(57)【要約】【課題】本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＲ2は明細書中で定義されたのと同様である）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を提供する。【解決手段】本発明は、患者における心疾患、多発性硬化症、変形性関節炎および慢性関節リウマチ、変形性関節炎または慢性関節リウマチ以外の関節炎、心不全、炎症性腸疾患、心不全、加齢性黄斑変性、慢性閉塞性肺疾患、喘息、歯周病、乾癬、アテローム硬化症および骨粗鬆症のような疾患治療用医薬組成物であって、式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を、単独でまたは製剤組成物中に含む前記組成物を提供する。本発明は、式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を、明細書中に記載されたような別の薬学的に活性な構成成分と一緒に含む組合せも提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2006298942.tif 000195
｛式中、Ｒ1及びＲ2は独立して以下の：
Ｈ；
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；
置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
３−〜６員へテロシクロアルキル；
置換３−〜６員へテロシクロアルキル；
３−〜６員へテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換３−〜６員へテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−及び１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換５−、６−、９−及び１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５−、６−、９−及び１０員へテロアリール；
置換５−、６−、９−及び１０員へテロアリール；
Ｒ3Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換Ｒ3Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５−又は６員へテロアリール；
置換５−又は６員へテロアリール；
８−〜１０員へテロビアリール；
置換８−〜１０員へテロビアリール；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；及び
置換フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）
から選択され；
Ｒ1及びＲ2の両者は、以下の：
Ｈ；
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；及び
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル
からは選択されず；
ここで、Ｒ1とＲ2の内の少なくとも１は、非置換又は置換（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）であり；
Ｒ3は、各々独立して、以下の：
Ｈ；
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−及び１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換５−、６−、９−及び１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５−、６−、９−及び１０員へテロアリール；
置換５−、６−、９−及び１０員へテロアリール；
から選択され；
Ｔ、Ｕ及びＷは各々Ｃ−Ｒ4であるか、又は
Ｔ、Ｕ及びＷの内の1つがＮでありそしてＴ、Ｕ及びＷの内の他の2つがＣ−Ｒ4であり；あるいは
ＴはＣ−Ｒ4であり、そしてＵ及びＷは各々Ｎであり；あるいは
ＵはＣ−Ｒ4であり、そしてＴ及びＷは各々Ｎであり；
Ｒ4は、各々独立して、以下の：
Ｈ；
Ｆ；
ＣＨ3；
ＣＦ3；
Ｃ（Ｏ）Ｈ；
ＣＮ；
ＨＯ；
ＣＨ3Ｏ；
Ｃ（Ｆ）Ｈ2Ｏ；
Ｃ（Ｈ）Ｆ2Ｏ；及び
ＣＦ3Ｏ
から選択され；
Ｖは
【化２】
2006298942.tif 000196
であり；
各「置換」基は、以下の：
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル；
フェニル；
フェニルメチル；
３−〜６員へテロシクロアルキル；
３−〜６員へテロシクロアルキルメチル；
シアノ；
ＣＦ3；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−ＯＣ（Ｏ）；
ＨＯＣＨ2；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−ＯＣＨ2；
Ｈ2ＮＣＨ2；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ2；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣＨ2；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｏ；
ＨＯ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｏ；
ＣＦ3Ｏ；
ＣＦ2（Ｈ）Ｏ；
ＣＦ（Ｈ）2Ｏ；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
Ｏ2Ｎ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）m；および
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）m
から独立して選択される炭素又は窒素原子上に各々独立して1〜4個の置換基を含有し；
炭素原子上の各置換基はさらに、以下の：
ハロ；
ＨＯ2Ｃ；及び
ＯＣＨ2Ｏ(ここで、Ｏは各々、隣接炭素原子と結合されて、５員環を形成する)
から独立して選択され得るし；
2つの置換基はそれらがともに結合される炭素原子と一緒になって、基Ｃ＝Ｏを形成し；
2個の隣接した実質的にｓｐ2の炭素原子はジラジカル置換基と一緒になって、以下の：
【化３】
2006298942.tif 000197
から選択される環状ジラジカルを形成し；
ＲはＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｍは0又は1の整数であり；
ヘテロシクロアルキルは各々、炭素原子、並びに2個のＯ、1個のＳ、1個のＳ（Ｏ）、1個のＳ（Ｏ）2、１個のＮ、2個のＮ（Ｈ）及び2個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立して選択される1又は2個の複素原子を含有する環であり、そして2個のＯ原子又は1個のＯ原子及び1個のＳ原子が存在する場合、2個のＯ原子又は1個のＯ原子及び1個のＳ原子は互いに結合されず、そして環は飽和されるかあるいは任意に1個の炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合を含有し；
５員へテロアリールは各々、炭素原子、並びに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮ（Ｈ）、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）及び4個のＮから独立して選択される1〜4個の複素原子を含有し、そして６員へテロアリールは各々、炭素原子、並びにＮ、Ｎ（Ｈ）及びＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立して選択される1又は2個の異種原子を含有し、そして５−及び６員へテロアリールは一環式環であり；そして９−及び１０員へテロアリールはそれぞれ６，５−縮合及び６，６−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環の内の少なくとも1つは芳香族であり、そしてＯ及びＳ原子がともに存在する場合、Ｏ及びＳ原子は互いに結合されず；
ここで、任意の（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−Ｎ基を用いる場合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は任意にそれらが結合される窒素原子と一緒になって５−又は６員へテロシクロアルキルを形成し；そして
上記の各基及び各置換基は独立して選択される。｝で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｃ1〜Ｃ6アルキレニルが各々、ＣＨ2である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項３】
少なくとも１つの置換基が、以下の群：
ＣＯ2Ｈ；
ＣＯ2ＣＨ3；
ＣＨ3Ｏ；
Ｆ；
Ｃｌ；
ＣＮ；
ＣＦ3；
ＣＨ3Ｓ（Ｏ）2；
ＣＨ3
から選択され、あるいは
少なくとも2つの置換基がＣｌ及びＦ、２Ｆ又はＯＣＨ2Ｏであって、ここで、Ｏは各々隣接炭素原子に結合されて、５員環を形成する、
請求項２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項４】
以下の式ＩＩ：
【化４】
2006298942.tif 000198
｛式中、Ｒ1及びＲ2は独立して以下の：
Ｈ；
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；
置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
３−〜６員へテロシクロアルキル；
置換３−〜６員へテロシクロアルキル；
３−〜６員へテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換３−〜６員へテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−及び１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換５−、６−、９−及び１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５−、６−、９−及び１０員へテロアリール；
