(57)【要約】  従来の過活動膀胱および夜間多尿の治療で新たに見出された問題は、これらの疾患が単に機能不全の排尿筋平滑筋によるものではなく、感覚神経と運動神経との相互作用を伴う複雑な障害であることである。したがって、抗ムスカリン剤の単独使用は一部の女性において有用であり得るが、発明者らは、混合活性抗コリン作動活性を有する剤を用いる治療療法が特に有用であり得ることを発見した。さらに、細胞層にわたる薬物の吸収は薬物の脂質溶解性によって影響を受けることから、本発明は、坐剤のｐＨを調整して、薬物の荷電（極性）形態および非荷電（非極性）形態の相対濃度に影響を及ぼすことも任意に含む。【選択図】図１
2019503402.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトおよび獣医学分野において泌尿器系障害を治療する坐剤であって、
少なくとも、
抗コリン作動剤および混合活性抗コリン作動剤の少なくとも１つから選択される治療剤と、
緩衝剤と、
脂肪族基材および水溶性基材の少なくとも１つと、
を含む、坐剤。
【請求項２】
尿道に配置される請求項１に記載の坐剤。
【請求項３】
オスモル濃度構成成分をさらに含む、請求項１または２に記載の坐剤。
【請求項４】
挿入時に融解または溶解する、前記請求項１〜３のいずれか一項に記載の坐剤。
【請求項５】
活性剤が溶解または懸濁されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の坐剤。
【請求項６】
前記抗コリン作動剤が、ダリフェナシン、フェソテロジン、フラボキサート、ミラベグロン、オキシブチニン、プロバンテリン（ｐｒｏｂａｎｔｈｅｌｉｎｅ）、ソリフェナシン、トルテロジン、トロスピウムおよびこれらの混合物から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の坐剤。
【請求項７】
前記混合活性抗コリン作動剤が、アミネプチン、アミトリプチリン、アミルトリプチリンオキシド（ａｍｉｌｔｒｉｐｔｙｌｉｎｏｘｉｄｅ）、アモキサピン、ブトリプチリン、シドキセピン（ｃｉｄｏｘｅｐｉｎ）、クロカプラミン、クロマクラン、クロミプラミン、ダレダリン、デメキシプチリン、デスメチルアミトリプチリン（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、Ｎ−メチル−ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、マプロチリン、メリトラシン（ｍｅｌｉｔｒａｃｉｎ）、メタプラミン、ミルタゼプネ（ｍｉｒｔａｚｅｐｎｅ）、ニトロキサゼピン、ノルクロリプラミン（ｎｏｒｃｌｏｌｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ペルラピン、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、レボキセチン、チアネプチン、トリミプラミン、ならびにその薬学的に許容される誘導体、およびバイオイソスターから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の坐剤。
【請求項８】
前記緩衝剤が、重炭酸ナトリウム緩衝液、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリスまたはＴＨＡＭ）、ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ１−（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）２−イミノ二酢酸）緩衝液、ＡＭＰＳＯ（３−［（１，１−ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｕｌ）−２−ヒドロキシエチル）（ｈｙｄｏｒｘｙｅｔｈｙｌ）アミノ］−２−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、ビシン（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチルグリシン）緩衝液、ビス−トリス（ビス−（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン緩衝液、ＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＨＥＳ（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）緩衝液、ＤＩＰＳＯ（３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−Ｎ１−（３−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ１−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノエタンスルホン酸）緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、リン酸緩衝液、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ１−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸］緩衝液、ＴＡＰＳＯ（３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルファン酸）緩衝液、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン緩衝液）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール緩衝液、および２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール緩衝液またはそれらの混合物、好ましくは、重炭酸ナトリウム緩衝液およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の坐剤。
【請求項９】
脂肪族基材が、パラフィン、テオブロマ油、変性テオブロマ油、水素化植物油、ココアバター、セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリホスホウレタン、ステアリン酸ポリオキシル、エチレンオキシドポリマー、モノステアリン酸グリセリン、トリグリセリド、ヘキサノンおよび脂肪酸基材など、ならびにこれらの混合物、好ましくはテオブロマ油、トリグリセリド中のモノステアリン酸グリセリン、ヘキサノンを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の坐剤。
