(57)【要約】シラノール末端、二価スペーサ部分、及び標的細胞または組織に作用することができる薬物部分を含むシラノール系治療的ペイロードが、一部として本明細書に記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量のシラノール薬物部分を、それを必要とする患者に送達する方法であって、以下によって表される薬物複合体を前記患者に投与することを含む、前記方法：
2019517564.tif 000226
（式中、
Ｌｉｇは、標的化部分であり、
Ｌ１は、リンカー部分であり、
Ａは、アダプター部分または結合であり、
Ｙ２は、Ｌ２２または−ＢＯ−Ｌ２２−ＳＬ−によって表され、ここで、ＢＯは、結合であるかまたは縮合された双直交リンカー部分であり、Ｌ２２は、第２のリンカー部分であり、ＳＬは、任意選択による触媒部分であり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｙは、二価スペーサ部分であり、
Ｄは、各々の場合、標的細胞または組織に作用する薬物部分である）。
【請求項２】
前記薬物複合体が、前記シラノール薬物部分をｐＨ依存様式で放出する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記シラノール薬物部分が、
2019517564.tif 000227
によって表される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＳＬが、２５℃または３７℃で約７未満のまたは約７．５より高いｐＨにおいて前記複合体から前記シラノール薬物部分を放出するように選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ａが、結合、
2019517564.tif 000228
及び
2019517564.tif 000229
からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＢＯが、
2019517564.tif 000230
及び−Ｓ−からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ＢＯが、
2019517564.tif 000231
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｌ２２が、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−、−（ＯＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−（ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＯＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、及びＣ１−６アルキレンからなる群から選択され、ここで、ｓは、各々の場合、０〜１０であり、ｉは、１、２、または３である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＳＬが、−ＮＲＹ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊ−フェニル−（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ＲＹは、水素またはＣ１−３アルキルであり、ｊは、０、１、２、３、または４であり、ｑは、０、１、または２である）、５〜６員のヘテロアリール−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは、０、１、２、または３である）、結合、及び−ＮＲＹ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキレン（ここで、ＲＹは、水素またはＣ１−３アルキルである）からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ＳＬが、
2019517564.tif 000232
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ＳＬが、
2019517564.tif 000233
である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｙが、結合、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−ＮＲＹ−、Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＹ−からなる群から選択され、ここで、ＲＹは、水素またはＣ１−３アルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｙが、
結合、
2019517564.tif 000234
からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｌ１が、Ｃ１−３０アルキレンであり、ここで、Ｌ１の１、２、３、４、５、６、７、または８個のメチレン単位は、フェニル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）Ｃ（Ｏ））−、−Ｏ−、（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、及び（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−からなる群から各々選択される置換基によって任意選択で及び独立して置換され、ここで、ｓは、３〜１０の整数であり、Ｒ１Ｙは、各々の場合、水素及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｄが、ビンカアルカロイド、オーリスタチン、メイタンシン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、カンプトテシン、ＳＮ３８、ＰＡＲＰ阻害剤、サリノマイシン、キナーゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ、及び核ホルモン調節剤からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記薬物複合体が、
2019517564.tif 000235
によって表される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
以下の式で表されるシラノール系治療的ペイロード：
2019517564.tif 000236
ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物（式中、
Ｄは、標的細胞または組織に作用することができる薬物部分であり、
Ｙは、結合及びＣ１−２０アルキレンからなる群から選択される二価スペーサ部分であり、ここで、Ｃ１−２０アルキレンの１、２、３または４個のメチレン単位は、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、Ｃ２−１０アルキニレン、アリール、スピロ環、ヘテロアリール、−ＮＲ１Ｙ−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１Ｙ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−１５アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、−ＮＲ１Ｙ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）ＳＯ２−Ｃ０−６アルキル−、−ＳＯ２−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−、−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｙ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−によって任意選択で及び独立して置換され、ここで、Ｙは、任意選択で置換され、
各々の場合に独立して、Ｒ１Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択で、−ＣＯＯＨ、カルボニル、オキシム、ヒドラジド、ヒドラジン、尿素、チオ尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
ｓは、１〜１５の整数であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＰＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択された１以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、及びＤの任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、４〜１０員の炭素環もしくは複素環またはスピロ環を形成してもよく、ここで、４〜１０員の複素環は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮから選択される１以上の追加のヘテロ原子を任意選択で含んでもよく、ここで、４〜１０員の炭素環または複素環は、任意選択で置換され、形成された各環は、任意選択で、単一の共有された原子または単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、各々の場合、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルは、任意選択で置換されていてもよく、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を任意選択で含む４〜８員の複素環を形成し、ここで、前記４〜８員のヘテロ環式環は、任意選択で置換されている）。
【請求項１８】
Ｒ１及びＲ２が同じでも異なっていてもよい、請求項１７に記載のシラノール系ペイロード。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルから選択される、請求項１７または１８に記載のシラノール系ペイロード。
【請求項２０】
Ｒ１及びＲ２がメチルである、請求項１９に記載のシラノール系ペイロード。
【請求項２１】
前記ペイロードが、細胞内生体分子標的に結合することができる、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載のシラノール系複ペイロード。
【請求項２２】
前記ペイロードが、細胞傷害性剤、代謝調節剤、抗炎症剤、抗ウイスル剤、抗感染剤、抗原、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、及びｍｉＲＮＡからなる群から選択される疾患修飾剤のシラノール系類似体である、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載のシラノール系ペイロード。
【請求項２３】
前記ペイロードが、
2019517564.tif 000237
によって表される、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載のシラノール系ペイロード。
【請求項２４】
請求項１７〜２３のいずれか一項に記載のシラノール系ペイロードを細胞または組織に送達する方法であって、前記細胞または組織を以下によって表される薬物複合体と接触させることを含む、前記方法：
2019517564.tif 000238
（式中、
Ｌｉｇは、標的化部分であり、
Ｌ１は、リンカー部分であり、
Ａは、アダプター部分または結合であり、
Ｙ２は、Ｌ２２または−ＢＯ−Ｌ２２−ＳＬ−で表され、ここで、ＢＯは、結合であるかまたは縮合された双直交リンカー部分であり、Ｌ２２は、第２のリンカー部分であり、ＳＬは、任意選択による触媒部分であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、
ｎは、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｙは、二価スペーサ部分であり、
Ｄは、各々の場合、薬物部分である）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年３月２８日出願の米国仮出願第６２／４７７，６９５号、２０１６年６月１３日出願の同第６２／３４９，２７４号、及び２０１６年６月９日出願の同第６２／３４７，７００号の利益ならびに優先権を主張するものであり、これら各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
所望の成分を目的の部位に送達するためのデバイス及び方法は、ますます必要性が高まっている。小分子薬、造影剤、及び／または他の生物活性化合物（例えば、ペプチド、ホルモン、タンパク質、及び酵素）などの医薬品または診断薬を送達するための多様な投与の方法及び経路が開発されており、患者に所望の医薬品を送達するための多くの投与経路が知られている。しかしながら、薬物の毒性、及び身体の特定の部分にのみ医薬品を送達することにより特異的応答を誘発する能力に関する知識が深まるにつれ、医薬品の投与後のその制御放出は、非常に重要な研究分野となっている。
【０００３】
例えば、現在利用可能な抗がん薬の大部分は、細胞傷害性が高く、がん性の細胞と共に正常細胞を死滅し得るなど、活性薬剤の治療効果は、薬剤を細胞に選択的に送達できないことによってしばしば制限される。したがって、高用量の薬物が使用されると重度の副作用が生じ得る。結果として、現在使用されている抗がん薬のほとんどは、ある程度限定された治療指数を有する。そのような薬用量の限界は、患者におけるがん細胞の完全な根絶を妨げ得るものであり、多くの患者においてがんの再発につながり得る。薬用量の限界はまた、再発がんが薬物耐性を生じやすくし、ひいては患者の予後を悪化させ得る。
【０００４】
より一般的には、ウイルス性、細菌性、炎症性、代謝性、及び神経性の不均衡が関与する疾患の患部組織に薬物を特異的に送達することのできる技術は、重要な治療学的躍進となる。多くの場合、これらの疾患のための治療薬が臨床研究の対象となるには、広い治療濃度域が非常に厳密に必要とされる。これらの治療薬を罹患組織または病原体に直接かつ特異的に送達する部分を導入すれば、治療薬自体の特異性要件が低下する。したがって、活性薬剤を罹患細胞に選択的に送達し、それにより向上した治療指数を提供することを可能にする、新たな治療手法が継続的に必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、例えば、治療有効量のシラノール薬物部分を、それを必要とする患者に送達する方法であって、以下の式で表される薬物複合体を患者に投与することを含む、方法を提供する：
2019517564.tif 000002
（式中、Ｌｉｇ、Ｌ１、Ａ、Ｙ２、Ｙ、Ｄ、及びｎは、本明細書において定義される）。例えば、薬物複合体は、シラノール薬物部分をｐＨ依存様式で放出し得る。
【０００６】
いくつかの実施形態において、例えば、本開示の薬物複合体は、以下によって表すことができる：
2019517564.tif 000003
（式中、Ｌｉｇ、Ｌ１、Ａ、Ｌ２２、Ｙ、Ｄ、及びｎは、本明細書において定義される）。
【０００７】
本開示はまた、例えば、例えば標的化部分を含むことができる薬物複合体の一部として使用され得る、例えばシラノール系治療薬（例えば、治療的ペイロード）及び開示されたシラノール系化合物を提供する。例えば、本明細書では、シラノール部分（例えば、薬物−標的複合体の基礎として使用することができるシラノール末端）及び治療薬または薬物部分を含む化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、ａ）直接またはリンカーを介して薬物部分（例えば、標的細胞または組織に作用することができる）に結合されたシラノール部分、及び／またはｂ）既存の治療剤の１つ以上の炭素またはヘテロ原子を置換し、それにより例えば薬物複合体形成を容易にする、シラノール部分を含む治療剤が提供される。
【０００８】
例えば、本明細書において、シラノール末端、及び任意選択で二価スペーサ部分、及び薬物部分、例えば以下の式で表されるシラノール系ペイロード、
2019517564.tif 000004
ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物を含む治療剤（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、及びＤは、本明細書において定義される）が提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本開示は、少なくとも一部において、治療上有効量のシラノール薬物部分を、それを必要とする患者に送達する方法であって、以下の式で表される薬物複合体を患者に投与することを含む、方法を指向する：
2019517564.tif 000005
（式中、
Ｌｉｇは、標的化部分であり、
Ｌ１は、リンカー部分であり、
Ａは、アダプター部分または結合であり、
Ｙ２は、Ｌ２２または−ＢＯ−Ｌ２２−ＳＬ−で表され、ここで、ＢＯは、結合であるかまたは縮合された双直交リンカー部分であり、Ｌ２２は、第２のリンカー部分であり、ＳＬは、任意選択による触媒部分であり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｙは、二価スペーサ部分であり、
Ｄは、各々の場合、標的細胞または組織に作用する薬物部分である）。
【００１０】
いくつかの実施形態において、Ｌｉｇは、例えば、小分子部分、ペプチド、抗体、抗体断片、ペプチド及び／または炭水化物であり得る。
【００１１】
いくつかの実施形態において、薬物複合体は、シラノール薬物部分をｐＨ依存様式で放出し得る。
【００１２】
特定の実施形態において、シラノール薬物部分は、例えば、
2019517564.tif 000006
によって表される。
【００１３】
一実施形態において、ＳＬは、２５℃または３７℃で約７未満または約７．５より高いｐＨにおいてシラノール薬物部分を複合体から放出するように選択され得る。
【００１４】
特定の実施形態において、Ａは、例えば、結合、
2019517564.tif 000007
及び
2019517564.tif 000008
からなる群から選択される。
【００１５】
特定の他の実施形態において、ＢＯは、例えば、
2019517564.tif 000009
及び−Ｓ−からなる群から選択される。
【００１６】
例えば、ＢＯは、
2019517564.tif 000010
によって表される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｌ２２は、例えば、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−、−（ＯＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−（ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＯＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、及びＣ１−６アルキレンからなる群から選択され、ここで、ｓは、各々の場合、０〜１０であり、ｉは、１、２、または３である。
【００１８】
特定の実施形態において、ＳＬは、例えば、−ＮＲＹ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊ−フェニル−（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ＲＹは、水素またはＣ１−３アルキルであり、ｊは、０、１、２、３、または４であり、ｑは、０、１、または２である）、５〜６員のヘテロアリール−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは、０、１、２、または３である）、結合、及び−ＮＲＹ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキレン（ここで、ＲＹは、水素またはＣ１−３アルキルである）からなる群から選択され得る。
【００１９】
例えば、ＳＬは、
2019517564.tif 000011
からなる群から選択され得る。例えば、ＳＬは、
2019517564.tif 000012
によって表される。
【００２０】
特定の実施形態において、Ｙは、例えば、結合、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−ＮＲＹ−、Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＹ−からなる群から選択することができ、ここで、ＲＹは、水素またはＣ１−３アルキルである。
【００２１】
例えば、Ｙは、
2019517564.tif 000013
及び結合からなる群から選択され得る。
【００２２】
特定の実施形態において、Ｌ１は、例えば、Ｃ１−３０アルキレンであることができ、Ｌ１の１、２、３、４、５、６、７、または８個のメチレン単位は、フェニル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）Ｃ（Ｏ））−、−Ｏ−、（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、及び（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−からなる群から各々選択される置換基によって任意選択で及び独立して置換され、ここで、ｓは、３〜１０の整数であり、Ｒ１Ｙは、各々の場合、水素及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｄは、例えば、ビンカアルカロイド、オーリスタチン、メイタンシン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、カンプトテシン、ＳＮ３８、ＰＡＲＰ阻害剤、サリノマイシン、キナーゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ、及び核ホルモン調節剤からなる群から選択され得る。
【００２４】
例えば、本開示の薬物複合体は、
2019517564.tif 000014
によって表すことができる（式中、Ｌｉｇ、Ｌ１、Ａ、Ｌ２２、Ｙ、及びＤは、本明細書において定義される）。
【００２５】
Ｌｉｇは、例えば、葉酸受容体、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、白血病ＳＡＩＬの表面抗原、インテグリン（ｉｎｔｅｒｇｒｉｎ）αｖβ３、アシアロ糖タンパク質受容体、ヒドロキシアパタイト、デルタ様タンパク質３ＤＬＬ３受容体、受容体ジストログリカン、コレシストキニン（ｃｈｏｌｅｓｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）受容体、ソマトスタチン受容体、癌胎児性抗原、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ、ＧＰＣＲｍＡＢ標的、シグマ受容体、トランスフェリン受容体、マンノース受容体、ビタミン受容体、Ｔｒｏｐ−２、Ｎｏｔｃｈ受容体、ＣＤ３３、ＣＤ４４、及びＣＤ２０６のうちの少なくとも１つに選択的に結合するかまたはそれを認識する１つ以上のリガンドを含むことができる、標的化部分であると理解し得る。例えば、標的化部分は、葉酸その誘導体、ＤＵＰＡその誘導体、ＲＧＤ及びその誘導体、ＧＰＣＲ  ｍＡＢ、トランスフェリン、Ｇ１１及びＥＧＦＲを標的化するその類似体、炭水化物、アプタマー、ソマトスタチン類似体、ならびに結合すると受容体内部移行を誘導する細胞外リガンドからなる群から選択され得る。例えば、標的化部分は、小分子、ペプチド、ペプチド模倣薬、アプタマー、抗体、及び炭水化物、ならびにそれらの誘導体からなる群から選択され得る。特定の実施形態における標的化部分は、タンパク質（例えば、抗体または抗体断片）、核酸、脂質、オリゴマー、グリコペプチド、多糖、ポリマー（例えば、デンドリマー）、ナノ粒子、またはそれらの任意の組み合わせである。例えば、ウイルスコートタンパク質が、例えば、特定の細胞表面受容体の同族リガンドとして想定される。
治療的ペイロード
【００２６】
本開示はさらに、例えば、シラノール末端、任意選択による二価スペーサ部分、及び標的細胞または組織に作用することができる薬物部分を含むペイロードなどの、治療的ペイロードを含有するシラノールを提供する。例えば、本明細書には、以下の式で表されるシラノール系ペイロード、
2019517564.tif 000015
ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物（式中、
Ｄは、標的細胞または組織に作用することができる薬物部分であり、
Ｙは、結合及びＣ１−２０アルキレンからなる群から選択される二価スペーサ部分であり、ここで、Ｃ１−２０アルキレンの１、２、３または４個のメチレン単位は、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、Ｃ２−１０アルキニレン、アリール、スピロ環、ヘテロアリール、−ＮＲ１Ｙ−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１Ｙ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−１５アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、−ＮＲ１Ｙ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）ＳＯ２−Ｃ０−６アルキル−、−ＳＯ２−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−、−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｙ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−によって任意選択で及び独立して置換され、ここで、Ｙは、任意選択で置換され、
各々の場合に独立して、Ｒ１Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択で、−ＣＯＯＨ、カルボニル、オキシム、ヒドラジド、ヒドラジン、尿素、チオ尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
ｓは、１〜１５の整数であり、
Ｒ１及びＲ２は、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＰＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から各々独立して選択される１以上の置換基によって任意選択で及び独立して置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、及びＤの任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、４〜１０員の炭素環もしくは複素環またはスピロ環を形成してもよく、ここで、４〜１０員の複素環は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮから選択される１以上の追加のヘテロ原子を任意選択で含んでもよく、ここで、４〜１０員の炭素環または複素環は、任意選択で置換され、形成された各環は、任意選択で、単一の共有された原子または単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、各々の場合、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルは、任意選択で置換されていてもよく、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を任意選択で含む４〜８員の複素環を形成し、ここで、前記４〜８員の複素環は、任意選択で置換されている）。
【００２７】
特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、各々、同じであっても異なっていてもよい。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、各々、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され得る。例えば、Ｒ１及びＲ２はメチルであり得る。
【００２９】
特定の実施形態において、本明細書に本開示のシラノール系ペイロードは、例えば、抗原、タンパク質、細胞傷害性剤、代謝調節剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗生物質、経路調節剤（ｐａｔｈｗａｙ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、及びエンドソームエスケープ促進剤（ｅｎｄｏｓｏｍａｌ  ｅｓｃａｐｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）からなる群から選択される疾患修飾剤のシラノール系類似体であり得る。例えば、本明細書に開示される各ペイロードは、チェックポイント阻害剤、キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チューブリン阻害剤、ラパマイシン類似体、オーリスタチンＦ類似体、マイタンシノイド類似体、デュオカルマイシン類似体、カリチアマイシン類似体、及びＤＭ４類似体からなる群から選択される治療剤のシラノール系類似体であってもよく、例えば、カンプトテシン類似体、ドキソルビシン類似体、ビンカアルカロイド類似体、タキサン類似体（ドセタキセル、パクリタキセル）、ラパマイシン類似体、白金系化学療法薬、及びチューブリシン類似体から選択される。シラノール系ペイロードは、いくつかの事例において、例えば、生体分子、例えばタンパク質もしくは特定のタンパク質ドメイン、リボソーム（タンパク質及び核酸から構成される）などの生体細胞の構成要素、または酵素活性部位などに結合することによって、細胞経路を調節する分子であり得る。例えば、本開示のシリコン系ペイロードは、細胞内生体分子標的に結合することが可能であり得る。
【００３０】
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、治療薬部分であり得る。治療薬部分は、例えば、細胞傷害性部分とすることができる。細胞傷害性部分は、ＳＮ−３８、ベンダムスチン、ＶＤＡ、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、１７−ＡＡＧ、５−ＦＵ、アビラテロン、クリゾチニブ、ＫＷ−２１８９、ＢＵＭＢ２、ＤＣ１、ＣＣ−１０６５、アドゼレシンの類似体またはそれらの断片（複数可）であり得る。
【００３１】
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、ＤＮＡアルキル化剤の類似体またはその断片（例えば、テモゾロミド、ミトゾロミド、ナイトロジェンマスタード、エストラムスチン、またはクロロメチン）であり得る。
【００３２】
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、ペプチジル−プロリルイソメラーゼリガンド、例えば、ＦＫ５０６（タクロリムス）；ラパマイシン、シクロスポリンＡ；ステロイドホルモン受容体リガンド、例えば、エストロゲン、プロゲスチン、テストステロンなどの天然起源のステロイドホルモン、ならびにそれらの合成誘導体及び模倣薬；細胞骨格タンパク質に結合する小分子、例えば、タキサン、コルヒチン、コルセミド、ノカドゾール（ｎｏｃａｄｏｚｏｌｅ）、ビンブラスチン、及びビンクリスチンなどの抗有糸分裂剤、サイトカラシン、ラトランクリン、ハロイジン（ｈａｌｌｏｉｄｉｎ）などのアクチン結合剤；レナリドミド、ポマリドミド、ＳＮ−３８を含むカンプトテシン、トポテカン、コンブレタスタチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビンカアルカロイド、白金含有化合物、メトホルミン、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））、メトトレキサート、ペメトレキセド、及びラルチトレキセドなどのチミジル酸シンターゼ阻害剤；ベンダムスチン及びメルファランなどのナイトロジェンマスタード；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びその誘導体；ならびにブレンツキシマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＤＭ１）、及びゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）などのＡＤＣ薬からなる群から選択される治療剤の類似体であり得る。
【００３３】
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、中枢神経系抑制薬、例えば、全身麻酔薬（バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ステロイド、シクロヘキサノン誘導体、及び種々の薬剤）、鎮静催眠薬（ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ピペリジンジオン及びトリオン、キナゾリン誘導体、カルバメート、アルデヒド及び誘導体、アミド、非環状ウレイド、ベンザゼピン及び関連薬、フェノチアジン）、中枢随意筋緊張修飾薬（抗痙攣薬、例えばヒダントイン、バルビツレート、オキサゾリジンジオン、サクシニミド、アシルウレイド、グルタルイミド、ベンゾジアゼピン、二級及び三級アルコール、ジベンザゼピン誘導体、バルプロ酸及び誘導体、ＧＡＢＡ類似体）、鎮痛薬（モルヒネ及び誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体、フェニルピペリジン、２，６−メタン−３−ベンザゾカイン（ｂｅｎｚａｚｏｃａｉｎｅ）誘導体、ジフェニルプロピルアミン及び同配体、サリチレート、７−アミノフェノール誘導体、５−ピラゾロン誘導体、アリール酢酸誘導体、フェナム酸及び同配体）、及び制吐薬（抗コリン薬、抗ヒスタミン薬、抗ドパミン薬）；中枢神経系刺激薬、例えば、滋養強壮薬（呼吸刺激薬、痙攣刺激薬、精神運動刺激薬）、麻薬拮抗薬（モルヒネ誘導体、オリパビン誘導体、２，６−メタン−３−ベンゾキサシン（ｂｅｎｚｏｘａｃｉｎｅ）誘導体、モルフィナン誘導体）向知性薬；精神薬／向精神薬、例えば、抗不安鎮静薬（ベンゾジアゼピン、プロパンジオールカルバメート）統合失調症治療薬（フェノチアジン誘導体、チオキサンチン誘導体、他の三環系化合物、ブチロフェノン誘導体及び同配体、ジフェニルブチルアミン誘導体、置換ベンズアミド、アリールピペラジン誘導体、インドール誘導体）、抗うつ薬（三環系化合物、ＭＡＯ阻害剤）からなる群から選択される治療剤の類似体であり得る。
【００３４】
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、呼吸器薬、例えば、中枢鎮咳薬（アヘンアルカロイド及びそれらの誘導体）；免疫抑制剤；末梢神経系薬などの薬力学作用薬、例えば、局所麻酔薬（エステル誘導体、アミド誘導体）；シナプスまたは神経効果器の接合部位で作用する薬物、例えば、コリン作動剤、コリン遮断剤、神経筋遮断剤、アドレナリン作用剤、抗アドレナリン剤；平滑筋活性薬、例えば、鎮痙薬（抗コリン薬、筋向性鎮痙薬）、血管拡張薬、平滑筋刺激薬；ヒスタミン及び抗ヒスタミン薬、例えば、ヒスタミン及びその誘導体（ベタゾール）、抗ヒスタミン薬（Ｈ１−拮抗薬、Ｈ２−拮抗薬）、ヒスタミン代謝薬；心血管治療薬、例えば、強心薬（植物抽出物、ブテノライド、ペンタジエノリド（ｐｅｎｔａｄｉｅｎｏｌｉｄ）、Ｅｒｙｔｈｒｏｐｈｌｅｕｍ種由来のアルカロイド、イオノフォア、アドレノセプター刺激薬）、抗不整脈薬、降圧剤、抗脂質異常症剤（クロフィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、ホルモン及び類似体、抗生物質、サリチル酸及び誘導体）、抗静脈瘤薬、止血薬；化学療法剤、例えば、抗感染症剤、例えば、外部寄生虫撲滅薬（塩化炭化水素、ピレシン（ｐｙｒｅｔｈｉｎ）、硫化化合物）、駆虫薬、抗原虫剤、抗マラリア剤、抗アメーバ剤、抗レーシュマニア薬（ａｎｔｉｌｅｉｓｃｍａｎｉａｌ  ｄｒｕｇ）、抗トリコモナス剤、抗トリパノソーマ剤、スルホンアミド、抗ミコバクテリア薬、抗ウイルス性化学療法薬、及び細胞分裂阻害薬、すなわち、抗悪性腫瘍剤または細胞傷害薬、例えば、メクロレタミン塩酸塩（ナイトロジェンマスタード、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ、ＨＮ２）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｖａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ）、イホスファミド（ＩＦＥＸ）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、メルファラン（フェニルアラニンマスタード、Ｌ−サルコリジン（ｓａｒｃｏｌｙｓｉｎ）、Ａｌｋｅｒａｎ、Ｌ−ＰＡＭ）、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ）、チオテパ（トリエチレンチオホスホラミド）、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ、ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ、ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ）などのアルキル化剤；植物性アルカロイド、例えば、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ、Ｖｅｌｂｅ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）；代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート（ＭＴＸ）、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ、６−ＭＰ）、チオグアニン（６−ＴＧ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ、Ａｒａ−Ｃ）、アザシチジン（Ｍｙｌｏｓａｒ、５−ＡＺＡ）；抗生物質、例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン（ダウノマイシン（ｄｕａｎｏｍｙｃｉｎ）、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）、ピカマイシン（ミスラマイシン、Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ）、マイトマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）、及び他の抗細胞増殖剤、例えば、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ）、プロカルバジン（Ｍｕｔａｌａｎｅ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ）、シスプラチン（Ｐｌａｔ���ｎｏｌ）カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ）、エトポシド（ＶｅＰｅｓｉｄ、ＶＰ−１６−２１３）、アムサルクリン（ａｍｓａｒｃｒｉｎｅ）（ＡＭＳＡ、ｍ−ＡＭＳＡ）、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）、またはミトキサントロン（Ｎｏｖａｔｒｏｎｅ）からなる群から選択される治療剤の類似体であり得る。
