(57)【要約】【課題】外科手術に用いるために適した生体適合物質を提供する。【解決手段】シート状のサポートを用いて、インビボで生体適合物質を形成させる。サポートに接して成長するコラーゲン組織の表面は平滑になり、ホスト動物の組織と接触して成長する反対側表面は粗面となる。このような特徴を有する生体適合物質は、たとえば、ヘルニア修復術における用途に極めて有用である。【選択図】図１７
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者における手術に用いるために適した生体適合物質であって、
架橋したコラーゲンフィブリルを含むようにグルタルアルデヒドなめしを受けた非−ヒトコラーゲン組織の凝集性層、及び
凝集性層中に包埋された合成物質の補強材であって、前記包埋を促進するための構造特徴を有し、前記合成物質が前記凝集性層に包埋される際の前記特徴の平均数密度が５０／ｃｍ２より大きく、合成物質がファイバーメッシュである補強材を含む生体適合物質。
【請求項２】
前記特徴の密度が１００／ｃｍ２より大きい、請求項１記載の生体適合物質。
【請求項３】
メッシュが、非伸長状態においてサポートロッド、管またはシートの周囲の長さよりも、長い周囲の長さを有する、請求項１記載の生体適合物質。
【請求項４】
ファイバーメッシュがポリエステルヤーンから構成される、請求項１記載の生体適合物質。
【請求項５】
ポリエステルヤーンがポリウレタンによって強化される、請求項４記載の生体適合物質。
【請求項６】
ポリウレタンが、ポリウレタン中に浸漬されたポリエステルのストランドの形状である、請求項５記載の生体適合物質。
【請求項７】
ポリウレタンが、ポリエステルストランドの周囲に織られたポリウレタンストランドの形状である、請求項５記載の生体適合物質。
【請求項８】
管の形状に形成される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の生体適合物質。
【請求項９】
シートの形状である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の生体適合物質。
【請求項１０】
片面において、その片面に最も近い、患者の面への結合を阻止するために平滑であり、他方の面では前記結合を助成するために粗面である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の生体適合物質。
【請求項１１】
生体適合物質の製造方法であって、下記工程：
サポートロッド又は管の周囲に管状合成ファイバーメッシュ構造を配置する工程と；
メッシュ被覆サポートロッド又は管を生活する非−ヒト宿主動物の体内に、前記ロッド又は管上にコラーゲン組織の成長を惹起するような位置において移植する工程と；
ロッド又は管を囲み、その中に包埋されたメッシュ構造を有する前記組織の凝集性壁が形成されるまで、前記コラーゲン組織をインプラント上に成長させる工程と；
宿主動物の体からインプラントと、コラーゲン組織の前記凝集性壁とを取り出す工程と；
コラーゲン組織の前記凝集性壁の強度を高め、この壁に免疫学的不活性と無菌性とを与えるように、この壁に含まれるコラーゲンフィブリルの架橋を惹起するために、コラーゲン組織の前記凝集性壁にグルタルアルデヒドなめしを受けさせる工程と；
宿主動物の体からロッド又は管とコラーゲン組織の凝集性壁とを取り出した後の任意の時点で、コラーゲン組織の凝集性壁内からロッド又は管を取り出す工程とを含み、管状合成ファイバーメッシュ構造は、非伸長状態においてサポートロッドまたは管の直径よりも、大きい直径を有する、方法。
【請求項１２】
管状メッシュがサポートロッド又は管よりも長軸方向においてかなり長い、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
生体適合物質の製造方法であって、下記工程：
シートサポートを生活する非−ヒト宿主動物の体内に、前記サポート上のコラーゲン組織の成長を惹起するような位置において移植する工程と；
シートサポートの両面に前記組織の凝集性層が形成されるまで、前記コラーゲン組織をインプラント上に成長させる工程と；
宿主動物の体からインプラントと、コラーゲン組織の前記凝集性層とを取り出す工程と；
コラーゲン組織の前記凝集性層の強度を高め、この層に免疫学的不活性と無菌性とを与えるように、この層に含まれるコラーゲンフィブリルの架橋を惹起するために、コラーゲン組織の前記凝集性層にグルタルアルデヒドなめしを受けさせる工程と；
宿主動物の体からインプラントを取り出した後の任意の時点で、コラーゲン組織の凝集性層からシートサポートを分離して、コラーゲン物質のポケット、ポウチ又はエンベロープを形成する工程と
