(57)【要約】本発明は、化合物、その組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。提供された化合物はＣＸＣＲ４の阻害剤であり、したがって、ＣＸＣＲ４の活性に関連する１つまたは複数の障害を処置するのに有用である。したがって、ある種の実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４媒介性障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
2019524665.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１３４】
2019524665.tif 000213
またはその薬学的に許容される塩［式中、
環Ａは、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環であり、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＲまたは−Ｌ１−Ｒ６であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択される、場合により置換されている基であり、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、独立して、共有結合であるか、または二価の直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜８炭化水素鎖であり、前記鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃｙ−により置き換えられており、
−Ｃｙ−はそれぞれ、独立して、場合により置換されている３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な二価の単環式炭素環式環、場合により置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する場合により置換されている飽和または部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されている５〜６員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する場合により置換されている８〜１０員の飽和もしくは部分不飽和な二環式もしくは架橋二環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する場合により置換されている８〜１０員の二環式もしくは架橋二環式複素芳香族環であり、
Ｒ２は、水素、−Ｌ２−Ｒ６または場合により置換されているＣ１〜８脂肪族であり、
Ｒ３は、水素、場合により置換されているＣ１〜６脂肪族または−Ｌ３−Ｒ６であり、
Ｌ３は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、前記鎖の１個、２個または３個のメチレン単位が、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃｙ−により置き換えられており、
Ｒ４はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６もしくはＣ１〜４アルキルであるか、または同一炭素上の２つのＲ４基が、場合により一緒になって、＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
Ｒ５はそれぞれ、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＲもしくは−Ｌ１−Ｒ６であるか、または同一の飽和炭素原子上の２つのＲ５基は、場合により一緒になって、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓまたは３〜６員のスピロ環式炭素環式環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ、独立して、水素、あるいは１個、２個、３個、４個、５個または６個の重水素またはハロゲン原子により場合により置換されているＣ１〜６アルキルであり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４である］。
【請求項２】
環Ａが、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、
【化１３５】
2019524665.tif 000214
から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、
【化１３６】
2019524665.tif 000215
から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより場合により置換されている）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨＲ６、
【化１３７】
2019524665.tif 000216
から選択され、Ｒがそれぞれ、独立して、水素、−ＣＨ２−フェニル、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ１が、二価の直鎖状または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、前記鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃｙ−により置き換えられており、Ｒがそれぞれ、独立して、水素、−ＣＨ２−フェニル、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ２が、二価の直鎖状または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、前記鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃｙ−により置き換えられており、Ｒがそれぞれ、独立して、水素、−ＣＨ２−フェニル、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
−Ｃｙ−が、
【化１３８】
2019524665.tif 000217
である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜６アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより場合により置換されている）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨＲ６、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ（Ｒ）Ｒ６、−（ＣＨ２）１〜６−ＯＲ６または−（ＣＨ２）０〜６−Ｃｙ−Ｒ６から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨＲ６、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ（Ｒ）Ｒ６、−（ＣＨ２）１〜６−ＯＲ６
【化１３９】
2019524665.tif 000218
から選択され、Ｒがそれぞれ、独立して、水素、−ＣＨ２−フェニル、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素、またはＣ１〜６アルキル（１個、２個もしくは３個の重水素もしくはハロゲン原子により場合により置換されている）、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＮ、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ（Ｒ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）１〜６−ＯＲ６、
【化１４０】
2019524665.tif 000219
【化１４１】
2019524665.tif 000220
から選択され、Ｒがそれぞれ、独立して、水素、−ＣＨ２−フェニル、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、水素、あるいは
【化１４２】
2019524665.tif 000221
、ピリジル、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、または１個、２個もしくは３個の重水素もしくはハロゲン原子により場合により置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒが、水素またはＣ１〜３アルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がメチルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮまたはＣ１〜２アルキル、＝Ｏまたは＝Ｓである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、シクロプロピル、エチニル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３または
【化１４３】
2019524665.tif 000222
である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、式ＩＩ−ａもしくはＩＩ−ｂ：
【化１４４】
2019524665.tif 000223
によって表される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
前記化合物が、式ＩＩＩ：
【化１４５】
2019524665.tif 000224
によって表される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
前記化合物が、式ＩＶ：
【化１４６】
2019524665.tif 000225
によって表される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
前記化合物が、式Ｖ：
【化１４７】
2019524665.tif 000226
によって表される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
前記化合物が、式ＶＩ：
【化１４８】
2019524665.tif 000227
によって表される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
前記化合物が、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂもしくはＶＩＩ−ｃ：
【化１４９】
2019524665.tif 000228
によって表される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
前記化合物が、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＶＩＩＩ−ｄもしくはＶＩＩＩ−ｅ：
【化１５０】
2019524665.tif 000229
によって表される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
前記化合物が、式ＩＸ：
【化１５１】
2019524665.tif 000230
によって表される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
前記化合物が、式Ｘ−ａもしくはＸ−ｂ：
【化１５２】
2019524665.tif 000231
によって表される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
前記化合物が、式ＸＩ：
【化１５３】
2019524665.tif 000232
によって表される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
式ＸＩＩの化合物：
【化１５４】
2019524665.tif 000233
またはその薬学的に許容される塩［式中、
環Ａは、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環であり、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＲまたは−Ｌ１−Ｒ６であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択される、場合により置換されている基であり、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、独立して、共有結合であるか、または二価の直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜８炭化水素鎖であり、前記鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃｙ−により置き換えられており、
−Ｃｙ−はそれぞれ、独立して、場合により置換されている３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な二価の単環式炭素環式環、場合により置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する場合により置換されている飽和または部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されている５〜６員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する場合により置換されている８〜１０員の飽和もしくは部分不飽和な二環式もしくは架橋二環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する場合により置換されている８〜１０員の二環式もしくは架橋二環式複素芳香族環であり、
Ｒ２は、水素、−Ｌ２−Ｒ６または場合により置換されているＣ１〜８脂肪族であり、
Ｒ３は、水素、場合により置換されているＣ１〜６脂肪族または−Ｌ３−Ｒ６であり、
Ｌ３は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、前記鎖の１個、２個または３個のメチレン単位が、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃｙ−により置き換えられており、
Ｒ４はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６もしくはＣ１〜４アルキルであるか、または同一炭素上の２つのＲ４基が、場合により一緒になって、＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
Ｒ５はそれぞれ、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＲもしくは−Ｌ１−Ｒ６であるか、または同一の飽和炭素原子上の２つのＲ５基は、場合により一緒になって、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓまたは３〜６員のスピロ環式炭素環式環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ、独立して、水素、あるいは１個、２個、３個、４個、５個または６個の重水素またはハロゲン原子により場合により置換されているＣ１〜６アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４である］。
【請求項２７】
前記化合物が、表１中のものから選択される、請求項１もしくは２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
神経膠腫、星状細胞腫、多形膠芽細胞腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫または網膜芽細胞腫から選択される、がんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項３０】
聴神経鞘腫、星状細胞腫（グレードＩ−毛様細胞性星細胞腫、グレードＩＩ−低悪性星状細胞腫、グレードＩＩＩ−退形成性星細胞腫もしくはグレードＩＶ−神経膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹グリオーマ、上衣腫、混合型神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）腫瘍または神経鞘腫から選択されるがんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項３１】
脳幹グリオーマ、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞性星細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）またはラブドイド腫瘍から選択されるがんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項３２】
前記患者が成人のヒトである、請求項２９から３１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項のもとで、米国仮出願第６２／３５２，８１６号（２０１６年６月２１日出願）および同第６２／４５６，５３６号（２０１７年２月８日出願）の利益を主張する。これらの全米国仮出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、Ｃ−Ｘ−Ｃ受容体４型（ＣＸＣＲ４）の阻害に有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、および様々な障害の処置において、前記組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
フュージン（fusin）または分化抗原群１８４（ＣＤ１８４）としても公知の、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ４）は、クラスＩのＧＰＣＲまたはロドプシン様ＧＰＣＲファミリーに属する、７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である。正常な生理的条件下では、ＣＸＣＲ４は、複数の役割を果たし、造血系および免疫系において主に発現する。ＣＸＣＲ４は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の細胞進入に関与する補助受容体の１つとして最初に発見された。その後の検討により、脳、胸腺、リンパ組織、脾臓、胃および小腸を含めた多数の組織、ならびにさらには造血幹細胞（ＨＳＣ）、成熟リンパ球および線維芽細胞などの特定の細胞タイプにおいて発現することが示された。以前はＳＤＦ−１αと呼ばれていたＣＸＣＬ１２は、ＣＸＣＲ４に対する唯一の公知のリガンドである。ＣＸＣＲ４は、胚芽が発達している間、ならび損傷および炎症に応答して、幹細胞の移動を媒介する。細胞増殖性障害、アルツハイマー病、ＨＩＶ、関節リウマチ、肺線維症などのヒト疾患において、ＣＸＣＲ４の複数の役割が実証された。例えば、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＬ１２の発現は、いくつかの腫瘍タイプにおいて認められている。ＣＸＣＬ１２は、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）により発現され、多くの場合、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）において高レベルで存在している。乳房、卵巣、腎臓、肺および黒色腫を含めた、幅広い範囲の腫瘍タイプの臨床検討において、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２の発現は、予後不良、ならびにＣＸＣＬ１２発現部位である、リンパ節、肺、肝臓および脳に転移するリスクの増大を伴う。ＣＸＣＲ４は、黒色腫細胞上、特に、黒色腫幹細胞を呈すると考えられているＣＤ１３３＋集団上に発現することが多い。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験およびマウスモデルにより、ＣＸＣＬ１２はこのような細胞について走化性であることが実証された。
【０００４】
さらに、血管新生阻害剤に対する腫瘍応答性の喪失または欠如（「血管新生の避難」とも呼ばれる）への一因に、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４軸が関連しているという証拠が今や存在している。動物がんモデルでは、ＣＸＣＲ４機能の妨害により、ＴＭＥが改変されて、腫瘍の再血管新生化の解消およびＣＤ８＋Ｔ細胞とＴｒｅｇ細胞との比の増大などの複数の機構による免疫攻撃に対して腫瘍が感作されることが実証された。これらの作用により、異種移植片、同系およびトランスジェニックがんモデルでは、腫瘍負荷が大幅に低下して、全生存率が向上する。Vanharantaら（２０１３年）Nat  Med  １９巻：５０〜５６頁；GaleおよびMcColl（１９９９年）BioEssays  ２１巻：１７〜２８頁；Highfillら（２０１４年）Sci  Transl  Med  ６巻：ｒａ６７；Facciabeneら（２０１１年）Nature  ４７５巻：２２６〜２３０頁を参照されたい。
これらのデータは、例えば、細胞増殖性障害において、受容体の異常発現または望ましくない発現により媒介される、多数の疾患および状態を処置するための、重要な満たされていないＣＸＣＲ４阻害剤の必要性を強調するものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Vanharantaら（２０１３年）Nat  Med  １９巻：５０〜５６頁
【非特許文献２】GaleおよびMcColl（１９９９年）BioEssays  ２１巻：１７〜２８頁
【非特許文献３】Highfillら（２０１４年）Sci  Transl  Med  ６巻：ｒａ６７
【非特許文献４】Facciabeneら（２０１１年）Nature  ４７５巻：２２６〜２３０頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、ＣＸＣＲ４阻害剤として有効であることが今や見出された。一態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2019524665.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩を提供し、各可変基は、本明細書に定義および記載されている。
【０００７】
別の態様では、本発明は、式ＸＩＩの化合物：
【化２】
2019524665.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩を提供し、各可変基は、本明細書に定義および記載されている。
【０００８】
本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、ＣＸＣ受容体４型（ＣＸＣＲ４）に関連する、様々な疾患、障害または状態の処置に有用である。このような疾患、障害または状態は、本明細書に記載されているものなどの細胞増殖性障害（例えば、がん）を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、最大１００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物Ｉ−３を、強制経口投与により投与した雄のＣ５７ＢＬ／６マウスにおける、７日間の毒性学検討の結果を示す。すべてのマウスの体重は、検討期間を通じて安定に維持され、毒性の明らかな徴候は観察されなかった。
【００１０】
【図２】図２は、最大１００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物Ｉ−３を、強制経口投与により投与した雄のＣ５７ＢＬ／６マウスにおける、７日間の毒性学検討の食物消費を測定したものを示す。
【００１１】
【図３】図３は、雄のＣ５７ＢＬ／６マウス（５週齢）における、３０ｍｇ／ｋｇで、単回ＰＯ投与した後の、Ｉ−３の平均血漿中、脳中および脳脊髄液（ＣＳＦ）中の濃度−時間プロファイル（Ｎ＝３／時間点）を示す。
【００１２】
【図４】図４は、７日目（５週齢）の、雄のＣ５７ＢＬ／６マウスにおける、３０ｍｇ／ｋｇで、反復ＰＯ投与した後の、Ｉ−３の平均血漿中、脳中およびＣＳＦ中の濃度−時間プロファイル（Ｎ＝３／時間点）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ある種の実施形態の詳細な説明
１．本発明のある種の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその医薬組成物は、ＣＸＣＲ４の阻害剤として有用である。いずれの特定の理論によっても拘泥されることを望むものではないが、本発明の化合物およびその医薬組成物は、ＣＸＣＲ４活性を阻害することができること、および従って、がんなどのある種の疾患を処置することができると考えられる。
【００１４】
本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、ＣＸＣＲ４の阻害剤として有効であることが今や見出された。一態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
【化３】
2019524665.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａは、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環であり、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＲまたは−Ｌ１−Ｒ６であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択される、場合により置換されている基であり、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、独立して、共有結合であるか、または二価の直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜８炭化水素鎖であり、鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃｙ−により置き換えられており、
−Ｃｙ−はそれぞれ、独立して、場合により置換されている３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な二価の単環式炭素環式環、場合により置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する場合により置換されている飽和または部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されている５〜６員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する場合により置換されている８〜１０員の飽和もしくは部分不飽和な二環式もしくは架橋二環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する場合により置換されている８〜１０員の二環式もしくは架橋二環式複素芳香族環であり、
Ｒ２は、水素、−Ｌ２−Ｒ６または場合により置換されているＣ１〜８脂肪族であり、
Ｒ３は、水素、場合により置換されているＣ１〜６脂肪族または−Ｌ３−Ｒ６であり、
Ｌ３は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、鎖の１個、２個または３個のメチレン単位が、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃｙ−により置き換えられており、
Ｒ４はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６もしくはＣ１〜４アルキルであるか、または同一炭素上の２つのＲ４基が、場合により一緒になって、＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
Ｒ５はそれぞれ、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＲもしくは−Ｌ１−Ｒ６であるか、または同一の飽和炭素原子上の２つのＲ５基は、場合により一緒になって、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓまたは３〜６員のスピロ環式炭素環式環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ、独立して、水素、あるいは１個、２個、３個、４個、５個または６個の重水素またはハロゲン原子により場合により置換されているＣ１〜６アルキルであり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４である。
【００１５】
別の態様では、本発明は、式ＸＩＩの化合物：
【化４】
2019524665.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａは、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環であり、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＲまたは−Ｌ１−Ｒ６であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択される、場合により置換されている基であり、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、独立して、共有結合であるか、または二価の直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜８炭化水素鎖であり、鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃｙ−により置き換えられており、
−Ｃｙ−はそれぞれ、独立して、場合により置換されている３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な二価の単環式炭素環式環、場合により置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する場合により置換されている飽和または部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されている５〜６員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する場合により置換されている８〜１０員の飽和もしくは部分不飽和な二環式もしくは架橋二環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する場合により置換されている８〜１０員の二環式もしくは架橋二環式複素芳香族環であり、
Ｒ２は、水素、−Ｌ２−Ｒ６または場合により置換されているＣ１〜８脂肪族であり、
Ｒ３は、水素、場合により置換されているＣ１〜６脂肪族または−Ｌ３−Ｒ６であり、
Ｌ３は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、鎖の１個、２個または３個のメチレン単位が、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃｙ−により置き換えられており、
Ｒ４はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６もしくはＣ１〜４アルキルであるか、または同一炭素上の２つのＲ４基が、場合により一緒になって、＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
Ｒ５はそれぞれ、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＲもしくは−Ｌ１−Ｒ６であるか、または同一の飽和炭素原子上の２つのＲ５基は、場合により一緒になって、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓまたは３〜６員のスピロ環式炭素環式環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ、独立して、水素、あるいは１個、２個、３個、４個、５個または６個の重水素またはハロゲン原子により場合により置換されているＣ１〜６アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４である。
２．化合物および定義：
【００１６】
本発明の化合物は、本明細書において一般に記載されているものを含み、本明細書において開示されているクラス、部分クラスおよび種によってさらに例示される。本明細書で使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Handbook  of  Chemistry  and  Physics、第７５版、元素周期表ＣＡＳ版に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、「Organic  Chemistry」、Thomas  Sorrell、University  Science  Books、Sausalito：１９９９年および「March's  Advanced  Organic  Chemistry」、第５版、編：Smith,M.B.およびMarch,  J.、John  Wiley  &  Sons、New  York：２００１年に記載されている。
【００１７】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖状（すなわち、非分岐状）または分岐状の置換または無置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書において、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）を意味し、これらは、分子の残りへの結合点を１つ有する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指し、これは、分子の残りへの１つの結合点を有する。好適な脂肪族基には、以下に限定されないが、線状もしくは分岐状の、置換または無置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらの混成体が含まれる。
【００１８】
本明細書で使用する場合、用語「二環式環」または「二環式環系」とは、任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式の、飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を有しており、環系の２つの環の間に共通した１個または複数の原子を有するものを指す。したがって、この用語は、オルト縮合またはスピロ環式などの任意の許容可能な環縮合を含む。本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ二環式」は、１個または複数のヘテロ原子が、この二環の一方または両方に存在していることを必要とする、「二環式」のサブセットである。このようなヘテロ原子は、環の連結部に存在していてもよく、かつ場合により置換されており、窒素（Ｎ−オキシドを含む）、酸素、硫黄（スルホンおよびスルホネートなどの酸化形態を含む）、リン（ホスフェートなどの酸化形態を含む）、ホウ素などから選択され得る。一部の実施形態では、二環式基は、７〜１２個の環員、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。本明細書で使用する場合、用語「架橋二環式」とは、少なくとも１つの橋を有する任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式の、飽和または部分不飽和なものを指す。ＩＵＰＡＣによって定義されている通り、「橋」は、２つ橋頭を連結する、原子の非分岐鎖、または原子もしくは原子価結合であり、この場合、「橋頭」は、３個またはそれより多い骨格原子（水素を除外する）に結合した環系の任意の骨格原子である。一部の実施形態では、架橋二環式基は、７〜１２個の環員、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。このような架橋二環式基は、当技術分野で周知であり、以下に示されている基を含み、基はそれぞれ、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において、分子の残りに結合している。別段の指定がない限り、架橋二環式基は、脂肪族基に関して示されているような１つまたは複数の置換基により場合により置換されている。さらにまたは代替的に、架橋二環式基の置換可能ないずれの窒素も、場合により置換されている。例示的な二環式環には、以下が含まれる：
【化５】
2019524665.tif 000007
例示的な架橋二環式には、以下が含まれる：
【化６】
2019524665.tif 000008
【００１９】
用語「低級アルキル」とは、直鎖状または分岐状のＣ１〜４アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２０】
用語「低級ハロアルキル」とは、１個または複数のハロゲン原子により置換されている直鎖状または分岐状のＣ１〜４アルキル基を指す。
【００２１】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）を含めて）のうちの１つまたは複数を意味する。
【００２２】
用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「二価の飽和または不飽和な、直鎖状または分岐状Ｃ１〜８（またはＣ１〜６）炭化水素鎖」とは、本明細書で定義されている直鎖状または分岐状である、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖およびアルキニレン鎖を指す。
【００２４】
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基により置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。
【００２５】
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子が置換基により置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「シクロプロピレニル」とは、以下の構造である、二価のシクロプロピル基を指す：
【化７】
2019524665.tif 000009
【００２７】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２８】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるような、より大きな部分の一部として使用されている、用語「アリール」は、合計が５〜１４個の環員を有する単環式環系または二環式環系であって、これらの系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、これらの系中の各環は、３〜７個の環員を含有するものを指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。本発明のある種の実施形態では、「アリール」とは、以下に限定されないが、１つまたは複数の置換基を有してもよい、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む、芳香族環系を指す。同様に、用語「アリール」の範囲内には、本明細書において使用されている場合、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの、芳香族環が１つまたは複数の非芳香族環に縮合している基も含まれる。
【００２９】
単独で、またはより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用されている、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−（heteroar-）」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個または９個の環原子を有しており、環式配列中に共有されている６個、１０個または１４個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、非限定的に、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−（heteroar-）」はまた、本明細書で使用する場合、複素芳香族環が、１つまたは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点が複素芳香族環上に存在するものを含む。非限定例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と互換的に使用することができ、これらの用語のいずれも、場合により置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、場合により置換されている。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」は、互換的に使用され、飽和しているかまたは部分不飽和であるかのいずれかの、安定な５〜７員の単環式または７〜１０員の二環式の複素環式部分であって、炭素原子に加えて、１個または複数の、好ましくは１〜４個の上で定義したヘテロ原子を有する、複素環式部分を指す。複素環の環原子を参照して使用する時、用語「窒素」は、置換されている窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和な環では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）であってもよい。
【００３１】
複素環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合され得、これらの環原子のいずれも、場合により置換され得る。このような飽和または部分不飽和な複素環式ラジカルの例には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが含まれる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、同様に、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に縮合している基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して、場合により置換されている。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「部分不飽和な」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、環部分を指す。用語「部分不飽和な」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義されている、アリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。
【００３３】
本明細書に記載されている通り、本発明の化合物は、「場合により置換されている」部分を含有してもよい。一般に、用語「置換されている」とは、用語「場合により」が前に付いていようがいなかろうが、指定部分の１個または複数の水素が好適な置換基により置き換えられていることを意味する。特に示さない限り、「場合により置換されている」基は、この基のそれぞれの置換可能な位置に好適な置換基を有することがあり、任意の所与の構造中の２つ以上の位置が、特定の群から選択される２つ以上の置換基により置換され得る場合、この置換基は、各位置において、同一であってもよく、または異なっていてもよい。本発明によって想起される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」とは、本明細書で使用する場合、その生成、検出、ならびにある種の実施形態では、本明細書において開示されている１つまたは複数の目的のための、その回収、精製および使用を可能にする条件が施されても、実質的に変質しない化合物を指す。
【００３４】
置換可能な炭素上の場合による置換基はそれぞれ、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（Ｒ○により置換されていてもよい）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（Ｒ○により置換されていてもよい）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ○により置換されていてもよい）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（Ｒ○により置換されていてもよい）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ○）Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ＝Ｃ（ＮＲ○２）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；あるいは−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２から独立して選択される、一価の置換基である。
【００３５】
Ｒ○はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環またはアリール環であるか、あるいは上の定義にかかわらず、介在原子（単数もしくは複数）と一緒になった、Ｒ○の２つの独立した出現が、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの単環式環もしくは二環式環を形成し、これらの環は、Ｒ○の飽和炭素原子上で、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される二価の置換基により置換されていてもよく、あるいはＲ○はそれぞれ、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●あるいは−ＳＳＲ●から独立して選択される、一価の置換基により場合により置換されている。
【００３６】
Ｒ●はそれぞれ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から独立して選択され、Ｒ●はそれぞれ、無置換であるか、またはハロが前に付く場合、１個もしくは複数のハロゲンだけによって置換されており、あるいは飽和炭素上の場合による置換基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−から独立して選択される二価の置換基であるか、または「場合により置換されている」基の置換可能なビシナル炭素に結合している二価の置換基は−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−であり、Ｒ＊の独立した出現はそれぞれ、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の無置換の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から選択される。
【００３７】
Ｒ＊がＣ１〜６脂肪族である場合、Ｒ＊は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、-ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２により場合により置換されており、Ｒ●はそれぞれ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から独立して選択され、Ｒ●はそれぞれ、無置換であるか、またはハロが前に付く場合、１個もしくは複数のハロゲンだけによって置換されている。
【００３８】
置換可能な窒素上の場合による置換基は、独立して、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†であり、Ｒ†はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、無置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する無置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環であるか、あるいはＲ†の２つの独立した出現は、それらの介在原子（単数もしくは複数）と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する無置換の３〜１２員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの単環式もしくは二環式環を形成し、Ｒ†がＣ１〜６脂肪族である場合、Ｒ†は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２により場合により置換されており、Ｒ●はそれぞれ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環またはアリール環から独立して選択され、Ｒ●はそれぞれ、無置換であるか、またはハロが前に付いている場合、１個または複数のハロゲンだけによって置換されている。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、参照により本明細書に組み込まれている、J.Pharmaceutical  Sciences、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と共に、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に、またはイオン交換などの当技術分野において使用されている他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００４０】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに、薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム陽イオン、四級アンモニウム陽イオン、およびアミン陽イオンが含まれる。
【００４１】
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、該構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体）、例えば、各不斉中心に関してＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含むことがやはり意図される。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体混合物が、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体が、本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物も含まれることがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを含む、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析用手段として、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。ある種の実施形態では、提供される化合物の弾頭（warhead）部分Ｒ１は、１個または複数の重水素原子を含む。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「阻害剤」は、測定可能な親和性で、ＣＸＣＲ４に結合する、および／またはこれを阻害する化合物として定義される。ある種の実施形態では、阻害剤は、約１００μＭ未満、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満または約１ｎＭ未満の、ＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００４３】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能な程度に阻害する」は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物またはその組成物、およびＣＸＣＲ４を含む試料と、前記化合物またはその組成物の非存在下でＣＸＣＲ４を含む等価な試料との間のＣＸＣＲ４活性に測定可能な変化があることを意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
【００４４】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
【化８】
2019524665.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａは、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環であり、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＲまたは−Ｌ１−Ｒ６であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択される、場合により置換されている基であり、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、独立して、共有結合であるか、または二価の直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜８炭化水素鎖であり、鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃｙ−により置き換えられており、
−Ｃｙ−はそれぞれ、独立して、場合により置換されている３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な二価の単環式炭素環式環、場合により置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する場合により置換されている飽和または部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されている５〜６員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する場合により置換されている８〜１０員の飽和もしくは部分不飽和な二環式もしくは架橋二環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する場合により置換されている８〜１０員の二環式もしくは架橋二環式複素芳香族環であり、
Ｒ２は、水素、−Ｌ２−Ｒ６または場合により置換されているＣ１〜８脂肪族であり、
Ｒ３は、水素、場合により置換されているＣ１〜６脂肪族または−Ｌ３−Ｒ６であり、
Ｌ３は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、鎖の１個、２個または３個のメチレン単位が、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃｙ−により置き換えられており、
Ｒ４はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６もしくはＣ１〜４アルキルであるか、または同一炭素上の２つのＲ４基が、場合により一緒になって、＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
Ｒ５はそれぞれ、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＲもしくは−Ｌ１−Ｒ６であるか、または同一の飽和炭素原子上の２つのＲ５基は、場合により一緒になって、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓまたは３〜６員のスピロ環式炭素環式環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ、独立して、水素、あるいは１個、２個、３個、４個、５個または６個の重水素またはハロゲン原子により場合により置換されているＣ１〜６アルキルであり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４である。
【００４５】
別の態様では、本発明は、式ＸＩＩの化合物：
【化９】
2019524665.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａは、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環であり、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＲまたは−Ｌ１−Ｒ６であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択される、場合により置換されている基であり、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、独立して、共有結合であるか、または二価の直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜８炭化水素鎖であり、鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃｙ−により置き換えられており、
−Ｃｙ−はそれぞれ、独立して、場合により置換されている３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な二価の単環式炭素環式環、場合により置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する場合により置換されている飽和または部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されている５〜６員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する場合により置換されている８〜１０員の飽和もしくは部分不飽和な二環式もしくは架橋二環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する場合により置換されている８〜１０員の二環式もしくは架橋二環式複素芳香族環であり、
Ｒ２は、水素、−Ｌ２−Ｒ６または場合により置換されているＣ１〜８脂肪族であり、
Ｒ３は、水素、場合により置換されているＣ１〜６脂肪族または−Ｌ３−Ｒ６であり、
Ｌ３は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、鎖の１個、２個または３個のメチレン単位が、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃｙ−により置き換えられており、
Ｒ４はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６もしくはＣ１〜４アルキルであるか、または同一炭素上の２つのＲ４基が、場合により一緒になって、＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
Ｒ５はそれぞれ、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＲもしくは−Ｌ１−Ｒ６であるか、または同一の飽和炭素原子上の２つのＲ５基は、場合により一緒になって、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓまたは３〜６員のスピロ環式炭素環式環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ、独立して、水素、あるいは１個、２個、３個、４個、５個または６個の重水素またはハロゲン原子により場合により置換されているＣ１〜６アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４である。
【００４６】
上で一般に定義されている通り、環Ａは、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環である。
【００４７】
一部の実施形態では、環Ａは、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、環Ａは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ａは、８〜１０員の二環式炭素環式芳香族環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環である。
【００４８】
一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環である。
【００４９】
一部の実施形態では、環Ａは、以下：
【化１０】
2019524665.tif 000012
から選択される。
【００５０】
一部の実施形態では、環Ａは、以下：
【化１１】
2019524665.tif 000013
【化１２】
2019524665.tif 000014
から選択される。一部の実施形態では、環Ａは、以下：
【化１３】
2019524665.tif 000015
から選択される。一部の実施形態では、環Ａは、
【化１４】
2019524665.tif 000016
である。
【００５１】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化１５】
2019524665.tif 000017
ではない。一部の実施形態では、環Ａは、
【化１６】
2019524665.tif 000018
ではない。
【００５２】
一部の実施形態では、環Ａは、以下：
【化１７】
2019524665.tif 000019
ではない。
【００５３】
一部の実施形態では、環Ａは、ベンゾイミダゾールではない。一部の実施形態では、環Ａは、イミダゾールではない。
【００５４】
一部の実施形態では、環Ａは、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００５５】
上で一般に定義されている通り、Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＲまたは−Ｌ１−Ｒ６である。
【００５６】
一部の実施形態では、Ｒ１はＲである。一部の実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ１は−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ１は−Ｌ１−Ｒ６である。
【００５７】
一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているＣ１〜６脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている３〜８員の飽和または部分不飽和な単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている８〜１０員の二環式炭素環式芳香族環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する場合により置換されている飽和または部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されている５〜６員の単環式複素芳香族環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する場合により置換されている８〜１０員の二環式複素芳香族環である。
【００５８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、Ｃ１〜６脂肪族または−Ｌ１−Ｒ６から選択され、Ｌ１は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−もしくは−Ｃｙ−により置き換えられており、Ｃ１〜６脂肪族基は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｒ、−Ｃｙ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（Ｒ）ＮＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、または−Ｃ（Ｓ）ＯＲから独立して選択される、１個、２個または３個の基により場合により置換されており、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、−ＣＨ２−フェニル、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは−ＣＨ２ＣＦ３であるか、またはＲはそれぞれ、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはＲは水素である。