【００３５】
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、抗炎症剤；抗生物質、例えば、アミノグリコシド、例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォーチミシン、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン（ｍｉｃｒｏｎｏｍｃｉｎ）、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン；アンフェニコール、例えば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、及びチアンフェニコール（ｔｈｅｉｍａｐｈｅｎｉｃｏｌ）；アンサマイシン、例えば、リファミド、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン；β−ラクタム、例えば、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン（ｃｅｈｐａｍｙｃｉｎ）、モノバクタム、オキサフェム（ｏｘａｐｈｅｍ）、ペニシリン；リンコサミド、例えば、クリナマイシン（ｃｌｉｎａｍｙｃｉｎ）、リンコマイシン；マクロライド、例えば、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン（ｄｉｒｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン；ポリペプチド、例えば、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン；テトラサイクリン、例えば、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン；２，４−ジアミノピリミジン、ニトロフラン、キノロン及びその類似体、スルホンアミド、またはスルホンなどの合成抗細菌剤からなる群から選択される治療剤の類似体であり得る。
【００３６】
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、ポリエン、例えば、アンホテリシンＢ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン（ｆｕｎｇｉｃｈｒｏｍｉｎ）、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペチロシン、ペリマイシンなどの抗真菌剤；アリルアミン、例えば、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン；イミダゾール、例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロダントイン（ｃｈｌｏｒｄａｎｔｏｉｎ）、クロルミダゾール、チオカルバメート、例えば、トルシクラート、トリアゾール、例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、またはテルコナゾールなどの合成抗真菌薬からなる群から選択される治療剤の類似体であり得る。
【００３７】
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、アレコリン、アスピジン、アスピジノール、ジクロロフェン、エンベリン、コシン、ナフタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）、ニクロサミド、ペレチエリン、キナクリン、アラントラクトン、アモカルジン、アモスカネート（ａｍｏｓｃａｎａｔｅ）、アスカリドール、ベフェニウム、ビトスカネート（ｂｉｔｏｓｃａｎａｔｅ）、四塩化炭素、カルバクロール、シクロベンダゾール、またはジエチルカルバマジンなどの駆虫薬からなる群から選択される治療剤の類似体であり得る。
【００３８】
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、アセダプソン、アモジアキン、アルテテル、アルテメテル、アルテミシニン、アルテスナート、アトバコン、ベベリン、ベルベリン、チレッタ（ｃｈｉｒａｔａ）、クロログアニド（ｃｈｌｏｒｇｕａｎｉｄｅ）、クロロキン、クロルプログアニル（ｃｈｌｏｒｐｒｏｇａｕｎｉｌ）、キナ、シンコニジン、シンコニン、シクログアニル、ゲンチオピクリン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン塩酸塩、３−メチルアルサセチン、パマキン、プラスモシド、プリマキン、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、キニーネ、キノシド（ｑｕｉｎｏｃｉｄｅ）、キノリン、またはヒ酸水素２ナトリウムなどの抗マラリア薬からなる群から選択される治療剤の類似体であり得る。
【００３９】
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、アクラニル（ａｃｒａｎｉｌ）、チニダゾール、イプロニダゾール、エチルスチバミン、ペンタミジン、アセタルゾン、アミニトロゾール、アニソマイシン、ニフラテル、チニダゾール、ベンジダゾール（ｂｅｎｚｉｄａｚｏｌｅ）、またはスラミンなどの抗原虫剤からなる群から選択される治療剤の類似体であり得る。
【００４０】
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、ドセタキセルまたはパクリタキセル、ＢＥＺ２３５、テムシロリムス、ＰＬＸ４０３２、シスプラチン、ＡＺＤ８０５５、及びクリゾチニブからなる群から選択される治療剤の類似体であり得る。
【００４１】
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、トポテカンまたはイリノテカンの類似体であり得る。
【００４２】
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、任意選択でエンドソームエスケープ促進剤との組み合わせで、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、またはｍｉＲＮＡであり得る。
【００４３】
種々の実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、抗原の類似体であり得る。
【００４４】
種々の実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、ラパマイシンの機構的標的（ｍＴＯＲ）阻害剤、例えば、アピトリシブ及びエベロリムス；ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子剤、例えばダサチニブ、ポタニビブ及びグリベック；ｐａｎ−サイクリン依存性キナーゼ（ｐａｎ−ＣＤＫ）阻害剤、例えば、（Ｒ）−ロスコビチン及び（Ｓ）−ＣＲ８；選択的サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、例えば、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシリブ、及びＳＮＳ−０３２；ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、例えば、イブルチニブ、ヤーヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤、例えば、ＶＸ−６８０；チロシンキナーゼ阻害剤、例えばアキシチニブ；ＭＥＴ癌原遺伝子／受容体チロシンキナーゼ（ｃ−ＭＥＴ）阻害剤、例えばＡＭＧ４５８；血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）剤、例えばモテサニブ；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）剤、例えばＩＲＥＳＳＡ、タイケルブ、及びスニチニブ；ＥＦＧＲＴ７９０Ｍ剤、例えばＷＺ４００２、ＡＺＤ９２９１及びＣＯ−１６８６；Ｂ−Ｒａｆ癌原遺伝子（セリン／スレオニンキナーゼ）剤、例えばソラフェニブ；Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ（Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ）阻害剤、例えばファスジル；Ｗｅｅ１キナーゼ剤、例えばＡＺＤ１７７５；ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、例えば、オラパリブ及びルカパリブ；Ｂ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ−２）剤、例えば、ナビトクラクス及びベネトクラクス；チューブリン作用薬、例えば、パクリタキセル、ビンブラスチン、デアセチルビンブラスチン、チューブリシンＢ、オーリスタチン（例えば、モノメチルオーリスタチンＥ）、コルヒチン、コンブレタスタチン及びエリブリン；ＤＮＡ架橋剤、例えば、シクロホスファミド、オキサリプラチン、カルボプラチン、クロラムブシル、メクロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、メルファラン、マイトマイシンＣ、ピロロベンゾジアゼピン、シスプラチン及び誘導体、及びブルサファン；ＤＮＡインターカレート剤、例えばドキソルビシン；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン、ＳＮ−３８及びエキサテカン（ＤＸ−８９５１ｆ）；エストロゲン受容体アンタゴニスト、例えば、タモキシフェン；ＢＲＤ４／ｃＭＹＣ阻害剤；ＨＳＰ７０／ＨＳＰ９０阻害剤、例えばトリプトリド及びガネチニブ；プロテオソーム阻害剤、例えば、エポキソミシン、カルフィルゾミブ、ベルケイド及びサリノスポラミド；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、例えば、ピオグリタゾン；プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）ＲＮＡｉ類似体；ゼチア類似体；ＴＧＲ５（非全身性武田Ｇタンパク質受容体５）剤；非全身性μ−オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナロキソール；ビスホスホネート類似体、例えば、ゾレドロネート、トリアゾールゾレドロネート、イバンドロネート及びリセドロネートからなる群から選択される治療剤の類似体であり得る。
【００４５】
一実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、
2019517564.tif 000016
によって表される。
【００４６】
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、第２の本開示のシラノール系ペイロードと複合化でき、得られるシラノール系ペイロード複合物は、合成致死複合物（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｌｅｔｈａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）または相乗的複合物として作用し得る。
【００４７】
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、条件付活性化ペイロード（ＣＡＰ）であり得る。この条件付活性化ペイロードはｐＨ７．４で投入されると、貧弱な細胞効果がもたらされる。しかし、標的化された送達及びエンドソームまたは微小環境放出によりペイロードが活性化され、強力な細胞殺滅がもたらされる。
【００４８】
いくつかの実施形態において、これらの条件付活性化ペイロードの標的化送達は、細胞ＥＣ５０＜８０ｎＭの結果をもたらし、いくつかの実施形態において、これらの条件付活性化ペイロードの標的化送達は、細胞ＥＣ５０＜２０ｎＭの結果をもたらし、これらの条件付活性化ペイロードの標的化送達は、細胞ＥＣ５０＜１０ｎＭの結果をもたらし、これらの条件付活性化ペイロードの標的化送達は、細胞ＥＣ５０＜１ｎＭの結果をもたらし、これらの条件付活性化ペイロードの標的化送達は、細胞ＥＣ５０＜０．１ｎＭの結果をもたらす。特定の実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードの標的化送達は、細胞内濃度の向上をもたらし、例えば、曝露の課題を克服し得る。いくつかの実施形態において、シラノール部分、すなわちＨＯ−Ｓｉ（Ｒ１）（Ｒ２）−の存在は、薬物部分Ｄの効力を無効にするものではない。一実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、細胞透過性を向上させ、例えば、隣接する細胞へと透過し得る。
方法
【００４９】
本明細書ではまた、本開示のシラノール系ペイロードを細胞または組織に送達する方法であって、細胞または組織を以下の式で表される薬物複合体と接触させることを含む方法を提供する：
2019517564.tif 000017
（式中、
Ｌｉｇは、標的化部分であり、
Ｌ１は、リンカー部分であり、
Ａは、アダプター部分または結合であり、
Ｙ２は、Ｌ２２または−ＢＯ−Ｌ２２−ＳＬ−で表され、ここで、ＢＯは、結合であるかまたは縮合された双直交リンカー部分であり、Ｌ２２は、第２のリンカー部分であり、ＳＬは、任意選択による触媒部分であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、
ｎは、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｙは、二価スペーサ部分であり、
Ｄは、各々の場合、薬物部分である）。
【００５０】
ある実施形態において、Ｌｉｇは、例えば、小分子部分、ペプチド、抗体、抗体断片、ペプチド及び／または炭水化物であり得る。
【００５１】
いくつかの実施形態において、（例えば、企図される薬物複合体を投与することによって）治療上有効量の企図されるシラノール系ペイロードを、それを必要とする患者に投与し得る。いくつかの実施形態では、本開示のシラノール系ペイロード部分は、５０Ｄａ〜２０００Ｄａ、いくつかの実施形態では５０Ｄａ〜１５００Ｄａ、いくつかの実施形態では５０Ｄａ〜１０００Ｄａ、いくつかの実施形態では５０Ｄａ〜５００Ｄａの分子量を有し得る。特定の実施形態において、標的化部分は、２０００Ｄａ未満、いくつかの実施形態では１０００Ｄａ未満、いくつかの実施形態では５００Ｄａ未満の分子量を有し得る。
【００５２】
本開示のシラノール系ペイロード部分は、最適な薬学的有効性をもたらす薬用量で（例えば、企図される薬物複合体を投与することによって）、そのような処置を必要とする患者（動物及びヒト）に投与され得る。任意の特定の用途に使用するために必要とされる用量が、選択される特定の化合物または組成物のみならず、投与経路、処置される状態の性質、患者の年齢及び状態、併用薬または患者がそれに続いて摂る特別な食事、ならびに当業者であれば認識するであろう他の要因によっても患者毎に異なり、適切な薬用量が、最終的には担当医師の裁量によることは理解されるであろう。上記の臨床状態及び疾患を治療するために、化合物（例えば、企図されるシリコン系ペイロード及び／または薬物複合体）は、従来の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する薬用量単位製剤において、経口的に、皮下に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーによって、または直腸性に投与され得る。非経口投与は、皮下注射、静脈内もしくは筋肉内注射、または輸注技術を含み得る。
【００５３】
治療は、必要なだけ長い期間または短い期間にわたって継続されてよい。本組成物は、例えば、１日当たり１〜４回またはそれ以上のレジメンで投与され得る。好適な治療期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１か月、少なくとも約６か月、少なくとも約１年、または無期限であり得る。治療期間は、所望の結果、例えば、症状の部分的または完全な緩和が達成されたときに終了してよい。
【００５４】
別の態様では、本明細書に開示されるシラノール系ペイロード及び／または薬物複合体は、提供される薬学的に許容される担体と一緒に製剤化され得る。特に、本開示は、１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された、本明細書に開示されるシラノール系ペイロード及び／または薬物複合体を提供する。これらの製剤には、経口、直腸、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、直腸、膣内、またはエアロゾルでの投与に好適なものが含まれるが、任意の所与の事例において最も好適な投与形態は、処置される状態の程度及び重症度、ならびに使用される特定の化合物の性質に依存する。例えば、本開示の組成物は、単位用量として製剤化されてもよく、かつ／または、経口、静脈内（ｉ．ｖ．）、もしくは皮下投与のために製剤化されてもよい。
【００５５】
例示的な薬学的組成物は、外用、経腸、または非経口用途に好適な、有機もしくは無機の担体または賦形剤との混加物中に、活性成分として化合物のうちの１つ以上を含有する、薬学的調製物の形態、例えば、固体形態、半固体形態、噴霧乾燥形態、分散液形態、または液体形態で使用されてもよい。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐薬、溶液、乳濁液、懸濁液、及び使用に好適な任意の他の形態のための、通常の無毒の薬学的に許容される担体と共に調合され得る。活性物化合物は、疾患の過程または状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で本薬学的組成物中に含まれる。
【００５６】
錠剤などの固体組成物を調製するためには、活性主成分を、薬学的担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはガムなどの従来の錠剤化成分、及び他の薬学的希釈剤、例えば、水と混合して、化合物またはその無毒の薬学的に許容される塩の均質混合物を含有する、固体の製剤化前組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成することができる。これらの製剤化前組成物を均質と呼ぶ場合、活性成分が組成物全体に一様に分散しており、したがって、この組成物が錠剤、丸剤、及びカプセルなどの等しく効果的な単位剤形に容易に細分され得ることを意味する。
【００５７】
経口投与用の固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、ドラジェ、粉末、顆粒など）では、対象組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなど、及び／または以下のいずれかと混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／もしくはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保水剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶解遅延剤、（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの潤滑剤、ならびに（１０）着色剤。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、本組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した、軟質及び硬質の充填されたゼラチンカプセルの充填剤として用いられてもよい。
【００５８】
非経口投与に好適な薬学的組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有し得る、１つ以上の薬物学的に許容される無菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、あるいは使用直前に無菌注射用液または分散液に再構成され得る無菌粉末と組み合わせられた対象組成物を含む。
【００５９】
本薬学的組成物に用いられ得る好適な水性及び非水性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチル及びシクロデキストリンなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合は必要な粒径の維持によって、そして界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【００６０】
別の態様では、本開示の複合体と、腸溶性材料と、及び薬学的に許容される担体またはその賦形剤とを含む、腸溶性の薬学的製剤が提供される。腸溶性材料とは、胃の酸性環境において実質的に不溶性であり、かつ特定のｐＨの腸液中で大部分が可溶性であるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管（腸）の部分であり、十二指腸、空腸、及び回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位回腸のｐＨは約７．５である。したがって、腸溶性材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または約１０．０のｐＨまで可溶性でない。例示的な腸溶性材料としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、トリメリト酸酢酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、アクリル酸メチル、メチルメタクリレート、及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、ゼイン、シェラック、及びコパールコロホリウム（ｃｏｐａｌ  ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂、ならびにいくつかの市販の腸溶性分散液系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、及びＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記の材料の各々の溶解性は、既知であるか、またはインビトロで容易に決定可能であるかのいずれかである。前述の内容は可能性のある材料の一覧であるが、本開示の恩恵を受ける当業者は、これが包括的でないこと、そして用いられ得る他の腸溶性材料が存在することを理解するであろう。
【００６１】
本明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲で用いられる特定の用語をここにまとめる。これらの定義は、本開示の全体を踏まえて読まれ、当業者によって解釈されるべきである。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。
定義
【００６２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるシラノール系ペイロードは、任意の数の置換基または官能性部分で置換されていてもよい。概して、「置換されている」という用語（「任意選択で」という用語が先行するか否かを問わない）、及び式に含まれる置換基は、所与の構造内の水素ラジカルの、指定の置換基のラジカルでの置き換えを指す。
【００６３】
いくつかの事例において、任意の所与の構造内にある１つより多くの位置が、指定の基から選択される１つより多くの置換基で置換されていてもよい場合、その置換基は、位置毎に同じであっても異なっていてもよい。
【００６４】
本明細書において使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物の容認できる置換基全てを含むよう想定される。広範な態様では、容認できる置換基には、有機化合物の、非環式及び環式、分枝状及び非分枝状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。いくつかの実施形態では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、及び／または、ヘテロ原子の結合価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の容認できる置換基を有し得る。置換基の非限定的な例としては、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲｘ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２（Ｒｘ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）２、−ＳＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、または−Ｃ（Ｒｘ）３が挙げられ、式中、Ｒｘの各事例は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状であっても、環式であっても非環式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよい。さらに、本明細書に記載される化合物は、有機化合物の容認できる置換基によっていかようにも限定されないものとする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される置換基及び変数の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物の形成をもたらすものであり得る。本明細書において使用される「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、かつ、検出されるのに十分な期間にわたって、好ましくは本明細書に詳述される目的に有用となるのに十分な期間にわたって、化合物の完全性を維持する、化合物を指す。
【００６５】
本明細書において使用される「アシル」という用語は、カルボニル基を含む部分を指す。いくつかの実施形態では、アシル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２（Ｒｘ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣＯ２Ｒｘ、及び−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２から選択される一般式を有し得、式中、Ｒｘの各事例は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状であっても、環式であっても非環式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよい。
【００６６】
本明細書において使用される「脂肪族」という用語は、１つ以上の官能基で任意選択で置換されている、飽和及び非飽和の両方、直鎖（すなわち、非分枝状）、分枝状、非環式、環式、または多環式の脂肪族炭化水素を含む。当業者には理解されるように、「脂肪族」は、本明細書において、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル部分を含むよう意図される。本明細書において使用される「ヘテロ脂肪族」という用語は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはシリコン原子を、例えば炭素原子の代わりに含有する、脂肪族部分を指す。ヘテロ脂肪族部分は、分枝状、非分枝状、環式、または非環式であってもよく、モノホリノ、ピロリジニルなどの飽和及び不飽和複素環を含む。特定の実施形態において、ヘテロ脂肪族部分は、その水素原子のうちの１個以上を、独立して、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲｘ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２（Ｒｘ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）２、−ＳＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、または−Ｃ（Ｒｘ）３を含むがこれらに限定されない１つ以上の部分に置き換えることにより置換され、式中、Ｒｘの各事例は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状であっても、環式であっても非環式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよい。
【００６７】
概して、本明細書において使用される「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは３〜１４個の炭素原子（その各々は置換されていても非置換であってもよい）を有する、安定な単環式または多環式、複素環式、多環式、及び複素多環式の不飽和部分を指す。置換基は、これまでに言及した置換基、すなわち、脂肪族部分について、または本明細書に開示される他の部分について列挙された、安定な化合物の形成をもたらす置換基のうちのいずれも含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アリールとは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含むがこれらに限定されない、１つまたは２つの芳香族環を有する単環式または二環式の炭素環式環系を指す。特定の実施形態において、本明細書において使用されるヘテロアリールという用語は、５〜１０個の環原子を有する環式芳香族ラジカルで、このうち１個の環原子が、Ｓ、Ｏ、及びＮからなる群から選択され、０個、１個、または２個の環原子が、Ｓ、Ｏ、及びＮからなる群から独立して選択される追加のヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、ラジカルが環原子のいずれかを介して分子の残部に結合しているものを指し、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどである。特定の実施形態において、上記のアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、複素環式環に縮合していてもよい。
【００６８】
アリール基及びヘテロアリール基が非置換であっても置換されていてもよく、置換は、その水素原子のうちの１個、２個、３個、またはそれ以上を、独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２（Ｒｘ）、−ＣＯＮ（Ｒｘ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘを含むがこれらに限定されない部分のうちの任意の１つ以上に置き換えることを含み、式中、Ｒｘの各事例は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状であっても、環式であっても非環式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよいことは、理解されるであろう。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態によって例証される。
【００６９】
本明細書において使用される「複素環式」という用語は、芳香族または非芳香族の、部分不飽和または完全飽和の３〜１０員環系を指し、これには、３〜８個の原子の大きさの単環、ならびに、芳香族の５員もしくは６員アリールまたは非芳香族環に縮合した芳香族複素環式基を含み得る二環式及び三環式の環系が含まれる。これらの複素環式環には、酸素、硫黄、及び窒素からなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものが含まれ、ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されてもよい。特定の実施形態において、複素環式という用語は、少なくとも１個の環原子が、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子である（ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されてもよい）、酸素、硫黄、及び窒素からなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する縮合６員環を含む、二環式または三環式基を含むがこれらに限定されない、非芳香族の５員、６員、もしくは７員の環または多環式基を指し、ここで、（ｉ）各５員環は、０〜２個の二重結合を有し、各６員環は、０〜２個の二重結合を有し、各７員環は、０〜３個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されてもよく、（ｉｖ）上記の複素環式環のうちのいずれかは、アリールまたはヘテロアリール環に縮合していてもよい。
【００７０】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、例えば本明細書においてそれぞれＣ２−６アルケニル、及びＣ３−４アルケニルと称される、２〜６個もしくは３〜４個の炭素原子の直鎖状または分枝状基などの、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書において使用される「アルケニルオキシ」という用語は、酸素に結合した直鎖状または分枝状のアルケニル基（アルケニル−Ｏ）を指す。例示的なアルケンオキシ基としては、本明細書においてＣ３−６アルケニルオキシと称される３〜６個の炭素原子のアルケニル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な「アルケニルオキシ基」としては、アリルオキシ、ブテニルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、酸素に結合した直鎖状または分枝状のアルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的なアルコキシ基としては、本明細書においてそれぞれＣ１−６アルコキシ、及びＣ２−Ｃ６アルコキシと称される１〜６個または２〜６個の炭素原子のアルキル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書において使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基に結合した酸素に結合した直鎖状または分枝状のアルキル基（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的なアルコキシカルボニル基としては、本明細書においてＣ１−６アルコキシカルボニルと称される１〜６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
本明細書において使用される「アルキニルオキシ」という用語は、酸素に結合した直鎖状または分枝状のアルキニル基（アルキニル−Ｏ））を指す。例示的なアルキニルオキシ基としては、プロピニルオキシが挙げられるが、これに限定されない。
