(57)【要約】      【課題】フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルに含まれる１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを除去する。    【解決手段】１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの含有量が０．２５重量％以下であるフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを、「塩基性物質／１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコール」の当量比が１以上の量の塩基性物質を含む塩基性水溶液と、０〜６０℃の温度範囲で接触する。本発明によって１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの含有量が１ｐｐｍ以下であるフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを得ることができる。  【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含むフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを塩基性水溶液と接触させて処理する精製方法であって、該フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの含有量が０．２５重量％以下であり、塩基性水溶液が塩基性物質／１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの当量比（「当量」は、「１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを一塩基酸とした酸塩基当量」をいう。）が１以上の量の塩基性物質を含む塩基性水溶液であり、かつ該接触が０〜６０℃の温度範囲で行われ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの含有量が１ｐｐｍ以下であるフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを得ることを特徴とするフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの精製方法。
【請求項２】
請求項１において、塩基性物質／１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの当量比が１〜３であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基性水溶液が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属から選ばれた金属の水酸化物、酸化物、または炭酸塩を含む水溶液である請求項１または２に記載のフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの精製方法。
【請求項４】
塩基性水溶液が、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化ルビジウム、酸化ルビジウム、炭酸ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウムから選ばれる塩基を含む水溶液であることを特徴とする、請求項１〜３の何れかに記載のフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの精製方法。
【請求項５】
塩基性水溶液が０．００１〜２０重量％の濃度である請求項１〜４の何れかに記載のフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの精製方法。
【請求項６】
少なくとも１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含むフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを塩基性水溶液と接触させて処理する精製方法であって、処理が無機酸根の実質的に存在しない系中において行われることを特徴とする請求項１〜５の何れかに記載のフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの精製方法。
【請求項７】
少なくとも１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含むフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを塩基性水溶液と接触させて処理する精製方法であって、該フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの含有量が０．２５重量％以下であり、塩基性水溶液が塩基性物質／１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの当量比（「当量」は、「１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを一塩基酸とした酸塩基当量」をいう。）が１〜３の量の塩基性物質を含む塩基性水溶液であり、該塩基性物質が、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化ルビジウム、酸化ルビジウム、炭酸ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウムから選ばれる塩基であり、該塩基性水溶液が０．００１〜２０重量％の濃度であり、かつ該接触が０〜６０℃の温度範囲で行われ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの含有量が１ｐｐｍ以下であるフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを得ることを特徴とする、フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの精製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬，特に吸入麻酔薬として広く利用されているフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルは使用上安全な吸入麻酔薬として広く利用されている。その製造方法は特許文献１に詳しく述べられ、濃硫酸、フッ化水素をパラホルムアルデヒドに添加し、この反応混合物を加熱したところへ１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを滴下する方法で発生するガスを捕集すると、目的とする生成物の他に未反応の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、副生したホルマールとアセタール等が有機副生成物として回収される。
【０００３】
また、特許文献２には、ビスフルオロメチルエーテルと１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールと硫酸を混合することでフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルが未反応のビスフルオロメチルエーテルやアセタールとともに得られることが記載されている。
【０００４】
これらの製造方法において、原料である１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールは目的生成物とほぼ同じ沸点（約５８．６℃）を持つため、反応条件により多寡の違いはあるものの回収有機物には含まれるものと考えられる。
【０００５】
しかしながら、有機物精製方法として最も一般的な蒸留法では、沸点がほぼ同じであるため分離は困難であり、凝固点の違い（−６８℃と−３．３℃）を利用した析出法によっても分離できず、また、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールは水とどの様な割合にでも溶解しうる水溶性物質であるにも拘わらず、水での洗浄では十分に除去することができない。
【特許文献１】米国特許第４，２５０，３３４号明細書
【特許文献２】国際公開第９７／２５３０３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
