(57)【要約】      （修正有）【課題】インスリン抵抗性に伴うか否かを問わない脂肪性疾患（異脂肪血症）及び代謝症候群の他の兆候を含む臨床的症状を治療するのに有効な新規化合物を提供する。【解決手段】新規な３−［アミノーオキシ（アルキル、アルキルオキシ及びアルキルチオ）フェニル］プロパン酸誘導体（例えば、３−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（オクチル）アミノ］ー２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸）、並びにその光学異性体及びラセミ体、並びにその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物及び結晶形。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2006298925.tif 000024
［式中、
Ａはパラ位に位置し、そして以下の式：
【化２】
2006298925.tif 000025
を表し、式中
Ｒは、Ｒａが水素を表す−ＯＲａであり；
Ｒ１は、Ｒｅがアルキルである−ＯＲｅであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３及びＲ４は、水素であり；
Ｔは、Ｏを表し；
ｎは、１を表し；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６が、独立に、水素、Ｃ１−１３アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はＣ２−１０アルキニルを表し、これらの基のそれぞれは、同一又は別個であることができる一つ以上の次のもの：Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−８アルコキシ（一つ以上のフルオロによって所望により置換されていてもよい）、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルコキシ、アリールＣ１−８アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１−８アルコキシ又はヘテロアリールＣ１−８アルコキシ、フッ素、又はヒドロキシによって所望により置換されていてもよく、
そしてここにおいてこれらの置換基のそれぞれは、同一又は別個であることができ、そしてＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ（一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノによって所望により置換されていてもよい）、アリール（Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ（一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノによって所望により置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（いずれもの窒素においてＣ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい）、ヘテロアリール（Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ（一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノによって所望により置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルコキシ（一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよい）、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ（一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノによって所望により置換されていてもよい）、アリールＣ１−８アルコキシ（ここにおいてアリール部分は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ（一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノによって所望により置換されていてもよい）、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、シアノ又はメチレンジオキシから選択される一つ以上の置換基によって、炭素において所望により置換されていることができ、
或いはＲ５及びＲ６は、独立にＣ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル；アリール；ヘテロシクリル；又はヘテロアリールを表し；ここにおいてこれらの基のそれぞれは、一つ以上の次のもの：Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ（一つ又はそれより多いフルオロ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノによって所望により置換されていてもよい）、アリール（Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ（一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノによって所望により置換されていてもよく；
或いはＲ５及びＲ６は、これらが接続している窒素原子といっしょに単環又は縮合した複素環系を形成する］
の化合物、並びにその光学異性体及びラセミ体、並びにその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物及び結晶質の形態。
【請求項２】
Ｒ５は、水素であり、そして
Ｒ６は、アリールによって所望により置換されていてもよいＣ１−１３アルキルを表し、該アリールは炭素においてＣ１−８アルコキシによって所望により置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６がＣ１−１３アルキルを表し、該Ｃ１−１３アルキルはアリールで置換され、そして該アリールは炭素においてＣ１−８アルコキシによって置換された、請求項２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の新規な３−（アミノ−オキシ（アルキル、アルキルオキシ及びアルキルチオ）フェニル）プロパン酸及びプロペン酸誘導体、このような化合物を調製するための方法、インスリン抵抗性に伴うか否かを問わない脂肪性疾患（異脂肪血症）及び代謝症候群の他の徴候を含む臨床的症状を治療することにおけるこれらの有用性、これらの治療的使用のための方法、並びにこれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病を含む代謝症候群は、付随する高インスリン血症、恐らくは２型糖尿病、動脈性高血圧、中枢性（内蔵性）肥満症、範囲を外れたリポタンパク質水準として観察され、典型的には上昇したＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）、小さい密なＬＤＬ粒子及び減少したＨＤＬ（高密度リポタンパク質）濃度並びに減少した線維素溶解によって特徴付けられる異脂肪血症を伴うインスリン抵抗性を含む兆候の群を指す。
【０００３】
最近の疫学的研究は、インスリン抵抗性を持つ個人が、心臓血管系の罹病率及び死亡率の非常に増加した危険度、特に心筋梗塞及び脳卒中を病むことが内在することを記録している。２型糖尿病において、アテローム性動脈硬化症に関連する症状が全ての死亡の８０％までの原因となっている。
【０００４】
臨床医薬において、代謝症候群を持つ患者のインスリン感受性の増加、そして従ってアテローム性動脈硬化症の加速された進行を起こすと考えられる異脂肪血症を矯正することに対する必要性の認識が存在する。然しながら、現時点において、これは、十分に定義された薬物療法的な適用を伴う普遍的に受容された判断ではない。
【０００５】
以下の式Ｃ：
【０００６】
【化１】
2006298925.tif 000002
【０００７】
の化合物のＳ鏡像異性体、２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸は、ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９９／６２８７２中に開示されている。この化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ、ＰＰＡＲの概説に関しては、Ｔ．Ｍ．Ｗｉｌｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０００，Ｖｏｌ  ４３，５２７を参照されたい）の修飾因子であり、そして組合されたＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγアゴニスト活性（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２００１，Ｖｏｌ  ９，６９９，Ｐ．Ｃｒｏｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ）を有すると報告されている。この化合物は、インスリン抵抗性に伴う症状を治療することにおいて有効である。
【発明の開示】
【０００８】
驚くべきことに、選択的ＰＰＡＲα修飾因子である一連の化合物がいまや見出された。
発明の説明
本発明は、以下の式Ｉ：
【０００９】
【化２】
2006298925.tif 000003
【００１０】
の化合物、並びにその光学異性体及びラセミ体、並びにその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物及び結晶質の形態を提供し、
式中、
Ａは、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして以下の式：
【００１１】
【化３】
2006298925.tif 000004
【００１２】
を表し、式中
Ｒは、水素；
Ｒａが、水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表す−ＯＲａ；
Ｒａ及びＲｂが、同一又は別個であり、そしてＲａが、上記で定義したとおりであり、そしてＲｂが、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏアルキルアリール、−ＣＯＲｃ又は−ＳＯ２Ｒｄを表し、ここにおいてＲｃは、水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表し、そしてＲｄは、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表す−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ１は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル；
Ｒｅが、アルキル、アシル、アリール又はアルキルアリールである−ＯＲｅ；
Ｒｆが、水素、アルキル、アシル、アリール、又はアルキルアリールを表し、そしてｍが、１−８の整数を表す−Ｏ−［ＣＨ２］ｍ−ＯＲｆ；
Ｒａ及びＲｃが、上記で定義したとおりである−ＯＣＯＮＲａＲｃ；
Ｒｄが、上記で定義したとおりである−ＳＲｄ；
Ｒｆ及びＲａが、上記で定義したとおりである−ＳＯ２ＮＲａＲｆ；
Ｒａが、上記で定義したとおりである−ＳＯ２ＯＲａ；
Ｒｄが、上記で定義したとおりである−ＣＯＯＲｄであり；
又はＡが以下の式：
【００１３】
【化４】
2006298925.tif 000005
【００１４】
である場合、Ｒ１は、更にシアノであることもでき；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール又はアルキルアリールであり；
Ｒ３及びＲ４は、同一又は別個であり、そしてそれぞれ水素、アルキル、アリール、又
はアルキルアリールを表す；
Ｔは、Ｏ、Ｓ又は単独結合を表し；
ｎは、１、２、３又は４を表し；
Ｒ５及びＲ６は、一般式Ｉの化合物に分子量＜６５０を与える、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｐ又はハロゲン原子を含んでなる独立に選択される置換基であり；
但し、Ａが、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５又はＣＨ２ＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＨであり；ＴがＯであり；ｎが１であり、そしてＲ５が、Ｃ２−４アルキル基を表す場合、Ｒ６は、Ｒｘがクロロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表し、Ｒｙが、Ｈ又はフルオロを表す以下の式：
【００１５】
【化５】
2006298925.tif 000006
【００１６】
の基を表さないことを第１の条件とし；
そして、Ａが、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５又はＣＨ２ＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＨであり；ＴがＯであり；ｎが１であり、そしてＲ５が、ヘキシル又はヘプチルを表す場合、Ｒ６は、Ｒｚが、フェニル、２，４−ジフルオロフェニル又はシクロヘキシルを表し、そしてｎが１又は２である以下の式：
【００１７】
【化６】
2006298925.tif 000007
【００１８】
の基を表さないことを第２の条件とし；
但し、式Ｉの化合物が：
（２Ｓ）−４−［２−［［２−［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］チオ］エチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［ブチル（１−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−オキソ−２−［［２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メチル−４−［２−オキソ−２−［［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］アミノ］エトキシ］−α−フェノキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［（１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−オキソ−２−［［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−オキソ−２−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［［２−［エチル（３−メチルフェニル）アミノ］エチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
α−メトキシ−α−メチル−４−［２−オキソ−２−［［２−（４−フェノキシフェニ
ル）エチル］アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［（３−メチルブチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−（ヘプチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−α−メチル−ベンゼンプロパン酸；
４−［２−［４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−，ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［４−（４−クロロベンゾイル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−，ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［エチル［（３−メチルフェニル）メチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−オキソ−２−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［（１−メチルヘキシル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
３−［２−［［ｃｉｓ−４−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［メチル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［４−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［［３−（メチルフェニルアミノ）プロピル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−（シクロブチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メチル−４−［２−オキソ−２−［［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］アミノ］エトキシ］−α−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−（ヘプチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［［ｔｒａｎｓ−４−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メチル−４−［２−オキソ−２−［［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］アミノ］エトキシ］−α−フェノキシ，エチルエステル−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−３−［２−［［２−（４−エチルフェニル）エチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［（１−ナフタレニルメチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−オキソ−２−［［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
４−［２−［シクロヘキシル［２−（４−エチルフェニル）エチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−エトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
Ｄ−フェニルアラニン，Ｎ−［［４−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−メトキシエチル］フェノキシ］アセチル］−，α−メチルエステル；
（２Ｓ）−４−［２−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
α−メトキシ−３−［２−オキソ−２−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［（１−メチルブチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［メチル（１−ナフタレニルメチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−３−［２−［［ｔｒａｎｓ−４−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［エチル［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［（１，３−ジメチルブチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−（４−フルオロフェノキシ）−α−メチル−４−［２−オキソ−２−［［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［４−（４−アセチルフェニル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（フェニルメチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［［ｃｉｓ−４−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−エチル−４−［２−オキソ−２−［［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］アミノ］エトキシ］−α−フェノキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−（ヘキシルアミノ）−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
又は
（２Ｓ）−４−［２−［エチル［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
ではないことを条件とする。
【００１９】
もう一つの側面によれば、本発明は、以下の式Ｉ：
【００２０】
【化７】
2006298925.tif 000008
【００２１】
の化合物、並びにその光学異性体及びラセミ体、並びにその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物及び結晶質の形態を提供し、式中、
Ａは、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして以下の式：
【００２２】
【化８】
2006298925.tif 000009
【００２３】
を表し、式中
Ｒは、水素；
Ｒａが、水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表す−ＯＲａ；
Ｒａ及びＲｂが、同一又は別個であり、そしてＲａが、上記で定義したとおりであり、そしてＲｂが、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏアルキルアリール、−ＣＯＲｃ又は−ＳＯ２Ｒｄを表し、ここにおいてＲｃは、水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表し、そしてＲｄは、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表す−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ１は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル；
Ｒｅが、アルキル、アシル、アリール又はアルキルアリールである−ＯＲｅ；
Ｒｆが、水素、アルキル、アシル、アリール、又はアルキルアリールを表し、そしてｍが、１−８の整数を表す−Ｏ−［ＣＨ２］ｍ−ＯＲｆ；
Ｒａ及びＲｃが、上記で定義したとおりである−ＯＣＯＮＲａＲｃ；
Ｒｄが、上記で定義したとおりである−ＳＲｄ；
Ｒｆ及びＲａが、上記で定義したとおりである−ＳＯ２ＮＲａＲｆ；
Ｒａが、上記で定義したとおりである−ＳＯ２ＯＲａ；
Ｒｄが、上記で定義したとおりである−ＣＯＯＲｄであり；
又はＡが以下の式：
【００２４】
【化９】
2006298925.tif 000010
【００２５】
である場合、Ｒ１は、更にシアノであることもでき；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール又はアルキルアリールであり；
Ｒ３及びＲ４は、同一又は別個であり、そしてそれぞれ水素、アルキル、アリール、又はアルキルアリールを表す；
Ｔは、Ｏ、Ｓ又は単独結合を表し；
ｎは、１、２、３又は４を表し；
Ｒ５及びＲ６は、一般式Ｉの化合物に分子量＜６５０を与える、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｐ又はハロゲン原子を含んでなる独立に選択される置換基であり；
但し、Ａが、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５又はＣＨ２ＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＨであり；ＴがＯであり；ｎが１であり、そしてＲ５が、Ｃ２−４アルキル基を表す場合、Ｒ６は、Ｒｘがクロロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表し、Ｒｙが、Ｈ又はフルオロを表す以下の式：
【００２６】
【化１０】
2006298925.tif 000011
【００２７】
の基を表さないことを第１の条件とし；
そして、Ａが、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５又はＣＨ２ＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＨであり；ＴがＯであり；ｎが１であり、そしてＲ５が、ヘキシル又はヘプチルを表す場合、Ｒ６は、Ｒｚが、フェニル、２，４−ジフルオロフェニル又はシクロヘキシルを表し、そしてｎが１又は２である以下の式：
【００２８】
【化１１】
2006298925.tif 000012
【００２９】
の基を表さないことを第２の条件とし；
但し、式Ｉの化合物が：