【００７５】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、飽和した直鎖状または分枝状の炭化水素、例えば、本明細書においてそれぞれＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３アルキルと称される、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子の直鎖状または分枝状基を指す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書において使用される「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基に結合した直鎖状または分枝状のアルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的なアルキルカルボニル基としては、本明細書においてＣ１−６アルキルカルボニル基と称される１〜６個の原子のアルキルカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキルカルボニル基としては、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、本明細書においてそれぞれＣ２−６アルキニル、及びＣ３−６アルキニルと称される、２〜６個もしくは３〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状基などの、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素を指す。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
本明細書において使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ラジカルを指す。
【００７９】
本明細書において使用される「カルボン酸」という用語は、式−ＣＯ２Ｈの基を指す。
【００８０】
本明細書において使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮラジカルを指す。
【００８１】
本明細書において使用される「シクロアルコキシ」という用語は、酸素に結合したシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を指す。
【００８２】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、本明細書において例えばＣ３−６シクロアルキルまたはＣ４−６シクロアルキルと称され、かつシクロアルカンから誘導される、例えば３〜６個もしくは４〜６個の炭素の単環式の飽和または部分不飽和の炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、またはシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
本明細書において使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００８４】
本明細書において使用される「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語は、ヘテロシクリル−アルキル−Ｏ−基を指す。
【００８５】
「ヘテロシクリルオキシアルキル」という用語は、ヘテロシクリル−Ｏ−アルキル−基を指す。
【００８６】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、ヘテロシクリル−Ｏ−基を指す。
【００８７】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−基を指す。
【００８８】
本明細書において使用される「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨラジカルを指す。
【００８９】
本明細書において使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏラジカルを指す。
【００９０】
本明細書において使用される「コネクタ」という用語は、相互接続部分を連結させるために任意選択で使用される、本開示のリンカー及びファルマコフォアなどの原子または原子の一群を指す。想定されるコネクタは概して、加水分解的に安定である。
【００９１】
「治療すること」には、状態、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果、例えば、弱化、低減、調節、または排除が含まれる。
【００９２】
「薬学的または薬理学的に許容される」には、必要に応じて動物、またはヒトに投与されたときに、有害な、アレルギー性の、または他の不都合な反応をもたらさない分子実体及び組成物が含まれる。ヒトへの投与の場合、調製物は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓの規格によって必要とされる無菌性、発熱性、一般的安全性、及び純度の基準を満たす必要がある。
【００９３】
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、薬学的投与と適合性のある、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、等張剤、及び吸収遅延剤などを指す。かかる媒体及び薬剤を薬学的に活性な物質に使用することは、当該技術分野で周知である。本組成物は、補助的機能、付加的機能、または向上した治療機能を提供する他の活性化合物を含有してもよい。
【００９４】
本明細書において使用される「薬学的組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
【００９５】
「個体」、「患者」、または「対象」は互換的に使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含めたあらゆる動物を含む。本化合物は、ヒトなどの哺乳動物に投与することができるが、獣医学的処置を必要とする動物、例えば、飼育動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）といった他の哺乳動物に投与することもできる。「調節」には、アンタゴニズム（例えば阻害）、アゴニズム、部分的アンタゴニズム、及び／または部分的アゴニズムが含まれる。
【００９６】
本明細書において、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的もしくは医学的な応答を誘発する対象化合物の量を意味する。本化合物は、疾患を治療するために治療有効量で投与される。代替的には、化合物の治療有効量は、所望の治療効果及び／または予防効果を達成するのに必要とされる量である。
【００９７】
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩（複数可）」という用語は、本組成物中に使用される化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を指す。本組成物中に含まれる、本質的に塩基性である化合物は、様々な無機酸及び有機酸と多様な塩を形成することができる。かかる塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、無毒の酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））を含むがこれらに限定されない、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。本組成物中に含まれる、本質的に酸性である化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。かかる塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄の塩が挙げられる。本組成物中に含まれる、塩基性または酸性の部分を含む化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することもできる。本開示の化合物は、酸性基と塩基性基との両方、例えば、１つのアミノ基と１つのカルボン酸基とを含有してもよい。そのような場合、本化合物は、酸付加塩、双性イオン、または塩基塩として存在することができる。
【００９８】
本開示のシラノール系ペイロードは、１つ以上のキラル中心及び／または二重結合を含有し、したがって、幾何異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在してもよい。「立体異性体」という用語は、本明細書において使用されるとき、全ての幾何異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、不斉炭素原子の周りの置換基の構成に応じて、「Ｒ」または「Ｓ」の記号によって示され得る。これらの化合物の様々な立体異性体、及びそれらの混合物が、本開示に包含される。立体異性体は、鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」と示され得るが、当業者であれば、ある構造がキラル中心を暗に意味し得ることを認識するであろう。
【００９９】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心及び／または二重結合を含有し、したがって、幾何異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、またはジアステレオマーとして存在してもよい。鏡像異性体及びジアステレオマーは、「（＋）」、「（−）」の記号で示され得る。「Ｒ」か「Ｓ」かは、不斉炭素原子の周りの置換基の構成に応じるが、当業者であれば、ある構造がキラル中心を暗に意味し得ることを認識するであろう。炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置、またはシクロアルキルもしくは複素環式環の周りの置換基の配置から生じる幾何異性体も、本化合物中に存在し得る。
2019517564.tif 000018
の記号は、本明細書に記載される、単結合、二重結合、または三重結合であり得る結合を意味する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」構成にあるものとして示され、「Ｚ」及び「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ規格に従って使用される。別段の指定がない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」異性体と「Ｚ」異性体との両方を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、代替的に、「シス」または「トランス」と称される場合があり、「シス」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環式環の周りの置換基の配置もまた、「シス」または「トランス」と示される場合がある。「シス」という用語は、環の平面の同じ側にある置換基を表し、「トランス」という用語は、環の平面の反対側にある置換基を表す。環の平面の同じ側と反対側との両方に置換基が配されている化合物の混合物は、「シス／トランス」と示される。
【０１００】
本化合物の個々の鏡像異性体及びジアステレオマーは、非対称中心すなわち不斉中心を含有する市販の出発材料から合成的に調製してもよいし、ラセミ混合物を調製した後に当業者に周知の分割法によって調製してもよい。この分割法は、（１）鏡像異性体の混合物のキラル補助基への結合、得られるジアステレオマーの混合物の再結晶またはクロマトグラフィによる分離、及び光学的に純粋な生成物の補助基からの遊離、（２）光学活性な分割剤を用いた塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィカラムでの光学鏡像異性体の混合物の直接分離、または（４）立体選択的な化学試薬または酵素試薬を使用した速度論的分割によって例示される。ラセミ混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、その構成要素である鏡像異性体に分解することもできる。立体選択的合成、すなわち、新たな立体中心の生成中もしくは既存のものの変換中に単一の反応物質が立体異性体の不均等な混合物を形成する化学反応または酵素反応は、当該技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択性変換とジアステレオ選択性変換との両方を包含する。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ  ａｎｄ  Ｋｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照されたい。
【０１０１】
本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和形態及び非溶媒和形態で存在することができる。一実施形態において、本化合物は非晶質である。一実施形態において、本化合物は多形である。別の実施形態では、本化合物は、結晶形態である。
【０１０２】
また、１個以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられていることを除いては本明細書に列挙されるものと同一である、同位体標識化合物も包含される。本化合物中に組み込むことのできる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１０Ｂ、及び３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。例えば、化合物の１個以上のＨ原子が重水素に置き換えられていてもよい。
【０１０３】
本開示の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識（すなわち、３Ｈ）同位体及び炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製しやすさ及び検出性のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝的安定性（例えば、増加したインビボ半減期または低減した薬用量要件）からもたらされる特定の治療上の利点を提供し得、それ故にいくつかの状況において好ましい場合がある。同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることにより、本明細書の実施例に開示されるものに類似した手順に従うことによって調製することができる。
【０１０４】
「プロドラッグ」という用語は、本開示の化合物、または本化合物の薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和化合物をもたらすように、インビボで変換される化合物を指す。この変換は、様々な場所において（例えば、腸管腔内において、または腸管、血液、もしくは肝臓の通過の際に）、様々な機序によって（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化的及びまたは還元的な代謝によって）起こり得る。プロドラッグは、当該技術分野で周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，７，２５５を参照されたい）。例えば、ある化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、及びピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基に置き換えることによって形成されるエステルを含み得る。
【０１０５】
同様に、化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル、及びα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然起源のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物からヘミアセタールのヒドロキシル基を除去することから生じるラジカル）から選択される）などの基に置き換えることによって形成され得る。
【０１０６】
化合物がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、例えば、アミドもしくはカルバメート、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミン、またはエナミンの生成によって形成され得る。加えて、二級アミンを代謝的に開裂して生理活性の一級アミンを生成することができ、三級アミンを代謝的に開裂して生理活性の一級または二級アミンを生成することもできる。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００８，１３，５１９及びこの文献中の参考文献を参照されたい。
【実施例】
【０１０７】
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示及び当該技術分野で知られる合成手順に基づくいくつかの方法によって調製することができる。以下に記載される合成方法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間、及びワークアップ手順を含む、提案される反応条件は全て、別段の指示がない限り、その反応に関して標準的な条件であるように選択され得ると理解されるものとする。分子の様々な部分に存在する官能基が、提案される試薬及び反応と適合性である必要があることは、有機合成の当業者には理解されている。反応条件と不適合の置換基は当業者に明らかであり、したがって代替の方法が示される。実施例のための出発材料は、市販であるか、既知の材料から標準的方法によって容易に調製されるかのいずれかである。
【０１０８】
以下のパラメータを用い、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ／ＳＱＤ２質量分析計で液体クロマトグラフィ質量分析（ＬＣＭＳ）を行った：カラム：ＡＣＥ  Ｅｘｃｅｌ  ２  ＳｕｐｅｒＣ１８；長さ：１００ｍｍ；直径：２．１ｍｍ；孔径：２．０μｍ；カラム温度：４０℃、試料温度：２５℃または３７℃。勾配溶出方法及び移動相溶出液を以下に示す。
2019517564.tif 000019
酸性移動相
溶媒Ａ（０．１％ギ酸水溶液、ｐＨ＝２．３）
溶媒Ｂ（０．１％ギ酸／アセトニトリル溶液）
基準移動相
溶媒Ａ（０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液、ｐＨ＝１０．６３）
溶媒Ｂ（１００％アセトニトリル）
中性移動相Ａ
溶媒Ａ（５ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝７．７）
溶媒Ｂ（１００％アセトニトリル）
中性移動相Ｂ
溶媒Ａ（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝７．４）
溶媒Ｂ（１００％アセトニトリル）
弱酸移動相
溶媒Ａ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝６．３３）
溶媒Ｂ（１００％アセトニトリル）
【０１０９】
ＣｈｒｏｍＳｃｏｐｅソフトウェアを使用し、ＵＶ／Ｖｉｓ検出器、２５４５  Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ、及びＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  ＩＩＩを備えたＷａｔｅｒｓ  ２４８９  ＨＰＬＣで、分取高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を以下の条件下で行った：分取カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８  ５ｍｍ；ＯＢＤ１９×２５０ｍｍカラム；カラム温度：２５℃；試料温度：２５℃。中性移動相の溶出液は、溶媒Ａ（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液、５％アセトニトリル、ｐＨ＝７．４、脱気済み）及び溶媒Ｂ（１００％アセトニトリル、脱気済み）であった。勾配溶出方法及び移動相溶出液を以下に示す。
2019517564.tif 000020
シリコン系ペイロード：
【０１１０】
本開示に企図されるシラノール系ペイロードの実施例及び選択された生理化学的特性を以下の表１に示す。
【表１】
2019517564.tif 000021
2019517564.tif 000022
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ａ計算値ｃＬｏｇＰ。ｂ極性＿３分＿１５００方法でのＬＣＭＳ保持時間。ｃ非極性＿３分＿１５００方法でのＬＣＭＳ保持時間。ｄ非極性＿３分＿中性方法（流量０．６ｍＬ／分）でのＬＣＭＳ保持時間。
【０１１１】
表２は、それぞれ、表１のシラノール系ペイロードの親化合物、ならびに生理化学特性、及び親化合物由来のシラノール系ペイロードの生理的特性の値の差を示す。表２に示されように、親油性の増加が、シラノール部分の組み込みによって観察される。
【表２】
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ａ計算値ｃＬｏｇＰ。ｂ極性＿３分＿１５００方法でのＬＣＭＳ保持時間。ｃ非極性＿３分＿１５００方法でのＬＣＭＳ保持時間。ｄΔは、親化合物由来のシラノールの値の差である。
【０１１２】
合成：
実施例１：実施例１の製造スキーム
2019517564.tif 000029
メチル（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−５−エチル−９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−５−（（３−（ヒドロキシジメンルシリル）プロピル）カルバモイル）−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−ヒドロキシ−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート［実施例１］：
2019517564.tif 000030
（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−メチル９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２．０ｍｌ）に、５０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ５．０）（２．０ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を投入した（注：ＨＥＰＥＳ緩衝液を添加すると、試料が溶液から析出した（ｃｒａｓｈｅｄ  ｏｕｔ  ｏｆ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ））。反応混合物に６Ｎ  ＨＣｌを１滴投入し、攪拌しながら４０℃で１６時間加熱した（注：ＨＣｌを添加すると、溶液が再び均一になった）。反応物を逆相分取ＨＰＬＣ［分取＿ＡｍｍＢｉｃａｒｂ＿ｐＨ７．４＿方法１Ｂ］によって精製して、凍結乾燥後に１８ｍｇ（２０．３％収率）の表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｂｒｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１０．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６−５．６２（ｍ、１Ｈ）、５．２３−５．５３（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６７−３．７８（ｍ、５Ｈ）、３．５４（ｓ、４Ｈ）、３．３４（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．２７（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２−３．２２（ｍ、７Ｈ）、２．８３−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．７８（ｍ、８Ｈ）、２．２８−２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．６７（ｍ、５Ｈ）、１．２５−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２３（ｍ、３Ｈ）、０．７１−０．８４（ｍ、６Ｈ）、０．５７−０．６７（ｍ、１Ｈ）、０．４２−０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８７０．５５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．６６分［極性＿３分＿１５００］。
【０１１３】
メチル（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート［１］：
2019517564.tif 000031
化合物１の合成は、ＷＯ２０１６１８３３５９に見出すことができる。
【０１１４】
実施例２：実施例２の製造スキーム
2019517564.tif 000032
（Ｒ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｒ）−２−（４−（ヒドロキシジメチルシリル）−Ｎ−メチルブタンアミド）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド［実施例２］：
2019517564.tif 000033
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）−Ｎ−メチルブタンアミド）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（１５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（７００μｌ）に、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ５．０）（２７３μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び１滴の６Ｎ  ＨＣｌを投入し、室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳから、反応物が完了したようだったので、反応物を分取ＨＰＬＣ［分取＿ＡｍｍＢｉｃａｒｂ＿ｐＨ７．４＿方法１Ｂ］により精製し、５．３ｍｇ（４５％収率）の表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．９０（ｂｒｄｄ、Ｊ＝８．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−８．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．１２−７．２１（ｍ、１Ｈ）、５．２８−５．４６（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｂｒｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．６７（ｍ、３Ｈ）、３．８２−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．１６−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８９−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１−２．４６（ｍ、５Ｈ）、２．０７−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．４３−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１０．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．９５−１．０７（ｍ、７Ｈ）、０．７０−０．９２（ｍ、２０Ｈ）、０．４５−０．５４（ｍ、２Ｈ）、−０．０３−０．０１（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８４４．６７［Ｍ−１８］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．２１分［極性＿３分＿１５００］。
【０１１５】
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）−Ｎ−メチルブタンアミド）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド［３］：
2019517564.tif 000034
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタノエート（２２．８３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（３０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５００ｍｌ）に、ＤＩＥＡ（０．０１５ｍｌ、０．０８４ｍｍｏｌ）を投入し、室温で４８時間攪拌した。ＬＣＭＳから非常に僅かな反応しか起こっていなかったので、反応物を４０℃で３日または４日加熱し、進行について反応混合物をＬＣＭＳで定期的に点検した。反応混合物は進行はしていたが、変換は低いままであった。反応の進行をＬＣＭＳにより定期的に点検しながら、反応混合物を７０℃で数日間加熱した。約６５％が生成物に変換された後に反応を停止した。粗反応混合物を、ＤＣＭ中［ＤＣＭ中０％の（１０％７Ｎアンモニア／メタノール溶液）〜ＤＣＭ中８％の（１０％７Ｎアンモニア／メタノール溶液）で溶出するシリカゲルでのＩＳＣＯカラムクロマトグラフィにより精製して、２２ｍｇ（４７．９％収率）の表題化合物を透明な無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．２４−８．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．３０−６．４２（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｂｒｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｔｄ、Ｊ＝７．１、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６３（ｂｒｄｄ、Ｊ＝８．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６−３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．１６−３．２４（ｍ、５Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｓ、１Ｈ）、２．７４−２．８４（ｍ、６Ｈ）、２．６５−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．３０（ｍ、８Ｈ）、１．９８−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．９５（ｍ、７Ｈ）、１．６４（ｂｒｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１−１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．１１−１．２４（ｍ、２Ｈ）、０．９９−１．１０（ｍ、６Ｈ）、０．５２−０．８９（ｍ、３２Ｈ）、０．３５−０．４４（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）、−０．１１（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１０９９．６９［Ｍ＋Ｈ］＋、８５９．６１［Ｍ−１８］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．７８分［非極性＿３分］。
【０１１６】
４−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタン酸［１］：
2019517564.tif 000035
化合物［１］の合成は、ＷＯ２０１６１８３３５９に見出すことができる。
【０１１７】
実施例３：実施例３の製造スキーム
2019517564.tif 000036
（Ｒ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｒ）−２−（３−（３−（ヒドロキシジメチルシリル）プロピル）−１−メチルウレイド）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド［実施例３］：
2019517564.tif 000037
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（３−（３−（３−（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）−１−メチルウレイド）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（２７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ５．０）（０．３９２ｍＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）及び２滴の６Ｎ  ＨＣｌを投入した。これを室温で２時間攪拌し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法：分取＿ＡｍｍＢｉｃａｒｂ＿ｐＨ７．４＿方法１Ｂ）］により直接精製し、７ｍｇ（４０．８％収率）の表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．８５−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．１３−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．５８（ｍ、１Ｈ）、５．２４−５．４７（ｍ、２Ｈ）、４．６９−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｂｒｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８９−４．０７（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．１７−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、２Ｈ）、２．９７−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．３４（ｍ、３Ｈ）、１．８７−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．３６−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．２４−１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．９５−１．０８（ｍ、６Ｈ）、０．６６−０．９１（ｍ、１８Ｈ）、０．４２（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、−０．０２（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８７７．５９［Ｍ＋Ｈ］＋、８５９．６１［Ｍ−１８］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．２３分［極性＿３分＿１５００］。
【０１１８】
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（３−（３−（３−（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）−１−メチルウレイド）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド［５］：
2019517564.tif 000038
Ｎ−（３−（３−（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（２０．３１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液（０．２５０ｍＬ）に、ＴＥＡ（７．７７μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を投入し、０℃に冷却し、（Ｒ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（２０．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２５０ｍｌ）溶液を２分間にわたって滴下して投入し、０℃で３０分間攪拌し、室温に温め、さらに４８時間室温で攪拌した。ＴＬＣから、すべてのｓｍ物質アミンが消費されたように見えたので、反応混合物をワークアップした。反応混合物をＤＣと水との間で分配し、分離した。水層をＤＣＭで抽出し（３×）、合わせたＤＣＭ画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮させ、ＤＣＭ中８％（１０％７Ｎアンモニア／メタノール溶液）で溶出するシリカゲル（４ｇ金カートリッジ）でのＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィにより精製し、２７ｍｇ（収率７０％）の表題化合物を透明な無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．４６−８．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．６６−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．５０−６．６３（ｍ、１Ｈ）、４．９２−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．７８（ｍ、３Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．２２−４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｂｒｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒｄｄ、Ｊ＝８．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．７１（ｍ、２２Ｈ）、３．４７−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．４５（ｍ、６Ｈ）、３．３０−３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．０９−３．２９（ｍ、３Ｈ）、２．９７−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．５１（ｍ、５Ｈ）、２．１５−２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．１２（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．４６−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．２９（ｍ、４Ｈ）、０．７６−１．０８（ｍ、２５Ｈ）、０．５３（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．１７−０．２５（ｍ、６Ｈ）、０．０４−０．１２（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１３７８．８２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．３０分［極性＿３分＿１５００］。
