(57)【要約】【課題】高脂血症及び動脈硬化症の予防や治療に有用な高脂血症改善剤及び動脈硬化改善剤、並びに肝機能の改善に有用な肝機能改善剤を提供する。【解決手段】高脂血症改善剤、動脈硬化改善剤及び肝機能改善剤はいずれも冠元顆粒を有効成分とする。冠元顆粒は血中の総コレステロール濃度、遊離型コレステロール濃度、エステル型コレステロール濃度及び低比重リポ蛋白質コレステロール濃度を低下させる一方で、高比重リポ蛋白質コレステロール濃度を増加させ、動脈硬化指数を濃度依存的に低下させる。また、血中のコレステロールを体外に排出する作用、血中の脂質の過酸化を抑える作用、並びに肝機能パラメーター（アスパラギン酸アミノ基転移酵素及びアラニンアミノ基転移酵素活性）に対する改善作用も有する。冠元顆粒は丹参、香附子、木香、紅花、芍薬及びセンキュウの各構成生薬を所定の配合割合（重量比で４：１：１：２：２：２）で調合したものである。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
丹参の水抽出物又は冠元顆粒を有効成分とする高脂血症改善剤。
【請求項２】
高コレステロール血症を改善する作用を有する請求項１に記載の高脂血症改善剤。
【請求項３】
血中の高比重リポ蛋白質コレステロール濃度を増加させる作用を有する請求項１又は請求項２に記載の高脂血症改善剤。
【請求項４】
血中のコレステロールを体外に排出する作用を有する請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の高脂血症改善剤。
【請求項５】
血中のトリグリセライド濃度を低下させる作用を有する請求項１に記載の高脂血症改善剤。
【請求項６】
丹参の水抽出物又は冠元顆粒を有効成分とする動脈硬化改善剤。
【請求項７】
血中の脂質に対する過酸化を抑える作用を有する請求項６に記載の動脈硬化改善剤。
【請求項８】
丹参の水抽出物又は冠元顆粒を有効成分とする肝機能改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品や食品等の用途に利用される高脂血症改善剤、動脈硬化改善剤及び肝機能改善剤に関する。より詳しくは、冠元顆粒又はその構成生薬である丹参の水抽出物を有効成分とする高脂血症改善剤、動脈硬化改善剤及び肝機能改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
昨今、生活習慣病は社会的に重大な問題となっている。その中でも、高脂血症は、動脈硬化症の発症及び進展に関わる重要な疾患である。食生活の向上等に伴って、動脈硬化症を発症する患者の数は年々増加傾向にあるうえ、高脂血症と疑われる人の数もさらに上昇し続けている。しかしながら、高脂血症は、自覚症状が少ないうえ、適切な予防措置を行わなければ動脈硬化症の発症及び進展に繋がる可能性が高いという問題を抱えている。このため、現在、高脂血症の予防薬や治療薬の開発が急務となっている。
【０００３】
一方、従来より、冠元顆粒の薬理作用としては、血圧上昇抑制作用、脳血流量改善作用（脳卒中発症予防作用）、血液改善作用（抗トロンビン作用）等の血流改善作用が知られている。また、特許文献１には、老化促進モデルマウスの学習・記憶障害改善作用に基づいた抗痴呆剤が開示されている。その他、冠元顆粒には、月経困難症の改善作用、慢性肝炎の改善作用、難治性貧血の改善作用等が知られている。
【特許文献１】特開平６−５６６８４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、本発明者らの鋭意研究の結果、冠元顆粒及びその構成生薬である丹参が持つ新規な薬理作用を解明したことによりなされたものである。その目的とするところは、高脂血症の予防や治療に有用な高脂血症改善剤、動脈硬化症の予防や治療に有用な動脈硬化改善剤、及び肝機能の改善に有用な肝機能改善剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記の目的を達成するために、請求項１に記載の高脂血症改善剤は、丹参の水抽出物又は冠元顆粒を有効成分とすることを要旨とする。
請求項２に記載の高脂血症改善剤は、請求項１に記載の発明において、高コレステロール血症を改善する作用を有することを要旨とする。
