(57)【要約】    【課題】  ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する医薬品として有用な新規ハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体を提供すること。    【解決手段】  下記一般式（１）【化１】2006117647.tif 000119で表されるハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体（具体例：６−（６−クロロ−２−エチル-ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン）。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2006117647.tif 000115
[式中、R1はハロゲン原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
R3は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４の低級アルケニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜４の低級アルカノイル基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を、
R4は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
R5は水素原子又はR6-(CH2)m-（式中、R6は炭素数３〜８のシクロアルキル基、１〜２個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環又は飽和複素環を、mは１〜２の整数を示す）を、
- -は単結合又は二重結合を示す]
で表されることを特徴とするハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）    
【化２】
2006117647.tif 000116
[式中、R1、R2、R3及びR4は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする請求項１記載のハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項３】
前記一般式（１ａ）においてR1が塩素原子であることを特徴とする請求項２に記載のハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項４】
前記一般式（１ａ）においてR1がフッ素原子であることを特徴とする請求項２に記載のハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項５】
前記一般式（１）で示される化合物が、
１）  ６−（６−クロロ−２−エチル-ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
（＋）−６−（６−クロロ−２−エチル-ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
（−）−６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
６−（２−エチル−６−フルオロ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
（＋）−６−（２−エチル−６−フルオロ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
（−）−６−（２−エチル−６−フルオロ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
６−（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン又は
６−（６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノンである請求項１記載のハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項６】
一般式（１）
【化３】
2006117647.tif 000117
[式中、R1はハロゲン原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
R3は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４の低級アルケニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜４の低級アルカノイル基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を、
R4は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
R5は水素原子又はR6-(CH2)m-（式中、R6は炭素数３〜８のシクロアルキル基、１〜２個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環又は飽和複素環を、mは１〜２の整数を示す）を、
- -は単結合又は二重結合を示す]
で表されることを特徴とするハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤。
【請求項７】
前記一般式（１）で示される化合物が、一般式（１ａ）
【化４】
2006117647.tif 000118
[式中、R1、R2、R3及びR4は前記定義に同じ]
で表されるハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項６に記載のPDE阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載されたハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤として有用なハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体とその付加塩並びに水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcycliｃ AMP(cＡＭＰ)、およびcyclic GMP(cGMP)を分解する酵素である。現在までに、PDEは1〜11までのタイプが見つかっており、タイプ毎にcAMPを特異的に分解するか、ｃGMPを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各PDEのタイプの組織分布には差がみられ、臓器の種類により、異なるタイプのPDEにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。
【０００３】
PDE阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばPDE3阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ１０Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ１０阻害剤がハンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、精神分裂症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。
【０００４】
一方、ＰＤＥ阻害作用を有するピラゾロピリジンピリダジノン誘導体が（特許文献３、４）に開示されているが、本出願化合物の特徴でもあるピラゾロピリジン環の６位にハロゲン原子や炭素数１〜４の低級アルコキシ基を有する化合物類は含まれていない。また、ジヒドロピリダジノン基及びピリダジノン基がピラゾロピリジン環の３位に置換した化合物がすでにアデノシン拮抗剤として（特許文献５、６、７）に開示されている。しかし、これらの公開特許公報で請求された化合物は、ピラゾロピリジン環の２位置換基はベンゼン誘導体等のアリール基に限定されており、本発明化合物は含まれていない。さらにピラゾロピリジン環の２位にアルケニル基を有し、３位に置換基のないピリダジノン環が導入された化合物がアデノシン拮抗剤として（特許文献８）に開示されているが、ジヒドロピリダジノン環上やピリダジノン環上に置換基を有する本発明化合物は含まれていない。
【０００５】
また、気管支拡張作用を有するピラゾロピリジン誘導体が（特許文献９）に開示されているが、これらで開示された化合物は本発明化合物と全く構造を異にするものである。
【特許文献１】ＷＯ０１０２４７８１号パンフレット
【特許文献２】特開平２００２−３６３１０３合公報
【特許文献３】再公表WO９８／１４４４８号公報
【特許文献４】特開平１０−１０９９８８号公報
【特許文献５】特開平２−２４３６８９号公報
【特許文献６】特開平４−２５３９７８号公報
【特許文献７】ＷＯ０２０１８３８２号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ０３００４４９４号パンフレット
【特許文献９】特開平８−１２６７３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の少ないハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規なハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体がＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
即ち、本発明は
１）  一般式（１）
【０００９】
【化５】
2006117647.tif 000002
【００１０】
[式中、R1はハロゲン原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
R3は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜４の低級アルケニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜４の低級アルカノイル基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を、
R4は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
R5は水素原子又はR6-(CH2)m-（式中、R6は炭素数３〜８のシクロアルキル基、１〜２個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環又は飽和複素環を、mは１〜２の整数を示す）を、
- -は単結合又は二重結合を示す]
で表されることを特徴とするハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１１】
２）  前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【００１２】
【化６】
2006117647.tif 000003
【００１３】
[式中、R1、R2、R3及びR4は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする１）に記載のハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１４】
３）  前記一般式（１ａ）においてR1が塩素原子であることを特徴とする２）に記載のハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１５】
４）  前記一般式（１ａ）においてR1がフッ素原子であることを特徴とする２）に記載のハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１６】
５）  前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
（＋）−６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
（−）−６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
６−（２−エチル−６−フルオロ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
（＋）−６−（２−エチル−６−フルオロ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
（−）−６−（２−エチル−６−フルオロ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
６−（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン又は
６−（６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノンである１）に記載のハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１７】
（６）  一般式（１）
【００１８】
【化７】
2006117647.tif 000004
【００１９】
[式中、R1はハロゲン原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
R3は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４の低級アルケニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜４の低級アルカノイル基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を、
R4は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
R5は水素原子又はR6-(CH2)m-（式中、R6は炭素数３〜８のシクロアルキル基、１〜２個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環又は飽和複素環を、mは１〜２の整数を示す）を、
- -は単結合又は二重結合を示す]
で表されることを特徴とするハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤、
【００２０】
７）  前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【００２１】
【化８】
2006117647.tif 000005
【００２２】
[式中、R1、R2、R3及びR4は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする６）に記載のハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上
を有効成分とすることを特徴とする６）に記載のPDE阻害剤、
【００２３】
８）  上記１〜７のいずれか１項に記載されたハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する医薬、
に関するものである。
【発明の効果】
【００２４】
上述のように、本発明は、新規なハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体とその付加塩が優れたPDE阻害作用を有することを見出したものである。このようなPDE阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ハンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、精神分裂症などの各種精神障害等の予防または治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明における上記一般式（１）、一般式（１ａ）は新規化合物である。
【００２６】
本発明における一般式（１）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
【００２７】
また、本発明の一般式（１）において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、「炭素数１〜４の低級アルコキシ基」、「炭素数１〜４の低級アルキル基」などの「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の炭化水素が挙げられる。「置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基」とは、分岐あるいは直鎖上の炭素鎖上にハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。「炭素数３〜８のシクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなどの炭素数３〜８の環状炭化水素が挙げられる。「炭素数２〜４の低級アルケニル基」とは、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基又は１−プロペニル基などの不飽和２重結合を有する炭素数２〜４の炭化水素が挙げられる。「炭素数１〜４の低級アルカノイル基」とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基又はイソブチリル基などの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の低級アルカノイル基が挙げられる。「１〜２個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環」とはピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールなどの芳香族５員環単環化合物やピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどの芳香族６員環単環化合物が挙げられる。「１〜２個の複素原子を含んでいても良い飽和複素環」とは、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどの５または６員環性の単環化合物が挙げられる。
【００２８】
本発明よれば、上記一般式（１）で表される化合物のうち、R5が水素原子で、- -が単結合である化合物、即ち一般式（１ａ）
【００２９】
【化９】
2006117647.tif 000006
【００３０】
[式中、R1、R2、R3及びR4は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す経路により製造することができる。
【００３１】
＜合成経路A＞
【００３２】
【化１０】
2006117647.tif 000007
【００３３】
合成経路Aで一般式（３）
【００３４】
【化１１】
2006117647.tif 000008
【００３５】
[式中、R1及びR2は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）
【００３６】
【化１２】
2006117647.tif 000009
【００３７】
[式中、R1及びR2は前述の通り]
で表される化合物をO-メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（MSH）と作用させることによって製造することができる（工程A-1）。
【００３８】
反応は一般式（２）で表される化合物を塩化メチレンに溶解させ、０℃〜常温下にてMSHの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
【００３９】
合成経路Aで一般式（４）
【００４０】
【化１３】
2006117647.tif 000010
【００４１】
[式中、R1、R2、R3及びR4は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（３）で表される化合物と一般式（６）
【００４２】
【化１４】
2006117647.tif 000011
【００４３】
[式中、R3及びR4は前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程A-2）。
【００４４】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム，、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては０℃、好適には常温下にて行うことができる。
【００４５】
合成経路Aで一般式（５）
【００４６】
【化１５】
2006117647.tif 000012
【００４７】
[式中、R6は炭素数１〜４の低級アルキル基及びベンジル基を示し、R1、R2、R3及びR4は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（４）で表される化合物と一般式（７）
【００４８】
【化１６】
2006117647.tif 000013
【００４９】
[式中、Xは塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を示し、R6は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程A-3）。
【００５０】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはTHF、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−７８℃〜常温下に行うことができる。
【００５１】
合成経路Aで一般式（１ａ）で表される化合物は、前記一般式（５）で表される化合物を加水分解後にヒドラジンと作用させるか、直接ヒドラジンと作用させることによって製造することができる。
【００５２】
