(57)【要約】【課題】保湿性に優れ、かつ肌荒れ改善効果と使用感を両立できる皮膚外用剤とすることである。【解決手段】４,５−ジヒドロキシ−４−ペンタデカノリド（スピクリスポール酸とも別称される。）とポリヒドロキシ化合物とのエステル、このエステルの塩、３−ヒドロキシ−１,３,４−テトラデカントリカルボン酸とポリヒドロキシ化合物とのエステル、およびこのエステルの塩からなる群から選ばれる一種以上のスピクリスポール酸誘導体を有効成分として含有する皮膚外用剤とする。特に、スピクリスポール酸誘導体と共に、グリセリンなどの保湿剤を併用すると、保湿剤の経皮吸収が促進され、保湿効果、肌荒れ改善効果が相乗的に著しく向上し、また保湿剤に起因するべたつきも改善される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４,５−ジヒドロキシ−４−ペンタデカノリドとポリヒドロキシ化合物とのエステル、このエステルの塩、３−ヒドロキシ−１,３,４−テトラデカントリカルボン酸とポリヒドロキシ化合物とのエステル、およびこのエステルの塩からなる群から選ばれる一種以上のスピクリスポール酸誘導体を有効成分として含有する皮膚外用剤。
【請求項２】
ポリヒドロキシ化合物が、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリンおよび分子内に４以上のグリセリン単位を有するポリグリセリンから選ばれる1種以上のグリセリン系化合物である請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
ポリヒドロキシ化合物が、イノシトール、ラクトース、サッカロース、グルコース、フルクトース、キシリトール、マンニトール、マルチトール、ソルビトールおよびペンタエリスリトールからなる群から選ばれる1種以上の糖類である請求項1に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
ポリヒドロキシ化合物が、エチレングリコール、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、１,４−ブチレングリコールおよびヘキシレングリコールからなる群から選ばれる１種以上のグリコールである請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
スピクリスポール酸誘導体が、０．０１〜７０重量％配合されている請求項１〜４のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
皮膚外用剤が、保湿性、肌荒れ改善性、べたつき改善性、経皮吸収促進性、または経皮吸収コントロール性の皮膚外用剤である請求項１〜５のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の皮膚外用剤において、さらに親水性有効成分を含有する皮膚外用剤。
【請求項８】
親水性有効成分が保湿剤である請求項７に記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
保湿剤がグリセリンである請求項８に記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
親水性有効成分が、ハイドロキノン誘導体もしくはアスコルビン酸誘導体または両者併用した保湿剤である請求項７に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、皮膚の健全化に有用な皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
健康な皮膚を保つためには水分の保持が不可欠であり、保湿を目的とした皮膚外用剤が数多く開発されているが、その使用感として、「滑らかさ」があり、かつ「べたつき感」のないものが求められている。
【０００３】
例えば、化粧水や乳液等、各種用途に用いられている保湿剤の代表例としてグリセリンが挙げられる。このグリセリンは、保湿効果以外にも肌荒れ改善効果を有する。
【０００４】
しかしながら保湿効果や肌荒れ改善効果を上げるために、外用剤中のグリセリンの配合量を増やすと、その結果、系が不安定になったり、使用性が悪くなったりし、また皮脂にはじかれて皮膚に浸透し難くなり、肌への馴染みも不良になる等の解決すべき課題があった。
【０００５】
また、グリセリン以外の保湿剤としては、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キシリトール等のポリオール類が知られている。
【０００６】
しかし、これらポリオール類は、グリセリンに比べると使用時の感触が悪く、例えばべたつき感は少ないが、保湿効果や肌荒れ改善効果は低く、またグリセリン同様に皮脂にはじかれて肌へのなじみが悪い等の解決すべき課題があった。
