(57)【要約】【課題】内容物をそのまま取り除くことが過度に抑えられていない内容物、特に脆性の医薬品製品または剤形を包装する際に、移動の範囲を制限する改良型のブリスタパックを提供すること。【解決手段】フィルムから成形され、ブリスタの開口部とその基部の間にブリスタ側壁面から内側に延びる横方向突出領域を有するブリスタを備え、突出領域が、製品である剤形が突出領域下にあり、かつブリスタ内の突出領域下の領域を完全に充填するように成形された剤形の移動を制限するようになっており、突出領域が内向きの円環を備え、ブリスタの基部がさらにしるしを備える、脆性の医薬品剤形用のブリスタパックが提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィルムから成形され、
ブリスタの開口部とその基部の間にブリスタ側壁面から内側に延びる横方向突出領域を有するブリスタを備え、
前記突出領域が、製品である剤形が前記突出領域下にあり、かつ前記ブリスタ内の突出領域下の領域を完全に充填するように成形された剤形の移動を制限するようになっており、
前記突出領域が内向きの円環を備え、
前記ブリスタの基部がさらにしるしを備える、脆性の医薬品剤形用のブリスタパック。
【請求項２】
突出量が、ブリスタ内の剤形の動きを制限するのに十分である、請求項１に記載のブリスタパック。
【請求項３】
突出領域は断面積が、すぐ隣りのブリスタ壁面より約１０パーセント小さい、請求項２に記載のブリスタパック。
【請求項４】
突出領域は断面積が、すぐ隣りのブリスタ壁面より約４パーセント小さい、請求項３に記載のブリスタパック。
【請求項５】
ブリスタの前記開口部の上に位置する蓋をさらに備える、請求項１に記載のブリスタパック。
【請求項６】
前記ブリスタ内に含まれる剤形をさらに備える、請求項１に記載のブリスタパック。
【請求項７】
前記剤形が、ブリスタの突出領域の下に位置する、請求項６に記載のブリスタパック。
【請求項８】
前記剤形がフリーズドライの剤形である、請求項６に記載のブリスタパック。
【請求項９】
前記剤形が急速溶解経口用剤形である、請求項６に記載のブリスタパック。
【請求項１０】
前記ブリスタパックが複数のブリスタを備える、請求項１に記載のブリスタパック。
【請求項１１】
ブリスタを成形するのに使用するフィルムが、多積層体フィルムである、請求項１に記載のブリスタパック。
【請求項１２】
多積層体フィルムが、重合体層により両側部が保護された金属層を備える、請求項１１に記載のブリスタパック。
【請求項１３】
ａ）脆性の剤形を、請求項１に記載のブリスタパック内に投入する段階であって、前記脆性の剤形は前記ブリスタ内の前記突出領域の下の領域を完全に充填するように成形し、前記突出領域は内向きの円環からなる段階と、
ｂ）剤形を周囲から保護するように、剤形を含む前記ブリスタに蓋をする段階とを含む、脆性の医薬品剤形を包装する方法。
【請求項１４】
突出量が、ブリスタ内の剤形の動きを制限するのに十分である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
突出領域は断面積が、すぐ隣りのブリスタ壁面より約１０パーセント小さい、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
突出領域は断面積が、すぐ隣りのブリスタ壁面より約４パーセント小さい、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
脆性の剤形が、フリーズドライの剤形である、請求項１３に記載の包装方法。
【請求項１８】
脆性の剤形が、急速溶解経口用剤形である、請求項１３に記載の包装方法。
【請求項１９】
ａ）請求項１に記載のブリスタパック内の横方向突出領域の下の領域を完全に充填するように、液体状の医薬品組成物を投入する段階と、
ｂ）ブリスタ内の現位置で前記液体組成物をフリーズドライして、フリーズドライ固体剤形を形成する段階とを含む、フリーズドライ医薬品剤形を成形する方法。
【請求項２０】
突出量が、ブリスタ内の剤形の動きを制限するのに十分である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
突出領域は断面積が、すぐ隣りのブリスタ壁面より約１０パーセント小さい、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
突出領域は断面積が、すぐ隣りのブリスタ壁面より約４パーセント小さい、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
フリーズドライの医薬品剤形が、急速溶解経口用剤形である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
