(57)【要約】  【課題】  アレルギー性の炎症やアトピー性の皮膚炎のように、インドメタシンやプレドニゾロンなどの通常の抗炎症剤では抑制しにくい炎症に適用するのに好適な皮膚外用剤を提供する。  【解決手段】  １）次に示す一般式（１）に表されるフラボノイド及び／又はその塩と２）一般式（２）に表される４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩とを皮膚外用剤に含有させる。一般式（１）に表されるフラボノイドとしては、アピゲニン、ルテオリン又はナリンゲニンが好ましく、前記一般式（２）に表される４−アルキルレゾルシノール誘導体としては、４−ヘキシルレゾルシノール、４−シクロヘキシルレゾルシノール又は４−シクロペンチルレゾルシノールが好ましい。【化１】2006327967.tif 000007一般式（１）【化２】2006327967.tif 000008一般式（２）  【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）次に示す一般式（１）に表されるフラボノイド及び／又はその塩と２）一般式（２）に表される４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【化１】
2006327967.tif 000005
一般式（１）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又は水酸基を表し、点線の結合はあっても良いし、点線の結合が存在せず炭素原子に水素原子が結合した形でも良い。）
【化２】
2006327967.tif 000006
一般式（２）
（但し、式中Ｒ３は炭素数５〜８のアルキル基を表す。）
【請求項２】
一般式（１）に表されるフラボノイドが、アピゲニン、ルテオリン又はナリンゲニンであることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記一般式（２）に表される４−アルキルレゾルシノール誘導体が、４−ヘキシルレゾルシノール、４−シクロヘキシルレゾルシノール又は４−シクロペンチルレゾルシノールであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
アレルギー性の炎症反応を抑制するためのものであることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
アトピー性皮膚炎患者が使用するためのものであることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
皮膚に炎症を有する人であって、血液検査においてＣＲＰの値が基準値より高い人に対して、前記皮膚の炎症部位に投与し、前記ＣＲＰ値を下げるためのものであることを特徴とする、請求項１〜５何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
任意成分としてブチルパラベンを含有しないことを特徴とする、請求項１〜６何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
任意成分として、ブチルパラベン以外のパラベンも含有しないことを特徴とする請求項７に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、アレルギー性の炎症やアトピー性の皮膚炎のように、インドメタシンやプレドニゾロンなどの通常の抗炎症剤では抑制しにくい炎症に適用するのに好適な皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
４位をアルキル基に置換したレゾルシノール誘導体には、種々の皮膚外用剤の有効成分として好ましい作用が存することが知られている。例えば、４−ｎ−ブチルレゾルシノール、４−ｎ−ヘキシルレゾルシノール、４−シクロペンチルレゾルシノール、４−シクロヘキシルレゾルシノールには、抗菌作用、メラニン産生抑制作用などが存することが既に知られている。（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４を参照）又、これらの内、本発明の皮膚外用剤の必須成分である、４−ｎ−ヘキシルレゾルシノールは駆虫剤としての使用実績が存し、既に市販品も存する。又、このもの以外の本発明の皮膚外用剤の必須成分についても、全て既知物質であり、その製法は知られている。これらの製法としては、例えば、レゾルシンと、対応するアルカノールとをポリリン酸の存在下縮合することにより得る方法などが知られている。（特許文献１を参照）
【０００３】
炎症と４−アルキルレゾルシノールの関係については、４−ｎ−レゾルシノールが好中球の抑制作用を有することが知られているが（例えば、特許文献５を参照）、後記一般式（１）に表される化合物については、炎症との関係は全く知られていない。又、好中球を抑制しても、アレルギー性の炎症やアトピー性の皮膚炎のように、インドメタシンやプレドニゾロンなどの通常の抗炎症剤では抑制しにくい炎症に効果は奏さないと考えられる。
【０００４】
一方、アピゲニン、ルテオリン或いはナリンゲニン等の後記に示す一般式（１）に表されるフラボノイドは、その多くが既に公知の化合物であり、試薬として販売されているものも少なくない。又、かかるフラボノイドは、カモミールなどの植物体にも含まれており、この様な植物体の抽出物、取り分け、極性溶剤抽出物にも含まれる場合が存する。これらの成分の皮膚外用剤に於ける有効性としては、老化防止作用（例えば、特許文献６を参照）、ＩｇＥ産生抑制作用（例えば、特許文献７を参照）、ストレス緩和作用（例えば、特許文献８を参照）或いはメイラード反応抑制作用（例えば、特許文献９を参照）などが知られているが、これらと後記に示す一般式（２）に表される化合物と組み合わせて皮膚外用剤に含有せしめることは全く知られていないし、この様な皮膚外用剤が、血液検査においてＣＲＰの値が基準値より高い皮膚の炎症の予防、改善に有用であることも全く知られていなかった。
【０００５】
【特許文献１】特開平１１−１５２２０３号公報
【特許文献２】特表２００３−２８７１１９号公報
