(57)【要約】【課題】  入手しやすい原料から製造することができ、しかも効果的に認知機能障害を治療することができ、アルツハイマー病やアルツハイマー性老人痴呆の治療薬として好適な薬剤を提供する。【解決手段】  一般式【化１】2006131590.tif 000006  （Ｒ1は炭素数１５の直鎖状飽和又は不飽和炭化水素基、Ｒ2は水素原子又はアシル基）で表わされるフェノール誘導体の少なくとも１種を有効成分とする認知機能障害治療剤とする。また、Ｒ1がペンタデシル基、ペンタデセニル基、ペンタデカジエニル基及びペンタデカトリエニル基の中から選ばれた少なくとも１種や、Ｒ2が水素原子又はアシル基であるものが好ましい。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2006131590.tif 000005
（式中のＲ1は炭素数１５の直鎖状飽和又は不飽和炭化水素基、Ｒ2は水素原子又はアシル基である）
で表わされるフェノール誘導体の少なくとも１種を有効成分とする認知機能障害治療剤。
【請求項２】
式中のＲ1がペンタデシル基、ペンタデセニル基、ペンタデカジエニル基及びペンタデカトリエニル基の中から選ばれた少なくとも１種である請求項１記載の認知機能障害治療剤。
【請求項３】
式中のＲ2が水素原子である請求項１又は２記載の認知機能障害治療剤。
【請求項４】
式中のＲ2がアシル基である請求項１又は２記載の認知機能障害治療剤。
【請求項５】
アシル基がアセチル基である請求項４記載の認知機能障害治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、認知機能障害を起す各種疾病、例えばアルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）やアルツハイマー型老年痴呆（ｓｅｎｉｌｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｔｙｐｅ）の治療に有効な認知機能障害治療剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、平均寿命の向上や後天性疾病の抑制により、人口分布状態が高年齢層側へと移行する傾向が高まるとともに、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆に代表される認知機能障害患者の急増が深刻な社会問題となってきており、これらの患者の治療に有効な薬剤が緊急に求められている。
【０００３】
また、老化に伴う記憶障害（ａｇｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）は、精神的、肉体的には正常であるにもかかわらず、記憶力の低下を訴える老齢者にみられる症状であるが、アルツハイマー病やアルツハイマー型老年痴呆の治療に有効な薬剤は、この症状の治療にも有効であるとされている。
【０００４】
ところで、大脳皮質での記憶の生化学的機構にアセチルコリンが介在していることから、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与して、脳内のアセチルコリン濃度を高め、コリン作動性の機能低下を活性化させることにより、痴呆の治療を行う試みがなされ、これまでにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるタクリンやフィゾスチグミンを有効成分とする痴呆の治療剤が多数提案されている（特許文献１、２、３、４、５、６、７参照）。
また、脳におけるシナプス後部受容体の数を増加させて痴呆を治療するものとして、サポゲニン誘導体やステロイドサポゲニンを用いたものが提案されている（特許文献８、９参照）。
そのほか、芍薬に含まれる配糖体のペオニフロリンを有効成分とした痴呆症治療剤も知られている（特許文献１０参照）。
【０００５】
一方において、カシュナッツの殻の油に含まれるカルダノールについては、これが活性酸素抑制作用を有することは知られている（特許文献１１参照）。また、本発明者らは、先にこれが運動神経細胞減少抑制作用を見出したが、カルダノールが認知機能障害を治療しうることは、まだ知られていなかった。
【０００６】
【特許文献１】特開昭６１−１４８１５４号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献２】特開昭６３−１４１９８０号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献３】特開昭６３−１６６８８１号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献４】特開昭６４−７３号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献５】特開平１−２５０３５３号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献６】特開平２−１６７２６７号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献７】特開平９−３２３９３９号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献８】中国特許第ＣＮ１０９６０３１Ａ号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献９】特表２００３−５２５８６９号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献１０】特開平５−２４６８５７号