(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、本明細書に定義された通りである）を有する新規化合物、前記化合物を含む医薬組成物及び前記化合物を使用する方法を提供する。
2019532050.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）： 
【化３０】
2019532050.tif 000036
（式中、
Ｒ１’は、メチルであり；
Ｒ１は、
ｉ）メチル、
ii）エチル、
iii）トリフルオロメチル
iv）ヒドロキシメチル、
ｖ）シクロプロピル、及び
vi）シアノ
からなる群から選択されるか；
又はＲ１’及びＲ１は、これらが結合している炭素原子と共に、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルを形成し；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ii）メチル、
iii）エチル、
iv）イソプロピル、
ｖ）tert−ブチル、
vi）シクロプロピル、
vii）シクロプロピルメチル、及び
viii）ヒドロキシメチル
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
ｉ）水素、
ii）クロロ、
iii）フルオロ、
iv）メチル
ｖ）イソプロピル、
vi）メトキシ、
vii）シアノ、
viii）シクロプロピル、及び
ix）トリフルオロメチル
からなる群から選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素、
ii）クロロ、
iii）フルオロ、及び
iv）メチル
からなる群から選択される）
の化合物；
又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、
ｉ）メチル、
ii）エチル、
iii）イソプロピル、及び
iv）tert−ブチル
からなる群から選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、
ｉ）クロロ、
ii）フルオロ、及び
iii）トリフルオロメチル
からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＨである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１’及びＲ１が、いずれもメチルであり；
Ｒ２が、
ｉ）メチル、
ii）エチル、
iii）イソプロピル、及び
iv）tert-ブチル
からなる群から選択され；
Ｒ３が、
ｉ）クロロ、
ii）フルオロ、及び
iii）トリフルオロメチル
からなる群から選択され；
Ｒ４が、Ｈである、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イルイミダゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−プロパン−２−イルイミダゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イルイミダゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（３−メチルイミダゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−メチルイミダゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−tert−ブチルイミダゾール−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（３−エチルイミダゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−エチルイミダゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−エチルイミダゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−tert−ブチルイミダゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−tert−ブチルイミダゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
から選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）式（III）の化合物の存在下での、式（II）の化合物の反応（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１〜９のいずれか一項に定義された通りである）；
【化３１】
2019532050.tif 000037
又は
ｂ）式（Ｖ）の化合物の存在下での、式（IV）の化合物の反応（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１〜９のいずれか一項に定義された通りである）；
【化３２】
2019532050.tif 000038
又は
ｃ）式（VII）の化合物の存在下での、式（XVII）の化合物の反応（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１〜９のいずれか一項に定義された通りである）；
【化３３】
2019532050.tif 000039
又は
ｄ）式（XVI）の化合物の存在下での、式（XVIII）の化合物の反応（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１〜９のいずれか一項に定義された通りである）
【化３４】
2019532050.tif 000040
を含む方法。
【請求項９】
処置活性物質として用いるための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物と、処置的に不活性である担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
眼疾患を治療又は予防するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
眼疾患を治療又は予防するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
眼疾患を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
眼疾患を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
請求項８に記載の方法に従って製造した、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物、そして特に、EAAT3媒介性疾患、例えば、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害等の精神障害の治療又は予防のためのEAAT3阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）： 
【化１】
