(57)【要約】【課題】  個々の患者に対応した生体モデルのパラメータを求めるための技術的手段を提供する。【解決手段】  生体モデルを構成する内部パラメータセットを生成する内部パラメータセット生成部と、生成された内部パラメータセットに基づき、生体器官の生体応答を模した生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部とを有し、前記内部パラメータセット生成部は、複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段と、自動生成した内部パラメータセットを適用して算出された生体モデルの出力と当該出力に対応する実際の生体応答との近似性を判定して、生成された複数の内部パラメータセットの中から適切な内部パラメータセットを選択する選択手段と、を有する。【選択図】      図７
2006318128.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体モデルを構成する内部パラメータセットを生成する内部パラメータセット生成部と、
生成された内部パラメータセットに基づき、生体器官の生体応答を模した生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と、
を有し、
前記内部パラメータセット生成部は、
複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段と、
自動生成した内部パラメータセットを適用して算出された生体モデルの出力と当該出力に対応する実際の生体応答との近似性を判定して、生成された複数の内部パラメータセットの中から適切な内部パラメータセットを選択する選択手段と、
を有することを特徴とする生体シミュレーションシステム。
【請求項２】
生体モデルを構成する内部パラメータセットを生成する内部パラメータセット生成部と、
生成された内部パラメータセットに基づき、生体器官のシミュレーションを行う生体モデル演算部と、
を有し、
前記内部パラメータセット生成部は、
複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段と、
生成された内部パラメータセットに含まれるパラメータ値が示す生体器官の状態と、実際の生体の検査から得られる生理的指標が示す生体器官の状態との近似性を判定して、生成された複数の内部パラメータセットの中から適切な内部パラメータセットを選択する選択手段と、
を有することを特徴とする生体シミュレーションシステム。
【請求項３】
生体モデルを構成する内部パラメータセットを生成する内部パラメータセット生成部と、
生成された内部パラメータセットに基づき、生体器官のシミュレーションを行う生体モデル演算部と、
を有し、
前記内部パラメータセット生成部は、
複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段と、
生成された内部パラメータセットに基づいて、実際の生体の検査から得られる生理的指標が示す生体器官の状態に近似した生体器官の状態を示す内部パラメータセットを取得する取得手段と、
を有することを特徴とする生体シミュレーションシステム。
【請求項４】
生体モデルを構成する内部パラメータセットを生成する内部パラメータセット生成部と、
生成された内部パラメータセットに基づき、生体器官の生体応答を模した生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と、
を有し、
前記内部パラメータセット生成部は、
複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段と、
自動生成した内部パラメータセットを適用して算出された生体モデルの出力と当該出力に対応する実際の生体応答との近似性を判定して、生成された複数の内部パラメータセットの中から複数の内部パラメータセットを選択する選択手段と、
当該選択手段により選択された複数の内部パラメータセットに基づいて、実際の生体の検査から得られる生理的指標が示す生体器官の状態に近似した生体器官の状態を示す適切な内部パラメータセットを取得する取得手段と、
を有することを特徴とする生体シミュレーションシステム。
【請求項５】
前記取得手段は、
パラメータ値が類似するもの同士で複数の前記内部パラメータセットをグループ化したクラスターを形成し、当該クラスターを代表する内部パラメータセットを生成するクラスター分析手段と、
当該クラスター分析手段によって生成された内部パラメータセットの中から、実際の生体の検査から得られる生理的指標が示す生体器官の状態に近似した生体器官の状態を示す適切な内部パラメータセットを選択する手段と、
を有することを特徴とする請求項４記載の生体シミュレーションシステム。
【請求項６】
前記生理的指標は、前記生体モデル演算部における演算で扱われる情報以外の情報であることを特徴とする請求項２〜５のいずれかに記載の生体シミュレーションシステム。
【請求項７】
前記生理的指標は、ＨＯＭＡ−ＩＲ、ＨＯＭＡ−β、Ｉｎｓｕｌｉｎｏｇｅｎｉｃ  ｉｎｄｅｘ、及びＨｂＡ１ｃの少なくとも一つを含むことを特徴とする請求項２〜６のいずれかに記載の生体シミュレーションシステム。
【請求項８】
内部パラメータセットに基づき、生体器官の生体応答を模した生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と、
生体モデルに適用された場合に、当該生体モデルの出力が実際の生体応答に近似した内部パラメータセットを生成する内部パラメータセット生成部と、
を有し、
前記内部パラメータセット生成部は、
複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段と、
自動生成した複数の内部パラメータセットを第１評価基準により評価し、評価結果に基づいて前記複数の内部パラメータセットの中から複数の内部パラメータセットを絞り込み選択する選択手段と、
当該選択手段により選択された複数の内部パラメータセットに基づいて、前記第１評価基準とは異なる第２評価基準に適合した内部パラメータセットを取得する取得手段と、
を有することを特徴とする生体シミュレーションシステム。
【請求項９】
前記生体モデルは、糖尿病の病態をシミュレーションするモデルであることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の生体シミュレーションシステム。
【請求項１０】
前記生体モデルは、グルコース摂取量を入力として受け入れ、血糖値及び血中インスリン濃度を出力するように構成されていることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の生体シミュレーションシステム。
【請求項１１】
コンピュータを、請求項１〜１０のいずれかに記載の生体シミュレーションシステムとして機能させるためのコンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体シミュレーション、特に、糖尿病の病態をシミュレートするシステムに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
生体を数理モデルによって記述することが従来から試みられている。このようなモデルとしては、例えば、バーグマンのミニマルモデルを挙げることができる（例えば、非特許文献１及び非特許文献２参照）。
このミニマルモデルは、血糖値、血漿インスリン濃度及び末梢組織のインスリン作用点におけるインスリン作用量すなわちリモートインスリンを変数としている。ここで、時刻ｔにおける血糖値をＧ（ｔ）、血漿インスリン濃度をＩ（ｔ）、リモートインスリンをＸ（ｔ）とすると、Ｇ（ｔ）、Ｉ（ｔ）、Ｘ（ｔ）はそれぞれ時間微分を左辺とする下記の微分方程式で記述される。
【０００３】
ｄＧ（ｔ）／ｄｔ＝−ｐ１（Ｇ（ｔ）−Ｇｂ）−Ｘ（ｔ）Ｇ（ｔ）
ｄＸ（ｔ）／ｄｔ＝−ｐ２Ｘ（ｔ）＋ｐ３（Ｉ（ｔ）−Ｉｂ）
ｄＩ（ｔ）／ｄｔ＝−ｎ（Ｉ（ｔ）−Ｉｂ）＋γ（Ｇ（ｔ）−ｈ）（ただしＧ（ｔ）                                                                  ＞ｈ）
＝−ｎ（Ｉ（ｔ）−Ｉｂ）＋γ（Ｇ（ｔ）−ｈ）（ただしＧ（ｔ）                                                                  ＜＝ｈ）
ここで、式中の各パラメータは、
ｐ１  ：インスリン非依存性ブドウ糖代謝速度
Ｇｂ  ：血糖値基底値
ｐ２  ：インスリンの作用点におけるインスリン取込能
ｐ３  ：インスリン依存性ブドウ糖代謝に対するインスリン消費率
Ｉｂ  ：インスリン濃度基底値
ｎ    ：単位時間当たりのインスリン消費量
γ    ：ブドウ糖刺激に対するインスリン分泌感度