【０００６】
請求項３に記載の高脂血症改善剤は、請求項１又は請求項２に記載の発明において、血中の高比重リポ蛋白質コレステロール濃度を増加させる作用を有することを要旨とする。
請求項４に記載の高脂血症改善剤は、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の発明において、血中のコレステロールを体外に排出する作用を有することを要旨とする。
【０００７】
請求項５に記載の高脂血症改善剤は、請求項１に記載の発明において、血中のトリグリセライド濃度を低下させる作用を有することを要旨とする。
請求項６に記載の動脈硬化改善剤は、丹参の水抽出物又は冠元顆粒を有効成分とすることを要旨とする。
【０００８】
請求項７に記載の動脈硬化改善剤は、請求項６に記載の発明において、血中の脂質に対する過酸化を抑える作用を有することを要旨とする。
請求項８に記載の肝機能改善剤は、丹参の水抽出物又は冠元顆粒を有効成分とすることを要旨とする。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、高脂血症の予防や治療に有用な高脂血症改善剤、動脈硬化症の予防や治療に有用な動脈硬化改善剤、及び肝機能の改善に有用な肝機能改善剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明を高脂血症改善剤、動脈硬化改善剤及び肝機能改善剤に具体化した一実施形態について詳細に説明する。
本実施形態の高脂血症改善剤（高コレステロール血症改善剤又は高トリグリセライド血症改善剤）は、冠元顆粒を有効成分としている。高脂血症改善剤は、有効成分としての冠元顆粒により、血中のコレステロール濃度や中性脂肪（トリグリセライド）濃度を低下させて高脂血症状態の改善を図ることができる。即ち、この高脂血症改善剤は、高脂血症の治療に有用であるうえ、高脂血症と疑われる人に対して、高脂血症の発症を予防したり、血中のコレステロール濃度や中性脂肪濃度を低下させることにより健康状態を増進させたりするために有用である。このため、高脂血症改善剤は、健康な人から高脂血症や動脈硬化症に罹患している人まで、いずれの状態にある人に対しても有効である。
【００１１】
血中のコレステロールは、比重の違いから、カイロミクロン、カイロミクロンレムナント、超低比重リポ蛋白質コレステロール（ＶＬＤＬコレステロール）、中間比重リポ蛋白質コレステロール（ＩＤＬコレステロール）、低比重リポ蛋白質コレステロール（ＬＤＬコレステロール）及び高比重リポ蛋白質コレステロール（ＨＤＬコレステロール）に分類される。また、血中のコレステロールは、分子構造から、遊離型コレステロール及びエステル型コレステロールに分類される。エステル型コレステロールの大半は、ＬＤＬコレステロールに局在する。
【００１２】
ＬＤＬコレステロールは、細胞膜、オルガネラ膜、ミエリン鞘等の細胞構成成分の原料になるとともに胆汁、性腺ホルモン、副腎皮質ホルモン、ビタミンＤ等の前駆体にもなるコレステロールを全身の細胞に運搬する重要な役割を演じる一方で、悪玉コレステロールと呼ばれるように動脈硬化症の原因ともなる。さらに、ＬＤＬコレステロールが血中で過酸化されると、動脈硬化症を発症するリスクが顕著に上昇することが知られている。動脈硬化症は、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞等の重篤な循環器系疾患へと進展するおそれの高い生活習慣病である。
【００１３】
高脂血症改善剤は、具体的には、血中の総コレステロール濃度、遊離型コレステロール濃度、エステル型コレステロール濃度、ＬＤＬコレステロール濃度、ＶＬＤＬコレステロール濃度及びＩＤＬコレステロール濃度から選ばれる少なくとも一種を低下させる作用を有する一方で、血中のＨＤＬコレステロール濃度を増加させる作用を有する。また、高脂血症改善剤は、血中の中性脂肪濃度、具体的には血中トリグリセライド（トリアシルグリセロール）濃度を低下させる作用を有する。さらに、高脂血症改善剤は、高い抗酸化作用を有しているため、血中の脂質（コレステロール）の過酸化を抑えることができ、例えば、血中のチオバルビツール酸反応物（ＴＢＡ−ＲＳ）濃度や酸化ＬＤＬ濃度を低下させる作用も有する。
