(57)【要約】本発明では、式Ｉの化合物であって、式中、変数Ｘ、Ｙ１−Ｙ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＨｅｔが、本明細書に記載される意味を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびにかかる化合物を含有する組成物、ならびにかかる化合物及び組成物を使用するための方法が提供される。本発明は、哺乳動物における療法に有用な有機化合物、及び特に、疼痛などのナトリウムチャネル媒介疾患または状態、ならびにナトリウムチャネルの調節に関連する他の疾患及び状態を治療するのに有用であるナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ１．７）の阻害剤に関する。2019532077.tif 000659
2019532077.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化５７４】
2019532077.tif 000616
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、及びハロから選択され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルが、任意選択で、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びフェニルからなる群から独立して選択される１個以上の基で置換され、Ｚが、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−から選択されるか、
あるいは
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され、Ｒ４及びＺが、これら両方が結合するベンゼン環と一緒になって、９または１０員の二環式複素環を形成し、
Ｈｅｔが、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、５または６員のヘテロアリールであり、
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）２及び−Ｎ（Ｒ７）３＋−Ｗ、ならびにそのアミンオキシドから選択され、
Ｙ１が、−Ｃ（Ｒ８）２−であり、Ｙ２が、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ８）２−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）２−、−Ｃ（Ｒ８）２−Ｏ−、及び−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２−から選択されるか、
あるいは
Ｙ１が、−Ｎ（Ｒ９）−及び−Ｏ−から選択され、Ｙ２が−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−であり、
ｎが、０、１、及び２から選択され、
Ｙ３及びＹ６が、各々、−Ｃ（Ｒ８）２−であり、
Ｙ４及びＹ５が、各々、−Ｃ（Ｒ８）−であり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
各Ｒ６が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、４〜７員複素環、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ６〜Ｃ１２アリールから選択され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、４〜７員複素環、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ６〜Ｃ１２アリールが、任意選択で、ジュウテリウム、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｒｃ、及びフェニルから独立して選択される１個以上の基で置換され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６アルカノイルが、任意選択で、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されるか、または２個のＲ６基が、これら両方が結合する窒素と一緒になって、ジュウテリウム、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換される４〜１０員複素環を形成し、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルが、任意選択で、ヒドロキシ及びハロから独立して選択される１個以上の基で置換され、
各Ｒ７が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、または２個のＲ７基が、これら両方が結合する窒素と一緒になって、４〜７員複素環を形成し、
各Ｒ８が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ベンジル、５〜１５員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及び−Ｌ−Ｃ６〜Ｃ１２アリールから選択され、各Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ６〜Ｃ１２アリール、ベンジル、５〜１５員ヘテロアリール、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、４〜６員複素環、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基Ｒｘで任意選択で置換されるか、または隣接する炭素上にある２個のＲ８が、一緒になって、二重結合を形成し、Ｒ９が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ６〜Ｃ１２アリールから選択され、前記Ｃ６〜Ｃ１２アリールが、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、または１個のＲ８もしくはＲ９が、別のＲ８もしくはＲ９、及びこれらが結合する原子と一緒になって、３〜８員の縮合、架橋、もしくはスピロ環式の環を形成し、前記３〜８員環が、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、Ｌが、結合である−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、
各Ｒａ及びＲｂが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルカノイルからなる群から選択され、
各Ｒｃが、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換される４〜７員複素環から独立して選択され、
Ｗ−が、対イオンである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され、Ｚが、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−から選択されるか、
あるいは
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され、Ｒ４及びＺが、これら両方が結合するベンゼン環と一緒になって、９または１０員の二環式複素環を形成し、
Ｈｅｔが、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、５または６員のヘテロアリールであり、
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）２及び−Ｎ（Ｒ７）３＋−Ｗから選択され、
Ｙ１が、−Ｃ（Ｒ８）２−であり、Ｙ２が、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ８）２−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）２−、−Ｃ（Ｒ８）２−Ｏ−、及び−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２−から選択されるか、
あるいは
Ｙ１が、−Ｎ（Ｒ９）−及び−Ｏ−から選択され、Ｙ２が−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−であり、
ｎが、０、１、及び２から選択され、
Ｙ３及びＹ６が、各々、−Ｃ（Ｒ８）２−であり、
Ｙ４及びＹ５が、各々、−Ｃ（Ｒ８）−であり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
各Ｒ６が、独立して、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、及びフェニルから選択されるか、または２個のＲ６基が、これら両方が結合する窒素と一緒になって、４〜７員複素環を形成し、
各Ｒ７が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、または２個のＲ７基が、これら両方が結合する窒素と一緒になって、４〜７員複素環を形成し、
各Ｒ８が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、ベンジル、及びフェニルから選択され、各ベンジルもしくはフェニルが、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、または隣接する炭素上にある２個のＲ８が、一緒になって、二重結合を形成し、Ｒ９が、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、または１個のＲ８もしくはＲ９が、別のＲ８もしくはＲ９、及びこれらが結合する原子と一緒になって、３〜８員の縮合、架橋、もしくはスピロ環式の環を形成し、
Ｗが、対イオンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉａの化合物であり
【化５７５】
2019532077.tif 000617
式中、Ｒ４及びＺが、これら両方が結合するベンゼン環と一緒になって、９または１０員の二環式複素環を形成する、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式Ｉｂの化合物
【化５７６】
2019532077.tif 000618
である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式Ｉｃの化合物
【化５７７】
2019532077.tif 000619
である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｙ１及びＹ２のうちの一方が−ＣＨ（Ｒ８）−であり、Ｙ１及びＹ２のうちの他方が−ＣＨ２−であり、Ｒ８がＨではなく、Ｙ３及びＹ６が、各々、−ＣＨ２−であり、Ｙ４及びＹ５が、各々、−ＣＨ−である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式Ｉｄの化合物
【化５７８】
2019532077.tif 000620
である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式Ｉｅの化合物
【化５７９】
2019532077.tif 000621
である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式Ｉｆの化合物
【化５８０】
2019532077.tif 000622
である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式Ｉｇの化合物であり
【化５８１】
2019532077.tif 000623
式中、−が、単結合または二重結合である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式Ｉｈの化合物
【化５８２】
2019532077.tif 000624
である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ８が、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換される、トリフルオロメチルまたはフェニルである、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ８が、トリフルオロメチルまたは３−トリフルオロメチルフェニルである、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、４〜６員複素環、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基Ｒｘで任意選択で置換される、フェニルである、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基Ｒｘで任意選択で置換される、フェニルである、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ８が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基Ｒｘで任意選択で置換される、フェニルである、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ８が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、プロピル、シクロプロピル、及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基Ｒｘで任意選択で置換される、フェニルである、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式（Ｉｋ）の化合物であり
【化５８３】
2019532077.tif 000625
式中、
ｎが、１、２、または３であり、
各Ｒｘが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、４〜６員複素環、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、
請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
式（Ｉｍ）の化合物であり
【化５８４】
2019532077.tif 000626
式中、
ｎが、１、２、または３であり、
各Ｒｘが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、４〜６員複素環、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、
請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
式（Ｉｎ）の化合物であり
【化５８５】
2019532077.tif 000627
式中、
ｎが、１、２、または３であり、
各Ｒｘが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、４〜６員複素環、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式（Ｉｐ）の化合物であり
【化５８６】
2019532077.tif 000628
式中、
ｎが、１、２、または３であり、
各Ｒｘが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、４〜６員複素環、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
式（Ｉｒ）の化合物であり
【化５８７】
2019532077.tif 000629
式中、
Ｒｘが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、４〜６員複素環、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
式（Ｉｓ）の化合物であり
【化５８８】
2019532077.tif 000630
式中、
Ｒｘが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、４〜６員複素環、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
各Ｒｘが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
各Ｒｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
各Ｒｘが、独立して、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、プロピル、シクロプロピル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
各Ｒｘが、独立して、Ｆ及びＣＦ３から選択される、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）２であり、各Ｒ６が、独立して、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）２であり、２個のＲ６基が、これら両方が結合する窒素と一緒になって、４〜７員複素環を形成する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｘが、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＥｔ、−ＮＭｅＥｔ、−Ｎ＋（Ｍｅ）３、
【化５８９】
2019532077.tif 000631
からなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｘが、
【化５９０】
2019532077.tif 000632
【化５９１】
2019532077.tif 000633
からなる群から選択される、請求項１及び３〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ１がＨである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ２が、水素及びハロから選択される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ２が、水素及びフルオロから選択される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ３が水素である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ４が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロプロピル、及びトリフルオロメチルから選択される、請求項１、２、及び６〜３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ４が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシ、及びトリフルオロメチルから選択される、請求項１、２、及び６〜３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ４がクロロである、請求項１、２、及び６〜３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｈｅｔが、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、５員ヘテロアリールである、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｈｅｔが、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、６員ヘテロアリールである、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｈｅｔが、各々任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で置換された、チアゾール、ピリミジン、オキサゾール、及びチアジアゾールからなる群から選択される、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｈｅｔが、１，３−チアゾール−２−イル、ピリミジン−４−イル、ｅ、１，２−オキサゾール−３−イル、及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルからなる群から選択される、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
以下の基
【化５９２】
2019532077.tif 000634
が、
【化５９３】
2019532077.tif 000635
からなる群から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
以下の基
【化５９４】
2019532077.tif 000636
が、
【化５９５】
2019532077.tif 000637
【化５９６】
2019532077.tif 000638
【化５９７】
2019532077.tif 000639
【化５９８】
2019532077.tif 000640
【化５９９】
2019532077.tif 000641
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
【化６００】
2019532077.tif 000642
【化６０１】
2019532077.tif 000643
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
【化６０２】
2019532077.tif 000644
【化６０３】
2019532077.tif 000645
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
【化６０４】
2019532077.tif 000646
【化６０５】
2019532077.tif 000647
【化６０６】
2019532077.tif 000648
【化６０７】
2019532077.tif 000649
【化６０８】
2019532077.tif 000650
【化６０９】
2019532077.tif 000651
【化６１０】
2019532077.tif 000652
【化６１１】
2019532077.tif 000653
【化６１２】
2019532077.tif 000654
【化６１３】
2019532077.tif 000655
【化６１４】
2019532077.tif 000656
【化６１５】
2019532077.tif 000657
【化６１６】
2019532077.tif 000658
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項４９】
疼痛、鬱病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、哺乳動物における疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を、それを必要とする哺乳動物に行うことを含む、前記方法。
【請求項５０】
前記疾患または状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記疾患または状態が、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱過敏、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性鬱病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、癲癇、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
哺乳動物の疼痛を、前記哺乳動物の電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害によって治療する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を、それを必要とする前記哺乳動物に行うことを含む、前記方法。
【請求項５３】
哺乳動物の細胞中の電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を減少させる方法であって、前記方法が、前記細胞を、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
【請求項５４】
哺乳動物の掻痒を治療する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を、それを必要とする前記哺乳動物に行うことを含む、前記方法。
【請求項５５】
疼痛、鬱病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、疾患及び障害の治療用の医薬品を製造するための、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５６】
前述の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における療法に有用な有機化合物、及び特に、疼痛などのナトリウムチャネル媒介疾患または状態、ならびにナトリウムチャネルの調節に関連する他の疾患及び状態を治療するのに有用であるナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ１．７）の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経、筋肉、及び他の電気興奮性細胞における活動電位を開始させる膜貫通タンパク質である電位開口型ナトリウムチャネルは、正常な感覚、感情、思考、及び動作に必要な構成要素である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０）。これらのチャネルは、補助的なベータサブユニットと関連する高度に処理されたアルファサブユニットで構成される。孔形成アルファサブユニットはチャネル機能には十分であるが、チャネル開閉の動態及び電位依存性は、ベータサブユニットにより一部修飾される（Ｇｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８）。電気生理学的記録、生化学的精製、及び分子クローニングによって、１０の異なるナトリウムチャネルアルファサブユニット及び４つのベータサブユニットが特定された（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３及びＹｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５）。
【０００３】
タンパク質のナトリウムチャネルファミリーは、広く研究されており、多くの重要な身体機能に関与することが示されている。この分野の研究により、チャネル機能及び活性における主な変化をもたらし、最終的に主な病態生理学的状態をもたらし得るアルファサブユニットの変異型が特定された。このタンパク質ファミリーメンバーは、ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９と表される。
【０００４】
ＮａＶ１．７は、ＳＣＮ９Ａ遺伝子によってコードされるテトロドトキシン感受性電位開口型ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７は、神経内分泌細胞（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９５  ＥＭＢＯ  Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０．）から初めてクローニングされ、ラットＮａＶ１．７は、褐色細胞腫ＰＣ１２細胞株（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２）から、及びラット後根神経節（Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９）からクローニングされた。ＮａＶ１．７は、主に末梢神経系、特に、侵害受容器ならびに嗅覚ニューロン及び交感神経ニューロンにおいて発現される。ＮａＶ１．７の阻害または遮断により、鎮痛作用がもたらされることが示されている。主に侵害受容性である感覚ニューロンのサブセットにおけるＮａＶ１．７発現のノックアウトにより、炎症性疼痛に対する耐性がもたらされる（Ｎａｓｓａｒ，ｅｔ  ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．）。同様に、ヒトにおける機能喪失変異により、個体が炎症性疼痛及び神経障害性疼痛の両方に耐性である、先天性無痛症（ＣＩＰ）が生じる（Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）；７１：３１１−３１９）。逆に、ＮａＶ１．７における機能獲得変異は、原発性紅痛症及び家族性直腸痛の２つのヒト遺伝的疼痛状態において確立されている（Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４）。加えて、チャネル開口の時間及び電位依存性に対しては非常にわずかな効果しか有しない一塩基多型（Ｒ１１５０Ｗ）が、痛覚に対して大きな効果を有する（Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９．Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６６：８６２−６、Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（２０１０），１０７：５１４８−５３）。様々な痛覚状態を有する患者の約１０％が、疼痛に対してより強い感受性を付与する対立遺伝子を有するため、ＮａＶ１．７の遮断に応答する傾向にあり得る。ＮａＶ１．７は感覚ニューロン及び交感ニューロンの両方において発現されるため、増強された痛覚は高血圧などの心血管障害を伴うであろうことが予想され得るが、相関関係は報告されていない。このため、ＣＩＰ変異及びＳＮＰ分析により、ヒトの疼痛反応は、自律神経機能の擾乱よりもＮａＶ１．７電流の変異に感受性であることが示唆される。
ナトリウムチャネル遮断薬が疼痛の治療に有用であることが示されている（例えば、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１を参照されたい）。遺伝子及び機能的研究により、哺乳動物における疼痛シグナル伝達に対する大きな要因として、ＮａＶ１．７のこの活性を支持する証拠が提供されている（Ｈａｊｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ；２０１３，ｖｏｌ  １４，４９−６２、及びＬｅｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ；２０１４，ｖｏｌ  １５７；１−１２を参照されたい）。現在のところ、目下診療所にある有害副作用が最小限である疼痛治療のための有効なナトリウムチャネル遮断薬の数は限られている。このため、治療のためのより優れた治療係数を提供することができる選択的な電位開口型ナトリウムチャネル調節因子（例えば、ＮａＶ１．７の調節因子）が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０
【非特許文献２】Ｇｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８
【非特許文献３】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３
【非特許文献４】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５
【非特許文献５】Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９５  ＥＭＢＯ  Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０．
【非特許文献６】Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２
【非特許文献７】Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９
【非特許文献８】Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８
【非特許文献９】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）；７１：３１１−３１９
【非特許文献１０】Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４
【非特許文献１１】Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９．Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６６：８６２−６
【非特許文献１２】Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（２０１０），１０７：５１４８−５３
【非特許文献１３】Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１
【非特許文献１４】Ｈａｊｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ；２０１３，ｖｏｌ  １４，４９−６２
【非特許文献１５】Ｌｅｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ；２０１４，ｖｏｌ  １５７；１−１２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において、本発明は、疼痛の治療に有用である、ナトリウムチャネル遮断活性を有する新規の化合物を提供する。
【０００７】
第１の実施形態（実施形態１、「Ｅ１」と略記される）において、本発明は、
式Ｉの化合物
【化１】
2019532077.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、及びハロから選択され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルが、任意選択で、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びフェニルからなる群から独立して選択される１個以上の基で置換され、Ｚが、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−から選択されるか、
あるいは
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され、Ｒ４及びＺが、これら両方が結合するベンゼン環と一緒になって、９または１０員の二環式複素環を形成し、
Ｈｅｔが、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、５または６員のヘテロアリールであり、
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）２及び−Ｎ（Ｒ７）３＋−Ｗ、ならびにそのアミンオキシドから選択され、
Ｙ１が、−Ｃ（Ｒ８）２−であり、Ｙ２が、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ８）２−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）２−、−Ｃ（Ｒ８）２−Ｏ−、及び−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２−から選択されるか、
あるいは
Ｙ１が、−Ｎ（Ｒ９）−及び−Ｏ−から選択され、Ｙ２が−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−であり、
ｎが、０、１、及び２から選択され、
Ｙ３及びＹ６が、各々、−Ｃ（Ｒ８）２−であり、
Ｙ４及びＹ５が、各々、−Ｃ（Ｒ８）−であり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
各Ｒ６が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、４〜７員複素環、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ６〜Ｃ１２アリールから選択され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、４〜７員複素環、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ６〜Ｃ１２アリールが、任意選択で、ジュウテリウム、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｒｃ、及びフェニルから独立して選択される１個以上の基で置換され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６アルカノイルが、任意選択で、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されるか、または２個のＲ６基が、これら両方が結合する窒素と一緒になって、ジュウテリウム、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換される４〜１０員複素環を形成し、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルが、任意選択で、ヒドロキシ及びハロから独立して選択される１個以上の基で置換され、
各Ｒ７が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、または２個のＲ７基が、これら両方が結合する窒素と一緒になって、４〜７員複素環を形成し、
各Ｒ８が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ベンジル、５〜１５員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、及び−Ｌ−Ｃ６〜Ｃ１２アリールから選択され、各Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ６〜Ｃ１２アリール、ベンジル、５〜１５員ヘテロアリール、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、４〜６員複素環、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基Ｒｘで任意選択で置換されるか、または隣接する炭素上にある２個のＲ８が、一緒になって、二重結合を形成し、Ｒ９が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ６〜Ｃ１２アリールから選択され、前記Ｃ６〜Ｃ１２アリールが、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、または１個のＲ８もしくはＲ９が、別のＲ８もしくはＲ９、及びこれらが結合する原子と一緒になって、３〜８員の縮合、架橋、もしくはスピロ環式の環を形成し、前記３〜８員環が、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、Ｌが、結合である−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、
各Ｒａ及びＲｂが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルカノイルからなる群から選択され、
各Ｒｃが、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換される４〜７員複素環から独立して選択され、
Ｗ−が、対イオンである、化合物、またはその薬学的に許容される塩、を提供する。
【０００８】
Ｅ２．Ｅ１の化合物であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され、Ｚが、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−から選択されるか、
あるいは
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され、Ｒ４及びＺが、これら両方が結合するベンゼン環と一緒になって、９または１０員の二環式複素環を形成し、
Ｈｅｔが、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、５または６員のヘテロアリールであり、
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）２及び−Ｎ（Ｒ７）３＋−Ｗから選択され、
Ｙ１が、−Ｃ（Ｒ８）２−であり、Ｙ２が、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ８）２−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）２−、−Ｃ（Ｒ８）２−Ｏ−、及び−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２−から選択されるか、
あるいは
Ｙ１が、−Ｎ（Ｒ９）−及び−Ｏ−から選択され、Ｙ２が−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−であり、
ｎが、０、１、及び２から選択され、
Ｙ３及びＹ６が、各々、−Ｃ（Ｒ８）２−であり、
Ｙ４及びＹ５が、各々、−Ｃ（Ｒ８）−であり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
各Ｒ６が、独立して、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、及びフェニルから選択されるか、または２個のＲ６基が、これら両方が結合する窒素と一緒になって、４〜７員複素環を形成し、
各Ｒ７が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、または２個のＲ７基が、これら両方が結合する窒素と一緒になって、４〜７員複素環を形成し、
各Ｒ８が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、ベンジル、及びフェニルから選択され、各ベンジルもしくはフェニルが、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、または隣接する炭素上にある２個のＲ８が、一緒になって、二重結合を形成し、Ｒ９が、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、または１個のＲ８もしくはＲ９が、別のＲ８もしくはＲ９、及びこれらが結合する原子と一緒になって、３〜８員の縮合、架橋、もしくはスピロ環式の環を形成し、
Ｗが、対イオンである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０００９】
Ｅ３．式Ｉａの化合物であり
【化２】
2019532077.tif 000004
式中、Ｒ４及びＺが、これら両方が結合するベンゼン環と一緒になって、９または１０員の二環式複素環を形成する、Ｅ１もしくはＥ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００１０】
Ｅ４．式Ｉｂの化合物
【化３】
2019532077.tif 000005
である、Ｅ１もしくはＥ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００１１】
Ｅ５．式Ｉｃの化合物
【化４】
2019532077.tif 000006
である、Ｅ１もしくはＥ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００１２】
Ｅ６．Ｙ１及びＹ２のうちの一方が−ＣＨ（Ｒ８）−であり、Ｙ１及びＹ２のうちの他方が−ＣＨ２−であり、Ｒ８がＨではなく、Ｙ３及びＹ６が、各々、−ＣＨ２−であり、Ｙ４及びＹ５が、各々、−ＣＨ−である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、もしくはＥ５の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００１３】
Ｅ７．式Ｉｄの化合物
【化５】
2019532077.tif 000007
である、Ｅ１もしくはＥ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００１４】
Ｅ８．式Ｉｅの化合物
【化６】
2019532077.tif 000008
である、Ｅ１もしくはＥ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００１５】
Ｅ９．式Ｉｆの化合物
【化７】
2019532077.tif 000009
である、Ｅ１もしくはＥ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００１６】
Ｅ１０．式Ｉｇの化合物であり
【化８】
2019532077.tif 000010
式中、−が、単結合または二重結合である、Ｅ１もしくはＥ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００１７】
Ｅ１１．式Ｉｈの化合物
【化９】
2019532077.tif 000011
である、Ｅ１もしくはＥ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００１８】
Ｅ１２．Ｒ８が、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換される、トリフルオロメチルまたはフェニルである、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、もしくはＥ１１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００１９】
Ｅ１３．Ｒ８が、トリフルオロメチルまたは３−トリフルオロメチルフェニルである、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、もしくはＥ１１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００２０】
Ｅ１４．Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、４〜６員複素環、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基Ｒｘで任意選択で置換される、フェニルである、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、もしくはＥ１１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００２１】
Ｅ１５．Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基Ｒｘで任意選択で置換される、フェニルである、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、もしくはＥ１１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００２２】
Ｅ１６．Ｒ８が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基Ｒｘで任意選択で置換される、フェニルである、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、もしくはＥ１１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００２３】
Ｅ１７．Ｒ８が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、プロピル、シクロプロピル、及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基Ｒｘで任意選択で置換される、フェニルである、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、もしくはＥ１１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００２４】
Ｅ１８．式（Ｉｋ）の化合物であり
【化１０】
2019532077.tif 000012
式中、
ｎが、１、２、または３であり、
各Ｒｘが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、４〜６員複素環、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、
Ｅ１もしくはＥ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００２５】
Ｅ１９．式（Ｉｍ）の化合物であり
【化１１】
2019532077.tif 000013
式中、
ｎが、１、２、または３であり、
各Ｒｘが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、４〜６員複素環、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、
Ｅ１もしくはＥ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００２６】
Ｅ２０．式（Ｉｎ）の化合物であり
【化１２】
2019532077.tif 000014
式中、
ｎが、１、２、または３であり、
各Ｒｘが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、４〜６員複素環、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、Ｅ１もしくはＥ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００２７】
Ｅ２１．式（Ｉｐ）の化合物であり
【化１３】
2019532077.tif 000015
式中、
ｎが、１、２、または３であり、
各Ｒｘが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、４〜６員複素環、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、Ｅ１もしくはＥ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００２８】
Ｅ２２．式（Ｉｒ）の化合物であり
【化１４】
2019532077.tif 000016
式中、
Ｒｘが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、４〜６員複素環、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、Ｅ１もしくはＥ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００２９】
Ｅ２３．式（Ｉｓ）の化合物であり
【化１５】
2019532077.tif 000017
式中、
Ｒｘが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、４〜６員複素環、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、Ｅ１もしくはＥ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３０】
Ｅ２４．各Ｒｘが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、Ｅ１８、もしくはＥ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、もしくはＥ２３の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３１】
Ｅ２５．各Ｒｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択される、Ｅ１８、もしくはＥ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、もしくはＥ２３の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３２】
Ｅ２６．各Ｒｘが、独立して、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、プロピル、シクロプロピル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される、Ｅ１８、もしくはＥ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、もしくはＥ２３の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３３】
Ｅ２７．各Ｒｘが、独立して、Ｆ及びＣＦ３から選択される、Ｅ１８、もしくはＥ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、もしくはＥ２３の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３４】
Ｅ２８．Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）２であり、各Ｒ６が、独立して、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、もしくはＥ１７の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３５】
Ｅ２９．Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）２であり、２個のＲ６基が、これら両方が結合する窒素と一緒になって、４〜７員複素環を形成する、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、もしくはＥ１７の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３６】
Ｅ３０．Ｘが、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＥｔ、−ＮＭｅＥｔ、−Ｎ＋（Ｍｅ）３、
【化１６】
2019532077.tif 000018
からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、もしくはＥ１７の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３７】
Ｅ３１．Ｘが、
【化１７】
2019532077.tif 000019
【化１８】
2019532077.tif 000020
からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、もしくはＥ１７の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３８】
Ｅ３２．Ｒ１がＨである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、もしくはＥ３１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３９】
Ｅ３３．Ｒ２が、水素及びハロから選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、もしくはＥ３２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００４０】
Ｅ３４．Ｒ２が、水素及びフルオロから選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、もしくはＥ３２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００４１】
Ｅ３５．Ｒ３が水素である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、もしくはＥ３４の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００４２】
Ｅ３６．Ｒ４が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロプロピル、及びトリフルオロメチルから選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｅ３４、もしくはＥ３５の化合物、その薬学的に許容される塩。
【００４３】
Ｅ３７．Ｒ４が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシ、及びトリフルオロメチルから選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｅ３４、もしくはＥ３５の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００４４】
Ｅ３８．Ｒ４がクロロである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｅ３４、もしくはＥ３５、またはその薬学的に許容される塩。
【００４５】
Ｅ３９．Ｈｅｔが、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、５員ヘテロアリールである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｅ３４、Ｅ３５、Ｅ３６、Ｅ３７、もしくはＥ３８の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００４６】
Ｅ４０．Ｈｅｔが、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、６員ヘテロアリールである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｅ３４、Ｅ３５、Ｅ３６、Ｅ３７、もしくはＥ３８の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００４７】
Ｅ４１．Ｈｅｔが、各々任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で置換された、チアゾール、ピリミジン、オキサゾール、及びチアジアゾールからなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｅ３４、Ｅ３５、Ｅ３６、Ｅ３７、もしくはＥ３８の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００４８】
Ｅ４２．Ｈｅｔが、１，３−チアゾール−２−イル、ピリミジン−４−イル、ｅ、１，２−オキサゾール−３−イル、及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルからなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｅ３４、Ｅ３５、Ｅ３６、Ｅ３７、もしくはＥ３８の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００４９】
Ｅ４３．以下の基
【化１９】
2019532077.tif 000021
が、
【化２０】
2019532077.tif 000022
からなる群から選択される、Ｅ１もしくはＥ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００５０】
Ｅ４４．以下の基
【化２１】
2019532077.tif 000023
が、
【化２２】
2019532077.tif 000024
【化２３】
2019532077.tif 000025
【化２４】
2019532077.tif 000026
【化２５】
2019532077.tif 000027
【化２６】
2019532077.tif 000028
からなる群から選択される、Ｅ１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００５１】
Ｅ４５．
【化２７】
2019532077.tif 000029
【化２８】
2019532077.tif 000030
からなる群から選択される、Ｅ１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００５２】
Ｅ４６．
【化２９】
2019532077.tif 000031
【化３０】
2019532077.tif 000032
からなる群から選択される、Ｅ１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００５３】
Ｅ４７．
【化３１】
2019532077.tif 000033
【化３２】
2019532077.tif 000034
【化３３】
2019532077.tif 000035
【化３４】
2019532077.tif 000036
【化３５】
2019532077.tif 000037
【化３６】
2019532077.tif 000038
【化３７】
2019532077.tif 000039
【化３８】
2019532077.tif 000040
【化３９】
2019532077.tif 000041
【化４０】
2019532077.tif 000042
【化４１】
2019532077.tif 000043
【化４２】
2019532077.tif 000044
からなる群から選択される、Ｅ１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００５４】
Ｅ４８．Ｅ１もしくはＥ２の式（Ｉｄ’）の化合物
【化４３】
2019532077.tif 000045
またはその薬学的に許容される塩。
【００５５】
Ｅ４９．Ｅ１もしくはＥ２の式（Ｉｅ’）の化合物
【化４４】
2019532077.tif 000046
またはその薬学的に許容される塩。
【００５６】
Ｅ５０．Ｅ１もしくはＥ２の式（Ｉｆ’）の化合物
【化４５】
2019532077.tif 000047
またはその薬学的に許容される塩。
【００５７】
Ｅ５１．Ｅ１もしくはＥ２の式（Ｉｇ’）の化合物であって、
【化４６】
2019532077.tif 000048
式中、−が、単結合または二重結合である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００５８】
Ｅ５２．Ｅ１もしくはＥ２の式（Ｉｈ’）の化合物
【化４７】
2019532077.tif 000049
またはその薬学的に許容される塩。
【００５９】
Ｅ５３．
【化４８】
2019532077.tif 000050
から選択される、Ｅ１もしくはＥ２の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００６０】
Ｅ５４．
【化４９】
2019532077.tif 000051
から選択される、Ｅ１もしくはＥ２の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００６１】
Ｅ５５．
【化５０】
2019532077.tif 000052
【化５１】
2019532077.tif 000053
から選択される、Ｅ１もしくはＥ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００６２】
Ｅ５６．Ｒ８またはＲ９が、別のＲ８またはＲ９、及びこれらが結合する原子と一緒になって、ベンゾ環である３〜８員の縮合環を形成する、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｅ３４、Ｅ３５、Ｅ３６、Ｅ３７、Ｅ３８、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４１、またはＥ４２の化合物。
【００６３】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【００６４】
別の態様において、本発明は、疼痛、鬱病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、哺乳動物における疾患または状態を治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を、それを必要とする哺乳動物に行うことを含む。本発明の別の態様において、該疾患または状態は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の別の態様において、該疾患または状態は、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱過敏、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性鬱病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、癲癇、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される。
【００６５】
別の態様において、本発明は、哺乳動物の疼痛を、哺乳動物の電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害によって治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を、それを必要とする哺乳動物に行うことを含む。
【００６６】
別の態様において、本発明は、哺乳動物の細胞中の電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を減少させる方法を提供し、本方法は、細胞を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【００６７】
別の態様において、本発明は、哺乳動物の掻痒を治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を、それを必要とする哺乳動物に行うことを含む。
【００６８】
別の態様において、本発明は、哺乳動物のがんを治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を、それを必要とする哺乳動物に行うことを含む。
【００６９】
別の態様において、本発明は、哺乳動物の疼痛を予防しないが治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を、それを必要とする哺乳動物に行うことを含む。本発明の別の態様において、疼痛は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。別の態様本発明において、疼痛は、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱過敏、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性鬱病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、癲癇、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される疾患または状態と関連付けられる。
【００７０】
別の態様において、本発明は、動物における疼痛、鬱病、心血管疾患、呼吸器疾患、もしくは精神疾患、またはこれらの組み合わせの治療または予防のための方法を提供し、本方法は、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００７１】
別の態様において、本発明は、疼痛、鬱病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療用の医薬品として使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７２】
別の態様において、本発明は、疼痛、鬱病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療用の医薬品を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００７３】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の発明を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
定義
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別途指示のない限り、表記される炭素原子の数（すなわち、Ｃ１〜８は、１〜８個の炭素を意味する）を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。
【００７５】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」という用語は、それらの従来の意味において使用され、酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）、またはチオ基を介して分子の残部に結合するアルキル基を指す。加えて、ジアルキルアミノ基については、アルキル部分は同じであっても異なっていてもよい。
【００７６】
「ハロ」という用語は、それら自体でまたは別の置換基の一部として、特に指示がない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
【００７７】
「ハロアルキル」という用語は、１個以上（例えば、１、２、３、４、５、または６個）のハロ基で置換されるアルキルを指す。例えば、本用語は、１個以上のハロ基で置換される１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含む。Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルという用語の非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
【００７８】
「ハロシクロアルキル」という用語は、１個以上（例えば、１、２、３、４、５、または６個）のハロ基で置換されるシクロアルキルを指す。例えば、本用語は、１個以上のハロ基で置換される３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を含む。Ｃ１〜Ｃ６ハロシクロアルキルという用語の非限定的な例としては、１−フルオロシクロプロピルが挙げられる。
【００７９】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個以上（例えば、１、２、３、４、５、または６個）のヒドロキシ基で置換されるアルキルを指す。例えば、本用語は、１個以上のヒドロキシ基で置換される１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む。Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルという用語の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【００８０】
「アルコキシアルキル」という用語は、１個以上（例えば、１、２、３、４、５、または６個）のアルコキシ（アルキル−Ｏ−）基で置換されるアルキルを指す、例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキルという用語は、炭素の総数が２、３、４、５、または６個である、１個以上のアルコキシ基で置換されるアルキルを指す。Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキルという用語の非限定的な例としては、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、及び３−エトキシプロピルが挙げられる。
【００８１】