【００５９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより場合により置換されている）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨＲ６、
【化１８】
2019524665.tif 000020
から選択され、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、−ＣＨ２−フェニル、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは−ＣＨ２ＣＦ３であるか、またはＲはそれぞれ、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはＲは水素である。
【００６０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＲ、
【化１９】
2019524665.tif 000021
から選択され、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、−ＣＨ２−フェニル、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは−ＣＨ２ＣＦ３であるか、またはＲはそれぞれ、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはＲは水素である。
【００６１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００６２】
上で一般に定義されている通り、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、独立して、共有結合であるか、または二価の直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜８炭化水素鎖であり、鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃｙ−により置き換えられている。
【００６３】
一部の実施形態では、Ｌ１は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ１は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ１〜８炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｌ１は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ１〜８炭化水素鎖であり、鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃｙ−により置き換えられている。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｌ１は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃｙ−により置き換えられており、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、−ＣＨ２−フェニル、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは−ＣＨ２ＣＦ３であるか、またはＲはそれぞれ、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはＲは水素である。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｌ１は、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００６６】
一部の実施形態では、Ｌ２は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ２は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ１〜８炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｌ２は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ１〜８炭化水素鎖であり、鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃｙ−により置き換えられている。
【００６７】
一部の実施形態では、Ｌ２は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃｙ−により置き換えられており、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、−ＣＨ２−フェニル、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは−ＣＨ２ＣＦ３であるか、またはＲはそれぞれ、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはＲは水素である。
【００６８】
一部の実施形態では、Ｌ２は、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００６９】
上で一般に定義されている通り、−Ｃｙ−はそれぞれ、独立して、場合により置換されている３〜８員の飽和もしくは部分不飽和な二価の単環式炭素環式環、場合により置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する場合により置換されている飽和または部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されている５〜６員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する場合により置換されている８〜１０員の飽和もしくは部分不飽和な二環式もしくは架橋二環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する場合により置換されている８〜１０員の二環式もしくは架橋二環式複素芳香族環である。
【００７０】
一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、場合により置換されている二価の３〜８員の飽和または部分不飽和な単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、場合により置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する場合により置換されている飽和または部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されている５〜６員の単環式複素芳香族環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、場合により置換されている８〜１０員の飽和または部分不飽和な二環式または架橋二環式複素環式環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、場合により置換されている８〜１０員の二環式または架橋二環式複素芳香族環である。
【００７１】
一部の実施形態では、−Ｃｙ−は以下
【化２０】
2019524665.tif 000022
である。
【００７２】
一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００７３】
上で一般に定義されている通り、Ｒ２は、水素、−Ｌ２−Ｒ６または場合により置換されているＣ１〜８脂肪族である。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｌ２−Ｒ６である。一部の実施形態では、Ｒ２は、場合により置換されているＣ１〜８脂肪族である。
【００７５】
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、場合により置換されているＣ１〜６脂肪族または−Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ２は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、鎖の１個、２個または３個のメチレン単位は、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−もしくは−Ｃｙ−により置き換えられており、Ｃ１〜６脂肪族基は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｒ、−Ｃｙ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（Ｒ）ＮＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、または−Ｃ（Ｓ）ＯＲから独立して選択される、１個、２個または３個の基により場合により置換されており、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、−ＣＨ２−フェニル、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは−ＣＨ２ＣＦ３であるか、またはＲはそれぞれ、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはＲは水素である。
【００７６】
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより場合により置換されている）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨＲ６、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ（Ｒ）Ｒ６、−（ＣＨ２）１〜６−ＯＲ６または−（ＣＨ２）０〜６−Ｃｙ−Ｒ６から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨＲ６、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ（Ｒ）Ｒ６、−（ＣＨ２）１〜６−ＯＲ６、
【化２１】
2019524665.tif 000023
から選択され、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、−ＣＨ２−フェニル、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは−ＣＨ２ＣＦ３であるか、またはＲはそれぞれ、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはＲは水素である。
【００７７】
一部の実施形態では、Ｒ２は、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００７８】
上で一般に定義されている通り、Ｒ３は、水素、場合により置換されているＣ１〜６脂肪族または−Ｌ３−Ｒ６である。
【００７９】
一部の実施形態では、Ｒ３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、場合により置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｌ３−Ｒ６である。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル（重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｒ、−Ｃｙ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（Ｒ）ＮＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、または−Ｃ（Ｓ）ＯＲから独立して選択される、１個、２個または３個の基により場合により置換されている）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル（１個、２個もしくは３個の重水素もしくはハロゲン原子により場合により置換されている）、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＮ、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ（Ｒ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）１〜６−ＯＲ６または−（ＣＨ２）０〜６−Ｃｙ−Ｒ６から選択される。一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル（１個、２個もしくは３個の重水素もしくはハロゲン原子により場合により置換されている）、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＮ、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ（Ｒ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）１〜６−ＯＲ６、
【化２２】
2019524665.tif 000024
【化２３】
2019524665.tif 000025
から選択され、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、−ＣＨ２−フェニル、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは−ＣＨ２ＣＦ３であるか、またはＲはそれぞれ、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはＲは水素である。
【００８１】
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、あるいは１個、２個もしくは３個の重水素原子、ハロゲン原子、フェニル、ピリジル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２または−ＯＲにより場合により置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、−ＣＨ２−フェニル、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは−ＣＨ２ＣＦ３であるか、またはＲはそれぞれ、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはＲは水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、あるいは
【化２４】
2019524665.tif 000026
ピリジル、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、または１個、２個もしくは３個の重水素もしくはハロゲン原子により場合により置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒは、水素またはＣ１〜３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、−ＣＤ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【００８２】
一部の実施形態では、Ｒ３は、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００８３】
上で一般に定義されている通り、Ｌ３は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、鎖の１個、２個または３個のメチレン単位が、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃｙ−により置き換えられている。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｌ３は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｌ３は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、鎖の１個、２個または３個のメチレン単位が、独立して場合により、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃｙ−により置き換えられている。一部の実施形態では、Ｌ３は、二価の直鎖状Ｃ１〜４炭化水素鎖であり、鎖の１個のメチレン単位が、−Ｃｙ−により置換されている。一部の実施形態では、Ｌ３は、−（ＣＨ２）−または−（ＣＨ２）１〜４−Ｃｙ−である。
【００８５】
一部の実施形態では、Ｌ３は、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００８６】
上で一般に定義されている通り、Ｒ４はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６もしくはＣ１〜４アルキルであるか、または同一炭素上の２つのＲ４基が、場合により一緒になって、＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、＝Ｏまたは＝Ｓを形成する。
【００８７】
一部の実施形態では、Ｒ４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ４は−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ４は−ＯＲ６である。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、同一炭素上の２つのＲ４基は、場合により一緒になって、＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、＝Ｏまたは＝Ｓを形成する。
【００８８】
一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜２アルキルであるか、または同一炭素上の２つのＲ４基は一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成する。
【００８９】
一部の実施形態では、Ｒ４は、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００９０】
上で一般に定義されている通り、Ｒ５はそれぞれ、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＲもしくは−Ｌ１−Ｒ６であるか、または同一の飽和炭素原子上の２つのＲ５基は、場合により一緒になって、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓまたは３〜６員のスピロ環式炭素環式環を形成する。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｒ５はＲである。一部の実施形態では、Ｒ５はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ５は−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ５は−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ５は−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ５は−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｌ１−Ｒ６である。一部の実施形態では、同一飽和炭素原子上の２つのＲ５基は、一緒になって、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、または３〜６員のスピロ環式炭素環式環を形成する。
【００９２】
一部の実施形態では、Ｒ５は水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は、場合により置換されているＣ１〜６脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒ５は、１個、２個、３個または４個の重水素またはハロゲン原子により場合により置換されているＣ１〜６アルキル基である。一部の実施形態では、Ｒ５は、場合により置換されている３〜８員の飽和または部分不飽和な単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、場合により置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、場合により置換されている８〜１０員の二環式炭素環式芳香族環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する場合により置換されている飽和または部分不飽和な４〜８員の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されている５〜６員の単環式複素芳香族環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する場合により置換されている８〜１０員の二環式複素芳香族環である。
【００９３】
一部の実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＤ３、シクロプロピル、エチニル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３または
【化２５】
2019524665.tif 000027
である。一部の実施形態では、Ｒ５はメチルである。
【００９４】
一部の実施形態では、Ｒ５は、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００９５】
上で一般に定義されている通り、Ｒ６はそれぞれ、独立して、水素、あるいは１個、２個、３個、４個、５個または６個の重水素またはハロゲン原子により場合により置換されているＣ１〜６アルキルである。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｒ６は水素である。一部の実施形態では、Ｒ６は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の重水素またはハロゲン原子により場合により置換されているＣ１〜６アルキルである。
【００９７】
一部の実施形態では、Ｒ６は、１個、２個または３個のハロゲンにより場合により置換されているＣ１〜３アルキルである。
【００９８】
一部の実施形態では、Ｒ６は、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００９９】
上で一般に定義されている通り、ｍは、０、１、２、３または４である。一部の実施形態では、ｍは０である。一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、ｍは２である。一部の実施形態では、ｍは３である。一部の実施形態では、ｍは４である。一部の実施形態では、ｍは、０、１、２または３である。一部の実施形態では、ｍは、０、１または２である。一部の実施形態では、ｍは、１、２または３である。
【０１００】
上で一般に定義されている通り、ｎは、０、１、２、３または４である。一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは３である。一部の実施形態では、ｎは４である。一部の実施形態では、ｎは、０、１、２または３である。一部の実施形態では、ｎは、０、１または２である。一部の実施形態では、ｎは、１、２または３である。
【０１０１】
上で一般に定義されている通り、ｐは、０、１、２、３または４である。一部の実施形態では、ｐは０である。一部の実施形態では、ｐは１である。一部の実施形態では、ｐは２である。一部の実施形態では、ｐは３である。一部の実施形態では、ｐは４である。一部の実施形態では、ｐは、０、１、２または３である。一部の実施形態では、ｐは、０、１または２である。一部の実施形態では、ｐは、１、２または３である。
【０１０２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ−ａもしくはＩＩ−ｂの化合物：
【化２６】
2019524665.tif 000028
【０１０３】
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、−Ｃｙ−、ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【０１０４】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【化２７】
2019524665.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、−Ｃｙ−、ｎおよびｐはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【０１０５】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶの化合物：
【化２８】
2019524665.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ３、−Ｃｙ−、ｎおよびｐはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【０１０６】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物：
【化２９】
2019524665.tif 000031
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、−Ｃｙ−およびｐはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【０１０７】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩの化合物：
【化３０】
2019524665.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、−Ｃｙ−、ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【０１０８】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂもしくはＶＩＩ−ｃの化合物：
【化３１】
2019524665.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、−Ｃｙ−、ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【０１０９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＶＩＩＩ−ｄもしくはＶＩＩＩ−ｅの化合物：  
【化３２】
2019524665.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、−Ｃｙ−およびｎはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【０１１０】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＸの化合物：
【化３３】
2019524665.tif 000035
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、−Ｃｙ−、ｍおよびｐはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【０１１１】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｘ−ａもしくはＸ−ｂの化合物：
【化３４】
2019524665.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、−Ｃｙ−およびｐはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【０１１２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩの化合物：
【化３５】
2019524665.tif 000037
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、−Ｃｙ−およびｍはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【０１１３】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩＩＩもしくはＸＩＶの化合物：
【化３６】
2019524665.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、−Ｃｙ−、ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【０１１４】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸもしくはＸＸの化合物：
【化３７】
2019524665.tif 000039
またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、−Ｃｙ−、ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【０１１５】
例示的な本発明の化合物は、以下の表１に示されている。
【表１−１】
2019524665.tif 000040
【表１−２】
2019524665.tif 000041
【表１−３】
2019524665.tif 000042
【表１−４】
2019524665.tif 000043
【表１−５】
2019524665.tif 000044
【表１−６】
2019524665.tif 000045
【表１−７】
2019524665.tif 000046
【表１−８】
2019524665.tif 000047
【表１−９】
2019524665.tif 000048
【表１−１０】
2019524665.tif 000049
【表１−１１】
2019524665.tif 000050
【表１−１２】
2019524665.tif 000051
【表１−１３】
2019524665.tif 000052
【表１−１４】
2019524665.tif 000053
【表１−１５】
2019524665.tif 000054
【０１１６】
一部の実施形態では、本発明は、上の表１に示されている化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
４．本化合物を得る一般的な方法：
【０１１７】
本発明の化合物は、一般に、類似化合物に関する当業者に公知の合成法および／または半合成法により、ならびに本明細書における実施例に詳細に記載されている方法により調製または単離することができる。
【０１１８】
以下のスキームにおいて、特定の保護基（「ＰＧ］）、脱離基（「ＬＧ」）または変換条件が図示されている場合、当業者は、他の保護基、脱離基および変換条件もやはり好適であり、企図されることを理解しているであろう。このような基および変換は、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、March's  Advanced  Organic  Chemistry:Reactions,  Mechanisms,  and  Structure、M.B,SmithおよびJ.March、第５版、John  Wiley&Sons、２００１年、Comprehensive  Organic  Transformations、R.  C.  Larock、第２版、John  Wiley  &  Sons、１９９９年、およびProtecting  Groups  in  Organic  Synthesis、T.  W.  Greene  and  P.  G.  M.  Wuts、第３版、John  Wiley  &  Sons、１９９９年に詳細に記載されている。
【０１１９】
本明細書で使用する場合、語句「脱離基」（ＬＧ）には、以下に限定されないが、ハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、スルホネート（例えばメシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、ブロシレート、ニシレート、トリフレート）、ジアゾニウムなどが含まれる。
【０１２０】
本明細書で使用する場合、語句「酸素保護基」には、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などが含まれる。ヒドロキシル保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis、T.  W.  GreeneおよびP.  G.  M.  Wuts、第３版、John  Wiley  &  Sons、１９９９年およびPhilip  Kocienskiの「Protecting  Groups」、Georg  Thieme  Verlag  Stuttgart、New  York、１９９４年に詳細に記載されているものを含む。好適なヒドロキシル保護基の例には、以下に限定されないが、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテルおよびアルコキシアルキルエーテルが含まれる。このようなエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステルおよびスルホン酸エステルが含まれる。具体例には、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベンジル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ−ニトロベンジルなど）が含まれる。このようなシリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。アルキルエーテルには、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、アリルおよびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが含まれる。アリールアルキルエーテルの例には、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ならびに２−および４−ピコリルが含まれる。
【０１２１】
アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis、T.  W.  GreeneおよびP.  G.  M.  Wuts、第３版、John  Wiley  &  Sons、１９９９年およびPhilip  Kocienskiの「Protecting  Groups」、Georg  Thieme  Verlag  Stuttgart、New  York、１９９４年に詳細に記載されているものを含む。好適なアミノ保護基には、以下に限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、環式イミド、アリルアミン、アミドなどが含まれる。このような基の例には、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
【０１２２】
当業者は、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリルなどの、本発明の化合物中に存在する様々な官能基が、以下に限定されないが、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和および水和を含めた、当技術分野で周知の技法により相互変換され得ることを認識しているであろう。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている「March's  Advanced  Organic  Chemistry」、第５版、編：Smith,  M.B.およびMarch,  J.、John  Wiley  &  Sons、New  York：２００１年を参照されたい。このような相互変換は、上述の技法の１つまたは複数を必要とすることがあり、本発明の化合物を合成するためのある種の方法が以下に記載されている。
【０１２３】
一態様では、式Ｉまたはその部分式の本発明のある種の化合物は、以下に示されているスキーム１に従って、一般に調製される：
スキーム１
【化３８】
2019524665.tif 000055
【０１２４】
上のスキーム１では、ＰＧは、窒素保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【０１２５】
スキーム１に一般に示されている通り、例えば、以下の一般手順ＥまたはＦにより、構造Ａによるアルデヒドは、塩基の存在下でアセトンなどのケトンと縮合して、中間体Ｂが生成し得る。一般手順は、以下の例示で一層、詳細に記載されている。ＮＨ２Ｒ３、例えばメチルアミンなどのアミンと構造Ｃのアルデヒドとの縮合により、構造Ｄの化合物が得られる。一部の実施形態では、このような化合物は、本発明によるＣＸＣＲ４阻害剤である。他の実施形態では、構造Ｄの化合物は、一般手順Ａに従って還元され、構造Ｅの化合物が得られる。場合による脱保護がイミダゾールＮＨ基を露出させ、このイミダゾール基は、一般手順Ｂ、ＤまたはＧに従い、適切な求電子剤と反応して、構造Ｇの化合物が得られる。
スキーム２
【化３９】
2019524665.tif 000056
【０１２６】
代替的に、スキーム２に示される通り、構造Ｈのピペリドン化合物は、一般手順Ａに従って還元されて、構造Ｉの化合物が得られ、続いて、式ＬＧ−Ｒ３（ＬＧは、ハロゲン化物またはメシレートなどの適切な脱離基を指す）である適切な求電子剤と反応させると、構造Ｊの化合物を得ることができる。Ｒ２が水素である場合、またはＰＧがイミダゾール窒素原子に結合している場合、イミダゾール窒素において、場合による脱保護および／またはカップリングが、スキーム１に関して上に記載される通りに行われ、構造Ｋの最終化合物に至る。
５．使用、製剤化および投与、ならびに共投与するための追加の治療剤
薬学的に許容される組成物
【０１２７】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学試料または患者において、測定可能な程度に、ＣＸＣＲ４またはその変異体を阻害するのに有効となるものである。ある種の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学試料または患者において、測定可能な程度に、ＣＸＣＲ４またはその変異体を阻害するのに有効となるものである。ある種の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要としている患者に投与するために製剤化される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
【０１２８】
用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０１２９】
用語「薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル」とは、共に製剤化される、本化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物中で使用することができる、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【０１３０】
「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントに投与すると、本発明の化合物、または阻害活性代謝産物またはその残留物を直接または間接的のどちらか一方で、供給することが可能な、本発明の化合物の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体のいずれかを意味する。
【０１３１】
本明細書で使用する場合、用語「阻害活性代謝産物またはその残留物」は、代謝産物またはその残留物もまた、ＣＸＣＲ４またはその変異体の阻害剤であることを意味する。
【０１３２】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸により、経鼻により、頬により、経膣により、または埋め込まれたレザーバーを介して投与することができる。用語「非経口的」には、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技法が含まれる。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液剤とすることができる。これらの懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従い、製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤または懸濁液剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に使用される。
【０１３３】
この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いてよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、とりわけポリオキシエチル化型のオリーブ油またはヒマシ油などの、天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液剤はまた、エマルション剤および懸濁液剤を含む、薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤などの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において一般に使用される、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤、または生体利用率の向上剤などの、他の一般に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
【０１３４】
本発明の薬学的に許容される組成物は、以下に限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含めた、任意の経口的に許容される剤形で、経口により投与することができる。経口使用向けの錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、通常、加えられる。カプセル剤形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液剤が経口使用に必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と一緒にされる。所望の場合、ある種の甘味剤、着香剤または着色剤も添加されてもよい。
【０１３５】
代替的に、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与向けの坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体となり、したがって、直腸で溶融して薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような物質には、カカオ脂、ビーワックスおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３６】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚または腸管下部の疾患を含めた、局所施用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官の各々向けに容易に調製される。
【０１３７】
腸管下部向けの局所施用は、直腸の坐剤製剤（上を参照されたい）または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチ剤もまた、使用されてもよい。
【０１３８】
局所施用の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の担体中に懸濁または溶解された活性構成成分を含有する好適な軟膏剤で製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与向け担体には、以下に限定されないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。代替的に、提供される薬学的に許容される組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性構成成分を含有する、好適なローション剤またはクリーム剤で製剤化され得る。好適な担体には、以下に限定されないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０１３９】
眼用途の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中のマイクロ化懸濁液剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むかまたは含まない、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液剤として製剤化されてもよい。代替的に、眼用途の場合、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中で製剤化されてもよい。
【０１４０】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、経鼻用エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技法に準拠して調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生体利用率を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用的な可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液剤として調製されてもよい。
【０１４１】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与向けに製剤化される。このような製剤は、食物と共に、または食物なしに投与されてもよい。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物なしに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物と一緒に投与される。
【０１４２】
単一剤形の組成物を生成するために担体物質と一緒にされ得る、本発明の化合物の量は、処置される宿主、投与の特定の様式に応じて様々となろう。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間となる阻害剤の投与量が、これらの組成物を服用する患者に投与され得るよう製剤化されるべきである。
【０１４３】
任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組合せ、ならびに処置を行う医師の判断および処置を受ける特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に依存することもやはり理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
【０１４４】
本明細書に記載されている化合物および組成物は、ＣＸＣＲ４またはその変異体の阻害に、一般に有用である。
【０１４５】
ＣＸＣＲ４またはその変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、または細胞系においてアッセイすることができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、ＣＸＣＲ４またはその変異体の阻害を決定するアッセイが含まれる。代替的なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、阻害剤がＣＸＣＲ４に結合する能力を定量するものである。ＣＸＣＲ４またはその変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に示されている。
【０１４６】
本明細書で使用する場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書に記載されているような疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のそれらの症状を逆転させる、軽減する、それらの発症を遅延させる、またはそれらの進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に、行われてもよい。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で行われてもよい。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の高い個体に行われてもよい（例えば、症状歴に照らし合わせて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせて）。処置はまた、症状が治癒した後に、例えば、その再発を予防または遅延させるために、継続されてもよい。
【０１４７】
提供された化合物はＣＸＣＲ４の阻害剤であり、したがって、ＣＸＣＲ４の活性に関連する１つまたは複数の障害を処置するのに有用である。したがって、ある種の実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４媒介性障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１４８】
本明細書で使用する場合、用語「ＣＸＣＲ４媒介性」障害、疾患および／または状態は、本明細書で使用する場合、ＣＸＣＲ４またはその変異体がある役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の悪化性状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＣＸＣＲ４またはその変異体がある役割を果たすことが既知である、１つまたは複数の疾患を処置するまたはその重症度を軽減することに関する。
【０１４９】
一部の実施形態では、本発明は、障害、疾患または状態が、以下に限定されないが、細胞増殖性障害を含む、１つまたは複数の障害、疾患および／または状態を処置する方法を提供する。
細胞増殖性障害
【０１５０】
本発明は、細胞増殖性障害（例えば、がん）の診断および予後のための方法および組成物、ならびにＣＸＣＲ４を標的とすることによるこれらの障害の処置を特徴とする。本明細書に記載されている細胞増殖性障害には、例えば、がん、肥満および増殖依存性疾患が含まれる。このような障害は、当技術分野において公知の方法を使用して診断され得る。
がん
【０１５１】
がんには、一実施形態では、非限定的に、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性多血症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病および固形腫瘍（肉腫および癌腫など）（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫（lymphangioendotheliosarcoma）、滑液膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形膠芽細胞腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫）である。
【０１５２】
一部の実施形態では、がんは、神経膠腫、星状細胞腫、多形膠芽細胞腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫または網膜芽細胞腫が含まれる。
【０１５３】
一部の実施形態では、がんは、聴神経鞘腫、星状細胞腫（例えば、グレードＩ−毛様細胞性星細胞腫、グレードＩＩ−低悪性星状細胞腫、グレードＩＩＩ−退形成性星細胞腫もしくはグレードＩＶ−神経膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹グリオーマ、上衣腫、混合型神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）腫瘍または神経鞘腫である。一部の実施形態では、がんは、脳幹グリオーマ、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞性星細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）またはラブドイド腫瘍などの、成人よりも子供に一般的に見出されるタイプである。一部の実施形態では、患者は成人のヒトである。一部の実施形態では、患者は子供または小児患者である。
【０１５４】
がんには、別の実施形態では、非限定的に、中皮腫、胆管道（肝臓および胆管）、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頚部のがん、皮下または眼内黒色腫、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、胃腸管（胃、結腸直腸および十二指腸）、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、膣癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓がんまたは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸椎腫瘍（spinal  axis  tumor）、脳幹グリオーマ、下垂体腺種、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または上述のがんのうちの１つまたは複数の組合せが含まれる。
【０１５５】
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌、卵巣がん、卵巣上皮がんまたは卵管がん；乳頭状漿液嚢胞腺癌または子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質腺腫；膵臓がん；膵管腺癌または膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫または脳がん；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。
【０１５６】
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質腺腫、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。
【０１５７】
一部の実施形態では、本発明は、肉腫、癌腫またはリンパ腫などの固形腫瘍として存在するがんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。固形腫瘍は、嚢胞または液状領域を通常は含まない、異常な組織の塊を一般に含む。一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌または腎臓がん；肝細胞癌（ＨＣＣ）または肝芽腫または肝臓がん；黒色腫；乳がん；結腸直腸癌または結腸直腸がん；結腸がん；直腸がん；肛門がん；非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）などの肺がん；卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌または卵管がん；乳頭状漿液嚢胞腺癌または子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質癌；膵臓がん；膵管腺癌または膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫または脳がん；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。
【０１５８】
一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸直腸腫、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、脳がん、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。
【０１５９】
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。
【０１６０】
一部の実施形態では、がんは肝細胞癌（ＨＣＣ）である。一部の実施形態では、がんは肝芽腫である。一部の実施形態では、がんは結腸がんである。一部の実施形態では、がんは直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、卵巣がんまたは卵巣癌である。一部の実施形態では、がんは卵巣上皮がんである。一部の実施形態では、がんは卵管がんである。一部の実施形態では、がんは乳頭状漿液嚢胞腺癌である。一部の実施形態では、がんは子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）である。一部の実施形態では、がんは肝臓胆管癌である。一部の実施形態では、がんは、軟部組織および骨滑膜肉腫である。一部の実施形態では、がんは横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、がんは骨肉腫である。一部の実施形態では、がんは未分化甲状腺がんである。一部の実施形態では、がんは副腎皮質癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓がんまたは膵管腺癌である。一部の実施形態では、がんは膵臓腺癌である。一部の実施形態では、がんは神経膠腫である。一部の実施形態では、がんは悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）である。一部の実施形態では、がんは神経線維腫症１型関連ＭＰＮＳＴである。一部の実施形態では、がんはワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。一部の実施形態では、がんは髄芽腫である。
【０１６１】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連固形腫瘍、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）−１６に陽性な治癒不能固形腫瘍および成人Ｔ細胞白血病（これは、ヒトＴ細胞性白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ）により引き起こされ、白血病細胞におけるＨＴＬＶ−Ｉのクローン組込みを特徴とするＣＤ４＋Ｔ細胞白血病の非常に侵襲性の形態である（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２６３１７４６を参照されたい））、ならびに胃がん、鼻咽頭癌、子宮頚がん、膣がん、疣状がん、頭頚部の扁平上皮癌およびメルケル細胞癌におけるウイルス関連腫瘍（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２４８８７５９を参照されたい。ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２４０８８６；ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２４２６８９２もまた参照されたい）を含めた、ウイルス関連がんの診断、予後および処置のための方法および組成物をさらに特徴とする。
【０１６２】
一部の実施形態では、本発明は、腫瘍を処置することを必要とする患者において、腫瘍を処置する方法であって、患者に、本明細書に記載されている化合物、塩または医薬組成物のいずれかを投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、腫瘍は、本明細書に記載されているがんのいずれかを含む。一部の実施形態では、腫瘍は黒色腫のがんを含む。一部の実施形態では、腫瘍は乳がんを含む。一部の実施形態では、腫瘍は肺がんを含む。一部の実施形態では、腫瘍は小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を含む。一部の実施形態では、腫瘍は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む。
【０１６３】
一部の実施形態では、腫瘍は、腫瘍のさらなる成長を抑止することにより処置される。一部の実施形態では、腫瘍は、処置前の腫瘍のサイズに比べて、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％、腫瘍のサイズ（例えば、体積または塊）を退縮させることにより処置される。一部の実施形態では、腫瘍は、処置前の腫瘍の量に比べて、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％、患者における腫瘍の量を低減させることにより処置される。
原発性免疫不全症
【０１６４】
一部の実施形態では、本発明は、障害、疾患または状態が、以下に限定されないが、原発性免疫不全疾患または障害を含む、１つまたは複数の障害、疾患および／または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。本発明の方法によって処置可能な原発性免疫不全症には、疣贅、低ガンマグロブリン血症、感染、好中球減少症（ＷＨＩＭ）症候群；重症な先天性好中球減少（ＳＣＮ）、とりわけ、Ｇ６ＰＣ３欠失から発生するもの（McDermottら（２０１０年）Blood  １１６巻：２７９３〜２８０２頁）；ＧＡＴＡ２欠乏症（Ｍｏｎｏ  ＭＡＣ症候群）（Maciejweski-Duvalら（２０１５年）J.  Leukoc.  Biol.  ５ＭＡ０８１５−２８８Ｒ（印刷前に電子出版された）；突発性ＣＤ４＋Ｔリンパ球減少症（ＩＣＬ）；およびウィスコット−オルドリッチ症候群が含まれる。
【０１６５】
本発明の方法による化合物および組成物は、がん、自己免疫障害、原発性免疫不全、増殖性障害、炎症性障害、神経変性または精神障害、統合失調症、骨関連障害、肝疾患または心障害を処置する、またはそれらの重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要な正確な量は、対象の人種、年齢および全身状態、疾患または状態の重症度、具体的な薬剤、その投与形式などに応じて、対象ごとに様々となろう。本発明の化合物は、投与を容易にするため、および投与量を均質とするために、投与量単位形態で好ましくは製剤化される。「投与量単位形態」という表現は、本明細書で使用する場合、処置される患者にとって適切な、物理的に個別の薬剤の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日あたりの合計使用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、主治医により決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する具体的に有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出速度、処置の期間、使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含めた様々な因子、ならびに医療分野において周知の同様の因子に依存する。用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０１６６】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置されている疾患または状態の重症度に応じて、経口的に、直腸により、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるなど）、口腔により、経口噴霧剤または点鼻薬などとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、１日あたり、１回または複数回で、１日あたり約０．０１ｍｇ／対象の体重のｋｇ〜約５０ｍｇ／対象の体重のｋｇ、および好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／対象の体重のｋｇの投与量レベルで、経口的または非経口的に投与することができる。
【０１６７】
経口投与向けの液状剤形には、以下に限定されないが、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤ならびに乳化剤などの、当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤を含有することができる。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【０１６８】
