(57)【要約】  【課題】  本発明は、イソキノリンスルホン酸のイソキノリン核塩素化物の発生を抑制しつつ、イソキノリンスルホニルクロリドを比較的低コストで製造する方法を提供することを目的とする。  【解決手段】  本発明は、上記目的の解決手段として、微量の塩化スルフリルを含む塩化チオニル、芳香族化合物、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを混合し、続いてこの反応物とイソキノリンスルホン酸とを反応させることを特徴とするイソキノリンスルホニルクロリドの製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩化スルフリルを含む塩化チオニル、芳香族化合物、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを混合し、混合物を反応させた後、反応生成物とイソキノリンスルホン酸とを反応させることを特徴とするイソキノリンスルホニルクロリドの製造方法。
【請求項２】
前記芳香族化合物の環炭素原子のうち１〜３個が、ハロゲン、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基からなる群より選択される置換基を有するか、またはハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基からなる群より選択される置換基を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
窒素気流下で反応を実施することを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソキノリンスルホニルクロリドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イソキノリンスルホニルクロリドは、医薬品中間体として重要な化合物である。イソキノリンスルホニルクロリドは、イソキノリンスルホン酸と塩化チオニルとを反応させて、そのスルホン基を塩素化することにより、生成することが出来る。しかし、この方法においては、目的の化合物だけでなく、イソキノリンスルホン酸のイソキノリン核が塩素化された化合物（以下、イソキノリン核塩素化物と示す）も生成される。医薬の分野においては、たとえ微量であってもこのような不純物が存在すると、それは製品の薬理的効果に大きな影響を及ぼしてしまう。このイソキノリン核塩素化物は、目的のイソキノリンスルホニルクロリドとごく一部の構造において異なるのみであるため、これらの混合物からイソキノリン核塩素化物のみを除去することは困難である。
【０００３】
このイソキノリン核塩素化物は、塩化チオニルに微量含まれる塩化スルフリルに由来する。従って、高純度のイソキノリンスルホニルクロリドを得るためには、塩化チオニルに含まれる微量の塩化スルフリルを予め除去しておく必要がある。従来、塩化チオニルに含まれる微量の塩化スルフリルを除去するために、以下の方法が用いられてきた：
（イ）亜リン酸トリフェニルを加えて蒸留する方法；
（ロ）硫黄を加えて蒸留する方法；
（ハ）ジテルペンを加えて蒸留する方法；
（ニ）亜麻仁油を加えて蒸留する方法；
（ホ）フェノール、クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸およびアニリンからなる群から選択した１種の化合物を添加し、加熱混合し、ついで蒸留する方法（特許文献１）。
【０００４】
これらの方法はいずれも、塩化チオニルを蒸留しなければならない。そのため、これらの方法は、蒸留工程に必要な時間および労力に起因して、コストが高くなるという欠点を有する。また、蒸留用に設備も用意しなければならない。また、これらの方法において、塩化チオニルを蒸留せずにイソキノリンスルホン酸との反応に使用すると、蒸留前に加えた物質（例えば、方法（ホ）におけるフェノール、クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、アニリンなど）が、生成物のイソキノリンスルホニルクロリドと反応を起こし、エステルまたはアミドの不純物を生成してしまう。
【特許文献１】特開平１０−１３０２００
