(57)【要約】      （修正有）【課題】薬物誘導神経筋遮断の回復用製剤へ使用できる６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体の提供。【解決手段】ｍが０〜７、ｎが１〜８、ｍ＋ｎ＝７か８；Ｒが、１〜３個のＯＨ基で置換された（Ｃ１〜６）アルキレン又は（ＣＨ２）ｏ−フェニレン−（ＣＨ２）ｐ；Ｘが、ＣＯＯＨ、ＯＨ又はテトラゾール−５−イル等；である一般式（Ｉ）を有する誘導体。2006348301.tif 000029【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2006348301.tif 000027
［式中、ｍは０〜７およびｎは１〜８およびｍ＋ｎ＝７または８であり；
Ｒは、場合によっては１〜３個のＯＨ基で置換された（Ｃ１〜６）アルキレン、または（ＣＨ２）ｏ−フェニレン−（ＣＨ２）ｐであり；
ｏおよびｐは、独立して０〜４であり；
Ｘは、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＣＯＲ２、ＳＯ２ＯＨ、ＰＯ（ＯＨ）２、Ｏ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−Ｈ、ＯＨまたはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜３）アルキルであり；
Ｒ２は、カルボキシフェニルであり；
ｑは、１〜３である］
を有する６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体又は製剤上許容し得るその塩類であって、；
但し、６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−ヒドロキシエチルチオ）−β−シクロデキストリン；
６−モノ−デオキシ−６−モノ−（２−ヒドロキシエチルチオ）−β−シクロデキストリン；
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−ヒドロキシエチルチオ）−γ−シクロデキストリン；
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（カルボキシメチルチオ）−β−シクロデキストリン；
６−モノ−デオキシ−６−モノ−（カルボキシメチルチオ）−β−シクロデキストリン；
６Ａ，６Ｂ−ジデオキシ−６Ａ，６Ｂ−ビス［（ｏ−カルボキシフェニル）チオ）］−β−シクロデキストリン；
６Ａ，６Ｂ−ジデオキシ−６Ａ，６Ｂ−ビス（カルボキシメチルチオル）−β−シクロデキストリン；および
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）−β−シクロデキストリンを除く、前記６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体、または製剤上許容し得るその塩類。
【請求項２】
Ｒ、ｍおよびｎが請求項１に定義されるとおりであり、Ｘは、ＣＯＯＨまたはＳＯ２ＯＨである請求項１に記載の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体；または製剤上許容し得るその塩。
【請求項３】
ｍは０であり；ｎは８であり；Ｒは（Ｃ１〜６）アルキレンまたは（ＣＨ２）ｏ−フェニレン−（ＣＨ２）ｐであり；ｏおよびｐは独立して０〜４であり；およびＸは、ＣＯＯＨまたはＳＯ２ＯＨである請求項１に記載の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体；または製剤上許容し得るその塩。
【請求項４】
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリン；
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（３−カルボキシプロピル）チオ−γ−シクロデキストリン；
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（４−カルボキシフェニル）チオ−γ−シクロデキストリン；
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（４−カルボキシフェニルメチル）チオ−γ−シクロデキストリン；
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−カルボキシプロピル）チオ−γ−シクロデキストリン；および
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−スルホエチル）チオ−γ−シクロデキストリン；
から選ばれる請求項１〜３のいずれか一項に記載の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体または製剤上許容し得るその塩。
【請求項５】
治療に使用するための請求項１の一般式Ｉに記載の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体。
【請求項６】
薬物誘導神経筋遮断を回復する医薬の製造のための請求項１の一般式Ｉに記載の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体の使用。
【請求項７】
（ａ）神経筋遮断薬および（ｂ）請求項１の一般式Ｉに記載の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体を含む、神経筋遮断およびその回復を提供するキット。
【請求項８】
神経筋遮断薬が、ロクロニウム、ベクロニウム、パンクロニウム、ラパクロニウム、ミバクリウム、（シス）アトラクリウム、ツボクラリンおよびスキサメトニウムから成る群から選ばれる請求項６に記載のキット。
【請求項９】
神経筋遮断薬が、ロクロニウムである請求項７に記載のキット。
【請求項１０】
製剤上許容し得る補助剤と混合した、一般式Ｉ：
【化２】
2006348301.tif 000028
［式中、ｍは０〜７およびｎは１〜８およびｍ＋ｎ＝７または８であり；
Ｒは、場合によっては１〜３個のＯＨ基で置換された（Ｃ１〜６）アルキレン、または（ＣＨ２）ｏ−フェニレン−（ＣＨ２）ｐであり；
ｏおよびｐは、独立して０〜４であり；
Ｘは、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＣＯＲ２、ＳＯ２ＯＨ、ＰＯ（ＯＨ）２、Ｏ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−Ｈ、ＯＨまたはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜３）アルキルであり；
Ｒ２は、カルボキシフェニルであり；
ｑは、１〜３である］
を有する６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体；
または、製剤上許容し得るその塩を含んで成る医薬組成物。
【請求項１１】
患者における薬物誘導神経筋遮断の回復方法であって、請求項１の一般式Ｉに記載の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体の有効量を前記患者に非経口的に投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体、薬物誘導神経筋遮断の回復用製剤へのそれらの使用、および神経筋遮断およびその回復を提供するキットに関する。
【０００２】
神経筋遮断薬（ＮＭＢＡ、筋弛緩剤とも呼ぶ）は、麻酔剤投与中に日常的に使用されて気管内挿管を容易にし、随意筋または反射筋の動きによる妨害を受けることなく体腔、特に腹部、胸部に対する外科手術の利用を可能にする。ＮＭＢＡ類はまた、集中治療を受けている重症患者の介護に用いられ、鎮静剤および鎮痛剤だけでは不適切であることが判明した場合に、機械呼吸の受け入れを容易にし、電気ショック療法の治療に関連する激しい筋肉運動を防止する。
【０００３】
それらの作用機序に基づいて、ＮＭＢＡ類は二つのカテゴリー、すなわち脱分極性および非脱分極性に分けられる。脱分極性神経筋遮断薬は、内在性神経伝達物質のアセチルコリンと同様な方法で、神経筋接合部におけるニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲｓ）に結合する。それらは、線維束性収縮として知られている収縮を生じて、イオンチャネルの最初の開口を刺激する。しかし、アセチルコリンエステラーゼによるアセチルコリンの極めて迅速な加水分解と比較して、これらの薬物は、コリンエステラーゼ酵素により比較的ゆっくりとしか分解されないので、それらは、アセチルコリンよりもはるかに長い期間結合し、神経筋の終板の持続的脱分極およびこれによる神経筋遮断を生じさせる。スクシニルコリン（スクサメトニウム）は、脱分極性ＮＭＢＡの最もよく知られた例である。
【０００４】