剤形が、開口部と基部の間で、少なくともブリスタの突出領域まである、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の包装および出荷の分野に関する。さらに詳細には、本発明はブリスタの包装および製造技術に属する。
【背景技術】
【０００２】
ブリスタパックは一般に、様々な製品または剤形を包装するのに使用され、その中に個別の単位の製品が互いに別々に含有または格納されている。普通、ブリスタパックは、矩形または長矩形のフィルム内に配置された一列または一続きのブリスタを含んでいる。各ブリスタは、その中に製品を含み、少なくとも各ブリスタの上部の周面でフィルム層に接着されるように固定される、蓋またはカバー層で覆われている。この蓋はブリスタを密封し、内容物を周囲から隔離することにより、その中の内容物を保護する。
【０００３】
ブリスタパック内のブリスタは普通、フィルム層を変形させることによって製造される。フィルムの一部を、製造するブリスタの所望の形状とほぼ同様の寸法である凹所(recess)を画定する鋳型内に押し込む、熱間または冷間成形技術により、フィルム内でブリスタを成形することができる。その他のブリスタ成形技術として、軟化フィルムを金型に対してブロー成形および真空成形することが挙げられる。ブリスタを、様々な形状および寸法に製造することができ、全断面が普通は円形、矩形、または長矩形になる。
【０００４】
ブリスタパックは、比較的丈夫で、運搬中、および貯蔵中にブリスタ内での移動に耐えることが可能な、ばらの製品を貯蔵または含有するのに使用されることがよくある。ブリスタパックはまた、剤形の製造プロセスの一部として鋳型自体、および現位置で成形された剤形の包み込みまたは包装としての、二重の役割をする。このような技術の例が、従来技術文献に開示されている。したがって、液体状の組成物をブリスタ内に直接投入し、その後最終剤形を成形するように組成物を固化させるプロセスまでブリスタおよびその内容物を処理することにより、現位置で成形された剤形を調合することができる。この技術は、例えばフリーズドライまたは凍結乾燥された剤形を調合するのに使用される。これらの現位置で成形された剤形を製造する方法は、製品の収縮につながり、それによってブリスタ内に製品が移動する空間が作られることになることがよくある。ある剤形は比較的脆性が高い、すなわち、その製造過程を経た結果としてかつ投与時に所望の効果を得るために壊れやすくなっている（例えば、特許文献１参照）。
【特許文献１】米国特許第５、４５７、８９５号明細書
【０００５】
別の従来技術文献に開示されたものなど、固体剤形を含有するのに狭い開口部を備えるブリスタを使用した、ブリスタパックが知られている。しかし、これらのブリスタパックは、脆性の医薬品剤形、特にブリスタ内の現位置で成形された剤形で使用するようには特に構成されていない。医薬品剤形の現位置成形技術、およびブリスタパックはしたがって、上記従来技術文献およびまた別の従来技術文献に記載されている。しかし、これらのブリスタパックでは、ブリスタ内の剤形が蓋の真下の空間内で移動することが防止されない（例えば、特許文献２及び３参照）。
【特許文献２】欧州特許出願第５６３  ９３４号明細書
【特許文献３】国際特許出願公開第００／０９３１３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
製造中、製造プロセスの検査段階および密封段階中に固定されないブリスタの内容物が飛び出して、損傷することがよくある。現位置成形技術中、剤形はしばしば、収縮し、ブリスタ壁面から離れる。密封プロセス中にブリスタ内容物が移動することにより、密封具および密封器具の妨げにもなる可能性がある。ブリスタパックに関連する別の問題は、パックの取扱、運搬、および貯蔵に起因する、ブリスタ内の攪拌または移動により、内容物が損傷することである。これは、包装の攪拌により製品の小片または断片を製造することができる、急速溶解経口用剤形などの脆性の医薬品製品または剤形にとって、特に問題である。さらに興味深いことに、ブリスタパックの構成により、脆性の内容物の移動を制限することができ、同時にブリスタからそのまま剤形を簡単に取り除くこともできる。
【０００７】