2019532050.tif 000003
（式中、
Ｒ１’は、メチルであり；
Ｒ１は、
ｉ）メチル、
ii）エチル、
iii）トリフルオロメチル
iv）ヒドロキシメチル、
ｖ）シクロプロピル、及び
vi）シアノ
からなる群から選択されるか；
又はＲ１’及びＲ１は、これらが結合している炭素原子と共に、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルを形成し；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ii）メチル、
iii）エチル、
iv）イソプロピル、
ｖ）tert−ブチル、
vi）シクロプロピル、
vii）シクロプロピルメチル、及び
viii）ヒドロキシメチル
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
ｉ）水素、
ii）クロロ、
iii）フルオロ、
iv）メチル
ｖ）イソプロピル、
vi）メトキシ、
vii）シアノ、
viii）シクロプロピル、及び
ix）トリフルオロメチル
からなる群から選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素、
ii）クロロ、
iii）フルオロ、及び
iv）メチル
からなる群から選択される）
の新規化合物；
又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００３】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物はＥＡＡＴ３阻害剤であることが見出された。
【０００４】
ヒトの研究では溶質輸送体ファミリー１、メンバー１（体系的遺伝子名：ＳＬＣ１Ａ１）、そして、げっ歯類では興奮性アミノ酸輸送体１（ＥＡＡＣ１）とも称される興奮性アミノ酸トランスポータ３（ＥＡＡＴ３）は、皮質全体にわたるニューロン、ならびに海馬、基底核（線条体、視床）、及び嗅球においてみられる高親和性アニオン性アミノ酸トランスポータである。ＥＡＡＴ３は、興奮性シナプス（例えば海馬内）における局所グルタミン酸濃度を緩衝し、そして、シナプス外部位におけるグルタミン酸受容体サブタイプの異なる動員を調節する機能を有する。更に、ＥＡＡＴ３は、ＧＡＢＡ及びグルタチオンの生合成の促進に関与していると考えられる。ＥＡＡＴ３は、哺乳類のＣＮＳの神経細胞及びグリア細胞へのグルタミン酸の取り込みを媒介するＥＡＡＴファミリーのメンバーである。主にグリアにおいて発現する２つのトランスポータ、ＥＡＡＴ１及びＥＡＡＴ２は、成体哺乳類の脳におけるグルタミン酸ホメオスタシス、及びシナプス間隙からのグルタミン酸の急速なクリアランスにとって不可欠である。３つのニューロントランスポータ（ＥＡＡＴ３、ＥＡＡＴ４、及びＥＡＡＴ５）は、細胞の興奮性を制御及び処理する更なる機能を有すると考えられ、ＥＡＡＴ３は、ＣＮＳ全体にわたって大量に発現する（ＥＡＡＴ４は、小脳のプルキンエ細胞に特有であり、そして、ＥＡＡＴ５は、網膜の桿体光受容器及び双極細胞で発現する）。
【０００５】
ＥＡＡＴは、三量体として構築され、そして、複数のアイソフォームが存在することにより、特定のアイソフォームがヘテロオリゴマーを形成できるかどうかという問題が提起される。哺乳類の脳では、興奮性シナプス伝達の特異性は、活性シナプスからのグルタミン酸の急速な拡散及び星状細胞におけるグルタミン酸トランスポータの強力な取り込み能に依存する。ニューロンのグルタミン酸トランスポータが細胞外空間におけるグルタミン酸の寿命に影響を与える程度は、依然として不明であるが、軽微であると考えられる。海馬領域ＣＡ１の興奮性シナプスにおける主要なニューロングルタミン酸トランスポータであるＥＡＡＴ３は、シナプス事象中に放出されるグルタミン酸を緩衝し、そして、星状細胞によるそのクリアランスの時間経過を延長する。ＥＡＡＴ３は、シナプス間隙における受容体の活性化を著しく変化させはしない。その代わり、ＥＡＡＴ３は、シナプス周囲／シナプス外のＮＲ２Ｂ含有ＮＭＤＡＲの動員を減少させ、それによって、高頻度刺激の短いバーストによる長期増強の誘導を促進する。特異的ＥＡＡＴ３阻害剤は、特定のシナプスを局所的かつ特異的に強化する能力を有し得る。
【０００６】
強迫性障害（ＯＣＤ）は、最も一般的な精神障害（罹患率１〜３％）であり、そして、少なくとも統合失調症及び双極性障害と同等に蔓延している。米国では、成人５０人に１人がＯＣＤに罹患している。ＯＣＤは、成人に加えて小児及び青年でも発症する。ＯＣＤである成人のおよそ３分の１から半分が、この障害の幼児期での発症を報告しており、そして、この障害は、典型的には、事実上慢性である。処置は主に、認知行動療法（ＣＢＴ）と組み合わせたセロトニン作動性ＴＣＡ（クロミプラミン）又はＳＳＲＩからなる。全体として、これらの治療介入に対する応答は、ある程度は（ただし、依然として限られた程度で）有益であり（ＭＤＤにおける抗うつ応答と概ね同等）、ＯＣＤが慢性であることに鑑みて、満たされていない医学的必要性は依然として非常に高いままである。ＯＣＤは、セロトニン及びグルタミン酸の異常に関連している。ＯＣＤにおけるグルタミン酸シグナル伝達不全の仮説は、神経画像処理、動物モデル、ポジショナルクローニング、及び処置研究から得られた知見に基づいている。
【０００７】
ＯＣＤにおける強迫性の総体的な症状は、自閉症スペクトラム障害の中核的な基準：「行動、興味、又は活動の限局された反復的な様式」（提案されているＤＳＭ−５改訂版より）との、現象論的、疫学的、そして恐らくは（病因）病態生理学的な重複がかなりある。この概念を支持して、ヒトの遺伝学研究によって、セロトニントランスポータ及びＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）の両遺伝子が、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）又はＡＳＤにおける強固な強迫性行動、及びＯＣＤと関連付けられた。
【０００８】
加えて、統合失調双極性障害（schizophrenic bipolar disorder）の患者において抗精神病薬によって誘発される強迫性症状は、ＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）遺伝子変異体と関連付けられている。死後脳の研究で、古典的及び非定型の抗精神病薬がいずれもＥＡＡＴ３を減少することが示されており、このことは、神経遮断性の機序におけるこのトランスポータの関与が、ドーパミン及びセロトニンの調節を上回っていることを示唆する。更に、ヒト遺伝子ＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）における遺伝的変異は、抗精神病薬への応答に関連している。
【０００９】
神経生物学的データ、ヒト遺伝学、画像診断、及び実験的処置から、ＥＡＡＴ３がＯＣＤならびに自閉症及び統合失調症における強固な強迫性行動の重要な病態生理学的要素であるという収束的な（converging）証拠が存在している。
【００１０】
−  Curr. Opin. Pharmacol. 20, 116 - 123, 2015
−  J. Neurosci., 32, 2552 - 2563, 2012
−  J. Neurosci 29, 14581 - 14595, 2009 
