(57)【要約】【課題】  副作用のない安全な神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制剤の開発が切望されている。【解決手段】  ＥＰ４アゴニストは、興奮性アミノ酸誘発神経細胞死保護作用を有するので、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症または脳卒中等）の予防、治療および／または進展抑制、または神経細胞保護に有用である。また、ＥＰ４アゴニストを用いれば、神経変性疾患に伴う種々の症状（例えば、振戦、固縮、無動、寡動、動作緩慢、姿勢反射障害、自律神経障害、突進現象、歩行障害、うつ、記憶障害、筋萎縮、筋力低下、上肢機能障害、構音障害、嚥下障害、呼吸障害、しびれおよび麻痺等）の改善にも有用である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＰ４アゴニストを含有してなる神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制剤。
【請求項２】
神経変性疾患が、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症または脳卒中である請求項１記載の剤。
【請求項３】
振戦、固縮、無動、寡動、動作緩慢、姿勢反射障害、自律神経障害、突進現象、歩行障害、うつ、記憶障害、筋萎縮、筋力低下、上肢機能障害、構音障害、嚥下障害、呼吸障害、しびれおよび麻痺から選択される１以上の神経変性疾患の症状を改善することを特徴とする請求項１記載の剤。
【請求項４】
ＥＰ４アゴニストを含有してなる興奮性アミノ酸誘発神経細胞死保護剤。
【請求項５】
ＥＰ４アゴニストとドーパミン受容体作動薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、ＣＯＭＴ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、βアミロイド蛋白凝集阻害作用薬、βセクレターゼ阻害薬、脳機能賦活薬、抗酸化薬、抗血栓薬およびアストロサイト機能改善薬から選択される１種以上の薬とを組み合わせてなる請求項１記載の剤。
【請求項６】
ＥＰ４アゴニストが、一般式（Ｉ）
【化１】
2006321737.tif 000057
［式中、
【化２】
2006321737.tif 000058
（基中、Ｔは、酸素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアシルオキシ基を表し、Ｒ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ基またはＣ１〜６アシルオキシ基を表し、Ｕは、酸素原子または硫黄原子を表し、ＸおよびＹは、それぞれ独立してメチレン基、酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表し、ただし、ＸおよびＹは同時に酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表さない。）を表し、Ａは主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し、Ｄは、保護されていてもよい酸性基を表し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ４は置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、
【化３】
2006321737.tif 000059
は、一重結合または二重結合を表し、ただし、同時に連続して二重結合を表さず、
【化４】
2006321737.tif 000060
は、α−配置またはβ−配置またはそれらの任意の割合の混合物を表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求項１または４記載の剤。
【請求項７】
ＥＰ４アゴニストが、一般式（ＩＡ）
【化５】
2006321737.tif 000061
［式中、
【化６】
2006321737.tif 000062
は、(1)一重結合または(2)二重結合を表し、Ｒ１９ＡおよびＲ２０Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)ハロゲン原子を表し、ＴＡは、(1)酸素原子または(2)硫黄原子を表し、ＸＡは、(1)−ＣＨ２−基、(2)−Ｏ−基、または(3)−Ｓ−基を表し、ＡＡは、Ａ１ＡまたはＡ２Ａを表し、Ａ１Ａは(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表し、Ａ２Ａは−Ｇ１Ａ−Ｇ２Ａ−Ｇ３Ａ−基を表し、Ｇ１Ａは(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、Ｇ２Ａは(1)−ＹＡ−基、(2)−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基、(3)−ＹＡ−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基、(4)−（ｒｉｎｇ１Ａ）−ＹＡ−基、または(5)−ＹＡ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基を表し、ＹＡは、(1)−Ｓ−基、(2)−ＳＯ−基、(3)−ＳＯ２−基、(4)−Ｏ−基、または(5)−ＮＲ１Ａ−基を表し、Ｒ１Ａは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)Ｃ２〜１０アシル基を表し、Ｇ３Ａは(1)単結合、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(4)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、ＤＡは、Ｄ１ＡまたはＤ２Ａを表し、Ｄ１Ａは(1)−ＣＯＯＨ基、(2)−ＣＯＯＲ２Ａ基、(3)テトラゾール−５−イル基、または(4)ＣＯＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ４Ａ基を表し、Ｒ２Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)フェニル基、(3)フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(4)ビフェニル基を表し、Ｒ３Ａは、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ４Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基または(2)フェニル基を表し、Ｄ２Ａは(1)−ＣＨ２ＯＨ基、(2)−ＣＨ２ＯＲ５Ａ基、(3)水酸基、(4)−ＯＲ５Ａ基、(5)ホルミル基、(6)−ＣＯＮＲ６ＡＲ７Ａ基、(7)−ＣＯＮＲ６ＡＳＯ２Ｒ８Ａ基、(8)−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ)ｍＡ−ＯＨ基、(9)−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ)ｍＡ−Ｈ基、(10)−ＣＯＯＲ９Ａ基、(11)−ＯＣＯ−Ｒ１０Ａ基、(12)−ＣＯＯ−Ｚ１Ａ−Ｚ２Ａ−Ｚ３Ａ基、(13)
【化７】
2006321737.tif 000063
を表し、Ｒ５ＡはＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ８Ａはフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ９Ａは、(1)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(2)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたビフェニル基を表し、Ｒ１０Ａは、(1)フェニル基または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、「ｍＡ」は、１または２を表し、Ｚ１Ａは、(1)Ｃ１〜１５アルキレン基、(2)Ｃ２〜１５アルケニレン基、または(3)Ｃ２〜１５アルキニレン基を表し、Ｚ２Ａは、(1)−ＣＯ−基、(2)−ＯＣＯ−基、(3)−ＣＯＯ−基、(4)−ＣＯＮＲ１１Ａ−基、(5)−ＮＲ１２ＡＣＯ−基、(6)−Ｏ−基、(7)−Ｓ−基、(8)−ＳＯ−基、(9)−ＳＯ２−基、(10)−ＮＲ１３Ａ−基、(11)−ＮＲ１４ＡＣＯＮＲ１５Ａ−基、(12)−ＮＲ１６ＡＣＯＯ−基、(13)−ＯＣＯＮＲ１７Ａ−基、または(14)−ＯＣＯＯ−基を表し、Ｚ３Ａは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１５アルキル基、(3)Ｃ２〜１５アルケニル基、(4)Ｃ２〜１５アルキニル基、(5)ｒｉｎｇ２Ａ、または(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ１８Ａ−基、またはｒｉｎｇ２Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１５アルキル基を表し、Ｒ１１ＡとＺ３Ａ基が結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環式飽和ヘテロ環を表してもよく、該ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、ＥＡは、Ｅ１ＡまたはＥ２Ａを表し、Ｅ１Ａは(1)Ｃ３〜７シクロアルキル基、または(2)ｒｉｎｇ３Ａを表し、Ｅ２Ａは(1)Ｃ３〜７シクロアルキル基、(2)ｒｉｎｇ４Ａ、または(3)ｒｉｎｇ５Ａを表し、ｒｉｎｇ１Ａ、およびｒｉｎｇ５Ａは、１〜３個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、ｒｉｎｇ３Ａは１〜２個のＲ２１Ａで置換されてもよく、Ｅ２Ａによって表されるＣ３〜７シクロアルキル基は、必ず１個のＲ２１ＡまたはＲ２２Ａで置換されており、さらに１〜２個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、ｒｉｎｇ４Ａは必ず１個のＲ２２Ａで置換されており、さらに１〜２個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、Ｒ１１ＡとＺ３Ａ基が結合している窒素原子と一緒になって表すヘテロ環、またはｒｉｎｇ２ＡはＲ２３Ａで置換されてもよく、Ｒ２１Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(3)ハロゲン原子、(4)ニトロ基、(5)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(6)フェニル基を表し、Ｒ２２Ａは、(1)Ｃ２〜１０アルケニル基、(2)Ｃ２〜１０アルキニル基、(3)Ｃ１〜１０アルキルチオ基、(4)水酸基、(5)−ＮＲ２４ＡＲ２５Ａ基、(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(7)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(8)−ＮＲ２４ＡＲ２５Ａ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(9)ｒｉｎｇ６Ａ、(10)−Ｏ−ｒｉｎｇ７Ａ、(11)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基、(12)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ２〜１０アルケニル基、(13)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ２〜１０アルキニル基、(14)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、(15)−Ｏ−ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基、(16)−ＣＯＯＲ２６Ａ基、または(17)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基を表し、Ｒ２４Ａ、Ｒ２５ＡおよびＲ２６Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ２３Ａは、(1)Ｃ１〜１５アルキル基、(2)Ｃ２〜１５アルケニル基、(3)Ｃ２〜１５アルキニル基、または(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ２７Ａ−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ２７Ａは、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、ｒｉｎｇ１Ａ、ｒｉｎｇ２Ａ、ｒｉｎｇ５Ａ、ｒｉｎｇ６Ａ、およびｒｉｎｇ７Ａは(1)一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表し、ｒｉｎｇ３Ａおよびｒｉｎｇ４Ａは、(1)チエニ���基、(2)フェニル基、または(3)フリル基を表し、ｒｉｎｇ６Ａ、およびｒｉｎｇ７Ａは１〜３個のＲ２８Ａで置換されてもよく、Ｒ２８Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ２〜１０アルケニル基、(3)Ｃ２〜１０アルキニル基、(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(5)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(6)ハロゲン原子、(7)水酸基、(8)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(9)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表す。
ただし、(1)ＴＡが酸素原子であり、かつＸＡが−ＣＨ２−基であり、かつＡＡがＡ１Ａを表し、かつＤＡがＤ１Ａを表すとき、ＥＡはＥ２Ａを表し、(2)ｒｉｎｇ５ＡはＣ３〜７シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基、またはフリル基を表さず、(3)ｒｉｎｇ６Ａがフェニル基を表すとき、フェニル基は少なくとも１個のＲ２８Ａで置換されているものとする。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求項６記載の剤。
【請求項８】
ＥＰ４アゴニストが、一般式（ＩＢ）
【化８】
2006321737.tif 000064
［式中、Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ６ＢＲ７Ｂ基（基中、Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す。）を表し、Ｒ２Ｂは、酸素原子、ハロゲンまたはＯ−ＣＯＲ８Ｂ基（基中、Ｒ８Ｂは、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４アルキル）を表す。）を表し、Ｒ３Ｂは、水素またはヒドロキシを表し、Ｒ４ａＢおよびＲ４ｂＢは、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し、Ｒ５Ｂは、以下の基で置換されているフェニル基を表す：
ｉ）１〜３個の(a)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(b)Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(c)Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(d)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(e)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、(f)フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(g)フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(h)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(i)Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(j)Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(k)Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(l)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、(m)フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または(n)フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
ii）(a)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(b)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(c)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、(d)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、(e)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(f)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(g)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、または(h)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、
iii）(a)ハロアルキル、または(b)ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または、
iv）Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ；
【化９】
2006321737.tif 000065
は、一重結合または二重結合を表すが、同時に連続して二重結合を表さず、ただし、Ｒ２ＢがＯ−ＣＯＲ８Ｂ基である場合、８−９位は二重結合を表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求項６記載の剤。
【請求項９】
ＥＰ４アゴニストが（｛３−［（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）スルファニル］プロピル｝スルファニル）酢酸；４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸；（５Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（エトキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸；（５Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（エトキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−３−ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸；４−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ブタ−１−エニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノエート；４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；２−［（２−｛（���Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；２−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；｛［３−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソシクロペンチル｝スルファニル）プロピル］スルファニル｝酢酸；および２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸から選択される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求項６記載の剤。
【請求項１０】
ＥＰ４アゴニストが、（｛３−［（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）スルファニル］プロピル｝スルファニル）酢酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求項９記載の剤。
【請求項１１】
ＥＰ４アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制方法。
【請求項１２】
神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制剤を製造するための、ＥＰ４アゴニストの使用。
【請求項１３】
ＥＰ４アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における興奮性アミノ酸誘発神経細胞死保護方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用なＥＰ４アゴニストを含有する神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制剤、または神経細胞保護剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経変性疾患は系統的な神経細胞の変性、脱落に基づく病態であり、数多くの難病、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ハンチントン病、脊髄小脳変性症等が知られている。
【０００３】
神経変性疾患の原因である神経変性死のメカニズムには多くの分子群が複雑に関与し、それらの発現、機能異常が生じているものと予想される。しかしながら、その分子病態については解明されたものはほとんどなく、有効な治療方法も確立されていない。
【０００４】
神経変性疾患の症状としては、それぞれの病気により異なるが、軽微なものから重篤なものまで様々であり、代表的なものとしては、例えば、振戦、固縮、無動、寡動、動作緩慢、姿勢反射障害、自律神経障害、突進現象、歩行障害、うつ、記憶障害、筋萎縮、筋力低下、上肢機能障害、構音障害、嚥下障害、呼吸障害、しびれまたは麻痺等が挙げられる。
【０００５】
一方、ＰＧＥ２レセプターのサブタイプであるＥＰ２レセプターが神経保護作用に関与することが知られている（非特許文献１）。
【０００６】
しかしながら、ＰＧＥ２レセプターのサブタイプであるＥＰ４に選択的に結合するＥＰ４アゴニストが神経変性疾患治療薬として有用であること、さらに、ＥＰ４アゴニストが興奮性アミノ酸誘発の神経細胞死に対する保護作用を有することは、全く知られていない。
【０００７】
【非特許文献１】ニューロバイオロジー・オブ・デジーズ（Nurobiology of Disease），第２４巻，１号，２５７−２６８頁，２００４年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
アルツハイマー病やパーキンソン病等に代表される神経変性疾患は、神経細胞の欠落を来たす重大な疾患であるにも拘らず、効果的な疾患の治療法は未だ見いだされていない。
【０００９】
このような神経変性疾患の治療における問題点から、医療現場では副作用のない安全な神経変性疾患の予防および／または治療剤の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、鋭意検討した結果、驚くべきことに、（１）ＥＰ４アゴニストが神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制剤として有用であること、（２）ＥＰ４アゴニストが興奮性アミノ酸誘発の神経細胞死に対する保護作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は、