（２Ｓ）−４−［２−［［２−［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］チオ］エチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［ブチル（１−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−オキソ−２−［［２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メチル−４−［２−オキソ−２−［［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］アミノ］エトキシ］−α−フェノキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［（１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−オキソ−２−［［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−オキソ−２−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［［２−［エチル（３−メチルフェニル）アミノ］エチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
α−メトキシ−α−メチル−４−［２−オキソ−２−［［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［（３−メチルブチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−（ヘプチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−α−メチル−ベンゼンプロパン酸；
４−［２−［４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−，ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［４−（４−クロロベンゾイル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−，ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［エチル［（３−メチルフェニル）メチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−オキソ−２−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［（１−メチルヘキシル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
３−［２−［［ｃｉｓ−４−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［メチル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［４−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［［３−（メチルフェニルアミノ）プロピル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−（シクロブチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メチル−４−［２−オキソ−２−［［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］アミノ］エトキシ］−α−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−ベン
ゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−（ヘプチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［［ｔｒａｎｓ−４−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メチル−４−［２−オキソ−２−［［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］アミノ］エトキシ］−α−フェノキシ，エチルエステル−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−３−［２−［［２−（４−エチルフェニル）エチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［（１−ナフタレニルメチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−オキソ−２−［［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
４−［２−［シクロヘキシル［２−（４−エチルフェニル）エチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−エトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
Ｄ−フェニルアラニン，Ｎ−［［４−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−メトキシエチル］フェノキシ］アセチル］−，α−メチルエステル；
（２Ｓ）−４−［２−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
α−メトキシ−３−［２−オキソ−２−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［（１−メチルブチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［メチル（１−ナフタレニルメチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−３−［２−［［ｔｒａｎｓ−４−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］
−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［エチル［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−［［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［（１，３−ジメチルブチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−（４−フルオロフェノキシ）−α−メチル−４−［２−オキソ−２−［［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［４−（４−アセチルフェニル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（フェニルメチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［［ｃｉｓ−４−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−エチル−４−［２−オキソ−２−［［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］アミノ］エトキシ］−α−フェノキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−（ヘキシルアミノ）−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−α−メトキシ−４−［２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−ベンゼンプロパン酸；
（２Ｓ）−４−［２−［エチル［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；
［［４−［２−オキソ−２−［［フェニル［２−（１−ピペリジニル）フェニル］メチル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］−，ジエチルエステル−プロパン二酸；
４−［２−（ヘプチルアミノ）−２−オキソエチル］−α，α−ジメチル，エチルエステル−ベンゼンプロパン酸；
２−［［４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル］メチレン］−３−オキソ−，メチルエステル−ブタン酸；
４−［２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエチル］−α−フェニル−，エチルエステル−ベンゼンプロパン酸；
４−［２−（ヘプチルアミノ）−２−オキソエチル］−α，α−ジメチル−，エチルエステル−ベンゼンプロパン酸；
４−［２−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル］アミノ］−２−オキソエトキシ］−α−（メチルチオ）−，エチルエステル−ベンゼンプロパン酸；
［［４−［２−オキソ−２−［［フェニル［２−（１−ピペリジニル）フェニル］メチル］アミノエチル］フェニル］メチル］−プロパン二酸；
Ｎ−［３−［４−［２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエチル］フェニル］−１−オキソ−２−フェニルプロピル］−，メチルエスエル−グリシン；
４−［２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエチル］−α−フェニル−ベンゼンプロパン酸；
Ｎ−［３−［４−［２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエチル］フェニル］−１−オキソ−２−フェニルプロピル］−グリシン；
又は
４−［３−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］−３−オキソプロピル］−α−フェニル−ベンゼンプロパン酸；
ではないことを条件とする。
【００３０】
特にＲ５及びＲ６は、一般式Ｉの化合物に、分子量＜６５０を与えるＣ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はハロゲン原子を含んでなる、独立に選択される置換基である。あるいは、Ｒ５及びＲ６は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｐ又はハロゲン原子を含んでなる独立に選択される置換基である。本発明の一つの側面によれば、Ｒ５及びＲ６のいずれかが水素である場合、他方はアルキルではない。
【００３１】
特にＲ５及びＲ６が、独立に、水素、そのそれぞれが同一又は別個であることができる一つ若しくはそれより多い次のもの：Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−８アルコキシ（一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよい）、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルコキシ、アリールＣ１−８アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１−８アルコキシ又はヘテロアリールＣ１−８アルコキシによって所望により置換されていてもよいＣ１−１３アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はＣ２−１０アルキニル、フッ素或いはヒドロキシを表し、そしてここにおいてこれらの置換基のそれぞれは、同一又は別個であることができ、そしてＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ（一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノによって所望により置換されていてもよい）、アリール（Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ（一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノによって所望により置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（いずれもの窒素においてＣ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい）、ヘテロアリール（Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ（一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノによって所望により置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルコキシ（一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよい）、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ（一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノによって所望により置換されていてもよい）、アリールＣ１−８アルコキシ（ここにおいてアリール部分は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ（一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノによって所望により置換されていてもよい）、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、シアノ又はメチレンジオキシから選択される一つ若しくはそれより多い置換基によって、炭素において所望により置換されていることができ、
或いはＲ５及びＲ６は、独立にＣ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル；アリール；ヘテロシクリル；又はヘテロアリールを表し；ここにおいてこれらの基のそれぞれは、一つ又はそれより多い次のもの：Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ（一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノ）、アリール（Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ（一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノによって所望により置換されていてもよい  によって所望により置換されていてもよく；或いはＲ５及びＲ６は、これらが接続している窒素原子と
いっしょに単環又は縮合した複素環系を形成する。
【００３２】
特にＡは、ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｔ）ＣＯＯＲｍであり、ここにおいてＲｔはＣ１−４アルキルを表し、そしてここにおいてＲｍは、Ｈ又はＣ１−４アルキルを表す。
化合物の好ましい群は、以下の式Ｉａ：
【００３３】
【化１２】
2006298925.tif 000013
【００３４】
並びにその光学異性体及びラセミ体、並びにその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物及び結晶質の形態によって表され、
式中；
Ｔは、Ｏ又は単独結合を表し；
ｎ＝１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に選択されるＣ１−１０アルキル（一つ又はそれより多いＣ１−４アルコキシによって所望により置換されていてもよい）；Ｃ５−７シクロアルキルＣ１−４アルキル（シアノによって所望により置換されていてもよい）；ベンジル又はフェネチル（これらのそれぞれは、一つ又はそれより多い次のもの：ハロ、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；メチレンジオキシ；フェニル；ベンジルオキシ；メタンスルホニルオキシによって所望により置換されていてもよい）；インドリルメチル；又はチエニルメチルである。
【００３５】
式Ｉ及び式Ｉａの化合物の好ましい群において、Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル（一つ又はそれより多いＣ１−４アルコキシによって置換されていてもよい）を表し、そしてＲ６は、一つ又はそれより多い次のもの：ハロ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；メチレンジオキシ；フェニル；ベンジルオキシ又はメタンスルホニルオキシで所望により置換されていてもよいベンジルを表す。
【００３６】
あるいはｎは、２、３又は４を表す。
式Ｉ及びＩａの化合物の他の好ましい群において、Ｒ５及びＲ６は、独立に一つ又はそれより多い次のもの：ハロ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；メチレンジオキシ；フェニル；ベンジルオキシ又はメタンスルホニルオキシで所望により置換されていてもよいベンジルを表す。
【００３７】
Ｒ３及びＲ４は、同一又は別個であることができ、そしてそれぞれアルキル、アリール又はアルキルアリールを表す。あるいはＲ３及びＲ４は、水素である。
本発明の一つの側面において、Ｒ２は、水素又はフッ素である。
【００３８】
Ｒ５、Ｒ６及びｎが、特許請求の範囲のいずれかにおいて定義されたとおりであり、そしてＸが、ハロゲン化物、ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｏトシル、Ｏノシル、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２又はＯＳＯ２ＯＲ、特にクロロ又はブロモのような脱離基である以下の式ＶＩ：
【００３９】
【化１３】
2006298925.tif 000014
【００４０】
の化合物。式ＶＩは、式Ｉの製造方法における中間体として有用である。
以下の定義は、Ａ基に関して本明細書及び特許請求項を通して適用されるものである。
他に記述し又は示さない限り、用語“アルキル”は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の、置換された又は置換されていないアルキル基、或いは３ないし６個の炭素原子を有する環式アルキルを意味する。用語“低級アルキル”は、１ないし３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の、置換された又は置換されていないアルキル基、或いは３個の炭素原子を有する環式アルキルを意味する。前記のアルキル及び低級アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル並びに直鎖及び分枝鎖のペンチル及びヘキシル、並びにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
【００４１】
他に記述し又は示さない限り、用語“アルコキシ”は、Ｏ−アルキル基を意味し、ここにおいてアルキルは、上記で定義したとおりである。
他に記述又は示されない限り、用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味するものである。
【００４２】
他に記述し又は示さない限り、用語“アリール”は、置換された又は置換されていないフェニル、フリル、チエニル又はピリジル基、或いはナフチルのようなこれらの基のいずれもの縮合した環系を意味する。
【００４３】
他に記述し又は示さない限り、用語“置換された”は、一つ又はそれより多いアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、アシル、アリール又はシアノ基によって置換された上記で定義したアルキル又はアリール基を意味する。
【００４４】
他に記述し又は示さない限り、用語“アルキルアリール”は、以下の式：
【００４５】
【化１４】
2006298925.tif 000015
【００４６】
を意味し、式中、ｎは１ないし６の整数であり、そしてＲｒ及びＲｉは、同一又は別個であり、そしてそれぞれ水素、或いは上記で定義したとおりのアルキル又はアリール基を表す。
【００４７】
他に記述し又は示さない限り、用語“アシル”は、以下の式：
【００４８】
【化１５】
2006298925.tif 000016
【００４９】
の基を意味し、式中、Ｒｊは、水素、上記で定義したとおりのアルキル、アルコキシ、アリール及びアルキルアリールである。
他に記述し又は示さない限り、用語“アルケニル”及び“アルキニル”は、一つ若しくはそれより多い二重又は三重結合を有し、そして最大６個の炭素原子、好ましくは３個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の、置換された或いは置換されていない不飽和の炭化水素基を意味する。
【００５０】
他に記述し又は示さない限り、用語“保護基”（Ｒｐ）は、標準的な教本“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９１）ｂｙ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ中に記載されているような保護基を意味する。保護基は、更にＷａｎｇ樹脂又は塩化２−クロロトリチル樹脂のようなポリマーであることもできる。
【００５１】
Ａ以外の基に対して、以下の定義が適用される。
“シクロアルキル”は、３個の炭素原子ないし１０個までの炭素原子の非芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。
“アリール”は、１４個までの炭素原子の芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。
【００５２】
“ヘテロシクリル”は、少なくとも一つの異種原子を含有する１４個までの炭素原子の非芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。
“ヘテロアリール”は、少なくとも一つの異種原子を含有する１４個までの炭素原子の芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。
【００５３】
用語“プロドラッグ”は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物、特にヒト中でカルボン酸基或いはその塩又は複合体に転換されるカルボン酸基の誘導体を含む。理論に束縛されるものではないが、殆んどのプロドラッグに伴う活性が、プロドラッグが転換される式Ｉの化合物の活性から発生すると信じられることは理解されるべきである。プロドラッグは、十分に当業者の能力内の日常的方法によって調製することができる。カルボキシの各種のプロドラッグは、当技術において既知である。このようなプロドラッグ誘導体の例のためには：
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ．４２：３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；及び
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２：６９２（１９８４）を参照されたい。
上記ａないしｅの文献は、本明細書中に参考文献として援用される。
【００５４】
Ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステルは、母体分子のプロドラッグの一つの種類に過ぎない。カルボキシ基を含有するｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能な（又は開裂可能な）式（Ｉ）の化合物のエステルは、例えば、ヒト又は哺乳動物の身体内で加水分解されて、母体酸を生じる医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシに対する適した医薬的に受容可能なエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み；そして本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基においても形成することができる。
【００５５】
本発明の具体的な化合物は：
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（オクチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（ノニル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（４−エチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛ヘプチル［（１−メチルインドール−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，３−ジメトキシベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ブチル（２，３−ジメトキシベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（シクロヘキシルメチル）（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］（ブチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ビス（４−クロロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（４−クロロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛（４−クロロベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛ビス［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸及び
