(57)【要約】  本開示は、ピリミジン化合物およびその使用、例えばＰ２Ｘプリン作動性受容体に関連する疾患の処置のためのその使用を提供する。ある態様において、本開示は、例えば、内臓器官、心血管および疼痛関連の疾患、症状および障害の処置のために有用なＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３アンタゴニストを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2019508445.tif 000113
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｗは、ＣＨ２、ＮＲ（ここでＲはＨまたはＣ１−３アルキルである）、ＯまたはＳであり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ５であり；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のうちの２つ以下が同時にＮであることができ；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ６であり、ただし、Ｘ１がＣ−Ｒ２であり、Ｘ２がＣ−Ｒ３であり、Ｘ３がＣ−Ｒ４であり、そして、Ｘ４がＣ−Ｒ５であるとき、Ｗは、Ｏまたは−ＣＨ２−でなく；
Ｙは、水素または−ＮＲｄＲｅから選択され、ここでＲｄおよびＲｅのうちの１つは水素であり、他の１つは、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシルアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ５−１２−アリール；Ｃ６−１２−アリールアルキル；Ｃ５−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；またはＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｄは、任意に酸素であり；
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ３−１２−シクロアルケニル；ハロ；Ｃ１−１２−ハロアルキル；およびＣ１−１２−ヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ５−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアラルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆおよび−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆから選択され、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ２−１２−アルコキシアルキルから選択され、そして
各Ｒｇは、独立して水素またはＣ１−１２−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成してもよく；
Ｒ２およびＲ３は一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を包含してもよい５員もしくは６員の環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素；Ｃ１−１２−アルキルから選択され；そして
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ３−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｘ１がＣ−Ｒ２であり、ＷがＳであり、次の式１ａ：
【化２】
2019508445.tif 000114
の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１がＮであり、次の式１ｂ：
【化３】
2019508445.tif 000115
の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１がＣ−Ｒ２であり、Ｘ２がＮであり、次の式１ｃ：
【化４】
2019508445.tif 000116
の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＣ−Ｒ２であり、Ｘ３がＮであり、次の式１ｄ：
【化５】
2019508445.tif 000117
の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１がＣ−Ｒ２であり、Ｘ４がＮであり、次の式１ｅ：
【化６】
2019508445.tif 000118
の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１がＣ−Ｒ２であり、Ｘ２およびＸ３の両方がＮであり、次の式１ｆ：
【化７】
2019508445.tif 000119
の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１がＣ−Ｒ２であり、Ｘ２およびＸ４の両方がＮであり、次の式１ｇ：
【化８】
2019508445.tif 000120
の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１がＣ−Ｒ２であり、Ｘ３およびＸ４の両方がＮであり、次の式１ｈ：
【化９】
2019508445.tif 000121
の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１およびＸ２の両方がＮであり、次の式１ｉ：
【化１０】
2019508445.tif 000122
の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１およびＸ３の両方がＮであり、次の式１ｊ：
【化１１】
2019508445.tif 000123
の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１およびＸ４の両方がＮであり、次の式１ｋ：
【化１２】
2019508445.tif 000124
の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ５がＮであり、次の式１ｌ：
【化１３】
2019508445.tif 000125
の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ５がＣＲ６であり、次の式１ｍ：
【化１４】
2019508445.tif 000126
の化合物を提供し、ただし、Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２がＣＲ３であり、Ｘ３がＣＲ４であり、そしてＸ４がＣＲ５であるとき、Ｗは、Ｏまたは−ＣＨ２−でない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式１のＸ２およびＸ３が各々Ｃ−ＯＭｅであり、次の式１ｎ：
【化１５】
2019508445.tif 000127
の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＷがＯである、請求項１または３〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＷがＳである、請求項１または３〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＷがＣＨ２である、請求項１または３〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＷがＮＲである、請求項１または３〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
式２：
【化１６】
2019508445.tif 000128
の化合物であって、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；またはＣ３−１２−シクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ２−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルもしくはＣ２−１２−アルコキシアルキルであり、そして、各Ｒｇは、独立して、水素もしくはＣ１−１２−アルキルであり；またはＲ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を包含してもよい５員もしくは６員の環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；そして
Ｒｄは、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される、前記化合物。
【請求項２１】
式３：
【化１７】
2019508445.tif 000129
の化合物であって、式中：
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアラルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ２−１２−アルコキシアルキルであり、そして、各Ｒｇは、独立して、水素またはＣ１−１２−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；そして
Ｒｄは、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される、前記化合物。
【請求項２２】
式４：
【化１８】
2019508445.tif 000130
の化合物であって、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；またはＣ３−１２−シクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ２は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ２−１２−アルコキシアルキルであり、そして、各Ｒｇは、独立して、水素またはＣ１−１２−アルキルであり；
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒｄは、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｑは（ＣＲ９）ｘであり、ＡおよびＥのうちの１つは、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１０であり、他の１つは（ＣＲ９）ｘもしくはＮであり、ここで各ｘは、独立して１もしくは２であり；または
ＱはＮであり、ＡおよびＥのうちの１つはＮＲ１０であり、他の１つは（ＣＲ９）ｘであり；
各Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ハロまたはＣ１−１２−アルコキシであり；そして
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２−アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆである、前記化合物。
【請求項２３】
式５：
【化１９】
2019508445.tif 000131
の化合物であって、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；またはＣ３−１２−シクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ４は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ２−１２−アルコキシアルキルであり、そして、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒｄは、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｑは（ＣＲ９）ｘであり、ＡおよびＥのうちの１つは、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１０であり、他の１つは、（ＣＲ９）ｘもしくはＮであり、ここで各ｘは、独立して１もしくは２であり；または
ＱはＮであり、ＡおよびＥのうちの１つはＮＲ１０であり、他の１つは（ＣＲ９；）ｘであり
各Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ハロまたはＣ１−１２−アルコキシであり；そして
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２−アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆである、前記化合物。
【請求項２４】
必要がある対象に有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストまたは両方が介在する疾患を処置する方法。
【請求項２５】
置換されていてもよいアニリンとＲＯＣＳ２Ｋとの反応；
得られたチオエステルと、ブロモ−ピリミジンオキシドとの反応；および
得られた多環式化合物をアミノ化すること、
を含む、請求項１に記載の化合物を作製する方法。
【請求項２６】
置換されていてもよいチオフェノールとＢｒＣＨ２ＣＮおよびＣｓ２ＣＯ３との反応；
得られたチオエーテルへのアミン付加；
得られたアミンからのエナミン形成；および
得られた化合物を環化して式１の化合物を生産すること、
を含む、請求項１に記載の化合物を作製する方法。
【請求項２７】
置換されていてもよいピリジンのハロゲン化；
得られたハロゲン化ピリジンをホウ素化すること；
ボロネートをヒドロキシピリジンに変換すること；
ヒドロキシピリジンと、ＢｒＣＨ２ＣＮおよびＣｓ２ＣＯ３との反応；
得られたニトリルエーテルへのアミン付加；
得られたアミンからのエナミン形成；および
得られた化合物を環化して式１の化合物を生産すること、
を含む、請求項１に記載の化合物を作製する方法。
【請求項２８】
ジメトキシピリジンのハロゲン化；
ハロゲン化ジメトキシピリジンへのＲ１の導入；
得られた化合物をヒドロキシピリジンに変換すること；
ヒドロキシピリジンと、ＢｒＣＨ２ＣＮおよびＣｓ２ＣＯ３との反応；
得られたシアノエーテルへのアミン付加；
得られたアミンからのエナミン形成；および
得られた化合物を環化して式１の化合物を生産すること、
を含む、請求項１に記載の化合物を作製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ピリミジン化合物およびそのバリアント、並びにその使用、例えばＰ２Ｘプリン作動性受容体に関連する疾患の処置のためのその使用に関し、より詳細には、内臓、心血管および疼痛関連の疾患、症状および障害の処置のために使用可能なＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３アンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書中に提供される情報および引用される参考文献は、読者の理解を助けるためにのみ提供され、参考文献または情報のいずれも本発明に対する従来技術であるという容認を構成するものではない。
【０００３】
プリンは、細胞表面のプリン受容体を介して作用し、種々の生理学的および病理学的役割を持つものとされている。ＡＴＰ、およびより少ない程度でアデノシンは、感覚神経終末を刺激することができ、激しい疼痛および刺激ならびに感覚神経放電の著しい増加をもたらす。ＡＴＰ受容体は、分子構造、伝達メカニズムおよび薬理学的特性評価に基づいて、２つの主要なファミリー、Ｐ２Ｙプリン受容体およびＰ２Ｘプリン受容体に分類されている。Ｐ２Ｙプリン受容体はＧタンパク質共役型受容体であり、一方、Ｐ２Ｘプリン受容体はＡＴＰゲートカチオンチャネルのファミリーである。プリン作動性受容体、とりわけＰ２Ｘ受容体は、ホモ多量体またはヘテロ多量体を形成することが知られている。今までに、７つのＰ２Ｘサブユニットに対するｃＤＮＡがクローニングされていて（Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ６およびＰ２Ｘ７）、各々がホモ三量体チャネルを生み出すことが可能であり、いくつかはヘテロ三量体受容体（例えばＰ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４／６およびＰ２Ｘ１／５）を形成することが可能である。マウスおよびヒトゲノムのＰ２Ｘ３受容体サブユニットの構造および染色体マッピングも記載されている。インビトロで、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３受容体サブユニットの共発現は、いくつかの感覚ニューロンにおいて見られる特性を有するＡＴＰゲート電流を生み出すために必要である。
【０００４】
Ｐ２Ｘ３受容体サブユニットは、齧歯類およびヒトの器官および組織を神経支配する一次感覚求心性神経上に見出される。ＡＴＰが中空器官の上皮／内皮細胞から、または筋肉床（ｍｕｓｃｌｅ  ｂｅｄ）から膨張、運動、損傷  感染および炎症の結果として放出され得ることを示唆するデータが存在する。このようにして放出されたＡＴＰは、近くに位置する感覚ニューロンに情報を伝搬する役割を務め得る。Ｐ２Ｘ受容体は、感覚、交感神経、副交感神経、腸間膜および中枢のニューロンを包含する多数のニューロンにおいて研究されている。いくつかの研究は、Ｐ２Ｘプリン作動性受容体が多くの器官系および組織からの求心性神経伝達において役割を果たすこと、ならびにＰ２Ｘ受容体のモジュレーターが機能器官または組織の障害の処置において潜在的に有用であり、一般的な慢性の症候および重大な疾患または症状の徴候を弱めることを示す。
【０００５】
エビデンスはまた、マウスの侵害受容応答における内因性のＡＴＰおよびプリン作動性受容体の役割を示唆する。脊髄の背側角の中の背側根神経節神経末端上にあるＰ２Ｘ３受容体のＡＴＰ誘導性活性化は、侵害受容シグナル伝達に関与する重要な神経伝達物質であるグルタミン酸の放出を刺激することが示されている。Ｐ２Ｘ３受容体は、歯髄の中の侵害受容ニューロン上で同定されている。それゆえに、多くの組織系において苦痛または損傷を受けた細胞から放出されるＡＴＰは、侵害受容性感覚神経終末上のＰ２Ｘ３を含有する受容体を活性化することにより疼痛を導き得る。これは、ヒト水疱ベースモデルにおける、または筋肉床内へのその点滴後の、皮内に適用されたＡＴＰによる疼痛および不快感の誘導の知見と一致する。Ｐ２Ｘアンタゴニストは、多くの動物モデルにおいて鎮痛性であることが示されている。このエビデンスは、Ｐ２Ｘ３を含有するチャネルが高度の侵害受容シグナル伝達を駆動して維持する神経の感作に関与すること、ならびにＰ２Ｘ受容体のモジュレーターが感作の阻害剤として潜在的に有用であり、鎮痛薬、抗掻痒薬、鎮咳薬、および自律神経応答性亢進のための処置としての適用可能性を持ち得ることを示唆する。
【０００６】
疼痛の処置のためのＰ２Ｘ２およびＰ２Ｘ２／３のアンタゴニストの使用は、Ｃａｒｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，１９（６），１６２８−１６３５；ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２００９．０２．００３）により論じられた。一連のジアミノピリミジンの構造活性相関が研究された。これらの化合物の、他のＰ２Ｘプリン受容体と比べたＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３への選択性もまた論じられた。
【０００７】
Ｖａｎｄｅｎｂｅｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１５，５９３（５），１１１３−１１２５；ｄｏｉ：１０／１１１３／ｊｐｈｙｓｉｏｌ．２０１４．２８１０１４）は、味覚伝達におけるＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３チャネルの両方の役割について論じている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃａｒｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，１９（６），１６２８−１６３５；ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２００９．０２．００３
【非特許文献２】Ｖａｎｄｅｎｂｅｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１５，５９３（５），１１１３−１１２５；ｄｏｉ：１０／１１１３／ｊｐｈｙｓｉｏｌ．２０１４．２８１０１４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示の第一の態様において、式１：
【化１】
2019508445.tif 000002
【００１０】
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｗは、ＣＨ２、ＮＲ（ここでＲはＨまたはＣ１−３アルキルである）、ＯまたはＳであり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ５であり；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のうちの２つ以下が同時にＮであり；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ６であり、ただし、Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２がＣＲ３であり、Ｘ３がＣＲ４であり、そしてＸ４がＣＲ５であるとき、Ｗは、Ｏまたは−ＣＨ２−でなく；
Ｙは、水素または−ＮＨＲｄから選択され、ここでＲｄは、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシルアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ５−１２−アリール；Ｃ６−１２−アリールアルキル；Ｃ５−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；またはＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｄは、任意に酸素であり；
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ３−１２−シクロアルケニル；ハロ；Ｃ１−１２−ハロアルキル；またはＣ１−１２−ヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ５−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアラルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆから選択され、ここでｍ、ｎおよびｎ’は各々独立して、０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ２−１２−アルコキシアルキルから選択され、そして
各Ｒｇは、独立して、水素またはＣ１−１２−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成してもよく；
Ｒ２およびＲ３は一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を包含してもよい５員もしくは６員の環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素；Ｃ１−１２−アルキルから選択され；そして
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ３−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；またはＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１１】
本開示のある態様において、式１の化合物は、Ｐ２Ｘ２／３ヘテロ三量体受容体と比較してＰ２Ｘ３ホモ三量体受容体への＞１０倍（１０×）の選択性を持つ。別の態様において、式１の化合物は、Ｐ２Ｘ２／３受容体と比較してＰ２Ｘ３受容体への＞２０×の選択性を持つ。別の態様において、式１の化合物は、Ｐ２Ｘ２／３受容体と比較してＰ２Ｘ３受容体への＞３０×の選択性を持つ。別の態様において、式１の化合物は、Ｐ２Ｘ２／３受容体と比較してＰ２Ｘ３受容体への＞４０×の選択性を持つ。別の態様において、式１の化合物は、Ｐ２Ｘ２／３受容体と比較してＰ２Ｘ３受容体への＞５０×の選択性を持つ。別の態様において、式１の化合物は、Ｐ２Ｘ２／３受容体と比較してＰ２Ｘ３受容体への＞１であるが１０×未満の選択性を持つ。
【００１２】
第二の態様において、本開示は、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストまたは両方が介在する疾患を処置する方法であって、その必要がある対象に、有効量の式１：
【化２】
2019508445.tif 000003
【００１３】
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中：
Ｗは、ＣＨ２、ＮＲ（ここでＲは、ＨまたはＣ１−３アルキルである）、ＯまたはＳであり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ５であり；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のうちの２つ以下が同時にＮであり；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ６であり、ただし、Ｘ１がＣ−Ｒ２であり、Ｘ２がＣ−Ｒ３であり、Ｘ３がＣ−Ｒ４であり、そしてＸ４がＣ−Ｒ５であるとき、Ｗは、Ｏまたは−ＣＨ２−でなく；
Ｙは、水素または−ＮＨＲｄから選択され、ここでＲｄは；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシルアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ５−１２−アリール；Ｃ６−１２−アリールアルキル；Ｃ５−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｄは、任意に酸素であり；
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ３−１２−シクロアルケニル；ハロ；Ｃ１−１２−ハロアルキル；またはＣ１−１２−ヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ５−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアラルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆおよび−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆから選択され、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して、０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ２−１２−アルコキシアルキルから選択され、そして
各Ｒｇは、独立して、水素またはＣ１−１２−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成してもよく；
Ｒ２およびＲ３は一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を包含してもよい５員もしくは６員の環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素；Ｃ１−１２−アルキルから選択され；そして
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ３−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００１４】
本明細書中で考えられる、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニストまたはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストまたは両方のチャネルにおけるアンタゴニストにより合理的に処置される例示的な疾患および症状としては、尿路の障害（別名  尿路疾患）、尿路に関連した病態（別名  尿路病態）、過活動膀胱（別名  排尿筋活動過多または切迫性尿失禁）、出口部閉塞（別名  良性前立腺肥大）、出口部機能不全、骨盤過敏症（ｐｅｌｖｉｃ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、膀胱痛症候群、子宮内膜症、呼吸器症候、呼吸器疾患に関連した咳嗽または咳嗽衝動、喘息、高血圧、心不全、呼吸困難（別名  息切れ）、睡眠時無呼吸、頚動脈小体過緊張および過反射の徴候および症候（例えば息切れおよび疲労など）、対象における交感神経過活動などが挙げられる。加えて、咽頭炎、鼻炎、鼻づまり、過剰咳（ｈｙｐｅｒｔｕｓｓｉｖｉｔｙ）、鼻漏およびくしゃみという感冒および流感の症候を包含する上部気道感染の徴候および症候は、Ｐ２Ｘ３を含有する受容体へのアンタゴニストでの処置の標的とされる症状である。
【００１５】
他の例において、疾患は、疼痛に関連した疾患であり得る。疼痛に関連した疾患は、炎症性疼痛；外科的疼痛；内臓疼痛；歯痛；月経前痛；中枢疼痛；熱傷に起因する疼痛；偏頭痛もしくは群発性頭痛；神経損傷；神経障害；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；がん性疼痛；ウイルス、寄生生物もしくは細菌感染の疼痛；外傷後損傷疼痛；または過敏性腸症候群および炎症性腸疾患に関連した疼痛であり得る。
【００１６】
追加の例において、障害または病態としては、肝細胞癌、耳鳴、偏頭痛、痒み（掻痒）、糖尿病、子宮内膜症および月経困難症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、間欠性跛行、急性および慢性の心不全、メタボリックシンドローム、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および湿疹もしくは皮膚炎の他の形態、結節性痒疹、滑液包炎、腱鞘炎、線維筋痛症、痛風、関節置換、硬化性苔癬、乾癬および乾癬性関節炎、単純疱疹、腎臓結石、胆石、嗅覚障害、味覚異常もしくは口腔灼熱症候群を包含する味覚障害、過食障害、過食、肥満、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、または鎌状赤血球貧血および虚血からの疼痛が挙げられ得る。
【００１７】
本開示はまた、この化合物を含む医薬組成物、この化合物を用いた方法、およびこの化合物を調製する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
用語の定義
特に述べられないかぎり、明細書および特許請求の範囲を包含する本出願において用いられる次の用語は、本明細書中に与えられる定義を持つ。
【００１９】
なお、明細書および添付の特許請求の範囲において用いられるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その内容が明確に別の指示をしないかぎり、複数の指示対象を包含することに留意が必要である。
【００２０】
「アゴニスト」とは、別の化合物または受容体部位の活性を増強する化合物をいう。
【００２１】
「アンタゴニスト」とは、別の化合物または受容体部位の作用を減少させるまたは妨げる化合物をいう。Ｐ２Ｘ３サブユニットを含有する三量体チャネル型へのアンタゴニストの選択性は、例えば治療的に好ましい医薬の探索において関心が高まっている。これは、処置された患者における望ましい治療成績（例えば、鎮咳薬、降圧薬および抗痛覚過敏薬としての有効性）および望ましくない治療成績（例えば、耐容性イベント、例えば味覚減退、中咽頭の感覚異常など）を伴う異なる三量体の遮断の潜在的寄与についての理解が、第一世代アンタゴニストでの臨床経験により推し進められて増したためである。
【００２２】
Ｐ２Ｘ３サブユニットのみから形成されるチャネル（ホモマーＰ２Ｘ３またはＰ２Ｘ３．３．３）が、神経堤由来のＤＲＧ感覚ニューロンおよびある種の頭蓋（三叉神経、頸部）神経節から主に発する、刺激性で痛みがあって厄介な（「標的とされる」）病理学的症候、例えば咳嗽などの媒介に関与する侵害受容性感覚線維中に見出されることを示唆する知見に基づき、臨床的実効性（耐容性と比べた有効性のプロファイル）の改善が期待される。対照的に、味覚のＡＴＰ媒介に関与するＰ２Ｘチャネルは、舌および中咽頭の味覚乳頭を神経支配しており、特に膝状体、錐体および結節性頭蓋神経節からのプラコード由来の感覚ニューロンにおいて、これらの細胞内で発現することが見出されたヘテロ三量体Ｐ２Ｘ２／３（すなわち、Ｐ２Ｘ２．３．３およびＰ２Ｘ２．２．３）チャネルとして形成される。
【００２３】
したがって、Ｐ２Ｘ２／３ヘテロ三量体と比較してＰ２Ｘ３ホモ三量体における効力（ｐＩＣ５０）が増加したアンタゴニストは、曝露が味覚撹乱を導入して耐容性および患者コンプライアンスの問題を生じるに及ぶ前に、侵害受容器の感作ならびに疼痛、切迫感、刺激、呼吸困難、疲労および自律神経過反射の症候のより大きな軽減を達成する。
【００２４】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、１から１２個の炭素原子を持つ、一価の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素部分を意味する。
【００２５】
「低級アルキル」とは、１から６個の炭素原子のアルキル基、すなわちＣ３アルキルをいう。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられる。
【００２６】
「アルキレン」は、１から１２個の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖の飽和二価炭化水素ラジカルまたは３から６個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００２７】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する、２から１２個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは３から１２個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素ラジカルを意味する。アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）およびイソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）が挙げられる。
【００２８】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する、２から１２個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは３から１２個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）および２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
【００２９】
「アルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキル部分である。アルコキシ部分の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシなどが挙げられる。
【００３０】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒａはアルキルであり、Ｒｂはアルキレンである。例示的なアルコキシアルキル基としては、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシ−プロピルおよび１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが挙げられる。
【００３１】
「アルコキシアルコキシアルクル（ａｌｋｏｘｙａｌｋｏｘｙａｌｋｌ）」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｒ’−Ｏ−Ｒ’’の基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、ＲおよびＲ’は各々アルキレンであり、Ｒ’’はアルキルである。
【００３２】
「アルキルカルボニルオキシアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルキルである。
【００３３】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ’’はアルキルである。
【００３４】
「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’は−ＳＯ２−であり、Ｒ’’はアルキルである。
【００３５】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’−Ｒ’’‘の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’はアルキルであり、Ｒ’’は−ＳＯ２−であり、Ｒ’’‘はアルキルである。
【００３６】
「アルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’はアルキルである。
【００３７】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’はアルキルである。
【００３８】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲの部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキルである。
【００３９】
「アルカリ金属イオン」は、１族金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウムまたはセシウムなどの、好ましくはナトリウムまたはカリウムの一価イオンを意味する。
【００４０】
「アルカリ土類金属イオン」は、２族金属、例えばベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムまたはバリウムなどの、好ましくはマグネシウムまたはカルシウムの二価イオンを意味する。
【００４１】
「アミノ」は、基−ＮＲ’Ｒ’’を意味し、式中、Ｒ’およびＲ’’は各々独立して、水素またはアルキルである。それゆえに、本明細書中で用いられる「アミノ」は、「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」を包含する。
【００４２】
「アルキルアミノアルキル」は、基−Ｒ−ＮＨＲ’を意味し、式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルキルである。アルキルアミノアルキルとしては、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが挙げられる。
【００４３】
「ジアルキルアミノアルキル」は、基−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’’を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’およびＲ’’はアルキルである。ジアルキルアミノアルキルとしては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが挙げられる。
【００４４】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである。「アミノアルキル」としては、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが挙げられる。
【００４５】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ１を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである。
【００４６】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒの部分を意味し、式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は水素またはアルキルである。
【００４７】
「アミノカルボニルオキシアルキル」または「カルバミルアルキル」は、基−Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである。
【００４８】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’を意味し、式中、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、水素またはアルキルである。それゆえに、本明細書中で用いられる「アミノスルホニル」は、「アルキルアミノスルホニル」および「ジアルキルアミノスルホニル」を包含する。
【００４９】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルキニルである。
【００５０】
「アリール」は、単環式、二環式または三環式の芳香環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書中に定義されるように置換されていてもよい。アリール部分の例としては、限定されるものではないが、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾピペラジニル（ｂｅｎｚｏｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルフォリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどが挙げられ、その部分的水素付加誘導体も包含される。