反応は加水分解を経由する場合、エタノール、メタノール、THF、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、塩基として水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などを、０℃〜常温下に作用させ加水分解することが好ましい。得られた加水分解体はベンゼン、トルエン、酢酸、好ましくはエタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下にヒドラジンと反応させることができる。また直接一般式（５）で表される化合物をヒドラジンと反応させる場合には、酢酸溶媒中、常温〜加熱下に行うことが好ましい。
【００５３】
＜合成経路B＞
【００５４】
【化１７】
2006117647.tif 000014
【００５５】
合成経路Bで一般式（８）
【００５６】
【化１８】
2006117647.tif 000015
【００５７】
[式中、R7は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、R1、R2、R3及びR4は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（４）で表される化合物と一般式（１１）
【００５８】
【化１９】
2006117647.tif 000016
【００５９】
[式中、R7は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程B-1）。
【００６０】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（１１）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
【００６１】
合成経路Bで一般式（９）
【００６２】
【化２０】
2006117647.tif 000017
【００６３】
[式中、R1、R2、R3、R4、R6及びR7は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（８）で表される化合物と一般式（７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程B-2）。
【００６４】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメトリシリルアミド、カリウムビストリメトリシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはTHF、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−７８℃〜常温下に行うことができる。
【００６５】
合成経路Bで一般式（１０）
【００６６】
【化２１】
2006117647.tif 000018
【００６７】
[式中、R1、R2、R3及びR4は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（９）で表される化合物を加水分解及び脱炭酸させることによって製造することができる（工程B-3）。
【００６８】
反応は、酸性条件の場合、塩酸または臭化水素酸中にて80〜100℃に加熱して反応を行うか、アルカリ性条件の場合、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液を用い、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒や、THF、DMF、DMSOなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。
【００６９】
合成経路Bで一般式（１ａ）で表される化合物は上記一般式（１０）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程B-４）。
【００７０】
反応はヒドラジンとともにベンゼン、トルエン、酢酸、好ましくはエタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下に行うことができる。
【００７１】
合成経路Bで（１ａ）合成の中間体である一般式（１０）で表される化合物は、下記合成経路Cによっても製造することができる。
【００７２】
＜合成経路C＞
【００７３】
【化２２】
2006117647.tif 000019
【００７４】
合成経路Cで一般式（１２）
【００７５】
【化２３】
2006117647.tif 000020
【００７６】
[式中、R1、R2、R3、R4及びXは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程C-1）。
【００７７】
反応は、塩化スルフリル、臭素、ヨウ素または、N-クロロコハク酸イミド、N-ブロモコハク酸イミド、N-ヨウドコハク酸イミドを作用させるか、好ましくは塩化第二銅、臭化第二銅、ヨウ化第二銅を用い、THF、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、好ましくは酢酸エチルを溶媒として用い、加熱還流下に行うことができる。
【００７８】
合成経路Cで一般式（１３）
【００７９】
【化２４】
2006117647.tif 000021
【００８０】
[式中、R1、R2、R3、R4及びR6は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（１２）で表される化合物と一般式（１４）
【００８１】
【化２５】
2006117647.tif 000022
【００８２】
[式中、R6は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（C-２）。
【００８３】
反応はナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、LDA、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、水素化カリウムなどの無機塩基、好適には水素化ナトリウムを用い、反応溶媒としてTHF、DMF、１，４−ジオキサン、DMSOなどを用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。
【００８４】
合成経路Cで前述一般式（１０）で表される化合物は、上記一般式（１３）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程C-3）。
【００８５】
反応は水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液を用い、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒や、THF、DMF、DMSOなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。また、脱炭酸が不十分な場合は得られたジカルボン酸をメタノールやエタノールに溶解させ過熱還流することによって脱炭酸を完了させることができる。
【００８６】
合成経路Aで一般式（４）で表される中間化合物、および合成経路Cで一般式（１２）で表される中間化合物は下記合成経路Dによっても製造することができる。
【００８７】
＜合成経路D＞
【００８８】
【化２６】
2006117647.tif 000023
【００８９】
合成経路Dで一般式（１５）
【００９０】
【化２７】
2006117647.tif 000024
【００９１】
[式中、R1、R2、R3及びR7は前述の通り]
で表される化合物は、前述一般式（３）で表される化合物と一般式（１８）
【００９２】
【化２８】
2006117647.tif 000025
【００９３】
[式中、R3及びR7は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させるか、または一般式（１９）
【００９４】
【化２９】
2006117647.tif 000026
【００９５】
[式中、R3及びR7は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程D-1）。
【００９６】
反応は、一般式（１８）との場合、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、DMSO、DMF、THF、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩の存在下に、反応温度としては０℃、好適には常温下にて行うことができる。
【００９７】
また一般式（１９）との反応の場合は、一般にはエタノールを溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、反応温度としては常温〜８０℃に加熱して行うことができる。また（１９）が水溶性の場合、水を溶媒として用いて同様に反応させることもできる。
【００９８】
合成経路Dで一般式（１６）
【００９９】
【化３０】
2006117647.tif 000027
【０１００】
[式中、R1、R2及びR3は前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（１５）で表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる（工程D-2）。
【０１０１】
反応は、塩酸、臭化水素酸、または５０％硫酸中にて加熱還流し加水分解と同時に脱炭酸するか、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液を用い、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒や、THF、DMF、DMSOなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行いカルボン酸へと変換した後、塩酸または臭化水素酸中で加熱還流するか、エタノール中、触媒量の濃硫酸を加え加熱還流し脱炭酸することができる。
【０１０２】
合成経路Dで一般式（４）で表される化合物は、上記一般式（１６）で表される化合物を一般式（２０）
【０１０３】
【化３１】
2006117647.tif 000028
【０１０４】
[式中、R4及びXは前述の通り]
で表される化合物と作用させるか、または一般式（２１）
【０１０５】
【化３２】
2006117647.tif 000029
【０１０６】
[式中、R4は前述の通り]
で表される化合物を酸触媒の存在下に作用させることによって製造することができる（工程D-３）。
【０１０７】
反応は、一般式（２０）との場合、塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸の存在下、反応溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テロラクロロエタンなどを用い、反応温度は０〜５０℃にて行うことができる。またルイス酸非存在下、無溶媒にて５０〜１００℃に加熱して行うこともできる。
【０１０８】
また一般式（２１）との反応の場合、濃硫酸を酸触媒として無溶媒下に１００〜１２０℃にて加熱する方法が好ましい。
【０１０９】
合成経路Dで一般式（１７）
【０１１０】
【化３３】
2006117647.tif 000030
【０１１１】
[式中、R1、R2及びR3は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１５）の化合物を加水分解した後、N,O-ジメチルヒドロキシアミンを縮合させることによって製造することができる（工程D-４）。
【０１１２】
反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液を用い、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒や、THF、DMF、DMSOなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行いカルボン酸へと変換した後、N,O-ジメチルヒドロキシアミンとトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC）、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、ジエチルホスホリルシアニド（DEPC）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（WSC）などの縮合剤を用い、場合によっては４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）を触媒として加え、反応溶媒としてはTHF、塩化メチレン、DMSO、DMFなどを用い、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。
【０１１３】
合成経路Dで一般式（４）で表される化合物は、上記一般式（１７）で表される化合物と一般式（２２）
【０１１４】
【化３４】
2006117647.tif 000031
【０１１５】
[式中、MはLi、MgCl、MgBr、MgIを示し、R4は前述の通り]
で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程D-５）。
【０１１６】
反応はTHF、１，４−ジオキサンを反応溶媒として用い、反応温度としては-78℃〜常温下に行うことができる。
【０１１７】
合成経路Dで一般式（１２）で表される化合物は、前記一般式（１６）で表される化合物と、一般式（２３）
【０１１８】
【化３５】
2006117647.tif 000032
【０１１９】
[式中、X及びR4は前述の通り]
で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程D-6）。
【０１２０】
反応は、塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸の存在下、反応溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テロラクロロエタンなどを用い、反応温度は０〜５０℃にて行うことができる。またルイス酸非存在下、無溶媒にて50〜100℃に加熱して行うこともできる。
【０１２１】
前述合成経路Bで一般式（８）で表される化合物は、下記合成経路Eによっても製造することができる。
【０１２２】
＜合成経路E＞
【０１２３】
【化３６】
2006117647.tif 000033
【０１２４】
合成経路Eで一般式（２４）
【０１２５】
【化３７】
2006117647.tif 000034
【０１２６】
[式中、R1、R2及びR3は前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（３）、（１６）及び（１７）から製造することができる。
【０１２７】
一般式（３）からの場合、一般式（２６）
【０１２８】
【化３８】
2006117647.tif 000035
【０１２９】
[式中、R3は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程E−１）。
【０１３０】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、DMSO、DMF、THF、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下に、反応温度としては０℃、好適には常温下にて行うことができる。
【０１３１】
また、一般式（１６）からの場合は、アセチルクロライド、アセチルブロマイドまたは無水酢酸と作用させることによって製造することができる（工程E-2）。
【０１３２】
反応は、酸ハライドとの場合、塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸の存在下、反応溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テロラクロロエタンなどを用い、反応温度は０〜５０℃にて行うことができる。またルイス酸非存在下、無溶媒にて50〜100℃に加熱して行うこともできる。
【０１３３】
酸無水物との反応の場合、濃硫酸を酸触媒として無溶媒下に100〜120℃にて加熱する方法が好ましい。
【０１３４】
さらに一般式（１７）からの場合、メチルリチウム、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミドを作用させることによって製造することができる（工程E-3）。
【０１３５】
反応はTHF、１，４−ジオキサンを反応溶媒として用い、反応温度としては-78℃〜常温下に行うことができる。
【０１３６】
合成経路Eで一般式（２５）
【０１３７】
【化３９】
2006117647.tif 000036
【０１３８】
[式中、R1、R2、R3及びR7は前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（２４）で表される化合物と前記一般式（１１）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程E-4）。
【０１３９】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（１１）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
【０１４０】
合成経路Eで一般式（８）で表される化合物は、上記一般式（２５）で表される化合物に前記一般式（７）で表される化合物と一般式（２７）
【０１４１】
【化４０】
2006117647.tif 000037
【０１４２】
[式中、R4及びXは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程E-５）。
【０１４３】
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはTHF、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−７８℃〜常温下にて一般式（９）で表される化合物と反応させた後、同様にして再度塩基処理を行い一般式（２７）で表される化合物を次に反応させることができる。また、化合物の反応順序を逆にしてもよいし、各々の反応を連続的に行うのでなく、一段階ごとに反応を進める手法でも行える。
【０１４４】
前述一般式（４）で表される化合物の中、Ｒ3、Ｒ4が炭素数１〜４の低級アルキル基で次式一般式（２８）
【０１４５】
【化４１】
2006117647.tif 000038
【０１４６】
[式中、R1、R2及びR7は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｆによっても製造することができる。
【０１４７】
＜合成経路Ｆ＞
【０１４８】
【化４２】
2006117647.tif 000039
【０１４９】
合成経路Ｆで一般式（３０）
【０１５０】
【化４３】
2006117647.tif 000040
【０１５１】
[式中、Ｒ1及びＲ2は前述の通り]
で表される化合物は一般式（２９）
【０１５２】
【化４４】
2006117647.tif 000041
【０１５３】
[式中、Ｒ1及びＲ2は前述の通り]
で表される化合物をMSHと作用させることによって製造することができる（工程Ｆ-1）。
【０１５４】
反応は（２９）を塩化メチレンに溶解させ、０℃〜常温下にてMSHの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
【０１５５】
合成経路Ｆで前記一般式（２８）で表される化合物は上記一般式（３０）で表される化合物と一般式（３１）
【０１５６】
【化４５】
2006117647.tif 000042
【０１５７】
[式中、Ｒ7は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−２）。
【０１５８】
反応は、ピリジン溶媒中、場合によっては炭酸カリウムを加え加熱還流下に行うことが望ましい。
【０１５９】
前述合成経路Ａで一般式（５）で表される化合物は前記一般式（３）で表される化合物と一般式（３２）
【０１６０】
【化４６】
2006117647.tif 000043
【０１６１】
[Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は前述の通り]
で表される化合物と塩基の存在下に反応させることによっても製造することができる。
【０１６２】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、DMSO、DMF、THF、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下に、反応温度としては０℃、好適には常温下にて行うことができる。
【０１６３】
一般式（１）で表される化合物の中、- -が単結合である化合物、即ち一般式（１ｂ）
【０１６４】
【化４７】
2006117647.tif 000044
【０１６５】
[式中、R1、R2、R3、Ｒ4及びＲ5は前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（１ａ）で表される化合物と一般式（３３）
【０１６６】
【化４８】
2006117647.tif 000045
【０１６７】
[式中、Ｒ5及びＸは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる。
【０１６８】
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドを塩基として用い、反応溶媒としてＴＨＦまたはＤＭＦを用いて０〜６０℃にて行うことが望ましい。
【０１６９】
一般式（１）でＲ5が水素原子で、- -が二重結合である化合物、即ち一般式（１ｃ）
【０１７０】
【化４９】
2006117647.tif 000046
【０１７１】
[式中、R1、R2、R3及びＲ4は前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（１ａ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。
【０１７２】
反応は酢酸溶媒中、臭素を作用させ５０〜６０℃にて反応させるか、アセトニトリル中、塩化銅（II）を常温〜加熱下に反応させることができる。また、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウムを0.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液中にて常温下〜加熱還流下に作用させることによっても製造することができる。
