(57)【要約】【課題】皮脂分泌の少ない乾燥肌を処理する目的のため、皮脂機能を有効に刺激することのできる化粧品として許容される化合物を提供する。【解決手段】新規なベンゾイソチアゾロンを含む、皮膚への局所適用に適した組成物を調製する。前記組成物を、皮膚に局所適用する固定を含む乾燥及び／または成熟した皮膚のケアのための美容方法に用いる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの下式（Ｉ）：
【化１】
2006131637.tif 000008
[式中、
・Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、
・Ｒは水素原子またはメトキシ基であり、
・ｍは１または２であり、
・ｎは０、１または２である]
の化合物を含む、皮膚への局所適用に適した組成物。
【請求項２】
ｍが１であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ｎが２であることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物が、
・4-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン、
・4-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイド、
・4-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイド、
・4-メトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン、
・4-メトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイド、
・4-メトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイド、
・4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン、
・4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイド、
・4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイド、
・4-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン、
・4-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイド、
・4-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイド、
・5,7-ジヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン、
・5,7-ジヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイド、
・5,7-ジヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイド、
・5,7-ジメトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン、
・5,7-ジメトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイド、
・5,7-ジメトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイド、
・5,7-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン、
・5,7-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイド、
・5,7-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイド、
・5,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン、
・5,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイド、
・5,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイド、
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物が、4-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイドであることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物が、4-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイドであることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
化粧品として許容される媒質を含むことを特徴とする、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
落屑剤、保湿剤、鎮静剤、ケラチノサイトの増殖及び／又は分化の促進剤、及び抗菌剤から選択される少なくとも１つの化合物をさらに含むことを特徴とする、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
水中油型エマルションの形態であることを特徴とする、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１乃至６のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物から選択され、
・ｎ＝０；Ｒ＝Ｈ；ｍ＝１；及びＲ１＝ＣＨ３；及び
・ｎ＝２；Ｒ＝Ｈ；ｍ＝１；及びＲ１＝ＣＨ３であるものを除くことを特徴とする、ベンゾイソチアゾロン。
【請求項１１】
皮膚、特に顔及び／または首及び／または手の皮膚に、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の組成物を局所適用する工程を含む、乾燥肌及び／または成熟肌のケアのための美容方法。
【請求項１２】
前記組成物が４０歳以上の女性に適用されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
乾燥もしくは成熟した皮膚用の再加脂剤としての、請求項１乃至６のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の美容のための使用。
【請求項１４】
皮脂分泌の少ない乾燥肌に関連する障害を処理するための組成物、とりわけ皮膚科用組成物の調製のための、請求項１乃至６または請求項１０のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項１５】