【００１４】
また、この高脂血症改善剤は、血中のコレステロールを便等として体外に排出する作用を有する。さらに、高脂血症改善剤は、肝臓中の総コレステロール濃度、遊離型コレステロール濃度及びエステル型コレステロール濃度にはほとんど影響を与えることなく、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）活性やアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）活性のような肝機能パラメーターに対する改善作用をも有する。
【００１５】
本実施形態の動脈硬化改善剤は、冠元顆粒を有効成分としている。動脈硬化改善剤は、上述したように、有効成分としての冠元顆粒が血中コレステロール濃度の低下作用を有しているため、動脈硬化症の進展を抑える治療薬として有用であるうえ、動脈硬化症の発症を予防する予防薬として有用である。また、動脈硬化症の発症には、高トリグリセライド血症との高い相関関係があることが広く知られているが、本実施形態の動脈硬化改善剤は、上述したように高トリグリセライド血症の発症を抑える作用を介して、動脈硬化症の改善を行うことも可能である。この動脈硬化改善剤は、上記高脂血症改善剤の場合と同様に、健康な人から動脈硬化症に罹患している人まで、いずれの状態にある人に対しても有効である。
【００１６】
本実施形態の肝機能改善剤は、冠元顆粒を有効成分としている。肝機能改善剤は、上述したように、有効成分としての冠元顆粒が肝機能パラメーターに対する改善作用を有しているため、肝機能、特に正常な肝機能の改善を図ることができる。さらに、肝機能改善剤は、肝組織中のトリグリセライド濃度を低下させて脂肪肝やアルコール性肝障害等の発症を抑えたり、肝組織における核内転写因子を適正化させたりすることにより、肝機能の改善を図ることもできる。この肝機能改善剤は、上記高脂血症改善剤の場合と同様に、健康な人から何らかの疾患に罹患している人まで、いずれの状態にある人に対しても有効である。
【００１７】
冠元顆粒は、丹参（タンジン）、香附子（コウブシ）、木香（モッコウ）、紅花（コウカ）、芍薬（シャクヤク）及びセンキュウの６種類の構成生薬を所定の配合割合で調合した漢方薬（漢方方剤）である。冠元顆粒は、１９６０年代に中国で脳・心血管疾患に対する治療薬の研究から誕生し、１９６９年には９種類の生薬からなる冠心一号方、続いて１９７８年には５種類の生薬（丹参、芍薬、センキュウ、紅花、降香）からなる冠心二号方へと発展した後、さらに降香を木香、香附子に置き換えることによって現在に至っている。日本では１９９０年に医薬品として承認された。
【００１８】
冠元顆粒に含まれる各構成生薬の配合割合は、丹参２．６〜６．８重量部、香附子０．６〜１．７重量部、木香０．６〜１．７重量部、紅花１．１〜３．４重量部、芍薬１．１〜３．４重量部、センキュウ１．１〜３．４重量部であることが好ましく、丹参、香附子、木香、紅花、芍薬及びセンキュウを重量比で４：１：１：２：２：２の割合で含有することが最も好ましい。冠元顆粒は、中年以降又は高血圧傾向のあるものの頭痛、頭重、肩こり、めまい、動悸等の諸症状を改善する効能・効果を有している。
【００１９】
丹参はシソ科（Labiatae）の多年草タンジン（Salvia miltiorrhiza Bunge）の根からなる。香附子はカヤツリグサ科（Cyperaceae）の多年草ハマスゲ（Cyperus rotundus Linne）の根茎からなる。木香はキク科（Compositae）の多年草サウスレアラパア（Aucklandia lappa Decne (Saussurea lappa Clarke)）の根からなる。紅花はキク科（Compositae）の１〜２年草木ベニバナ（Carthamus tinctorius Linne）の管状花からなる。芍薬はボタン科（Paeoniaceae）の多年草シャクヤク（Paeonia lactiflora Pallas）の根からなる。センキュウはセリ科（Umbelliferae）の多年草センキュウ（Cnidium officinale Makino）の根茎からなる。
【００２０】
