(57)【要約】  本発明は、疼痛又は挫傷で現れる場合が多い損傷を引き起こすのに十分である圧迫力を下層組織に印加するために、治療を必要とする対象の皮膚をクランプすることによって、とりわけ、様々な癌、腫瘍、自己免疫疾患、及び感染症などの疾患を治療する方法を提供する。本発明はさらに、クランプの使用者が組織挫傷及び／又は疼痛を引き起こすのに十分である安全な量の圧力を対象の皮膚に印加するように、クランプのアーム間の距離を調節することが可能なクランプを含有するキットを提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における疾患を治療する方法であって、クランプ内の前記対象の皮膚を含む組織の一部を封入し、前記組織に損傷を引き起こすためにある期間、十分な圧力で前記組織をクランピングすることを含む、方法。
【請求項２】
前記方法が、前記封入前に折り目を形成するために、前記部分を折り畳むことを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記折り畳みが、前記皮膚を持ち上げて、折り畳まれていない周囲の皮膚に対して凸である皮膚の領域を形成することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記組織の一部が１以上の腫瘍を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記クランピングが前記１以上の腫瘍の挫滅を引き起こす、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記方法が、さらに、前記皮膚の下に位置する１以上の筋肉及び／又は結合組織を圧迫することを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記圧力が、折り畳まれていない周囲の皮膚に前記皮膚が収束する位置に印加される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記クランプが湾曲端部及びフレキシブルハンドルを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記フレキシブルハンドルが、前記クランプによって印加される圧力の期間を前記クランプの使用者が調節するのを可能にするように構成されている、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記フレキシブルハンドルが、前記クランプによって印加される圧力の量を前記クランプの使用者が調節するのを可能にするように構成されている、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
前記クランプが、前記湾曲した端部間の距離を制御することができる機構を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記クランプが、アームと、前記クランプのアーム間の所望の距離を維持することが可能である制御ネジとを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記制御ネジが、複数の設定のうちの１つに調整することができる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記複数の設定が、前記クランプのアーム間の最大距離の状態、前記クランプのアーム間の中間距離の１以上の状態、及び前記クランプのアーム間の最小距離の状態に対応する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記最大距離が、約２．４ｃｍ〜約７．２ｃｍである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記中間距離が、約１．６ｃｍ〜約４．８ｃｍである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記最小距離が、約０．８〜約２．４ｃｍである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記クランプのアーム間の最大距離の前記状態に対応する前記設定が、前記クランプのアームに隣接する緑色の露光によって示される、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記クランプのアーム間の中間距離の前記状態に対応する前記設定が、前記クランプのアームに隣接する黄色の露光によって示される、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記クランプのアーム間の最小距離の前記状態に対応する前記設定が、前記クランプのアームに隣接する赤色の露光によって示される、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記クランピングが、約１〜約１０秒間にわたって生じる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記クランピングが、約１〜約３秒間にわたって生じる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記クランピングが、毎日、毎週、毎月、または毎年１回以上実施される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記クランピングが、１日に１回以上実施される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記クランピングが、約２〜約２０日間、毎日１回以上実施される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記クランピングが、６日間毎日１回以上実施される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記６日間の終わりに、前記クランピングが、標準治療過程を形成するために、さらに合計１６日間、１日おきに１回以上繰り返される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記標準治療過程が２〜２０回繰り返される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記標準治療過程が５〜１５回繰り返される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記標準治療過程が６〜９回繰り返される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記標準治療過程が７回繰り返される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記標準治療過程が８回繰り返される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記クランピングが、前記標準治療過程の期間にわたって、圧力を増加させて実施される、請求項２７〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記クランピングが、前記組織に疼痛及び／又は挫傷を引き起こすのに十分である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記クランピングが、前記対象内の癌細胞の表面上で１以上の抗原の量又は濃度の増加を引き起こす、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記クランピングが、前記対象内の癌細胞の表面上で１以上の樹状細胞の量又は濃度の増加を引き起こす、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記樹状細胞が、前記皮膚の下に位置する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象が、前記クランピングが実施された後に免疫応答の増強を示す、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記免疫応答の増強が、前記対象内の炎症、ケモカインの分泌、１以上のサイトカインのレベルの増加、及び１以上の免疫細胞の活性化からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記炎症が、動脈拡張、毛細管透過性の増大、及び毛細血管若しくは細静脈から間質空間への好中球並びに／又はマクロファージの遊走からなる群から選択される１以上のプロセスを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ケモカインが、前記組織の一部に１以上のマクロファージ、Ｔ細胞、マスト細胞、樹状細胞、活性化樹状細胞、好酸球及び／又は好中球を誘引することが可能である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
１以上のサイトカインが、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＩＬ−８からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記１以上の免疫細胞が、マクロファージ、好中球、Ｔ細胞、抗原提示細胞、及び樹状細胞からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記クランピングが実施された後に、前記対象が表皮塊を呈する、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記塊が、直径約１ｃｍ〜約３ｃｍである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記方法がさらに、前記塊を圧迫する工程を含む、請求項４４又は４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記塊が複数の断片に分割される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記塊が細胞デブリを含む、請求項４６又は４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記細胞デブリが尿酸一ナトリウムであるか、又はそれを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記尿酸一ナトリウムが結晶形である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記尿酸一ナトリウムが前記対象内に放出される、請求項４９又は５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記尿酸一ナトリウムが前記対象内の周辺組織に放出される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記尿酸一ナトリウムが、マクロファージ、好中球、Ｔ細胞、抗原提示細胞、及び樹状細胞からなる群から選択される１以上の細胞の成長又は成熟を促進する、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記尿酸一ナトリウムが、前記対象内でＩＬ−１βの産生を誘導する、請求項４９〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞又はＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項４１、４３、及び５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記Ｔ細胞が、前記癌細胞の表面上で発現する抗原に特異的に結合することが可能である、請求項４１、４３、５３、及び５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記Ｔ細胞が、前記癌細胞の１以上を死滅させることが可能である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記皮膚が前記対象の経絡に沿って位置する、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記経絡が、木経（ｗｏｏｄ ｐｈａｓｅ ｍｅｒｉｄｉａｎ）、第１の火経（ｆｉｒｅ ｐｈａｓｅ ｍｅｒｉｄｉａｎ）、第２の火経、土経（ｅａｒｔｈ ｐｈａｓｅ ｍｅｒｉｄｉａｎ）、金経（ｍｅｔａｌ ｐｈａｓｅ ｍｅｒｉｄｉａｎ）、水経（ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ ｍｅｒｉｄｉａｎ）、肺経、心経、肝経、脾経、腎経、心膜経、大腸経、小腸経、胃経、膀胱経、及び胆経からなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記疾患が癌である、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記癌が、白血病、リンパ腫、肝臓癌、骨癌、皮膚癌、肺癌、脳癌、膀胱癌、胃腸癌、乳癌、心臓癌、子宮頸癌、子宮癌、頭頸部癌、胆嚢癌、喉頭癌、口唇及び口腔癌、眼癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌、精巣癌、咽頭癌、腺癌、下垂体腺腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、肝外癌、ユーイング肉腫ファミリー、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、中枢神経系胚腫瘍、中枢神経系胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発リンパ腫、脊索腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、肝臓外胆管癌、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜腫、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵管癌、骨の線維性組織球腫、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、精巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、小児脳幹部神経膠腫、有毛細胞白血病、肝細胞癌、ランゲルハンス細胞組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、ウィルムス腫瘍及び他の小児腎臓腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、小細胞肺癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、正中線管癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、骨髄異形成症候群、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、低悪性度卵巣癌、膵臓神経内分泌腫瘍、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性腹膜癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、カポジ肉腫、横紋筋肉腫、セザリー症候群、小腸癌、軟部組織肉腫、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行細胞癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、並びにヴァルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記癌が、乳癌、腺癌、白血病、皮膚癌、卵巣癌、下垂体腺腫、肺癌、子宮内膜、及び子宮頸癌からなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記乳癌が、後期乳癌、両側性乳管癌、及び浸潤性両側性乳癌からなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記疾患が腫瘍である、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記腫瘍が、膵臓、唾液腺、下垂体、腎臓、心臓、肺、造血系、脳神経、心臓、大動脈、嗅覚腺、下咽頭、耳、神経、頭の構造、目、胸腺、舌、骨、肝臓、小腸、大腸、腸、脳、皮膚、末梢神経系、中枢神経系、脊髄、胸、胚構造、胚、及び精巣からなる群から選択される組織