および多アンテナ（ｍｕｌｔｉａｎｔｅｎｎａｒｙ）種を含むフコシル化および非フコシル化ハイブリッドおよび複合Ｎ−グリカン（例えば、ＧｌｃＮＡｃ（１−４）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２；Ｇａｌ（１−４）ＧｌｃＮＡｃ（１−４）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２；ＮＡＮＡ（１−４）Ｇａｌ（１−４）ＧｌｃＮＡｃ（１−４）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２のようなＮ−グリカンを含むが、これらに限定されるものではない）を含む、下等真核宿主細胞において産生されるものを含む。
【０１９８】
特定の実施形態においては、本発明において提供する抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、ＧｌｃＮＡｃＭａｎ５ＧｌｃＮＡｃ２；ＧａｌＧｌｃＮＡｃＭａｎ５ＧｌｃＮＡｃ２；およびＮＡＮＡＧａｌＧｌｃＮＡｃＭａｎ５ＧｌｃＮＡｃ２からなる群から選択される少なくとも１つのハイブリッドＮ−グリカンを有する抗体またはフラグメントを含む。特定の態様においては、該ハイブリッドＮ−グリカンは該組成物中の主要Ｎ−グリカン種である。更に詳細な態様においては、該ハイブリッドＮ−グリカンは、該組成物中のハイブリッドＮ−グリカンの約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％を構成する特定のＮ−グリカン種である。
【０１９９】
特定の実施形態においては、本発明において提供する抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、ＧｌｃＮＡｃＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２；ＧａｌＧｌｃＮＡｃＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２；ＮＡＮＡＧａｌＧｌｃＮＡｃＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２；ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２；ＧａｌＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２；Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２；ＮＡＮＡＧａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２；およびＮＡＮＡ２Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２からなる群から選択される少なくとも１つの複合Ｎ−グリカンを有する抗体およびフラグメントを含む。特定の態様においては、該複合Ｎ−グリカンは該組成物中の主要Ｎ−グリカン種である。更に詳細な態様においては、該複合Ｎ−グリカンは、該組成物中の複合Ｎ−グリカンの約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％を構成する特定のＮ−グリカン種である。
【０２００】
特定の実施形態においては、該抗ＬＡＧ３抗体および抗原結合性フラグメントＮ−グリカンはフコシル化されている。一般に、該フコースは、該Ｎ−グリカンの還元末端におけるＧｌｃＮＡｃとのα１，３−結合、該Ｎ−グリカンの還元末端におけるＧｌｃＮＡｃとのα１，６−結合、該Ｎ−グリカンの非還元末端におけるＧａｌとのα１，２−結合、該Ｎ−グリカンの非還元末端におけるＧｌｃＮＡｃとのα１，３−結合、または該Ｎ−グリカンの非還元末端におけるＧｌｃＮＡｃとのα１，４−結合で存在する。
【０２０１】
したがって、前記の糖タンパク質組成物の特定の態様においては、該グリコフォーム（ｇｌｙｃｏｆｏｒｍ）は、Ｍａｎ５ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）、ＧｌｃＮＡｃＭａｎ５ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）、Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）、ＧｌｃＮＡｃＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）、ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）、ＧａｌＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）、Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）、ＮＡＮＡＧａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）およびＮＡＮＡ２Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）からなる群から選択されるグリコフォームを与えるα１，３−結合またはα１，６−結合フコース；ＧｌｃＮＡｃ（Ｆｕｃ）Ｍａｎ５ＧｌｃＮＡｃ２、ＧｌｃＮＡｃ（Ｆｕｃ）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２、ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ１−２）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２、ＧａｌＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ１−２）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２、Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ１−２）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２、ＮＡＮＡＧａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ１−２）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２およびＮＡＮＡ２Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ１−２）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２からなる群から選択されるグリコフォームを与えるα１，３−結合またはα１，４−結合フコース；あるいはＧａｌ（Ｆｕｃ）ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２、Ｇａｌ２（Ｆｕｃ１−２）ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２、ＮＡＮＡＧａｌ２（Ｆｕｃ１−２）ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２およびＮＡＮＡ２Ｇａｌ２（Ｆｕｃ１−２）ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２からなる群から選択されるグリコフォームを与えるα１，２−結合フコースで存在する。
【０２０２】
更に詳細な態様においては、該抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、Ｍａｎ８ＧｌｃＮＡｃ２、Ｍａｎ７ＧｌｃＮＡｃ２、Ｍａｎ６ＧｌｃＮＡｃ２、Ｍａｎ５ＧｌｃＮＡｃ２、Ｍａｎ４ＧｌｃＮＡｃ２、またはＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２  Ｎ−グリカン構造からなるＮ−グリカン（これらに限定されるものではない）を含む高マンノースＮ−グリカンを含む。
【０２０３】
前記の更に詳細な態様においては、該複合Ｎ−グリカンは更に、フコシル化および非フコシル化二分岐および多アンテナ種を含む。
【０２０４】
本発明の１つの実施形態においては、抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、シアル酸（例えば、Ｎ−アセチルノイラミン酸）、例えば末端α２，３−シアル酸または末端α２，６−シアル酸を含むグリカンを含む免疫グロブリンＦｃドメインを含む。本発明の１つの実施形態においては、該Ｆｃ上のグリカンは、５、１０、２０、５０、９０％以上がシアル酸化された種である。本発明の１つの実施形態においては、該Ｆｃは２９７、２６４および／または２４３位に突然変異を含む。
【０２０５】
本明細書中で用いる「Ｎ−グリカン」および「グリコフォーム（糖形態）」なる語は互換的に用いられ、Ｎ−結合オリゴ糖を意味し、例えば、ポリペプチドのアスパラギン残基にアスパラギン−Ｎ−アセチルグルコサミン結合により結合しているＮ−結合オリゴ糖を意味する。Ｎ−結合糖タンパク質は、タンパク質中のアスパラギン残基のアミド窒素に結合したＮ−アセチルグルコサミン残基を含有する。糖タンパク質上で見出される主な糖としては、グルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、Ｎ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）およびシアル酸（例えば、Ｎ−アセチル−ノイラミン酸（ＮＡＮＡ））が挙げられる。糖基のプロセシングは翻訳と同時にＥＲの内腔において生じ、翻訳後はＮ−結合糖タンパク質のためにゴルジ装置において継続する。
【０２０６】
Ｎ−グリカンはＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２の共通の五糖コアを有する（「Ｍａｎ」はマンノースを意味し、「Ｇｌｃ」はグルコースを意味し、「ＮＡｃ」はＮ−アセチルを意味し、ＧｌｃＮＡｃはＮ−アセチルグルコサミンを意味する）。通常、Ｎ−グリカン構造は、非還元末端を左側に、そして還元末端を右側にして表される。Ｎ−グリカンの還元末端は、該タンパク質上のグリコシル化部位を含むＡｓｎ残基に結合している末端である。Ｎ−グリカンは、「トリマンノースコア」、「五糖コア」または「少（ｐａｕｃｉ）マンノースコア」とも称されるＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（「Ｍａｎ３」）コア構造に付加される周辺糖（例えば、ＧｌｃＮＡｃ、ガラクトース、フコースおよびシアル酸）を含む分岐（アンテナ）の数において異なる。Ｎ−グリカンは、その分岐（分枝）構成成分に従い分類される（例えば、高マンノース、複合またはハイブリッド）。「高マンノース」型Ｎ−グリカンは５個以上のマンノース残基を有する。「複合」型Ｎ−グリカンは、典型的には、「トリマンノース」コアの１，６マンノースアームに結合した少なくとも１つのＧｌｃＮＡｃと、１，３マンノースアームに結合した少なくとも１つのＧｌｃＮＡｃとを有する。複合Ｎ−グリカンは、シアル酸または誘導体（例えば、「ＮＡＮＡ」または「ＮｅｕＡｃ」が挙げられ、ここで、「Ｎｅｕ」はノイラミン酸を意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味する）で修飾されていてもよいガラクトース（「Ｇａｌ」）またはＮ−アセチルガラクトサミン（「ＧａｌＮＡｃ」）残基をも有しうる。複合Ｎ−グリカンは、コアフコース（「Ｆｕｃ」）および「二分岐（ｂｉｓｅｃｔｉｎｇ）」ＧｌｃＮＡｃを含む鎖内置換をも有しうる。複合Ｎ−グリカンはまた、「トリマンノース・コア」上に複数のアンテナを有することが可能であり、これは、しばしば、「多アンテナグリカン」と称される。「ハイブリッド」Ｎ−グリカンは、トリマンノースコアの１，３マンノースアームの末端における少なくとも１つのＧｌｃＮＡｃと、トリマンノースコアの１，６マンノースアーム上の０個以上のマンノースとを有する。前記の種々のＮ−グリカンは「グリコフォーム（糖形態）」とも称される。
【０２０７】
複合Ｎ−グリカンに関しては、「Ｇ−２」、「Ｇ−１」、「Ｇ０」、「Ｇ１」、「Ｇ２」、「Ａ１」および「Ａ２」なる語は以下を意味する。「Ｇ−２」は、Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２として特徴づけられうるＮ−グリカン構造を意味し、「Ｇ−１」なる語は、ＧｌｃＮＡｃＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２として特徴づけられうるＮ−グリカン構造を意味し、「Ｇ０」なる語は、ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２として特徴づけられうるＮ−グリカン構造を意味し、「Ｇ１」なる語は、ＧａｌＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２として特徴づけられうるＮ−グリカン構造を意味し、「Ｇ２」なる語は、Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２として特徴づけられうるＮ−グリカン構造を意味し、「Ａ１」なる語は、ＮＡＮＡＧａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２として特徴づけられうるＮ−グリカン構造を意味し、「Ａ２」なる語は、ＮＡＮＡ２Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２として特徴づけられうるＮ−グリカン構造を意味する。特に示されていない限り、「Ｇ−２」、「Ｇ−１」、「Ｇ０」、「Ｇ１」、「Ｇ２」、「Ａ１」および「Ａ２」なる語は、Ｎ−グリカンの還元末端においてＧｌｃＮＡｃ残基に結合したフコースを欠くＮ−グリカン種を意味する。該用語が「Ｆ」を含む場合、「Ｆ」は、該Ｎ−グリカン種が該Ｎ−グリカンの還元末端においてＧｌｃＮＡｃ残基上にフコース残基を含有することを示す。例えば、Ｇ０Ｆ、Ｇ１Ｆ、Ｇ２Ｆ、Ａ１ＦおよびＡ２Ｆは全て、該Ｎ−グリカンが、該Ｎ−グリカンの還元末端においてＧｌｃＮＡｃ残基に結合したフコース残基を更に含むことを示す。酵母および糸状菌のような下等真核生物は、通常、フコースを示すＮ−グリカンを産生しない。
【０２０８】
多アンテナＮ−グリカンに関しては、「多アンテナＮ−グリカン」なる語は、該Ｎ−グリカンの１，６アームもしくは１，３アームの非還元末端を含むマンノース残基上のＧｌｃＮＡｃ残基、または該Ｎ−グリカンの１，６アームおよび１，３アームの非還元末端を含むマンノース残基のそれぞれにおけるＧｌｃＮＡｃ残基を更に含むＮ−グリカンを意味する。したがって、多アンテナＮ−グリカンは、式ＧｌｃＮＡｃ（２−４）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２、Ｇａｌ（１−４）ＧｌｃＮＡｃ（２−４）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２、またはＮＡＮＡ（１−４）Ｇａｌ（１−４）ＧｌｃＮＡｃ（２−４）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２により特徴づけられうる。「１−４」なる語は１、２、３または４個の残基を意味する。
【０２０９】
二分岐Ｎ−グリカンに関しては、「二分岐Ｎ−グリカン」なる語は、ＧｌｃＮＡｃ残基が該Ｎ−グリカンの還元末端においてマンノース残基に結合している、Ｎ−グリカンを意味する。二分岐Ｎ−グリカンは式ＧｌｃＮＡｃ３Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２により特徴づけられることが可能であり、ここで、各マンノース残基はその非還元末端においてＧｌｃＮＡｃ残基に結合している。これに対して、多アンテナＮ−グリカンがＧｌｃＮＡｃ３Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２として特徴づけられる場合、該式は、２つのＧｌｃＮＡｃ残基が、Ｎ−グリカンの、２つのアームの一方の非還元末端において、マンノース残基に結合しており、１つのＧｌｃＮＡｃ残基が、該Ｎ−グリカンの他方のアームの非還元末端において、マンノース残基に結合していることを示す。
【０２１０】
抗体の物理特性
本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は更に、軽鎖または重鎖免疫グロブリン可変領域内に１以上のグリコシル化部位を含有しうる。そのようなグリコシル化部位は抗原結合の変化による該抗体のｐＫの変化または該抗体もしくはフラグメントの免疫原性の増強をもたらしうる（Ｍａｒｓｈａｌｌら（１９７２）Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ４１：６７３−７０２；ＧａｌａおよびＭｏｒｒｉｓｏｎ（２００４）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７２：５４８９−９４；Ｗａｌｌｉｃｋら（１９８８）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １６８：１０９９−１０９；Ｓｐｉｒｏ（２００２）Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  １２：４３Ｒ−５６Ｒ；Ｐａｒｅｋｈら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１６：４５２−７；Ｍｉｍｕｒａら（２０００）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３７：６９７−７０６）。グリコシル化は、Ｎ−Ｘ−Ｓ／Ｔ配列を含有するモチーフにおいて生じることが公知である。
【０２１１】
各抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は特徴的な融解温度を有し、より高い融解温度は、より大きなインビボ総安定性を示す（Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ  ＲおよびＭａｎｎｉｎｇ  ＭＣ（２００２）Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ３：３６１−７１）。一般に、ＴＭ１（初期アンフォールディングの温度）は６０℃より高い、６５℃より高い、または７０℃より高いことが可能である。抗体またはフラグメントの融点は、示差走査熱量測定（Ｃｈｅｎら（２００３）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ２０：１９５２−６０；Ｇｈｉｒｌａｎｄｏら（１９９９）Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｌｅｔｔ  ６８：４７−５２）または円二色性（Ｍｕｒｒａｙら（２００２）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ｓｃｉ  ４０：３４３−９）を用いて測定されうる。
【０２１２】
もう１つの実施形態においては、急速に分解しない抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）を選択する。抗体またはフラグメントの分解は、キャピラリー電気泳動（ＣＥ）およびＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ＡＪおよびＨｕｇｈｅｓ  ＤＥ（１９９５）Ａｎａｌ  Ｃｈｅｍ  ６７：３６２６−３２）を用いて測定されうる。
【０２１３】
もう１つの実施形態においては、望ましくない免疫応答の誘発および／または変化した若しくは好ましくない薬物動態特性を招きうる凝集作用が最小である抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメントを選択する。一般に、２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下または５％以下の凝集を示す抗体およびフラグメントが許容される。凝集は、サイズ排除カラム（ＳＥＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および光散乱を含む幾つかの技術により測定されうる。
【０２１４】
抗体コンジュゲート
本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は化学的部分にコンジュゲート化（結合）されることも可能である。そのようなコンジュゲート化抗体およびフラグメントは本発明の一部である。該化学的部分は、とりわけ、重合体、ポリペプチド、放射性核種、細胞毒性因子でありうる。特定の実施形態においては、該化学的部分は、対象の体内の該抗体またはフラグメントの半減期を増加させる重合体である。適当な重合体には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、２ｋＤａ、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１２ｋＤａ、２０ｋＤａ、３０ｋＤａまたは４０ｋＤａの分子量を有するＰＥＧ）、デキストランおよびモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）（これらに限定されるものではない）を包含する親水性重合体が含まれるが、これらに限定されるものではない。Ｌｅｅら（１９９９）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１０：９７３−９８１）はＰＥＧコンジュゲート化一本鎖抗体を開示している。Ｗｅｎら，（２００１）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１２：５４５−５５３）は、放射性金属キレーター（ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ））に結合したＰＥＧに対して抗体をコンジュゲート化することを開示している。
【０２１５】
本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はまた、例えば９９Ｔｃ、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、３２Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈ、１３１Ｉ、１１Ｃ、１５Ｏ、１３Ｎ、１８Ｆ、３５Ｓ、５１Ｃｒ、５７Ｔｏ、２２６Ｒａ、ルテニウム、６０Ｃｏ、５９Ｆｅ、５７Ｓｅ、１５２Ｅｕ、６７ＣＵ、２１７Ｃｉ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、４７Ｓｃ、１０９Ｐｄ、２３４Ｔｈおよび４０Ｋ、１５７Ｇｄ、５５Ｍｎ、５２Ｔｒおよび５６Ｆｅのような標識に対してコンジュゲート化されうる。
【０２１６】
本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体および抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、例えば、その生物学的（例えば、血清）半減期を増加させるために、ペグ化（ＰＥＧｙｌａｔｅ）されることも可能である。抗体またはフラグメントをペグ化するためには、典型的には、１以上のＰＥＧ基が該抗体または抗体フラグメントに結合する条件下、該抗体またはフラグメントを、反応性形態のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧの反応性エステルまたはアルデヒド誘導体と反応させる。特定の実施形態においては、ペグ化は、反応性ＰＥＧ分子（または類似反応性水溶性重合体）とのアルキル化反応またはアシル化反応により行われる。本明細書中で用いる「ポリエチレングリコール」なる語は、他のタンパク質を誘導体化するために使用されているＰＥＧの形態のいずれか、例えばモノ（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ−またはアリールオキシ−ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール−マレイミドを含むと意図される。ある実施形態においては、ペグ化されるべき抗体またはフラグメントは非グリコシル化抗体またはフラグメントである。タンパク質をペグ化するための方法は当技術分野で公知であり、本発明の抗体に適用されうる。例えば、ＥＰ  ０  １５４  ３１６およびＥＰ  ０  ４０１  ３８４を参照されたい。
【０２１７】
本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体および抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、蛍光または化学発光標識、例えば発蛍光団、例えば希土類キレート、フルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、イソチオシアナート、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタルアルデヒド、フルオレスカミン、１５２Ｅｕ、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェリン、ルミナール標識、イソルミナール標識、芳香族アクリジニウムエステル標識、イミダゾール標識、アクリジミウム塩標識、シュウ酸エステル標識、エクオリン標識、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、ビオチン／アビジン、スピン標識および安定フリーラジカルに対してコンジュゲート化されることも可能である。
【０２１８】
該抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、細胞毒性因子、例えばジフテリア毒素、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）外毒素Ａ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、アレウリテス・フォルディ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｆｏｒｄｉｉ）タンパク質および化合物（例えば、脂肪酸）、ジアンシン（ｄｉａｎｔｈｉｎ）タンパク質、フィトイアッカ・アメリカナ（Ｐｈｙｔｏｉａｃｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）タンパク質ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩおよびＰＡＰ−Ｓ、モモルディカ・カランチア（ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ）インヒビター、クルシン、クロチン、サポナリア・オフィシナリス（ｓａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）インヒビター、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシンおよびエノマイシンにコンジュゲート化されることも可能である。
【０２１９】
該抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）を種々の部分にコンジュゲート化するための当技術分野で公知のいずれかの方法が利用可能であり、該方法は、Ｈｕｎｔｅｒら（１９６２）Ｎａｔｕｒｅ  １４４：９４５；Ｄａｖｉｄら（１９７４）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １３：１０１４；Ｐａｉｎら（１９８１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．４０：２１９；およびＮｙｇｒｅｎ，Ｊ．（１９８２）Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．３０：４０７に記載されている方法を包含する。抗体およびフラグメントをコンジュゲート化するための方法は常套手段であり、当技術分野において非常によく知られている。
【０２２０】
治療用途
更に、癌の治療または予防を要する対象（例えば、ヒト対象）における癌の治療または予防方法を提供し、該方法は、そのような治療または予防に有効でありうる本明細書に開示されている本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を投与することによるものである。本発明の１つの実施形態においては、そのような対象は癌に罹患しており、癌（例えば、固形腫瘍）に対して治療され、該癌は、例えば、腫瘍細胞に加えて、ＬＡＧ３を発現する腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）、例えばＴ細胞を含む。本発明の１つの実施形態においては、癌は骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、白血病、腎移行細胞癌、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌（例えば、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における突然変異により特徴づけられる）、前立腺癌、骨癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脳腫瘍、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星細胞腫、退形成性星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性多血症、血小板血症、特発性筋線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌または肝臓癌、乳癌または胃癌である。本発明の１つの実施形態においては、癌は、例えば前記の種々のものの、転移癌である。
【０２２１】
本発明はまた、対象における感染症の治療または予防方法を提供し、該方法は、そのような治療または予防に有効でありうる本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を対象に投与することによるものである。本発明の１つの実施形態においては、該感染症はウイルス感染症である。本発明の１つの実施形態においては、該感染症は細菌感染症である。本発明の１つの実施形態においては、該感染症は寄生虫感染症である。本発明の１つの実施形態においては、該感染症は真菌感染症である。
【０２２２】
本発明は、本明細書に記載されている他の化学療法剤または治療方法のいずれかと所望により組合されていてもよい抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の治療的有効量を投与することによる、本明細書に記載されている癌または感染症のいずれかの治療方法、ならびにそのような他の治療剤と組合されたそのような抗体またはフラグメントを含む組成物を含む。
【０２２３】
本発明の１つの実施形態においては、ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、エボラウイルス、肝炎ウイルス（Ａ、ＢまたはＣ）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩおよびＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルスまたはアルボウイルス性脳炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによる感染である。
【０２２４】
本発明の１つの実施形態においては、細菌感染は、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌および淋菌、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、コリネバクテリウム・ジフテリエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、桿菌、ビブリオ・コレレ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、クロストリジウム・テタン（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎ）、クロストリジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、バシラス・アンスリシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒｉｃｉｓ）、エルシニア・ペスチス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）、マイコバクテリウム・レプレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・レプロマトシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ）およびボリエラ（Ｂｏｒｒｉｅｌｌａ）からなる群から選択される細菌による感染である。
【０２２５】