公知技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、注射調製物、例えば注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液剤を製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、従来、使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【０１６９】
注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターでろ過することにより、または滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態の殺菌剤を配合することにより、滅菌され得る。
【０１７０】
本発明の化合物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましいことが多い。これは、水への溶解度が乏しい、結晶性物質またはアモルファス性物質の液体懸濁液の使用により行うことができる。次に、化合物の吸収速度は、この溶出速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。代替として、非経口的に投与される化合物形態の吸収遅延は、油性ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁することにより行われる。ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、本化合物のマイクロ封入マトリックスを形成させることにより、注射可能なデポ剤形態が作製される。化合物とポリマーとの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤もまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に本化合物を捕捉することにより調製される。
【０１７１】
直腸または膣投与向けの組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、身体温度では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの、好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができる坐剤である。
【０１７２】
経口投与向けの固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１腫の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、ならびに／あるいはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。
【０１７３】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を場合により含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、場合により遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール（polethylene  glycol）などの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。
【０１７４】
活性化合物はまた、上記のような１種または複数の賦形剤とのマイクロ封入形態にあることもできる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、放出制御用コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。このような固形剤形では、活性化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合されてもよい。このような剤形はまた、通常実務のように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースなどの錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。それらは、乳白剤を場合により含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、場合により遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０１７５】
本発明の化合物の局所または経皮投与向け剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入薬またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、滅菌条件下において、必要となることがある、薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤または緩衝化剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内にあることがやはり企図されている。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達の提供という追加の利点を有する、経皮パッチ剤の使用を企図する。このような剤形は、適切な媒体中に本化合物を溶解または分注することにより作製することができる。吸収促進剤はまた、本化合物が皮膚を通過する流動を増大させるために使用することもできる。速度は、速度制御膜を設けることによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に本化合物を分散させることによるかのどちらか一方によって、制御することができる。
【０１７６】
一実施形態によれば、本発明は、生物学試料中のＣＸＣＲ４活性を阻害する方法であって、前記生物学試料を本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。
【０１７７】
別の実施形態によれば、本発明は、生物学試料中のＣＸＣＲ４またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学試料を本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。ある種の実施形態では、本発明は、生物学試料中のＣＸＣＲ４またはその変異体の活性を非可逆的に阻害する方法であって、前記生物学試料を本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。
【０１７８】
用語「生物学試料」には、本明細書で使用する場合、非限定的に、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得られた生検物質；および血液、唾液、尿、大便、精液、涙液もしくは他の体液またはその抽出物が含まれる。
【０１７９】
本発明の別の実施形態は、患者におけるＣＸＣＲ４を阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【０１８０】
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＣＸＣＲ４またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。ある種の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＣＸＣＲ４またはその変異体の活性を非可逆的に阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。他の実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４またはその変異体により媒介される障害を処置することを必要とする患者において、ＣＸＣＲ４またはその変異体により媒介される障害を処置するための方法であって、前記患者に、本発明による化合物またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む方法を提供する。このような障害は、本明細書において詳細に記載されている。
追加の治療剤の共投与
【０１８１】
処置される具体的な状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、本発明の組成物中に存在してもよい。本明細書で使用する場合、具体的な疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置されている疾患または状態に適切」なものとして公知である。
【０１８２】
一部の実施形態では、本発明は、開示されている疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップ、および本明細書に記載されているものなどの、有効量の１種または複数の追加の治療剤を同時にまたは逐次に共投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、１種の追加の治療剤を共投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、２種の追加の治療剤を共投与するステップを含む。一部の実施形態では、開示化合物および追加の治療剤（単数または複数）を組み合わせると、相乗的に作用する。
【０１８３】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、免疫刺激性治療用化合物から選択される。一部の実施形態では、免疫刺激性治療用化合物は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストもしくはアクチベーター、またはＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。
【０１８４】
一部の実施形態では、本方法は、前記患者に、免疫チェックポイント阻害剤などの第３の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩、免疫刺激性治療用化合物、および免疫チェックポイント阻害剤から選択される、３種の治療剤を投与するステップを含む。
【０１８５】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、ＰＦ−０４５１８６００／ＰＦ−８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；がんの第１相臨床試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）におけるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頚部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、ＭＥＤＩ６４６９（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるＢＭＳ−９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）が含まれる。
【０１８６】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、ウトミルマブ（ＰＦ−０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）が含まれる。
【０１８７】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるバルリルマブ（ＣＤＸ−１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体）が含まれる。
【０１８８】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）におけるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）におけるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）におけるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるＭＫ−４１６６（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）におけるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（ヒトＩｇＧ１  Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子）が含まれる。
【０１８９】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、誘発性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるＭＥＤＩ−５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、ＪＴＸ−２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）が含まれる。
【０１９０】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲ抗体）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１−７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）（長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体）が含まれる。
【０１９１】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＡＬＸ−１４８（Ａｌｅｘｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ−６２１（ＳＩＲＰａ−Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「私を食べないで（ｄｏ  ｎｏｔ  ｅａｔ」）シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、ＣＣ−９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（抗ＣＤ４７抗体）；ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ  Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
【０１９２】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（抗ＣＤ７３抗体）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、ＢＭＳ−９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ７３抗体）が含まれる。
【０１９３】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、ＭＫ−１４５４（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）；ならびに第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、ＡＤＵ−Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）が含まれる。
【０１９４】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）（ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、ＩＭＣ−ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）（抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＢＬＺ９４５（４−［２（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤）が含まれる。
【０１９５】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頚部の新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）（抗ＮＫＧ２Ａ抗体）が含まれる。
【０１９６】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたはピジリズマブから選択される。
【０１９７】
別の態様では、本発明は、がんを処置することを必要とする患者において、がんを処置する方法であって、前記患者に、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、インドールアミン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤またはホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤から選択される１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。
【０１９８】
一部の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、エパカドスタット、インドキシモド、カプマチニブ（capmanitib）、ＧＤＣ−０９１９、ＰＦ−０６８４０００３、ＢＭＳ：Ｆ００１２８７、Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８、またはキヌレニンを分解する酵素から選択される。
【０１９９】
一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブまたはニラパリブから選択される。
【０２００】
一部の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、エンチノスタットまたはチダマイドから選択される。
【０２０１】
一部の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブまたはトリラシクリブから選択される。
【０２０２】
一部の実施形態では、本方法は、前記患者に、免疫チェックポイント阻害剤などの第３の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩と、インドールアミン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤またはホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤から選択される第２の治療剤と、免疫チェックポイント阻害剤から選択される第３の治療剤とから選択される３種の治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたはピジリズマブから選択される。
【０２０３】
本発明に使用することができる、別の免疫刺激性治療剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ−１５）である。ｒｈＩＬ−１５は、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療法として外来診療所において試験されている。本発明に使用することができる、別の免疫刺激性治療剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）である。別の好適なＩＬ−１５をベースとする免疫治療剤は、ヘテロ二量体ＩＬ−１５（ｈｅｔＩＬ−１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）（可溶性ＩＬ−１５結合タンパク質ＩＬ−１５受容体アルファ鎖に複合体形成した内因性ＩＬ−１５の合成形態からなる融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ−１５ＲＡ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に対して、第１相臨床試験で試験されている）である。組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）が、例えば、リンパ腫（ＮＭ−ＩＬ−１２、Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｉｎｃ．）（ＮＣＴ０２５４４７２４およびＮＣＴ０２５４２１２４）に対する治療法として、多数の腫瘍適応症について、外来診療所で試験されている。
【０２０４】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ、アルペリシブ、タセリシブ、ピクチリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、ＰＱＲ３０９またはＴＧＲ１２０２から選択される。
【０２０５】
別の態様では、本発明は、がんを処置することを必要とする患者における、がんを処置する方法であって、前記患者に、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、白金をベースとする治療剤、タキサン、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害する、もしくは急速な細胞増殖を他の方法で阻害する治療剤から選択される、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。
【０２０６】
一部の実施形態では、白金をベースとする治療剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される。
【０２０７】
一部の実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、カバジタキセルまたはＳＩＤ５３０から選択される。
【０２０８】
一部の実施形態では、正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害する、または急速な増殖細胞の複製を他の方法で妨害する治療剤は、トラベクテジン、メクロレタミン、ビンクリスチン、テモゾロミド、シタラビン、ロムスチン、アザシチジン、オマセタキシンメペスクシナート、アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ、エリブリンメシレート、カパセトリン（capacetrine）、ベンダムスチン、イキサベピロン、ネララビン、クロラファビン（clorafabine）、トリフルリジンまたはチピラシルから選択される。
【０２０９】
一部の実施形態では、本方法は、前記患者に、免疫チェックポイント阻害剤などの第３の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩と、白金をベースとする治療剤、タキサン、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害する、もしくは急速な細胞増殖を他の方法で阻害する治療剤から選択される第２の治療剤と、免疫チェックポイント阻害剤から選択される第３の治療剤とから選択される３種の治療剤を投与するステップを含む。
【０２１０】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたはピジリズマブから選択される。
【０２１１】
一部の実施形態では、上述の方法のいずれか１つは、患者から生物学試料を得るステップ、および疾患関連バイオマーカーの量を測定するステップをさらに含む。
【０２１２】
一部の実施形態では、生物学試料は血液試料である。
【０２１３】
一部の実施形態では、疾患関連バイオマーカーは、循環ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞：Ｔｒｅｇ細胞の比から選択される。
【０２１４】
一態様では、本発明は、進行性がんを処置する方法であって、本明細書において開示されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を、単剤（単剤療法）として、または化学治療剤、キナーゼ阻害剤および／もしくは免疫調節性治療法（免疫チェックポイント阻害剤など）などの標的治療剤と組み合わせてのどちらか一方で投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１への抗体である。ＰＤ−１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ−１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ−１に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。
【０２１５】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ−Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な、承認を受けたＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤には、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）（抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）（抗ＶＥＧＦＲ−２抗体）およびｚｉｖ−アフリベルセプト（ＶＥＧＦ捕捉剤としても公知）（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。ＶＥＧＦＲ阻害剤（レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）など）；Ｒａｆ阻害剤（ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  ＡＧおよびＯｎｙｘ）；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ＭＥＫ阻害剤（コビメタニブ（cobimetanib）（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；ｃ−ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤（カボザンチニブ（cabozanitib）（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）など）；およびマルチキナーゼ阻害剤（スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；ＡＬＫ阻害剤（クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌ���ｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）など）；およびＦｌｔ３受容体阻害剤（ミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）。
【０２１６】
開発中にある、および本発明において使用することができる他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ−Ｒアンタゴニストには、チボザニブ（Ａｖｅｏ  Ｐｈａｒｍａｅｃｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；チアウアニブ（Chiauanib）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ−１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２、Ｐｕｍａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ−Ｙａｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、韓国）；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；クイザルチニブ（第一三共）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。
【０２１７】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、細胞増殖、血管新生およびグルコース取込みを阻害するｍＴＯＲ阻害剤である。本発明において有用な承認を受けたｍＴＯＲ阻害剤には、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。
【０２１８】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているＰＡＲＰ阻害剤には、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；およびニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中の他のＰＡＲＰ阻害剤には、タラゾパリブ（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ−２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
【０２１９】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。本発明において有用な承認を受けたＰＩ３Ｋ阻害剤には、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中の他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、アルペシリブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；タセリシブ（ＧＤＣ−００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（以前のＩＰＩ−１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、スイス）；およびＴＧＲ１２０２（以前のＲＰ５２３０、ＴＧ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
【０２２０】
一部の実施形態では、追加の治療剤はプロテアソーム阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているプロテアソーム阻害剤には、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、武田）；カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）、武田）が含まれる。
【０２２１】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているＨＤＡＣ阻害剤には、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中の他のＨＤＡＣ阻害剤には、エンチノスタット（ＳＮＤＸ−２７５、Ｓｙｎｄａｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；およびチダマイド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標）、ＨＢＩ−８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、中国）が含まれる。
【０２２２】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤などのＣＤＫ阻害剤である。本発明において有用な承認されているＣＤＫ４／６阻害剤には、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中の他のＣＤＫ４／６阻害剤には、アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；およびトリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
【０２２３】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、インドールアミン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＩＤＯ阻害剤には、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ−８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ−０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ−０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；およびキヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
【０２２４】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、または上皮成長因子（ＥＧＦ）もしくはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストなどの成長因子アンタゴニストである。本発明において使用することができる承認を受けたＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）；Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明において使用することができる承認を受けたＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
【０２２５】
一部の実施形態では、追加の治療剤はアロマターゼ阻害剤である。本発明において使用することができる承認を受けたアロマターゼ阻害剤には、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；アナスタゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
【０２２６】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用することができる承認を受けたヘッジホッグ経路阻害剤には、どちらも基底細胞癌の処置のための、ソニデジブ（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、Ｓｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびビスモデギブ（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が含まれる。
【０２２７】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認されている葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
【０２２８】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用となり得る、現在検討中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標）、協和発酵キリン、日本）が含まれる。
【０２２９】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。
【０２３０】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）に関して第１相臨床試験において現在検討中のＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにＣＢ−１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
【０２３１】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ−８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
【０２３２】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、すなわち腫瘍細胞の細胞表面に発現するタンパク質である、腫瘍抗原に結合する抗体である。本発明において使用することができる、腫瘍抗原に結合する、承認を受けている抗体には、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム−９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アド−トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０−薬物コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。
【０２３３】
一部の実施形態では、追加の治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標）、ＣＴＩ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。
【０２３４】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害する、もしくは急速な細胞増殖を他の方法で阻害する他の治療剤である。このようなヌクレオシド阻害剤または他の治療剤には、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ；Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤である５−（３−メチルトリアゼン−１−イル）−イミダゾール−４−カルボキサミド（ＭＴＩＣ）に対するプロドラッグ、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；シタラビン注射剤（ａｒａ−Ｃ、代謝拮抗性シチジンアナログ、Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ；Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログ、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；オマセタキシンメペスクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（アスパラギンを枯渇する酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）、ＥＵＳＡ  Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシレート（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、エーザイ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられる、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イキサベピロン（エポチロンＢの半合成アナログ、微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシンアナログのプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロファラビン（リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの競合阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；ならびにトリフリジンおよびチピラシル（チミジンをベースとするヌクレオシドアナログおよびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）が含まれる。
【０２３５】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、プラチンとも称される、白金をベースとする治療剤である。プラチンは、がん細胞などの、ほとんどが迅速な細胞の再生において、ＤＮＡ修復および／またはＤＮＡ合成を阻害するよう、ＤＮＡの架橋を引き起こす。本発明において使用することができる、承認を受けている白金をベースとする治療剤には、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ；同様にＴｅｖａ；Ｐｆｉｚｅｒ）；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘｉｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；およびネダプラチン（Ａｑｕｐｌａ（登録商標）、塩野義）が含まれる。臨床試験を受けた、および本発明において使用することができる他の白金をベースとする治療剤には、ピコプラチン（Ｐｏｎｉａｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびサトラプラチン（ＪＭ−２１６、Ａｇｅｎｎｉｘ）が含まれる。
【０２３６】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、細胞分裂に必須である微小管の破壊を引き起こす、タキサン化合物である。本発明において使用することができる、承認を受けているタキサン化合物には、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標）、Ｓｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）およびカバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）が含まれる。臨床試験を受けた、および本発明において使用することができる他のタキサン化合物には、ＳＩＤ５３０（ＳＫ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）が含まれる。
【０２３７】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＢＣＬ−２などの抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明において使用することができる、承認されている抗アポトーシス剤には、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ−２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ−２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。
【０２３８】
一部の実施形態では、本発明は、前立腺がんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書において開示されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはこれらの医薬組成物を、アンドロゲンの合成または活性を妨害する追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。本発明において有用な承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれる。承認を受けているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）；承認を受けている性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガラリクス、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
【０２３９】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
【０２４０】
一部の実施形態では、追加の治療剤は骨吸収の阻害剤である。骨吸収を阻害する承認を受けている治療剤は、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）（ＲＡＮＫＬに結合し、破骨細胞、その前駆体および破骨細胞様巨細胞の表面に見出され、骨転移を伴う固形腫瘍における骨病理を媒介する、ＲＡＮＫＬの受容体ＲＡＮＫへの結合を阻害する抗体である）である。骨吸収を阻害する、他の承認を受けている治療剤には、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などの、ビスホスホネートが含まれる。
【０２４１】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、２つの主要なｐ５３抑制タンパク質であるＭＤＭＸとＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤である。本発明に使用することができる、現在検討中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２に等価に結合して、これらとｐ５３との相互作用を撹乱するステープルペプチドである、ＡＬＲＮ−６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれる。ＡＬＲＮ−６９２４は、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２；ＮＣＴ０２２６４６１３）の処置に関して、臨床試験において現在評価中である。
【０２４２】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、トランスフォーミング成長因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＴＧＦ−ベータタンパク質の阻害剤には、乳房、肺、肝細胞、結腸直腸、膵臓、前立腺および腎がん（ＮＣＴ０２９４７１６５）を含めた、様々ながんの処置に関して外来診療所において現在試験されている抗ＴＧＦ−ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。一部の実施形態では、ＴＧＦ−ベータタンパク質の阻害剤は、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）；腎細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）；および非小細胞肺がん（ＮＣＴ０２５８１７８７）について現在検討中の、フレソリムマブ（ＧＣ１００８；Ｓａｎｏｆｉ−Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。さらに、一部の実施形態では、追加の治療剤は、Connollyら（２０１２年）Int'l  J.Biological  Sciences  ８巻：９６４〜９７８頁に記載されているものなどの、ＴＧＦ−ベータ捕捉剤である。固形腫瘍の処置に関して、現在、臨床試験中の治療用化合物の１つは、二特異性抗ＰＤ−Ｌ１／ＴＧＦβ捕捉化合物（ＮＣＴ０２６９９５１５）である、Ｍ７８２４（Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ−以前のＭＳＢ００１１４５９Ｘ）；および（ＮＣＴ０２５１７３９８）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦβ７「捕捉剤」として機能する、ヒトＴＧＦ−ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ−Ｌ１に対する、完全ヒトＩｇＧ１抗体からなる。
追加的な共投与治療剤−標的治療剤および免疫調節薬
【０２４３】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、標的治療薬または免疫調節薬から選択される。標的治療剤または免疫調節薬を用いるアジュバント治療法は、単独投与した場合、有望な有効性を示すが、経時的な腫瘍免疫の発達または免疫応答の回避により制限される。
【０２４４】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているがんなどのがんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書において開示されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはこれらの医薬組成物を、標的治療薬または免疫調節薬などの追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる承認を受けている免疫調節治療剤には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ  Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
【０２４５】
他の実施形態では、免疫調節治療剤はがんワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、シプリューセル−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（無症候性または最小限の症候性転移性の去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認を受けている）；およびタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ−ＶＥＣとして公知であった）（黒色腫における、切除不能な皮膚、皮下および節病巣の処置に承認を受けた、遺伝子修飾した腫瘍溶解性ウイルス治療法）から選択される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ−ＣＳＦを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ−（ＴＫ−）欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ−５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などの腫瘍溶解性ウイルス治療法；ペラレオレップ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）（結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頚部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）の変異体）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮腫瘍における、エナデノツシレブ（ＮＧ−３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）（Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＯＮＣＯＳ−１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（ＧＭ−ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＧＬ−ＯＮＣ１（ＧＬＶ−１ｈ６８／ＧＬＶ−１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ  ＧｍｂＨ）（癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ、ベータ−ガラクトシダーゼ（ベータ−ｇａｌ）／ベータ−グルコロニダーゼまたはベータ−ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスが検討された）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ  Ｇｅｎｅｓｙｓ）（ＧＭ−ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）から選択される。
【０２４６】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＪＸ−９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグである５−フルオロシトシンを細胞毒性薬５−フルオロウラシルに変換することが可能な、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、ＴＫおよびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス）；ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤）；およびＴＩＬＴ−１２３（ＴＩＬＴ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３−Ｅ２Ｆ−デルタ２４−ｈＴＮＦα−ＩＲＥＳ−ｈＩＬ２０と表される操作されたアデノウイルス）；およびＶＳＶ−ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））から選択される。
【０２４７】
一部の実施形態では、本発明は、前記患者に、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、キメラ抗原受容体すなわちＣＡＲを発現するよう操作されているＴ細胞と組み合わせて投与するステップを含む。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ−Ｔ細胞と呼ばれる。
【０２４８】
結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、ＴＣＲに由来するＣＤ３−ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原に結合すると、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体により開始されるものと類似の活性シグナルを生じる。
【０２４９】
例えば、一部の実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（Ｊｕｎｅ、その全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているものの１つであり、この特許は、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインであって、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、細胞外ドメインを含むよう操作されているＣＡＲ−Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上で発現する。２００を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ−Ｔを使用して、進行中である［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。
追加的な共投与治療剤−免疫刺激薬
【０２５０】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、免疫刺激薬である。例えば、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えられていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、増加している数の腫瘍組織学における永続的な抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験において示された。例えば、Okazaki,T.ら（２０１３年）Nat.Immunol.１４巻、１２１２〜１２１８頁；Zouら（２０１６年）Sci.Transl.Med.８巻を参照されたい。抗ＰＤ−１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ−４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ−９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療法の間またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者における、全生存率を改善させる可能性を示した。
【０２５１】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているがんなどのがんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書において開示されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはこれらの医薬組成物を、免疫チェックポイント阻害剤などの免疫刺激薬などの追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本化合物およびチェックポイント阻害剤は、同時にまたは逐次に投与される。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、免疫チェックポイント阻害剤を最初に投与する前に投与される。ある種の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書において開示されている化合物を最初に投与する前に投与される。
【０２５２】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストまたはＣＴＬＡ−４アンタゴニストから選択される。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩などのＣＸＣＲ４アンタゴニストは、ニボルマブ（抗ＰＤ−１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ−１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；またはアテゾリズマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）と組み合わせて投与される。
【０２５３】
本発明において使用するのに好適な他の免疫チェックポイント阻害剤には、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ−１抗体）；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ−０１１としても公知であり、ＰＤ−１に結合する抗体）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頚部がん、および胃がんに関する臨床試験中の、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知であり、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ−Ｌ１抗体）；ならびに非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性、または転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＰＤ−１に結合する阻害性抗体）が含まれる。トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓導管腺癌、膵臓がん、生殖細胞がん、頭頚部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣がん、子宮頚がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に関する臨床試験において検討された、ＣＴＬＡ−４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ−１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において現在検討中の、抗ＣＴＬＡ４抗体である。
【０２５４】
免疫刺激に関する別の実例は、腫瘍溶解性ウイルスの使用である。一部の実施形態では、本発明は、本明細書において開示されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩などのＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはこれらの医薬組成物を、腫瘍溶解性ウイルスなどの免疫刺激性治療剤と組み合わせて投与することにより、患者を処置する方法を提供する。本発明において使用することができる、承認を受けている免疫刺激性腫瘍溶解性ウイルスには、タリモジンラヘルパレプベク（生、弱毒化単純ヘルペスウイルス、Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。
【０２５５】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などの、ＩＬ−１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。本発明において使用することができる、現在検討中のＲＯＲγｔのアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置に関する臨床試験において現在評価されているＬＹＣ−５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。
【０２５６】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの好適なアクチベーターは、ＳＤ−１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーターを含む。ＳＤ−１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して現在、検討されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頚部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在、検討中のモトリモド（ＶＴＸ−２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
【０２５７】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質−３（ＴＩＭ−３）の阻害剤が含まれる。本発明において使用することができるＴＩＭ−３阻害剤には、ＴＳＲ−０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ−０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において現在、検討中の抗ＴＩＭ−３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において現在、検討中の抗ＴＩＭ−３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において現在、検討中の抗ＴＩＭ−３抗体である。
【０２５８】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、ある種のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤が含まれる。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ−９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ−３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
【０２５９】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤にはまた、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）の阻害剤が含まれる。本発明において使用することができるＬＡＧ−３阻害剤には、ＢＭＳ−９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ−３抗体である、ＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において、現在、検討されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ−３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在、検討中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ  Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ−３−Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において検討されている。
