(57)【要約】      （修正有）【課題】アデノシン１型受容体作用薬の安定かつ有効なプロドラッグを提供する。【解決手段】下式（Ｒ１はオキソラン等、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２”は独立に、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、ヘテロ環、アリール等から成る群から選択される。）で示される組成物。2006348040.tif 000043【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006348040.tif 000039
［式中、
Ｒ１は、３から１５個の原子を有する単環式または多環式複素環式基であって、該原子の少なくとも１つが、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳ−（Ｏ）０〜２から成る群から選択され、Ｒ１はエポキシド基を有さず；
Ｒ２、Ｒ２'およびＲ２''は、独立に、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、ハロ、ＮＯ２、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、各任意ヘテロアリール、アリールおよびヘテロ環置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮまたはＯＲ２０で任意に置換され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され；および
Ｒ２２は、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３およびヘテロアリールから成る群から独立に選択される１から３個の置換基で任意に置換されている。］
で示される組成物。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ２'およびＲ２''は、独立に、Ｃ１〜１５アルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、ハロ、ＮＯ２、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＭＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２から成る群から独立に選択される１から２個の置換基で任意に置換され、各任意ヘテロアリール、アリールおよびヘテロ環置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ＣＮまたはＯＲ２０で任意に置換され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜１５アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＦ３から成る群から独立に選択される１から２個の置換基で任意に置換され；および
Ｒ２２は、Ｃ１〜１５アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＦ３から成る群から独立に選択される１から２個の置換基で任意に置換されている；
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ２'およびＲ２''は、独立に、Ｃ１〜１０アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、Ｎ（Ｒ２０）２  ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２から成る群から独立に選択される１から２個の置換基で任意に置換され、各任意ヘテロアリール、アリールおよびヘテロ環置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３で任意に置換され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールから成る群から選択され、該アルキルおよびアリールは、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＦ３から成る群から独立に選択される１個の置換基で任意に置換され；および
Ｒ２２は、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールから成る群から選択され、該アルキルおよびアリールは、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＦ３から成る群から独立に選択される１個の置換基で任意に置換されている；
請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ２'およびＲ２''は、独立に、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールから成る群から選択され、該アルキルおよびアリールは、ハロ、ＮＯ２、アリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、Ｎ（Ｒ２０）２から成る群から独立に選択される１から２個の置換基で任意に置換され、各任意アリール置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３で任意に置換され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールから成る群から選択され、該アルキルおよびアリールは、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＦ３から成る群から独立に選択される１個の置換基で任意に置換され；および
Ｒ２２は、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールから成る群から選択され、該アルキルおよびアリールは、ハロ、アルキルまたはＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＦ３から成る群から独立に選択される１個の置換基で任意に置換されている；
請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ２'およびＲ２''は、独立に、Ｃ１〜６アルキルから成る群から選択され、該アルキルは、アリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０およびＮ（Ｒ２０）２から成る群から独立に選択される１個の置換基で任意に置換され、各任意アリール置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３で任意に置換され；
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから成る群から選択され；および
Ｒ２２は、Ｃ１〜６から成る群から選択される；
請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２''は、−Ｒ３Ｐｈ、−Ｒ３−Ｏ−Ｒ３、−Ｒ３−Ｏ−Ｒ３−Ｐｈ、−Ｒ３−ＮＨ２ピリジンおよび環式脂肪族炭化水素から独立に選択され、Ｒ３は１から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルである請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２''は、プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、３−ピリジル、メチル、ブチル、１−アミノ−３−メチルプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２Ｐｈ−４−ＮＯ２および−ＣＨ２ＮＨ２から独立に選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ２はイソプロピルであり、Ｒ２'およびＲ２''はメチルである請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ２はメチルであり、Ｒ２'およびＲ２''はイソプロピルである請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
下記式：
【化２】
2006348040.tif 000040
で示される請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ２は、−Ｒ３Ｐｈ、−Ｒ３−Ｏ−Ｒ３、−Ｒ３−Ｏ−Ｒ３−Ｐｈ、−Ｒ３−ＮＨ２、ピリジンおよび環式脂肪族炭化水素から選択され、Ｒ３は、１から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルである請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ２は、プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、３−ピリジル、メチル、ブチル、１−アミノ−３−メチルプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２Ｐｈ−４−ＮＯ２および−ＣＨ２ＮＨ２から選択される請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノおよびこれらの混合物から成る群から選択される１個またはそれ以上の化合物でモノまたはポリ置換されている請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ１は、３から１５個の原子を有する単環式、二環式または三環式シクロアルキル基であって、該原子の少なくとも１つは、ＯおよびＳ−（Ｏ）０〜２
から成る群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノおよびこれらの混合物から成る群から選択される１個またはそれ以上の化合物でモノまたはポリ置換されている請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ１は、式：
【化３】
2006348040.tif 000041
［式中、
Ｒ１'、Ｒ１''、Ｒ１'''およびＲ１''''は、個々に、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノおよびそれらの混合物から成る群から選択され；
Ｘは、ＯまたはＳ（−Ｏ）０〜２である。］
で示される請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ１'''およびＲ１''''は、１個の酸素原子であることができる請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ１'、Ｒ１''、Ｒ１'''およびＲ１''''は、個々に、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリールおよび置換アリールから成る群から選択される請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｒ１'、Ｒ１''、Ｒ１'''およびＲ１''''は、個々に、Ｈ、低級アルキルおよび置換低級アルキルから成る群から選択される請求項１４に記載の組成物。
【請求項２０】
Ｒ１が、
【化４】
2006348040.tif 000042
から成る群から選択され、それぞれが、個々に、Ｈ、低級アルキルおよび置換低級アルキルから成る群から選択され、Ｘは、ＯまたはＳ（−Ｏ）０〜２である請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
Ｒ１は、３−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロチオフラニル、４−ピラニルおよび４−チオピラニルから成る群から選択される請求項１または２または３または４または５または６または７または８または９または１０に記載の組成物。
【請求項２２】
Ｒ１は、３−テトラヒドロフラニルである請求項１または２または３または４または５または６または７または８または９または１０に記載の組成物。
【請求項２３】
治療有効量の請求項１に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含んで成る、Ａ１アデノシン受容体を刺激することによって治療しうる冠状動脈電気障害の哺乳動物において冠状動脈活性を刺激する方法。
【請求項２４】
治療有効量が、約０.０１から約１００ｍｇ/ｋｇ哺乳動物体重である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
心室上方性頻拍、心房細動、心房粗動およびＡＶ結節再入頻拍から成る群から選択される冠状動脈電気障害の哺乳動物に、該組成物を投与する請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
哺乳動物がヒトである請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の組成物および１つまたはそれ以上の医薬賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項２８】