【０１１９】
Ｎ−（３−（３−（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド［３］：
2019517564.tif 000039
ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１９２ｍｇ、１．１８１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１４．００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、３−（３−（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロパン−１−アミン（５００ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ）を５分間かけて滴下して投入し、０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温めた。ＴＬＣから、すべてのｓｍ物質アミンが消費されたように見えた［ＤＣＭ中８％の（１０％７Ｎアンモニア／メタノール溶液）］。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配し、分離した。水層をＤＣＭで抽出し（３×）、合わせた有機画分をブラインで洗浄し（１×）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮させ、粗生成物をＤＣＭ中０％（１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液）〜ＤＣＭ中（１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液）の５％溶液で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィにより精製し、３５０ｍｇ（６０％収率）の表題化合物を透明な無色の濃い油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．４８（ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．０４−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．４５−６．５５（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、５Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ、２４Ｈ）、３．３５−３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、２Ｈ）、１．８１−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．５４−０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．２２（ｓ、６Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７２９．１９、７３０．４８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．８８分［非極性＿３分］。
【０１２０】
実施例５：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジル−１３−ヒドロキシ−４，１３−ジメチル−５，８−ジオキソ−２−オキサ−６，９−ジアゾ−１３−シラテトラデカン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
表題化合物を以下に示すスキームに従って調製した。
2019517564.tif 000040
【０１２１】
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジル−１３−ヒドロキシ−４，１３−ジメチル−５，８−ジオキソ−２−オキサ−６，９−ジアゾ−１３−シラトラデカン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド［実施例５］：
2019517564.tif 000041
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｒ）−１−（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）−１０−ベンジル−２，２，４，４，１３−ペンタメチル−９，１２−ジオキソ−３，１５−ジオキサ−８，１１−ジアゾ−２，４−ジシラヘキサデカン−１４−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミテノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（２６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１．００ｍｌ）に、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ５．０）（０．５００ｍｌ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び１滴の６ＮＨＣｌを投入し、室温で３時間攪拌した。粗物をＨＰＬＣに直接注入し、７ｍｇ（３２．５％収率）の表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．２９（ｂｒｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｂｒｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．０９−７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４９−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４２−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．９５−３．１１（ｍ、７Ｈ）、２．７６（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１３．５、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．６４−２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．２４−１．５６（ｍ、６Ｈ）、１．０３（ｂｒｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．８０−０．９９（ｍ、１６Ｈ）、０．６６−０．７９（ｍ、６Ｈ）、０．４１（ｄｔ、Ｊ＝１２．４、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、−０．０２（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８６１．５２、８６２．６５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．６８分［極性＿３分＿１５００］。
【０１２２】
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジル−１３−ヒドロキシ−４，１３−ジメチル−５，８−ジオキソ−２−オキサ−６，９−ジアゾ−１３−シラテトラデカン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド［３］：
2019517564.tif 000042
（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１−オキソブタン−２−アミニウム，２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（３８７ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（０．３２７ｍｌ、１．８７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍｌ）溶液を投入し、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、２−（４−（３−（３−アミノプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）フェニル）−Ｎ−（１７−アジド−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）アセトアミド（２３０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍｌ）溶液を投入し、次いで室温に温め、室温でさらに１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配し、分離した。水層をＤＣＭ（５×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮させ、無色の粗油状物を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィ［ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、１００％ＤＣＭ〜メタノール中８％の１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液で溶出する］により精製し、４２０ｍｇ（８４％収率）の表題化合物を白色の発泡固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．３２−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．０６−７．３０（ｍ、８Ｈ）、６．７８−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｂｒｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｂｒｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１−６．４７（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｂｒｄｄ、Ｊ＝９．０、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６−４．６８（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｂｒｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｂｒｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５−３．６５（ｍ、２３Ｈ）、３．３６（ｄｔ、Ｊ＝１７．３、５．１Ｈｚ、６Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、５Ｈ）、２．９４−３．１３（ｍ、７Ｈ）、２．１８−２．３１（ｍ、７Ｈ）、１．８５−２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．７１−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．０４−１．１６（ｍ、３Ｈ）、０．８４−１．００（ｍ、１６Ｈ）、０．７１−０．８１（ｍ、４Ｈ）、０．３３−０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．２６（ｓ、６Ｈ）、−０．０５−０．０４（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１３４１．９５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．０３分［非極性＿３分］。
【０１２３】
実施例６：（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（ヒドロキシジメチルシリル）−Ｎ−メチルブタンアミド）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニン
表題化合物を以下のスキームに従って調製した。
2019517564.tif 000043
【０１２４】
ステップ１及び２．４−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタン酸［５］の合成：
2019517564.tif 000044
１，３−ビス（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン１（１．５ｇ、３．０４８ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１６１８３３５９）及び４，４’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）二酪酸２（９３２ｍｇ、３．０４８ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗中間体３及び４を得た。中間体３及び４をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、次いで水（０．１１ｍＬ、６．０９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．０９ｍＬ、１８．２９ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１時間室温で攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物を得、これを酢酸エチル１０〜３０％／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィにより精製し、１．２ｇ（５０％収率）の表題化合物を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、２．３９−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄｔ、Ｊ＝３．６７、７．２１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８−１．６０（ｍ、２Ｈ）、０．５２（ｔｄ、Ｊ＝４．５９、１２．３５Ｈｚ、２Ｈ）、０．１８（ｓ、６Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）。
【０１２５】
ステップ３．（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）−Ｎ−メチルブタンアミド）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
2019517564.tif 000045
４−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタン酸（１６．３８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５．５８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９９７μｌ）溶液を１５分間攪拌し、次いで、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．４７μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３３１μＬ）溶液を投入した。室温で７時間攪拌した後、反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮させた。この物質を加水分解ステップで続けて使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１，１１３．７４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．７７分。
【０１２６】
ステップ４．（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（ヒドロキシジメチルシリル）−Ｎ−メチルブタンアミド）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニン
ステップ３の粗生成物をＤＭＳＯ（０．５００ｍＬ）に溶解し、白色懸濁液を得た。次いで、２滴の６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４．５５ｕＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は５分で透明になった。ＬＣＭＳにより２５４及び２３０ｎｍで、反応を監視した。１時間３０分後、反応物を０．５ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、ＩＳＣＯ固体充填カートリッジに通した。濾液を分取ＨＰＬＣに注入した。勾配１による分取ＨＰＬＣを用いて、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ）−１４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−２−ヒドロキシ−８，１１−ジイソプロピル−１５−メトキシ−２，７，１３−トリメチル−６，９，１２−トリオキソ−７，１０，１３−トリアゼ−２−シラヘプタデカン−１７−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（８．００ｍｇ、９．１３μｍｏｌ、３３．４％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８５８．６３［Ｍ−ＯＨ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．２７分［極性＿３分＿１５００、２３０ｎｍで検出］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．０９−７．３３（ｍ、５Ｈ）５．２６−５．３８（ｍ、１Ｈ）４．２９−４．７８（ｍ、３Ｈ）３．６９−４．０５（ｍ、２Ｈ）３．４０−３．６２（ｍ、２Ｈ）３．１２−３．３０（ｍ、１０Ｈ）２．６３−３．１２（ｍ、９Ｈ）２．０９−２．４６（ｍ、７Ｈ）１．７０−２．０１（ｍ、４Ｈ）１．４０−１．６２（ｍ、３Ｈ）１．１７−１．３９（ｍ、３Ｈ）０．９７−１．１１（ｍ、２Ｈ）０．６７−０．９６（ｍ、２１Ｈ）０．４４−０．５６（ｍ、２Ｈ）０．０１−０．０７（ｍ、２Ｈ）−０．０６−０．０１（ｍ、４Ｈ）。回転異性体を１Ｈ  ＮＭＲで観察した。
【０１２７】
実施例７：（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−１１−（２−（ヒドロキシジメチルシリル）エチル）−１，１２−ジヒドロ−１４Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ）−ジオン
2019517564.tif 000046
硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（２４．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を３０％硫酸水溶液（１４８μｌ、０．０８６ｍｍｏｌ）に室温で溶解した。室温で２０分間撹拌した後、次いで３，３’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−１−オール）（５３．９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ；Ｆｒａｍｐｔｏｎ，Ｍａｒｋ  Ｂ．，Ｉｚａｂｅｌａ  Ｓｕｂｃｚｙｎｓｋａ，及びＰａｕｌ  Ｍ．Ｚｅｌｉｓｋｏ．‘‘Ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ．’’Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １１．７（２０１０）：１８１８−１８２５）に従って調製した）の１，２−ジメトキシエタン溶液（５９８μＬ）をフラスコに滴下して添加し、全体を１５分間攪拌した。上記の混合物に、３０分にわたってカンプトテシン（３０．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、３０％硫酸水溶液（１６５６μｌ、０．０８６ｍｍｏｌ）、及び３０％過酸化水素水（７７μｌ、０．６８９ｍｍｏｌ）を含む溶液をゆっくり添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、さらに２３１μＬの３０％過酸化水素水溶液を３０分間にわたって添加した。５時間後、ＬＣＭＳにより、生成物の形成が示された。２２時間後、反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和した。混合物をＩＳＣＯシリカゲル乾式充填カートリッジを通して濾過した。濾液を遠沈させ、上清を分取ＨＰＬＣ（７×５ｍＬ、ＨＰＬＣ法１Ｂ）に注入した。生成物を含む画分を集め、溶媒を凍結乾燥機で除去して、（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−１１−（２−（ヒドロキシジメチルシリル）エチル）−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン（３ｍｇ、６．６６μｍｏｌ、７．７３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１６−８．２５（ｍ、２Ｈ）７．８６（ｔ、Ｊ＝７．３０Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４０、７．０１、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｓ、１Ｈ）６．５３（ｓ、１Ｈ）５．６８（ｓ、１Ｈ）５．４４（ｓ、２Ｈ）５．３３（ｓ、２Ｈ）３．３７−３．５０（ｍ、１Ｈ）３．２６−３．３０（ｍ、１Ｈ）３．１４−３．２４（ｍ、２Ｈ）２．５２−２．６０（ｍ、２Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、２Ｈ）１．２３（ｓ、１Ｈ）０．８４−０．９６（ｍ、５Ｈ）０．０６−０．１５（ｍ、６Ｈ）。２Ｄ  ＮＭＲにより、表題化合物を確認した；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝［Ｍ＋１］＝４５１．０１；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．９８分［極性＿３分＿１５００］。
【０１２８】
実施例８：（Ｓ）−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１１−（２−（ヒドロキシジメチルシリル）エチル）−１，１２−ジヒドロ−１４Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ）−ジオン
表題化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
2019517564.tif 000047
【０１２９】
実施例９：（Ｓ，Ｅ）−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１１−（２−（ヒドロキシジメチルシリル）ビニル）−１，１２−ジヒドロ−１４Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ）−ジオン
表題化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
2019517564.tif 000048
【０１３０】
実施例１０：（Ｓ）−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１１−（ヒドロキシジメチルシリル）−１，１２−ジヒドロ−１４Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ）−ジオン
表題化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
2019517564.tif 000049
【０１３１】
実施例１２：実施例１２の製造スキーム
2019517564.tif 000050
ナトリウム（４−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）ジメチルシラレート［実施例１２］：
2019517564.tif 000051
４，４’−（（（４，４’−（４，４’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（ブタノイル））ビス（ピペラジン−４，１−ジイル−１−カルボニル））ビス（４−フルオロ−３，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（フタラジン−１（２Ｈ）−オン）（２００ｍｇ、０．１９９３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（５ｍＬ）に金属ナトリウム（５ｍｇ、０．１９９３ｍｍｏｌ）を室温で投入し、２４時間攪拌した。ジエチルエーテル層を注ぎ出し、得られた溶液を水で希釈した。沈殿物を濾過し、回収した濾液を凍結乾燥して、１００ｍｇ（９４％収率）の表題化合物を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０７（ｄ、Ｊ＝６．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．１７−３．３３（ｍ、４Ｈ）、２．２４−３．００（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．１８−０．２５（ｍ、２Ｈ）、−０．２８（ｂｒ．ｓ、６Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．１１−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．１１（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．０７−３．２５（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５−１．５８（ｍ、２Ｈ）、０．４４−０．５２（ｍ、２Ｈ）、−０．０２（ｓ、３Ｈ）、−０．０２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３３．００［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．７５分。
【０１３２】
４，４’−（（（４，４’−（４，４’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（ブタノイル））ビス（ピペラジン−４，１−ジイル−１−カルボニル））ビス（４−フルオロ−３，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（フタラジン−１（２Ｈ）−オン）：［３］：
2019517564.tif 000052
４，４’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）二酪酸（２５０ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（３９６ｍｇ、２．０４２ｍｍｏｌ）及び４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（５９８ｍｇ、１．６３３ｍｍｏｌ）を室温で投入し、１時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣによって監視した）、水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機層を分離して、粗化合物を得た。粗化合物を、１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液を用いてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィにより精製し、２８６ｍｇ（３８％収率）の表題化合物を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５７（ｓ、２Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝１０．２７Ｈｚ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８４−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．４９−３．６２（ｍ、１４Ｈ）、３．３３−３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．０８−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．３８（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．４６−０．５４（ｍ、２Ｈ）、０．１４（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、０．１３（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、０．０４（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、０．０３（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９３．２０［モノマーＭ−１８］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．７９２分。
【０１３３】
実施例１３：実施例１３の製造スキーム
2019517564.tif 000053
（（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−アセトキシ−１−（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（（３−（ヒドロキシジメチルシリル）プロピル）アミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾル−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イル）−３−メチル−２−（（Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）酪酸メチル［実施例１３］
2019517564.tif 000054
（（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−アセトキシ−１−（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（（３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾル−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イル）−３−メチル−２−（（Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）酪酸メチル（８．００ｍｇ、６．０８μｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（５００μＬ）に、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ５．０）（１２２μＬ、６．０８μｍｏｌ）及び１０ｕＬの６ＮＨＣｌを投入し、室温で２時間攪拌した。次いで、粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ［分取２＿ＡｍｍＢｉｃａｒｂ＿ｐＨ７．４＿方法１Ｂ］により精製し、５．１ｍｇ（８９％収率）の表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、７００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｂｒｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．１９−６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｂｒｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｂｒｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．６６（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１３．７、６．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３０−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．４６（ｍ、５Ｈ）、１．３４−１．６７（ｍ、１０Ｈ）、１．２４（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、４Ｈ）、１．０４−１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、０．８４−０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．７８−０．８４（ｍ、１０Ｈ）、０．６８（ｂｒｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．４１−０．４８（ｍ、１Ｈ）、０．０７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ）、−０．０３−０．０１（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝９４５．９２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．８４分［極性＿３分＿１５００］。
【０１３４】
（（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−アセトキシ−１−（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（（３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾル−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イル）−３−メチル−２−（（Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）酪酸メチル［５ａ］：
2019517564.tif 000055