【特許文献３】特開平０６−２８７１１９号公報
【特許文献４】特開２０００−１２８７６３号公報
【特許文献５】特開２００１３０２５０６号公報
【特許文献６】特開２００４−１３１５００号公報
【特許文献７】特開２００３−００２８１１号公報
【特許文献８】特開２００１−２１３７７５号公報
【特許文献９】特開平０７−３２４０２５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、アレルギー性の炎症やアトピー性の皮膚炎のように、インドメタシンやプレドニゾロンなどの通常の抗炎症剤では抑制しにくい炎症に適用するのに好適な皮膚外用剤を提供することを課題とする。ここで、アレルギー性の炎症やアトピー性の皮膚炎のように、インドメタシンやプレドニゾロンなどの通常の抗炎症剤では抑制しにくい炎症としては、皮膚に炎症が存在し、体内に炎症が存在しない蓋然性が高く、血中に於けるＣＲＰ（Ｃ−多糖類反応性蛋白）の値が正常値より、格段に高い場合が好ましく例示できる。該、ＣＲＰの正常値としては、０．５が好ましく例示でき、該格段に高い値としては、正常値の２倍の値が好ましく例示できる。かかるＣＲＰは血液検査の検査項目として、臨床の場で使用されており、この値を業として測定している会社も存する。該検査会社として、三菱ビー・エム・エル株式会社が好ましく例示できる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、アレルギー性の炎症やアトピー性の皮膚炎のように、インドメタシンやプレドニゾロンなどの通常の抗炎症剤では抑制しにくい炎症に適用するのに好適な皮膚外用剤を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、１）次に示す一般式（１）に表されるフラボノイド及び／又はその塩と２）一般式（２）に表される４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩とを含有する皮膚外用剤がその様な特使絵を備えていることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
【０００８】
【化１】
2006327967.tif 000002
一般式（１）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又は水酸基を表し、点線の結合はあっても良いし、点線の結合が存在せず炭素原子に水素原子が結合した形でも良い。）
【０００９】
【化２】
2006327967.tif 000003
一般式（２）
（但し、式中Ｒ３は炭素数５〜８のアルキル基を表す。）
【００１０】
（１）１）次に示す一般式（１）に表されるフラボノイド及び／又はその塩と２）一般式（２）に表される４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
（２）一般式（１）に表されるフラボノイドが、アピゲニン、ルテオリン又はナリンゲニンであることを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）前記一般式（２）に表される４−アルキルレゾルシノール誘導体が、４−ヘキシルレゾルシノール、４−シクロヘキシルレゾルシノール又は４−シクロペンチルレゾルシノールであることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）アレルギー性の炎症反応を抑制するためのものであることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（５）アトピー性皮膚炎患者が使用するためのものであることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（６）皮膚に炎症を有する人であって、血液検査においてＣＲＰの値が基準値より高い人に対して、前記皮膚の炎症部位に投与し、前記ＣＲＰ値を下げるためのものであることを特徴とする、（１）〜（５）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（７）任意成分としてブチルパラベンを含有しないことを特徴とする、（１）〜（６）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（８）任意成分として、ブチルパラベン以外のパラベンも含有しないことを特徴とする（７）に記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、アレルギー性の炎症やアトピー性の皮膚炎のように、インドメタシンやプレドニゾロンなどの通常の抗炎症剤では抑制しにくい炎症に適用するのに好適な皮膚外用剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分である一般式（１）に表されるフラボノイド
本発明の皮膚外用剤は、一般式（１）に表されるフラボノイド及び／又は生理的に許容されるその塩を含有することを特徴とする。
【００１３】
ここで、生理的に許容できる塩としては、医薬、化粧料などの分野で使用されているものであれば特段の限定はなく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。
【００１４】
前記一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又は水酸基を表し、Ｒ１、Ｒ２の内の少なくとも１個が水酸基であることが好ましい。又、式中の点線と実線とで表される結合に於いて、点線の結合は存在しても、存在せずにそれぞれの炭素に水素が１個ずつ結合した形でも良い。言い換えれば、前記の点線と実線で表される二重結合は、一重結合であっても二重結合であっても良い。
【００１５】
この様な一般式（１）に表されるフラボノイドとしては、具体的には、例えば、アピゲニン、ルテオリン又はナリンゲニン等が好ましく例示できる。これらのフラボノイドは何れもアルドリッチ社より試薬として販売されているので、その入手は容易である。
【００１６】
