(57)【要約】【課題】  安全で、強力な抗菌作用を有する新規な1位置換基を有するキノロンカルボン酸系化合物を提供する。【解決手段】  新規な１位置換基としてトリフルオロメチル基を有する下記一般式（１）    【化１】2006117555.tif 000017  で示される1-トリフルオロメチル-4-キノロンカルボン酸誘導体及びその塩ならびに水和物（代表例：６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチルピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸塩酸塩）を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2006117555.tif 000014
[式中、Rは水素原子、炭素数１から３の低級アルキル基、医薬的に許容される陽イオン又はプロドラッグのエステル基を、R1は水素原子、フッ素原子、低級アルキル基又はアミノ基を、R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ基又はシアノ基を、Xは水素原子又はハロゲン原子を、Zはハロゲン原子、
【化２】
2006117555.tif 000015
（ここで、R3は水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基を、R4及びR5はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基あるいはフェニル基を示す。）又は
【化３】
2006117555.tif 000016
（ここで、R6は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノメチル基、アルコキシ基あるいは水酸基を、R7は水素原子、低級アルキル基あるいはシクロアルキル基を、R8は水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基を示す。）を示す。]で表される1-トリフルオロメチルキノロンカルボン酸誘導体及びその塩ならびに水和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物及びその塩並びに水和物を有効成分として含有する抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な１位置換基を有しかつ強力な抗菌作用を示す1-トリフルオロメチル-4-キノロンカルボン酸誘導体及びその塩並びに水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ノルフロキサシンの開発以来、ニューキノロンと呼ばれるキノロンカルボン酸系抗菌剤の開発が全世界で行われ、現在感染症の治療薬として重要な位置を占めるまでに発展している。現在研究が行われているキノロンカルボン酸系抗菌剤の多くは、最も抗菌活性が強い置換基であるシクロプロピル基を１位置換基として有している。しかし、抗菌活性の増強に伴って遺伝毒性や細胞障害性も強くなり、副作用の原因の一つとなっている（非特許文献１、２、３）。
【非特許文献１】J. Antimicrob. Chemother., 1988, 22, 91-97.
【非特許文献２】J. Med. Chem., 1992, 35, 4745-4750.
【非特許文献３】J. Antimicrob. Chemother., 1994, 33, 685-706.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明が解決しようとしている課題は安全で強力な抗菌作用を有する新規な1位置換基を有するキノロンカルボン酸系化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らはこれらの問題を解決するために、シクロプロピル基に代わる新規な１位置換基を見出すべく研究を行った。その結果、新規な１位置換基であるトリフルオロメチル基を有する本発明化合物が代表的なキノロンカルボン酸系抗菌剤であるノルフロキサシンと同等の抗菌活性を示すことを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
即ち、本発明は一般式（１）
【０００６】
【化４】
2006117555.tif 000002
[式中、Rは水素原子、炭素数１から３の低級アルキル基、医薬的に許容される陽イオン又はプロドラッグのエステル基を、R1は水素原子、フッ素原子、低級アルキル基又はアミノ基を、R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ基又はシアノ基を、Xは水素原子又はハロゲン原子を、Zはハロゲン原子、
【０００７】
【化５】
2006117555.tif 000003
（ここで、R3は水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基を、R4及びR5はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基あるいはフェニル基を示す。）又は
【０００８】
【化６】
2006117555.tif 000004
（ここで、R6は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノメチル基、アルコキシ基あるいは水酸基を、R7は水素原子、低級アルキル基あるいはシクロアルキル基を、R8は水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基を示す。）を示す。]で表される1-トリフルオロメチルキノロンカルボン酸誘導体及びその塩並びに水和物に関するものである。さらには、一般式（１）で表される化合物及びその塩並びに水和物を有効成分として含有する抗菌剤に関するものである。
【０００９】
一般式（Ｉ）において炭素数１から３の低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基を示す。医薬的に許容される陽イオンとしてはナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンあるいはアンモニウムイオンを、プロドラッグのエステル基としてはピバロイルオキシメチル基、アセトキシメチル基、フタリジニル基、インダニル基、メトキシメチル基又は5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル基を示す。ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【発明の効果】
【００１０】
本発明化合物は１位に新規な置換基であるトリフルオロメチル基を有するキノロンカルボン酸誘導体であり、グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対してシプロフロキサシンに匹敵する優れた抗菌力を示すことから、新規な感染症治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
次いで本発明化合物の製法について説明する。
【００１２】
本発明化合物は、一般式（２）
【００１３】
【化７】
2006117555.tif 000005
（式中、R、R1、R2、X及びZは前記と同じ。）で表される化合物を脱水素し、必要ならば加水分解することにより合成することができる。一般式（２）で表される化合物の脱水素は2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンやテトラクロロ-1,4-ベンゾキノンなどのキノン類の存在下でベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中で実施される。反応温度は通常室温ないし２００℃の温度範囲で実施でき、好ましくは２５℃から１５０℃の範囲である。