前記障害が、皮膚炎の形態であることを特徴とする、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、所与の式の少なくとも１つのベンゾイソチアゾロンを含む、皮膚への局所適用に適した組成物、並びに、前記皮膚に上述の組成物を局所適用する工程を含む、乾燥及び／または成熟した皮膚をケアするための美容方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３５歳以上、とりわけ閉経後の多くの女性が、その皮膚の乾燥及びこのため生じる魅力的でないもしくは不快な徴候（落屑、冴えない色つや、皮膚のたるみ）についてしばしば不満を持つ。ここで、現在では知られているとおり、この乾燥は加齢に伴う皮脂の生産量の減少によって引き起こされる。
【０００３】
皮脂は、エクリン汗腺もしくはアポクリン汗腺により生産される汗と並んで、皮脂腺の天然生産物であり、表皮にとっての天然の保湿剤を構成する。これは、本質的に脂質の、多少によらず複合的な混合物からなる。一般に、皮脂腺はスクアレン、トリグリセリド、脂肪族ワックス、コレステロールワックス、及びおそらくは遊離のコレステロールを生産する（Stewart, M. E., Semin. Dermatol. 11, 100-105 (1992)）。細菌性リパーゼの作用により、トリグリセリドの可変部分が遊離の脂肪酸に変換される。
【０００４】
脂肪細胞（sebocyte）は、皮脂腺のコンピテント細胞である。皮脂の生産は、これらの細胞の最終分化のプログラムに関係する。この分化の間は、脂肪細胞の代謝活性は、本質的に脂質の生合成（脂質生成）に、特に脂肪酸及びスクアレンの新合成に集中する。
【０００５】
したがって、皮脂腺の細胞（脂肪細胞）による皮脂を形成する脂質の生産を刺激する化合物であれば、皮脂分泌の少ない乾燥肌、即ち、額で１００μg/cm2未満の皮脂含量を有する皮膚の処理のために決定的に有利である。
【０００６】
この点について、特許US-4496556には、副腎により分泌されるステロイドまたはそのエステルを局所に適用して皮脂の生産を増大させることが提唱されている。
【特許文献１】US-4496556
【非特許文献１】Stewart, M. E., Semin. Dermatol. 11, 100-105 (1992)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、調整の問題により、化粧品にこのタイプの化合物を使用することが常に可能なわけではない。さらに、その効力は皮脂分泌の少ない皮膚にとっては不十分である。したがって、皮脂分泌の少ない乾燥肌を処理する目的のため、皮脂機能を有効に刺激することのできる化粧品として許容される化合物が依然として求められている。
【０００８】
こうした化合物は、ツヤのない、生気のない髪にしばしば関連する、乾燥した頭皮の処理にも有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本出願人は、驚くべきことに、所定のベンゾチアゾロンならばこの需要に応えられることを、ここに見出した。
【００１０】
本発明の主題であるベンゾイソチアゾロンは、湿分に対する光学記録媒体の保護を企図する剤として（JP10027381）、ポリカーボネート型の製造において、これらの型に放射及び熱気に対する耐性を付与する観点から、安定剤として（EP0742260）、あるいはまた抗ガン剤として（JP04077476）、既に開示されている化合物群の一部である
【００１１】
この発明の主題であるものに非常に類似するベンゾイソチアゾロンが、さらに例えば皮膚糸状菌症の局所治療における抗生物質及び抗菌剤として開示されている（US3012039）。
【００１２】
本発明により網羅されるベンゾチアゾロンには、さらに、水に曝された表面（例えばボートまたは工船の表面）への有害な水生生物の付着を防ぐことが知られている（EP0644243）。
【００１３】
最終的に、N-(5-メトキシ-2-フェニル）-1,2-ベンゾイソチアゾロン=1,1-ジオキサイドは、ケミカルライブラリー（CAS No.:632300-86-8）の一部である。
【００１４】
したがって、本発明によるベンゾイソチアゾロンを含む組成物、特に皮膚への局所適用に適当な化粧品組成物はこれまでに開示されていない。
【００１５】
従って、本発明の主題は、少なくとも１つの下式（Ｉ）：
【化１】
2006131637.tif 000002
[式中、
・Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、
・Ｒは水素原子またはメトキシ基であり、
・ｍは１または２であり、
・ｎは０、１または２である]
の化合物を含む、皮膚への局所適用に適した組成物である。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様によれば、ｍは１である。この場合は、OR1基は好ましくはベンゾイソチアゾロンの４位に位置する。別の実施態様によれば、ｍは２である。この場合には、OR1基（これは同一又は相違する）は、好ましくはベンゾイソチアゾロンの５位及び７位に位置する。
【００１７】
好ましい実施態様によれば、ｎは２である。
【００１８】
本発明において使用可能な化合物の例としては、下記を挙げて良い。
・4-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン、
・4-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイド、
・4-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイド、
・4-メトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン、
・4-メトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイド、
・4-メトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイド、
・4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン、
・4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイド、
・4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイド、
・4-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン、
・4-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイド、
・4-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイド、