医薬組成物が液剤の形態である請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
医薬組成物が錠剤の形態である請求項２７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
選択的アデノシン１型受容体作用薬であり、従って心臓血管疾患および中枢神経系障害の潜在的に有効な薬剤であるＮ６−オキサ、チア、チオキサおよびアザシクロアルキル置換アデノシン誘導体のエステルである極めて安定かつ有効なプロドラッグを提供する。
【背景技術】
【０００２】
心臓において、アデノシン受容体の少なくとも２つの亜類型、Ａ１およびＡ２が存在する。各亜類型は、異なる生理学的機能を果たす。Ａ１アデノシン受容体の刺激は、２つの異なる生理学的反応を誘発する。第一の反応は、カテコールアミンの刺激作用の阻害である。この作用は、環状ＡＭＰ合成の阻害によって媒介される。Ａ１受容体によって媒介される第二の作用は、ＡＶ結節（ｎｏｄｅ）によって心拍数およびインパルス（ｉｍｐｕｌｓｅ）伝達を遅くする作用である。
この作用は、ｃＡＭＰ代謝に関係がなく、内方整流（ｉｎｗａｒｄｌｙ  ｒｅｃｔｉｆｙｉｎｇ）Ｋ＋チャンネルのＡ１アデノシン受容体活性化に関係する。この作用は、Ａ１受容体に独特であり、Ａ２受容体はこのチャンネルの機能を調整する役割を有さない。従ってアデノシンＡ１受容体の刺激は、ＡＶ結節細胞の活動電位の持続時間を短くし、大きさを減少させ、その結果、その細胞の不応期を延長させる。これらの作用の結果として、心房から心室に伝達されるインパルス数が制限される。これは、心房細動、心房粗動およびＡＶ結節再入（ｒｅ−ｅｎｔｒａｎｔ）頻拍を包含する心室上方性（ｓｕｐｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）頻拍の治療のためのＡ１受容体作用薬の臨床使用の根拠となる。
【０００３】
従って、Ａ１作用薬は、心臓律動の急性および慢性障害の治療、特に、脈拍が心房における異常によって生じる速い心拍を特徴とする疾患の治療において臨床使用することができる。そのような障害は、心房細動、心室上方性頻拍および心房粗動を包含するが、それらに限定されない。Ａ１作用薬への暴露は、心拍数の減少および異常律動の規則化を生じ、それによって向上した血流力学的な血流を回復させる。
【０００４】
Ａ１作用薬は、カテコールアミン誘導ｃＡＭＰ増加を阻害する能力によって、増加した共鳴音を生じる増加ｃＡＭＰが心室性不整脈および突然死の可能性の増加に関係する機能不全の心臓において、有利な作用をする。
【０００５】
多くのＡ１作用薬が先行文献に開示されている。しかし、開示されている作用薬は一般に哺乳動物の体に有効な形態で開示されている。有効な形態は、必ずしも安定であり可溶性であるわけではなく、それらは治療投与形態への組み込みを困難にする特性を有する場合があり、所望の治療効果を得るために治療投与形態に容易に組み込むことができる組成物が必要とされる場合が多い。従って、体内で有効な治療組成物に変換される特定のＡ１作用薬先駆物質またはプロドラッグが必要とされている。
【０００６】
多くの場合、有効な化合物は、プロドラッグにおける代謝工程または他の生化学的工程の作用の結果として患者の体内で所望の化合物を形成するようなプロドラッグに変換される。そのようなプロドラッグ形態は一般に、生体外アッセイにおいて活性をほとんどまたは全く示さない。プロドラッグ形態の例は、ケトンまたはアルデヒド基を有する化合物のケタール、アセタール、オキシムおよびヒドラゾン形態を包含し、特に、それらは、本発明の化合物のＲ．ｓｕｂ．１基において発生する。
【０００７】
（発明の要約）
本発明の目的は、複素環式置換アデノシン誘導体の新規プロドラッグである。
【０００８】
本発明の他の目的は、哺乳動物の体内で変換して有効なＡ１受容体作用薬になる複素環式置換アデノシン誘導体のプロドラッグである。
【０００９】
本発明のさらに他の目的は、哺乳動物、特にヒトにおいて、心房細動、心房粗動およびＡＶ結節再入頻拍を包含する心室上方性頻拍の治療に有効な複素環式置換アデノシン誘導体のプロドラッグである。
【００１０】
本発明の組成物は、式：
【化１】
2006348040.tif 000002
で示され、式中、
Ｒ１は、３から１５個の原子を有する単環式または多環式複素環式基であって、該原子の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳ−（Ｏ）０〜２から成る群から選択され、Ｒ１はエポキシド基を有さず；
Ｒ２、Ｒ２'およびＲ２''は、独立に、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、ハロ、ＮＯ２、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、各任意ヘテロアリール、アリールおよびヘテロ環置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮまたはＯＲ２０で任意に置換され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択される１から３個の置換基で任意に置換され；および
Ｒ２２は、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択される１から３個の置換基で任意に置換されている。
【００１１】
他の実施形態において、本発明は、治療有効量の前記組成物を哺乳動物に投与することによって、Ａ１心臓アデノシン受容体を刺激することによって治療しうる冠状動脈電気障害の哺乳動物において冠状動脈活性を刺激する方法を提供する。
【００１２】
さらに他の実施形態において、本発明は、本発明の組成物および１つまたはそれ異常の医薬賦形剤を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００１３】
（本発明の実施形態の説明）
有用な種類のＡ１作用薬は米国特許第５、７８９、４１６号に開示されており、該特許に開示されている内容は引用によりここに援用される。該米国特許の生物活性組成物は、下記の一般式で示される：
【化２】
2006348040.tif 000003
本発明は、前記Ａ１作用薬のプロドラッグを包含する。プロドラッグは、化学的に改質され、それの作用部位において生物学上の不活性であるが、１つまたはそれ以上の酵素工程または生体内工程において、分解されるかまたは改質されて、生物活性形態になる薬剤である。本発明のプロドラッグは、親と異なる薬物動態学的側面を有し、粘膜上皮を通過する向上した吸収、良好な塩配合（ｓａｌｔ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）および/または溶解性および向上した全身安定性（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）を可能にする。前記化合物は、好ましくは、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基において改質される。改質は、（１）例えばエステラーゼまたはリパーゼによって開裂されるエステルまたはカルバメート誘導体；（２）特異的または非特異的プロテイナーゼによって認識されるペプチド；または（３）膜選択によって作用部位に蓄積する誘導体、またはプロドラッグ形態または改質プロドラッグ形態、または（１）から（３）の組み合わせであることができる。本発明の好ましいプロドラッグ組成物は、改質されてエステルを形成し、下記の構造：
【化３】
2006348040.tif 000004
を有し、式中、Ｒ１は、３から１５個の原子を有する単環式または多環式複素環式シクロアルキル基であり、該原子の少なくとも１つはＮ、Ｏ、ＰおよびＳ−（Ｏ）０〜２から成る群から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロおよびシアノで任意にモノまたはポリ置換されている。しかし、Ｒ１はエポキシ基を有することはできない。
【００１４】
Ｒ１は、好ましくは、３から１５個の原子を有する単環式、二環式または三環式基であり、該原子の少なくとも１つはＯおよびＳ−（Ｏ）０〜２から成る群から選択され、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノおよびそれらの混合物から成る群から選択される１つまたはそれ以上の化合物でモノまたはポリ置換されていてもよい。
【００１５】
より好ましい実施形態において、Ｒ１は、式：
【化４】
2006348040.tif 000005
で示され、式中、Ｒ１'、Ｒ１''、Ｒ１'''およびＲ１''''は、個々に、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノおよびそれらの混合物から成る群から選択され、Ｘは、ＯまたはＳ（−Ｏ）０〜２である。好ましくは、Ｒ１'、Ｒ１''、Ｒ１'''およびＲ１''''は、個々に、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリールおよび置換アリールから成る群から選択される。「個々に選択される」という語句は、Ｒ１'、Ｒ１''、Ｒ１'''およびＲ１''''のそれぞれが異なる成分であってもよく、それぞれが同じ成分、例えば水素であってもよく、または成分のいくつかが同じであり、いくつかが異なっていてもよいことを意味する。Ｒ１が前記の構造である場合、Ｒ１'、Ｒ１''、Ｒ１'''およびＲ１''''は、個々に、Ｈ、低級アルキルおよび置換低級アルキルから成る群から選択されるのが最も好ましい。Ｒ１'''およびＲ１''''は、１個の酸素原子であることもできる。
【００１６】
選択的実施形態において、Ｒ１は、
【化５】
2006348040.tif 000006
から成る群から選択され、式中、各Ｒは、個々に、Ｈ、低級アルキルおよび置換低級アルキルから成る群から選択され、ＸはＯまたはＳ（−Ｏ）０〜２である。
大部分の好ましい実施形態において、Ｒ１は、３−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロチオフラニル、４−ピラニルおよび４−チオピラニルから成る群から選択される。
【００１７】
Ｒ２、Ｒ２'およびＲ２''はそれぞれ独立に、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールは、ハロ、ＮＯ２、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２から成る群から独立に選択される１から２個または１から３個の置換基で任意に置換され、各任意ヘテロアリール、アリールおよびヘテロ環置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮまたはＯＲ２０で任意に置換され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択される１から３個の置換基で任意に置換され；および
Ｒ２２は、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３およびヘテロアリールから成る群から独立に選択される１から３個の置換基で任意に置換されている。
【００１８】
好ましくは、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２''はそれぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールから成る群から選択され、該アルキルおよびアリールは、ハロ、アリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、Ｎ（Ｒ２０）２から成る群から独立に選択される１から２個の置換基で任意に置換され、各任意アリール置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキルまたはＣＦ３で任意に置換され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜１５アルキルおよびアリールから成る群から選択され、該アルキルおよびアリールは、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣＦ３から成る群から独立に選択される１個の置換基で任意に置換され；および
Ｒ２２は、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールから成る群から選択され、該アルキルおよびアリールは、ハロ、アルキルまたはＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣＦ３から独立に選択される１個の置換基で任意に置換されている。
【００１９】
さらに好ましくは、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２''はそれぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキルから成る群から選択され、該アルキルは、アリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０およびＮ（Ｒ２０）２から成る群から独立に選択される１個の置換基で任意に置換され、各任意アリール置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキルまたはＣＦ３で任意に置換され；Ｒ２０は、ＨおよびＣ１〜５アルキルから成る群から選択され；Ｒ２２は、Ｃ１〜６から成る群から選択される。
