(57)【要約】【課題】  ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節剤、およびＴＧＲ５が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用なＴＧＲ５受容体作動剤の提供。【解決手段】式【化１】2006063064.tif 000033〔式中、環Ａは置換されていてもよい５ないし６員の芳香環を、環Ｂは６ないし８員の非芳香族含窒素複素環を、ＸおよびＹは独立して、結合手、−Ｏ−、−ＮＲ−  （Ｒは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）または−Ｓ（Ｏ）ｎ−  （ｎは０ないし２の整数を示す）を、Ｌ１は、それぞれ置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基または鎖状Ｃ２−５アルケニレン基を、Ｌ２は、それぞれ置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルキレン基または鎖状Ｃ２−５アルケニレン基を、Ａｒは置換されていてもよい環状基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるＴＧＲ５受容体作動剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006063064.tif 000031
〔式中、環Ａは置換されていてもよい５ないし６員の芳香環を、
環Ｂは６ないし８員の非芳香族含窒素複素環を、
ＸおよびＹは独立して、結合手、−Ｏ−、−ＮＲ−  （Ｒは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）または−Ｓ（Ｏ）ｎ−  （ｎは０ないし２の整数を示す）を、
Ｌ１は、それぞれ置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基または鎖状Ｃ２−５アルケニレン基を、
Ｌ２は、それぞれ置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルキレン基または鎖状Ｃ２−５アルケニレン基を、
Ａｒは置換されていてもよい環状基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるＴＧＲ５受容体作動剤。
【請求項２】
ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節剤またはＴＧＲ５が関与する病態または疾患の予防・治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項３】
ＧＬＰ−１分泌促進剤、インスリン分泌促進剤、血糖低下剤、食欲抑制剤、膵臓の再生剤、膵β細胞分化促進剤、膵β細胞増殖促進剤、インスリン抵抗性改善剤またはサイトカイン産生抑制剤である請求項１記載の剤。
【請求項４】
心不全、心筋梗塞、急性腎不全、狭心症、不整脈、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、動脈硬化症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満、インスリン分泌不全、膵疲弊、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、アレルギー、変形性関節症、エリテマトーデス、移植医療後の過剰免疫反応または感染症の予防・治療剤または免疫抑制剤である請求項１記載の剤。
【請求項５】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＴＧＲ５受容体の作動方法。
【請求項６】
ＴＧＲ５受容体作動剤の製造のための請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項７】
式
【化２】
2006063064.tif 000032
〔式中、環Ａａは置換されていてもよいベンゼン環を、
環Ｂａは６ないし８員の非芳香族含窒素複素環を、
Ｘａは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｎａ−  （ｎａは０ないし２の整数を示す）を、
Ｙａは結合手、−Ｏ−、−ＮＲ−  （Ｒは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）または−Ｓ（Ｏ）ｎｂ−  （ｎｂは０ないし２の整数を示す）を、
Ｌ１ａは、（1）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基、または（2）置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルケニレン基を、
Ｌ２ａは、（1）フッ素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基およびオキソ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルキレン基、または（2）置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルケニレン基を、
Ａｒａは置換されたフェニル基または置換されていてもよい２環性ベンゼン縮合環基を示す。
ただし、Ｌ１ａがメチレン基である場合、Ａｒａは置換されていてもよい５−イソキノリニル基であり；
Ｙａが結合手、Ｌ１ａが鎖状Ｃ２−５アルキレン基、Ｌ２ａがプロピレン基、かつＡｒａが置換されたフェニル基である場合、該フェニル基は、置換基としてニトロ基またはアミノ基を有さず；
Ｘａが−Ｏ−、かつＬ１ａがＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基である場合、環Ａａはスルファモイル基で置換されたフェニル基で置換されたベンゼン環でない。〕で表される化合物［ただし、１−(３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)−４−(４−メトキシフェノキシ)ブタン−１−オン、
４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−１−(３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)ブタン−１−オン、
４−(２，４−ジクロロフェノキシ)−１−(３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)ブタン−１−オン、
４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−１−(６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)ブタン−１−オン、
４−(２，４−ジクロロフェノキシ)−１−(６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)ブタン−１−オン、
１−(３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)−４−(２，３−ジメチル−フェノキシ)−ブタン−１−オン、
４−{４−[(４−クロロフェニル)チオ]ブタノイル}−３，４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン、
４−[４−(３−ブロモフェノキシ)ブタノイル]−３，４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン、
４−{３−[(４−クロロフェニル)チオ]プロパノイル}−３，４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン、
４−{３−[(２−クロロフェニル)チオ]プロパノイル}−３，４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン、
６−メチル−１−[３−(２−ナフチルスルホニル)プロパノイル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−{３−[(４−メチルフェニル)スルホニル]プロパノイル}−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−[３−(２，１，３−ベンゾオキサジアゾ−ル−４−イルスルホニル)プロパノイル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−[３−(２，１，３−ベンゾオキサジアゾ−ル−４−イルスルホニル)プロパノイル]−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−{３−[(１−アセチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル)スルホニル]プロパノイル}−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、および
１−{３−[(５−ブロモ−１−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル)スルホニル]プロパノイル}−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを除く］またはその塩。
【請求項８】
Ｘａが−Ｏ−である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ１ａがメチレン基またはプロピレン基である請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｂａが６員環である請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａａがハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒａがハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、複素環基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、カルボキシル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、複素環−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｃ６−１４アリール基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基およびＣ１−６アルコキシイミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基または５−イソキノリニル基である請求項７記載の化合物。
【請求項１３】
請求項７記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１４】
請求項７記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、各種疾患の予防または治療に有用なＴＧＲ５受容体作動剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＧＲ５はＧタンパク質共役型レセプタータンパク質であり、そのアゴニストまたはアンタゴニストは、中枢疾患、炎症性疾患などの治療に有用であると報告されている（特許文献１、２参照）。しかしながら、ＴＧＲ５アゴニストまたはアンタゴニストとして有用な低分子合成化合物は報告されていない。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ０１／７７３２５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ０２／８４２８６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、各種疾患の予防または治療に有用なＴＧＲ５受容体作動剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、
（１）  式
【化１】
2006063064.tif 000002
〔式中、環Ａは置換されていてもよい５ないし６員の芳香環を、
環Ｂは６ないし８員の非芳香族含窒素複素環を、
ＸおよびＹは独立して、結合手、−Ｏ−、−ＮＲ−  （Ｒは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）または−Ｓ（Ｏ）ｎ−  （ｎは０ないし２の整数を示す）を、
Ｌ１は、それぞれ置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基または鎖状Ｃ２−５アルケニレン基を、
Ｌ２は、それぞれ置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルキレン基または鎖状Ｃ２−５アルケニレン基を、
Ａｒは置換されていてもよい環状基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるＴＧＲ５受容体作動剤；
（２）  ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節剤またはＴＧＲ５が関与する病態または疾患の予防・治療剤である前記（１）記載の剤；
（３）  ＧＬＰ−１分泌促進剤、インスリン分泌促進剤、血糖低下剤、食欲抑制剤、膵臓の再生剤、膵β細胞分化促進剤、膵β細胞増殖促進剤、インスリン抵抗性改善剤またはサイトカイン産生抑制剤である前記（１）記載の剤；
（４）  心不全、心筋梗塞、急性腎不全、狭心症、不整脈、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、動脈硬化症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満、インスリン分泌不全、膵疲弊、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、アレルギー、変形性関節症、エリテマトーデス、移植医療後の過剰免疫反応または感染症の予防・治療剤または免疫抑制剤である前記（１）記載の剤；
（５）  哺乳動物に対して、前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＴＧＲ５受容体の作動方法；
（６）  ＴＧＲ５受容体作動剤の製造のための前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
（７）  式
【化２】
2006063064.tif 000003
〔式中、環Ａａは置換されていてもよいベンゼン環を、
環Ｂａは６ないし８員の非芳香族含窒素複素環を、
Ｘａは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｎａ−  （ｎａは０ないし２の整数を示す）を、
Ｙａは結合手、−Ｏ−、−ＮＲ−  （Ｒは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）または−Ｓ（Ｏ）ｎｂ−  （ｎｂは０ないし２の整数を示す）を、
Ｌ１ａは、（1）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基、または（2）置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルケニレン基を、
Ｌ２ａは、（1）フッ素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基およびオキソ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルキレン基、または（2）置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルケニレン基を、
Ａｒａは置換されたフェニル基または置換されていてもよい２環性ベンゼン縮合環基を示す。
ただし、Ｌ１ａがメチレン基である場合、Ａｒａは置換されていてもよい５−イソキノリニル基であり；
Ｙａが結合手、Ｌ１ａが鎖状Ｃ２−５アルキレン基、Ｌ２ａがプロピレン基、かつＡｒａが置換されたフェニル基である場合、該フェニル基は、置換基としてニトロ基またはアミノ基を有さず；
Ｘａが−Ｏ−、かつＬ１ａがＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基である場合、環Ａａはスルファモイル基で置換されたフェニル基で置換されたベンゼン環でない。〕で表される化合物［ただし、１−(３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)−４−(４−メトキシフェノキシ)ブタン−１−オン、
４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−１−(３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)ブタン−１−オン、
４−(２，４−ジクロロフェノキシ)−１−(３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)ブタン−１−オン、
４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−１−(６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)ブタン−１−オン、
４−(２，４−ジクロロフェノキシ)−１−(６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)ブタン−１−オン、
１−(３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)−４−(２，３−ジメチル−フェノキシ)−ブタン−１−オン、
４−{４−[(４−クロロフェニル)チオ]ブタノイル}−３，４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン、
４−[４−(３−ブロモフェノキシ)ブタノイル]−３，４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン、
４−{３−[(４−クロロフェニル)チオ]プロパノイル}−３，４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン、
４−{３−[(２−クロロフェニル)チオ]プロパノイル}−３，４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン、
６−メチル−１−[３−(２−ナフチルスルホニル)プロパノイル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−{３−[(４−メチルフェニル)スルホニル]プロパノイル}−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−[３−(２，１，３−ベンゾオキサジアゾ−ル−４−イルスルホニル)プロパノイル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−[３−(２，１，３−ベンゾオキサジアゾ−ル−４−イルスルホニル)プロパノイル]−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−{３−[(１−アセチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル)スルホニル]プロパノイル}−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、および
１−{３−[(５−ブロモ−１−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル)スルホニル]プロパノイル}−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを除く］またはその塩［以下、化合物（Ｉ'）と略記することがある］。
（８）  Ｘａが−Ｏ−である化合物（Ｉ'）；
（９）  Ｌ１ａがメチレン基またはプロピレン基である化合物（Ｉ'）；
（１０）  環Ｂａが６員環である化合物（Ｉ'）；
（１１）環Ａａがハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である化合物（Ｉ'）；
（１２）Ａｒａがハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、複素環基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、カルボキシル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、複素環−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｃ６−１４アリール基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基およびＣ１−６アルコキシイミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基または５−イソキノリニル基である化合物（Ｉ'）；
（１３）  化合物（Ｉ'）のプロドラッグ；
（１４）  化合物（Ｉ'）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；等に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の剤は、優れたＴＧＲ５受容体作動作用を有するため、ＴＧＲ５受容体作動剤として各種疾患の予防または治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本明細書中で汎用される置換基の定義を以下に示す。
「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。
「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、インデニル等が挙げられる。該アリール基は、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたアリール基としては、例えばインダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
「Ｃ７−11アラルキル基」としては、例えばベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等が挙げられる。
「アシル基」としては、例えばホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、トリフルオロアセチル）、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、複素環−カルボニル基（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、sec−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル）、Ｃ１−６アルキルチオ−カルボニル基（例、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル）、スルホ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、sec−プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル）、Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル）、複素環−スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル、ピロリジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、ピペラジノスルホニル）、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）、モノ−又はジ−Ｃ７−１４アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル）、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル）、モノ−又はジ−複素環基−カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チアゾリルカルバモイル）、カルバゾイル基等が挙げられる。
【０００８】
以下、各置換基の定義について詳述する。
環Ａで示される「５ないし６員の芳香環」としては、ベンゼン環および５ないし６員の芳香族複素環が挙げられる。
該芳香族複素環としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族複素環が挙げられる。該芳香族複素環の具体例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどが挙げられる。
環Ａで示される「５ないし６員の芳香環」は、好ましくはベンゼン環である。
【０００９】
環Ａで示される「５ないし６員の芳香環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基等が挙げられる。また、環Ａがピリジンである場合、該ピリジンはＮ−オキシド化されていてもよい。
【００１０】
前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えばＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ５−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−11アラルキル基、およびこれらの基を組み合わせて得られる基が挙げられる。
「Ｃ１−１０アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル等が挙げられる。
「Ｃ２−１０アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。
「Ｃ２−１０アルキニル基」としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等が挙げられる。
「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
「Ｃ５−１０シクロアルカジエニル基」としては、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
また、炭化水素基としては、Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−１４アリール基（例、メチルフェニル、エチルフェニル）、Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、メチルシクロヘキシル、エチルシクロヘキシル）、Ｃ１−６アルキル−Ｃ７−11アラルキル基（例、メチルベンジル、エチルベンジル）、Ｃ１−６アルキリデン基（例、メチリデン、エチリデン、プロピリデン）、Ｃ３−１０シクロアルキリデン基（例、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン）、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（例、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル）、Ｃ８−１４多環状基（例、インダニル、テトラリニル、デカリル、２−ノルボルニル、３−ノルアダマンチル、アダマンチル）、トリチル基なども挙げられる。
上記「炭化水素基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、オキソ基等が挙げられる。
【００１１】
前記「炭化水素基」の置換基である「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む単環式または多環式複素環基が挙げられる。該複素環基の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の単環式複素環基；
ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロメニル、クロメニル、ベンゾジオキソリル等の２または３環式縮合複素環基またはその還元体などが挙げられる。
該「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基などが挙げられる。
【００１２】
上記「炭化水素基」の置換基である「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えば（i）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ii）置換されていてもよいＣ６−14アリール基、（iii）置換されていてもよいＣ７−11アラルキル基及び（iv）アシル基等から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいヒドロキシ基およびメルカプト基が挙げられる。
ここで、「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル）、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、sec−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、５ないし６員含窒素複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）、モノ−又はジ−Ｃ７−１４アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ）、ホルミルアミノ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ）、ホルミルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル）、シアノ基、オキソ基等が挙げられる。
上記「Ｃ６−１０アリール基」および「Ｃ７−11アラルキル基」は、それぞれ置換可能な位置に１ないし５個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば前記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」において例示した置換基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
「置換されていてもよいヒドロキシ基」は、好ましくはヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ）、ホルミルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、ヒドロキシエトキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシエトキシ）、カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、カルボキシメトキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシカルボニルメトキシ、tert−ブトキシカルボニルメトキシ）、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ）、トリチルオキシ基などである。
「置換されていてもよいメルカプト基」は、好ましくはメルカプト基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ）、Ｃ７−１４アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、フェニルプロピルチオ）などである。
【００１３】
前記「炭化水素基」の置換基である「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えばＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６（好ましくはＣ３−６）アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−11アラルキル基およびアシル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」の好適な具体例としては、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、モノ−又はＣ２−６（好ましくはＣ３−６）アルケニルアミノ基（例、アリルアミノ、メタクリルアミノ、ジアリルアミノ、ジメタクリルアミノ）、モノ−又はジ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、ジシクロプロピルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ）、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ）などが挙げられる。
「炭化水素基」の置換基である「置換されていてもよいアシル基」としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいアシル基が挙げられる。
「置換されていてもよいアシル基」の好適な具体例としては、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、複素環−カルボニル基（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、スルホ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、複素環−スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル、ピロリジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、ピペラジノスルホニル）、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基、カルバゾイル基などが挙げられる。
【００１４】
環Ａの置換基として例示した「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいメルカプト基」、「置換されていてもよいアミノ基」および「置換されていてもよいアシル基」としては、前記「炭化水素基」の置換基として例示したものがそれぞれ用いられる。
【００１５】
環Ａは、好ましくは置換されていてもよいベンゼン環、さらに好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
【００１６】
環Ｂで示される「６ないし８員の非芳香族含窒素複素環」としては、環構成原子として少なくとも１個の窒素原子と少なくとも４個の炭素原子とを含み、さらに炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個の原子を含む６ないし８員の非芳香族含窒素複素環が挙げられる。
環Ｂで示される「６ないし８員の非芳香族含窒素複素環」の具体例としては、以下の環が挙げられる。
【化３】
2006063064.tif 000004
【化４】
2006063064.tif 000005
【００１７】
環Ｂは、好ましくは６員環であり、さらに好ましくは、以下の環である。
【化５】
2006063064.tif 000006
環Ｂを構成するＹが−ＮＲ−であり、Ｒが置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である場合には、該「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」が環Ｂの置換基となる。
また、環Ｂを構成するＬ２がそれぞれ置換された鎖状Ｃ２−５アルキレン基または鎖状Ｃ２−５アルケニレン基である場合には、該鎖状Ｃ２−５アルキレン基または鎖状Ｃ２−５アルケニレン基における置換基が、環Ｂの置換基となる。
【００１８】
ＸおよびＹは独立して、結合手、−Ｏ−、−ＮＲ−  （Ｒは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）または−Ｓ（Ｏ）ｎ−  （ｎは０ないし２の整数を示す）を示す。
Ｒで示されるＣ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ホルミルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、Ｃ１−６アルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）、オキソ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、ジオキソイソインドリル基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒは、好ましくは水素原子；またはシアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、オキソ基、ホルミルアミノ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子またはＣ１−６アルキル基である。
