(57)【要約】【課題】高純度なN４−アセチル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−シチジン誘導体の製造法を提供すること【解決手段】一般式（１）2006131586.tif 000013（式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、炭素数１〜４のペルフルオロアルキル基、またはハロゲン原子を表す。）で表される化合物に、包接用溶媒Ｑを含む溶媒中で該包接用溶媒を包接させる、一般式（２）2006131586.tif 000014（式中、Ｒ１は前記の通りであり、ｍ及びｎはそれぞれ１〜１００の整数であり、Qはエーテル系化合物、ケトン系化合物、またはエステル系化合物を表す。）で表される包接化合物の結晶の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2006131586.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、炭素数１〜４のペルフルオロアルキル基、またはハロゲン原子を表す。）で表される化合物に、包接用溶媒Ｑを含む溶媒中で該包接用溶媒を包接させる、一般式（２）
【化２】
2006131586.tif 000009
（式中、Ｒ１は前記の通りであり、ｍ及びｎはそれぞれ１〜１００の整数であり、Qはエーテル系溶媒、ケトン系溶媒、またはエステル系溶媒を表す。）で表される包接化合物の結晶の製造法。
【請求項２】
一般式（２）におけるQが、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、または酢酸ブチルである、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
一般式（１）、一般式（２）におけるＲ１が水素である、請求項１または２のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項４】
一般式（２）
【化３】
2006131586.tif 000010
（式中、Ｒ１は前記の通りであり、ｍ及びｎは１〜１００の整数であり、Qはエーテル系溶媒、ケトン系溶媒、またはエステル系溶媒を表す。）で表される包接化合物の結晶。
【請求項５】
一般式（２）におけるＱが、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、または酢酸ブチルである、請求項４記載の一般式（２）で表される包接化合物の結晶。
【請求項６】
一般式（２）のＲ１が水素である、請求項４または５に記載の一般式（２）で表される包接化合物の結晶。
【請求項７】
Ｑを反応溶媒として使用して、一般式（３）
【化４】
2006131586.tif 000011
（式中、Ｒ１は前記の通り。）で表される化合物と無水酢酸を反応させる、一般式（２）
【化５】
2006131586.tif 000012
（式中、Ｒ１は前記の通りであり、ｍ及びｎはそれぞれ１〜１００の整数であり、Ｑはエーテル系溶媒、ケトン系溶媒、またはエステル系溶媒を表す。）で表される包接化合物の結晶の製造法。
【請求項８】
Ｑがテトラヒドロフランである請求項８に記載の製造法。
【請求項９】
一般式（２）、一般式（３）におけるＲ１が水素である請求項７または８に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、N４−アセチル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−シチジン誘導体の製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
N４−アセチル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−シチジン誘導体は、アンチセンス薬やアプタマー薬に代表される医薬品の原料や抗ウイルス薬の中間体となりうる化合物である。
【０００３】
こうした医薬用途の製品は高純度であることが要求されるため、該製品に類似する構造を有する副生成物の混入を極力回避する必要がある。
【０００４】
N４−アセチル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−シチジン誘導体の１つであるN４−アセチル−２’−デオキシ−５’−O−（４，４’ −ジメトキシトリチル）−２’−フルオロ−シチジンの製造法としては、４−ジメチルアミノピリジン存在下、N４−アセチル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−シチジンと４，４’ −ジメトキシトリチルクロリドを反応させる方法が知られている（特許文献１）。
【０００５】
この方法の欠点として、収率が５９％程度と低く、不純物を除去するために、溶媒留去、分液、カラムクロマトグラフィーなどの煩雑な精製を行わなければならないことが挙げられる。特に、カラムクロマトグラフィー精製には大量の溶媒を使用し、その溶媒を留去しなければならないなど、大量生産における大きなデメリットとなる。また、特許文献１に記載されているように、得られた化合物の形態は泡状固体であり、その取り扱いも困難である。そのため、工業的製造法として問題があると言わざるとえない。