【００２０】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２''はそれぞれ独立に、−Ｒ３Ｐｈ、−Ｒ３−Ｏ−Ｒ３、−Ｒ３−Ｏ−Ｒ３−Ｐｈ、−Ｒ３−ＮＨ２ピリジンおよび環式脂肪族炭化水素から選択され、Ｒ３は１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルである。
【００２１】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２''はそれぞれ独立に、プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、３−ピリジル、メチル、ブチル、１−アミノ−３−メチルプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２Ｐｈ−４−ＮＯ２および−ＣＨ２ＮＨ２から独立に選択される。
【００２２】
最も好ましくは、Ｒ２はイソプロピルであり、Ｒ２'およびＲ２''はメチルであるか、またはＲ２はメチルであり、Ｒ２'およびＲ２''はイソプロピルである。
【００２３】
本発明の組成物は、式：
【化６】
2006348040.tif 000007
で示すこともでき、式中、Ｒ２は、前記の可能なＲ２置換基から選択され、Ｒ２は、好ましくは、−Ｒ３Ｐｈ、−Ｒ３−Ｏ−Ｒ３、−Ｒ３−Ｏ−Ｒ３−Ｐｈ、−Ｒ３−ＮＨ２ピリジンまたは環式脂肪族炭化水素であり、Ｒ３は１から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルであり、Ｒ２は、最も好ましくは、プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、３−ピリジル、メチル、ブチル、１−アミノ−３−メチルプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２Ｐｈ−４−ＮＯ２および−ＣＨ２ＮＨ２から選択される。
【００２４】
下記の定義を、本明細書に使用される用語に適用する。
【００２５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または組み合わせにおいて、全てのハロゲン、即ち、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）を意味する。
【００２６】
「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味する。
【００２７】
「チオール」または「メルカプト」は、−ＳＨ基を意味する。
【００２８】
「アルキル」は、単独で、または組み合わせにおいて、１から２０個、好ましくは１から１５個の炭素原子（他に特に指定されない場合）を有するアルカン誘導基を意味する。それは、直鎖アルキル、分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルである。好ましくは、それは、１から１５個、より好ましくは１から８個、さらに好ましくは１から６個、さらに好ましくは１から４個、最も好ましくは１から２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等である。「低級アルキル」という用語は、本明細書において、前記直鎖アルキル基を意味する。好ましくは、シクロアルキル基は、１つの環について３から８個、より好ましくは３から６個の環員を有する単環式、二環式または三環式環系、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等である。アルキルは、シクロアルキル部分を有するかまたはそれによって中断されている直鎖または分岐鎖アルキル基も包含する。直鎖または分岐鎖アルキル基は、安定な化合物を形成するために有効な位置で結合させる。この例は、４−（イソプロピル）−シクロヘキシルエチルまたは２−メチル−シクロプロピルペンチルを包含するが、それらに限定されない。置換アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で任意に一または二置換されているアミノ、アミジノ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロ環基で任意に置換されている尿素、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で任意にＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換されているアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ等の１から３個の基または置換基で独立に置換されている前記に定義した直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基またはシクロアルキル基である。
【００２９】
「アルケニル」は、単独で、または組み合わせにおいて、２から２０個、好ましくは２から１７個、より好ましくは２から１０個、さらに好ましくは２から８個、最も好ましくは２から４個の炭素原子、少なくとも１個、好ましくは１から３個、より好ましくは１から２個、最も好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐鎖または環状炭化水素を意味する。シクロアルキル基の場合、２個以上の炭素−炭素二重結合の結合は、環に芳香族性を与えるような結合ではない。炭素−炭素二重結合は、シクロプロピル以外は、シクロアルキル部分に含有されるか、または直鎖または分岐部分に含有される。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニルアルキル等である。置換アルケニルは、安定な化合物を形成するために有効な位置に結合されるハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で任意に一または二置換されているアミノ、アミジノ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロ環基で任意に置換されている尿素、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で任意にＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ置換されているアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル等の１〜３個の基または置換基で独立に置換されている前記に定義した直鎖アルケニル基、分岐鎖アルケニル基またはシクロアルケニル基である。
【００３０】
「アルキニル」は、単独で、または組み合わせにおいて、２から２０個、好ましくは２から１７個、より好ましくは２から１０個、さらに好ましくは２から８個、最も好ましくは２から４個の炭素原子、少なくとも１個、好ましくは１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル等を包含する。置換アルキニルは、安定な化合物を形成するために有効な位置で結合されるハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で任意に一または二置換されているアミノ、アミジノ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロ環基で任意に置換されている尿素、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で任意にＮ−一またはＮ,Ｎ−ニ置換されているアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ等の１から３個の基または置換基で独立に置換されている前記に定義した直鎖アルキニル基または分岐鎖アルケニル基である。
【００３１】
「アルキルアルケニル」は、−Ｒ−ＣＲ'＝ＣＲ'''Ｒ''''基を意味し、式中、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ'、Ｒ'''、Ｒ''''は独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、下記に定義されるアシル、アリール、置換アリール、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）または置換ヘタリールである。
【００３２】
「アルキルアルキニル」は、−ＲＣ≡ＣＲ'基を意味し、式中、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ'は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、下記に定義されるアシル、アリール、置換アリール、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）または置換ヘタリールである。
【００３３】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し、式中、Ｒは、本明細書に定義される低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである。
【００３４】
「アルキルチオ」は、−ＳＲ基、Ｓ（Ｏ）ｎ＝１〜２−Ｒ基を意味し、式中、Ｒは、本明細書に定義される低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルである。
【００３５】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、式中、Ｒは、水素、本明細書に定義される低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール等である。
【００３６】
「アリールオキシ」は、−ＯＡｒ基を意味し、式中、Ａｒは、本明細書に定義されるアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００３７】
「アミノ」は、ＮＲＲ'基を意味し、式中、ＲおよびＲ'は、独立に、水素、本明細書に定義される低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリールまたは置換ヘタリール、またはアシルである。
【００３８】
「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ'基を意味し、式中、ＲおよびＲ'は、独立に、水素、本明細書に定義される低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリールまたは置換ヘタリールである。
【００３９】
「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、式中、Ｒは、水素、本明細書に定義される低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリールまたは置換ヘタリールである。
【００４０】
「アリール」は、単独で、または組み合わせにおいて、好ましくは５から７個、より好ましくは５から６個の環員のシクロアルキルと任意に炭素環縮合し、および/または、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で任意に一または二置換されているアミノ、アミジノ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロ環基で任意に置換されている尿素、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で任意にＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ置換されているアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ等の１から３個の基または置換基で任意に置換されているフェニルまたはナフチルを意味する。
【００４１】
「置換アリール」は、１個またはそれ以上の官能基、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で任意に置換されているアリールを意味する。
【００４２】
「複素環」は、１つの環（例えば、モルホリノ、ピリジルまたはフリル）または多数の縮合環（例えば、ナフトピリジル、キノキサリル、キノリニル、インドリジニルまたはベンゾ［ｂ］チエニル）を有し、環中に少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳを有する飽和、不飽和または芳香族炭素環基を意味し、それらは、任意に、非置換であるか、または、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。
【００４３】