前記、一般式（１）に表されるフラボノイドは、極微量植物などにも含まれる場合が存し、その様な植物の抽出物を分画、精製して、植物の抽出物の精製物の形態で含有させることも出来る。この様な含有形態も、本発明の技術的範囲に属する。この様な植物としては、例えば、アピゲニンであれば、キク科のカモミールなどが含有する場合が存し、ルテオリンであればキク科のベニバナが含有する場合が存し、ナリンゲニンであればミカン科ミカンが含有する場合が存する。以下に、一般式（１）に表されるフラボノイドを高濃度に含む抽出物分画の製造例を示す。
【００１７】
＜製造例１＞
キク科ローマンカモミールの花及び蕾１Ｋｇにブタノール５ｌを加え、３時間加熱還流し、冷却後１ｌの水で２回水洗し、しかる後、減圧濃縮し、２１ｇのアモルファスを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５→９０：１０→８５：１５→８０：２０）、各分画をＨＰＬＣで分析し、アピゲニンを含むクロロホルム：メタノール＝９０：１０の分画について、溶出溶媒を減圧濃縮により除去した後、再びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝９５：５）で１０ｍｌ分取しながら、精製し、各分画をＨＰＬＣで分析し、アピゲニンを含む分画を濃縮し、アピゲニンを０．１３％含有するアモルファスを０．８ｇ得た。
【００１８】
＜製造例２＞
キク科ベニバナの花及び蕾１Ｋｇを製造例１と同様に、分画精製し、ルテオリンを０．２１％含有するアモルファスを０．３ｇ得た。
【００１９】
＜製造例３＞
ミカン科ミカンの果皮１Ｋｇを製造例１と同様に、分画精製し、ナリンゲニンを０．０５％含有するアモルファスを０．７ｇ得た。
【００２０】
前記一般式（１）に表されるフラボノイド及び／又はその塩は唯一種を含有させることも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。本発明の皮膚外用剤に於ける、かかるフラボノイドの好ましい含有量は、総量で、皮膚外用剤全量に対して、０．０００１〜０．１質量％が好ましく、０．０００５〜０．０５質量％がより好ましい。これは少なすぎると、本発明の効果であるＣＲＰ低下作用が奏しない場合が存し、多すぎても効果が頭打ちになり、一次刺激性を高める場合が存するからである。
【００２１】
（２）本発明の皮膚外用剤の必須成分である一般式（１）に表される４−アルキルレゾルシノール誘導体
本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される４−アルキルレゾルシノール誘導体及び／又はその塩を必須成分として含有することを特徴とする。前記一般式（１）に於いてＲ１に表される基は、炭素数５〜８のアルキル基であり、該アルキル基は、直鎖状を取ることも、分岐構造を有することも、環状構造を有することも出来、例えば、一般式（１）に表される４−アルキルレゾルシノール誘導体としては、４−ｎ−ペンチルレゾルシノール、４−ｎ−ヘキシルレゾルシノール、４−ｎ−ヘプチルレゾルシノール、４−ｎ−オクチルレゾルシノール、４−アミルレゾルシノール、４−イソアミルレゾルシノール、４−（２−エチルヘキシル）レゾルシノール、４−シクロペンチルレゾルシノール或いは４−シクロペンチルレゾルシノールなどが好ましく例示でき、４−ヘキシルレゾルシノール、４−シクロヘキシルレゾルシノール又は４−シクロペンチルレゾルシノールであることがより好ましい。又、塩としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定はなく、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。かかる４−アルキルレゾルシノール誘導体は、レゾルシノールと対応するアルカノールとをポリリン酸などの酸触媒の存在下１２０〜１５０℃に加熱することにより製造することが出来る。以下に、製造例を示す。
【００２２】
＜製造例２−１＞
レゾルシノール１ｇとシクロペンチルアルコール１ｇとポリリン酸２００ｍｇとをオートクレーブにて、１３０℃で１時間反応させ、反応物をクロロホルムにとかし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２５４ｍｇの４−シクロペンチルレゾルシノールを得た。
【００２３】
＜製造例２−２＞
レゾルシノール１ｇとシクロヘキシルアルコール１ｇとポリリン酸２００ｍｇとをオートクレーブにて、１３０℃で１時間反応させ、反応物をクロロホルムにとかし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１８７ｍｇの４−シクロヘキシルレゾルシノールを得た。
【００２４】
かくして得られたーアルキルレゾルシノール及び／又はその塩は唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有することも出来る。かかる４−アルキルレゾルシノール及びその塩の好ましい含有量は、総量で、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜１０質量％であり、より好ましくは０．０５〜０．５質量％である。これは、少なすぎると効果を奏さない場合が存し、多すぎると効果が頭打ちになり、徒に系の安定性を損なう場合が存するためである。
【００２５】
（３）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、かかる必須成分以外に、通常化粧料などの皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤、；桂皮酸系紫外線吸収剤、；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノール等の抗菌剤などが好ましく例示できる。
【００２６】