非脱分極性神経筋遮断薬は、筋肉ｎＡＣｈＲｓへの結合に関し、アセチルコリンと競合するが、脱分極性ＮＭＢＡ類と違って、それらはこのチャネルを活性化しない。それらは、アセチルコリンによる該チャネルの活性化を遮断して、それにより細胞膜の脱分極を防止し、その結果、筋肉は弛緩性となる。臨床使用のＮＭＢＡ類の大部分は、非脱分極性カテゴリーに属する。これらには、ツボクラリン、アトラクリウム、（シス）アトラクリウム、ミバクリウム、パンクロニウム、ベクロニウム、ロクロニウムおよびラパクロニウム（Ｏｒｇ９４８７）が挙げられる。
【０００５】
手術終了時または集中治療期間において、ＮＭＢＡ類の拮抗薬は、筋肉機能の回復を助長するために患者に投与することが多い。最も一般に用いられる回復剤（ｒｅｖｅｒｓａｌ  ａｇｅｎｔ）は、ネオスチグミン、エドロホニウムおよびピリドスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）の阻害剤である。これら薬物の作用機序は、アセチルコリンの分解を阻害することにより、神経筋接合部におけるアセチルコリン濃度を増加させるので、それらは、スクシニルコリンなどの脱分極性ＮＭＢＡ類の拮抗に適さない。神経伝達物質のアセチルコリンに関与する全シナプス（体性および自律性）に対する神経伝達性がこれらの薬剤により高まることから、回復剤としてＡＣｈＥ阻害剤を使用することは選択性に関する問題を生じる。この非選択性は、ムスカリン性およびニコチン性アセチルコリン受容体の非選択的活性化による徐脈、低血圧、唾液分泌過多、悪心、嘔吐、腹部痙攣、下痢および気管支収縮などの多くの副作用をもたらす可能性がある。したがって、実際にはこれらの薬剤は、アトロピン（すなわちグリコピロラート）の投与後またはその投与と一緒にのみ使用することができ、自律性副交感神経効果器接合部（例えば、心臓）のムスカリン性受容体におけるアセチルコリンのムスカリン様効果と拮抗させる。アトロピンなどのムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）拮抗剤の使用は、多くの副作用、例えば頻脈、口渇、霧視、排尿困難を生じ、さらに心伝導に影響を与える恐れがある。
【０００６】
抗コリンエステラーゼ剤のさらなる問題は、神経筋機能の迅速な回復を可能にするために、神経筋活性を残存させなければならないこと（＞１０％の単収縮活性）である。時折、患者の過敏症または偶発的過剰用量により、ＮＭＢＡ類の投与は、神経筋機能の完全かつ長期遮断（「深度遮断」）を引き起こす可能性がある。現在のところ、このような「深度遮断」に拮抗する信頼できる処置はない。ＡＣｈＥ阻害剤の高用量による「深度遮断」を克服する試みには「コリン作用発症」を誘導する危険性が有り、ニコチン性およびムスカリン性受容体の増強刺激に関連する広範囲な症状を招くことになる。
【０００７】
ヨーロッパ特許出願第９９，３０６，４１１号（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）において、拮抗剤として化学キレート化剤（または金属イオン封鎖剤）の使用が開示されている。
【０００８】
薬物誘導神経筋遮断拮抗薬製造のためのゲスト−ホスト複合体を形成できる化学キレート化剤が記載された。ＮＭＢＡ類の回復剤としての化学キレート化剤の使用は、それらが、脱分極性および非脱分極性ＮＭＢＡ類双方の作用に拮抗するのに効果的であるという利点を有する。それらの使用は、アセチルコリン濃度を増加させないので、副作用の発生を減らし、ＡＣｈＥ拮抗剤に見られたムスカリン性およびニコチン性受容体の刺激に関連した副作用を発生させない。さらに、ＡＣｈＥ阻害剤とｍＡＣｈＲ拮抗剤（例えばアトロピン）との併用を必要とせず、化学キレート化剤はさらに、「深度遮断」の拮抗に安全に使用できる。このような化学キレート化剤の例としてはヨーロッパ特許第９９、３０６、４１１号に開示されているように、水溶液中種々の有機化合物と包接複合体を形成する能力が知られている大部分は環式の有機化合物であって、例えば環式オリゴ糖類、シクロファン類、環式ペプチド類、カリキサレン類、クラウンエーテル類およびアザクラウンエーテル類の種々の分類から選ばれた。
【０００９】
シクロデキストリン類、
【００１０】
【化３】
2006348301.tif 000002
【００１１】
アミロースにおけるように、α−結合による１，４−位に結合した６つ以上のα−Ｄ−グルコピラノースを含有する環式分子の種類およびその誘導体は、多くの一般に用いられる神経筋遮断剤の拮抗、またはロクロニウム、パンクロニウム、ベクロニウム、ラパクロニウム、ミバクリウム、アトラクリウム、（シス）アトラクリウム、スクシニルコリンおよびツボクラリンなどの筋弛緩剤の拮抗に特に有用なものとしてヨーロッパ特許第９９、３０６、４１１号に同定された。
【００１２】
一般式Ｉ：
【００１３】
【化４】
2006348301.tif 000003
を有し、
式中、ｍは０〜７およびｎは１〜８およびｍ＋ｎ＝７または８であり；
Ｒは、場合によっては１〜３個のＯＨ基で置換された（Ｃ１〜６）アルキレン、または（ＣＨ２）ｏ−フェニレン−（ＣＨ２）ｐであり；
ｏおよびｐは、独立して０〜４であり；
Ｘは、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＣＯＲ２、ＳＯ２ＯＨ、ＰＯ（ＯＨ）２、Ｏ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−Ｈ、ＯＨまたはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜３）アルキルであり；
Ｒ２は、カルボキシフェニルであり；
ｑは、１〜３である６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体、
または、製剤上許容し得るその塩類が
神経筋遮断剤作用の拮抗においてインビボ活性が高いことが知られている。
【００１４】
以下の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体自体は特許を求めるものではない。
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−ヒドロキシエチルチオ）−β−シクロデキストリンおよび
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−ヒドロキシエチルチオ）−γ−シクロデキストリンは、Ｌｉｎｇ，Ｃ．およびＤａｒｃｙ，Ｒ．（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＣｈｅｍＣｏｍｍ．１９９３、（２）、２０３〜２０５）により記載され；
６−モノ−デオキシ−６−モノ−（２−ヒドロキシエチルチオ）−β−シクロデキストリンは、Ｆｕｊｉｔａ，Ｋ．ら（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔｅｒｓ２１、１５４１〜１５４４、１９８０）により開示され；
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（カルボキシメチルチオ）−β−シクロデキストリンは、Ｇｕｉｌｌｏ，Ｆ．ら（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１３２（８）、８５７〜８６６、１９９５）により記載され；
６−モノ−デオキシ−６−モノ−（カルボキシメチルチオ）−β−シクロデキストリンは、Ａｋｉｉｅ，Ｔ．ら（Ｃｋｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９４（６）、１０８９〜１０９２）により記載され；
６Ａ，６Ｂ−ジデオキシ−６Ａ，６Ｂ−ビス［（ｏ−カルボキシフェニル）チオ）］−β−シクロデキストリンおよび６Ａ，６Ｂ−ジデオキシ−６Ａ，６Ｂ−ビス（カルボキシメチルチオール）−β−シクロデキストリンは、Ｔｕｂａｓｈｉ，Ｉ．ら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０８、４５１４〜４５１８、１９８６）により記載され；および
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）−β−シクロデキストリンは、Ｂａｅｒ，Ｈ．Ｈ．およびＳａｎｔｏｙｏ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｆ．（Ｃａｒｂ．Ｒｅｓ．２８０、３１５〜３２１、１９９６）により記載されている。これら先行技術の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体は、各々の例において、異なった用途に関して記載されていた。
【００１５】
しかしながら、上記先行技術の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体は、薬物誘導神経筋遮断の回復用薬剤の製造のための一般式Ｉによる６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体の使用に関する本発明の主たる態様には属している。
【００１６】
一実施形態において本発明は、一般式Ｉを有し、
式中、ｍは０〜７およびｎは１〜８およびｍ＋ｎ＝７または８であり；
Ｘは、ＣＯＯＨ、ＯＨまたはＣＯＮＨＣＨ３であり；