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［（３−エトキシプロピル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ブチル（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２−クロロベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［［（４−シアノシクロヘキシル）メチル］（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［（４−イソプロピルベンジル）（２−メトキシベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２−クロロベンジル）（４−クロロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（２，３−ジメトキシベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）（４−エトキシベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）（３−ブロモベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（３，５−ジメトキシベンジル）（４−エトキシベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）（４−エトキシベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［（４−エトキシベンジル）（２−チエニルメチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（イソプロピル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ジベンジルアミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛ヘプチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］プロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛ヘプチル［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］プロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［（４−エチルベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（４−イソブチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝
フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［（４−フルオロベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ブロモベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ブチル（４−エチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ブチル（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ブチル（４−イソブチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（ブチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ブチル（４−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ブロモベンジル）（ブチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ブチル（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛（４−クロロベンジル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（４−エチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（４−イソブチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（４−クロロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ブロモベンジル）（４−クロロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛（４−メチルベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］プロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛（４−メチルベンジル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］プロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［（４−エチルベンジル）（４−メチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（４−メチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［（４−イソブチルベンジル）（４−メチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（４−メチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［（４−フルオロベンジル）（４−メチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（４−メチルベンジル）アミノ
］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ブロモベンジル）（４−メチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（４−メチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
及び医薬的に受容可能なこれらの塩である。
【００５６】
本明細書において、表現“医薬的に受容可能な塩”は、定義することを意図しているが、しかし塩基との塩に制約されない。
本発明のある種の化合物が、溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に理解されるものである。本発明が、全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されるべきである。本発明のある種の化合物は、互変異性体として存在することができる。本発明が、全てのこのような互変異性体を包含することは理解されるべきである。
【００５７】
調製方法
本発明の化合物は、以下に概略記載するように調製することができる。然しながら、本発明は、これらの方法に制約されない。化合物は、更に従来の技術において構造的に関連する化合物のために記載されたように調製することもできる。反応は、標準的な手順によって、又は実験の部に記載されているように行うことができる。
【００５８】
式Ｉの化合物は、以下の式ＩＩ：
【００５９】
【化１６】
2006298925.tif 000017
【００６０】
［式中、Ａはオルト、メタ又はパラ位に位置し、そして以下の式：
【００６１】
【化１７】
2006298925.tif 000018
【００６２】
を表し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義したとおりであり、そしてＲは、−ＯＲｐを表し、ここにおいてＲｐは、標準的な教本“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９１）ｂｙ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ中に記載されているようなカルボン酸のヒドロキシのための保護基である］
の化合物を、脱保護剤と反応させることによって調製することができる。保護基は、更にＷａｎｇ樹脂又は塩化２−クロロトリチル樹脂のような樹脂であることもできる。保護基は、当業者にとって公知である技術によって除去することができる。このような保護基の一つは、ＣＯＲｐがエステルを表すような、−ＯＲｐが、Ｃ１−６アルコキシ基又はアリ
ールアルコキシ基、例えばベンジルオキシである。このようなエステルは、脱保護剤、例えば加水分解剤、例えばＴＨＦ及び水の混合物中の水酸化リチウムと、０−１００℃の範囲の温度で反応させて、式Ｉの化合物を得ることができる。
【００６３】
式ＩＩの化合物は、Ａ、Ｔ及びｎが先に定義したとおりである以下の式ＩＩＩ
【００６４】
【化１８】
2006298925.tif 000019
【００６５】
の化合物を、Ｒ５及びＲ６が先に定義したとおりである以下の式ＩＶ：
【００６６】
【化１９】
2006298925.tif 000020
【００６７】
の化合物と、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、カップリング剤、例えばカルボジイミド、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド又は塩化オキサリルの存在中で、所望により塩基、特にジイソプロピルエチルアミンの存在中で、そして所望により触媒、例えば塩基性触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在中で、−２５℃ないし１５０℃の範囲の温度で反応させることによって調製することができる。
【００６８】
式ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、実施例中に記載される方法又は当業者にとって既知の類似の方法によって調製することができる。
式ＩＩの化合物は、Ａが先に定義したとおりである以下の式Ｖ：
【００６９】
【化２０】
2006298925.tif 000021
【００７０】
の化合物を、Ｒ５及びＲ６が先に定義したとおりであり、そしてＸが、脱離基、例えばハロゲン化物、ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｏトシル、Ｏノシル、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２又はＯＳＯ２ＯＲ、特にクロロ又はブロモである以下の式ＶＩ：
【００７１】
【化２１】
2006298925.tif 000022
【００７２】
の化合物と、不活性溶媒、例えばアセトニトリル、メチルイソブチルケトン、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、トルエン／水、エタノール又は酢酸イソプロピル中で、塩基、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又はトリエチルアミンの存在中で、−２５℃ないし１５０℃の範囲の温度で反応させることによって調製することができる。所望により、触媒、例えばヨウ化物又は第四アンモニウム塩、特にヨウ化ナトリウム或いはヨウ化−、臭化−、酢酸−又は硫酸水素−テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを使用することができる。
【００７３】
式Ｖ及びＶＩの化合物は、実施例中に記載される方法又は当業者にとって既知の類似の方法によって調製することができる。
式ＶＩは：
２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−オクチルアセトアミド
２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ノニルアセトアミド
２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−エチルベンジル
）アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド
２−クロロ−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ヘプチルアセトアミド
Ｎ−ブチル−２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド
Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−Ｎ−ブチル−２−クロロアセトアミド
２−クロロ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−クロロベンジル）アセトアミド
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−エチルアセトアミド
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−クロロ−Ｎ−エチルアセトアミド
２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）アセトアミド
Ｎ−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセトアミド
メタンスルホン酸４−｛［ブチル（クロロアセチル）アミノ］メチル｝フェニル
であることができる。
【００７４】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩの化合物は、式Ｉの化合物の調製において有用な中間体である。式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ及びＶＩの化合物は、本発明の更なる側面として、ここに特許請求される。式ＩＩ、ＩＩＩ及びＶの化合物のＳ鏡像異性体が好ましい。本発明の化合物は、その反応混合物から慣用的な技術を使用して単離することができる。
【００７５】
本発明の化合物を別の方法で、そしてある場合にはより都合のよい様式で得るために、本明細書中で先に記述した個々の方法の工程を、異なった順序で行うことができ、及び／又は個々の反応を全体の経路の異なった段階で行うことができる（即ち、化学的転換を、本明細書中の特定の反応に関連する異なった中間体に対して行うことができる）ことを当業者は認識するものである。
【００７６】
表現“不活性溶媒”は、所望する生成物の収率に不都合に影響する様式で、出発物質、試薬、中間体又は生成物と反応しない溶媒を指す。
【００７７】
医薬的製剤
本発明の化合物は、通常、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下又は他の注射可能な方法、口腔内、直腸、膣、経皮及び／又は鼻腔経路により及び／又は吸入により、遊離酸、或いは医薬的に受容可能な有機又は無機の塩基付加塩のいずれかとしての活性成分を含んでなる医薬的製剤の形態で、医薬的に受容可能な剤形で投与されるものである。疾患及び治療される患者、並びに投与の形態にもよるが、組成物は、変化する投与量で投与することができる。
【００７８】
ヒトの療法的治療における本発明の化合物の適した日量は、約０．０００１−１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．００１−１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
経口製剤は、当業者にとって既知の方法によって処方されて、０．５ｍｇないし５００ｍｇの範囲、例えば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２５０ｍｇの活性化合物の投与量を与える錠剤又はカプセルが特に好ましい。
【００７９】
従って本発明の更なる側面によれば、本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその誘導体のいずれかを、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤及び／又は担体との混合物中に含む医薬製剤が提供される。
【００８０】
薬理学的特性
式Ｉの本発明の化合物は、インスリンに対する固有の又は誘発された減少した感受性（インスリン抵抗性）に伴う臨床的症状、及び付随する代謝性疾患（代謝症候群としても知られる）の予防及び／又は治療のために有用である。これらの臨床的症状は、制約されるものではないが、一般的肥満症、腹部肥満症、動脈性高血圧、高インスリン血症、高血糖症、２型糖尿病及びインスリン抵抗性に伴って特量的に現れる異脂肪血症を含むものである。アテローム生成性リポタンパク質特性としても知られるこの異脂肪血症は、中程度に上昇した非エステル化脂肪酸、上昇した超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）トリグリセリド富化粒子、高いアポＢ水準、小さい密な低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒子の存在中の低いアポＡＩ粒子水準及び高いアポＢ水準に伴われた低い高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）水準、表現型Ｂによって特徴付けられる。
【００８１】
本発明の化合物は、組合わせられた又は混合された高脂肪血症又は各種の程度の抗トリグリセリド血症、及び代謝症候群の他の徴候を伴う又は伴わない食後の異脂肪血症を持つ患者を治療することにおいて有用であることが予想される。
【００８２】
本発明の化合物による治療は、その抗異脂肪血症性、並びに抗炎症性の特性のために、アテローム性動脈硬化症に伴う心臓血管性の罹病率及び死亡率を低下することが予想される。心臓血管性疾病の症状は、心筋梗塞を起こす各種の内部器官の大血管障害、鬱血性心不全、脳血管性疾病及び下肢の末梢動脈不全を含む。そのインスリン感作効果のために、式Ｉの化合物は、更に代謝症候群からの２型糖尿病及び妊娠時の糖尿病の発症を予防又は遅延することが予想される。従って腎臓疾病を起こす大血管障害、網膜損傷及び下肢の末梢血管疾病のような真性糖尿病の慢性の高血糖症に伴う長期の合併症の発症が遅延されることが予想される。更に化合物は、インスリン抵抗性に伴うか否かに関わらない、多嚢胞性卵巣症候群、肥満症、癌、並びに軽度の認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症のような神経変性疾患を含む炎症性疾病の状態のような心臓血管系以外の各種の症状の治療において有用であることができる。
【００８３】
本発明の化合物は、２型糖尿病に病む患者のグルコース水準を制御することにおいて有用であることが予想される。
本発明は、式Ｉの化合物の、それを必要とする哺乳動物（特にヒト）への投与を含んでなる異脂肪血症、インスリン抵抗性症候群及び／又は代謝性疾患（上記で定義したとおり）を治療又は予防する方法を提供する。
【００８４】
本発明は、有効な量の式Ｉの化合物の、それを必要とする哺乳動物（特にヒト）への投与を含んでなる、２型糖尿病を治療又は予防する方法を提供する。
更なる側面において、本発明は、医薬としての式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８５】
更なる側面において、本発明は、インスリン抵抗性及び／又は代謝性疾患の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８６】
組合せ療法
本発明の化合物は、高血圧、高脂肪血症、異脂肪血症、糖尿病及び肥満症のようなアテローム性動脈硬化症の発症及び進行に伴う疾患の治療において有用である他の治療剤と組合せることができる。本発明の化合物は、ＬＤＬ：ＨＤＬの比を減少する他の治療剤又はＬＤＬコレステロールの循環水準の減少を起こす薬剤と組合せることができる。真性糖尿病を持つ患者において、本発明の化合物は、更に大血管障害に関連する合併症を治療するために使用される治療剤と組合せることもできる。
【００８７】
本発明の化合物は、代謝症候群又は２型糖尿病及びその付随する合併症の治療のための他の療法と共に使用することができ、これらは、ビグアニド系薬物、例えばメトホルミン、フェンホルミン及びブホルミン、インスリン（合成インスリン類似体、アミリン）、及び経口血糖降下剤（これらは食事性糖制御剤及びアルファ−グルコシダーゼ阻害剤に分けられる）を含む。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤の例は、アカルボース又はボグリボース或いはミグリトールである。食事性糖制御剤の例は、レパグリニド又はナテグリニドである。
【００８８】
本発明のもう一つの側面において、式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、他のＰＰＡＲ修飾剤と共に投与することができる。ＰＰＡＲ修飾剤は、制約されるものではないが、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマ及び／又はデルタアゴニスト、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを含む。適したＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はこれらのプロドラッグは、当技術において公知である。これらは、国際特許出願公開ＷＯ０１／１２１８７、ＷＯ０１／１２６１２、ＷＯ９９／６２８７０、ＷＯ９９／６
２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ９８／５７９４１、ＷＯ０１／４０１７０、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９６，３９，６６５、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（５），６２３−６３４（特に６３４頁に列挙されている特許出願中に記載されている化合物）、及びＪ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０００，４３，５２７中に記載されている化合物を含み、これらの全ては本明細書中に参考文献として援用される。特にＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニストは、ＢＭＳ２９８５８５、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル及びシプロフィブラート；ＧＷ９５７８、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、バラグリタゾン（ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＫＲＰ−２９７、ＪＴＴ−５０１、ＳＢ２１３０６８、ＧＷ１９２９、ＧＷ７８４５、ＧＷ０２０７、Ｌ−７９６４４９、Ｌ−１６５０４１及びＧＷ２４３３を指す。特にＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニストは、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシ−フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸及び医薬的に受容可能なその塩を指す。
【００８９】
更に、本発明の組合せは、スルホニル尿素、例えば：グリメピリド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロパミド（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド（ｇｌｙｃｏｐｙｒａｍｉｄｅ）、カルブタミド、グリボヌリド（ｇｌｉｂｏｎｕｒｉｄｅ）、グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄ）、グリブチアゾール（ｇｌｙｂｕｔｈｉａｚｏｌｅ）、グリブゾール（ｇｌｉｂｕｚｏｌｅ）、グリヘキサミド（ｇｌｙｈｅｘａｍｉｄｅ）、グリミジン、グリピナミド（ｇｌｙｐｉｎａｍｉｄｅ）、フェンブタミド（ｐｈｅｎｂｕｔａｍｉｄｅ）、トルシラミド（ｔｏｌｃｙｌａｍｉｄｅ）及びトラザミドとの関連で使用することができる。好ましくはスルホニル尿素は、グリメピリド又はグリベンクラミド（グリブリド）である。更に好ましくは、スルホニル尿素は、グリメピリドである。従って、本発明は、一つ、二つ又はそれより多いこの文節に記載された既存の療法との関連における本発明の化合物の投与を含む。２型糖尿病及びその付随する合併症の治療のための他の既存の療法の投与量は、当技術において既知であるものであり、そして使用に対して規制団体、例えばＦＤＡによって認可され、そしてＦＤＡによって刊行されたオレンジブック中に見出すことができる。あるいは、少量の投与量は、組合せから誘導される利益の結果として使用することができる。本発明は、更にコレステロール低下剤との組合せ中の本発明の化合物を含む。本出願中で言及されるコレステロール低下剤は、制約されるものではないが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ）の阻害剤を含む。適当には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、ベルバスタチン、セリバスタチン、ダルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ニコスタチン（ｎｉｃｏｓｔａｔｉｎ）、ニバスタチン（ｎｉｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン及びシンバスタチンからなる群から選択されるスタチン、又は医薬的に受容可能な、特にナトリウム若しくはカルシウム塩、又はその溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物である。特別なスタチンは、アトルバスタチン、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、或いはそのプロドラッグである。更に特別なスタチンは、アトルバスタチンカルシウム塩である。然しながら特に好ましいスタチンは、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸としても知られる］の化学名を持つ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物である。化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル−（メチルスルホニル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸、及びそのカルシウム及びナトリウム塩は、欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ−０５２