本発明の１つの実施形態においては、真菌感染は、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）（アルビカンス（ａｌｂｉｃａｎｓ）、クルセイ（ｋｒｕｓｅｉ）、グラブラタ（ｇｌａｂｒａｔａ）、トロピカリス（ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）など）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）（フミガタス（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、ニガー（ｎｉｇｅｒ）など）、ムコラーレス（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）属（ムコール（ｍｕｃｏｒ）、アブシジア（ａｂｓｉｄｉａ）、リゾプス（ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属）、スポロスリクス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｋｉｉ）、ブラストマイセス・デルマチチディス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、パラコクシジオイデス・ブラシリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、コクシジオイデス・イミティス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）およびヒストプラスマ・カプスラツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）からなる群から選択される真菌による感染である。
【０２２６】
本発明の１つの実施形態においては、寄生虫感染は、エンタモエバ・ヒストリティカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、バランチジウム・コリ（Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ）、ネグレリア・フォウレリ（Ｎａｅｇｌｅｒｉａ  ｆｏｗｌｅｒｉ）、アカンタモエバ（Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ）、ジアルジア・ランビア（Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｉａ）、クリプトスポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、プラスモジウム・ビバックス（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ）、バベシア・ミクロッティ（Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｔｉ）、トリパノソーマ・ブルセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）、トリパノソーマ・クルジ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）、リーシュマニア・ドノバニ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）、トキソプラスマ・ゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、ニッポストロンジルス・ブラシリエンシス（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）からなる群から選択される寄生虫による感染である。
【０２２７】
また、本発明は、対象（例えば、ヒト）におけるＭＨＣクラスＩＩへのＬＡＧ３結合の予防もしくは抑制、抗原特異的Ｔ細胞活性化の増強、またはインターロイキン２のＴ細胞産生の刺激のための方法を提供し、例えば、ここで、該対象は癌または感染症（例えば、本明細書に記載されているとおり）に罹患しており、該方法は、抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、もう１つの化学療法剤、例えばペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）またはニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）と所望により組合せて、該対象に投与することを含む。
【０２２８】
本発明の範囲は、対象における癌または感染症を治療するための医薬の製造における、本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の使用、および対象における癌または感染症の治療または予防のための、本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の使用を提供する。
【０２２９】
本発明は骨肉腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２３０】
本発明は横紋筋肉腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２３１】
本発明は神経芽細胞腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２３２】
本発明は腎臓癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２３３】
本発明は白血病の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２３４】
本発明は腎移行細胞癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２３５】
本発明は膀胱癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２３６】
本発明はウィルムス癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２３７】
本発明は卵巣癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２３８】
本発明は膵臓癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２３９】
本発明は乳癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。本発明の１つの実施形態においては、乳癌の治療または予防方法は、本発明のＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシンおよび／またはエピルビシン）および／またはタキサン（例えば、パクリタキセルおよび／またはドセタキセル）と組合せて投与することを含む。所望により、アントラサイクリンおよびタキサンは５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミドおよびカルボプラチンと組合されうる。乳癌がＨＥＲ２陽性である本発明の１つの実施形態においては、該抗ＬＡＧ３抗体またはフラグメントを、トラスツズマブと組合せて、所望によりタキサンおよび／またはペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）と組合せて、投与する。
【０２４０】
本発明は前立腺癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２４１】
本発明は骨癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２４２】
本発明は肺癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。本発明の１つの実施形態においては、肺癌の治療または予防方法は、本発明のＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量をベバシズマブおよび／またはセツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）と組合せて投与することを含む。
【０２４３】
本発明は非小細胞肺癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。本発明の１つの実施形態においては、非小細胞肺癌の治療または予防方法は、本発明のＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチンおよび／またはペメトレキセドと組合せて投与することを含む。
【０２４４】
本発明は胃癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２４５】
本発明は結腸直腸癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。本発明の１つの実施形態においては、結腸直腸癌の治療または予防方法は、本発明のＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、イリノテカンおよび／またはオキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩまたはＣａｐｅＯｘ）と組合せて投与することを含む。
【０２４６】
本発明は子宮頸癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２４７】
本発明は滑膜肉腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２４８】
本発明は頭頸部癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２４９】
本発明は扁平上皮癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２５０】
本発明は多発性骨髄腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２５１】
本発明は腎細胞癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２５２】
本発明は網膜芽細胞腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２５３】
本発明は肝芽腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２５４】
本発明は肝細胞癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２５５】
本発明は黒色腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２５６】
本発明は腎臓のラブドイド腫瘍の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２５７】
本発明はユーイング肉腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２５８】
本発明は軟骨肉腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２５９】
本発明は脳腫瘍の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２６０】
本発明は神経膠芽腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。本発明の１つの実施形態においては、多形性神経膠芽腫の治療または予防方法は、本発明のＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を、テモゾロミドと組合せて投与することを含む。
【０２６１】
本発明は髄膜腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２６２】
本発明は下垂体腺腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２６３】
本発明は前庭神経鞘腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２６４】
本発明は原始神経外胚葉性腫瘍の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２６５】
本発明は髄芽腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２６６】
本発明は星細胞腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２６７】
本発明は退形成性星細胞腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。本発明の１つの実施形態においては、難治性退形成性星細胞腫の治療または予防方法は、本発明のＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を、トモゾロミドと組合せて投与することを含む。
【０２６８】
本発明は乏突起膠腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２６９】
本発明は上衣腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２７０】
本発明は脈絡叢乳頭腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２７１】
本発明は真性多血症の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２７２】
本発明は血小板血症の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２７３】
本発明は特発性筋線維症の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２７４】
本発明は軟部組織肉腫の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２７５】
本発明は甲状腺癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２７６】
本発明は子宮内膜癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２７７】
本発明はカルチノイド癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２７８】
本発明は肝臓癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２７９】
本発明は乳癌（例えば、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における突然変異により特徴づけられるもの）の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２８０】
本発明は胃癌の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに（所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて）投与することを含む。
【０２８１】
本発明は対象におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤、例えばプロテアーゼインヒビター、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、侵入インヒビター、融合インヒビターまたはインテグラーゼインヒビターを対象に投与する。
【０２８２】
本発明は対象におけるブンディブギョ（Ｂｕｎｄｉｂｕｇｙｏ）ウイルス（ＢＤＢＶ）、スーダンウイルス（ＳＵＤＶ）、タイフォレストウイルス（ＴＡＦＶ）および／またはエボラウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤、例えば、ＢＤＢＶ、ＳＵＤＶ、ＴＡＦＶもしくはエボラウイルスに特異的に結合する１以上の抗体またはヌクレオシドＲＮＡポリメラーゼまたはワクチンを対象に投与する。
【０２８３】
本発明は対象におけるＡ型肝炎ウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０２８４】
本発明は対象におけるＢ型肝炎ウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０２８５】
本発明は対象におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤、例えばインターフェロンおよび／またはリバビリンを対象に投与する。
【０２８６】
本発明は対象におけるヘルペスウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０２８７】
本発明は対象における水疱性口内炎ウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０２８８】
本発明は対象における単純ヘルペスウイルスＩによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０２８９】
本発明は対象におけるＨＡＶ−６ウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０２９０】
本発明は対象における単純ヘルペスウイルスＩＩによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０２９１】
本発明は対象におけるサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０２９２】
本発明は対象におけるエプスタインバーウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０２９３】
本発明は対象におけるアデノウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０２９４】
本発明は対象におけるインフルエンザウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０２９５】
本発明は対象におけるフラビウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０２９６】
本発明は対象におけるエコーウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０２９７】
本発明は対象におけるライノウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０２９８】
本発明は対象におけるコクサッキーウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０２９９】
本発明は対象におけるコロナウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０３００】
本発明は対象における呼吸器合胞体ウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０３０１】
本発明は対象におけるムンプスウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０３０２】
本発明は対象におけるロタウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０３０３】
本発明は対象における麻疹ウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０３０４】
本発明は対象における風疹ウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０３０５】
本発明は対象におけるパルボウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０３０６】
本発明は対象におけるワクシニアウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０３０７】
本発明は対象におけるヒトＴリンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０３０８】
本発明は対象におけるデングウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０３０９】
本発明は対象におけるパピローマウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０３１０】
本発明は対象における軟属腫ウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０３１１】
本発明は対象におけるポリオウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０３１２】
本発明は対象における狂犬病ウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０３１３】
本発明は対象におけるジョン・カニンガム・ウイルス（ＪＣウイルス）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０３１４】
本発明は対象におけるアルボウイルス性脳炎ウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
【０３１５】
本発明は対象におけるクラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３１６】
本発明は対象におけるリケッチア細菌による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３１７】
本発明は対象におけるマイコバクテリアによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３１８】
本発明は対象におけるブドウ球菌による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３１９】
本発明は対象における連鎖球菌による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３２０】
本発明は対象における肺炎球菌による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３２１】
本発明は対象における髄膜炎菌による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３２２】
本発明は対象における淋菌による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３２３】
本発明は対象におけるクレブシエラによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３２４】
本発明は対象におけるプロテウス［例えば、プロテウス・ブルガリス（Ｐ．ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）またはプロテウス・ペンネリ（Ｐ．ｐｅｎｎｅｒｉ）］による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３２５】
本発明は対象におけるセラチアによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３２６】
本発明は対象におけるシュードモナスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３２７】
本発明は対象におけるレジオネラによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３２８】
本発明は対象におけるコリネバクテリウム・ジフテリエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３２９】
本発明は対象におけるサルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）［例えば、サルモネラ・ボンゴリ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｂｏｎｇｏｒｉ）またはサルモネラ・エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ）］による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３３０】
本発明は対象における桿菌による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３３１】
本発明は対象におけるビブリオ・コレレ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３３２】
本発明は対象におけるクロストリジウム・テタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３３３】
本発明は対象におけるクロストリジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３３４】
本発明は対象におけるバシラス・アンスラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３３５】
本発明は対象におけるエルシニア・ペスチス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３３６】
本発明は対象におけるレプトスピラ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３３７】
本発明は対象におけるボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗細菌抗生物質を対象に投与する。
【０３３８】
本発明は対象におけるカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
【０３３９】
本発明は対象におけるカンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
【０３４０】
本発明は対象におけるカンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
【０３４１】
本発明は対象におけるカンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
【０３４２】
本発明は対象におけるクリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
【０３４３】
本発明は対象におけるアスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
【０３４４】
本発明は対象におけるアスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
【０３４５】
本発明は対象におけるムコラーレス・ムコール（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ  ｍｕｃｏｒ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
【０３４６】
本発明は対象におけるムコラーレス・アブシジア（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ  ａｂｓｉｄｉａ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
【０３４７】
本発明は対象におけるムコラーレス・リゾプス（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ  ｒｈｉｚｏｐｕｓ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
【０３４８】
本発明は対象におけるスポロスリクス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｋｉｉ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
【０３４９】
本発明は対象におけるブラストマイセス・デルマチチディス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
【０３５０】
本発明は対象におけるパラコクシジオイデス・ブラシリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
【０３５１】
本発明は対象におけるコクシジオイデス・イミティス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
【０３５２】
本発明は対象におけるヒストプラスマ・カプスラツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
【０３５３】
本発明は対象におけるエンタモエバ・ヒストリティカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
【０３５４】
本発明は対象におけるバランチジウム・コリ（Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
【０３５５】
本発明は対象におけるネグレリア・フォウレリ（Ｎａｅｇｌｅｒｉａ  ｆｏｗｌｅｒｉ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
【０３５６】
本発明は対象におけるアカンタモエバ属種（Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ  ｓｐ．）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
【０３５７】
本発明は対象におけるジアルジア・ランビア（Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｉａ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
【０３５８】
本発明は対象におけるクリプトスポリジウム属種（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
【０３５９】
本発明は対象におけるニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
【０３６０】
本発明は対象におけるプラスモジウム・ビバックス（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
【０３６１】
本発明は対象におけるバベシア・ミクロッティ（Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｔｉ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
【０３６２】
本発明は対象におけるトリパノソーマ・ブルセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
【０３６３】
本発明は対象におけるトリパノソーマ・クルジ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
【０３６４】
本発明は対象におけるリーシュマニア・ドノバニ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
【０３６５】
本発明は対象におけるトキソプラスマ・ゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
【０３６６】
本発明は対象におけるニッポストロンジルス・ブラシリエンシス（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
【０３６７】
「対象」は哺乳動物、例えばヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、サル［例えば、カニクイザル、例えば、マカカ・ファシクラリス（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）またはマカカ・ムラッタ（Ｍａｃａｃａ  ｍｕｌａｔｔａ）］またはウサギである。
【０３６８】
特定の実施形態においては、本明細書に開示されている本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、いずれかの疾患、例えば癌（例えば、本明細書に記載されているもの）を治療または予防するために、そのような治療または予防を要する対象において、単独で、あるいは他の治療剤および／または治療方法と組合せて使用されうる。そのような抗体およびフラグメントを他の治療剤と共に含む組成物またはキット、例えば、医薬上許容される担体を含む医薬組成物も本発明の一部である。
【０３６９】
特定の実施形態においては、本明細書に開示されている本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、抗癌治療剤または免疫調節薬、例えば免疫調節受容体インヒビター、例えば、該受容体に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントと組合せて使用されうる。
【０３７０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、例えば以下のような１以上のインヒビター（例えば、小さな有機分子または抗体もしくはその抗原結合性フラグメント）と組合される：ＭＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳類標的）インヒビター、細胞毒性物質、白金物質、ＢＲＡＦインヒビター、ＣＤＫ４／６インヒビター、ＥＧＦＲインヒビター、ＶＥＧＦインヒビター、微小管安定化剤、タキサン、ＣＤ２０インヒビター、ＣＤ５２インヒビター、ＣＤ３０インヒビター、ＲＡＮＫ（核因子カッパＢの受容体アクチベーター）インヒビター、ＲＡＮＫＬ（核因子カッパＢリガンドの受容体アクチベーター）インヒビター、ＥＲＫインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビター、ＡＫＴインヒビター、ＭＥＫインヒビター、ＰＩ３Ｋインヒビター、ＨＥＲ１インヒビター、ＨＥＲ２インヒビター、ＨＥＲ３インヒビター、ＨＥＲ４インヒビター、Ｂｃｌ２インヒビター、ＣＤ２２インヒビター、ＣＤ７９ｂインヒビター、ＥｒｂＢ２インヒビターまたはファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター。