【００５１】
「アリールアルキル」および「アラルキル」は、交換可能に用いられ得て、ラジカル−ＲａＲｂを意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒａはアルキレン基であり、Ｒｂはアリール基であり；例えば、フェニルアルキル、例えばベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどがアリールアルキルの例である。
【００５２】
「アリールスルホニルは、式−ＳＯ２−Ｒの基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアリールである。
【００５３】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒの基を意味し、式中、Ｒは本明細書中に定義されるようにアリールである。
【００５４】
「アラルキルオキシ」または「アリールアルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’の基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアリールである。
【００５５】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるようにＲ’はアルキレンであり、Ｒ’’はシアノまたはニトリルである。
【００５６】
「シクロアルキル」は、単環式または二環式の環からなる一価の飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、１または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで各置換基は、特に指示がないかぎり、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ、その部分不飽和誘導体も包含される。
【００５７】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する単環式または二環式の環からなる一価の不飽和炭素環部分を意味する。シクロアルケニルは、１または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで各置換基は、特に指示がないかぎり、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。シクロアルケニル部分の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられる。
【００５８】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ’’はシクロアルキルである。
【００５９】
「シクロアルキレン」は、単環式または二環式の環からなる二価の飽和炭素環ラジカルを意味する。シクロアルキレンは１または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで各置換基は、特に指示がないかぎり、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。
【００６０】
「シクロアルキルアルキレン」は、式−Ｒ’−Ｒ’’−の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ’’はシクロアルキレンである。
【００６１】
「ヘテロアルキル」は、本明細書中に定義されるアルキルラジカルを意味し、式中、１、２または３個の水素原子は−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここでｎは０から２までの整数である）よりなる群から独立して選択される置換基で置き換えられており、ヘテロアルキルラジカルの付着点は炭素原子を経ると理解され、式中、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；そして、ｎが０であるとき、Ｒｄは水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２であるとき、Ｒｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。代表的な例としては、限定されるものではないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが挙げられる。
【００６２】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１つの芳香環を持つ、５から１２個の環原子の単環式または二環式のラジカルを意味し、ヘテロアリールラジカルの付着点は芳香環上にあると理解される。ヘテロアリール環は、本明細書中に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例としては、限定されるものではないが、置換されていてもよいイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどが挙げられ、その部分的水素付加誘導体が包含される。
【００６３】
ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールである前記基を意味する。
【００６４】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒの基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはヘテロアリールである。
【００６５】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒの基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはヘテロアリールである。
【００６６】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’の基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールである。
【００６７】
「ヘテロシクリルアルコキシは、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルである。
【００６８】
用語「ハロ」、「ハロゲン」および「ハライド」は、交換可能に用いられ得て、置換基フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。いくつかの実施形態において、ハロは、フルオロ置換基を指す。
【００６９】
「ハロアルキル」は、１または複数の水素が同じまたは異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書中に定義されるアルキルを意味する。いくつかの実施形態において、ハロアルキルはフルオロアルキルであり；いくつかの実施形態において、ハロアルキルはペルフルオロアルキルである。例示的なハロアルキルとしては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などが挙げられる。
【００７０】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはハロアルキル部分である。いくつかの実施形態において、ハロアルコキシはフルオロアルコキシであり；いくつかの実施形態において、ハロアルコキシルはペルフルオロアルコキシである。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００７１】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１つの環原子がＮ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する飽和環を意味する。
【００７２】
「ヘテロシクリル」は、１、２または３または４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選ばれる）を組み込んだ、１から３個の環からなる一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書中に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、限定されるものではないが、置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルフォリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルフォリニル、チアモルフォリニルスルホキシド、チアモルフォリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドルイソキノリニル（ｄｉｈｙｄｒｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００７３】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルである。
【００７４】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはヘテロシクリルである。
【００７５】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルである。
【００７６】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはヒドロキシアルキルである。
【００７７】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’はヒドロキシアルキルである。
【００７８】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ’’の部分を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、Ｒ’’はヒドロキシアルキルである。
【００７９】
「ヒドロキシアルキル」は、１または複数の、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書中に定義されるアルキル部分であって、ただし同じ炭素原子は１つより多くのヒドロキシ基を持たない前記部分を意味する。代表的な例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【００８０】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」または「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨの基を意味し、式中、本明細書中に定義されるように、Ｒはアルキレンである。
【００８１】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」または「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨの基を意味し、式中、各Ｒはアルキレンであり、同じであっても異なってもよい。
【００８２】
「ヒドロキシアルキル」は、１または複数の、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書中に定義されるアルキル部分であって、ただし同じ炭素原子は１つより多くのヒドロキシ基を持たない前記部分を意味する。代表的な例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシル−５−メチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【００８３】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書中に定義されるシクロアルキル部分であって、式中、シクロアルキルラジカルの中の１、２または３個の水素原子はヒドロキシ置換基で置き換えられている前記部分を意味する。代表的な例としては、限定されるものではないが、２−、３−または４−ヒドロキシ−シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００８４】
「尿素」または「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’’Ｒ’’’の基を意味し、式中、Ｒ、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して水素またはアルキルである。
【００８５】
「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’の基を意味し、式中、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して水素またはアルキルである。
【００８６】
「カルボキシ」は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を意味する。
【００８７】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’の基を意味し、式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’は、各々独立して水素またはアルキルである。
【００８８】
「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味する。
【００８９】
「シアノ」は、−ＣＮを意味する。
【００９０】
「フェノキシ」は、少なくとも１つの−ＯＨ基で置換されているフェニル環を意味する。
【００９１】
「アセチル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を意味する。
【００９２】
「Ｃｎ−ｍ−」は、官能基の前の接頭辞として用いられ、式中、「ｎ」および「ｍ」は整数の値（すなわち０、１、２、１２）として列挙され、例えばＣ１−１２−アルキルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。接頭辞は、官能基の中に存在する炭素原子の数または数の範囲を表す。環系の場合、接頭辞は、環原子が炭素原子であるかヘテロ原子であるかにかかわらず、環原子の数または環原子の数の範囲を示す。環部および非環部から構成される官能基の場合（すなわち「アリールアルキル」はアリール部とアルキル部から構成される）、接頭辞は、合計でいくつの炭素原子および環原子が存在するかを示すために用いられる。例えば、アリールアルキルを伴う、「Ｃ７−アリールアルキル」は、「フェニル−ＣＨ２−」を示すために用いられ得る。０個の炭素原子が存在し得るいくつかの官能基の場合、例えばＣ０−アミノスルホニル（すなわち−ＳＯ２−ＮＨ２、潜在的なＲ基の両方を水素として有する）の場合、「０」は炭素原子が存在しないことを示す。
【００９３】
「ペプチド」は、２つまたはそれより多いアミノ酸に由来する、１つの酸のアミノ基とカルボキシル基との組み合わせによるアミドを意味する。「モノペプチド」は単一のアミノ酸を意味し、「ジペプチド」は２つのアミノ酸を含むアミド化合物を意味し、「トリペプチド」は３つのアミノ酸を含むアミド化合物を意味するなどである。「ペプチド」のＣ末端は、エステル官能基を介して別の部分につながれ得る。
【００９４】
「置換されていてもよい」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」「シクロヘキシル」または「ヘテロシクリル」との関連において用いられるとき、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここでＲは水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ〜ＣＯＯＲ（ここでｎは０から５までの整数であり、Ｒ’およびＲ’’は独立して水素またはアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）または−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここでｎは０から５までの整数であり、Ｒ’およびＲ’’は独立して水素またはアルキルであり、ＲａおよびＲは互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から選択される１から４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基で独立して置換されていてもよいアリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロヘキシルまたはヘテロシクリルを意味する。
【００９５】
「脱離基」は、合成有機化学において慣用的にこれに関連した意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換可能な原子または基を意味する。脱離基の例としては、限定されるものではないが、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、およびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられる。
【００９６】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用としては、限定されるものではないが、本明細書中に定義されるようなアゴニスト、アンタゴニストなどが挙げられる。
【００９７】
「任意に」または「任意で」は、その後に続いて記載されるイベントまたは状況が起こってもよいが起こる必要はないこと、およびその記載がイベントまたは状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを包含することを意味する。
【００９８】
「疾患」および「病態」は、任意の疾患、症状、症候、障害または適応症を意味する。
【００９９】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それと関連して記載されている反応条件下で溶媒が不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、メチレンクロリドまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。逆に指定されないかぎり、本開示の反応中で用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
【０１００】
「薬学的に許容される」は、一般に安全、非毒性で、生物学的にもその他の点でも望ましくないものでない医薬組成物の調製において有用であるものを意味し、獣医学、並びにヒト医薬使用のために許容されるものを包含する。
【０１０１】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書中に定義されるように薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。かかる塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと共に形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、２−ナフタレン−スルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などと共に形成される酸付加塩；または親化合物中に存在する酸性プロトンのいずれかが金属イオンにより、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置き換えられたときに形成される塩；または有機もしくは無機の塩基との配位体が挙げられる。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。
【０１０２】
好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛およびマグネシウムから形成される塩である。
【０１０３】
薬学的に許容される塩への全ての言及は、同じ酸付加塩の、本明細書中に定義される溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）を包含すると理解されるものである。
【０１０４】
用語「プロドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）」および「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、本明細書中で交換可能に用いられ得て、かかるプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたとき、式Ｉによる活性のある親薬剤をインビボで放出する任意の化合物をいう。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾（類）がインビボで切断されることで親化合物を放出し得るように、式Ｉの化合物中に存在する１または複数の官能基（類）を修飾することにより調製される。プロドラッグは、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、インビボで切断されることでそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を再生し得る任意の基に結合した式Ｉの化合物を包含する。プロドラッグの例としては、限定されるものではないが、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えばＮ−アセチル）  Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、式Ｉの化合物中のケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどが挙げられるものであり、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，’’Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ’’ｐ１−９２，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）などを参照されたい。
【０１０５】
「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」または「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」は、合成化学において慣用的にこれに関連した意味で別の保護されていない反応部位において化学反応を選択的に行うことができるように、多官能基化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本開示のある種のプロセスは、反応物中に存在する反応性の窒素および／または酸素原子をブロックするための保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」および「窒素保護基」は、本明細書中で交換可能に用いられ、合成手順の間に望ましくない反応から窒素原子を保護することが意図される有機の基を指す。例示的な窒素保護基としては、限定されるものではないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが挙げられる。当業者は、除去の容易さおよびその後の反応に耐える能力のために基をどのように選択するかを知るものである。
【０１０６】
「溶媒和物」は、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、固定モル比の溶媒分子を結晶固体状態で捕捉し、それゆえに溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物はアルコレートである。水和物は、１または複数の水分子と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質のうちの１つとの組み合わせにより形成され、かかる組み合わせは、１または複数の水和物を形成することが可能である。
【０１０７】
「対象」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、哺乳綱の任意のメンバーを意味し、限定されるものではないが、ヒト；非ヒト霊長類、例えばチンパンジーならびに他の類人猿およびサルの種；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタなど；飼育動物、例えばウサギ、イヌおよびネコなど；齧歯類を包含する実験動物、例えばラット、マウスおよびモルモットなどが挙げられる。非哺乳動物の例としては、限定されるものではないが、鳥類などが挙げられる。用語「対象」は、特定の年齢または性別を示すものではない。
【０１０８】
「尿路の障害」または「尿路疾患」は、「尿路の症候」と交換可能に用いられ、尿路中の病変を意味する。尿路障害の例としては、限定されるものではないが、尿失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、出口部閉塞、頻尿（ｕｒｉｎａｒｙ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）、夜間多尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、切迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、突発性膀胱過敏症などが挙げられる。
【０１０９】
「尿路に関連した病態」または「尿路病態」または「尿路疾患」は、「尿路の症候」と交換可能に用いられ、尿路中の病変、または蓄尿もしくは排尿の乱れを引き起こす膀胱平滑筋もしくはその神経支配の機能障害を意味する。尿路の症候としては、限定されるものではないが、過活動膀胱（排尿筋活動過多としても知られる）、出口部閉塞、出口部機能不全および骨盤過敏症が挙げられる。
【０１１０】
「過活動膀胱」または「排尿筋活動過多」としては、限定されるものではないが、切迫、頻発、膀胱容量の変化、尿失禁、低排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋の痙縮、排尿筋過反射（神経因性膀胱；協調障害）、排尿筋不安定などとして症候的に顕在化する変化が挙げられる。
【０１１１】
「出口部閉塞」としては、限定されるものではないが、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄疾患、腫瘍、低流量、排尿開始困難、切迫、恥骨上痛などが挙げられる。
【０１１２】
「出口部機能不全」としては、限定されるものではないが、尿道過可動、固有括約筋不全、混合型尿失禁、腹圧性尿失禁などが挙げられる。
【０１１３】
「骨盤過敏症」としては、限定されるものではないが、骨盤痛、間質性（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛（ｖｕｌｖａｄｙｎｉａ）、尿道炎、睾丸痛、過活動膀胱などが挙げられる。
【０１１４】
「咳嗽」としては、急性、亜急性および慢性の咳嗽、処置抵抗性咳嗽、特発性慢性咳嗽、ウイルス後咳嗽、医原性咳嗽、後鼻漏に関連した咳嗽、上部気道感染に関連した咳嗽、喘息および／またはＣＯＰＤ、間質性疾患に関連した咳嗽、胃食道逆流（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｒｅｆｊｕｘ）疾患（ＧＥＲＤ）に関連した咳嗽、喫煙またはある形態の気管支炎に関連した咳嗽、ニューロン性過敏症に潜在する急性、亜急性または慢性の咳嗽などが挙げられる。
【０１１５】
本明細書中で用いられる用語「高血圧」とは、当該技術分野で周知の、哺乳動物において血圧が慢性的に上昇している症状または疾患をいう。ある実施形態において、高血圧は、対象の安静時の収縮期血圧が約１２０ｍｍＨｇより高く、および／または拡張期圧が約８０ｍｍＨｇより高い症状を指し得る。ある実施形態において、高血圧は、対象の安静時の収縮期血圧が約１１５ｍｍＨｇより高く；もしくは約１２０ｍｍＨｇより高く；もしくは約１２５ｍｍＨｇより高く；もしくは約１３０ｍｍＨｇより高く；もしくは約１３５ｍｍＨｇより高く；もしくは約１４０ｍｍＨｇより高く；もしくは約１４５ｍｍＨｇより高く；もしくは約１５０ｍｍＨｇより高く；もしくは約１５５より高く；もしくは約１６０より高く；もしくは約１６５より高く；もしくは約１７０より高くおよび／または安静時の拡張期圧が約７５ｍｍＨｇより高く；もしくは約８０ｍｍＨｇより高く；もしくは約８５ｍｍＨｇより高く；もしくは約９０ｍｍＨｇより高く；もしくは約９５ｍｍＨｇより高く；もしくは約１００ｍｍＨｇより高く；もしくは約１０５ｍｍＨｇより高く；もしくは約１１０ｍｍＨｇより高い。いくつかの実施形態において、高血圧は、一次性高血圧または二次性高血圧であり得る。いくつかの実施形態において、高血圧は、利尿薬を包含する２または３つの降圧薬の使用にもかかわらず持続性である高血圧（安静時外来血圧＞１４０／９０［ＳＢＰ／ＤＢＰ］）として定義される慢性の処置抵抗性高血圧であり得て、並びに現在のところ好ましい降圧薬を耐容することができない患者における、または承認薬でＢＰ制御の推奨レベルを達成することができない患者における高血圧であり得る。対象における高血圧の診断は、様々な実施形態において、特定の権限の中でかかる診断を行う資格を持つ個人により実施され得る。
【０１１６】
本明細書中で用いられる用語「心不全」とは、当該技術分野で周知の、心臓が身体のニーズを支えるのに十分な血流を維持することができないことに関連した症状または疾患をいう。心不全の診断は、ある実施形態において、心不全に特徴的な心エコー結果に基づくものであり得る。いくつかの実施形態において、心不全は、しばしばうっ血性心不全とも呼ばれる症状を指し得る。いくつかの実施形態において、心不全は、駆出率低下に起因する心不全（ＨＦＲＥＦ）または左心室収縮不全に起因する心不全とも呼ばれる収縮期心不全を指し得る。いくつかの実施形態において、心不全は、拡張期心不全または正常な駆出率の心不全（ＨＦＮＥＦ）としても知られる、駆出率が保たれた心不全（ＨＦＰＥＦ）を指し得る。いくつかの実施形態において、心不全は慢性心不全であり得て、他の実施形態において、心不全は急性心不全であり得る。対象における心不全の診断は、様々な実施形態において、特定の権限の中でかかる診断を行う資格を持つ個人により実施され得る。
【０１１７】
本明細書中で用いられる用語「呼吸困難」とは、当該技術分野で周知の、対象が呼吸障害に関連した感情または感覚を経験する症状または疾患をいう。いくつかの実施形態において、呼吸困難は、Ａｍｅｒｉｃａ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙの呼吸困難の定義と一致した症状、すなわち「様々な強度の質的に異なる感覚からなる、呼吸の不快感という主観的経験（ａ  ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｂｒｅａｔｈｉｎｇ  ｄｉｓｃｏｍｆｏｒｔ  ｔｈａｔ  ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ  ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅｌｙ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎｓ  ｔｈａｔ  ｖａｒｙ  ｉｎ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）」を指し得る。いくつかの実施形態において、呼吸困難は、不適切な呼吸の感覚、不快な呼吸の自覚および／または息切れを指し得る。対象における呼吸困難の診断は、様々な実施形態において、特定の権限の中でかかる診断を行う資格を持つ個人により実施され得る。
【０１１８】
本明細書中で用いられる用語「睡眠時無呼吸」とは、当該技術分野で周知の、睡眠中の呼吸の中断（例えば、呼吸の休止または浅いもしくは頻度の少ない呼吸の事実、虚血／低酸素血を伴うもの）を特徴とする症状または疾患をいう。いくつかの態様において、睡眠時無呼吸は、中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸または混合型睡眠時無呼吸である。いくつかの実施形態において、睡眠時無呼吸は、睡眠１時間あたり約５回より多い無呼吸イベント；または睡眠１時間あたり約１０回より多い無呼吸イベント；または睡眠１時間あたり約１５回より多い無呼吸イベント；または睡眠１時間あたり約２０回より多い無呼吸イベント、または睡眠１時間あたり約２５回より多い無呼吸イベント、または睡眠１時間あたり約３０回より多い無呼吸睡眠イベント；または睡眠１時間あたり約３５回より多い無呼吸睡眠イベントを特徴とし得る。対象における呼吸困難の診断は、様々な実施形態において、特定の権限の中でかかる診断を行う資格を持つ個人により実施され得る。
【０１１９】
本明細書中で用いられる用語「頚動脈小体」とは、頸動脈の分岐部（ｆｏｒｋ）（分岐（ｂｉｆｕｒｃａｔｉｏｎ））の近くに位置する、化学受容器および支持細胞の小集団をいう。頚動脈小体は、当該技術分野において頸動脈小体（ｃａｒｏｔｉｄ  ｇｌｏｍｕｓ）または頸動脈小体（ｇｌｏｍｕｓ  ｃａｒｏｔｉｃｕｍ）とも呼ばれる。本明細書中で用いられる用語「頚動脈小体の緊張を変化させること」または活性は、動脈化学の調節不全レベルに応答して過剰に放電されている（過反射の）頸動脈洞神経化学受容器求心性神経の興奮レベルを調節すること、並びに化学的調節不全（過緊張（ｈｙｐｅｒｔｏｎｏｉｃｉｔｙ））の非存在下で起こることがある、かかる神経線維の異常な自発性放電を弱めることを意味する。
【０１２０】
「治療的有効量」は、病態を処置するために対象に投与されたときに、病態のためのかかる処置を実行するのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、処置される病態、処置される重症度または疾患、対象の年齢および相対的健康状態、投与の経路および形態、担当する医学または獣医学の専門家の判断ならびに他の要因に応じて変わる。
【０１２１】
変数に言及するときの用語「上で定義されるもの」および「本明細書中で定義されるもの」は、変数の広い定義を、並びにもしあるならば好ましい、より好ましいおよび最も好ましい定義を参照により組み込む。
【０１２２】
病態を「処置すること」または病態の「処置」は、以下を包含する：
（ｉ）病態を防ぐこと、すなわち、病態に暴露またはかかりやすくされた可能性があるが、病態の症候をまだ経験していないまたは呈していない対象において、病態の臨床症候が発達しないようにすること
（ｉｉ）病態を抑制すること、すなわち、病態もしくはその臨床症候の発達を阻止すること、または
（ｉｉｉ）病態を緩和すること、すなわち、病態もしくはその臨床症候の一時的または持続性の退縮を引き起こすこと。
【０１２３】
化学反応に言及するときの用語「処理すること」、「接触させること」および「反応させること」は、指示されたおよび／または所望の生成物を生産するために、２またはそれより多い試薬を適切な条件下で加えるまたは混ぜ合わせることを意味する。指示されたおよび／または所望の生成物を生産する反応は必ずしも最初に加えられた２つの試薬の組み合わせから直接生じるものではなく、すなわち、指示されたおよび／または所望の生成物の形成を最終的に導く、混合物中で生産される１または複数の中間体があり得ることが理解されるものである。
【０１２４】
本明細書中で構造中の炭素、酸素、硫黄または窒素原子上に出現する任意の開放結合価は、水素原子の存在を示す。
【０１２５】
本明細書中で特定される全ての特許および刊行物は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
【０１２６】
ある実施形態において、式１中のＸ１はＣ−Ｒ２であり、ＷはＳであり、次の式１ａ：
【化３】
2019508445.tif 000004
【０１２７】
の化合物を提供する。
【０１２８】
ある実施形態において、式１中のＸ１はＮであり、次の式１ｂ：
【化４】
2019508445.tif 000005
【０１２９】
の化合物を提供する。式１ｂのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｂのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｂのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｂのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
【０１３０】
ある実施形態において、式１中のＸ１はＣ−Ｒ２であり、Ｘ２はＮであり、次の式１ｃ：
【化５】
2019508445.tif 000006
【０１３１】
の化合物を提供する。式１ｃのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｃのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｃのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｃのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
【０１３２】
ある実施形態において、式１中のＸ１はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＮであり、次の式１ｄ：
【化６】
2019508445.tif 000007
【０１３３】
の化合物を提供する。式１ｄのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｄのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｄのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｄのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
【０１３４】
ある実施形態において、式１中のＸ１はＣ−Ｒ２であり、Ｘ４はＮであり、次の式１ｅ：
【化７】
2019508445.tif 000008
【０１３５】
の化合物を提供する。式１ｅのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｅのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｅのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｅのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
【０１３６】
ある実施形態において、式１中のＸ１はＣ−Ｒ２であり、Ｘ２およびＸ３の両方はＮであり、次の式１ｆ：
【化８】
2019508445.tif 000009
【０１３７】
の化合物を提供する。式１ｆのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｆのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｆのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｆのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
【０１３８】
ある実施形態において、式１中のＸ１はＣ−Ｒ２であり、Ｘ２およびＸ４の両方はＮであり、次の式１ｇ：
【化９】
2019508445.tif 000010
【０１３９】
の化合物を提供する。式１ｇのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｇのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｇのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｇのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
【０１４０】
ある実施形態において、式１中のＸ１はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３およびＸ４の両方はＮであり、次の式１ｈ：
【化１０】
2019508445.tif 000011
【０１４１】
の化合物を提供する。式１ｈのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｈのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｈのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｈのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
【０１４２】
ある実施形態において、式ＩのＸ１およびＸ２の両方はＮであり、次の式１ｉ：
【化１１】
2019508445.tif 000012
【０１４３】
の化合物を提供する。式１ｉのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｉのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｉのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｉのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
【０１４４】
ある実施形態において、式ＩのＸ１およびＸ３の両方はＮであり、次の式１ｊ：
【化１２】
2019508445.tif 000013
【０１４５】
の化合物を提供する。式１ｊのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｊのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｊのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｊのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