置換５−、６−、９−及び１０員へテロアリール；
Ｒ3Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換Ｒ3Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５−又は６員へテロアリール；
置換５−又は６員へテロアリール；
８−〜１０員へテロビアリール；
置換８−〜１０員へテロビアリール；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；及び
置換フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）
から選択され；
ここで、Ｒ1及びＲ2の内の少なくとも1つは、非置換又は置換
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）であり；
Ｒ3は、各々独立して、以下の：
Ｈ；
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−及び１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換５−、６−、９−及び１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５−、６−、９−及び１０員へテロアリール；
置換５−、６−、９−及び１０員へテロアリール；
から選択され；
Ｓ、Ｔ及びＵは各々、Ｃ−Ｒ4であるか、又は
Ｓ、Ｔ及びＵの内の1つがＮであり、そしてＳ、Ｔ及びＵの内の他の2つがＣ−Ｒ4であり；あるいは
Ｓ、Ｔ及びＵの内の2つがＮであり、そしてＳ、Ｔ及びＵの内の他の1つがＣ−Ｒ4であり；
Ｒ4は、各々独立して、以下の：
Ｈ；
Ｆ；
ＣＨ3；
ＣＦ3；
Ｃ（Ｏ）Ｈ；
ＣＮ；
ＨＯ；
ＣＨ3Ｏ；
Ｃ（Ｆ）Ｈ2Ｏ；
Ｃ（Ｈ）Ｆ2Ｏ；及び
ＣＦ3Ｏ
から選択され；
各「置換」基は各々、以下の：
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル；
フェニル；
フェニルメチル；
３−〜６員へテロシクロアルキル；
３−〜６員へテロシクロアルキルメチル；
シアノ；
ＣＦ3；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−ＯＣ（Ｏ）；
ＨＯＣＨ2；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−ＯＣＨ2；
Ｈ2ＮＣＨ2；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ2；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣＨ2；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｏ；
ＨＯ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｏ；
ＣＦ3Ｏ；
ＣＦ2（Ｈ）Ｏ；
ＣＦ（Ｈ）2Ｏ；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
Ｏ2Ｎ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）m；及び
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）m
から独立して選択される炭素又は窒素原子上に各々独立して1〜4個の置換基を含有し；
炭素原子上の各置換基はさらに、以下の：
ハロ；
ＨＯ2Ｃ；及び
ＯＣＨ2Ｏ(ここで、Ｏは各々、隣接炭素原子と結合されて、５員環を形成する)
から独立して選択され得るし；
2つの置換基はそれらがともに結合される炭素原子と一緒になって、基Ｃ＝Ｏを形成し；
2個の隣接した実質的にｓｐ2の炭素原子はジラジカル置換基と一緒になって、以下の：
【化５】
2006298942.tif 000199
から選択される環状ジラジカルを形成し；
ＲはＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ヘテロシクロアルキルは各々、炭素原子並びに2個のＯ、1個のＳ、1個のＳ（Ｏ）、1個のＳ（Ｏ）2、１個のＮ、2個のＮ（Ｈ）及び2個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立して選択される1又は2個の複素原子を含有する環であり、そして2個のＯ原子又は1個のＯ原子及び1個のＳ原子が存在する場合、2個のＯ原子又は1個のＯ原子及び1個のＳ原子は互いに結合されず、そして環は飽和されるかあるいは任意に1個の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有し；
５員へテロアリールは各々、炭素原子並びに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮ（Ｈ）、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）及び4個のＮから独立して選択される1〜4個の複素原子を含有し、そして６員へテロアリールは各々、炭素原子並びにＮ、Ｎ（Ｈ）及びＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立して選択される1又は2個の異種原子を含有し、そして５−及び６員へテロアリールは一環式環であり；そして９−及び１０員へテロアリールはそれぞれ６，５−縮合及び６，６−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてＯ及びＳ原子がともに存在する場合、Ｏ及びＳ原子は互いに結合されず；
ここで、任意の（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−Ｎ基を用いる場合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は任意にそれらが結合される窒素原子と一緒になって５−又は６員へテロシクロアルキルを形成し；そして
上記の各基および各置換基は独立して選択される。｝で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｃ1〜Ｃ6アルキレニルが各々、ＣＨ2である、請求項４に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項６】
少なくとも１つの置換基が、以下の群：
ＣＯ2Ｈ；
ＣＯ2ＣＨ3；
ＣＨ3Ｏ；
Ｆ；
Ｃｌ；
ＣＮ；
ＣＦ3；
ＣＨ3Ｓ（Ｏ）2；
ＣＨ3
から選択され、あるいは
少なくとも2つの置換基がＣｌ及びＦ、２Ｆ又はＯＣＨ2Ｏであって、ここで、Ｏは各々隣接炭素原子に結合されて、５員環を形成する、
請求項５に記載の化合物又はその製薬上許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
産業上の利用分野
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を抑制し、したがってＭＭＰ媒介性組織破壊に起因する疾患、例えば心疾患、心不全、炎症性腸疾患、多発性硬化症、変形性関節炎および慢性関節リウマチ、変形性関節炎または慢性関節リウマチ以外の関節炎、心不全、加齢性黄斑変性、慢性閉塞性肺疾患、喘息、歯周病、乾癬、アテローム硬化症および骨粗鬆症を治療するために有用であるヘテロビアリール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
マトリックスメタロプロテイナーゼ（時としてＭＭＰと呼ばれる）は、ほとんどの哺乳類に見出される天然酵素である。ＭＭＰの過剰発現および活性化、あるいはＭＭＰとＭＭＰの阻害剤との間の不均衡は、細胞外マトリックスまたは結合組織の破壊により特性化される疾患の病因における因子として示唆されてきた。
【０００３】
ストロメリシン−１およびゲラチナーゼＡは、ＭＭＰファミリーの成員である。その他の成員としては、繊維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）、ゲラチナーゼＢ（92kDaゲラチナーゼ）（ＭＭＰ−９）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）、ストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）、マトリリシン（ＭＭＰ−７）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）、ＴＮＦ−α転換酵素（ＴＡＣＥ）およびその他の新規発見膜関連マトリックスメタロプロテイナーゼ（Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., and Seiki M., Nature, 1994; 370: 61-65）が挙げられる。これらの酵素は、結合組織の破壊に起因する多数の疾患、例えば慢性関節リウマチ、変形性関節炎、骨粗鬆症、歯周病、多発性硬化症、歯肉炎、角膜上皮潰瘍および胃潰瘍、アテローム硬化症、再狭窄および虚血性心不全を生じる新生内膜増殖、ならびに腫瘍転移のような疾患に関連づけられてきた。これらのおよびその他の疾患を予防し、治療するための方法は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を抑制し、それにより疾患状態を生じる結合組織の破壊を縮小しおよび／または排除することによるものであると目下認識されている。
【０００４】
典型的には阻害剤設計のための中心であるマトリックスメタロプロテイナーゼ中の触媒亜鉛ドメインが存在する。亜鉛キレート基を導入することによる基質の修飾は、考え得る阻害剤、例えばヒドロキサム酸ペプチドおよびチオール含有ペプチドを生成した。ＭＭＰ（ＴＩＭＰ）のヒドロキサム酸ペプチドおよび天然内因性阻害剤（ＴＩＭＰ）は、癌および炎症の動物モデルを首尾よく治療するために用いられてきた。ＭＭＰ阻害剤は、うっ血性心不全およびその他の心臓血管性疾患を予防し、治療するためにも用いられてきた（米国特許第5,948,780号）。
【０００５】