又は器官の成長である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記腫瘍が、肺、腎臓、及び下咽頭からなる群から選択される器官の成長である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記疾患が、Ｉ型糖尿病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労性免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト症候群、寒冷凝集素疾患、クローン病、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、若年性関節炎、扁平苔癬、狼瘡、全身性エリテマトーデス、メニエール病、混合結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される自己免疫疾患である、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記自己免疫疾患が、Ｉ型糖尿病及び狼瘡からなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記疾患が、ウイルス、細菌、真菌、又は寄生虫からなる群から選択される１以上の因子によって引き起こされる感染症である、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記ウイルスが、ガジェットガリーウイルス、カダム（Ｋａｄａｍ）ウイルス、キャサヌル森林病ウイルス、ランガットウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ポワッサンウイルス、ロイヤルファームウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、跳躍病ウイルス、メアバン（Ｍｅａｂａｎ）ウイルス、サウマレズリーフウイルス、チュレニーウイルス、アロアウイルス、デング熱ウイルス、ケドゥグウイルス、カシパコールウイルス、コウタンゴ（Ｋｏｕｔａｎｇｏ）ウイルス、日本脳炎ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ウスツウイルス、西ナイルウイルス、ヤウンデウイルス、ココベラ（Ｋｏｋｏｂｅｒａ）ウイルス、バガザ（Ｂａｇａｚａ）ウイルス、イルヘウスウイルス、イスラエルの七面鳥髄膜脳瘤−脊髄炎ウイルス、タヤ（Ｎｔａｙａ）ウイルス、テンブスウイルス、ジカウイルス、バンジウイルス、ボウボウイ（Ｂｏｕｂｏｕｉ）ウイルス、エッジヒルウイルス、ジュグラ（Ｊｕｇｒａ）ウイルス、サボヤウイルス、セピックウイルス、ウガンダＳウイルス、ヴェセルスブロンウイルス、黄熱病ウイルス、エンテベコウモリウイルス、横瀬ウイルス、アポイウイルス、カウボーンリッジウイルス、ジュチアパ（Ｊｕｔｉａｐａ）ウイルス、モドックウイルス、サルビエハウイルス、サンペルリタ（Ｓａｎ Ｐｅｒｌｉｔａ）ウイルス、ブカラサ（Ｂｕｋａｌａｓａ）バットウイルス、キャリー島ウイルス、ダカールコウモリウイルス、モンタナ筋炎白質脳炎ウイルス、プノンペンバットウイルス、及びリオブラボーウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥ）、東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥ）、西部ウマ脳炎ウイルス（ＷＥＥ）、エボラウイルス、マールブルグウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、ラッサウイルス、イッピウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、モバラウイルス、モペイアウイルス、アマパリウイルス、フレキサル（Ｆｌｅｘａｌ）ウイルス、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラテンウイルス、マチュポウイルス、オリベウイルス、パラナウイルス、ピチンデウイルス、ピリタルウイルス、サビアウイルス、タカリベウイルス、タミアミウイルス、及びホワイトウォーターアロヨウイルス、シンノンブレウイルス、ハンタウイルス、リフトバレー熱ウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、ドゥグベ（Ｄｕｇｂｅ）ウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、Ａ型インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス、狂犬病ウイルス、並びに水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）からなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記細菌が、緑膿菌、ネズミチフス菌、大腸菌、肺炎桿菌、ブルセラ（Ｂｒｕｓｃｅｌｌａ）、鼻疽菌、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、及び炭疽菌からなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記菌類が、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、ブラストマイセスデルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、カンジダ、コクシジオイデス・イミチス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、ヒストプラズマ・カプスラーツム・バル・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ ｖａｒ． ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、スポロトリクス・シェンキー、接合菌類属、アブシディア・コリムビフェラ、リゾムコール・プシルス、及びリゾプス・アリズス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ａｒｒｈｉｚｕｓ）からなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
前記寄生虫が、トキソプラズマ、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、トリパノソーマ属、及びレジオネラ属からなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
前記疾患が、高血圧、高血糖、高脂血症、浮腫、肥満、不妊、無月経、疲労、めまい、子宮出血、子宮潰瘍、甲状腺機能亢進症、筋腫、子宮内膜症、脳性麻痺、脳萎縮、全身性筋萎縮症、三叉神経痛、統合失調症、てんかん、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、自閉症、アルツハイマー病、ハンチントン病、肺気腫、喘息、Ｂ型肝炎、咳、全身線維腫、腎疾患、肺疾患、及び肝臓疾患からなる群から選択される、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記対象が哺乳動物である、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
請求項１〜７６のいずれか一項に記載の方法に従って対象を治療するためのクランプを含むキット及び前記キットの使用者に説明する添付文書。
【請求項７８】
前記クランプが、前記クランプのアーム間の所望の距離を維持することが可能である制御ネジを含む、請求項７７に記載のキット。
【請求項７９】
前記制御ネジが、複数の設定のうちの１つに調整することができる、請求項７８に記載のキット。
【請求項８０】
前記複数の設定が、前記クランプのアーム間の最大距離の状態、前記クランプのアーム間の中間距離の１以上の状態、及び前記クランプのアーム間の最小距離の状態に対応する、請求項７９に記載のキット。
【請求項８１】
前記クランプのアーム間の最大距離の前記状態に対応する前記設定が、前記クランプのアームに隣接する緑色の露光によって示される、請求項８０に記載のキット。
【請求項８２】
前記クランプのアーム間の中間距離の前記状態に対応する前記設定が、前記クランプのアームに隣接する黄色の露光によって示される、請求項８０に記載のキット。
【請求項８３】
前記クランプのアーム間の最小距離の前記状態に対応する前記設定が、前記クランプのアームに隣接する赤色の露光によって示される、請求項８０に記載のキット。
【請求項８４】
前記組織の一部が１以上の腫瘍を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８５】
前記クランピングが、前記１以上の腫瘍の挫滅を引き起こす、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記方法が、さらに、前記皮膚の下に位置する１以上の筋肉及び／又は結合組織を圧迫することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８７】
前記圧力が、折り畳まれていない周囲の皮膚に前記皮膚が収束する位置に印加される、請求項１に記載の方法。
【請求項８８】
前記クランプが湾曲端部及びフレキシブルハンドルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８９】
前記フレキシブルハンドルが、前記クランプによって印加される圧力の期間を前記クランプの使用者が調節するのを可能にするように構成されている、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記フレキシブルハンドルが、前記クランプによって印加される圧力の量を前記クランプの使用者が調節するのを可能にするように構成されている、請求項８８又は８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記クランプが、前記湾曲した端部間の距離を制御することができる機構を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９２】
前記クランプが、アームと、前記クランプのアーム間の所望の距離を維持することが可能である制御ネジとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９３】
前記制御ネジが、複数の設定のうちの１つに調整することができる、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記複数の設定が、前記クランプのアーム間の最大距離の状態、前記クランプのアーム間の中間距離の１以上の状態、及び前記クランプのアーム間の最小距離の状態に対応する、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記最大距離が、約２．４ｃｍ〜約７．２ｃｍである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記中間距離が、約１．６ｃｍ〜約４．８ｃｍである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記最小距離が、約０．８〜約２．４ｃｍである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
前記クランプのアーム間の最大距離の前記状態に対応する前記設定が、前記クランプのアームに隣接する緑色の露光によって示される、請求項９４〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記クランプのアーム間の中間距離の前記状態に対応する前記設定が、前記クランプのアームに隣接する黄色の露光によって示される、請求項９４に記載の方法。
【請求項１００】
前記クランプのアーム間の最小距離の前記状態に対応する前記設定が、前記クランプのアームに隣接する赤色の露光によって示される、請求項９４に記載の方法。
【請求項１０１】
前記クランピングが、約１〜約１０秒間にわたって生じる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０２】
前記クランピングが、約１〜約３秒間にわたって生じる、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記クランピングが、毎日、毎週、毎月、または毎年１回以上実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０４】
前記クランピングが、１日に１回以上実施される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記クランピングが、約２〜約２０日間、毎日１回以上実施される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記クランピングが、６日間毎日１回以上実施される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記６日間の終わりに、前記クランピングが、標準治療過程を形成するために、さらに合計１６日間、１日おきに１回以上繰り返される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記標準治療過程が２〜２０回繰り返される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記標準治療過程が５〜１５回繰り返される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記標準治療過程が６〜９回繰り返される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記標準治療過程が７回繰り返される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記標準治療過程が８回繰り返される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
前記クランピングが、前記標準治療過程の期間にわたって、圧力を増加させて実施される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１４】
前記クランピングが、前記組織に疼痛及び／又は挫傷を引き起こすのに十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１５】
前記クランピングが、前記対象内の癌細胞の表面上で１以上の抗原の量又は濃度の増加を引き起こす、請求項１に記載の方法。
【請求項１１６】
前記クランピングが、前記対象内の癌細胞の表面上で１以上の樹状細胞の量又は濃度の増加を引き起こす、請求項１に記載の方法。
【請求項１１７】
前記樹状細胞が前記皮膚の下に位置する、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記対象が、前記クランピングが実施された後に免疫応答の増強を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項１１９】
前記免疫応答の増強が、前記対象内の炎症、ケモカインの分泌、１以上のサイトカインのレベルの増加、及び１以上の免疫細胞の活性化からなる群から選択される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記炎症が、動脈拡張、毛細管透過性の増大、及び毛細血管若しくは細静脈から間質空間への好中球並びに／又はマクロファージの遊走からなる群から選択される１以上のプロセスを含む、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記ケモカインが、前記組織の一部に１以上のマクロファージ、Ｔ細胞、マスト細胞、樹状細胞、活性化樹状細胞、好酸球及び／又は好中球を誘引することが可能である、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２２】
前記１以上のサイトカインが、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＩＬ−８からなる群から選択される、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２３】
前記１以上の免疫細胞が、マクロファージ、好中球、Ｔ細胞、抗原提示細胞、及び樹状細胞からなる群から選択される、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２４】