【０１７３】
一般式（１）で- -が二重結合である化合物、即ち一般式（１ｄ）
【０１７４】
【化５０】
2006117647.tif 000047
【０１７５】
[式中、R1、R2、R3、Ｒ4及びＲ5は前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（１ｂ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。
【０１７６】
反応は酢酸溶媒中、臭素を作用させ５０〜６０℃にて反応させるか、アセトニトリル中、塩化銅（II）を常温〜加熱下に反応させることができる。また、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウムを0.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液中にて常温下〜加熱還流下に作用させることによっても製造することができる。
【実施例】
【０１７７】
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
【０１７８】
＜実施例１＞
N-アミノ−３−クロロピリジニウムメシチレンスルホネート
【０１７９】
【化５１】
2006117647.tif 000048
【０１８０】
Ｎ−ヒドロキシアセトイミド酸エチル(47.2g) のDMF(200mL)溶液を０℃にて撹拌下、トリエチルアミン(70mL)、ついでメシチレンスルホニルクロリド(100g)をゆっくりと加えた。同温にて1.5時間撹拌後、氷水を加え、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１の混液にて抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し無色固形物を得た。得られた固形物をジオキサン(100mL)に溶解し、０℃冷却撹拌下に70%HClO4(40mL)をゆっくりと滴下した。滴下後、同温にて30分撹拌し、氷水を加え析出物を濾取し（注意：この固形物を完全に乾燥状態にしてしまうと爆発する）、水洗後ぬれた状態のままで塩化メチレン約300mLに溶解し、有機層を分取後、硫酸マグネシウムで乾燥した。３−クロロピリジン(43.0g)の塩化メチレン(40mL)溶液を０℃にて撹拌下、上記の硫酸マグネシウムで乾燥した塩化メチレン溶液に滴下した。その後、常温にて30分撹拌し約350mLのエーテルを加え、析出した結晶を濾取した。エーテルにて洗浄後、乾燥物(69.0g)を無色粉末として得た。
元素分析（％）：C14H17ClN2O3Sとして
C        H       N
計算値    51.14    5.21    8.52
実測値    51.20    5.10    8.47
【０１８１】
＜実施例２−７＞
３−フルオロピリジン、３，５−ジフルオロピリジン、３，５−ジクロロピリジン、３−メトキシピリジン、３−クロロ−５−メトキシピリジン、５−クロロ−α−ピコリンを用いて上記実施例と同様に反応させ表１に示す化合物を合成した。
【０１８２】
【表１】
2006117647.tif 000049
【０１８３】
実施例２：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ   2.17 (3H, s), 2.49 (6H, s), 6.74 (2H, s), 8.05-8.11 (1H, m), 8.28-8.32 (1H, m), 8.68 (1H, t, J=6.4Hz), 8.71(2H, br s), 9.06-9.08(1H, m).
【０１８４】
実施例３：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ   2.16 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.49(6H, s), 6.73 (2H, br s), 8.59-8.65 (1H, m), 8.91 (2H, br s), 9.00-9.01(2H, m).
【０１８５】
実施例４：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ   2.16 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.49(6H, s), 6.73 (2H, br s), 8.71 (2H, br s), 8.78-8.79 (1H, m), 9.01-9.02(1H, m).
【０１８６】
実施例５：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ   2.17 (3H, s), 2.49 (6H, s), 3.98(3H, s), 6.74 (2H, s), 8.20-8.21 (1H, m), 8.58 (2H, br s), 8.59-8.60(1H, m), 8.67-8.68(1H, m).
【０１８７】
実施例７：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ   2.17 (3H, s), 2.49 (6H, s), 2.68(3H, s), 6.74 (2H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.38 (1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 9.04(1H, d, J=1.8Hz).
【０１８８】
＜実施例８＞
６−クロロ−２−エチル−３−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０１８９】
【化５２】
2006117647.tif 000050
【０１９０】
３−ヘプチン−５−オン（18.8 g）および実施例１の化合物（84.2 g）をトルエン（450 mL）およびTHF（50mL）に溶解し、そこに炭酸カリウム（70.9 g）を少量ずつ加えていき、常温にて70時間攪拌した。その後、反応液にDMF（50mL）を加え、さらに常温にて98時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、ヘキサン：酢酸エチル ＝ 1：1で抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 19：1）にて精製し、目的物（14.7 g）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)  δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.49-8.50 (1H, m)
LRMS (EI+): 236 [M+]
【０１９１】
＜実施例９〜27＞
実施例１〜７の化合物を用い、各種アルキン誘導体と反応させ表２に示す化合物を得た。
【０１９２】
【表２】
2006117647.tif 000051
【０１９３】
実施例９：黄色粉末
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.36(6H, d, J=6.7Hz), 3.79-3.86(1H, m), 5.38(2H, s), 7.29(1H, dd, J=1.8, 9.5Hz), 7.35-7.47(5H, m), 8.01(1H, dd, J=0.6, 9.5Hz), 8.50(1H, dd, J=0.6, 1.8Hz)
【０１９４】
実施例10：淡黄色粉末
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.59 (3H, s), 3.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz)
【０１９５】
実施例11：黄色粉末
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.35(3H, t, J=7.6Hz), 1.43(3H, t, J=7.0Hz), 3.11(2H, q, J=7.6Hz), 4.39(2H, q, J=7.0Hz), 7.32(1H, dd, J=1.8, 9.5Hz), 8.05(1H, dd, J=0.9, 9.5Hz), 8.48(1H, dd, J=0.9, 1.8Hz)
【０１９６】
実施例12：淡黄色粉末
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  2.67 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.33 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz)
【０１９７】
実施例13：黄色粉末
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.59 (1H, brs)
【０１９８】
実施例14：黄色粉末
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.77-1.88 (2H, m), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.04-3.08 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.8 Hz)
【０１９９】
実施例15：黄色粉末
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  2.56 (3H, s), 7.45 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.34 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz)
【０２００】
実施例16：橙色粉末
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.04-1.10 (2H, m), 1.27-1.32 (2H, m), 2.79-2.86 (1H, m), 5.40 (2H, s), 7.28-7.47 (6H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.8 Hz)
【０２０１】
実施例17：淡黄色粉末
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.32(3H, t, J=7.0Hz), 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 3.01(2H, q, J=7.0Hz), 3.96(3H, s), 4.36(2H, q, J=7.0Hz), 6.57(1H, d, J=1.5Hz), 8.12-8.13(1H, m)
【０２０２】
実施例18：黄色粉末
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.36(6H, d, J=7.0Hz), 3.80-3.87(1H, m), 5.38(2H, s), 7.20-7.27(1H, m), 7.32-7.47(5H, m), 8.05(1H, dd, J=5.8, 9.8Hz), 8.39-8.41(1H, m)
【０２０３】
実施例19：異性体との分離ができないため未精製のまま次工程へ
【０２０４】
実施例20：淡黄色粉末
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.35(3H, t, J=7.6Hz), 1.43(3H, t, J=7.0Hz), 3.11(2H, q, J=7.6Hz), 4.39(2H, q, J=7.0Hz), 7.26-7.31(1H, m), 8.08-8.12(1H, m), 8.37-8.40(1H, m)
【０２０５】
実施例21：褐色油状物
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.22(3H, d, J=7.0Hz), 1.24-1.28(6H, m), 2.45(1H, dd, J=5.8, 16.5Hz), 2.97(1H, dd, J=8.3, 16.5Hz), 3.64(3H, s), 3.66-3.81(4H, m), 4.07-4.15(1H, m), 6.08(1H, s), 7.40(1H, dd, J=1.8, 9.8Hz), 8.29(1H, dd, J=0.6, 9.8Hz), 8.56(1H, dd, J=0.6, 1.8Hz)
【０２０６】
実施例22：黄色油状物
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  0.12(3H, s), 0.14(3H, s), 0.92(9H, s), 1.24(3H, d, J=7.0Hz), 2.45(1H, dd, J=5.8, 16.8Hz), 2.98(1H, dd, J=8.6, 16.8Hz), 3.64(3H, s), 3.90-3.95(1H, s), 5.08(1H, d, J=13.5Hz), 5.20(1H, d, J=13.5Hz), 7.40(1H, dd, J=1.8, 9.5Hz), 8.25(1H, dd, J=0.9, 9.5Hz), 8.53(1H, dd, J=0.9, 1.8Hz)
【０２０７】
実施例23：黄色粉末
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.94-2.97 (2H, m), 3.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.04-7.09 (1H, m), 8.31-8.32 (1H, m)
LRMS (EI+): 238 [M+]
【０２０８】
実施例24：黄色粉末
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.88-2.95 (4H, m), 3.97 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.8 Hz)
LRMS (EI+): 266 [M+]
【０２０９】
実施例25：黄色粉末
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.8 Hz)
【０２１０】
実施例26：黄色粉末
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.83-2.94 (4H, m), 7.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz)LRMS (EI+): 220 [M+]
【０２１１】
実施例27：黄色粉末
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.42-7.48 (1H, m), 8.29-8.33 (1H, m), 8.49-8.50 (1H, m)
【０２１２】
実施例21':黄色油状物
未精製のまま次の反応へ
【０２１３】
＜実施例28＞
６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２１４】
【化５３】
2006117647.tif 000052
【０２１５】
実施例１０の化合物（16.0 g）を50%硫酸水溶液（300 mL）に溶解し、9時間加熱還流した。放冷後、反応液を氷水中に注ぎ、炭酸カリウムを加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 19：1）にて精製し、目的物（5.8 8 g）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.84 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.33 (1H, s),  7.13 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz)
【０２１６】
＜実施例29＞
６−クロロ−２−メチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２１７】
【化５４】
2006117647.tif 000053
【０２１８】
実施例12の化合物（2.20 g）をエタノール（150 mL）に溶解し、そこに水酸化カリウム（1.10 g）および水（10mL）を加え、2.5時間加熱還流した。放冷後、溶媒留去し、残渣を47％臭化水素酸水溶液（50mL）に溶解し、1時間加熱還流した。反応液に20％水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物（1.21 g, ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  2.47 (3H, s), 6.30 (1H, br s), 7.03 (1H, dd, J = 1.8, 9.2Hz), 7.35(1H, d, J=9.2Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２１９】
＜実施例30〜33＞
実施例18、11、20および9の化合物を用い実施例29と同様に反応させ表３に示す化合物を合成した。
【０２２０】
【表３】
2006117647.tif 000054
【０２２１】
＜実施例34＞
６−クロロ−２−シクロプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２２２】
【化５５】
2006117647.tif 000055
【０２２３】
実施例16の化合物（3.31 g）をエタノール（100 mL）に溶解し、そこに水酸化カリウム（2.83 g）および水（20 mL）を加え、3.5時間加熱還流した。放冷後、溶媒留去し、残渣を水で希釈後、濃塩酸により酸性とした。生じた固体を濾取し、水で洗浄後、得られた固体を47%臭化水素酸水溶液（80 mL）に溶解し、1時間加熱還流した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 19：1）にて精製し、目的物（1.33 g）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.85-0.89 (2H, m), 1.01-1.06 (2H, m), 2.06-2.10 (1H, m), 6.18 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz),
【０２２４】
＜実施例35＞
２−ブロモ−６−クロロ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２２５】
【化５６】
2006117647.tif 000056
【０２２６】
実施例25の化合物を上記実施例34と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２２７】
＜実施例36＞
６−クロロ−２−エチル−３−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２２８】
【化５７】
2006117647.tif 000057
【０２２９】
実施例28の化合物（5.88 g）をプロピオン酸無水物（50 mL）に溶解し、そこに濃硫酸を2滴加え、140℃で4時間攪拌した。放冷後、10％水酸化カリウム水溶液（100 mL）およびテトラヒドロフラン（50 mL）を加え、60℃で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 9：1）にて精製し、目的物（6.88 g）を淡黄色粉末として得た。実施例８とデータ同一。
【０２３０】
＜実施例37〜42＞
実施例29〜30、32〜35の化合物を用い実施例36と同様に反応させ表４に示す化合物を合成した。
【０２３１】
【表４】
2006117647.tif 000058
【０２３２】
＜実施例43＞
６−クロロ−２−トリフルオロロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イルカルボン酸
【０２３３】
【化５８】
2006117647.tif 000059
【０２３４】
実施例13の化合物（3.69 g）をエタノール（150 mL）に溶解し、そこに水酸化カリウム（2.12 g）および水（20 mL）を加え、1.5時間加熱還流した。放冷後、溶媒留去し、残渣を水で希釈後、濃塩酸により酸性とした。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物（3.30 g）を茶褐色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  7.55 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8. 63 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２３５】
＜実施例44＞
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−６−クロロ−２−トリフルオロロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イルカルボキサミド
【０２３６】
【化５９】
2006117647.tif 000060
【０２３７】
上記実施例43の化合物（1.68 g）をN，N−ジメチルホルムアミド（50mL）に溶解し、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（0.743 g）、シアノリン酸ジエチル（1.20 mL）を加えた後、氷冷下でトリエチルアミン（2.20 mL）をゆっくり滴下し、徐々に常温まで昇温させながら、6時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1 ）にて精製し、目的物（1.79 g）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  3.42 (3H, s), 3.46 (3H, s), 7.34 (1H, dd, J= 1.8, 9.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.56 (1H, brs).