Ｒは、（Ｃ１〜６）アルキレンまたは（ＣＨ２）ｏ−フェニレン−（ＣＨ２）ｐであり；
ｏおよびｐは、独立して０〜４である６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体であって；
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−ヒドロキシエチルチオ）−β−シクロデキストリン；
６−モノ−デオキシ−６−モノ−（２−ヒドロキシエチルチオ）−β−シクロデキストリン；
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−ヒドロキシエチルチオ）−γ−シクロデキストリン；
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（カルボキシメチルチオ）−β−シクロデキストリン；
６−モノ−デオキシ−６−モノ−（カルボキシメチルチオ）−β−シクロデキストリン；
６Ａ，６Ｂ−ジデオキシ−６Ａ，６Ｂ−ビス［（ｏ−カルボキシフェニル）チオ）］−β−シクロデキストリン；および
６Ａ，６Ｂ−ジデオキシ−６Ａ，６Ｂ−ビス（カルボキシメチルチオール）−β−シクロデキストリンを除く６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体、または製剤上許容し得るその塩に関する。
【００１７】
式Ｉの定義に用いられる用語の（Ｃ１〜６）アルキレンとは、メチレン、エチレン（１，２−エタンジイル）、プロピレン（１−メチル−１，２−エタンジイル）、２−メチル−１，２−エタンジイル、２，２−ジメチル−１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイルおよび１，６−ヘキサンジイルなどの１〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖の二価炭素基を意味する。用語のフェニレンとは、互いにオルト、メタまたはパラのいずれかに位置することができる自由原子価の二価の部分を意味する。用語の（Ｃ１〜３）アルキルとは、１〜３個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖アルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを意味する。用語のカルボキシフェニルとは、オルト、メタまたはパラのいずれかでカルボキシ基により置換されるフェニル基を意味する。オルト−カルボキシフェニル基が好ましい。ｎ＋ｍが７である式Ｉによる化合物は、β−シクロデキストリンの誘導体であり、ｎ＋ｍが８である化合物は、γ−シクロデキストリンから誘導される。
【００１８】
ＸがＣＯＯＨまたは製剤上許容し得るその塩である式Ｉの６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体が好ましい。ｎが８であり、Ｒが（Ｃ１〜６）アルキレンであり、ＸがＣＯＯＨである式Ｉの６−メルカプト−γ−シクロデキストリン誘導体がさらに好ましい。
【００１９】
本発明の特に好ましい６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体は、
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリン；
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（３−カルボキシプロピル）チオ−γ−シクロデキストリン；
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（４−カルボキシフェニル）チオ−γ−シクロデキストリン；
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（４−カルボキシフェニルメチル）チオ−γ−シクロデキストリン；
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−カルボキシプロピル）チオ−γ−シクロデキストリン；および
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−スルホエチル）チオ−γ−シクロデキストリンである。
【００２０】
式Ｉの６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体は、式ＩＩのＣ６−活性化シクロデキストリン誘導体を、無機または有機塩基存在下、ＲおよびＸが前記に定義された意味を有するＨ−Ｓ−Ｒ−Ｘに対応するアルキルチオール、アリールアルキルチオールまたはアリールチオール誘導体と反応させることにより調製できる。
【００２１】
【化５】
2006348301.tif 000004
式ＩＩ。式中ｍが０〜７であり、ｎが１〜８であり、ｍ＋ｎが７または８であり、Ｙが、ハロゲン化物（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、トシル酸エステル、ナフタレンスルホン酸エステルまたはトリフル酸エステルなどの硫酸エステル官能基またはスルホン酸エステル官能基であり得る脱離基である。
【００２２】
逆に、式Ｉの６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体は、式ＩＩＩの６−チオールγ−またはβ−シクロデキストリン誘導体を、無機または有機塩基存在下、アルキル化剤、例えばハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールアルキル、Ｙ、ＸおよびＲが前記に定義された意味を有するＹ−Ｘ−Ｒに対応するスルホン酸アルキル、スルホン酸アリールアルキルと、または二重結合含有試薬、例えばビニルアルカン、アクリル酸エステルなど、またはエポキシドと反応させることにより調製できる。
【００２３】
【化６】
2006348301.tif 000005
式ＩＩＩ。式中ｍが０〜７であり、ｎが１〜８であり、ｍ＋ｎが７または８である。
【００２４】
本発明の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体を調製する他の合成経路は当業者に知られている。シクロデキストリン誘導化化学は、文書でよく公表されている（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１〜１１巻、Ａｔｗｏｏｄ  Ｊ．Ｌ．、Ｄａｖｉｅｓ  Ｊ．Ｅ．Ｄ．、ＭａｃＮｉｃｏｌ  Ｄ．Ｄ．、Ｖｏｇｔｌｅ  Ｆ．編；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社、英国オックスフォード、１９９６年を参照）。
【００２５】
Ｘがカルボン酸基ＣＯＯＨ、スルホン酸基ＳＯ２ＯＨ、ホスホン酸基ＰＯ（ＯＨ）２またはテトラゾール−５−イル基である式Ｉの６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体の製剤上許容し得る塩類は、該酸を、有機塩基または水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのような無機塩基と反応させることにより得ることができる。
【００２６】
本発明に使用するための６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体または製剤上許容し得るその塩類または溶媒和体は、非経口的に投与される。注射経路は、静脈内、皮下、皮内、筋肉内または動脈内であり得る。静脈内経路は好ましいものである。使用される正確な用量は、その薬物が投与される予定の個々の対象の必要性、回復されるべき筋肉活性度、および麻酔医／応急措置医の判断に依存するであろう。例えば、化学キレート化剤と人工透析中またはプラズマフェレシス中の血液と混合することによる本発明の該化学キレート化剤の体外適用も、また考慮されている。
【００２７】
さらなる態様において、本発明は、（ａ）神経筋遮断薬および（ｂ）神経筋遮断剤とゲスト−ホスト複合体を形成できる一般式Ｉに記載の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体を含む神経筋遮断およびその拮抗を提供するキットに関する。本発明によるキットは、別々の薬剤組成物、すなわち神経筋遮断剤および式Ｉの６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体、すなわち回復剤を含有する製剤を意味する。このようなキット部品の成分は、連続的に、すなわち神経筋遮断剤を必要とする被験者に投与し、それに続いて、筋肉機能の回復が必要とされる時点で、回復剤、すなわち本発明の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体を投与することにより使用されることになる。
【００２８】
本発明による好ましいキットは、式Ｉの６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体およびロクロニウム、ベクロニウム、パンクロニウム、ラパクロニウム、ミバクリウム、アトラクリウム、（シス）アトラクリウム、ツボクラリンおよびスクサメトニウムから成る群から選ばれる神経筋遮断剤を含有する。本発明の特に好ましいキットは、神経筋遮断剤としてロクロニウムを含んで成る。