【０００７】
一方、使用感が良好で、スキンケア効果のある（ポリ）エチレングリコールジアルキルエーテルが知られている（特許文献１）。
【０００８】
【特許文献１】特開平１０−２５９１１２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし、上記した（ポリ）エチレングリコールジアルキルエーテルは油性基剤であり、油分として疎水性被膜形成によるバリヤー性能や経皮水分損失抑制といった効果を発揮し得るが、水溶性は低く、それ自体が保湿剤として機能しなかった。
【００１０】
そこで、この発明の課題は、上記した問題点を解決して、保湿性に優れ、かつ肌荒れ改善効果と使用感を両立できる皮膚外用剤とすることである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本願の発明者らは、皮膚外用剤に対して特定のスピクリスポール酸誘導体を配合すると、使用感触が向上し、特になめらかさに優れていてべたつき感がなく、且つ保湿効果や肌荒れ改善効果のある皮膚外用剤になることを見出した。
【００１２】
さらには、皮膚外用剤に配合したスピクリスポール酸誘導体が、アルブチン等の美白剤に対しても経皮吸収促進作用を発揮することを発見して、この発明を完成したのである。
【００１３】
すなわち、本願の発明にかかる皮膚外用剤は、４,５−ジヒドロキシ−４−ペンタデカノリド（スピクリスポール酸とも別称される。化１参照）とポリヒドロキシ化合物とのエステル、このエステルの塩、３−ヒドロキシ−１,３,４−テトラデカントリカルボン酸（化２参照）とポリヒドロキシ化合物とのエステル、およびこのエステルの塩からなる群から選ばれる一種以上のスピクリスポール酸誘導体を有効成分として含有することを特徴とする。
【００１４】
【化１】
2006298862.tif 000002
【００１５】
【化２】
2006298862.tif 000003
【００１６】
特に、スピクリスポール酸誘導体と共に、グリセリンなどの保湿剤を併用すると、保湿剤の経皮吸収が促進され、保湿効果、肌荒れ改善効果が相乗的に著しく向上し、また保湿剤に起因するべたつきも改善される。
【００１７】
すなわち、上記の皮膚外用剤において、ポリヒドロキシ化合物が、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリンおよび分子内に４以上のグリセリン単位を有するポリグリセリンから選ばれる1種以上のグリセリン系化合物であることが好ましい。
【００１８】
また、上記の皮膚外用剤において、ポリヒドロキシ化合物が、イノシトール、ラクトース、サッカロース、グルコース、フルクトース、キシリトール、マンニトール、マルチトール、ソルビトールおよびペンタエリスリトールからなる群から選ばれる1種以上の糖類を採用することも好ましい。
【００１９】
また、上記の皮膚外用剤において、ポリヒドロキシ化合物が、エチレングリコール、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、１,４−ブチレングリコールおよびヘキシレングリコールからなる群から選ばれる１種以上のグリコールを採用することも好ましい。
【００２０】
そして、これらの皮膚外用剤は、前記スピクリスポール酸誘導体を０．０１〜７０重量％配合したものが好適なものである。
【００２１】
これらの皮膚外用剤は、保湿性、肌荒れ改善性、べたつき改善性、経皮吸収促進性、または経皮吸収コントロール性の皮膚外用剤に適用できる。
【００２２】
また、上記したスピクリスポール酸誘導体と、親水性有効成分を含有する皮膚外用剤とすることもできる。ここでいう親水性有効成分としてグリセリンなどの保湿剤が適当である。
【００２３】
また、親水性有効成分としては、ハイドロキノン誘導体もしくはアスコルビン酸誘導体または両者併用の保湿剤を採用することもできる。
【００２４】
さらにまた、上記した発明の好ましい態様によれば、スピクリスポール酸１モルに対しポリヒドロキシ化合物としてグリセリン、ジグリセリンが１モルもしくは２モルがエステル化した下記化３〜６式で表されるスピクリスポール酸ポリヒドロキシエステルであるモノグリセロールモノスピクリスポレート（Ｉ）（化３参照）、モノジグリセロールモノスピクリスポレート（II）（化４参照）、モノグリセロールジスピクリスポレート（III）（化５参照）又はモノジグリセロールジスピクリスポレート（IV）（化６参照）およびこれらの塩を含む上記皮膚外用剤が提供される。
【００２５】
【化３】
2006298862.tif 000004
【００２６】
【化４】
2006298862.tif 000005
【００２７】
【化５】
2006298862.tif 000006
【００２８】
【化６】
2006298862.tif 000007
【発明の効果】
【００２９】