「ヘテロアリール」は、単独で、または組み合わせにおいて、１個またはそれ以上、好ましくは１から４個、より好ましくは１から３個、さらに好ましくは１から２個のＯ、ＳおよびＮから独立に選択されるヘテロ原子を有し、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で任意に一または二置換されているアミノ、アミジノ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロ環基で任意に置換されている尿素、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で任意にＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ置換されているアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ等の１から３個の基または置換基で任意に置換されている、５から６個の環原子を有する単環式芳香環構造または８から１０個の原子を有する二環式芳香族基を意味する。ヘテロアリールは、酸化ＳまたはＮ、例えばスルフィニル、スルホニルおよび第三級環窒素のＮオキシドも包含するものとする。炭素または窒素原子は、安定な芳香環を維持するようなヘテロアリール環構造の結合位置である。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフリル、インドリル等である。置換ヘテロアリールは、安定な化合物を形成するために有効な炭素または窒素において結合した置換基を有する。
【００４４】
「ヘテロ環」は、単独で、または組み合わせにおいて、５から１０個の原子を有し、環中の１から３個の炭素原子がＯ、ＳまたはＮのヘテロ原子で置換され、任意に５から６環員のベンゾ縮合または縮合ヘテロアリールであり、および/または、シクロアルキルの場合と同様に任意に置換されている非芳香族シクロアルキル基を意味する。ヘテロ環は、酸化ＳまたはＮ、例えば、スルフィニル、スルホニルおよび第三級環窒素のＮオキシドも包含するものとする。結合の位置は、炭素原子または窒素原子である。ヘテロ環基の例は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロインドリル等である。置換ヘテル環は、安定な化合物を形成するために、有効な炭素または窒素において結合された置換基窒素を有する。
【００４５】
「置換ヘテロアリール」は、１個またはそれ以上の官能基、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で任意にモノまたはポリ置換された複素環を意味する。
【００４６】
「アラルキル」は、−Ｒ−Ａｒ基を意味し、式中、Ａｒはアリール基であり、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキル基である。アリール基は、任意に、非置換であるかまたは、例えば、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。
【００４７】
「ヘテロアルキル」は、−Ｒ−Ｈｅｔ基を意味し、式中、Ｈｅｔは複素環基であり、Ｒは低級アルキル基である。ヘテロアルキル基は、任意に、非置換であるかまたは、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。
【００４８】
「ヘテロアリールアルキル」は、−Ｒ−ＨｅｔＡｒ基を意味し、式中、ＨｅｔＡｒはヘテロアリール基であり、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキルである。ヘテロアリールアルキル基は、任意に、非置換であるかまたは、例えば、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。
【００４９】
「シクロアルキル」は、３から１５個の炭素原子を有する二価の環式または多環式アルキル基を意味する。
【００５０】
「置換シクロアルキル」は、１個またはそれ以上の置換基、例えば、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等を有するシクロアルキルを意味する。
【００５１】
「シクロヘテロアルキル」は、環の炭素原子の１個またはそれ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰ）で置換されているシクロアルキル基を意味する。
【００５２】
「置換シクロヘテロアルキル」は、１個またはそれ以上の置換基、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等を有する本明細書に定義されるシクロヘテロアルキル基を意味する。
【００５３】
「アルキルシクロアルキル」は、−Ｒ−シクロアルキル基を意味し、式中、シクロアルキルはシクロアルキル基であり、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキルである。シクロアルキル基は、任意に、非置換であるかまたは、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。
【００５４】
「アルキルシクロヘテロアルキル」は、−Ｒ−シクロヘテロアルキル基を意味し、式中、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキルである。シクロヘテロアルキル基は、任意に、非置換であるかまたは、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、カルボキシル、アセチレン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。
【００５５】
本発明の化合物は、スキーム１から５に概略的に示されているように製造することができる。化合物Ｉは、適切な溶媒（例えば、ｎ−ブタノール、ジメチルホルムアミドおよびエタノール）中で、対応する第一級アミノ化合物Ｒ１ＮＨ２と商業的に入手可能な６−クロロアデノシンとを加熱によって反応させることによって製造することができる。第一級アミノ化合物Ｒ１ＮＨ２は、商業的に入手可能であるか、または既に開示されているように製造することができる（国際特許出願ＷＯ９８/０８８５５）。本発明のプロドラッグエステルは、引用によりここに援用するエステル形成について既知の全ての方法（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ−Ｍｅｔｈｏｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ参照）を使用して製造することができ、最も好ましくは、本出願において概説する方法によって製造することができる。
【００５６】
【化７】
2006348040.tif 000008
下記のエステルプロドラッグ形成法を使用して、本発明の化合物を製造した。
【００５７】
スキーム１：条件Ａ−対応する無水物、およびピリジン；条件Ｂ−対応するカルボン酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；条件Ｃ−対応する酸塩化物、ＤＭＦ、およびピリジン。
【００５８】
２’、３'および５'ヒドロキシル基の差異保護は、各位置において異なるプロドラッグエステルを形成するか、または２つの位置において同じエステル基および第三位置において異なるエステルプロドラッグを形成する方法を与える。各エステルプロドラッグの開裂の速度が、血漿エステラーゼまたは第一パス代謝酵素によってそれらがどのくらい容易に開裂されるかによって異なることが既知である故に、この差異は有利である。各トリプルプロドラッグの生体内開裂は、有利な分配および半減期特性のような異なる生体内特性を有するモノおよびジエステルを生じる。スキーム２は、２'および３'ヒドロキシル基において同様のプロドラッグエステルを形成し、５'位置において異なるエステルプロドラッグを形成する１つの方法を概略的に示している。これは、２'および３'位置においてアセトニドを形成し（Ｅｖａｎｓ，Ｐａｒｒｉｓｈ  ａｎｄ  Ｌｏｎｇ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔ.  Ｒｅｓ．，３．４５３（１９６７））、次に、５'ヒドロキシル位置においてエステルを形成することによって行われる。化合物ＩＶを、ジオキサン中、無水塩酸で簡単に処理することによって遊離２'および３'ヒドロキシル基が得られるが、５'ヒドロキシル基上のエステルはそのままに維持される。次に、化合物Ｖを、条件Ａ、ＢまたはＣにおいてエステル化して、２'および３'位置において同じエステルプロドラッグを得る。
【００５９】
【化８】
2006348040.tif 000009
５'および３'ヒドロキシル基は、スキーム３に示すようにテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１、３−ジイリデン誘導体の形成によって保護することができる。ＶＩＩの形成は、ピリジンを溶媒として使用して、商業的に入手可能なジシリルクロリド試薬と化合物Ｉとを反応させることによって得られる（Ｍａｒｋｉｅｗｉｃａ，ＮｏｗａｋｏｓｋａおよびＡｄｒｙｃｈ−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．, ２９, １５６１(１９８８)）。次に、条件Ａ、ＢまたはＣを使用して化合物ＶＩＩＩのエステル結合を形成し、次に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ−Ｍａｒｋｉｅｗｉｃａ，ＮｏｗａｋｏｓｋａおよびＡｄｒｙｃｈ−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ., ２９, １５６１(１９８８)）を使用して３'および５'ヒドロキシル基を脱保護して、化合物ＩＸを得ることができる。ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチルエーテル（ＤＭＴ基、Ｋｈｏｒａｎａ  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ  １７，３４９ (１９６８)）を使用して、５'ヒドロキシル基を選択的に保護することができ、次に、条件Ａ、ＢまたはＣを使用して３'ヒドロキシル基をエステル化する。化合物ＸＩのＤＭＴ基を、塩化メチレンまたはニトロメタン／メタノール中の３％のトリクロロ酢酸（Ｔａｋａｋｕ，Ｍｏｒｉｔａ，Ｓｕｍｉｕｃｈｉ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６６１ (１９８３））を使用して除去することができ、次に、条件Ａ、ＢまたはＣを使用して５'ヒドロキシル基をエステル化する。
【００６０】
【化９】
2006348040.tif 000010
化合物１は、有効な選択的アデノシンＡ１作用薬であることが報告されており（Ｓｎｏｗｄｙ，Ｐｆｉｓｔｅｒ，Ｌｕｍ，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｓｃｈｏｗ，Ｗａｎｇ，Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ  Ａｂｓｔ  １１４，Ｔｈｅ  ６ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ａｎｄＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、および国際特許出願WO98/08855）、その製造は既に開示されている（国際特許出願WO98/08855）。化合物１を、ピリジン中で無水酢酸と反応させて（条件Ａ）、化合物１のトリプルプロドラッグとしてトリアセトキシ誘導体２を得た（スキーム４）。スキーム５に示すように、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジメチルアミノピリジン、ピリジンおよびジメチルホルムアミドの条件Ｂを使用して、トリプロピオネート誘導体３を製造した。
【００６１】
【化１０】
2006348040.tif 000011
【化１１】
2006348040.tif 000012
化合物２１を、選択的５'保護について先に記載したようにＤＭＴ保護基を使
用し、次に、ジアセトキシ基を導入して化合物２３を得ることによって製造した（スキーム６）。５’ＤＭＴ基を除去した後、Ｎ−ＣＢＺバリンを使用して、５'位置においてエステルを形成した。ＣＢＺ基を水添分解して、化合物２１を得た。化合物２０は、スキーム７に示すようにイソプロピリデン誘導体１５Ａから製造した。
【００６２】
【化１２】
2006348040.tif 000013
２'アセトキシ誘導体３２と、３'アセトキシ誘導体３３との混合物を、スキーム８に示すように製造した。この２つの化合物を分離する試みは成功せず、３２および３３は、相互に平衡していると考えられることに注目すべきである（即ち、２'および３'ヒドロキシルにおいて誘導体を製造する場合、ある条件下にこれが起こることは既知であるので、注意しなければならない）。モノおよびジアセトキシ誘導体は、ラットへの経口投与において低い活性を有する（表１、化合物３１および３２／３３を参照）。
【００６３】
【化１３】
2006348040.tif 000014
