(57)【要約】      （修正有）【課題】新規にスルホン酸誘導体を使用した医薬組成物。【解決手段】自己免疫疾患、狼瘡、アレルギー症状、急性および慢性炎症性症状、慢性気管支炎、移植組織拒絶、アテローム性動脈硬化症、ＨＩＶ感染症、肉芽腫等から選ばれる疾患又は症状を治療又は予防するのに有用な一般式（Ｉ）で表わされる化合物又は薬学的に許容することのできるその塩の使用及びそれを包含する医薬組成物。2006232846.tif 000018【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類における自己免疫疾患、狼瘡、急性および慢性炎症性症状、アレルギー症状、炎症が関係する感染、ウィルス性、慢性気管支炎、異種移植、移植組織拒絶、アテローム動脈硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染能ならびに肉芽腫から選ばれる疾患または症状を治療または予防するための医薬組成物であって、このような疾患または症状を治療または予防するのに効果的である量の下記の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容することのできる担体を含む、医薬組成物。
【化１】
2006232846.tif 000016
［ここで、
ａ＝０−５であり、
ｂ＝０−２であり、
ｃ＝０−２であり、
ｄ＝０−４であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＮＲ６−であり、
Ｙは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであり、
各Ｒ１は、独立に、Ｈ−、ＨＯ−、ハロ−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、アルキル基が１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−から成る群から選ばれ；
各Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ−、オキソ、１−３個のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−から成る群から選ばれ；
各Ｒ４は、独立に、Ｈ−、ＨＯ−、ハロ−、ＮＣ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、アルキル基が１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ−、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−、ＮＣ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−から成る群から選ばれ；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｒ６は、Ｈ−である］。
【請求項２】
哺乳類においてＭＩＰ−１αおよび／またはＲＡＮＴＥＳが受容体ＣＣＲ１に結合するのを阻害することにより治療または予防することのできる疾患または症状を治療または予防するための医薬組成物であって、このような疾患または症状を治療または予防するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含む、医薬組成物。
【請求項３】
自己免疫疾患、狼瘡、急性および慢性炎症性症状、アレルギー症状、炎症が関係する感染、ウィルス性、慢性気管支炎、異種移植、移植組織拒絶、アテローム動脈硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染能ならびに肉芽腫から選ばれる疾患または症状の治療または予防用の薬剤を製造するための請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項４】
ＣＣＲ１受容体をアンタゴナイズすることにより治療または予防することのできる疾患または症状の治療または予防用の薬剤を製造するための請求項１に記載の化合物または薬学的に許容することのできるその塩の使用。
【請求項５】
哺乳類におけるＣＣＲ１受容体をアンタゴナイズすることにより治療または予防することのできる疾患または症状を治療または予防するための医薬組成物であって、ＣＣＲ１受容体をアンタゴナイズするのに効果的な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含む、医薬組成物。
【請求項６】
哺乳類における自己免疫疾患、狼瘡、急性および慢性炎症性症状、アレルギー症状、炎症が関係する感染、ウィルス性、慢性気管支炎、異種移植、移植組織拒絶、アテローム動脈硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染能ならびに肉芽腫から選ばれる疾患または症状を治療または予防するための医薬組成物であって、このような疾患または症状を治療または予防するのに効果的である量の下記化合物（I）またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容することのできる担体を含む、医薬組成物。
【化２】
2006232846.tif 000017
［ここで、
ａ＝０−５であり、
ｂ＝０−２であり、
ｃ＝０−２であり、
ｄ＝０−４であり、
Ｘは、−Ｏ−であり、
Ｙは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであり、
各Ｒ１は、独立に、Ｈ−、ＨＯ−、ハロ−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、アルキル基が１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−から成る群から選ばれ；
各Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ−、オキソ、１−３個のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−から成る群から選ばれ；
各Ｒ４は、独立に、Ｈ−、ＨＯ−、ハロ−、ＮＣ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、アルキル基が１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ−、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−、ＮＣ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−から成る群から選ばれ；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−である］。
【請求項７】
哺乳類においてＭＩＰ−１αおよび／またはＲＡＮＴＥＳが受容体ＣＣＲ１に結合するのを阻害することにより治療または予防することのできる疾患または症状を治療または予防するための医薬組成物であって、このような疾患または症状を治療または予防するのに効果的な量の請求項６に記載の化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
自己免疫疾患、狼瘡、急性および慢性炎症性症状、アレルギー症状、炎症が関係する感染、ウィルス性、慢性気管支炎、異種移植、移植組織拒絶、アテローム動脈硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染能ならびに肉芽腫から選ばれる疾患または症状の治療または予防用の薬剤を製造するための請求項６記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９】
ＣＣＲ１受容体をアンタゴナイズすることにより治療または予防することのできる疾患または症状の治療または予防用の薬剤を製造するための請求項６に記載の化合物または薬学的に許容することのできるその塩の使用。
【請求項１０】
哺乳類におけるＣＣＲ１受容体をアンタゴナイズすることにより治療または予防することのできる疾患または症状を治療または予防するための医薬組成物であって、ＣＣＲ１受容体をアンタゴナイズするのに効果的な量の請求項６に記載の化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なスルホン酸誘導体の使用法及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は、炎症性および免疫調節細胞（好ましくは、白血球およびリンパ球）上に存在するその受容体ＣＣＲ１に結合するＭＩＰ−１α（ＣＣＬ３）の効力ある選択的阻害剤である。ＣＣＲ１受容体は、時には、ＣＣ−ＣＫＲ１受容体とも呼ばれる。これらの化合物は、ＴＨＰ−１細胞およびヒト白血球の走化性を誘導するＭＩＰ−１α（およびＣＣＲ１と相互作用することを示した関連のケモカイン（例えば、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＭＣＰ−２（ＣＣＬ８）、ＭＣＰ−３（ＣＣＬ７）、ＨＣＣ−１（ＣＣＬ１４）およびＨＣＣ−２（ＣＣＬ１５）））も阻害し、自己免役疾患（例えば、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病（最近発症）、狼瘡、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛症、ぶどう膜炎、および脈管炎）、急性および慢性炎症性症状（例えば、変形性関節症、成人型呼吸窮迫症候群、乳児期の呼吸窮迫症候群、虚血再灌流障害、および糸球体腎炎）、アレルギー症状（例えば、喘息およびアトピー性皮膚炎）、炎症（例えば、ウィルス性炎症（インフルエンザおよび肝炎を含む）およびギラン・バレー）が関係する感染、慢性気管支炎、異種移植、移植組織拒絶（慢性および急性）、臓器拒絶（慢性および急性）、アテローム動脈硬化症、再狭窄（それらに限定される訳ではないが、バルーンおよび／またはステント挿入後の再狭窄を含む）、ＨＩＶ感染能（共受容体使用）および肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、癩および結核を含む）、ならびに多発性骨髄腫のような特定の癌と関連した後遺症の治療または予防に潜在的に有用である。このシリーズの化合物は、また、癌転移の予防にも有用性があるかもしれない。また、このシリーズの化合物は、それらに限定される訳ではないがＴＮＦおよびＩＬ−１を含む、炎症部位でのサイトカインの産生を制限し、細胞浸潤を減少させる結果として、うっ血性心不全、肺気腫又はそれと関連した呼吸困難、気腫；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（帯状ヘルペスおよび単純ヘルペス）を含む、ＴＮＦおよびＩＬ−１に関連する疾患に有益性を提供することができる。また、それらは、そのような感染がＴＮＦのような有害な炎症性サイトカインの産生を誘導する感染症、例えば、真菌性髄膜炎、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、乾癬性関節炎、肝不全、細菌性髄膜炎、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝不全、ライム病、敗血症性ショック、癌、損傷およびマラリア等と関係した後遺症に有益性を提供することができる。
【０００３】
ＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳは、炎症性細胞、特にＣＤ８＋リンパ球、多形核球（ＰＭＮｓ）およびマクロファージにより産生される可溶性走化性ペプチド（ケモカイン）である(J. Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995))。これらのケモカインは、鍵となる炎症性および免疫調節細胞の移動および活性化を誘導することにより作用する。高水準のケモカインが、慢性関節リウマチ患者の滑膜液、移植患者の慢性拒絶組織、ならびにアレルゲン露出後のアレルギー性鼻炎患者の鼻分泌物中に見い出されてきた（テラン(Teran)等,