１４７１、及びＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９７），５（２），４３７−４４４中に開示されている。この後者のスタチンは、いまやその一般名ロスバスタチンとして知られる。
【００９０】
本出願において、用語“コレステロール低下剤”は、更に活性又は不活性を問わずエステル、プロドラッグ及び代謝産物のようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学修飾を含む。
【００９１】
本発明は、更に胆汁酸捕捉剤、例えばコレスチポール又はコレスチラミン或いはコレスタゲル（ｃｈｏｌｅｓｔａｇｅｌ）との組合せ中の本発明の化合物を含む。
本発明は、更に回腸胆汁酸運搬系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）との組合せ中の本発明の化合物を含む。
【００９２】
ＩＢＴＡ阻害活性を保有する適した化合物は、説明されており、例えば、ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／０７４４９、ＷＯ９８／０３８１８、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９９／３２４７８、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９９／３５１５３、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＷＯ００／６２８１０、ＷＯ０１／６８９０６、ＤＥ１９８２５８０４、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ００／３８７２９、ＷＯ０１／６８９０６、ＷＯ０１／６６５３３、ＷＯ０２／３２４２８、ＷＯ０２／５００５１、ＥＰ８６４５８２、ＥＰ４８９４２３、ＥＰ５４９９６７、ＥＰ５７３８４８、ＥＰ６２４５９３、ＥＰ６２４５９４、ＥＰ６２４５９５及びＥＰ６２４５９６中に記載されている化合物を参照されたく、そしてこれらの特許出願の内容は、本明細書中に参考文献として援用される。
【００９３】
本発明において使用するために適したＩＢＡＴ阻害剤の特別な群は、ベンゾチエピン、並びに本明細書中に参考文献として援用されるＷＯ００／０１６８７、ＷＯ９６／０８４８４及びＷＯ９７／３３８８２の特許請求の範囲、特に請求項１中に記載されている化合物である。他の適したＩＢＡＴ阻害剤の群は、１，２−ベンゾチアゼピン、１，４−ベンゾチアゼピン及び１，５−ベンゾチアゼピンである。更なる適したＩＢＡＴ阻害剤の群は、１，２，５−ベンゾチアジアゼピンである。
【００９４】
ＩＢＡＴ阻害活性を保有する一つの特別な適した化合物は、β−Ｄ−グリコピラノシドウロン酸（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル（ＥＰ８６４５８２）である。他の適したＩＢＡＴ阻害剤は下記の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの一つを含む：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メ
チル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛（Ｒ）−１−［Ｎ’’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバモイル）ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（（エトキシ）（メチル）ホスホリル−メチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジ
ル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛
（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパ−２−イル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；及び
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン。
【００９５】
本発明の付加的な更なる側面によれば、組合せ治療が提供され、当該組合せ治療は、有効な量の式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と一緒の、下記の薬剤の１つ以上、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグから選択される薬剤との、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と一緒の、同時、連続又は別個投与による、このような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転送タンパク質）阻害剤、例えば本明細書中に参考文献として援用されるＷＯ００／３８７２５の７頁２２行−１０頁１７行で言及され、そして説明されているもの；
コレステロール吸収アンタゴニスト、例えば、ＳＣＨ５８２３５のようなアゼチジノン及び本明細書中に参考文献として援用される米国特許第５，７６７，１１５号に記載されているもの；
ＭＴＰ（ミクロソーム転送タンパク質）阻害剤、例えば、本明細書中に参考文献として援用されるＳｃｉｅｎｃｅ，２８２，７５１−５４，１９９８に記載されているもの；
徐放及び組合せ製品を含むニコチン酸誘導体、例えば、ニコチン酸（ナイアシン）、ア
シピモックス及びニセリトロール；
植物ステロール化合物、例えばスタノール；
プロブコール；
オメガ−３脂肪酸、例えばＯｍａｃｏｒＴＭ；
抗肥満症化合物、例えばオルリスタット（ＥＰ１２９，７４８）及びシブトラミン（ＧＢ２，１８４，１２２及びＵＳ４，９２９，６２９）；
血圧降下性化合物、例えばアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンドレナリン作動性（ａｎｄｒｅｎｅｒｇｉｃ）遮断剤、アルファ−アンドレナリン作動性遮断剤、ベータ−アンドレナリン作動性遮断剤例えばメトプロロール、混合アルファ／ベータアンドレナリン作動性遮断剤、アンドレナリン刺激剤、カルシウムチャンエル遮断剤、ＡＴ−１遮断剤、塩類利尿剤、利尿剤又は血管拡張剤；
ＣＢ１アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、例えばＷＯ０１／７０７００及びＥＰ６５６３５に記載されているようなもの；
メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト；
ＰＤＫ阻害剤；又は
核受容体の修飾因子、例えばＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、及びＲＯＲアルファ。
【００９６】
式Ｉの化合物との組合せにおいて使用することができる活性な代謝産物を含む特別なＡＣＥ阻害剤又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグとしては、制約されるものではないが、次の化合物が挙げられる：アラセプリル、アラトリオプリル（ａｌａｔｒｉｏｐｒｉｌ）、アルチオプリル（ａｌｔｉｏｐｒｉｌ）カルシウム、アンコベニン（ａｎｃｏｖｅｎｉｎ）、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラト（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌａｔ）、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル（ｃｅｒｅｎａｐｒｉｌ）、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラト、デラプリル、デラプリル−二酸、エナラプリル、エナラプリラト、エナプリル、エピカプトプリル（ｅｐｉｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、フォロキシミチン（ｆｏｒｏｘｙｍｉｔｈｉｎｅ）、フォスフェノプリル（ｆｏｓｆｅｎｏｐｒｉｌ）、フォセノプリル（ｆｏｓｅｎｏｐｒｉｌ）、フォセノプリルナトリウム、フォシノプリル、フォシノプリルナトリウム、フォシノプリラト（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌａｔ）、フォシノプリル酸（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）、グリコプリル（ｇｌｙｃｏｐｒｉｌ）、ヘモルフィン−４、イドラプリル、イミダプリル、インドラプリル、インドラプリラト（ｉｎｄｏｌａｐｒｉｌａｔ）、リベンザプリル、リシノプリル、リシウミン（ｌｙｃｉｕｍｉｎ）Ａ、リシウミンＢ、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、モエキシプリル、モエキシプリラト（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌａｔ）、モベルチプリル、ムラセイン（ｍｕｒａｃｅｉｎ）Ａ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラト、ピバロプリル（ｐｉｖａｌｏｐｒｉｌ）、ピボプリル（ｐｉｖｏｐｒｉｌ）、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、スピラプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラト（ｓｐｉｒａｐｒｉｌａｔ）、スピロプリル（ｓｐｉｒｏｐｒｉｌ）、塩酸スピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラト、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラト、ゾフェノプリル及びゾフェノプリラト。本発明において使用するための好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラト、リシノプリル、エナラプリル及びエナラプリラトである。本発明において使用するための更に好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル及びラミプリラトである。
【００９７】
式Ｉの化合物との組合せにおいて使用するための、好ましいアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はこれらのプロドラッグとしては、制約されるものではないが、次の化合物がある：カンデサルタン、
カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン。本発明において使用するための、特に好ましいアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト又は医薬的に受容可能なその誘導体は、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルである。
【００９８】
従って、本発明の更なる特長において、有効な量の式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、同時、連続又は別個投与で、有効な量のこの組合せの部において記載された他の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはプロドラッグの一つと共に、このような治療を必要とするヒトのような温血動物の２型糖尿病及びその付随する合併症の治療のために、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００９９】
従って、本発明の更なる特長において、有効な量の式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、同時、連続又は別個投与で、有効な量のこの組合せの部において記載された他の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはプロドラッグの一つと共に、このような治療を必要とするヒトのような温血動物の高脂肪血症の症状を治療するために、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１００】
本発明の更なる側面によれば、式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びこの組合せの部において記載された他の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはプロドラッグの一つを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１０１】
本発明の更なる側面によれば、式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びこの組合せの部において記載された他の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはプロドラッグの一つを含んでなるキットが提供される。
【０１０２】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形中の、式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形中の、この組合せの部において記載された他の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはプロドラッグの一つ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の剤形を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１０３】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体といっしょの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形中の、この組合せの部において記載された他の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはプロドラッグの一つ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の剤形を含有するための容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１０４】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物の代謝症候群又は２型糖尿病及びその付随する合併症の治療において使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラ
ッグ、及びこの組合せの部において記載された他の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはプロドラッグの一つの使用が提供される。
【０１０５】
本発明のもう一つの側面によれば、ヒトのような温血動物の高脂肪血症の症状の治療において使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びこの組合せの部において記載された他の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはプロドラッグの一つの使用が提供される。
【０１０６】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体といっしょの、有効な量の式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの、同時、連続又は別個投与の、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体といっしょの、有効な量のこの組合せの部において記載された他の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはプロドラッグの一つの、このような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組合せ治療が提供される。
【実施例】
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲ測定は、それぞれ３００、４００、５００及び６００ＭＨｚの１Ｈ周波数で操作されるＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００又はＶａｒｉａｎ  ＵＮＩＴＹ  ｐｌｕｓ  ４００、５００又は６００分光計で、並びにそれぞれ７５、１００、１２５及び１５０ＭＨｚの１３Ｃ周波数で行った。測定は、デルタスケール（δ）で行った。
【０１０８】
他に記述しない限り、化学シフトは、溶媒を内部標準とするｐｐｍで与えられる。
略語
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
Ｐｄ／Ｃ  炭素上のパラジウム
ＤＭＡＰ  ジメチルアミノピリジン
ｔ        三重線
ｓ        単一線
ｄ        二重線
ｑ        四重線
ｍ        多重線
ｂｓ      幅広単一線
ｄｍ      多重線の二重線
ｂｔ      幅広三重線
ｄｄ      二重線の二重線
【０１０９】
実施例１
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（オクチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（ｉ）Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）オクタンアミド
２，４−ジフルオロベンジルアミン（０．４３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中の溶液に、オクタン酸（０．４３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、続いて１-エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩（０．６０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、そして有機相を５％ＨＣｌ（３×７５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）、及び食塩水（７５ｍＬ
）で洗浄し、そして無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中の濃縮により、０．７８ｇ（９６％）の油状物を得て、これは静置により固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８１−０．９０（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．３３（ｍ，８Ｈ），１．５４−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，２Ｈ），５．８２（ｂｓ，１Ｈ），６．７３−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０１１０】
（ｉｉ）Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−オクチルアミン塩酸塩
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）オクタンアミド（０．６４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、新しく蒸留したＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下の氷浴上で冷却した。ボラン（ジエチルエーテル中のジメチルスルフィド複合体の２Ｍ溶液の３．０ｍＬ）を加え、そして氷浴を１５分後に取除いた。反応混合物を２０時間還流し、そして次いで室温まで冷却させた。反応を１０％ＨＣｌ（１．２ｍＬ）の注意深い添加によってクエンチし、そして混合物を一晩撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。氷冷ＴＨＦ（１５ｍＬ）の添加により、白色の沈殿物を得て、これを濾過して取出し、そして真空中で乾燥して、０．４０ｇ（５８％）の白色の塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．８５−０．９３（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．４５（ｍ，１０Ｈ），１．６５−１．８９（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０１１１】
（ｉｉｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（オクチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル
｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝酢酸（０．１２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−オクチルアミン塩酸塩（０．１６５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０５４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０８５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を５％ＨＣｌ（３×２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルの充填済みカラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラム、５ｇＳｉ／２５ｍＬ）によって、塩化メチレン中のメタノール（０−１％勾配）を溶出剤とする精製により、０．０８２ｇ（３８％）の無色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８０−０．９０（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ），１．１７−１．３０（ｍ，１３Ｈ），１．４２−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．００（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．６９及び４．７０（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．７１−６．８８（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．１８及び７．２０−７．３１（２ｍ，３Ｈ，ロータマー）。
【０１１２】
（ｉｖ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（オクチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（オクチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル（０．０３８ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、０．１０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。５％ＨＣｌによる酸性化の後、混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機相を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、０．０３５ｇ（９
８％）の無色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８３−０．９３（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１０Ｈ），１．４２−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．７２及び４．７３（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．７０−６．９０（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．２１及び７．２４−７．３４（２ｍ，３Ｈ，ロータマー）。
【０１１３】
実施例２
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（ノニル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（ｉ）Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）ノナンアミド
