(57)【要約】【課題】  フマル酸ケトチフェンの局所粘膜投与時の刺激を軽減すること。【解決手段】  フマル酸ケトチフェンによる局所粘膜適用時の刺激を軽減するための、フマル酸ケトチフェンと、アズレン類、クロモグリク酸類及びアラントインからなる群より選ばれる１種又は２種以上とを含有する局所粘膜適用医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フマル酸ケトチフェンによる局所粘膜適用時の刺激を軽減するための、フマル酸ケトチフェンと、アズレン類、クロモグリク酸類及びアラントインから選ばれる１種又は２種以上とを含有する局所粘膜適用医薬組成物。
【請求項２】
フマル酸ケトチフェンとアズレン類とを含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
フマル酸ケトチフェンとクロモグリク酸類とを含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
フマル酸ケトチフェンとアラントインとを含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
さらに、アスパラギン酸又はその塩を含有する請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
アズレン類がアズレンスルホン酸ナトリウムである、請求項１、請求項２及び請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
クロモグリク酸類が、クロモグリク酸ナトリウムである、請求項１、請求項３、請求項５及び請求項６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
アスパラギン酸又はその塩が、Ｌ−アスパラギン酸カリウムである、請求項５乃至請求項７のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項９】
局所粘膜適用が点眼用又は点鼻用であることを特徴とする請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
アレルギー性疾患の予防又は治療するための請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
アレルギー性疾患が、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎及び蕁麻疹からなる群より選ばれる１種又は２種以上である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ヒトに対して請求項１に記載された組成物の有効量を投与することを特徴とする、フマル酸ケトチフェンによる局所粘膜適用時の刺激の軽減方法。
【請求項１３】
アレルギー性疾患の予防又は治療剤を製造するための、請求項１に記載の医薬組成物の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フマル酸ケトチフェンによる局所粘膜適用時の刺激の軽減作用を有するフマル酸ケトチフェン含有局所粘膜適用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
フマル酸ケトチフェンは、本邦で市販の抗アレルギー薬の中で抗ヒスタミン作用を有する唯一の薬剤であり即効性が期待でき、さらに、点眼・点鼻両方の局所粘膜適用の用法が認められている数少ない薬剤の一つである。
【０００３】
フマル酸ケトチフェンには、その点眼時に刺激感があるという報告（非特許文献１及び非特許文献２参照）があることから、これまでに、以下のようなフマル酸ケトチフェンの局所粘膜適用時の刺激軽減法が報告されている。
【０００４】
１）フマル酸ケトチフェンにホウ酸、エデト酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸及びクロロブタノールを配合したものは、フマル酸ケトチフェンにグリセリンを配合したものより刺激が少ない（特許文献１、表２参照）。
【０００５】
２）フマル酸ケトチフェンにホウ酸及びホウ砂を配合し、希酸を添加してｐＨ及び浸透圧比を調製した点眼液剤は、市販のフマル酸ケトチフェン製剤よりも眼刺激が少ない。更にメントール等を配合すると眼刺激が一層軽減される（特許文献２参照）。
【０００６】
３）フマル酸ケトチフェン含有点鼻製剤にメントール濃度を変化させて使用感を比較した結果、特定濃度範囲にて点鼻時の不快感が軽減される（特許文献３、表１参照）。
【０００７】
４）フマル酸ケトチフェンの点眼の前に、ヒアルロン酸ナトリウムを点眼すれば、フマル酸ケトチフェンの薬効を維持しつつ点眼時の刺激が改善される（非特許文献３参照）。
【０００８】
５）フマル酸ケトチフェンに、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムの１種以上を配合したものが点眼時の眼痛を防止する（特許文献４参照）。
【０００９】
６）フマル酸ケトチフェンに、血管収縮薬及びクロロブタノールを添加すれば、フマル酸ケトチフェンによる眼痛刺激が抑制される（特許文献５参照）。
【００１０】
７）フマル酸ケトチフェンに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の高分子成分を配合すれば、フマル酸ケトチフェンによる眼痛が生じない（特許文献６参照）。