［１］ＥＰ４アゴニストを含有してなる神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制剤、
［２］神経変性疾患が、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症または脳卒中である前記１記載の剤、
［３］振戦、固縮、無動、寡動、動作緩慢、姿勢反射障害、自律神経障害、突進現象、歩行障害、うつ、記憶障害、筋萎縮、筋力低下、上肢機能障害、構音障害、嚥下障害、呼吸障害、しびれおよび麻痺から選択される１以上の神経変性疾患の症状を改善することを特徴とする前記１記載の剤、
［４］ＥＰ４アゴニストを含有してなる興奮性アミノ酸誘発神経細胞死保護剤、
［５］ＥＰ４アゴニストとドーパミン受容体作動薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、ＣＯＭＴ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、βアミロイド蛋白凝集阻害作用薬、βセクレターゼ阻害薬、脳機能賦活薬、抗酸化薬、抗血栓薬およびアストロサイト機能改善薬から選択される１種以上の薬とを組み合わせてなる前記１記載の剤、
［６］ＥＰ４アゴニストが、一般式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2006321737.tif 000002
【００１３】
［式中、
【００１４】
【化２】
2006321737.tif 000003
【００１５】
（基中、Ｔは、酸素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアシルオキシ基を表し、Ｒ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ基またはＣ１〜６アシルオキシ基を表し、Ｕは、酸素原子または硫黄原子を表し、ＸおよびＹは、それぞれ独立してメチレン基、酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表し、ただし、ＸおよびＹは同時に酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表さない。）を表し、Ａは主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し、Ｄは、保護されていてもよい酸性基を表し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ４は置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、
【００１６】
【化３】
2006321737.tif 000004
【００１７】
は、一重結合または二重結合を表し、ただし、同時に連続して二重結合を表さず、
【００１８】
【化４】
2006321737.tif 000005
【００１９】
は、α−配置またはβ−配置またはそれらの任意の割合の混合物を表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記１または４記載の剤、
［７］ＥＰ４アゴニストが、一般式（ＩＡ）
【００２０】
【化５】
2006321737.tif 000006
【００２１】
［式中、
【００２２】
【化６】
2006321737.tif 000007
【００２３】
は、(1)一重結合または(2)二重結合を表し、Ｒ１９ＡおよびＲ２０Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)ハロゲン原子を表し、ＴＡは、(1)酸素原子または(2)硫黄原子を表し、ＸＡは、(1)−ＣＨ２−基、(2)−Ｏ−基、または(3)−Ｓ−基を表し、ＡＡは、Ａ１ＡまたはＡ２Ａを表し、Ａ１Ａは(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表し、Ａ２Ａは−Ｇ１Ａ−Ｇ２Ａ−Ｇ３Ａ−基を表し、Ｇ１Ａは(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、Ｇ２Ａは(1)−ＹＡ−基、(2)−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基、(3)−ＹＡ−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基、(4)−（ｒｉｎｇ１Ａ）−ＹＡ−基、または(5)−ＹＡ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基を表し、ＹＡは、(1)−Ｓ−基、(2)−ＳＯ−基、(3)−ＳＯ２−基、(4)−Ｏ−基、または(5)−ＮＲ１Ａ−基を表し、Ｒ１Ａは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)Ｃ２〜１０アシル基を表し、Ｇ３Ａは(1)単結合、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(4)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、ＤＡは、Ｄ１ＡまたはＤ２Ａを表し、Ｄ１Ａは(1)−ＣＯＯＨ基、(2)−ＣＯＯＲ２Ａ基、(3)テトラゾール−５−イル基、または(4)ＣＯＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ４Ａ基を表し、Ｒ２Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)フェニル基、(3)フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(4)ビフェニル基を表し、Ｒ３Ａは、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ４Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基または(2)フェニル基を表し、Ｄ２Ａは(1)−ＣＨ２ＯＨ基、(2)−ＣＨ２ＯＲ５Ａ基、(3)水酸基、(4)−ＯＲ５Ａ基、(5)ホルミル基、(6)−ＣＯＮＲ６ＡＲ７Ａ基、(7)−ＣＯＮＲ６ＡＳＯ２Ｒ８Ａ基、(8)−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ)ｍＡ−ＯＨ基、(9)−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ)ｍＡ−Ｈ基、(10)−ＣＯＯＲ９Ａ基、(11)−ＯＣＯ−Ｒ１０Ａ基、(12)−ＣＯＯ−Ｚ１Ａ−Ｚ２Ａ−Ｚ３Ａ基、(13)
【００２４】
【化７】
2006321737.tif 000008
【００２５】
を表し、Ｒ５ＡはＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ８Ａはフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ９Ａは、(1)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(2)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたビフェニル基を表し、Ｒ１０Ａは、(1)フェニル基または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、「ｍＡ」は、１または２を表し、Ｚ１Ａは、(1)Ｃ１〜１５アルキレン基、(2)Ｃ２〜１５アルケニレン基、または(3)Ｃ２〜１５アルキニレン基を表し、Ｚ２Ａは、(1)−ＣＯ−基、(2)−ＯＣＯ−基、(3)−ＣＯＯ−基、(4)−ＣＯＮＲ１１Ａ−基、(5)−ＮＲ１２ＡＣＯ−基、(6)−Ｏ−基、(7)−Ｓ−基、(8)−ＳＯ−基、(9)−ＳＯ２−基、(10)−ＮＲ１３Ａ−基、(11)−ＮＲ１４ＡＣＯＮＲ１５Ａ−基、(12)−ＮＲ１６ＡＣＯＯ−基、(13)−ＯＣＯＮＲ１７Ａ−基、または(14)−ＯＣＯＯ−基を表し、Ｚ３Ａは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１５アルキル基、(3)Ｃ２〜１５アルケニル基、(4)Ｃ２〜１５アルキニル基、(5)ｒｉｎｇ２Ａ、または(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ１８Ａ−基、またはｒｉｎｇ２Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１５アルキル基を表し、Ｒ１１ＡとＺ３Ａ基が結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環式飽和ヘテロ環を表してもよく、該ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、ＥＡは、Ｅ１ＡまたはＥ２Ａを表し、Ｅ１Ａは(1)Ｃ３〜７シクロアルキル基、または(2)ｒｉｎｇ３Ａを表し、Ｅ２Ａは(1)Ｃ３〜７シクロアルキル基、(2)ｒｉｎｇ４Ａ、または(3)ｒｉｎｇ５Ａを表し、ｒｉｎｇ１Ａ、およびｒｉｎｇ５Ａは、１〜３個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、ｒｉｎｇ３Ａは１〜２個のＲ２１Ａで置換されてもよく、Ｅ２Ａによって表されるＣ３〜７シクロアルキル基は、必ず１個のＲ２１ＡまたはＲ２２Ａで置換されており、さらに１〜２個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、ｒｉｎｇ４Ａは必ず１個のＲ２２Ａで置換されており、さらに１〜２個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、Ｒ１１ＡとＺ３Ａ基が結合している窒素原子と一緒になって表すヘテロ環、またはｒｉｎｇ２ＡはＲ２３Ａで置換されてもよく、Ｒ２１Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(3)ハロゲン原子、(4)ニトロ基、(5)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(6)フェニル基を表し、Ｒ２２Ａは、(1)Ｃ２〜１０アルケニル基、(2)Ｃ２〜１０アルキニル基、(3)Ｃ１〜１０アルキルチオ基、(4)水酸基、(5)−ＮＲ２４ＡＲ２５Ａ基、(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(7)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(8)−ＮＲ２４ＡＲ２５Ａ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(9)ｒｉｎｇ６Ａ、(10)−Ｏ−ｒｉｎｇ７Ａ、(11)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基、(12)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ２〜１０アルケニル基、(13)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ２〜１０アルキニル基、(14)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、(15)−Ｏ−ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基、(16)−ＣＯＯＲ２６Ａ基、または(17)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基を表し、Ｒ２４Ａ、Ｒ２５ＡおよびＲ２６Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ２３Ａは、(1)Ｃ１〜１５アルキル基、(2)Ｃ２〜１５アルケニル基、(3)Ｃ２〜１５アルキニル基、または(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ２７Ａ−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ２７Ａは、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、ｒｉｎｇ１Ａ、ｒｉｎｇ２Ａ、ｒｉｎｇ５Ａ、ｒｉｎｇ６Ａ、およびｒｉｎｇ７Ａは(1)一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表し、ｒｉｎｇ３Ａおよびｒｉｎｇ４Ａは、(1)チエニ���基、(2)フェニル基、または(3)フリル基を表し、ｒｉｎｇ６Ａ、およびｒｉｎｇ７Ａは１〜３個のＲ２８Ａで置換されてもよく、Ｒ２８Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ２〜１０アルケニル基、(3)Ｃ２〜１０アルキニル基、(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(5)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(6)ハロゲン原子、(7)水酸基、(8)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(9)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表す。
ただし、(1)ＴＡが酸素原子であり、かつＸＡが−ＣＨ２−基であり、かつＡＡがＡ１Ａを表し、かつＤＡがＤ１Ａを表すとき、ＥＡはＥ２Ａを表し、(2)ｒｉｎｇ５ＡはＣ３〜７シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基、またはフリル基を表さず、(3)ｒｉｎｇ６Ａがフェニル基を表すとき、フェニル基は少なくとも１個のＲ２８Ａで置換されているものとする。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記６記載の剤、
［８］ＥＰ４アゴニストが、一般式（ＩＢ）
【００２６】
【化８】
2006321737.tif 000009
【００２７】
［式中、Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ６ＢＲ７Ｂ基（基中、Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す。）を表し、Ｒ２Ｂは、酸素原子、ハロゲンまたはＯ−ＣＯＲ８Ｂ基（基中、Ｒ８Ｂは、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４アルキル）を表す。）を表し、Ｒ３Ｂは、水素またはヒドロキシを表し、Ｒ４ａＢおよびＲ４ｂＢは、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し、Ｒ５Ｂは、以下の基で置換されているフェニル基を表す：
ｉ）１〜３個の(a)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(b)Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(c)Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(d)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(e)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、(f)フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(g)フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(h)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(i)Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(j)Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(k)Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(l)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、(m)フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または(n)フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
ii）(a)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(b)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(c)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、(d)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、(e)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(f)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(g)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、または(h)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、
iii）(a)ハロアルキル、または(b)ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または、
iv）Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ；
【００２８】
【化９】
2006321737.tif 000010
【００２９】
は、一重結合または二重結合を表すが、同時に連続して二重結合を表さず、ただし、Ｒ２ＢがＯ−ＣＯＲ８Ｂ基である場合、８−９位は二重結合を表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記６記載の剤、
［９］ＥＰ４アゴニストが（｛３−［（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）スルファニル］プロピル｝スルファニル）酢酸；４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸；（５Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（エトキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸；（５Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（エトキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−３−ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸；４−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ブタ−１−エニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノエート；４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；２−［（２���｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；２−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；｛［３−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソシクロペンチル｝スルファニル）プロピル］スルファニル｝酢酸；および２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸から選択される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記６記載の剤、
［１０］ＥＰ４アゴニストが、（｛３−［（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）スルファニル］プロピル｝スルファニル）酢酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記９記載の剤、
［１１］ＥＰ４アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制方法、
［１２］神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制剤を製造するための、ＥＰ４アゴニストの使用、
［１３］ＥＰ４アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における興奮性アミノ酸誘発神経細胞死保護方法等に関する。
【００３０】
本明細書中、Ｒ４によって表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、炭素環または複素環が挙げられる。該炭素環としては、例えばＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環、スピロ結合した二環式炭素環または架橋した二環式炭素環等が挙げられる。Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環には、Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４.４］ノナン、スピロ［４.５］デカン、スピロ［５.５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。このうち、Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族炭素環としては、例えば、ベンゼン、アズレン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。該複素環としては、例えば酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式複素環、スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式複素環には、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロイン���ゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。スピロ結合した二環式複素環としては、例えば、アザスピロ［４.４］ノナン、アザスピロ［４.５］デカン、アザスピロ［５.５］ウンデカン環等が挙げられる。架橋した二環式複素環としては、例えば、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン環等が挙げられる。このうち、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族複素環としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン環等が挙げられる。
【００３１】
Ｒ４によって表される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、例えば（ａ）置換基を有していてもよいアルキル基、（ｂ）置換基を有していてもよいアルケニル基、（ｃ）置換基を有していてもよいアルキニル基、（ｄ）置換基を有していてもよい炭素環基、（ｅ）置換基を有していてもよい複素環基、（ｆ）置換基を有していてもよい水酸基、（ｇ）置換基を有していてもよいチオール基、（ｈ）置換基を有していてもよいアミノ基、（ｉ）置換基を有していてもよいカルバモイル基、（ｊ）置換基を有していてもよいスルファモイル基、（ｋ）カルボキシル基、（ｌ）アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１〜６アルコキシカルボニル基等）、（ｍ）スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、（ｎ）スルフィノ基（−ＳＯ２Ｈ）、（ｏ）ホスホノ基（−ＰＯ（ＯＨ）２）、（ｐ）ニトロ基、（ｑ）オキソ基、（ｒ）チオキソ基、（ｓ）シアノ基、（ｔ）アミジノ基、（ｕ）イミノ基、（ｖ）−Ｂ（ＯＨ）２基、（ｗ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（ｘ）アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ１〜６アルキルスルフィニル基等）、（ｙ）アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル等のＣ６〜１０アリールスルフィニル基等）、（ｚ）アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜６アルキルスルホニル基等）、（ａａ）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０アリールスルホニル基等）、（ｂｂ）アシル基（例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１〜１０アルカノイル基、例えばベンゾイル等のＣ６〜１０アリールカルボニル基等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