冠元顆粒は、前記構成生薬を所定の配合割合で混合し、この混合物全重量の５〜３０倍量、好ましくは１０〜２０倍量の水にて熱水抽出した後、抽出された熱水抽出液（冠元顆粒エキス）を濃縮及び乾燥することにより製造される顆粒状品である。前記濃縮及び乾燥は常用手段、例えば減圧蒸発濃縮法、スプレードライ法、凍結乾燥法等により行われる。この冠元顆粒の製造方法によれば、例えば、丹参４．５ｇ、香附子１．１２５ｇ、木香１．１２５ｇ、紅花２．２５ｇ、芍薬２．２５ｇ及びセンキュウ２．２５ｇ（合計１３．５ｇ）から、固形分４．５ｇの冠元顆粒が得られる。
【００２１】
こうして得られた冠元顆粒（固形物）は、そのまま散剤や粉剤等の形態で服用してもよく、或いは適当な賦形剤、基剤、乳化剤、溶剤、安定剤等の添加剤とともに顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、坐剤、液剤、注射剤等の形態に加工して投与してもよい。また、前記乾燥前の熱水抽出液又はその濃縮液を基に、ドリンク剤等の形態に加工して服用することも可能である。
【００２２】
高脂血症改善剤、動脈硬化改善剤及び肝機能改善剤はいずれも、有効成分としての冠元顆粒を成人１日当たり好ましくは１〜２０ｇ、さらに好ましくは４．５ｇ程度投与するように処方され、前記１日当たりの投与量を１日複数回（３回程度）に分けて食間又は空腹時に服用するように処方されることが特に好ましい。冠元顆粒を有効成分とする高脂血症改善剤、動脈硬化改善剤及び肝機能改善剤はいずれも、漢方薬等の医薬品、又は健康食品や一般食品等の食品に含有させることにより、医薬品又は食品としての用途で利用可能である。
【００２３】
前記実施形態によって発揮される効果について、以下に記載する。
・  本実施形態の高脂血症改善剤は、冠元顆粒を有効成分としている。高脂血症改善剤では、有効成分としての冠元顆粒が血中コレステロール濃度及び血中トリグリセライド濃度を低下させて高脂血症状態の改善を有効に図ることができる。このため、高脂血症改善剤は、高脂血症の治療に有用であるうえ、高脂血症と疑われる人に対して、高脂血症の発症を予防したり、血中のコレステロール濃度やトリグリセライド濃度を低下させることにより健康状態を増進させたりするために有用である。
【００２４】
特に、高脂血症改善剤は、血中のＬＤＬコレステロール（いわゆる悪玉コレステロール）濃度を低下させつつ、血中のＨＤＬコレステロール（いわゆる善玉コレステロール）濃度を増加させる作用を有するため、高脂血症に対する治療効果及び予防効果に優れている。さらに、高脂血症改善剤は、血中のコレステロールを体外に排出することにより、肝臓中のコレステロール濃度の上昇を抑えることができる点で極めて有用である。
【００２５】
・  本実施形態の動脈硬化改善剤は、冠元顆粒を有効成分としているため、血中コレステロール濃度の低下作用等を介して、動脈硬化症の発症及び進展を抑えることができる。また、本実施形態の肝機能改善剤は、冠元顆粒を有効成分としているため、肝機能パラメーターに対する改善作用を介して、肝機能の改善に有用である。特に、病的状態にない正常な肝機能の改善に有用である。
【００２６】
・  高脂血症改善剤、動脈硬化改善剤及び肝機能改善剤はいずれも、天然の植物を原料とするとともに既に広く使用されている漢方薬を基礎としていることから、副作用の心配がないうえ、その他の薬効（頭痛、頭重、肩こり、めまい、動悸等の諸症状を改善する効能・効果）を有している点でも優れている。
【実施例１】
【００２７】
＜高脂血症ラットに対する冠元顆粒の効果＞
（冠元顆粒の調製）
本実験に用いた冠元顆粒の構成生薬及びその含有量は、２．２５ｇの芍薬、２．２５ｇのセンキュウ、２．２５ｇの紅花、１．１２５ｇの香附子、１．１２５ｇの木香及び４．５ｇの丹参からなる。これらの構成生薬を調合したものに２０倍量の水を加えて１００℃で１時間熱水抽出した。次いで、ろ過後に減圧濃縮して溶媒を留去したところ、収率４４％の冠元顆粒（冠元顆粒エキス）が得られた。
【００２８】
（高脂血症ラットの作製と評価）
５週齢のウイスター系雄性ラットを対照群と試験群とに分けた。対照群（正常ラット（Normal Rat；図中ではＮと略記））には通常の食餌を与えて飼育し、試験群には高コレステロール食（通常の食餌に１％コレステロール及び０．５％コール酸を含有させたもの）を与えて飼育した。なお、対照群及び試験群の食餌量は同じになるように与えた（pair feeding schedule）。
