(57)【要約】【課題】医薬品の原料として用いられるＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメートには微量の無機塩及び、重金属が含まれている。【解決手段】微細フィルターによるろ過と一定温度範囲に維持した再結晶を組み合わせることにより得られる無機塩の含有量が３００ｐｐｍ以下、重金属含有量が２ｐｐｍ未満のＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメートは、金属アレルギーのリスクが少ない医薬品原料として特に優れる。【選択図】  選択図なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
無機塩含有量が３００ｐｐｍ以下であることを特徴とする下記一般式（１）で示されるＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメート。
【化１】
2006298832.tif 000006
【請求項２】
重金属含有量が２ｐｐｍ未満であることを特徴とする請求項１に記載のＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメート。
【請求項３】
Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトと２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンの反応、又はＮ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）カルバモイルクロライドと５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールの反応によって得られるＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメートを、再結晶化してＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメートを製造する方法において、孔径が２０μｍ以下のフィルターで不溶物をろ過した後、５０〜７０℃の温度範囲で１時間以上保持する条件で再結晶化させることを特徴とする請求項１〜請求項２に記載のＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメートの製造法。
【請求項４】
フィルターの孔径が１μｍ未満である請求項３に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は無機塩含有量が低減した高品質なＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメート、及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
下記一般式（１）で示されるＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメート（以下「目的チオカーバメート」と略記する）は、抗真菌剤の有効成分として知られている。（例えば特許文献１参照）
【０００３】
【化１】
2006298832.tif 000002
【０００４】
目的チオカーバメートを医薬品の原料として使用するためには、目的チオカーバメートは高純度であることが必要であり、特に無機塩の残存は皮膚刺激性の観点から好ましくなく、従来品よりも更に無機塩の少ない目的チオカーバメートが求められている。
【０００５】
従来、無機塩の少ない目的チオカーバメートの製造方法としては、Ｃ１〜Ｃ３のアルコール−水の混合溶媒中、原料Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトを２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンと過剰の脱ハロゲン化水素剤存在下で反応させるか、又は、Ｃ１〜Ｃ３のアルコール−水の混合溶媒中、原料Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）カルバモイルクロライドを５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールと過剰の脱ハロゲン化水素剤存在下で反応させた後、水洗し、エタノール、イソプロピルアルコール等のＣ１〜Ｃ３のアルコールを用いて再結晶することにより目的チオカーバメートが得られることが知られている。（例えば、特許文献２参照）
しかし、従来の連続降温による自然放冷によって得られる目的チオカーバメートは７００ｐｐｍ程度の無機塩を含有していた。
【０００６】
