(57)【要約】  生物学的組織における脈管構造の増加および／または新しいコラーゲンの発生の望ましい効果を引き起こすために冷却を使用するためのシステムおよび方法が提供される。特に、システムおよび方法は、脈管構造の増加および／または新しいコラーゲンの形成を誘導することによって組織のリモデリングを促進するために、切除温度または中間のリモデリング温度のいずれかでバルク冷却または分割冷却を提供するように構成される冷却治療システムを提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の所望の組織領域に冷却療法を適用するための冷却治療システムであって、
冷却装置と、
前記冷却装置によって冷却され、所望の組織領域を前記冷却装置によって提供される所望の温度にさらすように構成されたデリバリ装置と、を備え、
前記所望の温度は、約マイナス２００℃から約３０℃の間であることを特徴とする冷却治療システム。
【請求項２】
前記デリバリ装置は、前記所望の組織領域と係合するように構成された１つ以上の突起を備えることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項３】
前記１つ以上の突起は、前記冷却装置に導電的に連結された針を備えることを特徴とする請求項２に記載の冷却治療システム。
【請求項４】
前記１つ以上の突起は、前記冷却装置に導電的に結合された針アレイを備えることを特徴とする請求項２に記載の冷却治療システム。
【請求項５】
前記１つ以上の突起はそれぞれ、周りに軸方向に巻き付けられた絶縁体を含む針を備え、
前記針の針先は絶縁されていないことを特徴とする請求項２に記載の冷却治療システム。
【請求項６】
前記１つ以上の突起は、スラリーを注入するように構成された針を備えることを特徴とする請求項２に記載の冷却治療システム。
【請求項７】
前記１つ以上の突起は、スラリーを注入するように構成された針アレイを備えることを特徴とする請求項２に記載の冷却治療システム。
【請求項８】
前記１つ以上の突起はそれぞれ、内部に配置された入口通路および出口通路を含む針を備え、
前記入口通路および前記出口通路は、前記針を能動的に冷却するために流体の流れを受け取るように構成されていることを特徴とする請求項２に記載の冷却治療システム。
【請求項９】
前記１つ以上の突起は、スラリーを局所的に塗布するように構成されたアレイを備えることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項１０】
前記デリバリ装置は、膨張位置と収縮位置との間で膨張可能なバルーンを含む膨張可能な針を備えることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項１１】
加温装置をさらに備える、請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項１２】
前記加温装置は、前記所望の組織領域の表面を加熱するために、前記１つ以上の突起の近位端に隣接する前記デリバリ装置の基部に連結されることを特徴とする請求項１１に記載の冷却治療システム。
【請求項１３】
前記加温装置は、無線周波数加温装置および赤外線レーザーのうちの少なくとも１つを備えることを特徴とする請求項１１に記載の冷却治療システム。
【請求項１４】
前記所望の組織領域内で前記デリバリ装置の深度をモニターするように構成された深度画像化装置をさらに備える、請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項１５】
前記所望の組織領域の温度をモニターするように構成された熱画像装置をさらに備える、請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項１６】
前記デリバリ装置および／または前記所望の組織領域の温度をモニターするように構成された１つまたは複数の温度センサをさらに備える、請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項１７】
前記所望の温度は、約マイナス１８０℃から約３０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項１８】
前記所望の温度は、約マイナス１６０℃から約３０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項１９】
前記所望の温度は、約マイナス１４０℃から約３０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項２０】
前記所望の温度は、約マイナス１２０℃から約３０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項２１】
前記所望の温度は、約マイナス１００℃から約３０℃の間であることを特徴とする請求項２６に記載の冷却治療システム。
【請求項２２】
前記所望の温度は、約マイナス８０℃から約３０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項２３】
前記所望の温度は、約マイナス７０℃から約３０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項２４】
前記所望の温度は、約マイナス６０℃から約３０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項２５】
前記所望の温度は、約マイナス５０℃から約３０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項２６】
前記所望の温度は、約マイナス４０℃から約３０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項２７】
前記所望の温度は、約マイナス３０℃から約３０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項２８】
前記所望の温度は、約マイナス２０℃から約３０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項２９】
前記所望の温度は、約マイナス２０℃から約２０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項３０】
前記所望の温度は、約マイナス２０℃から約２０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項３１】
前記所望の温度は、約マイナス２０℃から約１０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項３２】
前記所望の温度は、約マイナス２０℃から約５℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項３３】
前記デリバリ装置は、１つ以上の針に取り外し可能に連結されるように構成されたマニホールドをさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項３４】
前記マニホールドは、スラリー注入装置に取り外し可能に連結されるように構成された入口ポートを備えることを特徴とする請求項３３に記載の冷却治療システム。
【請求項３５】
前記マニホールドは、前記入口ポートとそれに連結された前記１つ以上の針との間に流体連通を提供するように構成されることを特徴とする請求項３４に記載の冷却治療システム。
【請求項３６】
前記冷却治療システムはさらに、患者において血管新生、凍結脂肪分解、またはコラーゲンリモデリング反応を誘発するように構成されることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項３７】
対象において血管新生を引き起こすための方法であって、
冷却装置を使用して、冷却装置によって提供される所望の温度に冷却することを含む治療を受けるための、前記対象の所望の組織領域に対する治療パラメータを特定するステップと、
前記治療パラメータを使用して治療を加えるステップと、
前記治療に対する所望の治療組織の血管新生応答を引き起こすステップと、を備え、
前記治療パラメータは、所望の治療組織領域または治療の少なくとも一方に部分的に基づくことを特徴とする方法。
【請求項３８】
前記治療は分割冷却処理を含むことを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記分割冷却処理は、分割スラリー注入であることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記分割冷却処理は、分割針アレイを介した伝導冷却であることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記治療は切除的凍結療法を含むことを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記治療はバルク冷却処理を含むことを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