【０２３８】
＜実施例45＞
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−６−フルオロ−２−トリフルオロロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イルカルボキサミド
【０２３９】
【化６０】
2006117647.tif 000061
【０２４０】
実施例27の化合物を用い、実施例43、44と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  3.42 (3H, s), 3.47 (3H, s), 7.29-7.34 (1H, m), 7.75-7.79 (1H, m), 8.46-8.47 (1H, m).
【０２４１】
＜実施例46＞
６−クロロ−２−トリフルオロロメチル−３−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２４２】
【化６１】
2006117647.tif 000062
【０２４３】
アルゴン気流下、実施例44の化合物（0.53 g）をテトラヒドロフラン（20mL）に溶解し、氷冷下で0.86 mol/Lエチルマグネシウムブロミド/テトラヒドロフラン溶液（6.00 mL）をゆっくり滴下し、その後徐々に常温まで昇温させながら6時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1）にて精製し、目的物（0.24 g）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J= 1.8, 9.2 Hz), 8.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.58 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２４４】
＜実施例47＞
６−フルオロ−２−トリフルオロロメチル−３−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２４５】
【化６２】
2006117647.tif 000063
【０２４６】
実施例45の化合物を用い実施例46と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.45-7.50 (1H, m), 8.48-8.52 (1H, m), 8.52-8.53 (1H, m).
【０２４７】
＜実施例48＞
２−エチル−６−フルオロ−４−メトキシ−３−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２４８】
【化６３】
2006117647.tif 000064
【０２４９】
実施例23の化合物（2.87 g）をメタノール（75 mL）に溶解し、ナトリウムメトキシド（3.30 g）を加え、2時間加熱還流した。反応液を溶媒留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル9：1）にて精製し、目的物（2.58 g）を黄色固体として得た。
LRMS (EI+):250 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ  1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.88-2.95 (4H, m), 3.98 (3H, s), 6.55 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 8.07-8.08 (1H, m).
【０２５０】
＜実施例49＞
２−ブロモ−１−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン
【０２５１】
【化６４】
2006117647.tif 000065
【０２５２】
実施例８の化合物（6.88 g）を酢酸エチル（100 mL）に溶解し、臭化第二銅（13.0 g）を加え、1時間加熱還流した。反応液をセライト濾過した後、濾液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物（5.18 g）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 314 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.92 (3H, t, J = 6.7 Hz), 3.11-3.24 (2H, m), 5.02 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２５３】
＜実施例50〜57＞
実施例23〜24、26、39、41〜42、47〜48の化合物を用い、実施例49と同様に反応させ表５に示す化合物を合成した。
【０２５４】
【表５】
2006117647.tif 000066
【０２５５】
＜実施例58＞
２−[２−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−１−メチル−２−オキソエチル]−マロン酸ジメチルエステル
【０２５６】
【化６５】
2006117647.tif 000067
【０２５７】
アルゴン気流下、マロン酸ジメチル（2.40 mL）をN，N−ジメチルホルムアミド（50mL）に溶解し、氷冷下で60％水素化ナトリウム（0.84 g）を加え、常温で30分間攪拌した。その後、氷冷下で実施例49の化合物（5.18 g）のN，N−ジメチルホルムアミド（100 mL）溶液を滴下し、常温で3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ヘキサン：酢酸エチル ＝ 1：1で抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 4：1）にて精製し、目的物（5.58 g）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 366 (M+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.08-3.20 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２５８】
＜実施例59〜66＞
表５の化合物を用い、上記実施例58と同様に反応させ表６に示す化合物を合成した。
【０２５９】
【表６】
2006117647.tif 000068
【０２６０】
＜実施例67＞
３−（６−クロロ−２−メチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０２６１】
【化６６】
2006117647.tif 000069
【０２６２】
アルゴン気流下、実施例40の化合物（0.89 g）を炭酸ジメチル（15 mL）に溶解した後、60%水素化ナトリウム（0.48 g）を加え、3時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）にて精製し、目的物（0.62 g）を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.52 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.73 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.25 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２６３】
＜実施例68〜75＞
実施例８、10、14〜15、３７〜３９、４６の化合物を用い上記実施例67と同様に反応させ表７に示す化合物を合成した。
【０２６４】
【表７】
2006117647.tif 000070
【０２６５】
＜実施例76＞
３−（６−クロロ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０２６６】
【化６７】
2006117647.tif 000071
【０２６７】
アルゴン気流下、実施例74の化合物（1.07 g）をN, N−ジメチルホルムアミド（30 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（0.15 g）を加え、常温にて1時間攪拌した。その後、氷冷下でヨードメタン（0.23 mL）を加え、常温でさらに6時間攪拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1）にて精製し、目的物（0.51 g）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.71 (3H, s), 4.21 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.43 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２６８】
＜実施例77＞
３−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０２６９】
【化６８】
2006117647.tif 000072
【０２７０】
実施例75の化合物を用い上記実施例76と同様に反応させ目的物を得た。得られた化合物は実施例70と同一。
【０２７１】
＜実施例78＞
４−（６−クロロ−２−メチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸
【０２７２】
【化６９】
2006117647.tif 000073
【０２７３】
アルゴン気流下、実施例67の化合物（0.62 g）をN, N−ジメチルホルムアミド（20mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（0.13 g）を加え、常温にて1時間攪拌した。その後、氷冷下でブロモ酢酸エチル (0.37 mL)を加え、常温でさらに7時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣を47％臭化水素酸水溶液（15 mL）に溶解し、1.5時間加熱還流した。反応液に20％水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、生じた不溶物を濾過にて除去した。この濾液を濃塩酸にて酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物（0.33 g）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 5.6, 17.2 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 8.6, 17.2 Hz), 3.64-3.74 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２７４】
＜実施例79〜85＞
実施例68〜73及び76の化合物を用い上記実施例77と同様に反応させ表８に示す化合物を合成した。
【０２７５】
【表８】
2006117647.tif 000074
【０２７６】
＜実施例86＞
４−（６−クロロ−２−エトキシカルボニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸メチルエステル
【０２７７】
【化７０】
2006117647.tif 000075
【０２７８】
実施例21の化合物(528mg)をアセトン(10mL)に溶解し、パラトルエンスルホン酸(30mg)を加え、40℃にて3時間撹拌した。放冷後、反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒留去後、残渣をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、淡黄色油状物の2−アルデヒド体を得た。
【０２７９】
これをイソプロパノール(15mL)及びジクロロメタン(2mL)に溶解し、2−メチルブテン(15mL)及び水(15mL)を加えた。更に亜塩素酸ナトリウム(1.56g)及びリン酸一ナトリウム・二水和物(1.51g)を順次加え、常温にて一終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより淡黄色粉末の2−カルボン酸体を得た。
【０２８０】
これをN, N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(276mg)及びヨウ化エチル(138μL)を順次加え、常温にて3時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、水(2回)及び飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=5：1)にて精製し、目的物(288mg)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.24(3H, d, J=7.0Hz), 1.47(3H, t, J=7.0Hz), 2.46(1H, dd, J=6.1, 16.5Hz), 2.92(1H, dd, J=8.0, 16.5Hz), 3.63(1H, s), 3.93-4.01(1H, m), 4.50-4.56(1H, m), 7.43(1H, dd, J=1.8, 9.5Hz), 8.27(1H, d, J=9.5Hz), 8.58(1H, d, J=1.8Hz).
【０２８１】
＜実施例87＞
４−（６−クロロ−２−メトキシメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸メチルエステル
【０２８２】
【化７１】
2006117647.tif 000076
【０２８３】
実施例22の化合物(1.06g)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、1.0mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液(7.47mL)を加え、常温にて2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=3：2)にて精製し、2-ヒドロキシメチル体(401mg)を淡黄色粉末として得た。
【０２８４】
これ(370mg)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、酸化銀（I）(1.38g)及びヨウ化メチル(741μL)を加え、常温にて24時間撹拌した。セライトを用い不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=2：1)にて精製し、目的物(289mg)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.25(3H, d, J=7.3Hz), 2.45(1H, dd, J=5.8, 16.8Hz), 3.00(1H, dd, J=8.6, 16.8Hz), 3.51(3H, s), 3.66(3H, s), 3.75-3.80(1H, m), 4.90(1H, d, J=13.1Hz), 4.98(1H, d, J=13.1), 7.43(1H, dd, J=1.8, 9.5Hz), 8.21(1H, d, J=9.5Hz), 8.56(1H, d, J=1.8Hz).
