(57)【要約】【課題】本発明の課題は新規のアリールピペラジン誘導体、その製造方法及び治療薬剤としての当該化合物の使用を提供することである。【解決手段】以下の一般式：2006117677.tif 000111  の化合物、当該化合物の製造方法、及び当該化合物の治療薬剤としての使用による。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(Ｉ)：
【化１】
2006117677.tif 000105
[式中、
Ｒ１は、１以上のヘテロ原子を場合により含む５又は６員環のヘテロアリールであって、ハロゲン原子又はヒドロキシ、アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルコキシ、アルキルスルファニル、ポリフルオロアルキルスルファニル基の中から選ばれる１以上の同一又は異なる基により場合により置換される２-ピリジル、２-ピリミジニル、２-ピリダジニル、２-ピラジニル、２-イミダゾリル、２-オキサゾリル、２-チアゾリル、３-イソキサゾリル、３-イソチアゾリル、１,２,４-トリアゾール-２-イル、１,３,４-オキサジアゾール-２-イル、１,３,４-チアジアゾール-２-イルの中から選ばれる上記ヘテロアリールを表し、
Ａｒは、場合によりＲ１と融合し、かつハロゲン原子又はヒドロキシ、アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルコキシ、 ポリフルオロアルコキシ、アルキルスルファニル、ポリフルオロアルキルスルファニル、シアノ、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキル-Ｃ(＝Ｏ)-、アルキル-Ｏ-Ｃ(＝Ｏ)-、ＨＯ-Ｃ(＝Ｏ)-、(ＨＯ)アルキル基の中から選ばれる１以上の同一又は異なる置換基により場合により置換されるアリール又はヘテロアリールであり；
ａ＝２、３、又は４であり；
ｂ及びｃは、同一であるか又は異なり、１又は２を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、各々独立して水素若しくはハロゲン原子又はヒドロキシ、アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルコキシ、アルキルスルファニル、ポリフルオロアルキルスルファニル、シアノ、-ＮＲＲ’、-ＣＯＯＲ、-ＣＯＲ、-ＣＯＮＲＲ’基を表し、或いは２個の隣接するＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、互いに結合して炭化水素環又は飽和若しくは未飽和ヘテロ環であって、それらが結合するフェニル基に融合する環を形成し；
ここで、Ｒ、Ｒ’は、同一であるか又は異なり、独立して水素原子、又はアルキル基を表す。]
で表される化合物、並びに当該化合物の立体異性体又はその混合体、当該化合物の互変異性体、当該化合物の水和物、溶媒和物、それらの医薬として許容される塩及びエステル。
但し、Ｒ１が、Ａｒ基(ここで、Ａｒ基＝場合により置換されるフェニル）に融合された２-オキサゾリル、２-イミダゾリル、又は２-チアゾリルを表す化合物、
及びＲ１が、Ａｒ基(ここで、Ａｒ基＝結果として生じたキノリン環の４位において場合によりＭｅに置換されるフェニル）に融合される２-ピリジル基を表し、ａ＝２、ｂ＝ｃ＝１、Ｒ２＝Ｈ、ＯＭｅでありかつＲ２＝Ｒ３＝Ｍｅであるか、又はＲ２＝Ｒ３＝ＭｅでありかつＲ４-Ｒ６＝Ｈである化合物；
Ｒ１が、Ａｒ基(ここで、Ａｒ基＝結果として生じたキナゾリニル環の６及び７位でＯＭｅに、かつ４又は６位で-ＯＨにより置換されるフェニル）に融合される２-ピリミジニル基を表し、ａ＝２、ｂ＝ｃ＝１、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈであり、かつＲ６＝ＯＨである化合物を除く。
【請求項２】
Ｒ１が２-ピリジルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、場合によりＲ１と融合され、そしてハロゲン原子又はアルキル基の中から選ばれる同一又は異なる１以上の置換基により場合により置換されるアリールである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ａ＝３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｂ及びｃが１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が各々独立して水素若しくはハロゲン原子又はポリフルオロアルキル基を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の：
・  ２-｛４-［４-(２-フルオロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-フェニルピリジン
・  ２-｛４-［４-(２-フルオロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジンジヒドロクロリド
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-フェニルピリジン
・  ２-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン
・  ２-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-フェニルピリジン
・  ２-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-(２-メチルフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-(２-メチルフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-(４-フルオロフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(２-メチルフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(２,３-ジクロロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(２-メチルフェニル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(２-シアノ-３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-クロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン
・  ２-｛４-［４-(５,６Ｊ７,８-テトラヒドロ-１  -ナフチル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン  ジヒドロクロリド
・  ２-｛４-［４-(２-シアノ-３-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-フルオロフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-クロロフェニル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(３-フルオロフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-メトキシフェニル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(３-チエニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(２-フリル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(２-チエニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(２-フルオロフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-［４,４’］ビピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(３-メチルフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(３-メトキシフェニル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ［４,３’］ビピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-トリフルオロメトキシフェニル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-アセチルフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(３-アセチルフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-ヒドロキシメチルフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(ベンゾ［１,３］ジオキソール-５-イル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-エトキシカルボニルフェニル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-(１-ヒドロキシエチル)フェニル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)フェニル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(３-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)フェニル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-カルボキシフェニル)ピリジン・ナトリウム塩
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルチアゾール
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-フェニルオキサゾール
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノキノリン・ヒドロクロリド
・  １-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノイソキノリン・ヒドロクロリド
・  ２-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノキノリン・ヒドロクロリド
・  １-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノイソキノリン・ヒドロクロリド；並びに
当該化合物の立体異性体又はその混合体、当該化合物の互変異性体、当該化合物の水和物、溶媒和物、それらの医薬として許容される化合物の塩、遊離形態、及びエステルの中から選ばれる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
以下の：
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン・ジヒドロクロリド
・  ２-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン、並びに
当該化合物の立体異性体又はその混合体、当該化合物の互変異性体、当該化合物の水和物、溶媒和物、それらの医薬として許容される塩、遊離形態、及びエステルの中から選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載される化合物。
【請求項９】
開始化合物が、以下の式(ＩＩＩ)：
【化２】
2006117677.tif 000106
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂ、及びｃが、式(Ｉ)と同じ意味を有する]
で表される対応化合物であることを特徴とするステップを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】
式(ＩＩＩ)の前記化合物が、以下の式(ＩＩ)：
【化３】
2006117677.tif 000107
[式中、Ａｒ及びＲ１が式(Ｉ)に定義される通りである。]
で表される対応化合物と結合される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記カップリング反応が、３００〜３５０℃に熱するか、又は電子レンジ内で熱することにより行われる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
開始化合物が、以下の式(ＶＩ)：
【化４】
2006117677.tif 000108
[式中、式(Ｉ)に定義されるＲ１は、以下の式：
【化５】
2006117677.tif 000109
により表され、そしてＡが独立して炭素原子又は窒素原子を指し、
ここでＡｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂ、ｃは、式(Ｉ)に定義される通りである]
で表される対応化合物であることを特徴とするステップを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１３】
前記Ｎ-オキシド官能基が還元される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
得られた式(Ｉ)の生成物を単離するステップをさらに含む、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
医薬として許容される水和物、溶媒和物、塩、遊離形態、又はエステル形態の請求項１〜８のいずれか１項に記載される治療有効量の少なくとも１の誘導体を、医薬として許容される担体又は賦形剤と供に含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
ドーパミンＤ３受容体のリガンドとして作用することを意図された医薬組成物を製造するための、以下の式(Ｉ)：
【化６】
2006117677.tif 000110
[式中、
Ｒ１は、１以上のヘテロ原子を場合により含む５又は６員環のヘテロアリールであって、ハロゲン原子又はヒドロキシ、アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルコキシ、アルキルスルファニル、ポリフルオロアルキルスルファニル基の中から選ばれる１以上の同一又は異なる基により場合により置換される２-ピリジル、２-ピリミジニル、２-ピリダジニル、２-ピラジニル、２-イミダゾリル、２-オキサゾリル、２-チアゾリル、３-イソキサゾリル、３-イソチアゾリル、１,２,４-トリアゾール-２-イル、１,３,４-オキサジアゾール-２-イル、１,３,４-チアジアゾール-２-イルの中から選ばれるヘテロアリールを表し、
Ａｒは、場合によりＲ１と融合し、かつハロゲン原子又はヒドロキシ、アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルコキシ、 ポリフルオロアルコキシ、アルキルスルファニル、ポリフルオロアルキルスルファニル、シアノ、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキル-Ｃ(＝Ｏ)-、アルキル-Ｏ-Ｃ(＝Ｏ)-、ＨＯ-Ｃ(＝Ｏ)-、(ＨＯ)アルキル基の中から選ばれる１以上の同一又は異なる置換基により場合により置換されるアリール又はヘテロアリールであり；
ａ＝２、３、又は４であり；
ｂ及びｃは、同一であるか又は異なり、１又は２を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、各々独立して水素若しくはハロゲン原子又はヒドロキシ、アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルコキシ、アルキルスルファニル、ポリフルオロアルキルスルファニル、シアノ、-ＮＲＲ’、-ＣＯＯＲ、-ＣＯＲ、-ＣＯＮＲＲ’基を表し、或いは２個の隣接するＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、互いに結合して炭化水素環又は飽和若しくは未飽和ヘテロ環であって、それらが結合するフェニル基に融合する環を形成し；
ここで、Ｒ、Ｒ’は、同一であるか又は異なり、独立して水素原子、又はアルキル基を表す。]
で表される化合物、並びに当該化合物の立体異性体又はその混合体、当該化合物の互変異性体、当該化合物の水和物、溶媒和物、それらの医薬として許容される塩及びエステルの使用。但し、Ｒ１が、Ａｒ基(ここで、Ａｒ＝フェニル）に融合される２-ピリジル基を表し、ａ＝２、ｂ＝ｃ＝１、Ｒ２＝Ｈ、ＯＭｅ、及びＲ３-Ｒ６＝Ｈであるか、又はＲ２＝Ｒ３＝Ｍｅ、及びＲ４-Ｒ６＝Ｈである化合物を除く。
【請求項１７】
神経精神病を予防及び/又は治療することを意図する医薬組成物を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に定義される一般式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１８】
ドーパミンＤ３受容体に関与する病気を予防及び/又は治療することを意図する医薬組成物を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に定義される一般式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１９】
前記病気が、薬物依存症、性的障害、運動障害、パーキンソン病、精神病又は精神病状態、うつ病、又は薬物依存症の中から選ばれる、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記薬剤依存症が、いずれかの薬剤、特に治療活性薬剤；例えばオピオイド、及び／又はコカイン、ヘロイン、又はアルコール及び／又はニコチンなどの薬剤の使用中止、退薬、及び／又は解毒に付隋するいずれの状態を含む、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
前記性的障害が、性的不能、特に男性の性的不能を含む、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
前記パーキンソン病の予防及び/又は治療が、パーキンソン病の補助療法である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２３】
前記運動障害が、本態性又は医原性ジスキネシア、及び/又は本態性又は医原性振戦を含む、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のアリールピペラジン誘導体、当該物質の製造方法、及び治療薬剤としての当該物質の使用に関する。
より特異的に、本発明に記載される化合物は、ドーパミンＤ３受容体に対する選択的リガンドの性質を有する。
【背景技術】
【０００２】
多くのアリールピペラジン誘導体は、ドーパミンＤ２型受容体のアンタゴニストとして既に知られており、当該誘導体の幾つかは神経安定特性を有し、或いはセロトニン又はノルアドレナリンアンタゴニストとして知られている。
【０００３】
特許ＤＥ２ １４３ ７３０は、鎮痛特性及び降圧特性を有するアリールピペラジン誘導体を記載するが、当該化合物は、種々の非芳香環基により場合により置換されるヘテロアリール環を有する。
特許出願ＷＯ９９/２１８４８、ＷＯ９７/４３２７１、ＷＯ００/１８７６７、ＷＯ９８/５６７８６、及びＤＥ２２５８５６１はまた、密接に関連する構造の化合物も記載する。
【発明の開示】
【０００４】
アリールピペラジン誘導体の新たな系を構成する本発明に記載される化合物がドーパミンＤ３受容体に対する強い親和性を示すということが全く予期せず見つかった。
【０００５】
これらの選択的Ｄ３リガンドは、神経精神医学、特に精神病又はうつ病状態の治療又は運動障害、例えばジスキネシア又は本態性振戦の治療における医薬として有用である。当該リガンドは、ニコチン、コカイン、アルコール、オピオイド依存症の治療に有用であり、そして薬剤依存症の人の使用中止を手助けするために有用である。
【０００６】
本発明は、従って以下の式：
【化１】
2006117677.tif 000002
[式中、