前記クランピングが実施された後に、前記対象が表皮塊を呈する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２５】
前記塊が、直径約１ｃｍ〜約３ｃｍである、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記方法がさらに、前記塊を圧迫する工程を含む、請求項１２４又は１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記塊が複数の断片に分割される、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記塊が細胞デブリを含む、請求項１２６又は１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記細胞デブリが尿酸一ナトリウムであるか、又はそれを含む、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記尿酸一ナトリウムが結晶形である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記尿酸一ナトリウムが前記対象内に放出される、請求項１２９又は１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
前記尿酸一ナトリウムが前記対象内の周辺組織に放出される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記尿酸一ナトリウムが、マクロファージ、好中球、Ｔ細胞、抗原提示細胞、及び樹状細胞からなる群から選択される１以上の細胞の成長又は成熟を促進する、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３４】
前記尿酸一ナトリウムが、前記対象内でＩＬ−１βの産生を誘導する、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３５】
前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞又はＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３６】
前記Ｔ細胞が、前記癌細胞の表面上で発現する抗原に特異的に結合することが可能である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３７】
前記Ｔ細胞が、前記癌細胞の１以上を死滅させることが可能である、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記皮膚が前記対象の経絡に沿って位置する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３９】
前記経絡が、木経、第１の火経、第２の火経、土経、金経、水経、肺経、心経、肝経、脾経、腎経、心膜経、大腸経、小腸経、胃経、膀胱経、及び胆経からなる群から選択される、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記疾患が癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４１】
前記癌が、白血病、リンパ腫、肝臓癌、骨癌、皮膚癌、肺癌、脳癌、膀胱癌、胃腸癌、乳癌、心臓癌、子宮頸癌、子宮癌、頭頸部癌、胆嚢癌、喉頭癌、口唇及び口腔癌、眼癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌、精巣癌、咽頭癌、腺癌、下垂体腺腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、肝外癌、ユーイング肉腫ファミリー、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、中枢神経系胚腫瘍、中枢神経系胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発リンパ腫、脊索腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、肝臓外胆管癌、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜腫、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵管癌、骨の線維性組織球腫、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、精巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、小児脳幹部神経膠腫、有毛細胞白血病、肝細胞癌、ランゲルハンス細胞組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、ウィルムス腫瘍及び他の小児腎臓腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、小細胞肺癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、正中線管癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、骨髄異形成症候群、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、低悪性度卵巣癌、膵臓神経内分泌腫瘍、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性腹膜癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、カポジ肉腫、横紋筋肉腫、セザリー症候群、小腸癌、軟部組織肉腫、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行細胞癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、並びにヴァルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記癌が、乳癌、腺癌、白血病、皮膚癌、卵巣癌、下垂体腺腫、肺癌、子宮内膜、及び子宮頸癌からなる群から選択される、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４３】
前記乳癌が、後期乳癌、両側性乳管癌、及び浸潤性両側性乳癌からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
前記疾患が腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４５】
前記腫瘍が、膵臓、唾液腺、下垂体、腎臓、心臓、肺、造血系、脳神経、心臓、大動脈、嗅覚腺、下咽頭、耳、神経、頭の構造、目、胸腺、舌、骨、肝臓、小腸、大腸、腸、脳、皮膚、末梢神経系、中枢神経系、脊髄、胸、胚構造、胚、及び精巣からなる群から選択される組織又は器官の成長である、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
前記腫瘍が、肺、腎臓、及び下咽頭からなる群から選択される器官の成長である、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
前記疾患が、Ｉ型糖尿病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労性免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト症候群、寒冷凝集素疾患、クローン病、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、若年性関節炎、扁平苔癬、狼瘡、全身性エリテマトーデス、メニエール病、混合結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される自己免疫疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４８】
前記自己免疫疾患が、Ｉ型糖尿病及び狼瘡からなる群から選択される、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
前記疾患が、ウイルス、細菌、真菌、又は寄生虫からなる群から選択される１以上の因子によって引き起こされる感染症である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５０】
前記ウイルスが、ガジェットガリーウイルス、カダムウイルス、キャサヌル森林病ウイルス、ランガットウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ポワッサンウイルス、ロイヤルファームウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、跳躍病ウイルス、メアバンウイルス、サウマレズリーフウイルス、チュレニーウイルス、アロアウイルス、デング熱ウイルス、ケドゥグウイルス、カシパコールウイルス、コウタンゴウイルス、日本脳炎ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ウスツウイルス、西ナイルウイルス、ヤウンデウイルス、ココベラウイルス、バガザウイルス、イルヘウスウイルス、イスラエルの七面鳥髄膜脳瘤−脊髄炎ウイルス、タヤウイルス、テンブスウイルス、ジカウイルス、バンジウイルス、ボウボウイウイルス、エッジヒルウイルス、ジュグラウイルス、サボヤウイルス、セピックウイルス、ウガンダＳウイルス、ヴェセルスブロンウイルス、黄熱病ウイルス、エンテベコウモリウイルス、横瀬ウイルス、アポイウイルス、カウボーンリッジウイルス、ジュチアパウイルス、モドックウイルス、サルビエハウイルス、サンペルリタウイルス、ブカラサバットウイルス、キャリー島ウイルス、ダカールコウモリウイルス、モンタナ筋炎白質脳炎ウイルス、プノンペンバットウイルス、及びリオブラボーウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥ）、東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥ）、西部ウマ脳炎ウイルス（ＷＥＥ）、エボラウイルス、マールブルグウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、ラッサウイルス、イッピウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、モバラウイルス、モペイアウイルス、アマパリウイルス、フレキサルウイルス、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラテンウイルス、マチュポウイルス、オリベウイルス、パラナウイルス、ピチンデウイルス、ピリタルウイルス、サビアウイルス、タカリベウイルス、タミアミウイルス、及びホワイトウォーターアロヨウイルス、シンノンブレウイルス、ハンタウイルス、リフトバレー熱ウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、ドゥグベウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、Ａ型インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス、狂犬病ウイルス、並びに水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）からなる群から選択される、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
前記細菌が、緑膿菌、ネズミチフス菌、大腸菌、肺炎桿菌、ブルセラ、鼻疽菌、ペスト菌、及び炭疽菌からなる群から選択される、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５２】
前記菌類が、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、ブラストマイセスデルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、カンジダ、コクシジオイデス・イミチス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、ヒストプラズマ・カプスラーツム・バル・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ ｖａｒ． ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、スポロトリクス・シェンキー、接合菌類属、アブシディア・コリムビフェラ、リゾムコール・プシルス、及びリゾプス・アリズス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ａｒｒｈｉｚｕｓ）からなる群から選択される、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５３】
前記寄生虫が、トキソプラズマ、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、トリパノソーマ属、及びレジオネラ属からなる群から選択される、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５４】
前記疾患が、高血圧、高血糖、高脂血症、浮腫、肥満、不妊、無月経、疲労、めまい、子宮出血、子宮潰瘍、甲状腺機能亢進症、筋腫、子宮内膜症、脳性麻痺、脳萎縮、全身性筋萎縮症、三叉神経痛、統合失調症、てんかん、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、自閉症、アルツハイマー病、ハンチントン病、肺気腫、喘息、Ｂ型肝炎、咳、全身線維腫、腎疾患、肺疾患、及び肝臓疾患からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５５】
前記対象が哺乳動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
請求項１に記載の方法に従って対象を治療するためのクランプを含むキット及び前記キットの使用者に説明する添付文書。
【請求項１５８】
前記クランプが、前記クランプのアーム間の所望の距離を維持することが可能である制御ネジを含む、請求項１５７に記載のキット。
【請求項１５９】
前記制御ネジが、複数の設定のうちの１つに調整することができる、請求項１５８に記載のキット。
【請求項１６０】
前記複数の設定が、前記クランプのアーム間の最大距離の状態、前記クランプのアーム間の中間距離の１以上の状態、及び前記クランプのアーム間の最小距離の状態に対応する、請求項１５９に記載のキット。
【請求項１６１】
前記クランプのアーム間の最大距離の前記状態に対応する前記設定が、前記クランプのアームに隣接する緑色の露光によって示される、請求項１６０に記載のキット。
【請求項１６２】
前記クランプのアーム間の中間距離の前記状態に対応する前記設定が、前記クランプのアームに隣接する黄色の露光によって示される、請求項１６０に記載のキット。
【請求項１６３】
前記クランプのアーム間の最小距離の前記状態に対応する前記設定が、前記クランプのアームに隣接する赤色の露光によって示される、請求項１６０に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、様々な癌、自己免疫疾患、及び感染症などの疾患を治療する方法、並びに皮膚のクランピングによって対象における健康を促進することに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
癌、自己免疫疾患、及び感染症は、これらの病態のための現在の治療法が、典型的には、疾患の進行を調節する小分子又は複合生物剤の組み合わせを使用するので、従来の治療法を使用して標的化するのが難しいことで悪名高い病状を表す。従来の治療法は、混合した結果でこれらの疾患を標的化してきた。小分子治療薬は、オフターゲット効果及び薬物代謝中に生成される有害な中間体により毒性反応を誘発する場合が多いが、生物製剤は、ヒト血清におけるバイオアベイラビリティ及び安定性の不良により、臨床用途で牽引を獲得する困難さに頻繁に直面している。免疫系は、様々な疾患を引き起こす物質を予防、緩和、及び根絶するために自然界で使用される一連の防御機構を提供するが、外因性の薬理学的物質を投与することなく、ヒトの疾患を治療するのに未だうまく利用されていない。現在、様々なヒトの症状を治療するため及び健康な状態を維持するために、自然免疫活性並びに適応免疫活性を刺激することができる方法が必要とされている。