【０１４６】
ある実施形態において、式ＩのＸ１およびＸ４の両方はＮであり、次の式１ｋ：
【化１３】
2019508445.tif 000014
【０１４７】
の化合物を提供する。式１ｋのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｋのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｋのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｋのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
【０１４８】
ある実施形態において、式ＩのＸ５はＮであり、次の式１ｌ：
【化１４】
2019508445.tif 000015
【０１４９】
の化合物を提供する。式１ｌのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｌのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｌのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｌのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
【０１５０】
ある実施形態において、式ＩのＸ５はＣ−Ｒ６であり、次の式１ｍ：
【化１５】
2019508445.tif 000016
【０１５１】
の化合物を提供する。式１ｍのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｍのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｍのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｍのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。式１ｍのある実施形態において、Ｘ１がＣ−Ｒ２であり、Ｘ２がＣ−Ｒ３であり、Ｘ３がＣ−Ｒ４であり、そして、Ｘ４がＣ−Ｒ５であるとき、Ｗは、Ｏまたは−ＣＨ２−でない。
【０１５２】
ある実施形態において、式ＩのＸ２およびＸ３は各々Ｃ−ＯＭｅであり、次の式１ｎ：
【化１６】
2019508445.tif 000017
【０１５３】
の化合物を提供する。式１ｎのいくつかの実施形態において、ＷはＯである。式１ｎのいくつかの実施形態において、ＷはＳである。式１ｎのいくつかの実施形態において、ＷはＣＨ２である。式１ｎのいくつかの実施形態において、ＷはＮＲである。
【０１５４】
式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ５およびＲ６は水素である。
【０１５５】
式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ６は水素またはメチルである。
【０１５６】
式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ２は水素である。
【０１５７】
式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｄは存在しない。
【０１５８】
式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニルおよびＣ３−１２−シクロアルキルから選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニルおよびイソプロピルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルである。
【０１５９】
式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
【０１６０】
式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−１２−ハロアルキルから選択される。
【０１６１】
式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｙは−ＮＨＲｄである。式１のこれらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒｄは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−１２−ハロアルキルから選択される。
【０１６２】
式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＣ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、Ｃ５−１２−ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−ハロ−アルコキシまたはＣ１−１２−アルキルスルホニルである。
【０１６３】
式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−ハロアルコキシまたはヒドロキシである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、メトキシ、フルオロまたはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ３はメトキシである。ある実施形態において、Ｒ３はヒドロキシである。
【０１６４】
式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−アルキルスルホニルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２またはテトラゾリルである。具体的な実施形態において、Ｒ４はメトキシであり得て、一方、他の実施形態において、Ｒ４はヨードであり得る。
【０１６５】
式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ７、ＲｄおよびＲｅは水素である。
【０１６６】
式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成し得る。多くのかかる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって：１個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピラゾールもしくはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちオキサゾールもしくはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチアゾールもしくはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちフラニル環；または１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチオフェニル環を形成し得る。
【０１６７】
式１−１ｎのうちのいずれか１つのある実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成し得る。多くのかかる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって：１個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピラゾールもしくはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちオキサゾールもしくはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチアゾールもしくはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちフラニル環；または１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチオフェニル環を形成し得る。
【０１６８】
本開示のいくつかの実施形態において、化合物は、式２：
【化１７】
2019508445.tif 000018
【０１６９】
のものであり得て、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；またはＣ３−１２−シクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ２−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルもしくはＣ２−１２−アルコキシアルキルであり、そして、各Ｒｇは、独立して、水素もしくはＣ１−１２−アルキルであり；またはＲ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を包含してもよい５員もしくは６員の環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；そして
Ｒｄは、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
【０１７０】
式２のある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニルおよびＣ３−１２−シクロアルキルから選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニルおよびイソプロピルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルである。
【０１７１】
式２のある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
【０１７２】
式２のある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−１２−ハロアルキルから選択される。
【０１７３】
式２のある実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。さらなる実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−１２−ハロアルキルから選択される。
【０１７４】
式１のある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、Ｃ５−１２−ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−ハロ−アルコキシまたはＣ１−１２−アルキルスルホニルである。
【０１７５】
式１のある実施形態において、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−ハロアルコキシまたはヒドロキシである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、メトキシ、フルオロまたはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ３はメトキシである。ある実施形態において、Ｒ３はヒドロキシである。
【０１７６】
式１のある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−アルキルスルホニルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２またはテトラゾリルである。具体的な実施形態において、Ｒ４はメトキシであり得て、一方、他の実施形態において、Ｒ４はヨードであり得る。
【０１７７】
式２のある実施形態において、Ｒ７、ＲｄおよびＲｅは水素である。
【０１７８】
式２のある実施形態において、Ｒ４はＣ５−１２−ヘテロアリールである。ヘテロアリールは、ある実施形態において、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニルまたはピロリルであり得る。より詳細には、ヘテロアリールは、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、３−メチルピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、フラン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、オキサゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−チオリル−イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イルまたは２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）であり得る。
【０１７９】
式２のある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成し得る。多くのかかる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって：１個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピラゾールもしくはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちオキサゾールもしくはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチアゾールもしくはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちフラニル環；または１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチオフェニル環を形成し得る。
【０１８０】
式２のさらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニル、Ｃ３−１２−シクロアルキルまたはハロであり、Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、そして、Ｒ４は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−アルキルスルホニル、または、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニルおよびピロリルから選択されるＣ５−１２−ヘテロアリールである。
【０１８１】
式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニル、Ｃ３−１２−シクロアルキルまたはハロであり、Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、そして、Ｒ４は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシまたはＣ１−１２−アルキルスルホニルである。
【０１８２】
式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニル、Ｃ３−１２−シクロアルキルまたはハロであり、Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、そして、Ｒ４は、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニルおよびピロリルから選択されるＣ５−１２−ヘテロアリールである。
【０１８３】
式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニル、Ｃ３−１２−シクロアルキルまたはハロであり、Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、Ｒ４は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシまたはＣ１−１２−アルキルスルホニルであり、Ｒ７は水素であり、そして、Ｒｄは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ１−１２−ハロアルキルである。
【０１８４】
式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニル、Ｃ３−１２−シクロアルキルまたはハロであり、Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、Ｒ４は、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾ−チオフェニル、ピリジニルおよびピロリルから選択されるＣ５−１２−ヘテロアリールであり、Ｒ７は水素であり、そして、Ｒｄは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、アセチル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ１−１２−ハロアルキルである。
【０１８５】
式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ１は、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピルまたはヨードであり、Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、そして、Ｒ４は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−アルキルスルホニルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。
【０１８６】
式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ１は、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピルまたはヨードであり、Ｒ３は、Ｃ１−１２−アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、Ｒ４は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−アルキルスルホニルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールであり、Ｒ７は水素であり、そして、Ｒｄは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ１−１２−ハロアルキルである。
【０１８７】
式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、そして、Ｒ４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２またはテトラゾリルである。
【０１８８】
式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒ４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２またはテトラゾリルであり、Ｒ７は水素であり、そして、Ｒｄは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ１−１２−ハロアルキルである。
【０１８９】
式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、そして、Ｒ４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２またはテトラゾリルである。
【０１９０】
式２の別のさらなる実施形態において、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒ４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２またはテトラゾリルであり、Ｒ７は水素であり、そして、Ｒｄは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ１−１２−ハロアルキルである。
【０１９１】
本開示の他の実施形態において、化合物は、式３：
【化１８】
2019508445.tif 000019
【０１９２】
のものであり得て、式中：
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアラルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ２−１２−アルコキシアルキルであり、そして、各Ｒｇは、独立して水素またはＣ１−１２−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；そして
Ｒｄは、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
【０１９３】
式３のある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
【０１９４】
式３のある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−１２−ハロアルキルから選択される。
【０１９５】
式３のある実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
【０１９６】
式３のある実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−１２−ハロアルキルから選択される。
【０１９７】
式３のある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＣ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、Ｃ５−１２−ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−ハロ−アルコキシまたはＣ１−１２−アルキルスルホニルである。
【０１９８】
式３のある実施形態において、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−ハロアルコキシまたはヒドロキシである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、メトキシ、フルオロまたはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ３はメトキシである。ある実施形態において、Ｒ３はヒドロキシである。
【０１９９】
式３のある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−アルキルスルホニルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２または５−テトラゾリルである。具体的な実施形態において、Ｒ４はメトキシであり得て、一方、他の実施形態において、Ｒ４はヨードであり得る。
【０２００】
式３のある実施形態において、Ｒ７およびＲｄは、水素である。
【０２０１】
式３のある実施形態において、Ｒ４はＣ５−１２−ヘテロアリールである。ヘテロアリールは、ある実施形態において、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニルまたはピロリルであり得る。より詳細には、ヘテロアリールは、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、３−メチルピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、フラン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］−オキサ−ジアゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、オキサゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−チオリル−イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イルまたは２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）であり得る。
【０２０２】
式３のある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成してもよく；これは、式４：
【化１９】
2019508445.tif 000020
【０２０３】
を参照されたく、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；またはＣ３−１２−シクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ２は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ２−１２−アルコキシアルキルであり、そして、各Ｒｇは、独立して水素またはＣ１−１２−アルキルであり；
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒｄは、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｑは、（ＣＲ９）ｘであり、ＡおよびＥのうちの１つはＯ、ＳもしくはＮＲ１０であり、他の１つは、（ＣＲ９）ｘもしくはＮであり、ここで各ｘは独立して１もしくは２であり；または
Ｑは、Ｎであり、ＡおよびＥのうちの１つはＮＲ１０であり、他の１つは（ＣＲ９）ｘであり；
各Ｒ９は、独立して水素、Ｃ１−１２−アルキル、ハロまたはＣ１−１２−アルコキシであり；そして
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２−アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆである。
【０２０４】
多くのかかる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって：１個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員の芳香族、すなわちピラゾールもしくはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちオキサゾールもしくはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチアゾールもしくはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員の芳香族、すなわちフラニル環；または１個の硫黄を有する５員の芳香族、すなわちチオフェニル環を形成し得る。
【０２０５】
追加の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、６員のシクロアルキル、複素環、芳香環もしくは複素芳香環、例えば、１個の窒素を有する複素環もしくは複素芳香族（例えば、テトラヒドロキノリンもしくはキノリン）、２個の窒素を有する６員の複素環もしくは複素芳香族、例えば、テトラヒドロシンノリン／テトラヒドロキナゾリン／テトラヒドロキノキサリンもしくはシンノリン／キナゾリン／キノキサリン環；１個の窒素および１個の酸素を有する６員の複素環、すなわちベンゾキサジン環；１個の窒素および１個の硫黄を有する６員の複素環、すなわちベンゾチアジン環；１個の酸素を有する６員の複素環、すなわちクロマン環；または１個の硫黄を有する６員の複素環、すなわちチオクロマン環を形成し得る。
【０２０６】
式４のある実施形態において、ＡはΝＲ１０であり、ＱおよびＥはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはΝＲ１０であり、ＱおよびＥはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２０７】
式４のある実施形態において、ＥはΝＲ１０であり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＥはΝＲ１０であり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２０８】
式４のある実施形態において、ＱはΝＲ１０であり、ＡおよびＥはＣＲであり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＱはΝＲ１０であり、ＡおよびＥはＣＲであり、そして、ｘ＝２である。
【０２０９】
式４のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ９であり、およびｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ９であり、およびｘ＝２である。
【０２１０】
式４のある実施形態において、ＡはΝであり、ＥはＯであり、ＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはΝであり、ＥはＯであり、ＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２１１】
式４のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２１２】
式４のある実施形態において、ＡはΝであり、ＥはＳであり、ＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはΝであり、ＥはＳであり、ＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２１３】
式４のある実施形態において、ＥはＳであり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＥはＳであり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２１４】
式４のある実施形態において、ＥはＯであり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＥはＯであり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２１５】
式４のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥおよびＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥおよびＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２１６】
式４のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥおよびＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥおよびＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２１７】
式４のある実施形態において、ＡはΝＲ１０であり、ＱはΝであり、ＥはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＡはΝＲ１０であり、ＱはΝであり、ＥはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２１８】
式４のある実施形態において、ＥはΝＲ１０であり、ＱはΝであり、ＡはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式４のある実施形態において、ＥはΝＲ１０であり、ＱはΝであり、ＡはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２１９】
式４のある実施形態において、Ｒ２は水素である。
【０２２０】
式４のある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニルまたはＣ３−１２−シクロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニルまたはイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルである。
【０２２１】
式４のある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
【０２２２】
式４のある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−１２−ハロアルキルから選択される。
【０２２３】
式４のある実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
【０２２４】
式４のある実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−１２−ハロアルキルから選択される。
【０２２５】
式４のある実施形態において、Ｒ７およびＲｄは水素である。
【０２２６】
本開示のいくつかの実施形態において、化合物は、式５：
【化２０】
2019508445.tif 000021
【０２２７】
のものであり得て、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；またはＣ３−１２−シクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ４は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ２−１２−アルコキシアルキルであり、そして、各Ｒｇは、独立して水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒｄは、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｑは（ＣＲ９）ｘであり、ＡおよびＥのうちの１つは、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１０であり、他の１つは（ＣＲ９）ｘもしくはＮであり、ここで各ｘは、独立して１もしくは２であり；または
ＱはΝであり、ＡおよびＥのうちの１つはＮＲ１０であり、他の１つは（ＣＲ９）ｘであり；
各Ｒ９は、独立して水素、Ｃ１−１２−アルキル、ハロまたはＣ１−１２−アルコキシであり；そして、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２−アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆである。
【０２２８】
式５のある実施形態において、ＡはＮＲ１０であり、ＱおよびＥはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＮＲ１０であり、ＱおよびＥはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２２９】
式５のある実施形態において、ＥはＮＲ１０であり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＥはＮＲ１０であり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２３０】
式５のある実施形態において、ＱはＮＲ１０であり、ＡおよびＥはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＱはＮＲ１０であり、ＡおよびＥはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２３１】
式５のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２３２】
式５のある実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＯであり、ＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＯであり、ＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２３３】
式５のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥはΝであり、ＱはＣＲ９であり、およびｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＯであり、ＱはＣＲ９であり、およびｘ＝２である。
【０２３４】
式５のある実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＳであり、ＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＳであり、ＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２３５】
式５のある実施形態において、ＥはＳであり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＥはＳであり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２３６】
式５のある実施形態において、ＥはＯであり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＥはＯであり、ＡおよびＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２３７】
式５のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥおよびＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＳであり、ＥおよびＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２３８】
式５のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥおよびＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＯであり、ＥおよびＱはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２３９】
式５のある実施形態において、ＡはＮＲ１０であり、ＱはΝであり、ＥはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＡはＮＲ１０であり、ＱはΝであり、ＥはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２４０】
式５のある実施形態において、ＥはＮＲ１０であり、ＱはΝであり、ＡはＣＲ９であり、そして、ｘ＝１であり；式５のある実施形態において、ＥはＮＲ１０であり、ＱはΝであり、ＡはＣＲ９であり、そして、ｘ＝２である。
【０２４１】
式５のある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニルまたはＣ３−１２−シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニルまたはイソプロピルである。ある実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルである。
【０２４２】
式５のある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
【０２４３】
式５のある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−１２−ハロアルキルから選択される。
【０２４４】
式５のある実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキ（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
【０２４５】
式５のある実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−１２−ハロアルキルから選択される。
【０２４６】
式５のある実施形態において、Ｒ７およびＲｄは水素である。
【０２４７】
式１のある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルキニル、シアノ、Ｃ０−１２−スルホンアミド、−ＣＯＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−アルキルスルホニルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニルまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ４は、メトキシ、メチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヨード、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２またはテトラゾリルである。具体的な実施形態において、Ｒ４はメトキシであり得て、一方、他の実施形態において、Ｒ４はヨードであり得る。
【０２４８】
式５のある実施形態において、Ｒ４はＣ５−１２−ヘテロアリールである。Ｃ５−１２−ヘテロアリールは、ある実施形態において、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニルまたはピロリルであり得る。より詳細には、ヘテロアリールは、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、３−メチルピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、フラン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］−オキサ−ジアゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、オキサゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−チオリル−イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イルまたは２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）であり得る。
