(57)【要約】  本開示は、低血圧、とりわけカテコールアミン抵抗性低血圧の治療のための治療法におけるアンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンI、アンジオテンシンII、アンジオテンシンIII、および/またはアンジオテンシンIVの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンジオテンシン治療薬を含む組成物を患者に投与するステップ；
一定期間後に、該患者の平均動脈圧を測定するステップ；および
該測定された平均動脈圧が75mmHg以上である場合に、該患者に昇圧薬を投与する速度を低下させるステップ
を含む、昇圧薬の投与を受けており、かつ初期平均動脈圧を有するヒト患者において低血圧を治療する方法。
【請求項２】
前記測定された平均動脈圧が75mmHg未満である場合に、前記アンジオテンシン治療薬を投与する速度を増加させるステップ
をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
アンジオテンシン治療薬を含む組成物を患者に投与するステップ；
一定期間後に、該患者の平均動脈圧を測定するステップ；および
該測定された平均動脈圧が、初期平均動脈圧よりも少なくとも10mmHg高い場合に、該患者に昇圧薬を投与する速度を低下させるステップ
を含む、昇圧薬の投与を受けており、かつ初期平均動脈圧を有するヒト患者において低血圧を治療する方法。
【請求項４】
前記測定された平均動脈圧が、初期平均動脈圧よりも5mmHg未満高い場合に、前記アンジオテンシン治療薬を投与する速度を増加させるステップ
をさらに含む、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記昇圧薬がカテコールアミンであり、かつ該カテコールアミンが、ドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリン、またはフェニレフリンである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物の投与前に、前記患者が、少なくとも0.1μg/kg/分のノルエピネフリン、少なくとも0.1μg/kg/分のエピネフリン、または少なくとも5μg/kg/分のドーパミンの投与を受けている、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記患者にバソプレシンまたはバソプレシン類似体を投与するステップをさらに含む、請求項5または6に記載の方法。
【請求項８】
前記昇圧薬がバソプレシンまたはバソプレシン類似体である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物の投与前に、前記患者が、少なくとも0.01U/分のバソプレシンの投与を受けている、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者にカテコールアミンを投与するステップをさらに含む、請求項8または9に記載の方法。
【請求項１１】
前記バソプレシン類似体が、テルリプレシン、アルギプレシン、デスモプレシン、フェリプレシン、リプレシン、またはオルニプレシンである、請求項7〜10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者の初期平均動脈圧が70mmHg以下である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者の初期平均動脈圧が65mmHg以下である、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記一定期間が2時間未満である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
前記一定期間が約1時間以下である、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
前記昇圧薬を投与する速度を、少なくとも15％低下させる、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７】
前記昇圧薬を投与する速度を、少なくとも60％低下させる、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
前記アンジオテンシン治療薬が、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンI、アンジオテンシンII、アンジオテンシンIII、またはアンジオテンシンIVである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１９】
前記アンジオテンシン治療薬が、アンジオテンシノーゲン、1-L-アスパラギン酸-5-L-バリンアンジオテンシンI、1-L-アスパラギン-5-L-バリンアンジオテンシンI、1-L-アスパラギン-5-L-イソロイシンアンジオテンシンI、1-L-アスパラギン酸-5-L-イソロイシンアンジオテンシンI、1-L-アスパラギン酸-5-L-バリンアンジオテンシンII、1-L-アスパラギン-5-L-バリンアンジオテンシンII、1-L-アスパラギン-5-L-イソロイシンアンジオテンシンII、1-L-アスパラギン酸-5-L-イソロイシンアンジオテンシンII、4-L-バリンアンジオテンシンIII、4-L-イソロイシンアンジオテンシンIII、3-L-バリンアンジオテンシンIV、または3-L-イソロイシンアンジオテンシンIVである、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
前記アンジオテンシン治療薬が、1-L-アスパラギン酸-5-L-イソロイシンアンジオテンシンI、1-L-アスパラギン酸-5-L-イソロイシンアンジオテンシンII、4-L-イソロイシンアンジオテンシンIII、または3-L-イソロイシンアンジオテンシンIVである、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
前記アンジオテンシン治療薬がペプチドまたはタンパク質であり、かつ該ペプチドまたはタンパク質のN末端が、配列番号1〜26または28のいずれか1つに示されるアミノ酸配列を有する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ペプチドまたはタンパク質が、配列番号27に示されるアミノ酸配列との少なくとも約95％の配列相同性を有する、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）が、少なくとも約5ng/kg/分の初期速度で投与される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２４】
前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）が、少なくとも約10ng/kg/分の初期速度で投与される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２５】
前記アンジオテンシン治療薬が、約20ng/kg/分または約40ng/kg/分の初期速度で投与される、請求項23または24に記載の方法。
【請求項２６】
前記アンジオテンシン治療薬が、約50ng/kg/分または約100ng/kg/分の初期速度で投与される、請求項23または24に記載の方法。
【請求項２７】
前記アンジオテンシン治療薬を投与する速度を増加させるステップをさらに含む、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２８】
前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を投与する速度を、40ng/kg/分以下の最終速度まで増加させる、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を投与する速度を、100ng/kg/分以下の最終速度まで増加させる、請求項27に記載の方法。
【請求項３０】
前記アンジオテンシン治療薬を投与する速度を、6時間以下の期間にわたって増加させる、請求項27〜29のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３１】
前記アンジオテンシン治療薬を投与する速度を低下させるステップをさらに含む、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３２】
前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を投与する速度を、5ng/kg/分以下の最終速度まで低下させる、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を投与する速度を、10ng/kg/分以下の最終速度まで低下させる、請求項31に記載の方法。
【請求項３４】
前記アンジオテンシン治療薬を投与する速度を、6時間以下の期間にわたって低下させる、請求項31〜33のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物を、1〜6日間などの少なくとも1〜11日間、連続投与する、請求項1〜34のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物を、6時間未満、6時間〜24時間、または少なくとも24時間から選択される一定期間にわたって連続投与する、請求項1〜34のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３７】
前記組成物を、0.1μg/kg/分未満のノルエピネフリン、0.1μg/kg/分未満のエピネフリン、15μg/kg/分未満のドーパミン、または0.01U/分未満のバソプレシンを用いて前記患者の平均動脈圧を70mmHg以上に維持できるまで投与する、請求項1〜34のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３８】
前記組成物の投与前に前記患者において特性を測定するステップをさらに含み、該特性が、アンジオテンシンIIの血中濃度、アンジオテンシンIの血中濃度、またはアンジオテンシンIの血中濃度とアンジオテンシンIIの血中濃度との比率である、請求項1〜37のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３９】
特性を測定するステップがアンジオテンシンIIの血中濃度を測定することを含み、前記方法は、アンジオテンシンIIの血中濃度が50ng/mL以下である場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を20ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
特性を測定するステップがアンジオテンシンIIの血中濃度を測定することを含み、前記方法は、アンジオテンシンIIの血中濃度が50ng/mL超である場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を少なくとも20ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項38または39に記載の方法。
【請求項４１】
特性を測定するステップがアンジオテンシンIIの血中濃度を測定することを含み、前記方法は、アンジオテンシンIIの血中濃度が50ng/mL以下である場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を40ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項38に記載の方法。
【請求項４２】
特性を測定するステップがアンジオテンシンIIの血中濃度を測定することを含み、前記方法は、アンジオテンシンIIの血中濃度が50ng/mL超である場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を少なくとも40ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項38または41に記載の方法。
【請求項４３】
特性を測定するステップがアンジオテンシンIの血中濃度を測定することを含み、前記方法は、アンジオテンシンIの血中濃度が少なくとも500pg/mLである場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンII）を20ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項38に記載の方法。
【請求項４４】
特性を測定するステップがアンジオテンシンIの血中濃度を測定することを含み、前記方法は、アンジオテンシンIの血中濃度が500pg/mL未満である場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を少なくとも20ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項38または43に記載の方法。
【請求項４５】
特性を測定するステップがアンジオテンシンIの血中濃度を測定することを含み、前記方法は、アンジオテンシンIの血中濃度が少なくとも500pg/mLである場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を40ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項38に記載の方法。
【請求項４６】
特性を測定するステップがアンジオテンシンIの血中濃度を測定することを含み、前記方法は、アンジオテンシンIの血中濃度が500pg/mL未満である場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を少なくとも40ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項38または45に記載の方法。
【請求項４７】
特性を測定するステップがアンジオテンシンIとアンジオテンシンIIとの比率を測定することを含み、前記方法は、アンジオテンシンIとアンジオテンシンIIとの比率が少なくとも1：1である場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンII）を20ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項38に記載の方法。
【請求項４８】
特性を測定するステップがアンジオテンシンIとアンジオテンシンIIとの比率を測定することを含み、前記方法は、アンジオテンシンIとアンジオテンシンIIとの比率が1未満：1である場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を少なくとも20ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項38または47に記載の方法。
【請求項４９】
特性を測定するステップがアンジオテンシンIとアンジオテンシンIIとの比率を測定することを含み、前記方法は、アンジオテンシンIとアンジオテンシンIIとの比率が少なくとも1：1である場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を40ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項38に記載の方法。
【請求項５０】
特性を測定するステップがアンジオテンシンIとアンジオテンシンIIとの比率を測定することを含み、前記方法は、アンジオテンシンIとアンジオテンシンIIとの比率が1未満：1である場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を少なくとも40ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項38または49に記載の方法。
【請求項５１】
前記組成物の投与前に前記患者において特性を測定するステップをさらに含み、該特性が、以下の特性：
血漿レニン活性；
アンジオテンシン変換酵素（ACE）の血中濃度；
アルドステロンの血中濃度；
抗利尿ホルモン（ADH）の血中濃度；および
アンジオテンシノーゲンの血中濃度
から選択される、請求項1〜37のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５２】
特性を測定するステップが血漿レニン活性を測定することを含み、前記方法は、血漿レニン活性が1.2μIU/mL未満である場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を20ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項51に記載の方法。
【請求項５３】
特性を測定するステップが血漿レニン活性を測定することを含み、前記方法は、血漿レニン活性が少なくとも1.2μIU/mLである場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を少なくとも20ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項51または52に記載の方法。
【請求項５４】
特性を測定するステップが血漿レニン活性を測定することを含み、前記方法は、血漿レニン活性が1.2μIU/mL未満である場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を40ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項51に記載の方法。