・5,7-ジヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン、
・5,7-ジヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイド、
・5,7-ジヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイド、
・5,7-ジメトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン、
・5,7-ジメトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイド、
・5,7-ジメトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイド、
・5,7-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン、
・5,7-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイド、
・5,7-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイド、
・5,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン、
・5,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイド、
・5,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイド。
【００１９】
本発明における使用に好ましい化合物は、下式：
【化２】
2006131637.tif 000003
の4-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイド及び下式：
【化３】
2006131637.tif 000004
の4-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイドである。
【００２０】
本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物から選択され、
・ｎ＝０；Ｒ＝Ｈ；ｍ＝１；及びＲ１＝ＣＨ３；及び
・ｎ＝２；Ｒ＝Ｈ；ｍ＝１；及びＲ１＝ＣＨ３であるものを除く新規なベンゾイソチアゾロンである。
【００２１】
式（Ｉ）において、Ｒ＝Ｈ、Ｒ１＝ＣＨ３、及びｍ＝１である化合物は、以降の実施例１乃至３に記載のように添付の図１に示した反応スキームに従って調製することができる。
【００２２】
式（Ｉ）において、Ｒ＝Ｒ１＝Ｈ、及びｍ＝１である化合物は、以降の実施例４に記載のように添付の図１に図示した反応スキームに従って調製することができる。
【００２３】
式（Ｉ）において、Ｒ＝ＯＣＨ３、Ｒ１＝ＣＨ３、及びｍ＝１である化合物は、以降の実施例５乃至７に記載のように添付の図２に図示した反応スキームに従って調製することができる。
【００２４】
式（Ｉ）において、Ｒ＝ＯＣＨ３、Ｒ１＝Ｈ、及びｍ＝１である化合物は、以降の実施例８に記載のように添付の図２に図示した反応スキームに従って調製することができる。
【００２５】
最後に、ｍ＝２である化合物は、以降の実施例９乃至１１に記載のものと同様の方法により、添付の図３に図示した反応スキームに従って調製することができる。
【００２６】
これらの方法で使用されるN-フェニルベンズアミド前駆体は、購入するかまたは、例えばジクロロメタン等の非プロトン性溶媒中で、トリエチルアミン等のアミノ化塩基の存在下にて、対応するアニリン誘導体を対応するアシルクロライドに、定法に従って反応させることにより調製する。
【００２７】
硫黄の導入及び閉環からなる段階は、文献JOC, 1989, 54, 2964-2966に記載の操作に従って、単一工程で行われる。
【００２８】
ベンゾイソチアゾロン酸化は、硫黄の酸化のための従来の反応物、即ち、二酸化物のためにはＨ２Ｏ２／トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、または一酸化物のためにはマグネシウムモノペルオキシフタレートヘキサハイドレート（ＭＭＰＰ）もしくはN-クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）を用いて行われる。これらの方法は、当業者にはよく知られており、特に参考文献JOC. 2000, 65, 8439-8443; JOC. 2000, 65, 6462-6473、及びBull. Chem. Soc. Jpn. 58, 3131(1985)に記載されている。
【００２９】
本出願人は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物によれば、皮脂を形成する脂質の皮脂腺の細胞による産生が、著しく促進可能となることを示した。したがって、この組成物は乾燥肌または乾燥した頭皮のケアに有利であり、とりわけ成熟した肌のケアに有利である。本発明による化合物で処理される皮膚領域は、好ましくは顔及び／または首及び／または手の皮膚である。
【００３０】
したがって、本発明の主題は、さらに、以上に定義した組成物を皮膚に局所適用する工程を含む、乾燥及び／または成熟した皮膚、とりわけ顔及び／または首及び／または手の皮膚のケアのための美容方法である。
【００３１】
本発明による組成物は、皮脂分泌の少ない乾燥肌、即ち、額で１００μg/cm2未満の皮脂含量を有する皮膚の処理のために特に好適である。このタイプの皮膚は、閉経期前後の女性にしばしば見られ、本発明により使用される組成物は、４０歳以上、好ましくは５０歳以上、更には６０歳以上の女性に好ましく適用される。
【００３２】
本発明の主題はまた、乾燥もしくは成熟した皮膚用の再加脂（relipidizing）剤としての、以上に定義される式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の美容のための使用である。
【００３３】
本発明の主題はまた、皮脂分泌の少ない乾燥肌に関連する障害、とりわけ様々な形態の皮膚炎を処理するための組成物、特に皮膚科用組成物の調製のための、以上に定義される式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の使用である。
【００３４】
本発明によって使用可能な式（Ｉ）の化合物の量は、むろん所望の効果に依存し、大幅に変化しうる。一般的に、式（Ｉ）の化合物は、皮脂の産生を著しく増大させるために、有利には以降の実施例１２に記載のように脂肪細胞の培養によって皮脂の産生を少なくとも１０％増大させるために、十分な量で存在する。
【００３５】
量の程度としては、この化合物は、組成物全重量に対して０．００１乃至１０％の範囲の量、好ましくは組成物全重量に対して０．１乃至５重量％の量で使用して良い。
【００３６】