本明細書で使用されるとき、「アリール」という用語は、単一の全ての炭素芳香環または少なくとも１つの環が芳香族である多重縮合された全ての炭素芳香環を指す。例えば、ある特定の実施形態において、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールはまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても、芳香族でなくてもよい（すなわち、炭素環）、約９〜２０個の炭素原子を有する多重縮合環系（例えば、２、３または４つの環を含む環系）も含む。そのような多重縮合環系は、多重縮合環系の任意の炭素環部分上で、１個以上（例えば、１つ、２つ、または３つ）のオキソ基で任意に置換されている。多重縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合（ｆｕｓｅｄ）、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。上に定義されるように、多重縮合環系の結合点は、環の芳香族環または炭素環部分を含む、環系の任意の部分であってもよいことを理解するべきである。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有する、単一飽和（すなわち、シクロアルキル）または単一部分不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニルなど）全炭素環（すなわち、（Ｃ３−Ｃ７）炭素環）を指す。「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、多重縮合、飽和及び部分不飽和全炭素環系（例えば、２、３、または４つの炭素環式環を含む環系）も含む。したがって、炭素環は、二環式炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びビシクロ［２．１．１］ヘキサンなどの約６〜２０個または６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環）ならびに多環式炭素環（例えば、最大約２０個の炭素原子を有する三環式及び四環式炭素環）などの多環式炭素環を含む。価数の要件が許す場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。例えば、多環式炭素環は、スピロ接続を形成するために単一の炭素原子を介して（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカンなど）、縮合接続を形成するために２個の隣接炭素原子を介して（例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカランなどの炭素環）、または架橋接続を形成するために２個の隣接しない炭素原子を介して（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなど）、互いに接続することができる。「炭素環」または「カルボシクリル」はまた、１個以上（例えば、１、２、または３個）のオキソ基で任意に置換され得る。一実施形態において、炭素環という用語は、Ｃ３−１２炭素環を含む。一実施形態において、炭素環という用語は、Ｃ３−８炭素環を含む。一実施形態において、炭素環という用語は、Ｃ３−６炭素環を含む。一実施形態において、炭素環という用語は、Ｃ３−５炭素環を含む。炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、アダマンタン、ノルボルネン、スピロ環式Ｃ５−１２アルカン、及び１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。一実施形態において、「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する単一の飽和の全ての炭素環を指す。炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００８３】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」という用語は、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一の芳香族環を指し、ここで、原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のかかる芳香族環を有する多重縮合環系も含み、この多重縮合環系は以下にさらに記載される。したがって、「ヘテロアリール」は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される、約１〜６個の炭素原子及び約１〜４個のヘテロ原子の単一芳香環を含む。硫黄及び窒素原子はまた、環が芳香族であるならば、酸化形態で存在することもできる。例示的なヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、またはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、多重縮合環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）も含み、上に定義されるように、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール（例えばナフチリジニル、例えば１，８−ナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルなどの１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、5，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）、及びアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１個以上の環で縮合されて、多重縮合環系を形成する。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香環または多重縮合環系）は、ヘテロアリール環内に約１〜２０個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール（単一の芳香環または多重縮合環系）はまた、ヘテロアリール環内に約５〜２０または約５〜１５または約５〜１０員も有し得る。そのような多重縮合環系は、縮合環の炭素環または複素環部分上で１個以上（例えば、１、２、３、または４個）のオキソ基で任意に置換されてもよい。多重縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。多重縮合環系の個々の環が、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。また、多重縮合多環系（ヘテロアリールについて上に定義されているとおり）の結合点は、多重縮合多環系のヘテロアリール、複素環、アリール、または炭素環部分を含む多重縮合環系の任意の位置で存在し得ることも理解されたい。ヘテロアリールまたはヘテロアリール多重縮合環系の結合点は、炭素原子またはヘテロ原子（例えば、窒素）を含む、ヘテロアリールまたはヘテロアリール多重縮合環系の任意の適切な原子に存在し得ることも理解されたい。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール��及び３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロ−ペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられるが、それらに限定されない。一実施形態において、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単一の芳香環を指す。例えば、この用語は、１個以上のヘテロ原子を含む５員及び６員の単環式芳香環を指す。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、フリル、チアゾール、ピリミジン、オキサゾール、及びチアジアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、環内に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一飽和または部分不飽和環を指し、ここで、原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、用語はまた、少なくとも１個のそのような飽和または部分不飽和環を有する多重縮合環系も含み、多重縮合環系は、以下にさらに記載されている。したがって、この用語は、環内に酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜６個の炭素原子及び約１〜３個の炭素原子の単一飽和または部分不飽和環（例えば、３、４、５、６、または７員環）を含む。環は、１個以上（例えば、１、２、または３個）のオキソ基で置換され得、硫黄及び窒素原子はまた、それらの酸化形態で存在することもできる。例示的な複素環としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、及びピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」という用語はまた、多重縮合環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）も含み、単一の複素環式環（上に定義されるとおり）は、複素環（例えば、１，８−デカヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、デカヒドロキノリルを形成する）、及び多重縮合環系を形成するためのアリールから選択される１個以上の基で縮合され得る。したがって、複素環（単一の飽和または単一の部分不飽和環もしくは多重縮合環系）は、複素環内に約２〜２０個の炭素原子及び１〜６個のヘテロ原子を有する。そのような多重縮合環系は、多重縮合環の、炭素環または複素環部分上の１個以上（例えば、１、２、３、または４個）のオキソ基で任意に置換され得る。多重縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。多重縮合環系の個々の環が、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。また、多重縮合多環系（ヘテロアリールについて上に定義されているとおり）の結合点は、多重縮合多環系のヘテロアリール、複素環、アリール、または炭素環部分を含む多重縮合環系の任意の位置であり得ることも理解されたい。したがって、複素環（単一の飽和または単一の部分不飽和環もしくは多重縮合環系）は、複素環系内に１〜６個のヘテロ原子を含む約３〜２０個の原子を有する。また、多重縮合多環系（複素環について上に定義されているとおりの複素環）の結合点は、環の、複素環、アリール、または炭素環部分を含む多重縮合環系の任意の位置で存在し得ることも理解されたい。複素環または複素環多重縮合環系の結合点は、炭素原子またはヘテロ原子（例えば、窒素）を含む、複素環または複素環多重縮合環系の任意の適切な原子に存在し得ることも理解されたい。一実施形態において、複素環という用語は、Ｃ２−２０複素環を含む。一実施形態において、複素環という用語は、Ｃ２−７複素環を含む。一実施形態において、複素環という用語は、Ｃ２−５複素環を含む。一実施形態において、複素環という用語は、Ｃ２−４複素環を含む。例示的な複素環としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンズオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オンＮ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトルヒドロチオフェン（ｔｅｔｒｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン及びピロリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、「複素環」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する、単環式、飽和または部分不飽和の３〜８員環を指す。例えば、用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する、単環式、飽和または部分不飽和の４、５、６、または７員環を含む。複素環の非限定的な例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキシラン、モルホリン、及びチオモルホリンが挙げられる。本明細書で使用されるとき、「９または１０員の二環式複素環」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する、部分不飽和または芳香縮合二環式環系を指す。例えば、９または１０員の二環式複素環は、１個以上のヘテロ原子を含有する、５員または６員の飽和、部分不飽和、または芳香環に縮合されるベンゾ環を有する二環式環系を含む。
【００８５】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。硫黄及び窒素は、可能であるとき、酸化形態であり得る。
【００８６】
本明細書で使用されるとき、「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、他方で、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーを重ね合わせることができる分子を指す。
【００８７】
本明細書で使用されるとき、「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間内の原子または基の配置に関して異なる、化合物を指す。
【００８８】
本明細書で使用されるとき、化学構造において結合と交わる波線
【化５２】
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は、波線結合が化学構造において交わる結合の、分子の残部への結合点を示す。
【００８９】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル性の中心を有し、それらの分子が互いの鏡像でない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順下で分離し得る。
【００９０】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００９１】
本明細書で使用される立体化学的な定義及び慣例は、一般的に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、非対称またはキラル中心を含み得、したがって異なった立体異性体形態で存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物のようなその混合物を含むが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体形態が、本発明の一部を形成すると意図される。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわち、これらは、平面偏光の平面を回転する能力を有する。光学的に活性な化合物の記載において、接頭語のＤ及びＬ、またはＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）に関する分子の絶対配置を表示するために使用される。接頭語ｄ及びｌまたは（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を表し、（−）またはｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭語を持つ化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と称され得る。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物もしくはラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択性もしくは立体特異性が存在しない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を有さない、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００９２】
本明細書の化合物式中の結合が、非立体化学的様式（例えば、平面）で描かれるとき、結合が付着する原子は、全ての立体化学的可能性を含む。本明細書の化合物式中の結合が、定義された立体化学的様式（例えば、太字、太くさび、破線、または破線くさび）で描かれるとき、立体化学的結合が付着する原子は、別途記載されない限り、描かれる絶対立体異性体に富むことを理解されたい。一実施形態において、化合物は、少なくとも５１％の、描かれる絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、化合物は、少なくとも８０％の、描かれる絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、化合物は、少なくとも９０％の、描かれる絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、化合物は、少なくとも９５％の、描かれる絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、化合物は、少なくとも９７％の、描かれる絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、化合物は、少なくとも９８％の、描かれる絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、化合物は、少なくとも９９％の、描かれる絶対立体異性体であり得る。
【００９３】
本明細書で使用されるとき、「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化など、プロトンの転位を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくらかの再構築による相互変換を含む。
【００９４】
本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００９５】
明細書で使用されるとき、「保護基」という用語は、化合物上の特定の官能基を遮断または保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能性を遮断するまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）（Ｆｍｏｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基としては、アセチル及びシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性を遮断または保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びそれらの使用の概要については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。
【００９６】
本明細書で使用されるとき、「哺乳動物」という用語は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含むが、これらに限定されない。
【００９７】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物上で見出される特定の置換基により、比較的非毒性の酸または塩基で調製される、活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、塩基付加塩は、このような化合物の中性形態を、未処理の、または好適な不活性溶媒中で、十分な量の所望の塩基と接触させることにより得られ得る。薬学的に許容される無機塩基由来の塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基由来の塩の例としては、第１級、第２級、及び第３級アミンの塩、例えば、置換アミン、環状アミン、及び天然起源のアミンなど、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、及びトロメタミンなどが挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含むとき、酸付加塩は、このような化合物の中性形態を、未処理の、または好適な不活性溶媒中で、十分な量の所望の酸と接触させることにより得られ得る。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、窒素、炭素、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などから誘導された塩、ならびに、相対的非毒性の有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などから誘導された塩が挙げられる。また、アミノ酸、例えば、アルギン酸などの塩、及び有機酸、例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸などの塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性の両方の官能基を含有する。
【００９８】
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の様式で親化合物を単離することによって再生させ得る。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などのある特定の物理的特性において、種々の塩形態とは異なるが、それ以外は、その塩は、本発明の目的において、化合物の親形態と同じである。
【００９９】
一実施形態において、Ｗ−は、薬学的に許容されるアニオンである。別の実施形態において、Ｗ−は、クロリド、ブロミド、ヨウ化物、トシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、乳酸塩、重炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、炭酸塩、メチルブロミド、クロリド、硝酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、または硫酸塩である。
【０１００】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で容易に化学的変化を受けて、本発明の化合物を提供するそれらの化合物を指す。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、経皮的パッチリザーバー中に好適な酵素または化学的試薬と共に配置された場合に、本発明の化合物に緩徐に変換され得る。
【０１０１】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２つ、３つ、または４つ）のアミノ酸残基が、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基に、アミドまたはエステル結合を通して共有結合で結合する、化合物を含む。アミノ酸残基としては、三文字記号によって一般的に表記される２０の自然発生アミノ酸を含むが、これらに限定されず、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びｔｅｒｔ−ブチルグリシンも含む。
【０１０２】
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５に概説されているとおり、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミスクシナート、アミノ酢酸ジメチル、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などであるが、これらに限定されない、基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルと同様に、ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれる。アシル基が、任意選択で、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基で置換されるアルキルエステルであり得るか、またはアシル基が上述のようにアミノ酸エステルである場合の、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。より具体的な例としては、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル、及びアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られる基）から選択される）などの基による、アルコール基の水素原子の置き換えを含む。
【０１０３】
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）、ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）、ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）、及びｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照されたく、これらの各々は、参照により本明細書に特に組み込まれる。
【０１０４】
加えて、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書で使用されるとき、「代謝物」は、特定の化合物またはその塩の体において代謝を通して生成される生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じ得る。
【０１０５】
代謝物生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製すること、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなどの動物に非経口投与すること、代謝が生じるのに十分な時間をおくこと（典型的には約３０秒〜３０時間）、及びその変換生成物を尿、血液、または他の生物学的試料から単離することにより特定される。これらの生成物は、標識されるので容易に単離される（他の生成物は、代謝物中に残存しているエピトープと結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造が、従来の様式で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、またはＮＭＲ分析によって決定される。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝生成物は、さもなければインビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬の診断アッセイに有用である。
【０１０６】
化合物
一態様において、本発明は、上述の、式Ｉ及びその実施形態の化合物を提供する。
【０１０７】
別の実施形態において、化合物は、本明細書の実施例に記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩から選択される。
【０１０８】
化合物の合成
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に示される、及び本明細書の実施例に示されるように、調製され得る。
スキーム１
【化５３】
2019532077.tif 000055
【化５４】
2019532077.tif 000056
【０１０９】
薬学的組成物及び投与
上に提供される化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ）のうちの１つ以上に加えて、本発明はまた、式Ｉまたは及びその実施形態の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤とを含む組成物及び薬剤も提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）におけるＮａＶ１．７を選択的に阻害するために使用することができる。
【０１１０】
本明細書で使用されるとき、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【０１１１】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその実施形態、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤とを含む薬学的組成物（または薬剤）を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（または薬剤）を調製することを提供する。別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその実施形態と、式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物とを、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）を投与することを提供する。
【０１１２】
組成物は、良好な医学的実務に合致する方式で製剤化され、調薬され、投与される。これに関連して考慮すべき因子には、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の因子が含まれる。投与される化合物の有効量は、そのような考察によって決定され、例えば疼痛などの望ましくない疾患または障害を予防または治療するために、必要に応じてＮａＶ１．７活性を阻害するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞、または全体として哺乳動物に対して毒性がある量以下であり得る。
【０１１３】
一例において、用量あたり非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは、例えば、１日あたり患者の体重の約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態において、一日量は、単一の一日量として、または１日２〜６回の分割された用量、または持続放出形態で投与される。７０ｋｇの成人の場合、一日量の合計は、一般に約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇである。この投与計画は、最適な治療反応を提供するように調整してもよい。化合物は、好ましくは、１日あたり１〜４回のレジメン、好ましくは１日に１回または２回投与してもよい。
【０１１４】
本発明の化合物は、任意の都合の良い投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、噴霧剤、坐剤、ゲル、乳濁剤、パッチなどで投与されてもよい。かかる組成物は、薬学的調製において従来の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、及び更なる活性剤を含んでもよい。
【０１１５】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、ならびに硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所治療で所望する場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与してもよい。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内、または皮下投与が挙げられる。
【０１１６】
式Ｉまたはその実施形態の化合物を含む組成物は、薬学的組成物として標準的な薬務に従って通常は製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物及び希釈剤、担体、または賦形剤を混合することによって調製される。好適な希釈剤、担体、及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の見栄えを良くする、または医薬品（すなわち、薬剤）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含んでもよい。
【０１１７】
好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に応じて異なる。溶媒は、一般的に哺乳動物に投与するために、安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水及び水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など及びこれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の見栄えを良くする、または医薬品（すなわち、薬剤）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、及び他の既知の添加剤も含み得る。
【０１１８】
許容される希釈剤、担体、賦形剤、及び安定化剤は、レシピエントに対し、用いられる投与量及び濃度で非毒性であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の活性薬学的成分（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）はまた、例えば、コアセルベーション技法もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタシレート）マイクロカプセルによって、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）中、またはマクロエマルジョン中にも封入され得る。かかる技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに開示されている。
【０１１９】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の好適な例としては、式Ｉの化合物またはその実施形態を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、マトリックスは造形品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸及びガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２：５４７，１９８３）、非分解性エチレン−ビニルアセテート（Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７，１９８１）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射可能なミクロスフェア）、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８Ａ）が挙げられる。持続放出組成物はまた、リポソーム封入された化合物も含み、これはそれ自体既知の方法により調製することができる（Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８，１９８５、Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７７：４０３０，１９８０、米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号、ならびにＥＰ１０２，３２４Ａ）。通常、リポソームは、脂質含量が約３０ｍｏｌ％超のコレステロールである、小さい（約２００〜８００オングストローム）単層型であり、選択される割合は最適な療法のために調整される。
【０１２０】
製剤は、本明細書に詳述の投与経路に適したものを含む。製剤は、好都合に単位剤形で提供することができ、薬学の分野に周知の任意の方法によって調製することができる。技術及び製剤は、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに見出されている。かかる方法は、活性成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させるステップを含む。
【０１２１】
一般に、製剤は、活性成分を、液体担体、希釈剤、もしくは賦形剤、または微粉化した固体担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、必要であれば生成物を成形することによって調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物及び希釈剤、担体、または賦形剤を混合することによって調製される。製剤は、従来の溶解及び混合手順を用いて調製することができる。例えば、バルク薬物物質（すなわち、本発明の化合物、または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の錯体形成剤との錯体）が、上述の賦形剤のうちの１つ以上の存在下で、好適な溶媒中に溶解される。本発明の化合物は、典型的には、医薬剤形に製剤化され、容易に制御可能な薬物用量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にする。
【０１２２】
一例において、式Ｉの化合物またはその実施形態は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬の投与形態に製剤化してもよい。製剤のｐＨは、化合物の特定の用途及び濃度に主に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例において、式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、ｐＨ５で、酢酸緩衝剤中に製剤化される。別の実施形態において、式Ｉの化合物またはその実施形態は、滅菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非結晶組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管されてもよい。
【０１２３】
経口投与に適した本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、ピル、カプセル、カシェ剤、または錠剤などの個別単位として調製され得、それぞれ、所定の量の本発明の化合物を含有する。
【０１２４】
圧縮された錠剤は、好適な機械内で、任意選択で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、または分散剤などと混合された、粉末または顆粒としての自由流動形態の活性成分を圧縮することよって調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末の活性成分の混合物を成形することによって作製することができる。錠剤は、任意選択で、コーティングまたは分割することができ、任意選択で、そこから活性成分を徐放または制御放出を提供するために、製剤化される。
【０１２５】
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ、またはエリキシル剤は、経口使用のために調製することができる。経口使用を意図する本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、薬学的組成物の製造のために、当該技術分野に周知の任意の方法に従って調製することができ、かかる組成物は、口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤を含む１つ以上の薬剤を含むことができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合した活性成分を含有する錠剤は、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくても、消化管での崩壊及び吸収を遅らせるためにマイクロカプセル化を含む周知の技術によってコーティングされてもよく、それによって、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独でまたはワックスと共に用いることができる。
【０１２６】
好適な経口投与形態の例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合された、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、及び５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分は、最初に一緒に混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物は、乾燥させ、粉状にし、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して錠剤の形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の例は、好適な緩衝液、例えば、リン酸緩衝液に、例えば、５〜４００ｍｇの本発明の化合物を溶解し、必要に応じて等張化剤、例えば、塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製することができる。溶液は、不純物及び汚染物質を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用して、濾過してもよい。
【０１２７】
眼または他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療に関して、製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０ｗ／ｗ％の量で活性成分（複数可）を含有する局所用軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性のいずれかの軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化することができる。所望であれば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びその混合物などの２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通して活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連の類似体が含まれる。
【０１２８】
本発明の乳剤の油相は、周知の方法で周知の成分から構成することができる。相は単に乳剤を含み得るが、望ましくは、脂肪もしくは油または脂肪と油の両方と、少なくとも１つの乳剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳剤は、安定剤として作用する親油性乳剤と一緒に含まれる。また、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。一緒に、安定剤（複数可）を伴うまたは伴わない乳剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油及び脂肪と一緒にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及び乳化安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１２９】
局所適用の一態様では、例えば、治療されるべき末梢ニューロンに隣接している皮膚表面、粘膜などの標的領域に、有効量の本発明の薬学的組成物を投与することが望ましい。この量は、一般的に、治療されるべき領域、使用が診断用、予防用、または治療用であるかどうか、症状の重症度、及び使用される局所ビヒクルの性質に応じて、適用ごとに、約０．０００１ｍｇ〜約１ｇの本発明の化合物の範囲である。好ましい局所製剤は軟膏であり、約０．００１〜約５０ｍｇの活性成分が、軟膏基剤の１ｃｃあたりに使用される。薬学的組成物は、経皮組成物または経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化することができる。かかる組成物は、例えば、バッキング、活性化合物リザーバ、制御膜、ライナー、及び接触接着剤を含む。かかる経皮パッチは、所望される本発明の化合物の連続的拍動、またはオンデマンド送達を提供するために使用してもよい。
【０１３０】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有する。かかる賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムなどの懸濁化剤、ならびに天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）などの分散剤または湿潤剤、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤も含有することができる。
【０１３１】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、滅菌注射用水性または油性懸濁液などの滅菌注射用製剤の形態であり得る。この懸濁液は、上述した好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当該技術分野に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤はまた、１，３−ブタンジオール中溶液などの、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得るか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として通常使用することができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
【０１３２】
単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）まで変化し得る、適切かつ都合の良い量の担体材料と配合される、約１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な容量の注入が生じるために、１ミリリットルの溶液あたり約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０１３３】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を対象とするレシピエントの血液で等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。
【０１３４】
眼への局所投与に適した製剤はまた、活性成分が好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒中に溶解または懸濁された点眼剤を含む。活性成分は、好ましくは、約０．５〜２０ｗ／ｗ％、例えば、約０．５〜１０ｗ／ｗ％、例えば約１．５ｗ／ｗ％の濃度でかかる製剤中に存在する。
【０１３５】
口内の局所投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロース及びアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチン及びグリセリンなどの不活性基剤またはスクロース及びアカシア中に活性成分を含む芳香錠、ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１３６】
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む好適な基剤と共に坐剤として提示することができる。
【０１３７】
肺内または鼻腔投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどの、増分ミクロンで０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻腔を通って急速に吸入または口を通って吸入することによって投与される。好適な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末の投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができ、下記の障害の治療に従来使用される化合物などの他の治療剤と共に送達することができる。
【０１３８】
製剤は、単位用量または多用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射するために、滅菌液体担体、例えば水だけを添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即席の注射溶液及び懸濁液を、前述した種類の滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製する。好ましい単位投与製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量または一日単位の副用量、またはその適切な画分を含むものである。
【０１３９】
結合標的が脳に位置する場合、本発明のある特定の実施形態は、血液脳関門を横断する式Ｉの化合物（またはその実施形態）を提供する。ある神経変性疾患は、式Ｉの化合物（またはその実施形態）が容易に脳に導入することができるように、血液脳関門の透過性の増大と関連している。血液脳関門が無傷のままである場合には、いくつかの当該技術分野で周知の手法が、それを横切って分子を輸送するために存在し、物理的方法、脂質に基づく方法、ならびに受容体及びチャネルに基づく方法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
血液脳関門を横切って式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する物理的方法としては、血液脳関門を全体的に回避するか、または血液脳関門に開口部を形成することが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
回避方法としては、限定されないが、脳への直接注射（例えば、Ｐａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ９：３９８−４０６，２００２を参照されたい）、間質内注入／対流増加送達（例えば、Ｂｏｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：２０７６−２０８０，１９９４を参照されたい）、及び脳内に送達デバイスを埋め込むこと（例えば、Ｇｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅｍｅｄ．９：５８９−５９５，２００３、及びＧｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒｓ（商標），Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌを参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。関門に開口部を形成する方法としては、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号を参照されたい）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｅ．Ａ．，Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ  ａｎｄ  ｉｔｓｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  ａｎｄ  ２，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，１９８９））、及び例えば、ブラジキニンまたは透過剤Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、及び同第５，６８６，４１６号を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
血液脳関門を横切って式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する脂質に基づく方法としては、式Ｉの化合物（またはその実施形態）を、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に連結するリポソーム内に被包すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照されたい）、及び式Ｉの化合物（またはその実施形態）を低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照されたい）またはアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号を参照されたい）にコーティングすることが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
血液脳関門を横切って式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する受容体及びチャネルに基づく方法としては、血液脳関門の透過性を増加させるためにグルココルチコイド遮断薬を使用すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号、及び同第２００５／０１２４５３３号を参照されたい）、カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号を参照されたい）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照されたい）、式Ｉの化合物（またはその実施形態）をトランスフェリンでコーティングし、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照されたい）、ならびに抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
脳内使用のために、ある特定の実施形態において、化合物は、ボーラス注射が許容可能であり得るが、ＣＮＳの流体リザーバに注入することによって連続的に投与することができる。阻害剤は、脳の脳室に投与することができ、またはさもなければＣＮＳもしくは髄液内に導入することができる。投与は、留置カテーテル、ポンプなどの連続的な投与方法を用いて行うことができ、または、例えば、徐放性ビヒクルの脳内注入などの注入によって投与することができる。より具体的には、阻害剤は、慢性的に移植カニューレを通して注入され得るか、または浸透圧ミニポンプの助けを借りて慢性的に注入することができる。脳室に小さな管を通してタンパク質を送達する皮下ポンプが利用できる。極めて精巧なポンプは、皮膚を介して補充することができ、その送達速度は外科的介入なしに設定することができる。皮下ポンプ装置または完全に埋め込まれた薬物送達系によって連続的な脳室内注入を伴う好適な投与プロトコル及び送達システムの例は、Ｈａｒｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ  ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．２４：２７１，１９８７及びＤｅＹｅｂｅｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２：１４３，１９８７に記載されるように、アルツハイマー病患者、パーキンソン病の動物モデルに、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト、及びコリン作動性アゴニストを投与するために使用されているものである。
【０１４５】
本発明で使用される式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、良好な医学的実務に合致する方式で製剤化され、調薬され、投与される。これに関連して考慮すべき因子には、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の因子が含まれる。式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、必要に応じて問題の障害を予防または治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に任意に製剤化される。かかる他の薬剤の有効量は、製剤に存在する本発明の化合物の量、障害または治療の種類、及び上に論じられる他の要因に応じて異なる。
【０１４６】
これらは、一般に、本明細書に記載のものと同じ投薬量で、本明細書に記載の投与経路で、または本明細書に記載の投薬量の約１〜９９％、または適切であると経験的／臨床的に決定される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
【０１４７】
疾患の予防または治療のために、式Ｉの化合物（またはその実施形態）の適切な用量（単独で、または他の薬剤と組み合わせて使用される場合）は、治療される疾患の種類、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物は予防または治療目的で投与されるのか、以前の治療、化合物に対する患者の病歴及び反応、ならびに主治医の裁量に応じて異なる。化合物は、患者に、一回でまたは一連の治療にわたって患者に適切に投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物を、例えば、１つ以上の別個の投与による、または連続注入による、患者への投与の最初の候補用量であり得る。１つの典型的な一日の投与量は、上記の要因に応じて、約１μｇｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲にあり得る。数日間以上にわたる繰り返し投与について、疾患の症状に望まれる抑制が生じるまで、条件に応じて、治療が一般的に持続され得る。式Ｉの化合物（またはその実施形態）の１つの例示的な用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲にあり得る。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ（またはそれらの任意の組み合わせ）の１つ以上の用量を患者に投与してもよい。かかる用量は、（例えば、約２〜約２０、または例えば約６用量の抗体を、患者が受容するように）例えば、毎週または３週間毎に間欠的に投与することができる。初回高負荷用量と、その後の１つ以上の低用量が、投与され得る。例示的な投与レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの初期負荷用量を投与し、続いて、毎週の維持用量の約２ｍｇ／ｋｇの化合物を投与することを含む。しかしながら、他の投薬レジメンも有用であり得る。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニタリングされる。
【０１４８】
他の典型的な一日用量は、上述の因子に応じて、例えば、約１ｇ／ｋｇ〜最大１００ｍｇ／ｋｇ以上（例えば、約１μｇ  ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ  ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｍｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、及び約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。典型的には、投与によって治療される疾患または病態の１つ以上の症状が改善される、または最適には取り除かれるまで、臨床医が化合物を投与する。この療法の進行は、従来のアッセイによって容易にモニタリングされる。本明細書に提供される１つ以上の薬剤を、一緒にまたは異なる時間に投与されてもよい（例えば、１つの薬剤は、第２の薬剤の投与前に投与される）。１つ以上の薬剤が、異なる技術を用いて対象に投与されてもよい（例えば、１つの薬剤は経口投与され、第２の薬剤は、筋肉内注射または鼻腔内に投与される）。１つ以上の薬剤が対象に同時に薬理学的効果を有するように、１つ以上の薬剤を投与することができる。あるいは、１つ以上の薬剤は、最初に投与された薬剤の薬理学的活性が１つ以上の２番目に投与された薬剤（例えば、１、２、３、または４つの２番目に投与された薬剤）の投与前に消滅するように投与され得る。
【０１４９】
適応症及び治療方法
本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を調節、好ましくは阻害する。任意のかかる調節は、イオン流出の部分的もしくは完全な阻害または防止であるかにかかわらず、本明細書において、「遮断」と称される場合があり、対応する化合物は「遮断薬」または「抑制剤」と称される場合がある。一般に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性活性を阻害することによりナトリウムチャネルの活性を下方調節し、かつ／またはイオン流出など、ナトリウムチャネル活性を防止することにより細胞膜を横断するナトリウムイオン流出を減少させるか、または防止する。
【０１５０】
したがって、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断薬であるため、異常な電位依存性ナトリウムチャネルの生物学的活性の結果であるか、または電位依存性ナトリウムチャネルの生物学的活性の調節により緩和され得る全ての疾患及び状態を含む、哺乳動物、例えばヒト、及び他の生物における疾患及び状態の治療に有用である。特に、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物ならびに実施形態及び（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、哺乳動物、例えばヒトにおける、異常な電位依存性ＮａＶ１．７の生物学的活性の結果であるか、またはＮａＶ１．７の生物学的活性の調節、好ましくは阻害により緩和され得る、疾患及び状態の治療に有用である。ある特定の態様において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５よりもＮａＶ１．７を選択的に阻害する。
【０１５１】
本明細書に定義されるように、ナトリウムチャネル媒介疾患または状態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、ナトリウムチャネルの調節により緩和される疾患または状態を指し、疼痛、癲癇、不安、鬱病、及び双極性疾患などの中枢神経状態、不整脈、心房細動、及び心室細動などの循環器状態、下肢静止不能症候群及び筋麻痺または破傷風などの神経筋状態、脳卒中、神経性外傷、及び多発性硬化症に対する神経保護、ならびに紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病を含むが、これらに限定されない。
【０１５２】
一態様において、本発明は、ナトリウムチャネル媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトに、有効量のナトリウムチャネル遮断薬である調節物質、特に阻害物質を投与することによる、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネル媒介疾患、好ましくは、疼痛、てんかん、不安、うつ病及び双極性疾患などの中枢神経状態、不整脈、心房細動及び心室細動などの循環器状態、下肢静止不能症候群及び筋麻痺または破傷風などの神経筋状態、脳卒中、神経性外傷及び多発性硬化症に対する神経保護、ならびに紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病に関連する疾患及び状態の治療のための、化合物、薬学的組成物、ならびに化合物及び薬学的組成物の使用方法に関する。
【０１５３】
ナトリウムチャネル媒介疾患または状態には、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、転移性浸潤に続発する神経障害、有痛脂肪症、視床病変、高血圧、自己免疫疾患、喘息、薬物中毒（例えば、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸入）、アルツハイマー病、認知症、加齢に伴う記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、膀胱機能不全、失禁、パーキンソン病、脳血管虚血、神経症、消化器疾患、鎌状赤血球貧血、移植片拒絶、心不全、心筋梗塞、再灌流傷害、間欠性跛行、狭心症、痙攣、呼吸器障害、脳または心筋虚血、ＱＴ延長症候群、カテコレミン（ｃａｔｅｃｈｏｌｅｍｉｎｅｒｇｉｃ）誘発多形性心室頻拍、眼疾患、痙縮、痙性対麻痺、ミオパシー、重症筋無力症、先天性筋強直症、低カリウム血症性周期性四肢麻痺、脱毛症、不安障害、精神障害、躁病、妄想症、季節性情動障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃性、衝動制御障害、血栓症、プレクランプシア（ｐｒｅ  ｃｌａｍｐｓｉａ）、鬱血性心不全、心停止、フリードライヒ運動失調症、脊髄小脳失調症、脊髄症、神経根障害、全身性エリテマトーデス、肉芽腫性疾患、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄小脳失調、発作性運動失調、ミオキミア、進行性淡蒼球萎縮症、進行性核上麻痺及び痙縮、外傷性脳損傷、脳浮腫（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｏｅｄｅｍａ）、水頭症損傷、脊髄損傷、神経性食欲不振症、過食症、プラダーウィリー症候群、肥満、視神経炎、白内障、網膜出血、虚血性網膜症、網膜色素変性症、急性及び慢性緑内障、黄斑変性症、網膜動脈閉塞、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳浮腫（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｅｄｅｍａ）、直腸炎、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱過敏、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、トゥレット症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ブルガド（Ｂｒｕｇａｄｏ）症候群、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症及び多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、シャルコー・マリー・ツース症候群、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、軟骨石灰化症、アテローム性動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、筋強直性ジストロフィー、筋ジストロフィー、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、知的障害、甲状腺機能低下症、双極性鬱病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、直腸痛、がん、癲癇、部分及び全身強直性発作、熱性発作、欠神発作（小発作）、ミオクローヌス発作、脱力発作、間代発作、レノックス・ガストー、ウエスト症候群（点頭癲癇）、多耐性発作、発作予防（抗癲癇発作）、家族性地中海熱症候群、痛風、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動も含まれ、かつ全身または局所麻酔薬として。
【０１５４】
本明細書で使用されるとき、「疼痛」という用語は、疼痛の全カテゴリーを指し、限定されないが、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、特発性疼痛、神経痛、口腔顔面痛、熱傷痛、口腔灼熱症候群、体性疼痛、内臓痛、筋筋膜痛、歯痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、慢性局所性疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、反射性交感神経性ジストロフィー、腕神経叢裂離、神経因性膀胱、急性疼痛（例えば、筋骨格及び術後疼痛）、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭部疼痛に関連する状態、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、脳卒中後の疼痛、視床病変、神経根症、ＨＩＶ疼痛、ヘルペス後疼痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群、ならびに便通障害及び胃腸障害に関連する疼痛、ならびにこれらの組み合わせを含むことが認識されている。
【０１５５】
更に、ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛に加えて臨床用途を有する。本発明は、したがって、がん及び掻痒（かゆみ）などの疾患または状態の治療のための、化合物、薬学的組成物、ならびに化合物及び薬学的組成物の使用方法にも関する。
【０１５６】
かゆみとして一般に知られている掻痒は、一般的な皮膚状態である。掻痒の正確な原因は複雑であり、完全に理解されていないが、かゆみには、長い間、疼痛を媒介するものと類似する感覚ニューロン、特にＣ線維が関与するという証拠がある（Ｓｃｈｍｅｌｚ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９７），１７：８００３−８）。特に、電位開口型ナトリウムチャネルを介したナトリウム流入は、皮膚からのかゆみの感覚の伝播に必須であると考えられている。かゆみの衝動の伝達により、掻くことへの欲求または反射を励起する不快な感覚が生じる。
【０１５７】
かゆみの励起に関する複数の原因及び電気経路が知られている。ヒトにおいて、掻痒は、Ｃ線維の異なる集団を活性化する、ヒスタミンまたはＰＡＲ−２作動薬、例えばムクナイン（ｍｕｃｕｎａｉｎ）により励起され得る（Ｎａｍｅｒ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８），１００：２０６２−９）。様々な神経栄養性ペプチドが、動物モデルにおいてかゆみを媒介することが知られている（Ｗａｎｇ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ，Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１０），４９：１−１１）。かゆみは、疼痛応答の薬理学とは異なる薬理学の証拠である、オピオイドによっても励起され得る。
【０１５８】
一部には皮膚からの重複した感覚入力に（Ｉｋｏｍａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００３），１３９：１４７５−８）、また疼痛及び掻痒両方の多様な病因にも原因する、かゆみ応答と疼痛応答との間の複雑な相互作用が存在する。疼痛応答は、中枢性感作の増強により悪化され得るか、または痛みを伴う引っ掻きの阻害に繋がり得る。慢性かゆみの特に重度の形態は、ヘルペス後のかゆみの場合のように、疼痛応答が不在のときに起こる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２）。
【０１５９】
本発明の化合物は、掻痒の治療にも有用であり得る。電位開口型ナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７の阻害剤を用いてかゆみを治療する論理的根拠は以下のとおりである。
【０１６０】
プリン作動性刺激物質を感知するＣ線維における電気活動の伝播は、電位開口型ナトリウムチャネルを介したナトリウムの流入を必要とする。
【０１６１】
ＮａＶ１．７は、ヒトの皮膚において、Ｃ線維及びケラチノサイトにおいて発現される（Ｚｈａｏ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００８），１３９：９０−１０５）。
【０１６２】
紅痛症を引き起こすＮａＶ１．７（Ｌ８５８Ｆ）の機能変異の増加は、慢性のかゆみも引き起こす（Ｌｉ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００９），３４：ｅ３１３−ｅ４）。
【０１６３】
慢性のかゆみは、局所麻酔リドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬による治療により軽減され得る（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２、Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５），１１８：１１６０−３）。これらの報告において、リドカインは、静脈内または局所（Ｌｉｄｏｄｅｒｍパッチ）のいずれかで投与されるときに有効であった。リドカインは、全身投与されたときに達成された血漿濃度で複数の活性を有するが、局所投与されたときに、血漿濃度は、わずか約１μＭであった（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＮＤＡ  ２０−６１２）。これらの濃度で、リドカインは、ナトリウムチャネル遮断に関して選択的であり、Ｃ線維において自発的電気活動を阻害し、動物モデルにおいて疼痛応答を阻害する（Ｘｉａｏ，Ｗ．Ｈ．，ａｎｄ  Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．．Ｐａｉｎ（２００８），１３７：２１８−２８）。かゆみまたは皮膚刺激の種類には、
乾癬性掻痒、血液透析によるかゆみ、水原性掻痒及び皮膚障害（例えば、接触性皮膚炎）、全身性疾患、神経障害、心因性要因、またはこれらの組み合わせによって生じるかゆみ、
アレルギー反応、虫刺され、過敏症（例えば、乾燥肌、ざ瘡、乾癬）、炎症性状態または損傷によって生じるかゆみ、
外陰部前庭炎に関連するかゆみ、ならびに
例えば、抗生物質、抗ウイルス薬及び抗ヒスタミン薬などの別の治療薬の投与による皮膚刺激または炎症性効果が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６４】
本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、前立腺癌（腺癌）、乳癌、卵巣癌、精巣癌及び甲状腺腫瘍などのホルモン感受性癌など、ある特定のがんの治療にも有用である。電位開口型ナトリウムチャネルは、前立腺癌細胞及び乳癌細胞において発現されることが示されている。新生児ＮａＶ１．５の上方調節は、ヒト乳癌における転移過程の不可欠な要素として生じ、転移表現型の新規マーカー及び治療標的両方として機能し得る（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５），Ａｕｇ．１；１１（１５）：５３８１−９）。電位開口型ナトリウムチャネルアルファ−サブユニット、特にＮａＶ１．７の機能発現は、インビトロでの前立腺癌（ＣａＰ）における強力な転移能と関連付けられる。ナトリウムチャネルアルファサブユニットに特異的な抗体を使用した電位開口型ナトリウムチャネルアルファ−サブユニットの免疫染色は、前立腺組織において明らかであり、非ＣａＰ患者に対し、ＣａＰ患者において顕著に強かった（Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．，２００５；８（３）：２６６−７３）。Ｄｉｓｓ，Ｊ．Ｋ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８），３７：５３７−５４７及びＫｉｓ−Ｔｏｔｈ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１１），１８７：１２７３−１２８０も参照されたい。
【０１６５】
上記を考慮すると、一実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または治療有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物の投与を、それを必要とする哺乳動物、特にヒトに行うことを含む、ナトリウムチャネル媒介疾患、特に疼痛に関して、哺乳動物を治療する、またはその発症から哺乳動物を保護する方法を提供し、これにおいて、本化合物は、１つ以上の電位依存性ナトリウムチャネルの活性を調節する。
【０１６６】
本発明の別の実施形態においては、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または状態の治療方法であり、この疾患または状態は、疼痛、鬱病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択され、本方法は、上述のように、立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物の投与を、それを必要とする哺乳動物に行うことを含む。
【０１６７】
この実施形態の一実施形態は、疾患または状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるものである。
【０１６８】
この実施形態の別の実施形態は、疾患または状態が、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱過敏、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性鬱病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、癲癇、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、ならびに心室細動からなる群から選択されるものである。
【０１６９】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における疼痛を予防しないが、治療する方法であり、本方法は、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物の投与を、それを必要とする哺乳動物に行うことを含む。
【０１７０】
この実施形態の一実施形態は、疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、歯痛、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、または線維筋痛症、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法である。
【０１７１】
この実施形態の別の実施形態は、疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、熱過敏、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性鬱病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、がん、癲癇、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態、頻脈性不整脈、心房細動、ならびに心室細動から選択される疾患または状態と関連付けられる、方法である。