前記所望の治療組織は虚血性臓器または組織を含むことを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
前記虚血性臓器または組織は、熱傷性瘢痕、瘢痕、ケロイド、老化した皮膚、糖尿病性ニューロパシーの影響を受けた組織、脂肪腫、セルライト、虚血損傷組織、慢性創傷、男性型脱毛症の影響を受けた組織、心臓、肝臓、または腎臓の１つを含むことを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記治療は、膣の若返り治療処理、皮膚の若返り治療処理、または爪真菌症治療処理の一部であることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
前記対象においてコラーゲンリモデリングまたは低温脂肪分解反応を誘発するステップをさらに備える、請求項３７に記載の方法。
【請求項４７】
前記冷却装置は請求項１に記載のシステムを備えることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項４８】
対象においてコラーゲンリモデリングを引き起こすための方法であって、
冷却装置を使用して、冷却装置によって提供される所望の温度に冷却することを含む治療を受けるための、対象の所望の組織領域に対する治療パラメータを特定するステップと、
前記治療パラメータを使用して治療を加えるステップと、
前記治療に対する所望の治療組織のコラーゲンリモデリング応答を引き起こすステップと、を備え、
前記治療パラメータは、所望の治療組織領域または治療の少なくとも一方に部分的に基づくことを特徴とする方法。
【請求項４９】
前記治療は分割冷却処理を含むことを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記治療は切除的凍結療法を含むことを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記治療はバルク冷却処理を含むことを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記所望の治療組織は、弛緩を経験している組織を含むことを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記所望の治療組織は、熱傷瘢痕、瘢痕、ケロイド、老化皮膚、セルライトまたは慢性創傷のうちの１つを含むことを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記治療は、膣若返り治療処理または皮膚若返り治療処理の一部であることを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
前記所望の治療組織は、前記対象の気道の軟組織を含むことを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５６】
前記治療は閉塞性睡眠時無呼吸改善処理の一部であることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記対象において血管新生または凍結脂肪分解反応を誘発するステップをさらに備える、請求項４８に記載の方法。
【請求項５８】
前記冷却装置は請求項１に記載のシステムを備えることを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５９】
対象において低温脂肪分解を引き起こすための方法であって、
冷却装置を使用して、冷却装置によって提供される所望の温度に冷却することを含む治療を受けるための、対象の所望の組織領域に対する治療パラメータを特定するステップと、
前記治療パラメータを使用して治療を加えるステップと、
前記治療に対する所望の治療組織の凍結脂肪分解反応を引き起こすステップと、を備え、
前記治療パラメータは、所望の治療組織領域または治療の少なくとも一方に部分的に基づいており、前記所望の温度は、約マイナス２００℃から約３０℃の間であることを特徴とする方法。
【請求項６０】
前記治療は分割冷却処理を含むことを特徴とする請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記治療は切除的凍結療法を含むことを特徴とする請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記治療はバルク冷却処理を含むことを特徴とする請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記所望の治療組織は、前記対象の気道内の舌または組織の一方を含むことを特徴とする請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
前記治療は閉塞性睡眠時無呼吸改善処理の一部であることを特徴とする請求項５９に記載の方法。
【請求項６５】
前記対象において血管新生またはコラーゲンリモデリング応答を引き起こすステップをさらに備える、請求項５９に記載の方法。
【請求項６６】
前記冷却装置は請求項１に記載のシステムを備えることを特徴とする請求項５９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年８月３０日出願の、表題「細胞組織治療のための凍結療法および凍結切除システムおよび方法」である米国仮特許出願第６２／３８１，２３１号明細書に基づき、これに対する優先権を主張し、これを参照によって全体的に本明細書に組み込む。
【０００２】
（政府の資金援助）
適用されない。
【０００３】
本開示は、一般に、冷却の治療的使用に関し、より具体的には、組織の治療のための凍結療法および凍結切除システムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
皮膚組織などの生物学的組織の制御された冷却および／または加熱は、様々な治療効果を生み出すことができる。例えば、加熱は皮膚への熱損傷を誘発するための電磁放射線の適用による皮膚の欠陥を改善することが示されている。熱損傷は皮膚の複雑な創傷治癒反応をもたらし、それは損傷した皮膚の生物学的修復をもたらし得、そして他の望ましい効果を伴い得る。
【０００５】
皮膚組織冷却は、低色素沈着および組織再形成用途において実施されてきた。従来の凍結プローブなどの特定の組織冷却手順および装置は、凍結傷害または組織への創傷を引き起こす可能性があり、細胞損傷（すなわち凍結切除）を引き起こす可能性がある。熱損傷と同様に、低温傷害は複雑な創傷治癒過程を引き起こし、それが皮膚の生物学的修復につながることがある。他の組織冷却技術は、低温傷害を誘発しないが、依然として低温への曝露の結果として治療効果を刺激する（すなわち、低温療法）温度を実施し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、脈管構造（vasculature）の増加および／または生物学的組織における新しいコラーゲンの発生などの望ましい効果を引き起こすための冷却の使用のためのシステムおよび方法を提供する。特に、システムおよび方法は、脈管構造の増加および／または新しいコラーゲンの形成を誘導することによって組織のリモデリングを促進するために、切除温度または中間のリモデリング温度でバルク冷却または分割冷却（fractionated cooling）を提供するように構成される冷却治療システムを提供する。
【０００７】
一態様では、本開示は、対象において血管新生を引き起こすための方法を提供する。この方法は、冷却装置を使用して、冷却装置によって提供される所望の温度に冷却することを含む治療を受けるための、対象の所望の組織領域に対する治療パラメータを識別することを含む。治療パラメータは、所望の治療組織領域または治療の少なくとも一方に部分的に基づく。この方法は、治療パラメータを使用して治療を適用するステップ、および治療に対する所望の治療組織の血管新生反応を誘発するステップをさらに含む。
【０００８】
別の態様では、本開示は、対象においてコラーゲンリモデリングを引き起こすための方法を提供する。この方法は、冷却装置を使用して、冷却装置によって提供される所望の温度に冷却することを含む治療を受けるための、対象の所望の組織領域に対する治療パラメータを識別することを含む。治療パラメータは、所望の治療組織領域または治療の少なくとも一方に部分的に基づく。この方法は、治療パラメータを使用して治療を適用するステップ、および治療に対する所望の治療組織のコラーゲンリモデリング応答を引き起こすステップをさらに含む。
【０００９】
また別の態様では、本開示は、対象において凍結脂肪分解を引き起こすための方法を提供する。この方法は、冷却装置を使用して、冷却装置によって提供される所望の温度に冷却することを含む治療を受けるための、対象の所望の組織領域に対する治療パラメータを識別することを含む。治療パラメータは、所望の治療組織領域または治療の少なくとも一方に部分的に基づき、そして所望の温度は、約マイナス２００℃から約３０℃の間である。この方法は、治療パラメータを使用して治療を適用するステップ、および治療に対する所望の治療組織の凍結脂肪分解反応を引き起こすステップをさらに含む。
