(57)【要約】【課題】  安価にかつ安全性が高く大量合成にも適しているカルバペネム系抗菌剤の合成経路を見出すこと。【解決手段】【化１】2006298906.tif 000038（Ｒ1はＣ1−Ｃ3アルキル基、ｎは０、１又は２、ＡはＣ1−Ｃ3アルキレン基、Ｌは脱離基、Ｒ3は水素原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基又はアミノ基の保護基。水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護されていてもよい。）  アミン化合物（１）又はその塩を製造中間体として用いた、カルバペネム系抗菌剤の製造方法。【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006298906.tif 000027
［式中、Ｒは水素原子又は式
【化２】
2006298906.tif 000028
（式中、Ｒ3は、水素原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基又はアミノ基の保護基を示す。）で表される基を示し、ｎは０、１又は２を示し、ＡはＣ1−Ｃ3アルキレン基を示す。］で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ3がＣ1−Ｃ3アルキル基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒが水素原子である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
ｎが０又は１である請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
ｎが１である請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ａがメチレン基である請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
式
【化３】
2006298906.tif 000029
（式中、ｎは０、１又は２を示し、ＡはＣ1−Ｃ3アルキレン基を示す。）で表される化合物又はその塩、式
【化４】
2006298906.tif 000030
（式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ3アルキル基を示す。）で表される化合物又はその塩、及び、式
【化５】
2006298906.tif 000031
（式中、Ｌは脱離基を示し、水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護されていてもよい。）で表される化合物又はその塩を、不活性溶媒中、塩基存在下反応させることにより、式
【化６】
2006298906.tif 000032
（式中、ｎ、Ａ及びＲ1はそれぞれ前記と同意義を示し、水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護されていてもよい。）で表される化合物又はその塩を製造する工程を含む、式
【化７】
2006298906.tif 000033
（式中、ｎ、Ａ及びＲ1はそれぞれ前記と同意義を示す。）で表される化合物又はその塩の製造方法。
【請求項８】
Ｒ1がメチル基である請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
ｎが０又は１である請求項７又は８に記載の製造方法。
【請求項１０】
ｎが１である請求項７又は８に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ａがメチレン基である請求項７乃至１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｌがジアリールホスホリルオキシ基である請求項７乃至１１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｌがジフェニルホスホリルオキシ基である請求項７乃至１１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ2がカルボキシル基の保護基である請求項７乃至１３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１５】
化合物（４Ａ）又はその塩を結晶化により単離精製することを特徴とする請求項７乃至１４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１６】
化合物（４Ａ）又はその塩を製造する工程における不活性溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又は含水ジメチルスルホキシドである請求項７乃至１５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１７】
式
【化８】
2006298906.tif 000034
（式中、ｎは０、１又は２を示し、ＡはＣ1−Ｃ3アルキレン基を示し、Ｒ3は水素原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基又はアミノ基の保護基を示す。）で表される化合物又はその塩、及び、式
【化９】
2006298906.tif 000035
（式中、Ｌは脱離基を示し、水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護されていてもよい。）で表される化合物又はその塩を、不活性溶媒中、塩基存在下反応させることにより、式
【化１０】
2006298906.tif 000036
（式中、ｎ、Ａ及びＲ3はそれぞれ前記と同意義を示し、水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護されていてもよい。）で表される化合物又はその塩を製造する工程を含む、式
【化１０】
2006298906.tif 000037
（式中、ｎ、Ａ及びＲ1はそれぞれ前記と同意義を示す。）で表される化合物又はその塩の製造方法。
【請求項１８】
Ｒ1及びＲ3が共にメチル基である請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
ｎが０又は１である請求項１７又は１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
ｎが１である請求項１７又は１８に記載の製造方法。
【請求項２１】
Ａがメチレン基である請求項１７乃至２０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２２】
Ｌがジアリールホスホリルオキシ基である請求項１７乃至２１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２３】
Ｌがジフェニルホスホリルオキシ基である請求項１７乃至２１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２４】
Ｒ2がカルボキシル基の保護基である請求項１７乃至２３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２５】
化合物（４Ｂ）又はその塩を結晶化により単離精製することを特徴とする請求項１７乃至２４のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−アルキルピロリジン構造及びグアニジル基を有し、優れた抗菌活性を有する１−メチルカルバペネム系抗菌剤の製造方法、製造中間体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年１−アルキルピロリジン構造を有する、優れた抗菌活性を持つ１−メチルカルバペネム系抗菌剤の合成研究が行われている。例えば、特許文献１及び特許文献２には、カルバペネム骨格の２位に１−アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム系抗菌剤及びその製造法が記載されており、更にグアニジル基を有する１−メチルカルバペネム系抗菌剤についても記載されている。しかし、当該特許文献に記載されているのはグアニジル基が保護された１−メチルカルバペネム系抗菌剤の製造方法のみであり、保護されていないグアニジル基を有する１−メチルカルバペネム系抗菌剤に関する具体例は記載されていない。また、当該特許文献に記載されている製造法は構成する３つの部分構造を段階的に構築していく方法であり、工程数が多いので、これにグアニジル基の保護工程及び脱保護工程が加わると、更に工程数が多くなってしまう。また、医薬品原薬としての品質（純度）を得るためにカラムクロマトグラフィーによる精製を多用しなくてはならず、収率も高くないため、大量合成に適した製造法とは言い難い。
【０００３】
特許文献３には、１−アルキルピロリジン構造及びグアニジル基を有するカルバペネム系抗菌剤中の３つの部分構造をワンポットで連続的に構築する方法が記載されており、これにより工程数を減らすことが可能となった。また、グアニジル基が保護されたカルバペネム保護体が固形物として得られるため、反応系に水を加えるといった簡便な操作によりある程度精製することが可能となった。しかしながら、得られたグアニジル基が保護されたカルバペネム保護体は固形物として得られるがその純度は低く、続く脱保護工程において更なる精製が必要となることが問題である。一般にカルバペネム系抗菌剤の保護体及びその前駆体（例えば本願における化合物（３））は有機溶媒に難溶性であり、反応溶媒として高沸点、高極性のものを用いることが多い。この高沸点・高極性反応溶媒の存在が、生成したカルバペネム保護体の結晶化を妨げ、生成物の純度を下げ、精製操作における溶媒の除去が困難にするなどの大量合成における障害となっており、例えば溶媒除去のための特殊な濃縮装置が必要となる。
【０００４】
特許文献４には、カルバペネム保護体を製造した後、当該保護体を単離しないで反応溶媒を存在させたまま続く脱保護工程を行う方法が記載されている。当該特許文献に１−アルキルピロリジン構造及びグアニジル基を有するカルバペネム系抗菌剤の具体例は記載されていないが、この方法によれば、カルバペネム保護体の単離・精製を省略できる代わりに脱保護後の目的化合物の精製が必要となる。また、カルバペネム保護体の製造工程に用いた高沸点、高極性の溶媒が脱保護工程にも残るため、脱保護工程の反応溶媒を大量に用いる必要があり設備面・費用面での負担が大きい。
【０００５】
特許文献５には、保護されないグアニジル基を有する３−置換ピロリジンが記載されており、これは、前述の１−アルキルピロリジン構造及びグアニジル基を有する１−メチルカルバペネム系抗菌剤の製造中間体となりうる。しかしながら、当該特許文献には保護されたグアニジル基を有する３−置換ピロリジンの製造方法が具体的に記載されているが、保護されないグアニジル基を有する３−置換ピロリジンは具体的には記載されていない。
【特許文献１】特開平１０−２０４０８６号公報
【特許文献２】特開平１１−７１２７７号公報
【特許文献３】特開２００２−２１２１８３号公報
【特許文献４】特開２００３−１２８６７４号公報
【特許文献５】特開２００１−１１４７５９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
カルバペネム系抗菌剤は、優れた抗菌活性を有する一方で、一般的にその構造が複雑であり、より安価にかつ安全性が高く大量合成にも適している合成経路が求められている。
【０００７】
また、本発明の保護されないグアニジル基を有する３−置換ピロリジンは、製造目的化合物であるカルバペネム系抗菌剤中の部分構造であり、上記合成経路において非常に重要な製造中間体であるが、当該化合物についても安価、容易、安全、かつ大量に製造できる方法が求められる。特に当該製造中間体を安定的に高品質、高収率で且つ取扱いが容易で安定な結晶として取得することが可能となれば、最終工程である脱保護工程により得られる最終目的物の品質の安定化は容易で、恒常的に高品質のカルバペネム系抗菌剤を製造することが可能となる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するために、本発明者等は、１−アルキルピロリジン構造及びグアニジル基を有し、優れた抗菌活性を有する１−メチルカルバペネム系抗菌剤の製造方法について種々検討したところ、当該１−メチルカルバペネム系抗菌剤を製造するための部分構造であるグアニジル基を有するアミン又はチオール化合物として、当該グアニジル基に保護基を有しないアミン又はチオール化合物を用いることにより、カルバペネム保護体の製造工程において、高沸点・高極性溶媒を反応に使用してもカルバペネム保護体又はその塩を高収率、高品質かつ安定な結晶として容易に取得でき、容易に高沸点・高極性溶媒を除去できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