【請求項５５】
特性を測定するステップが血漿レニン活性を測定することを含み、前記方法は、血漿レニン活性が少なくとも1.2μIU/mLである場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を少なくとも40ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項51または54に記載の方法。
【請求項５６】
特性を測定するステップがアンジオテンシン変換酵素（ACE）の血中濃度を測定することを含み、前記方法は、ACEの血中濃度が40nmol/mL未満である場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンII）を20ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項51に記載の方法。
【請求項５７】
特性を測定するステップがアンジオテンシン変換酵素（ACE）の血中濃度を測定することを含み、前記方法は、ACEの血中濃度が少なくとも40nmol/mLである場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を少なくとも20ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項51または56に記載の方法。
【請求項５８】
特性を測定するステップがアンジオテンシン変換酵素（ACE）の血中濃度を測定することを含み、前記方法は、ACEの血中濃度が40nmol/mL未満である場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を40ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項51に記載の方法。
【請求項５９】
特性を測定するステップがアンジオテンシン変換酵素（ACE）の血中濃度を測定することを含み、前記方法は、ACEの血中濃度が少なくとも40nmol/mLである場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を少なくとも40ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項51または58に記載の方法。
【請求項６０】
特性を測定するステップがアルドステロンの血中濃度を測定することを含み、前記方法は、アルドステロンの血中濃度が5ng/dL未満である場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を20ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項51に記載の方法。
【請求項６１】
特性を測定するステップがアルドステロンの血中濃度を測定することを含み、前記方法は、アルドステロンの血中濃度が少なくとも5ng/dLである場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を少なくとも20ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項51または60に記載の方法。
【請求項６２】
特性を測定するステップがアルドステロンの血中濃度を測定することを含み、前記方法は、アルドステロンの血中濃度が5ng/dL未満である場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を40ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項51に記載の方法。
【請求項６３】
特性を測定するステップがアルドステロンの血中濃度を測定することを含み、前記方法は、アルドステロンの血中濃度が少なくとも5ng/dLである場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を少なくとも40ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項51または62に記載の方法。
【請求項６４】
特性を測定するステップが抗利尿ホルモン（ADH）の血中濃度を測定することを含み、前記方法は、ADHの血中濃度が2.5pg/mL未満である場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を20ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項51に記載の方法。
【請求項６５】
特性を測定するステップが抗利尿ホルモン（ADH）の血中濃度を測定することを含み、前記方法は、ADHの血中濃度が少なくとも2.5pg/mLである場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を少なくとも20ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項51または64に記載の方法。
【請求項６６】
特性を測定するステップが抗利尿ホルモン（ADH）の血中濃度を測定することを含み、前記方法は、ADHの血中濃度が2.5pg/mL未満である場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を40ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項51に記載の方法。
【請求項６７】
特性を測定するステップが抗利尿ホルモン（ADH）の血中濃度を測定することを含み、前記方法は、ADHの血中濃度が少なくとも2.5pg/mLである場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を少なくとも40ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項51または66に記載の方法。
【請求項６８】
特性を測定するステップがアンジオテンシノーゲンの血中濃度を測定することを含み、前記方法は、アンジオテンシノーゲンの血中濃度が少なくとも250ng/mLである場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を20ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項51に記載の方法。
【請求項６９】
特性を測定するステップがアンジオテンシノーゲンの血中濃度を測定することを含み、前記方法は、アンジオテンシノーゲンの血中濃度が250ng/mL未満である場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を少なくとも20ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項51または68に記載の方法。
【請求項７０】
特性を測定するステップがアンジオテンシノーゲンの血中濃度を測定することを含み、前記方法は、アンジオテンシノーゲンの血中濃度が少なくとも250ng/mLである場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を40ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項51に記載の方法。
【請求項７１】
特性を測定するステップがアンジオテンシノーゲンの血中濃度を測定することを含み、前記方法は、アンジオテンシノーゲンの血中濃度が250ng/mL未満である場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を少なくとも40ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項51または70に記載の方法。
【請求項７２】
前記患者の肺機能を評価するステップをさらに含み、肺機能を評価するステップが、該患者が肺機能障害を有するか否かを決定することを含む、請求項1〜37のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７３】
前記患者が、呼吸器疾患、炎症性肺疾患、気道感染症、拘束性肺疾患、肺癌、胸腔疾患、肺血管疾患（肺塞栓症など）、急性呼吸窮迫症候群、および肺外傷から選択される急性または慢性肺状態を有する場合に、該患者は肺機能障害を有する、請求項72に記載の方法。
【請求項７４】
前記患者が肺機能障害を有する場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンII）を20ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項72または73に記載の方法。
【請求項７５】
前記患者が肺機能障害を有しない場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を少なくとも20ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項72〜74のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７６】
前記患者が肺機能障害を有する場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を40ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項72または73に記載の方法。
【請求項７７】
前記患者が肺機能障害を有しない場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を少なくとも40ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項72、73または75のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７８】
前記患者が急性呼吸窮迫症候群を有するか否かを決定するステップをさらに含む、請求項1〜37のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７９】
前記患者が急性呼吸窮迫症候群を有する場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンII）を20ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項78に記載の方法。
【請求項８０】
前記患者が急性呼吸窮迫症候群を有しない場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を少なくとも20ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項78または79に記載の方法。
【請求項８１】
前記患者が急性呼吸窮迫症候群を有する場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を40ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項78に記載の方法。
【請求項８２】
前記患者が急性呼吸窮迫症候群を有しない場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を少なくとも40ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項78または81に記載の方法。
【請求項８３】
先行する期間内に前記患者がアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACE阻害剤）の投与を受けたか否かを決定するステップをさらに含む、請求項1〜37のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８４】
前記ACE阻害剤が、ペリンドプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル（fosinopril）、モエキシプリル（moexipril）、キナプリル、トランドラプリル、およびラミプリルから選択される、請求項83に記載の方法。
【請求項８５】
前記先行する期間が約1時間〜約72時間である、請求項83または84に記載の方法。
【請求項８６】
先行する期間内に前記患者がACE阻害剤の投与を受けた場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンII）を20ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項83〜85のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８７】
先行する期間内に前記患者がACE阻害剤の投与を受けていない場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を少なくとも20ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項83〜86のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８８】
先行する期間内に前記患者がACE阻害剤の投与を受けた場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を40ng/kg/分未満の初期速度で投与するステップを含む、請求項83〜85のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８９】
先行する期間内に前記患者がACE阻害剤の投与を受けていない場合に、前記アンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を少なくとも40ng/kg/分の初期速度で投与するステップを含む、請求項83〜85または88のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９０】
投与ステップが非経口投与を含む、請求項1〜89のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９１】
投与ステップが注射または静脈内注入を含む、請求項90に記載の方法。
【請求項９２】
前記患者が3または4の心血管連続臓器不全評価スコア(「SOFAスコア」)を有する、請求項1〜91のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９３】
前記患者が心血管SOFAスコア4を有する、請求項92に記載の方法。
【請求項９４】
前記患者が、敗血症、敗血症性ショック、血液分布異常性ショック、または心原性ショックを有する、請求項1〜93のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、2016年6月8日に出願された米国仮出願第62/347,259号および2016年1月7日に出願された米国仮出願第62/276,164号に対する優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
低血圧（血圧低下）は、是正されない場合は生命を脅かし、外傷、敗血症性ショックまたは薬物反応などの様々な基礎状態の結果として起こる。最初の治療は静脈内輸液であり、この治療が低血圧を是正することができない場合は次に昇圧薬が利用される。最初に使用される昇圧薬はカテコールアミン注入である。カテコールアミンはアミノ酸のチロシンから誘導されるアミンであり、血圧を増加させるホルモンおよび神経伝達物質の両方として作用する、エピネフリン(アドレナリン)、ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)、フェニレフリン、およびドーパミンが挙げられる。カテコールアミンは低血圧の治療におおむね有効であるが、十分な用量に反応しない患者が存在し、カテコールアミン抵抗性と定義される。これらの患者は、死亡率が高い場合が多く、許容可能な代替手段は存在しない。
【０００３】
重篤な低血圧を有する患者における高用量のカテコールアミンの使用は、不良転帰を伴う。例えば、上記患者のうち、昇圧薬として0.1μg/kg/分を上回る用量のノルエピネフリンを必要とする患者の90日死亡率は50〜93％であり、100μg/分を超える用量のノルエピネフリンを必要とする患者の94％は死亡する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、カテコールアミン抵抗性低血圧を有する患者において血圧を調節する代替的方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要約
アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンI、アンジオテンシンII、アンジオテンシンIIIおよびアンジオテンシンIVは、身体により天然に産生されるホルモンであり、血管収縮およびナトリウム再吸収を介して血圧を調節する。アンジオテンシノーゲンは、肝臓において産生されるポリペプチドであり、レニンによりアンジオテンシンIへと変換される。続いて、アンジオテンシンIは、アンジオテンシン変換酵素(ACE)により切断されてアンジオテンシンIIへと変換される。アンジオテンシンIIは、アミノペプチダーゼA (APA)によるアンジオテンシンIIのN末端アスパラギン酸の除去によってアンジオテンシンIIIへと変換される。アンジオテンシンIIIは、アミノペプチダーゼNによるN末端アルギニンの除去によりアンジオテンシンIVへと変換される。アンジオテンシンII投与の血行力学的効果は、多くの臨床研究の主題とされ、全身および腎臓の血流に対する顕著な効果が実証されている。