【００２９】
６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体は、例えば標準的参照文献であるＧｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、（第１８版、Ｍａｃｋ出版社、１９９０年、第８部：医薬品製剤およびそれらの製造；「Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」に関する８４章、ｐｐ．１５４５〜１５６９；および「Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ａｄｍｉｘｔｕｒｅｓ」に関する８５章、ｐｐ．１５７０〜１５８０を特に参照）に記載されているような製剤上好適な補助剤および製剤上好適な液体と混合して、例えば注射製剤としての使用目的で溶液形態において適用できる。
【００３０】
他に、該薬剤組成物は、単位服用量容器または多服用量容器、例えば密封バイアルおよびアンプルで提供でき、また、使用前に無菌液体担体、例えば水の添加だけを必要とする凍結乾燥された（凍結乾燥）状態で保存してもよい。
【００３１】
本発明はさらに、前記組成物に好適な包装材料であって、以前に記載した使用目的の組成物使用の指示を含む前記包装材料と組み合わせた以前に記載の薬物製剤を含む。
【００３２】
本発明を以下の実施例により説明する。
【００３３】
実施例１．
６−モノ−デオキシ−６−モノ−（４−カルボキシフェニル）チオ−γ−シクロデキストリン、ナトリウム塩
【００３４】
【化７】
2006348301.tif 000006
【００３５】
ピリジン（１２０ｍｌ）を含む丸底フラスコに、乾燥γ−シクロデキストリン（２．０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を窒素下室温で加えた。溶解後、ピリジン（２０ｍｌ）中の塩化２−ナフタレンスルホニル（１．０５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えて、この混合液を２４時間攪拌した。水（５０ｍｌ）でクエンチし、蒸発乾固すると粗製の６−モノ−Ｏ−（２’−ナフタレンスルホニル）−γ−シクロデキストリンが残った。
【００３６】
水素化ナトリウム（０．３８ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に懸濁した。次に４−メルカプト安息香酸（０．７ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に加えて生じた混合物を２０分間攪拌した。ノシル酸γ−シクロデキストリン（３．２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を該混合液に加えて、反応液を１００℃で９０分間加熱した。冷却後、アセトンを加えると固体が沈殿し、これを水／アセトンから再沈殿させた。次にこれを、水（２０ｍｌ）に溶かし、２Ｎ塩酸を加えてｐＨを７．０に調整してから、セファデックスＤＥＡＥ  Ａ−２５カラムのクロマトグラフィで分離した。適当なフラクションを合わせて、透析してから、水／アセトンから２回沈殿させて４００ｍｇの標題化合物を得た。ＤＭＳＯ中の１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．４から７．８（ＡｒＨ）、５．０から５．２（８Ｈ）、４．１３（１Ｈ）、３．７から４．０（２９Ｈ）、３．７から３．４（１７Ｈ）、３．２５（１Ｈ）ｐｐｍ。ＤＭＳＯ中の１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１２９．９および１２７．５（ＡｒＣ）、１０３．３および１０２．９（Ｃ１およびＣ１’）、８５．０（Ｃ４’）、８１．６（Ｃ４）、７３．８（Ｃ３）、７３．５（Ｃ２）、７２．２（Ｃ５）、７０．８（Ｃ５’）、６０．６（Ｃ６）、３４．３（Ｃ６’）ｐｐｍ。電子スプレーＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４５５．７および［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１４７７．７。
【００３７】
実施例２．
６−モノ−デオキシ−６−モノ−（２−カルボキシフェニル）チオ−γ−シクロデキストリン、ナトリウム塩
【００３８】
【化８】
2006348301.tif 000007
【００３９】
水素化ナトリウム（オイル中６０％分散、０．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のチオサリチル酸（０．３４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に一度に加えて、室温で３０分間攪拌した。次いでこれに、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の粗製６−モノ−Ｏ−（２’−ナフタレンスルホニル）−γ−シクロデキストリン（２．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃に２４時間加熱した。該混合液を冷却してから、水（２０ｍｌ）でクエンチ後蒸発乾固した。次にこの残渣に水を加えて得た溶液をアセトン（２５０ｍｌ）に注いで沈殿させた。生じた固体をろ過により採取し、水（１０ｍｌ）に溶かしてから、セファデックスＤＥＡＥ  Ａ−２５カラムを通し、水に次いで０．２Ｎ  ＮａＯＨで溶出した。生成物を含むフラクションを合わせて低体積まで蒸発させて、４回外側の水を取り替えることにより透析（ＭＷＣＯ１０００）した。内部溶液を低体積まで蒸発させてアセトン（１００ｍｌ）に注いだ。固体をろ過により採取し、７０℃で減圧乾燥すると標題化合物（２３５ｍｇ）が白色固体として残った。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．５０〜７．１０（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、５．１４（８Ｈ，ｍ，ＣｙＤ，１−Ｈ）、４．１６（１Ｈ，ｍ，ＣｙＤ  ５−Ｈ）、３．９８〜３．８５（２６Ｈ，ｍ，ＣｙＤ  ３，５，２，４，−Ｈ）、３．７０〜３．６１（２０Ｈ，ｍ，ＣｙＤ  ２，３，４，６−Ｈ）、３．１５（１Ｈ，ｍ，ＣｙＤ  ６−Ｈ）ｐｐｍ；［Ｍ＋Ｎａ］＋として電子スプレーＭＳ  ｍ／ｚ  １４７７．６、Ｃ５５Ｈ８３ＮａＯ４１Ｓ  Ｍ  １４５５．３０４の計算値。
【００４０】
実施例３．
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（３−カルボキシフェニル）チオ−γ−シクロデキストリン、ナトリウム塩
【００４１】
【化９】
2006348301.tif 000008
【００４２】
トリフェニルホスフィン（３０．１ｇ、１５当量）を乾燥ＤＭＦ（１６０ｍｌ）に攪拌しながら溶かした。これに、ヨウ素（３０．５ｇ、１５．６当量）を１０分かけて加え、発熱を伴った。次に乾燥γ−シクロデキストリン（１０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を７０℃で２４時間加熱した。混合液を冷却して、これにナトリウムメトキシド（５０ｍｌメタノール中３．１ｇのナトリウム）を加え、混合液を３０分間攪拌してから、メタノール（８００ｍｌ）に注いで蒸発乾固した。この残渣に、水（５００ｍｌ）を加えて、固体をろ過により採取して水（３×１００ｍｌ）次いでアセトン（３×１００ｍｌ）により洗浄し、７０℃で減圧乾燥して６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−シクロデキストリンを黄色固体（１６．２ｇ）として得、これをさらに精製することなく用いた。
【００４３】
３−メルカプト安息香酸（１．０ｇ、１０当量）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、オイル中６０％分散水素化ナトリウム（４７６ｍｇ、２２当量）を少しづつ３０分かけて加えた。この混合液を冷却して、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−シクロデキストリン（１．４ｇ）を加えた。次いでこの混合液を７０℃で２４時間攪拌した。混合液を室温まで冷却して、水（２０ｍｌ）の添加によりクエンチ後、低体積まで蒸発した。この溶液をアセトン（５００ｍｌ）に注いで、沈殿をろ過により採取し、水（２０ｍｌ）に溶かして外側の水を４回取り替えることにより透析（ＭＷＣＯ１０００）した。内部溶液を低体積まで蒸発させてアセトン（２５０ｍｌ）に注いだ。固体沈殿物をろ過により採取し、７０℃で減圧乾燥して標題化合物（１．４５ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．７７（８Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ａｒ−Ｈ）、７．５５（８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．７１（１６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、５．１６（８Ｈ，ｓ，ＣｙＤ  １−Ｈ）、４．００〜３．９４（１６Ｈ，ｍ，ＣｙＤ  ３，５−Ｈ）、３．５８〜３．５３（１６Ｈ，ｍ，ＣｙＤ  ４，２−Ｈ）、３．４３〜３．４０（８Ｈ，ｍ，ＣｙＤ  ６−Ｈ）、３．２４〜３．２０（８Ｈ，ｍ，ＣｙＤ  ６−Ｈ）；［Ｍ−８Ｎａ＋６Ｈ］２−として電子スプレーｍ／ｚ  １１９０．６、Ｃ１０４Ｈ１０４Ｎａ８Ｏ４８Ｓ８Ｍ  ２５６２．３９の計算値。