−  Arch. Gen. Psychiatry, 66, 408 - 416, 2009
−  Pharmacol. Ther. 107, 271 - 285, 2005
−  J. Neurochem. 98, 1007 - 1018, 2006
−  Nat. Neurosci., 9, 119 - 126, 2006
【００１１】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物並びにその上述の塩及びエステル、並びにその処置活性物質としての使用、該化合物、中間体、医薬組成物、該化合物を含有する医薬、その薬学的に許容し得る塩又はエステルを製造するための方法、EAAT3の活性に関連する障害又は病態を治療又は予防するため、特に、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害などの精神障害の治療又は予防における該化合物、塩、又はエステルの使用、並びに統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害などの精神障害を治療又は予防するための医薬を生産するための該化合物、塩、又はエステルの使用である。
【００１２】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことのない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸（特に、塩酸）及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製し得る。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００１３】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物を官能基において誘導体化して、インビボで変換されて親化合物に戻ることが可能な誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例には、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの、生理学的に許容し得て、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれる。加えて、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体は、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を製造することが可能な前記代謝的に不安定なエステルと同様に、本発明の範囲内である。
【００１４】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それについて用いられる意味で、多官能性化合物中のある反応部位を選択的にブロックして、別の保護されていない反応部位で化学反応を選択的に行うことができるようにする基を表す。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）基である。更に特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
【００１５】
略語ｕMは、マイクロモルを意味し、記号μMに相当する。
【００１６】
略語ｕLはマイクロリットルを意味し、記号μLに相当する。
【００１７】
略語ｕgは、マイクログラムを意味し、記号μgに相当する。
【００１８】
式Ｉの化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物（例えばラセミ化合物のような）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物又はジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。
【００１９】
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【００２０】
本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より特定すると、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物もまた、本発明の実施態様である。
【００２１】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ１がメチルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００２２】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ２が、
ｉ）メチル、
ii）エチル、
iii）イソプロピル、及び
iv）tert−ブチル
からなる群から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００２３】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ３が、
ｉ）クロロ、
ii）フルオロ、及び
iii）トリフルオロメチル
からなる群から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００２４】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ４がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００２５】
本発明のより具体的な実施態様は、
Ｒ１’及びＲ１が、いずれもメチルであり；
Ｒ２が、
ｉ）メチル、
ii）エチル、
iii）イソプロピル、及び
iv）tert-ブチル
からなる群から選択され；
Ｒ３が、
ｉ）クロロ、
ii）フルオロ、及び
iii）トリフルオロメチル
からなる群から選択され；
Ｒ４が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２６】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の具体例は、
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イルイミダゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−プロパン−２−イルイミダゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イルイミダゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（３−メチルイミダゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−メチルイミダゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−tert−ブチルイミダゾール−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（３−エチルイミダゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−エチルイミダゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−エチルイミダゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−tert−ブチルイミダゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−tert−ブチルイミダゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
