(57)【要約】  本発明は、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの新たな多形体及びその塩、それらを含有する医薬組成物並びに治療における、カリクレインインヒビターとしてのそれらの使用を提供する。2019517463.tif 000025
2019517463.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも以下の特徴的なＸ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα放射線；２θ度により表す。）を、約１１．２、１２．５、１３．２、１４．５及び１６．３において呈する、Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの固体形態。
【請求項２】
図２ａにおいて示されたＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の固体形態。
【請求項３】
ＤＳＣサーモグラフにおいて、１５１±３℃に吸熱ピークを呈する、請求項１又は２に記載の固体形態。
【請求項４】
図４において示されたＤＳＣサーモグラフと実質的に同じＤＳＣサーモグラフを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項５】
ＤＳＣサーモグラフにおいて、１５１±３℃に吸熱ピークを呈する、Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの固体形態。
【請求項６】
図４において示されたＤＳＣサーモグラフと実質的に同じＤＳＣサーモグラフを有する、請求項５に記載の固体形態。
【請求項７】
少なくとも以下の特徴的なＸ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα放射線；２θ度により表す。）を、約５．１、７．５、１２．０、１５．２及び１７．９において呈する、Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の固体形態。
【請求項８】
図１３において示されたＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項７に記載の固体形態。
【請求項９】
ＤＳＣサーモグラフにおいて、１１０±３℃に吸熱ピークを呈する、請求項７又は８に記載の固体形態。
【請求項１０】
図３２に示されたＤＳＣサーモグラフと実質的に同じＤＳＣサーモグラフを有する、請求項７〜９のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項１１】
ＤＳＣサーモグラフにおいて、１１０±３℃に吸熱ピークを呈する、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の固体形態。
【請求項１２】
図３２において示されたＤＳＣサーモグラフと実質的に同じＤＳＣサーモグラフを有する、請求項１１に記載の固体形態。
【請求項１３】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と共に、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の固体形態を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項１５】
血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態の処置における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項１６】
血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、脳内出血、腎症、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固症、心肺バイパス術時の血液凝固及び術後出血から選択される、請求項１５に記載の固体形態。
【請求項１７】
血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性、糖尿病性黄斑浮腫及び遺伝性血管浮腫から選択される、請求項１５に記載の固体形態。
【請求項１８】
血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性及び糖尿病性黄斑浮腫から選択される、請求項１７に記載の固体形態。
【請求項１９】
血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、遺伝性血管浮腫である、請求項１７に記載の固体形態。
【請求項２０】
血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、糖尿病性黄斑浮腫である、請求項１７に記載の固体形態。
【請求項２１】
血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、網膜静脈閉塞症である、請求項１５に記載の固体形態。
【請求項２２】
患者の眼領域への注射に適した形態で投与される、特に、硝子体内注射に適した形態で投与される、請求項１８又は請求項２０に記載の固体形態。
【請求項２３】
固体形態を、Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドと溶媒又は溶媒の混合物との混合物から結晶化させるステップを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の固体形態を調製するための方法。
【請求項２４】
溶媒が、アセトニトリルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
溶媒が、イソプロパノールである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
混合物が、約６０〜８５℃の温度に加熱される、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
加熱した後で、混合物が、約０〜４０℃の温度に冷却される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
固体形態を、Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドと溶媒又は溶媒の混合物との混合物から結晶化させるステップを含む、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の固体形態を調製するための方法。
【請求項２９】
溶媒中又は溶媒の混合物中のＮ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドに、硫酸を添加することにより、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩が形成される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
溶媒中又は溶媒の混合物中のＮ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの混合物が、硫酸の添加の前に加熱される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
溶媒又は溶媒の混合物が、アセトニトリル及び／又はアセトンを含む、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
溶媒が、アセトニトリルである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
結晶化が、混合物の超音波処理及び／又は温度サイクリングにより実施される、請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
温度サイクリングが、混合物の温度を、約３０〜５０℃と周囲温度との間においてサイクリングすることを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
温度サイクリングが、約１８〜約２４時間の間実行される、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血漿カリクレインインヒビターの新たな多形体、これらを含有する医薬組成物及び治療におけるこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血漿カリクレインインヒビターは、特に、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性、糖尿病性黄斑浮腫及び遺伝性血管浮腫の処置において、多数の治療的適用がなされている。
【０００３】
血漿カリクレインは、キニンを、キニノーゲンから遊離させうる、トリプシン様のセリンプロテアーゼである（Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、「Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−Ｋｉｎｉｎ  Ｃａｓｃａｄｅ」、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４８３〜４９３頁；Ｊ．Ｗ．Ｂｒｙａｎｔら、「Ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７、２３４〜２５０頁、２００９；Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ．、１９９２、４４、１；及びＤ．Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ、「Ｔｏｗａｒｄｓ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｋｉｎｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０００、３３、６６５〜６７７を参照されたい。）。血漿カリクレインは、内因系血液凝固カスケードの不可欠なメンバーであるが、このカスケードにおけるその役割は、ブラジキニンの放出又は酵素的切断を伴わない。血漿プレカリクレインは、単一の遺伝子によりコードされ、肝臓において合成される。血漿カリクレインは、肝細胞により、不活性の血漿プレカリクレインとして分泌され、これが、血漿中を、高分子量のキニノーゲンに結合したヘテロ二量体の複合体として循環し、これが、活性化して、活性の血漿カリクレインをもたらす。キニンは、Ｇタンパク質共役受容体を介して作用する、炎症の強力なメディエーターであり、キニンのアンタゴニスト（ブラジキニンアンタゴニストのような）は、多数の障害を処置するための、潜在的な治療剤として、既に探索されている（Ｆ．Ｍａｒｃｅａｕ及びＤ．Ｒｅｇｏｌｉ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００４、３、８４５〜８５２）。
【０００４】
血漿カリクレインは、多数の炎症性障害において役割を果たしていると考えられる。主要な血漿カリクレインのインヒビターは、セルピンＣ１エステラーゼインヒビターである。Ｃ１エステラーゼインヒビターにおいて遺伝子欠損を呈する患者は、顔面、手、喉、消化管及び生殖器の間欠的な腫脹を結果としてもたらす、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を患う。急性挿間時に形成される水疱は、血管透過性の増大をもたらす、ブラジキニンを遊離させる、高分子量のキニノーゲンを切断する、高レベルの血漿カリクレインを含有する。大型のタンパク質である血漿カリクレインインヒビターによる処置は、血管透過性の増大を引き起こす、ブラジキニンの放出を防止することにより、ＨＡＥを効果的に処置することが示されている（Ａ．Ｌｅｈｍａｎｎ、「Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（ＤＸ−８８），ａ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｎ−ｐｕｍｐ  ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、８、１１８７〜９９頁）。
【０００５】
血漿カリクレイン−キニン系は、進行性糖尿病性黄斑浮腫を伴う患者において、異常に夥多である。近年、糖尿病性ラットにおいて、血漿カリクレインが、網膜の血管機能不全に寄与することが公表された（Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔら、「Ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０１１、６０、１５９０〜９８頁）。さらに、血漿カリクレインインヒビターであるＡＳＰ−４４０の投与は、糖尿病性ラットにおける、網膜血管透過性及び網膜血流異常の両方を改善した。したがって、血漿カリクレインインヒビターは、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性及び糖尿病性黄斑浮腫を軽減する処置としての有用性を有するはずである。
【０００６】
血漿カリクレインはまた、血液凝固においても役割を果たす。内因系凝固カスケードは、第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）により活性化しうる。ＦＸＩＩが（ＦＸＩＩａに）活性化すると、ＦＸＩＩａは、第ＸＩ因子（ＦＸＩ）の活性化を介して、フィブリンの形成を誘発し、これにより、血液凝固が生じる。血漿カリクレインは、ＦＸＩＩを、ＦＸＩＩａに活性化させ、これにより、内因系凝固経路の活性化を結果としてもたらすため、内因系凝固カスケードにおける、鍵となる構成要素である。さらに、ＦＸＩＩａはまた、血漿カリクレインを結果としてもたらす、血漿プレカリクレインも、さらに活性化させる。これは、血漿カリクレイン系及び内因系凝固経路の、正のフィードバック増幅を結果としてもたらす（Ｔａｎａｋａら（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００４、１１３、３３３〜３３９）；Ｂｉｒｄら（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、２０１２、１０７、１１４１〜５０））。
【０００７】
血中のＦＸＩＩの、負に帯電した表面（心肺バイパス術時に、血液が流過する人工肺の外部配管又は膜の表面のような）との接触は、チモーゲンであるＦＸＩＩのコンフォメーション変化を誘導する結果として、少量の活性ＦＸＩＩ（ＦＸＩＩａ）をもたらす。ＦＸＩＩａの形成は、血漿カリクレインの形成を誘発する結果として、上記において記載された通り、血液凝固をもたらす。ＦＸＩＩの、ＦＸＩＩａへの活性化はまた、体内における、多様なソース（例えば、敗血症時における細菌、分解しつつある細胞に由来するＲＮＡ）上の、負に帯電した表面との接触によっても生じることがあり、これにより、播種性血管内凝固症を結果としてもたらす（Ｔａｎａｋａら（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００４、１１３、３３３〜３３９）。
【０００８】
したがって、血漿カリクレインの阻害は、上記において記載された血液凝固カスケードを阻害するので、播種性血管内凝固症及び血液凝固が所望されない心肺バイパス術時の血液凝固の処置において有用である。例えば、Ｋａｔｓｕｕｒａら（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６、８２、３６１〜３６８）は、ＬＰＳにより誘導された播種性血管内凝固症に対する、血漿カリクレインインヒビターであるＰＫＳＩ−５２７の投与が、血小板カウント及びフィブリノーゲンレベルの低下のほか、播種性血管内凝固症において通例生じる、ＦＤＰレベルの上昇も、有意に抑制したことを示した。Ｂｉｒｄら（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、２０１２、１０７、１１４１〜５０）は、血漿カリクレイン欠損マウスにおいて、凝固時間が増大し、血栓が有意に軽減されたことを示した。Ｒｅｖｅｎｋｏら（Ｂｌｏｏｄ、２０１１、１１８、５３０２〜５３１１）は、アンチセンスオリゴヌクレオチド処置を使用する、マウスにおける血漿プレカリクレインレベルの低減が、抗血栓効果を結果としてもたらしたことを示した。Ｔａｎａｋａら（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００４、１１３、３３３〜３３９）は、血液を、ＤＸ−８８（血漿カリクレインインヒビター）と接触させる結果として、活性化凝固時間（ＡＣＴ）の増大をもたらしたことを示した。Ｌｅｈｍａｎｎら（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２００８、１１８７〜９９）は、エカランチド（血漿カリクレインインヒビター）が、接触により活性化する誘導性凝固を遅延させることが見出されたことを示した。Ｌｅｈｍａｎｎらは、エカランチドが、「血漿カリクレインを阻害することにより、内因系凝固経路を阻害したので、インビトロにおいて、抗凝固効果を及ぼした」と結論づけている。
【０００９】
血漿カリクレインはまた、血小板の活性化の阻害においても役割を果たし、したがって、出血の停止の阻害においても役割を果たす。血小板の活性化は、止血における早期のステップであって、血管への損傷後における、血小板による止栓の形成及び出血の迅速な停止をもたらすステップのうちの１つである。血管損傷の部位において、露出されたコラーゲン及び血小板の間の相互作用は、血小板の保持及び活性化、並びにその後における出血の停止に極めて重要である。
【００１０】
活性化すると、血漿カリクレインは、コラーゲンに結合し、これにより、ＧＰＶＩ受容体により媒介される、血小板のコラーゲン媒介性活性化に干渉する（Ｌｉｕら（Ｎａｔ  Ｍｅｄ．、２０１１、１７、２０６〜２１０））。上記において論じられた通り、血漿カリクレインインヒビターは、第ＸＩＩ因子の血漿カリクレイン媒介性活性化を阻害することにより、血漿プレカリクレインの活性化を低減し、これにより、接触活性化系による、カリクレイン系の、正のフィードバック増幅を低減する。
【００１１】
したがって、血漿カリクレインの阻害は、血漿カリクレインの、コラーゲンへの結合を低減し、これにより、出血の停止に対する、血漿カリクレインの干渉を低減する。したがって、血漿カリクレインインヒビターは、脳内出血及び術後出血の処置においても有用である。例えば、Ｌｉｕら（Ｎａｔ  Ｍｅｄ．、２０１１、１７、２０６〜２１０）は、低分子ＰＫインヒビターであるＡＳＰ−４４０の全身投与が、ラットにおける血腫の拡大を低減することを裏付けた。脳血腫は、脳内出血の後に生じる場合があり、血管損傷の結果としての、血管から脳組織の周囲への出血により引き起こされる。Ｌｉｕらにより報告された脳内出血モデルにおける出血は、血管を損傷させた脳実質の切開を伴う手術介入により誘導された。これらのデータは、血漿カリクレインの阻害が、術後出血及び術後における血腫容量を低減したことを裏付ける。Ｂｊｏｅｒｋｑｖｉｓｔら（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、２０１３、１１０、３９９−  ４０７）は、アプロチニン（血漿カリクレインを含むセリンプロテアーゼを阻害するタンパク質）を使用して、術後出血を減少させうることを裏付けた。
【００１２】
糖尿病の他の合併症であって、それらの全てが血漿カリクレインと関連する、脳内出血、腎症、心筋症及び神経障害のような合併症もまた、血漿カリクレインインヒビターの標的として考えられうる。
【００１３】