を含む方法。
【請求項１４】
ファイバーメッシュの形状の合成物質を、サポートシートの両面を囲むようにサポートシート上に配置し、前記メッシュは、非伸長状態においてサポートシートの周囲の長さよりも、長い周囲の長さを有する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記合成物質が前記凝集性層に包埋される際のメッシュの網状組織の平均数密度が５０／ｃｍ２より大きい、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記密度が１００／ｃｍ２より大きい、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
ファイバーメッシュがポリエステルヤーンから構成される、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
生体適合物質が片面において、その片面に最も近い、患者の面への結合を阻止するために平滑であり、他方の面では前記結合を助成するために粗面である、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
インプラントが宿主動物の横胸壁の皮膚筋肉の真下に形成される、請求項１１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
宿主動物が羊である、請求項１１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
インプラントを宿主動物中に少なくとも１０週間入れておく、請求項１１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
宿主動物の体から取り出した後、サポート又は管を除去する前に、インプラントと組織壁とを緩衝化グルタルアルデヒド浴中に浸漬することによって、なめし工程が実施される、請求項１１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
生体適合物質をヘパリンを用いて使用のために再水和する、請求項１１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は外科分野に関し、さらに詳しくは、血管用途及び非−血管用途向けのプロテーゼ移植片に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第４，３１９，３６３号は、生体適合物質(biomaterial)から製造された血管再生用プロテーゼを開示し、メッシュ被覆シリコンロッド(mesh covered silicon rod)（マンドレル）を生活宿主動物（好ましくは羊）中に挿入し、このマンドレル周囲にコラーゲン組織を約１２〜１４週間成長させ、その後、このインプラントを取り出し、グルタルアルデヒドなめし(tanning)を受けさせ、血管再生用プロテーゼを形成するプロテーゼ製造方法を述べている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、合成物質又はそれを支える基体の構造、ジオメトリー(geometry)及び量のある一定の変化が組織成長の改良を促進し、及び／又は血管外科用途及び非−血管外科用途の両方に適した、新しい生物学的複合物質（“生体適合物質”）の形成を可能にするという予想外の発見に基づく。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の第１の広い態様によると、ヒト患者における外科に用いるために適した生体適合物質であって、下記要素：
架橋したコラーゲンフィブリルを含むようにグルタルアルデヒドなめしを受けさせた非−ヒトコラーゲン組織の凝集性層(coherent layer)と；
凝集性層中に包埋され、前記包埋を促進する構造特徴を現場で５０／ｃｍ２より大きい平均密度で有する合成物質の補強材と
を含む生体適合物質を提供する。
【０００５】
前記特徴の密度が１００／ｃｍ２より大きいことが好ましい。
【０００６】
また、合成物質がファイバーメッシュであり、前記包埋を促進する特徴がメッシュの網状組織であることが好ましい。ファイバーメッシュはポリエステルヤーンから構成されることができる。ポリエステルヤーンは、ポリウレタン中に浸漬されたポリエステルストランドとして又はポリエステルヤーンのストランドの周囲に織られたポリウレタンストランドとして、ポリウレタンによって増強されることもできる。
【０００７】
