(57)【要約】    【課  題】  結晶セルロースの使用量にかかわらず、強度の点でも持続放出性の点でも充分満足しうる塩酸タムスロシン含有徐放性製剤を提供すること。    【解決手段】  個々の単位顆粒中に塩酸タムスロシン、結晶セルロース、セルロース誘導体およびメタクリル酸コポリマーが配合されており、かつ押し出し造粒法により得られる顆粒であることを特徴とする顆粒剤、および該顆粒剤を用いて得られるカプセル剤または錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
個々の単位顆粒中に塩酸タムスロシン、結晶セルロース、セルロース誘導体およびメタクリル酸コポリマーが配合されており、かつ押し出し造粒法により得られる顆粒であることを特徴とする顆粒剤。
【請求項２】
セルロース誘導体がエチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１記載の顆粒剤。
【請求項３】
メタクリル酸コポリマーがメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体である請求項１または２記載の顆粒剤。
【請求項４】
顆粒がさらにコーティング剤で被覆されてなる請求項１〜３のいずれかに記載の顆粒剤。
【請求項５】
コーティング剤がメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体である請求項４のいずれかに記載の顆粒剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の顆粒剤がカプセルに充填されてなる塩酸タムスロシン含有カプセル剤。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の顆粒剤を用いて得られる塩酸タムスロシン含有錠剤。
【請求項８】
塩酸タムスロシンに結晶セルロース、セルロース誘導体およびメタクリル酸コポリマーを加えて混練し、得られた混練物を押し出し造粒法により造粒して顆粒とし、所望により該顆粒をさらにコーティング剤で被覆することを特徴とする顆粒剤の製造方法。
【請求項９】
セルロース誘導体がエチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
メタクリル酸コポリマーがメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体である請求項８または９記載の製造方法。
【請求項１１】
コーティング剤がメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体である請求項８〜１０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１２】
請求項８〜１１のいずれかに記載の方法で顆粒剤を製造し、ついで得られた顆粒剤をカプセルに充填することを特徴とする塩酸タムスロシン含有カプセル剤の製造方法。
【請求項１３】
請求項８〜１１のいずれかに記載の方法で顆粒剤を製造し、ついで得られた顆粒剤を用いて錠剤とすることを特徴とする塩酸タムスロシン含有錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は徐放性製剤に関し、さらに詳しくは有効成分として塩酸タムスロシンを含有する徐放性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸タムスロシン（化学名：（−）−（Ｒ）−５−［２−［［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩）は前立腺肥大症の排尿障害改善薬として有用な薬物である。本薬物を製剤化するにあたっては、患者へのコンプライアンスを改善するために、持続放出性製剤とするのが望ましい。
【０００３】
従来、本薬物の持続放出性製剤としては、特許文献１に、単位製剤中の重量比率で５０％以上、好ましくは７０％以上の結晶セルロールを用いて製造される持続放出性製剤が開示されている。また、特許文献２に、塩酸タムスロシンに乳糖と結晶セルロースを５０：５０から４５：５５の重量比で配合した持続放出性製剤が開示されている。さらに、特許文献３に、塩酸タムスロシンにアクリレート重合体または共重合体とポロキサマー類を配合した持続放出性製剤が開示されている。
また、上記の特許文献１には、一般に、単位製剤中の結晶セルロース量が１０〜４０％であると、薬物の持続放出性の点で充分でない旨記載されている。一方、特許文献２には単位成形物質に結晶セルロースを５０％以上含んだ製剤の場合には、消化管内での不意な溶出遅延が懸念されて、服用後の体内への有効成分の放出が円滑に行われないことが記載されている。
【特許文献１】特公平７−７２１２９号公報
【特許文献２】特開２００４−２６９５０６号公報