本発明の皮膚外用剤は、通常の抗炎症剤では効果を奏しにくい、アレルギー性の炎症やアトピー性の皮膚炎において、その炎症を鎮めるのに優れた効果を有する。この為、この様な目的で使用されることが好ましい。即ち、本発明の皮膚外用剤を塗布することにより、目に見えた炎症を鎮めるとともに、炎症を悪化させる要因となっているＣＲＰの血中濃度を下げる作用を発揮する。この様な効果がより、如実に現れるためには、予め、皮膚外用剤の系より、損傷皮膚に於いて、刺激を発現しやすい物質を除去し、含有しない形態にしておくことが好ましく、該損傷皮膚に於いて刺激を発現しやすい物質としては、パラベン類、特にブチルパラベン類が好適に例示できる。即ち、本発明の皮膚外用剤に於いては、ブチルパラベンを含有しないことが好ましく、より好ましくはブチルパラベンに加えて、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなどの他のパラベンも含有しない形態が好ましく例示できる。
【００２７】
前記のパラベンを含まない形態に於いて、防腐力を向上させるために、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオールなどの抗菌性多価アルコールを含有せしめることは、有用な手段である。この様な効果を得るためには、かかる抗菌性多価アルコールの含有量は、総量で１〜５質量％が好ましい。
【００２８】
本発明の皮膚外用剤は、この様な必須成分と任意成分とを常法に従って処理することにより製造することが出来る。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用に投与されるものであれば特段の限定無く適用が出来、例えば、医薬部外品を含む化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが例示できる。特に好ましいのは、医薬部外品を含む化粧料であり、使用態様と効果効能（抗炎症作用）を明確に表示し、出来ることから、なかでも医薬部外品が特に好ましい。特に、本発明の皮膚外用剤の必須成分が、安全性に優れ、習慣的な連用も可能であることから、化粧料として習慣的に用いることが特に好ましい。緩和な作用により、本発明の皮膚外用剤は、徐々にアトピー性皮膚炎やアレルギー性皮膚炎の炎症を鎮め、以て、身体全体の炎症的環境を改善し、血中ＣＲＰ値を正常域まで低下せしめることが出来る。
【００２９】
本発明の皮膚外用剤は、次に示す手順で使用の可否を決定し、使用されることが好ましい。
（１）アレルギー性の炎症やアトピー性の皮膚炎のように、インドメタシンやプレドニゾロンなどの通常の抗炎症剤では抑制しにくい炎症を有する人より血液を採取し、血中のＣＲＰ値を測定する。
（２）同時に、全身の検査を行い、ＣＲＰ上昇の要因になる、癌などの疾病の有無を確認する。
（３）ＣＲＰ値が正常値の２倍以上の高値を示す場合で、皮膚の炎症以外にＣＲＰ値を上昇せしめる疾病が存しない場合には、該血中ＣＲＰ値の上昇は皮膚の炎症に由来するものであると判断し、本発明の皮膚外用剤を投与することを決定し、１日１乃至４回、適量を皮膚炎症部位に塗布してもらう。
【００３０】
以下に、実施例を挙げて、本発明について、更に詳細に説明を加えるが、かかる実施例にのみ、本発明が限定されないのは言うまでもない。
【実施例１】
【００３１】
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料を作成した。即ち、処方成分イ）、ロ）及びハ）をそれぞれ７０℃に加熱し、イ）にロ）を加え中和し、これに徐々にハ）を加えて乳化し、ホモジナイザーで乳化粒子を整え、攪拌冷却し、化粧料１（エッセンス剤形）を得た。
【００３２】
イ）
アクリル酸−メタクリル酸アルキル（アルキル基の炭素数１０〜３０）コポリマー
（以下、アクリル酸−メタクリル酸アルキルコポリマーともいう）
（商品名「ペムレンＴＲ−２」、グッドリッチ社製）                  ０．２質量％
カルボキシビニルポリマー                                          ０．２質量％
１，３−ブタンジオール                                            ５    質量％
１，２−ヘキサンジオール                                          ２    質量％
ポリエチレングリコール６０００                                    ２    質量％
４−ｎ−ヘキシルレゾルシノール                                    ０．３質量％
水                                                              ３０    質量％
アピゲニン                                                        ０．１質量％
ロ）
水酸化カリウム１０質量％水溶液                                    ３    質量％
水                                                              ５０．１質量％
ハ）
セラキルアルコール                                                １．５質量％
グリセリルモノステアレート                                        ０．５質量％
ショ糖モノラウリン酸エステル                                      ０．１質量％
ワセリン                                                          ５    質量％
＊アピゲニンはアルドリッチ社から購入した。
【００３３】
＜試験例１＞