【０００６】
一部の態様において、本明細書中で開示される方法は、アンジオテンシン治療薬を患者に投与し、患者の平均動脈圧を測定し、患者の平均動脈圧の変化に従って昇圧薬および/またはアンジオテンシン治療薬を用量調整する(titrate)ことによって低血圧を治療することを含み得る。アンジオテンシン治療薬は、例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンI、アンジオテンシンII、アンジオテンシンIII、アンジオテンシンIV、または以下：配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27もしくは配列番号28のいずれか1つに示される配列を含むペプチドもしくはタンパク質であり得る。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
一部の態様において、本発明は、必要のある患者において低血圧(例えばカテコールアミン抵抗性低血圧)を治療する方法であって、該患者にアンジオテンシン治療薬を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。本明細書中で使用される用語「カテコールアミン抵抗性低血圧」は、昇圧薬として15μg/kg/分超のドーパミン、0.1μg/kg/分超のノルエピネフリンまたは0.1μg/kg/分超のエピネフリンを必要とする患者を指す。ドーパミン、ノルエピネフリン、およびエピネフリンは、それぞれ15μg/kg/分より高い、0.1μg/kg/分より高い、または0.1μg/kg/分より高い速度で投与してもよいが、速度の上昇は死亡率の増加と相関する。
【０００８】
一部の実施形態において、本発明は、昇圧薬の投与を受けており、かつ初期平均動脈圧を有するヒト患者において低血圧を治療する方法であって、以下のステップ：アンジオテンシン治療薬を含む組成物を患者に投与するステップ；一定時間後に、患者の平均動脈圧を測定するステップ；測定された平均動脈圧が75mmHg以上である場合に、患者に昇圧薬を投与する速度を低下させるステップを含む、上記方法に関する。特定のこのような実施形態において、測定された平均動脈圧が75mmHg未満である場合に、本方法は、アンジオテンシン治療薬の投与速度を増加させるステップを含む。
【０００９】
用語「平均動脈圧」または「MAP」は、単一心周期中の平均動脈圧を指す。
【００１０】
本明細書中で使用される用語「昇圧薬」は、カテコールアミン、例えばドーパミン、ノルエピネフリン、フェニレフリンおよびエピネフリン、ならびにヒトにおいて類似の生理作用を誘導するそれらのプロドラッグ、構造類似体または誘導体を含む。本明細書中で使用される用語「カテコールアミン」は、ドーパミン、ノルエピネフリン、フェニレフリンおよびエピネフリン、ならびに、ヒトにおいて類似の生理作用を誘導する(例えば、健康なヒト被験体において平均動脈圧を上昇させる)それらのプロドラッグ、構造類似体、または誘導体を指す。昇圧薬はまた、バソプレシンおよびその類似体、例えばテルリプレシン、アルギプレシン、デスモプレシン、フェリプレシン、リプレシン、およびオルニプレシンを含む。昇圧薬は、ドブタミンまたはミドドリンであってもよい。一部の実施形態において、方法は、アンジオテンシン治療薬、カテコールアミン、バソプレシン、バソプレシン類似体、ドブタミン、およびミドドリンの2種以上を患者に投与することを含む。例えば、方法は、アンジオテンシンII、カテコールアミン、およびバソプレシンまたはバソプレシン類似体のいずれか、を患者に投与することを含む。方法は、アンジオテンシン治療薬、カテコールアミン、およびバソプレシンを患者に投与することを含み得る。
【００１１】
一部の実施形態において、本発明は、昇圧薬、例えばカテコールアミンの投与を受けており、かつ初期平均動脈圧を有するヒト患者において低血圧を治療する方法であって、以下のステップ：患者にアンジオテンシン治療薬を含む組成物を投与するステップ；一定時間後、患者の平均動脈圧を測定するステップ；測定された平均動脈圧が既定の閾値(例えば、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84または85mmHg)以上である場合に、患者に昇圧薬を投与する速度を低下させるステップを含む、上記方法に関する。特定のこのような実施形態において、測定された平均動脈圧が既定の閾値未満である場合、本方法は、アンジオテンシン治療薬の投与速度を増加させるステップを含む。
【００１２】
一部の実施形態において、本発明は、昇圧薬の投与を受けており、かつ初期平均動脈圧を有するヒト患者において低血圧を治療する方法であって、以下のステップ：患者にアンジオテンシン治療薬を含む組成物を投与するステップ；一定時間後、患者の平均動脈圧を測定するステップ；測定された平均動脈圧が初期平均動脈圧より少なくとも10mmHg高い場合、患者に昇圧薬を投与する速度を低下させるステップを含む、上記方法に関する。特定のこのような実施形態において、測定された平均動脈圧が初期平均動脈圧より10mmHg未満高い場合、本方法は、アンジオテンシン治療薬の投与速度を増加させるステップを含む。
【００１３】
一部の実施形態において、本発明は、昇圧薬の投与を受けており、かつ初期平均動脈圧を有するヒト患者において低血圧を治療する方法であって、以下のステップ：患者にアンジオテンシン治療薬を含む組成物を投与するステップ；一定時間後、患者の平均動脈圧を測定するステップ；測定された平均動脈圧が初期平均動脈圧より高い(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45mmHg高い)場合、患者に昇圧薬を投与する速度を低下させるステップを含む、上記方法に関する。特定のこのような実施形態において、測定された平均動脈圧が初期平均動脈圧以下である場合、本方法は、アンジオテンシン治療薬の投与速度を増加させるステップを含む。
【００１４】
当業者であれば、本発明の文脈において、抗低血圧治療薬は任意の好適な方法で投与することができるが、典型的には連続注入によって投与されるということを認識するであろう。従って、投与速度の増加または低下は、静脈内点滴の流速を変化させること、静脈内点滴中の薬剤濃度を変化させること等により達成することができる。しかし、投与速度が変化する仕方は、治療薬の投与様式に依存するだろう。治療薬が経粘膜的にまたは経皮的に投与される場合、例えば、より高い放出速度のパッチまたは経皮組成物に変更することによって投与速度を増加させることができる。治療薬が経口的に投与される場合、例えば、より高用量の形態に切り替えるか、追加の用量を投与するか、またはより高い放出速度を有する制御放出剤形を投与することによって投与速度を増加させることができる。治療薬が吸入によって投与される場合、例えば、追加のボーラス、より濃縮されたボーラス、またはより高速で放出するボーラスを投与することによって投与速度を増加させることができる。他の投与様式(皮下注射ポンプ、坐剤等による)も類似の方法で調節することが可能であり、投与速度の低下は、治療薬の投与速度を増加させ得る行為の逆を行うことによって達成することができる。
【００１５】
アンジオテンシン治療薬は、有害である可能性のある用量の昇圧薬を必要とする患者に特に有用であり得る。従って、一部の実施形態において、本発明は、低血圧を治療する方法であって、本組成物の投与前に、患者が、昇圧薬としてドーパミン、ドブタミン、ノルエピネフリン、エピネフリン、フェニレフリン、テルリプレシン、バソプレシンまたはミドドリンの投与を受けている、上記方法に関する。
【００１６】
一部の実施形態において、本発明は、低血圧を治療する方法であって、患者が、アンジオテンシン治療薬の投与前に心血管連続臓器不全評価スコア(「SOFAスコア」)1以上を有する、上記方法に関する。例えば、患者は、心血管SOFAスコア1、2、3または4を有し得る。一部の実施形態において、患者は、心血管SOFAスコア2、3または4を有する。他の実施形態において、患者は、心血管SOFAスコア3または4を有する。一部の実施形態において、患者は、アンジオテンシン治療薬による治療の開始前に、心血管SOFAスコア4を有する。
【００１７】
一部の実施形態において、患者は、アンジオテンシン治療薬の投与前に、少なくとも0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9または5μg/kg/分のノルエピネフリンの投与を受けている。例えば、本組成物の投与前に、患者は、少なくとも0.1μg/kg/分のノルエピネフリンの投与を受けていてもよい。他の実施形態において、患者は、アンジオテンシン治療薬の投与前に、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99または100μg/分のノルエピネフリンの投与を受けていてもよい。
【００１８】
あるいは、低血圧は、エピネフリンによって治療することもできる。従って、一部の実施形態において、患者は、アンジオテンシン治療薬の投与前に、少なくとも0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9または5μg/kg/分のエピネフリンの投与を受けていてもよい。例えば、本組成物の投与前に、患者は、少なくとも0.1μg/kg/分のエピネフリンの投与を受けていてもよい。他の実施形態において、患者は、アンジオテンシン治療薬の投与前に、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99または100μg/分のエピネフリンの投与を受けていてもよい。
【００１９】
あるいは、低血圧は、ドーパミンによって治療することもできる。従って、一部の実施形態において、患者は、アンジオテンシン治療薬の投与前に、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25μg/kg/分のドーパミンの投与を受けていてもよい。例えば、本組成物の投与前に、患者は、少なくとも5μg/kg/分のドーパミンの投与を受けていてもよい。他の実施形態において、患者は、アンジオテンシン治療薬の投与前に、少なくとも250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400または2500μg/分のドーパミンの投与を受けていてもよい。
【００２０】
あるいは、低血圧は、バソプレシンによって治療することもできる。従って、一部の実施形態において、患者は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25mU/kg/分のバソプレシンの投与を受けていてもよい。一部の実施形態において、患者は、アンジオテンシン治療薬の投与前に、少なくとも0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.25、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9または5.0U/分のバソプレシンの投与を受けていてもよい。例えば、本組成物の投与前に、患者は、少なくとも0.01U/分のバソプレシンの投与を受けていてもよい。
【００２１】
アンジオテンシン治療薬および/または昇圧薬を用量調整するため、患者の平均動脈圧をモニターすることができる。例えば、患者の平均動脈圧は、留置動脈ラインを用いてまたは他の好適な方法によってモニターすることができる。一部の実施形態において、本組成物の投与前に初期平均動脈圧を測定し、本組成物を投与し、一定時間後に、追加的な平均動脈圧を測定する。この一定時間は、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、135、150、165、180、195、210、225もしくは240分、または約4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5、21.0、21.5、22.0、22.5、23.0、23.5、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47もしくは48時間またはそれ以上であり得る。好ましくは、一定時間は2時間未満、最も好ましくは約1時間以下である。
【００２２】
特定の実施形態において、測定された平均動脈圧が標的値を達成するかまたは上回る場合、昇圧薬の投与速度を低下させる。標的値は、例えば、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79または80mmHgであり得る。特定の好ましい実施形態において、測定された平均動脈圧が75mmHg以上である場合、昇圧薬の投与速度を低下させる。
【００２３】
他の実施形態において、測定された平均動脈圧と初期平均動脈圧間の差が標的値を達成するかまたは上回る場合、昇圧薬の投与速度を低下させる。標的値は、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25mmHgであり得る。特定の好ましい実施形態において、測定された平均動脈圧が初期平均動脈圧より少なくとも10mmHg高い場合、昇圧薬の投与速度を低下させる。
【００２４】
平均動脈圧は、2回以上測定することができる。例えば、平均動脈圧は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10回またはそれ以上測定してもよいし、あるいは連続的にまたは実質的に連続的に測定してもよい。昇圧薬の投与速度は、測定された平均動脈圧が標的値を達成するかまたは上回るか否かに応じて、各測定(またはアンジオテンシン治療薬の投与速度、あるいはその両方)に対応して低下させることができる。同様に、昇圧薬の投与速度は、測定された平均動脈圧が標的値未満である場合、測定の後に増加させる(またはアンジオテンシン治療薬の投与速度を増加させ得る、あるいはその両方)ことができる。同様に、昇圧薬の投与速度は、測定された平均動脈圧と初期平均動脈圧間の差が標的値未満であるか否かに応じて、各測定の後に低下させる(またはアンジオテンシン治療薬の投与速度を低下させ得る、あるいはその両方)ことができる。同様に、昇圧薬の投与速度は、測定された平均動脈圧と初期平均動脈圧間の差が標的値未満である場合、測定の後に増加させる(またはアンジオテンシン治療薬の投与速度を増加させ得る、あるいはその両方)ことができる。
【００２５】
一部の実施形態において、患者の平均動脈圧が75mmHg以上である場合、患者に昇圧薬を投与する速度を低下させる。一部の実施形態において、患者の平均動脈圧が65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84または85mmHg以上である場合、患者に昇圧薬を投与する速度を低下させる。一部の実施形態において、測定された平均動脈圧が初期平均動脈圧より少なくとも10mmHg高い場合、患者に昇圧薬を投与する速度を低下させる。一部の実施形態において、測定された平均動脈圧が初期平均動脈圧より少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25mmHg高い場合、患者に昇圧薬を投与する速度を低下させる。特定の実施形態において、昇圧薬の投与速度を少なくとも1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％またはそれ以上低下させる。従って、例えば、ノルエピネフリンの投与速度を少なくとも15％低下させる。他の実施形態において、昇圧薬の投与速度を少なくとも60％低下させる。一部の実施形態において、昇圧薬の投与速度を0μg/kg/分まで低下させる。
【００２６】
昇圧薬は、患者の平均動脈圧をモニターしながら用量調整で減少させる(titrated down)ことが可能であり、用量調整は数分間〜数時間の期間にわたって行うことができる。従って、昇圧薬の投与速度を、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、135、150、165、180、195、210、225もしくは240分間にわたって、または約4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5、21.0、21.5、22.0、22.5、23.0、23.5、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47もしくは48時間またはそれ以上にわたって、少なくとも1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％またはそれ以上低下させることができる。
【００２７】