したがって、内容物をそのまま取り除くことが過度に抑えられていない内容物の場合、特に脆性の医薬品製品または剤形を包装する際に、移動の範囲を制限する改良型のブリスタパックの必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書に記載する本発明は、製造、取扱、および運搬中に損傷を受ける可能性を減らすため、内容物の移動を制限し、同時に内容物をそのまま簡単に取り除くことが可能な、ブリスタパックが提供される。より詳しくは、本発明は、ブリスタがブリスタの開口部と基部の間に突出領域を含み、それによってブリスタの開口部近くに圧縮された部分、すなわち「ネック」が製造される、ブリスタパックを提供する。一実施形態では、ブリスタの突出領域は、ブリスタ壁面に形成される内向きの円環を備える。したがって、突出領域により内容物の垂直方向の移動が制限され、それによってブリスタパックの攪拌によって起こる内容物への衝撃が最小限に抑えられる。内容物の移動が制限され、同時に内容物をそのまま簡単に取り除くこともできるように、突出領域をブリスタ内に形成することができることが分かった。本発明は、フリーズドライの剤形および急速溶解経口用剤形などの脆性の医薬品製品や、ブリスタ内の現位置で成形される製品を包装するのに、特に有用である。さらに、本発明により、ブリスタを形成できること、またフリーズドライの剤形などの脆性の医薬品製品を効率的に調合し、包装する現位置成形技術を使用することもできることが分かった。もう一つの利点は、本発明のブリスタパックが、脆性の剤形を定位置に保持し、一般には剤形の収縮および機械の物理的衝撃により起こる、製造プロセス中の移動を防ぐことである。
【０００９】
本発明の一態様によれば、フィルムから成形され、ブリスタの開口部とその基部の間にブリスタ側壁面から内側に延びる横方向突出領域を有するブリスタを備え、前記突出領域が、製品である剤形が前記突出領域下にあり、かつ前記ブリスタ内の突出領域下の領域を完全に充填するように成形された剤形の移動を制限するようになっており、前記突出領域が内向きの円環を備え、前記ブリスタの基部がさらにしるしを備える、脆性の医薬品剤形用のブリスタパックが提供される。
【００１０】
本発明の別の一態様によれば、ａ）脆性の剤形を、請求項１に記載のブリスタパック内に投入する段階であって、前記脆性の剤形は前記ブリスタ内の前記突出領域の下の領域を完全に充填するように成形し、前記突出領域は内向きの円環からなる段階と、ｂ）剤形を周囲から保護するように、剤形を含む前記ブリスタに蓋をする段階とを含む、脆性の医薬品剤形を包装する方法が提供される。
【００１１】
本発明のまた別の一態様によれば、ａ）請求項１に記載のブリスタパック内の横方向突出領域の下の領域を完全に充填するように、液体状の医薬品組成物を投入する段階と、ｂ）ブリスタ内の現位置で前記液体組成物をフリーズドライして、フリーズドライ固体剤形を形成する段階とを含む、フリーズドライ医薬品剤形を成形する方法。
提供される。
【００１２】
本発明はさらに、脆性の医薬品剤形を包装する方法であって、開口部とブリスタの基部の間に突出領域を有するブリスタ内に、脆性の剤形を投入する段階と、剤形を周囲から保護するように、剤形を含有するブリスタを覆う段階とを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、フリーズドライの医薬品剤形を成形する方法であって、開口部とブリスタの基部の間に突出領域を有するブリスタ内に、液体状の医薬品組成物を投入する段階と、現位置で液体組成物をフリーズドライして、固体剤形を成形する段階とを含む方法を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により作られたブリスタパックは、製造中、取扱中、および運搬中のブリスタ内の製品の移動を制限し、さらに内容物をそのまま簡単に取り除くことが可能であることにより、内容物が損傷を受ける可能性をかなり減らす。これらの特徴は、脆性の医薬品製品を包装する際に特に重要であり、この製品の利点は急速溶解経口用剤形などの脆いまたは繊細な構造に関連する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
ブリスタまたはブリスタパック内に含まれるまたは保持されるものの文脈において説明する場合、「剤形」、「内容物」、および「製品」という用語は、これに限定するものではないが、人間および動物両方の医薬品製品または薬物を含む、ブリスタパック内に包装することが可能なあらゆる組成物または物質と置き換え可能な用語である。
【００１６】
「ブリスタ」という用語は、医薬品分野において一般に見られる、包装の種類の一般的な説明として使用され、丸みの付けられた半球体の全体形状への限定を意味するものではない。
【００１７】
「ネック」および「圧縮」という用語は、ブリスタの構成に関して使用する場合、全体としてブリスタの開口部とブリスタの基部の間の断面積が小さくなったブリスタの領域を指すものである。
【００１８】
「突出領域」という用語は、本発明によるブリスタを説明するのに使用する場合、内側に向いた、ブリスタの開口部とその基部の間のブリスタの一部を示すものである。この意味における「領域」という用語は、ブリスタの水平断面積を集合的に小さくする、１つまたは隣接する突起と、２つ以上の間欠的な突起の両方を含むものである。したがって、この用語は、すぐ隣りのブリスタ壁面に対してブリスタの水平面断面の直径が全体的に小さくなることを指す。