この発明は、特定のスピクリスポール酸とポリヒドロキシ化合物とのエステルなどのスピクリスポール酸誘導体を有効成分として含有する皮膚外用剤としたので、保湿、肌荒れ改善効果と使用感の両立を図ることのできる皮膚外用剤となる利点がある。すなわち、使用感触、特になめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果・肌荒れ改善効果を有するものである。
【００３０】
また、スピクリスポール酸誘導体と共にグリセリンなどの保湿剤その他の親水性有効成分を併用すると、スピクリスポール酸誘導体がその保湿剤の角質浸透性を促進し、保湿剤等による経皮吸収性が促進され、保湿性、肌荒れ改善効果が相乗的に著しく向上し、また保湿剤等に起因するべたつきも改善される利点がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
この発明において特徴的なスピクリスポール酸は、ブドウ糖を原料とする微生物反応によってペニシリウム・スピクリスポラム（Penicilium spiculisporium:ATCC 16071）の代謝産物として高収率で量産される物質であり、安全性及び生分解性に優れており、多塩基酸型界面活性剤であることから適度に中和することで様々な界面物性を持つ物質である。
【００３２】
また、この発明の３−ヒドロキシ−１,３,４−テトラデカントリカルボン酸は前記スピクリスポール酸に過剰の水酸化ナトリウムを加えて加温した後酸で中和して得られる物質である。
【００３３】
次にこの発明におけるポリヒドロキシ化合物は、分子内に2個以上の水酸基を有する多価アルコール類であって、たとえば、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリンもしくはその他のポリグリセリン、またはイノシトール、ラクトース、サッカロース、グルコース、フルクトース、キシリトール、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、ペンタエリスリトール等の糖類、またはエチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、1,4-ブチレングリコール、ヘキシレングリコール等のグリコール類を例示することができる。
【００３４】
この発明のスピクリスポール酸誘導体は、公知の方法で製造することができる。例えば、スピクリスポール酸もしくは３−ヒドロキシ−１,３,４−テトラデカントリカルボン酸とポリヒドロキシ化合物を任意の割合で反応器に仕込み、反応温度１１０℃〜１７０℃、反応圧力５０mmHg以下の減圧下もしくは常圧下で反応させることによって得られる。スピクリスポール酸もしくは３−ヒドロキシ−１,３,４−テトラデカントリカルボン酸とポリヒドロキシ化合物とのエステル化における反応モル数において指定はないが、好ましくはポリヒドロキシ化合物１モルに対しスピクリスポール酸もしくは３−ヒドロキシ−１,３,４−テトラデカントリカルボン酸が１モルまたは２モルである。スピクリスポール酸誘導体は２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３５】
この発明の皮膚外用剤へのスピクリスポール酸誘導体の配合量は、特に限定されないが、通常０．０１〜７０重量％程度、好ましくは０．５〜４０重量％程度配合される。０．０１重量％未満では配合による効果の発現が十分ではない場合があり、また７０重量％を超えると使用後、べたつきを感じる場合がある。
【００３６】
この発明に用いるスピクリスポール酸誘導体は、皮膚外用剤に配合すると保湿効果、肌荒れ改善効果を発揮する。また、さらにグリセリン等の他の保湿剤を配合した場合には、そのべたつきを抑制する効果が認められる。共存し得る保湿剤としては、例えば、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、カロニン酸、アテロコラーゲン、コレステリル−１２−ヒドロキシステアレート、乳酸ナトリウム、胆汁酸塩、ｄｌ−ピロリドンカルボン酸塩、短鎖可溶性コラーゲン、ジグリセリン（ＥＯ）ＰＯ付加物等が挙げられる。
【００３７】
この発明に用いるスピクリスポール酸誘導体は、他の保湿剤の角質浸透性を促進する作用も有する。従って、皮膚外用剤中にスピクリスポール酸誘導体と他の保湿剤とを併用すれば、その相乗効果により極めて高い保湿効果、肌荒れ改善効果を得ることが可能である。
【００３８】
このような保湿剤としては、前記記載のものが挙げられるが、特にグリセリンが好ましい。保湿剤の配合量は特に限定しないが、好ましくは皮膚外用剤全量中０．００１〜２０．００重量％、更に好ましくは０．１〜１０．０重量％である。
【００３９】
また、この発明に用いるスピクリスポール酸誘導体は、保湿剤以外の親水性薬剤、例えばアルブチンなどの美白剤に対しても角質浸透性を促進する作用を有する。
【００４０】