化粧料１についての効果をパネラーを用いて調べた。即ち、これまで皮膚炎で、プレドニゾロンや好ヒスタミン剤の投与が奏功しなかった人で、皮膚の炎症以外にＣＲＰが上昇する蓋然性のない人で、血中ＣＲＰ値が１以上のパネラー１５名を用い、１群（５名）は化粧料１を、１群（５名）は化粧料１のアピゲニンを水に置換した比較例１の化粧料を、残る１群（５名）には化粧料１の４−ｎ−ヘキシルレゾルシノールを水に置換した比較例２の化粧料を渡し、朝晩２回、連日３週間使用してもらい、炎症の改善と血中ＣＲＰ値の改善を検討した。炎症の改善は自分の印象で、スコア５：非常に改善、スコア４：改善、スコア３：やや改善、スコア２：不変、スコア１：悪化の基準で評点をつけてもらった。表１に血中ＣＲＰ値の変化（平均値）とスコアの平均値を示す。これより、本発明の化粧料は通常の抗炎症剤では効果を奏しにくい、アレルギー性の炎症やアトピー性の皮膚炎において、その炎症を鎮めるのに優れた効果を有することがわかる。このパネラーはアトピー性皮膚炎患者であった。
【００３４】
【表１】
2006327967.tif 000004
【実施例２】
【００３５】
実施例１と同様に下記の処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料２（エッセンス剤形）を作成し、血中ＣＲＰが０．９のパネラー（ｎ＝１）を用いて使用テスト行った。テスト後の血中ＣＲＰ値は、０．４であった。又、炎症改善の自己評価は４であった。このパネラーはアトピー性皮膚炎患者であった。
【００３６】
イ）
アクリル酸−メタクリル酸アルキルコポリマー
（商品名「ペムレンＴＲ−２」、グッドリッチ社製）                  ０．２質量％
カルボキシビニルポリマー                                          ０．２質量％
１，３−ブタンジオール                                            ５    質量％
１，２−ヘキサンジオール                                          ２    質量％
ポリエチレングリコール６０００                                    ２    質量％
４−シクロヘキシルレゾルシノール                                  ０．３質量％
水                                                              ３０    質量％
ルテオリン                                                        ０．１質量％
ロ）
水酸化カリウム１０質量％水溶液                                    ３    質量％
水                                                              ５０．１質量％
ハ）
セラキルアルコール                                                １．５質量％
グリセリルモノステアレート                                        ０．５質量％
ショ糖モノラウリン酸エステル                                      ０．１質量％
ワセリン                                                          ５    質量％
＊ルテオリンはアルドリッチ社から購入した
【実施例３】
【００３７】
実施例１と同様に下記の処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料３（エッセンス剤形）を作成し、血中ＣＲＰが０．９のパネラー（ｎ＝１）を用いて使用テスト行った。テスト後の血中ＣＲＰ値は、０．５であった。又、炎症改善の自己評価は４であった。このパネラーはアトピー性皮膚炎患者であった。
【００３８】
イ）
アクリル酸−メタクリル酸アルキルコポリマー
（商品名「ペムレンＴＲ−２」、グッドリッチ社製）                  ０．２質量％
カルボキシビニルポリマー                                          ０．２質量％
１，３−ブタンジオール                                            ５    質量％
１，２−ヘキサンジオール                                          ２    質量％
ポリエチレングリコール６０００                                    ２    質量％
４−シクロヘキシルレゾルシノール                                  ０．３質量％
水                                                              ３０    質量％
ナリンゲニン                                                      ０．１質量％
ロ）
水酸化カリウム１０質量％水溶液                                    ３    質量％
水                                                              ５０．１質量％
ハ）
セラキルアルコール                                                １．５質量％
グリセリルモノステアレート                                        ０．５質量％
ショ糖モノラウリン酸エステル                                      ０．１質量％
ワセリン                                                          ５    質量％
＊ナリンゲニンはアルドリッチ社から購入した
【実施例４】
【００３９】
実施例１と同様に下記の処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料４（エッセンス剤形）を作成し、血中ＣＲＰが０．７のパネラー（ｎ＝１）を用いて使用テスト行った。テスト後の血中ＣＲＰ値は、０．３であった。又、炎症改善の自己評価は４であった。このパネラーはアトピー性皮膚炎患者であった。