【００３２】
置換基としての「置換基を有していてもよいアルキル基」における「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル基等の直鎖状または分枝状のＣ１〜１５アルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としては水酸基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜１０アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ、デカニルオキシ等）、Ｃ１〜６アシルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等）Ｃ１〜１０アルキルカルボニルオキシ基（例えばアセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、炭素環（前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭素環と同じ意味を表す。）、複素環（前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の複素環と同じ意味を表す。）、ハロゲン原子（前記したものと同じ意味を表す。）、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基（例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等）、−Ｏ−炭素環（前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭素環と同じ意味を表す。）、および−Ｏ−複素環（前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の複素環と同じ意味を表す。）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜４個置換していてもよい。
【００３３】
置換基としての「置換基を有していてもよいアルケニル基」における「アルケニル基」としては、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル、ノネニル、ノナジエニル、デセニル、デカジエニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル基等の直鎖状または分枝状のＣ２〜１５アルケニル基等が挙げられる。ここでアルケニル基の置換基としては、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表す。
【００３４】
置換基としての「置換基を有していてもよいアルキニル基」における「アルキニル基」としては、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル、ノニニル、ノナジイニル、デシニル、デカジイニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル基等の直鎖状または分枝状のＣ２〜１５アルキニル基等が挙げられる。ここでアルキニル基の置換基としては、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表す。
【００３５】
置換基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環としては、前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭素環と同じ意味を表す。ここで炭素環の置換基としては、例えば、直鎖状または分枝状のＣ１〜１５アルキル基（前記「置換基を有していてもよいアルキル基」におけるアルキル基と同じ意味を表す。）、直鎖状または分枝状Ｃ２〜１５アルケニル基（前記「置換基を有していてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基と同じ意味を表す。）、直鎖状または分枝状Ｃ２〜１５アルキニル基（前記「置換基を有していてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基と同じ意味を表す。）、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、チオール基、Ｃ１〜６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ等）、ハロゲン原子（前記したものと同じ意味を表す。）、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
【００３６】
置換基としての「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環としては、前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の複素環と同じ意味を表す。ここで複素環の置換基としては前記した「置換基を有していてもよい炭素環基」における置換基と同じ意味を表す。
【００３７】
置換基としての「置換基を有していてもよい水酸基」、「置換基を有していてもよいチオール基」および「置換基を有していてもよいアミノ基」における「置換基」としては、例えば（i）置換基を有していてもよいアルキル基（前記したものと同じ意味を表す。）、（ii）置換基を有していてもよいアルケニル基（前記したものと同じ意味を表す。）、（iii）置換基を有していてもよいアルキニル基（前記したものと同じ意味を表す。）、（iv）置換基を有していてもよい炭素環基（前記したものと同じ意味を表す。）、（v）置換基を有していてもよい複素環基（前記したものと同じ意味を表す。）、（vi）アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル等のＣ１〜６アルカノイル基またはそれらの異性体基またはベンゾイル等のＣ６〜１０芳香族炭素環カルボニル等）、（vii）置換基を有していてもよいカルバモイル基（後記したものと同じ意味を表す。）、（viii）アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜６アルキルスルホニル基等）、（ix）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０アリールスルホニル基等）等が挙げられる。
【００３８】
置換基としての「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−（tert−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル等）、Ｎ−フェニルカルバモイル等のＮ−モノ−Ｃ６〜１０アリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル等のＮ−ジ−Ｃ６〜１０アリールカルバモイル、Ｎ−Ｃ６〜１０アリール−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキシルカルバモイル等）等が挙げられる。
【００３９】
置換基としての「置換基を有していてもよいスルファモイル基」としては、無置換のスルファモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１〜６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ−イソブチルスルファモイル、Ｎ−（tert−ブチル）スルファモイル、Ｎ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−ヘキシルスルファモイル等）、Ｎ−フェニルスルファモイル等のＮ−モノ−Ｃ６〜１０アリールスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジフェニルスルファモイル等のＮ−ジ−Ｃ６〜１０アリールスルファモイル、Ｎ−Ｃ６〜１０アリール−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキシルスルファモイル等）等が挙げられる。
【００４０】
本明細書中、Ｒ４によって表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいアルキニル基等を表し、ここでの「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアルケニル基」または「置換基を有していてもよいアルキニル基」は、前記した環状基中の置換基において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアルケニル基」または「置換基を有していてもよいアルキニル基」と同じ意味を表す。
【００４１】
本明細書中、Ｒ１によって表される「Ｃ１〜６アルキルオキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００４２】
本明細書中、Ｒ１によって表される「Ｃ１〜６アシルオキシ基」としては、例えば、アセチルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等が挙げられる。
【００４３】
本明細書中、Ｒ２またはＲ３によって表される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表す。
【００４４】
本明細書中、Ｔによって表される「ハロゲン原子」とは、前記と同じ意味を表す。
【００４５】
本明細書中、Ｔによって表される「置換基を有していてもよいアシルオキシ基」における「アシルオキシ基」としては、例えばアセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ピバロイルオキシ等のＣ１〜１０アルカノイルオキシ基等が挙げられる。Ｔによって表される「置換基を有していてもよいアシルオキシ基」における「置換基」としては、前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表す。
【００４６】
本明細書中、ＸおよびＹによって表される「置換基を有していてもよい窒素原子」における「置換基」としては、「置換基を有していてもよいアルキル基」または「置換基を有していてもよい環状基」を表し、ここでの「置換基を有していてもよいアルキル基」または「置換基を有していてもよい環状基」は、Ｒ４において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」または「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表す。
【００４７】
本明細書中、Ａによって表される「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」とは、原子が１〜８個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。例えば１，４−フェニレンの原子数を４個、１，３−フェニレンの原子数を３個として数える。「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」としては、例えば、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン基、Ｃ２〜８アルキニレン基、環状基等が挙げられ、これらの炭素原子は、構造的に可能な位置に、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、カルボニル基、チオカルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基に１〜５個置き換わっていてもよい。Ｃ１〜８アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基等が挙げられる。Ｃ２〜８アルケニレン基としては、例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン基等が挙げられる。Ｃ２〜８アルキニレン基としては、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン基等が挙げられる。「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」が表す「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよいアルキル基」における「置換基」と同じ意味を表す。これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜１０個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個置換していてもよい。
【００４８】
本明細書中、Ｄによって表される「保護されていてもよい酸性基」とは「保護基」によって保護された「酸性基」を表し、「酸性基」としては、例えば、(a)水酸基、(b)ホルミル基（−ＣＨＯ）、(c)アルコキシ基、(d)カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、(e)スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、(f)スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２または−ＮＲ１０１ＳＯ３Ｈ（Ｒ１０１は水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基（前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表す。）を表す。））、(g)ホスホノ基（−ＰＯ（ＯＨ）２）、(h)フェノール（−Ｃ６Ｈ４ＯＨ）、(i)−ＣＯＮＲ１０１ＳＯ３Ｈ（Ｒ１０１は前記と同じ意味を表す。）、(j)アミド（−ＣＯＮＨ２）または(k)脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基等の各種ブレンステッド酸を表す。「ブレンステッド酸」とは、他の物質に水素イオンを与える物質のことを示す。「脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基」としては、例えば
【００４９】
【化１０】
2006321737.tif 000011
【００５０】
等が挙げられる。好ましい「酸性基」としてはカルボキシル基または水酸基が挙げられる。さらに好ましくは、カルボキシル基が挙げられる。Ｄによって表される「保護されていてもよい酸性基」における「保護基」としては、(a)置換基を有していてもよいアルキル基（前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表す。）、(b)置換基を有していてもよい環状基（前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表す。）、(c)置換基を有していてもよいアミノ基（前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよいアミノ基」と同じ意味を表す。）、(d)アミノ酸、(e)置換基を有していてもよいアシル基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよいアシル基」における「アシル基」としては、前記したＲ４において定義した「アシル基」と同じ意味を表し、「置換基を有していてもよいアシル基」における「置換基」としては、前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表す。ここでの「アミノ酸」としては、天然アミノ酸または非天然アミノ酸のアミノ酸残基を意味し、その天然アミノ酸または異常アミノ酸とは、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、β−アラニン、シスタチオニン、シスチン、ホモセリン、イソロイシン、ランチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、サルコシン、チロニン等が挙げられる。また、このアミノ酸にアミノ基を含む場合、そのアミノ基が前記したアミノ基の置換基によって置換されたものも含まれる。
【００５１】
本発明におけるＥＰ４アゴニストとしては、現在までに知られているものまたは今後見出されるものが含まれる。現在までに知られているＥＰ４アゴニストとしては、例えば、以下の（Ａ）〜（Ｗ）に記載された化合物等が挙げられる。
【００５２】
（Ａ）国際公開第０３／００９８７２号パンフレットには、以下の一般式（ＩＡ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＡ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／００９８７２号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＡ）
【００５３】
【化１１】
2006321737.tif 000012
【００５４】
［式中、
【００５５】
【化１２】
2006321737.tif 000013
【００５６】
は、(1)一重結合または(2)二重結合を表し、Ｒ１９ＡおよびＲ２０Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)ハロゲン原子を表し、ＴＡは、(1)酸素原子または(2)硫黄原子を表し、ＸＡは、(1)−ＣＨ２−基、(2)−Ｏ−基、または(3)−Ｓ−基を表し、ＡＡは、Ａ１ＡまたはＡ２Ａを表し、Ａ１Ａは(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表し、Ａ２Ａは−Ｇ１Ａ−Ｇ２Ａ−Ｇ３Ａ−基を表し、Ｇ１Ａは(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、Ｇ２Ａは(1)−ＹＡ−基、(2)−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基、(3)−ＹＡ−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基、(4)−（ｒｉｎｇ１Ａ）−ＹＡ−基、または(5)−ＹＡ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基を表し、ＹＡは、(1)−Ｓ−基、(2)−ＳＯ−基、(3)−ＳＯ２−基、(4)−Ｏ−基、または(5)−ＮＲ１Ａ−基を表し、Ｒ１Ａは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)Ｃ２〜１０アシル基を表し、Ｇ３Ａは(1)単結合、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(4)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、ＤＡは、Ｄ１ＡまたはＤ２Ａを表し、Ｄ１Ａは(1)−ＣＯＯＨ基、(2)−ＣＯＯＲ２Ａ基、(3)テトラゾール−５−イル基、または(4)ＣＯＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ４Ａ基を表し、Ｒ２Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)フェニル基、(3)フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(4)ビフェニル基を表し、Ｒ３Ａは、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ４Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基または(2)フェニル基を表し、Ｄ２Ａは(1)−ＣＨ２ＯＨ基、(2)−ＣＨ２ＯＲ５Ａ基、(3)水酸基、(4)−ＯＲ５Ａ基、(5)ホルミル基、(6)−ＣＯＮＲ６ＡＲ７Ａ基、(7)−ＣＯＮＲ６ＡＳＯ２Ｒ８Ａ基、(8)−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ)ｍＡ−ＯＨ基、(9)−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ)ｍＡ−Ｈ基、(10)−ＣＯＯＲ９Ａ基、(11)−ＯＣＯ−Ｒ１０Ａ基、(12)−ＣＯＯ−Ｚ１Ａ−Ｚ２Ａ−Ｚ３Ａ基、(13)
【００５７】
【化１３】
2006321737.tif 000014
【００５８】
を表し、Ｒ５ＡはＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ８Ａはフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ９Ａは、(1)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(2)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたビフェニル基を表し、Ｒ１０Ａは、(1)フェニル基または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、「ｍＡ」は、１または２を表し、Ｚ１Ａは、(1)Ｃ１〜１５アルキレン基、(2)Ｃ２〜１５アルケニレン基、または(3)Ｃ２〜１５アルキニレン基を表し、Ｚ２Ａは、(1)−ＣＯ−基、(2)−ＯＣＯ−基、(3)−ＣＯＯ−基、(4)−ＣＯＮＲ１１Ａ−基、(5)−ＮＲ１２ＡＣＯ−基、(6)−Ｏ−基、(7)−Ｓ−基、(8)−ＳＯ−基、(9)−ＳＯ２−基、(10)−ＮＲ１３Ａ−基、(11)−ＮＲ１４ＡＣＯＮＲ１５Ａ−基、(12)−ＮＲ１６ＡＣＯＯ−基、(13)−ＯＣＯＮＲ１７Ａ−基、または(14)−ＯＣＯＯ−基を表し、Ｚ３Ａは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１５アルキル基、(3)Ｃ２〜１５アルケニル基、(4)Ｃ２〜１５アルキニル基、(5)ｒｉｎｇ２Ａ、または(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ１８Ａ−基、またはｒｉｎｇ２Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１５アルキル基を表し、Ｒ１１ＡとＺ３Ａ基が結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環式飽和ヘテロ環を表してもよく、該ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、ＥＡは、Ｅ１ＡまたはＥ２Ａを表し、Ｅ１Ａは(1)Ｃ３〜７シクロアルキル基、または(2)ｒｉｎｇ３Ａを表し、Ｅ２Ａは(1)Ｃ３〜７シクロアルキル基、(2)ｒｉｎｇ４Ａ、または(3)ｒｉｎｇ５Ａを表し、ｒｉｎｇ１Ａ、およびｒｉｎｇ５Ａは、１〜３個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、ｒｉｎｇ３Ａは１〜２個のＲ２１Ａで置換されてもよく、Ｅ２Ａによって表されるＣ３〜７シクロアルキル基は、必ず１個のＲ２１ＡまたはＲ２２Ａで置換されており、さらに１〜２個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、ｒｉｎｇ４Ａは必ず１個のＲ２２Ａで置換されており、さらに１〜２個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、Ｒ１１ＡとＺ３Ａ基が結合している窒素原子と一緒になって表すヘテロ環、またはｒｉｎｇ２ＡはＲ２３Ａで置換されてもよく、Ｒ２１Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(3)ハロゲン原子、(4)ニトロ基、(5)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(6)フェニル基を表し、Ｒ２２Ａは、(1)Ｃ２〜１０アルケニル基、(2)Ｃ２〜１０アルキニル基、(3)Ｃ１〜１０アルキルチオ基、(4)水酸基、(5)−ＮＲ２４ＡＲ２５Ａ基、(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(7)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(8)−ＮＲ２４ＡＲ２５Ａ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(9)ｒｉｎｇ６Ａ、(10)−Ｏ−ｒｉｎｇ７Ａ、(11)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基、(12)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ２〜１０アルケニル基、(13)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ２〜１０アルキニル基、(14)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、(15)−Ｏ−ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基、(16)−ＣＯＯＲ２６Ａ基、または(17)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基を表し、Ｒ２４Ａ、Ｒ２５ＡおよびＲ２６Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ２３Ａは、(1)Ｃ１〜１５アルキル基、(2)Ｃ２〜１５アルケニル基、(3)Ｃ２〜１５アルキニル基、または(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ２７Ａ−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ２７Ａは、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、ｒｉｎｇ１Ａ、ｒｉｎｇ２Ａ、ｒｉｎｇ５Ａ、ｒｉｎｇ６Ａ、およびｒｉｎｇ７Ａは(1)一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表し、ｒｉｎｇ３Ａおよびｒｉｎｇ４Ａは、(1)チエニ���基、(2)フェニル基、または(3)フリル基を表し、ｒｉｎｇ６Ａ、およびｒｉｎｇ７Ａは１〜３個のＲ２８Ａで置換されてもよく、Ｒ２８Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ２〜１０アルケニル基、(3)Ｃ２〜１０アルキニル基、(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(5)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(6)ハロゲン原子、(7)水酸基、(8)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(9)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表す。
