(57)【要約】【課題】  PTP1Bの働きを抑制し、PTP1Bによるチロシンリン酸化亢進が関与している疾患の治療に有効である新規PTP1Bアンチセンス化合物を提供することを目的とする。【解決手段】  一般式E1-B1-B2-B3-B4-B5-B6-B7-B8-B9-B10-B11-B12-B13-B14-B15-B16-E2  （I）  （式中、B1、B4、B5、B10、B13及びB16は同一又は異なってTp等を示し、B11はGp等を示し、B2、B3、B6、B7、B9、B14、B15は同一又は異なってCp等を示し、B8、B12は同一又は異なってAp等を示し、E1は水酸基等を示し、E2-B23-R1等を示す。）で表される化合物、及び、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）
E1-B1-B2-B3-B4-B5-B6-B7-B8-B9-B10-B11-B12-B13-B14-B15-B16-E2  （I）
｛式中、E1は水酸基、式HO-B17-で表される基、式HO-B18-B19-で表される基、又は、式HO-B20-B21-B22-で表される基を示し、
E2は式-B23-R1で表される基、式-B24-B25-R1で表される基、式-B26-B27-B28-R1で表される基、又は、式-B29-B30-B31-B32-R1で表される基を示し、
B1、B4、B5、B10、B13及びB16は同一又は異なって式
【化１】
2006232708.tif 000044
で表される基（以下、「Tp」と表記する。）、式
【化２】
2006232708.tif 000045
で表される基（以下、「Ts」と表記する。）、式
【化３】
2006232708.tif 000046
で表される基（以下、「Tmop」と表記する。）、式
【化４】
2006232708.tif 000047
で表される基（以下、「Tmos」と表記する。）、一般式Tep
【化５】
2006232708.tif 000048
（式中、lは1乃至5の整数を示す。）で表される基、又は、一般式Tes
【化６】
2006232708.tif 000049
（式中、mは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B11、B18、B21、B24、B26及びB29は同一又は異なって式
【化７】
2006232708.tif 000050
で表される基（以下、「Gp」と表記する。）、式
【化８】
2006232708.tif 000051
で表される基（以下、「Gs」と表記する。）、式
【化９】
2006232708.tif 000052
で表される基（以下、「Gmp」と表記する。）、式
【化１０】
2006232708.tif 000053
で表される基（以下、「Gms」と表記する。）、式
【化１１】
2006232708.tif 000054
で表される基（以下、「Gmop」と表記する。）、式
【化１２】
2006232708.tif 000055
で表される基（以下、「Gmos」と表記する。）、一般式Gep
【化１３】
2006232708.tif 000056
（式中、nは1乃至5の整数を示す。）で表される基、又は、一般式Ges
【化１４】
2006232708.tif 000057
（式中、oは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B2、B3、B6、B7、B9、B14、B15、B17、B19、B22、B27及びB30は同一又は異なって式
【化１５】
2006232708.tif 000058
で表される基（以下、「Cp」と表記する。）、式
【化１６】
2006232708.tif 000059
で表される基（以下、「Cs」と表記する。）、式
【化１７】
2006232708.tif 000060
で表される基（以下、「Cmop」と表記する。）、式
【化１８】
2006232708.tif 000061
で表される基（以下、「Cmos」と表記する。）、式
【化１９】
2006232708.tif 000062
で表される基（以下、「5Cp」と表記する。）、式
【化２０】
2006232708.tif 000063
で表される基（以下、「5Cs」と表記する。）、一般式Cep
【化２１】
2006232708.tif 000064
（式中、pは1乃至5の整数を示す。）で表される基、又は、一般式Ces
【化２２】
2006232708.tif 000065
（式中、qは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B8、B12、B20、及び、B31は同一又は異なって式
【化２３】
2006232708.tif 000066
で表される基（以下、「Ap」と表記する。）、式
【化２４】
2006232708.tif 000067
で表される基（以下、「As」と表記する。）、式
【化２５】
2006232708.tif 000068
で表される基（以下、「Amp」と表記する。）、式
【化２６】
2006232708.tif 000069
で表される基（以下、「Ams」と表記する。）、式
【化２７】
2006232708.tif 000070
で表される基（以下、「Amop」と表記する。）、式
【化２８】
2006232708.tif 000071
で表される基（以下、「Amos」と表記する。）、一般式Aep
【化２９】
2006232708.tif 000072
（式中、sは1乃至5の整数を示す。）で表される基、又は、一般式Aes
【化３０】
2006232708.tif 000073
（式中、tは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B23は式
【化３１】
2006232708.tif 000074
で表される基（以下、「Gt」と表記する。）、式
【化３２】
2006232708.tif 000075
で表される基（以下、「Gmt」と表記する。）、式
【化３３】
2006232708.tif 000076
で表される基（以下、「Gmot」と表記する。）、又は一般式Get
【化３４】
2006232708.tif 000077
（式中、uは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B25、B32は同一又は異なって式
【化３５】
2006232708.tif 000078
で表される基（以下、「Ct」と表記する。）、式
【化３６】
2006232708.tif 000079
で表される基（以下、「Cmot」と表記する。）、式
【化３７】
2006232708.tif 000080
で表される基（以下、「5Ct」と表記する。）、又は、一般式Cet
【化３８】
2006232708.tif 000081
（式中、vは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B28は式
【化３９】
2006232708.tif 000082
で表される基（以下、「At」と表記する。）、式
【化４０】
2006232708.tif 000083
で表される基（以下、「Amt」と表記する。）、式
【化４１】
2006232708.tif 000084
で表される基（以下、「Amot」と表記する。）、又は、一般式Aet
【化４２】
2006232708.tif 000085
（式中、wは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
R1は水素原子、-P(=O)(OH)-O-CH2-CH2-OH基、又は、-P(=S)(OH)-O-CH2-CH2-OH基を示す。
但し、B1、B4、B5、B10、B13及びB16が同一又は異なってTp、Ts、Tmop又はTmosであり、
B11、B18、B21、B24、B26及びB29が同一又は異なってGp、Gs、Gmp、Gms、Gmop又はGmosであり、
B2、B3、B6、B7、B9、B14、B15、B17、B19、B22、B27及びB30が同一又は異なってCp、Cs、Cmop、Cmos、5Cp又は5Csであり、
B8、B12、B20、及び、B31が同一又は異なってAp、As、Amp、Ams、Amop又はAmosであり、
B23がGt、Gmt又はGmotであり、
B25、及び、B32が同一又は異なってCt、Cmot又は５Ctであり、かつ、
B28がAt、Amt又はAmotである場合を除く。｝
を有する化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２】
E1が水酸基であり、E2が式-B29-B30-B31-B32-R1で表される基である請求項１記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項３】
B1、B4、B5、B10、B13及びB16が同一又は異なってTs、Tmos、Tep又はTesであり、B11及びB29が同一又は異なってGs、Gms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B3、B6、B7、B9、B14、B15及びB30が同一又は異なってCs、Cmos、5Cs、Cep又はCesであり、B8、B12及びB31が同一又は異なってAs、Ams、Amos、Aep又はAesである請求項２記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項４】
B1、B4、B5及びB16が同一又は異なってTmos、Tep又はTesであり、B29がGms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B3及びB30が同一又は異なってCmos、Cep又はCesであり、B31が同一又は異なってAms、Amos、Aep又はAesであり、B32がCmot又はCetである請求項３記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項５】
B1、B4、B5及びB16が同一又は異なってTep又はTesであり、B29がGms、Gep又はGesであり、B2、B3及びB30が同一又は異なってCep又はCesであり、B31が同一又は異なってAms、Aep又はAesであり、B32がCetである請求項４記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項６】
E1が式HO-B17-で表される基であり、E2が式-B26-B27-B28-R1で表される基である請求項１記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項７】
B1、B4、B5、B10、B13及びB16が同一又は異なってTs、Tmos、Tep又はTesであり、B11及びB26が同一又は異なってGs、Gms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B3、B6、B7、B9、B14、B15、B17及びB27が同一又は異なってCs、Cmos、5Cs、Cep又はCesであり、B8及びB12が同一又は異なってAs、Ams、Amos、Aep又はAesである請求項６記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項８】
B1、B4及びB16が同一又は異なってTmos、Tep又はTesであり、B26がGms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B3、B15、B17及びB27が同一又は異なってCmos、Cep又はCesであり、B28がAmot、Amt又はAetである請求項７記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項９】
B1、B4及びB16が同一又は異なってTep又はTesであり、B26がGms、Gep又はGesであり、B2、B3、B15、B17及びB27が同一又は異なってCep又はCesであり、B28がAmt又はAetである請求項８記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１０】
E1が式HO-B18-B19-で表される基であり、E2が式-B24-B25-R1で表される基である請求項１記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１１】
B1、B4、B5、B10、B13及びB16が同一又は異なってTs、Tmos、Tep又はTesであり、B11、B18及びB24が同一又は異なってGs、Gms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B3、B6、B7、B9、B14、B15及びB19が同一又は異なってCs、Cmos、5Cs、Cep又はCesであり、B8及びB12が同一又は異なってAs、Ams、Amos、Aep又はAesである請求項１０記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１２】
B1及びB16が同一又は異なってTmos、Tep又はTesであり、B18及びB24が同一又は異なってGms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B3、B14、B15及びB19が同一又は異なってCmos、Cep又はCesであり、B25がCmot又はCetである請求項１１記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１３】
B1及びB16が同一又は異なってTep又はTesであり、B18及びB24が同一又は異なってGms、Gep又はGesであり、B2、B3、B14、B15及びB19が同一又は異なってCep又はCesであり、B25がCetである請求項１２記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１４】
E1が式HO-B20-B21-B22-で表される基であり、E2が式-B23-R1で表される基である請求項１記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１５】
B1、B4、B5、B10、B13及びB16が同一又は異なってTs、Tmos、Tep又はTesであり、B11及びB21が同一又は異なってGs、Gms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B3、B6、B7、B9、B14、B15及びB22が同一又は異なってCs、Cmos、5Cs、Cep又はCesであり、B8、B12及びB20が同一又は異なってAs、Ams、Amos、Aep又はAesである請求項１４記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１６】
