(57)【要約】  治療活性剤によって治療可能な病態の治療に使用するための、前記治療活性剤と、ＮＡＣ、ＮＡＤ、５−ＣＮＡＣ、４−ＭＯＡＣ、４−ＣＮＡＢまたはそれらの塩などの吸収促進剤とを含む医薬組成物を提供する。当該組成物は、２個以上の単位剤形の同時経口投与用であり、当該単位剤形は、前記治療活性剤の総量が治療有効量となり、且つ前記吸収促進剤の総量が有効量となる。２個以上の単位剤形を含む多重投与組成物も提供される。【選択図】  図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
コーティングおよび／またはマトリックスによって互いに結合した少なくとも２個の別個の単位剤形を含む、医薬組成物用の多重単位剤形であって、前記単位剤形のそれぞれが、治療活性剤および吸収促進剤を含み、前記単位剤形における前記治療活性剤の総量が治療有効量となり、且つ前記吸収促進剤の総量が有効量となり、前記コーティングおよび／またはマトリックスが、経口投与の際に前記単位剤形を即時放出するように処方され、前記吸収促進剤が、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリレート）、ＮＡＤ（１０−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノデカン酸）、５−ＣＮＡＣ（８−Ｎ−（５−クロロサリチルオイル）アミノカプリル酸）、４−ＭＯＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸）、４−ＣＮＡＢ（４−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノブタン酸）およびそれらの塩からなる群から選択される、多重単位剤形。
【請求項２】
胃液および／または唾液中で崩壊することが可能であり、それにより前記単位剤形を放出する、請求項１に記載の多重単位剤形。
【請求項３】
前記胃液中での崩壊が、５分以内に行われる、請求項２に記載の多重単位剤形。
【請求項４】
前記コーティングおよび／またはマトリックスが、胃液および／または唾液に可溶性である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の多重単位剤形。
【請求項５】
前記コーティングおよび／またはマトリックスが、胃液内で５分以内に溶解する、請求項４に記載の多重単位剤形。
【請求項６】
前記コーティングおよび／またはマトリックスが、崩壊剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の多重単位剤形。
【請求項７】
前記別個の単位剤形を３〜１０個含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の多重単位剤形。
【請求項８】
前記多重単位剤形を経口投与したときの前記治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を特徴付ける対象間変動係数が、１００％未満である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の多重単位剤形。
【請求項９】
前記多重単位剤形を経口投与したときの前記治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を特徴付ける対象間変動係数が、前記多重単位剤形における総組成と同じ組成の単一単位剤形からなる単位剤形を経口投与したときの前記治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の対象間変動係数よりも、少なくとも２０％低い、請求項１〜８のいずれか一項に記載の多重単位剤形。
【請求項１０】
前記多重単位剤形を経口投与したときの前記治療活性剤の血漿濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）を特徴付ける対象間変動係数が、１００％未満である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の多重単位剤形。
【請求項１１】
前記多重単位剤形を経口投与したときの前記治療活性剤の血漿濃度のＡＵＣ（曲線下面積）を特徴付ける対象間変動係数が、前記多重単位剤形における総組成と同じ組成の単一単位剤形からなる単位剤形を経口投与したときの前記治療活性剤の血漿濃度のＡＵＣの対象間変動係数よりも、少なくとも２０％低い、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の多重単位剤形。
【請求項１２】
前記多重単位剤形を経口投与したときの前記治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、前記多重単位剤形における総組成と同じ組成の単一単位剤形からなる単位剤形を経口投与したときの前記治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）よりも、少なくとも２０％高い、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の多重単位剤形。
【請求項１３】
前記多重単位剤形を経口投与したときの前記治療活性剤の血漿濃度のＡＵＣ（曲線下面積）が、前記多重単位剤形における総組成と同じ組成の単一単位剤形からなる単位剤形を経口投与したときの前記治療活性剤の血漿濃度のＡＵＣよりも、少なくとも２０％高い、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の多重単位剤形。
【請求項１４】
前記吸収促進剤が、ＮＡＣまたはその塩を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の多重単位剤形。
【請求項１５】
前記単位剤形の少なくとも５０重量パーセントが、前記吸収促進剤からなる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の多重単位剤形。
【請求項１６】
前記少なくとも２個の単位剤形は、合計で少なくとも５０ｍｇの前記吸収促進剤を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の多重単位剤形。
【請求項１７】
前記多重単位剤形中の前記治療活性剤の前記治療有効量が、１００〜３０００μｇの範囲である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の多重単位剤形。
【請求項１８】
前記治療活性剤の経口投与によって治療可能な病態の治療を必要とする対象における、前記病態の治療に使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の多重単位剤形。
【請求項１９】
治療活性剤および吸収促進剤を含む医薬組成物用の単位剤形であって、前記治療活性剤によって治療可能な病態の治療に使用するためのものであり、前記治療が、少なくとも２個の前記単位剤形の同時経口投与を含み、前記少なくとも２個の前記単位剤形における前記治療活性剤の総量が治療有効量となり、且つ前記吸収促進剤の総量が有効量となり、前記吸収促進剤が、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリレート）、ＮＡＤ（１０−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノデカン酸）、５−ＣＮＡＣ（８−Ｎ−（５−クロロサリチルオイル）アミノカプリル酸）、４−ＭＯＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸）、４−ＣＮＡＢ（４−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノブタン酸）およびそれらの塩からなる群から選択される、単位剤形。
【請求項２０】
前記治療が、３〜１０個の前記単位剤形の同時経口投与を含む、請求項１９に記載の単位剤形。
【請求項２１】
前記同時経口投与したときの前記治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を特徴付ける対象間変動係数が、１００％未満である、請求項１９または２０に記載の使用のための単位剤形。
【請求項２２】
前記少なくとも２個の単位剤形を同時経口投与したときの前記治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を特徴付ける対象間変動係数が、前記少なくとも２個の単位剤形における総組成と同じ組成の単一単位剤形からなる単位剤形を経口投与したときの前記治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の対象間変動係数よりも、少なくとも２０％低い、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の使用のための単位剤形。
【請求項２３】
前記同時経口投与したときの前記治療活性剤の血漿濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）を特徴付ける対象間変動係数が、１００％未満である、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の使用のための単位剤形。
【請求項２４】
前記少なくとも２個の単位剤形を同時経口投与したときの前記治療活性剤の血漿濃度のＡＵＣ（曲線下面積）を特徴付ける対象間変動係数が、前記少なくとも２個の単位剤形における総組成と同じ組成の単一単位剤形からなる単位剤形を経口投与したときの前記治療活性剤の血漿濃度のＡＵＣの対象間変動係数よりも、少なくとも２０％低い、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の使用のための単位剤形。
【請求項２５】
前記少なくとも２個の単位剤形を同時経口投与したときの前記治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、前記少なくとも２個の単位剤形における総組成と同じ組成の単一単位剤形からなる単位剤形を経口投与したときの前記治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）よりも、少なくとも２０％高い、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の使用のための単位剤形。
【請求項２６】
前記少なくとも２個の単位剤形を同時経口投与したときの前記治療活性剤の血漿濃度のＡＵＣ（曲線下面積）が、前記多重単位剤形における総組成と同じ組成の単一単位剤形からなる単位剤形を経口投与したときの前記治療活性剤の血漿濃度のＡＵＣよりも、少なくとも２０％高い、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の使用のための単位剤形。
【請求項２７】
前記吸収促進剤が、ＮＡＣまたはその塩を含む、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の使用のための単位剤形。
【請求項２８】
前記単位剤形の少なくとも５０重量パーセントが、前記吸収促進剤からなる、請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の使用のための単位剤形。
【請求項２９】
前記少なくとも２個の前記単位剤形が、合計で少なくとも５０ｍｇの前記吸収促進剤を含む、請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の使用のための単位剤形。
【請求項３０】
前記治療活性剤の前記治療有効量が、１００〜３０００μｇの範囲である、請求項１９〜２９のいずれか一項に記載の使用のための単位剤形。
【請求項３１】
前記治療が、前記治療活性剤の血漿濃度のＣｍａｘおよび／またはＡＵＣの変動を低下させることを含む、請求項１８〜３０のいずれか一項に記載の使用のための多重単位剤形または単位剤形。
【請求項３２】
前記治療が、前記治療活性剤のＣｍａｘおよび／またはバイオアベイラビリティを増加させることを含む、請求項１８〜３１のいずれか一項に記載の使用のための多重単位剤形または単位剤形。
【請求項３３】
前記治療活性剤の分子量が、０．５ｋＤａ〜１００ｋＤａである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の多重単位剤形または請求項１８〜３２のいずれか一項に記載の使用のための多重単位剤形または単位剤形。
【請求項３４】
前記治療活性剤が、ＢＣＳ  クラスＩＩＩの薬剤である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の多重単位剤形または請求項１８〜３２のいずれか一項に記載の使用のための多重単位剤形または単位剤形。
【請求項３５】
前記治療活性剤が、ポリペプチドである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の多重単位剤形または請求項１８〜３２のいずれか一項に記載の使用のための多重単位剤形または単位剤形。
【請求項３６】
前記ポリペプチドが、副甲状腺ホルモンおよびその断片からなる群から選択される、請求項３５に記載の使用のための多重単位剤形または単位剤形。
【請求項３７】
前記ポリペプチドが、テリパラチドを含む、請求項３５に記載の使用のための多重単位剤形または単位剤形。
【請求項３８】
２００μｇ未満の副甲状腺ホルモンまたはその断片と、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリレート）、ＮＡＤ（１０−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノデカン酸）、５−ＣＮＡＣ（８−Ｎ−（５−クロロサリチルオイル）アミノカプリル酸）、４−ＭＯＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸）、４−ＣＮＡＢ（４−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノブタン酸）およびそれらの塩からなる群から選択される吸収促進剤とを含む、医薬組成物用の単位剤形。
【請求項３９】
前記副甲状腺ホルモンまたはその断片によって治療可能な病態の治療に使用するためのものであり、前記治療が、少なくとも２個の前記単位剤形の同時経口投与を含み、前記少なくとも２個の前記単位剤形における前記副甲状腺ホルモンまたはその断片の総量が治療有効量となり、且つ前記吸収促進剤の総量が有効量となる、請求項３８に記載の単位剤形。
【請求項４０】
副甲状腺ホルモンまたはその断片および吸収促進剤を含む医薬組成物用の単位剤形であって、前記副甲状腺ホルモンまたはその断片によって治療可能な病態の治療に使用するためのものであり、前記治療が、少なくとも２個の前記単位剤形の同時経口投与を含み、前記少なくとも２個の前記単位剤形における前記副甲状腺ホルモンまたはその断片の総量が治療有効量となり、且つ前記吸収促進剤の総量が有効量となり、前記吸収促進剤が、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリレート）、ＮＡＤ（１０−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノデカン酸）、５−ＣＮＡＣ（８−Ｎ−（５−クロロサリチルオイル）アミノカプリル酸）、４−ＭＯＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸）、４−ＣＮＡＢ（４−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノブタン酸）およびそれらの塩からなる群から選択される、単位剤形。
【請求項４１】
５０〜１０００μｇの前記副甲状腺ホルモンまたはその断片を含む、請求項４０に記載の使用のための単位剤形。
【請求項４２】
前記副甲状腺ホルモンまたはその断片によって治療可能な前記病態が、副甲状腺機能低下症、骨粗鬆症、ならびに骨折および／または骨欠損に関連する医学的状態からなる群から選択される、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の使用のための単位剤形。
【請求項４３】
少なくとも２個の単位剤形からなるセットを複数含むキットであって、前記単位剤形が、治療活性剤および吸収促進剤を含み、前記単位剤形における前記治療活性剤の総量が治療有効量となり、且つ前記吸収促進剤の総量が有効量となり、前記吸収促進剤が、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリレート）、ＮＡＤ（１０−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノデカン酸）、５−ＣＮＡＣ（８−Ｎ−（５−クロロサリチルオイル）アミノカプリル酸）、４−ＭＯＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸）、４−ＣＮＡＢ（４−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノブタン酸）およびそれらの塩からなる群から選択される、キット。
【請求項４４】
前記キット中で、各セットが個別にパッケージ化されている、請求項４３に記載のキット。
【請求項４５】
１つまたは複数の前記セットに含まれる前記単位剤形の同時経口投与を行うための説明書をさらに含む、請求項４３または４４に記載のキット。
【請求項４６】
治療活性剤の経口投与によって治療可能な病態の治療を必要とする対象を治療するための方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の多重単位剤形を前記対象に経口投与することを含む、方法。
【請求項４７】
治療活性剤の経口投与によって治療可能な病態の治療を必要とする対象を治療する方法であって、少なくとも２個の医薬組成物用の単位剤形の同時経口投与を含み、前記単位剤形のそれぞれが、治療活性剤および吸収促進剤を含み、前記単位剤形における前記治療活性剤の総量が治療有効量となり、且つ前記吸収促進剤の総量が有効量となり、前記吸収促進剤が、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリレート）、ＮＡＤ（１０−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノデカン酸）、５−ＣＮＡＣ（８−Ｎ−（５−クロロサリチルオイル）アミノカプリル酸）、４−ＭＯＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸）、４−ＣＮＡＢ（４−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノブタン酸）およびそれらの塩からなる群から選択される、方法。
【請求項４８】
前記治療活性剤の血漿濃度のＣｍａｘおよび／またはＡＵＣの変動を低下させることを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記治療活性剤のＣｍａｘおよび／またはバイオアベイラビリティを増加させることを含む、請求項４７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、いくつかの実施形態において、薬物送達に関し、より具体的には、治療活性剤の経口投与のための製剤および／またはシステムに関するが、これらに限定されない。
【背景技術】
【０００２】
ペプチド医薬および／またはタンパク質製剤の経口投与は、消化器系におけるペプチドおよび／またはタンパク質の分解および高分子の低吸収故に問題が多い。
【０００３】
米国特許出願公開第２００７／００８７９５７号には、タンパク質とオメガ−３脂肪酸とを含む、タンパク質の経口投与用の組成物、ならびにインスリンの経口投与のためのそのような組成物の使用が記載されている。
【０００４】
Qi & Ping［J Microencapsulation 2004, 21:37-45］には、ＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）と共にインスリンを含有する腸溶ミクロスフェアの投与が記載されている。腸溶ミクロスフェアは、胃および小腸の消化酵素からインスリンを保護するためのものであり、ＳＮＡＣは吸収を促進するためのものである。
【０００５】
米国特許出願公開第２０１１／０１４２８００号には、最大１００，０００Ｄａの分子量を有するタンパク質、プロテアーゼ阻害剤、ならびにＳＮＡＣ、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸（ＳＮＡＤ）、８−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸（４−ＭＯＡＣ）、８−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾイル）アミノ］カプリル酸（５−ＣＮＡＣ）および４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）アミノ］ブタン酸（４−ＣＮＡＢ）、ならびにそれらのナトリウム塩などの吸収促進剤を含む、タンパク質の経口投与用の組成物が記載されている。
【０００６】
米国特許第８，１１０，５４７号には、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の口腔内投与用の組成物が記載されている。この組成物は、ＰＴＨまたはその断片もしくは類似体、ならびに４−ＭＯＡＣ、ＳＮＡＣ、ＳＮＡＤ、５−ＣＮＡＣおよび４−ＣＮＡＢなどの送達剤を含む。
【０００７】
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、８４個のアミノ酸を含有するポリペプチドとして副甲状腺によって分泌される。ＰＴＨは、骨からのカルシウムの放出（骨吸収）の促進、および腸におけるカルシウムの吸収を促進することにより、血清カルシウムレベルを調節する。
【０００８】
テリパラチドは、ヒトＰＴＨの初めの３４個のアミノ酸（ＰＴＨ（１−３４））の組換え型であり、骨粗鬆症の治療に用いられている。投与は、２０μｇの用量で１日１回の皮下注射によるものである［Riek & Towler, Mo Med 2011, 108:118-123］。
【０００９】
ＰＴＨ（ＰＴＨ（１−３４）を含む）は、間欠的に投与された場合に限り、骨増殖を促進し、その循環レベルが３時間以内に対照レベルに戻ると報告されている［Martin, J Bone Metab 2014, 21:8-20］。対照的に、長期にわたる高いＰＴＨレベルは、骨吸収を促進することにより骨量を減らす。
【００１０】
追加の背景技術としては、Qi et al.［Acta Pharm Sinica 2004, 39:844-848］、国際特許出願ＰＣＴ／ＩＬ２０１６／０５０１５１、ＰＣＴ／ＩＬ２０１６／０５０１５２、ＰＣＴ／ＩＬ２０１６／０５０１５３、ＰＣＴ／ＩＬ２０１６／０５０１５４およびＰＣＴ／ＩＬ２０１６／０５０１５５、国際特許出願公開第００／５０３８６号、第０１／３２１３０号、第０１／３２５９６号、第０３／０４５３０６号、第０３／０４５３３１号、第２００６／０７６６９２号、第２００７／１２１４７１号、第２０１０／０２０９７８号および第２０１２／０８０４７１号、日本国特許出願第２００５−２８１２３１号および第２００６−１１１５５８号；ならびに米国特許出願公開第２００６／０２３４９１３号および第２０１３／０２２４３００号が挙げられる。
【発明の概要】
【００１１】
本発明のいくつかの実施形態の態様によれば、コーティングおよび／またはマトリックスによって互いに結合した少なくとも２個の別個の単位剤形を含む医薬組成物の多重単位剤形であって、単位剤形のそれぞれが、治療活性剤および吸収促進剤を含み、単位剤形における治療活性剤の総量が治療有効量となり、且つ吸収促進剤の総量が有効量となり、コーティングおよび／またはマトリックスが、経口投与の際に単位剤形を即時放出するように処方され、吸収促進剤が、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリレート）、ＮＡＤ（１０−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノデカン酸）、５−ＣＮＡＣ（８−Ｎ−（５−クロロサリチルオイル）アミノカプリル酸）、４−ＭＯＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸）、４−ＣＮＡＢ（４−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノブタン酸）およびそれらの塩からなる群から選択される、多重単位剤形が提供される。
【００１２】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、多重単位剤形は、胃液および／または唾液中で崩壊することが可能であり、それにより単位剤形を放出する。
【００１３】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、胃液内での崩壊が、５分以内に行われる。
【００１４】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、コーティングおよび／またはマトリックスは、胃液および／または唾液に可溶性である。
【００１５】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、コーティングおよび／またはマトリックスは、胃液内で５分以内に溶解する。
【００１６】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、コーティングおよび／またはマトリックスは、崩壊剤を含む。
【００１７】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、多重単位剤形は、３〜１０個の別個の単位剤形を含む。
【００１８】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、多重単位剤形は、少なくとも４個の別個の単位剤形を含む。
【００１９】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、多重単位剤形を経口投与したときの治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を特徴付ける対象間変動係数は、１００％未満である。
【００２０】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、多重単位剤形を経口投与したときの治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を特徴付ける対象間変動係数は、多重単位剤形における総組成と同じ組成の単一単位剤形からなる単位剤形を経口投与したときの治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の対象間変動係数よりも、少なくとも２０％低い。
【００２１】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、多重単位剤形を経口投与したときの治療活性剤の血漿濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）を特徴付ける対象間変動係数は、１００％未満である。
【００２２】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、多重単位剤形を経口投与したときの治療活性剤の血漿濃度のＡＵＣ（曲線下面積）を特徴付ける対象間変動係数は、多重単位剤形における総組成と同じ組成の単一単位剤形からなる単位剤形を経口投与したときの治療活性剤の血漿濃度のＡＵＣの対象間変動係数よりも、少なくとも２０％低い。
【００２３】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、多重単位剤形を経口投与したときの治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、多重単位剤形における総組成と同じ組成の単一単位剤形からなる単位剤形を経口投与したときの治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）よりも、少なくとも２０％高い。
【００２４】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、多重単位剤形を経口投与したときの治療活性剤の血漿濃度のＡＵＣ（曲線下面積）は、多重単位剤形における総組成と同じ組成の単一単位剤形からなる単位剤形を経口投与したときの治療活性剤の血漿濃度のＡＵＣよりも、少なくとも２０％高い。
【００２５】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、吸収促進剤は、ＮＡＣまたはその塩を含む。
【００２６】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、単位剤形の少なくとも５０重量パーセントは、吸収促進剤からなる。
【００２７】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、多重単位剤形は、少なくとも２個の単位剤形中に、合計で少なくとも５０ｍｇの吸収促進剤を含む。
【００２８】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、多重単位剤形中の治療活性剤の治療有効量は、１００〜３０００μｇの範囲である。
【００２９】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、本明細書に記載の実施形態およびそれらの任意の組合せのいずれかの多重単位剤形は、治療活性剤の経口投与によって治療可能な病態の治療を必要とする対象における、病態の治療に使用するためのものである。
【００３０】
本発明のいくつかの実施形態の態様によれば、治療活性剤および吸収促進剤を含む医薬組成物用の単位剤形であって、治療活性剤によって治療可能な病態の治療に使用するためのものであり、治療は、少なくとも２個の単位剤形の同時経口投与を含み、少なくとも２個の単位剤形における治療活性剤の総量は治療有効量となり、且つ吸収促進剤の総量は有効量となり、吸収促進剤が、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリレート）、ＮＡＤ（１０−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノデカン酸）、５−ＣＮＡＣ（８−Ｎ−（５−クロロサリチルオイル）アミノカプリル酸）、４−ＭＯＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸）、４−ＣＮＡＢ（４−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノブタン酸）およびそれらの塩からなる群から選択される、単位剤形が提供される。
【００３１】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、治療は、３〜１０個の単位剤形の同時経口投与を含む。
【００３２】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、治療は、単位剤形の少なくとも４個の同時経口投与を含む。
【００３３】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、同時経口投与したときの治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を特徴付ける対象間変動係数は、１００％未満である。
【００３４】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、少なくとも２個の単位剤形を同時経口投与したときの治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を特徴付ける対象間変動係数は、少なくとも２個の単位剤形における総組成と同じ組成の単一単位剤形からなる単位剤形を経口投与したときの治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の対象間変動係数よりも、少なくとも２０％低い。
【００３５】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、同時経口投与したときの治療活性剤の血漿濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）を特徴付ける対象間変動係数は、１００％未満である。
【００３６】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、少なくとも２個の単位剤形を同時経口投与したときの治療活性剤の血漿濃度のＡＵＣ（曲線下面積）を特徴付ける対象間変動係数は、少なくとも２個の単位剤形における総組成と同じ組成の単一単位剤形からなる単位剤形を経口投与したときの治療活性剤の血漿濃度のＡＵＣの対象間変動係数よりも、少なくとも２０％低い。
【００３７】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、少なくとも２個の単位剤形を同時経口投与したときの治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、少なくとも２個の単位剤形における総組成と同じ組成の単一単位剤形からなる単位剤形を経口投与したときの治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）よりも、少なくとも２０％高い。
【００３８】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、少なくとも２個の単位剤形を同時経口投与したときの治療活性剤の血漿濃度のＡＵＣ（曲線下面積）は、多重単位剤形における総組成と同じ組成の単一単位剤形からなる単位剤形を経口投与したときの治療活性剤の血漿濃度のＡＵＣよりも、少なくとも２０％高い。
【００３９】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、吸収促進剤は、ＮＡＣまたはその塩を含む。