合成の低分子血漿カリクレインインヒビターは、既に、例えば、Ｇａｒｒｅｔｔら（「Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｌｄｅｈｙｄｅ・・・」、Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．、５２、６２〜７１頁（１９９８））、Ｔ．Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒら（「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｋｉｎｉｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１３７、６９２〜７００頁（２００２））、Ｅｖａｎｓ（「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」、ＷＯ０３／０７６４５８）、Ｓｚｅｌｋｅら（「Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、ＷＯ９２／０４３７１）、Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓら（Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３２、１１５〜１１６頁（１９９６））、Ｓｚｅｌｋｅら（「Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、ＷＯ９５／０７９２１）、Ａｎｔｏｎｓｓｏｎら（「Ｎｅｗ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」、ＷＯ９４／２９３３５）、Ｊ．Ｃｏｒｔｅら（「Ｓｉｘ  ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、ＷＯ２００５／１２３６８０）、Ｊ．Ｓｔｕｅｒｚｂｅｃｈｅｒら（Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ、２７、１９２９〜３４頁（１９９４））、Ｋｅｔｔｎｅｒら（ＵＳ５，１８７，１５７）、Ｎ．Ｔｅｎｏら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、４１、１０７９〜１０９０頁（１９９３））、Ｗ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇら（「Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．１６、２０３４〜２０３６頁（２００６））、Ｏｋａｄａら（「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｌａｓｍｉｎ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ」、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４８、１９６４〜７２頁（２０００））、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒら（「Ｔｒｙｐｓｉｎ−ｌｉｋｅ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ」、ＷＯ０８／０４９５９５）、Ｚｈａｎｇら（「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２、５４５〜５５３頁（２００６））、Ｓｉｎｈａら（「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」、ＷＯ０８／０１６８８３）、Ｓｈｉｇｅｎａｇａら（「Ｐｌａｓｍａ  Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、ＷＯ２０１１／１１８６７２）、及びＫｏｌｔｅら（「Ｂｉｏｃｈｅ��ｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａ  ｌｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１）、１６２（７）、１６３９〜１６４９）により記載されている。また、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒら（「Ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、ＷＯ２０１２／００４６７８）は、ヒトプラスミン及び血漿カリクレインのインヒビターである、環化ペプチド類似体について記載している。
【００１４】
現在のところ、低分子合成血漿カリクレインインヒビターは、医療における使用について承認されていない。公知の技術分野において記載されている分子の多くは、ＫＬＫ１、トロンビン及び他のセリンプロテアーゼのような類縁の酵素に対する選択性の不良、及び経口アベイラビリティーの不良のような限界を抱えている。大型のタンパク質である血漿カリクレインインヒビターは、エカランチドについて報告されている通り、アナフィラキシー反応の危険性を提示する。したがって、血漿カリクレインを選択的に阻害する化合物であって、アナフィラキシーを誘導せず、経口アベイラビリティーがある化合物が、依然として必要とされている。さらに、公知の技術分野における分子の大多数は、高度に極性でありイオン化可能なグアニジン官能基又はアミジン官能基を特徴とする。このような官能基は、消化管の透過性に対して限定的な場合があり、したがって、経口アベイラビリティーに対して限定的な場合があることが周知である。例えば、Ｔａｍｉｅ  Ｊ．Ｃｈｉｌｃｏｔｅ及びＳｕｋａｎｔｏ  Ｓｉｎｈａ（「ＡＳＰ−６３４：Ａｎ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｆｏｒ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  ＭａｃｕｌａｒＥｄｅｍａ」、ＡＲＶＯ、２０１２年５月６日〜２０１２年５月９日、Ｆｏｒｔ  Ｌａｕｄｅｒｄａｌｅ、Ｆｌｏｒｉｄａ、Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ２２４０）により、ベンズアミジンであるＡＳＰ−４４０が、経口アベイラビリティーの不良を抱えることが報告されている。ＡＳＰ−６３４のようなプロドラッグを創出することにより、吸収が改善されうることも、さらに報告されている。しかし、プロドラッグは、いくつかの欠点、例えば、化学的安定性の不良及び不活性の担体又は予測外の代謝物に由来する潜在的な毒性を抱える場合があることが周知である。別の報告において、インドールアミドは、ＡＤＭＥ−ｔｏｘ特性及び物理化学的特性の不良又はこれらの特性の不十分を保有する薬物と関連する問題を克服しうる化合物として主張されているが、血漿カリクレインに対する阻害は、提示も主張もされていない（Ｇｒｉｆｆｉｏｅｎ  ｅｔ  ａｌ、「Ｉｎｄｏｌｅ  ａｍｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」、ＷＯ２０１０／１４２８０１）。
【００１５】
ＢｉｏＣｒｙｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．は、経口アベイラビリティーがある血漿カリクレインインヒビターであるＢＣＸ４１６１の発見について報告した（「ＢＣＸ４１６１，Ａｎ  Ｏｒａｌ  Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｏｆ  ａ  Ｐｈａｓｅ  １  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３３巻、２号増刊、２０１４年２月、ＡＢ３９頁；及び「Ａ  Ｓｉｍｐｌｅ，Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ  Ａｓｓａｙ  ｔｏ  Ｍｏｎｉｔｏｒ  Ｐｌａｓｍａ  Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＢＣＸ４１６１  ｉｎ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｌａｓｍａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３３巻、２号増刊、２０１４年２月、ＡＢ４０頁）。しかし、ヒトにおける用量は、比較的大量であり、用量を４００ｍｇずつ毎日３回とする概念実証研究において現在調べられている。
【００１６】
グアニジン官能基又はアミジン官能基を特徴としない血漿カリクレインインヒビターについて存在する報告は、少数であるに過ぎない。１つの例は、アミノピリジン官能基を特徴とする化合物について記載する、Ｂｒａｎｄｌら（「Ｎ−（（６−ａｍｉｎｏ−ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」、ＷＯ２０１２／０１７０２０）である。ラットモデルにおける経口有効性は、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの比較的高用量において裏付けられているが、薬物動態プロファイルは、報告されていない。したがって、このような化合物が、臨床に進むのに十分な経口アベイラビリティー又は有効性を提示するのかどうかについては、未だ知られていない。他の例は、Ｂｒａｎｄｌら（「Ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、ＷＯ２０１３／１１１１０７）及びＦｌｏｈｒら（「５−ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、ＷＯ２０１３／１１１１０８）である。しかし、これらの文献のいずれも、インビボデータについて報告しておらず、したがって、このような化合物が、臨床に進むのに十分な経口アベイラビリティー又は有効性を提示するのかどうかについては、未だ知られていない。別の例は、Ａｌｌａｎら、「Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」、ＷＯ２０１４／１０８６７９である。
【００１７】
商業的に実現可能な製造方法を得るために、医薬製剤の製造において、活性の化合物が、操作及び加工に簡便でありうる形態にあることが重要である。したがって、活性化合物の化学的安定性及び物理的安定性は、重要な因子である。活性化合物、及びこれを含有する製剤は、かなりの期間、活性化合物の、物理化学的特徴（例えば、化学的組成、密度、吸湿性及び可溶性）の重大な変化を呈さずに、有効な形で保存されなければならない。
【００１８】
特定の固体形態の医薬成分の製造は、その固体特性の多くの側面に影響を及ぼす可能性があり、可溶性、溶解速度、化学的安定性、力学的特性、技術的実行可能性、加工可能性、薬物動態及びバイオアベイラビリティーの側面において、利点をもたらしうることが公知である。これらの利点のうちの一部は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）（Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ）において記載されている。固体形態を製造する方法はまた、「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、Ｎｅａｌ、Ｇ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）及び「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ：Ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、Ｒｏｌｆ  Ｈｉｌｆｉｋｅｒ（編）（Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ）においても記載されている。薬学的結晶における多形体は、Ｂｙｒｎ（Ｂｙｒｎ，Ｓ．Ｒ．、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，Ｒ．Ｒ．、Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｇ．、「Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」、ＳＳＣＩ  Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、Ｉｎｄｉａｎａ、１９９９）；Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．Ｇ．、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｂａｓｅｌ、１９９９）又はＢｅｒｎｓｔｅｉｎ（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００２）において記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】国際公開第２００３／０７６４５８号
【特許文献２】国際公開第９２／０４３７１号
【特許文献３】国際公開第９５／０７９２１号
【特許文献４】国際公開第９４／２９３３５号
【特許文献５】国際公開第２００５／１２３６８０号
【特許文献６】米国特許第５，１８７，１５７号明細書
【特許文献７】国際公開第２００８／０４９５９５号
【特許文献８】国際公開第２００８／０１６８８３号
【特許文献９】国際公開第２０１１／１１８６７２号
【特許文献１０】国際公開第２０１２／００４６７８号
【特許文献１１】国際公開第２０１０／１４２８０１号
【特許文献１２】国際公開第２０１２／０１７０２０号
【特許文献１３】国際公開第２０１３／１１１１０７号
【特許文献１４】国際公開第２０１３／１１１１０８号
【特許文献１５】国際公開第２０１４／１０８６７９号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、「Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−Ｋｉｎｉｎ  Ｃａｓｃａｄｅ」、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４８３〜４９３頁
【非特許文献２】Ｊ．Ｗ．Ｂｒｙａｎｔら、「Ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７、２３４〜２５０頁、２００９
【非特許文献３】Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ．、１９９２、４４、１
【非特許文献４】Ｄ．Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ、「Ｔｏｗａｒｄｓ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｋｉｎｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０００、３３、６６５〜６７７
【非特許文献５】Ｆ．Ｍａｒｃｅａｕ及びＤ．Ｒｅｇｏｌｉ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００４、３、８４５〜８５２
【非特許文献６】Ａ．Ｌｅｈｍａｎｎ「Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（ＤＸ−８８），ａ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｎ−ｐｕｍｐ  ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、８、１１８７〜９９頁
【非特許文献７】Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔら、「Ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０１１、６０、１５９０〜９８頁
【非特許文献８】Ｔａｎａｋａら（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４、１１３、３３３〜３３９）
【非特許文献９】Ｂｉｒｄら（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、２０１２、１０７、１１４１〜５０）
【非特許文献１０】Ｋａｔｓｕｕｒａら（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６、８２、３６１〜３６８）
【非特許文献１１】Ｒｅｖｅｎｋｏら（Ｂｌｏｏｄ、２０１１、１１８、５３０２〜５３１１）
【非特許文献１２】Ｌｅｈｍａｎｎら（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２００８、１１８７〜９９）
【非特許文献１３】Ｌｉｕら（Ｎａｔ  Ｍｅｄ．、２０１１、１７、２０６〜２１０）
【非特許文献１４】Ｂｊｏｅｒｋｑｖｉｓｔら（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、２０１３、１１０、３９９〜４０７）
【非特許文献１５】Ｇａｒｒｅｔｔら（「Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｌｄｅｈｙｄｅ…」、Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．、５２、６２〜７１頁（１９９８））
【非特許文献１６】Ｔ．Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒら（「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｋｉｎｉｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１３７、６９２〜７００頁（２００２））
【非特許文献１７】Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓら（Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３２、１１５〜１１６頁（１９９６））
【非特許文献１８】Ｎ．Ｔｅｎｏら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、４１、１０７９〜１０９０頁（１９９３））
【非特許文献１９】Ｗ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇら（「Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．１６、２０３４〜２０３６頁（２００６））
【非特許文献２０】Ｏｋａｄａら（「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｌａｓｍｉｎ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ」、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４８、１９６４〜７２頁（２０００））
【非特許文献２１】Ｚｈａｎｇら（「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２、５４５〜５５３頁（２００６））
【非特許文献２２】Ｋｏｌｔｅら（「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１）、１６２（７）、１６３９〜１６４９）
【非特許文献２３】Ｔａｍｉｅ  Ｊ．Ｃｈｉｌｃｏｔｅ及びＳｕｋａｎｔｏ  Ｓｉｎｈａ（「ＡＳＰ−６３４：Ａｎ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｆｏｒ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  ＭａｃｕｌａｒＥｄｅｍａ」、ＡＲＶＯ、２０１２年５月６日〜２０１２年５月９日、Ｆｏｒｔ  Ｌａｕｄｅｒｄａｌｅ、Ｆｌｏｒｉｄａ、Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ２２４０）
【非特許文献２４】ＢｉｏＣｒｙｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、「ＢＣＸ４１６１，Ａｎ  Ｏｒａｌ  Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｏｆ  ａ  Ｐｈａｓｅ  １  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３３巻、２号増刊、２０１４年２月、ＡＢ３９頁
【非特許文献２５】「Ａ  Ｓｉｍｐｌｅ，Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ  Ａｓｓａｙ  ｔｏ  Ｍｏｎｉｔｏｒ  Ｐｌａｓｍａ  Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＢＣＸ４１６１  ｉｎ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｌａｓｍａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３３巻、２号増刊、２０１４年２月、ＡＢ４０頁
【非特許文献２６】「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）（Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ）
【非特許文献２７】「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、Ｎｅａｌ、Ｇ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）
【非特許文献２８】「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ：Ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、Ｒｏｌｆ  Ｈｉｌｆｉｋｅｒ（編）（Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ）
【非特許文献２９】Ｂｙｒｎ（Ｂｙｒｎ，Ｓ．Ｒ．、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，Ｒ．Ｒ．、Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｇ．、「Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」、ＳＳＣＩ  Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、Ｉｎｄｉａｎａ、１９９９）
【非特許文献３０】Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．Ｇ．、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｂａｓｅｌ、１９９９