B1、B13及びB16が同一又は異なってTmos、Tep又はTesであり、B21がGms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B14、B15及びB22が同一又は異なってCmos、Cep又はCesであり、B20がAms、Amos、Aep又はAesであり、B23がGmot、Gmt又はGetである請求項１５記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１７】
B1、B13及びB16が同一又は異なってTep又はTesであり、B21がGms、Gep又はGesであり、B2、B14、B15及びB22が同一又は異なってCep又はCesであり、B20がAms、Aep又はAesであり、B23がGmt又はGetである請求項１６記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１８】
E1が式HO-B20-B21-B22-で表される基であり、E2が式-B26-B27-B28-R1で表される基である請求項１記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１９】
B1、B4、B5、B10、B13及びB16が同一又は異なってTs、Tmos、Tep又はTesであり、B11、B21及びB26が同一又は異なってGs、Gms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B3、B6、B7、B9、B14、B15、B22及びB27が同一又は異なってCs、Cmos、5Cs、Cep又はCesであり、B8、B12及びB20が同一又は異なってAs、Ams、Amos、Aep又はAesである請求項１８記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２０】
B1及びB16が同一又は異なってTmos、Tep又はTesであり、B21及びB26が同一又は異なってGms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B15、B22及びB27が同一又は異なってCmos、Cep又はCesであり、B20がAms、Amos、Aep又はAesであり、B28がAmot、Amt又はAetである請求項１９記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２１】
B1及びB16が同一又は異なってTep又はTesであり、B21及びB26が同一又は異なってGms、Gep又はGesであり、B2、B15、B22及びB27が同一又は異なってCep又はCesであり、B20がAms、Aep又はAesであり、B28がAmt又はAetである請求項２０記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２２】
E1が式HO-B20-B21-B22-で表される基であり、E2が式-B29-B30-B31-B32-R1で表される基である請求項１記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２３】
B1、B4、B5、B10、B13及びB16が同一又は異なってTs、Tmos、Tep又はTesであり、B11、B21及びB29が同一又は異なってGs、Gms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B3、B6、B7、B9、B14、B15、B22及びB30が同一又は異なってCs、Cmos、5Cs、Cep又はCesであり、B8、B12、B20及びB31が同一又は異なってAs、Ams、Amos、Aep又はAesである請求項２２記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２４】
B1及びB16が同一又は異なってTmos、Tep又はTesであり、B21及びB29が同一又は異なってGms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B22及びB30が同一又は異なってCmos、Cep又はCesであり、B20及びB31が同一又は異なってAms、Amos、Aep又はAesであり、B32がCmot又はCetである請求項２３記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２５】
B1及びB16が同一又は異なってTep又はTesであり、B21及びB29が同一又は異なってGms、Gep又はGesであり、B2、B22及びB30が同一又は異なって、Cep又はCesであり、B20及びB31が同一又は異なってAms、Aep又はAesであり、B32がCetである請求項２４記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２６】
R1が水素原子、又は、-P(=S)(OH)-O-CH2-CH2-OH基である請求項１乃至２５の何れか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２７】
l、m、n、o、p、q、s、t、u、v及びwが同一又は異なって１又は２である請求項１乃至２６の何れか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２８】
l、m、n、o、p、q、s、t、u、v及びwが同一であって１又は２である請求項２７に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２９】
l、m、n、o、p、q、s、t、u、v及びwが２である請求項２８に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項３０】
請求項１乃至２９の何れか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する、PTP1Bによるチロシンリン酸化亢進が関与している疾患の治療又は予防剤。
【請求項３１】
請求項１乃至２９の何れか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病の治療又は予防剤。
【請求項３２】
請求項１乃至２９の何れか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
【請求項３３】
請求項１乃至２９の何れか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する血糖低下剤。
【請求項３４】
請求項１乃至２９の何れか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病合併症の治療又は予防剤。
【請求項３５】
請求項１乃至２９の何れか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するＰＴＰ１Ｂ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリンの作用機構において負の調節作用を有するPTP1Bの働きを抑制し、インスリン作用を高めることにより、糖尿病などの疾患の治療・予防に有効である新規PTP1Bアンチセンス化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬（特に、糖尿病、高脂血症、肥満症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病などのPTP1Bによるチロシンリン酸化亢進が関与している疾患（特に糖尿病）の治療又は予防剤）に関する。
【背景技術】
【０００２】
インスリン受容体のβ−サブユニットには、２２のチロシン残基があり、これらのチロシンのうち少なくとも６つの自己リン酸化には、インスリン作用が関与することが知られている（非特許文献１）。傍膜ドメインにおけるTyr960の自己リン酸化は、受容体インターナリゼーションにとって、及びインスリン受容体基質１(IRS-1)のような下流シグナリング分子との受容体の相互作用にとって重要である（非特許文献２）。調節ドメインにおけるチロシン残基１１４６、１１５０及び１１５１の自己リン酸化は、インスリンがα−サブユニットから解離して、キナーゼを他のタンパク質基質に対して活性化した後でさえも、β−サブユニットのチロシンキナーゼ活性が続くようにする（非特許文献３）。
【０００３】
これらの自己リン酸化部位の脱リン酸化は、インビボで迅速に起こり、このことは、タンパク質チロシンホスファターゼ1B（PTP1B）がインスリン作用を終結させることに関与することを示唆している。PTP1Bに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを、糖尿病のモデルマウスob/ob及びdb/dbマウスに投与したとき、PTP1B  mRNA発現量の抑制、PTP1Bたんばく質の低下に伴って、血糖値の正常化及びインスリン感受性の改善がみられた（非特許文献４）。従って、このPTP1Bを阻害する化合物は、糖尿病におけるインスリン抵抗性の改善、即ちインスリン作用を増強することが証明されている。
【０００４】
また、PTP1Bの発現濃度は、neuで形質転換された乳房細胞系において増加されることがわかっている（非特許文献５）。故に、PTP1Bの阻害剤は、特定の型の癌についての治療薬になりうる。
【０００５】
そのような化合物として、例えば下記の配列
5'-gctccttccactgatcctgc-3'  （配列表の配列番号１）
を有し、各ヌクレオシド間がホスホロチオエートで結合し、一部のヌクレオシドの糖部分が2'-O-メトキシエチル（MOE）修飾されたアンチセンス分子（以下、「化合物A」とする。）が知られている（非特許文献４及び特許文献１）。
【特許文献１】米国特許公報第6,261,840号
【非特許文献１】C. R. Kahn (1994) Diabetes 43: 1066-1084
【非特許文献２】T. J. O'Neill et al. (1994) Mol. Cell. Biol. 14: 6433-6442
【非特許文献３】R. Herrera and O. M. Rosen (1986) J. Biol. Chem. 261: 11980-11985
【非特許文献４】B. A. Zinker et.al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2002) 99, 11357-11362
【非特許文献５】Y. F. Zhai et al. (1993) Cancer Res. 53: 2272-2278
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これまでに知られている化合物Aは安定性が充分でなく、少量で長い作用を発揮しえる安定性の高い化合物が期待されていた。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、PTP1Bの働きを抑制する物質について検討した結果、一般式（Ｉ）を有する化合物が強力なPTP1Bの抑制活性を有し、PTP1Bによるチロシンリン酸化亢進が関与している疾患の治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）
E1-B1-B2-B3-B4-B5-B6-B7-B8-B9-B10-B11-B12-B13-B14-B15-B16-E2  （Ｉ）
（式中、E1は水酸基、式HO-B17-で表される基、式HO-B18-B19-で表される基、又は、式HO-B20-B21-B22-で表される基を示し、
E2は式-B23-R1で表される基、式-B24-B25-R1で表される基、式-B26-B27-B28-R1で表される基、又は、式-B29-B30-B31-B32-R1で表される基を示し、
B1、B4、B5、B10、B13及びB16は同一又は異なって式
【０００９】
【化１】
2006232708.tif 000002
【００１０】
で表される基（以下、「Tp」と表記する。）、式
【００１１】
【化２】
2006232708.tif 000003
【００１２】
で表される基（以下、「Ts」と表記する。）、式
【００１３】
【化３】
2006232708.tif 000004
【００１４】
で表される基（以下、「Tmop」と表記する。）、式
【００１５】
【化４】
2006232708.tif 000005
【００１６】
で表される基（以下、「Tmos」と表記する。）、一般式Tep
【００１７】
【化５】
2006232708.tif 000006
【００１８】
（式中、lは1乃至5の整数を示す。）で表される基、又は、一般式Tes
【００１９】
【化６】
2006232708.tif 000007
【００２０】
（式中、mは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B11、B18、B21、B24、B26及びB29は同一又は異なって式
【００２１】
【化７】
2006232708.tif 000008
【００２２】
で表される基（以下、「Gp」と表記する。）、式
【００２３】
【化８】
2006232708.tif 000009
【００２４】
で表される基（以下、「Gs」と表記する。）、式
【００２５】
【化９】
2006232708.tif 000010
【００２６】
で表される基（以下、「Gmp」と表記する。）、式
【００２７】
【化１０】
2006232708.tif 000011
【００２８】
で表される基（以下、「Gms」と表記する。）、式
【００２９】
【化１１】
2006232708.tif 000012
【００３０】
で表される基（以下、「Gmop」と表記する。）、式
【００３１】
【化１２】
2006232708.tif 000013
【００３２】
で表される基（以下、「Gmos」と表記する。）、一般式Gep
【００３３】
【化１３】
2006232708.tif 000014
【００３４】
（式中、nは1乃至5の整数を示す。）で表される基、又は、一般式Ges
【００３５】
【化１４】
2006232708.tif 000015
【００３６】
（式中、oは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B2、B3、B6、B7、B9、B14、B15、B17、B19、B22、B27及びB30は同一又は異なって式
【００３７】
【化１５】
2006232708.tif 000016
【００３８】
で表される基（以下、「Cp」と表記する。）、式
