(57)【要約】【課題】  安全で、強力な抗菌作用を有する新規な1位置換基を有するキノロンカルボン酸系化合物を提供する。【解決手段】  新規な1位置換基として2-フルオロビニル基を有する下記一般式（１）    【化１】2006117560.tif 000021で示される1-(2-フルオロビニル)キノロンカルボン酸誘導体及びその塩ならびに水和物（代表例としては、6-フルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を挙げることができる。）を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2006117560.tif 000018
[式中、Rは水素原子、炭素数１から３の低級アルキル基、医薬的に許容される陽イオン又はプロドラッグのエステル基を、R1は水素原子、フッ素原子、低級アルキル基又はアミノ基を、R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ基又はシアノ基を、Xは水素原子又はハロゲン原子を、Zはハロゲン原子、
【化２】
2006117560.tif 000019
（ここで、R3は水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基又はアラルキル基を、R4とR5はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基又はフェニル基を示す。）又は
【化３】
2006117560.tif 000020
（ここで、R6は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノメチル基、アルコキシ基又は水酸基を、R7は水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基を、R8は水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基又はアラルキル基を示す。）を示す。]で表される1-(2-フルオロビニル)キノロンカルボン酸誘導体及びその塩ならびに水和物。
【請求項２】
一般式（１）において１位の2-フルオロビニル基の立体がZ配位である請求項１に記載の化合物及びその塩ならびに水和物。
【請求項３】
請求項１ないし請求項２に記載の化合物及びその塩ならびに水和物を有効成分として含有する抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な１位置換基を有しかつ強力な抗菌作用を示す1-(2-フルオロビニル)-4-キノロンカルボン酸誘導体及びその塩並びに水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ノルフロキサシンの開発以来、ニューキノロンと呼ばれるキノロンカルボン酸系抗菌剤の開発が全世界で行われ、現在感染症の治療薬として重要な位置を占めるまでに発展している。現在研究が行われているキノロンカルボン酸系抗菌剤のほとんどは、最も抗菌活性が強い置換基であるシクロプロピル基を１位置換基として有している。しかし、抗菌活性の増強に伴って遺伝毒性や細胞障害性も強くなり、副作用の原因の一つとなっている（非特許文献１、２及び３）。
【非特許文献１】J. Antimicrob. Chemother., 1988,22, 91-97.
【非特許文献２】J. Med. Chem., 1992, 35,4745-4750.
【非特許文献３】J. Antimicrob. Chemother., 1994,33, 685-706.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明が解決しようとする課題は、安全で、強力な抗菌作用を有する新規な1位置換基を有するキノロンカルボン酸系化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らはこれらの問題を解決するために、シクロプロピル基に代わる新規な１位置換基を見出すべく研究を行った。その結果、新規な１位置換基である2-フルオロビニル基を有する本発明化合物が１位にシクロプロピル基を有する代表的なキノロンカルボン酸系抗菌剤であるシプロフロキサシンと同等の抗菌活性を示すことを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
即ち、本発明化合物は一般式（１）
【０００６】
【化４】
2006117560.tif 000002
[式中、Rは水素原子、炭素数１から３の低級アルキル基、医薬的に許容される陽イオン又はプロドラッグのエステル基を、R1は水素原子、フッ素原子、低級アルキル基又はアミノ基を、R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ基又はシアノ基を、Xは水素原子又はハロゲン原子を、Zはハロゲン原子、
【０００７】
【化５】
2006117560.tif 000003
（ここで、R3は水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基又はアラルキル基を、R4とR5はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基又はフェニル基を示す。）又は
【０００８】
【化６】
2006117560.tif 000004
（ここで、R6は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノメチル基、アルコキシ基又は水酸基を、R7は水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基を、R8は水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基又はアラルキル基を示す。）を示す。]で表される1-(2-フルオロビニル)キノロンカルボン酸誘導体及びその塩ならびに水和物に関するものである。さらには、一般式（１）において１位の2-フルオロビニル基の立体がZ配位である化合物及びその塩ならびに水和物、並びにこれらの化合物及びその塩ならびに水和物を有効成分として含有する抗菌剤に関するものである。
【０００９】
一般式（１）において炭素数１から３の低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基およびシクロプロピル基を示す。医薬的に許容される陽イオンとしてはナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンあるいはアンモニウムイオンをおよびプロドラッグのエステル基としてはピバロイルオキシメチル基、アセトキシメチル基、フタリジニル基、インダニル基、メトキシメチル基および5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル基を示す。ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
【発明の効果】
【００１０】