一方、工業的製造設備としては一般にステンレス鋼等の金属製材料が用いられており、それらから微量の鉄をはじめとする重金属が溶出する場合があった。それらの重金属は水酸化物または炭酸塩として無機塩と共に残存するが、全ての工程を非金属材料からなる製造設備で工業的な製造を行うことは現実的ではなく、製造方法を工夫することにより重金属含有量を低減することが課題であった。
【０００７】
【特許文献１】特公平１−４５４４９号公報
【特許文献２】特許３０３０７２４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は医薬品の有効成分として使用するために無機塩及び重金属を低減した高品質な目的チオカーバメート、及びその製造方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、目的チオカーバメートの金属含有量の低減について鋭意検討を重ねた結果、Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトと２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンの反応、又はＮ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）カルバモイルクロライドと５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールの反応により得られた目的チオカーバメートを水洗、溶媒に溶解し、特定の孔径のフィルターを用いて不溶物をろ過した後、５０〜７０℃の温度範囲で１時間以上保持する条件下で再結晶化するという方法で、結晶中に含まれる無機塩の含有量が３００ｐｐｍ以下で、重金属の含有量も２ｐｐｍ未満である目的チオカーバメートが得られることを見出し、本発明を完成するに至ったものである。
【００１０】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１１】
目的チオカーバメートの不純物として、従来用いられている目的チオカーバメートの無機塩の含有量は全て１０００ｐｐｍ以下あったが、下限は３００ｐｐｍまでであり、本発明の目的チオカーバメートほどの高純度のものまでは要求されていなかった。
【００１２】
本発明の目的チオカーバメートは一般金属類からなる無機塩の含有量が３００ｐｐｍ以下であり、特に１００ｐｐｍ以下のものが好ましい。
【００１３】
更に、本発明の目的チオカーバメートに含まれる重金属の含有量は２ｐｐｍ未満であることが好ましく、特に０．９ｐｐｍ未満であることが好ましい。
【００１４】
次に本発明の目的チオカーバメートの製造方法について説明する。
【００１５】
本発明の目的チオカーバメートは、Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトと２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンの反応、又はＮ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）カルバモイルクロライドと５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールの反応によって得られる粗目的チオカーバメートを、水洗後、溶媒中に溶解し、不溶物をろ過した後、再結晶化を５０〜７０℃の温度範囲で１時間以上保持する条件で再結晶化させるものである。
【００１６】
原料として用いるＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト、Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）カルバモイルクロライド、２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールは公知の方法で製造することが出来る。（例えば特許第１３６４４６１号、特許第２０８６７０６号他参照）
これらの原料の反応条件は、従来の条件で良く、例えば、特許文献１、又は特許文献２に典型的な条件が例示されている。
【００１７】
上記の反応で得られた粗結晶はまず水洗するが、水洗に用いられる水は、反応後得られた粗結晶を充分に分散して懸濁状態で洗える量が必要であり、得られた粗結晶に対して５倍量（重量比）以上であることが好ましい。一方、あまり多量の水を用いてもそれ以上の効果は得られず、また粗結晶の流出による収率低下の原因となるため、好ましくは６〜１０倍量（重量比）の範囲で十分である。
【００１８】