【請求項１０】
水溶性基材が、ゼラチン、グリセリン化ゼラチン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリホスホウレタン、ステアリン酸ポリオキシル、エチレンオキシドポリマー、デンプン、変性デンプンおよびこれらの混合物を含み、好ましくはＰＥＧおよびグリセリン化ゼラチンを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の坐剤。
【請求項１１】
懸濁助剤、好ましくは０．１〜約５重量％のシリカをさらに含有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の坐剤。
【請求項１２】
前記活性剤が約０．１％〜１０％、好ましくは１％〜８％、特に好ましくは３％〜６％の濃度範囲で含まれる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の坐剤。
【請求項１３】
前記緩衝剤が約１％〜３０％、好ましくは５％〜１０％の濃度範囲で存在する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の坐剤。
【請求項１４】
前記緩衝液系は、４．５〜１２、好ましくは６．５〜１０、特に好ましくは７〜９の範囲のｐＨを提供する請求項１〜１３のいずれか一項に記載の坐剤。
【請求項１５】
好ましくは図１の、野球バット、シリンダ、コーン、ロケット、および楕円体からなる群から選択される構成を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の坐剤。
【請求項１６】
約５ｍｍ〜約５０ｍｍ、好ましくは約１５ｍｍ〜約３５ｍｍの長さ、および約１ｍｍ〜約１０ｍｍ、好ましくは約３ｍｍ〜約６ｍｍの横断寸法を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の坐剤。
【請求項１７】
約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、特に好ましくは約４００ｍｇ〜約６００ｍｇの重量を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の坐剤。
【請求項１８】
尿道に一旦挿入されると５〜６０分間かけて融解／溶解する、請求項１〜１７のいずれかに記載の坐剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
本発明は、夜間多尿および過活動膀胱（ＯＡＢ）の疾患に関連する急性尿意切迫感の症状および頻度を治療するための、使用方法を含む、緩衝尿道坐剤に関する。特に、本発明は、夜間多尿および過活動膀胱の症状を治療するためのコリン作動剤および／または混合抗コリン作動剤を組み込んだ坐剤、およびその使用に関する。
【０００３】
過活動膀胱は、通常、頻尿および夜間多尿を伴い、切迫尿失禁の有無にかかわらず、切迫性と定義される。この状態は、膀胱が尿で満たされている期間の不随意の膀胱筋収縮を特徴とする。このような筋肉収縮は、自発的であるか、またはそれらを抑制することができない患者により誘発され、その結果、尿の不随意的発現をもたらすことがある。
【０００４】
過活動膀胱は、世界中で１億人を超える女性が罹患している一般的な疾患である。重要なことに、この疾患は女性の年齢とともに悪化し、６５歳以上の女性４人に１人がこの疾患を呈している。
【０００５】
罹患した女性にとって生命を脅かすものではないが、過活動膀胱に伴う不自由、潜在的な恥ずかしさ、睡眠パターンの混乱のために、生活の質が悪影響を受ける可能性がある。多くの場合、これらの女性は自宅を離れることを恐れ、または長い会議、夕食、社会的および／もしくは旅行イベントに参加することができない。残念なことに、これらの女性の多くは、自分の症状を老化プロセスの正常な部分であると認識するために、治療を求めることができない。過活動膀胱は正常ではなく、治療可能であるために、このような認識は正しくない。また、治療により、症状を顕著に改善することができ、このため女性の生活の質が改善する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】本発明の一実施形態に係る坐剤の形状の一例を示す図である。
【図２】本発明の一実施形態に係る坐剤の形状の一例を示す図である。
【０００７】
本発明の特定の態様としては、
１）担体基本材料、２）抗コリン作動剤および／または混合活性抗コリン作動剤からなる群から選択される治療有効量の剤、および任意で、３）有効量の治療剤が尿道内で溶解するために確実に非荷電状態であるようにするために十分な量の緩衝剤を含む、尿道坐剤が挙げられ、坐剤は、女性患者の尿道内に挿入するように構成された固体構造に形成される。本発明のさらなる態様には、夜間多尿および過活動膀胱の症状を治療するための尿道坐剤の使用が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
尿路の遠位部分には、膀胱および尿道が含まれる。膀胱は、排尿が必要になるまで、腎臓によって産生される尿を貯蔵する。膀胱は、感覚（求心性）神経および副交感神経（遠心性）神経を含む、自律神経系の制御下にある。尿道は、中空管状組織構造であり、膀胱に接続し、膀胱からの尿のための外部出口（開口部）となる。
【０００９】
女性では、尿道の長さは約４〜５センチメートルである。膀胱に付着している尿道の近位端付近は、内括約筋であり、内括約筋は、不随意反射的制御下にあり、膀胱が腹筋によって押さえつけられたときの膀胱からの圧力に応答して開く。外括約筋は、尿道の遠位端の近くに、開口部に近接して配置され、随意制御下にあり、それによって、随意制御下での尿の排出が可能になる。
【００１０】
尿道括約筋制御は、夜間多尿および過活動膀胱、失禁の症状のうちの１つに関与する。失禁の１つのタイプは、切迫尿失禁と称され、膀胱の筋肉痙攣が、結果的に膀胱圧の上昇に応答して開いた内部尿道括約筋からの感覚性切迫性および漏出をもたらしたときに生じる。注目すべきは、内部尿道括約筋は、正常状態では平滑筋が収縮して、括約筋を開くようにすることができるため、平滑筋が弛緩する必要がある点で普通ではない。尿道はこの括約筋のうちの２つで失禁を制御しており、失禁は多くの場合過活動膀胱に関連することから、尿道は過活動膀胱の重要部分である。