２，４−ジフルオロベンジルアミン（０．４７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中の溶液に、ノナン酸（０．５２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．４０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、続いて１-エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（０．６７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、そして有機相を５％ＨＣｌ（３×７５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）、及び食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、そして無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中の濃縮により、０．８７ｇ（９３％）の油状物を得て、これは静置により固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８０−０．８６（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．２８（ｍ，１０Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ），６．１２（ｂｓ，１Ｈ），６．７０−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０１１４】
（ｉｉ）（Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ノニルアミン塩酸塩
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）ノナンアミド（０．７５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、トルエンとの共沸蒸留によって一旦乾燥し、新しく蒸留したＴＨＦ（２３ｍＬ）中に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下の氷浴上で冷却した。ボラン（ジエチルエーテル中のジメチルスルフィド複合体の２Ｍ溶液の３．３ｍＬ）を加え、そして氷浴を１５分後に取除いた。反応混合物を５時間還流し、そして次いで室温まで冷却させた。反応を１０％ＨＣｌ（１．３ｍＬ）の注意深い添加によってクエンチし、そして混合物を３時間撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。氷冷ＴＨＦ（１５ｍＬ）の添加により、白色の沈殿物を得て、これを濾過して取出し、そして真空中で乾燥して、０．６９ｇ（８５％）の白色の塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．８５−０．９４（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．４５（ｍ，１２Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０１１５】
（ｉｉｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（ノニル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル
｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝酢酸（０．１２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）中の溶液に、（Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ノニルアミン塩酸塩（０．１７３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０５８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０８５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を５％ＨＣｌ（３×２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、
及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルの充填済みカラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラム、５ｇＳｉ／２５ｍＬ）によって、塩化メチレン中のメタノール（０−１％勾配）を溶出剤とする精製により、０．１１７ｇ（５３％）の無色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８２−０．９０（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ），１．１７−１．３０（ｍ，１５Ｈ），１．４２−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．６８及び４．６９（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．７０−６．９０（ｍ，４Ｈ），７．０６−７．１８及び７．２０−７．３１（２ｍ，３Ｈ，ロータマー）。
【０１１６】
（ｉｖ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（ノニル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（ノニル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル（０．０３８ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、０．１０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。５％ＨＣｌによる酸性化の後、混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機相を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、０．０３４ｇ（９４％）の無色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８３−０．９３（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１２Ｈ），１．４４−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．７２及び４．７３（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．７３−６．９０（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．２１及び７．２４−７．３４（２ｍ，３Ｈ，ロータマー）。
【０１１７】
実施例３
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（４−エチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（ｉ）Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）エチルベンズアミド
２，４−ジフルオロベンジルアミン（３．５８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５０ｍＬ）中の溶液に、４−エチル安息香酸（３．９４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．３６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、続いて１-エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．２７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を５％ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中の濃縮により、６．４９ｇ（９４％）の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２４（ｔ，３Ｈ），２．６９（ｑ，２Ｈ），４．６４（ｄ，２Ｈ），６．４５（ｂｓ，１Ｈ），６．７７−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ）。
【０１１８】
（ｉｉ）Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−エチルベンジル）アミン
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−エチルベンズアミド（６．２０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を、新しく蒸留したＴＨＦ（２２０ｍＬ）中に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下の氷浴上で冷却した。ボラン（ジエチルエーテル中のジメチルスルフィド複合体の２Ｍ溶液の２８ｍＬ）を加え、そして氷浴を１５分後に取除いた。反応混合物を一晩還流し、そして次いで室温まで冷却させた。反応を０℃で１０％ＨＣｌ（１１ｍＬ）の注意深い添加によってクエンチし、そして混合物を３時間撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）及び２ＭのＫ２ＣＯ３（２００ｍＬ）中に取込み、
そして相を分離した。水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、５．５６ｇ（９４％）の黄色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２４（ｔ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），６．７５−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ）。
【０１１９】
（ｉｉｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（４−エチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル
｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝酢酸（１．４８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＮ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−エチルベンジル）アミン（１．５７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の０℃の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を、続いてテトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．９３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を一晩撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に取込み、そして有機相を５％ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲル（２４０ｇ）の、塩化メチレン中のメタノール（０−４％勾配）を溶出剤とする精製及び純粋な画分の収集により、１．１８ｇ（４４％）の無色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１６（ｔ，３Ｈ），１．１９−１．２７（ｍ，６Ｈ），２．５７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），４．５２，４．５４，４．５６及び４．５９（４ｓ，４Ｈ，ロータマー），４．７４及び４．８０（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．６９−６．８８（ｍ，４Ｈ），７．０２−７．２２及び７．２５−７．３６（２ｍ，７Ｈ，ロータマー）。
【０１２０】
（ｉｖ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（４−エチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（４−エチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル（１．１３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液に、０．１０ＭのＬｉＯＨ水溶液（５２ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。５％ＨＣｌによる中和の後、溶媒の体積を真空中で減少し、そして残った水相を５％ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、１．０１ｇ（９４％）の無色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１６（ｔ，３Ｈ），１．１９−１．２８（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．５２，４．５４，４．５５及び４．５９（４ｓ，４Ｈ，ロータマー），４．７５及び４．８１（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．７０−６．８８（ｍ，４Ｈ），７．０４−７．２２及び７．２５−７．３５（２ｍ，７Ｈ，ロータマー），８．０４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１２１】
実施例４
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（ｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル
｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝酢酸（０．３２０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルベンジルアミン（０．１４５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．３５３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３日間撹拌した。得られた溶液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、そして有機相を５％ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルの充填済みカラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラム、１０ｇＳｉ／７０ｍＬ）によって、塩化メチレン中のメタノール（０−１％勾配）を溶出剤とする精製により、０．１８６ｇ（４３％）の無色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１０−１．２４（ｍ，６Ｈ），２．８８−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９１及び２．９５（２ｓ，３Ｈ，ロータマー），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．５７及び４．５９（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），４．６９及び４．７０（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．７７及び６．８７（２ｄ，２Ｈ，ロータマー），７．０７−７．３８（ｍ，７Ｈ）。
【０１２２】
（ｉｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル（０．１５５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０．１０ＭのＬｉＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加え、そして反応混合物を一晩撹拌した。５％ＨＣｌによる酸性化の後、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、０．１３９ｇ（９７％）の無色の油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１０−１．２０（ｍ，３Ｈ），２．８６−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９４及び２．９７（２ｓ，３Ｈ，ロータマー），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．５９及び４．６１（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），４．７２及び４．７３（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．７８及び６．８７（２ｄ，２Ｈ，ロータマー），７．１０−７．４０（ｍ，７Ｈ），８．９７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１２３】
実施例５
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛ヘプチル［（１−メチルインドール−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］プロパン酸
（ｉ）Ｎ−ヘプチル−Ｎ−［（１−メチルインドール−２−イル）メチル］アミン
１−メチルインドール−２−カルバルデヒド（１．５９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びヘプチルアミン（１．４９ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、酢酸（２．３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（０．７５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、そして混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（７５ｍＬ）及び１ＭのＫＯＨ水溶液（７５ｍＬ）中に取込み、そして相を分離した。水層を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機相を食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルのカラム（１３０ｇ）の、ヘプタン中の酢酸エチル（１７−３３％勾配）を溶出剤とする精製により、１．５７ｇ（６１％）の黄色の油状物を得て、これは、静置により固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７−０．９５（ｍ，３Ｈ），１
．２０−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．４６−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）。
【０１２４】
（ｉｉ）（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛ヘプチル［（１−メチルインドール−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝酢酸（０．８８９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＮ−ヘプチル−Ｎ−［（１−メチルインドール−２−イル）メチル］アミン（０．８１４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（０．４０３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６３３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、そして有機相を２ＭのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルのカラム（１００ｇ）の、塩化メチレン中のメタノール（０−５％勾配）を溶出剤とする精製により、０．７１ｇ（４３％）の淡黄色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８２−０．９３（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ），１．１４−１．３６（ｍ，１１Ｈ），１．４７−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２９及び３．３０−３．４７（２ｍ，３Ｈ，ロータマー），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），７．０６−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）。
【０１２５】
（ｉｉｉ）（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛ヘプチル［（１−メチルインドール−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］プロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛ヘプチル［（１−メチルインドール−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（０．６５５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、０．１０ＭのＬｉＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。２ＭのＨＣｌによる酸性化の後、混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機相を食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、０．６１ｇ（９５％）の淡黄色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８０−０．９３（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．３４（ｍ，１１Ｈ），１．４６−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．９７及び３．１０  （ＡＢＸ系のＡＢ部分，２Ｈ），３．１９−３．２９及び３．３８−３．５５（２ｍ，３Ｈ，ロータマー），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．０５−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ）。
【０１２６】
実施例６
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，３−ジメトキシベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（ｉ）Ｎ−ヘプチル−２，３−ジメトキシベンズアミド
２，３−ジメトキシ安息香酸（４．５５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５０ｍＬ）中の溶液に、ヘプチルアミン（２．７８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．３６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．２７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を５％ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）、及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中の濃縮により、６．８１ｇ（９８％）の無色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８２−０．９１（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．４３（ｍ，８Ｈ），１．５３−１．６６（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１２７】
（ｉｉ）Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ヘプチルアミン
Ｎ−ヘプチル−２，３−ジメトキシベンズアミド（６．４７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、新しく蒸留したＴＨＦ（２３０ｍＬ）中に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下の氷浴上で冷却した。ボラン（ジエチルエーテル中のジメチルスルフィド複合体の２Ｍの溶液の２９ｍＬ）を加え、そして氷浴を１５分後に取除いた。反応混合物を一晩還流し、そして次いで室温まで冷却させた。反応を１０％ＨＣｌ（１１ｍＬ）の注意深い添加によってクエンチし、そして混合物を４時間撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に取込み、そして２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲル（１６０ｇ）の、ヘプタン中の酢酸エチル（３３−１００％勾配）、そして最後に酢酸エチル中の５％エタノールを溶出剤とする精製により、３．４０ｇ（５５％）の明るい黄色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８３−０．９１（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．４２−１．５４（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ）。