【００１９】
Ｘは、好ましくは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ2−であり、さらに好ましくは−Ｏ−である。
Ｙは、好ましくは結合手、−Ｏ−、−ＮＲ−  （Ｒは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）または−Ｓ−であり、さらに好ましくは結合手または−ＮＲ−  （Ｒは好ましくは水素原子またはＣ１−６アルキル基である）である。
【００２０】
Ｌ１で示される「置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基」における鎖状Ｃ１−５アルキレン基としては、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−が挙げられる。
Ｌ１で示される「置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルケニレン基」における鎖状Ｃ２−５アルケニレン基としては、例えば−CH＝CH−、−CH2−CH＝CH−、−CH2−CH＝CH−CH2−、−CH2−CH2−CH＝CH−、−CH＝CH−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH＝CH−CH2−CH2−が挙げられる。これらアルケニレン基に含まれる二重結合はシス型、トランス型いずれであってもよい。
該鎖状Ｃ１−５アルキレン基および鎖状Ｃ２−５アルケニレン基は、置換可能な位置に１ないし４個の置換基で置換されていてもよい。該置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ホルミルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）、オキソ基、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基などが挙げられる。
該「Ｃ７−１１アラルキル基」は、置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基などが挙げられる。
Ｌ１は好ましくはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基（好ましくは−CH2−、−(CH2)3−等）あるいは鎖状Ｃ３アルケニレン基（好ましくは−CH2−CH＝CH−）であり、さらに好ましくは、−CH2−（メチレン基）および−(CH2)3−（プロピレン基）である。
【００２１】
Ｌ２で示される「置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルキレン基」としては、前記Ｌ１で示される「置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基」における鎖状Ｃ１−５アルキレン基がＣ２−５アルキレン基であるものが挙げられる。
Ｌ２で示される「置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルケニレン基」としては、前記Ｌ１として例示したものが挙げられる。
Ｌ２は、好ましくはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基およびオキソ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルキレン基であり、さらに好ましくはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルキレン基（好ましくは−(CH2)2−  （エチレン基）および−(CH2)3−（プロピレン基））である。
【００２２】
Ａｒで示される「置換されていてもよい環状基」における環状基としては、例えばＣ６−１４アリール基、非芳香族環状炭化水素基、複素環基などが挙げられる。
ここで、「複素環基」としては、前記環Ａにおける置換基として例示したものが挙げられる。
該Ｃ６−１４アリール基は、好ましくはフェニル基およびインダニル基、ナフチル基、ジヒドロナフチル基、テトラヒドロナフチル基などから選ばれる２環性ベンゼン縮合環基であり、さらに好ましくはフェニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルである。
該複素環基としては、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、インドリジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロメニル、クロメニル、ベンゾジオキソリルなどの２環性ベンゼン縮合環基が好ましい。
非芳香族環状炭化水素基としては、例えばベンゼン環とそれぞれ縮合していてもよい、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基などが挙げられる。
該Ｃ3-10シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシルなどが挙げられる。
Ｃ3-10シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
【００２３】
環状基は、好ましくはフェニル基および２環性ベンゼン縮合環基であり、さらに好ましくはフェニル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基および５−イソキノリニル基である。
Ａｒで示される「環状基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。該置換基としては、前記環Ａにおける置換基として例示したものが挙げられる。
また、Ａｒにおける置換基としては、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基（例、メトキシイミノ）なども挙げられる。
Ａｒにおける置換基は、好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、複素環基（好ましくはベンゾオキサゾリル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１４アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、カルボキシル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、複素環−カルボニル基（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル）、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基（例、メトキシイミノ）などである。
【００２４】
Ａｒは、好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、複素環基（好ましくはベンゾオキサゾリル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、カルボキシル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、複素環−カルボニル基（好ましくはピロリジノカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基などから選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基および５−イソキノリニル基である。
【００２５】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
（１）  化合物（Ｉ'）。
（２）  化合物（Ｉ'）のうち、
環Ａａがハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環；
環Ｂａが以下の環：
【化６】
2006063064.tif 000007
Ｘａが−Ｏ−；
Ｙａが結合手、−Ｏ−、−ＮＲ−  （Ｒは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）または−Ｓ−  （Ｙａは好ましくは結合手または−ＮＲ−  （Ｒは好ましくは水素原子またはＣ１−６アルキル基である））；
Ｌ１ａがハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基（好ましくは、−CH2−または−(CH2)3−）；
Ｌ２ａが好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基およびオキソ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルキレン基（好ましくは−(CH2)2−および−(CH2)3−）；
Ａｒａがハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、複素環基（好ましくはベンゾオキサゾリル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、カルボキシル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、複素環−カルボニル基（好ましくはピロリジノカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基などから選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基または５−イソキノリニル基である化合物。
【００２６】
（３）  式
【化７】
2006063064.tif 000008
〔式中、環Ａｂはさらに置換されていてもよいベンゼン環を、
Ｘｂは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｎａ−  （ｎａは０ないし２の整数を示す）を、
Ｚｂはｉ）フッ素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、水酸基およびオキソ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基、ii）−Ｏ−、iii）−ＮＲｂ−  （Ｒｂは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）またはiv）−Ｓ−を、
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３およびＲｂ４はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基を、
Ｒｂ５は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいアシル基を、
Ａｒｂは置換されていてもよい環状基を示す。ただし、Ｚｂが−ＮＲｂ−の場合、Ｒｂ３およびＲｂ４は両方あわせてオキソ基となりうる〕で表される化合物またはその塩。
環Ａｂで示される「さらに置換されていてもよいベンゼン環」とは、Ｒｂ５以外に、さらに１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を意味する。該置換基は、好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基などである。
Ｘｂは好ましくは−Ｏ−である。
Ｚｂにおける「置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基」としては、前記Ｌ１における置換基として例示したものが用いられる。
Ｒｂで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、前記Ｒとして例示したものが用いられる。
Ｒｂ５で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいメルカプト基」、「置換されていてもよいアミノ基」および「置換されていてもよいアシル基」としては、前記環Ａの置換基として例示したものが用いられる。
Ｒｂ５は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基などである。
Ａｒｂで示される「置換されていてもよい環状基」としては、前記Ａｒとして例示したものが用いられる。
Ａｒｂは、好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、複素環基（好ましくはベンゾオキサゾリル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、カルボキシル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、複素環−カルボニル基（好ましくはピロリジノカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基などから選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、４−インダニル基、２−ナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフチル基、５−キノリル基、または５−イソキノリニル基である。
【００２７】
（４）式
【化８】
2006063064.tif 000009
〔式中、環Ａｃはさらに置換されていてもよいベンゼン環を、
Ｘｃは−Ｏ−または−Ｓ−を、
Ｚｃはｉ）フッ素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、水酸基およびオキソ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基、ii）−Ｏ−、iii）−ＮＲｃ−  （Ｒｃは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）またはiv）−Ｓ−を、
Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｃ３およびＲｃ４はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基を、
Ｒｃ５、Ｒｃ６、Ｒｃ７およびＲｃ８はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいアシル基を、
ただし、Ｚｃが−ＮＲｃ−の場合、Ｒｃ３およびＲｃ４は両方あわせてオキソ基となりうる〕で表される化合物またはその塩。
環Ａｃで示される「さらに置換されていてもよいベンゼン環」とは、Ｒｃ５以外に、さらに１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を意味する。該置換基は、好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基などである。
Ｒｃで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、前記Ｒとして例示したものが用いられる。
Ｒｃ１等で示される「置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基」としては、前記Ｌ１における置換基として例示したものが用いられる。
Ｒｃ５等で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいメルカプト基」、「置換されていてもよいアミノ基」および「置換されていてもよいアシル基」としては、前記環Ａの置換基として例示したものが用いられる。
【００２８】
式（Ｉ）［式（Ｉ'）、（Ｉ''）および（Ｉ'''）を含む］で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００２９】
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。
【００３０】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化、テトラヒドロピラニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3H, 14C, 35S,125Iなど）などで標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
【００３１】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とした後に、ＴＧＲ５受容体作動剤として安全に用いることができる。
【００３２】
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、例えばα化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００３３】
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
【００３４】
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、例えば水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【００３５】
上記医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方（例えば第１３改正）に記載の方法にしたがって製造することができる。該医薬組成物中の本発明化合物の含量は、例えば組成物全体の０．１〜１００重量％である。
医薬組成物の剤型としては、例えば錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤、シロップ剤等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤，静脈内注射剤，筋肉内注射剤，腹腔内注射剤、点滴剤等）、外用剤（例、経皮製剤，軟膏剤等）、坐剤（例、直腸坐剤，膣坐剤等）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）であってもよい。
【００３６】
本発明化合物はＴＧＲ５受容体作動作用を有し、ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節剤、ＴＧＲ５が関与する病態または疾患の予防・治療剤などとして有用である。
ここで、「ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節剤」における生理機能としては、サイトカイン産生、免疫反応、ＧＬＰ（グルカゴン様ペプチド）−１分泌、インスリン分泌、食欲、膵臓の再生、膵β細胞分化、膵β細胞増殖、インスリン抵抗性などが挙げられ、該生理機能の調節剤（亢進または抑制剤）としては、例えばサイトカイン産生抑制剤、免疫抑制剤、ＧＬＰ−１分泌促進剤、インスリン分泌促進剤、血糖低下剤、食欲抑制剤、膵臓の再生剤、膵β細胞分化促進剤、膵β細胞増殖促進剤、インスリン抵抗性改善剤などが挙げられる。前記サイトカインとしては、例えば腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α、インターロイキン（IL）６などが挙げられる。
また、「ＴＧＲ５が関与する病態または疾患」としては、例えば心不全、心筋梗塞、急性腎不全、狭心症、不整脈、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、動脈硬化症、慢性関節リウマチ、糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病を含む）、肥満、インスリン分泌不全、膵疲弊、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、アレルギー、変形性関節症、エリテマトーデス、移植医療後の過剰免疫反応、感染症などが挙げられる。
【００３７】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常）、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）およびＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）またはＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【００３８】
さらに、「ＴＧＲ５が関与する病態または疾患」としては、例えばアルツハイマー病、痴呆、摂食障害、高血圧症、心肥大、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、結腸癌、直腸癌、肺炎、気管支炎、肺線維症、クローン病、アトピー性皮膚炎、免疫不全、白血病、肝硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ滞症、結石、消化管潰瘍、腸炎なども挙げられる。
【００３９】
本発明化合物は、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対し、安全に投与することができる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などにより異なるが、例えば、該化合物を免疫抑制剤または糖尿病の予防・治療剤として成人（体重：約６０ｋｇ）に経口投与する場合の投与量は、有効成分である本発明化合物として、一日あたり、約０.１〜１００ｍｇ、好ましくは約１．０〜５０ｍｇ、より好ましくは約１．０〜２０ｍｇである。これらの量は１〜数回に分けて投与することができる。また、本発明化合物を免疫抑制剤または糖尿病の予防・治療剤として成人（体重：約６０ｋｇ）に非経口投与（例えば静脈注射）する場合の投与量は、有効成分である本発明化合物として、一日あたり、約０．０１〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１〜２０ｍｇ、より好ましくは約０．１〜１０ｍｇである。これらの量は１〜数回に分けて投与することができる。
【００４０】
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などの薬剤（以下、薬物Ｘと略記する場合がある）と組み合わせて用いることができる。
上記糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例：ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例：ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤など）、インスリン感受性増強剤（例：ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Reglixane)(ＪＴＴ−５０１)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(ＭＣＣ−５５５)、ＦＫ−６１４、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(ＣＳ−０１１)、WO99／58510に記載の化合物（例えば(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ−242）、エダグリタゾン(Edaglitazone)(BM-13-1258)、MBX-102、ナベグリタザール（Naveglitazar）（LY-519818）、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921、ムラグリタザール（Muraglitazar））、α−グルコシダーゼ阻害剤（例：ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例：フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例：塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩）等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例：トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド等］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例：GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131等］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例：ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、P93/01、NVP-DPP-728、LAF237、TS-021等）、β３アゴニスト（例：ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例：プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例：バナジン酸ナトリウム等）、糖新生阻害剤（例：グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose  cotransporter）阻害剤（例：Ｔ−１０９５等）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：BVT-3498等）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例：AS-2868等）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735に記載の化合物等）、グルコキナーゼ活性化薬（例：Ro-28-1675）等が挙げられる。
【００４１】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例：トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＡＳ−３２０１、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例：ＮＧＦ、ＮＴ−３、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾールなど）等）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬（例：ルボキシスタウリン  メシレート(Ruboxistaurin mesylate、ＬＹ−３３３５３１)等）、ＡＧＥ阻害剤（例：ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６、ALT-711、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン等）、活性酸素消去薬（例：チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例：チオプリド等）、ソマトスタチン受容体作動薬（BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例：プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例：ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例：WO97/10224に記載の化合物、例えばＮ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）、フィブラート系化合物（例：ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、抗酸化剤（例：リポ酸、プロブコール）、ニコチン酸製剤（例：ニコチン酸、アシピモックス）等が挙げられる。
【００４２】
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例：カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例：ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸等）、カルシウム拮抗剤（例：マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例：デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例：SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物等）；ニューロペプチドY拮抗薬（例：CP-422935等）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例：SR-141716、SR-147778等）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：BVT-3498等）等）、膵リパーゼ阻害薬（例：オルリスタット、ＡＴＬ−９６２等）、β３アゴニスト（例：ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例：レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例：リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）、摂食抑制薬（例：P-57等）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例：サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例：エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例：スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例：アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例：クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【００４３】
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例：サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例：メソトレキセート、５−フルオロウラシルおよびその誘導体等）、抗癌性抗生物質（例：マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例：ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例：ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例：レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例：インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例：顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキンが好ましい。
【００４４】
抗炎症薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例：ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン（例：ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例：アルガトロバン(aragatroban)など）、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害薬（例：ＤＸ−９０６５aなど）、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害薬、血栓溶解薬（例：ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例：塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）等が挙げられる。
ビタミン薬としては、例えばビタミンB1、ビタミンB12等が挙げられる。
抗痴呆薬としては、例えばタクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galantamine）等が挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例：ジスチグミン）等が挙げられる。
上記薬物Ｘは、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
【００４５】
本発明化合物と薬物Ｘとを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または薬物Ｘを単独で投与する場合に比べて、本発明化合物および／または薬物Ｘの投与量を低減することができる、
（２）本発明の化合物と薬物Ｘとを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
本発明化合物と薬物Ｘを組み合わせて使用する際、本発明化合物と薬物Ｘの投与時期は限定されず、本発明化合物と薬物Ｘとを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。薬物Ｘの投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
また、本発明化合物と薬物Ｘの投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と薬物Ｘとが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と薬物Ｘとを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；薬物Ｘの順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【００４６】
以下に、化合物（Ｉ）の製造法について詳述する。
なお、以下の各製造法において、アルキル化反応、アミド化反応（縮合反応）、エステル化反応、還元反応、還元的アミノ化反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。このような方法としては、例えばオーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ  ＰＲＥＳＳ，  ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc.，1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。
また、以下の各製造法において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
また、以下の各製造法において得られる目的物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。さらに、該製造法が複数の工程を含む場合、合成中間体は、公知の分離精製手段により単離精製してもよいし、単離精製せずに反応混合物として次の工程に用いてもよい。
【００４７】
化合物（Ｉ）は、例えば以下に示す[Ａ法]〜[Ｊ法]、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。
【００４８】
化合物（Ｉ）は、例えば化合物（ＩＡ−１）と化合物（ＩＡ−２）を縮合反応に付すことにより製造することができる。
[Ａ法]
【化９】
2006063064.tif 000010
［式中、Ｗはヒドロキシ基または反応性誘導基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
化合物（ＩＡ−２）は、カルボン酸またはその反応性誘導体のいずれであってもよく、該反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、酸イミダゾリド、酸アジド、酸無水物、エステル、活性エステルなどが挙げられる。また、該反応性誘導体は、対応するカルボン酸を用いて、自体公知の方法により製造することができる。
Ｗとしては、ヒドロキシ基のほか、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、１−イミダゾリル基、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ基、酸イミド−Ｎ−オキシ基（例、コハク酸イミド−Ｎ−オキシ、５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド−Ｎ−オキシ）、アジド基、アシルオキシ基（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ピバロイルオキシ、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、メタンスルホニルオキシ）、C1−6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）などが挙げられる。
【００４９】
化合物（ＩＡ−２）がカルボン酸（すなわち、Ｗがヒドロキシ基）である場合、本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、縮合剤を用いて行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