本発明による組成物は、皮膚（並びに頭皮）への局所適用のために一般的に好適であり、従って生理学的に許容される媒質、すなわち皮膚（並びに頭皮）及び任意にその外皮（睫、爪、毛）及び／または粘膜に適合性である媒質を含む。この媒質は、有利には顔及び／または首及び／または手の皮膚に適合性である。これは、好ましくは、化粧品として許容される媒質、すなわち使用者に該組成物の使用を躊躇させうる、いかなる不快感（赤み、つっぱり、刺痛）も発生させない媒質である。
【００３７】
皮膚への局所適用のためには、この組成物は化粧品及び皮膚科において通常使用される如何なる製薬形態であってもよく、これは特に任意にゲル化された油性溶液、ローションタイプの、任意に二相ローションである分散物、水性相中への脂肪相の分散（Ｏ／Ｗエマルション）もしくはその逆（Ｗ／Ｏエマルション）によって得られるエマルション、または三相エマルション（Ｗ／Ｏ／ＷもしくはＯ／Ｗ／Ｏエマルション）の形態であってよい。これらの組成物は、通常の方法で調製される。水を含み、親水性活性成分を輸送することのできる組成物、特に水中油型エマルションの形態の組成物が、本発明により好ましく使用される。
【００３８】
この組成物は、多少によらず流動性であってよく、白色もしくは有色のクリーム、軟膏、乳剤、ローション、セラム、ペースト、またはムースの外観を有して良い。これは、任意にエアロゾルの形態で適用して良い。これは、固体形態、特にスティックの形態であってもよい。これは皮膚用のケア製品及び／またはメイクアップ製品として使用して良い。
【００３９】
これが頭皮への適用を企図し、且つ頭皮への適用に好適である場合には、本発明による組成物は、変形として、シャンプーまたはコンディショナーとして使用して良い。
【００４０】
本発明によって使用される組成物がエマルションである場合には、脂肪相の割合は、組成物全重量に対して５乃至８０重量％、好ましくは５乃至５０重量％の範囲であって良い。オイル、乳化剤、及び共乳化剤は、懸案の分野で従来使用されているものから選択される。乳化剤及び共乳化剤は、組成物中に、該組成物全重量に対して０．３乃至３０重量％、好ましくは０．５乃至２０重量％の範囲の割合で存在して良い。
【００４１】
本発明で使用して良いオイルとしては、鉱物オイル（流動ワセリン）、植物由来のオイル（アプリコットカーネルオイル、オリーブオイル、大豆油）、合成オイル、シリコーンオイル（シクロメチコーン及びジメチコーン）及びフッ化オイル（ペルフルオロポリエーテル）を挙げて良い。脂肪アルコール（セチルアルコール）、脂肪酸、及びワックス（カルナウバワックスまたはオゾケライト）もまた、脂肪物質として使用して良い。
【００４２】
本発明で使用可能な乳化剤及び共乳化剤としては、例えば、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、例えばＰＥＧ−１００ステアレート、グリセロールの脂肪酸エステル、例えばグリセリルステアレート、スクロースエステル、アルキルポリグリコシド、ポリエチレングリコールの脂肪アルコールエーテル、及びメチルグルコースの脂肪酸エステルを挙げて良い。
【００４３】
既知の方式で、本発明による組成物は、化粧品において通常であるアジュバント、例えば親水性もしくは親油性のゲル化剤／増粘剤、特にアクリルアミドホモポリマー及びコポリマー、アクリル酸ホモポリマー及びコポリマー、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）ホモポリマー及びコポリマー、並びに多糖類；親水性及び親油性の活性剤；保存料；香料；フィラー、例えばシリカ、ポリアミドミクロスフェア、及びポリアミド繊維；顔料；及び染料をさらに含んで良い。これら様々なアジュバントの量は、懸案の分野で従来用いられている通りであり、例えば組成物全重量に対して０．０１乃至２０％である。その性質により、これらアジュバントは脂肪相中にまたは水性相中に、適宜導入可能である。いずれにせよ、これらのアジュバント及びその割合は、本発明により使用される式（Ｉ）の化合物の所望の特性を損なうことのないように選択される。
【００４４】
活性剤としては、本発明による組成物に、落屑剤、保湿剤；鎮静剤；及びケラチノサイトの増殖及び／または分化を促進する作用剤から選択される少なくとも１つの化合物を導入すると有利である。
【００４５】
特に、本発明による式（Ｉ）の化合物を用いる脂漏の促進は、所定の個人においては、小胞口の常在微生物叢（特に挫瘡プロピオンバクテリウム）に増殖領域を与え、これにより、皮脂トリグリセリドの遊離脂肪酸へのかなりの加水分解並びに多不飽和脂肪酸（特にリノール酸）の不飽和の還元を引き起こしうる。これら２つの現象は、漏斗の角質化及び微小面皰の形成の要因となりうる。これは、見苦しくも毛穴を塞ぎ且つ広げる面皰へと悪化しうる。より進行した段階では、この栓は炎症性の挫瘡病変に向かいうる。
【００４６】
本発明による組成物への、落屑剤またはケラチノサイトの増殖もしくは分化を制御する作用剤の添加により、これらの面皰の形成を回避することが可能になる。同様に、抗菌もしくは静菌剤は、常在微生物叢の増殖を節制することにより、同等の効果を得ることを可能にする。
【００４７】
さらに、保湿剤は本発明の化合物を使用して得られる効果を補足可能であり、鎮静剤は皮脂分泌の少ない乾燥肌の快適さの改善に有用である。
【００４８】
こうした付加的活性剤の例を以下に挙げる。
【００４９】
（落屑剤）
「落屑剤」なる語は、下記：
・剥脱を促進することにより落屑に直接作用しうるあらゆる化合物、例えばβ-ヒドロキシ酸、特にサリチル酸及びその誘導体（5-n-オクタノイルサリチル酸を含む）；α-ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、またはマンデル酸；尿素；ゲンチジン酸；オリゴフコース；桂皮酸；Saphora japonicaの抽出物；レスベラトロール；または
・落屑またはコルネオデスモソームの分解に関与する酵素、グリコシダーゼ、角質層キモトリプシン様酵素（SCCE）または他のプロテアーゼ（トリプシン、キモトリプシン様）；
を意味することを企図する。無機塩をキレート化する剤：EDTA；N-アシル-N,N',N'-エチレンジアミン三酢酸；アミノスルホン化合物、特に（N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N-2-エタン）スルホン酸（HEPES）；2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸（プロシステイン）；グリシンタイプのアルファアミノ酸の誘導体（EP-0852949に記載のもの、さらにBASF社よりTrilon Mの商品名で市販されるナトリウムメチルグリシンジアセテート）；蜂蜜；糖誘導体、例えばO-オクタノイル-6-D-マルトース、及びN-アセチルグルコサミンを挙げて良い。
【００５０】
（保湿剤）
「保湿剤」なる語は、下記：