Ｒ１は、１以上のヘテロ原子を場合により含む５又は６員環のヘテロアリールであって、ハロゲン原子又はヒドロキシ、アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルコキシ、アルキルスルファニル、ポリフルオロアルキルスルファニル基の中から選ばれる１以上の同一又は異なる基により場合により置換される２-ピリジル、２-ピリミジニル、２-ピリダジニル、２-ピラジニル、２-イミダゾリル、２-オキサゾリル、２-チアゾリル、３-イソキサゾリル、３-イソチアゾリル、１,２,４-トリアゾール-２-イル、１,３,４-オキサジアゾール-２-イル、１,３,４-チアジアゾール-２-イルの中から選ばれるヘテロアリールを表し、
Ａｒは、場合によりＲ１と融合し、そしてハロゲン原子又はヒドロキシ、アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルコキシ、 ポリフルオロアルコキシ、アルキルスルファニル、ポリフルオロアルキルスルファニル、シアノ、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキル-Ｃ(＝Ｏ)-、アルキル-Ｏ-Ｃ(＝Ｏ)-、ＨＯ-Ｃ(＝Ｏ)-、(ＨＯ)アルキル基の中から選ばれる１以上の同一又は異なる置換基により場合により置換されるアリール又はヘテロアリールであり；
ａ＝２、３、又は４であり；
ｂ及びｃは、同一であるか又は異なり、１又は２を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、各々独立して水素若しくはハロゲン原子又はヒドロキシ、アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルコキシ、アルキルスルファニル、ポリフルオロアルキルスルファニル、シアノ、-ＮＲＲ’、-ＣＯＯＲ、-ＣＯＲ、-ＣＯＮＲＲ’基を表し、或いは２個の隣接するＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、互いに結合して炭化水素環又は飽和若しくは未飽和ヘテロ環であって、それらが結合するフェニル基に融合する環を形成し；
ここで、Ｒ、Ｒ’は、同一であるか又は異なり、独立して水素原子、又はアルキル基を表す。]
で表される化合物とともに、立体異性体又はその混合体、当該化合物の互変異性体、その水和物、溶媒和物、医薬として許容されるそれらの塩及びエステルに関する。
【０００７】
好ましくは、本発明は式Ｉの化合物であって、
Ｒ１が、１以上のヘテロ原子を場合により含む５又は６員環のヘテロアリールであって、ハロゲン原子又はヒドロキシ、アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルコキシ、アルキルスルファニル、ポリフルオロアルキルスルファニル基の中から選ばれる１以上の同一又は異なる基により場合により置換される、２-ピリジル、２-ピリミジニル、２-ピリダジニル、２-ピラジニル、２-イミダゾリル、２-オキサゾリル、２-チアゾリル、３-イソキサゾリル、３-イソチアゾリル、１,２,４-トリアゾール-２-イル、１,３,４-オキサジアゾール-２-イル、１,３,４-チアジアゾール-２-イルの中から選ばれるヘテロアリールを表し；
Ａｒが、Ｒ１に融合されず、ハロゲン原子又はヒドロキシ、アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルコキシ、アルキルスルファニル、ポリフルオロアルキルスルファニル、シアノ、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキル-Ｃ(＝Ｏ)-、アルキル-Ｏ-Ｃ(＝Ｏ)-、ＨＯ-Ｃ(＝Ｏ)-、(ＨＯ)アルキル基の中から選ばれる１以上の同一又は異なる置換基により場合により置換されるアリール又はヘテロアリールであり、或いはＡｒが飽和、不飽和、又は芳香環炭化水素環、又は複素環と融合され；
ａ＝２、３、又は４であり；
ｂ及びｃは、同一であるか又は異なり、１又は２を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、各々独立して水素若しくはハロゲン原子、又はヒドロキシ、アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルコキシ、 ポリフルオロアルコキシ、アルキルスルファニル、ポリフルオロアルキルスルファニル、シアノ、-ＮＲＲ'、-ＣＯＯＲ、-ＣＯＲ、-ＣＯＮＲＲ’基を表すか、或いは２個の隣接するＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、互いに結合されて、炭化水素環又は飽和若しくは不飽和複素環であって、それらが結合するフェニル基に融合する環を形成し；
ここで、Ｒ、Ｒ’は、同一であるか又は異なり、独立して水素原子、又はアルキル基を表す
化合物とともに、立体異性体又はその混合体、当該化合物の互変異性体、当該化合物の水和物、溶媒和物、医薬として許容されるそれらの塩及びエステルに関する。
【０００８】
好ましくは、Ｒ１は、２-ピリジルを表す。
好ましくは、Ａｒはアリールであり、より好ましくはハロゲン原子又はアルキル基の中から選ばれる１以上の同一又は異なる置換基により場合により置換されるフェニルである。
【０００９】
好ましくは、ａ＝３である。
好ましくは、ｂ及びｃは１を表す。
好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、各々独立して水素若しくはハロゲン原子又はポリフルオロアルキル基を表し、例えばトリフルオロメチルなどのパーフルオロアルキル基を表す。
【００１０】
式(Ｉ)の化合物は特に、以下の：
・  ２-｛４-［４-(２-フルオロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-フェニルピリジン
・  ２-｛４-［４-(２-フルオロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジンジヒドロクロリド
【００１１】
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-フェニルピリジン
・  ２-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン
・  ２-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-フェニルピリジン
・  ２-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-(２-メチルフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-(２-メチルフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-(４-フルオロフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(２-メチルフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(２,３-ジクロロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(２-メチルフェニル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(２-シアノ-３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-クロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン
・  ２-｛４-［４-(５,６Ｊ７,８-テトラヒドロ-１  -ナフチル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン  ジヒドロクロリド
・  ２-｛４-［４-(２-シアノ-３-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-フルオロフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-クロロフェニル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(３-フルオロフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-メトキシフェニル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(３-チエニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(２-フリル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(２-チエニル)-ピリジン
【００１２】
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(２-フルオロフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-［４,４’］ビピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(３-メチルフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(３-メトキシフェニル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ［４,３’］ビピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-トリフルオロメトキシフェニル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-アセチルフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(３-アセチルフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-ヒドロキシメチルフェニル)-ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(ベンゾ［１,３］ジオキソール-５-イル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-エトキシカルボニルフェニル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-(１  -ヒドロキシエチル)フェニル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)フェニル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(３-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)フェニル)ピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-カルボキシフェニル)ピリジン・ナトリウム塩
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルチアゾール
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-フェニルオキサゾール
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノキノリン・ヒドロクロリド
・  １-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノイソキノリン・ヒドロクロリド
・  ２-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノキノリン・ヒドロクロリド
・  １-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノイソキノリン・ヒドロクロリド
並びに立体異性体又はその混合体、当該化合物の互変異性体、当該化合物の水和物、溶媒和物、医薬として許容されるそれらのの塩、遊離形態、及びエステルから選ばれうる。
【００１３】
より好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、以下の：
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン
・  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン・ジヒドロクロリド
・  ２-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン、並びに
立体異性体又はその混合体、当該化合物の互変異性体、当該化合物の水和物、溶媒和物、医薬として許容されるそれらの塩、遊離形態、及びエステルから選ばれうる。
【００１４】
本発明に従うと、アルキル残基は、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素残基であって、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子を有する残基を表す。
直鎖である場合、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ヘキサデシル、及びオクタデシル残基が特に言及される。
分枝鎖又は１以上のアルキル残基により置換される場合、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、２-エチルヘキシル、２-メチルブチル、２-メチルペンチル、１-メチルペンチル、及び３-メチルヘプチル残基が特に言及される。
【００１５】
本発明に記載されるアルコキシ残基は、式-Ｏ-アルキル残基であり、該アルキルは、上で定義されるとおりである。
より特異的に言及されうるハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子、好ましくはフッ素ある。
アルケニル残基は、直鎖又は直線の炭化水素残基であって、１以上のエチレン不飽和を含む残基を表す。特別に言及されうるアルケニル残基は、アリル又はビニル残基である。
【００１６】
アルキニル残基は、直鎖又は直線炭化水素残基であって、１以上のアセチレン不飽和を含む残基を表す。
シクロアルキル残基は、非芳香、飽和又は部分的に不飽和の一環、二環、三環の炭化水素残基であって、３〜１０個の炭素原子を有する残基、例えば、特にシクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、又はアダマンチルとともに、１以上の不飽和を含む対応する環である。
【００１７】
アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する一環又は二環の芳香族炭化水素系を指す。
特に言及されうるアリール残基は、より好ましくは少なくとも１のハロゲン原子によってより特異的に置換されるフェニル又はナフチル残基である。
【００１８】
特に言及されうるアルキルアリール残基は、ベンジル又はフェネチル残基である。
ヘテロアリール残基は、５〜１０個の炭素原子を有する一環又は二環芳香族システムであって、窒素、酸素、又は硫黄の中から選ばれる１以上のヘテロ原子を含むシステムを指す。言及されうるヘテロアリール残基は、ピラジニル、チエニル、オキサゾリル、フラザニル(furazanyl)、ピロリル、１,２,４-チアジアゾリル、ナフチリジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン、イミダゾ[２,１-ｂ]チアゾリル、シノリニル、トリアジニル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、 ベンゾアザインドール、１,２,４-トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリル、１,３,４-チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、カルバゾリルとともに、それらの融合又はフェニル基との融合から生じる対応する基である。
【００１９】
「医薬として許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的毒性のない無機及び有機酸の添加塩、並びに塩基の添加塩を指す。当該塩は、化合物の最終単離及び生成の間ｉｎ ｓｉｔｕで製造されうる。特に、酸添加塩は、その汚染のない形態における精製化合物を、有機又は無機酸と別々に反応し、そして得られた塩を単離することにより製造されうる。酸添加塩の例は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレンビス-β-ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチジン酸塩、イソチオン酸塩、ジ-p-トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシル・スルファミン酸塩、及びキナ酸ラウリル硫酸塩などを含む。(例えば、S.M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci, 66: p.1-19 (1977)を参照のこと。該文献は本明細書中に援用される)。塩基添加塩はまた、その酸形態の化合物の精製された化合物を、有機又は無機塩基と別々に反応し、そして得られた塩を単離することにより製造されてもよい。塩基添加塩は、アミン及び金属塩を含む。適切な金属塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、及びアルミニウムの塩を含む。ナトリウム塩とカリウム塩が好ましい。適切な無機塩基添加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛を含む金属塩基から製造される。適切なアミン塩基添加塩は、安定な塩を形成するために十分なアルカリ性を有するアミンから製造され、そして好ましくは、毒性の低さ及び医薬用途の許容性のため、医薬化学において頻繁に使用されるアミン：アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ-メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェンアミン(ephenamine)、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ-エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリジン及びアルギニン、及びジシクロヘキシルアミンを含む。
【００２０】
本発明はまた、式(I)の化合物の立体異性体又はその混合体、互変異性体、医薬として許容される水和物、溶媒和物、塩、及びエステルに関する。
十分な酸性作用又は十分な塩基性作用、或いはその両方を有する上で定義される式(I)の本発明の化合物は、有機若しくは無機酸、又は有機若しくは無機塩基の医薬として許容される対応する塩を含んでもよい。
【００２１】
一般式(I)の化合物は、それ自身知られている方法及び/又は当業者の能力の範囲内にある方法、特にLarock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989に記載される方法により製造されてもよく、又は以下の実施例に記載される過程を適用又は適合することによって製造されてもよい。
【００２２】
別の対象に関して、本発明は結果として、前記の式(I)の化合物を製造する方法であって、以下の式(II)の化合物と式(III)の化合物とを、以下のスキーム：
【化２】
2006117677.tif 000003
[式(ＩＩ）及び式(ＩＩＩ）の式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂ、及びｃは、式(Ｉ)と同じ意味を持ち、そしてＨａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素を表す。]
に従ってカップリングするステップを含む、前記方法にも関する。
【００２３】
一般的に、置換は、３００〜３５０℃に熱することにより、又は電子レンジ内で熱することにより行われる。該反応は、有機化合物(フェノール誘導体、４-ジメチルアミノピリジン、トリフルオロ)又は無機化合物(アルカリ金属又はアルカリ土類金属フッ化物、遷移金属、例えばパラジウム又はニッケル)によりさらに触媒されてもよい。
【００２４】
式(ＩＩ)の誘導体[式中、以下の式：
【化３】
2006117677.tif 000004
(式中、Ａは、独立して炭素又は窒素原子を表す)
で表されるＲ１は、アジン又はジアジン構造ユニットを表し、
Ａｒは式(Ｉ)と同じ意味を有する]
