(57)【要約】【課題】  電気化学的還元や高トルク攪拌装置のような大掛かりな設備を必要とせず、また鉛やビスマスなどの重金属を使用せずに、さらに加熱を行うことなく反応をコントロールして、効率よく、工業的にも有利に２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールおよび４，４’−イソプロピリデンジチオビス［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］を製造する方法を提供すること。【解決手段】  トルエンとｎ−ブタノールとの混合溶媒中、ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ポリスルフィドを亜鉛還元することを特徴とする、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールの製造方法。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トルエンとｎ−ブタノールとの混合溶媒中、ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ポリスルフィドを亜鉛還元することを特徴とする、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールの製造方法。
【請求項２】
加熱することなく行なわれる、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
１５〜３５℃の範囲の反応温度で行なわれる、請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
トルエンとｎ−ブタノールとの体積混合比が１００：５〜３０である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
トルエン中、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールと一塩化硫黄との反応により得られるビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ポリスルフィドを使用する、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールと一塩化硫黄との反応が、−１０℃〜−７℃の範囲の反応温度で行われる、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
請求項１記載の製造方法により、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールを得、これを酸性条件下にアセトンと反応させる、４，４’−イソプロピリデンジチオビス［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高脂血症治療薬である４，４’−イソプロピリデンジチオビス［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］およびその中間体である２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールは、高脂血症治療薬である４，４’−イソプロピリデンジチオビス［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］の有用な中間体であり、その製造方法として、従来はビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ポリスルフィドをトルエン中で亜鉛を用いて還元する方法が提案されている（特許文献１参照）が、還元反応が途中で停止するなど反応に一貫性が無いために、亜鉛と酸を大過剰に使用し、長時間反応させる必要があった。また、これまで還元を効率的に進行させるために、亜鉛に鉛を添加する方法（特許文献２参照）、ビスマス化合物を触媒として添加する方法（特許文献３参照）や鉛陰極を用いて電気化学的還元する方法（特許文献４参照）などが提案されている。
これら従来法では、鉛やビスマスなどの重金属を使用している。重金属は環境だけでなく、人体にも好ましくない。つまり、医薬品となる工程およびその直前の工程において重金属を反応で使用することは残留性など安全上、好ましくない。
また、電気化学的還元は大掛かりな設備を必要とすることから、工業的にも好ましい方法とはいえない。
【０００３】
これらの問題点を解決するために、亜鉛還元をトルエンとエタノールの混合溶媒中で行なう方法が提案されている（特許文献５参照）。しかし、この方法においては亜鉛が反応系中で沈みやすく攪拌負荷が大きくなるため、攪拌効率が悪くなるという問題があった。このため、亜鉛の仕込み量が制限され、またトルクが大きい特別な攪拌設備が必要であった。さらにこの方法では、５５〜６０℃の反応温度が必要であるため、加熱や反応終了後の冷却が必要となるが、工業的生産を考慮すれば、このような加熱や冷却を行なわず反応をコントロールできることが望ましい。
【特許文献１】米国特許第３４７９４０７号明細書（第１頁、段落２、５４−７０行）
【特許文献２】特許第２５１１２８１号公報
【特許文献３】特開平０４−２８３５６０号公報
【特許文献４】米国特許第４７７２３６３号明細書