【０２６０】
本明細書において開示されている化合物などのＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて、本発明において使用することができる、他の腫瘍免疫剤（immune-oncology  agent）には、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体）；バルリルマブ（ＣＤＸ−１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（抗ＣＤ２７モノクローナル抗体）；ＢＭＳ−９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＯＸ４０モノクローナル抗体）；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲモノクローナル抗体）；モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体）；アンデカリキシマブ（ＧＳ−５７４５、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（抗ＭＭＰ９抗体）；ＭＫ−４１６６（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）（抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体）が含まれる。
【０２６１】
本発明において使用することができる他の追加の治療剤には、グレムバツムマブベドチン−モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）（細胞毒性ＭＭＡＥに連結している抗グリコタンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１））が含まれる。ｇｐＮＭＢは、がん細胞が転移する能力に関連する複数の腫瘍タイプにより過剰発現されるタンパク質である。
【０２６２】
本発明の化合物はまた、他の抗増殖性化合物と組み合わせて使用されて、利点をもたらすことができる。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、チェックポイント阻害剤；アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ−３を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）など）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど）；ＭＥＫ阻害剤（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺｄ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンなど）が含まれる。
【０２６３】
用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。
【０２６４】
ＰＤ−１、および細胞毒性Ｔ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−３（Ｔｉｍ−３）、リンパ球活性化遺伝子−３（Ｌａｇ−３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。
【０２６５】
一態様では、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の態様では、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組合せである。さらなる態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ−７ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ−７ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある態様では、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組合せである。さらなる態様では、インターロイキンはＩＬ−７またはＩＬ−１５である。特定の態様では、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ−７である。追加的な態様では、ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
【０２６６】
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ−７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−ＤＣ、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５、Ｂ７−Ｈ６およびＢ７−Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ−１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４ブロッキング抗体）（抗ＯＸ４０）、ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７−Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ−３４７５（ＰＤ−１ブロッカー）、ニボルマブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）；アキシチニブ；抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ−０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ−９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ−３が含まれる。
【０２６７】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ−４アンタゴニストから選択される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））またはペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））から選択される。
【０２６８】
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）、ＡＭＰ−２２４、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（lirlumab）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはトレメリムマブから選択される。
【０２６９】
用語「アロマターゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン産生、例えば基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、商標名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）で上市されている。フォルメスタンは、商標名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）で上市されている。ファドロゾールは、商標名Ａｆｅｍａ（商標）で上市されている。アナストロゾールは、商標名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）で上市されている。レトロゾールは、商標名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）で上市されている。アミノグルテチミドは、商標名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）で上市されている。アロマターゼ阻害剤である化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのホルモン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。
【０２７０】
用語「抗エストロゲン」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用を拮抗する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。タモキシフェンは、商標名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）で上市されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商標名Ｅｖｉｓｔａ（商標）で上市されている。フルベストラントは、商標名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）で投与することができる。抗エストロゲンである化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのエストロゲン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。
【０２７１】
用語「抗アンドロゲン」は、本明細書で使用する場合、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害することが可能な任意の物質に関し、以下に限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。用語「ゴナドレリンアゴニスト」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは、商標名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）で投与することができる。
【０２７２】
用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびそのアナログである９−ニトロカンプトテシン、およびマクロ分子である、カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８が含まれる。イリノテカンは、例えば、商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）で、例えば上市されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商標名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）で上市されている。
【０２７３】
用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、商標名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）で上市されている。テニポシドは、商標名ＶＭ２６−Ｂｒｉｓｔｏｌで上市されている。ドキソルビシンは、商標名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）で上市されている。エピルビシンは、商標名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）で上市されている。イダルビシンは、商標名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）で上市されている。ミトキサントロンは、商標名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎで上市されている。
【０２７４】
用語「微小管活性剤」は、以下に限定されないが、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン；ビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸塩およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド；ディスコデルモライド；コチシンおよびエポチロンおよびそれらの誘導体を含めた、微小管安定化化合物、微小管脱安定化化合物および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、商標名Ｔａｘｏｌ（商標）で上市されている。ドセタキセルは、商標名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）で上市されている。ビンブラスチン硫酸塩は、商標名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ  Ｒ．Ｐ（商標）で上市されている。ビンクリスチン硫酸塩は、商標名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）で上市されている。
【０２７５】
用語「アルキル化剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれる。シクロホスファミドは、商標名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）で上市されている。イホスファミドは、商標名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）で上市されている。
【０２７６】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、以下に限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。
【０２７７】
用語「抗新生物抗代謝拮抗物質」には、以下に限定されないが、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物（５−アザシチジンおよびデシタビンなど）、メトトレキセートおよびエダトレキセートおよび葉酸アンタゴニスト（ペメトレキセドなど）が含まれる。カペシタビンは、商標名Ｘｅｌｏｄａ（商標）で上市されている。ゲムシタビンは、商標名Ｇｅｍｚａｒ（商標）で上市されている。
【０２７８】
用語「白金化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば、商標名Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）で、例えば上市されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、商標名Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）で、例えば上市されている形態で、投与することができる。
【０２７９】
用語「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物；あるいはさらには抗血管新生化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１などのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体などのＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｂ）線維芽成長因子受容体（ＦＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体もしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的とする抗体などの、ＩＧＦ−ＩＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物、あるいはエフリンＢ４阻害剤、ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｇ）イマチニブなどのＫｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｈ）ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブなどのｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｉ）イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）などの、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物（例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｊ）セリン／トレオニンキナ−ゼのタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはミドスタウリンなどのスタウロスポリン誘導体を含む、サイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物（さらなる化合物の例には、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン（Perifosine）；ルルモフォシン（llmofosine）；ＲＯ３１８���２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；ｌｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が含まれる）、ｋ）メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（tyrphostin）（チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７など）およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）を含めた、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｌ）上皮成長因子受容体ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけ、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４などのＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーを阻害する、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質あるいは抗体、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体などの受容体チロシンキナーゼ（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびその変異体の上皮成長因子ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｍ）ｃ−Ｍｅｔを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするもしくはＨＧＦに結合する抗体などの、ｃ−Ｍｅｔ受容体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｎ）以下に限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブおよびルキソリチニブを含めた、１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ−ＪＡＫ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｏ）以下に限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５およびイデラリシブを含めた、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ならびにｑ）以下に限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブおよびＩＰＩ−９２６（サリデギブ）を含む、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達作用を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物などのタンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤が含まれる。
【０２８０】
用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１およびｐ８７を含む、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーにおける１種または複数の酵素に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、以下に限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５およびイデラリシブが含まれる。
【０２８１】
用語「Ｂｃｌ−２阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３１、ＡＢＴ−７３７、アポゴシポール、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ−Ｂｃｌ−２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、デュアルＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４−１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照されたい）、ナビトクラックス（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照されたい）、ＮＨ−１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照されたい）、Ｓ−００１（Ｇｌｏｒｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズの化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）およびベネトクラックスを含む、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ−２）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、低分子治療剤である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、ペプチド模倣薬である。
【０２８２】
用語「ＢＴＫ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＡＶＬ−２９２およびイブルチニブを含めた、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２８３】
用語「ＳＹＫ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ−０６２６０７およびフォスタマチニブを含めた、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２８４】
ＢＴＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出すことができる。
【０２８５】
ＳＹＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３およびＷＯ２００６０７８８４６に見出すことができる。
【０２８６】
ＰＩ３Ｋ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４およびＷＯ２００７０４４７２９に見出すことができる。
【０２８７】
ＪＡＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６およびＷＯ２００７０７０５１４に見出すことができる。
【０２８８】
さらなる抗血管新生化合物には、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な、その活性に対して別の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ−４７０が含まれる。
【０２８９】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０およびＭＬＮ９７０８が含まれる。
【０２９０】
タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤（オカダ酸またはその誘導体など）である。
【０２９１】
細胞分化過程を誘発する化合物には、以下に限定されないが、レチノイン酸、α−、γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールが含まれる。
【０２９２】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブなど）、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸（５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブなど）が含まれる。
【０２９３】
用語「ビスホスホネート」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれる。エトリドン酸は、商標名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）で上市されている。クロドロン酸は、商標名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）で上市されている。チルドロン酸は、商標名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）で上市されている。パミドロン酸は、商標名Ａｒｅｄｉａ（商標）で上市されている。アレンドロン酸は、商標名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）で上市されている。イバンドロン酸は、商標名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）で上市されている。リセドロン酸は、商標名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）で上市されている。ゾレドロン酸は、商標名Ｚｏｍｅｔａ（商標）で上市されている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８などの、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０２９４】
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、ヘパリン硫酸分解を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語には、以下に限定されないが、ＰＩ−８８が含まれる。用語「生物学的応答調節剤」とは、本明細書で使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
【０２９５】
Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓなどの、用語「Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、Ｒａｓを標的とする、その腫瘍活性を低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけテロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物である。
【０２９６】
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が含まれる。
【０２９７】
用語「プロテアソーム阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。
【０２９８】
用語「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、コラーゲンペプチド模倣阻害剤および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタットおよびその経口的に生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれる。
【０２９９】
用語「血液悪性疾患の処置において使用される化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物である、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（1-β-D-arabinofuransylcytosine）（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；および未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤が含まれる。
【０３００】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８などの、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体である。
【０３０１】
用語「ＨＳＰ９０阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路により、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させるまたは阻害する化合物が含まれる。ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物などのＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０３０２】
用語「抗増殖性抗体」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれる。抗体とは、これらが所望の生物活性を示す限り、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の無傷抗体から形成された多重特異的抗体、および抗体断片を意味する。
【０３０３】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置の場合、本発明の化合物は、標準白血病治療法と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置に使用される治療法と組み合わせて使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに／またはダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボ白金およびＰＫＣ４１２などの、ＡＭＬの処置に有用な他の薬物と組み合わせて投与することができる。
【０３０４】
他の抗白血病性化合物には、例えば、ピリミジンアナログであるＡｒａ−Ｃが含まれ、これは、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。同様に、ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンのプリンアナログも含まれる。酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などの、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして公知の酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前のＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびにＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、とりわけ乳酸塩を含めるがこれらに限定されない、ＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物が含まれる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書で使用する場合、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０などの、ソマトスタチン受容体を標的とする、処理するまたは阻害する化合物を指す。腫瘍細胞に損傷を与える手法とは、電離放射線などの手法を指す。上記およびこれ以降に言及されている用語「電離放射線」は、電磁光線（Ｘ線およびガンマ線など）または粒子（アルファ粒子およびベータ粒子など）のどちらか一方として発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、以下に限定されないが、放射線療法で供給され、当技術分野において公知である。Hellman、Principles  of  Radiation  Therapy、Cancer、Principles  and  Practice  of  Oncology、Devitaら（編）、第４版、１巻、２４８〜２７５頁（１９９３年）を参照されたい。
【０３０５】
同様に、ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤が含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」とは、本明細書で使用する場合、ＦＴＹ７２０などのリンパ球の再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラスを指す。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、以下に限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（とりわけ、ＡＬＬに対してはａｒａ−Ｃアゴニストと組み合わせて）、ならびに／あるいはペントスタチンを含めた、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
【０３０６】
同様に、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンコハク酸塩などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；Ｚｄ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；またはｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂなどの抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、ＭａｃｕｇｏｎなどのＶＥＧＦアプタマー；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））が、特に含まれる。
【０３０７】
光線力学療法とは、本明細書で使用する場合、がんを処置または予防するために、感光性化合物として公知のある種の化学品を使用する治療法を指す。光線力学療法の例には、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が含まれる。
【０３０８】
血管新生抑制性ステロイドとは、本明細書で使用する場合、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンなどの、血管新生を遮断または阻害する化合物を指す。
【０３０９】
コルチコステロイドを含有するインプラントは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。
【０３１０】
他の化学治療用化合物には、以下に限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは様々な化合物、または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物が含まれる。
【０３１１】
コード番号、一般名または商標名により特定される活性化合物の構造は、標準抄録「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の実版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から採用することができる。
【０３１２】
本発明の化合物はまた、公知の治療過程、例えば、ホルモンまたは放射線照射の投与と組み合わせて使用されてもよい。ある種の実施形態では、提供される化合物は、とりわけ、放射線治療に対する感受性の乏しい腫瘍を処置するため、放射線増感剤として使用される。
【０３１３】
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法としては、固定した組合せ物の形態をとる、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療用化合物を時間差を設けて、もしくは互いに独立に投与する、または固定した組合せ物と１種もしくは複数の他の治療用化合物との併用投与とすることができる。本発明の化合物は、その他またはさらに、とりわけ、化学療法、放射線治療、免疫療法、光線療法、外科的介入またはこれらを組み合わせたものを組み合わせて腫瘍治療のために投与することができる。長期治療は、上記の通り、他の処置戦略の文脈では、アジュバント療法と同様に等しく可能である。他の可能な処置は、例えば、リスクのある患者において、腫瘍退縮の後、または化学的予防治療の後でさえも、患者の状態を維持するための治療である。
【０３１４】
それらの追加剤は、多回投与レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別個に投与されてもよい。代替的に、それらの薬剤は、単一組成物中に、本発明の化合物と一緒に混合した、単一剤形の部分であってもよい。多回投与レジメンの一部として投与される場合、２種の活性剤は、同時に、逐次に、または互いにある期間内に、通常、互いに５時間以内に提供され得る。
【０３１５】
本明細書で使用する場合、用語「組合せ」、「組み合わせた」および関連用語は、本発明による治療剤の同時投与または逐次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別個の単位剤形で、別の治療剤と同時にもしくは逐次に投与されてもよく、または単一剤形で一緒に投与されてもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む単一剤形を提供する。
【０３１６】
単一剤形を生成するために担体物質と一緒にされ得る、本発明の化合物と追加の治療剤（上記の追加の治療剤を含む組成物中）のどちらの量も、処置される宿主および特定の投与様式に応じて様々となろう。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間となる本発明の化合物の投与量を投与することができるよう、製剤化されるべきである。
【０３１７】
追加の治療剤を含む組成物において、そのような追加の治療剤および本発明の化合物は相乗的に作用することができる。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤だけしか利用しない単剤療法において必要となる量未満となろう。このような組成物において、０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の間の追加の治療剤の投与量を投与することができる。
【０３１８】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性剤として該治療剤を含む組成物で通常投与される量以下となろう。好ましくは、本開示組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤として該薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲となろう。
【０３１９】
本発明の化合物またはその医薬組成物はまた、補綴物、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテルなどの、埋込式医療用装具をコーティングするための組成物に取り込ませることもできる。脈管ステントは、例えば、再狭窄（損傷後の脈管壁の再狭小化）の克服に使用されてきた。しかし、ステント、または他の埋込式装具を使用する患者は、凝塊形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない作用は、キナーゼ阻害剤を含む、薬学的に許容される組成物によりこれらのデバイスを予めコーティングすることにより予防または軽減することができる。本発明の化合物によりコーティングされた埋込式装具は、本発明の別の実施形態である。
【実施例】
【０３２０】
一般的合成法
以下の実施例は、本発明の例示を意図しており、本発明に関する限定として解釈されるべきではない。特に明記しない限り、本明細書のこれ以降に記載されている実施例の化合物の１つまたは複数の互変異性体がインシチュで調製および／または単離されることがある。これ以降に記載されている実施例の化合物のすべての互変異性体が、開示されていると見なされるべきである。温度は、摂氏度で示されている。特に言及されていない場合、溶媒蒸発はすべて、減圧下で、好ましくは約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）の間で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析および分光学的特徴付け、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用されている略語は、当技術分野において従来のものである
【０３２１】
本発明の化合物を合成するために利用した出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第４版、１９５２年、Methods  of  Organic  Synthesis、Thieme、２１巻）により生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されている通り、当業者に公知の有機合成法により生成することができる。
【０３２２】
以下の実施例に図示されている通り、ある種の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般手順に従い調製する。一般的方法は、本発明のある種の化合物の合成を図示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を、本明細書に記載されているようなすべての化合物、ならびにこれらの化合物の各々の部分クラスおよび種に適用することができることが理解されよう。
略語
ｅｑｕｉｖまたはｅｑ：モル当量
ｏ／ｎ：一晩
ｒｔ：室温
ＵＶ：紫外
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
Ｒｔ：保持時間
ＬＣＭＳまたはＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＣＣ：カラムクロマトグラフィー
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｓａｔ：飽和
ａｑ：水性、水溶液
Ａｃ：アセチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＢＩＮＡＰ：（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシリルアジド
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホネート
Ｍｓ：メタンスルホニル
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＥ：石油エーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＭＭＰＰ：マグネシウムモノペルオキシフタレート
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
Ｃｙ：シクロヘキシル
Ｔｏｌ：トルエン
ＤＭＰ：デス−マーチンペルヨージナン
ＩＢＸ：２−ヨードオキシ安息香酸
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル
ＳＥＭ：［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル
ＸＰｈｏｓまたはＸ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０３２３】
一般情報：溶媒蒸発はすべて、真空で回転式蒸発器を用いて行った。分析試料は、室温において真空で（１〜５ｍｍＨｇ）乾燥した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行い、スポットは、ＵＶ光（２１４および２５４ｎｍ）によって視覚化した。カラムおよびフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、シリカゲル（２００〜３００メッシュ）を使用して行った。溶媒系は、体積基準の混合物として報告する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはすべて、Ｂｒｕｋｅｒ４００（４００ＭＨｚ）分光計で記録した。１Ｈケミカルシフトは、内部標準として重水素化溶媒を用いて、百万分率（ｐｐｍ）でのδ値で報告する。データは、以下の通り報告する：ケミカルシフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝マルチプレット）、カップリング定数（Ｈｚ）、積分値（すなわち、プロトン数）。ＬＣＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズ６１１０または６１２０質量分析計で、エレクトロスプレーイオン化により得て、特に示す場合を除外して、一般的なＬＣＭＳ条件は以下の通りとした：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）、流量：２．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
【０３２４】
一般手順Ａ（Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元）：ジエチレングリコール中の２，６−ジアリールピペリジン−４−オン（濃度０．１〜１．０Ｍ）、ＫＯＨ（２０ｅｑｕｉｖ）およびＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（４０ｅｑｕｉｖ）の混合物を、８０℃で約２時間、次に、反応が完了するまで、１５０〜２００℃の間で撹拌した。室温まで冷却後、この反応混合物を水により希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をＣＣにより精製すると、２，６−ジアリールピペリジンが得られた。
【０３２５】
一般手順Ｂ（２，６−ジアリールピペリジンのＮ−アルキル化）：Ａｒ雰囲気下、２，６−ジアリールピペリジン（濃度０．１〜１．０Ｍ）のＤＭＦまたはＡＣＮ溶液に、対応するハロゲン化物またはメシレート（２ｅｑｕｉｖ）およびＫ２ＣＯ３（２〜３ｅｑｕｉｖ）を加えた。この混合物を、６０〜８０℃において一晩、撹拌した。次に、これをＨ２Ｏにより希釈して、ＤＣＭにより抽出した。合わせた有機層を水により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、所望のＮ−アルキル化目的物が得られた。
【０３２６】
一般手順Ｃ（アルコールと塩化メタンスルホニルとの反応）：アルコール（濃度０．１〜１．０Ｍ）およびＥｔ３Ｎ（約２．５ｅｑｕｉｖ）のＤＣＭ溶液に、−７０℃でＭｓＣｌ（１．２〜１．４ｅｑｕｉｖ）を滴下して加え、この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した。次に、得られた混合物を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭにより抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。このろ液を真空で濃縮すると、対応するメシレートが得られた。
【０３２７】
一般手順Ｄ（メシレートまたはハロゲン化物と２，６−ジアリールピペリジンとの反応）：ＤＭＦまたはＡＣＮ中の２，６−ジアリールピペリジン（濃度０．１〜１．０Ｍ）、対応するメシレートまたはハロゲン化物（約２〜３ｅｑｕｉｖ）、ＫＩ（０．２〜０．３ｅｑｕｉｖ）、ＤＩＰＥＡまたはＥｔ３Ｎ（２〜３ｅｑｕｉｖ）の混合物を６０〜８０℃で一晩、撹拌し、ろ過した。このろ液を分取ＨＰＬＣにより精製すると、アルキル化２，６−ジアリールピペリジンが得られた。
【０３２８】
一般手順Ｅ（アリールアルデヒドとアセトンとの反応により、４−（ヘテロアリールまたはアリール）ブタ−３−エン−２−オンを得る）：トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：２：１）中の対応するアリールアルデヒド（濃度０．１〜１．０Ｍ）、アセトン（２０ｅｑｕｉｖ）およびＫ２ＣＯ３（１．５〜２ｅｑｕｉｖ）の混合物を８０℃で約１３時間、撹拌し、室温まで冷却した。ＥＡにより希釈した後、この反応混合物を塩基性シリカゲルカラムによりろ過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／１）により洗浄した。ろ液を真空で濃縮すると、４−（ヘテロアリールまたはアリール）ブタ−３−エン−２−オンが得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０３２９】
一般手順Ｆ（アリールアルデヒドとアセトンとの反応により、４−（ヘテロアリールまたはアリール）ブタ−３−エン−２−オンを得る）：アセトン中のアリールアルデヒド（濃度０．１〜１．０Ｍ）の混合物に、０℃でＮａＯＨのＨ２Ｏ溶液（約８Ｍ、１．５ｅｑｕｉｖ）を加えた。この混合物を０℃において１時間、撹拌した。次に、これを室温まで温め、さらに２時間、撹拌した。３５％のＨＣｌ水溶液を用いてこの溶液をｐＨ８に調整し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−（ヘテロアリールまたはアリール）ブタ−３−エン−２−オンが得られた。
【０３３０】
一般手順Ｇ（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体のＮ−アルキル化）：Ｎ２雰囲気下、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体（濃度０．１〜１Ｍ）のＴＨＦ溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％、約３ｅｑｕｉｖ）を加えた。この混合物を室温で約１時間、撹拌した。次に、適切な臭化アルキルまたはメシル酸エステル（約３ｅｑｕｉｖ）を加え、この混合物を７０℃で一晩、加熱した。水を加え、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の１−アルキル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体が得られた。
【０３３１】
一般手順Ｈ（Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンのＢｏｃ開裂）：Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン（濃度０．１〜１Ｍ）のＤＣＭ溶液に、室温でＴＦＡ（ＤＣＭの１／１５の体積）を加えた。この反応混合物を２時間、撹拌して、次に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、この混合物をＤＣＭにより抽出した。この有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮すると、所望の目的物として遊離アミンが得られた。
【０３３２】
一般手順Ｉ（アリールメタノールのアリールアルデヒドへのＳｗｅｒｎ酸化）：Ｎ２雰囲気下、オキサリルジクロリド（１．５ｅｑ、濃度０．２〜２Ｍ）のＤＣＭ溶液に、−７８℃で１５分かけてＤＭＳＯ（３ｅｑ）を加え、次に、この溶液を−７８℃でさらに１５分間、撹拌した。この混合物に、アリールメタノール（１ｅｑ、濃度０．１〜１Ｍ）のＤＣＭ／ＤＭＳＯ（５：１）溶液を加え、−７８℃で２時間、撹拌した。トリエチルアミン（６ｅｑ）を加え、次いで、−７８℃で３０分間、および室温で３０分間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、水により希釈した。固体生成物をろ過して、真空下で乾燥した。
【０３３３】
一般手順Ｊ（臭化アリールとアルキルアミンとのＢｕｃｈｗａｌｄカップリング）：トルエン中の、臭化アリール（濃度０．１〜１Ｍ）、アルキルアミン（２ｅｑ、０．２〜２Ｍ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１〜０．１５ｅｑ）、Ｘ−ＰｈｏｓまたはＢＩＮＡＰ（０．２〜０．３ｅｑ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（４〜６ｅｑ）またはＣｓ２ＣＯ３（２〜４ｅｑ）の混合物を７５〜１２０℃で一晩、撹拌した。完了後、この反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。
【０３３４】
一般手順Ｋ（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体のＳＥＭによる保護）：ＴＨＦ中の１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体（濃度０．１〜１Ｍ）の混合物にＮａＨ（４．０ｅｑ）を加え、次いで、０℃で３０分間、撹拌し、次に、ＳＥＭＣｌ（２ｅｑ）を加え、室温で１時間、撹拌した。この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、所望の生成物が得られた。
【０３３５】
一般手順Ｌ（アリールカルボン酸エステルの３−アリール−３−オキソプロパン酸エチルエステルへの変換）：Ａｒ下、アリールカルボン酸エステル（濃度０．１〜１Ｍ）および酢酸エチル（６ｅｑ）のＴＨＦ溶液を−５０℃で１０分間、撹拌した。ＴＨＦ中の１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（３ｅｑ）を加え、−５０℃で３０分間、撹拌した。この反応を２Ｍ  ＨＣｌによりクエンチし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）により洗浄した。水層を４０％水性ＮａＯＨにより処理して、ｐＨ＝９にし、ＤＣＭにより抽出した。有機層を一緒にして、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して溶媒蒸発させると、粗製３−アリール−３−オキソプロパン酸エチルエステルが得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０３３６】
一般手順Ｍ（一級アミンまたは二級アミンの二級アミンまたは三級アミンへの還元的アミノ化）：ＭｅＯＨ中の一級アミンまたは二級アミン（濃度０．１〜１Ｍ）、対応するアルデヒドまたはケトン（１〜２ｅｑ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２ｅｑ）の混合物に、酢酸を数滴加え、次に、この混合物を室温で２〜１８時間、撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によって中和して、ｐＨ＝８〜９にし、ＤＣＭにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮すると、二級アミンまたは三級アミンが得られた。
【０３３７】
一般手順Ｎ（ＰＭＢ保護アミン開裂）：ＰＭＢ保護アミン（濃度０．１〜１Ｍ）のＴＦＡ（２ｍｌ）溶液を５０〜６０℃で２〜５時間、撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によって中和し、ＤＣＭにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣまたはフラッシュカラムによってさらに精製した。
（実施例１）
Ｉ−１の合成
Ｉ−１の合成スキーム
【化４０】
2019524665.tif 000057
【０３３８】
Ｘ４−０１１−４：一般手順Ａに従い、Ｘ４−０１１−４（１５０ｍｇ、２６．２％収率）が灰褐色固体として得られ、Ｈ−ＨＮＯＥＳＹによりシス生成物であることを確認した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：５８．３％。Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳ計算値：２９２．２；ＭＳ実測値：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
Ｘ４−０１１−５：一般手順Ｄに従い、Ｘ４−０１１−５（７０．０ｍｇ、３１．９％）が白色泡状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４）／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００．００％。Ｒｔ＝２．１５分；ＭＳ計算値：４９３．２；ＭＳ実測値：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (CDCl3)  δ  12.0  (br,  1H),  8.40(s,  1H),  7.77-7.66  (m,  5H),  7.44-7.25  (m,  2H),  7.18-7.16  (m,  2H),  7.01  (q,  J  =  4.8  Hz,  1H),  4.10  (q,  J  =  10.4  Hz,  1H),  3.99  (q,  J  =  10.0  Hz,  1H),  3.32  (m,  2H),  2.39-1.71  (m,  10H),  1.47-1.44  (m,  5H).
【０３４０】
４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−アミン（Ｉ−１）：Ｘ４−０１１−５（７０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．１ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で一晩、撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、生成物Ｉ−１（２５．０ｍｇ、４８．５％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００．００％、Ｒｔ＝２．０２分；ＭＳ計算値：３６３．２；ＭＳ実測値：３６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９９．６４％。Ｒｔ＝７．４１分。1H  NMR  (CDCl3)  δ  8.40(d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  7.62  (br,  1H),  7.42  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  7.16-7.12  (m,  2H),  7.02  (q,  J  =  4.8  Hz,  1H),  4.07  (q,  J  =  10.8  Hz,  1H),  3.99  (q,  J  =  10.4  Hz,  1H),  2.80  (m,  3H),  2.35  (s,  3H),  2.29-2.22  (m,  3H),  2.17-2.09  (m,  2H),  1.54-1.51  (m,  2H),  1.51-1.47  (m,  1H),  1.30-1.21  (m,  1H),  1.15-0.95  (m,  1H),  0.91-0.81  (m,  2H).
（実施例２）
Ｉ−２の合成
Ｉ−２の合成スキーム
【化４１】
2019524665.tif 000058
【０３４１】
Ｘ４−０１２−３：一般手順Ｆに従い、Ｘ４−０１２−３（５．５ｇ、５４．０％収率）が明黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１１０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間かけて、９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］まで、次に、この条件下で１．４分間、保持し、最後に０．０５分間かけて、９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７分間、保持した）。純度：９３．３％；Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ計算値：１８６．１；ＭＳ実測値：１８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
Ｘ４−０１２−４：Ｘ４−０１２−３（４．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）および３−メチルピコリンアルデヒド（３．４ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００．０ｍＬ）溶液に、メタンアミン水溶液（６ｍＬ、４０％）を加えた。この溶液を室温で一晩、撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｘ４−０１２−４（４．１ｇ、５９．６％収率）がオレンジ色固体として得られた。この構造はＨ−ＨＮＯＥＳＹによって確認した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間かけて、９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間、保持し、最後に０．１分間かけて、９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間、保持した）。純度：７４．８３％。Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ計算値：３２０．１；ＭＳ実測値：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＭＳ実測値：３５３．３［Ｍ＋ＭｅＯＨ］＋。
【０３４３】
Ｘ４−０１２−７：一般手順Ａに従い、Ｘ４−０１２−７（１．３ｇ、３４．０％収率）が白色泡状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲおよびＨ−ＨＮＯＥＳＹを使用して、この構造を確認した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１１０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間かけて、９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］まで、次に、この条件下で１．４分間、保持し、最後に０．０５分間かけて、９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７分間、保持した）。純度：９７．５６％、Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ計算値：３０６．２；ＭＳ実測値：３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (CDCl3)  δ  11.8  (br,  H),  8.43  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  7.70  (br,  H),  7.46  (q,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.39  (br,  1H),  7.27-7.16  (m,  2H),  7.09  (q,  J  =  7.6  Hz,  1H),  3.73  (dd,  J  =  11.2  Hz,  1H),  3.63  (dd,  J  =  10.8  Hz,  1H),  2.40  (s,  3H),  2.14-1.58  (m,  9H).