・バリア機能に作用し、角質層の湿分を維持するように働きかける化合物もしくは閉塞性化合物を意味することを企図する。セラミド、スフィンゴイドベースの化合物、レシチン、グリコスフィンゴ脂質、リン脂質、コレステロール及びその誘導体、フィトステロール（スチグマスチロール、β-シトステロール、カンペステロール）、必須脂肪酸、1,2-ジアシルグリセロール、4-クロマノン、５環式トリテルペン、例えばウルソール酸、ワセリン、及びラノリン；または
・角質層の水分含量を直接増加させる化合物、例えばレアローズ及びその誘導体、ヒアルロン酸及びその誘導体、グリセロール、ペンタンジオール、ナトリウムピドレート、セリン、キシリトール、ナトリウムラクテート、ポリグリセロールアクリレート、エクトイン及びその誘導体、キトサン、オリゴ糖、及び多糖、環式炭化水素、N-ラウロイルピロリドンカルボン酸及びN-α-ベンゾイル-L-アルギニン；または
・皮脂腺を活性化する化合物、例えばDHEA及びその誘導体、並びにビタミンＤ及びその誘導体；
を意味することを企図する。
【００５１】
（ケラチノサイトの増殖及び／または分化を促進するための作用剤）
【００５２】
本発明の組成物中に使用可能なケラチノサイトの増殖及び／または分化を促進するための作用剤には、特にレチノイド、例えばレチノール及びレチニルパルミテートを含むそのエステル；フロログルシノール；Gattefosse社により市販のウォルナッツケーキ抽出物；並びにSederma社により市販のジャガイモ抽出物が含まれる。
【００５３】
本発明ではレチノイド、特にレチノール及びそのエステルが好ましく使用される。
【００５４】
ケラチノサイトの分化を促進するための作用剤には、例えば、カルシウム等の鉱物；Silab社によりPhotopreventine（登録商標）の商品名で市販のルピンの抽出物；Seporga社によりPhytocohesine（登録商標）の商品名で市販のナトリウムベータシトステリルサルフェート；及びSolabia社によりPhytovityl（登録商標）の商品名で市販のトウモロコシの抽出物が含まれる。
【００５５】
（鎮静剤）
鎮静剤として有効な出発物質の中では、非限定的方式にて、下記の活性剤：
５環式トリテルペン、例えばβ-グリシルレチン酸及びその塩及び／またはその誘導体（グリシルレチン酸モノグルクロニド、ステアリルグリシルレチネート、3-ステアロイルオキシグリシルレチン酸）、ウルソール酸及びその塩、オレアノール酸及びその塩、ベツリン酸及びその塩、ボタン及び／またはシャクヤクの、ローズマリーの、エピロビウムの、ピジウム（Pygeum）の、フランキンセンスの、センチペダカニンガミ（Centipeda cunnighami）の、ヒマワリの、コーラの、クローブの、及びバコバモニエラ（Bacopa moniera）の抽出物；サリチル酸塩、特に亜鉛サリチレート；海藻、特にカラフトコンブの抽出物；キャノーラオイル、タマヌオイル、ビューティリーフオイル、オメガ-3-不飽和オイル、例えばムスクローズオイル、ブラックカラントオイル、エキウムオイル、魚油；α-ビサボロール及びカモミールの抽出物；アラントイン；ビタミンＥ及びＣのリン酸ジエステル；カプリロイルグリシン；トコトリエノール；ピペロナール；アロエベラ；フィトステロール；コルチゾン、ヒドロコルチゾン、インドメタシン、及びベタメタゾンを挙げて良い。
【００５６】
サブスタンスＰアンタゴニスト、特にストロンチウム塩；湧水、特にヴィシー温泉水及びラロッシュポゼ温泉水；微生物抽出物、特に特許出願EP-0761204に記載の非光合成性線維状細菌の、好ましくはベギアトア目に属する細菌、さらに好適にはVitreoscilla属に属する細菌から調製される抽出物を挙げて良い。Vitreoscilla filiformisの株が本発明に好ましく使用される。
【００５７】
ＣＧＲＰアンタゴニスト、特にin vitro培養によって得られる、Iridaceae科の少なくとも１つの植物の（好ましくは未分化）細胞の抽出物を挙げて良い。前記Iridacea植物は、好ましくはIris属に属する。特に、特許EP0765668に記載されているように、Iris pallidaの水性抽出物を使用することが好ましい。
【００５８】
最後に、ブラジキニンアンタゴニスト、特に、好ましくはin vivo培養されたRosaceae科の少なくとも１つの植物の抽出物を挙げて良い。好ましくは、Rosa属に属する植物、有利にはRosa gallica種のもの、さらに好ましくは特許出願EP0909556に記載されているRosa gallica petalsの水性−グリコール性抽出物が本発明で使用される。
【００５９】
（抗菌剤）
本発明に使用可能な抗菌剤は、特に２,４,４'-トリクロロ-２'-ヒドロキシジフェニルエーテル（もしくはトリクロサン）、３,４,４'-トリクロロカルバニリド、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、フェノキシイソプロパノール、ヘキサミジンイセチオネート、メトロニダゾール及びその塩、ミコナゾール及びその塩、イトラコナゾール、テルコナゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、サペルコナゾール(saperconazole)、フルコナゾール(fluconazole)、クロトリマゾール、ブトコナゾール、オキシコナゾール、スルファコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、シクロピロックス、シクロピロキソールアミン、ウンデシレン酸及びその塩、ベンゾイルペルオキシド、３-ヒドロキシ安息香酸、４-ヒドロキシ安息香酸、フィチン酸、Ｎ-アセチル-Ｌ-システイン酸、リポ酸、アゼライン酸及びその塩、アラキドン酸、レゾルシノール、２,４,４'-トリクロロ-２'-ヒドロキシジフェニルエーテル、３,４,４'-トリクロロカルバナリド(trichlorocarbanalide)、オクトピロックス、オクトキシグリセリン、オクタノイルグリシン、カプリリルグリコール、１０-ヒドロキシ-２-デカン酸、特許WO93/18743に記載されているジクロロフェニルイミダゾールジオキソラン及びその誘導体、ファルネソール、およびフィトスフィンゴシン、並びにこれらの混合物から選択してよい。
【００６０】
好ましい抗菌剤は、トリクロサン、フェノキシエタノール、オクトキシグリセリン、オクタノイルグリシン、１０-ヒドロキシ-２-デカン酸、カプリリルグリコール、ファルネソール、およびアゼライン酸である。
【００６１】
ここに、以下の非限定的実施例をもって本発明を詳説するが、添付の図１乃至３が参照され、ここにはこれらの実施例で言及される化合物の調製方法が示されている。
【実施例】
【００６２】
（実施例１：4-メトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オンの合成）
（第１工程）
図１に示されるように、10gのサリチルアニリド（0.0469mol、１当量）を、次いで12.96gの炭酸カリウム（0.0938mol、２当量）を500mlの三口フラスコに仕込む。235mlのアセトンを加える。3.51mlのインドメタン（0.0563mol、1.2当量）を滴下する。前記混合物を、環境温度にて１８時間に亘って撹拌しておく。