【００２９】
さらに、試験群のラットを、コントロール群（Control Rat；図中ではＣと略記）及び第一群〜第三群の４群に分けた。第一群には胃ゾンデを用いて１日あたり５０ｍｇ／ｋｇ体重の冠元顆粒を２０日間連続経口投与し、第二群には１日あたり１００ｍｇ／ｋｇ体重の冠元顆粒を２０日間連続経口投与し、第三群には１日あたり２００ｍｇ／ｋｇ体重の冠元顆粒を２０日間連続経口投与した。なおこのとき、前記冠元顆粒は蒸留水に溶解した状態で経口投与した。一方、コントロール群には蒸留水のみを同様に胃ゾンデで２０日間連続経口投与した。
【００３０】
連続経口投与終了後、各群のラットから血液及び肝臓を採取するとともに、最終投与後の糞便を採取した。
採取した血液から血清を分離した後、該血清中の総コレステロール濃度、遊離型コレステロール濃度、エステル型コレステロール濃度、ＬＤＬコレステロール濃度、ＨＤＬコレステロール濃度、ＶＬＤＬコレステロール濃度、ＩＤＬコレステロール濃度、ＴＢＡ−ＲＳ濃度及び酸化ＬＤＬ濃度をそれぞれ公知の比色法にて測定した。これらの測定結果を図１（ａ）〜（ｅ）及び図２（ａ）〜（ｄ）にそれぞれ示す。また、血清中総コレステロールに対するＨＤＬコレステロールの割合である動脈硬化指数を求め、その結果を図１（ｆ）に示す。さらに、採取した糞便中に含まれる総コレステロール濃度についても同様に測定し、その結果を図２（ｅ）に示す。
【００３１】
図１（ａ）〜（ｄ）及び図２（ａ）〜（ｄ）に示すように、血清中の総コレステロール濃度、遊離型コレステロール濃度、エステル型コレステロール濃度、ＬＤＬコレステロール濃度、ＶＬＤＬコレステロール濃度、ＩＤＬコレステロール濃度、ＴＢＡ−ＲＳ濃度及び酸化ＬＤＬ濃度はいずれも、対照群と比べてコントロール群で有意に増加したが、冠元顆粒を投与することによって有意に低下した。逆に、図１（ｅ）、（ｆ）に示すように、血清中ＨＤＬコレステロール濃度及び動脈硬化指数は、対照群と比べてコントロール群で有意に低下したが、冠元顆粒を投与することによって有意に増加した。特に、動脈硬化指数については、冠元顆粒の投与量に比例するように低下した。
【００３２】
従って、冠元顆粒は、血中コレステロールの低減に有効である一方、善玉コレステロールの増加に有効であることが示され、高脂血症の治療や予防に優れた効果を奏し得ることが確認された。特に、冠元顆粒は、動脈硬化症の原因となる悪玉コレステロールを低減させるとともに、動脈硬化症を直接的に引き起こす過酸化脂質の生成を抑える効果に優れていることが示された。さらに、図２（ｅ）に示すように、冠元顆粒は、糞便中の総コレステロール濃度を高めることから、コレステロールの体外への排出にも有効であることが示された。
【００３３】
次に、採取した肝臓をすりつぶした後、該肝臓中の総コレステロール濃度、遊離型コレステロール濃度、エステル型コレステロール濃度、並びに肝機能パラメーターとしてのＡＳＴ活性及びＡＬＴ活性をそれぞれ公知の比色法にて測定した。これらの結果を図３（ａ）〜（ｅ）にそれぞれ示す。
【００３４】
図３（ａ）〜（ｃ）に示すように、冠元顆粒は、肝臓中の総コレステロール濃度、遊離型コレステロール濃度及びエステル型コレステロール濃度にほとんど影響を与えなかった。また、図３（ｄ）、（ｅ）に示すように、肝機能パラメーター（ＡＳＴ及びＡＬＴ活性）については、冠元顆粒を２００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した第三群のラットのみがコントロール群と比べて有意に改善されていた。以上の結果より、冠元顆粒は、血中のコレステロールを肝臓に蓄積させることなく、体外へと排出することにより、高脂血症に対して優れた治療及び予防効果を発揮し得る。
【実施例２】
【００３５】
（丹参の水抽出物の調製）
４．５ｇの丹参に２０倍量の水を加えて１００℃で１時間熱水抽出した。次いで、ろ過後に減圧濃縮して溶媒を留去することにより、丹参の水抽出物（丹参エキス）を得た。
【００３６】
（冠元顆粒及び丹参エキスのラットに対する影響）