【非特許文献３１】Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００２）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本出願者は、血漿カリクレインのインヒビターである、新規な一連の化合物であって、ＷＯ２０１６／０８３８２０（ＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５３６１５）において開示された化合物を開発した。これらの化合物は、血漿カリクレインに対する良好な選択性を裏付け、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫及び遺伝性血管浮腫の処置において、潜在的に有用である。１つのこのような化合物は、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドである。Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドを調製しようとする初期の試みは、クロマトグラフィー時に使用された、１％のアンモニア−メタノール／ＤＣＭ溶媒の蒸発により実施されて、本明細書において「形態Ａ」と称される固体形態と符合する、主に、非晶質含有物を示すＸＲＰＤデータ（方法Ｂを使用して記録された。）を伴う発泡体をもたらした（図１ａ）。本出願者は、今般、この化合物の、新規な結晶形態を開発しており、本明細書において、これらは、「形態１」、「形態２」、「形態３」、及び「形態４」と称される。新規の固体形態は、それらを開発に適するものとする有利な物理化学的特性を有する。
【００２２】
本出願者はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの、新規の結晶塩形態、特に、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの、新規の結晶塩酸塩、結晶硫酸塩、結晶リン酸塩、結晶メシル酸塩、結晶トシル酸塩、結晶エジシル酸塩及び結晶ベシル酸塩も開発した。新規の固体形態は、それらを開発に適するものとする、有利な物理化学的特性を有し、特に、新規の固体形態は、吸湿性が小さく、結晶化によるそれらの調製は、単純で、拡大可能である。
【００２３】
したがって、本発明の態様に従い、Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの結晶多形体が提供される。本出願では、これらの多形体は、「形態１」、「形態２」、「形態３」、及び「形態４」と称されうる。
【００２４】
本発明の結晶多形体は、それらを開発に適するものとする、有利な物理化学的特性を有する。例えば、図５における、Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの「形態１」についての重量水蒸気吸脱着法（ＧＶＳ）データは、通常条件（例えば、７０％以下の相対湿度）下において、水分含量の、比較的漸進的な増大が見られるに過ぎないことを示す。これは、有意な吸湿性が存在しないことと一致する。これに対し、非晶質物質は、有意に吸湿性であることが典型的であり、なお又は潮解性であり、このためその物質は加工不可能なガムとなることが多い。さらに、溶融の前における、形態１の試料の、重量喪失の非存在（ＳＴＡデータ、図３を参照されたい。）は、形態１が、水和又は溶媒和していないことを示す。安定的な水和物は、薬物が、ヒト身体の水性環境に遭遇したら、投与された薬物の無水形態の所望されない転換を誘導しうるため、医薬の開発に適さない場合がある。結晶多形体の別の利点は、それらがより容易に加工可能であることである。すなわち、結晶化によるそれらの調製（実施例を参照されたい。）は、所望されない不純物を除去するのに、一般的かつ容易に拡大可能な手順である。
【００２５】
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの結晶形態の、医薬開発のための適性についてのさらなる証拠は、本明細書で開示される安定性データによりもたらされる。Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態１の、２つの試料を、二重のポリエチレンバッグにパッキングし、ＨＤＰＥボトルに封入して、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨにおいて保管した。初期時点において、ＸＲＰＤは、試料が、結晶性であり、形態１の多形体と符合することを示した。ＸＲＰＤは、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの保管条件下の１カ月後及び３カ月後では、変化を示さなかった（図４６及び４７）。
【００２６】
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの水中での遊離塩基の可溶性は、比較的低度（＜０．５ｍｇ／ｍＬ）であるので、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの塩について探索した。
【００２７】
本発明のさらなる態様において、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩の結晶多形体、特に、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩；Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩；Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドメシレート；Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドトシレート；Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレート；及びＮ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドベシレートの結晶多形体が提供される。
【００２８】
さらに、本発明は、本明細書では、「形態５」、「形態６」、「形態７」及び「形態１８」と称される、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の、特定の結晶多形体を提供する。
【００２９】
さらに、本発明は、本明細書では、「形態８」と称される、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の、特定の結晶多形体を提供する。
【００３０】
さらに、本発明は、本明細書では、「形態９」、「形態１０」及び「形態１１」と称される、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩の、特定の結晶多形体を提供する。
【００３１】
さらに、本発明は、本明細書では、「形態１２」及び「形態１３」と称される、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドメシレートの、特定の結晶多形体を提供する。
【００３２】
さらに、本発明は、本明細書では、「形態１４」と称される、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドトシレートの、特定の結晶多形体を提供する。
【００３３】
さらに、本発明は、本明細書では、「形態１５」及び「形態１６」と称される、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの、特定の結晶多形体を提供する。
【００３４】
さらに、本発明は、本明細書では、「形態１７」と称される、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドベシレートの、特定の結晶多形体を提供する。
【００３５】
本発明の新規の結晶塩は、それらを開発に適するものとする、有利な物理化学的特性を有する。例えば、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の形態８は、優れた水溶性を示し、再現可能な形でスケールアップすることができる。例えば、図３３の、通常条件（例えば、７０％までの相対湿度）下におけるＮ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の形態８の重量水蒸気吸脱着法（ＧＶＳ）データは、水分含量の、比較的漸進的な増大が見られるに過ぎず、水和が、可逆的であることを示す。これは、有意な吸湿性が存在しないことと一致する。さらに、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの硫酸塩は、本明細書で開示された、多形体スクリーン時に同定された、単一の多形体により裏付けられた通り、多形への小さな傾向を示す。
【００３６】
Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドという名称は、式Ａに示された構造を表す。
【００３７】
【化１】
2019517463.tif 000003
【００３８】
現在までに、Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの４つの結晶多形体が単離され、特徴付けられており、本明細書では、これらは、「形態１」、「形態２」、「形態３」、及び「形態４」と称される。好ましくは、結晶形態は、形態１である。
【００３９】
現在までに、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の４つの結晶多形体が単離され、特徴付けられており、これらは、本明細書では、「形態５」、「形態６」、「形態７」及び「形態１８」と称される。
【００４０】
現在までに、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の１つの結晶多形体が単離され、特徴付けられており、本明細書では、これは、「形態８」と称される。
【００４１】
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの塩に言及する場合に本明細書で使用される「硫酸塩」という用語は、一硫酸塩及びヘミ硫酸塩の両方を包含することを意図する。一実施形態では、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態８は、一硫酸塩である。代替的な実施形態において、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態８は、ヘミ硫酸塩である。
【００４２】
現在までに、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩の３つの結晶多形体が単離され、特徴付けられており、本明細書では、これらは、「形態９」、「形態１０」及び「形態１１」と称される。
【００４３】
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの塩に言及する場合に本明細書で使用される「リン酸塩」という用語は、一リン酸塩及びヘミリン酸塩の両方を包含することを意図する。一実施形態では、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態９、１０及び１１は、各々、独立に、一リン酸塩である。代替的な実施形態において、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態９、１０及び１１は、各々、独立に、ヘミリン酸塩である。
【００４４】
現在までに、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドメシレートの２つの結晶多形体が単離され、特徴付けられており、本明細書では、これは、「形態１２」及び「形態１３」と称される。
【００４５】
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドトシレートの１つの結晶多形体が単離され、特徴付けられており、本明細書では、これは、「形態１４」と称される。
【００４６】
現在までに、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの２つの結晶多形体が単離され、特徴付けられており、本明細書では、これは、「形態１５」及び「形態１６」と称される。
【００４７】
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの塩に言及する場合に本明細書で使用される「エジシル酸塩」という用語は、モノエジシル酸塩及びヘミエジシル酸塩の両方を包含することを意図する。一実施形態では、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態１５及び１６は、各々、独立に、モノエジシル酸塩である。代替的な実施形態において、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態１５及び１６は、各々、独立に、ヘミエジシル酸塩である。好ましくは、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態１５及び１６は、各々、独立に、モノエジシル酸塩である。
【００４８】
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドベシレートの１つの結晶多形体が単離され、特徴付けられており、本明細書では、これは、「形態１７」と称される。
【００４９】
本発明は、本明細書で記載された、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの結晶形態及びその塩の溶媒和物（例えば、水和物）を包含する。
【００５０】
本発明のある態様において、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態１は、溶媒和物又は水和物ではない。
【００５１】
本発明のある態様において、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の形態１８は、溶媒和物又は水和物、好ましくは、水和物、より好ましくは、ヘミ水和物、一水和物又は二水和物、最も好ましくは二水和物である。
【００５２】
本発明のある態様において、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の形態８は、溶媒和物又は水和物、好ましくは、水和物、より好ましくは、ヘミ水和物、一水和物又は二水和物、最も好ましくはヘミ水和物である。
【００５３】
本発明のある態様において、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの形態１５は、溶媒和物又は水和物、好ましくは、水和物、より好ましくは、ヘミ水和物、一水和物又は二水和物である。
【００５４】
本発明のある態様において、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの形態１６は、溶媒和物又は水和物、好ましくは、水和物、より好ましくは、ヘミ水和物、一水和物又は二水和物である。
【００５５】
本明細書では、Ｘ線粉末回折ピーク（２θ度により表す。）は、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して測定される。
【００５６】
本発明は、Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの結晶形態（形態１）であって、少なくとも以下の特徴的なＸ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα放射線；２θ度により表す。）を、約
（１）１１．２、１２．５、１３．２、１４．５及び１６．３；又は
（２）１１．２、１２．５、１３．２、１４．５、１６．３、１７．４及び１７．９；又は
（３）１１．２、１２．５、１３．２、１４．５、１６．３、１７．４、１７．９、２１．２及び２２．０
において呈する結晶形態を提供する。
【００５７】
この文脈において、「約」という用語は、２θ度の測定値に、±０．３（２θ度により表す。）、好ましくは、±０．２（２θ度により表す。）の不確実性が存在することを意味する。
【００５８】
本発明はまた、特徴的ピーク（２θ度により表す。）を、約４．４、１１．２、１２．５、１３．２、１４．５、１６．３、１７．４、１７．９、２１．２、２２．０及び２２．６において含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの結晶形態（形態１）も提供する。
【００５９】
本発明はまた、図２ａにおいて示されたＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの結晶形態（形態１）も提供する。
【００６０】
本明細書において、多形体形態のＸ線粉末回折パターンは、図において示されたＸ線粉末回折パターンと、「実質的に」同じであると記載されうる。Ｘ線粉末回折パターンにおけるピークは、当業者に公知の多様な因子のために、わずかに、ピークの位置のシフト及び相対的強度が変化しうることが認識される。例えば、使用された装置、試料調製の方法、好ましい充填及び配向性、放射線源、並びにデータ収集の方法及び長さのために、パターンのピークのピーク位置のシフト又は相対的強度の変化が生じうる。しかし、当業者は、本明細書の図に示されたＸ線粉末回折パターンを、未知の多形体のＸ線粉末回折パターンと比較して、多形体の識別を確認することができる。
【００６１】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの結晶形態（形態２）であって、図７において示されたＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態も提供する。
【００６２】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの結晶形態（形態３）であって、図８において示されたＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態も提供する。
【００６３】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの結晶形態（形態４）であって、図９において示されたＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態も提供する。
【００６４】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の結晶形態（形態５）であって、図１０において示されたＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態も提供する。
【００６５】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の結晶形態（形態６）であって、図１１において示されたＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態も提供する。
【００６６】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の結晶形態（形態７）であって、図１２において示されたＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態も提供する。
【００６７】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の結晶形態（形態８）であって、少なくとも以下の特徴的なＸ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα放射線；２θ度により表す。）を、約
（１）５．１、７．５、１２．０、１５．２及び１７．９；又は
（２）５．１、７．５、１２．０、１５．２、１７．９、２０．１及び２２．８；又は
（３）５．１、７．５、１２．０、１５．２、１７．９、２０．１、２２．８、２４．４及び２５．８
において呈する結晶形態も提供する。
【００６８】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の結晶形態（形態８）であって、特徴的ピーク（２θ度により表す。）を、約５．１、７．５、１２．０、１３．２、１５．２、１７．９、１８．２、１９．３、２０．１、２２．３、２２．８、２４．４及び２５．８において含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態も提供する。
【００６９】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の結晶形態（形態８）であって、図１３又は図３０（上）において示されたＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態も提供する。
【００７０】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩の結晶形態（形態９）であって、少なくとも以下の特徴的なＸ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα放射線；２θ度により表す。）を、約
（１）４．５、１３．４、１６．３、１７．３及び１８．９；又は
（２）４．５、１３．４、１６．３、１７．３、１７．８、１８．９及び１９．３；又は
（３）４．５、１３．４、１６．３、１７．３、１７．８、１８．９、１９．３、２０．５及び２３．０
において呈する結晶形態も提供する。
【００７１】
本発明はまた、特徴的ピーク（２θ度により表す。）を、約４．５、７．２、１０．１、１３．４、１６．３、１７．３、１７．８、１８．９、１９．３、２０．５、２１．２、２３．０、２５．４及び２７．２において含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩の結晶形態（形態９）も提供する。