は、式(ＩＶ)で表されるＮ-オキシド[式中、Ａｒは式(Ｉ)と同じ意味を有し、かつＡの各Ａの例は、独立して炭素又は窒素原子を表す]から、以下のスキーム：
【化４】
2006117677.tif 000005
に従って製造されうる。
【００２５】
当該反応は、０℃〜反応溶媒の沸点の温度で、トルエン若しくはクロロホルムなどの有機溶媒中で、又は溶媒なしで場合により無機塩化物(塩化ナトリウム)の存在下で、ハロゲン化、特に塩素化剤、例えばオキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、又は塩化スルホニルで反応することにより行われうる。
【００２６】
式(ＩＶ)のアジン又はジアジンＮ-オキシド[式中、Ａｒは、式(Ｉ)中と同じ意味を有し、そしてＡの各例は、独立して炭素又は窒素原子を表す]は、アリールボロン化合物とハロアジン若しくはハロジアジンＮ-オキシド(Ｖ)[式中、Ａｒは式(Ｉ)中と同じ意味を有し、かつＡの各例は独立して炭素又は窒素原子を表す]とのカップリングにより得られうる：
【化５】
2006117677.tif 000006
当該反応は、パラジウムなどの遷移金属の触媒量の存在下で行われうる。
【００２７】
式(Ｉ)の誘導体[式中、Ｒ１はアジン若しくはジアジン構造ユニットを表す]は、式(ＶＩ)のＮ-オキシド[式中、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂ、及びｃが、式(Ｉ)中と同じ意味を有し、そしてＡの各例が、独立して炭素又は窒素原子を表す]を還元することにより製造されうる。
【化６】
2006117677.tif 000007
【００２８】
Ｎ-オキシド官能基の還元は、トルエン中のトリフェニルホスフィンなどのホスフィンによって、分子状水素の補助を伴って水素化することによって、又はトルエン又はアルコールなどの有機溶媒中の遷移金属(炭素担持パラジウム)の存在下でトランスファー(ギ酸、ホルメート、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン)によって、室温でクロロホルム中の三塩化リンの補助を伴って行われうる。
【００２９】
式(ＶＩ)のＮ-オキシド[式中、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂ、及びｃは、式(Ｉ)において同じ意味を有し、そしてＡの各例は、独立して炭素又は窒素原子を表す]は、式(ＶＩＩ)のハロアジンＮ-オキシド又はハロジアジンＮ-オキシド、特にクロラジンＮ-オキシド又はクロロジアジンＮ-オキシド[式中、Ａｒは式(Ｉ)中と同じ意味を有し、そしてＡの各例は炭素原子又は窒素原子を表す]と式(ＩＩＩ)のアミン[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂ、及びｃは、式(Ｉ)中と同じ意味を有する。]から製造されうる。
【化７】
2006117677.tif 000008
【００３０】
式(ＶＩＩ)のハロアジンＮ-オキシド又はハロジアジンＮ-オキシドの誘導体の置換は、例えば、ｔｅｒｔ-アミル-アルコール中で一晩還流下で、塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下で行われうる。当該反応を３００〜３５０℃に熱することにより、又は電子レンジ中で熱することにより行ってもよい。当該反応は、有機化合物(フェノール誘導体、４-ジメチルアミノピリジン、トリフルオロエタノール)又は無機化合物(フッ化アルカリ金属又はアルカリ土類金属、遷移金属、例えばパラジウム又はニッケル)により触媒されてもよい。
【００３１】
式(ＶＩＩ)のハロアジンＮ-オキシド又はハロジアジンＮ-オキシド[式中、Ａｒは式(Ｉ)中と同じ意味を有し、そしてＡの各例は、独立して炭素原子又は窒素原子を表す]は、式(ＩＩ)のハロ複素環[式中、Ｒ１はアジン又はジアジン構造ユニットを表し、Ａｒは式(Ｉ)中と同じ意味を有し、そしてＡの各例は、独立して炭素原子又は窒素原子を表す]を酸化することにより得られうる：
【化８】
2006117677.tif 000009
【００３２】
当該酸化は、室温で又は熱っしてクロロホルム中のメタ-クロロ過安息香酸により、行われてもよい。当該酸化は、他の酸化剤、例えば酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、無水酢酸、又はトリフルオロ酢酸無水物の存在下の過酸化水素などにより；ジクロロメタン又はギ酸中の過酸化尿酸複合体により、及び例えば場合により酸化レニウム又は酸化タングステンなどの金属塩の存在下で行われてもよい。
【００３３】
式(ＩＩ)のクロロヘテロ環[式中、Ｒ１は、アジン又はジアジン構造ユニットを表し、ここでＡｒは式(Ｉ)中と同じ意味を有し、そしてＡの各例は、独立して炭素原子又は窒素原子を表す]は、式(ＩＶ)[式中、Ａｒは式(Ｉ)中と同じ意味を有し、そしてＡの各例は独立して、上で記載されるように炭素原子又は窒素原子を表す]のＮ-オキシドから製造されうる。該クロロヘテロ環は、アリールボロン化合物を、式(ＶＩＩＩ)のハロアジン又はハロジアジン[式中、Ａｒは式(Ｉ)中と同じ意味を有し、Ａの各例は独立して炭素原子又は窒素原子を表し、そしてハロゲンは臭素、ヨウ素、又はシュードハロゲン(パラトルエンスルホネート、メシレート、トリフレート)を表す]とカップリングすることにより製造されうる：
【化９】
2006117677.tif 000010
【００３４】
当該反応は、０℃〜反応溶媒の沸点の温度でパラジウムなどの遷移金属の触媒量の存在下で、炭酸ナトリウムなど塩基の存在下で、テトラヒドロフラン又はトルエンなどの溶媒中で行われうる。
【００３５】
式(ＩＩＩ)のアミン[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂ、及びｃが式(Ｉ)中と同じ意味を有する]は、式(ＩＸ)のニトリル[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂ、及びｃ]を還元することにより製造されうる。
【化１０】
2006117677.tif 000011
当該還元は、遷移金属(例えばラネーニッケル又はパラジウム)の存在下で分子状水素により又は水素化物(例えば、水素化リチウムアルミニウム)により行われてもよい。
【００３６】
式(ＩＸ)のニトリル[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂ、及びｃは式(Ｉ)中と同じ意味を有する]は、環状アミン(Ｘ)[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂ、及びｃは、式(Ｉ)中と同じ意味を有する。]から製造されうる。
【化１１】
2006117677.tif 000012
[式中、ハロゲンは、ハロゲン原子、好ましくは臭素を表す]
【００３７】
当該反応は、アセトニトリル中の還流下で無機塩基(炭酸カリウム)の存在下で及び触媒量のヨウ化カリウムの存在下又は非存在下で行われてもよい。
【００３８】
式(ＩＩＩ)のアミン[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂ、及びｃは式(Ｉ)中と同じ意味を有する]は、フタルイミド誘導体(ＸＩ)[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂ、及びｃは、式(Ｉ)中と同じ意味を有する]から製造されうる：
【化１２】
2006117677.tif 000013
【００３９】
フタルイミド官能基は、０〜４０℃の温度でアルコール(メタノール又はエタノール)中でヒドラジン・モノハイドレート又はメチルヒドラジンで脱保護されるか、又はかわりにJ. O. Osby, M.G. Martin and B. Ganem, Tetrahedron Lett. 25(20)2093-2096 (1984)に記載又は指摘される方法を使用することにより脱保護されてもよい。
【００４０】
フタルイミド誘導体(ＸＩ)[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂ、及びｃは、式(Ｉ)中と同じ意味を有する]は、環状アミン誘導体(Ｘ)[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｂ、及びｃは式(Ｉ)中と同じ意味を有する]から得られうる。
【化１３】
2006117677.tif 000014
[式中、ハロゲンは、ハロゲン原子、好ましくは臭素を表す]
【００４１】
当該アルキル化は、２０℃〜反応溶媒の沸点の間の温度で、無機塩基、例えば炭酸塩又は炭酸水素塩の存在下で、ヨウ化カリウムの存在下又は非存在下で、及び有機溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチル・スルホキシド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、又はトルエン中でＮ-(ω-ブロモアルキル)フタルアミドで行われる。
【００４２】
式(Ｘ)の環アミン[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｂ、及びｃは、式(Ｉ)中と同じ意味を有する]は、式(ＸＩＩ)のアニリン[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｂ、及びｃは式(Ｉ)中と同じ意味を有する]をジアルキル化することにより製造されうる：
【化１４】
2006117677.tif 000015
[式中、ハロゲンは、ハロゲン原子を表し、好ましくは塩素を表す]
当該反応は、芳香族溶媒中で熱することにより行われ得る。
【００４３】
式(Ｘ)の環アミン[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｂ、及びｃは、式(Ｉ)中と同じ意味を有する]は、ハロ芳香環、好ましくは式(ＸＩＩＩ)のフルオロ芳香環化合物[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、式(Ｉ)中と同じ意味を有する]を、後者が電子求引性の基を有する場合、式(ＸＩＶ)のジアミン[式中、ｂ及びｃは式(Ｉ)中と同じ意味を有する]と置換することにより製造されてもよい。
【化１５】
2006117677.tif 000016
[式中、ハロゲンはハロゲン原子、好ましくはフッ素である。]
一般的に当該反応は有機溶媒中で熱することにより行われる。
【００４４】
式(Ｘ)の環アミンはまた、式(ＸＩＶ)のハロ芳香環化合物(ここで当該ハロゲンは、好ましくはヨウ素、臭素又は塩素である)、シュードハロ芳香環化合物(ここでシュードハロゲンは、アリールスルホネート又はアルキルスルホネート(例えば、パラトルエンスルホネート、メシレート、トリフレート)である)を置換することにより製造されてもよい。
【化１６】
2006117677.tif 000017
当該反応は、遷移金属により触媒作用されてもよい。
【００４５】
式(Ｉ)の誘導体はまた、複素環成分を構築することにより、式(ＩＩＩ)のアミン[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂ、及びｃは、式(Ｉ)中と同じ意味を有する。]から製造されうる。
【化１７】
2006117677.tif 000018
【００４６】
これらの複素環の構築反応は、Bull. Soc. Chim. Fr. 1163 (1956)、J. Med. Chem. 1158 (1983)、J. Met Chem. 1377 (1979)、J. Prakt. Chem. 249 (1979)、Zh. Ob. Khim. (Engl. Tr.) 2129 (1979)、J. Org. Chem. 3736 (1974)、J. Met Chem. 873 (1976)、Carbohydrate Res. 307 (1987)、J. Amer. Chem. Soc. 2292 (1994)、Ber 2110 (1966)、Rec. Trav. Chim. Netherlands 463 (1942)、J. Org. Chem. 2069 (1981)、Org. Lett. 2091 (2002)、Phos. Sulf. Sil. Rel. EL 81 (1991)、Bioorg. Med. Chem. Lett. 3305 (2002)、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1345 (2003)、Bioorg. Med. Chem. Lett. 3557 (2003)、Bull. Chem. Soc. Japan 2450 (1984)、Heterocycles 149 (1995)、J. Med. Chem. 3977 (1994)、Helv. Chim. Acta 1981 (1999)、Tetrahedron Lett. 7825 (2003)、Pharm. Pharmacol. Commun. 31 (2000)、J. Met Chem. 191 (2003)、J. Met Chem. 121 (2003)、Bioorg. Med. Chem. 769 (2003)、Farmaco 577 (2002)に記載される方法にしたがって行われてもよい。
当該方法は、得られた生成物を単離するステップも場合により含んでもよい。
【００４７】
本明細書中に記載される反応において、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、カルボキシ基を保護することは、最終生成物において所望される場合、当該官能基が不所望の反応に関わることを避けるために必要であることもある。慣用の保護基は、標準方法に従って使用されてもよい。例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991；J.F.W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973を参照のこと。
【００４８】
当該方法において製造される化合物を、慣用手段により、反応混合液から回収してもよい。例えば、当該化合物は、溶媒を反応混合液から蒸留することにより回収してもよいか、又は必要があるなら、溶液混合液から溶媒を蒸留後、該残渣に水を注ぎ、続いて水と非混合性の有機溶媒で抽出し、そして溶媒を抽出液から蒸留することにより回収されてもよい。さらに、当該生成物は、所望されるならば、さらに種々の方法、例えば、再結晶、再沈殿、又は種々のクロマトグラフィー方法、特にカラム・クロマトグラフィー、又は調製薄層クロマトグラフィーにより精製されてもよい。
【００４９】
本発明に記載される有用な化合物は、不斉中心を含んでもよいということが理解されるであろう。これらの不斉中心は、独立してＲ又はＳ立体配置であってよい。本発明に記載される有用な化合物の幾つかが、幾何異性体を示しうるということは、当業者にあきらかであるであろう。本発明が、上記式(Ｉ)の化合物の個々の幾何異性体及び立体異性体、及び立体異性体の混合体、例えばラセミ体を含むということが理解されるべきである。異性体のこの型は、既知の方法、例えばクロマトグラフィー方法又は再結晶方法から分離されてもよいし、或いは中間体の適切な異性体から別々に調製される。
【００５０】
本明細書の目的のため、ある基、例えばチオ/メルカプト、又はオキソ/ヒドロキシについて記載されるとき、互変異性体が含まれるということが理解される。
【００５１】
酸添加塩が、本発明に記載される有用な化合物であって、塩基性官能基、例えばアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基が存在する化合物と形成された。医薬として許容される、つまり非毒性の酸添加塩が好ましい。選ばれた塩が、慣用の医薬溶媒と適合し、かつ経口又は非経口投与できるように理想的に選ばれる。本発明に記載される有用な酸添加塩は、既知の方法を適用若しくは適合することにより、遊離塩基を、適切な酸と反応することにより製造してもよい。例えば、本発明に記載される有用な化合物の酸添加塩は、遊離塩基を水、又はアルコール性水溶液、又は適切な酸を含む適切な溶媒に溶解し、そして溶液を蒸発させることにより塩を単離し、又は有機溶媒中で遊離塩基と酸とを反応することにより製造してもよい。この場合塩は、塩は直接分離されるか、又は溶液を濃縮することにより得てもよい。これらの塩を製造するのに使用するために適した酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、種々の有機カルボン酸及びスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、脂肪酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスバラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、シクロペンチルプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、硫酸水素、酪酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、ヨウ化水素酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、グリセロリン酸、ピリン酸、ピバリン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、 3-フェニルプロピオン酸、 チオシアン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ウンデカン酸、ニコチン酸、へミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸などを含む。
【００５２】
本発明に記載される有用な化合物の酸添加塩は、既知の方法を適用又は適合することにより、塩から再生されてもよい。例えば、本発明に記載される有用な親化合物は、アルカリ、例えば炭酸水素ナトリウムの水溶液又はアンモニア水溶液で処理することにより酸添加塩から再生されてもよい。
【００５３】
本発明に記載される有用な化合物は、既知の方法を適用又は適合することにより、それらの塩基添加塩から再生されてもよい。例えば、本発明に記載される有用な親化合物は、酸、例えば塩酸で処理することにより、その塩基添加塩から再生されてもよい。
【００５４】
塩基添加塩は、本発明に記載される有用な化合物がカルボキシル基を含むとき、又は十分酸性な生物学的等価基を含むときに形成されうる。塩基添加塩を製造するために使用されうる塩基は、遊離酸と結合されるとき、医薬として許容される塩をもたらす塩を好ましくは含む。つまり当該塩のカチオンは、当該塩の医薬投与量で患者に毒性がなく、遊離塩基に固有の有利な阻害効果が、カチオンのため生じる副次的効果により無効にされないような塩である。本発明の範囲内で、アルカリ土類金属塩から派生される塩を含む医薬として許容される塩は、以下の塩基：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ-メチル-グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシ-メチル)アミノメタン、テトラメチル- アンモニウム・ヒドロキシドなどから得られる塩を含む。
【００５５】
本発明に記載される有用な化合物は、本発明の方法の間容易に、溶媒和化合物(例えば水和物)の形態で製造又は形成されうる。本発明に記載される有用な化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はメタノールなどの有機溶媒を使用して、水性/有機性溶媒の混合液から再結晶により容易に製造されうる。
【００５６】
使用される塩基生成物又は試薬は市販されるか、及び/又は既知の方法、例えば実施例に記載される方法を適用又は適合することにより製造されてもよく、或いはそれらの明らかな化学的等価体である。
【００５７】
本発明に従って、式(Ｉ)の化合物は、Ｄ３受容体に対する選択的リガンド活性を示す。
【００５８】
本発明は、本発明に記載される化合物を、医薬として許容される担体又は賦形剤と含む医薬組成物を提供する。
好ましくは、当該組成物は、本発明に記載される化合物の有効量を含む。
【００５９】
別の対象に従うと、本発明は、ドーパミンＤ３受容体のリガンドとして作用することを意図する医薬組成物の製造のための、一般式(Ｉ)：
【化１８】
2006117677.tif 000019
[式中、
Ｒ１は、１以上のヘテロ原子を場合により含む５又は６員環のヘテロアリールであって、ハロゲン原子又はヒドロキシ、アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルコキシ、アルキルスルファニル、ポリフルオロアルキルスルファニル基の中から選ばれる１以上の同一又は異なる基により場合により置換される２-ピリジル、２-ピリミジニル、２-ピリダジニル、２-ピラジニル、２-イミダゾリル、２-オキサゾリル、２-チアゾリル、３-イソキサゾリル、３-イソチアゾリル、１,２,４-トリアゾール-２-イル、１,３,４-オキサジアゾール-２-イル、１,３,４-チアジアゾール-２-イルの中から選ばれるヘテロアリールを表し、