【０００３】
現在、癌を治療するための様々な治療技術が開発されている。これらには、癌細胞に対する免疫応答を開始するように、患者自身の免疫細胞を再プログラミングすることにより機能するキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ  Ｔ）療法などの癌免疫療法が含まれる。他の癌治療技術には、Ｔ細胞の不活性化を減衰することによって機能し、ひいては、これらの細胞に完全な免疫攻撃を実行させるのを可能にするイピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４治療薬の投与が含まれる。さらなる癌治療技術には、抗ＰＤ−１療法だけでなく、樹状細胞ワクチンが含まれる。これらの治療の選択肢は、関与する生化学的手順の複雑さにより患者１人あたりほぼ５０万ドルの費用がかかり得るので、これらの免疫療法の財務費用は法外になり得る。さらに、これらの治療法の多くは、なお開発段階にあり、まだ商業的に実施されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
安価で容易に利用可能な方法で、癌及び感染症を含む広範囲の疾患を標的化するのに使用することができる治療技術の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、とりわけ、組織への損傷を引き起こすのに十分な圧迫力を印加するために、治療を必要とする対象の皮膚及び下層組織をクランピングすることにより、癌、自己免疫疾患、感染症、血清グルコースの上昇及び脂質状態、神経筋疾患、並びに腎臓、肺、及び肝臓疾患などの様々なヒトの障害を治療するための方法を提供する。この損傷は、クランピング部位での挫傷及び／又は疼痛として現れる場合があり、炎症性免疫応答が誘導された指標となり得る。クランピング療法の効果は、さらに、樹状細胞などの抗原提示免疫細胞、並びに治療される疾患に関連する抗原に対する細胞媒介性及び体液性免疫応答を開始することが可能なＴリンパ球及びＢリンパ球の活性化を含む。本発明は、さらに、圧迫治療を必要とする対象を治療するために使用することできるクランプを含有するキットを提供する。好ましいクランプには、回復不能な身体の害を引き起こすことなく、組織の挫傷及び疼痛を引き起こすのに十分な圧迫力の印加を可能にするアームを、選択された距離に近い状態にするために調整することができるように、クランプのアーム間の距離を調節することができる内部制御因子を有するものが含まれる。
【発明の効果】
【０００６】
一態様において、本発明は、クランプ内に対象の皮膚を含む組織の一部を封入し、組織への損傷を引き起こすのに、ある期間、十分な圧力で組織をクランピングすることにより、対象における疾患を治療する方法を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、本方法は、クランプ内に皮膚を封入し、組織への損傷を引き起こすのに十分なクランピングによって皮膚に圧力を印加することにより、対象の組織含有皮膚の一部を圧迫する工程を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態において、本方法は、例えば、折り畳まれていない周囲の皮膚に対して凸である皮膚の領域を形成するために皮膚を持ち上げることによって、例えば、上記の封入前に折り目を形成する部分を折り畳むことを含む。
【０００８】
いくつかの実施形態において、組織の一部は１以上の腫瘍を含む。これらの場合において、クランピングは、１以上の腫瘍の挫滅を引き起こし得る。
【０００９】
いくつかの実施形態において、本方法は、１以上の筋肉及び／又は皮膚の下に位置する結合組織を圧迫することを含む。いくつかの実施形態において、皮膚が折り畳まれていない周囲の皮膚と収束する位置に、圧力が印加される。
【００１０】
別の実施形態において、クランプは、湾曲した端部及びフレキシブルハンドルを含有する。例えば、フレキシブルハンドルは、クランプの使用者がクランピングによって印加される圧力の期間を調節するのを可能にするように構成することができる。いくつかの実施形態において、フレキシブルハンドルは、クランプの使用者がクランピングによって印加される圧力の量を調節するのを可能にするように構成される。
【００１１】
別の実施形態において、クランプは、湾曲した端部間の距離を調節することができる機構を含有する。例えば、クランプは、クランプのアーム間に所望の距離を維持することができる制御ネジを含有してよい。いくつかの実施形態において、制御ネジは、複数の設定のうちの１つ（例えば、３つの設定のうちの１つ）に調整することができる。これらの設定は、クランプのアーム間の最大距離（例えば、約２．４ｃｍ〜約７．２ｃｍ）の状態、クランプのアーム間の中間距離（例えば、約１．６ｃｍ〜約４．８ｃｍ）の１以上の状態、及びクランプのアーム間の最小距離（例えば、約０．８ｃｍ〜約２．４ｃｍ）の状態に対応することができる。いくつかの実施形態において、クランプのアーム間の最大距離の状態に対応する設定は、クランプのアームに隣接する緑色の露光によって示される。追加的又は代替的に、クランプのアーム間の中間距離の状態に対応する設定は、クランプのアームに隣接する黄色の露光によって示すことができる。いくつかの実施形態において、クランプのアーム間の最小距離の状態に対応する設定は、クランプのアームに隣接する赤色の露光によって示される。
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態において、クランピングは、約１〜約１０秒間（例えば、約１〜３秒間）生じる。クランピングは、毎日、毎週、毎月、又は毎年１回以上実施してよい。例えば、クランピングは、約２〜約２０日間、毎日１回以上実施してよい（例えば、クランピングは、６日間、毎日１回以上実施してよい）。いくつかの実施形態において、６日目の終わりに、クランピングは、標準治療過程を形成するために、さらに合計１６日間、１日おきに１回以上繰り返される。
【００１３】
別の実施形態において、標準治療過程は、２〜２０回繰り返される（例えば、６〜９回などの５〜１５回）。例えば、標準治療過程は、７回繰り返してよい。他の実施形態において、標準治療過程は、８回繰り返される。いくつかの実施形態において、クランピングは、標準治療過程の期間にわたって圧力を増加させて実施される。
【００１４】
いくつかの実施形態において、クランピングは、組織に疼痛及び／又は挫傷を生じさせるのに十分である。追加的又は代替的に、クランピングは、対象内の癌細胞の表面上で１以上の抗原の量又は濃度の増加を引き起こすことができる。いくつかの実施形態において、クランピングは、対象内の癌組織又はその付近の（例えば、癌細胞の表面に結合している）１以上の樹状細胞の活性化、及び／又は量若しくは濃度の増加を引き起こす。樹状細胞は、皮膚の下に位置することができ、（例えば、ランゲルハンス細胞を）活性化させることができる。
【００１５】
いくつかの実施形態において、対象は、クランピングが実施された後に免疫応答の増強を示す。例えば、免疫応答の増強は、対象内の炎症、ケモカインの分泌、１以上のサイトカインのレベルの増加、及び／又は１以上の免疫細胞の活性化を含むことができる。いくつかの実施形態において、炎症は、細動脈拡張、毛細管透過性の増大、及び毛細血管若しくは細静脈から間質空間への好中球及び／又はマクロファージの遊走からなる群から選択される１以上のプロセスを含む。追加的又は代替的に、ケモカインは、皮膚の部分に１以上のマクロファージ、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞又はＣＤ８＋Ｔ細胞）、マスト細胞、樹状細胞、活性化樹状細胞、好酸球、及び／又は好中球を誘引するのを可能にすることができる。いくつかの実施形態において、１以上のサイトカインは、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＩＬ−８からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１以上の免疫細胞は、マクロファージ、好中球、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞又はＣＤ８＋Ｔ細胞）、抗原提示細胞、及び樹状細胞からなる群から選択される。
【００１６】
本発明の上記の実施形態のいずれかのクランピングにより、クランピングが実施された後に、対象は表皮塊を呈し得る。例えば、塊は、直径約１ｃｍ〜約３ｃｍであり得る。本方法はさらに、例えば、塊が複数の断片に分割されるように、塊を圧迫する工程を含み得る。いくつかの実施形態において、塊は、尿酸一ナトリウムなどの細胞デブリを含有する。尿酸一ナトリウムは結晶形であり得る。いくつかの実施形態において、圧迫は、尿酸一ナトリウムを対象内に（例えば、対象内の末梢組織に）放出させる。
【００１７】
いくつかの実施形態において、尿酸一ナトリウムは、マクロファージ、好中球、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞若しくはＣＤ８＋Ｔ細胞）、抗原提示細胞、及び／若しくは樹状細胞などの１以上の細胞の成長並びに／又は成熟を刺激する。尿酸一ナトリウムは、対象においてＩＬ−１βの産生を誘導することができる。いくつかの実施形態において、尿酸一ナトリウムは、マクロファージ、好中球、Ｔ細胞、抗原提示細胞、及び樹状細胞からなる群から選択される１以上の細胞の成長又は成熟を促進する。本発明のいくつかの実施形態において、Ｔ細胞は、癌細胞の表面上に発現する抗原に特異的に結合し、かつ／又は癌細胞の１以上を死滅させることができる。
【００１８】
いくつかの実施形態において、クランプされる皮膚は、対象の経絡に沿って位置する。経絡は、木経（ｗｏｏｄ ｐｈａｓｅ ｍｅｒｉｄｉａｎ）、第１の火経（ｆｉｒｅ ｐｈａｓｅ ｍｅｒｉｄｉａｎ）、第２の火経、土経（ｅａｒｔｈ ｐｈａｓｅ ｍｅｒｉｄｉａｎ）、金経（ｍｅｔａｌ ｐｈａｓｅ ｍｅｒｉｄｉａｎ）、水経（ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ ｍｅｒｉｄｉａｎ）、肺経、心経、肝経、脾経、腎経、心膜経、大腸経、小腸経、胃経、膀胱経、及び胆経からなる群から選択され得る。
【００１９】
いくつかの実施形態において、疾患の部位が特定され、その後、疾患の部位に最も近い経絡に沿ってクランピングが実施される。例えば、クランピングが患者における１以上の固形腫瘍に最も近い経絡に沿って実施することができる場合は、該疾患は癌であり得る。いくつかの実施形態において、該疾患は感染症であり、その後、クランピングが、感染部位に最も近い（例えば、発疹、腫脹、炎症、かゆみ、疼痛、発赤、浮腫などの感染症の症状の部位に最も近い）経絡に沿って実施される。
【００２０】
本発明のいくつかの実施形態において、治療される疾患は、白血病、リンパ腫、肝臓癌、骨癌、皮膚癌、肺癌、脳癌、膀胱癌、胃腸癌、乳癌、心臓癌、子宮頸癌、子宮癌、頭頸部癌、胆嚢癌、喉頭癌、口唇及び口腔癌、眼癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌、精巣癌、咽頭癌、腺癌、下垂体腺腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、肝外癌、ユーイング肉腫ファミリー、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、中枢神経系胚腫瘍、中枢神経系胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発リンパ腫、脊索腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、肝臓外胆管癌、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜腫、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵管癌、骨の線維性組織球腫、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、精巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、小児脳幹部神経膠腫、有毛細胞白血病、肝細胞癌、ランゲルハンス細胞組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、ウィルムス腫瘍及び他の小児腎臓腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、小細胞肺癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、正中線管癌（ｍｉｄｌｉｎｅ ｔｒａｃｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、骨髄異形成症候群、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、低悪性度卵巣癌、膵臓神経内分泌腫瘍、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性腹膜癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、カポジ肉腫、横紋筋肉腫、セザリー症候群、小腸癌、軟部組織肉腫、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行細胞癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、並びにヴァルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される癌などの癌である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、該癌は、乳癌（例えば、後期乳癌、両側性乳管癌、又は浸潤性両側性乳癌）、腺癌、白血病、皮膚癌、卵巣癌、下垂体腺腫、肺癌、子宮内膜、及び子宮頸癌からなる群から選択される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、治療される疾患は腫瘍である。腫瘍は、膵臓、唾液腺、下垂体、腎臓、心臓、肺、造血系、脳神経、心臓、大動脈、嗅覚腺、下咽頭、耳、神経、頭の構造、目、胸腺、舌、骨、肝臓、小腸、大腸、腸、脳、皮膚、末梢神経系、中枢神経系、脊髄、胸、胚構造、胚、及び精巣からなる群から選択される組織又は器官の成長であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍は、肺、腎臓、及び下咽頭からなる群から選択される器官の成長である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、該疾患は、Ｉ型糖尿病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労性免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト症候群、寒冷凝集素疾患、クローン病、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、若年性関節炎、扁平苔癬、狼瘡、全身性エリテマトーデス、メニエール病、混合結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される自己免疫疾患である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、該自己免疫疾患は、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病）又は狼瘡である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、該疾患は、ウイルス、細菌、真菌、又は寄生虫からなる群から選択される１以上の因子によって引き起こされる感染症である。例えば、該ウイルスは、ガジェットガリーウイルス、カダム（Ｋａｄａｍ）ウイルス、キャサヌル森林病ウイルス、ランガットウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ポワッサンウイルス、ロイヤルファームウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、跳躍病ウイルス、メアバン（Ｍｅａｂａｎ）ウイルス、サウマレズリーフウイルス、チュレニーウイルス、アロアウイルス、デング熱ウイルス、ケドゥグウイルス、カシパコールウイルス、コウタンゴ（Ｋｏｕｔａｎｇｏ）ウイルス、日本脳炎ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ウスツウイルス、西ナイルウイルス、ヤウンデウイルス、ココベラ（Ｋｏｋｏｂｅｒａ）ウイルス、バガザ（Ｂａｇａｚａ）ウイルス、イルヘウスウイルス、イスラエルの七面鳥髄膜脳瘤−脊髄炎ウイルス、タヤ（Ｎｔａｙａ）ウイルス、テンブスウイルス、ジカウイルス、バンジウイルス、ボウボウイ（Ｂｏｕｂｏｕｉ）ウイルス、エッジヒルウイルス、ジュグラ（Ｊｕｇｒａ）ウイルス、サボヤウイルス、セピックウイルス、ウガンダＳウイルス、ヴェセルスブロンウイルス、黄熱病ウイルス、エンテベコウモリウイルス、横瀬ウイルス、アポイウイルス、カウボーンリッジウイルス、ジュチアパ（Ｊｕｔｉａｐａ）ウイルス、モドックウイルス、サルビエハウイルス、サンペルリタ（Ｓａｎ Ｐｅｒｌｉｔａ）ウイルス、ブカラサ（Ｂｕｋａｌａｓａ）バットウイルス、キャリー島ウイルス、ダカールコウモリウイルス、モンタナ筋炎白質脳炎ウイルス、プノンペンバットウイルス、及びリオブラボーウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥ）、東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥ）、西部ウマ脳炎ウイルス（ＷＥＥ）、エボラウイルス、マールブルグウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、ラッサウイルス、イッピウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、モバラウイルス、モペイアウイルス、アマパリウイルス、フレキサル（Ｆｌｅｘａｌ）ウイルス、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラテンウイルス、マチュポウイルス、オリベウイルス、パラナウイルス、ピチンデウイルス、ピリタルウイルス、サビアウイルス、タカリベウイルス、タミアミウイルス、及びホワイトウォーターアロヨウイルス、シンノンブレウイルス、ハンタウイルス、リフトバレー熱ウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、ドゥグベ（Ｄｕｇｂｅ）ウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、Ａ型インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス、狂犬病ウイルス、並びに水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）からなる群から選択することができる。
【００２６】
いくつかの実施形態において、細菌は、緑膿菌、ネズミチフス菌、大腸菌、肺炎桿菌、ブルセラ（Ｂｒｕｓｃｅｌｌａ）、鼻疽菌、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、及び炭疽菌からなる群から選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、菌類は、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、ブラストマイセスデルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、カンジダ、コクシジオイデス・イミチス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、ヒストプラズマ・カプスラーツム・バル・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ ｖａｒ．ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、スポロトリクス・シェンキー、接合菌類属、アブシディア・コリムビフェラ、リゾムコール・プシルス、及びリゾプス・アリズス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ａｒｒｈｉｚｕｓ）からなる群から選択される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、寄生虫は、トキソプラズマ、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、トリパノソーマ属、及びレジオネラ属からなる群から選択される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、該疾患は、高血圧、高血糖、高脂血症、浮腫、肥満、不妊、無月経、疲労、めまい、子宮出血、子宮潰瘍、甲状腺機能亢進症、筋腫、子宮内膜症、脳性麻痺、脳萎縮、全身性筋萎縮症、三叉神経痛、うつ病、統合失調症、てんかん、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、自閉症、アルツハイマー病、ハンチントン病、肺気腫、喘息、Ｂ型肝炎、咳、全身線維腫、腎疾患、肺疾患、及び肝臓疾患からなる群から選択される。
【００３０】
本発明の上記の方法のいくつかの実施形態において、該対象は、ヒトなどの哺乳動物である。
【００３１】
本発明の方法は、疾患を治療するために、及び／又はその１以上の症状を軽減若しくは排除するために使用することができる。例えば、いくつかの実施形態において、クランピング療法は、感染症の１以上の症状を軽減及び／又は排除するために、本明細書に記載の感染症など（例えば、発疹、腫脹、炎症、かゆみ、疼痛、発赤、浮腫など）の感染症を有すると診断された患者に施される。
【００３２】
別の態様において、本発明は、クランプ及び添付文書を含有するキットを提供する。添付文書は、本発明の前述の方法のいずれかに記載の対象を治療するために、キットの使用者に指示することができる。
【００３３】
いくつかの実施形態において、クランプは、クランプのアーム間の所望の距離を維持することができる制御ネジを含有する。例えば、制御ネジは、複数の設定のうちの１つ（例えば、３つの設定のうちの１つ）に調節することができる。いくつかの実施形態において、これらの設定は、クランプのアーム間の最大距離の状態、クランプのアーム間の中間距離のうちの１以上の状態、及びクランプのアーム間の最小距離の状態に対応する。いくつかの実施形態において、クランプのアーム間の最大距離の状態に対応する設定は、クランプのアームに隣接する第１の色の露光によって示される。追加的又は代替的に、クランプのアーム間の中間距離の状態に対応する設定は、クランプのアームに隣接する第２の色の露光によって示すことができる。いくつかの実施形態において、クランプのアーム間の最小距離の状態に対応する設定は、クランプのアームに隣接する第３の色の露光によって示される。いくつかの実施形態において、第１、第２、及び第３の色は、それぞれ異なっている。いくつかの実施形態において、第１の色は緑色である。いくつかの実施形態において、第２の色は黄色である。いくつかの実施形態において、第３の色は赤である。
【００３４】
定義
本明細書で使用する用語「約」は、記述されている値を１０％上回る又は１０％下回る範囲内の値を指す。例えば、「約５０ｍｇ／ｄＬ」は、４５ｍｇ／ｄＬ〜５５ｍｇ／ｄＬである濃度を意味する。
【００３５】
本明細書で使用する用語「クランピング」は、２つの端部が互いに隣接するように、装置の２以上の端部の間に基板を配置し、その後、装置の１以上のアームを動かすことによって、基板に圧力を印加するための手順を指す。この移動は、本明細書に記載のクランピング療法を必要とする患者の皮膚及び下層組織などの基板と両端が接触するのに十分である互いの距離内に２つの端部を配置することができる。２つのアームの移動は、例えば、５ｐｓｉ又はそれ以上（例えば、５ｐｓｉ、６ｐｓｉ、７ｐｓｉ、８ｐｓｉ、９ｐｓｉ、１０ｐｓｉ、１１ｐｓｉ、１２ｐｓｉ、１３ｐｓｉ、１４ｐｓｉ、１５ｐｓｉ、１６ｐｓｉ、１７ｐｓｉ、１８ｐｓｉ、１９ｐｓｉ、２０ｐｓｉ、２５ｐｓｉ、３０ｐｓｉ、３５ｐｓｉ、４０ｐｓｉ、４５ｐｓｉ、５０ｐｓｉ、５５ｐｓｉ、６０ｐｓｉ、６５ｐｓｉ、７０ｐｓｉ、７５ｐｓｉ、８０ｐｓｉ、８５ｐｓｉ、９０ｐｓｉ、９５ｐｓｉ、１００ｐｓｉ、１１０ｐｓｉ、１２０ｐｓｉ、１３０ｐｓｉ、１４０ｐｓｉ、１５０ｐｓｉ、１６０ｐｓｉ、１７０ｐｓｉ、１８０ｐｓｉ、１９０ｐｓｉ、２００ｐｓｉ、３００ｐｓｉ、４００ｐｓｉ、５００ｐｓｉ、６００ｐｓｉ、７００ｐｓｉ、８００ｐｓｉ、９００ｐｓｉ、１、０００ｐｓｉ又はそれ以上）の圧力をもたらし得る。いくつかの実施形態において、図１Ａ及び１Ｂに示される形態のクランプは、例えば、図１Ｃに描かれた方法で、療法を必要とする患者の皮膚及び下層組織に圧力を印加するために使用することができる。当技術分野の医師は、皮膚及び周囲の皮膚の上の下層組織を持ち上げ、その後、持ち上げた皮膚をクランピングするために、患者の皮膚を折り畳むことができる。好ましい実施形態において、クランピングは、例えば、図２又は図３に描かれた方法で、医師によって、折り畳まれた皮膚が折り畳まれていない隣接する皮膚に収束する位置で実施される。いくつかの実施形態において、図１Ｂ及び１Ｃに示すように、制御ネジ（１）は、本明細書に記載の患者に印加される圧力を調節するために、クランプのアーム間の距離を調整／選択するために使用することができる。
【００３６】
本明細書で使用する用語「サイトカイン」は、免疫系の細胞の活性を調節する生物学的分子の一般的なクラスの物質を指す。サイトカインには、分泌の部位に近接する組織の細胞に結合し、作用するそれらの生物学的分子（例えば、タンパク質）、並びにサイトカインが発生するものから遠位の組織にアクセスするために血液中を循環するそれらの分子が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載のクランピング療法に応答して調節され得る例示的なサイトカインには、限定されないが、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１〜ＩＬ−２９、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、及びＩＬ−１８）、腫瘍壊死因子（例えば、ＴＮＦα及びＴＮＦβ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ）−１、細胞内接着分子（ＩＣＡＭ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）が含まれる。
【００３７】
本明細書で使用する用語「損傷」及び「組織損傷」は、１以上の細胞が死滅するか、又は化学的刺激（例えば、酸化的ストレス）若しくは物理的作用（例えば、圧迫）によって誘導されるストレスなどのストレスの状態を経験する生理学的応答を指す。損傷はまた、組織が破壊された状態（例えば、血管の損傷をもたらし得る皮膚変位）又は組織構造が破壊されている状態（例えば、皮膚の膨圧の変化、浮腫、病変、及び紅斑）を包含する。いくつかの実施形態において、組織損傷は、その中の細胞のアポトーシス又は壊死を包含することができる。損傷した組織の細胞はまた、例えば、クランピング療法を受けている患者の末梢組織において結晶化し得る尿酸一ナトリウムなどの化学生成物を放出することができる。組織損傷は、炎症性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−６、及び／又はＩＬ−８の放出などの炎症性免疫応答に現れ得る。いくつかの実施形態において、組織損傷は、樹状細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、及び／又はＴｒｅｇ細胞などの抗原提示細胞の活性化を誘導することができる。クランピング療法を受けている癌患者において、組織損傷は、免疫機能を最大にするために、癌細胞の表面又は癌組織付近（例えば、固形腫瘍の表面）で１以上の樹状細胞及び／又はＴ細胞の活性化をもたらし得る。
【００３８】
本明細書で使用する用語「内因性」は、特定の生物（例えば、ヒト）又は生物内の特定の位置（例えば、器官、組織、又はヒト細胞などの細胞）に天然に見出される分子（例えば、ポリペプチド、核酸、又は補因子）を説明する。
【００３９】
本明細書で使用する用語「外因性」は、特定の生物（例えば、ヒト）に、又は生物内の特定の場所（例えば、器官、組織、又はヒト細胞などの細胞）に天然に見出されない分子（例えば、ポリペプチド、核酸、又は補因子）を説明する。外因性物質は、外部供給源から生物に、又はそこから抽出される培養物に提供されるものが含まれる。
【００４０】
本明細書で使用する用語「免疫細胞」は、特定の組織に与えられた外因性物質又は損傷への応答を調節する細胞を指す。免疫細胞、例えば、Ｔｒｅｇ細胞は、例えば、サイトカインの合成及び分泌によって、及び／又は癌細胞の表面上に発現する抗原などの特定の抗原に特異的に結合する生体分子（例えば、Ｔ細胞受容体、Ｂ細胞受容体、又は免疫グロブリン）の生成によって隣接細胞又は末梢細胞の活性を増強することができる。免疫細胞はまた、標的抗原を処理し、例えば、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩ又はクラスＩＩタンパク質に結合した細胞の表面に抗原、又はその断片を提示することができる抗原提示細胞を含む。免疫細胞には、リンパ球（例えば、ＣＤ４＋Ｔｈ１細胞又はＴｈ２細胞などのＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞などのＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｔｒｅｇ細胞、Ｂ細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）、並びにとりわけ、単球、マクロファージ、樹状細胞、好酸球、マスト細胞、好塩基球、及び顆粒球などの骨髄細胞などの造血系由来のものが含まれる。
【００４１】
本明細書で使用する用語「経絡」及び「経」は、互換的に使用され、経のネットワークを画定する人体の線分を指す。経のネットワークは、様々な主要血管及び器官と一致する線の集合である。経のネットワークは、２セットの経絡：経脈（ｊｉｎｇｍａｉ）すなわち経のチャネル及び側枝（ｌｕｏｍａｉ）すなわち結合血管（側枝（ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ）とも呼ばれる）に分けられる。経脈は、１２の正経（ｔｅｎｄｉｎｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｍｅｒｉｄｉａｎｓ）、１２の経別（ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ ｍｅｒｉｄｉａｎ）、１２の主経、８つの異常血管、及び背下層の両側の点のセットであるＨｕａｔｏチャネルを含有する。側枝は、交差し、１２の主経を連結する１５の主要な動脈、並びにそれらに結合している内臓及び他の関連する内部構造を含有する。側枝システムはまた、例えば、１２の皮膚領域中の身体全体に広がるだけでなく、主経上の各点から発する毛細血管のネットワークを含有する。例示的な経絡は、図６に示されている。
【００４２】
本明細書で使用する用語「試料」は、対象から採取した被検査物（例えば、血液、血液成分（例えば、血清又は血漿）、尿、唾液、羊水、脳脊髄液、組織（例えば、胎盤又は経皮）、膵液、絨毛膜絨毛試料、及び細胞）を指す。好ましくは、試料は、血液、血液成分（例えば、血清若しくは血漿）、又は尿である。
【００４３】
本明細書で使用する語句「特異的に結合する」は、詳細に別の分子（例えば、リガンド、抗体、受容体、又は他の生体分子）によって認識される不均一な化合物集団内の特定の分子（例えば、細胞表面タンパク質、抗体、受容体、又は他の生体分子）の存在を決定する結合反応を指す。第２の分子に特異的に結合する第１の分子は、１００ｎＭ未満のＫＤを有する第２の分子に結合する。例えば、受容体に特異的に結合するリガンドは、最大１００ｎＭ（例えば、１ｐＭ〜１００ｎＭ）のＫＤで受容体に結合する。受容体又はそのドメインに特異的結合を示さないリガンドは、その特定の受容体又はドメインに対して１００ｎＭ超（例えば、５００ｎΜ、１μΜ、１００μΜ、５００μΜ、又は１ｍＭ超）のＫＤを示す。様々なアッセイ形式が、特定の標的分子に特異的に結合するリガンド、抗体、表面露出タンパク質を含有する細胞、及び他の生体分子を選択するために使用され得る。例えば、固相ＥＬＩＳＡアッセイは、受容体に特異的に結合するリガンドを選択するために日常的に使用される。特異的タンパク質結合を決定するために使用することができるアッセイフォーマット及び条件の説明については、Ｈａｒｌｏｗ ＆ Ｌａｎｅ，抗体、実験室マニュアル（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）、コールド・スプリング・ハーバー・プレス、ニューヨーク（１９８８）及びＨａｒｌｏｗ ＆ Ｌａｎｅ、抗体の使用、実験室マニュアル（Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ）、コールド・スプリング・ハーバー・プレス、ニューヨーク（１９９９）を参照されたい。
【００４４】