【０１２８】
（ｉｉｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，３−ジメトキシベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ヘプチルアミン（１．４６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝酢酸（１．４８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の０℃の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．９３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に取込み、そして有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）、５％ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲル（１００ｇ）の、塩化メチレン中のメタノール（０−２％勾配）を溶出剤とする精製及び純粋な画分の収集により、１．５７ｇ（５８％）の淡黄色の油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８２−０．９０（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．３０（ｍ，１４Ｈ），１．４６−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２８及び３．２８−３．４０（２ｍ，３Ｈ，ロータマー），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．８１，３．８２，３．８５及び３．８７（４ｓ，６Ｈ，ロータマー），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．５９，４．６９，４．７０及び４．７２（４ｓ，４Ｈ，ロータマー），６．６９−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．９５及び７．０２（２ｔ，１Ｈ，ロータマー），７．１１及び７．１６（２ｄ，２Ｈ，ロータマー）。
【０１２９】
（ｉｖ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，３−ジメトキシベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，３−ジメトキシベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル（１．４０ｇ、２．
５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液に、０．１０ＭのＬｉＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の体積を真空中で減少し、そして残った水相を５％ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、１．２９ｇ（９８％）の淡黄色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８１−０．９１（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．３２（ｍ，１１Ｈ），１．４６−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．２５及び３．３４（２ｍ，２Ｈ，ロータマー），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８６及び３．８８（２ｓ，３Ｈ，ロータマー），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．６０，４．７０，４．７２及び４．７４（４ｓ，４Ｈ，ロータマー），６．７０−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．９６及び７．０３（２ｔ，１Ｈ，ロータマー），７．１２及び７．１７（２ｄ，２Ｈ，ロータマー）。
【０１３０】
実施例７
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ブチル（２，３−ジメトキシベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（ｉ）Ｎ−ブチル−２，３−ジメトキシベンズアミド
２，３−ジメトキシ安息香酸（４．５５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５０ｍＬ）中の溶液に、ブチルアミン（２．０１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．３６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．２７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を５％ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中の濃縮により、５．５９ｇ（９４％）の無色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９４（ｔ，３Ｈ），１．３５−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１３１】
（ｉｉ）Ｎ−ブチル−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）アミン
Ｎ−ブチル−２，３−ジメトキシベンズアミド（５．３７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を、新しく蒸留したＴＨＦ（２３０ｍＬ）中に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下の氷浴上で冷却した。ボラン（ジエチルエーテル中のジメチルスルフィド複合体の２Ｍの溶液の２８ｍＬ）を加え、そして氷浴を１５分後に取除いた。反応混合物を一晩還流し、そして次いで室温まで冷却させた。反応を１０％ＨＣｌ（１１ｍＬ）の注意深い添加によってクエンチし、そして混合物を４時間撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に取込み、そして２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）、及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲル（１６０ｇ）の、ヘプタン中の酢酸エチル（３３−１００％勾配）、そして最後に酢酸エチル中の５％エタノールを溶出剤とする精製により、２．７４ｇ（５４％）の明るい黄色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｔ，３Ｈ），１．２６−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ）。
【０１３２】
（ｉｉｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ブチル（２，３−ジメトキシベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル
Ｎ−ブチル−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）アミン（１．２３ｇ、５．５ｍｍｏ
ｌ）及び｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝酢酸（１．４８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の０℃の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を、続いてテトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．９３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を一晩撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に取込み、そして有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）、５％ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲル（１２０ｇ）の、塩化メチレン中のメタノール（０−２％勾配）を溶出剤とする精製及び純粋な画分の収集により、１．０７ｇ（４３％）の淡黄色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８４−０．９４（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．４６−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２９及び３．２９−３．４０（２ｍ，３Ｈ，ロータマー），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．８２，３．８２，３．８６及び３．８８（４ｓ，６Ｈ，ロータマー），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．６０，４．７０，４．７１及び４．７３（４ｓ，４Ｈ，ロータマー），６．６９−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．９６及び７．０３（２ｔ，１Ｈ，ロータマー），７．１２及び７．１６（２ｄ，２Ｈ，ロータマー）。  
【０１３３】
（ｉｖ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ブチル（２，３−ジメトキシベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，３−ジメトキシベンジル）（ブチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル（１．０２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中の溶液に、０．１０ＭのＬｉＯＨ水溶液（４０ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の体積を真空中で減少し、そして残った水相を５％ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、０．９６ｇ（９８％）の明るい黄色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８４−０．９４（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２６及び３．３５（２ｍ，２Ｈ，ロータマー），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．８２及び３．８２（２ｓ，３Ｈ，ロータマー），３．８６及び３．８８（２ｓ，３Ｈ，ロータマー），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．６０，４．７０，４．７２及び４．７４（４ｓ，４Ｈ，ロータマー），６．７０−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．９６及び７．０３（２ｔ，１Ｈ，ロータマー），７．１２及び７．１７（２ｄ，２Ｈ，ロータマー）。
【０１３４】
実施例８
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（ｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）アミン
４−クロロベンジルアミン（２．８３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び４−イソプロピルベンズアルデヒド（２．９６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、酢酸（４．６ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（１．５１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を室温で３日間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、そして混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び１ＭのＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）中に取込み、そして相を分離した。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、５．８０ｇの粗製の生成物を白色の半結晶質の油状物として得た。生成物を更なる精製なしにその後の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２２（ｄ，６Ｈ），２．８８（七重線，１Ｈ），３．８４（ｓ，４Ｈ），５．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｂｓ，４Ｈ）。
【０１３５】
（ｉｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）アミン（１．６４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の０℃の溶液に、｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝酢酸（１．４８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を、続いてテトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．９３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を一晩撹拌した。混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、そして有機相を２ＭのＨＣｌ（３×７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×７５ｍＬ、ある程度の乳濁物）、及び食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。２回繰返したシリカゲルの、塩化メチレン中のメタノール（０−５％勾配）を溶出剤とする精製及び純粋な画分の収集により、１．２８ｇ（４６％）の無色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１６（ｔ，３Ｈ），１．１９−１．２８（ｍ，９Ｈ），２．８２−３．０２（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．４９，４．５０，４．５２及び４．５４（４ｓ，４Ｈ，ロータマー），４．７４及び４．７７（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．７５−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．３６（ｍ，１０Ｈ）。
【０１３６】
（ｉｉｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル（１．１５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液に、０．１０ＭのＬｉＯＨ水溶液（５２ｍＬ）を加え、そして溶液を室温で一晩撹拌した。５％ＨＣｌによる中和後、溶媒の体積を真空中で減少し、そして残った水相を５％ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、１．０２ｇ（９３％）の無色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１７（ｔ，３Ｈ），１．２１−１．２８（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９５及び３．０７（ＡＢＸ系のＡＢ部分，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．４９，４．５０，４．５３及び４．５５（４ｓ，４Ｈ，ロータマー），４．７５及び４．７８（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．７６−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．３６（ｍ，１０Ｈ）。
【０１３７】
実施例９
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（シクロヘキシルメチル）（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（ｉ）Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）アミン
２，４−ジフルオロベンジルアミン（２．８４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルバルデヒド（２．６０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、酢酸（４．６ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（１．５１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を室温で３日間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、そして混合物を真空中で濃縮した。残留物を１ＭのＫＯＨ水溶液（１２５ｍＬ
）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして相を分離した。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルの充填済みカラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラム、５０ｇＳｉ／１５０ｍＬ）の、ヘプタン中の酢酸エチル（３３−１００％勾配）を溶出剤とする精製により、２．４０ｇ（５０％）の白色の固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９０−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．８５（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０（ｂｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０１３８】
（ｉｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（シクロヘキシルメチル）（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）アミン（０．５７４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝酢酸（０．５９３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．６７４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、そして有機相を２ＭのＨＣｌ（３×７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×７５ｍＬ）、及び食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルの充填済みカラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラム、２０ｇ／７０ｍＬ）の、塩化メチレン中のメタノール（０−２％勾配）を溶出剤とする精製により、０．５９ｇ（５７％）の無色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８３−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．３０（ｍ，９Ｈ），１．５１−１．８２（ｍ，６Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．７０及び４．７１（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．７２−６．９０（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．１８及び７．１８−７．２９（２ｍ，３Ｈ，ロータマー）。
【０１３９】
（ｉｉｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（シクロヘキシルメチル）（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（シクロヘキシルメチル）（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル（０．２９７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２８ｍＬ）中の溶液に、０．１０ＭのＬｉＯＨ水溶液（１４ｍＬ）を加え、そして溶液を室温で一晩撹拌した。５％ＨＣｌによる中和後、溶媒の体積を真空中で減少し、そして残った水相を５％ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、０．２５８ｇ（８９％）の無色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８０−１．００（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．８０（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．８８（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．１９及び７．１９−７．２９（２ｍ，３Ｈ，ロータマー）。
【０１４０】
実施例１０
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（ｉ）（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アミン（０．８４３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及び｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝酢酸（１．４８２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．００ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．９３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を２ＭのＨＣｌ（３×７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×７５ｍＬ）、及び食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルの充填済みカラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラム、７０ｇ／１５０ｍＬ）の、塩化メチレン中のメタノール（０−２％勾配）を溶出剤とする精製により、１．９０ｇ（８８％）の無色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０４−１．２６（ｍ，９Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．６４，４．６７，４．７０，及び４．７２（４ｓ，４Ｈ，ロータマー），６．７６及び６．８７（２ｄ，２Ｈ，ロータマー），６．９７−７．３２（ｍ，６Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １２．４，１３．９，１４．３，１５．１，３８．５，４１．０，４１．３（ｄ），４１．７，４４．３（ｄ），６０．９，６６．３，６７．６，６７．９，８０．４，１１４．５，１１４．６，１１５．３（ｄ），１１５．７（ｄ），１２３．８（ｄ），１２４．２（ｄ），１２４．５（ｍ），１２８．７，１２８．７  １２９．１（ｄ），１２９．５（ｄ），１３０．３−１３０．６（ｍ），１３０．５，１３０．６，１５６．８，１５６．９，１６０．９（ｄ），１６１．１（ｄ），１６８．０，１６８．１，１７２．６。（ロータマーのために、ピークの数は炭素原子の数より多い）。
【０１４１】