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（ブチリルオキシ）メチル）−３−メチル−２−（（Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルペンタン酸（８．００ｍｇ、９．６４μｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２００μＬ）に、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（３．７０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び１００ｍＭ  ＴＥＡのＭｅＣＮ溶液（１１６μＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）を投入し、３０分間攪拌した。ＬＣＭＳから、活性エステル、及び炭酸エステル、並びにビス活性化物の混合物が存在していた。次いで、反応物に、（（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−アセトキシ−１−（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（（３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾル−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イル）−３−メチル−２−（（Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）酪酸メチル（８ｍｇ、６．０８μｍｏｌ、６３．１％収率）のＭｅＣＮ溶液（２００μＬ）を投入し、室温で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳから、反応が完了していたので、反応物をＨＰＬＣ［分取２＿ＡｍｍＢｉｃａｒｂ＿ｐＨ７．４＿方法１Ｂ］によって精製し、８ｍｇ（６３％収率）の表題化合物（生成物Ｐ１）を灰白色の発泡固体として得た。
【０１３５】
実施例１７：（１４Ｓ，１６Ｓ，３２Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）−８６−クロロ−１４−ヒドロキシ−８５，１４−ジメトキシ−３３，２，７，１０−テトラメチル−１２，６−ジオキソ−７−アザ−１（６，４）−オキサジナナ−３（２，３）−オキシラナ−８（１，３）−ベンゼナシクロテトラデカファン−１０，１２−ジエン−４−イルＮ−（４−（ヒドロキシジメチルシリル）ブタノイル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニネート
2019517564.tif 000056
ステップ１．（１４Ｓ，１６Ｓ，３２Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）−８６−クロロ−１４−ヒドロキシ−８５，１４−ジメトキシ−３３，２，７，１０−テトラメチル−１２，６−ジオキソ−７−アザ−１（６，４）−オキサジナナ−３（２，３）−オキシラナ−８（１，３）−ベンゼナシクロテトラデカファン−１０，１２−ジエン−４−イルＮ−（４−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタノイル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニネートの合成
表題化合物は、粗（１４Ｓ，１６Ｓ，３２Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）−８６−クロロ−１４−ヒドロキシ−８５，１４−ジメトキシ−３３，２，７，１０−テトラメチル−１２，６−ジオキソ−７−アザ−１（６，４）−オキサジナナ−３（２，３）−オキシラナ−８（１，３）−ベンゼナシクロテトラデカファン−１０，１２−ジエン−４−イルメチル−Ｌ−アラニネート）（ＣＮ１０３３３３１７９Ａに従って調製される）をＤＭＦ（１２６１μＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＥＤＣ（１９．３４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温に一晩温め、反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出することで調製することができる。
【０１３６】
ステップ２．（１４Ｓ，１６Ｓ，３２Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）−８６−クロロ−１４−ヒドロキシ−８５，１４−ジメトキシ−３３，２，７，１０−テトラメチル−１２，６−ジオキソ−７−アザ−１（６，４）−オキサジナナ−３（２，３）−オキシラナ−８（１，３）−ベンゼナシクロテトラデカファン−１０，１２−ジエン−４−イルＮ−（４−（ヒドロキシジメチルシリル）ブタノイル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニネートの合成
（１４Ｓ，１６Ｓ，３２Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）−８６−クロロ−１４−ヒドロキシ−８５，１４−ジメトキシ−３３，２，７，１０−テトラメチル−１２，６−ジオキソ−７−アザ−１（６，４）−オキサジナナ−３（２，３）−オキシラナ−８（１，３）−ベンゼナシクロテトラデカファン−１０，１２−ジエン−４−イルＮ−（４−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタノイル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニネート（２６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１．００ｍＬ）に、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ５．０）（０．５００ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び１滴の６Ｎ  ＨＣｌを投入し、室温で３時間攪拌した（注：ＨＥＰＥＳを添加すると、反応混合物は僅かに濁ったが、１滴の６Ｎ  ＨＣｌ反応物を添加すると、反応物は均質になった）。反応をＬＣＭＳによって監視した。ＨＰＬＣで精製した。
【０１３７】
実施例１８：（１４Ｓ，１６Ｓ，３２Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）−８６−クロロ−１４−ヒドロキシ−８５，１４−ジメトキシ−３３，２，７，１０−テトラメチル−１２，６−ジオキソ−７−アザ−１（６，４）−オキサジナナ−３（２，３）−オキシラナ−８（１，３）−ベンゼナシクロテトラデカファン−１０，１２−ジエン−４−イル４−（ヒドロキシジメチルシリル）ブタノエート
表題化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
2019517564.tif 000057
【０１３８】
実施例１９：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−１−フェニルプロピル（３−（ヒドロキシジメチルシリル）プロピル）カルバメート
表題化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
2019517564.tif 000058
【０１３９】
実施例２０：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ）−７−ベンジル−２−ヒドロキシ−２，１０−ジメチル−６，９−ジオキソ−１２−オキサ−５，８−ジアゾ−２−シラトリデカン−１１−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
表題化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
2019517564.tif 000059
【０１４０】
さらに、本開示の非限定的なシラノール系ペイロード及びその作用機構を以下に示す。
ｍＴＯＲシラノール：
2019517564.tif 000060
2019517564.tif 000061
ＢＣＲ−Ａｂｌシラノール：
2019517564.tif 000062
ＣＤＫ阻害剤シラノール
2019517564.tif 000063
2019517564.tif 000064
2019517564.tif 000065
ＢＴＫ阻害剤シラノール：
2019517564.tif 000066
オーロラ阻害剤シラノール：
2019517564.tif 000067
ｃＭＥＴ阻害剤シラノール：
2019517564.tif 000068
ＶＥＧＦ阻害剤シラノール：
2019517564.tif 000069
ＥＧＦＲ阻害剤シラノール：
2019517564.tif 000070
ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ阻害剤シラノール：
2019517564.tif 000071
2019517564.tif 000072
2019517564.tif 000073
ｂ−ＲＡＦ阻害剤シラノール：
2019517564.tif 000074
ＲＨＯ／ＲＯＣＫ阻害剤シラノール：
2019517564.tif 000075
ＷＥＥ１阻害剤シラノール：
2019517564.tif 000076
ＰＡＲＰ阻害剤シラノール：
2019517564.tif 000077
2019517564.tif 000078
2019517564.tif 000079
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2019517564.tif 000081
2019517564.tif 000082
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤シラノール：
2019517564.tif 000083
タキソールシラノール：
2019517564.tif 000084
ビンブラスチンシラノール：
2019517564.tif 000085
ツブリシンシラノール：
2019517564.tif 000086
オーリスタチンシラノール：
2019517564.tif 000087
メイタンシンシラノール：
2019517564.tif 000088
コルヒチンシラノール：
2019517564.tif 000089
微小管脱重合シラノール：
2019517564.tif 000090
チューブリン系抗有糸分裂性シラノール：
2019517564.tif 000091
マイトマイシンシラノール：
2019517564.tif 000092
ＤＮＡ架橋シラノール：
2019517564.tif 000093
2019517564.tif 000094
2019517564.tif 000095
ＤＮＡ鎖切断シラノール：
2019517564.tif 000096
ＲＮＡ鎖スプライシングシラノール
2019517564.tif 000097
白金含有シラノール：
2019517564.tif 000098
ＤＮＡアルキル化シラノール：
2019517564.tif 000099
ドキソルビシンシラノール：
2019517564.tif 000100
カンプトテシン及びＳＮ３８シラノール：
2019517564.tif 000101
2019517564.tif 000102
2019517564.tif 000103
2019517564.tif 000104
エストロゲン受容体シラノールアンタゴニスト：
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トリプトリドシラノール：
2019517564.tif 000106
ＨＳＰ７０／ＨＳＰ９０シラノール：
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がん幹細胞阻害剤シラノール：
2019517564.tif 000108
プロテオソーム阻害剤シラノール：
2019517564.tif 000109
2019517564.tif 000110
2019517564.tif 000111
2019517564.tif 000112
抗葉酸シラノール
2019517564.tif 000113
2019517564.tif 000114
ＭＤＭ２−Ｐ５３シラノール：
2019517564.tif 000115
エピジェネティック（Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ）シラノール：
2019517564.tif 000116
ＰＰＡＲ−γシラノール：
2019517564.tif 000117
ｓｉＲＮＡシラノール：
2019517564.tif 000118
2019517564.tif 000119
2019517564.tif 000120
脂質低下シラノール：
2019517564.tif 000121
ＴＧＲ５（非全身性武田Ｇ−タンパク質受容体５）ＰＥＧシラノール：
2019517564.tif 000122
2019517564.tif 000123
非全身性μ−オピオイドシラノール：
2019517564.tif 000124
ビスホスホネートシラノール：
2019517564.tif 000125
【０１４１】
実施例２１：Ｎ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジアセトアミド：
2019517564.tif 000126
０℃の３，３’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−１−アミン）（２ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（１００ｍＬ）に、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．４ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮させ、２．６７ｇの表題化合物を無色の油状物として得た。この粗製化合物を、さらなる精製なしで次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７７（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、４Ｈ）、１．６９−１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、４Ｈ）、０．３６−０．５０（ｍ、４Ｈ）、０．００（ｓ、１２Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６．０４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．２１（ｑ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ、４Ｈ）、１．９３−２．０７（ｍ、６Ｈ）、１．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．８３、１５．６５Ｈｚ、４Ｈ）、０．４６−０．５５（ｍ、４Ｈ）、０．０５（ｓ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＭＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５５．０５［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＥＳＭＳ：ｔＲ＝０．１３分、ｍ／ｚ＝３７７．００［Ｍ＋２Ｎａ］＋；ＥＳＭＳ：ｔＲ＝０．１５分；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３３３．００［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．０７分。
【０１４２】
実施例２２：２−（（（１，１，３，３，３−ペンタメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン：
2019517564.tif 000127
ピリミジン−２−チオール（２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６０ｍＬ）に、炭酸カリウム（３．６９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及び１−（クロロメチル）−１，１，３，３，３−ペンタメチルジシロキサン２（３．８６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を室温で投入し、さらに５５℃で３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮させ、ジエチルエーテルで希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮させて、粗化合物を得、これを０〜５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製し、３ｇ（６２％収率）の化合物を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５５（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝４．６５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、２Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．４６分。
【０１４３】
実施例２３：
2019517564.tif 000128
Ｎ−（１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）プロパン−２−イル）アセトアミド（１０．００ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アセトアミド（６０．９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（３６．１μｌ）中に溶解させた。この反応混合物に、アスコルビン酸ナトリウム（７．１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の水溶液（３６．１μｌ）を投入し、続いて、硫酸銅五水和物（８．４７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の水溶液（３６．１μｌ）を添加した。１５分後、この反応混合物をＬＣＭＳにより点検し、所望の生成物と一致する質量を有することを見出した。この反応混合物をＤＣＭと水との間で分配し、分離させた。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮させて、粗生成物を得、これをシリカゲルでのＩＳＣＯクロマトグラフィ［４ｇカートリッジ、ＤＣＭ中０％（１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ溶液）〜ＤＣＭ中８％（１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ溶液）で溶出］により精製して、１１．０００ｍｇ（１５．９６％収率）の表題化合物を透明な無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）ｍｍｏｌ８．５０（ｓ、６Ｈ）、７．７１（ｓ、３Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、５．７３−５．８６（ｍ、３Ｈ）、４．５７（ｓ、６Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、６Ｈ）、４．５０（ｓ、６Ｈ）、３．８６−３．９０（ｍ、６Ｈ）、３．８１（ｓ、６Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２３Ｈ）、３．１８−３．２５（ｍ、６Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）、１．９７（ｓ、９Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、８Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ、６Ｈ）、０．５０−０．５７（ｍ、６Ｈ）、０．２１（ｓ、１８Ｈ）、０．０９（ｓ、１８Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１９１１．４３、１９１２．４４．１９１３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．３１分［極性＿３分＿１５００］。
【０１４４】
実施例２４：
2019517564.tif 000129
（Ｓ）−２４−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−１−（１−（（２−（（（３−（３−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−９−（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキサミド）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２１−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサ−２０−アザペンタコサン−２５−オイック酸：
2019517564.tif 000130
エッペンドルフバイアルに、ＤＭＦ（２１９μｌ）を、（Ｓ）−２６−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−２３−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２２−アザヘプタコサ−１−イン−２７−オイック酸（１５．８７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）と、（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−メチル９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（１８．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）との混合物中に添加した。両方の反応物質を溶解させるために、さらなるＤＭＦ（２１９μＬ）を添加した。バイアルを窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理した。次に、新しく調製したアスコルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ水溶液、３２．９μＬ、３．２９μｍｏｌ）の水溶液（５５μＬ）を添加し、続いて、新しく調製した硫酸銅五水和物（１００ｍＭ水溶液、３２．９μＬ、３．２９μｍｏｌ）の水溶液（５５μＬ）を添加した。このバイアルを窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理し、室温にてシェーカーで撹拌した。黄色の懸濁液が形成された。反応が進行するにつれ、個体がさらに溶液中に溶け出した。２．５時間後、ＬＣＭＳは、主に生成物を示した。反応を停止させた。全体を１．５ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、真空を用いてＩＳＣＯ固体充填フィルタプラグに通した。残渣については、約０．５ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、同じフィルタプラグに通した。合わせた濾液（２ｍＬ）を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液及びＭｅＣＮ移動相を勾配１での逆相分取ＨＰＬＣに使用して、凍結乾燥後に６．１５ｍｇ（２０．２％収率）の表題化合物を薄黄色の固体を得た。酸性移動相及び［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿０＿１５００］の方法を使用した１．５１分間のＬＣＭＳ（Ｍ＋２）＝１８５１．２、（Ｍ＋２）／２＝９２６．０、（Ｍ＋３）／３＝６１７．７、（Ｍ＋４）／４＝４６３．６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０１−０．０９（ｍ、７Ｈ）０．１６（ｓ、７Ｈ）０．４３−０．５５（ｍ、２Ｈ）０．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）０．７０−０．８８（ｍ、７Ｈ）１．０９−１．３７（ｍ、７Ｈ）１．３８−１．６６（ｍ、５Ｈ）１．８１−２．０９（ｍ、６Ｈ）２．１６（ｂｒｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）２．２７−２．４３（ｍ、６Ｈ）２．６０−２．７７（ｍ、８Ｈ）２．８９（ｂｒｄ、Ｊ＝９．８５Ｈｚ、２Ｈ）３．０１−３．２２（ｍ、１５Ｈ）３．４３−３．５７（ｍ、１８Ｈ）３．７１（ｓ、５Ｈ）３．８３（ｂｒｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、１Ｈ）３．���１−４．１１（ｍ、３Ｈ）４．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）４．４３−４．５５（ｍ、４Ｈ）５．５２−５．７３（ｍ、５Ｈ）６．１９（ｓ、１Ｈ）６．４４（ｓ、１Ｈ）６．５４−６．７０（ｍ、３Ｈ）６．８６−７．０５（ｍ、５Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｂｒｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）７．７７（ｂｒｔ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）８．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）８．４８−８．７３（ｍ、４Ｈ）９．３３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝（Ｍ＋２）＝１８５１．２、（Ｍ＋２）／２＝９２６．０、（Ｍ＋３）／３＝６１７．７、（Ｍ＋４）／４＝４６３．６。［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．５１分［極性＿３分＿１５００］。
【０１４５】
メチル（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート：
2019517564.tif 000131
（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−メチル５−エチル−９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−５−（ヒドラジンカルボニル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−ヒドロキシ−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３．３４ｍｌ）を−１０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（１２．３３ｍｌ、１２．３３ｍｍｏｌ）の水溶液を投入し、−１０℃で維持し、次いで、固体亜硝酸ナトリウム（４１．３ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を投入した（注：ＮａＮＯ２を添加すると、色が淡黄色／無色から黄褐色に変化した）。１０分後、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液を滴下して添加し（約１３．２ｍＬのＮａＨＣＯ３を添加し）、黄褐色の溶液をｐＨ約８．００に調整した。この溶液をＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で迅速に抽出し、合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、約８．００ｍＬ〜１０ｍＬに濃縮させ、０℃に冷却し、３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロパン−１−アミン（９６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８．０ｍＬ）を投入し、０℃で２時間撹拌させた。この反応混合物を真空中で濃縮させ、薄褐色の固体を得た。この粗製物を、シリカゲル［ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＤＣＭ中０％の（１０％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）〜８％の（１０％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で溶出する１２ｇの金カートリッジでのクロマトグラフィによってさらに精製し、１２７ｍｇ（４４％収率）の表題化合物を薄黄色の発泡固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．４７−９．５９（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０８−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６３−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．３７（ｍ、８Ｈ）、２．８３−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．８３（ｍ、５Ｈ）、２．６２（ｓ、１Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．２４−２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．４５−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．３６（ｍ、４Ｈ）、０．８７−１．００（ｍ、７Ｈ）、０．８５（ｂｒｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．５４−０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．１９−０．２５（ｍ、６Ｈ）、０．１０（���、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１１０７．６１、１１０８．５６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．６２分［極性＿３分＿１５００］。
【０１４６】
メチル（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート：
2019517564.tif 000132
ヒドラジン（１２．７７ｍｌ、４０７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５．０３ｍｌ）に、（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−メチル４−アセトキシ−３ａ−エチル−９−（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキシレート、硫酸塩（２．５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を投入し、Ｎ２雰囲気下で６０℃に加熱した。この反応混合物を６０℃で１６時間加熱し、次いでさらに６時間室温で攪拌した。この反応混合物を、９０ｍＬのＨＰＬＣグレード水に注ぎ、この水層を５×９０ｍＬのＤＣＭで抽出し、合わせた有機画分を、水１×９０ｍＬ及びブライン１×１２０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製生成物を得、これを、１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ中８％の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ［ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２ｇの金カートリッジ］によってさらに精製し、１．４２ｇ（６７．１％収率）の表題化合物を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．８７−９．０３（ｍ、１Ｈ）、８．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、５．６６−５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．５４−５．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｂｒｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｂｒｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１５．２、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、１Ｈ）、３．２６（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３−３．２２（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１４．４、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１−２．７７（ｍ、６Ｈ）、２．２８−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、２Ｈ）、１．５１−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２１（ｍ、３Ｈ）、０．７１−０．８５（ｍ、６Ｈ）、０．５６−０．６７（ｍ、１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７６９．４０、７７０．４１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１３２分［極性＿３分＿１５００］。
【０１４７】
実施例２５：
2019517564.tif 000133
Ｎ−（３−（３−（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アセトアミド：
2019517564.tif 000134
１，３−ビス（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（４．９０ｇ、４．７９９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジアセトアミド（３．３０ｇ、４．７９９ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１００ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗中間体５及び６を得た。中間体５及び６をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶解し、続いて水（２５０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（４．９０ｍＬ、２８．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させて、粗化合物を得、これを５０〜８０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィで精製して、表題化合物３．５６ｇ（５５％収率）の表題化合物を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６０（ｓ、２Ｈ）、７．７６−７．８２（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．６４（ｍ、２２Ｈ）、３．３７−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．３４−１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．４４−０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．１８（ｓ、６Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６７６．７０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．２７分。
【０１４８】
１，３−ビス（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（３）：
2019517564.tif 000135
０℃の１７−アジド−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オール（３ｇ、９．７７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）に水酸化ナトリウム（５０２ｍｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を投入し、同じ温度で３０分間攪拌した。続いて、１，３−ビス（（（５−（クロロメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（７ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を得られた溶液に添加し、同じ温度でさらに１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させて、粗化合物を得、これを０〜５％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物５．９０ｇ（６０％収率）の表題化合物を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、３Ｈ）、４．４６−４．４９（ｍ、４Ｈ）、３．４９−３．６３（ｍ、４５Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ、６Ｈ）、２．３９−２．４２（ｍ、４Ｈ）、０．１８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１１．４０［Ｍ／２＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．５３分。
