(57)【要約】  本開示は、羊水及び／または修飾された羊水、薬学的に許容される担体、ならびに任意選択で胎盤組織移植片、微粉化胎盤組織成分、またはそれから誘導される抽出物で構成される組成物を提供する。該組成物を投与または貯蔵するためのシステム及び装置、ならびに該組成物を使用する治療方法も記載される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ある量の修飾された羊水を含む組成物であって、前記羊水が、滅菌及び脱塩される、組成物。
【請求項２】
前記修飾された羊水が、塩の全てまたは実質的に塩の全てを除去するために脱塩されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記修飾された羊水の塩濃度が、０．９％±０．１％生理食塩水である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記修飾された羊水が凍結されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記修飾された羊水が、サイズが１μｍを超える物質を含まないかまたは実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記修飾された羊水が、サイズが０．５μｍを超える物質を含まないかまたは実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記修飾された羊水がヒト羊水である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記修飾された羊水が、細胞及び／または細胞残屑を含まないかまたは実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記修飾された羊水が濃縮されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記修飾された羊水が凍結乾燥される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記修飾された羊水及び薬学的に許容される担体が、１：１０〜１０：１の範囲の重量比を有する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物の粘度が、１．５ｃＰを超えるが１０，０００ｃＰを下回る、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物の粘度が、７５ｃＰを超えるが７，０００ｃＰを下回る、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物の粘度が、１００ｃＰを超えるが５，０００ｃＰを下回る、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記薬学的に許容される担体が水性担体である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記薬学的に許容される担体が、ワルトン膠質、生体適合性ゲル化剤、多糖類、ヒアルロン酸、ポリ−ｌ−リジン、またはコラーゲンである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記薬学的に許容される担体が防腐剤である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記防腐剤がポリマー性防腐剤である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記コラーゲンがヒトコラーゲンである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ヒトコラーゲンがヒト胎盤コラーゲンである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記コラーゲンが粉末化されている、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が注射可能である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が局所用組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、液体、ゲル、またはペーストである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
ある量の請求項１に記載の組成物を含む、注射可能なゲル。
【請求項２７】
前記組成物が噴霧可能な組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記噴霧可能な組成物が、ネブライザーによって使用される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記修飾された羊水及び薬学的に許容される担体が、使用直前に混合される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物が、対象に適用後、固体、半固体、またはゲルになる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項３１】
請求項１に記載の組成物の液滴を乾燥させたものを含む、固体ペレット。
【請求項３２】
約１ｍｍ〜約５ｍｍの直径を有する、請求項３１に記載の固体ペレット。
【請求項３３】
型の中で乾燥させたある量の請求項１に記載の組成物を含む、成形された組成物。
【請求項３４】
ある量の請求項１〜３３のいずれかに記載の組成物と、胎盤組織移植片と、を含む、組成物。
【請求項３５】
前記胎盤組織移植片が無水胎盤組織移植片である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
ある量の請求項１〜３３のいずれかに記載の組成物と、ある量の微粉化胎盤組織粒子と、を含む、組成物。
【請求項３７】
胃腸疾患または障害を治療するための方法であって、ある量の請求項１〜３６のいずれか一項に記載の組成物、または羊水を含む組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む、方法。
【請求項３８】
前記胃腸疾患または障害が、腸閉塞、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、及び便秘からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記組成物が、胃腸疾患または障害の部位に投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
皮膚疾患または障害を治療するための方法であって、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む、方法。
【請求項４１】
前記皮膚疾患または障害が、蕁麻疹、ツタウルシ、発疹、水疱、痔、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、尋常性乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、及び皮膚炎からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
美容処置を受けた患者を治療するための方法であって、羊水を含む有効量の組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項４３】
前記美容処置が、レーザー皮膚表面修復（ラサブレーション（ｌａｓａｂｒａｓｉｏｎ）、レーザー剥離、及びレーザー蒸散）、インテンスパルスライト、マイクロニードリング（皮膚ニードリング）、化学的剥離、マイクロダーマブレーション、及び美容整形からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
肺疾患または障害を治療するための方法であって、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む、方法。
【請求項４５】
前記肺疾患または障害が、肺線維症、肺形成不全、呼吸窮迫症候群、気胸、慢性肺疾患、喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、及び肺炎からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
脊椎上もしくは脊椎近傍の瘢痕形成の防止もしくは低減、または硬膜裂傷の封止のための方法であって、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む、方法。
【請求項４７】
前方経路処置または修正された前方経路処置を治療または防止するための方法であって、
羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む、方法。
【請求項４８】
前記処置が、前方経路腰椎椎体間癒合術（ＡＬＩＦ）及び経椎間孔腰椎椎体間癒合術（ＴＬＩＦ）からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
創傷治癒促進、または手術創の結果としての瘢痕形成の防止のための方法であって、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む、方法。
【請求項５０】
外科処置後の生殖器系における瘢痕組織の量を減少させるための方法であって、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む、方法。
【請求項５１】
前記組成物が、疾患、障害、外科もしくは美容処置、創傷、瘢痕形成、または硬膜裂傷の部位に投与される、請求項４０〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記組成物が局所用組成物である、請求項４０〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記組成物が、液体、ゲル、またはペーストである、請求項４０〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記組成物が注射可能なゲルである、請求項４０〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記組成物が噴霧可能な組成物である、請求項４０〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記噴霧可能な組成物が、ネブライザーによって使用される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記羊水が濃縮される、請求項４０〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記羊水が凍結乾燥される、請求項４０〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記組成物が、薬学的に許容される担体を更に含む、請求項４０〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記羊水及び前記薬学的に許容される担体が、使用直前に混合される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記薬学的に許容される担体が、水性担体である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記薬学的に許容される担体が、ウォートンのゼリー、生体適合性ゲル化剤、多糖類、ヒアルロン酸、ポリ−ｌ−リジン、またはコラーゲンである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記薬学的に許容される担体が、防腐剤である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
前記防腐剤がポリマー性防腐剤である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記コラーゲンがヒトコラーゲンである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
前記ヒトコラーゲンがヒト胎盤コラーゲンである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記コラーゲンが粉末化される、請求項６２、６５、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記組成物が、ある量の微粉化胎盤組織粒子を更に含む、請求項４０〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記羊水が、サイズが１μｍを超える物質を含まないかまたは実質的に含まない、請求項４０〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記羊水が、サイズが０．５μｍを超える物質を含まないかまたは実質的に含まない、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記羊水がヒト羊水である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記羊水が、細胞及び／または細胞残屑を含まないかまたは実質的に含まない、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
前記羊水及び薬学的に許容される担体が、１：１０〜１０：１の範囲の重量比を有する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記組成物の粘度が、１．５ｃＰを超えるが１０，０００ｃＰを下回る、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
前記組成物の粘度が、７５ｃＰを超えるが７，０００ｃＰを下回る、請求項７２に記載の方法。
【請求項７６】
前記組成物の粘度が、１００ｃＰを超えるが５，０００ｃＰを下回る、請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
システムであって、
ａ．ある量の、請求項１〜２５、２７〜３０、及び３４〜３６のいずれか一項に記載の組成物を含む、第１の組成物と、
ｂ．ある量の薬学的に許容される担体を含む、第２の組成物と、
ｃ．前記第１の組成物が中に配置された第１のチャンバ、前記第２の組成物が中に配置された第２のチャンバ、ならびに前記第１の組成物及び前記第２の組成物を放出するように構成される１つ以上のアパーチャを含む、投与デバイスと、を含む、システム。
【請求項７８】
システムであって、
ａ．ある量の羊水を含む第１の組成物と、
ｂ．ある量の薬学的に許容される担体を含む第２の組成物と、
ｃ．前記第１の組成物が中に配置された第１のチャンバ、前記第２の組成物が中に配置された第２のチャンバ、ならびに前記第１の組成物及び前記第２の組成物を放出するように構成される１つ以上のアパーチャを含む、投与デバイスと、を含む、システム。