一般的に既知のＭＭＰ阻害剤の使用における主な制約は、任意の特定の酵素に対する特異性をそれらが欠くことである。特定のＭＭＰ酵素はいくつかの疾患と関連し、他のものには影響を及ぼさない、ということを近年のデータは確立した。ＭＭＰは一般に、それらの基質特異性に基づいて分類され、そして実際、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８およびＭＭＰ−１３のコラゲナーゼサブファミリーはネイティブ間質性コラーゲン素選択的に切断し、したがってこのような間質性コラーゲン組織に結び付けられる疾患とのみ関連する。これは、ＭＭＰ−１３単独は乳癌において過剰発現されるが、一方、ＭＭＰ−１単独は乳頭状癌において過剰発現される、という近年の発見により立証される（Chen et al., J. Am. Chem. Soc., 2000; 122: 9648-9654参照）。
【０００６】
ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤としては、ＷＡＹ−170523（Chen et al., 上記、2000により報告された）と呼ばれる化合物が挙げられ、そして他の化合物は、ＰＣＴ国際特許出願公告WO 01/63244；WO 00/09485；WO 01/12611；WO 02/34726；およびWO 02/34753、ならびに欧州特許出願EP 935,963号およびEP 1,138,680に報告されている。さらに米国特許第6,008,243号は、ＭＭＰ−１３の阻害剤を開示する。しかしながら任意の哺乳類における任意の疾患の治療のために認可され、市販されているＭＭＰ−１３の選択的または非選択的阻害剤はない。したがって効能のある且つ選択的なＭＭＰ阻害剤であり、そして関連疾患状態の予防および治療においてそれらを用い易くするための毒性／効能の許容可能な治療指数を有する新規の低分子量化合物を見つけ出すことが引き続き必要である。本発明の一目的は、ヘテロビアリール誘導体であると特性化された選択的ＭＭＰ−１３阻害剤化合物の一群を提供することである。
【発明の開示】
【０００７】
発明の要約
本発明は、式Ｉにより限定されるヘテロビアリール誘導化合物を提供する。
したがって本発明の実施形態は、以下のものを包含する：
１．  以下の式Ｉ：
【化１】
2006298942.tif 000002
（式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、以下の：
Ｈ；
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；
置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
３−〜６員へテロシクロアルキル；
置換３−〜６員へテロシクロアルキル；
３−〜６員へテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換３−〜６員へテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
【０００８】
５−、６−、９−および１０員へテロアリール；
置換５−、６−、９−および１０員へテロアリール；
Ｒ3Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換Ｒ3Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５−または６員へテロアリール；
置換５−または６員へテロアリール；
８−〜１０員へテロビアリール；
置換８−〜１０員へテロビアリール；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；および
置換フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）
から選択され；
【０００９】
Ｒ1およびＲ2は、以下の：
Ｈ；
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；および
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル
から一緒には選択されず；
【００１０】
Ｒ3は、各々独立して、以下の：
Ｈ；
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５−、６−、９−および１０員へテロアリール；
置換５−、６−、９−および１０員へテロアリール；
から選択され；
【００１１】
Ｓ、Ｔ、ＵおよびＷは各々、Ｃ−Ｒ4であるか、または
Ｓ、Ｔ、ＵおよびＷのうちの1つがＮでありそしてＳ、Ｔ、ＵおよびＷのうちの他の3つがＣ−Ｒ4であり；あるいは
Ｓ、Ｔ、ＵおよびＷのうちの2つがＮでありそしてＳ、Ｔ、ＵおよびＷのうちの他の2つがＣ−Ｒ4であり；あるいは
ＴがＣ−Ｒ4であり、そしてＳ、ＵおよびＷが各々Ｎであるか；あるいは
ＵがＣ−Ｒ4であり、そしてＳ、ＴおよびＷが各々Ｎであるか；あるいは
ＳがＣ−Ｒ4であり、そしてＴ、ＵおよびＷが各々Ｎであり；
【００１２】
Ｒ4は、各々独立して、以下の：
Ｈ；
Ｆ；
ＣＨ3；
ＣＦ3；
Ｃ（Ｏ）Ｈ；
ＣＮ；
ＨＯ；
ＣＨ3Ｏ；
Ｃ（Ｆ）Ｈ2Ｏ；
Ｃ（Ｈ）Ｆ2Ｏ；および
ＣＦ3Ｏ
から選択され；
【００１３】
Ｖは５員へテロアリーレニルであり；そして
Ｑは以下の：
ＯＣＨ2；
Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2；
ＯＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
ＯＣ（ＮＲ6）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2；
ＳＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
ＳＣ（ＮＲ6）；
トランス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
シス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
Ｃ≡Ｃ；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；
Ｃ≡ＣＣＨ2；
ＣＦ2Ｃ≡Ｃ；
Ｃ≡ＣＣＦ2；
【化２】
2006298942.tif 000003
から選択され；あるいは
【００１４】
ＶはＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）またはＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ5）であり；そして
Ｑは、以下の：
ＯＣＨ2；
Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
ＯＣ（ＮＲ6）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
ＳＣ（ＮＲ6）；
トランス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
シス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
Ｃ≡ＣＣＨ2；
Ｃ≡ＣＣＦ2；
【化３】
2006298942.tif 000004
【化４】
2006298942.tif 000005
から選択され；
【００１５】
Ｒ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；３−〜６員へテロシクロアルキル；フェニル；ベンジル；または５−または６員へテロアリールであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり；
Ｖ1は、各々独立して、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
【００１６】
各「置換」基は、以下の：
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル；
フェニル；
フェニルメチル；
３−〜６員へテロシクロアルキル；
３−〜６員へテロシクロアルキルメチル；
シアノ；
ＣＦ3；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−ＯＣ（Ｏ）；
ＨＯＣＨ2；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−ＯＣＨ2；
Ｈ2ＮＣＨ2；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ2；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣＨ2；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｏ；
ＨＯ；
【００１７】
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｏ；
ＣＦ3Ｏ；
ＣＦ2（Ｈ）Ｏ；
ＣＦ（Ｈ）2Ｏ；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
Ｏ2Ｎ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）m；および
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）m
から独立して選択される炭素または窒素原子上に各々独立して1〜4個の置換基を含有し；
【００１８】
炭素原子上の各置換基はさらに、以下の：
ハロ；
ＨＯ2Ｃ；および
ＯＣＨ2Ｏ(ここで、Ｏは各々、隣接炭素原子と結合されて、５員環を形成する)
から独立して選択され得るし；
2つの置換基はそれらがともに結合される炭素原子と一緒になって、基Ｃ＝Ｏを形成し；
2つの隣接する実質的にｓｐ2の炭素原子はジラジカル置換基と一緒になって、以下の：
【化５】
2006298942.tif 000006
から選択される環状ジラジカルを形成し；
【００１９】
ＲはＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｍは0または1の整数であり；
