(57)【要約】  【課題】薬剤耐性株の薬剤耐性を解除する作用を有し、従来の薬剤耐性解除化合物に比しカルシウム拮抗作用の増強を伴わずに、薬剤耐性を解除する作用が更に向上した化合物の提供。【解決手段】次の一般式（１）【化１】2006232772.tif 000010（式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を示し、ｎは０〜３の整数を示し、Ｒ1は水酸基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、水酸基を有していてもよい炭素数２〜４のアルケニル基又は水酸基を有していてもよい炭素数２〜４のアルキニル基を示す）で表される化合物又はその塩。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
2006232772.tif 000008
（式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を示し、ｎは０〜３の整数を示し、Ｒ1は水酸基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、水酸基を有していてもよい炭素数２〜４のアルケニル基又は水酸基を有していてもよい炭素数２〜４のアルキニル基を示す）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
一般式（１）で表される化合物が、次の一般式（２）
【化２】
2006232772.tif 000009
（式中、Ｒ2は水酸基を有する炭素数２〜４のアルケニル基又は水酸基を有する炭素数２
〜４のアルキニル基を示す）
で表される化合物である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
一般式（１）で表される化合物が、１−ジフェニルメチル−４−（１−ヒドロキシメチルプロパン−２−エン−１−イル）ピペラジン、１−ジフェニルメチル−４−（４−ヒドロキシブタン−２−イン−１−イル）ピペラジン又は１−ジフェニルメチル−４−（２−ヒドロキシブタン−３−エン−１−イル）ピペラジンである請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項記載の化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項５】
薬剤耐性マラリアの耐性解除のための医薬である請求項４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジフェニルメチルピペラジン誘導体及びそれを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学療法剤の分野において、近年最も大きな問題となっているのは、化学療法剤に対する耐性株の出現である。薬剤耐性株は、癌等の悪性新生物、黄色ブドウ状球菌、腸炎菌、結核菌等の細菌類、マラリア、リーシュマニア、トリパノソーマ等の原虫類、ヘルペス、ＨＩＶ等のウイルス類等大きく種を越えて出現している。これらの耐性株における耐性発現のメカニズムは、ＡＴＰ−駆動性トランスポーターによる化学療法剤の細胞外への排出機構が大きく係わっていると言われている。この様な観点から、種々のトランスポーターを阻害する作用を有する化合物が開発され、例えば、ベラパミル等のカルシウム拮抗剤が有用であることが知られている。そのため耐性解除作用を有しながらカルシウム拮抗作用を減じるような構造活性相関研究がなされ、ジフェニルメチルピペラジン骨格（特許文献１〜６）、ジベンゾスベリルピペラジン骨格（特許文献７〜９）、ジフェニルアセチルピペラジン骨格（特許文献１０）等を有する誘導体が見出されている。しかしながら、ジベンゾスベリルピペラジン誘導体（特許文献７〜９）、ジフェニルアセチルピペラジン誘導体（特許文献１０）等は、カルシウム拮抗作用が著しく低下した反面、耐性解除作用もジフェニルメチルピペラジン誘導体と比較すると減少している。一方、ジフェニルメチルピペラジン骨格を有する誘導体は、耐性解除作用はジベンゾスベリルピペラジン誘導体、ジフェニルアセチルピペラジン誘導体と比較すると優れているが、同時にカルシウム拮抗作用も高いため、５０ｍｇ／ｋｇ程度の投与濃度でカルシウム拮抗作用に起因する副作用が発現し、実際上は、耐性解除薬剤としては適用できないのが現状である（特許文献１〜６）。したがって、カルシウム拮抗作用の増強を伴わない薬剤耐性解除作用の優れた化合物の開発が望まれている。
【特許文献１】特開平４−６９３７７号公報
【特許文献２】ＷＯ９２／０５１６５号公報
【特許文献３】特開平０９−２６８１７７号公報
【特許文献４】特開平０７−３１６１４４号公報
【特許文献５】特開平０６−０９２９３２号公報
【特許文献６】特開２００１−１６３７８５号公報
【特許文献７】特表２００１−５０４４８１号公報
【特許文献８】特表２００１−５０４４８１号公報
【特許文献９】特開平０８−０９２２２０号公報