【００１１】
８）フマル酸ケトチフェンに、メントール及びクロロブタノールを特定の割合で配合すれば、フマル酸ケトチフェンによる眼痛刺激が抑制される（特許文献７参照）。
【００１２】
また、本発明に関わる配合例として、これまでに以下の組合せが開示されている。
【００１３】
１）上記１）のフマル酸ケトチフェンとホウ酸、キレート剤及びアミノ酸類の組合せが開示され、アミノ酸類としてイプシロンアミノカプロン酸、グルタミン酸及びアミノエチルスルホン酸が記載されているが、アスパラギン酸類の記載はない（特許文献１、特許請求の範囲参照）。
【００１４】
２）上記５）のフマル酸ケトチフェンと、コンドロイチン硫酸ナトリウム又はヒアルロン酸ナトリウムを含有するものに、ビタミン類、アスパラギン酸類、アミノエチルスルホン酸、その他、から選ばれる成分を添加した例が開示されている（特許文献４、表１参照）。
【００１５】
３）上記７）のフマル酸ケトチフェンと高分子成分を配合するものに、塩酸ピリドキシン、塩酸テトラヒドロゾリン、アミノエチルスルホン酸、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、グリチルリチン酸２カリウム、その他を添加した例が開示されている（特許文献６、実施例１参照）。
【００１６】
４）フマル酸ケトチフェンと血管収縮薬、アラントイン、抗ヒスタミン薬、他との組合せが開示されている（例えば、特許文献８の実施例４、１２及び１５参照）。
【００１７】
５）フマル酸ケトチフェンと塩酸テトラヒドロゾリン、イプシロン−アミノカプロン酸、グリチルリチン酸２カリウム、クロモグリク酸ナトリウム、スルファメトキサゾールナトリウムとの組合せが開示されている（特許文献８、実施例８参照）。
【００１８】
６）フマル酸ケトチフェンと塩酸ナファゾリン、クロモグリク酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウムとの組合せが開示されている（特許文献８、実施例１４参照）。
【００１９】
７）フマル酸ケトチフェンと収斂薬成分（亜鉛及びそれらの塩、例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛など）との組合せが示唆されている（特許文献８）。
【００２０】
しかし、フマル酸ケトチフェンとアズレン類との組合せについては知られておらず、更にアミノ酸類を配合した組合せも知られていない。
【００２１】
また、フマル酸ケトチフェンとクロモグリク酸類及び／又はアラントインとの組合せが局所粘膜適用時の刺激を軽減できることを記載又は示唆した報告はなく、更にアミノ酸類を配合した場合、相乗的に刺激がよりいっそう軽減できることを記載した報告も知られていない。
【特許文献１】特開平７−３２４０３４号公報、表２
【特許文献２】特開２００２−３０８７７０号公報
【特許文献３】特開２００２−２０５９４２号公報、表１
【特許文献４】特開２００４−１４３１５５号公報
【特許文献５】特開２００４−１４３１５６号公報
【特許文献６】特開２００４−１４３１５７号公報
【特許文献７】特開２００４−１４３１５８号公報
【特許文献８】特開２００３−５５２２３号公報
【非特許文献１】日本眼科紀要，Ｖｏｌ．５２  Ｎｏ．３，２００１，ｐ．２２０−２２３
【非特許文献２】医薬品研究，Ｖｏｌ．１９  Ｎｏ．５，１９８８，ｐ．８２５
【非特許文献３】眼科臨床医報，Ｖｏｌ．９４  Ｎｏ．３，２０００，ｐ．３１４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
局所粘膜適用形態の薬剤は、その治療効果が優れていることと同時に、安全でかつ快適に使用できることも同様に重要である。そのため、フマル酸ケトチフェンを、点眼・点鼻等の局所粘膜適用時に、より快適に使用できるように工夫することは、予防又は治療上極めて重要な課題である。
【００２３】
本発明者は、このような目的のもとに鋭意研究を進めてきた。その結果、フマル酸ケトチフェンによる局所粘膜適用時の刺激の軽減作用を有する医薬組成物を見出し、さらにアスパラギン酸塩を配合することにより、相乗的に刺激が軽減されることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
以下に本発明を説明する。本発明は、
（１）フマル酸ケトチフェンによる局所粘膜適用時の刺激を軽減するための、フマル酸ケトチフェンと、アズレン類、クロモグリク酸類及びアラントインから選ばれる１種又は２種以上とを含有する局所粘膜適用医薬組成物である。
【００２５】
本発明の（１）として好適なものは、
（２）フマル酸ケトチフェンとアズレン類とを含有する（１）に記載の組成物、
（３）フマル酸ケトチフェンとクロモグリク酸類とを含有する（１）に記載の組成物、
（４）フマル酸ケトチフェンとアラントインとを含有する（１）に記載の組成物、
（５）さらに、アスパラギン酸又はその塩を含有する（１）乃至（４）のいずれか１項に記載の組成物、
（６）アズレン類がアズレンスルホン酸ナトリウムである、（１）、（２）及び（５）のいずれか１項に記載の組成物、
（７）クロモグリク酸類が、クロモグリク酸ナトリウムである、（１）、（３）、（５）及び（６）のいずれか１項に記載の組成物、
