(57)【要約】【課題】  界面活性剤の使用量を減量し、または界面活性剤を使用せず、生体に対して安全性が高く、有効成分を溶解できる水相の比率が高い油中水型マイクロエマルションを提供する。【解決手段】  油中水型マイクロエマルションを、ポリビニルピロリドンと、常温で液体の脂肪酸及び常温で液体の高級アルコールからなる群から選択された１種又は２種以上とを含むものとする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリビニルピロリドンと、常温で液体の脂肪酸及び常温で液体の高級アルコールからなる群から選択された１種又は２種以上とを含む油中水型マイクロエマルション。
【請求項２】
多価アルコール、無機塩、有機酸塩、アミノ酸及びアミノ酸塩からなる群から選択された１種又は２種以上を水相に含むことを特徴とする、請求項１に記載の油中水型マイクロエマルション。
【請求項３】
さらに界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の油中水型マイクロエマルション。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、油中水型マイクロエマルションに関する。
【背景技術】
【０００２】
マイクロエマルションは、粒径が１０〜１００ｎｍ程度の極めて微細な液滴が分散された系であり、使用する水の塩濃度やｐＨ、油の極性の程度や化学構造、界面活性剤のＨＬＢや化学構造等により異なるが、水：油：界面活性剤の使用比率や、使用する界面活性剤と油の特性の組合せを適当に選択したり、中鎖アルコール、例えばブタノール、ヘプタノール、オクタノール等を使用することによって形成することができる。
【０００３】
マイクロエマルションはその液滴が上記のように極めて微粒子であることから、これを薬物送達（ＤＤＳ）に利用する試みが最近になって散見されるようになってきている。具体的には、経皮／経粘膜吸収されにくい生理活性物質、例えば高分子量の生理活性ペプチドや、難吸収性の低分子化合物等の薬物送達システムにマイクロエマルションを利用することが試みられている。すなわち、このような高分子量ペプチドの殆どは水溶性であり、また、難吸収性の低分子化合物の多くも水溶性であるので、油中水型（以下「Ｗ／Ｏ型」ともいう）のマイクロエマルションとして製剤化することで吸収性を改善する試みがなされている（特開平７−２６８９号公報、「オレオサイエンス」Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．７，７４３（２００１））。
【０００４】
しかしＷ／Ｏ型マイクロエマルションの研究例は、水中油型（Ｏ／Ｗ型）マイクロエマルションに比べて非常に少なく、その多くは、Ａｅｒｏｓｏｌ  ＯＴ（ＡＯＴ：ジ−２−エチルヘキシルスルホコハク酸Ｎａ）を用いたものであった。
【特許文献１】特開平７-２６８９号公報
【非特許文献１】「オレオサイエンス」Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．７，７４３（２００１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記のような、これまでのＷ／Ｏ型マイクロエマルションでは、多量の界面活性剤の使用が要求されるため、安全性に問題があった。例えば特開平７−２６８９号公報に示された実施例１では２ｇの水相を可溶化するために１２ｇの界面活性剤を使用している。
【０００６】
また、従来主に用いられてきたＡＯＴは安全性が低く、医薬品、化粧品として適用するには生体適合性が低いという問題があった。
【０００７】
本発明は上記に鑑みてなされたものであり、界面活性剤の使用量が減量され、または界面活性剤を使用しないために、生体に対して安全性が高い油中水型マイクロエマルションを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明のマイクロエマルションは、上記の課題を解決するために、ポリビニルピロリドンと、常温で液体の脂肪酸及び常温で液体の高級アルコールからなる群から選択された１種又は２種以上とを含む油中水型マイクロエマルションとする（請求項１）。
【０００９】
上記本発明のマイクロエマルションは、多価アルコール、無機塩、有機酸塩、アミノ酸及びアミノ酸塩からなる群から選択された１種又は２種以上を水相に含むものとすることができる（請求項２）。
【００１０】