次に水洗された粗結晶を溶媒中でろ過と再結晶によって精製するが、再結晶に用いられる溶媒は特に限定されず、例えば（１）Ｃ１〜Ｃ３の直鎖状及び側鎖を持つ鎖状脂肪族アルコール類、（２）Ｃ１〜Ｃ３の直鎖状及び側鎖を持つ鎖状脂肪族カルボン酸類とＣ１〜Ｃ３の直鎖状及び側鎖を持つ鎖状脂肪族アルコール類の組合せ、（３）Ｃ４〜Ｃ１８の直鎖状及び側鎖を持つ鎖状脂肪族炭化水素類及とベンゼン、トルエン、ｏ−，ｍ−，ｐ−キシレン、エチルベンゼン、等の芳香族炭化水素類との組合せ、（４）アセトニトリル等のニトリル類、等が好ましい溶媒として例示できる。これらの溶媒うち、本発明のチオカーバメートの再結晶における精製効果、及び工業的な入手及び単独成分で使用できる等の点から、特にＣ１〜Ｃ３アルコールを用いることが好ましい。
【００１９】
用いる溶媒の量は、例えばＣ１〜Ｃ３アルコールの場合、精製する目的チオカーバメート結晶に対して４倍量（重量比）以上が好ましい。一方、溶媒をあまり多量に使用すると最終精製物の収量が減少するため経済的ではなく、４〜８倍量（重量比）が適当である。
【００２０】
精製するチオカーバメート結晶を溶媒に溶解する温度は、用いる有機溶媒の種類及び沸点により異なるが、例えば溶媒がＣ1〜Ｃ３アルコールの場合、７０℃以上でチオカーバメート結晶を全て溶解することが可能である。
【００２１】
ろ過の方法は特に限定されないが、上記の溶解した溶液から結晶が晶析しない温度でグラスフィルター、メンブレンフィルター等のフィルターやろ過器等に付随の中空糸フィルター又はろ紙等を用いて不溶物のろ過が例示できる。フィルターの孔径は、２０μｍ以下の孔径を有するもの、特に０．１〜１μｍの孔径を有するものが好ましい。一方、２０μｍを越える大きな孔径を有するものは無機塩類の除去率が低下する。
【００２２】
本発明の目的チオカーバメートを得るには、再結晶の温度制御が重要である。再結晶化の初期温度が５０℃に達しない低温では晶析が急激に進み純度が低下するため、本発明の純度の目的チオカーバメートは得られない。一方、再結晶化の初期温度が１００℃を超える高い温度では目的チオカーバメートが溶融して一部分解も生ずるため、不純物が取込まれ易く、また粒径も不揃いとなり易い。そこで本発明の目的チオカーバメートを得るためには再結晶化開始温度が５０℃〜１００℃の範囲から開始することが好ましい。
【００２３】
一方、本発明の方法は再結晶化を５０〜７０℃の温度範囲で１時間以上保持する条件で再結晶化させるものである。５０〜７０℃の温度範囲のある一定温度で1時間以上保持することにより目的チオカーバメートに含有される無機塩が低減される原因は明らかでないが、この温度領域で一定温度に保つことによって目的チオカーバメートは選択的に析出され、無機塩が低減される効果があるものと考えられる。保持温度は１時間以上あれば十分であるが、好ましくは２〜１０時間程度までである。保持時間がこれ以上長くても、目的チオカーバメートの無機塩の低減効果は頭打ちとなり、なおかつ生産性が低くなるため、保持時間の上限は１０〜５０時間程度までである。
【００２４】
本発明の再結晶化において、一定温度保持する以外の降温速度の条件は特に限定はなく、本発明の温度制御を行う限り比較的高速で降温させても金属含有量の少ない目的チオカーバメートが得られる。５０〜７０℃での保持温度以外の室温までの降温時間はトータルで１〜２０時間、２〜１０時間程度で十分に金属含有量の少ない目的チオカーバメートを得ることができる。５０〜７０℃の温度範囲で1時間以上保持すれば、全体として急速降温処理しても構わない本発明の方法は、生産性の点からも優れる。
【発明の効果】
【００２５】
孔径の小さいフィルターを用いたろ過と一定温度範囲に維持した再結晶を組み合わせることにより、無機塩の含有量が３００ｐｐｍ以下、重金属含有量が２ｐｐｍ未満の目的チオカーバメートが製造できる。無機塩類、重金属類の少ない目的チオカーバメートは、金属アレルギーのリスクのない医薬品原料として特に優れる。
【実施例】
【００２６】
以下に本発明を実施例で説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２７】
得られた目的チオカーバメート中の無機イオン分析はイオンクロマトグラフィーを用い分析した。また、無機塩の確認には日本薬局方の強熱残分試験法を用い、重金属限度試験には日本薬局方の重金属試験法第４法を用いＵＶで確認した。更に、詳細な各重金属の分析はＩＣＰ法を用いたが、測定時の各金属のＩＣＰ法による検出限界は金属によって異なり、鉄とクロム及び銅ではそれぞれ０．５ｐｐｍ、ニッケル、モリブデン、アルミニウム、鉛及び亜鉛ではそれぞれ１ｐｐｍ、マンガンでは０．１ｐｐｍであった。尚、実施例における収量はいずれも単離収量を用いた。
【００２８】
実施例１
最初、ガラス製フラスコを用い、再結晶による無機塩の除去について検討した。
【００２９】