【０２４９】
本開示の実施形態において、Ｒ７またはＲｄのいずれかがＣ３−１２−ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル部分を包含する基である場合、かかるヘテロシクリルまたはヘテロシクリル部分は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニルまたは１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニルであり得る。より好ましくは、かかるヘテロシクリルまたはヘテロシクリル部分は、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラ−ヒドロチオピラン−４−イルまたは１，１−ジオキソトラヒドロチオピラン（ｄｉｏｘｏｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｙｒａｎ）−４−イルであり得る。
【０２５０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｆ、ＲｇまたはＲｈがＣ１−１２−アルキルである場合、または、アルキル部分を含有する場合、かかるアルキルは、好ましくは、低級アルキル、すなわちＣ１−６−アルキルであり、より好ましくはＣ１−４−アルキルである。
【０２５１】
本開示はまた、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストまたは両方を用いることにより疾患または症状を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある対象に式１から５のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む。疾患は、尿生殖器（ｇｅｎｉｔｏｒｕｒｉｎａｒｙ）疾患または尿路疾患であり得る。他の例において、疾患は、疼痛に関連した疾患であり得る。尿路疾患は、膀胱容量の低減；頻尿（ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ）；切迫性尿失禁；腹圧性尿失禁；膀胱過反応；良性前立腺肥大；前立腺炎；排尿筋過反射；頻尿（ｕｒｉｎａｒｙ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）；夜間多尿；尿意切迫；過活動膀胱；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎（ｐｒｏｓｔａｔｉｔｉｔｓ）；骨盤痛症候群；前立腺痛；膀胱炎；または突発性膀胱過敏症であり得る。
【０２５２】
疼痛に関連した疾患は、炎症性疼痛；外科的疼痛；内臓疼痛；歯痛；月経前痛；中枢疼痛；熱傷に起因する疼痛；偏頭痛または群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；神経障害；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；がん性疼痛；ウイルス、寄生生物または細菌の感染；外傷後損傷；過敏性腸症候群、炎症性腸疾患に関連した疼痛などであり得る。
【０２５３】
ある態様において、本開示はまた、対象における頚動脈小体の緊張または活性を変化させることにより、呼吸器疾患に関連した咳嗽または咳嗽衝動、高血圧、心不全、呼吸困難、睡眠時無呼吸、疲労、運動不耐容を処置する方法などを提供する。追加の例において、障害または病態としては、肝細胞癌、耳鳴、偏頭痛、痒み、糖尿病、子宮内膜症および月経困難症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および湿疹もしくは皮膚炎の他の形態、滑液包炎、腱鞘炎、線維筋痛症、痛風、関節置換、硬化性苔癬、乾癬および乾癬性関節炎、単純疱疹、腎臓結石、胆石、嗅覚障害、味覚異常もしくは口腔灼熱症候群を包含する味覚障害、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過食障害および肥満、または鎌状赤血球貧血および虚血からの疼痛が挙げられ得る。
【０２５４】
Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストまたは両方が介在する疾患を処置する方法のいくつかの実施形態において、その必要がある対象に、Ｐ２Ｘ２／３と比べてＰ２Ｘ３への選択性を示す式１から５のいずれか１の化合物の有効量を投与することを含む。例えば、処置される疾患に少なくともＰ２Ｘ３受容体が介在するとき、化合物は、Ｐ２Ｘ２／３よりもＰ２Ｘ３へのより高い選択性を示し得る。
【０２５５】
このように、本開示は、副作用、例えば味覚効果が低減された処置を提供し得る。
【０２５６】
本開示の方法による代表的な化合物が表１中に示される。
【０２５７】
表１
【表１】
2019508445.tif 000022
2019508445.tif 000023
2019508445.tif 000024
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2019508445.tif 000028
【０２５８】
本開示の化合物は、本明細書中に示され記載される説明的合成反応スキームの中に表される種々の方法により作製することができる。
【０２５９】
一般にこれらの化合物の調製において用いられる出発物質および試薬は、商業的供給者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などから入手可能であるか、または当業者に公知である方法により、参考文献、例えばＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５およびＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ；ならびにＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０などに記載される手法に従って調製される。次の合成反応スキームは、本開示の化合物を合成することができるいくつかの方法の説明にすぎず、これらの合成反応スキームへの様々な改変は、本出願の中に含有される開示を参照した当業者がなすことができ、思いつくものである。
【０２６０】
合成反応スキームの出発物質および中間体は、所望の場合、慣用的な技術を用いて単離および精製することができ、この技術としては、限定されるものではないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む。かかる物質は、物理定数およびスペクトルデータを包含する慣用的な手段を用いて性質決定することができる。
【０２６１】
逆に指定されないかぎり、本明細書中に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃から約１５０℃までの反応温度範囲で、より好ましくは約０℃から約１２５℃までの反応温度範囲で、最も好ましくかつ好都合にはおおよそ室温（または環境温度）（ＲＴ）、例えば約２０℃で行われる。
【０２６２】
スキームＡは、式（１）の具体的な化合物を調製するために使用可能な１つの合成手法を説明する：
【化２１】
2019508445.tif 000029
【０２６３】
概して、スキームＡは：
置換されていてもよいアニリンとＲＯＣＳ２Ｋとの反応；
得られたチオエステルとブロモ−ピリミジンオキシドとの反応；および
得られた多環式化合物をアミノ化すること
を意図する。
【０２６４】
スキームＢは、式（１）の具体的な化合物を調製するために使用可能な別の合成手法を説明する：
【化２２】
2019508445.tif 000030
【０２６５】
概して、スキームＢは：
置換されていてもよいチオフェノールと、ＢｒＣＨ２ＣＮおよびＣｓ２ＣＯ３との反応；
得られたチオエーテルへのアミン付加；
得られたアミンからのエナミン形成；および
得られた化合物を環化して式１の化合物を生産すること、
を意図する。
【０２６６】
スキームＢにおいて、フェニル環上の置換を構築するためにさらなる追加のステップが用いられ得る。例えばＲ４がメチルまたはアルキニルであるとき、これらの化合物は、Ｒ４がヨードである対応する化合物を介して、例えばヨード基をメチルまたはアルキニル基に交換するためのクロスカップリング化学により提供され得る。
【０２６７】
スキームＣは、式（１）の具体的な化合物を調製するために使用可能な、なお別の合成手法を説明する：
【化２３】
2019508445.tif 000031
【０２６８】
概して、スキームＣは：
置換されていてもよいピリジンのハロゲン化；
得られたハロゲン化ピリジンをホウ素化すること；
ボロネートをヒドロキシピリジンに変換すること；
ヒドロキシピリジンと、ＢｒＣＨ２ＣＮおよびＣｓ２ＣＯ３との反応；
得られたニトリルエーテルへのアミン付加；
得られたアミンからのエナミン形成；および
得られた化合物を環化して式１の化合物を生産すること、
を意図する。
【０２６９】
スキームＤは、式（１）の具体的な化合物を調製するために使用可能な、さらに別の合成手法を説明する：
【化２４】
2019508445.tif 000032
【０２７０】
概して、スキームＤは：
ジメトキシピリジンのハロゲン化；
ハロゲン化ジメトキシピリジンへのＲ１の導入；
得られた化合物をヒドロキシピリジンに変換すること；
ヒドロキシピリジンと、ＢｒＣＨ２ＣＮおよびＣｓ２ＣＯ３との反応；
得られたシアノエーテルへのアミン付加；
得られたアミンからのエナミン形成；および
得られた化合物を環化して式１の化合物を生産すること、
を意図する。
【０２７１】
スキームＤは、特にＲ４＝ＯＣＨ３である化合物に適用可能である。最初の２つのステップは、上記の一般的スキームに対するバリエーションである。
【０２７２】
スキーム１は、式１ｎの具体的な化合物を調製するために使用可能な例示的合成手法を説明する：
【化２５】
2019508445.tif 000033
【０２７３】
概して、スキーム１は：
ジメトキシフェノールと、ＢｒＣＨ２ＣＮおよびＣｓ２ＣＯ３との反応；
得られたニトリルエーテルへのアミン付加；
得られたアミンからのエナミン形成；および
得られた化合物を環化して式１の化合物を生産すること、
を意図する。いくつかの場合において、任意のステップは、Ｒｄをアンマスクするために保護基を除去することを必要とする。
【０２７４】
スキーム２は、式１ｎの化合物の合成において有用な、具体的にはスキーム１中のステップ４において用いるための中間体化合物を調製するために使用可能な別の合成手法を説明する：
【化２６】
2019508445.tif 000034
【０２７５】
概して、スキーム２は：
アミンと保護されたピラゾールグアニジン試薬との反応；
脱保護して、スキーム１のステップ４における使用に適したグアニジンを与えること
を意図する。
【０２７６】
スキーム３は、式１ｎの具体的な化合物を調製するために使用可能な別の合成手法を説明する：
【化２７】
2019508445.tif 000035
【０２７７】
概して、スキーム３は：
ジメトキシフェノールと、エチルブロモアセテートおよびＣｓ２ＣＯ３との反応；
得られたアミンからのエナミン形成；
得られた化合物を環化してピリミドンを与えること；
塩素化してクロロピリミジンを与えること；および
塩素を置換して式１ｎの化合物を与えること、
を意図する。
【０２７８】
本開示の化合物は、膀胱下尿道閉塞および尿失禁症状に関連した尿路病態、例えば、膀胱容量の低減、頻尿（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ）、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、膀胱過反応、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿（ｕｒｉｎａｒｙ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）、夜間多尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺炎（ｐｒｏｓｔａｔｉｔｉｔｓ）、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎および突発性膀胱過敏症ならびに過活動膀胱に関連する他の症候などを包含する、広い範囲の尿生殖器の疾患、症状および障害の処置のために使用可能である。
【０２７９】
本開示の化合物はまた、対象における頚動脈小体の緊張または活性を変化させる、呼吸器疾患に関連した咳嗽または咳嗽衝動、高血圧、心不全、呼吸困難、睡眠時無呼吸などの処置のために有用である。
【０２８０】
本開示の化合物はまた、幅広い種類の原因からの疼痛に関連した疾患および症状の処置における鎮痛薬としての効用を見出すことが期待され、この疼痛としては、限定されるものではないが、炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓疼痛、歯痛、月経前痛、中枢疼痛、熱傷に起因する疼痛、偏頭痛または群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、がん性疼痛、ウイルス、寄生生物または細菌の感染、外傷後損傷（挫傷およびスポーツ損傷を包含する）、および機能的腸障害、例えば過敏性腸症候群などに関連した疼痛が挙げられる。
【０２８１】
本開示は、本開示の少なくとも１の化合物、または個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物もしくは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１の薬学的に許容される担体と共に、任意に他の治療的および／または予防的な成分と共に含む医薬組成物を包含する。
【０２８２】
一般的に、本開示の化合物は、治療的有効量で、同様の効用に役立つ剤のための許容される投与様式のいずれかにより投与される。好適な投与量範囲は、多数の要因、例えば治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、用いられる化合物の効力、投与の経路および形態、投与が指示される適応症、ならびに関係する医学専門家の好みおよび経験などに応じて、典型的には１日に１〜５００ｍｇ、好ましくは１日に１〜１００ｍｇ、最も好ましくは１日に１〜３０ｍｇである。かかる疾患を処置する当業者は、過度の実験を伴わずに、個人の知識および本出願の開示に依拠して、所与の疾患に対する本開示の化合物の治療的有効量を確かめることが可能である。
【０２８３】
本開示の化合物は、経口（頬側および舌下を包含する）、直腸、鼻、局所、肺、膣もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下および静脈内を包含する）の投与に適したもの、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態のものを包含する医薬製剤として投与され得る。好ましい投与様式は、一般に、苦痛の程度に応じて調整することができる好都合な１日毎の薬剤投与計画を用いた経口である。
【０２８４】
本開示の化合物または化合物類は、１または複数の慣用的なアジュバント、担体または希釈剤と共に、医薬組成物および単位投薬量の形態に置かれ得る。医薬組成物および単位剤形は、追加の活性化合物または成分を伴ってまたは伴わずに慣用的な成分を慣用的な割合で含んでもよく、単位剤形は、使用されることになる意図された１日投薬量の範囲に見合った任意の好適な有効量の活性成分を含有し得る。医薬組成物は、固形剤、例えば錠剤もしくは充填されたカプセル剤、半固形剤、散剤、持続性放出製剤、もしくは、液剤、例えば溶液剤、懸濁剤、エマルション剤、エリキシル剤、もしくは経口使用のための充填されたカプセル剤として；または、直腸もしくは膣投与のために坐剤の形態で；または非経口の使用のために滅菌注射用溶液の形態で使用され得る。したがって、１錠剤あたり約１ミリグラムの活性成分、またはより広くは約０．０１から約１００ミリグラムの活性成分を含有する製剤は、好適な代表的単位剤形である。
【０２８５】
本開示の化合物は、幅広い種類の経口投与剤形で製剤化され得る。医薬組成物および剤形は、本開示の化合物もしくは化合物類または薬学的に許容されるその塩を、活性成分として含み得る。薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調合剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、バインダー、保存料、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用し得る１または複数の物質であり得る。散剤において、担体は一般に、微細な活性成分との混合物である微細な固形物である。錠剤において、活性成分は一般に、必要な結合能力を持つ担体と好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに打錠される。散剤および錠剤は、好ましくは約１から約７０パーセントの活性化合物を含有する。好適な担体としては、限定されるものではないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点蝋、カカオバターなどが挙げられる。用語「調合剤」は、封入材料を担体として伴った活性化合物の製剤を包含することが意図され、担体の有無にかかわらず、それに関連した活性成分が担体に囲まれたカプセル剤を提供する。同様に、カシェ剤および舐剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤および舐剤は、経口投与に適した固体形態であり得る。
【０２８６】
経口投与に適した他の形態としては、エマルション剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁剤を包含する液体形態の調合剤、または使用直前に液体形態の調合剤に変換されることが意図される固体形態の調合剤が挙げられる。エマルション剤は、溶液中で、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製されてよく、または、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシアなどを含有し得る。水溶液剤は、活性成分を水中に溶解させ、好適な着色料、香味料、安定剤および増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、粘稠材料、例えば天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤などを使用して、微細な活性成分を水中に分散させることにより調製することができる。固体形態の調合剤としては、溶液剤、懸濁剤およびエマルション剤が挙げられ、これらは活性成分に加えて、着色料、香味料、安定剤、バッファー、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【０２８７】
本開示の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射または連続注入による）のために製剤化されてよく、アンプル、プレフィルドシリンジ、小容量注入物の中に単位用量形態で、または保存料が添加された複数用量容器の中に存在し得る。組成物は、油性または水性媒体中の、例えば懸濁剤、溶液剤またはエマルション剤のような形態を、例えばポリエチレングリコール水溶液中で溶液剤の形態を取り得る。
【０２８８】
油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、これらは配合剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、安定剤および／または分散剤などを含有し得る。あるいは、活性成分は、好適な媒体、例えば、滅菌されたパイロジェンフリーの水を伴った使用の前の、滅菌固形物の無菌分離または構成のための溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態であり得る。
【０２８９】
本開示の化合物は、表皮への局所投与のために、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして製剤化され得る。軟膏およびクリームは、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性の基剤を使用して製剤化され得る。ローションは、水性または油性の基剤を使用して製剤化されてもよく、また一般的に１または複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含有する。口内での局所投与に適した製剤としては、風味を付けた基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカントの中に活性剤を含む舐剤；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアの中に活性成分を含む芳香錠；ならびに好適な液体担体の中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０２９０】
本開示の化合物は、坐剤としての投与のために製剤化され得る。低融点蝋、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などを最初に溶融させ、活性成分を、例えば撹拌により均一に分散させる。溶融した均一な混合物を次いで好都合なサイズの型に注ぎ、冷却させ、固化させる。
【０２９１】
本開示の化合物は、膣投与のために製剤化され得る。活性成分に加えてかかる担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーは、当該技術分野で適切であることが知られている。
【０２９２】
主題の化合物は、鼻投与のために製剤化され得る。溶液剤または懸濁剤は、慣用的な手段により、例えば点滴器、ピペットまたはスプレーを使用して鼻腔に直接適用される。製剤は、単回用量または複数回用量の形態で提供され得る。点滴器またはピペットの後者の場合、これは、適切な予め決められた容量の溶液剤または懸濁剤を患者に投与することにより達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば計量微粒化スプレーポンプによって達成され得る。
【０２９３】
本開示の化合物は、鼻腔内投与を含む、とりわけ気道へのエアロゾル投与のために製剤化され得る。化合物は一般に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さい粒子サイズを持つ。かかる粒子サイズは、当該技術分野で公知の手段により、例えば微粒子化により得られ得る。活性成分は、好適な噴霧剤、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）など、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタンもしくは二酸化炭素または他の好適なガスを使用した加圧包装で提供される。エアロゾルはまた、好都合には界面活性剤、例えばレシチンなどを含有し得る。薬剤の用量は、計量バルブにより制御され得る。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば好適な粉末基剤、例えば、化合物の、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中の粉末ミックスの形態で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態で、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジの中に、またはブリスターパックの中に存在し得て、これらから粉末は吸入器によって投与され得る。
【０２９４】
所望の場合、製剤は、活性成分の持続性または制御性放出投与に適合した腸溶コーティングを使用して調製することができる。例えば、本開示の化合物は、経皮または皮下薬剤送達デバイス中に製剤化することができる。これらの送達システムは、化合物の持続性放出が必要であって、かつ患者の処置レジメン遵守が重要であるときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性の固体支持体に付着される。目的の化合物はまた、透過増強剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続性放出送達システムは、外科手術または注射により皮下層内に皮下挿入される。皮下インプラントは、化合物を、脂溶性膜、例えばシリコーンゴムまたは生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に封入する。
【０２９５】
医薬調合剤は、好ましくは単位剤形である。かかる形態において、調合剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に小分けされる。単位剤形は、包装された調合剤であることができ、この包装体は個別の量の調合剤を含有し、例えば包装された錠剤、カプセル剤、および、バイアルまたはアンプル中の散剤などであることができる。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくは舐剤それ自体であることができ、または適切な数の包装形態のこれらのいずれかであることができる。
【０２９６】
他の好適な医薬担体およびそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９９５、Ｍａｒｔｉｎ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ中に記載される。本開示の化合物を含有する代表的な医薬製剤が本明細書中に記載される。
【実施例】
【０２９７】
次の調製および例は、当業者が本開示をより明確に理解し、これを実行することを可能にするために与えられる。これらは、本開示の範囲を限定するものとしてではなく、単に説明するものおよびその代表として考えられるべきである。
【０２９８】
実施例１：化合物１の合成
化合物１をスキームＥ中に概説される合成方法により作製した：
【化２８】
2019508445.tif 000036
【０２９９】
化合物２２の調製のための一般的手法：
トルエン中の化合物２１（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびカリウムジフルオロ（イソプロペニル）ボランフルオリド（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．１６ｇ、２２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５８ｍｇ、７６３μｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下、２５℃で加えた。混合物を１００℃まで加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮することで残渣を与えた。残渣を石油エーテル：酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製することで化合物２２（１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ、収率８４％、ＴＬＣ純度９０％）を白色の固形物として与え、これを次のステップにおいて直接用いた。
【０３００】
化合物２３の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ中の化合物２２（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、触媒Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を使用して２５℃で１２時間水素付加した。混合物をセライトを通してろ過し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液に濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加え、次いで濃縮することで化合物２３（１．４ｇの粗精製物）を青色の固形物として与え、これを次のステップにおいて直接用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ  ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ７．００（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ。
【０３０１】
化合物２４の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１３ｍＬ、２．０当量）中、化合物２３（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１３ｍＬ）中のＮａＮＯ２（７１６ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、５６４μＬ、１．５当量）の溶液を０℃で滴下して加え、次いで混合物を０．５時間撹拌した。この時、混合物をＨ２Ｏ（３２ｍＬ）中のエトキシカルボチオイルスルファニルカリウム（２．１ｇ、１３ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に６５℃で加えた。混合物を、６５℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）中に注いだ。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮することで粗生成物を与え、これをシリカゲルカラムによりさらに精製することで、化合物２４（８００ｍｇ、収率３６％）を無色の油状物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）  δ６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．８３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３０２】
化合物２５の調製のための一般的手法：
ＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）中の化合物２４（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３Ｍ、８．５ｍＬ、１１当量）を２５℃で加えた。次いで混合物を６５℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１，４−ジチオエリスリトール（ＣＡＳ：６８９２−６８−８、２０ｍｇ）を加えた。混合物を１０％  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮することで化合物２５（５００ｍｇ、粗精製物）を無色の油状物として与え、これをさらに精製せずに直接用いた。
【０３０３】
化合物２６の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物２５（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２−アミノ−５−ブロモ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（３５７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（７７９ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を２５℃で加えた。次いで混合物を８０℃まで密封チューブ中で加熱し、１時間、マイクロ波下で撹拌した。混合物をろ過した。ろ過ケークをＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＦ溶液を回収し、合わせ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、２６（２２０ｍｇ、収率３５％）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．３３（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  ３２１．１。
【０３０４】
化合物２７の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（１４３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１５１μＬ、４．８当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１５０μＬ、５．１当量）を、０℃の冷却浴を使用して滴下して加えた。得られた混合物を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２６（１３０ｍｇ、４０４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で加えた。混合物を０．５時間、０℃で撹拌した。反応物を濃縮することで化合物２７（１６０ｍｇ、粗精製物）を無色の油状物として与え、これをさらに精製せずに直接用いた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  ３９５．２。
【０３０５】
化合物２８の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の化合物２７（１６０ｍｇ、４０５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２，４−ＤＭＢＮＨ２（２，４−ジメトキシベンジルアミン、３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、５０当量）を２５℃で加えた。得られた混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮することで、粗生成物を与え、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによりさらに精製することで化合物２８（１２０ｍｇ、ＬＣＭＳ純度８５％）を無色の油状物として与え、これを次のステップにおいて直接用いた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  ４７１．２。
【０３０６】
化合物１の調製のための一般的手法：
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の化合物２８（１２０ｍｇ、２５５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（６．１ｇ、５４ｍｍｏｌ、４．０ｍＬ、２１１当量）を２５℃で加え、混合物を１２時間、２５℃で撹拌した。混合物を濃縮することで粗生成物を与え、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、１（１５ｍｇ、ＬＣＭＳ純度１００％、収率１３％）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ  ＭｅＯＤ−ｄ４）  ７．７８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２１．２。
【０３０７】
実施例２：化合物２の合成
化合物２をスキームＦ中に概説される合成方法により作製した：
【化２９】
2019508445.tif 000037
【０３０８】
化合物２９の調製のための一般的手法：
ジクロロメタン（４００ｍＬ）およびメタノール（４４０ｍＬ）の混合物中の２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（６０．０ｇ、２７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．００Ｌ）を加えた。次いで触媒量のＴＢＡＢ（臭化テトラブチルアンモニウム、３６０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。次いで水層をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物２９（４３．１ｇ、１８６ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄色の固形物として与えた。
【０３０９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  ８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０３１０】
化合物３０の調製のための一般的手法：
２つの並行した反応を次のように準備し、続いて抽出および精製のために合わせた。
トルエン（２００ｍＬ）中の２９（４０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびカリウムジフルオロ（イソプロペニル）ボランフルオリド（５１．０ｇ、３４４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＫ２ＣＯ３（７１．５ｇ、５１７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。
【０３１１】
２つの反応混合物を合わせ、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物３０（４５．０ｇ、２３３ｍｍｏｌ、収率６７％）を褐色の油状物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０３１２】
化合物３１の調製のための一般的手法：
メタノール（８００ｍＬ）中の３０（４５．０ｇ、２３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４．１８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、５％  ｗ．ｔ．）を加えた。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、メタノール（３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液に１２Ｍ  ＨＣｌ（４０．０ｍＬ）を加えた。次いで混合物を濃縮することで、化合物３１（５３．７ｇ、粗精製、ＨＣｌ）を紫色の固形物として与え、これを直接次のステップのために用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  １０．１６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１３】
化合物３２の調製のための一般的手法：
２つの並行した反応を次のように準備し、続いて抽出および精製のために合わせた。
【０３１４】
メタノール（７０．０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｍ、１９３ｍＬ、５６．４当量）中の３１（１９．４ｇ、９５．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（８０．０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（７．９４ｇ、１１５ｍｍｏｌ、６．２５ｍＬ、１．２０当量）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで混合物を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中のＥｔＯＣＳ２Ｋ（３０．７ｇ、１９２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に２５℃で滴下して加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。２つの反応混合物を合わせ、酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物３２（２２．０ｇ、８１．４ｍｍｏｌ、収率８４％）を褐色の油状物として与え、これを直接次のステップのために用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  ７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１５】
化合物３３の調製のための一般的手法：
ＥｔＯＨ（２００．００ｍＬ）中の３２（２２．０ｇ、８１．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ（３Ｍ、２９８ｍＬ、１１．０当量）を加えた。次いで混合物を６５℃で２時間撹拌した。１，４−ジチオエリスリトール（２００ｍｇ）を加えた。混合物を３Ｍ  ＨＣｌ（２９０ｍＬ）でｐＨ＝５に調整した。次いで混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで化合物３３（１３．３ｇ、粗精製物）を褐色の油状物として与え、これを直接次のステップのために用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１６】
化合物３４の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の３３（１３．３ｇ、７２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＢｒＣＨ２ＣＮ（１３．１ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３５．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物３４（１０．６ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、収率６５％）を褐色の油状物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１７】