ｈ    ：インスリン分泌が開始される血糖値しきい値
であって、これらは各個人によって異なる値をもつものである。
【非特許文献１】バーグマン（Ｂｅｒｇｍａｎ）等、アメリカン  ジャーナル  オブ  フィジィオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、１９７９年、第２３６巻、第６号、ｐ．Ｅ−６６７−７７
【非特許文献２】バーグマン（Ｂｅｒｇｍａｎ）等、ジャーナル  オブ  クリニカル  インベスティゲイション（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ）、１９８１年、第６８巻、第６号、 p.１４５６−６７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このような生体モデルを個々の患者に適用して、患者の生体をシミュレートし、それを患者の診断等に用いようとすれば、生体モデルを構成する上記パラメータを個々の患者に応じて適切に設定する必要がある。
つまり、生体モデルによって患者の実際の生体を再現しようとすれば、上記パラメータの正確性が重要となり、個々の患者によって異なるべきパラメータをできるだけ正確に求める必要がある。
そこで本発明は、個々の患者に対応した生体モデルのパラメータを求めるための技術的手段を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第１の発明は、生体モデルを構成する内部パラメータセットを生成する内部パラメータセット生成部と、生成された内部パラメータセットに基づき、生体器官の生体応答を模した生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と、を有し、前記内部パラメータセット生成部は、複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段と、自動生成した内部パラメータセットを適用して算出された生体モデルの出力と当該出力に対応する実際の生体応答との近似性を判定して、生成された複数の内部パラメータセットの中から適切な内部パラメータセットを選択する選択手段と、を有する生体シミュレーションシステムである。
【０００６】
第１の発明によれば、自動生成した内部パラメータセットを適用して算出された生体モデルの出力（例えば、生体モデルによる血糖値の時間的変化の演算結果、又は血中インスリン濃度の時間的変化の演算結果）と、当該出力に対応する実際の生体応答（例えば、ＯＧＴＴによって得られた診断データ）との近似性を判定して内部パラメータセットを選択するため、複数の内部パラメータセットの中から、再現したい生体応答に近い出力が得られる内部パラメータセットを選択することができる。
したがって、生体モデルの出力に対応する実際の生体応答の情報があれば、個々の患者によって異なるべきパラメータセットを適切に生成することができ、適切なシミュレーションが可能となる。
なお、第１の発明における「複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段」は、実施形態においては、内部パラメータセットを生成するための遺伝的アルゴリズムを複数回適用することで実現されている。また、第１の発明における選択手段は、実施形態においては、遺伝的アルゴリズム中の適応度評価処理や終了判定処理として実現されているが、これらに限定されるものではない。
【０００７】
第２の発明は、生体モデルを構成する内部パラメータセットを生成する内部パラメータセット生成部と、生成された内部パラメータセットに基づき、生体器官のシミュレーションを行う生体モデル演算部と、を有し、前記内部パラメータセット生成部は、複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段と、生成された内部パラメータセットに含まれるパラメータ値が示す生体器官の状態と、実際の生体の検査から得られる生理的指標が示す生体器官の状態との近似性を判定して、生成された複数の内部パラメータセットの中から適切な内部パラメータセットを選択する手段と、を有する生体シミュレーションシステムである。
【０００８】
第２の発明によれば、自動生成して得られた内部パラメータセットに含まれるパラメータ値が示す生体器官の状態（例えば、膵臓が異常）と、実際の生体の検査（例えば、ＯＧＴＴ）から得られる生理的指標（例えば、ＨＯＭＡ−ＩＲ、ＨＯＭＡ−β、Ｉｎｓｕｌｉｎｏｇｅｎｉｃ  ｉｎｄｅｘ）が示す生体器官の状態（例えば、糖尿病、インスリン分泌能の低下）との近似性を判定して、内部パラメータセットを選択するため、複数の内部パラメータセットの中から、再現したい生体応答に近い出力が得られる内部パラメータセットを選択することができる。
したがって、パラメータ値が示す生体器官の状態に対応した生体器官の状態を示す生理的指標が実際の検査によって得られれば、個々の患者によって異なるべきパラメータセットを適切に生成することができ、適切なシミュレーションが可能となる。
なお、第２の発明における「複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段」は、実施形態においては、「内部パラメータセット推定処理」全体が対応するが、第１の発明のように、内部パラメータセットを生成するための遺伝的アルゴリズムを複数回適用することで実現されていてもよい。また、第２の発明における選択手段は、実施形態においては、生体機能プロファイルの選択処理として実現されている。いずれにおいても、本発明は実施形態の具体的処理に限定されるものではない。
【０００９】
第３の発明は、生体モデルを構成する内部パラメータセットを生成する内部パラメータセット生成部と、生成された内部パラメータセットに基づき、生体器官のシミュレーションを行う生体モデル演算部と、を有し、前記内部パラメータセット生成部は、複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段と、生成された内部パラメータセットに基づいて、実際の生体の検査から得られる生理的指標が示す生体器官の状態に近似した生体器官の状態を示す内部パラメータセットを取得する取得手段と、を有する生体シミュレーションシステムである。
【００１０】
第３の発明においても、実際の生体の検査（例えば、ＯＧＴＴ）から得られる生理的指標（例えば、ＨＯＭＡ−ＩＲ、ＨＯＭＡ−β、Ｉｎｓｕｌｉｎｏｇｅｎｉｃ  ｉｎｄｅｘ）が示す生体器官の状態（例えば、糖尿病、インスリン分泌能の低下）と近似した生体器官の状態を示すパラメータセットを取得できる。
したがって、パラメータ値が示す生体器官の状態に対応した生体器官の状態を示す生理的指標が実際の検査によって得られれば、個々の患者によって異なるべきパラメータセットを適切に生成することができ、適切なシミュレーションが可能となる。
なお、第３の発明における「複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段」は、実施形態においては、内部パラメータセットを生成するための遺伝的アルゴリズムを複数回適用することに対応する。
また、第３の発明における取得手段は、実施形態においては、遺伝的アルゴリズムで生成された複数の内部パラメータセットをクラスター分析し、生体機能プロファイルの選択によるパラメータセットの取得までの処理が対応する。なお、クラスター分析は省略してもよい。
ただし、いずれの手段も、実施形態の具体的処理に限定されるものではない。
【００１１】
第４の発明は、生体モデルを構成する内部パラメータセットを生成する内部パラメータセット生成部と、生成された内部パラメータセットに基づき、生体器官の生体応答を模した生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と、を有し、前記内部パラメータセット生成部は、複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段と、自動生成した内部パラメータセットを適用して算出された生体モデルの出力と当該出力に対応する実際の生体応答との近似性を判定して、生成された複数の内部パラメータセットの中から複数の内部パラメータセットを選択する選択手段と、当該選択手段により選択された複数の内部パラメータセットに基づいて、実際の生体の検査から得られる生理的指標が示す生体器官の状態に近似した生体器官の状態を示す適切な内部パラメータセットを取得する取得手段と、を有する生体シミュレーションシステムである。
【００１２】
第４の発明は、選択手段で得られた内部パラメータセットに基づき、取得手段では、選択での選択基準とは別の観点の基準により適切な内部パラメータセットを得ようとするものである。