ただし、
(1)ＴＡが酸素原子であり、かつＸＡが−ＣＨ２−基であり、かつＡＡがＡ１Ａを表し、かつＤＡがＤ１Ａを表すとき、ＥＡはＥ２Ａを表し、(2)ｒｉｎｇ５ＡはＣ３〜７シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基、またはフリル基を表さず、(3)ｒｉｎｇ６Ａがフェニル基を表すとき、フェニル基は少なくとも１個のＲ２８Ａで置換されているものとする。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【００５９】
（Ｂ）国際公開第００／００３９８０号パンフレットには、以下の一般式（ＩＢ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＢ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第００／００３９８０号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＢ）
【００６０】
【化１４】
2006321737.tif 000015
【００６１】
［式中、Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ６ＢＲ７Ｂ基（基中、Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表す。）を表し、Ｒ２Ｂは、酸素原子、ハロゲン原子またはＯ−ＣＯＲ８Ｂ基（基中、Ｒ８Ｂは、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４アルキル）を表す。）を表し、Ｒ３Ｂは、水素原子またはヒドロキシを表し、Ｒ４ａＢおよびＲ４ｂＢは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表し、Ｒ５Ｂは、以下のｉ）〜iv）で置換されているフェニル基を表す：
ｉ）１〜３個の(a)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(b)Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(c)Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(d)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(e)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、(f)フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(g)フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(h)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(i)Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(j)Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(k)Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(l)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、(m)フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または(n)フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
ii）(a)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(b)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(c)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、(d)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、(e)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(f)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(g)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、または(h)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、
iii）(a)ハロアルキル、または(b)ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または、
iv）Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ；
【００６２】
【化１５】
2006321737.tif 000016
【００６３】
は、一重結合または二重結合を表し、ただし、同時に連続して二重結合を表さず、Ｒ２ＢがＯ−ＣＯＲ８Ｂ基である場合、８−９位は二重結合を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【００６４】
（Ｃ）欧州特許出願公開第８５５３８９号明細書には、以下の一般式（ＩＣ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＣ）で示される化合物の各基の定義は、欧州特許出願公開第８５５３８９号明細書に詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＣ）
【００６５】
【化１６】
2006321737.tif 000017
【００６６】
［式中、Ｒ１Ｃは水酸基、Ｃ１〜４アルコキシまたはＮＲ６ＣＲ７Ｃ（式中、Ｒ６ＣおよびＲ７Ｃは独立して水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す。）で示される基を表し、
Ｒ２Ｃは水素原子または水酸基を表し、
Ｒ３Ｃは（ｉ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニル基、（ii）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキル基、（iii）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキル基で置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニル基（ただし、Ｒ２Ｃが水素原子である場合、（ｉ）および（iii）のアルキル、アルケニル、アルキニル基は一つの水酸基で置換されていてもよい。）を表し、
【００６７】
【化１７】
2006321737.tif 000018
【００６８】
は二重結合または一重結合であることを表す。ただし、平衡化合物である８−エピ体を含む。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【００６９】
（Ｄ）欧州特許出願公開第９８５６６３号明細書には、以下の一般式（ＩＤ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＤ）で示される化合物の各基の定義は、欧州特許出願公開第９８５６６３号明細書に詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＤ）
【００７０】
【化１８】
2006321737.tif 000019
【００７１】
［式中、Ｒ１Ｄは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＮＲ６ＤＲ７Ｄ（式中、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ｄは独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキルを表す。）で示される基を表し；
Ｒ２Ｄは水素原子またはヒドロキシを表し；
Ｒ３Ｄは単結合またはＣ１〜６アルキレンを表し；
Ｒ４Ｄは、
（i）１〜３個のＣ１〜６アルキルオキシまたはハロゲン原子で置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル、
（ii）フェニルオキシまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ、
（iii）フリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニルまたはフタラニルオキシ、
（iv）１〜３個の以下の(1)〜(40)で置換されているフェニル、フェニルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ：(1)Ｃ１〜６アルキル、(2)Ｃ２〜６アルケニル、(3)Ｃ２〜６アルキニル、(4)Ｃ１〜６アルキルオキシ、(5)Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、(6)Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、(7)Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、(8)１〜３個のヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキル、(9)１〜３個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル、(10)Ｃ１〜６アルキルチオ、(11)Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、(12)Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、(13)Ｃ２〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、(14)Ｃ１〜６アルキルスルフォニル、(15)ハロゲン原子、(16)トリハロメチル、(17)シアノ、(18)ニトロ、(19)アミノ、(20)ヒドロキシ、(21)Ｃ３〜７シクロアルキル、(22)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、(23)Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、(24)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、(25)フェニル、(26)フェニルオキシ、(27)フェニル−Ｃ１〜６アルキル、(28)フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、(29)フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、(30)フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、(31)フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、(32)フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、(33)フリル、(34)フリルオキシ、(35)フリル−Ｃ１〜６アルキル、(36)フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、(37)チエニル、(38)チエニルオキシ、(39)チエニル−Ｃ１〜６アルキル、または(40)チエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（上記のフェニル、フリル、チエニル、シクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン原子、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシで置換されていてもよい。）；または
（ｖ）１〜３個の以下の基で置換されているフリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニルまたはフタラニルオキシ：(1)Ｃ１〜６アルキル、(2)Ｃ２〜６アルケニル、(3)Ｃ２〜６アルキニル、(4)Ｃ１〜６アルキルオキシ、(5)Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、(6)Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、(7)Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、(8)１〜３個のヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキル、(9)１〜３個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル、(10)Ｃ１〜６アルキルチオ、(11)Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、(12)Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、(13)Ｃ２〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、(14)Ｃ１〜６アルキルスルフォニル、(15)ハロゲン原子、(16)トリハロメチル、(17)シアノ、(18)ニトロ、(19)アミノ、(20)ヒドロキシ、(21)Ｃ３〜７シクロアルキル、(22)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、(23)Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、(24)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、(25)フェニル、(26)フェニルオキシ、(27)フェニル−Ｃ１〜６アルキル、(28)フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、(29)フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、(30)フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、(31)フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、(32)フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、(33)フリル、(34)フリルオキシ、(35)フリル−Ｃ１〜６アルキル、(36)フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、(37)チエニル、(38)チエニルオキシ、(39)チエニル−Ｃ１〜６アルキル、または(40)チエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（上記のフェニル、フリル、チエニル、シクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン原子、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシで置換されていてもよい。）を表し；
Ｒ５Ｄは水素原子またはＣ１〜６アルキルを表し；
【００７２】
【化１９】
2006321737.tif 000020
【００７３】
は、二重結合または一重結合を表す。
【００７４】
ただし、Ｒ２Ｄが水素原子であるとき、Ｒ３Ｄが表すＣ１〜６アルキレンは１個のヒドロキシで置換されていてもよい。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【００７５】
（Ｅ）国際公開第００／０１５６０８号パンフレットには、以下の一般式（ＩＥ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＥ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第００／０１５６０８号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＥ）
【００７６】
【化２０】
2006321737.tif 000021
【００７７】
［式中、ＡＥは、Ｃ２〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン、Ｃ１〜４アルキレン−フェニレン、またはＣ２〜４アルケニレン−フェニレンを表し、
Ｒ１Ｅは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、または式ＮＲ６ＥＲ７Ｅ（式中、Ｒ６ＥおよびＲ７Ｅは独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ２Ｅは、酸素原子、ハロゲン原子またはＲ８Ｅ−ＣＯＯ−（式中、Ｒ８Ｅは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＨＯＯＣ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１〜４アルキル、ＨＯＯＣ−Ｃ２〜４アルケニル、またはＣ１〜４アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ２〜４アルケニルを表す。）で示される基を表し、
Ｒ３Ｅは、水素原子またはヒドロキシを表し、
Ｒ４Ｅは、Ｃ１〜４アルキレンを表し、
Ｒ５Ｅは、以下のｉ）〜ｉｖ）基で置換されているフェニル基を表す：
i）１〜３個の(1)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(2)Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(3)Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(4)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(5)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、(6)フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(7)フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(8)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(9)Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(10)Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(11)Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(12)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、(13)フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキルまたは(14)フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
ii）(1)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(2)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(3)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、(4)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、(5)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(6)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(7)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシまたは(8)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、
iii）(1)ハロ−Ｃ１〜４アルキルまたは(2)ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または
iv）Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ；
【００７８】
【化２１】
2006321737.tif 000022
【００７９】
は、一重結合または二重結合を表すが、同時に連続して二重結合を表さない。
ただし、Ｒ２ＥがＲ８Ｅ−ＣＯＯ−で示される基である場合、Ｒ１Ｅは、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＨＯ−Ｃ１〜６アルキルオキシを表し、８−９位は二重結合を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【００８０】