本明細書で使用する用語「対象」及び「患者」は、交換可能であり、本明細書に記載の特定の疾患又は病態（癌、自己免疫疾患、若しくは感染症など）の治療を受けるか、又は疾患若しくは病態を有すると診断される生物を指す。対象及び患者の例としては、疾患又は病態、例えば、癌、自己免疫疾患、感染症、並びに腎疾患若しくは肝疾患などの特定の器官に関連する疾患の治療を受ける、とりわけ、ヒト、霊長類、ブタ、ヤギ、ウサギ、ハムスター、ネコ、イヌ、モルモット、ウシ科のメンバー（とりわけ、牛、バイソン、バッファロー、及びヤクなど）、ウシ、ヒツジ、ウマ、及びバイソンなどの哺乳類が挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用する用語「治療する」又は「治療」は、目的が癌、感染症、又は自己免疫疾患などの望ましくない生理学的変化若しくは障害を防止する、遅らせる（軽減）、又は排除する（例えば、その１以上の症状又は全ての後遺症を除去する）ことである治療処置を指す。有益な又は所望の臨床結果には、検出可能であろうと、又は検出不可能であろうと、症状の軽減、疾患の程度の減少、安定化した（すなわち、悪化しない）疾患状態、疾患進行の遅延若しくは減速、疾患状態の改善若しくは緩和、及び寛解（部分的であろうと、若しくは全体的であろう）が含まれるが、これらに限定されない。治療を必要とするものには、すでに病態又は障害を有するもの、並びに、病態又は障害を有する傾向にあるもの、あるいは病態又は障害が予防されるべきものが含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１Ａ】本発明の方法及びキットと組み合わせて使用することができる代表的なクランプを示す画像である。クランプは、互いに近接して移動するときに、クランプの２つの端部の動きを互いに向かって誘導する２つのアームを含有する（図１Ａの上部に破線で示されている）。互いに近接した両端の移動は、２つの端部の間に配置される物質（例えば、療法を受ける患者の皮膚及び下層組織）に圧力を印加させることができる。
【図１Ｂ】クランプの２つのアーム間の距離を調節するための機構を含有するクランプを示す図である。図１Ｂに示されるネジは、クランプのアーム間の最小距離（すなわち、クランプが全閉状態にある時のアーム間の距離）を調節するために、クランプの２つのアームの間に位置するネジの部分が、より長くなるように（例えば、クランプのアーム間の距離が最大となるように）、より短くなるように（例えば、クランプのアーム間の距離が最小となるように）、又は中間になるように（例えば、クランプのアーム間の距離が最大距離と最小距離の間にあるように）調整することができる。クランプのアーム間の最小距離がより長いほど、クランプの端部間の最小距離がより長くなるので、この調整は、クランピング療法を受ける患者の皮膚及び下層組織などの基板と接触させたときに、クランプによって印加することができる圧力を制御するのに役立つ。クランプの端部間の最小距離がより長いほど、クランプの端部間の中間距離又はより短い最小距離よりも患者により低い圧力を送達する。このように、当業者の医師は、患者に送達される圧力の量を調節することができる。例えば、医師は、例えば、クランプの２つのアーム間の距離が最大になるように制御ネジを調整することにより、アーム間の最大距離の状態に維持されるクランプを使用して、患者の皮膚及び下層組織をクランピングすることにより、治療の初期段階中により低い圧力を送達することができる。クランプの２つのアーム間の中間距離が存在するように制御ネジを調節することにより、治療計画が、例えば、数日、数週間、数ヶ月、又は数年にわたって継続するので、医師は、徐々にクランプのアーム間の距離を減少させることができる。治療が進行するにつれて、医師は、クランプのアーム間の距離が最小となるように制御ネジを調整することができる。これは、クランプの使用者がクランプのアームを近接させるのを可能にするので、クランプの端部が、例えば、クランピング療法を受けている患者の皮膚及び下層組織により大きな圧力を印加することが可能になる。この治療計画を使用して、治療効果を維持しながら、安全な量の圧力が患者の皮膚及び皮下組織に印加されることを医師は保証することができる。
【図１Ｃ】ネジの緑色の領域ではなく、黄色領域がクランプの２つのアームの間にある状態に調整された制御ネジによって、クランプの２つのアーム間の距離が中間レベルに維持される時の、患者に対して実施されているクランピング療法を示す図である。
【図２】患者の右腕で患者にクランピング療法を施す医師を示す写真である。医師は、凸状の突起を形成するように皮膚及び隣接する皮膚上の下層組織を持ち上げるために、患者の皮膚を折り畳んだ。次いで、示すように皮膚をクランピングすることにより、突出した皮膚及び表皮表面の下の組織に圧力が印加される。クランピングは、例えば、１〜３秒間行うことができる。
【図３】患者の腰で患者にクランピング療法を施す医師を示す写真である。医師は、凸状の突起を形成するように皮膚及び隣接する皮膚上の下層組織を持ち上げるために、患者の皮膚を折り畳んだ。下層組織は、示すように突出した皮膚の部位で実施されるクランピングによって微粉砕される１以上の腫瘍を含有し得る。クランピングは、例えば、１〜３秒間行うことができる。
【図４】本発明の方法に応答して活性化され得る樹状細胞、マクロファージ、及びランゲルハンス細胞などの免疫細胞の様々な非限定的な例を示す表である。図４は、さらに、各細胞型（Ｎｅｓｔｌｅ ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：６７９−６９１（２００９）から再現された）についての位置、主要な細胞表面バイオマーカー、及び免疫応答の機能的寄与を提供する。
【図５】悪性の乳房上皮細胞の非圧迫コロニー（左）及び圧迫コロニー（右）を示す蛍光顕微鏡写真のセットである。悪性の乳房上皮細胞を、可撓性シリコーンチャンバ内に注入されたゲル状物質中で培養した。可撓性チャンバは、開発の初期段階で細胞に圧迫力を印加した。時間が経つにつれて、圧迫された悪性細胞は、正常な構造に似たより組織化された健康に見える房へと成長したが、圧迫されていない悪性細胞は、制御不能な細胞増殖と一致する非対称形態を示した。数日間にわたるタイムラプス顕微鏡検査は、初期の圧迫が悪性細胞において正常な発達の特徴であるコヒーレント回転も誘導することを示した（Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、ＰＬｏＳ ＯＮＥ ４：ｅ４６３２（２００９）、この開示は参照により本明細書に組み込まれる）。
【図６】ヒト対象の例示的な経絡を示す図である。木経、第１の火経、第２の火経、土経、金経、水経、肺経、心経、肝経、脾経、腎経、心膜経、大腸経、小腸経、胃経、膀胱経、及び胆経を含む経システムの腹側（左）と背側（右）の図である。
【図７−１】特定の癌を治療するためにクランピング療法を受けている様々な患者を示す表である。表に、各患者の年齢、並びに治療される癌の種類、癌の診断がなされた年、クランピング療法が開始された時、治療期間、及び総治療期間が記載されている。
【図７−２】特定の癌を治療するためにクランピング療法を受けている様々な患者を示す表である。表に、各患者の年齢、並びに治療される癌の種類、癌の診断がなされた年、クランピング療法が開始された時、治療期間、及び総治療期間が記載されている。
【図８−１】非癌性の徴候を含む追加の疾患を治療するためにクランピング療法を受けている様々な患者を示す表である。表に、各患者の年齢、並びに治療される癌の種類、癌の診断がなされた年、クランピング療法が開始された時、治療期間、及び総治療期間が記載されている。
【図８−２】非癌性の徴候を含む追加の疾患を治療するためにクランピング療法を受けている様々な患者を示す表である。表に、各患者の年齢、並びに治療される癌の種類、癌の診断がなされた年、クランピング療法が開始された時、治療期間、及び総治療期間が記載されている。
【図８−３】非癌性の徴候を含む追加の疾患を治療するためにクランピング療法を受けている様々な患者を示す表である。表に、各患者の年齢、並びに治療される癌の種類、癌の診断がなされた年、クランピング療法が開始された時、治療期間、及び総治療期間が記載されている。
【図８−４】非癌性の徴候を含む追加の疾患を治療するためにクランピング療法を受けている様々な患者を示す表である。表に、各患者の年齢、並びに治療される癌の種類、癌の診断がなされた年、クランピング療法が開始された時、治療期間、及び総治療期間が記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
詳細な説明
本発明は、皮膚及び／又は組織への損傷を誘導するために、対象（例えば、ヒト対象）の皮膚及び下層組織のクランピングによって、癌、自己免疫疾患、感染症、及び主要な器官に関連する疾患（例えば、腎臓疾患、腎疾患、肺疾患、及びその他）などの疾患を治療する方法を提供する。損傷は、クランピングの部位で対象の疼痛又は挫傷に現れ得る。このように、本発明は、さらに、制御ネジ又はクランピング療法のために使用されるクランプのアーム間の距離を調節することができる同様の調整機構のおかげで、患者への圧力の安全な印加に有用であるクランプを含有するキットを包含する。
【００４８】
本発明の方法は、様々な障害を治療するために患者の皮膚の安全かつ有効なクランピングのための手順、及び患者の免疫系を活性化するためのプロトコルを含む。このように、クランピング療法は、例えば、癌細胞又は外来微生物病原体を根絶するために患者の自然免疫防御機構を活用する。免疫系の活性化の根底にある生理学的事象は、例えば、中枢神経系を介して活動電位を伝播する表皮表面における侵害受容器を刺激することによる疼痛の誘導を含む。クランピングによって誘発される疼痛は、炎症を促進し、細動脈の拡張及び損傷組織の領域への白血球の遊走などの様々な免疫学的事象を含む免疫系の活性を刺激する。クランピングはまた、尿酸、又は尿酸一ナトリウムなどのその塩などの細胞デブリの放出を誘導し、さらに免疫活性を調節する。
【００４９】
本発明の方法はまた、固形腫瘍（例えば、乳房上皮腫瘍）などの癌塊に圧力を印加するために、場合によって、それらを粉砕するための皮膚クランピングの使用を含む。クランピングによって誘発されるこれらの組織の物理的解離は、腫瘍関連抗原の増強された細胞表面発現を促進することを含む複数の目的を提供する。これらの抗原は、その後、認識され、最終的に、そのような抗原に特異的に結合するＴ細胞受容体を担持するＣＤ４＋Ｔ細胞又はＣＤ８＋Ｔ細胞などの免疫系の細胞によって死滅させられ得る。追加の様々な障害はクランピング療法によって治療することができ、それによって増強された免疫活性が誘導されるので、皮膚クランピングの有益な効果は癌に限定されない。
【００５０】
以下の節は、皮膚クランピング計画を実施することができる方法の説明、並びに皮膚クランピング療法を用いて治療することができる障害の説明を提供する。
【００５１】
クランピングプロトコル
本発明の方法は、癌、自己免疫疾患、感染症、又は本明細書に記載の別の病態を患っている患者を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態において、患者の皮膚、並びに下層組織及び／又は筋肉は、例えば、図１Ｃ、２及び３のいずれか１つに示される方法で、隣接する皮膚の上に持ち上げられる皮膚の凸状突起に折り畳まれる。次いで、図１Ａ又は１Ｂに示されるものなどのクランプは、折り畳まれた皮膚の基底部位に圧力を印加するために使用される。これは、皮膚及び／又は下層組織及び／又は筋肉を損傷させ、急で瞬間的な疼痛を誘発することもできる。このクランピング活動はまた、圧力が皮膚に印加される部位に挫傷を誘導することができる。典型的には、患者は、最初の治療の疼痛により敏感であり、その後の訪問では耐えられるようになる。
【００５２】
患者は、固形腫瘍の部位などの特定の疾患部位における皮膚クランピング療法を受けることができるか、又は患者は、例えば、図５に記載の身体の腹側及び背側並びに手足の経システムに従う方法で、体全体に沿ってクランピング療法を施され得る。
【００５３】
クランピング療法は、しばしば１ヶ月以内の治療を継続するので、様々なサイズ（例えば、１〜３ｃｍ、又はそれ以上、例えば、１．０ｃｍ、１．１ｃｍ、１．２ｃｍ、１．３ｃｍ、１．４ｃｍ、１．５ｃｍ、１．６ｃｍ、１．７ｃｍ、１．８ｃｍ、１．９ｃｍ、２．０ｃｍ、２．１ｃｍ、２．２ｃｍ、２．３ｃｍ、２．４ｃｍ、２．５ｃｍ、２．６ｃｍ、２．７ｃｍ、２．８ｃｍ、２．９ｃｍ、３．０ｃｍ、又はそれ以上）の塊が皮膚の表面まで上昇する。塊は、主に、尿酸又は尿酸一ナトリウムなどのその塩を含有する。尿酸は、皮膚クランピング手順により物理的に損傷している死細胞のデブリとして頻繁に放出される。これらの塊のクランピングによって周辺組織に放出される尿酸は、免疫細胞活性を刺激することができるさらなるシグナルを提供する。クランピング療法によって誘導される強い初期の疼痛は、免疫系を刺激する別のシグナルとして機能する。これらの表現型の一方又は両方は、さらに、マクロファージ、樹状細胞、及びＴ細胞などの免疫細胞の活性を増強する一連の事象に関連付けられる組織の炎症と同時に起こり得る。まとめると、これらの事象は、これらの細胞を死滅させ、最終的に根絶するために、例えば、悪性組織又は感染性微生物病原体へ免疫系の供給源を相乗的に向かわせることができる。
【００５４】
本発明の方法と併せて使用することができるクランピング手順の非限定的な例を以下に提供する：
１．最初に、クランピングを、頭から足まで、又はその１以上の領域で、６日間毎日、次いで、ほぼ合計６週間、一日おきに１６回実施することができる。これは、治療の１つの標準過程を構成する。一般的に、早期癌のために、７又は８過程が、完全寛解を達成するのに十分であり得る。後の過程中、治療の頻度は３又は４日ごとに１回まで減少させることができ、時には、治療の間の休みの期間は約２〜約３週間である。
【００５５】
２．人体の前側（陰（Ｙｉｎ））及び後側（陽（Ｙａｎ））側に配置された６つの経絡が存在する。アームの前側（陰）の３つ経絡及び後側（陽）の３つの経絡、並びに足の前側（陰）の３つ経絡及び後側（陽）の３つの経絡を含めて、手足にも経絡が存在する。クランピング部位は、これらの経絡に沿って約２〜約３インチ離れて（例えば、２．０インチ、２．１インチ、２．２インチ、２．３インチ、２．４インチ、２．５インチ、２．６インチ、２．７インチ、２．８インチ、２．９インチ、又は３．０インチ離れて）存在し得る。
【００５６】
３．皮膚は、しばしば、筋肉組織などの下層組織と共に当業者の医師によって持ち上げられる。いくつかの実施形態において、医師は左手を使用する。医師は、次いで、医師の指の間の皮膚をつまむことによって折り畳まれた皮膚の基底部位に圧力を印加することができる。医師のフリーハンド（例えば、医師の右手）に握られているクランプは、瞬間的な鋭い疼痛を起こすのに約１〜約３秒（例えば、１秒）間、適切な量の力で折り畳まれた皮膚の基底部位に適用される。このクランピング活動は、折りたたまれた皮膚の基底部位で結合組織を破壊させ、物理的に骨表面から解離することができる。このように、結合組織は、物理的基板から分離され、再生することができる。例えば、多くの癌患者の肋骨は、胸郭を変形させ、経システムをブロックすることができる白質で覆われていることが判明した。白質は、死んだ白血球から分泌される。皮膚クランピング療法は、物理的にこの白質を分解し、肋骨からそれを緩めることが可能であり、ひいては結合組織を再生することができる。
【００５７】
４．希望されるか又は医学的に示される場合は、筋肉の間の結合組織をクランピングし、意図的に古い結合組織に損傷を引き起こし、再生のための機会を提供することができる。
【００５８】
５．特に手術又は化学療法を受けた患者又は心臓の問題を有する患者のために、初期治療中に過度の力を回避することができる。首及び上胸の領域は、さらに、治療の初期段階で回避することができる。
【００５９】
６．いくつかの実施形態において、クランパーのアーム上に（例えば、図１Ｂに示すように）、クランパーの頭部で閉鎖距離を示す三色でマークされた制御ネジがある。いくつかの実施形態において、色指標（例えば、緑色）などの１つの指標は、アーム間の長い距離を指定して、過剰な圧力の印加を回避するために治療の初期段階で有用である。色指標（例えば、黄色）などの別の指標は、治療の初期段階で使用される距離より短いアーム間の中間の距離を指定することができる。例えば、患者がクランピングによって誘発される疼痛に対する耐性を発症すると、この中間距離は、療法のより進行した段階に使用することができる。色指標（例えば、赤）などの第３の指標は、クランプのアーム間の最小距離を示すことができる。この設定は、以前の設定よりも大きな量の圧力を印加するために使用することができ、望ましくは、治療の後の段階中に使用することができる。
【００６０】