本発明の製造中間体は、
（１）  式
【００１０】
【化１】
2006298906.tif 000002
【００１１】
［式中、Ｒは水素原子又は式
【００１２】
【化２】
2006298906.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒ3は、水素原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基又はアミノ基の保護基を示す。）で表される基を示し、ｎは０、１又は２を示し、ＡはＣ1−Ｃ3アルキレン基を示す。］で表されるアミン若しくはチオール化合物又はその塩であり、好適には、
（２）  Ｒ3がＣ1−Ｃ3アルキル基である化合物又はその塩、
（３）  Ｒが水素原子である化合物又はその塩、
（４）  ｎが０又は１である化合物又はその塩、
（５）  ｎが１である化合物又はその塩、又は、
（６）  Ａがメチレン基である化合物又はその塩である。
【００１４】
Ｒが水素原子である場合の本発明の製造方法は、
（７）  式
【００１５】
【化３】
2006298906.tif 000004
【００１６】
（式中、ｎ及びＡはそれぞれ前記と同意義を示す。）で表される化合物又はその塩、式
【００１７】
【化４】
2006298906.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ3アルキル基を示す。）で表される化合物又はその塩、及び、式
【００１９】
【化５】
2006298906.tif 000006
【００２０】
（式中、Ｌは脱離基を示し、水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護されていてもよい。）で表される化合物又はその塩を、不活性溶媒中、塩基存在下反応させることにより、式
【００２１】
【化６】
2006298906.tif 000007
【００２２】
（式中、ｎ、Ａ及びＲ1はそれぞれ前述と同意義を示し、水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護されていてもよい。）で表される化合物又はその塩を製造する工程を含む、上記式（４Ａ）（式中、ｎ、Ａ及びＲ1はそれぞれ前述と同意義を示す。）で表される化合物又はその塩の製造方法であり、好適には、
（８）  Ｒ1がメチル基である製造方法、
（９）  ｎが０又は１である製造方法、
（１０）  ｎが１である製造方法、
（１１）  Ａがメチレン基である製造方法、
（１２）  Ｌがジアリールホスホリルオキシ基である製造方法、
（１３）  Ｌがジフェニルホスホリルオキシ基である製造方法、
（１４）  Ｒ2がカルボキシル基の保護基である製造方法、
（１５）  化合物（４Ａ）又はその塩を結晶化により単離精製することを特徴とする製造方法、又は、
（１６）  化合物（４Ａ）又はその塩を製造する工程における不活性溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又は含水ジメチルスルホキシドである製造方法である。
【００２３】
Ｒが式（Ｂ）で表される基である場合の本発明の製造方法は、
（１７）  式
【００２４】
【化７】
2006298906.tif 000008
【００２５】
（式中、ｎ、Ａ及びＲ3はそれぞれ前記と同意義を示す。）で表される化合物又はその塩、及び、式
【００２６】
【化８】
2006298906.tif 000009
【００２７】
（式中、Ｌは前記と同意義を示し、水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護されていてもよい。）で表される化合物又はその塩を、不活性溶媒中、塩基存在下反応させることにより、式
【００２８】
【化９】
2006298906.tif 000010
【００２９】
（式中、ｎ、Ａ及びＲ3はそれぞれ前述と同意義を示し、水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護されていてもよい。）で表される化合物又はその塩を製造する工程を含む、式
【００３０】
【化１０】
2006298906.tif 000011
【００３１】
（式中、ｎ、Ａ及びＲ1はそれぞれ前記と同意義を示す。）で表される化合物又はその塩の製造方法であり、好適には、
（１８）  Ｒ1及びＲ3が共にメチル基である製造方法、
（１９）  ｎが０又は１である製造方法、
（２０）  ｎが１である製造方法、
（２１）  Ａがメチレン基である製造方法、
（２２）  Ｌがジアリールホスホリルオキシ基である製造方法、
（２３）  Ｌがジフェニルホスホリルオキシ基である製造方法、
（２４）  Ｒ2がカルボキシル基の保護基である製造方法、又は、
（２５）  化合物（４Ｂ）又はその塩を結晶化により単離精製することを特徴とする製造方法である。
【００３２】
本発明化合物（１Ａ）の製造方法は、
（２６）  式、
【００３３】
【化１１】
2006298906.tif 000012
【００３４】
（式中、ｎは前記と同意義を示し、Ｐはアミノ基の保護基を示す。）で表される化合物又はその塩、及び、式
【００３５】
【化１２】
2006298906.tif 000013
【００３６】
（式中、Ａは前記と同意義を示し、Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立して脱離基を示す。）で表される化合物を反応させることにより、式
【００３７】
【化１３】
2006298906.tif 000014
【００３８】
（式中、ｎ、Ａ、Ｐ及びＸ2はそれぞれ前記と同意義を示す。）で表される化合物又はその塩を製造し、この化合物（８）又はその塩をアンモニア源となる試薬と反応させることにより、式
【００３９】
【化１４】
2006298906.tif 000015
【００４０】
（式中、ｎ、Ａ及びＰはそれぞれ前記と同意義を示す。）で表される化合物又はその塩を製造し、この化合物（９）又はその塩を、式
【００４１】
【化１５】
2006298906.tif 000016
【００４２】
（式中、Ｘ3は脱離基を示す。）で表される化合物又はその塩と反応させることにより、式
【００４３】
【化１６】
2006298906.tif 000017
【００４４】
（式中、ｎ、Ａ及びＰはそれぞれ前記と同意義を示す。）で表される化合物又はその塩を製造し、この化合物（１１）又はその塩のＰを脱保護反応により除去することにより、式
【００４５】
【化１７】
2006298906.tif 000018
【００４６】
（式中、ｎ及びＡはそれぞれ前記と同意義を示す。）で表される化合物（１Ａ）又はその塩を製造する方法である。
【００４７】
本発明のＲ1及びＲ3において、「Ｃ1−Ｃ3アルキル基」は、炭素数１乃至３個の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基であり、例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基であり得、好適にはＣ1−Ｃ2アルキル基であり、より好適にはメチル基である。
【００４８】
本発明のＡにおいて、「Ｃ1−Ｃ3アルキレン基」は、炭素数１乃至３個の直鎖状、又は分枝鎖状のアルキレン基であり、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン又は１，１−エチレン基であり得、好適にはメチレン基である。
【００４９】
本発明のＬにおいて、「脱離基」は、例えば特開平11-71277号公報に記載されているように、通常の求核残基として脱離する基であれば特に限定はなく、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；トリクロロメチルオキシのようなトリハロゲノメチルオキシ基；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基；又は、ジフェニルホスホリルオキシのようなジアリールホスホリルオキシ基であり得、好適にはジアリールホスホリルオキシ基であり、より好適にはジフェニルホスホリルオキシ基（-O-P(=O)(OPh)2）である。
【００５０】
本発明において、「水酸基の保護基」は、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル) ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「芳香族アシル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１又は２個のアリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１,１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロ��エトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ) メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−(イソプロポキシ) エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリール基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、メチル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基、シリル基、アルコキシメチル基、アラルキル基、又は、アラルキルオキシカルボニル基である。
【００５１】
本発明において、「カルボキシル基の保護基」は、例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、トリメチルベンジル基のような置換分を有していてもよいベンジル基；又は、アリル、２−クロロアリル、２−メチルアリルのような２位に置換基を有してもよいアリル基であり得、好適には、置換分を有していてもよいベンジル基であり、より好適にはｐ−ニトロベンジル基である。
【００５２】
本発明のｎは、好適には０又は１であり、より好適には１である。
【００５３】
本発明のＲは、好適には水素原子である。
【００５４】
本発明のＲ3及びＰにおける「アミノ基の保護基」は、例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、トリメチルベンジル基のような芳香環上に置換分を有していてもよいベンジル基；アリル、２−クロロアリル、２−メチルアリルのような２位に置換基を有してもよいアリル基；ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルカルボニル、４−クロロベンジルカルボニル、４−メチルベンジルカルボニルのような芳香環上に置換分を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルのような置換されてもよいアルコキシカルボニル基；又は、アリルオキシカルボニル、２−クロロアリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニルのような置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基であり得、好適にはベンジル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル又はアリルオキシカルボニル基であり、Ｐにおいてより好適にはベンジル又はｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ｒ3においてより好適には４−ニトロベンジルオキシカルボニル基である。
【００５５】
本発明のＸ1における「脱離基」は、例えば塩素、臭素のようなハロゲン原子、トリメチルシリルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基又は酸無水物であり得、好適には塩素又は臭素原子である。
【００５６】
本発明のＸ2における「脱離基」は、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基のような活性化された水酸基であり得、好適にはハロゲン原子であり、より好適には塩素原子である。
【００５７】
本発明のＸ3における「脱離基」は、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシのようなアルコキシ基、メチルチオ、エチルチオ、ベンジルチオのようなアルキルチオ基、イミダゾリル基、ピラゾリル基又はトリアゾリル基であり得、好適にはメチルチオ、ピラゾリル又はトリアゾリル基であり、より好適にはピラゾリル基である。
【００５８】