つまり、選択手段では、自動生成した内部パラメータセットを適用して算出された生体モデルの出力と、当該出力に対応する実際の生体応答との近似性を判定して内部パラメータセットを選択するため、再現したい生体応答に近い出力が得られる内部パラメータセットを選択しても、再現したい生体応答に近い出力が得られる内部パラメータセットがいくつも存在する場合がある。このような場合、出力と生体応答との近似性では内部パラメータを十分に絞り込めない。
そこで、取得手段では、実際の生体の検査から得られる生理的指標が示す生体器官の状態との近似性という選択手段における基準とは異なる基準により適切な内部パラメータセットの取得を行っている。
なお、第４の発明において、「複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段」は、実施形態においては、内部パラメータセットを生成するための遺伝的アルゴリズムを複数回適用することで実現されている。また、第４の発明における選択手段は、実施形態においては、遺伝的アルゴリズム中の適応度評価処理や終了判定処理として実現されている。また、第４の発明における取得手段は、実施形態においては、遺伝的アルゴリズムで生成された複数の内部パラメータセットをクラスター分析し、生体機能プロファイルの選択によるパラメータセットの取得までの処理が対応する。なお、クラスター分析は省略してもよい。
ただし、いずれの手段も、実施形態の具体的処理に限定されるものではない。
【００１３】
第５の発明は、上記第４の発明において、前記取得手段が、パラメータ値が類似するもの同士で複数の前記内部パラメータセットをグループ化したクラスターを形成し、当該クラスターを代表する内部パラメータセットを生成するクラスター分析手段と、当該クラスター分析手段によって生成された内部パラメータセットの中から、実際の生体の検査から得られる生理的指標が示す生体器官の状態に近似した生体器官の状態を示す適切な内部パラメータセットを選択する手段と、を有する生体シミュレーションシステムである。
【００１４】
選択手段で選択された複数の内部パラメータセットの候補は、パラメータ値が均一に分散した完全にランダムな値を持つものではなく、パラメータ値が近似したもの同士が集まった局所的な分布を持つのが一般的である。そこで、近似したパラメータセット候補同士をグループ化（クラスター化）しておき、クラスターを代表する内部パラメータセットを生成すれば、候補の数が少なくなるとともに、各候補のパラメータ値が比較的大きく異なるようにすることができ、取得手段でのパラメータセット取得を効率的に行うことができる。
【００１５】
また、生理的指標を用いて選択を行う場合、当該生理的指標は、前記生体モデル演算部における演算で扱われる情報以外の情報であるのが好ましい。
また、前記生理的指標は、ＨＯＭＡ−ＩＲ、ＨＯＭＡ−β、Ｉｎｓｕｌｉｎｏｇｅｎｉｃ  ｉｎｄｅｘ、及びＨｂＡ１ｃの少なくとも一つを含むのが好ましい。
【００１６】
第６の発明は、内部パラメータセットに基づき、生体器官の生体応答を模した生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と、生体モデルに適用された場合に、当該生体モデルの出力が実際の生体応答に近似した内部パラメータセットを生成する内部パラメータセット生成部と、を有し、前記内部パラメータセット生成部は、複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段と、自動生成した複数の内部パラメータセットを第１評価基準により評価し、評価結果に基づいて前記複数の内部パラメータセットの中から複数の内部パラメータセットを絞り込み選択する選択手段と、当該選択手段により選択された複数の内部パラメータセットに基づいて、前記第１評価基準とは異なる第２評価基準に適合した内部パラメータセットを取得する取得手段と、を有する生体シミュレーションシステムである。
第６の発明も、選択手段で得られた内部パラメータセットに基づき、取得手段では、選択での選択基準とは別の観点の基準により適切な内部パラメータセットを得ようとするものである。
なお、第６の発明において、「複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段」は、実施形態においては、内部パラメータセットを生成するための遺伝的アルゴリズムを複数回適用することで実現されている。また、第４の発明における選択手段は、実施形態においては、遺伝的アルゴリズム中の適応度評価処理や終了判定処理として実現されている。また、第４の発明における取得手段は、実施形態においては、遺伝的アルゴリズムで生成された複数の内部パラメータセットをクラスター分析し、生体機能プロファイルの選択によるパラメータセットの取得までの処理が対応する。なお、クラスター分析は省略してもよい。
ただし、いずれの手段も、実施形態の具体的処理に限定されるものではない。
【００１７】
さらに、前記生体モデルは、糖尿病の病態をシミュレーションするモデルであるのが好ましい。さらにまた、前記生体モデルは、グルコース摂取量を入力として受け入れ、血糖値及び血中インスリン濃度を出力するように構成されているのが好ましい。
【００１８】
コンピュータプログラムに係る本発明は、コンピュータを、上述した生体シミュレーションシステムとして機能させるためのものである。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、生体モデルのための適切なパラメータセットを生成でき、適切な生体シミュレーションが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明の実施形態を図面に基づき説明する。
図１は、本発明の一実施の形態に係る生体シミュレーションシステム（以下、単に「システム」ともいう）のハードウェア構成を示すブロック図である。本実施の形態に係るシステム１００は、本体１１０と、ディスプレイ１２０と、入力デバイス１３０とから主として構成されたコンピュータ１００ａによって構成されている。本体１１０は、ＣＰＵ１１０ａと、ＲＯＭ１１０ｂと、ＲＡＭ１１０ｃと、ハードディスク１１０ｄと、読出装置１１０ｅと、入出力インタフェース１１０ｆと、画像出力インタフェース１１０ｈとから主として構成されており、ＣＰＵ１１０ａ、ＲＯＭ１１０ｂ、ＲＡＭ１１０ｃ、ハードディスク１１０ｄ、読出装置１１０ｅ、入出力インタフェース１１０ｆ、及び画像出力インタフェース１１０ｈは、バス１１０ｉによってデータ通信可能に接続されている。
【００２１】
ＣＰＵ１１０ａは、ＲＯＭ１１０ｂに記憶されているコンピュータプログラム及びＲＡＭ１１０ｃにロードされたコンピュータプログラムを実行することが可能である。そして、後述するようなアプリケーションプログラム１４０ａを当該ＣＰＵ１１０ａが実行することにより、後述するような各機能ブロックが実現され、コンピュータ１００ａがシステム１００として機能する。
ＲＯＭ１１０ｂは、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ等によって構成されており、ＣＰＵ１１０ａに実行されるコンピュータプログラムおよびこれに用いるデータ等が記録されている。
【００２２】
ＲＡＭ１１０ｃは、ＳＲＡＭ又はＤＲＡＭ等によって構成されている。ＲＡＭ１１０ｃは、ＲＯＭ１１０ｂ及びハードディスク１１０ｄに記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、これらのコンピュータプログラムを実行するときに、ＣＰＵ１１０ａの作業領域として利用される。
ハードディスク１１０ｄは、オペレーティングシステム及びアプリケーションプログラム等、ＣＰＵ１１０ａに実行させるための種々のコンピュータプログラム及び当該コンピュータプログラムの実行に用いるデータがインストールされている。後述するアプリケーションプログラム１４０ａも、このハードディスク１１０ｄにインストールされている。
【００２３】
読出装置１１０ｅは、フレキシブルディスクドライブ、ＣＤ−ＲＯＭドライブ、又はＤＶＤ−ＲＯＭドライブ等によって構成されており、可搬型記録媒体１４０に記録されたコンピュータプログラム又はデータを読み出すことができる。また、可搬型記録媒体１４０には、コンピュータを本発明のシステムとして機能させるためのアプリケーションプログラム１４０ａが格納されており、コンピュータ１００ａが当該可搬型記録媒体１４０から本発明に係るアプリケーションプログラム１４０ａを読み出し、当該アプリケーションプログラム１４０ａをハードディスク１１０ｄにインストールすることが可能である。
【００２４】
なお、前記アプリケーションプログラム１４０ａは、可搬型記録媒体１４０によって提供されるのみならず、電気通信回線（有線、無線を問わない）によってコンピュータ１００ａと通信可能に接続された外部の機器から前記電気通信回線を通じて提供することも可能である。例えば、前記アプリケーションプログラム１４０ａがインターネット上のサーバコンピュータのハードディスク内に格納されており、このサーバコンピュータにコンピュータ１００ａがアクセスして、当該コンピュータプログラムをダウンロードし、これをハードディスク１１０ｄにインストールすることも可能である。