J. Immunol., 1806-1812 (1996)およびクナ(Kuna)等, J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)）。ＭＩＰ１αを無効にすることによりケモカイン／受容体相互作用を妨げる抗体、または遺伝子破壊は、単球およびＣＤ８＋リンパ球の補給を制限することにより疾患におけるＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳの役割についての直接的証拠を提供している（スミス(Smith)等,
J. Immunol. 153, 4704 (1994)およびクック(Cook)等, Science, 269, 1583 (1995)。共に、このデータは、ＣＣＲ１受容体アンタゴニストが、いくつかの免役に基づく疾患の効果的な治療薬になるだろうということを示している。この中で述べられた化合物は、ＣＣＲ１受容体の効力ある選択的アンタゴニストである。
【非特許文献１】J.Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995)
【非特許文献２】テラン(Teran)等, J. Immunol., 1806-1812 (1996)
【非特許文献３】クナ(Kuna)等, J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)
【非特許文献４】スミス(Smith)等, J. Immunol. 153, 4704 (1994)
【非特許文献５】クック(Cook)等, Science, 269, 1583 (1995)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
下記一般式（I）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩
【化１】
2006232846.tif 000002
［ここで、
ａ＝０−５であり、
ｂ＝０−２であり、
ｃ＝０−２であり、
ｄ＝０−４であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＮＲ６−であり、
Ｙは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであり、
各Ｒ１は、独立に、Ｈ−、ＨＯ−、ハロ−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、アルキル基が１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−から成る群から選ばれ；
各Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ−、オキソ、１−３個のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−から成る群から選ばれ；
各Ｒ４は、独立に、Ｈ−、ＨＯ−、ハロ−、ＮＣ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、アルキル基が１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ−、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−、ＮＣ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−から成る群から選ばれ；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｒ６は、Ｈ−である］。
【０００５】
また、本発明は、一般式Ｉの化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩に関する。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、無毒の酸付加塩、即ち、それらに限定される訳ではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（即ち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））のような薬理学的に許容することのできるアニオンを含有する塩を形成するものである。
【０００６】
本発明は、また、一般式Ｉの塩基付加塩に関する。事実上酸性である一般式Ｉの化合物の薬学的に許容することのできる塩基塩を調製するための試薬として用いることのできる化学塩基は、このような化合物と無毒の塩基塩を形成するものである。このような無毒の塩基塩としては、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）のような薬理学的に許容することのできるカチオンから誘導されるもの、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）および低級アルカノールアンモニウムならびに薬学的に許容することのできる有機アミンの他の塩基塩が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【０００７】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を有することが出来る。このような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス立体配置物質並びにその混合物として存在する。
【０００８】
本発明は、また、いずれの水素もジュウテリウムによって任意に置換されてもよい一般式Ｉの化合物に関する。
【０００９】
特に断らない限り、本明細書で意味するアルキル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、また、環式（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）もしくは二環式（例えば、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタン）であってもよく、または環式基を有しても良い。それらは、０から２の水準の未飽和を有してもよく、それらに限定される訳ではないが、ハロ−、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００１０】
特に断らない限り、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素および沃素が含ま
れる。
【００１１】
本明細書で用いる場合、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル−は、それらに限定される訳ではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニルおよびクロマニルを意味する。この（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル環は、炭素または窒素原子を通じて結合する。
【００１２】
本明細書で用いる場合、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールは、それらに限定される訳ではないが、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニルを意味し、それらに限定される訳ではないが、Ｈ−、ＨＯ−、ハロ−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、アルキル基が１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２ＮＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−から成る群から独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００１３】
本明細書で用いる場合、アリールは、それらに限定される訳ではないが、Ｈ−、ＨＯ−、ハロ−、１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、アルキル基が１−３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２ＮＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−から成る群から独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換されてもよいフェニルまたはナフチルを意味する。
【００１４】
本発明の化合物には、一般式Ｉの化合物の全てのコンホメーション異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）および全ての光学異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオマー）並びにこのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよび他の混合物が含まれる。
【００１５】
一般式Ｉの特定の好ましい化合物の例は、以下のものである：
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
２−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エタンスルホン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エタンスルホン酸；
（４−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
（３−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エタンスルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−エタンスルホン酸；
（４−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
（３−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
（２−クロロ−６−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［２Ｒ−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−５Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
２−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エタンスルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
２−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エタンスルホン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エタンスルホン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エタンスルホン酸；
２−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エタンスルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エタンスルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−エタンスルホン酸；
３−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロパン−１−スルホン酸；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロパン−１−スルホン酸；