本発明のプロドラッグ組成物は、心房細動、心房粗動およびＡＶ結節再入頻拍を包含する心室上方性頻拍のような冠状動脈電気障害の治療用のＡ１受容体作用薬として生体内で濃縮される。該組成物は、経口的に、静脈内に、表皮を介して、または治療薬の投与に関して当分野で既知の他の手段によって投与することができる。
【００６４】
治療法は、好ましくは医薬担体に分散された、有効量の選択化合物を投与することを含んで成る。有効成分の投与単位は一般に０.０１から１００ｍｇ/ｋｇの範囲から選択されるが、投与経路、患者の年齢および健康状態に依存して当業者によって容易に決めることができる。これらの投与単位は、急性または慢性疾患に対して、１日に１から１０回投与される。本発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的作用は予想されない。
【００６５】
本発明の最終化合物が塩基性基を有する場合、酸付加塩を製造することができる。該化合物の酸付加塩は、一般法によって、好適な溶媒中で、親化合物および過剰の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から製造される。塩酸塩形態が特に有効である。最終化合物が酸性基を有する場合、カチオン塩が製造される。一般に、本発明化合物は、適切なカチオンを有する過剰のアルカリ性試薬、例えば、ヒドロキシド、カーボネートまたはアルコキシドで処理される。Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＮＨ４＋のようなカチオンは、医薬的に許容される塩に存在するカチオンの例である。ある種の化合物は分子内塩または両性イオンを形成し、これらも許容される。
【００６６】
本発明の化合物および／またはその誘導体を含有する医薬組成物は、非経口投与のための溶液または凍結乾燥粉末として配合することができる。粉末は、好適な稀釈剤または他の医薬的に許容される担体を使用前に添加することによって、再構成することができる。液体形態で使用する場合、本発明の組成物は、緩衝等張性水溶液に組み込むのが好ましい。好適な稀釈剤の例は、一般的な等張性生理食塩液、水中標準５％デキストロース、および酢酸ナトリウムまたはアンモニウム緩衝溶液である。そのような液体組成物は、非経口投与に好適であるが、経口投与にも使用することができる。賦形剤、例えば、ポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニト−ル、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたは当業者に既知の他の賦形剤を、本発明の化合物を含有する医薬組成物に添加するのが好ましい場合もある。代替的に、経口投与のために、医薬化合物を、カプセルに入れるか、錠剤化するか、または乳剤またはシロップ剤として製造することもできる。医薬的に許容される固体または液体担体を添加して、組成物を強化または安定化するか、または組成物の製造を容易にすることができる。液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリン、生理食塩水、アルコールおよび水を包含する。固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム、二水和物、テファアルバ（ｔｅｆｆａ  ａｌｂａ）、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを包含する。担体は、単独かまたはワックスと一緒に使用される、グリセロールモノステアレートまたはグリセロールジステアレートのような持効性物質も包含する。固体担体の量は変化するが、好ましくは投与単位当たり約２０ｍｇから約１ｇである。医薬投与形態は通常法を使用して製造され、例えば、錠剤形態の場合は、粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）、混合、粒状化、および必要であれば圧縮によって製造され；硬質ゼラチンカプセル形態の場合は、粉砕、混合および充填によって製造される。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または水性または非水性懸濁剤の形態にされる。そのような液体組成物は、直接的にかまたは軟質ゼラチンカプセルに入れて投与される。
【００６７】
下記の実施例は、本発明を例示するものである。実施例は、いかなる方法においても本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の製造法および使用法を示すためのものである。実施例において、全ての温度は摂氏である。
【００６８】
（実施例１）
この実施例は、条件Ａ−対応する無水物および溶媒としてのピリジンを使用する本発明のプロドラッグの合成法である。
【００６９】
【化１４】
2006348040.tif 000015
（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）−３,４−ジアセチルオキシオキソラン−２−イル）メチル アセテート（２）
２３℃のピリジン（１０ｍＬ）中の化合物１（１.６８ｇ、５mmol）およびジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０.８２mmol）の溶液に、無水酢酸（１ｍＬ、１０.６mmol）を添加した。２３℃で３時間後、反応を真空濃縮した。残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。真空濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（塩化メチレン：メタノール  ２０：１、次に９：１）、化合物２を得た。
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.９３（ｓ，３Ｈ）、１.９７（ｓ，３Ｈ）、２.０３（ｓ，３Ｈ）、２.２０−２.３３（ｍ，１Ｈ）、３.７０−３.８０（ｍ，２Ｈ）、３.８３ー３.９５（ｍ，２Ｈ）、４.２５−４.４０（ｍ，３Ｈ）、４.７８−４.８７（ｍ，１Ｈ）、５.５８（ｄｄ，１Ｈ）、５.８５（ｄｄ，１Ｈ）、６.１３（ｄ，１Ｈ）、６.５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）。
【００７１】
【化１５】
2006348040.tif 000016
（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）−３,４−ジブタノイルオキシオキソラン−２−イル）メチル ブタノエート（４）
化合物４は、化合物２と同様の方法によって、無水酢酸の代わりに無水酪酸を使用し製造され、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した後に化合物４を得た。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０.８４−１.０３（ｍ，９Ｈ）、１.５３−１.７４（ｍ，６Ｈ）、２.０２−２.１３（ｍ，１Ｈ）、２.２４−２.４１（ｍ，７Ｈ）、３.７９−３.９３（ｍ，２Ｈ）、４.０３−４.１２（ｍ，２Ｈ）、４.３４−４.４７（ｍ，３Ｈ）、５.５７−５.６７（ｍ，１Ｈ）、５.８４−５.８９（ｍ，１Ｈ）、６.１５（ｍ，１Ｈ）、７.９３−８.０２（ｓ，１Ｈ）、８.３５−８.４５（ｓ，１Ｈ）。
【００７３】
【化１６】
2006348040.tif 000017
（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）−３,４−ジヘキサノイルオキシオキソラン−２−イル）メチル ヘキサノエート（５）
化合物５は、化合物２と同様の方法によって、無水酢酸の代わりに無水ヘキサン酸を使用して製造し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した後に化合物４を得た：化合物４は、化合物２と同様の方法によって、無水酢酸の代わりに無水酪酸を使用して製造され、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した後に化合物４を得た。
【００７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０.８５−０.９３（ｍ，９Ｈ）、１.１１−１.７３（ｍ，１８Ｈ）、２.０３−２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.４８（ｍ，７Ｈ）、３.７９−３.９３（ｍ，２Ｈ）、４.０３−４.０９（ｍ，２Ｈ）、４.３４−４.４３（ｍ，３Ｈ）、４.７５−４.８３（ｍ，１Ｈ）、５.５４（ｄｄ，１Ｈ）、５.８４（ｄｄ，１Ｈ）、６.１９（ｍ，１Ｈ）、７.８５−８.０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００７５】
【化１７】
2006348040.tif 000018
（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｒ，３Ｒ,４Ｒ）−３,４−ビス（２−メチルプロパノイルオキシ）オキソラン−２−イル）メチル ２−メチルプロパノエート（６）
化合物６は、化合物２と同様の方法によって、無水酢酸の代わりに無水イソ酪酸を使用して製造され、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した後に化合物６を得た。
【００７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０.９５−１.２２（ｍ，１８Ｈ）、１.９３−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.４３（ｍ，１Ｈ）、２.５２−２.６４（ｍ，２Ｈ）、３.８５−３.９２（ｍ，２Ｈ）、３.９４−４.０５（ｍ，２Ｈ）、４.３１−４.４３（ｍ，３Ｈ）、４.８３−４.９２（ｍ，１Ｈ）、５.６４（ｄｄ，１Ｈ）、５.８３（ｄｄ，１Ｈ）、６.１５（ｄ，１Ｈ）、６.３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）。
【００７７】
（実施例２）
この実施例は、条件Ｂ−対応するカルボン酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、および溶媒としてのＤＭＦおよび/またはピリジンを使用する本発明のプロドラッグの合成法である。
【００７８】
【化１８】
2006348040.tif 000019
（２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−プロパノイルオキシ−５−（プロパノイルオキシメチル）オキソラン−３−イル プロパノエート（７）
ピリジン（１０ｍＬ）中、２３℃において、化合物１（５００ｍｇ、１.４mmol）およびプロピオン酸（２９６ｍｇ、４.０mmol）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１４００ｍｇ、６.８mmol）、ジメチルアミノピリジン（１７０ｍｇ、１.４mmol）を添加した。２３℃で１６時間後、反応を焼結ガラス漏斗で濾過し、真空濃縮した。トルエンを使用して真空において共沸し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、クエン酸（１０％水溶液、５０ｍＬ）で洗浄し、重炭酸塩（１Ｎ、２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル：ヘキサン、  １：１、次に２：１）、化合物７を得た。
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０.９５−１.１１（ｍ，９Ｈ）、１.８３−１.９３（ｍ，１Ｈ）、２.１９−２.３８（ｍ，６Ｈ）、３.７０−３.８２（ｍ，２Ｈ）、３.８３−３.９５（ｍ，２Ｈ）、４.２４ー４.４５（ｍ，３Ｈ）、５.５７（ｄｄ，１Ｈ）、５.８５（ｄｄ，１Ｈ）、６.０９（ｄ，１Ｈ）、６.４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）。
【００８０】
【化１９】
2006348040.tif 000020
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−シクロペンチルカルボニルオキシ−５−（シクロペンチルカルボニルオキシメチル）オキソラン−３−イル シクロペンタンカルボキシレート（８）
化合物８は、化合物７と同様の方法によって、プロピオン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用して製造され、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した後に化合物８を得た。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.４−２.１（ｍ，２５Ｈ）、２.２−２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.６１−２.７５（ｍ，４Ｈ）、３.７２−３.８２（ｍ，２Ｈ）、３.８３−３.９５（ｍ，２Ｈ）、４.２５−４.４０（ｍ，３Ｈ）、５.５６（ｄｄ，１Ｈ）、５.８０（ｄｄ，１Ｈ）、６.１３（ｄ，１Ｈ）、６.４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）。