５員へテロアリーレニルは、各々独立して、炭素原子ならびに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮＨ、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および4個のＮから選択される1〜4個の異種原子を含有する5員環であって、この場合、ＯおよびＳ原子はともに存在するというわけではなく、そしてヘテロアリーレニルは任意に、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびアセチルから選択される1個の置換基で置換されないかまたは置換され得るし；
【００２０】
ヘテロシクロアルキルは各々、炭素原子、ならびに2個のＯ、1個のＳ、1個のＳ（Ｏ）、1個のＳ（Ｏ）2、１個のＮ、2個のＮ（Ｈ）および2個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立して選択される1または2個の異種原子を含有する環であり、そして2個のＯ原子または1個のＯ原子および1個のＳ原子が存在する場合、2個のＯ原子または1個のＯ原子および1個のＳ原子は互いに結合されず、そして環は飽和されるかあるいは任意に1個の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有し；
５員へテロアリールは各々、炭素原子、ならびに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮ（Ｈ）、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および4個のＮから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして６員へテロアリールは各々、炭素原子、ならびにＮ、Ｎ（Ｈ）およびＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立して選択される1または2個の異種原子を含有し、そして５−および６員へテロアリールは一環式環であり；そして９−および１０員へテロアリールはそれぞれ６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてＯおよびＳ原子がともに存在する場合、ＯおよびＳ原子は互いに結合されず； 
ここで、任意の（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−Ｎ基を用いる場合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は任意にそれらが結合される窒素原子と一緒になって５−または６員へテロシクロアルキルを形成し；そして
上記の各基および各置換基は独立して選択される）で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００２１】
２．  Ｖが、以下の群：
【化６】
2006298942.tif 000007
（式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）である）から選択され、そしてＶが任意に、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびアセチルから選択される1個の置換基によりＣ（Ｈ）またはＮ（Ｈ）で置換されないかまたは置換され得る実施形態１記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００２２】
３．  Ｖが、以下の群：
【化７】
2006298942.tif 000008
【化８】
2006298942.tif 000009
（式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、Ｒ4はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである）から選択され、そしてＶが任意に、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびアセチルから選択される1個の置換基によりＣ（Ｈ）またはＮ（Ｈ）で置換されないかまたは置換され得る実施形態１記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００２３】
４．  Ｖが、以下の群：
【化９】
2006298942.tif 000010
（式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ＹはＯ、ＳまたはＮであり、そしてＲ4はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである）から選択され、そしてＶが任意に、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびアセチルから選択される1個の置換基によりＣ（Ｈ）またはＮ（Ｈ）で置換されないかまたは置換され得る実施形態１記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００２４】
５．  Ｖが、以下の群：
【化１０】
2006298942.tif 000011
（式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）である）から選択され、そしてＶが任意に、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびアセチルから選択される1個の置換基によりＣ（Ｈ）で置換されないかまたは置換され得る実施形態１記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００２５】
６．  Ｖが、以下の群：
【化１１】
2006298942.tif 000012
（式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）である）から選択され、そしてＶが任意に、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびアセチルから選択される1個の置換基によりＣ（Ｈ）で置換されないかまたは置換され得る実施形態１記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００２６】
７．  Ｖが、以下の群：
【化１２】
2006298942.tif 000013
から選択される実施形態１記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００２７】
８．  ＶがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）である実施形態１記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００２８】
９．  ＶがＣ（Ｏ）Ｏである実施形態１記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
１０．  ＱがＣ≡Ｃ、ＣＨ2Ｃ≡ＣまたはＣＦ2Ｃ≡Ｃである実施形態１〜７のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
１１．  ＱがＯＣ（Ｏ）である実施形態１〜７のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
１２．  ＱがＮ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）である実施形態１〜７のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
１３．  ＱがＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）である実施形態１〜７のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
１４．  ＱがＮ（Ｈ）ＣＨ2またはＮ（ＣＨ3）ＣＨ2である実施形態１〜９のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００２９】
１５．  ＱがＣ≡ＣＣＨ2またはＣ≡ＣＣＦ2である実施形態１〜９のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
１６．  Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも1つが、以下の：
フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；および
置換フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）
から独立して選択され、そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態１〜１５のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
１７．  Ｒ1およびＲ2が、各々独立して、以下の：
フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；および
置換フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）
から選択され、そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態１〜１５のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００３０】
１８．  Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも1つが、以下の：
５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキニレル）；および
置換５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）
から独立して選択され、そして各へテロアリールが、炭素原子、ならびに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮ（Ｈ）、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および4個のＮから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして５−および６員へテロアリールは一環式環であり、そして９−および１０員へテロアリールはそれぞれ６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてＯおよびＳ原子がともに存在する場合、ＯおよびＳ原子は互いに結合されず、そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態１〜１５のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００３１】