【特許文献１】特開平６−１８９７５３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、高純度なN４−アセチル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−シチジン誘導体の製造法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するために検討を重ねた結果、N４−アセチル−２’−デオキシ−５’−O−（４，４’ −ジメトキシトリチル）−２’−フルオロ−シチジンを製造する際に得られる反応混合物に、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、またはケトン系溶媒を加えると、これらの溶媒がN４−アセチル−２’−デオキシ−５’−O−（４，４’ −ジメトキシトリチル）−２’−フルオロ−シチジンに包接された化合物が結晶として反応混合物中に析出することを見出した。この結晶は濾過することにより、反応混合物中に存在する副生成物、例えば、３’，N４−ジアセチル−２’−デオキシ−５’−O−（４，４’ −ジメトキシトリチル）−２’−フルオロ−シチジン等と容易に分離できる。
【０００８】
さらに驚くべきことには、２’−デオキシ−５’−O−（４，４’ −ジメトキシトリチル）−２’−フルオロ−シチジンと無水酢酸とを反応させてN４−アセチル−２’−デオキシ−５’−O−（４，４’ −ジメトキシトリチル）−２’−フルオロ−シチジンを製造する際に、前記のエーテル系溶媒、エステル系溶媒、またはケトン系溶媒を反応溶媒として用いることにより、これらの溶媒がN４−アセチル−２’−デオキシ−５’−O−（４，４’ −ジメトキシトリチル）−２’−フルオロ−シチジンに包接された化合物が反応混合物中に結晶として析出するため、これを濾過するだけで実質的に高純度のN４−アセチル−２’−デオキシ−５’−O−（４，４’ −ジメトキシトリチル）−２’−フルオロ−シチジンが収率よく得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明は、
（１）一般式（１）
【００１０】
【化１】
2006131586.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、炭素数１〜４のペルフルオロアルキル基、またはハロゲン原子を表す。）で表される化合物に、包接用溶媒Ｑを含む溶媒中で該包接用溶媒を包接させる、一般式（２）
【００１２】
【化２】
2006131586.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒ１は前記の通りであり、ｍ及びｎはそれぞれ１〜１００の整数であり、Qはエーテル系溶媒、ケトン系溶媒、またはエステル系溶媒を表す。）で表される包接化合物の結晶の製造法、
（２）  一般式（２）
【００１４】
【化３】
2006131586.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ１は前記の通りであり、ｍ及びｎはそれぞれ１〜１００の整数であり、Qはエーテル系溶媒、ケトン系溶媒、またはエステル系溶媒を表す。）で表される包接化合物の結晶。
【００１６】
（３）Ｑを反応溶媒として使用して、一般式（３）
【００１７】
【化４】
2006131586.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｒ１は前記の通り。）で表される化合物と無水酢酸を反応させる、一般式（２）
【００１９】
【化５】
2006131586.tif 000006
【００２０】
（式中、Ｒ１は前記の通りであり、ｍ及びｎはそれぞれ１〜１００の整数であり、Ｑはエーテル系溶媒、ケトン系溶媒、またはエステル系溶媒を表す。）で表される包接化合物の結晶の製造法に関するものである。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、従来公知の方法に比べ、溶媒の留去、分液およびカラムクロマトグラフィー等の工程を省略できるため、高純度なN４−アセチル−２’−デオキシ−５’−O−（４，４’ −ジメトキシトリチル）−２’−フルオロ−シチジン誘導体の製造法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、本発明を詳細に説明する。
一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）におけるＲ１は、水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、炭素数１〜４のペルフルオロアルキル基、またはハロゲン原子を表す。
【００２３】
一般式（１）で表される化合物は、有機溶媒中、一般式（３）で表される化合物と無水酢酸を反応させることにより調製することができる。
【００２４】