或いは、合成物質は本質的に粒状であることができ、この場合には、前記特徴はこの合成物質の個別の粒子によって構成されることができる。
【０００８】
さらに好ましくは、生体適合物質は管の形状である。或いは、生体適合物質はシートの形状である。
【０００９】
また、生体適合物質が片面において平滑であって、前記片面に最も近い患者の表面に結合することを防止し、他の面では凸凹状であって、前記結合を促進することも好ましい。
【００１０】
合成物質がメッシュである場合には、このメッシュを凝集性層中に、メッシュ構造がゆるい非伸長状態であるように包埋されることができる。
【００１１】
本発明の第２の広い態様によると、生体適合物質の製造方法であって、下記工程：
サポートロッド又は管の周囲に管状合成ファイバーメッシュ構造を配置する工程と；
メッシュ被覆サポートロッド又は管を生活する非−ヒト宿主動物の体内に、前記ロッド又は管上にコラーゲン組織の成長を惹起するような位置において移植する工程と；
ロッド又は管を囲み、その中に包埋されたメッシュ構造を有する前記組織の凝集性壁が形成されるまで、前記コラーゲン組織をインプラント上に成長させる工程と；
宿主動物の体からインプラントと、コラーゲン組織の前記凝集性壁とを取り出す工程と；
コラーゲン組織の前記凝集性壁の強度を高め、この壁に免疫学的不活性と無菌性(sterility)とを与えるように、この壁に含まれるコラーゲンフィブリルの架橋を惹起するために、コラーゲン組織の前記凝集性壁にグルタルアルデヒドなめしを受けさせる工程と；
宿主動物の体からロッド又は管とコラーゲン組織の凝集性壁とを取り出した後の任意の時点で、コラーゲン組織の凝集性壁内からロッド又は管を取り出す工程と
を含み、管状合成ファイバーメッシュ構造がサポートロッド上にゆるく係合している方法を提供する。
【００１２】
任意に、管状メッシュがサポートロッド又は管よりも長軸方向においてかなり長いことも可能である。
これによって製造された管状生体適合物質を必要な場合には縦に切断して、シートを形成することができる。
【００１３】
本発明の第３の広い態様によると、生体適合物質の製造方法であって、下記工程：
シートサポートを生活する非−ヒト宿主動物の体内に、前記サポート上のコラーゲン組織の成長を惹起するような位置において移植する工程と；
シートサポートの両面に前記組織の凝集性層が形成されるまで、前記コラーゲン組織をインプラント上に成長させる工程と；
宿主動物の体からインプラントと、コラーゲン組織の前記凝集性層とを取り出す工程と；
コラーゲン組織の前記凝集性層の強度を高め、この層に免疫学的不活性と無菌性とを与えるように、この層に含まれるコラーゲンフィブリルの架橋を惹起するために、コラーゲン組織の前記凝集性層にグルタルアルデヒドなめしを受けさせる工程と；
宿主動物の体からインプラントを取り出した後の任意の時点で、コラーゲン組織の凝集性層からシートサポートを分離して、コラーゲン物質のポケット、ポウチ又はエンベロープを形成する工程と
を含む方法を提供する。
【００１４】
好ましくは、コラーゲン組織内への合成物質の包埋を促進する構造特徴を有する合成物質を、サポートシートの両面を囲むようにサポートシート上に配置する。
また、合成物質がメッシュ構造であることが好ましい。合成物質は本発明の第１の広い態様に必要な特徴を有することができる。本発明の第２の広い態様に従って、合成物質を配置することができる。
【００１５】
本発明の第１、第２及び第３態様の全てに関して、宿主動物が羊であることが好ましい。宿主動物の横胸壁(lateral thoracic wall)の皮膚筋肉の下に(beneath)インプラントを製造することも好ましい。さらに、インプラントを宿主動物中に少なくとも１０週間入れておくことも好ましい。また、インプラント及び組織壁を宿主動物の体から取り出した後、サポート又は管を除去する前に、緩衝化(buffered)グルタルアルデヒド浴中に浸漬することによって、なめし工程を実施することも好ましい。さらに、生体適合物質をヘパリンを用いて使用のために再水和することが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の課題である改良を実施するための最良の方法は、下記特徴：
１．Ｂｏｒｄｅｒ  Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ  Ｆｉｒｓｔ  Ｃｒｏｓｓ、Ｃｏｒｒｉｅｄａｌｅ、Ｍｅｒｉｎｏ若しくはＰｏｌｙｗａｒｔｈ種、又はこれらの種の任意の交雑種(cross breed)の去勢雄羊
２．３才以上６才以下の年齢
３．１ｍ以上の、頭から臀部までの長さ
４．インプラントでは、４５ｋｇ以上の重量
