(57)【要約】  本発明は、アントラサイクリン系化学療法と併用したペルツズマブ及びトラスツズマブのネオアジュバント投与によるＨＥＲ２陽性乳がんの治療方法が提供される。特に、本方法は、アントラサイクリン系化学療法に続くペルツズマブ及びトラスツズマブのネオアジュバント投与によるＨＥＲ２陽性、局所進行性、炎症性、又は早期乳がんの患者の治療に関し、ペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与が、ネオアジュバントアントラサイクリン系化学療法と比較して、心毒性等の有害事象の有意な増加なしに、単剤としてのトラスツズマブの投与と比較して病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を増大させる。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アントラサイクリン系化学療法後の、有効量のペルツズマブとトラスツズマブの組合せの、ＨＥＲ２陽性局所進行性、炎症性、又は早期乳がんの患者へのネオアジュバント投与を含む、乳がんの治療のための方法であって、アントラサイクリン系化学療法後のペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与が、ネオアジュバントアントラサイクリン系化学療法と比較して有害事象の有意な増加なしに、アントラサイクリン系化学療法後のトラスツズマブの投与と比較して病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を増加させる、方法。
【請求項２】
ペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与が、少なくとも４サイクルのアントラサイクリン系化学療法の後に開始される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アントラサイクリン系化学療法が、ドキソルビシンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
アントラサイクリン系化学療法が、ドキソルビシン＋シクロホスファミドを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アントラサイクリン系化学療法が、ドキソルビシン＋シクロホスファミド（ＡＣ）である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アントラサイクリン系化学療法が、ドーズデンスのドキソルビシン及びシクロホスファミド（ｄｄＡＣ）である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ドキソルビシン＋シクロホスファミドが、Ｇ−ＣＳＦ補助と共に投与される、請求項４から６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
アントラサイクリン系化学療法が２週間毎に施される、請求項４から６の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
ペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与の前に、少なくとも４サイクルのアントラサイクリン系化学療法が施される、請求項４から８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
アントラサイクリン系化学療法がエピルビシンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
アントラサイクリン系化学療法が、エピルビシン、５−フルオロウラシル及びシクロホスファミドを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アントラサイクリン系化学療法が、５−フルオロウラシル、エピルビシン＋シクロホスファミド（ＦＥＣ）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
アントラサイクリン系化学療法が３週間毎に施される、請求項１０から１２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与の前に、少なくとも４サイクルのアントラサイクリン系化学療法が施される、請求項１０から１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ペルツズマブとトラスツズマブが、タキサンのネオアジュバント投与と組合せて投与される、請求項１から１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
タキサンがドセタキセルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
タキサンがパクリタキセルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
ペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与が、タキサン投与の開始時に開始される、請求項１５から１７の何れか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ｐＣＲが乳房病理学的完全奏効（ｂｐＣＲ）である、請求項１から１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ｐＣＲが総合的病理学的完全奏効（ｔｐＣＲ）である、請求項１から１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２１】
有害事象が心臓の副作用を含む、請求項１から２０の何れか一項に記載の方法。
【請求項２２】
有害事象が心臓の副作用である、請求項１から２０の何れか一項に記載の方法。
【請求項２３】
心臓の副作用が、左室駆出率（ＬＶＥＦ）低下を含む、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＬＶＥＦ低下が無症候性である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
心臓の副作用が左室の収縮機能障害（ＬＶＳＤ）を含む、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項２６】
ＬＶＳＤが症候性である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＨＥＲ２陽性乳がんが、免疫組織化学（ＩＨＣ）スコアが３＋又は２＋であるか、蛍光インサイツハイブリダイゼーションにより決定される増幅比が≧２．０であることによって特徴付けられる、請求項１から２６の何れか一項に記載の方法。
【請求項２８】
ＨＥＲ２陽性乳がんが、ＰＡＭ５０ ＲＴ−ｑＰＣＲアッセイによって決定されて、Ｌｕｍｉｎａｌ Ａ、Ｌｕｍｉｎａｌ Ｂ、ＨＥＲ２−Ｅｎｒｉｃｈｅｄ（ＨＥＲ２−Ｅ）又はＢａｓａｌ−ｌｉｋｅサブタイプである、請求項１から２７の何れか一項に記載の方法。
【請求項２９】
ＨＥＲ２陽性乳がんがＨＥＲ２−Ｅサブタイプである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ＨＥＲ２陽性乳がんが異常なＰＩ３Ｋ経路によって特徴付けられる、請求項１から２７の何れか一項に記載の方法。
【請求項３１】
ＨＥＲ２陽性乳がんがアセチルタンシノンＩＩＡ（ＡＴＡ）陽性である、請求項１から２７の何れか一項に記載の方法。
【請求項３２】
ネオアジュバント投与後に根治手術が続く、請求項１から３１の何れか一項に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも８サイクルのネオアジュバント治療の後に根治手術が実施される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
根治手術の後にペルツズマブ＋トラスツズマブのアジュバント投与が続く、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３５】
ｐＣＲが無増悪生存期間（ＰＦＳ）と相関する、請求項１から３４の何れか一項に記載の方法。
【請求項３６】
ネオアジュバントアントラサイクリン含有化学療法と比較して有害事象の有意な増加なしに、アントラサイクリン含有化学療法後のトラスツズマブの投与と比較して、アントラサイクリン系化学療法後のペルツズマブとトラスツズマブの組合せのネオアジュバント投与により、ＨＥＲ２陽性、局所進行性、炎症性、又は早期乳がんの患者における病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を延長するための方法。
【請求項３７】
ペルツズマブを含むバイアルと添付文書とを含む製造品であって、添付文書が、図１０〜１５に示される安全性データの少なくとも一部を提供する、製造品。
【請求項３８】
約４２０ｍｇのペルツズマブを含む単一用量バイアルを含む、請求項３７に記載の製造品。
【請求項３９】
ペルツズマブを中に含むバイアルと添付文書とを一緒に包装することを含む製造品を製造するための方法であって、添付文書が、図１０〜１５に示される安全性データの少なくとも一部を提供する、方法。
【請求項４０】
ペルツズマブを中に含むバイアルと添付文書とを一緒に包装することを含む、ペルツズマブの安全で効果的な使用を確実にする方法であって、添付文書が、図１０〜１５に示される安全性データの少なくとも一部を提供する、方法。
【請求項４１】
アントラサイクリン系化学療法後にペルツズマブとトラスツズマブの組合せの有効量のネオアジュバント投与を含む、ＨＥＲ２陽性の局所進行性、炎症性、又は早期乳がんの患者における乳がんの治療のための医薬の調製におけるペルツズマブの使用であって、アントラサイクリン系化学療法後のペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与が、ネオアジュバントアントラサイクリン系化学療法と比較して有害事象の有意な増加なしに、アントラサイクリン系化学療法後のトラスツズマブ投与と比較して病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を増加させる、使用。
【請求項４２】
治療がアントラサイクリン系化学療法後にペルツズマブとトラスツズマブの組合せの有効量のネオアジュバント投与を含む、ＨＥＲ２陽性局所進行性、炎症性、又は早期乳がんの患者における乳がんの治療に使用するためのペルツズマブであって、アントラサイクリン系化学療法後のペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与が、ネオアジュバントアントラサイクリン系化学療法と比較して有害事象の有意な増加なしに、アントラサイクリン系化学療法後のトラスツズマブ投与と比較して病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を増加させる、ペルツズマブ。
【請求項４３】
アントラサイクリン系化学療法後にトラスツズマブとペルツズマブの組合せの有効量のネオアジュバント投与を含む、ＨＥＲ２陽性の局所進行性、炎症性、又は早期乳がんの患者における乳がんの治療のための医薬の調製におけるトラスツズマブの使用であって、アントラサイクリン系化学療法後のペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与が、ネオアジュバントアントラサイクリン系化学療法と比較して有害事象の有意な増加なしに、アントラサイクリン系化学療法後のトラスツズマブ投与と比較して病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を増加させる、使用。
【請求項４４】
治療がアントラサイクリン系化学療法後にペルツズマブとトラスツズマブの組合せの有効量のネオアジュバント投与を含む、ＨＥＲ２陽性の局所進行性、炎症性、又は早期乳がんの患者における乳がんの治療に使用するためのトラスツズマブであって、アントラサイクリン系化学療法後のトラスツズマブとペルツズマブの組合せ投与が、ネオアジュバントアントラサイクリン系化学療法と比較して有害事象の有意な増加なしに、アントラサイクリン系化学療法後のトラスツズマブ投与と比較して病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を増加させる、トラスツズマブ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［配列表］
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、その全体が出典明示によりここに援用される配列表を含む。２０１７年９月２６日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、ＧＮＥ−０４２５−ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔという名が付され、３２６４２バイトのサイズである。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、アントラサイクリン系化学療法と併用したペルツズマブ及びトラスツズマブのネオアジュバント投与によるＨＥＲ２陽性乳がんの治療に関する。特に、本発明は、アントラサイクリン系化学療法に続くペルツズマブ及びトラスツズマブのネオアジュバント投与によるＨＥＲ２陽性、局所進行性、炎症性、又は早期乳がんの患者の治療に関し、ペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与が、ネオアジュバントアントラサイクリン系化学療法と比較して、心毒性等の有害事象の有意な増加なしに、単剤としてのトラスツズマブの投与と比較して病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を増大させる。
【０００３】
本発明はまた、その中にペルツズマブを含むバイアルと、その上に安全性及び／又は有効性データを提供する添付文書とを含む製造品；製造品の作製方法；及びそれに関連するトラスツズマブと組合せてのペルツズマブの安全かつ有効な使用を確実にする方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
受容体チロシンキナーゼのＨＥＲファミリーのメンバーは、細胞の増殖、分化及び生存の重要なメディエーターである。その受容体ファミリーには、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ，ＥｒｂＢ１，又はＨＥＲ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２又はｐ１８５ｎｅｕ）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４又はｔｙｒｏ２）を含む４つの異なるメンバーが含まれる。その受容体ファミリーのメンバーは、様々なタイプのヒト悪性病変に関与している。
【０００５】
組換えヒト化型のマウス抗ＨＥＲ２抗体４Ｄ５（ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８，ｒｈｕＭＡｂＨＥＲ２，トラスツズマブ又はＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）；米国特許第５８２１３３７号）は、広範な抗がん療法の前治療歴がある、ＨＥＲ２を過剰発現する転移性乳がんの患者において臨床的に有効である（Baselga等, J. Clin. Oncol. 14:737-744 (1996)）。
【０００６】
トラスツズマブは、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過剰発現させる転移性乳がんの患者の治療に対して、１９９８年９月２５日に食品医薬品局から販売承認を得ている。現在のところ、トラスツズマブは、転移性の状況において単剤としての使用又は化学療法もしくはホルモン療法との併用で承認され、また早期ＨＥＲ２陽性乳がん患者に対して単剤としての使用又はアジュバント治療としての化学療法との併用で承認されている。トラスツズマブをベースとする治療法は、現在、その使用に対して禁忌がないＨＥＲ２陽性早期乳がん患者のために推奨される治療である（ハーセプチン（登録商標）処方情報；ＮＣＣＮガイドライン，２０１１年第２版）。トラスツズマブ＋ドセタキセル（又はパクリタキセル）は、第一選択の転移性乳がん（ＭＢＣ）治療の状況において登録されている標準治療である（Slamon等 N Engl J Med. 2001;344(11):783-792.；Marty等 J Clin Oncol. 2005; 23(19):4265-4274）。
【０００７】
ＨＥＲ２抗体トラスツズマブで治療される患者は、ＨＥＲ２発現に基づく治療法のために選択される。例えば、国際公開第９９／３１１４０号（Paton等）、米国特許出願公開第２００３／０１７０２３４Ａ１号（Hellmann, S.）、及び米国特許出願公開第２００３／０１４７８８４号（Paton等）；並びに国際公開第０１／８９５６６号、米国特許出願公開第２００２／００６４７８５号、及び米国特許出願公開第２００３／０１３４３４４号（Mass等）を参照のこと。また、ＨＥＲ２過剰発現及び増幅を検出するための免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）及び蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）に関しては、米国特許第６５７３０４３号、米国特許第６９０５８３０号、及び米国特許出願公開第２００３／０１５２９８７号（Cohen等）を参照のこと。よって、転移性乳がんの最適な管理は、現在、患者の全身状態、病歴、及び受容体の状態だけでなく、ＨＥＲ２の状態も考慮に入れる。
【０００８】
ペルツズマブ（組換えヒト化モノクローナル抗体２Ｃ４（ｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４）としても知られている；Genentech, Inc, South San Francisco）は、ＨＥＲ二量体化阻害剤（ＨＤＩ）として知られる新種の薬剤における最初のものであり、他のＨＥＲ受容体（例えば、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４）と活性なヘテロ二量体又はホモ二量体を形成するＨＥＲ２の能力を阻害する働きをする。例えば、Harari及びYarden Oncogene 19:6102-14 (2000)；Yarden及びSliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2:127-37 (2001)；Sliwkowski Nat Struct Biol 10:158-9 (2003)；Cho等 Nature 421:756-60 (2003)；及びMalik等 Pro Am Soc Cancer Res 44:176-7 (2003)を参照のこと。
【０００９】
腫瘍細胞におけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体の形成の、ペルツズマブによる遮断は、重要な細胞シグナル伝達を阻害し、それが腫瘍増殖の減少と生存をもたらすことが実証されている（Agus等 Cancer Cell 2:127-37 (2002)）。
【００１０】
ペルツズマブは、進行がんの患者における第Ｉａ相試験と、卵巣がん及び乳がん並びに肺及び前立腺がんの患者における第ＩＩ相試験において、クリニックにおいて単剤として試験された。第Ｉ相の試験においては、標準的な治療法の間又はその後に増悪した、不治の、局所進行性の、再発性又は転移性固形腫瘍の患者が、ペルツズマブを３週毎に静脈内投与することにより治療された。ペルツズマブは全般に良好な耐容性を示した。奏効が評価可能な２０例の患者のうち３例において、腫瘍退縮が達成された。２例の患者は、部分奏効を確認した。２．５カ月を超えて持続する安定（stable disease）が、２１例の患者のうち６例において観察された（Agus等 Pro Am Soc Clin Oncol 22:192 (2003)）。２．０〜１５ｍｇ／ｋｇの用量において、ペルツズマブの薬物動態は線形であり、平均クリアランスは２．６９〜３．７４ｍＬ／日／ｋｇの範囲であり、平均消失半減期は１５．３〜２７．６日の範囲であった。ペルツズマブに対する抗体は検出されなかった（Allison等 Pro Am Soc Clin Oncol 22:197 (2003)）。
【００１１】
米国特許出願公開第２００６／００３４８４２号は、抗ＥｒｂＢ２抗体の組合せによって、ＥｒｂＢを発現するがんを治療するための方法を記載している。米国特許出願公開第２００８／０１０２０６９号は、ＨＥＲ２陽性転移性がん、例えば、乳がんの治療におけるトラスツズマブとペルツズマブの使用を記載している。Baselga等, J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I, Col. 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007:1004 は、トラスツズマブの治療中に増悪した、前治療歴があるＨＥＲ２陽性乳がん患者の、トラスツズマブとペルツズマブの併用での治療を報告している。Portera等, J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol. 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007:1028は、トラスツズマブをベースとする治療では疾患増悪であったＨＥＲ２陽性乳がん患者において、トラスツズマブ＋ペルツズマブ併用療法の有効性及び安全性を評価した。著者は、この治療レジメンの全体的なリスク及びベネフィットを明確にするには、併用治療の有効性の更なる評価が必要であると結論付けた。
【００１２】
ペルツズマブは、転移性疾患に対してトラスツズマブの前投与歴があるＨＥＲ２陽性転移性乳がん患者において、トラスツズマブとの併用で第ＩＩ相試験で評価された。国立がん研究所（ＮＣＩ）によって実施された一研究では、前治療歴があるＨＥＲ２陽性転移性乳がんの患者１１例が登録された。１１例の患者のうち２例が、部分奏効（ＰＲ）を示した（Baselga等, J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings; 25:18S (June 20 Supplement): 1004）。
【００１３】
２０１０年１２月８〜１２日にＣＴＲＣ−ＡＡＣＲ Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ（ＳＡＢＣＳ）で発表された、早期ＨＥＲ２陽性乳がんの女性におけるペルツズマブ及びトラスツズマブ＋化学療法剤（ドセタキセル）の新規併用レジメンの効果を評価する第ＩＩ相ネオアジュバント研究の結果は、手術前のネオアジュバント設定において投与された２種のＨＥＲ２抗体＋ドセタキセルが、乳房において完全腫瘍消失率（病理学的完全奏効率（ｐＣＲ）４５．８％）を、トラスツズマブ＋ドセタキセル（ｐＣＲ２９．０％）と比較して半分以上、有意に改善する（ｐ＝０．０１４）ことを示している。
【００１４】
ペルツズマブ及びトラスツズマブの臨床評価（ＣＬＥＯＰＡＴＲＡ）第ＩＩ相臨床試験では、局所再発、切除不能、又は転移性のＨＥＲ２陽性乳がん患者に対する第一選択治療として、プラセボ＋トラスツズマブ＋ドセタキセルと比較して、ペルツズマブ＋トラスツズマブ＋ドセタキセルの有効性及び安全性が評価された。ＨＥＲ２陽性転移性乳がんの第一選択治療として使用された場合、プラセボ＋トラスツズマブ＋ドセタキセルと比較して、ペルツズマブ＋トラスツズマブ＋ドセタキセルの併用は、無増悪生存期間を有意に延長し、心毒性の増加はなかった。（Baselga等, N Eng J Med 2012 366:2, 109-119）。
【００１５】
第ＩＩ相臨床試験ＮｅｏＳｐｈｅｒｅでは、手術可能な局所進行性で、炎症性乳がんの治療未経験女性（以前にがん治療法を受けたことがない患者）におけるペルツズマブ及びトラスツズマブのネオアジュバント投与の有効性及び安全性が評価された。ペルツズマブ及びトラスツズマブ＋ドセタキセルを投与された患者は、トラスツズマブ＋ドセタキセルが投与された患者と比較して、耐容性に実質的な差異なしに有意に改善された病理学的完全奏効率を示した（Gianni等, Lancet Oncol 2012 13(1):25-32）。５年間の追跡調査の結果は、Gianni等（Lancet Oncol 2016 17(6):791-800）によって報告されている。
【００１６】
ＨＥＲ２抗体に関連した特許公報には、以下のものが含まれる：米国特許第５６７７１７１号；第５７２０９３７号；第５７２０９５４号；第５７２５８５６号；第５７７０１９５号；第５７７２９９７号；第６１６５４６４号；第６３８７３７１号；第６３９９０６３号；第６０１５５６７号；第６３３３１６９号；第４９６８６０３号；第５８２１３３７号；第６０５４２９７号；第６４０７２１３号；第６６３９０５５号；第６７１９９７１号；第６８００７３８号；第５６４８２３７号；第７０１８８０９号；第６２６７９５８号；第６６９５９４０号；第６８２１５１５号；第７０６０２６８号；第７６８２６０９号；第７３７１３７６号；第６１２７５２６号；第６３３３３９８号；第６７９７８１４号；第６３３９１４２号；第６４１７３３５号；第６４８９４４７号；第７０７４４０４号；第７５３１６４５号；第７８４６４４１号；第７８９２５４９号；第６５７３０４３号；第６９０５８３０号；第７１２９８４０号；第７３４４８４０号；第７４６８２５２号；第７６７４５８９号；第６９４９２４５号；第７４８５３０２号；第７４９８０３０号；第７５０１１２２号；第７５３７９３１号；第７６１８６３１号；第７８６２８１７号；第７０４１２９２号；第６６２７１９６号；第７３７１３７９号；第６６３２９７９号；第７０９７８４０号；第７５７５７４８号；第６９８４４９４号；第７２７９２８７号；第７８１１７７３号；第７９９３８３４号；第７４３５７９７号；第７８５０９６６号；第７４８５７０４号；第７８０７７９９号；第７５６０１１１号；第７８７９３２５号；第７４４９１８４号；第７７００２９９号；及び米国特許出願公開第２０１０／００１６５５６号；米国特許出願公開第２００５／０２４４９２９号；米国特許出願公開第２００１／００１４３２６号；米国特許出願公開第２００３／０２０２９７２号；米国特許出願公開第２００６／００９９２０１号；米国特許出願公開第２０１０／０１５８８９９号；米国特許出願公開第２０１１／０２３６３８３号；米国特許出願公開第２０１１／００３３４６０号；米国特許出願公開第２００５／００６３９７２号；米国特許出願公開第２００６／０１８７３９号；米国特許出願公開第２００９／０２２０４９２号；米国特許出願公開第２００３／０１４７８８４号；米国特許出願公開第２００４／００３７８２３号；米国特許出願公開第２００５／０００２９２８号；米国特許出願公開第２００７／０２９２４１９号；米国特許出願公開第２００８／０１８７５３３号；米国特許出願公開第２００３／０１５２９８７号；米国特許出願公開第２００５／０１００９４４号；米国特許出願公開第２００６／０１８３１５０号；米国特許出願公開第２００８／００５０７４８号；米国特許出願公開第２０１０／０１２００５３号；米国特許出願公開第２００５／０２４４４１７号；米国特許出願公開第２００７／００２６００１号；米国特許出願公開第２００８／０１６００２６号；米国特許出願公開第２００８／０２４１１４６号；米国特許出願公開第２００５／０２０８０４３号；米国特許出願公開第２００５／０２３８６４０号；米国特許出願公開第２００６／００３４８４２号；米国特許出願公開第２００６／００７３１４３号；米国特許出願公開第２００６／０１９３８５４号；米国特許出願公開第２００６／０１９８８４３号；米国特許出願公開第２０１１／０１２９４６４号；米国特許出願公開第２００７／０１８４０５５号；米国特許出願公開第２００７／０２６９４２９号；米国特許出願公開第２００８／００５０３７３号；米国特許出願公開第２００６／００８３７３９号；米国特許出願公開第２００９／００８７４３２号；米国特許出願公開第２００６／０２１０５６１号；米国特許出願公開第２００２／００３５７３６号；米国特許出願公開第２００２／０００１５８７号；米国特許出願公開第２００８／０２２６６５９号；米国特許出願公開第２００２／００９０６６２号；米国特許出願公開第２００６／００４６２７０号；米国特許出願公開第２００８／０１０８０９６号；米国特許出願公開第００７／０１６６７５３号；米国特許出願公開第２００８／０１１２９５８号；米国特許出願公開第２００９／０２３９２３６号；米国特許出願公開第２００４／００８２０４号；米国特許出願公開第２００９／０１８７００７号；米国特許出願公開第２００４／０１０６１６１号；米国特許出願公開第２０１１／０１１７０９６号；米国特許出願公開第２００４／０４８５２５号；米国特許出願公開第２００４／０２５８６８５号；米国特許出願公開第２００９／０１４８４０１号；米国特許出願公開第２０１１／０１１７０９７号；米国特許出願公開第２００６／００３４８４０号；米国特許出願公開第２０１１／００６４７３７号；米国特許出願公開第２００５／０２７６８１２号；米国特許出願公開第２００８／０１７１０４０号；米国特許出願公開第２００９／０２０２５３６号；米国特許出願公開第２００６／００１３８１９号；米国特許出願公開第２００６／００１８８９９号；米国特許出願公開第２００９／０２８５８３７号；米国特許出願公開第２０１１／０１１７０９７号；米国特許出願公開第２００６／００８８５２３号；米国特許出願公開第２０１０／００１５１５７号；米国特許出願公開第２００６／０１２１０４４号；米国特許出願公開第２００８／０３１７７５３号；米国特許出願公開第２００６／０１６５７０２号；米国特許出願公開第２００９／００８１２２３号；米国特許出願公開第２００６／０１８８５０９号；米国特許出願公開第２００９／０１５５２５９号；米国特許出願公開第２０１１／０１６５１５７号；米国特許出願公開第２００６／０２０４５０５号；米国特許出願公開第２００６／０２１２９５６号；米国特許出願公開第２００６／０２７５３０５号；米国特許出願公開第２００７／０００９９７６号；米国特許出願公開第２００７／００２０２６１号；米国特許出願公開第２００７／００３７２２８号；米国特許出願公開第２０１０／０１１２６０３号；米国特許出願公開第２００６／００６７９３０号；米国特許出願公開第２００７／０２２４２０３号；米国特許出願公開第２００８／００３８２７１号；米国特許出願公開第２００８／００５０３８５号；米国特許出願公開第２０１０／０２８５０１０号；米国特許出願公開第２００８／０１０２０６９号；米国特許出願公開第２０１０／０００８９７５号；米国特許出願公開第２０１１／００２７１９０号；米国特許出願公開第２０１０／０２９８１５６号；米国特許出願公開第２００９／００９８１３５号；米国特許出願公開第２００９／０１４８４３５号；米国特許出願公開第２００９／０２０２５４６号；米国特許出願公開第２００９／０２２６４５５号；米国特許出願公開第２００９／０３１７３８７号；及び米国特許出願公開第２０１１／００４４９７７号。