Ａｒは、場合によりＲ１と融合し、そしてハロゲン原子又はヒドロキシ、アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルコキシ、 ポリフルオロアルコキシ、アルキルスルファニル、ポリフルオロアルキルスルファニル、シアノ、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキル-Ｃ(＝Ｏ)-、アルキル-Ｏ-Ｃ(＝Ｏ)-、ＨＯ-Ｃ(＝Ｏ)-、(ＨＯ)アルキル基の中から選ばれる１以上の同一又は異なる置換基により場合により置換される、アリール又はヘテロアリールであり；
ａ＝２、３、又は４であり；
ｂ及びｃは、同一であるか又は異なり、１又は２を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、各々独立して水素若しくはハロゲン原子又はヒドロキシ、アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルコキシ、アルキルスルファニル、ポリフルオロアルキルスルファニル、シアノ、-ＮＲＲ’、-ＣＯＯＲ、-ＣＯＲ、-ＣＯＮＲＲ’基を表し、或いは２個の隣接するＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、互いに結合して炭化水素環又は飽和若しくは未飽和ヘテロ環であって、それらが結合するフェニル基に融合する環を形成し；
ここで、Ｒ、Ｒ’は、同一であるか又は異なり、独立して水素原子、又はアルキル基を表す。]
で表される化合物、並びに立体異性体又はその混合体、当該化合物の互変異性体、当該化合物の水和物、溶媒和物、医薬として許容されるそれらの塩及びエステルの使用にも関する。
但し、Ｒ１が、Ａｒ基に融合される２-ピリジル基を表し、ここでＡｒ＝フェニル、ａ＝２、ｂ＝ｃ＝１、Ｒ２＝ＯＨ、ＯＭｅ、かつＲ３〜Ｒ６＝Ｈであるか、或いはＲ２＝Ｒ３＝Ｍｅ、かつＲ４〜Ｒ６＝Ｈである化合物を除く。
【００６０】
好ましくは上記リガンドは、Ｄ３アンタゴニストであり；さらにより好ましくは選択的Ｄ３アンタゴニストである。
【００６１】
別の対象に従うと、本発明はまた、神経精神病又はドーパミンＤ３受容体に関与する病気を予防及び/又は治療することを意図する医薬組成物の製造のための一般式(Ｉ)の化合物の使用に関する。当該病気は、薬剤依存症、性的障害、運動障害、パーキンソン病、精神病又は精神病的状態、うつ病、又は薬剤依存症の中から好ましくは選ばれる。
【００６２】
本発明に従うと、薬剤依存症は、いずれかの薬剤、特に治療活性剤；例えば、オピオイド、及び/又はコカイン、ヘロイン又はアルコール及び/又はニコチンなどの薬剤への個人的依存症の退薬、離脱、及び/又は解毒に付随する状態のいずれかを意味する。
【００６３】
本発明に従うと、性的障害は、性的不能を意味し、特に男性性的不能を意味する。
本発明に従うと、パーキンソン病の予防及び/又は治療は、パーキンソン病の補助療法である。
本発明に従うと、運動障害は、特に本態性又は医原性ジスキネシア、及び/又は本態性又は医原性振戦を意味する。
【００６４】
別の対象に従うと、本発明はまた、本発明に記載される化合物を、該化合物を必要とする患者に投与することを含む上記治療方法に関する。
好ましくは、当該組成物は、当該組成物を必要とする患者に投与される。
本発明に記載される医薬組成物は、非経口、経口、直腸、経粘膜、又は経皮経路による投与が意図される形を想定する。
それゆえ、医薬組成物は、極性溶媒中での経皮使用、経粘膜使用のための注射液又は懸濁液、又は多投与バイアルの形態、非コート若しくはコート錠剤、糖コート錠剤、カプセル、ゼラチン・カプセル、ピル、水カプセル、粉末、懸濁液、又は直腸カプセル、溶液又は懸濁液の形を想定する。
【００６５】
そうした投与形態のための適した賦形剤は、セルロース誘導体、又は微結晶セルロース、炭酸アルカリ土類金属、リン酸マグネシウム、スターチ、改変スターチ、固体形態ラクトースである。
【００６６】
直腸使用では、カカオ・バター又はポリエチレン・グリコール・ステアレートは、好ましい賦形剤である。
経口使用では、水、水溶液、生理食塩水、等張溶液は、最も一般的に使用される溶媒である。
【００６７】
投与量は、治療指標及び投与経路に左右されるばかりでなく、個人の年齢及び体重に左右されて、広い範囲(０.５ｍｇ〜１０００ｍｇ)内で変わりうる。
以下の実施例は本発明を例示するが、本発明を制限するものではない。使用される開始物質は、既知の生成物であるか、又は既知の方法を使用して調製される生成物である。
他に記載がない限り、％は重量％である。
【実施例】
【００６８】
実施例１：２-｛４-［４-(２-フルオロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-フェニルピリジンの製造
【化１９】
2006117677.tif 000020
ステップａ：４-［４-(２-フルオロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチロニトリルの製造
【化２０】
2006117677.tif 000021
スパチュラの先端量のヨウ化カリウム、５.５ｇ(４０ｍｍｏｌ)の炭酸カリウム、及び６.０ｇ(４０ｍｍｏｌ)の４-ブロモブチロニトリルを続けて、７.２ｇ(４０ｍｍｏｌ)の１-(２-フルオロフェニル)ピペラジンを含む１００ｍｌのアセトニトリルの溶液に加えた。懸濁液を一晩還流下で熱した。
反応溶媒を減圧下で濃縮し、そして残渣をジエチル・オキシド及び水で溶解した。水相を分離した後に、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。
この方法で９.２５ｇ(９３％)の４-［４-(２-フルオロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチロニトリルを、粘りのあるオイルの形態で得て、該油を次の合成においてそのまま使用した。
【００６９】
ステップｂ：４-［４-(２-フルオロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチルアミンの製造
【化２１】
2006117677.tif 000022
エタノールで前もって洗浄された約１ｇのレーニー・ニッケルを、前のステップで得た９.２５ｇ(３７.４ｍｍｏｌ)の４-［４-(２-フルオロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチロニトリルを含む５０ｍｌの濃アンモニア水溶液５０ｍｌと約８Ｎのアンモニア性エタノールの溶液５０ｍｌとの混合溶液に加えた。
懸濁液を３０℃で３時間３ｂａｒの水素下で水素添加した。
混合液をセライト上でろ過し、エタノールで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。油状残渣を５０ｍｌのエタノールで溶解し、そして濃縮した。この操作を１回繰り返した。
この方法で、８.８ｇ(９４％)の４-［４-(２-フルオロフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチルアミンを、粘度のある油の形態で得て、該油をそのまま次の合成に使用した。
【００７０】
ステップｃ：２-クロロ-５-フェニルピリジンの製造
【化２２】
2006117677.tif 000023
０.７ｇ(５.７ｍｍｏｌ)のフェニルボロン酸を含む３ｍｌのエタノールの溶液を、０.１８ｇ(０.１５ｍｍｏｌ)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、１ｇ(５.１５ｍｍｏｌ)の５-ブロモ-２-クロロピリジン、５.７ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液、及び１０ｍｌのトルエンの混合液に加えた。混合液を激しく攪拌し、そして８０℃で９０分間熱した。
【００７１】
室温に戻した後に、反応溶媒を２０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、次に１０ｍｌの水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。栗茶色の油を、シリカゲル・クロマトグラフィーにより精製して、０.７ｇ(７０％)の２-クロロ-５-フェニルピリジンを白色結晶の形態で生成した。
Ｒｆ＝０.６ヘプタン/酢酸エチル  ２/１
1H NMR (DMSO d6): 8.7 (多重線, 1H); 8.1 (多重線, 1H); 7.8〜7.65 (分離できないピーク, 2H); 7.6 (多重線, 1H); 7.55〜7.35 (分離できないピーク, 3H)
【００７２】
ステップｄ：２-｛４-［４-(２-フルオロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-フェニルピリジンの製造
【化２３】
2006117677.tif 000024
試験管中で、前のステップで得た２-クロロ-５-フェニルピリジン０.１８９ｇ(１.０ｍｍｏｌ)及び０.２５ｇ(１.０ｍｍｏｌ)の４-［４-(２-フルオロフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチルアミン(実施例１,ステップｂ)を１分間、電子レンジで熱した。混合液を３ｍｌのジクロロメタンで希釈し、そしてシリカゲルでクロマトグラフィーした(溶出液：ジクロロメタン/エタノール  ９８/２)。
【００７３】
溶液分画を濃縮後、生成物が結晶化した。ジイソプロピル・オキシド中で粉砕後、ろ過し、そして乾燥し、２０ｍｇの２-｛４-［４-(２-フルオロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-フェニルピリジンをクリーム色の固体の形態で得た。
融点：９５℃
1H NMR(CDCl3): 8.35 (単一線, 1H); 7.65 (二重線, 1H); 7.6〜7.35 (分離できないピーク, 4H); 7.3 (多重線, 1H); 7.15〜6.85 (分離できないピーク, 4H); 6.45 (二重線, 1H); 4.95〜4.7 (幅広分離できないピーク, 1H); 3.35 (幅広三重線, 2H); 3.2〜3.0 (分離できないピーク, 4H); 2.85〜2.65 (分離できないピーク, 4H); 2.5 (三重線, 2H); 1.85〜2.5 (分離できないピーク, 4H)
【００７４】
実施例２：２-｛４-［４-(２-フルオロフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン
【化２４】
2006117677.tif 000025
｛２-｛４-［４-(２-フルオロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジンを、２-クロロ-４-フェニルピリジン(製法は、ＥＰ  ０３６  ５  ６３８に記載される)と４-［４-(２-フルオロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチルアミン(実施例１,ステップｂ)とを、実施例１、ステップｂに記載される方法と同じ方法を使用して反応することにより製造した。
収率：１０％(赤色油)
1H NMR: (CDCl3): 8.1 (二重線, 1H); 7.7〜7.5 (分離できないピーク, 2H); 7.5〜7.3 (分離できないピーク, 3H); 7.1〜6.85 (分離できないピーク, 4H); 6.8 (多重線, 1H); 6.55 (単一線, 1H); 4.8 (幅広単一線, 1H); 3.4 (幅広三重線, 2H); 3.25〜3.0 (分離できないピーク, 4H); 3.1〜2.55 (分離できないピーク, 4H); 2.5 (三重線, 2H); 1.8〜2.55 (分離できないピーク, 4H)
【００７５】
実施例３：２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン
【化２５】
2006117677.tif 000026
ステップａ：４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチロニトリルの製造
【化２６】
2006117677.tif 000027
１２.０２ｇ(５２ｍｍｏｌ)の１-｛３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン、７.９ｇ(５７ｍｍｏｌ)の炭酸カリウム、８.５ｇ(５７ｍｍｏｌ)の４-ブロモブチロニトリル、及び１２０ｍＬのアセトニトリルの混合液を一晩還流下で熱した。
【００７６】
反応溶媒を濃縮し、酢酸エチルで溶解し、そして水で洗浄した。水相を分離した後に、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この方法で１５ｇ(９７％)の４-[４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチロニトリルを粘度のある油の形態で得て、当該油をそのまま次の合成に使用した。
【００７７】
ステップｂ：４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチルアミンの製造
【化２７】
2006117677.tif 000028
実施例１、ステップｂで使用するのと同じ方法を使用して、４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチルアミンを、４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチロニトリルを還元することによって得てもよい。
収率９２％(粘度のある油)
当該生成物を、以下のステップにおいて粗製状態で使用した。
【００７８】
ステップｃ：２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジンの製造
【化２８】
2006117677.tif 000029
試験管内に、０.３８ｇ(２.０ｍｍｏｌ)の２-クロロ-４-フェニルピリジン)、０.６ｇ(２.０ｍｍｏｌ)の４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチルアミン及びスパチュラの先端量の４-ジメチルアミノピリジンを、約３００〜３５０℃に３分間熱した。混合液を酢酸エチルで希釈し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った(溶出液：ジクロロメタン/エタノール  ９０/１０)。
【００７９】
溶出分画を濃縮した後に、生成物が結晶化した。ジエチルオキシド中で粉砕した後に、ろ過し、そして乾燥して、８０ｍｇの２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジンを白色固体の形態で得た。
融点：１２０℃(チューブ)
1H NMR (CDCl3): 8.1 (二重線, 1H); 7.65〜7.55 (分離できないピーク, 2H); 7.5〜7.25 (分離できないピーク, 4H); 7.2〜7.0 (分離できないピーク, 3H); 6,8  (二重線, 1H); 6.55 (単一線, 1H); 4.8 (幅広三重線, 1H); 3.35 (多重線, 2H); 3.35〜3.15 (分離できないピーク, 4H); 2.7〜2.55 (分離できないピーク, 4H); 2.45 (三重線, 2H); 1.85〜1.65 (分離できないピーク, 4H)
【００８０】
実施例４：２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-１-イル]ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン・ジヒドロクロリドの製造
【化２９】
2006117677.tif 000030
０.５ｍｌの飽和塩化水素を含むジエチルオキシド溶液を、室温で０.１５ｇ(０.３３ｍｍｏｌ)の２-｛４-［４-(３-トリフルオロ-メチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン(実施例３)を含む５ｍｌのアセトンの溶液に加えた。沈殿が即座に現われた。懸濁液を１５分間攪拌し、ろ過し、そして吸引下で一定量まで乾燥した。この方法で０.１２ｇの２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン・ジヒドロクロリドを、白色固体の形態で得た。
融点：２１７℃
1H NMR (DMSO d6): 13.8 (幅広単一線, 1H); 11.0 (幅広単一線, 1H); 9.1 (幅広単一線, 1H); 7.95 (二重線, 1H); 7.9〜7.7 (分離できないピーク, 2H); 7.6〜7.5 (分離できないピーク, 3H); 7.5〜7.3 (分離できないピーク, 2H); 7.3〜1.05 (分離できないピーク, 4H); 3.95 (幅広三重線, 2H); 3.7〜3.55 (分離できないピーク, 4H); 3.55〜2.9 (分離できないピーク, 6H); 2.0〜1.8 (分離できないピーク, 2H); 1.8〜 1.5 (分離できないピーク, 2H)
【００８１】
実施例５：２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチル｝アミノ-５-フェニルピリジンの製造
【化３０】
2006117677.tif 000031
２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-フェニル-ピリジンは、実施例３、ステップｃに記載される方法と同様の方法を使用して、２-クロロ-５-フェニルピリジン(実施例１,ステップｃ)を４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチルアミン(実施例３,ステップｂ)と反応することにより得てもよい。
収量：１２％
融点１１５℃(チューブ)
1H NMR (DMSO d6): 8.25 (単一線, 1H); 7.65 (二重線, 1H); 7.55〜7.4 (分離できないピーク, 2H); 7.45〜7.3 (分離できないピーク, 3H); 7.3〜7.15 (分離できないピーク, 2H); 7.1 (単一線, 1H); 7.0 (二重線, 1H); 6.65 (三重線, 1H); 6.5 (二重線, 1H); 3.3 (幅広三重線, 2H); 3.2〜3.05 (分離できないピーク, 4H); 2.55〜2.4 (分離できないピーク, 4H); 2.3 (幅広三重線, 2H); 1.65〜1.4 (分離できないピーク,4H)
【００８２】
実施例６：２-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジンの製造
【化３１】
2006117677.tif 000032
ステップａ：４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチロニトリルの製造
【化３２】
2006117677.tif 000033
４-[４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチロニトリルは、実施例１、ステップａ中と同じ方法を使用して、１-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン・ヒドロクロリドを４-ブロモブチロニトリルでアルキル化することにより得てもよい。
収率：６５％(粘度のある油)。生成物を以下のステップにおいて粗製状態で使用した。
【００８３】
ステップｂ：４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチルアミンの製造
【化３３】
2006117677.tif 000034
４-[４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチルアミンは、実施例１、ステップｂにおいて使用される方法と同じ方法を使用して、４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチロニトリルを還元することにより得てもよい。収率：９１％(粘度のある油)
該生成物を以下のステップで粗製状態で使用した。
【００８４】
ステップｃ：２-｛４-［４-(２,３-フルオロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン
【化３４】
2006117677.tif 000035