【０３４４】
Ｘ４−０１２−８：一般手順Ｇに従い、Ｘ４−０１２−８（１３０．０ｍｇ、４２．５％収率）が白色泡状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間かけて、９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間、保持し、最後に０．１分間かけて、９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間、保持した）。純度：９４．６７％；Ｒｔ＝２．０６分；ＭＳ計算値：４９３．２；ＭＳ実測値：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
３−（２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（Ｉ−２）：Ｘ４−０１２−８（１３０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌した。この固体をろ過して、ろ液を分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｉ−２（６０．０ｍｇ、６２．８％収率）が白色固体として得られた。この構造はＨ−ＨＮＯＥＳＹによって確認した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間、保持し、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間、保持した）。純度：１００．００％、Ｒｔ＝１．８６分；ＭＳ計算値：３６３．２；ＭＳ実測値：３６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間、保持し、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間、保持した）。純度：１００．００％。Ｒｔ＝６．６７分。1H  NMR  (CDCl3)  δ8.42  (s,  1H),  7.66  (t,  J  =  4.0  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.31  (t,  J  =  4.0  Hz,  1H),  7.19-7.14  (m,  2H),  7.03  (q,  J  =  7.6  Hz,  1H  ),  4.90  (m,  1H),  4.52  (br,  1H),  3.81  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H  ),  3.53  (d,  J  =  11.2  Hz,  1H),  2.90  (s,  2H),  2.35  (s,  3H),  2.27-1.84  (m,  8H),  1.77  (s,  3H),  1.69-1.49  (m,  2H).
（実施例３）
Ｉ−３、Ｉ−３ａおよびＩ−３ｂの合成
Ｉ−３、Ｉ−３ａおよびＩ−３ｂの合成スキーム
【化４２】
2019524665.tif 000059
【０３４６】
Ｘ４−０１３−２：ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のｒａｃ−Ｘ４−０１３−１（５．００ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（５．８ｇ、５７．９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．０１ｇ、７２．４３ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で一晩、撹拌し、次に、この混合物を真空で濃縮した。この残留物に水を加え、この混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）により抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）により洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；５：１）によって精製すると、ｒａｃ−Ｘ４−０１３−２（４．８９ｇ、収率：７１％）が褐色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９８％、Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ計算値：２３６．１；ＭＳ実測値：２３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
ｒａｃ−Ｘ４−０１３−３：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のｒａｃ−Ｘ４−０１３−２（４．８９ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩、撹拌した。次に、この混合物をろ過して、ろ液を真空で濃縮すると、ｒａｃ−Ｘ４−０１３−３（４．１０ｇ、収率：９６％）が灰色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９３％、Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ計算値：２０６．２；ＭＳ実測値：２０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
ｒａｃ−Ｘ４−０１３−４：４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）中のｒａｃ−Ｘ４−０１３−３（４．１０ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ酢酸（３．７８ｇ、４９．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩、撹拌した。この混合物をＫ２ＣＯ３により中和してｐＨ＝８〜９にし、固体をろ過して真空で濃縮すると、ｒａｃ−Ｘ４−０１３−４（３．２０ｇ、収率：６５％）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［（１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［（１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１０％［（１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および９０％［（１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［（１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［（１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８７％、Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ計算値：２４６．１；ＭＳ実測値：２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
ｒａｃ−Ｘ４−０１３−５：ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中のｒａｃ−Ｘ４−０１３−４（３．２ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（１１．２９ｇ、１２９．９２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩、撹拌し、次に、この混合物をろ過した。ろ液を水に注ぎ入れて、懸濁液をろ過して真空で濃縮すると、ｒａｃ−Ｘ４−０１３−５（２．８０ｇ、収率：８８％）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８８％、Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ計算値：２４４．１；ＭＳ実測値：２４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  13.43  (brs,  1H),  9.91  (s,  1H),  7.29-7.23  (m,  1H),  7.06-7.02  (m,  1H),  6.66-6.57  (m,  1H),  3.58  (brs,  4H),  2.54-2.50  (m,  3H),  2.25  (s,  4H).
【０３５０】
ｒａｃ−Ｘ４−０１３−６：一般手順Ｆに従い、ｒａｃ−Ｘ４−０１３−６（１．１２ｇ、収率：３４％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９７％、Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ計算値：２８４．２；ＭＳ実測値：２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
ｒａｃ−Ｘ４−０１３−７：ＭｅＯＨ（５５ｍＬ）中の３−メチルピコリンアルデヒド（４０６ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、メタンアミン（０．２６ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（７７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｒａｃ−Ｘ４−０１３−６（７９４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２４時間、撹拌した。次に、この溶媒を減圧下で蒸発させて、この混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）により精製すると、ｒａｃ−Ｘ４−０１３−７（４５４ｍｇ、収率：３８％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：４９％、Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ計算値：４１８．２；ＭＳ実測値：４１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−３）：一般手順Ａに従い、Ｉ−３（１１９ｍｇ、収率：２７％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９８％、Ｒｔ＝２．１７分；ＭＳ計算値：４０４．３；ＭＳ実測値：４０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００；カラム：Ｌ−カラム２  ＯＤＳ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５．０μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９６％、Ｒｔ＝４．３９分；ＭＳ計算値：４０４．３；ＭＳ実測値：４０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  12.19  (s,  1H),  8.38  (s,  1H),  7.55  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.18-7.15  (m,  1H),  7.07-6.96  (m,  2H),  6.45-6.43  (m,  1H),  3.58  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  3.51-3.45(m,  5H),  2.50  (s,  6H),  2.24(s,  3H),  2.00-1.81(m,  5H),  1.65-1.59(m,  5H).５０ｍｇのＩ−３をキラルＨＰＬＣにより分離すると、Ｉ−３ａ（８．７１ｍｇ、収率：１７％）およびＩ−３ｂ（８．８１ｍｇ、収率：１７％）が得られた。上で示されているＩ−３ａおよびＩ−３ｂの鏡像異性体の構造は、任意に割り当てる。以下の分離方法を使用した：カラム＝セルロース−ＳＣ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ×５μｍ）、移動相＝ｎ−ヘキサン（０．１％  ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％  ＤＥＡ）＝８０：２０、波長：２１４ｎｍおよび２５４ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分、温度：４０℃。キラルＨＰＬＣ（Ｉ−３ａ）：ｅｅ％：１００％（２１４ｎｍ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．５６分。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００％、Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ計算値：４０４．３；ＭＳ実測値：４０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  (I-3a):  δ  12.18  (s,  1H),  8.38  (s,  1H),  7.56-7.54  (m,  1H),  7.18-7.15  (m,  1H),  7.00-6.96  (m,  2H),  6.45-6.43  (m,  1H),  3.58  (d,  J=10.0  Hz,  1H),  3.51-3.45  (m,  5H),  2.50  (s,  6H),  2.24  (s,  3H),  2.00-1.81  (m,  5H),  1.65-1.59  (m,  5H).キラルＨＰＬＣ（Ｉ−３ｂ）：ｅｅ％：９８％（２１４ｎｍ）、Ｒｔ＝７．２８分。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００％、Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ計算値：４０４．３；ＭＳ実測値：４０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  (I-3b):  δ  12.18  (s,  1H),  8.38  (s,  1H),  7.55  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.18-7.15  (m,  1H),  7.07-6.96  (m,  2H),  6.45-6.43  (m,  1H),  3.58  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  3.51-3.45  (m,  5H),  2.50  (s,  6H),  2.24  (s,  3H),  2.00-1.81  (m,  5H),  1.65-1.59  (m,  5H).
（実施例４）
Ｉ−４の合成
Ｉ−４の合成スキーム
【化４３】
2019524665.tif 000060
【０３５３】
Ｘ４−１１１−１：一般手順Ｇに従い、Ｘ４−１１１−１（２１０．０ｍｇ、６３．４％収率）が白色泡状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００．００％；Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ計算値：５０７．２；ＭＳ実測値：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
４−（２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタン−１−アミン（Ｉ−４）：Ｘ４−１１１−１（２００．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌した。この固体をろ過して、ろ液を分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｉ−４（６０．０ｍｇ、４０．３％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００．００％、Ｒｔ＝１．８５分；ＭＳ計算値：３７７．２；ＭＳ実測値：３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００．００％。Ｒｔ＝６．５９分。1H  NMR  (CDCl3)  δ8.44  (s,  1H),  7.72  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.35  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  7.25-7.20  (m,  2H),  7.07  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.52  (br,  2H),  3.81  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.59  (br,  1H),  2.81  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H  ),  2.43  (s,  3H),  2.15-1.63  (m,  15H).
（実施例５）
Ｉ−５の合成
Ｉ−５の合成スキーム
【化４４】
2019524665.tif 000061
【０３５５】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（Ｉ−５）：一般手順Ｇに従い、Ｉ−５（４０．０ｍｇ、２６．１％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９９．４７％、Ｒｔ＝２．２６分；ＭＳ計算値：３９１．３；ＭＳ実測値：３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９６．３４％。Ｒｔ＝８．１５分。1H  NMR  (CDCl3)  δ8.49  (s,  1H),  7.50  (t,  J  =  6.4  Hz,  1H,),  7.46-7.39  (m,  2H),  7.27-7.23  (m,  2H),  7.10  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.56  (br,  1H),  4.52  (br,  1H),  3.89  (t,  J  =  11.2  Hz,  1H),  3.65  (br,  1H),  2.48  (s,  3H),  2.32  (s,  6H),  2.19-1.64  (m,  13H).
（実施例６）
Ｉ−６の合成
Ｉ−６の合成スキーム
【化４５】
2019524665.tif 000062
【０３５６】
Ｘ４−１１３−１：１，２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１１．２ｇ、１７６．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．８ｇ、６１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、イミダゾール（２．０ｇ、２９．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、５０℃で５時間、撹拌した。室温まで冷却した後、不溶性物質をろ別した。この有機溶液を水（２×２５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水した。ろ過後、この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｘ４−１１３−１（１．６ｇ、４１．７％収率）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および９０％［合計  １０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００．００％；Ｒｔ＝０．５７分；ＭＳ計算値：１３０．０；ＭＳ実測値：１３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−６）：一般手順Ｇに従い、Ｉ−６（３３．０ｍｇ、２５．２％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９９．４７％、Ｒｔ＝２．０４分；ＭＳ計算値：４００．２；ＭＳ実測値：４０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００．００％。Ｒｔ＝７．１２分。1H  NMR  (CDCl3)  δ8.49  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.96  (bs,  1H),  7.75  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.51-7.42  (m,  2H),  7.32-7.29  (m,  3H),  7.16  (s,  1H),  7.07  (q,  J  =  7.6  Hz,  1H  ),  5.37  (br,  1H),  4.64  (br,  2H),  4.30  (br,  1H),  3.88  (br,  1H),  3.58  (br,  1H),  2.40  (s,  3H),  2.02-1.58  (m,  9H).
（実施例７）
Ｉ−７の合成
Ｉ−７の合成スキーム
【化４６】
2019524665.tif 000063
【０３５８】
１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−７）：一般手順Ｇに従い、Ｉ−７（２５．０ｍｇ、１９．１％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００．００％。Ｒｔ＝２．２９分。ＭＳ計算値：４００．２；ＭＳ実測値：４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００．００％。Ｒｔ＝８．１２分。1H  NMR  (CDCl3)  δ8.49  (s,  1H),  8.00-7.73  (m,  2H),  7.62  (s,  1H),  7.47  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.28-7.26  (m,  3H),  7.07  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.26  (s,  1H),  5.26  (br,  2H),  4.79-4.59  (m,  3H),  3.80  (br,  1H),  3.60  (br,  1H),  2.47  (s,  3H),  2.19-1.68  (m,  9H).
（実施例８）
Ｉ−８の合成
Ｉ−８の合成スキーム
【化４７】
2019524665.tif 000064
【０３５９】
Ｘ４−１１５−２：一般手順Ｃに従い、Ｘ４−１１５−２（３５０ｍｇ、収率：７１．４％）が黄色油状物として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０３６０】
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−８）：一般手順Ｇに従い、Ｉ−８が白色固体（１８ｍｇ、収率：１３％）として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９２％。Ｒｔ＝２．３３分。ＭＳ計算値：４１１．２；ＭＳ実測値：４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９８％。Ｒｔ＝８．４８分。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.59  (d,  J  =  3.6  Hz,  1  H),  8.36  (d,  J  =  3.6  Hz,  1  H),  7.77  (s,  1H),  7.64-7.55  (m,  3H),  7.40-7.22  (m,  5H),  5.04-4.98  (m,  3H),  3.76  (d,  J  =  9.6  Hz,  2  H),  2.53  (s,  3H),  2.16-2.01  (m,  4H),  1.78-1.66  (m,  6H).
（実施例９）
Ｉ−９の合成
Ｉ−９の合成スキーム
【化４８】
2019524665.tif 000065
【０３６１】
ｒａｃ−Ｘ４−１４９−１：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−クロロピコリンアルデヒド（１４９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、メタンアミン（０．０８ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｒａｃ−Ｘ４−０１３−６（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２４時間、撹拌した。次に、この溶媒を減圧下で蒸発させて、この混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）により精製すると、ｒａｃ−Ｘ４−１４９−１（２２４ｍｇ、収率：５８％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：３８％。Ｒｔ＝１．５１分。ＭＳ計算値：４３８．２；ＭＳ実測値：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−９）：一般手順Ａに従い、Ｉ−９（１３．２１ｍｇ、収率：６％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９５％（２１４ｎｍ）、Ｒｔ＝１．５５分間；ＭＳ計算値：４２４．２；ＭＳ実測値：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｌ−カラム２  ＯＤＳ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５．０μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：５分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４）／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１５％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および８５％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で１０分間とし、最後に０．１分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００％（２１４ｎｍ）。Ｒｔ＝５．１３分。ＭＳ計算値：４２４．２；ＭＳ実測値：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  12.24  (s,  1H),  8.60-8.59  (m,  1H),  7.93-7.90  (m,  1H),  7.36-7.33  (m,  1H),  7.00-6.95  (m,  2H),  6.44-6.42  (m,  1H),  3.91  (d,  J=10.0  Hz,  1H),  3.56-3.45  (m,  5H),  2.50  (s,  2H),  2.24  (s,  3H),  2.01-1.83  (m,  5H),  1.68-1.61  (m,  6H).
（実施例１０）
Ｉ−１０の合成
Ｉ−１０の合成スキーム
【化４９】
2019524665.tif 000066
【０３６３】
２−（（２Ｓ，６Ｒ）−１−メチル−６−（７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−２−イル）ニコチノニトリル（Ｉ−１０）：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＩ−２８（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分間、撹拌した。この懸濁液をジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）により希釈し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）により抽出して真空で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｉ−１０（１７．３４ｍｇ、収率：３９％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００％、Ｒｔ＝２．０２分；ＭＳ計算値：４１５．２；ＭＳ実測値：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｌ−カラム２  ＯＤＳ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５．０μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：５分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１５％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および８５％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で１０分間とし、最後に０．１分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００％。Ｒｔ＝４．９３分。ＭＳ計算値：４１５．２；ＭＳ実測値：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  12.01  (s,  1H),  8.88-8.87  (m,  1H),  8.35-8.32  (m,  1H),  7.56-7.53  (m,  1H),  7.05-6.95  (m,  2H),  6.45-6.44  (m,  1H),  3.74-3.70  (dd,  J=11.2  Hz,  2.8  Hz,  1H),  3.58-3.55  (dd,  J=10.8  Hz,  3.6  Hz,  1H),  3.50  (brs,  4H),  2.50  (s,  2H),  2.24  (s,  3H),  2.02-1.90  (m,  5  H),  1.79-1.63  (m,  6  H).
（実施例１１）
Ｉ−１１の合成
Ｉ−１１の合成スキーム
【化５０】
2019524665.tif 000067
【０３６４】
ｒａｃ−Ｘ４−１５１−２：ＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）中のｒａｃ−Ｘ４−１５１−１（１５ｇ、６９．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（３０．８８ｇ、５５２．９４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４４．３７ｇ、８２９．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この褐色懸濁液を６０℃で２時間、撹拌した。室温まで冷却した後、この溶液にＥｔＯＡｃおよびセライトを加え、１時間、撹拌した。この固体をろ過して、ろ液を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）により抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製すると、ｒａｃ−Ｘ４−１５１−２（１２ｇ、９３％）が淡褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：６８％（２１４ｎｍ）。Ｒｔ＝１．４６分。ＭＳ計算値：１８６．０；ＭＳ実測値：１８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
ｒａｃ−Ｘ４−１５１−３：４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（６００ｍＬ）中のｒａｃ−Ｘ４−１５１−２（１２ｇ、６４．１６ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ酢酸（１２．２０ｇ、１６０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩、撹拌した。この混合物をＫ２ＣＯ３により中和してｐＨ＝８〜９にした後、固体をろ過して真空で濃縮すると、ｒａｃ−Ｘ４−１５１−３（１３．６ｇ、収率：９３％）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１１０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［０．０５％（水性）  ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［０．０５％（水性）  ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．０５分間で９５％［０．０５％（水性）  ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００％、Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ計算値：２２６．０；ＭＳ実測値：２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
ｒａｃ−Ｘ４−１５１−４：一般手順Ｉに従い、ｒａｃ−Ｘ４−１５１−４（７．１８ｇ、収率：５３％）が褐色固体として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  13.02  (brs,  1H),  9.99  (s,  1H),  7.63-7.58  (m,  2H),  7.37-7.30  (m,  1H).
【０３６７】
ｒａｃ−Ｘ４−１５１−５：一般手順Ｆに従い、ｒａｃ−Ｘ４−１５１−５（６．８ｇ、収率：８０％）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９７％、Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ計算値：２６４．０；ＭＳ実測値：２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
ｒａｃ−Ｘ４−１５１−６：ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の３−メチルピコリンアルデヒド（２．７４ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ）、メタンアミン（１．７６ｍＬ、２２．６３ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（４３６ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｒａｃ−Ｘ４−１５１−５（５．０ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２４時間、撹拌した。次に、この溶媒を減圧下で蒸発させて、この混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０：１）により精製すると、ｒａｃ−Ｘ４−１５１−６（４．１０ｇ、収率：５４％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：６７％、Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳ計算値：３９８．１；ＭＳ実測値：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
ｒａｃ−Ｘ４−１５１−７：一般手順Ａに従い、ｒａｃ−Ｘ４−１５１−７（２．９ｇ、収率：７３％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００％、Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳ計算値：３８４．１；ＭＳ実測値：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  12.67  (s,  1H),  8.39  (s,  1H),  7.56  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =7.6  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.189-7.159  (m,  1H),7.11-7.07  (m,  1H),  3.60-3.55  (m,  2  H),  2.50  (s,  3H),  2.05-1.88  (m,  4H),  1.66-1.59  (m,  5H).
【０３７０】
ｒａｃ−Ｘ４−１５１−８：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中のｒａｃ−Ｘ４−１５１−７（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７２２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２５５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４３０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、８０℃で３０分間、撹拌した。反応が完成した後、この混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）により希釈して、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を採集して真空下で濃縮し、得られた残留物を、ジクロロメタン／メタノール１００：１で溶出するシリカゲルカラムにより精製すると、ｒａｃ−Ｘ４−１５１−８（３４８ｍｇ、４５％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９３％、Ｒｔ＝２．０６分；ＭＳ計算値：４８７．３；ＭＳ実測値：４８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
ｒａｃ−Ｘ４−１５１−９：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のｒａｃ−Ｘ４−１５１−８（３４８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で２０時間、撹拌した。反応が完了した後、この混合物をろ過して、ろ液を真空で濃縮すると、ｒａｃ−Ｘ４−１５１−９（２３６ｍｇ、収率：６７％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１０％［（１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８９％、Ｒｔ＝２．５３分；ＭＳ計算値：４８９．３；ＭＳ実測値：４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−１１）：一般手順Ｈに従い、Ｉ−１１（１２１ｍｇ、収率：６４％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９８％、Ｒｔ＝１．７２分；ＭＳ計算値：３８９．３；ＭＳ実測値：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｌ−カラム２  ＯＤＳ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５．０μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：５分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１５％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および８５％［１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で１０分間とし、最後に０．１分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００％、Ｒｔ＝４．９３分；ＭＳ計算値：３８９．３；ＭＳ実測値：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD):  δ  8.53  (d,  J=3.6  Hz,  1H),  8.66  (d,  J=6.8  Hz,  1H),  7.40-7.39  (m,  1H),  7.27-7.19  (m,  2H),  7.13-7.11  (m,  1H),  3.75  (d,  J=10.8  Hz,  1H),  3.71-3.68  (dd,  J=11.2  Hz,  J=2.4  Hz,  1H),  3.26-3.24  (m,  2H),  2.97-2.90  (m,  2H),  2.45  (s,  3H),  2.08-1.97  (m,  4H),  1.91-1.67  (m,  10H).
（実施例１２）
Ｉ−１２およびＩ−１３の合成
Ｉ−１２およびＩ−１３の合成スキーム
【化５１】
2019524665.tif 000068
【０３７３】
Ｘ４−１５３−２：一般手順Ｇに従い、Ｘ４−１５３−２（３００ｍｇ、９１．３％収率）が白色泡状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７３％；Ｒｔ＝２．０１分；ＭＳ計算値：５０３．３；ＭＳ実測値：５０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−１２）：Ｘ４−１５３−２（３００．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、３．０Ｍ）溶液を室温で２時間、撹拌した。固体をろ過して、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）により洗浄した。固体をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に加え、飽和水性ＮａＨＣＯ３により抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮すると、Ｉ−１２（１５３．０ｍｇ、６３．７％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００．００％、Ｒｔ＝２．０７分；ＭＳ計算値：４０３．３；ＭＳ実測値：４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９９％。Ｒｔ＝７．２３分。1H  NMR  (CDCl3)  δ  8.39  (s,  1H),  7.64-7.56  (m,  3H),  7.30-7.24  (m,  3H),  4.44  (br,  2H),  3.84-3.72  (m,  2H),  3.09-2.90  (m,  2H),  2.72-2.30  (m,  6H),  2.08-1.43  (m,  13H).
【０３７５】
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−１３）：一般手順Ｍに従い、Ｉ−１３（３７．０ｍｇ、３６％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９１％、Ｒｔ＝２．３６分；ＭＳ計算値：４１７．３；ＭＳ実測値：４１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９５％。Ｒｔ＝８．６３分。1H  NMR  (CDCl3)  δ  8.39  (s,  1H),  7.68  (s,  1H)  ,  7.36  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  7.32  (s,  1H)  ,  7.20-7.00  (m,  2H),  7.01  (t,  J  =  3.2  Hz,  1H)  ,  4.25  (br,  1H),  4.16  (br,  1H)  ,  3.81-3.63  (m,  2H),  2.70-2.35  (m,  7H),  2.29-1.56  (m,  16H),  1.19-1.06  (m,  1H).
（実施例１３）
Ｉ−１４およびＩ−１５の合成
Ｉ−１４およびＩ−１５の合成スキーム
【化５２】
2019524665.tif 000069
【０３７６】
Ｘ４−１５５−１：一般手順Ｇに従い、Ｘ４−１５５−１（２４０．０ｍｇ、７３．０％収率）が白色泡状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９１．０３％；Ｒｔ＝２．３２分；ＭＳ計算値：５０３．３；ＭＳ実測値：５０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−１４）：Ｘ４−１５５−１（２４０．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、３Ｍ）溶液を室温で２時間、撹拌した。固体をろ過して、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）により洗浄した。固体をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に加え、ＮａＨＣＯ３により抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮すると、Ｉ−１４（１２０．０ｍｇ、６２．４％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００．００％、Ｒｔ＝１．８７分；ＭＳ計算値：４０３．３；ＭＳ実測値：４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００．００％。Ｒｔ＝６．５９分。1H  NMR  (CDCl3)  δ8.44  (s,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.41  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.34  (s,  1H),  7.08-7.25  (m,  2H),  7.07  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  4.38  (br,  1H),  4.17  (br,  1H),  3.83  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  3.71  (br,  1H),  3.11  (t,  J  =  4.0  Hz,  2H),  2.57-2.40  (m,  5H),  2.34-1.30  (m,  14H).
【０３７８】
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−１５）：一般手順Ｍに従い、Ｉ−１５（３１．０ｍｇ、５０．０％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００．００％、Ｒｔ＝２．１２分；ＭＳ計算値：４１７．３；ＭＳ実測値：４１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００．００％．Ｒｔ＝７．６３分。1H  NMR  (CDCl3)  δ8.43  (s,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.41  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.33  (s,  1H),  7.25-7.21  (m,  2H),  7.07  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  4.38  (br,  1H),  4.20  (br,  1H),  3.85  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H  ),  3.71  (br,  1H),  2.92  (br,  2H),  2.40  (s,  3H),  2.29  (s,  3H),  2.19-1.56  (m,  16H).
（実施例１４）
Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８およびＩ−１９の合成
Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８およびＩ−１９の合成スキーム
【化５３】
2019524665.tif 000070
【０３７９】
Ｘ４−１５７−３：一般手順Ｉに従い、Ｘ４−１５７−３（１９０．０ｍｇ、９５．５％）が灰色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００．００％、Ｒｔ＝１．６１分；ＭＳ計算値：３６２．２；ＭＳ実測値：３８１．２［Ｍ＋１８］＋。
【０３８０】
Ｎ−メチル−３−（２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（Ｉ−１６）：一般手順Ｍに従い、Ｉ−１６（３０．０ｍｇ、４１．１％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００．００％、Ｒｔ＝１．９１分；ＭＳ計算値：３７７．３；ＭＳ実測値：３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００．００％。Ｒｔ＝６．８３分。1H  NMR  (CDCl3)  δ8.38  (s,  1H),  7.66  (t,  J  =  4  Hz,  1H),  7.38-7.31  (m,  2H),  7.15-7.19  (m,  2H),  7.01  (q,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.84  (br,  1H),  4.55  (br,  1H),  3.80  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  3.50  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  2.74  (s,  2H),  2.47  (s,  3H),  2.35  (s,  3H),  1.75-2.22  (m,  7H),  1.71  (s,  3H),  1.68-1.52  (m,  2H).
【０３８１】
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−１７）：一般手順Ｍに従い、Ｉ−１７（２０．０ｍｇ、２７．０％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９９．５％、Ｒｔ＝２．１２分；ＭＳ計算値：４４６．３；ＭＳ実測値：４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９９．５５％。Ｒｔ＝７．５５分。1H  NMR  (CDCl3)  δ8.40  (s,  1H),  7.66  (t,  J=  5.2  Hz,  1H),  7.37-7.32  (m,  2H),  7.19-7.15  (m,  2H),  7.01  (t,  J=  4.8  Hz,  1H),  4.60  (br,  1H),  4.45  (br,  1H),  3.80  (d,  J=  8  Hz,  1H),  3.56  (d,  J=  4.4  Hz,  1H),  2.80-1.38  (br,  12H),  2.27  (s,  4H),  2.10-1.82  (m,  6H),  1.75  (s,  3H),  1.66-1.57  (m,  2H).
【０３８２】
４−（３−（２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−プロピル）モルホリン（Ｉ−１８）：一般手順Ｍに従い、Ｉ−１８（２３．０ｍｇ、３８．４％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９７．７０％、Ｒｔ＝２．３０分；ＭＳ計算値：４３３．３；ＭＳ実測値：４３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００．００％。Ｒｔ＝８．１９分。1H  NMR  (CDCl3)  δ8.40  (s,  1H),  7.66  (t,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.32-7.38  (m,  2H),  7.19-7.16  (m,  2H),  7.02  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  4.60  (br,  1H),  4.45  (br,  1H),  4.00-3.66  (m,  6H),  2.44  (br,  9H),  2.10-1.92  (m,  5H),  1.71-1.54  (m,  6H).
【０３８３】
Ｎ−（３−（２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｉ−１９）：一般手順Ｍに従い、Ｉ−１９（１５．０ｍｇ、２４．３％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００．００％、Ｒｔ＝２．１１分；ＭＳ計算値：４４７．３；ＭＳ実測値：４４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００．００％。Ｒｔ＝７．４９分。1H  NMR  (CDCl3)  δ8.37  (s,  1H),  7.66  (t,  J  =  4.8  Hz,  1H  ),  7.38-7.31  (m,  2H),  7.19-7.15  (m,  2H),  7.02  (q,  J  =  5.2  Hz,  1H  ),  4.70  (br,  1H),  4.55  (br,  1H),  3.95  (d,  J  =  11.2  Hz,  1H),  3.79  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H  ),  3.55  (s,  1H),  3.35  (t,  J  =  11.6  Hz,  1H),  2.71-2.80  (m,  3H),  2.37  (s,  3H),  2.09-1.92  (m,  4H),1.87-1.42  (m,  12H).