【００１１】
夜間多尿、過活動膀胱および関連尿道障害を治療するにあたって、尿道の全身灌流が限定されることにより、薬物の経口または全身送達は不十分な投与経路となる。これは、こうした薬物では、尿道へのアクセスを得るのが困難であり、また高用量で投与する必要があり得るためであり、このような高用量では、全身のまたは他の副作用が薬物の耐容性を低下させる。しかし、その代替として、尿道への薬物の局所送達は、尿道を通る尿が周期的に流れるために、それ自体の特別な問題を提起する。このように周期的に尿が流れることにより、尿道の上皮にある吸収されていない薬物が洗い流される。さらに、尿は、ｐＨが４．５〜８で著しく変化することがあり、これにより電荷がｐＨ依存性である荷電分子の吸収性を劇的に変化させ、その結果として尿道からの薬物吸収が予測できなくなる。その結果、局所的に尿道を介して過活動膀胱を治療する必要があるが、尿流に吸収される前に早期に洗い流される薬物の問題を解決して、尿道の内面の残存している尿により、局所環境のｐＨが大幅に変化しても、薬物が急速に吸収され得るようにする必要がある。
【００１２】
過活動膀胱は膀胱の疾患と考えられているが、研究者らは疾患に対する尿道の構成成分について記述している。これは、膀胱と尿道によって多くの神経系ネットワークおよび全身ネットワークが共有されているため、驚くべきことではない。膀胱とは異なり、尿道は休息期では虚脱した管であり、これが開くことにより、尿が膀胱から出て行くことができる。したがって、毛細管圧力によって尿道内のあらゆる液体またはゲル材料は、外括約筋の収縮のために、尿道から膀胱内にまたは開口部を介して尿道外に押し出される。尿道を治療するために、尿道内に保持されている構造体内に薬剤を数分から数時間にわたって取り込ませることができる。薬物送達システムの実施形態は、数分から数時間にわたって尿道を薬剤に曝す手段としての坐剤基剤を含む。送達媒体として使用される基本材料の種類、薬物の濃度、および薬物と緩衝剤との比などの送達系の配合は、治療剤を送達するための効率的な機構を作り出すように選択することができる。サイズは、尿道坐剤の性能および坐剤の患者耐性にとって重要な側面であり、したがって任意の坐剤配合物における考慮事項である。女性尿道の長さは約４〜５ｃｍである。ほとんどの患者は、大きな不快感を伴わずに、尿道にある最大約１９フレンチ（６．３ｍｍ）のサイズの物体を許容することができる。女性の尿道に快適に適合する尿道坐剤の最大サイズは、長さが約２．５ｃｍ、直径または横寸法が約０．６５ｃｍである。
【００１３】
世界中でさらに開発された医療システムでは、経口抗コリン作動薬がこの疾患状態の治療の主流となっている。しかし、本発明者らは、この標準のケアでは不十分であることを発見した。患者のコンプライアンス研究では、経口ＯＡＢ薬を服用している患者の半数以上が治療開始から６ヶ月以内に服用を中止していることが報告されている。このような研究では、治療を開始して１２ヵ月後に、経口ＯＡＢ薬を継続している患者は、わずかに１０〜２０％であることも報告されている。薬物療法を中止した患者の約３分の１から２分の１は、許容できない副作用のため、または患者が受ける最小限の利益が、処方薬のマイナスの副作用に勝ると思えないことから、中止している。
【００１４】
これらの口腔過活動膀胱療法の製造業者は、副作用を軽減して患者による治療法の遵守を高めるための努力において、かなりの研究エネルギーおよび費用を費やしてきた。しかし、ほとんどの医師、健康専門家、および医療提供者は、これらの経口剤の限界利益が、このような薬剤を処方された患者が経験する重大な副作用を上回るとは考えていない。結果として、過活動膀胱のためのより効果的な治療に対する重要な必要性が存在する。
【００１５】
過活動膀胱は、運動神経と感覚神経との間の相互作用から生じ得るという発明者らの発見に基づいて、本発明は、従来の療法を補うか、またはこれに取って代わることができる新しい治療選択肢を提供する。
【００１６】
特定の実施形態では、本発明は、過活動膀胱の症状（複数可）の治療における尿道坐剤およびそれらの使用方法を提供する。このような症状は、切迫性、頻尿、夜間多尿、疼痛、および／または失禁の感覚を含んでもよい。例えば、このような感覚は、尿道炎または留置カテーテルによる膀胱または尿道の刺激の結果である可能性もある。本発明の坐剤の構成成分には、抗コリン作動剤または混合活性抗コリン作動剤である治療剤が含まれる。治療剤は、治療効果をもたらすのに十分な量で存在する。坐剤の構成成分には、緩衝剤も含まれる。緩衝剤は、治療的有効量の治療剤が尿道内で溶解するために、確実に非荷電状態であるように十分な量で存在する。化合物のこの非荷電状態は、非荷電状態において、全薬物の最小１０％、最大１００％を表すであろう。最小値である１０％については、これは、化合物のｐＫａの１ｐＨ単位内に化合物を保持するような量の緩衝液を必要とする。しかしながら、化合物がｐＫａからさらに離れたｐＨ単位で完全に荷電していない場合、組織耐容性を確保するように緩衝液のｐＨが存在する。尿路上皮のｐＨ範囲は、４．５〜９．０であり、わずかにヒト尿のｐＨ範囲外にある。治療剤および緩衝剤は、担体基本材料中に存在する。
基本坐剤材料
【００１７】
いくつかの実施形態では、担体基本材料は、体温で融解可能または溶解可能であるポリマー、疎水性、ワックス様、またはグリセリン基材からなる賦形剤基材である。担体基本材料は、坐剤が体温で実質的に融解するような融点を有し得る。いくつかの実施形態では、基本材料（複数可）は、約３６℃〜約３８℃の融点を有する。担体基本材料または担体基本材料の組み合わせの実施形態の融解時間は、約５分〜約１５分の融解時間を達成するためにパラフィンを液体混合物に添加することによって調整できる。あるいは、担体基本材料は、水溶性担体基本材料であってもよい。
【００１８】
いくつかの実施形態では、担体基本材料は、パラフィン、ヘキサノン、テオブロマ油、変性テオブロマ油製品、ゼラチン、グリセリン化ゼラチン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、水素化植物油、ココアバター、セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリホスホウレタン、ポリオキシステアラート、エチレンオキシドポリマー、および脂肪酸基材などからなる群から選択される。これらの材料は、単独でまたは組み合わせて使用することができる。
