(57)【要約】  【課題】  ホスホナイト化合物を純度よく安定的に製造し、当該ホスホナイト化合物のアルキル化反応を円滑に行うことによって、ホスフィン酸エステルを工業的に有利に製造する方法を提供する。  【解決手段】  ホスホナイト化合物（２）とアルキル化剤（３）を、溶媒中で反応させることを特徴とするホスフィン酸エステル（１）の製造方法。【化１】2006062978.tif 000024【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（２）：
【化１】
2006062978.tif 000014
〔式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に、炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数６〜１０のアリール基を示す。〕
で表されるホスホナイト化合物と、下記一般式（３）：
【化２】
2006062978.tif 000015
〔式中、Ｒ3は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホン酸基、メタンスルホン酸基又はＳＯ4基を示し、ｎは１又は２を示す。〕
で表されるアルキル化剤を、溶媒中で反応させることを特徴とする下記一般式（１）：
【化３】
2006062978.tif 000016
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じものを示す。〕
で表されるホスフィン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
下記一般式（４）：
【化４】
2006062978.tif 000017
〔式中、Ｒ1は炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数６〜１０のアリール基を示す。〕
で表されるホスファイト化合物と、下記一般式（５）：
【化５】
2006062978.tif 000018
〔式中、Ｒ2は炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数６〜１０のアリール基を示し、Ｍはリチウム原子又はマグネシウムハライドを示す。〕
で表される有機金属反応剤を反応させることによって、一般式（２）で表されるホスホナイト化合物を製造するものである請求項１記載のホスフィン酸エステルの製造方法。
【請求項３】
下記一般式（４）：
【化６】
2006062978.tif 000019
〔式中、Ｒ1は、炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数６〜１０のアリール基を示す。〕で表されるホスファイト化合物と、下記一般式（５）：
【化７】
2006062978.tif 000020
〔式中、Ｒ2は炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数６〜１０のアリール基を示し、Ｍはリチウム原子又はマグネシウムハライドを示す。〕
で表される有機金属反応剤を反応させて一般式（２）：
【化８】
2006062978.tif 000021
〔式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じものを示す。〕
で表されるホスホナイト化合物とし、引き続き下記一般式（３）：
【化９】
2006062978.tif 000022
〔式中、Ｒ3は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホン酸基、メタンスルホン酸基又はＳＯ4基を示し、ｎは１又は２を示す。〕
で表されるアルキル化剤を非極性溶媒中で反応させることを特徴とする下記一般式（１）：
【化１０】
2006062978.tif 000023
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じものを示す。〕
で表されるホスフィン酸エステルの製造方法。
【請求項４】
溶媒が非極性溶媒である請求項１又は２記載のホスフィン酸エステルの製造方法。
【請求項５】
非極性溶媒がヘプタンである請求項３又は４記載のホスフィン酸エステルの製造方法。
【請求項６】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が炭素数２〜４の同一のアルキル基であり、Ｘがヨウ素である請求項１〜５のいずれか１項記載のホスフィン酸エステルの製造方法。
【請求項７】
Ｒ1及びＲ2が炭素数２〜４の同一のアルキル基であり、Ｍがマグネシウムハライドである請求項２又は３記載のホスフィン酸エステルの製造方法。
【請求項８】