【００４０】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、単位剤形の少なくとも５０重量パーセントは、吸収促進剤からなる。
【００４１】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、少なくとも２個の単位剤形が、合計で少なくとも５０ｍｇの吸収促進剤を含む。
【００４２】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、治療活性剤の治療有効量が、１００〜３０００μｇの範囲である。
【００４３】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、本明細書に記載の実施形態およびそれらの任意の組合せのいずれか１つによる使用のための多重単位剤形または単位剤形に関して、治療は、治療活性剤の血漿濃度のＣｍａｘおよび／またはＡＵＣの変動を低下させることを含む。
【００４４】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、治療は、治療活性剤のＣｍａｘおよび／またはバイオアベイラビリティを増加させることを含む。
【００４５】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、本明細書に記載の実施形態およびそれらの任意の組合せのいずれか１つによる使用のための多重単位剤形または単位剤形に関して、治療活性剤の分子量は、０．５ｋＤａ〜１００ｋＤａである。
【００４６】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、本明細書に記載の実施形態およびそれらの任意の組合せのいずれか１つによる使用のための多重単位剤形または単位剤形に関して、治療活性剤は、ＢＣＳのクラスＩＩＩの薬剤である。
【００４７】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、本明細書に記載の実施形態およびそれらの任意の組合せのいずれか１つによる使用のための多重単位剤形または単位剤形に関して、治療活性剤は、ポリペプチドである。
【００４８】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、本明細書に記載の実施形態およびそれらの任意の組合せのいずれか１つによる使用のための多重単位剤形または単位剤形に関して、ポリペプチドは、副甲状腺ホルモンおよびその断片からなる群から選択される。
【００４９】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、本明細書に記載の実施形態およびそれらの任意の組合せのいずれか１つによる使用のための多重単位剤形または単位剤形に関して、ポリペプチドは、テリパラチドを含む。
【００５０】
本発明のいくつかの実施形態の態様によれば、２００μｇ未満の副甲状腺ホルモンまたはその断片と、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリレート）、ＮＡＤ（１０−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノデカン酸）、５−ＣＮＡＣ（８−Ｎ−（５−クロロサリチルオイル）アミノカプリル酸）、４−ＭＯＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸）、４−ＣＮＡＢ（４−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノブタン酸）およびそれらの塩からなる群から選択される吸収促進剤とを含む医薬組成物用の単位剤形が提供される。
【００５１】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、単位剤形は、副甲状腺ホルモンまたはその断片によって治療可能な病態の治療での使用のためのものであり、治療は、少なくとも２個の単位剤形の同時経口投与を含み、少なくとも２個の単位剤形における副甲状腺ホルモンまたはその断片の総量が治療有効量となり、且つ吸収促進剤の総量が有効量となる。
【００５２】
本発明のいくつかの実施形態の態様によれば、副甲状腺ホルモンまたはその断片によって治療可能な病態の治療に使用するためのものであり、治療は、少なくとも２個の単位剤形の同時経口投与を含み、少なくとも２個の単位剤形における副甲状腺ホルモンまたはその断片の総量が治療有効量となり、且つ吸収促進剤の総量が有効量となり、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリレート）、ＮＡＤ（１０−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノデカン酸）、５−ＣＮＡＣ（８−Ｎ−（５−クロロサリチルオイル）アミノカプリル酸）、４−ＭＯＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸）、４−ＣＮＡＢ（４−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノブタン酸）およびそれらの塩からなる群から選択される、単位剤形が提供される。
【００５３】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、単位剤形は、５０〜１０００μｇの副甲状腺ホルモンまたはその断片を含む。
【００５４】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、副甲状腺ホルモンまたはその断片によって治療可能な病態は、副甲状腺機能低下症、骨粗鬆症、ならびに骨折および／または骨欠損に関連する病態からなる群から選択される。
【００５５】
本発明のいくつかの実施形態の態様によれば、少なくとも２個の単位剤形からなるセットを複数含むキットであって、単位剤形は、治療活性剤および吸収促進剤を含み、単位剤形における治療活性剤の総量が治療有効量となり、且つ吸収促進剤の総量が有効量となり、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリレート）、ＮＡＤ（１０−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノデカン酸）、５−ＣＮＡＣ（８−Ｎ−（５−クロロサリチルオイル）アミノカプリル酸）、４−ＭＯＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸）、４−ＣＮＡＢ（４−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノブタン酸）およびそれらの塩からなる群から選択される、キットが提供される。
【００５６】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、キット中で、各セットが個別にパッケージ化されている。
【００５７】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、キットは、１つまたは複数のセットに含まれる単位剤形の同時経口投与を行うための説明書をさらに含む。
【００５８】
本発明のいくつかの実施形態の態様によれば、治療活性剤の経口投与によって治療可能な病態の治療を必要とする対象を治療するための方法であって、本明細書のそれぞれの実施形態およびそれらの任意の組合せのいずれかに記載の多重単位剤形を対象に経口投与することを含む、方法が提供される。
【００５９】
本発明のいくつかの実施形態の態様によれば、治療活性剤の経口投与によって治療可能な病態の治療を必要とする対象を治療する方法であって、少なくとも２個の医薬組成物用の単位剤形の同時経口投与を含み、単位剤形のそれぞれは、治療活性剤および吸収促進剤を含み、単位剤形における治療活性剤の総量が治療有効量となり、且つ吸収促進剤の総量が有効量となり、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリレート）、ＮＡＤ（１０−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノデカン酸）、５−ＣＮＡＣ（８−Ｎ−（５−クロロサリチルオイル）アミノカプリル酸）、４−ＭＯＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸）、４−ＣＮＡＢ（４−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノブタン酸）およびそれらの塩からなる群から選択される、方法が提供される。
【００６０】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、本方法は、治療活性剤の血漿濃度のＣｍａｘおよび／またはＡＵＣの変動を低下させることを含む。
【００６１】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部によれば、本方法は、治療活性剤のＣｍａｘおよび／またはバイオアベイラビリティを増加させることを含む。
【００６２】
別途定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および／または科学用語は、本発明が属する当業界における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似するか、または等価な方法および材料を本発明の実施形態の実施または試験において用いることができるが、例示的な方法および／または材料を以下に記載する。矛盾する場合は、本特許明細書およびそこに含まれる定義に基づくものとする。さらに、材料、方法、および実施例は例示にすぎず、必ずしも限定を意図するものではない。
【００６３】
本発明のいくつかの態様を、ほんの一例として、添付の図面を参照して、本明細書で説明する。ここで、図面の詳細に具体的に参照するが、ここで示される詳細は一例にすぎず、本発明の実施形態の実証的考察のためのものであることを強調する。これに関して、図面と共に明細書の説明を考慮することで、当業者には本発明の実施形態をどのように実施することができるかが明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】図１Ａおよび図１Ｂは、０．６９ｍｇのＰＴＨ（１−３４）の経口投与後の、ＰＴＨ（１−３４）の血漿濃度を時間に対する関数として示すグラフであり、本発明のいくつかの実施形態による複数の単位製剤を使用した場合（図１Ｂ）、および単一単位製剤を使用した場合（図１Ａ）を示すグラフである（黒線は、１０人の対象の平均濃度を表し、点線は、個々の対象の濃度を表す）。
【図２】図２Ａおよび図２Ｂは、２．０７ｍｇのＰＴＨ（１−３４）の経口投与後の、ＰＴＨ（１−３４）の血漿濃度を時間に対する関数として示すグラフであり、本発明のいくつかの実施形態による複数の単位製剤を使用した場合（図２Ｂ）、および単一単位製剤を使用した場合（図２Ａ）を示すグラフである（黒線は、１０人の対象の平均濃度を表し、点線は、個々の対象の濃度を表す）。
【図３】図３Ａおよび図３Ｂは、２０μｇのＰＴＨ（１−３４）の皮下注射後（図３Ａ）、および本発明のいくつかの実施形態による複数の単位製剤を使用した２．０７ｍｇのＰＴＨ（１−３４）の経口投与後（図３Ｂ）の、ＰＴＨ（１−３４）の血漿濃度を時間に対する関数として示すグラフである（黒線は、１０人の対象の平均濃度を表し、点線は、個々の対象の濃度を表す。図３Ｂは、比較を容易にするために図３Ａと同じ縮尺で表したことを除いて、図２Ｂと同一である）。
【図４】図４は、各０．５ｍｇのＰＴＨ（１−３４）を３単位、各０．７５ｍｇのＰＴＨ（１−３４）を２単位、または１．５ｍｇのＰＴＨ（１−３４）を１単位として処方した製剤を使用した、１．５ｍｇのＰＴＨ（１−３４）の経口投与後の、ＰＴＨ（１−３４）の血漿濃度を時間に対する関数として示すグラフである（各データポイントは、９個体の平均±標準誤差を表す）。
【図５】図５は、各０．５ｍｇのＰＴＨ（１−３４）を３単位、または１．５ｍｇのＰＴＨ（１−３４）を１単位として処方した製剤を使用した、１．５ｍｇのＰＴＨ（１−３４）の経口投与後の、ＰＴＨ（１−３４）の血漿濃度およびアルブミン調整血清カルシウム濃度を時間に対する関数として示すグラフである（各データポイントは、９個体の平均±標準誤差を表す）。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
いくつかの実施形態において、本発明は薬物送達に関し、より具体的には、治療活性剤の経口投与のための製剤および／またはシステムに関するが、これらに限定されない。
【００６６】
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明の利用は、以下に記載されるか、または実施例により例示される詳細によって必ずしも限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施形態も可能であり、また、様々な方法で実施もしくは実行することができる。
【００６７】
例示的な吸収促進剤であるＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）などを含む医薬組成物の経口投与における薬物動態を調査する一方で、本発明者らは、驚くべきことに、吸収促進剤を含む例示的な固体組成物を、同時に投与される２個以上の単位に分けることによって、組成物の作用が改善されることを明らかにした。
【００６８】
例えば、本発明者らは、吸収促進剤（例えばＮＡＣまたはその塩）を含むこのような経口投与された医薬組成物には、吸収された薬剤のレベルが高度に変動するという問題があり、驚くべきことに、このような変動は、単位が同時に投与されるとしても、投与される組成物を別個の単位に分割することによって低下させることができることを明らかにした。本発明者らはさらに、このような経口投与用組成物における活性薬剤のバイオアベイラビリティは、驚くべきことに、投与される組成物を別個の単位に分割することによって増加することを明らかにした。
【００６９】
本発明を実施するなかで、本発明者らは、吸収促進剤を含む例示的な固体組成物を、同時に投与される２個以上の単位に分けることによって、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の変動が低下し、同時にＣｍａｘが増加することを示した。変動の低下は、類似の組成物の注射、または類似の市販の皮下注射の注射に伴う変動と同程度となった。
【００７０】
図面を参照すれば、図１Ａ〜２Ｂは、テリパラチド（副甲状腺ホルモン（１−３４））の多重単位経口製剤は、同量のテリパラチドを含む有する単一単位経口製剤よりも、投与の際の血漿濃度の変動が少ないことを示す。図３Ａおよび３Ｂで示されるように、多重単位経口製剤を経口投与したときのテリパラチドの血漿濃度における変動は、テリパラチドが皮下投与されたときに示された変動と類似している。
【００７１】
図４で示されるように、２単位および３単位の経口製剤は、同量のテリパラチドを含む単一単位製剤よりも高いＣｍａｘをもたらす。図５で示されるように、多重単位経口製剤の使用によるテリパラチドの高いＣｍａｘは、単一単位の経口製剤と比較して、より有効な活性（血清カルシウムレベルの増加）とも相関する。
【００７２】
複数の単位剤形を用いる方法および使用：
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、治療活性剤を含む医薬組成物用の単位剤形であって、治療活性剤によって治療可能な病態の治療に使用するためのものであり、治療が、少なくとも２個の（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）単位剤形の同時経口投与を含むものが提供される。本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、医薬組成物用の単位剤形は、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる吸収促進剤をさらに含む。本明細書に記載の実施形態のいずれかによるいくつかの実施形態において、治療は、少なくとも３個の（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）これら単位剤形の同時経口投与を含む。
【００７３】
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、治療活性剤の経口投与によって治療可能な病態の治療を必要とする対象を治療する方法であって、少なくとも２個の（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）医薬組成物用の単位剤形の同時経口投与を含み、単位剤形のそれぞれが、治療活性剤を含む、方法が提供される。本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、医薬組成物用の単位剤形は、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる吸収促進剤をさらに含む。本明細書に記載の実施形態のいずれかによるいくつかの実施形態において、本方法は、少なくとも３個の（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）医薬組成物用の単位剤形を同時に経口投与することを含む。
【００７４】
用語「単位剤形」は、本明細書で使用される場合、物理的に個別の単位であって、それぞれの単位が、所定量の１つまたは複数の活性成分を含有するものである。当該所定量は、単独または所定数の単位剤形の形態のいずれかで、所望により少なくとも１種の医薬的に許容される担体、希釈剤、添加剤、またはそれらと関連して、望ましい治療作用を発揮するように計算されたものである。
【００７５】
本明細書では、用語「治療活性剤」は、治療作用に関与し得る成分を指し、例えば、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる吸収促進剤により行われる治療活性剤の吸収増強の対語となる。
【００７６】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態、および本明細書に記載の態様のいずれかによれば、少なくとも２個の（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）単位剤形を含み、それらにおける治療活性剤の総量が治療有効量となる（例えば、少なくとも２個の単位剤形間で、治療有効量が分割される）。本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、少なくとも２個の単位剤形のそれぞれは、治療有効量未満の治療活性剤を含む。
【００７７】
本明細書では、用語「同時」および「同時に」は、４時間以内の期間の間に、複数の単位剤形を投与することを指す（例えば、複数の単位剤形の第１のものを投与してから、複数の単位剤形の最後のものを投与するまでの期間が４時間以内である）。
【００７８】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、同時投与は、複数の単位剤形の２時間以内の期間内での投与によって行う。いくつかの実施形態において、同時投与は、６０分以内の期間内の投与によって行う。いくつかの実施形態において、同時投与は、３０分以内の期間内の投与によって行う。いくつかの実施形態において、同時投与は、２０分以内の期間内の投与によって行う。いくつかの実施形態において、同時投与は、１０分以内の期間内の投与によって行う。いくつかの実施形態において、同時投与は、５分以内の期間内の投与によって行う。いくつかの実施形態において、同時投与は、２分以内の期間内の投与によって行う。いくつかの実施形態において、同時投与は、１分以内の期間内の投与によって行う。
【００７９】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態によれば、（本明細書に記載の方法または使用のいずれかによる）治療は、（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）単位剤形の２〜１０個の同時経口投与を含む。いくつかの実施形態において、治療は、２〜８個の単位剤形の同時経口投与を含む。いくつかの実施形態において、治療は、２〜６個の単位剤形の同時経口投与を含む。いくつかの実施形態において、治療は、２〜５個の単位剤形の同時経口投与を含む。いくつかの実施形態において、治療は、２〜４個の単位剤形の同時経口投与を含む。いくつかの実施形態において、治療は、２個または３個の単位剤形の同時経口投与を含む。いくつかの実施形態において、治療は、２個の単位剤形の同時経口投与を含む。
【００８０】
本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかのいくつかの実施形態によれば、（本明細書に記載の態様のいずれかによる）少なくとも２個の剤形は、少なくとも３個の剤形を含む。
【００８１】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態によれば、（本明細書に記載の方法または使用のいずれかによる）治療は、少なくとも３個の（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）経口用剤形の同時経口投与を含む。いくつかの実施形態において、（本明細書に記載の方法または使用のいずれかによる）治療は、（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）単位剤形のうちの、３〜１０個の同時経口投与を含む。いくつかの実施形態において、治療は、３〜８個の単位剤形の同時経口投与を含む。いくつかの実施形態において、治療は、３〜６個の単位剤形の同時経口投与を含む。いくつかの実施形態において、治療は、３〜５個の単位剤形の同時経口投与を含む。いくつかの実施形態において、治療は、３個または４個の単位剤形の同時経口投与を含む。いくつかの実施形態において、治療は、３個の単位剤形の同時経口投与を含む。
【００８２】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態によれば、（本明細書に記載の方法または使用のいずれかによる）治療は、少なくとも４個の（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）経口用剤形の同時経口投与を含む。いくつかの実施形態において、治療は、４〜１０個の単位剤形の同時経口投与を含む。いくつかの実施形態において、治療は、４〜８個の単位剤形の同時経口投与を含む。いくつかの実施形態において、治療は、４〜６個の単位剤形の同時経口投与を含む。いくつかの実施形態において、治療は、４〜５個の単位剤形の同時経口投与を含む。いくつかの実施形態において、治療は、４個の単位剤形の同時経口投与を含む。
【００８３】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態によれば、少なくとも２個の（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）単位剤形を同時経口投与したときの治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を特徴付ける対象間変動係数は、１００％未満である。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、９０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、８０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、７０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、６０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、５０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、４０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、３０％未満である。
【００８４】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態によれば、少なくとも２個の（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）単位剤形を同時経口投与したときの治療活性剤の血漿濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）を特徴付ける対象間変動係数は、１００％未満である。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、９０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、８０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、７０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、６０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、５０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、４０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、３０％未満である。
【００８５】
用語「ＡＵＣ」は、本明細書で使用される場合、治療活性剤の血中レベル（例えば、血漿濃度）を投与後の時間に対する関数として表した曲線の曲線下面積を指す。ＡＵＣは、本明細書に例示されるように、投与後の様々な時点で治療活性剤の血漿濃度を測定することによって決定することができる。
【００８６】
用語「Ｃｍａｘ」は、本明細書で使用される場合、血液中の治療活性剤の最大濃度（例えば、血漿濃度）を指し、本明細書に例示されるように、投与後の様々な時点で治療活性剤のレベルを測定することによって決定することができる。
【００８７】
薬物動態学的な値（例えば、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣ）を決定する際の同時投与は、好ましくは５分以内、所望により２分以内、所望により１分以内の期間内で、少なくとも３個の単位剤形を投与することによって行う。
【００８８】
本明細書および当業界では、用語「変動係数」は、ある値（例えば、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣ値）の平均に対する、同じ値の標準偏差の比率を指す。当業界において一般的であるように、いずれの比率も、１００％を掛けることによってパーセンテージとして表すことができる。
【００８９】
本明細書では、語句「対象間変動係数」は、異なる対象から得られた各値（例えば、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣ値）の（本明細書において定義した）変動係数を指す。
【００９０】
当業者であれば、様々な対象から得られたデータから変動係数を容易に決定することができ、同様に、望ましい精度で変動係数を決定するのに好適な大きい試料を決定することができる。
【００９１】
方法または使用に関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態によれば、治療は、治療活性剤の血漿濃度のＣｍａｘおよび／またはＡＵＣの変動を低下させることを含む。
【００９２】
方法または使用に関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態によれば、治療は、治療活性剤の血漿濃度のＣｍａｘおよび／またはＡＵＣの変動を低下させるためのものである。
【００９３】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）治療活性剤の吸収は、消化管中の異なる位置で顕著に異なる場合があり、そのため、消化管内の少なくとも２個の単位剤形がそれぞれ異なる位置に存在することによって、局所吸収における差異に起因する全体の吸収の変動が低下すると考えられる。
【００９４】
血漿濃度のＣｍａｘおよび／またはＡＵＣの変動を低下させることに関するいくつかの実施形態によれば、本明細書に記載の治療の際のＣｍａｘおよび／またはＡＵＣは、対応する単一単位剤形を経口投与したときと比べて、（例えば、標準偏差または変動係数によって表される）変動が少ない。ここで単一単位剤形は、少なくとも２個の（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）単位剤形と同じ総組成を有するものである。
【００９５】
対応する（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）単一単位剤形は、好ましくは、それが比較される少なくとも２個の単位剤形と同じ技術によって形成される。例えば、少なくとも２個の単位剤形および対応する単一単位剤形は、それぞれ（含む場合は同じ添加剤を含む）錠剤であるか、またはそれぞれが（同じタイプのカプセル殻を有する）カプセルなどである。
【００９６】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態によれば、少なくとも２個の（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）単位剤形を同時経口投与したときの治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を特徴付ける対象間変動係数は、少なくとも２個の単位剤形における総組成と同じ組成の単一単位剤形を経口投与したときの治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の対象間変動係数よりも、少なくとも２０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも３０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも４０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも５０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも６０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも７０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも８０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも９０％低い。
【００９７】
「〜より少なくとも２０％低い」は、８０％（すなわち、１００％−２０％）以下であることを指すことを理解されたい。
【００９８】
５０％（例えば、５０％の変動係数）の２０％低い値は、４０％（すなわち、５０％×（１００％−２０％）／１００％）であり、３０％ではないことをさらに理解されたい。同様に、５０％より２０％大きい値は、６０％である（７０％ではない）。
【００９９】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態によれば、少なくとも２個の（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）単位剤形を同時経口投与したときの治療活性剤の血漿濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）は、少なくとも２個の単位剤形における総組成と同じ組成の単一単位剤形を経口投与したときの治療活性剤のＡＵＣの対象間変動係数よりも、少なくとも２０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも３０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも４０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも５０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも６０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも７０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも８０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも９０％低い。
【０１００】
方法または使用に関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態によれば、治療は、治療活性剤の血漿濃度のＣｍａｘ（例えば、平均Ｃｍａｘ）および／またはＡＵＣ（例えば、平均ＡＵＣ）を増加させることを含む。
【０１０１】
方法または使用に関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態によれば、治療は、治療活性剤のＣｍａｘ（例えば、平均Ｃｍａｘ）および／またはＡＵＣ（例えば、平均ＡＵＣ）を増加させるためのものである。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、用語「バイオアベイラビリティ」は、投与されたときに体全体の循環系に（そのままの状態で）到達する、（例えば、本明細書に記載の経口製剤中の）治療活性剤の割合を指す。
【０１０３】
経口製剤のバイオアベイラビリティは、所望により、経口投与後のＡＵＣ（投薬回数で割ったもの）の、静脈内投与後のＡＵＣ（投薬回数で割ったもの）に対する比率として定量化される。投薬回数を無視できるように、両方の製剤の投薬回数は同じであることが好ましい。
【０１０４】
これに加えて、またはこれに代えて、本明細書に記載の複数の経口製剤（例えば、それぞれの実施形態のいずれかによる多重単位剤形および単一単位剤形）のバイオアベイラビリティは、所望により、必ずしも静脈内投与後のＡＵＣ（投薬回数で割ったもの）を決定することなく、経口投与後のＡＵＣ値（投薬回数で割ったもの）間の比率として定量化することもできる（例えば、このときは、静脈内投与された製剤間でＡＵＣは一定であると仮定する）。投薬回数を無視できるように、両方の製剤の投薬回数は同じであることが好ましい。