【００４０】
イ）
アクリル酸−メタクリル酸アルキルコポリマー
（商品名「ペムレンＴＲ−２」、グッドリッチ社製）                  ０．２質量％
カルボキシビニルポリマー                                          ０．２質量％
１，３−ブタンジオール                                            ５    質量％
１，２−ヘキサンジオール                                          ２    質量％
ポリエチレングリコール６０００                                    ２    質量％
４−シクロヘキシルレゾルシノール                                  ０．３質量％
水                                                              ３０    質量％
製造例１のアモルファス                                            ０．１質量％
ロ）
水酸化カリウム１０質量％水溶液                                    ３    質量％
水                                                              ５０．１質量％
ハ）
セラキルアルコール                                                １．５質量％
グリセリルモノステアレート                                        ０．５質量％
ショ糖モノラウリン酸エステル                                      ０．１質量％
ワセリン                                                          ５    質量％
【実施例５】
【００４１】
実施例１と同様に下記の処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料５（エッセンス剤形）を作成し、血中ＣＲＰが０．８のパネラー（ｎ＝１）を用いて使用テスト行った。テスト後の血中ＣＲＰ値は、０．３であった。又、炎症改善の自己評価は４であった。このパネラーはアトピー性皮膚炎患者であった。
【００４２】
イ）
アクリル酸−メタクリル酸アルキルコポリマー
（商品名「ペムレンＴＲ−２」、グッドリッチ社製）                  ０．２質量％
カルボキシビニルポリマー                                          ０．２質量％
１，３−ブタンジオール                                            ５    質量％
１，２−ヘキサンジオール                                          ２    質量％
ポリエチレングリコール６０００                                    ２    質量％
４−シクロヘキシルレゾルシノール                                  ０．３質量％
水                                                              ３０    質量％
製造例２のアモルファス                                            ０．１質量％
ロ）
水酸化カリウム１０質量％水溶液                                    ３    質量％
水                                                              ５０．１質量％
ハ）
セラキルアルコール                                                １．５質量％
グリセリルモノステアレート                                        ０．５質量％
ショ糖モノラウリン酸エステル                                      ０．１質量％
ワセリン                                                          ５    質量％
【実施例６】
【００４３】
実施例１と同様に下記の処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料６（エッセンス剤形）を作成し、血中ＣＲＰが０．９のパネラー（ｎ＝１）を用いて使用テスト行った。テスト後の血中ＣＲＰ値は、０．４であった。又、炎症改善の自己評価は４であった。このパネラーはアトピー性皮膚炎患者であった。
【００４４】
イ）
アクリル酸−メタクリル酸アルキルコポリマー
（商品名「ペムレンＴＲ−２」、グッドリッチ社製）                  ０．２質量％
カルボキシビニルポリマー                                          ０．２質量％
１，３−ブタンジオール                                            ５    質量％
１，２−ヘキサンジオール                                          ２    質量％
ポリエチレングリコール６０００                                    ２    質量％
４−シクロヘキシルレゾルシノール                                  ０．３質量％
水                                                              ３０    質量％
製造例３のアモルファス                                            ０．１質量％