【０３７１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は以下のものの１以上と組合される：抗ＰＤ−１（例えば、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ＣＴ−０１１）、抗ＰＤＬ１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＴＩＭ３、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ（ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ））、抗ＫＩＲ２ＤＬ１／２／３（例えば、リリルマブ（ｌｉｒｉｌｕｍａｂ））、抗ＣＤ２７、抗ＣＤ１３７（例えば、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ））、抗ＧＩＴＲ（例えば、ＴＲＸ５１８）、抗ＰＤ−Ｌ１（例えば、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８ＣまたはＭＰＤＬ３２８０Ａ）、抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＩＬＴ１、抗ＩＬＴ２、抗ＣＥＡＣＡＭ１、抗ＩＬＴ３、抗ＩＬＴ４、抗ＩＬＴ５、抗ＩＬＴ６、抗ＩＬＴ７、抗ＩＬＴ８、抗ＣＤ４０、抗ＯＸ４０、抗ＣＤ１３７、抗ＫＩＲ２ＤＬ１、抗ＫＩＲ２ＤＬ２／３、抗ＫＩＲ２ＤＬ４、抗ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ、抗ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ、抗ＫＩＲ３ＤＬ１、抗ＫＩＲ３ＤＬ２、抗ＫＩＲ３ＤＬ３、抗ＮＫＧ２Ａ、抗ＮＫＧ２Ｃ、抗ＮＫＧ２Ｅまたはそのような標的の任意の小有機分子インヒビター；ＩＬ−１０、抗ＩＬ−１０、抗ＴＳＬＰ（胸腺間質性リンパ球新生因子）またはＰＥＧ化ＩＬ−１０。
【０３７２】
本発明の1つの実施形態においては、ＰＥＧ化ＩＬ−１０分子上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分の分子量は約１２，０００ダルトンまたは約２０，０００ダルトンである。本発明の１つの実施形態においては、ＰＥＧ化ＩＬ−１０（例えば、ＰＥＧ化ヒトＩＬ−１０）は、ＩＬ−１０の単一サブユニットの単一アミノ酸残基にリンカー（例えば、Ｃ２−１２アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）を介して共有結合した１以上のポリエチレングリコール分子を含み、ここで、該アミノ酸残基はＮ末端アミノ酸残基のアルファアミノ基またはリジン残基のイプシロンアミノ基である。本発明の１つの実施形態においては、ＰＥＧ化ＩＬ−１０は（ＰＥＧ）ｂ−Ｌ−ＮＨ−ＩＬ−１０であり、ここで、ｂは１〜９であり、Ｌは、ＩＬ−１０の単一アミノ酸残基の窒素（Ｎ）に共有結合したＣ２−１２アルキルリンカー部分である。本発明の１つの実施形態においては、ＰＥＧ化ＩＬ−１０のＩＬ−１０は式：［Ｘ−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ］ｂ−Ｌ−ＮＨ−ＩＬ−１０を有し、ここで、ＸはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ｎは２０〜２３００であり、ｂは１〜９であり、Ｌは、１つのＩＬ−１０サブユニットのアミノ末端におけるアルファアミノ基の窒素（Ｎ）に共有結合しているＣ１−１１アルキルリンカー部分であり、ただし、ｂが１より大きい場合、ｎの合計は２３００を超えない。ＵＳ７，０５２，６８６を参照されたい。
【０３７３】
本発明の１つの実施形態においては、抗ＩＬ−１０抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ヒト化抗体）は、以下に示すＣＤＲを含む：
ＣＤＲ−Ｌ１：ＫＴＳＱＮＩＦＥＮＬＡ（配列番号２５）；
ＣＤＲ−Ｌ２：ＮＡＳＰＬＱＡ（配列番号２６）；
ＣＤＲ−Ｌ３：ＨＱＹＹＳＧＹＴ（配列番号２７）；
ＣＤＲ−Ｈ１：ＧＦＴＦＳＤＹＨＭＡ（配列番号２８）；
ＣＤＲ−Ｈ２：ＳＩＴＬＤＡＴＹＴＹＹＲＤＳＶＲＧ（配列番号２９）；
ＣＤＲ−Ｈ３：ＨＲＧＦＳＶＷＬＤＹ（配列番号３０）；
（ＵＳ７，６６２，３７９を参照されたい）。
【０３７４】
本発明の１つの実施形態においては、抗ＴＳＬＰ抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ヒト化抗体）は、以下に示すＣＤＲを含む：
ＣＤＲ−Ｈ１：ＧＹＩＦＴＤＹＡＭＨ（配列番号３１）；
ＣＤＲ−Ｈ２：ＴＦＩＰＬＬＤＴＳＤＹＮＱＮＦＫ（配列番号３２）；
ＣＤＲ−Ｈ３：ＭＧＶＴＨＳＹＶＭＤＡ（配列番号３３）；
ＣＤＲ−Ｌ１：ＲＡＳＱＰＩＳＩＳＶＨ（配列番号３４）；
ＣＤＲ−Ｌ２：ＦＡＳＱＳＩＳ（配列番号３５）；
ＣＤＲ−Ｌ３：ＱＱＴＦＳＬＰＹＴ（配列番号３６）；
（ＷＯ２００８／７６３２１を参照されたい）。
【０３７５】
本発明の１つの実施形態においては、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ヒト化抗体）は、以下に示すＣＤＲを含む：
ＣＤＲ−Ｈ１：ＧＦＩＩＫＡＴＹＭＨ（配列番号３７）；
ＣＤＲ−Ｈ２：ＲＩＤＰＡＮＧＥＴＫＹＤＰＫＦＱＶ（配列番号３８）；
ＣＤＲ−Ｈ３：ＹＡＷＹＦＤＶ（配列番号３９）；
ＣＤＲ−Ｌ１：ＲＡＳＥＮＩＹＳＦＬＡ（配列番号４０）；
ＣＤＲ−Ｌ２：ＨＡＫＴＬＡＥ（配列番号４１）；
ＣＤＲ−Ｌ３：ＱＨＹＹＧＳＰＬＴ（配列番号４２）；
（ＷＯ２０１２／０４３６７を参照されたい）。
【０３７６】
したがって、本発明は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）をペンブロリズマブと共に含む組成物を含む。また、本発明は、抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量をペンブロリズマブ（例えば、ペンブロリズマブは３週間ごとに１回、２００ｍｇで投与される）と共に対象に投与することを含む、対象における癌の治療または予防方法を含む。所望により、もう１つの他の治療剤と組合せて対象に投与する。
【０３７７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、アミノ酸配列：
【化１９】
2019503674.tif 000026
【０３７８】
（配列番号４３）を含む免疫グロブリン重鎖（またはそのＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３）と、アミノ酸配列：
【化２０】
2019503674.tif 000027
【０３７９】
（配列番号４４）を含む免疫グロブリン軽鎖（またはそのＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３）とを含むペンブロリズマブ抗体と組合される。
【０３８０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、アミノ酸配列：
【化２１】
2019503674.tif 000028
2019503674.tif 000029
【０３８１】
（配列番号４５）を含む免疫グロブリン重鎖（またはそのＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３）と、アミノ酸配列：
【化２２】
2019503674.tif 000030
【０３８２】
（配列番号４６）を含む免疫グロブリン軽鎖（またはそのＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３）とを含む抗体と組合される。
【０３８３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は以下のものの任意の１以上と組合される：１３−シス−レチノイン酸、３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、４−ヒドロキシタモキシフェン、５−デオオキシウリジン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、７−ヒドロキシスタウロスポリン、Ａ−４４３６５４、アビラテロンアセタート（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、アブラキサン（ａｂｒａｘａｎｅ）、ＡＢＴ−５７８、アコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）、ＡＤＳ−１００３８０、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ＡＬＴ−１１０、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、アンジオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、ＡＰ−２３５７３、ＡＲＱ−１９７、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、ＡＳ−２５２４２４、ＡＳ−６０５２４０、アスパラギナーゼ、ＡＴＩ３３８７、ＡＴ−９２６３、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）、アキシチニブ（ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ＡＺＤ１１１５、カルメットゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ）ワクチン、バタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、ＢＣ−２１０、ベソデュトクス（ｂｅｓｏｄｕｔｏｘ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ＢＧＪ３９８、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、Ｂｉｏ１１１、ＢＩＯ１４０、ＢＫＭ１２０、ブレオマイシン、ＢＭＳ−２１４６６２、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−３１０７０５、ボルテジミブ（ｂｏｒｔｅｚｉｍｉｂ）、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ＣＣ８４９０、ＣＥＡ（組換えワクシニア−癌胎児抗原ワクチン）、セジラニブ（ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、ＣＧ−１５２１、ＣＧ−７８１、クラミドシン（ｃｈｌａｍｙｄｏｃｉｎ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、クロロトキシン（ｃｈｌｏｒｏｔｏｘｉｎ）、シレンジチド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）、シミチジン（ｃｉｍｉｔｉｄｉｎｅ）、シスプラチン、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロドロナート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、コビメトニブ（ｃｏｂｉｍｅｔｎｉｂ）、ＣＯＬ−３、ＣＰ−７２４７１４、シクロホスファミド、シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ）、シプロテロンアセタート、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダブラフェニブ（ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ダカルバジン（ｄ���ｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダシノスタット（ｄａｃｉｎｏｓｔａｔ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、ダヌセルチブ（ｄａｎｕｓｅｒｔｉｂ）、ダサタニブ（ｄａｓａｔａｎｉｂ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デカタニブ（ｄｅｃａｔａｎｉｂ）、デグエリン（ｄｅｇｕｅｌｉｎ）、デニロイキン（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ）、デオキシコホルマイシン（ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、デプシペプチド（ｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ）、ジアリールプロピオニトリル、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、ジフチトックス（ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ＤＮＥ０３、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドビチニブ（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、イットリウム−９０標識化エドトレオチド（ｅｄｏｔｒｅｏｔｉｄｅ）、エドトレオチド、ＥＫＢ−５６９、ＥＭＤ１２１９７４、エンコラフェニブ（ｅｎｃｏｒａｆｅｎｉｂ）、エンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、エンザルタミド（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）、エンザスタウリン（ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ、ＥＲＡ−９２３、エルビツクス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、フィクラツズマブ（ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フルドロコルチゾン（ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ＦＯＬＦＯＸレジメン、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ガレテロン（ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）、ガネテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、グルコピラノシルリピドＡ、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、酢酸ゴセレリン、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｏｌ）、ＧＳＫ４６１３６４、ＧＳＫ６９０６９３、ＨＭＲ−３３３９、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、ヒドロキシウレア、ＩＣ８７１１４、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｙｆｅｎｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＩＭ８６２、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、ＩＮＣ２８０、ＩＮＣＢ２４３６０、ＩＮＯ１００１、インターフェロン、インターロイキン２、インターロイキン１２、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ＪＮＪ−１６２４１１９９���ケトコナゾール、ＫＲＸ−０４０２、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、ラソホキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＥＥ０１１、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、リポソーム封入パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ルカントン（ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ）、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６４６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３１７６１５、ＬＹ３００９１２０、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メドロキシプロゲステロンアセタート（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、メゲストロールアセタート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ）、ＭＥＫ１６２、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、加熱殺菌マイコバクテリウム・オブエンス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｏｂｕｅｎｓｅ）の懸濁液、トザセルチブ（ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ）、ＭＬＮ８０５４、ナチトクラックス（ｎａｔｉｔｏｃｌａｘ）、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ネラチニブ（Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、ニューラジアブ（ｎｅｕｒａｄｉａｂ）、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ニルチミド（ｎｉｌｕｔｉｍｉｄｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、オブリメルセン（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、オルナツズマブ（ｏｒｎａｔｕｚｕｍａｂ）、オルテロネル（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、パミドロナート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１８４３５２、ＰＥＧ−インターフェロン、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ペリホシン（ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）、フェニルアラニンマスタード（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅｍｕｓｔａｒｄ）、ＰＩ−１０３、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ＰＩＫ−７５、ピペンドキシフェン（ｐｉｐｅｎｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＰＫＩ−１６６、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ポリ−ＩＣＬＣ、ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プロゲスチン（ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ）、ＰＳＫタンパク質結合多糖（バシドミセテ・コリオルス・ベルシコロル（Ｂ��ｓｉｄｉｏｍｙｃｅｔｅ  ｃｏｒｉｏｌｕｓ  ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）由来）、ＰＬＸ８３９４、ＰＸ−８６６、Ｒ−７６３、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラゾキシン（ｒａｚｏｘｉｎ）、リダホロリムス（ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、ＲＴＡ７４４、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、スクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、Ｓｄｘ１０２、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）、セルメチニブ（ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、セマキサニブ（ｓｅｍａｘａｎｉｂ）、ＳＦ１１２６、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ＳＮ３６０９３、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、ＳＲ１３６６８、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ＳＵ６６６８、スベロイルアナリド（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎａｌｉｄｅ）ヒドロキサム酸、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、合成エストロゲン、タランパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）、タリモゲン  ラヘルパレプベック（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ  ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テスミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）、テストステロン、テトランドリン（ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ）、ＴＧＸ−２２１、サリドマイド、６−チオグアニン、チオテパ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、チボザニブ（ｔｉｖｏｚａｎｉｂ）、ＴＫＩ−２５８、ＴＬＫ２８６、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子アルファ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、クエン酸トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トラベクテジン（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ）、トラメチニブ（ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、トリコスタチン（ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ、トリシリビンホスファート（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ）一水和物、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）パモアート、ＴＳＥ−４２４、ウラシルマスタード、バルプロ酸、バルルビシン（ｖａｌｒ
ｕｂｉｃｉｎ）、バンデタニブ（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、ＶＥＧＦトラップ、ベムラフェニブ（ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ビテスパン（ｖｉｔｅｓｐａｎ）、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ＶＸ−７４５、ウォートマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）、Ｘｒ３１１、結核菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のＺ−１００熱水抽出物、ザノリムマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、ＺＫ１８６６１９、ＺＫ−３０４７０９、ＺＭ３３６３７２またはＺＳＴＫ４７４。
【０３８４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、以下のもの（それらに限定されるものではない）を含む１以上の抗嘔吐物質と組合される：カソピタント（ｃａｓｏｐｉｔａｎｔ）（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ネツピタント（Ｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ）（ＭＧＩ−Ｈｅｌｓｉｎｎ）および他のＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）（ＭＧＩ  ＰｈａｒｍａによりＡｌｏｘｉとして販売されている）、アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）（Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．；Ｒａｈｗａｙ，ＮＪによりＥｍｅｎｄとして販売されている）、ジフェンヒドラミン（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹによりＢｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）として販売されている）、ヒドロキシジン（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹによりＡｔａｒａｘ（登録商標）として販売されている）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）（ＡＨ  Ｒｏｂｉｎｓ  Ｃｏ，；Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡによりＲｅｇｌａｎ（登録商標）として販売されている）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）（Ｗｙｅｔｈ；Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪによりＡｔｉｖａｎ（登録商標）として販売されている）、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹによりＸａｎａｘ（登録商標）として販売されている）、ハロペリドール（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ；Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪによりＨａｌｄｏｌ（登録商標）として販売されている）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）（Ｉｎａｐｓｉｎｅ（登録商標））、ドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）（Ｓｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡによりＭａｒｉｎｏｌ（登録商標）として販売されている）、デキサメタゾン（Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．；Ｒａｈｗａｙ，ＮＪによりＤｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）として販売されている）、メチルプレドニゾロン（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹによりＭｅｄｒｏｌ（登録商標）として販売されている）、プロクロルペラジン（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣによりＣｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）として販売されている）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．；Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪによりＫｙｔｒｉｌ（登録商標）として販売されている）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣによりＺｏｆｒａｎ（登録商標）として販売されている）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹによりＡｎｚｅｍｅｔ（登録商標）として販売されている）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪによりＮａｖｏｂａｎ（登録商標）として販売されている）。
【０３８５】
癌治療の他の副作用には、赤血球および白血球の欠乏症が含まれる。したがって、本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、そのような欠乏症を治療または予防する物質、例えばフィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、ＰＥＧ−フィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファまたはダルベポエチンアルファと組合される。
【０３８６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はワクチンと組合される。本発明の１つの実施形態においては、該ワクチンは抗癌ワクチン、ペプチドワクチンまたはＤＮＡワクチンである。例えば、本発明の１つの実施形態においては、該ワクチンは腫瘍細胞（例えば、照射腫瘍細胞）または樹状細胞（例えば、腫瘍ペプチドが添加された樹状細胞）である。
【０３８７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は治療手技と組合せて投与される。治療手技は、治療される対象における（例えば、癌および／または感染症の）１以上の症状を軽減することを意図した対象の治療において医師または臨床家により行われる１以上の工程であり、いずれかの臨床的に測定可能な程度でそのような症状、例えば癌の症状、例えば腫瘍成長または転移の進行を抑制すること、あるいはそのような症状の退縮または消失を誘導することによるものである。
【０３８８】
本発明の１つの実施形態においては、治療手技は抗癌放射線療法である。例えば、本発明の１つの実施形態においては、放射線療法は外部照射療法（ＥＢＴ）であり、これは、腫瘍の位置に高エネルギーＸ線のビームを放出するための方法である。該ビームは患者の外部で（例えば、線形加速装置により）生成され、腫瘍部位を標的化する。これらのＸ線は癌細胞を破壊することが可能であり、注意深い治療計画は周辺の正常組織が損なわれないことを可能にする。患者の体内には放射能源は配置されない。本発明の１つの実施形態においては、放射線療法は、Ｘ線ではなく陽子を罹患組織に照射する原体（ｃｏｎｆｏｒｍａｌ）治療の一種である陽子線治療である。本発明の１つの実施形態においては、放射線療法は原体外部ビーム放射線療法であり、これは、放射線療法を個々の身体構造に適合させる先進的技術を用いる方法である。
【０３８９】
本発明の１つの実施形態においては、放射線療法は密封小線源治療であり、この場合、放射線の余分の線量、つまりブーストを或る領域に与えるために通常使用される放射性物質が体内に一時的に配置される。
【０３９０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）と組合されて適用される外科手技は外科的腫瘍摘出である。
【０３９１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＭＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳類標的）インヒビターと組合される。
【０３９２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は細胞毒性物質と組合される。
【０３９３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は白金物質と組合される。
【０３９４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＥＧＦＲインヒビターと組合される。
【０３９５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＶＥＧＦインヒビターと組合される。
【０３９６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は微小管安定化剤と組合される。