本発明の化合物（４Ａ）又は（４Ｂ）は酸性化合物との塩を形成することができる。当該酸性化合物は、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸、炭酸のような無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得、好適には無機酸類であり、より好適には塩酸又は硫酸である。
【００５９】
本発明の化合物（１）は酸性化合物との塩を形成することができる。当該酸性化合物は、例えば塩酸、硫酸、硝酸、りん酸のような無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得、好適には無機酸類であり、より好適には塩酸又は硫酸である。
【００６０】
本発明の化合物（１１）は酸性化合物との塩を形成することができる。当該酸性化合物は、例えば塩酸、硫酸、硝酸、りん酸のような無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得、好適には無機酸類であり、より好適には塩酸又は硫酸である。
【発明の効果】
【００６１】
本発明により、従来方法における、１）カラムクロマトを使用する点、２）カルバペネム保護体を一度取り出す必要があるが、高沸点・高極性溶媒の高い溶解性により製造中間体の結晶化が困難である点、３）脱保護工程における保護基由来の着色性不溶物を除去する際、抽出工程が必要な点、４）高沸点溶媒を除去することなく最終目的物の結晶化まで連続的に行った場合、全体の容量が大きくなる点、及び、５）一旦粗結晶を単離した後、品質を安定化させるために再度精製操作を必要とする点の５点の欠点を解決した、効率よく且つ大量生産に適したカルバペネム系抗生物質の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
本発明において、１−アルキルピロリジン構造及びグアニジル基を有する１−メチルカルバペネム系抗菌剤は、以下のＡ又はＢ法により製造することができる。
【００６３】
（Ａ法）
【００６４】
【化１８】
2006298906.tif 000019
【００６５】
上記式中、ｎ、Ａ、Ｒ1及びＬは前述と同意義を示す。なお、必要である場合は、化合物（３）の水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護されていてもよい。
【００６６】
（Ａ１工程）
Ａ１工程は、化合物（４Ａ）又はその塩を製造する工程であり、化合物（１Ａ）又はその塩、化合物（２）又はその塩、及び、化合物（３）又はその塩を、不活性溶媒中、塩基存在下反応させ、化合物（４Ａ）又はその塩の純度の高い結晶を得ることにより達成される。
【００６７】
本工程に使用される塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＴＥＤ）のような有機塩基類；又は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基類であり得、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムである。
【００６８】
本工程に使用される反応溶媒は、反応を阻害せず、原料をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；水；又は、前述した溶媒の任意の割合の組み合わせであり得、好適にはニトリル類、アミド類、スルホキシド類、含水アミド類又は含水スルホキシド類であり、より好適にはアミド類、スルホキシド類、含水アミド類又は含水スルホキシド類であり、更により好適にはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又は含水ジメチルスルホキシドである。
【００６９】
本工程の反応温度は、主に反応溶媒により異なるが、通常、−５０℃乃至１００℃であり、好適には１０℃乃至５０℃である。本工程の反応時間は、反応溶媒、反応温度により異なるが、通常１時間乃至６０時間であり、好適には４時間乃至３０時間である。
【００７０】
本工程の反応終了後、反応液に溶媒を添加することにより、反応液から化合物（４Ａ）の結晶が生じる。これをろ過することにより純度の高い化合物（４Ａ）の結晶を得ることができる。
【００７１】
反応液に添加し結晶化に用いる溶媒は、化合物（４Ａ）の分解に関与せず、ある程度、溶解性が低い溶媒であれば特に制限はなく、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｔ−ブチルアルコールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；水；塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムのような無機塩の水溶液；又は、前述した溶媒の任意の割合の組み合わせであり得、好適にはアルコール類、エステル類、水、アルコール−エステル類、水−アルコール類、水−エステル類、水−ケトン類、食塩水−アルコール類、食塩水−エステル類又は食塩水−ケトン類であり、より好適にはアルコール−エステル類、食塩水−アルコール類、食塩水−エステル類又は食塩水−ケトン類であり、更により好適にはアルコール−エステル類又は食塩水−ケトン類である。
【００７２】
本工程により得られた化合物（４Ａ）は、塩として結晶を得ることもでき、その塩を形成する酸としてはフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸、炭酸等の無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり、好適には無機酸類であり、より好適には塩酸又は硫酸である。
【００７３】
本工程の原料化合物である化合物（１Ａ）及びその塩は、後述のＣ法により得ることができる。
【００７４】
本工程の原料化合物である化合物（２）及びその塩は、特開２００２−２１２１８３号公報により得ることができる。
【００７５】
本工程の原料化合物である化合物（３）及びその塩は、市販のものを用いるか、又は、例えば特開平４−３３００８５号公報の記載に準じて２−オキソ−カルバペナム化合物を経由して得ることができる。また、２−オキソ−カルバペナム化合物から化合物（３）を発生させ、化合物（３）を単離することなく本工程に用いることも本発明に含まれる。
【００７６】
（脱保護工程）
化合物（３）の水酸基及びカルボキシル基が保護されている場合には、反応終了後当業者自明の方法により当該保護基を除去することにより化合物（４Ａ）を得ることができる。例えば、化合物（３）の水酸基の保護基がシリル基である場合、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素酸、フッ化水素酸−ピリジン、フッ化カリウムのようなフッ素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸又は塩酸のような無機酸で処理することにより保護基を除去することができる。化合物（３）の水酸基の保護基がアラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基である場合、溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下に常温にて接触還元）又は酸化剤を用いて保護基を除去することができる。化合物（３）の水酸基の保護基が脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合、溶媒中、塩基で処理することにより保護基を除去することができる。化合物（３）の水酸基の保護基がアルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基又は置換されたエチル基である場合、溶媒中、酸で処理することにより保護基を除去することができる。化合物（３）の水酸基の保護基がアルケニルオキシカルボニル基である場合、水酸基の保護基が前記の脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより保護基を除去することができる。
【００７７】
化合物（３）のカルボキシル基の保護基が置換分を有していてもよいベンジル基である場合、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素や白金触媒下に水素を作用させることにより保護基を除去することができる。本工程に使用される脱保護剤は、例えばＺｎ系触媒、Ｐｄ系触媒−水素ガス、Ｐｔ系触媒−水素ガス又はＮｉ系触媒−水素ガスであり得、好適にはＰｄ系触媒−水素ガスであり、より好適にはＰｄ−Ｃ及び水素ガス、Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ及び水素ガス、又は、Ｐｄ−ゼオライト及び水素ガスである。本工程に使用される反応溶媒は、本反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルのようなエステル類；水；又は、これらの混合溶剤であり得、好適には水である。反応溶媒として水を用いる場合、目的物である脱保護体の分解抑制及び反応後の触媒ろ過における保護基由来の不溶の副生物の同時除去には、反応液のｐＨを７付近に調整することが効果的であり、その目的の為に反応液に添加される塩基は、通常の反応に塩基として用いられるものであれば特に限定はなく、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩であり得、好適には炭酸水素ナトリウムである。本工程の反応温度は、通常０℃乃至５０℃であり、好適には１０℃乃至４０℃である。本工程の反応時間は、反応温度、反応溶媒、脱保護剤の種類により異なるが、通常５分間乃至１２時間であり、好適には３０分間乃至６時間である。
【００７８】
また、化合物（３）のカルボキシル基の保護基が２位に置換基を有してもよいアリル基である場合、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン又はこれらの混合溶媒中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリドやテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒存在下にトリブチル錫ハイドライド等のトリアルキル錫ハイドライド類又は２−エチルヘキサン酸ナトリウム等の有機カルボン酸アルカリ金属塩類を作用させることにより保護基を除去することができる。
【００７９】
本工程の反応終了後、反応液から触媒をろ過により除去した後、反応液に溶媒を添加することにより目的化合物（４Ａ）を高純度の結晶として得ることができる。特に、本工程の反応溶媒として水を用いる場合、本工程の反応後に、水を濃縮することなく、煩雑な分液抽出等の操作もなく、触媒をろ過した反応液から直接結晶化することにより高収率、高品質の目的化合物（４Ａ）を得ることができる。また、反応溶媒として水のみを用いる場合、保護基由来の副生物は反応系中で析出し、触媒のろ過と同時に除去することも可能となり、非常に簡便な操作のみで高純度の目的化合物（４Ａ）を効率良く、高収率で得ることが期待できる。
【００８０】
反応液に添加し結晶化に用いる溶媒は、化合物（４Ａ）の分解に関与せず、ある程度、溶解性が低い溶媒であれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；又は、これらと水の混合溶媒であり得、好適には含水エタノール、含水テトラヒドロフラン又は含水アセトンである。
【００８１】
本工程により得られた化合物（４Ａ）は、塩基性官能基を有するため、塩として得ることもでき、その塩を形成する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸、炭酸等の無機酸類；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得る。
【００８２】
（Ｂ法）
【００８３】
【化１９】
2006298906.tif 000020
【００８４】
上記式中、ｎ、Ａ、Ｒ1、Ｒ3及びＬは前述と同意義を示す。なお、必要である場合は、化合物（３）の水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護されていてもよい。
【００８５】
（Ｂ１工程）
Ｂ１工程は、化合物（４Ｂ）又はその塩を製造する工程であり、化合物（１Ｂ）又はその塩、及び、化合物（３）又はその塩を、不活性溶媒中、塩基存在下反応させ、化合物（４Ｂ）又はその塩を得ることにより達成される。
【００８６】