縮合剤としては、例えばペプチド合成に用いられる縮合剤などが挙げられ、具体的には、カルボジイミド誘導体（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド）、リン試薬（例、シアノりん酸ジエチル、ＢＯＰ−Ｃｌ）、トリアジン型縮合剤（例、塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン-2-イル）−４−メチルモルホリニウム）、カルボジイミダゾールなどが用いられる。
本反応は、必要により塩基の存在下に行ってもよく、該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。
化合物（ＩＡ−２）の使用量は、化合物（ＩＡ−１）１モルに対し、通常０．５〜５モル当量、好ましくは０．８〜１．５モル当量である。
縮合剤の使用量は、化合物（ＩＡ−１）１モルに対し、通常０．５〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
塩基の使用量は、化合物（ＩＡ−１）１モルに対し、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。  
【００５０】
化合物（ＩＡ−２）がカルボン酸の反応性誘導体である場合、本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、必要であれば塩基の存在下行うことができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ケトン系溶媒（例、アセトン、２−ブタノン）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、ピリジン、水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば、３級アミン類（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン）、無機塩基（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）などが挙げられる。
化合物（ＩＡ−２）の使用量は、化合物（ＩＡ−１）１モルに対し、通常０．５〜５モル当量、好ましくは０．８〜１．５モル当量である。
塩基の使用量は、化合物（ＩＡ−１）１モルに対し、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜２４時間である。
【００５１】
化合物（Ｉ）のうち、ＸがＸ'（Ｘ'は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ−  （Ｒは前記と同意義）を示す）である化合物（ＩＢ）は、例えば化合物（ＩＢ−１）と化合物（ＩＢ−２）とを反応させることにより製造することができる。
［Ｂ法］
【化１０】
2006063064.tif 000011
[式中、Ｑ１は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す]
Ｑ1で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、４−トルエンスルホニルオキシ）、ヒドロキシ基などが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基などが好ましい。
【００５２】
本反応は、必要により、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、ケトン系溶媒（例、アセトン、２−ブタノン）、スルホキシド系溶媒（例、ジメチルスルホキシド）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アルコール系溶媒（例、エタノール）、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）、アミド系溶媒(例、ジメチルホルムアミド)などが好ましい。
本反応は、必要により塩基の存在下に行ってもよく、該塩基を溶媒として用いてもよい。このような塩基としては、
１）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のＣ1-6アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド）などの強塩基；
２）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）などの無機塩基；および
３）例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン類；例えばＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）などの強塩基アミン類；例えばピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げられる。
これらのなかでも、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム）、アミン類（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）などが好ましい。
塩基の使用量は、化合物（ＩＢ−１）１モルに対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．１〜５モル当量である。
化合物（ＩＢ−２）の使用量は、化合物（ＩＢ−１）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−１００〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
反応時間は、例えば０．１〜１００時間である。
【００５３】
また、Ｑ１がヒドロキシ基で、Ｘ'が−Ｏ−または−Ｓ−の場合、［Ｂ法］は光延反応によっても行われる。
光延反応は、無水条件下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、リン試薬（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジフェニル（2 - ピリジル）ホスフィン、（4-ジメチルアミノフェニル）ジフェニルホスフィン、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホラン）およびアゾジカルボン酸誘導体（例、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペラジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド）を用いて行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）などが好ましい。
化合物（ＩＢ−２）の使用量は、化合物（ＩＢ−１）１モルに対して、通常０．５〜２モル当量、好ましくは０．８〜１．２モル当量である。
アゾジカルボン酸誘導体およびリン試薬の使用量は、化合物（ＩＢ−１）１モルに対して、通常１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
反応温度は、通常、−１００〜１２０℃、好ましくは０〜５０℃である。
反応時間は、例えば０．１〜１００時間である。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢ−２）は、自体公知の方法により製造することができる。
【００５４】
化合物（Ｉ）のうち、Ｘが−Ｓ(Ｏ)nd−  （ndは１または２を示す）である化合物（ＩＤ）は、例えば、化合物（Ｉ）のうち、Ｘが−Ｓ−である化合物（ＩＣ）を酸化反応に付すことにより製造することができる。
[Ｃ法]
【化１１】
2006063064.tif 000012
[式中の記号は前記と同意義を示す。]
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、適当な酸化剤を用いて行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、酢酸、水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）、水などが好ましい。
酸化剤としては、例えば、過酸類（例、過酢酸、３−クロロ過安息香酸）、過酸化水素、過酸化無機物（例、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、二クロム酸ナトリウム）、オキソンなどが挙げられる。なかでも、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、３−クロロ過安息香酸などが好ましい。
酸化剤の使用量は、化合物（ＩＣ）１モルに対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．５〜５モル当量である。
反応温度は、通常、−１００〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。
反応時間は、例えば０．１〜１００時間である。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＣ）は、例えば前記[Ａ法]または[Ｂ法]により製造することができる。
【００５５】
前記[Ａ法]において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−２）は、自体公知の方法により製造することができる。
例えば、化合物（ＩＡ−２）のうち、Ｗがヒドロキシ基である化合物（ＩＡ−２ａ）は、以下の[Ｄ法]により製造することができる。
[Ｄ法]
【化１２】
2006063064.tif 000013
[式中、ＲｄはC1−6アルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
Ｒｄで示されるC1−6アルキル基としては、例えば、メチル、エチル等が挙げられる。
本法では、化合物（ＩＡ−２ｂ）と化合物（ＩＡ−２ｃ）との反応により化合物（ＩＡ−２ｄ）を製造し、該化合物（ＩＡ−２ｄ）を加水分解反応に付すことにより化合物（ＩＡ−２ａ）を製造することができる。
化合物（ＩＡ−２ｂ）と化合物（ＩＡ−２ｃ）との反応は、前記［Ｂ法］と同様にして行われる。該反応は、好ましくはエーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）などの溶媒中、塩基の存在下に行われる。
加水分解反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、酸あるいは塩基を用いて行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、水などが好ましい。
酸としては、例えば、鉱酸（例、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸）、有機酸（例、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸）等の水溶液が用いられる。
塩基としては、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム）等の水溶液が用いられる。
酸及び塩基の強さとしては、例えば約１ないし約１０規定、好ましくは約４ないし約１０規定である。
反応温度は、通常、０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃である。
反応時間は、例えば１〜２４時間、好ましくは約２ないし１０時間程度である。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−２ｂ）および化合物（ＩＡ−２ｃ）は、自体公知の方法により製造することができる。
【００５６】
前記[Ｂ法]において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢ−１）は、例えば、化合物（ＩＡ−１）と化合物（ＩＢ−１ａ）とを縮合反応に付すことにより製造することができる。
[Ｅ法]
【化１３】
2006063064.tif 000014
[式中、Ｗｂは前記Ｗと同意義を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
本反応は、前記［Ａ法］と同様にして行われる。該反応に用いられる溶媒としては、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）などが好ましい。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢ−１ａ）は、自体公知の方法により製造することができる。
【００５７】
前記[Ａ法]および[Ｅ法]において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−１）は、自体公知の方法により製造することができる。
化合物（ＩＡ−１）のうち、部分構造：−ＮＨ−Ｌ２−Ｙ−が−ＮＨ−ＣＨ２−Ｌ２ｆ−Ｙ−  （Ｌ２ｆはＬ２からメチレン基を除いて得られる、それぞれ置換されていてもよい鎖状Ｃ１−４アルキレン基または鎖状Ｃ２−４アルケニレン基を示す）である化合物（ＩＦ）は、例えば化合物（ＩＦ−１）を還元反応に付すことにより製造することができる。
[Ｆ法]
【化１４】
2006063064.tif 000015
[式中の記号は前記と同意義を示す。]
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、還元剤を用いて行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、エーテル系溶媒などが好ましい。
還元剤としては、例えば、水素化アルミニウム類（例、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、ボラン類（例、ジボラン）などが挙げられる。
反応温度は、通常、−１００〜１００℃、好ましくは−２０〜８０℃である。
反応時間は、例えば１〜２４時間、好ましくは約２ないし１０時間程度である。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＦ−１）は、自体公知の方法により製造することができる。
【００５８】
化合物（ＩＡ−１）のうち、環Ａが置換されていてもよいベンゼン環、部分構造：−ＮＨ−Ｌ２−Ｙ−が−ＮＨ−ＣＨ(Ｒｇ１)−ＣＨ(Ｒｇ２)−ＣＨ(Ｒｇ3)−  （Ｒｇ１、Ｒｇ２およびＲｇ3はそれぞれ独立して水素原子または置換基を示す）である化合物（ＩＧ）は、例えば化合物（ＩＧ−１）を還元反応に付すことにより製造することができる。
Ｒｇ１、Ｒｇ２およびＲｇ3で示される置換基としては、前記Ｌ2における置換基として例示したものが挙げられる。
[Ｇ法]
【化１５】
2006063064.tif 000016
[式中、の記号は前記と同意義を示す。]
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、還元剤を用いて行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、エーテル系溶媒などが好ましい。
還元剤としては、例えば、水素化アルミニウム類（例、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、水素化ホウ素類（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン）などが挙げられる。
また、還元反応は、ギ酸アンモニウムや水素などの水素源および触媒を用いる接触還元反応によっても行われる。該触媒としては、例ばパラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金などが挙げられる。
本反応では、必要により反応促進を目的として酸触媒を用いてもよい。該酸触媒としては、例えば、鉱酸類（例、塩酸、硫酸、硝酸）、ルイス酸（例、三フッ化ホウ素エーテラート）などが挙げられる。
反応温度は、通常、−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。
反応時間は、例えば１〜２４時間、好ましくは約２ないし１０時間程度である。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＧ−１）は、Ｓｋｒａｕｐ反応等の自体公知のキノリン合成法等により製造することができる。
【００５９】
化合物（ＩＡ−１）のうち、環Ａが置換されていてもよいベンゼン環、部分構造：−ＮＨ−Ｌ２−Ｙ−が−ＮＨ−Ｃ(Ｒｈ１)(Ｒｈ２)−ＣＯ−ＮＨ−  （Ｒｈ１およびＲｈ２はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）である化合物（ＩＨ）は、例えば化合物（ＩＨ−１）を還元反応に付すことにより製造することができる。
Ｒｈ１およびＲｈ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｌ2における置換基として例示したものが挙げられる。
[Ｈ法]
【化１６】
2006063064.tif 000017
[式中の記号は前記と同意義を示す。]
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、還元剤を用いて行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、低級脂肪酸（例、ギ酸、酢酸）、水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、低級脂肪酸、水などが好ましい。
還元剤としては、例えば、金属類（例、鉄、亜鉛）、ハイドロサルファイトナトリウム類などが挙げられる。また、還元反応は、ギ酸アンモニウムや水素などの水素源および触媒を用いる接触還元反応によっても行われる。該触媒としては、たとえばパラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金などが挙げられる。
本反応では、必要により反応促進を目的として酸触媒を用いてもよい。該酸触媒としては、例えば、鉱酸類（例、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸）、有機酸（例、酢酸）などが挙げられる。
反応温度は、通常、−２０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃である。
反応時間は、例えば１〜２４時間、好ましくは約２ないし１０時間程度である。
【００６０】
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＨ−１）は、例えば化合物（ＩＨ−２）と化合物（ＩＨ−３）とを反応させることにより製造することができる。
[Ｉ法]
【化１７】
2006063064.tif 000018
[式中、Ｑｇは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
Ｑｇで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下に行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、水などが好ましい。
塩基としては、前記［Ｂ法］において例示したものが用いられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＨ−２）１モルに対し、通常０．５〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
化合物（ＩＨ−３）の使用量は、化合物（ＩＨ−２）１モルに対し、通常０．８〜５モル当量、好ましくは０．８〜１．５モル当量である。
反応温度は、通常、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
反応時間は、例えば１〜２４時間、好ましくは約２ないし１５時間程度である。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＨ−２）および化合物（ＩＨ−３）は、自体公知の方法により製造することができる。
【００６１】
[Ｊ法]  
化合物（Ｉ）の環Ａ、環ＢおよびＡｒが変換可能な官能基（例えば、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、チオール基、エステル基、スルホ基、ハロゲン原子など）を含む置換基を有する場合、該官能基を自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって変換することにより種々の化合物を製造することができる。
カルボキシル基は例えば、エステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換反応等の反応により変換可能である。
アミノ基は、例えばアミド化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換可能である。
ヒドロキシ基は、例えばエステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。
カルボニル基は、例えば還元、酸化、イミノ化（オキシム化、ヒドラゾン化を含む）、（チオ）ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換可能である。
チオール基は、例えばアルキル化、酸化等の反応により変換可能である。
エステル基は、例えば還元、加水分解等の反応により変換可能である。
スルホ基は、例えばスルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。
ハロゲン原子は、例えば各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能である。
【００６２】
前記各反応において、化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又はその他の塩に変換することもできる。
また、前記各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられ保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル；それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキル−オキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、トリチル基、フタロイル基およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基などが用いられる。該置換基としては、フェニル基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基およびトリアルキルシリル基などが用いられる。該置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル基、フラニル基およびシリル基などが用いられる。該置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
【実施例】
【００６３】
本明細書中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット（singlet）
d：ダブレット（doublet）
t：トリプレット（triplet）
q：カルテット（quartet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
ddd：ダブルダブルダブレット（double double doublet）
dt：ダブルトリプレット（double triplet）
br：ブロード（broad）
brs：ブロードシングレット（broad singlet）
J：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
CDCl３：重クロロホルム
DMSO-d6：ジメチルスルホキシド-d6
1H-NMR：プロトン核磁気共鳴
【００６４】
本発明は、以下の参考例、実施例、製剤例および試験例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、参考例、実施例および試験例中、室温とは１〜３０℃を意味し、％は特記しない限り重量％を示す。
下記実施例においてHPLC-マススペクトル (LC-MS) は以下の条件により測定した。
測定機器：ウォーターズ社ZMDシステム
カラム： CAPCELL PAK C18UG120, S-3 μm, 1.5 X 35 mm
溶媒： A 液；0.05% トリフルオロ酢酸 含有水、B 液；0.04% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：  0.00 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10),  2.00 分 (A 液/ B 液 = 5 / 95),  2.75 分 (A 液/ B 液 = 5 / 95),  2.76 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10),   3.45 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10)
注入量： 2 μl、流速： 0.5 ml / min、検出法： UV  220 nm
イオン化法： 電子衝撃イオン化法 (Electron Spray Ionization: ESI) 
【００６５】
下記実施例において分取HPLC による精製は、特記しない限り、以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム： YMC CombiPrep ODS-A, S-5 μm, 50 X 20 mm
溶媒： A 液；0.1% トリフルオロ酢酸 含有水、B 液；0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：  0.00 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10),  1.00 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10),  4.00 分 (A 液/ B 液 = 10 / 95),  8.50 分 (A 液/ B 液 = 10 / 95),  8.60 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10),   8.70 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10)
流速： 20 ml / min、検出法： UV  220 nm
【００６６】
参考例１
1-(クロロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン  
1, 2, 3, 4-テトラヒドロキノリン (5.00g)、クロロ酢酸 (4.25g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (7.6g) および (3-ジメチルアミノプロピル) エチルカルボジイミド塩酸塩 (10.7g) のN, N-ジメチルホルムアミド-ジクロロメタン溶液 (50ml-50ml) を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、0.1N塩酸、水、0.1N水酸化ナトリウム水溶液、水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (6.4g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.95-2.05 (2H, m), 2.75 (2H, t, J=6.6Hz), 3.83 (2H, t, J=6.6Hz), 4.23 (2H, s), 7.18-7.38 (4H, m).
参考例2  
1-(4-クロロブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン  
参考例1と同様の方法で、4-クロロ酪酸から、標記化合物を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.92-2.02 (2H, m), 2.09-2.19 (2H, m), 2.65-2.75 (4H, m), 3.61 (2H, t, J=6.3Hz), 3.80 (2H, t, J=6.6Hz), 7.10-7.30 (4H, m).
参考例3  
1-(5-クロロペンタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン  
参考例1と同様の方法で、5-クロロ吉草酸から、標記化合物を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.78-1.83 (4H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=6.9H), 2.71 (2H, t, J=6.0H), 3.50 (2H, t, J=6.0Hz), 3.79 (2H, t, J=6.6H), 7.09-7.21 (4H, m).
参考例4  
1-(4-クロロブタノイル)-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン  
7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (1.0g) のジクロロメタン溶液 (10ml) に、トリエチルアミン (0.75g) および4-クロロブチリルクロライド (0.77g) を加えた後、室温下で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (1.2g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.96-2.23 (4H, m), 2.69 (2H, t, J=6.9Hz), 2.80 (2H, t, J=6.6Hz), 3.64 (2H, t, J=6.3Hz), 3.80 (2H, t, J=6.3Hz), 7.26 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=7.7Hz), 7.35 (1H, d, J=7.7Hz).
【００６７】
参考例5  
4-(4-クロロブタノイル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン
(1)  リチウム水素化アルミニウム (8.27g) のジエチルエーテル溶液 (80ml) に、氷冷下、2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン (25g) のテトラヒドロフラン-ジエチルエーテル溶液 (300ml-100ml) を滴下した後、1日還流した。室温にもどした後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、析出したゲルをデカントによって取り除いた後、溶液を減圧下濃縮して、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン (22.5g) を得た。
(2)  (1) で得た3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン (1.35g) のテトラヒドロフラン溶液 (20ml) に、氷冷下トリエチルアミン (1.67ml) および4-クロロブチリルクロライド (1.34ml) を加えた後、室温下で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (2.03g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 2.13-2.23 (2H, m), 2.79 (2H, t, J=6.6Hz), 3.64 (2H, t, J=6.3Hz), 3.95 (2H, t, J=4.3Hz), 4.30 (2H, t, J=4.3Hz), 6.88-6.93 (2H, m), 7.07-7.20 (2H, m).
参考例6  
4-(4-クロロブタノイル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン
(1)  リチウム水素化アルミニウム (7.60g) のジエチルエーテル溶液 (80ml) に、氷冷下、(2H)1,4-ベンゾチアジン-3(4H)-オン (25g) のテトラヒドロフラン溶液 (350ml) を滴下した後、1日還流した。室温にもどした後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、析出したゲルをデカントによって取り除いた後、溶液を減圧下濃縮して、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン (7.34g) を得た。
(2)  (1) で得た3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン (1.51g) のテトラヒドロフラン溶液 (20ml) に、氷冷下トリエチルアミン (1.67ml) および4-クロロブチリルクロライド (1.34ml) を加えた後、室温下で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (2.41g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 2.05-2.15 (2H, m), 2.61 (2H, t, J=7.2Hz), 3.22 (2H, t, J=6.0Hz), 3.58 (2H, t, J=6.3Hz), 3.97 (2H, br s), 7.13-7.18 (3H, m), 7.24-7.28 (1H, m).
【００６８】
参考例7
1-[4-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)ブタノイル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
TIMTEC社 またはASINEX社より購入した。
参考例8
1-[4-(2,4-ジクロロフェノキシ)ブタノイル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
OLIVIA社より購入した。
参考例9
1-[4-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)ブタノイル]-6-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
CHEMSTAR社より購入した。
参考例10   
7-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
(1)  2,5-ジフルオロニトロベンゼン (7.95g)、DL-アラニン (4.90g)、炭酸カリウム (7.60g) の水−エタノール溶液 (8ml-50ml) を90℃で終夜攪拌した。減圧下エタノールを留去した後、残渣に6N塩酸 (30ml) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、N-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)アラニン (9.74g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.67 (3H, d, J=7.0Hz), 4.25-4.35 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J=9.4, 4.4Hz), 7.22-7.30 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 8.05-8.15 (1H, br s).
(2)  (1) で得た化合物 (9.74g) のメタノール溶液 (200ml) に、10% パラジウム/カーボン (850mg) を加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。パラジウム触媒をろ過した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルから再結晶することにより、標記化合物 (3.24g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.45 (3H, d, J=6.7Hz), 3.75 (1H, br s), 3.97 (1H, q, J=6.7Hz), 6.50-6.62 (3H, m), 8.91 (1H, br s).
参考例11   
3-エチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例10と同様の方法で、DL-2-アミノ酪酸から、標記化合物 (2.69g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.04 (3H, t, J=7.5Hz), 1.68-1.95 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 6.47-6.65 (3H, m), 8.75 (1H, br s).