【００７２】
本発明はまた、図１４において示されたＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩の結晶形態（形態９）も提供する。
【００７３】
本発明はまた、図１５において示されたＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩の結晶形態（形態１０）も提供する。
【００７４】
本発明はまた、図１６において示されたＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩の結晶形態（形態１１）も提供する。
【００７５】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドメシレートの結晶形態（形態１２）であって、少なくとも以下の特徴的なＸ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα放射線；２θ度により表す。）を、約
（１）５．０、１０．０、１４．８、１６．４及び２３．３；又は
（２）５．０、１０．０、１４．８、１６．４、１９．２、２０．３及び２３．３；又は
（３）５．０、１０．０、１４．８、１６．４、１９．２、２０．３、２１．５、２３．３及び２６．２
において呈する結晶形態も提供する。
【００７６】
本発明はまた、特徴的ピーク（２θ度により表す。）を、約５．０、１０．０、１３．８、１４．８、１６．４、１９．２、２０．３、２１．５、２３．３、２４．０、２６．２及び２７．６において含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドメシレートの結晶形態（形態１２）も提供する。
【００７７】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドメシレートの結晶形態（形態１２）であって、図１７において示されたＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態も提供する。
【００７８】
本発明はまた、図１８において示されたＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドメシレートの結晶形態（形態１３）も提供する。
【００７９】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドトシレートの結晶形態（形態１４）であって、少なくとも以下の特徴的なＸ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα放射線；２θ度により表す。）を、約
（１）５．０、９．６、１３．７、１７．８及び２３．３；又は
（２）５．０、９．６、１３．７、１７．８、２０．１、２３．３及び２３．６；又は
（３）５．０、９．６、１３．７、１４．９、１７．８、１８．８、２０．１、２３．３及び２３．６
において呈する結晶形態も提供する。
【００８０】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドトシレートの結晶形態（形態１４）であって、特徴的ピーク（２θ度により表す。）を、約５．０、９．６、１３．７、１４．９、１７．８、１８．８、１９．０、２０．１、２３．３、２３．６及び２４．２において含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態も提供する。
【００８１】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドトシレートの結晶形態（形態１４）であって、図１９において示されたＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態も提供する。
【００８２】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの結晶形態（形態１５）であって、少なくとも以下の特徴的なＸ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα放射線；２θ度により表す。）を、約
（１）７．７、１０．３、１８．３、１９．４及び２０．７；又は
（２）７．７、１０．３、１５．７、１８．３、１９．４、２０．７及び２５．７；又は
（３）７．７、１０．３、１５．７、１８．３、１９．４、２０．７、２４．１、２５．１及び２５．７
において呈する結晶形態も提供する。
【００８３】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの結晶形態（形態１５）であって、特徴的ピーク（２θ度により表す。）を、約７．７、１０．３、１５．７、１８．３、１９．４、２０．７、２４．１、２５．１、２５．７、２８．２及び３０．７において含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態も提供する。
【００８４】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの結晶形態（形態１５）であって、図２０又は図３７（上）において示されたＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態も提供する。
【００８５】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの結晶形態（形態１６）であって、少なくとも以下の特徴的なＸ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα放射線；２θ度により表す。）を、約
（１）１０．４、１８．５、１９．５、２２．４及び２５．２；又は
（２）１０．４、１８．５、１９．５、２０．８、２２．４、２４．２及び２５．２；又は
（３）５．２、１０．４、１６．５、１８．５、１９．５、２０．８、２２．４、２４．２及び２５．２
において呈する結晶形態も提供する。
【００８６】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの結晶形態（形態１６）であって、特徴的ピーク（Ｃｕ  Ｋα放射線；２θ度により表す。）を、約５．２、１０．４、１６．１、１６．５、１８．５、１９．５、２０．８、２２．４、２３．３、２４．２及び２５．２において含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態も提供する。
【００８７】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの結晶形態（形態１６）であって、図２１又は図４２（上）において示されたＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態も提供する。
【００８８】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドベシレートの結晶形態（形態１７）であって、少なくとも以下の特徴的なＸ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα放射線；２θ度により表す。）を、約
（１）５．３、９．８、１４．９、１９．９及び２３．１；又は
（２）５．３、９．８、１４．９、１９．２、１９．９、２３．１及び２４．６；又は
（３）５．３、９．８、１４．９、１６．４、１７．４、１９．２、１９．９、２３．１及び２４．６
において呈する結晶形態も提供する。
【００８９】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドベシレートの結晶形態（形態１７）であって、特徴的ピーク（２θ度により表す。）を、約５．３、９．８、１４．９、１６．４、１７．４、１９．２、１９．９、２１．０、２２．３、２３．１、２４．６及び２５．８において含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態も提供する。
【００９０】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドベシレートの結晶形態（形態１７）であって、図２２において示されたＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態も提供する。
【００９１】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の結晶形態（形態１８）であって、少なくとも以下の特徴的なＸ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα放射線；２θ度により表す。）を、約
（１）５．５、８．５、１１．６、１７．０及び１９．０；又は
（２）５．５、８．５、１１．６、１７．０、１９．０、２２．８及び２６．１；又は
（３）５．５、８．５、１１．６、１３．２、１７．０、１９．０、２２．８、２３．８及び２６．２
において呈する結晶形態も提供する。
【００９２】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の結晶形態（形態１８）であって、特徴的ピーク（２θ度により表す。）を、約５．５、７．３、８．５、１１．６、１３．２、１７．０、１９．０、２０．６、２２．８、２３．８及び２６．２において含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態も提供する。
【００９３】
本発明はまた、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の結晶形態（形態１８）であって、図２４（上）において示されたＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態も提供する。
【００９４】
当業者は、ＸＲＰＤパターンを測定するための技法に精通している。特に、化合物の試料のＸ線粉末回折パターンは、以下の実験条件：
回折管陽極：Ｃｕ；
発電機電圧：４０ｋＶ；
回折管電流：４０ｍＡ；
アルファ１の波長：１．５４０６Å；
アルファ２の波長：１．５４４４Å；
試料：ＸＲＰＤ用の、バックグラウンドをゼロとする、単一の、斜めに切断された、シリカ製の試料ホルダー上で、静かに圧縮された、解析下の２ｍｇの試料
により、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  ＭＰＤ回折計を使用して記録することができる。
【００９５】
本発明は、ＤＳＣサーモグラフにおいて、１５１±３℃に、吸熱ピークを呈し、好ましくは１５１±２℃に、吸熱ピークを呈し、より好ましくは１５１±１℃に、吸熱ピークを呈する、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの結晶形態（形態１）を提供する。
【００９６】
本発明は、図４において示されたＤＳＣサーモグラフと実質的に同じＤＳＣサーモグラフを有する、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの結晶形態（形態１）を提供する。
【００９７】
本発明は、そのＤＳＣサーモグラフにおいて、１４９±３℃、好ましくは１４９±２℃、より好ましくは１４９±１℃に、吸熱ピークを呈する、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の結晶形態（形態１８）を提供する。
【００９８】
本発明は、図２６に示されたＤＳＣサーモグラフと実質的に同じＤＳＣサーモグラフを有する、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の結晶形態（形態１８）を提供する。
【００９９】
本発明は、そのＤＳＣサーモグラフにおいて、１１０±３℃、好ましくは１１０±２℃、より好ましくは１１０±１℃に、吸熱ピークを呈する、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の結晶形態（形態８）を提供する。
【０１００】
本発明は、図３２に示されたＤＳＣサーモグラフと実質的に同じＤＳＣサーモグラフを有する、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の結晶形態（形態８）を提供する。
【０１０１】
本発明は、そのＤＳＣサーモグラフにおいて、１１０±３℃、好ましくは１１０±２℃、より好ましくは１１０±１℃に、吸熱ピークを呈する、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの結晶形態（形態１６）を提供する。
【０１０２】
本発明は、図４４に示されたＤＳＣサーモグラフと実質的に同じＤＳＣサーモグラフを有する、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの結晶形態（形態１６）を提供する。
【０１０３】
当業者は、ＤＳＣサーモグラフを測定するための技法に精通している。特に、化合物の試料のＤＳＣサーモグラフは、
（ａ）５ｍｇの試料を、アルミニウム製のＤＳＣパンに秤量し、アルミニウム製の蓋により、非密閉的に閉止し；
（ｂ）試料を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｊａｄｅ  ＤＳＣにロードし、２０ｃｍ３／分のヘリウムパージを使用しながら、安定的な熱流応答が得られるまで、試料を、３０℃に保持し；
（ｃ）走査速度を１０℃／分として、試料を、２００〜３００℃の間の温度に加熱し、２０ｃｍ３／分のヘリウムパージを使用しながら、結果として得られる熱流応答をモニタリングすること
により記録することができる。
【０１０４】
本発明は、上記において記載されたＸ線粉末回折パターン、及び上記で記載されたＤＳＣサーモグラフを有する、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの結晶形態（形態１）を提供する。
【０１０５】
本発明は、上記において記載されたＸ線粉末回折パターン及び上記で記載されたＤＳＣサーモグラフを有する、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の結晶形態（形態１８）を提供する。
【０１０６】
本発明は、上記において記載されたＸ線粉末回折パターン及び上記で記載されたＤＳＣサーモグラフを有する、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の結晶形態（形態８）を提供する。
【０１０７】
本発明は、上記において記載されたＸ線粉末回折パターン及び上記で記載されたＤＳＣサーモグラフを有する、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの結晶形態（形態１６）を提供する。
【０１０８】
本発明の結晶形態は、非溶媒和の形態及び溶媒和の形態の両方で存在しうる。本明細書において、「溶媒和」という用語は、本発明の化合物及びある量の、１つ以上の薬学的に許容される溶媒、例えば、メタノールを含む分子複合体について記載するのに使用される。「水和させる」という用語は、溶媒が、水である場合に用いられる。
【０１０９】
特定の化合物への言及はまた、全ての同位体性変異体も含む。
【０１１０】
本発明はまた、本発明の形態１を調製するための方法であって、該方法はＮ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの、溶媒中又は溶媒の混合物中の溶液からの結晶形態の結晶化を含む。溶媒は、アセトニトリル及びイソプロパノール（ＩＰＡ）から選択されることが好ましい。溶媒は、イソプロパノールであることがより好ましい。Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドを、溶媒又は溶媒の混合物（例えば、アセトニトリル又はイソプロパノール）に添加した後で、組み合わされた混合物（化合物＋溶媒）は、約６０〜８５℃の温度に加熱してもよい。代替的に、組み合わされた混合物は、約７０〜８５℃の温度に加熱してもよい。代替的に、組み合わされた混合物は、約８０〜８５℃の温度に加熱してもよい。代替的に、組み合わされた混合物は、約８０、８１、８２、８３、８４又は８５℃の温度に加熱してもよい。代替的に、組み合わされた混合物は、約８２℃の温度に加熱してもよい。代替的に、組み合わされた混合物は、加熱して還流してもよい。加熱の後、組み合わされた混合物は、冷却してもよい。代替的に、組み合わされた混合物は、約０〜４０℃の温度に冷却してもよい。代替的に、組み合わされた混合物は、約１０〜３０℃の温度に冷却してもよい。代替的に、組み合わされた混合物は、室温に冷却してもよい。代替的に、合わせた混合物は、約０℃に冷却してもよい。
【０１１１】
本発明はまた、本発明の形態１８を調製するための方法であって、該方法はＮ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の、溶媒中又は溶媒の混合物中の溶液からの結晶形態の結晶化を含む。任意選択的に、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の前記溶液は、塩酸を、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの、溶媒中溶液又は溶媒の混合物中溶液に添加することにより形成されうる。塩酸を添加する前に、固体を溶解させるように、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの、溶媒中溶液又は溶媒の混合物中溶液は、加熱することが好ましい。好ましくは、溶媒は酢酸エチル又はアセトニトリルである。より好ましくは、溶媒はアセトニトリルである。結晶化は、混合物の超音波処理及び／又は温度サイクリングにより実施されうる。結晶化は、混合物の超音波処理に続く、温度サイクリングにより実施されることが好ましい。温度サイクリングは、混合物の温度を約３０〜５０℃と周囲温度との間、任意選択的に、約４０℃と周囲温度との間サイクリングすることを含みうる。好ましくは、温度サイクリングは、約１８〜約２４時間の間実行される。
【０１１２】
本発明はまた、本発明の形態８を調製するための方法であって、該方法はＮ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の、溶媒中溶液又は溶媒の混合物中溶液からの、前記結晶形態の結晶化を含む。任意選択的に、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の前記溶液は、硫酸を溶媒中又は溶媒の混合物中のＮ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの溶液に添加することにより形成することができる。硫酸を添加する前に、固体を溶解させるように、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの、溶媒中溶液又は溶媒の混合物中溶液は、加熱することが好ましい。好ましくは、溶媒はアセトニトリル又はアセトンである。より好ましくは、溶媒はアセトニトリルである。結晶化は、混合物の超音波処理及び／又は温度サイクリングにより実施することができる。結晶化は混合物の超音波処理に続く、温度サイクリングにより実施されることが好ましい。温度サイクリングは、混合物の温度を約３０〜５０℃と周囲温度との間、任意選択的に、約４０℃と周囲温度との間サイクリングすることを含みうる。好ましくは、温度サイクリングは、約１８〜約２４時間の間実行される。
【０１１３】
本発明はまた、本発明の形態１５を調製するための方法であって、該方法はＮ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの、溶媒中懸濁液又は溶媒の混合物中懸濁液からの、前記結晶形態の結晶化を含む。任意選択的に、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの前記懸濁液は、溶媒又は溶媒の混合物を、エタンジスルホン酸（例えば、エタンジスルホン酸水和物）及びＮ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの混合物に添加することにより形成することができる。好ましくは、溶媒はアセトン又は酢酸エチルである。より好ましくは、溶媒はアセトンである。結晶化は、懸濁液の超音波処理及び／又は温度サイクリングにより実施することができる。結晶化は懸濁液の超音波処理に続く、温度サイクリングにより実施されることが好ましい。温度サイクリングは、懸濁液の温度を約３０〜５０℃と周囲温度との間、任意選択的に、約４０℃と周囲温度との間サイクリングすることを含みうる。好ましくは、温度サイクリングは約１８〜約２４時間の間実行される。
【０１１４】
本発明はまた、本発明の形態１６を調製するための方法であって、該方法はＮ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの、溶媒中溶液又は溶媒の混合物中溶液からの、前記結晶形態の結晶化を含む。任意選択的に、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの前記溶液は、溶媒又は溶媒の混合物を、エタンジスルホン酸（例えば、エタンジスルホン酸水和物）及びＮ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの混合物に添加することにより形成することができる。任意選択的に、エタンジスルホン酸及びＮ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの混合物は、固体が溶解するまで加熱される。好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン又はアセトニトリルである。より好ましくは、溶媒はアセトニトリルである。結晶化は、混合物の超音波処理及び／又は温度サイクリングにより実施することができる。結晶化は混合物の超音波処理に続く、温度サイクリングにより実施されることが好ましい。温度サイクリングは、懸濁液の温度を約３０〜５０℃と周囲温度との間、任意選択的に、約４０℃と周囲温度との間サイクリングすることを含みうる。好ましくは、温度サイクリングは、約１８〜約２４時間の間実行される。