【０２８５】
＜実施例88＞
６−（６−クロロ−２−メチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ-３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０２８６】
【化７２】
2006117647.tif 000077
【０２８７】
実施例78の化合物（0.33 g）をエタノール（10mL）に溶解した後、ヒドラジン一水和物（0.12 mL）を加え、6時間加熱還流した。反応液をそのまま溶媒留去した後、ジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾取した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、目的物（0.20 g）を淡黄色固体として得た。（方法Ａ）
HRMS (EI+): 276.0761 (-1.6 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.28 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 1.8, 17.1 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 6.1, 17.1 Hz), 3.32-3.39 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 1.8, 9.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.43 (1H, brs), 8.44 (1H, brs).
m.p. 220-222 ℃
【０２８８】
＜実施例89＞
６−（６−クロロ−２−ジエトキシメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ-３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０２８９】
【化７３】
2006117647.tif 000078
【０２９０】
実施例21の化合物(460mg)をエタノール(2mL)及び水(1mL)に溶解し、水酸化カリウム(135mg)を加え、常温にて2時間撹拌した。反応溶媒を留去し、残渣を水に溶解し、希塩酸にて中和し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエタノール(10mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(117μL)を加え、3時間加熱還流した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=3：2)にて精製し、目的物(385mg)を黄色アモルファスとして得た。(方法Ｂ)．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.13(3H, d, J=7.3Hz), 1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 2.45(1H, dd, J=1.5, 17.1Hz), 2.78(1H, dd, J=6.7, 17.1Hz), 3.52-3.62(2H, m), 3.63-3.80(2H, m), 3.85-3.90(1H, m), 5.74(1H, s), 7.22(1H, dd, J=1.8, 9.8Hz), 7.94(1H, dd, J=0.6, 9.8Hz), 8.47(1H, dd, J=0.6, 1.8Hz), 8.49(1H, s).
【０２９１】
＜実施例90＞
６−（６−クロロ−２−メトキシメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ-３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０２９２】
【化７４】
2006117647.tif 000079
【０２９３】
実施例87の化合物を用い上記実施例89と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
mp:164.0-166.0℃
HRMS (EI+): 306.0900 (+1.6mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ  1.25(3H, d, J=7.3Hz), 2.49(1H, dd, J=1.5, 16.8Hz), 2.78(1H, dd, J=6.7, 16.8Hz), 3.43(3H, s), 3.43-3.50(1H, m), 4.71(1H, d, J=12.5Hz), 4.83(1H, d, J=12.5Hz), 7.24(1H, dd, J=1.5Hz, 9.5Hz), 8.02(1H, d, J=9.5Hz), 8.49(1H, d, J=1.5Hz), 8.64(1H, br s).
元素分析 (%) :  C14H15ClN4O2として
C       H      N
計算値     54.82   4.93   18.26
実測値     54.73   4.92   18.17
【０２９４】
＜実施例91＞
６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ-３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０２９５】
【化７５】
2006117647.tif 000080
【０２９６】
実施例58の化合物（5.58 g）をエタノール（160 mL）に溶解し、そこに水酸化カリウム（2.56 g）および水（30 mL）を加え、2.5時間加熱還流した。放冷後、溶媒留去し、残渣を水で希釈後、濃塩酸により酸性とした。これを酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた黄色油状物をエタノール（200 mL）に溶解し、63時間加熱還流した。その後、反応液にヒドラジン一水和物（2.00mL）を加え、さらに4時間加熱還流した。放冷後、反応液を溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 1：1）にて精製し目的物（3.00 g）を黄色固体として得た（方法Ｃ）。
mp:152.5-154.5℃
HRMS (EI+): 290.0946 (+1.1mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 1.8, 17.1 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.99 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.26-3.34 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.47 (1H, brs)．
元素分析 (%) :  C14H15ClN4Oとして
C       H      N
計算値     57.83   5.20   19.27
実測値     57.86   5.08   19.01
【０２９７】
＜実施例92〜108＞
実施例21'、22、60〜66、79〜86を用い上記実施例と同様に反応させ表９に示す化合物を合成した。
【０２９８】
【表９】
2006117647.tif 000081
【０２９９】
実施例92:  mp:130-132 ℃
HRMS (EI+): 304.1082 (-0.9 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.23(3H, d, J=7.3Hz),1.36(3H,d,J=7.0Hz),1.42(3H,d,J=7.0Hz), 2.51(1H,dd,J=2.4,16.8Hz),2.80(1H,dd,J=6.7,16.8Hz),3.20-3.30(1H,m),3.38-3.42(1H,m),7.17 (1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.69(1H,d,J=9.5Hz),8.46(1H,brs),8.47(1H,d,J=1.8Hz).
元素分析 (%) :  C15H17ClN4Oとして
C       H      N
計算値     59.11   5.62   18.38
実測値     59.14   5.55   18.26
【０３００】
実施例93:  mp:154-156 ℃
HRMS (EI+): 288.1360 (-2.6 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23(3H, d, J=7.3Hz),1.36(3H,d,J=6.7Hz),1.43(3H,d,J=6.7 Hz), 2.51(1H,dd,J=1.8,16.8Hz),2.80(1H,dd,J=6.8,16.8Hz),3.23-3.31(1H,m),3.35-3.42(1H,m),7.12- 7.17 (1H,m),7.74-7.78(1H,m), 8.37-8.39(1H,m) ,8.46(1H,brs).
元素分析 (%) :  C15H17FN4Oとして
C       H       N
計算値     62.49   5.95   19.43
実測値     62.51   5.91   19.29
【０３０１】
実施例94: 実施例91に記載。
【０３０２】
実施例95:  mp:151-153℃
HRMS (EI+): 274.1220 (-0.9mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 1.2, 16.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 6.7, 16.8 Hz), 2.99 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.27-3.35 (1H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.88-7.92 (1H, m), 8.35-37 (1H,m), 8.50 (1H, brs)。
元素分析 (%) :  C14H15FN4Oとして
C       H      N
計算値     61.30   5.51   20.43
実測値     61.24   5.45   20.39
【０３０３】
実施例96:  m.p. 174-176 ℃
HRMS (FAB+): 331.0575 (+0.1 mmu) [M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 2.5, 17.1 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 3.29-3.28 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.56 (1H, brs), 8.63 (1H, brs).
【０３０４】
実施例97:  元素分析 (%) :  C15H17ClN4Oとして
C       H      N
計算値     59.11   5.62   18.38
実測値     58.91   5.60   18.23
m.p. 138-140 ℃
HRMS (EI+): 304.1086 (-0.5 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.74-1.83 (2H, m), 2.51 (1H, dd, J = 1.9, 17.2 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 6.8, 17.2 Hz), 3.25-3.32 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.58 (1H, brs).
【０３０５】
実施例98:  元素分析 (%) :  C12H11ClN4Oとして
C       H      N
計算値     54.87   4.22   21.33
実測値     54.78   4.19   21.42
m.p. 179-181 ℃
HRMS (EI+): 262.0640 (+1.9 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.50 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 7.3, 17.1 Hz), 3.23-3.30 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 8.10 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.50 (1H, brs), 8.56 (1H, d, J = 1.8Hz).
【０３０６】
実施例99:  mp >300℃
HRMS (EI+): 306.0559 (+3.9mmu)[M+]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  1.29(3H, d, J=7.0Hz), 2.52(1H, dd, J=6.1, 16.5Hz), 2.91(1H, dd, J=8.3, 16.5Hz), 3.75-3.83(1H, m), 7.83(1H, dd, J=1.8, 9.5Hz), 8.30(1H, d, J=9.5Hz), 9.53(1H, d, J=1.8Hz), 12.20(1H, br s), 12.50(1H, s).
【０３０７】
実施例100:  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14(3H, d, J=7.3Hz), 1.24(6H, t, J=7.0Hz), 2.46(1H, dd, J=1.2, 16.8Hz), 2.78(1H, dd, J=6.7, 16.8Hz), 3.52-3.66(2H, m), 3.71-3.80(2H, m), 3.88-3.92(1H, m), 5,74(1H, s), 7.17-7.22(1H, m), 7.98-8.02(1H, m), 8.37-8.38(1H, m), 8.45(1H, br s)
【０３０８】
実施例101 : 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05(3H, s), 0.10(3H, s), 0.88(9H, s), 1.23(3H, d, J=7.3Hz), 2.46(1H, dd, J=1.2, 16.8Hz), 2.76(1H, dd, J=6.7, 16.8Hz), 3.66-3.74(1H, m), 4.93(1H, d, J=12.8Hz), 5.00(1H, d, J=12.8Hz), 7.23(1H, dd, J=1.8, 9.5Hz), 8.06(1H, dd, J=0.9, 9.5Hz), 8.46(1H, dd, J=0.9, 1.8Hz), 8.48(1H, br s).
【０３０９】
実施例102:    m.p. 172-174 ℃
元素分析（％）：C13H10F4N4Oとして
C        H       N
計算値    49.69    3.21    17.83
実測値    49.57    3.18    17.75
HRMS (EI+): 314.0786 (-0.4 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 2.5, 16.5 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 3.21-3.29 (1H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 8.46-8.47 (1H, m), 8.62 (1H, brs).
【０３１０】
実施例103: m.p. 225-227 ℃
HRMS (EI+): 339.9745 (+1.8 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 1.8, 17.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 3.82-3.90 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.50 (1H, brs).
【０３１１】
実施例104:  元素分析（％）：C13H10F4N4Oとして
C        H       N
計算値    49.69    3.21    17.83
実測値    49.57    3.18    17.75
m.p. 166-168 ℃
HRMS (EI+): 302.0969 (+3.5 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.00-1.14 (4H, m), 1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.12-2.19 (1H, m), 2.51 (1H, dd, J = 1.8, 7.1 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 7.1, 16.5 Hz), 3.66-3.69 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.50 (1H, brs).
【０３１２】
実施例105:  m.p. 235-237 ℃
HRMS (EI+): 290.1197 (+1.8 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.51-2.56 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 6.1, 16.5 Hz), 2.96-3.02 (2H, m), 3.56-3.64 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J = 1.8, 10.4 Hz), 7.93-7.94 (1H, m), 8.31 (1H, brs), 13.1 (1H, brs).
実施例106:  m.p. 205-207 ℃
元素分析（％）：C14H15ClN4O2として
C        H       N
計算値    54.82    4.93    18.26
実測値    54.53    4.79    18.20
HRMS (EI+): 306.0884 (+0.1 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 1.8, 17.1 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 6.1, 17.1 Hz), 2.96-3.02 (2H, m), 3.57-3.61 (1H, m), 6.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.33 (1H, brs), 12.9 (1H, s).