化合物３５の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（８０．０ｍＬ）中の３４（１０．６ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（１６．７ｇ、９５．８ｍｍｏｌ、１９．９ｍＬ、２．００当量）を加えた。次いで混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を次のステップにおいて直接用いた。
【０３１８】
化合物３６の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の３５（１５．４ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、アニリン塩酸塩（３１．０ｇ、２４０ｍｍｏｌ、３０．４ｍＬ、５．００当量）を加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。次いで水層をトルエン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで化合物３６（３２．３ｇ、粗物）を褐色の油状物として与え、これを直接次のステップのために用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  ７．３４（ｄｔ，Ｊ＝３．５，７．１Ｈｚ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１９】
化合物３７の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の３６（３２．３ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（１６．１ｇ、２９９ｍｍｏｌ、３．００当量）および炭酸グアニジン（２６．９ｇ、１４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーおよびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで化合物３７（４．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、収率１３％）を黄色の固形物として与え、これを直接次のステップのために用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９１．１。
【０３２０】
化合物２の調製のための一般的手法：
３７（２００ｍｇ、６８９μｍｏｌ、１．００当量）およびメチルスルホニルメタンスルホネート（４８０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、４．００当量）の混合物に、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（３１０．ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１８２μＬ、３．００当量）を加えた。次いで混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でｐＨ＝８に調整した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２（４６．０ｍｇ、１２５μｍｏｌ、収率１８％）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６９．０。
【０３２１】
実施例３：化合物３の合成
化合物３をスキームＧ中に概説される合成方法により作製した：
【化３０】
2019508445.tif 000038
【０３２２】
化合物３７を上で実施例２中に概説されるように調製した。
【０３２３】
化合物３８の調製のための一般的手法：
３７（２００ｍｇ、６８９μｍｏｌ、１．００当量）およびクロロスルホン酸（ｓｕｌｆｕｒｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）（８０２ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、４５８μＬ、１０．０当量）の混合物を、２０℃で２．５時間撹拌した。次いでＳＯＣｌ２（１６４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、９９．９μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物をワークアップおよび精製をせずに直接次のステップのために用いた。
【０３２４】
化合物３の調製のための一般的手法：
化合物３８をＴＨＦ（１．３８ｍＬ）中のＮＨ３（１０ｍｏｌ／Ｌ、１．３８ｍＬ、２０．０当量）の冷却溶液に緩徐に０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をろ過し、ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで３（３７．０ｍｇ、１００μｍｏｌ、収率１４％）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７０．０。
【０３２５】
実施例４：化合物４の合成
化合物４をスキームＨ中に概説される合成方法により作製した
【化３１】
2019508445.tif 000039
【０３２６】
化合物３７を上で実施例２中に概説されるように調製した。
【０３２７】
化合物４の調製のための一般的手法：
ＨＯＡｃ（１５．００ｍＬ）中の３７（１．５０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＩＣｌ（１．０１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、３１６μＬ、１．２０当量）およびＨ２Ｏ（９３．１ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ、１．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いでＩＣｌ（１．０１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、３１６μＬ、１．２０当量）を加え、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。もう１つの分量のＩＣｌ（１．０１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、３１６μＬ、１．２０当量）を加えた。混合物を４０℃で更に１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）でｐＨ＝７に調整した。次いで混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで４（１．００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、収率４６％）を与えた。
【０３２８】
１００ｍｇの固形物をＳＦＣ分離によりさらに精製することで２５ｍｇの４を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１７．０。
【０３２９】
実施例５：化合物５の合成
化合物５をスキームＩ中に概説される合成方法により作製した：
【化３２】
2019508445.tif 000040
【０３３０】
化合物４を上で実施例４中に概説されるように調製した。
【０３３１】
化合物３９の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の４（３００ｍｇ、７２１μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０２ｍｇ、２８８μｍｏｌ、０．４００当量）およびＣｕＩ（２７．４ｍｇ、１４４μｍｏｌ、０．２００当量）をＮ２下で加えた。次いでエチニル（トリメチル）シラン（１７７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（７４５ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ、８．００当量）を加えた。混合物を、Ｎ２下、５０℃まで１２時間加熱した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５％  ｗ．ｔ．、３ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（４×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮することで褐色の油状物を与えた。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、３９（１１０ｍｇ、２８４μｍｏｌ、収率３９％）を淡黄色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  ７．９２−７．９０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２６（ｍ，６Ｈ），０．１９（ｓ，９Ｈ）。
【０３３２】
化合物５の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の３９（９５．０ｍｇ、２４６μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＣｓＦ（３７３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、９０．６μＬ、１０．０当量）を一度に加えた。混合物を、Ｎ２下、５０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に注いだ。水層を酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで淡黄色の固形物を与えた。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、５（１５．０ｍｇ、４７．７μｍｏｌ、収率１９％）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１５．０。
【０３３３】
実施例６：化合物６の合成
化合物６をスキームＪ中に概説される合成方法により作製した。
【化３３】
2019508445.tif 000041
【０３３４】
出発物質の化合物４を上で実施例４中に概説されるように調製した。
【０３３５】
化合物６の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の４（２００ｍｇ、４８０μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、トリメチル（プロパ−２−インイル）シラン（１３５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１７９μＬ、２．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６９ｍｇ、２４０μｍｏｌ、０．５当量）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌ、１．４４ｍＬ、３．００当量）を加えた。混合物を脱気し、次いで、Ｎ２下で５０℃まで１２時間加熱した。残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に注いだ。水層を酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで淡黄色の固形物を与えた。固形物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、６（１６．０ｍｇ、４８．７μｍｏｌ、収率１０％）を淡黄色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２９．１。
【０３３６】
実施例７：化合物７の合成
化合物７をスキームＫ中に概説される合成方法により作製した。
【化３４】
2019508445.tif 000042
【０３３７】
化合物４を上で実施例４中に概説されるように調製した。
【０３３８】
化合物７の調製のための一般的手法：
ジオキサン（１４．０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の４（２００ｍｇ、４８０μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、メチルボロン酸（１５２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、５．３０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、４．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５５．５ｍｇ、４８．０μｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。混合物を脱気し、次いで、Ｎ２下で１００℃まで１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで水（１０ｍＬ）中に注いだ。水層を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで粗生成物である７を淡黄色の固形物として与えた。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、さらにＳＦＣ分離により精製することで、７（２６．０ｍｇ、８５．４μｍｏｌ、収率１８％）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０５．０。
【０３３９】
実施例８：化合物８の合成
化合物８をスキームＬ中に概説される合成方法により作製した：
【化３５】
2019508445.tif 000043
【０３４０】
出発物質の化合物３７を上で実施例２中に概説されるように調製した。
【０３４１】
化合物８の調製のための一般的手法：
ＨＢｒ水溶液（６９７ｍｇ、４０％  ｗ．ｔ．、５．００当量）中の３７（２００ｍｇ、６８９μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ２水溶液（１５６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３０％  ｗ．ｔ．、２．００当量）を加えた。次いで混合物を２５℃で１２時間撹拌した。もう１つの分量のＨＢｒ水溶液（１１１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、７４．８μＬ、２．００当量）およびＨ２Ｏ２水溶液（４６．９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３９．７μＬ、２．００当量）を加えた。次いで混合物を２５℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＳＯ４（５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、８（１８．０ｍｇ、４８．７μｍｏｌ、収率７％）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  ７．９０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６８．９。
【０３４２】
実施例９：化合物９の合成
化合物９をスキームＭ中に概説される合成方法により作製した：
【化３６】
2019508445.tif 000044
【０３４３】
化合物３１を実施例２中に概説される手法に従って調製した。
【０３４４】
化合物４０の調製のための一般的手法：
ピリジン（３０ｍＬ）中の３１（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴｏｓＣｌ（３．６９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液を、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配し、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｍ  ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで、４０（４．０６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、収率８５％）を褐色の固形物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  ７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３４５】
化合物４１の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（３０．０ｍＬ）中の４０（３．５６ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．７５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ、１．３８当量）およびＮＣＳ（１．４９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで粗生成物を与えた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、４１（３．５９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、収率９１％）を褐色の固形物として与え、これを次のステップのために用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  ７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３４６】
化合物４２の調製のための一般的手法：
４１（２．７０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびフェノール（１．５３ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、２．１３当量）の混合物に、ＨＯＡｃ中の臭化水素（２２．５ｇ、９７．４ｍｍｏｌ、１５．１ｍＬ、３５％  ｗ．ｔ．、１２．８当量）を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＯＨ水溶液（６ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）を連続的に加えることによりｐＨ＝９に調整した。次いでＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。混合物をメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、４２（１．２０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、収率７８％）を褐色の油状物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  ６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３４７】
化合物４３の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＯＨ（２５．０ｍＬ）およびＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ、９．００ｍＬ、３．００当量）中の４２（６００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（６．００ｍＬ）中のＮａＮＯ２の溶液（３１１ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、２４５μＬ、１．５０当量）を０．５時間以内に０℃で滴下して加えた。次いで混合物をＨ２Ｏ（１４．００ｍＬ）中のエチルキサントゲン酸カリウム（９６２ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に６５℃で加えた。次いで混合物を６５℃で０．５時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮することで、４３（７００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、収率７７％）を褐色の油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．８３（ｍ，５Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．１９（ｍ，９Ｈ）。
【０３４８】
化合物４４の調製のための一般的手法：
ＥｔＯＨ（８．４０ｍＬ）中の４３（７００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ（３ｍｏｌ／Ｌ、８．４３ｍＬ、１１．０当量）を１０℃で加えた。次いで混合物を６５℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１，４−ジチオエリスリトール（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、２５ｍＬ）でｐＨ＝５に調整した。混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮することで、４４（６３０ｍｇ、粗精製物）を淡黄色の油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  ７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３４９】
化合物４５の調製のための一般的手法：
アセトニトリル（６．３０ｍＬ）中の４４（６３０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）および２−ブロモアセトニトリル（３４９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１９４μＬ、１．００当量）を一度に加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで褐色がかった濃色の油状物を与えた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、４５（２１０ｍｇ、８２１μｍｏｌ、収率２８％）を淡黄色の油状物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  ７．６２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３５０】
化合物４６の調製のための一般的手法：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１０ｍＬ）中の４５（２１０ｍｇ、８２１μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（２８６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、３４０μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を１１０℃で１．５時間撹拌した。混合物をワークアップおよび精製せずに直接次のステップにおいて用いた。
【０３５１】
化合物４７の調製のための一般的手法：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１０ｍＬ）中の４６（２５５ｍｇ、８２０μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、アニリン（５３２ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、５２１μＬ、５．００当量、ＨＣｌ）を１２０℃で加えた。混合物を１２０℃で５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで、４７（６５０ｍｇ、粗精製物）を褐色がかった油状物として与え、これを直接次のステップにおいて用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，５Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，５Ｈ）。
【０３５２】
化合物９の調製のための一般的手法：
ジメチルスルホキシド（２．３０ｍＬ）中の４７（７８５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸グアニジン（１１．６ｇ、６４．３ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびナトリウムメトキシド（４７３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。次いで混合物を１１０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで淡黄色の固形物を与えた。固形物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、９（４０．０ｍｇ、１２３μｍｏｌ、収率５．６％）を淡褐色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２５．０。
【０３５３】
実施例１０：化合物１０の合成
化合物１０をスキームＮ中に概説される合成方法により作製した：
【化３７】
2019508445.tif 000045
【０３５４】
化合物４を上で実施例４中に概説されるように調製した。
【０３５５】
化合物１０の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の４（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣｕＣＮ（２１５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。次いで混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣおよびＳＦＣ分離により直接精製することで、１０（２９．０ｍｇ、９１．９μｍｏｌ、収率７％）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１６．１。
【０３５６】
実施例１１：化合物１１の合成
化合物１１をスキームＯ中に概説される合成方法により作製した：
【化３８】
2019508445.tif 000046
【０３５７】
化合物１０を上で実施例１０中に概説されるように調製した。
【０３５８】
化合物１１の調製のための一般的手法：
キシレン（２．００ｍＬ）中の１０（２００ｍｇ、６３４μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、アジドトリブチルスズ（３．３７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１６．０当量）を１２０℃で加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＫＦ（７３７ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ、２９７μＬ、２０．００当量）を加えた。次いで混合物を減圧下で濃縮することで残渣を与え、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、１１（３５．０ｍｇ、９７．６μｍｏｌ、収率１５％）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５９．１（Ｍ＋１）＋。
【０３５９】
実施例１２：化合物１２の合成
化合物１２をスキームＰ中に概説される合成方法により作製した：
【化３９】
2019508445.tif 000047
【０３６０】
化合物１０を上で実施例１０中に概説されるように調製した。
【０３６１】
化合物１２の調製のための一般的手法：
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中の１０（１００ｍｇ、３１７．０７μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３１７ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ、２５．００当量）を加えた。次いで混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝７に調整し、混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、１２（１５．０ｍｇ、４４．８μｍｏｌ、収率１４％）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３５．１。
【０３６２】
実施例１３：比較化合物１の合成
比較化合物１をスキームＱ中に概説される合成方法により作製した：
【化４０】
2019508445.tif 000048
【０３６３】
化合物１を上で実施例１中に概説されるように調製した。
【０３６４】
比較化合物１の調製のための一般的手法：
バッチ１：
ジクロロメタン（１．００ｍＬ）中の１（２０．０ｍｇ、６２．４μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジクロロメタン（１．００ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（１３．５ｍｇ、６２．４μｍｏｌ、純度８０．０％、１．００当量）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。
【０３６５】
バッチ２：
ジクロロメタン（５．００ｍＬ）中の１（１００ｍｇ、３１２μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジクロロメタン（１．００ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（６７．３ｍｇ、３１２μｍｏｌ、純度８０．０％、１．００当量）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。
【０３６６】
バッチ１およびバッチ２からの上の２つの混合物を合わせ、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、比較化合物１（６０．０ｍｇ、１７８μｍｏｌ、収率５７．１％）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，６Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３７．０。
【０３６７】
実施例１４：比較化合物２の合成
比較化合物２をスキームＲ中に概説される合成方法により作製した：
【化４１】
2019508445.tif 000049
【０３６８】
出発物質の化合物１を上で実施例１中に概説されるように調製した。
【０３６９】
比較化合物２の調製のための一般的手法：
ジクロロメタン（５．００ｍＬ）中の１（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５３９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、純度８０．０％、２．００当量）を０℃で加えた。反応混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で順番に洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、白色の固形物として比較化合物２（２７．０ｍｇ、７６．６μｍｏｌ、収率６．１％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１３．５６，６．６７Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５３．１。
【０３７０】
実施例１５：化合物１３の合成
化合物１３をスキームＳ中に概説される合成方法により作製した：
【化４２】
2019508445.tif 000050
【０３７１】
化合物４９の調製のための一般的手法：
ＨＯＡｃ（６５．０ｍＬ）中の化合物４８（５．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＡｃ（８．８４ｇ、１０７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、内部温度を２５℃未満に維持しながらＢｒ２（２０．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ、６．４８ｍＬ、３．５０当量）を加えた。混合物を２５℃で２０時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、２５％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７に中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、化合物４９（９．２０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、収率８６．２％）を褐色の固形物として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝７．２２（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０３７２】
化合物５０の調製のための一般的手法：
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５．０ｍＬ）中の化合物４９（９．００ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（５．０９ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（８．３８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．２０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、０．１２当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃、６時間撹拌した。混合物をろ過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液に酢酸エチル（５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで化合物５０（４．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、収率５１．１％）を淡黄色の液体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝７．２０（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０３７３】
化合物５１の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（８０．０ｍＬ）中の化合物５０（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９．３０ｍＬ、２．００当量）を−６０℃で加えた。混合物を−６０℃で１時間撹拌した。次いでＢ（ＯＭｅ）３（３．６２ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を２０℃まで温めさせ、１３時間撹拌した。反応混合物を、０℃でＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）でｐＨ＝４に調整した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物５１（１．１０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、収率４２．４％）を黄色の液体として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝７．４５（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
【０３７４】
化合物５２の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中の化合物５１（１．１０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（５２４．８７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、５％  ｗ．ｔ．、１．００当量）の混合物を、Ｈ２バルーン下、２０℃で１５時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ過ケークをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮することで、化合物５２（８００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、収率７２．１％）を黄色の液体として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝７．７５（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３７５】
化合物５３の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（９．００ｍＬ）中の化合物５２（２９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（２９２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、３０％  ｗ．ｔ．、２．００当量）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物に飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５ｍＬ）を０℃で加えた。次いで混合物を２０℃で５分間撹拌した。混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、化合物５３（２４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率９４．３％）を黄色の液体として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝６．６８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝６．８、１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３７６】
化合物５４の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（３．００ｍＬ）中、化合物５３（１２０ｍｇ、６０８ｕｍｏｌ、１．００当量）に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９７ｍｇ、９１２ｕｍｏｌ、１．５０当量）およびＢｒＣＨ２ＣＮ（１０９．４７ｍｇ、９１２．６５ｕｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、化合物５４（１３５ｍｇ、５７１ｕｍｏｌ、収率９４％）を暗褐色の固形物として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．２８（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３７７】
化合物５５の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中、化合物５４（２００ｍｇ、８４６ｕｍｏｌ、１．００当量）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（２９５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を直接次のステップにおいて用いた。
【０３７８】
化合物５６の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の化合物５５（２８４ｍｇ、８４６ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＰｈＮＨ２（２１９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２．００当量、ＨＣｌ）を加えた。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物にトルエン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層をトルエン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、化合物５６（２８０ｍｇ、８２５ｕｍｏｌ、収率９７％）を暗色の液体として与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３７９】