特定の実施形態では、アンジオテンシン治療薬はアンジオテンシンIであり、かつアンジオテンシンIは、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、または40ng/kg/分の速度で投与される。例えば、一部の実施形態では、アンジオテンシンIは、約5ng/kg/分、10ng/kg/分、約15ng/kg/分、または約20ng/kg/分の速度で投与される。アンジオテンシンIIは、1ng/kg/分超の投与速度で患者のMAPを増加させるのに有効である。つまり、特定の実施形態では、アンジオテンシン治療薬はアンジオテンシンIIであり、かつアンジオテンシンIIは、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、または40ng/kg/分の速度で投与される。例えば、一部の実施形態では、アンジオテンシンIIは、5ng/kg/分の速度で投与される。他の実施形態では、本発明は、低血圧を治療する方法に関し、このとき、該アンジオテンシン治療薬はアンジオテンシンIIであり、かつアンジオテンシンIIは、約20ng/kg/分の速度で投与される。また他の実施形態では、アンジオテンシンIIは、約5ng/kg/分、約10ng/kg/分、約15ng/kg/分、約20ng/kg/分、約25ng/kg/分、約30ng/kg/分、約35ng/kg/分、または約40ng/kg/分の速度で投与される。一部の実施形態では、アンジオテンシン治療薬はアンジオテンシンIIIであり、かつアンジオテンシンIIIは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100ng/kg/分の速度で投与される。例えば、アンジオテンシンIIIは、約10ng/kg/分、約20ng/kg/分、または約50ng/kg/分の速度で投与することができる。一部の実施形態では、アンジオテンシン治療薬はアンジオテンシンIVであり、かつアンジオテンシンIVは、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、または200ng/kg/分の速度で投与される。例えば、アンジオテンシンIVは、約20ng/kg/分、約50ng/kg/分、または約100ng/kg/分の速度で投与することができる。一部の実施形態では、アンジオテンシン治療薬はアンジオテンシノーゲンであり、かつアンジオテンシノーゲンは、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、220、240、250、260、280、300、320、350、400、450、500、600、700、800、900、または1000ng/kg/分の速度で投与される。例えば、アンジオテンシノーゲンは、約20ng/kg/分、約50ng/kg/分、約100ng/kg/分、約200ng/kg/分、約500ng/kg/分、または約1000ng/kg/分の速度で投与することができる。
【００２８】
異なる患者は、治療目標を達成するために、より高速またはより低速のアンジオテンシン治療薬の投与を必要とする場合がある。投与速度は、アンジオテンシン治療薬を投与し、投与速度を増加させるかまたは低下させることにより、異なる患者に最適化することができる。一部の場合、患者に初期ボーラスのアンジオテンシン治療薬を投与し、その後、より低速でアンジオテンシン治療薬を投与することができる。あるいは、患者にアンジオテンシン治療薬を低速で投与し、その後徐々に上昇させた速度で投与することができる。つまり、一部の実施形態では、本方法は、アンジオテンシン治療薬を投与する速度を増加させることをさらに含み、他の実施形態では、本方法は、アンジオテンシン治療薬を投与する速度を低下させることをさらに含む。
【００２９】
アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンIIを、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20ng/kg/分の初期速度で投与することができ、かつ該速度を、約5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60ng/kg/分の最終速度まで増加させることができる。例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンIIを、約1ng/kg/分〜約20ng/kg/分の初期速度で投与することができ、かつ該速度を、約5ng/kg/分〜約20ng/kg/分だけ（例えば、約10ng/kg/分から約15ng/kg/分へと、約15ng/kg/分から約25ng/kg/分へと、約20ng/kg/分から約25ng/kg/分へと、約20ng/kg/分から約30ng/kg/分へと、または約20ng/kg/分から約40ng/kg/分へと）増加させることができる。
【００３０】
同様に、配列番号1〜7、配列番号18〜26、または配列番号28のうちのいずれか1種をそのN末端に含むペプチドまたはタンパク質を、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20ng/kg/分の初期速度で投与することができ、かつ該速度を、約5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60ng/kg/分の最終速度まで増加させることができる。例えば、該ペプチドまたはタンパク質を、約1ng/kg/分〜約20ng/kg/分の初期速度で投与することができ、かつ該速度を、約5ng/kg/分〜約20ng/kg/分だけ（例えば、約10ng/kg/分から約15ng/kg/分へと、約15ng/kg/分から約25ng/kg/分へと、約20ng/kg/分から約25ng/kg/分へと、約20ng/kg/分から約30ng/kg/分へと、または約20ng/kg/分から約40ng/kg/分へと）増加させることができる。
【００３１】
アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンIIを、約5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60ng/kg/分の初期速度で投与することができ、かつ該速度を、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20ng/kg/分の最終速度まで低下させることができる。例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンIIを、約10ng/kg/分〜約40ng/kg/分の初期速度で投与することができ、かつ該速度を、約5ng/kg/分〜約20ng/kg/分だけ（例えば、約40ng/kg/分から約20ng/kg/分へと、約20ng/kg/分から約15ng/kg/分へと、約20ng/kg/分から約10ng/kg/分へと、約20ng/kg/分から約5ng/kg/分へと、または約10ng/kg/分から約5ng/kg/分へと）低下させることができる。
【００３２】
同様に、配列番号1〜7、配列番号18〜26、または配列番号28のうちのいずれか1種をそのN末端に含むペプチドまたはタンパク質を、約5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60ng/kg/分の初期速度で投与することができ、かつ該速度を、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20ng/kg/分の最終速度まで低下させることができる。例えば、該ペプチドまたはタンパク質を、約10ng/kg/分〜約40ng/kg/分の初期速度で投与することができ、かつ該速度を、約5ng/kg/分〜約20ng/kg/分だけ（例えば、約40ng/kg/分から約20ng/kg/分へと、約20ng/kg/分から約15ng/kg/分へと、約20ng/kg/分から約10ng/kg/分へと、約20ng/kg/分から約5ng/kg/分へと、または約10ng/kg/分から約5ng/kg/分へと）低下させることができる。
【００３３】
アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIVは、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20ng/kg/分の初期速度で投与することができ、かつ該速度を、約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60ng/kg/分の最終速度まで増加させることができる。例えば、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIVを、約10ng/kg/分〜約40ng/kg/分の初期速度で投与することができ、かつ該速度を、約5ng/kg/分〜約20ng/kg/分だけ（例えば、約10ng/kg/分から約15ng/kg/分へと、約15ng/kg/分から約25ng/kg/分へと、約20ng/kg/分から約25ng/kg/分へと、約20ng/kg/分から約30ng/kg/分へと、または約20ng/kg/分から約40ng/kg/分へと）増加させることができる。
【００３４】
同様に、配列番号8〜17のうちのいずれか1種をそのN末端に含むペプチドまたはタンパク質を、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20ng/kg/分の初期速度で投与することができ、かつ該速度を、約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60ng/kg/分の最終速度まで増加させることができる。例えば、該ペプチドまたはタンパク質を、約10ng/kg/分〜約40ng/kg/分の初期速度で投与することができ、かつ該速度を、約5ng/kg/分〜約20ng/kg/分だけ（例えば、約10ng/kg/分から約15ng/kg/分へと、約15ng/kg/分から約25ng/kg/分へと、約20ng/kg/分から約25ng/kg/分へと、約20ng/kg/分から約30ng/kg/分へと、または約20ng/kg/分から約40ng/kg/分へと）増加させることができる。
【００３５】
アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIVを、約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60ng/kg/分の初期速度で投与することができ、かつ該速度を、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20ng/kg/分の最終速度まで低下させることができる。例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンIIを、約20ng/kg/分〜約40ng/kg/分の初期速度で投与することができ、かつ該速度を、約5ng/kg/分〜約20ng/kg/分だけ（例えば、約40ng/kg/分から約20ng/kg/分へと、約40ng/kg/分から約30ng/kg/分へと、約25ng/kg/分から約20ng/kg/分へと、約20ng/kg/分から約15ng/kg/分へと、または約20ng/kg/分から約10ng/kg/分へと）低下させることができる。
【００３６】
同様に、配列番号8〜17のうちのいずれか1種をそのN末端に含むペプチドまたはタンパク質を、約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60ng/kg/分の初期速度で投与することができ、かつ該速度を、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20ng/kg/分の最終速度まで低下させることができる。例えば、該ペプチドまたはタンパク質を、約20ng/kg/分〜約40ng/kg/分の初期速度で投与することができ、かつ該速度を、約5ng/kg/分〜約20ng/kg/分だけ（例えば、約40ng/kg/分から約20ng/kg/分へと、約40ng/kg/分から約30ng/kg/分へと、約25ng/kg/分から約20ng/kg/分へと、約20ng/kg/分から約15ng/kg/分へと、または約20ng/kg/分から約10ng/kg/分へと）低下させることができる。
【００３７】
アンジオテンシン治療薬は、患者のMAPをモニターしながら用量調整することが可能であり、用量調整は、数分間〜数時間の期間にわたって行うことができる。従って、アンジオテンシン治療薬を投与する速度は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、135、150、165、180、195、210、225もしくは240分間にわたって、または約4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5、21.0、21.5、22.0、22.5、23.0、23.5、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47もしくは48時間またはそれ以上にわたって増加または低下させることができる。
【００３８】
アンジオテンシン治療薬は、標的値を上回るMAPを維持することが必要である限り投与することができる。あるいは、アンジオテンシン治療薬は、より低用量の昇圧薬で患者のMAPを維持できるまで投与することができる。一部の実施形態において、本組成物を、0.1μg/kg/分未満のノルエピネフリン、0.1μg/kg/分未満のエピネフリン、または15μg/kg/分未満のドーパミンで患者の平均動脈圧を70mmHg以上に維持することができるまで投与する。他の実施形態において、本組成物を、6時間未満、6時間〜24時間、または少なくとも24時間、から選択される一定時間にわたって連続投与する。他の実施形態において、組成物を、少なくとも1〜6日間(例えば1〜11日間)連続投与する。
【００３９】
本明細書中で開示される方法は、ヒト被験体においてMAPを増加させる所望の効果を示す、アンジオテンシンIIの任意の好適な形態または類似体を用いることができる。一部の実施形態において、アンジオテンシン治療薬は、アンジオテンシンIIの種に相当する、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6または配列番号7に示される配列を有する。好ましくは、アンジオテンシン治療薬は、ヒトアンジオテンシンIIのアミノ酸配列である配列番号1に示される配列を有する。一部の実施形態において、アンジオテンシン治療薬は、5-L-バリンアンジオテンシンII、1-L-アスパラギン-5-L-バリンアンジオテンシンII、5-L-イソロイシンアンジオテンシンII、および1-L-アスパラギン-5-L-イソロイシンアンジオテンシンIIから選択され、好ましくは5-L-イソロイシンアンジオテンシンII（ヒトアンジオテンシンII; 1-L-アスパラギン酸-5-L-イソロイシンアンジオテンシンII）である。
【００４０】
アンジオテンシン治療薬は、アンジオテンシンIIIの種である、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、または配列番号12に示される配列を有し得る。好ましくは、アンジオテンシンIIIは、ヒトアンジオテンシンIIIのアミノ酸配列である配列番号8に示される配列を有する。一部の実施形態において、アンジオテンシンIIIは、4-L-バリンアンジオテンシンIIIおよび4-L-イソロイシンアンジオテンシンIIIから選択され、好ましくは4-L-イソロイシンアンジオテンシンIII (ヒトアンジオテンシンIII)である。
【００４１】
アンジオテンシン治療薬は、アンジオテンシンIVの種に相当する、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、または配列番号17に示される配列を有し得る。好ましくは、アンジオテンシンIVは、ヒトアンジオテンシンIVに相当する配列番号13に示される配列を有する。一部の実施形態において、アンジオテンシンIVは、3-1-L-アスパラギン-5-L-イソロイシンアンジオテンシンII-L-バリンアンジオテンシンIVおよび3-L-イソロイシンアンジオテンシンIVから選択され、好ましくは3-L-イソロイシンアンジオテンシンIV (ヒトアンジオテンシンIV)である。
【００４２】
一部の実施形態において、アンジオテンシン治療薬は、アンジオテンシンIの種に相当する、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、または配列番号26に示される配列を有する。好ましくは、アンジオテンシン治療薬は、ヒトアンジオテンシンIのアミノ酸配列である配列番号18に示される配列を有する。一部の実施形態において、アンジオテンシン治療薬は、5-L-バリンアンジオテンシンI; 1-L-アスパラギン-5-L-バリンアンジオテンシンI; 5-L-イソロイシンアンジオテンシンI;および1-L-アスパラギン-5-L-イソロイシンアンジオテンシンIから選択され、好ましくは5-L-イソロイシンアンジオテンシンI (ヒトアンジオテンシンI; 1-L-アスパラギン酸-5-L-イソロイシンアンジオテンシンI)である。
【００４３】
一部の実施形態において、アンジオテンシン治療薬は、ヒトアンジオテンシノーゲンに相当する配列番号27に示されるアミノ酸配列を有する。アンジオテンシン治療薬は、製薬上許容可能な塩として(例えばアセテート塩として)製剤化することができる。本明細書中に開示される方法は、ヒト被験体におけるMAPを増加する所望の効果を示す、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンI、アンジオテンシンII、アンジオテンシンIII、またはアンジオテンシンIVの任意の好適な形態または類似体を使用し得る。
【００４４】
配列番号19 (アンジオテンシノーゲン、Homo sapiens; GenBank: AAA51679.1)
MRKRAPQSEMAPAGVSLRATILCLLAWAGLAAGDRVYIHPFHLVIHNESTCEQLAKANAGKPKDPTFIPAPIQAKTSPVDEKALQDQLVLVAAKLDTEDKLRAAMVGMLANFLGFRIYGMHSELWGVVHGATVLSPTAVFGTLASLYLGALDHTADRLQAILGVPWKDKNCTSRLDAHKVLSALQAVQGLLVAQGRADSQAQLLLSTVVGVFTAPGLHLKQPFVQGLALYTPVVLPRSLDFTELDVAAEKIDRFMQAVTGWKTGCSLMGASVDSTLAFNTYVHFQGKMKGFSLLAEPQEFWVDNSTSVSVPMLSGMGTFQHWSDIQDNFSVTEVPFTESACLLLIQPHYASDLDKVEGLTFQQNSLNWMKKLSPRTIHLTMPQLVLQGSYDLQDLLAQAELPAILHTELNLQKLSNDRIRVGEVLNSIFFELEADEREPTESTQQLNKPEVLEVTLNRPFLFAVYDQSATALHFLGRVANPLSTA
