(57)【要約】【課題】本発明は、慣用の徐放性組成物の全ての利点を有し、有意な量の活性剤の早まった放出を最小にする組成物を提供することを課題とする。【解決手段】上記課題を解決するため、治療的有効量の薬学的活性剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；そして９０,０００から１,３００,０００の範囲の平均分子量を有するヒドロキシエチルセルロース、３７０,０００から１,５００,０００の範囲の平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース、および１００,０００から５００,０００の範囲の平均分子量を有するポリ(エチレンオキサイド)からなる群から選択される非イオン性、親水性ポリマーを含む、固体、徐放性、経口投与形医薬組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルバスタチンまたは薬学的に許容されるその塩、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース；そして
９０,０００から１,３００,０００の範囲の数平均分子量を有するヒドロキシエチルセルロース、３７０,０００から１,５００,０００の範囲の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース、および１００,０００から５００,０００の範囲の数平均分子量を有するポリ(エチレンオキサイド)からなる群から選択される非イオン性、親水性ポリマー：
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
非イオン性、親水性ポリマーが、１,０００,０００から１,３００,０００の範囲の数平均分子量を有するヒドロキシエチルセルロース、８５０,０００から１,５００,０００の範囲の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース、および１５０,０００から３００,０００の数平均分子量を有するポリ(エチレンオキサイド)からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
非イオン性、親水性ポリマーが約１,１５０,０００の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
組成物の総重量を基本にして約５から約５０重量％のフルバスタチンまたは薬学的に許容されるその塩が存在する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
組成物の総重量を基本にして約２０から約４０重量％のフルバスタチンまたは薬学的に許容されるその塩が存在する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
組成物の総重量を基本にして約１５から約５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースが存在する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
組成物の総重量を基本にして約２０から約４０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースが存在する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
組成物の総重量を基本にして約３から約１２重量％の非イオン性親水性ポリマーが存在する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
組成物の総重量を基本にして約４から約７重量％の非イオン性親水性ポリマーが存在する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
該ヒドロキシプロピルメチルセルロース対該非イオン性親水性ポリマーの重量比が約１０：１から約３：１の範囲である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該ヒドロキシプロピルメチルセルロース対該非イオン性親水性ポリマーの重量比が約７：１から約５：１の範囲である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
薬学的活性剤を、哺乳類に：
フルバスタチンまたは薬学的に許容されるその塩、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース；そして
９０,０００から１,３００,０００の範囲の数平均分子量を有するヒドロキシエチルセルロース、３７０,０００から１,５００,０００の範囲の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース、および１００,０００から５００,０００の範囲の数平均分子量を有するポリ(エチレンオキサイド)からなる群から選択される非イオン性、親水性ポリマー：