【００６９】
参考例12   
7-フルオロ-3-イソブチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例10と同様の方法で、DL-ロイシンから、標記化合物 (3.69g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  0.95 (3H, d, J=6.3Hz), 0.98 (3H, d, J=6.3Hz), 1.52-1.82 (3H, m), 3.82 (1H, br s), 3.85-3.92 (1H, m), 6.47-6.62 (3H, m), 8.70 (1H, br s).
参考例13   
3-ベンジル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例10と同様の方法で、DL-フェニルアラニンから、標記化合物 (2.84g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  2.83 (1H, dd, J=13.5, 11.1Hz), 3.26 (1H, dd, J=11.1, 3.1Hz), 3.76 (1H, br s), 3.98-4.05 (1H, m), 6.45-6.65 (3H, m), 7.15-7.40 (5H, m), 8.50 (1H, br s).
参考例14   
7-フルオロ-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例10と同様の方法で、2-アミノイソ酪酸から、標記化合物 (1.51g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.40 (6H, s), 3.60 (1H, br s), 6.50-6.62 (3H, m), 8.60 (1H, br s).
参考例15   
7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例10と同様の方法で、グリシンから、標記化合物 (2.50g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  3.75 (1H, br s), 3.94 (2H, d, J=2.2Hz), 6.49 (1H, d, J=8.7Hz), 6.58-6.62 (2H, m), 6.85 (1H, br s).
参考例16   
3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
o-フェニレンジアミン (1.08g)、2-ブロモイソ酪酸エチル (2.2ml)、ジイソプロピルエチルアミン (1.38ml) のN,N-ジメチルホルムアルデヒド溶液 (5ml) を110℃で4時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、標記化合物 (0.92g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.42 (6H, s), 3.70 (1H, br s), 6.60-6.95 (4H, m), 8.43 (1H, br s).
【００７０】
参考例17
1-メチルイソキノリン-5-オール
(1)  5-ヒドロキシイソキノリン (1.45g) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (40ml) に、氷冷下、水素化ナトリウム (440mg) を加え30分間攪拌した後、ベンジルブロミド (1.30ml) を加えさらに30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、5-(ベンジルオキシ)イソキノリン (2.03g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  5.26 (2H, s), 7.07 (1H, dd, J=7.5, 0.5Hz), 7.35-7.60 (7H, m), 8.08 (1H, d, J=5.9Hz), 8.53 (1H, d, J=5.9Hz), 9.22 (1H, s).
(2)  (1) で得た化合物 (2.03g) のジクロロメタン溶液 (50ml) に、氷冷下m-クロロ過安息香酸 (2.32g) を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液に0.1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、5-(ベンジルオキシ)イソキノリン 2-オキシド (1.74g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  5.25 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=7.8Hz), 7.30 (1H, d, J=8.3Hz), 7.35-7.55 (6H, m), 8.08-8.15 (2H, m), 8.72 (1H, s).
(3)  (2) で得た化合物 (1.0g) および塩化ホスホリル (3ml) の混合物を2時間加熱還流した。反応液を氷に注ぎ入れた後、アンモニア水を加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、5-(ベンジルオキシ)-1-クロロイソキノリン (702mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  5.26 (2H, s), 7.12 (1H, d, J=7.8Hz), 7.35-7.60 (6H, m), 7.90 (1H, d, J=8.6Hz), 8.05 (1H, dd, J=5.7, 0.5Hz), 8.26 (1H, d, J=5.7Hz).
(4)  (3) で得た化合物 (559mg) のテトラヒドロフラン溶液 (10ml) に、氷冷下、 1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン ニッケル (II) クロリド (10mg) とメチルマグネシウムブロミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液 (2.4ml) を加えた後、4時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、5-(ベンジルオキシ)-1-メチルイソキノリン (206mg) を得た。    
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  2.95 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=7.7Hz), 7.30-7.52 (6H, m), 7.69 (1H, d, J=8.4Hz), 7.98 (1H, d, J=5.9Hz), 8.40 (1H, d, J=5.9Hz).
(5)  (4) で得た化合物 (206mg) のメタノール溶液 (10ml) に10% パラジウム/カーボン (10mg) を加え、水素雰囲気下、50℃で6時間攪拌した。反応液をテトラヒドロフランおよびメタノールで希釈した後、パラジウム触媒をろ過によって除去した。ろ液を減圧下に濃縮して、標記化合物 (142mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  2.86 (3H, s), 7.12 (1H, d, J=7.3Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.4, 7.3Hz), 7.84 (1H, d, J=5.9Hz), 8.29 (1H, d, J=5.9Hz), 10.50 (1H, s).
参考例18
3-メチルイソキノリン-5-オール
(1)  2,2,6,6-テトラメチルピペリジン (2.46g) のテトラヒドロフラン溶液 (40ml) を−15℃に冷却し、s-ブチルリチウムの0.97Mシクロヘキサン溶液 (17.4ml) を加え15分間攪拌した後、N-(3-メトキシ-2-メチルベンジリデン)シクロヘキサンアミン ( J. Org. Chem. 1993, 58, 2463.)  (2.46g) のテトラヒドロフラン溶液 (10ml) を加え20分間攪拌した。反応液を0℃に昇温し、N-メトキシ-N-メチルアセトアミド (1.13ml) を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、1-{2-[(シクロヘキシルイミノ)メチル]-6-メトキシフェニル}アセトン (1.99g) を得た。
(2)  (1) で得た化合物 (1.99g)、アンモニア水 (50ml) および酢酸 (3ml) の混合物を4時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、カラムクロマトグラフィーで精製して、5-メトキシ-3-メチルイソキノリン (730mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  2.71 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.95 (1H, d, J=7.4Hz), 7.41 (1H, dd, J=8.2, 7.4Hz), 7.49 (1H, d, J=8.2Hz), 7.84 (1H, s), 9.12 (1H, s).
(3)  (2) で得た化合物 (580mg) および48% 臭化水素酸 (10ml) の混合物を、終夜加熱還流した。反応液を水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、標記化合物 (483mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  2.60 (3H, s), 7.03 (1H, d, J=7.5Hz), 7.37 (1H, dd, J=8.2, 7.5Hz), 7.47 (1H, d, J=8.2Hz), 7.75 (1H, s), 9.11 (1H, s), 10.35 (1H, s).
【００７１】
参考例19  
1,3-ジメチルイソキノリン-5-オール
(1)  参考例17 (2)〜(4) と同様の方法で、参考例18 (2) の化合物から、5-メトキシ-1,3-ジメチルイソキノリン (285mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  2.67 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.94 (1H, d, J=7.7Hz), 7.40 (1H, dd, J=8.4, 7.7Hz), 7.63 (1H, d, J=8.4Hz), 7.73 (1H, s).
(2)  参考例18 (3) と同様の方法で、(1) で得た化合物から、標記化合物 (240mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  2.54 (3H, s), 2.80 (3H, s), 7.02 (1H, d, J=7.5Hz), 7.35 (1H, dd, J=8.5, 7.5Hz), 7.54 (1H, d, J=8.5Hz), 7.62 (1H, s), 10.28 (1H, s).
参考例20  
5-ヒドロキシイソキノリン-1(2H)-オン
(1)  参考例17 (2) の化合物 (5.26g) および無水酢酸 (50ml) の混合物を120℃で5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸 5-(ベンジルオキシ)イソキノリン-1-イル (1.64g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  2.86 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=8.2Hz), 7.18 (1H, d, J=8.2Hz), 7.35-7.51 (6H, m), 7.88 (1H, d, J=8.2Hz), 7.99 (1H, d, J=8.2Hz).
(2)  (1) で得た化合物 (1.64g) のメタノール−テトラヒドロフラン溶液 (30ml-20ml) に1N水酸化ナトリウム水溶液 (15ml) を加え1時間攪拌した。減圧下にメタノール−テトラヒドロフランを留去した後、残渣に水を加え酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をメタノールで洗浄して、5-(ベンジルオキシ)イソキノリン-1(2H)-オン (1.22g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  5.20 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=7.3Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=7.9Hz), 7.31-7.51 (6H, m), 7.99 (1H, d, J=7.9Hz), 10.56 (1H, br s).
(3)  (2) で得た化合物 (150mg) の酢酸溶液 (5ml) に10% パラジウム/カーボン (30mg) を加えて、水素雰囲気下で8時間攪拌した。反応液をメタノールで希釈し、ろ過によってパラジウム触媒を除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、標記化合物 (96mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  6.66 (1H, d, J=7.3Hz), 7.01-7.11 (2H, m), 7.26 (1H, t, J=7.9Hz), 7.62 (1H, d, J=7.9Hz), 10.11 (1H, s), 11.13 (1H, br s).
参考例21  
5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
参考例20 (2) で得られた化合物 (150mg) の酢酸溶液 (5ml) に10% パラジウム/カーボン (30mg) を加えて、水素雰囲気下、80℃で16時間攪拌した。反応液をメタノールで希釈し、ろ過によってパラジウム触媒を除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、標記化合物 (97mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  2.76 (2H, t, J=6.7Hz), 3.25-3.35 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J=7.8, 1.0Hz), 7.12 (1H, t, J=7.8Hz), 7.32 (1H, dd, J=7.8, 1.0Hz), 7.80 (1H, br s), 9.67 (1H, s).
【００７２】
参考例22  
5-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン
(1)  参考例20 (2) で得られた化合物 (428mg) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (15ml) に水素化ナトリウム (82mg) を加え10分間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、ヨウ化メチル (290mg) を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、ジエチルエーテルで再結晶することにより、5-(ベンジルオキシ)-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン (355mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  3.61 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05 (1H, d, J=7.5Hz), 7.11 (1H, d, J=7.5Hz), 7.32-7.50 (6H, m), 8.03 (1H, d, J=8.1Hz).
(2)  参考例20 (3) と同様の方法で、(1) で得た化合物から標記化合物 (87mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  3.49 (3H, s), 6.71 (1H, d, J=7.5Hz), 7.07 (1H, d, J=7.9Hz), 7.28 (1H, t, J=7.9Hz), 7.37 (1H, d, J=7.5Hz), 7.65 (1H, d, J=7.9Hz), 10.25 (1H, br s).
参考例23  
5-ヒドロキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
参考例21と同様の方法で、参考例22 (1) で得た化合物から標記化合物 (75mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  2.83 (2H, t, J=6.8Hz), 3.00 (3H, s), 3.49 (2H, t, J=6.8Hz), 6.95 (1H, dd, J=7.8, 0.9Hz), 7.12 (1H, t, J=7.8Hz), 7.34 (1H, dd, J=7.8, 0.9Hz), 9.70 (1H, s).
参考例24   
1-(クロロアセチル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
(1)  6-フルオロキノリン (J. Org. Chem. 1951, 16, 1450.) (6.50g) のメタノール溶液 (100ml) に、氷冷下 三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (5.4ml) およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム (4.38g) を加えた後、7時間加熱還流した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (1.26g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.85-1.97 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=6.5Hz), 3.26 (2H, t, J=5.5Hz), 3.69 (1H, br s), 6.30-6.40 (1H, m), 6.55-6.70 (2H, m).
(2)  (1) で得た化合物 (302mg) およびトリエチルアミン (0.42ml) のテトラヒドロフラン溶液 (5ml) に、氷冷下塩化アセチルクロリド (0.19ml) を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (251mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.90-2.10 (2H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=6.5Hz), 4.20 (2H, s), 6.80-7.00 (2H, m), 7.05-7.45 (1H, m).
参考例25
1-[(1-ナフチルオキシ)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
1-ナフトールの0.3M N, N-ジメチルホルムアミド溶液 (0.5ml)、参考例1の化合物の0.2M N, N-ジメチルホルムアミド溶液 (0.5ml)、炭酸セシウム (50mg) の混合物を100℃で4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、ポリテトラフルオロエチレン膜加工チューブ (PTFEチューブ)に通して、目的化合物を含む溶液を得た。減圧下に溶媒を留去した後、残渣を分取HPLCで精製して、標記化合物 (13.6mg) を得た。
【００７３】
参考例26〜36    
参考例25と同様の方法で、参考例1の化合物と種々のフェノールおよびチオフェノール試薬から、［表１］に記載の参考例26〜36の化合物を得た。なお、参考例33の化合物はトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化１８】
2006063064.tif 000019
【表１】
2006063064.tif 000020
【００７４】
参考例37
5-[2-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-オキソエトキシ]-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン
参考例1の化合物 (210mg)、5-ヒドロキシテトラロン (195mg)、炭酸セシウム (391mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (5ml) の混合物を100℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、標記化合物 (233mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.80-2.05 (4H, m), 2.40-2.70 (6H, m), 3.81 (2H, t, J=6.6Hz), 4.91 (2H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.10-7.35 (5H, m), 7.65 (1H, d, J=7.6Hz).
参考例38 
5-[2-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-オキソエトキシ]キノリン
参考例37と同様の方法で、参考例1の化合物と5-ヒドロキシキノリンから、標記化合物 (450mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.80-1.95 (2H, m), 2.35-2.60 (2H, m), 3.83 (2H, t, J=6.6Hz), 5.06 (2H, s), 6.75 (1H, br d, J=6.6Hz), 7.00-7.50 (5H, m), 7.51-7.57 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8.6Hz), 8.23 (1H, br s), 8.87 (1H, dd, J=4.2, 1.7Hz).
参考例39  
5-[2-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-オキソエトキシ]キノリン 1-オキシド
参考例38の化合物 (200mg) のジクロロメタン溶液 (5ml) に氷冷下、m-クロロ過安息香酸 (169mg) を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルで再結晶することにより、標記化合物 (182mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.80-1.95 (2H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 3.83 (2H, t, J=6.6Hz), 5.07 (2H, s), 6.84 (1H, br d, J=7.5Hz), 7.10-7.40 (5H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 8.32 (1H, d, J=8.9Hz), 8.49 (1H, dd, J=6.0, 0.5Hz).
参考例40   
3-[2-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-オキソエトキシ]安息香酸メチル
参考例37と同様の方法で、参考例24 の化合物と3-ヒドロキシ安息香酸メチルから、標記化合物 (276mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.90-2.00 (2H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=6.5Hz), 3.90 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.50 (4H, m), 7.65 (1H, d, J=7.6Hz).
【００７５】
参考例41  
3-[2-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-オキソエトキシ]安息香酸
参考例40の化合物 (100mg) のメタノール溶液 (2ml) に1N水酸化ナトリウム水溶液 (2ml) を加え終夜攪拌した。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に1N塩酸 (2.5ml) を加えて酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテル−ヘキサンで再結晶することにより、標記化合物 (56mg) を得た。
1H-NMR (DMSO4-d6, 300MHz) ; δ  1.80-1.95 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.69 (2H, t, J=6.2Hz), 5.03 (2H, s), 6.92-7.40 (5H, m), 7.45-7.70 (2H, m), 13.00 (1H, br s).
参考例42  
1-{3-[2-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}エタノン
参考例37と同様の方法で、参考例24 の化合物と3'-ヒドロキシアセトフェノンから、標記化合物 (171mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.90-2.05 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.65-2.80 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=6.5Hz), 4.85 (2H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.40 (4H, m), 7.55 (1H, d, J=7.7Hz).
参考例43  
6-[2-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-オキソエトキシ]インダン-1-オン
参考例37と同様の方法で、参考例24 の化合物と6-ヒドロキシインダノンから、標記化合物 (74mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.90-2.10 (2H, m), 2.60-2.90 (4H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.80 (2H, t, J=6.3Hz), 4.81 (2H, s), 6.80-7.40 (6H, m).
参考例44
1-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセチル}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
参考例37と同様の方法で、参考例24 の化合物と3,5-ビストリフルオロメチルフェノールから、標記化合物 (223mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.90-2.05 (2H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=6.5Hz), 4.89 (2H, s), 6.85-7.30 (5H, m), 7.48 (1H, s).
参考例45  
1-[(3,4-ジクロロフェノキシ)アセチル]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
参考例37と同様の方法で、参考例24 の化合物と3,4-ジクロロフェノールから、標記化合物 (253mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.85-2.05 (2H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 3.80 (2H, t, J=6.4Hz), 4.77 (2H, s), 6.55-7.35 (6H, m).
【００７６】
参考例46  
4-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセチル}-7-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
(1)  参考例10の化合物 (1.8g) およびトリエチルアミン (2.1ml) のテトラヒドロフラン溶液 (40ml) に、氷冷下塩化アセチルクロリド (4.90g) を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をメタノール−ジエチルエーテルで洗浄することにより、4-(クロロアセチル)-7-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン (1.57g) を得た。本化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
(2)  (1) で得た化合物 (180mg)、3,5-ビストリフルオロメチルフェノール (193mg)、炭酸セシウム (273mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (3.5ml) の混合物を60℃で15分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、標記化合物 (151mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.32 (3H, d, J=6.7Hz), 4.70-5.00 (2H, m), 5.30-5.60 (1H, m), 6.65-6.90 (2H, m), 7.10-7.40 (3H, m), 7.51 (1H, s), 8.24 (1H, br s).
参考例47  
4-[(3,4-ジクロロフェノキシ)アセチル]-7-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例46と同様の方法で、3,4-ジクロロフェノールから、標記化合物 (144mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.05 (3H, d, J=7.4Hz), 4.60-5.00 (2.3H, m), 5.30-5.65 (0.7H, m), 6.60-7.40 (6H, m), 9.11 (1H, br s).
参考例48
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-{[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)チオ]アセチル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)チオ]酢酸 (J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1695.) (1.54g) および参考例14の化合物 (970mg) のピリジン溶液 (5ml) に、氷冷下三塩化リン (680mg) を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、1N塩酸で2回、飽和食塩水で1回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルから再結晶することにより、標記化合物 (220mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.53 (6H, s), 3.62 (2H, s), 3.75 (3H, s), 6.20 (1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 6.52-6.63 (1H, m), 6.75-6.82 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.20-7.40 (3H, m), 7.55 (1H, s).
【００７７】
参考例49
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-[(1-ナフチルオキシ)アセチル]-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例46と同様の方法で、参考例14の化合物と1-ヒドロキシナフタレンから、標記化合物 (175mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.61 (6H, s), 4.93 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 6.65 (1H, d, J=7.3Hz), 6.70-6.78 (1H, m), 7.12-7.50 (5H, m), 7.70-7.82 (3H, m).