有機金属反応剤をホスファイト化合物１モルに対して０．９〜１．３モル用いるものである請求項２又は３記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、工業的に有利なホスフィン酸エステルの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスフィン酸エステルは、医薬、農薬等の中間原料、又は電池や電解コンデンサ等の電解液材料として様々な分野で使用されている。従来、ホスフィン酸エステルの製造法として、ホスフィン酸クロリドと金属アルコキシドからエステル化する方法、ジクロロリン酸エステルとGrignard反応剤との反応による方法、ホスホナイトとアルキル化剤とのArbuzov反応による方法等が知られている。
【０００３】
このうち、下記反応式で示されるArbuzov反応を用いる方法は、原料のホスホナイトが安価であること、工程が短いこと、反応の容易さ等の点から有利であると考えられる。
【０００４】
【化１】
2006062978.tif 000002
〔Ｒ、Ｒ’はアルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す。〕
【０００５】
しかし、この反応を利用したホスフィン酸エステルの製造は、無溶媒下で、熱等による異性化によって行われており（非特許文献１）、激しい発熱のため熱暴走し易く、工業的手段にはなり難かった。
【０００６】
一方、原料であるホスホナイト化合物は、下記のようにグリニヤール試薬を用いたホスファイトのアルキル化等により得ることができるが（非特許文献２）、収率や純度が低いこと、更にホスホナイト化合物が易酸化性であることから精製が困難であるといった問題があった。
【０００７】
【化２】
2006062978.tif 000003
〔Ｒはアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕
【０００８】
【非特許文献１】Zh.Obshch.Khim., 26, 2753-2755, 1956
【非特許文献２】Synthetic Commun., 33(10), 1665-1674, 2003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ホスホナイト化合物を純度よく安定的に製造し、当該ホスホナイト化合物のアルキル化反応を円滑に行うことによって、ホスフィン酸エステルを工業的に有利に製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、ホスホナイト化合物のアルキル化（Arbuzov反応）の条件を検討したところ、ホスホナイト化合物とアルキル化剤を溶媒中で反応させることにより、発熱反応を抑制でき、収率よく安定的にホスフィン酸エステルを製造できることを見出した。また、ホスファイト化合物を出発物質とし、有機金属反応剤を用いてこれをアルキル化し、ホスホナイト化合物を合成する反応に引き続いて上記アルキル化反応（Arbuzov反応）を行うことにより、純度の高いホスホナイト化合物を安定した状態で反応に供することができ、ホスフィン酸エステルを極めて収率良く製造できることを見出した。
【００１１】
すなわち本発明は、下記の一般式（２）：
【化３】
2006062978.tif 000004
〔式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に、炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数６〜１０のアリール基を示す。〕
で表されるホスホナイト化合物と、下記一般式（３）：
【化４】
2006062978.tif 000005
〔式中、Ｒ3は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホン酸基、メタンスルホン酸基又はＳＯ4基を示し、ｎは１又は２を示す。〕
で表されるアルキル化剤を、溶媒中で反応させることを特徴とする下記一般式（１）：
【化５】
2006062978.tif 000006
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じものを示す。〕
で表されるホスフィン酸エステルの製造方法を提供するものである。
【００１２】
また、本発明は、下記一般式（４）：
【化６】
2006062978.tif 000007
〔式中、Ｒ1は炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数６〜１０のアリール基を示す。〕で表されるホスファイト化合物と、下記一般式（５）：
【化７】
2006062978.tif 000008