【０１４９】
実施例２６及び２７：
2019517564.tif 000136
メチル（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート［実施例２６］：
2019517564.tif 000137
（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−メチル５−エチル−９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−５−（ヒドラジンカルボニル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−ヒドロキシ−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１．６７ｍｌ）及び１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（６．１６ｍｌ、６．１６ｍｍｏｌ）を、−１０℃に冷却し、次に亜硝酸ナトリウム（２０．６４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を投入した。１０分後、この黄味がかった茶色の溶液を、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液の滴下添加（約６．６ｍＬのＮａＨＣＯ３の添加）でｐＨ約８．００に調整した。この溶液をＤＣＭ（５×５．０ｍＬ）で迅速に抽出し、合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、約４．００ｍＬに濃縮させ、０℃に冷却し、３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロパン−１−アミン（６５．４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液４．０ｍＬを投入し、０℃で２時間撹拌させた。この反応混合物を真空中で濃縮させ、薄褐色の固体を得、これを、シリカゲル［ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＤＣＭ中０％の（１０％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）〜８％の（１０％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で溶出する１２ｇの金カートリッジでのクロマトグラフィによって精製し、６５．５ｍｇ（４１％収率）の表題化合物を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、２Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４−５．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．４９−３．６２（ｍ、１３Ｈ）、３．３６−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．３４（ｍ、６Ｈ）、２．９８−３．２８（ｍ、７Ｈ）、２．８４−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．７７（ｍ、６Ｈ）、２．５２−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．５２（ｍ、７Ｈ）、２．３０−２．４２（ｍ、４Ｈ）、１．８９−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．１２−１．３６（ｍ、５Ｈ）、０．６９−０．８５（ｍ、６Ｈ）、０．５７−０．６８（ｍ、１Ｈ）、０．４６−０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．１７（ｓ、６Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）、Ｍ���（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１２４０．００、１２４０．９０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．６５分［極性＿３分＿１５００］。
【０１５０】
（３１Ｓ）−３１−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−１−（１−（２−（２−（２−（（２−（（（３−（３−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−９−（（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキサミド）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４，４−ビス（（（１−（２−（２−（２−（（２−（（（３−（３−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−９−（（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキサミド）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−６，２８−ジオキソ−２，９，１２，１５，１８，２１，２４−ヘプタオキサ−５，２７−ジアザドトリアコンタン−３２−オイック酸［実施例２７］：
2019517564.tif 000138
エッペンドルフバイアルに、ＤＭＦ（１３４μＬ）を、（Ｓ）−３３−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オイック酸（１０ｍｇ、１０．０６μｍｏｌ）と、（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−メチル９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（４３．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。両方の反応物質を溶解させるために、さらなるＤＭＦ（１３４μＬ）を添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理した。次いで、新たに調製したアスコルビン酸ナトリウム溶液（１００ｍＭ水溶液、４０．２μＬ、４．０２μｍｏｌ）、続いて新たに調製した硫酸銅五水和物溶液（１００ｍＭ水溶液、２０．１２μＬ、２．０１μｍｏｌ）を添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理し、室温にてシェーカーで撹拌した。１．５時間後、ＬＣＭＳは、両方のＳＭを主に示したが、多くの粘着性固体がエッペンドルフバイアルに付着していた。さらなるアスコルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ水溶液、８０μＬ、８μｍｏｌ）及び硫酸銅五水和物（１００ｍＭ水溶液、４０μＬ、４μｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応を停止させた。真空を用いて、全体をＩＳＣＯ固体充填フィルタプラグに通した。残渣については、約０．５ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、同じフィルタプラグに通した。合わせた濾液（１．７ｍＬ）を逆相分取ＨＰＬＣ［勾配２］によって精製し、２．１２ｍｇ（４．４７％収率）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３２（ｓ、１Ｈ）８．６３（ｓ、１Ｈ）８．５６（ｓ、２Ｈ）７．９８（ｓ、２Ｈ）７．６９−７．８５（ｍ、１Ｈ）７．６１（ｂｒｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．３２−７．４９（ｍ、１Ｈ）７．１６−７．３２（ｍ、１Ｈ）６．８５−７．１３（ｍ、３Ｈ）６．６３（ｂｒｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）６．４４（ｓ、１Ｈ）６．１９（ｓ、１Ｈ）５．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）５．６３−５．７３（ｍ、１Ｈ）５．４９−５．６３（ｍ、１Ｈ）５．３９（ｂｒｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）４．３７−４．６７（ｍ、９Ｈ）３．８７−４．１５（ｍ、７Ｈ）３．７４−３．８７（ｍ、６Ｈ）３．７１（ｓ、５Ｈ）３．６３（ｂｒｓ、５Ｈ）３．４１−３．５７（ｍ、２６���）３．２１−３．２７（ｍ、１Ｈ）３．００−３．２１（ｍ、４Ｈ）２．８９（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．３６Ｈｚ、１Ｈ）２．７０（ｓ、４Ｈ）２．６３（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．１５Ｈｚ、２Ｈ）２．５３−２．５８（ｍ、１Ｈ）２．２９−２．４０（ｍ、３Ｈ）１．８６−２．０３（ｍ、１Ｈ）１．５９（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１３．３９、７．３３Ｈｚ、１Ｈ）１．４７（ｄｔ、Ｊ＝１５．８５、７．６１Ｈｚ、２Ｈ）１．２０−１．３６（ｍ、３Ｈ）１．１６（ｂｒｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、３Ｈ）０．６７−０．８６（ｍ、５Ｈ）０．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）０．４５−０．５８（ｍ、２Ｈ）０．１６（ｓ、５Ｈ）０．００−０．１１（ｍ、７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝（Ｍ＋３）／３＝１５７１．９、（Ｍ＋４）／４＝１１７９．４、（Ｍ＋５）／５＝９４３．７、（Ｍ＋６）／６＝７８６．６；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．５８分［極性＿３分＿１５００］。
【０１５１】
化合物６：
2019517564.tif 000139
（Ｓ）−３３−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オイック酸（６）：
2019517564.tif 000140
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３３−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オエート（２．２ｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を投入し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物を得た。粗化合物を逆相ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィ（アセトニトリル：水：０．１％ＴＦＡ）によって精製し、９１ｍｇ（４％収率）の表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．４４（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、１１．５６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．９７−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｂｒ．ｓ、４Ｈ）、３．７１（ｓ、４Ｈ）、３．３５−３．６５（ｍ、３１Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．８７−２．００（ｍ、１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝９９４．５５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．２３分。
【０１５２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３３−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オエート（１３）：
2019517564.tif 000141
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３３−（４−（Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンズアミド）−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オエート（２．９ｇ、２．５３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に、ピペリジンの０．１Ｍ溶液（５０ｍＬ）を投入し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物を得た。この粗製化合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）中で１０分間撹拌し、固体を濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２．２ｇ（８３％収率）の表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．８９−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、４Ｈ）、３．６５（ｓ、４Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５−３．５１（ｍ、２７Ｈ）、３．１４−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｔ、Ｊ＝６．１１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．０９、１１．４９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１０５０．００［Ｍ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．９０分。
【０１５３】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３３−（４−（Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンズアミド）−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オエート（１２）：
2019517564.tif 000142
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾエート（１．５ｇ、２．９１３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３３−アミノ−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オエート（２．２ｇ、２．９１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に、窒素雰囲気下で４時間にわたりＤＩＰＥＡ（１．０１ｍＬ、５．８２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物を得た。この粗製化合物をジエチルエーテル（１２５ｍＬ）中で１５分間撹拌し、沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、３ｇ（９０％収率）の表題化合物を黄色の半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４２（ｓ、２Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．７９−７．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．１４（ｍ、６Ｈ）、３．６５（ｓ、４Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝６．１１Ｈｚ、３Ｈ）、３．３８−３．５１（ｍ、２０Ｈ）、３．０９−３．２２（ｍ、８Ｈ）、２．３２（ｔ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｄｄ、Ｊ＝６．６０、１４．４３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１１４６．６３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．６４分。
【０１５４】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３３−アミノ−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オエート（１１）：
2019517564.tif 000143
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアゾテトラトリアコント−１−イン−３４−オエート（３．８ｇ、３．８８５ｍｍｏｌ）のジエチルアミン溶液（５０ｍＬ）を、室温で窒素雰囲気下にて１２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物を得、これをアンモニア／ＤＣＭ溶液で飽和した０〜１５％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、２．２ｇ（７５％収率）の表題化合物を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝４．１５（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、６Ｈ）、３．８３（ｓ、６Ｈ）、３．７０−３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．６２−３．６９（ｍ、１９Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝５．１４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）、２．４２−２．４９（ｍ、６Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０１５５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オエート（１０）：
2019517564.tif 000144
１−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）プロパン−２−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−アミド（１．７１ｇ、４．０３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、（Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタン酸（２．３ｇ、４．０３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．０５２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０７０ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物を得、これを、０〜５％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈでのカラムクロマトグラフィによって精製して、３．５１ｇ（８９％収率）の表題化合物を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７６（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、５Ｈ）、３．８３（ｓ、４Ｈ）、３．６０−３．７３（ｍ、１６Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、４Ｈ）、２．４１−２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．１５−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝９７８．５８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．２４分。
【０１５６】
１−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）プロパン−２−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−アミド（８）：
2019517564.tif 000145
１−アジド−Ｎ−（１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）プロパン−２−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−アミド（３．２ｇ、５．３６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液：Ｈ２Ｏ（４：１、６２．５ｍＬ）にＴＰＰ（４．２２ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１４時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物を得、これを、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、２．３５ｇ（７７％収率）の表題化合物を薄黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．１３−４．１７（ｍ、６Ｈ）、３．８４（ｓ、６Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１−３．６８（ｍ、２３Ｈ）、３．４８−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３−２．４６（ｍ、４Ｈ）。
【０１５７】
１−アジド−Ｎ−（１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）プロパン−２−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−アミド（７）：
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１−アジド−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−オイック酸（２．６ｇ、６．８６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、塩化オキサリル（０．８７ｍＬ、１０．２９ｍｍｏｌ）及び触媒ＤＭＦ（３滴）を投入し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体の酸塩化物を得、これを、さらなる反応のために単離せずに直接使用した。０℃の得られた溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ、２７．４４ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）プロパン−２−アミン（２．２８ｇ、６．８６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、３．６ｇ（８８％収率）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．１３−４．１９（ｍ、６Ｈ）、３．８２−３．８９（ｍ、６Ｈ）、３．６１−３．７１（ｍ、２５Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．５２（ｍ、２Ｈ）。
【０１５８】
１−アジド−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−オイック酸（５）：
2019517564.tif 000147
０℃のエチル１−アジド−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−オエート（５ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ溶液（４：１，４０ｍＬ）に水酸化リチウム（１．４７ｇ、６１．３５ｍｍｏｌ）を投入し、室温で２時間撹拌した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、水層をＤＣＭで洗浄した。分離した水層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化させ、１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗化合物を得、これを、１〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、３．８ｇ（８０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝３．７９（ｔ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３−３．７１（ｍ、２３Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１５９】
エチル１−アジド−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−オエート（４）：
2019517564.tif 000148
０℃の１７−アジド−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オール（１０ｇ、３２．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（１．９４ｇ、４８．８５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって投入した。続いて、エチル３−ブロモプロパノエート（５ｍＬ、３９．０８ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加し、２時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物を得、これを、１〜３％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、５．２ｇ（４０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝４．１１−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、２１Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６０】
１７−アジド−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オール（３）：
2019517564.tif 000149
１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル４−メチルベンゼンスルホネート（１６ｇ、３６．６９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２００ｍＬ）に、アジ化ナトリウム（７．１５ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）を投入し、８０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル中で撹拌し、濾過し、この濾液を真空中で濃縮させ、１１．６ｇの粗製化合物を黄色の油として得た。この粗製化合物を、さらなる精製なしで次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝３．５９−３．７７（ｍ、２３Ｈ）、３．３７−３．４１（ｍ、２Ｈ）。
【０１６１】
１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル４−メチルベンゼンスルホネート（２）：
2019517564.tif 000150
０℃の３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジオール（２５ｇ、８８．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（９００ｍＬ）に、酸化銀（３０．５ｇ、１３２．８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．９４ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）及び塩化トシル（１８．５１ｇ、９７．４４ｍｍｏｌ）を投入し、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で濃縮させ、粗化合物を得、これを１〜３％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製し、１６ｇ（４１％収率）の表題化合物を薄黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．７５（ｍ、２３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
【０１６２】
実施例２８：
2019517564.tif 000151
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１９Ｓ）−１９−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−５，８，１４−トリス（カルボキシメチル）−２−（（１−（（２−（（（３−（３−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−９−（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキサミド）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１１−（３−グアニジノプロピル）−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタアザイコサン−１，２０−二酸：
2019517564.tif 000152
エッペンドルフバイアルに、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を、（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１９Ｓ）−１９−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−５，８，１４−トリス（カルボキシメチル）−１１−（３−グアニジノプロピル）−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキソ−２−（プロパ−２−イン−１−イル）−３，６，９，１２，１５−ペンタアザイコサン−１，２０−二酸（１７．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）と、（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−メチル−９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（１８．１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）との混合物に室温で添加した。バイアルを窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理した。次いで、新たに調製したアスコルビン酸ナトリウム溶液（１００ｍＭ水溶液、３２．８μＬ、３．２８μｍｏｌ）を添加し、続いて新たに調製した硫酸銅五水和物溶液（１００ｍＭ水溶液、３２．８μＬ、３．２８μｍｏｌ）を添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理し、室温にてシェーカーで撹拌した。１時間後、ＬＣＭＳは、主に生成物を示した。反応を停止させた。真空を用いて、全体をＩＳＣＯ固体充填フィルタプラグに通した。残渣については、約０．５ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、同じフィルタプラグに通した。合わせた濾液（２ｍＬ）を逆相分取ＨＰＬＣ［勾配１］によって精製し、凍結乾燥後に１０．３ｍｇ（２９．３％収率）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５２−８．７０（ｍ、４Ｈ）８．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）８．２５（ｂｒｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）７．９８（ｓ、１Ｈ）７．７２−７．９０（ｍ、２Ｈ）７．６３（ｍ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）７．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）７．３５−７．４３（ｍ、１Ｈ）７．１２−７．３３（ｍ、２Ｈ）６．８５−７．１１（ｍ、６Ｈ）６．６２（ｍ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）６．４３（ｓ、１Ｈ）６．２０（ｓ、１Ｈ）５．６８（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１０．３６、５．５６Ｈｚ、１Ｈ）５．４８−５．６１（ｍ、３Ｈ）４．５３−４．７９（ｍ、２Ｈ）４．４２−４．５３（ｍ、３Ｈ）４．２５−４．４１（ｍ、３Ｈ）４．１６（ｂｒｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、２Ｈ）３．９４−４．１０（ｍ、３Ｈ）３．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）３．７４−３．８５（ｍ、３Ｈ）３．６２−３．７４（ｍ、５Ｈ）３．５１−３．６２（ｍ、７Ｈ）３．０３−３．３３（ｍ、３６Ｈ）２．９３（ｂｒｓ、４Ｈ）２．６４−２．７８（ｍ、７Ｈ）２．５３−２．６４（ｍ、２Ｈ）２．２１−２．４７（ｍ、１０Ｈ）１．８０−２．０５（ｍ、５Ｈ）１．３９−１．６５（ｍ、７Ｈ）１．１３−１．３９（ｍ、６Ｈ）０．６４−０．８６（ｍ、７Ｈ）０．４４−０．６１（ｍ、２Ｈ）０．１６（ｓ、６Ｈ）−０．０３−０．１４（ｍ、８Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝［Ｍ＋２］＝１０７３．３、［Ｍ＋３］／３＝７１６．１、［Ｍ＋４］／４＝５３７．４；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．７４分［極性＿３分＿０＿１５００］。
【０１６３】
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１９Ｓ）−１９−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−５，８，１４−トリス（カルボキシメチル）−１１−（３−グアニジノプロピル）−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキソ−２−（プロパ−２−イン−１−イル）−３，６，９，１２，１５−ペンタアザイコサン二酸（３）：
2019517564.tif 000153