【００４５】
本組成物は、様々な濃度のアンジオテンシン治療薬を用いて製剤化することができる。従って、特定の実施形態において、本組成物は、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンIIを、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000μg/mlの濃度で含む。特定の実施形態において、本組成物は、アンジオテンシンIIIを、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、または2000μg/mlの濃度で含む。一部の実施形態において、本組成物は、アンジオテンシンIVまたはアンジオテンシノーゲンを、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、 2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、または4000μg/mlの濃度で含む。他の実施形態において、本組成物は、アンジオテンシン治療薬（例えばアンジオテンシンII）を、約1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5、21.0、21.5、22.0、22.5、23.0、23.5、24.0、24.5または25.0mg/mlの濃度で含む。特定の好ましい実施形態において、本組成物は、アンジオテンシンIIを約2.5mg/mLの濃度で含む。
【００４６】
特定の実施形態において、本組成物は、賦形剤(例えばマンニトール)を含む。
【００４７】
特定の実施形態において、本組成物は、非経口投与(例えば注射または静脈内注入、好ましくは静脈内注入)に適している。
【００４８】
一部の実施形態において、患者は敗血症を有する。患者は、敗血症性ショック、血液分布異常性ショックまたは心原性ショックを有し得る。
【００４９】
一部の実施形態において、患者は、哺乳動物(例えば霊長類、ヒツジ、ブタ、イヌ、または齧歯類、好ましくはヒト)である。
【００５０】
一部の実施形態において、患者は急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を有する。他の実施形態において、患者はARDSを有しない。
【００５１】
一部の実施形態において、患者は、本組成物の投与を受ける120、72、48、24、12、10、8、6または4時間前に、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤の投与を受けたものである。他の実施形態において、患者は、本組成物の投与を受ける120、72、48、24、12、10、8、6または4時間前に、ACE阻害剤の投与を受けていないものである。
【００５２】
アンジオテンシン治療薬の投与速度は、治療中定期的にまたは散発的に得られる患者の平均動脈圧の測定値に応じて、例えば、平均動脈圧をこのレベルまたは既定範囲内(例えば、80〜110mmHg)に維持するため、手動でおよび/または自動で調節することができる。
【００５３】
特定の実施形態において、本発明は、アンジオテンシン治療薬による治療に対する低血圧を有する患者(例えばヒト)の反応を評価する方法であって、患者にアンジオテンシン治療薬を含む初期用量(治療用量または治療用量未満、例えば1ng/kg/分未満または約1ng/kg/分の用量であり得る)の組成物を投与するステップと、治療パラメータ(例えば血圧)の変化について患者を試験するステップとを含む、上記方法を提供する。例えば、患者の治療パラメータは、初期用量の投与前、および初期用量の投与後(例えば、初期用量の投与の少なくとも30分後、好ましくは少なくとも1時間後および/または最大8時間後、好ましくは最大6時間後、例えば1〜6時間後)に再度、評価することができる。初期用量の投与後の治療パラメータの評価と、初期用量の投与前に行われた評価との比較は、アンジオテンシン治療薬による治療の結果としてそのパラメータが増加しているかまたは低下しているかを示すだろう。典型的には、患者の血圧の増加は、アンジオテンシン治療薬による治療に対するポジティブな反応を示す。特定の実施形態において、患者が治療に対してポジティブな反応を示す場合、本方法は、患者に追加用量のアンジオテンシン治療薬を投与するステップをさらに含む。患者がネガティブな反応(例えば、患者の血圧の低下)を示す場合、患者は、典型的には追加用量のアンジオテンシン治療薬を受けない。患者が反応を示さないか、またはわずかな反応しか示さない場合、本方法は、初期用量より高い用量の本組成物を投与するステップと、このより高い用量に対する反応について患者をさらに試験するステップとをさらに含み得る。あるいは、患者が反応を示さないか、またはわずかな反応しか示さない場合、上記患者は、さらなる用量のアンジオテンシン治療薬の投与を受けないこともあり得る。
【００５４】
一部の実施形態では、本方法は、アンジオテンシン治療薬を含む組成物を投与する前に、患者において特性を測定するステップをさらに含む。特性とは、例えば、アンジオテンシンIIの血中濃度、アンジオテンシンIの血中濃度、またはアンジオテンシンIの血中濃度とアンジオテンシンIIの血中濃度との比率であり得る。特性とは、血漿レニン活性、アンジオテンシン変換酵素（ACE）の血中濃度、アルドステロンの血中濃度、抗利尿ホルモン（ADH）の血中濃度、またはアンジオテンシノーゲンの血中濃度であり得る。本方法は、測定値が既定の閾値レベルを超えている場合に、第1の初期速度でアンジオテンシン治療薬を投与するステップを含むことができ、本方法は、測定値が既定の閾値レベル以下である場合に、第2の初期速度でアンジオテンシン治療薬を投与するステップを含むことができる。測定値が、患者がその内因性レニン-アンジオテンシン系に欠陥を有しないことを示唆する（例えば、アンジオテンシンIIの血中濃度が既定の閾値レベル超であるか、アンジオテンシンIの血中濃度が既定の閾値レベル未満であるか、アンジオテンシンIの血中濃度とアンジオテンシンIIの血中濃度との比率が既定の閾値レベル未満であるか、アンジオテンシン変換酵素の血中濃度が既定の閾値レベル超であるか、アルドステロンの血中濃度が既定の閾値レベル超であるか、抗利尿ホルモンの血中濃度が既定の閾値レベル超であるか、またはアンジオテンシノーゲンの血中濃度が既定の閾値レベル未満である）場合には、初期速度は、好ましくは、より高いものとする（例えば、少なくとも15〜40ng/kg/分のアンジオテンシンIもしくはアンジオテンシンII；または少なくとも20〜40ng/kg/分のアンジオテンシンIIIもしくはアンジオテンシンIV）。測定値が、患者がその内因性レニン-アンジオテンシン系に欠陥を有することを示唆する（例えば、アンジオテンシンIIの血中濃度が既定の閾値レベル未満であるか、アンジオテンシンIの血中濃度が既定の閾値レベル超であるか、アンジオテンシンIの血中濃度とアンジオテンシンIIの血中濃度との比率が既定の閾値レベル超であるか、アンジオテンシン変換酵素の血中濃度が既定の閾値レベル未満であるか、アルドステロンの血中濃度が既定の閾値レベル未満であるか、抗利尿ホルモンの血中濃度が既定の閾値レベル未満であるか、またはアンジオテンシノーゲンの血中濃度が既定の閾値レベル超である）場合には、初期速度は、好ましくは、より低いものとする（例えば、15〜20ng/kg/分未満のアンジオテンシンII；または20〜40ng/kg/分未満のアンジオテンシンIIIもしくはアンジオテンシンIV）。
【００５５】
特性を測定するステップは、アンジオテンシンIIの血中濃度を測定することを含むことができる。本方法は、アンジオテンシンIIの血中濃度が、既定の閾値（例えば、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、500、または1000ng/mL）（50ng/mLなど）以下である場合に、初期速度（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分未満）（20ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、アンジオテンシンIIの血中濃度が、既定の閾値（例えば、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、500、または1000ng/mL）（50ng/mLなど）以下である場合に、初期速度（例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分未満）（40ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIII、またはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。本方法は、アンジオテンシンIIの血中濃度が、既定の閾値（例えば、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、500、または1000ng/mL）（50ng/mLなど）超である場合に、初期速度（例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分）（少なくとも20ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、アンジオテンシンIIの血中濃度が、既定の閾値（例えば、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、500、または1000ng/mL）（50ng/mLなど）超である場合に、初期速度（例えば、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分）（少なくとも40ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIII、またはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。
【００５６】
特性を測定するステップは、アンジオテンシンIの血中濃度を測定することを含むことができる。本方法は、アンジオテンシンIの血中濃度が、少なくとも既定の閾値（例えば、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、または5000pg/mL）（500pg/mLなど）である場合に、初期速度（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分未満）（20ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、アンジオテンシンIの血中濃度が、少なくとも既定の閾値（例えば、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、または5000pg/mL）（500pg/mLなど）である場合に、初期速度（例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分未満）（40ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。本方法は、アンジオテンシンIの血中濃度が、既定の閾値（例えば、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、または5000pg/mL）（500pg/mLなど）未満である場合に、初期速度（例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分）（少なくとも20ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、アンジオテンシンIの血中濃度が、既定の閾値（例えば、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、または5000pg/mL）（500pg/mLなど）未満である場合に、初期速度（例えば、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分）（少なくとも40ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIII、またはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。
【００５７】
特性を測定するステップは、アンジオテンシンIとアンジオテンシンIIとの比率を測定することを含むことができる。本方法は、アンジオテンシンIとアンジオテンシンIIとの比率が、少なくとも既定の閾値（例えば、1：100、1：50、1：20、1：19、1：18、1：17、1：16、1：15、1：14、1：13、1：12、1：11、1：10、1：9、1：8、1：7、1：6、1：5、1：4、1：3、1：2、1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、11：1、12：1、13：1、14：1、15：1、16：1、17：1、18：1、19：1、20：1、50：1、または100：1）（1：1など）である場合に、初期速度（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分未満）（20ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、アンジオテンシンIとアンジオテンシンIIとの比率が、少なくとも既定の閾値（例えば、1：100、1：50、1：20、1：19、1：18、1：17、1：16、1：15、1：14、1：13、1：12、1：11、1：10、1：9、1：8、1：7、1：6、1：5、1：4、1：3、1：2、1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、11：1、12：1、13：1、14：1、15：1、16：1、17：1、18：1、19：1、20：1、50：1、または100：1）（1：1など）である場合に、初期速度（例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分未満）（40ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。本方法は、アンジオテンシンIとアンジオテンシンIIとの比率が、既定の閾値（例えば、1：100、1：50、1：20、1：19、1：18、1：17、1：16、1：15、1：14、1：13、1：12、1：11、1：10、1：9、1：8、1：7、1：6、1：5、1：4、1：3、1：2、1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、11：1、12：1、13：1、14：1、15：1、16：1、17：1、18：1、19：1、20：1、50：1、または100：1）（1：1など）未満である場合に、初期速度（例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分）（少なくとも20ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、アンジオテンシンIとアンジオテンシンIIとの比率が、既定の閾値（例えば、1：100、1：50、1：20、1：19、1：18、1：17、1：16、1：15、1：14、1：13、1：12、1：11、1：10、1：9、1：8、1：7、1：6、1：5、1：4、1：3、1：2、1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、11：1、12：1、13：1、14：1、15：1、16：1、17：1、18：1、19：1、20：1、50：1、または100：1）（1：1など）未満である場合に、初期速度（例えば、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分）（少なくとも40ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIII、またはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。
【００５８】
特性を測定するステップは、血漿レニン活性を測定することを含むことができる。本方法は、血漿レニン活性が、既定の閾値（例えば、50、20、10、5、4、3、2、1.5、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、または0.01μIU/mL）（1.2μIU/mLなど）未満である場合に、初期速度（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分未満）（20ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、血漿レニン活性が、既定の閾値（例えば、50、20、10、5、4、3、2、1.5、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、または0.01μIU/mL）（1.2μIU/mLなど）未満である場合に、初期速度（例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分未満）（40ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIII、またはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。本方法は、血漿レニン活性が、少なくとも既定の閾値（例えば、50、20、10、5、4、3、2、1.5、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、または0.01μIU/mL）（1.2μIU/mLなど）である場合に、初期速度（例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分）（少なくとも20ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、血漿レニン活性が、少なくとも既定の閾値（例えば、50、20、10、5、4、3、2、1.5、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、または0.01μIU/mL）（1.2μIU/mLなど）である場合に、初期速度（例えば、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分）（少なくとも40ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIII、またはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。
