(57)【要約】本発明の主題は、一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性型であり、式中、Ａ、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｙ、Ｘ、Ｂ１およびＢ２は請求項１〜１０のいずれか一項に定義されている通りである。本発明の別の主題は、特に、炎症および炎症性疾患、免疫および自己免疫疾患、疼痛関連疾患、遺伝的疾患および／またはがんを予防および／または治療するための医薬として使用するための上記に定義されている化合物である。【化１】2019524738.tif 000210【選択図】なし
2019524738.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2019524738.tif 000160
を有し、
式中、
Ａは、
【化２】
2019524738.tif 000161
から選択される環式または複素環式基を表し、
前記環式または複素環式基は、Ｆ、Ｉ、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲン；（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；ＲがＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＣＦ３を表すＯＲ；Ｒ’がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、シクロプロピル（Ｃ３Ｈ５−）、シクロブチル（Ｃ４Ｈ７−）、シクロペンチル（Ｃ５Ｈ９−）、シクロヘキシル（Ｃ６Ｈ１１−）、モルホリニル
【化３】
2019524738.tif 000162
、ピペラジニル、ピペラジニル塩
【化４】
2019524738.tif 000163
、フェニル（Ｃ６Ｈ５−）、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）、フェネチル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２−）、トリル（Ｃ６Ｈ４ＣＨ３−）、キシリル（Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２−）、ベンジリデン（Ｃ６Ｈ５ＣＨ＝ＣＨ−）、ベンゾイル（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、ビフェニル（またはジフェニル）（Ｃ１２Ｈ９−）、ナフチル（Ｃ１０Ｈ７−）またはテトラゾリル
【化５】
2019524738.tif 000164
から選択される飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している二価炭化水素基（−ＣＨ２−）ｎを表すＣＯＮＨＲ’；ＲａがＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルを表すＣＯＯＲａ；ＲａおよびＲ’ａが独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルを表すＮＲａＲ’ａ；ＣＮ；シクロプロピル（Ｃ３Ｈ５−）、シクロブチル（Ｃ４Ｈ７−）、シクロペンチル（Ｃ５Ｈ９−）、シクロヘキシル（Ｃ６Ｈ１１−）、モルホリニル
【化６】
2019524738.tif 000165
、ピペラジニル、ピペラジニル塩
【化７】
2019524738.tif 000166
、フェニル（Ｃ６Ｈ５−）、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）、フェネチル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２−）、トリル（Ｃ６Ｈ４ＣＨ３−）、キシリル（Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２−）、ベンジリデン（Ｃ６Ｈ５ＣＨ＝ＣＨ−）、ベンゾイル（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、ビフェニル（またはジフェニル）（Ｃ１２Ｈ９−）、ナフチル（Ｃ１０Ｈ７−）またはテトラゾリル
【化８】
2019524738.tif 000167
から選択される飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合しており、ｎは０〜５の整数である、二価炭化水素基（−ＣＨ２−）ｎから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ；（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；フェニル、ベンジル、フェネチル、トリル、キシリル、ベンジリデンまたはベンゾイルから選択されるアリールを表し、
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＣＯを表し、
・  ＸがＯまたはＮＨを表す場合、
Ｂ１およびＢ２は各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）；ＣＯ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；ＣＦ３；（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ；Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２；（ＣＨ２）ｐＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；ＣＯ（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂ；ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｎＯＨ］［ＮＲａＲｂ］；ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ］［ＮＲａＲｂ］；ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ］［ＮＨＣＯＲａ］；ＣＯＣＨ［（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル］［ＮＲａＲｂ］；ＣＯＣＨ（Ｒｄ）ＮＨ（Ｒｅ）；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、モルホリニル塩、ピペラジニル、ピペラジニル塩、フェニル、ベンジル、フェネチル、トリル、キシリル、ベンジリデン、ベンゾイル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラゾリルから選択される飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している二価炭化水素基（−ＣＨ２−）ｎ；スルホネート；カルボキシレート；リシンまたはセリンなどの１つまたは複数のアミノ酸であり、
ここで、ｍは２〜５の整数であり、ｐは１〜５の整数であり、ｎは０〜５の整数であり、ＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり、ＲｄおよびＲｅは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、ＣＯＣＨ３であり、
・  少なくとも１つのＸがＣＯを表す場合、
前記ＣＯに結合しているＢ１および／またはＢ２は独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；ＯＲｃ；Ｃ６Ｈ５；（ＰＯ）（ＯＨ）２；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、モルホリニル塩、ピペラジニル、ピペラジニル塩、フェニル、ベンジル、フェネチル、トリル、キシリル、ベンジリデン、ベンゾイル、ビフェニル、ナフチル、テトラゾリル、チオフェン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンから選択される飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している（ＣＨ２）ｎ基を表し、
ここで、Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、トリル、キシリル、ベンジリデンまたはベンゾイルから選択されるアリールであり、ｎは以前に定義されている通りであり、
Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５は各々独立して、Ｈ；Ｆ、Ｉ、ＣｌまたはＢｒから選択されるハロゲン；（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；ＯＲ；ＣＯＮＨＲ’；ＣＯＯＲａ；ＣＮ；シクロプロピル（Ｃ３Ｈ５−）、シクロブチル（Ｃ４Ｈ７−）、シクロペンチル（Ｃ５Ｈ９−）、シクロヘキシル（Ｃ６Ｈ１１−）、モルホリニル
【化９】
2019524738.tif 000168
、ピペラジニル、ピペラジニル塩
【化１０】
2019524738.tif 000169
、フェニル（Ｃ６Ｈ５−）、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）、フェネチル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２−）、トリル（Ｃ６Ｈ４ＣＨ３−）、キシリル（Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２−）、ベンジリデン（Ｃ６Ｈ５ＣＨ＝ＣＨ−）、ベンゾイル（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、ビフェニル（またはジフェニル）（Ｃ１２Ｈ９−）、ナフチル（Ｃ１０Ｈ７−）またはテトラゾリル
【化１１】
2019524738.tif 000170
から選択される飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している二価炭化水素基（−ＣＨ２−）ｎであり、
ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＣＦ３を表し；Ｒ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、シクロプロピル（Ｃ３Ｈ５−）、シクロブチル（Ｃ４Ｈ７−）、シクロペンチル（Ｃ５Ｈ９−）、シクロヘキシル（Ｃ６Ｈ１１−）、モルホリニル
【化１２】
2019524738.tif 000171
、ピペラジニル、ピペラジニル塩
【化１３】
2019524738.tif 000172
、フェニル（Ｃ６Ｈ５−）、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）、フェネチル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２−）、トリル（Ｃ６Ｈ４ＣＨ３−）、キシリル（Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２−）、ベンジリデン（Ｃ６Ｈ５ＣＨ＝ＣＨ−）、ベンゾイル（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、ビフェニル（またはジフェニル）（Ｃ１２Ｈ９−）、ナフチル（Ｃ１０Ｈ７−）またはテトラゾリル
【化１４】
2019524738.tif 000173
から選択される飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している二価炭化水素基（−ＣＨ２−）ｎを表し；Ｒａおよびｎは以前に定義されている通りであり、
但し、ＸがＯを表す場合、Ｂ１およびＢ２は同時に（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルを表さず、かつ、
但し、化合物（Ｉ）は、４−（１，２−ジヒドロ−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソピリミジン−４−イル）−２−メチル安息香酸ではない、
化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項２】
Ａは、以下の式：
【化１５】
2019524738.tif 000174
（式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５は各々独立して、Ｈ；Ｆ、Ｉ、ＣｌまたはＢｒから選択されるハロゲン；（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；Ｒが、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＣＦ３を表すＯＲ；Ｒ’＝Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、シクロプロピル（Ｃ３Ｈ５−）、シクロブチル（Ｃ４Ｈ７−）、シクロペンチル（Ｃ５Ｈ９−）、シクロヘキシル（Ｃ６Ｈ１１−）、モルホリニル
【化１６】
2019524738.tif 000175
、ピペラジニル、ピペラジニル塩
【化１７】
2019524738.tif 000176
、フェニル（Ｃ６Ｈ５−）、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）、フェネチル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２−）、トリル（Ｃ６Ｈ４ＣＨ３−）、キシリル（Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２−）、ベンジリデン（Ｃ６Ｈ５ＣＨ＝ＣＨ−）、ベンゾイル（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、ビフェニル（またはジフェニル）（Ｃ１２Ｈ９−）、ナフチル（Ｃ１０Ｈ７−）またはテトラゾリル
【化１８】
2019524738.tif 000177
から選択される、飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している二価炭化水素基（−ＣＨ２−）ｎであるＣＯＮＨＲ’；Ｒａが、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルを表すＣＯＯＲａ；ＲａおよびＲ’ａが独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルを表すＮＲａＲ’ａ；ＣＮ；シクロプロピル（Ｃ３Ｈ５−）、シクロブチル（Ｃ４Ｈ７−）、シクロペンチル（Ｃ５Ｈ９−）、シクロヘキシル（Ｃ６Ｈ１１−）、モルホリニル
【化１９】
2019524738.tif 000178
、ピペラジニル、ピペラジニル塩
【化２０】
2019524738.tif 000179
、フェニル（Ｃ６Ｈ５−）、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）、フェネチル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２−）、トリル（Ｃ６Ｈ４ＣＨ３−）、キシリル（Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２−）、ベンジリデン（Ｃ６Ｈ５ＣＨ＝ＣＨ−）、ベンゾイル（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、ビフェニル（またはジフェニル）（Ｃ１２Ｈ９−）、ナフチル（Ｃ１０Ｈ７−）またはテトラゾリル
【化２１】
2019524738.tif 000180
から選択され、ｎは０〜５の整数である、飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している二価炭化水素基（−ＣＨ２−）ｎである）
を有するフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ｂ４、Ｂ５およびＹがＨを表し、
Ａ３、Ａ５、Ｂ３、Ｘ、Ｂ１およびＢ２が請求項１に定義されている通りである、
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ａ３、Ａ５およびＢ３は各々独立して、Ｈ；Ｆ、ＩまたはＣｌから選択されるハロゲン；メチル、エチルまたはイソプロピルから選択されるアルキル基；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５またはＯＣＦ３から選択されるＯＲ基；ＣＯＯＨ；ＣＮ；シクロヘキシル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジニル塩またはテトラゾリルから選択される環式または複素環式化合物であり；
・  ＸがＯまたはＮＨを表す場合、
Ｂ１およびＢ２は各々独立して、Ｈ；メチル、エチル；ＣＯＣＨ３；ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＦ３；ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ３＋Ｃｌ−；Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２；ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３；ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ＯＨ］［ＮＨ３＋Ｃｌ−］；ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）４ＮＨ３＋Ｃｌ−］［ＮＨ３＋Ｃｌ−］；ＳＯ３−Ｎａ＋；ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）４ＮＨ３＋Ｃｌ−］［ＮＨＣＯＣＨ３］；ＣＯＣＨ［（ＣＨ（ＣＨ３）２］［ＮＨ３＋Ｃｌ−］；
【化２２】
2019524738.tif 000181
から選択される、飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している炭化水素基（−ＣＨ２−）ｎであり；ｎは以前に定義されている通りであり、
・  少なくとも１つのＸがＣＯを表す場合、
前記ＣＯに結合しているＢ１および／またはＢ２は独立して、メチル、エチル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ６Ｈ５；Ｃ６Ｈ５；（ＰＯ）（ＯＨ）２；
【化２３】
2019524738.tif 000182
から選択される、飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している炭化水素基（−ＣＨ２−）ｎを表し、ｎは以前に定義されている通りである、
請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
ＸがＯを表し、Ｂ１が（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルを表し、Ｂ２がＨを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１＝Ａ２＝Ａ４＝Ｂ４＝Ｂ５＝Ｙ＝Ｈであり、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ａ３＝Ｃｌ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（１）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ａ３＝ＯＣＨ３、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（２）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ａ３＝ＯＨ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（３）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ａ３＝ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（４）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ａ３＝Ｆ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（５）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ａ３＝Ｉ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（６）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ｃｌ、Ａ３＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（７）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ａ３＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（８）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ａ３＝ＯＣＨ３、Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（１１）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝ＯＣＦ３、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（１２）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝ＯＣＨ２ＣＨ３、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（１３）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝ＯＣＨ３、Ａ３＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（１４）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝ＣＮ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（１５）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝シクロヘキシル、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（１６）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝Ｃｌ、Ａ５＝Ｈ、Ｂ３＝ＯＣＨ３、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（１７）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝テトラゾリル、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（１８）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝モルホリニル、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（１９）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝ピペラジニル塩
【化２４】
2019524738.tif 000183
、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（２１）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝ＣＯＯＨ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（２２）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝メチル−ピペラジニル
【化２５】
2019524738.tif 000184
、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（２４）
およびそれらの混合物である、
式（Ｉ）の化合物を含む群から選択される、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１＝Ａ２＝Ａ５＝Ｂ３＝Ｂ４＝Ｂ５＝Ｙ＝Ｈであり、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ４＝ＣＨ３、Ａ３＝ＯＨ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（５９）である、
請求項４または５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ａ１＝Ａ２＝Ａ４＝Ｂ４＝Ｂ５＝Ｙ＝Ｈであり、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ａ３＝Ｃｌ、Ｂ１＝ＣＦ３、Ｂ２＝Ｈ（９）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ａ３＝Ｃｌ、Ｂ１＝Ｈ、Ｂ２＝ＣＨ３（１０）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝Ｃｌ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝ＰＯ（ＯＮａ）２（２０）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝Ｃｌ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ３＋Ｃｌ−、Ｂ２＝Ｈ（２３）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝Ｃｌ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝
【化２６】
2019524738.tif 000185
、Ｂ２＝Ｈ（２５）、
・  Ｂ１に結合しているＸはＯを表し、Ｂ２に結合しているＸはＮＨを表し、Ａ３＝Ｃｌ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝ＣＯＣＨ３（２６）、
・  Ｂ１に結合しているＸはＯを表し、Ｂ２に結合しているＸはＣＯを表し、Ａ３＝Ｃｌ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝ＯＨ（２７）、
およびこれらの混合物である、
式（Ｉ）の化合物を含む群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
より特には、化合物（１）、（２）、（３）、（５）、（７）、（８）、（９）およびそれらの混合物を含む群から選択される、請求項６または８に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｘ＝Ｏ、Ｂ３＝Ｂ４＝Ｂ５＝Ｙ＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈであり、
・  Ａは、
【化２７】
2019524738.tif 000186
を表し、
・  Ａは、
【化２８】
2019524738.tif 000187
を表し、
・  Ａは、
【化２９】
2019524738.tif 000188
を表し、
・  Ａは、
【化３０】
2019524738.tif 000189
を表し、
・  Ａは、
【化３１】
2019524738.tif 000190
を表し、
・  Ａは、
【化３２】
2019524738.tif 000191
を表し、
・  Ａは、
【化３３】
2019524738.tif 000192
を表し、
・  Ａは、
【化３４】
2019524738.tif 000193
を表し、
・  Ａは、
【化３５】
2019524738.tif 000194
を表し、
・  Ａは、
【化３６】
2019524738.tif 000195
を表し、
・  Ａは、