参考例50 
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-[(キノリン-6-イルオキシ)アセチル]-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例46と同様の方法で、参考例14の化合物と6-ヒドロキシキノリンから、標記化合物 (120mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.63 (6H, s), 4.82 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=8.4, 2.8Hz), 6.71-6.81 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=2.8Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J=8.4, 4.3Hz), 7.90-8.00 (2H, m), 8.48 (1H, s), 8.74 (1H, dd, J=4.3, 1.6Hz).
参考例51 
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-[(ピリジン-3-イルオキシ)アセチル]-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例46と同様の方法で、参考例14の化合物と3-ヒドロキシピリジンから、標記化合物 (80mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.61 (6H, s), 4.68 (2H, s), 6.68-6.82 (2H, m), 7.02-7.21 (3H, m), 8.15 (1H, d, J=2.9Hz), 8.23 (1H, dd, J=4.6, 1.2Hz), 9.93 (1H, s).
参考例52
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-[(ピリジン-4-イルオキシ)アセチル]-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例46と同様の方法で、参考例14の化合物と4-ヒドロキシピリジンから、標記化合物 (91mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  1.46 (6H, s), 4.77 (2H, s), 5.99 (2H, d, J=7.7Hz), 6.82 (1H, dd, J=9.4, 2.8Hz), 6.91 (1H, ddd, J=8.7, 8.7, 2.8Hz), 7.45 (2H, d, J=7.7Hz), 7.58 (1H, dd, J=8.7, 5.4Hz), 10.79 (1H, s).
【００７８】
参考例53 
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-{[3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェノキシ]アセチル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
(1)  参考例46と同様の方法で、参考例14の化合物と3-ヒドロキシベンズアルデヒドから、3-[2-(6-フルオロ-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-2-オキソエトキシ]ベンズアルデヒド (1.05g) を得た。
(2)  (1) で得た化合物 (298mg) およびピロリジン (59mg) のテトラヒドロフラン溶液 (5ml) にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (213mg) を加え、2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (111mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.55 (6H, s), 1.75-1.90 (4H, m), 2.50-2.65 (4H, m), 3.51 (2H, s), 4.73 (2H, s), 6.50-6.80 (4H, m), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05-7.20 (2H, m), 8.40 (1H, br s).
参考例54  
4-({3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセチル)-7-フルオロ-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例53と同様の方法で、ジメチルアミンから、標記化合物 (92mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.60 (6H, s), 2.24 (6H, s), 3.34 (2H, s), 4.68 (2H, s), 6.55-6.80 (4H, m), 6.87 (1H, d, J=7.5Hz), 7.08-7.20 (2H, m), 8.75 (1H, br s).
【００７９】
実施例1〜105    
参考例25と同様の方法で、参考例1〜6の化合物と種々のフェノールおよびチオフェノール試薬から、後述の［表２］〜［表８］に記載の実施例1〜105の化合物を得た。なお、実施例1, 11, 40, 41, 64, 69, 77, 84, 90および 94 の化合物は、トリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例106
1-{4-[(3,5-ジメチルフェニル)スルホニル]ブタノイル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
後述の実施例98の化合物の0.1M ジクロロメタン溶液 (1.5ml)に m-クロロ過安息香酸 (50mg) を加え、終夜撹拌した。反応溶液に、5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液をPTFEチューブに通して、目的化合物を含む溶液を得た。減圧下に溶媒を留去した後、残渣を分取HPLCで精製して、標記化合物を得た。
【００８０】
実施例107〜109
実施例106と同様の方法で、実施例100、実施例81および実施例83の化合物から、［表８］に記載の実施例107〜109の化合物を得た。
【化１９】
2006063064.tif 000021
【表２】
2006063064.tif 000022
【表３】
2006063064.tif 000023
【表４】
2006063064.tif 000024
【表５】
2006063064.tif 000025
【表６】
2006063064.tif 000026
【表７】
2006063064.tif 000027
【表８】
2006063064.tif 000028
【００８１】
実施例110  
5-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン
参考例2の化合物 (166mg)、5-ヒドロキシテトラロン (136mg) および炭酸セシウム (274mg) のN, N-ジメチルホルムアミド溶液 (3ml) を100℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を0.1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (35mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.85-2.10 (4H, m), 2.10-1.15 (2H, m), 2.50-2.70 (6H, m), 2.75 (2H, t, J=7.2Hz), 3.80 (2H, t, J=6.6Hz), 4.00 (2H, J=5.8Hz), 6.96 (1H, d, J=7.9Hz), 7.10-7.30 (5H, m), 7.63 (1H, d, J=7.9Hz).
実施例111  
5-[4-(2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-4-オキソブトキシ]-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン
実施例110と同様の方法で、参考例5の化合物から、標記化合物 (50mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 2.00-2.10 (2H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.60 (2H, t, J=6.6Hz), 2.74 (2H, br s), 2.86 (2H, t, J=7.0Hz), 3.96 (2H, t, J=4.7Hz), 4.05 (2H, t, J=5.9Hz), 4.24 (2H, t, J=4.9Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 6.98 (1H, d, J=7.8Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J=7.8, 0.6Hz).
実施例112  
3-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]安息香酸メチル
実施例110と同様の方法で、参考例2の化合物と3-ヒドロキシ安息香酸メチルから、標記化合物 (162mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.65 (2H, t, J=6.6Hz), 2.72 (2H, t, J=7.2Hz), 3.79 (2H, t, J=6.6Hz), 3.91 (3H, s), 4.04 (2H, t, J=5.9Hz), 6.95-7.35 (6H, m), 7.48 (1H, s), 7.61 (1H, d, J=7.7Hz).
実施例113  
3-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]安息香酸
実施例112の化合物 (100mg) のメタノール溶液 (2ml) に1N水酸化ナトリウム水溶液 (2ml) を加えて2時間撹拌した。反応液に1N塩酸 (3ml) を加え、減圧下にメタノールを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、標記化合物 (45mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.65 (2H, t, J=6.5Hz), 2.74 (2H, t, J=7.1Hz), 3.80 (2H, t, J=6.6Hz), 4.05 (2H, t, J=5.8Hz), 7.05-7.40 (6H, m), 7.54 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=7.6Hz).
【００８２】
実施例114  
4-[4-オキソ-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-イル)ブトキシ]インダン-1-オン
(1)  4-ヒドロキシインダノン (740mg)、4-ブロモ酪酸エチル (1.17g) および炭酸カリウム (830mg) のN, N-ジメチルホルムアルデヒド溶液 (10ml) を室温下で2日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、4-(1-オキソインダン-4-イルオキシ)酪酸エチル (1.31g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 2.10-2.25 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.2Hz), 2.65-2.70 (2H, m), 3.00-3.06 (2H, m), 4.05-4.20 (4H, m), 7.01 (1H, dd, J=4.3, 1.7Hz), 7.27-7.36 (2H, m).
(2)  (1) で得た化合物 (1.31g) のエタノール溶液 (10ml) に1N水酸化ナトリウム水溶液 (20ml) を加え、1.5時間撹拌した。反応液に1N塩酸 (25ml) を加えて析出した固体をろ取し、水で洗浄した後、乾燥して4-(1-オキソインダン-4-イルオキシ)酪酸 (960mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 1.95-2.05 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=7.2Hz), 2.55-2.65 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 4.11 (2H, t, J=6.3Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=7.7Hz).
(3)  参考例5(1) と同様の方法で、1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾアゼピン-2-オンから、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン (240mg) を得た。
(4)  (2) で得た化合物 (458mg)、(3) で得た化合物 (240mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (265mg) および (3-ジメチルアミノプロピル) エチルカルボジイミド塩酸塩 (375mg) のN, N-ジメチルホルムアミド溶液 (7ml) を40℃で一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、0.1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (193mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.25-1.45 (1H, m), 1.75-2.00 (3H, m), 2.05-2.25 (3H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 2.55-2.90 (7H, m), 3.95-4.10 (2H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J=6.8, 1.8Hz), 7.05-7.40 (6H, m).
実施例115  
4-[4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]インダン-1-オン
実施例114(4)と同様の方法で、参考例24 (1) の化合物から、標記化合物 (58mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.80-2.00 (2H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.35-3.00 (8H, m), 3.77 (2H, t, J=6.5Hz), 4.07 (2H, br s), 6.70-7.40 (6H, m).
実施例116  
4-[4-(4-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]インダン-1-オン
実施例114(4)と同様の方法で、4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (参考例24(1)と同様の方法で、4-メチルキノリンから合成した。) から、標記化合物 (455mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.16 (3H, d, J=6.9Hz), 1.40-1.55 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.16-2.25 (2H, m), 2.50-2.90 (7H, m), 3.60-3.68 (1H, m), 3.80-4.15 (3H, m), 6.96 (1H, dd, J=6.9, 1.6Hz), 7.10-7.40 (6H, m).
【００８３】
実施例117  
4-[4-(2-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]インダン-1-オン
実施例114(4)と同様の方法で、2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから、標記化合物 (206mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.10 (3H, d, J=6.5Hz), 1.20-1.40 (1H, m), 2.10-2.30 (4H, m), 2.40-2.90 (7H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 4.75-4.90 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=7.1, 1.6Hz), 7.05-7.35 (6H, m).
実施例118 
4-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]インダン-1-オン
実施例114(4)と同様の方法で、1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから、標記化合物 (613mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.80-1.95 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.50-2.80 (8H, m), 3.79 (2H, t, J=6.6Hz), 4.07 (2H, t, J=5.8Hz), 6.97 (1H, dd, J=6.9, 1.3Hz), 7.00-7.35 (6H, m).
実施例119  
4-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]インダン-1-オール
実施例118の化合物 (350mg) のメタノール溶液 (30ml) に、水素化ホウ素ナトリウム (50mg) を加え5時間撹拌した。反応液にアセトンを加え、減圧下に溶媒を留去した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (256mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.67-1.95 (4H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.35-2.90 (7H, m), 3.78 (2H, t, J=6.6Hz), 4.00 (2H, t, J=5.9Hz), 5.22 (1H, t, J=5.9Hz), 6.71 (1H, d, J=8.0Hz), 7.00 (1H, d, J=7.4Hz), 7.05-7.30 (5H, m).
実施例120  
4-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]インダン-1-オン オキシム
実施例118の化合物 (350mg) およびヒドロキシアミン塩酸塩 (83mg) のメタノール溶液 (20ml) を2時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (183mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.83-1.93 (2H, m), 2.14-2.23 (2H, m), 2.45-2.95 (8H, m), 3.79 (2H, t, J=6.6Hz), 4.02 (2H, t, J=5.8Hz), 6.75 (1H, d, J=7.6Hz), 7.05-7.29 (6H, m), 8.84 (1H, br s).
【００８４】
実施例121  
4-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]インダン-1-オン O-メチルオキシム
実施例120と同様の方法で、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物 (280mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.83-1.93 (2H, m), 2.13-2.22 (2H, m), 2.45-2.85 (8H, m), 3.78 (2H, t, J=6.5Hz), 3.98 (3H, s), 4.01 (2H, t, J=5.6Hz), 6.73 (1H, d, J=7.8Hz), 7.05-7.30 (6H, m).
実施例122  
4-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-2,2-ジメチルインダン-1-オン
実施例118の化合物 (350mg) のN, N-ジメチルホルムアミド溶液 (7ml) に水素化ナトリウム (120mg) を加えて10分間撹拌した後、ヨウ化メチル (0.19ml) を加えて16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (233mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.20 (6H, s), 1.89-1.98 (2H, m), 2.16-2.25 (2H, m), 2.63 (2H, t, J=6.5Hz), 2.71-2.77 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=6.6Hz), 4.07 (2H, t, J=5.8Hz), 6.99 (1H, dd, J=6.7, 0.5Hz), 7.05-7.35 (6H, m).
実施例123  
1-{3-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]フェニル}エタノン
実施例114と同様の方法で、3-アセチルフェノールから合成した4-(3-アセチルフェノキシ)ブタン酸と1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから、標記化合物 (564mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.88-1.98 (2H, m), 2.13-2.22 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=6.6Hz), 2.72 (2H, t, J=7.2Hz), 3.79 (2H, t, J=6.6Hz), 4.04 (2H, t, J=6.0Hz), 7.05-7.25 (5H, m), 7.30-7.37 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.51 (1H, ddd, J=7.6, 1.1, 1.1Hz).
実施例124  
N-{3-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]フェニル}アセトアミド
実施例114と同様の方法で、3-アセトアミドフェノールから合成した4-[3-(アセチルアミノ)フェノキシ]ブタン酸と1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから、標記化合物 (643mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.88-1.98 (2H, m), 2.07-2.20 (5H, m), 2.60-2.75 (4H, m), 3.78 (2H, t, J=6.5Hz), 3.97 (2H, t, J=5.8Hz), 6.56 (1H, d, J=7.5Hz), 6.99 (1H, d, J=7.8Hz), 7.10-7.30 (6H, m), 7.57 (1H, s).
【００８５】
実施例125  
1-{4-[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]ブタノイル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
(1) 3-ヒドロキシ安息香酸 (1.38g)、ピロリジン (0.99ml)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.62g) および (3-ジメチルアミノプロピル) エチルカルボジイミド塩酸塩 (2.30g) のN, N-ジメチルホルムアミド溶液 (30ml) を16時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノールを得た。得られた3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノール、4-ブロモ酪酸エチル (1.7ml) および炭酸カリウム (1.66g) のN, N-ジメチルアホルムアルデヒド溶液 (30ml) を室温下で16時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、4-[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]ブタン酸エチル (1.31g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 1.80-2.17 (6H, m), 2.51 (2H, t, J=7.3Hz), 3.42 (2H, t, J=6.5Hz), 3.63 (2H, t, J=6.9Hz), 4.02 (2H, t, J=6.1Hz), 4.14 (2H, q, J=7.2Hz), 6.90-6.95 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.22-7.31 (1H, m).
(2) 実施例114 (2)と同様の方法で、(1) で得た化合物から、4-[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]ブタン酸 (1.81g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.80-2.15 (6H, m), 2.54 (2H, t, J=7.2Hz), 3.42 (2H, t, J=6.5Hz), 3.64 (2H, t, J=6.9Hz), 4.02 (2H, t, J=6.1Hz), 6.88-6.95 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.22-7.31 (1H, m), 9.72 (1H, br s).
(3) 実施例114(4)と同様の方法で、(2) で得た化合物と1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから、標記化合物 (365mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.80-2.00 (6H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.64-2.73 (4H, m), 3.40 (2H, t, J=6.5Hz), 3.63 (2H, t, J=6.8Hz), 3.79 (2H, t, J=6.6Hz), 4.01 (2H, t, J=5.9Hz), 6.86 (1H, dd, J=8.2, 1.9Hz), 6.97 (1H, s), 7.02-7.30 (6H, m).
実施例126  
3-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]ベンズアミド
実施例114と同様の方法で、3-ヒドロキシベンズアミドと1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから、標記化合物 (411mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.89-1.98 (2H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 2.63-2.73 (4H, m), 3.79 (2H, t, J=6.6Hz), 4.04 (2H, t, J=6.2Hz), 5.70 (1H, br s), 6.23 (1H, br s), 6.99 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05-7.37 (7H, m).
実施例127   
3-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-N,N-ジメチルベンズアミド
実施例126の化合物 (250mg) のN, N-ジメチルホルムアミド溶液 (7ml) に水素化ナトリウム (71mg) を加え10分間撹拌した。続いて、ヨウ化メチル (0.11ml) を加え16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (190mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.89-1.99 (2H, m), 2.11-2.20 (2H, m), 2.64-2.73 (4H, m), 2.96 (3H, br s), 3.10 (3H, br s), 3.79 (2H, t, J=6.6Hz), 4.01 (2H, t, J=6.0Hz), 6.84-7.00 (3H, m), 7.10-7.30 (5H, m).
【００８６】
実施例128   
4-{[(1Z)-4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブタ-1-エン-1-イル]オキシ}インダン-1-オン
(1)  4-ヒドロキシインダノン (2.96g)、4-ブロモクロトン酸エチル (3.30ml) および炭酸カリウム (3.32g) のN, N-ジメチルアホルムアルデヒド溶液 (40ml) を室温下で16時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、まず(3Z)-4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタ-3-エン酸エチルと(2E)-4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタ-2-エン酸エチルの混合物 (1:1) (2.34g) を得、続いて高極性の(2E)-4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタ-2-エン酸エチル (2.20g) を得た。  
(2E)-4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタ-2-エン酸エチルの1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 2.68-2.73 (2H, m), 3.08-3.13 (2H, m), 4.23 (2H, q, J=7.1Hz), 4.80 (2H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 6.20 (1H, dt, J=15.7, 2.0Hz), 6.98 (1H, d, J=7.8Hz), 7.11 (1H, dt, J=15.7, 4.0Hz), 7.30-7.40 (2H, m). 
(3Z)-4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタ-3-エン酸エチルの1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 2.68-2.73 (2H, m), 3.08-3.15 (2H, m), 3.32 (2H, dd, J=7.1, 1.7Hz), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 5.16 (1H, dt, J=7.1, 6.0Hz), 6.58 (1H, dt, J=6.0, 1.7Hz), 7.15 (1H, d, J=7.6Hz), 7.35 (1H, t, J=7.6Hz), 7.47 (1H, d, J=7.6Hz).
(2)  (2E)-4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタ-2-エン酸エチル (2.20g) のエタノール/テトラヒドロフラン混合溶液 (20ml/20ml) に1N水酸化ナトリウム水溶液 (20ml) を加え、30分間撹拌した。反応液に1N塩酸 (25ml) を加えて析出した固体をろ取し、水で洗浄した後、乾燥して(2E)-4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタ-2-エン酸と(3Z)-4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタ-3-エン酸の混合物 (4:7)  (1.76g) を得た。
(3)  (2)で得たカルボン酸の混合物 (697mg)、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (400mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (486mg) および (3-ジメチルアミノプロピル) エチルカルボジイミド塩酸塩 (690mg) のN, N-ジメチルホルムアミド溶液 (10ml) を室温で5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (365mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.91-2.00 (2H, m), 2.65-2.71 (4H, m), 2.96-3.00 (2H, m), 3.51 (2H, dd, J=7.0, 1.6Hz), 3.81 (2H, t, J=6.6Hz), 5.27 (1H, dt, J=7.0, 6.0Hz), 6.55 (1H, dt, J=6.0, 1.6Hz), 7.04-7.14 (4H, m), 7.15-7.48 (3H, m).