なお、一般式（３）で表される化合物は、特開２００１−３５４６９２および特開２００３−１１３１９７に記載された製造法を参考にして合成することができる。
【００２５】
一般式（３）で表される化合物と無水酢酸を反応させる際に用いられる無水酢酸の使用量は、一般式（３）で表される化合物に対して１当量以上あれば特に限定されることはないが、経済的観点から、１．０〜２．０当量である。
【００２６】
一般式（３）で表される化合物と無水酢酸を反応させるに先立って、一般式（３）で表される化合物を酸で処理することにより、３’，N４−ジアセチル−２’−デオキシ−５’−O−（４，４’ −ジメトキシトリチル）−２’−フルオロ−シチジン等の副生を抑制できることがある。
【００２７】
酸としては、一般式（３）で表される化合物と無水酢酸との反応に使用する有機溶媒に溶解するものであれば、特に限定されることはない。酸としては、例えば、酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類が挙げられる。
【００２８】
酸の使用量は、特に限定されることはないが、例えば、酸として酢酸を使用する場合は、通常、一般式（３）で表される化合物に対して０．１〜２．０当量が好ましく、トリフルオロ酢酸を使用する場合は、０．０１〜０．１当量が好ましい。
【００２９】
一般式（３）で表される化合物を酸で処理する際に使用する溶媒としては、非プロトン性溶媒であれば特に制限されないが、例えば、一般式（３）で表される化合物と無水酢酸との反応に使用する有機溶媒を好ましいものとして挙げることができる。
【００３０】
一般式（３）で表される化合物と無水酢酸との反応に使用する有機溶媒としては、非プロトン性の有機溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、メチルエチルケトン、イソブチルケトン、アセトン等のケトン系溶媒、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン等の芳香族系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジメチルイミダゾリン、ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒等が挙げられる。
【００３１】
これらの有機溶媒は、単独で使用してもよく、２種類以上を任意の割合で混合して使用することもできる。
【００３２】
有機溶媒の使用量は特に限定されることはないが、通常、一般式（３）で表される化合物に対して、３〜２０倍量の溶媒を用いる。
【００３３】
一般式（３）で表される化合物と無水酢酸を反応させる際の反応温度は、一般式（１）で表される化合物および一般式（２）で表される化合物が分解しないように設定すれば特に限定されることはないが、通常、２０〜７０℃である。
【００３４】
一般式（３）で表される化合物と無水酢酸を反応させる際の反応圧力は特に限定されることはないが、通常、反応は大気圧下で行う。
【００３５】
一般式（１）で表される化合物は、特開平６−１８９７５３号公報に記載の製造法を参考にして、一般式（４）
【００３６】
【化４】
2006131586.tif 000007
【００３７】
（式中、Ｒ１は前記の通り。）と４，４’−ジメトシキトリチルクロリドを反応させて調製することもできる。
【００３８】
前記の２つの一般式（１）で表される化合物の製造法で得られる反応混合物中には、一般式（１）で表される化合物の他に、一般式（１）で表される化合物の３’の水酸基がアセチル化された化合物または一般式（１）で表される化合物の３‘位の水酸基が４，４’−ジメトキシトリチル化された化合物等の副生成物が存在する。
【００３９】
一般式（１）で表される化合物を、包接用溶媒Qを含む溶媒中で該包接用溶媒を包接した結晶として析出させることにより、一般式（２）で表される包接化合物の結晶を製造することができる。
【００４０】
一般式（２）において、ｍ及びｎはそれぞれ１〜１００の整数を表し、Qはエーテル系溶媒、ケトン系溶媒、またはエステル系溶媒を表す。
【００４１】
Qのエーテル系溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル等が挙げられる。
【００４２】
Qのケトン系溶媒としては、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
【００４３】
Qのエステル系溶媒としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等が挙げられる。
【００４４】
一般式（１）で表される化合物が前記のＱ以外の有機溶媒中に存在する場合の一般式（２）で表される化合物の製造法を次に示す。
【００４５】