【発明の概要】
【００１７】
（乳がん全体の死亡率に基づき）合衆国では年間約６０００〜８０００人の死亡、欧州では年間１２０００〜１５０００人の死亡、世界で年間６００００〜９００００人の死亡を占めると推定されるＨＥＲ２陽性乳がんの患者には、新しい積極的治療法が必要とされる（Levi等, Eur J Cancer Prev 2005;14:497-502；Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010;127:2893-917；SEER cancer statistics review, 1975-2008 [Internet]. Bethesda, MD. National Cancer Institute; November 2010 [updated, 2011]；Malvezzi等, Ann Oncol 2013; 24:792-800）。ＨＥＲ２陽性乳がんを呈する患者の年齢中央値は、５０歳代半ばであり、一般的な乳がん集団よりも約５歳若年である（Breast Cancer Res Treat 2008;110:153-9; Breast Cancer Res 2009; 11:R31）。女性の生命保険数理法上の生存期間が８０歳を超える時点では、患者１人当たりの損失年数中央値は約２０年である。疾患が依然として乳房及び所属リンパ節に限局しているときに初期治療の結果を改善することは、疾患を潜在的に治癒し、並びに疾患の再発と治癒していない人々における死亡を遅らせる機会を提供する。
【００１８】
ネオアジュバント設定におけるＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、及び化学療法の組合せについて有望な結果が報告されており（Gianni等, Lancet Oncol 2012; 13:25-32; Ann Oncol 2013; 24:2278-84）、合衆国におけるネオアジュバント用途のためのＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）の迅速承認に至っている。ある範囲の併用レジメンが評価されているが、ドーズデンス（ｄｄ）スケジュールを伴うアントラサイクリン系化学療法、特にアントラサイクリンとして（エピルビシンではなく）ドキソルビシンを含む治療レジメンを含むＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）含有ネオアジュバント治療レジメンには、そのような治療法及びスケジュールが乳がん患者のアジュバント及びネオアジュバント治療において広く使用されているので、安全性及び有効性データが必要とされる。特に、ドキソルビシン＋シクロホスファミド（ＡＣ）とそれに続くパクリタキセル＋ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（ＴＨ）は、ＮＣＣＮガイドラインに従ったＨＥＲ２陽性乳がんのネオアジュバント及びアジュバント治療のための二つの好ましいレジメンのうちの一つである。
【００１９】
化学療法をネオアジュバント投与とアジュバント投与との間で分割するのとは対照的に、化学療法成分が手術の前に完全に投与されるＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）含有ネオアジュバントレジメンについてはより多くのデータがまた必要である。
【００２０】
本発明は、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）と組合せて投与される二種のネオアジュバントアントラサイクリン／タキサン系レジメンの心臓安全性を主として評価するようにデザインされている、実施例１に記載された非無作為化非盲検多施設多国籍第ＩＩ相臨床試験の解析に少なくとも部分的に基づいている。
【００２１】
第一の態様では、本発明は、アントラサイクリン系化学療法後の、有効量のペルツズマブとトラスツズマブの組合せの、ＨＥＲ２陽性局所進行性、炎症性、又は早期乳がんの患者へのネオアジュバント投与を含む、乳がんの治療のための方法であって、ネオアジュバントアントラサイクリン系化学療法と比較して有害事象の有意な増加なしに、アントラサイクリン系化学療法後のペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与が、アントラサイクリン系化学療法後のトラスツズマブの投与と比較して病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を増加させる、方法に関する。
【００２２】
特定の態様では、ペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与は、少なくとも４サイクルのアントラサイクリン系化学療法の後に開始される。
【００２３】
別の態様では、アントラサイクリン系化学療法は、ドキソルビシンを含む。
【００２４】
更なる態様では、アントラサイクリン系化学療法は、ドキソルビシン＋シクロホスファミドを含む。
【００２５】
また更なる態様では、アントラサイクリン系化学療法は、ドキソルビシン＋シクロホスファミド（ＡＣ）である。
【００２６】
また更なる態様では、アントラサイクリン系化学療法は、ドーズデンスのドキソルビシン及びシクロホスファミド（ｄｄＡＣ）である。
【００２７】
追加的な態様では、ドキソルビシン＋シクロホスファミドは、Ｇ−ＣＳＦ補助と共に投与される。
【００２８】
特定の態様では、アントラサイクリン系化学療法は２週間毎に施される。
【００２９】
別の態様では、ペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与の前に、少なくとも４サイクルのアントラサイクリン系化学療法が施される。
【００３０】
また別の態様では、アントラサイクリン系化学療法はエピルビシンを含む。
【００３１】
更なる態様では、アントラサイクリン系化学療法はエピルビシン、５−フルオロウラシル及びシクロホスファミドを含む。
【００３２】
また更なる様態では、アントラサイクリン系化学療法は、５−フルオロウラシル、エピルビシン＋シクロホスファミド（ＦＥＣ）である。
【００３３】
追加的な態様では、アントラサイクリン系化学療法は３週間毎に施される。
【００３４】
別の態様では、ペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与の前に、少なくとも４サイクルのアントラサイクリン系化学療法が施される。
【００３５】
更に別の態様では、ペルツズマブとトラスツズマブが、タキサンのネオアジュバント投与と組合せて投与され、ここで、タキサンは、例えば、ドセタキセル又はパクリタキセルでありうる。
【００３６】
更なる態様では、ペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与は、タキサン投与の開始時に開始される。
【００３７】
また更なる態様では、ｐＣＲは乳房病理学的完全奏効（ｂｐＣＲ）である。
【００３８】
追加的な態様では、ｐＣＲは総合的病理学的完全奏効（ｔｐＣＲ）である。
【００３９】
別の態様では、有害事象には心臓の副作用が含まれる。
【００４０】
特定の態様では、有害事象は心臓の副作用である。
【００４１】
一態様では、心臓の副作用は、左室駆出率（ＬＶＥＦ）低下を含む。
【００４２】
別の態様では、ＬＶＥＦ低下は無症候性である。
【００４３】
更に別の態様では、心臓の副作用は左室の収縮機能障害（ＬＶＳＤ）を含む。
【００４４】
一態様では、ＬＶＳＤは症候性である。
【００４５】
別の態様では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、免疫組織化学（ＩＨＣ）スコアが３＋又は２＋であるか、蛍光インサイツハイブリダイゼーションにより決定される増幅比が≧２．０であることによって特徴付けられる。
【００４６】
更なる態様では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＰＡＭ５０ ＲＴ−ｑＰＣＲアッセイによって決定されて、Ｌｕｍｉｎａｌ Ａ、Ｌｕｍｉｎａｌ Ｂ、ＨＥＲ２−Ｅｎｒｉｃｈｅｄ（ＨＥＲ２−Ｅ）又はＢａｓａｌ−ｌｉｋｅサブタイプである。
【００４７】
また更なる態様では、ＨＥＲ２陽性乳がんはＨＥＲ２−Ｅサブタイプである。
【００４８】
追加的な態様では、ＨＥＲ２陽性乳がんは異常なＰＩ３Ｋ経路を特徴としている。
【００４９】
異なる態様では、ＨＥＲ２陽性乳がんはアセチルタンシノンＩＩＡ（ＡＴＡ）陽性である。
【００５０】
更なる態様では、ネオアジュバント投与後に根治手術が続く。
【００５１】
また更なる態様では、少なくとも８サイクルのネオアジュバント治療の後に根治手術が実施される。
【００５２】
別の態様では、根治手術の後にペルツズマブとトラスツズマブのアジュバント投与が続く。
【００５３】
また別の態様では、ｐＣＲは無増悪生存期間（ＰＦＳ）と相関する。
【００５４】
更なる態様では、本発明は、ネオアジュバントアントラサイクリン含有化学療法と比較して有害事象の有意な増加なしに、アントラサイクリン含有化学療法後のトラスツズマブの投与と比較して、アントラサイクリン系化学療法後のペルツズマブとトラスツズマブの組合せのネオアジュバント投与により、ＨＥＲ２陽性、局所進行性、炎症性、又は早期乳がんの患者における病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を延長するための方法に関する。
【００５５】
異なる態様では、本発明は、ペルツズマブを含むバイアルと添付文書とを含む製造品に関し、ここで、添付文書が、図１０〜１５に示される安全性データの少なくとも一部を提供する。
【００５６】
一態様では、製造品は、約４２０ｍｇのペルツズマブを含む単一用量バイアルを含む。
【００５７】
異なる態様では、本発明は、その中にペルツズマブを含むバイアルと添付文書とを一緒に包装することを含む製造品を製造するための方法に関し、ここで、添付文書が、図１０〜１５に示される安全性データの少なくとも一部を提供する。
【００５８】
本発明は、アントラサイクリン系化学療法後にペルツズマブとトラスツズマブの組合せの有効量のネオアジュバント投与を含む、ＨＥＲ２陽性の局所進行性、炎症性、又は早期乳がんの患者における乳がんの治療のための医薬の調製におけるペルツズマブの使用に更に関し、ここで、アントラサイクリン系化学療法後のペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与が、ネオアジュバントアントラサイクリン系化学療法と比較して有害事象の有意な増加なしに、アントラサイクリン系化学療法後のトラスツズマブ投与と比較して病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を増加させる。
【００５９】
別の態様では、本発明は、治療がアントラサイクリン系化学療法後にペルツズマブとトラスツズマブの組合せの有効量のネオアジュバント投与を含む、ＨＥＲ２陽性局所進行性、炎症性、又は早期乳がんの患者における乳がんの治療に使用するためのペルツズマブに関し、ここで、アントラサイクリン系化学療法後のペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与が、ネオアジュバントアントラサイクリン系化学療法と比較して有害事象の有意な増加なしに、アントラサイクリン系化学療法後のトラスツズマブ投与と比較して病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を増加させる。
【００６０】
また別の態様では、本発明は、アントラサイクリン系化学療法後にトラスツズマブとペルツズマブの組合せの有効量のネオアジュバント投与を含む、ＨＥＲ２陽性の局所進行性、炎症性、又は早期乳がんの患者における乳がんの治療のための医薬の調製におけるトラスツズマブの使用に関し、ここで、アントラサイクリン系化学療法後のペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与が、ネオアジュバントアントラサイクリン系化学療法と比較して有害事象の有意な増加なしに、アントラサイクリン系化学療法後のトラスツズマブ投与と比較して病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を増加させる。
【００６１】
更なる態様では、本発明は、治療がアントラサイクリン系化学療法後にペルツズマブとトラスツズマブの組合せの有効量のネオアジュバント投与を含む、ＨＥＲ２陽性の局所進行性、炎症性、又は早期乳がんの患者における乳がんの治療に使用するためのトラスツズマブに関し、ここで、アントラサイクリン系化学療法後のトラスツズマブとペルツズマブの組合せ投与が、ネオアジュバントアントラサイクリン系化学療法と比較して有害事象の有意な増加なしに、アントラサイクリン系化学療法後のトラスツズマブ投与と比較して病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を増加させる。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、ＨＥＲ２タンパク質構造の概略図とその細胞外ドメインのドメインＩ〜ＩＶのアミノ酸配列（それぞれ配列番号：１〜４）を提供する。
【図２】図２Ａ及び２Ｂは、マウスモノクローナル抗体２Ｃ４の可変軽鎖（ＶＬ）（図２Ａ）及び可変重鎖（ＶＨ）（図２Ｂ）ドメイン（それぞれ配列番号：５及び６）；バリアント５７４／ペルツズマブのＶＬ及びＶＨドメイン（それぞれ配列番号：７及び８）、並びにヒトＶＬ及びＶＨコンセンサスフレームワーク（ｈｕｍκ１，軽鎖カッパサブグループＩ；ｈｕｍＩＩＩ、重鎖サブグループＩＩＩ）（それぞれ配列番号：９及び１０）のアミノ酸配列のアラインメントを示す。星印は、ペルツズマブとマウスモノクローナル抗体２Ｃ４の可変ドメイン間又はペルツズマブとヒトフレームワークの可変ドメイン間の差異を特定している。相補性決定領域（ＣＤＲ）は括弧内にある。
【図３】図３Ａ及び３Ｂは、ペルツズマブ軽鎖（図３Ａ；配列番号：１１）及び重鎖（図３Ｂ；配列番号：１２）のアミノ酸配列を示す。ＣＤＲは太字で示されている。軽鎖及び重鎖の計算分子量は、２３５２６．２２Ｄａ及び４９２１６．５６Ｄａ（還元型のシステイン）である。糖鎖部分は重鎖のＡｓｎ ２９９に結合している。
【図４】図４Ａ及び４Ｂは、トラスツズマブ軽鎖（図４Ａ；配列番号：１３）及び重鎖（図４Ｂ；配列番号：１４）のアミノ酸配列をそれぞれ示す。可変軽鎖ドメインと可変重鎖ドメインの境界は矢印で示されている。
【図５】図５Ａ及び５Ｂは、それぞれバリアントペルツズマブ軽鎖配列（図５Ａ；配列番号：１５）及びバリアントペルツズマブ重鎖配列（図５Ｂ；配列番号：１６）を示す。
【図６】図６は、実施例１に記載されたＨＥＲ２陽性、局所進行性、炎症性、又は早期乳がん患者における、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）及び標準的ネオアジュバントアントラサイクリン系化学療法と組合せたＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）のネオアジュバント投与を評価するための第ＩＩ相臨床試験の試験デザインを示す。Ｄ＝ドセタキセル；ｄｄＡＣ＝ドーズデンスのドキソルビシン及びシクロホスファミド；ＦＥＣ＝５−フルオロウラシル，エピルビシン，シクロホスファミド；Ｈ＝ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）；Ｐ＝ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）；Ｔ＝パクリタキセル。
【図７】図７は、実施例１に記載された第ＩＩ相臨床試験に適格な患者を同定するスクリーニング手順を示す。ＣＩＳＨ＝発色インサイツハイブリダイゼーション；ＨＥＲ２＝ヒト上皮増殖因子受容体２；ＩＨＣ＝免疫組織化学；ＦＩＳＨ＝蛍光インサイツハイブリダイゼーション；ＳＩＳＨ＝銀インサイツハイブリダイゼーション。セントラル試験によるＨＥＲ２陽性は次のように定義される：＞１０％の免疫反応性細胞中のＩＨＣ ３＋又はＩＳＨによるＨＥＲ２遺伝子増幅（セントロメア１７シグナルに対するＨＥＲ２遺伝子シグナルの比≧２．０）。
【図８】ＨＥＲ２標的化試験医薬の継続及び中止のためのアルゴリズム。
【図９】心不全に対するニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）機能分類システム。
【図１０】ネオアジュバント治療中の有害事象（ＡＥ）の要約、安全性解析対象集団。
【図１１】選択された有害事象（ＡＥ）：心不全（全クラス）、ネオアジュバント期間。
【図１２】持続性左室駆出率（ＬＶＥＦ）低下の要約表。
【図１３】ネオアジュバント治療中の最もよく見られる重篤な有害事象（ＳＡＥ）：安全性解析対象集団（全グレード）。何れかのコホートにおける発生率≧２％。
【図１４】ネオアジュバント治療中の最もよく見られる有害事象（ＡＥ）：安全性解析対象集団：グレード３〜５。何れかのコホートにおける発生率≧５％。
【図１５】ネオアジュバント治療中の最もよく見られるＡＥ：安全性解析対象集団（全グレード）。何れかのコホートにおける発生率≧２５％。
【図１６】総合的病理学的完全奏効（ｔｐＣＲ）の要約（地域の病理医による評価）。
【図１７】腫瘍／リンパ節病期分類（Ｔ０ Ｎ０）によるＧｅｒｍａｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ（ＧＢＧ）病理学的完全奏効（ｐＣＲ）：治療企図（ＩＴＴ）集団。
【図１８】（腫瘍及びリンパ節病期分類による）ネオアジュバント治療のサイクルによる総合的病理学的完全奏効（ｔｐＣＲ）：治療企図（ＩＴＴ）集団。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
Ｉ．定義
「生存期間」は、患者が生き続けていることを指し、全生存期間（ＯＳ）並びに無増悪生存期間（ＰＦＳ）を含む。
「全生存期間」又は「ＯＳ」は、診断又は治療の時から、例えば、１年、２年、５年、１０年等々の定まった期間、患者が生き続けていることを指す。実施例に記載される臨床試験の解釈上、全生存期間（ＯＳ）は、患者集団の無作為化の日から、任意の死因の死亡の日までの期間と定義される。
【００６４】
「無増悪生存期間」又は「ＰＦＳ」は、患者が、がんが増悪し又は悪化することなく生き続けていることを指す。実施例に記載される臨床試験の解釈上、無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、試験集団の無作為化から、最初に実証された増悪もしくは管理不可能な毒性又は任意の死因の死亡の何れか早く到来するまでの期間と定義される。増悪は、臨床的に許容される任意の方法、例えば、固形がん効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）（Therasse等, J Natl Ca Inst 2000; 92(3):205-216）によって判定される放射線学的増悪、脳脊髄液の細胞学的評価によって診断されるがん性髄膜炎、及び／又は皮下病変の胸壁再発をモニターする医療写真撮影によって実証されうる。
【００６５】
「生存期間を延長する」とは、未治療の患者と比較して及び／又は一もしくは複数の承認された抗腫瘍薬で治療されたが本発明に従う治療を受けていない患者と比較して、本発明に従って治療された患者において全生存期間又は無増悪生存期間を増加させることを意味する。特定の例においては、「生存期間を延長する」とは、トラスツズマブ及び化学療法剤のみで治療された患者と比較して、本発明の併用療法（例えば、ペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法剤の併用による治療）を受けるがん患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）を延長することを意味する。別の特定の例においては、「生存期間を延長する」とは、ペルツズマブ及び化学療法剤のみで治療される患者と比較して、本発明の併用療法（例えば、ペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法剤の併用による治療）を受けるがん患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）を延長することを意味する。
【００６６】
「客観的奏効（ＯＲ）」は、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な奏効を指す。
【００６７】
「完全奏効」又は「ＣＲ」とは、治療に応答してがんの全ての徴候が消失することを意図する。これは、がんが治癒したことを必ずしも意味しない。
【００６８】
「部分奏効」又は「ＰＲ」は、一もしくは複数の腫瘍もしくは病変のサイズ、又は体内のがんの程度が、治療に応答して減少することを指す。
【００６９】
「ＨＥＲ受容体」は、ＨＥＲ受容体ファミリーに属する受容体タンパク質チロシンキナーゼであって、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４受容体を含む。ＨＥＲ受容体は一般に、ＨＥＲリガンドと結合し及び／又は別のＨＥＲ受容体分子と二量体化しうる細胞外ドメイン；親油性膜貫通ドメイン；保存された細胞内チロシンキナーゼドメイン；及びリン酸化されうる幾つかのチロシン残基を持つカルボキシル末端シグナル伝達ドメインを含むであろう。ＨＥＲ受容体は、「天然配列」ＨＥＲ受容体又はその「アミノ酸配列バリアント」でありうる。好ましくは、ＨＥＲ受容体は、天然配列ヒトＨＥＲ受容体である。
【００７０】
「ＥｒｂＢ２」及び「ＨＥＲ２」という表現は、ここでは同義で使用され、例えば、Semba等, PNAS (USA) 82:6497-6501 (1985)及びYamamoto等 Nature 319:230-234 (1986)に記載されたヒトＨＥＲ２タンパク質（Ｇｅｎｅｂａｎｋアクセッション番号Ｘ０３３６３）を指す。「ｅｒｂＢ２」という用語は、ヒトＥｒｂＢ２をコードする遺伝子を指し、「ｎｅｕ」は、ラットｐ１８５ｎｅｕをコードする遺伝子を指す。好ましいＨＥＲ２は、天然配列ヒトＨＥＲ２である。
【００７１】
ここでは、「ＨＥＲ２細胞外ドメイン」又は「ＨＥＲ２ ＥＣＤ」は、細胞膜に固定されているか又は循環中の何れかである、細胞の外側にあるＨＥＲ２のドメインを指し、その断片を含む。ＨＥＲ２のアミノ酸配列は図１に示される。一実施態様では、ＨＥＲ２の細胞外ドメインは、４つのドメイン：「ドメインＩ」（約１〜１９５のアミノ酸残基；配列番号：１）、「ドメインＩＩ」（約１９６〜３１９のアミノ酸残基；配列番号：２）、「ドメインＩＩＩ」（約３２０〜４８８のアミノ酸残基：配列番号：３）、及び「ドメインＩＶ」（約４８９〜６３０のアミノ酸残基；配列番号：４）を含みうる（残基番号付けはシグナルペプチドを含まず）。Garrett等 Mol. Cell. 11: 495-505 (2003)、Cho等 Nature 421: 756-760 (2003)、Franklin等 Cancer Cell 5:317-328 (2004)、及びPlowman等 Proc. Natl. Acad. Sci. 90:1746-1750 (1993)、並びにここでの図１を参照のこと。
【００７２】
ここでの「ＨＥＲ３」又は「ＥｒｂＢ３」は、例えば、米国特許第５１８３８８４号及び第５４８０９６８号並びにKraus等 PNAS (USA) 86:9193-9197 (1989)に開示されているような受容体を指す。
【００７３】
「低ＨＥＲ３」がんは、がん型においてＨＥＲ３発現の中央値レベルより低いレベルでＨＥＲ３を発現するものである。一実施態様では、低ＨＥＲ３がんは、上皮性卵巣、腹膜又は卵管がんである。がんにおけるＨＥＲ３ ＤＮＡ、タンパク質及び／又はｍＲＮＡレベルを評価して、がんが低ＨＥＲ３がんであるかどうかを判定できる。低ＨＥＲ３がんに関する更なる情報については、例えば、米国特許第７９８１４１８号を参照のこと。場合によっては、がんが低ＨＥＲ３がんであることを判定するために、ＨＥＲ３ ｍＲＮＡ発現アッセイが実施される。一実施態様では、がんのＨＥＲ３ ｍＲＮＡレベルは、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、例えば、定量逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）を使用して評価される。場合によっては、がんは、例えば、ＣＯＢＡＳ ｚ４８０（登録商標）装置を使用して、ｑＲＴ−ＰＣＲで評価された場合、約２．８１以下の濃度比でＨＥＲ３を発現する。
【００７４】
ここでの「ＨＥＲ二量体」は、少なくとも２つのＨＥＲ受容体を含む、非共有結合の二量体である。このような複合体は、２つ以上のＨＥＲ受容体を発現する細胞がＨＥＲリガンドに曝露された場合に形成される可能性があり、免疫沈降法によって単離し、例えばSliwkowski等, J. Biol. Chem., 269(20):14661-14665 (1994)に記載されているようにＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析することができる。他のタンパク質、例えば、サイトカイン受容体サブユニット（例えば、ｇｐ１３０）が、二量体と結合されうる。好ましくは、ＨＥＲ二量体はＨＥＲ２を含む。
【００７５】
ここでの「ＨＥＲへテロ二量体」は、少なくとも２種の異なるＨＥＲ受容体を含む非共有結合のヘテロ二量体、例えば、ＥＧＦＲ−ＨＥＲ２、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３又はＨＥＲ２−ＨＥＲ４ヘテロ二量体である。
【００７６】
「ＨＥＲ抗体」は、ＨＥＲ受容体に結合する抗体である。場合によっては、ＨＥＲ抗体は、ＨＥＲ活性化又は機能を更に妨げる。好ましくは、ＨＥＲ抗体は、ＨＥＲ２受容体に結合する。ここでの対象のＨＥＲ２抗体は、ペルツズマブ及びトラスツズマブである。
【００７７】
「ＨＥＲ活性化」は、任意の一又は複数のＨＥＲ受容体の活性化又はリン酸化を指す。一般に、ＨＥＲ活性化は、シグナル伝達（例えば、ＨＥＲ受容体又は基質ポリペプチド中のチロシン残基をリン酸化するＨＥＲ受容体の細胞内キナーゼドメインによって引き起こされるもの）をもたらす。ＨＥＲ活性化は、対象のＨＥＲ受容体を含むＨＥＲ二量体に結合するＨＥＲリガンドによって媒介されうる。ＨＥＲ二量体に結合するＨＥＲリガンドは、二量体中の一又は複数のＨＥＲ受容体のキナーゼドメインを活性化し得、それによって、一もしくは複数のＨＥＲ受容体中のチロシン残基のリン酸化及び／又はＡｋｔもしくはＭＡＰＫ細胞内キナーゼなどの更なる基質ポリペプチド中のチロシン残基のリン酸化をもたらしうる。
【００７８】
「リン酸化」は、タンパク質、例えば、ＨＥＲ受容体又はその基質への一又は複数のリン酸基の付加を指す。
【００７９】