【０１１５】
本発明の方法はまた、本発明の結晶形態の種結晶の添加も含みうる。
【０１１６】
ある態様において、本発明は、本発明に従う方法により製造された場合の、本発明の結晶形態を提供する。
【０１１７】
既に言及されている通り、本発明の結晶形態は、特に、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態の処置において、多数の治療的適用がなされている。
【０１１８】
したがって、本発明は、治療における使用のための、本明細書の前出に規定された、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド及びその塩の結晶形態を提供する。好ましい実施形態において、結晶形態は形態１である。別の好ましい実施形態において、結晶形態は形態８である。
【０１１９】
本発明はまた、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態の処置のための医薬の製造における、本明細書の前出に規定された、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド及びその塩の結晶形態の使用も提供する。好ましい実施形態において、結晶形態は形態１である。別の好ましい実施形態において、結晶形態は形態８である。
【０１２０】
本発明はまた、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態を処置する方法における使用のための、本明細書の前出に規定された、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド及びその塩の結晶形態も提供する。好ましい実施形態において、結晶形態は形態１である。別の好ましい実施形態において、結晶形態は形態８である。
【０１２１】
本発明はまた、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、本明細書の前出に規定された、治療有効量の、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド及びその塩の結晶形態を投与するステップを含む方法も提供する。好ましい実施形態において、結晶形態は形態１である。別の好ましい実施形態において、結晶形態は形態８である。
【０１２２】
ある態様において、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態は、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、脳内出血、腎症、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固症、心肺バイパス術時の血液凝固及び術後出血から選択される。好ましい実施形態において、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態は、糖尿病性黄斑浮腫である。別の好ましい実施形態において、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態は、遺伝性血管浮腫である。
【０１２３】
別の態様において、血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は状態は、網膜静脈閉塞症である。
【０１２４】
代替的に、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態は、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性、糖尿病性黄斑浮腫及び遺伝性血管浮腫から選択されうる。代替的に、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態は、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性又は糖尿病性黄斑浮腫でありうる。Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド及びその塩の結晶形態は、患者の眼領域への注射に適する形態により投与される場合があり、特に、硝子体内注射に適する形態により投与することができる。
【０１２５】
本発明の文脈において、本明細書における「処置」に対する言及は、特に逆の指示がない限り、治癒的処置、緩和的処置及び予防的処置に対する言及を含む。「治療」、「治療的」及び「治療的に」という用語は、同様に解釈されるべきである。
【０１２６】
本発明の結晶形態は、単独で、又は１つ以上の他の薬物と組み合わせて投与することができる。一般に、本発明の結晶形態は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤として投与される。本明細書において、「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分であって、機能的な特徴（すなわち、薬物放出速度を制御する特徴）及び／又は非機能的な特徴（すなわち、加工補助剤又は希釈剤の特徴）を、製剤に付与しうる成分について記載するのに使用される。賦形剤の選択は、大部分、特定の投与方式、可溶性及び安定性に対する賦形剤の効果、並びに剤形の性質のような因子に依存する。
【０１２７】
別の態様において、本発明の化合物は、網膜のレーザー処置と組み合わせて投与することができる。糖尿病性黄斑浮腫を処置するための、レーザー治療の、ＶＥＧＦインヒビターの硝子体内注射との組合せは、公知である（Ｅｌｍａｎ  Ｍ、Ａｉｅｌｌｏ  Ｌ、Ｂｅｃｋ  Ｒら、「Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ  ｐｌｕｓ  ｐｒｏｍｐｔ  ｏｒ  ｄｅｆｅｒｒｅｄ  ｌａｓｅｒ  ｏｒ  ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ｐｌｕｓ  ｐｒｏｍｐｔ  ｌａｓｅｒ  ｆｏｒ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｍａｃｕｌａｒ  ｅｄｅｍａ」、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、２０１０年４月２７日）。
【０１２８】
当業者に、本発明の結晶形態の送達に適する医薬組成物及びそれらを調製するための方法は、たやすく明らかである。このような組成物及びそれらを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見出されうる。
【０１２９】
ヒト患者への投与のために、本発明の結晶形態の毎日の総用量は、当然ながら、投与方式に依存して、典型的に、０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇ、又は１ｍｇ〜５０００ｍｇの間、又は１０ｍｇ〜１０００ｍｇの間の範囲である。硝子体内注射により投与される場合、眼１つ当たり０．０００１ｍｇ（０．１μｇ）〜０．２ｍｇ（２００μｇ）の間又は眼１つ当たり０．０００５ｍｇ（０．５μｇ）〜０．０５ｍｇ（５０μｇ）の間の低用量が想定される。
【０１３０】
毎日の総用量は、単回投与により投与される場合もあり、分割投与により投与される場合もあり、医師の裁量により、本明細書において与えられる典型的範囲を外れる場合もある。これらの投与量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する、平均的なヒト対象に基づく。医師は、たやすく、乳児及び老人のような、その体重がこの範囲から外れる対象のための用量を決定することができる。
【０１３１】
したがって、本発明は、本明細書の前出において規定された、Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの結晶質の固体形態、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。好ましい実施形態において、結晶質の固体形態は形態１である。別の好ましい実施形態において、結晶形態は形態８である。本明細書の前出に規定された、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの結晶質の固体形態に対する言及は、本明細書の前出に記載された、遊離塩基及びその塩の両方を含むことが理解される。
【０１３２】
医薬組成物は、例えば、点眼剤製剤、クリーム製剤、溶液製剤、懸濁液製剤、ヘプタフルオロアルカン（ＨＦＡ）によるエアゾール製剤及び乾燥粉末製剤の形態において、局所（例えば、眼、皮膚又は肺及び／若しくは気道）投与される場合もあり；例えば、経口投与錠剤、カプセル、シロップ、粉末又は顆粒の形態において、全身投与される場合もあり；溶液又は懸濁液の形態における、非経口投与により投与される場合もあり；皮下投与により投与される場合もあり；坐剤の形態において、直腸内投与により投与される場合もあり；経皮投与される場合もある。さらなる実施形態において、医薬組成物は、懸濁液、錠剤、カプセル、粉末、顆粒又は坐剤の形態である。
【０１３３】
本発明のある実施形態において、有効成分は、経口投与される。経口投与は、化合物が、消化管に入るように、嚥下を伴う場合もあり、かつ／又は化合物が、口腔から直接、血流に入る、口腔内投与、経舌投与、若しくは舌下投与を伴う場合もある。
【０１３４】
経口投与に適する製剤は、錠剤；多微粒子若しくはナノ微粒子、液体、エマルジョン又は粉末を含有する、ソフトカプセル又はハードカプセル；トローチ（液体充填型を含む。）；チューズ；ゲル；即時分散剤形；フィルム；膣坐剤；スプレー；及び口腔／粘膜接着性パッチのような、固体片製剤、固体の微粒子製剤、半固体製剤及び液体（多相系又は多分散系を含む。）製剤を含む。
【０１３５】
経口投与に適する製剤はまた、結晶形態を、即放的又は徐放的に送達するようにもデザインされる場合があり、ここで、放出プロファイルは、結晶形態の治療的有効性を最適化するように、遅延される場合もあり、パルス化される場合もあり、制御される場合もあり、持続する場合もあり、又は遅延されかつ持続する場合もあり、又は改変される場合もある。当技術分野において、化合物を、徐放的に送達する手段は、公知であり、それらの放出を制御するように、化合物と共に製剤化できる、徐放ポリマーを含む。
【０１３６】
液体（多相系又は多分散系を含む。）製剤は、エマルジョン、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシルを含む。このような製剤は、ソフトカプセル内又はハードカプセル内の充填剤として提示することができる。液体製剤はまた、例えば、サッシェからの固体の復元によっても調製することができる。
【０１３７】
本発明の結晶形態はまた、Ｌｉａｎｇ及びＣｈｅｎ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、２００１、１１  （６）、９８１〜９８６において記載されている剤形のような即時溶解、即時崩壊剤形においても使用することができる。
【０１３８】
錠剤の製剤については、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、１巻、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ及びＬ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）において論じられている。
【０１３９】
ここで、以下の非限定的な例により、本発明が例示される。例において、以下の図が提示される。
【図面の簡単な説明】
【０１４０】
【図１ａ】Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態ＡについてのＸ線粉末回折パターン（ＷＯ２０１６／０８３８２０（ＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５３６１５）の実施例４１）を示す図である。
【図１ｂ】Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態ＡのＸ線粉末回折パターン（実施例１）を示す図である。
【図２ａ】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態１についてのＸ線粉末回折パターン（実施例２）を示す図である。
【図２ｂ】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態１についてのＸ線粉末回折パターン（実施例３）を示す図である。
【図２ｃ】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態１についてのＸ線粉末回折パターン（実施例４）を示す図である。
【図３】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態１についてのＳＴＡ（実施例２）を示す図である。
【図４】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態１についてのＤＳＣサーモグラフ（実施例２）を示す図である。
【図５】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態１についての重量水蒸気吸脱着等温線（吸着及び脱着）（実施例２）を示す図である。
【図６】９０：１０のＩＰＡ：水中による、形態１のスラリー化の後における、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのＸ線粉末回折パターン（上）を示す図である。下方のＸ線粉末回折パターンは、基準としての、形態１についてのＸ線粉末回折パターン（実施例２）である。
【図７】Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態２についてのＸ線粉末回折パターン（実施例５）を示す図である。
【図８】Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態３についてのＸ線粉末回折パターン（実施例６）を示す図である。
【図９】Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態４についてのＸ線粉末回折パターン（実施例７）を示す図である。
【図１０】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の形態５についてのＸ線粉末回折パターン（実施例８）を示す図である。
【図１１】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の形態６についてのＸ線粉末回折パターン（実施例９）を示す図である。
【図１２】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の形態７についてのＸ線粉末回折パターン（実施例１０）を示す図である。
【図１３】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の形態８についてのＸ線粉末回折パターン（実施例１１）を示す図である。
【図１４】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩の形態９についてのＸ線粉末回折パターン（実施例１２）を示す図である。
【図１５】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩の形態１０についてのＸ線粉末回折パターン（実施例１３）を示す図である。
【図１６】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩の形態１１についてのＸ線粉末回折パターン（実施例１４）を示す図である。
【図１７】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドメシレートの形態１２についてのＸ線粉末回折パターン（実施例１５）を示す図である。
【図１８】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドメシレートの形態１３についてのＸ線粉末回折パターン（実施例１６）を示す図である。
【図１９】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドトシレートの形態１４についてのＸ線粉末回折パターン（実施例１７）を示す図である。
【図２０】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの形態１５についてのＸ線粉末回折パターン（実施例１８）を示す図である。
【図２１】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの形態１６についてのＸ線粉末回折パターン（実施例１９）を示す図である。
【図２２】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドベシレートの形態１７についてのＸ線粉末回折パターン（実施例２０）を示す図である。
【図２３】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（実施例２１）のＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図２４】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の、スケールアップされた形態１８についてのＸ線粉末回折パターン（実施例２１）（上）であって、形態５のスクリーニング試料についてのＸ線粉末回折パターン（実施例８）（下）と対比されたＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２５】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の形態１８についてのＳＴＡ（実施例２１）を示す図である。
【図２６】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の形態１８についてのＤＳＣサーモグラフ（実施例２１）を示す図である。
【図２７】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の形態１８についての重量水蒸気吸脱着等温線（吸着及び脱着）（実施例２１）を示す図である。
【図２８】９０：１０のＩＰＡ：水中による、形態１８のスラリー化の後における、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩のＸ線粉末回折パターン（上）を示す図である。下方のＸ線粉末回折パターンは、基準としての、形態１８についてのＸ線粉末回折パターン（実施例２１）である。
【図２９】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩（実施例２２）のＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３０】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の、スケールアップされた形態８についてのＸ線粉末回折パターン（実施例２２）（上）であって、形態８のスクリーニング試料についてのＸ線粉末回折パターン（実施例１１）（下）と対比されたＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図３１】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の形態８についてのＳＴＡ（実施例２２）を示す図である。
【図３２】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の形態８についてのＤＳＣサーモグラフ（実施例２２）を示す図である。
【図３３】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の形態８についての重量水蒸気吸脱着等温線（吸着及び脱着）（実施例２２）を示す図である。
【図３４】９０：１０のＩＰＡ：水中による、形態８のスラリー化の後における、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩のＸ線粉末回折パターン（上）を示す図である。下方のＸ線粉末回折パターンは、基準としての、形態８についてのＸ線粉末回折パターン（実施例２２）である。
【図３５】実施例２３における、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩の形態８についてのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図３６】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートについてのＮＭＲスペクトル（実施例２４）を示す図である。