【化３７】
2019524738.tif 000196
を表し、
・  Ａは、
【化３８】
2019524738.tif 000197
を表し、
・  Ａは、
【化３９】
2019524738.tif 000198
を表し、
・  Ａは、
【化４０】
2019524738.tif 000199
を表し、
・  Ａは、
【化４１】
2019524738.tif 000200
を表し、
・  Ａは、
【化４２】
2019524738.tif 000201
を表し、
・  Ａは、
【化４３】
2019524738.tif 000202
を表し、
・  Ａは、
【化４４】
2019524738.tif 000203
を表し、
・  Ａは、
【化４５】
2019524738.tif 000204
を表し、
・  Ａは、
【化４６】
2019524738.tif 000205
を表し、
・  Ａは、
【化４７】
2019524738.tif 000206
を表し、
・  Ａは、
【化４８】
2019524738.tif 000207
を表し、
・  Ａは、
【化４９】
2019524738.tif 000208
を表し、
・  Ａは、
【化５０】
2019524738.tif 000209
を表し、
およびこれらの混合物である、
式（Ｉ）の化合物を含む群から選択される、請求項１または５に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
医薬または薬理学的手段として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
ケモカインＣＸＣＬ１２の生物活性を阻害するために使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
炎症および炎症性疾患、免疫および自己免疫疾患、疼痛関連疾患、遺伝的疾患および／またはがんを予防および／または治療するための、請求項１１または１２に記載の使用のための一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
疾患が、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性結膜炎、鼻結膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ループス、シェーグレン症候群、痛覚過敏／疼痛、肺高血圧（ＰＨ）、閉塞性細気管支炎および慢性移植肺疾患、慢性炎症性疾患（例えば関節リウマチ）、炎症性腸疾患、ＷＨＩＭ症候群（いぼ、低ガンマグロブリン血症、免疫不全および骨髄性細胞貯留症候群）および過好酸球増加症を伴う奇病（例えば、好酸球増加症候群、好酸球性細気管支炎、チャーグ・ストラウス症候群または好酸球性多発血管炎性肉芽腫症）を含む群から選択される、請求項１３に記載の使用のための一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、任意選択で薬学的に許容される賦形剤または担体とを少なくとも含む、組成物。
【請求項１６】
医薬として使用するための請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性結膜炎、鼻結膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ループス、シェーグレン症候群、痛覚過敏／疼痛、肺高血圧（ＰＨ）、閉塞性細気管支炎および慢性移植肺疾患、慢性炎症性疾患（例えば関節リウマチ）、炎症性腸疾患、ＷＨＩＭ症候群（いぼ、低ガンマグロブリン血症、免疫不全および骨髄性細胞貯留症候群）および過好酸球増加症を伴う奇病（例えば、好酸球増加症候群、好酸球性細気管支炎、チャーグ・ストラウス症候群または好酸球性多発血管炎性肉芽腫症）を含む群から選択される疾患を予防および／または治療するための、請求項１６に記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケモカイン、特にケモカインＣＸＣＬ１２の生物活性を中和するための新規ピリミジノン誘導体およびその使用に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、特に、炎症および炎症性疾患、免疫および自己免疫疾患、疼痛関連疾患、遺伝的疾患および／またはがんを予防および／または治療するための、薬理学的手段としてまたは医薬としての前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ケモカインは、脊椎動物における種々の組織の発生および機能において重要な役割を果たす低分子タンパク質である。むしろ一般的な原則として、ケモカインおよびそのＧタンパク質共役受容体は冗長性および結合乱雑性を示し、すなわち、いくつかのケモカインは同じ受容体に結合し得るが、少数のケモカインは重要な非冗長性の恒常性の役割を果たす。成人において、それらは、正常および病的状態下で白血球の方向性のある移動を調節する。それらは、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患（エリテマトーデス）、がん、アテローム性動脈硬化症およびエイズを含む、非常に多くの疾患と関連しており、それらの受容体は新薬の開発につながるような標的となる。実際、古典的な薬剤設計戦略は、関連する機能を調節するために、ケモカイン受容体リガンド、主にアンタゴニストを発見することを目的とする。しかしながら、多くのアンタゴニストは、ケモカイン受容体冗長性に起因して残念ながら臨床試験に失敗している。
【０００４】
ケモカインＣＸＣＬ１２は、脳の発達、造血、および慢性炎症を含む、正常および病的状態において重要な役割を果たす（非特許文献１）。最近、ＣＸＣＬ１２がそのＣＸＣＲ４またはＣＸＣＲ７受容体に結合するのを阻止するカルコンファミリーに属する革新的な化合物の群が独自の作用機構で創出されている：それらは受容体ではなくケモカインに結合し、その生物活性を中和する（非特許文献２〜５）。
【０００５】
このような分子は、中和抗体との類似性によって「中和リガンド（ｎｅｕｔｒａｌｉｇａｎｄ）」と呼ばれ、治療可能性を有することが証明された。実際に、小分子「カルコン−４」（非特許文献５）は、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ７とのＣＸＣＬ１２の結合を阻害し、細胞内カルシウム応答を阻害し、ヒト末梢血ＣＤ４＋リンパ球の走化性を遮断し、ＣＸＣＬ１２に応答するＣＸＣＲ４内在化を阻止する。この化合物はまた、特に好酸球の炎症性浸潤を阻害する気道アレルギー性好酸球性炎症のマウスモデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで活性である。ＷＨＩＭ症候群または発がんなどのＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４軸に関与する他の病理におけるその活性もまた、最近、実証されている（非特許文献６、７）。その可溶性を改善するためのプロドラッグとして（非特許文献８）、またはその主題の作用の特異性を最適化するためのアンテドラッグとして（非特許文献９）作用する「カルコン−４」の類似体も開発されている。したがって、小化合物によるＣＸＣＬ１２ケモカインの中和は、炎症性疾患およびがん療法のための有望な戦略であることが判明している。
【０００６】
小有機化合物がＣＸＣＬ１２と結合し、その活性を中和することができることを示すこれらの結果は、新たな治療経路を開く概念の証拠、および新薬の開発につながるようなＣＸＣＬ１２中和リガンドを開発する必要性を表す。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ＥＪ，Ｌｏｌｉｓ  Ｅ．  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ．  Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ２００２；４２：４６９−４９９
【非特許文献２】Ｄａｕｂｅｕｆ  Ｆ，Ｈａｃｈｅｔ−Ｈａａｓ  Ｍ，Ｇｉｚｚｉ  Ｐ，Ｇａｓｐａｒｉｋ  Ｖ，Ｂｏｎｎｅｔ  Ｄ，Ｕｔａｒｄ  Ｖ，Ｈｉｂｅｒｔ  Ｍ，Ｆｒｏｓｓａｒｄ  Ｎ，Ｇａｌｚｉ  ＪＬ．  Ａｎ  ａｎｔｅｄｒｕｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＸＣＬ１２  ｎｅｕｔｒａｌｉｇａｎｄ  ｂｌｏｃｋｓ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ａｓｔｈｍａ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１３；２８８：１１８６５−１１８７６
【非特許文献３】Ｇａｌｚｉ  ＪＬ，Ｈａｃｈｅｔ−Ｈａａｓ  Ｍ，Ｂｏｎｎｅｔ  Ｄ，Ｄａｕｂｅｕｆ  Ｆ，Ｌｅｃａｔ  Ｓ，Ｈｉｂｅｒｔ  Ｍ，Ｈａｉｅｃｈ  Ｊ，Ｆｒｏｓｓａｒｄ  Ｎ．Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ  ｗｉｔｈ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１０；１２６：３９−５５
【非特許文献４】Ｇａｓｐａｒｉｋ  Ｖ，Ｄａｕｂｅｕｆ  Ｆ，Ｈａｃｈｅｔ−Ｈａａｓ  Ｍ，Ｒｏｈｍｅｒ  Ｆ，Ｇｉｚｚｉ  Ｐ，Ｈａｉｅｃｈ  Ｊ，Ｇａｌｚｉ  ＪＬ，Ｈｉｂｅｒｔ  Ｍ，Ｂｏｎｎｅｔ  Ｄ，Ｆｒｏｓｓａｒｄ  Ｎ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ａ  ＣＸＣ  Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ−１２（ＣＸＣＬ１２）Ｎｅｕｔｒａｌｉｇａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｎ  Ａｓｔｈｍａ  Ｍｏｄｅｌ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ．  ＡＣＳ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１２；３：１０−１４
【非特許文献５】Ｈａｃｈｅｔ−Ｈａａｓ  Ｍ，Ｂａｌａｂａｎｉａｎ  Ｋ，Ｒｏｈｍｅｒ  Ｆ，Ｐｏｎｓ  Ｆ，Ｆｒａｎｃｈｅｔ  Ｃ，Ｌｅｃａｔ  Ｓ，Ｃｈｏｗ  ＫＹ，Ｄａｇｈｅｒ  Ｒ，Ｇｉｚｚｉ  Ｐ，Ｄｉｄｉｅｒ  Ｂ，Ｌａｇａｎｅ  Ｂ，Ｋｅｌｌｅｎｂｅｒｇｅｒ  Ｅ，Ｂｏｎｎｅｔ  Ｄ，Ｂａｌｅｕｘ  Ｆ，Ｈａｉｅｃｈ  Ｊ，Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ  Ｍ，Ｆｒｏｓｓａｒｄ  Ｎ，Ａｒｅｎｚａｎａ−Ｓｅｉｓｄｅｄｏｓ  Ｆ，Ｈｉｂｅｒｔ  Ｍ，Ｇａｌｚｉ  ＪＬ．  Ｓｍａｌｌ  ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ＣＸＣＬ１２．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８；２８３：２３１８９−２３１９９
【非特許文献６】Ｂａｌａｂａｎｉａｎ，Ｋ．；Ｂｒｏｔｉｎ，Ｅ．；Ｂｉａｊｏｕｘ，Ｖ．；Ｂｏｕｃｈｅｔ−Ｄｅｌｂｏｓ，Ｌ．；Ｌａｉｎｅｙ，Ｅ．；Ｆｅｎｎｅｔｅａｕ，Ｏ．；Ｂｏｎｎｅｔ，Ｄ．；Ｆｉｅｔｔｅ，Ｌ．；Ｅｍｉｌｉｅ，Ｄ．；Ｂａｃｈｅｌｅｒｉｅ，Ｆ．Ｐｒｏｐｅｒ  ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＸＣＲ４  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｂｌｏｏｄ  ２０１２，１１９，５７２２−５７３０
【非特許文献７】Ｒｏｍａｉｎ，Ｂ．；Ｈａｃｈｅｔ−Ｈａａｓ，Ｍ．；Ｒｏｈｒ，Ｓ．；Ｂｒｉｇａｎｄ，Ｃ．；Ｇａｌｚｉ，Ｊ．Ｌ．；Ｇａｕｂ，Ｍ．Ｐ．；Ｐｅｎｃｒｅａｃｈ，Ｅ．；Ｇｕｅｎｏｔ，Ｄ．Ｈｙｐｏｘｉａ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ＣＸＣＲ４  ａｎｄ  ＣＸＣＲ７  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４，１３，５８
【非特許文献８】Ｖａｌｅｎｚｕｅｌａ−Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ａ．；Ｐａｌａｎｃｈｅ，Ｔ．；Ａｍａｒａ，Ａ．；Ｍａｇｅｒｕｓ，Ａ．；Ａｌｔｍｅｙｅｒ，Ｒ．；Ｄｅｌａｕｎａｙ，Ｔ．；Ｖｉｒｅｌｉｚｉｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｂａｌｅｕｘ，Ｆ．；Ｇａｌｚｉ，Ｊ．Ｌ．；Ａｒｅｎｚａｎａ−Ｓｅｉｓｄｅｄｏｓ，Ｆ．Ｏｐｔｉｍａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｘ４  ＨＩＶ  ｉｓｏｌａｔｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＣＸＣ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆａｃｔｏｒ  １  ａｌｐｈａ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｈｅｐａｒａｎ  ｓｕｌｆａｔｅ  ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６，２６５５０−２６５５８
【非特許文献９】Ｇｏｕｌｄ，Ｓ．；Ｓｃｏｔｔ，Ｒ．Ｃ．２−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−ｂｅｔａ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ（ＨＰ−ｂｅｔａ−ＣＤ）：ａ  ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００５，４３，１４５１−１４５９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的の１つは、ＣＸＣＬ１２と結合し、ｉｎ  ｖｉｖｏでその活性を中和することができる新規化合物を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ケモカインＣＸＣＬ１２の生物活性を阻害するための新規クラスのピリミジノン誘導体、およびその使用に関する。
【００１０】
本発明はまた、ＣＸＣＬ１２を中和するための前記新規ピリミジノン誘導体を含む薬理学的手段または医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明の化合物は、本明細書に記載される式（Ｉ）によって例示される。
【００１２】
本発明の別の態様は、ＣＸＣＬ１２を含む疾患または状態を治療する方法であって、式（Ｉ）による化合物または式（Ｉ）による化合物を含む医薬組成物を、前記治療を必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬組成物によって治療することができる疾患または状態には、炎症および炎症性疾患、免疫および自己免疫疾患、疼痛関連疾患、遺伝的疾患および／またはがんが含まれる。
【００１４】
本発明の化合物または組成物で治療され得る疾患の非限定的な例には、アトピー性皮膚炎、喘息、アトピー性鼻炎、アトピー性結膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧（ＰＨ）、閉塞性細気管支炎および慢性移植肺機能不全（ＣＬＡＤ）、痛覚過敏／疼痛、ループス、シェーグレン病、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、ＷＨＩＭ症候群、過好酸球増加症を伴う奇病（好酸球増加症候群、好酸球性細気管支炎、チャーグ・ストラウス症候群または好酸球性多発血管炎性肉芽腫症など）が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】喘息。アレルギー性好酸球性気道炎症の８日マウスモデルにおけるカルコン−４および式（Ｉ）の化合物（１）による局所治療のｉｎ  ｖｉｖｏ用量反応効果。Ｂａｌｂ／ｃマウスを、２ｍｇのミョウバンの存在下（０、１および２日目にＩ．Ｐ．注射）でオボアルブミン（ＯＶＡ、５０μｇ）に感作し、６、７および８日目にＯＶＡ（１０μｇ）または生理食塩水（Ｉ．Ｎ．）でチャレンジした。１０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（Ｃｄｘ）に溶解したカルコン−４（灰色の線）または化合物（１）（黒色の線）の漸増用量を、各チャレンジの２時間前に鼻腔内経路によって投与した。気管支肺胞洗浄を最後のチャレンジの２４時間後に実施し、好酸球を含む炎症細胞を計数した。好酸球動員の阻害パーセンテージを示す。データ点は平均であり、バーはｎ＝６の決定のＳ．Ｅ．Ｍ．値である。
【図２】アトピー性皮膚炎。図２Ａ．カルコン４および化合物（１）による局所治療のｉｎ  ｖｉｖｏ効果。マウスの耳を、３５０μｍｏｌ／ｋｇのカルコン４（上段の画像）または化合物（１）（下段の画像）または溶媒（アセトン／オリーブ油５０／５０、ＡＯＯ）と併用したＭＣ９０３（カルシポトリオール、２ｎｍｏｌ／耳または４ｎｍｏｌ／耳）またはその溶媒（エタノールＥｔＯＨ）により処置した。カルコン４および化合物（１）をＡＯＯに溶解し、各ＭＣ９０３適用の２時間前に局所投与した。ＭＣ９０３をＥｔＯＨに溶解し、局所適用した。図２Ｂ．経時的な耳の厚さの増加（Ｄ１〜Ｄ１３）を、図２Ａについて記載されるようにＭＣ９０３または溶媒（ＥｔＯＨ）、および化合物（１）または溶媒（ＡＯＯ）により処置した動物について、カリパスを用いて決定した。データ点は平均であり、バーはｎ＝６の決定のＳ．Ｅ．Ｍ．値である。化合物（１）は、このマウスモデルにおいてＭＣ９０３によって誘導されるアトピー性皮膚炎を阻害する。図２Ｃ．経時的な耳の厚さの増加（Ｄ１〜Ｄ１３）を、ＭＣ９０３または溶媒（ＥｔＯＨ）およびカルコン１または溶媒（ＡＯＯ）により処置した動物について、カリパスを用いて決定した。データ点は平均であり、バーはｎ＝６の決定のＳ．Ｅ．Ｍ．値である。カルコン１はカルコン４の不活性類似体である。それは、このマウスモデルでは、ＭＣ９０３によって誘導されるアトピー性皮膚炎を阻害しない。
【図３】ＣＯＰＤ。好中球性気道炎症のＬＰＳ誘発マウスモデルにおけるカルコン−４または化合物（１）による全身処置のｉｎ  ｖｉｖｏ効果。Ｂａｌｂ／ｃマウスに、ＬＰＳ（１μｇ、白色のブロック）または生理食塩水（対照）を鼻腔内投与した。１％ＣＭＣまたは溶媒（ＣＭＣのみ）に懸濁したカルコン−４（灰色のブロック）または化合物（１）（黒色のブロック）（それぞれ３５０μｍｏｌ／ｋｇ）を、ＬＰＳの２時間前に腹腔内投与した。カルコン４および化合物（１）によって阻害される好中球動員が示される。データ点は平均であり、バーはｎ＝６の決定のＳ．Ｅ．Ｍ．値である。
【図４】ループス。ＭＲＬ／ｌｐｒマウスにおける末梢細胞過形成に対する化合物（１）および古典的抗炎症薬の効果。ＭＲＬ／ｌｐｒマウス（１１〜１３週齢）に、化合物（１）もしくはカルコン４−リン酸塩のいずれか、または生理食塩水中の示した分子（それぞれ１００μｇ／マウス）の静脈内単回投与を行った。対照群には生理食塩水のみを与えた。白血球数（ＷＢＣ）／ｍＬを、５日後に細胞を計数することによって評価した。結果は、末梢ＷＢＣの平均減少率＋／−ＳＥＭとして表す。統計的有意性は、対応のないｔ検定を使用して評価した。ｎ＝マウス数／群；ｎｓ＝有意でない。
【図５】痛覚過敏。マウスのフェンタニル誘発痛覚過敏のモデルにおける化合物（１）またはカルコン−４のｉｎ  ｖｉｖｏ効果。フェンタニルを、０日目（２４０μｇ、ｓ．ｃ．）に単独で（黒四角）、または化合物（１）（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、黒三角）もしくはカルコン−４（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、黒丸）と組み合わせて投与した。化合物（１）はまた、単独で５０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）にて試験した（白三角）。カルコン−４および化合物（１）を１％ＣＭＣに懸濁し、フェンタニル投与の２０分前に腹腔内投与した。侵害受容閾値を、侵害受容値が未処置動物の基礎値（Ｄ５）に戻るまで、０日目にフェンタニル投与の６０、１２０および１８０分後ならびに１日１回（Ｄ１〜Ｄ５）、尾浸漬試験において測定した。侵害受容反応がない場合、組織損傷を防ぐために２５秒のカットオフを設定した。値は平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝９／群）として表す。結果を、溶媒により処置したフェンタニル群と統計的に比較した。
【図６Ａ】肺高血圧（ＰＨ）。全肺血管抵抗、心拍出量および右心室肥大に対する、ＰＨのＳＵ−５４１６（２０ｍｇ／ｋｇ）／低酸素症（ＳｕＨｘ）ラットモデルにおけるカルコン−４および化合物（１）のｉｎ  ｖｉｖｏ効果。オスのＷｉｓｔａｒラット（実験室に到着したとき１００ｇ；Ｊａｎｖｉｅｒ  Ｌａｂｓ、フランス）を実験対象とした。ＳＵ−５４１６（２０ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射し、ラットを、ＰＨを発症させるために３週間、常圧低酸素下（１０％ＦｉＯ２）に置き、次いで酸素正常状態に２週間置いた。ラットを、ビヒクル処置ＳｕＨｘラットと比較して、１００ｍｇ／ｋｇの用量にてｉ．ｐ．でカルコン−４または化合物（１）のいずれかにより処置した。さらに、ＰＨを有さない健康なラットの群を対照群（ＣＴＲ）として使用した。フルトン指数（Ｆｕｌｔｏｎ  ｉｎｄｅｘ）［右／（左＋中隔）心室重量］によって評価した全肺血管抵抗（ＴＰＶＲ）、心拍出量（ＣＯ）、右心室肥大（ＲＶＨ）を、カルコン−４および化合物（１）により処置したＣＴＲおよびＳｕＨｘラットにおいて得た。棒グラフは平均±ＳＥＭを表す。＊＊＊ｐ値＜０．００１、＊＊＊＊ｐ値＜０．０００１対ＣＴＲラット。＃ｐ値＜０．０５、＃＃＃ｐ値＜０．００１対ビヒクル処置ＳｕＨｘラット。
【図６Ｂ】ビヒクルにより処置したＳｕＨｘラットと比較したときの、カルコン−４および化合物（１）により処置したＳｕＨｘラットの肺パラフィン切片のヘマトキシリン−エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色の代表的な写真。ＣＴＲ：ＰＨを有さない対照ラット。スケールバー：５０μｍ。
【図６Ｃ】ビヒクルにより処置したＳｕＨｘラットと比較したときの、カルコン−４および化合物（１）により処置したＳｕＨｘラットの肺パラフィン切片のα平滑筋アクチン（αＳＭＡ）染色の代表的な写真。ＣＴＲ：ＰＨを有さない対照ラット。スケールバー：５０μｍ。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の主題は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2019524738.tif 000003
を有する化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性型であり、
式中、
Ａは、
【化２】
2019524738.tif 000004
から選択される環式または複素環式基を表し、
前記環式または複素環式基は、Ｆ、Ｉ、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲン；（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；ＲがＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＣＦ３を表すＯＲ；Ｒ’がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、シクロプロピル（Ｃ３Ｈ５−）、シクロブチル（Ｃ４Ｈ７−）、シクロペンチル（Ｃ５Ｈ９−）、シクロヘキシル（Ｃ６Ｈ１１−）、モルホリニル
【化３】
2019524738.tif 000005
、ピペラジニル、ピペラジニル塩
【化４】
2019524738.tif 000006
、フェニル（Ｃ６Ｈ５−）、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）、フェネチル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２−）、トリル（Ｃ６Ｈ４ＣＨ３−）、キシリル（Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２−）、ベンジリデン（Ｃ６Ｈ５ＣＨ＝ＣＨ−）、ベンゾイル（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、ビフェニル（またはジフェニル）（Ｃ１２Ｈ９−）、ナフチル（Ｃ１０Ｈ７−）またはテトラゾリル
【化５】
2019524738.tif 000007
から選択される飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している二価炭化水素基（−ＣＨ２−）ｎを表すＣＯＮＨＲ’；ＲａがＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルを表すＣＯＯＲａ；ＲａおよびＲ’ａが独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルを表すＮＲａＲ’ａ；ＣＮ；シクロプロピル（Ｃ３Ｈ５−）、シクロブチル（Ｃ４Ｈ７−）、シクロペンチル（Ｃ５Ｈ９−）、シクロヘキシル（Ｃ６Ｈ１１−）、モルホリニル
【化６】
2019524738.tif 000008
、ピペラジニル、ピペラジニル塩
【化７】
2019524738.tif 000009
、フェニル（Ｃ６Ｈ５−）、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）、フェネチル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２−）、トリル（Ｃ６Ｈ４ＣＨ３−）、キシリル（Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２−）、ベンジリデン（Ｃ６Ｈ５ＣＨ＝ＣＨ−）、ベンゾイル（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、ビフェニル（またはジフェニル）（Ｃ１２Ｈ９−）、ナフチル（Ｃ１０Ｈ７−）またはテトラゾリル
【化８】
2019524738.tif 000010
から選択される飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合しており、ｎは０〜５の整数である、二価炭化水素基（−ＣＨ２−）ｎから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ；（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；フェニル、ベンジル、フェネチル、トリル、キシリル、ベンジリデンまたはベンゾイルから選択されるアリールを表し、
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＣＯを表し、
・  ＸがＯまたはＮＨを表す場合、
Ｂ１およびＢ２は各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）；ＣＯ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；ＣＦ３；（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ；Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２；（ＣＨ２）ｐＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；ＣＯ（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂ；ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｎＯＨ］［ＮＲａＲｂ］；ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ］［ＮＲａＲｂ］；ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ］［ＮＨＣＯＲａ］；ＣＯＣＨ［（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル］［ＮＲａＲｂ］；ＣＯＣＨ（Ｒｄ）ＮＨ（Ｒｅ）；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、モルホリニル塩、ピペラジニル、ピペラジニル塩、フェニル、ベンジル、フェネチル、トリル、キシリル、ベンジリデン、ベンゾイル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラゾリルから選択される飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している二価炭化水素基（−ＣＨ２−）ｎ；スルホネート；カルボキシレート；リシンまたはセリンなどの１つまたは複数のアミノ酸であり、