【００４４】
実施例４．
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリン、ナトリウム塩
【００４５】
【化１０】
2006348301.tif 000009
【００４６】
３−メルカプトプロピオン酸（１．２２ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（４５ｍｌ）にＮ２下室温で溶解した。この溶液に、水素化ナトリウム（１．２３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ；６０％）を３回に分けて加え、混合液をさらに３０分間攪拌した。この混合液に、６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−シクロデキストリン（３．１２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の４５ｍｌ乾燥ＤＭＦ溶液を滴下により加えた。添加後、反応混合液を７０℃で１２時間加熱した。冷却後、水（１０ｍｌ）を混合液に加え、この体積を減圧により４０ｍｌまで減じ、これにエタノール（２５０ｍｌ）を加えると沈殿した。固体沈殿物をろ過により採取し、３６時間透析した。次にこの体積を減圧により２０ｍｌまで減じた。これにエタノールを加えて、沈殿物をろ過により採取し乾燥して標題化合物を白色固体（１．３ｇ、４３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．４７〜２．５１（ｍ，１６Ｈ）；２．８４〜２．８８（ｍ，１６Ｈ）；３．００〜３．０２（ｔ，８Ｈ）；３．１１〜３．１４（ｔ，８Ｈ）；３．６２〜３．６８（ｍ，１６Ｈ）；３．９２〜３．９７（ｍ，８Ｈ）；４．０４〜４．０６（ｍ，８Ｈ）；５．１９（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ。２０２４．９ｍ／ｚにおけるＭＳ  ＦＩＡ  ＋イオン。
【００４７】
実施例５．
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（５−カルボキシペンチル）チオ−γ−シクロデキストリン、ナトリウム塩
【００４８】
【化１１】
2006348301.tif 000010
【００４９】
標題化合物を、実施例４に記載されたのと同様の方法で６−メルカプトヘキサン酸（１．３４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−シクロデキストリンとを反応させることにより調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  Ｄ２Ｏ  δ１．４０（ｓ，１６Ｈ）；１．５７〜１．６４（ｍ，３２Ｈ）；２．１７〜２．２１（ｍ，１６Ｈ）；２．６７〜３．００（ｍ，１６Ｈ）；２．８５〜２．９０（ｍ，８Ｈ）；３．１５〜３．２０（ｍ，８Ｈ）；３．５２〜３．５９（ｍ，８Ｈ）；３．６０〜３．６３（ｍ，８Ｈ）；３．８７〜３．９３（ｍ，１６Ｈ）；５．１６（ｓ，８Ｈ）ｐｐｍ。２３６２．２、２２１３、２０６５および１９１９ｍ／ｚにおけるＭＳ  ＦＩＡ  ＋イオン
実施例６．
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（３−カルボキシプロピル）チオ−γ−シクロデキストリン、ナトリウム塩
【００５０】
【化１２】
2006348301.tif 000011
【００５１】
標題化合物を、実施例４に記載されたのと同様の方法で４−メルカプト酪酸（１．１０ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）と６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−シクロデキストリンとを反応させることにより調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  Ｄ２Ｏ  δ１．８７〜１．８８（ｍ，１６Ｈ）；２．２７〜２．３０（ｍ，１６Ｈ）；２．６７〜２．７１（ｍ，１６Ｈ）；２．９８〜３．００（ｍ，８Ｈ）；３．１３〜３．１６（ｍ，８Ｈ）；３．６１〜３．６３（ｍ，１６Ｈ）；３．９４〜４．０３（ｍ，１６Ｈ）；５．２１（ｓ，８Ｈ）ｐｐｍ。２１３８．８ｍ／ｚにおけるＭＳ  ＦＩＡ  ＋イオン。
【００５２】
実施例７
６−ペル−デオキシ−６−ペル−カルボキシメチルチオ−γ−シクロデキストリン、ナトリウム塩
【００５３】
【化１３】
2006348301.tif 000012
【００５４】
水素化ナトリウム（６０％分散、０．３４ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、２−メルカプト酢酸エチル（０．９２ｍｌ、８．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）攪拌溶液に室温で加えた。泡立ちが終った（１５分）後、ペル−デオキシ−ペル−６−ヨード−γ−シクロデキストリン（２．１７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）をこの系に加えた。さらに５分後、温度を７０℃まで上昇させ、この反応液を１７時間攪拌のまま置いた。冷却後、ＤＭＦを減圧留去した。メタノール（５０ｍｌ）を加えると、クリーム状の白色固体が徐々に溶媒から結晶化した。これを吸引ろ過して、メタノールで洗浄、乾燥して６−ペル−デオキシ−６−ペル−カルボキシメチルチオ−γ−シクロデキストリンを固体（１．７４ｇ、８２％）として得た。δＨ（ｄ６−ｄｍｓｏ）４．９５〜４．８５（８Ｈ，ｍ，８  ｘアノマーＣＨ）、４．０５（１６Ｈ，ｑ，８  ｘ  ＣＨ２ＣＨ３）、３．８５〜３．７５（８Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．５０（８Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．２０（３２Ｈ，ｂｓ，８  ｘ  ＣＨ２ＳＣＨ２）、３．２０〜３．１０（８Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．８５（８Ｈ，ｍ）、１．２０（２４Ｈ，ｔ，８  ｘ  ＣＨ２ＣＨ３）。
【００５５】
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（７ｍｌ）に、６−ペル−デオキシ−６−ペル−カルボキシメチルチオ−γ−シクロデキストリン（１．００ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温で攪拌させた。１８時間後、水（２Ｌ）を２時間ごとに交換しながら透明溶液を８時間透析した。この時間の後、透析管の内容物をフラスコにあけて水を減圧留去して、標題化合物を白色固体（０．６２ｇ、６４％）として得た。δＨ（Ｄ２Ｏ）５．２１（８Ｈ，ｄ，８  ｘアノマーＣＨ）、４．１８〜４．０５（８Ｈ，ｍ）、４．００（８Ｈ，ｄｄ）、３．７８（８Ｈ，ｄｄ）、３．７０（８Ｈ，ｄｄ）、３．４０（１６Ｈ，ｄｄ）、３．２０（８Ｈ，ｄ）、３．０２（８Ｈ，ｄｄ）。δＣ（Ｄ２Ｏ）１７８．１、１０１．６、８２．８、７３．０、７２．７、７１．８、３９．０、３４．１  ＬＣ／ＭＳ  ＴＯＦ  １８８９ｍ／ｚ
実施例８．
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（４−カルボキシフェニル）チオ−γ−シクロデキストリン、ナトリウム塩
【００５６】
【化１４】
2006348301.tif 000013
【００５７】