【００６３】
生成する白色沈殿物を濾過し、濾液を減圧下（Ｐ＝200mbar、Ｔ＝40℃）で蒸発させる。得られるオイルを、150mlの酢酸エチルに溶解させ、３×50mlの水で洗い、50mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（Ｐ＝220mbar、Ｔ＝40℃）で蒸発させる。
【００６４】
生成物を、真空中、五酸化二亜リン酸の存在下で乾燥させ、9.8gの２−メトキシ-N-フェニルベンズアミド（１ａ）を白色ワックスの形態で得る。
【００６５】
（第２工程）
6gの保護2-メトキシ-N-フェニルベンズアミド（１ａ）（0.026mol、１当量）を、予めオーブン（Ｔ＝115℃）中で乾燥させておいた500mlの三口フラスコに仕込み、アルゴン雰囲気下とする。180mlの無水テトラヒドロフランを加え、この溶液をその後０℃に冷却する。1.75mol/lに滴定した、30.2mlのn-ブチルリチウム（0.052mol、２当量）を滴下する。前記混合物を、０℃にて４５分間撹拌した後、0.846gの昇華硫黄（0.026mol、１当量）を加える。０℃にて３０分間撹拌を継続し、その後反応混合物を、アセトン＋ドライアイスバスを用いてＴ＝−56℃にする。11.6gの無水臭化銅（0.052mol、２当量）を加える。前記混合物を、−56℃にて３０分間、次いで環境温度にて１８時間に亘って撹拌しておく。
【００６６】
前記反応混合物を、150mlの塩化アンモニウム飽和水溶液に加える。セライト545で濾過した後、３×150mlの酢酸エチルを用いて抽出を行い、有機相を100mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗う。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後減圧下（Ｐ＝220mbar、40℃）で蒸発させる。
【００６７】
化合物（１ｂ）または4-メトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン（ｍ＝1.8g）が、白色固体の形態で、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル：７／３）によって得られる。1H NMR及び質量スペクトル分析は、予期される構造と一致する。
【００６８】
（コメント）
ジスルフィド化合物もまた単離されるので、スルホンアミドに至るS-酸化から成る工程に使用しても良い。
【化４】
2006131637.tif 000005
【００６９】
（実施例２：4-メトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイドの合成）
図１に示されるように、上記実施例１で得られる化合物（1b）1.15g（0.0045mol、１当量、80%純度）を100mlの丸底フラスコに仕込み、次いで17.1mlのトリフルオロ酢酸（0.223mol、50当量）及び1.86molの30%過酸化水素（0.0178mol、４当量）を加える。前記混合物を、環境温度にて１８時間に亘って撹拌しておく。
【００７０】
反応媒質を、80mlのジクロロメタンで希釈し、２×80mlの水、２×50mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、50mlの水、さらに50mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗う。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、さらに減圧下（Ｐ＝220mbar、Ｔ＝40℃）で蒸発させる。
【００７１】
0.83gの化合物（１ｃ）または4-メトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイドが、減圧下（Ｐ＝10-1mbar、環境温度）での乾燥の後に褐色固体の形態で得られる。1H NMR及び質量スペクトル分析は、予期される構造と一致する。
【００７２】
（実施例３：4-メトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイドの合成）
図１に示されるように、0.355gのN-クロロスクシンイミド（0.0026mol、１当量）及び50mlのジクロロメタンを250mlの三口フラスコに仕込む。この溶液を０℃に冷却した後、実施例１で得られ、25mlのジクロロメタンに溶解させた0.685gの化合物（1b）を45分間かけて滴下する。前記混合物を、環境温度戻し、３時間に亘って撹拌しておく。
【００７３】
8gの炭酸水素ナトリウムの水溶液100mlを加える。前記混合物を環境温度にて１時間に亘って撹拌する。有機相を２×50mlの水で、次いで50mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、さらに減圧下（Ｐ＝220mbar、Ｔ＝40℃）で蒸発させる。
【００７４】
0.7gの化合物（1d）または4-メトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイドが、減圧下（Ｐ＝10-1mbar、環境温度）での乾燥の後に褐色固体の形態で得られる。1H NMR及び質量スペクトル分析は、予期される構造と一致する。
【００７５】
（実施例４：4-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイドの合成）
図１に示されるように、実施例２で得られる化合物（1c）0.5gを、オーブン（Ｔ＝115℃）中で乾燥させた100mlの三口フラスコに仕込み、アルゴン雰囲気下におく。50mlの無水ジクロロメタンを加えた後、反応混合物を０℃に冷却する。ジクロロメタン中1Mの三臭化ホウ素の溶液を滴下する。前記混合物を、０℃にて３時間に亘って撹拌しておく。
【００７６】
その後反応媒質を100mlの水に加え、撹拌を30分間維持する。有機相を２×50mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で、次いで２×50mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗う。水性相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、さらに減圧下（Ｐ＝220mbar、Ｔ＝40℃）で蒸発させ、結果として褐色固体を得る。これを、撹拌しつつ20mlのペンタンに溶解させた後に濾過し、0.4gの褐色固体（1e）または4-メトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイドが、減圧下（Ｐ＝10-1mbar、環境温度）での乾燥の後に得られる。1H NMR及び質量スペクトル分析は、予期される構造と一致する。
【００７７】