【００１０】
さらに別の態様では、本発明は、患者の所望の組織領域に冷却療法を施すための冷却治療システムを提供する。冷却治療システムは、冷却装置と、冷却装置によって冷却されかつ所望の組織領域を冷却装置によって提供される所望の温度にさらすように構成されたデリバリ装置（delivery device）とを含む。所望の温度は、約マイナス２００℃から約３０℃の間である。
【００１１】
本発明の前述および他の態様および利点は以下の説明から明らかになるであろう。説明では、本明細書の一部を構成する添付の図面を参照し、図面には本発明の好ましい実施形態を例として示す。そのような実施形態は必ずしも本発明の全範囲を表すものではなく、したがって本発明の範囲を解釈するために特許請求の範囲および本明細書を参照する。
【００１２】
本発明は、以下の詳細な説明を考慮すると、よりよく理解され、上記以外の特徴、態様および利点が明らかになるであろう。そのような詳細な説明は、以下の図面を参照する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本開示の一態様による冷却処理システムを示す図である。
【図２】図１の冷却処理システムの概略図である。
【図３】本開示の別の態様による加温ユニット、熱画像形成、および深度画像形成を含む図１の冷却治療システムを示す図である。
【図４】図３の冷却処理システムの概略図である。
【図５】本開示の一態様による、デリバリ装置がより短い突起を含む、図１の冷却治療システムのインターフェースおよびデリバリ装置を示す図である。
【図６】本開示の一態様による、デリバリ装置がより長い突起を含む、図１の冷却治療システムのインターフェースおよびデリバリ装置を示す図である。
【図７】本開示の一態様による、デリバリ装置がより広い領域を画定し、より短い突起を含む、図１の冷却治療システムのインターフェースおよびデリバリ装置を示す図である。
【図８】本開示の一態様による、デリバリ装置がより広い領域を画定し、より長い突起を含む、図１の冷却治療システムのインターフェースおよびデリバリ装置を示す図である。
【図９】本開示の一態様による、デリバリ装置が弓形形状を画定する、図１の冷却治療システムのインターフェースおよびデリバリ装置を示す図である。
【図１０Ａ】本開示の一態様による、デリバリ装置がロッドの円周の略半分から延びる突起を有するロッド形状を画定する、図１の冷却治療システムのデリバリ装置を示す図である。
【図１０Ｂ】図１０Ａのデリバリ装置の上面図である。
【図１１Ａ】本開示の一態様による、デリバリ装置がロッドの周りに円周方向に延びる突起を有するロッド形状を画定する、図１の冷却治療システムのデリバリ装置を示す図である。
【図１１Ｂ】図１１Ａのデリバリ装置の上面図である。
【図１２】本開示の一態様による、伝導によって冷却されるように構成された図１の冷却処理システムの突起を示す図である。
【図１３】本開示の一態様による、断熱ジャケットを有する図１の冷却処理システムの突起を示す図である。
【図１４】本開示の一態様による、循環寒剤を介して能動的に冷却するように構成された図１の冷却処理システムの突起を示す図である。
【図１５】本開示の一態様による、突起の近位端が能動的に断熱／加温されている、図１の冷却処理システムの突起を示す図である。
【図１６Ａ】本開示の一態様による、スラリーを注入するように構成された複数の針の形態の図１の冷却処理システムの複数の突起を示す図である。
【図１６Ｂ】本開示の一態様による、マニホールドに連結され、スラリーを注入するように構成された複数の針の形態の、図１の冷却処理システムの複数の突起を示す図である。
【図１７】本開示の一態様による、バルク冷却パターンでスラリーを注入するように構成された針の形態の図１の冷却処理システムの突起を示す図である。
【図１８】本開示の一態様による、収縮状態の冷却装置を有する針の形態の図１の冷却治療システムの突起を示す図である。
【図１９】本開示の一態様による、冷却装置が拡張状態にある、図１８の突起を示す図である。
【図２０】本発明の一態様による、分割冷却パターン（fractional cooling pattern）を付与するように構成された複数の先端を有する針の形態の図１の冷却処理システムの突起を示す図である。
【図２１】本発明の一態様による、分割冷却パターンを付与するように構成された半径方向に延びる複数の先端を有する針の形態の図１の冷却処理システムの突起を示す図である。
【図２２】図１の冷却処理システムによって達成可能な１つの非限定的な分割冷却パターンを示す図である。
【図２３】図１の冷却処理システムによって達成可能なアレイバルク冷却パターンの非限定的な一例を示す図である。
【図２４】突起を使用して図１の冷却処理システムによって達成可能なバルク冷却パターンの１つの非限定的な例を示す図である。
【図２５】針を通じた扇状注入の後に図１の冷却処理システムによって達成可能なバルク冷却パターンの非限定的な例を示す図である。
【図２６】本開示の一態様による、凍結治療および／または凍結切除を実行するために冷却治療システムを操作するためのステップを概説するフローチャートである。
【図２７】ラットに皮下注射された低温スラリーについてのスラリー注入後の時間の関数としての熱的境界を示すグラフである。
【図２８】１０％の氷含有量を有するスラリーおよび５０％の氷含有量を有するスラリーについてのスラリー注入後の時間の関数としての表皮温度を示すグラフである。
【図２９】スラリー注入後の最初の６０秒間について注入後時間の関数として温度を適合させるために使用される多項式回帰モデルを示すグラフである。
【図３０】スラリー注入冷却およびその後の再加温のための注入後時間の関数として温度を適合させるために使用される二次回帰モデルを示すグラフである。
【図３１】冷却針アレイの注入後の冷却後時間の関数としての皮膚表面温度を示すグラフである。
【図３２】−１０℃に冷却したフラクショナル針アレイを用いた生体外（ex−vivo）マウス皮膚上の温度分布の等高線図である。
【図３３】フラクショナル針アレイ内の針およびその周囲の組織に隣接する位置における生体外マウス皮膚の温度を時間の関数として示すグラフである。
【図３４】ヒト腹部形成術後組織への単一バルクスラリー注入のための実験設定を示す。
【図３５】ヒト腹部形成術後組織への分割スラリー注入（fractional slurry injection）のための実験的設定を示す。
【図３６】単一バルクスラリー注射について注射部位から横方向に２つの位置で測定された時間の関数としてのヒトの腹部形成術後組織の温度を示すグラフである。
【図３７】分割スラリー注入について注入部位から横方向に２つの位置で測定された時間の関数としてのヒト腹部形成術後組織の温度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
最近の証拠（evidence）は、生物学的組織（例えば、ヒトの皮膚）への損傷によって引き起こされる創傷治癒過程が、熱傷と凍結傷害とで明らかに異なることを示唆している。例えば、皮膚病変は、制御された低温傷害後に最小限から全く瘢痕化することなく良好に治癒する傾向がある。熱傷も凍結も同様の組織破壊を引き起こすが、コラーゲン、線維芽細胞、および結合組織マトリックスの凍結に対する抵抗性が好ましい治癒の基礎である。組織は凍結によって失活するが、マトリックスは通常ほとんど変化せず、この構造の保存は修復するのに重要である。
【００１５】
創傷治癒は、病変の境界における炎症反応から始まる活発な過程である。凍結傷害の後には常に非常に活発な炎症反応が観察される。これは、適切な治癒過程を開始し、傷害に関連する感染を予防するのに役立つと考えられている。炎症性細胞浸潤はまた、アポトーシスの発生および組織破壊に寄与する。肉芽組織が形成されると、線維芽細胞は筋線維芽細胞に分化し、損傷を受けたコラーゲンは新しいコラーゲンに置き換えられる。細胞浸潤は新しい脈管構造を確立するのを助け、それは失活した組織の関係に重要な役割を果たす。
【００１６】
本明細書に記載のシステムおよび方法は、冷却を利用して、脈管構造の増加および／または生物学的組織における新しいコラーゲンの発生の望ましい効果を引き起こす。特に、システムおよび方法は、非常に低温の切除温度または中間のリモデリング温度のいずれかで精密に制御された方法でバルクまたは分割冷却を提供し、脈管構造の増加および新しいコラーゲンの形成を誘導することによって組織リモデリングを促進するように構成される冷却治療システムを提供する。そのような冷却治療システムは、脈管構造の減少および／またはコラーゲンの減少から生じる多種多様な、満たされていない臨床的必要性の治療のための装置ベースのアプローチを提供することができる。さらに、冷却治療システムは安全な非薬理学的治療アプローチを提供することができ、システムによって提供される組織リモデリングは長期にわたる効果をもたらすことができる。さらに、冷却の使用は、広範囲の医療施設および現在のエネルギーに基づく（例えば、レーザー）治療から値を付けられている可能性がある施術者によって提供され得る費用対効果の高い解決策を提供することができる。