１３の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（１．５０ｍＬ）中、化合物５６（１４０ｍｇ、４１２ｕｍｏｌ、１．００当量）、炭酸グアニジン（１１１ｍｇ、６１８ｕｍｏｌ、１．５０当量）およびＮａＯＭｅ（６６．８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。１つの追加のバイアルを上記のように準備した。２つ全ての反応混合物を合わせ、ろ過した。ろ液をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１３（４６．００ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ、収率３６％）を黄色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：純度９８．２％、ｍ／ｚ＝３０６．０（Ｍ＋１）＋。
【０３８０】
実施例１６：化合物１４の合成
化合物１４をスキームＴ中に概説される合成方法により作製した：
【化４３】
2019508445.tif 000051
【０３８１】
化合物５８の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＮＭＰ（２０．０ｍＬ）中の化合物５７（１０．０ｇ、６９．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（１．２３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。次いでｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ、４１．７９ｍＬ、１．２０当量）を−３０℃で３０分以内に滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）で０℃でクエンチした。次いで２つの層を分離し、水層をメチル  ｔ−ブチルエーテル（８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、化合物５８（７．１０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ、収率６７％）を黄色の液体として与え、これを精製せずに次のステップのために用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３８２】
化合物５９の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（８５．０ｍＬ）中の化合物５８（８．５０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１６．１ｇ、５６．２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物に水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで化合物５９（７．１０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、収率５４．９％）を無色の液体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３８３】
化合物６０の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（７１．０ｍＬ）中、化合物５９（７．１０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢＰＤ（ビス（ピナコラート）ジボロン、１１．７ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫＯＡｃ（６．０６ｇ、６１．７ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１３０℃で０．５時間撹拌した。混合物に水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物６０（４．３０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、収率５０％）を黄色の液体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，１２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３８４】
化合物６１の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）中の化合物６０（４．６０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、４６．１ｍＬ、３３．３当量）を加えた。混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１０Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍＬ）でｐＨ＝５に調整した。混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いでろ過し、濃縮することで、６１（３．２０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色の液体として与え、これを精製せずに次のステップのために用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３８５】
化合物６２の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（５０．０ｍＬ）中の化合物６１（３．２０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、過酸化水素（３．７２ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、３０％  ｗ．ｔ．、２．００当量）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物に飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（５０ｍＬ）を０℃で加えた。次いで混合物を２０℃で１０分間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで溶液をろ過し、濃縮することで、６２（２．５０ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色の液体として与え、これを精製せずに次のステップのために用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３８６】
化合物６３の調製のための一般的手法：
ＣＨ３ＣＮ（３０．００ｍＬ）中、化合物６２（２．５０ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．３１ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＢｒＣＨ２ＣＮ（２．６９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を８０℃で１３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、６３（２．９０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、収率９４％）を暗褐色の固形物として与え、これを精製せずに次のステップのために用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３８７】
化合物６４の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中、化合物６３（２．９０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．００当量）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（４．９０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、５．８３ｍＬ、２．００当量）の混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を直接次のステップにおいて用いた。
【０３８８】
化合物６５の調製のための一般的手法：
ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中の化合物６４（４．３１ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＰｈＮＨ２（４．５６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、４．４７ｍＬ、２．５０当量、ＨＣｌ）を加えた。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。混合物にトルエン（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層をトルエン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、化合物６５（５．００ｇ、粗精製物）を暗色の液体として与え、これはＰｈＮＨ２およびＤＭＦを含有した。粗生成物を精製せずに次のステップのために用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３８９】
化合物１４の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（２５．００ｍＬ）中の化合物６５（２．５０ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸グアニジン（２．１８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＮａＯＭｅ（１．３１ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。１つの追加の反応を同量および同条件で準備し、２つの反応混合物を加熱時間の終わりで合わせた。混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１４（１．２０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、収率２７％）を淡黄色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：純度９９．７％、ｍ／ｚ＝２７６．１（Ｍ＋１）＋。
【０３９０】
実施例１７：化合物１５の合成
化合物１５をスキームＵ中に概説される合成方法により作製した：
【化４４】
2019508445.tif 000052
【０３９１】
出発物質の化合物１４を上で実施例１６中に概説されるように調製した。
【０３９２】
化合物１５の調製のための一般的手法
ＨＯＡｃ（２．５ｍＬ）中の１４（２５０ｍｇ、９０８ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（２．５ｍＬ）中のＩＣｌ（２９５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を加えた。次いでＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。次いで２回目の分量のＩＣｌ（４４２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）でｐＨ＝８に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）によって精製することで、化合物１５（４０．０ｍｇ、９９．７ｕｍｏｌ、収率１１％）を黄色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：純度９７．４％、ｍ／ｚ＝４０１．９（Ｍ＋１）＋。
【０３９３】
実施例１８：化合物１６の合成
化合物１６をスキームＶ中に概説される合成方法により作製した：
【化４５】
2019508445.tif 000053
【０３９４】
化合物１５を上で実施例１７中に概説されるように調製した。
【０３９５】
ＤＭＳＯ（８．００ｍＬ）中の１５（４００ｍｇ、９９７ｕｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＳＯ２Ｎａ（２５４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）−ベンゼン錯体（７５．２８ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ、０．１５当量）の溶液に、ＤＭＥＤＡ（２６．４ｍｇ、２９９ｕｍｏｌ、３２．２ｕＬ、０．３０当量）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で４時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで化合物１６（２８０ｍｇ、収率４０％、純度９９．８％）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：純度９９．８％、ｍ／ｚ＝３５４．１（Ｍ＋１）＋。
【０３９６】
実施例１９：化合物１７の合成
化合物１７をスキームＷ中に概説される合成方法により作製した：
【化４６】
2019508445.tif 000054
【０３９７】
化合物１５を上で実施例１７中に概説されるように調製した。
【０３９８】
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１５（１００ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＣＮ（５１．３ｍｇ、５７３ｕｍｏｌ、２．３０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７．６ｍｇ、４９．８ｕｍｏｌ、０．２０当量）、Ｉ２（２５．３ｍｇ、９９．７ｕｍｏｌ、０．４０当量）の溶液を、Ｎ２雰囲気下１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ  ＴＬＣによって精製し、次いでｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１７（１５．０ｍｇ、４８．９ｕｍｏｌ、収率２０％、純度９７．９％）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：純度９７．９％、ｍ／ｚ＝３０１．１（Ｍ＋１）＋。
【０３９９】
実施例２０：化合物１８の合成
化合物１８をスキームＸ中に概説される合成方法により作製した：
【化４７】
2019508445.tif 000055
【０４００】
出発物質の化合物１５を上で実施例１７中に概説されるように調製した。
【０４０１】
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１５（１００ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ、１．００当量）、１，１０−フェナントロリントリフルオロメチル銅（６２４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、８．００当量）およびＣｕＩ（９４．９ｍｇ、４９８ｕｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で６時間撹拌した。混合物をろ過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）をろ液に加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１８（１３．０ｍｇ、３７．３ｕｍｏｌ、収率１５％、純度９８．５％）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：純度９８．５％、ｍ／ｚ＝３４４．２（Ｍ＋１）＋。
【０４０２】
実施例２１：化合物１９の合成
化合物１９をスキームＹ中に概説される合成方法により作製した：
【化４８】
2019508445.tif 000056
【０４０３】
化合物１５を上で実施例１７中に概説されるように調製した。
【０４０４】
化合物６６の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の１５（１００ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５．０ｍｇ、４９．８ｕｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｕＩ（４．７５ｍｇ、２４．９ｕｍｏｌ、０．１０当量）の溶液に、エチニル（トリメチル）シラン（４９．０ｍｇ、４９８ｕｍｏｌ、２．００当量）およびＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、８．００当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（４ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製することで、化合物６６（８０．０ｍｇ、２１５ｕｍｏｌ、収率８６％）を淡黄色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ＝７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．２１（ｓ，９Ｈ）。
【０４０５】
化合物１９の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（１．６０ｍＬ）中の６６（７５．０ｍｇ、２０１ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣｓＦ（１５３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌した。もう１つの分量のＣｓＦ（１５３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５．００当量）を中に加えた。混合物を５０℃で１３時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１９（２６．０ｍｇ、８４．９ｕｍｏｌ、収率４２％、純度９７．７％）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：純度９７．７％、ｍ／ｚ＝３００．１（Ｍ＋１）＋。
【０４０６】
実施例２２：化合物２０の合成
化合物２０をスキームＺ中に概説される合成方法により作製した：
【化４９】
2019508445.tif 000057
【０４０７】
化合物１５を上で実施例１７中に概説されるように調製した。
【０４０８】
化合物６７の調製のための一般的手法：
１５（１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＩ（２１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．４５当量）、１，１０−フェナントロリン（２０２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．４５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、トルエン（２０．０ｍＬ）およびフェニルメタンチオール（３．０９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、２．９２ｍＬ、１０．０当量）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物に水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣に石油（２０ｍＬ）およびエチルアクテテート（ｅｔｈｙｌ  ａｃｔｅｔａｔｅ）（３ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。この時間のあいだにピンク色の固形物が沈殿した。固形物をろ過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによってさらに精製することで、化合物６７（５２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率５２％）を黄色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．３０−７．１６（ｍ，６Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ）。
【０４０９】
化合物６８の調製のための一般的手法：
ＨＯＡｃ（４．２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．４０ｍＬ）中の６７（３００ｍｇ、７５５ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（２９７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）を０〜５℃で加えた。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、次いで２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を精製せずに直接次のステップにおいて用いた。
【０４１０】
化合物２０の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（６．００ｍＬ）中のＮＨ３（１．０３ｇ、６０．４ｍｍｏｌ、８０．０当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（４．２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．４０ｍＬ）中の６８（２８２ｍｇ、７５５ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（６ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで２０（９２．０ｍｇ、２５９ｕｍｏｌ、収率３４％、純度９９．７％）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ．
ＬＣＭＳ：純度９９．７％、ｍ／ｚ＝３５５．０（Ｍ＋１）。
【０４１１】
実施例２３：化合物２１の合成
化合物２１をスキーム４中に概説される合成方法により作製した：
【化５０】
2019508445.tif 000058
【０４１２】
化合物３０の調製のための一般的手法：
Ａｃ２Ｏ（１００ｍＬ）中の２９（３０．８ｇ、２００ｍｍｏｌ、１当量）の淡褐色の溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（５７ｇ、４０５ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｎ２下、０℃で１時間かけて滴下して加えた。混合物を油浴（９０℃）中に入れ、２時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を飽和ＮａＯＡｃ水溶液（２００ｍＬ）中に注いだ。ＤＣＭ（１．５Ｌ）を加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで褐色の粗固形物（５０ｇ）を産出した。粗物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に懸濁し、０．５時間加熱して還流させた。系を２５℃まで冷却し、ろ過することで黄色の固形物を与えた。固形物をＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中に懸濁し、０．５時間加熱して還流させた。系を２５℃まで冷却し、ろ過した。化合物３０（３０ｇ、１１５ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  １２．５０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０４１３】
化合物３１の調製のための一般的手法：
ＮａＯＨ（４Ｍ、１２０ｍＬ、４．７当量）およびＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の化合物３０（２０ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１当量）の黄色の懸濁液に、ＴＢＡＢ（８．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、０．２４当量）を２０℃で一度に加えた。次いでＭＯＭＣｌ（８．３ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１当量）を緩徐に加えた。得られた溶液を２０℃で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の淡褐色の油状物を産出した。粗精製物をシリカゲル上のフラッシュカラムにより精製した。化合物３１（１８ｇ、７１ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色の固形物として得た。
【０４１４】
化合物３２の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物３１（１８ｇ、７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、２７ｍＬ、１．１当量）を、Ｎ２下−１０〜０℃で、３０分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応物を、０℃でＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）によりクエンチした。１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗生成物を赤褐色の油状物として産出した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで生成物を産出した。化合物３２（１５．８ｇ、５５ｍｍｏｌ、収率７４％）を淡黄色の固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  ６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）。
【０４１５】
化合物３３の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物３２（１５ｇ、５８ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（３．０ｇ）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、次いで混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮することで残渣を与えた。化合物３３（１１ｇ、粗精製物）を黄色の油状物として得た。
【０４１６】
化合物３４の調製のための一般的手法：
ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の化合物３３（１２．６ｇ、６４ｍｍｏｌ、１当量）、２−ブロモアセトニトリル（２３ｇ、１９３ｍｍｏｌ、３当量）およびＫ２ＣＯ３（２６．６ｇ、１９３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、還流（８２℃）で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで粗精製物を産出した。粗物をシリカゲルカラムにより精製することで生成物を産出した。化合物３３（１０．８ｇ、４６ｍｍｏｌ、収率７１％）を淡灰色の固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  ６．７７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４１７】
化合物３５および３６の調製のための一般的手法：
化合物３３（１０．８ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、１当量）およびｔ−ＢｕＯＣＨ（ＮＭｅ２）２（１６ｇ、９１．８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、Ｎ２下で１００℃まで１．５時間加熱した。混合物をオイルポンプ中で濃縮することで化合物３５および化合物３６の粗混合物を褐色の固形物として算出し、これを精製せずに用いた。
【０４１８】
化合物３７の調製のための一般的手法：
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のアニリン（２０．１ｇ、１５５ｍｍｏｌ、３．００当量、ＨＣｌ）の溶液を、化合物３５および化合物３６の粗混合物（１５ｇ、５１．７ｍｍｏｌ、１．００当量）に加えた。次いで反応物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。酢酸エチル（６００ｍＬ）を加え、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、化合物３７（７ｇ、収率３６％）を褐色の固形物として与えた。
【０４１９】
化合物１の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の化合物３７（１８０ｍｇ、５３２ｕｍｏｌ、１．００当量）および化合物３８（４１５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．００当量、合成は下に記載される）およびＫ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、１２０℃で１０時間撹拌した。ＣｓＦ（８０．８ｍｇ、５３２ｕｍｏｌ、１．００当量）を次いで混合物に加えた。反応物を１２０℃で追加で２時間撹拌した。反応物を冷却し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１（１８ｍｇ、収率８％）を黄色の油状物として産出した。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＭｅＯＤ：δ  ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  ４０７．３。
【０４２０】
実施例２４：化合物２の合成
化合物２をスキーム５中に概説される合成方法により作製した：
【化５１】
2019508445.tif 000059
【０４２１】
化合物３７を上で実施例１中に概説されるように調製した。
【０４２２】
化合物２の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中、化合物３７（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、化合物３９（３８５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応物を１２０℃で１０時間撹拌した。混合物を冷却し、ＣｓＦ（３０ｍｇ、１９８ｕｍｏｌ、０．２２当量）を加えた。反応物を加熱し、１２０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製により精製することで、化合物２（７８ｍｇ、収率２４％）を淡黄色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  ７．４１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．１４−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  ３４９．２。
【０４２３】
実施例２５：化合物３の合成
化合物３をスキーム６中に概説される合成方法により作製した：
【化５２】
2019508445.tif 000060
【０４２４】
化合物３７を上で実施例１中に概説されるように調製した。
【０４２５】
化合物３の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、化合物３７（２００ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、化合物４０（１３６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応物を１２０℃で１０時間撹拌した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物３（５３．８ｍｇ、収率２４％）を淡黄色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  ７．４７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．８１−４．７５（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  ３６１．２。
【０４２６】
実施例２６：化合物４の合成
化合物４をスキーム７中に概説される合成方法により作製した：
【化５３】
2019508445.tif 000061
【０４２７】
化合物３７を上で実施例１中に概説されるように調製した。
【０４２８】
化合物４の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、化合物３７（２００ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、化合物４１（１９１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応物を１２０℃で１０時間撹拌した。反応物を冷却し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４（７６．９ｍｇ、収率３１％）を褐色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  ７．５０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．３８−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  ４０７．２。
【０４２９】
実施例２７：化合物５の合成
化合物５をスキーム８中に概説される合成方法により作製した：
【化５４】
2019508445.tif 000062
【０４３０】
化合物３７を上で実施例１中に概説されるように調製した。
【０４３１】
化合物５の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、化合物３７（２００ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、化合物４２（１３６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応物を１２０℃で１０時間撹拌した。反応物を冷却し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物５（６２．４ｍｇ、収率２８％）を淡黄色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  ７．５０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．７７−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  ３６１．２。
【０４３２】
実施例２８：化合物６の合成
化合物６をスキーム９中に概説される合成方法により作製した：
【化５５】
2019508445.tif 000063
【０４３３】
化合物３７を上で実施例１中に概説されるように調製した。
【０４３４】
化合物６の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、化合物３７（２００ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、化合物４３（１１７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。次いで反応物を１２０℃で１０時間撹拌した。反応物を冷却し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物６（２５．１ｍｇ、収率１２％）を淡黄色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  ７．５４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．９６−４．９２（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），０．８０−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．５１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  ３４５．３。
【０４３５】
実施例２９：化合物７の合成
化合物７をスキーム１０中に概説される合成方法により作製した：
【化５６】
2019508445.tif 000064
【０４３６】
化合物３７を上で実施例１中に概説されるように調製した。
【０４３７】
化合物７の調製のための一般的手法：
ｎ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）中、化合物３７（２００ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、１当量）、１−シクロブチルグアニジン（化合物４４、１３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．９当量）およびＮａＯＭｅ（４０ｍｇ、７３８ｕｍｏｌ、１．２５当量）の混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を真空中で除去することで粗混合物を産出した。混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）により精製した。化合物７（７ｍｇ、１７ｕｍｏｌ、収率３％）を淡褐色のガムとしてのＨＣｌ塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＭｅＯＤ：δ  ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  ３５９．２。
【０４３８】
実施例３０：化合物８の合成
化合物８をスキーム１１中に概説される合成方法により作製した：
【化５７】
2019508445.tif 000065
【０４３９】
化合物３７を上で実施例１中に概説されるように調製した。
【０４４０】
化合物８の調製のための一般的手法：
ｎ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）中、化合物３７（２００ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、１当量）、１−テトラヒドロピラン−４−イルグアニジン（化合物４５、１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａＯＭｅ（３２ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより２回（ＴＦＡおよびＨＣｌ）精製した。化合物８（１０．５ｍｇ、２４ｕｍｏｌ、収率４％）を淡褐色のガムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＭｅＯＤ：δ  ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  ３８９．２。
【０４４１】
実施例３１：化合物９の合成
化合物９をスキーム１３中に概説される合成方法により作製した：
【化５８】
2019508445.tif 000066
【０４４２】
化合物３７を上で実施例１中に概説されるように調製した。
【０４４３】
化合物９の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、化合物３７（３０ｍｇ、８８．７ｕｍｏｌ、１．００当量）および化合物４７（２１．９ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ、２．００当量、ＨＣｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４．５ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、Ｎ２下、１２０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製により精製することで、化合物９（１０ｍｇ、収率３４％）を褐色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  ７．５２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．６６−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．２０（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  ３３３．２。
【０４４４】
実施例３２：化合物１０の合成
化合物１０をスキーム１４中に概説される合成方法により作製した：
【化５９】
2019508445.tif 000067
【０４４５】
化合物３７を上で実施例１中に概説されるように調製した。
【０４４６】