「ＨＥＲ二量体化を阻害する」抗体は、ＨＥＲ二量体の形成を阻害するか又は妨げる抗体である。好ましくは、このような抗体は、ＨＥＲ２と、そのヘテロ二量体結合部位において結合する。ここでの最も好ましい二量体化阻害抗体は、ペルツズマブ又はＭＡｂ ２Ｃ４である。ＨＥＲ二量体化を阻害する抗体の他の例には、ＥＧＦＲに結合して、一又は複数の他のＨＥＲ受容体とのその二量体化を阻害する抗体（例えば、活性化され又は「非繋留」ＥＧＦＲに結合するＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、ＭＡｂ８０６；Johns等, J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004)を参照）；ＨＥＲ３と結合し、一又は複数の他のＨＥＲ受容体とのその二量体化を阻害する抗体；及びＨＥＲ４と結合し、一又は複数の他のＨＥＲ受容体とのその二量体化を阻害する抗体が含まれる。
【００８０】
「ＨＥＲ２二量体化阻害剤」は、ＨＥＲ２を含む二量体又はヘテロ二量体の形成を阻害する薬剤である。
【００８１】
ＨＥＲ２上の「ヘテロ二量体結合部位」は、それらとの二量体の形成時に、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ３又はＨＥＲ４の細胞外ドメイン中の領域と接触し又は干渉するＨＥＲ２の細胞外ドメイン中の領域を指す。この領域は、ＨＥＲ２のドメインＩＩに見出される（配列番号：１５）。Franklin等 Cancer Cell 5:317-328 (2004)。
【００８２】
ＨＥＲ２の「ヘテロ二量体結合部位に結合する」ＨＥＲ２抗体は、ドメインＩＩ（配列番号：２）の残基に結合し、場合によっては、ＨＥＲ２細胞外ドメインの他のドメイン、例えば、ドメインＩ及びＩＩＩ（配列番号：１及び３）の残基にも結合し、ＨＥＲ２−ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３、又はＨＥＲ２−ＨＥＲ４ヘテロ二量体の形成に少なくともある程度、立体障害をもたらしうる。Ｆｒａｎｋｌｉｎ等（Cancer Cell 5:317-328 (2004)）は、ＲＣＳＢ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ（ＩＤコードＩＳ７８）に寄託されたＨＥＲ２−ペルツズマブ結晶構造を特徴付けし、ＨＥＲ２のヘテロ二量体結合部位に結合する例示的な抗体を示している。
【００８３】
ＨＥＲ２の「ドメインＩＩに結合する」抗体は、ドメインＩＩ（配列番号：２）の残基並びに場合によってはＨＥＲ２の他のドメイン、例えばドメインＩ及びＩＩＩ（それぞれ、配列番号：１及び３）の残基に結合する。好ましくは、ドメインＩＩに結合する抗体は、ＨＥＲ２のドメインＩ、ＩＩ及びＩＩＩの間の接合部に結合する。
【００８４】
ここでの解釈上、同義で使用される「ペルツズマブ」及び「ｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４」は、可変軽鎖及び可変重鎖アミノ酸配列をそれぞれ配列番号：７及び８に含む抗体を指す。ペルツズマブは、インタクトな抗体である場合、好ましくはＩｇＧ１抗体を含み；一実施態様では、配列番号：１１又は１５の軽鎖アミノ酸配列と、配列番号：１２又は１６の重鎖アミノ酸配列を含む。抗体は、場合によっては、組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞によって産生される。ここでの「ペルツズマブ」及び「ｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４」という用語は、米国一般名（ＵＳＡＮ）又は国際一般名（ＩＮＮ）：ペルツズマブを持つ薬物のバイオシミラー版を包含する。
【００８５】
ここでの解釈上、同義で使用される「トラスツズマブ」及びｒｈｕＭＡｂ４Ｄ５」は、可変軽鎖及び可変重鎖アミノ酸配列をそれぞれ配列番号：１３及び１４に含む抗体を指す。トラスツズマブは、インタクトな抗体である場合、好ましくはＩｇＧ１抗体を含み；一実施態様では、配列番号：１３の軽鎖アミノ酸配列と、配列番号：１４の重鎖アミノ酸配列を含む。抗体は、場合によっては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞によって産生される。ここでの「トラスツズマブ」及び「ｒｈｕＭＡｂ４Ｄ５」という用語は、米国一般名（ＵＳＡＮ）又は国際一般名（ＩＮＮ）：トラスツズマブを持つ薬物のバイオシミラー版を包含する。
【００８６】
ここでの「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異的抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び所望の生物活性を示しさえすれば、抗体断片を包含する。
【００８７】
非ヒト（例えば、齧歯類）抗体の「ヒト化」型は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域由来の残基が、所望の特異性、親和性及び能力を有する、非ヒト種（ドナー抗体）、例えば、マウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類の超可変領域由来の残基に置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。ある場合には、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基が、対応する非ヒト残基に置き換えられている。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも又はドナー抗体にも見出されない残基を含みうる。これらの改変は、抗体の性能を更に精巧にするために行われる。一般に、ヒト化抗体は、全て又は実質的に全ての超可変ループが非ヒト免疫グロブリンのものに相当しかつ全て又は実質的に全てのＦＲがヒト免疫グロブリン配列のものである、少なくとも一つ、典型的には二つの可変ドメインの実質的に全てを含むであろう。また、ヒト化抗体は場合によっては、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンのものを含むであろう。更なる詳細については、Jones等, Nature 321:522-525 (1986)；Riechmann等, Nature 332:323-329 (1988)；及びPresta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)を参照のこと。ヒト化ＨＥＲ２抗体には、具体的には、出典明示によってここに明示的に援用される米国特許５８２１３３７号の表３に記載されかつここで定義されるトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））；及びここに記載されかつ定義されるヒト化２Ｃ４抗体、例えばペルツズマブが含まれる。
【００８８】
ここでの「インタクトな抗体」は、二つの抗原結合領域と一つのＦｃ領域を含むものである。好ましくは、インタクトな抗体は機能的Ｆｃ領域を有する。
【００８９】
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部であり、好ましくはその抗原結合領域を含む。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ断片；ダイアボディ；線状抗体；単鎖抗体分子；及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。
【００９０】
「天然抗体」は通常、二つの同一の軽（Ｌ）鎖と二つの同一の重（Ｈ）鎖とからなる、約１５００００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は、一つの共有ジスルフィド結合によって重鎖に連結されているが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間では変わる。各重鎖及び軽鎖はまた規則的間隔の鎖内ジスルフィド架橋を有する。各重鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＨ）とそれに続く複数の定常ドメインを有する。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、その他端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第一定常ドメインと整列しており、軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基が、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間の界面を形成すると考えられている。
【００９１】
「超可変領域」という用語は、ここで使用される場合、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は一般に、「相補性決定領域」もしくは「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメインの残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）及び８９〜９７（Ｌ３）並びに重鎖可変ドメインの３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）及び９５〜１０２（Ｈ３）；Kabat等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)）、及び／又は「超可変ループ」からのそれらの残基（例えば、軽鎖可変ドメインの残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）及び９１〜９６（Ｌ３）並びに重鎖可変ドメインの２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）及び９６〜１０１（Ｈ３）；Chothia及びLesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)）を含む。「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」残基は、ここで定義された超可変領域残基以外のそれら可変ドメイン残基である。
【００９２】
ここでの「Ｆｃ領域」という用語は、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変動するかもしれないが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基から又はＰｒｏ２３０位から、そのカルボキシル末端まで伸長すると定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵ番号付けシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の産生もしくは精製の間に、又は抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することによって、除去されうる。従って、インタクトな抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体とＫ４４７残基を有さない抗体の混合物を有する抗体集団を含みうる。
【００９３】
特に明記しない限り、ここでは、免疫グロブリン重鎖中の残基の番号付けは、出典明示によりここに明示的に援用されるKabat等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)に見られるようなＥＵインデックスの番号付けである。「Ｋａｂａｔに見られるようなＥＵインデックス」とは、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基番号付けを指す。
【００９４】
「機能的Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域の「エフェクター機能」を持っている。例示的な「エフェクター機能」には、Ｃ１ｑ結合；補体依存細胞傷害性；Ｆｃ受容体結合；抗体依存細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）のダウンレギュレーションなどが含まれる。このようなエフェクター機能は一般に、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と組み合わされることを必要とし、例えば、ここに開示されるような様々なアッセイを使用して評価できる。
【００９５】
「天然配列Ｆｃ領域」は、自然界に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域には、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（非Ａアロタイプ及びＡアロタイプ）；天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域；及び天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域並びにそれらの天然に生じるバリアントが含まれる。
【００９６】
「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも一つのアミノ酸修飾、好ましくは一又は複数のアミノ酸置換によって、天然配列Ｆｃ領域のものとは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域と比較して又は親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して少なくとも一つのアミノ酸置換、例えば、約１〜約１０のアミノ酸置換、好ましくは約１〜約５のアミノ酸置換を、天然配列Ｆｃ領域に又は親ポリペプチドのＦｃ領域に有する。ここでのバリアントＦｃ領域は、好ましくは、天然配列Ｆｃ領域及び／又は親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の、最も好ましくは少なくとも約９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の相同性を有するであろう。
【００９７】
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、インタクトな抗体は、異なる「クラス」に割り当てることができる。インタクトな抗体には、５つの主要クラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭがあり、これらの幾つかはサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２に更に分けることができる。異なるクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインはそれぞれα、δ、ε、γ及びμと称される。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び３次元配置は周知である。
【００９８】
「ネイキッド抗体」は、異種分子、例えば、細胞傷害性部分又は放射標識にコンジュゲートされていない抗体である。
【００９９】
「親和性成熟」抗体は、その一又は複数の超可変領域に、変更を有していない親抗体と比較して抗原に対する抗体の親和性に改善をもたらす一又は複数の変更を有するものである。好ましい親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモル又は更にはピコモル親和性を有するであろう。親和性成熟抗体は、当該技術分野で知られている手順によって産生される。Marks等 Bio/Technology 10:779-783 (1992)は、ＶＨとＶＬドメインシャフリングによる親和性成熟を記載している。ＣＤＲ及び／又はフレームワーク残基のランダム突然変異誘発が、Barbas等 Proc Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813 (1994)；Schier等 Gene 169:147-155 (1995)；Yelton等 J. Immunol. 155:1994-2004 (1995)；Jackson等, J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995)；及びHawkins等, J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992)によって記載されている。
【０１００】
「脱アミド化」抗体は、その一又は複数のアスパラギン残基が、例えば、アスパラギン酸、スクシンイミド、又はイソアスパラギン酸に誘導体化されているものである。
【０１０１】
「がん」及び「がん性」という用語は、典型的には制御されていない細胞増殖によって特徴付けられる哺乳動物における生理的状態を指すか又は記載する。
【０１０２】
「胃がん」には、具体的には、転移性又は局所進行性の切除不可能な胃がん、例えば限定するものではないが、治癒的療法を受け入れられない、手術不能な（切除不可能な）局所進行性又は転移性疾患を有する胃又は胃食道接合部の組織学的に確認された腺がん、及び手術の意図が疾患を治癒することであった場合の術後再発性の進行性胃がん、例えば、胃又は胃食道接合部の腺がんが含まれる。
【０１０３】
「進行性」がんは、局所浸潤又は転移の何れかによって元の部位又は器官の外側に広がったものである。従って、「進行性」がんという用語は、局所進行性疾患及び転移性疾患の両方を含む。
【０１０４】
「難治性」がんは、抗腫瘍薬、例えば、化学療法剤ががん患者に投与されていても、増悪するがんである。難治性がんの一例は、白金難治性のがんである。
【０１０５】
「再発性」がんは、初期療法、例えば、手術に対する応答後に初発部位又は遠隔部位で再成長したがんである。
【０１０６】
「局所再発性」がんは、以前に治療されたがんと同一の場所に治療後に再び現れるがんである。
【０１０７】
「切除不可能な」又は「切除不能な」がんは、手術によって除去（切除）できない。
【０１０８】
ここでの「早期乳がん」は、乳房又は腋窩リンパ節を越えて広がっていない乳がんを指す。このようながんは一般に、ネオアジュバント又はアジュバント療法で治療される。
【０１０９】
「ネオアジュバント療法」又は「ネオアジュバント治療」又は「ネオアジュバント投与」は、手術前に施される全身療法を指す。
【０１１０】
「アジュバント療法」又は「ネオアジュバント治療」又は「ネオアジュバント投与」は、手術後に施される全身療法に指す。
【０１１１】
「転移性」がんは、身体（例えば、乳房）の一部から身体の別の部分に広がったがんを指す。
【０１１２】
ここで、「患者」又は「対象」はヒト患者である。患者は、「がん患者」、すなわち、がん、特に乳がんの一又は複数の症状が生じている又は生じるリスクがある患者でありうる。
【０１１３】
「患者集団」は、一群のがん患者に指す。このような集団は、薬物、例えばペルツズマブ及び／又はトラスツズマブの統計的に有意な有効性及び／又は安全性を実証するのに使用できる。
【０１１４】
「再発」患者は、寛解後にがんの徴候又は症状がある患者である。場合によっては、患者は、アジュバント又はネオアジュバント療法後に再発している。
【０１１５】
「ＨＥＲ発現、増幅、又は活性化を示す」がん又は生体試料は、診断検査においてＨＥＲ受容体を発現（過剰発現を含む）し、ＨＥＲ遺伝子を増幅し、及び／又はそうでなければ、ＨＥＲ受容体の活性化もしくはリン酸化を示すものである。
【０１１６】
「ＨＥＲ活性化を示す」がん又は生体試料は、診断検査においてＨＥＲ受容体の活性化又はリン酸化を示すものである。このような活性化は、直接的に（例えば、ＥＬＩＳＡによってＨＥＲリン酸化を測定することによって）又は間接的に（例えば、遺伝子発現プロファイリングによって又はここに記載されるようにＨＥＲへテロ二量体を検出することによって）判定できる。
【０１１７】
「ＨＥＲ受容体過剰発現又は増幅」のあるがん細胞は、同じ組織型の非がん性細胞と比較して著しく高いレベルのＨＥＲ受容体タンパク質又は遺伝子を有するものである。このような過剰発現は、遺伝子増幅によって又は転写もしくは翻訳の増加によって引き起こされうる。ＨＥＲ受容体過剰発現又は増幅は、診断又は予後アッセイにおいて、細胞の表面上に存在するＨＥＲタンパク質レベルの増加を評価することによって（例えば、免疫組織化学的検査アッセイ；ＩＨＣによって）判定されうる。代替的に又は追加的に、ＨＥＲをコードする核酸の細胞内レベルを、例えば、インサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）、例えば、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ；１９９８年１０月に公開された国際公開第９８／４５４７９号を参照のこと）及び発色性インサイツハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ；例えば、Tanner等, Am. J. Pathol. 157(5): 1467?1472 (2000)；Bella等, J. Clin. Oncol. 26: (May 20 suppl; abstr 22147) (2008)を参照のこと）、サザンブロット法、又はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法、例えば、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）によって測定することもできる。ＨＥＲ受容体過剰発現又は増幅は、血清のような生体液中のシェッド（ｓｈｅｄ）抗原（例えば、ＨＥＲ細胞外ドメイン）を測定することによっても研究しうる（例えば、１９９０年６月１２日に発行された米国特許第４９３３２９４号；１９９１年４月１８日に公開された国際公開第９１／０５２６４号；１９９５年３月２８日に発行された米国特許５４０１６３８号；及びSias等 J. Immunol. Methods 132: 73-80 (1990)を参照のこと）。上記のアッセイの他に、当業者ならば、様々なインビボアッセイを利用できる。例えば、患者の体内の細胞を、検出可能な標識、例えば、放射性同位体で場合によっては標識された抗体に曝露してもよく、患者の細胞への抗体の結合を、例えば、放射能の外部スキャンによって、又は抗体に予め曝露された患者から採取された生検を分析することによって評価できる。
【０１１８】
「ＨＥＲ２陽性」がんは、正常レベルより高いＨＥＲ２レベルを有するがん細胞を含む。ＨＥＲ２陽性がんの例には、ＨＥＲ２陽性乳がん及びＨＥＲ２陽性胃がんが含まれる。場合によっては、ＨＥＲ２陽性がんは、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）スコアが２＋もしくは３＋及び／又はインサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）増幅比が≧２．０である。
【０１１９】
ここで、「抗腫瘍薬」は、がんの治療に使用される薬物を指す。ここでの抗腫瘍薬の非限定的な例には、化学療法剤、ＨＥＲ二量体化阻害剤、ＨＥＲ抗体、腫瘍関連抗原に対する抗体、抗ホルモン化合物、サイトカイン、ＥＧＦＲ標的薬、抗血管新生薬、チロシンキナーゼ阻害剤、増殖阻害剤及び抗体、細胞傷害性薬、アポトーシスを誘発する抗体、ＣＯＸ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、がん胎児性タンパク質ＣＡ１２５と結合する抗体、ＨＥＲ２ワクチン、Ｒａｆ又はｒａｓ阻害剤、リポソームドキソルビシン、トポテカン、タキサン、二重チロシンキナーゼ阻害剤、ＴＬＫ２８６、ＥＭＤ−７２００、ペルツズマブ、トラスツズマブ、エルロチニブ、及びベバシズマブが含まれる。
【０１２０】
「エピトープ２Ｃ４」は、抗体２Ｃ４が結合する、ＨＥＲ２の細胞外ドメイン内の領域である。２Ｃ４エピトープと本質的に結合する抗体をスクリーニングするために常套的な交差遮断アッセイ、例えば、Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow及びDavid Lane (1988)に記載されているアッセイを実施することができる。好ましくは、抗体は、ＨＥＲ２との２Ｃ４の結合を約５０％以上遮断する。別法として、エピトープマッピングを実施して、抗体がＨＥＲ２の２Ｃ４エピトープと本質的に結合するかどうかを評価することができる。エピトープ２Ｃ４は、ＨＥＲ２の細胞外ドメイン中のドメインＩＩ（配列番号：２）からの残基を含む。２Ｃ４及びペルツズマブは、ドメインＩ、ＩＩ及びＩＩＩ（それぞれ、配列番号：１、２及び３）の接合部でＨＥＲ２の細胞外ドメインと結合する。Franklin等 Cancer Cell 5:317-328 (2004)。
【０１２１】
「エピトープ４Ｄ５」は、抗体４Ｄ５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １０４６３）及びトラスツズマブが結合する、ＨＥＲ２の細胞外ドメイン内の領域である。このエピトープは、ＨＥＲ２の膜貫通ドメインに近く、ＨＥＲ２のドメインＩＶ（配列番号：４）内にある。４Ｄ５エピトープと本質的に結合する抗体をスクリーニングするために、常套的な交差遮断アッセイ、例えば、Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow及びDavid Lane (1988)に記載されているアッセイを実施することができる。別法として、エピトープマッピングを実施して、抗体がＨＥＲ２の４Ｄ５エピトープ（例えば、ＨＥＲ２ ＥＣＤを含む、残基約５２９から残基約６２５までの領域内の任意の一又は複数の残基で、残基番号付けはシグナルペプチドを含む）と本質的に結合するかどうかを評価することができる。
【０１２２】
「治療」は、治療的処置及び予防又は防止対策を意味する。治療を必要とする者には、既にがんを持つ者並びにがんが防止されるべき者が含まれる。よって、ここで治療される患者は、がんを有すると診断されていてもよいし、又はがんになる素因があるかもしくはがんに罹患しやすい患者であってもよい。
【０１２３】
「有効量」という用語は、患者のがんを治療するのに有効な薬物の量を指す。薬物の有効量は、がん細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを縮小させ；周辺器官へのがん細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは止める）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは止める）；腫瘍成長をある程度阻害し；及び／又はがんに関連した症状の一もしくは複数をある程度軽減することができる。薬物が成長を防止し及び／又は存在するがん細胞を死滅させうる範囲で、薬物は細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性でありうる。有効量は、無増悪生存期間（例えば、固形がんの治療効果判定のためのガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）、又はＣＡ−１２５変化によって測定される）を延長し、客観的奏効（部分奏効（ＰＲ）又は完全奏効（ＣＲ）を含む）をもたらし、全生存期間を増加させ、及び／又はがんの一もしくは複数の症状（例えば、ＦＯＳＩによって評価されるような）を改善することができる。
【０１２４】
ここで使用される「細胞傷害性薬」は、細胞の機能を阻害しもしくは妨げ、及び／又は細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２及びＬｕの放射性同位体）、化学療法剤、並びに毒素、例えば、小分子毒素又は細菌、真菌、植物もしくは動物由来の酵素活性毒素（それらの断片及び／又はバリアントを含む）を含むことを意図するものである。
【０１２５】