【０１７２】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害により、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疼痛を治療する方法であり、本方法は、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物の投与を、それを必要とする哺乳動物に行うことを含む。
【０１７３】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける掻痒を治療する方法であり、本方法は、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物の投与を、それを必要とする哺乳動物に行うことを含む。
【０１７４】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるがんを治療する方法であり、本方法は、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物の投与を、それを必要とする哺乳動物に行うことを含む。
【０１７５】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を減少させる方法であり、本方法は、細胞を、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと接触させることを含む。
【０１７６】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、第２の電位開口型ナトリウムチャネルよりも第１の電位開口型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であり、本方法は、哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の実施形態を投与することを含む。
【０１７７】
本発明の別の実施形態は、ＮａＶ１．５と比較して、哺乳動物または哺乳類細胞においてＮａＶ１．７を選択的に阻害する方法であり、本方法は、哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物またはその実施形態の実施形態を投与することを含む。
【０１７８】
哺乳動物における疾患及び状態の治療に関して記載される上記の実施形態の各々に関して、本発明は、かかる疾患及び状態の治療において薬剤として使用するための、式Ｉの化合物またはその実施形態も関連して企図する。
【０１７９】
哺乳動物における疾患及び状態の治療に関して記載される上記の実施形態の各々に関して、本発明は、かかる疾患及び状態の治療のための薬剤の製造のための、式Ｉの化合物またはその実施形態の使用も関連して企図する。
【０１８０】
本発明の別の実施形態は、電位依存性ナトリウムチャネルを調節する際に、試験化合物の有効性を決定するインビトロまたはインビボアッセイにおいて標準または対照として式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。
【０１８１】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、その中の１個以上の原子が異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることによって同位体標識される。かかる式（Ｉ）の同位体標識された（すなわち、放射標識された）化合物は、本発明の範囲内であるとみなされる。式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、限定されないが、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。これらの同位体標識された化合物は、例えば、ナトリウムチャネル上の作用部位もしくは作用様式、またはナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７上の薬理学的に重要な作用部位への結合親和性を特性評価することによる化合物の有効性の決定または測定を助けるのに有用であり得る。ある特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みやすさ及び即時の検出手段であることにかんがみて、この目的に特に有用である。
【０１８２】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じるある特定の治療利益、例えば、インビボでの半減期の増加または必要な投与量の減少をもたらす可能性があり、したがって、状況次第では好ましい場合がある。
【０１８３】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有を検査するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に既知の従来の技法により、またはこれまで用いられてきた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用することによって、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより、調製され得る。
【０１８４】
試験化合物
ナトリウムチャネルイオン流出の媒介、特に阻害における本発明の化合物の評定は、後述されるアッセイを使用して決定され得る。あるいは、ヒトにおける状態及び疾患の治療における本化合物の評定は、疼痛の治療における化合物の有効性を実証するための業界標準の動物モデルで確立されてもよい。感覚試験によって評価できる長期にわたる再現性のある感覚欠損（異痛、痛覚過敏、及び自発痛）をもたらすヒト神経障害性疼痛状態の動物モデルが開発されている。存在する機械的、化学的、及び温度誘発性異痛及び痛覚過敏の程度を確立することにより、ヒトにおいて観察されるいくつかの生理病理学的状態をモデル化することができ、薬物療法の評価が可能となる。
【０１８５】
末梢神経損傷のラットモデルでは、損傷した神経中の異所性活性は、疼痛の挙動兆候に相当する。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャネル遮断薬及び局所麻酔リドカインの静脈内適用は、一般挙動及び運動機能に影響を及ぼさない濃度で異所性活性を抑制し、接触性異痛を反転させることができる（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｌ，Ｐａｉｎ（２０００），８７：７−１７）。これらのラットモデルに有効な用量の相対スケーリングは、ヒトにおいて有効であることが示された用量に類似する用量に変換される（Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ  Ｂｒｏｓｅ，Ｗ．Ｇ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９１），７４（５）：９４９−９５１）。更に、皮膚パッチの形態で適用されるＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）リドカインは、現在、ヘルペス後神経痛のためのＦＤＡ承認された治療である（Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．ａｎｄｇｌａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ（２０００），１６（３）：２０５−８）。
【０１８６】
本発明により、治療薬として有用であるナトリウムチャネル調節物質を特定するための多くの異なる手段が容易に得られる。ナトリウムチャネルの調節因子の特定は、様々なインビトロ及びインビボアッセイを使用して、例えば、電流の測定、膜電位の測定、イオン流出の測定（例えば、ナトリウムまたはグアニジニウム）、ナトリウム濃度の測定、二次メッセンジャー及び転写レベルの測定、ならびに例えば、電位感受性色素、放射性トレーサー及びパッチ−クランプ電気生理を使用して、評定することができる。
【０１８７】
１つのかかるプロトコルは、ナトリウムチャネルの活性を調節する能力について化学物質をスクリーニングすることにより、それを調節物質と特定することを伴う。
【０１８８】
Ｂｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３），８３：６１３−６４２及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４），１４１（１）：４７−５４に記載されている典型的なアッセイは、チャネルの挙動を研究するために、パッチ−クランプ技法を使用する。かかる技法は、当業者には既知であり、今日の技術を使用して、ナトリウムチャネル挙動を調節する能力について化合物を評価するための低処理量または中程度処理量アッセイに発展させてもよい。
【０１８９】
試験化合物のスループットは、使用するスクリーニングアッセイの選択において重要な検討事項である。何十万もの化合物を試験する一部の戦略では、低処理量の手段を使用することは望ましくない。しかしながら、他の場合において、限られた数の化合物間で重要な差異を特定する分には、低処理量で事足りる。多くの場合、特定のナトリウムチャネル調節化合物を特定するためには、アッセイ型を組み合わせることが必要となる。
【０１９０】
パッチクランプ技法を使用する電気生理学アッセイが、ナトリウムチャネル化合物相互作用の詳細な特性評価のための至適基準として受け入れられており、これは、Ｂｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．に記載されているとおりである。一日に２〜１０の化合物を比較することができる手動の低処理量スクリーニング（ＬＴＳ）方法、一日に２０〜５０のパッチ（すなわち、化合物）の自動の中程度処理量スクリーニング（ＭＴＳ）用の最近開発されたシステム、及び一日に１０００〜３０００のパッチ（すなわち、化合物）の自動高処理量スクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）の技術が存在する。
【０１９１】
自動パッチ−クランプシステムは、平面電極技術を利用することで創薬の速度を加速させる。平面電極は、高抵抗の細胞接着シールをもたらし、それにより、従来の記録と比較可能な安定した低ノイズホールセル記録が可能である。好適な計器はＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ，Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）である。接着細胞ならびに懸濁液中で自発的に成長する細胞を含む様々な細胞株及び培養技法が、シール成功率及び安定性についてランク付けされる。高レベルの関連ナトリウムイオンチャネルを安定に発現している不死化細胞（例えば、ＨＥＫ及びＣＨＯ）が、高密度懸濁培養に適合され得る。
【０１９２】
開口状態、閉塞状態、または静止状態などのチャネルの特定の状態を遮断する、または開口から閉塞、閉塞から静止、もしくは静止から開口への移行を遮断する化合物を研究者が特定することを可能にする他のアッセイが選択され得る。当業者であれば、概してかかるアッセイに詳しい。
【０１９３】
結合アッセイも利用可能である。設計は、従来の放射性フィルタに基づく結合アッセイ、またはＥｖｏｔｅｃ  ＯＡＩｇｒｏｕｐ  ｏｆ  ｃｏｍｐａｎｉｅｓ（Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手可能な共焦点に基づく蛍光システムを含み、その両方ともＨＴＳである。
【０１９４】
放射性も使用することができる。このアッセイでは、ベラトリジンまたはアコニチンを用いてチャネルを刺激して開口させ、毒素を用いて安定化した開口状態を保持し、イオン流入の防止能力によってチャネル遮断薬を特定する。本アッセイは、放射性２２［Ｎａ］及び１４［Ｃ］グアニジニウムイオンをトレーサーとして使用し得る。生細胞中のＦｌａｓｈＰｌａｔｅ＆Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプレートは、分離ステップを回避し、ＨＴＳに好適である。またシンチレーションプレート技術により、この方法は  ＨＴＳ適合性に対して進歩した。本アッセイの機能的態様に起因して、情報量は妥当である。
【０１９５】
更に別の形式は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの一部門，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）から入手可能なＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を使用して膜電位の再分配を測定する。この方法は、緩慢な膜電位変化に限定される。化合物の蛍光バックグラウンドからいくつかの問題点が生じ得る。試験化合物も、細胞膜の流動性に直接影響を及ぼし、細胞内色素濃度の増加につながり得る。それでも、本アッセイの機能的態様に起因して、情報量は妥当である。
【０１９６】
ナトリウム色素を使用して、チャネルを介したナトリウムイオン流入の速度及び量を測定することができる。この種のアッセイにより、可能性のあるチャネル遮断薬に関する非常に高い情報量が得られる。本アッセイは、機能的であり、Ｎａ＋流入を直接的に測定し得る。ＣｏｒｏＮａ  Ｒｅｄ、ＳＢＦＩ、及び  ／またはナトリウムグリーン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ  ＯＲ）は、Ｎａ流入を測定するために使用することができ、全てＮａ反応性色素である。これらは、ＦＬＩＰＲ計器と組み合わせて使用することができる。これらの色素のスクリーニングにおける使用は、これまでの文献には記載されていない。カルシウム色素もこの形式での素質があり得る。
【０１９７】
別のアッセイでは、ＦＲＥＴに基づく電圧センサを使用して、試験化合物がＮａ流入を直接遮断する能力を測定する。市販のＨＴＳシステムには、ＦＲＥＴ色素と併せて使用することができるＶＩＰＲ（商標）ＩＩ  ＦＲＥＴシステム（Ｌｉｆｅ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＡｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の一部門）が含まれ、これは、Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからも利用入手可能である。このアッセイは、電圧の変化に対する１秒未満の応答を測定する。チャネル機能の修飾因子  に対する要件はない。本アッセイは、脱分極及び過分極を測定し、定量化のためにレシオメトリック出力を提供する。このアッセイの多少安価なＭＴＳバージョンは、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、Ａｕｒｏｒａ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのＦＲＥＴ色素と組み合わせて用いる。本明細書に開示の化合物を試験する他の方法が、当業者であれば容易に知るところとなり、また利用可能である。
【０１９８】
次いで、そのようにして特定された調節物質を、様々なインビボモデルで試験し、これらが疼痛、特に慢性疼痛または他の状態（有害事象が最小のがん及び掻痒（かゆみ）など）を軽減するかどうかを決定する。生物学的アッセイの節で以下に記載されるアッセイが、本化合物の生物学的活性の評定に有用である。
【０１９９】
典型的には、本発明の化合物の有効性は、そのＩＣ５０値（「阻害濃度−５０％」）によって表現され、これは、特定の期間にわたる標的ナトリウムチャネルの活性の５０％阻害を達成するのに必要な化合物の量の尺度である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載のパッチ電圧固定ＮａＶ１．７電気生理学アッセイにおいて、１００ナノモル未満から１０マイクロモル未満のＩＣ５０範囲を示した。
【０２００】
本発明の別の態様において、本発明の化合物を、本明細書に開示される種々の疾患の治療または予防にも有用な他の化合物を見出すための比較目的のための例示的物質としてインビトロまたはインビボ研究で使用することができる。
【０２０１】
本発明の別の態様は、生物学的試料または哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性、好ましくＮａＶ１．７活性の阻害に関し、この方法は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与するか、または該生物学的試料と接触させることを含む。本明細書で使用されるとき、「生物学的試料」という用語には、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞便、精子、涙、または他の体液もしくはその抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０２】
生物学的試料におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者に既知である様々な目的に有用である。かかる目的の例としては、生物学的及び病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究、ならびに新たなナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０３】
本発明の化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ）及び／または薬学的に許容される賦形剤及び１つ以上の本発明の化合物を含む本明細書に記載される薬学的組成物は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル媒介性疾患または状態の治療のための薬剤の調製に使用することができる。
【０２０４】
併用療法
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル媒介疾患及び状態の治療において、有益に、１つ以上の本発明の他の化合物もしくは１つ以上の他の治療薬と、またはその任意の組み合わせとして組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、以下を非限定的に含む他の治療薬と組み合わせて、同時、順次、または別々に投与されてもよい：
オピエート鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、及びペンタゾシン；
非オピエート鎮痛剤、例えば、アセトメニフェン（ａｃｅｔｏｍｅｎｉｐｈｅｎ）、サリチレート（例えば、アスピリン）；
非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナック、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、及びゾメピラック；
抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリジ、バルプロエート、トピラメート、ガバペンチン、及びプレガバリン；
三環系抗鬱薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミン、及びノルトリプチリンなどの抗鬱薬；
ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ；
アルファ−アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン、モダフィニル、及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
バルビツール酸系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール、及びチオペンタール；
タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１拮抗薬、例えば、（αＲ、９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
コールタール鎮痛剤、特に、パラセタノール；
セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、代謝物デメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、及びフルオキセチン；
ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（ビバラン（登録商標））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなど）、ならびにベンラファキシンデュロキセチン神経遮断薬（鎮静剤／抗不安薬）；
デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びイミプラミンなど）；
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；
５−ＨＴ３拮抗薬（オンダンセトロンなど）；
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）拮抗薬；
局所麻酔薬（メキシレチン及びリドカインなど）；
コルチコステロイド（デキサメタゾンなど）；
抗不整脈剤、例えば、メキシレチン及びフェニトイン；
ムスカリン性拮抗薬、例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウムｔ（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｔ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム；
カンナビノイド；
バニロイド受容体作動薬（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））または拮抗薬（例えば、カプサゼピン）；
鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、及びジクロラルフェナゾン；
抗不安薬（ベンゾジアゼピンなど）、
抗鬱薬（ミルトラザピンなど）、
局所用薬剤（例えば、リドカイン、カプサシン（ｃａｐｓａｃｉｎ）、及びレシニフェロトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｔｏｘｉｎ）；
筋弛緩薬（ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、及びオルフェナジンなど）；
抗ヒスタミン薬またはＨ１拮抗薬；
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；
５−ＨＴ受容体作動薬／拮抗薬；
ＰＤＥＶ阻害剤；
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
コリン作用性（ニコチン性（ｎｉｃｏｔｉｎｃ））鎮痛剤；
アルファ−２−デルタリガンド；
プロスタグランジンＥ２サブタイプ拮抗薬；
ロイコトリエンＢ４拮抗薬；
５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ならびに
５−ＨＴ３拮抗薬。
【０２０５】
かかる組み合わせを使用して治療及び／または予防することができるナトリウムチャネル媒介疾患及び状態には、疼痛、中枢及び末梢媒介疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、ならびに疼痛及び他の中枢神経障害（癲癇、不安、鬱病、及び双極性疾患など）に関連する他の疾患、または不整脈、心房細動、及び心室細動などの循環器障害、下肢静止不能症候群及び筋麻痺などの神経筋障害、または破傷風、脳卒中に対する神経保護、神経性外傷及び多発性硬化症、ならびに紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０６】
本明細書で使用されるとき、「組み合わせ」は、１つ以上の本発明の化合物と１つ以上の他の本発明の化合物または１つ以上の追加の治療薬との任意の混合物または交換を指す。文脈によって別途明確にされない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物を１つ以上の治療薬と共に同時または順次に送達することを含んでもよい。文脈によって別途明確にされない限り、「組み合わせ」は、別の治療薬と併せた本発明の化合物の剤形を含んでもよい。文脈によって別途明確にされない限り、「組み合わせ」は、別の治療薬と併せた本発明の化合物の投与経路を含んでもよい。文脈によって別途明確にされない限り、「組み合わせ」は、別の治療薬と併せた本発明の化合物の製剤を含んでもよい。剤形、投与経路、及び薬学的組成物としては、本明細書に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２０８】
これらの実施例は、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製し、使用するための指針を当業者に提供するのを助ける。本発明の特定の実施形態が説明されるが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び修正を行うことができることを理解する。
【０２０９】
記載される実施例中の化学反応は、多数の他の本発明の化合物を調製するために容易に適合させることができ、本発明の化合物を調製するための代替法は、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成は、当業者には明らかである修正によって、例えば、例えば、記載されるもの以外の当該技術分野で既知の他の好適な試薬を利用することにより、干渉基を適切に保護することによって、及び／または反応条件の日常的な修正を行うことによって、首尾よく行うことができる。
【０２１０】
以下の実施例では、別途示されない限り、全ての温度をセ氏で示す。市販の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ、またはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの供給業者から購入し、別途示されない限り、さらに精製することなく使用した。以下に記述の反応は、窒素もしくはアルゴンの陽圧下、または乾燥管を用いて（別途指示のない限り）、無水溶媒中で行い、反応フラスコには、典型的には、シリンジを介した基質及び試薬の導入のためのゴム隔壁を取り付けた。ガラス器は炉乾燥及び／または加熱乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてトリメチルシラン（ＴＭＳ）または残留重水素化溶媒ピークを使用して、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ、またはｄ６−アセトン溶媒溶液（ｐｐｍで報告）において得た。ピークの多重度が報告される場合、次の略記：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広幅）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）を使用する。結合定数は、与えられる場合、Ｈｚ（ヘルツ）で報告する。
【０２１１】
試薬、反応条件、または装置を説明するために使用される全ての略語は、「標準的な略語及び頭字語」に記述される定義と一致することが意図される。本発明の個別の化合物の化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機能を使用して得た。
【０２１２】
略語
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＤＣＥ        ジクロロエタン
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＥＡ        ジエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＦＡ          ギ酸
ＩＰＡ        イソプロピルアルコール
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＥＤＣＩ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＣｌ        塩酸
ＨＰＬＣ      高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ      メタノール
ＮＭＰ        Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＲＰＨＰＬＣ  逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ          保持時間
ＳＦＣ        超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＥＡ        トリエチルアミン
【０２１３】
実施例１
【化５５】
2019532077.tif 000057
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化５６】
2019532077.tif 000058
ステップ１
【化５７】
2019532077.tif 000059
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム（１．０Ｍ、４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］チアゾール−２−アミン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（９８７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（８５０ｍｇ、４６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．３９−６．３３（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．
【０２１４】
ステップ２
【化５８】
2019532077.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（８５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）中に溶解した。ＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］カルバメート（３９５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を室温で２０時間撹拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加してクエンチした。混合物を分離し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（９００ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．２４（ｍ，４Ｈ）．
【０２１５】
ステップ３
【化５９】
2019532077.tif 000061
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
トリフルオロ酢酸（０．３４ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。１６時間後、反応物を濃縮した。粗生成物（１８５ｍｇ）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ごく一部をＨＰＬＣによって精製して、４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．４３  −３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１２．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．４４−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．７  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１６】
実施例２
【化６０】
2019532077.tif 000062
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４．５ｍＬ）中に懸濁した。ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％ｗ／ｗ、０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９７０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。４時間後、反応物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４２．１ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，０Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，７Ｈ），１．８８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．３０−１．０２（ｍ，４Ｈ）．
【０２１７】
実施例３
【化６１】
2019532077.tif 000063
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド  ２，２，２−トリフルオロアセテート
鉱油（２３．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウム（６０質量％）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−クロロ−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−チアゾール−２−ｙｌ−スルファモイル］−５−フルオロ−アニリノ］シクロヘキシル］カルバメート（３８７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、ヨードメタン（８３．８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。次に、１５ｍＬの水を添加して、反応物をクエンチした。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、１２時間真空下で乾燥させた。固体をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４５ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、２２．９ｍｇ（９％）の５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド  ２，２，２−トリフルオロアセテートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝９．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝３１．０，２４．２，１０．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．０  Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２１８】
実施例４
【化６２】
2019532077.tif 000064
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド  ２，２，２−トリフルオロアセテート
実施例３に記載される手順に従い、ヨードメタンをヨードエタンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド  ２，２，２−トリフルオロアセテートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝９．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｄｐ，Ｊ＝２８．０，６．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．３  Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１９】
実施例５
【化６３】
2019532077.tif 000065
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド  ２，２，２−トリフルオロアセテート
実施例３に記載される手順に従い、ヨードメタンを臭化ベンジルに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド  ２，２，２−トリフルオロアセテートを白色固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１４（ｍ，６Ｈ），６．７８−６．６９（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１３．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝１１．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２０】
実施例６
【化６４】
2019532077.tif 000066
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジル（エチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７８．５ｍｇ  ０．３７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（９．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）との混合物に７０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、１ｍＬのメタノールを添加してクエンチし、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１．４ｍｇの４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジル（エチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２１】
実施例７及び実施例８
【化６５】
2019532077.tif 000067
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化６６】
2019532077.tif 000068
【０２２２】
ステップ１：
【化６７】
2019532077.tif 000069
ラセミ（トランス）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及びラセミ（トランス）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
０℃の無水ＴＨＦ（８．５ｍＬ）中のラセミ（トランス）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノール（１．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、０．３６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。０℃の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．８７ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（５０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、標記化合物の混合物（３ｇ、ｒａｃ−３Ａ：ｒａｃ−３Ｂ〜５：４）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２３】
ステップ２
【化６８】
2019532077.tif 000070
ラセミ（トランス）−５−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及びラセミ（トランス）−５−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のラセミ（トランス）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及びラセミ（トランス）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３１ｍＬ、１７．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＮＨ４ＯＨによってｐＨ１２に塩基性化した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２５〜５５％／水中０．０５％のＮＨ４ＯＨ）によって精製して、ラセミ（トランス）−５−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、第１のピーク）を白色固体として、またラセミ（トランス）−５−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６２ｍｇ、第２のピーク）を白色固体として得た。第１のピーク：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６１（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２４（ｍ，４Ｈ）．Ｆ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１０７．４８（ｓ，１Ｆ）．第２のピーク：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３５（ｍ，５Ｈ）．Ｆ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１０９．１０（ｓ，１Ｆ）．
【０２２４】
ステップ３：
【化６９】
2019532077.tif 000071
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ラセミ（トランス）−５−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．６ｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｃ２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ＝４０／４０；６０ｍＬ／分）を使用して分離し、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１６７ｍｇ、第１のピーク）を白色固体として、また５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１６４ｍｇ、第２のピーク）を白色固体として得た。絶対配置を各鏡像異性体に任意に割り当てた。実施例１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．５９（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．１５（ｍ，４Ｈ）．実施例２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．５９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．１７（ｍ，４Ｈ）．
【０２２５】
実施例９及び実施例１０
【化７０】
2019532077.tif 000072
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化７１】
2019532077.tif 000073
【０２２６】
ステップ１：
【化７２】
2019532077.tif 000074
ラセミ（トランス）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタノール
６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．０ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（７．３ｍＬ、４７．５５ｍｍｏｌ）の３３％の水溶液との混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（１．１３ｇ、粗物質）を、さらなる精製を必要としない無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１１−４．０１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．４０（ｍ，４Ｈ）．
【０２２７】
ステップ２：
【化７３】
2019532077.tif 000075
ラセミ（トランス）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
０℃の無水ＤＭＦ（１３ｍＬ）中のラセミ（トランス）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタノール（０．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０％、０．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。０℃の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、水（１５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（１．０８ｇ、粗物質）をさらなる精製を必要としない黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２８】
ステップ３：
【化７４】
2019532077.tif 000076
ラセミ（トランス）−５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のラセミ（トランス）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．０８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４１ｍＬ、１８．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗残留物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル１０〜４０％／水中０．０５％のＨＣｌ）によって精製して、標記化合物（２４０ｍｇ、３０％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２９】
ステップ４：
【化７５】
2019532077.tif 000077
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ラセミ（トランス）−５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２４０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｃ２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ＝６０／４０；６０ｍＬ／分）を使用して分離し、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４９ｍｇ、第１のピーク）を黄色固体として、また５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０２ｍｇ、第２のピーク）を黄色固体として得た。絶対配置を各鏡像異性体に任意に割り当てた。実施例３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５０（ｍ，４Ｈ）．実施例４：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．４７（ｍ，４Ｈ）．
【０２３０】
実施例１１
【化７６】
2019532077.tif 000078
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化７７】
2019532077.tif 000079
【０２３１】
ステップ１：
【化７８】
2019532077.tif 000080
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、ＵＳ２０１２１０１８２、調製１１０）及びＫ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（１１０ｍｇ、粗物質）を、さらなる精製を必要としない黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３２】
ステップ２：
【化７９】
2019532077.tif 000081
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とギ酸（８．０ｍＬ）との混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０〜３０％／水中０．２２５％のギ酸）によって精製して、標記化合物（３０ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），２．０６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．１０（ｍ，４Ｈ）．
【０２３３】
実施例１２
【化８０】
2019532077.tif 000082
【０２３４】
ステップ１：
【化８１】
2019532077.tif 000083
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
１−メチル−２−ピロリジノン（４ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（１６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロペンタン−１，２−ジアミン；二塩酸塩（１５８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２９７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）との混合物を、密封バイアル中、６０℃で１８時間加熱した。混合物を５％の水性クエン酸と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄した後、廃棄した。全ての洗浄液を組み合わせ、１Ｎの水性ＮａＯＨを添加してｐＨを１０に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、１５４ｍｇ（７９．５％）の標記生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３５】
ステップ２：
【化８２】
2019532077.tif 000084
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］アミノ］−５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（１５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を４ｍｌのジクロロエタン中に溶解し、３７％の水性ホルムアルデヒド（０．０６４ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、１４４ｍｇ（８９％）の標記コンパンド（ｃｏｍｐｕｎｄ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３６】
ステップ３：
【化８３】
2019532077.tif 000085
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を、２ｍｌのＤＣＭ中の５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（１４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をエチルエーテルでトリチュレートして、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、９９ｍｇ（７３％）の粗標記生成物をトリフルオロアセテート塩として得た。１５ｍｇの生成物を逆相液体クロマトグラフィーによって精製して、６．２ｍｇの標記生成物を塩基として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９３−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，１Ｈ）．
【０２３７】
実施例１３
【化８４】
2019532077.tif 000086
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【０２３８】
ステップ１：
【化８５】
2019532077.tif 000087
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１のステップ１に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ｍＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−６．１７（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．６８（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，６Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１９（ｍ，６Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．１３（ｍ，５Ｈ）．
【０２３９】
ステップ２：
【化８６】
2019532077.tif 000088
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１１のステップ２に記載される手順に従い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．０３−９．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５６（ｍ，６Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．１２（ｍ，４Ｈ）．
【０２４０】
実施例１４
【化８７】
2019532077.tif 000089
５−ブロモ−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
【化８８】
2019532077.tif 000090
【化８９】
2019532077.tif 000091
【０２４１】
ステップ１：
【化９０】
2019532077.tif 000092
５−ブロモ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］チアゾール−２−アミン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した後、冷却槽を除去し、反応物を０．５時間室温に加温し、続いて−７８℃に冷却し直した。−７８℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴加した。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製して、標記化合物（０．６ｇ、３０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．３２（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．
【０２４２】
ステップ２：
【化９１】
2019532077.tif 000093
５−ブロモ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２４６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（９３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（１０ｍＬ×３）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（１８７ｍｇ、粗物質）を、更なる精製を必要としない黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４３】
ステップ３：
【化９２】
2019532077.tif 000094
５−ブロモ−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（１８７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とギ酸（２ｍＬ）との混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２６〜５６％／水中０．２２５％のギ酸）によって精製して、標記化合物（９１ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．７８−５．７３（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．０５（ｍ，４Ｈ）．
【０２４４】
実施例１５
【化９３】
2019532077.tif 000095
５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化９４】
2019532077.tif 000096
【０２４５】
ステップ１：
【化９５】
2019532077.tif 000097
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
トルエン（２．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間１００℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、水（１０ｍＬ×３）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（５０ｍｇ、５３％）を薄黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４６】
ステップ２：
【化９６】
2019532077.tif 000098
５−シクロプロピル−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とギ酸（１．５ｍＬ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル１８〜４８％／水中０．２２５％のギ酸）によって精製して、標記化合物（１０ｍｇ、２７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），３．２４−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．０８（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．２２（ｍ，１Ｈ）．
【０２４７】
実施例１６
【化９７】
2019532077.tif 000099
５−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（シクロブチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
実施例２に記載される手順に従い、ホルムアルデヒドをシクロブタノンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（シクロブチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．３０（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝３２．５，１２．０  Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．４５（ｍ，７Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２４８】
実施例１７
【化９８】
2019532077.tif 000100
５−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
実施例２に記載される手順に従い、ホルムアルデヒドをアセトアルデヒドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，３Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１０．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．１７−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．８６（ｍ，６Ｈ）．
【０２４９】
実施例１８
【化９９】
2019532077.tif 000101
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２に記載される手順に従い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及びホルムアルデヒド、５−クロロ−２−フルオロ−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド及びアセトアルデヒドを置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［エチル（メチル）アミノ］シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．６５（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．０５（ｍ，５Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２５０】
実施例１９
【化１００】
2019532077.tif 000102
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１８に記載される手順に従い、アセトアルデヒドを（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシランに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［シクロプロピル（メチル）アミノ］シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．４８−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．２９−０．２０（ｍ，１Ｈ），０．１６−０．０８（ｍ，１Ｈ）．
【０２５１】
実施例２０
【化１０１】
2019532077.tif 000103
５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３の手順に類似した手順に従い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝９．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝３１．０，２４．２，１０．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．０  Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２５２】
実施例２１
【化１０２】
2019532077.tif 000104
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３の手順に類似した手順に従い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝４．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．３８（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１１．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｐ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｑ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．２４−１．０２（ｍ，２Ｈ）．
【０２５３】
実施例２２
【化１０３】
2019532077.tif 000105
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３に類似した手順に従い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝９．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．１０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．１９（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２５４】
実施例２３
【化１０４】
2019532077.tif 000106
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１０５】
2019532077.tif 000107
【化１０６】
2019532077.tif 000108
【０２５５】
ステップ１：
【化１０７】
2019532077.tif 000109
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペント−４−エン酸
０℃の１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノペント−４−エン酸（４０．０ｇ、３４７．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８００ｍＬ）中のＮａＯＨ（３１．９６ｇ、７９９．１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９１ｇ、４１６．９２ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、ジオキサンを除いた。水相をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ×３）で洗浄した。水相を、２Ｍの水性Ｈ２ＳＯ４によってｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（６３．６ｇ、粗物質）を、さらなる精製を必要としない無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−５．６８（ｍ，１Ｈ），５．１４−４．９６（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
【０２５６】
ステップ２：
【化１０８】
2019532077.tif 000110
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ジアゾ−２−オキソヘキス−５−エン−３−イル）カルバメート
０℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペント−４−エン酸（２５．０ｇ、１１６．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３２．４ｍＬ、２３２．２９ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（２６．６１ｇ、２３２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液に０℃の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１７４．２２ｍＬ、３４８．４３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を緩徐に添加した。混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を、０℃で緩徐に水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、標記化合物（３．９ｇ、１４％）を薄黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７９−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．２１−５．１２（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．１８（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０２５７】
ステップ３：
【化１０９】
2019532077.tif 000111
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキス−５−エン酸
１，４−ジオキサン（１８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ジアゾ−２−オキソヘキス−５−エン−３−イル）カルバメート（１５．３ｇ、６３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化銀（Ｉ）（１．４８ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間、超音波槽において超音波処理した。混合物を真空下で濃縮した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を固体ＮａＨＣＯ３によってｐＨ８に塩基性化した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。水層を、４Ｍの水性ＨＣｌによってｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（９．１ｇ、粗物質）を、さらなる精製を必要としない薄黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８５−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．０６（ｍ，２Ｈ），５．０５−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０２５８】
ステップ４：
【化１１０】
2019532077.tif 000112
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−６−オキソ−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート
トルエン（８０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキス−５−エン酸（９．１ｇ、３９．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（５．９６ｇ、１９８．４６ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（１．８４ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）及び４Ａ分子篩（１３ｇ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で６時間、９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、標記化合物（６．９ｇ、７２％）を薄黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９５−５．６５（ｍ，２Ｈ），５．２４−５．０９（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．０８（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０２５９】
ステップ５：
【化１１１】
2019532077.tif 000113
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−６−オキソ−５−（２−（トリフルオロメチル）アリル）−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート
−７８℃のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−６−オキソ−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート（７．３ｇ、３０．２６ｍｍｏｌ）及び２−（トリフルオロメチル）アリル４−メチルベンゼンスルホネート（９．３３ｇ、３３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ）を緩徐に添加した。混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で緩徐にクエンチした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、標記化合物（４．３ｇ、４１％）を薄黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８６（ｓ，１Ｈ），５．８５−５．７１（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．２５−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．０３−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【０２６０】
ステップ６：
【化１１２】
2019532077.tif 000114
（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−２，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレート
トルエン（１８０ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−６−オキソ−５−（２−（トリフルオロメチル）アリル）−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート（４．３ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒第二世代（７７１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で２時間、１００℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製して、標記化合物（２．８ｇ、７１％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．３３（ｓ，１Ｈ），６．１０−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．００−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０２６１】
ステップ７：
【化１１３】
2019532077.tif 000115
（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸
０℃のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−２，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレート（２．８ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍの水性ＬｉＯＨ（５４．４７ｍＬ、２１７．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、石油エーテル（１５ｍＬ）で洗浄した。水層を、４ＭのＨＣｌによってｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（２．６ｇ、粗物質）を、さらなる精製を必要としない薄黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２８（ｓ，１Ｈ），４．２７−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０２６２】
ステップ８：
【化１１４】
2019532077.tif 000116
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−イソシアナート−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメート
トルエン（２５ｍＬ）中の（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸（２．６ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．３４ｍＬ、１６．８１ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アジド（２．７１ｍＬ、１２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で３時間、８０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、標記化合物（２．０ｇ、７８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．３９（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．
【０２６３】
ステップ９：
【化１１５】
2019532077.tif 000117
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−イソシアナート−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメート（２．０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍの水性ＮａＯＨ（９．７９ｍＬ、３９．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、０．５％のトリエチルアミン）によって精製して、標記化合物（０．６ｇ、３３％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２５（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０２６４】
ステップ１０：
【化１１６】
2019532077.tif 000118
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメート
１，２−ジクロロエタン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメート（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１６１ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、標記化合物（０．１５ｇ、４６％）を薄黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２３（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），３．５２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０２６５】
ステップ１１：
【化１１７】
2019532077.tif 000119
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−４−エン−１，２−ジアミン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２９ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、標記化合物（２７ｍｇ、粗物質）を、さらなる精製を必要としない薄黄色油として得た。
【０２６６】
ステップ１２：
【化１１８】
2019532077.tif 000120
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−４−エン−１，２−ジアミン（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、水（５ｍＬ×３）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（１５０ｍｇ、粗物質）を、さらなる精製を必要としない薄黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６７】
ステップ１３：
【化１１９】
2019532077.tif 000121
５−クロロ−４−［［（１Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とギ酸（３ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル１２〜４２％／水中０．２２５％のギ酸）によって精製して、標記化合物（１７ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，１Ｈ）．
【０２６８】
実施例２４及び実施例２５
【化１２０】
2019532077.tif 000122
５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキソキシ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド及び５−シクロプロピル−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキソキシ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１５に記載される手順に従い、５−ブロモ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミドをラセミ（トランス）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及びラセミ（トランス）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、ラセミ（トランス）−５−シクロプロピル−４−（（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ラセミ（トランス）−５−シクロプロピル−４−（（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｃ２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ＝５５／５５；８０ｍＬ／分）を使用して精製し、５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキソキシ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（第１のピーク）を白色固体として、また５−シクロプロピル−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキソキシ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（第２のピーク）を白色固体として得た。絶対配置を各鏡像異性体に任意に割り当てた。実施例２４：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２０（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２３（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５３（ｍ，２Ｈ）．実施例２５：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２０（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２３（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５１（ｍ，２Ｈ）．
【０２６９】
実施例２６
【化１２１】
2019532077.tif 000123
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例１１に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１６（ｍ，２Ｈ）．
【０２７０】
実施例２７
【化１２２】
2019532077.tif 000124
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１１に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．０８（ｍ，４Ｈ）．
【０２７１】
実施例２８
【化１２３】
2019532077.tif 000125
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−ニトロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７２】
実施例２９
【化１２４】
2019532077.tif 000126
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（プロピル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１２５】
2019532077.tif 000127
【０２７３】
ステップ１：
【化１２６】
2019532077.tif 000128
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ］−５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸エチル（１．１８ｍＬ、９．９１ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０％から７０％、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標記化合物（３．８ｇ、６５％）を黄色油として得た。
【０２７４】
ステップ２：
【化１２７】
2019532077.tif 000129
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−クロロ−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−チアゾール−２−イル−スルファモイル］−５−フルオロ−アニリノ］シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１．５０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．２２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、続いて５℃に冷却した。２０％の水性ＮＨ４Ｃｌを添加した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄した。固体をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０ＮのＫＯＨ（３．８ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を室温で３６時間撹拌した。混合物を濃縮して、メタノールを除去し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１０％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標記化合物（１．３０ｇ、７１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７５】
ステップ３：
【化１２８】
2019532077.tif 000130
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（プロピル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
１−ヨードプロパン（０．０２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−フルオロ−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、水を添加した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄した。残留物をギ酸（１ｍＬ）中で３０分間撹拌し、濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２６〜５６％／水中０．２２５％のギ酸）によって精製して、標記化合物（２３ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．６７（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．５０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１８．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄｔｄ，Ｊ＝１８．１，１３．７，６．７  Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７６】
実施例３０
【化１２９】
2019532077.tif 000131
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１３０】
2019532077.tif 000132
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（８．６０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）と、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４．２６ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１３．０ｍＬ、９３．３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９３ｍＬ）中で室温で２時間撹拌した。１００ｍｌの水性ＮａＨＣＯ３を添加し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）によって精製して、標記化合物（８．７０ｇ、８４％）と白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．９０−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．０５（ｍ，４Ｈ）．
【化１３１】
2019532077.tif 000133
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ］−５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、１，４−ジブロモブタン（０．０５４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）との混合物を、還流させながら１７時間、アセトニトリル（１．８ｍＬ）中で撹拌した。混合物を冷却し、ＤＣＭ及び水性ＮａＨＣＯ３で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（２４０ｍｇ、８７．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．３９−６．３３（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，６Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．４，３．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｔｐ，Ｊ＝５．４，２．５  Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．４７−１．１３（ｍ，４Ｈ）．
【化１３２】
2019532077.tif 000134
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とギ酸（２ｍＬ）との混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２６〜５６％／水中０．２２５％のギ酸）によって精製して、標記化合物（２２ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．６６（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．４７−１．１４（ｍ，４Ｈ）．
【０２７７】
実施例３１
【化１３３】
2019532077.tif 000135
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２９に記載される手順に従い、ヨードプロパンをヨードメチルシクロプロパンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．６６（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，４Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝２０．７，７．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．３０−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．８２−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．０３（ｍ，１Ｈ）．
【０２７８】
実施例３２
【化１３４】
2019532077.tif 000136
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例２９に記載される手順に従い、ヨードプロパンを２−ブロモエチルメチルエーテルに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．０５（ｍ，１Ｈ）．
【０２７９】
実施例３３
【化１３５】
2019532077.tif 000137
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１８に記載される手順に従い、アセトアルデヒドをアセトンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，４Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝２６．８，１１．８  Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝３３．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２８０】
実施例３４
【化１３６】
2019532077.tif 000138
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（プロピルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２９のステップ２に記載される手順に従い、ヨードメタンを１−ヨードプロパンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝９．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１０．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄｔｄ，Ｊ＝１６．５，１２．７，６．４  Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２８１】
実施例３５
【化１３７】
2019532077.tif 000139
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．７  Ｈｚ，２Ｈ），６．８１−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝９．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．１１（ｍ，２Ｈ）．
【０２８２】
実施例３６及び実施例８２
【化１３８】
2019532077.tif 000140
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１３９】
2019532077.tif 000141
【０２８３】
ステップ１
【化１４０】
2019532077.tif 000142
（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）カルバメート
ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中の（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメート（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％、４５１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（０．２８ｇ、粗物質）を、さらなる精製を必要としない薄黄色固体として得た。
【０２８４】
ステップ２
【化１４１】
2019532077.tif 000143
（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）カルバメート
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）カルバメート（２６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．１１ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１３８ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８９ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜１００％のＥｔＯＡｃ（０．５％のＴＥＡ））によって精製して、標記化合物（２８０ｍｇ、９８％）を薄黄色固体として得た。
【０２８５】
ステップ３
【化１４２】
2019532077.tif 000144
（トランス）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）カルバメート（２６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．２４ｍＬ、１６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮して、標記化合物（１７６ｍｇ、粗物質）を、さらなる精製を必要としない薄黄色油として得た。
【０２８６】
ステップ４
【化１４３】
2019532077.tif 000145
（トランス，シス）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び（トランス，トランス）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．１６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、（トランス）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１７６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜１０％〜２５％のＥｔＯＡｃ（１％のＴＥＡ））によって精製して、（トランス，シス）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１６０ｍｇ、ＴＬＣ上でより低い極性）を薄黄色固体として、また（トランス，トランス）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、ＴＬＣ上でより高い極性）を薄黄色固体として得た。ＴＬＣ上でより低い極性：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．３３（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，１Ｈ）．ＴＬＣ上でより高い極性：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．３３（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，１Ｈ）．
【０２８７】
ステップ５
【化１４４】
2019532077.tif 000146
（トランス，シス）−５−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
（トランス，シス）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とギ酸（５．０ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル１０〜４０％／水中０．２２５％のギ酸）によって精製して、標記化合物（８２ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．１８（ｍ，２Ｈ）．
【０２８８】
ステップ６
【化１４５】
2019532077.tif 000147
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド＆５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
（トランス，シス）−５−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート（８２ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ＝７５／２５；６０ｍＬ／分）を使用して分離し、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、第１のピーク）を白色固体として、また５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３２ｍｇ、第２のピーク）を白色固体として得た。絶対配置を各鏡像異性体に任意に割り当てた。実施例８２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．１８（ｍ，２Ｈ）．実施例３６：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．１８（ｍ，２Ｈ）．
【０２８９】
実施例７７及び実施例８１
【化１４６】
2019532077.tif 000148
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２９０】
ステップ１
【化１４７】
2019532077.tif 000149
（トランス，トランス）−５−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３６のステップ５に記載される手順に従い、（トランス，シス）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを（トランス，トランス）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、（トランス，トランス）−５−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，１Ｈ）．
【０２９１】
ステップ２
【化１４８】
2019532077.tif 000150
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
（トランス，トランス）−５−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４５ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ＝７５／２５；６０ｍＬ／分）を使用して分離し、５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２ｍｇ、第１のピーク）を白色固体として、また５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（８ｍｇ、第２のピーク）を白色固体として得た。絶対配置を各鏡像異性体に任意に割り当てた。実施例８１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，１Ｈ）．実施例７７：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，１Ｈ）．
【０２９２】
実施例３７
【化１４９】
2019532077.tif 000151
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例２９に記載される手順に従い、ヨードプロパンを１−ブロモ−２−フルオロエタンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，１Ｈ）．
【０２９３】
実施例３８
【化１５０】
2019532077.tif 000152
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例２９に記載される手順に従い、ヨードプロパンを２−ブロモエタノールに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０６（ｍ，１Ｈ）．
【０２９４】
実施例３９
【化１５１】
2019532077.tif 000153
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
【化１５２】
2019532077.tif 000154
【０２９５】
ステップ１
【化１５３】
2019532077.tif 000155
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５．５ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．０５７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。反応物を１ＮのＮａＯＨ（３５ｍＬ）でクエンチした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（５．３９ｇ、７７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．３５（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．９７−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，２Ｈ）．
【０２９６】
ステップ２
【化１５４】
2019532077.tif 000156
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｍｅＯＨ（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（５．３９ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１．１４ｇ、３７．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９５ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、標記化合物（５．１ｇ、９３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．３４（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．０６（ｍ，１Ｈ）
【０２９７】
ステップ３
【化１５５】
2019532077.tif 000157
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）とギ酸（３３ｍＬ）との混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル３〜３３％／水中０．０５％のＨＣｌ）によって精製して、標記化合物（６０３ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９１（ｓ，１Ｈ），１１．８５−９．９５（ｍ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），９．６０−８．９６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．６６−３．８６（ｍ，５Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，１Ｈ）．
【０２９８】
実施例４０
【化１５６】
2019532077.tif 000158
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１１に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．０７（ｍ，３Ｈ）．
【０２９９】
実施例４１
【化１５７】
2019532077.tif 000159
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
ｍｅＯＨ（２ｍＬ）中の４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液にパラホルムアルデヒド（１４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２６〜５６％／水中０．２２５％のギ酸）によって精製して、標記化合物（７７ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６６（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．６６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．１１（ｍ，４Ｈ）．
【０３００】
実施例４２及び実施例４３
【化１５８】
2019532077.tif 000160
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７及び８に記載される手順に従い、ラセミ（トランス）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノールをラセミ（トランス）−２−（エチルアミノ）シクロヘキサン−１−オールに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を鏡像異性体の混合物として得た。個々の異性体をキラルＳＦＣによって分離し、立体化学を任意に割り当てた。
実施例４２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝８．９，５．９，４．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｂｒ．ｔ，２Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３０１】
実施例４４
【化１５９】
2019532077.tif 000161
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３０に記載される手順に従い、必要な重要でない変形を行い、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．６９（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｔｔ，Ｊ＝８．５，４．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．１１（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３０２】
実施例４５
【化１６０】
2019532077.tif 000162
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２９に記載される手順に従い、ヨードプロパンを１−ブロモ−２−プロパノールに置き換えるために必要でない変形を行い、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，４Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，５Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝２３．７，１１．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝１７．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３０３】
実施例４６
【化１６１】
2019532077.tif 000163
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．０２−５．８４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．２８−１．０９（ｍ，３Ｈ）．
【０３０４】
実施例４７
【化１６２】
2019532077.tif 000164
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３０に記載される手順に従い、必要な重要でない変形を行い、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６６（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝９．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．２４−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝１１．９  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３０５】
実施例４８
【化１６３】
2019532077.tif 000165
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，６Ｒ）−６−（ジメチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
ステップ１
【化１６４】
2019532077.tif 000166
４−（（（１Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、４−（（（１Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０６】
ステップ２
【化１６５】
2019532077.tif 000167
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，６Ｒ）−６−（ジメチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例２に記載される手順に従い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを４−（（（１Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｒ，６Ｒ）−６−（ジメチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，１Ｈ）．
【０３０７】
実施例４９
【化１６６】
2019532077.tif 000168
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１３（ｍ，２Ｈ）．
【０３０８】
実施例５０
【化１６７】
2019532077.tif 000169
５−ブロモ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
ステップ１：
【化１６８】
2019532077.tif 000170
５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２９に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０９】
ステップ２：
【化１６９】
2019532077.tif 000171
５−ブロモ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１１のステップ２に記載される手順に従い、５−ブロモ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．１７（ｍ，４Ｈ）．
【０３１０】
実施例５１
【化１７０】
2019532077.tif 000172
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１５に記載される手順に従い、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．４９（ｍ，１Ｈ），０．２４−０．１４（ｍ，１Ｈ）．
【０３１１】
実施例５２
【化１７１】
2019532077.tif 000173
５−ブロモ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例５０に記載される手順に従い、ヨードメタンをヨードエタンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−ブロモ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．１７（ｍ，５Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３１２】
実施例５３
【化１７２】
2019532077.tif 000174
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１：
【化１７３】
2019532077.tif 000175
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２９のステップ１に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１．９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０３１３】
ステップ２：
【化１７４】
2019532077.tif 000176
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３９に記載される手順に従い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−６．５８（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８０（ｍ，５Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．１２（ｍ，４Ｈ）．
【０３１４】
実施例５４
【化１７５】
2019532077.tif 000177
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド
【化１７６】
2019532077.tif 000178
【０３１５】
ステップ１
【化１７７】
2019532077.tif 000179
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（３．１０ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロフェノール（４．１５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（７．１７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。混合物を、８０℃で１８時間加熱し、冷却し、水と混合した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水（×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）アセテート（６．４２ｇ、９９．８％）を無色油として得て、これを次のステップでさらに精製することなく使用した。
【０３１６】
ステップ２
【化１７８】
2019532077.tif 000180
２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）酢酸
１０ｍｌのＴＦＡを、１０ｍｌのＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）アセテート（６．４２ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を１８時間室温で撹拌した後、真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機抽出物を、水（×２）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）酢酸（５．１３ｇ、９７％）を無色固体として得た。
【０３１７】
ステップ３
【化１７９】
2019532077.tif 000181
２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド
ＨＡＴＵ（４２６８ｍｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌのＤＭＦ中の２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）酢酸（２６５５ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）と、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４９４ｍｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３．５０ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。混合物を４時間撹拌し、真空下で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド（４０１０ｍｇ、１００％）を無色油として得て、これを次のステップでさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１８】
ステップ４
【化１８０】
2019532077.tif 000182
７−ブロモ−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アセトアミド（４０１０ｍｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４０２３ｍｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）との混合物を１３０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、３０ｍｌのＤＣＭで希釈し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を８０ｇのシリカゲルカラムに乾式充填し、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ勾配を使用して精製して、７−ブロモ−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１７１２ｍｇ、４７％）を帯黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１９】
ステップ５
【化１８１】
2019532077.tif 000183
７−（ベンジルチオ）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１，４−ベンズオキサジン−３−オン（８１０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）と、フェニルメタンチオール（０．４１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２６６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）との脱気した混合物を、密封バイアル中、１２０℃で３時間加熱した。
混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの０〜６％勾配で溶出する２４ｇのシリカゲルカラムで精製して、７−（ベンジルチオ）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（８０７ｍｇ、８９％）を帯黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２０】
ステップ６
【化１８２】
2019532077.tif 000184
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリド
塩化スルフリル（０．３３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を、０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の７−ベンジルスルファニル−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１，４−ベンズオキサジン−３−オン（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と、酢酸（０．２３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）と、水（０．０７３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）との混合物に滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、揮発性物質をトルエンと共に２回同時蒸発させて、４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリド（３８０ｍｇ、１００％）を帯黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２１】
ステップ７
【化１８３】
2019532077.tif 000185
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−３−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド
ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を、−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］チアゾール−２−アミン（５０５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を０℃に温まらせた。３０分間撹拌した後、混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−オキソ−１，４−ベンズオキサジン−７−スルホニルクロリド（Ｇ、３７６ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）の溶液。反応物を、−７８℃で３０分間、０℃で２時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの０〜１０％勾配）によって精製して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−３−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（２０８ｍｇ、３５％収率）を帯黄色油固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２２】
ステップ８
【化１８４】
2019532077.tif 000186
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド
ＴＨＦ中の９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５ｍｏｌ／Ｌ、５．０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＴＨＦ中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−３−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、密封バイアル中、６５℃で１２時間加熱した。混合物を、１ｍｌの水と共に１時間撹拌することによってクエンチし、濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中０〜８％のＭｅＯＨ勾配で溶出する１２ｇのシリカゲルカラムで精製して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（６４ｍｇ、５５％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２３】
ステップ９
【化１８５】
2019532077.tif 000187
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、１ｍｌのＤＣＭ中のＮ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−３−ニトロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を２時間撹拌し、濃縮し、残留物をエチルエーテルでトリチュレートして、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させた。固体を１０％の水性アセトニトリルに溶解し、濾過し、凍結乾燥させて、４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（２９ｍｇ、６１％）を黄色の軽い粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｑ，Ｊ＝１３．９，１３．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．２９−１．１１（ｍ，２Ｈ）．
【０３２４】
実施例５５
【化１８６】
2019532077.tif 000188
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３９に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｉ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．２９−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．６７−５．４７（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．７１（ｍ，５Ｈ），２．６７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．０７（ｍ，５Ｈ）．
【０３２５】
実施例５６
【化１８７】
2019532077.tif 000189
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例１５に記載される手順に従い、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６６（ｓ，１Ｈ），９．００−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．９４−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．１８−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．０６−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．２４（ｍ，１Ｈ）．
【０３２６】
実施例５７
【化１８８】
2019532077.tif 000190
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
実施例１５に記載される手順に従い、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），１１．８７−１０．００（ｍ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），９．４１−８．８７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．０８−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．３７（ｍ，３Ｈ），４．３６−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０９−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．１７（ｍ，２Ｈ）．
【０３２７】
実施例５８
【化１８９】
2019532077.tif 000191
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化１９０】
2019532077.tif 000192
【０３２８】
ステップ１
【化１９１】
2019532077.tif 000193
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．１６ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（２−オキソエチル）カルバメート（９１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５７８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（４００ｍｇ、粗物質）を、さらなる精製を必要としない薄黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．３５（ｍ，２Ｈ），６．２３−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，４Ｈ）．
【０３２９】
ステップ２
【化１９２】
2019532077.tif 000194
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とギ酸（３ｍＬ）との混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル１３〜４３％／水中０．２２５％ギ酸）によって精製して、標記化合物（５４ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．１０（ｍ，４Ｈ）．
【０３３０】
実施例５９
【化１９３】
2019532077.tif 000195
５−クロロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−３’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１
【化１９４】
2019532077.tif 000196
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−３’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート
実施例２３に記載される手順に従い、２−（トリフルオロメチル）アリル４−メチルベンゼンスルホネートを１−（３−ヨードプロプ−１−エン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−３’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメートを薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．０７（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【０３３１】
ステップ２
【化１９５】
2019532077.tif 000197
５−クロロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−３’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４８に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−３’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−３’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３５−６．３２（ｍ，１Ｈ），６．１６−６．１２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
【０３３２】
実施例６０
【化１９６】
2019532077.tif 000198
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
実施例３０に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミドを４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ］−５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．７４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１８−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．１１（ｍ，５Ｈ）．
【０３３３】
実施例６１
【化１９７】
2019532077.tif 000199
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３０に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミドを４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ］−５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドに、１，４−ジブロモブタンを１，４−ジブロモブタン−２−オールに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄｑ，Ｊ＝２０．９，７．３，６．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．１６（ｍ，４Ｈ）．
【０３３４】
実施例６２
【化１９８】
2019532077.tif 000200
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
実施例３０に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｉ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに、１，４−ジブロモブタンを１，４−ジブロモブタン−２−オールに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．３  Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝２０．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，４Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝３５．８，１４．０，６．１  Ｈｚ，４Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．７，３．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，２Ｈ），１．３１−１．１２（ｍ，２Ｈ）．
【０３３５】
実施例６３
【化１９９】
2019532077.tif 000201
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ］シクロヘキシル］アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド（実施例５５、１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（９．２７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で３０分間撹拌した。その後、ＮａＣＮＢＨ３（２６ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジル）−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［メチル−（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３１ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｑ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．８１−５．６７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．０７（ｍ，５Ｈ）．
【０３３６】
実施例６４
【化２００】
2019532077.tif 000202
５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１５に記載される手順に従い、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０−１．９（ｍ，１Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ），０．９９−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．４０（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．２５（ｍ，１Ｈ）．
【０３３７】
実施例６５
【化２０１】
2019532077.tif 000203
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２０２】
2019532077.tif 000204
【化２０３】
2019532077.tif 000205
【０３３８】
ステップ１
【化２０４】
2019532077.tif 000206
ベンジル（２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファン
無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５５ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）、ベンジルメルカプタン（０．２５ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、標記化合物（０．５５ｇ、９４％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．９９−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ）．
【０３３９】
ステップ２
【化２０５】
2019532077.tif 000207
２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）、及び水（０．２ｍＬ）中のベンジル（２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファン（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（４８６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、標記化合物（２５０ｍｇ、７６％）を薄黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，１Ｈ）．
【０３４０】
ステップ３
【化２０６】
2019532077.tif 000208
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
−７８℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］ピリミジン−４−アミン（０．１６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．６９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（１００ｍｇ、３２．４％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．４１−６．３１（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．
【０３４１】
ステップ４
【化２０７】
2019532077.tif 000209
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物（１００ｍｇ、粗物質）を、さらなる精製を必要としない薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４２】
ステップ５
【化２０８】
2019532077.tif 000210
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とギ酸（２．０ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル１０〜４０％／水中０．２２５％のギ酸）によって精製して、標記化合物（１７ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．０５（ｍ，１Ｈ）．
【０３４３】
実施例６６
【化２０９】
2019532077.tif 000211
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化２１０】
2019532077.tif 000212
ステップ１
【化２１１】
2019532077.tif 000213
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（５．０ｇ、４３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（７．４３ｇ、４３．４１ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．７６ｇ、１３０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、水（１００ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、標記化合物（７．０ｇ、６０％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．０８（ｍ，４Ｈ）．
【０３４４】
ステップ２
【化２１２】
2019532077.tif 000214
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（９．９９ｇ、１１０．９６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．２６ｍＬ、２２．１９ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．８ｇ、４４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、標記化合物（４．５ｇ、７１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．０６（ｍ，４Ｈ）．
【０３４５】
ステップ３
【化２１３】
2019532077.tif 000215
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１９５ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２０〜６５％／水中０．２２５％のギ酸）によって精製して、標記化合物（２００ｍｇ、９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．３２（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，９Ｈ），２．７４−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．１９（ｍ，４Ｈ）．