８ヶ月齢のウイスター系雄性ラットを対照群と試験群とに分けた。対照群の各ラットには通常の食餌を与えてそれぞれ４ヶ月間飼育し、試験群の各ラットには冠元顆粒及び丹参エキスのいずれか一方をそれぞれ０．５％又は１．０％含有する食餌を与えてそれぞれ４ヶ月間飼育した。なお、対照群及び試験群の食餌量は同じになるように与えた。各ラットが１２ヶ月齢になったところで、各ラットから血液及び肝臓をそれぞれ採取した。また、若齢対照群として、２ヶ月齢のラットから、同様に血液及び肝臓をそれぞれ採取した。
【００３７】
次に、各ラットから採取した血液を用いて、血清中のトリグリセライド（ＴＧ）濃度をそれぞれ比色法にて測定した。また、各ラットから採取した血液から血清を分離した後、血清中のアディポネクチン濃度をそれぞれＥＬＩＳＡ（酵素免疫測定法）法にて測定した。一方、各ラットから採取した肝臓をそれぞれホモジネートした後、肝組織中のコレステロール濃度及びトリグリセライド濃度をそれぞれ比色法にて測定した。これらの結果を図４（ａ）、（ｂ）及び図５にそれぞれ示す。なお、各図において、Ｃ（１２）は１２ヶ月齢になった対照群の結果を示し、Ｃ（２）は２ヶ月齢の若齢対照群の結果を示し、ＫＫ０．５（１２）及びＫＫ１．０（１２）はそれぞれ冠元顆粒を０．５％及び１．０％含有する食餌を与えた試験群の結果を示し、Ｔ０．５（１２）及びＴ１．０（１２）はそれぞれ丹参エキスを０．５％及び１．０％含有する食餌を与えた試験群の結果を示す。
【００３８】
図４（ａ）、（ｂ）に示すように、冠元顆粒及び丹参エキス投与群では、１２ヶ月齢の対照群（Ｃ（１２））と比較して、血清中トリグリセライド濃度及び肝組織中トリグリセライド濃度がいずれも有意に低下していた。つまり、冠元顆粒及びその構成生薬である丹参エキスはいずれも、血清中トリグリセライド濃度及び肝組織中トリグリセライド濃度の両方を有意に抑え、高脂血症及び肝機能の改善効果を発揮することが確認された。ちなみに、同図より、２ヶ月齢の若齢対照群（Ｃ（２））と比較すると、１２ヶ月齢の対照群（Ｃ（１２））では血清中トリグリセライド濃度及び肝組織中トリグリセライド濃度がいずれも有意に増加していた。つまり、本試験では、高コレステロール食ではなく、通常の食餌を与えて飼育したラットにおいて、加齢に伴ってトリグリセライド濃度の上昇が引き起こされることが示されるとともに、このようなトリグリセライド濃度の上昇が冠元顆粒及び丹参エキスによって有意に抑えられることも示された。
【００３９】
一方、アディポネクチンは、脂肪組織から分泌される分泌性タンパクであり、近年、生活習慣病及びメタボリックシンドロームに関与したアディポサイトカインとして知られるとともに、種々の疾患により減少することが報告されている。図５に示すように、血清中のアディポネクチン濃度は、０．５％冠元顆粒投与群（ＫＫ０．５（１２））、０．５％丹参エキス投与群（Ｔ０．５（１２））及び１．０％丹参エキス投与群（Ｔ１．０（１２））で、いずれも対照群（Ｃ（１２））よりも有意に増加していたことが示された。つまり、冠元顆粒及び丹参エキスは、血清中のアディポネクチン濃度を高めることにより、生活習慣病及びメタボリックシンドロームの発症を抑える効果を発揮し得ることが示された。ちなみに、同図より、２ヶ月齢の若齢対照群（Ｃ（２））と比較すると、１２ヶ月齢の対照群（Ｃ（１２））では血清中アディポネクチン濃度が有意に減少していた。つまり、本試験では、通常の食餌を与えて飼育したラットにおいて、加齢に伴って血清中アディポネクチン濃度の低下が引き起こされることが示されるとともに、このようなアディポネクチン濃度の低下が冠元顆粒及び丹参エキスによって有意に抑えられることも示された。
【００４０】
次に、上記各ラットから採取した肝臓に抽出緩衝液を加えてそれぞれ細胞膜を可溶化した後、遠心分離により核画分及び肝抽出液画分の２つの画分をそれぞれ分離した。得られた各画分に含まれるタンパク量を、タンパクアッセイキット（Bid-Rad protein assay kit）にてそれぞれ測定した後、５０μｇのタンパクを含む各画分をＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲルによりそれぞれ電気泳動した。次に、泳動後のゲル内に含まれるタンパク質をメンブレンに転写した後、転写後のメンブレンに対し、核内ペルオキシソーム増殖剤応答性レセプター（peroxysome proliferate-activated receptor α；ＰＰＡＲα）に対する抗体と、標識化２次抗体とを用いてウェスタンブロッティングを行った。