本発明化合物は１位に新規な置換基である2-フルオロビニル基を有するキノロンカルボン酸誘導体であり、グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対してシプロフロキサシンに匹敵する優れた抗菌力を示すことから、新規な感染症治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
次いで本発明化合物の製法について説明する。
【００１２】
本発明化合物は、一般式（２）
【００１３】
【化７】
2006117560.tif 000005
[式中、R1とR2及びXは一般式（１）と同じ、R9は水素原子、低級アルキル基又は
【００１４】
【化８】
2006117560.tif 000006
（式中R10はフッ素原子又は低級アルキルカルボニルオキシ基を示す。）を、Yはハロゲン原子を示す。]で表される化合物と一般式（３）
【００１５】
【化９】
2006117560.tif 000007
[式中、Z1は
【００１６】
【化１０】
2006117560.tif 000008
（ここで、R3は水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基又はアラルキル基を、R4とR5はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基又はフェニル基を示す。）又は
【００１７】
【化１１】
2006117560.tif 000009
（ここで、R6は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノメチル基、アルコキシ基又は水酸基を、R7は水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基を、R8は水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基又はアラルキル基を示す。）を示す。]で表されるアミン類あるいはその酸付加塩と反応させた後、必要ならばエステル、ホウ素キレートあるいは窒素原子の保護基を除去することにより製造することができる。
【００１８】
一般式（２）と一般式（３）で表される化合物との反応は無溶媒またはアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等の溶媒中、脱酸剤の存在下で実施される。脱酸剤としてはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩あるいはトリエチルアミン、ジアザビシクロ-7-ウンデセン、ピリジンなどの有機塩基性物質等を使用することができる。反応温度は通常室温ないし２００℃の温度範囲で実施でき、好ましくは２５℃から１５０℃の範囲である。反応時間は３０分から４８時間で、通常３０分から１５時間で完結する。
【００１９】
一般式（１）で表される化合物の立体異性体は、通常の方法、たとえば分別結晶、クロマトグラフィー法などにより互いに分離することができる。
【００２０】
一般式（２）で表される化合物は、一般式（４）
【００２１】
【化１２】
2006117560.tif 000010
（式中、R1は水素原子、フッ素原子、低級アルキル基又はアミノ基を、R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ基又はシアノ基を、R11は低級アルキル基を、Xは水素原子又はハロゲン原子を、Yはハロゲン原子を示す。）で表される化合物にオルトギ酸エステルを反応させた後、一般式（５）
【００２２】
【化１３】
2006117560.tif 000011
（式中、Arはフェニル基又は4-メトキシフェニル基を示す。）で表される化合物を反応させて一般式（６）
【００２３】
【化１４】
2006117560.tif 000012
（式中、R1、R2、R11、X、Y及びArは前記と同じ。）で表される化合物とし、次いでこれを閉環することで一般式（７）
【００２４】
【化１５】
2006117560.tif 000013
（式中、R1、R2、X、Y及びArは前記と同じ。）で表される化合物に変換し、さらにこれを加熱することにより一般式（８）
【００２５】
【化１６】
2006117560.tif 000014
（式中、R1、R2、R11、X及びYは前記と同じ。）で表される化合物に変換し、必要ならば加水分解あるいはホウ素キレートを形成させて合成することができる。
【００２６】
一般式（４）とオルトぎ酸エステルとの反応は一般に無水酢酸などのカルボン酸無水物の存在下に、通常０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃の温度で、通常１０分〜５０時間、好ましくは１〜１０時間混合撹拌することにより実施することができる。その際のオルトギ酸エステルの使用量は一般式（４）の化合物に対して等モル以上、好ましくは１〜１０倍モル量の範囲で使用することができ、また、カルボン酸無水物は通常、一般式（４）の化合物に対し等モル以上、好ましくは１〜１０倍モル量の割合で使用することができる。
【００２７】
続く一般式（５）の化合物の反応は、一般式（４）の化合物に対して等モル以上の一般式（５）の化合物を用い、適当な溶媒中で、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃の温度で、通常１０分〜５０時間、好ましくは３０分〜１０時間混合撹拌することにより実施することができる。本反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればいずれも使用することができ、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。
【００２８】
一般式（６）で表される化合物の閉環反応は、塩基の存在下または不存在下に、適当な溶媒中で適宜加熱することにより実施することができる。本閉環反応の反応温度は通常０〜１８０℃、好ましくは０〜１５０℃の範囲内から選択され、反応時間は通常１０分〜４８時間、好ましくは３０分〜３０時間の範囲内から選択される。本反応で必要に応じて使用される塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カルシウムなどの金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム-t-ブトキシドなどのアルコキシド類；フッ化ナトリウム、フッ化カリウムなどの金属フッ化物；トリエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン(DBU)などの有機塩基が挙げられる。これらの塩基は、通常、一般式（６）で表される化合物に対して等モル以上、好ましくは１〜２倍モル量の割合で使用することができる。
【００２９】
また、上記反応に使用できる溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであればいずれも使用することができ、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。