【０３４６】
ステップ４
【化２１４】
2019532077.tif 000216
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とギ酸（２ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル３３〜６３％／水中０．２２５％のギ酸）によって精製して、標記化合物（３２ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．１４（ｍ，４Ｈ）．
【０３４７】
実施例６７
【化２１５】
2019532077.tif 000217
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３０に記載される手順に従い、１，４−ジブロモブタンを１，４−ジブロモブタン−２−オールに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。混合物をキラルＳＦＣによって分離することで、標記化合物を単一のジアステレオマーとして得た。ヒドロキシル立体中心の立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．６９（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄｑ，Ｊ＝６．７，３．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１６．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．２，１０．０，４．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｑ，Ｊ＝１１．０，８．１  Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１２（ｍ，２Ｈ）．
【０３４８】
実施例６８
【化２１６】
2019532077.tif 000218
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３０に記載される手順に従い、１，４−ジブロモブタンを１，４−ジブロモブタン−２−オールに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。混合物をキラルＳＦＣによって分離することで、標記化合物を単一のジアステレオマーとして得た。ヒドロキシル立体中心の立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．６９（ｍ，２Ｈ），５．８９−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４，１５．７，７．６  Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．６１−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１Ｈ），１．４３−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．１２（ｍ，１Ｈ）．
【０３４９】
実施例６９
【化２１７】
2019532077.tif 000219
５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１５に記載される手順に従い、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），３．４４−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．０９（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０３５０】
実施例７０
【化２１８】
2019532077.tif 000220
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化２１９】
2019532077.tif 000221
【０３５１】
ステップ１
【化２２０】
2019532077.tif 000222
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート
０℃のジオキサン（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（４．０ｇ、２６．３８ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２．１１ｇ、５２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．９１ｇ、３１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、標記化合物（３．３ｇ、５８％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６０−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．０８（ｍ，４Ｈ）．
【０３５２】
ステップ２
【化２２１】
2019532077.tif 000223
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルメタンスルホネート
０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（３．３ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．１９ｍＬ、２２．９９ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（３．８ｇ、３３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）、１ＮのＫＨＳＯ４（５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（３．５ｇ、７８％）を、さらなる精製を必要としない白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．９８（ｓ，１Ｈ），４．８１−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３０（ｍ，１０Ｈ）．
【０３５３】
ステップ３
【化２２２】
2019532077.tif 000224
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルメタンスルホネート（１．０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）とピペリジン（７ｍＬ）との混合物を２４時間６０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、標記化合物（０．５ｇ、５２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６７−５．２２（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．０１（ｍ，４Ｈ）．
【０３５４】
ステップ４
【化２２３】
2019532077.tif 000225
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキサンアミン２，２，２−トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート（０．７ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、２４．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮して、標記化合物（０．８ｇ、粗物質）を、さらなる精製を必要としない薄黄色油として得た。
【０３５５】
ステップ５
【化２２４】
2019532077.tif 000226
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキサンアミン２，２，２−トリフルオロアセテート（４８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３６ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．５２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：２）によって精製して、標記化合物（０．２５ｇ、２４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５６】
テップ６：
【化２２５】
2019532077.tif 000227
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とギ酸（３．０ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル８〜３８％／水中０．２２５％のギ酸）によって精製して、標記化合物（１０１ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．１１（ｍ，４Ｈ）．
【０３５７】
実施例７１
【化２２６】
2019532077.tif 000228
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１８に記載される手順に従い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｑ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），２．３０−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．１１（ｍ，４Ｈ），１．０９−０．８６（ｍ，３Ｈ）．
【０３５８】
実施例７２
【化２２７】
2019532077.tif 000229
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
実施例３８に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ１１．３０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｑ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），３．５１−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．０４（ｍ，４Ｈ）．
【０３５９】
実施例７３
【化２２８】
2019532077.tif 000230
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２９のステップ２に記載される手順に従い、ヨードメタンを１−ヨードエタンに、また５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３６０】
実施例７４
【化２２９】
2019532077.tif 000231
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
実施例２９のステップ２に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．２  Ｈｚ，２Ｈ），６．２０−６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，１Ｈ），１．２９−１．１２（ｍ，２Ｈ）．
【０３６１】
実施例７５及び実施例８３
【化２３０】
2019532077.tif 000232
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３６２】
ステップ１
【化２３１】
2019532077.tif 000233
（トランス，トランス）−５−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び（トランス，シス）−５−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４８に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメートを（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）カルバメートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、（トランス，トランス）−５−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＨＰＬＣ上の第１のピーク）及び（トランス，シス）−５−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＨＰＬＣ上の第２のピーク）を白色固体として得た。第１のピーク：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．５６（ｍ，５Ｈ）．第２のピーク：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２２（ｍ，３Ｈ）．
【０３６３】
ステップ２：
【化２３２】
2019532077.tif 000234
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
（トランス，シス）−５−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（９３ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｃ２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ＝５５／４５；４０ｍＬ／分）を使用して分離し、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５３ｍｇ、第１のピーク）を白色固体として、また５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４ｍｇ、第２のピーク）を白色固体として得た。絶対配置を各鏡像異性体に任意に割り当てた。実施例７５：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２２（ｍ，３Ｈ）．実施例８３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２２（ｍ，３Ｈ）．
【０３６４】
実施例７６及び実施例８４
【化２３３】
2019532077.tif 000235
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
（トランス，トランス）−５−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５１ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ＝７５／２５；５０ｍＬ／分）を使用して分離し、５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２ｍｇ、第１のピーク）を白色固体として、また５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２８ｍｇ、第２のピーク）を白色固体として得た。絶対配置を各鏡像異性体に任意に割り当てた。実施例８４：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，５Ｈ）．実施例７６：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，５Ｈ）．
【０３６５】
実施例７８
【化２３４】
2019532077.tif 000236
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例６６に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及びｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノールに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．１７（ｍ，４Ｈ）．
【０３６６】
実施例７９
【化２３５】
2019532077.tif 000237
２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）アセトアミドホルメート
実施例２９に記載される手順に従い、ヨードプロパンを２−クロロアセトアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）アセトアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．０９（ｍ，４Ｈ）．
【０３６７】
実施例８０
【化２３６】
2019532077.tif 000238
２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミドホルメート
実施例２９に記載される手順に従い、ヨードプロパンを２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．１３（ｍ，４Ｈ）．
【０３６８】
実施例８５
【化２３７】
2019532077.tif 000239
５−クロロ−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例１１に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１１−６．７３（ｍ，３Ｈ），６．２６−５．９２（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．２９（ｍ，６Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝５１．９，１５．９，９．４  Ｈｚ，４Ｈ）．
【０３６９】
実施例８６
【化２３８】
2019532077.tif 000240
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
実施例２９に記載される手順に従い、ヨードプロパンを１−ブロモ−２−プロパノールに、また４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．４９−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝１０．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｓ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３７０】
実施例８８及び実施例１０３
【化２３９】
2019532077.tif 000241
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１
【化２４０】
2019532077.tif 000242
（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート
実施例３６のステップ１に記載される手順に従い、（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメートを（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−３’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメートを薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７１】
ステップ２
【化２４１】
2019532077.tif 000243
（トランス，トランス）−５−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び（トランス，シス）−５−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４８に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメートを（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、（トランス，トランス）−５−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＨＰＬＣ上の第１のピーク）及び（トランス，シス）−５−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＨＰＬＣ上の第２のピーク）を、両方とも白色固体として得た。
【０３７２】
ステップ３
【化２４２】
2019532077.tif 000244
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
（トランス，トランス）−５−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６５ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ＝６０／４０；５０ｍＬ／分）を使用して分離し、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７ｍｇ、第１のピーク）を白色固体として、また５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３５ｍｇ、第２のピーク）を白色固体として得た。絶対配置を各鏡像異性体に任意に割り当てた。実施例８８：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６５（ｍ，４Ｈ）．実施例１０３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６５（ｍ，４Ｈ）．
【０３７３】
実施例８７及び実施例９３
【化２４３】
2019532077.tif 000245
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
（トランス，シス）−５−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ＝８０／２０；６０ｍＬ／分）を使用して分離し、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（９ｍｇ、第１のピーク）を白色固体として、また５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２ｍｇ、第２のピーク）を白色固体として得た。絶対配置を各鏡像異性体に任意に割り当てた。実施例８７：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４３（ｍ，３Ｈ）．実施例９３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４３（ｍ，３Ｈ）．
【０３７４】
実施例８９
【化２４４】
2019532077.tif 000246
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例３８に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．１０（ｍ，４Ｈ）．
【０３７５】
実施例９０
【化２４５】
2019532077.tif 000247
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１５に記載される手順に従い、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．０９（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．４２（ｍ，２Ｈ）．
【０３７６】
実施例９１
【化２４６】
2019532077.tif 000248
５−シクロブチル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２４７】
2019532077.tif 000249
【０３７７】
ステップ１
【化２４８】
2019532077.tif 000250
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．０４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．９３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．３２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（１．２ｇ、粗物質）を、さらなる精製を必要としない茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７８】
ステップ２
【化２４９】
2019532077.tif 000251
５−シクロブチル−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
トルエン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ［（ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、カリウムシクロブチルトリフルオロボラヌイド（２８０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８３９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間１００℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１））によって精製して、標記化合物（３０ｍｇ、６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７９】
ステップ３
【化２５０】
2019532077.tif 000252
５−シクロブチル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−シクロブチル−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とギ酸（１．０ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル１２〜４２％／水中０．２２５％のギ酸）によって精製して、標記化合物（７ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．７０（ｍ  １Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１４−０．９７（ｍ，１Ｈ）．
【０３８０】
実施例９２
【化２５１】
2019532077.tif 000253
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例３０に記載される手順に従い、４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ］−５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミドを４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置換するために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１８（ｍ，２Ｈ）．
【０３８１】
実施例９４
【化２５２】
2019532077.tif 000254
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２９に記載される手順に従い、ヨードプロパンを３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。異性体をＨＰＬＣ（アセトニトリル２６〜５６％／水中０．２２５％のギ酸）によって分離することで、標記化合物を得た。アルコール立体中心の立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−５．８８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｔｄ，Ｊ＝１４．９，１４．２，５．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，２Ｈ），１．４２−１．０４（ｍ，２Ｈ）．
【０３８２】
実施例９５
【化２５３】
2019532077.tif 000255
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２９に記載される手順に従い、ヨードプロパンを３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。異性体をＨＰＬＣ（アセトニトリル２６〜５６％／水中０．２２５％のギ酸）によって分離することで、標記化合物を得た。アルコール立体中心の立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．８９−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），２．７６−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝２２．０，１０．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０４（ｍ，１Ｈ）．
【０３８３】
実施例９６
【化２５４】
2019532077.tif 000256
５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２５５】
2019532077.tif 000257
【化２５６】
2019532077.tif 000258
【０３８４】
ステップ１
【化２５７】
2019532077.tif 000259
５−シクロプロピル−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１５のステップ１に記載される手順に従い、５−ブロモ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−シクロプロピル−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１−８．７３（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．３９（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７４（ｍ，２Ｈ）．
【０３８５】
ステップ２
【化２５８】
2019532077.tif 000260
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキサノール
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（５．０ｇ、４３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（４．６１ｇ、４３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、硫酸マグネシウム（７．８４ｇ、６５．１２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温でさらに２．５時間撹拌した。反応物を濾過し、０℃の水素化ホウ素ナトリウム（３．７２ｇ、９８．３９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で緩徐にクエンチした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（５ｇ、粗物質）を、さらなる精製を必要としない無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．０２（ｍ，１Ｈ）．
【０３８６】
ステップ３
【化２５９】
2019532077.tif 000261
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジル（エチル）アミノ）シクロヘキサノール
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキサノール（５．０ｇ、２４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトアルデヒド（５．４２ｇ、１２１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．０６ｇ、４８．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（１．０ｇ、１７％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．０５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１６（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３８７】
ステップ４
【化２６０】
2019532077.tif 000262
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキサノール
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジル（エチル）アミノ）シクロヘキサノール（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下、１６時間４０℃に加熱した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（０．５ｇ、８２％）を黄色油として得た。
【０３８８】
ステップ５
【化２６１】
2019532077.tif 000263
ｔｅｒｔ−ブチルエチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキサノール（０．５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（１．４７ｇ、１７．４５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９１４ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。有機層を真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（０．３ｇ、３５％）を黄色油として得た。
【０３８９】
ステップ６
【化２６２】
2019532077.tif 000264
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）（エチル）カルバメート
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルエチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（２５５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、５７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、５−シクロプロピル−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．４４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）によって０℃で緩徐にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、標記化合物（０．２ｇ、３１％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９０】
ステップ７
【化２６３】
2019532077.tif 000265
５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）（エチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とギ酸（３ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル１０〜２０％／水中０．２２５％のギ酸）によって精製して、標記化合物（１５ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．０３−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．４５（ｍ，２Ｈ）．
【０３９１】
実施例９７
【化２６４】
2019532077.tif 000266
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３９に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレートをオキセタン−３−オンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．３８（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．１２（ｍ，３Ｈ）．
【０３９２】
実施例９８及び実施例９９
【化２６５】
2019532077.tif 000267
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２６６】
2019532077.tif 000268
【０３９３】
ステップ１
【化２６７】
2019532077.tif 000269
ラセミトランス−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン
水（０．５ｍＬ）中の７−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（８０ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）と、ピロリジン（１１７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）と、ＮＨ４Ｃｌ（４．４ｍｇ、０．０８２３ｍｍｏｌ）との混合物を、密封したマイクロ波管の中で、１０５℃で１７時間加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗ラセミトランス−２−ピロリジン−１−イルシクロヘキサンアミン（１００ｍｇ、７２．２％）を茶色油として得た。
【０３９４】
残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次にＢｏｃ２Ｏ（１５６ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１０％のクエン酸とに分配した。水層を１０％のクエン酸もう１回抽出した。組み合わせた水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、茶色油にした。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９［Ｍ＋Ｈ＋］．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ５．２１（ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５３（ｍ，７Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，９Ｈ），１．３７−０．９９（ｍ，４Ｈ）．
【０３９５】
この油をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ）中のＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した後、濃縮し、高真空下で乾燥させ、茶色油を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３９６】
ステップ２
【化２６８】
2019532077.tif 000270
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド＆５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）と、ラセミトランス−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミンと、Ｋ２ＣＯ３（２９２ｍｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物をｉＰｒＯＡｃと水とに分配した。水層をｉＰｒＯＡｃ（２×）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をキラルＳＦＣによって精製して、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（第１のピーク、５７ｍｇ、２３．９％）及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（第２のピーク、８１ｍｇ、３４．３％）を白色固体として得た。絶対配置を各鏡像異性体に任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９７】
ステップ３
【化２６９】
2019532077.tif 000271
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ３に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。実施例９８：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｑ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．３３（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），１．９１−１．７３（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．１２（ｍ，５Ｈ）．
【化２７０】
2019532077.tif 000272
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ３に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。実施例９９：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｑ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３
（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．９４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，７Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．１５（ｍ，４Ｈ）．
【０３９８】
実施例１００
【化２７１】
2019532077.tif 000273
５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２９に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及びヨードメタンを５−シクロプロピル−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及びヨードエタンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．２３（ｍ，１Ｈ）．
【０３９９】
実施例１０１
【化２７２】
2019532077.tif 000274
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７０に記載される手順に従い、ピペリジンをモルホリンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．０９（ｍ，３Ｈ）．
【０４００】
実施例１０２
【化２７３】
2019532077.tif 000275
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【０４０１】
ステップ１
【化２７４】
2019532077.tif 000276
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２９に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。
【０４０２】
ステップ２
【化２７５】
2019532077.tif 000277
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例５８に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（２−オキソエチル）カルバメートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及びアセトアルデヒドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８７  −１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．０８（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４０３】
実施例１０４
【化２７６】
2019532077.tif 000278
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７０に記載される手順に従い、ピペリジンを３−フルオロピロリジンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．２４−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．１４（ｍ，３Ｈ）．
【０４０４】
実施例１０５及び実施例１０６
【化２７７】
2019532077.tif 000279
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例９８及び実施例９９に記載される手順に従い、ピロリジンを３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を白色固体として得た。立体化学を各鏡像異性体に任意に割り当てた。実施例１０５：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｑ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６３（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５１−０．９９（ｍ，６Ｈ），０．３７（ｑ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ），０．２４−０．１０（ｍ，１Ｈ）．実施例１０６：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｑ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６３（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５１−０．９９（ｍ，６Ｈ），０．３７（ｑ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ），０．２４−０．１０（ｍ，１Ｈ）．
【０４０５】
実施例１０７
【化２７８】
2019532077.tif 000280
５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１５に記載される手順に従い、５−ブロモ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．２３（ｍ，１Ｈ）．
【０４０６】
実施例１０８
【化２７９】
2019532077.tif 000281
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７０に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．１４（ｍ，１０Ｈ）．
【０４０７】
実施例１０９
【化２８０】
2019532077.tif 000282
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
実施例５５に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレートを１−メチルピペリジン−４−オンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．１２（ｍ，７Ｈ）．
【０４０８】
実施例１１０
【化２８１】
2019532077.tif 000283
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
実施例５５に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｑ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．４６（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１３（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．４６−１．０５（ｍ，４Ｈ）．
【０４０９】
実施例１１１
【化２８２】
2019532077.tif 000284
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２９に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及びヨードプロパンを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び２−ブロモエタノールに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．０５（ｍ，１Ｈ）．
【０４１０】
実施例１１２
【化２８３】
2019532077.tif 000285
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２８４】
2019532077.tif 000286
【化２８５】
2019532077.tif 000287
【０４１１】
ステップ１
【化２８６】
2019532077.tif 000288
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメート（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（２６８ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６０ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜１００％のＥｔＯＡｃ（０．５％のＴＥＡ））によって精製して、標記化合物（２３０ｍｇ、４２％）を薄黄色固体として得た。
【０４１２】
ステップ２
【化２８７】
2019532077.tif 000289
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）カルバメート
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％、５２４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、標記化合物（２００ｍｇ、８６％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３１（ｓ，１Ｈ），４．２８−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．０６（ｍ，１Ｈ）．
【０４１３】
ステップ３
【化２８８】
2019532077.tif 000290
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）カルバメート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４８ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮して、標記化合物（６７ｍｇ、粗物質）を、さらなる精製を必要としない薄黄色油として得た。
【０４１４】
ステップ４
【化２８９】
2019532077.tif 000291
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（４３６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜１０％〜２５％のＥｔＯＡｃ（１％のＴＥＡ））によって精製して、標記化合物（１２０ｍｇ、５８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．４４−６．３６（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１６（ｍ，１Ｈ）．
【０４１５】
ステップ５
【化２９０】
2019532077.tif 000292
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とギ酸（５．０ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル５〜３５％／水中０．２２５％のギ酸）によって精製して、標記化合物（５０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．２０（ｍ，２Ｈ）．
【０４１６】
実施例１１３
【化２９１】
2019532077.tif 000293
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７０に記載される手順に従い、ピペリジンを４−フルオロピペリジンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．５７（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，３Ｈ）．
【０４１７】
実施例１１４
【化２９２】
2019532077.tif 000294
５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例６６に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及びｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−５−（シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノールに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９４−１０．８９（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．４６（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．４８（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．１９（ｍ，７Ｈ），２．１８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．１４（ｍ，４Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５１（ｍ，２Ｈ）．
【０４１８】
実施例１１５
【化２９３】
2019532077.tif 000295
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１８に記載される手順に従い、アセトアルデヒドをシクロブタノンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．０，４７４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．８９−１２．１８（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．０５（ｍ，１Ｈ）．
【０４１９】
実施例１１６
【化２９４】
2019532077.tif 000296
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化２９５】
2019532077.tif 000297
【０４２０】
ステップ１
【化２９６】
2019532077.tif 000298
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と過塩素酸リチウム（２８０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の１，２−エポキシ−２−メチルプロパン（２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１６時間が経過した後、追加分の１，２−エポキシ−２−メチルプロパン（２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４０時間が経過した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質を、Ｓｉゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６８ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２１】
ステップ２
【化２９７】
2019532077.tif 000299
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を９５％のギ酸（２ｍＬ）で処理し、１分間超音波処理し、１時間室温で撹拌した。揮発物を真空下で蒸発させ、残留物をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％のＭｅＣＮ／１０ｍＭの水性ＮＨ４ＣＯ２Ｈ、ｐＨ＝３．８）によって精製した。適切な画分を組み合わせ、凍結乾燥させて、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート（２３ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）δ１２．７４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝１０．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．４６−１．１１（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）．
【０４２２】
実施例１１７及び実施例１２３
【化２９８】
2019532077.tif 000300
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
実施例９８及び実施例９９に記載される手順に従い、ピロリジンをピペリジンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を白色固体として得た。実施例１１７：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｑ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．０９（ｍ，１０Ｈ）．実施例１２３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｑ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，１０．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．０８（ｍ，１１Ｈ）．
【０４２３】
実施例１１８
【化２９９】
2019532077.tif 000301
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１６に記載される手順に従い、１，２−エポキシ−２−メチルプロパンをエピフルオロヒドリンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。異性体をＨＰＬＣによって分離することで、標記化合物を得た。アルコール立体中心の立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．３，９．５，４．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．４，９．５，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．４６−１．０４（ｍ，５Ｈ）．
【０４２４】
実施例１１９
【化３００】
2019532077.tif 000302
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１６に記載される手順に従い、１，２−エポキシ−２−メチルプロパンをエピフルオロヒドリンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。異性体をＨＰＬＣによって分離することで、標記化合物を得た。アルコール立体中心の立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝４８．０，９．４，２．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝４８．２，９．５，５．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝９．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝９．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．０５（ｍ，５Ｈ）．
【０４２５】
実施例１２０及び実施例１２１
【化３０１】
2019532077.tif 000303
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例８８に記載される手順に従い、（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−３’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−３’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＨＰＬＣ上の第１のピーク）及び５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＨＰＬＣ上の第２のピーク）を、両方とも白色固体として得た。実施例１２０：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，４Ｈ）．実施例１１９：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５３（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，１  Ｈ），２．９５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，３Ｈ）．
【０４２６】
実施例１２２
【化３０２】
2019532077.tif 000304
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
実施例７２に記載される手順に従い、２−ブロモエタノールを３−ヨードプロパノールに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．０６（ｍ，４Ｈ）．
【０４２７】
実施例１２４
【化３０３】
2019532077.tif 000305
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
実施例７２に記載される手順に従い、２−ブロモエタノールを４−ヨード−２−メチルブタン−２−オールに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−アミノ）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．３９（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．０９（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ）．
【０４２８】
実施例１２５
【化３０４】
2019532077.tif 000306
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−シアノエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２９に記載される手順に従い、ヨードプロパンをアクリロニトリルに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．４０−１．０４（ｍ，４Ｈ）．
【０４２９】
実施例１２６
【化３０５】
2019532077.tif 000307
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１６に記載される手順に従い、１，２−エポキシ−２−メチルプロパンを２−（ジフルオロメチル）オキシランに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。異性体をＨＰＬＣによって分離することで、標記化合物を得た。アルコール立体中心の立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．０１−５．６４（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１２．３  Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．００（ｍ，４Ｈ）．２Ｈ視認不可（ＨＯＤシグナル下）。
【０４３０】
実施例１２７
【化３０６】
2019532077.tif 000308
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１６に記載される手順に従い、１，２−エポキシ−２−メチルプロパンを２−（ジフルオロメチル）オキシランに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。異性体をＨＰＬＣによって分離することで、標記化合物を得た。アルコール立体中心の立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｔｄ，Ｊ＝５５．６，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７７−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，２．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１０．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１０．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．４０−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０６（ｍ，１Ｈ）．ＨＯＤシグナル下の１Ｈ。
【０４３１】
実施例１２８
【化３０７】
2019532077.tif 000309
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例７２に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−（シクロプロピル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，１１．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．３  Ｈｚ，１Ｈ），０．９９−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．２３（ｍ，１Ｈ）．
【０４３２】
実施例１２９
【化３０８】
2019532077.tif 000310
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
ステップ１
【化３０９】
2019532077.tif 000311
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート
実施例１１２に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−３’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（２０ｍｇ、ＴＬＣ上でより低い極性）を薄黄色固体として、またｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（８０ｍｇ、ＴＬＣ上でより高い極性）を薄黄色固体として。ＴＬＣ上でより低い極性：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．２７（ｍ，４  Ｈ），５．５６−５．４５（ｍ，１  Ｈ），３．４３−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，２  Ｈ），２．５８−２．５７（ｍ，１  Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，１  Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＴＬＣ上でより高い極性：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２−７．５８（ｍ，２  Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２  Ｈ），６．３９−６．３５（ｍ，１  Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，１  Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．０１（ｍ，１  Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０４３３】
ステップ２
【化３１０】
2019532077.tif 000312
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１１２に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−カルバメート及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，１  Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，５  Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１  Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１  Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１  Ｈ），５．９９（ｓ，１  Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０７（ｍ，１  Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，１  Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１  Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３７（ｍ，１Ｈ）．
【０４３４】
実施例１３０
【化３１１】
2019532077.tif 000313
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４８に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、４−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，１Ｈ）．
【０４３５】
実施例１３１
【化３１２】
2019532077.tif 000314
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７０に記載される手順に従い、ピペリジンを４−ヒドロキシピペリジンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．４２−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝１０．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．２７−１．０７（ｍ，４Ｈ）．
【０４３６】
実施例１３２
【化３１３】
2019532077.tif 000315
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−６−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド
実施例５４に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）アセテートを２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノキシ）酢酸に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．１８（ｍ，１Ｈ）．
【０４３７】
実施例１３３
【化３１４】
2019532077.tif 000316
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７０に記載される手順に従い、ピペリジンを（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノールに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．０７−６．００（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．３１−１．０５（ｍ，２Ｈ）．
【０４３８】
実施例１３４
【化３１５】
2019532077.tif 000317