【請求項７９】
前記投与デバイスが、二室式噴霧器を備える、請求項７７または７８に記載のシステム。
【請求項８０】
前記投与デバイスが、ダブルシリンジを備える、請求項７７または７８に記載のシステム。
【請求項８１】
キットであって、
ａ．請求項１〜２５、２７〜３０、及び３４〜３６のいずれか一項に記載の組成物と、
ｂ．前記組成物を使用して、胃腸疾患もしくは障害、皮膚疾患もしくは障害、美容処置を受けた患者、または肺疾患もしくは障害を治療するため；脊椎上もしくは脊椎近傍の瘢痕形成を防止もしくは低減するか、または硬膜裂傷を封止するため；前方経路処置または修正された前方経路処置を治療または防止するため；創傷治癒促進、または手術創の結果としての瘢痕形成の防止のため；あるいは外科処置後の生殖器系における瘢痕組織の量を減少させるための使用説明書と、を含む、キット。
【請求項８２】
胃腸疾患もしくは障害、皮膚疾患もしくは障害、美容処置を受けた患者、または肺疾患もしくは障害の治療；脊椎上もしくは脊椎近傍の瘢痕形成の防止もしくは低減、または硬膜裂傷の封止；前方経路処置または修正された前方経路処置の治療または防止；創傷治癒促進、または手術創の結果としての瘢痕形成の防止；あるいは外科処置後の生殖器系における瘢痕組織の量の減少において使用するための、請求項１〜２５、２７〜３０、及び３４〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８３】
胃腸疾患もしくは障害、皮膚疾患もしくは障害、美容処置を受けた患者、または肺疾患もしくは障害の治療のための医薬品の調製；脊椎上もしくは脊椎近傍の瘢痕形成の防止もしくは低減、または硬膜裂傷の封止；前方経路処置または修正された前方経路処置の治療または防止；創傷治癒促進、または手術創の結果としての瘢痕形成の防止；あるいは外科処置後の生殖器系における瘢痕組織の量の減少における、医薬品の調製のための、請求項１〜２５、２７〜３０、及び３４〜３６のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年３月２３日に出願された米国仮出願第６２／３１２，３７９号、２０１６年３月２３日に出願された米国仮出願第６２／３１２，４０３号、及び２０１６年３月２３日に出願された米国仮出願第６２／３１２，３９１号の優先権を主張し、これらの各々は、全ての目的のためにそれらの全体が参照により組み込まれる。
【０００２】
本開示は、概して、羊水の組成物に関し、この組成物は、修飾されている場合もされていない場合もある。本開示はまた、皮膚疾患もしくは障害、または肺疾患もしくは障害などのある特定の疾患及び／または障害を該組成物で治療することに関する。本開示は、該組成物を投与するためのシステムにも関する。
【背景技術】
【０００３】
妊娠中、羊水は羊水嚢を満たし、胎児の成長を持続させ、胎児に機械的クッションを提供する。この複雑で動的な液体には、栄養素と、成長因子と、胎児がこの液体を飲み込み、「吸入」し、続いて羊水嚢に再度放出する際に循環する細胞が含まれる。子宮内にある間、羊水は、数ある機能の中でも、発達中の胎児が子宮の中で動くのを助け、適当な肺の発達を促進し、胎児の周囲の温度を調節する。
【０００４】
羊水は、出生前遺伝子検査、胎児肺成熟度、代謝性疾患、胎児性感染症、及び子宮内感染症の判定など、診断目的で数十年にわたって使用されてきた。羊水穿刺を通じて体液の試料を取り出すことで、胎児の性別、健康、及び発育に関する情報を得ることができる。加えて、過多量（「羊水過多」）または過少量（「羊水過少」）を含む異常量の羊水は、妊娠合併症の兆候であり得る。
【０００５】
ヒトの皮膚は、傷害、疾患、毒素または腐食性物質への曝露のために、様々な糜爛を発症するか、そうでなければ外傷を負う傾向がある。皮膚疾患は見苦しいだけでなく、極めて有痛性でもあり得る。皮膚の比較的大きな表面積を覆う創傷または糜爛は、治療が困難であり、治癒が遅いことが多い。一部の糜爛は自然に治癒しない場合がある。治療せずに放置すると、皮膚の糜爛または創傷が感染し得る。最も一般的な皮膚疾患及び障害の一部としては、湿疹、炎症反応（ツタウルシ、毒オーク、または毒ウルシによって引き起こされるものなど）、レーザー皮膚アブレーション、皮膚炎、創傷、及び皮膚外傷が挙げられる。何世紀もの間、人々は、皮膚組織の治癒を促進するために、天然及び合成両方の様々な物質を使用してきた。多くの場合、これらの物質は、ローションまたは軟膏の形態で創傷または傷の領域に直接適用されることが望ましい。皮膚疾患及び状態の治療における継続的な改善は、これらの種類の状態に苦しむ人々にとって有益であろう。
【０００６】
肺系の疾患及び障害は世界中の急性及び慢性疾患の主要な原因の１つである。肺疾患または障害は、例えば、閉塞性疾患、拘束性疾患、感染症、肺血管障害、胸膜腔障害含む、及び他のものを含む様々なカテゴリーに分類され得る。肺機能不全は、例えば、無呼吸、呼吸困難、血液もしくは呼気の変化、症候性呼吸音、咳、喘鳴、呼吸不全などの症状を伴い得る。
【０００７】
閉塞性肺疾患は、気道の狭窄または閉塞によって引き起こされる呼気気流の総量の減少と関連し得る。閉塞性肺疾患の例には、喘息、肺気腫、気管支炎、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が挙げられる。拘束性肺疾患は、肺が保持することができる空気の総量の減少を伴い、これは多くの場合、肺そのものの弾性の低下によるものであるか、または肺中の胸壁の拡張の制限によって引き起こされ得る。肺機能不全はまた、肺高血圧症、肺水腫、及び肺塞栓症などの胸腔及び／または肺血管系の障害を伴い得る。肺疾患は、ウイルス及び／または細菌因子などの感染性因子によって引き起こされ得る。感染性肺疾患の例には、肺炎、結核、及び気管支拡張症が挙げられ、非感染性肺疾患には、例えば、肺癌、及び成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）が挙げられる。
【０００８】
本開示は、羊水の組成物を提供することによって、これらの前述の皮膚疾患及び障害、肺疾患及び障害、ならびに他の疾患及び障害に対する解決策を提供する。
【発明の概要】
【０００９】
羊水組成物及び使用方法が本明細書で開示される。一実施形態では、羊水は修飾された羊水である。一態様では、ある量の修飾された羊水を含む組成物が開示され、該羊水は、滅菌及び脱塩される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、投与デバイスは、二室式噴霧器を含む。いくつかの実施形態では、投与デバイスは、ダブルシリンジを含む。
【００１１】
いくつかの態様では、本開示は、肺疾患または障害を治療するための方法を提供し、本方法は、ある量の上記組成物のいずれかの投与を、それを必要とする患者に行うことを含む。
【００１２】
いくつかの態様では、本開示は、胃腸疾患または障害を治療するための方法を提供し、本方法は、ある量の上記組成物のいずれかの投与を、それを必要とする患者に行うことを含む。
【００１３】
いくつかの態様では、本開示は、創傷を治療するための方法を提供し、本方法は、ある量の上記組成物のいずれかの投与を、それを必要とする患者に行うことを含む。いくつかの実施形態では、創傷は慢性創傷である。他の実施形態では、創傷は急性創傷である。いくつかの実施形態では、組成物は、創傷の部位に投与される。
【００１４】
羊水を含む組成物を使用して皮膚疾患または障害を治療するための方法が本明細書で開示される。一態様では、本方法は、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む。
【００１５】
一態様では、美容上の傷に対して皮膚を治療するための方法が開示され、本方法は、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む。
【００１６】
また、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む、肺疾患または障害を治療するための方法も本明細書で開示される。
【００１７】
また、脊椎上もしくは脊椎近傍の瘢痕形成の防止もしくは低減、または硬膜裂傷の封止のための方法も本明細書で開示され、本方法は、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む。
【００１８】
また、前方経路処置または修正された前方経路処置を治療または防止するための方法も本明細書で開示され、本方法は、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む。
【００１９】
また、創傷治癒促進、または手術創の結果としての瘢痕形成の防止のための方法も本明細書で開示され、本方法は、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む。
【００２０】
また、外科手順後の生殖器系における瘢痕組織の量を減少させるための方法も本明細書で開示され、本方法は、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む。
【００２１】
また、ａ）ある量の羊水を含む第１の組成物と、ｂ）ある量の薬学的に許容される担体を含む第２の組成物と、ｃ）第１の組成物が中に配置された第１のチャンバ、第２の組成物が中に配置された第２のチャンバ、ならびに第１の組成物及び第２の組成物を放出するように構成される１つ以上のアパーチャを含む投与デバイスと、を含むシステムも、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、投与デバイスは、二室式噴霧器を含む。いくつかの実施形態では、投与デバイスは、ダブルシリンジを含む。
【００２２】
また、胃腸疾患もしくは障害、皮膚疾患もしくは障害、美容処置を受けた患者、または肺疾患もしくは障害の治療；脊椎上もしくは脊椎近傍の瘢痕形成の防止もしくは低減、または硬膜裂傷の封止；前方経路処置または修正された前方経路処置の治療または防止；創傷治癒促進、または手術創の結果としての瘢痕形成の防止；あるいは外科処置後の生殖器系における瘢痕組織の量の減少において使用するための上記の組成物のいずれも本明細書で提供される。
【００２３】
胃腸疾患もしくは障害、皮膚疾患もしくは障害、美容処置を受けた患者、または肺疾患もしくは障害の治療のための医薬品の調製；脊椎上もしくは脊椎近傍の瘢痕形成の防止もしくは低減、または硬膜裂傷の封止；前方経路処置または修正された前方経路処置の治療または防止；創傷治癒促進、または手術創の結果としての瘢痕形成の防止；あるいは外科処置後の生殖器系における瘢痕組織の量の減少における医薬品の調製に使用するための上記の組成物のうちのいずれの使用も本明細書で提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】修飾された羊水組成物及び薬学的に許容される担体の一方または両方を投与するために使用される投与装置の実施形態を概略的に示す。
【図２】修飾された羊水組成物及び薬学的に許容される担体の一方または両方を投与するために使用される投与装置の実施形態を概略的に示す。
【図３】修飾された羊水組成物及び薬学的に許容される担体の一方または両方を投与するために使用される投与装置の実施形態を概略的に示す。
【図４】修飾された羊水組成物及び薬学的に許容される担体の一方または両方を投与するために使用される投与装置の実施形態を概略的に示す。
【図５】修飾された羊水組成物及び薬学的に許容される担体の一方または両方を投与するために使用される投与装置の実施形態を概略的に示す。
【図６】修飾された羊水組成物及び薬学的に許容される担体の一方または両方を投与するために使用される投与装置の実施形態を概略的に示す。
【図７】修飾された羊水組成物及び薬学的に許容される担体の一方または両方を投与するために使用される投与装置の実施形態を概略的に示す。
【図８】修飾された羊水組成物及び薬学的に許容される担体の一方または両方を投与するために使用される投与装置の実施形態を概略的に示す。
【図９】修飾された羊水組成物及び薬学的に許容される担体の一方または両方を投与するために使用される投与装置の実施形態を概略的に示す。
【図１０】修飾された羊水組成物及び薬学的に許容される担体の一方または両方を投与するために使用される投与装置の実施形態を概略的に示す。
【図１１】修飾された羊水組成物及び薬学的に許容される担体の一方または両方を投与するために使用される投与装置の実施形態を概略的に示す。
【図１２】修飾された羊水組成物及び薬学的に許容される担体の一方または両方を投与するために使用される投与装置の実施形態を概略的に示す。
【図１３】修飾された羊水組成物及び薬学的に許容される担体の一方または両方を投与するために使用される投与装置の実施形態を概略的に示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
羊水組成物及び使用方法が本明細書で開示される。一実施形態では、羊水は修飾された羊水である。一態様では、ある量の修飾された羊水を含む組成物が開示され、該羊水は、滅菌及び脱塩される。いくつかの実施形態では、修飾された羊水は、塩の全てまたは実質的に全てを除去するために脱塩されている。他の実施形態では、修飾された羊水は、塩濃度が、０．９％±０．１％生理食塩水である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、修飾された羊水は凍結される。いくつかの実施形態では、修飾された羊水は濃縮される。他の実施形態では、修飾された羊水は凍結乾燥される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、修飾された羊水は、サイズが１μｍを超える物質を含まないかまたは実質的に含まない。他の実施形態では、羊水は、サイズが０．５μｍを超える物質を含まないかまたは実質的に含まない。
【００２８】
いくつかの実施形態では、修飾された羊水はヒト羊水である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、修飾された羊水は、細胞及び／または細胞残屑を含まないかまたは実質的に含まない。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び薬学的に許容される担体は、１：１００〜１００：１、１：５０〜５０：１、１：４０〜４０：１、１：３０〜３０：１、１：２５〜２５：１、１：２０〜２０：１、１：１５〜１５：１、１：１０〜１０：１、１：５〜５：１、または１：１である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、羊水組成物の粘度を増加させる。いくつかの実施形態では、羊水の粘度を増加させること。いくつかの実施形態では、組成物は、粘度が１．５ｃＰを超えるが１０，０００ｃＰを下回る。他の実施形態では、組成物は、粘度が７５ｃＰを超えるが７，０００ｃＰを下回る。更に他の実施形態では、組成物は、粘度が１００ｃＰを超えるが５，０００ｃＰを下回る。本明細書に記載される全ての粘度は、２５℃で測定される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は水性担体である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、ワルトン膠質、生体適合性ゲル化剤、多糖類、ヒアルロン酸、ポリ−Ｌ−リジン、またはコラーゲンである。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、防腐剤、例えば、ポリマー防腐剤である。いくつかの実施形態では、コラーゲンは、ヒトコラーゲン、例えば、ヒト胎盤コラーゲンである。いくつかの実施形態では、コラーゲンは粉末化される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、組成物は注射可能である。他の実施形態では、組成物は局所用組成物である。更に他の実施形態では、組成物は、液体、ゲル、またはペーストである。