【００１９】
担体基本材料は、防腐剤などの追加構成成分をさらに含むことができる。好適な防腐剤としては、これに限定されないが、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロルフェネシン、クロロブタノール、ソルビン酸、チメロサール、および坐剤など、医薬組成物のために当該技術分野で一般に使用される他の防腐剤が挙げられる。典型的には、防腐剤はメチルパラベンまたはプロピルパラベンである。
【００２０】
担体基本材料は、緩衝液のｐＨを適切な値に調整するためのｐＨ調整剤として、アルカリをさらに含むことができる。アルカリは、これらに限定されないが、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、酸化マグネシウム、または別のアルカリであってもよい。アルカリは、緩衝剤とは区別されるべきである。
【００２１】
いくつかの実施形態の組成物、特に緩衝剤および／または治療剤のいくつかは、薬学的に許容される塩を含み得る。薬学的に許容される塩としては、これに限定されるものではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カルンシレート（ｃａｒｎｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルリゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムタート、ナフシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、またはテオクル酸塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩は、例えば、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ編）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００年）に見出すことができる。
【００２２】
また、坐剤内の活性成分が凝集するのを防ぐために、シリカを懸濁剤として添加することもできる。シリカは、本発明による坐剤の約０．１重量％〜約５重量％を構成してもよい。あるいは、他の懸濁剤を使用することができ、これらは、当業者に周知である。
【００２３】
さらに、さらなる他の成分を本発明による坐剤に含むことができる。このような成分は、例えば着色剤、酸化防止剤、キレート剤、防腐剤、および、典型的には、坐剤中などの医薬配合物中に使用される他の成分を含むことができる。
【００２４】
しかしながら、抗ムスカリン剤などの抗コリン作動剤は、膀胱筋肉の望ましくない収縮を伴ういくつかの症状を緩和するのに有効であり得るが、多くの患者において、このような純粋な抗ムスカリン性平滑筋弛緩剤は、不完全または無効な治療となる。したがって、他の態様において、感覚経路は、病態生理学的過活動状態を維持する上で重要な役割を果たすことができる。このように、本発明は、感覚経路に介入することによって、別の治療法を提供する。本発明の範囲内で使用され得る抗コリン作動剤としては、ダリフェナシン、フェソテロジン、フラボキサート、ミラベグロン、オキシブチニン、プロバンテリン（ｐｒｏｂａｎｔｈｅｌｉｎｅ）、ソリフェナシン、トルテロジンおよび／またはトロスピウム、ならびに混合活性抗コリン作動剤との混合物が挙げられる。
過活動膀胱における感覚神経の役割と炎症
【００２５】
尿路において、感覚神経は自律神経系の一部であると考えられている。膀胱の調節に役立つ感覚神経にはいくつかの種類がある。例えば、Ｃ触覚線維（小さい、無毛線維）は、ニューロキニンサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢ、血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、およびその他などの神経ペプチドを含む。ニューロキニンは、ニューロキニン受容体を介して作用する。この場合、ニューロキニン１受容体が、物質Ｐに対して最も感受性が高く、ニューロキニン２受容体が、ニューロキニンＡに対して最も感受性が高く、ニューロキニン３受容体が、ニューロキニンＢに対して最も感受性が高い。重要なことに、このような感覚神経が活性化されると、ＳＰは神経および隣接構造を取り囲む媒体中に放出され得る。ＳＰが放出されると、痛み、灼熱感、および他の不快な感覚が引き起こされ得る。発明者は、そのような感覚が過活動膀胱の不快感の少なくとも一部に関与していると考えている。
感覚神経療法
【００２６】
したがって、本発明の他の態様は、感覚神経系および／または炎症カスケードの態様を妨害する剤を使用する坐剤および方法を含む。いくつかの実施形態では、混合活性抗コリン作動剤により、感覚神経の感受性を低下させることができる。任意の特定の作用機序に拘束されるわけではないが、このような剤のいくつかは電圧依存性ナトリウムチャネルを妨害し得る。ある種の混合活性抗コリン作動剤は、感覚神経活性化および／または伝達を妨害することによって、感覚および／または運動神経の活性を減少させることができる。
混合活性抗コリン作動剤
【００２７】
いくつかの実施形態では、治療剤は、その抗コリン作動活性を含む複数の薬物活性を有することができ、したがって、混合活性抗コリン作動剤と呼ばれる。例えば、多くの三環系抗うつ薬は、うつ病の治療に用いられる治療薬レベルで有意な抗コリン作動活性を呈する。典型的には、混合活性抗コリン作用薬は、アミネプチン、アミトリプチリン（ｐＫａ９．４）、アミルトリプチリンオキシド（ａｍｉｌｔｒｉｐｔｙｌｉｎｏｘｉｄｅ）、アモキサピン、ブトリプチリン、シドキセピン（ｃｉｄｏｘｅｐｉｎ）、クロカプラミン、クロマクラン、クロミプラミン（ｐＫａ９．５）、ダレダリン、デメキシプチリン、デスメチルアミトリプチリン（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン（ｐＫａ８．０）、フルアシジン、Ｎ−メチル−ドキセピン、イミプラミン（ｐＫａ９．５）、イプリンドール、ロフェプラミン、マプロチリン、メリトラシン（ｍｅｌｉｔｒａｃｉｎ）、メタプラミン、ミルタゼプネ（ｍｉｒｔａｚｅｐｎｅ）、ニトロキサゼピン、ノルクロリプラミン（ｎｏｒｃｌｏｌｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｐＫａ９．７）、ノキシプチリン、オピプラモール、ペルラピン、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン（ｐＫａ８．２）、キヌプラミン、レボキセチン、チアネプチン、トリミプラミン（ｐＫａ９．５）、ならびにその薬学的に許容される誘導体、およびバイオイソスターからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、混合活性抗コリン作動薬はドキセピンである。このような混合活性抗コリン作動剤を尿道坐剤などの局所送達システムに含むことにより、望ましくない中枢作用を最小限に抑えることができるか、または排除することさえできることを理解されたい。