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、イソキノリンスルホン酸のイソキノリン核塩素化物の発生を抑制しつつ、イソキノリンスルホニルクロリドを比較的低コストに製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、特定の芳香族化合物が塩化スルフリルと選択的に反応し、かつイソキノリンスルホン酸と反応しないことに着目した。本発明者は、この性質を利用してイソキノリンスルホニルクロリドを比較的低コストに製造するために鋭意研究した結果、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、微量の塩化スルフリルを含む塩化チオニル、芳香族化合物、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを混合して加熱し、続いてこの反応物とイソキノリンスルホン酸とを反応させることを特徴とするイソキノリンスルホニルクロリドの製造方法を提供する。
【０００８】
以下、本発明方法について、詳細に説明する。
【０００９】
本発明方法で使用する塩化チオニルは、市販品を用いる。市販の塩化チオニルは、通常、微量（０．１重量％〜１．５重量％程度）の塩化スルフリルを含む。
【００１０】
また、その他本発明方法で使用するイソキノリンスルホン酸、芳香族化合物、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、市販のものを用いて合成しても良い。
【００１１】
本発明において原料として用いられるイソキノリンスルホン酸は、イソキノリン核の炭素原子のうち、いずれの炭素原子にスルホン基が結合したものでも良い。また、このイソキノリンスルホン酸は、２個以上の炭素原子にスルホン基が結合したものでも良い。
【００１２】
塩化スルフリルを除去するために添加してもよい芳香族化合物は、塩化スルフリルと反応し、かつイソキノリンスルホン酸と反応しない限りにおいて任意のものを含む。
【００１３】
この添加してよい芳香族化合物には、ベンゼン環、ナフタレン環、アンスラセン環、フェナンスレン環を有する化合物などが含まれる。また、添加してもよい芳香族化合物には、イソキノリンスルホニルクロリドと反応しない１〜３つの置換基（例えば、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、ハロゲン原子、あるいはハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基）で置換された芳香族環も含まれる。これらの化合物としては、ベンゼン、ナフタレン、アンスラセン、フェナンスレン等の芳香族炭化水素、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、クメン等のアルキル基置換の芳香族炭化水素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、塩化ベンジル等が例示される。
【００１４】
本発明方法はまず、微量の塩化スルフリルを含む塩化チオニル、塩化スルフリルを除去するための芳香族化合物、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを混合して加熱する。
【００１５】
この工程における芳香族化合物の添加量は、塩化チオニルに含まれる塩化スルフリルに相当する量以上であれば良い。この添加量は、通常塩化チオニルに対し通常０．１重量％〜６０重量％程度、好ましくは１重量％〜６０重量％程度用いるのがよい。さらに、この芳香族化合物が液体である場合、溶媒として用いることもできる。その場合、次の工程で添加するイソキノリンスルホン酸に対して通常０．５倍〜２０倍程度、好ましくは２倍〜５倍程度用いる。
【００１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの添加量は、次の工程におけるイソキノリンスルホン酸の量、反応温度、反応時間などに応じて、当該分野の技術常識に基づいて容易に決定することが出来る。
【００１７】
この塩化スルフリルを含む塩化チオニルの、芳香族化合物での処理温度は通常０〜７５℃程度で、好ましくは５０〜７０℃程度である。処理時間は通常０．５時間〜１０時間程度、好ましくは１時間〜４時間程度である。
【００１８】
この処理によって、塩化チオニルに微量含まれる塩化スルフリルは、芳香族化合物と反応して塩素化芳香族化合物となり、以降の工程で、イソキノリンスルホン酸の塩素化反応を実質的に行わなくなる。
【００１９】
次いで、この反応物にイソキノリンスルホン酸を反応させて、イソキノリンスルホン酸のスルホン基を選択的に塩素化する。
【００２０】
塩素化反応に供するイソキノリンスルホン酸の量は、塩化チオニルに対して通常０．０５〜０．５倍程度、好ましくは０．１〜０．３倍程度である。
【００２１】