又はその薬学的に許容し得る塩から選択される。
【００２７】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【００２８】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成を、以下の一般スキームに示す。反応及び生じる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。反応中にエナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が生成される場合、これらエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されているか又は当業者に公知の方法、例えば、（キラル）クロマトグラフィー又は結晶化等によって分離することができる。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、本明細書において与えられた意味を有する。
【００２９】
一般に、イミダゾール誘導体Ｉは、中間体ヨード誘導体IIから、市販されているイミダゾールボロン酸IIIとのカップリング反応によって、
【化２】
2019532050.tif 000004
又は、ヨード誘導体IVと、市販されているボロン酸誘導体Ｖとのカップリング反応によって、
【化３】
2019532050.tif 000005
調製することができる。
【００３０】
ヨード誘導体IIは、市販されている３−ヨード−５−ニトロ安息香酸VIから出発して調製することができる。標準的な条件を用いて、市販されているアミンVIIとアミド形成させることによってアミドVIIIがもたらされ、これを市販されているボロン酸誘導体Ｖとカップリングさせて、ニトロ化合物IXを生成することができ、これを塩化スズ（II）で還元して、アニリン誘導体Ｘを生成することができる。アニリンの、周知のヨウ素への転換によって、ヨード構成単位IIがもたらされる。
【化４】
2019532050.tif 000006
【００３１】
ヨード誘導体IVの合成は、上記ヨード誘導体VIIIから出発してよく、これを市販されているイミダゾールボロン酸IIIとのカップリング反応によってイミダゾール誘導体XIに転換することができる。上記のニトロ基のアニリンへの還元によって、誘導体XIIがもたらされる。アニリンの、公知のヨウ素への転換によって、誘導体XIIからヨード誘導体IVを調製することができる。
【化５】
2019532050.tif 000007
【００３２】
イミダゾール誘導体Ｉを合成するための別の経路は、市販されている３−ヨード−５−ニトロ安息香酸VIから出発してよい。市販されているボロン酸誘導体Ｖとのカップリング反応によってニトロ誘導体XIIを生成することができ、これはニトロ基の還元、続いてアニリンの、周知のヨウ素への転換、次いでエステル形成によって、上記の通りヨード誘導体XIVに転換することができる。公知の方法によってヨード誘導体XIVをボロナート誘導体XVに転換することができる。市販されているブロモイミダゾール誘導体XVIとのカップリング反応、その後の公知の方法によるエステル加水分解によって、酸誘導体XVIIを生成した。標準的な条件を用いる、市販されているアミンVIIとのアミド形成が、最終アミドＩをもたらす。
【化６】
2019532050.tif 000008
【００３３】
また、公知の方法によってヨード構成単位IIから調製することができるボロナートXVIIIとの、市販されているブロモイミダゾール誘導体XVIのカップリング反応によって、最終化合物Ｉを調製することも可能である。
【化７】
2019532050.tif 000009
【００３４】
上に定義した式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、ａ）式（III）の化合物の存在下での、式（II）の化合物の反応（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１〜９のいずれか一項に定義される通りである）；
【化８】
2019532050.tif 000010
又は、
ｂ）式（Ｖ）の化合物の存在下での、式（IV）の化合物の反応（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に定義される通りである）；
【化９】
2019532050.tif 000011
又は、
ｃ）式（VII）の化合物の存在下での、式（XVII）の化合物の反応（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１〜９のいずれか一項に定義される通りである）；
【化１０】
2019532050.tif 000012
又は、
ｄ）式（XVI）の化合物の存在下での、式（XVIII）の化合物の反応（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１〜９のいずれか一項に定義される通りである）：
【化１１】
2019532050.tif 000013
を含む方法もまた、本発明の実施態様である。
【００３５】
処置活性物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物もまた、本発明の目的である。
【００３６】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物と、処置的に不活性である担体とを含む医薬組成物である。
【００３７】
本発明の具体的な実施態様は、眼疾患、特に緑内障を治療又は予防するための、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３８】
また、本発明は、眼疾患、特に緑内障を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００３９】
また、本発明の目的は、眼疾患、特に緑内障を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００４０】
また、本発明の実施態様は、記載される方法のうちのいずれか１つに従って製造される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
アッセイ手順
【００４２】
ＦＬＩＰＲ膜電位（ＦＭＰ）アッセイ
【００４３】
