(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物  【化１】2019517535.tif 000038［式中、Ｒ１、Ａ、ＸおよびＺは明細書中で定義した通りである］の製造方法であって、  式（ＩＩ）の化合物  【化２】2019517535.tif 000039またはその塩と２−クロロ−５−クロロメチルピリジンとを、非極性脂肪族または芳香族溶媒中、好ましくは相間移動触媒の存在下で反応させることによる、前記製造方法。
2019517535.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019517535.tif 000029
［式中、
Ｒ１は水素原子またはアルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し、
Ａはアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてもよいエチレン基、またはアルキルで置換されていてもよいトリメチレン基を表し、
Ｘは酸素もしくは硫黄原子または基
【化２】
2019517535.tif 000030
［式中、
Ｒ３は水素原子またはアルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し、かつ、
Ｚは、酸素、硫黄および窒素原子から選択される少なくとも２個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基、または置換されていてもよい３−もしくは４−ピリジル基を表す］
を表す］
の製造方法であって、
式（ＩＩ）の化合物
【化３】
2019517535.tif 000031
または式（ＩＩａ）のその塩
【化４】
2019517535.tif 000032
［式中、
ＡおよびＸは上記で定義した通りであり、
対イオン（Ｍｎ＋）に応じて、ｎは１または２であり、
Ｍｎ＋はアンモニウム（ｎ＝１）、アルカリ金属（ｎ＝１）またはアルカリ土類金属カチオン（ｎ＝２）を表す］
と２−クロロ−５−クロロメチルピリジンとを、非極性脂肪族または芳香族有機溶媒中、相間移動触媒、好ましくはアンモニウム塩、より好ましくは第四級アンモニウム塩の存在下で反応させる、前記製造方法。
【請求項２】
前記相間移動触媒が、式
【化５】
2019517535.tif 000033
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ１２のアルキル基またはベンジルもしくはアルキルベンジルを表し、かつ、アニオンはＯＨ、塩化物、臭化物、ヨウ化物またはシアン化物を表す］
または
【化６】
2019517535.tif 000034
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ１２のアルキル基またはベンジルもしくはアルキルベンジルを表し、かつ、Ｒ７はＣ１−Ｃ１２のアルキル基またはベンジルもしくはアルキルベンジル、好ましくはＣ１−Ｃ１２−アルキル基を表し、かつ、アニオンはＯＨ、塩化物、臭化物、ヨウ化物またはシアン化物、好ましくは塩化物を表す］
のアンモニウム塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有機可溶性の第四級アンモニウム塩がアリコート３３６（メチル−トリ−ｎ−オクチルアンモニウムクロリド）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシレン、それらの混合物、またはヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびそれらの混合物から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒がトルエンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｍ＋がＮａ＋イオンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の化合物
【化７】
2019517535.tif 000035
であって、
式（ＩＩｂ）の化合物
【化８】
2019517535.tif 000036
と２−クロロ−５−クロロメチルピリジンとを、塩基、好ましくはＮａＯＨの存在下で反応させるか、
または、
式（ＩＩｃ）のその塩
【化９】
2019517535.tif 000037
［式中、対イオン（Ｍｎ＋）に応じて、ｎは１または２であり、かつ、Ｍｎ＋はアンモニウムカチオン（ｎ＝１）、アルカリ金属カチオン（ｎ＝１）またはアルカリ土類金属カチオン（ｎ＝２）、好ましくはＮａ＋イオンである］