蒸留によっても、水洗浄によっても十分に除去できないフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの濃度を医薬品として許容される濃度以下に低下させる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、かかる従来技術の問題点に鑑み、有用なフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルに悪影響を及ぼす事無く、実質的に１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含まないフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを得る精製方法につき鋭意検討した。その結果、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含むフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを塩基性水溶液と接触させて処理する精製方法であって、フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの含有量が０．２５重量％以下であり、塩基性水溶液が塩基性物質／１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの当量比（「当量」は、「１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを一塩基酸とした酸塩基当量」をいう。以下同じ。）が１以上の量の塩基性物質を含む塩基性水溶液であり、かつ該接触が０〜６０℃の温度範囲で行われるとき、フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルに含まれる１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールは、効率的に除去されることを見出し、本発明に到達した。
【０００８】
すなわち、本発明は、少なくとも１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含むフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを塩基性水溶液と接触させて処理する精製方法であって、該フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの含有量が０．２５重量％以下であり、塩基性水溶液が塩基性物質／１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの当量比（「当量」は、「１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを一塩基酸とした酸塩基当量」をいう。）が１以上の量の塩基性物質を含む塩基性水溶液であり、かつ該接触が０〜６０℃の温度範囲で行われ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの含有量が１ｐｐｍ以下であるフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを得ることを特徴とする、フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの精製方法である。
【０００９】
本発明の精製方法により得られた実質的に１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含まないフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルは、必要に応じて蒸留での分離困難な他の成分などを除去し、次いで蒸留することでフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルより低沸点または高沸点を有する成分を分離して、高純度のフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルとすることができる。しかし、予め蒸留により精製してあるため１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコール以外の不純物を含まない場合には、本発明の方法の後に蒸留は必要としないことがある。
【００１０】
本発明において１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを除去するために使用する塩基性水溶液は、塩基性物質の水溶液からなっている。塩基性物質としては、水溶液として塩基性を示す物質であるので特に限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属から選ばれた金属、その水酸化物、酸化物、または炭酸塩が使用できる。アルカリ金属とは、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムであり、アルカリ土類金属とは、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムである。好ましい塩基性物質としては、具体的には、水酸化ナトリウム、酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化ルビジウム、酸化ルビジウム、炭酸ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウムなどである。これらの塩基性物質から選ばれた一種もしくは二種以上を組み合わせて使用することもできる。これらのうち水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが最も好適に用いられる。
【００１１】
塩基性水溶液の濃度は、フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルに含まれる１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの含有量によって調整することが好ましく、「高濃度」、すなわち、１重量％程度以上である場合には、０．０１〜２０重量％程度のものが好ましい。塩基性物質の含有量が０．０１重量％に満たない濃度でも処理効果は満足すべきものであるが、塩基性水溶液の量が多くなり装置上から好ましくない。また、２０重量％を超えると僅かではあるがフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルと反応することがあり好ましくない。
【００１２】
一方、被処理フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルに含まれる１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの含有量が、「低濃度」、すなわち、１重量％程度以下である場合には、塩基性水溶液の濃度は０．００１〜２０重量％程度のものであるが、０．０１〜５重量％程度のものが好ましく、０．０１〜３重量％程度のものがより好ましい。塩基性物質の含有量が０．０１重量％に満たない濃度でも処理効果は満足すべきものであるが、塩基性水溶液の量が多くなり装置上から好ましくない。また、２０重量％を超えると僅かではあるがフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルと反応することがあり好ましくない。
【００１３】
また、塩基性水溶液に含まれる塩基性物質の量はフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルに含まれる１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの含有量によって調整することが必要であるが、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコール１当量に対し１当量以上であって、１〜１０当量程度が好ましく、１〜３当量程度がより好ましい。フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルに含まれる１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの含有量が、「低濃度」の場合には、塩基性物質／１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの当量比を１〜２程度の実質上等量とすることが１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの含有量を低下させる観点から好ましく、その上、本発明の方法からなる工程に続く工程の簡略化の点からも好ましい。上記において、フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル中に酸が存在する場合には、その中和に要する塩基性物質の付加量が必要となる。
【００１４】
本発明の精製方法を行う温度は０〜６０℃であるが、通常特に加熱または冷却する必要はなく、１０℃〜５０℃程度のいわゆる室温で行えばよい。６０℃をこえると僅かではあるがフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの分解を惹き起こすことがあるため好ましくない。処理圧力は処理結果には特に効果を持たないので任意の圧力でよいが、通常９．８×１０４Ｐａ〜９．８×１０５Ｐａ（１〜１０ｋｇ／ｃｍ2）で行なう。