【００３０】
一般式（８）で表される化合物は、上記の閉環反応により得られた一般式（７）で表される化合物を、そのままあるいは適当な溶媒中で加熱することにより製造することができる。本反応の反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは５０〜２００℃の範囲内から選択され、反応時間は通常１０分〜４８時間、好ましくは３０分〜３０時間の範囲内から選択される。また、この反応に使用できる溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであればいずれも使用することができ、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；エタノール、ジエチレングリコールなどのアルコール類；ジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。
【００３１】
一般式（８）で表される化合物を必要に応じて加水分解を行うか、あるいはホウ素キレートに変換することで一般式（２）
【００３２】
【化１７】
2006117560.tif 000015
[式中、R1、R2及びXは一般式（１）と同じ、R9は水素原子、低級アルキル基又は
【００３３】
【化１８】
2006117560.tif 000016
（式中R10はフッ素原子又は低級アルキルカルボニルオキシ基を示す。）を、Yはハロゲン原子を示す。]で表される化合物を製造することができる。
【００３４】
加水分解は適当な溶媒中で、通常、酸または塩基の存在下で行われる。使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸；酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられ、塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基が挙げられる。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは３０〜１２０℃の範囲内から選択され、反応時間は通常１０分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間の範囲内から選択される。また、この反応に使用できる溶媒としては、通常、水が用いられるが、反応に影響を及ぼさないものであれば有機溶媒も使用することができ、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類が挙げられる。これらの溶媒は単独であるいは混合して用いられる。
【００３５】
ホウ素キレートへの変換は適当な溶媒中でホウフッ化水素酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体あるいはトリアシルオキシホウ酸誘導体を反応させることにより行われる。
【００３６】
これらの試薬は、通常、一般式（８）で表される化合物に対して等モル以上、好ましくは５倍モル量の割合で使用することができる。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは３０〜１２０℃の範囲内から選択され、反応時間は通常１０分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間の範囲内から選択される。また、この反応に使用できる溶媒としては、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸；無水酢酸、プロピオン酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物などの酸無水物；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；エタノール、ジエチレングリコールなどのアルコール類；ジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類及び水が挙げられる。
【００３７】
一般式（１）で表される化合物は所望ならば、常法に従ってその塩に変換することができる。塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、メタンスルホン酸、乳酸、蓚酸、酢酸等の有機酸との塩、あるいはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セリウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の塩があげられる。
【００３８】
さらに本発明化合物がヒトまたは動物へ投与される時は、従来、薬学的に良く知られた形態および経路が適用される。例えば散剤、錠剤、カプセル剤、軟膏、注射剤、シロップ剤、水剤、点眼剤、座薬等により経口または非経口的に使用される。
【００３９】
＜実施例＞
次に本発明化合物の試験例及び製造方法を、実施例をもって詳細に説明する。
【００４０】
＜参考例１＞
N-[2-[2-フルオロ-(4-メトキシフェニル)チオ]エチル]フタルイミドの合成
N-[2-[2-(4-メトキシフェニル)スルフィニル]エチル]フタルイミド(6.00g)及び三塩化アンチモン(125 mg)を無水ジクロロメタン(42 mL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながらジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(4.21 mL)を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液に氷水浴上で冷却しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(36ml)を加えた後、ジクロロメタン層を分取し、水層をジクロロメタン(50 mL)で抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、水洗(2x30 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して淡褐色結晶のN-[2-[2-フルオロ-(4-メトキシフェニル)チオ]エチル]フタルイミド(5.52g)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 3.82 (s, 3H, CH3), 4.04
(ddd, J = 4.9 Hz, 14.4 Hz, 40.2 Hz, 1H, CH2), 4.08 (ddd, J = 8.1 Hz,
14.2 Hz, 42.0 Hz, 1H, CH2), 5.94 (ddd, J = 4.9 Hz, 8.1 Hz, 53.6 Hz,
1H, CH), 6.87-6.90 (m, 2H, Ar-H), 7.48-7.50 (m, 2H, Ar-H), 7.74 (dd, 2H, Ar-H),
7.87 (dd, 2H, Ar-H).