２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン１４．０ｇ（０．１０モル）と炭酸ナトリウム１０．６ｇ（０．１０モル）をイソプロピルアルコール２８５ｇと水１５．０ｇの混合溶媒と一緒に入れ、撹拌しながらＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト２２．０ｇ（０．０９７モル）を滴下した。次いで、ろ過して、水１５０ｇで洗浄後、粗精目的チオカーバメート８７．７ｇを得た。得られた粗結晶は熱天秤で測定した結果、含水率６５％であった。少量をサンプリングし乾燥の後、液体クロマトグラフィーより分析を行った結果、純度９９．８％であった。また、イオンクロマトグラフィーによる無機イオン分析では、塩素イオンが４６０ｐｐｍ、炭酸イオンが２６０ｐｐｍ、ナトリウムイオンが３７０ｐｐｍ含有されていた。
【００３０】
得られた粗精目的チオカーバメート８７．７ｇを、そのまま含水ケークの約２．５倍量のイソプロピルアルコール２１５ｇに８０℃で加熱溶解し、孔径０．５μｍのフィルターを用いて熱時ろ過後、冷却して更に５０℃〜６０℃で１時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、遠心ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート結晶３０．０ｇ（収率９４％）を得た。
【００３１】
得られた目的チオカーバメートについて液体クロマトグラフィーにより純度分析を行った結果、純度は９９．９％であった。また、粗製品と精製品の塩素イオン濃度並びに、炭酸イオン濃度とナトリウムイオン濃度の測定結果を溶解操作及び冷却操作と共に表１に示す。
【００３２】
実施例２
実施例１と同様の方法で反応し、ろ過して、水１５０ｇで洗浄後、粗精目的チオカーバメート６０．０ｇを得た。得られた粗結晶は熱天秤で測定した結果、含水率４８％であった。少量をサンプリングし乾燥の後、液体クロマトグラフィーより分析を行った結果、純度９９．９％であった。また、イオンクロマトグラフィーによる無機イオン分析では、塩素イオンが５３０ｐｐｍ、炭酸イオンが３００ｐｐｍ、ナトリウムイオンが４１０ｐｐｍ含有されていた。
【００３３】
得られた粗製目的チオカーバメートを、そのまま含水ケークの約６．３倍量のイソプロピルアルコール３７５ｇに７５℃で加熱溶解し、孔径０．５μｍのフィルターを用いて熱時ろ過後、冷却して更に４５℃〜６５℃で２時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート結晶３０．２ｇ（収率９５％）を得た。
【００３４】
得られた目的チオカーバメートについて液体クロマトグラフィーにより純度分析を行った結果、純度は９９．９％であった。また、粗製品と精製品の塩素イオン濃度並びに、炭酸イオン濃度とナトリウムイオン濃度の測定結果を溶解操作及び冷却操作と共に表１に示す。
【００３５】
実施例３
次に工業的スケールでの検討結果を示した。
【００３６】
２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン３９ｋｇ（２８３モル）と炭酸ナトリウム２８．７ｋｇ（２７１モル）をイソプロピルアルコール７９３ｋｇと水４２ｋｇの混合溶媒と一緒に入れ、撹拌しながらＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト６１ｋｇ（２６９モル）を滴下した。次いで、遠心ろ過して、水１，２２６ｋｇで洗浄後、得られた粗精目的チオカーバメート１０７．０ｋｇを、そのままイソプロピルアルコール５７３ｋｇに７２℃で加熱溶解し、孔径０．５μｍのフィルターを用いて熱時ろ過後、冷却して更に５５℃〜６５℃で１時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート結晶７７．１ｋｇ（収率８７％）を得た。
【００３７】
得られた目的チオカーバメートについて液体クロマトグラフィーにより純度分析を行った結果、純度は９９．９％であった。また、強熱残分並びに重金属限度試験の結果を冷却操作と共に表２に示す。更に、詳細な重金属の分析結果を表３に示す。
【００３８】
強熱残分の結果から、無機塩の除去が確認された。また、重金属も２ｐｐｍ未満であることが確認された。
【００３９】
実施例４
実施例３と同様の方法で反応し、遠心ろ過して、水１，２１７ｋｇで洗浄後、得られた粗精目的チオカーバメート１１１．０ｋｇを、そのままイソプロピルアルコール５７３ｋｇに７４℃で加熱溶解し、孔径０．５μｍのフィルターを用いて熱時ろ過後、冷却して更に５７℃〜７０℃で１．３時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート７５．２ｋｇ（収率８５％）を得た。
【００４０】
得られた目的チオカーバメートについて液体クロマトグラフィーにより純度分析を行った結果、純度は９９．９％であった。また、強熱残分並びに重金属限度試験の結果を冷却操作と共に表２に示す。更に、詳細な重金属の分析結果を表３に示す。
【００４１】