本工程に使用される塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＴＥＤ）のような有機塩基類；又は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基類であり得、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムであり、より好適には炭酸水素ナトリウムである。
【００８７】
本工程に使用される反応溶媒は、反応を阻害せず、原料をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；水；又は、前述した溶媒の任意の割合の組み合わせであり得、好適にはニトリル類、アミド類、スルホキシド類又はエーテル類であり、より好適にはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はテトラヒドロフランであり、更により好適にはジメチルスルホキシドである。
【００８８】
本工程の反応温度は、主に反応溶媒により異なるが、通常、−２０℃乃至４０℃であり、好適には−１０℃乃至２０℃である。本工程の反応時間は、反応溶媒、反応温度により異なるが、通常３０分間乃至１０８時間であり、好適には１時間乃至１８時間である。
【００８９】
本工程の反応終了後、反応液に溶媒を添加することにより、反応液から化合物（４Ｂ）の結晶が生じる。これをろ過することにより純度の高い化合物（４Ｂ）の結晶を得ることができる。
【００９０】
反応液に添加し結晶化に用いる溶媒は、化合物（４Ｂ）の分解に関与せず、ある程度、溶解性が低い溶媒であれば特に制限はなく、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｔ−ブチルアルコールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；水；塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムのような無機塩の水溶液；又は、前述した溶媒の任意の割合の組み合わせであり得、好適にはアルコール類、エステル類、水、アルコール−エステル類、水−アルコール類、水−エステル類、水−ケトン類、食塩水−アルコール類、食塩水−エステル類又は食塩水−ケトン類であり、より好適にはアルコール−エステル類、食塩水−アルコール類、食塩水−エステル類又は食塩水−ケトン類であり、更により好適にはアルコール−エステル類又は食塩水−ケトン類である。
【００９１】
本工程により得られた化合物（４Ｂ）は、塩として結晶を得ることもでき、その塩を形成する酸としてはフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸、炭酸等の無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり、好適には無機酸類であり、より好適には塩酸又は硫酸である。
【００９２】
本工程の原料化合物である化合物（１Ｂ）及びその塩は、後述のＤ法により得ることができる。
【００９３】
本工程の原料化合物である化合物（３）及びその塩は、市販のものを用いるか、又は、例えば特開平４−３３００８５号公報の記載に準じて２−オキソ−カルバペナム化合物を経由して得ることができる。また、２−オキソ−カルバペナム化合物から化合物（３）を発生させ、化合物（３）を単離することなく本工程に用いることも本発明に含まれる。
【００９４】
（Ｂ２工程）
Ｂ２工程は、化合物（４Ｂ）のＲ2が水酸基又はカルボキシル基の保護基である場合、（Ｉ）水酸基又はカルボキシル基の保護基を除去する工程、化合物（４Ｂ）のＲ3がアミノ基の保護基である場合、（ＩＩ）アミノ基の保護基を除去する工程、及び必要があれば（ＩＩＩ）ピロリジン環１位をＣ1−Ｃ3アルキル化する工程を含む、化合物（４Ａ）又はその塩を製造する工程である。
【００９５】
なお、水酸基又はカルボキシル基の脱保護及びアミノ基の脱保護は、同時又は別に行うことができ、別に行う場合の脱保護の順序は任意である。
【００９６】
（Ｉ）  本工程における水酸基又はカルボキシル基の脱保護は、Ａ法の脱保護工程に準じて行うことができる。
【００９７】
（ＩＩ）  本工程におけるアミノ基の脱保護は、アミノ基が保護された化合物又はその塩を、不活性溶媒中、脱保護剤と反応させることにより達成される。
【００９８】
本工程に使用される脱保護剤は、除去されるアミノ基の保護基Ｒ3の種類により異なるが、一般にこの技術分野で周知の方法を用いて行うことができる。例えば、
（ｉ）Ｒ3がｔ−ブトキシカルボニル基又は置換されてもよいビニルオキシカルボニル基である場合、トリフルオロ酢酸、塩化水素、臭化水素、硫酸のような酸類を脱保護剤として用いることができる。
【００９９】
（ｉｉ）Ｒ3が芳香環上に置換分を有していてもよいベンジル基又は芳香環上に置換分を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基である場合、パラジウム炭素のような触媒を用いた接触水素添加反応により本工程の脱保護を行うことができる。
【０１００】
（ｉｉｉ）Ｒ3がアリルオキシカルボニル基、２−クロロアリルオキシカルボニル基のように置換されてもよいアリルオキシカルボニル基である場合、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下に、水素化トリメチルスズ、２−エチルヘキサン酸ナトリウムのような有機カルボン酸アルカリ金属塩を化合物（１１）と反応させることにより本工程の脱保護を行うことができる。
【０１０１】
（ｉｖ）Ｒ3が置換されてもよいアルコキシカルボニル基である場合、ヨードトリメチルシランとの反応により本工程の脱保護を行うことができる。また、塩酸や硫酸等の酸又は水酸化カリウムや水酸化ナトリウム等の塩基を用いた加水分解により保護基Ｒ3を除去することができる。
【０１０２】
（ｖ）Ｒ3が２位に置換基を有してもよいアリル基である場合、ロジウム触媒等によるエナミンへの異性化後、塩酸等の酸で加水分解することにより本工程の脱保護を行うことができる。
【０１０３】
本工程に使用される反応溶媒は、本反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルのようなエステル類；水；又は、これらの混合溶剤であり得、好適にはアルコール類、水又は含水アルコール類である。
【０１０４】
上記各脱保護工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合物から不純物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることができる。このようにして得られた各工程の目的化合物は、必要ならば常法例えば再結晶法、分取薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。また、精製せずに次の工程に用いることもできる。
【０１０５】
（ＩＩＩ）  本工程におけるアルキル化は、ピロリジン環１位が保護されていない化合物を、例えば弱酸性（酢酸、りん酸バッファー等を用いて反応系をｐＨ３〜４に調整する）の条件において、アルデヒド（メチル、エチル、プロピルの場合対応するホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピルアルデヒド）を反応させることによりイミンを生成させた後、還元的アルキル化反応にて達成される。
【０１０６】
本工程に使用されるアルデヒドは、本工程のアルキル化がメチル化の場合はホルムアルデヒド、エチル化の場合はアセトアルデヒド、プロピル化の場合にはプロピルアルデヒドである。
【０１０７】
本工程に用いることができる還元法としては、酸化白金やパラジウム炭素を触媒とした接触水素化反応、及び、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元が挙げられ、好適には接触水素化法である。
【０１０８】
本工程の反応終了後、反応液から触媒をろ過により除去した後、反応液に溶媒を添加することにより目的化合物（４Ａ）を高純度の結晶として得ることができる。特に、本工程の反応溶媒として水を用いる場合、本工程の反応後に、水を濃縮することなく、煩雑な分液抽出等の操作もなく、触媒をろ過した反応液から直接結晶化することにより高収率、高品質の目的化合物（４Ａ）を得ることができる。また、反応溶媒として水のみを用いる場合、保護基由来の副生物は反応系中で析出し、触媒のろ過と同時に除去することも可能となり、非常に簡便な操作のみで高純度の目的化合物（４Ａ）を効率良く、高収率で得ることが期待できる。
【０１０９】
反応液に添加し結晶化に用いる溶媒は、化合物（４Ａ）の分解に関与せず、ある程度、溶解性が低い溶媒であれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；又は、これらと水の混合溶媒であり得、好適には含水エタノール、含水テトラヒドロフラン又は含水アセトンである。
【０１１０】
本工程により得られた化合物（４Ａ）は、塩基性官能基を有するため、塩として得ることもでき、その塩を形成する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸、炭酸等の無機酸類；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得る。
【０１１１】
本発明の化合物（１Ａ）及びその塩は、以下のＣ法により製造することができる。
【０１１２】
（Ｃ法）
【０１１３】
【化２０】
2006298906.tif 000021
【０１１４】
上記式中、ｎ、Ａ、Ｐ、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3はそれぞれ前述と同意義を示す。
【０１１５】
（Ｃ１工程）
Ｃ１工程は、化合物（８）又はその塩を製造する工程であり、化合物（６）のＰの種類により反応条件が異なる。
【０１１６】
（ｉ）Ｐが結合することにより化合物（６）のピロリジン部分が３級アミンとなる場合、すなわち、例えばＰが芳香環上に置換分を有していてもよいベンジル基又は２位に置換基を有してもよいアリル基である場合、本工程は、化合物（６）又はその塩に、必要に応じて塩基を加え、不活性溶媒中、化合物（７）を反応させることにより達成される。
【０１１７】
本工程に使用される反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又は、これら溶媒の任意の割合の組み合わせであり得、好適にはニトリル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、より好適にはアセトニトリル又は酢酸エチルである。
【０１１８】
本工程で塩基を用いる場合、用いられる塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＴＥＤ）のような有機塩基類；又は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基類であり得、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムであり、より好適には炭酸水素ナトリウムである。
【０１１９】
本工程の反応温度は、通常０℃乃至５０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。本工程の反応時間は反応温度、反応溶媒により異なるが、通常５分間乃至１０時間であり、好適には１０分間乃至４時間である。
【０１２０】
（ｉｉ）Ｐが結合することにより化合物（６）のピロリジン部分がカルバモイルとなる場合、すなわち、例えばＰが芳香環上に置換分を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基又は置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基である場合、本工程は、化合物（６）又はその塩に、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（７）を反応させることにより達成される。
【０１２１】
本工程に使用される反応溶媒は、前記（ｉ）と同様である。
【０１２２】
本工程に使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンのような有機塩基類；又は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基類であり得、好適にはトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。
【０１２３】
本工程の反応温度は、通常０℃乃至５０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。本工程の反応時間は反応温度、反応溶媒により異なるが、通常５分間乃至１０時間であり、好適には１０分間乃至４時間である。
【０１２４】
本工程で得られた化合物（８）は通常単離精製することなく次工程に使用できる。