本発明のマイクロエマルションは、さらに界面活性剤を含むものとすることもできる（請求項３）。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、界面活性剤の使用量が減量されるか、または界面活性剤を使用していないために、生体に対する安全性が高い油中水型マイクロエマルションを提供できる。
【００１２】
また、請求項２の発明によれば、薬物を溶解できる水相の比率が高い油中水型マイクロエマルションの提供も可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明のマイクロエマルションを構成する各成分について以下に説明する。
【００１４】
〈ポリビニルピロリドン〉
ポリビニルピロリドンは、Ｎ−ビニル−２−ビニルピロリドンの重合体であり、従来から公知の方法で製造することができ、市販されているものを用いることもできる。分子量は、系の粘度への影響が少ないことからＭｗ５０００００以下のものを用いることが好ましい。
【００１５】
ポリビニルピロリドンの配合量は系全体に対して０．１重量％〜４０重量％が好ましく、より好ましくは５重量％〜１５重量％である。０．１重量％未満では効果が不十分であり、４０重量％を超えると系の粘度が高くなりすぎて使用性が悪くなる。
【００１６】
ポリビニルピロリドンはエマルションの調製の際に油相と水相のいずれか一方のみに含ませてもよいが、油相と水相の双方に含ませることにより、エマルションの形成がより容易になる。
【００１７】
〈常温で液体の脂肪酸及び／又は常温で液体の高級アルコール〉
脂肪酸及び高級アルコールは常温（２５℃）で液体のものであればよく、特に限定されないが、炭素数６以上のものが好ましい。例としては、カプロン酸、カプリル酸などの直鎖脂肪酸、イソパルミチン酸、イソステアリン酸などの分岐脂肪酸、オレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸などの不飽和脂肪酸、オクタノール、デカノールなどの直鎖高級アルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノールなどの分岐高級アルコール、オレイルアルコールなどの不飽和高級アルコールが挙げられる。安全性の面からオレイン酸が特に好ましい。
【００１８】
脂肪酸と高級アルコールは、脂肪酸と高級アルコールのいずれか一方の１種又は２種以上を使用してもよく、脂肪酸の１種又は２種以上と高級アルコールの１種又は２種以上とを併用してもよい。
【００１９】
脂肪酸及び／又は高級アルコールは油相成分中２０重量％以上用いることが好ましく、より好ましくは５０重量％以上である。他の油相成分を加えず脂肪酸及び／又は高級アルコールのみで油相を形成しても良い。なお、他の油相成分を使用する場合は、流動パラフィン、エチルヘキシル酸トリグリセライド等の脂肪酸トリグリセライド、イソプロピルパルミテート等の低級アルコールと高級脂肪酸とのエステル等が使用可能である。
【００２０】
〈多価アルコール〉
本発明で使用する多価アルコールの例としては、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトールなどが挙げられ、グリセリン、ソルビトールなどの三価以上の多価アルコールが好ましい。
【００２１】
これら多価アルコールや後述する塩類・アミノ酸を使用することにより、ポリビニルピロリドンの水相への溶解性をコントロールでき、水相比を増加させることが可能となる。
【００２２】
多価アルコールの配合量は水相成分中の比率で９０重量％以下が好ましい。９０重量％を超えると水の配合量が相対的に少なくなり、水溶性の活性物質を十分溶解できないことがある。
【００２３】
〈無機塩、有機酸塩、アミノ酸、アミノ酸塩〉
本発明で使用する無機塩、有機酸塩、アミノ酸、アミノ酸塩は、水溶性で脱水和作用による塩析効果を示すものであれば特に限定されないが、例としては、塩化ナトリウムなどの塩化物、硫酸ナトリウムなどの硫酸塩、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸一カリウム、などのクエン酸塩、コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウムなどのコハク酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムなどのリン酸塩、グリシン、プロリン、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００２４】
これらの配合量はその溶解度にもよるが、水相成分中の比率で５０重量％以下が好ましく、より好ましくは１０重量％〜４０重量％である。５０重量％を超えると塩の析出などが起こり、系が不安定となり易い。