また、ハードディスク１１０ｄには、例えば米マイクロソフト社が製造販売するＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）等のグラフィカルユーザインタフェース環境を提供するオペレーティングシステムがインストールされている。以下の説明においては、本実施形態に係るアプリケーションプログラム１４０ａは当該オペレーティングシステム上で動作するものとしている。
【００２５】
入出力インタフェース１１０ｆは、例えばＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、ＲＳ−２３２Ｃ等のシリアルインタフェース、ＳＣＳＩ、ＩＤＥ、ＩＥＥＥ１２８４等のパラレルインタフェース、およびＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器等からなるアナログインタフェース等から構成されている。入出力インタフェース１１０ｆには、キーボードおよびマウスからなる入力デバイス１３０が接続されており、ユーザが当該入力デバイス１３０を使用することにより、コンピュータ１００ａにデータを入力することが可能である。
画像出力インタフェース１１０ｈは、ＬＣＤまたはＣＲＴ等で構成されたディスプレイ１２０に接続されており、ＣＰＵ１１０ａから与えられた画像データに応じた映像信号をディスプレイ１２０に出力するようになっている。ディスプレイ１２０は、入力された映像信号にしたがって、画像（画面）を表示する。
【００２６】
［生体モデルの全体構成］
図２は本発明のシステムで用いる生体モデル（生体数理モデル）の一例の全体構成を示すブロック図である。図２に示すように、このシステムで用いる生体モデルの演算部は、生体器官をシミュレートするための膵臓ブロック（膵臓ブロック演算部）１、肝臓ブロック（肝臓ブロック演算部）２、インスリン動態ブロック（インスリン動態ブロック演算部）３、末梢組織ブロック（末梢組織ブロック演算部）４とから構成され、各ブロックは生体モデル外部から又は他のブロックから与えられる入力と、他のブロックへの出力とを有している。
すなわち、膵臓ブロック１は、膵臓の機能を模した演算を行うものであり、血糖値６を入力とし、インスリン分泌速度７を他のブロックへの出力とする。
肝臓ブロック２は、肝臓の機能を模した演算を行うものであり、血糖値６とインスリン分泌速度７を入力とし、正味グルコース放出８と肝臓通過後インスリン９を他のブロックへの出力とする。
インスリン動態ブロック３は、インスリン動態を模した演算を行うものであり、肝臓通過後インスリン９を入力とし、末梢組織でのインスリン濃度１０を他のブロックへの出力とする。
末梢組織ブロック４は、末梢組織の機能を模した演算を行うものであり、正味グルコース放出８と、外部からのグルコース吸収５と、末梢組織でのインスリン濃度１０を入力とし、血糖値６を他のブロックへの出力とする。
前記グルコース吸収は、外部から与えられるデータであり、この機能は例えば入力デバイス１３０を用いてユーザが検査データ等を入力することにより実現される。また、それぞれの機能ブロック１〜４は、コンピュータプログラム１４０ａがＣＰＵ１１０ａにより実行されることにより実現される。
なお、各ブロックの出力としては、他のブロックへ与えるための出力以外に、インスリン動態ブロック３における血中インスリン濃度Ｉ１（図４参照）のように、ブロック３において算出されるが他のブロックにはそのままでは与えられない値も存在し、このような値も生体モデル全体としてみた場合には、生体モデルから得られる値であり、生体モデルの出力に含まれる。
【００２７】
［膵臓ブロック］
膵臓ブロック１の入出力の関係は、以下に示す微分方程式１を用いて記述される。また、微分方程式１と等価な、図３に示すブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式１：
ｄＹ／ｄｔ  ＝  −α｛Ｙ（ｔ）−β（ＢＧ（ｔ）−ｈ）  （ただし、ＢＧ（ｔ）＞  ｈ）
＝  −αＹ（ｔ）                          （ただし、ＢＧ（ｔ）＜＝  ｈ）
ｄＸ／ｄｔ  ＝  −Ｍ・Ｘ（ｔ）＋Ｙ（ｔ）
ＳＲ（ｔ）  ＝  Ｍ・Ｘ（ｔ）
変数：
ＢＧ（ｔ）：血糖値
Ｘ（ｔ）：膵臓から分泌可能なインスリン総量
Ｙ（ｔ）：グルコース刺激に対して新たに供給されるインスリン供給速度
ＳＲ（ｔ）：膵臓からのインスリン分泌速度
パラメータ：
ｈ：インスリン供給を刺激できるグルコース濃度のしきい値
α：グルコース刺激に対する追従性
β：グルコース刺激に対する感受性
Ｍ：単位濃度あたりの分泌速度
ここで、図２における膵臓ブロックへの入力である、血糖値６は、ＢＧ（ｔ）と対応する。図２における膵臓ブロックの出力である、インスリン分泌速度７は、ＳＲ（ｔ）と対応する。
【００２８】
図３のブロック線図において、１１は血糖値ＢＧ、１２はインスリン供給を刺激できるグルコース濃度のしきい値ｈ、１３はグルコース刺激に対する感受性β、１４はグルコース刺激に対する追従性α、１５は積分要素、１６はグルコース刺激に対して新たに供給されるインスリン供給速度Ｙ、１７は積分要素、１８は膵臓から分泌可能なインスリン総量Ｘ、１９は単位濃度あたりの分泌速度Ｍ、２０は膵臓からのインスリン分泌速度ＳＲをそれぞれ示す。
【００２９】
［肝臓ブロック］
肝臓ブロック２の入出力の関係は、以下に示す微分方程式２を用いて記述される。また、微分方程式２と等価な、図４に示すブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式２：
ＲＧｏｕｔ（ｔ）＝Ｐｌ（Ｇｂ−ＢＧ（ｔ）））−Ｐ２・ＳＲ（ｔ）・ＢＧ（ｔ）＋Ｇoｆｆ
（ただし  ＢＧ（ｔ） ＜ Ｇｂ）
＝−Ｐ２・ＳＲ（ｔ）・ＢＧ（ｔ）＋Ｇｏｆｆ  （ただしＢＧ（ｔ） ＞＝ Ｇｂ）
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）＝Ｋ・ＳＲ（ｔ）
変数：
ＢＧ（ｔ）：血糖値
ＳＲ（ｔ）：膵臓からのインスリン分泌速度
ＲＧｏｕｔ（ｔ）：肝臓からの正味グルコース
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）：肝臓通過後のインスリン
パラメータ
Ｇｂ    ：グルコース濃度基底値
Ｐｌ    ：Ｇｂ以下のグルコース刺激に対するグルコース産生速度
Ｐ２    ：単位インスリン、単位グルコースあたりの肝臓糖取り込み速度
Ｋ      ：肝臓でのインスリン取り込み率
Ｇｏｆｆ：基礎代謝に対するグルコース放出速度
ここで、図２における肝臓ブロックへの入力である、血糖値６は、ＢＧ（ｔ）、インスリン分泌速度７はＳＲ（ｔ）と対応する。図２における肝臓ブロックの出力である、正味グルコース放出８はＲＧｏｕｔ（ｔ）、肝臓通過後インスリン９はＳＲｐｏｓｔ（ｔ）と対応する。
【００３０】
図４のブロック線図において、２１は血糖値ＢＧ、２２は膵臓からのインスリン分泌速度ＳＲ、２３はグルコース濃度基底値Ｇｂ、２４はＧｂ以下のグルコース刺激に対するグルコース産生速度Ｐｌ、２５は単位インスリン単位グルコースあたりの肝臓糖取り込み速度Ｐ２、２６は肝臓でのインスリン取り込み率Ｋ、２７は基礎代謝に対するグルコース放出速度Ｇｏｆｆ、２８は肝臓からの正味グルコースＲＧｏｕｔ、２９は肝臓通過後のインスリンＳＲｐｏｓｔをそれぞれ示す。
【００３１】
［インスリン動態ブロック］
インスリン動態ブロック３の入出力の関係は、以下に示す微分方程式３を用いて記述される。また、微分方程式３と等価な、図５に示すブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式３:
ｄＩ１（ｔ）／ｄｔ＝−Ａ３Ｉ１（ｔ）＋Ａ５Ｉ２（ｔ）＋Ａ４Ｉ３（ｔ）＋ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）
ｄＩ２（ｔ）／ｄｔ＝Ａ６Ｉ１（ｔ）  −  Ａ５Ｉ２（ｔ）
ｄＩ３（ｔ）／ｄｔ＝Ａ２Ｉ１（ｔ）  −  Ａ１Ｉ３（ｔ）
変数：
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）：肝臓通過後のインスリン
Ｉ１（ｔ）          :血中インスリン濃度
Ｉ２（ｔ）          :インスリン非依存組織でのインスリン濃度
Ｉ３（ｔ）           :末梢組織でのインスリン濃度
パラメータ：
Ａｌ  ：末梢組織でのインスリン消失速度
Ａ２  ：末梢組織へのインスリン分配率
Ａ３  ：肝臓でのインスリン取り込み率
Ａ４  ：末梢組織通過後のインスリン流出速度
Ａ５  ：インスリン非依存組織でのインスリン消失速度
Ａ６  ：インスリン非依存組織へのインスリン分配率