（実施例５：4-メトキシ-2-（メトキシフェニル）-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オンの合成）
（第１工程）
図２に示されるように、5.6gの2-メトキシ安息香酸クロライド（0.033mol、1.1当量）を、50mlの三口フラスコ内で20mlのジクロロメタン中に溶解させた後、4.6mlのトリエチルアミン（0.033mol、1.1当量）を加える。前記反応混合物は0-5℃に冷却する。3.7gのp-アニシジン（0.03mol、１当量）のジクロロメタン中の溶液を１５分間かけて滴下する。前記混合物を０℃にて１時間、次いで環境温度にて１８時間に亘り撹拌しておく。
【００７８】
前記混合物を、100mlのジクロロメタン中に溶解させ、３×50mlの水で洗い、50mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗う。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（Ｐ＝220mbar、Ｔ＝40℃）で蒸発させる。
【００７９】
予期される生成物が、−15℃にて２時間に亘るトルエンからの結晶化により得られる。2.8gの化合物（2a）または2-メトキシ-N-(4-メトキシフェニル)ベンズアミドが、褐色固体の形態で単離し、次いでこれをシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）によって精製する。1H NMR及び質量スペクトル分析は、予期される構造と一致する。
【００８０】
（第２工程）
化合物（2b）4-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オンが、実施例１の第２工程に記載した操作に従うことにより、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）による精製の後に、黄色液体の形態で得られる（収率＝20%）。1H NMR及び質量スペクトル分析は、予期される構造と一致する。
【００８１】
（コメント）
単離される不純物の１つは、下式：
【化５】
2006131637.tif 000006
の二量体である。
【００８２】
（実施例６：4-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイドの合成）
図２に示されるように、実施例５に記載のように得られる化合物（2b）を、実施例２に記載のものと同様の方法で使用して、化合物（2c）または4-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル）-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイドを得ることが可能である。これは、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）による精製の後に白色固体の形態で単離可能である。1H NMR及び質量スペクトル分析は、予期される構造と一致する。
【００８３】
（実施例７：4-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイドの合成）
図２に示されるように、実施例５に記載のように得られる化合物（2b）を、実施例３に記載のものと同様の方法で使用して、化合物（2d）または4-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル）-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイドを褐色固体の形態で得ることが可能である。1H NMR及び質量スペクトル分析は、予期される構造と一致する。
【００８４】
（実施例８：4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイドの合成）
図２に示されるように、実施例６で得られる化合物（2c）から、実施例４に記載のものと同様の方法を行って化合物（2e）または4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル）-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイドを得ることができる。褐色固体が得られる。1H NMR及び質量スペクトル分析は、予期される構造と一致する。
【００８５】
（実施例９：5,7-ジメトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オンの合成）
（第１工程）
図３に示されるように、6.3gの3,5-ジメトキシベンゾイルクロライド（0.031mol、１当量）を、不活性雰囲気下にて250mlの三口フラスコ中で60mlの無水ジクロロメタンに導入する。9.6mlのトリエチルアミン（0.068mol、2.2当量）を滴下する。反応混合物を0-5℃に冷却する。4.05gのアニリンHCl（0.031mol、１当量）を３０分間かけて徐々に加える。前記混合物を０℃にて１時間、次いで環境温度にて18時間に亘り撹拌しておく。
【００８６】
反応混合物を150mlのジクロロメタン中に溶解させた後、２×100mlの水、100mlの0.5N塩酸溶液、２×100mlの水、さらに100mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、さらに減圧下（Ｐ＝220mbar、Ｔ＝40℃）で蒸発させる。
【００８７】
4.5gの化合物（3a）または3,5-ジメトキシ-N-フェニルベンズアミドが白色固体の形態で得られる。1H NMR及び質量スペクトル分析は、予期される構造と一致する。
【００８８】
（第２工程）
実施例１の第２工程に記載した操作にしたがって、上記の第１工程で得られる化合物（3a）から、懸案の化合物（3b）または5,7-ジメトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オンを生成させ、単離する。白色固体が得られる。1H NMR及び質量スペクトル分析は、予期される構造と一致する。
【００８９】
（実施例１０：5,7-ジメトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン＝1,1-ジオキサイドの合成）
図３に示されるように、実施例２に記載の操作に従って、トリフルオロ酢酸と30%過酸化水素との存在下にて、生成物（3c）または5,7-ジメトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイドが、対応するスルフィンアミド化合物（3d）との、比率が７０／３０の混合物として生成する。
【００９０】
化合物（3c）は、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２）により精製可能である。白色固体が得られる。1H NMR及び質量スペクトル分析は、予期される構造と一致する。