【特許文献５】特開２００４−１０７２９４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、電気化学的還元や高トルク攪拌装置のような大掛かりな設備を必要とせず、また鉛やビスマスなどの重金属を使用せずに、さらに加熱を行うことなく反応をコントロールして、効率よく、工業的に有利に２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールおよび４，４’−イソプロピリデンジチオビス［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究した結果、ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ポリスルフィドを亜鉛還元する際に使用する溶媒において、トルエンと混合するアルコールとして、エタノールの代わりにｎ−ブタノールを採用することにより、亜鉛が反応系中で分散しやすくなり攪拌効率が大幅に向上することを見出した。さらにｎ−ブタノールを使用した効果として、加熱することなく反応温度を室温付近にコントロールしても、反応がスムーズに進行して、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールが満足できる収率で効率的に製造できることを見出した。
【０００６】
さらに、原料であるビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ポリスルフィドを製造する工程の反応温度を、従来（−２０〜−１５℃）よりも高い−１０〜−７℃に設定しても反応が問題なく進行することも併せて見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は以下のとおりである。
［１］トルエンとｎ−ブタノールとの混合溶媒中、ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ポリスルフィドを亜鉛還元することを特徴とする、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールの製造方法。
［２］加熱することなく行なわれる、上記［１］記載の製造方法。
［３］１５〜３５℃の範囲の反応温度で行なわれる、請求項［１］または［２］記載の製造方法。
［４］トルエンとｎ−ブタノールとの体積混合比が１００：５〜３０である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］トルエン中、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールと一塩化硫黄との反応により得られるビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ポリスルフィドを使用する、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールと一塩化硫黄との反応が、−１０〜−７℃の範囲の反応温度で行われる、上記［５］記載の製造方法。
［７］上記［１］記載の製造方法により、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールを得、これを酸性条件下にアセトンと反応させる、４，４’−イソプロピリデンジチオビス［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ポリスルフィドをトルエンとｎ−ブタノールとの混合溶媒中で亜鉛還元することにより、攪拌効率が大幅に向上させることができる。さらに、加熱することなく室温付近（１５〜３５℃）に反応温度をコントロールしても、反応がスムーズに進行し、満足できる収率で効率的に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールを製造することができるので、製造コストを低減させることができ、経済的である。
また、この方法は、電気化学的還元などの大掛かりな設備や有害な重金属を使用する必要もなく、工業的に有利な方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
１．２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールの製造方法
本発明において使用されるビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ポリスルフィドとは、ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ジスルフィド、ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）トリスルフィド、ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）テトラスルフィドから高次のスルフィドまでを含み、特にＳ−Ｓ結合の数を限定することはない。しかも、これら単独の場合も２種以上の混合物の場合も含む。
【００１０】
本発明の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールの製造方法は、ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ポリスルフィド（以下、スルフィド体と省略する場合もある）を、トルエンとｎ−ブタノールとの混合溶媒中で亜鉛還元することを特徴とする方法であり、還元には亜鉛および塩酸を用いる。