ここで、ｍは２〜５の整数であり、ｐは１〜５の整数であり、ｎは０〜５の整数であり、ＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり、ＲｄおよびＲｅは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、ＣＯＣＨ３であり、
・  少なくとも１つのＸがＣＯを表す場合、
前記ＣＯに結合しているＢ１および／またはＢ２は独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；ＯＲｃ；Ｃ６Ｈ５；（ＰＯ）（ＯＨ）２；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、モルホリニル塩、ピペラジニル、ピペラジニル塩、フェニル、ベンジル、フェネチル、トリル、キシリル、ベンジリデン、ベンゾイル、ビフェニル、ナフチル、テトラゾリル、チオフェン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンから選択される飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している（ＣＨ２）ｎ基を表し、
ここで、Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、トリル、キシリル、ベンジリデンまたはベンゾイルから選択されるアリールであり、ｎは以前に定義されている通りであり、
Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５は各々独立して、Ｈ；Ｆ、Ｉ、ＣｌまたはＢｒから選択されるハロゲン；（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；ＯＲ；ＣＯＮＨＲ’；ＣＯＯＲａ；ＣＮ；シクロプロピル（Ｃ３Ｈ５−）、シクロブチル（Ｃ４Ｈ７−）、シクロペンチル（Ｃ５Ｈ９−）、シクロヘキシル（Ｃ６Ｈ１１−）、モルホリニル
【化９】
2019524738.tif 000011
、ピペラジニル、ピペラジニル塩
【化１０】
2019524738.tif 000012
、フェニル（Ｃ６Ｈ５−）、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）、フェネチル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２−）、トリル（Ｃ６Ｈ４ＣＨ３−）、キシリル（Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２−）、ベンジリデン（Ｃ６Ｈ５ＣＨ＝ＣＨ−）、ベンゾイル（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、ビフェニル（またはジフェニル）（Ｃ１２Ｈ９−）、ナフチル（Ｃ１０Ｈ７−）またはテトラゾリル
【化１１】
2019524738.tif 000013
から選択される飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している二価炭化水素基（−ＣＨ２−）ｎであり、
ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＣＦ３を表し；Ｒ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、シクロプロピル（Ｃ３Ｈ５−）、シクロブチル（Ｃ４Ｈ７−）、シクロペンチル（Ｃ５Ｈ９−）、シクロヘキシル（Ｃ６Ｈ１１−）、モルホリニル
【化１２】
2019524738.tif 000014
、ピペラジニル、ピペラジニル塩
【化１３】
2019524738.tif 000015
、フェニル（Ｃ６Ｈ５−）、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）、フェネチル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２−）、トリル（Ｃ６Ｈ４ＣＨ３−）、キシリル（Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２−）、ベンジリデン（Ｃ６Ｈ５ＣＨ＝ＣＨ−）、ベンゾイル（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、ビフェニル（またはジフェニル）（Ｃ１２Ｈ９−）、ナフチル（Ｃ１０Ｈ７−）またはテトラゾリル
【化１４】
2019524738.tif 000016
から選択される飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している二価炭化水素基（−ＣＨ２−）ｎを表し；Ｒａおよびｎは以前に定義されている通りであり、
但し、ＸがＯを表す場合、Ｂ１およびＢ２は同時に（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルを表さず、かつ、
但し、化合物（Ｉ）は、４−（１，２−ジヒドロ−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソピリミジン−４−イル）−２−メチル安息香酸ではない。
【００１７】
「アルキル」という用語は、線状または分枝炭化水素鎖の任意の一価の基を意味する。（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルを表す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、ｎ−ノニル、３，５，５−トリメチルヘキシル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルまたはｎ−オクタデシルが挙げられる。好ましいアルキルは、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。
【００１８】
薬学的に許容される塩は、例えば、トシレート、メシレート、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、ヨウ化水素酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、硫酸塩、エタンスルホン酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、トリフレート、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、プロピオン酸塩、フロ酸塩を含む。
【００１９】
化合物（Ｉ）の互変異性型は以下の化合物を含む：
【化１５】
2019524738.tif 000017
【００２０】
本発明の一実施形態によれば、上記の式（Ｉ）において、Ａはまた、飽和されていてもよいか、飽和されていなくてもよく、置換されていてもよいか、または置換されていなくてもよい、３〜１０個の原子を有する環式または複素環式基を表すことができ、例えば、以下である：
【化１６】
2019524738.tif 000018
【００２１】
前記環は置換されていてもよい。置換は、Ｈを炭素原子に置換してもよいか、またはＨをＮＨ基に置換してもよい。置換基の例は、Ｆ、Ｉ、ＣｌまたはＢｒから選択されるハロゲン；（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；Ｒが以前に定義されている通りであるＯＲ；Ｒ’が以前に定義されている通りであるＣＯＮＨＲ’；Ｒａが以前に定義されている通りであるＣＯＯＲａ；ＲａおよびＲ’ａが以前に定義されている通りであるＮＲａＲ’ａ；ＣＮ；シクロプロピル（Ｃ３Ｈ５−）、シクロブチル（Ｃ４Ｈ７−）、シクロペンチル（Ｃ５Ｈ９−）、シクロヘキシル（Ｃ６Ｈ１１−）、モルホリニル
【化１７】
2019524738.tif 000019
、ピペラジニル、ピペラジニル塩
【化１８】
2019524738.tif 000020
、フェニル（Ｃ６Ｈ５−）、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）、フェネチル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２−）、トリル（Ｃ６Ｈ４ＣＨ３−）、キシリル（Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２−）、ベンジリデン（Ｃ６Ｈ５ＣＨ＝ＣＨ−）、ベンゾイル（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、ビフェニル（またはジフェニル）（Ｃ１２Ｈ９−）、ナフチル（Ｃ１０Ｈ７−）またはテトラゾリル
【化１９】
2019524738.tif 000021
から選択され、ｎは以前に定義されている通りである、飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している二価炭化水素基（−ＣＨ２−）ｎである。
【００２２】
特定の実施形態によれば、Ａは、置換されていてもよい、フェニル、フラニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される。
【００２３】
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
【化２０】
2019524738.tif 000022
から選択される。
【００２４】
さらに別の実施形態によれば、Ａは、ピロリル、ピリジニル、ジヒドロピロジニルおよびインドリルではない。
【００２５】
本発明の別の実施形態によれば、Ｘが上述の化合物（Ｉ）においてＯまたはＮＨを表す場合、ならびにＢ１およびＢ２が各々独立して、（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ；ＣＯ（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂ；ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｎＯＨ］［ＮＲａＲｂ］；ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ］［ＮＲａＲｂ］；ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ］［ＮＨＣＯＲａ］；ＣＯＣＨ［（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル］［ＮＲａＲｂ］である場合、ＮＲａＲｂ基は、ＮＨ２またはＮＨ３＋Ｃｌ−を表し、ｍ、ｐ、ｎは以前に定義されている通りである。
【００２６】
本発明の別の実施形態によれば、上記に定義される化合物（Ｉ）において、Ａは、以下の式：
【化２１】
2019524738.tif 000023
（式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５は各々独立して、Ｈ；Ｆ、Ｉ、ＣｌまたはＢｒから選択されるハロゲン；（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；Ｒが、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＣＦ３を表すＯＲ；Ｒ’＝Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、シクロプロピル（Ｃ３Ｈ５−）、シクロブチル（Ｃ４Ｈ７−）、シクロペンチル（Ｃ５Ｈ９−）、シクロヘキシル（Ｃ６Ｈ１１−）、モルホリニル
【化２２】
2019524738.tif 000024
、ピペラジニル、ピペラジニル塩
【化２３】
2019524738.tif 000025
、フェニル（Ｃ６Ｈ５−）、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）、フェネチル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２−）、トリル（Ｃ６Ｈ４ＣＨ３−）、キシリル（Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２−）、ベンジリデン（Ｃ６Ｈ５ＣＨ＝ＣＨ−）、ベンゾイル（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、ビフェニル（またはジフェニル）（Ｃ１２Ｈ９−）、ナフチル（Ｃ１０Ｈ７−）またはテトラゾリル
【化２４】
2019524738.tif 000026
から選択される、飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している二価炭化水素基（−ＣＨ２−）ｎであるＣＯＮＨＲ’；Ｒａが、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルを表すＣＯＯＲａ；ＲａおよびＲ’ａが独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルを表すＮＲａＲ’ａ；ＣＮ；シクロプロピル（Ｃ３Ｈ５−）、シクロブチル（Ｃ４Ｈ７−）、シクロペンチル（Ｃ５Ｈ９−）、シクロヘキシル（Ｃ６Ｈ１１−）、モルホリニル
【化２５】
2019524738.tif 000027
、ピペラジニル、ピペラジニル塩
【化２６】
2019524738.tif 000028
、フェニル（Ｃ６Ｈ５−）、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）、フェネチル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２−）、トリル（Ｃ６Ｈ４ＣＨ３−）、キシリル（Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２−）、ベンジリデン（Ｃ６Ｈ５ＣＨ＝ＣＨ−）、ベンゾイル（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、ビフェニル（またはジフェニル）（Ｃ１２Ｈ９−）、ナフチル（Ｃ１０Ｈ７−）またはテトラゾリル
【化２７】
2019524738.tif 000029
から選択され、ｎは０〜５の整数である、飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している二価炭化水素基（−ＣＨ２−）ｎである）
を有する置換フェニル基である。
【００２７】
本発明の別の実施形態によれば、上記に定義される式（Ｉ）の化合物において、Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ｂ４、Ｂ５およびＹはＨを表し、Ａ３、Ａ５、Ｂ３、Ｘ、Ｂ１およびＢ２は上記に定義されている通りである。
【００２８】
本発明の特定の実施形態によれば、上記の式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
【化２８】
2019524738.tif 000030
（式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ４は、Ｈを表し、
Ｂ４、Ｂ５およびＹは、Ｈを表し、
Ａ３、Ａ５およびＢ３は各々独立して、Ｈ；Ｆ、ＩまたはＣｌから選択されるハロゲン；メチル、エチルまたはイソプロピルから選択されるアルキル基；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５またはＯＣＦ３から選択されるＯＲ基；ＣＯＯＨ；ＣＮ；シクロヘキシル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジニル塩またはテトラゾリルから選択される環式または複素環式化合物であり；
・  ＸがＯまたはＮＨを表す場合、
Ｂ１およびＢ２は各々独立して、Ｈ；メチル、エチル；ＣＯＣＨ３；ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＦ３；ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ３＋Ｃｌ−；Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２；ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３；ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ＯＨ］［ＮＨ３＋Ｃｌ−］；ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）４ＮＨ３＋Ｃｌ−］［ＮＨ３＋Ｃｌ−］；ＳＯ３−Ｎａ＋；ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）４ＮＨ３＋Ｃｌ−］［ＮＨＣＯＣＨ３］；ＣＯＣＨ［（ＣＨ（ＣＨ３）２］［ＮＨ３＋Ｃｌ−］；
【化２９】
2019524738.tif 000031
から選択される、飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している炭化水素基（−ＣＨ２−）ｎであり；ｎは以前に定義されている通りであり、
・  少なくとも１つのＸがＣＯを表す場合、
前記ＣＯに結合しているＢ１および／またはＢ２は独立して、メチル、エチル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ６Ｈ５；Ｃ６Ｈ５；（ＰＯ）（ＯＨ）２；
【化３０】
2019524738.tif 000032
から選択される、飽和または不飽和、環式または複素環式化合物に共有結合している炭化水素基（−ＣＨ２−）ｎを表し、ｎは以前に定義されている通りである）
を表す。
【００２９】
本発明の有益な実施形態によれば、以前に定義されている式（Ｉ）の化合物において、Ｂ２基に結合しているＸはＯを表し、Ｂ２はＨを表す。
【００３０】
本発明の別の有益な実施形態によれば、以前に定義されている式（Ｉ）の化合物において、ＸはＯを表し、Ｂ１は（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルを表し、Ｂ２はＨを表す。
【００３１】
このような化合物の例は以下の群から選択されるものである：
Ａ１＝Ａ２＝Ａ４＝Ｂ４＝Ｂ５＝Ｙ＝Ｈであり、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ａ３＝Ｃｌ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（１）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ａ３＝ＯＣＨ３、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（２）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ａ３＝ＯＨ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（３）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ａ３＝ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（４）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ａ３＝Ｆ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（５）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ａ３＝Ｉ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（６）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ｃｌ、Ａ３＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（７）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ａ３＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（８）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ａ３＝ＯＣＨ３、Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（１１）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝ＯＣＦ３、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（１２）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝ＯＣＨ２ＣＨ３、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（１３）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝ＯＣＨ３、Ａ３＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（１４）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝ＣＮ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（１５）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝シクロヘキシル、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（１６）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝Ｃｌ、Ａ５＝Ｈ、Ｂ３＝ＯＣＨ３、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（１７）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝テトラゾリル、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（１８）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝モルホリニル、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（１９）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝ピペラジニル塩
【化３１】
2019524738.tif 000033
、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（２１）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝ＣＯＯＨ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（２２）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝メチル−ピペラジニル
【化３２】
2019524738.tif 000034
、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（２４）
およびそれらの混合物である。
【００３２】
そのような化合物の別の例は、
Ａ１＝Ａ２＝Ａ５＝Ｂ３＝Ｂ４＝Ｂ５＝Ｙ＝Ｈであり、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ４＝ＣＨ３、Ａ３＝ＯＨ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈ（５９）
である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
ＸがＯを表し、Ｂ１が（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルを表し、Ｂ２がＨを表す式（Ｉ）の化合物のさらに他の例は、以下の群から選択されるものである：
Ｘ＝Ｏ、Ｂ３＝Ｂ４＝Ｂ５＝Ｙ＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝Ｈであり、
・  Ａは、
【化３３】
2019524738.tif 000035
を表し、
・  Ａは、
【化３４】
2019524738.tif 000036
を表し、
・  Ａは、
【化３５】
2019524738.tif 000037
を表し、
・  Ａは、
【化３６】
2019524738.tif 000038
を表し、
・  Ａは、
【化３７】
2019524738.tif 000039
を表し、
・  Ａは、
【化３８】
2019524738.tif 000040
を表し、
・  Ａは、
【化３９】
2019524738.tif 000041
を表し、
・  Ａは、
【化４０】
2019524738.tif 000042
を表し、
・  Ａは、
【化４１】
2019524738.tif 000043
を表し、
・  Ａは、
【化４２】
2019524738.tif 000044
を表し、
・  Ａは、
【化４３】
2019524738.tif 000045
を表し、
・  Ａは、
【化４４】
2019524738.tif 000046
を表し、
・  Ａは、
【化４５】
2019524738.tif 000047
を表し、
・  Ａは、
【化４６】
2019524738.tif 000048
を表し、
・  Ａは、
【化４７】
2019524738.tif 000049
を表し、
・  Ａは、
【化４８】
2019524738.tif 000050
を表し、
・  Ａは、
【化４９】
2019524738.tif 000051
を表し、
・  Ａは、
【化５０】
2019524738.tif 000052
を表し、
・  Ａは、
【化５１】
2019524738.tif 000053
を表し、
・  Ａは、
【化５２】
2019524738.tif 000054
を表し、
・  Ａは、
【化５３】
2019524738.tif 000055
を表し、
・  Ａは、
【化５４】
2019524738.tif 000056
を表し、
・  Ａは、
【化５５】
2019524738.tif 000057
を表し、
・  Ａは、
【化５６】
2019524738.tif 000058
を表し、
およびこれらの混合物である。
【００３４】
本発明の別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の群から選択されるものである：
Ａ１＝Ａ２＝Ａ４＝Ｂ４＝Ｂ５＝Ｙ＝Ｈであり、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ａ３＝Ｃｌ、Ｂ１＝ＣＦ３、Ｂ２＝Ｈ（９）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ａ３＝Ｃｌ、Ｂ１＝Ｈ、Ｂ２＝ＣＨ３（１０）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝Ｃｌ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝ＰＯ（ＯＮａ）２（２０）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝Ｃｌ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ３＋Ｃｌ−、Ｂ２＝Ｈ（２３）、
・  Ｘ＝Ｏ、Ａ３＝Ｃｌ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝
【化５７】
2019524738.tif 000059
、Ｂ２＝Ｈ（２５）、
・  Ｂ１に結合しているＸはＯを表し、Ｂ２に結合しているＸはＮＨを表し、Ａ３＝Ｃｌ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝ＣＯＣＨ３（２６）、
・  Ｂ１に結合しているＸはＯを表し、Ｂ２に結合しているＸはＣＯを表し、Ａ３＝Ｃｌ、Ａ５＝Ｂ３＝Ｈ、Ｂ１＝ＣＨ３、Ｂ２＝ＯＨ（２７）、
およびこれらの混合物である。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物（１）〜（６０）は以下の表１に表される。
【表１】
2019524738.tif 000060
【００３６】
【表２】
2019524738.tif 000061
【００３７】
【表３】
2019524738.tif 000062
【００３８】
【表４】
2019524738.tif 000063
【００３９】
【表５】
2019524738.tif 000064
【００４０】
本発明の特定の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、（１）、（２）、（３）、（５）、（７）、（８）、（９）およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００４１】
本発明の別の特定の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、化合物（１）、（２）および（７）からなる群から選択される。
【００４２】
化合物（１）の互変異性型は以下である：
【化５８】
2019524738.tif 000065
【００４３】
化合物（１）は、特に最先端の技術に記載されている「カルコン−４」の観点から、改善された物理化学的特性を示すので特に好ましい５、６、７、８、９。特に、その溶解度は「カルコン−４」の溶解度よりも高い。
【００４４】
本発明の主題はまた、医薬として使用するための、上記に定義される一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその互変異性型である。
【００４５】
有益な実施形態によれば、本発明は、ケモカインＣＸＣＬ１２の生物活性を阻害するために使用するための、上記に定義される一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性型に関する。
【００４６】
別の有益な実施形態によれば、本発明は、炎症および炎症性疾患、免疫および自己免疫疾患、疼痛関連疾患、遺伝的疾患および／またはがんを予防および／または治療するための、上記に定義される一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性型に関する。
【００４７】
本発明の別の主題は、上記に定義される、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその互変異性型と、任意選択で薬学的に許容される賦形剤または担体とを少なくとも含む組成物である。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性型は、ＣＸＣＬ１２の中和剤であり、本発明の医薬組成物における活性剤として作用する。
【００４９】
本発明の化合物または組成物はまた、薬理学的手段として使用することもできる。「薬理学的手段」という用語は、機能特性により、薬物が生物とどのように相互作用して関心のある機能に変化をもたらすかを研究することを可能にし、それによって、新たな薬物組成および特性、相互作用、毒性、療法、医学的応用、ならびに抗病原性能力を研究することを可能にする化合物を指す。さらに、この用語は、新規医薬を開発するための潜在的な標的を特徴付ける、例えば、それらの天然組成、活性化機構、生理学的機能、ならびに病態生理学および疾患における役割を特徴付けるために使用され得る化合物を指す。
【００５０】
本発明の別の主題は、ケモカインＣＸＣＬ１２の生物活性を阻害するために使用するための、上記に定義される組成物である。
【００５１】
本発明はまた、医薬として使用するための上記に定義される組成物に関する。
【００５２】
他の実施形態において、医薬組成物は、１種または複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含む。好適な生物学的に活性な薬剤の例としては、抗ウイルス剤、抗炎症剤、免疫調節剤、鎮痛剤、抗菌剤、キナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、抗菌剤、抗生物質、酸化防止剤、防腐剤、およびそれらの組み合わせなどの治療剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
また、本発明によれば、本発明の医薬組成物中に少なくとも１種の他の活性剤を含むことができる。このような医薬組成物において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物および他の活性剤の同時、別個または連続投与のための１種または複数の調製剤中で組み合わされてもよい。より具体的には、本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物および他の活性剤が、一緒にまたは互いに独立して投与され得るように製剤化されてもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物および他の活性剤は単一組成物中で一緒に製剤化されてもよい。あるいは、それらは、（例えば、異なる組成物および／または容器中で）維持され、別々に投与されてもよい。
【００５４】
本発明の化合物（Ｉ）と組み合わせて使用することができる活性剤の例は以下である：
−  気管支拡張剤：
→  限定されないが、以下を含むβ２受容体アゴニスト：ＳＡＢＡ（短時間作用型β２アゴニスト）：アルブテロール、レバルブテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、クリンブテロール（ｃｌｉｎｂｕｔｅｒｏｌ）、フェノテロール、メタプロテレノール、メシル酸ビトルテロール、リトドリン、イソプレナリン、ＬＡＢＡ（長時間作用型β２アゴニスト）、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール、バンブテロール、オロダテロール、ビランテロール、アルフォルモテロールなど、
→  ムスカリンアンタゴニスト：イプラトロピウム、ジフェンヒドラミン、アクリジニウム臭化物、限定されないが、チオトロピウム臭化物、アクリジニウム含むＬＡＭＡ(長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト）などのような抗コリン作動薬、
−  限定されないが、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾンなど、またはコルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾンのような経口などを含む、抗炎症性コルチコステロイド（経口、吸入、局所）、
−  限定されないが、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ケトチフェン、オロパタジン、セチリジン、レボセチリジン、エバスチン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、ミゾラスチンなどを含む、抗ヒスタミン剤（経口または局所）、
−  限定されないが、タクロリムス、ピメクロリムス、エベロリムス、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、シクロホスファミドなどを含む、免疫調節剤、
−  限定されないが、オマリズマブおよび抗ＩｇＥ抗体、メポリズマブおよび抗ＩＬ−５抗体、デュピルマブおよび抗ＩＬ−４および抗ＩＬ−１３治療剤、ベリムマブおよび抗ＢＬｙＳ剤などを含む、生物活性剤、
−  限定されないが、ネドクロミルナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、ロドキサミドなどを含む、肥満細胞安定剤、
−  限定されないが、イマチニブ、マサチニブ（ｍａｓａｔｉｎｉｂ）などを含むキナーゼ阻害剤、
−  限定されないが、イブプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、ナブメトン、セレコキシブなどを含む、非ステロイド性抗炎症薬、
−  限定されないが、ロフルミラスト、テオフィリンおよび誘導体（アミノフィリン）などを含む、ホスホジエステラーゼ阻害剤、
−  限定されないが、エポプロステノール、ボセンタン、マシテンタン、イロプロスト、シルデナフィル、トレプロスチニルなどを含む、肺高血圧に対する活性剤、
−  限定されないが、ヒドロキシクロロキン、クロロキンなどの抗マラリア剤、プレドニゾンなどのコルチコステロイド、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸などの免疫抑制剤を含む、ループスに対する活性剤、
−  限定されないが、選択的セロトニン再取り込み阻害剤または三環系抗鬱剤、ガバペンチン、プレガバリン、ＮＭＤＡアンタゴニスト、トラマドールなどの非定型オピオイドなどの薬物を含む、痛覚過敏および疼痛に対する活性剤。
【００５５】
例えば、本発明の化合物、組成物および方法は、炎症性疾患もしくは状態、または以下に関連する炎症を治療するために使用され得る：
−  皮疹、じんま疹、花粉アレルギー、イエダニアレルギー、毒物アレルギー、化粧品アレルギー、ラテックスアレルギー、化学アレルギー、薬物アレルギー、昆虫咬傷アレルギー、動物の鱗屑アレルギー、刺痛性植物アレルギー、ツタ毒アレルギー、アレルギー性鼻炎、食物アレルギーなどを含む、アレルギー性疾患、
−  慢性肺疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、鼻炎、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、過好酸球増加症を伴う奇病（好酸球増加症候群、好酸球性細気管支炎、チャーグ・ストラウス症候群または好酸球性多発血管炎性肉芽腫症など）、閉塞性細気管支炎および慢性移植肺機能不全などを含む、呼吸器系疾患、
−  中枢または末梢神経系疾患、
−  神経障害性または神経学的疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、片頭痛、頭痛炎症性疼痛、術後疼痛、多発性硬化症に起因する疼痛、パーキンソン病または他の神経学的もしくは自己免疫障害、ストレスまたはオピオイドによって誘発される痛覚過敏などを含む、疼痛関連障害、
−  好酸球性多発血管炎性肉芽腫症または結節性多発動脈炎喘息、過敏性肺炎、間質性肺疾患、サルコイドーシス、特発性肺線維症、ループス、シェーグレン病、急性糸球体腎炎としての抗体媒介性糸球体症、全身性エリテマトーデスを伴う腎炎、他の全身性疾患を伴う腎炎を含む自己免疫腎疾患の非限定的な例、クローン病、潰瘍性結腸炎、セリアック病、ウィップル病を含む自己免疫胃腸疾患の非限定的な例、自己免疫性肝炎、アルコール性肝炎を含む自己免疫肝胆汁性疾患の非限定的な例、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性皮膚疾患、全身性進行性硬化症（強皮症）、剥脱性皮膚炎、尋常性天疱瘡、多発性硬化症などを含む自己免疫皮膚疾患の非限定的な例を含む、自己免疫疾患。
【００５６】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物および本発明の組成物は、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性結膜炎、鼻結膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ループス、シェーグレン症候群、痛覚過敏／疼痛、肺高血圧（ＰＨ）、閉塞性細気管支炎および慢性移植肺機能不全、慢性炎症性疾患（関節リウマチなど）、炎症性腸疾患、ＷＨＩＭ症候群（いぼ、低ガンマグロブリン血症、免疫不全および骨髄性細胞貯留（Ｍｙｅｌｏｋａｔｈｅｘｉｓ）症候群）および過好酸球増加症を伴う奇病（好酸球増加症候群、好酸球性細気管支炎、チャーグ・ストラウス症候群または好酸球性多発血管炎性肉芽腫症など）を含む群から選択される疾患の予防および／または治療に使用することができる。
【００５７】
本発明はまた、ＣＸＣＬ１２を含む疾患または状態を治療する方法であって、式（Ｉ）による化合物、その薬学的に許容される塩もしくはその互変異性型、または式（Ｉ）の化合物、その塩もしくはその互変異性型を含む医薬組成物を治療有効量で、前記治療を必要とする患者に投与する工程を含む、方法に関する。
【００５８】
本明細書に使用される場合、「治療」という用語ならびに「治療する」および「治療している」という関連する用語は、（１）疾患、障害もしくは状態の発症を遅延させるか、もしくは予防すること；（２）疾患、障害もしくは状態の進行、悪化もしくは増悪を減速させるか、もしくは停止させること；（３）疾患、障害もしくは状態の症状の改善をもたらすこと；または（４）疾患、障害もしくは状態を治癒すること、を目的とする方法またはプロセスを特徴付けるために本明細書に使用される。
【００５９】
この用語は、予防的または防御的処置ならびに治療的または緩和的処置の両方を指す。したがって、この用語は、疾患、障害または状態が対象または患者によってすでに経験されている状況、ならびに疾患、障害または状態が現在経験されていないが、生じると予想される状況を包含する。
【００６０】
「患者」という用語は、温血動物、好ましくはヒト、すなわち、任意の性別および任意の発達段階の対象（すなわち、新生児、乳児、年少者、青年、成人）を指す。
【００６１】
純粋な形態または適切な医薬組成物での本発明の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性型の投与は、許容される投与様式のいずれか、または同様の有用性に役立つ薬剤により実施され得る。
【００６２】
したがって、投与は、例えば、経口、舌下、鼻腔、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所、経皮、膣内、膀胱内、または直腸経路によってでもよく、固体、半固体、凍結乾燥粉末または液状投薬形態、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質性および硬質性ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、シロップ、噴霧、エアロゾルなどの形態であってもよく、好ましくは正確な投薬量の簡単な投与に適した単位投薬形態であってもよい。
【００６３】
「治療有効量」は、患者に投与された場合に疾患の症状を改善する本発明の化合物の量である。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重症度、治療されるべき患者の年齢などに依存して変化する。治療有効量は、それらの知識を考慮して当業者によって慣用的に決定することができる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で認識されている方法を使用して調製することができる。
【００６５】
特に、以下の一般手順Ａ、ＢおよびＣを使用することができる。
【００６６】
一般手順Ａ
【化５９】
2019524738.tif 000066
【００６７】
一般手順Ｂ
【化６０】
2019524738.tif 000067
【００６８】
一般手順Ｃ
【化６１】
2019524738.tif 000068
【００６９】
本発明のさらなる態様および利点は、以下の図面および実施例において開示され、それらは、例示としてみなされるべきであり、本出願の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００７０】
実施例１：一般式（Ｉ）の化合物の一般合成プロトコル
一般的方法
試薬は商業的供給源から得、さらなる精製をせずに使用した。薄層クロマトグラフィーはシリカゲル６０Ｆ２５４プレート上で実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ａｒｍｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製のＳｐｏｔ  ＩＩ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ装置を使用してシリカゲルカートリッジ（ＳｉｌｉａＳｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈカートリッジシリカ、４０〜６３μｍ）またはＲＰ１８充填カラム（ＰｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標）３０μｍ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）上で実施した。半分取ＲＰ−ＨＰＬＣは、以下のカラムのうちの１つで実施した：他に指定しない限り、ＭｅＣＮ−０．１％ＴＦＡ／水−０．１％ＴＦＡ勾配（流速：１５ｍＬ／分）を使用してＧｉｌｓｏｎ（登録商標）製のＰＬＣ２０２０上で、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８  ＯＢＤ（商標）（５μｍ、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標））またはＳｙｍｍｅｔｒｙＳｈｉｅｌｄ（商標）ＲＰ１８（７μｍ、１９×３００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標））。
【００７１】
１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ／１００ＭＨｚ、３００ＭＨｚ／７５ＭＨｚおよび２００ＭＨｚ／５０ＭＨｚ分光計で記録した。条件は各スペクトルについて指定する（指定のない限り温度２５℃）。化学シフトは残留溶媒に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告し、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で報告する。シグナルは、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｄｑ（二重の四重線）およびｂｒｓ（幅広一重線）として記載する。
【００７２】
分析的ＨＰＬＣ分析は、ＭｅＣＮ−０．１％ＴＦＡ／水−０．１％ＴＦＡ勾配（流速：１．６ｍＬ／分）を使用して、Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム（２．７μｍ、４．６×７．５ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標））を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １０００シリーズ装置で実施した。各化合物について、ＨＰＬＣ純度は９７％以上であった。ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅイオン源を使用して、ＴＨＥＲＭＯ  Ｈｙｐｅｒｓｙｌカラム（１．９μｍ、１×３０ｍｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣシングル四重極分光計（１２００ＲＲＬＣ／１９５６ｂ−ＳＬ）で得た。ＨＲＭＳスペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ製のＡｃｃｕｒａｔｅ−Ｍａｓｓ  Ｑ−ＴＯＦ分光計で得た。
【００７３】
一般手順：
塩基性条件下でのカルコン合成  −  一般手順Ａ
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の所望の置換ベンズアルデヒド（２．００ｍｍｏｌ、１当量）およびアセトフェノン（２．００ｍｍｏｌ、１当量）誘導体の溶液に、Ｂａ（ＯＨ）２．Ｈ２Ｏ（４．０００ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応物を室温（ｒｔ）にて撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃまたはＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を無水ナトリウムＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムまたは半分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【００７４】
４，６−ジアリールピリミジン−２（１Ｈ）−オン合成  −  一般手順Ｂ
ＥｔＯＨ中のカルコン（１当量）の溶液に、ジオキサン中の尿素（１０当量）およびＨＣｌ  ４Ｍを加えた。混合物を２時間還流した。次いで反応物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、凍結乾燥後に粉末を得た。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物（１）の合成への適用：
【化６２】
2019524738.tif 000069
試薬および条件：（ｉ）尿素、ＨＣｌ、ジオキサン／ＥｔＯＨ、１００℃、２時間、４３％。
ワンポット４，６−ジアリールピリミジン−２（１Ｈ）−オン合成  −  一般手順Ｃ
密封した管に、ＥｔＯＨ中のアセトフェノン（１当量）、尿素（１．５当量）、バニリン（１当量）およびポリリン酸エステル（０．３当量）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラム、またはＨ２Ｏ中の５〜９５％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相カラムのいずれかで精製して、凍結乾燥後に粉末を得た。
【００７６】
（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（カルコン−４）：
【化６３】
2019524738.tif 000070
ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（４．９２０ｇ、３２．３４ｍｍｏｌ）および１−（４−クロロフェニル）エタン−１−オン（５．０００ｇ、３２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＳＯＣｌ２（１．６５０ｍＬ、２２．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。水を溶液に加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体をＥｔＯＨから再結晶して、黄色の固体（７．３６８ｇ、２５．４９ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８９．５，１４８．７，１４７．０，１４５．９，１３９．１，１３７．０，１３０．０，１２９．０，１２７．５，１２３．８，１１９．４，１１５．１，１１０．３，５６．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２８９．０６３２，実測値：２８９．０６３６。
【００７７】
４−（４−クロロフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１）：
【化６４】
2019524738.tif 000071
ＥｔＯＨ（１．２４０ｍＬ）中の（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（カルコン−４）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン（８４０μＬ、４Ｍ）中の尿素（２０４ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１０当量）およびＨＣｌを加えた。混合物を２時間還流した。次いで反応物を濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、凍結乾燥後、橙色の粉末（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６３．７，１６３．２，１６０．６，１５２．８，１４８．２，１３７．８，１３１．１，１３０．４，１２９．２，１２３．８，１２１．６，１１６．０，１１２．１，δ９９．８，５６．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３２９．０６９３，実測値：３２９．０６８８。
【００７８】
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン「２ａ」：
【化６５】
2019524738.tif 000072
合成を、４’−メトキシアセトフェノン（１．００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびバニリン（１．０１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って実施した。残渣をＥｔＯＨから再結晶して、所望の生成物（１．１５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、６１％）を橙色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ＡＢｑ，ΔδＡＢ＝０．１０２，ＪＡＢ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８７．８，１６３．５，１５０．０，１４８．５，１４４．５，１３１．３，１３１．２，１２６．９，１２４．４，１１９．２，１１６．１，１１４．４，１１２．２，５６．３，５６．０；ＲＴ：４．５３ｍｉｎ。
【００７９】
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン「３ａ」：
【化６６】
2019524738.tif 000073
合成を、４’−ヒドロキシアセトフェノン（２．００ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）およびバニリン（２．２３ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って実施した。残渣をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶して、所望の生成物（１．１１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、２８％）を橙色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ＡＢｑ，ΔδＡＢ＝０．０３２，ＪＡＢ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８７．０，１６１．８，１４９．３，１４７．９，１４３．５，１３０．９，１２９．４，１２６．４，１２３．７，１１８．７，１１５．５，１１５．２，１１１．５，５５．８；ＲＴ：３．６７ｍｉｎ。
【００８０】
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（４−イソプロピルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン「４ａ」
【化６７】
2019524738.tif 000074
合成を、４’−イソプロピルアセトフェノン（１．９４ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）およびバニリン（１．８２ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って実施した。残渣をシリカゲル（ｎ−ヘプタン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物（２．４７ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、７０％）を橙色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｂｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓｐ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４４．９，１２８．７，１２６．７，１２３．３，１１９．８，１１５．０，１１０．２，５６．０，３４．３，２３．７；ＲＴ：５．５５ｍｉｎ。