５．外植片(explant)では、３〜５ｋｇの重量増加
を有する羊にプロテーゼを移植することである。
【００１７】
生体適合物質を１２〜１４週間に外植する。図１を参照すると、この時点で最大組織付着量(coverage)が生ずることを知ることができる。
上記条件において、羊は生体適合物質の信頼できる、再現可能な製造のために適した無菌の自己調節性培養条件を与える。
【００１８】
図２ａに示す変更態様Ｉは、米国特許第４，３１９，３６３号の先行技術ポリエステルメッシュである。
変更態様Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの異なるメッシュは２針床及び４バー構造を有するＲａｓｃｈｅｌ  Ｗａｒｐニッティング装置(knitting machine)で編まれたものである。各変更態様の編まれたループ構造は図２ｂに示すように表示された。各場合のヤーンは約５０ポリエステルストランドの束を含み、各ストランドは２組の４４デシテックス(decitex)フィラメントから構成された。得られたヤーン密度は０．６〜０．８ｇ／ｍであった。
【００１９】
変更態様ＶとＶＩ（図示せず）の場合には、Ｖでは織られたポリエステルメッシュをポリウレタン中に浸漬し、ＶＩではポリエステルストランドの周囲にポリウレタンストランドを巻き付けた。変更態様ＩＩＩのメッシュウェーブ(mesh weave)を図３に説明する。
【００２０】
マンドレル−メッシュ  アセンブリの一部変更(modification)は、結果として起こりうる(eventual)組織結合と形状とに影響を与える。例えば、米国特許第４，３１９，３６３号では、マンドレル直径と管状メッシュ直径とは同じであり、ポリエステルメッシュは伸長されて、マンドレルを覆っている。本発明の第２態様を説明すると、変更態様ＩＩＩでは８ｍｍ直径の管状メッシュを６ｍｍ直径マンドレル上に用いた。長さ１０６ｃｍの管状メッシュを長さ７５ｃｍのマンドレル上に用いた。これは、変更態様Ｉでは最適とはいえない結果を生じたと考えられる、露出したメッシュ束を有さないフロー面(flow surface)上に組織の厚い、より均一な被覆を生じた。
【００２１】
図４、５、６、７、８及び９では、メッシュ変更態様Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩの組織学的断面の複写顕微鏡写真（reproduction photomicrogragh)が、メッシュとメッシュ／マンドレルの一部変更によって生ずる、組織形状と厚さとの変化を実証する。メッシュを覆うフロー面上の組織被覆は、各変更態様によって増大し、コラーゲン組織はますます緻密になっている。
【００２２】
図４に示した先行技術の変更態様Ｉは、ポリエステルメッシュストランドが精密なコラーゲン組織膜（Ｃ）を担持する束（Ｍ）状態であることを示す。フロー表面（ＦＳ）への平滑なライニングが存在し、メッシュ束上に薄い組織被覆が存在する。
【００２３】
これとは対照的に、図５に示したプレ−フロー変更態様ＩＩの断面は、増大した網状組織密度のためにより密接に接近したポリエステルメッシュ束（Ｍ）と、より緻密になったコラーゲン組織（Ｃ）とを示す。変更態様Ｉと同様に、フロー面（ＦＳ）への平滑なライニングが存在し、メッシュ束上の組織被覆は薄いままである。
【００２４】
図６に示した変更態様ＩＩＩでは、ポリエステルメッシュ束（Ｍ）が非常に緻密であるコラーゲン組織（Ｃ）中に完全に取り込まれている。この場合にも、メッシュ束はさらにやや緻密になり、フロー面（ＦＳ）は平滑な状態に留まる。フロー面上の組織被覆は厚い。これはマンドレル上のメッシュの取り付けのゆるみによるものであり、これが変更態様Ｉの伸長したメッシュ形状に比べて、メッシュとマンドレルとの間隙により多くの組織が侵入するのを可能にする。
【００２５】
図７に示したプレ−フロー変更態様ＩＶの断面は、ポリエステルとポリウレタンとのメッシュ束（Ｍ）が緻密なコラーゲン組織（Ｃ）中に良好に取り込まれていることを示す。メッシュ束は非常に密接に並べられている。
組織被覆と、密接に並べられたメッシュ束との厚さのために与えられた強度は、この変更態様に対して非−血管用途が適当であることを示唆する。
【００２６】
変更態様Ｖが示される図８に関して、ポリエステルメッシュ束はポリエステル（Ｍ）中に浸漬され、密接に並べられ、コラーゲン組織（Ｃ）中に良好に取り込まれている。
【００２７】
変更態様ＶＩが示される図９に関して、ポリエステルメッシュ（Ｍ）の周囲に巻かれたポリウレタンストランドは、緻密なコラーゲン組織（Ｃ）中に良好に取り込まれた束を生じる。変更態様Ｉによって得られる物理化学的特徴は、以下の表１に挙げる幾つかの注目に値する差異を示して、変更態様ＩＩとＩＩＩとに保有されている。