【０１０５】
したがって、（例えば、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）バイオアベイラビリティのパーセンテージの増加（または減少）は、本明細書においては、所望により、（例えば、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）ＡＵＣと同じパーセンテージの増加（または減少）と置き換え可能とみなすことができる。
【０１０６】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態によれば、少なくとも２個の（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）単位剤形の同時経口投与のときの治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、少なくとも２個の単位剤形における総組成と同じ組成の、対応する単一単位剤形を経口投与したときの治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）よりも、少なくとも２０％高い。いくつかのこのような実施形態において、Ｃｍａｘは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＣｍａｘより少なくとも３０％高い。いくつかのこのような実施形態において、Ｃｍａｘは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＣｍａｘより少なくとも５０％高い。いくつかのこのような実施形態において、Ｃｍａｘは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＣｍａｘより少なくとも７５％高い。いくつかのこのような実施形態において、Ｃｍａｘは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＣｍａｘより少なくとも１００％高い（すなわち２倍である）。いくつかのこのような実施形態において、Ｃｍａｘは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＣｍａｘより少なくとも２００％高い（すなわち３倍である）。いくつかのこのような実施形態において、Ｃｍａｘは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＣｍａｘより少なくとも３００％高い（すなわち４倍である）。いくつかのこのような実施形態において、Ｃｍａｘは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＣｍａｘより少なくとも４００％高い（すなわち５倍である）。いくつかのこのような実施形態において、Ｃｍａｘは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＣｍａｘより少なくとも５００％高い（すなわち６倍である）。いくつかのこのような実施形態において、Ｃｍａｘは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＣｍａｘより少なくとも７００％高い（すなわち８倍である）。いくつかのこのような実施形態において、Ｃｍａｘは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＣｍａｘより少なくとも８００％高い（すなわち９倍である）。いくつかのこのような実施形態において、Ｃｍａｘは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＣｍａｘより少なくとも９００％高い（すなわち１０倍である）。
【０１０７】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態によれば、少なくとも２個の（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）単位剤形の同時経口投与のときの治療活性剤のＡＵＣ（曲線下面積）は、少なくとも２個の単位剤形における総組成と同じ組成の、対応する単一単位剤形を経口投与したときの治療活性剤のＡＵＣ（曲線下面積）より少なくとも２０％高い。いくつかのこのような実施形態において、ＡＵＣは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＡＵＣより少なくとも３０％高い。いくつかのこのような実施形態において、ＡＵＣは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＡＵＣより少なくとも５０％高い。いくつかのこのような実施形態において、ＡＵＣは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＡＵＣより少なくとも７５％高い。いくつかのこのような実施形態において、ＡＵＣは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＡＵＣより少なくとも１００％高い（すなわち２倍である）。いくつかのこのような実施形態において、ＡＵＣは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＡＵＣより少なくとも２００％高い（すなわち３倍である）。いくつかのこのような実施形態において、ＡＵＣは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＡＵＣより少なくとも３００％高い（すなわち４倍である）。いくつかのこのような実施形態において、ＡＵＣは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＡＵＣより少なくとも４００％高い（すなわち５倍である）。いくつかのこのような実施形態において、ＡＵＣは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＡＵＣより少なくとも５００％高い（すなわち６倍である）。いくつかのこのような実施形態において、ＡＵＣは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＡＵＣより少なくとも７００％高い（すなわち８倍である）。いくつかのこのような実施形態において、ＡＵＣは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＡＵＣより少なくとも８００％高い（すなわち９倍である）。いくつかのこのような実施形態において、ＡＵＣは、上記の単一単位剤形を経口投与したときのＡＵＣより少なくとも９００％高い（すなわち１０倍である）。
【０１０８】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態によれば、少なくとも２個の（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）単位剤形の同時経口投与のときの治療活性剤のバイオアベイラビリティは、少なくとも０．０５％（例えば、０．０５〜５０％または０．０５〜５％）である。いくつかの実施形態において、バイオアベイラビリティは、少なくとも０．１％（例えば、０．１〜５０％または０．１〜５％）である。いくつかの実施形態において、バイオアベイラビリティは、少なくとも０．２％（例えば、０．２〜５０％または０．２〜５％）である。いくつかの実施形態において、バイオアベイラビリティは、少なくとも０．３％（例えば、０．３〜５０％または０．３〜５％）である。いくつかの実施形態において、バイオアベイラビリティは、少なくとも０．４％（例えば、０．４〜５０％または０．４〜５％）である。いくつかの実施形態において、バイオアベイラビリティは、少なくとも０．５％（例えば、０．５〜５０％または０．５〜５％）である。いくつかの実施形態において、バイオアベイラビリティは、少なくとも０．５％（例えば、０．６〜５０％または０．６〜５％）である。いくつかの実施形態において、バイオアベイラビリティは、少なくとも０．７％（例えば、０．７〜５０％または０．７〜５％）である。いくつかの実施形態において、バイオアベイラビリティは、少なくとも０．８％（例えば、０．８〜５０％または０．８〜５％）である。いくつかの実施形態において、バイオアベイラビリティは、少なくとも１％（例えば、１〜５０％または１〜５％）である。いくつかの実施形態において、バイオアベイラビリティは、少なくとも１．２５％（例えば、１．２５〜５０％または１．２５〜５％）である。いくつかの実施形態において、バイオアベイラビリティは、少なくとも１．５％（例えば、１．５〜５０％または１．５〜５％）である。いくつかの実施形態において、バイオアベイラビリティは、少なくとも２％（例えば、２〜５０％または２〜５％）である。いくつかの実施形態において、バイオアベイラビリティは、少なくとも３％（例えば、３〜５０％または３〜５％）である。いくつかの実施形態において、バイオアベイラビリティは、少なくとも５％（例えば、５〜５０％）である。上記のバイオアベイラビリティに関する実施形態のいずれかの一部において、治療活性剤は、ＰＴＨ（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）ＰＴＨであり、所望によりＰＴＨ（１−３４）である。
【０１０９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の態様のいずれかによる治療は、比較的空の胃および小腸に単位剤形を経口投与することによって行う。
【０１１０】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、単位剤形の経口投与は、直近の食物摂取の少なくとも２時間後に行う。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、直近の食物摂取の少なくとも４時間後に行う。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、直近の食物摂取の少なくとも６時間後に行う。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、直近の食物摂取の少なくとも８時間後に行う。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、直近の食物摂取の少なくとも１０時間後に行う。
【０１１１】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、単位剤形の経口投与は、直近の食物または飲料の摂取の少なくとも２時間後に行う。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、直近の食物または飲料の摂取の少なくとも４時間後に行う。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、直近の食物または飲料の摂取の少なくとも６時間後に行う。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、直近の食物または飲料の摂取の少なくとも８時間後に行う。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、直近の食物または飲料の摂取の少なくとも１０時間後に行う。
【０１１２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、単位剤形の経口投与は、午前中の食事前に行う。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、午前中の飲食前に行う。このような午前中の（例えば、睡眠後の）単位剤形の投与は、所望により、経口投与と直近の食物（および所望により飲料）の摂取との間にかなりの時間が経過することを確保する上で、対象にとって最も好都合な方法となり得る。
【０１１３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、単位剤形の経口投与は、食事の少なくとも１０分前に行う（例えば、対象は、投与後少なくとも１０分間は食事を自制するべきである）。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、食事の少なくとも２０分前に行う。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、食事の少なくとも３０分前に行う。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、食事の少なくとも６０分（１時間）前に行う。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、食事の少なくとも２時間前に行う。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、食事の少なくとも３時間前に行う。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、食事の少なくとも４時間前に行う。
【０１１４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、単位剤形の経口投与は、飲食の少なくとも１０分前に行う（例えば、対象は、投与後少なくとも１０分間は飲食を自制するべきである）。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、飲食の少なくとも２０分前に行う。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、飲食の少なくとも３０分前に行う。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、飲食の少なくとも６０分（１時間）前に行う。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、飲食の少なくとも２時間前に行う。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、飲食の少なくとも３時間前に行う。いくつかの実施形態において、単位剤形の経口投与は、飲食の少なくとも４時間前に行う。
【０１１５】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、胃および小腸の中の食物（および所望により飲料）は、ＰＴＨの効率的かつ予測可能な様式での吸収を妨げるような様式で、吸収促進剤および／またはＰＴＨと相互作用し得ると考えられる。
【０１１６】
キット：
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、単位剤形からなるセットを複数含むキットであって、単位剤形が、（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）治療活性剤および吸収促進剤を含み、各セットが少なくとも２個の単位剤形、所望により少なくとも３個の単位剤形、所望により少なくとも４個の単位剤形を含む、キットが提供される。１セットあたりの剤形の数は、所望により、（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）方法または使用を実行するための、本明細書に記載の単位剤形の範囲および／または数に従う。
【０１１７】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、セット当たりの単位剤型の数は、所望により、比較的少なくてもよく、例えば２個または３個または４個または５個（所望により２個または３個または４個）である。こうすることで、必要に応じて、多量の単位剤型の同時投与を、所望により複数のセットを使用して実行することができる。
【０１１８】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、キット中の単位剤形のセットは、キット中で個別にパッケージ化される、例えば、金属箔またはプラスチック箔、例えばブリスターパック内にパッケージ化される。
【０１１９】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、キットは、所定数の（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）単位剤形を含むセットを分配するためのディスペンサ、および／または所定数の（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）単位剤形を含むセットを容易に計量するためのデバイス（例えば、好適な形状および／または標識を有する容器）を含む。
【０１２０】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、キットは、１つまたは複数の、単位剤形のセットに含まれる単位剤形の同時経口投与を行うための説明書をさらに含む。例えば、説明書は、所望により、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる、単位剤形における治療活性剤の総量が治療有効量となる単位剤形の同時経口投与に関するものでもよい。
【０１２１】
多重単位剤形：
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、コーティングおよび／またはマトリックスによって互いに結合した少なくとも２つの別個の単位剤形を含む医薬組成物用の多重単位剤形であって、単位剤形のそれぞれが、（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）治療活性剤および吸収促進剤を含み、コーティングおよび／またはマトリックスが、経口投与の際に単位剤形を即時放出するように処方された、多重単位剤形が提供される。単位剤形が経口投与されたときの即時放出は、所望により、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる少なくとも２個の単位剤形の経口投与によって実行することができる。
【０１２２】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部において、医薬組成物の多重単位剤形は、コーティングおよび／またはマトリックスによって互いに結合した少なくとも３個の別個の単位剤形を含み、例えば、単位剤形のそれぞれが、（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）治療活性剤および吸収促進剤を含む。
【０１２３】
本明細書では、用語「多重単位剤形」は、本明細書において定義されるような複数の別個の単位剤形を含有する、あらゆる剤形を指す。
【０１２４】
本明細書では、語句「コーティングおよび／またはマトリックス」は、別個の単位剤形を一緒に保持することが可能なあらゆる物質を指す。
【０１２５】
用語「コーティング」は、単位剤形を少なくとも部分的に取り囲むあらゆる物質を包含し、このような物資としては、単位剤形の表面に接着するコーティング（例えば、単位剤形の表面上に適用されたコーティング）、加えて、単位剤形を（緩くまたはきつく）包む構造（例えば、単位剤形をカプセル化するカプセル殻）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２６】
用語「マトリックス」は、単位剤形間に（少なくとも部分的に）存在するあらゆる物質を包含し、このような物質としては、単位剤形を互いに付着させる接着性物質、加えて、各単位剤形を個別に（緩くまたはきつく）包む連続的なマトリックスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２７】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、多重単位剤形は、胃液および／または唾液中で崩壊することが可能であり、それにより単位剤形を放出する。
【０１２８】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる胃液内で崩壊する多重単位剤形は、経口投与されたときに、別個の単位剤形の同時経口投与（これは、単一の多重単位剤形の投与ほど有利ではない可能性がある）により得ることができる薬物動態プロファイルと類似した薬物動態プロファイルになるように、十分に迅速な様式で（例えば、治療活性剤の吸収の大部分が起こる前に）、胃中で崩壊することが可能であると考えられる。同様に、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる唾液中で崩壊する多重単位剤形は、経口投与されたときに、別個の単位剤形の同時経口投与（これは、単一の多重単位剤形の投与ほど有利ではない可能性がある）と実質的に同じ作用が得られるように、口の中で、十分に迅速な様式で（例えば、嚥下前に）崩壊することが可能であると考えられる。
【０１２９】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、多重単位剤形は、５分以内に胃液内で崩壊することが可能であり、それにより単位剤形を放出する。いくつかのこのような実施形態において、多重単位剤形は、３分以内に胃液内で崩壊することが可能であり、それにより単位剤形を放出する。いくつかの実施形態において、多重単位剤形は、２分以内に胃液内で崩壊することが可能であり、それにより単位剤形を放出する。いくつかのこのような実施形態において、多重単位剤形は、１分以内に胃液内で崩壊することが可能であり、それにより単位剤形を放出する。いくつかのこのような実施形態において、多重単位剤形は、３０秒以内に胃液内で崩壊することが可能であり、それにより単位剤形を放出する。いくつかのこのような実施形態において、多重単位剤形は、１０秒以内に胃液内で崩壊することが可能であり、それにより単位剤形を放出する。
【０１３０】
本明細書では、本明細書に記載の胃液中における特性（例えば、崩壊、溶解）はいずれも、米国薬局方（ＵＳＰ）  ２３  装置２（パドル法）（例えば、容積８００ｍｌ、５０回転／分）に準拠した条件下における、ペプシンを含まない疑胃液、ｐＨ２．０について述べたものである。
【０１３１】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、多重単位剤形は、１分以内に唾液中で崩壊することが可能であり、それにより単位剤形を放出する。いくつかのこのような実施形態において、多重単位剤形は、３０秒以内に唾液中で崩壊することが可能であり、それにより単位剤形を放出する。いくつかのこのような実施形態において、多重単位剤形は、１０秒以内に唾液中で崩壊することが可能であり、それにより単位剤形を放出する。いくつかのこのような実施形態において、多重単位剤形は、５秒以内に唾液中で崩壊することが可能であり、それにより単位剤形を放出する。
【０１３２】
本明細書に記載の唾液中における特性（例えば、崩壊、溶解）は、所望により、ｐＨ７で、米国薬局方  ２３  装置２（パドル法）（例えば、容積８００ｍｌ、５０回転／分）に準拠した条件下で唾液試料および／または疑唾液（酵素を含まない）を使用して決定することができる。
【０１３３】
唾液中で崩壊することが可能な多重単位剤形に関する本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、多重単位剤形は、口腔内で崩壊可能な剤形（例えば、口腔内で崩壊可能な錠剤）を形成するのに好適な当業界で公知のあらゆる技術を使用して形成される。
【０１３４】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、コーティングおよび／またはマトリックスは、胃液および／または唾液中で溶解する。
【０１３５】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、コーティングおよび／またはマトリックスは、胃液内で５分以内に溶解する。いくつかのこのような実施形態において、コーティングおよび／またはマトリックスは、胃液内で３分以内に溶解する。いくつかの実施形態において、コーティングおよび／またはマトリックスは、胃液内で２分以内に溶解する。いくつかの実施形態において、コーティングおよび／またはマトリックスは、胃液内で１分以内に溶解する。いくつかの実施形態において、コーティングおよび／またはマトリックスは、胃液内で３０秒以内に溶解する。いくつかの実施形態において、コーティングおよび／またはマトリックスは、胃液内で１０秒以内に溶解する。
【０１３６】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、コーティングおよび／またはマトリックスは、唾液中で、６０秒以内に溶解する。いくつかの実施形態において、コーティングおよび／またはマトリックスは、唾液中で、３０秒以内に溶解する。いくつかの実施形態において、コーティングおよび／またはマトリックスは、唾液中で、１０秒以内に溶解する。いくつかの実施形態において、コーティングおよび／またはマトリックスは、唾液中で、５秒以内に溶解する。
【０１３７】
コーティングおよび／またはマトリックスの溶解は、（本明細書に記載されるような）多重単位剤形を使用して、または代わりに、コーティングおよび／またはマトリックスを形成する物質を同様の量で（例えば、単位剤形を含まない多重単位剤形）を使用して、本明細書に記載されるような液体（例えば、疑胃液、唾液）中で決定することができる。溶解は、元のコーティングおよび／またはマトリックス物質の視認できる材料がなくなることによって示される。しかしながら、元のコーティングおよび／またはマトリックス物質に由来であるが、それから分離し、液体中で視認できるの（例えば、液体に懸濁された）材料も、用語「溶解する」および「溶解」に含まれる。
【０１３８】
唾液中で崩壊することが可能な多重単位剤形に関する、本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、マトリックスおよび／またはコーティングは、口腔内で崩壊可能な剤形（例えば、口腔内で崩壊可能な錠剤）を形成するのに好適な、当業界で公知のあらゆる組成物から形成される。
【０１３９】
本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、コーティングおよび／またはマトリックスは、崩壊剤を含む。
【０１４０】
本明細書では、用語「崩壊剤」は、（例えば、消化管中で）水分と接触すると、膨張（例えば、膨潤および／またはガスを発生する）および／または溶解して、その結果、崩壊剤を含む剤形の崩壊を引き起こす物質を指す。
【０１４１】
崩壊剤の例としては、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース、例えば、ナトリウムクロスカルメロース）、非架橋のカルボキシメチルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、デンプン（例えば、アルファ化デンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、重炭酸ナトリウム、およびアルギン酸（それらの塩を含む）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４２】
本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、コーティングおよび／またはマトリックスは、崩壊剤を、その有効濃度で含む。様々な崩壊剤の有効濃度は、当業者には公知であると考えられる。
【０１４３】
架橋ポリビニルピロリドンの有効濃度の一例として、０．５〜５重量パーセントの濃度が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１４４】
架橋カルボキシメチルセルロースの有効濃度の一例として、１〜４重量パーセントの濃度が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１４５】
デンプン（例えば、アルファ化デンプン）の有効濃度の一例として、５〜２０重量パーセントの濃度が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１４６】
デンプングリコール酸ナトリウムの有効濃度の一例として、２〜８重量パーセントの濃度が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１４７】
非架橋のカルボキシメチルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、メチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースの有効濃度の一例として、５〜１０重量パーセントの濃度が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１４８】
微結晶性セルロースの有効濃度の一例として、１０〜２０重量パーセントの濃度が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１４９】
アルギン酸（その塩を含む）の有効濃度の一例として、１〜１０重量パーセントの濃度が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１５０】
単位剤形の放出が特に迅速な（例えば、崩壊が、嚥下前に口の中で起こる）、本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態においては、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる崩壊剤の有効濃度は、相対的に高くてもよく、例えば、上記で説明した濃度範囲より高くてもよい。
【０１５１】
多重単位剤形中の少なくとも２個の単位剤形は、（例えば、サイズ、形状および／または組成において）等しくてもよいし、（所望により統計分布に従って）互いに異なっていてもよい。
【０１５２】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、多重単位剤形中の単位剤形の数は、方法または使用に関して本明細書に記載のそれぞれの範囲のいずれかに従って、２〜１０個、所望により３〜１０個、所望により４〜１０個の範囲である。
【０１５３】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、多重単位剤形中の単位剤形の数は、１０個より多く、所望により３０個より多く、所望により１００個より多い。
【０１５４】
比較的少数の（例えば、１０個以下の）単位剤形は、所望により、（例えば、規則的なサイズおよび形状を有する）錠剤またはペレットの形態であってもよく、これらは、当業界で公知のあらゆる好適な技術（例えば、圧縮）によって成形が可能である。
【０１５５】
多数の（例えば、１０個超の）単位剤形は、所望により、顆粒の形態であってもよく、これは、所望により、当業界で公知のあらゆる好適な技術（例えば、球形化法）によって成型が可能である。
【０１５６】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、多重単位剤形は、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる少なくとも２個の単位剤形の同時投与が多重単位剤形の経口投与によって達成されるように処方する。
【０１５７】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態によれば、（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）多重単位剤形を経口投与したときの治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を特徴付ける対象間変動係数は、１００％未満である。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、９０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、８０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、７０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、６０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、５０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、４０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、３０％未満である。
【０１５８】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態によれば、（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）多重単位剤形を経口投与したときの治療活性剤の血漿濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）を特徴付ける（本明細書において定義した）対象間変動係数は、１００％未満である。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、９０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、８０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、７０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、６０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、５０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、４０％未満である。いくつかの実施形態において、対象間変動係数は、３０％未満である。
【０１５９】
血漿濃度のＣｍａｘおよび／またはＡＵＣの変動を低下させることに関するいくつかの実施形態によれば、記載された多重単位剤形を経口投与したときのＣｍａｘおよび／またはＡＵＣは、対応する単一単位剤形を経口投与したときと比べて、（例えば、標準偏差または変動係数によって表される）変動が少ない。ここで単一単位剤形は、少なくとも２個の（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）単位剤形と同じ総組成を有するものである。