【００８２】
【化２０】
2006348040.tif 000021
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−４−（２−エトキシアセチルオキシ）−５−［（２−エトキシアセチルオキシ）メチル］オキソラン−３−イル ２−エトキシアセテート（９）
化合物９は、化合物７と同様の方法によって、プロピオン酸の代わりにエトキシ酢酸を使用して製造され、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した後に化合物９を得た。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.１５−１.２８（ｍ，９Ｈ）、１.８９−１.９７（ｍ，１Ｈ）、２.２８−２.４１（ｍ，１Ｈ）、３.４３−３.６１（ｍ，６Ｈ）、３.７５−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.９３−４.００（ｍ，２Ｈ）、４.０１−４.１５（ｍ，６Ｈ）、４.３８−４.５１（ｍ，３Ｈ）、４.８１−４.８７（ｍ，１Ｈ）、５.７１−５.７５（ｍ，１Ｈ）、６.０３−６.０７（ｍ，１Ｈ）、６.１８−６.１９（ｍ，１Ｈ）、６.２３−６.２９（ｍ，１Ｈ）、８.０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００８４】
【化２１】
2006348040.tif 000022
（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−３,４−ビス［２−（フェニルメトキシ）アセチルオキシ］オキソラン−２−イル）メチル ２−（フェニルメトキシ）アセテート（１０）
化合物１０は、化合物７と同様の方法によって、プロピオン酸の代わりにベンジルオキシ酢酸を使用して製造され、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した後に化合物１０を得た。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.９２−２.０１（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.４５（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.３３（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.９１（ｍ，２Ｈ）、３.９５−４.２１（ｍ，８Ｈ）、４.４１−４.６７（ｍ，９Ｈ）、４.８３−４.９３（ｍ，１Ｈ）、５.８１−５.８６（ｍ，１Ｈ）、６.０７−６.１８（ｍ，２Ｈ）、６.２３−６.２９（ｍ，１Ｈ）、７.１４−７.４１（ｍ，１５Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）。
【００８６】
【化２２】
2006348040.tif 000023
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−（２−ニトロフェニル）アセチルオキシ］−５−｛［（２−（４−ニトロフェニル）アセチルオキシ］メチル｝オキソラン−３−イル ２−（４−ニトロフェニル）アセテート（１１）
化合物１１は、化合物７と同様の方法によって、プロピオン酸の代わりに（４−ニトロフェニル）酢酸を使用して製造され、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した後に化合物１１を得た。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.９１−１.９９（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.４３（ｍ，１Ｈ）、３.５２−４.０３（ｍ，１０Ｈ）、４.７８−４.８４（ｍ，１Ｈ）、３.８３−３.９５（ｍ，２Ｈ）、５.６７（ｄｄ，１Ｈ）、５.８７（ｄｄ，１Ｈ）、６.１０（ｄ，１Ｈ）、６.１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.２３−７.４１（ｍ，６Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、８.０５−８.１７（ｍ，６Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）。
【００８８】
【化２３】
2006348040.tif 000024
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−（２−アミノアセチルオキシ）−５−［（２−アミノアセチルオキシ）メチル］オキソラン−３−イル ２−アミノアセテート（１２）
化合物１２は、化合物７と同様の方法によって、プロピオン酸の代わりにＮ−ＢＯＣグリシンを使用して製造され、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌへの短時間（１５分間）の暴露によって脱保護し、次に、真空濃縮して、化合物１２のＨＣｌ塩を得た（注：フラッシュクロマトグラフィーは、化合物７について記載したようにトリスＮ−ＢＯＣグリシンの段階で行った）。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１.８５−１.９４（ｍ，１Ｈ）、２.２３−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.３３（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.９８（ｍ，１０Ｈ）、４.２８−４.４９（ｍ，４Ｈ）、４.７３−４.８４（ｍ，１Ｈ）、５.７−６.０８（ｍ，９Ｈ）、７.９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００９０】
【化２４】
2006348040.tif 000025
（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）−３，４−ビス（２−フェニルエタノイルオキシ）オキソラン−２−イル）メチル ２−フェニルエタナノエート（１３）
化合物１３は、化合物７と同様の方法によって、プロピオン酸の代わりに２−フェニルエタン酸を使用して製造され、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した後に化合物１３を得た。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.９３−２.０３（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.４３（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｓ，２Ｈ）、３.４３（ｓ，２Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、３.７５−４.０４（ｍ，２Ｈ）、４.２３−４.４１（ｍ，３Ｈ）、４.８２−４.８９（ｍ，１Ｈ）、５.５７−５.６８（ｍ，２Ｈ）、６.０９（ｄ，１Ｈ）、６.４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.０８−７.３５（ｍ，１５Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）。
【００９２】
（実施例３）
この実施例は、条件Ｃ−ピリジン中の対応する酸塩化物を使用する本発明のプロドラッグの合成法である。
【００９３】
【化２５】
2006348040.tif 000026
（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｒ，３Ｒ,４Ｒ）−３，４−ジ（３−ピリジルカルボニルオキシ）オキソラン−２−イル）メチル ピリジン−３−カルボキシレート（１４）
ピリジン（１０ｍＬ）中の化合物１（２００ｍｇ、０.５９mmol）の溶液に、２３℃において、ニコチノイルクロリドヒドロクロリドを添加した。２３℃で２４時間後、反応を焼結ガラス漏斗で濾過し、次に、真空濃縮した。トルエンを使用して真空において共沸した後、残渣を直接的にフラッシュクロマトグラフィーにかけて（塩化メチレン：メタノール、  ２０：１、次に９：１）、化合物１４を得た。
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.９１−１.９７（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.４２（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.９２−４.０５（ｍ，２Ｈ）、４.７０−４.９３（ｍ，３Ｈ）、４.７８ー４.８７（ｍ，１Ｈ）、６.１３（ｄ，１Ｈ）、６.３２−６.３８（ｍ，２Ｈ）、６.５５（ｄｄ，１Ｈ）、７.３１−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、８.１５−８.３４（ｍ，４Ｈ）、８.７３−８.７９（ｍ，３Ｈ）、９.１０（ｓ，１Ｈ）、９.１３（ｓ，１Ｈ）、９.２７（ｓ，１Ｈ）。
【００９５】
（実施例４）
この実施例は、スキーム２に示される本発明のプロドラッグの合成法であり、該方法において、２'および３'ヒドロキシル基は同じエステル基として保護されるが、５'ヒドロキシル基は異なるエステル基を有する。
【００９６】
【化２６】
2006348040.tif 000027
中間体−（４−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（１Ｒ,２Ｒ,５Ｒ）−７,７−ジメチル−３,６,８−トリオキサビシクロ［３.３.０］オクト−２−イル）メタン−１−オール（１５Ａ）
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の化合物１（２.０ｇ、６.０mmol）および２,２−ジメトキシプロパン（１.２ｇ、１１.８mmol）の溶液に、７０℃において、ｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、０.２６mmol）を添加した。７０℃で４８時間後、反応を真空濃縮して、固形物を得た。その固形物をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、次に、エチルエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレーションした。得られた結晶を真空濾過によって収集して、中間体１５Ａを得た。
【００９７】
中間体−（４−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（１Ｒ,２Ｒ,５Ｒ）−７,７−ジメチル−３,６,８−トリオキサビシクロ［３.３.０］オクト−２−イル）メチル アセテート（１５Ｂ）
５'アセトキシ基を、実施例１の化合物２と同様の方法で導入して、中間体１５Ｂを得た。
【００９８】
中間体−（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（３Ｓ,２Ｒ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル）メチル アセテート（１５Ｃ）  中間体１５Ｂ（２００ｍｇ）およびメタノール（２ｍＬ）の溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の無水４Ｎ  ＨＣｌを、２３℃において密閉管中で添加した。２３℃で５分後、反応を真空濃縮した（注：水酸化ナトリウムトラップを使用してＨＣｌを捕捉した）。クロロホルムを使用して真空中で共沸した後、中間体１５Ｃを塩酸塩として得た。
【００９９】
【化２７】
2006348040.tif 000028
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−５−（アセチルオキシメチル）−４−（２−メチルプロパノイルオキシ）オキソラン−３−イル ２−メチルプロパノエート（１５）
化合物１５は、化合物２と同様の方法によって、無水酢酸の代わりに無水イソ酪酸を使用して、１５Ｃから製造した。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.０５−１.２２（ｍ，１２Ｈ）、１.９３−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）、２.２９−２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.５２−２.６３（ｍ，２Ｈ）、３.７５−３.８７（ｍ，２Ｈ）、３.９４−４.０５（ｍ，２Ｈ）、４.３１−４.４３（ｍ，３Ｈ）、４.８２−４.８５（ｍ，１Ｈ）、５.６４（ｄｄ，１Ｈ）、５.８３（ｄｄ，１Ｈ）、６.１４（ｄ，１Ｈ）、６.４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）。
【０１０１】
【化２８】
2006348040.tif 000029
（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）−３,４−ジシクロペンチルカルボニルオキシオキソラン−２−イル）メチル アセテート（１６）