〔式中、Ｒ2は炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数６〜１０のアリール基を示し、Ｍはリチウム原子又はマグネシウムハライドを示す。〕
で表される有機金属反応剤を反応させて一般式（２）：
【化８】
2006062978.tif 000009
〔式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に、炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数６〜１０のアリール基を示す。〕
で表されるホスホナイト化合物とし、引き続き下記一般式（３）：
【化９】
2006062978.tif 000010
〔式中、Ｒ3は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホン酸基、メタンスルホン酸基又はＳＯ4基を示し、ｎは１又は２を示す。〕
で表されるアルキル化剤を非極性溶媒中で反応させることを特徴とする下記一般式（１）：
【化１０】
2006062978.tif 000011
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じものを示す。〕
で表されるホスフィン酸エステルの製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の方法によれば、ホスホナイト化合物（２）のアルキル化反応時の熱暴走を抑制でき、ホスホナイト化合物（２）が安定した状態でアルキル化反応を行うことができる。また、出発物質にホスファイト化合物（４）を用い、これと有機金属反応剤を反応させてホスホナイト化合物（２）を合成し、引き続き上記アルキル化反応を行うことによりホスフィン酸エステル（１）の通算収率及び純度を更に向上させることができる。すなわち、本発明の方法を用いれば、医薬品等の中間原料、また電池や電解コンデンサ等の電解液材料であるホスフィン酸エステル（１）を工業的有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
一般式（１）〜（３）中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示される炭素数１〜８のアルキル基としては、直鎖又は分岐鎖のいずれのアルキル基でも良く、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−へプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられ、このうち、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数２〜４のアルキル基が好ましく、特にＲ1、Ｒ2及びＲ3が同一のアルキル基であるのが好ましい。
【００１５】
Ｒ1及びＲ2で示される炭素数６〜１０のアリール基としては、例えばフェニル基、ｐ−トルイル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
【００１６】
一般式（１）で示されるホスフィン酸エステルの好適な例を示せば、例えば、ジメチルホスフィン酸メチル、ジメチルホスフィン酸エチル、ジメチルホスフィン酸ｎ−プロピル、ジメチルホスフィン酸イソプロピル、ジメチルホスフィン酸ｎ−ブチル、ジメチルホスフィン酸イソブチル、ジメチルホスフィン酸ｓｅｃ−ブチル、ジメチルホスフィン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルホスフィン酸ｎ−ペンチル、ジメチルホスフィン酸イソペンチル、ジメチルホスフィン酸ｎ−ヘキシル、ジメチルホスフィン酸ｎ−ヘプチル、ジメチルホスフィン酸ｎ−オクチル、ジメチルホスフィン酸フェニル、ジメチルホスフィン酸ｐ−トルイル、ジメチルホスフィン酸１−ナフチル、ジメチルホスフィン酸２−ナフチル、ジエチルホスフィン酸メチル、ジエチルホスフィン酸エチル、ジエチルホスフィン酸ｎ−プロピル、ジエチルホスフィン酸イソプロピル、ジエチルホスフィン酸ｎ−ブチル、ジエチルホスフィン酸イソブチル、ジエチルホスフィン酸ｓｅｃ−ブチル、ジエチルホスフィン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチルホスフィン酸ｎ−ペンチル、ジエチルホスフィン酸イソペンチル、ジエチルホスフィン酸ｎ−ヘキシル、ジエチルホスフィン酸ｎ−ヘプチル、ジエチルホスフィン酸ｎ−オクチル、ジエチルホスフィン酸フェニル、ジエチルホスフィン酸ｐ−トルイル、ジエチルホスフィン酸１−ナフチル、ジエチルホスフィン酸２−ナフチル、ジｎ−プロピルホスフィン酸メチル、ジｎ−プロピルホスフィン酸エチル、ジｎ−プロピルホスフィン酸ｎ−プロピル、ジｎ−プロピルホスフィン酸イソプロピル、ジｎ−プロピルホスフィン酸ｎ−ブチル、ジｎ−プロピルホスフィン酸イソブチル、ジｎ−プロピルホスフィン酸ｓｅｃ−ブチル、ジｎ−プロピルホスフィン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ジｎ−プロピルホスフィン酸ｎ−ペンチル、ジｎ−プロピルホスフィン酸イソペンチル、ジｎ−プロピルホスフィン酸ｎ−ヘキシル、ジｎ−プロピルホスフィン酸ｎ−ヘプチル、ジｎ−プロピルホスフィン酸ｎ−オクチル、ジｎ−プロピルホスフィン酸フェニル、ジｎ−プロピルホスフィン酸ｐ−トルイル、ジｎ−プロピルホスフィン酸１−ナフチル、ジｎ−プロピルホスフィン酸２−ナフチル、ジｎ−ブチルホスフィン酸ｎ−ブチル、ジｎ−ブチルホスフィン酸ｓｅｃ−ブチル、ジｎ−ブチルホスフィン酸ｔｅｒｔ−ブチル、エチルメチルホスフィン酸メチル、エチルメチルホスフィン酸エチル、エチルメチルホスフィン酸ｎ−プロピル、エチルｎ−プロピルホスフィン酸メチル、エチルｎ−プロピルホスフィン酸エチル、エチルｎ−プロピルホスフィン酸ｎ−プロピル、メチルフェニルホスフィン酸メチル、メチルフェニルホスフィン酸エチル、エチルフェニルホスフィン酸メチル、エチルフェニルホスフィン酸エチル等が挙げられる。
このうち、ジエチルホスフィン酸エチル、ジｎ−プロピルホスフィン酸ｎ−プロピル、ジｎ−ブチルホスフィン酸ｎ−ブチルの製造については、収率が特に優れるという点で、本発明の製造方法を適用する化合物として好ましい。
【００１７】
一般式（２）で示されるホスホナイト化合物としては、例えば、ジエチルエチルホスホナイト、ジメチルエチルホスホナイト、ジｎ−プロピルエチルホスホナイト、ジｎ−ブチルエチルホスホナイト、ジメチルメチルホスホナイト、ジエチルメチルホスホナイト、ジｎ−プロピルメチルホスホナイト、ジｎ−ブチルメチルホスホナイト、ジメチルｎ−プロピルホスホナイト、ジエチルｎ−プロピルホスホナイト、ジｎ−プロピルｎ−プロピルホスホナイト、ジｎ−ブチルｎ−プロピルホスホナイト、ジメチルｎ−ブチルホスホナイト、ジエチルｎ−ブチルホスホナイト、ジｎ−プロピルｎ−ブチルホスホナイト、ジｎ−ブチルブチルホスホナイト等が挙げられる。このうち、ジエチルエチルホスホナイト、ジエチルメチルホスホナイト、ジｎ−プロピルエチルホスホナイト等が好ましい。
【００１８】
一般式（３）中、Ｘは、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホン酸基、メタンスルホン酸基又はＳＯ4基を示すが、収率向上の点から、ハロゲン原子であるのが好ましい。斯かるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、特にヨウ素原子であるのが好ましい。
【００１９】
一般式（３）で示されるアルキル化剤としては、例えばヨードメタン、ヨードエタン、１−ヨードプロパン、１−ヨードブタン、１−ブロモブタン、１−ヨード−２−メチルプロパン、１−ヨードペンタン、１−ブロモペンタン、１−クロロペンタン、１−ヨード−２−メチルブタン、１−ヨードヘキサン、１−ブロモヘキサン、１−クロロヘキサン、１−ヨード−２−メチルペンタン、１−ヨードヘプタン、１−ブロモヘプタン、１−クロロヘプタン、１−ヨード−２−メチルヘキサン、１−ヨードオクタン、１−ブロモオクタン、１−クロロオクタン、１−ヨード−２−メチルヘプタン等のハロゲン化アルキルや、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸エチル、ｐ−トルエンスルホン酸ｎ−プロピル、ｐ−トルエンスルホン酸ｎ−ブチル、ｐ−トルエンスルホン酸イソブチル、ｐ−トルエンスルホン酸ｎ−ペンチル、ｐ−トルエンスルホン酸イソペンチル、ｐ−トルエンスルホン酸ｎ−ヘキシル、ｐ−トルエンスルホン酸ｎ−ヘプチル、ｐ−トルエンスルホン酸ｎ−オクチル、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸ｎ−プロピル、メタンスルホン酸ｎ−ブチル、メタンスルホン酸イソブチル、メタンスルホン酸ｎ−ペンチル、メタンスルホン酸イソペンチル、メタンスルホン酸ｎ−ヘキシル、メタンスルホン酸ｎ−ヘプチル、メタンスルホン酸ｎ−オクチル等のスルホン酸エステルや、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のジアルキル硫酸等が挙げられ、ヨードエタン、ヨードメタンが好ましい。
【００２０】
本発明のホスフィン酸エステルの製造方法は、下記反応式で示すように、ホスホナイト化合物（２）と、アルキル化剤（３）を、溶媒中で反応させるものである。
【００２１】