ここで、図２におけるインスリン動態ブロックへの入力である、肝臓通過後のインスリン９は、ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）と対応する。図２におけるインスリン動態ブロックの出力である、末梢組織でのインスリン濃度１０はＩ３（ｔ）と対応する。
【００３２】
図５のブロック線図において、３１は肝臓通過後のインスリンＳＲｐｏｓｔ、３２は積分要素、３３は肝臓でのインスリン取り込み率Ａ３、３４および３５は血中インスリン濃度Ｉ１、３６は末梢組織へのインスリン分配率Ａ２、３７は積分要素、３８および３９は末梢組織でのインスリン濃度Ｉ３、４０は末梢組織でのインスリン消失速度Ａｌ、４１は末梢組織通過後のインスリン流出速度Ａ４、４２はインスリン非依存組織へのインスリン分配率Ａ６、４３は積分要素、４４はインスリン非依存組織でのインスリン濃度Ｉ２、４５はインスリン非依存組織でのインスリン消失速度Ａ５をそれぞれ示す。
【００３３】
［末梢組織ブロック］
末梢組織ブロック４の入出力の関係は、以下に示す微分方程式４を用いて記述される。
また、微分方程式４と等価な、図６に示すブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式４：
ｄＢＧ（ｔ）／ｄｔ ＝ −Ｋｌ・ＢＧ（ｔ）−Ｋ２・Ｉ３（ｔ）・ＢＧ（ｔ）＋ＲＧ（ｔ）＋ＲＧｏｕｔ（ｔ）
変数：
ＢＧ（ｔ）      ：血糖値
ＲＧ（ｔ）      ：消化管からのグルコース吸収
ＲＧｏｕｔ（ｔ）：肝臓からの正味グルコース
Ｉ３（ｔ）       ：末梢組織でのインスリン濃度
パラメータ：
Ｋｌ  ：末梢組織でのインスリン非依存グルコース消費速度
Ｋ２  ：末梢組織でのインスリン依存グルコース消費速度
ここで、図２における末梢組織ブロックへの入力である、末梢組織でのインスリン濃度１０はＩ３（ｔ）と、肝臓からの正味グルコース８は、ＲＧｏｕｔ（ｔ）と、消化管からのグルコース吸収５はＲＧ（ｔ）と対応する。図２における末梢組織ブロックの出力である、血糖値６はＢＧ（ｔ）と対応する。
【００３４】
図６のブロック線図において、５１は肝臓からの正味グルコースＲＧｏｕｔ、５２は消化管からのグルコース吸収ＲＧ、５３は積分要素、５４は末梢組織でのインスリン非依存グルコース消費速度Ｋｌ、５５は末梢組織でのインスリン濃度Ｉ３、５６は末梢組織でのインスリン依存グルコース消費速度Ｋ２、５７は血糖値ＢＧをそれぞれ示す。
各ブロックは、以上の微分方程式に基づいて、それぞれの出力項目の時系列変化を出力することができる。さらに、図２に示すように、本システムを構成するブロック間の入力、出力は、相互に接続されており、あるブロックの出力が他のブロックの入力が与えられるため、ブロックの出力の時間的変化に反応して他の各ブロックの出力が変化する。したがって、例えば、この生体モデルに消化管からのグルコース吸収ＲＧを入力デバイス１３０から入力として与えることで、血糖値ＢＧ（ｔ）と血中インスリン濃度Ｉ１（ｔ）といった値の時系列変化を、数式に基づいて計算し、シミュレートすることができる。
このように逐次的に算出した血糖値、インスリン濃度は、ディスプレイ１２０に表示することが可能である。これによって、前述のように生体器官を模擬した結果をユーザが容易に確認することができる。また、糖尿病診療支援システムのような医療システムの中の生体機能を模擬するサブシステムとして本システムを採用することもできる。この場合には、算出した血糖値、インスリン濃度の時系列変化を医療システムの他の構成要素に受け渡し、これによって例えば糖尿病診療支援情報を作成する等、本システムによって算出した血糖値、インスリン濃度に基づいて信頼性の高い医療情報を得ることも可能である。
なお、本システムの微分方程式の計算には、例えば、Ｅ−Ｃｅｌｌ（慶鷹義塾大学公開ソフトウェア）やＭＡＴＬＡＢ（マスワークス社製品）を用いることができる。また、他の計算システムを用いてもよい。
【００３５】
［パラメータセット生成部］
このシミュレーションシステムは、生体モデルの内部パラメータセット（以下、単に「パラメータセット」ということがある）を求めるパラメータセット生成機能（パラメータセット生成部）を有しており、当該機能によって生成されたパラメータセットを前記生体モデルに与えることで、生体モデル演算部は生体器官の機能のシミュレートを行う。
図７は、本システムのパラメータセット生成部が、生体モデルのパラメータセットを求める処理手順を示している。同図に示すように、パラメータを求めるには、ＯＧＴＴ（Oral Glucose Tolerance Test;経口ブドウ糖負荷試験）時系列データ（血糖値変動データ、インスリン濃度変動データ）の入力処理（ステップＳ１）、生体数理モデルパラメータセット候補推定処理（ステップＳ２）、生体機能プロファイル生成処理（ステップＳ３）、実際の診察データの入力処理（ステップＳ４）、生理的指標の計算処理（ステップＳ５）、適切な生体プロファイルの選択処理（Ｓ６）などが行われる。
【００３６】
［ＯＧＴＴ時系列データ入力：ステップＳ１］
ＯＧＴＴ時系列データは、生体モデルによってシミュレートしようとする患者に対して実際に行った検査であるＯＧＴＴ（所定量のブドウ糖液を経口負荷して血糖値やインスリン濃度の時間的変化を測定）の結果であり、本システムは、実際の生体応答（実際の検査値）として入力を受け付ける。入力されたＯＧＴＴ時系列データは、本システムにおいて、後述の内部パラメータセット候補を推定するための基準等として用いられる。
図８は、ＯＧＴＴ時系列データとしての血糖値変動データ（図８（ａ））及び血中インスリン濃度変動データ（図８（ｂ））を示している。
【００３７】
図８（ａ）の血糖値変動データは、図２〜図６に示す生体モデルにおける出力項目の一つである血糖値ＢＧ（ｔ）の時間的変化に対応した実測データである。
また、図８（ｂ）の血中インスリン濃度変動データは、図２〜図６に示す生体モデルにおける出力項目の一つである血中インスリン濃度I１(t)の時間的変化に対応した実測データである。
なお、ＯＧＴＴ時系列データの本システムへの入力は、キーボード・マウスなどの入力デバイス１３０を用いて行ってもよいし、予めＯＧＴＴ時系列データが登録されたデータベースなどの外部記憶装置から行ってもよい。
【００３８】
[推定対象のパラメータについて]
図２〜図６に示す上述の生体モデルにおいては、パラメータとして、膵臓用に［ｈ，α，β，Ｍ］、肝臓用に［Ｇｂ，Ｐ１，Ｐ２，Ｇｏｆｆ，Ｋ］、インスリン動態用に［Ａ１，Ａ２，Ａ３，Ａ４，Ａ５，Ａ６］、末梢組織用に［Ｋ１，Ｋ２］が必要である。また、微分方程式を計算するにあたり、変数の初期値として、膵臓用に［Ｘ（０），Ｙ（０），ＢＧ（０）］、インスリン動態用に［Ｉ１（０），Ｉ２（０），Ｉ３（０）］が必要である。なお、以下では、特に区別しなければ、変数の初期値も推定対象のパラメータに含めるものとする。
前記生体モデルにおいて、変数の初期値を含めたパラメータとして、２３個存在する。下記のパラメータセット候補推定処理では、２３個のパラメータのうち１９個のパラメータからなるパラメータセットＰＳを推定する。
つまり、２３個のパラメータ中、血糖値の初期値ＢＧ（０）、血中インスリン濃度の初期値Ｉ１（０）は、図８（ａ）（ｂ）の実測値の初期値（ｔ＝０のときの値）によって決定することが可能であり、推定の必要がない。また、本実施形態では、インスリン非依存組織でのインスリン濃度の初期値Ｉ２（０），末梢組織でのインスリン濃度の初期値Ｉ３（０）は、０で固定することとしたため、これも推定の必要がない。よって、残った１９個のパラメータが推定処理の対象となる（後述の表１参照）。なお、以下では、説明の都合上、１９個のパラメータを、「Ｐｘ」（ｘ：０１〜１９）とよぶ。Ｐｘと各パラメータ記号との対応関係は、後述の表１に示すとおりである。
【００３９】
［生体数理モデルパラメータセット候補推定：ステップＳ２］
パラメータセット候補の推定処理（ステップＳ２）は、ＣＰＵ１１０ａによる処理におって、図８（ａ）（ｂ）に示す時系列データをある誤差範囲で再現できる生体モデルのパラメータセットＰＳ候補を確率的最適化法（ステップＳ２−１）によって求めることによって行われる。また、確率的最適化法によって得られたパラメータセットＰＳ候補に対し階層クラスター分析を行ってパラメータセットＰＳ候補を絞り込むことができる（ステップＳ２−２）。
ここでは、確率的最適化法として、遺伝的アルゴリズム（以下、単に「ＧＡ」ということがある）を用いた。以下では、ＧＡに基づいて、複数のパラメータセット候補を推定する処理手順を説明する。
なお、ここでは、以下に説明するＧＡを１回行うことで一つのパラメータセットＰＳ候補を求め、ＧＡを１００回繰り返すことで、１００セットの生体モデルパラメータセット候補（ＰＳ＃０１〜ＰＳ＃１００）を生成する。なお、１回の確率最適化法によって求められるパラメータセットＰＳ候補の数は、１つでよいが、複数であってもよい。
【００４０】