（ｉｉ）（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル（０．９８０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）中の溶液に、０．１０ＭのＬｉＯＨ水溶液（５７ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。５％ＨＣｌによる中和後、溶媒の体積を真空中で減少し、そして残った水相を５％ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、０．８６８ｇ（９５％）の淡黄色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０５−１．２８（ｍ，６Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．６５，４．６８，４．７２，及び４．７３（４ｓ，４Ｈ，ロータマー），６．７７及び６．８７（２ｄ，２Ｈ，ロータマー），６．９６−７．３３（ｍ，６Ｈ），９．０４（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １２．４，１３．９，１５．１，３８．０，４１．２，４１．４（ｄ），４１．７，４４．４（ｄ），６６．７，６７．４，６７．７，７９．８，１１４．６，１１４．７，１１５．３（ｄ），１１５．７（ｄ），１２３．６（ｄ），１２４．０（ｄ），１２４．５（ｍ），１２８．７，１２９．２（ｄ），１２９．６（ｄ），１３０．０−１３０．８（ｍ），１３０．６，１３０．７，１５
６．８，１５６．９，１６０．９（ｄ），１６１．１（ｄ），１６８．４，１６８．５，１７５．６。  （ロータマーのために、ピークの数は炭素原子の数より多い。
【０１４２】
実施例１１
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］（ブチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（ｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］（ブチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル
Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−Ｎ−ブチルアミン（３．５９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝酢酸（２．９６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．００ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（３．８５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、そして有機相を５％ＨＣｌ（３×７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×７５ｍＬ）、及び食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルの充填済みカラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラム、７０ｇ／１５０ｍＬ）の、塩化メチレン中のメタノール（０−１％勾配）を溶出剤とする精製及び純粋な画分の収集により、１．８０ｇ（３３％）の白みがかった油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８０−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．４４−１．６１（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２８及び３．２９−３．４１（２ｍ，３Ｈ，ロータマー），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），４．５４及び４．５５（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），４．６６及び４．７２（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），５．５０及び５．０６（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．７６−７．００（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．４７（ｍ，５Ｈ）。
【０１４３】
（ｉｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］（ブチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］（ブチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル（０．１１６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液に、０．１０ＭのＬｉＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の体積を真空中で減少し、そして残った水相を水及び１ＭのＫＯＨ水溶液で希釈し、そしてジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水相を５％ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、０．０７０ｇ（６３％）の無色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８３−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２９及び３．３０−３．４６（２ｍ，３Ｈ，ロータマー），３．６１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．５４及び４．５６（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），４．６８及び４．７４（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），５．０４及び５．０６（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．７６−７．００（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．４７（ｍ，５Ｈ）。
【０１４４】
実施例１２
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ビス（４−クロロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキ
シ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（ｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ビス（４−クロロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ビス（４−クロロベンジル）アミン（０．９５８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中の懸濁液に、｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝酢酸（０．８８９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２０ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を、続いてテトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．０１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を塩化メチレン（２２０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を２ＭのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルの充填済みカラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラム、５０ｇ／１５０ｍＬ）の、塩化メチレン中のメタノール（０−２％勾配）を溶出剤とする精製により、１．０２ｇ（６２％）の油状物を得て、これは静置により固化して、白色の固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１７（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，４Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，４Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４．４，１５．２，３８．５，４７．６，４９．２，６１．０，６６．３，６８．１，８０．３，１１４．５，１２８．５，１２９．０，１２９．３，１２９．９，１３０．７，１３３．７，１３３．９，１３４．５，１３５．０，１５６．６，１６８．７，１７２．５。
【０１４５】
（ｉｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ビス（４−クロロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ビス（４−クロロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル（０．５９７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５４ｍＬ）中の溶液に、０．１０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２７ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の体積を真空中で減少し、そして残った水相を水及び１ＭのＫＯＨ水溶液で希釈（４００ｍＬの全体積まで、ｐＨ約９）し、そしてジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。（抽出過程は、乳濁物の形成によって面倒であった）。水相を２ＭのＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチル（４×７５ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、０．４７５ｇ（８４％）の白みがかったの油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１９（ｔ，３Ｈ），２．９７及び３．０８（ＡＢＸ系のＡＢ部分，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，４Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５．２，３７．７，４７．７，４９．３，６７．０，６８．０，７９．８，１１４．７，１２８．５，１２９．０，１２９．３，１２９．９，１３０．０，１３０．９，１３３．７，１３３．９，１３４．４，１３５．０，１５６．８，１６８．８，１７４．１。
【０１４６】
実施例１３
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（４−クロロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（ｉ）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）アミン
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（３．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンジルアミン（２．４３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、酢酸（４．６ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（１．５１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、そして混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び１ＭのＫＯＨ水溶液（５０ｍＬ）中に取込み、そして相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルの充填済みカラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラム、７０ｇＳｉ／１５０ｍＬ）の、ヘプタン中の酢酸エチル（３３−１００％勾配）を溶出剤とする精製により、４．３１ｇ（７５％）の白色の固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２８（ｓ，９Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｂｓ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３１．３，３４．８，５０．１，５０．８，１２６．３，１２９．０，１２９．４，１２９．５，１３０．９，１３１．２，１３５．３，１５２．６。
【０１４７】
（ｉｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（４−クロロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル
｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝酢酸（０．８８９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）アミン（１．０４ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２０ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．０１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を塩化メチレン（２２０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を２ＭのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。２回繰返したシリカゲルの充填済みカラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラム、５０ｇ／１５０ｍＬ）の、塩化メチレン中のメタノール（０−２％勾配）を溶出剤とする精製及び純粋な画分の収集により、０．４５９ｇ（２７％）の白みがかった油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１６（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．３１及び１．３３（２ｓ，９Ｈ，ロータマー），２．８８−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．４９及び４．５０（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），４．５３及び４．５５（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），４．７４及び４．７７（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．７６−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，４Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），７．２４，７．３１，及び７．３７（３ｄ，４Ｈ，ロータマー）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４．３，１５．２，３１．４，３４．７，３８．６，４７．８，４８．０，４９．１，４９．４，６０．９，６６．３，６７．７，６８．１，８０．４，１１４．６，１１４．６，１２５．７，１２６．０，１２６．７，１２８．３，１２８．４，１２８．８，１２９．１，１２９．９，１３０．６，１３０．６，１３２．８，１３３．４，１３３．７，１３４．８，１３５．５，１５０．８，１５１．２，１５６．７，１６８．５，１６８．６，１７２．６。（ロータマーのために、ピークの数は、炭素原子の数より多い）。  
【０１４８】
（ｉｉｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（４−クロロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（４−クロロベンジ
ル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル（０．４００ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３６ｍＬ）中の溶液に、０．１０ＭのＬｉＯＨ水溶液（１８ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。２ＭのＨＣｌによる中和後、溶媒の体積を真空中で減少し、そして混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、０．３７５ｇ（９９％）の白みがかった油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１８（ｔ，３Ｈ），１．３１及び１．３３（２ｓ，９Ｈ，ロータマー），２．９６及び３．０７（ＡＢＸ系のＡＢ部分，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．４９及び４．５０（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），４．５３及び４．５５（２Ｓ，２Ｈ，ロータマー），４．７５及び４．７８（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．７６−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，４Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．２４，７．３１，及び７．３７（３ｄ，４Ｈ，ロータマー）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５．２，３１．５，３４．７，３７．９，４７．８，４８．０，４９．１，４９．５，６７．０，６７．６，６８．０，７９．８，１１４．７，１１４．８，１２５．７，１２６．１，１２６．８，１２８．３，１２８．４，１２８．９，１２９．２，１２９．９，１３０．０，１３０．８，１３２．７，１３３．４，１３３．５，１３３．７，１３４．８，１３５．４，１５０．８，１５１．２，１５６．９，１６８．６，１６８．８，１７４．７。（ロータマーのために、ピークの数は、炭素原子の数より多い）。
【０１４９】
実施例１４
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛（４−クロロベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸
（ｉ）（２Ｓ）−３−［４−（２−｛（４−クロロベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミン（０．９８９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及び｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝酢酸（０．８８９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２０ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．０１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を塩化メチレン（１９０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を２ＭのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。２回繰返したシリカゲルの充填済みカラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラム、７０ｇ／１５０ｍＬ）の、塩化メチレン中のメタノール（０−２％勾配）を溶出剤とする精製により、１．０２ｇ（５９％）の無色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１６（ｔ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．７６及び４．７８（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．７７及び６．８１（２ｄ，２Ｈ，ロータマー），７．０３−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．５３及び７．６０（２ｄ，２Ｈ  ロータマー）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４．４，１５．２，３８．５，４７．８，４７．９，４９．５，６１．０，６６．３，６８．１，６８．２，８０．３，１１４．５，１１４．５，１２５．７（ｍ），１２６．０（ｍ），１２７．４，１２８．５，１２８．６，１２９．０，１２９．３，１２９．６−１３１．２（ｍ），１２９．９，
１３０．８，１３０．８，１３３．８，１３４．０，１３４．３，１３４．９，１４０．２，１４０．６，１５６．５，１６８．８，１７２．５。（ロータマーのために、ピークの数は、炭素原子の数より多い。トリフルオロ化された炭素は、報告されていない）。  
【０１５０】
（ｉｉ）（２Ｓ）−３−［４−（２−｛（４−クロロベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛（４−クロロベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル（０．４８２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４２ｍＬ）中の溶液に、０．１０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２１ｍＬ）を加え、そして溶液を室温で一晩撹拌した。２ＭのＨＣｌによる中和後、溶媒の体積を真空中で減少し、そして混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、０．４０７ｇ（８９％）の無色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１８（ｔ，３Ｈ），２．９７及び３．０７（ＡＢＸ系のＡＢ部分，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．７７及び４．７９（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．７７及び６．８１（２ｄ，２Ｈ，ロータマー），７．０４−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．５３及び７．６０（２ｄ，２Ｈ，ロータマー）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５．２，３７．９，４７．９，４８．０，４９．６，６６．９，６８．０，６８．１，７９．７，１１４．６，１１４．６，１２５．７（ｍ），１２６．０（ｍ），１２７．３，１２８．５，１２８．６，１２９．０，１２９．３，１２９．９，１３０．２，１３０．９，１３３．８，１３４．０，１３４．２，１３４．８，１４０．１，１４０．５，１５６．６，１６９．０，１７５．２。  （ロータマーのために、ピークの数は、炭素原子の数より多い。トリフルオロ化された炭素及びトリフルオロメチル基に対する第四炭素αは、報告されていない）。
【０１５１】
実施例１５
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛ビス［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸
（ｉ）（２Ｓ）−３−［４−（２−｛ビス［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ビス［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミン（０．７３３ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝酢酸（０．５９３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．６７４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を塩化メチレン（１３０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を５％のＨＣｌ（３×７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×７５ｍＬ）、及び食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルの充填済みカラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラム、７０ｇ／１５０ｍＬ）の、塩化メチレン中のメタノール（０−１％勾配）を溶出剤とする精製により、０．９１ｇ（７４％）の白みがかった油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｔ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４．３，１５．２，３８．５，４８．２，４９．８，６０．９，６６．３，６８．２，８０．３，１１４．５，１２５．８（ｍ），１２６．１（ｍ），１２７．４，１２８．６，１３０．１（ｑ），１３０．８，１３０．９，１４０．１，１４０．５，１５６．５，１６９．０，１７２．５。（トリフルオロ化された炭素は、報告されていない）。