ヒトＥＡＡＴ３を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、底部が透明な、ポリ−Ｄ−リジンで処理した９６ウェル黒色マイクロタイタープレート中の成長培地（ＤＭＥＭグルタミン酸不含（Invitrogen 11960-044）、１％ Pen Strep（１０mL／Ｌ GIBCO BRL N°15140-023)、１０％非透析熱不活化ＦＣＳ、５mg／Ｌピューロマイシン）に、５５０００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、成長培地を除去し、そして、１００μL／ウェルでKrebsバッファ（１４０mM ＮａＣｌ、４．７mM ＫＣｌ、２．５mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１１mM ＨＥＰＥＳ、１０mM Ｄ−グルコース、ｐＨ＝７．４）を添加した。次いで、１００μL／ウェルのＦＭＰアッセイ色素(FLIPR膜電位アッセイ試薬、Molecular Devices）を添加することによって、細胞のロードを行った（loaded）。次いで、９６ウェルプレートを３７℃で１時間インキュベートした。細胞の脱分極によって、より多くの色素が細胞に入り、そこで、細胞内のタンパク質及び脂質に結合し、そして、蛍光シグナルを増加させる。最大応答の８０％を与える濃度でアゴニストとしてＬ−グルタミン酸を用いることによって、ヒトＥＡＡＴ３におけるアンタゴニスト能を決定した。アゴニストであるＬ−グルタミン酸を適用する１５分間前にアンタゴニストを適用した。アッセイを室温で実施し、そして、蛍光イメージングプレートリーダ（FLIPR, Molecular Devices）及びフィルタ＃２を用いることによって測定を行った。蛍光−基礎値（すなわち、Ｌ−グルタミン酸を添加しないときの蛍光）のピーク増加として応答を測定した。Cheng-Prusoff式：Ｋｂ＝ＩＣ５０／［ｌ＋（Ａ／ＥＣ５０）］（式中、ＩＣ５０は、５０％阻害を生じさせるアンタゴニストの濃度であり；Ａは、それに対してのＩＣ５０を決定するアゴニストの濃度（ＥＣ８０において）であり；ＥＣ５０は、５０％阻害を生じさせるアゴニストの濃度である）を用いて、Ｋｂを決定した。
【００４４】
【表１】
2019532050.tif 000014
【００４５】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として用いることができる。医薬製剤は、例えば、経口等の内服（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻スプレーの形態）、経直腸（例えば、坐剤の形態）、又は局所経眼（例えば、液剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水溶性ポリマーインサートの形態）で投与することができる。しかし、投与は、例えば、筋肉内、静脈内、又は眼球内（例えば、無菌注射液の形態）等、非経口で行ってもよい。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤、注射液、又は局所製剤を生産するために、薬学的に不活性である無機又は有機の補助剤を用いて加工してよい。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として用いることができる。
【００４７】
軟質ゼラチンカプセル剤に好適な補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、及び液体ポリオール等である。
【００４８】
液剤及びシロップ剤を生産するために好適な補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【００４９】
注射液に好適な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【００５０】
坐剤に好適な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体のポリオール等である。
【００５１】
局所経眼製剤に好適な補助剤は、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、又は当技術分野において公知である多くの他の担体及び賦形剤である。
【００５２】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料（flavorants）、浸透圧を変化させるための塩、緩衝化剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有していてもよい。また、該医薬製剤は、更に他の処置上有益な物質を含有していてもよい。
【００５３】
投薬量は、広い範囲で変動し得、そして無論、各具体的な症例における個々の要件に適合する。一般に、経口投与の場合、好ましくは１〜３回の個別用量（例えば、同量からなってよい）に分割された、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、約３００mg／人）の１日用量が適切であるはずである（should it be appropriate）。局所投与の場合、該製剤は、０．００１重量％〜１５重量％の医薬を含有し得、そして、０．１〜２５mgであり得る必要用量を、１日当たり若しくは１週間当たり１回の投与によって、又は１日当たり複数回の投与（２〜４回）によって、又は１週間当たり複数回の投与によって投与し得る。しかし、これが適応であることが示されているとき、本明細書で与えられる上限又は下限を超えてもよいことは明らかであろう。
【００５４】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
【００５５】
以下の組成の錠剤を常法で製造する：
【００５６】
【表２】
2019532050.tif 000015
【００５７】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合して、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を加えて、３分間混合する；適切なプレス機で打錠する。
【００５８】
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【００５９】
【表３】
2019532050.tif 000016
【００６０】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加えて、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００６１】
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンは最初にミキサーで、次に粉砕機で混合する。この混合物をミキサーに戻す；タルクをそこに加え、充分に混合する。この混合物を機械で適切なカプセル、例えば、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００６２】
以下の組成の注射液剤を製造する：
【００６３】
【表４】
2019532050.tif 000017
【００６４】
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【００６５】