実施例129  
5-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール
実施例119と同様の方法で、実施例110の化合物から、標記化合物 (340mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.60-2.00 (7H, m), 2.10-2.40 (3H, m), 2.45-2.70 (3H, m), 2.72 (2H, t, J=7.2Hz), 3.78 (2H, t, J=6.6Hz), 3.96 (2H, t, J=5.8Hz), 4.73 (1H, br s), 6.68 (1H, d, J=7.9Hz), 7.02 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05-7.30 (5H, m).
実施例130  
4-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-1-メチルインダン-1-オール
実施例118の化合物 (349mg) のテトラヒドロフラン溶液 (10ml) に、氷冷下メチル臭化マグネシウムの1.0Mブチルエーテル溶液 (1.5ml) を加えた後、室温で5時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (200mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.55 (3H, s), 1.75 (1H, br s), 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.20 (4H, m), 2.50-2.85 (6H, m), 3.79 (2H, t, J=6.6Hz), 4.01 (2H, t, J=5.9Hz), 6.70 (1H, d, J=8.0Hz), 6.94 (1H, d, J=7.5Hz), 7.10-7.26 (5H, m).
【００８７】
実施例131  
5-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン オキシム
実施例120と同様の方法で、実施例110の化合物から、標記化合物 (1.11g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.67-1.80 (2H, m), 1.86-2.00 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.35-2.80 (8H, m), 3.80 (2H, t, J=6.6Hz), 4.00 (2H, t, J=5.8Hz), 6.76 (1H, d, J=7.9Hz), 7.00-7.26 (5H, m), 7.49 (1H, d, J=7.9Hz), 8.44 (1H, br s).
実施例132  
5-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン
実施例122と同様の方法で、実施例110の化合物から、標記化合物 (201mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.18 (6H, s), 1.80-2.00 (4H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.60-2.78 (6H, m), 3.80 (2H, t, J=6.6Hz), 4.01 (2H, t, J=5.6Hz), 6.94 (1H, d, J=8.0Hz), 7.10-7.30 (5H, m), 7.62 (1H, d, J=8.0Hz).
実施例133  
1-{4-[(1-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタノイル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
実施例119の化合物 (180mg) のN, N-ジメチルホルムアミド溶液 (3.5ml) に、水素化ナトリウム (31mg) とヨウ化メチル (0.05ml) を加えて16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (117mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.90-2.30 (6H, m), 2.50-2.90 (6H, m), 3.39 (3H, s), 3.78 (2H, t, J=6.6Hz), 4.00 (2H, t, J=5.8Hz), 4.81 (1H, dd, J=6.6, 4,0Hz), 6.71 (1H, d, J=8.0Hz), 6.98 (1H, d, J=7.4Hz), 7.00-7.25 (5H, m).
実施例134  
5-[4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン
実施例114と同様の方法で、5-ヒドロキシテトラロンから合成した4-[(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)オキシ]ブタン酸と参考例24(1)の化合物から、標記化合物 (194mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.91 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.58-2.73 (8H, m), 3.77 (2H, t, J=6.5Hz), 4.01 (2H, m), 6.81-6.97 (3H, m), 7.12-7.26 (2H, m), 7.63 (1H, d, J=7.7Hz).
実施例135  
5-[4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール
実施例119と同様の方法で、実施例134の化合物から、標記化合物 (170mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.60-2.00 (7H, m), 2.10-2.70 (8H, m), 3.77 (2H, t, J=6.5Hz), 3.90-4.05 (2H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 6.68 (1H, d, J=8.0Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 6.95-7.20 (3H, m).
【００８８】
実施例136 
1-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレン-5-オン
(1)  1-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン (J. Chem. Res. (M). 1995, 2164-2172) (30mg)、酢酸 (0.5ml) および 48% 臭化水素酸水溶液 (5ml) の混合物を2時間加熱還流した。空冷後、反応液に炭酸カリウムを加えて塩基性にした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、1-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン (15mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.75-1.90 (4H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 5.50 (1H, br s), 6.94 (1H, d, J=7.8Hz), 7.13 (1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.25 (1H, d, J=7.8Hz).
(2)  実施例114と同様の方法で、(1)で得た化合物から合成した4-[(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレン-1-イル)オキシ]ブタン酸と1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから、標記化合物 (20mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.55-1.85 (4H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.55-2.85 (8H, m), 3.80 (2H, t, J=6.6Hz), 4.00 (2H, t, J=5.8Hz), 6.94 (1H, dd, J=7.3, 2.0Hz), 7.00-7.30 (6H, m).
実施例137  
5-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]キノリン
実施例114と同様の方法で、5-ヒドロキシキノリンから合成した4-(キノリン-5-イルオキシ)ブタン酸と1,2,3,4-テトラヒドロキリンから、標記化合物 (437mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.80 1.93 (2H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 2.40-2.55 (2H, m), 2.82 (2H, t, J=7.1Hz), 3.80 (2H, t, J=6.6Hz), 4.18 (2H, t, J=5.8Hz), 6.82 (1H, d, J=7.5Hz), 7.00-7.30 (5H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 8.33 (1H, br d, J=7.7H), 8.88 (1H, dd, J=4.2, 1.8Hz).
実施例138  
5-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]キノリン 1-オキシド
実施例137の化合物 (250mg) のジクロロメタン溶液 (7ml) に氷冷下、m-クロロ過安息香酸 (194mg) を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (170mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.80-1.95 (2H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 2.81 (2H, t, J=7.0Hz), 3.80 (2H, t, J=6.6Hz), 4.18 (2H, t, J=5.9Hz), 6.92 (1H, d, J=7.8Hz), 7.02-7.30 (5H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.88 (1H, br d, J=7.8Hz), 8.28 (1H, d, J=8.9Hz), 8.51 (1H, dd, J=6.0, 0.9Hz).
実施例139  
5-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン
実施例131の化合物 (680mg) のエタノール溶液 (16ml) に50%酢酸水溶液 (4ml) および10% パラジウム/カーボン (54mg) を加え、水素雰囲気下で20時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液に1N塩酸を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンで再結晶することにより、標記化合物 (217mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.55-2.00 (6H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.25-2.80 (6H, m), 3.79 (2H, t, J=6.6Hz), 3.80-4.00 (3H, m), 6.64 (1H, d, J=8.0Hz), 6.98 (1H, d, J=7.7Hz), 7.05-7.20 (5H, m).
【００８９】
実施例140 
4-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]インダン-1-アミン
実施例139と同様の方法で、実施例120の化合物から、標記化合物 (251mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.55-1.70 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.40-2.85 (6H, m), 3.79 (2H, t, J=6.6Hz), 4.01 (2H, t, J=5.8Hz), 4.33 (1H, t, J=7.4Hz), 6.67 (1H, d, J=8.0Hz), 6.91 (1H, d, J=7.4Hz), 7.10-7.25 (5H, m).
実施例141  
1-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
参考例37と同様の方法で、5-ヒドロキシイソキノリンから、標記化合物 (206mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.80-2.00 (2H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 3.83 (2H, t, J=6.6Hz), 5.06 (2H, s), 6.80-6.95 (1H, m), 7.00-7.45 (5H, m), 7.54 (1H, d, J=8.2Hz), 7.55-7.75 (1H, m), 8.44 (1H, d, J=5.7Hz), 9.17 (1H, s).
実施例142  
6-フルオロ-1-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
参考例37と同様の方法で、5-ヒドロキシイソキノリンと参考例24の化合物から、標記化合物 (224mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.75-2.00 (2H, m), 2.20-2.60 (2H, m), 3.82 (2H, t, J=6.5Hz), 5.05 (2H, s), 6.70-7.00 (3H, m), 7.00-7.90 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=5.5Hz), 9.19 (1H, s).
実施例143  
6-クロロ-1-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
(1)  参考例24と同様の方法で、6-クロロキノリンから合成した6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから、1-(クロロアセチル)-6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (305mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.90-2.10 (2H, m), 2.74 (2H, t, J=6.5Hz), 3.81 (2H, t, J=6.5Hz), 4.20 (2H, s), 7.10-7.40 (3H, m).
(2)  実施例37と同様の方法で、(1) で得た化合物と5-ヒドロキシイソキノリンから、標記化合物 (312mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.75-1.95 (2H, m), 2.20-2.60 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=6.5Hz), 5.06 (2H, s), 6.85-7.20 (3H, m), 7.20-7.75 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=5.9Hz), 9.19 (1H, s).
実施例144  
1-{[(2-オキシドイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
参考例39と同様の方法で、実施例141の化合物から、標記化合物 (89mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.70-2.00 (2H, m), 2.20-2.65 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=6.4Hz), 5.08 (2H, s), 6.65-6.85 (1H, m), 6.95-7.75 (7H, m), 7.99 (1H, d, J=6.4Hz), 8.66 (1H, s).
【００９０】
実施例145  
1-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル
(1)  1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸 (500mg) のメタノール溶液 (15ml) に塩酸/メタノール溶液 (15ml) を加えて、50℃で16時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル (430mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.90-2.00 (2H, m), 2.78 (2H, t, J=6.3Hz), 3.36 (2H, t, J=5.6Hz), 3.84 (3H, s), 6.42 (1H, d, J=8.9Hz), 7.60-7.70 (2H, m).
(2)  参考例24(2)と同様の方法で、(1)で得た化合物から、1-(クロロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル (391mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.95-2.05 (2H, m), 2.82 (2H, t, J=6.6Hz), 3.84 (2H, t, J=6.4Hz), 3.92 (3H, s), 4.24 (2H, s), 7.40-7.55 (1H, m), 7.75-7.90 (2H, m).
(3)  参考例37と同様の方法で、 (2) で得た化合物と5-ヒドロキシイソキノリンから、標記化合物 (399mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.80-1.95 (2H, m), 2.40-2.65 (2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.4Hz), 3.91 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=7.5Hz), 7.35-7.90 (6H, m), 8.42 (1H, d, J=5.8Hz), 9.18 (1H, s).
実施例146  
6-フルオロ-1-{[(2-オキシドイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
参考例39と同様の方法で、実施例142の化合物から、標記化合物 (520mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  1.70-2.00 (2H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 3.71 (2H, t, J=6.1Hz), 5.24 (2H, s), 6.85-7.05 (3H, m), 7.43 (1H, d, J=8.3Hz), 7.50-8.15 (4H, m), 8.90 (1H, s).
実施例147  
1-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸
(1)  1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸 (200mg) のtert-ブチルアルコール溶液 (5ml) に、加熱還流下、N,N-ジメチルホルムアミド ジネオペンチル アセタール (460mg) を加え、さらに1.5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸 tert-ブチル (250mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.56 (9H, s), 1.85-2.00 (2H, m), 2.76 (2H, t, J=6.3Hz), 3.34 (2H, t, J=5.6Hz), 4.13 (1H, br s), 6.38 (1H, d, J=7.4Hz), 7.58 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=7.4Hz), 
(2)  参考例24 (2) と同様の方法で、(1)で得た化合物から、1-(クロロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸 tert-ブチル(211mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.60 (9H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.80 (2H, t, J=6.6Hz), 3.84 (2H, t, J=6.5Hz), 4.23 (2H, s), 7.32-7.45 (1H, m), 7.78-7.88 (2H, m).
(3)  参考例37と同様にして、(2)で得た化合物と5-ヒドロキシイソキノリンから、1-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸 tert-ブチル (240mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.59 (9H, s), 1.82-1.95 (2H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 3.84 (2H, t, J=6.5Hz), 5.08 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=7.5Hz), 7.38-7.70 (5H, m), 7.81 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 8.42 (1H, d, J=5.9Hz), 9.18 (1H, s).
(4)  (3) で得た化合物 (200mg) のジクロロメタン溶液 (3ml) に、氷冷下トリフルオロ酢酸 (2ml) を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、塩酸を加えてpH4〜5にし酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物 (30mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  1.85-1.95 (2H, m), 2.71 (2H, t, J=6.4Hz), 3.78 (2H, t, J=6.2Hz), 5.32 (2H, s), 7.17 (1H, d, J=7.5Hz), 7.50-7.85 (6H, m), 8.45 (1H, d, J=5.8Hz), 9.27 (1H, s), 12.79 (1H, s).
実施例148  
5-[2-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-オキソエトキシ]イソキノリン-1-カルボニトリル
実施例146の化合物 (250mg) のテトラヒドロフラン溶液 (5ml) に、シアン化トリメチルシリル (0.13ml) および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (0.15ml) を加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (227mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.80-2.05 (2H, m), 2.30-2.70 (2H, m), 3.82 (2H, t, J=6.5Hz), 5.08 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 6.85-7.40 (3H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.80-8.10 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=8.5Hz), 8.58 (1H, d, J=5.4Hz).
【００９１】
実施例 149  
1-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン 塩酸塩
参考例37と同様の方法で、2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンと5-ヒドロキシイソキノリンから標記化合物のフリー体を得た。該フリー体を酢酸エチルに溶解した後、4N塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。減圧下溶媒を留去下後、メタノール−ジエチルエーテルで再結晶することにより、塩酸塩である標記化合物(112mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.18 (3H, d, J=6.4Hz), 1.10-1.35 (1H, m), 1.95-2.55 (3H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 5.08 (1H, d, J=30.0Hz), 5.13 (1H, d, J=30.0Hz), 7.08 (1H, d, J=7.2Hz), 7.15-7.40 (4H, m), 7.75-7.95 (2H, m), 8.05-8.20 (1H, m), 8.38 (1H, d, J=6.5Hz), 9.46 (1H, s).
実施例 150
6-フルオロ-1-[2-(イソキノリン-5-イルオキシ)プロパノイル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
(1)  参考例24 (2) と同様の方法で、参考例24 (1) の化合物と塩化 2-ブロモプロピオニルから、1-(2-ブロモプロパノイル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (703mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.75-2.10 (5H, m), 2.60-2.85 (2H, m), 3.65-4.00 (2H, m), 4.70-4.90 (1H, m), 6.80-7.00 (2H, m), 7.10-7.30 (1H, m).
(2)  参考例37と同様の方法で、(1) で得た化合物と5-ヒドロキシイソキノリンから、標記化合物 (615mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.60-2.00 (5H, m), 2.40-2.75 (2H, m), 3.70-3.95 (2H, m), 5.30-5.45 (1H, m), 6.50-7.20 (4H, m), 7.30-7.45 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=8.1Hz), 7.85-8.05 (1H, m), 8.51 (1H, d, J=5.6Hz), 9.19 (1H, s).
実施例 151  
6-フルオロ-1-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
(1)  参考例24 (2) と同様の方法で、6-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから、1-(クロロアセチル)-6-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (263mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.14 (3H, d, J=6.5Hz), 1.25-1.45 (1H, m), 2.32-2.70 (3H, m), 4.07 (1H, d, J=21.5Hz), 4.12 (1H, d, J=21.5Hz), 4.70-4.90 (1H, m), 6.88-7.00 (2H, m), 7.05-7.30 (1H, m).
(2)  参考例37と同様の方法で、(1) で得た化合物と5-ヒドロキシイソキノリンから、標記化合物 (279mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.15 (3H, d, J=6.5Hz), 1.15-1.30 (1H, m), 1.80-2.10 (1H, m), 2.15-2.50 (2H, m), 4.67-4.82 (1H, m), 4.97 (2H, s), 6.72-6.98 (3H, m), 7.10-7.25 (1H, m), 7.38-7.65 (3H, m), 8.46 (1H, d, J=5.8Hz), 9.17 (1H, s).
実施例152  
1-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸メチル
(1)  参考例24 (2) と同様の方法で、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸メチルから、1-(クロロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸メチル (130mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.65-1.85 (1H, m), 2.50-2.80 (3H, m), 4.24 (1H, d, J=23.7Hz), 4.28 (1H, d, J=23.7Hz), 5.19 (1H, t, J=8.7Hz), 7.15-7.32 (4H, m).
(2)  参考例37と同様の方法で、(1) で得た化合物と5-ヒドロキシイソキノリンから、標記化合物 (139mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.55-1.80 (1H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 3.69 (3H, s), 5.05-5.15 (3H, m), 6.86 (1H, d, J=7.6Hz), 7.05 (1H, d, J=7.4Hz), 7.10-7.60 (6H, m), 8.41 (1H, d, J=5.9Hz), 9.15 (1H, s).
【００９２】
実施例153  
1-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸
実施例152の化合物 (473mg) のメタノール−テトラヒドロフラン溶液 (2.5ml-2.5ml) に、氷冷下1N水酸化ナトリウム水溶液 (2ml) を加え30分間攪拌した後、室温で1.5時間攪拌した。減圧下にメタノール−テトラヒドロフランを留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に塩酸を加えてpH5にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルで洗浄して、標記化合物 (306mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  1.35-1.75 (1H, m), 2.15-2.70 (3H, m), 4.80-4.95 (1H, m), 5.13 (1H, d, J=14.9Hz), 5.34 (1H, d, J=14.9Hz), 6.85-7.30 (4H, m), 7.40-7.70 (4H, m), 8.42 (1H, d, J=5.8H), 9.24 (1H, s), 12.76 (1H, br s).
実施例154   
7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
(1)  参考例10の化合物 (1.8g) およびトリエチルアミン (2.1ml) のテトラヒドロフラン溶液 (40ml) に、氷冷下塩化アセチルクロリド (4.90g) を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をメタノール−ジエチルエーテルで洗浄することにより、4-(クロロアセチル)-7-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン (1.57g) を得た。本化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
(2)  (1) で得た化合物 (1.00g)、5-ヒドロキシイソキノリン (679mg) および炭酸セシウム (1.52g) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (25ml) を60℃で15分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、0.1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (1.22g) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  1.00-1.30 (3H, m), 4.55-5.45 (3H, m), 6.76 (1H, dd, J=9.5, 2.7Hz), 6.82-6.92 (1H, m), 6.95-7.35 (1H, m), 7.50-8.00 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=5.4Hz), 9.27 (1H, s), 10.77 (1H, br s).