【００３９】
【化１６】
2006232708.tif 000017
【００４０】
で表される基（以下、「Cs」と表記する。）、式
【００４１】
【化１７】
2006232708.tif 000018
【００４２】
で表される基（以下、「Cmop」と表記する。）、式
【００４３】
【化１８】
2006232708.tif 000019
【００４４】
で表される基（以下、「Cmos」と表記する。）、式
【００４５】
【化１９】
2006232708.tif 000020
【００４６】
で表される基（以下、「5Cp」と表記する。）、式
【００４７】
【化２０】
2006232708.tif 000021
【００４８】
で表される基（以下、「5Cs」と表記する。）、一般式Cep
【００４９】
【化２１】
2006232708.tif 000022
【００５０】
（式中、pは1乃至5の整数を示す。）で表される基、又は、一般式Ces
【００５１】
【化２２】
2006232708.tif 000023
【００５２】
（式中、qは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B8、B12、B20、及び、B31は同一又は異なって式
【００５３】
【化２３】
2006232708.tif 000024
【００５４】
で表される基（以下、「Ap」と表記する。）、式
【００５５】
【化２４】
2006232708.tif 000025
【００５６】
で表される基（以下、「As」と表記する。）、式
【００５７】
【化２５】
2006232708.tif 000026
【００５８】
で表される基（以下、「Amp」と表記する。）、式
【００５９】
【化２６】
2006232708.tif 000027
【００６０】
で表される基（以下、「Ams」と表記する。）、式
【００６１】
【化２７】
2006232708.tif 000028
【００６２】
で表される基（以下、「Amop」と表記する。）、式
【００６３】
【化２８】
2006232708.tif 000029
【００６４】
で表される基（以下、「Amos」と表記する。）、一般式Aep
【００６５】
【化２９】
2006232708.tif 000030
【００６６】
（式中、sは1乃至5の整数を示す。）で表される基、又は、一般式Aes
【００６７】
【化３０】
2006232708.tif 000031
【００６８】
（式中、tは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B23は式
【００６９】
【化３１】
2006232708.tif 000032
【００７０】
で表される基（以下、「Gt」と表記する。）、式
【００７１】
【化３２】
2006232708.tif 000033
【００７２】
で表される基（以下、「Gmt」と表記する。）、式
【００７３】
【化３５】
2006232708.tif 000034
【００７４】
で表される基（以下、「Ct」と表記する。）、式
【００７５】
【化３６】
2006232708.tif 000035
【００７６】
で表される基（以下、「Cmot」と表記する。）、式
【００７７】
【化３７】
2006232708.tif 000036
【００７８】
で表される基（以下、「5Ct」と表記する。）、一般式Cet
【００７９】
【化３８】
2006232708.tif 000037
【００８０】
（式中、vは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B28は式
【００８１】
【化３９】
2006232708.tif 000038
【００８２】
で表される基（以下、「At」と表記する。）、式
【００８３】
【化４０】
2006232708.tif 000039
【００８４】
で表される基（以下、「Amt」と表記する。）、式
【００８５】
【化４１】
2006232708.tif 000040
【００８６】
で表される基（以下、「Amot」と表記する。）、一般式Aet
【００８７】
【化４２】
2006232708.tif 000041
【００８８】
（式中、wは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
R1は水素原子、-P(=O)(OH)-O-CH2-CH2-OH基、又は、-P(=S)(OH)-O-CH2-CH2-OH基を示す。
【００８９】
但し、B1、B4、B5、B10、B13及びB16が同一又は異なってTp、Ts、Tmop又はTmosであり、
B11、B18、B21、B24、B26及びB29が同一又は異なってGp、Gs、Gmp、Gms、Gmop又はGmosであり、
B2、B3、B6、B7、B9、B14、B15、B17、B19、B22、B27及びB30が同一又は異なってCp、Cs、Cmop、Cmos、5Cp又は5Csであり、
B8、B12、B20、及び、B31が同一又は異なってAp、As、Amp、Ams、Amop又はAmosであり、
B23がGt、Gmt又はGmotであり、
B25、及び、B32が同一又は異なってCt、Cmot又は５Ctであり、かつ、
B28がAt、Amt又はAmotである場合は除く。）
を有する化合物、及び、その薬理学上許容される塩である。
【００９０】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は、その薬理学上許容される塩において、好適には、
（１）E1が水酸基であり、E2が式-B29-B30-B31-B32-R1で表される基である化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（２）B1、B4、B5、B10、B13及びB16が同一又は異なってTs、Tmos、Tep又はTesであり、B11及びB29が同一又は異なってGs、Gms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B3、B6、B7、B9、B14、B15及びB30が同一又は異なってCs、Cmos、5Cs、Cep又はCesであり、B8、B12、及びB31が同一又は異なってAs、Ams、Amos、Aep又はAesである（１）記載の化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（３）B1、B4、B5及びB16が同一又は異なってTmos、Tep又はTesであり、B29がGms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B3及びB30が同一又は異なってCmos、Cep又はCesであり、B31が同一又は異なってAms、Amos、Aep又はAesであり、B32がCmot又はCetである（２）記載の化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（４）B1、B4、B5及びB16が同一又は異なってTep又はTesであり、B29がGms、Gep又はGesであり、B2、B3及びB30が同一又は異なってCep又はCesであり、B31が同一又は異なってAms、Aep又はAesであり、B32がCetである（３）記載の化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（５）E1が式HO-B17-で表される基であり、E2が式-B26-B27-B28-R1で表される基である化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（６）B1、B4、B5、B10、B13及びB16が同一又は異なってTs、Tmos、Tep又はTesであり、B11及びB26が同一又は異なってGs、Gms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B3、B6、B7、B9、B14、B15、B17及びB27が同一又は異なってCs、Cmos、5Cs、Cep又はCesであり、B8及びB12が同一又は異なってAs、Ams、Amos、Aep又はAesである(5)記載の化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（７）B1、B4及びB16が同一又は異なってTmos、Tep又はTesであり、B26がGms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B3、B15、B17及びB27が同一又は異なってCmos、Cep又はCesであり、B28がAmot、Amt又はAetである（６）記載の化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（８）B1、B4及びB16が同一又は異なってTep又はTesであり、B26がGms、Gep又はGesであり、B2、B3、B15、B17及びB27が同一又は異なってCep又はCesであり、B28がAmt又はAetである（７）記載の化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（９）E1が式HO-B18-B19-で表される基であり、E2が式-B24-B25-R1で表される基である化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（１０）B1、B4、B5、B10、B13及びB16が同一又は異なってTs、Tmos、Tep又はTesであり、B11、B18及びB24が同一又は異なってGs、Gms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B3、B6、B7、B9、B14、B15及びB19が同一又は異なってCs、Cmos、5Cs、Cep又はCesであり、B8及びB12が同一又は異なってAs、Ams、Amos、Aep又はAesである（９）記載の化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（１１）B1及びB16が同一又は異なってTmos、Tep又はTesであり、B18及びB24が同一又は異なってGms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B3、B14、B15及びB19が同一又は異なってCmos、Cep又はCesであり、B25がCmot又はCetである（１０）記載の化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（１２）B1及びB16が同一又は異なってTep又はTesであり、B18及びB24が同一又は異なってGms、Gep又はGesであり、B2、B3、B14、B15及びB19が同一又は異なってCep又はCesであり、B25がCetである（１１）記載の化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（１３）E1が式HO-B20-B21-B22-で表される基であり、E2が式-B23-R1で表される基である化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（１４）B1、B4、B5、B10、B13及びB16が同一又は異なってTs、Tmos、Tep又はTesであり、B11及びB21が同一又は異なってGs、Gms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B3、B6、B7、B9、B14、B15及びB22が同一又は異なってCs、Cmos、5Cs、Cep又はCesであり、B8、B12及びB20が同一又は異なってAs、Ams、Amos、Aep又はAesである（１３）記載の化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（１５）B1、B13及びB16が同一又は異なってTmos、Tep又はTesであり、B21がGms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B14、B15及びB22が同一又は異なってCmos、Cep又はCesであり、B20がAms、Amos、Aep又はAesであり、B23がGmot、Gmt又はGetである（１４）記載の化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（１６）B1、B13及びB16が同一又は異なってTep又はTesであり、B21がGms、Gep又はGesであり、B2、B14、B15及びB22が同一又は異なってCep又はCesであり、B20がAms、Aep又はAesであり、B23がGmt又はGetである（１５）記載の化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（１７）E1が式HO-B20-B21-B22-で表される基であり、E2が式-B26-B27-B28-R1で表される基である化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（１８）B1、B4、B5、B10、B13及びB16が同一又は異なってTs、Tmos、Tep又はTesであり、B11、B21及びB26が同一又は異なってGs、Gms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B3、B6、B7、B9、B14、B15、B22及びB27が同一又は異なってCs、Cmos、5Cs、Cep又はCesであり、B8、B12及びB20が同一又は異なってAs、Ams、Amos、Aep又はAesである（１７）記載の化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（１９）B1及びB16が同一又は異なってTmos、Tep又はTesであり、B21及びB26が同一又は異なってGms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B15、B22及びB27が同一又は異なってCmos、Cep又はCesであり、B20がAms、Amos、Aep又はAesであり、B28がAmot、Amt又はAetである（１８）記載の化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（２０）B1及びB16が同一又は異なってTep又はTesであり、B21及びB26が同一又は異なってGms、Gep又はGesであり、B2、B15、B22及びB27が同一又は異なってCep又はCesであり、B20がAms、Aep又はAesであり、B28がAmt又はAetである（１９）記載の化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（２１）E1が式HO-B20-B21-B22-で表