【００４１】
＜参考例２＞
N-[2-[2-フルオロ-(4-メトキシフェニル)スルフィニル]エチル]フタルイミドの合成
N-[2-[2-フルオロ-(4-メトキシフェニル)チオ]エチル]フタルイミド(5.51g)をクロロホルム(100 mL)に溶解し、−４０℃〜−５０℃でm-クロロ過安息香酸(65 %, 4.41 g)を４０分間かけて加えた後、同温度でさらに２０分間撹拌した。反応液を水(100 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2x100 mL)、10 %亜硫酸ナトリウム水溶液(2x100 mL)、水(100 mL)の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル）で精製し、白色固体のN-[2-[2-フルオロ-(4-メトキシフェニル)スルフィニル]エチル]フタルイミド(5.18g)を得た。 
1H NMR (CDCl3) δ: 3.85 (s, 2.4H, CH3), 3.86
(s, 0.6H, CH3), 4.08-4.20 (m, 1.2H, CH2), 4.39 (ddd, J =
7.8 Hz, 12.7 Hz, 14.6 Hz, 0.8H, CH2), 5.32 (ddd, J = 4.4 Hz, 7.8 Hz,
48.8 Hz, 0.8H, CH), 5.42 (dt, J = 5.9 Hz, 49.8 Hz, 0.8H, CH), 7.03-7.08 (m, 2H,
Ar-H), 7.65-7.68 (m, 2H, Ar-H), 7.72-7.76 (m, 2H, Ar-H), 7.84-7.88 (m, 2H,
Ar-H).
【００４２】
＜参考例３＞
N-[2-[2-フルオロ-(4-メトキシフェニル)スルフィニル]エチルアミンの合成
N-[2-[2-フルオロ-(4-メトキシフェニル)スルフィニル]エチル]フタルイミド(4.66g)をエタノール(50 mL)に溶解し、抱水ヒドラジン(1.30 mL)を加え、１時間加熱還流した。冷後、析出した結晶を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、N-[2-[2-フルオロ-(4-メトキシフェニル)スルフィニル]エチルアミンの異性体A(2.16g)及び異性体B(627 mg)を得た。
異性体A：
1H NMR (CDCl3) δ: 3.35 (ddd, J =3.4 Hz, 15.1 Hz,
22.0 Hz, 1H, C1-H), 3.44 (ddd, J =4.9 Hz, 15.1 Hz, 27.3 Hz,
1H, C1-H), 3.87 (s, 3H, CH3), 4.81 (ddd, J =3.4
Hz, 4.9 Hz, 48.8 Hz, 1H, C2-H), 7.05 -7.09 (m, 2H, Ar-H), 7.62-7.66
(m, 2H, Ar-H).  
MS(EI)
m/z: 217 (M+).  
HRMS(EI)
for C9H12FNO2S (M+): calcd,
217.0573; found, 217.0546.  
異性体B：
1H NMR (CDCl3) δ: 3.08 (ddd, J =6.3 Hz, 14.6 Hz,
17.1 Hz, 1H, C1-H), 3.25 (ddd, J =4.9 Hz, 14.6 Hz, 22.5 Hz,
1H, C1-H), 3.87 (s, 3H, CH3), 4.97 (ddd, J =4.9
Hz, 6.3 Hz, 47.9 Hz, 1H, C2-H), 7.05 -7.09 (m, 2H, Ar-H), 7.61-7.64
(m, 2H, Ar-H)
MS(EI)
m/z: 217 (M+).  
HRMS(EI)
for C9H12FNO2S (M+): calcd,
217.0573; found, 217.0562. 
【実施例１】
【００４３】
6,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロビニル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチルの合成
第一工程：
(2,4,5-トリフルオロベンゾイル)酢酸エチル(1.03 g)をベンゼン(25 mL)に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.50 mL)を加え、１時間加熱還流した後、減圧濃縮した。残渣をトルエン(12 mL)に溶解し、2-[2-フルオロ-(4-メトキシフェニル)スルフィニル]エチルアミンの異性体A(1.00 g)を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、黄色泡状の[2-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルフィニル)-1-(2,4,5-トリフルオロベンゾイル)]アクリル酸エチル(1.57 g)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH3),
3.91 (s, 3H, CH3), 4.38 (q, J = 7.3 Hz, 2H, CH2),
4.66-4.81 (m, 2H, CH2), 5.15 (ddd, J = 2.0 Hz, 7.8 Hz, 48.8 Hz,
CHF), 6.78 (1H, dd, J = 6.3 Hz, 11.0Hz, Ar-H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H),
7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 8.26 (dd, J = 8.8 Hz, 10.3 Hz, 1H, Ar-H), 8.38
(s, 1H, CH).