【００２８】
表１
変更態様ＩＩＩの改良された特徴を実証するインビトロ試験
試験                                 変更態様ＩＩ 変更態様ＩＩＩ
血液適合性(haemocompatibility)          16.44 ±7.3       10.36 ±7
（血小板消耗−この値が低ければ
低いほど、血液適合性は大きい）
伸長                                    2.77±0.68       5.71 ±2.32
キンク半径(kink radius)                 15 - 19           9 -15
（この値が低ければ低いほど、キンク抵抗
は大きい）
インストロン試験                        85.25 ±43        125.2 ±47
【００２９】
閉じたループ系を用いる血小板消耗(platelet consumption)によって測定される血液適合性は、変更態様ＩＩＩでは強化される。読取り値が低ければ低いほど、表面はより大きく血液適合性である。インストロン試験は物質を伸長力(stretching force)にさらす。変更態様ＩＩＩは、幾つかの非−血管用途に望ましい、大きい強度を有する。変更態様ＩＩＩは増大した長軸方向の伸び又は弾性（伸長）と、図１０のヒトアンギオグラムに示されるように曲げ(curving)が望ましい膝関節又は他の部位の周囲の良好な配置を可能にするので、血管プロテーゼに必要な、大きいキンク抵抗とを示す。
【００３０】
開通性と長期間性能とを評価するためにイヌの大動脈−腸骨位置において変更態様Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩを用いておこなわれた動物実験は、良好な結果を実証している（下記表２）。
【００３１】
表２
イヌモデルの大動脈−腸骨位置において変更態様Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ
を比較するインビトロ試験
プロテーゼ種類    イヌの数      日数−開通性              開通性％
変更態様Ｉ        １０      ３０８〜４２０                １００％
４２      １〜７３０                    ８０％
変更態様ＩＩ      ６３      ６３〜＞１４６０              ８７％
４７      ３６５〜＞１０９５            ８０．８％
変更態様ＩＩＩ    １０      ２８〜１９５                  ９０％
１２      ２８〜３７３                  １００％
【００３２】
変更態様ＩＩＩは、図１１ａと１１ｂ、１２ａと１２ｂ及び１３が示すような変更態様ＩＩに比べて、フロー面上及びメッシュ束上の厚い組織被覆を示し、これはフロー面の改良とプロテーゼ故障の危険性の低下とを示唆する。
【００３３】
変更態様Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩは、或る外科センター(one surgical centre)において末梢血管再生に関するヒト臨床試験で評価されており、この結果は図１４ａ、１４ｂ及び１４ｃに示す。４年目に得られた結果は変更態様ＩＩＩにおいて良好であり、初期フレーム(early time frame)に殆ど閉塞が生じていず、したがって、組み入れた一部変更の直接の結果としての性能の実証可能な強化が記録される。
【００３４】
図１１に関しては、イヌモデルの大動脈−腸骨位置における７か月後の外植された変更態様ＩＩプロテーゼを示す。フロー面（ＦＳ）上のメッシュを覆う薄い組織被覆のために吻合部（Ａ）において血液による着色(blood staining)が生じている。プロテーゼは外植片において開通性であった。図１１ｂも参照すると、フロー面（ＦＳ）は平滑であり、血栓を含まないが、メッシュ（Ｍ）上の組織被覆は薄い。
【００３５】
図１２ａと１２ｂは、変更態様ＩＩに関してイヌモデルにおいて７か月目と４年目とに同じ特徴が存在することを示す。
【００３６】
図１３では、イヌモデルにおける変更態様ＩＩＩプロテーゼを大動脈−腸骨位置での６か月後に示す。フロー面（ＦＳ）は血栓を含まず、メッシュ（Ｍ）上の組織被覆は厚く、血液による着色の発生を防止する。
【００３７】