試験管中に、０.１９ｇ(２.０ｍｍｏｌ)の２-クロロ-４-フェニルピリジン、０.３ｇ(１.０ｍｍｏｌ)の４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペリジン-１-イル］ブチルアミン、及びスパチュラの先端量の４-ジメチルアミノピリジンを４分間電子レンジ中で熱した。混合液を酢酸エチルで希釈し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った(溶出液：酢酸エチル／エタノール)。
溶出分画を濃縮後、２０ｍｇ(４％)の２-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジンを、黄色の粘度のある油の形態で得た。
1H NMR (CDCl3): 8.15 (二重線, 1H); 7.65〜7.5 (分離できないピーク, 2H); 7.5〜7.35 (分離できないピーク, 3H); 7.2〜7.05 (分離できないピーク, 2H); 6.9 (多重線, 1H); 6.75 (多重線, 1H); 6.55 (単一線, 1H); 4.9 (幅広単一線, 1H); 3.4 (三重線, 2H); 3.2〜3.0 (分離できないピーク, 4H); 2.8〜2.5 (分離できないピーク, 4H); 2.5 (三重線, 2H); 1.8〜1.6 (分離できないピーク, 4H)
【００８５】
実施例７：２-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-フェニルピリジンの製造
【化３５】
2006117677.tif 000036
試験管中で、０.２ｇ(１.０ｍｍｏｌ)の２-クロロ-５-フェニルピリジン(実施例１,ステップｃ)、０.３ｇ(１.０ｍｍｏｌ)の４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチルアミン(実施例６、ステップｂ)を４分間３００〜３５０℃で熱した。混合液を酢酸エチルで希釈し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った(溶出液：酢酸エチル/メタノール)。
【００８６】
溶出分画を濃縮後、沈殿をジエチルオキシド中で粉砕し、ろ過し、そして吸引下で乾燥した。この方法で、２０ｍｇ(４％)の２-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-フェニルピリジンを白色固体の形態で得た。
融点：１１０℃(チューブ)
1H NMR (DMSO d6): 8.25 (単一線, 1H); 7.6 (二重線, 1H); 7.55〜7.45 (多重線, 2H); 7.4〜7.3 (多重線, 2H); 7.3〜7.15 (多重線, 2H) 7.15〜7.5 (多重線, 1H); 6.6 (三重線, 1H); 6.5 (二重線, 1H); 5.7 (単一線, 1H); 3.4〜3.2 (分離できないピーク, 4H); 3.1 (幅広三重線, 2H); 3.0〜2.85 (分離できないピーク, 4H); 2.3 (幅広三重線, 2H); 1.6〜1.4 (分離できないピーク, 4H)
【００８７】
実施例８：２-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-(２-メチルフェニル)ピリジンの製造
【化３６】
2006117677.tif 000037
ステップａ：２-クロロ-５-(２-メチルフェニル)ピリジンの製造
【化３７】
2006117677.tif 000038
２-クロロ-５-(２-メチルフェニル)ピリジンは、実施例１、ステップｃ中に記載される方法と同じ方法を用いて、鈴木反応により、２-クロロ-５-ブロモピリジン及び２-メチル-フェニルボロン酸により製造してもよい。
収率：４７％(結晶生成物)
1H NMR (ＣＤＣＬ3): 8.4 (単一線, 1H); 7.6 (多重線, 1H); 7.5〜7.1 (分離できないピーク, 5H); 2.25 (単一線, 3H)
【００８８】
ステップｂ：２-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチル｝アミノ-５-(２-メチルフェニル)ピリジン
【化３８】
2006117677.tif 000039
２-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-(２-メチル-フェニル)-ピリジンを、実施例７中に記載される方法と同じ方法を使用して、前のステップで得られた２-クロロ-５-(２-メチルフェニル)ピリジン及び４-［４-(２,３-ジクロロ-フェニル)ピペラジン-１-イル］ブチルアミン(実施例６、ステップｂ)から製造してもよい。
収率：  ７％(橙色油)
1H NMR (CDCl3): 8.05 (単一線, 1H); 7.4 (二重線, 1H); 7.3〜7.05 (分離できないピーク, 6H); 6.95 (多重線, 1H); 6.45 (二重線, 1H); 4.85 (幅広 単一線, 1H); 3.35 (幅広三重線, 2H); 3.2〜3.0 (分離できないピーク, 4H); 2.8〜2.55 (分離できないピーク, 4H); 2.5 (三重線, 2H); 2.3 (単一線, 3H); 1.8〜1.6 (分離できないピーク,4H)
【００８９】
実施例９：２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチル｝アミノ-５-(２-メチルフェニル)ピリジンの製造
【化３９】
2006117677.tif 000040
２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-(２-メチル-フェニル)ピリジンは、実施例７に記載される方法と同じ方法を使用して、２-クロロ-５-(２-メチル-フェニル)ピリジン(実施例８、ステップａ)及び４-［４-(３-トリフルオロ-メチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチルアミン(実施例３、ステップｂ)から製造してもよい。
収率：７％(橙色油)
1H NMR (CDCl3): 8.05 (二重線, 1H); 7.5〜7.0 (分離できないピーク, 9H); 6.45 (二重線, 1H); 4.85 (幅広単一線, 1H); 3.35 (幅広三重線, 2H); 3.3〜3.15 (分離できないピーク, 4H); 2.75〜2.55 (分離できないピーク, 4H); 2.5 (三重線, 2H); 2.3 (単一線, 3H); 1.9〜1.55 (分離できないピーク, 4H)
【００９０】
実施例１０：  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチル｝アミノ-５-(４-フルオロフェニル)ピリジンの製造
【化４０】
2006117677.tif 000041
【００９１】
ステップａ：２-クロロ-５-(４-フルオロフェニル)ピリジンの製造
【化４１】
2006117677.tif 000042
２-クロロ-５-(４-フルオロフェニル)ピリジンを、実施例１、ステップｃに記載される方法と同じ方法を使用して、２-クロロ-５-ブロモピリジンと４-フルオロ-フェニルボロン酸から鈴木反応により製造してもよい。
収率：７４％(結晶生成物)
1H NMR (CDCl3): 8.9 (単一線, 1H); 8.55 (二重線, 1H); 8.05 (二重線, 1H); 7.8〜7.5 (多重線, 2H); 7.35〜7.05 (多重線, 2H)
【００９２】
ステップｂ：２-｛４-[４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチル｝アミノ-５-(４-フルオロフェニル)ピリジンの製造
【化４２】
2006117677.tif 000043
２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-５-(４-フルオロ-フェニル)ピリジンを、実施例７に記載される方法と同じ方法を使用して、前のステップで得られた２-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)ピリジンと４-［４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-１-イル］ブチルアミン(実施例３、ステップｂ)から製造してもよい。
収率：４％(粘度のある赤色油)
1H NMR (ＣＤＣｌ3): 8.3 (二重線, 1H); 7.65〜7.55 (分離できないピーク, 2H); 7.5〜7.2 (分離できないピーク, 3H); 7.2〜7.0 (分離できないピーク, 4H); 6.45 (二重線, 1H); 4.9 (幅広単一線, 1H); 3.35 (三重線, 2H); 3.3〜3.1 (分離できないピーク, 4H); 2.7〜2.5 (分離できないピーク, 4H); 2.5 (三重線, 2H); 1.85〜1.5 (分離できないピーク, 4H)
【００９３】
実施例１１：２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチル｝アミノ-４-(２-メチルフェニル)ピリジンの製造
【化４３】
2006117677.tif 000044
ステップａ：４-(２-メチルフェニル)ピリジンＮ-オキシドの製造
【化４４】
2006117677.tif 000045
１０ｍｌのトルエン、０.２６８ｇ(０.２３mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、０.７７６ｇ(５.７１mmol)の２-メチル-フェニルボロン酸、２.８５ｍｌ(５.７１mmol)の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液、及び０.７３７ｇ(５.１９ｍｍｏｌ)の４-クロロピリジンＮ-オキシドの混合液を、還流下で４時間熱した。
【００９４】
反応溶媒を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで溶解した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーした(９５/５のジクロロメタン/エタノールで溶出)。この方法で０.６ｇ(５６％)の４-(２-メチルフェニル)-ピリジンＮ-オキシドを得た。該化合物をそのまま次の合成に使用した。
【００９５】
ステップｂ：２-クロロ-４-(２-メチルフェニル)ピリジンの製造
【化４５】
2006117677.tif 000046
前のステップで得られた０.６ｇ(３.２４ｍｍｏｌ)４-(２-メチル-フェニル)ピリジンＮ-オキシド、１.８ｇ(３１ｍｍｏｌ)の塩化ナトリウム、及び３.３ｍｌ(３５.５ｍｍｏｌ)のオキシ塩化リンを還元下で一晩熱した。
反応溶媒を次に減圧下で濃縮した。残渣をトルエン中に希釈し、そして再び減圧下で濃縮した。油状の残渣を約５℃に冷却し、通常の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝９にアルカリ化し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。油状残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーした(３/１のヘプタン/酢酸エチルの混合液で溶出)。この方法で、０.５ｇ(７４％)の２-クロロ-４-(２-メチルフェニル)ピリジンを着色された油の形態で得た。当該物質を次の合成でそのまま使用した。
【００９６】
ステップｃ：２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチル｝アミノ-４-(２-メチルフェニル)ピリジンの製造
【化４６】
2006117677.tif 000047
２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(２-メチル-フェニル)ピリジンを、実施例３、ステップｃに記載される方法と同じ方法を使用して、前のステップで製造された２-クロロ-４-(２-メチル-フェニル)と４-［４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-１-イル］ブチルアミン(実施例３、ステップｂ)から得てもよい。
収率：１０％(赤みがかった油)
1H NMR (CDCl3): 8.1 (二重線, 1H); 7.35〜7.15 (分離できないピーク, 5H); 7.15〜6.95 (分離できないピーク, 3H); 6.55 (二重線, 1H); 6.35 (単一線, 1H); 5.15 (幅広単一線, 1H); 3.3〜3.15 (分離できないピーク, 4H); 3.35 (幅広三重線, 2H); 2.8〜2.6 (分離できないピーク, 4H); 2.5 (三重線, 2H); 2.3 (単一線, 3H); 1.85〜1.6 (分離できないピーク, 4H)
【００９７】
実施例１２：２-｛４-［４-(２,３-ジクロロメチルフェニル)ピペラジン-１-
イル］ブチル｝アミノ-４-(２-メチルフェニル)ピリジンの製造
【化４７】
2006117677.tif 000048
２-｛４-［４-(２,３-ジクロロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(２-メチル-フェニル)ピリジンを、実施例７に記載される方法と同じ方法を使用して、２-クロロ-４-(２-メチル-フェニル)ピリジン(実施例１１、ステップｂ)と４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチルアミン(実施例６、ステップｂ)から製造してもよい。
収率７％(橙色油)
1H NMR (CDCl3): 8.1 (二重線, 1H); 7.3〜7.1 (分離できないピーク, 6H); 6.95(多重線, 1H); 6.55 (二重線, 1H); 6.3 (単一線, 1H); 4.8 (幅広単一線, 1H); 3.3(三重線, 2H); 3.15〜3.0 (分離できないピーク, 4H); 2.7〜2.5 (分離できないピーク,4H); 2.45 (三重線, 2H); 2.3 (単一線, 3H); 1.8〜1.55 (分離できないピーク, 4H)
【００９８】
実施例１３：２-｛４-［４-(２-シアノ-３-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジンの製造
【化４８】
2006117677.tif 000049
ステップa：４-(２-シアノ-３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジンの製造
【化４９】
2006117677.tif 000050
３ｇ(１５.８ｍｍｏｌ)の２-フルオロ-６-トリフルオロメチルベンゾニトリル、７.５ｇ(８７ｍｍｏｌ)のピペラジン、及び２４ｍｌのジオキサンの混合液を、還流下で５時間還流した。
反応溶媒を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで溶解した。水で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。当該生成物が、室温で晶出した。減圧下で乾燥後、３.６ｇ(８２％)の４-(２-シアノ-３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジンを得た。当該物質をそのまま次の合成に使用した。
【００９９】
ステップｂ：２-｛４-［４-(２-シアノ-３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝フタルイミドの製造
【化５０】
2006117677.tif 000051
２.５５ｇ(１０ｍｍｏｌ)の前のステップで製造された４-(２-シアノ-３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン、１.５ｇ(１０.９ｍｍｏｌ)の炭酸カリウム、３.１ｇ(１０.９mmol)のＮ-(４-ブロモブチル)フタルイミド、及び３０ｍｌのアセトニトリルの混合液を還流下で一晩熱した。
次に当該反応溶媒を減圧下で濃縮し、その後酢酸エチルで溶解した。水で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。油状の残渣をジイソプロピル・オキシドで攪拌した。上清を取り除き、そして残渣を減圧下で乾燥した。この方法で、３.８ｇ(１００％)の２-｛４-［４-(２-シアノ-３-トリフルオロ-メチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝フタルイミドを粘度のある油の形態で得た。当該物質を次の合成にそのまま使用した。
【０１００】
ステップｃ：４-(４-アミノブチル)-１-(２-シアノ-３-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジンの製造
【化５１】
2006117677.tif 000052
１ｇ(２.５７ｍｍｏｌ)の前のステップで製造された２-｛４-［４-(２-シアノ-３-トリフルオロ-メチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝フタルイミドと１ｍｌのヒドラジン水和物を含む１０ｍｌのエタノールの溶液を一晩室温で攪拌した。
溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水で溶解し、そして減圧下で濃縮し、０.５Ｎ塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化し、そして酢酸エチルで洗浄した。水相を冷却した。通常の水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ９になるまで加えた。塩基性の水相を酢酸エチルで２回抽出した。抽出相を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この方法で、０.７ｇ(８３％)の４-(４-アミノブチル)-１-(２-シアノ-３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジンを油の形態で得た。当該物質をそのまま次の合成で使用した。
【０１０１】
ステップｄ：２-｛４-［４-(２-シアノ-３-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジンの製造
【化５２】
2006117677.tif 000053
２-｛４-［４-(２-シアノ-３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジンを、実施例３、ステップｃに記載される方法と同じ方法を使用して、前のステップで製造した４-(４-アミノブチル)-１-(２-シアノ-３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジンと２-クロロ-４-フェニルピリジンから得てもよい。
収率：４％(クリーム色の固体)
融点：１０２℃(チューブ)
1H NMR (CDCl3): 8.1 (二重線, 1H); 7.7〜7.5 (分離できないピーク, 3H); 7.5〜7.35 (分離できないピーク, 3H); 7.3 (二重線, 1H); 7.2 (多重線, 1H); 6.8 (二重線, 1H); 6.55 (単一線, 1H); 4.95〜4.7 (幅広単一線, 1H); 3.35 (幅広三重線, 2H); 3.3〜3.2 (分離できないピーク, 4H); 2.8〜2.6 (分離できないピーク, 4H); 2.5 (三重線, 2H); 1.85〜1.6 (分離できないピーク, 4H)
【０１０２】
実施例１４：２-｛５-［４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-１-イル］ペンチル｝-アミノ-４-フェニルピリジン・ジヒドロクロリドの製造
【化５３】
2006117677.tif 000054
ステップ ａ：２-クロロ-４-フェニルピリジン-１-オキシドの製造
【化５４】
2006117677.tif 000055
１０.７３ｇ(６２.２ｍｍｏｌ)のメタ-クロロ過安息香酸を、３.３ｇ(１７.４ｍｍｏｌ)の２-クロロ-４-フェニルピリジンを含む３５ｍＬのジクロロメタンの溶液に加えて、５℃に冷却した。懸濁液を一晩室温で攪拌した。
【０１０３】
反応溶媒を１５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして続いて水で洗浄し、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして水で洗浄した。
有機相を次に硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。固体残渣をアセトニトリル/ジイソプロピル・オキシド混合液で攪拌し、ろ過し、そして減圧下で乾燥した。
収率：５１％
融点：１５２℃
1H NMR (CDCl3): 8.4 (二重線, 1H, J = 6.7 Hz); 7.7 (d, 1H, J =2.5 Hz); 7.65〜7.35 (分離できないピーク, 6H).