と２−クロロ−５−クロロメチルピリジンとを、請求項１〜３のいずれか一項に記載の相間移動触媒の存在下で反応させる、前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、既知の式Ｉの複素環式化合物
【化１】
2019517535.tif 000003
を製造するための新規な方法に関する。
【０００２】
とりわけ、アルコール中（ＥＰ０２５９７３８）または部分的に水混和性のアルコール（およびＥＰ１２５２１５９）中で行われる非置換の環員原子のアルキル化による不飽和複素環式化合物の製造は公知である。
【０００３】
ＥＰ１０２４１４０には、式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2019517535.tif 000004
と２−クロロ−５−クロロメチルピリジンとの、プロトン性溶媒
【化３】
2019517535.tif 000005
の存在下での反応が記載されている。
【０００４】
提案されているプロトン性溶媒は、特にアルコールを含む。テトラブチルアンモニウムブロミド等の相間移動触媒を添加することも記載されている。しかしながら、ＥＰ１０２４１４０において報告された実施例２（５ページ）は、理論値の７２％の生成物を達成するにすぎず、これは大規模な工業的規模の方法としては低すぎる。
【０００５】
従って、これらすべての場合において、達成される収率は不十分なものである。従って、十分な純度を達成するために、生成物のその後の精製が必要であり、従って、非常にコストがかかる。
【０００６】
従って、工業的に容易に実施可能であるが、より高い収率で所望の式Ｉの生成物を製造することを可能にする改良された方法に対する緊急の必要性がある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一つの態様は、式（Ｉ）の化合物
【化４】
2019517535.tif 000006
［式中、
Ｒ１は水素原子またはアルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し、
Ａはアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてもよいエチレン基、またはアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてもよいトリメチレン基を表し、
Ｘは酸素もしくは硫黄原子または基
【化５】
2019517535.tif 000007
［式中、
Ｒ３は水素原子またはアルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し、かつ、
Ｚは、酸素、硫黄および窒素原子から選択される少なくとも２個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基、または置換されていてもよい３−もしくは４−ピリジル基を表す］
を表す］
の製造方法であって、
式（ＩＩ）の化合物
【化６】
2019517535.tif 000008
または式（ＩＩａ）のその塩、
【化７】
2019517535.tif 000009
［式中、
ＡおよびＸは上記で定義した通りであり、
対イオン（Ｍｎ＋）に応じて、ｎは１または２であり、
Ｍｎ＋はアンモニウムカチオン（ｎ＝１）、アルカリ金属カチオン（ｎ＝１）またはアルカリ土類金属カチオン（ｎ＝２）を表す］
と２−クロロ−５−クロロメチルピリジンとを、非極性脂肪族または芳香族有機溶媒中、相間移動触媒、好ましくはアンモニウム塩、より好ましくは第四級アンモニウム塩の存在下で反応させる、前記製造方法に関する。
【０００８】
一つの好ましい実施形態は、前記相間移動触媒が、式
【化８】
2019517535.tif 000010
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ１２のアルキル基またはベンジルもしくはアルキルベンジル、好ましくはＣ１−Ｃ１２−アルキル基を表し（疑義を避けるために、（−ＮＲ４Ｒ５Ｒ６）＋における−Ｎは、慣用されるメチル基の省略表現であり、（−ＮＲ４Ｒ５Ｒ６）＋は、（Ｍｅ−ＮＲ４Ｒ５Ｒ６）＋の省略表現を表す）、かつ、アニオンはＯＨ、塩化物、臭化物、ヨウ化物またはシアン化物を表す］；
または
【化９】
2019517535.tif 000011
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ１２のアルキル基またはベンジルもしくはアルキルベンジル（好ましくはＣ１−Ｃ１２−アルキルベンジル）を表し、かつ、Ｒ７はＣ１−Ｃ１２のアルキル基またはベンジルもしくはアルキルベンジル、好ましくはＣ１−Ｃ１２−アルキル基を表し、かつ、アニオンは、ＯＨ、塩化物、臭化物、ヨウ化物またはシアン化物を表し、好ましくは塩化物を表す］