（Ｆ）国際公開第０１／１４９６６１号パンフレットには、以下の一般式（ＩＦ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＦ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０１／１４９６６１号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＦ）
【００８１】
【化２２】
2006321737.tif 000023
【００８２】
［式中、--ＡＦ-- は、何も存在ないか、またはメチレンまたはエチレンを表し、
Ｒ１Ｆは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルカノイル、またはフェニル−Ｃ２〜６アルカノイルを表し、
Ｒ２Ｆは、酸素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ３Ｆは、水素原子またはヒドロキシを表し、
Ｒ４ａＦよびＲ４ｂＦは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ５Ｆは、以下のｉ）〜ｉｖ）基で置換されているフェニル基を表す：
i)１〜３個の(1)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(2)Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(3)Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(4)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(5)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、(6)フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(7)フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(8)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(9)Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(10)Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(11)Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(12)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、(13)フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または(14)フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
ii) (1)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(2)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(3)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、(4)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、(5)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(6)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(7)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、または(8)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、
iii)ハロアルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または
iv)Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ；
【００８３】
【化２３】
2006321737.tif 000024
【００８４】
は、一重結合または二重結合を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【００８５】
（Ｇ）国際公開第０１／１６６５１８号パンフレットには、以下の一般式（ＩＧ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＧ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０１／１６６５１８号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＧ）
【００８６】
【化２４】
2006321737.tif 000025
【００８７】
［式中、ＡＧはＣ２〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン、Ｃ１〜４アルキレン−フェニレン、またはＣ２〜４アルケニレン−フェニレンを表し、
Ｒ１Ｇは水素原子、Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルカノイル、フェニル−Ｃ２〜６アルカノイルを表し、
Ｒ２Ｇは酸素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ３Ｇは水素原子または水酸基を表し、
Ｒ４ＧはＣ１〜４アルキレンを表し、
Ｒ５Ｇは以下のｉ）〜ｉｖ）基で置換されているフェニル基を表す：
i)１〜３個の(1)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(2)Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(3)Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(4)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(5)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、(6)フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(7)フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(8)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(9)Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(10)Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(11)Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(12)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、(13)フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または(14)フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
ii) (1)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(2)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(3)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよび水酸基、(4)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、(5)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(6)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(7)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよび水酸基、または(8)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、
iii)(1)ハロＣ１〜４アルキル、または(2)ヒドロキシＣ１〜４アルキル、または
iv)Ｃ１〜４アルキルおよび水酸基；
【００８８】
【化２５】
2006321737.tif 000026
【００８９】
は、一重結合または二重結合を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【００９０】
（Ｈ）国際公開第０４／０６５３６５号パンフレットには、以下の一般式（ＩＨ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＨ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０４／０６５３６５号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＨ）
【００９１】
【化２６】
2006321737.tif 000027
【００９２】
［式中、
【００９３】
【化２７】
2006321737.tif 000028
【００９４】
は一重結合または二重結合を表し、
【００９５】
【化２８】
2006321737.tif 000029
【００９６】
はα配置、β配置またはそれらの任意の比の混合物であることを表し、ＤＨは−ＣＯＯＲ１Ｈまたはテトラゾリル基を表し、Ｒ１Ｈは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、ＧＨは環ＡＨまたはＣ１〜４アルキレン基を表し、環ＡＨは
【００９７】
【化２９】
2006321737.tif 000030
【００９８】
（式中、Ｒ２Ｈはハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ１〜４アルコキシ基を表し、ｐＨは０または１〜４の整数を表し、ｐＨが２以上のときそれぞれのＲ２Ｈは同じでも異なっていてもよい。）を表し、ＹＨは結合手または−Ｓ−を表し、ＴＨは酸素原子または硫黄原子を表し、ＸＨは−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−を表し、環ＢＨは置換基を有していてもよいＣ３〜７シクロアルキル基、
【００９９】
【化３０】
2006321737.tif 000031
【０１００】
（式中、Ｒ３Ｈは(1)ハロゲン原子、(2)１〜５個のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、(3)１〜５個のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基、(4)Ｃ１〜４アルコキシ基で置換されたＣ１〜４アルキル基、(5)フェニル基、または(6)酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環を表し、Ｒ３Ｈ中の(5)フェニル基または(6)ヘテロ環は、１〜３個の(a)ハロゲン原子、(b)Ｃ１〜４アルキル基、(c)Ｃ１〜４アルコキシ基および／または(d)ニトロ基で置換されていてもよく、ｑＨは０または１〜５の整数を表し、ｑＨが２以上のときそれぞれのＲ３Ｈは同じでも異なっていてもよい。）を表し、ｎＨは１〜４の整数を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１０１】
（Ｊ）国際公開第０２／２４６４７号パンフレットには、以下の一般式（ＩＪ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＪ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０２／２４６４７号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＪ）
【０１０２】
【化３１】
2006321737.tif 000032
【０１０３】
［式中、Ｒ１Ｊは水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル基またはＮＨＣＯ−フェニル基を表し、ＡＪ環はベンゼン環またはチオフェン環を表し、ふたつのＲ２Ｊは同時に水素原子またはフッ素原子を表し、
【０１０４】
【化３２】
2006321737.tif 000033
【０１０５】
は一重結合または二重結合を表す。
ただし、Ｒ２Ｊがフッ素原子を表すとき、ＡＪ環はベンゼン環のみを表すものとする。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１０６】
（Ｋ）国際公開第０２／０４２２６８号パンフレットには、以下の一般式（ＩＫ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＫ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０２／０４２２６８号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＫ）
【０１０７】
【化３３】
2006321737.tif 000034
【０１０８】
［式中、点線は、結合または無結合を表し、
ＸＫは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
ＺＫは−（ＣＨ２）３−、チエニル、チアゾリルまたはフェニル基を表し、ただし、ＸＫがＯの場合は、ＺＫはフェニル基であり、
ＱＫは、カルボキシル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基またはテトラゾリル基を表し、
Ｒ２Ｋは−ＡｒＫまたは−Ａｒ１Ｋ−ＶＫ−Ａｒ２Ｋを表し、
ＶＫは結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を表し、
ＡｒＫは、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から任意に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい５〜８員の一部飽和した、全部飽和したまたは全部不飽和な環状基または酸素原子、硫黄原子、窒素原子から任意に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい５または６員の一部飽和した、全部飽和したまたは全部不飽和な環状基の２つが縮合してなる二環式環状基を表し、ここで、一部または全部飽和した環状基または二環式環状基は、炭素上に１または２個のオキソ基または硫黄原子上に１または２個のオキソ基を有していてもよく、
Ａｒ１ＫおよびＡｒ２Ｋは、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から任意に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい５〜８員の一部飽和した、全部飽和したまたは全部不飽和な環状基を表し、ここで、一部または全部飽和した環状基は、炭素上に１または２個のオキソ基または硫黄原子上に１または２個のオキソ基を有していてもよく、
該ＡｒＫは、単環の場合は一つの環上、二環式の場合は、一つの環または両方の環上に、以下の(1)〜(29)から選ばれる基によって、３個までの置換基によって、炭素または窒素上に置換基を有していてもよく；(1)ヒドロキシ、(2)ハロゲン原子、(3)カルボキシル、(4)Ｃ１〜７アルコキシ、(5)Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、(6)Ｃ１〜７アルキル、(7)Ｃ２〜７アルケニル、(8)Ｃ３〜７シクロアルキル、(9)Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、(10)Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルカノイル、(11)ホルミル、(12)Ｃ１〜８アルカノイル、(13)Ｃ１〜６アルカノイルＣ１〜６アルキル、(14)Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、(15)Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、(16)ヒドロキシスルホニル、(17)アミノカルボニルアミノまたはＣ１〜４アルキルで置換したモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−、またはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−アミノカルボニルアミノ、(18)スルホンアミド、(19)Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、(20)アミノ、(21)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、(22)カルバモイル、(23)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、(24)シアノ、(25)チオール、(26)Ｃ１〜６アルキルチオ、(27)Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、(28)Ｃ１〜４アルキルスルホニル、(29)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルフィニル、該ＡｒＫの定義中のアルキルおよびアルコキシ置換基は、フッ素原子によって３個まで置換してもよく、
該Ａｒ１ＫおよびＡｒ２Ｋは、以下の(1)〜(29)から選ばれる基によって、３個までの置換基によって、炭素または窒素上に置換基を有していてもよく；(1)ヒドロキシ、(2)ハロゲン原子、(3)カルボキシル、(4)Ｃ１〜７アルコキシ、(5)Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、(6)Ｃ１〜７アルキル、(7)Ｃ２〜７アルケニル、(8)Ｃ３〜７シクロアルキル、(9)Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、(10)Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルカノイル、(11)ホルミル、(12)Ｃ１〜８アルカノイル、(13)Ｃ１〜６アルカノイルＣ１〜６アルキル、(14)Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、(15)Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、(16)ヒドロキシスルホニル、(17)アミノカルボニルアミノまたはＣ１〜４アルキルで置換したモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−、またはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−アミノカルボニルアミノ、(18)スルホンアミド、(19)Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、(20)アミノ、(21)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、(22)カルバモイル、(23)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、(24)シアノ、(25)チオール、(26)Ｃ１〜６アルキルチオ、(27)Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、(28)Ｃ１〜４アルキルスルホニル、(29)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルフィニル、該Ａｒ１ＫおよびＡｒ２Ｋの定義中のアルキルおよびアルコキシ置換基は、フッ素原子によって３個まで置換してもよく、
ただし、
(a)ＸＫが−（ＣＨ２）−を表し、かつＺＫが−（ＣＨ２）３−を表す場合、Ｒ２Ｋは、チエニル、フェニルまたは塩素、フッ素、フェニル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはＣ１〜４アルキルによってモノ置換したフェニルを表さず、
(b)ＸＫが−（ＣＨ２）−を表し、ＺＫが−（ＣＨ２）３−を表し、かつＱＫがカルボキシルまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルを表す場合、Ｒ２Ｋは、(i)Ｃ５〜７シクロアルキルまたは(ii)フェニル、チエニルまたはフリル、ここでのそれぞれは、(1)ハロゲン原子または(2)１またはそれ以上のハロゲン原子またはＣ１〜４アルコキシによって置換してもよいＣ１〜３アルキルから選択される置換基によってモノ置換またはジ置換してもよい環を表さない。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１０９】
（Ｌ）国際公開第０３／００８３７７号パンフレットには、以下の一般式（ＩＬ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＬ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／００８３７７号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＬ）
【０１１０】
【化３４】
2006321737.tif 000035
【０１１１】
［式中、ＡＬは、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
ＢＬは単結合、アリールまたはヘテロアリールを表し、
ＺＬは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’Ｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＬＲ’’Ｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２Ｒ’Ｌ、−ＰＲ’Ｌ（Ｏ）（ＯＲ’Ｌ）、−ＰＯ（ＯＲ’Ｌ）２またはテトラゾール−５−イル（基中、Ｒ’ＬおよびＲ’’Ｌは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキルを表す。）を表し、
ｍＬは、１、２、３、４、５または６を表し、
Ｒ１Ｌは、ＢＬがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ３Ｌ、Ｒ４Ｌ、Ｒ５ＬおよびＲ６Ｌが同時に水素原子を表さない場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールを表し、またはＢＬが単結合であり、Ｒ３Ｌ、Ｒ４Ｌ、Ｒ５ＬおよびＲ６Ｌは同時に水素原子を表す場合、ヘテロ環アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールを表し、
Ｒ２Ｌは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニルまたはＣ１〜６アルキニルを表し、
Ｒ３Ｌ、Ｒ４Ｌ、Ｒ５ＬおよびＲ６Ｌはそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜６アルキルを表し、Ｒ３ＬとＲ４Ｌ、Ｒ５ＬとＲ６ＬまたはＲ３ＬとＲ５Ｌは結合する原子と一緒になってＣ３〜７アルキル環を形成してもよい。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１１２】
（Ｍ）国際公開第０３／０３５０６４号パンフレットには、以下の一般式（ＩＭ）で示される化合物がＥＰ４に結合することが記載されている。なお、一般式（ＩＭ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／０３５０６４号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＭ）
【０１１３】
【化３５】
2006321737.tif 000036
【０１１４】
［式中、Ｒ４Ｍは、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよい炭素環アリールまたは置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環を表し、