３−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロパン−１−スルホン酸；
（２−ブロモ−６−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［２Ｒ−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−５Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロパン−１−スルホン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エタンスルホン酸；
３−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロパン−１−スルホン酸；
２−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エタンスルホン酸；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロパン−１−スルホン酸；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−スルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホン酸；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロパン−１−スルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−エタンスルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［２Ｒ−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−５Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エタンスルホン酸；
３−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロパン−１−スルホン酸；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロパン−１−スルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−エタンスルホン酸；
３−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロパン−１−スルホン酸；
（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−メチル−フェニル）−メタンスルホン酸；
２−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エタンスルホン酸；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロパン−１−スルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−エタンスルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−エタンスルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−エタンスルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−エタンスルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−エタンスルホン酸；
３−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロパン−１−スルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−エタンスルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−エタンスルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−エタンスルホン酸；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−スルホン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロパン−２−スルホン酸；
２−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロパン−２−スルホン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−スルホン酸；
２−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−スルホン酸；
１−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−スルホン酸；
（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホン酸；
（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホン酸；
（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−メチル−フェニル）−メタンスルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［２Ｒ−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−５Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［２Ｒ−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−５Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［２Ｒ−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−５Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エタンスルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［２Ｒ−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［２Ｒ−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［２Ｒ−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エタンスルホン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［２Ｒ−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エタンスルホン酸；
１−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−スルホン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−フェニル）−エタンスルホン酸および
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−フェニル）−メタンスルホン酸。
【００１６】
本発明は、また、自己免役疾患、慢性関節リウマチ、最近発症のＩ型糖尿病、狼瘡、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛症、ぶどう膜炎、脈管炎、急性および慢性炎症性症状、変形性関節症、成人型呼吸窮迫症候群、乳児期の呼吸窮迫症候群、虚血再灌流障害、糸球体腎炎、アレルギー症状、喘息、アトピー性皮膚炎、炎症が関係する感染、ウィルス性炎症、インフルエンザ、肝炎、ギラン・バレー、慢性気管支炎、異種移植、慢性および急性移植組織拒絶、慢性および急性臓器移植拒絶、アテローム動脈硬化症、再狭窄（それらに限定される訳ではないが、バルーンおよび／またはステント挿入後の再狭窄を含む）、ＨＩＶ感染能（共受容体使用）および肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、癩および結核を含む）、ならびに多発性骨髄腫のような特定の癌と関連した後遺症から選ばれる疾患または症状を治療または予防するための医薬組成物に関する。このシリーズの化合物は、癌転移の予防にも有用性があるかもしれない。また、このシリーズの化合物は、それらに限定される訳ではないがＴＮＦおよびＩＬ−１を含む、炎症部位でのサイトカインの産生を制限し、細胞浸潤を減少させる結果として、うっ血性心不全、肺気腫又はそれと関連した呼吸困難、気腫；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（帯状ヘルペスおよび単純ヘルペス）を含む、ＴＮＦおよびＩＬ−１に関連する疾患に有益性を提供することができる。また、それらは、そのような疾患または症状を治療または予防するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含み、哺乳類、好ましくはヒトにおける、そのような感染がＴＮＦのような有害な炎症性サイトカインの産生を誘導する感染症、例えば、真菌性髄膜炎、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、乾癬性関節炎、肝不全、細菌性髄膜炎、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝不全、ライム病、敗血症性ショック、癌、損傷およびマラリアと関係した後遺症に有益性を提供することができる。
【００１７】
また、本発明は、そのような疾患または症状を治療または予防するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含む、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、ケモカインが受容体ＣＣＲ１に結合するのを阻害することにより治療または予防することのできる疾患または症状を治療または予防するための医薬組成物に関する。このような疾患および症状の例は、前のパラグラフで列挙したものである。
【００１８】
また、本発明は、自己免役疾患、慢性関節リウマチ、最近発症のＩ型糖尿病、狼瘡、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛症、ぶどう膜炎、脈管炎、急性および慢性炎症性症状、変形性関節症、成人型呼吸窮迫症候群、乳児期の呼吸窮迫症候群、虚血再灌流障害、糸球体腎炎、アレルギー症状、喘息、アトピー性皮膚炎、炎症が関係する感染、ウィルス性炎症、インフルエンザ、肝炎、ギラン・バレー、慢性気管支炎、異種移植、慢性および急性移植組織拒絶、慢性および急性臓器移植拒絶、アテローム動脈硬化症、再狭窄（それらに限定される訳ではないが、バルーンおよび／またはステント挿入後の再狭窄を含む）、ＨＩＶ感染能（共受容体使用）および肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、癩および結核を含む）、ならびに多発性骨髄腫のような特定の癌と関連した後遺症から選ばれる疾患または症状を治療または予防する方法に関する。このシリーズの化合物は、癌転移の予防にも有用性があるかもしれない。また、このシリーズの化合物は、それらに限定される訳ではないがＴＮＦおよびＩＬ−１を含む、炎症部位でのサイトカインの産生を制限し、細胞浸潤を減少させる結果として、うっ血性心不全、肺気腫又はそれと関連した呼吸困難、気腫；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（帯状ヘルペスおよび単純ヘルペス）を含む、ＴＮＦおよびＩＬ−１に関連する疾患に有益性を提供することができる。また、それらは、そのような治療または予防を必要とする哺乳類に、そのような疾患または症状を治療または予防するのに効果的である量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含み、哺乳類、好ましくはヒトにおける、そのような感染がＴＮＦのような有害な炎症性サイトカインの産生を誘導する感染症、例えば、真菌性髄膜炎、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、乾癬性関節炎、肝不全、細菌性髄膜炎、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝不全、ライム病、敗血症性ショック、癌、損傷およびマラリアと関係した後遺症に有益性を提供することができる。