を含む、医薬組成物の一部として経口投与することを含む、哺乳類における薬学的活性剤の放出の方法。
【請求項１３】
非イオン性、親水性ポリマーが、１,０００,０００から１,３００,０００の範囲の数平均分子量を有するヒドロキシエチルセルロース、８５０,０００から１,５００,０００の範囲の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース、および１５０,０００から３００,０００の数平均分子量を有するポリ(エチレンオキサイド)からなる群から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
非イオン性、親水性ポリマーが約１,１５０,０００の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
医薬組成物が組成物の総重量を基本にして約５から約５０重量％のフルバスタチンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
医薬組成物が組成物の総重量を基本にして約１５から約５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
医薬組成物が組成物の総重量を基本にして約３から約１２重量％の非イオン性親水性ポリマーを含む、請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、医薬組成物の徐放性、経口投与形に関する。
【０００２】
(発明の背景)
慣用の医薬組成物の徐放性、経口投与形が多くの理由のために使用されている。このような組成物は、全ての薬学的活性剤を組成物が摂取された直後に短時間で送達する非徐放性、または即時放出組成物に対して、長期間にわたり薬学的活性剤を送達する。この即時放出は患者の身体における活性剤のピーク濃度を、その後、治療的に有効なレベル以下まで減少した濃度をもたらすため、非徐放性組成物は典型的に１日に数回、分割投与量で投与する。慣用の徐放性組成物が、したがって、一定期間に必要な投与の回数を減少させる能力、例えば、数回投与に対して１回投与を提供し、患者のコンプライアンスを改善し、長期間にわたり血液中でより一定な活性剤濃度を提供することにより、非徐放性組成物よりも利点を提供する。
【０００３】
徐放性組成物は、典型的に所望の送達期間にわたり必要な活性剤投与量の１回投与、例えば、１日１回を可能にするが、それでもこのような組成物は有意な量の活性剤の早まった放出を示し得る。多くの理由のため、このような薬学的活性剤の早まった放出、または“バースト”は、送達される活性剤の全体的治療効果を減少させ得る。一つのこのような問題は、活性剤を送達する臓器が、一定速度で活性剤を処理するときに起こる。結果として、早まった放出は、一定時間で臓器が処理できる量を超えた活性剤の量をもたらし、即ち、臓器は活性剤で“溢れる”。殆どの活性剤は、したがって、処理されずに臓器を通過し、本質的に使用者の身体内で失われ、本質的に治療的効果を提供しない。
【０００４】
米国特許第５,３７６,３８３号は、実施例８で治療剤ロバスタチン、ヒドロキシプロピルセルロース(KLUCEL(登録商標)LF)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(METHOCEL(登録商標)E5およびMETHOCEL(登録商標)K15M)を含む、マトリックス送達系を教示している。KLUCEL(登録商標)LFは、製造者の文献に従うと、約９５,０００の分子量を有する。このような分子量では、KLUCEL(登録商標)LFはマトリックス送達システムの放出プロフィールに作用を有することは知られていない。'３８３特許は、投与後まもなくの放出プロフィールに関して、記載が無いままである。
【０００５】
慣用の徐放性組成物の全ての利点を提供し、有意な量の活性剤の早まった放出を最小にする組成物の開発が望まれる。
【０００６】
(図面の簡単な説明)
図１は水中の組成物の溶解対時間を記載するグラフであり、組成物のヒドロキシプロピルメチルセルロースの量を変えている。
図２はｐＨ４.０の酢酸緩衝液中の組成物の溶解対時間を記載するグラフである。
図３はｐＨ６.８のリン酸緩衝液中の組成物の溶解対時間を記載するグラフである。
図４は水中の組成物の溶解対時間を記載するグラフである。
図５は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースの両方を含む組成物の溶解対時間を記載する時間であり、溶解媒体はリン酸緩衝液、ｐＨ６.８である。
図６は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むが、ヒドロキシプロピルセルロースを含まない組成物の溶解対時間を記載する時間であり、溶解媒体はリン酸緩衝液、ｐＨ６.８である。
【０００７】
(発明の要約)