ＥＭは、水素原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいアルコキシまたは置換基を有していてもよいアルキルチオ表し、
ｏＭおよびｐＭはそれぞれ独立して、０、１または２を表し、ｏＭおよびｐＭの和は少なくとも１であり、
ＦＭは、−（ＣＨ２）ｎＭを表し（基中、ｎＭは１〜６の整数を表す。）、
ＧＭは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい炭素環アリールまたは置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環を表し、
ＬＭは、（ＣＨ２）ｎ’Ｍを表し（基中、ｎ’Ｍは０〜３の整数を表す。）、
ＭＭは、ＣＯＸＭ、ＳＯ２ＸＭ（基中、ＸＭは、ＯＲ’ＭまたはＮＨＲ’Ｍを表し、Ｒ’ＭはＨまたは置換基を有していてもよいアルキルを表す。）、置換基を有していてもよいテトラゾール、ＮＯ２、ＮＨＳＯ２ＲＭまたはＮＨＣ（Ｏ）ＲＭを表し（基中、ＲＭはＨ、置換基を有していてもよいアルキルを表す。）、
ＤＭは、（ＣＨ２）ｎ’’Ｍを表し（基中、ｎ’’Ｍは０〜２の整数を表す。）、
ＱＭは、（ＣＨ２）ｎ’’’Ｍ（基中、ｎ’’’Ｍは０または１を表す。）、−ＣＨ＝ＣＨ−または置換基を有していてもよい炭素環アリール、好ましくは置換基を有していてもよいフェニルを表し、
ＵＭおよびＶＭはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環アリールまたは置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環を表す。
ただし、ＧＭがＣＨ２、ｎ’Ｍが３、ＥＭが水素原子でｐＭが２、Ｒ４Ｍが水素原子でｏＭが２、ｎ’’Ｍが２、ｎ’’’Ｍが０、ＶＭがアルキルである化合物を除く。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１１５】
（Ｎ）国際公開第０３／０５３９２３号パンフレットには、以下の一般式（ＩＮ）で示される化合物がＥＰ４に結合することが記載されている。なお、一般式（ＩＮ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／０５３９２３号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＮ）
【０１１６】
【化３６】
2006321737.tif 000037
【０１１７】
［式中、Ｒ１Ｎは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環アリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式環状基、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロ脂環式環状基アルキルを表し、
ＧＮはオキソ、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシレート、置換基を有していてもよいアルキルカルボキシレートエステルを表し、
ＰＮは、０〜４の整数を表し、
ＹＮは、Ｃ＝Ｃの二重結合を０または１含んでいてもよい（ＣＲ２ＮＲ３Ｎ）ｑＮを表し（基中、ｑＮは、１〜６の整数を表し、Ｒ２ＮおよびＲ３Ｎはそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、ヒドロキシ、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルコキシを表す。）、
ＵＮおよびＵ１Ｎはそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよいアルキルを表し、
ＡＮは、Ｏ、Ｓ、（ＣＲ２ＮＲ３Ｎ）ｑ’Ｎを表し（基中、ｑ’Ｎは、１〜６の整数を表す。）、
ＢＮは、（ＣＲ２ＮＲ３Ｎ）ｎＮまたは単結合を表し、
ＡＮおよびＢＮは一緒になって、置換基を有していてもよい１，２−ビニレンまたはエチニレンを形成し、
ＶＮは、（ＣＲ２ＮＲ３Ｎ）ｍＮ、置換基を有していてもよい二価アリール、または置換基を有していてもよい二価ヘテロアリールを表し、
ＬＮはＣ（Ｏ）ＺＮを表し、
ＺＮは、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキニル、アミノ、ＮＲ４ＮＲ５Ｎ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル、置換基を有していてもよい炭素環アリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアリールアルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルを表し、
ｎＮは、０〜３の整数を表し、
ｍＮは、１〜６の整数を表し、
Ｒ４ＮおよびＲ５Ｎはそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環アリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアリールアルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルを表すか、
Ｒ４ＮおよびＲ５Ｎが一緒になって、ヘテロシクロアルキルを表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１１８】
（Ｐ）国際公開第０３／１０３６６４号パンフレットには、以下の一般式（ＩＰ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＰ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／１０３６６４号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＰ）
【０１１９】
【化３７】
2006321737.tif 000038
【０１２０】
［式中、ＸＰは、単結合、酸素原子または硫黄原子を表し、
ＹＰは＝Ｏまたは−ＯＨを表し、
Ｒ１Ｐは、ヒドロキシ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｐＰＣＯ２Ｒ６Ｐ、（ＣＨ２）ｎＰＳＯ３Ｒ６Ｐ、−ＣＦ２ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨＮＨＳＯ２Ｒ２Ｐ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ６Ｐ、−ＰＯ（ＯＨ）２、ＣＯＮＨＰＯ２Ｒ６Ｐ、ＣＯＮＨＲ８Ｐ、Ｃ１〜４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＰＮＲ６ＰＲ７Ｐ、ヒドロキシメチルケトンまたは−（ＣＨ２）ｎＰヘテロ環を表し、該ヘテロ環は、酸性な水素原子を含んでいてもよく、ＲａＰによって１〜３個置換されたまたは置換していないものであり、
Ｒ２Ｐは、水素原子、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ３ＰおよびＲ４Ｐはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ５Ｐは、（ＣＨ２）ｍＰＣ６〜１０アリール、（ＣＨ２）ｍＰＣ５〜１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍＰＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｍＰＣ３〜１０シクロアルキルを表し、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはＲａＰによって１〜３個置換されたまたは置換していないものであり、
Ｒ６ＰおよびＲ７Ｐは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ８Ｐは水素原子またはスルホニルを表し、
ＺＰは（Ｃ（ＲｂＰ）２）ｎＰ、
【０１２１】
【化３８】
2006321737.tif 000039
【０１２２】
ＲｂＰは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
ＲａＰはＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはハロゲン原子を表し、
【０１２３】
【化３９】
2006321737.tif 000040
【０１２４】
は、二重結合または一重結合を表し、
ｐＰは１〜３を表し、
ｎＰは０〜４を表し、
ｍＰは０〜８を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１２５】
（Ｑ）国際公開第０３／００７９４１号パンフレットには、以下の一般式（ＩＱ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＱ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／００７９４１号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＱ）
【０１２６】
【化４０】
2006321737.tif 000041
【０１２７】
［式中、ＱＱは、ＣＨ２、酸素原子を表し、
ＢＱは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−を表し、ただし、ＢＱが−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−の場合、ＱＱは、ＣＨ２であり、
ＸＱは、−ＮＲａＱ−（ＲａＱは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシルを表す。）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または単結合を表し、ただし、ＸＱが単結合の場合、ＱＱは酸素原子であり、
ＪＱは、−（ＣＲｂＱＲｃＱ）ｎＱ−（基中、ｎＱは１〜４の整数を表し、ＲｂＱおよびＲｃＱは、両方が水素原子か、ＲｂＱおよびＲｃＱの１つまたは２つが低級アルキルで残りが水素原子を表すか、ＲｂＱおよびＲｃＱが同一炭素に結合する場合、Ｃ２〜５ポリメチレンを形成する）または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
ＡＱは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、
ＺＱは、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’Ｑ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＱＲ’’Ｑ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２Ｒ’Ｑ、−Ｐ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｏ）（ＯＲ’Ｑ）、−ＰＯ（ＯＲ’Ｑ）２またはテトラゾール−５−イル（基中、Ｒ’ＱおよびＲ’’Ｑは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキルを表す。）を表し、
ｎＱは１、２、３または４を表し、
Ｒ１Ｑは−（ＣＨ２）ｐＱＲ７Ｑまたは−（ＣＨ２）ｑＱＯＲ８Ｑ（基中、Ｒ７ＱおよびＲ８Ｑはそれぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールを表し、ｐＱおよびｑＱはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４または５を表す。）を表し、
Ｒ２Ｑは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニルを表し、
Ｒ３Ｑ、Ｒ４Ｑ、Ｒ５ＱおよびＲ６Ｑはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキルを表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１２８】
（Ｒ）国際公開第０３／０７４４８３号パンフレットには、以下の一般式（ＩＲ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＲ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／０７４４８３号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＲ）
【０１２９】
【化４１】
2006321737.tif 000042
【０１３０】
［式中、ＴＲは、(1)酸素原子、または(2)硫黄原子を表し、
ＸＲは、(1)−ＣＨ２−基、(2)−Ｏ−基、または(3)−Ｓ−基を表し、
ＡＲはＡ１ＲまたはＡ２Ｒを表し、
Ａ１Ｒは、(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表し、
Ａ２Ｒは−Ｇ１Ｒ−Ｇ２Ｒ−Ｇ３Ｒ−基を表し、
Ｇ１Ｒは、(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、
Ｇ２Ｒは、(1)−ＹＲ−基、(2)−環１Ｒ−基、(3)−ＹＲ−環１Ｒ−基、(4)−環１Ｒ−ＹＲ−基、または(5)−ＹＲ−Ｃ１〜４アルキレン−環１Ｒ−基を表し、
ＹＲは、(1)−Ｓ−基、(2)−ＳＯ−基、(3)−ＳＯ２−基、(4)−Ｏ−基、または(5)−ＮＲ１Ｒ−基を表し、
Ｒ１Ｒは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｇ３Ｒは、(1)単結合、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(4)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、
ＤＲは、Ｄ１ＲまたはＤ２Ｒを表し、
Ｄ１Ｒは、(1)−ＣＯＯＨ基、(2)−ＣＯＯＲ２Ｒ基、(3)テトラゾール−５−イル基、または(4)−ＣＯＮＲ３ＲＳＯ２Ｒ４Ｒ基を表し、
Ｒ２Ｒは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)フェニル基、(3)フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(4)ビフェニル基を表し、
Ｒ３Ｒは、(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ４Ｒは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、または(2)フェニル基を表し、
Ｄ２Ｒは、(1)−ＣＨ２ＯＨ基、(2)−ＣＨ２ＯＲ５Ｒ基、(3)水酸基、(4)−ＯＲ５Ｒ基、(5)ホルミル基、(6)−ＣＯＮＲ６ＲＲ７Ｒ基、(7)−ＣＯＮＲ６ＲＳＯ２Ｒ８Ｒ基、(8)−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｍＲ−ＯＨ基、(9)−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）ｍＲ−Ｈ基、(10)−ＣＯＯＲ９Ｒ基、(11)−ＯＣＯ−Ｒ１０Ｒ基、(12)−ＣＯＯ−Ｚ１Ｒ−Ｚ２Ｒ−Ｚ３Ｒ基、または
(13) 
【０１３１】
【化４２】
2006321737.tif 000043
【０１３２】
を表し、
Ｒ５ＲはＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ６ＲおよびＲ７Ｒは、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ８Ｒはフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ９Ｒは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(2)Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたビフェニル基を表し、
Ｒ１０Ｒは、(1)フェニル基、または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
ｍＲは１または２を表し、
Ｚ１Ｒは、(1)Ｃ１〜１５アルキレン基、(2)Ｃ２〜１５アルケニレン基、または(3)Ｃ２〜１５アルキニレン基を表し、
Ｚ２Ｒは、(1)−ＣＯ−基、(2)−ＯＣＯ−基、(3)−ＣＯＯ−基、(4)−ＣＯＮＲＺ１Ｒ−基、(5)−ＮＲＺ２ＲＣＯ−基、(6)−Ｏ−基、(7)−Ｓ−基、(8)−ＳＯ２−基、(9)−ＳＯ２−ＮＲＺ２Ｒ−基、(10)−ＮＲＺ２ＲＳＯ２−基、(11)−ＮＲＺ３Ｒ−基、(12)−ＮＲＺ４ＲＣＯＮＲＺ５Ｒ−基、(13)−ＮＲＺ６ＲＣＯＯ−基、(14)−ＯＣＯＮＲＺ７Ｒ−基、または(15)−ＯＣＯＯ−基を表し、
Ｚ３Ｒは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１５アルキル基、(3)Ｃ２〜１５アルケニル基、(4)Ｃ２〜１５アルキニル基、(5)環ＺＲ、または(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲＺ８Ｒ−基、または環ＺＲで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
環ＺＲは、(1)一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表し、
ＲＺ１Ｒ、ＲＺ２Ｒ、ＲＺ３Ｒ、ＲＺ４Ｒ、ＲＺ５Ｒ、ＲＺ６Ｒ、ＲＺ７Ｒ、およびＲＺ８Ｒは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜１５アルキル基を表し、
ＲＺ１ＲとＺ３Ｒ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環飽和ヘテロ環を表してもよく、上記ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、
環ＺＲ、およびＲＺ１ＲとＺ３Ｒが結合している窒素原子と一緒になって表される単環飽和ヘテロ環は、下記(1)〜(4)から選択される、１〜３個の基で置換されてもよく；
(1)Ｃ１〜１５アルキル基、(2)Ｃ２〜１５アルケニル基、(3)Ｃ２〜１５アルキニル基、(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲＺ９Ｒ−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基；
ＲＺ９Ｒは水素原子、またはＣ１〜１０アルキル基を表し、
ＥＲは、Ｅ１ＲまたはＥ２Ｒを表し、
Ｅ１Ｒは
【０１３３】
【化４３】
2006321737.tif 000044
【０１３４】
を表し、
Ｒ１１Ｒは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ１〜１０アルキルチオ基、(3)Ｃ３〜８シクロアルキル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(4)環２Ｒで置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(5)−Ｗ１Ｒ−Ｗ２Ｒ−環２Ｒで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｗ１Ｒは、(1)−Ｏ−基、(2)−Ｓ−基、(3)−ＳＯ−基、(4)−ＳＯ２−基、(5)−ＮＲ１１−１Ｒ−基、(6)カルボニル基、(7)−ＮＲ１１−１ＲＳＯ２−基、(8)カルボニルアミノ基、または(9)アミノカルボニル基を表し、
Ｒ１１−１Ｒは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｗ２Ｒは、(1)単結合、または(2)Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、または水酸基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｅ２Ｒは、(1)Ｕ１Ｒ−Ｕ２Ｒ−Ｕ３Ｒ基、または(2)環４Ｒ基を表し、
Ｕ１Ｒは、(1)Ｃ１〜４アルキレン基、(2)Ｃ２〜４アルケニレン基、(3)Ｃ２〜４アルキニレン基、(4)−環３Ｒ−基、(5)Ｃ１〜４アルキレン基−環３Ｒ−基、(6)Ｃ２〜４アルケニレン基−環３Ｒ−基、または(7)Ｃ２〜４アルキニレン基−環３Ｒ−基を表し、
Ｕ２Ｒは、(1)単結合、(2)−ＣＨ２−基、(3)−ＣＨＯＨ−基、(4)−Ｏ−基、(5)−Ｓ−基、(6)−ＳＯ−基、(7)−ＳＯ２−基、(8)−ＮＲ１２Ｒ−基、(9)カルボニル基、(10)−ＮＲ１２ＲＳＯ２−基、(11)カルボニルアミノ基、または(12)アミノカルボニル基を表し、
Ｒ１２Ｒは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｕ３Ｒは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびＮＲ１３ＲＲ１４Ｒ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、および−ＮＲ１３ＲＲ１４Ｒ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル基、(3)Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、および−ＮＲ１３ＲＲ１４Ｒ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜８アルキニル基、(4)環４Ｒ基で置換されているＣ１〜８アルキル基、または(5)環４Ｒ基を表し、
Ｒ１３ＲおよびＲ１４Ｒは、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
環１Ｒ、環２Ｒ、環３Ｒ、または環４Ｒは、１〜５個のＲＲで置換されていてもよく、
ＲＲは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ２〜１０アルケニル基、(3)Ｃ２〜１０アルキニル基、(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(5)Ｃ１〜１０アルキルチオ基、(6)ハロゲン原子、(7)水酸基、(8)ニトロ基、(9)−ＮＲ１５ＲＲ１６Ｒ基、(10)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(11)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(12)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(13)−ＮＲ１５ＲＲ１６Ｒ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(14)環５Ｒ基、(15)−Ｏ−環５Ｒ基、(16)環５Ｒ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(17)環５Ｒ基で置換されたＣ２〜１０アルケニル基、(18)環５Ｒ基で置換されたＣ２〜１０アルキニル基、(19)環５Ｒ基で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、(20)−Ｏ−環５Ｒ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(21)ＣＯＯＲ１７Ｒ基、(22)１〜４個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、(23)ホルミル基、(24)ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(25)Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｒ１５Ｒ、Ｒ１６Ｒ、およびＲ１７Ｒは、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
環５Ｒは、下記(1)〜(9)から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ２〜１０アルケニル基、(3)Ｃ２〜１０アルキニル基、(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(5)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(6)ハロゲン原子、(7)水酸基、(8)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(9)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基；