【００３４】
いくつかの態様では、上記組成物の液滴を乾燥させたものを含む固体ペレットが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、固体ペレットは、直径が約１ｍｍ〜約５ｍｍである。
【００３５】
いくつかの態様では、型の中で乾燥させたある量の上記組成物を含む成形された組成物が本明細書で提供される。
【００３６】
いくつかの態様では、上記組成物のいずれかと胎盤組織移植片との組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、胎盤組織移植片は無水胎盤組織移植片である。
【００３７】
いくつかの態様では、上記組成物のいずれかとある量の微粉化胎盤組織粒子との組成物が本明細書で提供される。
【００３８】
いくつかの態様では、本開示は、ある量の上記組成物のいずれかを含む第１の組成物と、ある量の薬学的に許容される担体を含む第２の組成物と、第１の組成物が中に配置された第１のチャンバ、第２の組成物が中に配置された第２のチャンバ、ならびに第１の組成物及び第２の組成物を放出するように構成される１つ以上のアパーチャを含む投与デバイスと、を含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、投与デバイスは、二室式噴霧器を含む。いくつかの実施形態では、投与デバイスは、ダブルシリンジを含む。
【００４０】
いくつかの態様では、本開示は、肺疾患または障害を治療するための方法を提供し、本方法は、ある量の上記組成物のいずれかの投与を、それを必要とする患者に行うことを含む。いくつかの実施形態では、肺疾患または障害は、肺形成不全、呼吸窮迫症候群、気胸、慢性肺疾患、喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、及び肺炎からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、肺疾患または障害の部位に投与される。
【００４１】
いくつかの態様では、本開示は、胃腸疾患または障害を治療するための方法を提供し、本方法は、ある量の上記組成物のいずれかの投与を、それを必要とする患者に行うことを含む。いくつかの実施形態では、胃腸疾患または障害は、腸閉塞、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、及び便秘からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、胃腸疾患または障害の部位に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、カプセルを介して経口投与される。いくつかの実施形態では、カプセルは腸溶コーティングを有する。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、遅延放出コーティングである。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、腸内の組成物の全てまたは大部分を放出するように設計される。
【００４２】
いくつかの態様では、本開示は、創傷を治療するための方法を提供し、本方法は、ある量の上記組成物のいずれかの投与を、それを必要とする患者に行うことを含む。いくつかの実施形態では、創傷は慢性創傷である。他の実施形態では、創傷は急性創傷である。いくつかの実施形態では、組成物は、創傷の部位に投与される。
【００４３】
羊水を含む組成物を使用して皮膚疾患または障害を治療するための方法が本明細書で開示される。
【００４４】
一態様では、皮膚疾患または障害を治療するための方法が開示され、本方法は、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む。
【００４５】
いくつかの実施形態では、皮膚疾患または障害は、蕁麻疹、ツタウルシ、発疹、水疱、痔、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、尋常性乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、及び皮膚炎からなる群から選択される。
【００４６】
一態様では、美容上の傷に対して皮膚を治療するための方法が開示され、本方法は、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、組成物は、美容処置の後に皮膚に適用される。一実施形態では、この処置は皺の軽減である。一実施形態では、この処置は瘢痕の軽減である。一実施形態では、この処置は色素沈着の軽減である。一実施形態では、美容処置は、レーザー皮膚表面修復（ラサブレーション（ｌａｓａｂｒａｓｉｏｎ）、レーザー剥離、及びレーザー蒸散）、インテンスパルスライト、マイクロニードリング（皮膚ニードリング）、化学的剥離、またはマイクロダーマブレーションである。一実施形態では、組成物は、瘢痕を軽減するために美容処置後に皮膚に適用される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、組成物は、皮膚疾患または障害の部位に投与される。
【００４９】
また、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む、肺疾患または障害を治療するための方法も本明細書で開示される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、肺疾患または障害は、肺形成不全、呼吸窮迫症候群、気胸、慢性肺疾患、喘息、肺気腫、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、及び肺炎からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、肺疾患または障害の部位に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、液体、ゲル、またはペーストである。いくつかの他の実施形態では、組成物は、注射液またはゲルである。いくつかの他の実施形態では、組成物は、噴霧可能な組成物である。いくつかの他の実施形態では、噴霧可能な組成物は、噴霧器に使用される。
【００５１】
また、脊椎上もしくは脊椎近傍の瘢痕形成の防止もしくは低減、または硬膜裂傷の封止のための方法も本明細書で開示され、本方法は、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む。
【００５２】
また、前方経路処置または修正された前方経路処置を治療または防止するための方法も本明細書で開示され、本方法は、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む。実施形態では、この処置は、前方経路腰椎椎体間癒合術（ＡＬＩＦ）及び経椎間孔腰椎椎体間癒合術（ＴＬＩＦ）からなる群から選択される。
【００５３】
また、創傷治癒促進、または手術創の結果としての瘢痕形成の防止のための方法も本明細書で開示され、本方法は、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む。
【００５４】
また、外科手順後の生殖器系における瘢痕組織の量を減少させるための方法も本明細書で開示され、本方法は、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、組成物は、疾患、障害、外科もしくは美容処置、創傷、瘢痕形成、または硬膜裂傷の部位に投与される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、組成物は局所用組成物である。他の実施形態では、組成物は、液体、ゲル、またはペーストである。実施形態では、組成物は注射可能なゲルである。実施形態では、組成物は噴霧可能な組成物である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、羊水は濃縮されている。いくつかの実施形態では、羊水は凍結乾燥される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体、例えば水性担体を更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、ワルトン膠質、生体適合性ゲル化剤、多糖類、ヒアルロン酸、ポリ−Ｌ−リジン、またはコラーゲンである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、防腐剤、例えば、ポリマー防腐剤である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、コラーゲンは、ヒトコラーゲン、例えば、ヒト胎盤コラーゲンである。他の実施形態では、コラーゲンは粉末化される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、組成物は、ある量の微粉化胎盤組織粒子を更に含む。
【００６２】
いくつかの実施形態では、羊水及び薬学的に許容される担体は、使用直前に混合される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、対象に適用された後、固体、半固体、またはゲルになる。
【００６３】
また、ａ）ある量の羊水を含む第１の組成物と、ｂ）ある量の薬学的に許容される担体を含む第２の組成物と、ｃ）第１の組成物が中に配置された第１のチャンバ、第２の組成物が中に配置された第２のチャンバ、ならびに第１の組成物及び第２の組成物を放出するように構成される１つ以上のアパーチャを含む投与デバイスと、を含むシステムも、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、投与デバイスは、二室式噴霧器を含む。いくつかの実施形態では、投与デバイスは、ダブルシリンジを含む。
【００６４】
本発明は、記載される特定の実施形態に限定されるものではなく、当然変わり得ることを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのものでしかなく、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
【００６５】
本発明の詳細な説明は、読者の便宜のためにのみ、様々なセクションに分けられ、いずれかのセクションに見られる開示は、別のセクションのものと組み合わされてもよい。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載される方法及び材料と類似または等価な任意の方法及び材料も本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料をここで説明する。本明細書で言及される全ての刊行物は、刊行物が引用されている方法及び／または材料を開示し説明するために、参照により組み込まれる。
【００６６】
全ての数値指定、例えば、範囲を含む、ｐＨ、温度、時間、濃度、及び分子量は、適切な場合に、０．１または１．０の増分で（＋）または（−）変化する近似値である。必ずしも明示的に記載されているわけではないが、全ての数値指定の前に「約」という用語が付いていることを理解されたい。また、必ずしも明示的に記載されているわけではないが、本明細書に記載されている試薬は単なる例示であり、その等価物は当技術分野で既知であることも理解されたい。
【００６７】
定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は以下の意味を有する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上別途明確に指示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意する必要がある。このため、例えば、「多能性幹細胞（ａ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ）」への言及は、複数の多能性幹細胞を含む。
【００６８】
「約」という用語は、数値指定、例えば、範囲を含む、温度、時間、量、濃度、及び同様の他のものの前で使用される場合、１０％、５％、または１％、（＋）または（−）変化し得る近似値を示す。
【００６９】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、組成物、例えば、媒体、及び方法が、列挙された要素を含むが、他の要素を排除しないことを意味することが意図される。「から本質的になる」は、組成物及び方法を定義するために使用される場合、記載された目的のために、組み合わせに対してあらゆる本質的な意義を有する他の要素を排除することを意味する。このため、本明細書で定義される要素から本質的になる組成物は、特許請求される組成物の基本的及び新規な特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさない他の物質を排除しない。本明細書で定義されるステップから本質的になる組成物は、特許請求される方法の基本的及び新規な特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさない他のステップを排除しない。「からなる」は、他の成分の微量元素及び実質的な方法ステップを除外することを意味する。これらの移行語の各々によって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
【００７０】
「任意選択の」または「任意選択で」は、後に記載される事象または状況が生じ得るかどうかを意味し、その記載は、事象または状況が起こる場合及び起こらない場合を含む。
【００７１】
「投与」とは、修飾された羊水を含む組成物などの薬剤を患者に導入することを指す。典型的には、有効量が投与され、その量は、治療する医師などによって決定され得る。経口、局所、皮下、腹腔内、動脈内、吸入、経膣、経直腸、経鼻、または身体部分への点滴などの任意の投与経路を使用することができる。修飾された羊水の組成物などの薬剤は、直接的な血流送達、例えば、舌下、口腔内、静脈内、鼻腔内、または肺内投与によって投与されてもよい。好ましい実施形態では、薬剤は、静脈内または皮下に投与される。
【００７２】
関連する用語及び語句「投与すること」及び「〜の投与」は、薬剤（及び文法上の均等物）に関連して使用される場合、医療専門家による患者への投与もしくは患者による自己投与によって行われ得る直接投与、ならびに／または薬剤を処方する行為であり得る間接投与の両方を指す。例えば、薬剤を自己投与するよう患者に指示する医師及び／または薬剤の処方箋を患者に提供する医師は、薬剤を患者に投与している。