ロ）
水酸化カリウム１０質量％水溶液                                    ３    質量％
水                                                              ５０．１質量％
ハ）
セラキルアルコール                                                １．５質量％
グリセリルモノステアレート                                        ０．５質量％
ショ糖モノラウリン酸エステル                                      ０．１質量％
ワセリン                                                          ５    質量％
【実施例７】
【００４５】
実施例１と同様に下記の処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料７（エッセンス剤形）を作成し、血中ＣＲＰが１．１のパネラー（ｎ＝１）を用いて使用テスト行った。テスト後の血中ＣＲＰ値は、０．５であった。又、炎症改善の自己評価は４であった。このパネラーはアトピー性皮膚炎患者であった。
【００４６】
イ）
アクリル酸−メタクリル酸アルキルコポリマー
（商品名「ペムレンＴＲ−２」、グッドリッチ社製）                  ０．２質量％
カルボキシビニルポリマー                                          ０．２質量％
１，３−ブタンジオール                                            ５    質量％
１，２−ヘキサンジオール                                          ２    質量％
ポリエチレングリコール６０００                                    ２    質量％
４−ヘキシルレゾルシノール                                        ０．３質量％
水                                                              ３０    質量％
製造例１のアモルファス                                            ０．１質量％
ロ）
水酸化カリウム１０質量％水溶液                                    ３    質量％
水                                                              ５０．１質量％
ハ）
セラキルアルコール                                                １．５質量％
グリセリルモノステアレート                                        ０．５質量％
ショ糖モノラウリン酸エステル                                      ０．１質量％
ワセリン                                                          ５    質量％
【実施例８】
【００４７】
実施例１と同様に下記の処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料８（エッセンス剤形）を作成し、血中ＣＲＰが１．１のパネラー（ｎ＝１）を用いて使用テスト行った。テスト後の血中ＣＲＰ値は、０．４であった。又、炎症改善の自己評価は４であった。このパネラーはアトピー性皮膚炎患者であった。
【００４８】
イ）
アクリル酸−メタクリル酸アルキルコポリマー
（商品名「ペムレンＴＲ−２」、グッドリッチ社製）                  ０．２質量％
カルボキシビニルポリマー                                          ０．２質量％
１，３−ブタンジオール                                            ５    質量％
１，２−ヘキサンジオール                                          ２    質量％
ポリエチレングリコール６０００                                    ２    質量％
４−シクロペンチルレゾルシノール                                  ０．３質量％
水                                                              ３０    質量％
製造例１のアモルファス                                            ０．１質量％
ロ）
水酸化カリウム１０質量％水溶液                                    ３    質量％
水                                                              ５０．１質量％
ハ）
セラキルアルコール                                                １．５質量％
グリセリルモノステアレート                                        ０．５質量％
ショ糖モノラウリン酸エステル                                      ０．１質量％
ワセリン                                                          ５    質量％
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明は、医薬部外品を含む化粧料などの皮膚外用剤に応用できる。