【００１９】
ブリスタフィルムにエンボス加工をする文脈で使用される「しるし」または「マーク」という用語は、ブリスタフィルム上に形成することが可能な、あらゆる文字、数字、記号、商標またはロゴ、あるいはその他の特定記号を含むものである。しるしまたはマークは、製造者のロゴ、服用量または活性成分量、さらに分割線などを含むこともできる。
【００２０】
「ベース部分（基礎部分）」という用語は、ブリスタに関して使用する場合、開口部の下のブリスタの一部を説明するものであり、「基部(base)」という用語はブリスタの最底部を指すものである。
【００２１】
本明細書で使用される「ボス」という用語は、表面の持ち上がった部分を指すものであり、本明細書で使用される「くぼみ」という用語は表面の窪んだ部分を指すものである。変形可能なフィルム内にしるしを形成する文脈で使用する場合、このような用語はフィルム内に正または負の押印を作り出す表面のことを言う。
【００２２】
図１から図３を参照すると、ブリスタパック１０が、フィルム１４から成形され、基部１３と開口部１２を有する少なくとも１つのブリスタ９を含み、開口部１２は、ブリスタ９内の内容物（図示せず）を使用時まで周囲の環境から保護するように、シート層１６で覆われている。本発明によるブリスタパック１０は、ブリスタ９の開口部１２とベース部分１７の間に配置される突出領域１１（例えば、圧縮領域すなわち「ネック」）を含み、突出領域１１と基部１３の間に置かれる内容物を保持し、それによってその移動（例えば、垂直方向の移動）を制限するようになっている。突出の程度は、ブリスタの寸法（例えば、容積、形状、構成）、ブリスタパックと合わせて使用される製品の構成および性質、さらにブリスタを成形するのに使用するフィルム材料にしたがって変更できる。但し、突出量はブリスタ内の内容物剤形の動きを制限するのに十分なものとする。突出領域は断面積が、すぐ隣りのブリスタ壁面より約１０パーセント小さいことが好ましい。
【００２３】
本発明を実施するブリスタパックを、様々な製品および剤形を包装するのに使用することができるので、本発明は、これに限るものではないが、医薬品製品を含む、現位置で鋳造または成形された脆性の製品に特に適している。現位置で成形された脆性の剤形の場合、好ましい突出領域は断面積が、すぐ隣りのブリスタ壁面より約４パーセント小さくなっている。
【００２４】
本発明のブリスタパックと併せて使用することができる、現位置で成形された脆性の医薬品剤形は、これに限るものではないが、その全体の内容を本明細書に参考文献として援用する、Ｐｅｂｌｅｙ他の米国特許第５、２９８、２６１号、Ｇｏｌｅ他の米国特許第５、２１５、７５６号および第５、１２０、５４９号、Ｅｃａｎｏｗの米国特許第５、０７９、０１８号および第５、０３９、５４０号、およびＹａｍａｎｏｕｃｈｉ制薬の国際特許出願公開第ＷＯ９３／１２７６９号に開示されたような急速溶解経口用剤形を含む、フリーズドライの医薬品組成物を含む。
【００２５】
ブリスタ９を成形するのに使用するフィルム１４は、ブリスタを成形するようになっている医薬品包装分野において利用可能なものであれば、どんな変形可能な重合体フィルムであってもよい。本発明により使用することができる重合体フィルムは、単層または多層であり、複合材料、シート材料、または多積層体からなっていてもよい。使用できる重合体フィルムとしては、これに限るものではないが、シクロオレフィン共重合体、ポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリアミドなどの熱可塑性材料からなるものが挙げられる。本発明で使用できる多積層体フィルムとしては、重合体層と金属層の両方を含有する積層フィルムが挙げられる。本発明に使用される好ましい多積層体フィルムは、重合体層によって両側部が保護されたアルミニウム箔の中間金属層を有するものである。このような好ましい多積層体は、ヨーロッパ特許出願第６４６３６７号および第７１０１０１号に記載されており、その全体の内容を本明細書に参考文献として援用する。
【００２６】
ブリスタ９のベース部分１７はさらに、しるしまたはマーク２０を備えることができる。現位置で鋳造または成形された、脆性の製品または剤形を使用する場合、好ましいしるしまたはマークは、ブリスタ９のベース部分１７内にエンボス加工され、それによって対応する相補的なしるしが剤形上に直接形成されるものである。ブリスタのベース部分へのエンボス加工は、ピンの端面およびプラテンの少なくとも一方がしるし形成表面を含む、ピンおよびプラテン支承金型を有する装置によって達成することができる。使用できるしるし形成表面は、くぼみまたはボスを備えるものを含む。最も好ましい構成のしるし成形表面は、ピンの端面およびプラテン表面がそれぞれ、対向する１対のくぼみとボスなどの相補的なしるし形成表面を含んでいるものである。