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献１１】特開平６−３２９５３６号公報（特許請求の範囲その他）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、入手しやすい原料から製造することができ、しかも効果的に認知機能障害を治療することができ、アルツハイマー病やアルツハイマー性老人痴呆の治療薬として好適な薬剤を提供することを目的としてなされたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、先にカシュナッツの殻の油から得たカルダノールが運動神経細胞減少抑制作用を有することを見出したが、さらに研究を重ねた結果、このものが認知機能障害治療作用を有することを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、
一般式
【化１】
2006131590.tif 000002
（式中のＲ1は炭素数１５の直鎖状飽和又は不飽和炭化水素基、Ｒ2は水素原子又はアシル基である）
で表わされるフェノール誘導体の少なくとも１種を有効成分とする認知機能障害治療剤を提供するものである。
【００１０】
上記一般式（Ｉ）で表わされるフェノール誘導体のうち、Ｒ2が水素原子でＲ1がペンタデシル基のもの、Ｒ2が水素原子でＲ1が８‐ペンタデセニル基のもの、Ｒ2が水素原子でＲ1が８，１１‐ペンタデカジエニル基のもの、Ｒ2が水素原子でＲ1が８，１１，１４‐ペンタデカトリエニル基のものは、ガンダノールとして知られ、カシュナッツ（Ａｎａｃａｒｄｉｕｍ  ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｅ  Ｌ．）の殻に含まれる油を加熱分解することによって得ることができる。
【００１１】
上記のＲ2が水素原子でＲ1が８‐ペンタデセニル基のものは、イチョウ（Ｇｉｎｇｏ  ｂｉｌｏｂａ  Ｌ．）の葉に含まれるギンゴールとして知られており、これを原料として得ることができる。
カシュナッツの殻の油からカルダノールを得るには、例えばこの油を２００℃において１〜１０時間加熱分解したのち、クロロホルムのような有機溶媒で抽出し、これをシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで処理することにより次式で示される、カルダノール（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の混合物として得られる。このようにして得られる混合物は、無色液体である。
【化２】
2006131590.tif 000003
【００１２】
一般式（Ｉ）中のＲ2がアシル基の化合物は、上記のようにして得たＲ2が水素原子の化合物を、例えばピリジンのような有機塩基の存在下、カルボン酸無水物、カルボン酸ハライドのようなアシル化剤を反応させたのち、例えばクロロホルム−ヘキサンの等容混合物からなる溶媒とシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ処理で精製することによって無色液体として得ることができる。
【００１３】
本発明の認知機能障害治療剤は、前記一般式（Ｉ）のフェノール誘導体を単独で含むものでもよいし、２種以上の混合物として含むものでもよい。
【００１４】
このようにして得られる、一般式（Ｉ）のフェノール誘導体又はそのアシル化物は、赤外吸収スペクトル及び1Ｈ又は13Ｃ核磁気共鳴スペクトルにより同定することができる。例えば図１にカルダノールの赤外吸収スペクトルを、図２にカルダノールの1Ｈ−核磁気共鳴スペクトルを、また図３にカルダノールの13Ｃ−核磁気共鳴スペクトルを、図４にカルダノールアセテートの赤外吸収スペクトルを、図５にカルダノールアセテートの1Ｈ−核磁気共鳴スペクトルを、図６にカルダノールアセテートの13Ｃ−核磁気共鳴スペクトルをそれぞれ示す。
【００１５】
これらのカルダノール及びカルダノールアセテートを、マウスに５０〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の量で約３〜５週間にわたって投与し、放射状迷路課題法［「ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９年、第９３巻、第１号、第２３７〜２４１ページ参照」］により試験したところ、明らかに空間認知機能の増大が認められた。
【００１６】
そして、この試験結果は、通常アルツハイマー患者の治療効果に対応することが知られているので、本発明の認知機能障害治療剤は、アルツハイマー患者やアルツハイマー型老年痴呆症患者の治療に有効であることが分る。
本発明の認知機能障害治療剤は、経口的又は非経口的のいずれによっても、患者に投与することができる。
【００１７】
経口投与の場合は、例えばシロップ剤、ドライシロップ剤、カプセル剤、錠剤、液剤、散剤などに製剤することができる。また、非経口投与の場合は、例えば静脈内投与、皮下投与、直腸投与などに適した剤形に製剤することができる。投与量としては、通常５〜１００ｍｇ／日の範囲が選ばれる。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によると、アルツハイマー患者やアルツハイマー型老年痴呆症患者等の認知機能障害を効果的に治療する薬剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
次に実施例により本発明を実施するための最良の形態を説明するが、本発明はこれによってなんら限定されるものではない。
【００２０】
参考例１