される基であり、E2が式-B29-B30-B31-B32-R1で表される基である化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（２２）B1、B4、B5、B10、B13及びB16が同一又は異なってTs、Tmos、Tep又はTesであり、B11、B21及びB29が同一又は異なってGs、Gms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B3、B6、B7、B9、B14、B15、B22及びB30が同一又は異なってCs、Cmos、5Cs、Cep又はCesであり、B8、B12、B20及びB31が同一又は異なってAs、Ams、Amos、Aep又はAesである（２１）記載の化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（２３）B1及びB16が同一又は異なってTmos、Tep又はTesであり、B21及びB29が同一又は異なってGms、Gmos、Gep又はGesであり、B2、B22及びB30が同一又は異なってCmos、Cep又はCesであり、B20及びB31が同一又は異なってAms、Amos、Aep又はAesであり、B32がCmot又はCetである（２２）記載の化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（２４）B1及びB16が同一又は異なってTep又はTesであり、B21及びB29が同一又は異なってGms、Gep又はGesであり、B2、B22及びB30が同一又は異なって、Cep又はCesであり、B20及びB31が同一又は異なってAms、Aep又はAesであり、B32がCetである（２３）記載の化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（２５）R1が水素原子、又は、-P(=S)(OH)-O-CH2-CH2-OH基である化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（２６）l、m、n、o、p、q、s、t、u、v及びwが同一又は異なって１又は２である化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（２７）l、m、n、o、p、q、s、t、u、v及びwが同一であって１又は２である（２６）記載の化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（２８）l、m、n、o、p、q、s、t、u、v及びwが２である（２７）記載の化合物、及び、その薬理学上許容される塩である。
【００９１】
さらに好適には、下記（化合物群１）
（化合物群１）
例示化合物番号1：HO-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2t-H
例示化合物番号2：HO-Ge2-Ce2-Te2-Ce2-Ce2-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2-Ce2-Te2-Ge2-Ce2t-H
例示化合物番号3：HO-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2t-H
例示化合物番号4：HO-Ge1s-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ge1s-Ce1t-H
例示化合物番号5：HO-Ge1-Ce1-Te1-Ce1-Ce1-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1-Ce1-Te1-Ge1-Ce1t-H
例示化合物番号6：HO-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1t-H
例示化合物番号7：HO-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2t-H
例示化合物番号8：HO-Ge2-Ce2-Te2-Ce2-Ce2-Te2-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Te2-Ce2-Ce2-Te2-Ge2-Ce2t-H
例示化合物番号9：HO-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2t-H
例示化合物番号10：HO-Ge1s-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Te1s-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ge1s-Ce1t-H
例示化合物番号11：HO-Ge1-Ce1-Te1-Ce1-Ce1-Te1-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Te1-Ce1-Ce1-Te1-Ge1-Ce1t-H
例示化合物番号12：HO-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Te1s-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1t-H
例示化合物番号13：HO-Ae2s-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2s-Ae2t-H
例示化合物番号14：HO-Ae2s-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-Ae2t-H
例示化合物番号15：HO-Ams-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-Amt-H
例示化合物番号16：HO-Ae1s-Ge1s-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ge1s-Ce1s-Ae1t-H
例示化合物番号17：HO-Ae1s-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1s-Ae1t-H
例示化合物番号18：HO-Ams-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1s-Amt-H
例示化合物番号19：HO-Ae2s-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2s-Ae2s-Ce2t-H
例示化合物番号20：HO-Ae2s-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-Ae2s-Ce2t-H
例示化合物番号21：HO-Ams-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-Ams-Ce2t-H
例示化合物番号21：HO-Ae1s-Ge1s-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ge1s-Ce1s-Ae1s-Ce1t-H
例示化合物番号23：HO-Ae1s-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1s-Ae1s-Ce1t-H
例示化合物番号24：HO-Ams-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1s-Ams-Ce1t-H
例示化合物番号25：HO-Ae2s-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Cs-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2t-H
例示化合物番号26：HO-Ae2s-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Cs-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gmt-H
例示化合物番号27：HO-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Cs-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2s-Ae2t-H
例示化合物番号28：HO-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Cs-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-Ae2t-H
例示化合物番号29：HO-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Te2s-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Cs-Cs-Te2s-Ge2s-Ce2s-Ae2s-Ce2t-H
例示化合物番号30：HO-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Te2s-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Cs-Cs-Te2s-Gms-Ce2s-Ae2s-Ce2t-H
例示化合物番号31：HO-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2t-H
例示化合物番号32：HO-Ge2-Ce2-Te2-Ce2-Ce2-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2-Ce2-Te2-Ge2-Ce2t-H
例示化合物番号33：HO-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2t-H
例示化合物番号34：HO-Ge1s-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ge1s-Ce1t-H
例示化合物番号35：HO-Ge1-Ce1-Te1-Ce1-Ce1-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1-Ce1-Te1-Ge1-Ce1t-H
例示化合物番号36：HO-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1t-H
例示化合物番号37：HO-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2t-H
例示化合物番号38：HO-Ge2-Ce2-Te2-Ce2-Ce2-Te2-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Te2-Ce2-Ce2-Te2-Ge2-Ce2t-H
例示化合物番号39：HO-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2t-H
例示化合物番号40：HO-Ge1s-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Te1s-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ge1s-Ce1t-H
例示化合物番号41：HO-Ge1-Ce1-Te1-Ce1-Ce1-Te1-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Te1-Ce1-Ce1-Te1-Ge1-Ce1t-H
例示化合物番号42：HO-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Te1s-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1t-H
例示化合物番号43：HO-Ae2s-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2s-Ae2t-H
例示化合物番号44：HO-Ae2s-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-Ae2t-H
例示化合物番号45：HO-Ams-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-Amt-H
例示化合物番号46：HO-Ae1s-Ge1s-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ge1s-Ce1s-Ae1t-H
例示化合物番号47：HO-Ae1s-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1s-Ae1t-H
例示化合物番号48：HO-Ams-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1s-Amt-H
例示化合物番号49：HO-Ae2s-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2s-Ae2s-Ce2t-H
例示化合物番号50：HO-Ae2s-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-Ae2s-Ce2t-H
例示化合物番号51：HO-Ams-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-Ams-Ce2t-H
例示化合物番号51：HO-Ae1s-Ge1s-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ge1s-Ce1s-Ae1s-Ce1t-H
例示化合物番号53：HO-Ae1s-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1s-Ae1s-Ce1t-H
例示化合物番号54：HO-Ams-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1s-Ams-Ce1t-H
例示化合物番号55：HO-Ae2s-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-5Cs-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2t-H
例示化合物番号56：HO-Ae2s-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-5Cs-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gmt-H
例示化合物番号57：HO-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-5Cs-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2s-Ae2t-H
例示化合物番号58：HO-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-5Cs-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-Ae2t-H
例示化合物番号59：HO-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Te2s-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-5Cs-5Cs-Te2s-Ge2s-Ce2s-Ae2s-Ce2t-H
例示化合物番号60：HO-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Te2s-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-5Cs-5Cs-Te2s-Gms-Ce2s-Ae2s-Ce2t-H
例示化合物番号61：HO-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2s-CH2CH2OH
例示化合物番号62：HO-Ge2-Ce2-Te2-Ce2-Ce2-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2-Ce2-Te2-Ge2-Ce2-CH2CH2OH
例示化合物番号63：HO-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-CH2CH2OH
例示化合物番号64：HO-Ge1s-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ge1s-Ce1s-CH2CH2OH
例示化合物番号65：HO-Ge1-Ce1-Te1-Ce1-Ce1-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1-Ce1-Te1-Ge1-Ce1s-CH2CH2OH
例示化合物番号66：HO-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1s-CH2CH2OH
例示化合物番号67：HO-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2s-CH2CH2OH
例示化合物番号68：HO-Ge2-Ce2-Te2-Ce2-Ce2-Te2-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Te2-Ce2-Ce2-Te2-Ge2-Ce2-CH2CH2OH
例示化合物番号69：HO-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-CH2CH2OH
例示化合物番号70：HO-Ge1s-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Te1s-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ge1s-Ce1s-CH2CH2OH
例示化合物番号71：HO-Ge1-Ce1-Te1-Ce1-Ce1-Te1-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Te1-Ce1-Ce1-Te1-Ge1-Ce1-CH2CH2OH
例示化合物番号72：HO-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Te1s-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1s-CH2CH2OH
例示化合物番号73：HO-Ae2s-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2s-Ae2s-CH2CH2OH
例示化合物番号74：HO-Ae2s-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-Ae2s-CH2CH2OH
例示化合物番号75：HO-Ams-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-Ams-CH2CH2OH
例示化合物番号76：HO-Ae1s-Ge1s-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ge1s-Ce1s-Ae1s-CH2CH2OH
例示化合物番号77：HO-Ae1s-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1s-Ae1s-CH2CH2OH
例示化合物番号78：HO-Ams-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1s-Ams-CH2CH2OH
例示化合物番号79：HO-Ae2s-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2s-Ae2s-Ce2s-CH2CH2OH
例示化合物番号80：HO-Ae2s-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-Ae2s-Ce2s-CH2CH2OH
例示化合物番号81：HO-Ams-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-Ams-Ce2s-CH2CH2OH
例示化合物番号81：HO-Ae1s-Ge1s-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ge1s-Ce1s-Ae1s-Ce1s-CH2CH2OH
例示化合物番号83：HO-Ae1s-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1s-Ae1s-Ce1s-CH2CH2OH
例示化合物番号84：HO-Ams-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1s-Ams-Ce1s-CH2CH2OH
例示化合物番号85：HO-Ae2s-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Cs-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-CH2CH2OH
例示化合物番号86：HO-Ae2s-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Cs-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-CH2CH2OH
例示化合物番号87：HO-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Cs-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2s-Ae2s-CH2CH2OH
例示化合物番号88：HO-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Cs-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-Ae2s-CH2CH2OH
例示化合物番号89：HO-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Te2s-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Cs-Cs-Te2s-Ge2s-Ce2s-Ae2s-Ce2s-CH2CH2OH
例示化合物番号90：HO-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Te2s-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Cs-Cs-Te2s-Gms-Ce2s-Ae2s-Ce2s-CH2CH2OH
例示化合物番号91：HO-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2s-CH2CH2OH
例示化合物番号92：HO-Ge2-Ce2-Te2-Ce2-Ce2-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2-Ce2-Te2-Ge2-Ce2-CH2CH2OH
例示化合物番号93：HO-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-CH2CH2OH
例示化合物番号94：HO-Ge1s-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ge1s-Ce1s-CH2CH2OH
例示化合物番号95：HO-Ge1-Ce1-Te1-Ce1-Ce1-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1-Ce1-Te1-Ge1-Ce1-CH2CH2OH
例示化合物番号96：HO-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1s-CH2CH2OH
例示化合物番号97：HO-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2s-CH2CH2OH
例示化合物番号98：HO-Ge2-Ce2-Te2-Ce2-Ce2-Te2-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Te2-Ce2-Ce2-Te2-Ge2-Ce2-CH2CH2OH
例示化合物番号99：HO-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-CH2CH2OH
例示化合物番号100：HO-Ge1s-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Te1s-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ge1s-Ce1s-CH2CH2OH
例示化合物番号101：HO-Ge1-Ce1-Te1-Ce1-Ce1-Te1-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Te1-Ce1-Ce1-Te1-Ge1-Ce1-CH2CH2OH
例示化合物番号102：HO-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Te1s-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1s-CH2CH2OH
例示化合物番号103：HO-Ae2s-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2s-Ae2s-CH2CH2OH
例示化合物番号104：HO-Ae2s-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-Ae2s-CH2CH2OH
例示化合物番号105：HO-Ams-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-Ams-CH2CH2OH
例示化合物番号106：HO-Ae1s-Ge1s-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ge1s-Ce1s-Ae1s-CH2CH2OH
例示化合物番号107：HO-Ae1s-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1s-Ae1s-CH2CH2OH
例示化合物番号108：HO-Ams-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1s-Ams-CH2CH2OH
例示化合物番号109：HO-Ae2s-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2s-Ae2s-Ce2s-CH2CH2OH
例示化合物番号110：HO-Ae2s-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-Ae2s-Ce2s-CH2CH2OH
例示化合物番号111：HO-Ams-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-Ams-Ce2s-CH2CH2OH
例示化合物番号111：HO-Ae1s-Ge1s-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Ge1s-Ce1s-Ae1s-Ce1s-CH2CH2OH
例示化合物番号113：HO-Ae1s-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1s-Ae1s-Ce1s-CH2CH2OH
例示化合物番号114：HO-Ams-Gms-Ce1s-Te1s-Ce1s-Ce1s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce1s-Ce1s-Te1s-Gms-Ce1s-Ams-Ce1s-CH2CH2OH
例示化合物番号115：HO-Ae2s-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-5Cs-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-CH2CH2OH
例示化合物番号116：HO-Ae2s-Gms-Ce2s-Te2s-Ce2s-5Cs-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Gms-CH2CH2OH