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７０に記載される手順に従い、ピペリジンを（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノールに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．６７（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），３．０７−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝９．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．４７−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．５，２．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，９．２  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４３９】
実施例１３５
【化３１６】
2019532077.tif 000318
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７２に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジル）−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］シクロヘキシル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド及び２−ブロモエタノールを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び１−フルオロ−３−ヨードプロパンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．２５（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，５Ｈ），１．８８−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．０７（ｍ，４Ｈ）．
【０４４０】
実施例１３６
【化３１７】
2019532077.tif 000319
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１８に記載される手順に従い、アセトアルデヒドを１−フルオロシクロプロパンカルバルデヒドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），２．９６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．０４（ｍ，４Ｈ），１．０１−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．４３（ｍ，２Ｈ）．
【０４４１】
実施例１３７
【化３１８】
2019532077.tif 000320
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１２９に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４７（ｍ，１Ｈ）．
【０４４２】
実施例１３８
【化３１９】
2019532077.tif 000321
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３２０】
2019532077.tif 000322
【０４４３】
ステップ１
【化３２１】
2019532077.tif 000323
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメート
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．０８ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）及び（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（１８７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに２時間４０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜２５％のＥｔＯＡｃ（０．５％のＴＥＡ））によって精製して、標記化合物（１５０ｍｇ、４８％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２４（ｓ，１Ｈ），５．０８−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．９９−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）．
【０４４４】
ステップ２
【化３２２】
2019532077.tif 000324
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメート
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．０４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（５１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに４時間４０℃に加熱した。室温に冷却した後、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）を添加し、真空下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（１５０ｍｇ、９７％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２１（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．
【０４４５】
ステップ３
【化３２３】
2019532077.tif 000325
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）カルバメート
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％、２３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（６０ｍｇ、４０％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３９（ｓ，１Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．
【０４４６】
ステップ４
【化３２４】
2019532077.tif 000326
２−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）エタノール
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮して、標記化合物（３１ｍｇ、粗物質）を、さらなる精製を必要としない薄黄色油として得た。
【０４４７】
ステップ５
【化３２５】
2019532077.tif 000327
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）エタノール（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜１０％〜２５％のＥｔＯＡｃ（１％のＴＥＡ））によって精製して、標記化合物（１００ｍｇ、６８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．３３（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．１８（ｍ，２Ｈ）．
【０４４８】
ステップ６
【化３２６】
2019532077.tif 000328
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とギ酸（３．０ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２２〜５２％／水中０．２２５％のギ酸）によって精製して、標記化合物（１９ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．７２（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．１５（ｍ，２Ｈ）．
【０４４９】
実施例１３９
【化３２７】
2019532077.tif 000329
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３２８】
2019532077.tif 000330
【０４５０】
ステップ１
【化３２９】
2019532077.tif 000331
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−シクロプロピル−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−１−シクロプロピル−エタノン（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次に、混合物を室温で３日間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄した後、５０％の水性ＮａＣｌ溶液（４×１０ｍＬ）を添加し、続いてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｓｉゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−シクロプロピル−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１４４ｍｇ、５０％収率）を黄色ワックス状物質として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５１】
ステップ２
【化３３０】
2019532077.tif 000332
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド＆５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−シクロプロピル−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１４４．ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）とＴＨＦ（０．５ｍＬ）との混合物中に溶解した。本溶液を０℃に冷却し、これに水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、混合物を冷却槽から除去し、追加分の水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。１時間後、追加分の水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、真空下で濃縮した（３回繰り返し）。粗残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１１１ｍｇ、７７％）を、白色ワックス状半固体のアルコールジアステレオマーの混合物として得た。上で調製した５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドアルコールジアステレオマーの混合物（１１１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ、２５０ｍｍ×２０ｍｍＩＤ、５μｍ）、５：５：９０のＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサン、２２分）を使用して分離し、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（第１のピーク、６５ｍｇ、５９％）及び５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（第２のピーク、３９ｍｇ、３５％）を得た。絶対アルコール配置を各異性体に任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５２】
ステップ３
【化３３１】
2019532077.tif 000333
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１５に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２１ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７３−１１．８２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝２３．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝２８．７，１０．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１２．３  Ｈｚ，１Ｈ），１．４６−１．０４（ｍ，４Ｈ），０．７７−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．２８−０．１７（ｍ，１Ｈ），０．１７−０．０２（ｍ，３Ｈ）．
【０４５３】
実施例１４０
【化３３２】
2019532077.tif 000334
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３３３】
2019532077.tif 000335
【０４５４】
ステップ１
【化３３４】
2019532077.tif 000336
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１，３−ジオキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び２−クロロマロンアルデヒド（３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（４８ｍｇ、０．０６６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、追加分のトリエチルアミン（４８ｍｇ、０．０６６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、密封した６５℃の油槽に置いた。３日後、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１，３−ジオキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの粗混合物を、そのまま次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５６．９［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
【０４５５】
ステップ２
【化３３５】
2019532077.tif 000337
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１，３−ジオキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ステップ１において上で調製した１．３３ｍＬの粗溶液、６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の硫酸メチルヒドラジンの溶液（４４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に添加した。続いて、この混合物にジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（０．０５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを密封した６５℃の油槽に置いた。２時間後、揮発物を気流下で除去し、粗残留物をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＭｅＣＮ／１０ｍＭの水性ＮＨ４ＣＯ２Ｈ、ｐＨ＝３．８）によって精製した。適切な画分を組み合わせ、凍結乾燥させて、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（８ｍｇ、１６％）を黄褐色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．７７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，３．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．１８（ｍ，１Ｈ）．
【０４５６】
実施例１４１
【化３３６】
2019532077.tif 000338
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化３３７】
2019532077.tif 000339
【０４５７】
ステップ１
【化３３８】
2019532077.tif 000340
Ｒａｃ−４−（（（１，６−トランス）−６−アミノシクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．２９ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．５１ｇ、３．４６ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｒａｃ−トランス−シクロヘキス−４−エン−１，２−ジアミン二塩酸塩（１．０１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（２５ｍＬ）、その後５０％の飽和ＮａＣｌ（水性）（４×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｒａｃ−４−（（（１，６−トランス）−６−アミノシクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．３３ｇ、４８％）をワックス状半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５８】
ステップ２
【化３３９】
2019532077.tif 000341
Ｒａｃ−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１，６−トランス）−６−（ジメチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｒａｃ−４−（（（１，６−トランス）−６−アミノシクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．３３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、３７％ｗ／ｗの水性ホルムアルデヒド（１．９５ｇ、１．７９ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加し、続けてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４４６ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。３日後、追加分の３７％ｗ／ｗの水性ホルムアルデヒド（９７５ｍｇ、０．９０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、続けて追加分のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４４６ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌し続けた。３時間後、揮発物を真空下で除去し、粗残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、ｒａｃ−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１，６−トランス）−６−（ジメチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（９７１ｍｇ、６９％）を透明なワックス状ゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５９】
ステップ３
【化３４０】
2019532077.tif 000342
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｒ，６Ｒ）−６−（ジメチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｒａｃ−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１，６−トランス）−６−（ジメチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（８３７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ（２５０ｍｍ＊２０ｍｍ、５ｕｍ）、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサン１：４：９５、０．１％のジエチルアミン含有、１５ｍｌ／分）を使用して分離し、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（第１のピーク、３６７ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｒ，６Ｒ）−６−（ジメチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（第２のピーク、３６６ｍｇ、４３％）も白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６０】
ステップ４
【化３４１】
2019532077.tif 000343
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１１５に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置換するために重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート（４１ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．６２−５．５２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．０，５．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，５．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝１６．４，４．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，１Ｈ）．スルホンアミドＮ−Ｈ及びギ酸Ｏ−ＨはＮＭＲにおいて視認不可。
【０４６１】
実施例１４２
【化３４２】
2019532077.tif 000344
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，６Ｒ）−６−（ジメチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１１５に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｒ，６Ｒ）−６−（ジメチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置換するために重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｒ，６Ｒ）−６−（ジメチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート（４１ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．９０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．６３−５．５１（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，５．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝９．７，４．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，１Ｈ）．スルホンアミドＮ−Ｈ及びギ酸Ｏ−Ｈ視認不可。
【０４６２】
実施例１４３
【化３４３】
2019532077.tif 000345
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１５に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に置換するために重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１６ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３８（ｂｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝４．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．４９−０．９９（ｍ，４Ｈ），０．８９−０．６８（ｍ，１Ｈ），０．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６  Ｈｚ，２Ｈ），０．２６−０．０９（ｍ，２Ｈ）．
【０４６３】
実施例１４４
【化３４４】
2019532077.tif 000346
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１４１に記載される手順に従い、ｒａｃ−トランス−シクロヘキス−４−エン−１，２−ジアミンをｒａｃ−トランス−シクロヘプタン−１，２−ジアミンに置換するために重要でない変形を行い、標記化合物を得た。絶対立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．３１（ｍ，７Ｈ）［酸性Ｎ−Ｈ及びＯ−Ｈは視認不可］．
【０４６４】
実施例１４５
【化３４５】
2019532077.tif 000347
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１４１に記載される手順に従い、ｒａｃ−トランス−シクロヘキス−４−エン−１，２−ジアミンをｒａｃ−トランス−シクロヘプタン−１，２−ジアミンに置換するために重要でない変形を行い、標記化合物を得た。絶対立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝４．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．８４−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．２８（ｍ，７Ｈ）［酸性Ｎ−Ｈ及びＯ−Ｈは観察されなかった］．
【０４６５】
実施例１４６
【化３４６】
2019532077.tif 000348
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−イソブチリルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）とピリジン（０．３８ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）との混合物中の４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソブチリル（２０ｕＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、濃縮乾固させた。粗物質をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（５〜７０％のＭｅＣＮ／１０ｍＭの水性重炭酸アンモニウム、ｐＨ＝１０）によって直接精製した。適切な画分を組み合わせ、凍結乾燥させて、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−イソブチリルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２６ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，８．８  Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．５８（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，４Ｈ），１．８２−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．０９（ｍ，５Ｈ），１．００−０．８５（ｍ，７Ｈ）．
【０４６６】
実施例１４７
【化３４７】
2019532077.tif 000349
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（１−（３−メチルブタノイル）アゼチジン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１４６に記載される手順に従い、塩化イソブチリルを塩化イソバレリルに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（１−（３−メチルブタノイル）アゼチジン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，８．８  Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，８．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９７（ｍ，５Ｈ），１．９９−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｄｔ，Ｊ＝２５．８，１１．９  Ｈｚ，４Ｈ），０．９４−０．７７（ｍ，７Ｈ）．
【０４６７】
実施例１４８
【化３４８】
2019532077.tif 000350
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−Ａｃｅｔｙｌアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１４６に記載される手順に従い、塩化イソブチリルを臭化アセチルに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．５９（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，３Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．１５（ｍ，４Ｈ）．
【０４６８】
実施例１４９
【化３４９】
2019532077.tif 000351
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−シアノピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例７０に記載される手順に従い、ピペリジンを４−シアノピペリジンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−シアノピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート（１００ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．５５（ｍ，２Ｈ），５．８５−５．７５（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．０７（ｍ，３Ｈ）．
【０４６９】
実施例１５０
【化３５０】
2019532077.tif 000352
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例７０に記載される手順に従い、ピペリジンを４−メチルピペリジン−４−オールに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．０６−５．９５（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝９．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．０３（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０４７０】
実施例１５１及び実施例１５２
【化３５１】
2019532077.tif 000353
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及び４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１０５及び実施例１０６に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。実施例１５０：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．１３−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．３８−６．１７（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．０６−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．１１（ｍ，５Ｈ），０．７２（ｑ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），０．５３（ｑ，Ｊ＝４．７  Ｈｚ，１Ｈ）．４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。実施例１５１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１３−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．３６−６．１６（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７０（ｍ，５Ｈ），３．４０−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．６  Ｈｚ，１Ｈ），０．５３（ｑ，Ｊ＝４．７  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４７１】
実施例１５３
【化３５２】
2019532077.tif 000354
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７０に記載される手順に従い、ピペリジンを（Ｓ）−ピペリジン−３−オールに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．１５（ｍ，５Ｈ），２．６４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．２５−０．９３（ｍ，４Ｈ）．
【０４７２】
実施例１５４
【化３５３】
2019532077.tif 000355
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例７０に記載される合成順序に従い、ピペリジンを６−アザスピロ［２．５］オクタンに置換するために重要でない変形を行い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．１０（ｍ，８Ｈ），０．２５（ｓ，４Ｈ）．
【０４７３】
実施例１５５
【化３５４】
2019532077.tif 000356
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１４６に記載される手順に従い、塩化イソブチリルを塩化シクロプロパンカルボニルに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．６４（ｍ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，２Ｈ），５．７６−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝９．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，４Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．０４（ｍ，４Ｈ），０．７６−０．５５（ｍ，４Ｈ）．
【０４７４】
実施例１５６
【化３５５】
2019532077.tif 000357
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１８に記載される手順に従い、アセトアルデヒドを３−ヒドロキシシクロブタンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。異性体をＨＰＬＣによって分離することで、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．６１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔｔ，Ｊ＝７．２，３．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．０９（ｍ，３Ｈ）．
【０４７５】
実施例１５７
【化３５６】
2019532077.tif 000358
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１８に記載される手順に従い、アセトアルデヒドを３−ヒドロキシシクロブタンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。異性体をＨＰＬＣによって分離することで、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．７８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１１．３  Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．０４（ｍ，３Ｈ）．
【０４７６】
実施例１５８
【化３５７】
2019532077.tif 000359
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１３８に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．０５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０４７７】
実施例１５９及び実施例１６０
【化３５８】
2019532077.tif 000360
４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１０５及び実施例１０６に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。実施例１５８：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．０２（ｍ，７Ｈ），０．４９−０．３８（ｍ，１Ｈ），０．２８−０．１３（ｍ，１Ｈ）．４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。実施例１５９：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０
（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．０３（ｍ，７Ｈ），０．５１−０．３７（ｍ，１Ｈ），０．２７−０．１４（ｍ，１Ｈ）．
【０４７８】
実施例１６１
【化３５９】
2019532077.tif 000361
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−シアノピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例７０に記載される合成順序に従い、ピペリジンを（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニトリルに置換するために重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−シアノピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７８（ｂｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，２Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．４８−１．０６（ｍ，４Ｈ）．
【０４７９】
実施例１６２
【化３６０】
2019532077.tif 000362
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−シアノピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例７０に記載される合成順序に従い、ピペリジンを（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボニトリルに置換するために重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−シアノピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．４８−１．０９（ｍ，４Ｈ）．
【０４８０】
実施例１６３
【化３６１】
2019532077.tif 000363
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７０に記載される合成順序に従い、ピペリジンを１−メチルピペラジンに置換するために重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．２２（ｍ，９Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．０７（ｍ，４Ｈ）．
【０４８１】
実施例１６４
【化３６２】
2019532077.tif 000364
５−クロロ−４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３６３】
2019532077.tif 000365
【０４８２】
ステップ１
【化３６４】
2019532077.tif 000366
Ｒａｃ−トランス−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，３−ジオール
ギ酸（８．８４ｇ、１９２ｍｍｏｌ）と過酸化水素（Ｈ２Ｏ中３０％ｗ／ｗ）との混合物（１．０４ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）に１，４−ジヒドロナフタレン（１．０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。不混和層を勢いよく撹拌し、１０分後に懸濁液が均質になる。反応物を６０℃で加熱し、これを１時間保持する。ギ酸の大部分を蒸留によって除去し、残留物を、５ｍＬのＮａＯＨ（水中２０％）を用いて４５分間６０℃で加熱する。冷却した後、黄色の溶液をＨＣｌ（６Ｍ）で中和してｐＨを１にし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗トランス−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，３−ジオール（１．２６ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６−７．０７（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，２Ｈ）．
【０４８３】
ステップ２
【化３６５】
2019532077.tif 000367
Ｒａｃ−トランス−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，３−ジイルジメタンスルホネート
塩化メタンスルホニル（１．１９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を０℃でピリジン（４ｍＬ）中のｒａｃ−トランス−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，３−ジオール（０．６３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温に加温し、完了するまで１時間撹拌した。反応混合物を冷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ＨＣｌ（０．５Ｎ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、ｒａｃ−トランス−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，３−ジイルジメタンスルホネート（１．２３ｇ、３．８ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄｄｔ，Ｊ＝９．５，８．３，４．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．５，３．０  Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４８４】
ステップ３
【化３６６】
2019532077.tif 000368
Ｒａｃ−トランス−２，３−ジアジド−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
アジ化ナトリウム（４．０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を１２０℃でＤＭＦ（３ｍＬ、無水）中のｒａｃ−トランス−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，３−ジイルジメタンスルホネート（２．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を完了するまで２時間撹拌した。反応混合物を冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＨＣｌ（０．５Ｎ）、その後ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、ｒａｃ−トランス−２，３−ジアジド−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．２ｇ、９０％収率）を得た。粗混合物を、精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０４８５】
ステップ４
【化３６７】
2019532077.tif 000369
Ｒａｃ−トランス−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，３−ジアミン
Ｒａｃ−トランス−２，３−ジアジド−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．３ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）中に溶解し、本溶液にＰｄ／Ｃ（０．５ｇ、炭素上１０％）を添加した。混合物を完了するまでＨ２（１ａｔｍ）下で一晩撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、粗ｒａｃ−トランス−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，３−ジアミン（０．８２ｇ、８３％収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．５，４．３  Ｈｚ，４Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１０．０  Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４８６】
ステップ５
【化３６８】
2019532077.tif 000370
Ｒａｃ−４−（（トランス−３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、本溶液にｒａｃ−トランス−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，３−ジアミン（３５２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を完了するまで室温で４日間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、その後ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して粗４−（（トランス−３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２２０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０４８７】
ステップ６
【化３６９】
2019532077.tif 000371
Ｒａｃ−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（トランス−３−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
メタノール（２ｍＬ）中のｒａｃ−４−（（トランス−３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％ｗ／ｗ）（０．２３ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、飽和）に注ぎ入れた。相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Ｓｉゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋１％のＥｔ３Ｎ）によって精製して、ｒａｃ−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（トランス−３−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを、トランス鏡像異性体の混合物（１２３ｍｇ、６２％収率）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．０８（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，７．５  Ｈｚ，４Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝４５．０，２２．１  Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）．
【０４８８】
ステップ７
【化３７０】
2019532077.tif 000372
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ラセミ５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（トランス−３−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５ｕｍ）、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサン５：１５：８５、０．１％のジエチルアミン含有、１５ｍｌ／分）を使用して分離し、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（第１のピーク、４２ｍｇ、３５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（第２のピーク、４３ｍｇ、３６％収率）も得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対配置を各異性体に任意に割り当てた。
【０４８９】
ステップ８
【化３７１】
2019532077.tif 000373
５−クロロ−４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）中に溶解し、本溶液にギ酸（０．４２ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／１０ｍＭの水性重炭酸アンモニウム、ｐＨ＝１０）によって直接精製して、５−クロロ−４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３１ｍｇ、９７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝４．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝２７．０，１３．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）．
【０４９０】
実施例１６５
【化３７２】
2019532077.tif 000374
５−クロロ−４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）中に溶解し、本溶液にギ酸（０．４２ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／１０ｍＭの水性重炭酸アンモニウム、ｐＨ＝１０）によって直接精製して、５−クロロ−４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３１ｍｇ、９５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝４．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝２７．０，１３．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）．
【０４９１】
実施例１６６
【化３７３】
2019532077.tif 000375
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３７４】
2019532077.tif 000376
【０４９２】
ステップ１
【化３７５】
2019532077.tif 000377
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルアセトアミド
５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−フルオロ−４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解し、本溶液に、ピリジン（０．１１ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（２６ｕＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌した後、Ｓｉゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接精製して、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルアセトアミド（８１ｍｇ、９４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９３】
ステップ２
【化３７６】
2019532077.tif 000378
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例１６５に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドをＮ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルアセトアミド（８１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に置換するために重要でない変形を行い、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（５３ｍｇ、８８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．７４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，０．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｑｄ，Ｊ＝２３．０，１３．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝５０．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１１．３  Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝３１．８，１９．８  Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．１５（ｍ，３Ｈ）．
【０４９４】
実施例１６７
【化３７７】
2019532077.tif 000379
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例１６６に記載される合成順序に従い、無水酢酸を２−（ジメチルアミノ）アセチルクロリドに置換するために重要でない変形を行い、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．６８（ｍ，２Ｈ），５．９１−５．２８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝１３．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝６１．１，１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝８２．７  Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．７４−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．
【０４９５】
実施例１６８
【化３７８】
2019532077.tif 000380
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例７０に記載される合成順序に従い、ピペリジンを（Ｓ）−ピペリジン−３−イルメタノールに置換するために重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．８４（ｍ，１Ｈ）．
【０４９６】
実施例１６９
【化３７９】
2019532077.tif 000381
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例７０に記載される合成順序に従い、ピペリジンを（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメタノールに置換するために重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１０．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．２９−１．０４（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．７６（ｍ，１Ｈ）．
【０４９７】
実施例１７０
【化３８０】
2019532077.tif 000382
４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４９８】
ステップ１
【化３８１】
2019532077.tif 000383
ベンジル３−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１３８のステップ１、ステップ２に記載される手順に従い、（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒドをベンジル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、ベンジル３−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートを薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０４９９】
ステップ２
【化３８２】
2019532077.tif 000384
ベンジル３−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（メトキシメチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１３８のステップ４、ステップ５に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）カルバメート及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドをベンジル３−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、ベンジル３−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（メトキシメチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートを薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０５００】
ステップ３
【化３８３】
2019532077.tif 000385
４−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１３８のステップ３に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメートをベンジル３−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（メトキシメチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、４−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミドを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０１】
ステップ４
【化３８４】
2019532077.tif 000386
４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１３８のステップ６に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを４−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．１６（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，１  Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２３（ｍ，４Ｈ）．
【０５０２】
実施例１７１
【化３８５】
2019532077.tif 000387
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１１２に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０５０３】
実施例１７２
【化３８６】
2019532077.tif 000388
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化３８７】
2019532077.tif 000389
ステップ１
【化３８８】
2019532077.tif 000390
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）中の５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−アミン（１０８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、ピリジンを除去した。粗残留物を、Ｓｉゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（８６ｍｇ、３９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８．９，３６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０４】
ステップ２
【化３８９】
2019532077.tif 000391
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−（エトキシメチル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（０．８９ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロメチルエチルエーテル（０．０２ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、Ｓｉゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー（１００％のＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（エトキシメチル）−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（３３ｍｇ、３６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．９，４１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０５】
ステップ３
【化３９０】
2019532077.tif 000392
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（エトキシメチル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例１４１のステップ１に記載される手順に従い、重要でない変形を行い、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンを使用して、５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（エトキシメチル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９．０，５４１．０，５４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０６】
ステップ４
【化３９１】
2019532077.tif 000393
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例１１５のステップ２に記載される手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンを使用し、ギ酸、５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（エトキシメチル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、をＴＦＡに置換して、重要でない変形を行い、５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），２．５１−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，Ｊ＝４２．２  Ｈｚ，７Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．４６−１．１２（ｍ，６Ｈ）．
【０５０７】
実施例１７３及び実施例１７４
【化３９２】
2019532077.tif 000394
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１
【化３９３】
2019532077.tif 000395
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−２’−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート
実施例２３に記載される手順に従い、２−（トリフルオロメチル）アリル４−メチルベンゼンスルホネートを１−フルオロ−２−（３−ヨードプロプ−１−エン−２−イル）ベンゼンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−２’−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメートを白色固体として得た。
【０５０８】
ステップ２
【化３９４】
2019532077.tif 000396
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例８８に記載される手順に従い、（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−３’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−２’−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＨＰＬＣ上の第１のピーク）及び５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＨＰＬＣ上の第２のピーク）を、両方とも白色固体として得た。実施例１７３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ  １Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，２Ｈ）．実施例１７４：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ）．
【０５０９】
実施例１７５
【化３９５】
2019532077.tif 000397
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）−アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５１０】
ステップ１
【化３９６】
2019532077.tif 000398
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５０ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中に溶解した。本溶液に、ＤＩＰＥＡ（４９．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、続いて２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、これをブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤としてシリカ、ＥｔＯＡｃ、及びヘキサン）によって精製して、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５ｍｇ、２２％収率）にした。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１１】
ステップ２
【化３９７】
2019532077.tif 000399
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中に溶解し、この溶液にギ酸（０．５０ｍＬ）を添加した。反応物を、完了するまで室温で２時間した。反応物を濃縮乾固し、Ｃ１８カラム上の逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／１０ｍＭの水性ギ酸アンモニウム）によって精製して、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７ｍｇ、６０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝９．１  Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１３．２  Ｈｚ，３Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１０．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝３４．４，１２．９  Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝３９．９，３０．８  Ｈｚ，４Ｈ）．
【０５１２】
実施例１７６
【化３９８】
2019532077.tif 000400
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−シアノピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７０に記載される合成順序に従い、ピペリジンをｒａｃ−ピペリジン−３−カルボニトリルに置換するために必要な重要でない変形を行い、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。異性体をＨＰＬＣによって分離することで、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−シアノピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ニトリル基の立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝４．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．１４（ｍ，５Ｈ），１．０８（ｑ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５１３】
実施例１７７
【化３９９】
2019532077.tif 000401
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−シアノピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７０に記載される合成順序に従い、ピペリジンをｒａｃ−ピペリジン−３−カルボニトリルに置換するために重要でない変形を行い、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。異性体をＨＰＬＣによって分離することで、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−シアノピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ニトリル基の立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．７３−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１１．３  Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．０５（ｍ，３Ｈ）．溶媒またはＨＯＤシグナル下の２ＣＨ。