のアンモニウム塩である、本発明の方法に関する。
【０００９】
一つの好ましい実施形態は、有機可溶性の第四級アンモニウム塩がアリコート３３６（メチル−トリ−ｎ−オクチルアンモニウムクロリド）である、本発明の方法に関する。
【００１０】
一つの好ましい実施形態は、溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシレン、それらの混合物、またはヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびそれらの混合物から選択される、本発明の方法に関する。
【００１１】
一つの好ましい実施形態は、溶媒がトルエンである、本発明の方法に関する。
【００１２】
一つの好ましい実施形態は、Ｍ＋がＮａ＋イオンである、本発明の方法に関する。
【００１３】
一つの好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の化合物
【化１０】
2019517535.tif 000012
であって、
式（ＩＩｂ）の化合物
【化１１】
2019517535.tif 000013
と２−クロロ−５−クロロメチルピリジンとを、塩基、好ましくはＮａＯＨの存在下で反応させるか、
または、
式（ＩＩｃ）のその塩
【化１２】
2019517535.tif 000014
［式中、対イオンＭｎ＋に応じて、ｎは１または２であり、かつＭｎ＋はアンモニウムカチオン（ｎ＝１）、アルカリ金属カチオン（ｎ＝１）またはアルカリ土類金属カチオン（ｎ＝２）、好ましくはＮａ＋イオンである］
と２−クロロ−５−クロロメチルピリジンとを、本明細書に記載されているような相間移動触媒の存在下で反応させる、本発明の方法に関する。
【００１４】
本明細書に記載の全ての実施形態を互いに組み合わせることができることは、当業者には明らかであるが、物理法則に反する組み合わせは排除されることが理解されよう。
【００１５】
驚くべきことに、今般、脂肪族または芳香族炭化水素等の非極性溶媒を使用すること、および適切な相間移動触媒を使用することにより、極めて良好な収率を達成することができるが見出された。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物
【化１３】
2019517535.tif 000015
［式中、
Ｒ１は水素原子またはアルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し、
Ａはアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてもよいエチレン基、またはアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてもよいトリメチレン基を表し、
Ｘは酸素もしくは硫黄原子または基
【化１４】
2019517535.tif 000016
［式中、
Ｒ３は水素原子またはアルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し、かつ、
Ｚは、酸素、硫黄および窒素原子から選択される少なくとも２個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５もしくは６員の複素環式基、または置換されていてもよい３−もしくは４−ピリジル基を表す］
を表す］
は、式（ＩＩ）の化合物
【化１５】
2019517535.tif 000017
または式（ＩＩａ）の化合物のアンモニウム塩、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩
【化１６】
2019517535.tif 000018
［式中、
対イオン（Ｍｎ＋）に応じて、ｎは１または２であり、
Ｍｎ＋はアンモニウムカチオン（ｎ＝１）、アルカリ金属カチオン（ｎ＝１）またはアルカリ土類金属カチオン（ｎ＝２）であり、
ＡおよびＸは上記で定義した通りである］
と、式（ＩＩＩ）の２−クロロ−５−クロロメチルピリジン
【化１７】
2019517535.tif 000019
とを、有機可溶性の相間移動触媒の存在下で反応させた場合に得られる。
【００１７】
驚くべきことに、本発明の方法によれば、より簡便な方法で、すなわちより少ない数の方法工程で、かつ実質的により良好な収率で上記化合物を製造することが可能となる。
【００１８】
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）および（ＩＩａ）の一つの好ましい実施形態において、可変部（可変部が３つの式のうちの１つに現れる場合）は以下の通りである
Ｒ１は、好ましくは水素またはＣ１−Ｃ３−アルキル基を表し、特に好ましくは水素を表す；