例示化合物番号117：HO-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-5Cs-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2s-Ae2s-CH2CH2OH
例示化合物番号118：HO-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-5Cs-Ce2s-Te2s-Gms-Ce2s-Ae2s-CH2CH2OH
例示化合物番号119：HO-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Te2s-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-5Cs-5Cs-Te2s-Ge2s-Ce2s-Ae2s-Ce2s-CH2CH2OH
例示化合物番号120：HO-Te2s-Ce2s-Ce2s-Te2s-Te2s-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-5Cs-5Cs-Te2s-Gms-Ce2s-Ae2s-Ce2s-CH2CH2OH
例示化合物番号121：HO-Gmos-Ce2s-Tmos-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Tmos-Gmos-Ce2t-H
例示化合物番号122：HO-Gmos-Cmos-Te2s-Cmos-Cmos-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Cmos-Cmos-Te2s-Gmos-Cmot-H
例示化合物番号123：HO-Ge2s-Cmos-Tmos-Cmos-Cmos-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Cmos-Cmos-Tmos-Ge2s-Cmot-H
例示化合物番号124：HO-Gmos-Ce2s-Tmos-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Tmos-Gmos-Ce2t-H
例示化合物番号125：HO-Gmos-Cmos-Te2s-Cmos-Cmos-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Cmos-Cmos-Te2s-Gmos-Cmot-H
例示化合物番号126：HO-Ge2s-Cmos-Tmos-Cmos-Cmos-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Cmos-Cmos-Tmos-Ge2s-Cmot-H
例示化合物番号127：HO-Gmos-Ce2s-Tmos-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Tmos-Gmos-Ce2s-CH2CH2OH
例示化合物番号128：HO-Gmos-Cmos-Te2s-Cmos-Cmos-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Cmos-Cmos-Te2s-Gmos-Cmos-CH2CH2OH
例示化合物番号129：HO-Ge2s-Cmos-Tmos-Cmos-Cmos-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Cmos-Cmos-Tmos-Ge2s-Cmos-CH2CH2OH
例示化合物番号130：HO-Gmos-Ce2s-Tmos-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Tmos-Gmos-Ce2s-CH2CH2OH
例示化合物番号131：HO-Gmos-Cmos-Te2s-Cmos-Cmos-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Cmos-Cmos-Te2s-Gmos-Cmos-CH2CH2OH
例示化合物番号132：HO-Ge2s-Cmos-Tmos-Cmos-Cmos-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Cmos-Cmos-Tmos-Ge2s-Cmos-CH2CH2OH
より選択される化合物、及び、その薬理学上許容される塩である。
【００９２】
なお、上記及び本明細書中においてAe1t、Ce1t、Ae1、Ge1、Ce1、Te1、Ae1s、Ge1s、Ce1s、Te1s、Ae2t、Ge2t、Ce2t、Ae2、Ge2、Ce2、Te2、Ae2s、Ge2s、Ce2s、及び、Te2sは下記に示す化学構造を有する基を表す。
【００９３】
【化４３】
2006232708.tif 000042
【００９４】
【化４４】
2006232708.tif 000043
【００９５】
上記化合物群１において、更に好適な化合物は例示化合物番号１乃至６、１３乃至１８、３１乃至３６、４３乃至４８、６１乃至６６、７３乃至７８、９１乃至９６、及び、１０３乃至１０８の化合物であり、更により好適な化合物は、例示化合物番号１乃至３、１３乃至１５、３１乃至３３、４３乃至４５、６１乃至６３、７３乃至７５、９１乃至９３、及び、１０３乃至１０５の化合物である。
【００９６】
「その薬理学上許容される塩」とは、本発明の化合物は、塩にすることができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００９７】
なお、本発明の化合物（Ｉ）は、水和物としても存在することができ、本発明は、それらの水和物をも包含する。
【００９８】
又、本発明の別の形態は、本発明の化合物（Ｉ）を含有する医薬であり、好ましくは、PTP1Bによるチロシンリン酸化亢進が関与している疾患の治療及び予防に用いる医薬であり、更に好ましくは、糖尿病の治療及び予防に用いる医薬である。
【発明の効果】
【００９９】
本発明の化合物は、強力なPTP1Bの抑制活性を有し、PTP1Bによるチロシンリン酸化亢進が関与している疾患の治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１００】
本発明の化合物（Ｉ）は、ＤＮＡ合成機、例えばパーキンエルマー社のホスホロアミダイト法によるモデル３９２などを用いて文献（Nucleic Acids Research, 12, 4539(1984)）記載の方法に準じて合成することができる。
【０１０１】
その際に用いられるホスホロアミダイト試薬は、天然型のヌクレオシド、2'-O-メチルグアノシン（Gm）及び2'-O-メチルアデノシン（Am）については市販の試薬を用いることができ、その他のヌクレオシドについて、2’-O-メトキシメチル（MOE）であるヌクレオシドについては、USP6,261,840、l乃至wが１であるヌクレオシドについてはWO99/14226、l、m、n、o、p、q、s、t、u、v及びwが2乃至5であるヌクレオシドについてWO 00/47599記載の方法にしたがって得ることができる。
【０１０２】
3’-末端への2-ヒドロキシエチルリン酸基、2-ヒドロキシエチルチオリン酸基の導入は特開平７−８７９８２記載の方法に従って得ることができる。
【０１０３】
又、所望により、チオエート化する場合は、硫黄のほかテトラエチルチウラムジスルフィド（ＴＥＴＤ、アプライドバイオシステムズ社）、キサンタンヒドリド、Beaucage試薬（Glen Research社）等の３価のリン酸に反応してチオエートを形成する試薬を用い、文献（Tetarhedron Letters, 32, 3005(1991)、J. Am. Chem. Soc., 112, 1253(1990)）記載の方法に準じてチオエート誘導体を得ることができる。
【０１０４】
本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理学上許容される塩は、PTP1Bの抑制活性を示す。又、本発明の化合物（Ｉ）は、吸収、体内分布、血中半減期などの体内動態に優れ、腎臓、肝臓等の臓器に対する毒性も低い。従って、本発明の化合物（Ｉ）、は、例えば医薬として有用であり、特に種々のPTP1Bによるチロシンリン酸化亢進が関与している疾患（特に糖尿病）を治療若しくは予防する医薬として有用である。
【０１０５】
本発明の化合物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、前記一般式（Ｉ）を有する化合物、又は、その薬理学上許容される塩若しくはエステルを、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、又は、注射剤、坐剤、貼付剤、若しくは、外用剤等により非経口的に投与することができる。
【０１０６】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１０７】
本発明の化合物を患者へ導入する方法については、上記に加えてコロイド分散系を用いることができる。コロイド分散系は化合物の生体内の安定性を高める効果や、特定の臓器、組織又は細胞へ化合物を効率的に輸送する効果が期待される。コロイド分散系は、通常用いられるものであれば限定しないが、高分子複合体、ナノカプセル、ミクロスフェア、ビーズ、及び水中油系の乳化剤、ミセル、混合ミセル及びリポソームを包含する脂質をベースとする分散系を挙げる事ができ、好ましくは、特定の臓器、組織又は細胞へ化合物を効率的に輸送する効果のある、複数のリポソーム、人工膜の小胞である（Mannino et al.,Biotechniques,1988,6,682;Blume and Cevc,Biochem.et Biophys.Acta,1990,1029,91;Lappalainen et al.,Antiviral Res.,1994,23,119;Chonn and Cullis,Current Op.Biotech.,1995,6,698 ）。
【０１０８】
0.2-0.4μmのサイズ範囲をとる単膜リポソームは、巨大分子を含有する水性緩衝液のかなりの割合を被包化し得、化合物はこの水性内膜に被胞化され、生物学的に活性な形態で脳細胞へ輸送される（Fraley et al.,Trends Biochem.Sci.,1981,6,77 ）。リポソームの組成は、通常、脂質、特にリン脂質、とりわけ相転移温度の高いリン脂質を１ 種又はそれ以上のステロイド、特にコレステロールと通常複合したものである。リポソーム生産に有用な脂質の例は、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、スフィンゴ脂質、ホスファチジルエタノールアミン、セレブロシド及びガングリオシドのようなホスファチジル化合物を包含する。特に有用なのはジアシルホスファチジルグリセロールであり、ここでは脂質部分が14-18の炭素原子、特に16-18の炭素原子を含有し、飽和している（14-18の炭素原子鎖の内部に二重結合を欠いている）。代表的なリン脂質は、ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン及びジステアロイルホスファチジルコリンを包含する。
【０１０９】
リポソームを包含するコロイド分散系の標的化は、受動的又は能動的のいずれかであってもよい。受動的な標的化は、洞様毛細血管を含有する臓器の網内系細胞へ分布しようとするリポソーム本来の傾向を利用することによって達成される。一方、能動的な標的化は、例えば、ウイルスのタンパク質コート（Morishita et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A.),1993,90,8474）、モノクローナル抗体（又はその適切な結合部分）、糖、糖脂質又はタンパク質（又はその適切なオリゴペプチドフラグメント）のような特定のリガンドをリポソームへ結合させること、又は天然に存在する局在部位以外の臓器及び細胞型への分布を達成するためにリポソームの組成を変えることによってリポソームを修飾する手法等を挙げる事ができる。標的化されたコロイド分散系の表面は様々なやり方で修飾され得る。リポソームで標的したデリバリーシステムでは、脂質二重層との緊密な会合において標的リガンドを維持するために、リポソームの脂質二重層へ脂質基が取込まれ得る。脂質鎖を標的リガンドと結びつけるために様々な連結基が使用され得る。本発明のオリゴヌクレオチドのデリバリーが所望される細胞の上に支配的に見出される特定の細胞表面分子に結合する標的リガンドは、例えば、（１）デリバリーが所望される細胞によって支配的に発現される特定の細胞受容体と結合している、ホルモン、成長因子又はその適切なオリゴペプチドフラグメント、又は（２）標的細胞上で支配的に見出される抗原性エピトープと特異的に結合する、ポリクローナル又はモノクローナル抗体、又はその適切なフラグメント（例えば、Ｆａｂ；Ｆ（ａｂ'）2）、であり得る。２ 種又はそれ以上の生物活性剤（例えば、化合物（Ｉ）とその他の薬剤）は、単一のリポソーム内部で複合し、投与することもできる。内容物の細胞内安定性及び／又は標的化を高める薬剤をコロイド分散系へ追加することも可能である。
【０１１０】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り下限１mg（好適には、３０mg）、上限２０００mg（好適には、１５００mg）を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．５mg（好適には、５mg）、上限５００mg（好適には、２５０mg）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状にに応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０１１１】
以下、実施例、参考例、試験例及び製剤例をあげて、本発明をさらに詳しく説明する。
【０１１２】
（実施例１）
HO-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2t-Hの合成（例示化合物番号１）