（８）アスパラギン酸又はその塩が、Ｌ−アスパラギン酸カリウムである、（５）乃至（７）のいずれか1項に記載の組成物、
（９）局所粘膜適用が点眼用又は点鼻用であることを特徴とする（１）乃至（８）のいずれか１項に記載の組成物、
（１０）アレルギー性疾患の予防又は治療するための（１）乃至（９）のいずれか１項に記載の組成物及び
（１１）アレルギー性疾患が、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎及び蕁麻疹からなる群より選ばれる１種又は２種以上である（１０）に記載の組成物である。
【００２６】
また本発明は、
（１２）ヒトに対して（１）に記載された組成物の有効量を投与することを特徴とする、フマル酸ケトチフェンによる局所粘膜適用時の刺激の軽減方法。
（１３）アレルギー性疾患の予防又は治療剤を製造するための、（１）に記載の医薬組成物の使用方法を提供する。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の局所粘膜適用医薬組成物は、フマル酸ケトチフェンによる局所粘膜適用時の刺激の軽減作用を有し、服薬コンプライアンスを向上させるので有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
上記の「フマル酸ケトチフェン」とは、ケトチフェンのフマル酸塩である。
【００２９】
上記の「アズレン類」とは、例えば、アズレン、グアイアズレン、アズレンスルホン酸ナトリウム及びハイアズレンであり、好適には、アズレンスルホン酸ナトリウムである。
【００３０】
上記の「アラントイン」とは、化学名が５−ウレイドヒダントインの化合物である。
【００３１】
上記の「クロモグリク酸類」とは、例えば、クロモグリク酸又はその塩であり、好適にはクロモグリク酸ナトリウムである。
【００３２】
上記の「アスパラギン酸又はその塩」とは、好適には、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム又はＬ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物であり、好適には、Ｌ−アスパラギン酸カリウムである。
【００３３】
上記の「局所粘膜適用医薬組成物」とは、点眼薬又は点鼻薬等の局所粘膜等に直接投与することを目的とする医薬組成物であり、「局所粘膜適用」とは、点眼又は点鼻等の局所粘膜等に直接投与することを示す。
【００３４】
上記の「アレルギー性疾患」とは、例えば、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎又は蕁麻疹であり、好適には、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である。
【００３５】
上記の「フマル酸ケトチフェンによる局所粘膜適用時の刺激を軽減する方法」において、「刺激を軽減する」とは、適用部位における粘膜又はその近接組織の障害の有無に関わらず、粘膜局所適用時における痛み、刺激感又は不快感を軽減すること示す。
【００３６】
上記の「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味し、「予防」とは、病気又は症状の発現の未然に防ぐことを意味する。
フマル酸ケトチフェン及びクロモグリク酸ナトリウムは日本薬局方ＸＩＶに収載されている。
【００３７】
アラントイン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム及びアズレンスルホン酸ナトリウムは、日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。
【００３８】
以下に、本発明の医薬組成物の投与量、投与方法等について説明する。
【００３９】
フマル酸ケトチフェンの１回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常（体重約６０ｋｇの成人に対して）、０．０１ｍｇ乃至０．３ｍｇであり、これを１日に、１乃至３回眼結膜や鼻腔等の粘膜局所に投与する。
【００４０】
本発明の組成物が液剤の場合において、フマル酸ケトチフェンの含有量は通常、０．０５ｍｇ／ｍＬ乃至１０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．２ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
【００４１】
クロモグリク酸類及びアスパラギン酸又はその塩の含有量は、通常、０．０５ｍｇ／ｍＬ乃至１５０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．２ｍｇ／ｍＬ乃至７５ｍｇ／ｍＬである。
【００４２】
アズレン類の含有量は、通常、０．０１ｍｇ／ｍＬ乃至５ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．０５ｍｇ／ｍＬ乃至１ｍｇ／ｍＬである。
【００４３】
アラントインの含有量は、通常、０．１ｍｇ／ｍＬ乃至５０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．５ｍｇ／ｍＬ乃至１０ｍｇ／ｍＬである。
【００４４】