実施例155   
3-エチル-7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例154と同様の方法で、参考例11の化合物から、標記化合物 (126mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  0.80-0.98 (3H, m), 1.15-1.45 (1H, m), 1.50-1.70 (1H, m), 4.80-5.05 (1H, m), 5.16 (1H, br d, J=14.9Hz), 5.40 (1H, d, J=14.9Hz), 6.74 (1H, d, J=9.3Hz), 6.81-7.25 (2H, m), 7.50-8.05 (4H, m), 8.46 (1H, br d, J=4.7Hz), 9.26 (1H, s), 10.73 (1H, br s).
【００９３】
実施例156  
7-フルオロ-3-イソブチル-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例154と同様の方法で、参考例12の化合物から、標記化合物 (214mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  0.83 (3H, d, J=6.5Hz), 0.92 (3H, d, J=6.5Hz), 1.15-1.35 (2H, m), 1.52-1.70 (1H, m), 5.00-5.20 (1H, m), 5.10 (1H, d, J=14.9Hz), 5.40 (1H, d, J=14.9Hz), 6.74 (1H, dd, J=9.5, 2.8Hz), 6.82-7.10 (2H, m), 7.49-7.80 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=5.8Hz), 9.26 (1H, s), 10.74 (1H, br s).
実施例157  
3-ベンジル-7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例154と同様の方法で、参考例13の化合物から、標記化合物 (118mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  2.45-2.70 (1H, m), 2.80-3.10 (1H, m), 4.10-4.35 (0.5H, m), 4.65-5.45 (2.5H, m), 6.10-6.40 (0.5H, m), 6.70-7.95 (11.5H, m), 8.46 (1H, d, J=5.8Hz), 9.24 (1H, s), 10.91 (1H, br s).
実施例158  
4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例154と同様の方法で、3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オンから、標記化合物 (92mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.28 (3H, d, J=7.2Hz), 5.09 (2H, s), 5.30-5.60 (1H, m), 6.75-7.80 (8H, m), 8.30-8.50 (1H, m), 8.68 (1H, s), 9.17 (1H, s).
実施例159  
4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例154と同様の方法で、3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オンから、標記化合物 (50mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  4.39 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.97-7.22 (4H, m), 7.50-7.95 (4H, m), 9.26 (1H, s), 10.70 (1H, s).
実施例160   
4-[2-(イソキノリン-5-イルオキシ)プロパノイル]-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例154と同様の方法で、3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オンと塩化 2-ブロモプロピオニルから、標記化合物 (305mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.65-1.85 (3H, m), 4.25-4.70 (2H, m), 5.35-5.50 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=7.6Hz), 6.70-7.15 (3H, m), 7.15-7.60 (3H, m), 7.85-8.05 (1H, m), 8.22 (1H, br s), 8.50 (1H, d, J=5.3Hz), 9.18 (1H, s).
【００９４】
実施例161  
4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例154と同様の方法で、参考例16の化合物から、標記化合物 (118mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.60 (6H, s), 5.01 (2H, s), 6.74 (1H, d, J=8.3Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.02-7.10 (1H, m), 7.18-7.28 (2H, m), 7.36 (1H, d, J=5.8Hz), 7.42-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=8.3Hz), 8.30 (1H, d, J=5.8Hz), 8.64 (1H, br s), 9.03 (1H, s).
実施例162  
7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-1,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例154の化合物 (150mg) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (3ml) に水素化ナトリウム (20mg) を加え10分間攪拌した後、氷冷下、ヨウ化メチル (70mg) を加え15分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (150mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  0.90-1.25 (3H, m), 2.82-3.40 (3H, m), 4.85-5.40 (3H, m), 6.85-7.30 (3H, m), 7.40-7.85 (4H, m), 8.35-8.55 (1H, m), 9.26 (1H, s).
実施例163  
[7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]酢酸
(1)  実施例154の化合物 (250mg) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (10ml) に水素化ナトリウム (33mg) を加え10分間攪拌した後、氷冷下、ブロモ酢酸tert-ブチルエステル (160mg) を加え1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、[7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]酢酸 tert-ブチル (284mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.24 (3H, d, J=7.8Hz), 1.44 (9H, s), 3.35-3.60 (1H, m), 4.35-4.60 (1H, m), 5.00-5.20 (2H, m), 5.30-5.55 (1H, m), 6.25-6.40 (1H, m), 6.80-7.00 (2H, m), 7.25-7.70 (5H, m), 8.40-8.55 (1H, m), 9.21 (1H, s).
(2)  (1) で得た化合物 (284mg) のジクロロメタン溶液 (5ml) に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(5ml) を加え2時間攪拌した後、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。続いて、水層に塩酸を加えてpH4〜5にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶することにより、標記化合物 (132mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  1.14 (3H, br s), 4.35-4.70 (2H, m), 5.00-5.35 (2H, m), 5.47 (1H, d, J=15.2Hz), 6.95-7.45 (3H, m), 7.60-8.10 (4H, m), 8.54 (1H, d, J=6.2Hz), 9.52 (1H, s), 13.05 (1H, br s).
【００９５】
実施例164  
(3S)-7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン (実施例164A)  および
(3R)-7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン (実施例164B)
実施例154の化合物 (150mg) を、キラルカラムを用いた以下の条件でHPLC分取することにより、(3S)-7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン (72mg, 99.3%ee, 保持時間小) および (3R)-7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン (60mg, >99.9%ee, 保持時間大) を得た。
［光学分割のためのHPLC分取条件］
カラム： Kromasil 5CHI DMB (Lot No.3508) 50 mm ID X 250 mm L
溶媒： n-ヘキサン/エタノール = 90/10
流速：80 ml/min
温度： 室温
検出器： UV 254 nm
［光学純度決定のためのHPLC分析条件］
カラム： Kromasil 5CHI DMB (E7705) 4.6 mm ID X 250 mm L
溶媒： n-ヘキサン/エタノール = 90/10
流速：1.0 ml/min
温度： 35℃
検出器： UV 254 nm
濃度：0.5 mg/ml (エタノール溶液)
注入量：10 μl
【００９６】
実施例165  
7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
(1)  参考例14の化合物 (1.38g) およびトリエチルアミン (4.95ml) のテトラヒドロフラン溶液 (10ml) に、氷冷下塩化アセチルクロリド (2.41g) を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、4-(クロロアセチル)-7-フルオロ-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン (1.02g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.65 (6H, s), 4.09 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.77-6.85 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J=8.7, 5.0Hz), 8.64 (1H, br s).
(2)  (1) で得た化合物 (817mg)、5-ヒドロキシイソキノリン (482mg) および炭酸セシウム (1.18g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (15ml) を60℃で30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、0.1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルから再結晶することにより、標記化合物 (547mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.57 (6H, s), 5.02 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 6.76-6.86 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=7.2Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.7, 5.0Hz), 7.35 (1H, d, J=5.9Hz), 7.42-7.50 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=8.2Hz), 8.25 (1H, d, J=5.9Hz), 8.91 (1H, s), 9.59 (1H, br s).
実施例166   
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-{[(1-メチルイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例165と同様の方法で、参考例17の化合物から、標記化合物 (114mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.61 (6H, s), 2.91 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 6.72-6.80 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=7.8Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 5.0Hz), 7.34 (1H, d, J=5.9Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=8.5Hz), 7.94 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=5.9Hz).
【００９７】
実施例167   
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-{[(3-メチルイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例165と同様の方法で、参考例18の化合物から、標記化合物 (155mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  1.43 (6H, s), 2.55 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=9.4, 2.9Hz), 6.78-6.86 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=7.7Hz), 7.04 (1H, s), 7.39-7.45 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J=8.8, 5.3Hz), 7.60 (1H, d, J=8.2Hz), 9.14 (1H, s), 10.46 (1H, s).
実施例168   
4-{[(1,3-ジメチルイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-7-フルオロ-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例165と同様の方法で、参考例19の化合物から、標記化合物 (202mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.59 (6H, s), 2.59 (3H, s), 2.88 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.43 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 5.0Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).
実施例169   
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-{[(2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例165と同様の方法で、参考例23の化合物から、標記化合物 (40mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  1.41 (6H, s), 2.38 (2H, t, J=6.4Hz), 2.99 (3H, s), 3.39 (2H, t, J=6.4Hz), 4.94 (2H, s), 6.67-6.95 (3H, m), 7.15-7.28 (1H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 10.58 (1H, s).
実施例170   
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-{[(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例165と同様の方法で、参考例22の化合物から、標記化合物 (48mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  1.43 (6H, s), 3.49 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=7.5Hz), 6.66 (1H, dd, J=9.4, 2.8Hz), 6.80-6.90 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=7.9Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J=8.8, 5.3Hz), 7.76 (1H, d, J=7.9Hz), 10.56 (1H, s).
実施例171  
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-{[(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例165と同様の方法で、参考例21の化合物から、標記化合物 (35mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  1.42 (6H, s), 2.32 (2H, t, J=6.6Hz), 3.20-3.30 (2H, m), 4.94 (2H, s), 6.70-6.95 (3H, m), 7.19-7.29 (1H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 7.87 (1H, br s), 10.60 (1H, s).
【００９８】
実施例172    
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-{[(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例165と同様の方法で、参考例20の化合物から、標記化合物 (30mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  1.43 (6H, s), 4.99 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=7.3Hz), 6.66 (1H, dd, J=9.4, 2.8Hz), 6.78-6.88 (1H, m), 7.00-7.05 (2H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J=8.8, 5.3Hz), 7.72 (1H, d, J=8.1Hz), 10.58 (1H, s), 11.23 (1H, br s).
実施例173   
7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例165の化合物 (700mg) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (10ml) に水素化ナトリウム (80mg) を加え10分間攪拌した後、氷冷下、ヨウ化メチル (284mg) を加え30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルで再結晶することにより、標記化合物 (420mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.53 (6H, br s), 2.57 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J=9.7, 2.7Hz), 6.80-6.87 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.29 (1H, d, J=5.8Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.55 (1H, d, J=8.3Hz), 8.43 (1H, d, J=5.8Hz), 9.18 (1H, s).
実施例174    
1-エチル-7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例165の化合物 (379mg) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (4ml) に水素化ナトリウム (48mg) を加え10分間攪拌した。続いて、氷冷下にヨウ化エチル (187mg) を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルで再結晶することにより、標記化合物 (220mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  0.86 (3H, t, J=7.1Hz), 1.54 (6H, br s), 3.05-3.30 (2H, m), 4.97 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J=9.9, 2.5Hz), 6.75-6.90 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J=8.7, 5.4Hz), 7.25-7.48 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=8.2Hz), 8.35-8.50 (1H, m), 9.18 (1H, br s).
実施例175
7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-1-プロピル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例165の化合物 (100mg) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (5ml) に水素化ナトリウム (13mg) を加え10分間攪拌した後、氷冷下、ヨウ化プロピル (54mg) を加え1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (60mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  0.75 (3H, t, J=7.4Hz), 1.15-1.30 (2H, m), 1.55 (6H, s), 3.15 (2H, t, J=7.4Hz), 4.96 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J=9.9, 2.6Hz), 6.75-6.88 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.35-7.48 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.3Hz), 8.44 (1H, d, J=5.3Hz), 9.19 (1H, br s).
【００９９】
実施例176    
1-ブチル-7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例174と同様の方法で、ヨウ化ブチルから、標記化合物 (110mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  0.84 (3H, t, J=6.5Hz), 1.10-1.25 (4H, m), 1.55 (6H, br s), 3.05-3.25 (2H, m), 4.95 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J=9.9, 2.6Hz), 6.75-6.90 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J=8.7, 5.4Hz), 7.28-7.45 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=8.2Hz), 8.35-8.50 (1H, m), 9.18 (1H, br s).
実施例177 
[7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]酢酸 tert-ブチル
実施例163(1)と同様の方法で、実施例165の化合物から、標記化合物 (272mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.40 (9H, s), 1.57 (6H, br s), 3.60 (2H, br s), 4.97 (2H, s), 6.23 (1H, dd, J=9.5, 2.6Hz), 6.78-6.88 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.32-7.45 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.3Hz), 8.44 (1H, d, J=5.9Hz), 9.21 (1H, s).
実施例178   
[7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]酢酸
実施例163(2)と同様の方法で、実施例177の化合物から、標記化合物 (20mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  1.43 (6H, br s), 3.90 (2H, br s), 5.06 (2H, s), 6.70-7.05 (3H, m), 7.35-7.68 (4H, m), 8.41 (1H, d, J=5.6Hz), 9.24 (1H, s).
実施例179   
4-[7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ブタン酸 tert-ブチル
実施例165の化合物 (500mg) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (10ml) に水素化ナトリウム (65mg) を加え10分間攪拌した。続いて、氷冷下に4-ブロモ酪酸tert-ブチルエステル (500mg) を加えた後、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (500mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.47 (9H, s), 1.50-1.65 (2H, m), 1.57 (6H, s), 2.14 (2H, t, J=8.3Hz), 3.10-3.25 (2H, m), 4.93 (2H, s), 6.75-6.85 (3H, m), 7.12-7.20 (1H, m), 7.38-7.45 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=8.3Hz), 8.43 (1H, d, J=5.9Hz), 9.17 (1H, s).
実施例180   
4-[7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ブタン酸
実施例179 の化合物 (500mg) のジクロロメタン溶液 (5ml) に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(5ml) を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした。続いて、塩酸を加えてpH4〜5にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標記化合物 (305mg) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  1.30-1.60 (8H, m), 2.15 (2H, t, J=6.9Hz), 3.40 (2H, t, J=7.8Hz), 5.10 (2H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J=10.7, 2.6Hz), 7.29 (1H, d, J=5.8Hz), 7.45-7.65 (3H, m), 8.37 (1H, d, J=5.8Hz), 9.22 (1H, s), 12.16 (1H, s).
【０１００】
実施例181    
7-フルオロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
(1)  実施例165の化合物 (569mg) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (10ml) に水素化ナトリウム (72mg) を加え10分間攪拌した。続いて、氷冷下に(3-ブロモプロポキシ)-tert-ブチルジメチルシラン (456mg) および触媒量のヨウ化カリウムを加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、1-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン (404mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  0.069 (6H, s), 0.933 (9H, s), 1.40-1.65 (8H, m), 3.20-3.33 (2H, m), 3.49 (2H, t, J=5.6Hz), 4.94 (2H, s), 6.75-6.90 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J=8.6, 5.3Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=8.3Hz), 8.42 (1H, d, J=5.8Hz), 9.17 (1H, s).
(2)  (1) で得た化合物 (404mg) のテトラヒドロフラン溶液 (5ml) に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムブロミドの1Mテトラヒドロフラン溶液 (0.88ml) を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルで再結晶することにより、標記化合物 (175mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.35-1.75 (8H, m), 2.57 (1H, t, J=6.0Hz), 3.10-3.35 (4H, m), 4.99 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=9.9, 2.6Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.28 (1H, d, J=5.9Hz), 7.40-7.48 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=8.3Hz), 8.42 (1H, d, J=5.9Hz), 9.18 (1H, s).
実施例182    
7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例181と同様の方法で、実施例165の化合物と(2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシランから、標記化合物 (180mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.55 (6H, br s), 2.03 (1H, br s), 3.00-3.30 (2H, m), 3.52-3.62 (2H, m), 4.98 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=9.9, 2.6Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.31 (1H, d, J=5.8Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=8.2Hz), 8.42 (1H, d, J=5.8Hz), 9.19 (1H, s).
実施例183    
酢酸 [7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]メチル
実施例181(1)と同様の方法で、酢酸ブロモメチルから、標記化合物 (139mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.56 (6H, br s), 2.01 (3H, s), 4.97 (2H, s), 4.50-5.50 (2H, br s), 6.60 (1H, dd, J=9.4, 2.6Hz), 6.83 (1H, d, J=7.5Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J=8.7, 5.2Hz), 7.32 (1H, d, J=5.9Hz), 7.40-7.47 (1H, m), 7.57 (1H, d, J=8.3Hz), 8.44 (1H, d, J=5.9Hz), 9.21 (1H, s).
【０１０１】
実施例184    
[7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]アセトニトリル
実施例173と同様の方法で、実施例165の化合物とブロモアセトニトリルから、標記化合物 (257mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.57 (6H, br s), 3.65 (2H, br s), 5.00 (2H, br s), 6.56 (1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=7.5Hz), 6.91-7.00 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.55 (1H, d, J=8.3Hz), 8.45 (1H, d, J=5.8Hz), 9.21 (1H, s).
実施例185   
2-[7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]アセトアミド
実施例184の化合物 (220mg) と95%硫酸 (3ml) の混合物を80℃で10分間攪拌した。反応液を氷に注ぎ入れ、アンモニア水 (10ml) で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (140mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.55 (6H, br s), 3.49 (2H, br s), 4.99 (2H, s), 5.41 (1H, br s), 5.87 (1H, br s), 6.64 (1H, dd, J=9.5, 0.3Hz), 6.82-6.90 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J=8.7, 5.2Hz), 7.32 (1H, d, J=5.8Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.55 (1H, d, J=8.3Hz), 8.44 (1H, d, J=5.8Hz), 9.19 (1H, s).
実施例186    
2-{3-[7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]プロピル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例181(1)と同様の方法で、N-(3-ブロモプロピル)フタルイミドから、標記化合物 (245mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.56 (6H, br s), 1.50-1.65 (2H, m), 3.34 (2H, t, J=7.5Hz), 3.56 (2H, t, J=7.1Hz), 4.96 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J=9.8, 0.3Hz), 6.78-6.90 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.3Hz), 7.70-7.80 (2H, m), 7.82-7.92 (2H, m), 8.40 (1H, d, J=5.9Hz), 9.15 (1H, s).
実施例187
{3-[7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]プロピル}カルバミン酸 tert-ブチル
実施例181(1)と同様の方法で、 (3-ブロモプロピル)カルバミン酸 tert-ブチルから、標記化合物 (504mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.35-1.45 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55 (6H, br s), 2.80-2.90 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 4.85 (1H, br s), 4.96 (2H, s), 6.50-6.60 (1H, m), 6.78-6.88 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.32-7.45 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.3Hz), 8.44 (1H, d, J=5.9Hz), 9.18 (1H, s).