【特許文献３】特開２００４−１７５７８１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、結晶セルロースの使用量にかかわらず、強度および持続放出性の点で充分満足しうる塩酸タムスロシン含有徐放性製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、結晶セルロースの使用量にかかわらず、賦形剤やコーティング剤の種類を巧みに組み合わせ、かつ押し出し造粒法により造粒することによって、強度および持続放出性の点で充分満足しうる塩酸タムスロシン含有複合単位顆粒剤を製造することができることを見出した。その後、更に研究を重ねて本発明を完成するにいたった。  
【０００６】
すなわち、本発明は、
［１］  個々の単位顆粒中に塩酸タムスロシン、結晶セルロース、セルロース誘導体およびメタクリル酸コポリマーが配合されており、かつ押し出し造粒法により得られる顆粒であることを特徴とする顆粒剤、
［２］  セルロース誘導体がエチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースである前記［１］記載の顆粒剤、
［３］  メタクリル酸コポリマーがメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体である前記［１］または［２］記載の顆粒剤、
［４］  顆粒がさらにコーティング剤で被覆されてなる前記［１］〜［３］のいずれかに記載の顆粒剤、
［５］  コーティング剤がメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体である前記［４］のいずれかに記載の顆粒剤、
［６］  前記［１］〜［５］のいずれかに記載の顆粒剤がカプセルに充填されてなる塩酸タムスロシン含有カプセル剤、
［７］  前記［１］〜［５］のいずれかに記載の顆粒剤を用いて得られる塩酸タムスロシン含有錠剤、
［８］  塩酸タムスロシンに結晶セルロース、セルロース誘導体およびメタクリル酸コポリマーを加えて混練し、得られた混練物を押し出し造粒法により造粒して顆粒とし、所望により該顆粒をさらにコーティング剤で被覆することを特徴とする顆粒剤の製造方法、
［９］  セルロース誘導体がエチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースである前記［８］記載の製造方法、
［１０］  メタクリル酸コポリマーがメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体である前記［８］または［９］記載の製造方法、
［１１］  コーティング剤がメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体である前記［８］〜［１０］のいずれかに記載の製造方法、
［１２］  前記［８］〜［１１］のいずれかに記載の方法で顆粒剤を製造し、ついで得られた顆粒剤をカプセルに充填することを特徴とする塩酸タムスロシン含有カプセル剤の製造方法、および
［１３］  前記［８］〜［１１］のいずれかに記載の方法で顆粒剤を製造し、ついで得られた顆粒剤を用いて錠剤とすることを特徴とする塩酸タムスロシン含有錠剤の製造方法、
に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の塩酸タムスロシン含有顆粒剤は結晶セルロールの使用量にかかわらず、持続放出性の点で充分満足し得るという利点を有する。また、本発明の塩酸タムスロシン含有顆粒剤の製造方法は、押し出し造粒法を採用しているので、スクリーンを異なる口径のものと交換するだけで多彩な粒子径を容易に製造でき、かつその粒子径も非常に均一なものを容易に製造できるという利点を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の顆粒剤は、個々の単位顆粒中に塩酸タムスロシン、結晶セルロース、セルロース誘導体およびメタクリル酸コポリマーが配合されており、かつ押し出し造粒法により得られる顆粒であることを特徴とする。
【０００９】
本発明において、有効成分である塩酸タムスロシンの好ましい含有量は、単位顆粒中の重量比率で０．０１〜２０％、好ましくは０．１〜１０％である。
【００１０】
単位顆粒中の配合成分である結晶セルロースの配合量は、特に限定されず、単位顆粒中の重量比率で５０％より多くてもよいが、好ましくは３０〜５０％、より好ましくは４０〜４５％の範囲である。
【００１１】
単位顆粒中の配合成分である溶出制御剤は、セルロース誘導体とメタクリル酸コポリマーであるが、そのうち、セルロース誘導体としては、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられ、とりわけエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの２種の組み合わせが好ましい。セルロース誘導体の配合量は特に制限されないが、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの２種の組み合わせで配合するときは、通常、エチルセルロースの配合量は単位顆粒中の重量比率で１０〜８０％の範囲にあり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは単位顆粒中の重量比率で０．１〜２０％の範囲にあるのが好ましい。