【０１６０】
対応する（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）単一単位剤形は、好ましくは、それが比較される多重単位剤形中の単位剤形と同じ技術によって形成される。例えば、少なくとも２個の単位剤形および対応する単一単位剤形は、それぞれ（添加剤を含む場合は同じものを含む）錠剤またはペレットであり、それぞれが（同じタイプのカプセル殻で）カプセル化されているか、またはカプセル化されていない。
【０１６１】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態によれば、（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）多重単位剤形を経口投与したときの治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を特徴付ける対象間変動係数は、少なくとも２個の単位剤形における総組成と同じ組成の単一単位剤形を経口投与したときの治療活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の対象間変動係数よりも、少なくとも２０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも３０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも４０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも５０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも６０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも７０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも８０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも９０％低い。
【０１６２】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態によれば、（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）多重剤形を経口投与したときの治療活性剤の血漿濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）は、少なくとも２個の単位剤形における総組成と同じ組成の単一単位剤形を経口投与したときの治療活性剤のＡＵＣの対象間変動係数よりも、少なくとも２０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも３０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも４０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも５０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも６０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも７０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも８０％低い。いくつかのこのような実施形態において、対象間変動係数は、上記の単一単位剤形を経口投与したときの対象間変動係数より少なくとも９０％低い。
【０１６３】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの内の、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる多重単位剤形は、（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）治療活性剤の経口投与によって治療可能な病態の治療に使用するためのものである。
【０１６４】
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、（本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）治療活性剤の経口投与によって治療可能な病態の治療を必要とする対象を治療するための方法であって、（本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる）対応する治療活性剤を含む、本明細書に記載の対応する実施形態のいずれかによる多重単位剤形を、対象に経口投与することを含む方法が提供される。
【０１６５】
吸収促進剤：
本明細書に記載の実施形態のいずれかの好ましい実施形態によれば、（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）少なくとも２個の剤形は、それらにおける吸収促進剤の総量が有効量となる量の吸収促進剤、すなわち治療活性剤の吸収を増強するのに有効な量の吸収促進剤を含む。
【０１６６】
本明細書では、用語「吸収促進剤」は、薬物が経口投与されたときに消化管から循環系への高分子薬物（例えば、分子量が少なくとも１ｋＤａの化合物）の吸収を増強することがわかっている化合物を指す。当業者であれば、多くのこのような吸収促進剤を認識していると考えられる。
【０１６７】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部において、吸収促進剤は、（オメガ位の、すなわち脂肪酸のカルボキシル基から最も遠位の末端に）末端Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ基を有する脂肪酸、またはその塩（例えば、一ナトリウム塩または二ナトリウム塩）である。
【０１６８】
脂肪酸は、その長さが炭素原子数で４〜２０個、所望により長さが炭素原子数で４〜１８個、所望により長さが炭素原子数で４〜１６個、所望により長さが炭素原子数で４〜１４個、所望により長さが炭素原子数で４〜１２個、および所望により長さが炭素原子数で４〜１０個である。本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部において、脂肪酸は、長さが炭素原子数で６〜２０個、所望により長さが炭素原子数で６〜１８個、所望により長さが炭素原子数で６〜１６個、所望により長さが炭素原子数で６〜１４個、所望により長さが炭素原子数で６〜１２個、所望により長さが炭素原子数で６〜１０個、および所望により長さが炭素原子数で８〜１０個である。脂肪酸部分は、（例えば、ＮＡＣにおけるカプリル酸や、ＮＡＤにおけるデカン酸のように）飽和であってもよいし、不飽和（すなわち、少なくとも１個の不飽和炭素−炭素結合を含むもの）であってもよい。
【０１６９】
好適な脂肪酸の例としては、ブタン酸、カプリル酸およびデカン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７０】
Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ基は、所望により、（例えば、その芳香環で）置換されたものでも、非置換のもでもよい。好適な置換基としては、例えば、ハロ（所望によりクロロ）およびアルコキシ（所望によりメトキシ）が挙げられる。置換されたＮ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ基の例としては、Ｎ−（５−クロロサリチルオイル）アミノ、Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ、およびＮ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７１】
好適な吸収促進剤の例としては、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）およびＮＡＤ（１０−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノデカン酸）ならびにそれらの塩（例えば、一ナトリウムおよび二ナトリウム塩）、加えて、それらの誘導体（例えば、クロロおよび／またはメトキシで置換された誘導体）、例えば、５−ＣＮＡＣ（８−Ｎ−（５−クロロサリチルオイル）アミノカプリル酸）および４−ＭＯＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸）ならびにそれらの塩（例えば、一ナトリウム塩および二ナトリウム塩）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７２】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部において、吸収促進剤は、その塩の形態であり、例えばナトリウム塩の形態である。例示的な実施形態において、ナトリウム塩は、一ナトリウム塩である。
【０１７３】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの一部において、吸収促進剤は、ＮＡＣもしくはＮＡＤ、またはそれらの塩である。いくつかのこのような実施形態において、吸収促進剤は、ＮＡＣまたはその塩である。
【０１７４】
以下に示すように、ＮＡＤ（そのナトリウム塩として示されており、「ＳＮＡＤ」とも称される）の構造は、ＮＡＣ（そのナトリウム塩として示されており、「ＳＮＡＣ」とも称される）の構造と、脂肪酸部分の長さにおいてのみ異なっている。脂肪酸の長さの違いに基づく、ＮＡＣおよびＮＡＤに関連したその他の吸収促進剤は、当業者には容易に明らかである。
【０１７５】
【化１】
2019524836.tif 000003
【０１７６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の（合計の）吸収促進剤濃度、および所望により単位剤形のそれぞれにおける吸収促進剤の濃度は、２．５〜９９．４重量パーセントの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤濃度は、２．５〜１０重量パーセントの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤の濃度は、８〜１５重量パーセントの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤の濃度は、１０〜２０重量パーセントの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤の濃度は、１５〜３０重量パーセントの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤の濃度は、２０〜４０重量パーセントの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤の濃度は、３０〜５０重量パーセントの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤の濃度は、４０〜６０重量パーセントの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤の濃度は、５０〜７０重量パーセントの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤の濃度は、７０〜９９．４重量パーセントの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１７７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の（合計の）吸収促進剤濃度、および所望により単位剤形のそれぞれにおける吸収促進剤濃度は、少なくとも５０重量パーセントである。いくつかの実施形態において、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１７８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約０．１ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約０．２ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約０．３ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約０．４ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約０．６ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約１ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約１．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約２ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約２．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約３ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約５ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約７ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約１２ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約１５ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約７０ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、少なくとも約１００ｍｇである。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１７９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、０．１〜１ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、０．２〜１ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、０．３〜１ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、０．５〜１ｍｇの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１８０】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、０．１〜２ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、０．２〜２ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、０．３〜２ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、０．５〜２ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、１〜２ｍｇの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１８１】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、１〜１０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、２〜１０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、３〜１０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、５〜１０ｍｇの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１８２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、１〜２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、２〜２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、３〜２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、５〜２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、１０〜２０ｍｇの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１８３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、１０〜１００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、２０〜１００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、３０〜１００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、５０〜１００ｍｇの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１８４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、１０〜２００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、２０〜２００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、３０〜２００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、５０〜２００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、１００〜２００ｍｇの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１８５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、１０〜５００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、２０〜５００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、３０〜５００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、５０〜５００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、１００〜５００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、２００〜５００ｍｇの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１８６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、１０〜１０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、２０〜１０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、３０〜１０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、５０〜１０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、１００〜１０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、２００〜１０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、５００〜１０００ｍｇの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１８７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、１０〜２０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、２０〜２０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、３０〜２０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、５０〜２０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、１００〜２０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、２００〜２０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、５００〜２０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の吸収促進剤の総量は、１０００〜２０００ｍｇの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１８８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約０．０１ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約０．０２ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約０．０３ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約０．０４ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約０．０６ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約０．０８ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約０．１ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約０．１５ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約０．２ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約０．２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約０．３ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約０．７ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約１ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約１．２ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約１．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約２ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約３ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約５ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約７ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、少なくとも約３０ｍｇである。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１８９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、０．０１〜０．１ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、０．０２〜０．１ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、０．０３〜０．１ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、０．０５〜０．１ｍｇの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１９０】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、０．０１〜０．２ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、０．０２〜０．２ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、０．０３〜０．２ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、０．０５〜０．２ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、０．１〜０．２ｍｇの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１９１】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、０．１〜１ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、０．２〜１ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、０．３〜１ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、０．５〜１ｍｇの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１９２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、０．１〜２ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、０．２〜２ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、０．３〜２ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、０．５〜２ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、１〜２ｍｇの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１９３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、１〜１０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、２〜１０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、３〜１０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、５〜１０ｍｇの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１９４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、１〜２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、２〜２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、３〜２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、５〜２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、１０〜２０ｍｇの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１９５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、１〜５０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、２〜５０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、３〜５０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、５〜５０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、１０〜５０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、２０〜５０ｍｇの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１９６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、１〜１００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、２〜１００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、３〜１００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、５〜１００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、１０〜１００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、２０〜１００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、５０〜１００ｍｇの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１９７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、１〜３００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、２〜３００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、３〜３００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、５〜３００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、１０〜３００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、２０〜３００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、５０〜３００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の各単位剤形中の吸収促進剤の量は、１００〜３００ｍｇの範囲である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１９８】