本発明は、トルエンと混合するアルコールとして、ｎ−ブタノールを選択したことを特徴とし、これにより、エタノールを採用していた従来法に比べ、亜鉛が分散しやすくなり、攪拌効率が格段に向上する。
さらに、トルエンとエタノールの混合溶媒では５５〜６０℃の反応温度が必要であったため、加熱や後処理前の冷却が必要であったが、本発明において、トルエンとｎ−ブタノールとの混合溶媒を使用することにより、室温付近（１５〜３５℃）で反応がスムーズに進行するため、加熱やその後の冷却をする必要がなくなり製造コストが低減できると共に、熱の出し入れに要する時間も節約できるので、工業的に有利な方法である。
【００１１】
トルエンとｎ−ブタノールの使用量は、反応系を撹拌できる程度であればよい。溶媒の各構成成分の使用量は以下の通りである。
トルエンの使用量は、ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ポリスルフィド１００重量部当たり、通常５０〜１１０重量部、好ましくは７０〜９５重量部である。５０重量部より少ないと攪拌しにくくなり、１１０重量部を越えると経済的に好ましいとはいえなくなる。
【００１２】
ｎ−ブタノールの使用量は、トルエン１００容量部に対して、通常５〜３０容量部、好ましくは１０〜２０容量部である。５容量部より少ないと反応性が低下し、３０容量部を越えると反応液の分液性が悪くなり、トルエンが分離し難くなり、再使用し難くなる。
【００１３】
塩酸は容積効率の観点からその濃度は１０％（ｗ／ｗ）以上が好ましく、３５％（ｗ／ｗ）の濃塩酸を使用するのが特に好ましい。
塩酸の使用量は、ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ポリスルフィド１モル当たり、通常４〜６モル量、好ましくは４．６〜５．３モル量である。塩酸の添加は発熱を伴うため、通常滴下により添加する。
【００１４】
亜鉛の使用量はビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ポリスルフィド１モル当たり、通常１．３〜２．１モル量、好ましくは１．６〜１．８モル量である。１．３モル量より少ないと反応率が低下し、２．１モル量を越えると廃棄物が増え、経済的であるとは言い難くなる。亜鉛はどのような形態のものを使用してもよく、通常市販されている亜鉛末で良い。
【００１５】
反応温度は室温程度、具体的には、１５〜３５℃の範囲であれば良く、２０〜３０℃の範囲がより好ましい。１５℃未満では反応が遅くなり、亜鉛が還元以外の反応に消費され易くなる。３５℃を越えると発熱反応が抑制されにくくなり、危険である。
なお、塩酸の添加は上記の通り発熱を伴うが、必要に応じて、保冷、保温や滴下時間の調整を適宜行なって、上記温度範囲にコントロールすればよい。
塩酸滴下終了後は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により、スルフィド体のピーク面積が１％以下となった時点で終了とし、通常１〜２時間で反応は終了する。
【００１６】
反応終了後、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールは以下の方法により容易に単離精製することができる。
反応終了後、不溶物があればこれを濾去し、濾液に塩酸などの酸（好ましい塩酸濃度は約１０％（ｗ／ｗ））を加えて洗浄し、静置分液する。有機層を水で洗浄後、アルカリを用いて抽出し、これを酸性化し、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールを結晶として析出させる。析出した結晶を濾取し、これを水および５０％（ｖ／ｖ）水−メタノールで洗浄することにより、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールを単離精製することができる。
【００１７】
アルカリとしては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物などが挙げられ、中でも水酸化カリウムが好ましい。アルカリは、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールの酸化を防ぐために脱気しておくことが好ましい。脱気法としては、減圧した後、窒素で復圧する操作を数回繰り返すなどの方法が挙げられる。アルカリ金属水酸化物は水溶液として用い、濃度は通常５〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは７〜９％（ｗ／ｗ）である。
【００１８】
アルカリを用いた抽出は２回行うことが好ましい。例えば、アルカリはビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ポリスルフィド１モルに対して、通常２．３〜３．２モル量、好ましくは２．３〜２．５モル量用いて１回目の抽出を行ったあと、さらに通常０．６〜１．７モル量、好ましくは０．６〜０．８モル量用いて２回目の抽出を行う。抽出時の温度は２０〜４０℃、好ましくは２５〜３５℃である。
【００１９】
アルカリ層の酸性化は酸、例えば濃塩酸（好ましくは３５％（ｗ／ｗ）濃度）を用いて行うことができ、酸性化時の温度は２０〜４０℃、好ましくは２５〜３５℃である。酸性化後のｐＨは０．５〜２．５、好ましくは１〜２である。
【００２０】
２．ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ポリスルフィドの調整方法