【図３７】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの、スケールアップされた形態１５についてのＸ線粉末回折パターン（実施例２４）（上）であって、形態１５のスクリーニング試料についてのＸ線粉末回折パターン（実施例１８）（下）と対比されたＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図３８】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの形態１５についてのＳＴＡ（実施例２４）を示す図である。
【図３９】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの形態１５についてのＤＳＣサーモグラフ（実施例２４）を示す図である。
【図４０】９０：１０のＩＰＡ：水中の、形態１５のスラリー化の後における、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートのＸ線粉末回折パターン（上）を示す図である。下方のＸ線粉末回折パターンは、基準としての、形態１５についてのＸ線粉末回折パターン（実施例２４）である。
【図４１】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートについてのＮＭＲスペクトル（実施例２５）を示す図である。
【図４２】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの、スケールアップされた形態１６についてのＸ線粉末回折パターン（実施例２５）（上）であって、形態１６のスクリーニング試料についてのＸ線粉末回折パターン（実施例１９）（下）と対比されたＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図４３】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの形態１６についてのＳＴＡ（実施例２５）を示す図である。
【図４４】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの形態１６についてのＤＳＣサーモグラフ（実施例２５）を示す図である。
【図４５】Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレートの形態１６についての重量水蒸気吸脱着等温線（吸着及び脱着）（実施例２５）を示す図である。
【図４６】２５℃／６０％ＲＨによる安定性研究中の０日後（上）、１カ月後（中）及び３カ月後（下）における、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態１についてのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図４７】４０℃／７５％ＲＨによる安定性研究中の０日後（上）、１カ月後（中）及び３カ月後（下）における、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの形態１についてのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【実施例】
【０１４１】
一般的な実験の詳細
以下の例において、以下の略号及び定義が使用される。
【０１４２】
【表１】
2019517463.tif 000004
【０１４３】
そうでないことが指定されない限り、全ての反応は、窒素の雰囲気下において実行した。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ製（４００ＭＨｚ）又はＪＥＯＬ製（４００ＭＨｚ）の分光計において、重水素溶媒に照らして、室温において記録した。
【０１４５】
分子イオンは、０．１％のＨＣＯ２Ｈ／ＭｅＣＮから、０．１％のＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏへの、１０％〜９０％の直線勾配を伴うＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄｒｏｄ  ＲＰ−１８ｅカラム、５０×４．６ｍｍを、流量を１．５ｍＬ／分として、１３分間使用して、又は酸性の、５〜９５％のＭｅＣＮ／水による、Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔを、４分間使用して実行されるＬＣＭＳを使用して得た。データは、エレクトロスプレーを伴うＴｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳＱ質量分析計を、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＬＣシステムと共に使用して収集した。
【０１４６】
代替的に、水［溶離液Ａ］中；ＭｅＣＮ［溶離液Ｂ］中に０．１％ｖ／ｖのギ酸；流量０．８ｍＬ／分及び試料間の平衡化時間１．５分間、下記に示された勾配を用いる、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８（２．７μｍ、３．０×５０ｍｍ）カラムを使用して実行されたＬＣＭＳを使用して、分子イオンを得た。質量検出は、ＡＰＩ  ２０００質量分析計（エレクトロスプレー式）により行った。
【０１４７】
勾配：
【０１４８】
【表２】
2019517463.tif 000005
【０１４９】
生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した場合、「シリカ」とは、０．０３５〜０．０７０ｍｍ（２２０〜４４０のメッシュ）のクロマトグラフィーのためのシリカゲル（例えば、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０）を指し、１０ｐ．ｓ．ｉまで加えた窒素圧により、カラム溶出を加速化させた。逆相分取用ＨＰＬＣによる精製は、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６光ダイオードアレイ型検出器を使用する、Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５二元勾配ポンピングシステムを、典型的に、２０ｍＬ／分の流量において使用して実行した。
【０１５０】
全ての溶媒及び市販の試薬は、受領した通りに使用した。
【０１５１】
化学名は、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＩＳＩＳ  Ｄｒａｗパッケージの一部として提供されているＡｕｔｏｎｏｍソフトウェア又はＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈの構成要素として、若しくはＩＤＢＳ  Ｅ−ＷｏｒｋＢｏｏｋの構成要素として提供されているＣｈｅｍａｘｏｎソフトウェアのような自動式ソフトウェアを使用して作成した。
【０１５２】
そうでないことが指定されない限り、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  ＭＰＤ回折計において収集され、以下の実験条件（方法Ａ）を使用して解析された。
回折管陽極：Ｃｕ
発電機電圧：４０ｋＶ
回折管電流：４０ｍＡ
アルファ１の波長：１．５４０６Å
アルファ２の波長：１．５４４４Å
開始角［２θ］：４
終了角［２θ］：４０
連続的走査
解析下の約２ｍｇの試料を、ＸＲＰＤ用の、バックグラウンドをゼロとする、単一の、斜めに切断された、シリカ製の試料ホルダー上で、静かに圧縮した。次いで、試料を、解析のために、回折計にロードした。
【０１５３】
指定された場合、以下の方法（方法Ｂ）を使用して、Ｘ線粉末回折パターンを収集した：
Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏコンフィギュレーション、型番２３５３において、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ２  ＰＨＡＳＥＲ（Ｄ２−２０５３５５）を使用して、Ｘ線粉末回折研究を実施した。３０ｋＶ、１０ｍＡのＣｕ陽極、試料ステージの標準的な回転数（５／分）を、ビームストップ及びＫβフィルター（０．５９％Ｎｉ）による単色化と共に使用する。使用されたスリットは、１．０ｍｍ（＝０．６１°）の固定発散スリット、２．５°の一次軸方向ソーラースリット及び２．５°の二次軸方向ソーラースリットである。検出器は、５°の受光スリットを検出器開口部とする線形検出器のＬＹＮＸＥＹＥである。標準的な試料ホルダー（（５１Ｏ）シリコンウェハー内の、０．１ｍｍの空隙）は、バックグラウンドシグナルへの寄与が最小限である。測定条件：２θを５〜４５°とする走査範囲、５ｒｐｍの試料回転数、ステップ１つ当たり０．５秒間、ステップ１つ当たり０．０１０°、３．０ｍｍの検出器スリット；及び全ての測定条件を、計器制御ファイル内に記録する。データ収集のために使用されたソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ．Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ４．０である。データ解析は、Ｄｉｆｆｒａｃ．Ｅｖａ  Ｖ４．１評価ソフトウェアを使用して実施する。バックグラウンドの補正又は平滑化は、パターンに適用しない。
【０１５４】
以下の方法を使用して、ＤＳＣデータを収集した：約５ｍｇずつの試料を、アルミニウム製のＤＳＣパンに秤量し、アルミニウム製の蓋により、非密閉的に閉止した。次いで、試料を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｊａｄｅ  ＤＳＣにロードし、３０℃に保持した。安定的な熱流応答が得られたら、次いで、走査速度を１０℃／分として、試料を、２００〜３００℃の間の温度に加熱し、結果として得られる熱流応答をモニタリングした。２０ｃｍ３／分のヘリウムパージを使用した。解析の前に、インジウム標準物質を使用して、計器を、温度及び熱流について検証した。
【０１５５】
重量水蒸気吸脱着法（ＧＶＳ）データは、以下の方法を使用して収集された：約１０ｍｇの試料を、ワイヤーメッシュ型の水蒸気吸脱着天秤皿に入れ、「ＩｇａＳｏｒｐ」水蒸気吸脱着天秤（Ｈｉｄｅｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）にロードした。次いで、０％の湿度環境を維持することにより、さらなる重量の変化が記録されなくなるまで、試料を乾燥させた。次いで、その後、試料を、ＲＨの増分を１０％とする、０〜９０％ＲＨランピングプロファイル下に置き、平衡に達する（９９％のステップ完了）まで、試料を、各ステップに維持した。平衡に到達したら、装置内のＲＨ％を、次のステップにランピングさせ、平衡手順を繰り返した。次いで、吸脱着サイクルの完了後、同じ手順を使用して、試料を乾燥させた。次いで、吸／脱着サイクル時の重量変化をモニタリングし、試料の吸湿性を決定した。
【０１５６】
以下の方法を使用して、同時熱分析（ＳＴＡ）データを収集した：約５ｍｇの試料を、セラミック製のるつぼに正確に秤量し、周囲温度のＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＳＴＡ  ６００  ＴＧＡ／ＤＴＡ解析器のチャンバーに入れた。次いで、速度を１０℃／分として、試料を、典型的に、２５℃〜３００℃に加熱し、この時間における重量の変化を、ＤＴＡシグナルと同様にモニタリングした。使用されたパージガスは、流量を２０ｃｍ３／分とする窒素であった。
【０１５７】
合成例
［実施例１］
Ａ．１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−（クロロメチル）ベンジルアルコール（５．０ｇ、３１．９３ミリモル）を、アセトン（１５０ｍＬ）中に溶解させた。２−ヒドロキシピリジン（３．６４ｇ、３８．３ミリモル）及び炭酸カリウム（１３．２４ｇ、９５．７８ミリモル）を添加し、反応混合物を、５０℃で、３時間攪拌し、この時間の後、溶媒を、真空で除去し、残留物をクロロホルム（１００ｍＬ）中に採取した。この溶液を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させた。残留物を、３％のＭｅＯＨ／９７％のＣＨＣｌ３を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンとして同定される白色の固体を得た（５．３０ｇ、２４．６２ミリモル、７７％の収率）。
［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２３８
【０１５８】
Ｂ．１−（４−クロロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８．４５ｇ、３９．３ミリモル）、乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）及びトリエチルアミン（７．６６ｍｌ、５５．０ミリモル）を、氷冷浴中に冷却した。メタンスルホニルクロリド（３．９５ｍｌ、５１．０ミリモル）を添加し、氷冷浴中、１５分間攪拌した。氷冷浴を除去し、室温で、一晩攪拌を持続させた。反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の間に分割した。水性層を、さらなるＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により抽出し、組み合わされた有機物を塩水（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過及び濃縮して、１−（４−クロロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを淡黄色の固体として得た（８．６５ｇ、３６．６ミリモル、９３％の収率）。
［ＭＨ］＋＝２３４．１
【０１５９】
Ｃ．メチル３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
炭酸カリウム（５１９ｍｇ、３．７６ミリモル）を、メチル３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．８８ミリモル；ＣＡＳ番号：３１８４９６−６６−１（ＷＯ２０１２／００９００９において記載された方法に従い合成された。））及び１−（４−（クロロメチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５２７ｍｇ、２．２６ミリモル）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に添加し、６０℃で、一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、塩水（２×１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、イソヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、２つの位置異性体を得た。カラムからの第２の異性体を回収して、メチル３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを無色のガムとして得た（３７８ｍｇ、１．０１ミリモル、５３．７％の収率）。
［ＭＨ］＋＝３６８．２
【０１６０】
Ｄ．３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３．７７ｇ、１０．２６ミリモル）に、２ＭのＮａＯＨ溶液（１５．３９ｍｌ、３０．８ミリモル）を添加し、室温で、一晩攪拌した。１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出した。塩水（５０ｍＬ）により有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、濾過し、真空で濃縮して、３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を白色の粉末として得た（１．２２ｇ、３．４５ミリモル、３３．６％の収率）。
［ＭＨ］＋＝３５４．２
【０１６１】
Ｅ．３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
大型のマイクロウェーブ用バイアルの、２−ブロモ−３−フルオロ−４−メトキシピリジン（１ｇ、４．８５ミリモル）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、シアン化銅（Ｉ）（１．３０４ｇ、１４．５６ミリモル）を添加した。反応バイアルを、封止し、１００℃に、１６時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈した。濃厚な懸濁液を超音波処理し、沈殿した固体を破砕するには、超音波処理を伴って、さらなる水（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いることが必要だった。合わせた層をセライトのプラグを通して濾過し、有機層を単離し、塩水（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物である、３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリルとして同定された、淡緑色の固体を得た（１００ｍｇ、０．５７８ミリモル、１２％の収率）。
【０１６２】
Ｆ．（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５７８ミリモル）を、無水メタノール（１０ｍＬ、２４７ミリモル）中に溶解させ、塩化ニッケル六水和物（１４ｍｇ、０．０５８ミリモル）に続き、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２５５ｍｇ、１．１５７ミリモル）を添加した。結果として得られる淡緑色の溶液を、氷塩浴中に、−５℃に冷却し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１５３ｍｇ、４．０５ミリモル）を少量ずつ添加し、約０℃の反応温度を維持した。濃褐色の溶液を、０℃で攪拌し、ゆっくりと室温に温め、次いで、室温で、３時間攪拌した。反応混合物を、４０℃で、乾燥するまで蒸発させて、黒色の残留物をもたらし、これを、ＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）により洗浄した。エマルジョンが形成されたので、相分離カートリッジを介して、有機物を分離し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるクロマトグラフィー溶出により粗液体を精製して、表題化合物である（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明な黄色の油として得た（１０８ｍｇ、６２％の収率）。
［ＭＨ］＋＝２５７
【０１６３】
Ｇ．Ｃ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩
（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０８ｍｇ、０．３５８ミリモル）を、イソプロピルアルコール（１ｍＬ）中に採取し、次いで、ＨＣｌ（イソプロピルアルコール中において６Ｎ）（１ｍＬ、０．５７８ミリモル）を、室温で添加し、４０℃、２時間攪拌した。反応混合物を、減圧下において濃縮し、次いで、エーテルと共にすり混ぜ、超音波処理し、次いで、デカントして、Ｃ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩として同定されたクリーム色の固体（７５ｍｇ、５５％の収率）を得た。
［ＭＨ］＋＝１５７
【０１６４】
Ｈ．Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（形態Ａ）
０℃に冷却しながら、３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８２５ｍｇ、２．３４ミリモル）及びＣ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩（４５０ｍｇ、２．３４ミリモル）を、ＤＣＭ中に溶解させた。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６２７．０ｍｇ、３．２７ミリモル）、ＨＯＢｔ（３７８．８ｍｇ、２．８０ミリモル）及びトリエチルアミン（１．６３ｍＬ、１１８２ミリモル）を、攪拌しながら添加し、混合物を室温に温め、２０時間攪拌を持続した。クロロホルム（５０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）により混合物を洗浄し、真空中で濃縮した。メタノール／ＤＣＭを用いるクロマトグラフィー溶出により粗製物質を精製した。結果として得られる固体を、高温のＭｅＣＮ中に溶解させ、冷却し、沈殿させ、結果として得られる固体を、濾過により取り出した。濾過物を、真空中で濃縮し、次いで、ＭｅＣＮ／水から凍結乾燥させて、白色固体としての表題化合物を得た（７２０ｍｇ、６２％の収率）。
［ＭＨ］＋＝４９２．０
NMR  (CD3OD)  δ:    3.41  (3H,  s),  4.03  (3H,  s),  4.65  (2H,  s),  4.72  (2H,  d,  J=2.3Hz),  5.24  (2H,  s),  5.37  (2H,  s),  6.44  (1H,  td,  J  =  1.4,    6.8Hz),  6.62  (1H,  d,  J  =  9.0Hz),  7.18-7.22  (1H,  m),  7.31-7.38  (4H,  m),  7.56-7.60  (1H,  m),  7.75  (1H,  dd,  J  =  1.9,    7.1Hz),  8.18  (1H,  s),  8.27  (1H,  d,  J  =  5.6Hz)  ppm.