化合物１６は、化合物１５と同様の方法によって、２'および３'ヒドロキシル基におけるエステル基の導入のために条件Ｂにおいてシクロペンタンカルボン酸を使用し、５'ヒドロキシル基の導入のために条件Ａにおいて無水酢酸を使用して、製造した。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.４５−１.９７（ｍ，１６Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）、２.２８−２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.６４−２.７６（ｍ，２Ｈ）、３.７５−３.８６（ｍ，２Ｈ）、３.９４−４.０３（ｍ，２Ｈ）、４.３２−４.４３（ｍ，３Ｈ）、４.８２−４.９１（ｍ，１Ｈ）、５.６４（ｄｄ，１Ｈ）、５.８３（ｄｄ，１Ｈ）、６.１３（ｄ，１Ｈ）、６.４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）。
【０１０３】
【化２９】
2006348040.tif 000030
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−５−（シクロペンチルカルボニルオキシメチル）−４−（２−メチルプロパノイルオキシ）オキソラン−３−イル ２−メチルプロパノエート（１７）
化合物１７は、化合物１５と同様の方法によって、５'ヒドロキシル基におけるエステル基の導入のために条件Ｂにおいてシクロペンタンカルボン酸を使用し、２'および３'ヒドロキシル基の導入のために条件Ａにおいて無水イソ酪酸を使用して、製造した。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.０５−１.２３（ｍ，１２Ｈ）、１.５２−２.０５（ｍ，８Ｈ）、２.２６−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.４９−２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.７１−２.７９（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.８７（ｍ，２Ｈ）、３.９４−４.０６（ｍ，２Ｈ）、４.３４−４.４５（ｍ，３Ｈ）、４.７８−４.８６（ｍ，１Ｈ）、５.５８（ｄｄ，１Ｈ）、５.８１（ｄｄ，１Ｈ）、６.１７（ｄ，１Ｈ）、６.９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）。
【０１０５】
【化３０】
2006348040.tif 000031
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−アセチルオキシ−５−（シクロペンチルカルボニルオキシメチル）オキソラン−３−イル アセテート（１８）
化合物１８は、化合物１５と同様の方法によって、５'ヒドロキシル基におけるエステル基の導入のために条件Ｂにおいてシクロペンタンカルボン酸を使用し、２'および３'ヒドロキシル基の導入のために条件Ａにおいて無水酢酸を使用して、製造した。
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.５２−２.０２（ｍ，８Ｈ）、２.０３（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、２.３１−２.４２（ｍ，１Ｈ）、２.７１−２.８２（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.９０（ｍ，２Ｈ）、３.９５−４.０５（ｍ，２Ｈ）、４.３７−４.４６（ｍ，３Ｈ）、４.８３−４.９１（ｍ，１Ｈ）、５.５９（ｄｄ，１Ｈ）、５.８４（ｄｄ，１Ｈ）、６.１８（ｄ，１Ｈ）、６.２４−６.３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
【化３１】
2006348040.tif 000032
（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）−３,４−ジアセチルオキシオキソラン−２−イル）メチル ２−メチルプロパノエート（１９）
化合物１９は、化合物１５と同様の方法によって、５'ヒドロキシル基におけるエステル基の導入のために条件Ａにおいて無水イソ酪酸を使用し、２'および３'ヒドロキシル基の導入のために条件Ａにおいて無水酢酸を使用して、製造した。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.１５−１.２２（ｍ，６Ｈ）、２.０２（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、２.３０−２.４２（ｍ，１Ｈ）、２.５５−２.６８（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.８７（ｍ，２Ｈ）、３.９５−４.０１（ｍ，２Ｈ）、４.３４−４.４４（ｍ，３Ｈ）、５.６３（ｄｄ，１Ｈ）、５.８７（ｄｄ，１Ｈ）、６.０７（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、６.１７（ｄ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）。
【０１０９】
【化３２】
2006348040.tif 000033
（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）−３,４−ジアセチルオキシオキソラン−２−イル）メチル ２−メチルプロパノエート（２０）
化合物２０は、化合物１５と同様の方法によって、５'ヒドロキシル基におけるエステル基の導入のために条件Ａにおいて無水イソ酪酸を使用し、２'および３'ヒドロキシル基の導入のために条件Ｂにおいてシクロペンタンカルボン酸を使用して、製造した。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.１５−１.１８（ｍ，６Ｈ）、１.４５−１.９７（ｍ，１６Ｈ）、２.３１−２.４１（ｍ，１Ｈ）、２.５５−２.７９（ｍ，２Ｈ）、３.７５−３.８７（ｍ，２Ｈ）、３.９５−４.０１（ｍ，２Ｈ）、４.３７−４.４２（ｍ，３Ｈ）、５.６１（ｄｄ，１Ｈ）、５.８３（ｄｄ，１Ｈ）、６.１５（ｄ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）。
【０１１１】
【化３３】
2006348040.tif 000034
（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）−３,４−ジアセチルオキシオキソラン−２−イル）メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノエート（２１）
化合物１（１.０ｇ、３mmol）をピリジン（３ｘ１０ｍＬ）を使用して先ず共沸し、次に、ピリジン（２０ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却した後、ＤＭＴＣｌ（１.１ｇ、３.３mmol）を一回で加えた。１６時間後、反応を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、１％の炭酸水素ナトリウム（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（硫酸ナトリウム）、モノＤＭＴ誘導体２２を得た。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.９−２.０（ｍ，１Ｈ）、３.１５−３.２０（ｍ，２Ｈ）、３.５５−３.６０（ｍ，１Ｈ）、３.６５−３.７５（ｍ）、３.７（ｓ）（７Ｈ）、３.８−３.９（ｍ，２Ｈ）、４.０−４.０５（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｔ，１Ｈ）、４.６０−４.７（ｍ，２Ｈ）、５.９（ｄ，１Ｈ）、６.８（ｔ，４Ｈ）、７.１−７.２５（ｍ，７Ｈ）、７.３（ｄ，２Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１３】
化合物２２（１.０ｇ、１.５６mmol）およびピリジン（２０ｍＬ）の溶液に、無水酢酸（１ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を添加した。２３℃で２０時間後、反応を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。真空濃縮して、化合物２３を、ＴＬＣに基づく均質物質として得、さらに精製せず次の段階に使用した。
【０１１４】
化合物２３（１.０ｇ、１.３８mmol）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の溶液に、３％トリクロロ酢酸：ジクロロメタン（１００ｍＬ）を２３℃で添加した。出発物質の消失（ＴＬＣによる）と一致する鮮紅色が観察された。真空濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン、１：９）によって精製して、純粋ジアセテートを得た。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１.８−２.２（ｍ）、１.９５（ｓ）、２.１（ｓ）（８Ｈ）、３.５５−３.６５（ｍ，２Ｈ）、３.６５−３.７５（ｍ，２Ｈ）、３.８−３.９５（ｍ，２Ｈ）、４.０５−４.１５（ｍ，１Ｈ）、４.２（ｄ，１Ｈ）、４.６−４.７（ｂｓ，１Ｈ）、５.５（ｄ，１Ｈ）、５.９（ｄｄ，１Ｈ）、６.２（ｄ，１Ｈ）、８.２（ｓ，１Ｈ）、８.４（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１６】
化合物２４（１０５ｍｇ、０.２５mmol）、ＣＢＺ−バリン（１２５ｍｇ、０.５mmol）、ＰＬＣ樹脂上ＤＣＣ（４００ｍＧ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で一晩振とうした。残渣を分取ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン、１：９）によって精製して、化合物２５を得た。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０.８５（ｄ，３Ｈ）、０.９（ｄ，３Ｈ）、１.９−２.２（ｍ）、２.０５（ｓ）、２.１（ｓ）（８Ｈ）、２.３−２.４（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.９（ｍ，２Ｈ）、３.９５−４.０（ｍ，２Ｈ）、４.３−４.５（ｍ，４Ｈ）、４.８−４.９（ｂｓ，１Ｈ）、５.２（ＡＢカルテット中心、２Ｈ）、５.６５（ｄ，１Ｈ）、５.７５（ｄ，１Ｈ）、５.９５（ｄｄ，１Ｈ）、６.１（ｄ，１Ｈ）、６.３５（ｄ，１Ｈ）、７.２−７.３（ｍ，５Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、８.４（ｓ，１Ｈ）。
【０１１８】
化合物２５（１００ｍｇ、０.１５mmol）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）、
および無水エタノール（１０ｍＬ）を、水素雰囲気（５psi）に１６時間暴露した。触媒を濾過によって除去し、真空濃縮して、化合物２１をＴＬＣおよびＮＭＲに基づく純粋生成物として得た。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１.０−１.１（ｍ，６Ｈ）、２.０−２.２（ｍ）、２.１（ｓ）、２.２（ｓ）（７Ｈ）、２.２５−２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.５（ｍ，１Ｈ）、３.８−４.２（ｍ，４Ｈ）、４.５−４.８（ｍ，４Ｈ）、５.６−５.７（ｍ，１Ｈ）、５.９５−６.０５（ｍ，１Ｈ）、６.３−６.４（ｍ，１Ｈ）、８.４−８.６（ｍ，２Ｈ）。
【０１２０】
【化３４】
2006348040.tif 000035
（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル）メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノエート（２８）
化合物１５Ａ（８５ｍｇ、０.２５mmol）、Ｌ−バリン（ＣＢＺ）（６５ｍｇ、０.２５mmol）、ＰＬＣ上ＤＣＣ（Nova biochem、３００ｍＧ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で一晩振とうした。樹脂を濾過によって除去した後、反応を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン、１：１９）によって精製して、化合物２６（１００ｍｇ、７７％）を得た。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.８０（ｄ，３Ｈ）、１．８５（ｄ，３Ｈ）、１.３５（ｓ，３Ｈ）、１.６（ｓ，３Ｈ）、１.９−２.１（ｍ，２Ｈ）、２.２