７．身体が疼痛に耐性になると、クランピング力を増大させることができる。これは、皮膚の表面まで上昇する様々なサイズの塊を生成する場合が多い。いくつかの実施形態において、これらの塊は、死細胞によって形成される尿酸の結晶を含有する。これらの塊は、外科的に除去する必要はない。塊のさらなるクランピングは、しばしばガラス球の破壊に似ている様々な音をもたらし得る。患者の損傷した皮膚は、クランピング部位での挫傷と関連する暗い色を示し得る。数日後、暗い色が消えていく場合がある。いくつかの実施形態において、さらなるクランピング中に経験する疼痛はない。この段階での療法のクランピングは、出血をもたらし得、患者の損傷組織から廃棄物を除去するためのメカニズムを提供する。
【００６１】
８．いくつかの実施形態において、クランピング直後に、ヘアドライヤーを用いて、クランピング部位に暖かい空気を吹き込むことができる。クランピング部位は、疼痛を軽減し、損傷した皮膚の迅速な治癒のために血液循環を促進するように手で触ることができる。
【００６２】
癌
本明細書に記載のクランピング療法は、固形腫瘍に現れるものを含む様々な癌を治療するために使用することができる。いくつかの例において、物理的に腫瘍を損傷させるために、これらの固形腫瘍の部位でクランピング療法を実行することが望ましい場合がある。このクランピングは、腫瘍表面上での抗原発現の増加を引き起こすことができ、そのため、その中の癌細胞の表面での結合の増強及び免疫細胞（例えば、樹状細胞及び／又はマクロファージなどの抗原提示細胞、並びにＣＤ４＋Ｔ細胞及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞）の活性化をもたらすことができる。
【００６３】
いくつかの例において、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、樹状細胞、及び／又は患者の試料内の活性化樹状細胞の量を分析するために、患者から試料を採取することによって療法の有効性を監視することは当業者の医師にとって望ましい場合がある。腫瘍反応性ＣＤ４＋Ｔ細胞及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞、又は樹状細胞又は活性化樹状細胞の量は、クランピング療法前に患者から採取した試料内の同じ細胞型の量に対して増加しているという知見は、この療法が有効であることを示す。追加的又は代替的に、医師は、例えば、当技術分野で公知のフローサイトメトリー又は蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）技術を使用して、患者からの試料中の癌細胞の量を分析することができる。クランピング療法後の患者から単離された試料中の癌細胞の量は、クランピング療法前に患者から単離された試料内の同一の癌細胞型の量と比べて減少したという知見は、クランピング療法が有効であることを示す。いずれの場合においても、クランピング療法が有効ではないという知見は、その後のクランピング療法が必要であること、かつ／又はクランピングの強度が、（例えば、クランピング療法に使用されるクランプのアーム間の距離が減少するように制御ネジを調整することなどによる、クランピングによって印加される圧力の量を増加させることによって）将来の療法において増加されるべきであることを示すことができる。
【００６４】
本発明の方法に従って治療することができる癌には、限定されないが、白血病、リンパ腫、肝臓癌、骨癌、皮膚癌、肺癌、脳癌、膀胱癌、胃腸癌、乳癌（例えば、後期乳癌、両側性乳管癌、又は浸潤性両側性乳癌）、心臓癌、子宮頸癌、子宮癌、頭頸部癌、胆嚢癌、喉頭癌、口唇及び口腔癌、眼癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌、精巣癌、咽頭癌、腺癌、下垂体腺腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、肝外癌、ユーイング肉腫ファミリー、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、中枢神経系胚腫瘍、中枢神経系胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発リンパ腫、脊索腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、肝臓外胆管癌、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜腫、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵管癌、骨の線維性組織球腫、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、精巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、小児脳幹部神経膠腫、有毛細胞白血病、肝細胞癌、ランゲルハンス細胞組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、ウィルムス腫瘍及び他の小児腎臓腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、小細胞肺癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、正中線管癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、骨髄異形成症候群、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、低悪性度卵巣癌、膵臓神経内分泌腫瘍、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性腹膜癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、カポジ肉腫、横紋筋肉腫、セザリー症候群、小腸癌、軟部組織肉腫、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行細胞癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、並びにヴァルデンストレームマクログロブリン血症が含まれる。
【００６５】
上記の徴候に加えて、クランピング療法は、とりわけ、膵臓、唾液腺、下垂体、腎臓、心臓、肺、造血系、脳神経、心臓、大動脈、嗅覚、下咽頭、耳、神経、頭の構造、目、胸腺、舌、骨、肝臓、小腸、大腸、腸、脳、皮膚、末梢神経系、中枢神経系、脊髄、胸、胚性構造、胚、又は精巣の成長によって特徴付けられるものなどの腫瘍を治療するために使用することができる。
【００６６】
自己免疫疾患
癌及び腫瘍に加えて、本明細書に記載のクランピング療法は、様々な自己免疫疾患を治療するために使用することができる。例えば、当業者の医師は、本明細書に記載の１以上の感染症に罹患している患者にクランピング療法を施すことができる。治療過程中、医師は、例えば、患者の試料内の自己反応性ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、樹状細胞、及び／又は活性化樹状細胞の量を分析するために、患者から試料を採取することにより、療法の有効性を監視することができる。自己反応性ＣＤ４＋Ｔ細胞及び／若しくはＣＤ８＋Ｔ細胞、又は樹状細胞又は活性化樹状細胞の量は、クランピング療法前の患者から採取した試料内の同じ細胞型の量と比べて減少したという知見は、治療が有効であることを示す。クランピング療法が有効ではないという知見（例えば、自己反応性ＣＤ４＋Ｔ細胞及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞、樹状細胞、又は活性化樹状細胞の量が増加しているという知見）は、その後のクランピング療法が必要とされ得ること、かつ／又はクランピングの強度が、（例えば、クランピング療法に使用されるクランプのアーム間の距離が減少するように制御ネジを調整することなどによる、クランピングによって印加される圧力の量を増加させることによって）将来の療法において増加される必要があり得ることを示すことができる。
【００６７】
本発明の方法を用いて治療することができる自己免疫疾患には、限定されないが、Ｉ型糖尿病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労性免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト症候群、寒冷凝集素疾患、クローン病、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、若年性関節炎、扁平苔癬、狼瘡、全身性エリテマトーデス、メニエール病、混合結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、及びウェゲナー肉芽腫症が含まれる。
【００６８】
感染症
上記に加えて、本明細書に記載のクランピング療法は、様々な感染症の治療に使用することができる。例えば、当業者の医師は、本明細書に記載の１以上の感染症に罹患している患者にクランピング療法を施すことができる。治療過程中、医師は、例えば、患者の試料内のＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、樹状細胞、及び／又は活性化樹状細胞の量を分析するために、患者から試料を採取することにより、療法の有効性を監視することができる。ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、樹状細胞又は活性化樹状細胞の量は、クランピング療法前の患者から採取した試料内の同じ細胞型の量と比べて増加したという知見は、治療が有効であることを示す。追加的又は代替的に、医師は、例えば、当技術分野で公知の定量的ポリメラーゼ連鎖反応技術（例えば、定量的ＲＴ−ＰＣＲ）を用いて、患者からの試料内の細菌、ウイルス、又は真菌由来であるＤＮＡの量を分析することができる。クランピング療法後の患者から単離された試料中の細菌、ウイルス、又は真菌由来のＤＮＡの量が、クランピング療法前に患者から単離された試料中の同一のＤＮＡ分子の量と比べて減少したという知見は、クランピング療法が有効であることを示す。いずれの場合においても、クランピング療法が有効ではないという知見は、その後のクランピング療法が必要であること、かつ／又はクランピングの強度が、（例えば、クランピング療法に使用されるクランプのアーム間の距離が減少するように制御ネジを調整することなどによる、クランピングによって印加される圧力の量を増加させることによって）将来の療法において増加される必要があり得ることを示すことができる。
【００６９】
本発明の方法を用いて治療することができる感染症には、限定されないが、ウイルス、細菌、真菌、又は寄生虫によって引き起こされる感染症が含まれる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、該ウイルスは、ガジェットガリーウイルス、カダム（Ｋａｄａｍ）ウイルス、キャサヌル森林病ウイルス、ランガットウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ポワッサンウイルス、ロイヤルファームウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、跳躍病ウイルス、メアバンウイルス、サウマレズリーフウイルス、チュレニーウイルス、アロアウイルス、デング熱ウイルス、ケドゥグウイルス、カシパコールウイルス、コウタンゴ（Ｋｏｕｔａｎｇｏ）ウイルス、日本脳炎ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ウスツウイルス、西ナイルウイルス、ヤウンデウイルス、ココベラウイルス、バガザウイルス、イルヘウスウイルス、イスラエルの七面鳥髄膜脳瘤−脊髄炎ウイルス、タヤウイルス、テンブスウイルス、ジカウイルス、バンジウイルス、ボウボウイウイルス、エッジヒルウイルス、ジュグラウイルス、サボヤウイルス、セピックウイルス、ウガンダＳウイルス、ヴェセルスブロンウイルス、黄熱病ウイルス、エンテベコウモリウイルス、横瀬ウイルス、アポイウイルス、カウボーンリッジウイルス、ジュチアパウイルス、モドックウイルス、サルビエハウイルス、サンペルリタウイルス、ブカラサバットウイルス、キャリー島ウイルス、ダカールコウモリウイルス、モンタナ筋炎白質脳炎ウイルス、プノンペンバットウイルス、及びリオブラボーウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、ラッサウイルス、イッピウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、モバラウイルス、モペイアウイルス、アマパリウイルス、フレキサルウイルス、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラテンウイルス、マチュポウイルス、オリベウイルス、パラナウイルス、ピチンデウイルス、ピリタルウイルス、サビアウイルス、タカリベウイルス、タミアミウイルス、及びホワイトウォーターアロヨウイルス、シンノンブレウイルス、ハンタウイルス、リフトバレー熱ウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、ドゥグベウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、Ａ型インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス、狂犬病ウイルス、並びに水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）からなる群から選択される。
【００７１】
いくつかの例において、該細菌は、緑膿菌、ネズミチフス菌、大腸菌、肺炎桿菌、ブルセラ（Ｂｒｕｓｃｅｌｌａ）、鼻疽菌、ペスト菌、及び炭疽菌からなる群から選択される。
【００７２】
菌類は、アスペルギルス、ブラストマイセスデルマチチジス、カンジダ、コクシジオイデス・イミチス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、ヒストプラズマ・カプスラーツム・バル・カプスラーツム、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、スポロトリクス・シェンキー、接合菌類属、アブシディア・コリムビフェラ、リゾムコール・プシルス、及びリゾプス・アリズスからなる群から選択され得る。
【００７３】
いくつかの実施形態において、寄生虫は、トキソプラズマ、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、トリパノソーマ属、及びレジオネラ属からなる群から選択される。
【００７４】
追加の徴候
上記の疾患に加えて、クランピング療法はさらに、他の様々な疾患を治療するために使用することができる。これらの徴候には、限定されないが、高血圧、高血糖、高脂血症、浮腫、肥満、不妊、無月経、疲労、めまい、子宮出血、子宮潰瘍、甲状腺機能亢進症、筋腫、子宮内膜症、脳性麻痺、脳萎縮、全身性筋萎縮症、三叉神経痛、統合失調症、てんかん、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、自閉症、アルツハイマー病、ハンチントン病、肺気腫、喘息、Ｂ型肝炎、咳、全身線維腫、腎疾患、肺疾患、及び肝臓疾患が含まれる。
【００７５】
免疫システムの活性化
表皮表面の複数の役割
本発明の方法は、組織損傷及び物理的疼痛に応答して免疫系を刺激するための戦略を提供する。ヒトの皮膚は、身体の侵襲及び微生物病原体に対する防御の最前線として、傷害及び感染からの人体への保護を提供する。皮膚は、様々な細胞集団の活性を組織することによってこの保護を提供する。これらの細胞は、ケモカイン及びサイトカインの放出を促進し、ひいては、外来病原体の部位へ重要なエフェクター免疫細胞を誘引することにより、病原体の侵入に対する初期段階の自然免疫応答を増強するので、ケラチノサイトは、自然応答と適応応答の両方に対して重要な影響力を発揮する。これらの細胞はまた、炎症の間に抗原経験Ｔ細胞を刺激する。加えて、図４にまとめるように、空間的に及び機能的に異なる皮膚常駐樹状細胞集団は、重要な免疫センチネルとして機能する。樹状細胞（ＤＣ）は、様々な免疫応答を指示する白血球細胞である。知られている最も強力な抗原提示細胞は、病原体認識受容体を使用して宿主免疫を調整し、微生物を感知する。皮膚は、真皮におけるランゲルハンス細胞及び表皮におけるＤＣを含む表現的及び空間的に異なる複数のＤＣ集団を含有する。これらの異なる集団の存在は、皮膚免疫応答の発達及び調節を促進する。他のワクチン接種部位と比較して皮膚内の利用可能な大量のＤＣは、皮膚を免疫療法の優れた標的にさせた。蓄積したデータは、正常な皮膚が血液の２倍超の多くのＴ細胞を含有し、ＣＬＡ＋皮膚ホーミングリンパ球の９８％が、正常な生理学的条件下で皮膚に存在するという事実によって証明されるように、循環しているＴ細胞よりむしろ、組織常駐Ｔ細胞が、皮膚の恒常性と病理学において重要な役割を果たすことを示した。
【００７６】