この表題化合物は、以下の公開文献に記載のものと同様の、Ｌ−プロパルギルリジンを使用した固相合成経路によって調製した：（１）Ｖｌａｈｏｖ，Ｉｏｎｔｃｈｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．‘‘Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｐａｒｔ  １：ＥＣ１４５，ａ  ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｏｆ  ｄｅｓａｃｅｔｙｌｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ．’’Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ  １６．１９（２００６）：５０９３−５０９６．（２）Ｖｌａｈｏｖ，Ｉｏｎｔｃｈｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．‘‘Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｐａｒｔ  ＩＩ：Ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｏｆ  ｔｕｂｕｌｙｓｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｈｙｄｒａｚｉｄｅｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ  １８．１６（２００８）：４５５８−４５６１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６５（ｓ、１Ｈ）８．２５（ｂｒｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）８．０４−８．１８（ｍ、４Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｂｒｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）７．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）６．９６（ｂｒｓ、３Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、３Ｈ）４．４５−４．６６（ｍ、６Ｈ）４．１５−４．３６（ｍ、４Ｈ）３．０４（ｂｒｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、４Ｈ）２．８３−２．９０（ｍ、１Ｈ）２．６５−２．８０（ｍ、４Ｈ）２．５４−２．６４（ｍ、４Ｈ）２．３１（ｂｒｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、３Ｈ）１．８０−２．０８（ｍ、３Ｈ）１．６３−１．７８（ｍ、２Ｈ）１．３８−１．５９（ｍ、４Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−７３．７４。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１０３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、５２０．０［Ｍ＋２Ｈ］＋／２；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．１９分［極性＿３分＿１５００］。
【０１６４】
実施例２９：
2019517564.tif 000154
（３１Ｓ）−３１−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−１−（１−（（２−（（（３−（３−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−９−（（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキサミド）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４，４−ビス（（（１−（（２−（（（３−（３−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−９−（（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキサミド）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−６，２８−ジオキソ−２，９，１２，１５，１８，２１，２４−ヘプタオキサ−５，２７−ジアザドトリアコンタン−３２−オイック酸：
2019517564.tif 000155
エッペンドルフバイアルに、ＤＭＦ（８７μＬ）を、（Ｓ）−３３−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オイック酸（６．５０ｍｇ、６．５４μｍｏｌ）と（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−メチル９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（２５．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。両方の反応物質を溶解させるための、さらなるＤＭＦ（８７μＬ）。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理した。次いで、新たに調製したアスコルビン酸ナトリウム溶液（１００ｍＭ水溶液、２６．２μＬ、２．６２μｍｏｌ）、続いて新たに調製した硫酸銅五水和物溶液（１００ｍＭ水溶液、１３．０８μＬ、１．３０８μｍｏｌ）を添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理し、室温で１．５時間にわたりシェーカーで撹拌した。反応が不完全であったため、この反応混合物に追加のアスコルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ水溶液、４．０２μＬ、０．４０２μｍｏｌ）及び硫酸銅五水和物（１００ｍＭ水溶液、２．０１２μＬ、０．２０１μｍｏｌ）を添加し、シェーカーで１時間撹拌した。全体を１ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、真空を用いてＩＳＣＯ固体充填フィルタプラグに通した。この残渣を約０．３ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、同じフィルタプラグに通し、合わせた濾液（１〜２ｍＬ）を逆相分取ＨＰＬＣ［勾配２］によって精製し、１．９４ｍｇ（６．８７％収率）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３３（ｓ、２Ｈ）８．６１−８．７１（ｍ、７Ｈ）８．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）８．１６（ｓ、３Ｈ）７．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）７．７７（ｓ、３Ｈ）７．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）７．３６（ｂｒｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、３Ｈ）７．２６（ｂｒｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、３Ｈ）６．８４−７．０４（ｍ、７Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）６．５３−６．７１（ｍ、１Ｈ）６．５６（ｓ、１Ｈ）６．４４（ｓ、２Ｈ）６．１９（ｓ、２Ｈ）５．５０−５．８０（ｍ、１１Ｈ）４．４０−４．５２（ｍ、８Ｈ）３．９１−４．１１（ｍ、１１Ｈ）３．８２（ｂｒｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）３．７１（ｓ、１５Ｈ）３．３８−３．６２（ｍ、６１Ｈ）２．９６−３．２２（ｍ、２１Ｈ）２．８８（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．６１Ｈｚ、４Ｈ）２．５９���２．７７（ｍ、１７Ｈ）２．２２−２．４１（ｍ、１１Ｈ）１．８６−２．１４（ｍ、７Ｈ）１．３９−１．６４（ｍ、１２Ｈ）１．１０−１．３７（ｍ、２８Ｈ）０．６７−０．９０（ｍ、２１Ｈ）０．６３（ｂｒｓ、３Ｈ）０．４２−０．５４（ｍ、６Ｈ）０．１５（ｓ、１８Ｈ）−０．０２−０．０８（ｍ、２１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝［Ｍ＋３］／３＝１４３９．３、［Ｍ＋４］／４＝１０８０．４、［Ｍ＋５］／５＝８６４．４、［Ｍ＋６］／６＝７２０．５；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．５２分［極性＿３分＿０＿１５００］。
【０１６５】
実施例３０：
2019517564.tif 000156
（２４Ｓ）−２４−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−１−（１−（２−（２−（２−（（２−（（（３−（３−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−９−（（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキサミド）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２１−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサ−２０−アザペンタコサン−２５−オイック酸
上記と同様の手順を使用し、ＤＭＦ（２６μＬ）、（Ｓ）−２６−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−２３−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２２−アザヘプタコサ−１−イン−２７−オイック酸（２ｍｇ、２．６９μｍｏｌ）、（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−メチル９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（５．０１ｍｇ、４．０４μｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（新しく調製した１００ｍＭ水溶液、５．３９μｌ、０．５３９μｍｏｌ）、水（１３．４６μＬ）、硫酸銅五水和物（新しく調製した１００ｍＭ水溶液、２．６９μｌ、０．２６９μｍｏｌ）、及び水（１３．４６μＬ）を使用して、表題化合物を合成した。この試料を逆相ＨＰＬＣ［勾配１］によって精製し、凍結乾燥後に１．２９ｍｇ（２４．２％収率）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。酸性移動相及び方法  極性＿３分＿０＿１５００（流量０．８ｍＬ／分）を使用したＬＣＭＳにより、９８．０％純度（保持時間＝１．５６分）が示され、表題化合物が確認された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３３（ｓ、１Ｈ）８．４７−８．７３（ｍ、４Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）７．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）７．７８（ｓ、１Ｈ）７．５９（ｂｒｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）６．８６−７．０８（ｍ、４Ｈ）６．５６−６．７３（ｍ、３Ｈ）６．４４（ｓ、１Ｈ）６．１９（ｓ、１Ｈ）５．５０−５．７８（ｍ、２Ｈ）４．３９−４．５８（ｍ、９Ｈ）３．６７−４．０３（ｍ、１３Ｈ）３．４２−３．６２（ｍ、３０Ｈ）２．９９−３．１９（ｍ、１Ｈ）２．９４−３．２２（ｍ、６Ｈ）２．８９（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．６１Ｈｚ、１Ｈ）２．５８−２．７９（ｍ、６Ｈ）２．２８−２．４２（ｍ、４Ｈ）１．７７−２．２０（ｍ、５Ｈ）１．０７−１．６６（ｍ、１０Ｈ）０．５８−０．８９（ｍ、７Ｈ）０．５２（ｂｒｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）０．１７（ｓ、６Ｈ）０．０６（ｓ、８Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝。［Ｍ＋２］／２＝９９２．２，［Ｍ＋３］／３＝６６１．８；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．５２分［極性＿３分＿０＿１５００］。
【０１６６】
実施例３１：
2019517564.tif 000157
（２４Ｓ）−２４−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−１−（１−（１−（２−（（（３−（３−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−９−（（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキサミド）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２１−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサ−２０−アザペンタコサン−２５−オイック酸：
エッペンドルフバイアルに、ＤＭＳＯ（３５９μＬ）を、（Ｓ）−２６−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−２３−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２２−アザヘプタコサ−１−イン−２７−オイック酸（１２．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）と、（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−メチル９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（２２．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）との混合物中に添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理した。次いで、新たに調製したアスコルビン酸ナトリウム溶液（１００ｍＭ水溶液、３２．３μＬ、３．２３μｍｏｌ）、続いて新たに調製した硫酸銅五水和物溶液（１００ｍＭ水溶液、１６．２μＬ、１．６２μｍｏｌ）を添加した。暗茶色の均質溶液が形成された。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理し、室温にてシェーカーで撹拌した。１時間後、さらなるアスコルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ水溶液、３２．３μＬ、３．２３μｍｏｌ）及び硫酸銅五水和物（１００ｍＭ水溶液、１６．２μＬ、１．６２μｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応を停止させた。全体を２．５ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、真空を用いてＩＳＣＯ固体充填フィルタプラグに通し、この残渣を約０．３ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、同じフィルタプラグに通した。合わせた濾液（３ｍＬ）を逆相分取ＨＰＬＣ［勾配１］によって精製し、凍結乾燥後に９．５５ｍｇ（２８．０％収率）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６４（ｓ、１Ｈ）８．５８（ｓ、２Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）７．６４（ｂｒｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）６．８７−７．０３（ｍ、４Ｈ）６．６４（ｂｒｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）５．６６−５．７１（ｍ、１Ｈ）４．４４−４．５２（ｍ、８Ｈ）３．８９−４．０９（ｍ、３Ｈ）３．６９−３．８４（ｍ、８Ｈ）３．６５（ｂｒｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）３．４２−３．５６（ｍ、４９Ｈ）３．０１−３．２６（ｍ、６Ｈ）２．９０（ｂｒｄ、Ｊ＝１７．１８Ｈｚ、２Ｈ）２．６１−２．７８（ｍ、６Ｈ）２．３０−２．４６（ｍ、４Ｈ）２．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）１．８５−２．０７（ｍ、４Ｈ）１．５４−１．６３（ｍ、２Ｈ）１．４８（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１５．６６、７．８３Ｈｚ、２Ｈ）１．２１−１．３５（ｍ、２Ｈ）１．１３−１．２１（ｍ、３Ｈ）０��７０−０．８４（ｍ、６Ｈ）０．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）０．４６−０．５４（ｍ、２Ｈ）０．１７（ｓ、６Ｈ）０．０６（ｓ、７Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝［Ｍ＋２］／２＝１０５８．１、［Ｍ＋３］／３＝７０５．８；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．５７分［極性＿３分＿０＿１５００］。
【０１６７】
実施例３２：
2019517564.tif 000158
Ｎ−（３−（１，１，３，３−テトラメチル−３−（２−（ピリミジン−２−イルチオ）エチル）ジシロキサニル）プロピル）アセトアミド［実施例３３］：
2019517564.tif 000159
２−（（２−（１，１，３，３−テトラメチル−３−ビニルジシロキサニル）エチル）チオ）ピリミジン（５００ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジアセトアミド（５７０ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ）との混合物の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２５ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗中間体５及び６を得た。中間体５及び６の混合物をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、続いて水（０．１２ｍＬ、６．７１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８５ｍＬ、１０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物を得、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈクロマトグラフィにより精製し、５１０ｍｇ（４１％収率）の表題化合物を淡黄色油状物として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５５（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．２７−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．８９−０．９７（ｍ、２Ｈ）、０．３９−０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．２０分。
【０１６８】
２−（（２−（１，１，３，３−テトラメチル−３−ビニルジシロキサニル）エチル）チオ）ピリミジン（３）：
2019517564.tif 000160
ピリミジン−２−チオール（１ｇ、８．９２８ｍｍｏｌ）及び１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ジビニルジシロキサン（３．３２ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、ＡＩＢＮ（１４６ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）及びシリカ（１００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を室温で添加した。得られた溶液を６０℃で４時間加熱還流した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物を得、これを、０〜１００％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈクロマトグラフィによって精製して、１ｇ（４０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．７１、３．８７、及び３．９７分。
【０１６９】
実施例３４
2019517564.tif 000161
（３１Ｓ）−３１−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−１−（１−（２−（（（３−（３−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−９−（（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキサミド）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４，４−ビス（（（１（１（２−（（（３−（３−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−９−（（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキサミド）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−６，２８−ジオキソ−２，９，１２，１５，１８，２１，２４−ヘプタオキサ−５，２７−ジアザドトリアコンタン−３２−オイック酸［実施例３４］：
2019517564.tif 000162
（Ｓ）−３３−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロペトリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアゾテトラトリアコント−１−イン−３４−オイック酸（３５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−メチル９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（１４７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）溶液を、真空下で排気することによって脱気し、Ｎ２ガスを投入し、次いで、ナトリウム（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オレート（６．９３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の水溶液（０．３００ｍＬ）を投入し、続いて硫酸銅（ＩＩ）五水和物（６．５８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の水溶液（０．３００ｍＬ）を添加し、室温で３時間攪拌した。この反応物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、７８ｍｇ（４３．５％収率）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．３３（ｓ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、５Ｈ）、８．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、３Ｈ）、７．９１−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．５９（ｂｒｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｂｒｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７−７．０４（ｍ、８Ｈ）、６．６４（ｂｒｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４（ｓ、２Ｈ）、６．１９（ｓ、２Ｈ）、５．５５−５．６１（ｍ、１Ｈ）、５．５４−５．７１（ｍ、４Ｈ）、４．４１−４．５４（ｍ、２０Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．７７−３．８５（ｍ、１０Ｈ）、３．７１（ｓ、１２Ｈ）、３．６３（ｂｒｓ、８Ｈ）、３．４１−３．５７（ｍ、９５Ｈ）、３．００−３．２３（ｍ、２１Ｈ）、２．８４−２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．６１−２．７６（ｍ、２２Ｈ）、２．３９（ｓ、６Ｈ）、２．２７−２．３６（ｍ、６Ｈ）、１．８５−２．１７（ｍ、１０Ｈ）、１．５７（ｔｄ、Ｊ＝１３．５、７．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．４１−１．５１（ｍ、６Ｈ）、１．１１−１．３６（ｍ、１５Ｈ）、０．６９−０．８５（ｍ、１７Ｈ）、０．６３（ｂｒｓ、３Ｈ）、０．４４−０．５４（��、６Ｈ）、０．１６（ｓ、１８Ｈ）、０．０３−０．０９（ｍ、２０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１３７１．４３、１３７２．１７、１３７３．５０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．９５分［極性＿３分＿１５００］。
【０１７０】
実施例３５：
2019517564.tif 000163
実施例３５：フォレート−ＰＥＧ−アダプター−フェニルＳｉリンカー−トリプルオーリスタチン
2019517564.tif 000164
（Ｓ）−３３−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロペトリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアゾテトラトリアコント−１−イン−３４−オイック酸（１２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）溶液を、真空下で排気することによって脱気し、Ｎ２ガスを投入し、次いで、ナトリウム（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オレート（２．３９１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の水溶液（０．１８７ｍＬ）を投入し、続いて硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２．２６９ｍｇ、７．２４μｍｏｌ）の水溶液（０．１８７ｍＬ）を添加し、室温で３時間攪拌した。反応物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．３３（ｓ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、５Ｈ）、８．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、３Ｈ）、７．９１−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．５９（ｂｒｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｂｒｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７−７．０４（ｍ、８Ｈ）、６．６４（ｂｒｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４（ｓ、２Ｈ）、６．１９（ｓ、２Ｈ）、５．５５−５．６１（ｍ、１Ｈ）、５．５４−５．７１（ｍ、４Ｈ）、４．４１−４．５４（ｍ、２０Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．７７−３．８５（ｍ、１０Ｈ）、３．７１（ｓ、１２Ｈ）、３．６３（ｂｒｓ、８Ｈ）、３．４１−３．５７（ｍ、９５Ｈ）、３．００−３．２３（ｍ、２１Ｈ）、２．８４−２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．６１−２．７６（ｍ、２２Ｈ）、２．３９（ｓ、６Ｈ）、２．２７−２．３６（ｍ、６Ｈ）、１．８５−２．１７（ｍ、１０Ｈ）、１．５７（ｔｄ、Ｊ＝１３．５、７．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．４１−１．５１（ｍ、６Ｈ）、１．１１−１．３６（ｍ、１５Ｈ）、０．６９−０．８５（ｍ、１７Ｈ）、０．６３（ｂｒｓ、３Ｈ）、０．４４−０．５４（ｍ、６Ｈ）、０．１６（ｓ、１８Ｈ）、０．０３−０．０９（ｍ、２０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１６８９．３２［Ｍ＋Ｈ／３］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．６２分［非極性＿３分］；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ、Ｃ１８、カラム、１．７ｕＭ、２．１ｍｍＸ１００ｍｍ：ｔＲ＝９．００分、［分取２＿ＡｍｍＢｉｃａｒｂ＿ｐＨ７．４＿方法２］
【０１７１】
（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−（３−（３−（２０−アジド−２−オキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザイコシル）フェニル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）−Ｎ−メチルブタンアミド）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−Ｄ−フェニルアラニン［３］：
2019517564.tif 000165
４−（３−（４−（２０−アジド−２−オキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザイコシル）フェニル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタン酸（１６５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液を、０℃に冷却し、３０分間攪拌し、次いで、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１２５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５０ｍＬ）溶液を投入し、室温で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳから、生成物が形成されているように見えたので、反応物を（Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ、Ｃ１８、カラム、１．７ｕＭ、２．１ｍｍＸ１００ｍｍ、［分取２＿ＡｍｍＢｉｃａｒｂ＿ｐＨ７．４＿方法１Ｂ］を用いた分取ＨＰＬＣにより精製し、１００ｍｇ（４３．２％収率）の表題化合物を発泡固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．４９（ｓ、１Ｈ）、−８．５８（ｓ、２Ｈ）、８．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、−８．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．８３−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、−７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）、−７．４２（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．２３（ｍ、３Ｈ）、４．２３−４．７６（ｍ、２４Ｈ）、３．９３−４．０３（ｍ、４Ｈ）、３．６３−３．８７（ｍ、３Ｈ）、３．４６−３．６２（ｍ、６Ｈ）、３．３８−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．２４（ｍ、６Ｈ）、３．０３−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．２２−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．０３−１．６６（ｍ、１３Ｈ）、１３．０−１．００（ｍ、７Ｈ）、０．６９（ｂｒｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．４９−０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．２５−０．３１（ｍ、６Ｈ）、０．０２−０．０７（ｍ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１３５６．８９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．５７分［極性＿３分＿１５００］。
【０１７２】
化合物２の合成スキーム：
2019517564.tif 000166
４−（３−（３−（２０−アジド−２−オキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザイコシル）フェニル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタン酸［２］：
2019517564.tif 000167
２，２’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（Ｎ−（１７−アジド−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）アセトアミド）（１ｇ、１．０２１ｍｍｏｌ；Ｉｎｔ−１１）及び４，４’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）二酪酸（３１２ｇ、１．０２１ｍｍｏｌ；Ｉｎｔ−１２）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させ、粗Ｉｎｔ−１３及びＩｎｔ−１４を得た。Ｉｎｔ−１３及びＩｎｔ−１４のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、水（０．０７３ｍＬ、４．０８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０６ｍＬ、６．１２６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮させ、粗化合物を得、これを０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィにより精製し、７００ｍｇ（５３％収率）の表題化合物２を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．９５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．５７（ｍ、１６Ｈ）、３．３７−３．４４（ｍ、６Ｈ）、３．２１（ｑ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９−１．５８（ｍ、２Ｈ）、０．５１−０．５６（ｍ、２Ｈ）、０．３０（ｓ、６Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６４３．９０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．０１分。
【０１７３】
実施例３６：
フォレート−ＰＥＧ−アダプター−アミドＳｉリンカー−トリプルオーリスタチン
2019517564.tif 000168
実施例３６を、以下のスキームに示した中間体を用いて、実施例３５について記載した手順に従って合成した。
2019517564.tif 000169
【０１７４】
化合物１の合成：
2019517564.tif 000170
１−アジド−２３，２３，２５，２５−テトラメチル−１９−オキソ−３，６，９，１２，１５，２４−ヘキサオキサ−１８−アザ−２３，２５−ジシラノナコサン−２９−オイック酸（１）：
2019517564.tif 000171