【０３１３】
実施例107:  m.p. 206-208 ℃
HRMS (EI+): 324.0551 (+0.6 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 4.9, 16.5 Hz), 2.79 (1H, q, J = 7.3 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 3.06-3.14 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.51 (1H, brs).
【０３１４】
実施例108:  m.p. 165-167 ℃
HRMS (EI+): 292.1117 (-1.9 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.80-2.91 (3H, m), 3.08-3.12 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 8.27-8.28 (1H, m), 8.51 (1H, brs).
【０３１５】
＜実施例109＞
６−（６−クロロ−２−ホルミル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ-３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３１６】
【化７６】
2006117647.tif 000082
【０３１７】
実施例89の化合物(1.87g)をアセトン(75mL)に溶解し、パラトルエンスルホン酸(100mg)を加え、常温にて3時間撹拌した。析出晶を濾取した後、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をヘキサンに懸濁させ、結晶を濾取し、先に得られた結晶と合わせて乾燥し、目的物(1.39g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12(3H, d, J=7.3Hz), 2.50(1H, dd, J=2.7, 7.1Hz), 2.98(1H, dd, J=7.0, 7.1Hz), 3.51-3.59(1H, m), 7.29(1H, dd, J=1.8, 9.8Hz), 7.93(1H, dd, J=0.9, 9.8Hz), 8.56(1H, dd, J=0.9, 1.8Hz), 8.64(1H, s), 10.24(1H, s).
【０３１８】
＜実施例110＞
６−[６−クロロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ-３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３１９】
【化７７】
2006117647.tif 000083
【０３２０】
アルゴンガス気流下、メチルマグネシウムヨージド(0.86mL, 3.0mol/Lジエチルエーテル溶液)をテトラヒドロフラン(3mL)で希釈後、氷冷撹拌下、上記実施例109の化合物(150mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を滴下した。常温にて5時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1〜酢酸エチルのみ)で精製し、目的物(88.6mg)を淡黄色粉末として得た。
m.p. 192-194 ℃
元素分析（％）：C14H15ClN4O2として
C        H       N
計算値    54.82    4.93    18.26
実測値    54.84    4.78    18.11
LRMS (EI+): 306 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91-1.39(3H, m), 1.66-1.70(3H, m), 2.40-2.58(1H, m), 2.75-2.88(1H, m), 3.39-3.44(1H, m), 4.80(1H, br s), 5.05-5.12(1H, m), 7.22-7.30(1H, m), 7.60(1H, d, J=9.5Hz), 8.52-8.53(2H, m).
【０３２１】
＜実施例111＞
６−[６−クロロ−２−（１−フルオロエチル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ-３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３２２】
【化７８】
2006117647.tif 000084
【０３２３】
実施例110の化合物(100mg)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、氷冷撹拌下(ジエチルアミノ)スルファートリフルオリド(0.108mL)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴下した。氷冷下30分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1)で精製し、目的物(65.6mg)を黄色アモルファス状物として得た。
HRMS (EI+): 308.0842 (+0.2 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)  δ 1.20-1.26(3H, m), 1.82-1.89(3H, m), 2.48-2.54(1H, m), 2.77-2.85(1H, m), 3.30-3.41(1H, m), 6.00-6.17(1H, m), 7.22-7.26(1H, m), 7.78-7.84(1H, m), 8.50-8.53(1H, m), 8.79(1H, br s).
【０３２４】
＜実施例112＞
６−（２−アセチル−６−クロロ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ-３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３２５】
【化７９】
2006117647.tif 000085
【０３２６】
アルゴンガス気流下、オキザリルクロリド(0.171mL)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、-78℃にてジメチルスルホキシド(0.187mL)のジクロロメタン(2mL)溶液を滴下した。同温にて30分撹拌後、実施例110(300mg)のジクロロメタン(50mL)溶液を滴下し、ゆっくりと‐40℃まで昇温し、トリエチルアミン(1.36mL)を加え、徐々に0℃まで昇温した。反応液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(255mg)を淡黄色粉末として得た。
m.p. 185-187℃
元素分析（％）：C14H13ClN4O2として
C        H       N
計算値    55.18    4.30    18.39
実測値    54.99    4.19    18.24
HRMS (EI+): 304.0703 (-2.4 mmu)  [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06(3H, d, J=7.6Hz), 2.48(1H, dd, J=3.1, 16.8Hz), 2.74(3H, s), 3.07(1H, dd, J=6.7, 16.8Hz), 3.21-3.29(1H, m), 7.23-7.26(1H, m), 7.70(1H, d, J=9.5Hz), 8.51-8.52(1H, m), 8.54(1H, br s).
【０３２７】
＜実施例113＞
６−[６−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ-３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３２８】
【化８０】
2006117647.tif 000086
【０３２９】
アルゴンガス気流下、実施例112の化合物(60mg)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、氷冷撹拌下メチルマグネシウムブロミド(0.704mL, 1.4mol/Lテトラヒドロフラン‐トルエン溶液)を加え、同温にて1時間、更に常温にて2時間撹拌した。飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1〜1：2)で精製し、目的物(39mg)を淡黄色粉末として得た。
m.p. 196-198℃
HRMS (EI+): 320.1032 (-0.8 mmu)  [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29(3H, d, J=7.3Hz), 1.65(3H, s), 1.69(3H, s), 2.55(1H, dd, J=1.8, 16.8Hz), 2.83(1H, dd, J=6.4, 16.8Hz), 3.40-3.48(1H, m), 5.73(1H, br s), 7.23(1H, dd, J=1.8, 9.8Hz), 7.50(1H, d, J=9.8Hz), 8.50-8.51(1H, m), 8.71(1H, br s).
【０３３０】
＜実施例114＞
６−[６−クロロ−２−（１−メチルビニル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３３１】
【化８１】
2006117647.tif 000087
【０３３２】
アルゴンガス気流下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(352mg)をテトラヒドロフラン(5mL)に懸濁し、氷冷撹拌下ｎ−ブチルリチウム(0.623mL, 1.58mol/Lヘキサン溶液)を滴下し、同温にて30分撹拌後、更に常温にて30分撹拌した。これに氷冷撹拌下、実施例112の化合物(60mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加え、常温にて3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=2：1)で精製し、目的物(29.5mg)を黄色粉末として得た。
m.p. 187-189℃
HRMS (EI+): 303.0983 (-3.0 mmu)  [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.08(3H, d, J=7.3Hz), 2.25(3H, s), 2.46(1H, dd, J=2.4, 16.8Hz), 2.72(1H, dd, J=6.7,16.8Hz), 3.28-3.36(1H, m), 5.31(1H, s), 5.43(1H, s), 7.20(1H, dd, J=1.8, 9.5Hz), 7.76(1H, dd, J=0.6, 9.5Hz), 8.47(1H, dd, J=0.6, 1.8Hz), 8.52(1H, br s).
【０３３３】
＜実施例115＞
６−（２−アセチル−６−クロロ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３３４】
【化８２】
2006117647.tif 000088
【０３３５】
実施例112の化合物(160mg)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、ジ‐t-ブチルジカーボネート(172mg)、４−ジメチルアミノピリジン(10mg)及びトリエチルアミン(0.11mL)を順次加え、常温にて24時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=5：1)で精製し、目的物(198mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06(3H, d, J=7.6Hz), 1.62(9H, s), 2.58(1H, dd, J=2.7, 16.2Hz), 2.74(3H, s), 3.14(1H, dd, J=6.4, 16.2Hz), 3.42-3.50(1H, m), 7.27(1H, dd, J=1.5, 9.5Hz), 8.04(1H, dd, J=0.6, 9.5Hz), 8.52(1H, dd, J=0.6, 1.5Hz).
【０３３６】
＜実施例116＞
６−[６−クロロ−２−（１，１−ジフルオロエチル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル]−２−ｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３３７】
【化８３】
2006117647.tif 000089
【０３３８】
アルゴンガス気流下、実施例115の化合物（174mg）をジクロロメタン（3mL）に溶解し、［ビス(2−メトキシエチル)アミノ］スルファートリフルオリド(3mL, 50%w/wテトラヒドロフラン溶液)及びエタノール（1滴）を加え、5日間加熱還流した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=8：1）で精製し、目的物（91mg）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14(3H, d, J=7.3Hz), 1.64(9H, s), 2.19(3H, t, J=19.3Hz), 2.59(1H, dd, J=1.8, 15.9Hz), 2.89(1H, dd, J=6.1, 15.9Hz), 3.56-3.66(1H, m), 7.29(1H, dd, J=1.5, 9.8Hz), 8.29(1H, d, J=9.8Hz), 8.49(1H, d, J=1.5Hz).
【０３３９】
＜実施例117＞
６−[６−クロロ−２−（１，１−ジフルオロエチル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３４０】
【化８４】
2006117647.tif 000090
【０３４１】
実施例116の化合物（100mg）をジクロロメタンに溶解し、氷冷撹拌下トリフルオロ酢酸（1mL）を加え、常温にて1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=3：1）で精製し、目的物（59.4mg）を無色粉末として得た。
ｍｐ：209-211℃
HRMS (EI+): 326.0763 (+2.3 mmu)  [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13(3H, d, J=7.3Hz), 2.20(3H, t, J=19.3Hz), 2.48(1H, dd, J=2.4, 16.8Hz), 2.82(1H, dd, J=6.7, 16.8Hz), 3.40-3.48(1H, m), 7.26(1H, dd, J=1.8, 9.8Hz), 7.79(1H, d, J=9.8Hz), 8.48(1H, d, J=1.8Hz), 8.50(1H, br s).
【０３４２】
＜実施例118＞
６−（６−フルオロ−２−ホルミル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３４３】
【化８５】
2006117647.tif 000091
【０３４４】
実施例100の化合物(660mg)を用い、実施例109と同様の方法で目的物(520mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12(3H, d, J=7.3Hz), 2.50(1H, dd, J=2.4, 16.5Hz), 2.98(1H, dd, J=6.7, 16.5Hz), 3.54-3.62(1H, m), 7.25-7.30(1H, m), 8.00(1H, dd, J=5.5, 9.8Hz), 8.45-8.47(1H, m), 8.61(1H, br s), 10.24(1H, s).
【０３４５】
＜実施例119＞
６−[６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３４６】
【化８６】
2006117647.tif 000092
【０３４７】
実施例118の化合物(540mg)を用いて、実施例110と同様の方法で目的物(195mg)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.40(3H, m), 1.67-1.71(3H, m), 2.52-2.58(1H, m), 2.77-2.86(1H, m), 3.38-3.47(1H, m), 4.69-4.73(1H, m), 5.01-5.12(1H, m), 7.21-7.26(1H, m), 7.64(1H, dd, J=5.2, 10.1Hz), 8.42-8.43(1H, m), 8.54(1H, br s).