本発明は、薬学的活性剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、そして、９０,０００から１,３００,０００の範囲の数平均分子量を有するヒドロキシエチルセルロース、３７０,０００から１,５００,０００の範囲の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース、および１００,０００から５００,０００の範囲の数平均分子量を有するポリ(エチレンオキサイド)からなる群から選択される非イオン性、親水性ポリマーを含む、医薬組成物に関する。
【０００８】
本発明はまた、薬学的活性剤を、薬学的活性剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；そして、９０,０００から１,３００,０００の範囲の数平均分子量を有するヒドロキシエチルセルロース、３７０,０００から１,５００,０００の範囲の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース、および３７０,０００から５００,０００の範囲の数平均分子量を有するポリ(エチレンオキサイド)からなる群から選択される非イオン性、親水性ポリマーを含む医薬組成物の一部として経口投与することを含む、哺乳類における薬学的活性剤の放出の方法に関する。
【０００９】
(発明の詳細な説明)
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(以後、“ＨＰＭＣ”)に加えて、少なくとも一つの非イオン性親水性ポリマーを含む組成物が、組成物からの薬学的活性剤の早まった放出を防止することを、驚くべきことに発見した。本明細書で使用する限り、“早まった放出”なる用語は、かなりの量の薬学的活性剤が、組成物の摂取後、短時間で、例えばバーストで放出され、バイオアベイラブルな形に変換した一定量の活性剤が、標的活性部位で有効に処理できる活性剤の量を超過することを意味する。早まって放出された活性剤は、したがって処理されずに標的活性部位を通過する。結果として、医薬組成物の治療的有効量が減少し得る。
【００１０】
本医薬組成物で使用される非イオン性、親水性ポリマーは、９０,０００から１,３００,０００、好ましくは約１,０００,０００から約１,３００,０００の範囲の数平均分子量を有するヒドロキシエチルルロース(以後、“ＨＥＣ”)、３７０,０００から１,５００,０００、好ましくは８５０,０００から１,５００,０００、より好ましくは１,０００,０００から１,２００,０００の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース(以後、“ＨＰＣ”)、および１００,０００から５００,０００、好ましくは１５０,０００から３００,０００、より好ましくは２００,０００の範囲の数平均分子量を有するポリ(エチレンオキサイド)(以後、“ＰＥＯ”)からなる群から選択される。
【００１１】
ＨＥＣポリマーの例は、Hercules Incorporated, Aqualon Divisonから、NATROSOL(登録商標)250HまたはNATROSOL(登録商標)250Lの商品名で商品として入手可能である。ＨＰＣポリマーの例は、またHercules Incorporated, Aqualon Divisonから、KLUCEL(登録商標)またはKLUCEL(登録商標)HXFの商品名で利用可能であり、ＰＥＯポリマーの例は、Union Carbide Corporationから、POLYOX(登録商標)の商品名で入手可能である。本明細書に記載の組成物での使用に適した非イオン性、親水性ポリマーの製造法は、当業者には既知である。
【００１２】
非イオン性、親水性ポリマーは、医薬組成物中に約１から約２０重量％、好ましくは約３から約１２重量％、より好ましくは約４から約７重量％の範囲で存在し得る。非イオン性、親水性ポリマーは、薬学的活性剤の早まった放出を防止するのに十分な量で存在する。
【００１３】
記載のように、本明細書に記載の医薬組成物はまたＨＰＭＣを摂取による薬学的活性剤の徐放性を提供するのに十分な量で含む。本明細書で使用する限り、“徐放性”なる用語は、薬学的活性剤が長期間に渡り、例えば約６時間を超えて、投与形から放出されることを意味する。好ましくは、医薬組成物は約８０重量％より少ない活性剤を組成物の摂取後最初の８時間で放出し、残りの薬学的活性剤がその後に放出される。好ましい組成物において、約１５重量％より少ない薬学的活性剤が摂取後最初の約０.５時間で放出され、約１０から約５０重量％の薬学的活性剤が摂取後約２時間以内に放出され、約４０から約６０重量％の薬学的活性剤が摂取後約６時間以内に放出される。
【００１４】
医薬組成物は、組成物の総重量を基本にして約１５から約５０重量％のＨＰＭＣ、好ましくは約２０から約４０重量％のＨＰＭＣを含む。ＨＰＭＣおよび非イオン性、親水性ポリマーは、好ましくはＨＰＭＣ対非イオン性、親水性ポリマーの重量比が約１０：１から約３：１、より好ましくは約７：１から約５：１、およびより更に好ましくは約６：１の範囲で存在する。