環１Ｒ、環２Ｒ、環３Ｒ、環４Ｒ、および環５Ｒは、それぞれ独立して
(1)一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または(2)１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表す。
ただし、
１）ＥＲがＥ２Ｒを表し、Ｅ２ＲがＵ１Ｒ−Ｕ２Ｒ−Ｕ３Ｒ基を表し、かつＵ１ＲがＣ２アルキレン基またはＣ２アルケニレン基を表すとき、Ｕ２Ｒは−ＣＨＯＨ−基を表さず、
２）Ｕ３Ｒが少なくともひとつの水酸基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表すとき、Ｕ１Ｒ−Ｕ２ＲはＣ２アルキレン基またはＣ２アルケニレン基を表さず、
３）ＡＲがＡ１Ｒを表し、かつＤＲがＤ１Ｒを表すとき、ＥＲはＥ１Ｒを表さず、
４）ＴＲが酸素原子を表し、ＸＲが−ＣＨ２−基を表し、ＤＲがＤ１Ｒを表し、Ｄ１ＲがＣＯＯＨ基を表し、ＡＲがＡ１Ｒを表し、Ａ１Ｒが直鎖のＣ２−８アルキレン基を表し、ＥＲがＥ２Ｒを表し、Ｅ２ＲがＵ１Ｒ−Ｕ２Ｒ−Ｕ３Ｒを表し、Ｕ１ＲがＣ１〜４アルキレン基を表し、かつＵ３ＲがＣ１〜８アルキル基を表すとき、Ｕ２Ｒは単結合、−ＣＨ２−基、−ＮＲ１２Ｒ−基、またはカルボニル基を表さず、
５）ＴＲが酸素原子を表し、ＸＲが−ＣＨ２−基を表し、ＤＲがＤ１Ｒを表し、Ｄ１ＲがＣＯＯＨ基を表し、ＡＲがＡ２Ｒを表し、Ｇ１ＲがＣ１〜４アルキレン基を表し、Ｇ２Ｒが−Ｏ−基または−ＮＲ１Ｒ−基を表し、Ｇ３Ｒが単結合またはＣ１〜４アルキレン基を表し、ＥＲがＥ２Ｒを表し、Ｅ２ＲがＵ１Ｒ−Ｕ２Ｒ−Ｕ３Ｒを表し、Ｕ１ＲがＣ１〜４アルキレン基を表し、かつＵ３ＲがＣ１〜８アルキル基を表すとき、Ｕ２Ｒは単結合、−ＣＨ２−基、−ＮＲ１２Ｒ−基、またはカルボニル基を表さず、
６）ＴＲが酸素原子を表し、ＸＲが−ＣＨ２−基を表し、ＤＲがＤ１Ｒを表し、ＥＲがＥ２Ｒを表し、Ｅ２ＲがＵ１Ｒ−Ｕ２Ｒ−Ｕ３Ｒを表し、Ｕ１ＲがＣ２アルキレン基またはＣ２アルケニレン基を表し、かつＵ２Ｒが−ＣＯ−基を表すとき、ＡＲがＡ１Ｒを表さず、
７）４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−オクト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝エチル）チオ］ブタン酸および４−｛２−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクト−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−安息香酸を除く。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１３５】
（Ｓ）米国特許出願公開第２００５／００４９２２７号明細書には、以下の一般式（ＩＳ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＳ）で示される化合物の各基の定義は、米国特許出願公開第２００５／００４９２２７号明細書に詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＳ）
【０１３６】
【化４４】
2006321737.tif 000045
【０１３７】
［式中、ＲＳは、ＣＯ２Ｒ４Ｓ、ＣＯＮＲ４Ｓ２、ＣＨ２ＯＲ４Ｓ、ＣＯＮＲ４ＳＳＯ２Ｒ４Ｓ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４Ｓ）、
【０１３８】
【化４５】
2006321737.tif 000046
【０１３９】
を表し、
Ｒ４Ｓは、水素原子、フェニル、Ｃ１〜６アルキルを表し、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アシルオキシを表し、
Ｒ３Ｓは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシルを表し、
ＹＳは、単結合、または−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−を表し、
ＺＳは、Ｃ３〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員の芳香族炭素環、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より選ばれる１つのヘテロ原子を含む４〜１０員の芳香族ヘテロ環を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１４０】
（Ｔ）国際公開第０４／０８５４３０号パンフレットには、以下の一般式（ＩＴ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＴ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０４／０８５４３０号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＴ）
【０１４１】
【化４６】
2006321737.tif 000047
【０１４２】
［式中、ＱＴは、（ＣＨ２）ｍＴ、（ＣＨ２）ｍＴ−Ｃ６〜１０アリール、（ＣＨ２）ｍＴ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、（ＣＨ２）ｍＴ−Ｃ３〜１０ヘテロ環アルキル、（ＣＨ２）ｍＴ−Ｃ３〜８シクロアルキル、２つのハロゲンで置換されたメチレンを表し、該シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロ環は、１〜３個のＲａＴで置換されていてもよく、
ＸＴおよびＹＴは、それぞれ独立してメチレン基、酸素原子、Ｒ９Ｔで置換された窒素原子、硫黄原子を表し、ただし、ＸＴおよびＹＴは同時に酸素原子、Ｒ９Ｔで置換された窒素原子、硫黄原子を表さず、
ＵＴは、水素原子、Ｃ１〜３アルキルを表し、ＷＴがオキソ基を表すときは存在せず、
ＷＴは、水酸基、オキソ基を表し、ただし、ＷＴがオキソ基を表すときＵＴは存在せず、
Ｒ１Ｔは、−（ＣＨ２）ｐＴ−ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｐＴ−シアノ、−（ＣＨ２）ｐＴ−ＣＯ２Ｒ１０Ｔ、−（ＣＨ２）ｎＴ−ＳＯ３Ｒ６Ｔ、−（ＣＨ２）ｐＴ−ＣＦ２ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐＴ−ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐＴ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｐＴ−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｐＴ−ＰＯ（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｐＴ−ＣＯＮＨＰＯ２Ｒ６Ｔ、−（ＣＨ２）ｐＴ−ＣＯＮＨＲ８Ｔ、−（ＣＨ２）ｐＴ−Ｃ１〜４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＴ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＴ−ヒドロキシメチルケトン、−（ＣＨ２）ｎＴ−ヘテロ環を表し、該ヘテロ環は、１〜３個のＲａＴで置換されていてもよく、酸性のヒドロキシ基を含んでいてもよく、
Ｒ２Ｔは、独立してＣ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｍＴ−Ｃ６〜１０アリール、（ＣＨ２）ｍＴ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、（ＣＨ２）ｍＴ−Ｃ３〜１０ヘテロ環アルキル、（ＣＨ２）ｍＴ−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０ヘテロ環アルキルを表し、ただし、Ｒ２ＴがＯ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０ヘテロ環アルキルを表すとき、Ｒ３ＴおよびＲ４Ｔはハロゲンを表さず、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロ環は、１〜３個のＲａＴで置換されていてもよく、
Ｒ３ＴおよびＲ４Ｔは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルを表し、Ｒ３ＴおよびＲ４Ｔは、一緒になって酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２およびＲ９Ｔで置換された窒素原子から選ばれる１〜２個のヘテロ原子が含まれていてもよい３〜７員の炭素環を形成してもよく、
Ｒ６ＴおよびＲ７Ｔは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜４アルキルを表し、
Ｒ８Ｔは、水素原子、アシル、スルフォニルを表し、
Ｒ９Ｔは、水素原子、Ｃ１〜６アルキルを表し、該アルキルは、１〜３個のハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、アミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ１０Ｔは、水素原子、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐＴ−Ｃ６〜１０アリール、（ＣＨ２）ｐＴ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、ＣＲ６ＴＲ７ＴＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＣＲ６ＴＲ７ＴＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜１０アルキルを表し、
ＺＴは、三重結合、酸素原子、硫黄原子、（Ｃ（ＲｂＴ）２）ｎＴ、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
ＲｂＴは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲンを表し、
ＲａＴは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ハロゲンを表し、ＲａＴはさらに、アリール、ヘテロ環、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−Ｃ６〜１０アリール、Ｓ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、ＣＯ２Ｒ６Ｔ、Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、Ｏ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、ＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｏ−アリール、ＣＨ２Ｓ−アリールを表し、
【０１４３】
【化４７】
2006321737.tif 000048
【０１４４】
は二重結合または一重結合を表し、
ｐＴは、０〜３を表し、
ｎＴは、０〜４を表し、
ｍＴは、０〜８を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１４５】
（Ｕ）国際公開第０４／０８５４３１号パンフレットには、以下の一般式（ＩＵ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＵ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０４／０８５４３１号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＵ）
【０１４６】
【化４８】
2006321737.tif 000049
【０１４７】
［式中、ＵＵは、水素原子、Ｃ１〜３アルキルを表し、ＷＵがオキソ基を表すときは存在せず、
ＷＵは、水酸基、オキソ基を表し、ただし、ＷＵがオキソ基を表すときＵＵは存在せず、
ＺＵは、（ＣＨ２）ｎＵ、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ１Ｕは、（ＣＨ２）ｐＵ−ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＵ−ＣＯ２Ｒ１０Ｕ、（ＣＨ２）ｎＵヘテロ環を表し、該ヘテロ環は１〜３個のＲａＵで置換されていてもよく、酸性のヒドロキシ基を含んでいてもよく、
Ｒ２Ｕは、独立してＣ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｍＵ−Ｃ６〜１０アリール、（ＣＨ２）ｍＵ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、（ＣＨ２）ｍＵ−Ｃ３〜１０ヘテロ環アルキル、（ＣＨ２）ｍＵ−Ｃ３〜８シクロアルキルを表し、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロ環は、１〜３個のＲａＵで置換されていてもよく、
Ｒ３ＵおよびＲ４Ｕは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルを表し、
Ｒ６Ｕは、水素原子、Ｃ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１０Ｕは、水素原子、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐＵ−Ｃ６〜１０アリール、（ＣＨ２）ｐＵ−Ｃ５〜１０ヘテロ環を表し、
ＲａＵは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ハロゲンを表し、ＲａＵは、さらにアリール、ヘテロ環、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−Ｃ６〜１０アリール、Ｓ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、Ｏ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、ＣＯ２Ｒ６Ｕ、ＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｏ−アリール、ＣＨ２Ｓ−アリールを表し、
【０１４８】
【化４９】
2006321737.tif 000050
【０１４９】
は二重結合または一重結合を表し、
ｐＵは、０〜３を表し、
ｎＵは、０〜４を表し、
ｍＵは、０〜８を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１５０】
（Ｗ）国際公開第０４／０６３１５８号パンフレットには、以下の一般式（ＩＷ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＷ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０４／０６３１５８号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＷ）
【０１５１】
【化５０】
2006321737.tif 000051
【０１５２】
［式中、ｍＷは、１〜４を表し、
ｎＷは、０〜４を表し、
ＡＷは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキルを表し、
ＥＷは、−ＣＨＯＨ−、−Ｃ（Ｏ）−を表し、
ＸＷは、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
ＹＷは、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＷ−（ここで、ｐＷは０〜２を表す。）、−ＮＲａＷ−（ここで、ＲａＷは水素原子、アルキルを表す。）を表し、
ＺＷは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、テトラゾール−５−イル、−ＣＯＯＲｂＷ（ここで、ＲｂＷは、水素原子、アルキルを表す。）を表し、
Ｒ１Ｗ、Ｒ２Ｗ、Ｒ３Ｗ、Ｒ４Ｗ、Ｒ５Ｗ、Ｒ６Ｗ、Ｒ７Ｗ、Ｒ８Ｗ、Ｒ９ＷおよびＲ１０Ｗは、それぞれ独立して水素原子、アルキルを表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１５３】
本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（Ｉ）
【０１５４】
【化５１】
2006321737.tif 000052
【０１５５】
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物が好ましく、より好ましくは、一般式（ＩＡ）〜（ＩＷ）で示される化合物であり、さらに好ましくは、一般式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＱ）で示される化合物である。
【０１５６】
特に好ましい化合物としては、（｛３−［（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）スルファニル］プロピル｝スルファニル）酢酸；４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸；（５Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（エトキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸；（５Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（エトキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−３−ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸；４−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ブタ−１−エニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノエート；４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；２−［���２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；２−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；｛［３−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソシクロペンチル｝スルファニル）プロピル］スルファニル｝酢酸；および２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸から選択される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物であり、最も好ましい化合物としては、（｛３−［（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）スルファニル］プロピル｝スルファニル）酢酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である。
【０１５７】
本明細書中、興奮性アミノ酸受容体としては、イオノトロピックレセプター、メタボトロピックレセプターが挙げられる。イオノトロピックレセプターとしては、例えば、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）型受容体、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸）型受容体、ＫＡ（カイニン酸）型受容体等が挙げられる。
【０１５８】
本明細書中、興奮性アミノ酸としては、例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等が挙げられ、上記した興奮性アミノ酸受容体のリガンドとして一般的に機能する物質（例えば、ＮＭＤＡ等）も含まれる。
【０１５９】
興奮性アミノ酸受容体は、興奮性アミノ酸が結合することにより、細胞内のカルシウム濃度を上昇させる。しかしながら、何らかの原因（例えば、高濃度の興奮性アミノ酸）により興奮性アミノ酸受容体が過剰に刺激されると、細胞外から細胞内にカルシウムが急激に流入することにより、神経細胞の障害を来し、神経変性や神経細胞死を誘導すると考えられている。本発明のＥＰ４アゴニストの興奮性アミノ酸誘発性神経細胞死保護作用によれば、上記した興奮性アミノ酸によって誘発された神経細胞死を抑制することが可能であるため、本発明のＥＰ４アゴニストは、興奮性アミノ酸誘発性神経細胞死保護剤として使用することができる。
【０１６０】
［異性体］
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アシル基およびアシルオキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ体、Ｓ体、α配置、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ体、Ｌ体、ｄ体、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、およびこれらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【０１６１】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【０１６２】
【化５２】
2006321737.tif 000053
【０１６３】
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、
【０１６４】
【化５３】
2006321737.tif 000054
【０１６５】
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、
【０１６６】
【化５４】
2006321737.tif 000055
【０１６７】
はα−配置、β−配置またはそれらの任意の割合の混合物であることを表し、
【０１６８】
【化５５】
2006321737.tif 000056
【０１６９】
は、α−配置とβ−配置の混合物であることを表す。
【０１７０】
［塩および溶媒和物］
本発明化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。本発明化合物の塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
【０１７１】
本発明化合物またはその塩は、公知の方法により溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。本発明化合物の溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。
【０１７２】
［シクロデキストリン包接化合物］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3362号、同52-31404号または同61-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。
【０１７３】
［プロドラッグ］
本発明化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。本発明化合物のプロドラッグとしては、例えば、本発明化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、本発明化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等）；本発明化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明化合物がカルボキシル基を有する場合、該カルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、本発明化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、本発明化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、本発明化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３−１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。さらに、本発明化合物は同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