この発明に用いる皮膚外用剤は、上記の必須成分を既存の皮膚外用剤基剤に配合することにより調整される。本発明の皮膚外用剤には上記した必須構成成分の他に通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤には必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で、界面活性剤，油脂類，多価アルコール，低級アルコール，増粘剤，紫外線吸収剤・散乱剤，抗菌・防腐剤，酸化防止剤，キレート剤，有機酸，薬剤，天然エキス，ｐＨ調整剤，香料，色素，水等で構成される化粧料一般に適宜配合することができる。これらの構成成分の具体例を示すと次のとおりである。
【００４１】
界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（以下ＰＯＥ−と略す）オクチルドデシルアルコール、ＰＯＥ−２−デシルテトラデシルアルコール等のＰＯＥ−分岐アルキルエーテル、ＰＯＥ−オレイルアルコールエーテル、ＰＯＥ−セチルアルコールエーテル等のＰＯＥ−アルキルエーテル、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート等のソルビタンエステル、ＰＯＥ−ソルビタンモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビタンモノイソステアレート、ＰＯＥ−ソルビタンモノラウレート等のＰＯＥ−ソルビタンエステル、グリセリンモノオレエート、グリセリンモノステアレート、グリセリンモノミリステート等のグリセリン脂肪酸エステル、ＰＯＥ−グリセリンモノオレエート、ＰＯＥ−グリセリンモノステアレート、ＰＯＥ−グリセリンモノミリステート等のＰＯＥ−グリセリン脂肪酸エステル、ＰＯＥ−ジヒドロコレステロールエステル、ＰＯＥ−硬化ヒマシ油、ＰＯＥ−硬化ヒマシ油イソステアレート等のＰＯＥ−硬化ヒマシ油脂肪酸エステル、ＰＯＥ−オクチルフェニルエーテル等のＰＯＥ−アルキルアリールエーテル、モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノミリスチルグリセリルエーテル等のグリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥ−モノステアリルグリセリルエーテル、ＰＯＥ−モノミリスチルグリセリルエーテル等のＰＯＥ−グリセリンアルキルエーテル、ジグリセリルモノステアレート、デカグリセリルデカステアレート、デカグリセリルデカイソステアレート、ジグリセリルジイソステアレート等のポリグリセリン脂肪酸エステル等のノニオン界面活性剤、ミリスチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ベヘニン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等の高級脂肪酸のカリウム、ナトリウム、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、アミノ酸等の塩、エーテルカルボン酸の上記アルカリ塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩、Ｎ−アシルサルコン酸塩、高級アルキルスルホン酸塩等のアニオン界面活性剤、アルキルアミン塩、ポリアミン、アミノアルコール脂肪酸有機シリコーン樹脂、アルキル４級アンモニウム塩等のカチオン界面活性剤あるいはレシチン、ベタイン誘導体等の両性界面活性剤等が挙げられる。
【００４２】
油脂類としては、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヒマワリ油、ヒマシ油、オリーブ油、カカオ油、椿油、ヤシ油、木ロウ、ホホバ油、グレープシード油、アボガド油、コメヌカ油、月見草油、大豆油、綿実油、ゴマ油、サフラワー油、パーム油、アマ油、シソ油、シア油、サル油等の植物油脂類、ミンク油、卵黄油等の動物油脂類、ミツロウ、鯨ロウ、ラノリン、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等のロウ類、流動パラフィン、スクワレン、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、パラフィンワックス、ワセリン等の炭化水素類、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノレン酸、リノール酸、オキシステアリン酸等の天然及び合成脂肪酸類、セタノール、ステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルデカノール、ラウリルアルコール等の天然及び高級アルコール類、イソプロピルミリスチン酸、イソプロピルパルミチン酸、イソプロピルステアリン酸、オクチルドデシルミリスチン酸、オクチルドデシルオレイン酸、２−エチルヘキサン酸グリセロール、コレステロールオレート等のエステル類が挙げられる。