市販品として入手したカシュナッツ殻油［ボーラ・ラグハベンドラ・カマス・アンド・サンズ（Ｂｏｌａ  Ｒａｇｈａｖｅｎｄｒａ  Ｋａｍａｔｈ  ＆  Ｓｏｎｓ）社］の加熱分解物３０ｇをシリカゲル（和光純薬社製、商品名「ワコーゲル」）３００ｇに吸着させ、クロロホルムにより溶出させ、最初の留分を捕集し、溶媒を留出することによりカルダノール約２１ｇを無色液体として得た。このものの赤外吸収スペクトル、1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル及び13Ｃ−核磁気共鳴スペクトルをそれぞれ図１、図２及び図３に示す。
【００２１】
参考例２
参考例１で得たカルダノール３ｇをピリジン９ｍｌに溶かし、これに無水酢酸１５ｍｌを加えて、１昼夜放置する。この溶液に氷水を加えて、無水酢酸を分解し、エーテルで抽出、エーテル層を飽和重曹水で洗い、次いで５％塩酸水で洗い、エーテルを除去して得られた液体をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで処理し、クロロホルム／ヘキサン（体積比１：１）で溶出させ、所望のカルダノールアセテート３ｇを得た。ここで得られた液体の赤外吸収スペクトル、1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル及び13Ｃ−核磁気共鳴スペクトルをそれぞれ図４、図５及び図６に示す。
【実施例１】
【００２２】
５週齢のウイスター系雄ラット（日本クレア社、Ｊｃｌ：Ｗｉｓｔａｒ）を１５匹（Ａ）と１７匹（Ｂ）の２群に分け、Ａ群にはカルダノールアセテート１００ｍｇ／ｋｇ／日を、Ｂ群にはカルダノールアセテートの溶剤である０．５ｗ／ｖ％アラビアゴム液を経口投与しながら２か月間飼育した。なお、全飼育期間にわたり２群とも同じ飼料（日本クレア社製、ＭＦ固形飼料）を摂取させた。
【００２３】
１０日間実験者とラットとのコミュニケーションをするハンドリング作業及びラットを餌へ誘導するシェーピング作業を行って馴化させたのち、以下に示す放射状迷路課題法により、各群のラットの空間認知機能を試験した。
なお、カルダノールアセテート又は０．５ｗ／ｖ％アラビアゴムの経口投与は、馴化期間と測定期間中も継続して行った。
【００２４】
試験は、まず放射状走路８走路のうち４走路に報酬餌を置き、ラットがすべての報酬餌を獲得するまでの行動を観察することにより行った。そして、ラットが一度選択した走路を再度選択した回数（記憶エラー数、以下ＷＭＥと表わす）と、ラットが餌の置いていない走路を選択した回数（参照記憶エラー数、以下ＲＭＥと表わす）を評価した。
【００２５】
このようにして、１日２試行、週６日間で２．５週間、計３０試行実施した。評価期間中の走路への餌の配置は、各ラットについては固定するが、各ラットごとではすべて異なった組合せとした。各群ごとに得られたＷＭＥとＲＭＥの評価結果をグラフとして図７及び図８に示す。図中のＡはコントロール群、Ｂはカルダノールアセテート群である。図中の縦軸は６試行ごとの平均エラー数を示し、横軸は試行回数（６試行を１ブロックとする）を示す。
【００２６】
また、得られたデータについて、統計ソフト（ＧＢ−ＳＴＡＴTM６．５．４）を用いた一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）により、群間とブロック間の比較を行い、その結果を表１に示す。表１中のＰ値が０．０５未満の場合は有意差があることを意味し、ＮＳの場合は有意差がないことを意味する。
【００２７】
【表１】
2006131590.tif 000004
【００２８】
表１及び図７から分るように、カルダノールアセテート群においては、３〜６ブロック間のＷＭＥは、試行回数の増加に伴い、コントロール群に対し、有意に減少している。
この結果から、約３か月間のカルダノール経口投与により、ラットの空間認知機能が向上していることが分る。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明の認知機能障害治療剤は、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆の治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】参考例１で得たカルダノールの赤外吸収スペクトル図。
【図２】参考例１で得たカルダノールの1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル図。
【図３】参考例１で得たカルダノールの13Ｃ−核磁気共鳴スペクトル図。
【図４】参考例２で得たカルダノールアセテートの赤外吸収スペクトル図。
【図５】参考例２で得たカルダノールアセテートの1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル図。
【図６】参考例２で得たカルダノールアセテートの13Ｃ−核磁気共鳴スペクトル図。
【図７】実施例１で得たカルダノールアセテート群とコントロール群との６試行ブロックのＷＭＥの変化を示すグラフ。
【図８】実施例１で得たカルダノールアセテート群とコントロール群との６試行ブロックのＰＭＥの変化を示すグラフ。
【図１】
2006131590.tif 000007
【図２】
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【図３】
2006131590.tif 000009
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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