Ａは、好ましくは、それぞれＣ１−Ｃ３−アルキル基で置換されていてもよいエチレン基またはトリメチレン基を表し、特に好ましくはエチレン基を表す；
Ｘは、好ましくは酸素もしくは硫黄原子または基
【化１８】
2019517535.tif 000020
特に好ましくは酸素原子または基
【化１９】
2019517535.tif 000021
を表す。
【００１９】
Ｚは、好ましくは酸素、硫黄および窒素の群から選択される２個のヘテロ原子を含む、ハロゲン化された５もしくは６員の複素環式基、またはハロゲン化された３−もしくは４−ピリジル基、特に好ましくはハロゲン化チアゾリルもしくは３−ピリジル基、非常に特に好ましくは２−クロロ−ピリド−５−イルを表す。
【００２０】
非常に特に好ましい実施形態は、式（Ｉａ）の化合物
【化２０】
2019517535.tif 000022
であって、
式（ＩＩｂ）の化合物
【化２１】
2019517535.tif 000023
と無機塩基とを、非極性脂肪族または芳香族有機溶媒、好ましくはトルエンまたはキシレン等の芳香族炭化水素の存在下で反応させ、次いで２−クロロ−５−クロロメチルピリジンとの反応であって、特に好ましくは相間移動触媒の存在下で行われる反応によって得られるか、
または
式（ＩＩｃ）の化合物
【化２２】
2019517535.tif 000024
［式中、対イオンＭｎ＋に応じて、ｎは１または２であり、Ｍｎ＋はアンモニウムカチオン（ｎ＝１）、アルカリ金属カチオン（ｎ＝１）またはアルカリ土類金属カチオン（ｎ＝２）、好ましくはＮａ＋イオンである］を反応させることによって得られる化合物の製造方法に関する。
【００２１】
好ましい無機塩基は、アンモニウム含有塩基またはアルカリ金属カチオンもしくはアルカリ土類金属カチオンの水酸化物水溶液；特に好ましくはＮａＯＨである。
【００２２】
使用することができる溶媒としては、全ての非極性脂肪族もしくは芳香族溶媒またはそれらの混合物が挙げられる。
【００２３】
使用される芳香族溶媒例としては、
−ベンゼン、トルエンもしくはキシレンまたはそれらの混合物；
−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンまたはそれらの混合物；および
−脂肪族および芳香族溶媒の混合物
が挙げられる。
【００２４】
トルエンが特に好ましい。
【００２５】
転化率および収率を改善するために、例えば以下のような相間移動触媒がさらに使用される
【化２３】
2019517535.tif 000025
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ１２のアルキル基またはベンジルもしくはアルキルベンジル（メチル−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６）＋アニオン−を表す）
または
【化２４】
2019517535.tif 000026
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ１２のアルキル基またはベンジルもしくはアルキルベンジルを表し、かつ、Ｒ７はＣ１−Ｃ１２のアルキル基またはベンジルもしくはアルキルベンジル、好ましくはＣ１−Ｃ１２−アルキル基を表し、（ＩＩａ）、かつアニオンはＯＨ、塩化物、臭化物、ヨウ化物またはシアン化物を表し、特に好ましくは塩化物を表す］。
【００２６】
特に好ましい相間移動触媒は、有機可溶性の第四級アンモニウム塩、特に好ましくは第四級Ｃ１−Ｃ１２−アルキルアンモニウムハロゲン塩、特に好ましくはＡｌｉｑｕａｔ  ３３６（メチル−トリ−ｎ−オクチルアンモニウムクロリド）等のＣ１−Ｃ１２−アルキルアンモニウムクロリド塩である。
【００２７】
水が存在する場合、本発明の方法は６〜１４のｐＨ範囲で行われる。範囲がｐＨ１０〜ｐＨ１３の場合が好ましい。
【００２８】
反応は、１５℃〜１３０℃等の１０℃〜１３０℃の温度で、任意に真空下または加圧下で行うことができる。４０℃〜８０℃が好ましい。
【００２９】
反応は、大気圧下で有利に行われるが、減圧下または加圧下で行うことも可能である。
【００３０】
本発明の方法を実際に実施することは、例えば、トルエン等の溶媒中、好ましくはメチルトリオクチルアンモニウムクロリド（Ａｌｉｑｕａｔ  ３３６）等の触媒の存在下で、１ｍｏｌの２−クロロ−５−クロロメチルピリジンと０．９５〜３ｍｏｌ、好ましくは１．０〜約２．５ｍｏｌの式（ＩＩ）の化合物とを反応させることを含む。
【００３１】
二相系で水を使用する場合、本発明の方法は、好ましくはｐＨ８〜１３で行われる。
【００３２】
反応時間は０．１〜１２時間、好ましくは１〜５時間である。
【００３３】
反応完了後、生成物は、反応温度よりも低い温度、例えば、−１０℃〜１０℃の範囲、０℃〜１０℃の範囲等の１０℃以下、または０℃〜９℃の範囲等の１０℃未満で単純に冷却し、濾過することによって単離することができる。