強熱残分の結果から、無機塩の除去が確認された。また、重金属も２ｐｐｍ未満であることが確認された。
【００４２】
実施例５
実施例３と同様の方法で反応し、遠心ろ過して、水１，３１７ｋｇで洗浄後、得られた粗精目的チオカーバメート１１０．５ｋｇを、そのままイソプロピルアルコール５７３ｋｇに７０℃で加熱溶解し、孔径０．５μｍのフィルターを用いて熱時ろ過後、冷却して更に５７℃〜６５℃で１時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート結晶７５．０ｋｇ（収率８５％）を得た。
【００４３】
得られた目的チオカーバメートについて液体クロマトグラフィーにより純度分析を行った結果、純度は９９．９％であった。また、強熱残分並びに重金属限度試験の結果を冷却操作と共に表２に示す。更に、詳細な重金属の分析結果を表３に示す。
【００４４】
強熱残分の結果から、無機塩の除去が確認された。また、重金属も２ｐｐｍ未満であることが確認された。
【００４５】
実施例６
実施例３と同様の方法で反応し、遠心ろ過して、水１，２１７ｋｇで洗浄後、得られた粗精目的チオカーバメート１１０．７ｋｇを、そのままイソプロピルアルコール５７３ｋｇに７０℃で加熱溶解し、孔径０．５μｍのフィルターを用いて熱時ろ過後、冷却して更に６５℃付近で１時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート結晶７５．１ｋｇ（収率８５％）を得た。
【００４６】
得られた目的チオカーバメートについて液体クロマトグラフィーにより純度分析を行った結果、純度は９９．９％であった。また、強熱残分並びに重金属限度試験の結果を冷却操作と共に表２に示す。更に、詳細な重金属の分析結果を表３に示す。
【００４７】
強熱残分の結果から、無機塩の除去が確認された。また、重金属も２ｐｐｍ未満であることが確認された。
【００４８】
比較例１
実施例１と同様の方法で反応し、ろ過して、水１５０ｇで洗浄後、粗精目的チオカーバメート７０．０ｇを得た。得られた粗結晶は熱天秤で測定した結果、含水率５６％であった。少量をサンプリングし乾燥の後、液体クロマトグラフィーより分析を行った結果、純度９９．８％であった。また、イオンクロマトグラフィーによる無機イオン分析では、塩素イオンが５２０ｐｐｍ、炭酸イオンが２８０ｐｐｍ、ナトリウムイオンが３８０ｐｐｍ含有されていた。
【００４９】
得られた粗精目的チオカーバメート８７．７ｇを、そのままイソプロピルアルコール２１５ｇに８０℃で加熱溶解し、孔径０．５μｍのフィルターを用いて熱時ろ過後、そのまま、５０〜７０℃の範囲で保持することなく、連続的に降温させた。２０℃まで１時間で冷却し、遠心ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート結晶３０．１ｇ（収率９４％）を得た。
【００５０】
得られた目的チオカーバメートについて液体クロマトグラフィーにより純度分析を行った結果、純度は９９．８％であった。また、塩素イオンと炭酸イオンイオン及びナトリウムイオンについてイオンクロマトグラフィー分析を行ったところ、それぞれ８０ｐｐｍと２００ｐｐｍ及び１４０ｐｐｍであり、多量の無機塩の残存が認められた。粗製品と精製品の塩素イオン濃度並びに、炭酸イオン濃度とナトリウムイオン濃度の測定結果を溶解操作及び冷却操作と共に表１に示す。
【００５１】
比較例２
実施例１と同様、原料２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン２４．８ｇ（０．１８０モル）とＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト３８．７ｇ（０．１７１モル）を炭酸ナトリウム１８．２ｇ（０．１７１モル）存在下、イソプロピルアルコール２４１ｇと水１５．３ｇの混合溶媒中で滴下しながら反応し、ろ過して粗結晶を得た。得られた粗結晶をイソプロピルアルコール２８０ｇと水９８０ｇで洗浄、イソプロピルアルコール１９６ｇに溶解し、活性炭２ｇを加えて８０℃付近で孔径０．５μｍのフィルタを用いて熱時ろ過後、５０〜７０℃の範囲で保持することなく、連続的に放冷状態で再結晶し、目的チオカーバメート４８．４ｇ（収率８６．３％）を得た。
【００５２】
得られた目的チオカーバメートについて液体クロマトグラフィーにより純度分析を行った結果、純度は９９．８％であった。また、強熱残分並びに重金属限度試験の結果を冷却操作と共に表２に示す。
【００５３】
強熱残分の結果から、無機塩の残存が認められた。また、重金属含有量も実施例と比較して高く、充分なものではなかった。
【００５４】
【表１】
2006298832.tif 000003
【００５５】
【表２】
2006298832.tif 000004
【００５６】
【表３】
2006298832.tif 000005