１つまたは複数の単位剤形中の吸収促進剤の量に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤の量は、本明細書に記載の治療活性剤に対する吸収促進剤の比率のいずれか１つに従う量である。いくつかの実施形態において、単位剤形は、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤を、本明細書に記載の治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の比率のいずれか１つに従う量でさらに含む。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０１９９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対する吸収促進剤の重量比（吸収促進剤：治療活性剤）は、５：１〜１０：１の範囲である。いくつかの実施形態において、この比は、約７．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の単位剤形は、プロテアーゼ阻害剤をさらに含む。上記の実施形態のいくつかにおいて、剤形がプロテアーゼ阻害剤を含む場合、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の（合計における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比（プロテアーゼ阻害剤：治療活性剤）は、１：１〜５：１の範囲、所望により約３：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、５：１〜１０：１の範囲、所望により約７．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１０：１〜２０：１の範囲、所望により約１５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、２０：１〜３０：１の範囲、所望により約２５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、３０：１〜４０：１の範囲、所望により約３５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、４０：１〜５０：１の範囲、所望により約４５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、５０：１〜７５：１の範囲、所望により約６２．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、７５：１〜１００：１の範囲、所望により約８７．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１００：１〜２００：１の範囲、所望により約１５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、２００：１〜３００：１の範囲、所望により約２５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、３００：１〜４００：１の範囲、所望により約３５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、４００：１〜５００：１の範囲、所望により約４５０：１である。いくつかの実施形態において、プロテアーゼ阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０２００】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対する吸収促進剤の重量比（吸収促進剤：治療活性剤）は、１０：１〜２０：１の範囲である。いくつかの実施形態において、この比は、約１５：１である。いくつかの実施形態において、剤形は、プロテアーゼ阻害剤をさらに含む。剤形がプロテアーゼ阻害剤を含む上記の実施形態のいくつかにおいて、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１：１〜５：１（プロテアーゼ阻害剤：治療活性剤）の範囲、所望により約３：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、５：１〜１０：１の範囲、所望により約７．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１０：１〜２０：１の範囲、所望により約１５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、２０：１〜３０：１の範囲、所望により約２５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、３０：１〜４０：１の範囲、所望により約３５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、４０：１〜５０：１の範囲、所望により約４５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、５０：１〜７５：１の範囲、所望により約６２．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、７５：１〜１００：１の範囲、所望により約８７．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１００：１〜２００：１の範囲、所望により約１５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、２００：１〜３００：１の範囲、所望により約２５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、３００：１〜４００：１の範囲、所望により約３５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、４００：１〜５００：１の範囲、所望により約４５０：１である。いくつかの実施形態において、プロテアーゼ阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０２０１】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対する吸収促進剤の重量比（吸収促進剤：治療活性剤）は、２０：１〜３０：１の範囲である。いくつかの実施形態において、この比は、約２５：１である。いくつかの実施形態において、剤形は、プロテアーゼ阻害剤をさらに含む。剤形がプロテアーゼ阻害剤を含む上記の実施形態のいくつかにおいて、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比（プロテアーゼ阻害剤：治療活性剤）は、１：１〜５：１の範囲、所望により約３：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、５：１〜１０：１の範囲、所望により約７．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１０：１〜２０：１の範囲、所望により約１５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、２０：１〜３０：１の範囲、所望により約２５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、３０：１〜４０：１の範囲、所望により約３５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、４０：１〜５０：１の範囲、所望により約４５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、５０：１〜７５：１の範囲、所望により約６２．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、７５：１〜１００：１の範囲、所望により約８７．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１００：１〜２００：１の範囲、所望により約１５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、２００：１〜３００：１の範囲、所望により約２５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、３００：１〜４００：１の範囲、所望により約３５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、４００：１〜５００：１の範囲、所望により約４５０：１である。いくつかの実施形態において、プロテアーゼ阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０２０２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対する吸収促進剤の重量比（吸収促進剤：治療活性剤）は、３０：１〜５０：１の範囲である。いくつかの実施形態において、この比は、約４０：１である。いくつかの実施形態において、剤形は、プロテアーゼ阻害剤をさらに含む。剤形がプロテアーゼ阻害剤を含む上記の実施形態のいくつかにおいて、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比（プロテアーゼ阻害剤：治療活性剤）は、１：１〜５：１の範囲、所望により約３：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、５：１〜１０：１の範囲、所望により約７．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１０：１〜２０：１の範囲、所望により約１５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、２０：１〜３０：１の範囲、所望により約２５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、３０：１〜４０：１の範囲、所望により約３５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、４０：１〜５０：１の範囲、所望により約４５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、５０：１〜７５：１の範囲、所望により約６２．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、７５：１〜１００：１の範囲、所望により約８７．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１００：１〜２００：１の範囲、所望により約１５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、２００：１〜３００：１の範囲、所望により約２５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、３００：１〜４００：１の範囲、所望により約３５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、４００：１〜５００：１の範囲、所望により約４５０：１である。いくつかの実施形態において、プロテアーゼ阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０２０３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）吸収促進剤の治療活性剤に対する重量比（吸収促進剤：治療活性剤）は、５０：１〜１００：１の範囲である。いくつかの実施形態において、この比は、約７５：１である。いくつかの実施形態において、剤形は、プロテアーゼ阻害剤をさらに含む。剤形がプロテアーゼ阻害剤を含む上記の実施形態のいくつかにおいて、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１：１〜５：１（プロテアーゼ阻害剤：治療活性剤）の範囲、所望により約３：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、５：１〜１０：１の範囲、所望により約７．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１０：１〜２０：１の範囲、所望により約１５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、２０：１〜３０：１の範囲、所望により約２５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、３０：１〜４０：１の範囲、所望により約３５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、４０：１〜５０：１の範囲、所望により約４５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、５０：１〜７５：１の範囲、所望により約６２．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、７５：１〜１００：１の範囲、所望により約８７．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１００：１〜２００：１の範囲、所望により約１５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、２００：１〜３００：１の範囲、所望により約２５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、３００：１〜４００：１の範囲、所望により約３５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、４００：１〜５００：１の範囲、所望により約４５０：１である。いくつかの実施形態において、プロテアーゼ阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０２０４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対する吸収促進剤の重量比（吸収促進剤：治療活性剤）は、１００：１〜２００：１の範囲である。いくつかの実施形態において、この比は、約１５０：１である。いくつかの実施形態において、剤形は、プロテアーゼ阻害剤をさらに含む。剤形がプロテアーゼ阻害剤を含む上記の実施形態のいくつかにおいて、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１：１〜５：１（プロテアーゼ阻害剤：治療活性剤）の範囲、所望により約３：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、５：１〜１０：１の範囲、所望により約７．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１０：１〜２０：１の範囲、所望により約１５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、２０：１〜３０：１の範囲、所望により約２５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、３０：１〜４０：１の範囲、所望により約３５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、４０：１〜５０：１の範囲、所望により約４５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、５０：１〜７５：１の範囲、所望により約６２．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、７５：１〜１００：１の範囲、所望により約８７．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１００：１〜２００：１の範囲、所望により約１５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、２００：１〜３００：１の範囲、所望により約２５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、３００：１〜４００：１の範囲、所望により約３５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、４００：１〜５００：１の範囲、所望により約４５０：１である。いくつかの実施形態において、プロテアーゼ阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０２０５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対する吸収促進剤の重量比（吸収促進剤：治療活性剤）は、２００：１〜３００：１の範囲である。いくつかの実施形態において、この比は、約２５０：１である。いくつかの実施形態において、剤形は、プロテアーゼ阻害剤をさらに含む。剤形がプロテアーゼ阻害剤を含む上記の実施形態のいくつかにおいて、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比（プロテアーゼ阻害剤：治療活性剤）は、１：１〜５：１の範囲、所望により約３：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、５：１〜１０：１の範囲、所望により約７．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１０：１〜２０：１の範囲、所望により約１５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、２０：１〜３０：１の範囲、所望により約２５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、３０：１〜４０：１の範囲、所望により約３５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、４０：１〜５０：１の範囲、所望により約４５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、５０：１〜７５：１の範囲、所望により約６２．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、７５：１〜１００：１の範囲、所望により約８７．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１００：１〜２００：１の範囲、所望により約１５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、２００：１〜３００：１の範囲、所望により約２５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、３００：１〜４００：１の範囲、所望により約３５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、４００：１〜５００：１の範囲、所望により約４５０：１である。いくつかの実施形態において、プロテアーゼ阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０２０６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対する吸収促進剤の重量比（吸収促進剤：治療活性剤）は、３００：１〜５００：１の範囲である。いくつかの実施形態において、この比は、約４００：１である。いくつかの実施形態において、剤形は、プロテアーゼ阻害剤をさらに含む。剤形がプロテアーゼ阻害剤を含む上記の実施形態のいくつかにおいて、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１：１〜５：１（プロテアーゼ阻害剤：治療活性剤）の範囲、所望により約３：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、５：１〜１０：１の範囲、所望により約７．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１０：１〜２０：１の範囲、所望により約１５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、２０：１〜３０：１の範囲、所望により約２５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、３０：１〜４０：１の範囲、所望により約３５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、４０：１〜５０：１の範囲、所望により約４５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、５０：１〜７５：１の範囲、所望により約６２．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、７５：１〜１００：１の範囲、所望により約８７．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１００：１〜２００：１の範囲、所望により約１５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、２００：１〜３００：１の範囲、所望により約２５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、３００：１〜４００：１の範囲、所望により約３５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、４００：１〜５００：１の範囲、所望により約４５０：１である。いくつかの実施形態において、プロテアーゼ阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０２０７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対する吸収促進剤の重量比（吸収促進剤：治療活性剤）は、５００：１〜１０００：１の範囲である。いくつかの実施形態において、この比は、約７５０：１である。いくつかの実施形態において、剤形は、プロテアーゼ阻害剤をさらに含む。剤形がプロテアーゼ阻害剤を含む上記の実施形態のいくつかにおいて、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比（プロテアーゼ阻害剤：治療活性剤）は、１：１〜５：１の範囲、所望により約３：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、５：１〜１０：１の範囲、所望により約７．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１０：１〜２０：１の範囲、所望により約１５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、２０：１〜３０：１の範囲、所望により約２５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、３０：１〜４０：１の範囲、所望により約３５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、４０：１〜５０：１の範囲、所望により約４５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、５０：１〜７５：１の範囲、所望により約６２．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、７５：１〜１００：１の範囲、所望により約８７．５：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１００：１〜２００：１の範囲、所望により約１５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、２００：１〜３００：１の範囲、所望により約２５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、３００：１〜４００：１の範囲、所望により約３５０：１である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中の、（総量における）治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、４００：１〜５００：１の範囲、所望により約４５０：１である。いくつかの実施形態において、プロテアーゼ阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０２０８】
治療活性剤：
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の態様のいずれか１つによる少なくとも２個の単位剤形は、総量として、少なくとも５０μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも２個の単位剤形は、総量として、少なくとも１００μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも２個の単位剤形は、総量として、少なくとも２００μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも２個の単位剤形は、総量として、少なくとも５００μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、単位剤形中の吸収促進剤の量は、本明細書に記載の治療活性剤に対する吸収促進剤の比率のいずれか１つに従う量である。いくつかの実施形態において、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。いくつかの実施形態において、単位剤形は、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤を、本明細書に記載の治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の比率のいずれか１つに従う量でさらに含む。
【０２０９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の態様のいずれか１つによる少なくとも２個の単位剤形は、総量として、２０００μｇ以下の治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも２個の単位剤形は、総量として、１０００μｇ以下の治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、単位剤形中の吸収促進剤の量は、本明細書に記載の治療活性剤に対する吸収促進剤の比率のいずれか１つに従う量である。いくつかの実施形態において、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。いくつかの実施形態において、単位剤形は、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤を、本明細書に記載の治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の比率のいずれか１つに従う量でさらに含む。
【０２１０】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、少なくとも２個の単位剤形は、総量として、１００〜３０００μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも２個の単位剤形は、総量として、２００〜２０００μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも２個の単位剤形は、総量として、５００〜１０００μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも２個の単位剤形は、総量として、約７５０μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも２個の単位剤形は、総量として、１０００〜３０００μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも２個の単位剤形は、総量として、１５００〜２５００μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも２個の単位剤形は、総量として、約２０００μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、治療活性剤は、副甲状腺ホルモンまたはその断片である。いくつかの実施形態において、治療活性剤は、テリパラチドである。いくつかの実施形態において、単位剤形中の吸収促進剤の量は、本明細書に記載の治療活性剤に対する吸収促進剤の比率のいずれか１つに従う量である。いくつかの実施形態において、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。いくつかの実施形態において、単位剤形は、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤を、本明細書に記載の治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の比率のいずれか１つに従う量でさらに含む。
【０２１１】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の態様のいずれか１つによる各単位剤形は、少なくとも５μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、各単位剤形は、少なくとも１０μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、各単位剤形は、少なくとも２０μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、各単位剤形は、少なくとも５０μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、各単位剤形は、少なくとも１００μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、各単位剤形は、少なくとも２００μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、各単位剤形中の吸収促進剤の量は、本明細書に記載の治療活性剤に対する吸収促進剤の比率のいずれか１つに従う量である。いくつかの実施形態において、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。いくつかの実施形態において、各単位剤形は、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤を、本明細書に記載の治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の比率のいずれか１つに従う量でさらに含む。
【０２１２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の態様のいずれか１つによる各単位剤形は、１０００μｇ以下の治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、各単位剤形は、５００μｇ以下の治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、各単位剤形中の吸収促進剤の量は、本明細書に記載の治療活性剤に対する吸収促進剤の比率のいずれか１つに従う量である。いくつかの実施形態において、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。いくつかの実施形態において、各単位剤形は、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤を、本明細書に記載の治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の比率のいずれか１つに従う量でさらに含む。
【０２１３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、各単位剤形は、１０〜１０００μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、各単位剤形は、２０〜１０００μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、各単位剤形は、５０〜１０００μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、各単位剤形は、１００〜７５０μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、各単位剤形は、約５００μｇの治療活性剤を含む。いくつかの実施形態において、治療活性剤は、副甲状腺ホルモンまたはその断片である。いくつかの実施形態において、治療活性剤は、テリパラチドである。いくつかの実施形態において、各単位剤形中の吸収促進剤の量は、本明細書に記載の治療活性剤に対する吸収促進剤の比率のいずれか１つに従う量である。いくつかの実施形態において、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。いくつかの実施形態において、各単位剤形は、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤を、本明細書に記載の治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の比率のいずれか１つに従う量でさらに含む。
【０２１４】
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、２００μｇ未満の副甲状腺ホルモンまたはその断片（例えば、テリパラチド）、および本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる吸収促進剤（例えば、ＮＡＣまたはその塩）を含む、医薬組成物用の単位剤形が提供される。いくつかのこのような実施形態において、単位剤形は、１００μｇ未満の副甲状腺ホルモンまたはその断片を含む。
【０２１５】
２００μｇ未満の副甲状腺ホルモンまたはその断片を含む単位剤形は、それだけが投与されても正常な体に対しては顕著な効果を示さないが、このような単位剤形は、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかにより同時に投与されると、有利に働き得る。
【０２１６】
２００μｇ未満の副甲状腺ホルモンまたはその断片を含む単位剤形に関する、本明細書に記載の実施形態のいずれかの実施形態において、単位剤形は、少なくとも５μｇの副甲状腺ホルモンまたはその断片、所望により少なくとも１０μｇ、所望により少なくとも２０μｇ、所望により少なくとも５０μｇ、所望により少なくとも１００μｇの副甲状腺ホルモンまたはその断片を含む。
【０２１７】
本明細書に記載の組成物は、経口投与の際の吸収に限界のある治療活性剤の吸収を増強するのに特に好適である。このような限界は、例えば、大きな分子量、（例えば、消化管における脂質膜の通過を妨げるほど）強い親水性、および／または消化管における分解（例えば、タンパク質分解）によるものである。
【０２１８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の組成物（組成物の単位剤形を含む）のいずれかに含まれる治療活性剤は、分子量が少なくとも０．５ｋＤａである。いくつかの実施形態において、分子量は、０．５〜１５０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、０．５〜１００ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、０．５〜７５ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、０．５〜５０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、０．５〜３０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、０．５〜２０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、０．５〜１０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、０．５〜７．５ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、０．５〜５ｋＤａの範囲である。