【００１７】
図１および図２は、本開示の非限定的な一例による冷却処理システム１００を示す。冷却治療システム１００は、冷却装置１０２、インターフェース１０４、およびデリバリ装置１０６を含む。冷却装置１０２は、インターフェース１０４を介してデリバリ装置１０６を冷却するように構成されている。いくつかの非限定的な例では、冷却装置１０２は、いくつか例を挙げると、熱電冷却器、極低温ガス、液体窒素、液体アルゴン、冷却液体、ジュールトムソン冷凍機、亜酸化窒素、および二酸化炭素の形態であり得る。 
【００１８】
インターフェース１０４は、冷却装置１０２とデリバリ装置１０６との間の効率的な熱伝達を容易にするために高い熱伝導率を有する材料から製造されてもよい。インターフェース１０４は、（例えば、接着剤または機械的連結機構を介して）冷却装置１０２に連結されてもよく、デリバリ装置１０６に取り外し可能に連結されてもよい。インターフェース１０４は、１つまたは複数の温度センサ１０８とコントローラ１１０とを含み得る。温度センサ１０８は、デリバリ装置１０６上の１つ以上の位置で温度を測定し、測定した温度をコントローラ１１０に通信するように構成されている。コントローラ１１０は、冷却装置１０２と連絡しており、冷却装置１０２によって出力される温度を制御し、それによってデリバリ装置１０６の温度を制御するように構成することができる。１つの非限定的な例では、デリバリ装置１０６の所望の温度がコントローラ１１０に入力され、コントローラ１１０は、温度センサ１０８によって測定しながら、冷却装置１０２を制御してデリバリ装置１０６の所望の温度を達成するように構成される。いくつかの非限定的な例では、コントローラ１１０は、ディスプレイ１１２と通信し、例えばデリバリ装置１０６の温度、デリバリ装置１０６を管理する時間、デリバリ装置１０６の深度、および／または所望の組織領域の表面の温度を表示するようにディスプレイ１１２に指示するように構成される。
【００１９】
デリバリ装置１０６は、基部１１４と、基部１１４から延びる複数の突起１１６とを含む。いくつかの非限定的な例では、複数の突起１１６は、患者の組織領域内の所望の深さまで貫通するように構成された針アレイの形態であり得る。以下に記載されるように、これらの非限定的な例において、針アレイは、スラリー（すなわち、液体と氷の結晶の混合物）の注入を可能にするように構成され得る。他の非限定的な例では、複数の突起１１６は、局所冷却を提供するために患者の組織領域の表面と係合するように構成された複数の導電性ポストまたはピンの形態であり得る。当然のことながら、図示のデリバリ装置１０６は複数の突起１１６を含むが、他の非限定的な例では、デリバリ装置１０６は１つ以上の突起１１６を含み得る。
【００２０】
複数の突起１１６の隣接する対の間に画定された距離Ｄは、分割冷却パターンが所望の組織領域内または上に確実に達成され得るように寸法決めされ得る。すなわち、距離Ｄは、デリバリ装置１０６が投与されたときに個別の冷却ゾーンが達成されるように寸法設定することができる。複数の突起１１６の間隔と組み合わせて、デリバリ装置１０６が所望の組織領域と係合している時間もまた、後述するように、結果として生じる冷却パターンを画定することができる。
【００２１】
図３および図４は、本開示による冷却処理システム１００の別の非限定的な例を示している。図３および図４に示すように、冷却治療システム１００は、それぞれ制御装置１１０と通信する加温ユニット３００、深度画像化装置３０２、および熱撮像装置３０４を含むことができる。加温ユニット３００は、例えば複数の突起１１６の近位端に選択的に制御された加温を提供するように構成されてもよい。複数の突起１１６の近位端を選択的に温めることは、複数の突起１１６の遠位端または先端のみが所望の組織領域に冷却を提供することを可能にし得る。代替的に又は追加的に、加温ユニット３００は、組織表面（例えば、表皮）に選択的加温を提供するように構成され、及び／又は高周波（ＲＦ）加熱またはレーザー加熱によって組織表面下のより深い組織（例えば皮下脂肪）に選択的加温を提供するように構成される。
【００２２】
深度画像化装置３０２は、複数の突起１１６が所望の組織領域に貫通する深度を測定して画像化するように構成されてもよい。深度画像化装置３０２は、複数の突起１１６の測定された深度をコントローラ１１０に提供するように構成されてもよい。代替的に又は追加的に、コントローラ１１０は、冷却治療システム１００のユーザに能動的なフィードバックを提供するために、所望の組織領域内に貫通する複数の突起１１６の画像をディスプレイ１１２に中継することができる。いくつかの非限定的な例では、深度画像化装置３０２は、ＯＣＴ撮像装置、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）装置、超音波装置、またはＸ線装置の形態であり得る。
【００２３】
熱画像装置３０４は、所望の組織領域の表面における温度を測定し画像化するように構成されてもよい。すなわち、複数の突起１１６が所望の組織領域の上または中で冷却を適用しているとき、熱画像形成装置３０４は、ユーザが所望の組織領域の表面の温度を視覚的に検査することを可能にし得る。これにより、ユーザは、所望の冷却パターン形成が達成されることを確実にし（すなわち、分割対バルク冷却）、および／または所望の温度が所望の組織領域に適用されることを検証する（すなわち、切除対凍結刺激／凍結療法）。いくつかの非限定的な例では、熱画像形成装置３０４は、冷却治療システム１００に一体化されてもよく、コントローラ１１０と通信してもよい。コントローラ１１０は、熱画像装置３０４によって取得された熱画像をディスプレイ１１２に中継して、冷却治療システム１００のユーザに能動的なフィードバックを提供することができる。いくつかの非限定的な例では、熱画像形成装置３０４は、所望の組織領域の上または中で冷却を提供しながら冷却治療システム１００のユーザによって使用されるかまたは着用される別個の構成要素であり得る。いくつかの非限定的な例では、熱画像形成装置３０４は、赤外線カメラ、熱画像形成眼鏡、または熱画像形成アドオンを備えたモバイルデバイスの形態であり得る。他の非限定的な例では、熱画像形成装置３０４は、１つ以上の熱電対（または他の熱センサ）、または赤外線温度感知装置を含み得る。
【００２４】
当然のことながら、デリバリ装置１０６およびその上に配置された複数の突起１１６は、所与の組織適用のための代替の形状およびサイズを規定し得る。たとえば、 図５〜図８に示されるように、デリバリ装置１０６および対応するインターフェース１０４は、異なる治療領域および／または異なる治療深度を画定し得る。いくつかの非限定的な例では、デリバリ装置１０６の基部１１４および対応するインターフェース１０４は幅Ｗ １を画定し得る。他の非限定的な例では、デリバリ装置１０６の基部１１４および対応するインターフェース１０４は幅Ｗ ２を画定することができ、ここでＷ ２はＷ １より大きい。いくつかの非限定的な例では、複数の突起１１６はそれぞれ長さＬ１を画定し得る。他の非限定的な例では、複数の突起１１６はそれぞれ長さＬ２を画定してもよく、ここでＬ２はＬ１よりも大きい。また当然のことながら、密度（すなわち、デリバリ装置１０６から延在する複数の突起１１６の数）は、例えば、隣接する複数の突起１１６の対の間の距離Ｄを変更し、それに応じてデリバリ装置１０６への突起を追加するまたは差し引くことによって変えることができる。これらの代替の幾何学的構成は、冷却治療システム１００の所与の用途に対して所望の治療パラメータを提供するように調整することができる。
【００２５】
図１、３、および５〜８のデリバリ装置１０６の図示された基部１１４は、概して平坦な輪郭を画定し、それによって、概して平坦な治療輪郭を画定する複数の突起がもたらされる。他の非限定的な例では、図９〜図１１に示すように、デリバリ装置１０６は、患者の様々な解剖学的位置に適応するように代替の形状および輪郭を画定することができる。図９に示すように、いくつかの非限定的な例では、デリバリ装置１０６の基部１１４はほぼ弓形の形状を画定することができ、それにより複数の突起１１６を対応する弓形の処置プロファイルに配置する。
【００２６】
図１０Ａ〜図１１Ｂに戻って、いくつかの非限定的な例では、デリバリ装置１０６は、その遠位端から延びる複数の突起１１６を有する棒（wand）、またはロッドの形状であり得る。図１０Ａおよび図１０Ｂに示すように、非限定的な一例では、複数の突起１１６は、デリバリ装置１０６の遠位端から半径方向外向きに延びてもよい。複数の突起１１６は、デリバリ装置１０６の周囲の周りに部分的に円周方向に配置されてもよい。すなわち、複数の突起１１６は、デリバリ装置１０６の約半分（例えば、０度から１８０度の間）の周りに円周方向に配置することができる。図１１Ａおよび図１１Ｂに示すように、１つの非限定的な例において、複数の突起１１６は、デリバリ装置１０６の遠位端から半径方向に延び得、そしてデリバリ装置１０６の周囲全体の周りにほぼ等しい増分で円周方向に配置され得る。代替的または追加的に、複数の突起１１６は、デリバリ装置１０６の周囲の周りに円周方向に等しくない増分で配置されてもよい。図１０Ａ〜図１１Ｂの非限定的な例では、複数の突起１１６は、デリバリ装置１０６内に格納可能に受け入れられてもよい。例えば、デリバリ装置１０６は、複数の突起１０６がデリバリ装置１０６内に格納された状態で標的組織内に挿入され得、次いで複数の突起１０６がデリバリ装置１０６から標的組織内に配備され得る。