一般式（１）で表される化合物を包接用溶媒Qを含む溶媒中で該包接用溶剤を包接した結晶として析出させる方法としては特に限定されないが、例えば、前記の一般式（１）で表される化合物を含む反応混合物中にQを加えることにより一般式（２）で表される包接化合物を反応混合物中に結晶として析出させる方法、該反応混合物から溶媒を留去した後、Qを加えることにより一般式（２）で表される包接化合物を反応混合物中に結晶として析出させる方法、および、該反応混合物を食塩水、水、または炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液や塩化アンモニウム水溶液等の酸性水溶液で洗浄し、有機層中の有機溶媒を留去した後にQを加えることにより一般式（２）で表される包接化合物を該Ｑ中に結晶として析出させる方法等が挙げられる。
【００４６】
こうして得られる一般式（２）で表される包接化合物の結晶を濾取することによって、前記の不純物は濾液中へと除去され、高純度な一般式（２）で表される包接化合物を得ることができる。
【００４７】
一般式（２）で表される包接化合物の結晶を製造する際に使用する有機溶媒の使用量は、原料の種類、有機溶媒の種類、その他の条件により異なるため必ずしも一定しないが、一般式（１）で表される化合物に対して、通常、３〜２０倍である。
【００４８】
一般式（２）で表される包接化合物の結晶を製造する際の温度は、一般式（１）で表される化合物が分解しなければ、特に限定されることはないが、通常、−１０〜６０℃である。
【００４９】
一般式（２）で表される包接化合物の結晶は、再度、包接用溶媒Ｑを溶媒として、再結晶、加熱攪拌等を行うことにより一般式（２）で表される包接化合物に付着または混入している不純物を除去することができる。
【００５０】
一般式（２）で表される包接化合物の結晶は、減圧下で乾燥することにより、その一部、もしくは全てを一般式（１）で表される化合物の結晶に変換することができる。
【００５１】
一般式（２）で表される包接化合物の結晶中のQは、該Qとは異なるQ中で加熱攪拌するか、または再結晶を行うことにより、一般式（２）で表される化合物中のQの一部または全てを該Ｑとは異なるQに置換することができる。
【００５２】
一般式（２）で表される包接化合物の結晶は、空気中に晒すとQの一部が空気中の水分子と置換することがある。
【００５３】
一般式（２）で表される包接化合物の結晶の製造例を具体的に示すとすれば、例えば、一般式（１）中のＲ１が水素原子である化合物をテトラヒドロフランで処理することにより一般式（２）中のＲ１が水素原子、ｍが３７、ｎが６３、Ｑがテトラヒドロフランである包接化合物の結晶を得ることができる。また、一般式（１）中のＲ１が水素原子である化合物をアセトンで処理することにより一般式（２）中のＲ１が水素原子、ｍが１９、ｎが８１、Ｑがアセトンである化合物を得ることができる。一般式（１）中のＲ１が水素原子である化合物を酢酸エチルで処理することにより一般式（２）中のＲ１が水素原子、ｍが３、ｎが１７、Ｑが酢酸エチルである化合物を得ることができる。一般式（１）中のＲ１が水素原子である化合物を酢酸ブチルで処理することにより一般式（２）中のＲ１が水素原子、ｍが３２、ｎが６８、Ｑが酢酸ブチルである化合物を得ることができる。
【００５４】
ただしこれらの場合においてｍとｎは必ずしも一定ではなく、結晶化条件や結晶の乾燥条件によって異なってくる。
【００５５】
一般式（３）で表される化合物と無水酢酸を反応させる際に、Qを反応溶媒として使用することにより、直接、一般式（２）で表される包接化合物の結晶を製造することができる。この方法を用いることにより、一般式（２）で表される包接化合物が反応混合物中に結晶として析出するため、一般式（２）で表される包接化合物の結晶が濾過だけの簡単な操作で得られる。
【００５６】
反応溶媒としてＱを使用する場合、Ｑは単独で使用してもよく、２種類以上を混合して使用することもできる。
【００５７】
例えば、一般式（３）中のＲ１が水素原子である化合物と無水酢酸との反応をエーテル系溶媒であるテトラヒドロフランを溶媒として用いて行うことにより、直接、一般式（２）中のＲ１が水素原子、ｍが３７、ｎが６３、Ｑがテトラヒドロフランである包接化合物の結晶を製造することができる。
【００５８】
ただしこれらの場合においてｍとｎは必ずしも一定ではなく、結晶化条件や結晶の乾燥条件によって異なってくる。
【００５９】
一般式（２）で表される包接化合物を反応混合物中から円滑に析出させるために、一般式（２）で表される包接化合物の結晶を種結晶として添加することができる。種結晶を添加するタイミングとしては、特に限定されることがなく、無水酢酸を加える前、反応途中、反応終了後のいずれのタイミングでも差し支えない。
【実施例】
【００６０】
以下に実施例により、本発明を更に詳細に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６１】
以下、２’−デオキシ−５’−O−（４，４’ −ジメトキシトリチル）−２’−フルオロ−シチジンを「（Ｉ）」と、N４−アセチル−２’−デオキシ−５’−O−（４，４’ −ジメトキシトリチル）−２’−フルオロ−シチジンを「（ＩＩ）」と、３’，N４−ジアセチル−２’−デオキシ−５’−O−（４，４’ −ジメトキシトリチル）−２’−フルオロ−シチジンを「（ＩＩＩ）」と、テトラヒドロフランを「ＴＨＦ」と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを「ＤＭＦ」と略記する。