【００１４】
加水分解は適当な溶媒中で、通常、酸又は塩基の存在下で行われる。使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸や酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられ、塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基が挙げられる。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは３０〜１２０℃の範囲内から選択され、反応時間は通常１０分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間の範囲内から選択される。また、この反応に使用できる溶媒としては、通常、水が用いられるが、反応に影響を及ぼさないものであれば有機溶媒も使用することができ、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類やテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類あるいはアセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類が挙げられる。これらの溶媒は単独であるいは混合して用いられる。
【００１５】
一般式（２）で表される化合物は、一般式（３）
【００１６】
【化８】
2006117555.tif 000006
（式中、R1、R2及びXは一般式（１）と同じ、Rは低級アルキル基を、Yはハロゲン原子を示す。）で表される化合物と一般式（４）
【００１７】
【化９】
2006117555.tif 000007
[式中、Z1は
【００１８】
【化１０】
2006117555.tif 000008
（ここで、R3は水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基を、R4及びR5はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基あるいはフェニル基を示す。）又は
【００１９】
【化１１】
2006117555.tif 000009
（ここで、R6は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノメチル基、アルコキシ基あるいは水酸基を、R7は水素原子、低級アルキル基あるいはシクロアルキル基を、R8は水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基を示す。）を示す。]で表されるアミン類又はその酸付加塩とを反応することにより製造することができる。
【００２０】
一般式（３）と一般式（４）で表される化合物との反応は無溶媒またはアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン又はトルエン等の溶媒中、脱酸剤の存在下で実施される。脱酸剤としてはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩あるいはトリエチルアミン、ジアザビシクロ-7-ウンデセン、ピリジンなどの有機塩基性物質等を使用することができる。
【００２１】
反応温度は通常室温ないし200℃の温度範囲で実施でき、好ましくは25℃から150℃の範囲である。反応時間は30分から48時間で、通常30分から15時間で完結する。
【００２２】
一般式（３）で表される化合物は、一般式（５）
【００２３】
【化１２】
2006117555.tif 000010
で表される化合物（式中、R1、R2、X及びYは一般式（３）と同じ。）をアルコキシカルボニル化することで合成することができる。
【００２４】
一般式（５）で表される化合物のアルコキシカルボニル化は塩基の存在下に、炭酸ジエステル、クロロギ酸エステル、シアノギ酸エステルあるいはホスホノギ酸エステルを適当な溶媒中で実施される。塩基としては水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド等を使用できる。
【００２５】
溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類あるいはメタノール、エタノール等のアルコール類を使用することができる。
【００２６】
反応温度は通常−７８℃ないし200℃の温度範囲で実施でき、好ましくは25℃から150℃の範囲である。反応時間は30分から48時間で、通常30分から15時間で完結する。
【００２７】
一般式（５）で表される化合物は、一般式（６）
【００２８】
【化１３】
2006117555.tif 000011
で表される化合物（式中、R1、R2、X、Y及びRは一般式（３）と同じ、Wは酸素原子又はびエチレンジオキシ基を示す。）をジチオカルバモイル化して、一般式（７）
【００２９】
【化１４】
2006117555.tif 000012
で表される化合物（式中、R1、R2、W、X及びYは一般式（６）と同じ、Rは低級アルキル基を示す。）とし、次いでこれを酸化的脱硫フッ素化により、トリフルオロメチル化し、必要に応じて脱保護することにより合成することができる。
【００３０】
ジチオカルバモイル化はジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド又はN,N-ジメチルアセトアミド等の溶媒中、塩基として水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド又はナトリウムビストリメチルシリルアミド等の存在下で二硫化炭素、次いでヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のハロゲン化アルキルを反応させることにより実施することができる。反応温度は通常−78℃ないし200℃の温度範囲で実施でき、好ましくは25℃から150℃の範囲である。反応時間は30分から48時間で、通常30分から15時間で完結する
【００３１】
酸化的脱硫フッ素化は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中、N-クロロこはく酸イミド、N-ブロモこはく酸イミド、N-ヨードこはく酸イミド又は１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン等の酸化剤の存在下で、フッ化水素―ピリジン錯体、フッ化水素−トリエチルアミン錯体又は三フッ化二水素テトラブチルアンモニウム等を反応させることにより実施することができる。
【００３２】
反応温度は通常−７８℃ないし200℃の温度範囲で実施でき、好ましくは25℃から150℃の範囲である。反応時間は30分から48時間で、通常30分から15時間で完結する
【００３３】
脱保護は適当な溶媒中で、通常、酸の存在下で行われる。使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸や酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。溶媒としては、水やメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類あるいはテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類並びにアセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類が挙げられる。これらの溶媒は単独であるいは混合して用いられる。