【０１２５】
また化合物（８）はアミノ基を有している為、酸性化合物と塩を形成することができる。当該酸性化合物は、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸、炭酸等の無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、安息香酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得る。
【０１２６】
（Ｃ２工程）
Ｃ２工程は、化合物（９）又はその塩を製造する工程であり、化合物（８）又はその塩に、不活性溶媒中、アンモニア源となる試薬を反応させることにより達成される。
【０１２７】
本工程に用いられるアンモニア源となる試薬は、系内でアンモニアを発生するものであれば特に制限はなく、アンモニアの他に、例えば酢酸アンモニウム若しくは炭酸アンモニウム又はこれらとアンモニアの併用があり得る。
【０１２８】
本工程に使用される反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；水；又は、これら溶媒の任意の割合の組み合わせであり得、好適にはニトリル類、アルコール類又は含水アルコール類であり、より好適にはアセトニトリル、メタノール又は含水メタノールである。
【０１２９】
本工程の反応温度は、通常２０℃乃至７０℃であり、好適には３０℃乃至５０℃である。本工程の反応時間は、反応溶媒、反応温度により異なるが、通常２時間乃至２４時間であり、好適には３時間乃至１２時間である。
【０１３０】
本工程で得られた化合物（９）は、通常単離精製することなく次工程に使用できる。
【０１３１】
化合物（９）はアミノ基を有しているため、酸性化合物と塩を形成することができる。当該酸性化合物は、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸、炭酸等の無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、安息香酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得る。
【０１３２】
（Ｃ３工程）
Ｃ３工程は、化合物（１１）又はその塩を製造する工程であり、化合物（９）のＰの種類により反応条件が異なる。
【０１３３】
（ｉ）Ｐが芳香環上に置換分を有していてもよいベンジル基又は２位に置換基を有してもよいアリル基である場合、本工程は、化合物（９）又はその塩に、不活性溶媒中、化合物（１０）又はその塩を反応させることにより達成される。
【０１３４】
本工程に使用される反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；水；又は、これら溶媒の任意の割合の組み合わせであり得、好適にはアルコール類、芳香族炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、水又はこれら溶媒の任意の割合の組み合わせであり、より好適にはブタノール、トルエン、ジメチルホルムアミド、水又はこれら溶媒の任意の割合の組み合わせである。
【０１３５】
本工程の反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好適には２０℃乃至９０℃である。本工程の反応時間は、反応温度、反応溶媒、化合物（１０）の脱離基の種類により異なるが、通常３０分間乃至４８時間であり、好適には５時間乃至４０時間である。
【０１３６】
（ｉｉ）Ｐが芳香環上に置換分を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基又は置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基である場合、本工程は、化合物（９）又はその塩に、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１０）又はその塩を反応させることにより達成される。
【０１３７】
本工程に使用される反応溶媒は、前記（ｉ）と同様である。
【０１３８】
本工程に使用される塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンのような有機塩基類；又は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基類であり得、好適にはトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。
【０１３９】
本工程の反応終了後、反応液に溶媒を添加することにより化合物（１１）を高純度の結晶として得ることができる。
【０１４０】
反応液に添加し結晶化に用いる溶媒は、化合物（１１）の分解に関与せず、ある程度、溶解性が低い溶媒であれば特に制限はなく、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｔ−ブチルアルコールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；水；又は、これら溶媒の任意の割合の組み合わせであり得、好適にはアルコール類、エステル類、水、含水アルコール類、含水エステル類又は含水ケトン類であり、より好適には含水アルコール類である。
【０１４１】
本工程により得られた化合物（１１）は通常単離精製することなく次工程に使用できる。
【０１４２】
また、化合物（１１）は塩として結晶を得ることもでき、その塩を形成する酸としては例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり、好適には無機酸類であり、より好適には塩酸又は硫酸である。
【０１４３】
（Ｃ４工程）
Ｃ４工程は、化合物（１１）のアミノ基の保護基Ｐを除去して化合物（１Ａ）又はその塩を製造する工程であり、化合物（１１）又はその塩を、不活性溶媒中、脱保護剤と反応させることにより達成される。本工程はＢ２工程のアミノ基の脱保護に準じて行うことができる。
【０１４４】
本工程の反応終了後、本反応の目的化合物（１Ａ）は常法に従って酸性化合物との塩又はフリー体として反応混合物から単離することができる。例えば脱保護剤として酸性化合物を使用した反応混合物より析出した目的物をろ取することにより化合物（１Ａ）の塩が得られる。また、接触水素添加反応を行う場合、反応前又は反応後に酸性化合物を添加し、脱保護反応終了後、適当な溶媒を用い、結晶を析出させることにより、化合物（１Ａ）を純度の高い結晶として得ることができる。
【０１４５】
反応液に添加し結晶化に用いる溶媒は、化合物（１Ａ）の分解に関与せず、ある程度、溶解性が低い溶媒であれば特に制限はなく、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｔ−ブチルアルコールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水；又は、これら溶媒の任意の割合の組み合わせであり得、好適にはアルコール類、エステル類、アミド類、水、含水アルコール類、含水エステル類、含水ケトン類又はこれらの任意の割合の組み合わせであり、より好適にはアルコール類、アミド類、水又はこれらの任意の割合の組み合わせである。
【０１４６】
本発明の化合物（１Ｂ）及びその塩は、以下のＤ法により製造することができる。
【０１４７】
（Ｄ法）
【０１４８】
【化２１】
2006298906.tif 000022
【０１４９】
上記式中、ｎ、Ａ及びＲ3はそれぞれ前述と同意義を示し、Ｐ1はメルカプト基の保護基（当該保護基は、例えば置換されてもよいアシル基又は置換されてよいベンジル基であり、好適には４位に酸素官能基を有するベンジル基であり、より好適には４−メトキシベンジル基である。）を示す。
【０１５０】
（Ｄ１工程）
Ｄ１工程は、化合物（１２）と二級アミン化合物（１Ａ）とを反応させることにより化合物（１３）を製造する工程であり、化合物（１２）又はその塩に不活性溶媒中、縮合剤及び必要であれば塩基の共存下、化合物（１Ａ）又はその塩を反応させることにより達成される。
【０１５１】
本工程に使用される縮合剤は、カルボキシル基のアミド化に通常用いられるものであれば特に限定はなく、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール；1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカルボジイミド類；又は、ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホリルアジドのような燐酸エステル類であり得、好適にはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。
【０１５２】
本工程に使用される塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンのような有機塩基類；又は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基類であり得、好適には有機塩基類であり、より好適にはジイソプロピルエチルアミンである。
【０１５３】
本工程に使用される反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又は、これら溶媒の任意の割合の組み合わせであり得、好適にはニトリル類、エーテル類又はアミド類であり、より好適にはアセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドである。
【０１５４】
またＤ１工程は、化合物（１２）又はその塩を不活性溶媒中、塩基存在下、酸ハライド等と反応し酸無水物とした後、化合物（１Ａ）又はその塩を反応させることによっても達成される。
【０１５５】
本工程で使用される酸ハライドは、例えばクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸イソブチルのようなハロゲン化炭酸アルキル；ピバロイルクロリドのようなα炭素に分枝を有するアルカノイルハライドを挙げることができるが、好適にはピバロイルクロリドである。
【０１５６】
本工程に使用される塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンのような有機塩基類；又は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基類であり得、好適には有機塩基類であり、より好適にはジイソプロピルエチルアミンである。
【０１５７】
本工程に使用される反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又は、これら溶媒の任意の割合の組み合わせであり得、好適にはニトリル類、エーテル類又はアミド類であり、より好適にはアセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドである。
【０１５８】
本工程の反応温度は、通常０℃乃至８０℃であり、好適には５℃乃至５０℃である。本工程の反応時間は、反応溶媒、反応温度により異なるが、通常３０分間乃至４８時間で、好適には３時間乃至２４時間である。酸ハライドを用いる場合、酸無水物への変換が通常５分間乃至２時間であり、好適には１０分間乃至１時間であり、その後の反応が通常１時間乃至４８時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０１５９】
反応終了後、本工程の目的化合物（１３）は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。また、目的化合物（１３）を単離精製することなく次工程に使用することもできる。
【０１６０】
本工程により得られた化合物（１３）は、塩基性官能基を有するため、塩として得ることもでき、その塩を形成する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸、炭酸等の無機酸類；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得る。
【０１６１】
（Ｄ２工程）
Ｄ２工程は化合物（１Ｂ）を製造する工程であり、化合物（１３）又はその塩に、不活性溶媒中、チオール基の脱保護剤を反応させることにより達成される。本工程に使用する脱保護剤は除去される保護基の種類によって異なるが、本工程は一般にこの技術の分野で周知の方法を用いて行われる。
【０１６２】
Ｐ１が置換されてもよいアシル基の場合、本工程は、アルコール又は水の存在下、一般的な加水分解反応により達成される。
【０１６３】