「化学療法」は、がんの治療において有用な化合物の使用である。化学療法において使用される化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチラメラミン（methylamelamine）、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミン（trimethylolomelamine）；ＴＬＫ２８６（ＴＥＬＣＹＴＡ（商標））；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成アナログトポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレチン、及び９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン（ranimnustine）；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（例えば、Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)を参照のこと）並びにアントラサイクリン、例えば、アンナマイシン、ＡＤ３２、アクラルビシン（alcarubicin）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、デクスラゾキサン、ＤＸ−５２−１、エピルビシン、ＧＰＸ−１００、イダルビシン、バルルビシン、ＫＲＮ５５００、メノガリル、ダイネミシン、例えば、ダイネミシンＡ、エスペラミシン、ネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連クロモプロテイン系エジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン（aclacinomysin）、アクチノマイシン、アントラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモミシニス（chromomycinis）、ダクチノマイシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ−ド���ソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む）、エソルビシン（esorubicin）、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、ケラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン及びゾルビシン；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、プテロプテリン及びトリメトレキセート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン及びチオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン及びフロキシウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン及びテストラクトン；抗副腎薬（anti-adrenal）、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン及びトリロスタン；葉酸補充薬、例えば、フォリン酸（ロイコボリン）；アセグラトン；葉酸代謝拮抗性抗悪性腫瘍薬、例えば、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）、ＬＹ２３１５１４ペメトレキセド、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、例えば、メトトレキサート、代謝拮抗薬、例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）とそのプロドラッグ、例えば、ＵＦＴ、Ｓ−１及びカペシタビン、並びにチミジル酸シンターゼ阻害剤及びグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ラルチトレキセド（ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）、ＴＤＸ）；ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの阻害剤、例えば、エニルウラシル；アルドホスファミドグリコシド（aldophosphamide glycoside）；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル（bestrabucil）；ビサントレン；エダトラキサート（edatraxate）；デフォファミン（defofamine）；デメコルチン；ジアジコン；エフロルニチン（elfornithine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（lonidainine）；メイタンシノイド、例えば、メイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（mopidanmol）；ニトラエリン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ７多糖複合体（JHS Natural Products, Eugene, OR）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリン（verracurin）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン；クロラムブシル（chloranbucil）；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ��登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；白金；白金アナログ又は白金系アナログ、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；ビンカアルカロイド；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；前記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体；並びに前記の２種以上の組合せ、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロンの併用療法の略語）、及びＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵ及びロイコボリンと併用されたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による治療レジメンの略語）が含まれる。
【０１２６】
この定義にまた含まれるものは、腫瘍に対するホルモン作用を制御又は阻害するように作用する抗ホルモン薬、例えば、抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）トレミフェン；アロマターゼ阻害剤；及び抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン、例えば、遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；並びに前記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体である。
【０１２７】
「タキサン」は、有糸分裂を阻害しかつ微小管に干渉する化学療法剤である。タキサンの例には、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.）；ｎａｂ−パクリタキセル又はパクリタキセルのクレモホア非含有アルブミン改変ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）；American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois）；及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）；Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France）が含まれる。
【０１２８】
「アントラサイクリン」は、真菌ストレプトコッカス・ピウセチウス（Streptococcus peucetius）に由来する種類の抗生物質であり、その例には、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、及び先に列挙したものを含む任意の他のアントラサイクリン化学療法剤が含まれる。
【０１２９】
「アントラサイクリン系化学療法」は、一又は複数のアントラサイクリンからなるか又はそれを含む化学療法レジメンを指す。その例には、５−ＦＵ、エピルビシン及びシクロホスファミド（ＦＥＣ）；５−ＦＵ、ドキソルビシン及びシクロホスファミド（ＦＡＣ）；ドキソルビシン及びシクロホスファミド（ＡＣ）；エピルビシン及びシクロホスファミド（ＥＣ）；ドーズデンスなドキソルビシン及びシクロホスファミド（ｄｄＡＣ）等々が含まれる。
【０１３０】
ここでの目的に対して、「カルボプラチン系化学療法」は、一又は複数のカルボプラチンからなるか又はそれを含む化学療法レジメンを指す。一例は、ＴＣＨ（ドセタキセル／ＴＡＸＯＬ（登録商標）、カルボプラチン、及びトラスツズマブ／ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））である。
【０１３１】
「アロマターゼ阻害剤」は、副腎においてエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害する。アロマターゼ阻害剤の例には、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エクセメスタン、ホルメスタン（formestanie）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾールが含まれる。一実施態様では、ここでのアロマターゼ阻害剤はレトロゾール又はアナストロゾールである。
【０１３２】
「代謝拮抗薬化学療法」は、代謝産物と構造的に類似しているが、生産的には体によって使用され得ない薬剤の使用である。多くの代謝拮抗薬化学療法は、核酸、ＲＮＡ及びＤＮＡの産生を妨げる。代謝拮抗薬である化学療法剤の例には、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ），カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（商標））、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、６−チオグアニン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、アラビノシルシトシンＡＲＡ−Ｃシタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ（登録商標））、アゾシトシン、デオキシシトシン、ピリドミデン（pyridmidene）、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））、クラドリビン、２−デオキシ−Ｄ−グルコースなどが含まれる。
【０１３３】
「化学療法抵抗性」がんとは、がん患者が、化学療法レジメンを受けている間に増悪していること（すなわち、患者が「化学療法難治性」であること）、又はがん患者が、化学療法レジメンの完了後１２カ月以内に（例えば、６カ月以内に）増悪していることを意味する。
【０１３４】
「プラチン」という用語は、ここでは、限定するものではないが、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンを含む白金系化学療法剤を指すのに使用される。
【０１３５】
「フルオロピリミジン」という用語は、ここえは、限定するものではないが、カペシタビン、フロキシウリジン、及びフルオロウラシル（５−ＦＵ）を含む代謝拮抗薬である化学療法剤を指すのに使用される。
【０１３６】
ここでの治療剤の「固定」又は「均一」用量は、患者の体重（ＷＴ）又は体表面積（ＢＳＡ）を考慮せずにヒト患者に投与される用量を指す。従って、固定用量又は一定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量又はｍｇ／ｍ２用量としてではなく、むしろ治療剤の絶対量として提供される。
【０１３７】
ここでの「負荷」用量は一般に、患者に投与される治療薬の初回量を含み、その一又は複数の維持用量がこれに続く。一般に、単回負荷用量が投与されるが、多回負荷用量がここでは考慮される。通常、投与される負荷用量の量は、投与される維持用量の量を上回り、及び／又は負荷用量は、維持用量よりも頻繁に投与され、それによって、維持用量で達成できるよりも早期に治療剤の所望の定常状態濃度が達成される。
【０１３８】
ここでの「維持」用量は、ある治療期間にわたって患者に投与される治療剤の一又は複数の用量を指す。通常、維持用量は、間隔をあけた治療間隔で、例えば、約１週間毎に、約２週間毎に、約３週間毎に又は約４週毎に、好ましくは３週間毎に投与される。
【０１３９】
「注入」又は「注入する」とは、治療目的で静脈を経て体内に薬物含有溶液を導入することを指す。一般に、これは、点滴静注（ＩＶ）バッグを経て達成される。
【０１４０】
「点滴静注バッグ」又は「ＩＶバッグ」は、患者の静脈を経て投与できる溶液を収容しうるバッグである。一実施態様では、この溶液は、生理食塩水溶液（例えば、約０．９％又は約０．４５％のＮａＣｌ）である。場合によっては、ＩＶバッグは、ポリオレフィン又はポリ塩化ビニルから形成される。
【０１４１】
「同時投与する」とは、２種以上の薬物の逐次注入ではなく、同一投与の間に２種（又はそれ以上）の薬物を静脈内投与することを意味する。一般に、これは、同時投与の前に同一ＩＶバッグ中に２種（又はそれ以上）の薬物を組合せることを含む。
【０１４２】
「心毒性」は、薬物又は複合薬の投与によって生じるあらゆる毒性の副作用を指す。心毒性は、症候性左室収縮機能不全（ＬＶＳＤ）もしくはうっ血性心不全（ＣＨＦ）の発生率、又は左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下の何れか一又は複数に基づいて評価できる。
【０１４３】
ペルツズマブを含む複合薬に対する「心毒性を増加させることなく」という語句は、心毒性の発生率が、複合薬中のペルツズマブ以外の薬物で治療された患者において観察される心毒性の発生率以下である（例えば、トラスツズマブ及び化学療法剤、例えばドセタキセルの投与によって生じる心毒性の発生率以下である）ことを指す。
【０１４４】
「バイアル」は、液体又は凍結乾燥調合剤を収容するのに適した容器である。一実施態様では、バイアルは、単回使用バイアル、例えば、栓付きの２０ｃｃ単回使用バイアルである。
【０１４５】
「添付文書」は、食品医薬品局（ＦＤＡ）又は他の規制当局の命令により、あらゆる処方薬のパッケージ内に入れなければならないリーフレットである。リーフレットは一般に、薬物の商標、その一般名及びその作用機序を含み；その効能、禁忌、警告、使用上の注意、有害作用及び剤形を記載し；投与の推奨用量、投与時間及び投与経路に関する指示を含む。
【０１４６】
「安全性データ」という表現は、薬物の安全性に関して使用者を指導する（薬物有害反応をモニター及び防止する方法についての指導を含む）ための、有害事象の出現率及び重症度を示す対照臨床試験で得られたデータに関する。ここでの表３及び表４は、ペルツズマブに対する安全性データを提供する。安全性データは、表３及び４における最もよく見られる有害事象（ＡＥ）又は有害反応（ＡＤＲ）の任意の一又は複数（例えば、二つ、三つ、四つ又はそれ以上）を含む。例えば、安全性データは、ここに開示された好中球減少症、発熱性好中球減少症、下痢及び／又は心毒性に関する情報を含む。
【０１４７】
「有効性データ」は、薬物が疾患、例えばがんを効果的に治療すること示す、対照臨床試験で得られるデータを指す。
【０１４８】
「安定な混合物」とは、２種以上の薬物、例えば、ペルツズマブとトラスツズマブの混合物を指す場合、混合物中の各薬物が、一又は複数の分析アッセイによって評価された場合に、混合物中においてその物理的及び化学的安定性を本質的に保持していることを意味する。このための例示的な分析アッセイには、色、外観及び透明度（ＣＡＣ）、濃度及び濁度分析、粒子分析、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）、キャピラリーゾーン電気泳動（ＣＺＥ）、イメージキャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）、及び効力アッセイが含まれる。一実施態様では、混合物は、５℃又は３０℃において最長２４時間にわたって安定であることが示されている。
【０１４９】
一又は複数種の他の薬物と「同時に」投与される薬物は、同一治療周期中に、一又は複数種の他の薬物と同一治療日に、及び場合によっては、一又は複数種の他の薬物と同一時間に投与される。例えば、３週間毎に施されるがん療法の場合には、同時に投与される薬物はそれぞれ３週間周期の１日目に投与される。
【０１５０】
ＩＩ．抗体及び化学療法組成物
抗体の産生に使用されるＨＥＲ２抗原は、例えば、所望のエピトープを含む、ＨＥＲ２受容体の細胞外ドメイン又はその一部分の可溶型でありうる。別法として、その細胞表面にＨＥＲ２を発現する細胞（例えば、ＨＥＲ２を過剰発現するように形質転換されたＮＩＨ−３Ｔ３細胞；又はＳＫ−Ｂｒ−３細胞などのがん細胞株、Stancovski等 PNAS (USA) 88:8691-8695 (1991)を参照のこと）を、抗体の産生に使用できる。抗体の産生に有用な他の型のＨＥＲ２受容体は当業者には明白であろう。
【０１５１】
ここでのモノクローナル抗体を作製するための様々な方法が当該技術分野において利用可能である。例えば、モノクローナル抗体は、Kohler等, Nature, 256:495 (1975)によって最初に記載されたハイブリドーマ法を使用して、組換えＤＮＡ法（米国特許第４８１６５６７号）によって作製しうる。
【０１５２】
本発明に従って使用される抗ＨＥＲ２抗体、トラスツズマブ及びペルツズマブは、市販されている。
【０１５３】
（ｉ）ヒト化抗体
非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当該技術分野において記載されている。好ましくは、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源からそれに導入された一又は複数のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、典型的には「インポート」可変ドメインに由来する「インポート」残基としばしば称される。ヒト化は本質的には、Ｗｉｎｔｅｒ及び共同研究者の方法（Jones等, Nature, 321:522-525 (1986)；Riechmann等, Nature, 332:323-327 (1988)；Verhoeyen等, Science, 239:1534-1536 (1988)）に従って、ヒト抗体の対応する配列に超可変領域配列を置換することによって、実施されうる。従って、そのような「ヒト化」抗体は、インタクトなヒト可変ドメインより実質的に少ない部分が非ヒト種からの対応する配列によって置換されているキメラ抗体（米国特許第４８１６５６７号）である。実際には、ヒト化抗体は典型的には、一部の超可変領域残基とおそらくは一部のＦＲ残基が、齧歯類抗体中の類似部位からの残基によって置換されている、ヒト抗体である。
【０１５４】
ヒト化抗体の作製に使用される、軽鎖及び重鎖両方のヒト可変ドメインの選択は、抗原性を低下させるために非常に重要である。いわゆる「ベストフィット」法に従って、齧歯類抗体の可変ドメインの配列を、既知のヒト可変ドメイン配列の全ライブラリーに対してスクリーニングする。ついで、齧歯類の配列に最も近いヒト配列を、ヒト化抗体のヒトフレームワーク領域（ＦＲ）として受け入れる（Sims等, J. Immunol., 151:2296 (1993)；Chothia等, J. Mol. Biol., 196:901 (1987)）。別の方法は、軽鎖又は重鎖の特定のサブグループの全てのヒト抗体のコンセンサス配列に由来する特定のフレームワーク領域を使用する。同一フレームワークを、幾つかの異なるヒト化抗体に使用しうる（Carter等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992)；Presta等, J. Immunol., 151:2623 (1993)）。
【０１５５】
抗体は、抗原に対する高い親和性及び他の都合よい生物学的性質を保持しながらヒト化することが更に重要である。この目標を達成するために、好ましい方法に従って、ヒト化抗体は、親配列及びヒト化配列の三次元モデルを使用する、親配列及び様々な概念的ヒト化生成物の分析プロセスによって調製する。三次元免疫グロブリンモデルが一般に利用可能であり、当業者はそれらに精通している。選択された候補免疫グロブリン配列の可能性が高い三次元立体配座構造を例示しかつ表示するコンピュータープログラムが、利用可能である。これらの表示をチェックすることにより、候補免疫グロブリン配列の機能における、残基の考えうる役割を分析できる、すなわち、候補免疫グロブリンがその抗原と結合する能力に影響を与える残基を分析できる。このようにして、所望の抗体特性、例えば、標的抗原に対する親和性の増加が達成されるように、レシピエント及びインポート配列からＦＲ残基を選択して組合せることができる。一般に、超可変領域残基は、抗原結合への影響に直接的にかつ最も実質的に関与している。
【０１５６】
米国特許第６９４９２４５号は、ＨＥＲ２を結合して、ＨＥＲ受容体のリガンド活性化を遮断する例示的なヒト化ＨＥＲ２抗体の産生を記載している。
【０１５７】
ヒト化ＨＥＲ２抗体には、具体的には、米国特許第５８２１３３７号（出典明示によってここに明示的に援用）の表３に記載されかつここで定義されたトラスツズマブと；ここに記載されかつ定義されたペルツズマブなどのヒト化２Ｃ４抗体が含まれる。
【０１５８】
ここでのヒト化抗体は、例えば、ヒト可変重鎖ドメインに組み込まれた非ヒト超可変領域残基を含み得、Kabat等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)に記載された可変ドメイン番号付けシステムを利用して６９Ｈ、７１Ｈ及び７３Ｈからなる群から選択される位置にフレームワーク領域（ＦＲ）置換を更に含みうる。一実施態様では、ヒト化抗体は、６９Ｈ、７１Ｈ及び７３Ｈの二又は全ての位置にＦＲ置換を含む。
【０１５９】
ここでの対象の例示的なヒト化抗体は、可変重鎖ドメイン相補性決定残基ＧＦＴＦＴＤＹＴＭＸ（配列番号：１７）（ここで、Ｘは、好ましくはＤ又はＳである）；ＤＶＮＰＮＳＧＧＳＩＹＮＱＲＦＫＧ（配列番号：１８）；及び／又はＮＬＧＰＳＦＹＦＤＹ（配列番号：１９）を含み、場合によっては、例えば、修飾が抗体の親和性を本質的には維持し又は改善する、それらのＣＤＲ残基のアミノ酸修飾を含む。例えば、本発明の方法に使用される抗体バリアントは、前記可変重鎖ＣＤＲ配列に約１〜約７又は約５のアミノ酸置換を有しうる。このような抗体バリアントは、例えば、以下に記載されるように、親和性成熟によって調製されうる。
【０１６０】
ヒト化抗体は、例えば、直前のパラグラフのそれらの可変重鎖ドメインＣＤＲ残基に加えて、可変軽鎖ドメイン相補性決定残基ＫＡＳＱＤＶＳＩＧＶＡ（配列番号：２０）；ＳＡＳＹＸ１Ｘ２Ｘ３（ここで、Ｘ１は、好ましくはＲ又はＬであり、Ｘ２は好ましくはＹ又はＥであり、Ｘ３は好ましくはＴ又はＳである）（配列番号：２１）；及び／又はＱＱＹＹＩＹＰＹＴ（配列番号：２２）を含みうる。そのようなヒト化抗体は、例えば、修飾が抗体の親和性を本質的に維持し又は改善する、前記ＣＤＲ残基のアミノ酸修飾を場合によっては含む。例えば、対象の抗体バリアントは、前記可変軽鎖ＣＤＲ配列に約１〜約７又は約５のアミノ酸置換を有しうる。このような抗体バリアントは、例えば、以下に記載されるように、親和性成熟によって調製されうる。
【０１６１】
本出願はまたＨＥＲ２と結合する親和性成熟抗体を企図する。親抗体は、ヒト抗体又はヒト化抗体、例えば、それぞれ配列番号：７及び８の可変軽鎖配列及び／又は可変重鎖配列を含む（すなわち、ペルツズマブのＶＬ及び／又はＶＨを含む）ものでありうる。ペルツズマブの親和性成熟バリアントは、マウス２Ｃ４又はペルツズマブの親和性よりも優れた親和性（例えば、ＨＥＲ２−細胞外ドメイン（ＥＣＤ）ＥＬＩＳＡを使用して評価した場合に、約２倍又は約４倍から約１００倍又は約１０００倍改善された親和性）でＨＥＲ２受容体に好ましくは結合する。置換のための例示的な可変重鎖ＣＤＲ残基は、Ｈ２８、Ｈ３０、Ｈ３４、Ｈ３５、Ｈ６４、Ｈ９６、Ｈ９９、又はこれらの残基の二つ以上（例えば、これら残基の２、３、４、５、６又は７）の組合せを含む。改変のための可変軽鎖ＣＤＲ残基の例は、Ｌ２８、Ｌ５０、Ｌ５３、Ｌ５６、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４、Ｌ９６、Ｌ９７又はこれらの残基の二つ以上（例えば、これら残基の２から３、４、５又は約１０まで）の組合せを含む。
【０１６２】
トラスツズマブを含むそのヒト化バリアントを作製するためのマウス４Ｄ５抗体のヒト化は、米国特許第５８２１３３７号、第６０５４２９７号、第６４０７２１３号、第６６３９０５５号、第６７１９９７１号、及び第６８００７３８号、並びにCarter等 PNAS (USA), 89:4285-4289 (1992)に記載されている。ＨｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ）はＨＥＲ２抗原と、マウス４Ｄ５抗体より３倍強固に結合し、ヒトエフェクター細胞の存在下においてヒト化抗体の定方向細胞傷害性活性を可能にする二次的な免疫機能（ＡＤＣＣ）を有していた。ＨｕＭＡｂ４Ｄ５−８は、ＶＬκサブグループＩコンセンサスフレームワークに組み込まれた可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ残基と、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークに組み込まれた可変重鎖（ＶＨ）ＣＤＲ残基を含んでいた。抗体は、ＶＨの７１、７３、７８及び９３位（ＦＲ残基のＫａｂａｔ番号付け）にフレームワーク領域（ＦＲ）置換と、ＶＬの６６位（ＦＲ残基のＫａｂａｔ番号付け）にＦＲ置換を更に含んでいた。トラスツズマブは、非Ａアロタイプヒトγ１Ｆｃ領域を含む。
【０１６３】
ヒト化抗体又は親和性成熟抗体の様々な形態が企図される。例えば、ヒト化抗体又は親和性成熟抗体は抗体断片でありうる。あるいは、ヒト化抗体又は親和性成熟抗体は、インタクトな抗体、例えばインタクトなＩｇＧ１抗体でありうる。
【０１６４】
（ｉｉ）ペルツズマブ組成物
ＨＥＲ２抗体組成物の一実施態様では、組成物は、主要種ペルツズマブ抗体とその一又は複数のバリアントの混合物を含む。ペルツズマブ主要種抗体のここでの好ましい実施態様は、配列番号：５及び６の可変軽鎖及び可変重鎖アミノ酸配列を含むものであり、最も好ましくは、配列番号：１１の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号：１２の重鎖アミノ酸配列を含むものである（これらの配列の脱アミド化及び／又は酸化バリアントを含む）。一実施態様では、組成物は、主要種ペルツズマブ抗体とアミノ末端リーダー伸長を含むそのアミノ酸配列バリアントの混合物を含む。好ましくは、アミノ末端リーダー伸長は、抗体バリアントの軽鎖上（例えば、抗体バリアントの一つ又は二つの軽鎖上）にある。主要種ＨＥＲ２抗体又は抗体バリアントは、完全長抗体又は抗体断片（例えば、Ｆ（ａｂ＝）２断片のＦａｂ）でありうるが、好ましくは両方とも完全長抗体である。ここでの抗体バリアントは、その重鎖又は軽鎖の任意の一又は複数上にアミノ末端リーダー伸長を含みうる。好ましくは、アミノ末端リーダー伸長は、抗体の一つ又は二つの軽鎖上にある。アミノ末端リーダー伸長は好ましくはＶＨＳ−を含むか又はそれからなる。組成物中のアミノ末端リーダー伸長の存在は、様々な分析技術、例えばこれらに限定するものではないが、Ｎ末端配列分析、電荷不均一性のアッセイ（例えば、陽イオン交換クロマトグラフィー又はキャピラリーゾーン電気泳動）、質量分析法等々によって検出できる。組成物中の抗体バリアントの量は一般に、バリアントを検出するのに使用される任意のアッセイ（好ましくは、Ｎ末端配列分析）の検出限界を構成する量から、主要種抗体の量未満の量までの範囲である。一般に、組成物中の抗体分子の約２０％以下（例えば、約１％〜約１５％、例えば、５％〜約１５％）が、アミノ末端リーダー伸長を含む。このような百分率の量は好ましくは、定量的Ｎ末端配列分析又は陽イオン交換分析を使用して（好ましくは、高分解能弱陽イオン交換カラム、例えば、ＰＲＯＰＡＣ ＷＣＸ１０（商標）陽イオン交換カラムを使用して）定量される。アミノ末端リーダー伸長バリアントの他に、主要種抗体及び／又はバリアントの更なるアミノ酸配列改変、例えば限定するものではないが、その一方又は両方の重鎖にＣ末端リジン残基を含む抗体、脱アミド化抗体バリアント等々が企図される。
【０１６５】
更に、主要種抗体又はバリアントは、グリコシル化バリエーションを更に含んでいてもよく、その非限定的例には、そのＦｃ領域に結合したＧ１もしくはＧ２オリゴ糖構造を含む抗体、その軽鎖に結合した糖鎖（例えば、抗体の一又は二の軽鎖に結合した、例えば、一又は複数のリジン残基に結合した、一又は二の糖鎖、例えば、グルコース又はガラクトース）を含む抗体、一もしくは二の非グリコシル化重鎖を含む抗体、又はその一もしくは二の重鎖に結合したシアル化（sialidated）オリゴ糖を含む抗体等々が含まれる。
【０１６６】