【０１０４】
ステップｂ：２-｛５-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ペンチル｝-アミノ-４-フェニルピリジン-１-オキシドの製造
【化５５】
2006117677.tif 000056
０.７５ｇ(２.４ｍｍｏｌ)の３-［５-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ペンチルアミン及び０.１８ｇ(２.２ｍｍｏｌ)の炭酸水素ナトリウムを、０.４１ｇ(２ｍｍｏｌ)の２-クロロ-４-フェニルピリジン-１-オキシドを含む５ｍＬのｔｅｒｔ-アミル・アルコールの溶液に加えた。該混合液を還流下で一晩攪拌した。
【０１０５】
減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチルで溶解し、そして水で二回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣の油をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール  ９８/２)により精製した。
【０１０６】
収率：６６％(栗茶色の粘度のある油)
1H NMR (CDCl3): 8.15 (d, 1H, J = 6.7 Hz); 7.65〜7.55 (分離できないピーク,  2H); 7.55〜7.3 (分離できないピーク, 4H); 7.2〜7.0 (分離できないピーク, 3H); 6.9〜6.7 (分離できないピーク, 3H); 3.35 (多重線, 2H, J = 6 Hz); 3.25 (多重線, 4H); 2.6 (多重線, 4H); 2.4 (三重線, 2H, J = 7 Hz); 1.9〜1.4 (分離できないピーク, 6H)
【０１０７】
ステップｃ：２-｛５-［４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-１-イル］ペンチル｝-アミノ-４-フェニルピリジン・ジヒドロクロリドの製造
【化５６】
2006117677.tif 000057
０.５１ｇ(１.０５ｍｍｏｌ)の２-｛５-［４-(３-トリフルオロ-メチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ペンチル｝アミノ-４-フェニルピリジン-１-オキシドを含む５ｍＬのクロロホルムの溶液を５℃に冷却した。０.２ｍｌ(２.３ｍｍｏｌ)の三塩化リンを加えた後に、反応溶媒を一晩室温で攪拌した。
【０１０８】
混合液を減圧下で濃縮し、次に１０ｍｌの水及び２ｍｌの１Ｎ・水酸化ナトリウム水溶液で加水分解した。当該生成物を酢酸エチルで抽出した(２５ｍｌ、２回)。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残った油をシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(溶出液：ジクロロメタン/メタノール  ９８/２)。
【０１０９】
残渣の油をジエチル・オキシド中に溶解した。ジエチルオキシド中への塩化水素の飽和溶液を、沈殿が得られるまで加えた。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして減圧下で乾燥した。
白色固体。
融点：９４℃
1H NMR (CDCl3): 8.15 (d, 1H, J = 5 Hz); 7.7〜7.55 (分離できないピーク, 2H); 7.55〜7.25 (分離できないピーク, 4H); 7.2〜7.0 (分離できないピーク, 3H); 6.8 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 6.6 (単一線, 1H); 4.6 (幅広三重線, 1H); 3.4 (多重線, 2H); 3.2 (多重線, 4H); 2.6 (多重線, 4H); 2.4 (三重線, 2H, J = 7 Hz); 1.8〜1.4 (分離できないピーク, 6H)
【０１１０】
実施例１５〜２０の生成物は、実施例１４に記載される反応順序と同じ順序を使用して製造される。
【０１１１】
実施例１５：２-｛４-［４-(１,２-ジメチルフェニル)-ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-フェニルピリジンの製造
【化５７】
2006117677.tif 000058
三塩化リンでの還元ステップの後に得られた栗茶色の油(実施例１４、ステップｃ参照)を、ジエチル・オキシド中に溶解した。塩化水素を含むジエチルオキシドの飽和溶液を、沈殿が得られるまで加えた。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。
白色固体
融点：１０１℃
1H NMR (DMSO D6): 8.0 (二重線, 1H, J = 6.7 Hz); 7.85〜7.7 (分離できないピーク, 2H); 7,65〜7.5 (分離できないピーク, 3H); 7.35 (単一線, 1H); 7.2 (二重線, 1H, J = 5Hz); 7,05 (三重線, 1H, J = 6.7 Hz); 6.95〜6.8 (分離できないピーク, 2H); 3.5 (多重線, 4H); 3.2〜3.0 (分離できないピーク, 8H); 2.2 (単一線, 3H); 2.15 (単一線, 3H); 2.0〜1.75 (分離できないピーク, 2H); 1.75〜1.55 (分離できないピーク, 2H)
【０１１２】
実施例１６：２-｛４-［４-(２-シアノ-３-メチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-フェニルピリジン
【化５８】
2006117677.tif 000059
薄栗茶色油
1H NMR (CDCl3): 8.1 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.7〜7.55 (分離できないピーク, 2H); 7.55〜7.3 (分離できないピーク, 4H); 6.95〜6.75 (分離できないピーク, 3H); 6.6 (単一線, 1H); 5.5 (幅広単一線, 1H); 3.4 (多重線, 2H); 3.2 (多重線, 4H); 2.7 (多重線, 4H); 2.65〜2.4 (分離できないピーク, 5H); 1.85〜1.6 (分離できないピーク, 4H)
【０１１３】
実施例１７：２-｛４-［４-(３,５-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-フェニルピリジンの製造
【化５９】
2006117677.tif 000060
白色固体
融点：１０８℃
1H NMR (CDCl3): 8.1 (二重線, 1H, J= 5 Hz); 7.75〜7.55 (分離できないピーク, 2H); 7,55〜7.35 (分離できないピーク, 3H); 6.85〜6.7 (分離できないピーク, 4H); 6.5 (単一線, 1H); 4.9 (幅広単一線, 1H); 3.4 (多重線, 2H); 3.2 (多重線, 4H); 2.6 (多重線, 4H); 2.45 (三重線, 2H, J = 6.7 Hz); 1.85〜1.6 (分離できないピーク, 4H)
【０１１４】
実施例１８：  ２-｛４-［４-(３-クロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジンの製造
【化６０】
2006117677.tif 000061
白色固体
融点１０４℃
1H NMR (CDCl3): 8.1 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.7〜7.55 (分離できないピーク, 2H); 7.55〜7.35 (分離できないピーク, 3H); 7.2 (三重線, 1H, J = 7 Hz); 6.9 (単一線, 1H); 6.9〜6.75 (分離できないピーク, 3H); 6.55 (単一線, 1H); 4.8 (幅広単一線, 1H); 3.35 (多重線, 2H); 3.2 (多重線, 4H); 2.6 (多重線, 4H); 2.45 (三重線, 2H, J = 6.7 Hz); 1.85〜1.5 (分離できないピーク, 4H)
【０１１５】
実施例１９：  ２-｛４-［４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１-ナフチル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジン・ジヒドロクロリドの製造
【化６１】
2006117677.tif 000062
白色固体
融点：１６８℃
1H NMR (DMSO D6): 8.0 (二重線, 1H, J = 7 Hz); 7.7〜7.55 (分離できないピーク, 2H); 7.55〜7.35 (分離できないピーク, 3H); 7.1 (三重線, 1H, J = 7 Hz); 6.9〜7.65 (分離できないピーク, 4H); 3.55〜3.2 (分離できないピーク, 6H); 3.2〜2.95 (分離できないピーク, 6H); 2.8〜2.55 (分離できないピーク, 4H); 1.85〜1.45 (分離できないピーク, 8H)
【０１１６】
実施例２０：２-｛４-［４-(２-シアノ-３-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-１-イル］-ブチル｝アミノ-４-フェニルピリジンの製造
【化６２】
2006117677.tif 000063
黄色結晶固体
融点：１４８℃
1H NMR (CDCl3): 8.1 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.65〜7.55 (分離できないピーク、2H); 7.5〜7.35 (分離できないピーク, 3H); 7.3 (三重線, 1H, J = 7Hz); 6.8(多重線, 1H); 6.65〜6.45 (分離できないピーク, 3H); 5.0 (幅広単一線, 1H); 4.6(七重線, 1H, J = 6 Hz); 3.35 (多重線, 2H); 3.25 (多重線, 4H); 2.7 (多重線,4H); 2.5 (三重線, 1H, J = 7 Hz); 1.85〜1.6 (分離できないピーク, 4H); 1.4 (二重線,6H,J=6Hz)
【０１１７】
実施例２１：２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(４-フルオロフェニル)ピリジンの製造
ステップａ：４-(４-フルオロフェニル)ピリジンの製造
【化６３】
2006117677.tif 000064
０.３４ｇ(０.３ｍｍｏｌ)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、１.９４ｇ(１０ｍｍｏｌ)の４-ブロモピリジン・ヒドロクロリド、１９ｍＬのトルエン、１５ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液、及び１.５４ｇ(１１ｍｍｏｌ)の４-フルオロボロン酸をアルゴン下で５時間８０℃で熱した。
溶媒を酢酸エチルで溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(溶出液：ヘプタン/酢酸エチル  ２/１)により精製した。
収率：７０％(白色固体)
1H NMR (ＣＤＣＬ3): 8.75〜8.6 (分離できないピーク, 2H); 7.7〜7.55 (分離できないピーク, 2H); 7.55〜7.4 (分離できないピーク, 2H); 7.3〜7.1 (分離できないピーク, 2H)
【０１１８】
ステップｂ：４-(４-フルオロフェニル)ピリジン-１-オキシドの製造
【化６４】
2006117677.tif 000065
３.５ｇ(１０.２ｍｍｏｌ)のメタ-クロロ過安息香酸を、１.１８ｇ(６.８１ｍｍｏｌ)の４-(４-フルオロフェニル)ピリジンを含む冷却された５ｍＬのクロロホルム溶液に加え、０℃に冷却した。懸濁液を３０分間攪拌した。
生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製した(溶出液：酢酸エチルの次にジクロロメタン/メタノール ９０/１０)
収率：７０％(白色固体)
1H NMR (CDCl3): 8.3〜8.15 (分離できないピーク, 2H); 7.7〜7.55 (分離できないピーク, 2H); 7.55〜7.4 (分離できないピーク, 2H); 7.3〜7.1 (分離できないピーク, 2H)
【０１１９】
ステップｃ：４-(４-フルオロフェニル)-２-クロロピリジンの製造
【化６５】
2006117677.tif 000066
０.９ｇ(４.８mmol)の４-(４-フルオロフェニル)ピリジン-１-オキシド及び１０ｍｌの塩化ホスホリルの混合液を還流下で一晩熱した。
過剰量の塩化ホスホリルを、減圧蒸留することにより取り除いた後に、残渣を１０ｍｌのトルエンで溶解し、その後再び濃縮した。残渣を２５ｍｌのトルエン中に可溶化し、１０ｍｌの水で洗浄し、そして１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残った固体をヘプタン中に溶解し、そして減圧下でろ過した。
収率：６４％(白色固体)
1H NMR (CDCl3): 8.4 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.7〜7.55 (分離できないピーク, 2H); 7.5 (単一線, 1H); 7.4 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.3〜7.1 (分離できないピーク, 2H)
【０１２０】
ステップｄ：２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-
イル］ブチル｝アミノ-４-(４-フルオロ〜フェニル)ピリジンの製造
【化６６】
2006117677.tif 000067
２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-フルオロ-フェニル)ピリジンを実施例１４、ステップa〜ｃに記載される反応順序と同じ順序を使用して、４-(４-フルオロフェニル)-２-クロロピリジンから得た。
白色固体
融点：８５℃
1H NMR (CDCl3): 8.1 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.7〜7.5 (分離できないピーク, 2H); 7.35 (三重線, 1H , J = 7 Hz); 7.25 (分離できないピーク, 5H); 6.75 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 6.55 (単一線, 1H); 5.2 (幅広単一線, 1H); 3.4 (多重線, 2H); 3.3 (多重線, 4H); 2.6 (多重線, 4H); 2.55 (三重線, 2H, J = 7 Hz); 2.05〜1.65 (分離できないピーク, 4H)
【０１２１】
実施例２２：２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(４-クロロフェニル)ピリジンの製造
ステップａ：４-(４-クロロフェニル)ピリジンの製造
【化６７】
2006117677.tif 000068
４-(４-クロロフェニル)ピリジンを、実施例２１、ステップaに記載される方法と同じ方法を使用して、４-ブロモピリジン・ヒドロクロリド及び４-クロロフェニルボロン酸から得た。
収率：９０％(白色固体)
1H NMR (CDCl3): 8.75〜8.6 (分離できないピーク, 2H); 7.6〜7.5 (分離できないピーク, 2H); 7.55〜7.4 (分離できないピーク, 4H)
【０１２２】
ステップｂ：４-(４-クロロフェニル)-２-クロロピリジンの製法
【化６８】
2006117677.tif 000069
４-(４-クロロフェニル)-２-クロロピリジンを、４-(４-フルオロフェニル)-２-クロロピリジン(実施例２１、ステップｂ及びｃ)について記載される反応順序と同じ順序を使用して、４-(４-クロロフェニル)-ピリジンから製造した。
1H NMR (CDCl3): 8.45 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7,65〜7.35 (分離できないピーク, 6H)
【０１２３】
ステップｃ：２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(４-クロロフェニル)ピリジンの製造
【化６９】
2006117677.tif 000070
２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-クロロ-フェニル)ピリジンを、実施例１４、ステップa〜ｃに記載される反応順序と同じ順序を使用して、４-(４-クロロフェニル)-２-クロロピリジンから製造した。
白色固体
1H NMR (CDCl3): 8.1 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.6〜7.25 (分離できないピーク, 5H); 7.15〜7.0 (分離できないピーク, 3H); 6.75 (多重線, 1H); 6.5 (単一線, 1H); 5.0 (幅広単一線, 1H); 3.4 (多重線, 2H); 3.3 (多重線, 4H); 2.6 (多重線,4H); 2.5 (三重線, 2H, J = 7 Hz); 1.85〜1.6 (分離できないピーク, 4H)
【０１２４】
実施例２３：２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(３-フルオロフェニル)ピリジンの製造
【化７０】
2006117677.tif 000071
ステップａ：２-クロロ-４-ブロモピリジンの製造
【化７１】
2006117677.tif 000072
８１.５ｍｌの４８％強臭化水素酸水溶液を、０℃で、８.９ｇ(６９.２mmol)の２-クロロ-４-アミノピリジンに加えた。３３.４ｇ(２０８.７５mmol)の臭素分子をつぎに１０分間加えた。
該溶液を-１０℃に冷却し、そして１０.６５ｇ(１５４mmol)の亜硝酸ナトリウムを含む２０ｍｌの水溶液を３０分間かけて注いだ。該溶液をさらに-１０℃で１０分間攪拌し、次に室温で１時間３０分攪拌した。
【０１２５】
該溶液を５℃に冷却し、そして飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を、反応溶媒が色を失うまで加えた。３５％の強水酸化ナトリウム水溶液を加えて当該溶媒を塩基性にした。塩基性の水相をジエチルオキシドで二回抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。得られた黄色油(１３ｇ)をシリカゲル上でクロマトグラフィーした(溶出液：１/９  酢酸エチル/ヘプタン)。
収率：５２％(かすかに着色された油)