ＧＡによるパラメータセット候補の生成は、図９に示すように、パラメータセットの初期集団を生成する処理（ステップＳ１１）、適応度評価処理（ステップＳ１２）、選択・交叉・突然変異処理（ステップＳ１４）、終了判定処理（ステップＳ１３，Ｓ１５）によって行われる。なお、初期集団を生成する処理（ステップＳ１１）及び選択・交叉・突然変異処理（ステップＳ１４）は、本発明における、内部パラメータセット（候補）を自動生成する手段に該当する。
以下、図９のアルゴリズムを詳述する。
【００４１】
［初期集団生成：ステップＳ１１］
本システムは、下記表１に示すような、生体モデルのパラメータＰ０１〜Ｐ１９のそれぞれについての探索範囲の情報を有している。本システムは、パラメータごとに表１の最小値と最大値の範囲内で乱数を発生させることで、パラメータセットＰＳを所定の探索範囲内でランダムに自動生成する機能を有している。以下、このようにして得られたパラメータセットＰＳを「個体」と呼ぶことがある。
【表１】
2006318128.tif 000003
【００４２】
探索範囲内で１９個のパラメータごとに乱数を発生させる処理を繰り返すことで、複数のパラメータセットＰＳからなる初期集団を生成することができる。
下記表２は、初期集団として生成された１０個のパラメータセットＰＳ＃０１〜ＰＳ＃１０の例を示している。
【表２】
2006318128.tif 000004
【００４３】
［適応度評価：ステップＳ１２］
本システムは、生成された個体に対して適応度評価を行い、（初期）集団中の個体ＰＳの中から一部の個体ＰＳを選択・抽出する。  
適応度評価には、ステップＳ１で入力された実測の時系列データ（図８（ａ）（ｂ）参照）がリファレンスとして用いられる。リファレンスとなる実測のデータ（生体応答）は、本システムが、生体モデルの出力として再現したいデータであり、生成されたパラメータセットを適用した生体モデルでもリファレンスと同様の応答が得られれば、その個体は、実測値への適応性が高いといえる。
例えば、生体モデルで再現したい血糖値の時系列データｒｅｆ（ｔ）が図１０に示すようなものであり、生成された個体ＰＳ＃０１のパラメータセットを適用した生体モデルでの血糖値の演算結果ｙ１（ｔ）が図１１に示すようになる場合、誤差関数ｅ（ｔ）及び誤差値ｅｒｒｏｒは、下記式（１）、式（２）のようにして求められる。なお、誤差関数の演算結果を図１１に示した。
【数１】
2006318128.tif 000005
【数２】
2006318128.tif 000006
ここで、ｆｉｔｎｅｓｓ値ｆを式（３）で定め、ｆｉｔｎｅｓｓ値ｆが０に近いほど適応度が高いものとする。
ｆ＝ｅｒｒｏｒ  ・・・（３）
【００４４】
【表３】
2006318128.tif 000007
表３は、本システムが、個体ＰＳ＃０１〜ＰＳ＃１０について、ｆｉｔｎｅｓｓ値ｆを求めた結果を示している。
なお、上述の説明では実際の生体応答のうち実測血糖値だけを用いて適応度を評価しているが、実測インスリン濃度をも用いて適応度評価をしてもよい。
【００４５】
［選択：ステップＳ１４−１］
続いて、本システムは、表３のｆｉｔｎｅｓｓ値ｆに基づいて、選択確率Ｆを式（４）で定める（＃ｉは個体番号、ｉ：０１〜１０）
【数４】
2006318128.tif 000008
【００４６】
下記表４は、式（４）によって求まった（初期）集団の各個体の選択確率Ｆを示している。
【表４】
2006318128.tif 000009
【００４７】
本システムは、（初期）集団の中から、選択確率の高いものから一部（例えば４個体：ＰＳ＃０４，ＰＳ＃０６，ＰＳ＃０８，ＰＳ＃０５）を選択し、「親」とする。なお、選択基準としては、「選択確率の高いもの」に限らず、後の世代の「子」において適応度が高くなることを期待して、選択確率が低い「親」が一部含まれるような基準であってもよい。また、本実施形態では、取り得る値の幅の大きいｆｉｔｎｅｓｓ値ｆによって選択するのではなく、値の範囲が限定された選択確率Ｆ（０〜１）によって選択しており、柔軟な選択基準を選択し易くなっている。
【００４８】
［交叉：ステップＳ１４−２］
上記「選択」によって「親」として選ばれた個体群（ＰＳ＃０４，ＰＳ＃０６，ＰＳ＃０８，ＰＳ＃０５）に対し、本システムは、以下の手順で「子」となる新しい２個体を生成する（図１３参照）。
まず、（１）選択された個体群から任意に２個体を選ぶ。例えば、図１３に示すように、ＰＳ＃０４とＰＳ＃０８が選ばれたとする。
次に、（２）個体同士の交叉回数（交換対象となるパラメータの数）を求める。交叉確率をＸＲ（０〜１の範囲）とすると、交叉回数は次式で定められる。
交叉回数  ＝  [ＸＲ  ×  １個体がもつパラメータ数]
ただし、[]はガウス記号である。（例）[３．１４]＝３
例えば、ＸＲ＝０．１１とすると、１個体がもつパラメータ数は１９個であるから、交叉回数［０．１１  ×  １９］  ＝  ［２．０９］＝２となる。
なお、ＸＲは、固定値であってもよいし、乱数であってもよい。
続いて、（３）交叉ポイントを求める。交叉ポイントは、１からパラメータ数（１９）までの整数値を、“交叉回数”回ランダムに発生させることで求められる。例えば、交叉回数が２の場合、１〜１９の間で２回乱数を発生させることで、５と１１が得られる。
最後に、（４）新しい個体の生成が行われる。具体的には、（１）で選んだ２個体（ＰＳ＃０４，ＰＳ＃０８）に対し、（３）で定めた交叉ポイント（５，１１）のパラメータＰ０５，Ｐ１１を交換し、新しい２個体（新ＰＳ＃０１，新ＰＳ＃０２）を生成する。
上記（１）〜（４）の処理を繰り返すことで、「選択」によって減った個体数分（上記例では６個体）の新個体（子）を生成し、新たな集団を生成する。新たな集団を表５に示す。
【表５】
2006318128.tif 000010
【００４９】
［突然変異：ステップＳ１４−３］
本システムは、表５に示す新集団のすべての個体に対し、突然変異確率ＭＲ（０〜１の範囲）により以下の手順で各個体のパラメータＰ０１〜Ｐ１９を変化させる。
例えば、個体ＰＳ＃０４のパラメータＰ０１に対する突然変異処理は、０〜１の範囲で乱数Ｒを発生させ、Ｒ  ≦  ＭＲ  であれば、表１に示すＰ０１の探索範囲内で乱数を発生させ、元のＰ０１の値と置き換える。同様の処理を、Ｐ０２〜Ｐ１９に行う。
【００５０】
［終了条件判定処理：ステップＳ１３，Ｓ１５］
図９に示すように、ステップＳ１２〜Ｓ１４までの処理は、繰り返し行われるが、ステップＳ１２において適応度評価処理を行った結果、現在の集団の中に適応度の高い個体がある場合には、ＧＡの処理を終了し、集団の中で最高の適応度の個体（パラメータセット）を推定結果とする（ステップＳ１３）。終了条件としての適応度としては、例えば、ｆｉｔｎｅｓｓ値≦５００とすることができる。
また、ステップＳ１２〜Ｓ１４（適応度評価〜突然変異）までの処理の繰り返し回数がある回数を超えた場合には、ＧＡの処理を終了し、集団の中で最高の適応度の個体（パラメータセット）を推定結果とする（ステップＳ１５）。終了条件としての繰り返し回数としては、例えば、３００回とすることができる。
【００５１】
［階層クラスター分析によるクラスター生成：ステップＳ２−２］
上述のＧＡを１００回適用することにより、図１４に示すように１００セットのパラメータセットＰＳ候補が得られる。これらのパラメータセットＰＳ候補は、パラメータ値がほぼ均一に分散した完全にランダムな値を持つものではなく、パラメータ値が近似したもの同士が集まった局所的な分布を持つのが一般的である。近似したパラメータ値をもつパラメータセットに後述のステップＳ６のような処理を行うのは、無駄になるため、ここでは、近似したパラメータ値を持つパラメータセット群をグループ化した「クラスター」を生成する処理を行う。
【００５２】
クラスター生成処理のため、本システムは、（１）パラメータセットの規格化処理、（２）階層クラスター分析処理を行う。
パラメータセットの規格化（正規化）処理は、階層クラスター分析処理のための前処理である。規格化処理は、各パラメータが、異なる単位・数値範囲を持つため、パラメータ間の単位・数値範囲の差異による影響を排除するために行われる。
規格化の算出は、ＣＰＵ１１０ａが、例えば、次のようにして行う。図１４のパラメータＰ０１を規格化する場合は、次の式（５）を用いることができる。
【数５】
2006318128.tif 000011
ここで、
Ｐ０１（＃ｉ）：ｉ番目のパラメータセットのパラメータＰ０１
ｎＰ０１（＃１）：規格化されたＰ０１（＃ｉ）
ｍｅａｎ（ＰＳ０１）：Ｐ０１（＃１）〜Ｐ０１（＃１００）の平均値
ＳＤ（ＰＳ０１）：Ｐ０１（＃１）〜Ｐ０１（＃１００）の標準偏差
【００５３】
Ｐ０１以外のパラメータＰ０２〜Ｐ１９についても、式５と同様の式を用いて規格化処理を行った結果の例を図１５に示す。
【００５４】
続いて、ＣＰＵＡ１１０ａは、規格化処理がなされたパラメータセットＰＳ候補に対して階層クラスター分析のための処理を行う。図１６は、クラスター分析結果のデンドログラム（樹状図）を示している。ここでは、個体が似通っているか否かの基準としては「ユークリッド距離」を用い、距離の計算手法としてウォード法を用いた。