【０１７４】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物（以下、本発明化合物と略記することがある。）は、溶解性、吸収性および代謝安定性に優れ、かつ長時間薬理活性（ＥＰ４アゴニスト活性）が持続し、しかも薬物代謝酵素の阻害が弱く、循環器への作用等の毒性も低い化合物である。これらの性質は医薬品として開発するにあたって要求される最も重要な物理的、化学的、薬学的性質であり、本発明化合物はこれらの条件を満たし、大変優れた医薬品となる可能性を有している［ザ・メルク・マニュアル・オブ・ダイアグノウシス・アンド・セラピー（第１７版）、メルク＆Ｃｏ．出版（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co.）参照］。
【０１７５】
本発明化合物が、医薬品として有用であることは、以下に示す各種実験系、生物学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価することができる。また、本発明化合物が動態学的に、例えば、血中半減期の長さ、消化管内安定性、経口吸収性、バイオアベイラビリティ等の点において優れているということは、公知の方法、例えば、「薬物バイオアベイラビリティ（評価と改善の科学）」、現代医療社、１９９８年７月６日発行に記載の方法等によっても容易に評価することができる。
【０１７６】
［本発明化合物の有効性評価実験系（病態モデル）］
（１）マウスＭＣＡＯモデル
既知の方法に準じて、雄性Ｃ５７ＢＬ／６系マウス（８〜１０週齢、体重２３〜２８ｇ、チャールズリバー）を用いた中大脳動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion；ＭＣＡＯ）モデルを作製する（ジャーナル・オブ・セレブラル・ブラッド・フロウ・アンド・メタボリズム（Journal of Cerebral Blood Flow Metabolism）、第１６巻、２１４〜２２０ページ、１９９６年）。ＭＣＡＯを９０分間行うことにより、脳虚血を誘発させる。ＭＣＡＯを行う前に、溶媒か被験化合物を脳室内投与し、梗塞後４日間再灌流を行う。その後、既知の方法（アヌルズ・オブ・ニューロロジー（Annals of Neurology）、第５４巻、１５５〜１６２ページ、２００３年）に準じて、梗塞体積を定量化する。
（２）ＭＰＴＰ投与による実験的パーキンソン病モデル
雄性Ｃ５７ＢＬ／６系マウス（体重２０〜２８ｇ、チャールズリバー）を用いる。無麻酔下、マウスに１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride；ＭＰＴＰ）を１時間間隔で、４回腹腔内投与する（ブレイン・リサーチ（Brain Research）、第８２４巻、２２４〜２３１ページ、１９９９年）。この様にして作製したモデルに、被験化合物を１、６、２４、４８時間後に投与し、最終投与後３日目にマウスの線条体を採取する。線条体は、重量を測定後、直ちに凍結保存する。常法により、線条体中のドーパミンおよびドーパック（ＤＯＰＡＣ；３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（3,4-dihydroxyphenyl acetic acid））の含有量をＨＰＬＣにて測定する。
【０１７７】
［本発明化合物の製造方法］
本発明化合物は、公知の方法、例えば、国際公開第０３／００９８７２号パンフレット、国際公開第００／００３９８０号パンフレット、欧州特許出願公開第８５５３８９号明細書、欧州特許出願公開第９８５６６３号明細書、国際公開第００／０１５６０８号パンフレット、国際公開第０１／１４９６６１号パンフレット、国際公開第０１／１６６５１８号パンフレット、国際公開第０４／０６５３６５号パンフレット、国際公開第０２／２４６４７号パンフレット、国際公開第０２／０４２２６８号パンフレット、国際公開第０３／００８３７７号パンフレット、国際公開第０３／０３５０６４号パンフレット、国際公開第０３／０５３９２３号パンフレット、国際公開第０３／１０３６６４号パンフレット、国際公開第０３／００７９４１号パンフレット、米国特許出願公開第２００５／００４９２２７号明細書、国際公開第０４／０８５４３０号パンフレット、国際公開第０４／０８５４３１号パンフレットまたは国際公開第０４／０６３１５８号パンフレットに記載された方法か、それに準じた方法で製造することができる。
【０１７８】
［毒性］
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分に安全であることが確認された。
【０１７９】
［医薬品への適用］
ＥＰ４アゴニストは、興奮性アミノ酸誘発神経細胞死保護作用を有するので、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制、または神経細胞保護に有用である。
【０１８０】
ここで、神経変性疾患とは、神経細胞の変性を伴う疾患をすべて包含し、その病因によって限定されるものではない。神経細胞は、生体内の如何なる神経細胞であってもよく、例えば、中枢神経系（例えば、脳、脊髄等）、末梢神経系（例えば、脳神経、脊髄神経等）等の細胞であってもよい。神経変性疾患として好ましくは、例えば、中枢神経系の疾患であり、例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、認知症（例えば、血管性認知症、家族性認知症、前頭側頭型認知症、老年性認知症、エイズ認知症、アルツハイマー型認知症等）、ダウン症、筋萎縮性側索硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、皮質基底核変性症、びまん性レビー小体病、線条体−黒質変性症、舞踏病−無定位運動症、ジストニア、メージ症候群、晩発性小脳皮質萎縮症、家族性痙性対麻痺、運動神経病、マッカードジョセフ病、ピック病、脳卒中（例えば、脳出血（例えば、高血圧性脳内出血等）、脳梗塞（例えば、脳血栓、脳塞栓等）、一過性虚血発作、クモ膜下出血等）、脳脊髄外傷後の神経機能障害、脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、急性小脳炎、横断性脊髄炎等）、脳腫瘍（例えば、星状膠細胞種等）、感染症に伴う脳脊髄疾患（例えば、髄膜炎、脳膿瘍、クロイツフェルド−ヤコブ病等）、精神疾患（例えば、統合失調症、躁うつ病、神経症、心身症、てんかん等）等が挙げられる。神経変性疾患としてより好ましくは、例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中等である。
【０１８１】
また、ＥＰ４アゴニストは、神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制薬として有用であるため、神経変性疾患の症状である振戦、固縮、無動、寡動、動作緩慢、姿勢反射障害、自律神経障害、突進現象、歩行障害、うつ、記憶障害、筋萎縮、筋力低下、上肢機能障害、構音障害、嚥下障害、呼吸障害、しびれ、麻痺等を改善することに有用である。
【０１８２】
本発明の神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制剤であるＥＰ４アゴニストは、１）神経変性疾患の治療効果の補完および／または増強、２）該本発明のＥＰ４アゴニストの動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）該本発明のＥＰ４アゴニストの副作用の軽減のために、他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
【０１８３】
本発明のＥＰ４アゴニストと他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合製剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明のＥＰ４アゴニストを先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明のＥＰ４アゴニストを後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【０１８４】
該他の薬物は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明のＥＰ４アゴニストと他の薬物の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間などにより適宜選択することができる。例えば、本発明のＥＰ４アゴニスト１重量部に対し、他の薬物を０．０１乃至１００重量部用いればよい。他の薬物は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明の神経変性疾患の治療効果を補完および／または増強する他の薬物には、下記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０１８５】
他の薬物としては、例えば、抗てんかん薬（例えば、フェノバルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、プリミドン、フェニトイン、エトトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、アセチルフェネトライド、カルバマゼピン、アセタゾラミド、ジアゼパム、バルプロ酸ナトリウム等）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、塩酸ドネベジル、ＴＡＫ−１４７、リバスチグミン、ガランタミン等）、神経栄養因子（例えば、ＡＢＳ−２０５等）、アルドース還元酵素阻害薬、抗血栓薬（例えば、ｔ−ＰＡ、ヘパリン等）、経口抗凝固薬（例えば、ワーファリン等）、合成抗トロンビン薬（例えば、メシル酸ガベキサート、メシル酸ナファモスタット、アルガトロバン等）、抗血小板薬（例えば、アスピリン、ジピリダモール、塩酸チクロピン、ベラプロストナトリウム、シロスタゾール、オザグレルナトリウム等）、血栓溶解薬（例えば、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ等）、ファクターＸａ阻害薬、ファクターＶＩＩａ阻害薬、脳循環代謝改善薬（例えば、イデベノン、ホパンテン酸カルシウム、塩酸アマンタジン、塩酸メクロフェノキサート、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸ピリチオキシン、γ−アミノ酪酸、塩酸ビフェメラン、マレイン酸リスリド、塩酸インデロキサジン、ニセルゴリン、プロペントフィリン等）、抗酸化薬（例えば、エダラボン等）、グリセリン製剤（例えば、グリセオール等）、βセクレターゼ阻害薬（例えば、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ＯＭ９９−２（WO01/00663）等）、βアミロイド蛋白凝集阻害作用薬（例えば、PTI-00703、ALZHEMED（NC-531）、PPI-368（特表平11-514333）、PPI-558（特表平2001-500852）、SKF-74652（Biochem. J.，340（1）巻，283〜289頁，1999年）等）、脳機能賦活薬（例えば、アニラセタム、ニセルゴリン等）、ドーパミン受容体作動薬（例えば、Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アマンタジン等）、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、（＋）−（１Ｓ���２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−イル）−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノール等）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（例えば、サフラジン、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド（remacemide）、リルゾール（riluzole）等）、抗コリン薬（例えば、トリヘキシフェニジル、ビペリデン等）、ＣＯＭＴ阻害薬（例えば、エンタカポン等）、神経栄養因子（例えば、ニューロトロフィン、ＴＧＦ−βスーパーファミリー、ニューロカインファミリー、増殖因子等）、アルツハイマー型認知症治療薬（例えば、塩酸ドネペジル等）、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例えば、リルゾール等、神経栄養因子等）、スタチン系高脂血症治療薬（例えば、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブラート系高脂血症治療薬（例えば、クロフィブラート等）、アストロサイト機能改善薬（例えば、ONO-2506等）、アポトーシス阻害薬（例えば、CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347等）、神経分化・再生促進薬（例えば、レテプリニム（Leteprinim）、キサリプローデン（Xaliproden；SR-57746−A）、SB-216763等）、神経保護薬（例えば、NXY-059等）、神経栄養因子刺激薬、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド薬（例えば、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、性ホルモンまたはその誘導体（例えば、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）等を併用してもよい。また、ニコチン受容体調節薬、γセクレターゼ阻害作用薬、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素、スクワレン合成酵素阻害薬、認知症の進行に伴う異常行動や徘徊等の治療薬、降圧薬、糖尿病治療薬、抗うつ薬、抗不安薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン薬（例えば、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬等が挙げられる。
【０１８６】
本発明のＥＰ４アゴニスト、または本発明のＥＰ４アゴニストと他の薬物の併用薬を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０１８７】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０１８８】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【０１８９】
本発明のＥＰ４アゴニスト、または本発明のＥＰ４アゴニストと他の薬物の併用薬を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
【０１９０】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠などが含まれる。
【０１９１】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０１９２】
舌下錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、L-ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
【０１９３】
口腔内貼付錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、L-ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、付着剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、付着補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
【０１９４】
口腔内速崩壊錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質をそのまま、あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当なコーティング剤(エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸メタクリル酸コポリマー等)、可塑剤(ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等)を用いて被覆を施した活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、L-ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、分散補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
【０１９５】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０１９６】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造、調製される。
【０１９７】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造、調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１９８】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造、調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１９９】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造、調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２００】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２０１】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２０２】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造、調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２０３】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691 号および同第3,095,355 号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。
【０２０４】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
【０２０５】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
【０２０６】
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【０２０７】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【０２０８】
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【０２０９】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０２１０】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【発明の効果】
【０２１１】
ＥＰ４アゴニストは、興奮性アミノ酸誘発神経細胞死保護作用を有するので、神経変性疾患の予防、治療および／または進行抑制、または神経細胞保護に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２１２】
ＥＰ４アゴニストが本発明の効果を示すことは、以下の実験によって証明された。以下に実験方法を示すが、これに限定されるものではない。
【０２１３】
［生物学的実施例］
実施例１：ＮＭＤＡ誘発神経細胞死モデル
雄性Ｃ５７ＢＬ／６系マウス（体重２０〜２５ｇ、チャールズリバー社）を、3.0％ハロセンで麻酔した後、1.0％ハロセンで麻酔を維持しながら、定位フレーム（Stoelting社）に固定した。固定したマウスの頭蓋骨を露出させ、ドリルで投与用の穴を開けた。溶媒または被験化合物は、それぞれ0.2μＬを脳室内（Intracerebroventricular；ＩＣＶ）注射投与により、右側脳室に３０秒以上かけてゆっくりと投与された。その投与２０分後、リン酸緩衝液（Phosphate Bufferd Saline；ＰＢＳ）でｐＨ7.2に調製された５０ｍMのＮＭＤＡ0.3μＬを、右の線条体に２分以上かけてゆっくりと注射投与した。ＮＭＤＡ投与後、処置されたマウスは、３１℃に維持した体温調節チャンバーに置かれ、麻酔から完全に覚めた後ケージに戻した。なお、実験群としては、（１）生理食塩水投与を行った偽対照群、（２）生理食塩水および溶媒を投与した溶媒対照群、（３）ＮＭＤＡのみを投与したＮＭＤＡ単独群、（４）溶媒およびＮＭＤＡを投与した溶媒＋ＮＭＤＡ投与群、（５）被検物質およびＮＭＤＡを投与した被験化合物群（3濃度群）を設け、各群に９〜１２匹のマウスを用いた。また、溶媒としては、５０％エタノールを用いた。被験化合物としてＥＰ４アゴニストである（｛３−［（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）スルファニル］プロピル｝スルファニル）酢酸（以下、化合物１と略記することがある。）を用いた。
【０２１４】
ＮＭＤＡ投与後４８時間に、マウスの脳を摘出し、すぐに２−メチルブタンで凍らせた。脳サンプルはクリオスタット上で切断して切片を作製し、病変体積を見積もるためにクレシルバイオレットで染色した。染色した脳切片の画像は、画像解析ソフトウェア、シグマスキャンプロ5.0（Systat社）を用いて分析した。
［結果］
各実験群における脳切片の病変体積を図１に示した。
【０２１５】
ＮＭＤＡ単独群および溶媒＋ＮＭＤＡ投与群の結果より、同側の線条体に生じた病変部位が、化合物１の前処置により濃度に応じて（0.1ｎｍｏｌ／ｋｇ、１ｎｍｏｌ／ｋｇ、１０ｎｍｏｌ／ｋｇ）、その病変部位の減少が観察されたことから、ＥＰ４アゴニストは興奮性アミノ酸（ＮＭＤＡ）誘発の神経細胞死に対する保護作用を有していることがわかった。
【０２１６】
なお、偽対照群と溶媒対照群では、病変部位がまったく観察されなかったことを確認した。
【０２１７】
［製剤例］
製剤例１：錠剤
（｛３−［（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）スルファニル］プロピル｝スルファニル）酢酸（３０ｍｇ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）溶液、ステアリン酸マグネシウム（１０００ｍｇ）、二酸化ケイ素（２００ｍｇ）、タルク（１００ｍｇ）、線維素グリコール酸カルシウム（２０００ｍｇ）を常法により混合し、乾燥後、微結晶セルロース（５０．０ｇ）を加え、全量を１００ｇとし、均一になるまで良く混合した後、常法により打錠し、１錠中に３０μｇの活性成分を含有する錠剤１０００錠を得た。
【０２１８】
製剤例２：注射剤
（｛３−［（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）スルファニル］プロピル｝スルファニル）酢酸（5ｍｇ）のα−シクロデキストリン包接化合物（６０ｍｇ）を注射用蒸留水（３０００ｍｌ）に溶解し、溶液をメンブランフィルターで滅菌濾過した後、５ｍｌ用量の注射用アンプルに３ｍｌずつ注入して、１アンプル中に、５μｇの活性成分を含有する注射剤（１０００アンプル）を得た。
【産業上の利用可能性】
【０２１９】
ＥＰ４アゴニストは以下の点で医薬品として有用である。例えば、ＥＰ４アゴニストは、興奮性アミノ酸誘発神経細胞死保護作用を有するので、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症または脳卒中等）の予防、治療および／または進展抑制、または神経細胞保護に有用である。また、ＥＰ４アゴニストを用いれば、神経変性疾患に伴う種々の症状（例えば、振戦、固縮、無動、寡動、動作緩慢、姿勢反射障害、自律神経障害、突進現象、歩行障害、うつ、記憶障害、筋萎縮、筋力低下、上肢機能障害、構音障害、嚥下障害、呼吸障害、しびれおよび麻痺等）の改善にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【０２２０】
【図１】各実験群における脳切片のＮＭＤＡ誘発による病変体積を示すグラフである。
【図１】
2006321737.tif 000066