化合物１０の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中、化合物３７（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、化合物４８（２３６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１０（１００ｍｇ、収率２７％）を黄色の油状物として産出した。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＭｅＯＤ：δ  ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，５Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  ３７９．２。
【０４４７】
実施例３３：化合物１１の合成
化合物１１をスキーム１５中に概説される合成方法により作製した：
【化６０】
2019508445.tif 000068
【０４４８】
化合物３７を上で実施例１中に概説されるように調製した。
【０４４９】
化合物１１の調製のための一般的手法：
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中、化合物３７（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、１．００当量）に、Ｋ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）および化合物４９（２３６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応物を１２０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１１（１０９．２ｍｇ、収率３２％）を褐色の固形物として産出した。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＭｅＯＤ：δ  ７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  ３７９．２。
【０４５０】
実施例２７〜３８中で用いられるグアニジン中間体の合成：
実施例３４：化合物３８の合成
化合物３８をスキーム１６中に概説される合成方法により作製した：
【化６１】
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【０４５１】
化合物５１の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物５０（２４．５５ｇ、１４０．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮＨ４ＨＣＯ３（２３ｇ、２９１ｍｍｏｌ、２．１当量）の混合物を、２０℃で４０時間撹拌した。溶媒を次いで真空中で除去した。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍＬ＊２）と共沸させて真空中で蒸留することで生成物を産出した。化合物５１（２５ｇ、粗物）を淡黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  ７．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ）。
【０４５２】
化合物５２の調製のための一般的手法：
Ｈ２ＳＯ４（２８．７ｇ、２９３ｍｍｏｌ、２当量）を１５分間かけてｉ−ＰｒＯＨ（８５ｍＬ）に０〜５℃で加えた。この溶液を３０分間かけてＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔ−ＢｕＮＨ２．ＢＨ３（１２．５ｇ、１４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、温度を−５℃未満に保ちながら加えた。次いで化合物５１（２５ｇ、１４４ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で１５分間かけて加えた。得られた混合物を一晩（１６時間）撹拌しながら２０℃まで温めた。反応物を、０〜１０℃でＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチした。次いで５Ｎ  ＮａＯＨによりｐＨの値を９に調整した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗化合物５２（１４．５ｇ、７４ｍｍｏｌ、収率５１％）を淡褐色の油状物として産出した。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  ３．６９（ｓ，６Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０４５３】
化合物５３の調製のための一般的手法：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物５２（１１．３ｇ、５８ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（１４．７ｇ、１４５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１５．２ｇ、７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ２０℃で加えた。得られた混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ＊２）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗生成物を産出した。粗物をカラムにより精製することで、化合物５３（１２．９ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  ５．３３−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ，１Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０４５４】
化合物５４の調製のための一般的手法：
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物５３（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（２．７ｇ、７２ｍｍｏｌ、４当量）を５５℃で少しずつ加えた。得られた混合物をこの温度で５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルカラムにより精製した。化合物５４（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ、収率７８％）を無色の油状物として得た。
【０４５５】
化合物５５の調製のための一般的手法：
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｎ、３０ｍＬ）中の化合物５４（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去することで生成物を産出した。化合物５５（２．２５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＭｅＯＤ：δ  ３．８２−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０４５６】
化合物５６の調製のための一般的手法：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物５５（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）およびイミダゾール（８７４ｍｇ、１３ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１．２１ｇ、８．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を２０℃で加えた。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。新たな主要スポットが形成された。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでブライン（１５ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで、化合物５６（１．０９ｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率８８％）を淡黄色の油状物として産生した。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  ５．３０（ｂｒ，２Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．０６（ｓ，１２Ｈ）。
【０４５７】
化合物５７の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物５６（１．０９ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（１．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、１０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物５７（６４０ｍｇ、９７２ｕｍｏｌ、収率３４％）を淡黄色の油状物として与えた。
【０４５８】
化合物３８の調製のための一般的手法：
メタノール（５０ｍＬ）中の化合物５７（６４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を２５℃、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で加えた。反応物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をブフナー漏斗を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで、化合物３８（４００ｍｇ、粗精製物）を白色の固形物として得て、これを直接用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ  ＭｅＯＤ：δ  ３．８８−３．７０（ｍ，５Ｈ），１．８６−１．６２（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｓ，１８Ｈ），０．１０（ｓ，１２Ｈ）。
【０４５９】
実施例３５：化合物３９の合成
化合物３９をスキーム１７中に概説される合成方法により作製した：
【化６２】
2019508445.tif 000070
【０４６０】
化合物５８の調製のための一般的手法：
エタノロアミン（ｅｔｈａｎｏｌｏａｍｉｎｅ）（１８０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、およびＮ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（３．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物５８（２．１ｇ）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  １１．７５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０４６１】
化合物５９の調製のための一般的手法；
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物５８（１．９０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（１．０５ｇ、１５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＴＢＳＣｌ（１．１６ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加えた。混合物を０〜２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）添加により２５℃でクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで残渣を与えた。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、化合物５９（２．２０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、収率７９％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  ７．３３−７．１９（ｍ，１０Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
【０４６２】
化合物３９の調製のための一般的手法；
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、化合物５９（２．０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）の混合物を脱気してＨ２で３回パージし、次いで混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮することで、化合物３９（８９６ｍｇ、粗物）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  ３．７３−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。
【０４６３】
実施例３６：化合物４０の合成
化合物４０をスキーム１８中に概説される合成方法により作製した：
【化６３】
2019508445.tif 000071
【０４６４】
化合物６０の調製のための一般的手法：
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（６３８ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（３．０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を７０℃で加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物６０（２．２ｇ）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  １１．８４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．１９−５．１８（２ｓ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０４６５】
化合物４０の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の化合物６０（２．００ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５．０ｍｇ）を、Ｈ２バルーン下、２５℃で加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をろ過し、真空中で濃縮することで、化合物４０（９００ｍｇ、粗精製物）を白色の固形物として産出し、これは、さらには精製せずに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＭｅＯＤ：δ  １．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０４６６】
実施例３７：化合物４１の合成
化合物４１をスキーム１９中に概説される合成方法により作製した：
【化６４】
2019508445.tif 000072
【０４６７】
化合物６１の調製のための一般的手法；
２−（２−メトキシエトキシ）エタン−１−アミン（１．０４ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（３．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製することで、化合物６１（２．２ｇ）を無色の油状物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  １１．７４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，６Ｈ），３．５９−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０４６８】
化合物４１の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の化合物化合物６１（１．００ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３．３９ｍｇ）を、Ｈ２バルーン下、２５℃で加え、反応物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をろ過し、真空中で濃縮することで、化合物４１（３００ｍｇ、収率７１％）を黄色の油状物として産出し、これをさらに精製せずに直接用いた。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  １６２．１。
【０４６９】
実施例３８：化合物４２の合成
化合物４２をスキーム２０中に概説される合成方法により作製した：
【化６５】
2019508445.tif 000073
【０４７０】
化合物６２の調製のための一般的手法；
イソブチルアミン（６３８ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（３．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで６２（２．６ｇ）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  １１．８０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４７１】
化合物４２の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の化合物６２（１．００ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を、Ｈ２バルーン下２５℃で加え、反応物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をろ過し、真空中で濃縮することで化合物４２（３００ｍｇ、収率８９％）を黄色の油状物として産出し、これをさらに精製せずに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＭｅＯＤ：δ  ２．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．５８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  １１６．２。
【０４７２】
実施例３９：化合物４３の合成
化合物４３をスキーム２１中に概説される合成方法により作製した：
【化６６】
2019508445.tif 000074
【０４７３】
化合物６３の調製のための一般的手法：
シクロプロピルアミン（４９８ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（３．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、６２（２．０ｇ）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  １１．７４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，８Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０４７４】
化合物４３の調製のための一般的手法：
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の化合物６３（１．５０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を、Ｈ２バルーン下、２５℃で加え、反応物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をろ過し、真空中で濃縮することで化合物４３（４００ｍｇ、収率８０％）を黄色の油状物として産出し、これをさらに精製せずに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ：δ  ２．５５−２．５０（Ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０４７５】
実施例４０：化合物４４の合成
化合物４４をスキーム２２中に概説される合成方法により作製した：
【化６７】
2019508445.tif 000075
【０４７６】
化合物６４の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｎ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（５．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロブチルアミン（１．１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮することで残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムにより精製することで、化合物６４（２．５ｇ、収率４４％）を白色の固形物として得た。
【０４７７】
化合物４４の調製のための一般的手法：
メタノール（５０ｍＬ）中の化合物６４（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で加えた。反応物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物をブフナー漏斗を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで、化合物４４（５５０ｍｇ、粗物）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ７．８５−７．５０（ｍ，４Ｈ），４．０５−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０４７８】
実施例４１：化合物４５の合成
化合物４５をスキーム２３中に概説される合成方法により作製した：
【化６８】
2019508445.tif 000076
【０４７９】
化合物６５の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮することで残渣を与えた。残渣をシリカゲルカラムにより精製することで、化合物６５（１．４ｇ、収率３８％）を白色の固形物として得た。
【０４８０】
化合物４５の調製のための一般的手法：
メタノール（５０ｍＬ）中の化合物６５（１．３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で加えた。反応物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物をブフナー漏斗を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで、化合物４５（７００ｍｇ、粗物）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ７．７０−７．６０（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０４８１】
実施例４２：化合物４６の合成
化合物４６をスキーム２４中に概説される合成方法により作製した：
【化６９】
2019508445.tif 000077
【０４８２】
化合物６６の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（３．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペリジン−４−アミン（１．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮することで残渣を与えた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物６６（２．０ｇ、収率４３％）を白色の固形物として得た。
【０４８３】
化合物４６の調製のための一般的手法：
メタノール（５０ｍＬ）中の化合物６６（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で加えた。反応物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物をブフナー漏斗を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで化合物４６（１．０ｇ、粗精製物）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに直接用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ７．９６−７．６７（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０４８４】
実施例４３：化合物４８の合成
化合物４８をスキーム２５中に概説される合成方法により作製した：
【化７０】
2019508445.tif 000078
【０４８５】
化合物６７の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−アミノプロパン−１，３−ジオール（３．００ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（１１．２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、０．９０当量）を加えた。次いで反応物を２５℃で１６時間撹拌し、そして、７５％の化合物６７であった。反応混合物を濃縮して乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、化合物４７（８ｇ、収率５８％）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  １１．７３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，１０Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。
【０４８６】
化合物４８の調製のための一般的手法：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（６０ｍＬ）中の化合物６７（５．０ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物を、２５ｐｓｉの水素圧下で、２５℃で１０時間水素付加した。懸濁液をセライトのパッドを通してろ過し、パッドケークをメタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮して乾燥させることで、化合物４８（１．７ｇ、粗物）を黄色の油状物として与え、これをさらに精製せずに用いた。
【０４８７】
実施例４４：化合物４９の合成
化合物４９をスキーム２６中に概説される合成方法により作製した：
【化７１】
2019508445.tif 000079
【０４８８】
化合物６８の調製のための一般的手法：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−アミノプロパン−１，２−ジオール（３．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、２．５４ｍＬ、１．００当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン（１１．２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、０．９０当量）を加えた。次いで反応物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、化合物６８（１２ｇ、８６％）を白色の固形物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３：δ  １１．７０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，９Ｈ），６．３４−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５２（ｍ，４Ｈ）。
【０４８９】
化合物４９の調製のための一般的手法：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（６０ｍＬ）中の化合物６８（５．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２（２５ｐｓｉ）下、２５℃で１０時間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドを通してろ過し、パッドをメタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮して乾燥させることで、化合物４９（１．７ｇ、粗物）を淡黄色の油状物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＭｅＯＤ：δ  ３．７９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０４９０】
実施例４５：化合物７５の合成
化合物７５は、化合物１３〜２６の合成における最後から２番目の中間体である。
【０４９１】
化合物７５をスキーム２７中に概説される合成方法により作製した：
【化７２】
2019508445.tif 000080
【０４９２】
化合物６９の調製のための一般的手法：
１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコ中に、３，４−ジメトキシフェノール（５０ｇ、３２４．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＡｃ（３００ｍＬ）およびＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、氷水でクエンチし、ろ過した。ろ液を乾燥させることで、３５ｇ（５５％）の化合物６９を黄色の固形物として産出した。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  １９７．０。
【０４９３】
化合物７０の調製のための一般的手法：
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコ中、化合物６９（３５ｇ、１７８．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＭｅＭｇＢｒ（１２０ｍＬ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を０℃で３０分間、および、２５℃で１２時間撹拌し、３００ｍＬの水でクエンチし、２×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに対して精製することで、３０ｇ（８７％）の化合物７０を黄色の固形物として産出した。
【０４９４】
化合物７１の調製のための一般的手法：
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５００ｍＬの丸底フラスコ中に、化合物７０（３０ｇ、１５４．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（３００ｍＬ）およびパラジウム炭素（３ｇ）を入れた。上の系に、Ｈ２（十分量、ガス）を導入した。得られた溶液を５０℃で２４時間撹拌し、室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、乾燥させることで２５ｇ（８２％）の化合物７１を淡黄色の固形物として産出した。
【０４９５】
化合物７２の調製のための一般的手法：
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５００ｍＬの三つ口丸底フラスコ中に、化合物７１（２５ｇ、１２７．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトン（３００ｍＬ）、エチル  ２−ブロモアセテート（３１ｇ、１８５．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）および炭酸カリウム（２６．３ｇ、１９０．２９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を５０℃で１２時間撹拌し、室温まで冷却し、２００ｍの水でクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製することで、２５ｇ（７０％）の化合物７２を淡黄色の固形物として産出した。
【０４９６】
化合物７３の調製のための一般的手法：
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２５０ｍＬの密封チューブ中に、化合物７２（１０ｇ、３５．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）およびＤＭＦ／ＤＭＡ（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１３０℃で２４時間撹拌し、２５℃まで冷却し、１００ｍの水で希釈し、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに対して精製することで、６．０ｇ（５０％）の化合物７３を淡黄色の固形物として産出した。
【０４９７】
化合物７４の調製のための一般的手法：
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１００ｍＬの三つ口丸底フラスコ中に、炭酸グアニジン（１４．６ｇ、１２０．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を入れ、その後にナトリウムメチレート（１０．８ｇ、１９９．９３ｍｍｏｌ、５．００当量）をいくつかのバッチに分けて撹拌しながら添加した。この反応系に、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の化合物７３（１３ｇ、３８．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加えた。得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌し、２５℃まで冷却し、４０ｍの水によりクエンチした。溶液のｐＨ値をＨＯＡｃで７に調整した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣シリカゲルカラムにより精製することで、５．３ｇ（４５％）の化合物７４を黄色の固形物として産出した。
【０４９８】
化合物７５の調製のための一般的手法：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、化合物７４（３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）および三塩化ホスホロイル（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｙｌ  ｔｒｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（４０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で４０分間撹拌し、０℃まで冷却し、１００ｍＬの氷水の添加によりクエンチした。溶液のｐＨ値をアンモニアで８に調整した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、４×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに対して精製することで、１．４ｇ（４４％）の化合物７５を淡黄色の固形物として産出した。
【０４９９】
実施例４６：化合物１２の合成
化合物１２をスキーム２８中に概説される合成方法により作製した：
【化７３】
2019508445.tif 000081
【０５００】
化合物７５を上で実施例２３中に概説されるように調製した。
【０５０１】
化合物１２の調製のための一般的手法：
４０ｍＬの厚手のガラスバイアル、例えばマイクロ波反応バイアルの中に、化合物７５（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロピルアミン（８８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を入れた。バイアルを圧力定格（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｒａｔｅｄ）キャップで密封し、混合物を９０℃の温浴中で１２時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮することで粗生成物を与え、これをＰＴＬＣによりさらに精製することで化合物１２を産出した。
１ＨＮＭＲ  ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ  ７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２４（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝２７Ｈｚ），２．８３−２．９１（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝２４Ｈｚ），１．２２−１．２４（ｍ，６Ｈ），０．８６−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］  ３４５。
【０５０２】
化合物１２について与えられた一般的手法を用いて、次の例を、同じ化学量論比の適切なアミンを代わりに使って合成した：
【０５０３】
化合物１３：
【化７４】
2019508445.tif 000082
１ＨＮＭＲ  ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ  ７．３０７（ｓ，１Ｈ），６．８１１（ｓ，１Ｈ），６．４１８（ｓ，１Ｈ），５．２１７−５．２５３（ｔ，１Ｈ），４．６８５（ｓ，２Ｈ），３．８８１（ｓ，３Ｈ），３．７９７（ｓ，３Ｈ），３．２６９−３．３１９（ｍ，２Ｈ），３．１９９−３．２４５（ｍ，１Ｈ），１．８３０−１．９４２（ｍ，１Ｈ），１．２４１−１．２６４（ｄ，６Ｈ），０．９４５−０．９６７（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ＋１］  ３６１．２。
【０５０４】
化合物１４：
【化７５】
2019508445.tif 000083
１ＨＮＭＲ  ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ  ７．２４７（ｓ，１Ｈ），６．８０１（ｓ，１Ｈ），６．３９８（ｓ，１Ｈ），５．２５０−５．２６１（ｄ，１Ｈ），４．７６９（ｓ，２Ｈ），３．８６９（ｓ，３Ｈ），３．７６１（ｓ，３Ｈ），３．１７１−３．２６３（ｍ，１Ｈ），３．０２７−３．０４４（ｄ，３Ｈ），１．１８９−１．２４６（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］  ３１９．３。
【０５０５】
化合物１５：
【化７６】
2019508445.tif 000084
１ＨＮＭＲ  ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ  ７．２２１（ｓ，１Ｈ），６．８１１（ｓ，１Ｈ），６．４１８（ｓ，１Ｈ），５．１０８−５．１３４（ｄ，１Ｈ），４．８６６（ｓ，２Ｈ），４．２６６−４．３３５（ｍ，１Ｈ），３．９０９（ｓ，３Ｈ），３．７７７（ｓ，３Ｈ），３．１６３−３．２５６（ｍ，１Ｈ），１．２３４−１．２７６（ｄ，６Ｈ），１．１５６−１．１７８（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］  ３４７．２。
【０５０６】
化合物１６：
【化７７】
2019508445.tif 000085
１ＨＮＭＲ  ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ  ７．３０６（ｓ，１Ｈ），６．８０７（ｓ，１Ｈ），６．４２５（ｓ，１Ｈ），５．５４１−５．５５９（ｄ，１Ｈ），４．６７０（ｓ，２Ｈ），３．９０３（ｓ，３Ｈ），３．７９４（ｓ，３Ｈ），３．６３９−３．６９１（ｍ，２Ｈ），３．５５３−３．６０７（ｍ，２Ｈ），３．３７５（ｓ，３Ｈ），３．１９８−３．２９０（ｍ，１Ｈ），１．２３３−１．２５６（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］  ３６３．２。
【０５０７】
化合物１７：
【化７８】
2019508445.tif 000086
１ＨＮＭＲ  ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ  ７．２５３（ｓ，１Ｈ），６．８０３（ｓ，１Ｈ），６．４２２（ｓ，１Ｈ），５．７１５−５．７５１（ｔ，１Ｈ），４．７８７（ｓ，２Ｈ），３．９０１（ｓ，３Ｈ），３．８３４−３．８６６（ｍ，２Ｈ），３．７７６（ｓ，３Ｈ），３．６３７−３．６８８（ｍ，２Ｈ），３．１５８−３．２５０（ｍ，１Ｈ），１．１８６−１．２４４（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］  ３４９．１。
【０５０８】
化合物１８：
【化７９】