なお、ｎ個（ここでは、ｎ：１〜１００）の個体（パラメータセット候補）について、ｐ個（ここでは、ｐ：１〜１９）のパラメータがある場合、それぞれのパラメータをＸｉ１，Ｘｉ２、・・・，Ｘｉｐ（ｉ：１，２，・・・，ｎ）と表す。また、初期状態では、ｎ個の個体は、それぞれクラスターを構成しており、ｎ個のクラスターが存在していると考える。
そして、クラスター（初期状態では個体）間のユークリッド平方距離ｄｉｊ２は、式（６）によって算出される。
【数６】
2006318128.tif 000012
【００５５】
ユークリッド平方距離が求まると、次に、距離が最も近いクラスター同士を併合して、新たなクラスターを形成させる。
すなわち、クラスターａとクラスターｂが併合されて新たなクラスターｃが形成された場合、クラスターａとクラスターｂが併合される前のクラスターａｂ間の距離をｄａｂ、クラスターａと他のクラスターｘ（ｘ≠ａ，ｘ≠ｂ）との間の距離をｄｘａ、クラスターｂと他のクラスターｘ（ｘ≠ａ，ｘ≠ｂ）との間の距離をｄｘｂとすると、併合後のクラスターｃと他のクラスターｘ（ｘ≠ａ，ｘ≠ｂ）との距離ｄｘｃは、次の式（７）で表される。
【数７】
2006318128.tif 000013
ただし、ｎａは、クラスターａに含まれる個体数（パラメータセット候補数）。ｎｂ，ｎｃ，ｎｘも同様。
【００５６】
２個のクラスターの併合によりクラスターの総数が１個減少する。この併合処理を、クラスター総数が１となるまで繰り返すことでクラスター分析が完了する。
ここで、算出した距離ｄは、個体（パラメータセット候補）間の非類似度を示しており、距離が小さいほど類似していることになる。図１６は、軸をパラメータセット候補間の非類似度（距離）、Ｙ軸にパラメータセット番号を並べたときのデンドログラムの一部を示している。
図１６において、例えば、パラメータセットＰＳ＃０１とパラメータセットＰＳ＃８４の非類似度は約４Ｘである。例えば、非類似度８以内のパラメータセット候補を集めてクラスターを生成する場合、図１６に示すようにｃｕｔｏｆｆ値＝８とし、ｃｕｔｏｆｆ値で切られるそれぞれの枝の先（図１６においてｃｕｔｏｆｆの左側）にあるパラメータセット群がそれぞれクラスターを形成する。図１６は、全部で１０個形成されたクラスターのうちの５つのクラスターＣ１〜Ｃ５を示している。
【００５７】
生成されたクラスターに属するパラメータセット候補の値は近似しているため、生体モデルに適用した場合にも似た機能を持つことになる。そこで、ＣＰＵ１１０ａは、クラスターを代表する単一のパラメータセット候補を生成する処理を行う。クラスターを代表する単一のパラメータセット候補（クラスター代表パラメータセット候補）を生成するには、例えば、クラスターに属するパラメータセットの各パラメータの平均値を、クラスター代表パラメータセット候補の各パラメータ値とすればよい。なお、各パラメータの平均値を求める際には、単純平均ではなく、類似度（非類似度）に基づく重み付けを行ってもよい。
以上の処理によって、クラスターごとにパラメータセット候補が得られ、１００セットのパラメータセット候補が、パラメータ値が互いに近似しない１０個のパラメータセット候補に絞られたことになる。
【００５８】
［クラスターごとの生体機能プロファイル生成：ステップＳ３］
さらに、本システムは、クラスター代表パラメータセット候補の各パラメータ値に基づき、１０個のクラスターごとの生体機能プロファイルを生成する（ステップＳ３）。生体機能プロファイルは、例えば、図１７に示すように、膵臓、肝臓、糖代謝について生成される。
膵臓の生体機能プロファイルは、膵臓ブロックのパラメータである「グルコース分泌速度（単位濃度あたりの分泌速度）Ｍ」「インスリン供給を刺激できるグルコース濃度のしきい値ｈ」、「グルコース感受性（グルコース刺激に対する感受性）β」、「インスリン産生速度（グルコース刺激に対する追従性）α」を１〜５の間の数値で指標化することによって表されている。
肝臓の生体機能プロファイルは、肝臓ブロックのパラメータである「グルコース貯蓄能（単位インスリン、単位グルコースあたりの肝臓糖取り込み速度）Ｐ２」、「グルコース低下の感受性（グルコース濃度基底値）Ｇｂ」、「グルコース産生能（Ｇｂ以下のグルコース刺激に対するグルコース産生速度）Ｐ１」を１〜５の間の数値で指標化することによって表されている。
糖代謝の生体機能プロファイルは、末梢組織ブロックのパラメータである「インスリン非依存型糖代謝能（末梢組織でのインスリン非依存グルコース消費速度）Ｋ１」「インスリン感受性（末梢組織でのインスリン依存グルコース消費速度Ｋ２）を１〜５の間の数値で指標化することによって表されている。
【００５９】
生体機能プロファイルの各軸の基準値は、３とされており、基準値を超えると正常、基準値を下回ると機能不全の度合いが高くなる。図１７の２つの生体機能プロファイル１，２は、前述の１０個のクラスター代表パラメータセット候補のうちの、２つの候補について生体機能プロファイルを生成したものである。
図１７の２つの生体機能プロファイルの膵臓についてみると、プロファイル１は各項目（各軸）がすべて基準値である３未満であり膵臓が機能不全であることを示しているのに対し、プロファイル２では２項目（グルコース感受性及びインスリン産生速度）が基準値以上でこれらの項目については正常であることを示している。
【００６０】
［生理的指標の計算：ステップＳ４］
上述のように、ＧＡによって、図８（ａ）（ｂ）に示す時系列データをある誤差範囲で再現できる生体モデルのパラメータセットＰＳ候補を生成し、更にクラスター化しても複数の候補が残ることがある。これは、複数の候補の中に、図８（ａ）（ｂ）に示す時系列データを再現できるパラメータセットＰＳであっても、実際の生体器官を模していないものが含まれているためである。つまり、クラスター化後に複数の候補が残るということは、同様の出力を生成することができる生体モデルのパラメータセットは一つではなく、複数存在し、ステップＳ２のパラメータセット推定処理では、最適解又は準最適解としてのパラメータセットを十分に絞り込めない場合があることを示している。
そこで、本システムは、ステップＳ２とは別の観点から（別の基準で）パラメータセットＰＳ候補の絞り込み・選択・取得を行う機能を有している。すなわち、ここでの候補絞り込み乃至取得は、前述の生体機能プロファイルを用いるものである。
【００６１】
生体機能プロファイルは、パラメータセットＰＳ候補が適用される生体モデルにおける生体器官（膵臓等）の状態を示しており、ここの絞り込みでは、プロファイルが示す生体モデルにおける生体器官の状態が、血糖値などの実際の生体の検査値（診察データ）から求めた生体器官の生理的指標が示す生体器官の状態と近似しているか否かによって行う。
【００６２】
生理的指標の計算（ステップＳ４）は、実際の生体の診察データに基づいて、ＣＰＵ１００ａにより行われる。本実施形態では、診察データとして、ステップＳ１で入力されたＯＧＴＴ時系列データ（血糖値、インスリン濃度；図８参照）を用いるため、ステップＳ１とは別の入力処理は不要であり、処理が簡素化されている。ただし、診察データの種類は、ステップＳ４で計算される生理的指標に応じて決定され、ステップＳ１とは別途の入力が必要な場合には、適宜、診察データの入力処理が行われる。
【００６３】
本実施形態では、生理的指標として、ＨＯＭＡ−ＩＲ（インスリン抵抗性の指標）、ＨＯＭＡ−β（インスリン分泌能の指標）、Ｉｎｓｕｌｉｎｏｇｅｎｉｃ  ｉｎｄｅｘ（インスリン初期分泌能の指標；以下、「Ｉ  ｉｎｄｅｘ」という）が用いられている。これらの指標は、血糖値と血中インスリン濃度（ステップＳ１で入力されている）に基づいて算出可能な指標である。これらの指標は、生体モデルで扱われる情報（血糖値、血中インスリン濃度）に基づいてＣＰＵ１１０ａが算出できるが、これら指標が示す値自体は、生体モデルで扱われない情報である。ただし、生理的指標としては、パラメータ値のように生体モデルで扱われる情報に対応したものであってもよい。
また、ＨＯＭＡ−ＩＲは糖代謝に関する指標であり、ＨＯＭＡ−β及びＩ  ｉｎｄｅｘは膵臓の状態に関する指標である。なお、生理的指標としては、ＨｂＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃの変化の割合）を用いても良い。
各指標は、次の式によって算出される。
ＨＯＭＡ−ＩＲ＝（空腹時血糖値）×（空腹時インスリン濃度）／４０５
ＨＯＭＡ−β＝３６０×（空腹時インスリン濃度）／（空腹時血糖値−６３）
Ｉ  ｉｎｄｅｘ＝（３０分インスリン濃度−空腹時インスリン濃度）
／（３０分血糖値―空腹時血糖値）
【００６４】
ＨＯＭＡ−ＩＲは、１以下であればインスリン抵抗性に関して正常、２以上であれば抵抗性傾向あり、３以上であれば明らかな抵抗性があることを示している。
ＨＯＭＡ−βは、正常値が４０〜６０であり、数値が小さいほど分泌能が低下していることを示している。