【００４４】
第二工程：
水素化ナトリウム(60%油性、108
mg)を無水テトラヒドロフラン(13 mL)に懸濁し、氷水冷下で[2-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルフィニル)-1-(2,4,5-トリフルオロベンゾイル)]アクリル酸エチル(1.28 g)の無水テトラヒドロフラン(13 mL)溶液を加えた後、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を氷水(30 mL)中にあけ、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水洗後、減圧乾燥して1-[2-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルフィニル)エチル]-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチル(945 mg)を得た。
融点： 191-193 °C 
MS
(EI) m/z: 453 (M+).  
元素分析値 (%)：C21H18F3NO5Sとして
計算値：C; 55.63, H; 4.00, N; 2.97
実測値：C;
55.30, H; 3.81, N; 3.05．
【００４５】
第三工程：
1-[2-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルフィニル)エチル]-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチル(1.05 g)とキシレン(22 mL)を混合し、３．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、6,7-ジフルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチル（異性体Ａ、235 mg）及び6,7-ジフルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチル（異性体Ｂ、427 mg）を得た。
異性体Ａ：
MS(EI)
m/z: 297 (M+). 
元素分析値 (%)：C14H10F3NO3として
計算値：C; 56.57, H; 3.39, N; 4.71
実測値：C; 56.22, H; 3.37, N; 4.74．
異性体Ｂ：
MS(EI)
m/z: 297 (M+). 
元素分析値 (%)：C14H10F3NO3として
計算値：C; 56.57, H; 3.39, N; 4.71
実測値：C; 56.43, H; 3.36, N; 4.62．
【実施例２】
【００４６】
6,7,8-トリフルオロ-1-(2-フルオロビニル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチルの合成
第一工程：
(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)酢酸エチル(1.00 g)及び2-[2-フルオロ-(4-メトキシフェニルスル)フィニル]エチルアミン(948 mg)を用い、実施例１の第一工程と同様に反応を行い、[2-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルフィニル)-1-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)]アクリル酸エチル(1.82 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99, 1.40 (each t, J = 7.3 Hz, total
3H, CH3), 3.88 (s, 3H, CH3), 4.03-4.16 (m, 4H, CH2x2),
4.93-4.95, 5.05-5.07 (each m, total 1H, CHF), 6.99-7.11 (m, 3H, Ar-H),
7.63 (d, 2H, Ar-H), 7.99, 8.11 (each d, total 1H, CH), 9.40-9.60, 10.8-11.0
(each br, total 1H, NH).
【００４７】
第二工程：
[2-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルフィニル)-1-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)]アクリル酸エチル(1.77 g)を用い、実施例１の第二工程と同様に反応を行い、1-[2-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルフィニル)エチル]-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチル(1.36 g)を得た。
融点：136-137 °C. 
MS(EI)
m/z: 471 (M+). 
元素分析値 (%)：C21H17F4NO5Sとして
計算値：C; 53.50, H; 3.63, N; 2.97
実測値：C; 53.14, H; 3.43, N; 2.97．
【００４８】
第三工程：
1-[2-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルフィニル)エチル]-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチル(1.25 g)を用い、実施例1の第三工程と同様に反応を行い6,7,8-トリフルオロ-1-(2-フルオロビニル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチル（異性体の混合物、780 mg）を得た。
融点：141-143 °C
MS(EI)
m/z: 315 (M+). 
元素分析値 (%)：C14H9F4NO3として
計算値：C; 53.34, H; 2.88, N; 4.44
実測値：C; 53.23, H; 2.79, N; 4.40．
【実施例３】
【００４９】
6,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロビニル)-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチルの合成
(2,4,5-トリフルオロ-3-メトキシベンゾイル)酢酸エチル(1.00 g)及び2-[2-フルオロ-(4-メトキシフェニルスル)フィニル]エチルアミン(905 mg)を用い、実施例１の第一工程と同様に反応を行い、[2-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルフィニル)-1-(2,4,5-トリフルオロ-3-メトキシベンゾイル)]アクリル酸エチル(1.62 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98, 1.10 (each t, J = 7.3 Hz, total
3H, CH3), 3.88  (s, 3H, CH3), 4.00 (s, 3H, CH3),
4.03-4.16 (m, 2H, CH2x2), 4.91-5.07 (m, 1H, CHF), 6.86-6.92,
6.98-7.04 (each m, total 1H, Ar-H), 7.08-7.10 (m, 2H, Ar-H), 7.63 (d, J = 8.8
Hz, 2H, Ar-H), 7.96 (d, J = 14.2 Hz, 0.3H, CH), 8.08 (d, J= 13.7 Hz, 0.7H, CH),
9.41-9.54, 10.8-10.9 (each br, total 1H, NH).