本工程に使用される脱保護剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属；又は、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートのようなアルカリ金属アルコラートであり、好適には水酸化ナトリウム又はナトリウムメチラートである。
【０１６４】
本工程に使用される反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、水；メタノール、エタノール、１−プロパノール、ブタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；エーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの任意の割合の組み合わせであり得、好適にはアルコール類であり、より好適にはメタノール又はエタノールである。
【０１６５】
本工程の反応温度は、通常０℃乃至８０℃であり、好適には５℃乃至４０℃である。本工程の反応時間は、反応溶媒、反応温度により異なるが、通常１０分間乃至５時間であり、好適には３０分間乃至２時間である。
【０１６６】
Ｐ１が４位に酸素官能基を有する置換されてよいベンジル基の場合、本工程はアニソール溶媒中、酸を用いて行われる。
【０１６７】
本工程に使用される酸は、フッ化水素、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸／トリフルオロメタンスルホン酸等の無機酸であり、好適にはトリフルオロ酢酸／トリフルオロメタンスルホン酸である。
【０１６８】
本工程の反応温度は、通常０℃乃至８０℃であり、好適には５℃乃至４０℃である。本工程の反応時間は、反応溶媒、反応温度により異なるが、通常１０分間乃至４８時間であり、好適には３０分間乃至１２時間である。
【０１６９】
反応終了後、本工程の目的化合物（１Ｂ）は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。また、目的化合物（１Ｂ）を単離精製することなく次工程に使用することもできる。
【０１７０】
化合物（１Ｂ）は塩基性官能基を有するため、塩として得ることもでき、その塩を形成する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸、炭酸等の無機酸類；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得る。
【実施例】
【０１７１】
以下、本発明を実施例及び参考例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
【０１７２】
実施例１
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノアセチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルパペン−２−エム−３−カルボン酸  ４−ニトロベンジルエステル・塩酸塩（Ａ１工程）
【０１７３】
【化２２】
2006298906.tif 000023
【０１７４】
上記式中、ＰＮＢはカルボキシル基の保護基であるｐ−ニトロベンジル基を示す（以下同様）。
【０１７５】
特開２００２−２１２１８３号公報に記載の方法で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン・塩酸塩（３０．００ｇ）をジメチルスルホキシド（２４０ｍＬ）に溶かし、この溶液に炭酸水素ナトリウム（２８．０６ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて３０分間攪拌した。反応液に実施例１１で得られた（Ｓ）−［３−（２−グアニジノ）アセチルアミノ］ピロリジン・硫酸塩（５２．０４ｇ）を加え、４０℃にて２．５時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（ジフェニルホスフィノ）オキシ］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸  ４−ニトロベンジルエステル（９４．３２ｇ）及びジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）を添加した。更に反応液にジイソプロピルエチルアミン（２１．５８ｇ）を滴下した後、室温にて１．５時間攪拌し、その後、２−プロパノール（６００ｍＬ）及び酢酸エチル（１．８Ｌ）を加え３時間攪拌した後、更に酢酸エチル（６００ｍＬ）を加え２１時間攪拌した。反応液から析出した結晶をろ取し、２−プロパノール（３００ｍＬ）にて洗浄することにより、標記化合物の粗結晶を得た。
【０１７６】
水（９００ｍＬ）に、氷冷下、粗結晶を添加し、同温にて１時間攪拌した後、結晶をろ取し、氷水（６００ｍＬ）にて洗浄し、室温にて減圧乾燥することにより、標記化合物の結晶（９８．８４ｇ）を得た。収率８７．８％。純度９５％。
【０１７７】
赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax(cm-1)： 3283, 3250, 3069, 2971, 2875, 2792, 1767, 1677, 1548, 1521, 1454, 1378, 1341, 1295, 1282, 1240, 1209, 1181, 1142, 1108, 1077, 1055, 1014, 990, 958, 938, 927, 912, 847, 799, 766, 739, 691, 609, 580, 554.
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO) δ ppm： 1.15(6H, d, J=6Hz), 1.60-1.67(1H, m), 1.73-1.88(1H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.21(3H, d, J=8Hz), 2.54-2.66(1H, m), 2.72(1H, dd, J=7,10Hz), 2.91-2.96(1H, m), 3.06-3.15(1H, td, J=8,18Hz), 3.21-3.65(4H, m), 3.72-3.81(3H, m), 3.93-3.99(1H ,m), 4.20(1H, dd, J=2,9Hz), 4.20-4.31(1H, m), 5.09(1H, d, J=5Hz), 5.44(2H, dd, J=14,62Hz), 7.33(3H, b), 7.72(2H, d, J=8Hz), 8.23(2H, d, J=8Hz), 8.53(1H, d, J=7Hz)。
【０１７８】
実施例２
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノアセチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルパペン−２−エム−３−カルボン酸  ４−ニトロベンジルエステル・塩酸塩（Ａ１工程）
実施例１０で得られた（Ｓ）−［３−（２−グアニジノ）アセチルアミノ］ピロリジン・塩酸塩（２３．７１ｇ）をジメチルスルホキシド溶液（２４０ｍＬ）に溶かし、この溶液に、特開２００２−２１２１８３号公報に記載の方法で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン・塩酸塩（１５．００ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（２１．０４ｇ）を加え、反応系内を微減圧に調節し、室温にて５．５時間攪拌した。その後反応液に、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（ジフェニルホスフィノ）オキシ］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸  ４−ニトロベンジルエステル（４８．８９ｇ）、ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．８８ｍＬ）を加え、室温にて４．５時間攪拌した。その後反応液に、２−プロパノール（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（９００ｍＬ）を加え、室温にて１３時間攪拌し、更に酢酸エチル（６００ｍＬ）を加えて、９時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、２−プロパノール（３００ｍＬ）にて洗浄することにより、標記化合物の粗結晶を得た。
【０１７９】
水（４５０ｍＬ）に、氷冷下、粗結晶（８９．５８ｇ）を加え、同温で１時間攪拌した後、結晶をろ取し、氷水（２２５ｍＬ）にて洗浄し、室温にて減圧乾燥することにより、標記化合物の結晶（４９．１６ｇ）を得た。収率８４．３％。純度９６％。
【０１８０】
実施例３
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノアセチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルパペン−２−エム−３−カルボン酸  ４−ニトロベンジルエステル・塩酸塩（Ａ１工程）
実施例１０で得られた（Ｓ）−［３−（２−グアニジノ）アセチルアミノ］ピロリジン・塩酸塩（４．７５ｇ）をジメチルスルホキシド（５４ｍＬ）に溶かし、この溶液に、特開２００２−２１２１８３号公報に記載の方法で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−３−オン・塩酸塩（３．００ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（４．２１ｇ）を加え、室温にて６時間攪拌した。その後反応液に、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（ジフェニルホスフィノ）オキシ］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸  ４−ニトロベンジルエステル（９．７５ｇ）及びジメチルスルホキシド（６ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。その後反応液に、アセトン（１２０ｍＬ）及び１％食塩水（２４０ｍＬ）を順次加え、室温で１３時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン（２０ｍＬ）及び１％食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで氷水（２７ｍＬ）で洗浄した後、減圧乾燥することにより、標記化合物（１６．６７ｇ）を得た。収率９１．７%。純度９７％。
【０１８１】
実施例４
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノアセチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルパペン−２−エム−３−カルボン酸（脱保護工程）
【０１８２】
【化２３】
2006298906.tif 000024
【０１８３】
実施例２で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノアセチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルパペン−２−エム−３−カルボン酸  ４−ニトロベンジルエステル・塩酸塩（３．００ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（３６０ｍｇ）を精製水（３０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、７．５％パラジウム炭素（１．９２ｇ）を加え、水素雰囲気下、１５℃で５時間攪拌した。反応終了後、触媒をろ過し（触媒は精製水（５ｍＬ）で洗浄した。）、ろ液に活性炭（１５０ｍｇ）を加え、１５℃で０．５時間攪拌後、活性炭をろ別し、精製水（６ｍＬ）で洗浄した。ろ液にエタノール（２０ｍＬ）を加え、種晶を添加し２時間攪拌後、更にエタノール（１００ｍＬ）を加えて、０．５時間攪拌し、５℃まで冷却し、同温で０．５時間撹拌後、析出した結晶をろ過し、７５％エタノール水溶液で洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合物（１．８６ｇ）を得た。収率８１．８％。純度１００％（脱水・脱溶媒換算値）。
【０１８４】
赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax(cm-1)： 3409, 3345, 3275, 3185, 2967, 2884, 1761, 1674, 1644, 1586, 1551, 1452, 1415, 1380, 1369, 1340, 1282, 1254.