組成物は、遺伝子改変細胞株、例えば、ＨＥＲ２抗体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株から回収してもよいし、又はペプチド合成によって調製してもよい。
【０１６７】
例示的なペルツズマブ組成物に関するより詳細な情報については、米国特許第７５６０１１１号及び第７８７９３２５号並びに米国特許出願公開第２００９／０２０２５４６Ａ１号を参照のこと。
【０１６８】
（ｉｉｉ）トラスツズマブ組成物
トラスツズマブ組成物は一般に、主要種抗体（それぞれ配列番号：１３及び１４の軽鎖及び重鎖配列を含む）とそのバリアント型、特に酸性バリアント（脱アミド化バリアントを含む）の混合物を含む。好ましくは、組成物中のそのような酸性バリアントの量は、約２５％未満、又は約２０％未満、又は約１５％未満である。米国特許第６３３９１４２号を参照のこと。陽イオン交換クロマトグラフィーによって分解可能なトラスツズマブの形態、例えば、ピークＡ（両軽鎖においてＡｓｎ３０がＡｓｐに脱アミド化されている）；ピークＢ（一つの重鎖においてＡｓｎ５５がｉｓｏＡｓｐに脱アミド化されている）；ピーク１（一つの軽鎖においてＡｓｎ３０がＡｓｐに脱アミド化されている）；ピーク２（一つの軽鎖においてＡｓｎ３０がＡｓｐに脱アミド化されており、一つの重鎖においてＡｓｐ１０２がｉｓｏＡｓｐに異性化されている）；ピーク３（主ピーク形態、又は主要種抗体）；ピーク４（一つの重鎖においてＡｓｐ１０２がｉｓｏＡｓｐに異性化されている）；及びピークＣ（一つの重鎖においてＡｓｐ１０２スクシンイミド（Ａｓｕ））に関する、Harris等, J. Chromatography, B 752:233-245 (2001)も参照のこと。このようなバリアント形態及び組成物は、ここでの本発明に含められる。
【０１６９】
（ｉｖ）化学療法、ホルモン療法、及びＧ−ＣＳＦ
５−フルオロウラシル、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ドセタキセル、パクリタキセル、Ｇ−ＣＳＦ、及びアジュバントホルモン療法に適した薬物は市販されており、地域の処方情報に従いかつ実施例に記載されるようにして投与される。
【０１７０】
ＩＩＩ．治療法のための患者の選択
本発明による治療のための患者の選択には、ＨＥＲ２の検出が使用されうる。ＦＤＡに承認されている幾つかの商業的アッセイが、ＨＥＲ２陽性がん患者の特定に利用できる。これらの方法には、ＨＥＲＣＥＰＴＥＳＴ（登録商標）（Ｄａｋｏ）及びＰＡＴＨＷＡＹ（登録商標）ＨＥＲ２（免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ）及びＰａｔｈＶｙｓｉｏｎ（登録商標）及びＨＥＲ２ ＦＩＳＨ ｐｈａｒｍＤｘ（商標）（ＦＩＳＨアッセイ）が含まれる。使用者は、各アッセイの有効性確認及び性能に関する情報について、特定のアッセイキットの添付文書を参照しなければならない。
【０１７１】
例えば、ＨＥＲ２過剰発現は、ＩＨＣによって、例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＥＳＴ（登録商標）（Ｄａｋｏ）を使用して分析されうる。腫瘍生検からのパラフィン包埋組織切片をＩＨＣアッセイに供し、次のようなＨＥＲ２タンパク染色強度判定基準に適合させることができる：
スコア０  染色が全く観察されないか、又は腫瘍細胞の１０％未満に膜染色が観察される。
スコア１＋  腫瘍細胞の１０％より多くに、かすかな／かろうじて知覚できる膜染色が検出される。細胞は、それらの膜の一部で染色されるだけである。
スコア２＋  腫瘍細胞の１０％より多くに、弱ないし中程度の完全な膜染色が観察される。
スコア３＋  腫瘍細胞の１０％より多くに、中程度ないし強い完全な膜染色が観察される。
【０１７２】
ＨＥＲ２過剰発現評価に関するスコアが０又は１＋である腫瘍は、ＨＥＲ２陰性と特徴付けることができる一方、スコアが２＋又は３＋である腫瘍は、ＨＥＲ２陽性と特徴付けることができる。
【０１７３】
ＨＥＲ２を過剰発現する腫瘍は、細胞１個当たりに発現されるＨＥＲ２分子のコピー数に相当する免疫組織化学的スコアによって等級付けすることができ、生化学的に判定できる：
０＝０〜１００００コピー／細胞、
１＋＝少なくとも約２０００００コピー／細胞、
２＋＝少なくとも約５０００００コピー／細胞、
３＋＝少なくとも約２００００００コピー／細胞。
【０１７４】
チロシンキナーゼのリガンド非依存的活性化をもたらす３＋レベルのＨＥＲ２の過剰発現（Hudziak等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:7159-7163 (1987)）は、乳がんの約３０％で起こり、これらの患者では、無再発生存期間及び全生存期間が減少する（Slamon等, Science, 244:707-712 (1989)；Slamon等, Science, 235:177-182 (1987)）。
【０１７５】
ＨＥＲ２タンパク質過剰発現の存在と遺伝子増幅とは相関性が高く、従って、代わりに又は追加的に、遺伝子増幅を検出するためのインサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）アッセイ、例えば、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイの使用も、本発明による治療に適した患者の選択に用いることができる。ＦＩＳＨアッセイ、例えばＩＮＦＯＲＭ（商標）（Ventana, Arizonaによって販売）又はＰａｔｈＶｙｓｉｏｎ（登録商標）（Vysis, Illinois）を、ホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織に対して実施して、腫瘍のＨＥＲ２増幅の程度（もしあれば）を決定することができる。
【０１７６】
最も一般には、ＨＥＲ２陽性状態は、前述の方法の何れかを使用して、保管パラフィン包埋腫瘍組織を使用して確認する。
【０１７７】
好ましくは、２＋もしくは３＋ＩＨＣスコアを有するか又はＦＩＳＨもしくはＩＳＨ陽性であるＨＥＲ２陽性患者が、本発明による治療のために選択される。
【０１７８】
ペルツズマブを用いる治療法を施す患者をスクリーニングするための代替的アッセイについては、米国特許第７９８１４１８号と、実施例をまた参照のこと。
【０１７９】
ＩＶ．薬学的製剤
本発明に従って使用されるＨＥＲ２抗体の治療製剤は、所望の純度を有する抗体を任意選択の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は安定剤と混合する（Remington's Pharmaceutical Sciences 16版, Osol, A.編 (1980)）ことによって、一般には凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で、保存用に調製される。抗体の結晶もまた考えられる（米国特許出願第２００２／０１３６７１９号を参照のこと）。許容可能な担体、賦形剤又は安定剤は、用いられる投薬量及び濃度においてレシピエントに対して無毒性であり、緩衝液、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸及びメチオニン；保存料（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルもしくはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジン；単糖、二糖及び他の炭水化物、例えば、グルコース、マンノースもしくはデキストリン；キレート化剤、例えばＥＤＴＡ；糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属錯塩（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／又は非イオン界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。凍結乾燥抗体製剤は、出典明示により明示的にここに援用される国際公開第９７／０４８０１号に記載されている。
【０１８０】
凍結乾燥抗体製剤は、出典明示により明示的にここに援用される米国特許第６２６７９５８号、第６６８５９４０号及び第６８２１５１５号に記載されている。好ましいＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）製剤は、４４０ｍｇのトラスツズマブ、４００ｍｇの無水α，α−トレハロース、９．９ｍｇのＬ−ヒスチジン−ＨＣｌ、６．４ｍｇのＬ−ヒスチジン、及び１．８ｍｇのポリソルベート２０（ＵＳＰ）を含有する、静脈内（ＩＶ）投与のための、滅菌で白色ないし淡黄色の保存剤非含有の凍結乾燥粉末である。保存料として１．１％のベンジルアルコールを含む静菌性注射用蒸留水（ＢＷＦＩ）２０ｍＬの再構成により、２１ｍｇ／ｍＬのトラスツズマブを含むｐＨ約６．０の多回用量溶液が得られる。更なる詳細については、トラスツズマブ処方情報を参照のこと。
【０１８１】
治療的使用のための好ましいペルツズマブ製剤は、２０ｍＭの酢酸ヒスチジン、１２０ｍＭのスクロース、０．０２％のポリソルベート２０（ｐＨ６．０）中に３０ｍｇ／ｍＬのペルツズマブを含有する。別のペルツズマブ製剤は、２５ｍｇ／ｍＬのペルツズマブ、１０ｍＭのヒスチジン−ＨＣｌ緩衝液、２４０ｍＭのスクロース、０．０２％のポリソルベート２０，ｐＨ６．０を含有する。
【０１８２】
実施例に記載される臨床試験において使用されるプラセボの製剤は、活性薬剤を含まないペルツズマブに等しい。
【０１８３】
ここでの製剤はまた治療される特定の適応症に必要な一を超える活性化合物、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない補完的な活性を有するものを含んでいてもよい。ＨＥＲ二量体化阻害剤と併用されうる様々な薬物は、以下の方法セクションに記載される。そのような分子は好適には、意図される目的のために有効な量で併存する。
【０１８４】
インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。これは、滅菌濾過膜を通して濾過することによって容易に達成される。
【０１８５】
Ｖ．治療方法
本発明は、アントラサイクリン系化学療法後のペルツズマブとトラスツズマブの併用の有効量の、ＨＥＲ２陽性の局所進行性、炎症性、又は早期乳がんの患者へのネオアジュバント投与を含む、乳がんの治療方法に関し、アントラサイクリン系化学療法後のペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与は、ネオアジュバントアントラサイクリン系化学療法と比較して有害事象の有意な増加なしに、アントラサイクリン系化学療法後のトラスツズマブの投与と比較して病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を増加させる。
【０１８６】
ペルツズマブとトラスツズマブは、処方情報に従い、また限定されないがここでの実施例を含む本開示全体を通して記載されているように投与される。
【０１８７】
一実施態様では、ドーズデンスのドキソルビシン及びシクロホスファミド（ｄｄＡＣ）が２週間毎に投与され、これにタキサン、例えばパクリタキセルの毎週の投与と、ペルツズマブとトラスツズマブの３週間毎の組合せ投与が続く。特定の実施態様では、ｄｄＡＣが、必要に応じて顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）処置を伴って４サイクルにわたり２週間毎に与えられ、これに毎週のパクリタキセル投与が１２週間の間続き、ペルツズマブとトラスツズマブがパクリタキセルの開始から３週間毎に与えられる。
【０１８８】
別の実施態様では、５−フルオロウラシル、エピルビシン、及びシクロホスファミド（ＦＥＣ）が４サイクルにわたって３週間毎に投与され、これに３週間毎のドセタキセルの投与が４サイクルにわたって続き、ペルツズマブとトラスツズマブがドセタキセルの開始から３週間毎に与えられる。
【０１８９】
全ての実施態様において、患者には少なくとも４サイクルのネオアジュバントペルツズマブ＋トラスツズマブが投与されてもよく、４サイクルを超えるネオアジュバントペルツズマブ＋トラスツズマブ投与が特に含まれる。よって、様々な実施態様では、５サイクル、又は６サイクル、又は７サイクル、又は８サイクルのネオアジュバントペルツズマブ＋トラスツズマブが投与されうる。少なくとも４サイクルのネオアジュバントペルツズマブ＋トラスツズマブの投与は、特にｄｄＡＣの投与後に、ｔｐＣＲ率を増加させるのに有益である。
【０１９０】
ＨＥＲ２陽性乳がんを治療するために使用される化学療法の投薬量及びスケジュールは、以下の実施例に開示されるが、他の投薬量及びスケジュールも知られ、ここでの本発明に従って考慮される。
【０１９１】
ＶＩ．製造品
本発明の別の実施態様では、乳がんの治療に有用な材料を含む製造品が提供される。製造品は、固定用量のＨＥＲ２（ペルツズマブ）を含むバイアルを含み、固定用量は約４２０ｍｇ、約５２５ｍｇ、約８４０ｍｇ、又は約１０５０ｍｇのＨＥＲ抗体である。
【０１９２】
製造品は、好ましくは添付文書を更に含む。添付文書は、乳がん患者に固定用量を投与するための説明書を提供しうる。
【０１９３】
一実施態様では、製造品は二つのバイアルを含み、第一バイアルは約８４０ｍｇの固定用量のペルツズマブを含み、第二バイアルは約４２０ｍｇの固定用量のペルツズマブを含む。
【０１９４】
別の実施態様では、製造品は二つのバイアルを含み、第一バイアルは約１０５０ｍｇの固定用量のペルツズマブを含み、第二バイアルは約５２５ｍｇの固定用量のペルツズマブを含む。
【０１９５】
一実施態様ではここでの製造品は、がん患者への投与に適したペルツズマブとトラスツズマブの安定な混合物を含む静脈内（ＩＶ）バッグを含む。場合によっては、混合物は、例えば、約０．９％のＮａＣｌ又は約０．４５％のＮａＣｌを含む、生理食塩水中にある。例示的なＩＶバッグは、ポリオレフィン又はポリ塩化ビニルの輸液バッグ、例えば２５０ｍＬのＩＶバッグである。本発明の一実施態様によれば、混合物は、約４２０ｍｇ又は約８４０ｍｇのペルツズマブと約２００ｍｇから約１０００ｍｇのトラスツズマブ（例えば、約４００ｍｇから約９００ｍｇのトラスツズマブ）を含む。
【０１９６】
場合によっては、ＩＶバッグ中の混合物は、５℃又は３０℃において最長２４時間にわたって安定である。混合物の安定性は、色、外観及び透明度（ＣＡＣ）、濃度及び濁度分析、粒子分析、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）、キャピラリーゾーン電気泳動（ＣＺＥ）、イメージキャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）、及び効力アッセイからなる群から選択される一又は複数のアッセイによって評価できる。
【０１９７】
一実施態様では、製造品は、ペルツズマブを含むバイアルと添付文書を含み、添付文書は、図１０−１５に示される安全性データの少なくとも一部を提供する。
【０１９８】
別の実施態様では、製造品は、約４２０ｍｇのペルツズマブを含む単回投与バイアルを含む。
【０１９９】
本発明はまたその中にペルツズマブを含むバイアルと添付文書とを一緒に包装することを含む製造品の作製方法に関し、添付文書は図１０−１５に示される安全性データを提供する。
【０２００】
ＶＩＩ．生物学的物質の寄託
次のハイブリドーマ細胞株を、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209, USA）（ＡＴＣＣ）に寄託した：
抗体名          ＡＴＣＣ番号                  寄託日
４Ｄ５          ＡＴＣＣ ＣＲＬ１０４６３     １９９０年５月２４日
２Ｃ４          ＡＴＣＣ ＨＢ−１２６９７     １９９９年４月８日
【０２０１】
2019532999.tif 000003
【０２０２】
本発明の更なる詳細を、次の非限定的な実施例によって例証する。明細書中の全ての引用文献の開示が、出典明示によってここに明示的に援用される。
【０２０３】
実施例を含む本明細書を通して使用される用語の略語及び定義のリストが次の表に提供される。
2019532999.tif 000004
2019532999.tif 000005
2019532999.tif 000006
【実施例】
【０２０４】
実施例１
ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）及び標準的ネオアジュバントアントラサイクリンベースの化学療法と併用したＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）のネオアジュバント投与を評価する第ＩＩ相臨床試験
［試験デザイン］
［試験の説明］
［試験デザインの概要］
これは、２つの並行患者群を含む非無作為化非盲検多施設多国籍の第ＩＩ相試験である。各治療コホートに約２００名の患者の、合計約４００名の患者が計画されている。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）＋アントラサイクリン／タキサン系化学療法によるネオアジュバント治療に適していると考えられる患者が、二つの次のレジメンのうちの一つを受けるように割り当てられる：
・  コホートＡ（ｄｄＡＣ→Ｔ＋ＰＨ）：  地域のガイドラインに従って必要に応じてＧ−ＣＳＦ補助と共に４サイクルの間、２週間毎にドーズデンスのドキソルビシンとシクロホスファミドを投与し、続いて毎週のパクリタキセルを１２週間投与し、パクリタキセルの開始から３週間毎にＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を投与する（手術前に４サイクルのＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））
あるいは
・  コホートＢ（ＦＥＣ→Ｄ＋ＰＨ）：  ４サイクルの間、３週間毎に５−フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミドを投与し、続いて４サイクルの間、３週間毎にドセタキセルを投与する。加えて、患者はドセタキセルの開始から３週間毎にＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を投与される（手術前に４サイクルのＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））。
【０２０５】
ネオアジュバント治療レジメンの選択は、治験医師が特定する基準で治験医師によってなされる（すなわち、任意の所与のサイトに一度に一つのコホートのみが開かれる；治験医師は患者を両方のコホートに同時に登録することはできない）。試験の登録期間中に治験医師がコホートの変更を要求した場合、試験チームは要求を承認する前に状況を検討する。
【０２０６】
手術後、両方の治療コホートの患者は、試験中に合計１７サイクルのＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）療法が施されるように、３週間毎（１３サイクル）にアジュバントＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の投与を受ける。放射線療法及びアジュバントホルモン療法もまた適用可能なガイドラインに従って臨床的に指示される通りに施される。
【０２０７】
試験は、ネオアジュバントＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）と組合せて投与された場合の、二種の一般的に使用されているネオアジュバントアントラサイクリン／タキサン系化学療法レジメンの心臓安全性を評価することを主に目的としている。一般的な安全性及び有効性（特にｐＣＲ率）もまた評価される。
【０２０８】
試験デザインを図４に例示する。注記：コホートＡでは、ｄｄＡＣの用量はドキソルビシン６０ｍｇ／ｍ２及びシクロホスファミド６００ｍｇ／ｍ２である。ｄｄＡＣは２週間毎に投与される。パクリタキセルの用量は８０ｍｇ／ｍ２である。コホートＢでは、ＦＥＣの用量は、５−フルオロウラシル５００ｍｇ／ｍ２、エピルビシン１００ｍｇ／ｍ２、及びシクロホスファミド６００ｍｇ／ｍ２である。ＦＥＣは３週間毎に投与される。ドセタキセルの開始用量は、サイクル５（最初のドセタキセルサイクル）において７５ｍｇ／ｍ２、ついで用量制限毒性が生じなければサイクル６〜８で１００ｍｇ／ｍ２である。Ｄは３週間毎に投与される。
【０２０９】
［試験の終了］
試験の終了は、試験における最後の患者の登録から５年後（あるいは全ての患者が死亡したとき、又は治験が治験依頼者によって終了されたときの何れか早い方）である。このデータ点は、最後の患者の最終来院（ＬＰＬＶ）と見なされる。試験は、約１．５年の患者募集期間、約１年間の各患者に対する治療期間（ネオアジュバント及びアジュバント治療期間を含む）、及び更に４年間の心臓の安全性と有効性の追跡を想定し、約６．５年続くと予想される。
【０２１０】
［試験製品投薬量の論理的根拠］
この試験において使用される化学療法レジメンは、公表されているデータ及び通例の臨床的使用法、並びに確立された診療ガイドライン（例えばＮＣＣＮガイドライン）に基づく。化学療法剤、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）、及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の用量は全て、各薬剤の処方情報と一致している。５−フルオロウラシル、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ドセタキセル、パクリタキセル、及びＧ−ＣＳＦは地域の処方情報に従って投与され、これらの薬物は治験薬（ＩＭＰ）とは見なされない。この試験では、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）がＩＭＰと見なされる。
【０２１１】
全ての化学療法剤及び抗体治療剤は静脈内投与される。
両方のコホートにおいて、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）は８４０ｍｇの静脈内（ＩＶ）負荷用量として投与され、続いて３週間毎に４２０ｍｇＩＶが投与され；ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は８ｍｇ／ｋｇＩＶ負荷用量として投与され、続いて３週間毎に６ｍｇ／ｋｇＩＶが投与される。手術後、患者は、合計１７サイクルのＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）が試験において投与されるまで、アジュバント設定においてＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の投与を継続して受ける（１３サイクル）。
【０２１２】
［コホートＡ（ｄｄＡＣ→Ｔ＋ＰＨ）］
コホートＡ（ｄｄＡＣ→Ｔ＋ＰＨ）において、化学療法剤の用量とスケジュールは、次の通り、通例の診療とＮＣＣＮガイドラインに基づく：ドキソルビシン６０ｍｇ／ｍ２及びシクロホスファミド６００ｍｇ／ｍ２が４サイクルの間、２週間毎に投与され、続いて（２週間後）、１２週間、毎週パクリタキセル８０ｍｇ／ｍ２が投与される。ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の合計４サイクルがネオアジュバント期間中に投与されるように、パクリタキセルの開始から３週間毎にＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）が投与される。ｄｄＡＣの間、患者は地域の診療ガイドラインに従ってＧ−ＣＳＦ補助を受けるべきである。
【０２１３】
［コホートＢ（ＦＥＣ→Ｄ＋ＰＨ）］
コホートＢ（ＦＥＣ→Ｄ＋ＰＨ）における化学療法剤の用量とスケジュールは、ＴＲＹＰＨＡＥＮＡ試験のアームＢで評価されたもの（５−フルオロウラシル５００ｍｇ／ｍ２、エピルビシン１００ｍｇ／ｍ２、シクロホスファミド６００ｍｇ／ｍ２を３週間毎に投与；続いてドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２（許容される場合は１００ｍｇ／ｍ２に増加）を３週間毎に投与）に基づく。用量は通例の診療において投与される用量と一致しており、レジメンはＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）との併用で投与される場合に耐容性良好であった。
【０２１４】
［評価項目］
［安全性評価項目］
この試験の安全性評価項目は次の通りである：
・  ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０（及び症候性ＬＶＳＤに対してはＮＹＨＡ）を使用して治験医師によって評価される、心イベントの発生率及び重症度
・  局所ＥＣＨＯ又はＭＵＧＡスキャンを使用して評価される試験の過程にわたるＬＶＥＦの変化。可能な場合はいつでも、患者は試験を通して同じ評価者によって、ベースラインで使用されたものと同じ技術を用いて評価される。臨床的に有意なＬＶＥＦの低下は、ベースラインからの≧１０％ポイントで＜５０％の値までの低下と定義される。
・  その他の有害事象及び重篤な有害事象の発生率及び重症度
・  実験室試験異常
・  ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）に対する抗治療抗体（ＡＴＡ）の発生率及びそれらの安全性イベントとの関係
【０２１５】
試験治療の何れかの構成要素を少なくとも１用量投与された全ての患者が安全性解析対象集団に含まれる。主要な心臓の安全性の評価は、全ての患者がネオアジュバント療法を完了した（又は試験から脱落したか又は追跡に失敗した）後に行われる。現時点で、関心のある主な心臓の安全性パラメータは次の通りである：
・  治験医師によって評価される、ネオアジュバント期間中のＮＹＨＡクラスＩＩＩ及びＩＶ心不全の発生率。ネオアジュバントＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）が化学療法剤と共に最大６サイクルまで投与されたＮＥＯＳＰＨＥＲＥ及びＴＲＹＰＨＡＥＮＡ試験におけるグレード３ ＬＶＳＤ（ＮＨＹＡクラスＩＩＩ／ＩＶ心不全とほぼ同等）の観察率に基づいて、ネオアジュバント治療中のＮＹＨＡクラスＩＩＩ及びＩＶ心不全は＜３％と推定される。
・  ネオアジュバント期間中の臨床的に有意なＬＶＥＦ低下の発生率（ベースラインからの≧１０％ポイントで＜５０％の値まで）。ＮＥＯＳＰＨＥＲＥ及びＴＲＹＰＨＡＥＮＡ試験において観察された率に基づいて、ネオアジュバント治療中の臨床的に有意なＬＶＥＦ低下の基礎の発生率は、≦６％であると推定される。
【０２１６】
心臓の安全性は、アジュバント及び治療後期間を通じて、全ての患者において引き続き評価される。これらのパラメータ（及びその他の安全性及び有効性データ）の更なる分析は、一次分析の後の次の時点で行われる：
・  全ての患者がアジュバント抗ＨＥＲ２療法を完了した（又は試験から脱落したか又は追跡に失敗した）後
・  試験の終了時（最後の患者が登録されてから５年後）
【０２１７】
［有効性評価項目］
有効性は、一次分析時及び他の重要な時点で評価される。この試験の有効性評価項目は、治療企図（ＩＴＴ）集団（全登録患者）において評価され、次の通りである：
・  地域の病理医の評価に従って、乳房及び腋窩における浸潤性疾患の根治（ｙｐＴ０／ｉｓ ｙｐＮ０）と定義されるｔｐＣＲ。治療法に対する病理学的反応は手術時に定義され、ｔｐＣＲ率はｔｐＣＲを達成するＩＴＴ集団中の患者の割合である。
・  手術前の完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、安定（疾患）（ＳＤ）、又は進行（疾患）（ＰＤ）として定義される臨床反応。臨床反応率は、手術前にＣＲ又はＰＲを達成するＩＴＴ集団中の患者の割合として定義される。腫瘍反応は、臨床検査、マンモグラフィー、及び／又は地域の診療による他の評価方法によって、それぞれの新しい治療サイクルの前に評価される。反応は、固形腫瘍効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１（Eisenhauer等, Eur J Cancer 2009;45:228-47）の原理に基づいて地域の診療に従って治験医師によって評価される。
・  登録から治験医師により判定されるＰＤの最初の発生もしくは再発までの時間として、又は何らかの原因による死亡として定義される、ＥＦＳ。同側性又は反対側の上皮内疾患及び二次原発性非乳がん（上皮内がん及び非メラノーマ皮膚がんを含む）はＰＤ又は再発には入らない。
・  疾患なしの最初の日（すなわち、一次手術の日）から進行性浸潤性疾患、再発、又は何らかの原因による死亡の最初の記録までの時間として定義される、ｉＤＦＳ。同側性又は反対側の上皮内疾患及び二次原発性非乳がん（上皮内がん及び非メラノーマ皮膚がんを含む）はＰＤ又は再発には入らない。
・  登録から何らかの原因による死亡までの時間として定義される、ＯＳ。
【０２１８】
［探索的評価項目］