【００５０】
第二工程：
[2-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルフィニル)-1-(2,4,5-トリフルオロ-8-メトキシベンゾイル)]アクリル酸エチル(1.57 g)を用い、実施例１の第二工程と同様に反応を行い、1-[2-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルフィニル)エチル]-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチル(1.33 g)を得た。
融点：131-136 °C. 
MS(EI)
m/z: 483 (M+). 
元素分析値 (%)：C21H17F4NO5S・1/4 H2Oとして
計算値：C; 54.15, H; 4.23, N; 2.87
実測値：C;
53.88, H; 3.89, N; 2.85．
【００５１】
第三工程：
1-[2-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルフィニル)エチル]-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチル(2.00 g)を用い、実施例１の第三工程と同様に反応を行い6,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロビニル)-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチル（異性体の混合物、1.09 g）を得た。
融点：177-178 °C
MS(EI)
m/z: 327 (M+). 
元素分析値 (%)：C15H12F3NO4として
計算値：C; 55.40, H; 3.70, N; 4.28
実測値：C; 54.99, H; 3.52, N; 4.24． 
【実施例４】
【００５２】
6,7-ジフルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸の合成
6,7-ジフルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチル(273 mg)を濃硫酸(0.7 mL)、酢酸(3.5 mL)及び水(3.5 mL)の混合液中に加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水中にあけ、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水洗後、減圧乾燥して6,7-ジフルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(228 mg)を得た。
融点：201-204 °C
MS(EI)
m/z: 269 (M+)．
元素分析値 (%)：C12H6F3NO3として
計算値：C; 53.54, H; 2.25, N; 5.20
実測値：C; 53.25, H; 2.27, N; 5.21．
【実施例５】
【００５３】
6,7-ジフルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸の合成
6,7-ジフルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチル(489 mg)を用い、実施例４と同様に反応を行い、6,7-ジフルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(413
mg)を得た。
融点：267-269 °C
MS(EI)
m/z: 269 (M+)．
元素分析値 (%)：C12H6F3NO3として
計算値：C; 53.54, H; 2.25, N; 5.20
実測値：C; 53.62, H; 2.28, N; 5.24．
【実施例６】
【００５４】
6,7,8-トリフルオロ-1-(2-フルオロビニル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸の合成
6,7,8-トリフルオロ-1-(2-フルオロビニル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチル(145 mg)を用い、実施例４と同様に反応を行い6,7,8-トリフルオロ-1-(2-フルオロビニル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸（異性体の混合物、123 mg）を得た。
融点：268-271 °C
MS(EI)
m/z: 287 (M+). 
元素分析値 (%)：C12H5F4NO3・1/4 H2Oとして
計算値：C; 49.42, H; 1.90, N; 4.80
実測値：C; 49.58, H; 1.60, N; 4.82． 
【実施例７】
【００５５】
6,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロビニル)-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸の合成
6,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロビニル)-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチル(1.04 g)を用い、実施例４と同様に反応を行い6,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロビニル)-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸（異性体の混合物、913 mg）を得た。
融点：230-232 °C
MS(EI)
m/z: 299 (M+). 
元素分析値 (%)：C13H8F3NO4として
計算値：C; 52.19, H; 2.69, N; 4.60
実測値：C; 51.96, H; 2.60, N; 4.69． 
【実施例８】
【００５６】
[6,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロビニル)-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボキシラト-O3,O4]ジフルオロボロンの合成
6,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロビニル)-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(863 mg)をジエチルエーテル(10 mL)に懸濁し、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体(4.0 mL)を加え、室温で３時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して淡褐色粉末の[6,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロビニル)-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボキシラト-O3,O4]ジフルオロボロン(847 mg)を得た。
融点：231-233 °C
MS(EI)
m/z: 347 (M+). 
元素分析値 (%)：C13H7BF5NO4として
計算値：C; 45.00, H; 2.03, N; 4.04
実測値：C; 44.84, H; 2.02, N; 4.03．
【実施例９】
【００５７】
6-フルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸の合成
6,7-ジフルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(50 mg)、N-メチルピペラジン(51.6
μL)及びジメチルスルホキシド(1 mL)を混合し、60℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、白色粉末の6-フルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(15.3 mg)を得た。
融点：196-199 °C
MS(EI)
m/z: 349 (M+). 