Ｉ  ｉｎｄｅｘは、０．８以上であれば問題なく、０．４〜０．８の間であれば糖尿病になりやすく、０．４以下であれば糖尿病であることを示している。
【００６５】
【表６】
2006318128.tif 000014
表６は、図８（ａ）（ｂ）で示した各データの数値を示しており、これに基づいて各指標を計算すると、表７のようになる。
【表７】
2006318128.tif 000015
【００６６】
［生体機能プロファイルの選択：ステップＳ５］
続いて、本システムは、ステップＳ５において計算された生理的指標を用いて、ステップＳ３で生成された生体機能プロファイルの中から、適切な生体機能プロファイルの選択を行う（ステップＳ５）。
より具体的には、生体機能プロファイルが示す生体器官の状態と、生理的指標が示す生体の状態との近似性を判定し、適切な生体機能プロファイルを選択し、それをディスプレイ１２０に出力する（ステップＳ６）。
図１８及び図１９は、選択のため基準となるスコア（ｓｃｏｒｅ）を算出するアルゴリズムを示している。このアルゴリズムでは、生体機能プロファイルの値と生理的指標が共に異常である場合に、両者に近似性があるとみなして、スコアアップするように構成されており、高いスコアの生体機能プロファイルが選択される。
【００６７】
まず、初期値としてｓｃｏｒｅ＝０としておき（ステップＳ２１）、次に、糖代謝の状態、つまりＨＯＭＡ−ＩＲについての判断を行う（ステップＳ２２〜Ｓ２４）。ステップＳ２２では、インスリン抵抗性の指標であるＨＯＭＡ−ＩＲが異常を示しているかどうか（ＨＯＭＡ−ＩＲ＞３）を判定し、異常（ＹＥＳ）である場合は、生体機能プロファイルのインスリン感受性Ｋ２が異常を示しているかどうか（Ｋ２＜３）を判定する（ステップＳ２３）。インスリン感受性も異常であれば、ｓｃｏｒｅの値を１加算する（ステップＳ２４）。ＨＯＭＡ−ＩＲとインスリン感受性のいずれかが異常でなければ、ｓｃｏｒｅの値は加算されない。
続いて、本システムは、膵臓の状態、つまりＨＯＭＡ−β及びＩ  ｉｎｄｅｘについての判断を行う（ステップＳ２５〜Ｓ２８，Ｓ２９〜Ｓ３３）。まず、インスリン分泌能の指標であるＨＯＭＡ−βが大きな異常を示しているかどうか（ＨＯＭＡ−β＜２０）を判定し（ステップＳ２５）、ＨＯＭＡ−βが大きな異常を示していない場合（ＮＯ）でも、Ｉ  ｉｎｄｅｘが異常（糖尿病；Ｉ  ｉｎｄｅｘ＜０．４）を示している場合には（ステップＳ２６）、生体機能プロファイルのインスリン分泌速度Ｍが異常を示しているかどうか（Ｍ＜３）を判定する（ステップＳ２７）。プロファイルが示すインスリン分泌速度も異常であれば、プロファイルと生理的指標の適合性があるから、ｓｃｏｒｅの値を１加算する（ステップＳ２８）。Ｉ  ｉｎｄｅｘが異常を示していない場合や、インスリン分泌速度Ｍが異常を示していない場合は、ｓｃｏｒｅの値は加算されない。
【００６８】
また、ＨＯＭＡ−βが大きな異常を示している場合（ステップＳ２５のＹＥＳ）も、Ｉ  ｉｎｄｅｘが異常を示しているかどうかを判定する（ステップＳ２９）。Ｉ  ｉｎｄｅｘも異常を示している場合には異常の度合いが高いといえる。この場合、膵臓プロファイルの各項目（全４項目）の平均値が基準値である３未満か否かを判定する（ステップＳ３０）。膵臓プロファイルの平均値が基準値を下回る場合、膵臓プロファイルも異常を示しているから、プロファイルと生理的指標の適合性が大きいため、ｓｃｏｒｅの値を２加算する（ステップＳ３１）が、膵臓プロファイルの平均値が基準を上回る場合は、ｓｃｏｒｅの値は加算されない。
また、Ｉ  ｉｎｄｅｘが異常を示していない場合（ステップＳ２９のＮＯ）は、生体機能プロファイルのインスリン分泌速度Ｍが異常を示しているかどうか（Ｍ＜３）を判定する（ステップＳ３２）。プロファイルが示すインスリン分泌速度が異常であれば、プロファイルと生理的指標の適合性があるから、ｓｃｏｒｅの値を１加算する（ステップＳ３３）。インスリン分泌速度Ｍが異常を示していない場合は、ｓｃｏｒｅの値は加算されない。
【００６９】
例えば、図１６に示すプロファイル１とプロファイル２の場合、上記スコア算出アルゴリズムを適用すると、ｓｃｏｒｅはそれぞれ「２」「０」となるから、ｓｃｏｒｅの高いプロファイル１の方が適切であることがわかる。
【００７０】
上記選択アルゴリズムに基づいて、それぞれのクラスターの生体機能プロファイルのスコアを算出し、スコアの最も高い１又は複数の生体機能プロファイルが適切な生体機能プロファイルとして選択され（ステップＳ５）、当該プロファイルがディスプレイ１２０に出力される（ステップＳ６）。そして、適切な生体機能プロファイル生成の元になったパラメータセット候補は、本システムで求めようとする最適解又は準最適解としてのパラメータセットとなる。
【００７１】
なお、本発明は、上記実施形態に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。
例えば、シミュレーションの対象は、糖尿病の病態に限られるものではなく、他の病態に関するものであってもよい。また、生体モデルの構成やそのパラメータも上記のものに限られるものではなく、適宜変更可能である。
また、生理的指標としては、肝臓に関する指標その他の指標を用いても良い。また、上記実施形態では、遺伝的アルゴリズムを用いて生成されたパラメータセット候補に対して、生体機能プロファイルを用いて候補を絞り込んだが、遺伝的アルゴリズムによるパラメータセット生成だけを行っても良い。
さらに、実施形態の遺伝的アルゴリズムの適応度評価では、生体モデルの出力と実際の生体応答の近似性を評価基準としたが、生体機能プロファイルが示す状態と生理的指標が示す状態の近似性を評価基準としてもよい。
【００７２】
あるいは、上記実施形態では、自動生成されたパラメータセットを、生体モデルの出力と実際の生体応答の近似性で絞り込み、その後、生体機能プロファイルが示す状態と生理的指標が示す状態の近似性で絞り込んだが、先に、生体機能プロファイルが示す状態と生理的指標が示す状態の近似性で絞り込んでおいて、その後、生体モデルの出力と実際の生体応答の近似性で絞り込んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】本システムのハードウェア構成を示すブロック図である。
【図２】生体モデルの全体構成を示すブロック図である。
【図３】生体モデルの膵臓モデルの構成を示すブロック線図である。
【図４】生体モデルの肝臓モデルの構成を示すブロック線図である。
【図５】インスリン動態モデルの構成を示すブロック線図である。
【図６】末梢組織モデルの構成を示すブロック線図である。
【図７】パラメータ生成処理を示すフローチャートである。
【図８】ＯＧＴＴ時系列データであり、（ａ）は実測血糖値、（ｂ）は実測血中インスリン濃度である。
【図９】遺伝的アルゴリズムを示すフローチャートである。
【図１０】リファレンスとなる実測血糖値である。
【図１１】生成されたパラメータセット（個体）ＰＳ＃０１を適用した生体モデルの出力である。
【図１２】生成された個体ＰＳ＃０１のリファレンスに対する誤差を示すグラフである。
【図１３】遺伝的アルゴリズムにおける交叉の説明図である。
【図１４】生成された１００個のパラメータセットを示す図である。
【図１５】図１４のパラメータセットに規格化処理を行った結果を示す図である。
【図１６】パラメータセットのクラスター分析結果を示すデンドログラムである。
【図１７】生体機能プロファイルを示す図である。
【図１８】生体機能プロファイル選択のため基準となるスコア（ｓｃｏｒｅ）を算出アルゴリズムのフローチャート前半部分である。
【図１９】生体機能プロファイル選択のため基準となるスコア（ｓｃｏｒｅ）を算出アルゴリズムのフローチャート後半部分である。
【符号の説明】
【００７４】
１  膵臓ブロック
２  肝臓ブロック
３  インスリン動態ブロック
４  末梢組織ブロック
【図１】
2006318128.tif 000016
【図２】
2006318128.tif 000017
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2006318128.tif 000024
【図１０】
2006318128.tif 000025
【図１１】
2006318128.tif 000026
【図１２】
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【図１３】
2006318128.tif 000028
【図１４】
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【図１５】
2006318128.tif 000030
【図１６】
2006318128.tif 000031
【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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