変更態様Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩは、或る外科センターにおいて末梢血管再生に関するヒト臨床試験で評価されており、この結果は図１４ａ、１４ｂ及び１４ｃに示す。変更態様Ｉの４８か月目の開通性は３２％である。第１及び第２の６か月期間に生じた多数の故障は、プロテーゼに最適とはいえないフロー面を意味する。
変更態様ＩＩプロテーゼに関する図１４ｂは、６か月期間と４８か月の期間とにおける第１開通性において変更態様Ｉからの変化を殆ど示さないが、第６か月期間における第２開通性は満足できるものである。
図１４ｃに示した変更態様ＩＩＩプロテーゼの第１及び第２開通性は、変更態様ＩＩＩのテクノロジーの改良が顕著に改良された臨床性能に移されていることを示す。
４年目に得られた結果は変更態様ＩＩＩにおいて優れており、初期フレームに殆ど閉塞が生じていないので、変更態様ＩＩＩに組み込まれた一部変更の直接の結果として性能の実証可能な強化が記録される。変更態様ＩＩの改良はあまり劇的ではない。
【００３８】
シート形状の生体適合物質は図１５ａと１５ｂに示す、これらの場合には大直径変更態様ＩＩＩプロテーゼを製造した。管状プロテーゼをその長さに沿って切断することによって、フラット物質を製造した。このようなプロテーゼは、宿主動物中にシートサポートを移植して、メッシュ形状、或いは塗装された粒状形の合成物質によってシートの両面を被覆することによる、本発明の第３態様によって代替え的に製造することもできる。
【００３９】
いずれかの方法によってフラットシートから製造されたこのようなプロテーゼは、強度が重要な問題である、例えばじん帯代用品のような、非−血管用途に有用であると考えられる。外形及び構成の変化を図１６に示す。フラットな方形又は卵形のシリコーン、ナイロン、アクリル樹脂、ポリエチレン、テフロン（登録商標）又はポリウレタンサポートシートは、単独で(in isolation)で又は組合せで、合成メッシュで被覆されて、多くの用途に適した嚢、ポウチ又はポケットを生じる（図１７、１８）。これらの中で最も重要なものは、人工心臓チャンバー(chamber)のライニングとしての用途である。図１７に示す内部の平滑で血液適合性表面と、図１８に示す外部の非−平滑な表面との特有な特徴が、本発明のこの態様を、外部表面への結合と内部表面への非−結合とが要求される、例えばヘルニア修復術におけるような用途に極めて有用なものにする（図１８）。
【００４０】
得られた組織被覆の増加は、オリジナル型(original version)で経験された幾つかの欠点を付加的な望ましい特徴に変えている。
【００４１】
米国特許第４，３１９，３６３号では、プロテーゼを９０％無水アルコール中に保存した。これは組織要素の脱水を生じて、外科的に移植する前の再水和を必要とした。さらに、オリジナル型では、薄い組織被覆のために、脱水によって“亀裂”が生じて、しばしば、フロー面を被覆する組織を通してポリエステルの暴露を生じて、その結果、不良な性能をもたらす（図１９）。増加した組織被覆を有する本発明の型はフロー面においてポリエステルを示さない。
【００４２】
さらに、再水和中に、生理的食塩水の代わりに、本発明ではヘパリンを用いるのが好ましく、ヘパリンはプロテーゼのコラーゲン／グルタルアルデヒド複合体中に生体活性(bioactive) に留まり、性能を強化する。以下の表３と４はヘパリン吸収試験の結果を示す。ヘパリン吸収研究。ヘパリン吸収と保持とは、直接に及び初期の硫酸プロタミン処理後に試験した。ヘパリン保持は１２０時間（５日間）後に分析した。ヘパリン吸収と保持とは、ＰｒＳＯ４処理済み移植片によって優れていたが、この処理は剛性を生じて、これが移植片を満足できないものにした。部分的脱水から成る直接方法は満足できるプロテーゼを生じた。特許請求される変更態様ＩＩＩは、試験したところ、ヘパリンを有効量で保持することができ、制御された形式での薬物投与(delivery)の可能性を開いた。
【００４３】
【表１】
2006021060.tif 000003
【００４４】
【表２】
2006021060.tif 000004
【００４５】
コラーゲン／グルタルアルデヒド複合体中のアルデヒド基及びアミノ基はヘパリンを保有することができるのみでなく、例えばテトラサイクリンのような、抗生物質に似た他の薬理学的作用剤をも保有することができる。アルコール脱水と組み合された組織被覆の増加は、プロテーゼが最終使用のために流体充填されるのではなく水分充填される(moisture packed)ことを可能にする。
本発明のなめし操作は米国特許第４，３１９，３６３号に述べられたなめし操作と同じである。
【００４６】