調製の例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法、又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により得ることができる。
【００６６】
実施例
中間体１：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド
【化１２】
2019532050.tif 000018
工程Ａ
THF（４９．１mL）中、市販されている３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（２ｇ、６．８３mmol）の撹拌されている溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２１ｇ、２．９８mL、１７．１mmol）、２−メチルプロパン−２−アミン（６１１mg、８７８μL、８．１９mmol）、及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（TBTU）（３．５１ｇ、１０．９mmol）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、蒸発させ、そして、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）］によって精製して、オフホワイトの固形物としてＮ−tert−ブチル−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（２．３１ｇ、９７％）を生成した、MS (ISP) m/z = 349.0 [(M+H)+]、mp１６６℃。
【００６７】
工程Ｂ
１，２−ジメトキシエタン（４４mL）及び２M Na2CO3（１１mL、２２mmol）中、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（２．３ｇ、６．６１mmol）及び（４−クロロフェニル）ボロン酸（１．３４ｇ、８．５９mmol）の混合物を、超音波浴において５分間アルゴンでパージし、トリフェニルホスフィン（３４７mg、１．３２mmol）及び酢酸パラジウム（II）（１４８mg、６６１μmol）を添加し、そして、反応混合物を還流条件下で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そして、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして、蒸発させて、茶色の固形物として粗生成物（３．０９ｇ）を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）］によって精製して、茶色の固形物としてＮ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（２．３８ｇ、９２％）を生成した、MS (ISP) m/z = 333.1 [(M+H)+]、mp１８６℃。
【００６８】
工程Ｃ
MeOH（４９．８mL）中、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（２．３８ｇ、６．５８mmol）の撹拌されている溶液に、室温で、塩化スズ（II）二水和物（５．９４ｇ、２６．３mmol）を添加し、そして、反応混合物を還流条件下で２時間撹拌し、蒸発させ、水（５０mL）及び２N NaOH（５０mL）を添加し、そして、混合物を酢酸エチル（２×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして、蒸発させた。粗生成物（茶色の固形物、２．０８ｇ）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ［ジクロロメタン／MeOH（１〜５％）］によって精製して、淡褐色の固形物として３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド（１．９０ｇ、９５％）を生成した、MS (ISP) m/z = 303.1 [(M+H)+]、mp２３１℃。
【００６９】
工程Ｄ
３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド（１．８９９ｇ、６．２７mmol）、亜硝酸イソアミル（４．５９ｇ、５．２７mL、３７．６mmol）、及びジヨードメタン（１０．２ｇ、３．０７mL、３７．６mmol）の混合物を室温で１時間、そして、その後６５℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、トルエン（３０mL）を添加し、そして、混合物を蒸発乾固し、これを３回繰り返した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ［ヘプタン／酢酸エチル（０〜４０％）］によって精製して、淡黄色の泡状物として標題化合物（１．４１ｇ、５５％）を生成した、MS (ISP) m/z = 414.0 [(M+H)+]。
【００７０】
中間体２：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド
【化１３】
2019532050.tif 000019
工程Ａ
３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ安息香酸、淡褐色の固形物（４．３３ｇ、９７％）、MS (ISN) m/z = 260.1 [(M-H)-]、mp１８２℃を、中間体１、工程Ｂの一般法に従って、市販されている３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、１７．１mmol）及び市販されている（４−フルオロフェニル）−ボロン酸（２．６３ｇ、１８．８mmol）から調製した。
【００７１】
工程Ｂ
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロベンズアミド、黄色の固形物（１．０３ｇ、９３％）、MS (ISP) m/z = 317.1 [(M+H)+]、mp１８０℃を、中間体１、工程Ａの一般法に従って、３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（９１４mg、３．５０mmol）及び市販されている２−メチルプロパン−２−アミン（３０７mg、４４μL、４．２０mmol）から調製した。
【００７２】
工程Ｃ
３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド、淡黄色の固形物（０．９３ｇ、９９％）、MS (ISP) m/z = 287.2 [(M+H)+]、mp２１５℃を、中間体１、工程Ｃの一般法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（１．０３ｇ、３．２６mmol）から調製した。
【００７３】
工程Ｄ
標題化合物、オフホワイト（０．８３ｇ、６４％）、MS (ISP) m/z = 398.1 [(M+H)+]、mp１４６℃を、中間体１、工程Ｄの一般法に従って、３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド（０．９３ｇ、３．２５mmol）から調製した。