【００２８】
これらの治療剤の全ての治療効果は、好適な緩衝液と混合すると増大する可能性がある。しかし、異なる濃度で緩衝剤をこれらの治療剤と混合することにより、様々な期間にわたって異なる治療効果を達成することができる。いくつかの実施形態では、神経インパルスの伝導または開始を阻害するように構成された治療剤を有することが有用であり得る。典型的には、本発明の坐剤中に組み込まれる治療剤の量は、尿道障害を改善するのに十分である。尿道坐剤のいくつかの実施形態は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの治療剤を含むことができ、典型的には、尿道坐剤は約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの治療剤を含む。
緩衝剤
【００２９】
本発明の他の態様では、緩衝液は、活性剤の尿道への吸収を制御するために含むことができる。使用される場合、典型的には、治療剤の十分な部分が、非荷電状態で、確実に溶解／融解された坐剤中に存在するｐＨにおいて、溶解／融解された坐剤中で治療剤を緩衝するような量で緩衝剤が存在し、これにより、治療剤が尿道を囲む細胞の細胞膜と交わることができるようにする。典型的には、緩衝剤は、治療剤の少なくとも約１０％、最大で１００％が非荷電状態で存在するように、溶解／融解した治療剤のｐＨを維持する。典型的には、これは薬物のｐＫａの１ｐＨ単位内である。しかしながら、治療剤は、非荷電状態で存在する限り、そのｐＫａからさらに離れたｐＨで緩衝され得、これにより、尿道上皮および向かい合っている組織への迅速な浸透が可能になる。結果として、緩衝液のｐＨは、治療剤、そのｐＫａおよび坐剤中にもたらされるその量に依存する。このｐＨ範囲は、尿路上皮がｐＨ範囲４．５〜８．０超までを許容できることから、有意に変化させることができる。緩衝液のｐＨ範囲は、約４．５〜約１０．０の範囲である。
【００３０】
本発明の特定の実施形態では、緩衝剤は、重炭酸ナトリウム緩衝液、重炭酸カルシウム緩衝液、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリスまたはＴＨＡＭ）、ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ１−（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＣＥＳ（２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）２−イミノ二酢酸）緩衝液、ＡＭＰＳＯ（３−［（１，１−ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｕｌ）−２−ヒドロキシエチル）（ｈｙｄｏｒｘｙｅｔｈｙｌ）アミノ］−２−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、ビシン（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチルグリシン）緩衝液、ビス−トリス（ビス−（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン緩衝液、ＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＨＥＳ（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）緩衝液、ＤＩＰＳＯ（３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−Ｎ１−（３−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ１−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノエタンスルホン酸）緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、リン酸緩衝液、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ１−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸］緩衝液、ＴＡＰＳＯ（３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルファン酸）緩衝液、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン緩衝液）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール緩衝液、および２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール緩衝液からなる群または組成物の投与において組成物を適切なｐＨで緩衝できる他の緩衝剤から選択される。特定の実施形態では、緩衝剤は、重炭酸ナトリウム緩衝液およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液を含む。
【００３１】
選択される緩衝液および使用される緩衝液の濃度は、局所治療薬の等電点に近いｐＨ値で投与される組成物を緩衝するために当業者によって選択され得る。ドキセピンについては、ｐＨ値は８．０である。典型的には、緩衝液の使用によって達成されるｐＨは、約４．５〜約１０．０であるが、ここでも送達される薬物のｐＫａおよび尿道のｐＨ耐性に依存する。より典型的には、緩衝液の使用により達成されるｐＨは約７．０〜約９．５である。典型的には、重炭酸塩緩衝液が使用される場合、これは重炭酸ナトリウム緩衝液であるが、上記のように他の対イオンを使用することもできる。
【００３２】