【００６２】
ＨＰＬＣの分析条件は次のとおりである。
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＲＰＡＱＵＥＯＳ（野村化学株式会社製）
溶離液：アセトニトリル：１０ｍＭリン酸２水素ナトリウム水溶液（ＮａＯＨでｐＨを
７に調節）＝６５：３５
カラム温度：４０℃
検出波長：２５４ｎｍ
流速：１．０ｍｌ／分
【００６３】
[実施例１]
（Ｉ）３．０ｇを溶解したＤＭＦ３０ｍｌに、３．０重量％のトリフルオロ酢酸ＤＭＦ溶液０．６２ｇを加えた。これに、無水酢酸５４３μｌを加えて２２時間反応させた。さらに、無水酢酸１０４μｌを加えて２４時間反応させた。炭酸水素ナトリウム１．３８ｇを含む５ｍｌの水溶液を加えて攪拌した。この反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると、（Ｉ）：（ＩＩ）：（ＩＩＩ）＝１．００：９６．４８：２．５２（面積％）であった。減圧下で溶媒を留去した後に、塩化メチレンと水を加えて分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除去した後に、減圧下で溶媒を留去した。残渣にアセトン３０ｍｌを滴下して室温で２時間攪拌した後に、析出物を濾取し、４０℃減圧下で乾燥した。析出物は（ＩＩ）であり、ＨＰＬＣで純度を観測すると、９８．７０面積％（（Ｉ）：（ＩＩ）：（ＩＩＩ）＝０.３０：９８.７８：０.９２））であった。収率は９０％であり、１Ｈ  ＮＭＲより、アセトンが２４ｍｏｌ％溶媒和していた。尚この結晶はＸＲＤ測定において明確な結晶性ピークを有していた。ＸＲＤ測定の結果を図１に示す。また、ＴＧＡ測定によって１００℃付近まで重量減少が生じず、アセトンは溶媒和していることが確認された。
【００６４】
得られた目的物の分析データを以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ ： ２.１（３Ｈ,ｓ）,２.１（６Ｈ,ｓ：アセトン），３．３７（２Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），４．９０（０．５Ｈ，ｄ），５．１１（０．５Ｈ，ｄ），５．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９４（１Ｈ，ｄ），６．９０（４Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．２−７．４（９Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ），１０．９３（１Ｈ，ｓ）．
【００６５】
[実施例２]
アセトンを酢酸ブチルにする以外は、実施例１と同様に行った。得られた（ＩＩ）の純度は９８．９４面積％(（Ｉ）：（ＩＩ）：（ＩＩＩ）＝０.１２：９８.９４：０.９３))であり、収率は９２％であった。また、１Ｈ  ＮＭＲより、酢酸ブチルが４６ｍｏｌ％溶媒和していた。尚この結晶はＸＲＤ測定において明確な結晶性ピークを有していた。ＸＲＤ測定の結果を図２に示す。また、ＴＧＡ測定によって１３０℃付近まで重量減少が生じず、酢酸ブチルは溶媒和していることが確認された。
【００６６】
得られた目的物の分析データを以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ ： ０．８７（３Ｈ，ｔ：酢酸ブチル），１．１８（２Ｈ，ｓｅｘｔ：酢酸ブチル），１．５４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ：酢酸ブチル），１．９９（３Ｈ，ｓ：酢酸ブチル），２.０９（３Ｈ,ｓ）,３．３７（２Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｑ：酢酸ブチル），４．０７（１Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），４．９１（０．５Ｈ，ｄ），５．１１（０．５Ｈ，ｄ），５．６８（１Ｈ，ｄ），５．９４（１Ｈ，ｄ），６．９０（４Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．２−７．４（９Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ），１０．９３（１Ｈ，ｓ）．
【００６７】
[実施例３]
（Ｉ）１．０ｇにＴＨＦ５ｍｌを懸濁させ、これに無水酢酸２０７μｌを加えた後に、内温４５℃まで加熱して６時間反応した。その際の反応状態は、一旦、均一になった後に、白色の結晶が析出した。ＨＰＬＣにて、反応混合物を観測すると、（Ｉ）：（ＩＩ）：（ＩＩＩ）＝０．３６：９８．４０：１．２４であった。反応混合物を氷冷した後に析出物を濾取し、減圧下、室温で乾燥した。得られた（ＩＩ）をＨＰＬＣにて観測すると、純度は９９．２９面積％（（Ｉ）：（ＩＩ）：（ＩＩＩ）＝０．２７：９９．２９：０．４４））であった。また、収率は９３％であり、１Ｈ  ＮＭＲよりＴＨＦが５９ｍｏｌ％溶媒和していた。尚この結晶はＸ線回折（以下、「ＸＲＤ」と略記する。）測定において明確な結晶性ピークを有していた。ＸＲＤ測定の結果を図３に示す。また、ＴＧＡ測定によって１４７℃付近まで重量減少が生じず、ＴＨＦは溶媒和していることが確認された。