【化１１】
2006062978.tif 000012
〔式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に、炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数６〜１０のアリール基を示し、Ｒ3は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホン酸基、メタンスルホン酸基又はＳＯ4基を示し、ｎは１又は２を示す。〕
【００２２】
本反応においては、ホスホナイト化合物（１）の使用モル数は特に限定されるものではなく、アルキル化剤（３）は、ホスホナイト化合物（１）１モルに対して、０．１〜２．０モル使用するのが好ましく、０．５〜１．５モルの範囲で使用することがより好ましい。
【００２３】
本反応においては、溶媒を用いることが必要であるが、これによりアルキル化反応の速度を制御し熱暴走を回避することが可能となる。
斯かる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば極性溶媒であっても非極性溶媒であってもよく、好ましくは沸点が５０〜１４０℃の溶媒、更に好ましくは７０〜１２０℃の溶媒、最も好ましくは８０〜１１０℃の溶媒が挙げられる。また、極性溶媒又は非極性溶媒をそれぞれ単独で用いても、二以上を混合して用いてもよく、極性溶媒と非極性溶媒を組合せて用いてもよい。
具体的には、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘキセン、ヘプテン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン化炭素系溶媒が挙げられる。このうち、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、イソオクタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素系、ヘキセン、ヘプテン等の不飽和炭化水素系の非極性溶媒が好ましい。
【００２４】
反応は、窒素やアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行なうことが好ましく、５０℃〜１４０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃まで加温することにより、適度な速度で進行させることができる。用いた溶媒の沸点近傍に反応温度を設定し還流すると、発生する反応熱を蒸発熱として反応系外に放熱できるため温度制御が更に容易になり好ましい。
反応時間は、通常１時間〜５０時間が好ましく、１２時間〜３６時間程度で十分である。
【００２５】
反応混合物から目的物の単離は、常法、例えば洗浄、減圧蒸留、カラムクロマトグラフィー等により行なうことができる。
【００２６】
原料であるホスホナイト化合物（２）は、公知の反応、例えばグリニヤール試薬を用いたホスファイトのアルキル化等により得ることができる（非特許文献２）。すなわち、下記反応式で示すように、ホスファイト化合物（４）とＲ2Ｍ（５）で表される有機金属反応剤を反応させることによって製造することができる。
【００２７】
【化１２】
2006062978.tif 000013
〔式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に、炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数６〜１０のアリール基を示し、Ｍはリチウム原子又はマグネシウムハライドを示す。〕
【００２８】
ホスファイト化合物（４）としては、トリエチルホスファイト、トリメチルホスファイト、トリｎ−プロピルホスファイト、トリｎ−ブチルホスファイト、トリフェニルホスファイト等、目的のホスホナイト化合物（２）に対応するものを用いればよい。ホスファイト化合物の使用モル数は、特に限定されない。
【００２９】
有機金属反応剤Ｒ2Ｍ（５）としては、例えば、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムヨージド、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド、ｎ−プロピルマグネシウムブロミド、ｎ−プロピルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムヨージド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムヨージド、イソブチルマグネシウムクロリド、イソブチルマグネシウムブロミド、イソブチルマグネシウムヨージド