（実施例１５）
Ｉ−２０の合成
Ｉ−２０の合成スキーム
【化５４】
2019524665.tif 000071
【０３８４】
Ｘ４−１５７−１：一般手順Ｇに従い、Ｘ４−１５７−１（１．０ｇ、収率：９１．４％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８４％、Ｒｔ＝２．４４分；ＭＳ計算値：４７８．３；ＭＳ実測値：４７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
３−（２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−１−オール（Ｉ−２０）：Ｘ４−１５７−１（１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の６Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）溶液を１時間、撹拌し、次に、この混合物をＮａＨＣＯ３によりクエンチして、ｐＨ＝８〜９にした。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）により抽出して無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮すると、残留物（１００ｍｇ）が得られ、これを分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｉ−２０（３３ｍｇ、収率：３０．２％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００．００％、Ｒｔ＝２．１４分；ＭＳ計算値：３６４．２；ＭＳ実測値：３６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９７．９７％。Ｒｔ＝７．６０分。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.48  (d,  J  =  3.6  Hz,  1  H),  7.75  (d,  J  =  6.8  Hz,  1  H),  7.52  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.31  (s,  2H),  7.15  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  5.54  (s,  1H),  4.22  (s,  1H),  4.03  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  3.74  (t,  J  =  10.8  Hz,  1H),  3.55  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  2.43  (s,  3H),  2.26-2.19  (m,  2H),  2.09-1.90  (m,  4H),  1.84  (s,  3H),  1.75-1.61  (m,  2H).
（実施例１６）
Ｉ−２１の合成
Ｉ−２１の合成スキーム
【化５５】
2019524665.tif 000072
【０３８６】
Ｘ４−０１１−２：ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中のＸ４−０１１−１（２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルバルデヒド（２．７２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮａＯＨ（９９２ｍｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍｌ）溶液を加え、この混合物を室温で３時間、撹拌した。３５％のＨＣｌ水溶液を用いてこの溶液をｐＨ８に調整し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｘ４−０１１−２（２．７ｇ、７５．２％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１１０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［０．０５％（水性）  ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［０．０５％（水性）  ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．０５分間で９５％［０．０５％（水性）  ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９９％；Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ計算値：２８９．１；ＭＳ実測値：２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
Ｘ４−０１１−３：Ｘ４−０１１−２（２．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．３１ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、３０％）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を室温で一晩、撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｘ４−０１１−３（６００ｍｇ、３０％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：５５．５％。Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ計算値：３０６．１；ＭＳ実測値：３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
Ｘ４−０１１−４：一般手順Ａに従い、Ｘ４−０１１−４（１５０ｍｇ、２６．２％収率）が黄色泡状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８０．３％。Ｒｔ＝１．５２分；ＭＳ計算値：２９２．２；ＭＳ実測値：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−２１）：一般手順Ｄに従い、Ｉ−２１（３０ｍｇ、２７．９％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００％、Ｒｔ＝２．４３分；ＭＳ計算値：４４８．２；ＭＳ実測値：４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００％。Ｒｔ＝８．６７分。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  12.28  (s,  1H),  8.56  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  7.64  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  7.48-7.42  (m,  3H),  7.17-7.10  (m,  4H),  6.95-6.82  (m,  2H),  6.40  (t,  J  =  2  Hz,  1H),  4.04-4.00  (m,  2H),  3.62  (s,  2H),  2.32  (s,  3H),  2.24-2.03  (m,  2H),  1.83-1.59  (m,  4H).
（実施例１７）
Ｉ−２２、Ｉ−２３およびＩ−２４の合成
Ｉ−２２、Ｉ−２３およびＩ−２４の合成スキーム
【化５６】
2019524665.tif 000073
【０３９０】
１−（（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−２２）：一般手順Ｍに従い、Ｉ−２２（１７ｍｇ、１５．９％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００％、Ｒｔ＝２．１９分；ＭＳ計算値：４３１．３；ＭＳ実測値：４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００％。Ｒｔ＝７．９３分。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ8.36  (s,  1H),  7.65-7.56  (m,  3H),  7.32-7.23  (m,  3H),  4.45  (s,  2H),  3.87-3.77  (m,  2H),  3.06  (t,  J  =  10  Hz,  2H),  2.62  (s,  3H),  2.51-2.46  (m,  2H),  2.18-1.95  (m,  7H),  1.78-1.53  (m,  9H),  1.13  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
【０３９１】
１−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−２３）：一般手順Ｍに従い、Ｉ−２３（１５．７ｍｇ、２８．４％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００％、Ｒｔ＝２．２２分；ＭＳ計算値：４４５．３；ＭＳ実測値：４４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｌ−カラム２  ＯＤＳ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５．０μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：５分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１５％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および８５％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で１０分間とし、最後に０．１分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００％。Ｒｔ＝４．８４分。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ8.35  (s,  1H),  7.65-7.56  (m,  3H),  7.32-7.23  (m,  3H),  4.30  (s,  2H  ),  3.78-3.88  (m,  2H),  2.96  (t,  J  =  9.2  Hz,  2H),  2.77-2.54  (m,  4H),  2.33-2.05  (m,  6H),  1.93  (d,  J  =  12  Hz,  1H),  1.78-1.46  (m,  9H),  1.08  (d,  J  =  6.4  Hz,  6H).
【０３９２】
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−２４）：Ｉ−１４（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（３４．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃において４時間、撹拌した。この混合物をＤＣＭにより希釈し、水により洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｉ−２４（１０．１ｍｇ、１６．６％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００％、Ｒｔ＝２．８３分；ＭＳ計算値：４８５．３；ＭＳ実測値：４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００％。Ｒｔ＝１０．０９分。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ8.37  (s,  1H  ),  7.65-7.56  (m,  3H),  7.32-7.22  (m,  3H),  4.46  (brs,  2H),  3.82  (brs,  2H),  3.08-3.00  (m,  4H),  2.62  (s,  1H),  2.30-2.05  (m,  6H),  1.93-1.89  (m,  1H),  1.78-1.73  (m,  5H),  1.25  (s,  4H).
（実施例１８）
Ｉ−２５の合成
Ｉ−２５の合成スキーム
【化５７】
2019524665.tif 000074
【０３９３】
Ｘ４−１８３−２：一般手順Ｄに従い、Ｘ４−１８３−２（８０．０ｍｇ、７３．０％）が白色泡状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７３．３３％。Ｒｔ＝１．８４分；ＭＳ計算値：３２０．２；ＭＳ実測値：３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
Ｘ４−１８３−３：一般手順Ｇに従い、Ｘ４−１８３−３（１２０．０ｍｇ、６１．９％収率）が白色泡状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８５．７６％；Ｒｔ＝２．３７分；ＭＳ計算値：５１７．３；ＭＳ実測値：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
Ｘ４−１８３−４：Ｘ４−１８３−３（１２０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、３Ｍ）溶液を室温で２時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。この残留物を飽和ＮａＨＣＯ３により希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮すると、Ｘ４−１８３−４（９１．０ｍｇ、９４．０％収率）が白色泡状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８４．１０％；Ｒｔ＝１．６１分；ＭＳ計算値：４１７．３；ＭＳ実測値：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−エチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−２５）：一般手順Ｍに従い、Ｉ−２５（４０．０ｍｇ、４３．０％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００．００％、Ｒｔ＝２．２２分；ＭＳ計算値：４３１．３；ＭＳ実測値：４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９５．６８％。Ｒｔ＝８．１２分。1H  NMR  (CDCl3)  δ8.34  (s,  1H),  7.70  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  7.37  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.27  (s,  1H),  7.19-7.14  (m,  2H),  7.02  (q,  J  =  4.4  Hz,  1H),  4.58  (br,  1H),  4.24-4.08  (m,  3H),  2.87  (d,  J  =  9.6  Hz,  2H),  2.50  (s,  3H),  2.36-1.48  (m,  21H).
（実施例１９）
Ｉ−２６の合成
Ｉ−２６の合成スキーム
【化５８】
2019524665.tif 000075
【０３９７】
Ｘ４−１８４−２：一般手順Ｄに従い、Ｘ４−１８４−２（８０．０ｍｇ、３１．２％）が白色泡状物として得られた。1H  NMR  (CDCl3)  δ12.9  (s,  1H),  8.50  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  7.73  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.55-7.43  (m,  2H),  7.30-7.04  (m,  3H),  4.65-4.64  (m,  2H),  3.09-2.93  (m,  2H),  2.40  (s,  3H),  2.20-1.96  (m,  2H),  1.91-1.80  (m,  2H),  1.74-1.72  (m,  2H).
【０３９８】
Ｘ４−１８４−３：一般手順Ｇに従い、Ｘ４−１８４−３（９０．０ｍｇ、５８．９％収率）が白色泡状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９２．２８％；Ｒｔ＝２．６６分；ＭＳ計算値：５１７．３；ＭＳ実測値：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
Ｘ４−１８４−４：Ｘ４−１８４−３（１２０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、３Ｍ）溶液を室温で２時間、撹拌した。完了すると、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）により希釈して飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮すると、Ｘ４−１８４−４（６５．０ｍｇ、８７．６％収率）が白色泡状物として得られた。
【０４００】
一般手順Ｍに従い、Ｉ−２６（３０．０ｍｇ、４４．８％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間、保持した）。純度：９５．９％、Ｒｔ＝２．４２分；ＭＳ計算値：４８５．３；ＭＳ実測値：４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００；カラム：Ｌ−カラム２  ＯＤＳ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５．０μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［０．１％（水性）  ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ］から０％［０．１％（水性）  ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ］にし、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［０．１％（水性）  ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９５．５１％。Ｒｔ＝５．１６分。1H  NMR  (CDCl3)  δ7.70  (dd,  J  =  4.8  Hz,  1H  ),  7.70  (dd,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.39  (dd,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.26-7.14  (m,  2H),  7.04  (t,  J  =  4.8  Hz,  1H),  4.31  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  4.01  (dd,  J  =  14.8  Hz,  1H),  3.33-3.15  (m,  2H),  2.92-2.83  (m,  2H),  2.46  (s,  3H),  2.32-2.10  (m,  6H),  2.01-1.56  (m,  10H).
（実施例２０）
Ｉ−２７の合成
Ｉ−２７の合成スキーム
【化５９】
2019524665.tif 000076
【０４０１】
Ｘ４−１１５−２：一般手順Ｃに従い、Ｘ４−１１５−２（７００ｍｇ、収率：８５．７％）が黄色油状物として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７４％、Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ計算値：２０１．１；ＭＳ実測値：２０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３−メチルピリジン−２−イル）−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−２７）：一般手順Ｄに従い、Ｉ−２７（１３ｍｇ、１３．２％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９５．６％、Ｒｔ＝２．３０分；ＭＳ計算値：３９７．５；ＭＳ実測値：３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９４．７％。Ｒｔ＝８．１８分。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  12.28  (s,  1H),  8.34  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  8.19  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  7.57  (s,  1H),  7.39  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  7.28  (t,  J  =  2  Hz,  1H),  7.24-7.11  (m,  2H),  7.04  (dd,  J  =  4.8,  7.6  Hz,  1H),  6.87-6.63  (m,  1H),  6.62  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  4.25-4.22  (m,  1H),  4.11  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  2.79-2.74  (m,  2H),  2.57-2.53  (m,  2H),  2.36  (s,  3H),  2.14-2.10  (m,  1H),  1.97-1.95  (m,  1H),  1.85-1.81  (m,  1H),  1.70-1.67  (m,  2H),  1.54  (s,  1H).
（実施例２１）
Ｉ−２８の合成
Ｉ−２８の合成スキーム
【化６０】
2019524665.tif 000077
【０４０３】
ｒａｃ−Ｘ４−１９７−１：ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の３−ブロモピコリンアルデヒド（６８３ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、メタンアミン（０．２８ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（７１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｒａｃ−Ｘ４−０１３−６（８７０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２４時間、撹拌した。次に、この溶媒を減圧下で蒸発させて、この混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）により精製すると、ｒａｃ−Ｘ４−１９７−１（６５４ｍｇ、収率：４４％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：５０％、Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ計算値：４８２．１；ＭＳ実測値：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３−ブロモピリジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−２８）：一般手順Ａに従い、Ｉ−２８（２０４ｍｇ、収率：３３％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９５％、Ｒｔ＝１．７４分；ＭＳ計算値：４６８．２；ＭＳ実測値：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｌ−カラム２  ＯＤＳ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５．０μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：５分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１５％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および８５％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で１０分間とし、最後に０．１分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００％、Ｒｔ＝５．４１分；ＭＳ計算値：４６８．２；ＭＳ実測値：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  12.26  (s,  1H),  8.63  (s,  1H),  8.08-8.06  (m,  1H),  7.28-7.25  (m,  1H),  7.00-6.95  (m,  2H),  6.45-6.43  (m,  1H),  3.92  (d,  J=10.0  Hz,  1H),  3.55-3.45  (m,  5H),  2.50  (s,  2H),  2.24  (s,  3H),  1.95-1.83  (m,  5H),  1.68-1.60  (m,  6H).
（実施例２２）
Ｉ−２９の合成
Ｉ−２９の合成スキーム
【化６１】
2019524665.tif 000078
【０４０５】
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−２９）：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＩ−２８（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で２時間、撹拌した。反応が完了した後、この混合物をろ過して、ろ液を真空で濃縮し、これを分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｉ−２９（３２ｍｇ、収率：５５％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９９％、Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ計算値：３９０．３；ＭＳ実測値：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｌ−カラム２  ＯＤＳ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５．０μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：５分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１５％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および８５％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で１０分間とし、最後に０．１分間で９０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［１０ｍＭ（水性）  ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００％、Ｒｔ＝４．７３分；ＭＳ計算値：３９０．３；ＭＳ実測値：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  12.15  (s,  1H),  8.48-8.47  (m,  1H),  7.84-7.80  (m,  1H),  7.73-7.71  (m,  1H),  7.28-7.28  (m,  1H),  7.00-6.98  (m,  2H),  6.46-6.44  (m,  1H),  3.55-3.46  (m,  5H),  3.34-3.29  (m,  2H),  2.50  (s,  2H),  2.24  (s,  3H),  1.90-1.70  (m,  4H),  1.61-1.56  (m,  6H).
（実施例２３）
Ｉ−３０の合成
Ｉ−３０の合成スキーム
【化６２】
2019524665.tif 000079
【０４０６】
Ｘ４−１５７−１：一般手順Ｇに従い、Ｘ４−１５７−１（２８０ｍｇ、収率：１００％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９０％、Ｒｔ＝２．４６分；ＭＳ計算値：４７８．３；ＭＳ実測値：４７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
Ｉ−２０：Ｘ４−１５７−１（２８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の６Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）溶液を１時間、撹拌し、次に、この混合物をＮａＨＣＯ３によりクエンチして、ｐＨ＝８〜９にした。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）により抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、次に、ろ過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｉ−２０（１７０ｍｇ、８０％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９８％、Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ計算値：３６４．２；ＭＳ実測値：３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
Ｘ４−１５７−３：一般手順Ｉに従い、Ｘ４−１５７−３（１００ｍｇ、５９％）が灰色固体として得られた。この化合物は、さらに精製することなく、次の反応工程に使用した。
【０４０９】
１−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−３０）：一般手順Ｍに従い、Ｉ−３０（１５ｍｇ、１２％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９９％、Ｒｔ＝２．７２分；ＭＳ計算値：４６７．６；ＭＳ実測値：４６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［１０ｍＭ（水性）  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９９％。Ｒｔ＝９．６７分。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.41  (s,  1H),  7.64-7.57  (m,  3H),  7.33-7.25  (m,  3H),  4.88  (s,  1H),  4.67  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  3.85-3.71  (m,  2H),  2.64-2.50  (m,  9H),  2.23-1.95  (m,  10H),  1.80-1.72  (m,  5H).
（実施例２４）
Ｉ−６１の合成
Ｉ−６１の合成スキーム
【化６３】
2019524665.tif 000080
Ｉ−６１の合成スキーム（続き）
【化６４】
2019524665.tif 000081
【０４１０】
Ｘ４−３０８−Ａ−２の合成
【化６５】
2019524665.tif 000082
【０４１１】
溶媒のトルエン（３６ｍＬ）および水（４ｍｌ）中の、Ｘ４−３０８−Ａ−３（４．００ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）およびＳ１（４．１０ｇ、２７．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１１．８０ｇ、５５．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．５１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３（０．５２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で２８時間、撹拌して、ろ過した。このろ液を水により希釈してＥｔＯＡｃにより抽出し、濃縮すると粗生成物が得られ、これをＣＣにより精製すると、Ｘ４−３０８−Ａ−２（７０３ｍｇ、２１．４３％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８２．７６％。Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ計算値：１７７．１；ＭＳ実測値：１７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
Ｘ４−３０８−Ａ−１の合成
【化６６】
2019524665.tif 000083
【０４１３】
Ｘ４−３０８−Ａ−２（１７５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１５０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で一晩、撹拌して室温まで冷却し、冷却水でクエンチしてＥＡにより抽出し、濃縮すると、Ｘ４−３０８−Ａ−１（１２０ｍｇ、８１．４５％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８９．４９％。Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ計算値：１４９．１；ＭＳ実測値：１５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
Ｘ４−３０８−Ａの合成
【化６７】
2019524665.tif 000084
【０４１５】
Ｘ４−３０８−Ａ−１（５５０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、ＤＭＰ（１．７３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で４時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された後に、この反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３によりクエンチして、ＤＣＭにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｘ４−３０８−Ａ（２１０ｍｇ、３８．７０％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９８．６７％。Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ計算値：１４７．１；ＭＳ実測値：１４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
ｒａｃ−Ｘ４−０１３−２の合成
【化６８】
2019524665.tif 000085
【０４１７】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のｒａｃ−Ｘ４−０１３−１（５．００ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（５．８ｇ、５７．９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．０１ｇ、７２．４３ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で一晩、撹拌し、次に、この混合物を真空で濃縮した。この残留物に水を加え、この混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）により抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）により洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ；５：１）によって精製すると、ｒａｃ−Ｘ４−０１３−２（４．８９ｇ、収率：７１％）が褐色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９８％、Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ計算値：２３６．１；ＭＳ実測値：２３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
ｒａｃ−Ｘ４−０１３−３の合成
【化６９】
2019524665.tif 000086
【０４１９】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のｒａｃ−Ｘ４−０１３−２（４．８９ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩、撹拌した。この混合物をろ過して、ろ液を真空で濃縮すると、ｒａｃ−Ｘ４−０１３−３（４．１０ｇ、収率：９６％）が灰色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９３％、Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ計算値：２０６．２；ＭＳ実測値：２０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
ｒａｃ−Ｘ４−０１３−４の合成
【化７０】
2019524665.tif 000087
【０４２１】
４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）中のｒａｃ−Ｘ４−０１３−３（４．１０ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ酢酸（３．７８ｇ、４９．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩、撹拌した。この混合物をＫ２ＣＯ３により中和してｐＨ＝８〜９にし、固体をろ過して真空で濃縮すると、ｒａｃ−Ｘ４−０１３−４（３．２０ｇ、収率：６５％）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８７％、Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ計算値：２４６．１；ＭＳ実測値：２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
Ｘ４−０１３−５の合成
【化７１】
2019524665.tif 000088
【０４２３】
Ｘ４−０１３−４（１５５ｇ、０．６３ｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３．１５Ｌ）溶液に、０℃でＩＢＸ（３５３ｇ、１．２６ｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝１００：１０：３）により、反応の完了が示された。この混合物をセライトによりろ過して、メタノールにより洗浄し、ろ液を真空で濃縮してメタノールを除去し、残留物を次の工程に直接、使用した。
【０４２４】
Ｘ４−０１３−６の合成
【化７２】
2019524665.tif 000089
【０４２５】
ＤＭＳＯ（１．５７５Ｌ）およびアセトン（１．５７５Ｌ）の混合物中のＸ４−０１３−５を０℃に冷却し、ここに１０％  ＮａＯＨ（１８９ｍｌ、０．４７３ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。この混合物を０℃で１時間、撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝１００：１０：３）によってモニタリングした。出発原料の大部分が残留していたので、１０％  ＮａＯＨ（０．５ｅｑ．）をここに加え、０℃で３０分間、撹拌し、次に、この反応をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝１００：１０：３）によりモニタリングして、ここに１０％  ＮａＯＨ（０．２ｅｑ．）を加えて、すべてのＸ４−０１３−５が中間体１とＸ４−０１３−６との混合物に変換されるまで、３０分間、さらに撹拌した。この反応物を室温まで温め、１時間、撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌによりｐＨを７に調整した後、この反応物を真空で濃縮してアセトンを除去し、次に、Ｋ２ＣＯ３を加えて、ｐＨ８〜９に調整した。この混合物をＤＣＭおよびメタノール（１０：１）により抽出してブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空で濃縮した。残留物を高真空で濃縮して、副生成物を除去した。ここにＤＣＭを加えて、この懸濁液をろ過してＥＡにより洗浄し、真空で乾燥すると、Ｘ４−０１３−６（４５．５ｇ、５０％、２工程）が黄色固体として得られた。
【０４２６】
Ｘ４−２９９−１の合成
【化７３】
2019524665.tif 000090
【０４２７】
Ｘ４−０１３−６（２４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に、Ｘ４−３０８−Ａ（１４９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ２水溶液（２６３ｍｇ、４０％、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この反応物を濃縮すると、粗製物が得られ、これをＣＣにより精製すると、Ｘ４−２９９−１（１６９ｍｇ、４５．０４％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：５２．１９％。Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ計算値：４４４．３；ＭＳ実測値：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
Ｉ−６１の合成
【化７４】
2019524665.tif 000091
【０４２９】
一般手順Ａに従い、Ｉ−６１（８ｍｇ、４．８９％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９５．００％。Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳ計算値：４３０．３；ＭＳ実測値：４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｌ−カラム２  ＯＤＳ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５．０μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：５分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１５％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および８５％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で１０分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００．００％。Ｒｔ＝５．８９分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.2  (s,  1H),  8.35  (s,  1H),  7.32  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.16  (dd,  J  =  4.8,  8.0  Hz,  1H),  7.01-6.95  (  m,  2H),  6.44  (dd,  J  =  0.8,  6.4  Hz,  1H),  3.90  (brs,  1H),  3.48-3.32  (m,  5H),  3.31-3.00  (m,  2H),  2.51-2.49  (m,  1H),  2.49-2.27  (m,  1H),  2.24  (s,  3H),  2.24-2.00  (m  1H),  2.00-1.69  (m  4H),  1.68  (s,  3H),  1.64-1.60  (m,  2H),  1.04-0.99  (m,  2H),  0.75  (s,  1H),  0.62-0.58  (m,  1H).
（実施例２５）
Ｉ−７６の合成
Ｉ−７６の合成スキーム
【化７５】
2019524665.tif 000092
【０４３０】
Ｘ４−１５１−２の合成
【化７６】
2019524665.tif 000093
【０４３１】
ＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）中のＸ４−１５１−１（１５ｇ、６９．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（３０．８８ｇ、５５２．９４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４４．３７ｇ、８２９．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この褐色懸濁液を６０℃で２時間、撹拌した。室温まで冷却した後、この溶液にＥｔＯＡｃおよびセライトを加え、１時間、撹拌した。この固体をろ過して、ろ液を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）により抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製すると、Ｘ４−１５１−２（１２ｇ、９３％）が淡褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：６８％（２１４ｎｍ）、Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ計算値：１８６．０；ＭＳ実測値：１８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
ｒａｃ−Ｘ４−１５１−３の合成
【化７７】
2019524665.tif 000094
【０４３３】
４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（６００ｍＬ）中のＸ４−１５１−２（１２ｇ、６４．１６ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ酢酸（１２．２０ｇ、１６０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩、撹拌した。次に、この混合物をＫ２ＣＯ３により中和してｐＨ＝８〜９にし、固体をろ過して真空で濃縮すると、Ｘ４−１５１−３（１３．６ｇ、収率：９３％）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１１０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間かけて、９５％［水＋０．０５％  ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％  ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．０５分間で９５％［水＋０．０５％  ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００％、Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ計算値：２２６．０；ＭＳ実測値：２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
Ｘ４−１５１−４の合成
【化７８】
2019524665.tif 000095
【０４３５】
一般手順Ｉに従い、Ｘ４−１５１−４（７．１８ｇ、収率：５３％）が褐色固体として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  13.02  (brs,  1H),  9.99  (s,  1H),  7.58-7.63  (m,  2H),  7.37-7.30  (m,  1H).
【０４３６】
Ｘ４−１５１−５の合成
【化７９】
2019524665.tif 000096
【０４３７】
一般手順Ｆに従い、Ｘ４−１５１−５（６．８ｇ、収率：８０％）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９７％、Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ計算値：２６４．０；ＭＳ実測値：２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
Ｘ４−１５１−６の合成
【化８０】
2019524665.tif 000097
【０４３９】
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の３−メチルピコリンアルデヒド（２．７４ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ）、メタンアミン（１．７６ｍＬ、２２．６３ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（４３６ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｒａｃ−Ｘ４−１５１−５（５．０ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２４時間、撹拌した。次に、この溶媒を減圧下で蒸発させて、この混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０：１）により精製すると、Ｘ４−１５１−６（４．１０ｇ、収率：５４％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：６７％、Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳ計算値：３９８．１；ＭＳ実測値：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
Ｘ４−１５１−７の合成
【化８１】
2019524665.tif 000098
【０４４１】
一般手順Ａに従い、Ｘ４−１５１−７（２．９ｇ、収率：７３％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００％、Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳ計算値：３８４．１；ＭＳ実測値：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  12.67  (s,  1H),  8.39  (s,  1H),  7.56  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =7.6  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.19-7.16  (m,  1H),7.11-7.07  (m,  1H),  3.60-3.55  (m,  2  H),  2.50  (s,  3H),  2.05-1.88  (m,  4H),  1.66-1.59  (m,  5H).
【０４４２】
Ｘ４−１５１−７−１の合成
【化８２】
2019524665.tif 000099
【０４４３】
一般手順Ｋに従い、Ｘ４−１５１−７−１（７．６ｇ、９３％）が褐色から黄色の油状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９８％。Ｒｔ＝２．９７分、３．２７分間；ＭＳ計算値：５１４．２；ＭＳ実測値：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
Ｘ４−３２５−１の合成
【化８３】
2019524665.tif 000100
【０４４５】
一般手順Ｊに従い、Ｘ４−３２５−１（８４ｍｇ、収率：７７％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：５０％、Ｒｔ＝２．４３分；ＭＳ計算値：５６０．４；ＭＳ実測値：５６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
Ｉ−７６の合成
【化８４】
2019524665.tif 000101
【０４４７】
Ｘ４−３２５−１（８４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を加え、この混合物を６０℃において４時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮してＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、この混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝８〜９になるまで加え、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）により抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ×３）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｉ−７６（２３．６ｍｇ、収率：３６％）が白色固体として得られた。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｌ−カラム２  ＯＤＳ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５．０μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：５分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１５％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および８５％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で１０分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９８％、Ｒｔ＝６．８１分；ＭＳ計算値：４３０．３；ＭＳ実測値：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  12.17  (s,  1H),  8.38  (s,  1H),  7.55  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.19-7.15  (m,  1H),  7.00-6.96  (m,  2H),  6.45-6.40  (m,  1H),  3.58  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.53-3.40  (m,  5H),  2.74-2.72  (m,  3H),  2.50  (s,  3H),  2.04-1.82  (m,  4H),  1.71-1.57  (m,  6H),  0.47-0.43  (m,  2H),  0.36-0.33  (m,  2H).
（実施例２６）
Ｉ−８２の合成
Ｉ−８２の合成スキーム
【化８５】
2019524665.tif 000102
【０４４８】
Ｘ４−３４８−２の合成
【化８６】
2019524665.tif 000103
【０４４９】
２，３−ジメチルピリジン（２０．０ｇ、１８６．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００．０ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（４６．７ｇ、２７０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で一晩、撹拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を塩化メチレンにより抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製すると、Ｘ４−３４８−２（１５．０ｇ、６５．３％収率）が白色固体として得られた。1H  NMR  (CDCl3)  δ  2.34(s,  3H),  2.51(s,  3H),  7.03-7.05  (m,  2H),  8.16  (s,  1H).
【０４５０】
Ｘ４−３４８−３の合成
【化８７】
2019524665.tif 000104
【０４５１】
Ｘ４−３４８−２（１２．４ｇ、１００．６９ｍｍｏｌ）を３２．０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４に溶解し、１０．５ｍＬの６５％  ＨＮＯ３により処理した。この混合物を、９５℃で５時間、加熱した。次に、これを０℃まで冷却し、ｐＨ＞９になるまで１０Ｎ  ＮａＯＨで処理した。この沈殿物を採集すると、Ｘ４−３４８−３が白色固体（１０．０ｇ、５９．１％収率）として得られた。1H  NMR  (CDCl3)  δ  2.57  (s,  3H),  2.58  (s,  3H),  7.12  (d,  1H,  J  =  6.8  Hz),  8.20  (d,  1H,  J  =  7.2Hz).