【０３４８】
＜実施例120＞
６−（６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３４９】
【化８７】
2006117647.tif 000093
【０３５０】
実施例101の化合物(1.99g)をテトラヒドロフラン(20mL) に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(7.34mL, 1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液)を加え、常温にて1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル‐イソプロピルエーテル(1：20)に懸濁し、結晶を濾取した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製した。先に濾取した結晶と合わせ、乾燥することにより目的物(1.22g)を無
色粉末として得た。
m.p. 206−208℃
元素分析（％）：C13H13ClN4O2として
C        H        N
計算値    53.34    4.48    19.14
実測値    53.20    4.30    19.01
HRMS (EI+): 292.0721 (-0.6 mmu)  [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36(3H, d, J=7.3Hz), 2.54(1H, dd, J=0.9, 16.8Hz), 2.81(1H, dd, J=6.4, 16.8Hz), 3.39-3.47(1H, m), 4.20(1H, br s), 4.83(2H, d, J=5.5Hz), 7.28(1H, dd, J=1.8, 9.8Hz), 7.67(1H, dd, J=0.6, 9.8Hz), 8.51(1H, dd, J=0.6, 1.8Hz), 8.56(1H, br s).
【０３５１】
＜実施例121＞
６−（６−クロロ−２−フルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３５２】
【化８８】
2006117647.tif 000094
【０３５３】
実施例120の化合物(100mg)を用い、実施例111と同様な方法で目的物(59mg)を黄色粉末として得た。
m.p. 211-213℃
HRMS (EI+): 294.0674 (-1.0 mmu)  [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29(3H, d, J=7.3Hz), 2.52(1H, dd, J=1.5, 16.8Hz), 2.80(1H, dd, J=6.4, 16.8Hz), 3.35-3.42(1H, m), 5.63(1H, dd, J=11.6, 18.3Hz), 5.75(1H, dd, J=11.6, 18.3Hz), 7.28(1H, dd, J=1.2, 9.8Hz), 8.01(1H, d, J=9.8Hz), 8.51(1H, d, J=1.2Hz), 8.57(1H, br s).
【０３５４】
＜実施例122＞
６−（６−クロロ−２−ビニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３５５】
【化８９】
2006117647.tif 000095
【０３５６】
実施例109の化合物(200mg)を出発原料とし、実施例114と同様な方法により目的物(97.5mg)を黄色粉末として得た。
m.p. 164-166℃
HRMS (FAB+): 289.0851 (-0.5 mmu)  [M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24(3H, d, J=7.3Hz), 2.50(1H, dd, J=2.1, 16.8Hz), 2.78(1H, dd, J=6.4, 16.8Hz), 3.28-3.36(1H, m), 5.58(1H, dd, J=1.5, 11.0Hz), 6.13(1H, dd, J=1.5, 17.4Hz), 6.98(1H, dd, J=11.0, 17.4Hz), 7.21(1H, dd, J=1.8, 9.5Hz), 7.87(1H, d, J=9.5Hz), 8.48-8.49(1H, m), 8.58(1H, br s).
【０３５７】
＜実施例123＞
６−（６−クロロ−２−ホルミル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３５８】
【化９０】
2006117647.tif 000096
【０３５９】
実施例118の化合物(100mg)を用い、実施例115と同様の方法により目的物(104mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.13(3H, d, J=7.3Hz), 1.64(9H, s), 2.61(1H, dd, J=2.1, 16.2Hz), 3.01(1H, dd, J=6.4, 16.2Hz), 3.83-3.91(1H, m), 7.34(1H, dd, J=1.8, 9.8Hz), 8.39(1H, dd, J=0.9, 9.8Hz), 8.58(1H, dd, J=0.9, 1.8Hz), 10.24(1H, s).
【０３６０】
＜実施例124＞
６−（６−クロロ−２−ジフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３６１】
【化９１】
2006117647.tif 000097
【０３６２】
アルゴンガス気流下、実施例123の化合物(100mg)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、氷冷撹拌下ジエチルアミノスルファートリフルオリド(0.0846mL)を加え、常温にて24時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝5：1)で精製し、目的物(90mg)を淡黄色アモルファス状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22(3H, d, J=7.3Hz), 1.66(9H, s), 2.62(1H, dd, J=1.8, 15.9Hz), 2.89(1H, dd, J=6.1, 15.9Hz), 3.56-3.61(1H, m), 7.20(1H, dd, J=53.5, 54.7Hz), 7.35(1H, dd, J=1.8, 9.5Hz), 8.48(1H, dd, J=0.6, 9.5Hz), 8.52(1H, dd, J=0.6, 1.8Hz).
【０３６３】
＜実施例125＞
６−（６−クロロ−２−ジフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３６４】
【化９２】
2006117647.tif 000098
【０３６５】
実施例124の化合物(90mg)を酢酸エチル(1mL)に溶解し、1mol/L塩酸‐メタノール(10mL)を加え、常温にて2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)で精製し、目的物(29.1mg)を無色粉末として得た。
m.p. 169-171℃
MS (FAB+): 313  [M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.22(3H, d, J=7.3Hz), 2.49-2.54(1H, m), 2.81(1H, dd, J=6.7, 17.1Hz), 3.42-3.50(1H, m), 7.00(1H, dd, J=53.2), 7.31(1H, dd, J=1.8, 9.5Hz), 8.02(1H, dd, J=0.6, 9.5Hz), 8.50(1H, br s), 8.51(1H, dd, J=0.6, 1.8Hz).
【０３６６】
＜実施例126＞
６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３６７】
【化９３】
2006117647.tif 000099
【０３６８】
アルゴン気流下にて、実施例91の化合物（30.0 mg）をN, N−ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（8.20 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下で2−クロロメチルピリジン塩酸塩（18.6 mg）を加え、60℃でさらに4.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、目的物（11.4 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (EI+): 381.1340 (-1.7 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.29 (6H, m), 2.60 (1H, dd, J = 1.8, 16.5 Hz), 2.83-2.90 (3H, m), 3.27-3.34 (1H, m), 5.06 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.39 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 4.9, 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.64-7.68 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.59 (1H, d, J = 4.9 Hz).
【０３６９】
＜実施例127＞
６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３７０】
【化９４】
2006117647.tif 000100
【０３７１】
実施例91の化合物(400mg)と３−クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて、実施例126と同様の方法により、目的物(330mg)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16(3H, d, J=7.3Hz), 1.29(3H, t, J=7.3Hz), 2.56(1H, dd, J=1.8, 16.5Hz), 2.79(1H, dd, J=6.4, 16.5Hz), 2.90(2H, q, J=7.3Hz), 3.24-3.31(1H, m), 4.90(1H, d, J=14.4Hz), 5.23(1H, d, J=14.4Hz), 7.14(1H, dd, J=1.8, 9.5Hz), 7.28(1H, dd, J=4.9, 7.6Hz), 7.51(1H, d, J=9.5Hz), 7.74(1H, d, J=7.6Hz), 8.42-
8.43(1H, m), 8.55-8.56(1H, m), 8.68(1H, d, J=1.8Hz).
【０３７２】
＜実施例128＞
６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イルメチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３７３】
【化９５】
2006117647.tif 000101
【０３７４】
アルゴン気流下にて、実施例91（30.0 mg）をN, N−ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（8.20 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下で4−クロロメチルピリジン塩酸塩（18.6 mg）を加え、60℃でさらに4.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、目的物（20.0 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (EI+): 381.1400 (+4.4 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 1.8, 16.5 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 2.88-2.93 (2H, m), 3.28-3.36 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.43 (1H, m), 8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz)
【０３７５】
＜実施例129＞
６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３７６】
【化９６】
2006117647.tif 000102
【０３７７】
アルゴン気流下にて、実施例91の化合物（30.0 mg）をN, N−ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（8.20 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下でN−クロロエチルモルホリン塩酸塩（21.0 mg）を加え、60℃でさらに4.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→1：2）にて精製し、目的物（5.50 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (EI+): 403.1761 (-1.4 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.47-2.78 (8H, m), 2.97-3.03 (2H, m), 3.21-3.29 (1H, m), 3.67-3.69 (4H, m), 3.76-3.83 (1H, m), 4.24-4.31 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz)
【０３７８】
＜実施例130＞
６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−シクロプロピルメチル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３７９】
【化９７】
2006117647.tif 000103
【０３８０】
アルゴン気流下にて、実施例91の化合物（30.0 mg）をN, N−ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（4.10 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。その後、氷冷下でブロモメチルシクロプロパン（0.01mL）を加え、60℃でさらに5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）にて精製し、目的物（15.5 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (EI+): 344.1435 (+3.1 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.38-0.39 (2H, m), 0.49-0.55 (2H, m), 1.22-1.24 (1H, m), 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 1.8, 16.5 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 2.98-3.04 (2H, m), 3.21-3.29 (1H, m), 3.64 (1H, dd, J = 7.3, 14.1 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 7.3, 14.1 Hz), 7.21 (1H, dd, 
J = 1.8, 9.8 Hz), 7.79 ( 1H, J = 9.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０３８１】
＜実施例131＞
６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−シクロヘキシルメチル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３８２】
【化９８】
2006117647.tif 000104
【０３８３】
アルゴン気流下にて、実施例91の化合物（30.0 mg）をN, N−ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（4.10 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。その後、氷冷下でブロモメチルシクロヘキサン (0.02mL)を加え、60℃でさらに5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）にて精製し、目的物（20.4 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (EI+): 386.1897 (+2.4 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04-1.07 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59-1.88 (9H, m), 2.51 (1H, dd, J = 1.8, 16.5 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 2.97-3.03 (2H, m), 3.21-3.29 (1H, m), 3.54 (1H, dd, J = 7.5, 13.5 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 7.5, 13.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7
.79 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz)．
【０３８４】
＜実施例132＞
６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−シクロペンチルメチル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３８５】
【化９９】
2006117647.tif 000105
【０３８６】
アルゴン気流下にて、実施例91の化合物（30.0 mg）をN, N−ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（4.10 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。その後、氷冷下でブロモメチルシクロペンタン (48.0 mg)を加え、60℃でさらに5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）にて精製し、目的物（18.9 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (EI+): 372.1709 (-0.8 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.79 (8H, m), 2.38-2.46 (1H, m), 2.50 (1H, dd, J = 1.8, 16.5 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 2.97-3.03 (2H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.59 (1H, dd, J = 7.3, 13.5 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 7.3, 13.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０３８７】
＜実施例133＞
６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３８８】
【化１００】
2006117647.tif 000106
【０３８９】
実施例９１の化合物（72.0 mg）を酢酸（2.0 mL）に溶解し、そこに臭素（0.02mL）を加え、65℃にて5時間攪拌した。放冷後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 1：1）にて精製し、目的物（35.2 mg）を黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 288.0765 (-1.3 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.04 (3H, s), 2.77 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.89 (1H, brs), 7.13-7.23 (2H, m), 8.49 (1H, brs), 10.6 (1H, brs).