実施例188   
1-(3-アミノプロピル)-7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例187の化合物 (400mg) のジクロロメタン溶液 (4ml) に、氷冷下にトリフルオロ酢酸(2ml) を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (245mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.28-1.45 (4H, m), 1.55 (6H, s), 2.48 (2H, t, J=6.5Hz), 3.20-3.30 (2H, m), 4.96 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=10.0, 2.6Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.34 (1H, d, J=5.9Hz), 7.39-7.45 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=8.3Hz), 8.43 (1H, d, J=5.9Hz), 9.18 (1H, s).
【０１０２】
実施例189
7-フルオロ-1,3,3-トリメチル-4-{[(2-オキシドイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例39 と同様の方法で、実施例173の化合物から、標記化合物 (215mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.56 (6H, br s), 2.82 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J=9.5, 2.6Hz), 6.73 (1H, d, J=7.8Hz), 6.80-6.90 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.25-7.31 (1H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 8.02 (1H, dd, J=7.3, 1.7Hz), 8.67 (1H, s).
実施例190   
4-{[(1-クロロイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-7-フルオロ-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例17(3) と同様の方法で、実施例189の化合物から、標記化合物 (76mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.48 (6H, br s), 2.71 (3H, s), 4.97 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=9.6, 2.7Hz), 6.81-6.90 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=7.8Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.33 (1H, dd, J=5.8, 0.6Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=8.5Hz), 8.17 (1H, d, J=5.8Hz).
実施例191   
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-{[(1-メチル-2-オキシドイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例39 と同様の方法で、実施例166の化合物から、標記化合物 (1.31g) を得た。  
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ  1.43 (6H, s), 2.69 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=9.4, 2.9Hz), 6.78-6.85 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=7.4Hz), 7.30 (1H, d, J=7.3Hz), 7.47-7.60 (3H, m), 8.04 (1H, d, J=7.3Hz), 10.49 (1H, s).
実施例192   
酢酸 {5-[2-(6-フルオロ-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-2-オキソエトキシ]イソキノリン-1-イル}メチル
実施例191の化合物 (1.00g) と無水酢酸 (15ml) の混合物を100℃で10分間攪拌した。反応液を、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルで再結晶することにより、標記化合物 (230mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.59 (6H, s), 2.17 (3H, s), 4.97 (2H, s), 5.66 (2H, s), 6.37 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 6.72-6.81 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=7.7Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 5.0Hz), 7.40-7.52 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=8.6Hz), 7.74 (1H, s), 8.40 (1H, d, J=5.9Hz).
実施例193  
7-フルオロ-4-({[1-(ヒドロキシメチル)イソキノリン-5-イル]オキシ}アセチル)-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例192の化合物 (273mg) のメタノール溶液 (5ml) に、氷冷下、0.1N水酸化ナトリウム水溶液 (6ml) を加え15分間攪拌した。反応液に0.1N塩酸 (5.5ml) を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルから再結晶することにより、標記化合物 (120mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.60 (6H, s), 4.95 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 6.72-6.92 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J=8.8, 5.0Hz), 7.43-7.51 (3H, m), 7.87 (1H, br s), 8.36 (1H, d, J=5.9Hz).
【０１０３】
実施例194    
4-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタノイル}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
(1)  3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノール (2.3g)、4-ブロモ酪酸エチル (1.95g)、炭酸カリウム (1.66g) およびN,N-ジメチルホルムアミド (25ml) の混合物を72時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタン酸エチル (3.31g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 2.10-2.21 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.2Hz), 4.10 (2H, t, J=6.2Hz), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 7.29 (2H, s), 7.45 (1H, s).
(2)  (1) で得た化合物 (3.30g) のエタノール溶液 (20ml) に1N水酸化ナトリウム水溶液(15ml) を加え、16時間攪拌した。反応液に6N塩酸 (3ml) を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテルで再結晶することにより、4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタン酸 (2.30g) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  2.10-2.25 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=5.6Hz), 4.12 (2H, t, J=6.0Hz), 7.29 (2H, s), 7.46 (1H, s).
(3)  (2) で得た化合物 (158mg) のテトラヒドロフラン溶液 (2ml) にN,N-ジメチルホルムアミド1滴とオキサリルクロリド (63mg) を加え、20分間攪拌した。次に、氷冷下、参考例15の化合物 (83mg) およびトリエチルアミン (76mg) のテトラヒドロフラン溶液 (1ml) を加えた後、室温で16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、ジエチルエーテルで再結晶することにより、標記化合物 (185mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  2.12-2.29 (2H, m), 2.68-2.80 (2H, m), 4.02-4.17 (2H, m), 4.40-4.58 (2H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 6.78-6.88 (1H, m), 7.15-7.28 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7.79 (1H, s).
実施例195   
4-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタノイル}-7-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例194と同様の方法で、参考例10の化合物から、標記化合物 (188mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.15-1.40 (3H, m), 2.05-2.35 (2H, m), 2.52-2.90 (2H, m), 3.95-4.15 (2H, m), 4.65-4,90 (0.2H, m), 5.45-5.70 (0.8H, m), 6.65 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 6.78-6.87 (1H, m), 7.10-7.30 (2H, m), 7.45 (2H, s), 8.30 (1H, br s).
【０１０４】
実施例196    
7-フルオロ-3-メチル-4-{4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタノイル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例194(3)と同様の方法で、参考例10の化合物と実施例114(2) の化合物から、標記化合物 (40mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.10-1.35 (3H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.60-3.10 (6H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 5.45-5.70 (1H, m), 6.55-6.65 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.10-7.35 (3H, m), 8.27 (1H, s).
実施例197   
7-フルオロ-4-{4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタノイル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例194(3)と同様の方法で、参考例15の化合物と実施例114(2)の化合物から、標記化合物 (195mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  2.15-2.30 (2H, m), 2.60-3.05 (6H, m), 3.97-4.20 (2H, m), 4.37-4.60 (2H, m), 6.55-6.65 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.90-7.05 (1H, m), 7.10-7.37 (3H, m), 8.20-8.50 (1H, m).
実施例198   
7-フルオロ-1-メチル-4-{4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタノイル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例162と同様の方法で、実施例197の化合物から、標記化合物 (100mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  2.15-2.30 (2H, m), 2.60-3.40 (9H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 4.30-4.60 (2H, m), 6.65-7.05 (3H, m), 7.10-7.40 (3H, m).
実施例199   
7-フルオロ-1,3-ジメチル-4-{4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタノイル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例162と同様の方法で、実施例196の化合物から、標記化合物 (241mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.08-1.30 (3H, m), 2.10-2.32 (2H, m), 2.58-3.45 (9H, m), 3.80-4.20 (2H, m), 4.75-4.95 (0.3H, m), 5.50-5.70 (0.7H, m), 6.65-7.85 (6H, m).
実施例200  
4-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタノイル}-7-フルオロ-1-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例162と同様の方法で、実施例194の化合物から、標記化合物 (75mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  2.15-2.30 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.28 (3H, s), 4.00-4.60 (4H, m), 6.75-6.90 (2H, m), 7.10-7.30 (3H, m), 7.45 (1H, s).
実施例201
4-[4-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]インダン-1-オン
実施例114(4)と同様の方法で、6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (参考例24(1)と同様の方法で、6-クロロキノリンから合成した。) と実施例114(2)の化合物とから、標記化合物 (90mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.89 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=7.0Hz), 2.79 (2H, m), 3.76 (2H, t, J=6.5Hz), 4.06 (2H, t, J=2H, t, J=5.7Hz), 6.97 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=1H, d, J=0.6Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 7.27-7.35 (3H, m).
実施例202
4-[4-(6-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]インダン-1-オン
実施例114(4)と同様の方法で、実施例114(2)の化合物と6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから、標記化合物 (179mg) を得た。  
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ  1.86 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.49 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.71-2.77 (4H, m), 3.76 (2H, t, J=6.6Hz), 4.05 (2H, t, J=5.5Hz), 6.90 (1H, s), 6.96-7.10 (3H, m), 7.29-7.34 (2H, m).
【０１０５】
製剤例１
１）実施例１５１記載の化合物                           ３０ mg
２）微粉末セルロース                                   １０ mg
３）乳糖                                               １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム                             １ mg
計 ６０ mg
上記１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。このようにして、実施例１５１記載の化合物  ３０mgを含有するカプセル剤を得る。
【０１０６】
製剤例２
１）実施例１５１記載の化合物                   ３０ g
２）乳糖                                       ５０ g
３）トウモロコシデンプン                       １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム       ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム                     １ g
１０００錠    計 １４０ g
上記１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。得られる整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１５１記載の化合物  ３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【０１０７】
試験例１  ヒトＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞における本発明化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性
ＷＯ ０２／８４２８６に記載の方法にて作製したヒトＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞を４×１０4細胞／ｗｅｌｌの濃度で９６ウェルプレートに撒いて３７℃で一晩培養後、ｃＡＭＰ産生量の測定に用いた。アッセイバッファーとしては、Ｈａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ，  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，  Ｓｉｇｍａ社）および ０．５ｍＭ  ３−Ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ（ＩＢＭＸ，  Ｓｉｇｍａ社）を添加したものを用いた。アッセイバッファーで希釈した試験化合物を細胞に添加後、３７℃で３０分間インキュベーションし、上清を吸引した。試験化合物の刺激により上昇した細胞内ｃＡＭＰ量をＨｉｔＨｕｎｔｅｒＴＭ  ＥＦＣ  Ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（ＡＢＩ社）キットを用いて定量した。
ＴＧＲ５の内因性アゴニストであるリトコール酸（ＬＣＡ）を１μＭとなるように添加した場合のｃＡＭＰ産生量を１００％とした相対値（コントロール％）として試験化合物によるｃＡＭＰの産生量を算出し、さらに、試験化合物のｃＡＭＰ産生量が５０％となる濃度（ＥＣ５０値）を算出した。その結果、ＥＣ５０値（ｎＭ）は、リトコール酸が３００〜６００であり、実施例３、７、９、１１、１５、１９、２１、２７、３１、３６、５８、９４、１００、１１０、１１５、１１６、１１８〜１２０、１２２、１２８〜１３０、１３２〜１３７、１４１、１４２、１４８〜１５１、１５５、１６２、１６４Ａ、１６５、１６７、１７３〜１７６、１８４、１９０、２０１および２０２の化合物が１００未満であった。
すなわち、本発明化合物が優れたｃＡＭＰ産生上昇活性を有し、ヒトＴＧＲ５に対する優れたアゴニストであることが確認された。
【０１０８】
試験例２  ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞株からのＧＬＰ−１分泌上昇作用
ヒト大腸がん由来細胞株ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞（ＡＴＣＣ）はＧｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ−１（ＧＬＰ−１）を分泌する細胞である。ＧＬＰ−１は膵臓に作用してインスリンを分泌させるなど血糖値コントロールに有用なペプチドである。ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞を培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、１００Ｕ／ｍｌぺニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したもの）に懸濁して９６ウェルプレートに撒いて２日培養した後、以下の実験に使用した。また、実験バッファーとしては、改変したＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ（ＫＲＢＨ、１１６ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２４ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．３）にグルコースを５．５ｍＭ、ＢＳＡを０．１％になるよう添加したものを用いた。
まず、実験バッファーにて細胞を１回洗浄した後、３７℃、５％ＣＯ２条件下でプレインキュベーションしたのち、実験バッファーにて希釈した試験化合物を添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で２時間培養した。細胞の培養上清を回収し、凍結保存したのち、ＧＬＰ−１測定用ＥＬＩＳＡキット（Ｌｉｎｃｏ社）にてＧＬＰ−１含量を測定した。
ついで、試験化合物を用いずに上記実験を行った場合のＧＬＰ−１含量を１００％とし、試験化合物添加時のＧＬＰ−１含量を相対値（コントロール％）として算出した。結果を［表９］に示す。
［表９］に示す通り、ＴＧＲ５の内因性アゴニストである胆汁酸［ＴＬＣＡ（タウロリトコール酸）、ＬＣＡ（リトコール酸）］および本発明化合物によるＮＣＩ−Ｈ７１６細胞からのＧＬＰ−１分泌上昇が確認された。
【表９】
2006063064.tif 000029
【０１０９】
試験例３  ラット腸管初代培養細胞からのＧＬＰ−１分泌上昇作用
ラット（Ｗｉｓｔａｒ、オス、日本チャールズリバー）の回腸末端部と結腸の粘膜を採取し、以下の方法で酵素処理により細胞に分解した。
酵素液としては、５ｍｇ／ｍｌ  Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ（Ｓｉｇｍａ社）、５ｍｇ／ｍｌ  Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ（Ｓｉｇｍａ社）、０．５ｍｇ／ｍｌ  ＤＮａｓｅＩ（Ｓｉｇｍａ社）を培地に溶かしたものを用いた。該培地としては、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に４．５ｇ／ｌ  Ｇｌｕｃｏｓｅ、５％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、１００  ｕｎｉｔｓ／ｍｌ  Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、１００μｇ／ｍｌ  Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、５０μｇ／ｍｌ  Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．３）を添加したものを用いた。
ラットの回腸末端部と結腸の粘膜を、３７℃で酵素液による消化反応に付した後、ピペットに通過させて細胞に分解する操作を７回行った。細胞を回収し、改変したＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ（ＫＲＢＨ、１１６ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２４ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．３）に５．５ｍＭ  Ｇｌｕｃｏｓｅ、０．１％ＢＳＡを添加した緩衝液（インキュベーションバッファー）で洗浄した後、３７℃、５％ＣＯ２条件下で３０分間プレインキュベーションした。上記のインキュベーションバッファーに、０．１μＭ  ホルボールエステル（Ｗａｋｏ）、１％ＤＰＰIV阻害剤（Ｌｉｎｃｏ社）および試験化合物を添加して得られる緩衝液を、前記プレインキュベーション後の細胞に添加し、１５０分間インキュベートした。細胞の培養上清を回収し、凍結保存したのち、ＧＬＰ−１測定用ＥＬＩＳＡキット（Ｌｉｎｃｏ社）にてＧＬＰ−１含量を測定した。
ついで、試験化合物を用いずに上記実験を行った場合のＧＬＰ−１含量を１００％とし、試験化合物添加時のＧＬＰ−１含量を相対値（コントロール％）として算出した。結果を［表１０］に示す。
［表１０］に示す通り、ＴＧＲ５の内因性アゴニストである胆汁酸［ＴＤＣＡ（タウロデオキシコール酸）、ＬＣＡ（リトコール酸）］および本発明化合物によるラット腸管初代培養細胞からのＧＬＰ−１分泌促進活性が確認された。
【表１０】
2006063064.tif 000030
【０１１０】
試験例４  ラット腸管灌流標本におけるGLP-1分泌作用
ウイスター系雄性ラット（430-550 g）をペントバルビタールナトリウム（50 mg/kg、i.p.）麻酔下で、盲腸および結腸の腸間膜およびそれぞれの血管を結紮して盲腸および結腸を切除した。次に回腸部から上行25-30 cmのところに糸をかけて印をつけ、その部分から空腸を含みトライツ靭帯までの腸間膜および血管の全てを結紮し、回腸部を切除した。次に、回腸両末端（空腸側および回盲部側）にチューブを挿管し、回腸末端（空腸側）から腸管内を50 mLの37度に加温した生理食塩水で洗浄後、上腸間膜動脈および門脈を遊離してポリエチレンチューブを用いてカニュレーションを行い、直ちに動脈灌流（流速2.5 mL/min）を開始した。灌流標本を37度に保った灌流槽で温度が一定になるようにセットし、回腸を生理食塩水で灌流させ( 1 mL/min)、門脈から5分ごとに門脈流出液を採取した。灌流開始から15分後、ジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した化合物（実施例173）あるいはタウロデオキシコール酸ナトリウム（Taurodeoxycholic acid sodium salt、TDCA
和光純薬（株））を含む動脈灌流液（DMSOの最終濃度0.05 %）を、三方活栓を用いて動脈内に20分間投与した。投与後は再び動脈灌流液を灌流させた。灌流開始から灌流終了までに回収した門脈流出液のうち2.5 mLを、Sep-Pak Plus C18 Cartridges（Waters Corporation、型番号：WAT020515）を用いて10倍濃縮し、EIA法でGLP-1濃度を測定した。腸管から分泌されたGLP-１量は以下の計算式で表した。
分泌されたGLP-1量（mol/5 min x cm）=（GLP-1濃度（pM）/濃縮率）x 門脈回収量 （mL/5min） /腸管の長さ （cm）
今回、各個体の試験化合物（実施例173あるいはTDCA）投与前の、腸管から分泌されたGLP-1量の平均（5分、10分、15分、20分）を100%として、灌流開始から終了まで5分ごとの腸管から分泌されたGLP-1分泌量の、投与前の平均に対する割合を求めた。有意差検定はDunnett法を用い、vehicle投与群と試験化合物投与群との間で行った。
実施例173の化合物は10 μMの灌流で有意なGLP-1分泌促進作用を示した。一方、TDCAは10μMの灌流において、GLP-1の上昇傾向を示したが有意な差は見られなかった。このことから、ラット腸管灌流標本からのＧＬＰ−１分泌作用において、本発明化合物は胆汁酸TDCAよりも強い分泌促進活性が確認された。結果を図１に示す。  図中、（−●−）は実施例173の化合物 10μＭ投与群、（−■−）は実施例173の化合物 2μＭ投与群、(−△−)はTDCA 10μM投与群および（−○−）はvehicle投与群のGLP-１濃度を表す。
図中の値は平均値±標準誤差（mean±S.E.M.）（n＝5）を示す。
*はVehicle投与群に比べて、P値が0.05以下であることを示す。
**はVehicle投与群に比べて、P値が0.01以下であることを示す。
***はVehicle投与群に比べて、P値が0.001以下であることを示す。
【産業上の利用可能性】
【０１１１】
本発明のＴＧＲ５受容体作動剤は、優れたＴＧＲ５受容体作動作用を有するため、ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節剤、およびＴＧＲ５が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】試験例４において、門脈流出液中のGLP-1濃度の変動を調べた結果を示すグラフである。
【図１】
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