【０３９７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はタキサン  ＣＤ２０インヒビターと組合される。
【０３９８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＣＤ５２インヒビターと組合される。
【０３９９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＣＤ３０インヒビターと組合される。
【０４００】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＲＡＮＫ（核因子カッパＢの受容体アクチベーター）インヒビターと組合される。
【０４０１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＲＡＮＫＬ（核因子カッパＢリガンドの受容体アクチベーター）インヒビターと組合される。
【０４０２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、例えば黒色腫の治療のために、ＢＲＡＦインヒビターと組合される。
【０４０３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、例えば黒色腫の治療のために、ＣＤＫ４／６インヒビターと組合される。
【０４０４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＥＲＫインヒビターと組合される。
【０４０５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＭＡＰキナーゼインヒビターと組合される。
【０４０６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＡＫＴインヒビターと組合される。
【０４０７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は，例えば黒色腫の治療のために、ＭＥＫインヒビターと組合される。
【０４０８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＰＩ３Ｋインヒビターと組合される。
【０４０９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＨＥＲ１インヒビターと組合される。
【０４１０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＨＥＲ２インヒビターと組合される。
【０４１１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＨＥＲ３インヒビターと組合される。
【０４１２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＨＥＲ４インヒビターと組合される。
【０４１３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＢｃｌ２インヒビターと組合される。
【０４１４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＣＤ２２インヒビターと組合される。
【０４１５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＣＤ７９ｂインヒビターと組合される。
【０４１６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＥｒｂＢ２インヒビターと組合される。
【０４１７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターと組合される。
【０４１８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＰＤ−１と組合される。
【０４１９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はニボルマブと組合される。
【０４２０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＣＴ−０１１と組合される。
【０４２１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＰＤＬ１と組合される。
【０４２２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＣＴＬＡ４と組合される。
【０４２３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＴＩＭ３と組合される。
【０４２４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＣＳ１と組合される。
【０４２５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はエロツズマブ（ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）と組合される。
【０４２６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＫＩＲ２ＤＬ１／２／３と組合される。
【０４２７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はリリルマブ（ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）と組合される。
【０４２８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合性フラグメント、例えば、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体またはフラグメントと組合される。
【０４２９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）と組合される。
【０４３０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＧＩＴＲと組合される。
【０４３１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＴＲＸ５１８と組合される。
【０４３２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＰＤ−Ｌ１と組合される。
【０４３３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＢＭＳ−９３６５５９と組合される。
【０４３４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＭＳＢ００１０７１８Ｃと組合される。
【０４３５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＭＰＤＬ３２８０Ａと組合される。
【０４３６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＰＤ−Ｌ２と組合される。
【０４３７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＩＬＴ１と組合される。
【０４３８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＩＬＴ２と組合される。
【０４３９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＣＥＡＣＡＭ１と組合される。
【０４４０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＩＬＴ３と組合される。
【０４４１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＩＬＴ４と組合される。
【０４４２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＩＬＴ５と組合される。
【０４４３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＩＬＴ６と組合される。
【０４４４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＩＬＴ７と組合される。
【０４４５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＩＬＴ８と組合される。
【０４４６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＣＤ４０と組合される。
【０４４７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＯＸ４０と組合される。
【０４４８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＣＤ１３７と組合される。
【０４４９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＫＩＲ２ＤＬ１と組合される。
【０４５０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＫＩＲ２ＤＬ２／３と組合される。
【０４５１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＫＩＲ２ＤＬ４と組合される。
【０４５２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＫＩＲ２ＤＬ５Ａと組合される。
【０４５３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂと組合される。
【０４５４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＫＩＲ３ＤＬ１と組合される。
【０４５５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＫＩＲ３ＤＬ２と組合される。
【０４５６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＫＩＲ３ＤＬ３と組合される。
【０４５７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＮＫＧ２Ａと組合される。
【０４５８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＮＫＧ２Ｃと組合される。
【０４５９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＮＫＧ２Ｅと組合される。
【０４６０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＩＬ−１０と組合される。
【０４６１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＩＬ−１０と組合される。
【０４６２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は抗ＴＳＬＰ（胸腺間質性リンパ球新生因子）と組合される。
【０４６３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＰＥＧ化ＩＬ−１０と組合される。本発明の１つの実施形態においては、ＰＥＧ化ＩＬ−１０は２０マイクログラム／ｋｇまで（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０マイクログラム／ｋｇ）の用量で対象に投与される［例えば、２０マイクログラム／ｋｇまでで毎日、例えば、４回まで（例えば、１、２、３または４回）の２８日周期、例えば、２０マイクログラム／ｋｇ／日で４回の２８日周期］。
【０４６４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は１３−シス−レチノイン酸と組合される。
【０４６５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロンと組合される。
【０４６６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は４−ヒドロキシタモキシフェンと組合される。
【０４６７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は５−デオオキシウリジンと組合される。
【０４６８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は５’−デオキシ−５−フルオロウリジンと組合される。
【０４６９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は５−フルオロウラシルと組合される。
【０４７０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は６−メルカプトプリンと組合される。
【０４７１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は７−ヒドロキシスタウロスポリンと組合される。
【０４７２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＡ−４４３６５４と組合される。
【０４７３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はアビラテロンアセタート（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）と組合される。
【０４７４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はアブラキサン（ａｂｒａｘａｎｅ）と組合される。
【０４７５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＡＢＴ−５７８と組合される。
【０４７６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はアコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）と組合される。
【０４７７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＡＤＳ−１００３８０と組合される。
【０４７８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＡＬＴ−１１０と組合される。
【０４７９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はアルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）と組合される。
【０４８０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はアミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）と組合される。
【０４８１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はアミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）と組合される。
【０４８２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はアムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）と組合される。
【０４８３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はアムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）と組合される。
【０４８４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はアナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）と組合される。
【０４８５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はアナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）と組合される。
【０４８６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はアンジオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）と組合される。
【０４８７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＡＰ−２３５７３と組合される。
【０４８８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＡＲＱ−１９７と組合される。
【０４８９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はアルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）と組合される。
【０４９０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＡＳ−２５２４２４と組合される。
【０４９１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＡＳ−６０５２４０と組合される。
【０４９２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はアスパラギナーゼと組合される。
【０４９３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＡＴ−９２６３と組合される。
【０４９４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はアトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）と組合される。
【０４９５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はアキシチニブ（ａｘｉｔｉｎｉｂ）と組合される。
【０４９６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＡＺＤ１１１５と組合される。
【０４９７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はカルメットゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ）ワクチンと組合される。
【０４９８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はバタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）と組合される。
【０４９９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＢＣ−２１０と組合される。
【０５００】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はベソデュトクス（ｂｅｓｏｄｕｔｏｘ）と組合される。
【０５０１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）と組合される。
【０５０２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）と組合される。
【０５０３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＢｉｏ１１１と組合される。
【０５０４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＢＩＯ１４０と組合される。
【０５０５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はブレオマイシンと組合される。
【０５０６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＢＭＳ−２１４６６２と組合される。
【０５０７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＢＭＳ−２４７５５０と組合される。
【０５０８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＢＭＳ−２７５２９１と組合される。
【０５０９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＢＭＳ−３１０７０５と組合される。
【０５１０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はボルテジミブ（ｂｏｒｔｅｚｉｍｉｂ）と組合される。
【０５１１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）と組合される。
【０５１２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）と組合される。
【０５１３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はカルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）と組合される。
【０５１４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はカンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）と組合される。
【０５１５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はカネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）と組合される。
【０５１６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）と組合される。
【０５１７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はカルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）と組合される。
【０５１８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はカルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）と組合される。
【０５１９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＣＣ８４９０と組合される。
【０５２０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＣＥＡ（組換えワクシニア−癌胎児抗原ワクチン）と組合される。
【０５２１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はセジラニブ（ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）と組合される。
【０５２２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＣＧ−１５２１と組合される。
【０５２３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＣＧ−７８１と組合される。
【０５２４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はクラミドシン（ｃｈｌａｍｙｄｏｃｉｎ）と組合される。
【０５２５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はクロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）と組合される。
【０５２６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はクロロトキシン（ｃｈｌｏｒｏｔｏｘｉｎ）と組合される。
【０５２７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はシレンジチド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）と組合される。
【０５２８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はシミチジン（ｃｉｍｉｔｉｄｉｎｅ）と組合される。
【０５２９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はシスプラチンと組合される。
【０５３０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はクラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）と組合される。
【０５３１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はクロドロナート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）と組合される。
【０５３２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＣＯＬ−３と組合される。
【０５３３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＣＰ−７２４７１４と組合される。
【０５３４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はシクロホスファミドと組合される。
【０５３５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はシプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ）と組合される。
【０５３６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はシプロテロンアセタートと組合される。
【０５３７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はシタラビンと組合される。
【０５３８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はシトシンアラビノシドと組合される。
【０５３９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）と組合される。
【０５４０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はダシノスタット（ｄａｃｉｎｏｓｔａｔ）と組合される。
【０５４１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）と組合される。
【０５４２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）と組合される。
【０５４３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はダヌセルチブ（ｄａｎｕｓｅｒｔｉｂ）と組合される。
【０５４４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はダサタニブ（ｄａｓａｔａｎｉｂ）と組合される。
【０５４５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）と組合される。
【０５４６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はデカタニブ（ｄｅｃａｔａｎｉｂ）と組合される。
【０５４７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はデグエリン（ｄｅｇｕｅｌｉｎ）と組合される。
【０５４８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はデニロイキン（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ）と組合される。
【０５４９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はデオキシコホルマイシン（ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）と組合される。
【０５５０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はデプシペプチド（ｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ）と組合される。
【０５５１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はジアリールプロピオニトリルと組合される。
【０５５２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）と組合される。
【０５５３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はジフチトックス（ｄｉｆｔｉｔｏｘ）と組合される。
【０５５４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）と組合される。
【０５５５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はドビチニブ（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）と組合される。
【０５５６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）と組合される。
【０５５７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）と組合される。
【０５５８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はエドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）と組合される。
【０５５９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はイットリウム−９０標識化エドトレオチド（ｅｄｏｔｒｅｏｔｉｄｅ）と組合される。
【０５６０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はエドトレオチドと組合される。
【０５６１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＥＫＢ−５６９と組合される。
【０５６２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＥＭＤ１２１９７４と組合される。
【０５６３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はエンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）と組合される。
【０５６４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はエンザルタミド（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）と組合される。
【０５６５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はエンザスタウリン（ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ）と組合される。
【０５６６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はエピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）と組合される。
【０５６７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はエピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂと組合される。
【０５６８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＥＲＡ−９２３と組合される。
【０５６９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）と組合される。
【０５７０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はエルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）と組合される。
【０５７１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はエストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）と組合される。
【０５７２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はエストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）と組合される。