【００４３】
多価アルコールとしては、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン等のポリグリセリン、グルコース、マルトース、マルチトース、ショ糖、フルクトース、キシリトース、ソルビトール、マルトトリオース、スレイトール、エリスリトール等。ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンペンタエリトリトールエーテル、ポリオキシプロピレンブチルエーテル、リノール酸エチル等の極性オイル、その他シリコーン油等が挙げられる。
【００４４】
増粘剤としては、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、硅酸アルミニウム、マルメロ種子抽出物、アラビアガム、トラガントガム、デンプン、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトリウム等の天然高分子物質、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、可溶性デンプン、カチオン化セルロース等の半合成高分子物質、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子物質等が挙げられる。
【００４５】
紫外線吸収剤としては、パラアミノ安息香酸、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、ブチルメトキシベンゾイルメタン、グリセリル−モノ−２−エチルヘキサノイル−ジ−パラメトキシベンゾフェノン、ジガロイルトリオレエート、２−２’−ジヒドキシ−４−メトキシベンゾフェノン、エチル−４−ビスヒドロキシプロピルアミノベンゾエート、２−エチルヘキシル−２−シアノ−３，３’−ジフェニルアクリレート、パラメトキシケイ皮酸エチルヘキシル、サリチル酸−２−エチルヘキシル、グリセリルパラアミノベンゾエート、サリチル酸ホモメチル、オルトアミノ安息香酸メチル、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、アミル−パラ−ジメチルアミノベンゾエート、２−フェニルベンゾイミダゾール−５−スルフォン酸、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルフォン酸等が挙げられる。
【００４６】
抗菌・防腐剤としては、安息香酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４’−トリクロロカルバニリド、塩化ベンザルコニウム、ヒノキチオール、レゾルシン、エタノール等が挙げられる。
【００４７】
酸化防止剤としては、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、ノルジヒドログアヤレチン酸、没食子酸プロピル、フィチン等が挙げられる。
【００４８】
キレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
有機酸としては、アシルサルコシン酸（例えばラウロイルメチルサルコシンナトリウム）、グルタチオン、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸等が挙げられる。
【００４９】
薬剤としては、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、γ−オリザノール、アラントイン、グリチルリチン酸（塩）、グリチルレチン酸およびその誘導体、ムシジン、ビサボロール、ユーカリプトール、チモールイノシトール、サポニン類（ニンジンサポニン、ヘチマサポニン、ムクロジサポニン等）、パントテルエチルエーテル、エチニルエストラジオール、トラネキサム酸、セファランジン等が挙げられる。
【００５０】
天然エキスとしては、ギシギシ、クララ、コウホネ、オレンジ、セージ、ノコギリ草、ゼニアオイ、センキュウ、センブリ、タイム、トウキ、トウヒ、バーチ、スギナ、ヘチマ、マロニエ、ユキノシタ、アルニカ、ユリ、ヨモギ、シャクヤク、アロエ、クチナシ、サワラ等の有機溶媒、アルコール、多価アルコール、水、水性アルコール等による抽出物等が挙げられる。
【００５１】
その他にもトウモロコシやバレイショ等から得られるスターチ類、無水ケイ酸、タルク、カオリン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸カルシウム等の吸水性の粉末や色素多孔質等で構成される化粧料一般に適宜配合することができる。
【００５２】