この試験の探索的評価項目は次の通りである：
・  乳房の浸潤性疾患の根治（ｙｐＴ０／ｉｓ）として定義されるｂｐＣＲ
・  乳房の浸潤性及び上皮内疾患、及び腋窩の浸潤性疾患の根治（ｙｐＴ０ ｙｐＮ０）として定義されるＧＢＧ ｐＣＲ
・  乳房扇状部分切除術又は乳腺腫瘤摘出術として定義されるＢＣＳ。ＢＣＳ率は、治験登録時にＴ２又はＴ３腫瘍を有する女性患者と、治験登録時に乳腺切除術が計画されていたＴ２又はＴ３腫瘍を有する女性患者について、ＩＴＴ集団中の全ての女性患者に対して提供される（すなわち、全ＢＣＳ率として記載される）。
・  残存腫瘍を摘出するための初期ＢＣＳ後の別の機会の（すなわち、別の麻酔薬を必要とする）手術として定義される再切除手術
・  マルチプレックスプラットフォームで測定されたメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）発現レベルによって決定される遺伝子発現。遺伝子パネル（例えば、ＰＡＭ５０パネル）及び単一遺伝子が評価される。乳がんに関連する遺伝子のパネルは、マルチプレックスプラットフォームで評価される。内因性乳がんサブタイプは、Ｐａｒｋｅｒ等（２００９）によって記載されているように、ＰＡＭ５０遺伝子セットを適用することによって同定される。ＰＡＭ５０分類指標に加えて、他の遺伝子シグネチャー、例えば、活性化ＰＩ３Ｋ経路を示すもの又は免疫応答に関連するものが評価されうる。内因性乳がんサブタイプ（特にこの試験に含まれるｌｕｍｉｎａｌＢ及びＨＥＲ２−ｅｎｒｉｃｈｅｄサブタイプ）とアウトカム（ｐＣＲによって定義される）との関係は特に興味深い。他の分子プロファイル又は単一マーカーは、必要に応じて、試料サイズが許す限り、評価される。
【０２１９】
［治験薬］
ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）が共にこの試験のための治験薬である。
［試験品］
ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標））は８４０ｍｇの静脈内（ＩＶ）負荷用量として、ついで３週間毎に４２０ｍｇＩＶとして投与される。
［投与計画］
両方のコホートにおいて、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））は８ｍｇ／ｋｇ−ＩＶ負荷用量として、ついで３週間毎に６ｍｇ／ｋｇ−ＩＶとして投与される。
・  コホートＡ：ドキソルビシン６０ｍｇ／ｍ２ＩＶ及びシクロホスファミド６００ｍｇ／ｍ２ＩＶが４サイクル（サイクル１〜４）の間、２週間毎に投与され（ｄｄＡＣ）、続いて（２週間後）、１２週間（サイクル５〜８）、毎週パクリタキセル８０ｍｇ／ｍ２ＩＶが投与され、サイクル５〜８中にＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）が３週間毎に投与される（パクリタキセルの開始から；合計４サイクルのＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）がネオアジュバント期間中）。ｄｄＡＣの間、患者は地域の診療ガイドラインに従ってＧ−ＣＳＦ補助を受けるべきである。手術後、患者は、合計１７サイクルのＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）が投与されるまで、アジュバント設定でＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を投与され続ける。
・  コホートＢ：５−フルオロウラシル５００ｍｇ／ｍ２ＩＶ、エピルビシン１００ｍｇ／ｍ２ＩＶ、及びシクロホスファミド６００ｍｇ／ｍ２ＩＶが４サイクル（サイクル１〜４）の間、３週間毎に投与され；続いてドセタキセル（最初の用量は７５ｍｇ／ｍ２で、用量制限毒性が生じない場合は続く用量で１００ｍｇ／ｍ２）が４サイクル（サイクル５〜８）の間、３週間毎に投与され、サイクル５〜８中にＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）が３週間毎に投与される（ドセタキセルの開始から；合計４サイクルのＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）がネオアジュバント期間中）。手術後、患者は、合計１７サイクルのＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）が投与されるまで、アジュバント設定でＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を投与され続けるべきである。
【０２２０】
全ての治療用量は、理想的な体重ではなく実際の体重に基づくべきである。治療の過程中に患者の体重がベースラインから１０％増減する場合は、体表面積と化学療法剤及び／又はＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の用量は再計算されるべきである。
【０２２１】
［非治験薬］
５−フルオロウラシル、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ドセタキセル、パクリタキセル、及びＧ−ＣＳＦは地域の処方情報に従って投与されるため、これらの薬物は治験薬とはみなされない。
【０２２２】
手術後、ホルモン受容体陽性疾患の患者は、プロトコールに含まれるガイドラインに従ってアジュバントホルモン療法を受けるべきである。術後放射線療法もプロトコールに含まれるガイドラインに従って示される。
【０２２３】
全ての患者は、臨床的に示されているように、制吐剤（例えば、セロトニン拮抗薬、ベンゾジアゼピン）、抗下痢剤（例えば、ロペラミド）、アレルギー反応もしくは注入反応を治療しもしくは予防するための短期コルチコステロイド、Ｈ１及びＨ２拮抗薬（例えば、ジフェンヒドラミン、シメチジン）、鎮痛薬（例えば、パラセタモール／アセトアミノフェン、メペリジン、オピオイド）、及び抗生物質を含む十分な対症療法を受ける。
【０２２４】
［統計的方法］
［一次分析］
有効性分析は、各治療コホートに登録される全患者として定義されるＩＴＴ集団に対して実施される。患者は、登録された治療コホートに従って分析される。
安全性分析は安全性解析対象集団に対して実施される。計画されている治験薬の何れの成分も投与されなかった（すなわち、ネオアジュバント化学療法剤、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）、又はＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を全く投与されていない）登録患者は、安全性解析対象集団から除外される。治療計画の選択は治験医師によって行われるため、患者は登録された治療コホートに従って安全性について分析される。
【０２２５】
２つの治療コホートの有効性と安全性の結果は比較されない。全ての分析は記述的である。
【０２２６】
有効性と安全性の両方のデータは、次の時点で分析される：
・  全ての患者がネオアジュバント療法を完了した（又は試験から脱落したか、又は追跡調査に失敗した）後；これは一次分析時点である。
・  全ての患者がアジュバント療法を完了した（又は試験から脱落したか、又は追跡調査に失敗した）後
・  試験終了時（最後の患者が登録されてから５年後）
しかしながら、ｉＤＦＳ、ＥＦＳ、及びＯＳデータは試験のこの段階では比較的未熟なので、限られた有効性分析（主にｐＣＲ）のみが最初の２つの時点で計画される。
（ネオアジュバント療法終了後の）一次分析の結果は、一次臨床試験報告書（ＣＳＲ）に含められるであろう。その後の分析の結果は、更新ＣＳＲに含められる。
【０２２７】
［材料及び方法］
［患者］
標的集団は、ネオアジュバント療法を受ける予定である、局所進行性、炎症性、もしくは早期のＨＥＲ２陽性乳がん（原発腫瘍の直径が２ｃｍを超え、又はリンパ節陽性疾患）を伴う成人男性及び女性である。
【０２２８】
［組み入れ基準］
患者は試験登録のために次の基準を満たさなければならない：
・  局所進行性、炎症性、もしくは早期の、一側性で、組織学的に確認された浸潤性乳がんを有する男性及び女性患者。炎症性乳がんの患者は、コア針生検を受けることができなければならない。
・  直径２ｃｍを超えるか、又は直径５ｍｍを超え、リンパ節陽性（臨床的に、画像診断で、又は細胞診／組織病理学的検査）の原発腫瘍
・  中央検査室で確認されたＨＥＲ２陽性乳がん（免疫組織化学による３＋、又はインサイツハイブリダイゼーションによるＨＥＲ２増幅で、セントロメア１７シグナルに対するＨＥＲ２遺伝子シグナルの比率が２．０以上のもの）
・  ＨＥＲ２、ホルモン受容体状態、及び分子サブタイピングの中央での確認のためのホルマリン固定、パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織ブロックの利用可能性
・  書面によるインフォームドコンセントを提供し、かつ試験プロトコールに従う能力と意思
・  年齢≧１８歳
・  ベースラインＬＶＥＦ≧５５％（ＥＣＨＯ又はＭＵＧＡで測定）
・  米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動状態≦１
・  無関係な大手術から少なくとも４週間で、完全回復
・  閉経前の女性及び閉経後１２ヶ月未満の女性については、外科的不妊手術を受けていない限り、陰性血清妊娠検査が利用可能でなければならない。
・  出産の可能性がある女性及び出産の可能性があるパートナーとの男性参加者は、患者及び／又はパートナーによる「非常に有効な」非ホルモン性避妊法又は２つの「有効な」非ホルモン性避妊法の使用に同意しなければならない。避妊は試験治療期間中と試験治療の最後の投薬後少なくとも７ヶ月間継続しなければならない。
・  転移性疾患（ステージＩＶ）又は両側性乳がん
・  原発腫瘍の切開生検を受けたか又は原発腫瘍を切除した患者
・  上皮内及び基底細胞のがん腫及び皮膚の扁平上皮がん腫を除く、試験登録の５年前までの以前の乳房又は非乳房悪性腫瘍。試験登録の５年前以前に悪性腫瘍が生じた患者は、治癒的に治療された場合は許容される。
・  がんに対する任意の以前の全身療法（化学療法、免疫療法、ＨＥＲ２標的薬、及び抗腫瘍ワクチンを含む）、又はがんに対する放射線療法
・  乳管内上皮内がん（ＤＣＩＳ）又は非浸潤性小葉がん（ＬＣＩＳ）の既往歴がある患者は、その治療のための任意の全身療法又は同側性乳房への放射線療法を受けた場合、試験への参加は許可されない（手術のみで治療されている場合は試験への参加が許可される）。
・  過去に化学予防薬を投与された高リスク患者は、試験への参加は許可されない。
・  不適切な骨髄機能（例えば、好中球絶対数が＜１．５×１０９／Ｌ、血小板数が＜１００×１０９／Ｌ、ヘモグロビンが＜９ｇ／ｄＬ）
・  肝機能障害（例えば、血清総ビリルビン＞１．２５×正常上限［ＵＬＮ］［ギルバート症候群を除く］、ＡＳＴ及びＡＬＴ＞１．２５×ＵＬＮ、アルブミン＜２５ｇ／Ｌ）
・  血清クレアチニン＞１．５×ＵＬＮの不十分な腎機能
・  コントロール不良の高血圧症（例えば、収縮期血圧＞１８０ｍｍＨｇ及び／又は拡張期血圧＞１００ｍｍＨｇ）、抗狭心症薬を必要とする狭心症、任意のＮＹＨＡ分類のＣＨＦの既往歴、治療を必要とする重篤の又は制御されない心不整脈（例外：安静時心拍数が≦１００ｂｐｍのコントロールされた心房細動、及び発作性上室性頻拍）、登録から６ヶ月以内の心筋梗塞歴、又はＬＶＥＦ＜５５％
・  安静時呼吸困難又は継続的な酸素療法を必要とするその他の疾患
・  重度のコントロールされていない全身性疾患
・  コントロール不良の糖尿病又は臨床的に重要な糖尿病性血管合併症の証拠がある患者
・  妊娠中又は授乳中の女性
・  試験開始後４週間以内に何らかの治験治療を受けた患者
・  ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、又はＣ型肝炎ウイルスの感染が確認されている患者
・  現在のコルチコステロイドによる毎日の慢性治療（用量＞１０ｍｇメチルプレドニゾロン又は同等物［吸入ステロイドを除く］）
・  試験薬又は賦形剤の何れかに対する既知の過敏症
・  プロトコールの要件を遵守することが不可能であるか又は不本意であると治験医師によって判断された患者。
【０２２９】
［試験治療］
試験治療は、ネオアジュバント（術前）及びアジュバント（術後）治療として定義される。試験を通して、ＩＭＰはＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）とＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）である。
ネオアジュバント治療レジメンの選択は、治験医師が特定する基準で治験医師によってなされる（すなわち、任意の所与のサイトに一度に一つのコホートのみが開かれる；治験医師は患者を両方のコホートに同時に登録することはできない）。試験の登録期間中に治験医師がコホートの変更を要求した場合、研究チームは要求を承認する前に状況を検討する。
ホルモン療法の処方は、該当する場合、提供されるガイドラインに従う。放射線療法もまた、提供されたガイドラインに従って臨床的に指示された通りに施される。ホルモン療法と放射線療法の詳細は、電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録される。
【０２３０】
［製剤、包装、及び取り扱い］
［ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）の製剤］
パージェタ（登録商標）は、２０ｍＭのＬ−ヒスチジン（ｐＨ６．０）、１２０ｍＭのスクロース、及び０．０２％のポリソルベート−２０中に処方された３０ｍｇ／ｍＬのペルツズマブを含む一回使用製剤として提供される。各２０ｃｃバイアルには約４２０ｍｇのペルツズマブが含まれる（１４．０ｍＬ／バイアル）。
詳細については、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）ＩＢ又はＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）の地域の処方情報を参照のこと。
【０２３１】
［ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）のラベリング］
ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）は、各国の規制要件並びに調和国際会議（ＩＣＨ）優良臨床試験基準に従ってラベル表示される。治験依頼者は、治験用途のみにラベル表示して全ての治験施設にＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）を提供する。
【０２３２】
［ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）の貯蔵］
ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）のバイアルは２℃〜８℃（３６°Ｆ〜４６°Ｆ）の範囲の温度で出荷され、物理的及び生化学的完全性の最適な保持を確実にするために受領時に直ぐに冷蔵庫（同じ温度範囲）に入れなければならず、使用直前まで冷蔵しておくべきである。適切な貯蔵条件を確実にするために、温度検層が冷蔵庫で（地域の薬局実務に従って）維持されなければならない。許容される２℃〜８℃からの温度偏差が出荷又は貯蔵中に見出される場合は、その薬物がまだ使用に適しているかどうかを判断するためにスポンサーに連絡されたい。
ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）バイアルは振ってはいけない。全てのバイアルは外箱内に保管し、光から保護されるべきである。医薬は、ＩＭＰキットラベル上に記載されている使用期限情報を超えて使用してはいけない。
【０２３３】
［ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）の調製］
ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）製剤は保存料を含んでいないので、バイアルシールは一度だけ穴をあけることができる。残っている溶液は捨てるべきである。
ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）溶液の指示された量をバイアルから抜き取り、２５０ｃｃの０．９％塩化ナトリウム注射液ＩＶバッグに加えるべきである。溶液を混合するためにバッグを穏やかにひっくり返されるべきであるが、激しく振るべきではない。溶液は、投与前に粒子状物質及び変色について視覚的に検査されるべきである。バッグ内の全容量が連続ＩＶ注入として投与されるべきである。投与チューブに含まれる容量は、０．９％の塩化ナトリウム注射液を使用して完全に洗い流されるべきである。
【０２３４】
０．９％塩化ナトリウム注射液を含むポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）又は非ＰＶＣポリオレフィンバッグに希釈した注入用のＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）の溶液は、２℃〜８℃（３６°Ｆ〜４６°Ｆ）で保存されうる。希釈されたＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）は、室温（２℃〜２５℃）において最大２４時間の間、安定であることが示されている。しかしながら、希釈されたパージェタは保存料を含まないので、無菌的に希釈された溶液は２４時間以内の間冷蔵保存されるべきである（２℃〜８℃）。
【０２３５】
律速装置が全ての治験薬注入に使用されうる。試験薬ＩＶバッグが空になったら、５０ｍＬの０．９％塩化ナトリウム注射液をＩＶバッグに追加し又は追加のバッグを吊し、治験薬の完全な送達を確実にするために注入をチューブの容量と等しい容量で続けることができる。
【０２３６】
試験薬の輸液が血管外漏出した場合は、次のステップが採られるべきである：
・  注入を中止する。
・  非腐食剤の血管外漏出に対する施設のガイドラインに従って血管外漏出を処理する。
・  顕著な量の試験薬の注入が残っている場合は、同じ肢のより近い部位又は反対側から注入を再開する。
【０２３７】
［ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の製剤］
この試験において使用されるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（凍結乾燥製剤）は、凍結乾燥製剤としてスポンサーから提供される。全てのＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は非経口ＩＶ投与用に供給される；皮下ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）はこの試験では許可されていない。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、ヒスチジン、トレハロース、及びポリソルベート２０で製剤化されている。この試験において使用されるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、非経口投与用の凍結乾燥製剤を含むバイアルでスポンサーによって提供される。ＩＶ投与のために、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の各バイアルは、次のように、バイアルサイズに応じて滅菌注射用水（ＳＷＦＩ）で再構成される。
・  ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）４４０ｍｇバイアルは２０．０ｍＬのＳＷＦＩ（別売）と混合する
・  ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）１５０ｍｇバイアルは７．２ｍＬのＳＷＦＩ（別売）と混合する
【０２３８】
他の再構成溶媒の使用は許可されていない。再構成された溶液は２１ｍｇ／ｍＬのトラスツズマブを含み、患者への投与のために２５０ｍＬの０．９％塩化ナトリウム注射液に加えられる。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）製剤の何れも保存料を含んでいない。無菌条件下で行われない限り、再構成及び希釈の後に製品の保存は意図されていない。従って、輸液の準備が完了したら、それは使い捨てであり、速やかに投与されるべきである。無菌的に調製して２℃〜８℃で保存されない限り（最大冷蔵保存期間は２４時間）、用量は再構成後８時間以内に注入されなければならない。この試験のために提供された各ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）バイアルは、単回投与バイアルとしてのみ使用されるべきである。各バイアルは、ハーセプチンの複数回投与に使用してはならず、一度に１名を超える患者に使用してはいけない。再構成されたＨＥＲＣＥＰＴＩＮを凍結させてはいけない。
【０２３９】
［ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）のラベリング］
ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、各国の規制要件並びに調和国際会議（ＩＣＨ）優良臨床試験基準に従ってラベル表示される。治験依頼者は、治験用途のみにラベル表示して全ての治験施設にハーセプチンを提供する
【０２４０】
［ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の貯蔵］
ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）のバイアルは２℃〜８℃（３６°Ｆ〜４６°Ｆ）の範囲の温度でクールパックで出荷され、物理的及び生化学的完全性の最適な保持を確実にするために受領時に直ぐに冷蔵庫（同じ温度範囲）に入れなければならない。適切な貯蔵条件を確実にするために、温度検層が冷蔵庫で（地域の薬局実務に従って）維持されなければならない。バイアルに刻印された使用期限を超えて使用してはいけない。凍結してはいけない。
【０２４１】
ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、剪断誘発応力（例えば、撹拌又はシリンジからの急速な排出）に敏感でありうる。振ってはいけない。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の溶液を激しく取り扱うとタンパク質が凝集し、濁った溶液になることがありうる。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は再構成中に慎重に取り扱われるべきである。再構成中に過度の発泡を起こしたり、再構成されたＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を振ったりすると、バイアルから引き出すことができるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の量に問題が生じる可能性がある。
【０２４２】
［ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の調製］
試験薬を調製する際には、適切な無菌法が使用されるべきである。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の各バイアルは上記のようにＳＷＦＩで再構成される。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は再構成中に慎重に取り扱われるべきである。再構成中に過度の発泡を起こしたり、再構成されたＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を振ったりすると、バイアルから引き出すことができるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の量に問題が生じる可能性がある。
次の指示に従う必要がある：
１．  滅菌シリンジを使用して、凍結乾燥ハーセプチンを含むバイアルに注射用滅菌水をゆっくりと注入し、流れを凍結乾燥ケーキ中に向ける。
２．  再構成を助けるためにバイアルを穏やかに回す。振ってはいけない。
再構成時の製品の僅かな発泡は珍しいことではない。バイアルを約５分間静置する。再構成されたＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は無色ないしは淡黄色の透明な溶液をもたらし、本質的に可視微粒子を含まないはずである。
再構成されたＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を冷蔵又は冷凍してはいけない。
【０２４３】
［薬物調製：希釈］
再構成した溶液は、米国薬局方の０．９％塩化ナトリウム注射液２５０ｍＬを含む注入バッグに添加する。注入の準備がなされたら、直ぐに投与されるべきである。無菌的に希釈される場合、再構成から最大２４時間保存することができる（３０℃以上で保存してはいけない）。
【０２４４】
［投薬量、投与、及びコンプライアンス］
［ＡとＢの両方のコホート］
両方のコホートにおいて、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）は８４０ｍｇＩＶ負荷用量の固定非体重ベース用量と、続いて３週間毎に４２０ｍｇＩＶとして投与される。ハーセプチンは８ｍｇ／ｋｇＩＶ負荷用量と、続いて３週間毎に６ｍｇ／ｋｇＩＶとして投与される。ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）とＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の投与順序は、治験医師の意向による。化学療法剤はＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）とＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の後に投与されるべきである。
【０２４５】
治療はスケジュール通りに、あるいは疾患の治験医師によって評価されるＸ線撮影によるもしくは臨床的な進行もしくは再発又は管理不能な毒性まで続けられる。
全ての患者についてスクリーニング中及び各サイクルの１日目に体重が記録されるべきである。患者のベースライン体重は、サイクル１の１日目に測定されるものであろう。投与されるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の量は、患者の体重がサイクル１の１日目の体重から＞１０％以上変化（増加又は減少）した場合は再計算されなければならない。投与されるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の量は、上限なしで、患者の実際の体重に従って計算される。
【０２４６】
ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、エピルビシン、及びシクロホスファミドの量は、患者のＢＳＡに従って計算される。ＢＳＡと投与される薬物の量は、患者の体重がベースラインから１０％を超えて変化（増加又は減少）した場合は、再計算されなければならない。体重又はＢＳＡのより小さな変化に基づく投与される薬物の量の再計算は治験医師の裁量にある。
ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）又はＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）には用量低減は許可されない。患者が何れかのサイクルに対するＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）又はＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の用量を見逃し、投与間隔が６週間以下である場合は、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）又はＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の再負荷用量（それぞれ８４０ｍｇ及び８ｍｇ／ｋｇ）が投与されるべきである。その後の維持ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）（４２０ｍｇ）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（６ｍｇ／ｋｇ）用量は、ついで３週間後に始め、３週間毎に投与される。
【０２４７】