【００８１】
（Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン「５ａ」
【化６８】
2019524738.tif 000075
合成を、４’−フルオロアセトフェノン（２．００ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）およびバニリン（２．２０ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）から一般手順Ａに従って実施した。残渣をシリカゲル（ｎ−ヘプタン中の４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物（３．４３ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ、８７％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４５．５，１３０．９，１１９．３，１１５．８，１１５．６，１１４．９，１１０．１，５６．０；ＲＴ：４．７３ｍｉｎ。
【００８２】
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（４−ヨードフェニル）プロパ−２−エン−１−オン「６ａ」
【化６９】
2019524738.tif 000076
合成を、４−ヨードアセトフェノン（２．００ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）およびバニリン（１．２４ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って実施した。残渣をＥｔＯＨから再結晶して、所望の生成物（２．６１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、８４％）を橙色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４５．８，１３７．９，１２９．９，１２３．５，１１９．２，１１４．９，１１０．１，５６．１；ＲＴ：５．４５ｍｉｎ。
【００８３】
（Ｅ）−１−（２−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン「７ａ」：
【化７０】
2019524738.tif 000077
合成を、２’−クロロアセトフェノン（２．００ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）およびバニリン（１．９７ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って実施した。残渣をシリカゲル（ｎ−ヘプタン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物（１．８７ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、５０％）を茶色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ＡＢｑ，ΔδＡＢ＝０．０６６，ＪＡＢ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１９３．２，１５０．１，１４８．０，１４７．４，１３９．１，１３１．３，１２９．９，１２９．７，１２８．９，１２７．２，１２５．５，１２３．９，１２３．３，１１５．６，１１１．８，５５．７；ＲＴ：４．６６ｍｉｎ。
【００８４】
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−フェニルプロパ−２−エン−１−オン「８ａ」：
【化７１】
2019524738.tif 000078
合成を、アセトフェノン（１．００ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）およびバニリン（１．２７ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って実施した。残渣をシリカゲル（ｎ−ヘプタン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物（１．６８ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、７９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ＡＢｑ，ΔδＡＢ＝０．０１７，ＪＡＢ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８９．０，１４９．７，１４８．０，１４４．９，１３８．０，１３２．７，１２８．６，１２８．３，１２６．２，１２４．１，１１８．７，１１５．６，１１１．７，５５．８；ＲＴ：４．５６ｍｉｎ。
【００８５】
（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン「９ａ」：
【化７２】
2019524738.tif 000079
合成を、４’−クロロアセトフェノン（４０５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（５４０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って実施した。残渣をシリカゲル（ｎ−ヘプタン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物（７８５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、８７％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４４．１，１２９．９，１２９．６，１２９．０，１２８．７，１２１．７，１２０．６，１１８．０；ＲＴ：５．８０ｍｉｎ。
【００８６】
（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン「１０ａ」
【化７３】
2019524738.tif 000080
合成を、４’−クロロアセトフェノン（１．００ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）およびイソバニリン（０．９８ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って実施した。残渣をシリカゲル（ｎ−ヘプタン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物（１．７３ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、９３％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８７．９，１５０．４，１４６．６，１４５．０，１３７．７，１３６．５，１３０．２，１２８．８，１２７．５，１２２．２，１１９．１，１１４．９，１１１．９，５５．７；ＲＴ：５．１７ｍｉｎ。
【００８７】
４−（４−メトキシフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２）：
【化７４】
2019524738.tif 000081
合成を、（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１．１０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、２ａ）から、一般手順Ｂに従って実施した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（水中の５〜５０％ＭｅＣＮ）で精製し、蒸発させて、所望の生成物（５６４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、４５％）を橙色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．１６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６３．３，１６３．０，１６２．８，１５８．４，１５８．１，１５２．３，１４８．０，１３０．５，１２３．８，１２３．４，１２１．８，１１５．９，１１４．５，１１１．８，９８．２，５６．０，５５．７；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：３．０５ｍｉｎ；ｍｐ：２７１．２−２７３．２℃．
【００８８】
４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３）：
【化７５】
2019524738.tif 000082
合成を、（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１．１０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、３ａ）から、一般手順Ｂに従って実施した。残渣をＥｔＯＨから再結晶して、所望の生成物（４２９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３４％）を赤色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６３．８，１６２．４，１６２．４，１５３．６，１５０．１，１４８．１，１３１．６，１２４．４，１１９．８，１１９．７，１１６．３，１１６．１，１１２．４，９８．１，５６．１；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝３０９．０［Ｍ−Ｈ］−；ＲＴ：２．６３ｍｉｎ；ｍｐ：２６４．５−２６６．５℃。
【００８９】
４−（４−イソプロピルフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４）：
【化７６】
2019524738.tif 000083
合成を、（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（４−イソプロピルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（７９０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、４ａ）から、一般手順Ｂに従って実施した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（水中の５〜６０％ＭｅＣＮ）で精製し、蒸発させて、所望の生成物（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８０（ｂｓ，１Ｈ），９．７７（ｂｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２８．１，１２７．１，１２１．９，１１６．０，１１１．５，５６．３，３３．８，２３．９；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：３．８０ｍｉｎ；ｍｐ：２６１．８−２６３．０℃。
【００９０】
４−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５）：
【化７７】
2019524738.tif 000084
合成を、（Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１．５０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、５ａ）から、一般手順Ｂに従って実施した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（水中の５〜６０％ＭｅＣＮ）で精製し、蒸発させて、所望の生成物（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、９％）を橙色の固体として得た。
１Ｈ  ＲＭＮ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２８．８，１２８．７，１２０．３，１１４．２，１１４．０，１０９．７，９７．１，５４．２；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：３．０５ｍｉｎ；ｍｐ：２９４．７−２９５．８℃。
【００９１】
４−（４−ヨードフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（６）
【化７８】
2019524738.tif 000085
合成を、（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（４−ヨードフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１．５０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、６ａ）から、一般手順Ｂに従って実施した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（水中の５〜６０％ＭｅＣＮ）で精製し、蒸発させて、所望の生成物（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１％）を橙色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３８．１，１３０．０，１２２．２，１１６．１，１１１．７，５６．４；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：３．６８ｍｉｎ；ｍｐ：３０２．８−３０３．４℃。
【００９２】
４−（２−クロロフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（７）：
【化７９】
2019524738.tif 000086
合成を、（２Ｅ）−１−（２−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１．８７ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、７ａ）から、一般手順Ｂに従って実施した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（水中の５〜５０％ＭｅＣＮ）で精製し、蒸発させて、所望の生成物（６５３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５０．５，１４７．８，１３１．４，１３１．２，１３０．９，１２９．８，１２７．４，１２１．６，１１５．５，１１１．１，５５．７；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝３２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：３．１６ｍｉｎ；ｍｐ：２５４．２−２５６．２℃。
【００９３】
４−（フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（８）：
【化８０】
2019524738.tif 000087
合成を、（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（１．６３ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、８ａ）から、一般手順Ｂに従って実施した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（水中の５〜５０％ＭｅＣＮ）で精製し、蒸発させて、所望の生成物（６３５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３４％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５１．８，１４８．４，１３２．５，１２９．４，１２８．４，１２２．９，１１６．２，１１１．９，９９．４，５６．４；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝２９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：２．８９ｍｉｎ；ｍｐ：２３８．０−２４０．０℃。
【００９４】
４−（４−クロロフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（９）：
【化８１】
2019524738.tif 000088
合成を、（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１．００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、９ａ）から、一般手順Ｂに従って実施した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（水中の５〜６０％ＭｅＣＮ）で精製し、蒸発させて、所望の生成物（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｂｓ，１Ｈ），１１．００（ｂｓ，１Ｈ），８．２１−８．１２（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２９．８，１２９．３，１２８．７，１２３．０，１１８．２；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝４８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：４．２８ｍｉｎ；ｍｐ：２８３．５−２８５．２℃。
【００９５】
４−（４−クロロフェニル）−６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１０）：
【化８２】
2019524738.tif 000089
合成を、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１．１４ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１０ａ）から、一般手順Ｂに従って実施した。残渣をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶して、所望の生成物（３４８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２７％）を橙色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），８．１４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．４，１６２．８，１６１．７，１５３．１，１４７．０，１３８．２，１３０．６，１３０．１，１２９．１，１２２．８，１２２．０，１１５．６，１１２．１，１００．４，５６．１；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝３２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：３．４６ｍｉｎ；ｍｐ：２８７．２−２８９．２℃。
【００９６】
（２Ｅ）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン「１１ａ」：
【化８３】
2019524738.tif 000090
化合物１１ａは手順Ａに従って得た。
単離収率７５％。Ｔｒ：４．３９ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１９０．８，１６３．９，１６０．２，１４７．８，１４６．７，１４２．７，１３２．６，１２８．０，１２５．０，１２２．８，１２２．５，１１４．８，１１４．４，１１０．２，１０５．１，９８．７，５５．９，５５．７，５５．５。
【００９７】
４−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オン（１１）：
【化８４】
2019524738.tif 000091
化合物（１１）は、一般手順Ｂに従って化合物１１ａから得る。
単離収率：２１％。ｒｔ：３．２１ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６６−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．８０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３２．９，１２３．９，１１６．４０，１１２．３，１０６．８，１０１．４，１００．０，９９．４，５６．７，５６．４，５６．４．ＬＣ／ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３５５，実測値３５５．１．ｍｐ：２０２．３℃．
【００９８】
（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−オン「１２ａ」：
【化８５】
2019524738.tif 000092
化合物１２ａは手順Ａに従って得た。
単離収率：５６％。ｒｔ：５．４２ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ７．９２−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ１４６．０，１３０．４，１２３．６，１２０．４，１１９．０，１１５．０，１１０．２，５６．０．
【００９９】
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オン（１２）：
【化８６】
2019524738.tif 000093
化合物（１２）は一般手順Ｂに従って化合物１２ａから得る。
単離収率：１１％。Ｒｔ：３．８５ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２１４．０，１５０．１，１３０．４，１２８．６，１２１．６，１１６．１，１１１．７，５６．８  ＬＣ／ＨＲＭＳ：ｐｏｕｒ  Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３７９．０、実測値３７９．０．Ｍｐ：２８１．４℃。
【０１００】
（２Ｅ）−１−（４−エトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン「１３ａ」
【化８７】
2019524738.tif 000094
化合物１３ａは手順Ａに従って得た。
単離収率：５１％。Ｒｔ：３．３７ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ８．０５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１１−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，３Ｈ），１．４７−１．２５（ｍ，３Ｈ）１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ１４４．４，１３０．８，１２３．２，１１９．５，１１４．９，１１４．３，１１０．２，６３．８，５６．０，１４．７。
【０１０１】
４−（４−エトキシフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オン（１３）
【化８８】
2019524738.tif 000095
化合物（１３）は一般手順Ｂに従って化合物１３ａから得る。
単離収率：４１％。Ｒｔ：３．３７ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３１．６，１２４．７，１１６．５，１１５．５，１１２．７，９８．９，６４．４，５６．６，１４．９．ＬＣ／ＨＲＭＳ：ｐｏｕｒ  Ｃ１９Ｈ１９Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９．０、実測値３３９．１。Ｍｐ：２４５，０℃。
【０１０２】
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オン（１４）：
【化８９】
2019524738.tif 000096
化合物（１４）は一般手順Ｃに従って得る。
単離収率：１１％。Ｒｔ：３．１３ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９７−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．４９（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３３．３，１３０．７，１２９．７，１２９．５，１２９．０，１２８．８，１２３．５，１１５．８，１１３．４，６０．９，５６．１。ＬＣ／ＨＲＭＳ：ｐｏｕｒ  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４．３、実測値３２４．０。Ｍｐ：２６１，５℃。
【０１０３】
４−［（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］ベンゾニトリル「１５ａ」
【化９０】
2019524738.tif 000097
化合物１５ａは手順Ａに従って得た。
単離収率：９７％。Ｒｔ：４．４９ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．１６−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，３Ｈ）１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１４６．９，１３３．２，１２９．４，１２９．２，１２５．１，１１８．８，１１６．１，１１２．４，５６．３。
【０１０４】
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル（１５）：
【化９１】
2019524738.tif 000098
化合物１５は手順Ｂに従って化合物１５ａから得た。
単離収率：７６％。Ｒｔ：３．１０ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５１．３，１４８．４，１３３．２，１２８．９，１２２．４，１１８．９，１１６．１，１１４．１，１１１．８，５６．４。ＬＣ／ＨＲＭＳ：ｐｏｕｒ  Ｃ１８Ｈ１４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８．０、実測値３１８．０。Ｍｐ：３１７．４℃。
【０１０５】
４−（４−シクロヘキシルフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オン（１６）
【化９２】
2019524738.tif 000099
化合物（１６）は一般手順Ｃに従って得る。
単離収率：３４％。Ｒｔ：４．５１ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．６（ｂｒｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５１−１．２３（ｍ，５Ｈ）１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２８．１，１２７．６，１２１．９，１１６．０，１１１．６，５６．３，４４．１，３４．２，２６．７。ＬＣ／ＨＲＭＳ：ｐｏｕｒ  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．５、実測値３７６．１。Ｍｐ：３３９．６℃。
【０１０６】
４−（４−クロロフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オン（１７）：
【化９３】
2019524738.tif 000100
化合物（１７）は一般手順Ｃに従って得る。