2019508445.tif 000087
１ＨＮＭＲ  ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ  ７．３２７（ｓ，１Ｈ），６．８１２（ｓ，１Ｈ），６．４３２（ｓ，１Ｈ），５．８１６（ｓ，１Ｈ），４．７０７（ｓ，２Ｈ），３．９０１（ｓ，３Ｈ），３．７６８（ｓ，３Ｈ），３．４７２−３．５３０（ｍ，２Ｈ），３．２０４−３．２９６（ｍ，１Ｈ），２．４９１−２．５３１（ｍ，２Ｈ），２．２２８（ｓ，６Ｈ），１．２３８−１．２６１（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］  ３７６．３。
【０５０９】
化合物１９：
【化８０】
2019508445.tif 000088
１ＨＮＭＲ  ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ  ７．２７１−２．２８２（ｄ，１Ｈ），６．８０９（ｓ，１Ｈ），６．４１９（ｓ，１Ｈ），５．１２５−５．１５３（ｄ，１Ｈ），４．７９７（ｓ，２Ｈ），４．０００−４．１００（ｍ，１Ｈ），３．９０１（ｓ，３Ｈ），３．７７４（ｓ，３Ｈ），３．１３６−３．２５６（ｍ，１Ｈ），２．９１６−３．０１５（ｍ，２Ｈ），２．４１９（ｓ，３Ｈ），２．３１６−２．３４９（ｍ，２Ｈ），２．１０１−２．１３３（ｍ，２Ｈ），１．７０８−１．７７８（ｍ，２Ｈ），１．２３０−１．２５３（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］  ４０２．３。
【０５１０】
化合物２０：
【化８１】
2019508445.tif 000089
１ＨＮＭＲ  ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ  ７．２８０（ｓ，１Ｈ），６．８１２（ｓ，１Ｈ），６．４２０（ｓ，１Ｈ），５．１３２−５．１５８（ｄ，１Ｈ），４．７８１（ｓ，２Ｈ），４．１００−４．３００（ｍ，１Ｈ），３．９６０−４．１００（ｍ，２Ｈ），３．９８２（ｓ，３Ｈ），３．７７４（ｓ，３Ｈ），３．５２４−３．６６７（ｍ，２Ｈ），３．１６５−３．２５４（ｍ，１Ｈ），２．０２８−２．２０８（ｍ，２Ｈ），１．５００−１．６１３（ｍ，２Ｈ），１．２３０−１．３５０（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］  ３８９．２。
【０５１１】
化合物２１：
【化８２】
2019508445.tif 000090
１ＨＮＭＲ  ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ  ６．８０６（ｓ，１Ｈ），６．４１２（ｓ，１Ｈ），５．８９８（ｓ，１Ｈ），４．８６６（ｓ，２Ｈ），４．００９−４．０７０（ｍ，２Ｈ），３．９０５（ｓ，１Ｈ），３．７７５（ｓ，３Ｈ），３．３９９−３．４３９（ｍ，２Ｈ），２．９８２−３．２１６（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９８２（ｓ，３Ｈ），１．２１９−１．２４２（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］  ４１１．３。
【０５１２】
化合物２２：
【化８３】
2019508445.tif 000091
１ＨＮＭＲ  ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ  ７．６８５−７．７１７（ｍ，２Ｈ），７．３４７−７．４０４（ｍ，３Ｈ），７．２００（ｓ，１Ｈ），７．０９０−７．１４０（ｔ，１Ｈ），６．８３７（ｓ，１Ｈ），６．４９０（ｓ，１Ｈ），４．８３４（ｓ，２Ｈ），３．９２２（ｓ，３Ｈ），３．７８５（ｓ，１Ｈ），３．２１２−３．３０４（ｍ，１Ｈ），１．２６０−１．２８３（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］  ３８１．２。
【０５１３】
化合物２６：
【化８４】
2019508445.tif 000092
１ＨＮＭＲ  ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ  ７．２８３−７．３９５（ｍ，６Ｈ），６．７９２（ｓ，１Ｈ），６．４１６（ｓ，１Ｈ），５．５５２−５．５８８（ｔ，１Ｈ），４．８１６（ｓ，２Ｈ），４．６８９−４．７０８（ｄ，２Ｈ），３．８９８（ｓ，３Ｈ），３．７５８（ｓ，３Ｈ），３．１６１−３．２５３（ｍ，１Ｈ），１．１６８−１．２７７（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］  ３９５．２。
【０５１４】
実施例４７：化合物２３の合成
化合物２３をスキーム２９中に概説される合成方法により作製した：
【化８５】
2019508445.tif 000093
【０５１５】
化合物７５を上で実施例２３中に概説されるように調製した。
【０５１６】
化合物２３の調製のための一般的手法
４０ｍＬバイアル中に、４−クロロ−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシフェノキシ）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−アミノピリジン（１４５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、５．０当量）、キサントホス（１５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３Ｃｌ２（１０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）および１，４−ジクソアン（ｄｉｘｏａｎｅ）（５ｍＬ）を入れた。混合物を１００℃で３０分間、マイクロ波加熱下で撹拌し、室温まで冷却し、１０ｍＬの水でクエンチし、２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製することで、化合物２３を産出した。
１ＨＮＭＲ  ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ：８．５３−８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３１−８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８３（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），３．９２−４．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２７Ｈｚ），３．６８−３．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３０Ｈｚ），３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝２７Ｈｚ），１．２５−１．２７（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］  ３８２．２。
【０５１７】
実施例４８：化合物２４の合成
化合物２４をスキーム３０中に概説される合成方法により作製した：
【化８６】
2019508445.tif 000094
【０５１８】
化合物７５を上で実施例２３中に概説されるように調製した。
【０５１９】
化合物２４の調製のための一般的手法：
４０ｍＬバイアル中に、４−クロロ−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシフェノキシ）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、アミノピラジン（８８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＮａＨ（１．５５ｍｍｏｌ、３７ｍｇ、５．０当量、ミネラルオイル中６０％）を入れた。混合物を４５℃で１２時間撹拌し、室温まで冷却し、３滴の水によりクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣによりさらに精製することで、化合物２４を産出した。
１ＨＮＭＲ  ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ  ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．３２（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．７５−３．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．２６−１．２８（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］  ３８３．３。
【０５２０】
化合物１３について与えられた一般的手法を用いて、化合物２５を適切なアミンを代わりに使って合成した：
化合物２５：
【化８７】
2019508445.tif 000095
１ＨＮＭＲ  ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ  ８．９２０−８．９４０（ｍ，１Ｈ），８．８０４−８．８３８（ｍ，１Ｈ），８．５０６（ｓ，１Ｈ），７．５０１−７．５３２（ｔ，１Ｈ），７．４８６（ｓ，１Ｈ），６．８４７（ｓ，１Ｈ），６．４７９（ｓ，１Ｈ），４．９６１（ｓ，２Ｈ），３．９３１（ｓ，３Ｈ），３．７９５（ｓ，３Ｈ），３．１８２−３．２７３（ｍ，１Ｈ），１．２５６−１．２７９（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］  ３８３．１。
【０５２１】
実施例４９−化合物ＡＦ０５６の調製のための一般的手法
ＡＦ０５６についての例示的な合成経路は、次のとおりである：
【化８８】
2019508445.tif 000096
【０５２２】
化合物ＡＦ０５６−３の調製のための一般的手法は、次のとおりである：
【化８９】
2019508445.tif 000097
【０５２３】
１，４−ジオキサン（４０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８．０ｍＬ）中のＡＦ０５６−１（５．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＦ０５６−２（３．８５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７９ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＮａＨＣＯ３（３．２１ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ、２．００当量）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、メインピークが所望のものであることを示した。混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油から石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出）によって精製することで、ＡＦ０５６−３（３．８０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色の油状物として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．１６−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２４】
化合物ＡＦ０５６−４の調製のための一般的手法は、下に記載のとおりである：
【化９０】
2019508445.tif 000098
【０５２５】
ＭｅＯＨ（８０．００ｍＬ）中のＡＦ０５６−３（３．８０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（９０６ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ、０．５０当量）の溶液を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をろ過し、固形物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで合わせたろ液を濃縮することでＡＦ０５６−４（３．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、収率９０％）を褐色の油状物として与え、これを精製せずに次のステップのために用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝６．５９（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５２６】
化合物ＡＦ０５６−８の調製のための一般的手法は、次のとおりである：
【化９１】
2019508445.tif 000099
【０５２７】
エチレングリコール（６．００ｍＬ）中のＡＦ０５６−４（１．０２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、３．５０当量）、ＡＦ０５６−７Ｂ（２８５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびヒドロキノン（１６．４ｍｇ、１４９ｕｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を、２００℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質（ＡＦ０５６−７Ｂ）の大半が消費され、メインピークが所望のものであることを示した。１つの追加のバイアルを上記のように準備した。２つ全ての反応混合物を合わせた。混合物に酢酸エチル（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、ＡＦ０５６−８（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率５５％）を淡黄色の固形物として与えた。
【０５２８】
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ方法：
機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ  分取ＨＰＬＣ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ
移動相：ＡはＨ２Ｏ（０．０９％ＴＦＡ）、ＢはＣＨ３ＣＮ
グラジエント：Ｂ  ２０分で１０％から４０％まで
流速：８０ｍＬ／分
波長：２２０＆２５４ｎｍ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１１．２６（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５２９】
化合物ＡＦ０５６−９の調製のための一般的手法は、次のとおりである：
【化９２】
2019508445.tif 000100
【０５３０】
ＰｈＰＯＣｌ２（２．７６ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ、１２．００当量）中のＡＦ０５６−８（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、Ｎ２を注入してかき混ぜることにより３回脱気し、次いで、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、メインピークが所望のものであることを示した。反応混合物を氷に注いだ。次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を中に加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いでろ過し、濃縮することでＡＦ０５６−９（２８５ｍｇ、８３３ｕｍｏｌ、収率５１％）を褐色の固形物として与え、これを直接次のステップのために用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝７．７６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５３１】
化合物ＡＦ０５６の調製のための一般的手法は、次のとおりである：
【化９３】
2019508445.tif 000101
【０５３２】
ＮＨ３／ＥｔＯＨ（２０Ｎ、１０ｍＬ）中のＡＦ０５６−９（２８５ｍｇ、８３３ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液をオートクレーブに加えた。混合物を１４０℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物とモノアミノ副産物との比が１から１．５であることを示した。混合物を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製することで、５０ｍｇの所望の生成物を与え、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによってさらに精製することでＡＦ０５６（１４．０ｍｇ、４６．２ｕｍｏｌ、収率５％）をピンク色の固形物として与えた。最後に、このバッチの最終化合物をＥＴ８１３１−２８３からの３ｍｇの生成物と合わせ、合計１７ｍｇのＡＦ０５６を得た。
【０５３３】
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ方法：
機器：Ｇｉｌｓｏｎ  ２８１  セミ分取ＨＰＬＣシステム
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ中の１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０  ５ｕ
流速：２５ｍＬ／分
モニター波長：２２０＆２５４ｎｍ
時間        Ｂ％
０．０    ３０
１２．０    ５０
１２．１    ５０
１２．２    ００
１４．２    ００
１４．３    ３０
１５．５    ３０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）
δ＝７．７６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５３４】
実施例５０−生物学的アッセイ
１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫およびＨＥＫ２９３ヒト胎児腎臓細胞にヒトＰ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３受容体サブユニットを安定的にトランスフェクトして、ヘテロマーのＰ２Ｘ２／３チャネルを形成させ、フラスコ内で継代した。加えて、ＨＥＫ２９３細胞にヒトＰ２Ｘ３受容体サブユニットを安定的にトランスフェクトして、ホモマーのＰ２Ｘ３チャネルを形成させた。
【０５３５】
ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎカルシウム蛍光実験の約２４時間前に、細胞をフラスコから遊離させ、遠心分離し、栄養培地中に再懸濁した。細胞を黒色壁で透明底の９６ウェルプレート中に２５，０００細胞／ウェルの密度で分け入れ、３７℃で、加湿ＣＯ２富化（５％）雰囲気中で一晩インキュベートした。
【０５３６】
実験の日に、細胞をアッセイバッファー（カルシウムおよびマグネシウムを含まないハンクス平衡塩溶液、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２；ＡＢ）で洗浄し、１００μＬ  ＡＢ中の４μＭ  Ｆｌｕｏ−４（Ｐ２Ｘ２／３）またはＣａｌｃｉｕｍ  ６（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、製造業者の説明書に従う；Ｐ２Ｘ３）カルシウム感受性蛍光色素を入れた。
【０５３７】
３７℃で色素を入れて１時間後、１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ２／３細胞をＡＢで２回洗浄し、総容量１５０μＬのＡＢ中の試験化合物または媒体を各ウェルに加えた。Ｃａｌｃｉｕｍ  ６色素キットは吸収されないＣａｌｃｉｕｍ  ６色素をクエンチする細胞外色素を包含するために、ＨＥＫ−ｈＰ２Ｘ３細胞は洗浄しなかった；試験化合物または媒体をアッセイプレートに直接加えることで、総容積１５０μＬのＡＢ中で試験化合物の適切な濃度を達成した。
【０５３８】
室温で光から保護しての２０分間のインキュベーション後、アッセイプレートをＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎマイクロプレートリーダー内に入れ、ベースラインの蛍光を４８５ｎｍの励起波長および中心が５２５ｎｍ（５１５ｎｍカットオフ）の発光波長示度を使用して測定した。
【０５３９】
蛍光測定の際にＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎによりアゴニストを分注し、アゴニスト活性化およびアンタゴニスト阻害曲線を描いた。阻害のための最終アゴニスト濃度は、Ｐ２Ｘ３については１μＭ  α，β−ｍｅＡＴＰであり、Ｐ２Ｘ２／３については３μＭ  ＡＴＰであった。ピークの蛍光を測定し、４パラメーター非線形回帰式を用いて曲線を作成した。
【０５４０】
上に言及されるアッセイを用いて、表２中のデータが得られた：
表２
【表２】
2019508445.tif 000102
2019508445.tif 000103
2019508445.tif 000104
2019508445.tif 000105
【０５４１】
表２（続き）
【表３】
2019508445.tif 000106
2019508445.tif 000107
2019508445.tif 000108
2019508445.tif 000109
2019508445.tif 000110
【０５４２】
Ｐ２Ｘ３チャネル選択性という潜在的耐容性の有益性は、新規の薬剤様アンタゴニストを用いた臨床試験からのエビデンスで明らかになった。以前に報告された炭素および酸素結合ジアミノピリミジンアナログは、ヘテロ三量体Ｐ２Ｘ２／３チャネルよりもホモ三量体Ｐ２Ｘ３を好む効力選択性を、全くまたはわずかにしか呈さない。
【０５４３】
例えば、最も選択的な炭素結合アナログは、１６倍の選択性比を呈する。表１中に示される酸素結合例（Ｘ＝Ｏ）は、１０の平均Ｐ２Ｘ３対Ｐ２Ｘ２／３選択性比（ｐＩＣ５０として示される効力）を示す。
【０５４４】
表３Ａおよび３Ｂ中のデータは、以前に開示された酸素結合アナログ対本開示の硫黄結合アナログの、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３イオンチャネルのジアミノピリミジンアンタゴニストについてのｐＩＣ５０および選択性を示す。
【０５４５】
表３Ａ
【表４】
2019508445.tif 000111
【０５４６】
１．Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００９  Ｍａｒ  １５；１９（６）：１６２８−３１からの平均ｐＩＣ５０
２．平均ｐＩＣ５０、ｈＰ２Ｘ３、ＨＥＫ２９３細胞
３．平均ｐＩＣ５０、ｈＰ２Ｘ２／３、１３２１Ｎ１（星状細胞腫）細胞。
【０５４７】
これまでに知られている最も選択的なジアミノピリミジン阻害剤の１つである、表３Ａの列Ａ中の酸素結合アナログのｐＩＣ５０は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体についてそれぞれ７．６および６．３であり、効力比は２０である（ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇＩＣ５０、比＝１０＾（Ｐ２Ｘ３ｐＩＣ５０−Ｐ２Ｘ２／３ｐＩＣ５０）。対応する硫黄結合アナログ（列Ａ、Ｘ＝Ｓ；化合物１）は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３でそれぞれ７．００および＜５（試験された最高濃度は１０μＭ）のｐＩＣ５０を、または１００より大きい選択性比を示す。
【０５４８】
表３Ｂ
【表５】
2019508445.tif 000112
【０５４９】
１．Ｊａｈａｎｇｉｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００９  Ｍａｒ  １５；１９（６）：１６３２−１６３５からの平均ｐＩＣ５０
２．平均ｐＩＣ５０、ｈＰ２Ｘ３、ＨＥＫ２９３細胞、表２
３．平均ｐＩＣ５０、ｈＰ２Ｘ２／３、１３２１Ｎ１（星状細胞腫）細胞、表２。
表３Ｂの列Ａ中のヨードの例のｐＩＣ５０は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体についてそれぞれ８．０および７．８であり、効力比は１．６（ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇＩＣ５０、比＝１０＾（Ｐ２Ｘ３ｐＩＣ５０−Ｐ２Ｘ２／３ｐＩＣ５０）である。対応する本発明のＮ−アルキル化ジメトキシアリールアナログ（列Ａ、Ｒ＝ＯＭｅ、（化合物１７））は、７．９の選択性比、５倍の向上を示す。他の例は、ヨードに代えてメトキシを使うと選択性がさらに大きく向上することを示し、例えば列Ｂの化合物は２０倍の選択性向上を呈する。
【０５５０】
表３中に示される３つの対応ペアについての平均選択性は、２．７から１１まで向上する。これは列Ｂの化合物からのより大きな選択性の増加により影響されるが、いずれのケースにおいても、ジメトキシ置換アリールエーテルジアミノピリミジンは、それらのヨード対応ペアよりも高い選択性を示す。この傾向は、これら３つの例を超えてＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体での阻害活性が公表されている全てのジアミノピリミジンアナログに拡張される。公表されたアナログについて平均選択性＝４であり、一方、本開示の化合物について平均選択性＝９である。
【０５５１】
表３中に示される他の全てのアナログのペアは、対応する酸素または炭素結合化合物と比較して、硫黄結合アナログについての選択性比の顕著な向上を示す。
【０５５２】
重要なことに、表３中の硫黄結合化合物についての平均選択性は、酸素結合化合物の平均選択性よりも５倍以上大きい。
【０５５３】
この傾向は、これら４つの例を超えてＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体での阻害活性が公表されている全てのジアミノピリミジンアナログに拡張され、酸素および炭素結合アナログについての平均選択性＝４である一方、本開示の硫黄結合アナログについての平均選択性は４５である。
【０５５４】
本開示はその具体的な実施形態を参照して記載されているが、本開示の真の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更がなされ得、等価物が置き換えられ得ることは、当業者により理解される。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセスステップまたはステップを本開示の目標の趣旨および範囲に適合させるために、多くの改変がなされ得る。全てのかかる改変は、本明細書に添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月21日(2018.11.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2019508445.tif 000132
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｗは、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ２は、ＣＲ３であり；
Ｘ３は、ＣＲ４であり；
Ｘ４は、ＣＲ５であり；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ６であり、ただし、Ｘ１がＣ−Ｒ２であるとき、Ｗは、Ｏまたは−ＣＨ２−でなく；
Ｙは、水素または−ＮＲｄＲｅから選択され、ここでＲｄおよびＲｅのうちの１つは水素であり、他の１つは、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシルアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ５−１２−アリール；Ｃ６−１２−アリールアルキル；Ｃ５−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；またはＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｄは、任意に酸素であり；
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ３−１２−シクロアルケニル；ハロ；Ｃ１−１２−ハロアルキル；およびＣ１−１２−ヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ５−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアラルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆおよび−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆから選択され、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり；
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり；
Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルおよびＣ２−１２−アルコキシアルキルから選択され；
各Ｒｇは、独立して水素またはＣ１−１２−アルキルであり；
或いは、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成し；
或いは、Ｒ２およびＲ３は一緒になってアルキレンジオキシを形成し；またはＲ２およびＲ３は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を包含してもよい５員もしくは６員の環を形成し；
Ｒ６は、水素およびＣ１−１２−アルキルから選択され；そして
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ３−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｘ１がＣ−Ｒ２であり、ＷがＳであり、次の式１ａ：
【化２】
2019508445.tif 000133
の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｘ１がＮであり、次の式１ｂ：
【化３】
2019508445.tif 000134
の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｘ５がＮであり、次の式１ｌ：
【化１３】
2019508445.tif 000135
の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｘ５がＣＲ６であり、次の式１ｍ：
【化１４】
2019508445.tif 000136
の化合物を提供し、ただし、Ｘ１がＣＲ２であるとき、Ｗは、Ｏまたは−ＣＨ２−でない、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
式１のＸ２およびＸ３が各々Ｃ−ＯＭｅであり、次の式１ｎ：
【化１５】
2019508445.tif 000137
の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
ＷがＯである、請求項１、３および４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
ＷがＳである、請求項１および３〜５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
ＷがＣＨ２である、請求項１および３〜５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
ＷがＮＨである、請求項１および３〜５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
式２：
【化１６】
2019508445.tif 000138
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；またはＣ３−１２−シクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ２−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり；
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり；
Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルもしくはＣ２−１２−アルコキシアルキルであり；
各Ｒｇは、独立して、水素もしくはＣ１−１２−アルキルであり；
或いは、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を包含してもよい５員もしくは６員の環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；そして
Ｒｄは、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
式３：
【化１７】
2019508445.tif 000139
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアラルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり；
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり；
Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ２−１２−アルコキシアルキルであり、そして、各Ｒｇは、独立して、水素またはＣ１−１２−アルキルであり；
或いは、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を包含してもよい５員または６員の環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；そして
Ｒｄは、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
式４：
【化１８】
2019508445.tif 000140
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；またはＣ３−１２−シクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ２は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり；
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり；
Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ２−１２−アルコキシアルキルであり、そして、各Ｒｇは、独立して、水素またはＣ１−１２−アルキルであり；
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒｄは、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｑは（ＣＲ９）ｘであり、ＡおよびＥのうちの１つは、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１０であり、他の１つは（ＣＲ９）ｘもしくはＮであり、ここで各ｘは、独立して１もしくは２であり；
或いは、ＱはＮであり、ＡおよびＥのうちの１つはＮＲ１０であり、他の１つは（ＣＲ９）ｘであり；
各Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ハロまたはＣ１−１２−アルコキシであり；そして
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２−アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆである、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
式５：
【化１９】
2019508445.tif 000141
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；またはＣ３−１２−シクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ４は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；Ｃ２−１２−アルキニル；アミノ；ハロ；アミド；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；ニトロ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルコキシ；Ｃ３−１２−アルキニルアルコキシ；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；シアノ；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；Ｃ４−１２−ヘテロシクリルアルコキシ；Ｃ６−１２−アリールオキシ；Ｃ５−１２−ヘテロアリールオキシ；Ｃ７−１２−アリールアルキルオキシ；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキルオキシ；置換されていてもよいフェノキシ；または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆであり、ここでｍ、ｎおよびｎ’は、各々独立して０または１であり；
Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり；
Ｒｆは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキルまたはＣ２−１２−アルコキシアルキルであり；
各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒｄは、水素；Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ３−１２−シクロアルキル；Ｃ４−１２−シクロアルキルアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルキル；Ｃ１−１２−ハロアルコキシ；Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル；Ｃ２−１２−アルコキシアルキル；アセチル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；Ｃ２−１２−アルキルスルホニルアルキル；Ｃ２−１２−アミノカルボニルオキシアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシカルボニルアルキル；Ｃ２−１２−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；Ｃ６−１２−アリール；Ｃ７−１２−アリールアルキル；Ｃ６−１２−アリールスルホニル；Ｃ５−１２−ヘテロアリール；Ｃ６−１２−ヘテロアリールアルキル；Ｃ５−１２−ヘテロアリールスルホニル；Ｃ３−１２−ヘテロシクリル；およびＣ４−１２−ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｑは（ＣＲ９）ｘであり、ＡおよびＥのうちの１つは、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１０であり、他の１つは、（ＣＲ９）ｘもしくはＮであり、ここで各ｘは、独立して１もしくは２であり；
或いは、ＱはＮであり、ＡおよびＥのうちの１つはＮＲ１０であり、他の１つは（ＣＲ９）ｘであり；
各Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−１２−アルキル、ハロまたはＣ１−１２−アルコキシであり；そして
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２−アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ’−Ｒｆである、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストまたは両方が介在する疾患を処置するための医薬組成物。
【請求項１６】
Ｘ５がＣＨである請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｘ５がＣＨである請求項７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｘ１がＮまたはＣＨである請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｘ５がＣＨである請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｘ１がＣＨである請求項１９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
以下から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化２０】
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【国際調査報告】
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2019508445.tif 000150