治療剤のｐＫａが中性に近いｐＨ７．０である場合には、緩衝液は不要であり得る。しかし、薬物のｐＫａが中性に近い治療剤であっても、好適なｐＨを維持し、ｐＨの望ましくない変動を防止するために、緩衝剤を使用することが典型的には好ましい。これらは、そうでなければ薬物送達における望ましくない変動を招く可能性がある。
【００３３】
坐剤の実施形態に使用することができる緩衝剤としては、坐剤中に存在している治療剤の十分な部分が、確実に非荷電状態で存在しているｐＨで、緩衝剤（複数可）が坐剤を緩衝し、これにより、治療剤が尿道を取り囲む細胞の細胞膜と交わることができる量で存在する緩衝剤を挙げることができる。典型的には、緩衝剤は、約７〜約１２の範囲内の尿道坐剤のｐＨを維持することができる。より典型的には、緩衝剤は、約７〜約９の範囲内の尿道坐剤のｐＨを維持することができる。
【００３４】
尿道坐剤のいくつかの実施形態は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの緩衝剤を含むことができる。典型的には、尿道坐剤は、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの緩衝剤を含む。尿道坐剤のいくつかの実施形態は、坐剤の全重量の約１重量％〜約３０重量％を構成するある量の緩衝剤を含有することができる。典型的には、尿道坐剤は、坐剤の全重量の約５重量％〜約１０重量％を構成する量の緩衝剤を含有する。
尿道坐剤の製造
【００３５】
典型的には、坐剤は約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの重量であり、より典型的には、約４００ｍｇ〜約６００ｍｇの重量である。坐剤は、典型的には、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの治療剤を含む。より典型的には、坐剤は、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの治療剤を含む。典型的には、坐剤は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの緩衝剤、より典型的には、坐剤は、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの緩衝剤を含む。典型的に、坐剤は、野球バット、シリンダ、コーン、ロケット、および楕円体からなる群から選択される構成を有する。１つの代替では、坐剤は、約１ｍｍ〜約１０ｍｍの横方向寸法を有する細長い構造体であり、典型的には、この代替では、横断寸法は約３ｍｍ〜約６ｍｍである。別の代替では、坐剤は、５ｍｍ〜約５０ｍｍの長さを有する細長い構造体であり、典型的には、この代替では、長さは約１５ｍｍ〜約３５ｍｍである。典型的には、坐剤は、坐剤の全重量の約１重量％〜約３０重量％を含む量の緩衝剤を含む。
【００３６】
坐剤は、坐剤内の活性成分が凝集するのを防ぐのに十分な量の懸濁剤をさらに含むことができる。懸濁剤はシリカであってもよい。
【００３７】
本発明の別の態様は、（１）治療剤および緩衝剤が液体担体基本材料に溶解または懸濁されるまで、液体担体基本材料中で混合活性抗コリン作動剤および緩衝剤からなる群から選択される治療剤を組み合わせるステップと、（２）液体担体基本材料、治療剤、および緩衝剤混合物を患者の尿道内に展開されるように構成された坐剤に形成するステップと、を含む尿道坐剤の製造するための方法である。
【００３８】
典型的には、混合物を坐剤に形成するステップは、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの重量を有する完成坐剤をもたらす。
【００３９】
尿道坐剤を製造するための方法のいくつかの実施形態は、液体担体基材中に、混合活性抗コリン作動薬および緩衝剤からなる群から選択される治療剤を、治療剤および緩衝剤が溶解するまで、または液体担体基材中に懸濁されるまで、組み合わせることを含む。次いで、液体担体基材、治療剤、および緩衝剤の混合物は、患者の尿道内に展開されるように構成された坐剤に形成される。典型的には、混合物を坐剤に形成するステップは、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの重量を有する完成坐剤をもたらす。典型的には、液体基本材料中の治療剤と組み合わせた緩衝剤の量は、完成坐剤において約４．５〜約１０．０のｐＨとするのに十分である。
【００４０】
本発明の特定の実施形態によれば、尿道坐剤は、構成成分を混合物に混合するか、または組み合わせて、かつ混合物を固体坐剤に形成することによって形成することができる。例えば、このような方法は、液体担体基材中に１つ以上の治療剤および緩衝剤を組み合わせることを含むことができる。組み合わされた構成成分は、構成成分が液体担体基材中に溶解または懸濁されるまで、攪拌、加熱、またはその両方を行うことができる。例えば、担体基材は、約３５℃〜約４５℃の温度を有する浴中で加温することができる。治療剤が溶解しているか、そうでなければ溶液中に懸濁させた後、混合物を加熱するか、約６０℃〜約８０℃の温度まで上昇させる。その後、混合物を穏やかに撹拌しながら、重炭酸ナトリウムなどの緩衝剤を用いて滴定して、約７．０〜８．０のｐＨにすることができる。いくつかの実施形態では、混合物は、その粒状の外観を失い、全ての構成成分が全て担体基本材料中に溶解されるにつれて透明になる。一旦構成成分が適切に混合されると、液体担体基本材料、治療剤、および緩衝剤混合物は、患者の尿道または他の体内管腔内に展開されるように構成された坐剤または他のタイプの固体デポー剤に形成され得る。
【００４１】
いくつかの実施形態では、坐剤は、丸いまたは球形の端を有する細長い円筒形状を有するが、代わりに、円錐形または楕円形などの他の構成を使用することもできる。上述したように、楕円体を代替的に使用することができる。上述したように、坐剤のサイズは、いくつかの用途において重要な変数である。特に、尿道坐剤では、患者の許容可能なレベルの不快感を維持しながらも、可能な限り大きい坐剤を有することが有用であり得る。尿道坐剤のいくつかの実施形態は、約５ｍｍ〜約５０ｍｍの長さを有することができ、典型的には、長さは約１５ｍｍ〜約３５ｍｍである。このような実施形態は、約１ｍｍ〜約１０ｍｍの横断寸法を有することができ、典型的には、横断寸法は約３ｍｍ〜約６ｍｍである。坐剤のいくつかの実施形態の全重量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであってもよく、より典型的には、全重量は約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇであり、好ましくは、全重量は約４００ｍｇ〜約６００ｍｇである。全重量は、坐剤の適切なサイズおよび形状に応じて選択することができる。異なる形状の例を図１および図２に示す。