【特許文献１０】特開２００４−３３９０７３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、薬剤耐性株の薬剤耐性を解除する作用を有し、従来の薬剤耐性解除化合物に比しカルシウム拮抗作用の増強を伴わずに、薬剤耐性を解除する作用が更に向上した化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
この様な状況に鑑みて、本発明者等は、薬剤耐性株の薬剤耐性を解除する化合物であって、従来の薬剤耐性解除化合物と比較してもカルシウム拮抗作用の増強を伴わずに、更なる薬剤耐性を解除する作用が向上した化合物を求め鋭意研究努力を重ねた結果、後記一般式（１）で表される化合物又はその塩が、カルシウム拮抗作用が増強されず、薬剤耐性解除効果が優れていることを見出し、本発明を完成させた。
【０００５】
本発明は、次の一般式（１）
【０００６】
【化１】
2006232772.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を示し、ｎは０〜３の整数を示し、Ｒ1は水酸基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、水酸基を有していてもよい炭素数２〜４のアルケニル基又は水酸基を有していてもよい炭素数２〜４のアルキニル基を示す）
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
また、本発明は前記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
一般式（１）で表される化合物は、薬剤耐性株の薬剤耐性を解除する作用を有し、従来の薬剤耐性解除化合物に比しカルシウム拮抗作用の増強を伴わず、薬剤耐性を解除する作用が優れる。これを有効成分とする医薬組成物は、薬剤耐性疾患の治療、特に薬剤耐性マラリアの耐性解除に優れ有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
一般式（１）におけるＸのハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等が挙げられるが、特にフッ素原子が好ましい。
一般式（１）の二つのベンゼン核上のＸは、同じでもよく又は互いに異なってもよいが、ともに同じものであると対称性が維持できるので好ましい。
一般式（１）のＸとしては、水素原子が好ましい。
【００１０】
ｎは０〜３の整数を示し、ｎは０又は３が好ましく、特に０が好ましい。
【００１１】
Ｒ1は、水酸基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、水酸基を有していてもよい炭素数２〜４のアルケニル基又は水酸基を有していてもよい炭素数２〜４のアルキニル基を示す。Ｒ1には置換基として水酸基を有すると、薬剤耐性解除効果が更に向上するので好ましい。Ｒ1としては、不飽和結合を有するアルケニル基又はアルキニル基が好ましい
。水酸基の数は０個又は１個が好ましく、特に水酸基を１個有するのが好ましい。
【００１２】
Ｒ1がアルキル基である場合は、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基
、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシメチルプロピル基、２−ヒドロキシメチルプロピル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基、３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、１−ヒドロキシメチル−１−メチルエチル基等が挙げられる。
【００１３】
Ｒ1がアルケニル基である場合は、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ヒドロキシエテニル基、１−メチル−エタン−１−エン−１−イル基、１−ヒドロキシプロパン−２−エン−１−イル基
、２−ヒドロキシプロパン−２−エン−１−イル基、３−ヒドロキシメチルプロパン−２−エン−１−イル基、１−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−エン−１−イル基 、１−ヒドロキシメチル−エタン−１−エン−１−イル基、４−ヒドロキシブタン−２−エン−１−イル基、４−ヒドロキシブタン−３−エン−１−イル基、２−ヒドロキシブタン−１−エン−１−イル基、２−ヒドロキシブタン−２−エン−１−イル基、２−ヒドロキシブタン−３−エン−１−イル基等が挙げられる。
【００１４】
Ｒ1がアルキニル基である場合は、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−ヒドロキシプロパン−２−イン−１−イル基、４−ヒドロキシブタン−２−イン−１−イル基、４−ヒドロキシブタン−３−イン−１−イル基等が挙げられる。
【００１５】
Ｒ1としては、特に１−ヒドロキシメチルプロパン−２−エン−１−イル基、２−ヒドロキシブタン−３−エン−１−イル基又は４−ヒドロキシブタン−２−イン−１−イルが好ましい。
【００１６】