【００７３】
本明細書で使用される「対象」という用語は、ヒト、家畜、愛玩動物などのような哺乳動物対象を含むがこれに限定されない、任意の脊椎動物生物である。「患者」という用語は、「対象」と互換的に使用され得る。
【００７４】
本明細書で使用される「羊膜」という用語は、中間組織層がインタクトであるか、または実質的に除去されている羊膜を含む。
【００７５】
「胎盤組織」という用語は、羊膜、絨毛膜、ワルトン膠質などを含むがこれらに限定されない、胎盤及び臍帯の公知の成分のあらゆるものを指す。１つの好ましい実施形態では、胎盤組織は、臍帯成分（例えば、ワルトン膠質、臍帯静脈及び動脈、ならびに周囲の膜）のいずれも含まない。
【００７６】
疾患または状態に関連する範囲での「治療」または「治療すること」という用語は、疾患もしくは状態の発症の防止、疾患もしくは状態の阻害、疾患もしくは状態の排除、及び／または疾患もしくは状態の１つ以上の症状の緩和を含む。
【００７７】
本明細書で使用される「生体適合性」という用語は、対象への局所適用、または対象への移植もしくは注入などの対象への投与に好適な物質を指す。様々な態様では、生体適合性材料は、対象に投与された後で許容できない毒性または有害作用を引き起こさない。
【００７８】
「生体適合性ゲル化剤」という用語は、創傷または組織に適用される前に（例えば、室温もしくはそれより低温で、または空気に曝露する前に）、液体であり、適用された後に（例えば、体温で、または空気に曝露した後に）、ゲル、半固体、もしくは固体であるか、またはその状態になる。非限定的な例を以下に提供する。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「皮膚疾患または障害」という用語は、対象の皮膚に影響する任意の疾患または他の障害を包含する。そのような皮膚疾患または障害には、例えば、にきび、アトピー性皮膚炎、水泡、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、皮膚炎、湿疹、紅皮症、膿痂疹、痔、蕁麻疹、角化症、狼瘡、尋常性乾癬、ツタウルシ、痒疹、発疹、麦角中毒、及び脂漏が挙げられる。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「肺疾患または障害」という用語は、少なくとも部分的に肺または呼吸器系に影響する任意の病態を指す。本用語は、閉塞性及び非閉塞性肺疾患または障害、例えば、喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、肺アデマ（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｄｅｍａ）、肺低酸素症、肺炎、結核、混合性結合組織疾患、及び全ての形態の線維症（特発性肺線維症を含む）を包含する。本用語は、特に好酸球性肺疾患または障害、例えば、好酸球性喘息に適用される。
【００８１】
本明細書で使用すされる場合、「胃腸疾患または障害」という用語は、対称の消化管の任意の疾患または他の障害を包含する。そのような胃腸疾患または障害には、例えば、腸閉塞、過敏性腸症候群、便秘、胃粘膜（慢性または萎縮性胃炎を含む）、胃腸炎、非潰瘍性消化不良、食道逆流症、及び胃運動障害において潰瘍の存在を示さない障害、消化性潰瘍疾患（例えば、胃十二指腸潰瘍）が挙げられる。加えて、「胃腸疾患または障害」は、細菌によって引き起こされるかまたは媒介される上部消化管のそのような障害を指す。
【００８２】
「有効量」は、少なくとも、所望の治療または予防結果を達成するのに必要な投薬量及び期間で有効な量を指す。有効量は、１回以上の投与で提供することができる。
【００８３】
「治療有効量」は、少なくとも、特定の疾患または障害の測定可能な改善を達成するのに必要な最小濃度である。本明細書の治療有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重などの要因によって変化し得る。
【００８４】
「羊水」という用語は、別段の指定がない限り、懸濁液中であろうとなかろうと、その中に含有される液体、固体、半固体、または細胞成分などの、羊膜腔中に存在する流体及び非流体成分全体を指す。「修飾された羊水」は、自然界に見られる羊水とは異なる羊水を特定するために使用される。いくつかの実施形態では、修飾された羊水は、羊水からいくつかの成分（溶媒、成長因子、アミノ酸、塩、タンパク質など）が除去されている。他の実施形態では、修飾された羊水は、羊水にいくつかの成分（溶媒、成長因子、アミノ酸、塩、タンパク質など）が添加されている。更に他の態様では、修飾された羊水は、羊水からいくつかの成分（溶媒、成長因子、アミノ酸、塩、タンパク質など）が除去され、修飾された羊水にいくつかの成分（溶媒、増殖因子、アミノ酸、塩、タンパク質など）が添加されている。
【００８５】
「満期」という用語は、少なくとも妊娠３８週であるヒトの妊娠段階を説明するために使用される。
【００８６】
「過期」という用語は、妊娠４１週を超えるヒトの妊娠段階を説明するために使用される。
【００８７】
「粘度」という用語は、指定の温度で流体によって示される流動に対する内部抵抗を指すために、剪断応力体剪断速度の比で使用される。１ダイン／平方センチメートルの力により、面積が１平方センチメートルであり１平方センチメートル離れている２つの平行な液体表面が１ｃｍ／秒の速度で互いを過ぎて移動する場合、液体は１ポアズの粘度を有する。１ポアズは１００センチポアズに等しい。粘度は温度に依存するので、粘度の単位は、それに関連する温度も指す。
【００８８】
「剤形」という用語は、ある特定の活性成分の特定の所定量（即ち、用量）を含有するように設計された任意の固形物、半固体、または液体組成物を指す。好適な剤形は、経口投与、口腔投与、直腸投与、局所、経皮、もしくは粘膜送達用のもの、または皮下インプラント、または他の移植薬物送達系などを含む、医薬品送達系であり得る。
【００８９】
物質を「実質的に含まない」組成物は、一態様では、組成物中の物質の量が組成物またはその使用に実質的に影響を与えないほどに低いことを意味する。別の態様では、物質を「実質的に含まない」組成物は、その物質の≧９０％、≧９５％、または≧９９％が組成物から除去されていることを意味する。
【００９０】
パラメータ範囲が提供される場合、その範囲内の全ての整数、ならびにその１０分の１及び１００分の１も、本発明によって提供されることが理解される。例えば、「５〜１０％」には、５％、６％、７％、８％、９％、及び１０％；５．０％、５．１％、５．２％．．．．９．８％、９．９％、及び１０．０％；ならびに５．００％、５．０１％、５．０２％．．．．９．９８％、９．９９％、及び１０．００％が含まれる。
【００９１】
前述の実施形態について、本明細書に開示された各実施形態は、他の開示された実施形態の各々に適用可能であることが企図される。本明細書に記載の方法の様々な要素の全ての組み合わせ、部分的組み合わせ、及び置換が想定され、これらは本発明の範囲内である。
【００９２】
羊水
羊水は主に、羊膜を横切って羊膜腔に入る母体血漿に由来する。羊水は、妊娠中を通じて変化を起こし、水と、例えば、電解質、炭水化物、タンパク質、アミノ酸、乳酸塩、ピルビン酸塩、ホルモン、成長因子、サイトカイン、及び他の生物活性分子などの可溶性物質とで構成される、動的組成物である。ヒトでは、胎児尿は妊娠約８〜１１週で羊水に入り始め、妊娠後半に羊水の主要成分になる。加えて、胎児の皮膚、消化管、気道、尿路、及び羊膜由来の細胞の不均一集団は、全て羊水中に捨てられる。例えば、多能性羊水幹細胞、胎盤由来幹細胞、及び間葉幹細胞を含む幹細胞は、羊水から単離されている。胎児皮膚の角質化に先立って、胎児と羊水との間の迅速な双方向拡散がある。このため、羊水成分は、羊水試料が収集される妊娠期間に応じて大幅に変化し得る。
【００９３】
正常な肺の発達には羊水が必要である。長期間にわたり液体が少なすぎると、肺の異常または不完全な発達を引き起こすことがある。胎児肺液も羊水中に存在する。
【００９４】
ヒトでは、羊水量は妊娠中に変化する。妊娠約１０週間で、羊水の量は約２５ｍＬである。妊娠約２０週間で、その容量は約４００ｍＬである。羊水の量は、妊娠２９週目で約８００ｍＬで安定し、満期時には約４００ｍＬに低下する。
【００９５】
羊水は高レベルのタウリンを含有する。タウリンは、胆汁酸の結合、抗酸化、浸透圧調節、膜安定化、及びカルシウムシグナル伝達の調節など、多くの基本的な生物学的役割を有する。羊水はまた、細胞における核酸生合成のための必須前駆体であるグルタミンを含有することが知られており、腸粘膜細胞などの急速に分裂する細胞において特に重要である。羊水の別の成分はアルギニンである。アルギニン及びその誘導体は、胎盤血管形成、栄養膜成長、及び胚形成の重要な調節因子である。アルギニンの誘導体であるポリアミンは、腸上皮細胞の増殖及び分化を支援する。
【００９６】
羊水はまた、増殖因子で構成され、例えば、形質転換増殖因子アルファ（ＴＧＦ−α）、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）、インスリン様増殖因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、及び血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）は、胎児の成長及び発達において役割を果たす。加えて、上皮増殖因子（ＥＧＦ）は、肺の成熟を改善し、食道結紮の効果を逆転させ、小腸の長さを増加させることにおいて役割を果たすことが示されている。
【００９７】
ヒトでは、胎児の羊水のナトリウム濃度は約１３５ｍＥｑ／１であり、カリウム濃度は妊娠３２〜３９週の間で約５ｍＥｑ／ｌである。羊水の約２％は無機塩及び有機塩で構成される。
【００９８】
羊水は、当該技術分野で周知の任意の手段によって採集することができる（例えば、２０１４年１０月７日に出願された米国出願公開第２０１５／００２５３６６号、及び２０１４年３月１４日に出願されたＰＣＴ公開第ＷＯ２０１４／１４０９１３号）。これらの出願のそれぞれの内容は、それらの全体が参照により具体的に組み込まれる。羊水は、哺乳類、例えばヒトから採取することができる。羊水は、ヒトでは受精後約７〜８日で生じる羊水腔の出現に続いてそれが発達した後、妊娠の任意の段階から採取することができる。いくつかの実施形態では、羊水は、満期妊娠から採集される。他の実施形態では、羊水は、過期妊娠から採集される。いくつかの実施形態では、羊水は、帝王切開法の前に採集される。他の実施形態では、羊水は、自然分娩の前に採集される。他の実施形態では、羊水は、分娩の後に採集される。羊水は、単一の供給源に由来してもよく、あるいは複数の供給源からプールされてもよい。好ましい実施形態では、羊水は、単一の供給源に由来する。
【００９９】
いくつかの実施形態では、羊水は、天然の羊水とは異なるように修飾された羊水である。当業者に周知の任意の方法を使用して、羊水を修飾することができる。いくつかの実施形態では、修飾された羊水は、滅菌及び脱塩される。
【０１００】
いくつかの実施形態では、羊水は滅菌される。羊水は、当業者に周知の任意の方法によって滅菌することができる。滅菌は、例えば、羊水を収集した後、約０．１〜１．０μｍの孔径の低タンパク質結合膜フィルター（例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ，ＵＳＡから市販されている）を通して濾過することで達成され得る。現在の羊水の成分の多くは熱に不安定であり、ほとんどの加熱滅菌方法中に達するような温度によって不可逆的に分解されることになるため、オートクレーブまたは他の高温ベースの滅菌方法は好まれない。いくつかの実施形態では、羊水は、サイズが１μｍを超える物質を含まないかまたは実質的に含まない。他の実施形態では、羊水は、サイズが０．５μｍを超える物質を含まないかまたは実質的に含まない。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、修飾された羊水は脱塩されている。いくつかの実施形態では、修飾された羊水は、塩の全てまたは実質的に全てを除去するために脱塩されている。他の実施形態では、修飾された羊水は、塩濃度が０．９％±０．１％生理食塩水になるまで脱塩されている。修飾された羊水は、例えば、ゲル濾過クロマトグラフィーまたは透析を含む、当業者に周知の任意の方法を使用して脱塩することができる。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、修飾された羊水は、羊水に溶解した窒素化合物を除去するために脱窒されている。化学物質、イオン交換、逆浸透、生物学的脱窒（例えば、微生物）の手段を含む、当業者に周知の任意の方法を使用して、窒素化合物を除去することができる。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、修飾された羊水は、細胞及び／または細胞残屑を含まないかまたは実質的に含まない。細胞を除去するための方法は、当業者に周知であり、例えば、遠心分離、分別、または濾過である。いくつかの実施形態では、羊水成分は、例えば、親和性クロマトグラフィーによって構成部分に分離される。当業者は、生体試料から細胞及び／または細胞残屑を除去するための技術に精通している。そのような技術の例には、遠心分離（例えば、約１０００ｒｐｍ〜約５０００ｒｐｍ、好ましくは、少なくとも約１８００ｒｐｍの範囲の速度）が挙げられるが、これに限定されない。本発明の一実施形態では、約１８００ｒｐｍでの遠心分離によって、羊水の試料から細胞及び／または細胞残屑の全てまたは実質的に全てが除去される。いくつかの実施形態では、羊水は濃縮されている。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水は濃縮されている。羊水を濃縮するためには、当業者に公知の任意の方法を使用することができる。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の修飾された羊水及び／または羊水は、安定性を促進し、活性を保持し、貯蔵期限を延長するために凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）（例えば、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ））することができる。当業者は、使用前に凍結乾燥製品を再構成する方法を理解するであろう。いくつかの実施形態では、修飾された羊水は、凍結乾燥前に細胞及び／または細胞残屑を含まないかまたは実質的に含まない。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水は、採取直後に使用される。他の実施形態では、羊水は、例えば、当業者に周知の任意の冷凍保存技法を使用して冷凍保存（例えば、凍結）される。いくつかの実施形態では、羊水は、冷凍保存前に修飾される。他の実施形態では、羊水は、冷凍保存後に修飾される。いくつかの実施形態では、冷凍保存前に、細胞及び／または細胞残屑の全てまたは実質的に全てが羊水から除去される。いくつかの実施形態では、冷凍保存後に、細胞及び／または細胞残屑の全てまたは実質的に全てが羊水から除去される。
【０１０７】