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO) δ ppm： 1.13-1.24(4.5H, m), 1.30（3H, d, J=6.4Hz）, 1.57-1.72(1H, m), 1.93-2.10(1H, m), 2.15-2.35(1H, m), 2.27,2.29(3H, sX2), 2.68-2.88(2H, m), 3.09(1H, d, J=10.6Hz), 3.29-3.73(7H, m), 3.75-3.93(2H, m), 4.01(2H, s), 4.12-4.30(2H, m), 4.38-4.50(1H, m)。
【０１８５】
実施例５
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノアセチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルパペン−２−エム−３−カルボン酸（脱保護工程）
実施例３で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３S）−３−（２−グアニジノアセチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルパペン−２−エム−３−カルボン酸  ４−ニトロベンジルエステル・塩酸塩（３．０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（３５５ｍｇ）、精製水（３０ｍＬ）、の懸濁液に７．５％パラジウム炭素（１．７２ｇ）を加え、水素雰囲気下、１５℃で３時間攪拌した。反応終了後、触媒をろ過した（触媒は精製水（６ｍＬ）で洗浄した。）。ろ液に活性炭（１５０ｍｇ）を加え、室温下（２０℃）で０．５時間攪拌後、活性炭をろ別し、精製水（３ｍＬ）で洗浄した。アセトン（６０ｍＬ）を加え、種晶を添加し、更にアセトン（６０ｍＬ）を加えて１時間攪拌後、５℃で終夜放置した。析出した結晶をろ過し、７５％アセトン水溶液で洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合物（１．９１ｇ）を得た。収率８４．０％。純度１００％（脱水・脱溶媒換算値）。
【０１８６】
実施例６
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノアセチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルパペン−２−エム−３−カルボン酸（脱保護工程）
実施例２で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノアセチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルパペン−２−エム−３−カルボン酸  ４−ニトロベンジルエステル・塩酸塩（３．０ｇ）を精製水（３０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液を１００ｍＬの耐圧容器に入れた。この懸濁液に、７．５％パラジウム炭素（０．５８ｇ）を加え、水素雰囲気下（３．０ｋｇ／ｃｍ２）、３０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム（０．３６ｇ）を加え、１時間攪拌した後、触媒をろ過した（触媒は精製水（６ｍＬ）で洗浄した。）。ろ液にゼオライト（ＮａＸタイプ、０．９０ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した後、ゼオライトをろ別した。ろ液にエタノール（１８ｍＬ）を加えた後、種晶を添加し、更にエタノール（９０ｍＬ）を加えて２時間攪拌し、０℃乃至５℃で終夜放置した。析出した結晶をろ過し、７５％エタノール水溶液で洗浄した後、減圧乾燥することにより、標記化合物（１．５４ｇ）を得た。収率７２．３％。純度９９％（脱水・脱溶媒換算値）。
【０１８７】
実施例７
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノアセチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルパペン−２−エム−３−カルボン酸（脱保護工程）
実施例２で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノアセチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルパペン−２−エム−３−カルボン酸  ４−ニトロベンジルエステル・塩酸塩（３．０ｇ）を精製水（３０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に５％パラジウムゼオライト（０．７５ｇ）を加え、水素雰囲気下（３ｋｇ／ｃｍ２）、３０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム（０．３６ｇ）を加え、１時間攪拌した後、触媒をろ過し（触媒は精製水（６ｍＬ）で洗浄した。）、ろ液にエタノール（１８ｍＬ）を加えた後、種晶を添加し、更にエタノール（９０ｍＬ）を加えて２時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、７５％エタノール水溶液で洗浄した後、減圧乾燥することにより、標記化合物（１．３７ｇ）を得た。収率６２．８％。純度９６％（脱水・脱溶媒換算値）。
【０１８８】
実施例８
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノアセチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルパペン−２−エム−３−カルボン酸（脱保護工程）
実施例２で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノアセチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルパペン−２−エム−３−カルボン酸  ４−ニトロベンジルエステル・塩酸塩（３．０ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（０．３６ｇ）を精製水（３０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に７．５％パラジウム炭素（１．７３ｇ）を加え、水素雰囲気下（３．０ｋｇ／ｃｍ２）、２０℃で３時間攪拌した。反応終了後、触媒をろ過し（触媒は精製水（６ｍＬ）で洗浄した。）、ろ液にエタノール（１８ｍＬ）を加え、種晶を添加し、更にエタノール（９０ｍＬ）を加えて２時間攪拌後、０℃乃至５℃で終夜放置した。析出した結晶をろ過し、７５％エタノール水溶液で洗浄した後、減圧乾燥することにより、標記化合物（１．９３ｇ）を得た。収率８４．９％。純度９８％（脱水・脱溶媒換算値）。
【０１８９】
実施例９
（Ｓ）−［３−（２−グアニジノ）アセチルアミノ］ピロリジン・塩酸塩（Ｃ１工程〜Ｃ４工程）
【０１９０】
【化２４】
2006298906.tif 000025
【０１９１】
（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン（２０．００ｇ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶かし、この溶液に、氷冷下クロロ酢酸クロリド（１３．５０ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて１時間攪拌した（Ｃ１工程）。その後、反応液に２８％アンモニア水（６００ｍＬ）を注加し、４０℃に昇温し、同温にて３時間攪拌した。反応液に食塩（６０ｇ）を加え、テトラヒドロフラン／トルエンの混合溶媒（３／１、４００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を減圧下６０ｍＬまで濃縮した後、濃縮液にブタノール（１００ｍＬ）を注加し、再び減圧下６０ｍＬまで濃縮した（Ｃ２工程）。濃縮物にブタノール（４０ｍＬ）を加え、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（１６．６０ｇ）を添加し、室温で６時間攪拌した。反応液にブタノール／トルエンの混合溶媒（７／３、１００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）で３回抽出した。水層を混合し、濃塩酸（６．２０ｇ）を加えた後、減圧下１２０ｍＬまで濃縮した（Ｃ３工程）。濃縮液に農塩酸を加えｐＨ４に調整した後、エタノール（１２０ｍＬ）で希釈し、５％パラジウム炭素（４．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、５０℃で３時間攪拌した。反応終了後、触媒をろ別し、得られたろ液を減圧下４４ｍＬまで濃縮した。濃縮液にジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）及び濃塩酸（１２．００ｇ）を加え、４５〜５０℃でイソプロピルアルコールを滴下した後、種晶を添加し、同温で１時間攪拌し、更にイソプロピルアルコール（２００ｍＬ）を滴下し、３０℃以下に冷却し、同温で３０分間、更に氷冷下１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物（２４．３６ｇ）を得た。収率８３．２％。
【０１９２】
赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax(cm-1)： 3373, 3312, 3270 ,3208, 3154, 3057, 3027, 2915, 1670, 1645, 1613, 1586, 1574, 1552, 1441, 1351, 1273, 660, 623, 578。