単離収率：１２％。Ｒｔ：３．４９ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２９．９，１２９．３，１０５．９，５６．８，５６．７，４９．１。ＬＣ／ＨＲＭＳ：ｐｏｕｒ  Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．８、実測値３５８．１。Ｍｐ：３１４．４℃。
【０１０７】
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−［４−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オン（１８）
【化９４】
2019524738.tif 000101
化合物（１８）は一般手順Ｃに従って得る。
単離収率：２７％。Ｒｔ：２．７４分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１７−８．５４（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．８７（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｒｓ，３Ｈ）１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２８．９０，１２７．５０，１２２．０５，１１６．０６，１１１．６２，５６．３５。ＬＣ／ＨＲＭＳ  ｐｏｕｒ  Ｃ１８Ｈ１５Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２．３、実測値３６３．１。Ｍｐ：３２８．２℃。
【０１０８】
（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オン「１９ａ」
【化９５】
2019524738.tif 000102
化合物１９ａは手順Ａに従って得た。
単離収率：４９％。Ｒｔ：４．２４ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，３Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，４Ｈ）。
【０１０９】
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オン（１９）
【化９６】
2019524738.tif 000103
化合物（１９）は一般手順Ｂに従って化合物１９ａから得る。
単離収率：３４％；Ｒｔ：３．１０ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１７（ｍ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．７４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．４９−３．４３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２９．３，１２２．０，１１４．３，１１１．７，１１０．３，９５．６，５４．４。ＬＣ／ＨＲＭＳ  ｐｏｕｒ  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３７９．４、実測値３７９．０。
【０１１０】
（Ｅ）−４−（３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−メトキシフェニルジエチルホスフェート「２０ａ」：
【化９７】
2019524738.tif 000104
０℃にて無水ＤＣＭ中のＰＯＣｌ３（５．１当量、２．７１ｇ、１．６５ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水Ｅｔ３Ｎ（１３当量、４．５６ｇ、６．２６ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）、次いで３ｍＬの無水ＤＣＭ中の（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１当量、１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を０℃にて１時間撹拌した。過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させた。４０ｍｌのＥｔＯＨを加え、溶液を１０分間撹拌した。蒸発後、生成物をシリカゲル（ｎ−ヘプタン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、続いてＥｔＯＡｃおよびヘプタンから再結晶して、所望の生成物（５３６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、３６％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１７（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．３２−４．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＲＭＮ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４４．６，１２９．９，１２９．０，１２１．７，１２１．６，１２１．５，１２１．５，１１２．３，６４．８，６４．７，５６．１，１６．１，１６．０；ＲＴ：５．７８ｍｉｎ。
【０１１１】
４−（６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）−２−メトキシフェニルエチルリン酸水素「２０ｂ」
【化９８】
2019524738.tif 000105
合成を、４−［（１Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−２−メトキシフェニルジエチルホスフェート（１当量、５３６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って実施した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（水中の５〜６０％ＭｅＣＮ）で精製し、蒸発させて、所望の生成物（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＲＭＮ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２９．９，１２９．３，１２１．１，１２０．８，１１２．２，６３．０，５６．５，１６．５；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：３．１２ｍｉｎ。
【０１１２】
ナトリウム４−（６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）−２−メトキシフェニルホスフェート（２０）
【化９９】
2019524738.tif 000106
４００μＬのＤＣＭ中の４−（６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）−２−メトキシフェニルエチルリン酸水素（１当量、２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモトリメチルシラン（６．５当量、５５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温にて３時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏ  １０／１の混合物を加えた。有機相を水で洗浄した。水相のｐＨをＮａＯＨ  １ＭでｐＨ＝８になるまで塩基性化した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（水中の５〜６０％ＭｅＣＮ）で精製し、蒸発させて、所望の生成物（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＲＭＮ（１０１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１２９．０，１２１．３，１１９．９，１１１．７，１０１．７，５６．２；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝４０８．０［Ｍ−Ｈ］−；ＲＴ：２．７２ｍｉｎ。
【０１１３】
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン「２１ａ」：
【化１００】
2019524738.tif 000107
４’−ピペラジノアセトフェノン（０．８８５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、１当量）およびバニリン（０．６５９ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物をメタノール（６．５ｍＬ）中で撹拌した。４０％ＫＯＨ水溶液（４．３ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、ＨＣｌで酸性化した。粗生成物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０：０〜９０：１０（ｖ／ｖ）、３０分）により精製して、茶色の固体（１．４２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
ＨＰＬＣ純度＝９７％、ｔｒ＝３．０４ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６４（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｂｒｓ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８６．７，１５２．８，１４９．４，１４７．９，１４３．４，１３０．４，１２８．６，１２６．５，１２３．６，１１８．７，１１５．６，１１３．９，１１１．７，５５．８，４３．８，４２．２；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（２１）：
【化１０１】
2019524738.tif 000108
化合物（２１）は一般手順Ｂに従って化合物２１ａから得る。
橙色の固体（２２ｍｇ、０．０５８１ｍｍｏｌ、３％）。ＨＰＬＣ純度＝９５％；ｔｒ＝２．３４ｍｉｎ；ｍｐ１１７−１２４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．９，１５７．６，１４７．８，１２９．５，１１５．６，１１４．５，１１１．３，５５．９，４４．１，４２．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３７９．１７７０、実測値３７９．１７７３。
【０１１５】
４−アセチル安息香酸メチル「２２ａ」：
【化１０２】
2019524738.tif 000109
メタノール（５．１ｍＬ）中の４−アセチル安息香酸（５１１ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温にて濃硫酸（０．３８２ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ、２．３当量）を加え、混合物を６０℃にて４．５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して白色の固体（５３２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
ＨＰＬＣ純度＝９４％；ｔｒ＝３．７０ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
エチル（Ｅ）−４−（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリロイルベンゾエート「２２ｂ」：
【化１０３】
2019524738.tif 000110
ＥｔＯＨ（１．３７ｍＬ）中の４−アセチル安息香酸メチル２２ａ（０．２９７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびバニリン（０．２５４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化チオニル（８３μＬ、１．１４ｍｍｏｌ、０．７当量）をゆっくり加えた。混合物を７５℃にて一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：０〜１０：１０（ｖ／ｖ）、３０分）により精製して、黄色の固体（１１９ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、２２％）を得た。
ＨＰＬＣ純度＝８３％；ｔｒ＝５．０５ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２−８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０１−８．０７（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８９．６，１６５．２，１４８．４，１４６．６，１４６．１，１４１．９，１３３．４，１２９．７，１２８．２，１２６．９，１２３．６，１１９．７，１１４．９，１１０．１，６１．４，５６．１，３１．９，１４．３。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
エチル４−（６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾエート「２２ｃ」：
【化１０４】
2019524738.tif 000111
化合物２２ｃは一般手順Ｂに従って化合物２２ｂから得る。
茶色の固体（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、２１％）。ＨＰＬＣ純度＝１００％；ｔｒ＝３．５５ｍｉｎ；ｍｐ２５４−２５８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６５．８，１５０．９，１４８．３，１３２．４，１２９．９，１２８．４，１２２．１，１１６．１，１１１．６，６１．５，５６．３，１４．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３６７．１２９４、実測値３６７．１２８７。
【０１１８】
４−（６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸（２２）：
【化１０５】
2019524738.tif 000112
ＥｔＯＨ（１４０μＬ）およびＴＨＦ（２７９μＬ）中のエチル４−（６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾエート２２ｃ（２０．７ｍｇ、５６．５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（２８３μＬ、５６５μｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液（０．６ｍＬ）を反応混合物に加え、沈殿物を濾過し、凍結乾燥させて、橙色の固体（２２ｍｇ、６６．７μｍｏｌ、１００％）を得た。
ＨＰＬＣ純度＝１００％；ｔｒ＝２．６８ｍｉｎ；ｍｐ  ３２０−３２５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．７，１６３．６，１５１．６，１４８．０，１３７．９，１３３．５，１２９．６，１２８．２，１２３．２，１２２．６，１１５．８，１１１．６，５６．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３３９．０９８１、実測値３３９．０９７２。
【０１１９】
２−アジドエチル４−メチルベンゼンスルホネート「２３ａ」：
【化１０６】
2019524738.tif 000113
アルゴン雰囲気下で、無水ピリジン（３．３８ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ、２当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−アジドエタン−１−オール（１．８２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１０．４ｍＬ）中の塩化トシル（４．３８ｇ、２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した（３．４８ｇ）。粗生成物を２５ｇのシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７５：２５〜０：１０（ｖ／ｖ）、３０分）により精製して、無色の液体（３．０３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
ＨＰＬＣ純度＝８７％；ｔｒ＝４．６４ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．２０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１２０】
３−（２−アジドエトキシ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド「２３ｂ」：
【化１０７】
2019524738.tif 000114
アルゴン雰囲気下で、２０℃にて無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のＮａＨ（油中６０％、０．９８ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、２．２当量）の懸濁液に、無水ＤＭＳＯ（６．６ｍＬ）中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．８５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を１時間撹拌した。無水ＤＭＳＯ（６．６ｍＬ）中の２−アジドエチル４−メチルベンゼンスルホネート（２３ａ）（２．６９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を氷および水の混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。回収した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を２５ｇのシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：０〜１０：１０（ｖ／ｖ）、３０分）により精製して、無色の油（２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１２％）を得た。
ＨＰＬＣ純度＝９８％；ｔｒ＝３．２４ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９０．６，１５１．９，１４５．８，１２９．９，１２８．２，１１５．２，１１０．４，６８．３，５０．１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
３−（２−アジドエトキシ）−４−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド「２３ｃ」：
【化１０８】
2019524738.tif 000115
Ａｒ下で、アセトン（４．３ｍＬ）中の３−（２−アジドエトキシ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２３ｂ）（２６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を５分間激しく撹拌した。クロロ（メトキシ）メタン（０．１３６ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ、１．４当量）を反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：０〜１０：１０（ｖ／ｖ）、３０分）により精製して、無色の油（２３７ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
ＨＰＬＣ純度＝９８％；ｔｒ＝４．０７ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９０．７，１５２．５，１４９．０，１３１．０，１２７．０，１１５．４，１１１．６，９５．０，６８．１，５６．５，５０．１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１２２】
６−（３−（２−アミノエトキシ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（２３）：
【化１０９】
2019524738.tif 000116
化合物（２３）は一般手順Ｃに従って化合物（２３ｃ）から得る。
橙色の固体（８ｍｇ、０．０２２４ｍｍｏｌ、２％）。ＨＰＬＣ純度＝１００％；ｔｒ＝２．９５ｍｉｎ；ｍｐ２７２−２７６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５４（ｂｒｓ，３Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２９（ｂｒｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６３．５，１６２．９，１５２．４，１４６．２，１３７．９，１３０．７，１３０．４，１２９．１，１２７．４，１２４．６，１１６．３，１１２．６，９９．８，６５．２，３８．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３５８．０９５８、実測値３５８．０９４８。
【０１２３】
１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）エタン−１−オン「２４ａ」：
【化１１０】
2019524738.tif 000117
ＤＭＳＯ（２２．５ｍＬ）中の４’−フルオロアセトフェノン（５．５１ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温にて１−メチルピペラジン（５ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を８０ｇのシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １：０〜９：１（ｖ／ｖ）、６０分）により精製して、淡黄色の固体（６．７２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
ＨＰＬＣ純度＝９８％；ｔｒ＝１．９３ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９６．５，１５３．８，１３０．４，１２８．１，１１３．７，５４．４，４６．９，４５．６，２６．１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（２４）：
【化１１１】
2019524738.tif 000118
化合物（２４）は一般手順Ｃに従って化合物２４ａおよびバニリンから得る。
白色の固体（２４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、３％）。ＨＰＬＣ純度＝９５％；ｔｒ＝２．３４ｍｉｎ；ｍｐ３００−３０３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｂｒｓ，Ｈ２Ｏ＋４Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５９．５，１５３．０，１５０．１，１４７．７，１２８．８，１２１．３，１１５．５，１１３．９，１１１．０，５５．８，５４．３，４６．８，４５．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３９３．１９２７、実測値３９３．１９１２。
【０１２５】
３−ヒドロキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド「２５ａ」：
【化１１２】
2019524738.tif 000119
無水ＣＨ３ＣＮ（２３ｍＬ）中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２．１２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（６．３６ｇ、４６ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液を、室温にて３０分間激しく撹拌した。クロロ（メトキシ）メタン（１．４ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。水を加え、全てのフェノールを１０％ＮａＯＨ水溶液で２回抽出した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。合わせた有機層を１０％ＮａＯＨ水溶液で抽出した。合わせた水層を２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ９に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色の油（０．９２８ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０および２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９１．１，１４９．４，１４６．６，１３１．７，１２４．１，１１５．０，１１４．３，９５．４，５６．７。
【０１２６】
４−（メトキシメトキシ）−３−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド「２５ｂ」：
【化１１３】
2019524738.tif 000120
アセトン（１９．８ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（化合物２５ａ）（０．９０３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、３．２当量）および４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（２．７７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：０〜１０：１０（ｖ／ｖ）、３０分およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８０：２０）により精製して、橙色の油（１．０２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
ＨＰＬＣ純度＝９０％；ｔｒ＝２．３７ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９１（ｂｒｓ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９３（ｂｒｓ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９０．６，１５２．４，１３１．１，１２６．９，１１５．２，９５．０，６５．７，５６．９，５６．６，５３．５．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
４−（４−クロロフェニル）−６−（４−（メトキシメトキシ）−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン「２５ｃ」：
【化１１４】
2019524738.tif 000121
化合物２５ｃは一般手順Ｃに従って化合物２５ｂから得る。
淡黄色の固体（１９ｍｇ、０．０４０３ｍｍｏｌ、４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．５３（ｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５９．７，１４９．５，１３７．２，１３６．８，１２９．９，１２９．３，１２１．５，１１７．０，１１３．０，９５．２，６７．０，６６．７，５７．５，５６．３，５４．１．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