【００２５】
〈界面活性剤〉
本発明のエマルションには、安全性などの機能を損なわない範囲で、界面活性剤を添加することができる。界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン効果ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステレルなどの非イオン性界面活性剤が好ましい。
【００２６】
界面活性剤の配合量は対水相重量比で３倍以下、好ましくは１倍以下である。
【００２７】
界面活性剤はエマルションの調製の際に油相と水相のいずれに含ませてもよく、双方に含ませてもよい。
【００２８】
〈生理活性物質〉
本発明に適用できる経皮／経粘膜吸収性が低い生理活性物質は特に限定されないが、例としては、バソプレシン、カルシトニン、エリスロポエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン類、インターフェロン類、インスリン、及び副甲状腺ホルモン等のペプチド薬物；及び分子量１０００以下の難吸収性低分子薬物が挙げられる。低分子薬物の例としては、抗生物質（塩酸アクラルビシン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸セフォチアム、カルベニシリンナトリウム、セフメタゾールナトリウムなど）、不整脈剤（塩酸プロカインアミド、リン酸ジソピラミド、塩酸リドカインなど）、強心剤（塩酸エチレフリン、塩酸ドパミンなど）、血管拡張剤（トラピジルなど）、局所麻酔剤（塩酸オキシブプロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロカイン、など）、抗腫瘍剤（塩酸プレオマイシン、シタラビン、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、塩酸ビンプラスチン、ネオカルチノスタチン、塩酸ドキソルビシンなど）、自律神経用剤（臭化ジスチグミン、塩化ベタネコール、臭化プロパンテリンなど）、解熱鎮痛消炎剤（アンチピリン、塩酸チアラミド、ジクロフェナックナトリウムなど）精神神経用剤（塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸チオダリン、塩酸フルラゼパム、塩酸クロルプロマジン、塩酸レポマプロマジンなど）、麻薬性鎮痛・鎮咳剤（塩酸オキシコドンなど）、鎮けい剤（塩酸シクロペントラートなど）、抗パーキンソン病薬（塩酸アマンタジン、塩酸プロメタジン、塩酸メチキセンなど）、他の循環器用剤（塩酸ジルチアゼム、塩酸トリメタジジンなど）、血圧降下剤（メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸クロニジンなど）、酵素製剤（ウロキナーゼ、ヒアルロニダーゼなど）、他に塩酸ナファゾリン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸メチルエフェドリン、臭化水素酸ホマトロピンなどが挙げられる。
【００２９】
本発明のマイクロエマルションは、従来から知られている方法で製造することができる。すなわち、油相及び水相をそれぞれ調製し、油相を撹拌しながら水相を加えればよく、必要に応じて油相を追加し、有効成分の含有量を調節することができる。これにより、分散液滴の粒径が１０〜１００ｎｍ程度のマイクロエマルションが容易に得られる。
【００３０】
本発明のマイクロエマルションは、水溶性のゲル化剤によりゲル化した形態とすることもできる。水溶性のゲル化剤とは、例えばゼラチンである。ゲル化したマイクロエマルションは、例えば「オレオサイエンス」Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．７，７４３（２００１）に記載されたような公知の方法で調製することができる。
【実施例】
【００３１】
以下に本発明の実施例を示すが、本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。
【００３２】
表１に示す配合比率（重量部）で油相及び水相を構成する各成分をそれぞれ配合し、均一化させた。
【００３３】
【表１】
2006232755.tif 000002
【００３４】
油相を撹拌しながら水相を加えることにより、均一で透明な外観を有するマイクロエマルションが得られた。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明のマイクロエマルションは、経皮、経口、経粘膜投与剤として、医薬品、化粧品等に好適に利用できる。