【００１２】
溶出制御剤の他の成分であるメタクリル酸コポリマーとしては、例えばメタクリル酸・アクリル酸エチルエステル共重合体、アクリル酸エチルエステル・メタクリル酸メチルエステル共重合体などが挙げられるが、とくにメタクリル酸・アクリル酸エチルエステル共重合体が好ましい。また、これらのメタクリル酸コポリマーは水性懸濁液として用いることもできる。この様な水性懸濁液としては、例えば市販品であるオイドラギッドＬ３０Ｄ−５５（メタクリル酸・アクリル酸エチルエステル共重合体水性懸濁液、樋口商会製）、オイドラギットＥ３０Ｄ（アクリル酸エチルエステル・メタクリル酸メチルエステル共重合体水性懸濁液、樋口商会製）などが挙げられる。メタクリル酸コポリマー（懸濁液の形態で用いる場合は固形分として）の配合量は単位顆粒中の重量比率で、５〜３０％の範囲であるのが好ましい。なお、本発明の顆粒剤中には、所望により、さらに可塑剤（例えば、クエン酸トリエチルなど）が配合されていてもよい。
【００１３】
本発明の顆粒剤は、個々の単位顆粒がコーティング剤で被覆されていてもよい。コーティング剤としては、特に制限されないが、顆粒中に溶出制御剤として配合されるアクリル酸系共重合体と同一のものが好適に使用できる。被覆量はコーティング剤の種類によっても若干異なるが、例えばアクリル酸系共重合体（懸濁液の形態で用いる場合は固形分として）の被覆量は単位顆粒中の重量比率で、０．１〜２０％、とりわけ０．５〜５％の範囲であるのが好ましい。
【００１４】
ついで、本発明に係る顆粒剤の製造方法について説明する。
まず、有効成分である塩酸タムスロシンに結晶セルロースを加え、さらに溶出制御剤であるセルロース誘導体（例えば、エチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メタクリル酸コポリマーおよび必要により可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル）、水を加え、練合する。練合は、万能混合撹拌機や高速撹拌造粒機を用いて行うことができる。ついで、練合物を押し出し造粒機により造粒し、必要により更に球形整粒機（マルメライザー）により球形にする。押し出し造粒は、回転数を４０〜６０ｒｐｍで実施するのが好ましい。また顆粒のサイズは、直径が０．１〜１．５ｍｍ、好ましくは０．２〜１．０ｍｍとなるようにするのが好ましい。
【００１５】
得られた球形物（顆粒剤）は、必要により該球形物の表面をコーティング剤で被覆することができる。被覆方法は特に限定されないが、スプレーコーティング法により実施するのが好ましい。コーティング剤としてアクリル酸系共重合体を用いる場合、該コーティング剤の溶液または懸濁液中に流動化剤（例えば、クエン酸トリエチル）およびタルクを適量添加するのが好ましい。かくして、コーティング剤で被覆された顆粒剤が得られる。
【００１６】
本発明においては、押し出し造粒或いは更に球形整粒機（マルメライザー）により、賦形剤に対して強力な負荷が機械的に与えられるため、比較的少量の結晶セルロース使用量で所望の徐放性を有する顆粒剤が得られるものと考えられる。
【００１７】
上記の如くして得られた顆粒剤は、そのまま医薬品として用いることもできるが、該顆粒剤をさらにカプセルに充填してカプセル剤とすることもできる。カプセルに充填するに際しては、常法により、顆粒剤に滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム）や流動化剤（例えば、タルク）を適量まぶして充填するのが好ましい。カプセルの材質は特に制限されないが、通常ゼラチンカプセルが好適に使用される。カプセルへの顆粒剤の充填量は、単位カプセルあたり、有効成分である塩酸タムスロシン量に換算して０．０１〜１．０ｍｇ、好ましくは０．１〜０．２ｍｇとなるようにするのがよい。さらに、前記顆粒剤を用いて錠剤とすることもできる。この錠剤化は、常法により、前記顆粒剤に賦形剤（例えば、グリシン、乳糖、結晶セルロース）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム）、崩壊剤（例えば、寒天）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルスターチ）等を添加混合し、打錠機で打錠することにより実施できる。
【実施例】
【００１８】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１９】
（実施例１）
（１）塩酸タムスロシン０．２重量部に、結晶セルロース５０重量部、エチルセルロース５２重量部およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を３重量部を加えて混合し、これにオイドラギットＬ３０Ｄ−５５を３０重量部（固形分として９重量部）およびクエン酸トリエチル０．８重量部を加えて万能混合撹拌機により練合し、さらにスクリーンφ１ｍｍを装着した押し出し造粒機により造粒し、ついで球形整粒機（マルメライザー）により球形化し、乾燥して顆粒剤（粒径：５００〜１０００μｍ）を得た。