なお、この発明の美白用皮膚外用剤は、化粧水、乳液、クリーム、パック等の基礎化粧料はもちろんファンデーション等のメークアップ化粧料やアイライナー、入浴用化粧品等の化粧料の他に、医薬品、医薬部外品等、外皮に適用されるものをすべて含み得る概念である。
【００５３】
従って、この発明の美白用皮膚外用剤の剤形も水溶液系、可溶化系（例えば化粧水等）、乳化系（例えば乳液、クリーム等）、粉末分散系、油液系、ゲル系、軟膏系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等、幅広い形態をとることができる。
【実施例１】
【００５４】
実施例を作成して評価するに際して、その評価を正確にするため、各種保湿剤各１０％水溶液について、コンダクタンスの評価を行った。結果を表１に示す。評価方法は、以下の通りである。
【００５５】
１０名のパネルの前腕部を用い、塗布前と塗布後３０分、６０分後、１２０分後の皮膚コンダクタンスを測定し、この変化率から保湿効果を評価した。尚、皮膚コンダクタンスの変化率は、以下の式（Ｉ）により求められ、角層の吸水性、水分保持能への影響を検討することが可能であり、この変化率が小さいと、角層水分の増加があり、保湿効果が高いと評価できる。
【００５６】
式（Ｉ）：
コンダクタンス変化率＝（塗布前のコンダクタンス）／（塗布後のコンダクタンス）
【００５７】
「コンダクタンス測定による試験」の評価基準は以下の通りである。
◎…パネル１０名のコンダクタンス変化率の平均：    ０以上０．１未満
○…パネル１０名のコンダクタンス変化率の平均：０．１以上０．２未満
△…パネル１０名のコンダクタンス変化率の平均：０．２以上０．５未満
×…パネル１０名のコンダクタンス変化率の平均：０．５以上
【００５８】
【表１】
2006298862.tif 000008
【００５９】
表１に示された結果から、グリセリンあるいは１，３−ブチレングリコール等の一般的な保湿剤に比較し、スピクリスポール酸誘導体が保湿性に優れていることが明らかである。
【００６０】
次に、スピクリスポール酸誘導体を調整し、下記の試験用基本組成を用いてその皮膚外用剤としての評価を行った。
［実施例１〜４］（皮膚外用剤）
下記の表２に示す組成（有効成分重量％表示、総量１００％）の皮膚外用剤を常法により調製、専門パネラー１０名により官能評価を行った。結果を表２に併せて示す。評価方法は、以下の通りである。
【００６１】
（a）肌のなめらかさ
使用中及び使用後の肌のなめらかさについて実使用試験を実施した。評価基準は以下の通りである。
◎…専門パネラー８名以上が使用中及び使用後肌がなめらかであると認めた。
○…専門パネラー６名以上８名未満が使用中及び使用後肌がなめらかであると認めた。
△…専門パネラー３名以上６名未満が使用中及び使用後肌がなめらかであると認めた。
×…専門パネラー３名未満が使用中及び使用後肌がなめらかであると認めた。
【００６２】
（b）肌へのべたつきのなさ
使用中及び使用後の肌へのべたつきのなさについて実使用試験を実施した。評価基準は以下の通りである。
◎…専門パネラー８名以上が使用中及び使用後肌へのべたつきがないと認めた。
○…専門パネラー６名以上８名未満が使用中及び使用後肌へのべたつきがないと認めた。
△…専門パネラー３名以上６名未満が使用中及び使用後肌へのべたつきがないと認めた。
×…専門パネラー３名未満が使用中及び使用後肌へのべたつきがないと認めた。
【００６３】
（c）保湿効果感
使用１２０分後の保湿効果感の有無について実使用試験を実施した。評価基準は以下の通りである。
◎…専門パネラー８名以上が、保湿効果感があると認めた。
○…専門パネラー６名以上８名未満が、保湿効果感があると認めた。
△…専門パネラー３名以上６名未満が、保湿効果感があると認めた。
×…専門パネラー３名未満が、保湿効果感があると認めた。
【００６４】
（d）肌荒れ改善効果試験
試験法は左右の頬に、異なる化粧水を１週間塗布し、その期間終了後の翌日に判定した。評価基準は以下の通りである。
◎…専門パネラー８名以上が、肌荒れが改善されていると認めた。
○…専門パネラー６名以上８名未満が、肌荒れが改善されていると認めた。
△…専門パネラー３名以上６名未満が、肌荒れが改善されていると認めた。
×…専門パネラー３名未満が、肌荒れが改善されていると認めた。
【００６５】
（e）皮膚刺激試験
試験法は上腕内側部に２４時間の閉塞パッチを行い、その後以下の基準により平均値を算出した。
０…全く異常が認められない。
１…わずかに赤みが認められる。
２…赤みが認められる。
３…赤みと丘疹が認められる。
【００６６】
評価基準は以下の通りである。
◎…専門パネラー１０名の平均値：０以上０．１未満
○…専門パネラー１０名の平均値：０．１以上０．１５未満
△…専門パネラー１０名の平均値：０．１５以上０．２未満
×…専門パネラー１０名の平均値：０．２以上
【００６７】
【表２】
2006298862.tif 000009