５−２.４（ｍ，１Ｈ）、３.７−３.９（ｍ，２Ｈ）、３.９−４.０５（ｍ，２Ｈ）、４.２−４.５（ｍ，４Ｈ）、５.０−５.１（ｍ，３Ｈ）、５.５（ｄ，１Ｈ）、５.７５−５.８５（ｍ，１Ｈ）、６.４（ｂｓ，１Ｈ）、７.２−７.４（ｍ，５Ｈ）、７.８（ｓ，１Ｈ）、８.３（ｓ，１Ｈ）。
【０１２２】
化合物２６（１００ｍｇ、０.１６mmol）を８０％酢酸水溶液に溶解し、８０℃で５時間加熱した。真空濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン  １：９）によって精製して、化合物２７を得た（５０ｍｇ、５４％）。
【０１２３】
化合物２７（５０ｍｇ、０.０８７mmol）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）および無水エタノール（１０ｍＬ）を、水素雰囲気に１６時間暴露した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン  １：４）によって精製して、純粋化合物２８（６０ｍｇ、７５％）を得た。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０.９０（ｄ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，３Ｈ）、１.８５−２.１（ｍ，２Ｈ）、２.３０−２.４０（ｍ，１Ｈ）、３.２５−３.３０（ｍ，２Ｈ）、３.７０−３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.９５−４.０５（ｔ，２Ｈ）、４.２０−４.３０（ｍ，１Ｈ）、４.３５−４.４５（ｍ，３Ｈ）、４.８０（ｄ，１Ｈ）、６.０（ｄ，１Ｈ）、８.２−８.３（ｍ，２Ｈ）。
【０１２５】
【化３５】
2006348040.tif 000036
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−アセチルオキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３−イル アセテート（３１）
化合物２２（３５０ｍｇ、０.５５mmol）およびピリジン（５ｍＬ）の溶液に、無水酢酸（５５μＬ、１当量）を添加した。２３℃で１６時間後、反応を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で稀釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。真空濃縮して、ＴＬＣによって示される生成物の混合物を得た。この混合物のＮＭＲスペクトルは、それが３つの全ての化合物２３、２９、３０を含有することを示した。この粗混合物を精製せず次の反応に使用した。
【０１２６】
化合物２３、２９および３０（３００ｍＧ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）との混合物に、３％のトリクロロ酢酸（１００ｍＬ）を２３℃で添加した。ＴＬＣによる出発物質の消失と一致する鮮紅色が観察された。真空濃縮した後、残渣を分取ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン、１：１０）にかけて、化合物３１、および化合物３２と３３の混合物（１：２の比率）を得た。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２.０−２.１（ｍ，１Ｈ）、２.１（ｓ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、２.３−２.４（ｍ，１Ｈ）、３.７−３.８（ｍ，２Ｈ）、３.８−３.９（ｍ，２Ｈ）、３.９５−４.０５（ｍ，２Ｈ）、４.１−４.１５（ｍ）、４.２５−４.３（ｍ）（１Ｈ）、４.７−４.８（ｍ，１Ｈ）、４.９−５.０（ｍ，１Ｈ）、５.４（ｄ，１Ｈ）、５.６（ｔ，１Ｈ）、５.９（ｄ，１Ｈ）、６.２（ｄ，１Ｈ）、８.２−８.３（ｍ，２Ｈ）。
【０１２８】
【化３６】
2006348040.tif 000037
（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（３Ｓ,２Ｒ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル）メチル アセテート（３４）
化合物３４は、化合物１５Ｃと同様の方法によって、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを使用して２'および３'ヒドロキシル基を脱保護することによって、中間体１５Ｂから製造した。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＯＤ３）δ１.８５−２.０３（ｍ，１Ｈ）１.９８（ｓ，３Ｈ）、２.２２−２.３４（ｍ，１Ｈ）、３.７１−３.８１（ｍ，２Ｈ）、３.８３−３.９５（ｍ，２Ｈ）、４.２３−４.３５（ｍ，３Ｈ）、４.５３−４.６２（ｍ，１Ｈ）、４.６５−４.７８（ｍ，１Ｈ）、５.９３−５.９９（ｍ，１Ｈ）、６.６８−６.８０（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３０】
（実施例５）
成熟した雄および雌のSprague Dawleyラットに、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｅｌｅｍｅｔｒｙシステム（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）のトランスデューサー／エミッターモジュールを埋め込んで、心拍数（ＨＲ）の連続監視ができるようにした。実験を開始する際に、ガバージュの１時間前に基礎ＨＲを測定した。実施例１から４によって製造した化合物５００μｇ用量を、経口ガバージュによって投与した。各化合物は、ＤＭＳＯ中の保存溶液として製造し、ガバージュのために、水で数なくとも１：１０００に稀釈した。投与後、ＨＲを５分ごとに測定した。これらの実験において、３から６匹のラットを使用して、各化合物を試験した。ＨＲ結果の平均を下記の表１、および図１Ａ、２Ａ、３Ａおよび４Ａに示す。
【０１３１】
【表１】
2006348040.tif 000038
前記の化合物１はＡ１作用薬である。化合物１をＩＰ投与（０.０２５ｍｇ）した場合、それはラットの洞調律の心拍数を低下させる。従って、この生体内アッセイは、有効なアデノシンＡ１作用薬のプロドラッグの経口投与後の心拍数における作用の測度である。次の血液採取のために分離試料（ｓｅｐａｒａｔｅ  ｓｐｅｃｉｍｅｎ）の頸静脈にカニューレを挿入することによって、化合物１の血漿濃度を経時的に測定した。２４時間の回復期間後、投与前基線ＨＲを測定し、次に、試験される化合物をガバージュによって投与するかまたはＩＰ注射した。血液試料を採取し、血漿における化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して測定した。選択化合物の投与後の化合物１の血漿濃度を、図１Ａ、２Ａ、３Ａおよび４Ａに示す。
【０１３２】
実施例１の化合物２、２'、３'、５'−トリアセトキシ誘導体を、４匹のラットに経口ガバージュによって０.５ｍｇ/ｋｇの用量で投与した。図１Ａは、化合物２の投与前および投与後のラットのＨＲのプロットである。グラフ中の矢印は、化合物２の投与時を示す。薬剤の急速な作用の開始が、１００から１５０拍／分の心拍数の減少に基づいて、および図１Ｂに示される血漿化合物１濃度に基づいて観察されたことが明らかである。化合物２は、血漿中で活性成分に変換されるプロドラッグである。異なる４匹のラットにおいて、化合物１の血漿濃度を、０.５ｍｇ/ｋｇの化合物２を経口投与した後に測定した。活性成分化合物１への変換と図１Ｂにおいて観察される活性とが極めて一致している。活性に寄与する中間体（即ち、化合物２のモノアセトキシまたはジアセトキシ誘導体）が存在すると考えられ、これらは本発明の一部とする。化合物１は、米国特許第５、７８９、４１６号において有効なアデノシンＡ１作用薬であることが開示されている。
【０１３３】
実施例２の化合物８、２'、３'、５'−トリスシクロペンチルカルボキシル誘導体を、３匹のラットに経口ガバージュによって０.５ｍｇ/ｋｇの用量で投与した。図２Ａは、化合物８の投与前および投与後のラットのＨＲのプロットである。グラフ中の矢印は、化合物８の投与時を示す。薬剤の急速な作用の開始が、１００〜１５０拍／分の心拍数の減少に基づいて観察されたことが明らかである。
化合物８は、血漿中で活性成分に変換されるプロドラッグである。異なる４匹のラットにおいて、化合物１の血漿濃度を、０.５ｍｇ/ｋｇの化合物８を経口投与した後に測定した。図２Ｂにおいて、その濃度が時間に対してプロットされている。活性成分化合物１への変換と観察された活性とが一致している。活性に寄与する中間体（即ち、化合物８のモノシクロペンチルカルボキシルまたはジシクロペンチルカルボキシル誘導体）が存在すると考えられ、これらは本発明の一部とする。
【０１３４】
実施例４の化合物１５、２'、３'−ビスイソブチリル−５'−アセトキシ誘導体を、３匹のラットに経口ガバージュによって０.５ｍｇ/ｋｇの用量で投与した。図３Ａは、化合物１５の投与前および投与後のラットのＨＲのプロットである。グラフ中の矢印は、化合物１５の投与時を示す。薬剤の急速な作用の開始が、１００〜１５０拍／分の心拍数の減少に基づいて観察されたことが明らかである。化合物１５は、血漿中で活性化合物１成分に変換されるプロドラッグである。
４匹の異なるラットにおいて、化合物１の血漿濃度を、０.５ｍｇ/ｋｇの化合物１５を経口投与した後に測定した。図３Ｂにおいて、化合物１の血漿濃度が、時間に対してプロットされている。活性成分化合物１への変換と図３Ｂにおいて観察される活性とが一致している。活性に寄与する中間体（即ち、化合物１５のモノイソブチリル、モノアセトキシ誘導体、またはジエステルの組み合わせ）が存在すると考えられ、これらは本発明の一部とする。
【０１３５】
実施例４の化合物１９、２'、３'−ジアセトキシ−５'−イソブチリル誘導体を、３匹のラットに経口ガバージュによって０.５ｍｇ/ｋｇの用量で投与した。
図４Ａは、化合物１９の投与前および投与後のラットのＨＲのプロットである。
グラフ中の矢印は、化合物１９の投与時を示す。薬剤の急速な作用の開始が、１００から１５０拍／分の心拍数の減少に基づいて観察されたことが明らかである。化合物１９は、血漿中で活性成分に変換されるプロドラッグである。４匹の異なるラットにおいて、化合物１の血漿濃度を、０.５ｍｇ/ｋｇの化合物１９を経口投与した後に測定した。図４Ｂにおいて、化合物１の血漿濃度が、時間に対してプロットされている。活性成分化合物１への変換と図４Ｂにおいて観察される活性とが一致している。活性に寄与する中間体（即ち、化合物１９のモノイソブチリル、モノアセトキシ誘導体、またはジエステルの組み合わせ）が存在すると考えられ、これらは本発明の一部とする。
【０１３６】
実施例１で製造した化合物２、２'、３'、５'−トリアセトキシ誘導体を、４匹のラットに経口ガバージュによって０.５ｍｇ/ｋｇの用量で投与した。図５は、化合物８の投与前および投与後のラットのＨＲのプロットである。グラフ中の矢印は、化合物２の投与時を示す。薬剤の急速な作用の開始が、１００から１５０拍／分の心拍数の減少に基づいて観察されたことが明らかである。化合物２の経口投与後の心拍数への作用は、７.５ｍｇ/ｋｇの用量におけるテオフィリンの投与によって可逆性であった。テオフィリンは、全てのアデノシン受容体亜類型Ａ１、Ａ２およびＡ３の非特異的拮抗薬である。従って、このデータは、化合物２の経口投与後の心拍数における作用が、アデノシン受容体によって媒介されることを裏付けるものである。
【図面の簡単な説明】
【０１３７】
【図１】図１Ａは０.５ｍｇ/ｋｇの用量で経口ガバージュによって実施例１の化合物２を４匹のラットに投与する前または投与した後の、時間に対する心拍数のプロットである。  図１Ｂは経口カバージュによって化合物２を投与する直前から開始する、時間に対する化合物１の血漿濃度のプロットである。
【図２】図２Ａは０.５ｍｇ/ｋｇの用量で経口カバージュによって実施例２の化合物８を４匹のラットに投与する前または投与した後の、時間に対する心拍数のプロットである。  図２Ｂは経口ガバージュによって化合物８を投与する直前から開始する、時間に対する化合物１の血漿濃度のプロットである。
【図３】図３Ａは０.５ｍｇ/ｋｇの用量で経口ガバージュによって実施例４の化合物１５を４匹のラットに投与する前または投与した後の、時間に対する心拍数のプロットである。  図３Ｂは経口ガバージュによって化合物１５を投与する直前から開始する、時間に対する化合物１の血漿濃度のプロットである。
【図４】図４Ａは０.５ｍｇ/ｋｇの用量で経口ガバージュによって実施例４の化合物１９を４匹のラットに投与する前または投与した後の、時間に対する心拍数のプロットである。  図４Ｂは経口ガバージュによって化合物１９を投与する直前から開始する、時間に対する化合物１の血漿濃度のプロットである。
【図５】図５は４匹のラットに、経口ガバージュによって、実施例１の化合物２を０.５ｍｇ/ｋｇの用量で投与し、次に、テオフィリンを７.５ｍｇ/ｋｇの用量で投与する前または投与した後の、時間に対する心拍数のプロットである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【外国語明細書】
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