【０５７３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）と組合される。
【０５７４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はエベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）と組合される。
【０５７５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はエキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）と組合される。
【０５７６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はフィクラツズマブ（ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）と組合される。
【０５７７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はフィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）と組合される。
【０５７８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はフラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）と組合される。
【０５７９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はフロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）と組合される。
【０５８０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はフルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）と組合される。
【０５８１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はフルドロコルチゾン（ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）と組合される。
【０５８２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はフルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）と組合される。
【０５８３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はフルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）と組合される。
【０５８４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＦＯＬＦＯＸレジメンと組合される。
【０５８５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はフルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）と組合される。
【０５８６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はガレテロン（ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）と組合される。
【０５８７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）と組合される。
【０５８８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）と組合される。
【０５８９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）と組合される。
【０５９０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はグリコピラノシルリピドＡと組合される。
【０５９１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）と組合される。
【０５９２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は酢酸ゴセレリンと組合される。
【０５９３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｏｌ）と組合される。
【０５９４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＧＳＫ４６１３６４と組合される。
【０５９５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＧＳＫ６９０６９３と組合される。
【０５９６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＨＭＲ−３３３９と組合される。
【０５９７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はヒドロキシプロゲステロンカプロアートと組合される。
【０５９８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はヒドロキシウレアと組合される。
【０５９９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＩＣ８７１１４と組合される。
【０６００】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はイダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）と組合される。
【０６０１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はイドキシフェン（ｉｄｏｘｙｆｅｎｅ）と組合される。
【０６０２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はイホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）と組合される。
【０６０３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＩＭ８６２と組合される。
【０６０４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はイマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）と組合される。
【０６０５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はイミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）と組合される。
【０６０６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＩＭＣ−１Ｃ１１と組合される。
【０６０７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＩＮＣＢ２４３６０と組合される。
【０６０８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＩＮＯ１００１と組合される。
【０６０９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はインターフェロンと組合される。
【０６１０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はインターロイキン２（ＩＬ−２）と組合される。
【０６１１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はインターロイキン１２（ＩＬ−１２）と組合される。
【０６１２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はイピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）と組合される。
【０６１３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）と組合される。
【０６１４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＪＮＪ−１６２４１１９９と組合される。
【０６１５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はケトコナゾールと組合される。
【０６１６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＫＲＸ−０４０２と組合される。
【０６１７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）と組合される。
【０６１８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はラソホキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）と組合される。
【０６１９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はレトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）と組合される。
【０６２０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）と組合される。
【０６２１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）と組合される。
【０６２２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は酢酸ロイプロリドと組合される。
【０６２３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はレバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）と組合される。
【０６２４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はリポソーム封入パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）と組合される。
【０６２５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）と組合される。
【０６２６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）と組合される。
【０６２７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はルカントン（ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ）と組合される。
【０６２８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＬＹ２９２２２３と組合される。
【０６２９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＬＹ２９２６９６と組合される。
【０６３０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＬＹ２９３６４６と組合される。
【０６３１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＬＹ２９３６８４と組合される。
【０６３２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＬＹ２９４００２と組合される。
【０６３３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＬＹ３１７６１５と組合される。
【０６３４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）と組合される。
【０６３５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はメクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）と組合される。
【０６３６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はメドロキシプロゲステロンアセタート（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）と組合される。
【０６３７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はメゲストロールアセタート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ）と組合される。
【０６３８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はメルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）と組合される。
【０６３９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はメルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）と組合される。
【０６４０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はメスナ（ｍｅｓｎａ）と組合される。
【０６４１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はメトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）と組合される。
【０６４２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）と組合される。
【０６４３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はマイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）と組合される。
【０６４４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）と組合される。
【０６４５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）と組合される。
【０６４６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はトザセルチブ（ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ）と組合される。
【０６４７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は加熱殺菌マイコバクテリウム・オブエンス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｏｂｕｅｎｓｅ）の懸濁液と組合される。
【０６４８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＭＬＮ８０５４と組合される。
【０６４９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）と組合される。
【０６５０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はネラチニブ（Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）と組合される。
【０６５１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はニューラジアブ（ｎｅｕｒａｄｉａｂ）と組合される。
【０６５２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）と組合される。
【０６５３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はニルチミド（ｎｉｌｕｔｉｍｉｄｅ）と組合される。
【０６５４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）と組合される。
【０６５５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＮＶＰ−ＢＥＺ２３５と組合される。
【０６５６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はオブリメルセン（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）と組合される。
【０６５７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はオクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）と組合される。
【０６５８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はオファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）と組合される。
【０６５９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はオレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）と組合される。
【０６６０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はオルテロネル（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）と組合される。
【０６６１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はオキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）と組合される。
【０６６２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）と組合される。
【０６６３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はパルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）と組合される。
【０６６４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はパミドロナート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）と組合される。
【０６６５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はパニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）と組合される。
【０６６６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はパゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）と組合される。
【０６６７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＰＤ０３２５９０１と組合される。
【０６６８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＰＤ１８４３５２と組合される。
【０６６９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＰＥＧ−インターフェロンと組合される。
【０６７０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）と組合される。
【０６７１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）と組合される。
【０６７２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はペリホシン（ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）と組合される。
【０６７３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はフェニルアラニンマスタード（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅｍｕｓｔａｒｄ）と組合される。
【０６７４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＰＩ−１０３と組合される。
【０６７５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）と組合される。
【０６７６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＰＩＫ−７５と組合される。
【０６７７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はピペンドキシフェン（ｐｉｐｅｎｄｏｘｉｆｅｎｅ）と組合される。
【０６７８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＰＫＩ−１６６と組合される。
【０６７９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はプリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）と組合される。
【０６８０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はポリ−ＩＣＬＣと組合される。
【０６８１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）と組合される。
【０６８２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はプレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）と組合される。
【０６８３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はプロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）と組合される。
【０６８４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はプロゲスチン（ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ）と組合される。
【０６８５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＰＳＫタンパク質結合多糖（バシドミセテ・コリオルス・ベルシコロル（Ｂａｓｉｄｉｏｍｙｃｅｔｅ  ｃｏｒｉｏｌｕｓ  ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）由来）と組合される。
【０６８６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＰＸ−８６６と組合される。
【０６８７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＲ−７６３と組合される。
【０６８８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）と組合される。
【０６８９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）と組合される。
【０６９０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はラゾキシン（ｒａｚｏｘｉｎ）と組合される。
【０６９１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はリダホロリムス（ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）と組合される。
【０６９２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はリツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）と組合される。
【０６９３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）と組合される。
【０６９４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＲＴＡ７４４と組合される。
【０６９５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）と組合される。
【０６９６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はスクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）と組合される。
【０６９７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＳｄｘ１０２と組合される。
【０６９８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はセリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）と組合される。
【０６９９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はセルメチニブ（ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）と組合される。
【０７００】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はセマキサニブ（ｓｅｍａｘａｎｉｂ）と組合される。
【０７０１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＳＦ１１２６と組合される。
【０７０２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はシロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）と組合される。
【０７０３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＳＮ３６０９３と組合される。
【０７０４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）と組合される。
【０７０５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はスピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）と組合される。
【０７０６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はスクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）と組合される。
【０７０７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＳＲ１３６６８と組合される。
【０７０８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）と組合される。
【０７０９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＳＵ６６６８と組合される。
【０７１０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はスベロイルアナリド（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎａｌｉｄｅ）ヒドロキサム酸と組合される。
【０７１１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はスニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）と組合される。
【０７１２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は合成エストロゲンと組合される。
【０７１３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はタランパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）と組合される。
【０７１４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はタリモゲン  ラヘルパレプベック（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ  ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）と組合される。
【０７１５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）と組合される。
【０７１６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はテモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）と組合される。
【０７１７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はテムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）と組合される。
【０７１８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）と組合される。
【０７１９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はテスミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）と組合される。
【０７２０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はテストステロンと組合される。
【０７２１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はテトランドリン（ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ）と組合される。
【０７２２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＴＧＸ−２２１と組合される。
【０７２３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はサリドマイドと組合される。
【０７２４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は６−チオグアニンと組合される。
【０７２５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はチオテパと組合される。
【０７２６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はチシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）と組合される。
【０７２７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はチピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）と組合される。
【０７２８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はチボザニブ（ｔｉｖｏｚａｎｉｂ）と組合される。
【０７２９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＴＫＩ−２５８と組合される。
【０７３０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＴＬＫ２８６と組合される。
【０７３１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）と組合される。
【０７３２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はクエン酸トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）と組合される。
【０７３３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はトラベクテジン（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ）と組合される。