【０３９０】
＜実施例134および135＞
（＋）−６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン及び（−）−６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
実施例91を高速液体クロマトグラフィー（Daicel Chiralpak AS-H column, eluent: n-hexane / EtOH = 20 / 80, flow rate: 3.00 ml / min, detection: 293 nm）により光学分割を行い、前溶出分から（＋）体実施例134、後溶出部分から（−）体実施例135を各々淡黄色粉末として得た。
実施例134:  [α]D  +263 °(c = 0.52, CHCl3)
HRMS(EI+): 290.0923(-1.2mmu)[M+]
実施例135:  [α]D  -253 °(c = 0.50, CHCl3)
元素分析（％）：C14H15ClN4Oとして
C         H        N
計算値       57.83     5.20    19.27
実測値       57.58     5.17    19.17
【０３９１】
＜実施例136および137＞
（＋）−６−（２−エチル−６−フルオロ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン及び（−）−６−（２−エチル−６−フルオロ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
実施例95を高速液体クロマトグラフィー（Daicel Chiralpak AS-H column, eluent: n-hexane / EtOH = 25 / 75, flow rate: 3.00 ml / min, detection: 293 nm）により光学分割を行い、前溶出分から（＋）体実施例136、後溶出部分から（−）体実施例137を各々淡黄色粉末として得た。
【０３９２】
実施例136:  [α]D  +271 °(c = 1.06, CHCl3)
HRMS(EI+): 274.1219(-1.1mmu)[M+]
【０３９３】
実施例137:  [α]D  -273 °(c = 1.10, CHCl3)
HRMS(EI+): 274.1227(-0.2mmu)[M+]
【０３９４】
＜実施例138＞
６−（２−エチル−６−フルオロ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３９５】
【化１０１】
2006117647.tif 000107
【０３９６】
実施例95の化合物を用い、実施例133と同様に反応させ、目的物を淡黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 272.1082 (0.9 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 2.06(3H, d, J=1.2Hz), 2.77(2H, q, J=7.3Hz), 6.90(1H, d, J=1.2Hz), 7.10-7.15(1H, m), 7.22(1H, dd, J=5.5, 10.8Hz), 8.40-8.42(1H, m), 11.14(1H, br s)
【０３９７】
＜実施例139＞
６−（６−クロロ−２−フルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３９８】
【化１０２】
2006117647.tif 000108
【０３９９】
実施例121の化合物を用い、実施例133と同様に反応させ、目的物を淡黄色アモルファス状物として得た。
HRMS (EI+): 385.1137(3.2 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19(3H, d, J=7.3Hz), 2.54(1H, dd, J=1.8, 16.5Hz), 2.80(1H, dd, J=6.4, 16.5Hz), 3.33-3.37(1H, m), 4.94(1H, d, J=14.7Hz), 5.20(1H, d, J=14.7), 5.55(1H, dd, J=11.6, 16.5Hz), 5.68(1H, dd, J=11.6, 16.5Hz), 7.22(1H, dd, J=1.8, 9.5Hz), 7.29(1H, dd, J=4.9, 7.9Hz), 7.70(1H, dd, J=0.6, 9.5Hz), 7.74(1H, td, J=1.8,7.9Hz), 8.48(1H, d, J=1.5Hz), 8.56(1H, dd, J=1.5, 4.9Hz), 8.68(1H, d, J=1.8Hz)
【０４００】
＜実施例140＞
６−（６−クロロ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン  
【０４０１】
【化１０３】
2006117647.tif 000109
【０４０２】
実施例121の化合物を用い、実施例133と同様に反応させ、目的物を黄色アモルファス状物として得た。
HRMS (EI+): 353.1077(3.4 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22(3H, d, J=7.3Hz), 2.55(1H, dd, J=1.5, 16.8Hz), 2.79(1H, dd, J=6.7, 16.8Hz), 3.20-3.26(1H, m), 5.01(1H, d, J=14.4Hz), 5.14(1H, d, J=14.4Hz), 7.25-7.29(1H, m), 7.75(1H, td, J=1.8, 7.9Hz), 8.02(1H, dd, J=0.9, 9.5Hz), 8.07(1H, s), 8.54(1H, dd, J=0.9, 1.8Hz), 8.70(1H, s)
【０４０３】
＜実施例141＞
実施例110（６−[６−クロロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ-３−（２Ｈ）−ピリダジノン）の光学活性体
実施例110のシルルエーテル保護体を合成し、粒径50μmの球状シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 2 : 1 v/v)によりジアステレオマーＡとＢに分割した。そしてジアステレオマーＡはDaicel Chiralcel AD-H column(Hex:EtOH=40:60, 3.00mL/min))により光学分割し、ジアステレオマーＢはDaicel Chiralcel AS-H column  (Hex:EtOH = 75:25, 3.00mL/min)により光学分割した。分割した４種の光学異性体を脱シリル化し、光学活性な目的物を各々得た。
【０４０４】
異性体１：白色結晶, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.37−3.47 (1H, m), 4.76 (1H, br s), 5.05−5.13 (1H, m), 7.24−7.27 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.50 (1H, br s), 8.52 (1H, d, J = 1.8 Hz).
[α]D25 : -176 (CHCl3, c:0.690)
LRMS (EI+):  306 (M+)
元素分析 : C14H15ClN4O2     calcd (%)  C : 54.82, H : 4.93, N : 18.26
found (%)  C : 54.64, H : 4.88, N : 18.18
【０４０５】
異性体２：白色結晶、1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ  1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.37−3.48 (1H, m), 4.80 (1H, br s), 5.10 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.23−7.28 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.59 (1H, br s).
[α]D25 : -180 (CHCl3, c:0.600)
LRMS (EI+):  306(M+)
元素分析 : C14H15ClN4O2     calcd (%)  C : 54.82, H : 4.93, N : 18.26
found (%)  C : 54.70, H : 4.86, N : 18.30
【０４０６】
異性体３：白色結晶
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ  1.38 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.1, 6.1 Hz), 3.35−3.46 (1H, m), 4.81 (1H, br s), 5.02−5.12 (1H, m), 7.24−7.29 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.56 (1H, s).
[α]D25 : +274 (CHCl3, c:0.610)
LRMS (EI+):  306(M+)
【０４０７】
異性体４：白色結晶
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ  1.38 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.33−3.45 (1H, m), 4.85 (1H, br s), 5.04−5.12 (1H, m), 7.24−7.28 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.66 (1H, br s).
[α]D25 : -282 (CHCl3, c:0.770)
LRMS (EI+):  306(M+)
【０４０８】
＜実施例142＞
６−（２−エチル−６−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０４０９】
【化１０４】
2006117647.tif 000110
【０４１０】
３−メトキシピリジンを実施例１と同様に反応させＮ−アミニウム塩を合成した後、実施例10と同様に反応させピラゾロピリジン誘導体へと変換した。以下、実施例67、76、78、88と同様に順次反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 1.8, 17.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 H), 2.97 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.27-3.36 (1H, m), 3.84 (3H, s), 7.04 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.78 (1H, d, J =9.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.43 (1H, brs)．
元素分析（％）：C15H18N4O2として
C       H      N
計算値    62.92    6.34    19.57
実測値    62.64    6.32    19.14
【０４１１】
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
【０４１２】
＜実験例１＞ ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE3A触媒領域（以下Catと略す）, PDE4BCat, PDE5ACat, PDE10A1の cDNAはヒト由来のRNAよりそれぞれRT-PCRを行い単離した。各単離したcDNA断片をGateway system (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的の各PDEタンパクを発現させた。これら組み換えPDE3ACat, PDE4BCat, PDE5ACat, PDE10A1はこれらPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し,以下に示す実験に用いた。
【０４１３】
被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 nmol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液 10μLを表１０に示した濃度に緩衝液[40 mmol/LTris-HCl (pH7.4), 10 mmol/L MgCl2 ]で希釈した[3H] cAMPもしくは[3H] ｃGMP 50 μL及び表１０に示したunit量の各ヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1 mg/m L 5'nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300 mg/m L Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33% Ethanol] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製） 200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount,  Packard社製）を用いて測定した。IC50値の算出はGraphPad Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。
【０４１４】
【表１０】
2006117647.tif 000111
【０４１５】
結果を表１１に示す。
【０４１６】
【表１１】
2006117647.tif 000112
【０４１７】
＜実験例２＞  摘出モルモット気管筋のヒスタミン収縮に対する弛緩作用
モルモットを脱血致死させ、素早く気管を摘出し、2〜3軟骨分を単位とした気管リング標本を作製した。この標本を、95%O2+5%CO2混合ガスを通気し、37℃で保温した10 m LのTyrode液中にて懸垂した。Tyrode液の組成(mmol/L)はNaCl: 136.9, KCl :2.7, CaCl2 :1.8, MgCl2 :1.0, NaH2PO4:0.4, NaHCO3 :11.9, Gucose :5.6とした。収縮反応はアイソメトリックトランスデューサー（UM-203  KISHIMOTO）を介して測定し、レコーダー（GRAPHTEC  SERVOCORDER  SR6221）上に記録した。1.5 gの負荷をかけ、約1時間平衡化した後、ヒスタミン（10-5mol/L）を添加し,収縮反応を確認した後、Tyrodeで洗い（10mLで3回）、インドメタシン（10-5mol/L）を添加し、1.5 gの負荷をかけて30分以上平衡化を行った。そして、再度ヒスタミン（10-5mol/L）を添加し、収縮が安定した後、化合物を累積的に添加した（10-8mol/L−3×10-5mol/L）。化合物はDMSOで10-1mol/Lの溶液を作製し、蒸留水で希釈したものを用いた。化合物添加終了後、パパベリン（10-4mol/L）を添加して最大弛緩を求めた。被験化合物の弛緩作用はパパベリンによる最大弛緩に対する弛緩率（％）で示し、50％の弛緩に要した化合物濃度をIC50値として求めた。対照としてDMSOを使用した。
【０４１８】
結果を表１２に示す。
【０４１９】
【表１２】
2006117647.tif 000113
【０４２０】
＜実験例３＞モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮反応
モルモットをペントバルビタール(30mg/kg,i.p.)で麻酔し、左外頚静脈に静脈投与用カニューレ、 右内頚動脈に採血および血圧測定用カニューレ、気管に気管カニューレを挿入した。60 times/min、 10 mL/kg/strokeの条件で人工呼吸し、気管カニューレの側枝からオーバフローする空気 (エアフロー)をbronchospasm transducer(Ugo-Basile)にて測定し、Power Lab (ADInstruments Japan)を介してコンピューターに記録した。ガラミン(10mg/kg,i.v.)にて不動化した後、10分おきにヒスタミン (12.5μg/kg,i.v.)を投与した。ヒスタミンによる気道収縮が安定した後、化合物(1mg/kg,i.v.)を投与し、投与30秒後のヒスタミンによる気道収縮反応を測定し, 化合物の気道収縮抑制作用を調べた。気道収縮をエアフロー値で記録し、結果は投与30秒後のヒスタミンによるエアフローの最大値を投与前の最大値に対する割合で表した。なお被検化合物はDMSOで溶解し, 10mg/mLに調製した。ガラミンは生理食塩液で溶解し、10mg/mLに調整した。ヒスタミンは生理食塩液に溶解し、1mg/mLにした後、生理食塩液で62.5μg/mLに希釈して用いた。
【０４２１】
結果を表１３に示す。
【０４２２】
【表１３】
2006117647.tif 000114
【０４２３】
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有し、各種動
物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【０４２４】
上述のように、本発明は、新規なハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体とその付加塩が優れたPDE阻害作用を有することを見出したものである。このようなPDE阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ハンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、精神分裂症などの各種精神障害等の予防または治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。