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムブロミド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムヨージド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムブロミド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムヨージド、ｎ−ペンチルマグネシウムクロリド、ｎ−ペンチルマグネシウムブロミド、ｎ−ペンチルマグネシウムヨージド、イソペンチルマグネシウムクロリド、イソペンチルマグネシウムブロミド、イソペンチルマグネシウムヨージド、ｎ−ヘキシルマグネシウムクロリド、ｎ−ヘキシルマグネシウムブロミド、ｎ−ヘキシルマグネシウムヨージド、ｎ−へプチルマグネシウムクロリド、ｎ−へプチルマグネシウムブロミド、ｎ−へプチルマグネシウムヨージド、ｎ−オクチルマグネシウムクロリド、ｎ−オクチルマグネシウムブロミド、ｎ−オクチルマグネシウムヨージド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムヨージド、ｐ−トルイルマグネシウムクロリド、ｐ−トルイルマグネシウムブロミド、ｐ−トルイルマグネシウムヨージド、１−ナフチルマグネシウムクロリド、１−ナフチルマグネシウムブロミド、１−ナフチルマグネシウムヨージド、２−ナフチルマグネシウムクロリド、２−ナフチルマグネシウムブロミド、２−ナフチルマグネシウムヨージド等のＧｒｉｇｎａｒｄ反応剤や、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−プロピルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、イソブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ペンチルリチウム、イソペンチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、ｎ−へプチルリチウム、ｎ−オクチルリチウム、フェニルリチウム、ｐ−トルイルリチウム、１−ナフチルリチウム、２−ナフチルリチウム等の有機リチウム試薬等が挙げられる。中でも、高純度でホスホナイト化合物が得られることから、エチルマグネシウムブロミド等のＧｒｉｇｎａｒｄ反応剤が好ましい。
【００３０】
有機金属反応剤の使用量は、未反応のホスファイトの残存や過反応によるホスフィナイトの副生を抑制する点から、ホスファイト化合物（４）１モルに対して、０．９〜１．３モル、更に１．０〜１．２モルとするのが好ましく、１．１モル使用するのが特に好ましい。
【００３１】
反応溶媒には、非プロトン性溶媒を用いるのが好ましく、例えば、テトラヒドロフラン、ジアルキルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素系が適している。
【００３２】
反応は、窒素やアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行なうことが好ましく、１０〜７０℃、好ましくは３０℃〜５０℃の温度下で、１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜６時間行えばよい。
【００３３】
ホスホナイト化合物（２）とアルキル化剤（３）を溶媒中で反応させる、本発明のホスフィン酸エステルの製造方法においては、上記したホスファイト化合物（４）とＲ2Ｍ（５）からホスホナイト化合物（２）を製造させる反応に引き続いて当該アルキル化反応を行うことが、ホスホナイト化合物の純度と安定性を向上させ、ひいては目的物質であるホスフィン酸エステル（１）の通算収率を向上できる点から極めて好ましい。
すなわち、ホスファイト化合物（４）とＲ2Ｍ（５）とを非プロトン性溶媒中で反応させ、反応終了後そのまま、或いは溶媒を留去した後直ちに、新たな溶媒を添加し、アルキル化剤（３）と反応させることが好ましい。特に、同一系内で、溶媒を留去した後直ちに、新たな溶媒及びアルキル化剤（３）を添加し反応させることが好ましい。
この場合、既に述べたように、Ｒ2Ｍ（５）の使用量は、ホスファイト化合物（４）１モルに対して、０．９〜１．３モル、更に１．０〜１．２モルとするのが有効である。これにより、未反応のホスファイトの残存や過反応によるホスフィナイトの副生を抑制できる。ホスファイトやホスフィナイトが残存しないことにより、次のアルキル化（Arbuzov反応）において、それぞれに由来するアルキルホスホネートやホスフィンオキシドが生成することを抑制できる。これによって、目的物の純度向上や分離精製工程の簡素化による収率向上、Ｒ2Ｍ（５）の過剰使用の回避による経済的な効果が得られる。