【０７３４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）と組合される。
【０７３５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はトレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）と組合される。
【０７３６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はトリコスタチン（ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａと組合される。
【０７３７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はトリシリビンホスファート（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ）一水和物と組合される。
【０７３８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はトリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）パモアートと組合される。
【０７３９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＴＳＥ−４２４と組合される。
【０７４０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）と組合される。
【０７４１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はウラシルマスタードと組合される。
【０７４２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はバルプロ酸と組合される。
【０７４３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はバルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）と組合される。
【０７４４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はバンデタニブ（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）と組合される。
【０７４５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はバタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）と組合される。
【０７４６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＶＥＧＦトラップと組合される。
【０７４７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）と組合される。
【０７４８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）と組合される。
【０７４９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）と組合される。
【０７５０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）と組合される。
【０７５１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）と組合される。
【０７５２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はビテスパン（ｖｉｔｅｓｐａｎ）と組合される。
【０７５３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）と組合される。
【０７５４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＶＸ−７４５と組合される。
【０７５５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はウォートマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）と組合される。
【０７５６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＸｒ３１１と組合される。
【０７５７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はザノリムマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）と組合される。
【０７５８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は結核菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のＺ−１００熱水抽出物と組合される。
【０７５９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＺＫ１８６６１９と組合される。
【０７６０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＺＫ−３０４７０９と組合される。
【０７６１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＺＭ３３６３７２と組合される。
【０７６２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＺＳＴＫ４７４と組合される。
【０７６３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はカソピタント（ｃａｓｏｐｉｔａｎｔ）と組合される。
【０７６４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はネツピタント（ｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ）と組合される。
【０７６５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＮＫ−１受容体アンタゴニストと組合される。
【０７６６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はパロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）と組合される。
【０７６７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はアプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）と組合される。
【０７６８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はジフェンヒドラミンと組合される。
【０７６９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はヒドロキシジンと組合される。
【０７７０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はメトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）と組合される。
【０７７１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）と組合される。
【０７７２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はアルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）と組合される。
【０７７３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はハロペリドールと組合される。
【０７７４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）と組合される。
【０７７５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）と組合される。
【０７７６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はデキサメタゾンと組合される。
【０７７７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はメチルプレドニゾロンと組合される。
【０７７８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はプロクロルペラジンと組合される。
【０７７９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はグラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）と組合される。
【０７８０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）と組合される。
【０７８１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）と組合される。
【０７８２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はトロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）と組合される。
【０７８３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はフィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）と組合される。
【０７８４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＰＥＧ−フィルグラスチムと組合される。
【０７８５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はエリスロポエチンと組合される。
【０７８６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はエポエチン（ｅｐｏｅｔｉｎ）アルファと組合される。
【０７８７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はダルベポエチン（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ）アルファと組合される。
【０７８８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はダブラフェニブ（ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）と組合される。
【０７８９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はトラメチニブ（ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）と組合される。
【０７９０】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はベムラフェニブ（ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）と組合される。
【０７９１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はコビメトニブ（ｃｏｂｉｍｅｔｎｉｂ）と組合される。
【０７９２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＬＹ３００９１２０と組合される。
【０７９３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＤＮＥ０３と組合される。
【０７９４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＡＴＩ１３３８７と組合される。
【０７９５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はガネテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）と組合される。
【０７９６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はエンコラフェニブ（ｅｎｃｏｒａｆｅｎｉｂ）と組合される。
【０７９７】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＭＥＫ１６２と組合される。
【０７９８】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＢＫＭ１２０と組合される。
【０７９９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＬＥＥ０１１と組合される。
【０８００】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＢＧＪ３９８と組合される。
【０８０１】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＩＮＣ２８０と組合される。
【０８０２】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はＰＬＸ８３９４と組合される。
【０８０３】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はオルナツズマブ（ｏｒｎａｔｕｚｕｍａｂ）と組合される。
【０８０４】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はナチトクラックス（ｎａｔｉｔｏｃｌａｘ）と組合される。
【０８０５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、アンタゴニストヒト抗体）（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はアフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）と組合される。
【０８０６】
「組合される」なる語は、成分、すなわち、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）、および例えばペンブロリズマブまたはニボルマブのような別の物質が、例えば同時運搬のために、単一組成物へと製剤化（処方）されることが可能であり、あるいは２以上の組成物（例えば、キット）に別々に製剤化されることが可能であることを示す。各成分は、その他の成分と同じ時点で、またはその他の成分が投与される時点とは異なる時点で対象に投与されうる。例えば、各投与は、ある時間にわたって、間隔をあけて非同時（例えば、別々または連続的）に行われうる。更に、そのような別々の成分は、同じ経路または異なる経路［例えば、この場合、抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は非経口投与され、パクリタキセルは経口投与される］によって対象に投与されうる。
【０８０７】
アッセイならびに実験的および診断的用途
本発明は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）とＬＡＧ３（例えば、ヒトＬＡＧ３）との複合体を形成させるための任意の方法を含み、該方法は、結合および複合体形成に適した条件下、該ＬＡＧ３ポリペプチドを該抗ＬＡＧ３抗体またはフラグメントと接触させることを含む。
【０８０８】
本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はアフィニティ精製剤として使用されうる。このプロセスにおいては、当技術分野でよく知られた方法を用いて、該抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメントを固相、例えばセファデックス、ガラスもしくはアガロース樹脂または濾紙上に固定化する。該固定化抗体またはフラグメントを、精製すべきＬＡＧ３タンパク質（またはその断片）を含有するサンプルと接触させ、ついで、該固定化抗体またはフラグメントに結合したＬＡＧ３タンパク質以外のサンプル中の物質の全てを実質的に除去する適当な溶媒で支持体を洗浄する。最後に、該結合ＬＡＧ３（例えば、プロテインＡ）を溶出する溶媒で該支持体を洗浄する。そのような固定化抗体およびフラグメントならびにＬＡＧ３との複合体は本発明の一部を形成する。
【０８０９】
本発明は、該抗体またはフラグメントの存在下で特定の対象が示している又は示しうるＴ細胞活性化の度合を決定するために、本発明の抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメントを使用するための方法を提供する。例えば、本発明の幾つかの実施形態は、（ｉ）対象からのＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋  Ｔ細胞）を、該抗ＬＡＧ３抗体またはフラグメントの存在下、例えば５００ｐｇ／ｍｌ以上、例えば約１０ｎｇ／ｍｌまたは１００ｎｇ／ｍｌの濃度のスーパー抗原［例えば、ブドウ球菌スーパー抗原、例えばＳＥＡ、ＳＥＢ（スタヒロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）エンテロトキシンＢ）、ＳＥＣ２、ＳＥＣ３、ＳＥＤ、ＳＥＨおよび／またはＴＳＳＴの任意の１以上；および／または連鎖球菌スーパー抗原、例えばＳＰＥ−Ａ、ＳＰＥ−Ｃ、ＳＰＥ−Ｈおよび／またはＳＭＥＺ−２の任意の１以上］と接触させ（所望により、該Ｔ細胞を該スーパー抗原（例えば、ＳＥＢ）および抗体またはフラグメントと共に約４８または７２時間プレインキュベートしてもよい）、（ｉｉ）該Ｔ細胞のサイトカイン（例えば、ＴＮＦ−アルファ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−ガンマおよび／またはＩＬ−２）の産生レベルを決定することを含む方法を含み、ここで、該サイトカインの産生レベルは該抗体またはフラグメントの存在下のＴ細胞活性化のレベルを示す。スーパー抗原および抗ＬＡＧ３抗体またはフラグメントの存在下で、該抗体またはフラグメントの非存在下より高いサイトカイン産生を示すＴ細胞を有する対象は、例えば癌または感染症を治療するための療法としての該抗体またはフラグメントの投与を受けるための優れた候補とみなされる。本発明の１つの実施形態においては、そのような優れた候補は、該抗体またはフラグメントの投与を受けるために選択される。本発明の１つの実施形態においては、そのような優れた候補に該抗体またはフラグメントの有効量を投与する。本発明の１つの実施形態においては、該方法は、（前記の工程（ｉ）の前に）対象の血液からＴ細胞を単離する工程を含む。本発明の１つの実施形態においては、該Ｔ細胞を本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントおよびペンブロリズマブと接触させる。
【０８１０】
更に、例えば、ウエスタンブロットおよび本明細書に記載されている他のイムノアッセイを行うのに有用である二次抗体を産生させるための抗原を提供する。特に、本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体またはフラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の可変領域および／またはＣＤＲ配列を含み、例えば治療場面において該抗体の存在を特異的に検出するために使用される抗イディオタイプ抗体を産生させるために使用されうるポリペプチドを開示する。
【０８１１】
本発明は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）を使用する、細胞に基づくＥＬＩＳＡ法を含む。本発明の１つの実施形態においては、該方法は、
（ｉ）ＬＡＧ３の存在に関して試験される、固体表面（例えば、マイクロプレート）に固定化された細胞（例えば、腫瘍から摘出された細胞または組織、例えば、ＬＡＧ３を発現する疑いのあるリンパ球を含むもの）を、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントと接触させ、
（ｉｉ）所望により、該混合物を洗浄して、未結合抗ＬＡＧ３抗体またはフラグメントを除去し、
（ｉｉｉ）該抗ＬＡＧ３抗体またはフラグメントを、該抗ＬＡＧ３抗体またはフラグメントに結合する標識二次抗体またはその抗原結合性フラグメントと接触させ、
（ｉｖ）所望により、該複合体を洗浄して、未結合抗体またはフラグメントを除去し、
（ｖ）該二次抗体またはフラグメント上の標識の存在を検出する工程を含み、ここで、該標識の検出は、該細胞がＬＡＧ３を含有することを示す。例えば、本発明は、腫瘍サンプルにおいてＬＡＧ３＋  細胞を特定するための、細胞に基づくそのようなＥＬＩＳＡ法を含む。
【０８１２】
本発明は、本明細書に開示されている固定化抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の使用を含むＥＬＩＳＡアッセイ（酵素結合イムノソルベントアッセイ）を含む。例えば、そのような方法は以下の工程を含む：
（ａ）抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）で基体（例えば、マイクロタイタープレートウェル、例えばプラスチックプレートの表面）をコーティングすること；
（ｂ）ＬＡＧ３の存在に関して試験されるべきサンプル（例えば、腫瘍から摘出された細胞、例えば、ＬＡＧ３を発現する疑いのあるリンパ球を含むもの）を該基体に適用すること；
（ｃ）該プレートを洗浄して、該サンプル中の未結合物質を除去すること；
（ｄ）ＬＡＧ３抗原に同様に特異的である検出可能な様態で標識された抗体（例えば、酵素結合抗体）を適用すること；
（ｅ）該基体を洗浄して、未結合標識抗体を除去すること；
（ｆ）標識抗体が酵素結合体である場合には、蛍光シグナルへと酵素により変換される化学物質を適用すること；および
（ｇ）標識抗体の存在を検出すること。
【０８１３】
該基体に結合した標識の検出はＬＡＧ３タンパク質の存在を示す。該ＥＬＩＳＡ法も、腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ３＋  細胞を特定するために使用されうる。
【０８１４】
もう１つの実施形態においては、該標識抗体またはその抗原結合性フラグメントはペルオキシダーゼで標識され、これはＡＢＴＳ（例えば、２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸））または３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジンと反応して、検出可能な変色をもたらす。あるいは、該標識抗体またはフラグメントは、検出可能な放射性同位体（例えば、３Ｈ）で標識され、これは、シンチラントの存在下、シンチレーションカウンターにより検出されうる。
【０８１５】
本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はウエスタンブロットまたは免疫−タンパク質ブロット法において使用されうる。そのような方法は本発明の一部を構成し、例えば以下のことを含む。
【０８１６】
（１）ＬＡＧ３の存在に関して試験すべきサンプルを含む膜または他の固体基体を準備し［所望により、該方法は、当技術分野で公知の方法（例えば、半乾燥ブロッティングまたはタンクブロッティング）を用いて、（例えば、サンプル中のタンパク質のＰＡＧＥまたはＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動分離からの）ＬＡＧ３の存在に関して試験すべきサンプルから膜または他の固体基体上へタンパク質をトランスファー（転移）する工程を含む］、結合ＬＡＧ３またはその断片の存在に関して試験すべき膜または他の固体基体を本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントと接触させること。
【０８１７】
そのような膜は、例えば、非変性ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミドゲル電気泳動）ゲルまたはＳＤＳ−ＰＡＧＥ（ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動）ゲルにおいてＬＡＧ３の存在に関して試験すべきタンパク質が（例えば、該ゲルにおける電気泳動分離の後で）トランスファー（転移）されたニトロセルロースまたはビニル系（例えば、ポリビニリデンフルオリド（ＰＶＤＦ））膜の形態をとりうる。該膜を該抗ＬＡＧ３抗体またはフラグメントと接触させる前に、所望により、該膜上の非特異的タンパク質結合部位に結合するように、該膜を例えば脱脂乾燥乳などでブロッキングしてもよい。
【０８１８】
（２）所望により、該膜を１回以上洗浄して、未結合抗ＬＡＧ３抗体またはフラグメントおよび他の未結合物質を除去すること；ならびに
（３）結合した抗ＬＡＧ３抗体またはフラグメントを検出すること。
【０８１９】
結合抗体またはフラグメントの検出は、該膜または基体上および該サンプル中にＬＡＧ３タンパク質が存在することを示す。該結合抗体またはフラグメントの検出は、検出可能な様態で標識された二次抗体（抗免疫グロブリン抗体）に該抗体またはフラグメントを結合させ、該二次抗体標識の存在を検出することによるものでありうる。
【０８２０】
本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は免疫組織化学的方法にも使用されうる。そのような方法は本発明の一部を構成し、例えば、
（１）ＬＡＧ３タンパク質の存在に関して試験すべき細胞または組織［例えば、腫瘍細胞（例えば、黒色腫）およびＴＩＬを含むもの］を本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントと接触させ、
（２）該細胞または組織の表面上または内部の該抗体またはフラグメントを検出することを含む。
【０８２１】
該抗体またはフラグメント自体が検出可能な様態で標識されている場合、それは直接的に検出されうる。あるいは、該抗体またはフラグメントは、検出可能な様態で標識された二次抗体に結合可能であり、この場合、ついで該標識を検出する。検出は、例えば顕微鏡下の、目視検査によるものでありうる。
【０８２２】
本明細書に開示されている或る抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）はインビボ腫瘍イメージングにも使用されうる。そのような方法は、検出可能な様態で標識された、例えば放射能標識された、抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（本明細書に記載されているもの）を、ＬＡＧ３発現に関連した（例えば、ＬＡＧ３を、例えば腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）上で発現する）腫瘍または他の組織もしくは細胞の存在に関して試験すべき患者の体内に注射し、ついで該患者の身体のイメージング、例えば核イメージングを行って、例えば、該腫瘍に結合または関連した高濃度の該抗体またはフラグメントを含む部位において、該標識抗体またはフラグメントの存在を検出することを含みうる。該部位の検出はＬＡＧ３（例えば、腫瘍におけるＬＡＧ３＋  ＴＩＬ）の存在を示す。
【０８２３】
イメージング技術には、ＳＰＥＣＴイメージング（単一光子放出型コンピュータ断層撮影）またはＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）が含まれる。標識には、例えばヨウ素−１２３（１２３Ｉ）およびテクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）（例えば、ＳＰＥＣＴイメージングと組合されるもの）、または１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏまたは１８Ｆ（例えば、ＰＥＴイメージングと組合されるもの）、またはインジウム−１１１が含まれる（例えば、Ｇｏｒｄｏｎら（２００５）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．６７：３８５−４４０を参照されたい）。
【０８２４】
本発明は、対象における腫瘍が本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントでの治療に感受性であるかどうかを決定するための方法を提供し、該方法は、ＬＡＧ３が腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）中またはＴＩＬ上で発現されるかどうかを決定し、該発現が特定された場合には、該腫瘍が該治療に感受性であると決定することを含む。ＴＩＬは、本明細書に記載されている方法のいずれか、例えばＥＬＩＳＡまたはインビボイメージングを用いて、ＬＡＧ３を発現すると決定されうる。本発明の１つの実施形態においては、該方法は、ＬＡＧ３発現の決定を行う前に該腫瘍組織のサンプルを得る工程を含む。例えば、本発明の１つの実施形態においては、例えば生検、例えば穿刺生検、部分的腫瘍摘出により、サンプルを外科的に得る。本発明の１つの実施形態においては、ＴＩＬを該抗体またはフラグメントと接触させ、腫瘍組織または断片に結合した該抗体またはフラグメントの存在を検出することにより、ＬＡＧ３発現を決定する。
【０８２５】
医薬組成物および投与
該抗ＬＡＧ３抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）の医薬組成物または無菌組成物を製造するためには、該抗体またはその抗原結合性フラグメントを医薬上許容される担体または賦形剤と混合することが可能である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳｃｉｅｎｃｅｓおよびＵ．Ｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８４）を参照されたい。そのような組成物は本発明の一部である。
【０８２６】
本発明の範囲は、抗ＬＡＧ３抗体もしくはその抗原結合性フラグメント例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）を含む乾燥された、例えば凍結乾燥された組成物、または医薬上許容される担体を含むが水を実質的に欠くその医薬組成物を含む。
【０８２７】
治療用および診断用物質の製剤は、例えば凍結乾燥粉末、スラリー、水性溶液または懸濁液の形態で、許容される担体、賦形剤または安定剤と混合することにより製造されうる（例えば、Ｈａｒｄｍａｎら（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ａｖｉｓら（編）（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；ＷｅｉｎｅｒおよびＫｏｔｋｏｓｋｉｅ（２０００）Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照されたい）。
【０８２８】
単独で又は別の治療剤と組合せて投与される該抗体またはフラグメント組成物の毒性および治療効力は、例えばＬＤ５０（集団の５０％に致死的である用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において有効である用量）を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法により決定されうる。毒性効果と治療効果との用量比は治療係数（ＬＤ５０／ＥＤ５０）である。特定の態様においては、高い治療係数を示す抗体が望ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投与量の範囲の決定において使用されうる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性をほとんど又は全く伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内である。該投与量は、使用される剤形および投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。
【０８２９】
もう１つの実施形態においては、本明細書において開示されている抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）と組合せて対象に投与されるもう１つの治療剤は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００３（Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；５７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００２年１１月１日））に従い、対象に投与される。
【０８３０】
投与様式は様々でありうる。投与経路には、経口、直腸、経粘膜、腸、非経口；筋肉内、皮下、皮内、髄内、鞘内、直接心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、眼内、吸入、吹送、局所、皮膚、経皮または動脈内が含まれる。
【０８３１】
本発明は、抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）を投与するための方法を提供し、該方法は、該抗体またはフラグメントを対象に体内に導入することを含む。例えば、該方法は、対象の体をシリンジの針で穿刺し、該抗体またはフラグメントを対象の体内に、例えば対象の静脈、動脈、腫瘍、筋肉組織または皮下に注射することを含む。