あるいは、修飾された羊水及び／または羊水濃縮物は、滅菌組成物として保存されてもよい。修飾された羊水及び／または羊水濃縮物は、そのまま使用してもよく、またはその後、無菌条件下で滅菌希釈剤と混合して、濃縮した１倍滅菌培地製剤を製造することができる。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、羊水は、哺乳動物、例えば、ヒト、またはウシ、ヒツジ、もしくはブタなどの非ヒト哺乳動物から採取される。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水は、自己療法において使用される。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水は、同種異系療法において使用される。更に他の実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水は、異種療法において使用される。いくつかの実施形態では、羊水は、薬学的に許容される担体、胎盤組織移植片、微粉化胎盤組織、胎盤組織抽出物、またはそれらの組み合わせと同じまたは異なる供給源から採集される。
【０１１０】
薬学的に許容される担体
本開示は、修飾された羊水の組成物及び羊水の組成物を提供する。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水の組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬学的に許容される担体を使用することができる。当業者に周知の任意の薬学的に許容される担体を使用することができる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、水性担体、例えば、ワルトン膠質、生体適合性ゲル化剤、多糖類、ヒアルロン酸、ポリ−ｌ−リジン、またはコラーゲンである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、コラーゲンは、ヒトコラーゲン、例えば、ヒト胎盤コラーゲンである。他の実施形態では、コラーゲンは粉末化される。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、防腐剤、例えば、ポリマー防腐剤である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ１５０ジステアリン酸）、ハチミツ、高分子量タンパク質（例えば、ウシ血清アルブミンまたは大豆タンパク質）、ポリビニルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ヒアルロン酸、グリセリン（好ましくは植物由来）、タンパク質（好ましくは加水分解されたタンパク質、例えば、大豆タンパク質及び絹タンパク質）、バソリン、シトロセプト（ｃｉｔｒｏｓｅｐｔ）、パラベン、キサンタンガム、ｉ−カルレガアン（ｉ−ｃａｒｒｅｇａａｎ）、フィタゲル、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される。
【０１１４】
生体適合性ゲル化剤には、ポロキサマーの水溶液などの感熱性ゾル−ゲル可逆ヒドロゲルが挙げられる。一態様では、ポロキサマーは、ポリオキシエチレン（例えば、ポリ（エチレンオキシド））の２つの親水性鎖に隣接するポリオキシプロピレン（例えば、（ポリ（プロピレンオキシド））の中心疎水性鎖で構成される非イオン性トリブロックコポリマーである。一態様では、ポロキサマーは、式
ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＯＨを有し、
式中、ａは、１０〜１００、２０〜８０、２５〜７０もしくは２５〜７０、または５０〜７０であり、ｂは、５〜２５０、１０〜２２５、２０〜２００、５０〜２００、１００〜２００、または１５０〜２００である。別の態様では、ポロキサマーは、分子量が、２，０００〜１５，０００、３，０００〜１４，０００、または４，０００〜１２，０００の分子量である。本明細書で有用なポロキサマーは、ＢＡＳＦ製の商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）で販売されている。本明細書で有用なポロキサマーの非限定的な例としては、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、Ｐ１０３、Ｐ１０５、Ｐ１２３、Ｆ１２７、及びＬ１２１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
一態様では、生体適合性ゲル化剤は、対象に適用する前に（例えば、室温またはより低温で）液体であり、対象に適用した後で（例えば、体温で）ゲル化する薬剤である。一実施形態では、生体適合性ゲル化剤はヒドロゲルである。
【０１１６】
別の態様では、修飾された羊水組成物とポロキサマーとを含む組成物が本明細書で開示され、本組成物は、０℃〜約２０℃でゾル（液）相であり、約２５℃〜約４０℃、または約３０℃〜約３７℃など、体温もしくはそれに近い温度、またはより高温で、ゲル（固）相である。
【０１１７】
いくつかの態様では、薬学的に許容される担体は、水または水性担体などの薬学的に許容される水性担体である。薬学的に許容される水性担体の例には、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水、水性ヒアルロン酸、リンゲル液、デキストロース溶液、ハンクス液、及び他の生理学的に平衡な塩水溶液が挙げられる。
【０１１８】
薬学的に許容される非水性担体には、固定油、オリーブ油及びゴマ油などの植物油、トリグリセリド、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールが挙げられ、またオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルも使用することができる。油の例には、脂肪；ミツロウ及びラノリンなどのワックス；流動パラフィン、セレシン、スクワランなどの炭化水素；ステアリン酸及びオレイン酸などの脂肪酸；セチルアルコール、ステアリルアルコール、ラノリンアルコール、及びヘキサデカノールなどのアルコール；ならびにミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、及びステアリン酸ブチルなどのエステルを挙げることもできる。
【０１１９】
薬学的に許容される担体は、等張性、化学的安定性、または細胞安定性を強化する物質などの添加物を少量で含有することもできる。緩衝剤の例には、リン酸塩緩衝剤、重炭酸塩緩衝剤、及びトリス緩衝剤が挙げられ、防腐剤の例には、チメロゾール、クレゾール、ホルマリン、及びベンジルアルコールが挙げられる。ある特定の態様では、ｐＨは、投与様式に応じて修正することができる。いくつかの態様では、組成物は、ｐＨが、ｐＨ７〜９などの生理学的ｐＨ範囲内である。いくつかの実施形態では、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が修飾された羊水に添加されている。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、担体は、１つ以上の湿潤剤、増粘剤、抗酸化剤、キレート剤、緩衝剤、及び防腐剤を含む。
【０１２１】
溶媒の例には、ヘキサノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、１，２−ブタンジオール、グリセロール、及びアミルアルコールなどのＣ２−Ｃ１０アルコール；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、及びエチルベンゼンなどのＣ５−Ｃ１０炭化水素；ヘプチルアルデヒド、シクロヘキサノン、及びベンジルアルデヒドなどのＣ４−Ｃ１０アルデヒド及びケトン；酢酸アミル及びプロピオン酸ベンジルなどのＣ４−Ｃ１０エステル；ユーカリ油、ルー油、クミン油、リモネン、チモール、及び１−ピネンなどのエーテル油；１−クロロヘキサン、１−ブロモヘキサン、及びクロロシクロヘキサンなどの２〜８個の炭素原子を有するハロゲン化炭化水素が挙げられる。
【０１２２】
油の例には、オリーブ油及び硬化油などの脂肪及び油；ミツロウ及びラノリンなどのワックス；流動パラフィン、セレシン、スクワランなどの炭化水素；ステアリン酸及びオレイン酸などの脂肪酸；セチルアルコール、ステアリルアルコール、ラノリンアルコール、及びヘキサデカノールなどのアルコール；ならびにミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、及びステアリン酸ブチルなどのエステルを挙げることもできる。
【０１２３】
湿潤剤の例には、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、及びプロピレングリコールが挙げられる。増粘剤の例には、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。抗酸化剤の例には、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、及びエトキシキンが挙げられる。キレート剤の例には、エデト酸二ナトリウム及び二リン酸エタンヒドロキシが挙げられる。緩衝剤の例には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、及びリン酸水素二ナトリウムが挙げられる。防腐剤の例は、パラオキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、デヒドロ酢酸、サリチル酸、及び安息香酸である。
【０１２４】
一態様では、使用される薬学的に許容される担体の種類に応じて、本明細書に記載の組成物は、組成物の総重量中、使用される薬学的に許容される担体を、約０．１〜９９．９％、０．１〜５０％、または０．１〜３０％、例えば０．１％、０．２５％、０．５％、０．７５％、１％、２％、５％、７％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％、または２つの数値の間の任意の範囲（終点を含む）、含み得る。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、上に列挙した薬学的に許容される担体のいずれか１つが明示的に排除される。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、組成物は局所使用のために製剤化される。局所用製剤は、皮膚浸透促進剤として有効であることが知られている多種多様な薬剤のうちの１つ以上更に含んでもよい。これらの例には、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、プロピレングリコール、アルコール、ジメチルスルホキシド、及びアゾンである。製剤を美容的に許容可能とするために、追加の薬剤を更に含めてもよい。これらの例には、脂肪、ワックス、油、染料、香料、防腐剤、安定剤、及び界面活性剤である。当該技術分野で周知のものなどの角質溶解剤も含めることができる。例は、サリチル酸、硫黄、トランスレチノイン酸、及び後世代のレチノイドである。これらの様々な種類の添加剤の各々の量は、当業者には容易に明らかとなり、最適量は、同じ投与種類のために設計された他の既知の製剤と同じである。例えば、角質層浸透促進剤は、典型的には、約０．１重量％〜約３０重量％、好ましくは約１重量％〜約１５重量％の範囲内のレベルで含まれることになる。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、組成物は、約０．００１％〜９９％、または約１％〜約２０％、または約５％〜約１０％の本明細書に記載の羊水または羊水成分を含有するローションまたはクリームとして製剤化される。
【０１２８】
胎盤組織
当業者に理解されるように、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び治療方法は、胎盤組織、例えば、胎盤組織移植片、微粉化胎盤組織粒子、またはそれらの両方を、修飾された羊水及び任意選択の薬学的に許容される担体と加えて含む。
【０１２９】
胎盤組織移植片、及び組織移植片の調製方法は、例えば、２００７年８月１７日に出願された米国特許第８，３７２，４３７号及び２００８年９月８日に出願された米国特許第８，３５７，４０３号、及びそれらの継続出願、ならびに２００８年９月８日に出願されたＰＣＴ公開第ＷＯ２００９／０３３１６０に記載されている。これらの出願のそれぞれの内容は、それらの全体が参照により具体的に組み込まれる。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、ある量の修飾された羊水を、胎盤組織移植片、例えば、無水組織移植片に添加し、再水和した組織移植片を形成させる。次いで、再水和した組織移植片を脱水する。理論に拘泥するものではないが、このようなプロセスにより、羊水（例えば、成長因子、サイトカイン、アミノ酸）に見られるより高濃度の成分を有する修飾された組織移植片が創出されると考えられる。
【０１３１】
微粉化胎盤成分、及び微粉化胎盤成分の調製方法は、例えば、２０１２年２月１３日に出願されたＰＣＴ公開第ＷＯ２０１２／１１２４１０号、２０１３年８月９日に出願された米国特許出願公開第２０１４／００５０７８８号、ならびに２０１５年５月２１日に出願された米国特許出願第１４／７１８，７０３号、及び２０１５年７月７日に出願された同第１４／７９３，６７３号に記載されている。これらの出願のそれぞれの内容は、それらの全体が参照により具体的に組み込まれる。
【０１３２】
組成物、及び微粉化胎盤組織成分を更に含む胎盤組織移植片の調製方法は、例えば、２０１３年３月１５日に出願された米国特許出願公開第２０１４／００５２２７４号に記載されている。その内容は、その全体が参照により具体的に組み込まれる。
【０１３３】
微粉化胎盤成分からの抽出物は、例えば、米国特許出願公開第２０１４／００５０７８８号に記載されている。いくつかの態様では、抽出物は、羊膜、絨毛膜、中間組織層、臍帯成分（複数可）、またはそれらの任意の組み合わせの成長因子及び／またはサイトカインを含む。一態様では、抽出物は、微粉化胎盤成分の、生理食塩水抽出物、滅菌水抽出物、または当該分野で周知の任意の好適な緩衝液を使用する抽出物である。
【０１３４】
特定の場合における微粉化組成物の量は、利用される特定の化合物、製剤化される特定の組成物、適用様式、ならびに治療される特定の部位及び対象によって異なることになる。一態様では、微粉化組成物は、組成物の０．５重量％〜２０重量％、１重量％〜１０重量％、２重量％〜５重量％、もしくは約３重量％、または２つの数値の間の任意の範囲（終点を含む）である。
【０１３５】
一態様では、微粉化組成物からの抽出物は、組成物の０．５重量％〜２０重量％、１重量％〜１０重量％、２重量％〜５重量％、もしくは約３重量％、または２つの数値の間の任意の範囲（終点を含む）である。
【０１３６】
関連する態様では、抽出物の分離は、残りの微粉化胎盤成分が依然として有意な量の成長因子を含むように行われる。
【０１３７】
更なる態様では、組成物は微粉化羊膜を含む。別の態様では、組成物は、微粉化羊膜及び微粉化中間組織層を含む。別の態様では、組成物は、微粉化羊膜及び微粉化絨毛膜を含む。別の態様では、組成物は、羊膜、絨毛膜、中間層、及びそれらの任意の組み合わせである２つ以上の層を含む、微粉化組織移植片を含む。