【０１９３】
核磁気共鳴スペクトル(400MHz. D2O) δ ppm： 1.90(1H, td, J=14,7Hz), 2.23(1H, td, J=14,7Hz), 3.14(1H, dd, J=5,13Hz), 3.23-3.39(2H, m), 3.43(1H, dd, J=7,13Hz), 3.86(2H, s), 4.32-4.39(1H, m)。
【０１９４】
実施例１０
（Ｓ）−［３−（２−グアニジノ）アセチルアミノ］ピロリジン・塩酸塩（Ｃ１工程〜Ｃ４工程）
（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジン（２００．００ｇ）を酢酸エチル（２０００ｍＬ）に溶かし、この溶液に、氷冷下トリエチルアミン（１０８．６６ｇ）を加えた後、更にクロロ酢酸クロリド（１２１．２８ｇ）を滴下し、同温で１０分間攪拌した。反応終了後、反応液を５％炭酸水素ナトリウム水（１０００ｍＬ）及び０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０００ｍＬ）で順次洗浄し、減圧下４００ｍＬまで濃縮後、メタノール（１０００ｍＬ）を加え減圧下４００ｍＬまで濃縮する操作を２回繰り返した（Ｃ１工程）。２８％アンモニア水（６２００ｍＬ）に水（１３２０ｍＬ）を注加後、この溶液に上記メタノール濃縮液を滴下し、４０℃乃至４５℃で３．５時間攪拌した後、反応液を室温に冷却し、トリエチルアミン（１０８．６６ｇ）を加え、更に３０分間撹拌した。反応液をブタノール／トルエンの混合溶媒（１／１、２４００ｍＬ）で２回及び同混合溶媒（４８００ｍＬ）で１回抽出した後、有機層を混合し、減圧下７００ｍＬまで濃縮した（Ｃ２工程）。濃縮液にトリエチルアミン（３２．６０ｇ）及び１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（１５７．３７ｇ）を順次加え、室温で２３時間攪拌した。反応液をブタノール／トルエン混合溶媒（７／３、１０００ｍＬ）で希釈し、水（１０００ｍＬ）で３回抽出し、水層を混合し、減圧下５００ｍＬまで濃縮した（Ｃ３工程）。濃縮液をイソプロピルアルコール（５００ｍＬ）で希釈し、室温下濃塩酸（２２３．７２ｇ）を滴下し、４５〜５０℃で１時間半撹拌した後、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加え、イソプロピルアルコール（４５００ｍＬ）を滴下し、同温で２０分間撹拌し、更にイソプロピルアルコール（２００ｍＬ）を注加し、同温で２０分間撹拌した後、０℃まで冷却した。析出した結晶をろ取し、イソプロピルアルコール（１０００ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥することにより、標記化合物（２３２．６３ｇ）を得た。収率８３．９％。
【０１９５】
実施例１１
【０１９６】
【化２５】
2006298906.tif 000026
【０１９７】
（Ｓ）−［３−（２−グアニジノ）アセチルアミノ］ピロリジン・硫酸塩
（１）（Ｓ）−［３−（２−グアニジノ）アセチルアミノ］−１−ベンジルピロリジン・硫酸塩（Ｃ１工程〜Ｃ３工程）
（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン（５．００ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、この溶液に、氷冷下クロロ酢酸クロリド（３．３６ｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で１時間攪拌した（Ｃ１工程）。この反応混合物に２５％アンモニア水（１５０ｍＬ）を加え、４０℃で４時間攪拌した。この反応混合液を２０℃に冷却し、塩化ナトリウム（１５．００ｇ）、ブタノール（２５ｍＬ）及びトルエン（２５ｍＬ）を加え分液抽出した後、更にブタノール（２５ｍＬ）及びトルエン（２５ｍＬ）を用いて３回分液抽出した。抽出液をあわせ、２０ｍＬまで減圧濃縮し、ジメチルアセトアミド（１３ｍＬ）を加え、再び２０ｍＬまで減圧濃縮した（Ｃ２工程）。濃縮液にＳ−メチルイソチオ尿素（３．９５ｇ）を加え、８０℃で１２時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた後、２８％硫酸（１０ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）を滴下し、２時間攪拌した。反応混合液を氷冷下１５時間攪拌した後、析出した結晶をろ過し、メタノール／水の混合溶媒（８５／１５、２０ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥することにより標記化合物（８．６６ｇ）を得た（Ｃ３工程）。
【０１９８】
赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax(cm-1)： 3410, 3314 ,3137, 2993, 2736, 2718, 1698, 1673, 1632, 1608, 1543, 1134, 1120, 620。
【０１９９】
核磁気共鳴スペクトル(400MHz. DMSO) δppm： 1.58-1.66 (1H, m), 2.09-2.18(1H, m), 2.43(2H, m), 2.71-2.77(2H, m), 3.67(2H, s), 3.76(2H, d, J=6Hz), 4.15-4.25(1H, m), 7.0-7.32(8H, m), 7.53-7.56(1H, m), 8.41(1H, d, J=7Hz)。
（２）（Ｓ）−［３−（２−グアニジノ）アセチルアミノ］ピロリジン・硫酸塩（Ｃ４工程）
（１）で得られた（Ｓ）−［３−（２−グアニジノ）アセチルアミノ］−１−ベンジルピロリジン・硫酸塩（７．００ｇ）を水（７０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に５％パラジウム炭素（２．８０ｇ）を加え、水素雰囲気下、５０℃で５時間攪拌した。反応終了後、触媒をろ過し（触媒は水（４２ｍＬ）で洗浄した。）、反応液に室温下メタノール（１１２ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌後、氷冷下１５時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、メタノール／水の混合溶媒（１／１、２８ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥することにより、標記化合物（４．８０ｇ）を得た。収率５９．７％。
【０２００】
赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax(cm-1)： 3373, 3271, 3208, 3154, 3057, 3027, 1670, 1645, 1613, 1586, 1575, 1552, 1351, 1273, 1130, 1120, 620。
【０２０１】
核磁気共鳴スペクトル(400MHz. DMSO) δppm： 2.05-2.13(1H, m), 2.33-2.42(1H, m), 3.33-3.60(4H, m), 4.04(2H, s), 4.51-4.56(1H, m)。
【０２０２】
実施例１２
（Ｓ）−［３−（２−グアニジノ）アセチルアミノ］ピロリジン・硫酸塩
（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジン（５．００ｇ）を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶かし、この溶液に、氷冷下トリエチルアミン（２．７２ｇ）を加えた後、更にクロロ酢酸クロリド（３．０３ｇ）を滴下した。同温で１０分間攪拌した後、反応液を、５％炭酸水素ナトリウム水（２５ｍＬ）及び０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水（２５ｍＬ）で順次洗浄し、１０ｍＬまで濃縮後、メタノール（１５ｍＬ）を加え１０ｍＬまで濃縮する操作を２回繰り返した。
【０２０３】
炭酸アンモニウム（２５．８０ｇ）に水（２０ｍＬ）及び２８％アンモニア水（７５ｍＬ）を注加後、この溶液に上記操作で得たメタノール濃縮液を滴下し、メタノール（３８ｍＬ）で洗いこんだ。４０℃で１０時間攪拌した後、反応液を室温に冷却し、イソプロパノール／酢酸エチル混合溶液（１／２、１５０ｍＬ）で２回抽出し、有機層をあわせ、減圧下１５ｍＬまで濃縮した。この濃縮物に水道水２５ｍＬを加え、再度１５ｍＬまで濃縮した後、水１０ｍＬを加えた。この溶液に室温下、トリエチルアミン（２．７２ｇ）を加えた後、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（３．９３ｇ）を添加し、室温で４０時間攪拌した。その後、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で５回洗浄した後、水層に濃硫酸（５．２７ｇ）を滴下し、室温下２時間攪拌した。反応液にエタノール（２５ｍＬ）を注加した後、種晶を添加し、同温度で１．５時間攪拌した。得られたスラリー液にエタノール（２５ｍＬ）を滴下し、室温で１時間攪拌した後、氷冷し３０分間攪拌した。析出した結晶をろ過し、エタノール／水の混合溶液（２／１、１５ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥することにより、標記化合物（５．５０ｇ）を得た。収率７２．３％。
【産業上の利用可能性】
【０２０４】
本発明により、１−アルキルピロリジン構造及びグアニジル基を有し、優れた抗菌活性を有する１−メチルカルバペネム系抗菌剤を、効率よく且つ大量に製造することができる。