【００７４】
中間体３：Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化１４】
2019532050.tif 000020
工程Ａ
Ｎ−tert−ブチル−３−ニトロ−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド、淡褐色の固形物（０．５２ｇ、９９％）、MS (ISP) m/z = 367.2 [(M+H)+]、mp１８７．５℃を、中間体１、工程Ｂの一般法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（中間体１、工程Ａ）（０．５０ｇ、１．４４mmol）及び市販されている（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ボロン酸（３５５mg、１．８７mmol）から調製した。
【００７５】
工程Ｂ
３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド、淡黄色の固形物（０．４８ｇ、９９％）、MS (ISP) m/z = 337.2 [(M+H)+]、mp２２８．５℃を、中間体１、工程Ｃの一般法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ニトロ−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（０．５２ｇ、１．４２mmol）から調製した。
【００７６】
工程Ｃ
標題化合物、淡黄色の固形物（０．４４ｇ、７２％）、MS (ISP) m/z = 448.1 [(M+H)+]、mp１３９℃を、中間体１、工程Ｄの一般法に従って、３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（０．４６ｇ、１．３７mmol）から調製した。
【００７７】
中間体４：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド
【化１５】
2019532050.tif 000021
DMSO（１．５mL）中、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（２０７mg、０．５０mmol）の撹拌されている溶液に、室温で、酢酸カリウム（１４７mg、１．５０mmol）、続いて、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５２mg、６００μmol）を添加した。超音波浴において反応混合物を５分間窒素でパージし、PdCl2(DPPF)-CH2Cl2付加物（１２．２mg、１５μmol）を添加し、そして、反応混合物を８０℃で４．５時間撹拌し、室温に冷却し、水（５０mL）で希釈し、そして、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）］によって精製して、黄色の固形物として標題化合物（０．２２ｇ、９４％）を生成した、MS (ISP) m/z = 414.3 [(M+H)+]、mp１６２℃。
【００７８】
中間体５：Ｎ−tert−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化１６】
2019532050.tif 000022
標題化合物、オフホワイトの固形物（１９４mg、８７％）、MS (ISP) m/z = 448.4 [(M+H)+]、mp２１９℃を、中間体４の一般法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（中間体３）（２２４mg、０．５mmol）から調製した。
【００７９】
中間体６：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド
【化１７】
2019532050.tif 000023
標題化合物、オフホワイトの固形物（３３９mg、９１％）、MS (ISP) m/z = 398.3 [(M+H)+]、mp１８２℃を、中間体４の一般法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体２）（０．３７ｇ、０．９４mmol）から調製した。
【００８０】
実施例１：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化１８】
2019532050.tif 000024
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（中間体６）（９９．３mg、０．２５mmol）、市販されている５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（６１．４mg、３２５μmol）、１，２−ジメトキシエタン（１．６７mL）、及び２M 炭酸ナトリウム溶液（５４１μL、１．０８mmol）の混合物を、超音波浴において５分間、アルゴンでパージした。その後、トリフェニルホスフィン（１３．１mg、５０μmol）及び酢酸パラジウム（II）（５．６１mg、２５μmol）を添加し、そして、反応混合物を還流条件下で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、MgSO4で濾過し、そして、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ［ヘプタン/酢酸エチル（２０〜１００％）］によって精製して、白色の泡状物として標題化合物（２０mg、２１％）を生成した、MS (ISP) m/z = 380.3 [(M+H)+]、mp８５℃。
【００８１】
実施例２：Ｎ−tert−ブチル−３−（３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化１９】
2019532050.tif 000025
標題化合物、白色の泡状物（４０mg、３７％）、MS (ISP) m/z = 430.2 [(M+H)+]、mp８８℃を、実施例１の一般法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（中間体５）（１１２mg、０．２５mmol）及び市販されている５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（６１．４mg、３２５μmol）から調製した。
【００８２】
実施例３：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化２０】
2019532050.tif 000026
標題化合物、オフホワイトの泡状物（４０mg、４０％）、MS (ISP) m/z = 396.3 [(M+H)+]、mp９７．５℃を、実施例１の一般法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販されている５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（６１．４mg、３２５μmol）から調製した。
【００８３】