【０１３８】
更なる成分
更なる態様では、組成物は骨を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の羊水組成物は、骨、骨片、脱塩骨基質などと組み合わされる。骨は、同種異系、死体由来、動物（好ましくは、哺乳類、例えばブタ、ウシなど）、または自己（組成物を投与される患者由来）を含む、任意の供給源由来であり得る。いくつかの実施形態では、骨は合成骨である。骨を含む組成物は、例えば、骨移植、歯科インプラントなどに使用することができる。
【０１３９】
製剤
いくつかの態様では、組成物は注射可能である。他の態様では、組成物は局所用組成物である。更に他の実施形態では、組成物は、液体、ゲル、またはペーストである。いくつかの実施形態では、組成物は、噴霧可能な組成物であり、例えばネブライザーによって用いられる。
【０１４０】
局所投与のための製剤には、エマルション、クリーム、水溶液、油、軟膏、パテ、ペースト、ゲル、ローション、乳液、及び懸濁液を挙げることができる。
【０１４１】
組成物はまた、そのような組成物中に典型的に存在する追加の成分を含むことができる。一態様では、局所組成物には、脂肪、ワックス、真珠光沢性ワックス、増稠剤、増粘剤、過脂肪剤、安定剤、ポリマー、シリコーン化合物、レシチン、リン脂質、生物起源活性成分、脱臭剤、抗菌剤、制汗剤、膨潤剤、防虫剤、ヒドロトロープ、可溶化剤、防腐剤、香油、及び染料を挙げることができる。これらの成分のそれぞれの例は、これらの成分に関して参照により組み込まれる米国特許第８，０６７，０４４号に開示されている。
【０１４２】
一実施形態では、組成物は、０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の羊水または羊水成分を含む、０．００１％〜１００％の羊水または羊水成分を含む。実施形態では、組成物は、組成物の０．０１％〜９５％、０．１％〜９０％、１％〜８５％、５％〜８０％、１０％〜７５％、１５％〜７０％、２０％〜６５％、２５％〜６０％、３０％〜５５％、３５％〜５０％、または４０％〜４５％の羊水または羊水成分を含む。
【０１４３】
一態様では、組成物は、１つ以上の界面活性剤を含み得る。存在し得る界面活性剤（または界面活性物質）は、アニオン性、非イオン性、カチオン性、及び／または両性界面活性剤である。アニオン性界面活性剤の典型的な例には、石鹸、アルキルベンゼンスルホネート、アルカンスルホネート、オレフィンスルホネート、アルキルエーテルスルホネート、グリセロールエーテルスルホネート、アルファ−メチルエステルスルホネート、スルホ脂肪酸、アルキルサルフェート、脂肪アルコールエーテルサルフェート、グリセロールエーテルサルフェート、脂肪酸エーテルサルフェート、ヒドロキシ混合エーテルサルフェート、モノグリセリド（エーテル）サルフェート、脂肪酸アミド（エーテル）サルフェート、モノ及びジアルキルスルホサクシネート、モノ及びジアルキルスルホサクシナメート（ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｍａｔｅ）、スルホトリグリセリド、アミド石鹸、脂肪酸サルコシネート、脂肪酸タウリド、Ｎ−アシルアミノ酸、例えば、乳酸アシル、酒石酸アシル、グルタミン酸アシル、及びアスパラギン酸アシル、アルキルオリゴグルコシドサルフェ−ト、タンパク質脂肪酸凝縮物（特に小麦ベースの植物性生成物）、ならびにアルキル（エーテル）ホスフェートが挙げられるが、これらに限定されない。非イオン性界面活性剤の例には、脂肪アルコールポリグリコールエーテル、アルキルフェノールポリグリコールエーテル、脂肪酸ポリグリコールエステル、脂肪酸アミドポリグリコールエーテエーテルアミエーテルリコールエーテル、エーテルシル化トリグリセリド、混合エーテルまたは混合ホルマル、任意選択で部分的に酸化したアルケニルオリゴグリコシドまたはグルコロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体、脂肪酸Ｎ−アルキルグルカミド、タンパク質加水分解物（特に小麦ベースの植物性生成物）、ポリオール脂肪酸エステル、糖エステル、ソルビタンエステル、ポリソルベート、及びアミンオキシドが挙げられるが、これらに限定されない。両性または双性イオン界面活性剤の例には、アルキルベタイン、アルキルアミドベタイン、アミノプロピオネート、アミノグリシネート、イミダゾリニウムベタイン、及びスルホベタインが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
一態様では、界面活性剤は、脂肪アルコールポリグリコールエーテル硫酸塩、モノグリセリド硫酸塩、モノ及び／もしくはジアルキルスルホコハク酸塩、脂肪酸イセチオン酸塩、脂肪酸サルコシネート、脂肪酸タウリド、脂肪酸グルタミン酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、エーテルカルボン酸、アルキルオリゴグルコシド、アルキルアミドベタイン、アンホアセタール、ならびに／またはタンパク質脂肪酸凝縮物であり得る。
【０１４５】
両性イオン界面活性剤の例には、ベタイン、例えば、Ｎ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムグリシン酸塩、例えば、ココアルキルジメチルアンモニウムグリシン酸塩、Ｎ−アシルアミノプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムグリシン酸塩、例えば、ココアシルアミノプロピルジメチルアンモニウムグリシン酸塩、及び２−アルキル−３−カルボキシメチル−３−ヒドロキシエチルイミダゾリン（それぞれの場合に８〜１８個の炭素原子をアルキルまたはアシル基に有する）、ならびにココアシルアミノエチルヒドロキシエチル−カルボキシメチルグリシン酸塩が挙げられる。
【０１４６】
一態様では、乳化剤は、以下のものから選択される非イオン性界面活性剤であり得る：２〜３０モルのエチレンオキシド及び／または０〜５モルのプロピレンオキシドを、８〜２２個の炭素原子を有する直鎖脂肪アルコール上、１２〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸上、８〜１５個の炭素原子をアルキル基に有するアルキルフェノール上、及び８〜２２個の炭素原子をアルキルラジカルに有するアルキルアミン上に付加した、付加生成物８〜２２個の炭素原子をアルケニルラジカルに有するアルキル及び／またはアルケニルオリゴグリコシド、ならびにそのエトキシ化類似体；１〜１５モルのエチレンオキシドをヒマシ油及び／または水素化ヒマシ油上に付加した付加生成物；１５〜６０モルのエチレンオキシドをヒマシ油及び／または水素化ヒマシ油上に付加した付加生成物；１２〜２２個の炭素原子を有する、不飽和、直鎖、または飽和、分枝鎖の脂肪酸、及び／または３〜１８個の炭素原子を有するヒドロキシカルボン酸を伴う、グリセロール及び／またはソルビタンの部分エステル、ならびに１〜３０モルのエチレンオキシドとのその付加物；１２〜２２個の炭素原子を有する、飽和及び／または不飽和、直鎖または分枝鎖の脂肪酸、及び／または３〜１８個の炭素原子を有するヒドロキシカルボン酸を伴う、ポリグリセロール（平均的な自己縮合度２〜８）、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、糖アルコール（例えば、ソルビトール）、アルキルグルコシド（例えば、メチルグルコシド、ブチルグリコシド、ラウリルグリコシド）、及びポリグリコシド（例えば、セルロース）の部分エステル、ならびに１〜３０モルのエチレンオキシドとのその付加物；ペンタエリスリトール、脂肪酸、クエン酸、及び脂肪アルコールの混合エステル、ならびに／または６〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸、メチルグルコース及びポリオール、好ましくは、グリセロールもしくはポリグリセロール、モノ、ジ、及びトリアルキルホスフェート、ならびにモノ、ジ、及び／もしくはトリＰＥＧアルキルホスフェートの混合エステル、ならびにその塩；羊毛脂アルコール；ポリシロキサン−ポリアルキル−ポリエーテルコポリマー及び対応する誘導体；ならびにブロックコポリマー、例えば、ジポリヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール−３０。一態様では、乳化剤は、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールである。別の態様では、乳化剤は、分子量が１００Ｄａ〜５０００Ｄａ、２００Ｄａ〜２，５００Ｄａ、３００Ｄａ〜１０００Ｄａ、４００Ｄａ〜７５０Ｄａ、５５０Ｄａ〜６５０Ｄａ、または約６００Ｄａであるポリエチレングリコールである。
【０１４７】
いくつかの態様では、修飾された羊水及び薬学的に許容される担体は、使用直前に混合される。他の実施形態では、修飾された羊水及び薬学的に許容される担体は、使用の３０分、１時間、２時間、３時間、５時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間以上前に共に混合される。いくつかの実施形態では、組成物は、対象に適用後、固体、半固体、またはゲルになる。
【０１４８】
いくつかの態様では、羊水及び薬学的に許容される担体は、使用直前に混合される。他の実施形態では、羊水及び薬学的に許容される担体は、使用の３０分、１時間、２時間、３時間、５時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間以上前に共に混合される。いくつかの実施形態では、組成物は、対象に適用後、固体、半固体、またはゲルになる。
【０１４９】
一態様では、組成物は、ある量の修飾された羊水の液滴を乾燥させたものと、ある量の薬学的に許容される担体とを含む固体ペレットである。いくつかの実施形態では、固体ペレットは、直径が約１ｍｍ〜約５ｍｍの直径である。
【０１５０】
一態様では、組成物は、金型内で乾燥させた、ある量の修飾された羊水の組成物と、ある量の薬学的に許容される担体とを含む。
【０１５１】
使用方法
本明細書に記載の組成物は、皮膚疾患もしくは障害、肺疾患もしくは障害、胃腸疾患もしくは障害、または創傷の治療もしくは予防を含む多数の医療用途に使用することができる。
【０１５２】
一態様では、修飾された羊水及び／または組成物は、肺疾患または障害を治療または予防するために使用することができる。いくつかの実施形態では、肺疾患または障害は、肺線維症、肺形成不全、呼吸窮迫症候群、気胸、慢性肺疾患、喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、及び肺炎からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水組成物は、肺疾患または障害の部位に投与される。修飾された羊水及び／または羊水組成物は、当業者に周知の任意の送達方法によって肺に送達され得る。修飾された羊水及び／または羊水は、患者の肺にボーラス用量の液体で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水組成物は、定量吸入器または乾燥粉末吸入器によって投与される。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水組成物は、体重非依存的または体重依存的な投与量で投与される。
【０１５３】
好ましい方法では、修飾された羊水及び／または羊水組成物は、ネブライザーによって投与され得る。ネブライザーは、患者がほぼ正常な速度で呼吸している間に、患者の気道に薬物を投与する手段を提供する。これらは、年齢または傷害またはそれ以外の理由で、定量吸入器または乾燥粉末吸入器による薬物の投与に必要とされるより早い速度で吸入することができない患者、及び何らかの理由で定量吸入器の起動を自身の呼吸の吸入と連動させることができない患者に特に好適である。ネブライザー装置は、修飾された羊水及び／または羊水粒子を含む蒸気を創出し、患者は、ネブライザーに取り付けられたマウスピースまたはマスクを介して蒸気を呼吸する。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水組成物は、体重非依存的または体重依存的な投与量で投与される。
【０１５４】
修飾された羊水及び／または羊水組成物の霧状化溶液は、空気中に分散してエアロゾルを形成するものであり、ネブライザーは、肺への吸入に好適な非常に微細な液滴を生成する。ネブライザーは、典型的には、圧縮空気、超音波、または振動メッシュを使用して液滴の霧を創出し、衝突によって霧からより大きな液滴を除去するためのバッフルも有し得る。この目的のために、超音波ネブライザー、ジェットネブライザー、及び呼吸作動ネブライザーなどの様々なネブライザーが利用可能である。使用時には、典型的には、マウスピースまたはマスクが患者に取り付けられ、噴霧された溶液の送達を助ける。
【０１５５】
好ましい態様では、修飾された羊水及び／または羊水の製剤は、送達用であり、患者は、高効率ネブライザー、特に、薬物物質の少なくとも１５％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３５％を患者の肺に送達できるものを使用して治療される。
【０１５６】
本発明の特定の実施形態では、高効率ジェットネブライザー、高効率超音波ネブライザー、または高効率振動メッシュネブライザーを使用して、修飾された羊水及び／または羊水の製剤を送達し、これらのデバイスを使用することで、減少した量の本発明の製剤の使用が可能となり、かつ／またはその使用を促進する。ジェットネブライザーが特に好ましく、一例は、ＰＡＲＩ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ（登録商標）（Ｐａｒｉ  ＵＳＡ，Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ，ＵＳＡ）ネブライザーである。
【０１５７】
一態様では、修飾された羊水及び／または羊水組成物は、胃腸疾患または障害を治療または予防するために使用することができる。いくつかの実施形態では、胃腸疾患または障害は、腸閉塞、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、及び便秘からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水組成物は、胃腸疾患または障害の部位に投与される。修飾された羊水及び／または羊水組成物は、経口、口腔、静脈内、皮下、筋肉内、吸入などを含むが、これらに限定されない、当業者に周知の任意の送達方法によって送達することができる。いくつかの実施形態では、経口送達方法はカプセルである。更なる実施形態では、カプセルは腸溶コーティングを有する。更なる実施形態では、腸溶コーティングは、遅延放出コーティングである。いくつかの実施形態では、腸溶性コーティングは、大腸及び／または小腸において、修飾された羊水及び／または羊水組成物の全てまたは大部分を放出するように設計される。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水組成物は、体重非依存的または体重依存的な投与量で投与される。
【０１５８】
