(57)【要約】【課題】ヒスタミンＨ１受容体拮抗物の睡眠改善作用を十分に発揮させ副作用を軽減させた薬剤を提供すること。【解決手段】  ヒスタミンＨ１受容体拮抗物質（ジフェンヒドラミン、アザタディン、ブロムフェニラミン、セティラジン、クロフェニラミン、クレマスティン、シプロヘプタディン、デスロラタディン、デクスクロフェニラミン、ディメンヒドリネイト、ドキシラミン、フェクソフェナディン、ヒドロキシジン、ロラタディン、フェニンダミン及びそれらの酸付加塩からなる群から選ばれる少なくとも１種）及びビタミンＢ１２類（シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン及びメコバラミンからなる群から選ばれる少なくとも１種）を配合することを特徴とする睡眠改善薬。  本発明の睡眠改善薬は、入眠障害、熟眠障害、中途覚醒又は早期覚醒の治療又は予防剤として有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒスタミンＨ１受容体拮抗物質及びビタミンＢ１２類を配合することを特徴とする睡眠改善薬。
【請求項２】
ヒスタミンＨ１受容体拮抗物質１重量部に対し０．０００１〜１重量部のビタミンＢ１２類を配合することを特徴とする請求項１に記載の睡眠改善薬。
【請求項３】
ヒスタミンＨ１受容体拮抗物質が、ジフェンヒドラミン、アザタディン、ブロムフェニラミン、セティラジン、クロルフェニラミン、クレマスティン、シプロヘプタディン、デスロラタディン、デクスクロフェニラミン、ディメンヒドリネイト、ドキシラミン、フェクソフェナディン、ヒドロキシジン、ロラタディン、フェニンダミン及びそれらの酸付加塩からなる群から選ばれる少なくとも１種であり、ビタミンＢ１２類がシアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン及びメコバラミンからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１又は２に記載の睡眠改善薬。
【請求項４】
入眠障害、熟眠障害、中途覚醒又は早期覚醒の治療又は予防剤である請求項１〜３のいずれか１項に記載の睡眠改善薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、入眠障害、熟眠障害、中途覚醒又は早期覚醒の治療又は予防に有効な睡眠改善薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
不眠の悩みを抱える現代人のための新しい薬剤として、睡眠改善薬としてヒスタミンＨ１受容体拮抗物質であるジフェンヒラミンが、日本、アメリカ、イギリス、ドイツなどで広く使用されている。ジフェンヒラミンなどのヒスタミンＨ１受容体拮抗物質は傾眠を誘発することから、催眠剤としても用いられており、主にジェフェンヒラミンが、睡眠改善薬として販売されている。ジェフェンヒラミンの睡眠改善薬としての推奨量では一般に無効で、一部の高感受性の人には効果のあることもあり、また穏やかな抗不安作用があることから、弱い抗不安薬としても用いられている（非特許文献１）。すなわち、ジェフェンヒドラミン単独では十分な睡眠改善効果が期待できないことが示唆されている。
【０００３】
ジェフェンヒドラミンは、副作用として鎮静作用、めまい、耳鳴り、倦怠感、協調運動不能、疲労、かすみ目、複視、多幸感、神経質、不眠症及び震顫などがあり、次に高頻度で出現する副作用としては消化管に対する作用で、食欲不振、悪心、嘔吐、上腹部痛、便秘もしくは下痢などがある。また口腔と気道の渇きがあり、時として、咳、尿貯留、もしくは頻尿、排尿障害を起す（非特許文献２）。従って、ヒスタミンＨ１受容体拮抗物質は必ずしも安全な薬剤ではない。副作用を回避するためには服用用量を少なく工夫が必要である。
【０００４】
ビタミンＢ１２類は末梢神経障害治療薬として臨床で広く使用されている。一方、ビタミンＢ１２類は光刺激に対する感受性を増加させる作用や、睡眠リズムを整える作用などがあると報告されているが（非特許文献３）、睡眠導入作用については報告がない。
【０００５】
【非特許文献１】Faingold,C.L. ： Hnadbuch der Experimentellen Pharmacologie, Vol. 18,Pt.2. Springer-Verlag, Berlin, 1978,pp.561-573
【非特許文献２】Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Tenth Edition pp.645-667, 2001
【非特許文献３】Sleep Med. Rev.,2002,Feb;6(1),45-54