侵入する病原体から体を保護するためのバリアとしての作用とは別に、皮膚はまた豊富な感覚線維を含有する感覚のインターフェースとして機能する。興味深いことに、温度感覚及び疼痛感覚の線維と免疫細胞との間の相乗効果は、いくつかの理由のために妥当である。例えば、これらの繊維は、外部と連絡する組織の全ての種類に存在する。また、免疫応答を必要とする組織の損傷は、疼痛の刺激と共に生じる場合が多い。疼痛の感覚繊維は、危険及び傷害受容体を発現させることにより、免疫関連の刺激に直接応答することができる。これらの繊維はまた、末梢から中枢神経系（ＣＮＳ）だけでなく、ＣＮＳから周囲にシグナルを伝え、免疫細胞に局所的に作用することができる神経伝達物質の放出を促進することができる。疼痛感覚ニューロンはまた、ＴＲＰＶＩなどのＴＲＰチャネルの開口によって刺激される活動電位の伝播などを介して、局所免疫応答を生じさせることができる。
【００７７】
皮膚がクランプされると、皮膚は、炎症の徴候を提供する赤い領域として現れる皮膚損傷（例えば、物理的外傷）を誘導する。これは、損傷した皮膚の細動脈を拡張し、毛細血管が、血液で満たされ、より透過性になり、体液及び血液タンパク質が組織間の空間に移動するのを可能にするからである。炎症は、自己保護での、損傷した細胞、刺激物又は病原体を含む有害な刺激の除去、並びに自己保護での、損傷した細胞、刺激物又は病原体を含む有害な刺激の除去、かつ治癒プロセスの開始の身体の試みである。皮膚のクランピング後数分以内に、クランプされた組織は、損傷し、急性の炎症が生じ始める。３つの主要なプロセスが、急性炎症中に生じる：（１）血流の増加をもたらす動脈（損傷領域に血液を供給する毛細血管につながる動脈の小枝）の拡張；
（２）毛細血管はより透過性になるので、流体及び血液タンパク質は間質空間に移動することができる、かつ
（３）好中球及びおそらくいくつかのマクロファージは、毛細血管及び細静脈（毛細血管から静脈へ行く小さな静脈）から移動し、間質空間の中へ移動する。
【００７８】
尿酸の放出
治療の数ヵ月後、固体の塊又は結節（直径１〜３ｃｍ）は、皮膚の表面まで上昇することが判明した。皮膚クランピング治療プロトコルの一部として、これらの塊は、ガラス球を壊すように粉砕された。病理学的検査は、尿酸結晶である物質、すなわち、尿酸一ナトリウム（ＭＳＵ）を明らかにした。ユビキタス代謝産物として、それは細胞損傷の際に大量に生産され、尿酸は、健康及び疾患に相当であり得る効果を生じさせる。滑膜及び空洞及び他の解剖学的場所に析出する尿酸一ナトリウム結晶の形態の尿酸は、強力な炎症及び消耗性疼痛などの症状を誘発する、痛風のよく知られた原因である。近年では、より多くの調査研究が、微生物刺激の非存在下で免疫応答を促進する内因性アジュバントとして特定された組織中のその尿酸結晶の沈着は、強い炎症性刺激であることを示した。この単純な結晶構造は、複数の方法で先天性の宿主防御機構を活性化し、堅牢な炎症を誘発すると思われる。可溶性尿酸からのその相変化後のＭＳＵの認識機構は、多様であり、タンパク質受容体と非特異的血漿膜付着を伴う。宿主細胞と接触すると、ＭＳＵは、Ｓｙｋ及びＰＩ３Ｋの活性化、食作用、及びサイトカイン産生を開始する一連の膜事象を誘導する。細胞に入ると、ＭＳＵは、さらにＮＡＬＰ３インフラマソームの活性化を開始し、ＩＬ−１βの産生を誘導し、おそらく全範囲の炎症応答及び免疫応答を誘導する。
【００７９】
尿酸の炎症作用は、ＭＳＵ結晶への沈殿を伴い、さらに、樹状細胞、マクロファージ及び好中球などの先天性食細胞によって認識される。認識プロセスの間に、抗原提示細胞は、損傷した組織及び細胞によって放出される炎症促進性の内因性シグナルの１つとして尿酸を感知することができる。顕著に、これらの損傷に関連するシグナルは、病原体結合分子パターンと同様の全身性炎症応答を誘発することができる。加えて、尿酸は、免疫細胞の１種（樹状細胞、ＤＣ）を刺激し、成熟させる。ＤＣが実験動物に特定の物質と共に注入されると、別の種類の免疫細胞のＣＤ８＋Ｔ細胞が、微生物及び有害化学物質に対する応答により強くなる。他の実験において、尿酸の除去は、特定の種類の免疫応答を弱めることが示され、尿酸の免疫増強効果が示された。興味深いことに、ＤＣは、宿主免疫に重要であり、病原体認識受容体で微生物を感知する。新たな証拠により、ＤＣは死細胞中の尿酸の結晶も感知することが示され、免疫系が病原体だけでなく、死及び危険も意識することが示唆される。別の言い方をすれば、尿酸は、死細胞及び瀕死細胞から放出される主要な内因性の危険シグナルである。尿酸は、細胞損傷に応答するＤＮＡなどの核酸の分解産物である。多数の細胞が死ぬときはいつでも、例えば、腫瘍が医学的に治療される時、又は感染中に、尿酸がより濃縮され、分子が結晶化する。死細胞は、尿酸の細胞内貯蔵を放出するだけでなく、核酸が分解される死後に、大量の尿酸を生成した。
【００８０】
併用療法
本明細書に記載の皮膚クランピング方法は、単独で、又は対象における感染症などの癌若しくは疾患を治療又は予防するための追加の技術と組み合わせて使用することができる。例えば、当業者の医師は、内因性癌細胞に対する対象内の免疫応答を刺激するために、本明細書に記載の癌などの癌に罹患している対象に皮膚クランピング療法を施すことができる。対象は、癌細胞の表面にＴ細胞（例えば、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞）を局在化し、免疫応答を開始するために、腫瘍関連抗原に特異的に結合するＴ細胞受容体タンパク質を発現するように、例えば、自家、同種、又は同系Ｔ細胞が遺伝的に再設計される、ＣＡＲ  Ｔ治療などの追加の抗癌治療薬も投与することができる。診断された疾患状態、例えば、癌及び感染症を治療するための当技術分野で公知の他の補助療法は、全体的な治療計画を提供するために、クランピング療法と組み合わせて施すことができる。
【００８１】
単独で投与されようと、又はさらなる治療剤と組み合わせて投与されようと、本明細書に記載の皮膚クランピング技術は、これらの方法が癌及び感染症などの他の障害を含む広範囲の疾患を軽減するために、内因性の免疫系活動の全アレイを活性化することにより機能する包括的な免疫療法を代表するという点で有利である。さらに、本明細書に記載の皮膚クランピング技術は、現在使用されているか又は開発中の抗癌療法などの他の薬学的に基づく療法より著しく安価であることが期待され、ひいては、広範囲の疾患の治療のための堅牢かつ利用可能な治療法を提供する。
【００８２】
キット
本発明は、さらに、例えば、本明細書に記載の本発明の方法のいずれかと組み合わせて使用することができるクランプを含有するキットを提供する。例示的なクランプが図１Ｂに示されている。このクランプは、クランプのアーム間の距離を調節することによって、患者に適用される圧力を調節するために使用することができる制御ネジを含有する。これは、患者の皮膚に適用した場合、クランプの端部間の距離を調節するのに役立つ。
【００８３】
制御ネジは、クランプが全閉状態にあるときにクランプのアーム間の距離を調節するために、クランプの２つのアームの間に位置するネジの部分が、より長い（例えば、図１Ｂに示すように、クランプの２つのアーム間の距離が最大になるように）か、より短い（例えば、図１Ｂに示すように、クランプの２つのアーム間の距離が最小になる）か、又は中間であるように（例えば、図１Ｂに示すように、例えば、クランプのアーム間の距離が、以前の２つの設定の距離の間にあるように）調整することができる。このように、当業者の医師は、患者に送達される圧力の量を調節することができる。例えば、医師は、例えば、クランプの２つのアーム間の距離が最大になるように制御ネジを調整することにより、アーム間の最大距離の状態に維持されるクランプを使用して患者の皮膚及び下層組織をクランピングすることにより、治療の初期段階の間により低い圧力を送達することができる。医師は、治療計画を継続するにつれて、例えば、２つのアーム間の距離は以前の設定よりも小さくなるように制御ネジを調節することにより、クランプのアーム間の距離を徐々に減少させることができる。治療が進行するにつれて、医師は、例えば、クランプの２つのアーム間の距離が最小になるように制御ネジを調整することができる。これらの指令は、本発明のキット内に含有される添付文書内に提供することができる。このように、クランプのアーム間の距離の制御は、治療効果を維持しながら（例えば、上述したように、患者内の癌細胞の量を減少させ、腫瘍反応性免疫細胞の量を増加させ、自己反応性免疫細胞の量を減少させ、かつ／又は病原体由来のＤＮＡの量を減少させることによって）、クランプの使用者が患者の皮膚及び下層組織に安全な量の圧力を印加することを可能にする。
【００８４】
実施例
以下の実施例は、本明細書に記載の方法及びキットの使用法、作製法、及び評価の方法の説明と共に、当業者に提供するために記載されており、本発明の単なる例示であることが意図され、本発明者らが本発明とみなすものの範囲を限定することを意図しない。
【００８５】
実施例１．様々な癌の治療モダリティとしてのクランピング療法
本明細書に記載のクランピング療法は、固形腫瘍並びに血液の癌と共に現れるものを含む様々な癌を治療するために使用することができる。以前に特定の癌と診断された患者群を、本明細書に記載のクランピング療法プロトコルを使用して治療した。図７は、これらの手順を使用して治療された患者のリストを提供する。図７が示すように、多種多様な癌は、乳房癌及び血液癌の様々な形態を含む、クランピング療法を用いて治療することができる。クランピング療法を、典型的には、数年にわたって行った。癌の寛解は、図７の右欄に示される治療期間の終了により、これらの患者の各々において観察された。
【００８６】
実施例２．クランピング療法は非癌性の徴候を治療するために使用することができる
癌に加えて、本明細書に記載のクランピング療法はまた、様々な非癌性疾患の治療に使用することができる。図８に示すように、糖尿病、臓器の状態、うつ病、及び脳萎縮を含む疾患を呈する様々な患者を、本明細書に記載の皮膚クランピング技術を用いて治療した。治療期間は、治療される状態及び個々の患者に応じて、１年未満から２年超と変化した。全ての場合において、患者は示された障害を有すると以前に診断された。全ての患者は、図８の右欄に示される治療期間の終了時にその身体的状態の改善を実証した。
【００８７】
実施例３．乳癌を治療するためのクランピング療法の実施
当業者の医師は、乳癌と診断された患者に、本明細書に記載のクランピング療法を施すことができる。例えば、医師は、乳房腫瘍の部位で及び／又は患者の身体全体を通る経絡に沿ってクランピング療法を施すために、制御ネジを含有する本明細書に記載のクランプなどのクランプを使用することができる。医師は、例えば、クランプのアーム間の伸びた距離の状態に維持されるクランプを使用することによって、より低い量の圧力を印加することによって治療計画を開始することができる。治療が進むにつれて（例えば、数日、数週間、あるいは数ヶ月後）、固体の塊は、患者の表皮表面に上昇する場合がある。これらの塊は、尿酸結晶、又は尿酸一ナトリウム（ＭＳＵ）などのその塩を含有し得る。ＭＳＵの存在は、１Ｈ又は１３Ｃ核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）などの当技術分野で公知の技術を用いて決定することができる。医師は、望ましくは、その中の結晶を物理的に破壊し、末梢組織へのＭＳＵの放出を促進するために、これらのＭＳＵ塊の部位でクランピング療法を施すことができ、順に、１以上の樹状細胞を活性化することができる。
【００８８】
いくつかの場合において、当業者の医師にとって、例えば、患者の試料内のＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、樹状細胞又は活性化樹状細胞の量を分析するために、患者から試料を採取することによって療法の有効性を監視することが望ましい場合がある。ＣＤ４＋Ｔ細胞及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞、又は樹状細胞又は活性化樹状細胞の量は、クランピング療法前に患者から採取した試料内の同じ細胞型の量と比べて増加したという知見は、療法が有効であることを示す。追加的又は代替的に、医師は、当技術分野で公知のフローサイトメトリー又は蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）技術を使用して、患者からの試料中の癌細胞の量を分析することができる。クランピング療法後の患者から単離された試料中の癌細胞の量は、クランピング療法前の患者から単離された試料内の同一の癌細胞型の量と比べて減少したという知見は、クランピング療法が有効であることを示す。いずれの場合においても、クランピング療法が有効ではないという知見は、その後のクランピング療法が必要であるか、かつ／又はクランピングの強度を（例えば、クランピング療法に使用されるクランプのアーム間の距離が減少するように制御ネジを調整することなどによって、クランピングによって印加される圧力の量を増加させることによって）将来の療法で増強すべきであることを示すことができる。
【００８９】
実施例４．感染症を治療するためのクランピング療法の実施
当業者の医師は、細菌感染症などの、本明細書に記載の１以上の感染症に罹患している患者にクランピング療法を施すことができる。当業者の医師は、感染の部位で（例えば、刺激、発疹、発赤、炎症、又は物理的な不快感などの感染の徴候を示す皮膚に）クランピング療法を施すことができる。いくつかの場合において、クランピング療法は、患者の身体の全ての又は一部に沿った経絡にわたって実行することができる。治療は、数週間、数ヶ月、又は数年持続することができ、毎日、１日おき、３日おき、４日おき、５日おき、６日おき、毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、毎月、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、又はそれ以上につき１回以上実行することができる。例えば、治療計画は、本明細書に記載の標準治療過程に応じて医師が患者を治療することを伴うことができる（すなわち、クランピング療法は、標準治療過程を形成するために、６日間１日１回、その後、追加の１６日間、１日おきに１回施すことができる）。所望の場合、標準治療過程は、２〜２０回、例えば、７又は８回繰り返すことができる。
【００９０】
治療過程中、医師は、例えば、患者の試料内のＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、樹状細胞又は活性化樹状細胞の量を分析するために、患者から試料を採取することによって療法の有効性を監視することができる。ＣＤ４＋Ｔ細胞及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞、又は樹状細胞又は活性化樹状細胞の量は、クランピング療法前に患者から採取した試料内の同じ細胞型の量と比べて増加したという知見は、療法が有効であることを示す。追加的又は代替的に、医師は、当技術分野で公知の定量的ポリメラーゼ連鎖反応技術（例えば、定量的ＲＴ−ＰＣＲ）を使用して、患者からの試料中の細菌由来のＤＮＡの量を分析することができる。クランピング療法後の患者から単離された試料中の細菌由来のＤＮＡの量が、クランピング療法前の患者から単離された試料内の同一のＤＮＡ分子の量と比べて減少したという知見は、クランピング療法が有効であることを示す。いずれの場合においても、クランピング療法が有効ではないという知見は、その後のクランピング療法が必要であるか、かつ／又はクランピングの強度を（例えば、クランピング療法に使用されるクランプのアーム間の距離が減少するように制御ネジを調整することなどによって、クランピングによって印加される圧力の量を増加させることによって）将来の療法において増強させる必要があり得ることを示すことができる。
【００９１】
他の実施形態
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、それぞれ独立した刊行物又は特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９２】
本発明は、その特定の実施形態に関連して説明したが、さらなる改変が可能であり、この出願は、一般的に、本発明の原則に従い、本発明が関連する技術分野において公知であるか、又は慣行内にあり、本明細書に前述した本質的な特徴に適用することができ、特許請求の範囲内で従う本発明からのかかる逸脱を含む本発明の任意の変形、使用、又は適応をカバーすることが意図されることを理解されたい。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図８−３】
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【図８−４】
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【国際調査報告】
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