４−（４−クロロフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（２５）：
【化１１５】
2019524738.tif 000122
マイクロ波容器に、ＴＨＦ（５μＬ）およびＨ２Ｏ（４０μＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−６−（４−（メトキシメトキシ）−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物２５ｃ）（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。６ＮのＨＣｌ（９９μＬ、０．５９４ｍｍｏｌ、１６．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ  ９：１（ｖ／ｖ）の混合物で希釈し、固体を濾過して黄色の固体（１１ｍｇ、０．０２５７ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
ＨＰＬＣ純度＝９８％；ｔｒ＝３．０９ｍｉｎ；ｍｐ３２６−３３０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ１）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３５−４．１３（ｍ，４Ｈ），４．００−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｂｒｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ１）δ１６７．８，１３２．５，１３１．８，１２９．０，１１９．６，１１４．２，１０２．５，６５．３，６３．６，５７．９，５４．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４２８．１３７７、実測値４２８．１３５４。
【０１２９】
Ｎ−｛４−［（１Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アセトアミド「２６ａ」：
【化１１６】
2019524738.tif 000123
化合物２６ａは以下の手順Ａに従って得た。
単離収率：２５％。Ｒｔ：５．２３ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ８．６４−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），４．１（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，２Ｈ）。
【０１３０】
Ｎ−｛４−［６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−２−メトキシフェニル｝アセトアミド（２６）
【化１１７】
2019524738.tif 000124
化合物（２６）は一般手順Ｂに従って化合物２６ａから得る。
単離収率：５％。Ｒｔ：３．７０ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４（ｓ，１Ｈ），８．２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），５．８（ｓ，１Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６９．５，１４９．４，１３６．８，１２９．９，１２９．３，１２１．１，１２０．９，１１０．２，５６．６，２４．６。ＬＣ／ＨＲＭＳ  ｐｏｕｒ  Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：３６９．８、実測値３７０．０。Ｍｐ：２７５．１℃。
【０１３１】
メチル２−メトキシ−４−メチルベンゾエート「２７ａ」：
【化１１８】
2019524738.tif 000125
アセトン（３４．８ｍＬ）中の４−メチルサリチル酸（２．９３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、細かく粉砕したＫ２ＣＯ３（７．９ｇ、５７．２ｍｍｏｌ、３当量）およびＭｅ２ＳＯ４（５．４２ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。溶液を室温にて１８時間、還流下で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２．６５ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を、水、２ＮのＨＣｌ、およびブラインで連続的に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：０〜１０：１０（ｖ／ｖ）、３０分）により精製して、無色の液体（３．３７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
ＨＰＬＣ純度＝９９％；ｔｒ＝４．０２ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．６，１５９．３，１４４．６，１３１．８，１２０．９，１１６．９，１１２．８，５５．９，５１．８，２１．９；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１３２】
メチル４−（ジブロモメチル）−２−メトキシベンゾエート「２７ｂ」：
【化１１９】
2019524738.tif 000126
ＣＣｌ４（１８７ｍＬ）中のメチル２−メトキシ−４−メチルベンゾエート（化合物２７ａ）（３．３７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（７．３２ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、２．２当量）および過酸化ベンゾイル（０．１８１ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ、０．０４当量）を加えた。反応混合物を５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を回収し、水で洗浄し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で２回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を８０ｇのシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２  ２５：７５〜０：１０（ｖ／ｖ）、４５分）により精製して、無色の油（５．２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
メチル４−ホルミル−２−メトキシベンゾエート「２７ｃ」：
【化１２０】
2019524738.tif 000127
メチル４−（ジブロモメチル）−２−メトキシベンゾエート（化合物２７ｂ）（３．８４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１当量）をアセトン（２７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６．１ｍＬ）に溶解した。硝酸銀（４．５２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。フラスコをアルミニウム箔で覆い、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。回収した有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：０〜１０：１０（ｖ／ｖ）、３０分）により精製して、無色の液体（０．７０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
ＨＰＬＣ純度＝９５％；ｔｒ＝３．３０ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９１．４，１６６．０，１５９．２，１３９．８，１３１．９，１２５．８，１２２．７，１１０．７，５６．３，５２．５；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
メチル（Ｅ）−４−（３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−メトキシベンゾエート「２７ｄ」：
【化１２１】
2019524738.tif 000128
４’−クロロアセトフェノン（１．１８ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ、１当量）およびメチル４−ホルミル−２−メトキシベンゾエート（化合物２７ｃ）（１．７７ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物をメタノール（４７ｍＬ）中で撹拌した。８％ＫＯＨ水溶液（１．１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過して白色の固体を得、これをシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：０〜０：１０（ｖ／ｖ）、３０分）により精製して、白色の固体（０．３６７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１３％）を得た。
ＨＰＬＣ純度＝１００％；ｔｒ＝５．０１ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８８．６，１６７．４，１５８．８，１４４．０，１３９．４，１３８．８，１３６．５，１３１．４，１３１．０，１２９．４，１２４．１，１２３．５，１２１．３，１１３．０，５６．６；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
４−（６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）−２−メトキシ安息香酸（２７）：
【化１２２】
2019524738.tif 000129
化合物（２７）は一般手順Ｂに従って化合物２７ｄから得る。
白色の固体（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、２％）。ＨＰＬＣ純度＝９６％；ｔｒ＝３．６６ｍｉｎ；ｍｐ２５７−２６１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１７０．６，１６３．５，１５５．５，１３８．３，１３５．５，１３３．７，１２８．５，１２８．１，１２７．６，１１８．４，１０９．８，９５．９，５５．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３５７．０６４２、実測値３５７．０６３４。
【０１３６】
４−（フラン−２−イル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２８）：
【化１２３】
2019524738.tif 000130
合成を、２−アセチルフラン（０．４８ｍｍｏｌ、０．０６ｍｌ、１当量）から、一般手順Ｃに従って実施した。加熱ＥｔＯＨを反応混合物に加え、濾過して、所望の生成物を黄色の固体（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４７．１，１２１．７，１１６．１，１１４．７，１１３．４，１１１．４，５６．３．；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：２．５０ｍｉｎ；ｍｐ：１４３．５−１４６．２℃。
【０１３７】
１−（３−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）フェニル）エタノン「２９ａ」：
【化１２４】
2019524738.tif 000131
無水ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびメトキシメチルクロリド（１．８３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、水を残渣に加え、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２．４ｇ（９６％収率）の透明な油を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９６．８，１５０．８，１４９．６，１３１．７，１２３．０，１１４．７，１１４．５，１１０．６，９５．２，９５．１，５６．４，５６．０，２６．３。
【０１３８】
１−（３−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジオン「２９ｂ」：
【化１２５】
2019524738.tif 000132
ＮａＨ（鉱油中６０％ｗ／ｗ、１６２ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、次いでＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル１−（３−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）フェニル）エタノン（４７４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃にて４５分間撹拌した。次いでＴＨＦ（１ｍＬ）中のニコチン酸メチル（３４０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を水中のクエン酸溶液（１０％ｗ／ｗ）によりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣を、ｎ−ヘプタン中の８０％ＥｔＯＡｃ＋０．１％Ｅｔ３Ｎで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２２３ｍｇ（３１％収率）の黄色の油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．２６−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，４．５Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８７．２，１８１．２，１５２．６，１５０．９，１４９．９，１４８．３，１３４．６，１３１．３，１２９．５，１２３．７，１２１．５，１１５．１，１１０．５，９５．５，９３．２，５６．６，５６．２；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：３．６９ｍｉｎ。
【０１３９】
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２９）：
【化１２６】
2019524738.tif 000133
合成を、１−（３−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂ（１２０℃で一晩）に従って実施した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（水中の５〜５０％ＭｅＣＮ）で精製し、蒸発させて、所望の生成物（２５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、２６％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）９．３６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，４．６Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１６３．６，１６３．２，１５１．２，１５１．０，１４８．０，１４７．９，１３６．１，１３１．１，１３１．０，１２４．１，１２２．１，１１５．６，１１１．３，９９．８，５５．９；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３について計算値２９５．０９５６９、実測値２９６．０９５２５；ＲＴ：２．１３ｍｉｎ；ｍｐ：１５３−１５５℃。
【０１４０】
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン「３０ａ」：
【化１２７】
2019524738.tif 000134
ＮａＨ（鉱油中に６０％ｗ／ｗ、３４５ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル１−（３−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）フェニル）エタノン（６６６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃にて４５分間撹拌した。次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中のイソニコチン酸メチル（５００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を水中のクエン酸溶液（１０％ｗ／ｗ）によりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣を、ｎ−ヘプタン中の８０％ＥｔＯＡｃ＋０．１％Ｅｔ３Ｎで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２９７ｍｇ（収率３３％）の黄色の固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ），７．６１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８８．９，１７９．２，１５１．２，１５０．６，１５０．０，１４２．５，１２９．７，１２１．７，１２０．５，１１５．０，１１０．６，９５．２，９３．８，５６．６，５６．３；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：３．５４ｍｉｎ；ｍｐ：９７−９９℃。
【０１４１】
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３０）：
【化１２８】
2019524738.tif 000135
合成を、１−（３−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジオン（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂ（１２０℃で一晩）に従って実施した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（水中の５〜５０％ＭｅＣＮ）により精製し、蒸発させて、所望の生成物（９．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１３％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）９．８７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．７３−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１７７．８，１５０．６，１５０．２，１４７．９，１２１．７，１２１．５，１１５．６，１１１．２，７６．８，５５．９。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３について計算値２９５．０９５６９、実測値２９６．０９５２９；ＲＴ：２．０６ｍｉｎ；ｍｐ：３３０−３３２℃。
【０１４２】
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３１）：
【化１２９】
2019524738.tif 000136
合成を、２−アセチルチアゾール（３．８ｍｍｏｌ、４８８ｍｇ、１当量）から、一般手順Ｃに従って実施した。加熱ＥｔＯＨを反応混合物に加え、濾過して、所望の生成物を緑色の固体（２６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．０，１６６．９，１５１．１，１４８．４，１４５．５，１２５．９，１２５．９，１２５．９，１２１．８，１１６．３，１１１．４，１０９．３，５６．３；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝３０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：２．８６ｍｉｎ；ｍｐ：３０３℃−３０５℃。
【０１４３】
４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３２）：
【化１３０】
2019524738.tif 000137
合成を、１−（４−クロロチオフェン−２−イル）エタン−１−オン（３．３ｍｍｏｌ、０．４ｍｌ、１当量）から、一般手順Ｃに従って実施した。加熱ＥｔＯＨを反応混合物に加え、濾過して、所望の生成物を黄色の固体（７４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１８−１０．８１（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−４．０９（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２９．９，１２７．３，１２１．８，１１６．１，１１１．５，５６．４，４０．５，４０．３；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝３３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：３．７２ｍｉｎ；ｍｐ：３２８℃−３３０℃。
【０１４４】
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３３）：
【化１３１】
2019524738.tif 000138
合成を、２−アセチル−５−クロロチオフェン（２．４９ｍｍｏｌ、４００ｍｇ、１当量）から、一般手順Ｃに従って実施した。加熱ＥｔＯＨを反応混合物に加え、濾過して、所望の生成物を黄色の固体（７４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５０．９，１４８．３，１２９．２，１２１．８，１１６．１，１１１．５，５６．４；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝３３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：３．７２ｍｉｎ；ｍｐ：２９８℃−３００℃。
【０１４５】
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３４）：
【化１３２】
2019524738.tif 000139
合成を、アセチルピラジン（２．４６ｍｍｏｌ、３００ｍｇ、１当量）から、一般手順Ｃに従って実施した。加熱ＥｔＯＨを反応混合物に加え、濾過して、所望の生成物を黄色の固体（１７９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．８２−８．８８（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４７．３，１４４．８，１４３．７，１２１．９，１１６．２，１１１．３，５６．２；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝２９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：２．５４ｍｉｎ；ｍｐ：３４０℃−３４２℃。
【０１４６】
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−（チアゾール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３５）：
【化１３３】
2019524738.tif 000140
合成を、１−（１，３−チアゾール−４−イル）エタン−１−オン（２．３６ｍｍｏｌ、３００ｍｇ、１当量）から、一般手順Ｃに従って実施した。加熱ＥｔＯＨを反応混合物に加え、濾過して、所望の生成物を橙色の固体（３２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、４５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１−７．６２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５６．２，１２３．４，１２１．８，１１６．２，１１１．３，５６．２，４０．３；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝３０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：２．４６ｍｉｎ。
【０１４７】
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３６）：
【化１３４】
2019524738.tif 000141
合成を、２−アセチルチオフェン（３．７ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、１当量）から、一般手順Ｃに従って実施した。加熱ＥｔＯＨを反応混合物に加え、濾過して、所望の生成物を黄色の固体（２７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、２４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９１（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３２．７，１３０．７，１２９．１，１２１．７，１１６．１，１１１．５，５６．３；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝３０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：２．８８ｍｉｎ；ｍｐ：２６９．４−２７１．１℃。
【０１４８】
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３７）
【化１３５】
2019524738.tif 000142
合成を、３−アセチルチオフェン（３．７ｍｍｏｌ、４６３ｍｇ、１当量）から、一般手順Ｃに従って実施した。加熱ＥｔＯＨを反応混合物に加え、濾過して、所望の生成物を黄色の固体（１８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８９（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｂｒｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２９．３，１２８．０，１２２．０，１１６．０，１１１．５，５６．３；ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：２．７３ｍｉｎ；ｍｐ：２７２．５−２７３．１℃。
【０１４９】
（Ｅ）−１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン「３８ａ」：
【化１３６】
2019524738.tif 000143
バニリン（１３１ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ、１．０２当量）をＤＣＥ（０．７ｍＬ）中のＤＩＭＣＡＲＢ（２．１６ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ、２０当量）に周囲温度にて撹拌しながら加えた。２−クロロ−５−アセチルピリジン（１３１ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に一度に加えた。反応物を５０℃にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗固形物を２ＮのＨ２ＳＯ４（残存アミンの中和）により処理した。粗生成物を１２ｇのシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：０〜１０：１０〜０：１０（ｖ／ｖ）、３０分）により精製して、黄色の固体（１９０ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