一実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水組成物は粉末の形態である。一実施形態では、粉末は乾燥粉末である。乾燥粉末は、従来の手段（例えば、空気乾燥、低熱を含む熱の適用）及び凍結乾燥または噴霧乾燥による凍結乾燥を含む、当該技術分野で周知の任意の手段によって乾燥され得る。
【０１５９】
一態様では、修飾された羊水及び／または羊水組成物は、創傷を治療または予防するために使用され得る。一態様では、修飾された羊水組成物は、創傷、例えば、損傷または外科処置から生じる創傷に適用され得る。修飾された羊水成分は、創傷治癒の促進、創傷の炎症及び／または感染の減少または防止など、創傷に対する治療を提供する。薬学的に許容される担体は（例えば、組成物の粘度を増加させることにより）、創傷部位において、修飾された羊水及び／または羊水組成物を、創傷の持続的治療のため長期間にわたって保持するか、あるいは局在させる。一態様では、創傷は損傷の結果である。一態様では、創傷は外科処置の結果である。一態様では、創傷は皮膚に開口部を有し、組成物は創傷の部位に投与され、例えば、創傷の内側及び／または開口部に適用される。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水組成物は、体重非依存的または領域依存的な投与量で投与される。
【０１６０】
一態様では、本明細書に記載の修飾された羊水組成物は、創傷治癒の増強または改善に有用である。医師が日常的に診る傷の種類は多様である。急性創傷は、外科的介入、外傷、及び火傷によって引き起こされる。慢性創傷は、本来の健康な個体における治癒と比較して、閉じるのが遅い創傷である。患者を悩ませている慢性創傷種の例には、糖尿病性足部潰瘍、静脈脚潰瘍、圧迫性潰瘍、動脈性下腿潰瘍、及び感染した外科的創傷が挙げられる。
【０１６１】
外傷性創傷を治療する際の医師の目標は、瘢痕化及び感染を最小限に抑えながら、患者が創傷領域における自然な機能を保持できるようにすると同時に、創傷を治癒することである。創傷が感染すると、四肢や生命の喪失につながり得る。ほとんどの場合、医師はこれらの患者を事故なく治癒する。しかしながら、慢性創傷に対処する医師は、主に四肢または生命の喪失につながり得る感染リスクを最小限に抑えるために、可能な限り素早く創傷を閉じることに主に関心を持つ。慢性創傷は、治癒カスケードを悪化または遅延させる併存疾患を有する患者の創傷である。一実施形態では、修飾された羊水組成物は、慢性創傷を有する患者に投与される。他の実施形態では、修飾された羊水組成物は、急性創傷を有する患者に投与される。一態様では、本明細書に記載の修飾された羊水組成物は、炎症を軽減し、治癒を促進し、瘢痕組織形成を減少させるのに役立つ必須の創傷治癒因子、細胞外マトリックスタンパク質、及び炎症メディエーターを送達する組織再生鋳型として機能することができる。この態様では、本明細書に記載の修飾された羊水組成物は、熱傷及び潰瘍、例えば、慢性潰瘍、糖尿病性潰瘍、褥瘡性潰瘍などを含む、陰圧技術に適した創傷の治療に使用される。
【０１６２】
別の態様では、修飾された羊水は、陰圧治療を含むがこれに限定されない従来の治療と併用され、更に、コラーゲン、ヒアルロン酸、ゼラチン、またはこれらの組み合わせなどの生体適合性材料で構成されるマトリックスまたは足場と併用されてもよい。
【０１６３】
別の態様では、本明細書に記載の修飾された羊水組成物は、創傷治癒を強化し、外科的切開の結果としての瘢痕形成を防止するために使用することができる。一態様では、修飾された羊水組成物を開いた切開部に適用した後、切開部を縫合し得る。例えば、修飾された羊水組成物は、組成物（例えば、凍結乾燥形態のもの）を切開部内に振りかけることによって、またはシリンジ、小型ベローズデバイス、もしくは他の関連デバイスを使用して、組成物を切開部に注射することによって、開いた切開部に直接的に適用し得る。修飾された羊水組成物は、外科処置によって大きな切開が生まれる場合に特に有用である。そのような処置の一例は、対象の背中に沿って大幅な切開を必要とする脊柱側弯症の治療を含む。一態様では、修飾された羊水組成物は、瘢痕を最小限に抑えた外科的切開の治癒において有用である。創傷治癒、及び瘢痕形成の防止に関して、本明細書に記載の修飾された羊水組成物は、他の創傷治癒製品と組み合わせて使用することができる。例えば、本明細書に記載の胎盤組織移植片または微粉化胎盤組織のいずれかを、修飾された羊水組成物を適用する前または後に創傷に適用することができる。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水組成物は、体重非依存的または体重依存的な投与量で投与される。
【０１６４】
一態様では、本明細書に記載の組成物は、脊椎上または脊椎付近の瘢痕形成を防止または低減し、硬膜裂傷を封止するのに有用である。
【０１６５】
外科処置に応じて、修飾された羊水組成物は、脊髄硬膜、神経根を含む脊髄の周辺領域、またはこれらの組み合わせに直接適用することができる。椎骨の独特な構造のため、修飾された羊水組成物は、対象において適切な位置に配置され、固定され得る。修飾された羊水組成物はまた、患部への曝露のために脊柱板が除去されている場合、近位及び遠位の障壁被覆を提供することができる。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水組成物は、体重非依存的または体重依存的な投与量で投与される。
【０１６６】
修飾された羊水組成物は、脊椎に関連する様々な外科処置から生じ得る瘢痕形成を防止または低減するのに有用である。修飾された羊水組成物は、首、中背部、または下背部における任意の処置の後に使用することができる。脊髄硬膜は、典型的には、後方経路処置の後に保護されないまま残される。
【０１６７】
他の態様では、修飾された羊水組成物は、前方経路腰椎椎体間癒合術（ＡＬＩＦ）及び経椎間孔腰椎椎体間癒合術（ＴＬＩＦ）などの前方経路処置または改変された前方経路処置の治療または防止に有用である。これらの態様では、修飾された羊水組成物は、椎骨手術部位への更なる保護を、腹膜、より大きな血管、及び腹部筋肉組織からの分離を維持することによって提供する。修飾された羊水組成物は、癒着及び瘢痕化に対する摩擦抵抗低減解剖学的障壁として働く。例えば、修飾された羊水組成物は、瘢痕組織が主要な血管を脊髄に結合するのを防ぐことができる。これは脊髄手術後に一般的な問題であり、この問題に対処するには第２の外科処置が必要とされる。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水組成物は、体重非依存的または体重依存的な投与量で投与される。
【０１６８】
本明細書で教示されるように、修飾された羊水組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて、外科処置後の生殖系における瘢痕組織の量を減少させるパッチとして使用され得る。瘢痕組織は、繊維組織の別の形態であり、生殖能力の問題にも寄与し得る。卵巣または卵管内の瘢痕の量を最低限に抑えることができる能力により、術後の生殖能力及び更には痛みに役立ち得る。別の態様では、修飾された羊水組成物を薬学的に許容される担体と組み合わせて使用して、重度の子宮内膜症治療後に子宮壁を再建し、患者の妊娠能力を高めることができる。更なる態様では、修飾された羊水組成物は、卵巣嚢胞の除去後の抗癒着バリアとして、または膣壁侵食の修復の補助として使用することができる。
【０１６９】
修飾された羊水組成物は、本明細書に記載されている薬学的に許容される担体と組み合わせて、一般的な外科処置において使用することができる。例えば、一般的な外科処置には、腹腔に関する処置が挙げられる。これらには、腸、胃、結腸、肝臓、胆嚢、虫垂、胆管、及び甲状腺が含まれる。処置には、ヘルニア、ポリープ切除術、癌除去、クローン病及び潰瘍性大腸炎の外科処置を挙げることができる。これらの処置は、開腹または腹腔鏡下で行われ得る。他の態様では、修飾された羊水組成物を薬学的に許容される担体と組み合わせて使用して、吻合の閉鎖、吻合のための癒着防止障壁、またはヘルニア修復のための癒着防止障壁を強化することができる。
【０１７０】
一態様では、美容上の傷に対して皮膚を治療するための方法が開示され、本方法は、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、組成物は、美容処置後に皮膚に適用される。一実施形態では、この処置は皺の軽減である。一実施形態では、この処置は瘢痕の軽減である。一実施形態では、この処置は色素沈着の軽減である。一実施形態では、美容処置は、レーザー皮膚表面修復（ラサブレーション（ｌａｓａｂｒａｓｉｏｎ）、レーザー剥離、及びレーザー蒸散）、インテンスパルスライト、マイクロニードリング（皮膚ニードリング）、化学的剥離、またはマイクロダーマブレーションである。一実施形態では、組成物は、瘢痕を軽減するために美容処置後に皮膚に適用される。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水組成物は、体重非依存的または領域依存的な投与量で投与される。
【０１７２】
一態様では、羊水組成物は、皮膚疾患または障害を治療または予防するために使用することができる。いくつかの実施形態では、皮膚疾患または障害は、蕁麻疹、ツタウルシ、発疹、水疱、痔、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、尋常性乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、及び皮膚炎からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、皮膚疾患または障害の部位に投与される。羊水組成物は、局所、経口、口腔、静脈内、皮下、筋肉内、吸入などを含むが、これらに限定されない、当業者に周知の任意の送達方法によって送達することができる。好ましい実施形態では、組成物は局所的に送達される。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水組成物は、体重非依存的、体重依存的、または領域依存的な投与量で投与される。
【０１７３】
別の態様では、本明細書で提供される方法は、従来の治療法と併せて使用することができる。
【０１７４】
一態様では、美容上の傷に対して皮膚を治療するための方法が開示され、本方法は、羊水を含む有効量の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことを含む。
【０１７５】
いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物は、ミスト（例えば、エアロゾル化、噴霧化）を介して投与される。いくつかの実施形態では、ミストは、保育器（例えば、未熟児用保育器）の空気供給部への導入によって、または呼吸供給部（例えば、人工呼吸器、ＣＰＡＰデバイスなど）を介して肺に投与される。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水組成物は、体重非依存的または体重依存的な投与量で投与される。
【０１７６】
いくつかの態様では、組成物はミストを介して未熟児に投与される。妊娠３７週前に生まれた未熟児は、肺が発達していないことがある。羊水を肺に直接投与すること（例えば、ミストとして）は、肺の発達を助長し得る。好ましくは、羊水は、出産が近いドナーからのものであり、出産が近いドナーからの羊水は、正常な胎児の肺発達の天然の調節因子を提供すると考えられる。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水組成物は、体重非依存的または体重依存的な投与量で投与される。
【０１７７】
投薬量
いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または組成物は、連続注入によって投与されてもよい。実施形態では、投与は、１分〜１週間またはそれ以上の期間にわたって継続され得る。他の実施形態では、修飾された羊水及び／または組成物は、例えば、１、２、４、６、８、または１２時間ごと、毎日、隔日、週に３回、または各週、２週、３週に１回、毎月、隔月などの間隔で投与され得る。
【０１７８】
体重非依存的投薬量
いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または組成物は、約０．０１μｇ、０．５μｇ、１μｇ、５μｇ、１０μｇ、１００μｇ、２５０μｇ、５００μｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、及び２０００ｍｇを含むがこれらに限定されない、約０．０１μｇ〜約１０，０００ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または組成物は、０．０１μｇ〜２０００ｍｇ、０．５μｇ〜１０００ｍｇ、１μｇ〜５００ｍｇ、５μｇ〜２５０ｍｇ、１０μｇ〜１００ｍｇ、１００μｇ〜５０ｍｇ、２５０μｇ〜１０ｍｇ、５００μｇ〜５ｍｇ、１ｍｇ〜３ｍｇ、０．５ｍｇ〜１００ｍｇ、及び１ｍｇ〜５０ｍｇの用量範囲で対象に投与される。いくつかの例では、用量を更に上げることができる。本発明は、引用された範囲及び量内のあらゆる部分範囲を包含する。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または組成物は、約０．１μＬ、５μＬ、１０μＬ、１００μｌ、２５０μｌ、５００μｌ、１ｍｌ、３ｍｌ、５ｍｌ、１０ｍｌ、５０ｍｌ、１００ｍｌ、２５０ｍｌ、５００ｍｌ、１０００ｍｌ、及び２０００ｍｌを含むがこれらに限定されない、約０．１μｌ〜約１０，０００ｍｌの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または組成物は、約０．１μｌ〜２０００ｍｌ、５μｌ〜１０００ｍｌ、１０μｌ〜５００ｍｌ、５０μｌ〜２５０ｍｌ、１００μｌ〜１００ｍｌ、５００μｌ〜５０ｍｌ、１ｍｌ〜１０ｍｌ、及び３ｍｌ〜５ｍｌの用量範囲で対象に投与される。いくつかの例では、用量を更に上げることができる。本発明は、引用された範囲及び量内のあらゆる部分範囲を包含する。
【０１８０】
体重に依存する投薬量
いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または組成物は、約０．００１μｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与され、これには、約０．００１μｇ／ｋｇ、０．０１μｇ／ｋｇ、０．０５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、及び２００ｍｇ／ｋｇが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または組成物は、０．０１μｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ、０．０５μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ〜５００μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜２５０μｇ／ｋｇ、及び１０μｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの用量範囲で対象に投与される。いくつかの例では、用量は、２，０００、５，０００、１０，０００、または５０，０００ｍｇ／ｋｇ以上と更に上げることができる。本発明は、引用された範囲及び量内のあらゆる部分範囲を包含する。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または組成物は、０．００１μｌ／ｋｇ、０．０１μｌ／ｋｇ、０．０５μｌ／ｋｇ、０．１μｌ／ｋｇ、０．５μｌ／ｋｇ、１μｌ／ｋｇ、１０μｌ／ｋｇ、２５μｌ／ｋｇ、５０μｌ／ｋｇ、１００μｌ／ｋｇ、２５０μｌ／ｋｇ、５００μｌ／ｋｇ、１ｍｌ／ｋｇ、５ｍｌ／ｋｇ、１０ｍｌ／ｋｇ、２５ｍｌ／ｋｇ、５０ｍｌ／ｋｇ、１００ｍｌ／ｋｇ、及び２００ｍｌ／ｋｇを含むがこれらに限定されない、約０．００１μｌ／ｋｇ〜約１０００ｍｌ／ｋｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び／または組成物は、約０．０１μｌ／ｋｇ〜２００ｍｌ／ｋｇ、０．０５μｌ／ｋｇ〜１００ｍｌ／ｋｇ、０．１μｌ／ｋｇ〜５０ｍｌ／ｋｇ、０．５μｌ／ｋｇ〜２５ｍｌ／ｋｇ、１μｌ／ｋｇ〜１０ｍｌ／ｋｇ、１０μｌ／ｋｇ〜５ｍｌ／ｋｇ、２５μｌ／ｋｇ〜１ｍｌ／ｋｇ、５０μｌ／ｋｇ〜５００μｌ／ｋｇ、及び１００μｌ／ｋｇ〜２５０μｌ／ｋｇの用量範囲で対象に投与される。いくつかの例では、用量は、２，０００、５，０００、１０，０００、または５０，０００ｍｌ／ｋｇ以上と更に上げることができる。本発明は、引用された範囲及び量内のあらゆる部分範囲を包含する。
【０１８２】
領域依存的投薬量
一実施形態では、羊水及び／または組成物は、約０．２〜約１００．０ｍｇ／ｍ２、例えば、約０．６〜約４０．０ｍｇ／ｍ２、約１．０〜約３０．０ｍｇ／ｍ２、または約２．０〜約２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの例では、用量は、例えば、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、または０．００１ｍｇ／ｍ２以下と、更に下げることができる。いくつかの例では、用量は、更に高く、例えば、２００、５００、または１０００ｍｇ／ｍ２以上と、更に上げることができる。本発明は、引用された範囲及び量内のあらゆる部分範囲を包含する。
【０１８３】
一実施形態では、修飾された羊水及び／または組成物は、約０．２〜約１００．０ｍｌ／ｍ２、例えば、０．６〜約４０．０ｍｌ／ｍ２、約１．０〜約３０．０ｍｌ／ｍ２、または約２．０〜約２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの例では、用量は、例えば、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、または０．００１ｍｌ／ｍ２以下と、更に下げることができる。いくつかの例では、用量は、更に高く、例えば、２００、５００、または１０００ｍｌ／ｍ２以上と、更に上げることができる。本発明は、引用された範囲及び量内のあらゆる部分範囲を包含する。
【０１８４】
有効投薬量は、対象の性別、年齢、体重、及び一般的な身体状態、治療の理由となる状態の重症度、投与される特定の化合物または組成物、治療期間、任意の併用治療の性質、投与経路、使用される担体、ならびに当業者の知識及び専門技能の範囲内である同様の因子を含む多くの因子に依存することになる。適宜、任意の個々の症例における治療有効量は、関連するテキスト及び文献を参照して、及び／または日常的な実験を使用して、当業者によって決定され得る（例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２１ｓｔ  ｅｄ．２００５を参照されたい）。
【０１８５】
適用のための装置及び方法
上記のように、いくつかの投与方法では、組成物は、コーティング、パッチ、もしくは包帯として適用されるか、または治療場所の上にまたは中に注入される。組成物はまた、治療場所に噴霧またはブラシ塗布されてもよい。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、修飾された羊水及び薬学的に許容される担体の各々は、液体形態である。各々を別々に貯蔵して、順次適用してもよい。例えば、修飾された羊水及び薬学的に許容される担体組成物の各々は、例えば、図１〜９に示される容器のいずれかなど、別々のボトルまたは他の容器中に貯蔵され得る。図１〜図９に示される容器の各々は、容器分野の当業者には周知である。投与装置は、例えば、図１のように、中に収容されたゲルまたは液体の制御された押出し及び送達のための、注ぎ口が狭くなった搾り出し容器であってもよい。あるいは、投与装置は、図２のように、キャップの内部にアプリケータを格納した容器であってもよい。そのような実施形態では、アプリケータは、例えば、毛を有するブラシ、またはスポンジであってもよい。アプリケータは、キャップが容器に固定されたときに、容器の内部に大きく延出するように、スティックまたは他の延長部の端部に配置され得る。他の実施形態では、投与装置は、アプリケータ先端部が、患者対象に適用される端部である装置の近位端部から延在するボトルであってもよい。アプリケータ先端部は、例えば、それぞれ、図３及び図４に示すように、転がるボールまたはスポンジであってもよい。このようなボトルは、搾り出し可能であってもよい。あるいは、アプリケータがボトルの残りの部分の下に配置されている場合、ボトルは実質的に剛性であり、液体は重力によって適用される。他の実施形態では、容器は、図７に示すように、押圧可能なシリンジを含み得る。このような実施形態では、シリンジが押圧されると、容器内に圧力が生じ、これにより容器内の液体またはゲルが容器ノズルの近位先端部から押し出される。
【０１８７】
更に他の実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水ならびに薬学的に許容される担体組成物のうちの１つ以上は、スプレーボトルを介して対象に投与され得る。様々なスプレーボトルが知られており、ここでは任意の適切なスプレーボトル技術が用いられ得る。例えば、図５及び図６に示すような霧化式噴霧器が使用され得る。霧化式噴霧器では、ノズルが引っ張られるか、または頂部が押圧されることで、ストロー中のばねの圧縮または容器中の他の物体の運動が生じ、それによりストロー中の圧力が降下し得る。圧力降下により、容器からの液体がストローに入り込み、微細な液滴のミストとして容器から排出される速度で前方へ発射される。同様に、図８及び図９にそれぞれ示すような高容量低圧（ＨＶＬＰ）噴霧器またはポンプ式噴霧器を使用してもよい。そのような噴霧器は、空気の取込み（図８のＨＶＬＰ噴霧器）またはポンプの押圧（図９のポンプ式噴霧器）のいずれかによって容器内に圧力を創出することで、液体を、ノズルを通して容器から逃がす。様々な噴霧実施形態では、噴霧の角度を制御するためにファン先端ノズルが使用され得る。例えば、図９に示すように、いくつかの実施形態では、約０度から約１２０度以上の範囲の様々な噴霧角度を達成するように、ノズルを回転させてもよい。
【０１８８】
他の実施形態では、前節で上に記載したように、修飾された羊水及び／または羊水と薬学的に許容される担体との両方から形成された液体またはゲル様製剤を含む複合製剤を創出してもよい。修飾された羊水及び／または羊水と薬学的に許容される担体との両方を単一の組み合わせで含む実施形態では、上記の装置及び図１〜９に示す装置のいずれかなど、任意の好適な適用装置を使用して、製剤を対象に適用し得る。
【０１８９】
上記のように、好ましい実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水と薬学的に許容される担体組成物との同時適用が望ましいが、２つの組成物のいくつかの実施形態は反応性であり、別々に貯蔵する必要がある。そのような実施形態では、二重送達デバイスが使用され得る。二重送達デバイスの非限定的な例を図１０〜図１３に示す。
【０１９０】
具体的には、図１０〜図１１は、二室霧化式噴霧器の２つの例を示す。示すように、ノズルを含む噴霧器の頂部／ヘッド部分は、２つのチャンバに接続されている。修飾された羊水組成物、例えば、上記の液体修飾羊水組成物のいずれかの実施形態が、第１のチャンバ内に提供される。あるいは、羊水組成物、例えば、上記の液体羊水組成物のいずれかの実施形態が、第１のチャンバ内に提供される。薬学的に許容される担体、例えば、上記の薬学的に許容される担体のいずれかの実施形態が、第２のチャンバ内に提供される。いくつかの実施形態では、各チャンバは、例えば図１０に示すように別々のボトルである。他の実施形態では、例えば図１１に示すように、２つの別々の液密チャンバが同じボトル内に設けられる。図１１では、チャンバが並んでいる。他の実施形態では、第１のチャンバは、第２のチャンバ内に配置され、第２のチャンバによって取り囲まれてもよい。
【０１９１】
様々な実施形態では、第１のストローが頂部／ヘッド部から第１のチャンバ内に延出し、第２のストローが頂部／ヘッド部から第２のチャンバ内に延出する。各ストローはばねを含んでもよく、このばねは、噴霧器のハンドルが引っ張られると圧縮して、両方のストロー内で圧力を降下させ、両方のストローに液体を取り込む。図１０に示すように、いくつかの実施形態では、各ストローの一端は、噴霧器の頂部／ヘッド部内に配置された混合リザーバで、またはその中で終結する。このような実施形態では、修飾された羊水及び／または羊水組成物と薬学的に許容される担体とは、混合リザーバ内で接触し、短時間混合された後、エアロゾルスプレーとして単一の共有ノズルから噴出される。図１１に示すように、他の実施形態では、噴霧器からの噴出の前に一切の成分の混合を回避することが有利であり得る。そのような実施形態では、噴霧器に２つのノズルを設けてもよい。第１のノズルは、第１のチャンバと流体連通していてもよく、第２のノズルは、第２のチャンバと流体連通していてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、第１のノズルは、第１のストローに接続する第１のリザーバに接続し、他の実施形態では、第１のストローは第１のノズルに直接接続する。同様に、第２のノズルは、第２のストローに接続する第２のリザーバに接続してもよく、第２のストローは第２のノズルに直接接続してもよい。２つのノズルを有する実施形態では、ノズルは、好ましくは、修飾された羊水及び／または羊水の液滴と薬学的に許容される担体の液滴とが、それらが噴霧器から噴出されるときに混合するように、共に近接して位置付けられる。
【０１９２】
図１２〜１３は、ダブルシリンジの例を示し、これは、微粉化胎盤組織組成物と接着剤またはゲル化剤組成物とを対象に同時に投与するために使用され得る。シリンジの第１のチャンバまたはバイアルに微粉化胎盤組織組成物が提供され、第２のチャンバに接着剤またはゲル化剤組成物が提供される（またはその逆も同様）。第１のチャンバは第１の送達管または針に接続され、第２のチャンバは第２の送達管または針に接続される。アパーチャが各送達管または針の近位先端部に配置される。
【０１９３】
少なくともいくつかの実施形態では、２つのチャンバは並んで配置され、２つの送達管または針は並んで配置される。各チャンバにはプランジャが設けられる。押圧されると、各プランジャは近位に移動し、各チャンバの容積を減少させ、それにより各チャンバの内容物が送達管または針を通って近位アパーチャから放出される。そのような実施形態では、２つのプランジャは、例えば、共通の上面を介して接続されることで、プランジャの同時かつ均等な移動を容易にする。そのような特徴は、微粉化胎盤組織組成物及び接着剤またはゲル化剤組成物の均等な適用を確実にするのに役立ち得る。いくつかの実施形態では、等しい比率が望ましくない場合がある。そのような実施形態では、微粉化胎盤組織組成物対接着剤組成物またはゲル化剤組成物の所望の比率がプランジャの押圧時にシリンジから噴出されるように、チャンバのサイズ及び／または送達チューブもしくは針の直径を変化させてもよい。
【０１９４】
任意選択で、ダブルシリンジのいくつかの実施形態では、液体組成物の適用及び／または混合を容易にするために、アプリケータを送達管または針の近位端部に接続する。例えば、いくつかの実施形態では、ブラシまたはスクレーパを近位端部に配置する（図１２参照）。このような実施形態では、シリンジを押圧することにより、修飾された羊水及び薬学的に許容される担体がアプリケータ上に噴出される。次いで、アプリケータを対象に対してブラシかけするかまたは穏やかに擦り付けて、２つの組成物を適用し、組み合わせることができる。他の実施形態では、アプリケータはコネクタであり、これは、その遠位端部で第１及び第２の送達管または針の近位端部に取り付けられ、その近位端部に単一の内腔を画定する（図１３参照）。そのような実施形態では、組成物の混合は、単一の内腔の近位端部から噴出される前にコネクタ内で行われてもよい。
【実施例】
【０１９５】
以下の実施例は、本開示のある特定の実施形態を更に例解することを意図している。本実施例は、本発明を更に例解するために当業者に提供されるものであり、純粋に例示的なものであり、その範囲を限定することを意図するものではない。
【０１９６】
実施例１
羊水に、まず２段階透析処理を施す。第１に、羊水を３キロダルトン（ｋＤａ）のフィルターに通すことで、低分子量の尿素及び尿酸を除去し、加えて水分を減少させる。第２に、羊水を透析液（通常の生理食塩水）の存在下で再び３ｋＤａの膜に通し、液量を維持しながら、尿素及び尿酸の残りを洗い流す。冷凍保存剤を、最終生成物が透析液と冷凍保存剤とを当量で含むように添加する。したがって、最終生成物は出発液よりも約１．５倍濃縮されている。次いで、生成物をバイアルに等分し（無菌技法を使用する）、凍結させる。
【０１９７】
この除去は、流体中のヒアルロン酸及び他のタンパク質などの良い効果をもたらすと考えられるＡＦの成分に影響を及ぼさないと考えられる。
【０１９８】
実施例２
羊水は、任意選択で凍結乾燥してもよい。流体を凍結乾燥する場合、これは、２段階透析の後で、冷凍保存剤を添加せずに行うことが好ましい。
【０１９９】
２回目の透析の後、得られた流体を−８０℃で凍結させる。その後、液体を真空下で乾燥させる。凍結乾燥した羊水は、室温で貯蔵することができる。
【０２００】
本発明を上記の実施形態に関連して説明してきたが、前述の説明及び実施例は例示を意図しており、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本発明の範囲内の他の態様、利点、及び変更は、本発明が関係する分野の当業者には明らかであろう。
【０２０１】
加えて、本発明の特徴または態様がマーカッシュグループに関して記載されている場合、当業者は、本発明がマーカッシュグループの任意の個々のメンバーまたはサブグループメンバーに関しても記載されることを認識するであろう。
【０２０２】
本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、それぞれが個々に参照により組み込まれる場合と同程度に、その全体が参照により明白に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が支配する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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