【０４５２】
Ｘ４−３４９−４の合成
【化８８】
2019524665.tif 000105
【０４５３】
Ｘ４−３４８−３（１０．０ｇ、５９．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００．０ｍＬ）溶液に、ゆっくりと塩化アセチル（１０．６ｍＬ、１４８．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、６５℃で５時間、撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、水およびＤＣＭにより希釈し、ＮａＯＨ水溶液（５０％）を滴下して加え、ｐＨ７．５〜８．５に調整した。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空で濃縮した。粗製Ｘ４−３４９−４（９．４ｇ、１００％収率）を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９５．３５％；Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ計算値：１５７．０；ＭＳ実測値：１５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
Ｘ４−３４９−５の合成
【化８９】
2019524665.tif 000106
【０４５５】
無水酢酸（１００ｍＬ）をＸ４−３４９−４（９．４ｇ、５９．４７ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を１１０℃で１時間、加熱した。溶媒を減圧下で留去し、ここに水を加えて、得られた混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。得られた有機層を水により洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物を９０パーセントのエタノールに溶解し、そこに水酸化ナトリウム（３．５ｇ、８９．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で３時間、加熱した。溶媒を減圧下で留去し、水を加えて、得られた混合物をＤＣＭにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｘ４−３４９−５（２．４ｇ、２５．６％収率）が薄緑色固体として得られた。1H  NMR  (CDCl3)  δ  8.20  (d,  1H,  J  =  5.2Hz),  7.25  (d,  1H,  J  =  5.2  Hz),  4.71  (br,  1H),  4.70  (s,  2H),  2.92  (s,  3H).
【０４５６】
Ｘ４−３４９−６の合成
【化９０】
2019524665.tif 000107
【０４５７】
Ｘ４−２３４９−５（１．０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４．０ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間、撹拌した。この固体をろ過して、ろ液を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｘ４−３４９−６（８００．０ｍｇ、８１．０％収率）が薄緑色固体として得られた。1H  NMR  (CDCl3)  δ  10.17  (s,  1H),  8.55  (d,  1H,  J  =  5.2Hz),  7.50  (d,  1H,  J  =  5.2  Hz),  2.73  (s,  3H).
【０４５８】
Ｘ４−３４９−７の合成
【化９１】
2019524665.tif 000108
【０４５９】
Ｘ４−０１３−６（１．２ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２３６．８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびＸ４−３４９−６（８００．０ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）溶液に、メタンアミン水溶液（１．２ｍＬ、４０％）を加えた。この溶液を室温で一晩、撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｘ４−３４９−７（６６０．０ｍｇ、２８．３％収率）が灰色固体として得られた。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ12.35  (s,  1H),  8.38  (d,  1H,  J  =  5.2  Hz),  7.48  (d,  1H,  J  =  5.2  Hz),  7.04-6.97  (m,  2H),  6.45  (dd,  1H,  J  =  7.2  Hz),  4.55  (dd,  1H,  J  =  12  Hz),  4.43  (dd,  1H,  J  =  12.0  Hz),  3.47  (br,  4H),  3.27-3.10  (m,  2H),  2.60  (s,  3H),  2.51  (br,  4H),  2.37-2.20  (m,  5H),  1.75  (s,  3H).
【０４６０】
Ｘ４−３４９−８の合成
【化９２】
2019524665.tif 000109
【０４６１】
Ｘ４−３４７−７（５３０．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１７７．１ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３時間、撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｘ４−３４９−８（３５０．０ｍｇ、６５．７％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９４．８９％。Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ計算値：４５４．２；ＭＳ実測値：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
Ｘ４−３４９−９の合成
【化９３】
2019524665.tif 000110
【０４６３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＸ４−３４９−８（３４０．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７３．９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３７８．１ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロチオギ酸フェニル（２８３．８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、室温で２時間、撹拌した。次に、これを氷水により注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｘ４−３４９−９（２００．０ｍｇ、４５．３％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：３５．１１％。Ｒｔ＝２．３９分；ＭＳ計算値：５９０．２；ＭＳ実測値：５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
Ｉ−８２の合成
【化９４】
2019524665.tif 000111
【０４６５】
トルエン（３．０ｍＬ）中のＸ４−３４９−９（２００．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ３ＳｎＨ（１４７．７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（５５．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間、撹拌した。得られた溶液を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｉ−８２（２６．０ｍｇ、１７．５％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９５．４９％、Ｒｔ＝１．７４分；ＭＳ計算値：４３８．２；ＭＳ実測値：４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９５．９２％。Ｒｔ＝８．４７分。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  12.4  (br,  1H),  8.35  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  5.2  Hz,  2H),  6.44  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  3.69-3.45  (m,  6H),  2.62  (s,  3H),  2.51  (s,  4H),  2.24  (s,  3H),  1.97-1.66  (m,  4H),  1.59-1.54  (m,  5H).
（実施例２７）
Ｉ−８３の合成
Ｉ−８３の合成スキーム
【化９５】
2019524665.tif 000112
【０４６６】
Ｘ４−３５７−１の合成
【化９６】
2019524665.tif 000113
【０４６７】
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中のＸ４−０１３−６（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および３−メチルピコリンアルデヒド（６３９ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮａＯＨ（２１０ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を加え、この混合物を室温で３時間、撹拌した。３５％  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを８に調整し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｘ４−３５７−１（１．１５ｇ、８４．４％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８９．３％。Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ計算値：３８７．２；ＭＳ実測値：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
Ｘ４−３５７−２の合成
【化９７】
2019524665.tif 000114
【０４６９】
Ｘ４−３５７−１（１．１５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１．３９ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、３０％）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、室温で一晩、撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｘ４−３５７−２（２００ｍｇ、１６．７％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９１．７％、Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ計算値：４０４．２；ＭＳ実測値：４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
Ｉ−８３の合成
【化９８】
2019524665.tif 000115
【０４７１】
一般手順Ａに従い、Ｉ−８３（２４ｍｇ、１２．６％収率）がオフイエロー固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：＞９９．９％、Ｒｔ＝１．９６０分；ＭＳ計算値：３９０．３；ＭＳ実測値：３９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：＞９９．９％。Ｒｔ＝７．１１分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.16  (s,  1H),  8.38  (d,  J  =  3.6  Hz,  1  H),  7.56  (d,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  7.21-7.16  (m,  1H),  7.02-6.93  (m,  2H),  6.44  (d,  J  =  7.2  Hz,  1  H),  4.12  (t,  J  =  12  Hz,  2H),  3.49-3.34  (m,  4H),  3.03  (s,  1H),  2.51  (s,  4H),  2.37  (s,  3H),  2.24  (s,  3H),  2.04-2.01  (m,  2H),  1.83-1.74  (m,  2H),  1.66-1.49  (m,  2H).
（実施例２８）
Ｉ−８８の合成
Ｉ−８８の合成スキーム
【化９９】
2019524665.tif 000116
【０４７２】
Ｘ４−３６２−１の調製
【化１００】
2019524665.tif 000117
【０４７３】
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のＸ４−０１３−６（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｘ４−３６２−Ｓ（１８２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（４８．６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２（３３４ｍｇ、４０％水溶液、４．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩、撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、水（１０ｍｌ）を加えた。この混合物をジクロロメタンにより３回、抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮すると、褐色固体（６４３ｍｇ、粗製）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：５１．６％、Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳ計算値：４５４．３；ＭＳ実測値：４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
Ｉ−８８の調製
【化１０１】
2019524665.tif 000118
【０４７５】
一般手順Ａに従い、Ｉ−８８（１４ｍｇ、４％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９５．１６％。Ｒｔ＝１．７７分；ＭＳ計算値：４４０．３；ＭＳ実測値：４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００；カラム：Ｌ−カラム２  ＯＤＳ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５．０μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：５分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１５％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および８５％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］、次に、この条件下で１０分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で５分間とした。純度：８９．２６％。Ｒｔ＝５．４９分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.3  (s,  1H),  9.50  (s,  1H),  8.45  (s,  1H),  7.96  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.80-7.69  (m,  3H),  7.25-6.99  (m,  2H),  6.45  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  3.65-3.39  (m,  6H),  2.60  (m,  4H),  2.33  (s,  3H),    2.30-2.05  (m,  2H),  1.94  (d,  J  =  9.6  Hz,  2H),  1.78  (d,  J  =14.4  Hz,  2H),  1.69  (s,  3H).
（実施例２９）
Ｉ−１０８およびＩ−１２９の合成
Ｉ−１０８およびＩ−１２９の合成スキーム
【化１０２】
2019524665.tif 000119
【０４７６】
Ｘ４−４１３−１の合成
【化１０３】
2019524665.tif 000120
【０４７７】
一般手順Ｊに従い、Ｘ４−４１３−１（１５０ｍｇ、６０％）が黄色油状物として得られた。
【０４７８】
Ｉ−１２９の合成
【化１０４】
2019524665.tif 000121
【０４７９】
一般手順Ｈに従ったが、溶媒として１００％  ＴＦＡを使用し、Ｉ−１２９（８０ｍｇ、収率：８３％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９７％、Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳ計算値：４１６．６；ＭＳ実測値：４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｌ−カラム２  ＯＤＳ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５．０μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：５分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１５％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および８５％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で１０分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９９％。Ｒｔ＝５．１５分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.19  (s,  1H),  8.39  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.18-7.15  (m,  1H),  6.99-6.94  (m,  2H),  6.38  (dd,  J  =  2.0  Hz,  6.4  Hz,  1H),  3.60-3.44  (m,  4H),  3.27-3.16  (m,  2H),  2.96  (t,  J  =  4.4  Hz,  2H),  2.50(t,  J  =  1.6  Hz,  3H),  2.01-1.82  (m,  4H),  1.65-1.40  (m,  5H),  0.53  (s,  4H).
【０４８０】
Ｉ−１０８の合成
【化１０５】
2019524665.tif 000122
【０４８１】
一般手順Ｍに従い、Ｉ−１０８（２５ｍｇ、収率：４８％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９９％、Ｒｔ＝１．９８分；ＭＳ計算値：４３０．３；ＭＳ実測値：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｌ−カラム２  ＯＤＳ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５．０μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：５分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１５％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および８５％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で１０分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００％。Ｒｔ＝６．２９分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.14  (s,  1H),  8.38  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  7.56-6.54  (m,  1H),  7.17  (dd,  J  =  7.6,  4.8  Hz,  1H),  6.99-6.94  (m,  2H),  6.42-6.40  (m,  1H),  3.60-3.47  (m,  4H),  3.31-3.19  (m,  2H),  2.95  (t,  J  =  4.8  Hz,  2H),  2.49  (s,  3H),  2.28  (s,  3H),  2.00-1.85  (m,  4H),  1.65-1.62  (m,  5H),  0.68-0.48  (m,  4H).
（実施例３０）
Ｉ−１２０の合成
Ｉ−１２０の合成スキーム
【化１０６】
2019524665.tif 000123
【０４８２】
Ｘ４−４２８−１の合成
【化１０７】
2019524665.tif 000124
【０４８３】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のＸ４−４２６−１（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＰＭＢＮＨ２（１．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩、撹拌した。完了後、この反応混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１）によって精製すると、Ｘ４−４２８−１（１．５ｇ、収率：６８％）が明黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：０．５分間で９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］から５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．５分間とし、最後に０．１分間で９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．５分間とした）。純度：８０％、Ｒｔ＝２．０１分；ＭＳ計算値：５０４．１；ＭＳ実測値：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
Ｘ４−４２８−２の合成
【化１０８】
2019524665.tif 000125
【０４８５】
一般手順Ａに従い、Ｘ４−４２８−２（６００ｍｇ、収率：４１％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：０．５分間で９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］から５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．５分間とし、最後に０．１分間で９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．５分間とした）。純度：８５％、Ｒｔ＝２．０３分；ＭＳ計算値：４９１．１；ＭＳ実測値：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
Ｘ４−４２８−３の合成
【化１０９】
2019524665.tif 000126
【０４８７】
一般手順Ｋに従い、Ｘ４−４２６−５（６００ｍｇ、収率：７９％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：０．５分間で９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］から５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．５分間とし、最後に０．１分間で９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．５分間とした）。純度：７９％、Ｒｔ＝１．８３分；ＭＳ計算値：６２０．２；ＭＳ実測値：６２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
Ｘ４−４２８−４の合成
【化１１０】
2019524665.tif 000127
【０４８９】
一般手順Ｊに従い、Ｘ４−４２８−４（１６０ｍｇ、収率：４８％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１１０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８（３０ｍｍ×３ｍｍ×２．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：１．５分間かけて、９５％［水＋０．０５％  ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％  ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ］まで、次に、この条件下で０．５分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋０．０５％  ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ］に変更した）。純度：９６％、Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ計算値：６６６．４；ＭＳ実測値：６６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
Ｉ−１２０の合成
【化１１１】
2019524665.tif 000128
【０４９１】
一般手順Ｎに従い、Ｉ−１２０（２５ｍｇ、収率：２６％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：＞９９％、Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳ計算値：４１６．３；ＭＳ実測値：４１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：＞９９％。Ｒｔ＝７．８９分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  12.06  (brs,  1  H),  8.37  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.17  (dd,  J  =  7.6,  4.8  Hz,  1H),  6.91  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.74  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.41  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.05-4.96  (m,  2H),  4.16-4.04  (m,  2H),  2.51-2.46  (m,  1H),  2.38-2.26  (m,  6H),  2.04-2.01  (m,  5H),  1.90-1.61  (m,  6H),  1.53-1.51  (m,  1H),  1.50-1.48  (m,  1H).
（実施例３１）
Ｉ−１２２の合成
Ｉ−１２２の合成スキーム
【化１１２】
2019524665.tif 000129
【０４９２】
Ｘ４−４３０−０の合成：
【化１１３】
2019524665.tif 000130
【０４９３】
ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中の３−クロロピコリンアルデヒド（１．５ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１．５ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（３．８ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を次の工程に、直接、使用した。
【０４９４】
Ｘ４−４３０−１の合成：
【化１１４】
2019524665.tif 000131
【０４９５】
上で得られたＸ４−４３０−０の反応混合物に、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）、次いでＸ４−０１３−６（３．０２ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（０．４９ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌し、次に濃縮した。この残留物を水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。このろ液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製すると、Ｘ４−４３０−１（２．８０ｇ、２８％純度）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：２８％（２１４ｎｍ）。Ｒｔ＝２．０６分；ＭＳ計算値：５４４．２；ＭＳ実測値：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
Ｘ４−４３０−２の合成：
【化１１５】
2019524665.tif 000132
【０４９７】
一般手順Ａに従い、Ｘ４−４３０−２（４５０ｍｇ、６６％純度、２工程通算で７．９％収率）が、黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：６６％（２１４ｎｍ）。Ｒｔ＝１．８４分；ＭＳ計算値：５３０．３；ＭＳ実測値：５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
Ｉ−１２２の合成
【化１１６】
2019524665.tif 000133
【０４９９】
一般手順Ｎに従い、Ｉ−１２２（２３．０ｍｇ、７％収率）が明黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：６６％（２１４ｎｍ）。Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ計算値：４１０．２；ＭＳ実測値：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００；カラム：Ｌ−カラム２  ＯＤＳ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５．０μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：５分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１５％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および８５％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で１０分間とし、最後に０．１分間で９５％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および５％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：＞９９％。Ｒｔ＝５．５９分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.5  (brs,  1H),  8.49  (dd,  J  =  4.8  Hz,  1.6  Hz,  1H),  7.69  (dd,  J  =  8.0  Hz,  1.6  Hz,  1H),  7.10-7.20  (m,  3H),  6.67  (brs,  1H),  5.50  (dd,  J  =  11.2  Hz,  2.4  Hz,  1H),  4.31-4.28  (m,  1H),  3.50  (brs,  4H),  2.74  (brs,  4H),  2.41  (s,  3H),  2.40-2.30  (m,  1H),  2.20-2.00  (m,  2H),  1.80-1.70  (m,  2H),  1.60-1.50  (m,  1H).
（実施例３２）
Ｉ−１３０の合成
Ｉ−１３０の合成スキーム
【化１１７】
2019524665.tif 000134
【０５００】
Ｘ４−０１２−３の合成
【化１１８】
2019524665.tif 000135
【０５０１】
一般手順Ｆに従い、Ｘ４−０１２−２（５．５ｇ、５４．０％収率）が明黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１１０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間かけて、９５％［水＋０．０５％  ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％  ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．０５分間で９５％［水＋０．０５％  ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９３．３％；Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ計算値：１８６．１；ＭＳ実測値：１８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
Ｘ４−０１２−４の合成
【化１１９】
2019524665.tif 000136
【０５０３】
Ｘ４−０１２−３（４．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）および３−メチルピコリンアルデヒド（３．４ｍｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００．０ｍＬ）溶液に、メタンアミン水溶液（６ｍＬ、４０％）を加えた。この溶液を室温で一晩、撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｘ４−０１２−４（４．１ｇ、５９．６％収率）がオレンジ色固体として得られた。Ｈ−ＨＮＯＥＳＹにより構造を確認した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７４．８３％。Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ計算値：３２０．１；ＭＳ実測値：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＭＳ実測値：３５３．３［Ｍ＋ＭｅＯＨ］＋。
【０５０４】
Ｘ４−０１２−７の合成
【化１２０】
2019524665.tif 000137
【０５０５】
一般手順Ａに従い、Ｘ４−０１２−７（１．３ｇ、３４．０％収率）が白色泡状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲおよびＨ−ＨＮＯＥＳＹを使用して、この構造を確認した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１１０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間かけて、９５％［水＋０．０５％  ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％  ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．０５分間で９５％［水＋０．０５％  ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９７．５６％、Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ計算値：３０６．２；ＭＳ実測値：３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (CDCl3)  δ  11.8  (br,  H),  8.43  (d,  1H,  J  =  3.6  Hz),  7.70  (br,  H),  7.46  (q,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.39  (br,  1H),  7.27-7.16  (m,  2H),  7.09  (q,  1H,  J  =  7.6  Hz),  3.73  (dd,  1H,  J  =  11.2  Hz),  3.63  (dd,  1H,  J  =  10.8  Hz),  2.40  (s,  3H),  1.58-2.14  (m,  9H).
【０５０６】
Ｘ４−４５２−２の合成
【化１２１】
2019524665.tif 000138
【０５０７】
一般手順Ｇに従い、Ｘ４−４５２−２（７０ｍｇ、１５％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１１０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間かけて、９５％［水＋０．０５％  ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％  ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．０５分間で９５％［水＋０．０５％  ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９５％。Ｒｔ＝１．５４分；ＭＳ計算値：４８９．６；ＭＳ実測値：４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
Ｘ４−４５２−３の合成
【化１２２】
2019524665.tif 000139
【０５０９】
一般手順Ｈに従い、Ｘ４−４５３−２（５０ｍｇ、９０％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１１０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間かけて、９５％［水＋０．０５％  ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％  ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．０５分間で９５％［水＋０．０５％  ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９８％；Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ計算値：３８９．５；ＭＳ実測値：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
Ｉ−１３０の合成
【化１２３】
2019524665.tif 000140
【０５１１】
一般手順Ｍに従い、Ｉ−１３０（１５ｍｇ、２９％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００％、Ｒｔ＝１．６９分；ＭＳ計算値：４０３．２  ＭＳ実測値：４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｌ−カラム２  ＯＤＳ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５．０μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：５分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１５％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および８５％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で１０分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９９％。Ｒｔ＝５．５２分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.44-8.32  (m,  1H),  7.64  (d,  J  =  7.2Hz,  1H),  7.58-7.56  (m,  2H),  7.18-7.14  (m,  3H),  5.38  (s,  1H),  4.00  (s,  1H),  3.68-3.65  (m,  1H),  3.01-2.91  (m,  2H),  2.69-2.67  (m,  1H),  2.53-2.51  (m,  2H),  2.47-2.43  (m,  3H),  2.31-2.25  (m,  3H),  2.09-2.01  (m,  2H),  1.95-1.85  (m,  4H),  1.74-1.55  (m,  6H).
（実施例３３）
追加の化合物の合成
【０５１２】
例示的な追加化合物は、本明細書に記載されているものに実質的に類似した方法に従って調製した。これらの追加化合物に関するデータ、およびその調製が本明細書に記載されている化合物に関するデータは、以下に提示されている。
【表２−１】
2019524665.tif 000141
【表２−２】
2019524665.tif 000142
【表２−３】
2019524665.tif 000143
【表２−４】
2019524665.tif 000144
【表２−５】
2019524665.tif 000145
【表２−６】
2019524665.tif 000146
【表２−７】
2019524665.tif 000147
【表２−８】
2019524665.tif 000148
【表２−９】
2019524665.tif 000149
【表２−１０】
2019524665.tif 000150
【表２−１１】
2019524665.tif 000151
【表２−１２】
2019524665.tif 000152
【表２−１３】
2019524665.tif 000153
【表２−１４】
2019524665.tif 000154
【表２−１５】
2019524665.tif 000155
【表２−１６】
2019524665.tif 000156
【表２−１７】
2019524665.tif 000157
【表２−１８】
2019524665.tif 000158
【表２−１９】
2019524665.tif 000159
【表２−２０】
2019524665.tif 000160
【表２−２１】
2019524665.tif 000161
【表２−２２】
2019524665.tif 000162
【表２−２３】
2019524665.tif 000163
【表２−２４】
2019524665.tif 000164
【表２−２５】
2019524665.tif 000165
【表２−２６】
2019524665.tif 000166
【表２−２７】
2019524665.tif 000167
【表２−２８】
2019524665.tif 000168
【表２−２９】
2019524665.tif 000169
【表２−３０】
2019524665.tif 000170
【表２−３１】
2019524665.tif 000171
【表２−３２】
2019524665.tif 000172
【表２−３３】
2019524665.tif 000173
【表２−３４】
2019524665.tif 000174
【表２−３５】
2019524665.tif 000175
【表２−３６】
2019524665.tif 000176
【表２−３７】
2019524665.tif 000177
【表２−３８】
2019524665.tif 000178
【表２−３９】
2019524665.tif 000179
（実施例３４）
Ｉ−１２３の合成
Ｉ−１２３の合成スキーム
【化１２４】
2019524665.tif 000180
【０５１３】
Ｘ４−４３１−１の合成
【化１２５】
2019524665.tif 000181
【０５１４】
ＭｅＮＨ２／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のＸ４−４３１−０（１０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて、ＰＨ＝９に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、Ｘ４−４３１−１（８．０ｇ、収率：８０％）が白色固体として得られ、これを次の工程に直接、使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３０ｍｍ×３ｍｍ×２．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：０．５分間で９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］から５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．５分間とし、最後に０．１分間で９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．５分間とした）。純度：９７％、Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ計算値：２３０．０；ＭＳ実測値：２３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
Ｘ４−４３１−２の合成
【化１２６】
2019524665.tif 000182
【０５１６】
Ｈ２雰囲気下、Ｘ４−４３１−１（７．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のＥＡ（７２ｍＬ）溶液を二酸化白金（１００ｍｇ）と共に撹拌し、室温で一晩、撹拌した。この混合物をろ過して真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００／１により溶出する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｘ４−４３１−２（４．２ｇ、収率：６９％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３０ｍｍ×３ｍｍ×２．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：０．５分間で９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］から５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．５分間とし、最後に０．１分間で９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．５分間とした）。純度：９０％、Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ計算値：２００．０；ＭＳ実測値：２０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
Ｘ４−４３１−３の合成
【化１２７】
2019524665.tif 000183
【０５１８】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＸ４−４３１−２（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン中の５０％の２−オキソ酢酸エチル（４．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）に加え、室温で一晩、撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ＝２０／１により溶出する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｘ４−４３１−３（８００ｍｇ、収率：２８％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３０ｍｍ×３ｍｍ×２．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：０．５分間で９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］から５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．５分間とし、最後に０．１分間で９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．５分間とした）。純度：８５％、Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ計算値：２８２．０；ＭＳ実測値：２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
Ｘ４−４３１−４の合成
【化１２８】
2019524665.tif 000184
【０５２０】
一般手順Ｊに従い、Ｘ４−４３１−４（４５０ｍｇ、収率：５３％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３０ｍｍ×３ｍｍ×２．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：０．５分間で９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］から５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．５分間とし、最後に０．１分間で９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．５分間とした）。純度：８４％、Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ計算値：３０２．２；ＭＳ実測値：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
Ｘ４−４３１−５の合成
【化１２９】
2019524665.tif 000185
【０５２２】
一般手順Ｌに従い、Ｘ４−４３１−５（３４０ｍｇ、６６％収率）が褐色の半固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８９％、Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ計算値：３４４．２；ＭＳ実測値：３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
Ｘ４−４３１−６の合成
【化１３０】
2019524665.tif 000186
【０５２４】
Ａｒ下、Ｘ４−４３１−５（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（９ｍｌ）溶液に、ＳＭ−２（１２８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌した。次に、これをＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）により抽出してＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して溶媒蒸発させると、粗製Ｘ４−４３１−６（４００ｍｇ、９３％収率）が褐色油状物として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：０．５分間で９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］から５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．５分間とし、最後に０．１分間で９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８１％、Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ計算値：４９１．３；ＭＳ実測値：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
Ｘ４−４３１−７の合成
【化１３１】
2019524665.tif 000187
【０５２６】
Ｘ４−４３１−６（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液を１００℃で２時間、撹拌した。次に、これを真空で濃縮した。この残留物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解し、２０％  ＮａＯＨ水溶液によりｐＨを９にしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）により抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてろ過し、溶媒蒸発させると、粗製Ｘ４−４３１−７（３００ｍｇ、８８％収率）が褐色油状物として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：０．５分間で９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］から５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．５分間とし、最後に０．１分間で９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８４％、Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ計算値：４１９．２；ＭＳ実測値：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
Ｉ−１２３の合成
【化１３２】
2019524665.tif 000188
【０５２８】
乾燥ＣＨ３ＯＨ（７ｍｌ）中のＸ４−４３１−７（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｂｒ（２１０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ保護下、室温で一晩、撹拌し、７０℃でさらに２４時間、加熱した。次に、これを２０ｍＬのＨ２Ｏによりクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）により抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥させてろ過して、溶媒蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｉ−１２３（５３ｍｇ、１８％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：＞９７．４％、Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳ計算値：４０４．３；ＭＳ実測値：４０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９１．６％。Ｒｔ＝７．９０分。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.40  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  7.58  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.20-7.15  (m,  2H),  7.08  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4.39-4.29  (m,  2H),  4.26  (s,3H),  3.34-3.31  (m,  2H),  3.19-2.93  (m,  4H),  2.51-2.40  (m,  8H),  2.20-2.19  (m,  1H),  2.09-1.85  (m,  4H),  1.65-1.51  (m,  1H).
（実施例３５）
Ｉ−１６５の合成
Ｉ−１６５の合成スキーム
【化１３３】
2019524665.tif 000189
【０５２９】
Ｘ４−１７２−４：一般手順Ｆに従い、Ｘ４−１７２−４（１．５ｇ、５３．０％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：６３％、Ｒｔ＝０．４０分；ＭＳ計算値：１３６．１；ＭＳ実測値：１３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
Ｘ４−１７２−１：Ｘ４−１７２−４（１．０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（３３８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および３−メチルピコリンアルデヒド（１．０７ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００．０ｍＬ）溶液に、メタンアミン水溶液（８ｍＬ、４０％）を加えた。この溶液を室温で一晩、撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｘ４−１７２−１（１．４ｇ、７０．５％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：６１．０％。Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ計算値：２７０．１；ＭＳ実測値：２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
Ｘ４−１７２−２：一般手順Ａに従い、Ｘ４−１７２−２（５６０ｍｇ、４２．２％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で２．４分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９／１（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１／９（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７１．９％。Ｒｔ＝１．４３分；ＭＳ計算値：２５６．２；ＭＳ実測値：２５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（Ｉ−１６５）：一般手順Ｇに従い、Ｉ−１６５が黄色油状物（１５ｍｇ、１１．３％）として得られた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ１２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：３．０分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．０分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００％、Ｒｔ＝１．９１分；ＭＳ計算値：３４１．５；ＭＳ実測値：３４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ１２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９９％。Ｒｔ＝６．８７分。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.40  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.64  (s,  1H),  7.24  (s,  1H),  7.15  (s,  1H),  6.92  (s,  1H),  4.44  (s,  2H),  3.63  (s,  2H),  2.46  (s,  5H),  2.29  (s,  6H),  2.03  (s,  5H),  1.72-1.84  (m,  6H).