【００４２】
典型的には、液体基本材料中の治療剤と組み合わせた緩衝剤の量は、完成坐剤中で約４．５〜約９．５のｐＨとするのに十分である。坐剤は、使用前に約０℃〜約１０℃などの低い温度で保存することもできる。
【００４３】
以下の配合物の例は、範囲を限定することなく本発明を例解する。
オキシブチニン      4mg      4mg      4mg      4mg
炭酸水素ナトリウム  10mg     10mg     10mg     10mg
基材                450mg    450mg    450mg    450mg
MBK:パラフィン      90:10    85:15    80:20    70:30
オキシブチニン      2mg
炭酸水素ナトリウム  5mg
基材                450mg
MBK:パラフィン      85:15
炭酸水素ナトリウムは、重炭酸ナトリウム緩衝液である。
ＭＢＫ基材は、テオブロマ油、トリグリセリド中のグリセリルモノステアラート、ヘキサノンから構成される。
基材は、ＭＢＫ基材およびパラフィンから構成される。
【００４４】
成分は、混合し、適切な形態に注ぎ、撹拌しながら融解させ、室温まで冷却した。
使用方法
【００４５】
本発明による方法では、本発明による坐剤に用いられる正確な配合および投与量は、患者の状態に対して個々の医師によって選択することができる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９７５年，Ｃｈ．１  ｐ．１を参照されたい）。主治医は、毒性または臓器機能不全のために投与を中止、中断、または調整する方法および時期をわかっていることに留意すべきである。逆に、主治医は、臨床的応答が十分でない場合、治療をより高いレベルに調整する（毒性を除く）こともわかっているであろう。対象の障害の管理における投与量の程度は、治療される状態の重篤度、膀胱および尿道などの尿路の全体的な状態、ならびに尿路に影響を与える他の状態の存在（感染、炎症、またはアレルギー反応など）に応じて変化する。状態の重篤度は、例えば、標準的な予後評価方法によって部分的に評価することができる。さらに、用量およびおそらく投与頻度はまた、個々の患者の年齢、体重および応答に応じて変化する。上記で議論したものに匹敵するプログラムは、獣医学において使用することができる。
【００４６】
本発明の別の態様は、
（１）上記のような本発明による尿道坐剤を提供するステップと、（２）患者の尿道内に尿道坐剤を展開するステップと、（３）坐剤が、混合活性抗コリン作動性治療剤および緩衝剤を少なくとも部分的に崩壊および放出させて、患者の尿路の少なくとも一部分を治療できるようにするステップと、を含む、患者の尿路の少なくとも一部分を治療する方法である。
【００４７】
坐剤を崩壊することは、坐剤の担体基本材料を融解することを含むことができる。あるいは、坐剤を崩壊することは、坐剤の担体基本材料を溶解することを含むことができる。
【００４８】
治療剤が上記のような混合活性抗コリン作動薬である場合、尿道の少なくとも一部分を治療することは、過活動膀胱の治療または前述の症状のうちの１つの治療を含むことができる。
【００４９】
尿道坐剤の実施形態には、坐剤混合物中に含まれる混合活性抗コリン剤からなる群から選択される治療剤を含む配合物が含まれる。典型的には、治療剤は、尿路障害に関連する少なくとも１つの症状を予防または改善するのに十分な量で存在する。予防または改善される症状は、切迫、頻尿、夜間多尿、または失禁のうちの１つ以上であり得る。典型的には、少なくとも１つの症状が関連している尿路障害は過活動膀胱であるが、本発明による坐剤は、また、これらに限定されないが、間質性膀胱炎、痛みを伴う膀胱、排尿筋の不安定性、またはこれらの症状のうちの１つ以上に関連する他の尿路障害などの他の尿路障害の治療のために配合され得る。
【００５０】
上述のように、脂質分子は細胞膜の主要構成成分であり、疎水性であることが公知である。膀胱および尿道では、尿路上皮細胞の脂質膜は、ＧＡＧ（グリコサミノグリカン）障壁の存在によって尿との直接接触から遮蔽されている。ＧＡＧ分子は容易に水分子を引きつけて、尿道および膀胱の内腔壁を覆う層の主要構成成分である水和した粘液層を生成する。水和粘液層中の水分子は、他の負に荷電したイオン種をはね返す僅かな負電荷を有する。しかし、上記のドキセピンなどの非荷電治療剤分子は、そのｐＫａを超えるｐＨでは非極性であり、また親水性というよりも親油性である。このような非荷電治療剤分子は、水和粘液層でも容易に通過することができる。したがって、それらは、膀胱および尿道組織細胞の粘液層および細胞膜を容易にかつ効率的に通過する。
【００５１】
尿道坐剤が形成されるか、または他の方法で製造されると、尿道坐剤は、過活動膀胱、尿路に影響を与える別の疾患または状態、過活動膀胱に関連する症状、または尿路に影響を与える別の疾患または状態を治療するために、患者の身体内で展開され得る。
【００５２】
本発明の別の態様は、
（１）上記のような本発明による尿道坐剤を提供するステップと、（２）患者の尿道内に尿道坐剤を展開するステップと、（３）坐剤が、治療剤および緩衝剤を少なくとも部分的に崩壊および放出させて、患者の尿路の少なくとも一部分を治療できるようにするステップと、を含む、患者の尿路の少なくとも一部分を治療する方法である。
【００５３】
特定の代替では、坐剤を崩壊することは、坐剤の担体基本材料を融解することを含む。別の代替では、坐剤を崩壊することは、坐剤の担体基本材料を溶解することを含む。
【００５４】
尿道坐剤が製造されると、本明細書に記載の様々な症状および状態を治療するために、尿道坐剤を患者の体内に展開することができる。坐剤およびその使用方法は、動物における同様の適応症を治療するために、獣医学にも適用することができる。例えば、これらは、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ロバ、ラバ、イヌ、ネコ、ブタなどの社会的にもしくは経済的に重要な動物、または別の社会的にもしくは経済的に重要な他の動物などを治療するために使用することができる。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本発明の坐剤は、カテーテルを使用して挿入することができる。送達カテーテルは、約１０ｃｍ〜約１００ｃｍの長さ、約１９Ｆｒの外側横断寸法または直径を有する細長い管状部材であり得る。内側の内腔は、約１０ｍｍ以下の内側横断寸法または直径を有する。送達カテーテルは、編組材料などで任意に強化することができる押出ポリマー管の構造を含む、任意の好適な構造を有することができる。ポリエチレン、ポリウレタン、ナイロンなどの材料を用いることができる。一旦坐剤が送達カテーテルの遠位部分まで進められ、送達カテーテルの遠位端から排出されると、送達カテーテルは患者の尿道から引き抜かれ得る。