【００１９】
また、本発明は、そのような治療または予防を必要とする哺乳類に、そのような疾患または症状を治療または予防するのに効果的である量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、哺乳類、好ましくはヒトにおける、ＣＣＲ１受容体をアンタゴナイズすることにより治療または予防することのできる疾患または症状を治療または予防する方法に関する。
【００２０】
また、本発明は、自己免役疾患、慢性関節リウマチ、最近発症のＩ型糖尿病、狼瘡、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛症、ぶどう膜炎、脈管炎、急性および慢性炎症性症状、変形性関節症、成人型呼吸窮迫症候群、乳児期の呼吸窮迫症候群、虚血再灌流障害、糸球体腎炎、アレルギー症状、喘息、アトピー性皮膚炎、炎症が関係する感染、ウィルス性炎症、インフルエンザ、肝炎、ギラン・バレー、慢性気管支炎、異種移植、慢性および急性移植組織拒絶、慢性および急性臓器移植拒絶、アテローム動脈硬化症、再狭窄（それらに限定される訳ではないが、バルーンおよび／またはステント挿入後の再狭窄を含む）、ＨＩＶ感染能（共受容体使用）および肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、癩および結核を含む）、ならびに多発性骨髄腫のような特定の癌と関連した後遺症から選ばれる疾患または症状を治療または予防するための医薬組成物に関する。このシリーズの化合物は、癌転移の予防にも有用性があるかもしれない。また、このシリーズの化合物は、それらに限定される訳ではないがＴＮＦおよびＩＬ−１を含む、炎症部位でのサイトカインの産生を制限し、細胞浸潤を減少させる結果として、うっ血性心不全、肺気腫又はそれと関連した呼吸困難、気腫；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（帯状ヘルペスおよび単純ヘルペス）を含む、ＴＮＦおよびＩＬ−１に関連する疾患に有益性を提供することができる。また、それらは、ＣＣＲ１受容体をアンタゴナイズするのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含み、哺乳類、好ましくはヒトにおける、そのような感染がＴＮＦのような有害な炎症性サイトカインの産生を誘導する感染症、例えば、真菌性髄膜炎、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、乾癬性関節炎、肝不全、細菌性髄膜炎、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝不全、ライム病、敗血症性ショック、癌、損傷およびマラリアと関係した後遺症に有益性を提供することができる。
【００２１】
また、本発明は、ＣＣＲ１受容体をアンタゴナイズするのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含む、哺乳類、好ましくはヒトにおける、ＣＣＲ１受容体をアンタゴナイズすることにより治療または予防することのできる疾患または症状を治療または予防するための医薬組成物に関する。
【００２２】
また、本発明は、自己免役疾患、慢性関節リウマチ、最近発症のＩ型糖尿病、狼瘡、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛症、ぶどう膜炎、脈管炎、急性および慢性炎症性症状、変形性関節症、成人型呼吸窮迫症候群、乳児期の呼吸窮迫症候群、虚血再灌流障害、糸球体腎炎、アレルギー症状、喘息、アトピー性皮膚炎、炎症が関係する感染、ウィルス性炎症、インフルエンザ、肝炎、ギラン・バレー、慢性気管支炎、異種移植、慢性および急性移植組織拒絶、慢性および急性臓器移植拒絶、アテローム動脈硬化症、再狭窄（それらに限定される訳ではないが、バルーンおよび／またはステント挿入後の再狭窄を含む）、ＨＩＶ感染能（共受容体使用）および肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、癩および結核を含む）、ならびに多発性骨髄腫のような特定の癌と関連した後遺症から選ばれる疾患または症状を治療または予防する方法に関する。このシリーズの化合物は、癌転移の予防にも有用性があるかもしれない。また、このシリーズの化合物は、それらに限定される訳ではないがＴＮＦおよびＩＬ−１を含む、炎症部位でのサイトカインの産生を制限し、細胞浸潤を減少させる結果として、うっ血性心不全、肺気腫又はそれと関連した呼吸困難、気腫；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（帯状ヘルペスおよび単純ヘルペス）を含む、ＴＮＦおよびＩＬ−１に関連する疾患に有益性を提供することができる。また、それらは、そのような治療または予防を必要とする哺乳類に、ＣＣＲ１受容体をアンタゴナイズするのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含み、哺乳類、好ましくはヒトにおける、そのような感染がＴＮＦのような有害な炎症性サイトカインの産生を誘導する感染症、例えば、真菌性髄膜炎、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、乾癬性関節炎、肝不全、細菌性髄膜炎、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝不全、ライム病、敗血症性ショック、癌、損傷およびマラリアと関係した後遺症に有益性を提供することができる。
【００２３】
以下の反応模式図は、本発明の化合物の調製を具体的に説明する。特に断らない限り、反応模式図および後に続く考察において、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ１からＲ６ならびに構造式Ｉは、上記の通りに定義される。
【００２４】
調製例および模式図における反応は、それらの開示物を参照により本明細書に含めるものとする、一緒に譲渡された同時係属中の、２０００年３月３１日に出願された仮出願番号６０／１９３７８９、２０００年１０月１９日に出願された仮出願番号６０／２４１０８４および２００１年３月２９日に出願された仮出願番号０９／８２１３２２に述べられている。
調製例Ａ
【化３】
2006232846.tif 000003
調製例Ｂ
【化４】
2006232846.tif 000004
模式図１
【化５】
2006232846.tif 000005
模式図２
【化６】
2006232846.tif 000006
模式図３
【化７】
2006232846.tif 000007
【００２５】
調製例Ａの反応１において、ｂが０、１または２である一般式ＩＩの化合物は、１，２−ジクロロエタンのような非プロトン性溶媒中でトリエチルアミンのような塩基および水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムのような還元剤の存在下、ＩＩと一般式
【化８】
2006232846.tif 000008
のベンズアルデヒド化合物との反応により一般式ＩＩＩの相当する化合物に変換される。反応混合物は、室温で約１時間から約４時間の間、好ましくは約２時間攪拌される。
【００２６】
調製例Ａの反応２において、一般式ＩＩＩの化合物は、初めにテトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒の存在下で、ｃが０、１または２である一般式
【化９】
2006232846.tif 000009
の化合物と４−メチルモルホリンおよびクロル蟻酸イソブチルとの反応、続いてこのように形成した中間体と一般式ＩＩＩの化合物との反応により一般式ＩＶの相当する化合物に変換される。このように形成した反応混合物は、室温で一晩攪拌される。
【００２７】
調製例Ａの反応３において、一般式ＩＶの化合物は、塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下でトリフルオロ酢酸でＩＶを処理することにより一般式Ｖの相当するピペリジン−２，５−ジオン化合物に変換される。反応物は、室温で約１時間から約４時間の間、好ましくは約２時間攪拌される。
【００２８】
調製例Ａの反応４において、一般式Ｖの化合物は、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤でＶを還元することにより一般式ＶＩの相当する化合物に変換される。反応は、約−１０℃から約１０℃の間の温度、好ましくは約０℃で、約１０分から約９０分の間、好ましくは約４０分間行われる。
【００２９】
調製例Ａの反応５において、一般式ＶＩの化合物は、室温で１５分から３時間の間、好ましくは約３０分間、塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中でトリエチルアミンのような塩基の存在下でＶＩと塩化クロルアセチルが反応することにより一般式ＶＩＩの相当する化合物に変換される。
【００３０】
調製例Ａの反応６において、一般式ＶＩの化合物は、室温で１５分から４時間の間、好ましくは約１時間、塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中でトリエチルアミンのような塩基の存在下でＶＩとアセトキシアセチルクロリドが反応することにより一般式ＶＩＩＩの相当する化合物に変換される。その結果できたアセチル保護アルコールは、室温で１時間から８時間の間、好ましくは約２時間、水、テトラヒドロフランおよびメタノールを含む溶媒混合液中で水酸化リチウム水和物と反応する。
【００３１】
調製例Ｂの反応１において、一般式ＩＸの化合物は、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で水素化アルミニウムリチウムのような還元剤でＩＸを処理することにより一般式Ｘの相当する化合物に変換される。反応混合物は、１時間から６時間の間、好ましくは約２時間、加熱還流される。
【００３２】
調製例Ｂの反応２において、一般式Ｘの化合物は、初めに、塩化メチレンのような非プロトン性溶媒の存在下でＸと塩化チオニルが反応することによりヒドロキシル基をクロロ基に変換することにより一般式ＸＩの相当する化合物に変換される。反応物は、約１時間から約１０時間の間、好ましくは約３時間、加熱還流される。その結果できた塩化アルキルを、次いで、アセトニトリルのような非プロトン性溶媒および１８−クラウン−６のようなクラウンエーテルの存在下でシアン化カリウムのようなシアン化物源で処理する。反応混合物は、室温で約１時間から約１０時間の間、好ましくは約３時間攪拌される。
【００３３】
調製例Ｂの反応３において、一般式ＸＩの化合物は、初めに、エタノールと水の混合液中で水酸化カリウムのような水酸化物源でＸＩを処理することにより一般式ＸＩＩの化合物に変換される。反応混合物は、約１時間から約１０時間の間、好ましくは約８時間加熱還流される。
【００３４】
調製例Ｂの反応４において、一般式ＸＩＩの化合物は、室温で約８時間から約１６時間の間、好ましくは約１２時間、塩酸のような酸の存在下でエタノールで処理することにより一般式ＶＩＩＩの化合物に変換される。
【００３５】