【０５１４】
実施例１７８
【化４００】
2019532077.tif 000402
５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１５に記載される手順に従い、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），３．４３−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．２５（ｍ，１Ｈ）．
【０５１５】
実施例１７９
【化４０１】
2019532077.tif 000403
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルアゼチジン−３−カルボキサミド
実施例１６６に記載される合成順序に従い、無水酢酸を１−メチルアゼチジン−３−カルボン酸に置換するために必要な重要でない変形を行い、ＨＡＴＵを添加して、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６４−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．２１（ｍ，４Ｈ）．
【０５１６】
実施例１８０
【化４０２】
2019532077.tif 000404
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１３８に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及びシクロブタノンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，２Ｈ）．
【０５１７】
実施例１８１
【化４０３】
2019532077.tif 000405
５−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド
実施例２２４に記載される手順に従い、１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３７（ｍ，１Ｈ）．
【０５１８】
実施例１８２及び実施例１８３
【化４０４】
2019532077.tif 000406
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例９８及び実施例９９に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及びピロリジンを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及び６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、ラセミ（トランス）−５−クロロ−４−（（２−（６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ラセミ（トランス）−５−クロロ−４−（（２−（６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを、キラルＳＦＣ（（アミロース−１（１５０ｍｍ＊２１．２ｍｍ、１０ｕｍ）、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ＝６０／４０；７０ｍＬ／分）によって分離して、５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（第１のピーク）及び５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（第２のピーク）を白色固体として得た。絶対配置を各鏡像異性体に任意に割り当てた。実施例１８２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．０３（ｍ，１Ｈ）．実施例１８３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．０２（ｍ，１Ｈ）．
【０５１９】
実施例１８４及び実施例１８５
【化４０５】
2019532077.tif 000407
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例９８及び実施例９９に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及びピロリジンを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及び（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メタノールに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、ラセミ（トランス）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ラセミ（トランス）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを、キラルＳＦＣ（（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（１５０ｍｍ＊２１．２ｍｍ、１０ｕｍ）、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝５５／４５；７０ｍＬ／分）によって分離して、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（第１のピーク）及び５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（第２のピーク）を白色固体として得た。絶対配置を各鏡像異性体に任意に割り当てた。実施例１８４：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｑ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．５９（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４８−０．９９（ｍ，７Ｈ）．実施例１８５：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｑ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１３．４  Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４���−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．０１（ｍ，７Ｈ）．
【０５２０】
実施例１８６
【化４０６】
2019532077.tif 000408
５−クロロ−Ｎ−（４−クロロチアゾール−２−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例１７２に記載される手順に従い、５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−アミンをｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロチアゾール−２−イル）カルバメートに置換する重要でない変形を行い、標記化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．９，４６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝９．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．４８−１．２４（ｍ，４Ｈ）．
【０５２１】
実施例１８７
【化４０７】
2019532077.tif 000409
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化４０８】
2019532077.tif 000410
【化４０９】
2019532077.tif 000411
【０５２２】
ステップ１
【化４１０】
2019532077.tif 000412
Ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１，２−トランス）−シクロヘキス−４−エン−１，２−ジイルジカルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｒａｃ−トランス−シクロヘキス−４−エン−１，２−ジアミン二塩酸塩（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１．３７ｇ、１．８８ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。２０時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。こうして得た粗残留物を、Ｓｉゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１，２−トランス）−シクロヘキス−４−エン−１，２−ジイルジカルバメート（７２６ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６５−５．４８（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１６．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ）．
【０５２３】
ステップ２
【化４１１】
2019532077.tif 000413
Ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１，２−トランス）−４−オキソシクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメート
ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１，２−トランス）−シクロヘキス−４−エン−１，２−ジイルジカルバメート（７１６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに蓋を被せ、Ｎ２で５分間パージした。次にフラスコにＴＨＦ（５ｍＬ）を充填し、０℃に冷却した後、１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（３．４４ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を槽中で一晩撹拌して、室温に温まらせた。１６時間後、１ＮのＮａＯＨ（３．４４ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、直後に３３重量％のＨ２Ｏ２（水性）（０．８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、混合物を５０％の飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水性）（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１，２−トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメート（７５３ｍｇ、９９％）を白色固体のアルコール異性体の混合物として得た。さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２７−４．９４（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．３２−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，１８Ｈ）．上で調製したｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１，２−トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメートアルコール異性体（７５３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、続いてこれにデス−マーチンペルヨージナン（１．１６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。Ｓｉゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１，２−トランス）−４−オキソシクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメート（３９２ｍｇ、５２％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．０８（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，１８Ｈ）．
【０５２４】
ステップ３
【化４１２】
2019532077.tif 000414
Ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１，２−トランス）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメート
Ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１，２−トランス）−４−オキソシクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメート（３９２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中にＮ２で洗い流したフラスコの中で溶解し、０℃に冷却した。次に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液１．９１ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を緩徐に室温まで温まらせた。３日後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１，２−トランス）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメート（２１５ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１８−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝２９．０，１２．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３２（ｍ，２０Ｈ）．
【０５２５】
ステップ４
【化４１３】
2019532077.tif 000415
Ｒａｃ−（１，２−トランス）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１，２−ジアミン二塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１，２−トランス）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメート（２１５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１８時間後、混合物を真空下で濃縮して、ｒａｃ−（１，２−トランス）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１，２−ジアミン二塩酸塩（１４５ｍｇ、１０６％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２６】
ステップ５
【化４１４】
2019532077.tif 000416
Ｒａｃ−４−（（（１，２−トランス）−２−アミノ−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４４９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３２９ｍｇ、０．４５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｒａｃ−（１，２−トランス）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１，２−ジアミン二塩酸塩（１４５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、混合物を、密封した６５℃の油槽に置いた。２時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍＬ）、続いて５０％の飽和ＮａＣｌ（水性）（４×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、ｒａｃ−４−（（（１，２−トランス）−２−アミノ−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１３８ｍｇ、３６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．２２（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．６８（ｍ，６Ｈ），３．２０−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４４（ｍ，３Ｈ）．
【０５２７】
ステップ６
【化４１５】
2019532077.tif 000417
Ｒａｃ−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１，２−トランス）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｒａｃ−４−（（（１，２−トランス）−２−アミノ−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、３７％ｗ／ｗの水性ホルムアルデヒド（１８９ｍｇ、０．１７ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、揮発物を真空下で除去し、粗残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、ｒａｃ−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１，２−トランス）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６４ｍｇ、４４％）を透明なワックス状ゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２８】
ステップ７
【化４１６】
2019532077.tif 000418
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｒａｃ−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１，２−トランス）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ（２５０ｍｍ＊２０ｍｍ、５ｕｍ）、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサン２：５：９３、０．１％のジエチルアミン含有、１５ｍｌ／分）を使用して分離し、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（第１のピーク、２１ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（第２のピーク、２１ｍｇ、３３％）も白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対配置を各鏡像異性体に任意に割り当てた。
【０５２９】
ステップ８
【化４１７】
2019532077.tif 000419
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、９５％のギ酸（２ｍＬ）で処理し、混合物を室温で撹拌した。３０分後、揮発物を真空下で除去し、粗残留物をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＭｅＣＮ／１０ｍＭの水性ＮＨ４ＣＯ２Ｈ、ｐＨ＝３．８）によって精製した。適切な画分を組み合わせ、凍結乾燥させて、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート（１４ｍｇ、８０５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．６４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．６４（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１０．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，７Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２７（ｍ，１Ｈ）．
【０５３０】
実施例１８８
【化４１８】
2019532077.tif 000420
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１８７に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート（１４ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．６４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．６７（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，７Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．２７（ｍ，１Ｈ）．
【０５３１】
実施例１８９
【化４１９】
2019532077.tif 000421
４−（（トランス）−２−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−６−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド．
（トランス）−Ｎ１−エチル−Ｎ１−メチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンのラセミ混合物から開始し、実施例５４に記載される手順に従い、重要でない変形を行い、標記化合物を無色固体及び鏡像異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，６．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，３Ｈ），２．２３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．３１（ｍ，８Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５３２】
実施例１９０
【化４２０】
2019532077.tif 000422
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４２１】
2019532077.tif 000423
【０５３３】
ステップ１
【化４２２】
2019532077.tif 000424
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４１２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び１−Ｂｏｃ−３−アゼチジンオン（２２８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中で組み合わせ、これにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７７９ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮した（３回繰り返し）。粗残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（４９８ｍｇ、９４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３４】
ステップ２
【化４２３】
2019532077.tif 000425
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（４９８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍの水素化アルミニウムリチウム溶液（７０１ｕＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で７０分間撹拌した。次に反応物を０℃に冷却し、水性硫酸ナトリウム十水和物を、泡立たなくなるまで緩徐に添加した後、室温で１５分間撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃですすぎ、濃縮して、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４４１ｍｇ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３５】
ステップ３
【化４２４】
2019532077.tif 000426
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）及びＴＨＦ（０．７ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１００ｕＬ、０．５８ｍｏｌ）、続いて２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和水性ブライン溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３９ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３６】
ステップ４
【化４２５】
2019532077.tif 000427
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１５に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に置換するために重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１４ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．０６（ｍ，５Ｈ），２．８０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．１９（ｍ，３Ｈ），０．９３−０．７２（ｍ，１Ｈ）．
【０５３７】
実施例１９１
【化４２６】
2019532077.tif 000428
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化４２７】
2019532077.tif 000429
【０５３８】
ステップ１
【化４２８】
2019532077.tif 000430
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド＆５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
シュウ酸鉄（ＩＩＩ）六水和物（４１６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に懸濁し、９０℃の油槽に１０分間置いて、均質な黄色溶液を得た。次に、この溶液を０℃に冷却し、Ｎ２で５分間パージした後、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（３０５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の実施例１４１で調製した５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、２分後に追加分の水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、混合物を濃縮した水性ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、有機物をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＭｅＯＨの溶液（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１６ｍｇ、６％）を透明なワックス状ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドも、２つのフッ素異性体の不可分混合物（１６ｍｇ、６％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．フッ素の位置化学及び立体化学を、得られた全ての異性体に任意に割り当てた。
【０５３９】
ステップ５
【化４２９】
2019532077.tif 000431
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１８７に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート（１４ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．４１（ｍ，２Ｈ），５．８７−５．５５（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝４８．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，６Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄｔ，Ｊ＝３９．７，１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝２７．７，１３．７  Ｈｚ，１Ｈ）．［アミノチアゾールＮＨは観察されず、Ｈ２Ｏピーク下で１つのＣ−Ｈが隠れていた］．
【０５４０】
実施例１９２及び実施例１９３
【化４３０】
2019532077.tif 000432
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１９１で得られた５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドと５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）フッ素異性体との混合物を、９５％のギ酸（２ｍＬ）で処理し、室温で撹拌した。３０分後、揮発物を真空下で除去し、粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（２０〜４０％のＭｅＣＮ／１０ｍＭの水性ＮＨ４ＣＯ２Ｈ、ｐＨ：３．８、１０分にわたる勾配、ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐ  Ｃｏｌｕｍｎ、１３０Å、５μｍ、３０ｍｍ×５０ｍｍ）によって精製した。適切な画分を組み合わせ、凍結乾燥させて、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３ｍｇ、２５％）を白色固体として（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２８（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１２．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝４７．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．３５（ｍ，３Ｈ））、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７ｍｇ、５８％）を白色固体として得た（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｔｄ，Ｊ＝１５．１，１０．５，５．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝２０．７，９．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，９．４  Ｈｚ，１Ｈ））。フッ素の位置化学及び立体化学を、各異性体に任意に割り当てた。
【０５４１】
実施例１９４
【化４３１】
2019532077.tif 000433
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化４３２】
2019532077.tif 000434
【０５４２】
ステップ１
【化４３３】
2019532077.tif 000435
Ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３，４−トランス）−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジイル）ジカルバメート
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中のｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１，２−トランス）−シクロヘキス−４−エン−１，２−ジイルジカルバメート（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ｗ／ｗの水性ＮａＯＨ（１．６５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。３日後、固体塊となった反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とに分配し、相を分離した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。Ｓｉゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３，４−トランス）−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジイル）ジカルバメート（１５５ｍｇ、２４％）を、約２０％のｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１，２−トランス）−シクロヘキス−４−エン−１，２−ジイルジカルバメート出発物質が混入した白色固体として得た。さらに精製することなくそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．１，３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４３】
ステップ２
【化４３４】
2019532077.tif 000436
Ｒａｃ−（３，４−トランス）−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミン二塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３，４−トランス）−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジイル）ジカルバメート（２８７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。１６時間後、混合物を真空下で濃縮して、粗ｒａｃ−（３，４−トランス）−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミン二塩酸塩（２１０ｍｇ、１０８％）を黄色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９５．２，１９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４４】
ステップ３
【化４３５】
2019532077.tif 000437
Ｒａｃ−４−（（１，３−トランス）、（４，６−シス，）、（３，４−トランス））−４−アミノ−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、及びＲａｃ−４−（（１，３−シス）、（４，６−トランス，）、（３，４−トランス））−４−アミノ−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５３６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−（３，４−トランス）−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミン二塩酸塩（２０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４７１ｍｇ、０．６５ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍＬ）、続いて５０％の飽和ＮａＣｌ（水性）（４×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて０〜２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、２つのシクロプロパンジアステレオマー：ｒａｃ−４−（（１，３−トランス）、（４，６−シス，）、（３，４−トランス））−４−アミノ−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６５ｍｇ、１３％）を黄色油として（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３６．７［Ｍ＋Ｈ］＋）、及びｒａｃ−４−（（１，３−シス）、（４，６−トランス，）、（３，４−トランス））−４−アミノ−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（８８ｍｇ、１８％）を黄色油として得た（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。相対シクロプロパン立体化学を各異性体に任意に割り当てた。
【０５４５】
ステップ４
【化４３６】
2019532077.tif 000438
Ｒａｃ−５−クロロ−４−（（１，３−トランス）、（４，６−シス，）、（３，４−トランス））−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、及びｒａｃ−５−クロロ−４−（（１，３−シス）、（４，６−トランス，）、（３，４−トランス））−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｒａｃ−４−（（１，３−トランス）、（４，６−シス，）、（３，４−トランス））−４−アミノ−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、３７％ｗ／ｗの水性ホルムアルデヒド（８４ｍｇ、０．０７７ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、揮発物を真空下で除去し、粗残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、ｒａｃ−５−クロロ−４−（（１，３−トランス）、（４，６−シス，）、（３，４−トランス））−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２４ｍｇ、３５％）を透明油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６３．１，６６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．３４（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），２．９３−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，７Ｈ），２．００−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５４６】
上に記載される手順に従い、ｒａｃ−４−（（１，３−トランス）、（４，６−シス，）、（３，４−トランス））−４−アミノ−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドをｒａｃ−４−（（１，３−シス）、（４，６−トランス，）、（３，４−トランス））−４−アミノ−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（８８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に置き換えるために重要でない変形を行い、ｒａｃ−５−クロロ−４−（（１，３−シス）、（４，６−トランス，）、（３，４−トランス））−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４３ｍｇ、４７％）を透明油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６３．０，６６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．３３（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，４．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．５，４．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，４．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４７（ｍ，１Ｈ）．
【０５４７】
ステップ５
【化４３７】
2019532077.tif 000439
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、及び
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、及び
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、及び５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｒａｃ−５−クロロ−４−（（１，３−トランス）、（４，６−シス，）、（３，４−トランス））−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ（２５０ｍｍ＊２０ｍｍ、５ｕｍ）、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサン２：８：９０、０．１％のジエチルアミン含有、１５ｍｌ／分）を使用して分離し、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ピーク１、６ｍｇ、２６％）を白色固体として（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２．９，６６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋）、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ピーク２、７ｍｇ、３０％）を白色固体として得た（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６３．０，６６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４８】
加えて、ｒａｃ−５−クロロ−４−（（１，３−シス）、（４，６−トランス，）、（３，４−トランス））−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ（２５０ｍｍ＊２０ｍｍ、５ｕｍ）、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサン２：８：９０、０．１％のジエチルアミン含有、１５ｍｌ／分）を使用して分離し、５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ピーク１、１１ｍｇ、２６％）を白色固体として（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６３．０，６６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋）、５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ピーク２、１３ｍｇ、３０％）を白色固体として得た（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２．９，６６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。シクロプロパン相対立体化学及び絶対立体化学を任意に割り当てた。
【０５４９】
ステップ６
【化４３８】
2019532077.tif 000440
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１８７に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート（４ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２．９，５１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）［チアゾールＮ−Ｈシグナルは観察されなかった］δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．０３（ｍ，２Ｈ）．シクロプロパン相対立体化学及び絶対立体化学を任意に割り当てた。
【０５５０】
実施例１９５
【化４３９】
2019532077.tif 000441
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１８７に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート（４ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。絶対立体化学及び相対シクロプロパン  立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）［チアゾール  Ｎ−Ｈシグナルは観察されなかった］δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），３．１４−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．０６（ｍ，２Ｈ）．
【０５５１】
実施例１９６
【化４４０】
2019532077.tif 000442
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１８７に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート（７ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。絶対立体化学及び相対シクロプロパン立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．０，５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）［チアゾール  Ｎ−Ｈシグナルは観察されなかった］δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．１７（ｍ，２Ｈ）．
【０５５２】
実施例１９７
【化４４１】
2019532077.tif 000443
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１８７に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート（８ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。絶対立体化学及び相対シクロプロパン立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．０，５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）［チアゾール  Ｎ−Ｈシグナルは観察されなかった］δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，７Ｈ），２．０８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．０６（ｍ，２Ｈ）．
【０５５３】
実施例１９８
【化４４２】
2019532077.tif 000444
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
実施例１７９に記載される手順に従い、１−メチルアゼチジン−３−カルボン酸を２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−プロパン酸に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，８Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝５５．５  Ｈｚ，４Ｈ），１．３１（ｓ，４Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．
【０５５４】
実施例１９９
【化４４３】
2019532077.tif 000445
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−カルボキサミド
実施例１７９に記載される手順に従い、１−メチルアゼチジン−３−カルボン酸を（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−カルボン酸に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．６３（ｍ，２Ｈ），５．６９−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，Ｊ＝１２．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．４７（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．１９（ｍ，３Ｈ）．
【０５５５】
実施例２００
【化４４４】
2019532077.tif 000446
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−カルボキサミド
実施例１７９に記載される手順に従い、１−メチルアゼチジン−３−カルボン酸を（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−カルボン酸に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．６４（ｍ，２Ｈ），５．７１−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｂｓ，１Ｈ），２．９７（ｄｔ，Ｊ＝３４．８，１２．２  Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｓ，Ｊ＝１６．７  Ｈｚ，３Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．２３−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．４４（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５５６】
実施例２０１
【化４４５】
2019532077.tif 000447
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド
実施例１７９に記載される手順に従い、１−メチルアゼチジン−３−カルボン酸を（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）［ＮＭＲにより約１：１の回転異性体の混合物］δ１１．１８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝９．７  Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４９（ｓ，０．５Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４７（ｓ，０．５Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．７  Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７５（ｓ，０．５Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，０．５Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１９．７，８．７  Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，０．５Ｈ），２．７６（ｓ，１．５Ｈ），２．７２（ｓ，１．５Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，Ｊ＝１２．３，６．２  Ｈｚ，０．５Ｈ），２．２４（ｔｄ，Ｊ＝１７．４，８．８  Ｈｚ，０．５Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，Ｊ＝８．３，４．２  Ｈｚ，０．５Ｈ），２．０３−１．８６（ｍ，Ｊ＝９．０，５．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．１８（ｍ，３．５Ｈ）．
【０５５７】
実施例２０２
【化４４６】
2019532077.tif 000448
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルアゼチジン−２−カルボキサミド
実施例１７９に記載される手順に従い、１−メチルアゼチジン−３−カルボン酸を（２Ｓ）−１−メチルアゼチジン−２−カルボン酸に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルアゼチジン−２−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）［ＮＭＲにより約１：１の回転異性体の混合物］δ７．５４（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８３−６．６６（ｍ，１．５Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝９．９  Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３６（ｓ，０．５Ｈ），４．９４（ｓ，０．５Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．４３（ｍ，３．５Ｈ），２．６１（ｓ，１．５Ｈ），２．６０（ｓ，１．５Ｈ），２．５１（ｓ，１．５Ｈ），２．４５（ｓ，１．５Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，９．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，０．５Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，０．５Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１０．３  Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．１８（ｍ，４Ｈ）．
【０５５８】
実施例２０３
【化４４７】
2019532077.tif 000449
５−シクロブチル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例９１に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−シクロブチル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１９（ｍ，１Ｈ）．
【０５５９】
実施例２０４
【化４４８】
2019532077.tif 000450
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド
実施例１７９に記載される手順に従い、１−メチルアゼチジン−３−カルボン酸を（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３４−３．１９（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２０（ｍ，２Ｈ）．
【０５６０】
実施例２０５
【化４４９】
2019532077.tif 000451
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルアゼチジン−２−カルボキサミド
実施例１７９に記載される手順に従い、１−メチルアゼチジン−３−カルボン酸を（２Ｒ）−１−メチルアゼチジン−２−カルボン酸に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルアゼチジン−２−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９９−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．１１（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０５６１】
実施例２０６
【化４５０】
2019532077.tif 000452
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５６２】
ステップ１
【化４５１】
2019532077.tif 000453
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（ピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメート
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，５−ジブロモペンタン（８２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に９０℃で３時間マイクロ波を照射した。室温に冷却した後、混合物を真空下で濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（４２ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２１（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），３．５３−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０５６３】
ステップ２
【化４５２】
2019532077.tif 000454
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１２に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，６Ｓ）−６−（ピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバメートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．２０（ｍ，９Ｈ）．
【０５６４】
実施例２０７
【化４５３】
2019532077.tif 000455
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５６５】
ステップ１
【化４５４】
2019532077.tif 000456
Ｒａｃ−（３，４−トランス）−ジエチル７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジカルボキシレート
試験管に、（１Ｓ，２Ｓ）−ジエチルシクロヘキス−４−エン−１，２−ジカルボキシレート（１．５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、安息香酸メチル（８２５ｕＬ、６．６３ｍｍｏｌ）、その後フッ化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを１１０℃で加熱し、トリメチルシリル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（３．９ｍＬ、１９．８９ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを使用して４５分かけて添加した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、相を分離した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｒａｃ−（３，４−トランス）−ジエチル７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジカルボキシレート（１ｇ、５５％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１９−４．０３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４，２．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．０，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．３，４．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．１９（ｍ，６Ｈ）．
【０５６６】
ステップ２
【化４５５】
2019532077.tif 000457
Ｒａｃ−（３，４−トランス）−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジカルボン酸
ｒａｃ−（３，４−トランス）−ジエチル７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジカルボキシレートを含有するフラスコに、水酸化リチウム一水和物（１．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、及びメタノール（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で７２時間撹拌した後、６ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ｒａｃ−（（３，４−トランス）−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジカルボン酸（０．７６ｇ、９５％）を灰白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９．０［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５２−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．４６（ｍ，１Ｈ）．
【０５６７】
ステップ３
【化４５６】
2019532077.tif 000458
Ｒａｃ−（３，４−トランス）−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミン二塩酸塩
ｒａｃ−（（３，４−トランス）−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジカルボン酸（７５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＭＦ（１０ｕＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、続いて塩化オキサリル（４ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を濃縮乾固し、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解し、トリメチルシリルアジド（１．３ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を１時間９０℃に加熱した。濃縮ＨＣｌ（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、油槽を４５℃に冷却し、混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、１，４−ジオキサン中で可溶化し、２時間撹拌した後、沈殿物が生じた。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、ｒａｃ−（３，４−トランス）−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミン二塩酸塩（１７０ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ３．５１−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，８．６，４．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，１Ｈ）．
【０５６８】
ステップ４
【化４５７】
2019532077.tif 000459
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１９４に記載される手順に従い、ｒａｃ−（３，４−トランス）−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミンをｒａｃ−（３，４−トランス）−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミン二塩酸塩に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、白色固体として標記化合物を得た。絶対立体化学及び相対シクロプロパン立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．７３−２．６２（ｍ，Ｊ＝１１．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，７Ｈ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１２．９，４．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．１  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５６９】
実施例２０８
【化４５８】
2019532077.tif 000460
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１９４に記載される手順に従い、ｒａｃ−（３，４−トランス）−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミンをｒａｃ−（３，４−トランス）−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミン二塩酸塩に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、白色固体として標記化合物を得た。絶対立体化学及び相対シクロプロパン立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，３．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．０  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５７０】
実施例２０９
【化４５９】
2019532077.tif 000461
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１９４に記載される手順に従い、ｒａｃ−（３，４−トランス）−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミンをｒａｃ−（３，４−トランス）−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミン二塩酸塩に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、白色固体として標記化合物を得た。絶対立体化学及び相対シクロプロパン立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．６  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５７１】
実施例２１０
【化４６０】
2019532077.tif 000462
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１９４に記載される手順に従い、ｒａｃ−（３，４−トランス）−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミンをｒａｃ−（３，４−トランス）−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミン二塩酸塩に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、白色固体として標記化合物を得た。絶対立体化学及び相対シクロプロパン立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，３．９  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５７２】
実施例２１１
【化４６１】
2019532077.tif 000463
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１７２に記載される手順に従い、５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−アミンを５−フルオロ−４−メチルチアゾール−２−アミンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．１，４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，Ｊ＝２６．３  Ｈｚ，７Ｈ），２．１４−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝６５．９，１１．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．４２−１．０６（ｍ，４Ｈ）．
【０５７３】
実施例２１２
【化４６２】
2019532077.tif 000464
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７０に記載される手順に従い、ピペリジンをｒａｃ−（３−フルオロ−３−ピペリジル）メタノールと置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＨＰＬＣによる異性体の分離により、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ヒドロキシメチル基の立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．７，１２．２  Ｈｚ，４．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．０２（ｍ，３Ｈ）．
【０５７４】
実施例２１３
【化４６３】
2019532077.tif 000465
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７０に記載される合成配列に従い、ピペリジンをｒａｃ−（３−フルオロ−３−ピペリジル）メタノールと置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＨＰＬＣによる異性体の分離により、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ヒドロキシメチル基の立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝２４．１  Ｈｚ，５．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄ，１Ｈ），１．８９−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．４９−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．０８（ｍ，４Ｈ）．
【０５７５】
実施例２１４
【化４６４】
2019532077.tif 000466
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５７６】
ステップ１
【化４６５】
2019532077.tif 000467
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ジエチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジカルボキシレート
乾燥フラスコ中で、窒素下で、ジエチル亜鉛溶液（ヘキサン中１Ｍ、２５．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１．９７ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、ジヨードメタン（２．０６ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＤＣＭ（３３ｍＬ）中のラセミ体ジエチル（１Ｓ，２Ｓ）−ジエチルシクロヘキサ−４−エン−１，２−ジカルボキシレート（１．４５ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温に緩徐に加温し、１６時間撹拌した後、メタノール（２ｍＬ）を添加し、続いて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を添加した。相を分離した。有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残りの出発アルケンの分離を促進するために、それをジヒドロキシル化を介してジオールに変換した。残留物アルケン出発物質を含有する粗生成物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（７５１ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（水中４重量％、０．５ｍｌ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液５０％（２５ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物を、Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ジエチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジカルボキシレート（１．３４ｇ、８７％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１８−３．９９（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．５，１．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，５．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．５１−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．１，３．０  Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｑｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．２，６．７  Ｈｚ，２Ｈ），０．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．９  Ｈｚ，１Ｈ），０．０３（ｑ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５７７】
ステップ２
【化４６６】
2019532077.tif 000468
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジカルボン酸
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ジエチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジカルボキシレート（１．２４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水酸化リチウム一水和物（１．２７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、及びメタノール（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。６Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジカルボン酸（０．９３ｇ、９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３．１［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，メタノール−ｄ４）δ２．５０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，５．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．１４−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．９  Ｈｚ，１Ｈ），０．０７（ｑ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）．２  ＨＯシグナルを溶媒で交換し、観察されない。
【０５７８】
ステップ３
【化４６７】
2019532077.tif 000469
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミン二塩酸塩
ｒａｃ−（（３Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジカルボン酸（５００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＭＦ（２５ｕＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、塩化オキサリル（５ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で３０分間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルアジド（０．９０ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を９０℃に１時間加熱した。次いで、濃塩酸（２．５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、油槽を４５℃に冷却し、混合物を１６時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、１，４−ジオキサンで希釈し、１５分間撹拌した後、沈殿物が生じた。懸濁液を１時間撹拌し、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミン二塩酸塩（１９０ｍｇ、３５％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，メタノール−ｄ４）δ３．４２−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．４９−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｑｄ，Ｊ＝９．１，４．７  Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．１  Ｈｚ，１Ｈ），０．２３（ｑ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ）．６  Ｎ−Ｈは、溶媒で交換され、観察されなかった。
【０５７９】
ステップ４
【化４６８】
2019532077.tif 000470
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１９４に記載される手順に従い、ｒａｃ−（３，４−トランス）−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミンをｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を白色固体として得た。絶対立体化学及び相対シクロプロパン立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．６４（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），２．７３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，５．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝１２．３  Ｈｚ，１Ｈ），１．１０−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｔｄ，Ｊ＝８．７，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），０．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．７  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５８０】
実施例２１５
【化４６９】
2019532077.tif 000471
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１９４に記載される手順に従い、ｒａｃ−（３，４−トランス）−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミンをｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を白色固体として得た。絶対立体化学及び相対シクロプロパン立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７７−１１．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．６１（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，５．３  Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．１２−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄｔ，Ｊ＝８．３，５．０  Ｈｚ，１Ｈ），０．６０（ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．４  Ｈｚ，１Ｈ），０．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．６  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５８１】
実施例２１６
【化４７０】
2019532077.tif 000472
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１９４に記載される手順に従い、ｒａｃ−（３，４−トランス）−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミンをｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を白色固体として得た。絶対立体化学及び相対シクロプロパン立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．００−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．５６（ｔｄ，Ｊ＝８．９，４．５  Ｈｚ，１Ｈ），０．４１（ｑ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５８２】
実施例２１７
【化４７１】
2019532077.tif 000473
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１９４に記載される手順に従い、ｒａｃ−（３，４−トランス）−７，７−ジクロロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミンをｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、標記化合物を白色固体として得た。絶対立体化学及び相対シクロプロパン立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝４．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，５．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝４．７  Ｈｚ，２Ｈ），０．５６（ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．４  Ｈｚ，１Ｈ），０．４１（ｑ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ）．酸性ＮＨは視認不可。
【０５８３】
実施例２１８
【化４７２】
2019532077.tif 000474
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４７３】
2019532077.tif 000475
【０５８４】
ステップ１
【化４７４】
2019532077.tif 000476
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−カルバメート
炭素上の２０％のＰｄ（ＯＨ）２（７００ｍｇ、４６ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル（３０ｍＬ）中の実施例１８１に調製されたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルバメート（２３００ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｈ２下、室温で２時間撹拌して、ジアステレオマーの混合物を得た。Ｐｄ（ＯＨ）２を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。ジアステレオマーを、Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％のＭＴＢＥ／ヘキサン）によって分離して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−カルバメート（４５０ｍｇ、収率２０％）を副ジアステレオマーとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
ステップ２
【化４７５】
2019532077.tif 000477
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−カルバメート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に溶解し、混合物に、ジオキサン（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応物を、室温で１時間撹拌し、次いで、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、粗（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４０ｍｇ、収率９５％）を得、これをさらにいかなる精製することもなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
ステップ３
【化４７６】
2019532077.tif 000478
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、及び（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃で一晩撹拌した後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、水、続いて、ブライン（５ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（５３ｍｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
ステップ４
【化４７７】
2019532077.tif 000479
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ギ酸（０．４７ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で３時間撹拌する。反応物を濃縮し、生成物を、Ｃ１８逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＭｅＣＮ／１０ｍＭのギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって直接精製した。適切な画分を組み合わせ、凍結乾燥させて、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２３ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．４２（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．１４−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），２．２３−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．２８（ｍ，１Ｈ）．
【０５８８】
実施例２１９
【化４７８】
2019532077.tif 000480
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロプロピルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４７９】
2019532077.tif 000481
【化４８０】
2019532077.tif 000482
【０５８９】
ステップ１
【化４８１】
2019532077.tif 000483
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３’−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート
実施例２２４に記載される手順に従い、１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを１−（３−ブロモフェニル）エタノンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３’−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
ステップ２
【化４８２】
2019532077.tif 000484
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３’−シクロプロピル−３−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート
脱気トルエン（２２ｍＬ）及び脱気水（１０．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３’−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（４４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を含有する密封管中に、炭酸セシウム（１．０９ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びカリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（６５９ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この管を、窒素で１分間バブリングし、次いで、酢酸パラジウム（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この管を、窒素で２分間バブリングし、次いで、密封し、１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を、飽和ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３’−シクロプロピル−３−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（３７０ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
ステップ３
【化４８３】
2019532077.tif 000485
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−４−（３−シクロプロピルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−プロピルフェニル）シクロヘキシル）カルバメート
酢酸エチル（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３’−シクロプロピル−３−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（３３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）に、炭素上水酸化パラジウム２０％（１３０ｍｇ）を添加した。反応物を、３サイクルの水素／真空でパージし、次いで、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応物を、３サイクルの水素／真空でパージし、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−４−（３−シクロプロピルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−プロピルフェニル）シクロヘキシル）カルバメート（２８０ｍｇ、８５％）の混合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。混合物を、さらに精製することなく後続ステップで使用した。
【０５９２】
ステップ４
【化４８４】
2019532077.tif 000486
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（３−シクロプロピルフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン及び（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（３−プロピルフェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−４−（３−シクロプロピルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−プロピルフェニル）シクロヘキシル）カルバメート（２８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ  ４Ｎを添加した。反応物を、室温で６０分間撹拌し、濃縮し、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％のＭｅＣＮ／１０ｍＭのギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって直接精製した。適切な画分を組み合わせ、凍結乾燥させて、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（３−シクロプロピルフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン及び（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（３−プロピルフェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミンの混合物（５１ｍｇ、２２％）を得た。
【０５９３】
ステップ５
【化４８５】
2019532077.tif 000487
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロプロピルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−プロピルフェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（３−シクロプロピルフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン及び（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（３−プロピルフェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミンの混合物（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１８時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチした。生成物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、水、飽和ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロプロピルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−プロピルフェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
（１０５ｍｇ、７７％）の混合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９４】
ステップ６
【化４８６】
2019532077.tif 000488
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロプロピルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロプロピルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−プロピルフェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの混合物（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ギ酸（１ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗物を、ＤＭＦ及びＤＭＳＯの混合物中に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μｍ、３０×７５ｍｍ４０℃、４５ｍＬ／分で、２５〜４５％のＭｅＣＮ／１０ｍＭのギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって精製した。適切な画分を組み合わせ、凍結乾燥させて、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロプロピルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（４８ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，５．１  Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｑ，Ｊ＝１２．３  Ｈｚ，１Ｈ），１．４６−１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５９（ｍ，２Ｈ）．交換可能なＮＨ水素は観察されなかった。
【０５９５】
実施例２２０
【化４８７】
2019532077.tif 000489
４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４８８】
2019532077.tif 000490
【０５９６】
ステップ１
【化４８９】
2019532077.tif 000491
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のＮ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］ピリミジン−４−アミン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１．４１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．６９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間撹拌した。反応物を濾過し、白色固体を除去し、次いで、濃縮し、Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．２ｇ、収率６７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
ステップ２
【化４９０】
2019532077.tif 000492
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、及び（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサン−１，２−ジアミン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃で一晩撹拌した後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、水、続いて、ブライン（５ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
ステップ３
【化４９１】
2019532077.tif 000493
４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１５に記載される手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いて必要な重要でない変形を行い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（７３ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２６．９，１２．１  Ｈｚ，４Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１Ｈ）．酸性ＮＨは観察されなかった。
【０５９９】
実施例２２１
【化４９２】
2019532077.tif 000494
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２１２に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．２［（Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）δ１２．５４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝２３．９，１２．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｑ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６００】
実施例２２２
【化４９３】
2019532077.tif 000495
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２１２に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）δ１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝２４．１，５．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１０．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．０５（ｍ，４Ｈ）．
【０６０１】
実施例２２３
【化４９４】
2019532077.tif 000496
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−プロピルフェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２１９のステップ６に記載される手順に従い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−プロピルフェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，Ｊ＝５２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，７Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），２．１４−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６０２】
実施例２２４
【化４９５】
2019532077.tif 000497
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４９６】
2019532077.tif 000498
【化４９７】
2019532077.tif 000499
【０６０３】
ステップ１
【化４９８】
2019532077.tif 000500
１−（プロプ−１−エン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１４．２ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（４４ｍＬ）を添加した。懸濁液を、０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４７ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色懸濁液を０℃で４５分間撹拌した。懸濁液に、ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（５．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。次いで、得られた混合物を、緩徐に室温にし、１６時間撹拌した。反応混合物を、ヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンですすぎ、濾液を濃縮した。さらにヘキサン（２００ｍＬ）を残留物に添加し、２０分間撹拌した。得られた沈殿物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、１−（プロプ−１−エン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．９８ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１−７．５３（ｍ，４Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．２２−５．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，０．７  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６０４】
ステップ２
【化４９９】
2019532077.tif 000501
１−（３−ヨードプロプ−１−エン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
ＤＭＡ（１８０ｍＬ）中のヨード（３３．９ｇ、１３３．６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の１−（プロプ−１−エン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．９８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の新たに作製した水溶液及びＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌し、水相を除去し、有機相を、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ、次いで５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％のヘキサン）によって精製して、１−（３−ヨードプロプ−１−エン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．５８ｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ）．
【０６０５】
ステップ３
【化５００】
2019532077.tif 000502
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−６−オキソ−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−６−オキソ−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で、−７８℃に冷却した。次いで、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ）（１６．６ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を−７８℃で３０分間撹拌して放置した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液として１−（３−ヨードプロプ−１−エン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０７ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を、迅速に一度に添加し、−７８℃で４．５時間撹拌し続けた。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で、−７８℃でクエンチし、次いで、水（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−６−オキソ−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート（１．２９ｇ、３７％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋
【０６０６】
ステップ４
【化５０１】
2019532077.tif 000503
（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレート
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−６−オキソ−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート（１．１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、第２世代グラブス金属（３２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６５℃で６時間撹拌した。反応物を、室温まで冷却し、Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接精製して、（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレート（９２６ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０６０７】
ステップ５
【化５０２】
2019532077.tif 000504
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレート（９２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解し、混合物に、水（１２．３ｍＬ）中の水酸化リチウム（１．７ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、室温で１８時間撹拌し、次いで、ｐＨ約３まで６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で伸長に酸性化した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により抽出し、有機層を、飽和ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を、真空下で除去して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（８４５ｍｇ、９５％）を得、これをさらに精製することなく後続ステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０６０８】
ステップ６
【化５０３】
2019532077.tif 000505
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−イソシアナート−４’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート
トルエン（６．２ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（８４５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．５２ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃に３５分間加熱し、次いで、室温まで冷却し、Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−イソシアナート−４’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（６１６ｍｇ、７３％）を得た。
【０６０９】
ステップ７
【化５０４】
2019532077.tif 000506
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−イソシアナート−４’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（６１５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のカリウムトリメチルシラノレート（２４８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、室温で１８時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（５０７ｍｇ、収率８８％）を得、これをさらに精製することなく後続ステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
ステップ８
【化５０５】
2019532077.tif 000507
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート
メタノール（４．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（５０５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）に、０℃でホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中の３７ｗ／ｗ％）（１．０６ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１４ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機層を、飽和ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（４２２ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
ステップ９
【化５０６】
2019532077.tif 000508
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート
酢酸エチル（５．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（４２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に、炭素上水酸化パラジウム２０％（１３０ｍｇ）を添加した。反応物を、３サイクルの水素／真空でパージし、次いで、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応物を、３サイクルの水素／真空でパージし、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濃縮して、ジアステレオ異性体としてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（３２３ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。混合物を、さらに精製することなく後続ステップで使用した。
【０６１２】
ステップ１０
【化５０７】
2019532077.tif 000509
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン
ＤＣＭ（２．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮し、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（５〜３５％のＭｅＣＮ／１０ｍＭのギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって精製した。適切な画分を組み合わせ、凍結乾燥させて、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン（９３ｍｇ、４２％）を得た。
【０６１３】
ステップ１１
【化５０８】
2019532077.tif 000510
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２３９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１８時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチした。生成物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、水、飽和ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２２．３，７２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
ステップ１２
【化５０９】
2019532077.tif 000511
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１５のステップ２に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、９９％）を用いて必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（９１ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２．２，５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，７Ｈ），２．１６−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，１Ｈ）．
【０６１５】
実施例２２５
【化５１０】
2019532077.tif 000512
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２２４に記載される手順に従い、１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノンに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８．４，５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，７Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），１．７９−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．２７（ｍ，１Ｈ）．酸性ＮＨは観察されなかった。
【０６１６】
実施例２２６
【化５１１】
2019532077.tif 000513
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化５１２】
2019532077.tif 000514
【０６１７】
ステップ１
【化５１３】
2019532077.tif 000515
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
クロロホルム（０．５ｍＬ）及びＩＰＡ（０．２ｍＬ）中の混合物中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１５分間撹拌した後、濃ＨＣｌ（５０ｕＬ、０．１０ｍｍｏｌ）及びフェロセン（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、５０℃で一晩撹拌した。混合物を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で希釈し、Ｃ１８逆相カラムを通過して、触媒を除去した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＣＳＨカラム、溶離液として、水中ＭｅＣＮ及び１０ｍＭのＡｍＢｉｃａｒｂｏｎａｔｅ、２０％のＭｅＣＮ〜４０％のＭｅＣＮ）によって精製して、５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（８ｍｇ、収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．４９（ｍ，５Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）．交換可能なＮＨ水素は観察されなかった。
【０６１８】
実施例２２７
【化５１４】
2019532077.tif 000516
５−ブロモ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化５１５】
2019532077.tif 000517
【０６１９】
ステップ１
【化５１６】
2019532077.tif 000518
５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２２０に記載される手順に従い、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリドを５−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２０】
ステップ２
【化５１７】
2019532077.tif 000519
５−ブロモ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１５に記載される手順に従い、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを用いて必要な重要でない変形を行い、５−ブロモ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝３７．６，１１．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ）．交換可能なＮＨ水素は観察されなかった。
【０６２１】
実施例２２８及び実施例２２９
【化５１８】
2019532077.tif 000520
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１
【化５１９】
2019532077.tif 000521
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１８１に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
ステップ２
【化５２０】
2019532077.tif 000522
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ＝６５／３５、６０ｍＬ／分）を用いることによって分離して、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（２７ｍｇ、第１のピーク）を白色固体として得、ならびに５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１１ｍｇ、第２のピーク）を白色固体として得た。実施例２２８：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．８６−５．８１（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，１Ｈ）．酸性ＮＨ水素は観察されなかった。実施例２２９：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．２６−６．１８（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３２（ｍ，２Ｈ）．酸性ＮＨ水素は観察されなかった。
【０６２３】
実施例２３０
【化５２１】
2019532077.tif 000523
５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化５２２】
2019532077.tif 000524
【０６２４】
ステップ１
【化５２３】
2019532077.tif 000525
５−シクロプロピル−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２２７の調製された、Ｎ２脱気トルエン（２．３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．１５ｍＬ）の混合物中の５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１６７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をその順序で添加した。容器を密封し、Ｎ２を２分間パージした後、１１０℃の油槽中で一晩置いた。１６時間後、混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、相を分離した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。Ｓｉゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、５−シクロプロピル−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２２ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２５】
ステップ２
【化５２４】
2019532077.tif 000526
５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１８７に記載される手順に従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−シクロプロピル−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート（６４ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）［チアゾールＮ−Ｈシグナルを損失］δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），３．０８−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．１７（ｍ，７Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１３．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｑ，Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２Ｈ），０．４７（ｄ，Ｊ＝７９．５  Ｈｚ，１Ｈ）．酸性ＮＨ水素は観察されなかった。
【０６２６】
実施例２３１
【化５２５】
2019532077.tif 000527
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化５２６】
2019532077.tif 000528
【０６２７】
ステップ１
【化５２７】
2019532077.tif 000529
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３’−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート
エタノール（８．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３’−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に、テトラブチルアンモニウムクロリド（１．７２ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（４０２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、及び酸化銅（Ｉ）（２５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を窒素パージ下で添加した。バイアルを密封し、１０５℃で１８時間加熱した。反応物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、ＮＨ４ＯＨ水溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３’−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（１１１ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．０３−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｂｓ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１８．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０６２８】
ステップ２
【化５２８】
2019532077.tif 000530
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）カルバメート
酢酸エチル（３．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３’−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（１１６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（４４ｍｇ）を添加した。反応物を、３サイクルの水素／真空でパージし、次いで、Ｈ２下、室温で２０時間撹拌した。反応物を、３サイクルの窒素／真空でパージし、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）カルバメート（１１０ｍｇ、９４％）の混合物を得、これをさらに精製することなく後続ステップに使用した。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）カルバメートは、主要種である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
ステップ３
【化５２９】
2019532077.tif 000531
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン塩酸塩及び（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−フェニルシクロヘキサン−１，２−ジアミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン塩酸塩及び（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−フェニルシクロヘキサン−１，２−ジアミン塩酸塩（１３０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）の混合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０６３０】
ステップ４
【化５３０】
2019532077.tif 000532
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン塩酸塩及び（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−フェニルシクロヘキサン−１，２−ジアミン塩酸塩（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を含有するフラスコに、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（４０３ｕＬ、２．２７ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２２７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、６５℃で一晩撹拌し、次いで、水でクエンチすることによって反応を停止した。生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの混合物（２１７ｍｇ、６９％）を得た。５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドは、主要種である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
ステップ５
【化５３１】
2019532077.tif 000533
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの混合物（２１７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、ギ酸（１ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗物を、ＤＭＦ及びＤＭＳＯの混合物中に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μｍ、３０×７５ｍｍ４０℃、４５ｍＬ／分で、２５〜４５％のＭｅＣＮ／１０ｍＭのギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）によって精製した。適切な画分を組み合わせ、凍結乾燥させた。得られた固体に、ＭｅＣＮ（０．３０ｍＬ）、水（０．６０ｍＬ）、及びギ酸（２５ｕＬ）を添加した。フラスコを冷凍し、凍結乾燥させて、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート（２１ｍｇ、収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｂｓ，１Ｈ），３．１３（ｂｓ，１Ｈ），２．７８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，６Ｈ），２．２０−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．２７（ｍ，１Ｈ）．
【０６３２】
実施例２３２
【化５３２】
2019532077.tif 000534
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例２３１のステップ５に記載される手順に従い、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート（４３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｂｓ，１Ｈ），３．２９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２．１９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．２８（ｍ，１Ｈ）．
【０６３３】
実施例２３３
【化５３３】
2019532077.tif 000535
５−クロロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化５３４】
2019532077.tif 000536
【０６３４】
ステップ１
【化５３５】
2019532077.tif 000537
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート
１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２５ｍｌ、１．８１ｍｍｏｌ）、ラセミ体（３Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−カルボキシレート、炭酸セシウム（７４２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１４１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１３８ｍｇ、０、１５ｍｍｏｌ）を、ねじ蓋反応バイアルに充填し、これを窒素で５分間洗い流した。Ｎ２脱気トルエン（４ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で５分間バブリングした。バイアルを密封し、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｓｉゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接精製して、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート（３２０ｍｇ、５３％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．００（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．０２−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．８，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．０，４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，１１．６，２．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，３．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０６３５】
ステップ２
【化５３６】
2019532077.tif 000538
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボン酸
実施例２１９に記載される手順に従い、（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−２，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレートをｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキシレートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（３１０ｍｇ、１００％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．４［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３及びメタノール−ｄ４（９：１  ｖ／ｖ比））δ７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９５（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄｑ，Ｊ＝１２．１，１．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，３．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝９．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｑ，Ｊ＝９．３  Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．２Ｈは、溶媒で交換され、観察されない。
【０６３６】
ステップ３
【化５３７】
2019532077.tif 000539
Ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−イソシアナート−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート
実施例２１９に記載される手順に従い、（３Ｓ，４Ｓ）−３’−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸をｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボン酸に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−イソシアナート−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（２９０ｍｇ、５８％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６３７】
ステップ４
【化５３８】
2019532077.tif 000540
Ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート
実施例２１９に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３’−ブロモ−３−イソシアナート−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメートをｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−イソシアナート−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（２５０ｍｇ、９２％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４．２［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。
【０６３８】
ステップ５
【化５３９】
2019532077.tif 000541
Ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート
実施例２１９に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−３’−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメートをｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、粗ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（２８２ｍｇ、１００％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３９】
ステップ６
【化５４０】
2019532077.tif 000542
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３，４−ジアミン塩酸塩
実施例２１９に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロプロピルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）カルバメートを粗ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメートに置き換えるために必要な重要でない変形を行い、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３，４−ジアミン塩酸塩（３０７ｍｇ、１００％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔｄ，Ｊ＝８．２，３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．８，３．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．８，５．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ）．
【０６４０】
ステップ７
【化５４１】
2019532077.tif 000543
Ｒａｃ−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２１９に記載される手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（３−シクロプロピルフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンを粗ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３，４−ジアミン塩酸塩に置き換えるために必要な重要でない変形を行い、ｒａｃ−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（３５１ｍｇ、６２％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．４５−６．３６（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｔｔ，Ｊ＝１０．１，３．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，７Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，４．１  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６４１】
ステップ８
【化５４２】
2019532077.tif 000544
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及び
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｒａｃ−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、２５０ｍｍ×２０ｍｍＩＤ、５μｍ）、０．１％のジエチルアミンを含有する７：７：８６のＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサン、１５ｍｌ／分）を用いて分離して、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（ピーク１、１４５ｍｇ、３７％）を白色固体として得、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋ならびに５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（ピーク２、１５０ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。絶対配置を各異性体に任意に割り当てた。
【０６４２】
ステップ９
【化５４３】