【００９１】
（実施例１１：5,7-ジメトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン＝1-オキサイドの合成）
図３に示されるように、乾燥した50mlの二口フラスコ中で、N2下にて、実施例９で得られる0.2gの5,7-ジメトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン（0.0007mol、１当量）（3b）を2mlのジクロロメタンに溶解させた後、10mlのメタノールを加える。反応媒質を０℃に冷却する。0.172gの技術用等級のマグネシウムモノペルオキシフタレート六水和物を80%（0.00035mol、0.5等級）として加える。撹拌を、０℃にて３時間の後に環境温度にて１８時間に亘って継続する。
【００９２】
使用した反応物（3b）を完全に消費するために、反応媒質を再度０℃に冷却し、さらに0.5等級の技術用等級のマグネシウムモノペルオキシフタレート六水和物を80%として加える。撹拌を０℃にて30分間に亘って継続した後、前記混合物は環境温度に戻してよい。
【００９３】
白色沈殿物を濾過し、その後濾液を減圧下（Ｐ＝220mbar、Ｔ＝40℃）で濃縮する。この粗製反応物を、50mlのジクロロメタンに溶解させ、25mlの水、25mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、その後３×25mlの水で洗う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（Ｐ＝220mbar、Ｔ＝40℃）で蒸発させる。
【００９４】
シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル：７／３）による精製の後、0.164gの化合物（3d）または5,7-ジメトキシ-2-フェニル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1-オキサイドが、白色固体の形態で単離される。1H NMR及び質量スペクトル分析は、予期される構造と一致する。
【００９５】
（実施例１２：式（Ｉ）の化合物の脂質産生に対する活性の証明）
上記化合物（2c）及び（1e）の活性を、Zouboulis, C. C., Seltmann, H., Neitzel, H. & Orfanos, C. E., Establishment and Characterization of an Immortalized Human Sebaceous Gland Cell Line, J. Invest. Dermatol., 113, 1011-1020 (1999)に記載のSZ95配列から誘導され、培養される、不死化されたヒトの脂肪細胞のモデルで試験した。
【００９６】
前記試験は、前記配列（密集状態）の脂肪細胞により産生された脂質の量を、活性剤の存在下または非存在下にて、培地中のDMSOの最終的な量が0.1%となるようにDMSO中に希釈した状態で測定することからなる。２日間の処置の後、粘着細胞をナイルレッド（１μg/ml）で処理する。その後、脂質含量を、染料の蛍光（励起／吸光カップリング：中性脂質で485-540nm）を測定することによって計量する。
【００９７】
前記試験は六重に行ない、かかる実験を４回繰り返す。
同時に、増殖試験（MUH）及び細胞生活能試験（LDH）により、得られた効果がこれらの生物学的パラメーターにおける明らかな変化を伴ってはいないことが確認できる。
結果を下記の表にまとめる。
【００９８】
【表１】
2006131637.tif 000007
【００９９】
この表から明らかである通り、本発明の化合物は、脂肪細胞脂質産生に著しい増大を誘発する。
【０１００】
さらに、同様の試験において、DHEAは、10-5Mの濃度で試験したところ、皮脂の脂質含量に13%の増大を示したのみであった。したがって、本発明の化合物は、DHEAよりも有効である。
【０１０１】
（実施例１３：化粧品組成物（O/Wエマルション））
この組成物は、当業者にとって定型的な方法で調製される。この実施例で与えられる量は、重量パーセントで表される。
・4-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン=1,1-ジオキサイド                                                              ０．３％
・グリセリルステアレート                                          ２％
・ポリソルベート６０                                              １％
・ステアリン酸                                                    １．４％
・トリエタノールアミン                                            ０．７％
・カーボマー                                                      ０．４％
・オリーブオイル                                                  １２％
・シェアバターの液体フラクション                                  １２％
・オクチルドデカノール                                            ６％
・イソノニルイソノナノエート                                      １０％
・抗酸化剤                                                        ０．０５％
・香料                                                            ０．５％
・保存料                                                          ０．３％
・水                                                        １００％とする残量
【０１０２】
この組成物は、一日二回の適用により、乾燥肌の皮脂機能を再活性化することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】図１は、本発明のベンゾイソチアゾロンの調製工程を示す反応スキームである。
【図２】図２は、本発明のベンゾイソチアゾロンの調製工程を示す反応スキームである。
【図３】図３は、本発明のベンゾイソチアゾロンの調製工程を示す反応スキームである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【外国語明細書】
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