【００３４】
反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは３０〜１２０℃の範囲内から選択され、反応時間は通常１０分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間の範囲内から選択される。
【００３５】
一般式（１）で表される化合物は所望ならば、常法に従ってその塩に変換することができる。塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、メタンスルホン酸、乳酸、蓚酸、酢酸等の有機酸との塩、あるいはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セリウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の塩があげられる。
【００３６】
さらに本発明化合物がヒトまたは動物へ投与される時は、従来、薬学的に良く知られた形態および経路が適用される。例えば散剤、錠剤、カプセル剤、軟膏、注射剤、シロップ剤、水剤、点眼剤、座薬等により経口または非経口的に使用される。
【００３７】
実施例
次に本発明化合物およびその製造方法を、実施例をもって詳細に説明する。
【００３８】
＜参考例１＞
４，４−エチレンジオキソ−６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成
第一工程：
１−ベンジル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（５．９７ｇ）、濃硫酸（６ｍL）、酢酸（３５ｍL）及び水（５０ｍL）を混合し、３０分加熱還流した。冷後、析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥して白色結晶の１−ベンジル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（５．３０ｇ）を得た。
Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．８５（ｓ、２Ｈ）、７．２８−７．３９（ｍ、５Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１１．１Ｈｚ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）．
【００３９】
第二工程
１−ベンジル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（３．６３ｇ）を無水メタノール（１７３ｍＬ）に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（１．９３ｇ）次いでｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（２３１ｍｇ）を加えた後、６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、黄色油状の１−ベンジル−６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソキノリン（２．３０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋）．
元素分析値（％）：Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２ＮＯとして
計算値：Ｃ，７０．３２；Ｈ，４．７９；Ｎ，５．１３
実測値：Ｃ，７０．７０；Ｈ，４．７８；Ｎ，５．１６．
【００４０】
第三工程：
１−ベンジル−６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソキノリン（４６８ｍｇ）、エチレングリコール（３ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３１ｍｇ）をトルエン（１６ｍＬ）に溶解し、共沸脱水しながら４８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、黄色粉末の１−ベンジル−４，４−エチレンジオキソ−６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３０６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋）．
元素分析値（％）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２として
計算値：Ｃ，６８．１３；Ｈ，５．４０；Ｎ，４．４１
実測値：Ｃ，６８．４２；Ｈ，５．５０；Ｎ，４．４５．
【００４１】
第四工程：
１−ベンジル−４，４−エチレンジオキソ−６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．７８ｇ）を無水メタノール（３９ｍＬ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（１．８６ｇ）及び１０％パラジウム炭素（１７８ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物中の触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、淡黄色粉末の４，４−エチレンジオキソ−６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．０２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋）．
元素分析値（％）：Ｃ１１Ｈ１１Ｆ２ＮＯ２として
計算値：Ｃ，５８．１５；Ｈ，４．８８；Ｎ，６．１６
実測値：Ｃ，５８．４８；Ｈ，４．８２；Ｎ，６．１８．
【実施例１】
【００４２】
（６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソキノリン−１−イル）ジチオカルバミン酸メチルの合成
４，４−エチレンジオキソ−６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．００ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２２ｍL）に溶解し、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリルアミド）（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、６．６０ｍＬ）を滴下した後、１０分撹拌した。反応混合物に二硫化炭素（０．２９ｍＬ）を滴下し、３０分撹拌した後、ヨードメタン（０．４２ｍＬ）を加え、さらに３０分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えた後、室温に戻し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加え、室温で一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、黄色粉末の（６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソキノリン−１−イル）ジチオカルバミン酸メチル（１．１５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋）．