１９．  Ｒ1およびＲ2が、各々独立して、以下の：
５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキニレル）；および
置換５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）
から独立して選択され、そして各へテロアリールが、炭素原子、ならびに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮ（Ｈ）、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および4個のＮから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして５−および６員へテロアリールは一環式環であり、そして９−および１０員へテロアリールはそれぞれ６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてＯおよびＳ原子がともに存在する場合、ＯおよびＳ原子は互いに結合されず、そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態１〜１５のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００３２】
２０．  Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも1つが、以下の：
５−、６−および９員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキニレル）；および
置換５−、６−および９員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）
から独立して選択され、そして各へテロアリールが、炭素原子、ならびに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮ（Ｈ）、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および4個のＮから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして５−および６員へテロアリールは一環式環であり、そして９員へテロアリールはそれぞれ６，５−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてＯおよびＳ原子がともに存在する場合、ＯおよびＳ原子は互いに結合されず、そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態１〜１５、１８および１９のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００３３】
２１．  Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも1つが、以下の：
３−〜６員へテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキニレル）；および
置換３−〜６員へテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）
から独立して選択され、そして各へテロシクロアルキルが各々、炭素原子、ならびに2個のＯ、1個のＳ、1個のＳ（Ｏ）、1個のＳ（Ｏ）2、１個のＮ、2個のＮ（Ｈ）および2個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立して選択される1または2個の異種原子を含有する環であり、そして2個のＯ原子または1個のＯ原子および1個のＳ原子が存在する場合、2個のＯ原子または1個のＯ原子および1個のＳ原子は互いに結合されず、そして環は飽和されるかあるいは任意に1個の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有し；そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態１〜１５のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００３４】
２２．  Ｒ1およびＲ2のうちの1つが、以下の：
Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；および
置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル
から独立して選択される実施形態１〜１５のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００３５】
２３．  Ｒ1およびＲ2のうちの1つが、以下の：
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；および
置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル
から独立して選択される実施形態１〜１５のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
２４．  Ｒ1およびＲ2のうちの1つが、以下の：
Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；および
置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニル
から独立して選択される実施形態１〜１５のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００３６】
２５．  Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも1つが、以下の：
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；および
置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）
から独立して選択される実施形態１〜１５のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
２６．  Ｒ1およびＲ2のうちの1つが、以下の：
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
３−〜６員へテロシクロアルキル；
置換３−〜６員へテロシクロアルキル；
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５−、６−、９−および１０員へテロアリール；および
置換５−、６−、９−および１０員へテロアリール
から独立して選択される実施形態１〜１５のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００３７】
２７．  Ｒ1およびＲ2のうちの1つがＨである実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
２８．  Ｃ1〜Ｃ6アルキレニルが各々、ＣＨ2、Ｃ（ＣＨ3）2、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＦ2である実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
２９．  Ｃ1〜Ｃ6アルキレニルが各々、ＣＨ2である実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
３０．  少なくとも１つの置換基が、以下の群：
ＣＯ2Ｈ；
ＣＯ2ＣＨ3；
ＣＨ3Ｏ；
Ｆ；
Ｃｌ；
ＣＮ；
ＣＦ3；
ＣＨ3Ｓ（Ｏ）2；
ＣＨ3
から選択され、あるいは
少なくとも2つの置換基がＣｌおよびＦ、２ＦまたはＯＣＨ2Ｏであって、ここで、Ｏは各々隣接炭素原子に結合されて、５員環を形成する
実施形態１〜２９のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００３８】
３１．  Ｓ、Ｔ、ＵおよびＷが各々ＣＨである実施形態１〜３０のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
３２．  ＳがＣ−ＯＣＨ3でありそしてＴ、ＵおよびＷが各々ＣＨである実施形態１〜３０のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００３９】
３３．  式ＩＩ：
【化１３】
2006298942.tif 000014
（式中、Ｒ1およびＲ2は独立して以下の：
Ｈ；
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；
置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
３−〜６員へテロシクロアルキル；
置換３−〜６員へテロシクロアルキル；
３−〜６員へテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換３−〜６員へテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５−、６−、９−および１０員へテロアリール；
置換５−、６−、９−および１０員へテロアリール；
Ｒ3Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換Ｒ3Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
【００４０】
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５−または６員へテロアリール；
置換５−または６員へテロアリール；
８−〜１０員へテロビアリール；