核酸自動合成機（パーキンエルマー社製 ABI model 394 DNA/RNA synthesizer）を用い、10 μmolスケールのプログラムを用いて目的配列を有する実施例１の化合物を合成した。各合成サイクルにおける溶媒、試薬及びホスホロアミダイトの濃度は天然オリゴヌクレオチド合成の場合と同じであり、溶媒、試薬及び天然型ヌクレオシドのホスホロアミダイトは基本的にANNOVIS社製(アデノシン体product No. 20-8120-19, グアノシン体product No. 20-8110-19、シチジン体product No. 20-8130-19, チミジン体product No. 20-8100-19)のものを用いた。非天然型のホスホロアミダイトは特開２０００−２９７０９７の実施例２７（5'-O-ジメトキシトリチル-2'-O,4'-C-エチレン-2-N-イソブチリルグアノシン-3'-O-(2-シアノエチル  N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイト）、実施例２２（5'-O-ジメトキシトリチル-2'-O,4'-C-エチレン-4-N-ベンゾイル-5-メチルシチジン-3'-O-(2-シアノエチル  N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイト）及び実施例９（5'-O-ジメトキシトリチル-2'-O,4'-C-エチレン-5-メチルウリジン-3'-O-(2-シアノエチル  N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイト）の化合物を用いた。また、硫化反応は、キサンタンヒドリド（東京化成）を0.01 Mピリジン/アセトニトリル(1/9)溶液として用いた。参考例１記載の2'-O,4'-C-エチレン-5-メチルシチジン-CPGの化合物（23.2 μmol）を固相単体として用い、DMTｒ基をトリクロロ酢酸によって脱保護し、その5'-水酸基に天然型ホスホロアミダイトユニット及び非天然型ホスホロアミダイトユニットを用いて縮合反応を繰り返し行い、表記の化合物を合成した。
【０１１３】
合成サイクルは以下のとおりである。
【０１１４】
１）  Detritylation; トリクロロ酢酸/ジクロロメタン; 180 sec。
【０１１５】
２）  Coupling; ホスホロアミダイト/テトラゾール/アセトニトリル; 、As, Gs, Cs, Tsを縮合させる合成サイクル時、送液時間30 sec, 縮合時間40 sec、または、Ge2, Ce2, Te2を縮合させる合成サイクル時、送液時間20 sec, 縮合時間15 min。
【０１１６】
３）  Capping; 1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン、無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン; 65 sec。
【０１１７】
４）  Sulfurization; キサンタンヒドリド/ピリジン/アセトニトリル; 15 min。
【０１１８】
目的配列を有する保護されたオリゴヌクレオチド類縁体を5'-DMTr基をつけたまま合成した後、濃アンモニア水で処理すること（60℃、約５時間）によってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基と核酸塩基上の保護基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相HPLC（島津製作所製LC−10VP、カラム（和光, Wakopak Wakosil DNA (20×250 mm)）、A溶液：5%アセトニトリル、0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、B%：10%→ 60%(20 min, linear gradient)；60℃；10 mL/min；254 nm）にて精製し、 19.02分に溶出する分画を集めた。溶媒を留去した後、80%酢酸水を加え20分間放置しDMTr基を除去した。溶媒を留去した後、水約30 mLを加え、水層を酢酸エチル約30 mLで3回洗浄し、水溶液留去した。凍結乾燥を2回繰り返し脱塩した。得られた脱塩物を、イオン交換樹脂ダウエックス(ザ・ダウ・ケミカル・カンパニー製, 50W-X8, 100-200 MESH)ピリジンフォームによりピリジン塩とした後、続いてダウエックスナトリウムフォームでナトリウム塩とし、溶媒留去後目的化合物を得た（29.0 mg）（λmax(H2O)=268 nm）。
【０１１９】
本化合物はイオン交換HPLC（カラムTosoh TSK-gel DEAE-5PW(7.5×75 mm)）;A液：20%アセトニトリル、B液:20%アセトニトリル、67mMリン酸バッファー(pH6.8), 1.5M KBr, gradient:B液10→45％(10 min, linear geadient); 40℃; 2 mL/min)で分析すると9.61分に溶出された。本化合物は、負イオンESI質量分析により同定した（計算値：6789.72、測定値：6789.76）。
【０１２０】
本化合物の塩基配列は、protein tyrosine phosphatase non-receptor type 1 cDNA（Gene Bank accession No. NM_002827.2）のヌクレオチド番号1035-1054に相補的な配列である。
【０１２１】
（実施例２）
HO-Ge2-Ce2-Te2-Ce2-Ce2-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2-Ce2-Te2-Ge2-Ce2t-Hの合成（例示化合物番号２）
実施例１の化合物と同様に目的配列を有する実施例２の化合物を合成した。ただし、非天然型ホスホロアミダイトユニット(Ge2, Ce2, Te2)の縮合反応時の合成サイクルは、oxidation; ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン；50 sec とした。目的配列を有する保護されたオリゴヌクレオチド類縁体を5'-DMTr基をつけたまま合成した後、濃アンモニア水で処理すること（60℃、約５時間）によってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基と核酸塩基上の保護基をはずした。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を逆相HPLC（島津製作所製LC-10VP、カラム（和光, Wakopak Wakosil DNA (20×250 mm)）、A溶液：5%アセトニトリル、0.1 M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、B%：10%→ 60%(20min, linear gradient)；40℃；10 mL/min；254 nm）にて精製し、17.95分に溶出する分画を集めた。溶媒を留去した後、80%酢酸水を加え20分間放置しDMTr基を除去した。溶媒を留去した後、水約30mLを加え、水層を酢酸エチル約30mLで3回洗浄し、水溶液留去した。凍結乾燥を2回繰り返し脱塩した。得られた脱塩物を、イオン交換樹脂ダウエックス（ザ・ダウ・ケミカル・カンパニー製, 50W-X8, 100-200 MESH）ピリジンフォームによりピリジン塩とした後、続いてダウエックスナトリウムフォームでナトリウム塩とし、溶媒留去後目的化合物を得た（25.5 mg）（λmax(H2O)=267 nm）。
【０１２２】
本化合物はイオン交換HPLC（カラムTosoh TSK-gel DEAE-5PW(7.5×75mm); A液：20%アセトニトリル、B液:20%アセトニトリル、67mMリン酸バッファー(pH6.8), 1.5M KBr, gradient:B液 10→45％(10min, linear geadient); 60℃; 2mL/min）で分析すると6.85分に溶出された。本化合物は、負イオンESI質量分析により、同定した（計算値：6645.12、測定値：6645.22）。
【０１２３】
本化合物の塩基配列は、protein tyrosine phosphatase non-receptor type 1 cDNA（Gene Bank accession No. NM_002827.2）のヌクレオチド番号1035-1054に相補的な配列である。
【０１２４】
（実施例３）
HO-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2s-CH2CH2OHの合成（例示化合物番号６１）
実施例１の化合物と同様に目的配列を有する実施例３の化合物を合成した。ただし、固相担体として、修飾されたコントロールドポアグラス（CPG）（特開平７−８７９８２の実施例１２ｂに記載）27 μmolを用いた。この合成操作を2回行い、オリゴヌクレオチドが結合したCPGを1つにあわせた。目的配列を有する保護されたオリゴヌクレオチド類縁体を5'-DMTr基をつけたまま合成した後、濃アンモニア水で処理すること（60℃、約５時間）によってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基と核酸塩基上の保護基をはずした。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を逆相HPLC（島津製作所製LC−10VP、カラム（和光, Wakopak Wakosil DNA (20×250mm)）、A溶液：5%アセトニトリル、0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、B%：10%→ 60%(20 min, linear gradient)；40℃；10 mL/min；254 nm）にて精製し、18.14分に溶出する分画を集めた。溶媒を留去した後、80%酢酸水を加え20分放置しDMTr基を除去した。溶媒を留去した後、水約30mLを加え、水層を酢酸エチル約30mLで3回洗浄し、水溶液留去した。凍結乾燥を2回繰り返し脱塩した。得られた脱塩物を、イオン交換樹脂ダウエックス（ザ・ダウ・ケミカル・カンパニー製, 50W-X8, 100-200 MESH）ピリジンフォームによりピリジン塩とした後、続いてダウエックスナトリウムフォームでナトリウム塩とし、溶媒留去後目的化合物を得た（136 mg）（λmax(H2O)=267 nm）。
【０１２５】
本化合物はイオン交換HPLC（カラムTosoh TSK-gel DEAE-5PW(7.5×75mm); A液：20%アセトニトリル、B液:20%アセトニトリル、67 mMリン酸バッファー(pH 6.8), 1.5 M KBr, gradient:B液 20→80％(10 min, linear geadient); 60℃; 2 mL/min）で分析すると7.68分に溶出された。本化合物は、負イオンESI質量分析により、同定した（計算値：6929.82、測定値：6929.93）。
【０１２６】
本化合物の塩基配列は、protein tyrosine phosphatase non-receptor type 1 cDNA（Gene Bank accession No. NM_002827.2）のヌクレオチド番号1035-1054に相補的な配列である。
【０１２７】
（実施例４）
HO-Ge2s-Ce2s-Te2s-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Te2s-Ge2s-Ce2t-Hの合成（例示化合物番号３１）
実施例１の化合物と同様に目的配列を有する実施例４の化合物を合成した。ただし、天然型ホスホロアミダイトユニットのシチジン体を5-メチルシチジン体（Glen Research社）とし、実施例１と同様の固相担体を27 μmolを用いた。この合成操作を12回行い、オリゴヌクレオチドが結合したCPGを1つにあわせた。目的配列を有する保護されたオリゴヌクレオチド類縁体を5'-DMTr基をつけたまま合成した後、濃アンモニア水で処理すること（60℃、約５時間）によってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基と核酸塩基上の保護基をはずした。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を逆相HPLC（島津製作所製LC−10VP、カラム（和光, Wakopak Wakosil DNA (20×250 mm)）、A溶液：5%アセトニトリル、0.1 M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、B%：10%→ 60%(20 min, linear gradient)；40℃；10 mL/min；254 nm）にて精製し、18.97分に溶出する分画を集めた。溶媒を留去した後、80%酢酸水を加え20分間放置しDMTr基を除去した。溶媒を留去した後、水約30mLを加え、水層を酢酸エチル約30 mLで3回洗浄し、水溶液留去した。凍結乾燥を2回繰り返し脱塩した。得られた脱塩物を、イオン交換樹脂ダウエックス（ザ・ダウ・ケミカル・カンパニー製, 50W-X8, 100-200 MESH）ピリジンフォームによりピリジン塩とした後、続いてダウエックスナトリウムフォームでナトリウム塩とし、溶媒留去後目的化合物を得た（539 mg）（λmax(H2O)=268 nm）。
【０１２８】
本化合物はイオン交換HPLC(カラムTosoh TSK-gel DEAE-5PW(7.5×75 mm)、A液：20%アセトニトリル、B液:20%アセトニトリル、67 mMリン酸バッファー(pH 6.8), 1.5 M KBr, gradient:B液 20→60％(10 min, linear geadient); 60℃; 2 mL/min)で分析すると8.58分に溶出された。本化合物は、負イオンESI質量分析により、同定した（計算値：6831.80、測定値：6831.82）。
【０１２９】
本化合物の塩基配列は、protein tyrosine phosphatase non-receptor type 1 cDNA（Gene Bank accession No. NM_002827.2）のヌクレオチド番号1035-1054に相補的な配列である。
【０１３０】
（実施例５）
HO-Gmos-Ce2s-Tmos-Ce2s-Ce2s-Ts-Ts-Cs-Cs-As-Cs-Ts-Gs-As-Ts-Ce2s-Ce2s-Tmos-Gmos-Ce2t-Hの合成（例示化合物番号１２１）