【００５９】
特性を測定するステップは、アンジオテンシン変換酵素（ACE）の血中濃度を測定することを含むことができる。本方法は、ACEの血中濃度が、既定の閾値（例えば、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、500、または1000nmol/mL）（40nmol/mLなど）未満である場合に、初期速度（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分未満）（20ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、ACEの血中濃度が、既定の閾値（例えば、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、500、または1000nmol/mL）（40nmol/mLなど）未満である場合に、初期速度（例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分未満）（40ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。本方法は、ACEの血中濃度が、少なくとも既定の閾値（例えば、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、500、または1000nmol/mL）（40nmol/mLなど）である場合に、初期速度（例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分）（少なくとも20ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、ACEの血中濃度が、少なくとも既定の閾値（例えば、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、500、または1000nmol/mL）（40nmol/mLなど）である場合に、初期速度（例えば、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分）（少なくとも40ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIII、またはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。
【００６０】
特性を測定するステップは、アルドステロンの血中濃度を測定することを含むことができる。本方法は、アルドステロンの血中濃度が、既定の閾値（例えば、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、40、50、80、または100ng/dL）（5ng/dLなど）未満である場合に、初期速度（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分未満）（20ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、アルドステロンの血中濃度が、既定の閾値（例えば、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、40、50、80、または100ng/dL）（5ng/dLなど）未満である場合に、初期速度（例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分未満）（40ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIII、またはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。本方法は、アルドステロンの血中濃度が、少なくとも既定の閾値（例えば、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、40、50、80、または100ng/dL）（5ng/dLなど）である場合に、初期速度（例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分）（少なくとも20ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、アルドステロンの血中濃度が、少なくとも既定の閾値（例えば、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、40、50、80、または100ng/dL）（5ng/dLなど）である場合に、初期速度（例えば、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分）（少なくとも40ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIII、またはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。
【００６１】
特性を測定するステップは、抗利尿ホルモン（ADH）の血中濃度を測定することを含むことができる。本方法は、ADHの血中濃度が、既定の閾値（例えば、0.05、0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11、12、13、14、15、20、25、30、40、50、または100pg/mL）（2.5pg/mLなど）未満である場合に、初期速度（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分未満）（20ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、ADHの血中濃度が、既定の閾値（例えば、0.05、0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11、12、13、14、15、20、25、30、40、50、または100pg/mL）（2.5pg/mLなど）未満である場合に、初期速度（例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分未満）（40ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIII、またはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。本方法は、ADHの血中濃度が、少なくとも既定の閾値（例えば、0.05、0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11、12、13、14、15、20、25、30、40、50、または100pg/mL）（2.5pg/mLなど）である場合に、初期速度（例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分）（少なくとも20ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、ADHの血中濃度が、少なくとも既定の閾値（例えば、0.05、0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11、12、13、14、15、20、25、30、40、50、または100pg/mL）（2.5pg/mLなど）である場合に、初期速度（例えば、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分）（少なくとも40ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIII、またはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。
【００６２】
特性を測定するステップは、アンジオテンシノーゲンの血中濃度を測定することを含むことができる。本方法は、アンジオテンシノーゲンの血中濃度が、少なくとも既定の閾値（例えば、5、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、2000、5000、または10,000ng/mL）（250ng/mLなど）である場合に、初期速度（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分未満）（20ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、アンジオテンシノーゲンの血中濃度が、少なくとも既定の閾値（例えば、5、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、2000、5000、または10,000ng/mL）（250ng/mLなど）である場合に、初期速度（例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分未満）（40ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。本方法は、アンジオテンシノーゲンの血中濃度が、既定の閾値（例えば、5、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、2000、5000、または10,000ng/mL）（250ng/mLなど）未満である場合に、初期速度（例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分）（少なくとも20ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、アンジオテンシノーゲンの血中濃度が、既定の閾値（例えば、5、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、2000、5000、または10,000ng/mL）（250ng/mLなど）未満である場合に、初期速度（例えば、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分）（少なくとも40ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIII、またはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。
【００６３】
本方法は、患者の肺機能を評価するステップをさらに含むことができ、このとき、肺機能を評価するステップは、患者が肺機能障害を有するか否かを決定することを含む。例えば、患者が、呼吸器疾患、炎症性肺疾患、気道感染症、拘束性肺疾患、肺癌、胸腔疾患、肺血管疾患（肺塞栓症など）、急性呼吸窮迫症候群、もしくは肺外傷から選択される急性または慢性肺状態を有する場合に、該患者は肺機能障害を有し得る。患者が肺機能障害を有しない場合には、初期速度は、好ましくは、より高いものとする（例えば、少なくとも15〜40ng/kg/分のアンジオテンシンIもしくはアンジオテンシンII；または少なくとも20〜40ng/kg/分のアンジオテンシンIIIもしくはアンジオテンシンIV）。患者が肺機能障害を有する場合には、初期速度は、好ましくは、より低いものとする（例えば、15〜20ng/kg/分未満のアンジオテンシンII；または20〜40ng/kg/分未満のアンジオテンシンIIIもしくはアンジオテンシンIV）。
【００６４】
本方法は、患者が肺機能障害を有する場合に、初期速度（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分未満）（20ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、患者が肺機能障害を有する場合に、初期速度（例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分未満）（40ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。本方法は、患者が肺機能障害を有しない場合に、初期速度（例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分）（少なくとも20ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、患者が肺機能障害を有しない場合に、初期速度（例えば、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分）（少なくとも40ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIII、またはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。
【００６５】
本方法は、患者が急性呼吸窮迫症候群を有するか否かを決定するステップをさらに含むことができる。患者が急性呼吸窮迫症候群を有しない場合には、初期速度は、好ましくは、より高いものとする（例えば、少なくとも15〜40ng/kg/分のアンジオテンシンIもしくはアンジオテンシンII；または少なくとも20〜40ng/kg/分のアンジオテンシンIIIもしくはアンジオテンシンIV）。患者が急性呼吸窮迫症候群を有する場合には、初期速度は、好ましくは、より低いものとする（例えば、15〜20ng/kg/分未満のアンジオテンシンII；または20〜40ng/kg/分未満のアンジオテンシンIIIもしくはアンジオテンシンIV）。本方法は、患者が急性呼吸窮迫症候群を有する場合に、初期速度（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分未満）（20ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、患者が急性呼吸窮迫症候群を有する場合に、初期速度（例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分未満）（40ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。本方法は、患者が急性呼吸窮迫症候群を有しない場合に、初期速度（例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分）（少なくとも20ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、患者が急性呼吸窮迫症候群を有しない場合に、初期速度（例えば、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分）（少なくとも40ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIII、またはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。
【００６６】
本方法は、先行する期間内に患者がアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACE阻害剤）の投与を受けたか否かを決定するステップをさらに含むことができる。先行する期間内に患者がアンジオテンシン変換酵素阻害剤の投与を受けていない場合には、初期速度は、好ましくは、より高いものとする（例えば、少なくとも15〜40ng/kg/分のアンジオテンシンIもしくはアンジオテンシンII；または少なくとも20〜40ng/kg/分のアンジオテンシンIIIもしくはアンジオテンシンIV）。先行する期間内に患者がアンジオテンシン変換酵素阻害剤の投与を受けた場合には、初期速度は、好ましくは、より低いものとする（例えば、15〜20ng/kg/分未満のアンジオテンシンII；または20〜40ng/kg/分未満のアンジオテンシンIIIもしくはアンジオテンシンIV）。先行する期間とは、約1時間〜約72時間（約1時間〜約48時間、約1時間〜約24時間、約1時間〜約12時間、または約1時間〜約6時間など）であり得る。先行する期間とは、72時間未満、48時間未満、24時間未満、12時間未満、または6時間未満であり得る。ACE阻害剤は、ペリンドプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル（fosinopril）、モエキシプリル（moexipril）、キナプリル、トランドラプリル、およびラミプリルから選択することができる。
【００６７】