【０２１９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、分子量が少なくとも１ｋＤａである。いくつかの実施形態において、分子量は、１〜１５０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、１〜１００ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、１〜７５ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、１〜５０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、１〜３０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、１〜２０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、１〜１０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、１〜７．５ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、１〜５ｋＤａの範囲である。
【０２２０】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、分子量が少なくとも２ｋＤａである。いくつかの実施形態において、分子量は、２〜１５０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、２〜１００ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、２〜７５ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、２〜５０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、２〜３０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、２〜２０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、２〜１０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、２〜７．５ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、２〜５ｋＤａの範囲である。
【０２２１】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、分子量が少なくとも３ｋＤａである。いくつかの実施形態において、分子量は、３〜１５０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、３〜１００ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、３〜７５ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、３〜５０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、３〜３０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、３〜２０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、３〜１０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、３〜７．５ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、３〜５ｋＤａの範囲である。
【０２２２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、分子量が少なくとも４ｋＤａである。いくつかの実施形態において、分子量は、４〜１５０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、４〜１００ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、４〜７５ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、４〜５０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、４〜３０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、４〜２０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、４〜１０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、４〜７．５ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、４〜５ｋＤａの範囲である。
【０２２３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、分子量が少なくとも５ｋＤａである。いくつかの実施形態において、分子量は、５〜１５０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、５〜１００ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、５〜７５ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、５〜５０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、５〜３０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、５〜２０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、５〜１０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、５〜７．５ｋＤａの範囲である。
【０２２４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、分子量が少なくとも１０ｋＤａである。いくつかの実施形態において、分子量は、１０〜１５０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、１０〜１００ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、１０〜７５ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、１０〜５０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、１０〜３０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、１０〜２０ｋＤａの範囲である。
【０２２５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、分子量が少なくとも２０ｋＤａである。いくつかの実施形態において、分子量は、２０〜１５０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、２０〜１００ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、２０〜７５ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、２０〜５０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、２０〜３０ｋＤａの範囲である。
【０２２６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、分子量が少なくとも５０ｋＤａである。いくつかの実施形態において、分子量は、５０〜１５０ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、５０〜１００ｋＤａの範囲である。いくつかの実施形態において、分子量は、５０〜７５ｋＤａの範囲である。
【０２２７】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、分子量が相対的に高い（例えば、少なくとも０．５ｋＤａ、少なくとも１ｋＤａ、少なくとも２ｋＤａ、少なくとも３ｋＤａ、少なくとも４ｋＤａ）である薬剤は、経口投与されたときに、相対的に低分子量の分子（例えば、分子量が０．５ｋＤａ未満、または１ｋＤａ未満の分子）ほど効率的に吸収されない傾向にある。それゆえに、それらの吸収は、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる吸収促進剤（例えば、ＮＡＣまたはその塩）の活性による増強の影響を特に受けやすいと考えられる。
【０２２８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の組成物（組成物の単位剤形を含む）のいずれかに含まれる治療活性剤は、ホルモンおよび／またはサイトカイン（例えば、ホルモン）である。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、ポリペプチドホルモンおよび／もしくはサイトカイン、もしくはそれらの断片（例えば、ホルモンおよび／またはサイトカインの活性を示す断片）、またはポリペプチドホルモンおよび／もしくはサイトカインもしくはそれらの断片の相同体である。
【０２２９】
本発明の実施形態による治療活性剤として（それ自体、またはその断片および／またはその相同体を）用いることができるポリペプチドの例としては、インスリン、グルカゴン、副甲状腺ホルモン、インターフェロン、成長ホルモン、エリスロポイエチン、カルシトニン、オメンチン、モチリン、レプチン、ペプチドＹＹ、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−２（グルカゴン様ペプチド−２）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、抗体（例えば、モノクローナル抗体）、インターロイキン、エリスロポイエチン、バソプレシン、血管作用性小腸ペプチド、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、血液凝固因子、エンドモルフィン（例えば、エンドモルフィン−１、エンドモルフィン−２）、ＴＮＦ阻害剤（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ、エタネルセプト）、ディシテルチド（ｄｉｓｉｔｅｒｔｉｄｅ）、オクトレオチド（ソマトトロピン類似体）、ダブネチド（ｄａｖｕｎｅｔｉｄｅ）、イカチバント、グルコセレブロシダーゼ、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、アシリン（ＧｎＲＨアンタゴニスト）、およびＧＬＰ−１アゴニスト、例えばエキセンジン−４（エキセナチドおよびリキシセナチドなど）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。成長ホルモンの例としては、ソマトトロピン（成長ホルモン１）、成長ホルモン２、および増殖因子（例えば、インスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、毛様体神経栄養因子）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３０】
ポリペプチドホルモンの非限定的な例は、インスリン、グルカゴン、副甲状腺ホルモン、エリスロポイエチン、カルシトニン、モチリン、レプチン、ペプチドＹＹ、ＧＬＰ−１（それらの誘導体、例えばリラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチドおよびデュラグルチドなど）、ＧＬＰ−２、ＧｎＲＨ（それらの誘導体、例えばリュープロレリン、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリンおよびトリプトレリンなど）、バソプレシン（それらの誘導体、例えばデスモプレシンなど）、血管作用性小腸ペプチド（アビプタジル（ａｖｉｐｔａｄｉｌ）など）、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、成長ホルモン（毛様体神経栄養因子の断片の相同体であるアキソキン（ａｘｏｋｉｎｅ）など）およびＧ−ＣＳＦである。
【０２３１】
ポリペプチドサイトカインの非限定的な例は、インターフェロン、インターロイキン、エリスロポイエチンおよびそれらの類似体（例えば、ダルベポエチン）、オメンチンならびにＧ−ＣＳＦである。
【０２３２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはそれらの断片である。
【０２３３】
本明細書では、用語「副甲状腺ホルモン」またはその省略形「ＰＴＨ」は、（天然のアミノ酸配列、例えばヒト由来の８４アミノ酸からなる配列を有する）副甲状腺ホルモン、および副甲状腺ホルモンの相同体を包含する。副甲状腺ホルモンの「断片」は、（例えば、ヒトの）天然のアミノ酸配列を有する副甲状腺ホルモンの断片、およびこのような断片の相同体を包含する。好ましくは、断片は、副甲状腺ホルモンの生物活性を示す断片である。
【０２３４】
テリパラチドは副甲状腺ホルモン断片の一例であり、完全な副甲状腺ホルモンポリペプチドのアミノ酸１〜３４（すなわち、Ｎ末端部分）から構成される。用語「テリパラチド」は、本明細書では用語「ＰＴＨ（１−３４）」および「副甲状腺ホルモン（１−３４）」と互換的に用いられる。
【０２３５】
ここで、簡潔にするために、用語「副甲状腺ホルモン」またはその省略形「ＰＴＨ」は、別途示される場合を除いて、副甲状腺ホルモン（例えば、ヒトにおける、天然のアミノ酸配列を有するもの）、その断片、ならびに副甲状腺ホルモンまたはその断片の相同体を包含する。
【０２３６】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、薬剤がポリペプチドである場合、例えばポリペプチドの極性および／または相対的に大きい分子量故に、経口投与されたときに十分に吸収されない傾向にある。それゆえに、その吸収は、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる吸収促進剤（例えば、ＮＡＣまたはその塩）の活性による増強の影響を特に受けやすいと考えられる。
【０２３７】
治療活性剤がポリペプチドである本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、組成物は、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、例えば、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つ関連したプロテアーゼ阻害剤、をさらに含む。
【０２３８】
当業界において、下記基準の複数を示す治療活性剤は、（単独で）経口投与されたときに、十分に吸収されない傾向があることが報告されている。これが「リピンスキーのルール・オブ・ファイブ」と称される現象である。
（ｉ）窒素−水素結合および酸素水素結合（これらは典型的には水素結合供与体である）の総数が５より多い、
（ｉｉ）窒素原子および酸素原子（これらは典型的には水素結合受容体である）の総数が５より多い、
（ｉｉｉ）オクタノール−水の分配係数（ｌｏｇＰ）が５より大きい、および／または
（ｉｖ）分子量が少なくとも５００Ｄａ（０．５ｋＤａ）。
【０２３９】
上記の基準（ｉ）および（ｉｉ）は、水素結合と親水性に関連しており、それに対して基準（ｉｉｉ）は、親油性に関連する。
【０２４０】
本明細書に記載したように、単独で経口投与した場合に十分に吸収されない治療活性剤は、その吸収を増強するために、本明細書に記載の組成物に含ませるのに特に好適である。
【０２４１】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、上記の基準（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を少なくとも１つ満たす。いくつかの実施形態において、治療活性剤は、上記の基準（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を少なくとも２つ満たす。いくつかの実施形態において、治療活性剤は、上記の基準（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を少なくとも３つ満たす。いくつかの実施形態において、治療活性剤は、上記の基準（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を４つ全て満たす。
【０２４２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、その分子量が少なくとも０．５ｋＤａであり、これは、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに従って、分子量が少なくとも０．５ｋＤａである。さらに、上記の基準（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の少なくとも１つを満たす。いくつかのこのような実施形態において、治療活性剤は、上記の基準（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の少なくとも２つを満たす。
【０２４３】
ジヒドロエルゴタミンおよびフォンダパリヌクスは、分子量が少なくとも０．５ｋＤａである非ペプチド性の薬剤の非限定的な例であり、これらは経口投与されたときに十分には吸収されない。
【０２４４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、分子量が０．５ｋＤａ未満であり、上記の基準（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の少なくとも１つを満たす。いくつかのこのような実施形態において、治療活性剤は、上記の基準（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の少なくとも２つを満たす。いくつかのこのような実施形態において、治療活性剤は、上記の基準（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を３つ全て満たす。
【０２４５】
加えて、イオン性分子は、一般的に脂質膜を通過する能力が顕著に低いために、経口投与されたときに十分に吸収されない傾向にある。分子がイオン性であるかまたは非イオン性であるかどうかは、ｐＨに依存することが多いが、このｐＨは、消化管中での位置によって様々である。一般的に、消化管中でイオン性の形態をとる治療活性剤が多ければ多いほど、それが経口投与されたときに十分に吸収されない可能性がより高くなると考えられる。
【０２４６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、水溶液中において、ｐＨ７．０でイオン性である。
【０２４７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、水溶液中で、ｐＨ６．０でイオン性である。
【０２４８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、水溶液中で、ｐＨ５．０でイオン性である。
【０２４９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、水溶液中で、ｐＨ４．０でイオン性である。
【０２５０】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、水溶液中で、ｐＨ３．０でイオン性である。
【０２５１】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、水溶液中で、ｐＨ２．０でイオン性である。
【０２５２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、水溶液中で、ｐＨ１．０でイオン性である。
【０２５３】
このような薬剤の例としては、ｐＨ７．０（またはそれ未満）で正電荷を有する少なくとも１つの塩基性基（例えば、アミノ基）を含む化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２５４】
本明細書では、指定された条件下（例えば、指定されたｐＨ値またはｐＨ範囲内の水溶液中）で、化合物分子の集団の少なくとも５０％の分子が電荷を有する官能基を少なくとも１つ含む場合、当該化合物を「イオン性」であるとみなす。当業者であれば、例えば官能基に関連するｐＫａ値を決定することによって、分子の少なくとも５０％において官能基が電荷を有するかどうかを容易に決定することができる。本明細書において定義されるイオン性化合物は、所望により、正味で負電荷を有していてもよく、所望により、正味で正電荷を有していてもよく、所望により、負電荷を有する官能基と正電荷を有する官能基の数が等しいために、結果として正味の電荷を有さないものでもよい。
【０２５５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、５．０〜７．０の範囲内の全てのｐＨ値の水溶液中でイオン性である。いくつかの実施形態において、治療活性剤は、５．０〜８．０の範囲内の全てのｐＨ値の水溶液中でイオン性である。いくつかの実施形態において、治療活性剤は、４．０〜９．０の範囲内の全てのｐＨ値の水溶液中でイオン性である。いくつかの実施形態において、治療活性剤は、３．０〜１０．０の範囲内の全てのｐＨ値の水溶液中でイオン性である。いくつかの実施形態において、治療活性剤は、２．０〜１１．０の範囲内の全てのｐＨ値の水溶液中でイオン性である。
【０２５６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、上記実施形態のいずれか１つによるｐＨ値および／またはｐＨ範囲内でイオン性であり、さらに、本明細書に記載の、分子量が少なくとも０．５ｋＤａの実施形態のいずれか１つに従って、その分子量が少なくとも０．５ｋＤａである。
【０２５７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、上記実施形態のいずれか１つによるｐＨ値および／またはｐＨ範囲内でイオン性であり、さらに、その分子量が少なくとも０．５ｋＤａである。
【０２５８】
分子量が０．５ｋＤａ未満となる傾向があり、且つ経口投与の際の吸収が不十分となる傾向にあるイオン性治療活性剤の例としては、（例えば、骨粗鬆症および関連する病態の治療に使用するための）アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネートおよびゾレドロネート等のビスホスホネート類、ならびにクロモリン（例えば、クロモリンナトリウム）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２５９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療活性剤は、米国食品医薬品局によって提供される生物薬剤学分類システム（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＢＣＳ）におけるクラスＩＩＩの薬剤である。すなわち、治療活性剤は、低い透過性と高い溶解性を特徴とするものである。
【０２６０】
ＢＣＳの文脈において、語句「低い透過性」とは、本明細書および当業界では、ヒトに経口投与されたときの（吸収促進剤の非存在下における）、所与の薬剤の吸収が９０％未満であることを指す。これは、マスバランス試験および／または静脈内用量との比較によって決定される。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、クラスＩＩＩの治療活性剤の吸収は、（吸収促進剤の非存在下で）経口投与されたときに５０％未満である。いくつかの実施形態において、吸収は、（吸収促進剤の非存在下で）経口投与されたときに２０％未満である。いくつかの実施形態において、吸収は、（吸収促進剤の非存在下で）経口投与されたときに１０％未満である。いくつかの実施形態において、吸収は、（吸収促進剤の非存在下で）経口投与されたときに５％未満である。いくつかの実施形態において、吸収は、（吸収促進剤の非存在下で）経口投与されたときに２％未満である。いくつかの実施形態において、吸収は、（吸収促進剤の非存在下で）経口投与されたときに１％未満である。上記の実施形態のいくつかにおいて、吸収促進剤は、ＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）またはその塩（例えば、８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）である。
【０２６２】
ＢＣＳの文脈において、語句「高い溶解性」は、本明細書および当業界では、投与される用量の治療活性剤が、１〜７．５のｐＨ範囲にわたり２５０ｍｌ以下の水に可溶性であることを指す。
【０２６３】
当業者であれば、本明細書に記載のいずれか所与の治療活性剤の経口投与によって、どのような病態が治療可能であるかを決定することが可能である。
【０２６４】
本発明の実施形態により治療可能な病態の例としては、例えば、糖尿病における高血糖症（例えば、治療活性剤は、インスリンもしくはＧＬＰ−１、または血糖値を低下させる別の薬剤である）、低血糖症（例えば、治療活性剤は、グルカゴン、または血糖値を上昇させる別の薬剤である）、骨粗鬆症および骨折または骨欠損に関連する病態（例えば、治療活性剤は、ＰＴＨまたはその断片である）、ならびに副甲状腺機能低下症（例えば、治療活性剤は、ＰＴＨまたはその断片である）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２６５】
骨折に関連する病態の文脈において、用語「治療する」および「治療」は、例えば、骨折（例えば、介入なしに治癒しない骨癒合不全）の少なくとも部分的且つ実質的な治癒、骨折が治癒する速度の実質的な増加、骨折の症状（例えば、痛み、体の一部の機能喪失、骨形成の欠陥）の出現の実質的に改善または予防、および、病態に起因する骨折の可能性の防止または低下（例えば、予防医学）を包含する。本明細書に記載されるような骨折の治療は、所望により、（例えば、ギプスを用いた）骨の固定および／または外科手術などの標準的な骨折の治療と組み合わせて行ってもよい。
【０２６６】
骨折に関連する病態の例としては、骨癒合不全、疲労骨折に関連するあらゆる病態（所望により、このような病態が、疲労骨折そのものである）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２６７】
本明細書および当業界では、語句「骨癒合不全」は、骨折が存在し、介入なしに骨折が治癒するという合理的な予測がたたない病態を指す。
【０２６８】
当業者であれば、骨癒合不全の存在を容易に決定することができる。
【０２６９】
本発明の実施形態の態様の内、癒合不全に関する実施形態において、骨癒合不全は、骨折してから６ヶ月後でも骨折部位が固まらないこと、および／または４週間の期間内に骨折部位における仮骨形成の進行がないことに基づいて決定される（例えば、Giannotti et al.［Clin Cases Miner Bone Metab 2013, 10:116-120］に記載）。
【０２７０】
本明細書および当業界では、語句「疲労骨折」は、長期にわたり繰り返し加えられる、（例えば、ランニングおよび／またはジャンプによる）ストレスによって引き起こされる骨折を指す。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、疲労骨折に関連する病態を治療することは、既存の疲労骨折の治癒速度を増加させることを含む。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、疲労骨折に関連する病態を治療することは、例えば疲労骨折しやすい対象において、疲労骨折が起こる可能性を低下させることを含む。疲労骨折しやすい対象の例としては、運動選手、ランナー、兵士およびそれ以外の相当な身体運動が課される人が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２７３】
本明細書では、語句「骨欠損」は、例えば、外傷による骨の喪失（例えば、骨折により骨の断片が喪失すること）、外科手術による骨の喪失（例えば、がん細胞を除去するために骨が外科的に除去されること）、骨の再吸収、後天性の病態（例えば、後天性の病態によって、再吸収による骨の一部の消滅が引き起こされること）および／または先天性の病態（例えば、先天的に奇形の骨が骨構造における１つまたは複数の欠陥に関連すること）による、骨の一部のあらゆる喪失を包含し、骨結合させることを意図した、骨とインプラント（例えばボルトまたはネジを介して、骨中に固定されたインプラントなどであるが、これに限定されない）との間の隙間といった、あらゆる骨喪失を包含する。
【０２７４】
骨再吸収関連病態の例としては、炎症（例えば、歯周炎）に関連する骨吸収が挙げられが、これらに限定されるものではない。このような骨吸収は、炎症部位の近傍における骨の再吸収、および喪失歯に関連する歯槽骨の再吸収を含み得る。
【０２７５】
本明細書では、用語「骨結合」および「オッセオインテグレーション」は、生きた骨とインプラントとの間の、（例えば、結合組織が介在しない）直接的な構造的接続の形成を指し、そのようなものとしては、インプラント（例えば、多孔質インプラント）への骨の成長が挙げられるが、これに限定されるものではない。これはまた、当業界では「オッセオインコーポレーション」として公知のプロセスでもある。
【０２７６】
骨欠損関連病態の文脈において、用語「治療する」および「治療」は、例えば、骨欠損部の少なくとも部分的且つ実質的な治癒（例えば、喪失した骨の少なくとも一部の骨再生による置換）、骨欠損が治癒する速度（例えば、骨の再生速度）の実質的な増加、骨欠損の症状（例えば、痛み、体の一部の機能喪失、骨形成の欠陥）の出現の実質的に改善または予防、および、病態に起因する骨欠損の可能性の防止または低下（例えば、予防医学）を包含する。本明細書に記載されるような骨欠損の治療は、所望により、それぞれの骨欠損の標準的な治療と組み合わせて行ってもよい。
【０２７７】
本明細書に記載の実施形態の態様のいずれかによるいくつかの実施形態において、病態は、歯槽骨の再吸収である。これらの実施形態のいくつかにおいて、方法または治療は、歯槽骨の保存および／または再生するためのものである。歯槽骨の再吸収の例としては、喪失歯に関連する再吸収、および炎症（例えば、歯周炎）に関連する再吸収が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、方法または治療は、歯科インプラント（例えば、人工の歯、クラウン、歯科ブリッジおよび／または固定された義歯を含む歯科インプラント、またはそれを支持する歯科インプラント）の周囲にある歯槽骨を保存および／または再生するためのものである。例えば、歯科インプラントをその場に保持することにより、インプラントの有用性および／または歯科インプランテーション成功率を増加させるためのものである。いくつかの実施形態において、方法または治療は、例えば、歯槽骨（例えば、喪失歯および／または歯周炎に起因する骨の再吸収に関連する骨欠損を特徴とする歯槽骨）の再生を促進するために、歯科インプラントのインプランテーション後に行う。この代替となるか、または加えて行う実施形態においては、方法または治療は、例えば、歯槽の骨吸収を予防するかまたは低下させることによって歯槽骨を保存するために（例えば、歯が喪失し、歯科インプラントのインプランテーションが行われるまでに相当な時間がかかると予測される場合）、歯科インプラントのインプランテーションの前に行う。
【０２７９】
本明細書に記載の実施形態の態様のいずれかによるいくつかの実施形態において、骨欠損は、頭蓋骨（頭蓋または下顎骨）内にある。いくつかの実施形態において、骨欠損は、頭蓋冠骨欠損である。
【０２８０】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、頭蓋骨（例えば、頭蓋冠）の骨は、特に、骨欠損の不十分な治癒の影響を受けやすいと考えられており、この場合、骨の成長の促進が有利であると予想される。
【０２８１】
本明細書に記載の実施形態の態様のいずれかによるいくつかの実施形態において、方法および／または治療は、例えば、骨（例えば、頭蓋冠骨）とインプラントとの間の空間における骨の成長を促進することによって、インプラントの骨結合を促進することを含む。病態は、所望の、インプラントの骨結合が有益なあらゆる病態である。
【０２８２】
骨結合を促進可能なインプラントの例としては、歯科インプラント、骨移植片（例えば、骨の同種移植片）、顎先のインプラント、頭蓋顔面のプロテーゼ（例えば、人工の耳、目および／または鼻）、骨に固定された四肢のプロテーゼ、骨に固定された補聴器、および関節のプロテーゼ（例えば、股間および／または膝置換のためのもの）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２８３】
本明細書では、用語「インプラント」は、その少なくとも一部が対象中に設置されるあらゆるデバイスを指し、人工のデバイスおよび移植組織を包含し、さらには、合成材料、自家移植片（例えば、対象の異なる領域（腸骨稜または顎など）から回収した骨）、同種移植片（例えば、対象以外の個体、所望により死体、から回収した骨）、異種移植片（例えば、異なる種、所望によりウシの骨またはサンゴ、由来の骨）またはそれらの任意の組合せを含み得る。インプラント（例えば、オッセオインテグレーションが起こることを意図したインプラント）に含まれ得る合成材料の例としては、ヒドロキシルアパタイト、炭酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリマー（例えば、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル））、セラミックおよび金属（例えば、チタン）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２８４】