【００２７】
本発明によるブリスタパックはさらに、ブリスタの上に蓋１６の形の蓋または保護カバーを備えることができる。ブリスタ包装業界において公知のあらゆる従来の蓋材料および技術を、ブリスタ内に剤形を密封するのに使用できる。例えば、重合体シート層、金属シート層（例えば、箔）、および接着などのそれに関連する結合技術を使用できる。
【００２８】
本発明により得られたブリスタの全体的な構成は、ブリスタの開口部とその基部の間に配置された、圧縮された領域、すなわち「ネック」を示す。ブリスタの突出領域を形成するのに、様々な構成が可能である。突出領域を、ブリスタ壁面上の内向きの円環などの隣接する周面突起またはへこみの形に作ることができる。別の方法では、突出領域は、複数の内向きの突起の形に作ることができる。隣接する周面突起の場合、好ましい構成は、（図１から図３および図７に示すように）、内向きの円環の形である。
【００２９】
代替実施形態では、ブリスタ壁面の一部を、完全に隣接する突起またはへこみに対向するように（図５および図６に示すように）窪ませることができる。但し、それによって内容物の移動が制限されるものとする。例えば、図５および図６に示すように、２つ以上の半円形の突起またはくぼみの形の突出領域を使用することができる。
【００３０】
突出領域が、複数の内向きの突起によって形成される場合、突起の数、形状および容積は変更することができる。但し、剤形の移動はこの突起により制限することができるものとする。一実施形態では、ブリスタの対向する側部上に位置する少なくとも２つの延びた突起を使用することができる。別の実施形態では、突起は、ブリスタの内壁の周りに配置された間欠的な結節の形であってもよい。
【００３１】
ブリスタの全体的な寸法、容積、および形状は変更することができ、ブリスタの寸法は、意図する製品または剤形にしたがって選択することができる。使用できるブリスタ形状の例としては、これに限るものではないが、円形、卵形、矩形、三角形、長矩形、多角形、および楕円形が挙げられる。ブリスタのベース部分は、平面であるか、あるいは例えば半球形のブリスタのように双曲状であってもよい。ブリスタのベース部分は、垂直側壁面により均一な幅であってもよく、あるいはブリスタの幅が開口部に向かって次第に増加する、テーパ幅であってもよい。
【００３２】
本発明のブリスタの突出領域は、開口部と基部の間のブリスタの剤形を制限するように働き、それによって取扱中および運搬中の剤形の移動が制限され、同時に使用時に剤形をそのまま取り出すことができる。本発明のブリスタパックは、従来のブリスタパックに普通見られるような、１つのブリスタまたは連続して配置された２つ以上のブリスタを含むことができる。
【００３３】
ブリスタパック内の移動を減らしたことにより利益を得ることができる、どんな剤形でも本発明と併せて使用することができる。人間および動物両方の医薬品製品を、ブリスタ内に詰めることができる。これに限るものではないが、錠剤、丸剤、菱形錠剤、カプセル、坐剤、などを含む、様々な製品または剤形も使用することができる。好ましい一実施形態では、剤形は、ブリスタの発明の特徴から最も利益を得ることができるため、脆性の医薬品剤形を、本発明のブリスタパック内で使用する。本発明は、物理的な力に特に脆く、敏感な、急速溶解経口用剤形などの、現位置で鋳造または成形されるフリーズドライの医薬品剤形に特に有用である。
【００３４】
本発明の別の態様は、フリーズドライの医薬品剤形を包装する方法であって、開口部と基部の間に突出領域を有するブリスタ内に液体状の組成物を投入する段階を含む方法に関連する。この方法はさらに、剤形を周囲から保護するため、ブリスタに蓋を付けるまたは覆う前に、液体状の組成物をフリーズドライして固体剤形にする段階を含む。好ましい一実施形態では、フリーズドライの医薬品組成物は、急速溶解経口用剤形である。脆性のフリーズドライの剤形は、例えばここに参考文献として援用する、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ他の米国特許第５、４５７、８９５号明細書に開示されたプロセスを使用して、ブリスタパック内で直接調合することができる。例えば、その全体の内容を参考文献として援用する、Ｐｅｂｌｅｙ他の米国特許第５、２９８、２６１号明細書、Ｇｏｌｅ他の米国特許第５、２１５、７５６号明細書および第５、１２０、５４９号明細書、Ｅｃａｎｏｗの米国特許第５、０７９、０１８号明細書および第５、０３９、５４０号明細書、およびＹａｍａｎｏｕｃｈｉ制薬の国際特許出願公開第ＷＯ９３／１２７６９号パンフレットに開示された、様々な急速溶解経口用剤形を、本発明のブリスタパックと併せて現位置で成形することができる。