一般式（１）で表される化合物は、対応する酸と、常法に従って反応させて塩とすることができる。塩としては、好ましくは塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩等の鉱酸塩；酒石酸塩、蓚酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。かくして得られた塩は、所望により、水又はジエチルエーテルを添加したエタノール等で再結晶することにより、精製することができる。
【００１７】
一般式（１）で表わされる化合物としては、次の一般式（２）
【００１８】
【化２】
2006232772.tif 000003
【００１９】
（式中、Ｒ2は水酸基を有する炭素数２〜４のアルケニル基又は水酸基を有する炭素数２〜４のアルキニル基を示す）
で表される化合物が好ましい。
【００２０】
更に、一般式（１）に表される化合物として、特に１−ジフェニルメチル−４−（１−ヒドロキシメチルプロパン−２−エン−１−イル）ピペラジン（化合物１）、１−ジフェニルメチル−４−（４−ヒドロキシブタン−２−イン−１−イル）ピペラジン（化合物２）、１−ジフェニルメチル−４−（２−ヒドロキシブタン−３−エン−１−イル）ピペラジン（化合物３）、１−ジフェニルメチル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（化合物４）、１−アリル−４−ジフェニルメチルピペラジン（化合物５）、１−ジフェニルメチル−４−プロパルギルピペラジン（化合物６）、１−ジフェニルメチル−４−メチルピペラジン（化合物７）、１−（ブタン−３−エン−１−イル）−４−ジフェニルメチルピペラジン（化合物８）、１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（化合物９）、１−アリル−４−ビス（４−フルオロフェニル）メチルピペラジン（化合物１０）、１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−４−プロパルギルピペラジン（化合物１１）、１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−４−メチルピペラジン（化合物１２）又は１−（ブタン−３−エン−１−イル）−４−ビス（４−フルオロフェニル）メチルピペラジン（化合物１３）が好ましく、これらの内、１−ジフェニルメチル−４−（１−ヒドロキシメチルプロパン−２−エン−１−イル）ピペラジン（化合物１）、１−ジフェニルメチル−４−（４−ヒドロキシブタン−２−イン−１−イル）ピペラジン（化合物２）又は１−ジフェニルメチル−４−（２−ヒドロキシブタン−３−エン−１−イル）ピペラジン（化合物３）が取り分け好ましい。
【００２１】
【化３】
2006232772.tif 000004
【００２２】
【化４】
2006232772.tif 000005
【００２３】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、次に示す反応式に従って製造することができる。
【００２４】
【化５】
2006232772.tif 000006
【００２５】
（式中、Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はパラトルエンスルホニル基を示し、Ｘ、ｎ及びＲ1は前記と同じものを示す）
【００２６】
すなわち、フェニルピペラジン類（３）と化合物（４）をアルカリ存在下に反応させることにより一般式（１）の化合物が得られる。より詳細には、一般式（１）で表わされる化合物は、ジフェニルメチルピペラジン（３）に対して、１〜５倍当量のアルコールの水酸基を塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子で置換したハライド又はアルコールの水酸基をパラトルエンスルホニルクロリドで処理して得たパラトルエンスルホニル化（トシル化）物（４）とをトリエチルアミン、水素化ナトリウム等のアルカリ存在下、ジメチルホルムアミド等を溶媒とし、２０〜１００℃で１〜７２時間反応させて製造することができる。また、該化合物は、上記反応終了後、減圧濃縮し、次いで酢酸エチルと水とを等量用いて液液抽出を行い、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより単離される。好ましい溶出溶媒としては、クロロホルム−メタノール混合溶媒系が挙げられる。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩を有効成分とし、薬剤耐性株の薬剤耐性解除剤として有用である。ここで、薬剤耐性株としては、癌等の悪性新生物、黄色ブドウ状球菌、腸炎菌、結核菌等の細菌類、マラリア、リーシュマニア、トリパノソーマ等の原虫類、ヘルペス、ＨＩＶ等のウイルス類等が挙げられる。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩を化学療法剤と併用し、更には化学療法剤に先だって又は化学療法剤と同時に投与するのが好ましい。化学療法剤としては、メチシリン、ペニシリン、セファロスポリン、セファロスポロール、ニューキノロン、フォスフォマイシン、リファンピシリン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、バンコマイシン等の抗生物質；アンチモン系薬剤等の抗リーシュマニア剤；クロロキン、メフロキン、プリマキン、ピリメタミン、タフェノキン等の抗マラリア剤；アドリアマイシン、マイトマシン、シスプラチン、タキソール等の抗ガン剤等が好ましい。化学療法剤としては、グルタチオン抱合体によって代謝される化学療法剤が好ましく、特に一般式（１）で表される化合物及びその塩は薬剤耐性マラリアの耐性解除に優れた効果を発揮するので、抗マラリア剤が好ましい。