実施例４：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（３−メチル−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化２１】
2019532050.tif 000027
標題化合物、淡黄色の泡状物（１２mg、１３％）、MS (ISP) m/z = 368.2 [(M+H)+]、mp７９．５℃を、実施例１の一般法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販されている１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（６７．６mg、３２５μmol）から調製した。
【００８４】
実施例５：Ｎ−tert−ブチル−３−（３−メチル−イミダゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化２２】
2019532050.tif 000028
標題化合物、淡黄色の泡状物（１２mg、１２％）、MS (ISP) m/z = 402.2 [(M+H)+]、mp７８．５℃を、実施例１の一般法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（中間体３）（１１２mg、０．２５mmol）及び市販されている１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（６７．６mg、３２５μmol）から調製した。
【００８５】
実施例６：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−メチル−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化２３】
2019532050.tif 000029
標題化合物、黄色の泡状物（１４mg、１６％）、MS (ISP) m/z = 352.2 [(M+H)+]、mp６２℃を、実施例１の一般法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体２）（９９．３mg、０．２５mmol）及び市販されている１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（６７．６mg、３２５μmol）から調製した。
【００８６】
実施例７：Ｎ−tert−ブチル−３−（３−tert−ブチル−イミダゾール−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド
【化２４】
2019532050.tif 000030
標題化合物、淡黄色の泡状物（１７mg、１７％）、MS (ISP) m/z = 410.3 [(M+H)+]、mp９２℃を、実施例１の一般法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販されている５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（６６．０mg、３２５μmol）から調製した。
【００８７】
実施例８：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（３−エチル−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化２５】
2019532050.tif 000031
標題化合物、オフホワイトの泡状物（５２mg、５５％）、MS (ISP) m/z = 382.2 [(M+H)+]、mp８９℃を、実施例１の一般法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販されている１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（７２．２mg、３２５μmol）から調製した。
【００８８】
実施例９：Ｎ−tert−ブチル−３−（３−エチル−イミダゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
【化２６】
2019532050.tif 000032
標題化合物、淡黄色の泡状物（５３mg、５８％）、MS (ISP) m/z = 366.3 [(M+H)+]、mp７９℃を、実施例１の一般法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体２）（９９．３mg、０．２５mmol）及び市販されている１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（７２．２mg、３２５μmol）から調製した。
【００８９】
実施例１０：Ｎ−tert−ブチル−３−（３−エチル−イミダゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化２７】
2019532050.tif 000033
標題化合物、オフホワイトの泡状物（５０mg、４８％）、MS (ISP) m/z = 416.3 [(M+H)+]、mp８７℃を、実施例１の一般法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（中間体３）（１１２mg、０．２５mmol）及び市販されている１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（７２．２mg、３２５μmol）から調製した。
【００９０】
実施例１１：Ｎ−tert−ブチル−３−（３−tert−ブチル−イミダゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
【化２８】
2019532050.tif 000034
標題化合物、白色の泡状物（１７mg、１８％）、MS (ISP) m/z = 394.3 [(M+H)+]、mp９６℃を、実施例１の一般法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（中間体６）（９９．３mg、０．２５mmol）及び市販されている５−ブロモ−１−（tert−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール（６６．０mg、３２５μmol）から調製した。
【００９１】
実施例１２：Ｎ−tert−ブチル−３−（３−tert−ブチル−イミダゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化２９】
2019532050.tif 000035
標題化合物、白色の泡状物（１７．６mg、１６％）、MS (ISP) m/z = 444.3 [(M+H)+]、mp８７℃を、実施例１の一般法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（中間体５）（１１２mg、０．２５mmol）及び市販されている５−ブロモ−１−（tert−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール（６６．０mg、３２５μmol）から調製した。
【国際調査報告】
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