置換８−〜１０員へテロビアリール；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；および
置換フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）
から選択され；
【００４１】
Ｒ1およびＲ2は、以下の：
Ｈ；
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；および
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル
から一緒には選択されず；
【００４２】
Ｒ3は、各々独立して、以下の：
Ｈ；
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５−、６−、９−および１０員へテロアリール；
置換５−、６−、９−および１０員へテロアリール；
から選択され；
Ｓ、ＴおよびＵは各々、Ｃ−Ｒ4であるか、または
Ｓ、ＴおよびＵのうちの1つがＮでありそしてＳ、ＴおよびＵのうちの他の2つがＣ−Ｒ4であり；あるいは
Ｓ、ＴおよびＵのうちの2つがＮでありそしてＳ、ＴおよびＵのうちの他の1つがＣ−Ｒ4であり；
【００４３】
Ｒ4は、各々独立して、以下の：
Ｈ；
Ｆ；
ＣＨ3；
ＣＦ3；
Ｃ（Ｏ）Ｈ；
ＣＮ；
ＨＯ；
ＣＨ3Ｏ；
Ｃ（Ｆ）Ｈ2Ｏ；
Ｃ（Ｈ）Ｆ2Ｏ；および
ＣＦ3Ｏ
から選択され；
【００４４】
Ｑは以下の：
ＯＣＨ2；
Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2；
ＯＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
ＯＣ（ＮＲ6）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2；
ＳＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
ＳＣ（ＮＲ6）；
トランス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
シス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
Ｃ≡Ｃ；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；
Ｃ≡ＣＣＨ2；
ＣＦ2Ｃ≡Ｃ；
Ｃ≡ＣＣＦ2；
【化１４】
2006298942.tif 000015
【化１５】
2006298942.tif 000016
から選択され；あるいは
【００４５】
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；３−〜６員へテロシクロアルキル；フェニル；ベンジル；あるいは５−または６員へテロアリールであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり；
Ｖ1は、各々独立して、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
【００４６】
各「置換」基は各々、以下の：
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル；
フェニル；
フェニルメチル；
３−〜６員へテロシクロアルキル；
３−〜６員へテロシクロアルキルメチル；
シアノ；
ＣＦ3；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−ＯＣ（Ｏ）；
ＨＯＣＨ2；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−ＯＣＨ2；
Ｈ2ＮＣＨ2；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ2；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣＨ2；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）；
【００４７】
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｏ；
ＨＯ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｏ；
ＣＦ3Ｏ；
ＣＦ2（Ｈ）Ｏ；
ＣＦ（Ｈ）2Ｏ；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
Ｏ2Ｎ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）m；および
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）m
から独立して選択される炭素または窒素原子上に各々独立して1〜4個の置換基を含有し；
【００４８】
炭素原子上の各置換基はさらに、以下の：
ハロ；
ＨＯ2Ｃ；および
ＯＣＨ2Ｏ(ここで、Ｏは各々、隣接炭素原子と結合されて、５員環を形成する)
から独立して選択され得るし；
【００４９】
2つの置換基はそれらがともに結合される炭素原子と一緒になって、基Ｃ＝Ｏを形成し；
2つの隣接する実質的ｓｐ2炭素原子はジラジカル置換基と一緒になって、以下の：
【化１６】
2006298942.tif 000017
から選択される環状ジラジカルを形成し；
【００５０】
ＲはＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
５員へテロアリーレニルは、各々独立して、炭素原子、ならびに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮＨ、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および4個のＮから選択される1〜4個の異種原子を含有する5員環であって、この場合、ＯおよびＳ原子はともに存在するというわけではなく、そしてヘテロアリーレニルは任意に、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびアセチルから選択される1個の置換基で置換されないかまたは置換され得るし；
【００５１】
ヘテロシクロアルキルは各々、炭素原子、ならびに2個のＯ、1個のＳ、1個のＳ（Ｏ）、1個のＳ（Ｏ）2、１個のＮ、2個のＮ（Ｈ）および2個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立して選択される1または2個の異種原子を含有する環であり、そして2個のＯ原子または1個のＯ原子および1個のＳ原子が存在する場合、2個のＯ原子または1個のＯ原子および1個のＳ原子は互いに結合されず、そして環は飽和されるかあるいは任意に1個の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有し；
【００５２】
５員へテロアリールは各々、炭素原子、ならびに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮ（Ｈ）、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および4個のＮから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして６員へテロアリールは各々、炭素原子、ならびにＮ、Ｎ（Ｈ）およびＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立して選択される1または2個の異種原子を含有し、そして５−および６員へテロアリールは一環式環であり；そして９−および１０員へテロアリールはそれぞれ６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてＯおよびＳ原子がともに存在する場合、ＯおよびＳ原子は互いに結合されず； 
ここで、任意の（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−Ｎ基を用いる場合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は任意にそれらが結合される窒素原子と一緒になって５−または６員へテロシクロアルキルを形成し；そして
上記の各基および各置換基は独立して選択される）で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００５３】
３４．  ＱがＯＣ（Ｏ）である実施形態３３記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
３５．  ＱがＯＣＨ2である実施形態３３記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
３６．  ＱがＮ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）である実施形態３３記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００５４】
３７．  ＱがＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）である実施形態３３記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
３８．  ＱがＮ（Ｒ6）ＣＨ2である実施形態３３記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
３９．  ＱがＮ（Ｈ）ＣＨ2である実施形態３３記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
４０．  ＱがＮ（ＣＨ3）ＣＨ2である実施形態３３記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００５５】
４１．  ＱがＣ≡Ｃ、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡ＣＣＨ2、ＣＦ2Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡ＣＣＦ2である実施形態３３記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
４２．  Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも1つが、以下の：
フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；および
置換フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）
から独立して選択され、そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態３３〜４１のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
４３．  Ｒ1およびＲ2が、各々独立して、以下の：
フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；および
置換フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）
から選択され、そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態３３〜４１のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００５６】
４４．  Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも1つが、以下の：
５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキニレル）；および
置換５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）
から独立して選択され、そして各へテロアリールが、炭素原子、ならびに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮ（Ｈ）、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および4個のＮから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして５−および６員へテロアリールは一環式環であり、そして９−および１０員へテロアリールはそれぞれ６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてＯおよびＳ原子がともに存在する場合、ＯおよびＳ原子は互いに結合されず、そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態３３〜４１のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００５７】
４５．  Ｒ1およびＲ2が、各々独立して、以下の：
５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキニレル）；および
置換５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）
から選択され、そして各へテロアリールが、炭素原子、ならびに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮ（Ｈ）、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および4個のＮから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして５−および６員へテロアリールは一環式環であり、そして９−および１０員へテロアリールはそれぞれ６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてＯおよびＳ原子がともに存在する場合、ＯおよびＳ原子は互いに結合されず、そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態３３〜４１のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００５８】
４６．  Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも1つが、以下の：
５−、６−および９員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキニレル）；および
置換５−、６−および９員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）
から独立して選択され、そして各へテロアリールが、炭素原子、ならびに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮ（Ｈ）、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および4個のＮから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして５−および６員へテロアリールは一環式環であり、そして９員へテロアリールはそれぞれ６，５−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてＯおよびＳ原子がともに存在する場合、ＯおよびＳ原子は互いに結合されず、そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態３３〜４１、４４および４５のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００５９】
４７．  Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも1つが、以下の：
３−〜６員へテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキニレル）；および
置換３−〜６員へテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）
から独立して選択され、そして各へテロシクロアルキルが、炭素原子、ならびに2個のＯ、1個のＳ、1個のＳ（Ｏ）、1個のＳ（Ｏ）2、１個のＮ、2個のＮ（Ｈ）および2個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立して選択される1または2個の異種原子を含有する環であり、そして2個のＯ原子または1個のＯ原子および1個のＳ原子が存在する場合、2個のＯ原子または1個のＯ原子および1個のＳ原子は互いに結合されず、そして環は飽和されるかあるいは任意に1個の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有し；
そして各基および各置換基が独立して選択される実施形態３３〜４１のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００６０】
４８．  Ｒ1およびＲ2のうちの1つが、以下の：
Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；および
置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル
から独立して選択される実施形態３３〜４１のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
４９．  Ｒ1およびＲ2のうちの1つが、以下の：
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；および
置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル
から独立して選択される実施形態３３〜４１のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００６１】
５０．  Ｒ1およびＲ2のうちの1つが、以下の：
Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；および
置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニル
から独立して選択される実施形態３３〜４１のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
５１．  Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも1つが、以下の：
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；および
置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）
から独立して選択される実施形態３３〜４１のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００６２】
５２．  Ｒ1およびＲ2のうちの1つが、以下の：
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
３−〜６員へテロシクロアルキル；
置換３−〜６員へテロシクロアルキル；
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５−、６−、９−および１０員へテロアリール；および
置換５−、６−、９−および１０員へテロアリール
から独立して選択される実施形態３３〜４１のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００６３】
５３．  Ｒ1およびＲ2のうちの1つがＨである実施形態３３〜４１のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
５４．  Ｃ1〜Ｃ6アルキレニルが各々、ＣＨ2、Ｃ（ＣＨ3）2、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＦ2である実施形態３３〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
５５．  Ｃ1〜Ｃ6アルキレニルが各々、ＣＨ2である実施形態３３〜５４のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００６４】
５６．  少なくとも１つの置換基が、以下の群：
ＣＯ2Ｈ；
ＣＯ2ＣＨ3；
ＣＨ3Ｏ；
Ｆ；
Ｃｌ；
ＣＮ；
ＣＦ3；
ＣＨ3Ｓ（Ｏ）2；