【００３４】
あるいは、最初に相を分離することも可能である。有機相の分離は、５０℃〜１２０℃、好ましくは４０℃〜８０℃で行われる。次いで、混合物を上記のように冷却し、沈殿した活性物質を単離し、洗浄し、任意に再結晶させる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、殺虫剤、例えば（ＥＰ  Ａ２  ０２３５７５２、ＥＰ  Ａ２  ０２５９７３８）としての使用に適している。
【実施例】
【００３６】
以下の実施例は、本発明の主題を限定することなく説明するものである。
【００３７】
実施例１
【化２５】
2019517535.tif 000027
まず、０．５０１ｍｏｌのＣＣＭＰ（２−クロロ−５−クロロメチルピリジン）を、５ｇのＡｌｉｑｕａｔ  ３３６（メチル−トリ−ｎ−オクチルアンモニウムクロリド）と共に２６０ｇのトルエン中に入れ、７０℃に加熱した。１時間かけて、水中の２９．８％濃度の２−シアンイミノチアゾリジンナトリウム塩（０．５ｍｏｌ）の溶液２５０ｇを計量供給した。次いで、シアンイミノチアゾリジンが完全に転化するまで撹拌を続けた。次いで、バッチを１０℃に冷却し、濾過した。
【００３８】
次いで、得られた固体を１０℃に冷却したトルエン７０ｇずつで２回洗浄した。真空乾燥後、９８．５％純度の活性物質が１１９ｇ得られた（理論値の９２．５％、ｓｍｐ  １３６〜１３７℃）。
【００３９】
実施例２
まず、１２ｍｏｌのＣＣＭＰ（２−クロロ−５−クロロメチルピリジン）を、７１ｇのＡｌｉｑｕａｔ  ３３６（メチル−トリ−ｎ−オクチルアンモニウムクロリド）と共に１２０７ｇのトルエン中に入れ、６０℃に加熱した。２時間かけて、水中の２９．８％濃度の２−シアンイミノチアゾリジンナトリウム塩の溶液１１．６ｍｏｌを計量供給した。次いで、シアンイミノチアゾリジンが完全に転化するまで撹拌を続けた。次いで、バッチを１０℃に冷却し、濾過した。
【００４０】
次いで、得られた固体を１０℃に冷却したトルエン１６００ｇおよび水２０００ｇで１回洗浄した。真空乾燥後、９９．８％純度の活性物質が２８２０ｇ得られた（理論値の９５％）。
【００４１】
実施例３（トルエンの代わりにブタノールでの比較）
【化２６】
2019517535.tif 000028
まず、０．５０１ｍｏｌのＣＣＭＰ（２−クロロ−５−クロロメチルピリジン）を、５ｇのＡｌｉｑｕａｔ  ３３６（メチル−トリ−ｎ−オクチルアンモニウムクロリド）と共に２６０ｇの１−ブタノール中に入れ、７０℃に加熱した。１時間かけて、水中の２９．８％濃度の２−シアンイミノチアゾリジンナトリウム塩（０．５ｍｏｌ）の溶液２５０ｇを計量供給した。次いで、シアンイミノチアゾリジンが完全に転化するまで撹拌を続けた。次いで、バッチを１０℃に冷却し、濾過した。
【００４２】
次いで、得られた固体を１０℃に冷却した７０ｇずつの１−ブタノール／トルエン（１：１混合物）で２回洗浄した。真空乾燥後、９７．８％純度の活性物質が８８．１ｇ得られた（理論値の６８．２％）。
【００４３】
実施例４（ＥＰ１１０２４１４０との比較）
０．６１５ｍｏｌの炭酸カリウムおよび０．３ｍｏｌの２−シアンイミノチアゾリジンを１００ｍｌのｎ−ブタノールに懸濁し、６０℃で１時間撹拌した。７０℃で２時間かけて、１００ｍｌのｎ−ブタノール中に懸濁された０．３１５ｍｏｌの２−クロロ−５−クロロメチルピリジン／２−クロロ−５−メチルピリジン（ＣＣＭＰ／ＣＭＰ、混合物中２３％ＣＣＭＰ）を添加し、７２℃で２時間撹拌した。６５℃に冷却した後、次に４００ｇの水を加えそして相分離した。次いで、有機相を５０℃で３時間撹拌し、次いで、５℃で１８時間撹拌した。沈殿生成物を濾別し、乾燥した；５９．６ｇ（理論値の７８％）。
【００４４】
実施例４（ＥＰ１１０２４１４０と相間移動触媒との比較）
０．３ｍｏｌの２−シアンイミノチアゾリジンおよび４．２ｇのテトラブチルアンモニウムブロミドを３００ｍｌの水中に懸濁させ、７０℃に加熱した。次いで、０．３１５ｍｏｌのＣＭＰ／ＣＣＭＰ混合物を添加した。反応混合物のｐＨを、ＮａＯＨで８〜８．５に連続的に保持した。６０℃で２時間の反応時間の後、この温度で相分離を行い、有機相を１５０ｍｌのブタノールで希釈し、撹拌した。混合物を３時間かけて３℃に冷却し、沈殿生成物を吸引除去した；このようにして、５８．５ｇが得られた（理論値の７６％）。
【国際調査報告】
2019517535.tif 000040
2019517535.tif 000041
2019517535.tif 000042
2019517535.tif 000043
2019517535.tif 000044
2019517535.tif 000045
2019517535.tif 000046
2019517535.tif 000047