1H NMR (CDCl3): 8.25 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.55 (単一線, 1H); 7.4 (二重線, 1H, J = 5 Hz)
【０１２６】
ステップｂ：  ２-クロロ-４-ブロモピリジン-１-オキシドの製造
【化７２】
2006117677.tif 000073
２-クロロ-４-ブロモピリジン-１-オキシドを、実施例１４、ステップaに記載される方法と同じ方法を使用して、２-クロロ-４-ブロモピリジンから製造した。
収率：  ４６％  (油)
1H NMR (CDCl3): 8.2 (二重線, 1H, J = 7Hz); 7.65 (単一線, 1H); 7,35 (多重線, 1H)
【０１２７】
ステップｃ：２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-ブロモピリジン-１-オキシドの製造
【化７３】
2006117677.tif 000074
【０１２８】
２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-ブロモ-ピリジン-１-オキシドを、実施例１４、ステップｂに記載される方法と同じ方法を使用して、２-クロロ-４-ブロモピリジン-１-オキシド及び４-［４-(３-トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-１-イル］ブチルアミン(実施例３、ステップｂ)から製造した。
収率７２％(結晶生成物)
1H NMR (CDCl3): 7.95 (二重線, 1H, J = 7 Hz); 7,4 (三重線, 1H, J = 7 Hz); 7.2〜 7.05 (分離できないピーク, 3H); 7.0 (幅広三重線, 1H); 6.75 (単一線, 1H); 6.65 (二重線, 1H, J = 7 Hz); 3.4 〜 3.2 (分離できないピーク, 6H); 2.7 (分離できないピーク, 4H); 2.5 (三重線, 2H, J = 7Hz); 1.9 〜 1.6 (分離できないピーク, 4H)
【０１２９】
ステップｄ：  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(３-フルオロフェニル)ピリジン-１-オキシドの製造
【化７４】
2006117677.tif 000075
０.４ｇ(１ｍｍｏｌ)の２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-ブロモピリジン-１-オキシド、３ｍｌのジオキサン、２.０８ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液、３６ｍｇ(０.３ｍｍｏｌ)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム及び０.１５ｇ(１.１ｍｍｏｌ)の３-フルオロフェニルボロン酸の混合液を、還流下で８時間熱した。
反応溶媒を、酢酸エチルで希釈し、そして水で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。得られた油状の残渣(０.３ｇ)をシリカゲル上でクロマトグラフィーした(溶出液：ジクロロメタン/メタノール  ９５/５)。
収率３８％(粘度のある油)
1H NMR (CDCl3): 8.15 (二重線, 1H, J = 7Hz); 7.5〜7.2 (分離できないピーク , 4H); 7.2〜7.0 (分離できないピーク, 4H); 6.9 (幅広三重線, 1H); 6.85〜6.65 (分離できないピーク, 2H); 3.4 (多重線, 2H); 3.25 (多重線, 4H); 2.6 (多重線, 4H); 2.5 (三重線, 2H, J = 7 Hz); 1.9〜1.6 (分離できないピーク, 4H)
【０１３０】
ステップｅ：  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(３-フルオロフェニル)ピリジンの製造
【化７５】
2006117677.tif 000076
２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(３-フルオロ-フェニル)ピリジンを、実施例１４、ステップｃに記載される方法と同じ方法を使用して、２-｛４-［４-(３-トリフルオロ-メチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(３-フルオロフェニル)ピリジン-１-オキヂソを、三塩化リンにより還元することにより得た。
白色固体
1H NMR (CDCl3): 8.1 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.55〜7.2 (分離できないピーク, 4H); 7.2〜7.0 (分離できないピーク, 4H); 6.8 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 6.6 (単一線, 1H); 5.25 (幅広単一線, 1H); 3.5〜3.2 (分離できないピーク, 6H); 2.7 (多重線, 4H); 2.6 (幅広三重線, 2H); 1.85〜1.65 (分離できないピーク, 4H)
【０１３１】
実施例２４〜３８の生成物を、実施例２３の調製に記載した反応順序と同じ順序を使用して、製造した。
【０１３２】
実施例２４：２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(４-メトキシフェニル)ピリジンの製造
【化７６】
2006117677.tif 000077
かなり粘度の高い油
1H NMR (CDCl3): 8,1 (幅広単一線, 1H); 7.65〜7.5 (分離できないピーク, 2H); 7.35 (三重線, 1H, J = 7 Hz); 7.15〜7.0 ｛分離できないピーク, 3H); 7,0〜6.9 (分離できないピーク, 2H); 6.8 (二重線, 1H, J = 5Hz); 6.5 (単一線, 1H); 4.9 (幅広 単一線, 1H); 3.85 (単一線, 3H); 3.4 (多重線, 2H); 3.3 (多重線, 4H); 2.6 (多重線, 4H); 2.45 (三重線, 2H, J = 7 Hz); 1.85〜1.6 (分離できないピーク, 4H)
【０１３３】
実施例２５：２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(３-チエニル)ピリジンの製造
【化７７】
2006117677.tif 000078
白色結晶固体
融点：９５℃
1H NMR (CDCl3): 8.05 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.6 (単一線, 1H); 7.5〜7.25 (分離できないピーク, 3H); 7.2〜7.0 (分離できないピーク, 3H); 6.8 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 6.55 (単一線, 1H); 4.9 (幅広単一線, 1H); 3.35 (多重線, 2H); 3.25 (多重線, 4H); 2.6 (多重線, 4H); 2.5 (三重線, 2H, J = 7Hz): 1.85〜1.６(分離できないピーク, 4H)
【０１３４】
実施例２６：  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(２-フリル)ピリジンの製造
【化７８】
2006117677.tif 000079
白色結晶固体
融点：９８℃
1H NMR (ＣＤＣｌ3): 8.05 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.5 (単一線, 1H); 7.35 (三重線, 1H, J = 7 Hz); 7.2〜7.0 (分離できないピーク, 3H); 6.9〜6.7 (分離できないピーク, 2H); 6.65 (単一線, 1H); 6.5 (多重線, 1H); 4.85 (幅広単一線, 1H); 3.4 (多重線, 2H); 3,25 (多重線, 4H); 2.6 (多重線, 4H); 2.45 (三重線, 2H, J = 7 Hz); 1.85〜1.55 (分離できないピーク, 4H)
【０１３５】
実施例２７：  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(２-チエニル)ピリジンの製造
【化７９】
2006117677.tif 000080
白色結晶固体
融点：９５℃
1H NMR (CDCl3): 8.05 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.5〜7.25 (分離できないピーク, 3H); 7.2 (分離できないピーク, 4H); 6.8 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 6.5 (単一線,1H); 5.0 (幅広単一線, 1H); 3.35 (多重線, 2H); 3.25 (多重線, 4H); 2.65 (多重線, 4H); 2.5 (三重線, 2H, J = 7 Hz); 1.85〜1,6 (分離できないピーク, 4H)
【０１３６】
実施例２８：  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(２-フルオロフェニル)ピリジンの製造
【化８０】
2006117677.tif 000081
白色結晶固体
融点：１００℃
1H NMR (CDCl3): 8.15 (二重線, 1H, J = 7 Hz); 7.5〜7.0 (分離できないピーク, 8H); 6.75 (二重線, 1H, J = 5.5 Hz); 6.56 (単一線, 1H); 4.8 (幅広三重線, 1H); 3.35 (多重線, 2H); 3.25 (多重線, 4H); 2.6 (多重線, 4H); 2.45 (三重線, 2H, J = 7 Hz); 1.85〜1.6 (分離できないピーク, 4H)
【０１３７】
実施例２９：  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ［４,４’］ビピリジンの製造
【化８１】
2006117677.tif 000082
粘度のある油
1H NMR (CDCl3): 8.65 (二重線, 1H, J = 5Hz); 8.1 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.5〜7.2 (分離できないピーク, 4H); 7,2〜7.0 (分離できないピーク, 3H); 6.8 (多重線, 1H); 6.55 (単一線, 1H); 5.5 (幅広単一線, 1H); 3.4 (多重線, 2H); 3.2 (分離できないピーク, 4H); 2.65 (多重線, 4H); 2.5 (三重線, 2H, J = 7 Hz); 1.85〜1.5 (分離できないピーク, 4H)
【０１３８】
実施例３０：  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(３-メチルフェニル)ピリジンの製造
【化８２】
2006117677.tif 000083
白色結晶固体
融点：８７℃
1H NMR (CDCl3): 8.05 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7,5〜7.15 (分離できないピーク, 5H); 7.2〜7.0 (分離できないピーク, 3H); 6.8 (多重線, 1H); 6.6 (単一線,1H); 4.4 (幅広単一線, 1H); 3.4 (多重線, 2H); 3.3 (多重線, 4H); 2.65 (多重線,4H); 2.5 (三重線, 2H, J = 7 Hz); 2.4 (単一線, 3H); 1.85〜1.55 (分離できないピーク,4H)
【０１３９】
実施例３１：  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(３-メトキシフェニル)ピリジンの製造
【化８３】
2006117677.tif 000084
白色固体
融点：７３℃
1H NMR (CDCl3): 8.1 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.45〜7.25 (分離できないピーク, 2H); 7.2〜7.0 (分離できないピーク, 5H); 6.95 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 6.8 (多重線, 1H); 6.55 (単一線, 1H); 5.05 (幅広単一線, 1H); 3.85 (単一線, 3H); 3.4 (多重線, 2H); 3,3 (多重線, 4H); 2.65 (多重線, 4H); 2.45 (三重線, 2H, J = 7 Hz); 1.85〜1.65 (分離できないピーク, 4H)
【０１４０】
実施例３２：２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ［４,３’］ビピリジンの製造
【化８４】
2006117677.tif 000085
白色結晶固体
融点：１１２℃
1H NMR (CDCl3): 8.85 (単一線, 1H); 8.65 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 8.15 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.9 (多重線, 1H); 7.45〜7.25 (分離できないピーク, 2H); 7.2〜7.0 (分離できないピーク, 3H); 6.8 (多重線, 1H); 6.55 (単一線, 1H); 5.0 (幅広単一線, 1H); 3.4 (多重線, 2H); 3.3 (多重線, 4H); 2.65 (多重線, 4H); 2.5 (三重線, 2H, J = 7 Hz); 1.85〜1.6 (分離できないピーク, 4H)
【０１４１】
実施例３３：  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(４-トリフルオロメトキシフェニル)ピリジンの製造
【化８５】
2006117677.tif 000086
白色結晶固体
融点：７２℃
1H NMR (CDCl3): 8.1 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.65〜7.5 (分離できないピーク, 2H); 7.45〜7.2 (分離できないピーク, 3H); 7.15〜7.0 (分離できないピーク,3H); 6.75 (多重線, 1H); 6.5 (単一線, 1H); 5.0 (幅広単一線, 1H); 3.35 (多重線,2H); 3.2 (多重線, 4H); 2.65 (多重線, 4H); 2.5 (三重線, 2H, J = 7 Hz); 1.85〜1.55 (分離できないピーク, 4H)
【０１４２】
実施例３４：２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(４-アセチルフェニル)ピリジンの製造
【化８６】
2006117677.tif 000087
粘度のある油
1H NMR (CDCl3): 8.15 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 8.1〜7.95 (分離できないピーク, 2H); 7.75〜7.6 (分離できないピーク, 2H); 7.35 (三重線, 1H, J = 7.5Hz); 7.2〜7.0 (分離できないピーク, 3H); 6.8 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 6.6 (単一線, 1H); 5.0 (幅広三重線, 1H); 3.4 (多重線, 2H); 3.3 (多重線, 4H); 2.7〜2.55 (分離できないピーク, 7H); 2.5 (多重線, 2H); 1.85〜1.6 (分離できないピーク, 4H)
【０１４３】
実施例３５：２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(３-アセチルフェニル)ピリジンの製造
【化８７】
2006117677.tif 000088
粘度のある油
1H NMR (CDCl3): 8.25〜8,05 (分離できないピーク, 2H); 8.0 (二重線, 1H, J = 7 Hz); 7.8 (二重線, 1H, J = 7 Hz); 7.55 (三重線, 1H, J = 7 Hz); 7.35 (三重線, 1H, J = 7 Hz); 7.2〜7.0 (分離できないピーク, 3H); 6.8 (単一線, 1H); 6.65 (単一線, 1H); 5.2 (三重線, 幅広, 1H); 3.4 (多重線, 2H); 3.3 (多重線, 4H); 2.7 (多重線, 4H); 2.65 (単一線, 3H); 2.55 (多重線, 2H); 1.85〜1.6 (分離できないピーク, 4H)
【０１４４】
実施例３６：２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(４-ヒドロキシメチルフェニル)ピリジンの製造
【化８８】
2006117677.tif 000089
粘度のある油
1H NMR (CDCl3): 8.1 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.65〜7.5 (分離できないピーク, 2H); 7.5〜7.4 (分離できないピーク, 2H); 7.35 (三重線, 1H, J = 7.5 Hz); 7.15 〜7.0 (分離できないピーク, 3H); 7.75 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 6,5 (単一線, 1H); 5.0 (三重線, 幅広, 1H); 4.7 (単一線, 2H); 3.4 (多重線, 2H); 3.25 (多重線, 4H); 2.8 (幅広単一線, 1H); 2.6 (多重線, 4H); 2.45 (多重線, 2H); 1.85〜1.55 (分離できないピーク, 4H)
【０１４５】
実施例３７：  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(ベンゾ［１,３］ジオキソール-５-イル)ピリジンの製造
【化８９】
2006117677.tif 000090
非結晶白色固体
1H NMR (CDCl3): 8.1 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.35 (三重線, 1H, J = 7.5 Hz); 7.2〜7.0 (分離できないピーク, 5H); 6.9 (二重線, 1H, J = 7.5 Hz); 6.75 (多重線, 1H); 6.5 (単一線, 1H); 6.0 (単一線, 2H); 4.8 (三重線, 幅広, 1H); 3.35 (多重線, 2H); 3.3 (多重線, 4H); 2.6 (多重線, 4H); 2.5 (多重線, 2H); 1.8〜1,55 (分離できないピーク, 4H)