なお、前記メンブレンに対して、β−アクチン（β- Actin）に対する抗体を用いたウェスタンブロッティングも同時に実施した。ウェスタンブロッティング後のメンブレンの写真を図６（ａ）、（ｂ）にそれぞれ示す。なお、図６（ａ）には、核画分について撮影したメンブレンの写真と、該写真中のＰＰＡＲαの染色バンド（ＰＰＡＲαの発現量）をＥＣＬ（enhanced chemiluminescence）法にて定量した結果とが示されている。
【００４１】
ＰＰＡＲは、生体の糖・脂質代謝のみならず、発癌、骨代謝、炎症、繊維化等多方面の基本的生理機能を有する核内レセプター（転写調節因子）であり、ＰＰＡＲαは、主に、脂質代謝の調節に重要な役割を果たしていることが知られている。図６（ａ）に示すように、核画分におけるＰＰＡＲαの発現は、冠元顆粒及び丹参エキス投与群では、いずれも対照群（Ｃ（１２））よりも有意に増加していた。また同図より、２ヶ月齢の若齢対照群（Ｃ（２））と比較すると、１２ヶ月齢の対照群（Ｃ（１２））ではＰＰＡＲαの発現が有意に低下していた。つまり、本試験では、通常の食餌を与えて飼育したラットにおいて、加齢に伴ってＰＰＡＲαの発現低下が引き起こされることが示されるとともに、このようなＰＰＡＲαの発現低下が冠元顆粒及び丹参エキスによって有意に抑えられることが示された。つまり、冠元顆粒及び丹参エキスはいずれも、核内におけるＰＰＡＲαの発現増加を介して脂質代謝の調節機能を若齢のときのように改善する効果を有することが示された。なお、図６（ｂ）に示すように、肝抽出液画分中のＰＰＡＲαの発現量は、いずれの場合においても変化していなかった。
【００４２】
上述した血清中トリグリセライド濃度及び肝組織中トリグリセライド濃度の低下作用、血清中アディポネクチン濃度の増加作用、肝組織中の核画分ＰＰＡＲαの発現増加作用のような冠元顆粒に備わった種々の生理作用は、いずれも丹参エキスにおいても全く同様の作用として検証された。丹参が冠元顆粒の主要な構成生薬であることより、これらの好ましい生理作用は、冠元顆粒の構成生薬のうち、丹参によって主に担われていることが極めて強く示唆され得る。この点で、上記実施例１において冠元顆粒により発揮された好ましい生理作用も全く同様に、丹参によって主に担われていることが非常に強く示唆され得る。特に、生活習慣病の改善に関連する生理作用であるという点で、実施例１と実施例２とは互いに酷似し、かつ共通していると言える。
【００４３】
なお、本実施形態は、次のように変更して具体化することも可能である。
・  実施形態の高脂血症改善剤は、冠元顆粒を有効成分とするものであったが、前記有効成分として丹参、香附子、木香、紅花、芍薬及びセンキュウから選ばれる少なくとも一種の生薬の水抽出物（熱水抽出物）を含有するものであってもよい。このとき、高脂血症改善剤の有効成分は、丹参、香附子、木香、紅花、芍薬及びセンキュウから選ばれる少なくとも一種を、その全重量の５〜３０倍量、好ましくは１０〜２０倍量の水にて熱水抽出した後、抽出された熱水抽出液を濃縮及び乾燥することにより製造される。このように構成した場合でも、上記実施形態の高脂血症改善剤の場合と同様に、高脂血症の予防や治療に有用である。動脈硬化改善剤及び肝機能改善剤についても全く同様に、丹参、香附子、木香、紅花、芍薬及びセンキュウから選ばれる少なくとも一種の生薬の水抽出物（熱水抽出物）を有効成分とするものであってもよい。
【００４４】
特に、上記実施例２の各試験で証明されているように、冠元顆粒に備わった高脂血症改善作用、動脈硬化改善作用及び肝機能改善作用はいずれも、冠元顆粒の構成生薬である丹参によって大きく担われていることから、丹参の水抽出物を有効成分とする高脂血症改善剤、動脈硬化改善剤及び肝機能改善剤をそれぞれ提供することが最も好ましい。
【００４５】
・  丹参の水抽出物又は冠元顆粒を有効成分とする生活習慣病改善剤を提供することも可能である。この場合、生活習慣病改善剤は、高脂血症改善作用、動脈硬化改善作用、肝機能改善作用等を介して、高脂血症、動脈硬化症、メタボリックシンドローム、高血圧症、脳卒中、狭心症、心筋梗塞、不整脈、脂肪肝、アルコール性肝障害等の生活習慣病の予防や治療に利用される。生活習慣病改善剤は、例えば、アディポサイトカインとして知られるアディポネクチンの血中濃度を増加させる作用により、メタボリックシンドロームのような生活習慣病の予防や治療効果を発揮することが可能となる。