原料として用いるビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ポリスルフィドは、米国特許第３４７９４０７号明細書に記載の方法、例えば、トルエン中、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールと一塩化硫黄との反応により得ることができる。米国特許第３４７９４０７号明細書においては、当該反応温度を−２０℃〜−１５℃に制御する必要があり、−７℃〜０℃では収率が低減することが記載されている（表１）。しかし、−２０℃〜−１５℃の温度範囲を工業的に実施するためには、メタノールを冷媒とする低温ブラインを使用する必要があるため、安全衛生上好ましくなく、熱効率も悪いという問題があった。
本発明者らは、当該反応を−１０℃〜−７℃に制御して行なった場合においても、高収率に反応が進行することを見出した。−１０℃〜−７℃の範囲であれば、メタノールの水溶液を冷媒とする、いわゆる一般ブラインを使用することがことができるので、より安全であり、熱効率の上で経済的である。
【００２１】
具体的には、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールと一塩化硫黄とを、触媒量のヨウ素の存在下に反応させる。当該反応は溶媒中で行うのが好ましく、例えば、脂肪族または芳香族炭化水素（例えば、ヘキサン、トルエン、ベンゼンなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、四塩化炭素、クロロベンゼンなど）、アルコール（例えば、メタノールなど）、エーテル（例えば、ジエチルエーテルなど）、エステル溶媒（例えば、酢酸エチルなど）などが挙げられ、トルエンが好ましい。溶媒は、撹拌できる量であればよく、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール１００重量部に対して、通常７０〜１２０重量部であり、好ましくは８０〜１００重量部である。
一塩化硫黄の使用量は、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール１モルに対して、通常０．４５〜０．６モルであり、好ましくは０．４８〜０．５２モルである。
ヨウ素の使用量は、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール１モルに対して、通常０．０００１〜１モルであり、好ましくは０．０００２〜０．５モルである。
反応温度は、上記の通り−１０℃〜−７℃の範囲が好ましく、常圧またはそれ以上の圧力下で行う。
反応終了後、混合物を水洗し、有機層を濃縮することによりビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ポリスルフィドを単離することができる。なお、トルエンを溶媒として用いた場合は、濃縮することなく、必要量のｎ−ブタノールを添加することにより、次工程に供することができる。
【００２２】
３．４，４’−イソプロピリデンジチオビス［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］の製造方法
本発明の方法で得られた２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールは、例えば、米国特許３５７６８８３に記載の方法に従って、酸性条件下にアセトンと反応させることによって、４，４’−イソプロピリデンジチオビス［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］に変換することができる。当該変換は溶媒中で行い、溶媒としては、例えばアセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが挙げられる。溶媒は撹拌できる程度使用すればよく、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール１００重量部に対して、通常１５０〜２００重量部、好ましくは１６０〜１８０重量部使用する。
【００２３】
当該変換は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸など、好ましくは塩酸を用いて酸性とした条件下で行う。当該塩酸等の使用量は、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール１モルに対して０．０３〜０．３モルが好ましく、０．０５〜０．２モルがより好ましい。アセトンの使用量は、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール１モルに対して、通常１．１〜２．０モル、好ましくは１．２〜１．４モル使用する。
反応は、通常４０〜７０℃、好ましくは４８〜５８℃の範囲で１時間〜１０時間行う。
反応終了後、混合物に含まれる４，４’−イソプロピリデンジチオビス［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］は、常法により単離精製することができる。例えば、反応終了後の混合物を０〜５℃に冷却し、析出した結晶をろ過することにより、４，４’−イソプロピリデンジチオビス［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］を単離することができる。さらに、単離された４，４’−イソプロピリデンジチオビス［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］の粗結晶は、１．６〜２倍容量のイソプロパノールから再結晶することにより精製することもできる。