【０１６５】
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（形態Ａ）のＸＲＰＤディフラクトグラムを、図１ｂに示す。形態Ａは、大半が非晶質であることが見出された。
【０１６６】
［実施例２］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（形態１）
０℃に冷却しながら、３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８２５ｍｇ、２．３４ミリモル）及びＣ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩（４５０ｍｇ、２．３４ミリモル）を、ＤＣＭ中に溶解させた。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６２７．０ｍｇ、３．２７ミリモル）、ＨＯＢｔ（３７８．８ｍｇ、２．８０ミリモル）及びトリエチルアミン（１．６３ｍＬ、１１８２ミリモル）を攪拌しながら添加し、混合物を室温に温め、２０時間攪拌を持続した。クロロホルム（５０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）により混合物を洗浄し、真空中で濃縮した。メタノール／ＤＣＭを用いるクロマトグラフィー溶出により粗製物質を精製した。溶媒を真空中において除去し、結果として得られる固体を、ジエチルエーテルと共にすり混ぜた。結果として得られる固体を、濾過により回収して、表題化合物を得た。
【０１６７】
Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（形態１）のＸＲＰＤディフラクトグラムを、図２ａに示す。
【０１６８】
ピーク位置の表：
【０１６９】
【表３】
2019517463.tif 000006
【０１７０】
同時熱分析（ＳＴＡ）
形態１のＳＴＡデータを図３に示す。
【０１７１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
形態１のＤＳＣデータを図４に示す。
【０１７２】
重量水蒸気吸脱着法（ＧＶＳ）
形態１についてのＧＶＳデータを下記の表に列挙し、図５に示す。
【０１７３】
【表４】
2019517463.tif 000007
【０１７４】
スラリー研究
形態１（２０ｍｇ）を、９０／１０のＩＰＡ／水（２００μＬ又は３００μＬ）中に懸濁させ、周囲温度において、７２時間振盪した。小容量のために、上清を、濾過ではなく、蒸発させ、結果として得られる固体を、ＸＲＰＤにより検討した（図６）。結果として得られるＸＲＰＤ（図６）は、遊離塩基が、おそらく、水和物を形成する傾向を有することを示した、図２ａのＸＲＰＤと異なっていた。
【０１７５】
目視による水溶性
形態１（１０ｍｇ）を、硝子製のバイアルに秤量し、水を、１００μＬの分量ずつ、３ｍＬまで添加し、次いで、その後、１ｍＬの分量ずつ添加した。短い平衡化時間の後、可溶性を、目視により評価した。
【０１７６】
形態１は、２０ｍＬの水中において、溶解する兆候を全く示さなかった（＜＜０．５ｍｇ／ｍＬ）。
【０１７７】
［実施例３］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（形態１）
０℃に冷却しながら、３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８２５ｍｇ、２．３４ミリモル）及びＣ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩（４５０ｍｇ、２．３４ミリモル）を、ＤＣＭ中に溶解させた。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６２７．０ｍｇ、３．２７ミリモル）、ＨＯＢｔ（３７８．８ｍｇ、２．８０ミリモル）及びトリエチルアミン（１．６３ｍＬ、１１８２ミリモル）を、攪拌しながら添加し、混合物を室温に温め、２０時間攪拌を持続した。クロロホルム（５０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）により混合物を洗浄し、真空中で濃縮した。メタノール／ＤＣＭを用いるクロマトグラフィー溶出により粗製物質を精製した。結果として得られる固体を、高温のＭｅＣＮ中に溶解させ、冷却し、沈殿させ、結果として得られる固体を、濾過により回収して、白色固体としての表題化合物を得た（１３０ｍｇ、１１％の収率）。
【０１７８】
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（形態１）のＸＲＰＤディフラクトグラム（方法Ｂを使用して記録された。）を、図２ｂに示す。単離固体のＸＲＰＤディフラクトグラム（図２ｂ）は、単離固体が、形態１（実施例２）（図２ａ）と同じ多形体形態であることを確認した。
【０１７９】
ピーク位置の表：
【０１８０】
【表５】
2019517463.tif 000008
【０１８１】
［実施例４］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（形態１）
３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６１ｇ、０．１７３モル）を、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２７．９９ｇ、０．１７３モル）を、少量ずつ添加した。添加が完了したら、反応物を５０℃に、２時間加熱した。Ｃ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン（２６．９５ｇ、０．１７３モル）を反応混合物に、少量ずつ添加した。反応物を５０℃に、一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、滴下により、水及び飽和ＮａＨＣＯ３の３：１混合物（水溶液）（４０００ｍＬ）に添加した。濾過により固体を単離する前に、結果として得られる懸濁液を３０分間攪拌した。水（２×５００ｍＬ）で固体を洗浄してから、真空オーブンで乾燥させて、１１９ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、他の２つの個別のバッチ（それぞれ、０．１７３モル及び０．０８７４モルの酸である出発物質から出発する。）と合わせ、ＩＰＡ（１４００ｍＬ）中で、一緒にスラリー化させ、加熱して還流させた。物質の全てが、還流において、溶解するまで、さらなる分量のＩＰＡを添加した（合計２０００ｍＬのＩＰＡを添加した。）。溶液を室温に冷却する前に、３０分間還流させ続けた。生成物を濾過により回収する前に、混合物を、氷／水浴により、３０分間、さらに冷却した。固体を、ＩＰＡにより洗浄し、乾燥させて、１６７．２ｇの表題生成物を得た（７８．５％の収率）。
［ＭＨ］＋＝４９１．９
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）スペクトルは、実施例１のＮＭＲスペクトルと一致した。
【０１８２】
単離固体のＸＲＰＤディフラクトグラム（方法Ｂを使用して記録された。）（図２ｃ）は、単離固体が、形態１と同じ多形体形態であることを確認した（実施例２及び実施例３）（図２ａ及び２ｂ）。
【０１８３】
安定性データ
形態１の試料を、二重のポリエチレンバッグ内にパッキングし、ＨＤＰＥボトル内に封入し、２５℃／６０％ＲＨの条件において保管した。試料を、ＸＲＰＤにより（方法Ｂを使用して）、１カ月後及び３カ月後に再解析した。データを、図４６に示す。試料を、２５℃／６０％ＲＨにおいて保管した場合、１カ月後又は３カ月後のいずれかにおいて、ＸＲＰＤディフラクトグラムの変化は観察されなかった。
【０１８４】
２５℃／６０％ＲＨにおいて保管された、形態１の試料についてのさらなる試験を、下記の表において記載された通りに実行した。
【０１８５】
【表６】
2019517463.tif 000009
【０１８６】
形態１の第２の試料を、二重のポリエチレンバッグ内にパッキングし、ＨＤＰＥボトル内に封入し、４０℃／７５％ＲＨの、加速化安定性条件において保管した。試料を、ＸＲＰＤにより（方法Ｂを使用して）、１カ月後及び３カ月後に再解析した。データを、図４７に示す。試料を、４０℃／７５％ＲＨにおいて保管した場合、１カ月後又は３カ月後のいずれかにおいて、ＸＲＰＤディフラクトグラムの変化は観察されなかった。
【０１８７】
４０℃／７５％ＲＨにおいて保管された、形態１の試料についてのさらなる試験を、下記の表において記載された通りに実行した。
【０１８８】
【表７】
2019517463.tif 000010
【０１８９】
［実施例５］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（形態２）
９０／１０のＩＰＡ／水（１００μＬ）中の、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（１９．５ｍｇ）を加熱して、固体を溶解させ、必要な場合、濾過した。温溶液を、液体窒素浴に浸漬することにより、結果として得られる溶液を冷却した。次いで、試料を、フリーザーに移した。結果として得られる固体を単離して、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（形態２）を得た。
【０１９０】
Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（形態２）のＸＲＰＤディフラクトグラムを、図７に示す。
【０１９１】
ピーク位置の表：
【０１９２】
【表８】
2019517463.tif 000011
【０１９３】
［実施例６］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（形態３）
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（３０ｍｇ）の、５０／５０のメタノール／水（１００μＬ）中懸濁液を、２日間、温度サイクリングにより熟成させた。結果として得られる固体を単離して、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（形態３）を得た。
【０１９４】
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（形態３）のＸＲＰＤディフラクトグラムを、図８に示す。
【０１９５】
ピーク位置の表：
【０１９６】
【表９】
2019517463.tif 000012
【０１９７】
［実施例７］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（形態４）
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（２０ｍｇ）の、５０／５０のメタノール／水（１００μＬ）中懸濁液を加熱した。固体の全てが溶解したわけではないので、混合物を濾過した。濾過物を、窒素下で蒸発させて、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（形態４）を得た。
【０１９８】
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（形態４）のＸＲＰＤディフラクトグラムを、図９に示す。
【０１９９】
［実施例８〜２０］
塩スクリーンデータ
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの塩スクリーンを実行し、生成物のＸＲＰＤディフラクトグラムを記録した。
【０２００】
対イオンが、固体（ｐ−トルエンスルホン酸、エタンジスルホン酸及びベンゼンスルホン酸）の場合、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（約１５ｍｇ）を、物理的な固体の混合物としての、約１．１当量の対イオンと共に、バイアルに秤量した。１５０μＬの適切な溶媒を添加した。対イオンが、液体（５Ｍの塩酸、６Ｍの硫酸、８５％のオルトリン酸、メタンスルホン酸）の場合、約１．１当量に対応する適切な容量を、選択した溶媒（１５０μＬ）中の、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（約１５ｍｇ）（大半が懸濁液）に添加した。
【０２０１】
混合物を、手で十分に振盪した。次いで、全てのスラリー又は溶液を、周囲温度と４０℃との間において、約１８〜２４時間温度サイクリングした。
【０２０２】
十分な固体が存在し、可能な場合、上清をデカントし、固体を、蒸発により乾燥させた。溶液が観察される場合、溶媒を、窒素下で蒸発させ、次いで、乾燥させた。固体があれば、ＸＲＰＤにより検討した。
【０２０３】
［実施例８］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（形態５）
溶媒が、ＥｔＯＡｃ又はＭｅＣＮである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸は５Ｍの塩酸である。
【０２０４】
形態５のＸＲＰＤディフラクトグラムを図１０に示す。
【０２０５】
［実施例９］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（形態６）
溶媒が、アセトンである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸は５Ｍの塩酸である。
【０２０６】
形態６のＸＲＰＤディフラクトグラムを図１１に示す。
【０２０７】
［実施例１０］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（形態７）
溶媒が、ＴＨＦである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸は５Ｍの塩酸である。
【０２０８】
形態７のＸＲＰＤディフラクトグラムを、図１２に示す。
【０２０９】
［実施例１１］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの硫酸塩（形態８）
溶媒が、アセトン又はＭｅＣＮである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸は６Ｍの硫酸である。
【０２１０】
形態８のＸＲＰＤディフラクトグラムを図１３に示す。
【０２１１】
［実施例１２］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのリン酸塩（形態９）
溶媒がアセトンである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸は８５％のオルトリン酸である。
【０２１２】
形態９のＸＲＰＤディフラクトグラムを、図１４に示す。
【０２１３】
ピーク位置の表：
【０２１４】
【表１０】
2019517463.tif 000013
【０２１５】
［実施例１３］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのリン酸塩（形態１０）
溶媒がＥｔＯＡｃである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸は８５％のオルトリン酸である。
【０２１６】
形態１０のＸＲＰＤディフラクトグラムを、図１５に示す。
【０２１７】
［実施例１４］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのリン酸塩（形態１１）
溶媒がＴＨＦである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸は８５％のオルトリン酸である。
【０２１８】
形態１１のＸＲＰＤディフラクトグラムを図１６に示す。
【０２１９】
［実施例１５］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドメシレート（形態１２）
溶媒がＴＨＦである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸はメタンスルホン酸である。
【０２２０】
形態１２のＸＲＰＤディフラクトグラムを図１７に示す。
【０２２１】
ピーク位置の表：
【０２２２】
【表１１】
2019517463.tif 000014
【０２２３】
［実施例１６］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドメシレート（形態１３）
溶媒がアセトンである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸はメタンスルホン酸である。
【０２２４】
形態１３のＸＲＰＤディフラクトグラムを図１８に示す。
【０２２５】
［実施例１７］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドトシレート（形態１４）
溶媒がアセトン、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、又はＭｅＣＮである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸はｐ−トルエンスルホン酸である。
【０２２６】
形態１４のＸＲＰＤディフラクトグラムを図１９に示す。
【０２２７】
ピーク位置の表：
【０２２８】
【表１２】
2019517463.tif 000015
【０２２９】
［実施例１８］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのエジシル酸塩（形態１５）
溶媒がアセトン又はＥｔＯＡｃである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸はエタンジスルホン酸である。
【０２３０】
形態１５のＸＲＰＤディフラクトグラムを図２０に示す。
【０２３１】
［実施例１９］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのエジシル酸塩（形態１６）
溶媒がＴＨＦ又はＭｅＣＮである場合に、上記で記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸はエタンジスルホン酸である。
【０２３２】
形態１６のＸＲＰＤディフラクトグラムを図２１に示す。
【０２３３】
［実施例２０］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドベシレート（形態１７）
溶媒がアセトン、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、又はＭｅＣＮである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸はベンゼンスルホン酸である。
【０２３４】
形態１７のＸＲＰＤディフラクトグラムを図２２に示す。
【０２３５】
ピーク位置の表：
【０２３６】
【表１３】
2019517463.tif 000016
【０２３７】
［実施例２１〜２５］
スケールアップ実験
【０２３８】
［実施例２１］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（形態１８）