【００２９】
一般式（１）で表される化合物又はその塩の投与量は、成人１人１日あたり、一般式（１
）で表される化合物に換算して１〜１０００ｍｇであって、これを１回又は数回に分けて投与する。
また、一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と化学療法剤を１つの製剤に含有させて投与してもよく、また別々の製剤に調製して同時に投与してもよい。
【００３０】
本発明の医薬組成物の投与経路は、経口投与、注射による静脈内、動脈内、門脈内、腹腔内、皮下乃至は病巣内投与、座剤による直腸内投与等特段の限定はされないが、一般式（１）で表される化合物が、酸にも強く経消化器吸収にも優れるため、経口投与することが好ましい。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩以外に、通常使用される医薬の製剤化のための任意成分を併用して医薬製剤として調製される。かかる任意成分としては、例えば、賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、分散剤、乳化剤、被覆剤、安定剤、ｐＨ調整剤、等張剤等が挙げられる。また、医薬製剤としては、通常知られている医薬製剤であれば特段の限定はされず、例えば粉剤、顆粒剤、錠剤、注射剤、坐薬等が挙げられ、これらには糖衣や腸溶性高分子、水溶性高分子、胃溶性高分子等で被覆してもよい。これらの加工調製法は常法に従えばよい。例えば流動層造粒や転動層造粒、押出造粒等を行い、適宜マルメライザー等で球状化加工して顆粒剤とすることができる。粉剤又は顆粒剤を打錠し、適宜、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、シェラック、ツェイン、オイドラギット等で被覆して錠剤とすることができる。ココア脂、サポジトリベース、固形パラフィン、流動パラフィン、モクロウ等とともに溶解し、金型に流し込み剤ことにより坐剤することができる。無菌条件下で一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩を、カルボキシメチルセルロース、界面活性剤、等張剤とともに水性担体に均一に分散させ、密閉することにより注射剤とすることができる。
【実施例】
【００３２】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明はかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００３３】
実施例１
ジフェニルメチルピペラジン（２５２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５.０ ｍＬ）溶液にアルゴン気流下室温で１，３−ブタジエンモノオキシド（１８５μＬ、２．３ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＢＵ（１６５μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を順次加え終夜攪拌した。反応用液を減圧濃縮し、得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離精製し、１−ジフェニルメチル−４−（２−ヒドロキシブタン−３−エン−１−イル）ピペラジン（化合物３）の白色結晶（３１．２ｍｇ、５３％）、１−ジフェニルメチル−４−（１−ヒドロキシメチルプロパン−２−エン−１−イル）ピペラジン（化合物１）の白色結晶（７９ｍｇ、２５％）を得た。
【００３４】
化合物３；
ｍｐ：９６−９７℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ）δ：２．１４（１Ｈ，Ｐ）, ２．３３（２Ｈ，Ｈ−１）, ２．３９（２Ｈ，Ｐ）,２．６４ １Ｈ，Ｐ）, ３．４７，３．７２（２Ｈ，Ｐ），４．１３（１Ｈ，Ｈ−２），５．１５（１Ｈ，Ｈ−４ａ），５．１９（１Ｈ，ＣＨ（ｐｈ）2），５．３１（１Ｈ，Ｈ−４ａ），５．７４（１Ｈ，Ｈ−３），７．２０−７．３５（１０Ｈ，ｂｅｎｚｅｎｅ）
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１５０ＭＨｚ）δ：４２．１５，４５．９６，５２．７６，５２．９２（Ｐ），５４．８６（ＣＨ（ｐｈ）2），６３．５４（Ｃ−１），６７．７６（Ｃ−２），１１６．１２（Ｃ−４），１３７．９２（Ｃ−３），１７０．１８（Ｃ＝Ｏ）