【００６８】
得られた目的物の分析データを以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ ： １．７６（４Ｈ，ｓ：ＴＨＦ），２.１０（３Ｈ,ｓ）,３．３７（２Ｈ，ｍ），３．６０（４Ｈ，ｓ：ＴＨＦ），３．７５（６Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），４．９１（０．５Ｈ，ｄ），５．１１（０．５Ｈ，ｄ），５．６８（１Ｈ，ｄ），５．９４（１Ｈ，ｄ），６．９０（４Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．２−７．４（９Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ），１０．９３（１Ｈ，ｓ）．
【００６９】
[実施例４]
（Ｉ）６９．８５ｇをＴＨＦ３５０ｍｌに懸濁させ、内温４５℃まで加熱した。これに、酢酸３．６５ｍｌ、無水酢酸１．４４ｍｌを順次加えた後に、５時間反応させた。反応途中、反応混合物は一旦均一になったが、その後、反応混合物中に白色の結晶が析出した。この反応混合物の一部をＨＰＬＣで分析したところ、反応混合物中には、（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の各化合物が（Ｉ）：（ＩＩ）：（ＩＩＩ）＝０．１５：９８．９：０．９６の面積％で含まれていた。反応混合物を氷冷した後に、析出していた結晶を濾取し、未乾燥状態の結晶を８１．６４ｇ得た。この結晶をＨＰＬＣにて分析すると、７０．２６ｇ（収率９４％）であった。また、ＨＰＬＣにて観測すると、（Ｉ）：（ＩＩ）：（ＩＩＩ）＝０．１１：９９．６１：０．２８（面積％）であった。次に、未乾燥品の（ＩＩ）８１．６４ｇに酢酸エチル７７５ｍｌを加えて、５０℃に加熱し均一になったことを確認した後に、３８６．０ｇまで減圧濃縮した。再度、酢酸エチル３５０ｍｌを加えて、５０℃で２３７．８ｇになるまで減圧濃縮した。室温まで冷却すると結晶が析出し、さらに氷冷下で３時間攪拌した。析出物を濾過し、予め冷却した酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した後に、５０℃で減圧乾燥すると、（ＩＩ）が６７．６７ｇ得られた。ＨＰＬＣにて純度を観測すると、９９．７６面積％（（Ｉ）：（ＩＩ）：（ＩＩＩ）＝０．０５：９９．７６：０．１８））であった。１Ｈ  ＮＭＲより、酢酸エチルが１７ｍｏｌ％溶媒和しており、カールフィッシャーによって水分を測定すると、空気中の水分由来の水が１．４３重量％（４８．７ｍｏｌ％）であった。また、収率は８９％であった。尚この結晶はＸＲＤ測定において明確な結晶性ピークを有していた。ＸＲＤ測定の結果を図４に示す。また、ＴＧＡ測定によって１４７℃付近まで重量減少が生じず、酢酸エチルは溶媒和していることが確認された。
【００７０】
得られた目的物の分析データを以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ ： １．１７（３Ｈ，ｔ：酢酸エチル），１．９９（３Ｈ，ｓ：酢酸エチル）２.１０（３Ｈ,ｓ）,３．３７（２Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｑ：酢酸エチル），４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），４．９１（０．５Ｈ，ｄ），５．１１（０．５Ｈ，ｄ），５．６８（１Ｈ，ｄ），５．９４（１Ｈ，ｄ），６．９０（４Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．２−７．４（９Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ），１０．９３（１Ｈ，ｓ）．
【産業上の利用可能性】
【００７１】
本発明によると、N４−アセチル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−シチジン誘導体が収率よく、高純度で得られることが可能になった。産業上の廃棄物を低減し簡便な操作で製造可能なので、工業的製造法として有利であり、産業上の利用可能性は高い。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】実施例１で得られた目的化合物のＸＲＤ測定結果を示す図である。
【図２】実施例２で得られた目的化合物のＸＲＤ測定結果を示す図である。
【図３】実施例３で得られた目的化合物のＸＲＤ測定結果を示す図である。
【図４】実施例３で得られた目的化合物のＸＲＤ測定結果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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