（実施例３６）
ＲＥＧＡスクリーニングアッセイ
細胞内ＣＸＣＬ−１２誘発性カルシウム動員アッセイ
【０５３３】
ケモカインまたはケモカイン誘導ペプチドにより誘発される細胞内カルシウムの動員を、カルシウム応答性蛍光プローブおよびＦＬＩＰＲ系を使用して評価した。ＣＸＣＲ−４をトランスフェクトしたＵ８７細胞系（Ｕ８７．ＣＸＣＲ４）細胞を、ウェルあたり２０，０００個の細胞で、ゼラチンコーティング済み黒色壁９６ウェルプレートに播種し、１２時間、インキュベートした。次に、３７℃で４５分間、アッセイ用緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液および０．２％ウシ血清アルブミンを含むＨａｎｋｓの平衡塩溶液、ｐＨ７．４）中、最終濃度４μＭで、蛍光カルシウムプローブであるＦｌｕｏ−２アセトキシメチルに、細胞をロードした。次に、３７℃において、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、上記のウェル全部において同時に、時間の関数として蛍光をモニタリングすることにより、ＣＸＣＬ−１２（２５〜５０ｎｇ／ｍＬ）により誘発される細胞内カルシウム動員を測定した。試験化合物を加えて１５分後、ＣＸＣＬ−１２を添加してモニタリングし、化合物自体がシグナルを誘発するかどうかを確認した（アゴニスト特性）。
ケモカイン（ＣＸＣＬ１２−ＡＦ６４７）結合阻害アッセイ
【０５３４】
ＣＸＣＲ４を発現するＪｕｒｋａｔ細胞を、アッセイ用緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液および０．２％ウシ血清アルブミンを含むＨａｎｋｓの平衡塩溶液、ｐＨ７．４）により１回、洗浄し、次に、アッセイ用緩衝液に用量依存濃度で希釈した試験化合物と共に、室温で１５分間、インキュベートした。続いて、化合物−インキュベート細胞に、ＣＸＣＬ１２−ＡＦ６４７（２５ｎｇ／ｍＬ）を加えた。これらの細胞を、室温で、３０分間、インキュベートした。この後、細胞をアッセイ用緩衝液中で２回、洗浄し、ＰＢＳ中の１％パラホルムアルデヒドに固定化し、６３５ｎｍのレッドダイオードレーザーを装備したＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメータ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ、米国）のＦＬ４チャネルで分析した。
【０５３５】
ＣＸＣＬ１２−ＡＦ６４７の結合阻害の百分率は、以下の式によって算出した［１−（（ＭＦＩ−ＭＦＩＮＣ）／（ＭＦＩＰＣ−ＭＦＩＮＣ））］×１００（式中、ＭＦＩは、阻害剤の存在下で、ＣＸＣＬ１２−ＡＦ６４７と共にインキュベートした細胞の平均蛍光強度であり、ＭＦＩＮＣは、ネガティブ対照において測定された平均蛍光強度（すなわち、非標識細胞の自己蛍光）であり、ＭＦＩＰＣは、ポジティブ対照（すなわち、ＣＸＣＬ１２−ＡＦ６４７にだけ曝露された細胞）の平均蛍光強度である）。
アッセイの結果
【０５３６】
表３は、上記のアッセイにおける、本発明の選択した化合物の活性を示している。化合物番号は、表１中の化合物番号に対応する。「Ａ」と表示されている活性を有する化合物は、０．０１〜１００ｎＭのＩＣ５０をもたらした。「Ｂ」と表示されている活性を有する化合物は、＞１００ｎｍ〜＜１μＭのＩＣ５０をもたらした。「Ｃ」と表示されている活性を有する化合物は、１μＭまたはそれより高いＩＣ５０をもたらした。
【表３−１】
2019524665.tif 000190
【表３−２】
2019524665.tif 000191
【表３−３】
2019524665.tif 000192
【表３−４】
2019524665.tif 000193
（実施例３７）
Ｃａｃｏ−２透過性アッセイ
アッセイ手順
【０５３７】
このアッセイの目的は、Ｃａｃｏ−２細胞系を使用して、薬物候補の腸管吸収可能性を評価することであった。
実験手順
１．  事前加温    ３７℃の水浴中でＨＢＳＳ緩衝液を事前加温する。
２．  超音波照射    −２０℃から化合物を採取し、数分間（１分以上）、超音波照射する。
３．  溶液調製
ドナー溶液の緩衝液：
ＡからＢの方向の場合：
０．３％のＤＭＳＯおよび５μＭのＬＹを含むＨＢＳＳ緩衝液：５０ｍｌのＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に、１５０μＬのＤＭＳＯおよび５０μＬのＬＹ（５ｍＭ）を添加する。
０．１％のＤＭＳＯおよび５μＭのＬＹを含むＨＢＳＳ緩衝液：５０ｍＬのＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に、５０μＬのＤＭＳＯおよび５０μＬのＬＹ（５ｍＭ）を添加する。
ＢからＡの方向の場合：
０．３％のＤＭＳＯを含むＨＢＳＳ緩衝液：５０ｍｌのＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に、１５０μＬのＤＭＳＯを添加する。
０．１％のＤＭＳＯを含むＨＢＳＳ緩衝液：５０ｍｌのＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に、５０μＬのＤＭＳＯを添加する。
レシーバー溶液の緩衝液：
ＡからＢの方向の場合：
０．４％のＤＭＳＯを含むＨＢＳＳ緩衝液を調製する：５０ｍｌのＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に、２００μＬのＤＭＳＯを添加する。
ＢからＡの方向の場合：
０．４％のＤＭＳＯおよび５μＭのＬＹを含むＨＢＳＳ緩衝液を調製する：５０ｍｌのＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に、２００μＬのＤＭＳＯおよび５０μＬのＬＹ（５ｍＭ）を添加する。
【表４】
2019524665.tif 000194
４．  ＴＥＥＲ測定    インキュベータから細胞培養プレートを取り出し、ＨＢＳＳ緩衝液により細胞の単層を洗浄し、次に、室温でＴＥＥＲ値を測定する。
５．  遠心分離    ４０００ｒｐｍで５分間、化合物溶液（工程３から）を遠心分離した後、ドナーチャンバ−にロードする。
６．  投与    以下の表に列挙されている体積に基づいて溶液を加える（バックアップとして、Ｔ０の場合のドナー試料を１００μＬ余分に採取するのを忘れない）。
【表５】
2019524665.tif 000195
７．  頂端側ＬＹＴ０試料    頂端側チャンバ中のＬＹ濃度を決定するため、頂端側チャンバから１００μＬの試料を採取して、ＬＹＴ０用の不透明プレートに入れる。
８．  事前加温    頂端側プレートおよび基底側プレートを３７℃で約５分間、事前加温し、次に、頂端側プレートを基底側プレートの上に置くことにより、輸送を開始する。
９．  インキュベート    上記のプレートをインキュベータ中、３７℃で９０分間、維持する。
１０．  標準曲線調製
２０×溶液を調製する：
３００μＭの化合物溶液の場合、６μＬの化合物の保存溶液を１９２μＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）に加える。
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中で作業溶液を調製する。
【表６】
2019524665.tif 000196
１×溶液の調製：
３μＬ（２０×）＋５７μＬの０．４％  ＤＭＳＯ  ＨＢＳＳ＋６０μＬのＡＣＮ（ＩＳ（オサルミドまたはイミプラミン）含有）−−−１２０μＬ（１×）
１１．  輸送の終了    ９０分間のインキュベート後に頂端側プレートと基底側プレートとを分離する。
１２．  ＬＹの測定    ＬＹＴ９０として、基底側プレートから１００μＬの試料を採取し、不透明なプレートに入れる。
１３．  蛍光測定器（４８５ｎｍの励起／５３５ｎｍの発光）により、ＬＹＴ０およびＬＹＴ９０に対するＬＹ濃度を測定する。
１４．  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ用の試料調製    ドナー試料（１：１０に希釈）：６μＬのドナー試料＋５４μＬの０．４％ＤＭＳＯ  ＨＢＳＳ＋６０μＬのＡＣＮ（ＩＳ（オサルミドまたはイミプラミン）含有）
レシーバー試料：６０μＬのレシーバー試料＋６０μＬのＡＣＮ（ＩＳ（オサルミドまたはイミプラミン）含有）
【表７】
2019524665.tif 000197
結果
【０５３８】
検討の詳細：試験濃度１０μＭ
参照化合物：エリスロマイシン、メトプロロール、アテノロール、ルシファーイエロー
試験システム：Ｃａｃｏ−２／ＨＢＳＳ溶液
インキュベート条件：３７℃で０、９０分間
試料サイズ：２連（ｎ＝２）
バイオ分析方法：ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ
計算
経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）＝（試料抵抗−ブランク抵抗）×有効膜面積
ルシファーイエローの透過性：パップ＝（ＶＡ／（面積×時間））×（［ＲＦＵ］受容体−［ＲＦＵ］ブランク）／（（［ＲＦＵ］初期、ドナー−［ＲＦＵ］ブランク）×希釈係数）×１００
薬物の透過性：パップ＝（ＶＡ／（面積×時間））×（［薬物］受容体／（（［薬物］初期、ドナー）×希釈係数）
式中、ＶＡは、アクセプターウェルの体積であり、面積は膜の表面積であり、時間は全輸送時間（秒）である。
【０５３９】
ミリセルの場合−２４の細胞培養物プレート：膜の表面積＝０．７ｃｍ２、ＶＡ＝０．８ｍＬ（ＡからＢ）または０．４ｍＬ（ＢからＡ）
結果
【０５４０】
無作為に選択したウェルに由来するＣａｃｏ−２単層のＴＥＥＲ値は、３５７±２９Ω・ｃｍ２（平均±ＳＤ）であった。注：ＴＥＥＲ値＞１００Ω・ｃｍ２である場合、細胞単層を使用する。
注釈：
１．パップ値は、算出濃度に基づいて算出した。
２．このアッセイにおいて適用したＣａｃｏ−２単層の大部分は、ＴＥＥＲ値およびルシファーイエローに関する透過性の低さ、低い透過性対照（データを示さず）により示される通り、無傷な密着結合であることを示した。
３．高い透過性の対照である、メトプロロールは、ＡからＢとＢからＡのどちらも、Ｃａｃｏ−２細胞では、＞１０×１０−６ｃｍ／秒の透過性を示した。低い透過性の対照である、アテノロールは、ＡからＢとＢからＡのどちらも、Ｃａｃｏ−２細胞では、５×１０−６ｃｍ／秒未満の透過性を示した。流出基質であるエリスロマイシンは、Ｃａｃｏ−２細胞では、１１６．１１より高い流出比をもたらした。
４．表８に要約されている通り、＜５×１０−６ｃｍ／秒の透過性を示す化合物は、透過性が低いことを示唆する。５〜１０×１０−６ｃｍ／秒の透過性を示す化合物は、ＡからＢの方向に、中程度の透過性があることを示唆する。＞１０×１０−６ｃｍ／秒の透過性を示す化合物は、高い透過性があることを示唆する。
【０５４１】
選択した本発明の化合物に関する透過性の結果が、表８に示されている。化合物番号は、表１中の化合物番号に対応する。「Ａ」と表示されている比を有する化合物は、０．１〜１０の比をもたらした。「Ｂ」と表示されている比を有する化合物は、＞１０〜＜３０の比をもたらした。「Ｃ」と表示されている比を有する化合物は、３０またはそれより高い比をもたらした。
【表８−１】
2019524665.tif 000198
【表８−２】
2019524665.tif 000199
【表８−３】
2019524665.tif 000200
【表８−４】
2019524665.tif 000201
（実施例３８）
雄ＣＤ１マウスへのＩＶ投与後の化合物の脳および血漿中濃度を決定するための薬物動態および脳透過実験
【０５４２】
生存まとめ：検討設計（９匹の動物）は、薬物（ＩＶ：３ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）、尾部の静脈注射による）を投与すること、および０．０８３、０．５および１時間時の血漿および脳に関する終末時出血において試料を採集することからなった。ＩＶ投与用溶液は、０．６ｍｇ／ｍＬで５０ｍＭのクエン酸緩衝液（ｐＨ４．０）中で調製した。血液採集は、以下の通り行った：イソフルランによる麻酔下、動物を手で抑制し、逆眼窩穿刺により、約１５０μＬの血液／時間点を採取して、ＥＤＴＡ二カリウムのチューブに入れた。これらの血液試料を氷上に置いて、遠心分離し、１５分以内に血漿試料（４℃未満で２０００ｇ、５分間）を得た。脳の採取は、以下の通り行った：動物の頭皮に正中切開を行い、皮膚を引っ込めた。小型の骨カッターおよび骨鉗子を使用して、脳を覆う頭蓋骨を取り除いた。スパチュラを使用して脳を取り出し、この脳を冷生理食塩水ですすいだ。この脳をスクリュートップチューブに入れて、分析するまでこのチューブを−７０℃で保管した。
【０５４３】
血漿試料調製：３０μＬの一定分量の試料を、５０ｎｇ／ｍＬのＩＳ（デキサメタゾン）を含有する１５０μＬのＭｅＣＮに加えた。この混合物を５分間、ボルテックスし、１４，０００ｒｐｍで５分間、遠心分離機にかけた。５μＬの一定分量の上澄み液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。
【０５４４】
脳試料調製：３０μＬの一定分量の脳ホモジネート（脳：ＰＢＳ＝１：３、ｗ／ｖ）試料をＭｅＣＮ中の１５０μＬのＩＳ（デキサメタゾン、５０ｎｇ／ｍＬ）に加えた。この混合物を５分間、ボルテックスし、１４，０００ｒｐｍで５分間、遠心分離機にかけた。５μＬの一定分量の上澄み液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。
【０５４５】
分析方法：試料分析は、以下の条件下で、ＬＣＭＳ／ＭＳ−００３（ＡＰＩ４０００、トリプル四重極）で行った。陽イオン、ＥＳＩ、内部標準としてデキサメタゾンを使用してＭＲＭ検出。ＨＰＬＣ条件：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（１ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む０．０２５％ギ酸（ＦＡ））；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（１ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む０．０２５％ＦＡ）、６０℃でＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ）カラム。
【表９】
2019524665.tif 000202
表９において以下の略語を使用する：
Ｃｌ：クリアランス（Ｌ／時／ｋｇ）
ｔ１／２：半減期（時）
Ｆｕ（ｐ）％：血漿タンパク質に結合していない薬物の割合（％）
Ｆｕ（ｂ）％：脳タンパク質に結合していない薬物の割合（％）
ＡＵＣ  ｌａｓｔ（ｐ）：血漿中薬物濃度−時間曲線下の全面積（薬物投与後の時間０〜１時間）（時×ｎｇ／ｍＬ）
ＡＵＣ  ｌａｓｔ（ｂ）：脳中薬物濃度−時間曲線下の全面積（薬物投与後の時間０〜１時間）（時×ｎｇ／ｍＬ）
Ｋｐ：脳／血漿中の薬物濃度比（ＡＵＣ  ｌａｓｔ（ｂ）／ＡＵＣ  ｌａｓｔ（ｐ））
Ｋｐ  ｕｕ：結合していない脳中／結合していない血漿中の薬物濃度比（以下：Ｆｕ（ｂ）×ＡＵＣ  ｌａｓｔ（ｂ）／Ｆｕ（ｐ）×ＡＵＣ  ｌａｓｔ（ｐ）として計算）
【０５４６】
０〜２４時間から採用した４つの時間点で同様の実験を行った。これらの結果が、以下の表１０に示されている。
【表１０】
2019524665.tif 000203
（実施例３９）
雄のＳＤラットへのＩＶ−ＰＯ投与後の化合物の脳および血漿中濃度を決定するための薬物動態および脳透過実験
【０５４７】
生存まとめ：検討設計は、２群（２４匹の動物および１８匹の動物）、および薬物［ＩＶ：３ｍｇ／ｋｇ（１．５ｍＬ／ｋｇ）脚の背部静脈から］、［ＰＯ：１０ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）、強制経口投与による］の投与、および０．２５、０．５、１、４、８および２４時間時における、血漿、脳およびＣＳＦに関する、終末時出血における試料の採集からなった。ＩＶおよびＰＯ投与用溶液は、２ｍｇ／ｍＬで５０ｍＭのクエン酸緩衝液（ｐＨ４．０）中で調製した。血液採集は、以下の通り行った：動物を設定時間点に手で抑制し、約１５０μＬの血液試料を心穿刺静脈から採集して、ＥＤＴＡ−２Ｋチューブに入れた。サンプリング後１５分以内に、この血液試料をまず濡れた氷中で維持し、遠心分離（２０００ｇ、４℃、５分間）して血漿を得た。脳の採取は、以下の通り行った：動物の頭皮に正中切開を行い、皮膚を引っ込めた。小型の骨カッターおよび骨鉗子を使用して、脳を覆う頭蓋骨を取り除いた。スパチュラを使用して脳を取り出し、冷生理食塩水ですすいだ。この脳をスクリュートップチューブに入れて、次に、分析するまで−７０℃未満で保管した。ＣＳＦの採集は以下の通り行った：動物を、気泡を尾部静脈に注射することにより、深い麻酔下で安楽死させた。目印として、後頭骨および第１頚椎の翼状部を使用して、大槽に翼状針を直接穿刺することにより、ＣＳＦを採集した。１枚の白色紙をバックグラウンドとして使用し、採取中の針の真上側の試料の色調変化をモニタリングした。色調変化の観察時に、ＰＥ管を色調変化部の上ですばやくクランプで止め、クランプした部位の真上を切除した。透明な試料をシリンジに引き抜いた。
【０５４８】
血漿試料調製：３０μＬの一定分量の試料を、１００ｎｇ／ｍＬのＩＳ（デキサメタゾン）を含有する１００μＬのＭｅＣＮに加えた。この混合物を１０分間、ボルテックスし、５８００ｒｐｍで１０分間、遠心分離機にかけた。４０μＬの一定分量の上澄み液に４０μｌのＨ２Ｏを加え、この混合物を５分間、ボルテックスした。２μＬの一定分量の上澄み液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。
【０５４９】
脳試料調製：試料は、３体積分量（ｖ／ｗ）のＰＢＳを用いてホモジナイズした。３０μＬの一定分量の試料に、１００ｎｇ／ｍＬのＩＳ（デキサメタゾン）を含有する１００μＬのＭｅＣＮを加えた。この混合物を１０分間、ボルテックスし、５８００ｒｐｍで１０分間、遠心分離機にかけた。４０μＬの一定分量の上澄み液に４０μｌのＨ２Ｏを加え、この混合物を５分間、ボルテックスした。２μＬの一定分量の上澄み液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。
【０５５０】
ＣＳＦ試料調製：１０μＬの一定分量の試料を、１０μＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１）、および２００ｎｇ／ｍＬのＩＳ（デキサメタゾン）を含有する４０μＬのＡＣＮ、１２０μＬのＨ２Ｏに加えた。この混合物を５分間、ボルテックスした。２μＬの一定分量の上澄み液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。
【０５５１】
分析方法：試料分析は、以下の条件下で、ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−０２（Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄ（商標）４０００）で行った。陽イオン、ＥＳＩ、内部標準としてデキサメタゾンを使用してＭＲＭ検出。ＨＰＬＣ条件：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＦＡ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ−０．１％ＦＡ、６０℃でＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３（２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ）カラム。表１１において、Ｆ％は、経口生体利用率（結合タンパク質分の比率と遊離体の比率の合計数）を意味する。
【表１１】
2019524665.tif 000204
（実施例４０）
雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスへのＰＯ投与後の化合物の脳および血漿中濃度を決定するためのＭＴＤおよび薬物動態および脳透過実験
【０５５２】
生存まとめ：検討は、薬物［ＰＯ−５０、１００、１５０、２２５、３００ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与による］を投与すること、ならびに０．２５、０．５、１、４、８および２４時間時における、血漿、脳およびＣＳＦに関して、終末時出血において試料を採集することからなる２群（１８匹の動物および２４匹の動物）を用いて設計した。ＰＯ投与用溶液はすべて、５０ｍＭのクエン酸緩衝液（ｐＨ４．０）中で調製した。
【表１２】
2019524665.tif 000205
【０５５３】
血液採集は、以下の通り行った：動物を設定時間点に手で抑制し、約５００μＬの血液試料を心穿刺静脈から採集して、ＥＤＴＡ−２Ｋチューブに入れた。全血を、２つの部分に分割する必要があった。それぞれ、１つ目の部分は、血漿生成用にＥＤＴＡ−２Ｋを含むチューブに入れ、もう一方の部分は、血液学アッセイに使用した。サンプリング後１５分以内に、血漿生成用の血液試料をまず濡れた氷中で維持し、遠心分離（２０００ｇ、４℃、５分間）して、血漿を得た。脳の採取は、以下の通り行った：動物の頭皮に正中切開を行い、皮膚を引っ込めた。小型の骨カッターおよび骨鉗子を使用して、脳を覆う頭蓋骨を取り除いた。スパチュラを使用して脳を取り出し、冷生理食塩水ですすいだ。この脳をスクリュートップチューブに入れて、次に、分析するまで−７０℃で保管した。ＣＳＦの採集は、以下の通り行った：正中線切開を頚部で行った。皮膚の下の筋肉を、大槽を露出するようカットした。大槽を、１本の毛細管の鋭い端部（毛細管の一端を焼き、この端部を鋭くした）を用いて突き刺した。ＣＳＦは、毛細管内に自然に吸引された。
【０５５４】
血漿試料調製：３０μＬの一定分量の試料に、１００ｎｇ／ｍＬのＩＳ（デキサメタゾン）を含有する１００μＬのＭｅＣＮを加えた。この混合物を１０分間、ボルテックスし、５８００ｒｐｍで１０分間、遠心分離機にかけた。４０μＬの一定分量の上澄み液を４０μＬのＨ２Ｏに加え、この混合物を５分間、ボルテックスした。２μＬの一定分量の上澄み液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。
【０５５５】
脳試料調製：３０μＬの一定分量の脳ホモジネート（脳：ＰＢＳ＝１：３、ｗ／ｖ）試料を、１００ｎｇ／ｍＬのＩＳ（デキサメタゾン）を含有する１００μＬのＭｅＣＮに加えた。この混合物を１０分間、ボルテックスし、５８００ｒｐｍで１０分間、遠心分離機にかけた。４０μＬの一定分量の上澄み液を４０μＬのＨ２Ｏに加え、この混合物を５分間、ボルテックスした。２μＬの一定分量の上澄み液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。
【０５５６】
ＣＳＦ試料調製：３μＬの一定分量の試料を、６μＬのＣＳＦ、９μＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１）、２００ｎｇ／ｍＬのＩＳ（デキサメタゾン）を含有する４０μＬのＭｅＣＮおよび１１６μＬ  Ｈ２Ｏの混合物に加えた。この混合物を５分間、ボルテックスした。４μＬの一定分量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。
【０５５７】
分析方法：試料分析は、以下の条件下で、ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−０２（Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄ（商標）４０００）で行った。陽イオン、ＥＳＩ、内部標準としてデキサメタゾンを使用してＭＲＭ検出。ＨＰＬＣ条件：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ−０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ−０．１％ギ酸、６０℃でＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３（２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ）。
【表１３】
2019524665.tif 000206
【表１４】
2019524665.tif 000207
（実施例４１）
マウスにおける７日間の毒性学検討
毒性学のまとめ
【０５５８】
臨床観察、体重または食物消費に関して、最大１００ｍｇ／ｋｇをＰ．Ｏ．で７日間、繰り返し投与した後に明白な毒性はなかった。３０ｍｇ／ｋｇの用量の１匹のマウスが、検死において、肥大した腎臓を有した。白血球の持続的な増加が、１００ｍｇ／ｋｇの用量で観察された。
【表１５】
2019524665.tif 000208
体重観察
【０５５９】
４つの群のマウスに関する体重観察が図１に示されている。体重は、検討時間にわたり、安定なままであった。食物消費の観察が図２に示されている。
血液学
【０５６０】
最後の用量の２４時間後となる８日目に、血液試料を採取した。これらの結果が、以下の表１６に示されている。
【表１６】
2019524665.tif 000209
トキシコキネティクスのまとめ
【０５６１】
図３は、雄のＣ５７ＢＬ／６マウス（５週齢）における、３０ｍｇ／ｋｇで、単回ＰＯ投与した後の、Ｉ−３の平均血漿中、脳中およびＣＳＦ中の濃度−時間プロファイル（Ｎ＝３／時間点）を示す。図４は、７日目（５週齢）の、雄のＣ５７ＢＬ／６マウスにおける、３０ｍｇ／ｋｇで、反復ＰＯ投与した後の、Ｉ−３の平均血漿中、脳中およびＣＳＦ中の濃度−時間プロファイル（Ｎ＝３／時間点）を示す。以下の表１７は、本検討に関するＰＫパラメータのまとめたものを示している。
【表１７】
2019524665.tif 000210
【０５６２】
生存まとめ：検討設計（３６匹の動物、Ｃ５７ＢＬ／６マウス）は、薬物［化合物Ｉ−３；ＰＯ：３０ｍｇ／ｋｇ／日（１０ｍＬ／ｋｇ／日間）、強制経口投与による］を投与すること、ならびに０．０２５、０．５、１、４、８および２４時間時における、血漿、脳およびＣＳＦに関する終末時出血において、試料を採集することからなる。ＰＯ投与用溶液は、３ｍｇ／ｍＬで５０ｍＭのクエン酸緩衝液（ｐＨ４．０）中で調製した。血液採集は、以下の通り行った：イソフルラン下で動物に麻酔をかけた。終末時出血に対する心穿刺により、約５００μＬの血液／時間点を採集して、Ｋ２ＥＤＴＡチューブに入れた。約２００μＬの血液試料を採集の１５分以内に氷上に置いて、遠心分離し（４℃未満、２０００ｇ、５分間）、血漿試料を得た。約３００の血液試料を血液学アッセイに使用した。脳の採取は、以下の通り行った：動物の頭皮に正中切開を行い、皮膚を引っ込めた。脳を覆う頭蓋骨を除去した。脳全体を採集して、冷生理食塩水ですすぎ、ろ紙上で乾燥し、秤量して、ドライアイス上に置くことにより、急速冷凍した。脳試料をミニビーズビーターにより、３体積分のＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて、２分間、脳試料をホモジナイズした後に、試料抽出した。
【０５６３】
血漿試料調製：１０μＬの一定分量の試料を、１０ｎｇ／ｍＬのＩＳ（グリピジド）を含有する２００μＬのＭｅＣＮに加えた。この混合物を１０分間、ボルテックスし、６，０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離機にかけた。１μＬの一定分量の構成物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。
【０５６４】
ＣＳＦ試料調製：３μＬの一定分量の試料を、１０ｎｇ／ｍＬのＩＳ（グリピジド）を含有する７０μＬのＭｅＣＮに加えた。この混合物を２分間、ボルテックスし、１４，０００ｒｐｍで５分間、遠心分離機にかけた。１μＬの一定分量の構成物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。
【０５６５】
組織試料調製：試料は、ＰＢＳの３体積分量（ｖ／ｗ）を用いてホモジナイズした。１０μＬの一定分量の試料を、１０ｎｇ／ｍＬのＩＳ（グリピジド）を含有する２００μＬのＭｅＣＮに加えた。この混合物を１０分間、ボルテックスし、６，０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離機にかけた。１μＬの一定分量の構成物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。
【０５６６】
分析方法：試料分析は、以下の条件下で、ＬＣＭＳＭＳ−２８（Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄ６５００＋）で行った。陽イオン、ＥＳＩ、内部標準としてグリピジドを使用するＭＲＭ検出。ＨＰＬＣ条件：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ／０．０２５％ＦＡ（１ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ／０．０２５％ＦＡ（１ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む）、６０℃でＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ）カラム。
【０５６７】
追加の算出ＰＫパラメータが、以下の表１８および１９に示されている。
【表１８】
2019524665.tif 000211
【表１９】
2019524665.tif 000212
（実施例４２）
雄のビーグルイヌへの静脈内投与または経口投与後の化合物の薬物動態
【０５６８】
生存まとめ：この検討は、以下の通り行うことができる。一実施形態では、検討設計（９匹の動物、一晩、絶食させて、投与後４時間時点に給餌）は、薬物［ＩＶ：１ｍｇ／ｋｇ、橈側皮静脈注射による］、［ＰＯ：３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与による］の投与、ならびに０．０３、０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４、４８および７２時間時の連続出血時における、血漿用試料の採集からなる。ＩＶおよびＰＯ投与用溶液は、それぞれ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬおよび５ｍｇ／ｍＬで、５０ｍＭのクエン酸緩衝液（ｐＨ４．０）中で調製することができる。血液採集は以下の通り行うことができる：動物は手で抑制し、橈側皮静脈から約０．５ｍＬ血液／時間点で採集して、事前冷却したＫ２ＥＤＴＡチューブに入れる。試料採集の１５分以内に、血液試料を湿った氷上に置いて、４℃で遠心分離機にかけて、血漿を得る。試料はすべて、分析するまで約−７０℃で保管する。
【０５６９】
血漿試料調製：３０μＬの一定分量の試料を、２００ｎｇ／ｍＬのＩＳ（デキサメタゾン）を含有する１００μＬのＭｅＣＮに加える。この混合物を１０分間、ボルテックスし、５，８００ｒｐｍで１０分間、遠心分離機にかける。３０μＬの一定分量の上澄み液を６０μＬのＨ２Ｏに加え、この混合物を５分間、ボルテックスする。４μＬの一定分量の上澄み液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入する。
【０５７０】
分析方法：試料分析は、以下の条件下で、ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−０２（Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄ（商標）４０００）を使用して行う：陽イオン、ＥＳＩ、内部標準としてデキサメタゾンを使用してＭＲＭ検出。ＨＰＬＣ条件：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＦＡ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ−０．１％ＦＡ、６０℃でＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３（２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ）カラム。
【０５７１】
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、改変されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供してもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解されよう。
【図１】
2019524665.tif 000234
【図２】
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【図３】
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【図４】
2019524665.tif 000237
【国際調査報告】
2019524665.tif 000238
2019524665.tif 000239
2019524665.tif 000240