本方法は、先行する期間内に患者がACE阻害剤の投与を受けた場合に、初期速度（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分未満）（20ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、先行する期間内に患者がACE阻害剤の投与を受けた場合に、初期速度（例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分未満）（40ng/kg/分未満など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIIIまたはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。本方法は、先行する期間内に患者がACE阻害剤の投与を受けていない場合に、初期速度（例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25ng/kg/分）（少なくとも20ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンII）を投与するステップを含むことができる。本方法は、先行する期間内に患者がACE阻害剤の投与を受けていない場合に、初期速度（例えば、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45ng/kg/分）（少なくとも40ng/kg/分など）でアンジオテンシン治療薬（例えば、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンIII、またはアンジオテンシンIV）を投与するステップを含むことができる。
【００６８】
アンジオテンシン治療薬
アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンI、アンジオテンシンII、アンジオテンシンIIIおよびアンジオテンシンIVは、身体によって天然に産生されるホルモンであり、血管収縮およびナトリウム再吸収を介して血圧を調節する。アンジオテンシンII投与の血行力学的効果は多くの臨床研究の対象とされ、全身および腎臓の血流に対する有意な効果を示している(Harrison-Bernard, L.M., The renal renin-angiotensin system. Adv Physiol Educ, (2009) 33(4)：p. 270-74)。アンジオテンシンは、血管平滑筋緊張度および細胞外液ホメオスタシスの調節を介して血圧を調節するレニンアンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)によって産生されるホルモンである。用語「アンジオテンシン治療薬」は、さらに具体性を伴うことなく、本開示においてはアンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンI、アンジオテンシンII、アンジオテンシンIII、および/またはアンジオテンシンIV、ならびにそれらの類似体および混合物を指す。アンジオテンシン治療薬は、血管収縮およびナトリウム保持を誘導することによって血管系に対するその作用を媒介するため、多くの高血圧治療法の標的である。アンジオテンシン治療薬は、その全身性作用に加え、腎臓の輸出細動脈に対して、血流が低下した場合に糸球体ろ過を維持するという顕著な作用を有する。アンジオテンシンIIはまた、近位尿細管中のNa+/H+交換輸送体を刺激し、アルドステロンおよびバソプレシンの放出を誘導することにより、腎臓におけるナトリウム再吸収も調節する(Harrison-Bernard, L.M., The renal renin-angiotensin system. Adv Physiol Educ, 2009. 33(4)：p. 270-4)。
【００６９】
本開示の組成物中で、また本開示の方法のために使用し得るアンジオテンシン治療薬は、Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe(配列番号1)(5-イソロイシンアンジオテンシンII、5-L-イソロイシンアンジオテンシンII、1-アスパラギン酸-5-イソロイシンアンジオテンシンII、および1-L-アスパラギン酸-5-L-イソロイシンアンジオテンシンIIとも呼ばれる)であり得る。配列番号1は、ヒトおよび他の種(例えばウマ、ブタ等)において天然に存在するオクタペプチドである。イソロイシンをバリンで置換して、5-バリンアンジオテンシンII(Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe(配列番号2))を得ることもできる。他のアンジオテンシンII類似体、例えば[Asn1-Phe4]-アンジオテンシンII(配列番号3)、ノナペプチドAsn-Arg-Val-Tyr-Tyr-Val-His-Pro-Phe(配列番号4)、[Asn1-Ile5-Ile8]-アンジオテンシンII(配列番号5)、[Asn1-Ile5-Ala8]-アンジオテンシンII(配列番号6)および[Asn1-ジヨードTyr4-Ile5]-アンジオテンシンII(配列番号7)などを用いることもできる。アンジオテンシンIIは、例えば、C末端アミド化、N末端アセチル化またはジヨード-チロシンなどの修飾を組み込むために固相ペプチド合成によって合成してもよい。用語「アンジオテンシンII」は、さらなる具体性を伴うことなく、これらの様々な形態ならびにそれらの組み合わせの任意のものを指すことを意図する。
【００７０】
一部の態様において、アンジオテンシン治療薬は、好ましくは、現在の優れた製造条件下(under currect good manufacturing conditions)(cGMP)で製造された、5-L-バリンアンジオテンシンII、5-L-バリンアンジオテンシンIIアミド、5-L-イソロイシンアンジオテンシンII、および5-L-イソロイシンアンジオテンシンIIアミドまたはその製薬上許容可能な塩から選択することができる。一部の態様において、本組成物は、異なる形態のアンジオテンシンIIを異なる割合で含み得る(例えば、5-L-バリンアンジオテンシンIIと5-L-イソロイシンアンジオテンシンIIとの混合物)。一部の実施形態において、本組成物は、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンI、アンジオテンシンII、アンジオテンシンIII、および/またはアンジオテンシンIVの混合物を含む。例えば、本組成物は、様々なパーセンテージでの、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンI、アンジオテンシンII、アンジオテンシンIII、および/またはアンジオテンシンIVの異なる形態の混合物を含み得る。アンジオテンシン治療薬を含む組成物は、非経口投与(例えば、注射または静脈内注入)に好適であり得る。
【００７１】
本開示の組成物中で、また本開示の方法のために使用し得るアンジオテンシンIII治療薬は、Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe(配列番号8)であり得る。配列番号8は、ヒトおよび他の種(例えばウマ、ブタ等)において天然に存在するヘプタペプチドである。イソロイシンをバリンで置換して、Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe(配列番号9)を得ることもできる。他のアンジオテンシンIII類似体、例えば[Phe3]-アンジオテンシンIII(配列番号10)、[Ile4-Ala7]-アンジオテンシンIII(配列番号11)、および[ジヨードTyr3-Ile4]-アンジオテンシンIII(配列番号12)などを用いることもできる。アンジオテンシンIIIは、例えば、C末端アミド化、N末端アセチル化またはジヨード-チロシンなどの修飾を組み込むために固相ペプチド合成によって合成してもよい。用語「アンジオテンシンIII」は、さらなる具体性を伴うことなく、これらの様々な形態ならびにそれらの組み合わせの任意のものを指すことを意図する。
【００７２】
一部の態様において、アンジオテンシン治療薬は、好ましくは、現在の優れた製造条件下(under currect good manufacturing conditions)(cGMP)で製造された、4-L-バリンアンジオテンシンIII、4-L-バリンアンジオテンシンIIIアミド、4-L-イソロイシンアンジオテンシンIII、および4-L-イソロイシンアンジオテンシンIIIアミドまたはその製薬上許容可能な塩から選択することができる。
【００７３】
アンジオテンシンIVはアンジオテンシンIIIの代謝物である。本開示の組成物中で、また本開示の方法のために使用し得るアンジオテンシンIV治療薬は、Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe(配列番号13)であり得る。配列番号13は、ヒトおよび他の種(例えばウマ、ブタ等)において天然に存在するヘキサペプチドである。イソロイシンをバリンで置換して、Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe(配列番号14)を得ることもできる。他のアンジオテンシンIV類似体、例えば[Phe2]-アンジオテンシンIV(配列番号15)、[Ile3-Ala6]-アンジオテンシンIV(配列番号16)、および[ジヨードTyr2-Ile3]-アンジオテンシンIV(配列番号17)などを用いることもできる。アンジオテンシンIVは、例えば、C末端アミド化、N末端アセチル化またはジヨード-チロシンなどの修飾を組み込むために固相ペプチド合成によって合成してもよい。用語「アンジオテンシンIV」は、さらなる具体性を伴うことなく、これらの様々な形態ならびにそれらの組み合わせの任意のものを指すことを意図する。
【００７４】
一部の態様において、アンジオテンシンIVを含む組成物は、好ましくは、現在の優れた製造条件下(under currect good manufacturing conditions)(cGMP)で製造された、3-L-バリンアンジオテンシンIV、3-L-バリンアンジオテンシンIVアミド、3-L-イソロイシンアンジオテンシンIV、および3-L-イソロイシンアンジオテンシンIVアミドまたはその製薬上許容可能な塩から選択することができる。
【００７５】
本開示の組成物中で、また本開示の方法のために使用し得るアンジオテンシン治療薬は、Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu(配列番号18)であり得る(5-L-イソロイシンアンジオテンシンIとも呼ばれる)。配列番号18は、ヒトおよび他の種(例えばウマ、ブタ等)において天然に存在するデカペプチドである。イソロイシンをバリンで置換して、5-L-バリンアンジオテンシンI、Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe-His-Leu(配列番号19)を得ることもできる。他のアンジオテンシンI類似体、例えば[Asn1-Phe4]-アンジオテンシンI(配列番号20)、ノナペプチドArg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu(配列番号21)、オクタペプチドVal-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu(配列番号22)、[Asn1]-アンジオテンシンI Asn-Arg-Val-Tyr-Tyr-Val-His-Pro-Phe-His-Leu(配列番号23)、[Asn1-Ile5-Ile8]-アンジオテンシンI(配列番号24)、[Asn1-Ile5-Ala8]-アンジオテンシンI(配列番号25)、および[Asn1-ジヨードTyr4-Ile5]-アンジオテンシンI(配列番号26)などを用いることもできる。アンジオテンシンIは、例えば、C末端アミド化、N末端アセチル化またはジヨード-チロシンなどの修飾を組み込むために固相ペプチド合成によって合成してもよい。用語「アンジオテンシンI」は、さらなる具体性を伴うことなく、これらの様々な形態ならびにそれらの組み合わせの任意のものを指すことを意図する。
【００７６】
アンジオテンシン治療薬は、上記ペプチドの任意の好適な塩、脱保護形態、アセチル化形態、脱アセチル化形態、および/またはプロドラッグ形態として用いることが可能であり、例えば、米国特許公開第2011/0081371号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)中に開示されるペグ化(PEG付加)形態のペプチドまたはコンジュゲートが挙げられる。用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で上記のペプチドを生成または放出することができる任意の前駆体化合物を指す。このようなプロドラッグは、本発明のペプチドを形成するために選択的に切断されるより大きなペプチドであり得る。例えば、一部の態様において、プロドラッグは、特定の内因性または外因性酵素の作用によりアンジオテンシンIIの産生を生じさせることができるアンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンI、またはその相同体であり得る。別の例では、プロドラッグは、アンジオテンシンIIIおよびアンジオテンシンIVをそれぞれ生じ得るアンジオテンシンII、アンジオテンシンIII、またはそれらのホモログであり得る。さらなるプロドラッグとしては、保護アミノ酸を有する(例えば、1つ以上のカルボン酸基および/またはアミノ基に保護基を有する)ペプチドが挙げられる。アミノ基に適した保護基は、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブチルオキシカルボニル(BOC)基、フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)基、ホルミル基、およびアセチルまたはアシル基である。カルボン酸基に適した保護基は、エステル(例えばベンジルエステルまたはt-ブチルエステル)である。本発明は、アミノ酸の置換、欠失、付加を有するアンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンI、アンジオテンシンII、アンジオテンシンIIIおよび/もしくはアンジオテンシンIV、ならびに/または前駆体ペプチドの使用も想定し、置換および付加としては標準的なDおよびLアミノ酸ならびに修飾アミノ酸(例えばアミド化アミノ酸およびアセチル化アミノ酸)が挙げられ、ここでベースペプチド配列の治療活性が薬理学的に有用なレベルに維持される。
【００７７】
一部の実施形態において、アンジオテンシン治療薬は、ペプチドまたはタンパク質であって、そのペプチドまたはタンパク質のN末端が配列番号1〜26のいずれか1つに示されるアミノ酸配列からなるものである。好ましい実施形態において、ペプチドまたはタンパク質のN末端は、配列番号18に示されるアミノ酸配列からなる。より好ましい実施形態において、ペプチドまたはタンパク質のN末端は、配列番号28(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile)に示されるアミノ酸配列からなる。特定の好ましい実施形態において、ペプチドまたはタンパク質は、配列番号27に示される配列と少なくとも95％の配列相同性を有する。例えば、ペプチドまたはタンパク質は、配列番号27に示される配列と少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％の配列相同性を有し得る。ペプチドまたはタンパク質のN末端は、配列番号1〜26または配列番号28のいずれか1つに示されるアミノ酸配列からなるものであり、ペプチドまたはタンパク質は、配列番号27に示される配列と少なくとも95％、96％、97％、98％、または99％の配列相同性を有し得る。ペプチドまたはタンパク質は、配列番号27に示される配列よりも長くてもまたは短くてもよく、例えば約10アミノ酸〜約2000アミノ酸長、約100〜約2000、約100〜約1500、約100〜約1000、約200〜約2000、約200〜約1500、約200〜約1000、約500〜約2000、約500〜約1500、約500〜約1000、約10〜約1000アミノ酸、約10〜約500アミノ酸、約10〜約400アミノ酸、約10〜約300アミノ酸、約10〜約200アミノ酸、約10〜約100アミノ酸、約10〜約50アミノ酸、約20〜約500アミノ酸、約20〜約400アミノ酸、約20〜約300アミノ酸、約20〜約200アミノ酸、約20〜約100アミノ酸、約20〜約50アミノ酸、約25〜約500アミノ酸、約25〜約400アミノ酸、約25〜約300アミノ酸、約25〜約200アミノ酸、約25〜約100アミノ酸、または約25〜約50アミノ酸長であり得る。例えば、ペプチドまたはタンパク質のN末端は、配列番号1〜26または配列番号28のいずれか1つに示されるアミノ酸配列からなるものであり、ペプチドまたはタンパク質は、配列番号27に示される配列と少なくとも95％、96％、97％、98％、または99％の配列相同性を有し、ペプチドまたはタンパク質は、約10アミノ酸〜約2000アミノ酸長であり得る。ペプチドまたはタンパク質は、例えばin vivoにおけるアンジオテンシン治療薬の半減期を高めるために、（例えばそのC末端に）抗体Fc断片を含んでもよい。そのような融合タンパク質は、配列番号27と10％未満の配列相同性を有することが予想され得る。ペプチドまたはタンパク質は、例えばアンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンI、アンジオテンシンII、アンジオテンシンIII、および/またはアンジオテンシンIVと比較して特定の患者においてより好ましい薬物動態学および/または薬力学を生じ得る、グリコシル化および/またはPEG付加などの1種以上の修飾を含んでもよい。
【００７８】