米国特許第４，３１９，３６３号に述べられた生体適合物質設計と同様な生体適合物質設計の分野に熟練した人に明らかであるように、本発明の変更態様を実施することができる。これらの及び他の変更は本発明の範囲(ambient) から逸脱せずに実施することができ、本発明の本質は上記説明、図面、表及び請求の範囲から確認することができる。
【００４７】
本発明の好ましい態様は下記のとおりである。
１．ヒト患者における手術に用いるために適した生体適合物質であって、
架橋したコラーゲンフィブリルを含むようにグルタルアルデヒドなめしを受けた非−ヒトコラーゲン組織の凝集性層、及び
凝集性層中に包埋された合成物質の補強材であって、前記包埋を促進するための構造特徴を有し、前記特徴の平均密度が現場で５０／ｃｍ２より大きい補強材を含む生体適合物質。
２．前記特徴の密度が１００／ｃｍ２より大きい。
３．合成物質がファイバーメッシュであり、前記包埋を促進するための特徴がメッシュの網状組織である。
４．メッシュ構造がゆるい非伸長状態であるように、メッシュが凝集性層中に包埋される。
５．ファイバーメッシュがポリエステルヤーンから構成される。
６．ポリエステルヤーンがポリウレタンによって強化される。
７．ポリウレタンが、ポリウレタン中に浸漬されたポリエステルのストランドの形状である。
８．ポリウレタンが、ポリエステルストランドの周囲に織られたポリウレタンストランドの形状である。
９．合成物質が本質的に粒状である。
１０．前記特徴がその物質の個々の粒子によって構成される。
１１．生体適合物質が管の形状に形成される。
１２．生体適合物質がシートの形状である。
１３．生体適合物質が片面において、その片面に最も近い、患者の面への結合を阻止するために平滑であり、他方の面では前記結合を助成するために粗面である。
【００４８】
１４．生体適合物質の製造方法であって、下記工程：
サポートロッド又は管の周囲に管状合成ファイバーメッシュ構造を配置する工程と；
メッシュ被覆サポートロッド又は管を生活する非−ヒト宿主動物の体内に、前記ロッド又は管上にコラーゲン組織の成長を惹起するような位置において移植する工程と；
ロッド又は管を囲み、その中に包埋されたメッシュ構造を有する前記組織の凝集性壁が形成されるまで、前記コラーゲン組織をインプラント上に成長させる工程と；
宿主動物の体からインプラントと、コラーゲン組織の前記凝集性壁とを取り出す工程と；
コラーゲン組織の前記凝集性壁の強度を高め、この壁に免疫学的不活性と無菌性とを与えるように、この壁に含まれるコラーゲンフィブリルの架橋を惹起するために、コラーゲン組織の前記凝集性壁にグルタルアルデヒドなめしを受けさせる工程と；
宿主動物の体からロッド又は管とコラーゲン組織の凝集性壁とを取り出した後の任意の時点で、コラーゲン組織の凝集性壁内からロッド又は管を取り出す工程と
を含み、管状合成ファイバーメッシュ構造がサポートロッド又は管上にゆるく係合している方法。
１５．管状メッシュがサポートロッド又は管よりも長軸方向においてかなり長い、上記の方法。
１６．生体適合物質の製造方法であって、下記工程：
シートサポートを生活する非−ヒト宿主動物の体内に、前記サポート上のコラーゲン組織の成長を惹起するような位置において移植する工程と；
シートサポートの両面に前記組織の凝集性層が形成されるまで、前記コラーゲン組織をインプラント上に成長させる工程と；
宿主動物の体からインプラントと、コラーゲン組織の前記凝集性層とを取り出す工程と；
コラーゲン組織の前記凝集性層の強度を高め、この層に免疫学的不活性と無菌性とを与えるように、この層に含まれるコラーゲンフィブリルの架橋を惹起するために、コラーゲン組織の前記凝集性層にグルタルアルデヒドなめしを受けさせる工程と；
宿主動物の体からインプラントを取り出した後の任意の時点で、コラーゲン組織の凝集性層からシートサポートを分離して、コラーゲン物質のポケット、ポウチ又はエンベロープを形成する工程と
を含む方法。
１７．コラーゲン組織内への合成物質の包埋を促進する構造特徴を有する合成物質を、サポートシートの両面を囲むようにサポートシート上に配置する、上記に記載の方法。
１８．現場での前記特徴の平均密度が５０／ｃｍ２より大きい、上記に記載の方法。
１９．前記特徴の密度が１００／ｃｍ２より大きい、上記に記載の方法。
２０．合成物質がファイバーメッシュであり、前記包埋を促進するための特徴がメッシュの網状組織である、上記に記載の方法。
２１．メッシュ構造がゆるい非伸長状態であるように、メッシュが凝集性層中に包埋される、上記に記載の方法。
２２．ファイバーメッシュがポリエステルヤーンから構成される、上記に記載の方法。