本発明においては、上記成分の他、必要に応じて塩酸ナファゾリン等の血管収縮薬、パンテノール等のビタミン類、塩化カリウム等の無機塩類、ポリビニルアルコール等の増粘剤、塩化ベンザルコニウム等の殺菌剤、リドカイン等の局部麻酔薬等を本発明の効果を損なわない範囲で含有することができる。
【００４５】
これらの具体的な剤形としては、液剤及びゲル剤の他に、眼軟膏又は鼻腔噴霧パウダー等が挙げられるが、好適には液剤である。また投与形態としては滴下式、噴霧式又は塗布式等が挙げられる。
【００４６】
各剤形及び投与形態に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００４７】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。例えば、賦形剤、安定化剤、界面活性剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、清涼化剤及び等張化剤等を添加することができる。
【実施例】
【００４８】
以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００４９】
（実施例１）点眼液剤
（１）成分
（表１）
１ｍＬ中（ｍｇ）              （１ａ）  （１ｂ）  （１ｃ）  （１ｄ）  （１ｅ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
フマル酸ケトチフェン          ０．７    ０．７    ０．７    ０．７    ０．７
アズレンスルホン酸ナトリウム  ０．２    ０．２        −        −        −
クロモグリク酸ナトリウム          −        −    ９．８    ９．８        −
Ｌ−アスパラギン酸カリウム        −    ８．５        −    ８．５        −
アラントイン                      −        −        −        −    ３．０
塩酸テトラヒドロゾリン        ０．５    ０．５    ０．５    ０．５    ０．５
メチル硫酸ネオスチグミン          −    ０．０５      −    ０．０５  ０．０５
塩化ベンザルコニウム液５０    ０．１    ０．１    ０．１    ０．１    ０．１
グリセリン                      ２５      ２５      ２５      ２５      ２５
ｐＨ調節剤                      適量      適量      適量      適量      適量
精製水                          残部      残部      残部      残部      残部
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
【００５０】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「点眼剤」の項に準じて点眼剤を製造した後、点眼用樹脂瓶に充てんする。
【００５１】
（実施例２）点鼻液剤
（１）成分
（表２）
１ｍＬ中（ｍｇ）              （２ａ）  （２ｂ）  （２ｃ）  （２ｄ）  （２ｅ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
フマル酸ケトチフェン          ０．８    ０．８    ０．８    ０．８    ０．８
アズレンスルホン酸ナトリウム  ０．３    ０．３        −    ０．３        −
クロモグリク酸ナトリウム          −        −    ２．１    ２．１        −
Ｌ−アスパラギン酸カリウム        −    ５．０        −    ５．０        −
アラントイン                      −        −        −        −    ３．５
塩酸フェニレフリン            ２．５    ２．５        −    ２．５    ２．５
塩酸リドカイン                    −    ３．０    ３．０    ３．０    ３．０
グリチルリチン酸ジカリウム    １．５    １．５    １．５    １．５    １．５
塩化ベンザルコニウム液５０    ０．２    ０．２    ０．２    ０．２    ０．２
グリセリン                      ５０      ５０      ５０      ５０      ５０
ｐＨ調節剤                      適量      適量      適量      適量      適量
精製水                          残部      残部      残部      残部      残部
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
【００５２】
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「点眼剤」の項に準じて点鼻剤を製造した後、点鼻用樹脂瓶に充てんする。
【００５３】
（試験例）ウサギ瞬目反応による点眼剤の眼刺激性評価試験