手術後、患者は、試験中に合計１７サイクルのＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）が投与されるまで、アジュバント設定でＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を受け続ける。術後２週間までは、アジュバントＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）治療は開始すべきではない。アジュバントパージェタ及びハーセプチンの最初の用量とネオアジュバントＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の最後の用量との間隔が６週間を超える場合は、８４０ｍｇのＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）と８ｍｇ／ｋｇのＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の再負荷用量が必要となる。
【０２４８】
［ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）］
ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）の初期用量は６０（±１０）分かけて投与され、患者は更に６０分間観察される。患者が輸注関連症状を経験した場合は、注入を遅くするか中断すべきである。注入が十分に許容される場合は、その後の用量が３０（±１０）分かけて投与され得、患者は更に３０分間、発熱又は悪寒などの輸注関連症状について観察されることになる。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）又は化学療法剤が投与され、又は患者が退院する前に、全ての輸注関連症状が解決しているはずである。輸注関連症状を経験する患者は、その後の注入のために鎮痛薬と抗ヒスタミン薬が前投薬されうる。
【０２４９】
［ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）］
ＨＥＲＣＥＰＴＩＮＲの初期用量は９０（±１０）分かけて投与され、患者は注入の終わりから少なくとも３０分間、発熱又は悪寒のような輸注関連症状について観察されるであろう。注入の中断又は遅延は、そのような症状を抑制するのに役立つ場合があり、症状が軽減したときに再開されうる。注入が十分に許容される場合、その後の注入は３０（±１０）分にわたって投与され得、患者は更に３０分間観察される。ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）又は化学療法剤が投与され、又は患者が退院する前に、全ての輸注関連症状が解決しているはずである。輸注関連症状を経験する患者は、その後の注入のために鎮痛薬と抗ヒスタミン薬が前投薬されうる。
【０２５０】
［コホートＡ（ｄｄＡＣ→Ｔ＋ＰＨ）］
コホートＡの患者は、ドキソルビシン６０ｍｇ／ｍ２ＩＶ及びシクロホスファミド６００ｍｇ／ｍ２ＩＶが４サイクル（サイクル１〜４）の間、２週間毎に投与され、続いて２週間後に、１２週間（サイクル５〜８）の間、毎週パクリタキセル８０ｍｇ／ｍ２ＩＶが投与され、パクリタキセルの開始から３週間毎にＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）が投与される（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の合計４サイクルがネオアジュバント期間中）。ｄｄＡＣの間、患者は地域の診療ガイドラインに従ってＧ−ＣＳＦ補助を受けるべきである。術後、患者は合計１７サイクルのＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）が投与されるまで、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）をアジュバント設定（サイクル９〜２１）で受け続ける。
【０２５１】
［ドキソルビシン］
ドキソルビシンは各ｄｄＡＣ処置の１日目に６０ｍｇ／ｍ２で投与されるであろう。それは３〜５分にわたるＩＶボーラスとして、又は１５〜３０分にわたる注入として投与されうる。毒性のための投与の遅延及び低減は許容されており、患者は地域の診療ガイドラインに従ってＧ−ＣＳＦ補助を受けるべきである。
【０２５２】
［シクロホスファミド］
シクロホスファミドは、各ｄｄＡＣ処置の１日目に６００ｍｇ／ｍ２で投与されるであろう。それは地域の方針に従って、３〜５分にわたるＩＶボーラスとして又は注入として投与されうる。２ｍ２を超えるＢＳＡの患者は、それらの用量の上限を１２００ｍｇに制限すべきである。毒性のための投与の遅延及び用量低減は許容されており、患者は地域の診療ガイドラインに従ってＧ−ＣＳＦ補助を受けるべきである。経口シクロホスファミドは許可されていない。
【０２５３】
［パクリタキセル］
パクリタキセルは、最低１時間にわたってＩＶ注入として８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されるであろう。同じ日に投与される場合、それはＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の後に投与されるべきである。コルチコステロイドを含む前投薬は、通例の診療に従って臨床的に指示される通りに施されるべきである。
【０２５４】
［コホートＢ（ＦＥＣ→Ｄ＋ＰＨ）］
コホートＢの患者には、５−フルオロウラシル５００ｍｇ／ｍ２ＩＶ、エピルビシン１００ｍｇ／ｍ２ＩＶ、及びシクロホスファミド６００ｍｇ／ｍ２ＩＶが４サイクル（サイクル１〜４）の間、３週間毎に投与され；続いて（３週間後）４サイクル（サイクル５〜８）の間、３週間毎にドセタキセル（最初の用量は７５ｍｇ／ｍ２で、用量制限毒性が生じない場合は続く用量は１００ｍｇ／ｍ２）が投与され、ドセタキセルの開始から３週間毎にＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）が投与される（サイクル５〜８；つまり、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の合計４サイクルがネオアジュバント期間中）。術後、患者は合計１７サイクルのＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）が投与されるまで、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）をアジュバント設定（サイクル９〜２１）で受け続ける。
【０２５５】
［５−フルオロウラシル］
５−フルオロウラシル５００ｍｇ／ｍ２は、地域の方針に従って、ＦＥＣ治療の各サイクルの１日目にＩＶボーラス又は注入として投与されるであろう。２ｍ２を超えるＢＳＡの患者は、それらの用量の上限を１２００ｍｇに制限すべきである。毒性のための投与の遅延及び用量低減は許容されている。
【０２５６】
［エピルビシン］
エピルビシン１００ｍｇ／ｍ２は、地域の方針に従って、ＦＥＣ治療の各サイクルの１日目に３〜５分にわたってＩＶボーラスとして又は１〜３０分にわたって注入として投与されるであろう。毒性のための投与の遅延及び用量低減は許容されている。
【０２５７】
［シクロホスファミド］
シクロホスファミド６００ｍｇ／ｍ２は、地域の方針に従って、ＦＥＣ治療の各サイクルの１日目に３〜５分にわたってＩＶボーラスとして又は注入として投与されるであろう。２ｍ２を超えるＢＳＡの患者は、それらの用量の上限を１２００ｍｇに制限すべきである。毒性のための投与の遅延及び用量低減は許容されている。経口シクロホスファミドは許可されていない。
【０２５８】
［ドセタキセル］
ドセタキセルは、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の後、最初のサイクル（サイクル５）の間、７５ｍｇ／ｍ２の開始用量で６０（±１０）分にわたってＩＶ注入として投与される。用量制限毒性が生じない限り、治験医師の裁量により、その後のサイクル（サイクル６〜８）の間、用量を１００ｍｇ／ｍ２に増やすことができる。
【０２５９】
コルチコステロイドを含む前投薬は、通例の診療に従って投与されるべきである。数分以内に起こりうる過敏反応について、患者は注入開始から注意深く観察されなければならない。重症の低血圧、気管支痙攣、又は全身性発疹／紅斑は、ドセタキセルの即時中止と適切な治療とを必要とする。潮紅又は局所的な皮膚反応のような軽い症状では、注入を遅くしてもよい。重症の過敏症反応を経験している患者については試験治療を中止するべきであるが、同意が取り下げられない限り評価のスケジュールに維持されるべきである。コルチコステロイドからなる前投薬は、施設ガイドラインに従って投与されうる。同様に、予防的Ｇ−ＣＳＦは、地域の方針に従って血液毒性のリスクを軽減するために使用されうる。Ｇ−ＣＳＦでの好中球減少症の治療は地域の方針に従って許可される。全ての場合において、Ｇ−ＣＳＦは試験薬とはみなされず、スポンサーから提供されることもない。
【０２６０】
［併用療法］
［手術］
両コホートの患者は、８サイクルのネオアジュバント療法後に手術を受ける予定である。コホートＡの患者の場合、８サイクルには約２０週間かかり、コホートＢの患者の場合、約２４週間かかる。患者は、通例の臨床診療に従ってＢＣＳ又は乳房切除術を受けることができる。ＢＣＳ又は乳房切除術を選択した理由は手術前に記録され、病理報告書のコピーが提供される。
ネオアジュバント治療を開始する前に、ネオアジュバント療法中に腫瘍が退縮した場合に適切な外科的切除を可能にするために、地域的に標準的な方法（例えば、皮膚タトゥー又は手術用クリップ）を使用して原発腫瘍部位がマーキングされるべきである。
【０２６１】
センチネルリンパ節生検（ＳＬＮＢ）に関する次のガイドラインは、２０１３ ＮＣＣＮ及びＥＳＭＯガイドライン（Senkus等 2013; Theriault等 Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 2013, Vol. 11, No. 7, 753-761）に基づいている。しかし、進行中の臨床治験では、腋窩切開の代わりとしての腋窩放射線療法の役割を評価し、陽性ＳＬＮＢ後に腋窩切開を省略できる可能性がある患者のサブグループを特定している。結果として、これらの広いガイドラインは置き換えられるかもしれない。治験医師は、施設のガイドライン、地域のガイドライン、国のガイドライン、又は国際的なガイドライン（例えば、ＮＣＣＮ、ＥＳＭＯ、Ｓｔ Ｇａｌｌｅｎ、Ｌｉｓｂｏｎ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、又はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）に取り込まれたら、最新のデータに基づいて最新のガイドラインに従うことができる。幾つかの推奨事項を以下に示す；しかし、治験医師は地域の診療ガイドラインに従ってもよい。
【０２６２】
可能であれば、ネオアジュバント療法前に臨床的にリンパ節転移陽性の疾患を有する患者は、ネオアジュバント療法の開始前にリンパ節転移を確認するために超音波ガイド細針吸引又はコア針生検を受けるべきである。リンパ節転移陽性疾患が確認された患者は、根治手術時（ネオアジュバント療法後）にレベルＩ及びＩＩの腋窩切開を受けるべきである。病理検査のために少なくとも１０個のリンパ節を摘出することが推奨される。
【０２６３】
経験豊富なチームが利用可能な場合、ＳＬＮＢは臨床的にリンパ節転移陰性疾患を有する患者にとって腋窩リンパ節病期分類の好ましい方法である。ＳＬＮＢは、通例の診療に従ってネオアジュバント療法の前又は後に実施されうる。ＳＬＮＢが利用できない場合、患者は根治手術時（ネオアジュバント療法後）にレベルＩ及びＩＩの腋窩切開を受けるべきである。病理検査のために少なくとも１０個のリンパ節を摘出することが推奨される。
【０２６４】
ＳＬＮＢが利用可能な場合は、次のガイドラインが適用される。
・  ネオアジュバント療法の前にＳＬＮＢを受ける、ネオアジュバント療法の前に臨床的にリンパ節転移陰性の疾患の患者の場合：
センチネルリンパ節（ＳＬＮ）が組織学的に陰性である場合は、根治的手術時（ネオアジュバント療法後）に腋窩切開を省略することができる。
ＳＬＮが組織学的に陽性である場合、患者は根治手術時（ネオアジュバント療法後）にレベルＩ及びＩＩの腋窩切開を受けるべきである。
・  ネオアジュバント療法の前にＳＬＮＢを受けない、ネオアジュバント療法の前に臨床的にリンパ節転移陰性の疾患の患者の場合：
ＳＬＮＢは根治手術時（ネオアジュバント療法後）に実施することができる。ＳＬＮが組織学的に陽性であれば、レベルＩ及びＩＩの腋窩切開が実施されるべきである。
内乳腺鎖を含むセンチネルリンパ節については、地域、国、又は国際的ガイドラインを参照のこと。
レベルＩＩＩの腋窩切開は、レベルＩＩリンパ節の肉眼的疾患のある患者に対してのみ実施されるべきである。
【０２６５】
［放射線療法］
積極的に患者を登録する前に、各センターは治験において患者を治療するための放射線療法方針を設定しなければならない。放射線療法は、化学療法と手術の後、アジュバント抗体療法（及び示されるならばホルモン療法）中に施される。
【０２６６】
［ホルモン療法］
積極的に患者を登録する前に、各センターは治験において患者に対してタモキシフェンの使用、卵巣切除、又はその両方のための方針を設定しなければならない。試験施設はまた登録されたアロマターゼ阻害剤の使用に対してその地域の方針を設定しなければならない。アロマターゼ阻害剤は、この適応症に対して登録されている国々において、ホルモン受容体陽性の閉経後患者に対するアジュバントホルモン療法として認められる。その使用は登録されたラベルと一致しなければならない。ホルモン療法は、化学療法と手術の後、アジュバント抗体療法中に施される。
【０２６７】
治験の実施中にアジュバント療法として承認されない限り、純粋な抗エストロゲン剤やプロゲステロン作用薬を含む、原発性乳がんの他のホルモン療法は許可されない。
【０２６８】
［試験評価］
［試験評価の説明］
［コア生検］
原発性乳がんの診断は、地域の標準治療に従って実施される。
原発腫瘍（推奨）又は関連リンパ節（原発腫瘍が生検できない場合）のコア生検からの腫瘍組織の提出が治験に必須である。組織は、ＨＥＲ２及びエストロゲン受容体（ＥＲ）／プロゲステロン受容体（ＰｇＲ）状態を確認するため、またその後のバイオマーカー研究（すなわち、分子サブタイピング）のために使用されるであろう。試料はホルマリン固定及びパラフィン包埋でなければならず、腫瘍ブロックが好ましい。腫瘍ブロックを提出することができない場合は、現場は１５枚の新たに切られたスライドを提供しなければならない。
十分な腫瘍組織を採取するために、病巣に３〜４回射される自動装置を使用して、１４ゲージ針が推奨される。
残存病変を有する患者からの切除検体から手術で得られた組織の提出が奨励される。これらの試料はＦＦＰＥ組織ブロックとして提出されなければならない：スライドは受け付けられない。
【０２６９】
［ホルモン受容体状態の適格性及び中央評価のためのＨＥＲ２スクリーニング］
患者は、最初に地域の検査室でＨＥＲ２状態についてスクリーニングされなければならず、中央検査室スクリーニングに向いているインサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ、ＳＩＳＨ、又はＣＩＳＨ）によるＨＥＲ２（ｃ−ｅｒｂＢ２）遺伝子増幅又は免疫組織化学（ＩＨＣ）によるＨＥＲ２スコア３＋を有しているべきである（図７参照）。
中央の確認のために、ＨＥＲ２陽性は、＞１０％の免疫反応性細胞中のＩＨＣ３＋、又はＩＳＨによるｃ−ｅｒｂＢ２遺伝子増幅（セントロメア１７シグナルに対するｃ−ｅｒｂＢ２遺伝子シグナルの比≧２．０）として定義される。
【０２７０】
試験における登録の前に、中央検査室で陽性ＨＥＲ２状態の確認が必要である。この評価の結果は治験医師に伝えられる。
加えて、ホルモン受容体状態（ＥＲ及びＰｇＲ）の中央評価は、米国臨床腫瘍学会／米国病理医協会のガイドラインに従って行われる（Hammond等 2010）。結果は治験医師に伝えられる。治験医師は、地域の又は中央の結果に従ってアジュバントホルモン療法で患者を治療することができるが、ホルモン受容体状態の中央の結果が試験のためのデータ解析に使用されるであろう。
中央の判定によりＨＥＲ２陽性である患者のみが試験への参加を許可される；全体的に陰性で曖昧なスコアの患者は、試験への参加から除外される。
【０２７１】
［心機能］
全ての患者は、登録前にＥＣＨＯ（好ましくは）又はＭＵＧＡスキャンにより少なくとも５５％のＬＶＥＦ測定値を有していなければならない。治験医師は、ＭＵＧＡの繰り返しスキャンの最大許容頻度に関する地域の施設の規制を認識していなければならない。放射性同位元素の反復投与は一部の核医学研究所では制限されており、この試験の患者は１年以内に４回以上のモニタリングを必要とする。
患者はまたこの治験への参加が不適格となるあらゆる心疾患を除外するために、登録前に心イベントの病歴、身体検査、及びベースライン心電図（ＥＣＧ）について評価を受けていなければならない。アントラサイクリン化学療法の完了後（かつＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）／ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）／タキサンの最初のサイクル前）とその後に臨床的に指示されるように、ＥＣＧがまた実施される。
【０２７２】
［実験室での評価］
次の標準的な実験室検査のための試料が分析のために研究施設の地域の実験室に送られる：
・  血液学：全血球数、白血球数、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数、白血球百分率（好中球、好酸球、好塩基球、単球、リンパ球、他の細胞）。アジュバントＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）治療中に、白血球百分率及び血小板を含む全血球数が、アジュバントハーセプチン単剤療法のための地域の医療行為に従って予定される。
・  血清化学：ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、ブドウ糖、ＢＵＮ又は尿素、クレアチニン、総タンパク質、アルブミン、リン、カルシウム、総及び直接／間接ビリルビン（必要な場合）、アルカリホスファターゼ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、尿酸、ＬＤＨ。限られた血清化学には、アルカリホスファターゼ、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＬＤＨ、総及び直接／間接ビリルビン、及びクレアチニンのみが含まれる。ビリルビン画分（直接及び間接）は、総ビリルビンがＵＬＮより大きい場合にのみ測定する必要がある。
・  凝固（ＩＮＲ、ａＰＴＴ、ＰＴ）
・  妊娠検査：妊娠の可能性がある全ての女性（閉経前の女性及び閉経後１２ヶ月以内の女性、但し外科的不妊手術を受けていない限り）は、最初の試験医薬の投与の７日前までに地域の検査室で血清妊娠検査を受ける。外科的不妊手術を受けたか、又は閉経後の女性は妊娠評価の対象外となる。
・  臨床的に示されている場合は、顕微鏡検査（沈渣、ＲＢＣ、ＷＢＣ、円柱、結晶、上皮細胞、細菌）を伴う尿試験紙による尿検査（ｐＨ、比重、ブドウ糖、タンパク質、ケトン、血液）。
【０２７３】
［臨床腫瘍反応評価］
臨床胸部診察（ＣＢＥ）には、乳房、腋窩、鎖骨上窩の検査が含まれる。ベースラインで≧２ｃｍの乳房腫瘍を有する患者は、マンモグラムとＣＢＥ、及び／又は他の評価方法によって判定されて、ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ、又はＰＤとして評価される臨床反応を有するであろう。疾患がこの基準を満たさない患者（すなわち、リンパ節転移陽性疾患及び＜２ｃｍの腫瘍しかない患者）は、マンモグラム及び／又はＣＢＥ、及び／又は他の評価方法によって判定されて、ＣＲ、ＳＤ、又はＰＤと評価される（但し、反応を精確に測定するには腫瘍が小さすぎるためＰＲとはしない）その臨床反応を有するであろう。原発腫瘍及び局所領域リンパ節の大きさ及び測定可能性にかかわらず、全ての患者は、ＣＢＥ及び／又はマンモグラフィー、及び／又は他の評価方法によって疾患増悪について評価可能であり、臨床反応率の計算に含まれる。
【０２７４】
ネオアジュバント治療期間中（手術前）、腫瘍反応は、評価のスケジュールに従って地域の診療実務によってＣＢＥ及び／又はマンモグラフィー及び／又はその他の評価方法を使用して、評価される。ＣＢＥにより反応を評価する場合、病変は二次元で測定され、反応はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準の原則に従って評価されるべきである（Eisengauer等 2009）。患者の臨床状態が変化していなければ、スクリーニングマンモグラムは治療開始の４２日前までに実施することができる。スクリーニング、手術前及び最終来院／退院時のマンモグラムは、治験医師の裁量でＭＲＩに置き換えることができるが、個々の患者に対して一貫して同じ評価方法が使用されなければならない。
【０２７５】
ネオアジュバント療法の完了後及び手術前に、ＣＢＥ及びマンモグラム、及び／又は他の評価方法を含む、更なる腫瘍反応評価が必要とされる。
手術後、ＣＢＥは局所領域再発の徴候を検出するために評価のスケジュールに従って継続する。
【０２７６】
追加の評価方法（超音波、ＣＴ、Ｘ線、又はＭＲＩなど）の結果は、通常の診療実務に従って反応の評価に含めることができる（これらの手法の結果はｅＣＲＦに収集される）。可能な限り治療期間を通して標的病変を評価するために使用される同じ技術を用いて、各患者に対する全ての評価において、連続的マンモグラム、ＣＢＥ、ＣＴスキャン、Ｘ線、又はＭＲＩの一貫性が確保されるべきである。腫瘍測定は、これが実行可能である限りにおいて、試験中に各患者に対して同じ治験医師又は放射線科医によって行われるべきである。臨床的に測定可能な表在性（皮膚など）病変の場合は、腫瘍反応を記録するために繰り返しの写真が必要されるべきである。これらの写真は文書化の目的で定規を含まなければならない。
【０２７７】
病変が明らかな進行の徴候を示している場合は、患者は試験治療を中止され、地域の標準治療を受ける。
ネオアジュバント治療期間中の同側又は対側ＤＣＩＳ又はＬＣＩＳの発見は疾患増悪とはみなされない。しかし、浸潤性対側性乳がんは疾患増悪と考えられる。
臨床反応は局所的に評価され、独立して検討されることはない。
【０２７８】
［病理学的奏効評価］
病理学的奏効は、病理マニュアルに提供されているガイドラインを使用して地域の病理医によって評価される。病理学的完全奏効は、ネオアジュバント療法後の手術検体の顕微鏡検査に基づく、乳房及び腋窩における侵襲性疾患の非存在（ｔｐＣＲ；すなわち、ｙｐＴ０又はｙｐＴｉｓ、ｙｐＮ０）として定義される。病理学的完全奏効率が試験の主要有効性エンドポイントである。
患者の一次（主）手術からの病理報告書のコピーが、手術日から６週間以内にスポンサーに提出されなければならない。手術時のリンパ節に関する追加情報が他の報告書にある場合は、それらもまたスポンサーに提出されるべきである。
【０２７９】
［再燃又は再発の診断］
再発性疾患には、局所性、限局性、及び遠隔性の再発及び対側性の乳がんが含まれる。上皮内乳房疾患又は二次的な（乳房以外の）悪性腫瘍と診断された患者は、その後の再発性疾患事象を完全に捉えるために可能な限り定期的な追跡調査に維持されるべきである。診断上の疑い（例えば、照射された乳房の不明瞭な触知可能な腫瘤）がある場合、可能な限り組織学的又は細胞学的に再発の確認を行うべきである。
一部の患者は病気の再発を確認する可能性なしに直ぐに死に導く疑わしい再発を発症するかもしれない。そのような患者では剖検報告書を得る努力がなされるべきである。
【０２８０】
再発性疾患の診断の最も早い日が使用され記録されるべきである。これは臨床的、放射線学的、組織学的、又は細胞学的証拠に基づくべきである。疾患の再発日は、最初の症状の発生日ではなく、病変の最初の診断日（すなわち、客観的所見）として報告されるべきである。
【０２８１】
全ての第二の原発性悪性腫瘍は、試験中に発生した場合はいつでも報告されるべきである。全身療法（すなわち、化学療法、ホルモン療法、標的療法等々）を必要としない第二の原発性悪性腫瘍と診断され、乳がん再発の証拠がない患者は、治験医師が患者の最善の利益になると考えるならば、可能であれば、治験に残り、評価のプロトコールとスケジュールに従って治験薬治療を続けるべきである。
【０２８２】
次の事象は再発性疾患とは考えられないが、記録されなければならない。
・  同側及び対側ＬＣＩＳ
・  同側及び対側ＤＣＩＳ
・  子宮頸部上皮内がん
・  皮膚の基底又は扁平上皮がん
再発後、全ての患者は評価のスケジュールに従って生存について追跡されるべきである。加えて、ＬＶＥＦ評価は、２年間は６ヶ月毎に、その後は更に２年間は毎年継続して実施されるべきである。試験中と最後の患者が登録されてから５年以内までの任意の時点に発生した心不全は、代替治療の開始に関係なく、また如何なる因果関係にも関係なく報告されなければならない。妊娠検査も継続するべきであり、妊娠は疾患の増悪又は再発又は代替治療の開始に関係なく、試験治療の最後の投与から７ヶ月後まで報告されるべきである。関連する重篤な有害事象及び乳房以外の第二の原発性悪性腫瘍（重篤な有害事象として報告可能）もまた試験終了まで報告されるべきである。
【０２８３】
［抗治療薬抗体、ペルツズマブ、及びバイオマーカー分析のための必須の血清試料］
血液試料（１０ｍＬ）がベースライン時及びその後の時点で採取され、血清の３つのアリコートに分けられる：一つのアリコートは血清ペルツズマブＡＴＡを測定するため、一つのアリコートは血清ペルツズマブ濃度を測定するため、そして一つのアリコートはバイオマーカー研究用である。これらは治験のための必須試料である。
血清中のペルツズマブに対するＡＴＡは、標識ペルツズマブ分子との架橋抗体複合体の形成に基づく検証された架橋ＥＬＩＳＡ法を使用して検出されるであろう。このアッセイは、ビオチン標識されたペルツズマブとジゴキシゲニン標識されたペルツズマブを利用する。検証されたＥＬＩＳＡを使用してペルツズマブ濃度を測定し、ＡＴＡ結果を更に特徴付ける。
【０２８４】
バイオマーカー研究用に確保されたアリコートは、動的（非遺伝性）バイオマーカーの同定に使用することができる。この試験は、バイオマーカーと有効性、有害事象、又は疾患増悪との関連性をよりよく理解し、疾患生物学をよりよく理解するため、又は診断検査を改善するために役立つかもしれない。これらの試料の分析には、限定されないが、循環腫瘍ＤＮＡ、循環タンパク質又はペプチド（例えば、ＨＥＲファミリー受容体のリガンドなど）又は心臓障害の潜在的マーカーが含まれうる。
試料は関連する臨床データベースの最終閉鎖日から５年以内に破棄される。
【０２８５】
［特定の有害事象の管理］
この試験プロトコールの最終決定時に入手可能な証拠は、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）ＩＢ及び処方情報に記載されているものを除き、特別な警告及び注意が適切であることを示すものはなかった。
ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）は、がん患者の治療に経験がある医師の監督の下でのみ開始されるべきである。
【０２８６】
［アナフィラキシー及び輸注関連症状を含むアレルギー反応］
他のモノクローナル抗体と同様に、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）には、輸注関連症状（悪寒、下痢、疲労、頭痛、悪心、及び発熱など）及び過敏症反応が関連している。ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）の投与は、医療状況を監視し、緊急医療に対応するよう教え込まれた緊急用機器とスタッフを配置して実施されるべきである。各ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）注入の間と、最初の注入が完了してから少なくとも６０分後に、あらゆる有害作用について患者がモニターされる。輸注関連症状が発生した場合、徴候や症状が完全に解消されるまで患者はモニターされるべきである。輸注関連症状を経験する患者は、臨床的に適切であると治験医師によって決定される通りに、注入を遅くするか又は中断し、酸素及び医薬（例えば、β−アゴニスト、抗ヒスタミン薬、解熱薬、又はコルチコステロイド）による補助療法を提供することによって管理されうる。輸注関連症状を経験する患者は、続いて鎮痛薬と抗ヒスタミン薬が前投薬されうる。注入が忍容性良好である場合、患者はその後の注入後３０分間観察される。
【０２８７】
ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）の注入は、呼吸困難又は臨床的に有意な低血圧（治験担当医師の裁量により定まる）を発症した患者においては中止されるべきである。ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード３又は４のアレルギー反応又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を経験した患者は、治療が中止されるべきである。