調製例Ｂの反応５において、一般式ＸＩＩＩの化合物は、初めに、調製例Ｂの反応１における上記のような還元剤でＸＩＩＩを処理することにより一般式ＸＩＶの相当する化合物に変換される。その結果できたアルコールは、室温で約１時間から約１６時間の間、好ましくは約４時間、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下、デス−マーチン（Dess-Martin）ペルヨージナンのような酸化剤を用いてＸＩＶに変換することが出来る。
【００３６】
調製例Ｂの反応６において、一般式Ｘの化合物は、初めに、室温で約１時間から約１６時間の間、好ましくは約４時間、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下、デス−マーチンのペルヨージナンのような酸化剤でＸを処理することにより一般式ＸＶの相当する化合物に変換される。
【００３７】
調製例Ｂの反応７において、一般式ＸＶの化合物は、初めに、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下、一般式：
【化１０】
2006232846.tif 000010
（ここで、ｆは、（Ｃ１−６）−アルキルであってもよく、ここで、アルキルは、上記の通りに定義される）のホスホニウムから誘導されるホスホニウムイリドでＸＶを処理することにより一般式ＸＶＩ（ここで、ｅは、２−７に等しくても良い）の相当する化合物に変換される。反応は、約４時間から約１６時間の間、好ましくは約１０時間、−７８℃から還流の間の温度で行われ、好ましい温度は、いずれのホスホニウムイリドを用いるかに依存する（類似の変換は、J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 217参照）。その結果できたオレフィン酸エステルは、次いで、酢酸エチルのような非プロトン性溶媒の存在下、二酸化白金のような触媒の存在下で水素の正圧下で振とうすることにより水素化される。エステルは、次いで、調製例Ｂの反応５で述べた手法により還元および再酸化されて一般式ＸＶＩの化合物が得られる。
【００３８】
調製例Ｃの反応８において、一般式ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶＩの化合物は、４７％水性臭化水素のような酸でメチルエーテルを脱メチル化することにより、ｇが０−７に等しい一般式ＸＶＩＩＩの相当する化合物に変換される。反応混合物は、約１０時間から約３０時間の間、好ましくは約２４時間加熱還流される。
【００３９】
模式図１の反応１において、一般式ＶＩＩの化合物は、炭酸カリウム，沃化カリウム、およびジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒の存在下、ＶＩＩと一般式ＸＶＩＩの化合物が反応することにより、ｇが０−７に等しい一般式ＸＶＩＩＩの相当する化合物に変換される。反応物は、約４時間から約８時間の間、好ましくは約６時間加熱還流される。
【００４０】
模式図１の反応２において、一般式ＸＶＩＩＩの化合物は、約−１０℃から室温の間の温度で、好ましくは室温で、１５分から９０分の間、好ましくは約６０分間、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、ＸＶＩＩＩと水素化硼素ナトリウムのような還元剤の反応により、ｇが０−７に等しい一般式ＸＩＸの相当する化合物に変換される。
【００４１】
模式図１の反応３において、一般式ＸＩＸの化合物は、調製例Ｂの反応２で述べたように、ｇが０−７に等しい一般式ＸＸの相当する化合物に変換される。
【００４２】
模式図１の反応４において、一般式ＸＸの化合物は、７０℃から１００℃の間の温度で、好ましくは１００℃で、１から５時間の間、好ましくは約１時間、水中でＸＸと亜硫酸ナトリウムの反応により一般式Ｉの相当する化合物に変換される。触媒の沃化ナトリウムの添加は、有利かもしれない。
【００４３】
模式図２の反応１において、一般式ＶＩＩＩの化合物は、ＶＩＩＩと一般式
Ｃｌ−Ｙ［（Ｒ４）ｄ］−（ＣＨ２）ｈ−ＣＨＯ
｛ここで、Ｙは、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであり、ここで、塩素は、ヘテロ原子に隣接する炭素原子（例えば、２−ピリジル）に結合しており、そして、ここで、ｈは、０−７に等しい｝の化合物の反応により一般式ＸＸＩの相当する化合物に変換される。リアクタントは、還流温度で約４時間から２４時間の間、好ましくは約１２時間、トリエチルアミンのような塩基の存在下でアセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒中で攪拌される。
【００４４】
模式図２の反応２において、Ｙが（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールである一般式ＸＸＩの化合物は、模式図１で上述した方法論を用いてＩに変換することが出来る。
【００４５】
模式図３の反応１において、一般式ＶＩＩの化合物は、室温で約１から２４時間の間、好ましくは約３時間、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ＶＩＩと塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸とジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドの反応により、Ｙが（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールである一般式ＸＸＩＩの相当する化合物に変換することができる。一般式ＸＸＩＩの化合物は、次に、室温で約１から１２時間の間、好ましくは約４時間、トリフルオロ酢酸の作用によりこのカルバメートから生成することができる。
【００４６】
模式図３の反応２において、一般式ＸＸＩＩの化合物は、模式図２の反応１で示した先例に従い、Ｙが（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールである一般式ＸＸＩＩＩの相当する化合物に変換することができる。
【００４７】
模式図３の反応３において、一般式ＸＸＩＩＩの化合物は、初めに、約２０℃から還流の間の温度で、好ましくは還流で、１時間から６時間の間、好ましくは約１時間、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびメタノール中で水素化硼素ナトリウムのような還元剤を用いてエステルを相当するアルコールに還元することにより、Ｙが（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールである一般式ＸＸＩＶの相当する化合物に変換することができる。その結果できたアルコールは、室温で約１時間から約１６時間の間、好ましくは約４時間、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下、デス−マーチンのペルヨージナンのような酸化剤で処理することにより一般式ＸＸＩＶの化合物に変換することが出来る。
【００４８】
模式図３の反応４において、Ｙが（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールである一般式ＸＸＩＶの化合物は、模式図１で上述した方法論を用いてＩに変換することが出来る。
【００４９】
特に断らない限り、上記反応のそれぞれの圧力は、重要ではない。通常、反応は、約１から約３気圧の圧力、好ましくは大気圧（約１気圧）で行われる。
【００５０】
事実上塩基性である一般式Ｉの化合物は、種々の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物への投与には薬学的に許容される必要があるが、初めに一般式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容することのできない塩として単離し、次いで、単純に後者をアルカリ試薬での処理により遊離塩基化合物に変換し、そして次に、遊離塩基を薬学的に許容することのできる酸付加塩に変換することが、実際にはしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中またはメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に同量の選択した鉱または有機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒の慎重な蒸発により、固形塩が得られる。
【００５１】
本発明の塩基化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、燐酸塩または酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩（即ち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））のような薬理学的に許容することのできるアニオンを有する塩を形成するものである。
【００５２】
事実上酸性でもある一般式Ｉの化合物は、種々の薬理学的に許容することのできるカチオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、全て従来技法により調製される。本発明の薬学的に許容することのできる塩基塩を調製するための試薬として用いられる化学塩基は、本明細書で述べた一般式Ｉの酸性化合物と無毒の塩基塩を形成するものである。これら無毒の塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬理学的に許容することのできるカチオンから誘導されるものが挙げられる。これらの塩は、所望の薬理学的に許容することのできるカチオンを含有する水溶液で相当する酸性化合物を処理し、次いで、その結果できた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾涸することにより容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属アルコシドとを共に混合し、次いで、その結果できた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固することによっても調製することができる。いずれの場合においても、反応の完全性および生成物の最大収率を保証するために、好ましくは化学量論量の試薬を用いる。
【００５３】
一般式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容することのできる塩（以後、集合的に゛活性化合物゛とも称する）は、ＣＣＲ１受容体の効力あるアンタゴニストである。本活性化合物は、自己免役疾患（例えば、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病（最近発症）、狼瘡、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛症、ぶどう膜炎、および脈管炎）、急性および慢性炎症性症状（例えば、変形性関節症、成人型呼吸窮迫症候群、乳児期の呼吸窮迫症候群、虚血再灌流障害、糸球体腎炎、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、アレルギー症状（例えば、喘息およびアトピー性皮膚炎）、炎症（例えば、ウィルス性炎症（インフルエンザ、肝炎およびギラン・バレーを含む）が関係する感染、慢性気管支炎、慢性および急性組織、細胞、および実質性臓器移植拒絶（異種移植を含む）、アテローム動脈硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染能（共受容体使用）および肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、癩および結核を含む）、ならびに多発性骨髄腫のような特定の癌と関連した後遺症の治療または予防に有用である。このシリーズの化合物は、癌転移ならびにバルーンおよび／またはステント挿入後の再狭窄の予防にも有用性があるかもしれない。また、このシリーズの化合物は、それらに限定される訳ではないがＴＮＦおよびＩＬ−１を含む、炎症部位でのサイトカインの産生を制限し、細胞浸潤を減少させる結果として、うっ血性心不全、肺気腫又はそれと関連した呼吸困難、気腫；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（帯状ヘルペスおよび単純ヘルペス）を含む、ＴＮＦならびにＩＬ−１に関連する疾患に有益性を提供することができる。また、それらは、そのような感染がＴＮＦのような有害な炎症性サイトカインの産生を誘導する感染症、例えば、真菌性髄膜炎、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、乾癬性関節炎、肝不全、細菌性髄膜炎、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝不全、ライム病、敗血症性ショック、癌、損傷およびマラリア等と関係した後遺症に有益性を提供することができる。