【００３５】
本発明は、変形可能なフィルムからブリスタを成形し、開口部と基部の間に突出領域を有する、装置および方法を含む。一般的に、この装置は、ピンおよび金型が共に得られるブリスタの形状を画定するように、変形可能なフィルムと間で係合するようになっている、ピンおよび金型を備えている。本発明により、また図４Ａ、図４Ｂ、および図４Ｃに図示するように、変形可能なフィルムからブリスタを成形し、開口部と基部の間に突出領域を有する装置は、本体３１、端部３２、および外側表面３３を有するピン３０であって、前記外側表面３３がブリスタ９上に形成される突出領域１１を画定する端部３２上に少なくとも１つの周面凹所３４を含むピンを備える。ピンの端部３２全体は、ブリスタ９のベース部分１７を画定する。この装置はまた、ピン３０を受けるようになっている金型４０含み、このピンはピン３０と金型４０の間に位置するフィルム１４を横断して接触し、フィルム１４をプラテン４１に向けて移動させるように金型と係合するようになっている。フィルムおよび金型に対するピンの横方向の移動が、医薬品製造業界を含む、製造業界ですぐに利用可能なピンおよび金型アセンブリに使用される従来の機構によって駆動される。
【００３６】
ピン３０は、外側表面３３が端部３２上に周面凹所３４を含むように構成される。ピン全体は、成形されるブリスタのベース部分を画定し、周面凹所は、得られるブリスタの突出領域を画定するフィルムの一部を受ける。したがって、周面凹所に配置されるピンの断面積は、そのすぐ隣りの部分より小さい。ピン表面上の周面凹所は、成形されるブリスタの突出領域の所望の構成にしたがって構成することができる。例えば、内向きの円環は、図４Ａから４Ｃに示すピンを囲む周面溝またはくぼみを有する、周面凹所を備えるピンを使用して形成することができる。複数の内向きの突起の場合、ピン表面は、形成される各突起に対応するくぼみ領域を有する。
【００３７】
ピン３０の端部３２は、フィルム１４に接触することにより成形されるブリスタ９およびそのベース部分１７を画定する、全体構成をしている。したがって、ピンの全体の構成は、成形されるブリスタの所望の構成に基づいて変更することができる。例えば、円形のブリスタは、図面に示すように全体的に円筒形のピンを使用して形成される。ピンの端部は普通、所望の方法でフィルムの成形を最適化するため、丸み付けされ、面取りされ、円錐台形状などにされている。
【００３８】
一実施形態では、この装置は、ブリスタの基部上にしるしを形成するようになっている。しるしをつける場合、ピンの端面または金型のプラテン表面の少なくとも一方が、しるし形成表面を備えていることが好ましい。より好ましい実施形態では、また図４Ａから４Ｃに示すように、ピンの端部３２は、表面上に（図示するように）くぼみ３６またはボスのいずれかを有する端面３５を備え、金型４０のプラテン表面４２はさらに、（図示するように）相補的に対応するボス４４またはくぼみを備える。ブリスタの基部１３上の得られたしるし２０は、正または負の押印のいずれであってもよい。本発明を現位置で鋳造または成形される脆性の製品と共に使用する場合、その製品上に直接、対応する押印がなされる。すなわち、ブリスタの内側の窪んだ押印により、内容物上に持ち上がったしるしが作られる。逆に、ブリスタの内側の持ち上がった押印により、剤形上に刻印されたしるしが作られる。
【００３９】
ピン本体３１および金型４０は、ブリスタパックの製造への使用に適する、どんな従来の材料で作られていてもよい。使用される普通の材料の例としては、これに限るものではないが、ステンレススチール、セラミック材料、重合体材料などの、金属および金属合金が挙げられる。ピンの外側表面はさらに、ピンと接触するときのフィルムの移動を制御するように、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標））などの被膜を備えている。ピン表面はまた、フィルムの伸びをより正確に調節するように質感を出すか、あるいは変更されている。例えば、このように変更されたブリスタ成形装置および方法が、全体の内容を参考文献として援用した、現在係属中である、米国特許出願第０９／５４９、１２７号明細書に開示されている。
【００４０】
金型４０は、重畳したフィルム１４と共にピン３０を受けるようになっている凹所またはチャンバ４６と、その基部に配置されたプラテン４１とを含んでいる。フィルム材料、フィルムの厚さ、およびピンの構成および材料を選択することに加えて、例えば、金型自体をブリスタの突出領域の形成を最適化するように変更することができる。フィルムと金型チャンバの間に作り出された圧力を制御することにより、同様にブリスタの縮小した断面領域またはくぼみを形成するのに使用されるピン上に配置される、周面凹所内のフィルムの接触範囲に影響を及ぼす可能性がある。