骨粗鬆症および／または骨折もしくは骨欠損に関連する病態の治療に関する、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる同時経口投与は、１日に１〜４回行う。いくつかのこのような実施形態において、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる同時経口投与は、１日に１〜３回行う。いくつかのこのような実施形態において、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる同時経口投与は、１日に１回または２回行う。いくつかのこのような実施形態において、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる同時経口投与は、１日に１回行う。
【０２８５】
骨折または骨欠損に関連する病態の治療に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、１日１回以下で行う。いくつかのこのような実施形態において、経口投与は、２日毎に１回で行う。いくつかのこのような実施形態において、経口投与は、１週毎に２回で行う。いくつかのこのような実施形態において、経口投与は、１週毎に１回以下の頻度で行う。
【０２８６】
１日１回以下の頻度での経口投与に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、治療は、予防的治療（骨折および／または骨欠損を予防するかまたはその可能性および／または程度を低下させるための）であり、すなわち対象は、治療のときに骨折および／または骨欠損を必ずしも有していなくてもよい。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、予防的治療は、例えば、疲労骨折を受けやすい対象（例えば、本明細書に記載されるような）における疲労骨折のためのものである。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、予防的治療は、例えば、歯槽の骨吸収を受けやすい対象（例えば、本明細書に記載されるような）における、歯槽骨の再吸収に関連する歯槽骨の欠陥を予防するかまたは低下させるためのものである。歯槽の骨吸収を受けやすい対象の非限定的な例は、歯周炎に罹患した対象および／または歯を喪失した対象である。
【０２８９】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、予防的な適用のためには、相対的に低い投薬量（例えば、相対的に低い頻度の経口投与によって行われる場合）が高い投薬量より好適であると考えられる。
【０２９０】
ＰＴＨを用いた副甲状腺機能低下症の治療に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる同時経口投与は、少なくとも１日に２回行う。いくつかのこのような実施形態において、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる同時経口投与は、少なくとも１日に３回行う。いくつかのこのような実施形態において、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる同時経口投与は、少なくとも１日に４回行う。
【０２９１】
ＰＴＨを用いた副甲状腺機能低下症の治療に関する本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる同時経口投与は、１日に２〜６回行う。いくつかのこのような実施形態において、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる同時経口投与は、１日に３〜６回行う。いくつかのこのような実施形態において、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる同時経口投与は、１日に４〜６回行う。いくつかのこのような実施形態において、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる同時経口投与は、１日に４回行う。
【０２９２】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかに記載されたように、ＰＴＨの経口投与を少なくとも１日に３回（例えば、少なくとも１日に４回）実行することは、体内のＰＴＨレベルの相対的に安定な増加を提供し、これは、副甲状腺機能低下症の治療において有利であると考えられる。
【０２９３】
プロテアーゼ阻害剤：
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる単位剤形は、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１つのトリプシン阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、１つまたは複数のトリプシン阻害剤から実質的になる。
【０２９４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて用いることができるトリプシン阻害剤の例としては、ライマメトリプシン阻害剤、アプロチニン、ダイズトリプシン阻害剤、オボムコイドトリプシン阻害剤およびその任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの態様において、少なくとも１つのトリプシン阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ）が挙げられる。いくつかの態様において、少なくとも１つのトリプシン阻害剤（所望により、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤）は、ＳＢＴＩから実質的になる。
【０２９５】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１つのセルピンを含む。いくつかの態様において、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、１つまたは複数のセルピンから実質的になる。
【０２９６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて用いることができるセルピンの例としては、アルファ１−抗トリプシン、抗トリプシン関連タンパク質、アルファ１−抗キモトリプシン、カリスタチン、プロテインＣ阻害剤、コルチゾール結合グロブリン、チロキシン結合グロブリン、アンギオテンシノゲン、センテリン、プロテインＺ関連プロテアーゼ阻害剤、バスピン、単球／好中球エラスターゼ阻害剤、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−２、扁平上皮癌抗原−１（ＳＣＣＡ−１）、扁平上皮癌抗原−２（ＳＣＣＡ−２）、マスピン、プロテイナーゼ阻害剤６（ＰＩ−６）、メグシン、セルピンＢ８（ＰＩ−８）、セルピンＢ９（ＰＩ−９）、ボマピン、ユコピン、フルピン／ヘッドピン、抗トロンビン、ヘパリンコファクターＩＩ、プラスミノゲン活性化因子阻害剤１、グリア由来ネキシン、色素上皮由来因子、アルファ２−抗プラスミン、補体１阻害剤、４７ｋＤａ熱ショックタンパク質（ＨＳＰ４７）、ニューロセルピンおよびパンクピンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２９７】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１つのシステインプロテアーゼ阻害剤を含む。いくつかの態様において、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、１つまたは複数のシステインプロテアーゼ阻害剤から実質的になる。
【０２９８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて用いることができるシステインプロテアーゼ阻害剤の例としては、１型シスタチン、２型シスタチン、ヒトシスタチンＣ、Ｄ、Ｓ、ＳＮおよびＳＡ、シスタチンＥ／Ｍ、シスタチンＦ、および３型シスタチン（キニノゲンを含む）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２９９】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１つのトレオニンプロテアーゼ阻害剤を含む。いくつかの態様において、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、１つまたは複数のトレオニンプロテアーゼ阻害剤から実質的になるが、これらに限定されるものではない。
【０３００】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて用いることができるトレオニンプロテアーゼ阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、ＭＬＮ−５１９、ＥＲ−８０７４４６およびＴＭＣ−９５Ａが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３０１】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１つのアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を含む。いくつかの態様において、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、１つまたは複数のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤から実質的になる。
【０３０２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて用いることができるアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の例としては、α２−マクログロブリン、ペプスタチンＡ、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤１１、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤１、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤２、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤３、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤４、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤５、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤６、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤７、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤８、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤９、ペプシン阻害剤Ｄｉｔ３３、およびプロテアーゼＡ阻害剤３が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３０３】
本明細書に記載の実施形態のいずれかの態様のいくつかにおいて、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１つのメタロプロテアーゼ阻害剤を含む。いくつかの態様において、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、１つまたは複数のメタロプロテアーゼ阻害剤から実質的になる。
【０３０４】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて用いることができるメタロプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンギオテンシン−１変換酵素阻害ペプチド、抗出血因子ＢＪ４６ａ、ベータ−カゼイン、プロテイナーゼ阻害剤ＣｅＫＩ、ベノムメタロプロテイナーゼ阻害剤ＤＭ４３、カルボキシペプチダーゼＡ阻害剤、ｓｍｐＩ、ＩＭＰＩ、アルカリプロテイナーゼ、ラテキシン、カルボキシペプチダーゼ阻害剤、抗出血因子ＨＳＦ、テスチカン−３、ＳＰＯＣＫ３、ＴＩＭＰ１、メタロプロテイナーゼ阻害剤１、メタロプロテイナーゼ阻害剤２、ＴＩＭＰ２、メタロプロテイナーゼ阻害剤３、ＴＩＭＰ３、メタロプロテイナーゼ阻害剤４、ＴＩＭＰ４、推定メタロプロテイナーゼ阻害剤ｔａｇ−２２５、メタロプロテアーゼの組織阻害剤、ＷＡＰ、Ｋａｚａｌ阻害剤、免疫グロブリン、ならびにＫｕｎｉｔｚおよびＮＴＲドメイン含有タンパク質１が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３０５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて用いることができるプロテアーゼ阻害剤の例としては、ＡＥＢＳＦ−ＨＣｌ、ε−アミノカプロン酸、α１−抗キモトリプシン、アンチパイン、アンチトロンビンＩＩＩ、α１−抗トリプシン、ＡＰＭＳＦ（４−アミジノフェニル−メタンスルホニルフルオリド）、スプロチニン、ベンズアミジン、キモスタチン、ＤＦＰ（ジイソプロピルフルオロホスフェート）、ロイペプチン、４−（２−アミノエチル）−ベンゼンスルホニルフルオリドヒドロクロリド、ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）、ＴＬＣＫ（１−クロロ−３−トシルアミド−７−アミノ−２−ヘプタノン）、ＴＰＣＫ（１−クロロ−３−トシルアミド−４−フェニル−２−ブタノン）、ペンタミジンイソチオエート、ペプスタチン、グアニジウム、α２−マクログロブリン、亜鉛のキレート剤、およびヨード酢酸も挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３０６】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約０．１ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約０．２ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約０．３ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約０．４ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約０．６ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約１ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約１．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約２ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約２．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約３ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約５ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約７ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約１２ｍｇである。いくつかの実施形態において、少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約１５ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約７０ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約１００ｍｇである。
【０３０７】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、０．１〜１ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、０．２〜１ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、０．３〜１ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、０．５〜１ｍｇの範囲である。
【０３０８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、０．１〜２ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、０．２〜２ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、０．３〜２ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、０．５〜２ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、１〜２ｍｇの範囲である。
【０３０９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、１〜１０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、２〜１０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、３〜１０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、５〜１０ｍｇの範囲である。
【０３１０】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、１〜２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、２〜２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、３〜２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、５〜２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、１０〜２０ｍｇの範囲である。
【０３１１】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、１０〜１００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、２０〜１００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、３０〜１００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、５０〜１００ｍｇの範囲である。
【０３１２】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、１０〜２００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、２０〜２００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、３０〜２００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、５０〜２００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、１００〜２００ｍｇの範囲である。
【０３１３】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約１０カリクレイン不活化因子単位（ｋ．ｉ．ｕ．）である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約１２ｋ．ｉ．ｕである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約１５ｋ．ｉ．ｕである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約２０ｋ．ｉ．ｕである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約３０ｋ．ｉ．ｕである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約４０ｋ．ｉ．ｕである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約５０ｋ．ｉ．ｕである。いくつかの実施形態において、少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約７０ｋ．ｉ．ｕである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約１００ｋ．ｉ．ｕである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約１５０ｋ．ｉ．ｕである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約２００ｋ．ｉ．ｕである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約３００ｋ．ｉ．ｕである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約５００ｋ．ｉ．ｕである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約７００ｋ．ｉ．ｕである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約１０００ｋ．ｉ．ｕである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約１５００ｋ．ｉ．ｕである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約３０００ｋ．ｉ．ｕである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約４０００ｋ．ｉ．ｕである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中のプロテアーゼ阻害剤の総量は、少なくとも約５０００ｋ．ｉ．ｕである。
【０３１４】
本明細書および当業界では、「カリクレイン不活化因子単位」（ｋ．ｉ．ｕ．）とは、（例えば、プロテアーゼ阻害剤の活性にとって最適なｐＨおよび溶液量の水性溶液中で）２単位のカリクレインを５０％阻害する能力を示すプロテアーゼ阻害剤の量を指す。
【０３１５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる単位剤形における、治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比（プロテアーゼ阻害剤：治療活性剤）は、１：１〜５：１の範囲である。いくつかの実施形態において、治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、５：１〜１０：１の範囲である。いくつかの実施形態において、治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１０：１〜２０：１の範囲である。いくつかの実施形態において、治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、２０：１〜３０：１の範囲である。いくつかの実施形態において、治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、３０：１〜４０：１の範囲である。いくつかの実施形態において、治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、４０：１〜５０：１の範囲である。いくつかの実施形態において、治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、５０：１〜７５：１の範囲である。いくつかの実施形態において、治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、７５：１〜１００：１の範囲である。いくつかの実施形態において、治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、１００：１〜２００：１の範囲である。いくつかの実施形態において、治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、２００：１〜３００：１の範囲である。いくつかの実施形態において、治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、３００：１〜４００：１の範囲である。いくつかの実施形態において、治療活性剤に対するプロテアーゼ阻害剤の重量比は、４００：１〜５００：１の範囲である。いくつかの実施形態において、プロテアーゼ阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤である。
【０３１６】
組成物剤形の処方：
多重単位剤形、多重単位剤形中の個々の単位投薬量および単位剤形を含む本明細書に記載の医薬組成物の剤形は、いずれも、所望により、上記で説明した機能的な成分（例えば、治療活性剤、吸収促進剤、崩壊剤および／またはプロテアーゼ阻害剤）から実質的になるものである。または上記の代わりに、剤形は、好適な薬学的に許容される担体および／または添加剤をさらに含むものである。
【０３１７】
以後、語句「生理的に許容される担体」および「薬学的に許容される担体」は、互換的に用いることができる語句であり、生物に対して顕著な刺激を引き起こさず、機能的な成分（例えば治療活性剤）の活性（例えば生物活性）および特性を無効化しない担体または希釈剤を指す。アジュバントは、これらの語句に含まれる。
【０３１８】
ここで、用語「添加剤」とは、活性成分の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質を指す。限定されるものではないが、添加剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０３１９】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、単位剤形は、固体組成物として処方される。いくつかの実施形態において、単位剤形は、例えば圧縮によって、錠剤として処方される。
【０３２０】
薬物の処方および投与のための技術は「Remington's Pharmaceutical Sciences」、Mack Publishing Co., Easton, PA, latest editionに見出すことができ、本参照をもって本明細書に組み込まれるものとする。
【０３２１】
所望により、本明細書に記載の多重単位剤形として、単位剤形、コーティングおよび／またはマトリックスを（個別に、または組み合わせて）含む、本発明のいくつかの実施形態の剤形は、当業界で周知のプロセスにより製造することができる。当該プロセスは、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、粉末化、乳化、カプセル封入、捕捉または凍結乾燥プロセスである。
【０３２２】
したがって、本明細書に記載の多重単位剤形として、単位剤形、コーティングおよび／またはマトリックスを（個別に、または組み合わせて）含む、本発明のいくつかの実施形態の剤形は、１種または複数種の生理的に許容される担体を使用して、従来の様式で処方することができる。当該担体は、添加剤および助剤を含み、薬学的に使用できる製剤への活性成分の加工を容易にするものである。
【０３２３】
剤形は、活性化合物と、経口投与に好適なものとして当業界で周知の薬学的に許容される担体とを混合することにより容易に処方することができる。そのような担体は、所望により、患者による医薬組成物の経口摂取のための錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとしての処方を容易にする。経口使用のための薬学的製剤を、固体添加剤を用いて作製することが可能であり、必要に応じて得られる混合物を粉砕し、好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物から錠剤または糖衣錠コアを得るように処理することができる。
【０３２４】
好適な添加剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールなどの糖などの充填剤、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース製剤、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの生理的に許容されるポリマーである。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を添加してもよい。
【０３２５】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、本明細書に記載の単位剤形（例えば、錠剤またはペレットとして処方されたもの）のいずれか１つは、潤滑剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、潤滑剤は、５重量パーセント以下、所望により２重量パーセント以下、所望により約１重量パーセントの濃度で含まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の単位剤形（例えば、錠剤として処方されたもの）は、（本明細書に記載の）治療活性剤、吸収促進剤、潤滑剤および所望により少なくとも１つの（本明細書に記載の）プロテアーゼ阻害剤から実質的になる。いくつかの態様において、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０３２６】
糖衣錠コアは、所望により、好適なコーティングと共に提供される。このために、濃縮された糖溶液を用いることができ、糖溶液は、所望により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。活性化合物の用量の異なる組合せを同定するため、または特徴付けるために、染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
【０３２７】
経口的に用いることができる剤形には、ゼラチンで作られた押し込み式カプセルや、ゼラチンと、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とから作られた軟質密封カプセルが含まれる。押し込み式カプセルは、（所望により本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる多重単位剤形カプセル内の単位剤形の形態の）活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および所望により、安定剤との混合物として含有していてもよい。軟質カプセルにおいては、（所望により本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる多重単位剤形の軟質カプセル内の単位剤形の形態の）活性成分を、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を添加してもよい。
【０３２８】
本発明のいくつかの実施形態の文脈において使用に好適な医薬組成物としては、本明細書に記載の少なくとも２個の単位剤形中に、意図する目的を達成するのに有効な量の治療活性剤の全量が含有される組成物が挙げられる。より具体的には、単位剤形における治療活性剤の総量が治療有効量であることが好ましく、治療有効量とは、障害の症状を予防、軽減もしくは改善、または治療対象の生存を延長させるのに有効な治療活性剤の量である。さらに、吸収促進剤の量は、（例えば、本明細書に記載の様式で）治療活性剤の吸収を増強するのに有効な量であることが好ましく、また、プロテアーゼ阻害剤の量は、プロテアーゼによる治療活性剤（例えば、ポリペプチド薬剤）の分解を阻害するのに有効な量であることが好ましい。
【０３２９】
治療有効量の決定は、特に、本明細書に提供される詳細な開示を考慮すれば、当業者の能力の範囲内にある。
【０３３０】
本発明の方法において用いられる任意の製剤について、治療有効量または用量を、最初はｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび細胞培養アッセイから概算することができる。例えば、所望の濃度または力価を達成するための用量を動物モデルに対して処方することができる。そのような情報を用いて、ヒトにおける有用な用量を正確に決定することができる。
【０３３１】
本明細書に記載の治療活性剤の毒性および治療効能は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、細胞培養物中、または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。これらのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを、ヒトにおける使用のための用量範囲を処方する際に用いることができる。用量は、用いられる剤形および用いられる投与経路に応じて変化してもよい。正確な処方および用量を、患者の条件を考慮して個々の医師が選択することができる（例えば、Fingl, et al., 1975, 「The Pharmacological Basis of Therapeutics」、Ch.1 p.1を参照）。