【００５６】
特定の実施形態では、坐剤は、野球バットの形状に類似する形状を有する。このような坐剤は、第１の端および第２の端を有する。坐剤は、第１の端が最初に尿道に入るように、患者の尿道に挿入される。第１の端は、概して円錐形の先端で終端している。第２の端は、一対の突出部で終端している。坐剤の形状は、第１の端から、第２の端からの坐剤の全長の約５分の１から８分の１に位置する点まで徐々に直径が先細になるような形状である。坐剤は、その点から第２の端まで直径が増加する。典型的には、この実施形態では、坐剤は２．５ｃｍ（１インチ）の全長を有する。しかし、本発明による坐剤は、この形状を有する他の長さで製造してもよい。この形状は例示的なものであり、変更することができる。
治療の有効性
【００５７】
本発明の実施形態を使用する療法の有効性は、患者の病歴、臨床所見、検査所見、患者の主観的印象、および／または他の方法によって監視することができる。１つの状況下で治療が不完全である場合には、投与の用量および頻度を変えることができる。患者に送達される正確な用量は、治療対象、治療対象の年齢、治療対象の体重、坐剤が投与される疾患または状態の重篤度または経過、対象の応答、および任意の投与された治療剤の代謝に影響を及ぼす肝臓および腎臓機能などの薬物動態学的考察に依存し得る。送達される治療剤の最適な濃度および用量はまた、使用される特定の治療剤、使用される緩衝剤、使用される担体基本材料、および坐剤に使用される任意の成分に依存し得る。これらの因子は、本出願の開示に照らして、医学および製薬分野の当業者によって決定され得る。一般に、治療的有効量が望ましい。治療的有効量とは、治療前のある程度の症状を改善する治療剤の量を指す。
【００５８】
本明細書中で使用されるとき、用語「治療する」または同等の用語は、組成物が投与される対象の尿路障害において、主観的または客観的である任意の検出可能な好転を指す。例えば、「改善する」という用語は、ＰＯＲＴＳスケール、ＰＵＦスケール、またはそれらのスケールの任意の構成要素、痛みの軽減、尿の頻度の減少、尿意切迫感の軽減、夜間多尿の減少、失禁の減少、またはこれらのパラメータのうちの２つ以上の好転によって決定される好転を指すことができる。
【００５９】
用語「改善する」は、過活動膀胱などの根底にある状態の治癒を明示または暗示しない。有効量を含有している剤形は、日常的な実験の範囲内であり、従って、本明細書に開示される実施形態の範囲内にある。しかし、一般に、坐剤経路を介する局所送達のための緩衝治療剤の好適な用量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、典型的には、約０．４〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内である。
利点
【００６０】
本発明による坐剤は、過活動膀胱の１つ以上の症状の治療のための有効で、かつ単純な手段を提供する。これらは十分に耐容性があり、ほとんどの患者が利用することができる。本発明による坐剤が投与される場合、これらは、治療薬剤の過剰な全身投与の可能性を危険にさらすことなく、尿路の組織に治療薬剤を送達する効率的な手段を提供する。本発明の坐剤は、末端臓器抗コリン作動効果および感覚神経効果の両方を有する混合活性抗コリン作動剤を含むので、この二重効果が相乗的に作用して、望ましくない副作用のない、効果的な治療となり得る。従って、このような坐剤は、純粋な抗ムスカリン剤が無効である患者において有用であり得る。
【００６１】
本発明による坐剤は、これらに限定されないが、過活動膀胱など、尿路の様々な疾患および状態を治療するために使用することができる製造物品としての工業的適用性を有する。
【００６２】
本明細書に例示的に記載された発明は、本明細書に具体的に開示されていない要素（複数可）、制限（複数可）がない場合に適切に実施することができる。したがって、例えば、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、広範に、かつ限定されることなく読まれるものとする。さらに、本明細書で使用される用語および表現は、限定するためではなく説明のために使用されており、このような用語および表現の使用には、図示および記載された将来の等価物またはその一部を排除する意図はなく、特許請求される本発明の範囲内で種々の変更が可能であることが認識される。したがって、本発明は、好ましい実施形態および任意の特徴によって具体的に開示されているが、本明細書に開示された本発明の修正および変形は、当業者によることがあり、このような修正および変形は、本明細書に開示される発明の範囲内であるとみなされることを理解されたい。本発明は、本明細書に広く一般的に記載されている。包括的な開示の範囲内に入る、より狭い種およびサブジェネリックグループのそれぞれも、これらの発明の一部を形成する。これには、切除された物質がその中に特異的に存在するか否かにかかわらず、属からの主題を除去する条件または否定的制限を有する各発明の一般的な記載を含む。
【００６３】
さらに、本発明の特徴または態様が複数の異なる代替物に関して記載されている場合、本発明の範囲は、代替物のメンバーの任意の個々のメンバーまたはサブグループを含むことが認識されよう。
【００６４】
また、上記の説明は例示的なものであり、限定的なものではないことが意図されていることも理解される。上記の説明を検討する際に、多くの実施形態が当業者には明らかであろう。患者の資料など、全ての論文および参考文献の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2019503402.tif 000003
【図２】
2019503402.tif 000004
【国際調査報告】
2019503402.tif 000005
2019503402.tif 000006
2019503402.tif 000007