【０２８８】
［心毒性］
ＬＶＥＦ低下は、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を含む、ＨＥＲ２活性を遮断する薬物で報告されている。
この試験に参加するには、全ての患者が≧５５％のＬＶＥＦ（ＥＣＨＯ又はＭＵＧＡスキャンによる）を有していなければならない。
アントラサイクリン療法後にＬＶＥＦが＜５０％の場合、コホートＡとＢの両方の患者は抗ＨＥＲ２薬を開始すべきではない。
【０２８９】
アントラサイクリン療法の後にＬＶＥＦの無症候性低下を経験する患者は、治験医師の裁量で化学療法のタキサン成分を受け続ける場合がある。ＨＥＲ２標的療法は、その後、図８のアルゴリズムに従って開始（又は再開）されうる；ＨＥＲ２標的治療の開始（又は再開）の遅延は６週間を超えるべきではない。設定された評価のスケジュールに従って、ＬＶＥＦの定期的な監視がその後必要とされる。
【０２９０】
重症の症候性心不全が発症するか（ＮＹＨＡクラスＩＩＩ又はＩＶ）、又は有意なＬＶＥＦ低下がある場合（ＬＶＥＦ低下≧１０パーセント点からＬＶＥＦ値＜５０％まで）、患者の抗ＨＥＲ２療法は中止しなければならない。心不全又は左室機能不全は、標準的な医療行為に従って治療され監視されるべきである。これらの患者は認定された心臓専門医によって評価されるべきであり、この評価の結果はｅＣＲＦに報告されるべきである。
【０２９１】
図８は、ＬＶＥＦの無症候性低下を発症した患者における試験薬の管理を要約している。ＨＥＲ２標的治療（コホートＢの患者）を開始する決定、及び治療を継続するか中止するか（両方のコホートの患者）は、測定されたＬＶＥＦとベースラインからのＬＶＥＦの変化の２つの要因に基づくべきである。
【０２９２】
心不全又はＬＶＥＦ低下のためにＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を中止した患者は、消散、ベースライン状態への改善、更なる改善が見込めなくなるか、又は死亡まで、代替の全身抗がん療法の開始に関係なく、ＬＶＥＦ評価を受け続けるべきである。治験医師の臨床判断に従って、これらの患者には（評価のスケジュールに特定されているものを超えて）更なるＬＶＥＦ評価が必要になる場合がある。これらの評価の結果は報告されるべきである。
【０２９３】
［有害事象］
優良臨床試験基準のためのＩＣＨガイドラインによれば、有害事象は、原因帰属には無関係に、医薬品を投与された臨床調査対象における何らかの有害な医学的発生である。従って、有害事象は次の何れかでありうる：
・  医薬品に関連していると見なされるかどうかにかかわらず、医薬品の使用に一時的に関連する、任意の好ましくなく意図されない兆候（異常な検査所見を含む）、症状、又は疾患
・  基礎疾患の予想される再発又は進行パターンと明らかに一致する事象を除く、任意の新しい疾患又は既存の疾患の悪化（既知の状態の性質、頻度、又は重症度の悪化）も、有害事象として記録されるべきではない。
・  ベースラインに存在しない断続的な病状（例えば頭痛）の再発
・  症状に関連しているか、又は試験治療もしくは併用治療の変更、あるいは試験薬物の中止を招く、検査室の値又は他の臨床試験（例えば、ＥＣＧ、Ｘ線）の任意の悪化
・  試験治療の割当前に発生するもの（生検などの侵襲的手技のスクリーニング）を含む、プロトコルにより強制された治療介入に関連する有害事象
【０２９４】
［重篤な有害事象（スポンサーに直ちに報告可能）］
重篤な有害事象は、次の基準の何れかを満たす任意の有害事象である。
・  致命的（すなわち、有害事象が実際に死を引き起こすか死に至る）
・  生命を脅かす（すなわち、治験医師の視点から見て、有害事象が患者を死亡の差し迫った危険にさらす）
これは、より重症の形で発生したか又は継続を許容された場合に死亡を引き起こしたかも知れない任意の有害事象を含まない。
・  入院患者入院を必要とするか又は長期化させる
・  持続的又は重大な障害又は無能力をもたらす（すなわち、有害事象が原因で患者の通常の生活機能を遂行する能力が実質的に途絶される）
・  治験薬に曝露された母親に生まれた新生児又は乳児における先天異常又は出生異常
・  治験医師の判断における重大な医学的事象（例えば、患者を危険にさらす可能性があるか、又は上に挙げた結果の一つを防ぐために医学的又は外科的介入が必要になる可能性がある）
【０２９５】
「重症」と「重篤」という用語は同義語ではない。重症度は、有害事象の強度（例えば、軽度、中等度、又は重症として、又はＮＣＩ ＣＴＣＡＥ基準に従って評価される；次の表１を参照のこと）を指す；その事象自体は医学的意義が比較的小さい可能性がある（更なる所見のない重症の頭痛など）。
重症度と重篤度は、ｅＣＲＦに記録された各有害事象に対して独立して評価される必要がある。
重篤な有害事象は、直ちに（すなわち、事象を知ってから２４時間以内に）治験医師からスポンサーに報告される必要がある。
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【０２９６】
［特別な関心がある非重篤有害事象（スポンサーに直ちに報告可能）］
特別な関心がある非重篤有害事象は、直ちに（すなわち、事象を知ってから２４時間以内に）治験医師に報告される必要がある。この試験に対して特に関心がある有害事象には、次のものが含まれる：
・  Ｈｙの法則で定義されるような、ＡＬＴ又はＡＳＴ上昇をビリルビンの上昇又は臨床黄疸の何れかを含む、薬物性肝障害の可能性がある症例
・  次のように定義される、治験薬による感染性物質の伝染の疑い
病原性又は非病原性の、任意の生物、ウイルス、又は感染性粒子（例えば、プリオンタンパク質伝達性海綿状脳症）が感染性物質と見なされる。感染性病原体の伝染は、臨床症状又は医薬品に曝露された患者における感染症を示している検査室所見から疑われる可能性がある。この用語は、治験薬の汚染が疑われる場合にのみ適用される。
・  治療を必要とするか、又はＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）とＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を中止することにつながるＬＶＥＦの無症候性低下。
【０２９７】
［選択された有害事象］
［心不全］
症候性左室収縮機能障害（心不全とも呼ばれる）は、重篤な有害事象として報告されるべきである。診断が心不全であるならば、それはそのように報告されるべきであり、心不全の個々の徴候や症状としてではない。ｅＣＲＦでは、徴候と症状が記録されるべきである。症候性左室収縮機能障害（心不全）を発症している患者には、心臓診察が推奨される。心不全は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０（グレード２、３、４、又は５）、並びにＮＹＨＡ分類（クラスＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ；図９参照）に従って段階分けされるべきである。ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０によると、左室収縮期機能不全は症候性機能不全を説明するために使用されるべきではない。
【０２９８】
試験中と最後の患者が登録されてから５年以内に発生した心不全は、因果関係とは無関係に報告され、次の一つが起こるまで追跡されなければならない：消散、ベースライン状態への改善、更なる改善が見込めなくなるか、又は死亡。
【０２９９】
［左室駆出率の無症候性低下］
ＬＶＥＦデータはｅＣＲＦで別々に収集されるため、ＬＶＥＦの無症候性低下は有害事象として報告されるべきではない。この規則の例外は次のとおりである：
・  ベースラインからの≧１０％ポイントのＬＶＥＦで＜５０％のＬＶＥＦまでの無症候性低下は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０によると、駆出率の期間が短縮した有害事象として報告されなければならない。加えて、有害事象所見欄の所見は、その事象が無症候性であることを確認すべきである。
【０３００】
［安全性分析］
安全性目的は安全性解析対象集団で評価される。
この試験の主要目的は、２つの治療レジメンのそれぞれでネオアジュバント治療の心臓の安全性を評価することである。心臓の安全性は次のエンドポイントの評価によって評価される：
・  ＮＹＨＡクラスＩＩＩ及びＩＶ心不全の発生率と関連する９５％ＣＩは、ネオアジュバント期間（主要目的）、及びアジュバント及び追跡期間中の各治療コホートについて計算される。
・  関連する９５％±ＣＩと共にＬＶＥＦ低下（ベースラインから≦１０％−ポイントと＜５０％の値まで）の発生率が、ネオアジュバント期間（主要目的）、及びアジュバント及び追跡期間中の各治療コホートについて計算される。
【０３０１】
二項比率のＣｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎ法を使用して、９５％ＣＩを誘導する。
副次的安全性目的は、ネオアジュバント、アジュバント、及び追跡調査期間中の２つの治療レジメンの安全性プロファイルを評価することであり、次のように評価される。
・  有害事象及び重篤な有害事象の発生率及び重症度がまとめられ、報告される。
・  検査室試験の異常がまとめられ、報告される。
・  血清レベル及びペルツズマブに対するＡＴＡの発生率並びにそれらの安全性事象及び有効性との関係がまとめられ、報告される。
【０３０２】
安全性はまた選択された期間について選択されたサブグループにおいてまとめられる（例えば、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の開始前のコホートＢにおける心臓の安全性）。
【０３０３】
［主要有効性評価項目］
心臓の安全性は試験の主要目的であるため、全ての有効性分析は副次的又は探索的と見なされる。
主要有効性評価項目は、予定された８サイクルのネオアジュバント治療後の術後に評価され、コホートＡ（ｄｄＡＣ→Ｔ＋ＰＨ）において約２１週間続き、コホートＢ（ＦＥＣ→Ｄ＋ＰＨ）において約２５週間続く、乳房及びリンパ節におけるｐＣＲ率（ｙｐＴ０／ｉｓ ｙｐＮ０ ｔｐＣＲ）である。手術を受けていないか、又は有効なｔｐＣＲ評価を有していない患者は、分析において非応答者と見なされる。
各治療コホートについて、観察された率及びＣｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎの９５％±ＣＩが計算される。
【０３０４】
［副次的有効性評価項目］
手術前の臨床反応率がまとめられ、報告される。ネオアジュバント療法中に臨床反応を評価したが手術直前には評価していない患者と、手術を受けない患者については、最後に記録された臨床反応評価が分析において考慮される。手術前に臨床反応の評価を受けていない患者は、分析において非応答者と見なされる。
【０３０５】
ＥＦＳは、登録から疾患増悪の最初の発生、再発、又は何らかの原因による死亡までの時間として定義される。同側性又は対側性の上皮内疾患及び第二の原発性非乳がん（上皮内がん及び非メラノーマ皮膚がんを含む）は、疾患増悪又は再発には入らない。文書化された増悪又は再発なしに試験から脱落し、評価が行われたというｅＣＲＦ証拠が存在する患者は、患者が疾患増悪又は再発がないことが分かった最後の評価の日に削除される。ベースライン後に腫瘍の評価がない患者は、登録日プラス１日に削除される。
【０３０６】
ｉＤＦＳは、疾患がない最初の日（すなわち手術日）から進行性侵襲性疾患、再発、又は死亡の最初の記録までの時間として定義される。同側性又は対側性の上皮内疾患及び第二の原発性非乳がん（上皮内がん及び非メラノーマ皮膚がんを含む）は、疾患増悪又は再発とはみなされない。文書化された増悪又は再発なしに試験から脱落し、評価が行われたというｅＣＲＦ証拠が存在する患者は、患者が生きていて無病であることが分かった最後の評価の日に削除される。ベースライン後の情報がない患者及び手術を受けていない患者は分析から除外される。このｉＤＦＳの定義（イベントとして第二の原発性非乳がんを除く）は、ＡＰＨＩＮＩＴＹ治験において使用されたものと同じであり、第二の原発性非乳がんがイベントとして数えられるＨｕｄｉｓ等（２００７）によって定義されたｉＤＦＳと同じではないことに注意すべきである。
【０３０７】
ＯＳは、登録から何らかの原因による死亡までの時間として定義される。生存しているか追跡調査に失敗した患者は、試験の最後の既知の日に削除される。ベースライン後評価を受けていない患者は、登録日プラス１日に削除される。
カプラン・マイヤー法は、ＥＦＳ、ｉＤＦＳ、及びＯＳをプロットし、また各治療コホートのランドマーク時点でイベントフリーの患者の割合を推定するために使用される。
【０３０８】
［探索的分析］
探索的分析は、ベースライン因子（例えば、ホルモン受容体状態）に関するｔｐＣＲ率の分析、並びにｂｐＣＲ及びＧＢＧ ｐＣＲ率の計算を含む。
ＢＣＳ率と９５％ＣＩが次の３つの患者集団について各治療コホートに対してまとめられる：
・  ＩＴＴ集団の全ての女性患者
・  試験参加時にＴ２又はＴ３腫瘍を有する全ての女性患者
・  乳房切除術が計画されていた試験参加時にＴ２又はＴ３腫瘍を有する全ての女性患者
【０３０９】
潜在的にＢＣＳに適格であり、ＢＣＳを受けていなかった患者の割合、並びにこの決定の理由（ベースライン時及び手術時）がまとめられる。
再切除手術率は各治療コホートに対してまとめられ、ＢＣＳを受けるＩＴＴ集団のサブセットで計算される。
全てのバイオマーカー分析は、性質的に探索的又は記述的なものになる。ｐＣＲは分子定義乳がんサブタイプによってまとめられる。ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）を投与していない対照アームがない場合、バイオマーカーの予測値はＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）の治療ベネフィットに関して導き出すことはできない。
【０３１０】
［結果］
試験の主要目的は次のことを評価することであった：
・  治験医師によって評価される、ネオアジュバント療法期間中のＮＹＨＡクラスＩＩＩ及びＩＶ心不全の発生率
・  ネオアジュバント療法期間中の臨床的に有意なＬＶＥＦ低下（ベースラインから≧１０％ポイントで＜５０％の値まで）の発生率。
【０３１１】
副次的目的：
・  乳房及び腋窩の侵襲性疾患の根治（すなわちｙｐＴ０／ｉｓ ｙｐＮ０）として定義され、地域の病理医の評価による、ｔｐＣＲ
・  その他の有害事象及び重篤な有害事象の発生率と重症度
・  実験室検査異常
・  ペルツズマブに対する抗治療薬抗体（ＡＴＡ）の発生率と安全性事象とのその関係
【０３１２】
探索的目的：
・  別の定義（ｂｐＣＲ、Ｇｅｒｍａｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｇｒｏｕｐ［ＧＢＧ］ｐＣＲ、及び残存がん量［ＲＣＢ］指標）に従ってｐＣＲ率を評価すること
・  分子プロファイルによって定義された乳がんのサブタイプに従ってｐＣＲ率を評価すること；例えば、ＰＡＭ５０分類子によって定義される乳がんの内因性サブタイプ
・  試験における女性患者及びＴ２又はＴ３腫瘍を有する女性患者のＢＣＳ率を文書化すること
・  残存疾患に対する再切除手術の割合を文書化すること
【０３１３】
図１０は、コホートＡ及びＢの安全性解析対象集団におけるネオアジュバント治療中の有害事象（ＡＥ）の要約を表している。少なくとも５％の発生率のＡＥ、グレード≧３のＡＥ及び重篤なＡＥが別々に示される。
図１１は、ネオアジュバント期間及びアジュバント期間中の、選択されたＡＥ：心不全（全クラス）を表す。
図１２は、ネオアジュバント期間、アジュバント期間、及び無治療追跡調査中の持続性ＬＶＥＦ低下の要約表である。
図１３は、安全性解析対象集団（全グレード）におけるネオアジュバント治療中の最もよく見られる重篤な有害事象（ＳＡＥ）を列挙している。何れかのコホートにおいて発生率≧２％。熱性好中球減少症、下痢、好中球減少症敗血症、機器関連感染症、及び発熱が含まれる。
図１４は、ネオアジュバント治療中に最もよく見られるＡＥを列挙している：安全性解析対象集団：グレード３−５。何れかのコホートにおいて発生率≧５％。熱性好中球減少症、好中球減少症、下痢、口内炎、好中球数の減少が含まれる。
【０３１４】
図１５は、ネオアジュバント治療中の最もよく見られる有害事象を列挙している：安全性解析対象集団（全グレード）。何れかのコホートにおいて発生率≧２５％。悪心、下痢、便秘、嘔吐、口内炎、疲労、無力症、粘膜炎症、脱毛症、頭痛、筋肉痛、及び貧血が含まれる。
図１６は、地域の病理医による評価に基づくｔｐＣＲ反応の要約である。コホートＡでは奏効率（ｔｐＣＲ）は６３．８％、コホートＢでは奏効率（ｔｐＣＲ）は６１．２％であった。
図１７は、腫瘍／リンパ節病期分類（Ｔ０ Ｎ０）による、Ｇｅｒｍａｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｇｒｏｕｐ（ＧＢＧ）におけるｐＣＲ奏効率：治療企図（ＩＴＴ）集団。コホートＡでは奏効率（ｐＣＲ）は４８．７％、コホートＢでは奏効率（ｐＣＲ）は４８．８％であった。
図１８は、ネオアジュバント治療のサイクル（腫瘍及びリンパ節病期分類による）によるｔｐＣＲ奏効を示す：４サイクル、４サイクル未満及び４サイクルを超えるネオアジュバント治療を含む、治療企図（ＩＴＴ）集団。
【０３１５】
バイオマーカーは、大多数の患者がＰＡＭ５０サブタイプについて評価され得、ｐＣＲ率がＨＲサブグループ分析と一致していることを示す。大部分の患者は、ＨＥＲ２ ｅｎｒｉｃｈｅｄサブタイプとして分類された（コホートＡでは３９．７％［ｎ７９］、コホートＢでは４７．３％［ｎ９５］）。Ｌｕｍｉｎａｌ Ａサブタイプは、コホートＡでは１６．６％（ｎ３３）、コホートＢでは１５．４％（ｎ３１）、Ｌｕｍｉｎａｌ Ｂサブタイプは、コホートＡでは患者の１２．１％（ｎ２４）、コホートＢでは７．５％（ｎ１５）で同定された。
コホートＢ
【０３１６】
２つのコホート間の個々のサブタイプの分布における僅かな不均衡が、ＨＥＲ２ ｅｎｒｉｃｈｅｄサブタイプ及びＬｕｍｉｎａｌ Ｂサブタイプについて観察された。最も高いｔｐＣＲ率は、ＨＥＲ２ ｅｎｒｉｃｈｅｄサブグループにおいて７６．０％（ｎ６０）及び７３．７％（ｎ７０）と観察された。Ｌｕｍｉｎａｌ ＡとＬｕｍｉｎａｌ ＢのサブグループのｔｐＣＲ率は同程度であった（範囲：４２％−４６％）。
【０３１７】
Ｌｕｍｉｎａｌサブグループで観察されたより低いｔｐＣＲ率は、ＩＨＣによる中央ＥＲ状態によって定義されるＥＲ陽性サブグループで観察されたより低いｔｐＣＲ率に似ている。
【０３１８】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年7月2日(2019.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペルツズマブを含む、ＨＥＲ２陽性局所進行性、炎症性、又は早期乳がんの患者における乳がんを治療するための薬学的組成物であって、
治療が、ドキソルビシンを含むアントラサイクリン系化学療法後の、ペルツズマブとトラスツズマブの組合せの有効量の前記患者へのネオアジュバント投与を含み、ドキソルビシンを含むアントラサイクリン系化学療法後のペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与が、ネオアジュバントアントラサイクリン系化学療法と比較して有害事象の有意な増加なしに効果的である、組成物。
【請求項２】
トラスツズマブを含む、ＨＥＲ２陽性局所進行性、炎症性、又は早期乳がんの患者における乳がんを治療するための薬学的組成物であって、
治療が、ドキソルビシンを含むアントラサイクリン系化学療法後の、トラスツズマブとペルツズマブの組合せの有効量の前記患者へのネオアジュバント投与を含み、ドキソルビシンを含むアントラサイクリン系化学療法後のトラスツズマブとペルツズマブの組合せ投与が、ネオアジュバントアントラサイクリン系化学療法と比較して有害事象の有意な増加なしに効果的である、組成物。
【請求項３】
ＨＥＲ２陽性の局所進行性、炎症性、又は早期乳がんの患者における乳がんを治療するための薬学的組成物を調製するためのペルツズマブの使用であって、
治療が、ドキソルビシンを含むアントラサイクリン系化学療法後の、ペルツズマブとトラスツズマブの組合せの有効量の前記患者へのネオアジュバント投与を含み、ドキソルビシンを含むアントラサイクリン系化学療法後のペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与が、ネオアジュバントアントラサイクリン系化学療法と比較して有害事象の有意な増加なしに効果的である、使用。
【請求項４】
ＨＥＲ２陽性の局所進行性、炎症性、又は早期乳がんの患者における乳がんを治療するための薬学的組成物を調製するためのトラスツズマブの使用であって、
治療が、ドキソルビシンを含むアントラサイクリン系化学療法後の、トラスツズマブとペルツズマブの組合せの有効量の前記患者へのネオアジュバント投与を含み、ドキソルビシンを含むアントラサイクリン系化学療法後のトラスツズマブとペルツズマブの組合せ投与が、ネオアジュバントアントラサイクリン系化学療法と比較して有害事象の有意な増加なしに効果的である、使用。
【請求項５】
ペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与が、少なくとも４サイクルのアントラサイクリン系化学療法の後に開始される、請求項１もしくは請求項２に記載の薬学的組成物又は請求項３もしくは請求項４に記載の使用。
【請求項６】
アントラサイクリン系化学療法が、ドキソルビシン＋シクロホスファミドを含む、請求項１もしくは請求項２に記載の薬学的組成物又は請求項３もしくは請求項４に記載の使用。
【請求項７】
アントラサイクリン系化学療法が、ドキソルビシン＋シクロホスファミド（ＡＣ）である、請求項６に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項８】
アントラサイクリン系化学療法が、ドーズデンスのドキソルビシン及びシクロホスファミド（ｄｄＡＣ）である、請求項７に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項９】
ドキソルビシン＋シクロホスファミドが、Ｇ−ＣＳＦ補助と共に投与される、請求項１から８の何れか一項に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項１０】
アントラサイクリン系化学療法が２週間毎に施される、請求項１から９の何れか一項に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項１１】
ペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与の前に、少なくとも４サイクルのアントラサイクリン系化学療法が施される、請求項１から１０の何れか一項に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項１２】
ペルツズマブとトラスツズマブが、タキサンのネオアジュバント投与と組合せて投与される、請求項１から１１の何れか一項に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項１３】
タキサンがドセタキセルである、請求項１２に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項１４】
タキサンがパクリタキセルである、請求項１２に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項１５】
ペルツズマブとトラスツズマブの組合せ投与が、タキサン投与の開始時に開始される、請求項１２から１４の何れか一項に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項１６】
効果が病理学的完全奏効（ｐＣＲ）として測定される、請求項１から１５の何れか一項に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項１７】
ｐＣＲが乳房病理学的完全奏効（ｂｐＣＲ）である、請求項１６に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項１８】
ｐＣＲが総合的病理学的完全奏効（ｔｐＣＲ）である、請求項１６に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項１９】
有害事象が心臓の副作用を含む、請求項１から１８の何れか一項に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項２０】
有害事象が心臓の副作用である、請求項１から１８の何れか一項に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項２１】
心臓の副作用が、左室駆出率（ＬＶＥＦ）低下を含む、請求項１９又は２０に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項２２】
ＬＶＥＦ低下が無症候性である、請求項２１に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項２３】
心臓の副作用が左室の収縮機能障害（ＬＶＳＤ）を含む、請求項１９又は２０に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項２４】
ＬＶＳＤが症候性である、請求項２３に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項２５】
ＨＥＲ２陽性乳がんが、免疫組織化学（ＩＨＣ）スコアが３＋又は２＋であるか、蛍光インサイツハイブリダイゼーションにより決定される増幅比が≧２．０であることによって特徴付けられる、請求項１から２３の何れか一項に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項２６】
ＨＥＲ２陽性乳がんが、ＰＡＭ５０ ＲＴ−ｑＰＣＲアッセイによって決定されて、Ｌｕｍｉｎａｌ Ａ、Ｌｕｍｉｎａｌ Ｂ、ＨＥＲ２−Ｅｎｒｉｃｈｅｄ（ＨＥＲ２−Ｅ）又はＢａｓａｌ−ｌｉｋｅサブタイプである、請求項１から２５の何れか一項に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項２７】
ＨＥＲ２陽性乳がんがＨＥＲ２−Ｅサブタイプである、請求項２６に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項２８】
ＨＥＲ２陽性乳がんが異常なＰＩ３Ｋ経路によって特徴付けられる、請求項１から２５の何れか一項に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項２９】
ＨＥＲ２陽性乳がんがアセチルタンシノンＩＩＡ（ＡＴＡ）陽性である、請求項１から２５の何れか一項に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項３０】
ネオアジュバント投与後に根治手術が続く、請求項１から２９の何れか一項に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項３１】
少なくとも８サイクルのネオアジュバント治療の後に根治手術が実施される、請求項３０に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項３２】
根治手術の後にペルツズマブ＋トラスツズマブのアジュバント投与が続く、請求項３０又は３１に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項３３】
ｐＣＲが無増悪生存期間（ＰＦＳ）と相関する、請求項１から３２の何れか一項に記載の薬学的組成物又は使用。
【請求項３４】
ペルツズマブを含む、ＨＥＲ２陽性、局所進行性、炎症性、又は早期乳がんの患者における病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を増加させるための薬学的組成物であって、前記ｐＣＲが、ネオアジュバントアントラサイクリン含有化学療法と比較して有害事象の有意な増加なしに、ドキソルビシンを含むアントラサイクリン系化学療法後のペルツズマブとトラスツズマブの組合せのネオアジュバント投与により、増加させられる、薬学的組成物。
【請求項３５】
ペルツズマブを含むバイアルと添付文書とを含む製造品であって、添付文書が、図１０〜１５に示される安全性データの少なくとも一部を提供する、製造品。
【請求項３６】
約４２０ｍｇのペルツズマブを含む単一用量バイアルを含む、請求項３５に記載の製造品。
【請求項３７】
ペルツズマブを中に含むバイアルと添付文書とを一緒に包装することを含む製造品を製造するための方法であって、添付文書が、図１０〜１５に示される安全性データの少なくとも一部を提供する、方法。
【国際調査報告】
2019532999.tif 000026
2019532999.tif 000027
2019532999.tif 000028
2019532999.tif 000029