【００４１】
装置の好ましい一実施形態において、また図４Ａから図４Ｃに示すように、フィルムと金型の間の空気圧を、空気圧制御手段により製造プロセス中に監視し、制御する。空気圧制御手段は金型内に位置決めされ、それを通ってチャンバに流入し、チャンバから流出する開口部を制限および／または拡大するようになっている。使用できる適当な空気圧制御手段としては、これに限るものではないが、当業界で知られている空気圧機構が挙げられる。一実施形態において、また図４Ａから図４Ｃに示すように、空気圧制御手段は、チャンバ４６内の空気圧導管５０の形をしている。したがって、金型４０はさらに、成形プロセス中に金型チャンバ４６への、また金型チャンバからの空気の流量を制御する、空気圧導管５０を備える。空気圧導管５０は、ピン３０およびフィルム１４の金型４０への係合中、チャンバ４６からの空気の流量を制限し、それによってフィルムで覆われたチャンバ３６内の圧力をより高く維持しするようになっており、その後フィルムで覆われたピンがチャンバから引き出されるときに、チャンバ３６内に発生する負圧を減らし、それによってピン３０の周面凹所３４からフィルム１４が早期に引き出される可能性を減少させるようになっている。空気圧導管は、特定のアセンブリの特定の要求にしたがって調節することができる。フィルムの形成によりチャンバ内のフィルムの下の正圧が増加する間、導管を制限することにより空気の排出が制限される。ピンを引き出す間に導管を拡大することにより、フィルムの下の負圧を制御することが可能になり、それによってフィルムの望ましくない部分的な回収、および周面凹所によってピン上に与えられる形状の損失を防止できる。
【００４２】
その他のブリスタ成形プロセスを使用することができるが、このようなプロセスは本発明によるブリスタを製造することができるものとする。このようなプロセスの例として、これに限るものではないが、ブロー成形法および真空成形法が挙げられる。本発明は、熱間または冷間成形法を使用して実施することもできる。
【００４３】
ブリスタの成形
本発明の装置および方法の動作を、図４Ａ、図４Ｂ、および図４Ｃで順に図示するが、この説明は本発明の特徴および方法に関する限定として解釈されるべきものではない。変形可能なフィルム１４が、平面４９を有する金型４０、凹所またはチャンバ４６、およびその基部に配置されるプラテン４１の上に配置される。チャンバを通って金型と係合するようになっているピンの構成にしたがって、金型の構成を選択する。空気圧制御バルブ５０が、プラテン４１と金型チャンバ４６の内壁４８の間に位置する。キー機構６０が、プラテン４１の位置を金型４０内に係止し、固定する。
【００４４】
フィルム１４の上には、金型４０のチャンバ４６内にフィルム１４を押し込む機構（図示せず）によって駆動される、円筒形ピン３０が配置される。図示したピン３０は、平端面３５に隣接してテーパ形状にされる、あるいは輪郭付けされた端部３２を含む。ピンの端面３５およびプラテン表面４２は、それぞれのしるし形成表面を有するように図示されている。これらの表面がフィルムとの間で係合することにより、ブリスタ９のベース部分１７上にしるし２０が作り出される。ピン３０は、ピン表面を囲む環状のくぼみの形の周面凹所３４を含む。一実施形態では、ピンは直径約１０ｍｍであり、環状のくぼみは深さ約０．２ｍｍ、半径約１．５ｍｍであってもよい。
【００４５】
ピンを下げる際に、最初にフィルムに係合され、フィルムの変形が開始する（図４Ｂ）。ピン３０の真下のフィルム１４の一部が引き伸ばされ、金型４０の並列配置されたプラテン４１と係合するようにピン３０が移動するときに、チャンバの周りの周辺領域から別のフィルム材料が引き込まれる。チャンバ内の空気圧が、プロセスのこの段階中に増加し、フィルムで覆われたピン３０が金型４０内の最も低い位置に向かって移動するときに、空気圧制御手段５０を通って押し出される。この移動中、フィルム１４は、フィルム１４上のチャンバ４６内の空気圧によって補助された周面３４を含む、ピン表面と密接して係合する。適当な滞留期間の後、ピンは引き出され、そのまま、空気が空気圧導管５０を通ってチャンバに再び入る。ブリスタパックの製造の際、冷間成形プロセスまたは熱間成形プロセスのいずれかにおいて、複数のブリスタは普通、上述の技術を使用して同時に成形される。
【００４６】
本発明のプロセスの好ましい一実施形態において、各側部の２つの重合体層によって側面が保護された中間アルミニウム層を有する多積層体フィルムから、ブリスタを冷間成形する。熱成形プロセスは普通、金属中間層がない多積層体フィルムで使用される。
【００４７】