４−メルカプト安息香酸（８５６ｍｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、６０％オイル中水素化ナトリウム（３７２ｍｇ）を３０分かけて少しずつ加えた。この混合液を冷却して、ペル−６−デオキシ−ペル−６−ブロモ−γ−シクロデキストリン（１．０ｇ）を一度に加え、混合液を７０℃で２４時間攪拌した。該混合液を室温まで冷却して、水（２０ｍｌ）を添加してクエンチ後、低体積まで蒸発させた。この溶液をエタノール（２５０ｍｌ）に注ぎ、沈殿物をろ過により採取し、水（２０ｍｌ）に溶かし、外側の水を４回代えて透析（ＭＷＣＯ１０００）した。内部溶液を低体積まで蒸発してアセトン（２５０ｍｌ）に注いだ。固体沈殿物をろ過により採取し、７０℃で減圧乾燥して標題化合物（１．２ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３４３Ｋ）δ７．７０（１６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２３（１６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、５．１５（８Ｈ，ｓ，ＣｙＤ  １−Ｈ）、４．００〜３．９６（１６Ｈ，ｍ，ＣｙＤ  ３，５−Ｈ）、３．５５〜３．５３（２４Ｈ，ｍ，ＣｙＤ  ６’，４，２−Ｈ）、３．１５（８Ｈ，ｍ，ＣｙＤ  ６−Ｈ）；［Ｍ−Ｎａ８＋Ｈ６］としてＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ｍ／ｚ  ２３８３．７、Ｃ１０４Ｈ１０４Ｎａ８Ｏ４８Ｓ８  Ｍ  ２５６２．３９の計算値。
【００５８】
実施例９．
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（４−カルボキシメチルフェニル）チオ−γ−シクロデキストリン、ナトリウム塩
【００５９】
【化１５】
2006348301.tif 000014
【００６０】
４−メルカプトフェニル酢酸（１０当量）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、オイル中の６０％水素化ナトリウム（２２当量）を３０分かけて少しずつ加えた。この混合液を冷却して、ペル−６−デオキシ−ペル−６−ブロモ−γ−シクロデキストリン（１．０ｇ）を一度に加え、混合液を７０℃で２４時間攪拌した。該混合液を室温まで冷却して、水（２０ｍｌ）を添加してクエンチ後、低体積まで蒸発させた。次にこの溶液をアセトン（２５０ｍｌ）に注いで、沈殿物をろ過により採取し、水（２０ｍｌ）に懸濁し、４回外側の水を代えて透析（ＭＷＣＯ１０００）した。内部溶液を低体積まで蒸発させてアセトン（２５０ｍｌ）に注いだ。固体沈殿物をろ過により採取し、７０℃で減圧乾燥して標題化合物（１．４４ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３４３Ｋ）δ７．１５（１６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．９９（１６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．９８（８Ｈ，ｓ，ＣｙＤ  １−Ｈ）、３．９０〜３．７２（１６Ｈ，ｍ，ＣｙＤ  ３，５−Ｈ）、３．５１〜３．４３（１６Ｈ，ｍ，ＣｙＤ  ４，２−Ｈ）、３．２８（２４Ｈ，ｍ，ＣＨ２−Ａｒ，ＣｙＤ  ６’−Ｈ）、３．１５〜３．１０（１Ｈ，ｍ，ＣｙＤ  ６−Ｈ）；［Ｍ−Ｎａ８＋Ｈ６］としてＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ｍ／ｚ  ２４９５．８、Ｃ１１２Ｈ１２０Ｎａ８Ｏ４８Ｓ８  Ｍ  ２６７４．６の計算値。
【００６１】
実施例１０．
６−ペル−デオキシ−６−ペル（３−アミドプロピル）チオ−γ−シクロデキストリン
【００６２】
【化１６】
2006348301.tif 000015
【００６３】
６−ペル−デオキシ−６−ペル−チオ−γ−シクロデキストリン（５００ｍｇ；実施例１７に記載されたとおり調製した）およびヨウ化カリウム（５ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）混合液に、４−クロロブタミド（６７３ｍｇ；Ｆｒｉｅｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７５、１４、５２３３）を加えた。炭酸セシウム（１．８ｇ）を加えて、この混合液を６０℃で一晩加熱した。生じた混合液をアセトン（２５０ｍｌ）に注ぎ、ろ過、エタノールと水で洗浄してから、減圧乾燥した（１１８ｍｇ；１６．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）δ４．９（１Ｈ，ｓ）、３．８（１Ｈ，ｍ）、３．６（１Ｈ，ｍ）３．４（２Ｈ，ｍ）、３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．２（２Ｈ，ｍ）、１．７５（２Ｈ，ｍ）。電子スプレー質量スペクトラムＭ−Ｈ（ｍ／ｚ）２１０５。
【００６４】
実施例１１．
６−ペル−デオキシ−６−ペル（５−ヒドロキシ−３−オキサ−ペンチル）チオ−γ−シクロデキストリン
【００６５】
【化１７】
2006348301.tif 000016
【００６６】
２−（２−メルカプトエトキシ）エタノール（１．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解して、窒素雰囲気下、室温で攪拌を開始した。次にペル−６−ブロモ−γ−シクロデキストリン（２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．２ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を加えて、生じた懸濁液を窒素雰囲気下、６０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却して、懸濁液をアセトン（２００ｍｌ）に注いで、不溶物をろ過により単離し、アセトン（×３）で洗浄し、減圧乾燥した。粗製物を脱イオン水（２０ｍｌ）に溶かして透析（１０時間）した。透析膜の内容物を減圧濃縮して１ｇの所望の生成物をクリーム色固体として得た。
【００６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ２．８１．３．００（ｍ，２４Ｈ）、３．２１〜３．３１（ｄ，８Ｈ）、３．４９（ｔ，８Ｈ）、３．５５〜３．７５（ｍ，５６Ｈ）、３．８２（ｔ，８Ｈ）、３．８９（ｔ，８Ｈ）、５．１１（ｄ，８Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：２１７５（Ｍ−Ｈ）−
実施例１２．
６−ペル−デオキシ−６−ペル［（２（２−カルボキシベンゾイル）アミノ）エチル］チオ−γ−シクロデキストリン、ナトリウム塩
【００６８】
【化１８】
2006348301.tif 000017
【００６９】
ペル−６−メルカプト−γ−シクロデキストリン（１ｇ、０．７ｍｍｏｌ；実施例１７参照）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、窒素雰囲気下、室温で攪拌を開始した。Ｎ−（２−ブロモエチル）フタールイミド（１．５７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加えて、生じた懸濁液を窒素雰囲気下、６０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、ＤＭＦを減圧留去し、激しく攪拌しながら水（１００ｍｌ）を加えた。沈殿物をろ過により単離し、水（×３）で洗浄し、減圧乾燥して１．６７ｇのクリーム色固体を得た。次に水酸化ナトリウム水（１Ｍ、２０ｍｌ）を粗製生成物（６００ｍｇ）に加えて生じた溶液を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。次いでｐＨが一定になるまで脱イオン水によりこの溶液を透析して、透析膜の内容物を減圧濃縮して５００ｍｇの所望の生成物をガラス状固体として得た。
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ２．７６〜２．９６（ｍ，２４Ｈ）、３．１０〜３．３０（ｍ，８Ｈ）、３．３５〜３．６２（ｍ，３２Ｈ）、３．７８〜３．９５（ｍ，１６Ｈ）、５．０２（ｄ，８Ｈ）、７．３０〜７．６２（ｍ，３２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：１４７７（Ｍ−２Ｈ）２−
実施例１３．
６−ペル−デオキシ−６−ペル（２−ヒドロキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリン
【００７１】
【化１９】
2006348301.tif 000018
【００７２】
２−メルカプトエタノール（１０．８５ｇ、１０当量）のＤＭＦ（５００ｍｌ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下、６０％オイル分散水素化ナトリウム（１１．７ｇ、２１当量）を３０分かけて少量づつ加えた。この混合液を室温で９０分間攪拌した。ペル−６−デオキシ−６−ペル−ブロモ−γ−シクロデキストリン（２５．０ｇ）を加えて、この混合液を７０℃で２４時間加熱した。該混合液を室温まで冷却して、水（５０ｍｌ）の添加によりクエンチしてから低体積まで蒸発させた。残渣を水（１００ｍｌ）に溶かし、１：１メタノール／アセトン（５００ｍｌ）に注いだ。形成した固体をろ過により採取し、水（５００ｍｌ）に溶かして外側の水を４回代えて透析（ＭＷＣＯ１０００）した。内部溶液を低体積まで蒸発し、熱湯から再結晶して標題化合物（８．５ｇ）を白色交差形結晶として得た。
