(57)【要約】      （修正有）【課題】  安定性が問題視されるゼラチンや有機溶剤を使わず、毒性の低い高分子化合物を用いて、徐放化において安定性に優れる徐放化組成物及びその製造方法の提供。【解決手段】  活性物質と、水溶性セルロースエーテルと、キチンとを含む徐放化組成物、及び更に水溶性セルロースエーテルとキチンと吸着剤とからなる球形基剤に活性物質が願浸された徐放化組成物。【効果】  活性物質を徐放化するのに最適であり、毒性が低い徐放化組成物が得られる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質と、水溶性セルロースエーテルと、キチンとを含む徐放化組成物。
【請求項２】
水溶性セルロースエーテルが、水溶性アルキルセルロース、水溶性ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、水溶性ヒドロキシアルキルセルロースの中から選ばれる請求項１記載の徐放化組成物。
【請求項３】
水溶性セルロースエーテルとキチンと吸着剤とからなる球形基剤に活性物質が含浸された請求項１又は２記載の徐放化組成物。
【請求項４】
吸着剤が、無機吸着性物質又は有機高分子化合物である請求項３記載の徐放化組成物。
【請求項５】
水溶性セルロースエーテルとキチンとを含む膜材からなるカプセル内に活性物質が含有された請求項１又は２記載の徐放化組成物。
【請求項６】
活性物質が、医薬品、香料、食品、飼料又は農薬である請求項１乃至５のいずれか１項記載の徐放化組成物。
【請求項７】
水溶性セルロースエーテル水溶液、キチン懸濁水溶液、吸着剤の混合物を顆粒化した基剤に、活性物質を含浸させることを特徴とする徐放化組成物の製造方法。
【請求項８】
吸着剤が、無機吸着性物質又は有機高分子化合物であることを特徴とする請求項７記載の徐放化組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性物質の徐放化組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品、健康食品、香水品、農薬等の活性物質の放出を制御する方法としては、活性物質を皮膜剤で包んだマイクロカプセルにしたり、吸着性物質に含浸させたりする方法が用いられている。
【０００３】
活性物質を被覆する壁物質としては、ゼラチン、セルロース誘導体等の天然高分子やポリアミド等の合成高分子が用いられる。現在実用されている基材としては、ゼラチンが最も多く使われているが、昨今その供給源体である牛から人への狂牛病感染が深刻化しており、ゼラチン以外の基材の要望が高まっている。
【０００４】
例えば、特許文献１：特開昭６３−２８７５４３号公報には、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート等の１種以上を壁物質として使用し、これらをエタノール等の有機溶剤に溶かした液に水性液を添加したり、酸・塩基を添加してコアセルベート（相分離）させることを特徴とするマイクロカプセルの製造方法が提案されている。
【０００５】
しかしながら、前述の方法では工程中で有機溶媒を用いる場合もあり、カプセルの有機溶剤の残留性や作業上の安全性の問題等困難が生じる。そこで、２種の高分子からコアセルべーションを用いて壁物質を作ることが提案され、特許文献２：特開２０００−３３２５９号公報には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの水溶液をアルカリｐＨ下で、同一荷電状態のメタクリル酸コポリマーの水溶液と混合させ、塩化ナトリウム等の分離剤を加えコアセルベートさせることを特徴とするマイクロカプセルの製造方法が知られている。しかし、２種の異なる高分子が混合した皮膜は相溶性が悪く、必ずしも安定した徐放化が得られにくいという問題点があった。
【０００６】
【特許文献１】特開昭６３−２８７５４３号公報
【特許文献２】特開２０００−３３２５９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、安定性が問題視されるゼラチンや有機溶剤を使わず、毒性の低い高分子化合物を用いて、徐放化において安定性に優れる徐放化組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討を行った結果、活性物質と水溶性セルロースエーテルとキチンとを含む徐放化組成物が、前記課題の解決に有用であることを見出し、本発明をなすに至ったものである。
【０００９】
従って、本発明は、以下の徐放化組成物及びその製造方法を提供する。
［請求項１］
活性物質と、水溶性セルロースエーテルと、キチンとを含む徐放化組成物。
［請求項２］
水溶性セルロースエーテルが、水溶性アルキルセルロース、水溶性ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、水溶性ヒドロキシアルキルセルロースの中から選ばれる請求項１記載の徐放化組成物。