この塩素化反応は、通常０〜７５℃程度、好ましくは５０〜７０℃程度で行い、反応時間は使用する塩化チオニルの量、温度等により異なるが、通常は３時間〜２４時間である。この塩素化反応の後、当業者に公知の方法で適宜、冷却、ろ過、洗浄、乾燥などの工程を行うことによって不純物を除去する。前述の塩化スルフリルを含む塩化チオニルの芳香族化合物での処理工程で生じる塩素化芳香族化合物は、ろ過工程において、ろ液中に溶解した状態で不純物として除去される。これらの工程によって、高純度のイソキノリンスルホニルクロリドを得ることが出来る。
【００２２】
また、これらの操作を窒素気流下で行うことにより、最終生成物中の核塩素化反応物をさらに減少させることができる。
【発明の効果】
【００２３】
本発明により、イソキノリンスルホン酸のイソキノリン核塩素化物の発生を抑制しつつ、イソキノリンスルホニルクロリドを製造することができる。また、本発明方法は、塩化チオニル中に含まれる塩化スルフリルを除去するために蒸留工程を必要としないため、低コストでイソキノリンスルホニルクロリドを製造することができる。
【００２４】
以下に実施例及び比較例を示し、本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明はこれらの記載により限定されるものではない。
【００２５】
尚、以下の実施例において、部とは、重量部を示す。
【比較例１】
【００２６】
塩化チオニル８２部、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５部及び５−イソキノリンスルホン酸１０部を添加し、６０℃で４時間反応させた。冷却した後、析出した結晶を濾別し、乾燥して、イソキノリンスルホニルクロリドを得た（収率６１．８％）。ＨＰＬＣ分析において、０．０７％の核塩素化物が認められた。
【実施例１】
【００２７】
塩化チオニル８２部、トルエン０．８部及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５部を混合し、６０℃で２．５時間処理した。この処理液を蒸留することなく５−イソキノリンスルホン酸１０部を添加し、６０℃で４時間反応させた。冷却した後、析出した結晶を濾別し、乾燥して、イソキノリンスルホニルクロリドを得た（収率６０．９％）。ＨＰＬＣ分析において、核塩素化物は０．０２％であった。
【実施例２】
【００２８】
塩化チオニル４１部、トルエン０．４部及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３部を混合し、６０℃で２．５時間処理した。この処理液を蒸留することなく５−イソキノリンスルホン酸１０部を添加し、６０℃で４時間反応させた。冷却した後、トルエン５０部を添加し、析出した結晶を濾別し、乾燥して、イソキノリンスルホニルクロリドを得た（収率９２．５％）。ＨＰＬＣ分析において、核塩素化物は０．０２％であった。
【実施例３】
【００２９】
実施例２においてトルエンの代わりにクメンを用いた他は実施例２と同様の操作を行い、イソキノリンスルホニルクロリドを得た（収率９１．０％）。ＨＰＬＣ分析において、核塩素化物は０．０１％であった。
【実施例４】
【００３０】
実施例２においてトルエンの代わりにメシチレンを用いた他は実施例２と同様の操作を行い、イソキノリンスルホニルクロリドを得た（収率９２．９％）。ＨＰＬＣ分析において、核塩素化物は０．０１％であった。
【実施例５】
【００３１】
実施例２においてトルエンの代わりにクロロベンゼンを用いた他は実施例２と同様の操作を行い、イソキノリンスルホニルクロリドを得た（収率９１．６％）。ＨＰＬＣ分析において、核塩素化物は０．０２％であった。
【実施例６】
【００３２】
実施例２においてトルエンの代わりに塩化ベンジルを用いた他は実施例２と同様の操作を行い、イソキノリンスルホニルクロリドを得た（収率９２．２％）。ＨＰＬＣ分析において、核塩素化物は０．０２％であった。
【実施例７】
【００３３】
系内を窒素気流下で行った他は実施例２と同様の操作を行い、イソキノリンスルホニルクロリドを得た（収率９３．１％）。ＨＰＬＣ分析において、核塩素化物は０．０１％であった。
【実施例８】
【００３４】
系内を窒素気流下で行った他は実施例３と同様の操作を行い、イソキノリンスルホニルクロリドを得た（収率９３．３％）。ＨＰＬＣ分析において、核塩素化物は全く認められなかった。
【実施例９】
【００３５】
塩化チオニル８７部、トルエン５１部及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５部を混合し、６４℃で２．５時間処理した。この処理液を蒸留することなくイソキノリンスルホン酸２０部を添加し、８０℃で２６時間反応させた。冷却した後、析出した結晶を濾別し、乾燥して、イソキノリンスルホニルクロリドを得た（収率９５．６％）。ＨＰＬＣ分析において、核塩素化物は全く認められなかった。