【００２７】
図１２は、本開示の一態様による複数の突起１１６のうちの１つの非限定的な一例を示す。図示された突起１１６は、その遠位端に配置された針先１２０２を含む針１２００の形をしている。針１２００は金属材料から製造することができ、針１２００の軸方向全長は冷却装置１０２からの伝導を介して冷却することができる。針１２００は、約１５ゲージから約３５ゲージの間またはそれ以下の大きさにすることができる。いくつかの非限定的な例では、図１３に示されるように、針１２００は、針１２００の所望の軸方向長さの周りに巻き付けられた断熱材１３００を含み得る。すなわち、絶縁体１３００は、針１２００の針先１２０２を絶縁しないまま針１２００に沿って軸方向に延びることができる。これは、針１２００によって画定される軸方向長さと共に、冷却が適用される所望の組織領域内の深さを制御することができる。さらに、針先端部１２０２のみに冷却を提供することで、針先端部１２０２で適用される冷却によって健康な組織が損傷を受けるのを防ぐことができる。他の非限定的な例では、断熱材１３００は、針１２００の周りに巻き付けられた能動的加温ユニットによって置き換えられてもよい。断熱材１３００と同様に、能動的加温ユニットは、針先端部１２０２の周囲に配置されず、冷却を針１２００の軸方向長さによって画定される目標深度で所望の組織領域に適用することを可能にし得る。
【００２８】
いくつかの非限定的な例では、図１４に示されるように、針１２００の軸方向全長を循環寒剤によって能動的に冷却することができる。図示の針１２００は、針１２００内に配置され針１２００に沿って軸方向に延びる入口通路１４００および出口通路１４０２を含むことができる。寒剤は、入口通路１４００内へ、そして出口通路１４０２外へ循環させられて、針１２００の軸方向全長を能動的に冷却することができる
【００２９】
いくつかの非限定的な例では、図１５に示すように、加温ユニット１５００を針１２００の近位端に隣接して配置することができる。加温ユニット１５００は、所望の組織領域の表面（例えば、表皮）に加温を加えるように構成されてもよい。これは、針１２００によって加えられる冷却によって健康な組織が損傷を受けることを防ぐことができる。
【００３０】
上記のように、いくつかの非限定的な例では、複数の突起１１６は、凍結療法または凍結切除を適用するために所望の組織領域に所望の量のスラリーを注入するように構成され得る。図１６Ａは、スラリー１６０２を所望の組織領域に注入するように構成された針アレイ１６００の形態の複数の突起１１６の非限定的な一例を示す。針アレイ１６００の針は、約１５ゲージ〜約３０ゲージの間になるようにサイズ決めされてもよい。スラリー１６０２はカートリッジ１６０４内に配置することができ、カートリッジ１６０４はデリバリ装置１０６に取り外し可能に連結することができる。後述するように、スラリー１６０２は、所望の冷却温度を達成し、針アレイ１６００を通る流体の流れを確実にするために適切なサイズの氷晶を含むように調製することができる。加えて、注入されるスラリーの量および／または隣接する対の針１６００間の距離Ｄは、所望の冷却パターンが達成されることを確実にするように設計され得る（すなわち、分割冷却対バルク冷却）。
【００３１】
別の非限定的な例では、図１６Ｂに示されるように、針アレイ１６００はマニホールド１６１０に取り外し可能に連結されてもよい。針アレイ１６００の各針は、例えば、ねじ係合、クイックディスコネクトフィッティング、またはプッシュオンフィッティングによって、取り外し可能にマニホールド１６１０に連結されてもよい。マニホールド１６１０への針アレイ１６００の取り外し可能な連結は、針アレイ１６００内の針の数および／または配置を所望に応じて使用者が変更することを可能にする。代替的に又は追加的に、同じマニホールド１６１０を使用して、様々なサイズの針を用いて注射を実施することができる（例えば、１５ゲージ針アレイ対３０ゲージ針アレイ）。代替的または追加的に、針アレイ１６００内の隣接する針の間の間隔は、マニホールド１６１０に結合されている針の数および／または向きによって制御することができる。
【００３２】
図示された非限定的な例では、マニホールド１６１０は４本の針を含む針アレイ１６００に連結されている。他の非限定的な例では、マニホールド１６１０は、必要に応じて任意のパターンで配置された４本より多いまたは少ない針を含む針アレイ１６００に結合されてもよい。
【００３３】
マニホールド１６１０は、スラリー注入装置（図示せず）に取り外し可能に連結されるように構成されている入口ポート１６１２を含む。マニホールド１６１０は、入口ポート１６１２と針アレイ１６００内の各針との間に流体連通をもたらす内部通路を含み得る。スラリー注入装置は、例えば、所望の組織領域に注入されるべき所望の量のスラリーを含むシリンジ型装置の形態であり得る。いくつかの非限定的な例では、シリンジ型装置は、スラリーの注入を容易にするために手動で作動可能であり得る。いくつかの非限定的な例では、シリンジ型装置は、所定の流体流量でのスラリーの注入を容易にするために（例えば、シリンジポンプのように）電子的に制御されてもよい。
【００３４】
動作中、例えば、使用者はマニホールド１６１０上に所望のサイズおよび配置の針アレイを設置し、その後、所望の容量のスラリーで充填されたスラリー注入装置を入口ポート１６１２に連結することができる。デリバリ装置１０２を組み立てた状態で、使用者は針アレイ１６００を所望の組織領域内の所望の深さまで所望の組織領域に注入し、そしてスラリーを注入して所望の組織領域内に分割冷却パターンを達成することができる。
【００３５】
いくつかの非限定的な用途では、図１６Ａおよび図１６Ｂのデリバリ装置１０２の分割スラリー注入能力は、同等のスラリー体積の単回注入と比較した場合、より広い領域の標的組織を覆うことができる可能性がある。例えば、分割スラリー注入装置は、単一注入によるバルク冷却と比較した場合、単一スラリー注入により標的組織の約２倍の面積を覆うことができる可能性がある。デリバリ装置１０２の分割スラリー注入能力は、同等のスラリー体積の単一バルク注入と比較したとき、他のいくつかの操作上および機能上の利点を提供することができる。例えば、スラリーを標的組織にデリバリするのに必要な注入力の減少、スラリーを標的組織にデリバリするのに必要な時間の短縮（例えば、単回注入と比較した場合の時間の約半分）、標的組織へのスラリーのより均一な広がり、および血管や疼痛に影響を及ぼす可能性の減少。いくつかの非限定的な用途では、標的組織内へのスラリーのより均一な広がりは、標的組織内の脂肪のより均一な減少につながり、それによって標的組織に窪みまたはへこみを形成するという望ましくない副作用を回避する。場合によっては、大量のスラリーの単回注射は、標的組織内に膨らみ／膨潤および張力を生じさせる可能性があり、これは血管の破裂および挫傷を招く可能性がある。大量の単回注射はまた、皮下神経を伸ばし痛みを引き起こすかもしれない。単回注入のこれらの望ましくない特性は、例えばデリバリ装置１０２を介して、より少量の分割量（aliquots）でスラリーのより均一な分布を標的組織にデリバリすることができる分割スラリー注入の使用によって回避することができる。
【００３６】
非限定的な一例では、針アレイ１６００とは対照的に、冷却治療システム１００は、図１７に示すように単一の針１７００を実装することができる。針１７００は、約１５ゲージから約３５ゲージの間、またはそれ以下の大きさにすることができる。この非限定的な例では、冷却治療システム１００は、所望の組織領域を大量に冷却するように構成することができる。
【００３７】
いくつかの非限定的な例では、図１８および図１９に示すように、デリバリ装置１０６は、複数の突起１１６とは反対に、またはそれに加えて、拡張可能な針１８００を含み得る。拡張可能な針１８００は、冷却装置１０２によって冷却され、続いて冷却治療システム１００の使用者によって所望の組織領域（例えば、患者の舌／気道内の脂質に富む組織）まで進められてもよい。拡張可能な針１８００が所望の組織領域に達すると、使用者は拡張可能な針１８００に取り付けられたバルーン１８０２を拡張することができる。次いで、所望の温度のスラリーを拡張可能な針１８００を通してバルーン１８０２にデリバリして所望の組織領域を冷却することができる。当然のことながら、バルーン１８０２は、スラリーの注入前に膨張させる必要がない場合がある。むしろ、スラリーの注入はバルーン１８０２を膨張させることができる。所望の組織領域に所望の冷却治療が施されると、バルーン１８０２を収縮状態に引っ込めることができる（図１８）。