【００５４】
本発明の化合物の活性は、当業者等に公知の手法により評価することができる。移動を誘導されたＣＣＲ１を測定する認められた方法の例は、コリガンＪ．Ｅ．(Coligan, J. E.),クルイズビークＡ．Ｍ．(Kruisbeek, A. M.),マルグリースＤ．Ｈ．(Margulies,
D. H.),シェバッチＥ．Ｍ．(Shevach, E. M.),ストロバーＷ．(Strober, W.)編: Current Protocols In
Immunology, 6.12.1-6.12.3. (John Wiley and Sons, NY, 1991)に見い出すことができる。移動を阻害する化合物の活性を測定する方法の一つの特定の例を、下記に詳細に説明する。
【００５５】
走化性測定：
種々のケモカインに対し走化性を阻害する化合物の能力は、５ミクロンのポリカーボネートフィルターを有する標準４８または９６ウェルのボイデンチャンバー(Boyden Chamber)を用いて評価することができる。全ての試薬および細胞は、１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを追加した標準ＲＰＭＩ（バイオホワイティカー社(BioWhitikker
Inc.)）組織培養培地中で調製することができる。簡単に説明すると、ＭＩＰ−１α（ペプロテク社(Peprotech, Inc.)、Ｐ．Ｏ．ボックス(Box)２７５、ロッキーヒル(Rocky
Hill)ＮＪ）または他の試験アゴニストを、ボイデンチャンバーの下層のチャンバーに入れる。ポリカーボネートフィルターを、次いで、取り付け、上層のチャンバーを固定する。選択したアゴニストの量は、このシステムにおける最大量の走化性を付与するように決定されたものである（例えば、ＭＩＰ−１αには１ｎＭが適切であるはずである）。
【００５６】
標準技法により分離されたＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ ＴＩＢ−２０２）、一次ヒト単球、または一次リンパ球を、次いで、３回重複して、種々の濃度の試験化合物と共に上層チャンバーに加えることができる。化合物希釈物は、標準血清学的技法を用いて調製することができ、チャンバーに加える前に細胞と混合する。
【００５７】
摂氏３７度で適切なインキュベーション時間（例えば、ＴＨＰ−１細胞では３．５時間、一次単球では９０分）後、チャンバーを取り出し、上層のチャンバー内の細胞を吸出し、フィルターの上部をふき、移動細胞数を、以下の方法に従い測定することができる。
【００５８】
ＴＨＰ−１細胞については、チャンバー（ニューロプローブ(Neuroprobe)により製造された９６ウェル型）を遠心機にかけて下層チャンバーから細胞を離し、細胞の数を、染料フルオロセイン  ジアセテートの色の変化により標準曲線に対して定量化することができる。
【００５９】
一次ヒト単球またはリンパ球については、フィルターを、ディフクイック(Dif Quik)（登録商標）染料（アメリカンサイエンティフィックプトダクツ(American Scientific
Products)で染色することができ、移動細胞数を、顕微鏡により測定することができる。
【００６０】
化合物の存在下の移動細胞数を、対照のウェル（化合物を含まない）中の移動細胞数で除する。商は、化合物の％阻害であり、これを、次いで、用いた化合物濃度に対する標準図式解技法を用いてプロットすることができる。次いで、５０％阻害点を、試験した全ての濃度について線の当てはめ分析を用いて測定する。全てのデータの点に合う線は、有効な測定であると考えられる＞９０％の相関係数（Ｒ二乗）がなければならない。
【００６１】
以下の実施例で具体的に説明する本発明の全ての化合物が、走化性測定において１０μＭ未満のＩＣ５０を有した。
【００６２】
本発明の組成物は、１種以上の薬学的に許容することのできる担体を用い従来法で処方することができる。従って、本発明の活性化合物は、経口、経頬、鼻内、非経口（例えば、静脈、筋肉内または皮下）もしくは直腸投与用に、または吸入もしくは吹き入れによる投与に適した形態に処方することができる。本発明の活性化合物は、持続供給用に処方することもできる。
【００６３】
経口投与には、本医薬組成物は、結合剤（例えば、予めゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；賦形剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたは燐酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤化剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容することのできる医薬品添加物を用い従来法により調製した、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当業界で周知の方法により被覆することができる。経口投与用液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の形態をとってもよいし、または使用前に水もしくは他の適切な賦形剤との構成用乾燥製品として提供されても良い。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素添加食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性賦形剤（例えば、アーモンド油、油性エステル類またはエチルアルコール）；および保存料（例えば、ｐ−オキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）のような薬学的に許容することのできる添加物を用い従来法により調製することができる。
【００６４】
経頬投与には、本組成物は、従来法で処方された錠剤またはトローチ剤の形態をとることができる。
【００６５】
本発明の活性化合物は、従来のカテーテル挿入技法または輸液の使用を含む、注射による非経口投与用に処方することができる。注射用処方物は、保存料を加えた単位剤形、例えば、アンプル剤または複数回用量容器に入れて提供することができる。本組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁剤、液剤または乳剤のような形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤のような処方物質を含有することができる。あるいは、有効成分は、使用前に適切な賦形剤、例えば、滅菌した発熱物質非含有水との再構成のための粉末形態であってもよい。
【００６６】
本発明の活性化合物は、例えば、ココアバターまたは他のグリセリド類のような従来の坐剤基剤を含む、坐剤または停留浣腸剤のような経直腸組成物に処方することもできる。
【００６７】
鼻内投与または吸入による投与には、本発明の活性化合物は、患者により圧搾もしくは噴射されるポンプ式スプレー容器から出る液剤もしくは懸濁剤の形態で、または適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの使用により加圧容器または噴霧器から出るエアゾールスプレー提供物として容易に送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計量した量を送達するバルブを備えることにより測定することができる。加圧容器または噴霧器に、活性化合物の液剤または懸濁剤をいれることができる。吸入または吹き入れの用途用カプセル剤およびカートリッジ剤（例えば、ゼラチンで製造した）は、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な散剤基剤との粉末ミックスを含有するように処方することができる。
【００６８】
上述の症状（例えば、慢性関節リウマチ）の治療のため、平均的ヒト成人への経口、非経口または経頬投与のために提起された本発明の活性化合物の用量は、例えば、１日当たり１回から４回投与することのできる単位量当たり有効成分０．１から１０００ｍｇである。
【００６９】
平均的ヒト成人における上述の症状（例えば、慢性関節リウマチ）の治療用エアゾール処方物は、好ましくは、エアゾールの計量された各用量または゛一吹き゛が２０μｇから１０００μｇの本発明の化合物を含むように配する。エアゾールを用いた１日の全体の用量は、０．１ｍｇから１０００ｍｇの範囲内である。投与は、１日に数回、例えば、２、３、４または８回で、１回毎に例えば、１、２または３用量を与えても良い。
【００７０】
本活性物質は、当業者等に周知の方法により持続供給用に処方することができる。このような処方物の例は、米国特許第３，５３８，２１４号、第４，０６０，５９８号、第４，１７３，６２６号、第３，１１９，７４２号および第３，４９２，３９７号に見い出すことができる。
【００７１】
本発明の化合物は、それらに限定される訳ではないが、ラパマイシン、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、セルセプト(Cellcept)（登録商標）、アザチオプリンおよびＩＬ−２Ｒ阻害抗体を含む免役抑制剤、または、それらに限定される訳ではないが、アスピリン、アセトアミノフェン、ナプロキセンおよびピロキシカムのような古典的抗炎症薬（例えば、シクロオキシゲナーゼ／リポキシゲナーゼ阻害剤）、または、それらに限定される訳ではないが、ＥＮＢＲＥＬを含むサイトカイン阻害剤と共に多剤併用療法に用いることもできる。
【実施例】
【００７２】
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を具体的に説明する。市販の試薬は、更に精製することなく用いた。クロマトグラフィーは、３２−６３ｍｍシリカゲルを用いて実施し、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で行ったカラムクロマトグラフィーを指す。粒子ビーム質量スペクトルは、化学イオン化（アンモニウム）を用いるヒューレットパッカード(Hewlett Packard)５９８９（登録商標）、またはアセトニトリル／水の５０／５０混合物を用いるフィソンズ(Fisons)（またはマイクロマス(MicroMass)）大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）プラットフォームのいずれかにより記録した。室温または大気温は、２０−２５℃を指す。全ての無水反応は、便宜上および収率を最大にするために窒素雰囲気下で行った。真空での濃縮とは、ロータリーエバポレーターを用いたことを意味する。本発明の化合物の名称は、ベイルステイン
インフォメーションズシステム(Beilstein Informations systeme)ＧｍｂＨ（ＩＳＢＮ ３−８９５３６−９７６−４）のオートノーム(Autonom)２．０ＰＣ−バッチ
バージョンにより創出した。
【００７３】
実施例１
【化１１】
2006232846.tif 000011