【００７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）δ５．９１（１６Ｈ，ｂｒ  ｓ，２，３−ＯＨ）、４．９２（８Ｈ，ｓ，１−Ｈ）、４．７１（８Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．４Ｈｚ，ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、３．７５［８Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，３−Ｈ（または５−Ｈ）］、３．６０〜３．５０［２４Ｈ，ｍ，５−Ｈ（ｏｒ  ３−Ｈ），ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ］、３．４０〜３．３０（１６Ｈ，ｍ，４−Ｈ，２−Ｈ）、３．０８（８Ｈ，ｄ，Ｊ  １３．６Ｈｚ，６−Ｈ）、２．８２（８Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．６，６．８Ｈｚ，６−Ｈ）、２．６６（１６Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．８Ｈｚ，ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）；［Ｍ−Ｈ］−としてｍ／ｚ（電子スプレー）１７７５．４、Ｃ６４Ｈ１１２Ｓ８Ｏ４０  Ｍ  １７７６．４５の計算値。
【００７４】
同様の方法によるこの化合物の調製は、以前に公表されている：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０３（１９９３）。
【００７５】
実施例１４．
６−ペル−デオキシ−６−ペル（Ｎ−メチルアミドメチル）チオ−γ−シクロデキストリン
【００７６】
【化２０】
2006348301.tif 000019
【００７７】
Ｎ−メチルメルカプトアセトアミド（０．５８ｇ、１０当量）のＤＭＦ（３０ｍｌ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下、６０％オイル分散水素化ナトリウム（０．２２ｇ、１０当量）を３０分かけて少量づつ加えた。この混合液を室温で３０分間攪拌した。ペル−６−デオキシ−６−ペル−ブロモ−γ−シクロデキストリン（１．０ｇ）を加えて、この混合液を６０〜７０℃で４８時間加熱した。該混合液を室温まで冷却して、水（２０ｍｌ）の添加によりクエンチしてから低体積まで蒸発させた。残渣溶液をエタノール（１００ｍｌ）に注いだ。形成した固体をろ過により採取し、水（２００ｍｌ）に溶かして４回外側の水を代えて透析（ＭＷＣＯ１０００）した。内部溶液を低体積まで蒸発させ、エタノール（１００ｍｌ）に注いだ。沈殿物をろ過により採取し、減圧乾燥して標題化合物（０．５５ｇ）を白色固体として得た。
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）δ５．２９（８Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．０Ｈｚ，１−Ｈ）、４．１０（８Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ９．６Ｈｚ，５−Ｈ）、４．０５（８Ｈ，ｔ，Ｊ  ９．８Ｈｚ，３−Ｈ）、３．８３（８Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，３．６Ｈｚ，２−Ｈ）、３．７４（８Ｈ，ｔ，Ｊ  ９．２Ｈｚ，４−Ｈ）、３．５８〜３．４９［１６Ｈ，ＡＢ系，ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３］、３．３６（８Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ１２．８Ｈｚ，６−Ｈ）、３．０７（８Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １４．０，８．４Ｈｚ，６−Ｈ）、２．９４（２４Ｈ，ｓ，ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）；［Ｍ−Ｈ］−としてｍ／ｚ（電子スプレー）１９９１．７、Ｃ７２Ｈ１２０Ｎ８Ｓ８Ｏ４０  Ｍ  １９９２．５４の計算値。
【００７９】
実施例１５．
６−ペル−デオキシ−６−ペル（２−カルボキシプロピル）チオ−γ−シクロデキストリン、ナトリウム塩
【００８０】
【化２１】
2006348301.tif 000020
【００８１】
水素化ナトリウム（オイル中６０％）（０．４４ｇ）を、ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の３−メルカプト−２−メチル−プロピオン酸メチル（１．４７４ｇ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、１１５９）に加えた。３０分後、ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶かしたペル−６−デオキシ−ペル−６−ブロモ−γ−シクロデキストリン（２．２５ｇ）を加えた。ヨウ化ナトリウムの結晶を加えた混合物を７５℃で一晩加熱した。溶媒を留去し、残渣をメタノールから結晶化させてメチルエステル体（１．３ｇ）を得た。質量スペクトラム（Ｍ−Ｈ）２２２４；
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ  Ｄ６）：δ１．４１（ｄ，２４Ｈ）、２．６８（ｍ，１６Ｈ）、２．８０（ｍ，１６Ｈ）、３．００（ｍ，８Ｈ）、３．６１（３，２４Ｈ）、３．７９（ｍ，８Ｈ）、４．９５（ｓ，８Ｈ）。
【００８２】
次にこの生成物を水酸化ナトリウム溶液（Ｍ、１３ｍｌ）と共に一晩攪拌した。生じた混合物をろ過し、中性になるまで透析して蒸発乾固して標題化合物（１．１３ｇ）を得た。質量スペクトラム（Ｍ−Ｈ）２１１２；
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１．１５（ｄ，２４Ｈ）、２．５（ｍ，８Ｈ）、２．６５（ｍ，８Ｈ）、２．８〜３．１（ｍ，２４Ｈ）、３．６５（ｍ，１６Ｈ）、４．０（ｍ，１６Ｈ）、５．２（ｓ，８Ｈ）。
【００８３】
実施例１６．
６−ペル−デオキシ−６−ペル（３−カルボキシプロピル）チオ−β−シクロデキストリン、ナトリウム塩
【００８４】
【化２２】
2006348301.tif 000021
【００８５】
ペル−６−デオキシ−ペル−６−ブロモ−β−シクロデキストリン（２．２５ｇ）、４−メルカプト酪酸メチル（１．７ｇ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９８、２６５２）、炭酸セシウム（４．２４ｇ）およびジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）を一緒に、３日間攪拌し加熱した。この混合物を冷却し、水に注ぎ、ろ過した。固体をメタノールで洗浄し乾燥した（２．１ｇ）。これを水酸化ナトリウム溶液（Ｍ、２１ｍｌ）と共に一晩攪拌し、ろ過し、ろ液を中性になるまで透析した。これを蒸発乾固して標題化合物（１．７ｇ）を得た。質量スペクトラム（Ｍ−Ｈ）１８４８．８。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１．７５（ｍ，１６Ｈ）、２．１５（ｍ，１６Ｈ）、２．６（ｍ，１６Ｈ）、２．８５（ｍ，８Ｈ）、３．０５（ｍ，８Ｈ）、３．５５（ｍ，１６Ｈ）３．８７（ｍ，１６Ｈ）、５．０７（ｓ，８Ｈ）
実施例１７．
６−ペル−デオキシ−６−ペル（２−スルホエチル）チオ−γ−シクロデキストリン、ナトリウム塩
【００８６】
【化２３】
2006348301.tif 000022
【００８７】
Ａ：ペル−６−デオキシ−ペル−６−チオ−γ−シクロデキストリン
ペル−６−デオキシ−ペル−６−ブロモ−γ−シクロデキストリン（２０ｇ）、チオ尿素（１３．５ｇ）およびジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）を一緒に、６５℃で３日間加熱し、エタノールアミン（２０ｍｌ）を加えて、加熱を２時間続けた。この混合物を冷却し、氷水で希釈して生成物を遠心分離した。固体を水で２回洗浄、６５℃で減圧乾燥してチオール体（７．３４ｇ）を得た。質量スペクトラム（Ｍ−Ｈ）１４２４。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ  Ｄ６）：δ２．８２（ｍ，８Ｈ）、３．２０（ｄ，８Ｈ）、３．３５（ｍ，１６Ｈ）、６．６５（ｔ，８Ｈ）、７．７５（ｔ，８Ｈ）、５．０（ｓ，８Ｈ）。
【００８９】
Ｂ：６−ペル−デオキシ−６−ペル（２−スルホエチル）チオ−γ−シクロデキストリン、ナトリウム塩