【００３８】
図２０および図２１は、複数の突起１１６とは対照的に、またはそれと併せて、デリバリ装置１０６内に実装され得る分割デリバリアレイ２０００および２１００の２つの非限定的な例を示す。分割デリバリアレイ２０００は、冷却治療システム１００の使用者によって所望の組織領域（例えば、患者の舌／気道内の脂質に富む組織）まで前進させることができる。分割デリバリアレイ２０００が所望の組織領域に進められると、スラリーは、複数の針２００２を介して分割パターン（fractional pattern）で所望の組織領域にデリバリされ得る。複数の針２００２は、針チューブ２００４の遠位端から外向きに延びることができる。図２０および図２１に示すように、複数の針２００２は、必要に応じて代替の分割冷却パターンを画定するために代替のパターンで配置されてもよい。
【００３９】
上述のように、冷却処理システム１００は所望の冷却パターンを提供するように設計されてもよい。すなわち、非限定的な一例では、冷却治療システム１００は、所望の組織領域に分割冷却パターンを提供するように設計することができる。図２２は、デリバリ装置１０６を参照して上述したように、スラリーの注入、局所冷却、または能動的に冷却された針の注入を介して達成され得る分割冷却パターン２２００の非限定的な一例を示す。図２２に示されるように、分割冷却パターン２２００において隣接する冷却ゾーン間に配置された未処理の組織の領域を有する個別の冷却ゾーン２２０２が存在する。当然のことながら、図２２に示される個別の冷却ゾーン２２０２の数は説明の目的のためのものであり、決して限定的なものではない。いくつかの非限定的な例では、冷却治療システム１００は、約−１８０℃〜約−２０℃の間の温度で切除冷却療法（すなわち凍結切除）を分割パターンで提供するように構成されてもよい。いくつかの非限定的な例では、冷却治療システム１００は、約−２０℃〜５℃の間の温度で非破壊的冷却療法（すなわち凍結療法）を分割パターンで提供するように構成されてもよい。
【００４０】
図２３は、本開示の１つの非限定的な例による冷却処理システム１００によって達成可能なアレイバルク冷却パターン２３００を示す。図示のアレイバルク冷却パターン２３００は、冷却アレイ（例えば、複数の突起１１６、針アレイ１６００、複数の針２００２など）を適用することによって形成することができ、デリバリ装置１０６を参照して上述したように、スラリーの注入、局所冷却、または能動的に冷却された針の注入を介して達成することができる。図２３に示すように、アレイバルク冷却パターン２３００は、所望の組織領域にわたって実質的に均一な冷却プロファイルを画定する。いくつかの非限定的な例では、冷却治療システム１００は、約−２０℃〜５℃の間の温度で、アレイバルク冷却パターンで非切除冷却療法（すなわち凍結療法）を提供するように構成されてもよい。
【００４１】
図２４は、本開示の１つの非限定的な例による冷却処理システム１００によって達成可能なデポ（depot）バルク冷却パターン２４００を示す。図示されたデポバルク冷却パターン２４００は、単一の注入（例えば、単一の針１７００）からのスラリーの注入を介して形成することができる。デポバルク冷却パターン２４００は、デポバルク冷却パターン２４００の中心から半径方向外向きに延びるにつれて温度が低下する同心円状の冷却ゾーンを画定する。当然のことながら、代替のバルク冷却パターンが冷却処理システム１００によって達成可能である。例えば、図２５に示されるように、単一の針１７００は、スラリーを所望の組織領域に注入するときに扇形のバルク冷却パターン２５００を提供するように構成されてもよい。
【００４２】
冷却処理システム１００の動作および適用は、図１〜図２６を参照して説明される。適用において、冷却治療システムは、非常に低温の切除温度または中間のリモデリング温度のいずれかでバルクまたは分割冷却を提供して、脈管構造の増加（すなわち血管新生）および新しいコラーゲンの形成（すなわちコラーゲンリモデリング）を誘導することによって組織リモデリングを促進するように構成される。後述するように、血流および／またはコラーゲン形成の欠如がある種の疾患を引き起こし得る様々な医学的実例がある。したがって、冷却治療システム１００は、コラーゲンの形成および血管新生を誘発し、それによって特定の疾患の治癒または治療を促進するように実施することができる。いくつかの非限定的な例では、冷却治療システム１００は、対象の所望の組織領域を約−２００℃から約３０℃の間の温度にさらすように構成されてもよい。いくつかの非限定的な例では、冷却治療システム１００は、対象の所望の組織領域を約−１８０℃から約３０℃の間の温度にさらすように構成されてもよい。いくつかの非限定的な例では、冷却治療システム１００は、対象の所望の組織領域を約−１６０℃から約３０℃の間の温度にさらすように構成されてもよい。いくつかの非限定的な例では、冷却治療システム１００は、対象の所望の組織領域を約−１４０℃から約３０℃の間の温度にさらすように構成されてもよい。いくつかの非限定的な例では、冷却治療システム１００は、対象の所望の組織領域を約−１２０℃から約３０℃の間の温度にさらすように構成されてもよい。いくつかの非限定的な例では、冷却治療システム１００は、対象の所望の組織領域を約−１００℃から約３０℃の間の温度にさらすように構成されてもよい。いくつかの非限定的な例では、冷却治療システム１００は、対象の所望の組織領域を約−８０℃から約３０℃の間の温度にさらすように構成されてもよい。いくつかの非限定的な例では、冷却治療システム１００は、対象の所望の組織領域を約−７０℃から約３０℃の間の温度にさらすように構成されてもよい。いくつかの非限定的な例では、冷却治療システム１００は、対象の所望の組織領域を約−６０℃から約３０℃の間の温度にさらすように構成されてもよい。いくつかの非限定的な例では、冷却治療システム１００は、対象の所望の組織領域を約−５０℃から約３０℃の間の温度にさらすように構成されてもよい。いくつかの非限定的な例では、冷却治療システム１００は、対象の所望の組織領域を約−４０℃から約３０℃の間の温度にさらすように構成されてもよい。いくつかの非限定的な例では、冷却治療システム１００は、対象の所望の組織領域を約−３０℃から約３０℃の間の温度にさらすように構成されてもよい。いくつかの非限定的な例では、冷却治療システム１００は、対象の所望の組織領域を約−２０℃から約３０℃の間の温度にさらすように構成されてもよい。いくつかの非限定的な例では、冷却治療システム１００は、対象の所望の組織領域を約−２０℃から約２０℃の間の温度にさらすように構成されてもよい。いくつかの非限定的な例では、冷却治療システム１００は、対象の所望の組織領域を約−２０℃から約１０℃の間の温度にさらすように構成されてもよい。いくつかの非限定的な例では、冷却治療システム１００は、対象の所望の組織領域を約−２０℃から約５℃の間の温度にさらすように構成されてもよい。
【００４３】
非限定的な一例では、血管新生およびコラーゲンリモデリングを誘導する目的で、冷却治療システム１００によってバルク冷却を適用することができる。これは、局所冷却（例えば、複数の突起１１６を用いる）、スラリー注入（例えば、複数の突起１１６、針アレイ１６００、または単一の針１７００を用いる）、または極微針（cryoneedles）（例えば、複数の突起１１６を用いる）によって達成され得る。あるいは、血管新生および／またはコラーゲンリモデリングを誘導する目的で、冷却治療システム１００によって分割冷却を適用してもよい。冷却治療システム１００の適用によって提供される誘導されたコラーゲンリモデリングおよび血管形成は、任意の虚血性臓器または組織および／または弛緩を経験している組織に適用することができる。これらの組織／器官への冷却治療システム１００の適用は、糖尿病性末梢神経障害、男性型禿頭症、創傷治癒、皮膚老化、膣若返り、爪真菌症、瘢痕リモデリング、虚血組織／臓器（すなわち、神経、筋肉、皮膚、肝臓、腎臓、心臓など）の血管再生、脂肪腫およびセルライトの治療などの様々な虚血性疾患の治療に使用することができる。あるいは、当然のことながら、いくつかの用途では、冷却治療システム１００によって提供される治療は、血の供給を増加させるかまたはコラーゲンのリモデリングを改善する伝統的な薬理学的薬剤と組み合わせることができる。
【００４４】
いくつかの用途では、冷却治療システム１００を使用して、患者の舌または気道内の脂質に富む組織を選択的に標的にして、低温脂肪分解（選択的冷傷による脂肪の破壊）を誘導することができる。冷却治療システム１００のこの使用は、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を治療するために使用されてもよく、それは患者の舌／気道における過剰な脂肪が冷却の選択的な適用によって（例えば拡張可能な針１８００、または分割デリバリアレイ２０００および２１００のうちのいずれか１つの適用によって）低減され得るからである。代替的に又は追加的に、舌／気道への冷却の選択的な適用は、気道内でコラーゲンのリモデリングを開始してもよく、それはＯＳＡに関連する気道の弛緩を改善し得る。