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（２５ｇ、１７９ミリモル）および４−フルオロベンズアルデヒド（２３ｍＬ、２１５ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（２５ｍＬ、１７９ミリモル）を加えた。その結果できた混合物を、室温で２時間攪拌し、続いて水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム（５７ｇ、２６８ミリモル）を４回に分けて加えた。その結果できた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応液を、水酸化ナトリウム希釈水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標記化合物（３４．４ｇ）を得た。
【００７４】
（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−（４−フルオロ−ベンジル）アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（３７ｇ、１９５ミリモル）の溶液に、４−メチルモルホリン（２１．５ｍＬ、１９５ミリモル）、続いてクロル蟻酸イソブチル（２５．３ｍＬ、１９５ミリモル）を加えた。反応物を、室温に温め、２時間攪拌した。この後、（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（３４．４ｇ、１６２ミリモル）を加えた。その結果できた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標記化合物（４３．２ｇ）を得た。
【００７５】
（３Ｒ，６Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３，６−ジメチル−ピペラジン−２，５−ジオン
０℃でジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−（４−フルオロ−ベンジル）アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（４３ｇ、３８２ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を加えた。反応物を室温に温め、２時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、塩基性になるまで３Ｎの水酸化ナトリウムを加えることにより徐々にクエンチした。その結果できた混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮して標記化合物（２２ｇ）を得た。
【００７６】
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３，６−ジメチル−ピペラジン−２，５−ジオン（２２ｇ、８７．９ミリモル）の溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、３７３ｍＬ、３７３ミリモル）を４０分にわたって滴下した。反応混合物を、次いで、４時間還流し、室温に冷まし、水で徐々にクエンチした。その結果できた混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を、次いで、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮して標記化合物（１７．７ｇ）を得た。
【００７７】
２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
０℃で乾燥ジクロロメタン（１１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン（２．５ｇ、１１．２ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１．５７ｍＬ、１１．２ミリモル）、続いて塩化クロルアセチル（０．８６ｍＬ、１１．２ミリモル）を加えた。その結果できた反応混合物を、３０分間攪拌した。反応物を、次いで、セライトのパッドを介して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、その結果できた濾液を濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標記化合物（２．８４ｇ）を得た。
【００７８】
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアルデヒド
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（２．８７ｇ、９．６ミリモル）の溶液に、５−クロロサリチルアルデヒド（１．６５ｇ、１０．５ミリモル）、炭酸カリウム（２．６４ｇ、１９．２ミリモル）および沃化カリウム（１．５９ｇ、９．６ミリモル）を加えた。その結果できた混合物を、１２時間１００℃に加熱した。反応液を冷却し、飽和水性食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を真空で濃縮して、粗製生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーを経る生成により、標記化合物（３．４０ｇ）を得た。
【００７９】
２−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
乾燥メタノール（２５ｍＬ）中の５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアルデヒド（０．９９ｇ、２．３６ミリモル）の溶液に、水素化硼素ナトリウム（０．１９ｇ、４．９２ミリモル）を加えた。１時間後、反応物を、１Ｎの塩酸の添加によりｐＨ２に酸性にした。５分後、反応物を１Ｎの水酸化ナトリウムで中和し、メタノールを蒸発により除去した。その結果できた水性懸濁液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて標記化合物（０．９８ｇ）を得た。
【００８０】
２−（４−クロロ−２−クロロメチル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
塩化メチレン（６ｍｌ）中の２−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．５５ｇ、１．３ミリモル）に、塩化チオニル（０．２６ｍｌ、３．５８ミリモル）を加えた。反応物を、２時間加熱還流した。冷却後、水の添加により反応をクエンチした。有機層を、飽和重炭酸ナトリウムに続いて飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。次いで、有機層を濃縮して標記化合物を黄色油状物質（０．５２ｇ）として得た。
【００８１】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸
１：１のエタノール：水（６ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−クロロメチル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．５２ｇ、１．２ミリモル）に、亜硫酸ナトリウム（０．７５ｇ、５．９７ミリモル）を加えた。反応物を、１２時間加熱還流した。冷却後、反応物を濃縮し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（０．３９ｇ）をナトリウム塩として得た。
【００８２】
実施例２
【化１２】
2006232846.tif 000012
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸
（３Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−ピペラジン
エタノール（８０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン（４．５ｇ、４５ミルモル）の溶液に、塩化４−フルオロベンジル（５．３８ｍＬ、４５．０ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１１．３ｇ、１３５ミリモル）を加えた。反応物を、一晩還流し、冷却し、そして濃縮した。残っている残分を、ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮して透明な油状物質を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより，標記化合物（５．０ｇ）を得た。
【００８３】
２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−ピペラジン（３ｇ、１４．４ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．４ミリモル）を加えた。反応物を０℃に冷却し、塩化クロルアセチルを加えた（１．１ｍＬ、１４．４ミリモル）。反応物を室温に温め、２時間攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１０％クエン酸で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標記化合物（３．９ｇ）を得た。
【００８４】
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアルデヒド
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．１ｇ、０．３５２ミリモル）の溶液に、５−クロロサリチルアルデヒド（６０ｍｇ、０．３８７ミリモル）、炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７０４ミリモル）および沃化カリウム（５８ｍｇ、０．３５２ミリモル）を加えた。その結果できた混合物を、２時間６５℃に加熱した。反応液を冷却し、ジメチルホルムアミドを真空で除去した。粗製反応物を、酢酸エチルで希釈し、飽和水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を真空で濃縮して標記化合物（１４０ｍｇ）を得、次の工程に直接用いた。
【００８５】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアルデヒド（９０ｍｇ、０．２２３ミリモル）の溶液に、水素化硼素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６６７ミリモル）を加えた。１時間後、反応物を、酢酸エチルで希釈し、水に続いて食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して相当するアルコールを得、次の工程に用いた。
【００８６】
塩化メチレン（３ｍｌ）中の２−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．２２３ミリモル）に、塩化チオニル（０．０４ｍｌ、０．５５８ミリモル）を加えた。反応物を、１時間加熱還流した。冷却後、反応物を、更なる塩化メチレンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムに続いて食塩水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮して相当する塩化物を黄色油状物質として得、次の工程に用いた。
【００８７】
１：１のエタノール：水（２ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−クロロメチル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．２２３ミリモル）に、亜硫酸ナトリウム（０．７５ｇ、５．９７ミリモル）を加えた。反応物を、１２時間加熱還流した。冷却後、反応物を真空で濃縮し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（実施例２）をナトリウム塩（１０ｍｇ）として得た。
【００８８】
実施例３
【化１３】
2006232846.tif 000013
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エタンスルホン酸