２３．生体適合物質が片面において、その片面に最も近い、患者の面への結合を阻止するために平滑であり、他方の面では前記結合を助成するために粗面である、上記に記載の方法。
２４．インプラントが宿主動物の横胸壁の皮膚筋肉の真下に形成される、蒸気に記載の方法。
２５．宿主動物が羊である、上記に記載の方法。
２６．インプラントを宿主動物中に少なくとも１０週間入れておく、上記に記載の方法。
２７．宿主動物の体から取り出した後、サポート又は管を除去する前に、インプラントと組織壁とを緩衝化グルタルアルデヒド浴中に浸漬することによって、なめし工程が実施される、上記に記載の方法。
２８．生体適合物質をヘパリンを用いて使用のために再水和する、上記に記載の方法。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明によれば、ヒト患者における外科に用いるために適した生体適合物質が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１は、本発明の１実施態様に関して、移植されたロッド又は管上の典型的な組織成長を経時的に示す。
【図２】図２ａは、以下で説明する本発明の変更態様(variation)ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶに用いられるポリエステルメッシュの構造の４種類の変化を説明する。図２ｂに示した変更態様Ｉは、米国特許第４，３１９，３６３号に用いられたメッシュ構造である。  図２ｂは、変更態様Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの編み細工形態を示す。
【図３】図３は、図２ａの変更態様ＩＩＩのファイバー構造の走査電子顕微鏡（×５２）拡大図である。
【図４】図４は、米国特許第４，３１９，３６３号に用いられた、変更態様Ｉのプレフロー(pre-flow)の断面を示す複写顕微鏡写真(reproduction photomicrograph）（Ｈ＆Ｅ×４０）である。
【図５】図５は、本発明の変更態様ＩＩの、図４（Ｈ＆Ｅ×４０）と同様な図である。
【図６】図６は、本発明の変更態様ＩＩＩの、図４と同様な図である。
【図７】図７は、以下で説明する本発明の変更態様ＩＶの、図４と同様な図である。
【図８】図８は、以下で説明する本発明の変更態様Ｖの、図４と同様な図である。
【図９】図９は、以下で説明する本発明の変更態様ＶＩの、図４と同様な図である。
【図１０】図１０は、ヒトにおける曲げた膝を通る膝下の大腿膝窩位置の変更態様ＩＩＩプロテーゼのアンギオグラムである。
【図１１】図１１ａは、イヌ患者における大動脈−腸骨位置における７か月後の外植された(explanted) 変更態様ＩＩプロテーゼである。  図１１ｂは、図１１ａのプロテーゼの断面の複写顕微鏡写真、ＳＲ×１０である。
【図１２】図１２ａは、イヌ宿主における４年間後の図１１ａと同様な外植された変更態様ＩＩプロテーゼである。  図１２ｂは、図１２ａのプロテーゼの断面の複写顕微鏡写真、ＳＲ×１０である。
【図１３】図１３は、イヌ宿主の大動脈−腸骨における６か月後の変更態様ＩＩＩプロテーゼの断面の複写顕微鏡写真、Ｈ＆Ｅ×４０である。
【図１４】図１４ａは、大腿膝窩位置における７３変更態様Ｉプロテーゼの累積開通性(cumulative patency)を示す。  図１４ｂは、図１４ａに示したものと同じ外科ユニット(surgical unit)によって評価した６６変更態様ＩＩプロテーゼの第１及び第２累積開通性を示す。  図１４ｃは、図１４ａと同じ外科ユニットによって７９変更態様ＩＩＩプロテーゼに対しておこなった試験における第１及び第２開通性を示す。
【図１５】図１５ａは、宿主動物から取り出した後にフラットシートの製造に適した、大きい直径のプロテーゼを示す。  図１５ｂは、長軸方向に切断し、加工のために平らに広げた、図１５ａのプロテーゼを示す。
【図１６】図１６は、例えばじん帯のような、異なる用途向けに製造されることができる、種々な形状のプロテーゼを示す。
【図１７】図１７は、本発明の実施態様に従って製造された、人工心臓のライニングに適した“嚢状(bladder) ”プロテーゼを示す。
【図１８】図１８は、体壁パッチング(patching)に適した、卵形パッチをその粗面で示す。
【図１９】図１９は、変更態様Ｉ及びＩＩにおける組織の亀裂を示す、４００倍の倍率の走査電子顕微鏡写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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