（２）上記で得た顆粒剤を、１カプセル中塩酸タムスロシン０．２ｍｇとなるように、４号カプセルに充填し、カプセル剤を得た。
【００２０】
（実施例２）
（１）塩酸タムスロシン０．２重量部に、結晶セルロース５６重量部、エチルセルロース４９重量部、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を６重量部を加えて混合し、これにオイドラギットＬ３０Ｄ−５５を６０重量部（固形分として１８重量部）およびクエン酸トリエチル０．８重量部を加えて万能混合撹拌機により練合し、さらにスクリーンφ１ｍｍを装着した押し出し造粒機により造粒し、ついで球形整粒機（マルメライザー）により球形化し、乾燥して顆粒剤（粒径：５００〜１０００μｍ）を得た。
（２）上記で得た顆粒剤を、１カプセル中塩酸タムスロシン０．２ｍｇとなるように、４号カプセルに充填し、カプセル剤を得た。
【００２１】
（実施例３）
（１）  塩酸タムスロシン０．２重量部に、結晶セルロース５０重量部、エチルセルロース４０重量部およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を６重量部を加えて混合し、これにオイドラギットＬ３０Ｄ−５５を６０重量部（固形分として１８重量部）およびクエン酸トリエチル０．８重量部を加えて高速撹拌造粒機により練合し、さらにスクリーンφ１ｍｍを装着した押し出し造粒機により造粒し、ついで球形整粒機（マルメライザー）により球形化し、乾燥して顆粒剤（粒径：５００〜１０００μｍ）を得た。
（２）上記で得た顆粒剤を、１カプセル中塩酸タムスロシン０．２ｍｇとなるように、４号カプセルに充填し、カプセル剤を得た。
【００２２】
（実施例４）
下記表１の処方を用いて、実施例３と同様にして、カプセル剤を得た。
【表１】
2006232696.tif 000002
【００２３】
（実施例５）
下記表２の処方を用いて、実施例３と同様にして、カプセル剤を得た。
【表２】
2006232696.tif 000003
【００２４】
（実施例６）
下記表３の処方を用いて、実施例３と同様にして、カプセル剤を得た。
【表３】
2006232696.tif 000004
【００２５】
（実施例７）
下記表４の処方を用いて、実施例３と同様にして、カプセル剤を得た。
【表４】
2006232696.tif 000005
【００２６】
（実施例８）
実施例３で得た顆粒剤１１５重量部、グリシン１３３重量部、乳糖（１００Ｍ）１２重量部、寒天２重量部、ヒドロキシプロピルスターチ４重量部、結晶セルロース１３０重量部、ステアリン酸マグネシウム重量部を混合し、打錠用剤を得た。これをロータリー打錠機を用いて打錠し、径１０ｍｍ、重量４００ｍｇの錠剤を得た。
【００２７】
（実施例９）
実施例４で得た顆粒剤１１５重量部、グリシン１３３重量部、乳糖（１００Ｍ）１２重量部、寒天２重量部、ヒドロキシプロピルスターチ４重量部、結晶セルロース１３０重量部、ステアリン酸マグネシウム重量部を混合し、打錠用剤を得た。これをロータリー打錠機を用いて打錠し、径１０ｍｍ、重量４００ｍｇの錠剤を得た。
【００２８】
（実施例１０）
（１）実施例３の（１）と同様にして得た顆粒剤１１５重量部を、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５を６重量部（固形分として１．８重量部）、クエン酸トリエチル０．１８重量部、タルク０．９重量部および水からなるコーティング溶液を用いスプレーコーティング法により被覆してコーティング剤で被覆された顆粒剤を得た。
（２）上記（１）得られた被覆顆粒剤にステアリン酸カルシウムおよびタルクを適量まぶし、１カプセルあたり塩酸タムスロシン０．２ｍｇとなるように４号のゼラチンカプセルに充填して、塩酸タムスロシン含有カプセル製剤を得た。
【００２９】
（実施例１１）
（１）実施例３の（１）と同様にして得た顆粒剤５７．５重量部を、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５を３重量部（固形分として０．９重量部）、クエン酸トリエチル０．０９重量部、タルク０．４５重量部および水からなるコーティング溶液を用いスプレーコーティング法により被覆してコーティング剤で被覆された顆粒剤を得た。
（２）上記（１）得られた被覆顆粒剤にステアリン酸カルシウムおよびタルクを適量まぶし、１カプセルあたり塩酸タムスロシン０．１ｍｇとなるように４号のゼラチンカプセルに充填して、塩酸タムスロシン含有カプセル製剤を得た。
【００３０】
（試験例）
実施例１〜９で得られた顆粒剤を、第１４改正日本薬局方の溶出試験法に基づいて溶出試験（試験液：ｐＨ６．８、回転数：５０ｒｐｍ）を行った。その結果は下記表５の通りである。
【００３１】
【表５】
2006232696.tif 000006
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明に係る塩酸タムスロシン含有顆粒剤および該顆粒剤を含有するカプセル剤は、少量の結晶セルロースを用いて製造し得る、優れた徐放性製剤であり、医薬品産業および医療の分野で利用することができる。