ＨＰＬＣ純度＝１００％；ｔｒ＝２．８５ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（３８）：
【化１３７】
2019524738.tif 000144
化合物（３８）は一般手順Ｂに従って化合物３８ａから得る。
橙色の固体（６０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、３０％）。ＨＰＬＣ純度＝９７％；ｔｒ＝２．４２ｍｉｎ；ｍｐ２５７−２６０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６０．０，１５９．５，１５０．１，１４７．７，１３５．９，１１５．５，１１１．０，１０５．２，５５．８，３７．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３３９．１４５７、実測値３３９．１４５１。
【０１５１】
（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（６０）
【化１３８】
2019524738.tif 000145
工程１：（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（「６０ａ」）の合成
【化１３９】
2019524738.tif 000146
バニリン（１．０２当量、７１１ｍｇ、０．６７１ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（３．６３ｍＬ）中のＤＩＭＣＡＲＢ（１５当量、９２２１ｍｇ、８．７８ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）に周囲温度にて撹拌しながら加えた。気体が発生した。２−アセチルピロール（１当量、５００ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に加えた。反応物を５０℃にて一晩撹拌した。次いで残渣をクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ｈｅｐｔ  ７：３）により精製して、（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパ−２−エン−１−オンを黄色の固体（２１３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１９％）として得た。
【０１５２】
工程２：（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（６０）の合成
合成を６０ａから一般手順Ｃに従って実施した。残渣をＣ１８カラムでのフラッシュクロマトグラフィー（水中の５〜６０％ＭｅＣＮ）によって精製し、真空下で濃縮して、所望の生成物（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、５％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．４６（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４−６．５９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  ＤＥＰＴ１３５（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５８．５，１５８．２，１４８．５，１２３．３，１２３．３，１１６．５，１１２，５６．５  ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：２．６０ｍｉｎ；ｍｐ＝１２８−１３０℃。
【０１５３】
実施例２：一般式（Ｉ）の化合物（１）〜（１０）、（２８）、（３３）、（５９）および６０のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
ＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２結合の阻害を、一般式（Ｉ）の化合物（１）〜（１０）および式（Ｉ）に近いが、式（Ｉ）に属さない構造を有する（Ａ）〜（Ｃ）と名付けた３つの他の化合物を用いて試験した。
【０１５４】
前記３つの化合物（Ａ）〜（Ｃ）は、それぞれ以下のものである：
４−（４−クロロフェニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物（Ａ））：
【化１４０】
2019524738.tif 000147
４−（４−クロロフェニル）−６−フェニルピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物（Ｂ））：
【化１４１】
2019524738.tif 000148
４−（４−クロロフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物（Ｃ））：
【化１４２】
2019524738.tif 000149
【０１５５】
本発明の化合物（１）〜（１０）は一般式（Ｉ）に対応し、式中、
−  Ａは、以下の式：
【化１４３】
2019524738.tif 000150
を有するフェニル基であり、
−  Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５およびＹはＨを表し、
−  ＸはＯを表し、
−  Ａ３、Ａ５、Ｂ１およびＢ２は以下の表２に定義される。
【０１５６】
したがって化合物（１）〜（１０）の一般式（Ｉ）は
【化１４４】
2019524738.tif 000151
によって表される。
【０１５７】
中和リガンドの特徴付け
ＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２結合の変化の試験はエネルギー伝達技術によって達成した１０、１１。
【０１５８】
テキサスレッド標識化ＣＸＣＬ１２とＣＸＣＲ４−ＧＦＰ融合受容体１１との結合は蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）を誘導し、これはＧＦＰ蛍光発光の減少によってモニターすることができる。ＣＸＣＬ１２中和リガンドの特徴付けを、分子の添加順序によって異なる２つの条件で評価した。ＧＦＰ蛍光発光の減少は、中和リガンドをＣＸＣＲ４受容体を発現する細胞とプレインキュベートした場合（３０分）の方が、細胞への添加前に中和リガンドをＣＸＣＬ１２とプレインキュベートした場合よりも重要であった。
【０１５９】
化合物を１０×Ｋｉ（阻害定数）の濃度で試験した。ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、Ｔ１３４（２０μＭ）を、両方のインキュベーションプロトコルにおいて対照として使用した。得られたデータはケモカインとの結合と一致し、その受容体との結合と一致しなかった。結果として、全ての選択した化合物は、実際にＣＸＣＬ１２ケモカイン中和リガンドであり、カルコン−４として挙動する。このように、化合物の中和特性が確認される。
【０１６０】
本発明の化合物（１）〜（１０）および化合物（Ａ）〜（Ｃ）を用いて得られたＣＸＣＬ１２−ＴＲ結合の阻害の結果を、以下の表２にまとめる。
【０１６１】
【表６】
2019524738.tif 000152
【０１６２】
＊：化合物（Ａ）において、「Ｏ−Ｂ１」基は存在せず、水素で置換されている。
＊＊：化合物（Ｂ）において、「Ｏ−Ｂ１」基および「Ｏ−Ｂ２」基は存在せず、各々は水素で置換されている。
＊＊＊：化合物（Ｃ）において、「Ｏ−Ｂ２」基は存在せず、水素で置換されている。
【０１６３】
同様に、ＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２結合の阻害を、一般式（Ｉ）の化合物（１）および（５９）ならびに式（Ｉ）に近い構造を有するが、式（Ｉ）には属さない（Ｄ）および（Ｅ）と名付けた他の化合物、ならびにカルコン−４を用いて試験した。
【０１６４】
２つの化合物（Ｄ）および（Ｅ）は、それぞれ以下のものである：
４−（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（Ｄ）：
【化１４５】
2019524738.tif 000153
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（４−メトキシ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（Ｅ）：
【化１４６】
2019524738.tif 000154
【０１６５】
ＣＸＣＬ１２−ＴＲ結合の阻害の結果を以下の表３にまとめる。
【０１６６】
【表７】
2019524738.tif 000155
【０１６７】
ＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２結合の阻害もまた、一般式（Ｉ）の化合物（１）、（２８）、（３３）および（６０）を用いて試験した。
結果を以下の表４にまとめる。
【０１６８】
【表８】
2019524738.tif 000156
【０１６９】
構造−活性相関（ＳＡＲ）
これらの比較例から、Ｂ環のパラ位におけるヒドロキシル置換基（ＯＨ）を除去すると、ＣＸＣＬ１２に対する化合物（Ｃ）の親和性が失われることが推測できる。
【０１７０】
同様に、Ｂ環のメタ位におけるメトキシ置換基（ＯＣＨ３）を除去すると、ＣＸＣＬ１２に対する化合物（Ａ）の親和性が失われる。
【０１７１】
本発明の化合物（１）および（５９）は、Ｂ環のパラ位におけるＯＨ置換基を有さない化合物（Ｄ）および（Ｅ）よりもはるかに優れている。
【０１７２】
結論：
いくつかの化合物が他の化合物より良好であっても、式（Ｉ）の全ての化合物（１）〜（１０）、（２８）、（３３）、（５９）および（６０）は、興味深いＣＸＣＬ１２ケモカイン中和リガンドである。
【０１７３】
実施例３：化合物（１）の溶解度および安定度
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験においてＣＸＣＬ１２中和リガンドとして同定した化合物の中から、化合物（１）をｉｎ  ｖｉｖｏ試験のために選択した。
【０１７４】
中和リガンド（１）およびカルコン−４の溶解度および安定度の結果を以下の表５に報告する。
【０１７５】
アッセイ媒体中でのそれらの溶解度を評価した。（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（Ｃｄｘ）を、その低い毒性およびバイオアベイラビリティーを増加させるその能力のために、賦形剤として使用した１２。ＰＢＳ／Ｃｄｘ（１０％ｗ／ｗ）中の溶解度を評価し、全ての化合物が、加工物（ａｒｔｅｆａｃｔ）なしで３００μＭ濃度にて試験できることを示した。化合物の安定度を、ＰＢＳのみおよびＰＢＳ／Ｃｄｘにおいて評価した。
【０１７６】
【表９】
2019524738.tif 000157
【０１７７】
実施例４：気道アレルギー性好酸球性炎症のマウスモデルにおける化合物（１）のｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的評価
喘息は最も一般的な慢性炎症性疾患のうちの１つであり、世界中で３億の症例がある重大な健康問題であり、罹患率、生活の質、および医療費において社会にかなりの負担を課している。喘息における慢性炎症の機構の解明には大きな進歩があったが、新たな医薬の開発にはほとんど進歩がなく、吸入グルココルチコイドと気管支弛緩薬β２−アゴニストとの間の関連性は、気管支収縮を伴う気管支炎症を緩和するための持続性喘息の代表的な第一選択療法を形成している。残念ながら、患者にとって、高用量吸入グルココルチコイド療法の長期使用は、発声障害、局所カンジダ症、肺感染症、眼圧および白内障、ならびに高齢者における骨粗鬆症および小児における発育減速を伴う骨格作用を含む全身性副作用を引き起こす可能性がある。つい最近の研究は、ケモカインおよびその受容体が喘息およびアトピー性疾患において標的化され得ることを示唆している。
【０１７８】
化合物（１）のｉｎ  ｖｉｖｏ活性を、以前に記載されたアレルギー性好酸球性気道炎症の８日のマウスモデルにおいて試験した１３。
【０１７９】
簡潔に述べると、Ｂａｌｂ／ｃマウスをオボアルブミン（ＯＶＡ）に感作し、２４時間間隔でＯＶＡまたは生理食塩水により３回チャレンジした。各化合物（１０％のＰＢＳ／Ｃｄｘ中に３００ｎｍｏｌ／ｋｇ）による処置を、各チャレンジの２時間前に鼻腔内経路によって投与した。気管支肺胞洗浄を最後のチャレンジの２４時間後に実施し、好酸球、マクロファージ、好中球およびリンパ球の数を定量した。
【０１８０】
同じプロトコルを使用して、化合物（１）およびカルコン−４の用量反応を、鼻腔内投与後の好酸球動員について評価した（図１）。
【０１８１】
基準カルコン４は５００ｎｍｏｌ／ｋｇより高いＩＣ５０を有していたが、ＰＢＳ／Ｃｄｘ中でこの濃度にて溶解度閾値に到達したため、実際の値を正確に決定することはできなかった。対照的に、新規ピリミジノン（１）は、より可溶性であることが判明し、その計算したＩＣ５０は３００ｎｍｏｌ／ｋｇであった。さらに、（１）の選択性もまた、２つの他のケモカイン、すなわちＣＣＬ１７およびＣＣＬ２２に対して評価し、５μＭにて活性はなかった（データは示さず）。
【０１８２】
全体として、ピリミジノン（１）は新規ＣＸＣＬ１２中和リガンドであり、本発明者らのｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＳＡＲ（構造−活性相関）試験において最も有効かつ可溶性であり、マウスにおけるアレルギー性好酸球性気道炎症のｉｎ  ｖｉｖｏ阻害においてこれまでで最も活性であるものの１つである。
【０１８３】
結論：
ピリミジノン（１）（３００ｎｍｏｌ／ｋｇ、鼻腔内経路、ｎ＝６）は、喘息において気管支過好酸球増加症を有するアレルゲン感作およびチャレンジマウスのマウスモデルにおける好酸球の動員を阻害する。
【０１８４】
実施例５：アトピー性皮膚炎のマウスモデルにおける化合物（１）のｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的評価
化合物（１）のｉｎ  ｖｉｖｏ活性を、以前に記載されているようにアトピー性皮膚炎のマウスモデルにおいて試験した（Ｚｈａｎｇら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ  Ａｃａｄ  Ｓｉ  ＵＳＡ  ２００９、１０６、１５３６−４１）。簡潔に述べると、Ｂａｌｂ／ｃマウスに、ビタミンＤ類似体、ＭＣ９０３（２または４ｎｍｏｌ／耳）を１日おきに１３日間、局所投与した。各化合物（アセトン／オリーブ油５０／５０中の３５０μｍｏｌ／Ｋｇ）による処置を、各ＭＣ９０３適用の２時間前に局所適用した。
【０１８５】
中和リガンド（１）およびカルコン−４（参照化合物）の効果は、形態学的に見られ（図２Ａの写真）、ＣＸＣＬ１２中和リガンドではない不活性カルコン−１（図２Ｃ）と比較して耳の厚さについて評価した（図２Ｂ）。基準カルコン−４および化合物（１）は、ＭＣ９０３に対するアトピー性反応を完全に消失させた。
【０１８６】
実施例６：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の気道好中球性炎症のマウスモデルにおける化合物（１）のｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的評価
化合物（１）のｉｎ  ｖｉｖｏ活性を、以前に記載されているようにリポ多糖（ＬＰＳ）によって誘導される好中球性気道炎症のマウスモデルにおいて試験した（Ｆｌａｃｈｅｒら、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２０１５、１０：２６９７−７０５）１４。
【０１８７】
簡潔に述べると、Ｂａｌｂ／ｃマウスに、ＬＰＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）由来のリポ多糖、Ｏ５５Ｂ５、１μｇ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）または生理食塩水を鼻腔内投与した。１％のＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）中の（１）またはカルコン−４（３５０μｍｏｌ／ｋｇ）による処置を、ＬＰＳ点滴の２時間前に腹腔内経路によって投与した。ＬＰＳの２４時間後に気管支肺胞洗浄を実施し、好中球、リンパ球、好酸球およびマクロファージの数を定量した。
【０１８８】
基準カルコン−４は、３５０μｍｏｌ／ｋｇにて好中球動員の３０％阻害を示した。新規ピリミジノン（１）は、好中球動員を４３％減少させた（図３）。
【０１８９】
全体として、化合物（１）は新規ＣＸＣＬ１２中和リガンドであり、本発明者らのｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＳＡＲ試験において最も有効かつ可溶性であり、マウスにおける気道好中球性炎症のｉｎ  ｖｉｖｏ阻害においてこれまでで最も活性であるものの１つである。
【０１９０】
結論：
化合物（１）（３５０μｍｏｌ／ｋｇ  ｉ．ｐ．、ｎ＝６）は、ＣＯＰＤにおける好中球性炎症についての第１のモデルである、ＬＰＳ（鼻腔内、１μｇ）によって誘導される多形核好中球の動員を阻害する。
【０１９１】
実施例７：ループスにおける化合物（１）のｉｎ  ｖｉｖｏ評価
動物モデルおよびアッセイ
最も一般的に研究されている疾患のマウスモデルである、ＭＲＬ／ｌｐｒループス傾向（ｌｕｐｕｓ  ｐｒｏｎｅ）マウスは、Ｆａｓをコードする遺伝子において常染色体（ａｕｔｏｓｏｍｉｃ）劣性突然変異を有する１５。ＭＲＬ＋／＋バックグラウンドは自己免疫腎疾患の発生の原因であり、リンパ増殖（ｌｐｒ）／Ｆａｓ突然変異は軽度の腎炎をかなり重度な疾患にし、２４週齢で５０％の死亡率を有する１３。
【０１９２】
正常なマウス（例えば、ＣＢＡ／Ｊマウス）と比較して、ＭＲＬ／ｌｐｒマウスは、測定することが容易である、それらの血中の白血球数の増加を示すという事実に基づいて、本発明者らは、投与の数日後に、この異常な末梢細胞過形成の減少を測定することによって、化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ特性を評価することを可能にする、迅速で、堅牢で、信頼できる慣用のアッセイを確立した１４。
【０１９３】
末梢細胞過形成測定
試験は以前に記載されている通りであった（Ｓｃｈａｌｌら、２０１２；Ｂｒｉａｎｄら、２０１４）。全ての実験プロトコルは、フランスの動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの承認を得て実施した。簡潔に述べると、１１〜１３週齢のＭＲＬ／ｌｐｒマウス（同じ年齢および性別、雄または雌）の群に、１００μＬの９％ＮａＣｌ当たり各分子１００μｇ：カルコン４−リン酸または化合物（１）（ＰＢＳ／Ｃｄｘ中に１０％）、またはシクロホスファミド、ヒドロキシクロロキン、アメトプテリン、アザチオプリン、またはミコフェノール酸モフェチル（８〜１０匹のマウス／条件）を静脈内（眼窩後経路）注射した。対照群のマウスには、１００μＬの９％ＮａＣｌのみを与えた。５日後、マウスを個々に採血した。赤血球を、製造業者のプロトコルに従ってＥａｓｙＬｙｓｅ試薬（ＤＡＫＯ、ｒｅｆ．Ｓ２３６４）を使用して溶解した。遠心分離後、ウシ胎仔血清を含有するリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁した白血球（ＷＢＣ）を、アクリジンオレンジ／ヨウ化プロピジウムにより染色し、ＬＵＮＡ  ＦＬ装置（ｌｏｇｏｓ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｎｎａｎｄａｌｅ、ＵＳＡ）を使用して計数した。各群における生存ＷＢＣの数を対照群において計数したものと比較し、末梢細胞数の減少を計算した。マウス群に起因する偏りを避けるために、いくつかの独立した実験から混合した結果を提示する。結果は、末梢ＷＢＣの平均減少率±ＳＥＭとして表す。統計的差異は、対応のないｔ検定を使用して決定した。統計的結果は、ｇｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算した。
【０１９４】
化合物（１）による結果
図４に示すように、カルコン−４−Ｐ（ｉ．ｖ．投与）および化合物（１）（Ｃｄｘ  １０％中の３．９ｍｇ／ｋｇの用量でｉ．ｖ．投与）は、末梢血細胞過形成を有意に減少させる（ｐ＜０．０５）。
【０１９５】
実施例８：フェンタニル誘導痛覚過敏のモデルにおける化合物（１）のｉｎ  ｖｉｖｏ評価
疼痛は、生活の質を実質的に低下させ、高い医療費および経済的損失を社会に与える主要な健康問題である。近年、疼痛の根底にある機構の解明に大きな進歩が見られたが、新たな鎮痛薬の開発にはほとんど進歩がなく、モルヒネなどの麻薬性鎮痛薬の全身投与が依然として広範囲の状態にわたる重度の疼痛を軽減する最も有効な手段である。残念ながら、患者にとって、麻薬処置は疼痛過敏症（痛覚過敏）の発生を含むいくつかの副作用と関連し、このことは、経時的な処置の効力の減少（耐性）の原因であると提案されている。つい最近の研究は、ケモカインおよびその受容体がこれらの現象に関与していることを示唆している２０。
【０１９６】
この実施例において、本発明者らは、マウスにおいて、ＣＸＣＬ１２の中和化合物、化合物（１）を、麻薬と同時投与した場合、麻薬投与によって誘導される二次痛覚過敏の発生を予防することができるかどうかを調べた。
【０１９７】
実験は、食物および水を自由に与え、一定温度（２１±１℃）で１２時間／１２時間の明／暗サイクル下で、１つのケージ当たり５匹の群で収容した成体の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに対して行った。それらのマウスが実験室に慣れ、実験を開始する前に１週間触れた。各マウスを１回だけ使用した。
【０１９８】
マウスにおけるフェンタニル誘導痛覚過敏のモデル
フェンタニルによって誘導される鎮痛および痛覚過敏を、以前に記載されているように評価した１６。フェンタニルの用量を１５分間隔で４回（４×６０μｇ．ｋｇ−１、ｓ．ｃ．）注射し、これはヒトの手術におけるその使用を模倣したものである。未処置および処置マウスの侵害受容閾値を、恒温（４８±０．５℃）槽から尾を引っ込める潜伏時間を測定することによって尾浸漬試験において評価した１７。
【０１９９】
図５に示すように、フェンタニルをマウスに投与すると、投与後２時間継続する鎮痛効果（尾退避潜時の増加）が誘導された。次の日に（Ｄ１、Ｄ２およびＤ３）、０日目にフェンタニルのみを注射した動物は、それらの基礎侵害受容閾値の大きな減少を示し、それらが疼痛過敏症を発生したことを示した。化合物（１）のみ（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）は、動物の侵害受容閾値に対して影響を及ぼさなかったが、それを１０ｍｇ／ｋｇの用量のフェンタニルと同時投与した場合、フェンタニルによって誘導される二次痛覚過敏の発生を完全に阻止した。同様の効果が、１００ｍｇ／ｋｇでのカルコン−４で観察された。フェンタニルの鎮痛効果は、化合物（１）およびカルコン−４と同時投与された動物において保存された。
【０２００】
実施例９：肺高血圧（ＰＨ）に対する化合物（１）のｉｎ  ｖｉｖｏ評価
肺血管収縮、ｉｎ  ｓｉｔｕ血栓症、および肺動脈壁リモデリングの組み合わせは、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）を有する患者における肺血管抵抗（ＰＶＲ）および肺動脈圧（ＰＡＰ）の上昇の主な原因である。
【０２０１】
過去１０年間にＰＡＨについての治療選択肢の範囲が拡大したが、利用可能な療法は本質的に一時的緩和のままである。
【０２０２】
実験戦略
化合物（１）対カルコン−４の活性を肺高血圧（ＰＨ）の動物モデルにおいて評価した（慣例により、動物モデルは、依然として、ＰＡＨではなくＰＨを有すると称される）：ＳＵ−５４１６（２０ｍｇ／Ｋｇ）／低酸素症ラットモデル。カルコン−４および化合物（１）（１００ｍｇ／ｋｇ／日）をカルボキシメチルセルロース（生理食塩水中のＣＭＣ１％）中で調製し、Ｉ．Ｐ．投与した。ラットを３週間治療プロトコルにおいて処置し、次いで２週間、酸素正常状態に置いておいた。ＰＨを有さない健康なラットのさらなる群を対照群（ＣＴＲ）として使用した。
【０２０３】
ＳＵ−５４１６／低酸素症ラットモデル
ＰＨを、ＷｉｓｔａｒラットにＳＵ５４１６（２０ｍｇ／ｋｇ）を単回皮下注射し、続いて慢性酸素欠乏（１０％ＦｉＯ２）に３週間曝露することによって誘導した。右心室の構造および機能を、ＧＥ  Ｖｉｖｉｄ  ９超音波を使用した心エコー検査法によって評価した。処置を開始する前に、各ラットの心エコー測定を実施して、動物におけるＰＨの存在（加速時間／駆出時間）を確認した。次いで、ラットを、試験の開始時に各ケージにおいて１から４まで動物に番号を付け、次いで乱数表を見ることによって無作為化した。各ラットを腹腔内投与により処置した。治療期間の終わりに、右心カテーテル法（ＲＨＣ）を実施して、ＰＨ重症度および心機能を決定した。
【０２０４】
右心カテーテル法（ＲＨＣ）
動物をイソフルランで麻酔した。ポリビニルカテーテルを右頸静脈に導入し、右心室を通して肺動脈に押し込んだ。ラットにおける心拍出量は熱希釈法を使用して測定した。
【０２０５】
右室肥大（ＲＶＨ）の評価
血行動態パラメータの測定後、胸郭を開き、左肺を直ちに除去し、凍結した。右肺をホルマリン緩衝液により膨張状態で固定した。右心室肥大をフルトン指数［右心室（ＲＶ）および（左心室（ＬＶ）＋中隔）の重量比］によって評価し、壁厚［（２×内壁厚／外径）×１００］および筋性血管（ｍｕｓｃｕｌａｒｉｚｅｄ  ｖｅｓｓｅｌ）のパーセンテージを以前に記載されているように決定した２１。
【０２０６】
肺組織構造および免疫染色
組織切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、α−平滑筋アクチンについての免疫組織化学を以前に記載されているように実施した２１、２２。顕微鏡Ｎｉｋｏｎ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ８０ｉおよびＮＩＳ−Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ＢＲ  ２．３０ソフトウェアを用いて画像を撮影した。
【０２０７】
統計解析
データは平均±ＳＥＭとして表す。統計的有意性を、ノンパラメトリックマン−ホイットニー検定またはボンフェローニ事後検定を伴う二元配置ＡＮＯＶＡを使用して検定した。有意差は０．０５未満のｐ値で仮定した。
【０２０８】
結果
１．ＳｕＨｘラットモデルにおける肺血行動態パラメータおよび右心室肥大に対するカルコン−４および化合物（１）の有益な効果
この治癒プロトコルにおいて、全肺血管抵抗（ＴＰＶＲ）の値の実質的な減少が、ビヒクルで処置したＳｕＨｘラットと比較して、カルコン−４および化合物（１）で処置したＳｕＨｘラットにおいて認められた。
【０２０９】
興味深いことに、化合物（１）で処置したＳｕＨｘラットにおける心拍出量の値の実質的な増加を、ビヒクルまたはカルコン−４で処置したＳｕＨｘラットと比較した。これらの結果と一致して、ビヒクルまたはカルコン−４で処置したＳｕＨｘラットと比較して、（１）で処置したＳｕＨｘラットにおいて、フルトン指数（右心室肥大を評価する）の値の有意な減少が認められた（図６Ａ）。
２．ＳｕＨｘラットモデルにおける肺血管リモデリングに対するカルコン−４および化合物（１）の有益な効果
本発明者らの観察と一致して、カルコン−４および化合物（１）は、ＳｕＨｘラットモデルにおいて肺血管リモデリングを実質的に減衰した（図６Ｂおよび６Ｃ）。ＳＵ−５４１６投与の８週後、ビヒクルで処置したＳｕＨＸラットにおいて、顕著な肺血管リモデリングが、閉塞した遠位肺動脈で認められ、これは、カルコン−４および化合物（１）で処置したＳｕＨｘラットにおいて減衰した。
【０２１０】
参考文献
【表１０】
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【０２１１】
【表１１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【国際調査報告】
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