（１）被験物質
フマル酸ケトチフェン配合点眼薬として市販の製剤（商品名ザジテン点眼液、ノバルティスファーマ（株））を購入して使用した。また、フマル酸ケトチフェン配合点眼薬に添加する成分である、アズレンスルホン酸ナトリウムは甲南化工（株）のものを、アラントイン及び硫酸亜鉛は和光純薬工業（株）のものを、クロモグリク酸ナトリウムは東進ケミカル（株）のものを、Ｌ−アスパラギン酸カリウムはＩＣＮ  ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬのものを、アミノエチルスルホン酸は相互薬品工業（株）のものを購入して用いた。
【００５４】
対照薬を上記フマル酸ケトチフェン（以下、Ｋと称す）配合の市販点眼製剤（以下、Ｋ液と称す）とした。上記の添加成分それぞれの必要量を電子分析天秤（メトラー・トレド製）で秤量し、表３に示した濃度（ｗ／ｖ％）になるように、Ｋ液を加えて調製し被験薬液とした。なお、各添加成分の濃度値も、臨床での常用濃度値に設定した。
【００５５】
（表３）
被験薬                                  Ｋの濃度％    添加成分の濃度％
―――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｋ液：対照（フマル酸ケトチフェン）    ０．０６９          −
―――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｋ液＋アズレンスルホン酸ナトリウム    ０．０６９        ０．０２
Ｋ液＋アズレンスルホン酸ナトリウム    ０．０６９        ０．０２
＋Ｌ−アスパラギン酸カリウム                        １．０
―――――――――――――――――――――――――――――――――
比較例
Ｋ液＋アズレンスルホン酸ナトリウム    ０．０６９        ０．０２
＋アミノエチルスルホン酸                            １．０
―――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｋ液＋クロモグリク酸ナトリウム        ０．０６９        １．０
Ｋ液＋クロモグリク酸ナトリウム        ０．０６９        １．０
＋Ｌ−アスパラギン酸カリウム                        １．０
―――――――――――――――――――――――――――――――――
比較例
Ｋ液＋クロモグリク酸ナトリウム        ０．０６９        １．０
＋アミノエチルスルホン酸                            １．０
―――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｋ液＋アラントイン                    ０．０６９        ０．３
―――――――――――――――――――――――――――――――――
比較例
Ｋ液＋硫酸亜鉛                        ０．０６９        ０．２５
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００５６】
各被験薬のｐＨ及び浸透圧比の測定結果を表４に示す。ここで、浸透圧比は次式により算出した。
【００５７】
（式１）
浸透圧比＝被験薬の浸透圧（ｍＯｓｍ）／生理食塩水の浸透圧（２８６ｍＯＳＭ）
なお、浸透圧は自動浸透圧測定装置（アークレイ製ＯＭ−６０３０）、ｐＨはｐＨメーター（堀場製Ｆ−２２）にて測定した。
【００５８】
（表４）
被験薬                                      ｐＨ        浸透圧比
―――――――――――――――――――――――――――――――
Ｋ液：対照（フマル酸ケトチフェン）      ５．４４      ０．９１
―――――――――――――――――――――――――――――――
Ｋ液＋アズレンスルホン酸ナトリウム      ５．７２      ０．９１
Ｋ液＋アズレンスルホン酸ナトリウム
＋Ｌ−アスパラギン酸カリウム        ５．２２      １．２５
―――――――――――――――――――――――――――――――
比較例
Ｋ液＋アズレンスルホン酸ナトリウム
＋アミノエチルスルホン酸            ６．５３      １．１６
―――――――――――――――――――――――――――――――
Ｋ液＋クロモグリク酸ナトリウム          ５．３８      １．０３
Ｋ液＋クロモグリク酸ナトリウム
＋Ｌ−アスパラギン酸カリウム        ５．２９      １．３７
―――――――――――――――――――――――――――――――
比較例
Ｋ液＋クロモグリク酸ナトリウム
＋アミノエチルスルホン酸            ５．３８      １．２９
―――――――――――――――――――――――――――――――
Ｋ液＋アラントイン                      ５．４２      ０．９６
―――――――――――――――――――――――――――――――
比較例
Ｋ液＋硫酸亜鉛                          ５．１６      ０．９７
―――――――――――――――――――――――――――――――。