【００４５】
図２６は、冷却治療システム１００を操作するためのステップの非限定的な一例を示す。図２６に示すように、最初に、ステップ２６００で、冷却治療を施すことが望まれる所望の組織領域に隣接してデリバリ装置を配置することができる。デリバリ装置は、上記のデリバリ装置のうちのいずれか、例えば、複数の突起１１６（針１２００、針アレイ１６００、または単一の針１７００などの形態で）、拡張可能な針１８００または部分デリバリアレイ２０００や２１００であり得る。デリバリ装置がステップ２６００で配置されると、ステップ２６０２でデリバリ装置を所望の組織領域と係合させることができる。ステップ２６０２の係合は、局所係合、または上述の様々なデリバリ装置のいずれかを使用した針の注射であり得る。ステップ２６０２で針が注射される場合、上述のように、注射の深さは、例えば、深度画像化装置３０２を使用して注射針をモニターすることによって、注射針を針の先端を除いて断熱することによって、または活発に組織を温めることによって制御できる。
【００４６】
ステップ２６０２でデリバリ装置が所望の組織領域と係合すると、ステップ２６０４で冷却治療システム１００は所望の組織領域に冷却を加えることができる。ステップ２６０４で適用される冷却は、上述のように、低温切除温度または非切除低温刺激温度のいずれでもよい。さらに、ステップ２６０４で適用される冷却は、伝導冷却、１つ以上の伝導冷却針の注入、または上述のデリバリ装置のいずれかを利用した１つ以上の針からの凍結スラリーの注入を介して局所的に適用され得る。さらに、ステップ２６０４で適用される冷却は、必要に応じて、バルク冷却パターンまたは分割冷却パターンでもよい。
【００４７】
冷却がステップ２６０４で適用されている間、ユーザ（通常訓練を受けた医療専門家）はステップ２６０６で適用されている冷却療法をモニターすることができる。ユーザは、例えば上述の熱画像化装置３０４を使用して冷却療法をモニターすることができる。ユーザは、所望の冷却パターンが達成されていることを確実にするために冷却療法をモニターすることができる。代替的に又は追加的に、ユーザは、所望の温度が所望の組織領域に適用されていることを確実にするため、及び／又は周囲の健康な組織が潜在的に損傷温度にさらされないことを確実にするために冷却療法をモニターし得る。
【００４８】
ユーザは、所望の治療効果が誘導されたと判断するまで、冷却療法２６０６をモニターすることができる。その後、ステップ２６０８で、ユーザはデリバリ装置を取り外すことができる。当然のことながら、冷却療法は、サイクル間の特定の時間間隔で多数のサイクルで適用することができる。これらの例では、所望の治療効果が誘導されるまで、２６０２〜２６０８のステップを１回以上繰り返すことができる。
【００４９】
（実施例）
以下の実施例は、冷却治療システム１００が使用または実施され得る方法を詳細に説明し、そして当業者がその原理をより容易に理解することを可能にするであろう。以下の実施例は例示のために提示され、そして決して限定することを意味しない。
【００５０】
以下のデータは生体内（in vivo）で行われたラット実験に関する。全ての温度測定値は、ＦＬＩＲ ＯＮＥ非接触熱画像化装置を用いて得られた。
【００５１】
（低温スラリーの皮下注射）
１０体積％のグリセロールと混合した生理食塩水のスラリー組成物を調製し、ラットに皮下注射した。調製したスラリーの温度範囲は、−３．５℃〜−２．５℃であり、注入容量は１０ミリリットル（ｍＬ）であった。スラリー注入によって生じた熱的境界を注入後の時間の関数として測定した。図２７は、注入後の時間の関数としての熱的境界の大きさを示す。図２７に示すように、熱的境界の大きさは噴射後時間と共にほぼ直線的に変化する。図２７のデータから、冷却面積は概算できる。この相関関係は、約１４℃（脂質の結晶化点）を超える温度が冷却の治療効果の終了を意味するという事実と相まって、冷却面積および最小注入間距離を概算して分割冷却パターンを維持するために使用することができる。
【００５２】
以下の表１は、５０％の氷含有量（体積で）の−２．８℃スラリーの１０ｍＬ注入についての実験結果に基づく概算データを例示する。
【００５３】
【表１】
2019531168.tif 000003
【００５４】
（スラリー注入後の推定皮膚温度）
表１のデータを用いて、−２．８℃で５０％の氷含有量（体積で）で１０ｍＬのスラリーを注入した場合の、スラリー注入後の表皮温度を推定した。上記のように、脂質の結晶化温度は約１４℃であり、それ故、組織を選択的に標的とするために冷却を用いることの治療ウィンドウはこの温度以下である。表２のデータに基づいて、推定スラリー注入は約３１５秒間治療効果をもたらすことができた。
【００５５】
【表２】
2019531168.tif 000004
【００５６】
（冷却能力における氷含有量の重要な決定要因）
温度と組成は同じだが氷の含有量が異なるスラリーは、冷却能力が劇的に異なる。図２８のグラフは、−２．８℃および５０％の氷含有量と比較して、−２．５℃および約１０％の氷含有量で１０％グリセロールスラリーを含む通常の食塩水の注射後の表面皮膚温度を示す。図２８に示すように、１０％の氷含有量と比較して、５０％の氷含有量のスラリーを注入した場合、皮膚温度は注射後に実質的により低い温度（すなわち、約−３℃以下対約１２℃以下）に達した。 
【００５７】
（モデリングに使用される実験データ）
図２９に示すように、スラリー注入の最初の６０秒間の冷却特性をモデル化するために、最適多項式回帰を実施した。図３０に示されるように、スラリー注入およびその後の再加温の冷却特性をモデル化するために、最適二次回帰モデルが実施された。
【００５８】
（分割冷却実験）
２ｍｍの針間（直径約０．５ｍｍ）で５ｍｍの深さで、分割パターンで針を注入しながら伝導冷却した後、急速な再加温が観察された。針は、皮膚への挿入時には約−２０℃の温度であった。約１分の冷却後、１４℃未満の冷却面積は約０．３０１ｃｍ ２であった。図３１は、分割針テストについての注入後の時間の関数としての表面皮膚温度を示す。
【００５９】
スラリー注入を用いて行われた実験に基づいて、１４℃未満の５分間の冷却が、脂質に富む組織の選択的破壊を達成するのに十分であり得ることを決定することができる。それ故、伝導性冷却の供給はこの範囲内にあるべきである。分割パターンを維持するために、複数の短い冷却サイクルを実施することができる。
【００６０】
以下の表３は、血管刺激および新コラーゲン形成のためのバルク冷却パラメータを示す。注目すべきことに、スラリー温度は４℃を超えることはできないので、より高い温度で標的組織を冷却する能力は、主に注入量、氷の粒径、氷の含有量などを調整することによって制御される。
【００６１】
【表３】
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【００６２】
（低温スラリーを用いた血管刺激と新形成のための分割冷却パラメータ）
表４は、５０％氷含有量を使用して目標５分の処理時間で、１０ｍＬの低温スラリー注入での最大熱半径を決定するための実験データを示す。注目すべきことに、スラリーは、異なる組織タイプでは異なって広がってもよく、氷含有量に基づいて異なる冷却能力を有してもよく、これは１つの非限定的な例にすぎない。試験した組織タイプはラットモデルにおける皮下注射であった。また、注入は、単一注入による注入量により治療領域においてより均一なバルク冷却を達成するために、概説されたパラメータよりも近くに配置されてもよい。
【００６３】
【表４】
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【００６４】
（貫通針アレイまたは局所分割冷却針アレイを用いた血管刺激および新形成のための冷却時間および温度）
表５に示されるように、サイクル時間は、真皮深部および表層脂肪の標的部位に冷却が拡散するのにより長くかかるので、局所適用にはより長くなる。より長いサイクルは、細分化されたパターンを維持しバルク組織効果を防ぐのを助けるために能動的な再加温によって可能にされる。急速な再加温を示す上記のデータを考えると、サイクルの間に最低５秒があるべきである。
【００６５】
【表５】
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【００６６】
（マウス皮膚の分割冷却実験）
生体外（Ex-vivo）マウス皮膚を試験して、本開示による部分冷却パターンを達成するように構成された冷却処理システムの冷却温度および効率をモニターした。プレートから延びる複数の銅針を有するデリバリ装置を含む冷却処理システムを組み立てた。試験のために、デリバリ装置は、３−２−３−２−３配列パターンに配置された１３本の針を含んでいた。針は互いに４ｍｍ〜７ｍｍの間隔で配置され、針の直径は１ｍｍ〜１．３ｍｍの間であった。ペルチェ冷却器を複数の銅針に熱的に結合して、組み立てた冷却処理システムによって提供される冷却量を制御した。試験のために、ペルチェ冷却器は冷却処理システムを約−１０℃に維持するように構成された。