【０８３２】
本発明は、本明細書に記載されている抗体もしくは抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）、ポリペプチドもしくはポリヌクレオチドのいずれかを含む容器（例えば、プラスチックまたはガラスバイアル、例えば、キャップまたはクロマトグラフィーカラム、中空穿孔針またはシリンジシリンダーを有するもの）、または医薬上許容される担体を含むその医薬組成物を含むそのような容器を提供する。
【０８３３】
本発明はまた、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ３抗体もしくは抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）、ポリペプチドもしくはポリヌクレオチド、またはその医薬組成物のいずれかを含む注射装置を提供する。注射装置は、非経口経路、例えば筋肉内、皮下または静脈内経路により患者の体内に物質を導入する装置である。例えば、注射装置はシリンジ（例えば、医薬組成物が予め充填されたもの、例えば、自動注入装置）であることが可能であり、これは、例えば、注射すべき流体を保持するためのシリンダーまたは筒状物（例えば、該抗体もしくはフラグメントまたはその医薬組成物を含むもの）、該流体の注射のために皮膚および／または血管を穿刺するための針、ならびに該シリンダーから及び針穿孔を介して該流体を押出すプランジャーを含む。本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＬＡＧ３抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたはその医薬組成物を含む注射装置は静脈内（ＩＶ）注射装置である。そのような装置は、カニューレまたはトロカール／針を介して患者の体内に導入される流体（例えば、生理食塩水；またはＮａＣｌ、乳酸ナトリウム、ＫＣｌ、ＣａＣｌ２を含み、所望によりグルコースを含む乳酸リンゲル液）を保持するためのバッグ（袋）またはリザーバ（貯蔵容器）に接続されうるチューブに接続されうるカニューレまたはトロカール／針の中に該抗体もしくはフラグメントまたはその医薬組成物を含む。本発明の１つの実施形態においては、トロカールおよびカニューレが対象の静脈内に挿入され、挿入カニューレからトロカールが取り外されたら、該抗体もしくはフラグメントまたはその医薬組成物が装置内に導入されうる。ＩＶ装置は、例えば、（例えば、手または腕における）末梢静脈内；上大静脈または下大静脈、または心臓の右心房（例えば、中央ＩＶ）内；あるいは鎖骨下、内頚、または大腿静脈に挿入されることが可能であり、例えば、それが上大静脈または右心房（例えば、中心静脈線）に達するまで、心臓に向けて進入可能である。本発明の１つの実施形態においては、注射装置は自動注入装置、ジェットインジェクターまたは外部注入ポンプである。ジェットインジェクターは、該抗体もしくはフラグメントまたはその医薬組成物を患者の体内へ導入するために、表皮に浸透する液体の高圧ナロー（ｎａｒｒｏｗ）ジェットを使用する。外部注入ポンプは、制御された量の該抗体もしくはフラグメントまたはその医薬組成物を患者の体内に運搬する医療装置である。外部注入ポンプは電気的または機械的に駆動されうる。ポンプは、ポンプによって異なる様態で作動する。例えば、シリンジポンプはシリンジのリザーバ内に流体を保持し、可動式ピストンが流体運搬を制御し、弾性（ｅｌａｓｔｏｍｅｒｉｃ）ポンプは伸縮性バルーンリザーバ内に流体を保持し、バルーンの弾性壁からの圧力が流体運搬を駆動する。蠕動ポンプにおいては、１組のローラーが可撓性チューブの或る長さを絞り込んで、流体を前方へ押出す。マルチチャネルポンプにおいては、流体は複数のリザーバから複数の速度で運搬されうる。
【０８３４】
あるいは、該抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）を全身的ではなく局所的に、例えば、腫瘍（例えば、ＬＡＧ３＋  ＴＩＬ）内に該抗体またはフラグメントを直接注射することにより投与することが可能である。更に、標的化薬物運搬系により、例えば、組織特異的抗体（例えば、免疫病理学的に特徴づけられる腫瘍、例えば、ＬＡＧ３＋  腫瘍を標的化するもの）で被覆されたリポソーム中に含有させて、該抗体またはフラグメントを投与することが可能である。該リポソームは罹患組織に標的化され、罹患組織により選択的に取り込まれるであろう。そのような方法およびリポソームは本発明の一部である。
【０８３５】
「治療する」または「治療」は、本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）を、該抗ＬＡＧ３抗体および抗原結合性フラグメントが有効である疾患の症状の１以上を有する対象（例えば、ヒト）に、例えば、該物質が治療活性を示す癌もしくは感染症を有する又は有する疑いのある対象の治療において投与することを意味する。典型的には、該抗体またはフラグメントは、いずれかの臨床的に測定可能な度合によるそのような症状の退縮もしくは消失の誘導またはそのような症状（例えば、癌の症状、例えば、腫瘍の成長または転移）の進行の抑制により、治療対象または集団における（例えば、癌または感染症の）１以上の症状を軽減する「有効量」または「有効用量」で投与される。該抗体またはフラグメントの有効量は患者の病期、年齢および体重、ならびに対象において所望の応答を惹起する薬物の能力のような要因によって変動しうる。
【０８３６】
本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は連続的注入により投与可能であり、あるいは、例えば、毎日、週１〜７回、毎週、隔週、毎月、隔月、年４回、年２回、毎年などで投与される用量で投与されうる。投与は、例えば、静脈内、皮下、局所、経口、鼻腔内、直腸、筋肉内、脳内、脊髄内に、または吸入により行われうる。本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量は、例えば癌または感染症の治療または予防には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
【０８３７】
適当な用量の決定は、例えば、治療に影響を及ぼすことが当技術分野で知られている又は疑われているパラメータまたは因子を用いて、臨床家によりなされる。一般に、用量を決定する場合、用量は、最適用量より幾分少ない量から開始し、ついで、負の副作用と比較して所望または最適効果が得られるまで、少しずつ増量する。重要な診断尺度には、例えば炎症の症状の尺度、または産生される炎症性サイトカインのレベルが含まれる。一般に、使用される生物学的物質は、治療のために標的化される動物と同じ種から誘導され、それにより該薬剤に対する免疫応答を最小化することが望ましい。ヒト対象の場合には、例えば、キメラ、ヒト化および完全ヒト抗体が望ましいかもしれない。抗ＬＡＧ３抗体またはフラグメントの適当な用量を選択する際の指針が利用可能である（例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｉｏｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂ．Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（編）（１９９１）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｃｈ（編）（１９９３）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｅｒｔら（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１−６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍら（１９９９）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６−１９７３；Ｓｌａｍｏｎら（２００１）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３−７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら（２０００）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３−６１９；Ｇｈｏｓｈら（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４−３２；Ｌｉｐｓｋｙら（２０００）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４−１６０２を参照されたい）。
【０８３８】
疾患症状が軽減したかどうかは、その症状の重症度または進行状態を評価するために医師または他の熟練医療提供者により典型的に用いられるいずれかの臨床的測定により評価されうる。本発明の或る実施形態（例えば、治療方法または製造品）は全ての対象における標的疾患症状の軽減において有効であるとは限らないかもしれないが、それは、当技術分野で公知のいずれかの統計的検定、例えばスチューデントｔ検定、カイ２検定、マン（Ｍａｎｎ）およびホイットニー（Ｗｈｉｔｎｅｙ）によるＵ検定、クルスカル−ワリス（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ）検定（Ｈ検定）、ヨンケーレ−テルプストラ（Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ−Ｔｅｒｐｓｔｒａ）検定およびウィルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）検定により決定される統計的に有意な対象数において、標的疾患症状を軽減するべきである。
【０８３９】
キット
更に、本明細書に記載されているもう１つの治療剤（これに限定されるものではない）を含む１以上の追加的成分と共に、本明細書に開示されている抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）（これらに限定されるものではない）を含む１以上の成分を含むキットを提供する。該抗体もしくはフラグメントおよび／または該治療剤は、純粋な組成物として、または医薬組成物において、医薬上許容される担体と組合せて、製剤化（処方）されうる。
【０８４０】
１つの実施形態においては、該キットは、本発明の抗ＬＡＧ３抗体もしくはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）またはその医薬組成物を１つの容器（例えば、無菌ガラスまたはプラスチックバイアル）内に、そしてもう１つの治療剤をもう１つの容器（例えば、無菌ガラスまたはプラスチックバイアル）内に含む。
【０８４１】
もう１つの実施形態においては、該キットは、単一の共通の容器内に、所望により医薬組成物において、一緒に製剤化された１以上の治療剤と組合された、本発明の抗ＬＡＧ３抗体もしくはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）またはその医薬組成物を含む、本発明の組合せを含む。
【０８４２】
該キットが対象への非経口投与のための医薬組成物を含む場合、該キットは、そのような投与を行うための装置を含みうる。例えば、該キットは前記の１以上の皮下針または他の注射装置を含みうる。したがって、本発明は、注射装置と本発明の抗ＬＡＧ３抗体またはその抗体結合性フラグメントとを含むキットを含み、例えば、この場合、該注射装置は該抗体またはフラグメントを含み、あるいは該抗体またはフラグメントは別個の容器内に存在する。
【０８４３】
該キットは、該キットにおける医薬組成物および剤形に関する情報を含む添付文書を含みうる。一般に、そのような情報は、封入されている医薬組成物および剤形を有効かつ安全に使用することにおいて患者および医師を補助する。例えば、本発明の組合せに関する以下の情報が添付文書（インサート）において供給されうる：薬物動態、薬力学、臨床試験、有効性パラメータ、適応症および用法、禁忌、警告、予防策、有害反応、過剰投薬、適切な投与量および投与、供給方法、適切な保存条件、参考資料、製造業者／流通業者情報ならびに特許情報。
【０８４４】
検出用キットおよび治療用キット
便宜上、本発明の抗ＬＡＧ３抗体もしくはその抗原結合性フラグメント（例えば、ＡＤＩ−１２１２６またはＡＤＩ−１２１５２）は、キットとして、すなわち、診断用または検出用アッセイを行うための説明を含む所定量の試薬のパッケージ化された組合せとして提供されうる。該抗体またはフラグメントが酵素で標識されている場合には、該キットは、該酵素により要求される基質および補因子（例えば、検出可能な発色団または発蛍光団を与える基質前駆体）を含む。また、他の添加物、例えば安定剤、バッファー（例えば、ブロックバッファーまたは細胞溶解バッファー）などが含まれうる。種々の試薬の相対量は、アッセイの感度を実質的に最適化する試薬の溶液中濃度をもたらすように大きく変動しうる。特に、該試薬は、適当な濃度を有する試薬溶液を溶解時に与える賦形剤を含む乾燥粉末、通常は凍結乾燥粉末として提供されうる。
【０８４５】
また、例えばＥＬＩＳＡ（サンドイッチ型または競合形態）のようなイムノアッセイを含む種々の検出アッセイにおいて使用される１以上のそのような試薬を含む診断用または検出用試薬およびキットを提供する。キットの成分は固体支持体に予め結合していることが可能であり、あるいはキットが使用される際に固体支持体の表面に適用されることが可能である。本発明の幾つかの実施形態においては、シグナル生成手段は、本発明の抗体またはフラグメントに予め結合した状態で提供されることが可能であり、あるいは使用前に１以上の成分、例えばバッファー、抗体−酵素コンジュゲート、酵素基質などと一緒にすることを要しうる。キットはまた、追加的な試薬、例えば、固相表面への非特異的結合を低減するためのブロッキング試薬、洗浄試薬、酵素基質などを含みうる。該固相表面はチューブ、ビーズ、マイクロタイタープレート、ミクロスフェア、またはタンパク質、ペプチドもしくはポリペプチドを固定化するのに適した他の材料の形態でありうる。特定の態様においては、化学発光性もしくは発色性産物の形成または化学発光性もしくは発色性基質の減少を触媒する酵素がシグナル生成手段の成分の１つである。そのような酵素は当技術分野でよく知られている。キットは、本明細書に記載されている捕捉剤および検出試薬のいずれかを含みうる。所望により、キットは、本発明の方法を実施するための説明をも含みうる。
【０８４６】
また、容器、例えばバイアルまたはボトル内にパッケージングされた抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを含み、更に、該容器に貼付またはパッケージングされたラベルを含むキットを提供し、該ラベルは該容器の内容物を記載し、本明細書に記載されている１以上の病態を治療するための該容器の内容物の使用に関する指示および／または説明を提供する。
【０８４７】
１つの態様においては、該キットは、癌を治療するためのものであり、抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントおよびもう１つの治療剤またはワクチンを含む。該キットは、所望により、更に、非経口投与用、例えば静脈内投与用のシリンジを含みうる。もう１つの態様においては、該キットは、該ワクチンまたはもう１つの治療剤と共に、該抗体またはフラグメントを使用することを示す、容器に貼付またはパッケージングされたラベル、および抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む。更にもう１つの態様においては、該キットは、該抗ＬＡＧ３抗体またはフラグメントと共に、該ワクチンまたはもう１つの治療剤を使用することを示す、容器に貼付またはパッケージングされたラベル、および該ワクチンまたはもう１つの治療剤を含む。ある実施形態においては、抗ＬＡＧ３抗体およびワクチンまたはもう１つの治療剤は別個のバイアル内に存在し、あるいは同じ医薬組成物中で一緒になっている。
【０８４８】
併用療法の節において前記したとおり、２つの治療剤の同時投与は、それらの治療剤がそれらの治療効果を奏する期間の重複が存在する限り、それらの治療剤が同時に又は同じ経路によって投与されることを要しない。異なる日または週の投与と同様に、同時または連続投与が想定される。
【０８４９】
本明細書に開示されている抗体、ペプチド、抗原結合性フラグメントまたはポリヌクレオチドの少なくとも１つと、検出試薬または治療剤として該組成物を使用するための説明とを含む、本明細書に開示されている治療用キットおよび検出用キットも製造されうる。そのようなキットにおいて使用される容器は、典型的には、該検出用および／または治療用組成物の１以上が配置されうる、そして好ましくは、適切にアリコート化されうる、少なくとも１つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジまたは他の適当な容器を含みうる。第２の治療剤も提供される場合には、該キットは、この第２の検出用および／または治療用組成物が配置されうる第２の異なる容器をも含有しうる。あるいは複数の化合物が単一医薬組成物において製剤化（調製）可能であり、単一収容手段、例えばバイアル、フラスコ、シリンジ、ボトルまたは他の適当な単一容器内にパッケージングされうる。本明細書に開示されているキットはまた、典型的には、商業的販売のために密封された、該バイアルを収容するための手段、例えば、所望のバイアルが保持される射出成形またはブロー成形プラスチック容器を含む。放射能標識、発色性、蛍光性または他のタイプの検出可能な標識または検出手段が該キット内に含まれる場合、標識剤は検出用または治療用組成物自体と同じ容器において提供されることが可能であり、あるいは、第２の組成物が配置されうる、そして適切にはアリコート化されうる第２の異なる収容手段内に配置されうる。あるいは検出試薬および標識は単一収容手段において調製されることが可能であり、ほとんどの場合、該キットは、典型的には、商業的販売および／または簡便な包装および運搬のために密封して該バイアルを収容するための手段をも含む。
【０８５０】
本明細書に記載されている検出またはモニタリング方法を実施するための装置または器具をも提供する。そのような装置は、サンプルが入れられうるチャンバーまたはチューブ、サンプルの流れを装置に通すためのバルブまたはポンプを所望により含んでいてもよい流体処理系、血液から血漿または血清を分離するための所望により含まれていてもよいフィルター、捕捉剤または検出試薬の添加のための混合チャンバー、および捕捉剤免疫複合体に結合した検出可能な標識の量を検出するための所望により含まれていてもよい検出装置を含みうる。サンプルの流れは受動的（例えば、サンプルが適用されたら該装置の更なる操作を要しない毛管力、流体静力または他の力）または能動的（例えば、機械ポンプ、電気浸透ポンプ、遠心力または空気圧の増加により生じる力の適用によるもの）でありうる。
【０８５１】
他の実施形態においては、プロセッサ、コンピュータ可読メモリおよびルーチンをも提供し、これは、該コンピュータ可読メモリ上で保存され、本明細書に記載されている方法のいずれかを実施するために該プロセッサ上で実行されるように適合化される。適当なコンピューティングシステム、環境および／または設定の例には、パーソナルコンピュータ、サーバコンピュータ、ハンドヘルドまたはラップトップデバイス、マルチプロセッサシステム、マイクロプロセッサベースシステム、セットトップボックス、プログラマブルコンシューマエレクトロニクス、ネットワークＰＣ、ミニコンピュータ、メインフレームコンピュータ、前記のシステムまたはデバイスのいずれかを含む分散コンピューティング環境、あるいは当技術分野で公知のいずれかの他のシステムが含まれる。
【０８５２】
一般的方法
分子生物学における標準的な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ（１９８２  ＆  １９８９  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，３ｒｄｅｄ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＤＮＡ，Ｖｏｌ．２１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ．に記載されている。標準的な方法は、Ａｕｓｂｅｌら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ＶｏＩｓ．１−４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹにも記載されており、これは、細菌細胞におけるクローニングおよびＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳類細胞および酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質およびタンパク質発現（Ｖｏｌ．３）、ならびにバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載している。
【０８５３】
免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離および結晶化を含むタンパク質精製のための方法が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の製造、タンパク質のグリコシル化が記載されている（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ，ｐｐ．１６．０．５−１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１）Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；ｐｐ．４５−８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，ｐｐ．３８４−３９１を参照されたい）。ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の製造、精製およびフラグメント化が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９９９）Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ，前掲）。リガンド／受容体相互作用を特徴づけるための標準的な技術が利用可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい）。
【０８５４】
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体およびヒト化抗体は製造可能である（例えば、ＳｈｅｐｅｒｄおよびＤｅａｎ（編）（２０００）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＤｕｂｅｌ（編）（２００１）Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，ｐｐ．１３９−２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：６２０５；Ｈｅら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９；Ｔａｎｇら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７３７１−２７３７８；Ｂａｃａら（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７−８８３；ＦｏｏｔｅおよびＷｉｎｔｅｒ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７−４９９；米国特許第６，３２９，５１１号を参照されたい）。
【０８５５】
ヒト化に代わる手段は、ファージ上で提示されるヒト抗体ライブラリー、またはトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリーを使用することである（Ｖａｕｇｈａｎら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：３０９−３１４；Ｂａｒｂａｓ（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：８３７−８３９；Ｍｅｎｄｅｚら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １５：１４６−１５６；ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＣｈａｍｅｓ（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１：３７１−３７７；Ｂａｒｂａｓら（２００１）Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｋａｙら（１９９６）Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；ｄｅ  Ｂｒｕｉｎら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：３９７−３９９）。
【０８５６】
一本鎖抗体およびジアボディが記載されている（例えば、Ｍａｌｅｃｋｉら（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：２１３−２１８；Ｃｏｎｒａｔｈら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：７３４６−７３５０；Ｄｅｓｍｙｔｅｒら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：２６２８５−２６２９０；ＨｕｄｓｏｎおよびＫｏｒｔｔ（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２３１：１７７−１８９；ならびに米国特許第４，９４６，７７８号を参照されたい）。二官能性抗体が提供される（例えば、Ｍａｃｋら（１９９５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９２：７０２１−７０２５；Ｃａｒｔｅｒ（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８：７−１５；Ｖｏｌｋｅｌら（２００１）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  １４：８１５−８２３；Ｓｅｇａｌら（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８：１−６；Ｂｒｅｎｎａｎら（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：８１−８３；Ｒａｓｏら（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２７６２３；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２−１２０７；Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら（１９９１）ＥＭＢＯ  Ｊ．１０：３６５５−３６５９；ならびに米国特許第５，９３２，４４８号、第５，５３２，２１０号および第６，１２９，９１４号を参照されたい）。
【０８５７】
二重特異性抗体も提供される（例えば、Ａｚｚｏｎｉら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６１：３４９３；Ｋｉｔａら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：６９０１；Ｍｅｒｃｈａｎｔら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．７４：９１１５；Ｐａｎｄｅｙら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３８６３３；Ｚｈｅｎｇら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７６：１２９９９；Ｐｒｏｐｓｔら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：２２１４；Ｌｏｎｇ（１９９９）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７：８７５を参照されたい）。
【０８５８】
抗原の精製は抗体の製造に必要ではない。関心のある抗原を含有する細胞で動物を免疫化することが可能である。ついで該免疫化動物から脾細胞を単離し、該脾細胞を骨髄腫細胞系と融合させてハイブリドーマを得ることが可能である（例えば、Ｍｅｙａａｒｄら（１９９７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ７：２８３−２９０；Ｗｒｉｇｈｔら（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：２３３−２４２；Ｐｒｅｓｔｏｎら，前掲；Ｋａｉｔｈａｍａｎａら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５１５７−５１６４を参照されたい）。
【０８５９】
抗体は例えば小薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）にコンジュゲート化されうる。抗体は治療、診断、キットまたは他の目的に有用であり、例えば色素、放射性同位体、酵素または金属、例えばコロイド金に結合した抗体を包含する（例えば、Ｌｅ  Ｄｏｕｓｓａｌら（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６：１６９−１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３８９１−３８９８；ＨｓｉｎｇおよびＢｉｓｈｏｐ（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：２８０４−２８１１；Ｅｖｅｒｔｓら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：８８３−８８９を参照されたい）。
【０８６０】
蛍光標識細胞分取検出系（ＦＡＣＳ）を含むフローサイトメトリーのための方法が利用可能である（例えば、Ｏｗｅｎｓら（１９９４）Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｇｉｖａｎ（２００１）Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪを参照されたい）。例えば診断試薬としての使用のための、核酸プライマーおよびプローブを含む核酸、ポリペプチドおよび抗体を修飾するのに適した蛍光試薬が利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。
【０８６１】
免疫系の標準的な組織学的方法が記載されている（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（編）（１９８６）Ｈｕｍａｎ  Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｈｉａｔｔら（２０００）Ｃｏｌｏｒ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ，ＰＡ；Ｌｏｕｉｓら（２００２）Ｂａｓｉｃ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ  ａｎｄ  Ａｔｌａｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照されたい）。
【０８６２】
例えば抗原フラグメント、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能的ドメイン、グリコシル化部位および配列アライメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースが利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ，Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）；ＧＣＧ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ  Ｃｏｒｐ．，Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｂａｙ，Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅら（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １６：７４１−７４２；Ｍｅｎｎｅら（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｎｏｔｅ  １６：７４１−７４２；Ｗｒｅｎら（２００２）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  Ｂｉｏｍｅｄ．６８：１７７−１８１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３：１７−２１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１４：４６８３−４６９０を参照されたい）。
【図面の簡単な説明】
【０８６３】
【図１】チャイニーズハムスター卵巣細胞において産生されたモノクローナル抗体に関する優勢なＮ結合グリカン（ＣＨＯ  Ｎ結合グリカン）および操作された酵母細胞において産生されたモノクローナル抗体に関する優勢なＮ結合グリカン（操作酵母Ｎ結合グリカン）：四角形：Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮａｃ）；円形：マンノース（Ｍａｎ）；菱形：ガラクトース（Ｇａｌ）；三角形：フコース（Ｆｕｃ）。