【００６８】
表2に示された結果からも明らかなように、この発明の皮膚外用剤（実施例１〜４）は比較例の組成物に比べてなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果という点で優れていることがわかった。すなわち、スピクリスポール酸誘導体やグリセリンはそれ自体が保湿効果、肌荒れ改善効果を有するが、他の保湿剤との併用系においては、その保湿効果、肌荒れ改善効果が相乗的に著しく改善される。
【００６９】
さらに、この発明にかかるスピクリスポール酸誘導体に関し、スピクリスポール酸誘導体にグリセリンなどの保湿剤に見られるべたつきの改善効果があることを見出した。すなわち、スピクリスポール酸誘導体無配合の試験区（比較例１）においても、グリセリンなどに起因するべたつきが認められる。これに対し、スピクリスポール酸誘導体を加えると、単にべたつき感が増悪するのを抑制するのではなく、他の保湿剤に起因するべたつきを改善できるのである。
【００７０】
［実施例５〜８］（皮膚外用剤）
表３に示す組成（有効成分重量％表示、総量１００％）の皮膚外用剤を常法により調製し、コンダクタンスの評価および角質浸透促進作用試験を行った。結果を表３に併せて示す。試験方法は、以下の通りである。
試験は、テープストリッピング法により行なった。テープストリッピング法は、薬物を塗布後、角層をテープで剥離し、角層内の薬物濃度を求める手法であり、ヒト皮膚の薬物吸収量を見積もる手段として一般的に用いられている方法である。具体的には、下記１〜７の手順で操作を行い、テープで剥離した角層からのグリセリン回収量から、グリセリンの浸透性を調べた。なお、試験は５名のパネルにより行い、その平均値で評価した。
【００７１】
(1)両腕前腕内側部を石けん洗浄。
(2)前腕内側部において、試料塗布が２０ｍｌ／２０ｃｍ２となるように塗布する。
(3)４時間放置。
(4)両腕前腕内側部石けん洗浄。
(5)８層の角層テープストリッピング。
(6)テープからイオン交換水でグリセリンを抽出。
(7)ＨＰＬＣにてグリセリンを定量。
【００７２】
【表３】
2006298862.tif 000010
【００７３】
表３の結果からも明らかなように、スピクリスポール酸誘導体を無配合のコントロール（比較例３）に比べて、スピクリスポール酸誘導体を配合した実施例５〜８は、グリセリンの角層への浸透量が増加していた。以上のことから、スピクリスポール酸誘導体は、グリセリン等の保湿剤などに対して経皮吸収を促進することが示唆された。
【００７４】
［実施例９〜１２］（皮膚外用剤）
さらに、保湿剤以外の親水性薬剤に対するスピクリスポール酸誘導体の効果を調べるため、アルブチン（ハイドロキノン−β−Ｄ−グルコピラノシド）を用いて同様に検討を行なった。なお、試験方法は前記角質浸透促進作用試験方法に準じた。用いた試料とその結果を表４に示した。
【００７５】
【表４】
2006298862.tif 000011
【００７６】
表４の結果からも明らかなように、スピクリスポール酸誘導体無配合のコントロール（比較例４）に比べてスピクリスポール酸誘導体を配合した場合（実施例９〜１２）の方が、アルブチン、グリセリン共に角層への浸透量が増加していた。
【００７７】
以上のことから、スピクリスポール酸誘導体は、アルブチン等の美白剤などに対しても経皮吸収を促進することが示唆された。また、スピクリスポール酸誘導体の経皮吸収促進効果を発揮する作用機序は明らかではないが、スピクリスポール酸誘導体が、保湿剤や美白剤などの親水性薬剤と基剤との親和性を低下させることにより、経皮吸収を促進しているのではないかと推察される。
【００７８】
理論的には、薬剤の基剤中における活量が大きいほど薬物の皮膚透過速度は大きくなるので、薬剤の飽和溶解度以下の領域では、薬剤と基剤との溶解度パラメータの値の差を広げ、薬剤と基剤との親和性を低下させることにより、皮膚への分配を大きくすることが可能である。
【００７９】
この発明のスピクリスポール酸誘導体の特徴としては、高い水溶性とともに、高い脂溶性も有することが挙げられる。このような溶解特性は、スピクリスポール酸誘導体の化学構造に由来する。そして、このように水溶性と脂溶性とを兼ね備えた水性基剤で、水性基剤に配合して、基剤の溶解度パラメータを大きく変化させることができる機能を有し、且つ皮膚外用剤の基剤として優れた適性を持つものはこれまでほとんどなかった。
【００８０】
従って、このようなスピクリスポール酸誘導体を水性基剤に添加することにより、基剤の溶解度パラメータが大きく変化して、保湿剤のような親水性薬剤と基剤と親和性が著しく低下し、その結果角質浸透性が高まるものと推察される。
【００８１】
よって、親水性薬剤として、保湿剤のように水溶性でかつ皮膚に浸透して効果を発揮する薬剤、例えば、水溶性ビタミンやアミノ酸、美白剤等を用いれば、その効果の向上が期待できる。
【００８２】