【００１５】
本明細書に記載の医薬組成物で有用な一つのＨＰＭＣポリマーは、DOW Chemicalから商品名METHOCEL(登録商標)で商品として入手可能である。好ましくは、ＨＰＭＣは約１２までのヒドロキシプロピル(ＨＰ)置換の程度を有し、即ち、ＨＰＭＣは約１２％までのＨＰ官能性を含む。好ましくは、ＨＰＭＣは約７から約１２％のＨＰ官能性、より好ましくは約７から約９％のＨＰを含む。ＨＰＭＣは好ましくは約１００から約１００,０００cpsの通常の粘性(水中２％ＨＰＭＣ)および約２０,０００から約１７０,０００の数平均分子量を有する。特に好ましいＨＰＭＣは、約２０,０００から約３０,０００の数平均分子量を有するMETHOCEL(登録商標)K100LVである。このようなＨＰＭＣポリマーの製造法は、当業者に既知である。
【００１６】
摂取により、非イオン性、親水性ポリマーとＨＰＭＣはゲルマトリックスを形成し、その中に活性剤が含まれる。薬学的活性剤を、次いで、ゲルマトリックスから一定時間にわたり放出させ、それにより、かなりの量の放出活性剤が、標的活性部位で有効に処理し得るように、活性剤の徐放性を提供する。好ましくは、ゲルマトリックスはマトリックスの早まった分解を予防するために十分な強度を有する。ゲルマトリックスはまたゲルマトリックスの形成前の活性剤の早まった放出を防止するのに有効である時間内に形成すべきである。例えば、ゲルマトリックスは好ましくは組成物の摂取約５分後までに形成され、ゲル形成前の活性剤のバーストを防止する。非イオン性、親水性ポリマーは許容されるレベルまでゲル形成の速度を減少させるために作用すると考えられる。
【００１７】
本発明を介して投与し得る典型的な薬学的活性剤のいくつかを挙げると：(ａ)抗精神病薬、カルバマゼピンおよびオキシカルバゼピンを含む抗痙攣薬、抗うつ剤、抗てんかん薬、抗不安薬および催眠剤のような中枢神経系(ＣＮＳ)薬剤；(ｂ)抗不整脈薬、脂質低下薬、抗狭心症薬、抗凝血剤、降圧剤、抗血小板薬、利尿剤および電解質(Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ)のような心臓血管薬剤；および(ｃ)抗炎症剤、抗喘息薬、抗関節炎薬、経口血糖降下剤、およびアロマターゼ阻害剤等を含むが、これらに限定されない。
【００１８】
送達できる薬学的活性剤は、限定されることなく、無機および有機化合物を含み、末梢神経、アドレナリン作動性レセプター、コリン作動性レセプター、神経系、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、神経効果器接合部、内分泌およびホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、摂取および排泄系、ホルモンおよびヒスタミン系の阻害に作用する医薬、例えば、アミフラミン、アミトリプチリン、アラプロクレート、プロトリプチリン、ドキセピン、イミプリミン、トラゾジン、パプロチリン、ジメリジン、フルボキサミンを含む抗うつ剤；クロルプロマジン、ハロペリドール、チオリダジン、トリフルオペラジン、ＭＫ−０２１２、レモキシプリドのような抗精神病−神経遮断薬；カルバマゼピン、オキシカルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタールのような抗痙攣剤；トリアゾラム、クロルジアゼポキシド、テマゼパム、クロロアゼペート、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、ヒドロキシジン、プラゼパム、メプロバメート、ブタルビタール、オルフェナドリン、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリンのような鎮静−催眠剤；ベンズトロピン、カルビドーパ、レボドーパ、Ｌ６４７,３３９のような抗パーキンソン薬；アセトアミノフェン、オキシコドン、ヒドロコドン、コデインおよびプロポキシフェンのような鎮痛薬のような中枢神経系に作用する物質を含む。
【００１９】
交感神経模倣薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン；およびジエチルプロピオン、エフェドリン、エピネフリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、シプロヘプタジン、アザタジン、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、クロルフェニルアミン、ブロモフェニルアミン、アミノフィリン、テオフィリン、アルブテロール、トラニラスト、エンプロフィリンおよびブデソニドのような抗喘息薬を含む呼吸薬も使用し得る。硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ジピリダモール、ジゴキシン、ナドロール、プロプラノロール、メタプロロール、アテノロール、チモロール、ジソピラミド、プロカインアミド、ニフェジピン、キニジン、リドカイン、ジルチアゼム、ベラパミル、プラゾシン、クリニジン、ヒドララジン、メチルドーパ、カプトプリル、メチレジン、エナラプリル、リシノプリル、フェロジピン、トカイニドのような冠拡張薬、強心配糖体、β遮断薬、遅カルシウムチャンネル遮断薬、抗不整脈薬、末梢血管拡張神経薬を含む、心臓血管および降圧剤も使用し得る。アミロリド、スピラノラクトン、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾールアミド、クロルチアリドン、メトラゾン、フロセミド、トリアムテレン、メチクロチアジド、エタクリン酸、インダクリノンのような利尿剤；抱合卵胞ホルモン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベステロールのような抗動脈硬化剤；プロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロンのようなプロゲスチン；ヒドロコルチゾン、べタメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンおよびＭＫ−０６２１のようなグルココルチコイドおよび鉱質コルチコイドも使用し得る。
【００２０】
アロプリノール、アスピリン、フェンプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、スリンダック、トルメチン、ジフルニソール、ジフルーニサル、ピロキシカム、メクロフェナム酸、ペニシラミン、プロベネシドおよびコルヒチンのような非ステロイド性抗炎症剤、抗関節炎剤および抗痛風剤；抗コリン作動薬、鎮痙薬および止瀉薬のような胃腸薬；ベタネコール、クリジニウム、ジシクロミン、メクリジン、プロクロルペラジン、トリメトベンズアミド、ロペラミド、シメタジン、ラニチジン、ジフェノキシレート、ファモチジンおよびオメプラゾールのような抗潰瘍性ヒスタミン−Ｈ２−アンタゴニスト；クロルプロパミド、トラザミドおよびトルブタミドのような経口血糖降下剤；ワルファリン、フェニンジオンおよびアニシンジオンのような抗凝血剤；およびセフォキシチン、チアベンダゾール、セファレキシン、テトラサイクリン、アンピシリン、アモキシシリン、スルファメトキサコール、セファクロール、エリスロマイシン、ペニシリン、ニトロフラントイン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、セファドロキシル、ミコナゾール、フェナゾピリジン、ノルフロキサシン、クロルスロン、フルダラニン、ペンチジドン、シラスチン、ホスホノマイシン、イベルメクチン、イミペネム、アルプリノシド、およびフォスカーネットのような抗真菌薬；抗生物質、抗微生物薬、抗ウィルス薬、抗寄生虫薬を含む、抗感染薬；イソトレチノイン(ビタミンＡ)、ビタミンＤ、トコフェロール(ビタミンＥ)およびフィトナジオン(ビタミンＫ)を含む栄養補給剤；Ｌ−トリプトファンおよびＬ−リジンのようなアミノ酸；およびコーン油および中鎖トリグリセリドのような脂質も使用し得る。使用し得る他のクラスの薬剤は、ヒトのコレステロールの減少を助ける薬剤を含む。
【００２１】
先に挙げた薬学的活性剤は、約０.１から約８０重量％、好ましくは約１０から約５０重量％、より好ましくは約２０から約４０重量％の範囲の量で医薬組成物中に存在し得る。
【００２２】
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤として既知の薬学的活性剤のクラスは、ヒトの血漿コレステロールレベルの低下を促進するためのある医薬組成物における使用が既知である。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の製造法は当業者に既知であり、このような薬剤は、フルバスタチン(Novartis Pharmaceuticals, Inc.から商品名LESCOL(登録商標)として入手可能)、シンバスタチン(Merck & Co., Inc.から商品名ZOCOR(登録商標)として入手可能)、アトロバスタチン(Warner-Lambertから商品名LIPITOR(登録商標)として入手可能)、プラバスタチン(Bristol-Myer Squibbから商品名PRAVACHOL(登録商標)として入手可能)、セリバスタチン(BASFから商品名LIPOBAY(登録商標)として入手可能)、ロバスタチン(Merck & Co., Inc.から商品名MEVACOR(登録商標)として入手可能)およびメバスタチンのような、商品として入手可能なものを含む。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、その遊離酸形、そのエステル形またはその薬学的に許容される塩の形で使用し得る。このような薬学的に許容される塩は、例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩およびエステル塩を含む。
【００２３】