【図２】ＡＤＩ−１２１２６およびＡＤＩ−１２１５２アミノ酸およびヌクレオチド配列。
【０８６４】
実施例
これらの実施例は本発明を例示することを意図したものであり、本発明を限定するものではない。実施例に記載されている組成物および方法は本発明の一部を構成する。
【０８６５】
実施例１：本発明の抗体のアフィニティ測定
ヒトおよびカニクイザルＬＡＧ３に対する抗ＬＡＧ３抗体のアフィニティを、細胞に基づく動力学的排除（Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）アッセイ（ＫｉｎＥｘＡ）を用いて測定した。細胞に基づくＫｉｎＥｘＡを用いて、細胞表面上の結合相手に対する分子のアフィニティを測定することが可能である（Ｒａｔｈａｎａｓｗａｍｉら，Ａｎａｌｙｌｉｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７３（１）：５２−６０（２００８）；Ｘｉｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３０４  （１−２）：１−１４（２００５））。この場合、ＢａＦ／３細胞をヒトまたはカニクイザルＬＡＧ３タンパク質で安定にトランスフェクトした。トランスフェクト化細胞または親ＢａＦ／３対照細胞系を、１０％  ＦＢＳ、１０ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−３、５μｇ／ｍｌ  ピューロマイシンを含有する１×ＲＰＭＩ  １６４０培地内で、３７℃、１２０ＲＰＭ、５％  ＣＯ２で、１．７×１０６〜３．２×１０６細胞／ｍｌの密度まで増殖させた。細胞を濃縮し、細胞培養培地内の１５ｐＭまたは１５０ｐＭの抗体と混合し、２０〜３０ＲＰＭで回転させながら室温で２４〜４８時間インキュベートした。細胞は２×１０７細胞／ｍｌ（親ＢａＦ／３またはカニクイザルＬＡＧ３トランスフェクト体）または１×１０７細胞／ｍｌ（ヒトＬＡＧ３トランスフェクト体）の最高濃度で存在し、２倍の１８メンバー系列（ｍｅｍｂｅｒ  ｓｅｒｉｅｓ）で希釈された。細胞をペレット化し、ＫｉｎＥｘＡ  ３２００装置（Ｓａｐｉｄｙｎｅ，Ｉｄａｈｏ，ＵＳＡ）を使用して上清中の遊離抗体を測定した。この装置は、ヤギＦ（ａｂ‘）２抗ヒトＦｃγ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡ）でコートされたポリメチルメタクリラートビーズ（Ｓａｐｉｄｙｎｅ）に該遊離抗体を結合させた。該ビーズ上の抗体を１．５μｇ／ｍｌのＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７結合ヤギ抗ヒト（Ｆａｂ’）２（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で標識し、洗浄し、ＫｉｎＥｘＡ（商標）３２００を使用して蛍光シグナルをすべて読み取った。各抗体の１５ｐＭおよび１５０ｐＭの濃度からのデータを、ＫｉｎＥｘＡ（商標）Ｐｒｏ  ｎ−Ｃｕｒｖｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアバージョン４．０．１１（Ｓａｐｉｄｙｎｅ）を使用して同時にフィットさせた。
【表２】
2019503674.tif 000031
【０８６６】
ヒトＬＡＧ３−Ｈｉｓタグ付き組換えタンパク質を使用した場合のマウス抗ヒトＬＡＧ３  ＡＤＩ−１２１２６変異体の動的結合活性を、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｔ２００システム（Ｂｉａｃｏｒｅ，ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用する表面プラズモン共鳴により測定した。約４０００ＲＵのヤギ抗マウスＩｇＧ  Ｆｃガンマ，フラグメント特異的（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｃａｔａｌｏｇ＃１１５−００６−０７１，Ｌｏｔ  ８１３１３）をアミンカップリング化学によりシリーズ（Ｓｅｒｉｅｓ）Ｓ  ＣＭ４センサーチップ（カタログ番号ＢＲ−１００５−３４）上に固定化した。ヒト抗ヒトＬＡＧ３クローンを固定化抗ヒト表面上に４０ＲＵの捕捉レベルで１μｇ／ｍＬで注入した。ＨＢＳ−ＥＰ＋  バッファー（ＢＲ−１００６−６９）を３０μＬ／分の流速でランニングバッファーとして使用した。
【０８６７】
０．１５ｎＭ〜１８．８ｎＭの範囲の種々の濃度のヒトＬＡＧ３−Ｈｉｓタンパク質を４０μＬ／分の流速で抗体表面上に注入した。各注入サイクルの後、１０ｍＭグリシン（ｐＨ１．５）溶液の１回の６秒間の注入、およびそれに続く、６０μＬ／分の流速での１２．５ｍＭ  ＮａＯＨ溶液の注入を用いて、シリーズＳ  ＣＭ４チップ表面を再生させた。
【０８６８】
会合速度定数（ｋａ）および解離速度定数（ｋｄ）ならびに平衡解離定数ＫＤを分析するために、バックグラウンド減算結合センサーグラムを使用した。Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｔ２００評価ソフトウェア（バージョン２．０）を使用して、得られたデータセットを１：１ラングミュア結合モデルでフィットさせた。表３は組換えヒトＬＡＧ３に対するＡＤＩ−１２１２６抗体のアフィニティを要約したものである。
【表３】
2019503674.tif 000032
【０８６９】
実施例２：ジャーカット細胞活性化アッセイ
１０％  透析ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ培地内でＲａｊｉ細胞懸濁液（２×１０５細胞／ｍｌ）を調製した。Ｒａｊｉ細胞を１２０ｎｇ／ｍｌのＳＥＤ毒素と共に３７℃のインキュベーター内で３０分間インキュベートした。同時に、抗ＬＡＧ３または対照抗体の対数倍滴定（１０μｇ／ｍｌで開始する）と共に、Ｊｕｒｋａｔ細胞，８×１０６細胞／ｍｌ（ヒトＬＡＧ３を発現するクローンＧ１０またはカニクイザルＬＡＧ３を発現するＭｉｄプール）の細胞懸濁液をインキュベートした。３７℃のインキュベーター内で抗体と共に２４時間インキュベートした細胞に、ＳＥＤ（スタヒロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）エンテロトキシンＤ）がローディングされたＲａｊｉ細胞を加えた（すなわち、ＲａｊｉおよびＪｕｒｋａｔ細胞を一緒に３７℃で２４時間インキュベートした）。上清を集め、ＭＳＤからのＩＬ２  Ｖプレックス（ｐｌｅｘ）キットまたは１０プレックス（検出抗体に結合した電気化学発光標識を使用するサンドイッチイムノアッセイ（ＭＳＤ＝メソスケール装置））を使用して分析した。
【表４】
2019503674.tif 000033
【０８７０】
実施例３：正常マウスにおけるＩＶ投与後のＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの薬物動態、安定性および体内分布
ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌはヒト化ＩｇＧ４／カッパモノクローナル抗体であり、これは免疫チェックポイント受容体リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）に結合し、そのリガンドである主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）ＩＩとの相互作用を遮断する。
【０８７１】
概要
ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌモノクローナル抗体の薬物動態、安定性、タンパク質相互作用および生体内分布を、正常雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいて特徴づけした。安定性、タンパク質相互作用および生体内分布を３ｍｇ／ｋｇの単回静脈内投与後７日間まで特徴づけした。
【０８７２】
ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌは、マウスにおいて、許容可能なＰＫを示した。推定クリアランス（Ｃｌ）は１．７６（ｍｌ／日／ｋｇ）であった。Ｃｍａｘは、１７１０（日・μｇ／ｍＬ）のＡＵＣ０−ｉｎｆで、８２．２μｇ／ｍＬとして計算された。平衡時の分布体積（Ｖｓｓ）は６６．６（ｍＬ／ｋｇ）であった。
【０８７３】
ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌは循環中で安定であり、試験の全体にわたって高分子量複合体形成または全身異化の証拠は認められなかった。
【０８７４】
ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの組織対血液比は、集められた全ての時点で＜０．５３であり、このことは、正常な内因性免疫グロブリン分子に典型的な器官分布パターンを示し、組織取り込みまたは蓄積の欠如を示している。
【０８７５】
材料および方法
【表５】
2019503674.tif 000034
2019503674.tif 000035
【０８７６】
ＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの調製
ＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識キットを使用して、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル蛍光色素（６５２ｎｍで励起および６７２ｎｍで発光）をＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌに結合させた。標識前に、１０キロダルトン（ｋＤ）分子量カットオフＳｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｉｚｅｒ（商標）透析カセットを使用して、ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌを５０ｍＭ  ホウ酸ナトリウム、１００ｍＭ  塩化ナトリウムバッファー（ｐＨ８．５）に対するバッファー交換に付した。該反応混合物は１．２ｍｇのＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌを０．５ｍＬの最終体積で含有していた。反応を、ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇを該色素と混合することにより開始させ、遮光下で室温（ＲＴ）で１時間継続した。スピンカラム内に充填された精製樹脂を使用して、非コンジュゲート化色素を除去した。必要に応じて、１０ｋＤカットオフ膜を有するＡｍｉｃｏｎ（登録商標）超遠心分離フィルター装置により、サンプルを更に濃縮した。０．２２μｍ  Ｄｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）ポリビニリデンフルオリド（ＰＶＤＦ）膜を使用して、標識されたＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌを濾過した。ＮａｎｏＤｒｏｐ（商標）装置（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、色素対タンパク質のモル対モル比としての標識化度（ＤＯＬ）およびタンパク質濃度の決定のための標識試薬を特徴づけした。ＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの純度および完全性を評価し、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥＣ−ＨＰＬＣ）により確認した。
【０８７７】
ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌ投与溶液の調製
ＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌを遮光下で４℃で保存した後、投与溶液を調製した。ＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０対ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌのモル比として表される標識化度（ＤＯＬ）は２．０４であった。動物の体重平均（１８．６グラム）を用いて、投与溶液を調製した。
【０８７８】
滅菌ファルコン（Ｆａｌｃｏｎ）ポリプロピレンチューブ内で０．４５６ｍＬのＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌ（５．７ｍｇ／ｍＬ）を２．５９７ｍＬのダルベッコのリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）中で希釈することにより、投与溶液を調製した。投与溶液の最終濃度は０．９３ｍｇ／ｍＬであった。該投与溶液を滅菌Ｌｏ−Ｄｏｓｅ（商標）Ｕ−１００インスリンシリンジに予め充填し、投与時まで、遮光下で４℃で保存した。
【表６】
2019503674.tif 000036
【０８７９】
該研究における動物の管理および使用に関する手順はメルク・リサーチ・ラボラトリーズの施設動物管理および使用委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ａｔ  Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）により精査され、承認された。
【０８８０】
研究中、動物の管理および使用は、実験動物管理の評価および認定協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ）（ＡＡＡＬＡＣ）、動物福祉法（Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅ  Ａｃｔ）、米国獣医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＡＶＭＡ）の安楽死に関する指針（Ｅｕｔｈａｎａｓｉａ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｅｕｔｈａｎａｓｉａ）、ならびに実験動物研究所（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（ＩＬＡＲ）の実験動物の管理および使用のための指針（Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ）に従い行われた。
【０８８１】
研究設計／プロトコル−動物モデル
２１匹の正常雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの１群にＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの単回３ｍｇ／ｋｇ（１００μＬ）ＩＶ用量を第０日に投与した。
【０８８２】
投与前に、加熱ランプが動物を数分間予熱した。動物をアクリル系動物保定器内に配置し、ついで１分以内に全用量を側尾静脈内に投与した。
【表７】
2019503674.tif 000037
【０８８３】
血液サンプルの収集および処理
二酸化炭素吸入により動物を安楽死させ、末端（ｔｅｒｍｉｎａｌ）心穿刺により動物から全血を収集した。処理および分析のために、２および６時間ならびに第１、２、３、５および７日に血液サンプルを採取した。収集した血液（〜５００μＬ／サンプル）を二カリウム−エチレンジアミン四酢酸ＣａｐｉＪｅｃｔ微量収集チューブ（ＴｅｒｕｍｏＭｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｏｍｅｒｓｅｔ，ＮＪ）内に移し、氷上に配置した。１００μＬの血液のアリコートをマトリックス（Ｍａｔｒｉｘ）ポリプロピレンチューブ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）内にピペットで入れた。６０００×ｇで６分間の遠心分離により、全血の残りの部分から血漿を得た。分離された血漿を取り出し（〜２００μＬ）、ポリプロピレンバイアルに移した。血漿サンプルを分析まで−８０℃で保存した。
【０８８４】
器官の収集および処理
肝臓、腎臓、脾臓、肺および回腸を、２時間、第１日および第２日に、分析のために採取した。器官を秤量し、ホモジナイズ（均質化）用ビーズを含有する２ｍＬのＰｒｅＣｅｌｌｙｓ（登録商標）組織ホモジナイズチューブに入れた。Ｈａｌｔ（商標）プロテアーゼインヒビターカクテルを含有するライセートバッファーを各チューブに加えた。ＰｒｅＣｅｌｌｙｓ（登録商標）２４装置（Ｂｅｒｔｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を製造業者の説明に従い使用して、器官調製物をホモジナイズした。
【０８８５】
アッセイ法−血漿サンプルのサイズ排除高速液体クロマトグラフィー分析
血漿サンプルを、ガード（Ｇｕａｒｄ）カラムを備えたＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ２００サイズ排除クロマトグラフィーに加えた。統合された紫外線（ＵＶ）（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）および蛍光検出器（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）系を使用した。血漿サンプルの分析前に、カラム性能を評価するために、分子量マーカー（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用した。サイズ排除法は、０．３３ｍＬ／分の流速での、移動相におけるＤＰＢＳでの８分間のアイソクラチック（均一濃度）溶出からなるものであった。操作は室温で行った。それぞれ６４６および６７４ｎｍの励起および発光波長における蛍光強度により、流出液を光学的に分析した。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェア（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）バージョン２を使用して、ＳＥＣ−ＨＰＬＣデータを収集し、分析した。
【０８８６】
血液、血漿およびライセートサンプルの蛍光強度の分析
Ｍｏｄｕｌｕｓ（商標）マイクロプレートマルチモードリーダー（Ｔｕｒｎｅｒ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）を使用して、血液、血漿、肝臓、腎臓、肺、脾臓および回腸ライセートサンプルにおける蛍光強度を測定した。マイクロプレートリーダーには、それぞれ６２５ｎｍおよび６６０〜７２０ｎｍの励起および発光波長を特徴とする蛍光光学フィルターが装備されていた。
【０８８７】
薬物動態に関しては、２時間および６時間ならびに第１、２、３、５および７日に、血漿における蛍光強度を測定した。組織分布に関しては、２時間ならびに第２および５日に、全血および組織ライセートサンプルにおいて蛍光強度を測定した。サンプルを特徴づけるために、３つの蛍光強度検量線（血液、血漿および肝臓ライセート）を作成した。該血液検量線を用いて、血液、肺ライセートおよび脾臓ライセートサンプルを特徴づけた。該血漿検量線を用いて、血漿および回腸ライセートサンプルを特徴づけた。肝臓検量線を用いて、肝臓および腎臓ライセートサンプルを特徴づけた。組織ライセートサンプルを組織溶解バッファー（０．１  ％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００を含有する１×ＤＰＢＳ）で１：１０の最終希釈度（ｗ／ｖ）まで１５０μＬの総体積として希釈した。ついで、Ｍｏｄｕｌｕｓ（商標）マイクロプレートマルチモードリーダーにおける分析のために、それらを低蛍光バックグラウンドの９６ウェルポリスチレンプレートに移した。対応するブランク組織ライセートのセットはバックグラウンド補正をもたらした。
【０８８８】
データ分析
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ，２０１０における線形回帰分析を用いて蛍光強度データをフィットさせた。時点当たり２匹の動物からのデータを平均値と共に個々にプロットした。湿潤組織１グラム当たりのマイクログラム当量として濃度を計算した。組織および血液におけるＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの濃度を用いて、組織対血液比を計算した。
【０８８９】
個々の血漿サンプルにおけるＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの濃度−時間データを、非コンパートメント分析（ＮＣＡ）を用いて測定した。Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｃｅｒｔａｒａ）を使用して、全ての薬物動態（ＰＫ）パラメータを推定し、または計算した。モデル２０１（ＩＶ投入ボーラス）をＮＣＡのために使用した。全ての濃度データおよびＰＫパラメータは３桁の有効数字に丸められた。
【０８９０】
結果
マウスにおけるＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの薬物動態
ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌはマウスにおいて適度なＰＫを示した。推定クリアランス（Ｃｌ）は１．７６（ｍｌ／日／ｋｇ）であった。Ｃｍａｘは、１７１０（日・μｇ／ｍＬ）のＡＵＣ０−ｉｎｆで、８２．２μｇ／ｍＬとして計算された。平衡時の分布容積（Ｖｓｓ）は６６．６（ｍＬ／ｋｇ）であった。
【表８】
2019503674.tif 000038
【０８９１】
ＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの全身安定性およびタンパク質相互作用
蛍光ＳＥＣ−ＨＰＬＣを用いて、血漿におけるＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの安定性およびタンパク質相互作用を評価した。試験した全てのサンプルは高分子量（ＨＭＷ）複合体形成を全く又は最小量でしか示さなかった。低下したシグナル、タンパク質相互作用または異化されたＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの証拠は存在しなかった。主要クロマトグラフィーピークは無傷単量体ＩｇＧに対応し、無傷ＩｇＧピークの総量は薬物クリアランスゆえに経時的に減少する。
【０８９２】
ＳＥＣ−ＨＰＬＣによるＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの安定性およびタンパク質相互作用
蛍光サイズ排除高速液体クロマトグラフィーを用いて、投与動物の血漿におけるＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの安定性およびタンパク質相互作用を評価した。ＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの単回の３ｍｇ／ｋｇの静脈内投与の後の２および６時間ならびに第１、２、３、５および７日の時点でサンプル採取された動物から、分析のために血漿サンプルを集めた。
【０８９３】
ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌは循環中で安定であり、該研究の全体にわたって、高分子量複合体形成または全身異化の証拠の、検出可能な証拠は認められなかった。
【０８９４】
ＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの組織分布
ＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの組織分布を２時間ならびに第２日および第５日の時点で肝臓、腎臓、肺、脾臓および回腸において評価した。１．０を超える組織対血液比は陽性組織取り込みを示すであろう。計算された組織対血液比は全ての試験された組織および時点に関して０．５３未満であった。これは正常内因性免疫グロブリン分子に典型的な器官分布パターンの場合の陰性のＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌ器官取り込みまたは蓄積を示す。
【表９】
2019503674.tif 000039
【０８９５】
実施例４：ヒトおよびカニクイザル血漿におけるＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの安定性、回収およびタンパク質相互作用の特徴づけ
ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌはヒト化ＩｇＧ４／カッパモノクローナル抗体であり、これは免疫チェックポイント受容体リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）に結合し、そのリガンドである主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）ＩＩとの相互作用を遮断する。
【０８９６】
概要
本研究は３７℃で１４日間までのインキュベーションの後のヒトおよびカニクイザル血漿におけるＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの安定性、回収および潜在的タンパク質相互作用を記載する。
【０８９７】
ＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０−ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌは１４日間のインキュベーションの時点でヒトおよびカニクイザル血漿において９０．６％および９０．３％安定であった。ＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇの回収率は１４日間のインキュベーションの時点でヒトおよびカニクイザル血漿において８９％を超えていた。したがって、１４日間の時間経過にわたって、両方のバイオマトリックスにおいて、高分子量複合体および蛍光部分喪失は最小レベルでしか観察されなかった。
【０８９８】
材料および方法
血漿の入手源
二カリウムエチレンジアミン四酢酸を含有するプール化ヒトおよびカニクイザル血漿をＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ  Ｉｎｃ．から入手した。血漿をドライアイス上でＭｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）に輸送し、使用まで−８０℃で保存した。
【０８９９】
ＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの調製
ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌを、薬物動態、安定性および体内分布の研究において前記されていたとおりに標識した。本研究で使用したＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの純度および完全性をサイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥＣ−ＨＰＬＣ）により評価し、確認した。標識化度（ＤＯＬ）は３．１であった。
【０９００】
血漿におけるＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの安定性、回収および相互作用の評価
ＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌ（最終濃度２００μｇ／ｍＬ）を、二カリウムエチレンジアミン四酢酸を含有するプール化ヒトまたはカニクイザル原液（ｎｅａｔ）血漿と共に３７℃でインキュベートした。
【０９０１】
血漿のアリコート（１００μＬ）を、ＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの存在下の０、２時間ならびに１、２、４、７、１０および１４日間のインキュベーションの後で集め、急速凍結し、使用まで−８０℃で保存した。各サンプルをＤＰＢＳ中で１：１０希釈し（ＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの最終濃度２０μｇ／ｍＬ）、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥＣ−ＨＰＬＣ）により分析した。
【０９０２】
サイズ排除高速液体クロマトグラフィー
サンプルをＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＢＥＨ  ＳＥＣカラム（２００Ａ、１．７μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）に適用した。ダイオードアレイ検出器、紫外可視（ＵＶ−Ｖｉｓ）分光器（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）および蛍光検出器（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ  Ｋ．Ｋ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）系使用してサンプルを分離した。
【０９０３】
サイズ排除法は、室温で毎分０．３５ｍＬの流速で移動相としてＤＰＢＳを用いる８分間のアイソクラチック溶出であった。溶出液は、励起および発光のそれぞれ６４６および６７４ｎｍにおける全蛍光強度により光学的にモニターした。データの収集および分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアＶ２（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）を使用して行った。カラム性能の評価のために、実験サンプルの分析の前に分子量マーカーを使用した。
【０９０４】
データ分析
ＳＥＣ−ＨＰＬＣにより検出された主要ピークおよび全ての他の検出可能なピーク面積を積分した。ＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの安定性を各クロマトグラムにおける全蛍光面積に対する無傷単量体ＩｇＧピーク面積の百分率として計算した。ＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの回収率は、インキュベーション開始時（時間０）に対する各連続時点における無傷単量体ＩｇＧピークの百分率として計算された。
【０９０５】
結果
ヒトおよびカニクイザルからの血漿におけるＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌの安定性、回収および相互作用
ＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０−ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇ  Ｍ１１５Ｌは１４日間のインキュベーションの時点でヒトおよびカニクイザル血漿において９０．６％および９０．３％安定であった。ＤｙＬｉｇｈｔ（商標）６５０標識ＡＤＩ−１２１２６  Ｑ１Ｅ  Ｍ５７Ｇの回収率は１４日間のインキュベーションの時点でヒトおよびカニクイザル血漿において８９％を超えていた。したがって、１４日間の時間経過にわたって、両方のバイオマトリックスにおいて、高分子量複合体および蛍光部分喪失は最小レベルでしか観察されなかった。
【表１０】
2019503674.tif 000040
【０９０６】
本明細書中に引用されている全ての参考文献を、各個の刊行物、データベースエントリー（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願または特許が参照により本明細書に組み入れられると具体的かつ個別に示されている場合と同様に、参照により本明細書に組み入れることとする。参照により組み入れるというこの陳述は、そのような引用が、参照により組み入れるという宣誓陳述の直前直後にない場合であっても、３７  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５７（ｂ）（１）に従い、各個の刊行物、データベースエントリー（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願または特許［それらのそれぞれは３７  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５７（ｂ）（２）に従い明らかに特定されるものである］に関連づけることを出願人が意図しているものである。参照により組み入れるという宣誓陳述が本明細書中に含まれている場合、それは、参照により組み入れるというこの一般的（ｇｅｎｅｒａｌ）陳述を何ら弱めるものではない。本明細書における参考文献の引用は、該参考文献が関連先行技術であると自認するものではなく、また、それは、これらの刊行物または文書の内容または日付に関して何ら自認するものでもない。
【０９０７】
本発明は、本明細書に記載されている特定の実施形態により範囲において限定されるものではない。実際、本明細書に記載されているものに加えて、本発明の種々の修飾が前記説明および添付図面から当業者に明らかとなるであろう。そのような修飾は添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図される。
【０９０８】
前記の明細書は、当業者が本発明を実施しうるのに十分なものであるとみなされる。本明細書に示され記載されているものに加えて、本発明の種々の修飾が前記説明から当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
【図１】
2019503674.tif 000041
【図２Ａ】
2019503674.tif 000042
【図２Ｂ】
2019503674.tif 000043
【図２Ｃ】
2019503674.tif 000044
【配列表】
2019503674000001.app
【国際調査報告】
2019503674.tif 000045
2019503674.tif 000046
2019503674.tif 000047