（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノール
０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（２０ｇ、９．９７ミリモル）の溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液（２１０ｍＬ、２１０ミリモル、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を滴下した。溶液を、次いで、２時間温めて還流した。反応液を０℃に冷却し、冷水の添加により慎重にクエンチした。混合物を、セライトを通じて濾過し、濾過ケーキを、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空での濃縮により、標記化合物（１７．２ｇ）を得た。
【００８９】
（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル
塩化メチレン（１００ｍＬ）中の（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノール（１７．１ｇ、９９．１ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（１４．５ｍＬ、１９８ミリモル）を加えた。反応液を３時間還流で攪拌し、室温に冷まし、そして真空で濃縮した。粗製生成物を、塩化メチレンに溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空での濃縮により、４−クロロ−２−クロロメチル−１−メトキシ−ベンゼン（１８．４ｇ）を得た。アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−クロロ−２−クロロメチル−１−メトキシ−ベンゼン（１８．４ｇ、９６．４ミリモル）の溶液に、シアン化カリウム（１２．５ｇ、１９３ミリモル）および１８−クラウン−６（２．５４ｇ、９．６４ミリモル）を加えた。反応物を、室温で１２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルのパッドを通過させ塩化メチレンで溶出することにより精製して標記化合物（１７．２ｇ）を得た。
【００９０】
（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−酢酸
エタノール（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル（１７．２ｇ、９６．３ミリモル）の溶液に、水酸化カリウム（２７ｇ、４８１ミリモル）を加えた。反応物を、１２時間加熱還流し、冷まし、真空で濃縮することによりエタノールを除去した。残った溶液を、水性塩酸（３Ｍ）で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮して標記化合物（１５．６ｇ）を得た。
【００９１】
（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル
４８％水性臭化水素中の（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−酢酸（１５．５ｇ、７７．５ミリモル）の溶液を、２０時間加熱還流した。溶液を冷まし、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮した。粗製生成物を、２：１の塩化メチレン：ヘキサン類中でこねることにより精製して（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（１２．８ｇ）を得た。これを、塩酸で飽和したエタノールの溶液に溶解し、１２時間攪拌した。反応物を真空で濃縮し、次いで、粗製生成物をジエチルエーテルに溶解し、そして飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して標記化合物（１２．７ｇ）を得た。
【００９２】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸エチルエステル
２−ブタノン（１００ｍＬ）中の２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（３．３ｇ、１１．０ミリモル）の溶液に、（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（２．３ｇ、１１．０ミリモル）、炭酸カリウム（３．０５ｇ、２２．１ミリモル）および沃化カリウム（１．８３ｇ、１１．０ミリモル）を加えた。反応物を、４８時間加熱還流した。溶液を冷まし、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮した。粗製生成物を、ジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのパッドを通過させることにより精製した。真空での濃縮により、標記化合物（５．１３ｇ）を得た。
【００９３】
２−［４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
ｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍｌ）中の（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸エチルエステル（０．０５ｇ、０．１ミリモル）の溶液に、水素化硼素リチウム（０．０１ｇ、０．２６ミリモル）を加えた。反応物を加熱還流し、メタノール（０．２ｍｌ）を１時間にわたって加えた。１時間後、反応物を、酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（０．０４ｇ）を得た。
【００９４】
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エタンスルホン酸
塩化メチレン（２ｍｌ）中の２−［４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．０７２ｇ、０．１６６ミリモル）に、塩化チオニル（０．１ｍｌ、０．８３ミリモル）を加えた。反応液を室温で１４時間攪拌し、更に３時間加熱還流した。冷却後、水の添加により反応をクエンチし、更なる塩化メチレンで希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウムに続いて飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を、次いで、濃縮して相当する塩化物を褐色油状物質（０．０７５ｇ）として得た。
【００９５】
１：１のエタノール：水（５ｍＬ）中の２−［４−クロロ−２−（２−クロロ−エチル）−フェノキシ］−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．０７５ｇ、０．１６６ミリモル）に、亜硫酸ナトリウム（０．１ｇ、０．７９ミリモル）および沃化ナトリウム（０．０２４ｇ、０．１６ミリモル）を加えた。反応物を、２０時間加熱還流した。冷却後、反応物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（６．０ｍｇ）をナトリウム塩として得た。
【００９６】
実施例４
【化１４】
2006232846.tif 000014
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホン酸
酢酸２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルエステル
０℃で塩化メチレン（４５ｍｌ）中の１−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン（２ｇ、９ミリモル）に、トリエチルアミン（１．３６ｍｌ、９．９ミリモル）に続いて酢酸クロロカルボニルメチルエステル（１．０６ｍｌ、９．９ミリモル）を加えた。３時間後、反応液を、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（２．６ｇ）を得た。
【００９７】
１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン
テトラヒドロフラン／メタノール／水（２：２：１、４０ｍｌ）中の酢酸２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルエステル（２．６ｇ、８ミリモル）に、水酸化リチウム水和物（０．５ｇ、１２ミリモル）を加えた。２時間後、反応液を濃縮乾固し、酢酸エチルに溶解した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物（２．１２ｇ）を得た。
【００９８】
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
０℃でテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン（０．０５ｇ、０．１７８ミリモル）に、水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．２７５ミリモル）に続いて１８−クラウン−６（２６ｍｇ、０．１０ミリモル）を加えた。１５分後、反応物を室温に温め、テトラヒドロフラン（０．２５ｍｌ）中の２，５−ジクロロ−ニコチン酸メチルエステル（５５ｍｇ、０．２６７ミリモル）（J. Med. Chem., 1997,
40, 2674の改変により）を徐々に加えた。２時間後、飽和水性重炭酸ナトリウムで反応をクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合せた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
【００９９】
２−（５−クロロ−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
還流でｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍｌ）中の５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステル（２４ｍｇ、０．０５３ミリモル）および水素化硼素ナトリウム（５ｍｇ、０．１３２ミリモル）に、メタノール（０．０４ｍｌ、１．０６ミリモル）を加えた。９０分後、反応物を室温に冷まし、溶媒を真空で除去した。反応物を水に溶解し、塩化メチレンで３回抽出した。合せた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
【０１００】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホン酸
塩化メチレン（１．５ｍｌ）中の２−（５−クロロ−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．０６７ｇ、０．１５９ミリモル）に、塩化チオニル（０．０４ｍｌ、０．４９ミリモル）を加えた。反応液を、室温で１時間攪拌した。水の添加により反応をクエンチし、更なる塩化メチレンで希釈した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。次いで、有機層を濃縮して相当する塩化物を褐色油状物質（０．０７ｇ）として得た。
【０１０１】
１：１のエタノール：水（１ｍＬ）中の２−（５−クロロ−３−クロロシメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．０５ｇ、０．１６１ミリモル）に、亜硫酸ナトリウム（０．０７ｇ、０．５８ミリモル）を加えた。反応物を、２０時間加熱還流した。冷却後、反応物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（４６ｍｇ）をナトリウム塩として得た。
【０１０２】
実施例１−５
表１の化合物を、上述した方法により調製した。
2006232846.tif 000015