経皮吸収促進が期待できる薬剤としては親水性の高いものが望ましく、これに限定されるものではないが、水溶性、脂溶性を表す水とオクタノールへの物質の分配のしやすさにより、極性をあらわす係数である水／オクタノール分配係数（ｌｏｇＰ値）を一つの指標とすれば、０以下のものが有効であり、さらに好ましくは−１以下である。例えば、ｌｏｇＰ値−１．０以下の水溶性薬剤としては、ハイドロキノン配糖体及び誘導体、アスコルビン酸及びその誘導体、サリチル酸誘導体等が挙げられる。
【００８３】
一方、比較的角質透過性が高い脂溶性薬剤に対しては、逆にスピクリスポール酸誘導体を配合することにより、経皮吸収を抑制することが可能であると考えられる。
【００８４】
例えば、脂溶性薬剤が水性基剤中に可溶化あるいは分散されている場合、スピクリスポール酸誘導体の添加により、基剤と薬剤との溶解度パラメータの差が縮小し、薬物と基剤との親和性が高くなって角質浸透性が抑制される。
【００８５】
従って、できるだけ皮膚に浸透しないことが望ましい防腐剤、紫外線吸収剤などの脂溶性薬剤に対しては、スピクリスポール酸誘導体の配合により経皮吸収の抑制が期待できる。
【００８６】
経皮吸収の抑制が期待できる薬剤としては、これに限定されるものではないが、水／オクタノール分配係数（ｌｏｇＰ値）が０．５以上のものが有効であり、さらに好ましくは１．０以上である。ｌｏｇＰ値１．０以上の脂溶性薬剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、オクチルメトキシシンナメート等が挙げられる。
【００８７】
以上のように、この発明のスピクリスポール酸誘導体は、水性基剤中に配合することにより、保湿剤や美白剤のような親水性薬剤に対しては経皮吸収促進作用を発揮することができる。一方、防腐剤や紫外線吸収剤のような脂溶性薬剤に対しては経皮吸収抑制作用が期待される。また、油性基剤中においては、スピクリスポール酸誘導体は、これらと逆の作用を発揮すると推察できる。よって、本発明のスピクリスポール酸誘導体は、経皮吸収コントロール剤として機能することが可能である。
【００８８】
この発明のスピクリスポール酸誘導体は、スピクリスポール酸とポリヒドロキシ化合物の数や割合により、その性質を調整できるので、対象とする薬剤に合わせて適正を容易にコントロールすることができるという利点も有する。
以下、実施例の化粧水と乳化組成物について説明する。
【００８９】
［実施例１４］
表５に示す組成（有効成分重量％表示、総量１００％）を常法により調製し、化粧水を得た。得られた化粧水はなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００９０】
【表５】
2006298862.tif 000012
【００９１】
［実施例１５］
表６の油相成分であるＩ相を約７５℃に加熱して均一に溶解し、またII相も同様に７５℃に加熱して均一に溶解し、これをホモミキサーで攪拌しながら前記Ｉ相の溶液を加えて乳化させた後、攪拌しながら４０℃まで冷却し、乳液を得た。得られた乳液はなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００９２】
【表６】
2006298862.tif 000013
【００９３】
［実施例１６］
表７の油相成分であるＩ相を約７５℃に加熱して均一に溶解し、またII相も同様に７５℃に加熱して均一に溶解し、これをホモミキサーで攪拌しながら前記Ｉ相の溶液を加えて乳化させた後、攪拌しながら４０℃まで冷却し、クリームを得た。得られたクリームはなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００９４】
【表７】
2006298862.tif 000014
【００９５】
［実施例１７］
表８のＩ相の油相成分をそれぞれ混合し８０℃に加熱溶解し、II相の水相成分を７０〜７５℃にて加熱、分散させた。Ｉ相をII相に攪拌しながら徐々に添加混合して、ホモミキサーを用いて乳化する。乳化物を攪拌しながら３０℃まで冷却し、Ｏ／Ｗ乳化型サンスクリーン剤を得た。得られたＯ／Ｗ乳化型サンスクリーン剤はなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００９６】
【表８】
2006298862.tif 000015
【００９７】
［実施例１８］
表９のＩ相を十分に膨潤させたのち、II相を加え加熱混合し十分に分散及び溶解させた。
この分散液を７０℃に保ち、III相を混合した溶液を徐々に添加混合して、ホモミキサーで乳化した。乳化物を攪拌しながら３０℃まで冷却し、Ｗ／Ｏ乳化型サンスクリーン剤を得た。得られたＷ／Ｏ乳化型サンスクリーン剤はなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００９８】
【表９】
2006298862.tif 000016