【０１５２】
（ｉｉ）（２Ｓ）−３−［４−（２−｛ビス［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛ビス［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル（０．６６２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５４ｍＬ）中の溶液に、０．１０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２７ｍＬ）を加え、そして溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒の体積を真空中で減少し、そして残った水相を水及び０．１０ＭのＬｉＯＨ水溶液で希釈（３００ｍＬの全体積まで、ｐＨ約１２）し、そしてジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した（抽出過程は、乳濁物の形成によって面倒であった）。水相を２ＭのＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、０．２９２ｇ（４６％）の無色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１８（ｔ，３Ｈ），２．９７及び３．０７（ＡＢＸ系のＡＢ部分，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５．２，３７．８，４８．３，４９．９，６６．９，６８．１，７９．７，１１４．６，１２５．８（ｍ），１２６．１（ｍ），１２７．４，１２８．６，１３０．５（ｑ），１３０．２，１３０．９，１４０．０，１４０．４，１５６．６，１６９．１，１７４．９。（トリフルオロ化された炭素は、報告されていない）。  
【０１５３】
実施例１６
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（ｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル
｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝酢酸（０．２９６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮ−ベンジル−Ｎ−エチルアミン（０．１４９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．３５３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３日間撹拌した。得られた溶液を塩化メチレン（９０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を２ＭのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルの充填済みカラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラム、７０ｇ／１５０ｍＬ）の、塩化メチレン中のメタノール（０−１％勾配）を溶出剤とする精製及び純粋な画分の収集により、０．１２９ｇ（３１％）の白みがかった油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０６−１．３２（ｍ，９Ｈ），２．８７−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．６１及び４．６２（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），４．６６及び４．７４（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．７
８及び６．８９（２ｄ，２Ｈ，ロータマー），７．０８−７．４０（ｍ，７Ｈ）。
【０１５４】
（ｉｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル（０．１１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４ｍＬ）中の溶液に、０．１０ＭのＬｉＯＨ水溶液（７ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。５％のＨＣｌによる中和後、溶媒の体積を真空中で減少し、そして混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、０．０９６ｇ（９２％）の無色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０５−１．２１（ｍ，６Ｈ），２．８５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．６１及び４．６２（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），４．６７及び４．７５（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．７６及び６．８８（２ｄ，２Ｈ，ロータマー），７．０８−７．３８（ｍ，７Ｈ），８．７８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
実施例１７
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（ｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−エチルアミン（０．３８３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝酢酸（０．５９３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．７０６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を塩化メチレン（４０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を５％のＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルの充填済みカラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラム、５０ｇ／１５０ｍＬ）の、１０：１の塩化メチレン／酢酸エチルを溶出剤とする精製により、０．５４ｇ（５８％）の無色の油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０７−１．２５（ｍ，９Ｈ），１．３０及び１．３２（２ｓ，９Ｈ，ロータマー），２．８８−３．００（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４０及び３．４０−３．４８（２ｍ，３Ｈ，ロータマー），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．５７及び４．５９（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），４．６６及び４．７３（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．７８及び６．８９（２ｄ，２Ｈ，ロータマー），７．０９−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．３１及び７．３６（２ｄ，２Ｈ，ロータマー）。
【０１５６】
（ｉｉ）（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル（０．５２０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、０．１０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２５ｍＬ）を加え、そして溶液を室温で一晩撹拌した。５％のＨＣｌによる中和後、溶媒の体積を真空中で減少し、そして残った水相を５％のＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、０．４２ｇ（８６％）の無色の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０８−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．３０及び１．３２（２ｓ，９Ｈ，ロータマー），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．５７及び４．５９（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），４．６７及び４．７４（２ｓ，２Ｈ，ロータマー），６．７９及び６．８９（２ｄ，２Ｈ，ロータマー），７．０９−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．３１及び７．３６（２ｄ，２Ｈ，ロータマー）。
【０１５７】
以下の実施例を、同様な様式で調製した。
実施例１８
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−シクロヘキシルベンジル）（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸。
【０１５８】
実施例１９
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（４−ビフェニルイルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸。
【０１５９】
実施例２０
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［（２，４−ジフルオロベンジル）（ヘプチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸。
【０１６０】
実施例２１
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［（シクロヘキシルメチル）（ヘキシル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸。
【０１６１】
実施例２２
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛（４−クロロベンジル）［（２−メトキシベンジル）］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸。
【０１６２】
実施例２３
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（ブチル）（４−メタンスルホニルオキシベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸。
【０１６３】
以下の化合物を、以下の方法の一つによって調製した。
方法Ａ
還元的アミノ化
１．０ｍｌのアミン溶液を、０．８ｍｌのアルデヒド溶液に加え、そして得られた混合物を、密封された４ｍｌのガラス瓶中で１２時間撹拌した。
【０１６４】
次いで約３００ｍｇのボロヒドリド樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ  ２．５ｍｍｏｌ／ｇの付加）を手作業で個々の瓶に加え、そして混合物を８−１２時間撹拌した（密封せず、Ｈ２の放出；５時間後更なる１．０ｍｌのメタノールを添加）。
【０１６５】
混合物を濾過プレートを通して濾過し、そして２．０ｍｌのＭｅＯＨで１回洗浄した。濾液を２４ウェルプレートに４ｍｌのガラス瓶で収集した。次いで溶媒を、ＨＴ−４真空遠心機（３０℃、５時間、ｖａｃｒａｍｐ）を使用して真空中で除去した。
【０１６６】
残留物にポリマーで支持されたアルデヒド樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ２．８５ｍｍｏｌ／ｇ付加；８０−１００ｍｇ）及び２ｍｌのＴＨＦを加えて、過剰のアミンを除去した。得られた混合物を室温で６−８時間撹拌し、濾過プレートを通して濾過し、１．０ｍｌのＴＨＦで１回洗浄し、そして濾液を２４ウェルプレートに４ｍｌのガラス瓶で収集
した。次いで溶媒を、ＨＴ−４真空遠心機（３０℃、５時間、ｖａｃｒａｍｐ）を使用して真空中で除去した。
【０１６７】
方法Ｂ
アミドの形成｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝酢酸
残留物に酸塩化物溶液（２．０ｍｌ）及びＰＳ−ＤＩＥＡ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  ３．８３ｍｍｏｌ／ｇ付加；７０−８０ｍｇ）を加え、そして得られた混合物を５−１２時間撹拌する。
【０１６８】
溶液をＮＨ２プレート（Ｉｓｏｌｕｔｅ；５００ｍｇ）を通して濾過して、いずれもの過剰の酸塩化物を除去し、そして１．０ｍｌのＴＨＦで洗浄した。濾液を２４ウェルプレートに４ｍｌのガラス瓶で収集した。
【０１６９】
形成されたアミドが第三アミノ基を含有しない場合、溶液をＳＣＸプレート（Ｉｓｏｌｕｔｅ；１ｇ（ＳＣＸ−２、ＰＲＳ及びＳＣＸ−３も同様に使用することができる））を通して濾過して、過剰の第２アミンを除去する。ＳＣＸカラムを１．０ｍｌのＴＨＦで洗浄する。混合した濾液は、２４ウェルプレートに４ｍｌのガラス瓶で収集した。
【０１７０】
形成されたアミドが第三アミン基を含有する場合、ポリマーで支持されたイソシアネート（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  １．５ｍｍｏｌ／ｇ；約１００ｍｇ）を加え、そして混合物を更に６時間室温で撹拌した。これはいずれもの過剰の第二アミンを除去するためである。次いで混合物を濾過プレートを通して４ｍｌのガラス瓶で２４ウェルプレートに濾過し、続いて１．０ｍｌのＴＨＦで洗浄した。濾液を２４ウェルプレートに４ｍｌのガラス瓶で収集した。溶媒を、ＨＴ−４真空遠心機（３０℃、５時間、ｖａｃｒａｍｐ）を使用して真空中で除去した。
【０１７１】
加水分解
乾燥した残留物（エステル）を、１．２ｍｌのＴＨＦ中に溶解する。４００μｌの溶液を予備秤量した青いウェルプレートに移す。娘プレートをＬＣ−ＭＳ（必要な場合、分離用ＨＰＬＣによって精製する）によって分析し、そして溶媒を、ＨＴ−４真空遠心機（３０℃、５時間、ｖａｃｒａｍｐ）を使用して真空中で除去する。次いで乾燥した化合物（娘プレート）を、自動秤量によって定量し、そしてスクリーニングにかける。
【０１７２】
母プレート（０．８ｍｌのＴＨＦ中に溶解されたエステルを含有）を、０．８ｍｌの０．１７５ＭのＬｉＯＨ（瓶当り）で一晩処理する。
化合物が第三アミンを含有する場合、溶液をＳＣＸカラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ；１ｇ（ＳＣＸ−２、ＰＲＳ及びＳＣＸ−３も同様に使用することができる））に注いで、生成物を捕獲する。ＳＣＸカラムを３×１．０ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨで洗浄する。その後生成物をアンモニアで飽和された４．０ｍｌのＭｅＯＨで溶出する。
【０１７３】
化合物が第三アミンを含有しない場合、溶媒を、ＨＴ−４真空遠心機（３０℃、１２時間、ｖａｃｒａｍｐ）を使用して真空中で除去する。乾燥した化合物を１．０ｍｌの０．２ＭのＨＣｌで溶解し、続いて２．０ｍｌのＤＭＣを加える。混合物を３０分間激しく震盪する。相分離機（６ｍｌ、Ｗｈａｔｍａｎ）を使用して、生成物を含有するＤＣＭ層を水相から分離する。化合物を２４ウェルプレートに４ｍｌのガラス瓶で収集する。溶媒を、ＨＴ−４真空遠心機（３０℃、５時間、ｖａｃｒａｍｐ）を使用して真空中で除去する。
【０１７４】
乾燥した化合物を０．５ｍｌのＴＨＦ（又は適当な溶媒）で溶解し、そして予備秤量さ
れた青いウェルプレートに移す。これを０．３ｍｌのＭｅＯＨで繰返す。その後溶媒を、ＨＴ−４真空遠心機（３０℃、５時間、ｖａｃｒａｍｐ）を使用して真空中で除去する。プレートをＬＣ−ＭＳ（必要な場合、分離用ＨＰＬＣによって精製する）によって分析し、そして次いで乾燥した化合物を自動秤量によって定量し、そしてスクリーニングにかける。
【０１７５】
以下の化合物を、これらの方法によって調製した：
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［（３−エトキシプロピル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ブチル（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２−クロロベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［［（４−シアノシクロヘキシル）メチル］（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［（４−イソプロピルベンジル）（２−メトキシベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２−クロロベンジル）（４−クロロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（２，３−ジメトキシベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）（４−エトキシベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）（３−ブロモベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（３，５−ジメトキシベンジル）（４−エトキシベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）（４−エトキシベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［（４−エトキシベンジル）（２−チエニルメチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（イソプロピル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ジベンジルアミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛ヘプチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］プロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛ヘプチル［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］プロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［（４−エチルベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（４−イソブチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［（４−フルオロベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ブロモベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ブチル（４−エチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ブチル（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ブチル（４−イソブチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（ブチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ブチル（４−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ブロモベンジル）（ブチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ブチル（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛（４−クロロベンジル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（４−エチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（４−イソブチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（４−クロロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ブロモベンジル）（４−クロロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛（４−メチルベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］プロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛（４−メチルベンジル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］プロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［（４−エチルベンジル）（４−メチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（４−メチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［（４−イソブチルベンジル）（４−メチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジル（４−メチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［（４−フルオロベンジル）（４−メチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（４−メチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（４−ブロモベンジル）（４−メチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸及び
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（４−メチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸。
【０１７６】
生物学的活性
本発明の化合物を、国際特許出願公開ＷＯ０３／０５１８２１に記載されているアッセイで試験した。
【０１７７】
アッセイの手順
ＤＭＳＯ中の化合物の原液を、適当な濃度範囲にマスタープレート中に希釈した。マスタープレートから、化合物を、培養培地中に希釈して、最終投与量の試験化合物溶液を得た。
【０１７８】
それぞれのウェルの細胞培地の量を７５μｌに調節後、５０μｌの試験化合物溶液を加えた。過渡的に形質移入された細胞を、化合物に２４時間暴露してから、ルシフェラーゼ検出アッセイを行った。ルシフェラーゼアッセイのために、１００μｌのアッセイ試薬をそれぞれのウェルに手作業で加え、そして細胞の溶解を可能にするために、プレートを概略２０分間放置した。溶解後、ルシフェラーゼ活性をＷａｌｌａｃｈから入手した１４２０  Ｍｕｌｔｉｗｅｌｌ計数機、Ｖｉｃｔｏｒで測定した。
【０１７９】
参照化合物
ＴＺＤピオグリタゾンを、ヒト及びマウスの両方のＰＰＡＲγの活性化に対する参照物質として使用した。５，８，１１，１４−エイコサテトラヨン（ｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｙｏｎｉｃ）酸（ＥＴＹＡ）を、ヒトＰＰＡＲαに対する参照物質として使用した。
【０１８０】
計算及び分析
ＥＣ５０値の計算のために、濃度−効果曲線を確立した。使用した値は、二つ又は三つの独立の測定値（バックグラウンドの平均値を差引いた後）の平均から誘導し、そして参照化合物によって得られた最大の活性化のパーセントとして表示した。値を試験化合物の濃度の対数に対してプロットした。ＥＣ５０値は、データ点間の直線的内挿によって推定し、そして参照化合物によって得られた最大の活性化の５０％を達成するために必要な濃度を計算した。
【０１８１】
式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲαに対して０．１μｍｏｌ／ｌより小さいＥＣ５０を有し、そして複数の特定の化合物は０．０１μｍｏｌより小さいＥＣ５０を有する。更に特定のの複数の化合物において、ＥＣ５０（ＰＰＡＲγ）：ＥＣ５０（ＰＰＡＲα）の比は、１５０：１より大きい。この比が、化合物の薬理学的活性及びその治療特性に関して重要であると考えられる。
【０１８２】
【表１】
2006298925.tif 000023
【０１８３】
更に本発明の化合物は、改良されたＤＭＰＫ（Drug Metabolism and Pharmacokinetic
：薬物代謝及び薬物動力学）的特性を示し、例えばこれらは改良されたｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける代謝安定性を示す。本発明の化合物は、更に有望な毒物学的特性をも示す。