実施例１の化合物と同様に目的配列を有する実施例５の化合物を合成した。非天然型のホスホロアミダイトは、5'-O-ジメトキシトリチル-2'-O,4'-C-エチレン-N-イソブチリルグアノシン-3'-O-(2-シアノエチル  N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイト、5'-O-ジメトキシトリチル-2'-O,4'-C-エチレン-5-メチルウリジン-3'-O-(2-シアノエチル  N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイトの代わりに文献（von Pierre Martin (1995) Helv. Chim. Acta 78, 486-504, PCT WO 02/092772A2）記載の5'-O-ジメトキシトリチル-2'-O-メトキシエチル-N-イソブチリルグアノシン-3'-O-(2-シアノエチル  N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイト、5'-O-ジメトキシトリチル-2'-O-メトキシエチル-5-メチルウリジン-3'-O-(2-シアノエチル  N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイトを用い、実施例１と同様の固相担体を23 μmolを用いた。目的配列を有する保護されたオリゴヌクレオチド類縁体を5'-DMTr基をつけたまま合成した後、濃アンモニア水で処理すること（60℃、約５時間）によってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基と核酸塩基上の保護基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相HPLC（島津製作所製LC−10VP、カラム（和光, Wakopak Wakosil DNA (20×250 mm)）、A溶液：5%アセトニトリル、0.1 M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、B%：10%→ 60%(20min, linear gradient)；40℃；10 mL/min；254 nm）にて精製し、18.33分に溶出する分画を集めた。溶媒を留去した後、80%酢酸水を加え20分間放置しDMTr基を除去した。溶媒を留去した後、水約30mLを加え、水層を酢酸エチル約30mLで3回洗浄し、水溶液留去した。凍結乾燥を2回繰り返し脱塩した。得られた脱塩物を、イオン交換樹脂ダウエックス（ザ・ダウ・ケミカル・カンパニー製, 50W-X8, 100-200 MESH）ピリジンフォームによりピリジン塩とした後、続いてダウエックスナトリウムフォームでナトリウム塩とし、溶媒留去後目的化合物を得た（28.1 mg）（λmax(H2O) =267 nm）。
【０１３１】
本化合物はイオン交換HPLC（カラムTosoh TSK-gel DEAE-5PW(7.5×75mm); A液：20%アセトニトリル、B液:20%アセトニトリル、67mMリン酸バッファー(pH6.8), 1.5M KBr, gradient:B液 10→45％(10min, linear geadient); 60℃; 2mL/min）で分析すると8.93分に溶出された。本化合物は、負イオンESI質量分析により、同定した（計算値：6917.85、測定値：6917.34）。
【０１３２】
本化合物の塩基配列は、protein tyrosine phosphatase non-receptor type 1 cDNA（Gene Bank accession No. NM_002827.2）のヌクレオチド番号1035-1054に相補的な配列である。
【０１３３】
（参考例１）
2'-O,4'-C-エチレン-5-メチルシチジン-CPGの合成
特開２０００−２９７０９７の実施例２１の化合物2'-O,4'-C-エチレン-5'-O-ジメトキシトリチル-N-ベンゾイル-5-メチルシチジン（2.07 g, 3.00 mmol）を窒素気流下、無水ジクロロメタン（20 mL）に溶かし、この溶液に、コハク酸無水物（330 mg, 3.30 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（407 mg, 3.33 mmol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を0.5 M リン酸カリウム水溶液（pH 5.0）で洗浄した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）し、無色アモルファス状化合物（2.30 g, 2.91 mmol, 収率97%）を得た。このうち2.20 gを無水ジメチルホルムアミド（100 mL）に溶解し、この溶液に、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト（1.08 g, 2.85 mmol）、イソプロピルメチルアミン650μL（3.73 mmol）、アミノプロピル−コントロールドポアグラス（558オングストローム、粒子サイズ：120/200メッシュ、CPG Inc製）20 gを加え、35℃で1.5時間、さらに室温で72時間振盪した。CPGをろ過し、さらにメタノール及びジクロロメタンを用いて順に洗浄し、CPGにアプライドバイオシステムズ社DNA合成機ABI392用キャッピング試薬2種（無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン及び1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン）をそれぞれ20 mL加え、５分間放置した。CPGをろ過し、メタノール及びジクロロメタンを用いて順に洗浄し、減圧乾燥し、目的物（約20 g、ジメトキシトリチル基の導入量63 μmol/g）を得た。
【０１３４】
（参考例２）
HO-Gmos-Cmos-Tmos-Cmos-Cmos-Ts-Ts-5Cs-5Cs-As-5Cs-Ts-Gs-As-Ts-Cmos-Cmos-Tmos-Gmos-Cmot-H（化合物A）
実施例１の化合物と同様に目的配列を有する参考例２の化合物を合成した。非天然型のホスホロアミダイトは、5'-O-ジメトキシトリチル-2'-O,4'-C-エチレン-N-イソブチリルグアノシン-3'-O-(2-シアノエチル  N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイト、5'-O-ジメトキシトリチル-2'-O,4'-C-エチレン-5-メチルウリジン-3'-O-(2-シアノエチル  N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイト、5'-O-ジメトキシトリチル-2'-O,4'-C-エチレン-4-N-ベンゾイル-5-メチルシチジン-3'-O-(2-シアノエチル  N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイトの代わりに文献（von Pierre Martin (1995) Helv. Chim. Acta 78, 486-504, PCT WO 02/092772A2）記載の5'-O-ジメトキシトリチル-2'-O-メトキシエチル-N-イソブチリルグアノシン-3'-O-(2-シアノエチル  N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイト、5'-O-ジメトキシトリチル-2'-O-メトキシエチル-5-メチルウリジン-3'-O-(2-シアノエチル  N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイト、5'-O-ジメトキシトリチル-2'-O-メトキシエチル-4-N-ベンゾイル-5-メチルシチジン-3'-O-(2-シアノエチル  N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイトを用いた。また、天然型ホスホロアミダイトユニットのシチジン体を5-メチルシチジン体とした。また、固相担体として文献（von Pierre Martin (1995) Helv. Chim. Acta 78, 486-504, PCT WO 02/092772A2）記載の5'-O-ジメトキシトリチル-2'-O-メトキシエチル-4-N-ベンゾイル-5-メチルシチジンを結合したCPG（28.2 μmol）を用いた。この合成操作を12回行い、オリゴヌクレオチドが結合したCPGを1つにあわせた。目的配列を有する保護されたオリゴヌクレオチド類縁体を5'-DMTr基をつけたまま合成した後、濃アンモニア水で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基と核酸塩基上の保護基をはずした。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を逆相HPLC（島津製作所製LC−10VP、カラム（和光, Wakopak Wakosil DNA (20×250 mm)）、A溶液：5%アセトニトリル、0.1 M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、B%：10%→ 60%(20min, linear gradient)；40℃；10 mL/min；254 nm）にて精製し、17.11分に溶出する分画を集めた。溶媒を留去した後、80%酢酸水を加え20分間放置しDMTr基を除去した。溶媒を留去した後、水約60mLを加え、水層を酢酸エチル約60mLで4回洗浄し、水溶液留去した。凍結乾燥を2回繰り返し脱塩した。得られた脱塩物を、イオン交換樹脂ダウエックス（ザ・ダウ・ケミカル・カンパニー製, 50W-X8, 100-200 MESH）ピリジンフォームによりピリジン塩とした後、続いてダウエックスナトリウムフォームでナトリウム塩とし、溶媒留去後目的化合物を得た（681mg）（λmax(H2O)=267 nm）。
【０１３５】
本化合物はイオン交換HPLC（カラムTosoh TSK-gel DEAE-5PW(7.5×75mm); A液：20%アセトニトリル、B液:20%アセトニトリル、67mMリン酸バッファー(pH6.8), 1.5M KBr, gradient:B液 20→60％(10 min, linear geadient); 60℃; 2 mL/min）で分析すると7.54分に溶出された。
【０１３６】
本化合物の塩基配列は、protein tyrosine phosphatase non-receptor type 1 cDNA（Gene Bank accession No. NM_002827.2）のヌクレオチド番号1035-1054に相補的な配列である。
【０１３７】
（試験例１）
db/dbマウスへのPTP1Bアンチセンスオリゴヌクレオチド投与試験
（１）動物
雄性db/dbマウス（チャールズリバーより購入）は、５週齢で購入し、2日間の馴化期間をおいて実験に供した。馴化および試験期間にわたり1ケージあたり5匹で飼育され、飲水および摂餌（F2、船橋農場）は自由摂取とした。飼育および投与期間中の動物は、実験動物管理室により管理されている実験動物エリア内で管理された。
【０１３８】
（２）実験群
実験開始にあたり、体重測定後、マウスの尾静脈よりヘパリンコートしたガラス管で採血し、血糖値を測定した。血漿中のグルコース濃度はグルコローダGXT（A&T社）を用いて測定した。50匹のマウスを全頭採血し、血糖値が250 mg/dL以下の個体を25匹選抜し、血糖値・体重がなるべく等しくなるように各群n=5で群分けを行った。
【０１３９】
（３）実施例４の化合物及び化合物Aの投与
実施例４の化合物、及び、化合物A（参考例２で合成）の投与は、腹腔内投与とした。Antisenseoligonucleotideは、1 mL/100 g体重となる投与量で最終投与用量である60 mg/kgを与えるように生理食塩水で所定濃度に溶解したストック溶液を投与直前に調製し、上記投与量で毎週1回腹腔に注射した。コントロール群には同量の生理食塩水を投与した。餌・一般行動は毎日最低１回チェックした。
【０１４０】
（４）実験期間および採血
実験期間（化合物の投与期間）は、３週間とした。群分けの日を０日（Day 0）とし、Day 7及び14に体重測定及び採血を行った。採血は、群分け時と同様にヘパリンコートしたガラス管を用いて尾静脈から行い、11000回転、5分間遠心により血漿分離後、血漿中の血糖値を測定した。
【０１４１】
（５）結果
図１にその結果（血糖値の平均値±偏差値）を示した。Day 14において、化合物A投与群の血糖降下作用が弱かったのに対して、実施例４の化合物投与群は強力な血糖降下作用を示した。本発明の化合物は安定かつ顕著な血糖降下作用を有し、糖尿病の治療又は予防剤として有用である。
【０１４２】
（製剤例１）
ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油中に入れた、実施例１の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
【０１４３】
（製剤例２）
錠剤
常法に従って、100 mgの実施例２の化合物、0.2 mgのコロイド性二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mgのデンプン及び98.8 mgのラクト−スを用いて製造する。
【０１４４】
尚、所望により、剤皮を塗布する。
【０１４５】
（製剤例３）
懸濁剤
5 mL中に、100 mgの実施例１の化合物、100 mgのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ−ス、5 mgの安息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液（日本薬局方）及び0.025 mLのバニリンを含有するように製造する。
【０１４６】
（製剤例４）
注射剤
1.5 重量%の実施例２の化合物を、10容量%のプロピレングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量にした後、滅菌して製造した。
【０１４７】
（製剤例５）
注射剤
Ｎ−（α−トリメチルアンモニオアセチル）−ジドデシル−Ｄ−グルタメート  クロリド（最終濃度30 nmol/mL）、ジラウロイルホスファチジルコリン（最終濃度60 nmol/mL）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（最終濃度60 nmol/mL）及び1.5 重量%の実施例２の化合物を、10容量%のプロピレングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量にした後、滅菌して製造した。
【図面の簡単な説明】
【０１４８】
【図１】試験例１における血糖値の測定結果
【符号の説明】
【０１４９】
Days：群分け時からの日数
Plasma glucose：血漿中の血糖値（mg/dL）
Saline：生理食塩水投与群
Compound A：化合物A投与群
Exemplification 4：実施例４の化合物投与群
【配列表フリーテキスト】
【０１５０】
配列番号１：  PTP1B1035に対するアンチセンス配列
【図１】
2006232708.tif 000086
【配列表】
2006232708000001.app