【００５９】
（２）動物
ＪＷ／ＣＳＫ雄性ウサギ（日本白色種）の１１乃至１３週齢日本エスエルシー（株）より購入して使用した。該動物は、温度２０℃乃至２６℃、湿度３０％乃至７０％に保たれ、照明が午前７時から午後7時まで点灯するように制御したウサギ飼育室内で、ステンレス製ウサギ飼育ゲージに1羽ずつ入れ、飼料（モルモット・ウサギ飼育用飼料ＧＣ４、（株）船橋農場製）および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて５日間以上予備飼育した。
【００６０】
試験当日、肉眼的に健康状態が良好で、眼粘膜および角膜に異常のない動物を選別して試験に使用した。
【００６１】
（３）眼刺激評価方法
点眼剤の眼刺激を評価する方法としては、Ｄｒａｉｚｅ法が一般的であるが、この方法で評価できるのは、眼組織に障害を与えるような強い刺激の場合であり、単なる「刺激感」乃至「痛み」にとどまるような弱い試験は検出することができない。
【００６２】
このような「刺激感」乃至「痛み」を、ウサギの瞬目反応を利用して評価する方法が開発され、改良・発展が加えられた田中らの方法（あたらしい眼科，Ｖｏｌ．２  Ｎｏ．８，１９８５  ｐ．１１２７−１１２９）、に準じて行い被験薬液の眼刺激性を評価した。
【００６３】
（４）瞬目反応の測定
ウサギを保定器で保定し数分間静置させた後、同じ被験薬液を５０μLずつ両眼の結膜嚢内に点眼した。点眼直後から５分間の瞬目回数を両眼同時瞬目、右眼のみ瞬目、右眼のみ瞬目に分けて測定した。なお、総瞬目回数は、両眼同時瞬目回数（この場合は１瞬目を１回としてカウントした）、右眼のみ瞬目回数、左眼のみ瞬目回数の和として算出した。
【００６４】
ほぼ同時に、５羽を１時間間隔で１日５回試験し、１羽当たりの試験数は２乃至３回にとどめた。被験薬液は無作為に選んだが、同一試験日に同じウサギに、同じ被験薬液を点眼することは避けた。
【００６５】
（５）点眼刺激抑制率
各被験薬液における、総瞬目回数の平均（平均瞬目回数）を求めて、次式により瞬目抑制率（％）を算出し、これで眼刺激抑制効果を評価した。
【００６６】
（式２）
瞬目抑制率（％）＝１００×（１−被験薬平均瞬目回数／対照の平均瞬目回数）
（６）試験結果
得られた結果を表５に示す。なお、各値とも測定回数が２６回乃至３０回の平均値である。
【００６７】
（表５）
被験物質                                眼刺激抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
Ｋ液：対照（フマル酸ケトチフェン）          ０
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
Ｋ液＋アズレンスルホン酸ナトリウム        １２．７
Ｋ液＋アズレンスルホン酸ナトリウム
＋Ｌ−アスパラギン酸カリウム          ３２．７
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
比較例
Ｋ液＋アズレンスルホン酸ナトリウム
＋アミノエチルスルホン酸                ０．０
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
Ｋ液＋クロモグリク酸ナトリウム            １３．０
Ｋ液＋クロモグリク酸ナトリウム
＋Ｌ−アスパラギン酸カリウム          ４２．９
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
比較例
Ｋ液＋クロモグリク酸ナトリウム
＋アミノエチルスルホン酸              １２．２
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
Ｋ液＋アラントイン                        ３０．９
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
比較例
Ｋ液＋硫酸亜鉛                          −２５．５
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
【００６８】
表５より、フマル酸ケトチフェンに、アズレンスルホン酸ナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム又はアラントインを添加した場合、フマル酸ケトチフェンの眼刺激を抑制させる良好な効果が発現することがわかった。更に、Ｌ−アスパラギン酸カリウムを添加すると、眼刺激をさらに抑制させる効果が発現することがわかった。
【００６９】
一方、フマル酸ケトチフェンに、アズレンスルホン酸ナトリウム又はクロモグリク酸ナトリウムを添加した場合において、更に、アミノ酸類の一種であるアミノエチルスルホン酸を添加した場合、Ｌ−アスパラギン酸カリウムで発現したような眼刺激を抑制させる効果は無かった。また、フマル酸ケトチフェンに硫酸亜鉛を添加した場合には眼刺激が増強された。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明の局所粘膜適用医薬組成物は、フマル酸ケトチフェンによる局所粘膜適用時の刺激の軽減作用を有し、服薬コンプライアンスを向上させるので有用である。