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このような状況で、本発明の目的は、ヒスタミンＨ１受容体拮抗物の睡眠改善作用を十分に発揮させ副作用を軽減させた薬剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は前記課題を解決するために鋭意検討した結果、睡眠・鎮静作用の薬効成分としてヒスタミンＨ１受容体拮抗物質を用い、末性神経障害治療薬であるビタミンＢ１２類を用いた配合組成物を用いることにより、ヒスタミンＨ１受容体拮抗物質単独投与群と比較して、睡眠導入時間を短縮させ、睡眠持続時間を延長させるこができた。すなわち、ヒスタミンＨ１受容体拮抗物質の睡眠導入作用及び睡眠時間延長作用の有効用量はビタミンＢ１２類を配合することにより劇的に減らすことができた。また、安全性を評価するため、致死率を指標とした場合、ヒスタミンＨ１受容体拮抗物質による致死率はビタミンＢ１２類を配合することにより劇的に減らすことができた。すなわち、ヒスタミンＨ１受容体拮抗物質とビタミンＢ１２類を配合することにより睡眠改善作用の有効量を減少させること、及び毒性の軽減に成功し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
かかる知見に基づき完成した本発明は、ヒスタミンＨ１受容体拮抗物質及びビタミンＢ１２類を配合することを特徴とする睡眠改善薬である。
【０００９】
本発明において、ヒスタミンＨ１受容体拮抗物質１重量部に対し０．０００１〜１重量部のビタミンＢ１２類を配合することが好ましい。この範囲を外れるときは、所期の睡眠改善の相乗効果は奏し難くなる。
【００１０】
本発明におけるヒスタミンＨ１受容体拮抗物質とは、ジフェンヒドラミン（Diphenhydramine）、アザタディン（Azatadine）、ブロムフェニラミン（Brompheniramine）、セティラジン（Cetirizine）、クロルフェニラミン（Chlorpheniramine）、クレマスティン（Clemastine）、シプロヘプタディン（Cyproheptadine）、デスロラタディン（Desloratadine）、デクスクロフェニラミン（Dexchlorpheniramine）、ディメンヒドリネイト（Dimenhydrinate）、ドキシラミン（Doxylamine）、フェクソフェナディン（Fexofenadine）、ヒドロキシジン（Hydroxyzine）、ロラタディン（Loratadine）、フェニンダミン（Phenindamine）又はそれらの酸付加塩である。また、ビタミンＢ１２類はシアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン又はメコバラミンである。これらのヒスタミンＨ１受容体拮抗物質及びビタミンＢ１２類はそれぞれ１種又は２種以上を適宜配合することができる。
【００１１】
本発明の睡眠改善薬においては、必要に応じて、ビタミンＢ群（ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６等）又はそれらの塩類若しくは誘導体、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ又はそれらの塩類若しくは誘導体、カルシウム、マグネシウム又はそれらの塩類、ならびに還元型グルタチオン又は酸化型グルタチオンを補助薬剤として適宜配合することができる。配合量はヒスタミンＨ１受容体拮抗物質１重量部に対して、ビタミンＢ１、それらの塩類及び誘導体は０．００１〜５重量部が好ましく、ビタミンＢ２、それらの塩類及び誘導体は０．００５〜３重量部が好ましく，ビタミンＢ３、それらの塩類及び誘導体は０．０１〜５重量部が好ましく、ビタミンＢ６、それらの塩類及び誘導体は０．０１〜２重量部が好ましく、ビタミンＣ、それらの塩類又は誘導体は０．０１〜１０００重量部が好ましく、ビタミンＤ、それらの塩類及び誘導体は０．０００１〜１０重量部が好ましく、ビタミンＥ、それらの塩類及び誘導体は０．０１〜１００重量部が好ましく、カルシウム又はそれらの塩類は０．０１〜１００重量部が好ましく、マグネシウム及びそれらの塩類は０．０１〜１０００重量部が好ましく、還元型グルタチオン及び酸化型グルタチオンは０．０１〜１００重量部が好ましい。
【００１２】
本発明の配合睡眠改善薬は、主として経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、内服液剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１４改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。必要に応じて賦形剤、滑沢剤、内服液剤の場合には界面活性剤、溶解補助剤、緩衝剤等を使用することができる。また、その他保存剤、香料、色素、甘味剤、着色剤等を使用することができる。