【００４６】
・  前記有効成分（冠元顆粒、丹参の水抽出物、香附子の水抽出物、木香の水抽出物、紅花の水抽出物、芍薬の水抽出物又はセンキュウの水抽出物）を、パン、ケーキ、スナック菓子等の嗜好品、牛乳やヨーグルト等の乳製品、清涼飲料等の飲料品に含有させてもよい。
【００４７】
さらに、前記実施形態より把握できる技術的思想について以下に記載する。
・  血中の総コレステロール濃度、遊離型コレステロール濃度、エステル型コレステロール濃度、低比重リポ蛋白質コレステロール濃度、超低比重リポ蛋白質コレステロール濃度及び中間比重リポ蛋白質コレステロール濃度から選ばれる少なくとも一種を低下させる作用を有する請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の高脂血症改善剤。
【００４８】
・  血中のチオバルビツール酸反応物濃度及び／又は酸化低比重リポ蛋白質濃度を低下させる作用を有する請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の高脂血症改善剤。
・  肝機能に対する改善作用を有する請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の高脂血症改善剤。肝機能パラメーターに対する改善作用を有する請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の高脂血症改善剤。肝臓中のアスパラギン酸アミノ基転移酵素活性及び／又はアラニンアミノ基転移酵素活性を低下させる作用を有する請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の高脂血症改善剤。
【００４９】
・  脂質代謝を改善する作用を有する請求項８に記載の肝機能改善剤。肝組織におけるＰＰＡＲαの発現を増加させる作用を有する請求項８に記載の肝機能改善剤。
・  丹参の水抽出物又は冠元顆粒を有効成分とする生活習慣病改善剤。丹参の水抽出物又は冠元顆粒を有効成分とする生活習慣病改善剤であって、メタボリックシンドロームに対する予防又は治療効果を有する生活習慣病改善剤。丹参の水抽出物又は冠元顆粒を有効成分とする生活習慣病改善剤であって、血中アディポネクチン濃度を増加させる作用を有することを特徴とする生活習慣病改善剤。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】（ａ）〜（ｅ）は実施例１の高脂血症ラットの血清中のコレステロール濃度を測定した結果を示すグラフ、（ｆ）は同ラットの動脈硬化指数を示すグラフ。
【図２】（ａ）及び（ｂ）は実施例１の高脂血症ラットの血清中のコレステロール濃度を測定した結果を示すグラフ、（ｃ）及び（ｄ）は同ラットの血清中過酸化脂質濃度を測定した結果を示すグラフ、（ｅ）は同ラットの糞便中の総コレステロール濃度を測定した結果を示すグラフ。
【図３】（ａ）〜（ｃ）は実施例１の高脂血症ラットの肝臓中のコレステロール濃度を測定した結果を示すグラフ、（ｄ）及び（ｅ）は同ラットの肝機能パラメーターを測定した結果を示すグラフ。
【図４】（ａ）及び（ｂ）はそれぞれ、実施例２のラットの血清中トリグリセライド濃度及び肝組織中トリグリセライド濃度を測定した結果を示すグラフ。
【図５】実施例２のラットの血清中アディポネクチン濃度を測定した結果を示すグラフ。
【図６】（ａ）は実施例２のラットの肝組織の核画分中のＰＰＡＲαの発現をウェスタンブロッティングにて調査したときのメンブレンの写真及び該ＰＰＡＲαの発現量を定量した結果を示すグラフ、（ｂ）は同ラットの肝抽出液画分中のＰＰＡＲαの発現をウェスタンブロッティングにて調査したときのメンブレンの写真。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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