【０１４６】
実施例３８：  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(４-エトキシカルボニルフェニル)ピリジンの製造
【化９０】
2006117677.tif 000091
黄色固体
融点：１０１℃
1H NMR (CDCl3): 8.25〜8.0 (分離できないピーク, 3H); 7.8〜7.55 (分離できないピーク, 2H); 7.35 (三重線, 1H, J = 7.5 Hz); 7.2〜7.0 (分離できないピーク, 3H); 6.8 (二重線, 1H , J = 5 Hz); 6.6 (単一線, 1H); 5.15 (三重線, 幅広, 1H); 4.4 (四重線, 2H, J = 7.5 Hz); 3.4 (多重線, 2H); 3.3 (多重線, 4H); 2.7 (多重線, 4H); 2.55 (多重線, 2H); 1.9〜1.65 (分離できないピーク, 4H); 1.4 (三重線, 3H, J = 7.5 Hz)
【０１４７】
実施例３９：  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(４-(１-ヒドロキシエチル)フェニル)ピリジンの製造
【化９１】
2006117677.tif 000092
１０ｍｇ(２.６ｍｍｏｌ)の水素化ホウ素ナトリウムを、５℃で５０ｍｇ(０.１ｍｍｏｌ)の２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-アセチルフェニル)ピリジン  (実施例３４)を含む５ｍｌのメタノールの溶液に加えた。該溶液を２時間室温で攪拌した。
【０１４８】
２０ｍｌの水を加えた後に、生成物を２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。油状の残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(溶出液：９５/５  ジクロロメタン/メタノール)。
粘度のある油
1H NMR (CDCl3): 8.1 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.65〜7.5 (分離できないピーク, 2H); 7.5〜7.4 (分離できないピーク, 2H); 7.3 (三重線, 1H, J = 7.5 Hz); 7.2〜7.0 (分離できないピーク, 3H); 6.8 (多重線, 1H); 6.5 (単一線, 1H); 5.0 (三重線, 幅広,1H); 4.95 (四重線, 1H, J = 7 Hz); 3.35 (多重線, 2H); 3.3 (多重線, 4H); 2.6 (多重線, 4H); 2.45 (多重線, 2H); 2.4 (幅広単一線, 1H); 1.85〜1.6 (分離できないピーク, 4H); 1.5 (二重線, 3H, J = 7 Hz)
【０１４９】
実施例４０：２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(４-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)フェニル)ピリジンの製造
【化９２】
2006117677.tif 000093
２.６Ｍメチルマグネシウム・クロリドを含む２ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を、アルゴン雰囲気下で０℃にて、０.１ｇ(０.２ｍｍｏｌ)の２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-アセチルフェニル)ピリジン(実施例３４)を含む２ｍｌの無水テトラヒドロフランの溶液に加えた。温度を０℃で３０分間維持した。
【０１５０】
室温に戻した後に、溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残った油をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール  ９６/４)により精製した。
粘度のある油
1H NMR (CDCl3): 8.1 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.55 (単一線, 4H); 7.35 (三重線, 1H, J = 7.5 Hz); 7.15〜7.0 (分離できないピーク, 3H); 6.8 (多重線, 1H); 6.55 (単一線, 1H); 5.1 (幅広三重線, 1 H); 3.35 (多重線, 2H); 3.25 (多重線, 4H); 2.65 (多重線, 4H); 2.5 (多重線, 2H); 2.0 (単一線, 幅広, 1H); 1.85〜1.65 (分離できないピーク, 4H); 1.6 (単一線, 6H)
【０１５１】
実施例４１：  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(３-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)フェニル)ピリジンの製造
【化９３】
2006117677.tif 000094
２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(３-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)フェニル)ピリジンを、実施例４０に使用される方法と同じ方法を使用して、２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(３-アセチルフェニル)ピリジン(実施例３５)から製造した。
粘度のある油
1H NMR (CDCl3): 8.1 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 7.75 (単一線, 1H); 7.6〜7.4 (分離できないピーク, 3H); 7.35 (三重線, 1H, J = 7.5 Hz); 7.2〜7.0 (分離できないピーク, 3H); 6.8 (二重線, 1H, J = 5 Hz); 6.6 (単一線, 1H); 5.15 (幅広三重線, 1H); 3.4 (多重線, 2H); 3.3 (多重線, 4H); 2.65 (多重線, 4H); 2.5 (多重線, 2H); 2.2 (幅広単一線, 1H); 1.85〜1.7 (分離できないピーク, 4H); 1.65 (単一線, 6H)
【０１５２】
実施例４２：  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-(４-カルボキシフェニル)ピリジン・ナトリウム塩の製造
【化９４】
2006117677.tif 000095
８０ｍｇ(１.５ｍｍｏｌ)の２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-４-(４-エトキシカルボニルフェニル)ピリジン(実施例３８)、１０ｍｌのエタノール及び１.５ｍｌの０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を還元下で４時間熱した。
溶液を減圧下で濃縮した。残った固体をジエチル・オキシド中で粉砕し、ろ過し、そして減圧下で乾燥した。
【０１５３】
固体
1H NMR (メタノール D4): 8.1〜7.85 ｛分離できないピーク, 3H); 7.6〜7.5 (分離できないピーク, 2H); 7.35 (三重線, 1H, J = 7.5 Hz); 7.2〜6.9 (分離できないピーク, 3H); 6.9〜6.65 (分離できないピーク, 2H); 3.5〜3.1 (分離できないピーク, 6H); 2.6 (多重線, 4H); 2.5 (多重線, 2H); 1.8〜1.5 (分離できないピーク, 4H)
【０１５４】
実施例４３：  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-４-フェニルチアゾールの製造
【化９５】
2006117677.tif 000096
０.１９ｇ(１ｍｍｏｌ)の２-クロロ-４-フェニルチアゾール(Bull. Soc. Chim Fr., 2498, 1963)と０.３ｇ(１ｍｍｏｌ)の４-［４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-１-イル］ブチルアミン(実施例３、ステップｂ)との混合体を１５０℃で２時間熱した。
【０１５５】
該混合体を酢酸エチルで希釈し、０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残った油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール  ９５/５)により精製した。
結晶黄色固体：１５５℃
収率：７％
1H NMR (CDCl3): 7.8 (多重線, 2H); 7.45〜7.2 (分離できないピーク, 4H); 7.2〜7.0 (分離できないピーク, 3H); 6.7 (単一線, 1H); 6.4 (幅広三重線, 1H); 3.45〜3.3 (分離できないピーク, 6H); 2.7 (多重線, 4H); 2.5 (三重線, 2H, J = 7 Hz); 1.9〜1.6 (分離できないピーク, 4H)
【０１５６】
実施例４４：  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノ-５-フェニルオキサゾールの製造
【化９６】
2006117677.tif 000097
ステップａ：  ２-クロロ-５-フェニルオキサゾールの製造
【化９７】
2006117677.tif 000098
０.２９ｇ(２.８ｍｍｏｌ)のトリエチルアミンを０.５ｇ(２.８ｍｍｏｌ)の５-フェニル-３Ｈ-オキサゾール-２-チオン(ＦＲ  １,４５０,４４３)及び２.３ｍｌの塩化ホスホリルの０℃に冷却された混合液に加えた。該混合液を３時間１２０℃で熱した。
溶媒を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。生成物をシリカゲル・クロマトグラフィー(溶出液：１５/８５  酢酸エチル/ヘプタン)により精製した。
栗茶色の粘度のある油
収率：１８％
1H NMR (CDCl3): 7.7〜7.55 (分離できないピーク, 2H); 7.5〜7.3 (分離できないピーク, 3H); 7.25 (単一線, 1H)
【０１５７】
ステップｂ：  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル]ブチル｝-アミノ-５-フェニルオキサゾールの製造
【化９８】
2006117677.tif 000099
３５ｍｇ(０.２ｍｍｏｌ)の２-クロロ-５-フェニルオキサゾールを含む０.５ｍｌのテトラヒドロフランの溶液を、０℃で、６２ｍｇ(０.２ｍｍｏｌ)の４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチルアミン(実施例３、ステップｂ)及び２０ｍｇ(０.２ｍｍｏｌ)のトリエチルアミンを含む０.２ｍｌのテトラヒドロフランの溶液に加えた。該混合液を一晩アルゴン下で攪拌した。
吸引下で濃縮後、生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(溶出液：ジクロロメタン/メタノール  ９７/３)
白色固体
収率：１２％
融点１５１℃
1H NMR (CDCl3): 7.45〜7.3 (分離できないピーク, 4H); 7.2〜7.05 (分離できないピーク, 5H); 7.0 (単一線, 1H); 6.25 (幅広単一線, 1H); 3.5〜3.3 (分離できないピーク, 6H); 2.75 (多重線, 4H); 2.55 (幅広三重線, 2H); 1.9〜1.7 (分離できないピーク, 4H)
実施例４５：  ２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノキノリンの製造
【化９９】
2006117677.tif 000100
０.２ｇ(０.６６ｍｍｏｌ)の４-［４-(３-トリフルオロ-メチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチルアミン(実施例３、ステップｂ)及び０.５ｇ(３.０６ｍｍｏｌ)の市販の２-クロロキノリンの混合体を還流下で１分熱した。反応溶媒を次に１５ｍｌの酢酸エチルで希釈し、次に１０ｍｌの水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。油状の残渣についてシリカゲル上でクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶出)を行った。溶出分画を濃縮した後に、０.１５ｇの２-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-キノリンを得た。
【０１５８】
１０ｍｌのジエチル・オキシド中に溶解し、そして１.５ｍｌの飽和塩化水素のジエチルオキシド溶液を加えることにより、塩化を行った。５分間攪拌後、沈殿をろ過し、５ｍｌのジエチルオキシドで洗浄し、そして減圧下で乾燥した。
得られた質量：０.１６ｇ(５２％)、白色固体
融点：１７０℃(チューブ)
1H NMR (D2O): 8.25〜8.0 (分離できないピーク, 1H); 7.85〜7.6 (分離できないピーク, 3H); 7.55〜7.35 (分離できないピーク, 2H); 7.35〜7.15 (分離できないピーク,3H); 7.05〜6.85 (分離できないピーク, 1H); 3.9 (多重線, 2H); 3.7 (多重線, 2H); 3.55 (三重線, 2H); 3.35〜3.05 (分離できないピーク, 6H); 2.0〜1.7 (分離できないピーク,4H)
【０１５９】
実施例４６：  １-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノイソキノリン・ヒドロクロリドの製造
【化１００】
2006117677.tif 000101
１-｛４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノイソキノリン・ヒドロクロリドを、実施例１４に記載される方法と同じ方法を使用して、市販の１-クロロイソキノリン及び４-［４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチルアミン(実施例３、ステップｂ)から得てもよい。  収率：３３％、ピンクがかった固体
融点：２６０℃(チューブ)
1H NMR (D2O): 8.25 (二重線, 1H); 8.0〜7.8 (分離できないピーク, 2H); 7.7 (三重線, 1H); 7.55〜7.3 (分離できないピーク, 2H); 7.3〜7.2 (分離できないピーク,3H); 7.15 (二重線, 1H); 3.9 (多重線, 2H); 3.7 (多重線, 2H); 3.6 (三重線, 2H); 3.35〜3.0 (分離できないピーク, 6H); 2.0〜1.7 (分離できないピーク, 4H)
【０１６０】
実施例４７：  ２-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)-ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノキノリン・ヒドロクロリドの製造
【化１０１】
2006117677.tif 000102
２-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-キノリン・ヒドロクロリドは、実施例４５に記載される方法と同じ方法を使用して、２-クロロキノリンと４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチルアミン(実施例６、ステップｂ)から得られてもよい。
収率：３８％白色固体
融点：２８０℃(チューブ)
1H NMR (D2O): 8.2 (二重線, 1H); 7.75〜7.6 (分離できないピーク, 2H); 7.55 (多重線, 1H); 7.4〜7.25 (分離できないピーク, 3H); 7.15 (二重線, 1H); 7.0 (二重線, 1H); 3.9〜2.9 (多重線, 12H); 2.0〜1.7 (分離できないピーク, 4H)
【０１６１】
実施例４８：  １-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)-ピペラジン-１-イル］ブチル｝-アミノイソキノリン・ヒドロクロリドの製造
【化１０２】
2006117677.tif 000103
１-｛４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチル｝アミノ-イソキノリン・ヒドロクロリドを、実施例４５に記載される方法と同じ方法を使用して、１-クロロイソキノリンと４-［４-(２,３-ジクロロフェニル)ピペラジン-１-イル］ブチルアミン(実施例６、ステップｂ)から得てもよい。
収率：４４％  白色固体
融点：１５０℃(チューブ)
1H NMR (D2O): 8.25 (二重線, 1H); 8〜7.8 (分離できないピーク, 2H); 7.7 (三重線, 1H); 7.55 (二重線, 1H); 7.4〜7.2 (分離できないピーク, 2H); 7.2〜7.05 (分離できないピーク, 2H); 3.9〜2.9 (多重線, 12H); 2.05〜1.75 (分離できないピーク,4H)
【０１６２】
実施例４９：  ヒトＤ３ドーパミン及びヒト・α-１アドレナリン作動性受容体への、化合物の親和性の決定
[3Ｈ]スピペロンの結合
ＣＨＯ細胞を、ヒトＤ３ドーパミン受容体(ｈＤ３)をコードする遺伝子でトランスフェックションした。[3Ｈ]スピペロンの結合(０.５〜０.２ｎＭ)は、１２０ｍＭ・ＮａＣｌ、５ｍＭ・ＫＣｌ、及び５０ｍＭ・Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ・ｐＨ７.４を含む培地中で、５〜１０μｇの膜タンパク質の存在下で行われた。室温での６０分間のインキュベーションが必要とされる。非特異的結合を、５μＭのハロペリドールの存在下で見積もった。トランスフェクションされていない細胞は、結合活性を全く持たない。
【０１６３】
[3Ｈ]プラソジン(prasozin)の結合
ＨＥＫ２９３細胞を、ヒト・α-１アドレナリン作動性受容体(ｈα１)をコードする遺伝子でトランスフェクションした。[3Ｈ]プラソジンの結合(０.０２〜２ｎＭ)を、０.５ｍＭのＥＤＴＡ及び５０ｍＭのＴｒｉｓ-ＨＣｌ・ｐＨ７.４を含む培地中で、５〜１０μｇの膜たんぱく質の存在下で行われた。室温での６０分間のインキュベーションが必要とされる。非特異的結合を、１０μＭのフェントールアミンの存在下で見積もった。トランスフェクションされていない細胞は、結合活性を全く持たない。
【０１６４】
表１：[3Ｈ]スピペロン及び[3Ｈ]プラソジン結合によりそれぞれ計測されたｈＤ３及びｈα１受容体についての拮抗効果(Ｋｉ、ｎＭ)
【表１】
2006117677.tif 000104
【外国語明細書】
2006117677000001.pdf