【実施例】
【００２４】
以下、実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
ＨＰＬＣ分析は以下の条件で行なった。
カラム：ＯＤＳカラム  （ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＡＭ−３０２）
移動相：Ａ液  精製水
Ｂ液  アセトニトリル
Ａ液：Ｂ液＝８：９２
検出波長：ＵＶ２４０nm
【００２５】
実施例１
トルエン（６００ｍｌ）に２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（６００ｇ）とヨウ素（２９５ｍｇ）を加え、−１０℃に冷却した。窒素気流下、−７〜−１０℃で一塩化硫黄（３１．４ｇ）を滴下し、０．５時間攪拌した。次いで、一塩化硫黄（３１．４g）を同温度で滴下し、同温度で０．５時間攪拌後、さらに、一塩化硫黄（１４１．４ｇ）を滴下し、同温度で１時間攪拌した。ＨＰＬＣ法で原料が０．０５％となったことを確認し、水（１２６ｍｌ）を加えて約６０℃で攪拌し、静置分液した。得られたトルエン層を３分割した。
３分割したトルエン層（４０５ｇ）にｎ‐ブタノール（２５ｍｌ）と亜鉛末（５０ｇ）を加え、２０〜３０℃で３５％塩酸（２３５．５ｇ）を３時間から３時間３０分で滴下した。同温度で１時間攪拌し、ＨＰＬＣ法でビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ポリスルフィド体（スルフィド体）が１％以下となったことを確認した。不溶物をろ過し、トルエン（１０ｍｌ）で洗浄した。ろ過液を静置し、分液した。有機層に水（１５０ｍｌ）と３５％塩酸（５０ｍｌ）を加えて攪拌し、静置、分液した。有機層を水（６７ｍｌ）で洗浄した。２５〜３５℃で、脱気した８％（ｗ／ｗ）苛性カリウム水溶液（８１６ｇ）で有機層を抽出した。さらに同様の苛性カリウム水溶液（２７０．７ｇ）で抽出し、先のアルカリ層と合一した。得られたアルカリ層に３５％塩酸（１６３．７ｇ）加えてｐＨ１〜２とし、３０分間攪拌した。析出した結晶を濾過、水（４００ｍｌ）ついで５０％（ｖ／ｖ）水‐メタノール（４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（２０４．５ｇ）を得た。収率は８８．５％、純度は９７％であった。
【００２６】
実施例２
実施例１で３分割したトルエン層（４０５ｇ）にｎ‐ブタノール１５ｍｌを加え、実施例１と同様に亜鉛還元した。その結果、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（２０２ｇ）を得た。収率は８７．４％、純度は９７．８％であった。
【００２７】
実施例３
実施例１で３分割したトルエン層（４０５ｇ）にｎ‐ブタノール（２０ｍｌ）を加え、実施例１と同様に亜鉛還元した。その結果、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（２０２ｇ）を得た。収率は８７．６％、純度は９７％であった。
【００２８】
実施例４
実施例１と同じ方法で製造したスルフィド体のトルエン層（４０６ｇ）にｎ−ブタノール（２０ｍｌ）を加え、実施例１と同様に亜鉛還元した。その結果、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（２０３．５ｇ）を得た。収率は８８％、純度は９８．４％であった。
【００２９】
実施例５：４，４’−イソプロピリデンジチオビス［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］
実施例４で製造した２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（１００ｇ）にメタノール（１７０ｍｌ）と水（１０ｇ）を加えて５０〜５５℃に加熱した。アセトン（２９．２ｇ）を加え、３５％塩酸（４ｇ）を滴下し、同温度で５時間反応した。ＨＰＬＣ法で原料が５％以下となったことを確認した後、０〜５℃に冷却し、同温度で約３時間熟成した。ろ過し、８０％イソプロパノール（２５．７ｍｌ）で結晶を洗浄した。
湿結晶（１２３．３ｇ）を２１８ｍｌのイソプロパノールに加熱、溶解し、ろ過、イソプロパノール（１７．３ｍｌ）で洗浄した。ろ液を一旦加熱して完全に溶解したことを確認したのち、冷却し、０〜５℃で熟成した。結晶をろ過し、イソプロパノール（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、４，４’−イソプロピリデンジチオビス［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］の結晶（８８．７４ｇ）を得た。収率は８２％、純度は９９．９％であった。
【００３０】
比較例１
実施例１と同じ方法で製造したスルフィド体のトルエン層（４０６ｇ）にエタノール（２０ｍｌ）を加え、実施例１と同じ条件で亜鉛還元した。塩酸滴下終了後１時間でスルフィド体が８．８％残存しており、９０分後でも６．７％残存していた。
【００３１】
上記の結果より、トルエンの混合溶媒としてエタノールではなく、ｎ−ブタノールを使用することにより、室温付近の反応温度でも、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールを効率的に得ることができることが分かった。