元素分析値 (%)：C17H17F2N3O3として
計算値：C; 58.45, H; 4.91, N; 12.03
実測値：C; 58.23, H; 4.83, N; 12.00．
【実施例１０】
【００５８】
6-フルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸の合成
6,7-ジフルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(100 mg)を用いて実施例９と同様に反応を行い、6-フルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(96 mg)を得た。
融点：249-251 °C
MS(EI)
m/z: 349 (M+). 
元素分析値 (%)：C17H17F2N3O3として
計算値：C; 58.45, H; 4.91, N; 12.03
実測値：C; 58.63, H; 5.03, N; 11.91．
【実施例１１】
【００５９】
6,8-ジフルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸及び6,8-ジフルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸の合成
6,7,8-トリフルオロ-1-[2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(50 mg)、N-メチルピペラジン(43.0
μL)及びジメチルスルホキシド(1 mL)を混合し、60℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブTLC（展開溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、6,8-ジフルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸（異性体A、18 mg）及び6,8-ジフルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸（異性体B、34
mg）を得た。
異性体A：
融点：203-205 °C
MS(EI)
m/z: 367 (M+). 
元素分析値 (%)：C17H16F3N3O3・3/4 H2Oとして
計算値：C; 53.62, H; 4.63, N; 11.03
実測値：C; 53.83, H; 4.39, N; 11.00．
異性体B：
融点：248-251 °C
MS(EI)
m/z: 367 (M+). 
元素分析値 (%)：C17H16F3N3O3・1/4 H2Oとして
計算値：C; 54.91, H; 4.47, N; 11.30
実測値：C; 54.86, H; 4.36, N; 11.22．
【実施例１２】
【００６０】
6-フルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸及び6-フルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸の合成
6,7-ジフルオロ-1-[2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(100 mg)を用いて実施例１１と同様に反応を行い、6-フルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸（異性体A、15.0 mg）及び6-フルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸（異性体B、30.4 mg）を得た。
異性体A：
融点：172-175 °C
MS(EI)
m/z: 379 (M+). 
元素分析値 (%)：C18H19F2N3O4・1/4 H2Oとして
計算値：C; 56.32, H; 5.12, N; 10.95
実測値：C; 56.10, H; 5.00, N; 10.78．
異性体B：
融点：229-232 °C
MS(EI)
m/z: 379 (M+). 
元素分析値 (%)：C18H19F2N3O4・1/4 H2Oとして
計算値：C; 56.32, H; 5.12, N; 10.95
実測値：C; 56.31, H; 5.21, N; 10.84．
【実施例１３】
【００６１】
7-(3-アミノ-1-ピロリジニル)-6-フルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩の合成
6,7-ジフルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(60 mg)、3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン(50 mg)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(34 μL)及びアセトニトリル(2 mL)を混合し、１時間加熱還流した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(20
mL)に溶解し、水(5 mL)、10%くえん酸水溶液(2x5 mL)、水(5 mL)の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に塩化水素を飽和した酢酸エチル(2 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して黄色結晶の7-(3-アミノ-1-ピロリジニル)-6-フルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩(76 mg)を得た。
融点：263-270 °C
MS(EI)
m/z: 335 (M+). 
元素分析値 (%)：C16H15F2N3O4・HCl・11/4 H2Oとして
計算値：C; 45.61, H; 5.14, N; 9.97
実測値：C; 45.33, H; 4.75, N; 10.04．
【実施例１４】
【００６２】
7-(3-アミノ-1-ピロリジニル)-6-フルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩の合成
6,7-ジフルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(100 mg)を用いて実施例１３と同様に反応を行い、7-(3-アミノ-1-ピロリジニル)-6-フルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩(66 mg)を得た。
融点：276-285 °C
MS(EI)
m/z: 335 (M+). 