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、ラセミ混合物として、または適当なより活性な立体異性体として使用し得る。例えば、３−Ｒ−５−Ｓ−フルバスタチンナトリウムと３−Ｓ−５−Ｒフルバスタチンナトリウムのラセミ混合物を使用し得るが、立体異性体３−Ｒ−５−Ｓ−フルバスタチンナトリウムがより活性な形であることが判明している。
【００２４】
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、ヒトにおけるコレステロールの生合成の阻害に有効な量で存在し得る。一つの態様において、医薬組成物は、組成物の総重量を基本にして約５から約５０重量％のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む。より好ましくは、組成物は、組成物の総重量を基本にして約２０から約４０重量％のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む。
【００２５】
加工を容易にするためおよび／または組成物の増加した特性を提供するために組成物に包含し得る他の成分は、既知の打錠結合剤(例えば、ゼラチン、糖、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン)、崩壊剤(例えば、クロスカルメロース、プロスポビドン、ナトリウム澱粉グリコラート)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、水素化植物油、カルナウバ蝋)；流化剤(例えば、二酸化珪素)、抗凝集剤または滑剤(例えば、タルク)、ならびに甘味剤、着色媒体(例えば、酸化鉄、アルミニウムフレーク)、増量物質(例えば、ラクトースおよび他の炭水化物、前ゲル(pregelitinized)化澱粉、炭酸水素カリウム)、香味媒体および抗酸化剤を含む。特定の成分または成分の組合わせの選択および使用する量は、錠剤またはカプセル封入または他の投与形の製造に関する標準法および慣習を参照して当業者により容易に決定される。
【００２６】
本明細書に記載の医薬組成物は哺乳類に、より特にヒトに、その中に含まれる特定の薬学的活性剤に関連した処置として投与し得る。
【００２７】
実施例１
フルバスタチンナトリウムの一部を計算し、秤量する。炭酸水素カリウム、微結晶性セルロース、ポビドン、ＨＰＣおよびＨＰＭＣを秤量し、個々の別々にラベルした容器に入れる。２０重量％過剰のOPADRY(登録商標)Yellow、YS-1-6347-Gのバッチ量を次いでラベルした容器に入れる。微結晶性セルロース、フルバスタチンナトリウム、ポビドン、ＨＰＣおよびＨＰＭＣをこの順番でコレット・グラル(collette gral)に移し、５分、遅い速度のプラウでチョッパーオフで混合する。得られる混合物を０.０３３インチスクリーンを、前部に刃を有するトルネードミルで、遅い速度を使用して通す。ふるった材料を次いで再びコレット・グラルで、遅い速度のプラウでチョッパーオフで混合する。
【００２８】
炭酸水素カリウムを精製水に透明な均一溶液が得られるまで溶解する。炭酸水素カリウム溶液を次いでふるった材料と合わせ、得られる混合物をコレット・グラル中で、速い速度のプラウおよび遅い速度のチョッパーで粒状化する。上記溶液添加後、顆粒化を３０秒、速い速度のプラウおよび遅い速度のチョッパーで、更に３０秒、速い速度のプラウおよび速い速度のチョッパーで続ける。顆粒状混合物を次いで流動床ドライヤーで、５０℃の標的挿入温度を使用して、２％から３％のＬＯＤまで乾燥させる。
【００２９】
乾燥した顆粒を次いで１／１６インチスクリーンに、前部に刃を有するトルネードミルで、遅い速度を使用して通す。１／１６インチふるい段階からの実際の収率と、同じ段階からの理論的収率の比率に基づいた量のステアリン酸マグネシウムを計算し、秤量する。秤量したマグネシウムを次いで６０メッシュスクリーンを通し、乾燥顆粒とフリーフォールブレンダー中で混合し、得られる顆粒混合物をプラスチックで裏打ちしたラベルしたドラム缶に入れる。顆粒化混合物を次いで錠剤に圧縮し、錠剤を脱じんし、金属探知機を通し、プラスチックのラベルしたドラム缶に貯蔵する。
【００３０】
錠剤をコートするために、OPADRY(登録商標)Yellowを必要量の精製水と混合し、１０w/wパーセント懸濁液を得る。錠剤をコーティングパンに移し、４０−４５℃に温める。OPADRY(登録商標)Yellow懸濁液を次いで添加し、錠剤当たり３％固体重量増加が達成されるまで錠剤を噴霧コートする。コーティングスプレーを止め、錠剤をパン加熱を止めてパンを５分ジョグすることにより冷却する。
【００３１】
実施例２
８４.２４mgのフルバスタチンナトリウムを以下の賦形剤と実施例１に記載の方法で合わせ、表１に記載の一投与量形を提供した：
【表１】
2006298945.tif 000002
【００３２】
実施例３
８４.２５mgのフルバスタチンナトリウムを以下の賦形剤と実施例１に記載の方法で合わせ、表２に記載の一投与量形を提供した：