尚、アルキル化剤はホスファイト化合物（４）１モルに対して、通常は０．１〜２．０モル、好ましくは０．５〜１．５モル用いるのがよい。また、この場合に用いられる新たな溶媒としては、ホスファイト化合物（４）とＲ2Ｍ（５）との反応で残存する金属塩の不溶化及び分離の容易性を考慮すると、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、イソオクタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素系、ヘキセン、ヘプテン等の不飽和炭化水素系の非極性溶媒が好ましく、特にヘプタンが好ましい。
【００３４】
以下に実施例により本発明を更に詳細に説明する。なお、実施例は本発明の一例であり実施例により本発明は限定されない。
【実施例】
【００３５】
実施例１
全ての操作はアルゴンガス雰囲気下で行った。
（１）第一工程
攪拌器付き4ツ口フラスコに温度計とアルゴンガス供給バルブを取り付け、容器内をアルゴンガスに置換した。トリエチルホスファイト101.5 g（0.611 mol）を仕込み、テトラヒドロフラン（脱水乾燥品）100 mLで希釈した。攪拌しながら40℃に加温し、エチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液700 mL（0.96M、0.672mol）を液温が45℃を超えない速度で滴下した。滴下終了後、更に40℃で2時間攪拌した。31P-NMRで分析した結果、リン化合物比でジエチル エチルホスホナイト98％、エチル  ジエチルホスフィナイト2％であって、酸化物であるジエチル  エチルホスホネートは検出されなかった。
【００３６】
（２）中間処理工程
弱減圧下にテトラヒドロフランを約300 mL留去した後に、攪拌しながらヘプタン320 mLを加えて懸濁液とした。更に、弱減圧下にテトラヒドロフランを約400 mL留去した。フラスコ内の懸濁液を攪拌分散し、アルゴンガス雰囲気下でシュレンク型ガラス濾過器にて不溶分を濾別した。濾液は第二工程の反応容器となる四つ口フラスコに受けた。フラスコ残分と濾別した固形とに新たなヘプタン200 mLづつ計400 mLを加え、攪拌して可溶分を固液抽出し、再度濾過して最初の濾液と合一した。1H-NMRで分析すると、溶媒はヘプタン88.5重量％とテトラヒドロフラン11.5重量％の混合物であった。
【００３７】
（３）第二工程
中間処理工程で濾液を受けた四つ口フラスコに、磁気攪拌子、還流冷却器、温度計、アルゴンガス供給バルブを取り付け、ヨードエタン95.3 g（0.611 mol）を加えた。100℃の油浴で加熱還流し、反応液温86〜87℃で24時間反応させた。数時間おきに少量抜き取り31P-NMRで分析すると、反応率は3時間で21％、8時間で58％、13時間で82％、18時間で94％、24時間で98％であった。
【００３８】
（４）蒸留精製
反応フラスコに蒸留装置を取り付け、弱減圧下にテトラヒドロフラン、ヘプタン、ヨードエタンを留去した。その後、3 mmHgで減圧蒸留し、沸点54.5℃〜55℃留分を集め目的のジエチルホスフィン酸エチルを71.7 g得た。トリエチルホスファイトからの通算収率で78％であった。31P-NMR で分析すると純度99.3％であった。1H-NMRでは混入物は検出できなかった。ガスクロマトグラフで分析すると純度98.8％であった。
本発明は、比較例１、２と比較すると、高純度かつ高収率で目的物を得ることができる。また、比較例２と比較すると、ホスホナイト化合物を安定化することができる。
【００３９】
比較例１
実施例１において、エチルマグネシウムブロミドを0.917mol（1.31M）に替え、ヘプタン溶媒を用いないで減圧蒸留によりホスホナイト化合物を精製した後、実施例１と同様にジエチルホスフィン酸エチルを合成した。その結果、第一工程のジエチル エチルホスホナイトが収率57％、31P-NMRで分析すると純度80%であり、ジエチルホスフィン酸エチルの通算収率は37%、ガスクロマトグラフで分析すると純度は91.2％であった。
【００４０】
比較例２
実施例１における中間処理工程において、ヘプタン溶媒を用いないで減圧蒸留によりホスホナイト化合物を精製した後、実施例１と同様に第二工程、蒸留精製を行なった。その結果、第一工程のジエチル エチルホスホナイトが収率68％、31P-NMRで分析すると純度84%であり、ジエチル エチルホスホナイトの酸化生成物であるジエチル エチルホスホネートを5％と酸化生成物でも原料でもあるトリエチルホスファイトを9％含有していた。ジエチルホスフィン酸エチルの通算収率は42％、ガスクロマトグラフで分析すると純度95.8％であった。