本発明により成形されるブリスタパックは、有利には、予備成形製品またはブリスタ内の原位置で成形される製品を含むように使用することができる。本発明のブリスタパックで使用される好ましい製品は、製品がブリスタの突出領域の下にあり、そこでブリスタを完全に充填するように、原位置で調合された、脆性の医薬品剤形である。
【００４８】
フリーズドライの医薬品組成物を含むブリスタパックの製造
上述のブリスタを作る装置および方法を使用して、ブリスタパックを製造する。例えば、本明細書に参考文献として援用する、Ｇｒｅｇｏｒｙ他の米国特許第４、３０５、５０２号明細書に記載されたものを含む、従来のあらゆるフリーズドライプロセスを、本発明のブリスタパックを使用して使うことができる。図７を参照すると、プロセスが終了したときに、最終の固体剤形が開口部１２と基部１３の間で、少なくともブリスタ９の突出領域１１まであるようなレベルまでブリスタを充填するのに十分な、所定量の液体状の医薬品組成物を、各ブリスタ９内に直接投入する。中の液体組成物と一緒にブリスタも、圧力を減らして液体窒素または二酸化炭素を使用することによって冷却され、それによって固体状の組成物８０を形成するように、ブリスタの内容物を凍結させる。
【００４９】
本発明によりブリスタ内で、現位置で成形されるフリーズドライの医薬品剤形を調合する場合、あらゆる既知のフリーズドライプロセスを、本発明のブリスタパックと併せて使用することができる。フリーズドライの医薬品剤形としては、Ｐｅｂｌｅｙ他の米国特許第５、２９８、２６１号明細書、Ｇｏｌｅ他の米国特許第５、２１５、７５６号明細書および第５、１２０、５４９号明細書、Ｅｃａｎｏｗの米国特許第５、０７９、０１８号明細書および第５、０３９、５４０号明細書、およびＹａｍａｎｏｕｃｈｉ製薬の国際特許出願公開第ＷＯ９３／１２７６９号パンフレットに記載のものが挙げられ、その全体の内容を参考文献として本明細書に援用する。Ｔｈｏｍｐｓｏｎ他の米国特許第５、５４７、８９５号明細書に開示した現位置成形技術は同様に、現位置で成形されるフリーズドライの剤形の調合の際に使用することができ、参考文献として援用する。
【００５０】
フリーズドライの固体剤形を中に含むブリスタはその後、医薬品包装分野において従来の技術により蓋１６を使用して覆われる。得られるブリスタパックは、図７に示すように、ブリスタ９の突出領域１１の下に密閉されたフリーズドライ経口用剤形８０を含む。
【００５１】
全ての特許、特許出願、および刊行物の開示を完全に、それぞれが別々に参考文献として援用されるように、ここに参考文献として援用する。様々な特定のかつ好ましい実施形態および技術を参照して、本発明を説明した。しかし、前述の開示より、本発明の精神および範囲のいずれからも逸脱することなく、多くの変更形態および変形形態が可能であることが分かるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】本発明の一実施形態による、内向きの円環の形の突出領域を有する1つのブリスタの傾斜切取り側面図である。
【図２】本発明の一実施形態による、突出領域を有する1つの蓋付きブリスタの内部の垂直断面図である。
【図３】本発明の一実施形態による、内向きの円環の形の突出領域を有する1つの蓋がされていないブリスタの上面図である。
【図４Ａ】本発明の一実施形態による、連続した段階の動作を集合的に示す、フィルムからブリスタを成形する装置の側断面図である。
【図４Ｂ】本発明の一実施形態による、連続した段階の動作を集合的に示す、フィルムからブリスタを成形する装置の側断面図である。
【図４Ｃ】本発明の一実施形態による、連続した段階の動作を集合的に示す、フィルムからブリスタを成形する装置の側断面図である。
【図５】本発明の一実施形態による、複数の内向きの突起の形の突出領域を有する1つの蓋がされていないブリスタの上面図である。
【図６】本発明の別の実施形態による、複数の内向きの突起の形の突出領域を有する1つの蓋がされていないブリスタの上面図である。
【図７】本発明の一実施形態による、現位置で成形されたフリーズドライの医薬品剤形をその中に含む、1つの蓋付きブリスタパックの切取り側面図である。
【符号の説明】
【００５３】
９  ブリスタ
１０  ブリスタパック
１１  突出領域
１２  開口部
１３  基部
１４  フィルム
１６  シート層、蓋
１７  ベース部分
２０  マーク、しるし
３０  ピン
３１  本体
３２  端部
３３  外側表面
３４  凹所
３５  端面
３６  くぼみ、チャンバ
４０  金型
４１  プラテン
４２  表面
４４  ボス
４６  金型チャンバ
４８  内壁
４９  平面
５０  空気圧導管、空気圧制御バルブ、空気圧制御手段
６０  キー機構
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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