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ３５１  （Ｍ＋Ｈ）+，３７３  （Ｍ ＋ Ｎａ）+．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ：Ｃ，７８．２２；Ｈ，８．１３；Ｎ８．６９．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７８．０８；Ｈ，８．１６；Ｎ，８．７４．
【００３５】
化合物１；
ｍｐ：１０７−１０８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ）δ：２．２２（１Ｈ，Ｐ），２．４６（２Ｈ,
Ｐ），２.７３（１Ｈ，Ｐ），３.１２（１Ｈ，Ｈ−２），３．５３（２Ｈ，Ｐ），３．５５（２Ｈ，Ｈ−１），３．７８（２Ｈ，Ｐ），５．１５（１Ｈ，ＣＨ（ｐｈ）2），５．１９，５．３０（１Ｈ，Ｈ−４ａ，４ｂ），５．６０（１Ｈ，Ｈ−３），７．１５ − ７．３０（１０Ｈ，ｂｅｎｚｅｎｅ）
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１５０ＭＨｚ）δ：４１．７４，４５．５９，４８．５４，４８．６９（Ｐ），５４．８３（ＣＨ（ｐｈ）2），６０．４２（Ｃ−１），６９．０４（Ｃ−２），１３１．００（Ｃ−３），１２１．６８（Ｃ−４），１３７．９２（Ｃ−３），１７０．１８（Ｃ＝Ｏ）
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ３５１  （Ｍ＋Ｈ）+，３７３  （Ｍ＋Ｎａ）+．
【００３６】
実施例２  化合物３の酒石酸塩
化合物３（４９ｍｇ，０．１５８ ｍｍｏｌ）のエーテル（１．０ｍＬ）溶液にＤ−酒石酸（２２．９ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液を加え室温で終夜攪拌した。析出沈殿物を濾過し、化合物３の酒石酸塩を白色固体として定量的に得た。ｍｐ：１０８−１０９℃
【００３７】
実施例３  化合物１の酒石酸塩
化合物１（５１ ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）のエーテル（２．０ ｍＬ）溶液にＤ−酒石酸（２３．７ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ ｍＬ）溶液を加え室温で終夜攪拌した。析出沈殿物を濾過し、化合物１の酒石酸塩を白色固体として７５ｍｇ得た。
ｍｐ：１０３−１０４℃
【００３８】
実施例４
ジフェニルメチルピペラジン（３０５ｍｇ，１．２０７ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に室温で４−クロロ−１−アセトキシ−２−ブチン（２００ ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２０４μＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を順次加え、終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離精製し、１−ジフェニルメチル−４−（４−ヒドロキシブタン−２−イン−１−イル）ピペラジンのアセチル化物を（４２９ｍｇ，９８％）で得た。化合物２のアセチル化物（４２９ｍｇ，１．１８２ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液（８．０ｍＬ）に炭酸カリウム（９８０ｍｇ，７．０９２ｍｍｏｌ）を加え、終夜室温で攪拌した。反応溶液を濾過し、得られた残渣を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離精製し、１−ジフェニルメチル−４−（４−ヒドロキシブタン−２−イン−１−イル）ピペラジン（化合物２）を（２２５ｍｇ，６０％）で得た。
【００３９】
化合物２；
ｍｐ：１２１−１２２℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ）δ： ２．２３，２．４９（２Ｈ，Ｐ），３．２４（２Ｈ，Ｈ−１），３．４７，３．７２（２Ｈ，Ｐ），４．２４（２Ｈ，Ｈ−４），５．１７（１Ｈ，ＣＨ（ｐｈ）2），７．１５−７．２５（１０Ｈ，ｂｅｎｚｅｎｅ）
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１５０ＭＨｚ）δ：４１．９９，４５．８０（Ｐ），４７．０５（Ｃ−１），５１．０９（Ｃ−４），５１．６９，５１．７７（Ｐ），５４．８６（ＣＨ（ｐｈ）2），８０．２８，８３．７０（Ｃ−２，３），１７０．１８（Ｃ＝Ｏ）
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ３４９  （Ｍ＋Ｈ）+，３７１  （Ｍ ＋ Ｎａ）+．
【００４０】
実施例５  化合物２の酒石酸塩
化合物２（１００ｍｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）のエーテル（２．０ｍＬ）溶液にＤ−酒石酸（２３．７ ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ ｍＬ）溶液を加え室温で終夜攪拌した。析出沈殿物を濾過し、化合物２の酒石酸塩を白色固体として定量的に得た。