【０３３２】
投薬量および間隔を個別に調整して、生物学的効果を誘導または抑制するのに十分な治療活性剤のレベル（例えば、血漿レベル）（最小有効濃度、ＭＥＣ）を提供することができる。ＭＥＣは、それぞれの製剤ごとに変化するが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのデータから概算することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な用量は、個々の特徴に依存する。検出アッセイは、血漿濃度を決定するために用いることができる。
【０３３３】
治療される状態の重症度および応答性に応じて、投薬は単回または複数回の投与のものであってよく、治療の経過は数時間から数週間、または治癒がもたらされるか、もしくは疾患状態の縮小が達成されるまで継続する。
【０３３４】
投与される組成物の量は、勿論、治療される対象、苦痛の重症度、投与の様式、主治医の判断などに依存する。
【０３３５】
本発明のいくつかの実施形態の単位剤形および／または多重単位剤形は、必要に応じて、ＦＤＡに認可されたキットなどのパックまたはディスペンサデバイス中に存在していてもよく、このようなパックまたはディスペンサデバイスは、活性成分を含有する１つまたは複数の多重単位剤形または（本明細書に記載のそれぞれの実施形態のいずれかによる）単位剤形を含有していてもよい。パックは、例えば、金属箔またはプラスチック箔を含んでいてもよく、例えばブリスターパックである。パックまたはディスペンサデバイスに、投与のための指示書を添付してもよい。また、パックまたはディスペンサデバイスに、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府当局の規定した形態の容器と関連する通知書を収容してもよく、このような通知書は、組成物の形態またはヒトもしくは動物への投与に関する当局による認可を反映するものである。そのような通知書は、例えば、処方薬に関する米国食品医薬品局により認可されたラベルまたは認可された添付文書であってもよい。また、本発明の製剤を含む剤形を（例えば、本明細書に記載のように）調製し、適切な容器中に入れ、本明細書でさらに詳述されるように、表示する病態の治療用であることを標識することもできる。
【０３３６】
追加の定義：
本明細書では、用語「ポリペプチド」は、ペプチド結合によって連結された少なくとも４つのアミノ酸残基またはそれらの類似体を含む、（本明細書に記載の）ポリマーであり、所望によりペプチド結合のみを含むものを指す。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、少なくとも１０個のアミノ酸残基またはそれらの類似体を含む。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、少なくとも２０個のアミノ酸残基またはそれらの類似体を含む。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、少なくとも３０個のアミノ酸残基またはそれらの類似体を含む。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、少なくとも５０個のアミノ酸残基またはそれらの類似体を含む。用語「ポリペプチド」は、本来の（ｎａｔｉｖｅ）ポリペプチド（例えば、分解産物、合成法により合成されたポリペプチドおよび／または組換えポリペプチド）を含み、本来のタンパク質、本来のタンパク質の断片および本来のタンパク質の相同体および／またはその断片が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらには、ペプチド模倣物（典型的には、合成法によって合成したポリペプチド）およびポリペプチド類似体であるペプトイドおよびセミペプトイドなどの、例えば、ポリペプチドを、体内中でより安定にするか、または細胞に浸透しやすくするような修飾を有するものも包含する。そのような修飾としては、Ｎ末端修飾、Ｃ末端修飾、ペプチド結合修飾、骨格修飾、および残基修飾が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ペプチド模倣化合物を製造するための方法は、当業界で周知であり、例えば、Quantitative Drug Design, C.A. Ramsden Gd., Chapter 17.2, F. Choplin Pergamon Press (1992)に特定されている。この文献の記載は、ここに完全に記載されたのと同等に、本参照をもって本願に組み込まれたものとする。これに関するさらなる詳細は、本明細書に記載される。
【０３３７】
ポリペプチド内のペプチド結合（−ＣＯ−ＮＨ−）を、例えば、Ｎメチル化アミド結合（−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−）、エステル結合（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）、ケトメチレン結合（−ＣＯ−ＣＨ２−）、スルフィニルメチレン結合（−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ２−）、α−アザ結合（−ＮＨ−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ−）（式中、Ｒは、任意のアルキル（例えば、メチル）である）、アミン結合（−ＣＨ２−ＮＨ−）、スルフィド結合（−ＣＨ２−Ｓ−）、エチレン結合（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、ヒドロキシエチレン結合（−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−）、チオアミド結合（−ＣＳ−ＮＨ−）、オレフィン二重結合（−ＣＨ＝ＣＨ−）、フッ素化オレフィン二重結合（−ＣＦ＝ＣＨ−）、レトロアミド結合（−ＮＨ−ＣＯ−）、ペプチド誘導体（−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−ＣＯ−）（式中、Ｒは、炭素原子上に天然に存在する「通常の」側鎖である）に置換してもよい。
【０３３８】
これらの修飾は、ポリペプチド鎖に沿った結合のどこで生じてもよく、同時に複数（２〜３個）の結合を生じてもよい。
【０３３９】
天然の芳香族アミノ酸であるＴｒｐ、ＴｙｒおよびＰｈｅを、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）、ナフチルアラニン、Ｐｈｅの環メチル化誘導体、Ｐｈｅのハロゲン化誘導体またはＯ−メチル−Ｔｙｒなどの非天然芳香族アミノ酸に置換してもよい。
【０３４０】
本発明のいくつかの態様のポリペプチド（例えば、本明細書に記載の治療活性剤および／またはプロテアーゼ阻害剤）はまた、１つもしくは複数の修飾アミノ酸または１つもしくは複数の非アミノ酸モノマー（例えば、脂肪酸、複合糖質など）を含んでもよい。
【０３４１】
用語「アミノ酸」または「複数のアミノ酸」は、２０種の天然に存在するアミノ酸、ｉｎ  ｖｉｖｏで翻訳後修飾を受けたアミノ酸である、ヒドロキシプロリン、ホスホセリンおよびホスホトレオニンなど、ならびに他の異常アミノ酸、これらに限定されるものではないが、２−アミノアジピン酸、ヒドロキシリシン、イソデスモシン、ノルバリン、ノルロイシンおよびオルニチンなどを含むと理解されたい。さらに、用語「アミノ酸」は、Ｄ−アミノ酸とＬ−アミノ酸の両方を含む。
【０３４２】
以下の表１および表２は、本発明のいくつかの態様と共に用いることができる、天然に存在するアミノ酸（表１）、および非在来性（ｎｏｎ−ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ）または修飾されたアミノ酸（例えば、合成物、表２）を列挙する。
【０３４３】
【表１】
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【０３４４】
【表２−１】
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【０３４５】
【表２−２】
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【０３４６】
【表２−３】
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【０３４７】
本発明のいくつかの態様のポリペプチド（例えば、本明細書に記載の治療活性剤および／またはプロテアーゼ阻害剤）は、好ましくは直鎖状で用いられるが、環化することによってポリペプチドの特徴が大幅に妨害されない場合、環状のポリペプチドを用いることもできることを理解されたい。
【０３４８】
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに係わる複数の実施形態において、ポリペプチドは、水溶性である。
【０３４９】
本明細書では、用語「水溶性」は、水溶液中、ｐＨ７で少なくとも１グラム／リットルの溶解度を有する化合物を指す。
【０３５０】
水溶性ポリペプチドは、好ましくは、１種または複数種の非天然または天然の極性アミノ酸を含み、極性アミノ酸としては、ヒドロキシル基含有側鎖によってポリペプチドの水溶性を増加させることができるセリンおよびトレオニンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、ポリペプチド中の１つまたは複数のアミノ酸を極性アミノ酸で置換することで、場合によっては、親ポリペプチドよりも水溶性が高くなるように、ポリペプチドの相同体を選択する。
【０３５１】
本発明のいくつかの態様のポリペプチド（例えば、本明細書に記載の治療活性剤および／またはプロテアーゼ阻害剤）を、ペプチド合成の当業者には公知である任意の技術によって合成することができる。固相ペプチド合成については、多くの技術の概要を、J. M. Stewart and J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, W. H. Freeman Co. (San Francisco), 1963およびJ. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, vol. 2, p. 46, Academic Press (New York), 1973に見出すことができる。古典的溶液合成については、G. Schroder and K. Lupke, The Peptides, vol. 1, Academic Press (New York), 1965を参照されたい。
【０３５２】
一般に、これらの方法は、成長しているポリペプチド鎖への、１つもしくは複数のアミノ酸または好適に保護されたアミノ酸の連続的付加を含む。通常、最初のアミノ酸のアミノ基またはカルボキシル基のいずれかを、好適な保護基によって保護する。次いで、アミド結合の形成に適した環境下で、好適に保護された相補的な基（アミノ基またはカルボキシル基）を有する、配列中の次のアミノ酸を付加することにより、保護された、または誘導体化されたアミノ酸を、不活性固体支持体に結合するか、または溶液中で用いることができる。次いで、この新しく付加されたアミノ酸残基から保護基を除去した後、次のアミノ酸（好適に保護されたもの）を付加し、これらを繰り返す。全ての所望のアミノ酸を適切な配列に連結した後、任意の残存する保護基（および任意の固相支持体）を連続的または同時的に除去して、最終ポリペプチド化合物を得る。この一般的な手順の単純な改変により、伸長鎖に１回に１個を超えるアミノ酸を付加することも可能である、例えば、保護されたトリペプチドを、適切に保護されたジペプチドに（キラル中心をラセミ化しない条件下で）カップリングし、脱保護の後、ペンタペプチドを形成させるといったことができる。ペプチド合成のさらなる記載は、米国特許第６，４７２，５０５号に開示されている。
【０３５３】
本発明のいくつかの態様のポリペプチド化合物（例えば、本明細書に記載の治療活性剤および／またはプロテアーゼ阻害剤）を製造する好ましい方法は、固相ペプチド合成を含む。
【０３５４】
大規模ポリペプチド合成は、Andersson et al.［Biopolymers 2000; 55:227-250］に記載されている。
【０３５５】
ここで、所与のポリペプチドの「相同体」は、所与のポリペプチドに対して少なくとも８０％の相同性、好ましくは少なくとも９０％の相同性、より好ましくは少なくとも９５％の相同性、より好ましくは少なくとも９８％の相同性を示すポリペプチドを指す。いくつかの態様において、所与のポリペプチドの相同体は、さらに所与のポリペプチドと同様の治療活性を有する。相同性のパーセンテージは、第１のポリペプチドと比較される第２のポリペプチド配列のアミノ酸残基に対して対応する、第１のポリペプチド配列中のアミノ酸残基のパーセンテージを指す。一般に、最大の相同性が得られるようにポリペプチドのアライメントを行う。同一性の程度を評価するためのアミノ酸またはヌクレオチド配列の比較を実施するための様々な戦略が当業界で公知であり、例えば、手動によるアライメント、コンピュータ援用配列アライメントおよびその組合せなどが挙げられる。配列のアライメントを実施するためのいくつかのアルゴリズム（一般には、コンピュータに実装されるもの）は、広く利用可能であるか、または当業者によって作製することができる。代表的なアルゴリズムとしては、例えば、ＳｍｉｔｈおよびＷａｔｅｒｍａｎの部分的相同性アルゴリズム（Adv. Appl. Math., 1981, 2: 482）、ＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈの相同性アライメントアルゴリズム（J. Mol. Biol., 1970, 48: 443）、ＰｅａｒｓｏｎおよびＬｉｐｍａｎの類似性検索法（Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 1988, 85: 2444）、および／またはこれらのアルゴリズムのコンピュータによる実行（例えば、Wisconsin Genetics Software Package Release 7.0, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis.中のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ）が挙げられる。そのようなアルゴリズムを組み込んだ、容易に入手可能なコンピュータプログラムとしては、例えば、ＢＬＡＳＴＮ、ＢＬＡＳＴＰ、ギャップ付ＢＬＡＳＴ、ＰＩＬＥＵＰ、ＣＬＵＳＴＡＬＷなどが挙げられる。ＢＬＡＳＴおよびギャップ付ＢＬＡＳＴプログラムを用いる場合、それぞれのプログラムのデフォルトパラメータを用いることができる。実務者は、代わりに、彼もしくは彼女の経験および／またはその他の要件に応じて、非デフォルトパラメータを用いてもよい（例えば、ＵＲＬがwww(dot)ncbi(dot)nlm(dot)nih(dot)gov であるウェブサイトを参照されたい）。
【０３５６】
出願から満了までの特許の存続期間中、多くの関連する治療活性剤および治療活性剤による病態の多くの関連する治療法が開発されることが予想される。よって、語句「治療活性剤」および「〜治療活性剤によって治療可能な病態」の範囲は、このような全ての新しい技術を推測的に含むことを意図する。
【０３５７】
本明細書で用いられる用語「約」とは、±１０％を指す。
【０３５８】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」およびその同根語は、「限定されるものではないが、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」を意味する。
【０３５９】
用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、「含み、限定される（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」を意味する。
【０３６０】
用語「実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、組成物、方法または構造が、追加の成分、ステップ、および／または部分を含んでいてもよいが、当該追加の成分、ステップ、および／または部分が、特許請求の範囲に記載された組成物、方法、または構造の基本的および新規な特徴を物質的に変化させない場合に限られることを意味する。
【０３６１】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかな別段の明示がない限り、複数形の参照を含む。例えば、用語「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「少なくとも１つの化合物」は、複数の化合物、加えてそれらの混合物も含む場合がある。本出願の全体を通して、本発明の様々な実施形態を範囲の形で提示することができる。範囲の形の記載は、単なる便宜上および簡潔さのためであり、本発明の範囲の変更不可能な限定と解釈すべきではないことを理解されたい。したがって、ある範囲の記述は、その範囲に含まれ得る全ての部分範囲のみならず、範囲内の個々の数値をも具体的に開示するものとみなすべきである。例えば、１から６などの範囲の記述は、１から３、１から４、１から５、２から４、２から６、３から６などの部分範囲のみならず、その範囲内の個々の数値、例えば１、２、３、４、５、および６を具体的に開示するものとみなすべきである。これは、範囲の幅とは無関係に適用される。
【０３６２】
数値範囲が本明細書で示される場合は、示される範囲内の任意の引用された数値（分数または整数）が常に含まれるものとする。第１指示数と第２指示数との「間の範囲」、さらには、第１指示数「から」第２指示数「の範囲」という文言は、本明細書では同義に使用され、第１および第２の指示数と、それらの間の全ての分数および整数を含むものとする。
【０３６３】
本明細書で使用される「方法」という用語は、所与の仕事を実現するための手法、手段、技法、および手順を意味し、化学、薬理学、生物学、生化学、および医学の分野の当業者に公知の手法、手段、技法、および手順、または当該当業者が公知の手法、手段、技法、および手順から容易に開発可能な手法、手段、技法、および手順を含むが、これらに限定されるものではない。
【０３６４】
本明細書で用いられる用語「治療する」は、病態の進行を無効化する、実質的に阻害する、減速させる、または逆転させることであって、病態に伴う臨床症状または審美的症状の実質的な改善、または病態に伴う臨床症状または審美的症状の出現の実質的な防止を含む。
【０３６５】
本発明の特徴であって、明確にするために個別の実施形態のとして記載したものは、組み合わせて１つの実施形態としても提供可能であることを理解されたい。逆に、簡潔にするために１つの実施形態として記載した本発明の様々な特徴を、個別に、または任意の適切な部分組合せで、または本発明で記載した他の実施形態との適切な組み合わせとして提供することもできる。様々な実施形態に関連して記載された特徴は、その特徴なしでは実施形態が動作不能でない限り、それらの実施形態の必須要件とはみなさない。
【０３６６】
上記で詳細に説明し、下記の請求の範囲内で請求する発明の様々な実施形態および態様について、以下の実施例で実験的裏付けを示す。
【実施例】
【０３６７】
次に、以下の実施例に参照するが、これらは上記説明と共に本発明の実施形態の一部を詳細に示すものであるが、本発明を限定するものではない。
【０３６８】
材料
８−アミノカプリル酸を、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ社から入手した。
ステアリン酸マグネシウムを、Ｍｅｒｃｋ社から入手した。
Ｏ−アセチルサリチロイルクロリドを、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ社から入手した。
ダイズトリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ）を、ＢＢＩ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ社から入手した。
テリパラチドを、Ｂａｃｈｅｍ社から購入した。
ＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）は、Ｏ−アセチルサリチロイルクロリドと８−アミノカプリル酸とを反応させることによって製造した。
【０３６９】
実施例１
薬物動態の変動に対する、多重単位製剤の作用
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の多重単位経口製剤の、薬物動態の変動に対する作用を評価するために、第Ｉ相薬物動態研究を実施した。
【０３７０】
単一単位製剤は、ＰＴＨ（１−３４）（０．６９ｍｇまたは２．０７ｍｇ）、ＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）、ダイズトリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ）および少量のステアリン酸マグネシウムから構成され、その形状は錠剤とした。
【０３７１】
２．０７ｍｇのＰＴＨ（１−３４）の多重単位製剤は、０．６９ｍｇのＰＴＨ（１−３４）の単一単位製剤（錠剤）３個からなるものであった。０．６９ｍｇのＰＴＨ（１−３４）の多重単位製剤は、０．６９ｍｇのＰＴＨ（１−３４）の単一単位製剤を均等に４分割したものからなるものであった。
【０３７２】
研究は、１０人の健康なコーカソイドの男性ボランティアに対して実施した。各対象は、それぞれ２用量ずつの、組換えＰＴＨ（１−３４）（テリパラチド）の多重単位経口製剤（一方の用量は０．６９ｍｇのＰＴＨ（１−３４）を含み、もう一方は２．０７ｍｇのＰＴＨ（１−３４）を含む）と、ＰＴＨ（１−３４）の単一単位経口製剤の投与と、さらに２０μｇの市販のＰＴＨ（１−３４）の皮下注射剤（Ｆｏｒｔｅｏ（登録商標）テリパラチド）の投与を受けた。この研究は、スクリーニング、治療および経過観察の期間からなっていた。
【０３７３】
ＰＴＨ（１−３４）の血漿濃度を決定するための血液試料を、示された時点に採取した。直接静脈穿刺または留置静脈カニューレを介してのいずれかにより血液を抜き取った。後者を実行した場合は、必ず、それぞれの試料採取の後にカニューレを１．５ｍｌの生理食塩水でフラッシュした。さらに、試料の希釈を回避するために、（カニューレがその場にある限り、）次の試料の前には、１ｍｌの血液を抜き取り、廃棄した。薬物動態アッセイのためのそれぞれの血液試料を、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）を含有する1本のチューブに回収し、氷上に置いた。回収開始から血漿分離までの１５分以内の期間にわたり、試料を氷上で維持した。血漿試料を適切に標識したポリプロピレンチューブに移し、ＰＴＨ（１−３４）濃度の定量化のための、認可済み生物学的分析室への輸送までは約−２０℃で保管した。
【０３７４】
【表３】
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【０３７５】
表３ならびに図１Ａおよび図１Ｂに示されるように、０．６９ｍｇのＰＴＨ（１−３４）の単一単位経口製剤は、対象間で相対的に大きな変動を示し、ボランティアの異なるＣｍａｘレベル間の変動係数（ＣＶ％）は１３５．５％であった。それに対して、０．６９ｍｇのＰＴＨ（１−３４）の多重単位経口製剤は、対象間の変動の低下を示し、変動係数（ＣＶ％）は７８．５％であった。
【０３７６】
表３ならびに図２Ａおよび図２Ｂに示されるように、用量２．０７ｍｇのＰＴＨ（１−３４）の場合、単一単位経口製剤は、ボランティアの異なるＣｍａｘレベル間の変動係数（ＣＶ％）は６２．５％であった。それに対して多重単位経口製剤は、対象間の変動の低下を示し、変動係数（ＣＶ％）は４８．４％であった。
【０３７７】
表３ならびに図３Ａおよび図３Ｂに示されるように、２．０７ｍｇのＰＴＨ（１−３４）の多重単位経口製剤の示したＣｍａｘレベル間の対象間変動は、ＰＴＨ（１−３４）の市販の注射製剤の示したものと極めて近いものであった。さらに、２個の製剤の平均Ｃｍａｘレベルは類似していた。
【０３７８】
図３Ｂでさらに示されるように、多重単位経口製剤の薬物動態プロファイルは、ＰＴＨ（１−３４）の血漿中における、（注射後のＰＴＨ（１−３４）（図３Ａ）と比較して）相対的に短い存在期間を特徴とした。このような薬物動態プロファイルは、経口投与される副甲状腺ホルモンの作用を増強し得る。
【０３７９】
また多重単位製剤は、曲線下面積（ＡＵＣ）（データは示さない）によって求めた、全体の薬物曝露の対象間の変動も低下させた。
【０３８０】
これらの結果は、多重単位経口製剤は、低いバイオアベイラビリティを特徴とする薬物によく見られる、吸収における高い変動を低下させることができることを示す。
【０３８１】
実施例２
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の薬物動態および薬力学に対する、多重単位製剤の作用
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の多重単位経口製剤の、薬物動態の変動およびバイオアベイラビリティに対する作用に加え、血清カルシウムレベルの増加などの薬力学的作用についても評価するために、第Ｉｂ相薬物動態研究を実施した。
【０３８２】
１．５ｍｇの組換えＰＴＨ（１−３４）（テリパラチド）の多重単位製剤を、２個の０．７５ｍｇの錠剤もしくは３個の０．５ｍｇの錠剤の形態で調製した。１．５ｍｇのテリパラチドの１個の錠剤を対照投薬とした。各錠剤は、（示した量の）ＰＴＨ（１−３４）、ＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）、ダイズトリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ）および少量のステアリン酸マグネシウムで構成されており、試験した錠剤は全て、同じ製剤ブレンドから調製した。
【０３８３】
研究は、（病歴、身体検査、バイタルサイン、心電図および臨床試験のスクリーニング時に）健康であると判定された、非喫煙者である、年齢１８〜５０歳の男性ボランティアに対して行った。このようなボランティアは、肥満指数が１８〜３０ｋｇ／ｍ２、ヘモグロビンレベルが１２．５グラム／ｄｌ超、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎に対する血清反応が陰性、血圧が臨床的有意性のないレベルであり、さらに血液検査値、化学検査値および尿検査値は、臨床的有意性を示さないか、あるいは研究結果に混乱をもたらす、または研究参加が対象にとって追加のリスクとなると医師が判断するような病態との関連を示さないものである。また、下記を有する対象者は研究から除外した：活動性感染症、研究に用いる治療または手順に含まれる成分（ダイズや乳製品など）に対する既知のアレルギーまたは感受性、尿路結石の経験、薬物またはアルコール乱用の病歴、薬物乱用を示す陽性の尿のスクリーニング結果、過去１ヶ月以内の処方箋医薬品または調査中の製品による治療、患者の研究参加を妨げる可能性のある臨床的に診断された精神障害、研究薬物に関する有害作用のリスクを増加させることが知られているかもしくはその疑いのある病歴、または研究薬物療法の安全性または効能の評価に干渉すると判断された併用療法もしくは慢性疾患。
【０３８４】
ＰＴＨ（１−３４）の血漿濃度を決定するための血液試料を、実施例１に記載した手順に従って、投与後の０分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、６０分、７５分、９０分、１０５分、１２０分、１８０分、２４０分および３００分の時点に採取した。
【０３８５】
血漿試料中のＰＴＨ（１−３４）レベルを、ＰＴＨ１−３４イムノアッセイ（英国、Ｉｍｍｕｎｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いて分析した。同じ血液試料における血清カルシウムおよびアルブミン調整血清カルシウムのレベルは、ハダサー医療センター（Ｈａｄａｓｓａｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ）の臨床検査室で分析した。
【０３８６】
図４に示されるように、試験した製剤のそれぞれが、経口投与後のＰＴＨ（１−３４）の迅速な吸収および排除を特徴とし（これは１５〜３０分のＴｍａｘによって特徴付けられ）、バイオアベイラビリティは、投与した製剤の単位数の増加に伴い増加した。
【０３８７】
以下の表４に示されるように、曲線下面積（ＡＵＣ）として測定した、投与後のＰＴＨへの全身曝露は、投与した単位数と強く相関していた。そこでさらに示されるように、製剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）も投与した単位の数と強く相関していた。単一単位製剤のＣｍａｘおよびＡＵＣに対する、３単位の製剤のＣｍａｘおよびＡＵＣにおける増加は、統計学的に有意であった（それぞれｐ＝０．００５およびｐ＝０．０１）。
【０３８８】
これらの結果から、製剤における複数の単位の存在が、経口投与したときのペプチドのバイオアベイラビリティを増加させることが示される。
【０３８９】
【表４】
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【０３９０】
表４でさらに示されるように、最大血漿濃度の変動係数（Ｃｍａｘ  ＣＶ）は、投与した単位の数が増加すると、減少した。
【０３９１】
これらの結果は、製剤中の複数の単位の存在は、（実施例１に示した結果と同様に）吸収の変動を低下させることを示す。
【０３９２】
図５および表４に示されるように、（アルブミン調整）血清カルシウムレベルにおける、（ベースラインに対する）最大の増加は、製剤中の単位数と相関しており、ＰＴＨ（１−３４）の３単位の経口製剤は、血清カルシウムレベルにおける最大の相対的な増加を増強することにおいて、単一単位経口製剤より有意に有効であった。
【０３９３】
これらの結果は、多重単位製剤に関連する絶対バイオアベイラビリティの有意な増強は、対応する薬力学的な効能の増強に関連することを示す。
【０３９４】
まとめると、上記の結果から、治療剤の用量を、例えば本明細書に記載されるような製剤中で多重単位の形態に分割することは、変動を低下させ、相対的に予測可能な様式で、製剤における単位の数と直接相関するように、絶対バイオアベイラビリティおよび薬力学的な効能をかなりの程度まで増加させることができる。変動の低下およびバイオアベイラビリティ（および薬力学的な効能）の増加は、生物薬剤の経口送達における２つの主要な障害を克服する。
【０３９５】
実施例３
薬物動態の変動に対する、多重単位製剤の作用
薬物動態の変動および／または血清カルシウムレベルの増加などの薬力学的作用への副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の多重単位経口製剤の作用を評価するために、第Ｉ相薬物動態研究を行う。
【０３９６】
それぞれの錠剤が０．５ｍｇのＰＴＨ（１−３４）、ＳＮＡＣ（８−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム）、ダイズトリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ）および少量のステアリン酸マグネシウムで構成された４個の錠剤からなる、２ｍｇの組換えＰＴＨ（１−３４）（テリパラチド）の多重単位製剤を調製する。比較のために、多重単位製剤と同じ組成（２ｍｇのＰＴＨ（１−３４）など）を有するが単一錠剤の形態の単一単位製剤を調製する。
【０３９７】
研究は、ＰＴＨ（１−３４）の多重単位経口製剤の所定用量と、同じ用量のＰＴＨ（１−３４）の単一単位経口製剤との投与を受ける１０人の健康なコーカソイドの男性ボランティアで実施する。研究は、スクリーニング、治療および経過観察の期間からなる。
【０３９８】
ＰＴＨ（１−３４）の血漿濃度を決定するための血液試料を、投与後０分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、６０分、７５分、９０分、１０５分、１２０分、１８０分、２４０分および３００分の時点に採取する。実施例１および／または２に記載の手順に従って、直接静脈穿刺または留置静脈カニューレを介してのいずれかによりで血液を抜き取り、血漿試料を得る。血漿試料中のＰＴＨ（１−３４）の濃度および／または血清カルシウムレベルは、（例えば、実施例１および／または２に記載されたような）認可された生物学的分析室によって決定される。
【０３９９】
薬物動態の変動は、所望により、異なるボランティア間のＣｍａｘおよび／またはＴｍａｘの標準誤差および／または変動係数として、（例えば、実施例１および／または２に記載されたように）定量化する。バイオアベイラビリティは、所望により、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣとして、（例えば、実施例２に記載されたように）定量化する。薬力学的な効能は、所望により、（ベースラインに対する）（アルブミン調整）血清カルシウムレベルの最大増加として、（例えば、実施例２に記載されたように）定量化する。
【０４００】
本発明について、その特定の実施形態と併せて記述してきたが、当業者には多くの代替、修飾、および変法が明らかであることは明確である。したがって、添付の特許請求の範囲の精神およびその広い範囲に含まれる、上述のような全ての代替、修飾、および変法は、本発明に包括されることを意図する。
【０４０１】
本明細書で述べた全ての刊行物、特許、および特許出願は、当該刊行物、特許、または特許出願について具体的かつ個別に記載した場合と同様に、参照によりそれらが完全に本明細書に組み込まれるものとする。さらに、本願におけるいかなる参考文献の引用または記載も、そのような参考文献が本願に対する従来技術として存在することの自認と解釈すべきではない。セクションの見出しの使用についても、それらを必ずしも限定として解釈すべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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