元素分析値 (%)：C16H15F2N3O4・HCl・5/2 H2Oとして
計算値：C; 50.47, H; 4.50, N; 11.04
実測値：C; 50.74, H; 4.26, N; 10.96．
【実施例１５】
【００６３】
7-(3-アミノ-1-ピロリジニル)-6,8-ジフルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩及び7-(3-アミノ-1-ピロリジニル)-6,8-ジフルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩の合成
6,7,8-トリフルオロ-1-(2-フルオロビニル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(200 mg)、3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン(156 mg)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(105 μL)及びアセトニトリル(5 mL)を混合し、１時間加熱還流した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(5
mL)に溶解し、水(2 mL)、10%くえん酸水溶液(2x2 mL)、水(2 mL)の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、7-(3- tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-ピロリジニル)-6,8-ジフルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(72 mg)及び7-(3- tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-ピロリジニル)-6,8-ジフルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(174 mg)を得た。
7-(3- tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-ピロリジニル)-6,8-ジフルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(53 mg)を塩化水素を飽和した酢酸エチル(1 mL)に懸濁し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にメタノール(2 mL)を加えて析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をメタノールで洗浄後、減圧乾燥して黄色結晶の7-(3-アミノ-1-ピロリジニル)-6,8-ジフルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩（異性体A、24 mg）得た。
7-(3-
tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-ピロリジニル)-6,8-ジフルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(151 mg)を用い、同様に脱保護を行い、黄色粉末の7-(3-アミノ-1-ピロリジニル)-6,8-ジフルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩（異性体B、89 mg）を得た。
異性体A：
融点：240-244 °C
MS(EI)
m/z: 353 (M+) ．
元素分析値 (%)：C16H14F3N3O3・HCl・2H2Oとして
計算値：C; 45.13, H; 4.50, N; 9.87
実測値：C; 44.79, H; 4.39, N; 9.80．
異性体B：
融点：258-263 °C
MS(EI)
m/z: 353 (M+)．
元素分析値 (%)：C16H14F3N3O3・HCl・3/4 H2Oとして
計算値：C; 47.65, H; 4.12, N; 10.42
実測値：C; 47.69, H; 3.94, N; 10.41．
【実施例１６】
【００６４】
7-(3-アミノ-1-ピロリジニル)-6-フルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩及び7-(3-アミノ-1-ピロリジニル)-6,8-ジフルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩の合成
A法：
6,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロビニル)-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(200 mg, 0.688 mmol)を用いて実施例１５と同様に反応を行い、7-(3-アミノ-1-ピロリジニル)-6-フルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩（異性体A、14.3 mg）及び7-(3-アミノ-1-ピロリジニル)-6,8-ジフルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩（異性体B、86 mg）得た。
【００６５】
B法：
[6,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロビニル)-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボキシラト-O3,O4]ジフルオロボロン(100 mg)、3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン(86.0 mg)、トリエチルアミン(51 μL)及びジメチルスルホキシド(1 mL)を混合し、室温で8.5時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、[7-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-ピロリジニル)-6-フルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボキシラト-O3,O4]ジフルオロボロン（32 mg）及び[7-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-ピロリジニル)-6-フルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボキシラト-O3,O4]ジフルオロボロン(50 mg)を得た。
[7-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-ピロリジニル)-6-フルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボキシラト-O3,O4]ジフルオロボロン(32 mg)に80%エタノール(10
mL)、及びトリエチルアミン(0.2 mL)を加え、２時間加熱還流した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、水洗(2 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に塩化水素を飽和した酢酸エチル(0.5 mL)を加え、室温で３０分間放置した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して7-(3-アミノ-1-ピロリジニル)-6-フルオロ-1-[(Z)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩（異性体A、14.9 mg）を得た。
[7-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-ピロリジニル)-6-フルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボキシラト-O3,O4]ジフルオロボロン(50 mg)を用いて同様に脱保護を行い、7-(3-アミノ-1-ピロリジニル)-6,8-ジフルオロ-1-[(E)-2-フルオロビニル]-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩（異性体B、22.0 mg）得た。
異性体A：
融点：211-219 °C
MS(EI)
m/z: 365 (M+)． 
元素分析値 (%)：C17H17F2N3O4・HCl・1/2H2Oとして
計算値：C; 49.70, H; 4.66, N; 10.23
実測値：C; 49.51, H; 4.71, N; 9.99．
異性体B：
融点：180-188 °C
MS(EI)
m/z: 365 (M+)．
元素分析値 (%)：C17H17F2N3O4・HCl・3/4 H2Oとして
計算値：C; 49.17, H; 4.73, N; 10.12
実測値：C; 49.35, H; 4.75, N; 10.06．
【００６６】
＜抗菌活性＞
試験例１：インビトロ抗菌力
本発明化合物のインビトロ抗菌力（最小発育阻止濃度、MIC）を日本化学療法学会指定の標準法[Chemotherapy, 29(1),76 (1981)]に準じて
Mueller-Hinton寒天培地を用いた寒天平板希釈法により測定した。ただし、肺炎球菌および腸球菌に対しては、馬脱繊維血を5 %含む Mueller-Hinton寒天培地を用いMICの測定を行った。その結果を表１に示す。
【００６７】
【表１】
2006117560.tif 000017
【産業上の利用可能性】
【００６８】
上記の試験からも明らかなように本発明化合物はグラム陰性菌及びグラム陽性菌に対してシプロフロキサシンに匹敵する優れた抗菌力を示すことから、感染症治療薬として有用である。