元素分析値（％）：Ｃ１１Ｈ９Ｆ２ＮＯＳ２として
計算値：Ｃ，４８．３４；Ｈ，３．３２；Ｎ，５．１２
実測値：Ｃ，４８．５２；Ｈ，３．２４；Ｎ，５．１４．
【実施例２】
【００４３】
６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリノンの合成
（６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソキノリン−１−イル）ジチオカルバミン酸メチル（５４７ｍｇ）を無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、−７８℃でフッ化水素−ピリジン錯体（２．８６ｍＬ）次いでＮ−ブロモこはく酸イミド（１．４２ｇ）を加え、同温度で1時間、さらに室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）の混液中にあけ、室温で１５分撹拌後、ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色粉末の６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリノン（４８３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５１（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１０Ｈ６Ｆ５ＮＯとして
計算値：２５１．０３７０
実測値：２５１．０４０２．
【実施例３】
【００４４】
６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成
水素化ナトリウム（６０％油性、１１５ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）に懸濁し、−７８℃で６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリノン（３１４ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液、次いでエトキシカルボニルホスホン酸ジエチル（０．３０ｍＬ）を加えた後、３０分加熱還流した。反応混合物に氷水冷下で酢酸（０．４ｍＬ）を加え、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、無色粉末の６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（３１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋）．
元素分析値（％）：Ｃ１３Ｈ１０Ｆ５ＮＯ３として
計算値：Ｃ，４８．３１；Ｈ，３．１２；Ｎ，４．３３
実測値：Ｃ，４８．２４；Ｈ，３．０１；Ｎ，４．２７．
【実施例４】
【００４５】
６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成
６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリノン（３３０ｍｇ）と２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２４４ｍｇ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、３０分加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を５％炭酸カリウム水溶液次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、無色粉末の６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（３２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋）．
元素分析値（％）：Ｃ１３Ｈ８Ｆ５ＮＯ３として
計算値：Ｃ，４８．６１；Ｈ，２．５１；Ｎ，４．３６
実測値：Ｃ，４８．４８；Ｈ，２．３４；Ｎ，４．３８．
【実施例５】
【００４６】
６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（３２．０ｍｇ）、酢酸（０．２ｍＬ）、硫酸（３２μＬ）及び水（０．２３ｍＬ）の混合物を３０分加熱還流した。反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで懸濁して濾取し、無色粉末の６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋）．
元素分析値（％）：Ｃ１１Ｈ４Ｆ５ＮＯ３として
計算値：Ｃ，４５．０７；Ｈ，１．３８；Ｎ，４．７８
実測値：Ｃ，４４．９８；Ｈ，１．２０；Ｎ，４．８１．
【実施例６】
【００４７】
６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成
６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（１２９ｍｇ）を無水アセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）及びＮ−メチルピペラジン（４９μＬ）を加え、５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：アセトン＝５：１）で精製し、淡黄色粉末の６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（１４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋）．
元素分析値（％）：Ｃ１８Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ３として
計算値：Ｃ，５３．６０；Ｈ，５．２５；Ｎ，１０．４２
実測値：Ｃ，５３．３０；Ｈ，５．１６；Ｎ，１０．３８．
【実施例７】
【００４８】
７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成
６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（３９．８ｍｇ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（３２．０ｍｇ）を用い、実施例６と同様に反応を行い、黄色油状の７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ５として
計算値：４８９．１８８７
実測値：４８９．１９１８．
【実施例８】
【００４９】
７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成
６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（１２９ｍｇ）及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン（８２．０ｍｇ）を用い、実施例６と同様に反応を行い、黄色粉末の７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（１６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋＋Ｈ）．