［請求項３］
水溶性セルロースエーテルとキチンと吸着剤とからなる球形基剤に活性物質が含浸された請求項１又は２記載の徐放化組成物。
［請求項４］
吸着剤が、無機吸着性物質又は有機高分子化合物である請求項３記載の徐放化組成物。
［請求項５］
水溶性セルロースエーテルとキチンとを含む膜材からなるカプセル内に活性物質が含有された請求項１又は２記載の徐放化組成物。
［請求項６］
活性物質が、医薬品、香料、食品、飼料又は農薬である請求項１乃至５のいずれか１項記載の徐放化組成物。
［請求項７］
水溶性セルロースエーテル水溶液、キチン懸濁水溶液、吸着剤の混合物を顆粒化した基剤に、活性物質を含浸させることを特徴とする徐放化組成物の製造方法。
［請求項８］
吸着剤が、無機吸着性物質又は有機高分子化合物であることを特徴とする請求項７記載の徐放化組成物の製造方法。
【００１０】
なお、本発明において、単にカプセルといった場合、硬カプセル、軟カプセル、マイクロカプセルを含む意味で使用する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、活性物質を徐放化するのに最適であり、毒性が低い徐放化組成物が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の徐放化組成物は、活性物質と水溶性セルロースエーテルとキチンとを含む。
【００１３】
ここで、水溶性セルロースエーテルとしては、メチルセルロース等の水溶性アルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース等の水溶性ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等の水溶性ヒドロキシアルキルセルロースが挙げられ、これらを単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。水溶性セルロースエーテルであれば特に限定されないが、置換量の合計は１９〜３９質量％、重量平均分子量は２万〜１００万、特に５万〜５０万が好ましい。
【００１４】
一方、キチンは、Ｓｈｉｍａｈａｒａ，Ｋ．，Ｙ．Ｔａｋｉｇｕｃｈｉ：Ｐｔｒｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｒｕｓｔａｃｅａｎ  Ｃｈｉｔｉｎ，ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１６１に記載の如く、エビ、カニ類等の甲殻類から希塩酸、希薄アルカリ水溶液等で処理して得られた粉体が利用できるが、精製は完全なものでなくても使用可能である。
【００１５】
水溶性セルロースエーテルとキチンの混合比は特に限定されないが、質量比として１０／９０〜９０／１０、特に２０／８０〜８０／２０が好ましい。水溶性セルロースエーテルのみでは、水中や雨中に活性物質がさらされてしまうような場合、活性物質の放出が早くなりすぎて早く活性物質が放出されてしまい、徐放化が実現できない。一方、キチンのみでは、放出が極めて遅くなり、放出できない。
【００１６】
なお、水溶性セルロースエーテルとキチンとの合計含有量は、製剤の形態などによって相違するが、徐放化組成物中１〜６０質量％、特に５〜３０質量％であることが好ましい。
【００１７】
活性物質としては、医薬品、香料、食品、飼料、農薬等が挙げられ、具体例としてはビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ等の脂溶性ビタミン類や水溶性ビタミン類の他、ニフェジピン等の水難溶性薬物、ポリエチレングリコール分散体、糖類、アミノ酸、ビフィズス菌、フェロモン等が挙げられる。
【００１８】
本発明の徐放化組成物の形態は、水溶性セルロースエーテル水溶液、キチン懸濁水溶液を任意の割合、特に上述した水溶性セルロースエーテルとキチンとの質量比で混合した後、吸着剤を混合して、顆粒化した基剤に活性物質を含浸させた平均直径が１〜５ｍｍの球形製剤の他、水溶性セルロースエーテル水溶液とキチン懸濁液とを混合した溶液をガラス等にキャスティングする等して乾燥して得られるフィルムに活性物質を挟み込んで包装して製剤化する、いわゆる軟カプセルと呼ばれる製剤や、フィルムからボディ部とキャップ部からなる硬カプセルと呼ばれる製剤のような紡錘形とすることもできる。また、活性物質が中心に入り込めるように、特開２００１−２７１１５５号公報に記載されているように、適当なノズルからキチンとヒドロキシアルキルセルロース溶液を排出し、特開平９−２０８２８７号公報に記載されているタンニン酸水溶液中に滴下し、タンニン酸、キチン、ヒドロキシアルキルセルロースとのコンプレックスにより得られる壁材からなる活性物質含有のマイクロカプセルとして調製することも可能である。なお、本発明の「マイクロカプセル」としては、本発明と同様の工程を経て調製されれば特に限定されず、「マイクロスフェア」、「ナノカプセル」、「センチカプセル」、「シームレスカプセル」等の名称のいずれであっても含まれる。キチンからなる皮膜フィルムは相溶性がよく安定したフィルムとなる点で、安定した溶解、崩壊性による徐放化が期待できるが、より一定速度で徐放化を制御する手法としては、前述の水溶性セルロースエーテルとキチン懸濁液とを混合し、吸着剤を混合して顆粒化した製剤に徐放化薬剤を含浸させる方法が好ましい。