上記のペル−チオール（１ｇ）、２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウム塩（１．４２ｇ）、炭酸セシウム（２．２ｇ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を一晩６４℃で攪拌し加熱した。大部分の溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶解した。重曹水（５重量％、５ｍｌ）を加えた溶液を水で３回透析した。この溶液を蒸発乾固して、残渣を重曹水（１０ｍｌ）に溶かし、前記のように透析して蒸発させた。この方法を繰返して得た固体を少量の水に溶かし、生成物をメタノールにより沈殿させた。これを水に溶かし、蒸発乾固して標題化合物を得た（１．１８ｇ）。
【００９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ３．９（ｍ，２４Ｈ）、３．２（ｍ，２４Ｈ）、３．５５〜３．６５（ｍ，１６Ｈ）、３．９（ｍ，８Ｈ）４．０５（ｍ，８Ｈ）、５．１５（ｓ，８Ｈ）
実施例１８．
６−ペル−デオキシ−６−ペル（２，２−ジ（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ−プロピル）チオ−γ−シクロデキストリン
【００９１】
【化２４】
2006348301.tif 000023
【００９２】
ペル−６−デオキシ−ペル−６−チオ−γ−シクロデキストリン（５００ｍｇ；実施例１７）、３−ブロモ−２，２−ジヒドロキシメチルプロパノール（６７０ｍｇ）、炭酸セシウム（５５０ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を、ＬＣＭＳが所望の生成物への変換を示すまで、６５℃で３５日間加熱攪拌した。この混合液を蒸発乾固して、水に溶かし、水に対して透析し、低体積まで蒸発させ、アセトンにより沈殿させた。減圧乾燥により標題化合物（５５０ｍｇ）を得た。質量スペクトラムＦＩＡ（Ｍ−Ｈ）２３６９。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ２．８４（ｍ，１６Ｈ）、３．１５（ｍ，８Ｈ）、３．２４（ｍ，８Ｈ）、３．６９（ｓ，６４Ｈ）、３．８５〜４．１９（ｍ，１６Ｈ）、５．２５（ｓ，８Ｈ）。
【００９４】
実施例１９．
６−ペル−デオキシ−６−ペル（３−（テトラゾール−５−イル）プロピル）チオ−γ−シクロデキストリン、ナトリウム塩
【００９５】
【化２５】
2006348301.tif 000024
【００９６】
ペル−６−デオキシ−ペル−６−チオ−γ−シクロデキストリン（１ｇ）、４−ブロモブチロニトリル（１ｇ）、炭酸セシウム（１ｇ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を一緒に、週末の間６０℃で攪拌した。この混合物を冷却し、水を加え、沈殿物を遠心分離した。洗浄および乾燥後、ペル−ブチロニトリル（１．４ｇ）を得た。この生成物（１ｇ）、アジ化ナトリウム（１．３ｇ）、塩酸トリエチルアミン（２．８ｇ）およびジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）を一緒に、１００℃で７日間攪拌した。この混合物を冷却し、水で希釈し、酸性にして沈殿物をろ過した。これを水で洗浄、メタノールで音波処理、遠心分離、乾燥して、水酸化ナトリウム液（Ｍ、１０ｍｌ）に溶かし、ろ過して中性になるまで透析した。この溶液を蒸発乾固して標題化合物（６００ｍｇ）を得た。質量スペクトラム（Ｍ−２Ｈ）１１５２．８。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１．９５（ｍ，１６Ｈ）、２．５５（ｍ，１６Ｈ）、２．８５（ｍ，２４Ｈ）、３．０５（ｄ，８Ｈ）、３．５（ｍ，８Ｈ）、３．６（ｍ，８Ｈ）、３．９（ｍ，１６Ｈ）、５．０６（ｓ，８Ｈ）。
【００９８】
実施例２０．
麻酔モルモットにおけるインビボ神経遮断の拮抗
オスＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（体重：６００〜９００ｋｇ）を１０ｍｇ／ｋｇペントバルビトンおよび１０００ｍｇ／ｋｇウレタンの腹腔内注射により麻酔した。気管切開後、このモルモットをハーバード小型動物呼吸器を用いて人工呼吸にかけた。動脈血圧の連続的モニタリングと血液ガス分析用の血液試料採取のため頚動脈内にカテーテルを入れた。心拍数は血圧信号から導出した。座骨神経を刺激し（Ｇｒａｓｓ  Ｓ８８  スティミュレーターを用い、超最高電圧で０．５ｍｓ持続の直角パルスを１０秒間隔（０．１Ｈｚ）で）、およびＭ．腓腹筋収縮力を、Ｇｒａｓｓ  ＦＴ０３力置換変換器を用いて測定した。収縮率、血圧および心拍数を多チャネルＧｒａｓｓ  ７Ｄレコーダーに記録した。カテーテルを両方の頚動脈に入れた。１本のカテーテルは、神経筋遮断剤の連続注入のために用いた。神経筋遮断剤の注入速度は、８５〜９０％の定常状態の遮断が得られるまで増加した。他方のカテーテルは拮抗薬の増用量投与のために用いられた。神経筋遮断剤の連続注入の間、拮抗剤濃度を増加した単回投与がなされた。実験の終了時に、筋収縮力の測定値を拮抗剤濃度に対してプロットし、回帰分析法を用いて５０％拮抗濃度が計算された。実施例１〜１９の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体の筋弛緩剤臭化ロクロニウム（Ｒｏｃ）により誘導された神経筋遮断に対する回復結果を表１に示す。比較のために、親化合物のβ−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンのの拮抗活性も同様に挙げてある。
【００９９】
【表１】
2006348301.tif 000025
2006348301.tif 000026
【手続補正書】
【提出日】平成18年9月11日(2006.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−ペル−デオキシ−６−ペル−（４−カルボキシメチルフェニル）チオ−γ−シクロデキストリンまたは製剤上許容し得るその塩。
【請求項２】
一般式Ｉ：
【化１】
2006348301.tif 000030
［式中、ｍは０〜７およびｎは１〜８およびｍ＋ｎ＝７または８であり；
Ｒは、場合によっては１〜３個のＯＨ基で置換された（Ｃ１〜６）アルキレン、またはフェニレンであり；
Ｘは、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＣＯＲ２、ＳＯ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−Ｈ、ＯＨまたはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜３）アルキルであり；
Ｒ２は、カルボキシフェニルであり；
ｑは、１〜３である］
を有する６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体または製剤上許容し得るその塩の、非脱分極性神経筋遮断薬で誘導された神経筋遮断の回復用薬剤の製造における使用。
【請求項３】
（ａ）非脱分極性神経筋遮断薬および（ｂ）請求項２に記載の一般式Ｉの６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体を含む、神経筋遮断およびその回復を提供するキット。
【請求項４】
神経筋遮断薬がロクロニウム、ベクロニウム、パンクロニウムおよびラパクロニウムから成る群から選ばれ、請求項２に記載の一般式Ｉの６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体が６−メルカプト−γ−シクロデキストリン誘導体（ｍ＋ｎ＝８）である、請求項３に記載のキット。
【請求項５】
神経筋遮断薬がロクロニウムである、請求項３に記載のキット。
【外国語明細書】
2006348301.tif 000031
2006348301.tif 000032
2006348301.tif 000033
2006348301.tif 000034
2006348301.tif 000035
2006348301.tif 000036
2006348301.tif 000037
2006348301.tif 000038
2006348301.tif 000039
2006348301.tif 000040
2006348301.tif 000041
2006348301.tif 000042
2006348301.tif 000043
2006348301.tif 000044
2006348301.tif 000045
2006348301.tif 000046
2006348301.tif 000047
2006348301.tif 000048
2006348301.tif 000049
2006348301.tif 000050
2006348301.tif 000051
2006348301.tif 000052
2006348301.tif 000053
2006348301.tif 000054
2006348301.tif 000055
2006348301.tif 000056
2006348301.tif 000057
2006348301.tif 000058
2006348301.tif 000059
2006348301.tif 000060