元素分析値（％）：Ｃ２２Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ５として
計算値：Ｃ，５３．９９；Ｈ，５．５６；Ｎ，８．５８
実測値：Ｃ，５３．９８；Ｈ，５．４４；Ｎ，８．４９．
【実施例９】
【００５０】
６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成
６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（１２１ｍｇ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（７１．７ｍｇ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、淡黄色粉末の６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（１１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋）．
元素分析値（％）：Ｃ１８Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ３として
計算値：Ｃ，５３．８７；Ｈ，４．７７；Ｎ，１０．４７
実測値：Ｃ，５３．７７；Ｈ，４．６６；Ｎ，１０．４６．
【実施例１０】
【００５１】
７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成
７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（９３．０ｍｇ）を用い、実施例９と同様に反応を行い、淡黄色粉末の７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（８４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋）．
元素分析値（％）：Ｃ２２Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ５として
計算値：Ｃ，５４．２１；Ｈ，５．１７；Ｎ，８．６２
実測値：Ｃ，５４．０１；Ｈ，５．０９；Ｎ，８．３７．
【実施例１１】
【００５２】
７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成
７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（１３９ｍｇ）を用い、実施例９と同様に反応を行い、淡黄色粉末の７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（１１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋＋Ｈ）．
元素分析値（％）：Ｃ２２Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ５として
計算値：Ｃ，５４．２１；Ｈ，５．１７；Ｎ，８．６２
実測値：Ｃ，５４．４２；Ｈ，５．１８；Ｎ，８．３９．
【実施例１２】
【００５３】
６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチルピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸塩酸塩の合成
６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（９０．３ｍｇ）をジオキサン（３．５ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．５ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエタノールに懸濁して濾取した。濾取した結晶をエタノールで洗浄し、無色粉末の６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチルピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸塩酸塩（８０．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋＋Ｈ）．
元素分析値（％）：Ｃ１６Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，４６．９０；Ｈ，３．９４；Ｎ，１０．２５
実測値：Ｃ，４６．８８；Ｈ，３．８１；Ｎ，１０．３２．
【実施例１３】
【００５４】
６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−７−ピペラジニル−３−キノリンカルボン酸塩酸塩の合成
７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（６３．４ｍｇ）を用い、実施例１２と同様に反応を行い、無色粉末の６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−７−ピペラジニル−３−キノリンカルボン酸塩酸塩（４７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋＋Ｈ）．
元素分析値（％）：Ｃ１５Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，４５．５３；Ｈ，３．５７；Ｎ，１０．６２
実測値：Ｃ，４５．２１；Ｈ，３．３７；Ｎ，１０．５４．
【実施例１４】
【００５５】
７−（３−アミノ−１−ピルリジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（６３．４ｍｇ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．５ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を少量の水に溶解し、０．０１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７とし、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水、ジクロロメタン次いでメタノールの順で洗浄し淡褐色粉末の７−（３−アミノ−１−ピルリジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋＋Ｈ）．
元素分析値（％）：Ｃ１５Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ３・Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，４７．７５；Ｈ，４．０１；Ｎ，１１．１４
実測値：Ｃ，４７．４２；Ｈ，４．０６；Ｎ，１０．８７
【００５６】
＜抗菌活性＞
試験例１：インビトロ抗菌力
本発明化合物のインビトロ抗菌力（最小発育阻止濃度、MIC）を日本化学療法学会指定の標準法[Chemotherapy, 29(1),76
(1981)]に準じて Mueller-Hinton寒天培地を用いた寒天平板希釈法により測定した。ただし、肺炎球菌および腸球菌に対しては、馬脱繊維血を5 %含む Mueller-Hinton寒天培地を用いMICの測定を行った。その結果を表１に示す。
【００５７】
【表１】
2006117555.tif 000013
【産業上の利用可能性】
【００５８】
上記の試験からも明らかなように本発明化合物はグラム陰性菌及びグラム陽性菌に対してノルフロキサシンに匹敵する優れた抗菌力を示すことから、感染症治療薬として有用である。