【００１９】
この場合、顆粒化方法としては、薬業時報社平成１０年４月１５日発行「経口投与製剤の処方設計」ｐ．１７０〜１７１に記載されているような流動層造粒、高速撹拌造粒、転動造粒、押出造粒、解砕造粒、噴霧造粒、圧縮破砕造粒等により造粒後乾燥して篩分けして得られる。
【００２０】
本発明の吸着剤は、ベントナイト、タルク、カオリンクレー等の無機吸着性物質又はポリスチレン、ポリエチレン、ポリアクリル樹脂等のスポンジ状物又はこれらの架橋物等の有機高分子化合物が挙げられる。これらの吸着剤は徐放化しようとする活性物質を浸透吸着するものの中から適宜選択できる。
【００２１】
吸着剤の添加量は、活性物質の含有量を多くし得る点で多くすることが望まれるが、適正な徐放化が得られる量として、２０〜８０質量％、特に４０〜６０質量％が好ましい。
【００２２】
本発明においては徐放化を制御する目的で多価アルコール、界面活性剤等の物質を配合することもできる。また、得られた徐放化組成物の硬度や溶解性を更に改善するために、塩酸、酢酸、リン酸等の酸により処理してもよい。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、重量平均分子量は、高分子論文集ｖｏｌ．３９．Ｎｏ．４，ｐ．２９３〜２９８（１９８２）に準ずる方法で測定した値である。
［実施例１］
和光純薬（株）製キチン２０ｇ粉末を冷却した３５質量％の塩酸８０ｇに撹拌しながら加え、粉末を均一に分散させた後、３７℃に加温してキチンの懸濁水溶液を得た。次に、信越化学工業（株）製のメチルセルロース粉末（メトキシル基２９．９５質量％、重量平均分子量２４，０００）を２０ｇ秤量し、８０℃に熱した熱湯水８０ｇに撹拌しながら加えて、粉末を均一に分散させた後、５℃以下に冷却してメチルセルロースの水溶液を調製した。
【００２４】
キチン懸濁液５０ｇとメチルセルロース水溶液５０ｇを混合して加えた後、クニミネ工業（株）製のベントナイト（商品名クニボンド）５０ｇを加え、日本精機（株）製ホモジナイザーの２Ｌ容器に入れ、１，０００ｒｐｍで撹拌して、粒径約１〜５ｍｍ程度に造粒した。その後、ダルトン社製の小型流動層乾燥機（ミゼットドライヤー）にて、排気温度１００℃にて乾燥して、顆粒剤を調製した。
【００２５】
得られた顆粒剤を５ｍｍ目開きの金網で篩い分け、粗粒を除いた整粒顆粒を調製した。この整粒顆粒を青葉アルコールに１時間浸漬後、２，０００メッシュナイロンフィルターで濾過し、青葉アルコールを含む徐放化組成物を得た。顆粒２ｇを４０℃の乾燥機に入れ、マイクロ天秤により顆粒の質量減量を定期的に測定し、減量の割合が一定している期間を求めたところ、４０日間は一定した減量割合の徐放化が図られていた。
【００２６】
［比較例１］
メチルセルロース水溶液を水に代えて、キチン水溶液のみで実施例１と同様にして行ったところ、減量の割合が一定している期間は、８日間であった。
【００２７】
［比較例２］
キチン水溶液を水に代えて、メチルセルロース水溶液のみで実施例１と同様にして行ったところ、減量の割合が一定している期間は、２日間であった。
【００２８】
なお、放出が極めて遅く４０日が経過しても青葉アルコールの放出量は、半分以下であり、徐放挙動として好ましくない結果となった。
【００２９】
［実施例２］
実施例１のメチルセルロースに代えて、信越化学工業（株）製のヒドロキシプロピルメチルセルロース（６０ＳＨ−３）（メトキシル基２８．８質量％、ヒドロキシプロポキシル基８．９７質量％、重量平均分子量１９，０００）を用いて整粒顆粒を得た。青葉アルコールの減量の割合が一定している期間は、３０日間であった。
【００３０】
［実施例３］
実施例１のメチルセルロースに代えて、日本曹達（株）製のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）を用いて整粒顆粒を得た。青葉アルコールの減量の割合が一定している期間は、３５日間であった。
【００３１】
［実施例４］
実施例２で用いた青葉アルコールに代えて、リボフラビン酸ナトリウム（和光純薬（株）製）溶液を用いて、整粒された顆粒を調製し、人工胃液（日本薬局方第１液；ｐＨ１．２）に放置しながら、リボフラビンの溶出量を測定したところ、２４時間かけて徐放化することがわかった。