ｍｐ：１０７℃
【００４１】
実施例６
ジフェニルメチルピペラジン（３０５ｍｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に室温で２−クロロエタノール（１２０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２０４μＬ, １．３６ｍｍｏｌ）を順次加え、実施例５と同様に操作し、１−ジフェニルメチル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（化合物４）をアモルファスとして１４５ｍｇ（４０．８％）得た。
【００４２】
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ２９６  （Ｍ＋Ｈ）+
【００４３】
実施例７
ジフェニルメチルピペラジン（３０５ｍｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に室温でアリルクロリド（１１０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２０４μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を順次加え、実施例５と同様に操作し、１−アリル−４−ジフェニルメチルピペラジン（化合物５）をアモルファスとして１２０ｍｇ（３３．９％）得た。
【００４４】
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ２９３  （Ｍ＋Ｈ）+
【００４５】
実施例８
ジフェニルメチルピペラジン（３０５ｍｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に室温でプロパルギルクロリド（１２０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２０４μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を順次加え、実施例５と同様に操作し、１−ジフェニルメチル−４−プロパルギルピペラジン（化合物６）をアモルファスとして１８５ｍｇ（５２．６％）得た。
【００４６】
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ２９１  （Ｍ＋Ｈ）+
【００４７】
実施例９
ジフェニルメチルピペラジン（３０５ｍｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に室温でメチルアイオダイド（２００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．１ｇを加えて、１００℃で４８時間加熱し、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９：１）で分離精製し、１−ジフェニルメチル−４−メチルピペラジン（化合物７）をアモルファスとして１６５ｍｇ（５１．２％）得た。
【００４８】
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ２６７  （Ｍ＋Ｈ）+
【００４９】
実施例１０
ジフェニルメチルピペラジン（３０５ｍｇ、１．２０７ ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に室温で１−ブロモ−４−ブテン（１５０ｍｇ、１．４４ ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２０４μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を順次加え、実施例５と同様に操作し、１−（ブタン−４−エン−１−イル）−４−ジフェニルメチルピペラジン（化合物８）をアモルファスとして１４０ｍｇ（３８．１％）得た。
【００５０】
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ３０７  （Ｍ＋Ｈ）+
【００５１】
実施例１１
ビス（４−フルオロフェニル）メチルピペラジン（４００ｍｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に室温で２−クロロエタノール（１２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２０４μＬ、１．３６ ｍｍｏｌ）を順次加え、実施例５と同様に操作し、１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（化合物９）をアモルファスとして１５０ｍｇ（３３．４％）得た。
【００５２】
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ３３０  （Ｍ＋Ｈ）+
【００５３】
実施例１２