【００６７】
マウスの皮膚を銅針アレイの上に置き、そして前方から見た赤外線（ＦＬＩＲ）カメラを使用して上から温度をモニターした。図３２に示されるように、冷却治療システムは、マウス皮膚上で、より高温の組織の区域によって囲まれた別々の冷却区域を有する分割冷却パターンを達成した（図３２におけるより濃い陰影はより低い温度の区域を示す）。ＦＬＩＲカメラによってモニターされたマウスの皮膚温度を用いて、クーパー針部位および周囲組織の温度を時間の関数として計算した。図３３に示されるように、針の周囲の組織の温度は、時間の関数として針の温度プロファイルを模倣し、その温度は継続的に針の温度に近づいた。周囲組織のこの温度応答は、皮膚およびその下の組織を冷却するために分割冷却を使用することの実現可能性および効率を実証する。
【００６８】
（ヒト腹部形成術後標本に対する分割スラリー注入実験）
ヒトの腹部形成術後組織を試験して、単一スラリー注入と分割スラリー注入の冷却処理を比較した。単一スラリー注入試験のために、６０ｍＬのスラリーをヒト腹部形成術後組織の皮下脂肪に注入した。スラリー温度は約−４．８℃であり、食塩水および１０％グリセロールから構成されていた。図３４に示すように、第１の熱電対（Ｔ１）を注射部位から横方向に１センチメートル（ｃｍ）離して皮膚の表面から２ｃｍ下に配置し、そして第２の熱電対（Ｔ２）を注射部位から横方向に２ｃｍ離れて（Ｔ１と同じ方向に）かつ皮膚の表面から２ｃｍ下に配置した。分割スラリー注入試験のために、図１６Ｂのデリバリ装置１０２と同様の装置を用いて６０ｍＬのスラリーをヒト腹部形成組織の皮下脂肪に注入した。スラリー温度は約−４．８℃であり、食塩水および１０％グリセロールから構成されていた。図３５に示すように、第１の熱電対（Ｔ１）と第２の熱電対（Ｔ２）を互いに１ｃｍ離してかつ皮膚の表面の２ｃｍ下に隣接して配置した。
【００６９】
両方の試験において、スラリーの全量を絶えず皮下脂肪に注入しそしてＴ１およびＴ２の温度をモニターし、記録した。図３６に示されるように、単一のスラリー注入では、Ｔ２によって測定された温度はＴ１によって測定された温度よりも一貫して高い。これは、１回のバルク注入で冷却均一性が低下するためである。図３７を参照すると、分割スラリー注入では、注入プロセスの間、Ｔ１とＴ２の両方がほぼ同じ温度を測定した。これは、分割スラリー注入が冷却の均一性を高め、より大きな組織領域を覆うことを示唆している。さらに、単一バルク注入を完了するのに必要な時間は、同じ容量のスラリーを分割注入するのに必要な時間の約２倍の長さであった。
【００７０】
このように、本発明を特定の実施形態および実施例に関連して上述したが、本発明は必ずしもそのように限定されない。そして、多数の他の実施形態、実施例、使用、修正および実施形態、実施例および使用からの逸脱は、添付の特許請求の範囲によって包含されることが意図されている。本明細書中に引用された各特許および刊行物の全開示は、あたかもそのような各特許または刊行物が本明細書中に個別に参考として援用されるかのように、参考として援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年5月7日(2019.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の所望の組織領域に冷却療法を適用するための冷却治療システムであって、
冷却装置と、
前記冷却装置によって冷却され、所望の組織領域を前記冷却装置によって提供される所望の温度にさらすように構成された送達装置と、を備え、
前記所望の温度は、約マイナス２００℃から約３０℃の間であることを特徴とする冷却治療システム。
【請求項２】
前記送達装置は、前記所望の組織領域と係合するように構成された１つ以上の突起を備えることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項３】
前記１つ以上の突起は、前記冷却装置に導電的に連結された針を備えることを特徴とする請求項２に記載の冷却治療システム。
【請求項４】
前記１つ以上の突起は、前記冷却装置に導電的に結合された針アレイを備えることを特徴とする請求項２に記載の冷却治療システム。
【請求項５】
前記１つ以上の突起はそれぞれ、周りに軸方向に巻き付けられた絶縁体を含む針を備え、
前記針の針先は絶縁されていないことを特徴とする請求項２に記載の冷却治療システム。
【請求項６】
前記１つ以上の突起は、スラリーを注入するように構成された針を備えることを特徴とする請求項２に記載の冷却治療システム。
【請求項７】
前記１つ以上の突起は、スラリーを注入するように構成された針アレイを備えることを特徴とする請求項２に記載の冷却治療システム。
【請求項８】
前記１つ以上の突起はそれぞれ、内部に配置された入口通路および出口通路を含む針を備え、
前記入口通路および前記出口通路は、前記針を能動的に冷却するために流体の流れを受け取るように構成されていることを特徴とする請求項２に記載の冷却治療システム。
【請求項９】
前記１つ以上の突起は、スラリーを局所的に塗布するように構成されたアレイを備えることを特徴とする請求項２に記載の冷却治療システム。
【請求項１０】
前記送達装置は、膨張位置と収縮位置との間で膨張可能なバルーンを含む膨張可能な針を備えることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項１１】
加温装置をさらに備える、請求項２に記載の冷却治療システム。
【請求項１２】
前記加温装置は、前記所望の組織領域の表面を加熱するために、前記１つ以上の突起の近位端に隣接する前記送達装置の基部に連結されることを特徴とする請求項１１に記載の冷却治療システム。
【請求項１３】
前記加温装置は、無線周波数加温装置および赤外線レーザーのうちの少なくとも１つを備えることを特徴とする請求項１１に記載の冷却治療システム。
【請求項１４】
前記所望の組織領域内で前記送達装置の深度をモニターするように構成された深度画像化装置をさらに備える、請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項１５】
前記所望の組織領域の温度をモニターするように構成された熱画像装置をさらに備える、請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項１６】
前記送達装置および／または前記所望の組織領域の温度をモニターするように構成された１つまたは複数の温度センサをさらに備える、請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項１７】
前記所望の温度は、約マイナス１８０℃から約３０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項１８】
前記所望の温度は、約マイナス１４０℃から約３０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項１９】
前記所望の温度は、約マイナス１００℃から約３０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項２０】
前記所望の温度は、約マイナス８０℃から約３０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項２１】
前記所望の温度は、約マイナス６０℃から約３０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項２２】
前記所望の温度は、約マイナス４０℃から約３０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項２３】
前記所望の温度は、約マイナス２０℃から約３０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項２４】
前記所望の温度は、約マイナス２０℃から約２０℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項２５】
前記所望の温度は、約マイナス２０℃から約５℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項２６】
前記送達装置は、１つ以上の針に取り外し可能に連結されるように構成されたマニホールドをさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の冷却治療システム。
【請求項２７】
前記マニホールドは、スラリー注入装置に取り外し可能に連結されるように構成された入口ポートを備えることを特徴とする請求項２６に記載の冷却治療システム。
【請求項２８】
前記マニホールドは、前記入口ポートとそれに連結された前記１つ以上の針との間に流体連通を提供するように構成されることを特徴とする請求項２７に記載の冷却治療システム。
【国際調査報告】
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