４，４’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（Ｎ−（１７−アジド−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）ブタンアミド）Ｉｎｔ−４（１．４３ｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）４，４’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ジブチレートＩｎｔ−１（４９５ｍｇ、１．６１４ｍｍｏｌ；市販のもの）の混合物の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（４０ｍＬ）を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗中間体Ｉｎｔ−５及びＩｎｔ−６を得た。中間体Ｉｎｔ−５及びＩｎｔ−６の混合物をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、続いて水（０．１２ｍＬ、６．４５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．６８９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物を得、これを０〜５％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィにより精製し、５７ｍｇ（３０％収率）の１を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、３Ｈ）、３．４３−３．４８（ｍ、１０Ｈ）、３．３２−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｑ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、３Ｈ）、２．０３（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｑｄ、Ｊ＝８．０５、１５．９６Ｈｚ、５Ｈ）、０．３９−０．５０（ｍ、５Ｈ）、０．０１（ｓ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５９３．００［Ｍ−Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．２９分。
【０１７５】
４，４’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（Ｎ−（１７−アジド−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）ブタンアミド）（Ｉｎｔ−４）：
2019517564.tif 000172
４，４’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）二酪酸Ｉｎｔ−１（１ｇ、３．２６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、ＤＣＣ（１．４ｇ、６．５３５ｍｍｏｌ）及びＮＨＳ（７８９ｍｇ、６．８６２ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、アセトニトリルで希釈し、再濃縮させた。スラリーを冷却し、固体を濾過し、洗浄し、真空中で濃縮させ、粗Ｉｎｔ−２を得た。ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）４，４’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ジブチレートＩｎｔ−２（１．６３ｇ、３．２６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液、続いてＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．８０３ｍｍｏｌ）及びアジドアミンヘキサＰＥＧＩｎｔ−３（２．２１ｇ、７．１８９ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物を得、これを０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィにより精製し、１．４３ｇ（５０％収率）の表題化合物Ｉｎｔ−４を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８３（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、８Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝３．１８Ｈｚ、２３Ｈ）、３．３８−３．４２（ｍ、８Ｈ）、３．１９（ｑ、Ｊ＝５．７１Ｈｚ、４Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、４Ｈ）、１．４７−１．５６（ｍ、５Ｈ）、０．４５−０．５０（ｍ、４Ｈ）、０．０５（ｓ、１２Ｈ）。
【０１７６】
実施例３７：
フォレート−ＰＥＧ−アダプター−ピリミジンＳｉリンカー−トリプルオーリスタチン
2019517564.tif 000173
実施例３７を、以下のスキームに示した中間体を用いて、実施例３５について記載した手順に従って合成した。
2019517564.tif 000174
【０１７７】
５の合成：４−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタン酸：
2019517564.tif 000175
１，３−ビス（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン１（３．０００ｍｍｏｌ）及び４，４’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）二酪酸２（９３２ｍｇ、３．０００ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗中間体３及び４を得た。中間体３及び４をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、続いて水（６．０００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８．００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物を得、これを１０〜３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィにより精製し、４−（３−（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタン酸を得た。
【０１７８】
実施例３８：
フォレート−ＰＥＧ−アダプター−フェニルＳｉリンカー−トリプルオーリスタチン
2019517564.tif 000176
実施例３８を、以下のスキームに示した中間体を用いて、実施例３５について記載した手順に従って合成した。
2019517564.tif 000177
【０１７９】
１の合成スキーム：
2019517564.tif 000178
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（３−（３−（２０−アジド−２−オキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザイコシル）フェニル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバメート（Ｉｎｔ−５）
2019517564.tif 000179
２，２’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（Ｎ−（１７−アジド−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）アセトアミド）Ｉｎｔ−１（３ｇ、３．０６３ｍｍｏｌ）及びビス（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメートＩｎｔ−２（２．１２ｇ、３．０６３ｍｍｏｌ；Ｉｎｔ−２の溶液を、３，３’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−１−アミン）及びＦｍｏｃ−Ｃｌから調製した）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させ、粗Ｉｎｔ−３及びＩｎｔ−４を得た。Ｉｎｔ−３及びＩｎｔ−４のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）に、水（０．２２ｍＬ、１２．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮させ、粗化合物を得、これを０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィにより精製し、１．８ｇ（３５％収率）のＩｎｔ−５を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３−７．４２（ｍ、９Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５−３．５３（ｍ、１６Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．３４−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．１５−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔｄ、Ｊ＝７．５８、１５．１６Ｈｚ、２Ｈ）、０．４２−０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．２６（ｓ、６Ｈ）、０．０３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８３６．４０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．０３分。
【０１８０】
２−（３−（３−（３−アミノプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）フェニル）−Ｎ−（１７−アジド−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）アセトアミド（１）
2019517564.tif 000180
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（３−（３−（２０−アジド−２−オキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザイコシル）フェニル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバメート（１．００ｇ、１．１９６ｍｍｏｌ）の２Ｍアンモニア／メタノール溶液（２１．２９ｍｌ、４２．６ｍｍｏｌ）に、アンモニアガス気泡を−５℃で３分間投入し、次いで密封管中で１６時間室温にて攪拌した（注：５時間にわたり、反応混合物は濁りに変わった）。ＴＬＣ及びＬＣＭＳから、反応が完了したので、反応物を精製した。粗製の反応混合物にシリカゲルを投入し、精製のためにＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈに乾式充填し［ＤＣＭ中０％（１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液）〜ＤＣＭ中８％（１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液）で溶出する］、４８８ｍｇ（６６．５％収率）の表題化合物を透明な／無色の油状物として得た。ＨＮＭＲ及びＬＣＭＳから、この物質は次の反応で使用できるほど十分透明に見えた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．４０−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６０−３．６９（ｍ、１６Ｈ）、３．５５−３．５８（ｍ、６Ｈ）、３．５０−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０−１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．５０−０．５６（ｍ、２Ｈ）、０．３２（ｓ、６Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６１４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．９３分［極性＿３分＿１５００］。
【０１８１】
実施例３９：
フォレート−ＰＥＧ−アダプター−アミドＳｉリンカー−トリプルオーリスタチン
2019517564.tif 000181
実施例３９を、以下のスキームに示した中間体を用いて、実施例３５について記載した手順に従って合成した。
2019517564.tif 000182
【０１８２】
１の合成スキーム：
2019517564.tif 000183
４−（３−（３−アミノプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）−Ｎ−（１７−アジド−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）ブタンアミド（１）
2019517564.tif 000184
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−アジド−２３，２３，２５，２５−テトラメチル−１９−オキソ−３，６，９，１２，１５，２４−ヘキサオキサ−１８−アザ−２３，２５−ジシラオクタコサン−２８−イル）カルバメート（１．１９６ｍｍｏｌ）の２Ｍアンモニア／エタノール溶液（４２．６ｍｍｏｌ）に、アンモニアガス気泡を−５℃で３分間投入し、次いで、室温で密封管中で１６時間攪拌した（注：５時間にわたって、反応混合物は濁りに変わった）。ＴＬＣ及びＬＣＭＳから、反応が完了したので、反応物を精製した。粗製の反応混合物にシリカゲルを投入し、精製のためにＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈに乾式充填し［ＤＣＭ中０％（１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液）〜ＤＣＭ中８％（１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液）で溶出する］、４８８ｍｇ（６６．５％収率）の表題化合物を透明な／無色の油状物として得た。ＨＮＭＲ及びＬＣＭＳから、この物質は次の反応で使用できるほど十分透明に見えた。
【０１８３】
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−アジド−２３，２３，２５，２５−テトラメチル−１９−オキソ−３，６，９，１２，１５，２４−ヘキサオキサ−１８−アザ−２３，２５−ジシラオクタコサン−２８−イル）カルバメート（Ｉｎｔ−８）：
2019517564.tif 000185
Ｎ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−アジド−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−アミド）Ｉｎｔ−４（２．１６ｇ、２．４４５ｍｍｏｌ）及びビス（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメートＩｎｔ−５（１．６９４ｇ、２．４４５ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（４０ｍＬ）を、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させ、粗Ｉｎｔ−６及びＩｎｔ−７を得た。Ｉｎｔ−６及びＩｎｔ−７のアセトニトリル溶液（１００ｍＬ）に、水（０．１７ｍＬ、９．７８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５６ｍＬ、１４．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮させた。粗化合物を、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィにより精製し、１ｇ（５２％収率）のＩｎｔ−８を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８６（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、３Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、１２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝５．１４Ｈｚ、４Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝５．７１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０−１．５３（ｍ、６Ｈ）、０．４０−０．４７（ｍ、４Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７８８．４５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．３２分。
【０１８４】
実施例４０フォレート−ＰＥＧ−アダプター−ピリミジンＳｉリンカー−トリプルオーリスタチン
2019517564.tif 000186
実施例４０を、以下のスキームに示した中間体を用いて、実施例３５について記載した手順に従って合成した。
2019517564.tif 000187
【０１８５】
実施例４１：複合体の合成：
複合体は、以下のスキーム１及び２に例示されるように合成される。スキーム１は、第１に、標的化部分である葉酸が、ＤＣＣ及びＮ−ヒドロキシサクシニミドとの反応により活性化され、次に、保護シロキサンまたはシリルエーテルコアと反応して標的化部分−コア複合体を形成する経路を示す。
スキーム１
2019517564.tif 000188
【０１８６】
以下のスキーム２は、保護標的化部分−コア複合体が、活性化されたペイロードと反応して、標的化部分−コア−ペイロード複合体を形成する、代替的な経路を示す。
スキーム２
2019517564.tif 000189
【０１８７】
実施例４２：ビンブラスチン−葉酸複合体：
ビンブラスチンペイロード及び葉酸標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施例４１に記載の経路に従って合成される。
2019517564.tif 000190
2019517564.tif 000191
2019517564.tif 000192
2019517564.tif 000193
【０１８８】
実施例４３：ビンブラスチン−アルギニルグリシルアスパラギン酸（ビンブラスチン−ＲＧＤ）複合体：
ビンブラスチンペイロード及びＲＧＤ標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施例４１に記載の経路に従って合成される。
2019517564.tif 000194
【０１８９】
実施例４４：ビンブラスチン−２−［３−（１，３−ジカルボキシプロピル）ウレイド］ペンタン二酸（ビンブラスチン−ＤＵＰＡ）複合体：
ビンブラスチンペイロード及びＤＵＰＡ標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施例４１に記載の経路に従って合成される。
2019517564.tif 000195
【０１９０】
実施例４５：カンプトテシン−葉酸複合体：
カンプトテシン／ＳＮ３８ペイロード及び葉酸標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施例４１に記載の経路に従って合成される。
2019517564.tif 000196
2019517564.tif 000197
【０１９１】
実施例４６：白金（ＩＩ）−葉酸複合体及び白金（ＩＶ）−ＤＵＰＡ酸複合体：
白金（ＩＩ）及び白金（ＩＶ）ペイロードならびにＤＵＰＡ標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施例４１に記載の経路に従って合成される。
2019517564.tif 000198
【０１９２】
実施例４７：フルオロフォア／クエンチャー−葉酸複合体：
フルオロフォア（ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒ）／クエンチャーペイロード及び葉酸標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施例４１に記載の経路に従って合成される。
2019517564.tif 000199
2019517564.tif 000200
2019517564.tif 000201
2019517564.tif 000202
【０１９３】
実施例４８：フルオレセイン−葉酸複合体：
フルオレセインペイロード及び葉酸標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施例４１に記載の経路に従って合成される。
2019517564.tif 000203
【０１９４】
実施例４９：シリルジエーテル及びシリルモノエーテル複合体：
ペイロード及び標的化部分を有する、シリルジエーテル及びシリルモノエーテル複合体は、実施例４１に記載の経路に従って合成される。
2019517564.tif 000204
2019517564.tif 000205
2019517564.tif 000206
【０１９５】
実施例５０：パクリタキセル−葉酸複合体：
パクリタキセルペイロード及び葉酸標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施例４１に記載の経路に従って合成される。
2019517564.tif 000207
（パクリタキセルＣ２位における結合）
2019517564.tif 000208
（パクリタキセルＣ７位における結合）
2019517564.tif 000209
（パクリタキセルＣ３’位における結合）
2019517564.tif 000210
（パクリタキセルＣ１０位における結合）
2019517564.tif 000211
（パクリタキセルＣ７位における結合及びパクリタキセルＣ１０位における修飾を有するＣ１０／Ｃ７ハイブリッド）。
【０１９６】
実施例５１：
2019517564.tif 000212
５−（Ｎ−（（２−（（（３−（３−（３−（（（３Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−３，１４−ジカルボキシ−８−（カルボキシメチル）−１１−（（３−（５，５−ジフルオロ−７，９−ジメチル−５Ｈ−４ｌ４，５ｌ４−ジピロロ［１，２−ｃ：２’，１’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン−３−イル）プロパンアミド）メチル）−１，６，９，１２−テトラオキソ−２，７，１０，１３−テトラアザペンタデカン−１５−イル）チオ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）スルファモイル）−２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンゼンスルホネート：
2019517564.tif 000213
５−（Ｎ−（（２−（（（３−（３−（３−（（（３Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−１１−（アミノメチル）−３，１４−ジカルボキシ−８−（カルボキシメチル）−１，６，９，１２−テトラオキソ−２，７，１０，１３−テトラアザペンタデカン−１５−イル）チオ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）スルファモイル）−２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンゼンスルホネート（１７．６２ｍｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、Ｂｏｄｉｐｙ  ＮＨＳエステルを添加し、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の消費が示された。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体を得、アセトニトリルでの倍散によって精製して、３５ｍｇ（粗製）の表題化合物を青紫色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．９８（ｓ、１Ｈ）、１２．４５（ｓ、１Ｈ）、１２．２８（ｓ、１Ｈ）、１１．３８（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−７．０６（ｍ、８Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝１９．５６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｂｒ．ｓ、４Ｈ）、４．２５−４．３８（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１６．６３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ、８Ｈ）、３．０２−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝１０．２７Ｈｚ、４Ｈ）、２．２２（ｂｒ．ｓ、６Ｈ）、１．８２−２．１１（ｍ、８Ｈ）、１．４２−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２７（ｍ、１２Ｈ）、０．１０（ｂｒ．ｓ、６Ｈ）、０．０３（ｂｒ．ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝９９３．４０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．０７分。
【０１９７】
５−（Ｎ−（（２−（（（３−（３−（３−（（（３Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−１１−（アミノメチル）−３，１４−ジカルボキシ−８−（カルボキシメチル）−１，６，９，１２−テトラオキソ−２，７，１０，１３−テトラアザペンタデカン−１５−イル）チオ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）スルファモイル）−２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンゼンスルホネート（６）：
2019517564.tif 000214
２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）−５−（Ｎ−（（２−（（（３−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）スルファモイル）ベンゼンスルホネート（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＮ５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−アミノ−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（ｌ１−スルファニル）エチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−カルボキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン（７．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応を監視した（８０％の所望の生成物６を示した）。この反応混合物を、ワークアップなしで次のステップにそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８５７．１５［Ｍ／２＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．４７分。
【０１９８】
２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）−５−（Ｎ−（（２−（（（３−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）スルファモイル）ベンゼンスルホネート（５ａ）：
2019517564.tif 000215
１−（３−（３−（（（５−（アミノメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（３００ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）及び５−（クロロスルホニル）−２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンゼンスルホネート（４０８ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物を得、これを、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１５０ｍｇ（２２％収率）の表題化合物を暗ピンク色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝９６５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、４８３．４０［Ｍ／２＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．４７分。
【０１９９】
１−（３−（３−（（（５−（アミノメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（４）：
2019517564.tif 000216
１−（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（７５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ溶液（２．２５：０．７５ｍＬ）にＴＰＰ（１．３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。この反応混合物を真空中で濃縮させ粗製化合物を得、これを、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、３００ｍｇ（４２％収率）の表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２４．６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
１−（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（３）：
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１，３−ビス（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗中間体Ｉｎｔ−１を得た。粗製中間体Ｉｎｔ−１（１．１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、１−（３−（ヒドロキシジメチルシリル）プロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン２（８６５ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（１．０９ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物を得、これを、０〜４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、７５０ｍｇ（８２％収率）の表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５０．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例５２：エンドサイトーシス及びＳｉ−Ｏ開裂を実証する撮像研究：
上に示した実施例５１は、葉酸受容体標的化リガンドと、スペーサ部分と、シロキサンコアと、シロキサンコアのいずれかの側に位置する２つの異なる蛍光色素（ＢＯＤＩＰＹ及びローダミン）とを含有する。葉酸受容体アルファを発現するＫＢ細胞を、葉酸不含培地で培養した。これらの細胞を、５０ｎＭの実施例５１と共に氷上で３０分間インキュベートし、新鮮な培養培地で洗浄し、次に、所望の時間にわたって３７℃の培地でインキュベートした。ＺｅｉｓｓＬＳＭ７８０レーザー走査顕微鏡を用いた共焦点顕微鏡法を使用して、両方の色素の結末を同時に監視した。撮像研究により、赤色及び緑色のシグナルの共局在、ならびに細胞表面上の蛍光色素の重なりによって可視化されているように、ｔ＝０においてインタクトな実施例５１が細胞表面上の葉酸受容体に結合したことが明らかとなり、それにより、本シリコン系複合体の葉酸受容体特異的結合が示された。ｔ＝３０分において、ＢＯＤＩＰＹ及びローダミンの蛍光シグナル、ならびに細胞内部（すなわち、エンドソーム内部）の色素の重なりによって可視化されているように、インタクトな実施例５１の細胞内へのエンドサイトーシスが観察された。ｔ＝３０分において、２つの蛍光色素の色分離によって可視化されているように、シロキサンコアの開裂が観察された。
【０２０２】
実施例５３：細胞データ：
洗浄プロトコル：化合物を添加する１日前に、培養下のＫＢ細胞を、１０％  ＦＢＳを含む葉酸塩不含ＲＰＭＩ培地中に５，０００細胞／ウェルの密度で、白色透明底の９６ウェル組織培養プレート内に播種した。細胞を血球計数器で視覚的に計数し、それに従って希釈して、所望の密度を得た。細胞を、３７℃でインキュベーター中にて加湿ＣＯ２雰囲気中で２４時間インキュベートさせた。使用済み培地を吸引し、０．３〜２０００ｎＭの範囲の濃度である３倍連続希釈の化合物を含有する１００μＬの新鮮な培地を補充し、ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。化合物を含まないブランクウェルをまた、０．１％ＤＭＳＯを含有する培地で処理した。細胞を２時間インキュベートし、新鮮な培地で４回洗浄した。３７℃のインキュベーターにおいて、１００ｕＬの新鮮な葉酸塩不含ＲＰＭＩ中で、プレートをさらに７０時間インキュベートした。７０時間の最後に、消費された培地を除去し、新鮮な培地で細胞を１回洗浄し、次に１００μＬのＰＢＳ中に懸濁させた。１００μＬの構成されたＣｅｌｌ  ｔｉｔｅｒ−ｇｌｏ試薬を各ウェルに加え、製造業者のプロトコルに従ってＶＩＣＴＯＲプレートリーダーを用いて発光を記録した。
【０２０３】
７２時間のインキュベーションプロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得たＫＢ細胞を含む様々な異なる細胞株の細胞生存率を測定した。９５％以上の生存率を示した細胞のみを使用した。このアッセイのために、１ウェル当たり５，０００個の細胞を、５％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中の９６ウェル組織培養処理プレートに播種した。細胞を加湿ＣＯ２インキュベーター中で３７℃で２４時間静置させた。細胞に、加湿ＣＯ２インキュベーター中で３７℃で７２時間、化合物またはビヒクル対照をそれぞれ２組に投与した。７２時間の投与期間の後、ＣＴＧアッセイを製造業者の仕様に従って実施した。ＶｉｃｔｏｒＸ５（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）プレートリーダーを用いて、蛍光を読み取った。データをＰｒｉｓｍソフトウェアを用いて分析し、ビヒクル対照に対して標準化した。
【０２０４】
表３は、シラノール系ペイロードのＥＣ５０値（７２時間のインキュベーションプロトコル）を示している。
【表３】
2019517564.tif 000218
【０２０５】
表４は、シロキサン系複合体のＥＣ５０値（ウォッシュアウトプロトコル）を示す。
【表４】
2019517564.tif 000219
【０２０６】
表５は、４８時間におけるシリコン系複合体での細胞殺滅パーセント（ウォッシュアウトプロトコル）を示す。
【表５】
2019517564.tif 000220
【０２０７】
実施例５４：合成致死ペイロード複合物：
合成致死ペイロード複合物の送達によってＶＨＬ明細胞腎癌を治療するためのシリコン系複合体は、以下のものを含む。
2019517564.tif 000221
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2019517564.tif 000223
【０２０８】
例えば、標的化リガンドとして葉酸を使用した、合成致死ペイロード複合物の送達によってトリプルネガティブ乳がんを治療するためのシリコン系複合体は、以下のものを含む。
2019517564.tif 000224
【０２０９】
ＥＧＦＲ−標的化アプローチにより変異ＫＲＡＳ癌を治療するためのシリコン系複合体は、以下を含み、ここで、上記で定義されたＬ１は［スペーサ」を含むと理解され得る：
2019517564.tif 000225
【０２１０】
参照による組み込み
以下に列記される項目を含め、本明細書に言及される公開文献及び特許は全て、個々の各公開文献または特許があたかも参照により明確かつ個別に組み込まれるかのように、参照によりそれらの全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合には、本明細書におけるいかなる定義をも含め、本出願が優先する。
【０２１１】
均等物
特定の実施形態を詳解してきたが、上記の明細は例証であり制限的ではない。本明細書を概観すれば、多くの変形形態が当業者に明らかとなるであろう。実施形態の全範囲は、請求項をそれらの均等物の全範囲と併せて参照し、また本明細書をかかる変形形態と併せて参照することによって決定されるべきである。
【０２１２】
別段の指示がない限り、本明細書及び請求項において使用される成分の量、反応条件などを表す数字は全て、全ての事例において「約」という用語で修飾されていると理解されるものとする。したがって、別段の指示がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、達成が求められる所望の特性に応じて異なり得る近似値である。
【国際調査報告】
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