【００１３】
投与量は、通常成人に対しで、１日当たり、有効成分として１〜１０００ｍｇを、入眠前に１回ないし数回に分けて経口投与することができる。この投与量は患者の年齢、体重、症状により適宜増減することができる。
【発明の効果】
【００１４】
ビタミンＢ１２類とヒスタミンＨ１受容体拮抗物質との配合組成物を用いることにより、ヒスタミンＨ１受容体拮抗物質単独による睡眠導入時間を短縮させ、睡眠持続時間を延長させることができた。また、ヒスタミンＨ１受容体拮抗物質の致死率はビタミンＢ１２類を配合することにより軽減させることに成功した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、試験例を挙げて本発明を詳細に説明する。
試験例１［マウス睡眠増強作用］
試験方法
７週齢ＩＣＲ系雄性マウス体重２３〜２８ｇを１群７から１０匹用いた。薬物経口投与６０分後にペントバルビタールナトリウム３５ｍｇ／ｋｇを腹腔内内投与し、正向反射消失までの時間（睡眠導入時間）及び正向反射消失持続時間（睡眠持続時間）を測定した。ジフェンヒドラミン塩酸塩及びメコバラミンは生理食塩水に溶解した。薬物はすべて動物の体重１０ｇあたり０．１ｍｌを投与した。試験群は以下の通りである。  
結果を表１に示した。
【００１６】
第１群  溶媒投与群
第２群  ジフェンヒドラミン10mg/kg経口投与群
第３群  ジフェンヒドラミン10mg/kg経口投与 ＋ メコバラミン0.01mg/kg経口投与群
第４群  ジフェンヒドラミン10mg/kg経口投与 ＋ メコバラミン0.1mg/kg経口投与群
第５群  ジフェンヒドラミン10mg/kg経口投与 ＋ メコバラミン1mg/kg経口投与群
【００１７】
【表１】
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ジフェンヒドラミン１０ｍｇ／ｋｇ経口投与単独ではペントバルビタールナトリウムによる睡眠持続時間（正向反射消失持続時間）睡眠を僅かに（９％）延長させたが、睡眠導入時間（正向反射消失までの時間）には影響を及ぼさなかった。しかしながら、メコバラミン０．０１、０．１及び１ｍｇ／ｋｇ経口投与を併用するとペントバルビタールナトリウム誘発睡眠の睡眠導入時間（正向反射消失までの時間）を３２％〜４７％短縮させた。
また、ペントバルビタールナトリウムによる睡眠持続時間（正向反射消失持続時間）はジフェンヒドラミン単独群と比較して、メコバラミン０．０１、０．１及び１ｍｇ／ｋｇ経口投与を併用すると１８％〜３７％延長した。従って、ジフェンヒドラミンにメコバラミンを併用すると、入眠時間の短縮及び睡眠時間の延長が認められた。
【００１８】
試験例２［急性毒性］
７週齢ＩＣＲ系雄性マウス体重２３〜２８ｇを１群１０匹用いた。薬物を経口投与し、７日後までの死亡数を測定した。ジフェンヒドラミン塩酸塩及びメコバラミンは生理食塩水に溶解した。薬物はすべて動物の体重１０ｇあたり０．１ｍｌを投与した。試験群は以下のとおりである。  
結果を表２に示した。
【００１９】
第１群  溶媒投与群
第２群  ジフェンヒドラミン200mg/kg経口投与群
第３群  ジフェンヒドラミン200mg/kg経口投与 ＋ メコバラミン0.2mg/kg経口投与群
第４群  ジフェンヒドラミン200mg/kg経口投与 ＋ メコバラミン2mg/kg経口投与群
第５群  ジフェンヒドラミン200mg/kg経口投与 ＋ メコバラミン20mg/kg経口投与群
【００２０】
【表２】
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【００２１】
経口投与されたジフェンヒトラミンのマウス急性毒性のＬＤ５０値は１６４ｍｇ／ｋｇであることが報告されている（Gruhzit,OM. et al. J.Pharmacol. Exp.Ther., 89, 227, 1947）。
従って、今回ＬＤ５０値以上の２００ｍｇ／ｋｇを用いて検討した。ジフェンヒトラミン２００ｍｇ／ｋｇ経口投与により、全例のマウスが死亡したが、メコバラミンを０．２、２及び２０ｍｇ／ｋｇを併用経口投与すると、死亡数は低下した。すなわち、メコバラミンの併用により、ジフェンヒドラミンの急性毒性は拮抗された。
【産業上の利用可能性】
【００２２】
本発明により、ヒスタミンＨ１受容体拮抗物の睡眠改善作用を十分に発揮させ副作用を軽減させた薬剤を提供することが可能となった。