ビス（４−フルオロフェニル）メチルピペラジン（４００ ｍｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に室温でアリルクロリド（ａｌｌｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ：１１０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２０４μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を順次加え、実施例５と同様に操作し、１−アリル−４−ビス（４−フルオロフェニル）メチルピペラジン（化合物１０）をアモルファスとして１４０ｍｇ（３０．５％）得た。
【００５４】
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ３２７  （Ｍ＋Ｈ）+
【００５５】
実施例１３
ビス（４−フルオロフェニル）メチルピペラジン（４００ｍｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に室温でプロパルギルクロリド（１２０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２０４μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を順次加え、実施例５と同様に操作し、１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−４−プロパルギルピペラジン(化合物１１)をアモルファスとして２００ｍｇ（４３．８％）得た。
【００５６】
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ３２５  （Ｍ＋Ｈ）+
【００５７】
実施例１４
ビス（４−フルオロフェニル）メチルピペラジン（４００ｍｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に室温でメチルアイオダイド（Ｍｅｔｈｙｌｉｏｄｉｄｅ：２００ ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．１ｇを加えて、１００℃で４８時間加熱し、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９：１）で分離精製し、１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−４−メチルピペラジン（化合物１２）をアモルファスとして１８０ｍｇ（４２．７％）得た。
【００５８】
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ３０１  （Ｍ＋Ｈ）+
【００５９】
実施例１５
ビス（４−フルオロフェニル）メチルピペラジン（４００ｍｇ、１．４０４ ｍｍｏｌ）溶液に室温で１−ブロモ−４−ブテン（１５０ｍｇ、１．４４ ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２０４μＬ、１．３６ ｍｍｏｌ）を順次加え、実施例５と同様に操作し、１−（ブタン−４−エン−１−イル）−４−ビス（４−フルオロフェニル）メチルピペラジン（化合物１３）をアモルファスとして１７０ｍｇ（３３．４％）得た。
【００６０】
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ３６４  （Ｍ＋Ｈ）+
【００６１】
実施例１６
クロロキン耐性ネズミマラリア株（Ｐ．ｃｈａｂａｕｄｉ  ＡＳ  ｓｔｒａｉｎ）を用いて、化合物１の塩酸塩、化合物２の塩酸塩及び化合物３の塩酸塩のクロロキン耐性解除作用を試験した。動物は１群４匹とし、１群は感染コントロール群、１群は被験化合物のみ投与する被験化合物群、１群はクロロキンのみ投与するクロロキン投与群、残りの１群はクロロキンと被験化合物を投与する耐性解除群とした。操作は以下の通りである。
【００６２】
＜操作＞
（１）動物：
ＩＣＲ−ｃｒｊマウス（ＣＤ−１：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ  Ｉｎｃ．
）、雌性、４週齢、体重２５〜３５ｇを使用した。
（２）感染：
Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐ．ｃｈａｂａｕｄｉ  ＡＳ  ｓｔｒａｉｎ５×１０6をＤａｙ０に尾静脈より接種した。
（３）クロロキンの投与：
３ｍｇ／Ｋｇのドーズで、生理食塩水をベヒクルとしてＤａｙ０，Ｄａｙ１，Ｄａｙ２及びＤａｙ３に腹腔内投与した。
（４）薬剤の投与：
５０ｍｇ／Ｋｇのドーズで、生理食塩水をベヒクルとしてＤａｙ０，Ｄａｙ１，Ｄａｙ２及びＤａｙ３に経口投与した。
（５）観察：
Ｄａｙ４に血液塗沫標本を作成し、メタノール固定後、ギムザ染色を行い、これについて、顕微鏡下赤血球１００００個当たりの感染赤血球を計数した。
【００６３】
Ｄａｙ４の感染赤血球数の結果を表１に示す。
【００６４】
【表１】
2006232772.tif 000007
【００６５】
表１から明らかのように、本発明の化合物は、クロロキン耐性マラリアの耐性を解除する作用に優れていた。