一部の実施形態において、ペプチドまたはタンパク質は、アンジオテンシンIIとしての活性の約1％〜約1000％、例えば約2％〜約500％または約5％〜約200％を有する。好ましい実施形態において、ペプチドまたはタンパク質は、アンジオテンシンIIとしての活性の約10％〜約1000％、例えば約20％〜約500％または約30％〜約300％を有する。活性とは、アンジオテンシン治療薬が患者の血圧（例えばMAP）を上昇させる能力を指す。例えば、同じ量で患者の血圧を上昇させるために重量でアンジオテンシンIIよりも3倍高い投与速度を要するアンジオテンシン治療薬は、アンジオテンシンIIの活性の約33％を有する。アンジオテンシノーゲンの分子量はアンジオテンシンIIの分子量のおよそ60倍であり、そのため例えば、アンジオテンシノーゲンの活性はアンジオテンシンIIの活性の約2％である。アンジオテンシンIIと抗体のFc断片からなる融合ペプチドは、アンジオテンシノーゲンと類似の分子量を有し、かかる融合ペプチドは、好ましい薬物動態学を示す融合物について約2％よりも高い活性を示すことが予想され得る。
【００７９】
治療上有効な物質の用量
一般的に、アンジオテンシン治療薬は血圧を増加させ、低血圧の患者は、正常な患者に観察される昇圧応答と同様の応答を示すためには、より多くの用量を必要とし得る。アンジオテンシン治療薬を含む組成物は、少なくとも約10〜15mmHgの血圧の増加を達成するために十分な速度で投与することが可能であり、また場合によりアンジオテンシン治療薬を投与する速度は、他の生理学的パラメータ(例えば、腎臓血管抵抗性、腎臓血流、ろ過率、平均動脈圧等)の変化に応じて変動させることができる。例えば、アンジオテンシン治療薬の投与速度は、約2ng/kg/分〜約20ng/kg/分から開始することが可能であり、さらに平均動脈圧(「MAP」)に基づいて増加させる。一部の態様において、投与速度は、MAPが約70mmHg、約80mmHg、約90mmHg、約100mmHg、約110mmHg等を超えないように増加させることができる。例えば、治療経過の一部または全体の間、患者を、MAPの連続的、周期的または一時的測定値を提供するモニターに連結することができる。投与速度は、患者のMAPを所望の範囲内(例えば、80〜110mmHg)または(例えば上記に示される)所望の閾値未満に維持するために手動で(例えば医師もしくは看護師により)、または自動的に(例えば、モニターから受け取ったMAP値に応じて本組成物の送達を調節することができる医療機器により)調節することができる。
【００８０】
アンジオテンシン治療薬を含む組成物は、少なくとも8時間、少なくとも24時間、および8時間〜24時間、から選択される一定時間にわたって投与することができる。アンジオテンシン治療薬を含む組成物は、少なくとも2〜6日間(例えば2〜11日間)にわたって連続的に、2〜6日間、少なくとも2〜6日間(例えば2〜11日間)の期間において1日8時間にわたって連続的に投与することができる。長期間注入後は、ウィーニング期間(weaning period)(数時間〜数日間)が有利であり得る。
【００８１】
アンジオテンシン治療薬を含む組成物は、1種以上の追加的な医薬品をさらに含み得る。例えば、アンジオテンシン治療薬は、アルブミンと共に投与し得る。投与される追加的な医薬品の量は、アンジオテンシン治療薬および追加的な医薬品を含む治療の累積治療効果に応じて変動し得る。例えば、投与されるアルブミンの量は、第1日目に体重1キログラム当たりアルブミン1グラム、続いて毎日20〜40グラムの、静脈内投与であり得る。さらに他の追加的な医薬品は、ミドドリン、オクトレオチド、ソマトスタチン、バソプレシン類似体、オルニプレシン、テルリプレシン、ペントキシフィリン、アセチルシステイン、ノルエピネフリン、ミソプロストール等の任意の1種以上であり得る。一部の態様において、上記疾患に伴うナトリウム排出機能障害を治療するために、他のナトリウム利尿ペプチドをアンジオテンシン治療薬と組み合わせて用いることもできる。例えば、ナトリウム利尿ペプチドとして、任意のタイプの心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)、および/またはマンバ属(Dendroaspis)ナトリウム利尿ペプチド等を挙げることができる。幾つかの利尿化合物をアンジオテンシン治療薬と組み合わせて用いて尿排出を誘導することもできる。例えば、キサンチン(例えばカフェイン、テオフィリン、テオブロミン)、チアジド(例えばベンドロフルメチアジド、ヒドロクロロチアジド)、カリウム保持性利尿薬(例えばアミロライド、スピロノラクトン、トリアムテレン、カンレノ酸カリウム)、浸透性利尿薬(例えばグルコース(とりわけ制御不良の糖尿病において)、マンニトール)、ループ利尿薬(例えばブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トラセミド)、炭酸脱水酵素阻害薬(例えばアセタゾールアミド、ドルゾラミド)、Na-H交換体アンタゴニスト(例えばドーパミン)、水利尿薬(例えばゴールデンロッド、ビャクシン)、アルギニンバソプレシン受容体2アンタゴニスト(例えばアムホテリシンB、クエン酸リチウム)、酸性化塩(例えばCaCl2、NH4Cl)、エタノール、水等の任意の1種以上を、アンジオテンシン治療薬と組み合わせて用いて患者を治療することもできる。上記の追加的な医薬品のリストは単なる例示にすぎず、低血圧および関連の病状の治療に有用であり得る任意の他の医薬品を含み得る。
【００８２】
賦形剤
本発明の医薬組成物は、当技術分野で周知の希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤および他の物質も含み得る。用語「製薬上許容可能な担体」は、本発明の治療上有効な物質(例えば、アンジオテンシンIIなどのアンジオテンシン治療薬)と共に患者に投与することが可能であり、かつ治療上有効な物質の薬理学的活性を破壊しない非毒性担体を指す。用語「製薬上許容可能な」は、活性成分(1つまたは複数)の生物学的活性の有効性を妨げない非毒性物質を意味する。担体の特徴は、投与経路によって決まる。用語「賦形剤」は、製剤または組成物中の製薬上の活性成分ではない添加剤を指す。
【００８３】
当業者であれば、任意の1種の賦形剤の選択が、任意の他の賦形剤の選択に影響を及ぼし得るということを理解するであろう。例えば、特定の賦形剤の選択は、賦形剤の組み合わせが望ましくない作用を生じる可能性があるために1種以上のさらなる賦形剤の使用を排除し得る。当業者であれば、（用いる場合は）どの賦形剤を本発明の組成物中に含めるかを経験的に決定することができるであろう。本発明の賦形剤として、限定するものではないが、共溶媒、可溶化剤、緩衝剤、pH調整剤、増量剤、界面活性剤、カプセル化剤、張性調節剤、安定化剤、保護剤、および粘度調整剤を挙げることができる。一部の態様において、本発明の組成物に製薬上許容可能な担体を含めることが有利であり得る。
【００８４】
可溶化剤
一部の態様において、本発明の組成物に可溶化剤を含めることが有利であり得る。可溶化剤は、本製剤または組成物の成分のいずれか(例えばアンジオテンシン治療薬(例えばアンジオテンシンII)または賦形剤など)の溶解性を増加させるために有用であり得る。本明細書中に記載される可溶化剤は、網羅的リストを構成することを意図するものではなく、本発明の組成物中で使用し得る例示的可溶化剤としてのみ提供される。特定の態様において、可溶化剤としては、限定するものではないが、例えばエチルアルコール、tert-ブチルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、および任意の製薬上許容可能な塩および/またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８５】
pH調整剤
一部の態様において、本発明の組成物にpH調整剤を含めることによって本組成物のpHを調整することが有利であり得る。製剤または組成物のpHの改変は、例えば、治療上有効な物質の安定性または溶解性に有利な効果を有し得るか、あるいは非経口投与に適した製剤または組成物の作製に有用であり得る。pH調整剤は、当技術分野において周知である。従って、本明細書中に記載されるpH調整剤は、網羅的リストを構成することを意図するものではなく、本発明の組成物中で使用し得る例示的pH調整剤としてのみ提供される。pH調整剤としては、例えば、酸および塩基が挙げられる。一部の態様において、pH調整剤としては、限定するものではないが、例えば酢酸、塩酸、リン酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびそれらの組み合わせなどが挙げられる。
【００８６】
本発明の組成物のpHは、本製剤または組成物に所望の特性を与える任意のpHであってよい。所望の特性としては、例えば、安定性、他のpHの組成物と比較した、治療上有効な物質の保持の増加、ろ過効率の改善を挙げることができる。一部の態様において、本発明の組成物のpHは、約3.0〜約9.0、例えば、約5.0〜約7.0であり得る。特定の態様において、本発明の組成物のpHは、5.5±0.1、5.6±0.1、5.7±0.1、5.8±0.1、5.9±0.1、6.0±0.1、6.1±0.1、6.2±0.1、6.3±0.1、6.4±0.1または6.5±0.1であり得る。
【００８７】
緩衝剤
一部の態様において、組成物中に1種以上の緩衝剤を含めることによってpHを緩衝することが有利であり得る。特定の態様において、緩衝剤は、例えば、約5.5、約6.0、または約6.5のpKaを有し得る。当業者であれば、本発明の組成物に含めるため、そのpKaおよび他の特性に基づいて適切な緩衝剤を選択し得ることを理解するであろう。緩衝剤は、当技術分野において周知である。従って、本明細書中に記載される緩衝剤は、網羅的リストを構成することを意図するものではなく、本発明の組成物中で使用し得る例示的緩衝剤としてのみ提供される。特定の態様において、緩衝剤は、以下：トリス、トリスHCl、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アルコルビン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムとリン酸カリウムの組み合わせ、トリス/トリスHCl、重炭酸ナトリウム、リン酸アルギニン、アルギニン塩酸塩、ヒスチジン塩酸塩、カコジル酸塩、コハク酸塩、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、マレイン酸塩、ビス-トリス、リン酸塩、炭酸塩、および任意の製薬上許容可能な塩および/またはそれらの組み合わせ、の1種以上を含むことができる。
【００８８】
界面活性剤
一部の態様において、本発明の組成物に界面活性剤を含めることが有利であり得る。界面活性剤は、一般的には液体組成物の表面張力を低下させる。界面活性剤は、ろ過の容易性の改善などの有利な特性を提供し得る。界面活性剤はまた、乳化剤および/または可溶化剤としても作用し得る。界面活性剤は、当技術分野において周知である。従って、本明細書中に記載される界面活性剤は、網羅的リストを構成することを意図するものではなく、本発明の組成物中で使用し得る例示的界面活性剤としてのみ提供される。含め得る界面活性剤としては、限定するものではないが、例えば、ポリソルベート(例えばポリソルベート20およびポリソルベート80)などのソルビタンエステル、リポ多糖、ポリエチレングリコール(例えばPEG400およびPEG3000)、ポロキサマー(すなわちプルロニック)、エチレンオキシドおよびポリエチレンオキシド(例えば、Triton X-100)、サポニン、リン脂質(例えばレシチン)およびそれらの組み合わせなどが挙げられる。
【００８９】
張性調節剤
一部の態様において、本発明の組成物に張性調節剤を含めることが有利であり得る。液体組成物の張性は、例えば非経口投与によって患者に本組成物を投与する場合の重要な考慮要因である。従って、張性調節剤は、投与に適した製剤または組成物の作製に役立てるために使用することができる。張性調節剤は、当技術分野において周知である。従って、本明細書中に記載される張性調節剤は、網羅的リストを構成することを意図するものではなく、本発明の組成物中で使用し得る例示的張性調節剤としてのみ提供される。張性調節剤は、イオン性であっても非イオン性であってもよく、例えば、限定するものではないが、無機塩、アミノ酸、炭水化物、糖、糖アルコール、および炭水化物が挙げられる。例示的無機塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、および硫酸カリウムが挙げられる。例示的アミノ酸は、グリシンである。例示的糖としては、糖アルコール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、グルコース、スクロース、ラクトース、およびマンニトールが挙げられる。
【００９０】
安定化剤
一部の態様において、本発明の組成物に安定化剤を含めることが有利であり得る。安定化剤は、本発明の組成物における治療上有効な物質の安定性の増加に役立つ。この安定性の増加は、例えば、治療上有効な物質の分解を低下させるか、または凝集を妨げることによって起こり得る。理論に拘泥することを望むものではないが、安定性を高める機構としては、治療上有効な物質の溶媒からの隔離、またはアントラサイクリン化合物のフリーラジカル酸化の阻害が挙げられる。安定化剤は、当技術分野において周知である。従って、本明細書中に記載される安定化剤は、網羅的リストを構成することを意図するものではなく、本発明の組成物中で使用し得る例示的安定化剤としてのみ提供される。安定化剤としては、限定するものではないが、乳化剤および界面活性剤が挙げられる。
【００９１】
送達経路
本発明の組成物は、様々な従来の方法で投与することができる。一部の態様において、本発明の組成物は、非経口投与に適している。これらの組成物は、例えば、腹腔内、静脈内、腎臓内、または髄腔内に投与することができる。一部の態様において、本発明の組成物は静脈注射される。当業者であれば、本発明の治療上有効な物質の製剤または組成物の投与方法が、治療対象の患者の年齢、体重および健康状態、および治療対象の疾患または症状などの因子によって決定され得るということを理解するであろう。従って、当業者であれば、患者に最適な投与方法をケースバイケースで選択することができるであろう。
【００９２】
本明細書中で別段に定義されない限り、本出願において使用される科学用語および技術用語は、当技術分野において通常の技能を有する者に一般的に理解される意味を有するものとする。一般的には、本明細書中に記載される化学、分子生物学、細胞および癌の生物学、免疫学、微生物学、薬理学、ならびにタンパク質および核酸化学に関する命名法および技術は当技術分野において周知であり、かつ一般的に使用される命名法および技術である。
【００９３】
本明細書全体を通して、「含む(comprise)」との語または「含む(comprises)」もしくは「含む(comprising)」などの変形は、記載される整数(もしくは成分)または整数(もしくは成分)の群を包含することを意味するが、任意の他の整数(もしくは成分)または整数(もしくは成分)の群を除外することは意味しないことが理解されるだろう。単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明らかに別段に指示しない限り、複数形を包含する。用語「例えば、・・・が挙げられる(including)」は、「例えば、限定するものではないが・・・が挙げられる(including but not limited to)」を意味するために用いられる。「例えば、・・・が挙げられる(including)」と「例えば、限定するものではないが、・・・が挙げられる(including but not limited to)」とは、互換的に用いられる。用語「患者(patient)」および「個体(individual)」は互換的に用いられ、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語は、ヒト、霊長類、家畜動物(例えばウシ、ブタ)、コンパニオン動物(例えば、イヌ、ネコ)および齧歯類(例えば、マウス、ウサギおよびラット)などの哺乳動物を包含する。
【００９４】
「約(about)」および「約、およそ(approximately)」は、一般的には、測定値の性質または精度を考慮して、測定される量についての誤差の許容可能な程度を意味するものとする。典型的には、誤差の例示的程度は、所与の値または値の範囲の20％以内、好ましくは10％以内、またより好ましくは5％以内である。あるいは、特に生物学的系において、用語「約(about)」および「約(approximately)」は、所与の値の桁内(好ましくは5倍以内、またより好ましくは2倍以内)の値を意味し得る。本明細書中で示される数値量は、別段に記載されない限り近似であり、明確に記載されない場合、用語「約(about)」または「約、およそ(approximately)」を推測し得ることを意味する。
【００９５】
参照による組み込み
本明細書中で言及される全ての刊行物および特許は、各個別刊行物または特許が参照により組み込まれるように具体的にかつ個別に示されたかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、その具体的定義を含む本明細書が制御する。特許事項の具体的態様について考察したが、上記明細書は例示であり、限定ではない。本明細書および以下の特許請求の範囲を概観すれば、当業者には多数の変形が明らかとなるだろう。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲をそれらの完全な範囲の等価物と共に、また明細書をこのような変形と共に参照することにより、決定されるべきである。
【配列表】
2019508378000001.app
【国際調査報告】
2019508378.tif 000002
2019508378.tif 000003
2019508378.tif 000004
2019508378.tif 000005