【００１５】
本発明の方法は、実質的に１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含まない（１ｐｐｍ以下の含有量をいう。本明細書において同じ。）フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを得ることを目的とすることから見て、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの含有量が高い場合には、前もって塩基性物質／１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの当量比が１以上の量の塩基性物質を含む塩基性水溶液と接触させて処理して「低濃度（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコール含量が１重量％以下）」に調整した上で、さらに塩基性物質／１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの当量比が１以上の量の塩基性物質を含む低濃度塩基性水溶液と接触させて処理する。
【００１６】
本発明の精製方法は、少なくとも１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含むフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを塩基性水溶液と接触させて処理する精製方法であるが、この処理は無機酸根の実質的に存在しない系中において行うことが好ましい。ここで無機酸根とは、反応もしくはその後処理工程において添加・使用された結果混入する可能性のある硫酸、フッ酸などの無機酸根をいうが他の酸根であってもよい。したがって、本発明の精製方法は、予め少なくとも酸性物質を除いておいた１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含むフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルに対して適用するのが特に好適である。また、ここで「実質的に存在しない」とは前記した反応もしくはその後処理工程で使用された結果混入する可能性のある酸根が水または塩基性水溶液による洗浄で除去された結果殆ど存在しないことをいい、完全に酸根がないことは要しない。
【００１７】
本発明の方法は気−液または液−液接触による処理であるので、この様な処理の効率を高めるために使用される慣用の手段は適宜選択して使用できる。例えば、撹拌、スパージャー、ラインミキサー、ポンプ循環などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００１８】
本発明を実施例をもって詳細に説明するが、本発明の実施態様はこれに限られない。
〔実施例〕
【実施例１】
【００１９】
還流冷却器と攪拌機を備えた３００ｍｌのフラスコに０．２５重量％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含むフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル１００ｇをいれ、そこへ７１ｇの０．１重量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、３５℃に保ちながら３時間撹拌した。水酸化ナトリウム／１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの当量比は１．２であった。撹拌を止めて二層として下層の有機物をガスクロマトグラフで分析したところ１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールは検出限界（１ｐｐｍ）以下であった。この時、ガスクロマトグラムには新たな物質は見られなかった。
【００２０】
〔比較例１〕
還流冷却器と攪拌機を備えた３００ｍｌのフラスコに１０重量％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含むフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル１００ｇをいれ、そこへ９５ｇの５重量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、３５℃に保ちながら２０分間撹拌した。水酸化ナトリウム／１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの当量比は２であった。撹拌を止めて二層として下層の有機物をガスクロマトグラフで分析したところ０．１重量％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールが含まれていた。この時、ガスクロマトグラムには新たな物質は見られなかった。
【００２１】
〔比較例２〕
還流冷却器と攪拌機を備えた３００ｍｌのフラスコに１０重量％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含むフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル１００ｇをいれ、そこへ１２６ｇの５重量％炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）水溶液を加え、３５℃に保ちながら２０分間撹拌した。炭酸ナトリウム／１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの当量比は２であった。撹拌を止めて二層として下層の有機物をガスクロマトグラフで分析したところ０．８重量％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールが含まれていた。この時、ガスクロマトグラムには新たな物質は見られなかった。
【００２２】
〔比較例３〕
還流冷却器と攪拌機を備えた３００ｍｌのフラスコに１０重量％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含むフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル１００ｇをいれ、そこへ９５ｇの純水を加え、３５℃に保ちながら２０分間撹拌した。撹拌を止めて二層として下層の有機物をガスクロマトグラフで分析したところ３．４重量％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールが含まれていた。この時、ガスクロマトグラムには新たな物質は見られなかった。
【００２３】
〔比較例４〕
還流冷却器と攪拌機を備えた３００ｍｌのフラスコに０．２５重量％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含むフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル１００ｇをいれ、そこへ７１ｇの純水を加え、３５℃に保ちながら３時間撹拌した。撹拌を止めて二層として下層の有機物をガスクロマトグラフで分析したところ、処理する前と同量の０．２５重量％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールが含まれていた。この時、ガスクロマトグラムには新たな物質は見られなかった。
【００２４】
〔比較例５〕
攪拌機を備えた３００ｍｌのオートクレーブに５重量％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含むフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル１００ｇをいれ、そこへ１１９ｇの５重量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、７０℃に保ちながら２０分間撹拌した。水酸化ナトリウム／１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの当量比は５であった。撹拌を止めて二層として下層の有機物をガスクロマトグラフで分析したところ０．０５重量％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールが含まれていた。この時、ガスクロマトグラムには０．１２％に相当する新たなピークが見られた。
【産業上の利用可能性】
【００２５】
本発明の精製方法では、簡便な方法であるにも拘わらず、他の方法では除去の困難な１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含むフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを医薬品に要求される程度にまで高純度化することができる。