【表２】
2006298945.tif 000003
【００３３】
実施例４
１６８.４８mgのフルバスタチンナトリウムを以下の賦形剤と実施例１に記載の方法で合わせ、表３に記載の一投与量形を提供した：
【表３】
2006298945.tif 000004
【００３４】
実施例５
実施例２に記載の医薬組成物の投与形を、ＨＰＭＣの重量％を３０重量％から１０重量％まで５重量％ずつ増加で変えながら製剤した。各投与形を次いでその水への溶解を、パドル速度５０rpmで撹拌しながら、３７℃の温度で試験した。
各実験の結果を図１に溶解％対時間としてのグラフにプロットした。
【００３５】
比較実施例１
下記表４に記載の組成を有する投与形を、実施例１に記載の方法で製造した：
【表４】
2006298945.tif 000005
【００３６】
比較実施例２
下記表５に記載の組成を有する投与形を、実施例１に記載の方法で製造した：
【表５】
2006298945.tif 000006
【００３７】
実施例２、比較実施例１および比較実施例２の投与形を、各投与形を１００mM酢酸緩衝液に入れ、５０rpmのパドル速度で撹拌することにより、３７℃の温度でのその溶解に関して試験した。
酢酸緩衝液は、約４５０ミリリットルの水に溶解した４.０グラムの水酸化ナトリウムを含んだ。ｐＨを酢酸の添加により４.０に調節し、溶液を蒸留水で１リットルに希釈した。
【００３８】
溶解データは図２に示すように、溶解％対時間としてのグラフにプロットした。プロットから見ることができるように、ＨＰＣを含むが、ＨＰＭＣを含まない比較実施例１のフルバスタチン組成物は、実施例２の組成物と比較して、望ましくない速い速度の溶解を示した。
【００３９】
比較実施例４
実施例２、比較実施例１および比較実施例２の投与形を、各投与形を５０mMリン酸緩衝液、ｐＨ６.８に入れ、５０rpmおよび１００rpmのパドル速度で撹拌することにより、３７℃の温度でのその溶解に関して試験した。
リン酸緩衝液は、約５００ミリリットルの水に溶解した３.３１２グラムの一塩基リン酸ナトリウム１水和物および３.６９２グラムの二塩基リン酸ナトリウム無水物を含んだ。得られる溶液を蒸留水で１リットルに希釈した。
【００４０】
溶解データは図３に示すように、溶解％対時間としてのグラフにプロットした。プロットから見ることができるように、実施例２のフルバスタチン組成物は、５０rpmの撹拌速度でＨＰＭＣまたはＨＰＣの一つのみを有するフルバスタチン組成物と同等な放出プロフィールを示した。
【００４１】
比較実施例５
実施例２、比較実施例１および比較実施例２の投与形を、各投与形を蒸留水に入れ、５０rpmのパドル速度で撹拌することにより、３７℃の温度でのその溶解に関して試験した。
【００４２】
各実験の結果は図４に示すように、溶解％対時間としてのグラフにプロットした。プロットから見ることができるように、実施例２のフルバスタチン組成物は、ＨＰＭＣまたはＨＰＣの一つのみを有するフルバスタチン組成物と同等な放出プロフィールを示した。
【００４３】
比較実施例６
実施例２および比較実施例２の投与形を、５０mMリン酸緩衝液、ｐＨ６.８に入れ、５０rpmのパドル速度で撹拌することにより、３７℃の温度でのその溶解に関して繰り返し試験した。
リン酸緩衝液は、約５００ミリリットルの水に溶解した３.３１２グラムの一塩基リン酸ナトリウム１水和物および３.６９２グラムの二塩基リン酸ナトリウム無水物を含んだ。得られる溶液を蒸留水で１リットルに希釈した。
【００４４】
実施例２および比較実施例２の溶解データは図５および６に示すように、各々溶解％対時間としてのグラフにプロットした。図５と６の比較は、ＨＰＭＣとＨＰＣの両方を含む実施例２の組成物が、ＨＰＭＣのみを含む比較実施例２の組成物よりもその溶解プロフィールが良好な再現性であることを示す。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】水中の組成物の溶解対時間を記載するグラフであり、組成物のヒドロキシプロピルメチルセルロースの量を変えている。
【図２】ｐＨ４.０の酢酸緩衝液中の組成物の溶解対時間を記載するグラフである。
【図３】ｐＨ６.８のリン酸緩衝液中の組成物の溶解対時間を記載するグラフである。
【図４】水中の組成物の溶解対時間を記載するグラフである。
【図５】ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースの両方を含む組成物の溶解対時間を記載する時間であり、溶解媒体はリン酸緩衝液、ｐＨ６.８である。
【図６】ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むが、ヒドロキシプロピルセルロースを含まない組成物の溶解対時間を記載する時間であり、溶解媒体はリン酸緩衝液、ｐＨ６.８である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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