固体が、溶解するように、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中において加熱した。一次スクリーン試料（形態５）の少量の結晶を、温溶液に添加するのに続き、５Ｍの塩酸（９０μＬ）を添加し、十分に混合した。油性の固体が分離したところ、混合物を、約１分間超音波処理し、生成物を、スパチュラによりこすり取った。結果として得られる懸濁液を、４０℃と周囲温度との間において、一晩（１８〜２４時間）温度サイクリングした。生成物が集積したが、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）を添加して、流動させてから、生成物を濾過し、ＭｅＣＮ（２×１ｍＬ）により洗浄し、真空オーブン内、５０℃で、約２４時間、一定の重量に乾燥させた（収率：１２２ｍｇ）。
【０２３９】
ｄ６−ＤＭＳＯ中の、単離生成物のＮＭＲスペクトルを、図２３に示す。
【０２４０】
形態５（実施例８）のＸＲＰＤディフラクトグラム（下）と対比された、単離生成物のＸＲＰＤディフラクトグラム（上）を、図２４に示す。ＸＲＰＤディフラクトグラムは、単離生成物（形態１８）が、形態５と異なる多形体形態であることを示した。
【０２４１】
形態１８についてのピーク位置の表：
【０２４２】
【表１４】
2019517463.tif 000017
【０２４３】
同時熱分析（ＳＴＡ）
形態１８についてのＳＴＡデータを図２５に示す。
【０２４４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
形態１８についてのＤＳＣデータを図２６に示す。
【０２４５】
重量水蒸気吸脱着法（ＧＶＳ）
形態１８についてのＧＶＳデータを下記の表に列挙し、図２７に示す。
【０２４６】
【表１５】
2019517463.tif 000018
【０２４７】
スラリー研究
形態１８（２０ｍｇ）を、９０／１０のＩＰＡ／水（２００μＬ又は３００μＬ）中に懸濁させ、周囲温度において、７２時間振盪した。小容量のために、上清を、濾過ではなく、蒸発させ、結果として得られる固体を、ＸＲＰＤにより検討した（図２８）。結果として得られるＸＲＰＤ（図２８）は、９０／１０のＩＰＡ／水によるスラリー化の後では結果として得られる形態が、形態１８と異なることを示した。
【０２４８】
目視による水溶性
形態１８（１０ｍｇ）を、硝子製のバイアルに秤量し、水を、１００μＬの分量ずつ、３ｍＬまで添加し、次いで、その後、１ｍＬの分量ずつ添加した。短い平衡化時間の後、目視により可溶性を評価した。
【０２４９】
形態１８は、当初、０．１ｍＬの水中に溶解していると見えたが、次いで、再沈殿した。次いで、固体は、再度、２０ｍＬまで溶解しなかった。
【０２５０】
［実施例２２］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの硫酸塩（形態８）
固体が、溶解するように、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中において加熱した。６Ｍの硫酸（７５μＬ）を、温溶液に添加し、十分に混合し、混合の直後に、超音波処理した。少量の油を伴う、わずかに濁った溶液が観察されたが、結晶は沈殿しなかった。一次スクリーン試料の少量の結晶を、周囲温度において添加し、さらに超音波処理したところ、固体は急速に集積した。結果として得られる懸濁液を、４０℃と周囲温度との間、一晩（１８〜２４時間）温度サイクリングした。生成物を濾過し、ＭｅＣＮ（２×１ｍＬ）により洗浄し、真空オーブンにおいて、５０℃で、約２４時間、一定の重量に乾燥させた（収率：１３３ｍｇ）。
【０２５１】
ｄ６−ＤＭＳＯ中の、単離生成物のＮＭＲスペクトルを、図２９に示す。
【０２５２】
形態８のスクリーニング試料（実施例１１）についてのＸＲＰＤディフラクトグラム（下）と対比された、単離生成物のＸＲＰＤディフラクトグラム（上）を、図３０に示す。ＸＲＰＤディフラクトグラムは、単離生成物の多形体形態が、形態８（実施例１１）のスクリーニング試料の多形体形態と同じであることを示した。
【０２５３】
形態８についてのピーク位置の表：
【０２５４】
【表１６】
2019517463.tif 000019
【０２５５】
同時熱分析（ＳＴＡ）
形態８についてのＳＴＡデータを図３１に示す。
【０２５６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
形態８についてのＤＳＣデータを図３２に示す。
【０２５７】
重量水蒸気吸脱着法（ＧＶＳ）
形態８についてのＧＶＳデータを下記の表に列挙し、図３３に示す。
【０２５８】
【表１７】
2019517463.tif 000020
【０２５９】
スラリー研究
形態８（２０ｍｇ）を、９０／１０のＩＰＡ／水（２００μＬ又は３００μＬ）中に懸濁させ、周囲温度において、７２時間振盪した。小容量のために、上清を、濾過ではなく、蒸発させ、結果として得られる固体を、ＸＲＰＤにより検討した（図３４）。９０／１０のＩＰＡ／水中のスラリー化の後では、Ｘ線パターンの変化は見られなかった。
【０２６０】
目視による水溶性
形態８（１０ｍｇ）を、硝子製のバイアルに秤量し、水を、１００μＬの分量ずつ、３ｍＬまで添加し、次いで、その後、１ｍＬの分量ずつ添加した。短い平衡化時間の後、目視により可溶性を評価した。
【０２６１】
形態８は、０．１ｍＬの水中において完全に溶解した（約＞＞１００ｍｇ／ｍＬ）。
【０２６２】
［実施例２３］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩（形態８）
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（２．００ｇ、４．０７ミリモル）を、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中において攪拌した。混合物を、６５℃に加熱し、出発物質の全てが溶解するまで、この温度において保持した。温溶液に、６Ｍの硫酸水溶液（０．７５ｍＬ、４．５ミリモル）を添加した。混合物を、激しく攪拌したところ、白色の固体が形成された。混合物を、室温に冷却し、固体を、濾過により単離し、少量のＭｅＣＮにより洗浄した。固体を、４５℃で２４時間乾燥させて、表題化合物を得た（２．６ｇ）。
［ＭＨ］＋＝４９１．５
NMR  (CD3OD)  δ:    3.40  (3H,  s),  4.26  (3H,  s),  4.67  (2H,  s),  4.82  (2H,  d,  J  =  1.6Hz),  5.23  (2H,  s),  5.35  (2H,  s),  6.42-6.48  (1H,  m),  6.61  (1H,  d,  J  =  9.2Hz),  7.30及び7.34  (各々2H,  各々d,  J  =  8.2  Hz),  7.54-7.62  (1H,  m),  7.72-7.80  (2H,  m),  8.18  (1H,  d,  J  =  1.5  Hz),  8.54  (1H,  d,  J  =  6.9Hz)  ppm.
【０２６３】
単離生成物のＸＲＰＤディフラクトグラム（方法Ｂを使用して記録された。）を、図３５に示す。ＸＲＰＤディフラクトグラムは、単離生成物の多形体形態が、実施例２２における形態８のスケールアップ試料の多形体形態と同じであることを示した。
【０２６４】
［実施例２４］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレート（形態１５）
エタンジスルホン酸水和物（８５ｍｇ）及びＮ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ））を、硝子製のバイアルに秤量し、アセトン（２ｍＬ）を、物理的な固体の混合物に添加した。結果として得られる懸濁液を加熱したが、溶解は観察されなかった。超音波処理の後、混合物を、スパチュラによりすり混ぜて、わずかに油性の固体を、バイアルの底部から剥がした。結果として得られる懸濁液を、４０℃と周囲温度との間において、一晩（１８〜２４時間）温度サイクリングした。生成物を濾過し、アセトン（２×１ｍＬ）により洗浄し、真空オーブンにおいて、５０℃で、約２４時間、一定の重量に乾燥させた（収率：１５８ｍｇ）。
【０２６５】
ｄ６−ＤＭＳＯ中の、単離生成物のＮＭＲスペクトルを、図３６に示す。
【０２６６】
形態１５のスクリーニング試料（実施例１８）についてのＸＲＰＤディフラクトグラム（下）と対比された、単離生成物のＸＲＰＤディフラクトグラム（上）を、図３７に示す。ＸＲＰＤディフラクトグラムは、単離生成物が、ピークの強度により明らかにされた通り、一次スクリーン試料（形態１５、実施例１８）と同様の結晶性ではなく、パターンが、一次スクリーン（実施例１８）において得られたパターンと符合することを示した。
【０２６７】
形態１５についてのピーク位置の表：
【０２６８】
【表１８】
2019517463.tif 000021
【０２６９】
同時熱分析（ＳＴＡ）
形態１５についてのＳＴＡデータを図３８に示す。
【０２７０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
形態１５についてのＤＳＣデータを図３９に示す。
【０２７１】
スラリー研究
形態１５（２０ｍｇ）及び脱塩水（２００μＬ）を、７２時間混合することにより、水スラリーを調製しようとする試みは、試料の完全な溶解を結果として得た。
【０２７２】
形態１５（２０ｍｇ）を、９０／１０のＩＰＡ／水（２００μＬ又は３００μＬ）中に懸濁させ、周囲温度において、７２時間振盪した。小容量のために、上清を、濾過ではなく、蒸発させ、結果として得られる固体を、ＸＲＰＤにより検討した（図４０）。９０／１０のＩＰＡ／水中のスラリー化の後では、Ｘ線パターンの差違は見られなかった。
【０２７３】
目視による水溶性
形態１５（１０ｍｇ）を、硝子製のバイアルに秤量し、水を、１００μＬの分量ずつ、３ｍＬまで添加し、次いで、その後、１ｍＬの分量ずつ添加した。短い平衡化時間の後、可溶性を目視により評価した。
【０２７４】
形態１５は、０．１ｍＬの水中において完全に溶解した（約＞＞１００ｍｇ／ｍＬ）。次に、なお少量の水を使用して繰り返したところ、０．０５ｍＬ中において溶解した（＞２００ｍｇ／ｍＬ）。
【０２７５】
［実施例２５］
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシレート（形態１６）
エタンジスルホン酸水和物（８５ｍｇ）及びＮ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ）を、硝子製のバイアルに秤量し、アセトニトリル（２ｍＬ）を、物理的な固体の混合物に添加した。結果として得られる懸濁液を加熱したところ、酸の単一の凝集物を除き、固体の大半は溶解した。より高温において結晶が沈殿してから、完全に透明な溶液を得た。わずかに油性の生成物を超音波処理し、スパチュラによりすり混ぜたところ、残る油は凝固し分散した。結果として得られる懸濁液を、４０℃と周囲温度との間、一晩（１８〜２４時間）温度サイクリングした。生成物を濾過し、アセトニトリル（２×１ｍＬ）により洗浄し、真空オーブンにおいて、５０℃で、約２４時間、一定の重量に乾燥させた（収率：１６２ｍｇ）。
【０２７６】
ｄ６−ＤＭＳＯ中の、単離生成物のＮＭＲスペクトルを、図４１に示す。
【０２７７】
形態１６のスクリーニング試料（実施例１９）についてのＸＲＰＤディフラクトグラム（下）と対比された、単離生成物のＸＲＰＤディフラクトグラム（上）を、図４２に示す。ＸＲＰＤディフラクトグラムは、単離生成物が、ピークの強度により明らかにされた通り、一次スクリーン試料（形態１６、実施例１９）と同様の結晶性ではなく、パターンが、一次スクリーン（実施例１９）において得られたパターンと符合することを示した。
【０２７８】
形態１６についてのピーク位置の表：
【０２７９】
【表１９】
2019517463.tif 000022
【０２８０】
同時熱分析（ＳＴＡ）
形態１６についてのＳＴＡデータを図４３に示す。
【０２８１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
形態１６についてのＤＳＣデータを図４４に示す。
【０２８２】
重量水蒸気吸脱着法（ＧＶＳ）
形態１６についてのＧＶＳデータを下記の表に列挙し、図４５に示す。
【０２８３】
【表２０】
2019517463.tif 000023
【０２８４】
目視による水溶性
形態１６（１０ｍｇ）を、硝子製のバイアルに秤量し、水を、１００μＬの分量ずつ、３ｍＬまで添加し、次いで、その後、１ｍＬの分量ずつ添加した。短い平衡化時間の後、目視により可溶性を評価した。
【０２８５】
形態１６は、０．１ｍＬの水中において完全に溶解した（約＞＞１００ｍｇ／ｍＬ）。次に、なお少量の水を使用して繰り返したところ、０．０５ｍＬ中において溶解した（＞２００ｍｇ／ｍＬ）。
【０２８６】
［実施例２６］
生物学的方法
Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドが、血漿カリクレインを阻害する能力は、以下の生物学的アッセイを使用して決定することができる。
【０２８７】
血漿カリクレインについてのＩＣ５０の決定
インビトロにおける血漿カリクレイン阻害活性は、公表されている標準的な方法（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．、１９８６、８、１８５；Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２、４３、１２０９；Ｓｔｕｅｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９２、３７３、１０２５を参照されたい。）を使用して決定した。ヒト血漿カリクレイン（Ｐｒｏｔｏｇｅｎ）を、２５℃において、蛍光性基質であるＨ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＦＣ及び多様な濃度の被験化合物と共にインキュベートした。残留酵素活性（初期反応速度）は、４１０ｎｍにおける吸光度の変化を測定することにより決定し、被験化合物についてのＩＣ５０値を決定した。
【０２８８】
このアッセイにおいて調べたところ、Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドは、３．３ｎＭのＩＣ５０（ヒトＰＫａｌ）を示した。
【０２８９】
Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドはまた、以下の生物学的アッセイを使用して、類縁の酵素ＫＬＫ１に対する阻害活性についてもスクリーニングした。
【０２９０】
ＫＬＫ１に対するＩＣ５０の決定
インビトロにおけるＫＬＫ１阻害活性は、公表されている標準的な方法（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．、１９８６、８、１８５；Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２、４３、１２０９；Ｓｔｕｅｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９２、３７３、１０２５を参照されたい。）を使用して決定した。ヒトＫＬＫ１（Ｃａｌｌｂｉｏｃｈｅｍ）を、２５℃において、蛍光性基質であるＨ−ＤＶａｌ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＦＣ及び多様な濃度の被験化合物と共にインキュベートした。残留酵素活性（初期反応速度）は、４１０ｎｍにおける吸光度の変化を測定することにより決定し、被験化合物についてのＩＣ５０値を決定した。
【０２９１】
このアッセイにおいて調べたところ、Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドは、＞４００００ｎＭのＩＣ５０（ヒトＫＬＫ１）を示した。
【０２９２】
Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドはまた、以下の生物学的アッセイを使用して、類縁の酵素ＦＸＩａに対する阻害活性についてもスクリーニングした。
【０２９３】
ＦＸＩａに対する阻害％の決定
インビトロにおけるＦＸＩａ阻害活性は、公表されている標準的な方法（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．、１９８６、８、１８５；Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２、４３、１２０９；Ｓｔｕｅｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９２、３７３、１０２５を参照されたい。）を使用して決定した。ヒトＦＸＩａ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、２５℃において、蛍光性基質であるＺ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＦＣ及び４０μＭの被験化合物と共にインキュベートした。残留酵素活性（初期反応速度）は、４１０ｎｍにおける吸光度の変化を測定することにより決定した。
【０２９４】
このアッセイにおいて調べたところ、Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドは、４０μＭにおいて、０％の阻害％（ヒトＦＸＩａ）を示した。
【０２９５】
［実施例２７］
薬物動態
Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドについての薬物動態研究を実施して、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける単回経口投与後における薬物動態を評価した。２匹のラットに、媒体中に名目２ｍｇ／ｍＬ（１０ｍｇ／ｋｇ）の被験化合物の組成物５ｍＬ／ｋｇの単回のｐｏ投与を施した。投与後、血液試料を、２４時間回収した。試料採取時間は、５、１５及び３０分後であり、次いで、１、２、４、６、８及び１２時間後であった。回収後、血液試料を遠心分離し、血漿画分を、ＬＣＭＳにより、被験化合物の濃度について解析した。
【０２９６】
この研究から、Ｎ−［（３−フルオロ―４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドについて取得された経口曝露データを、下記に示す。
【０２９７】
【表２１】
2019517463.tif 000024
【図１ａ】
2019517463.tif 000026
【図１ｂ】
2019517463.tif 000027
【図２ａ】
2019517463.tif 000028
【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2019517463.tif 000039
【図１２】
2019517463.tif 000040
【図１３】
2019517463.tif 000041
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【国際調査報告】
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