ＣＨ3
から選択され、あるいは
少なくとも2つの置換基がＣｌおよびＦ、２ＦまたはＯＣＨ2Ｏであって、ここで、Ｏは各々隣接炭素原子に結合されて、５員環を形成する実施形態３３〜５５のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
５７．  Ｓ、ＴおよびＵが各々ＣＨである実施形態３３〜５６のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
５８．  ＳがＣ−ＯＣＨ3でありそしてＴおよびＵが各々ＣＨである実施形態３３〜５７のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００６５】
５９．  以下の：
４−（｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル；
４−（｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸；
４−（｛３−［２−（３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル；
４−（｛３−［２−（３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸；
３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルメチルベンジル）−ベンズアミド；
３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミド；
３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド；および
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミド
から選択される実施形態３３の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００６６】
６０．  以下の：
４−（｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル；
４−（｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸；
４−（｛３−［２−（３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル；
４−（｛３−［２−（３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミド；および
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−５−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミド
から選択される実施形態３３の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
６１．  Ｎ−ベンジル−３−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミドと呼ばれる実施形態３３の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００６７】
６２．  ４−｛［３−（２−チアゾール−２−イルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルと呼ばれる実施形態３３の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
６３．  以下の：
４−｛［３−（２−ブト−２−エニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
Ｎ−ベンジル−３−（２−ブト−２−エニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド；および
３−（２−ブト−２−エニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド
から選択される実施形態３３の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００６８】
６４．  以下の：
３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イルメチル−ベンズアミド；
Ｎ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル−３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミド；
３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−ベンズアミド；
３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミド；および
Ｎ−フラン−２−−イルメチル−３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミド；
から選択される実施形態３３の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００６９】
６５．  以下の：
４−（５−｛３−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸；
４−（５−｛３−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸；および
４−（５−｛３−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸
から選択される実施形態３３の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
６６．  ３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミドと呼ばれる実施形態３３の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００７０】
６７．  Ｎ−イソプロピル−３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミドと呼ばれる実施形態３３の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
６８．  ３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンズアミドと呼ばれる実施形態３３の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
６９．  ４−（５−｛３−［（メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸と呼ばれる実施形態３３の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００７１】
７０．  以下の：
４−（｛２−メトキシ−５−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸；
４−（｛２−メトキシ−５−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸；および
２−メトキシ−５−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド
から選択される実施形態３３の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
７１．  塩酸ベンジル｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンジル｝−アミンと呼ばれる実施形態３３の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００７２】
７２．  以下の：
｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンジル｝−アミン；および
４−（｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンジルアミノ｝−メチル）−安息香酸
から選択される実施形態３３の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
７３．  以下の：
４−｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンジルオキシメチル｝−安息香酸；および
４−｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンジルオキシ｝−安息香酸
から選択される実施形態３３の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００７３】
７４．  以下の：
４−｛５−［３−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−フェニル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸；および
４−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸
から選択される実施形態３３の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
７５．  ４−｛５−［３−（３−メチル−３−フェニル−ブト−１−イニル）−フェニル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸と呼ばれる実施形態３３の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
７６．  ４−｛５−［３−（３−イミダゾール−１−イル−プロプ−１−イニル）−フェニル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸と呼ばれる実施形態３３の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【００７４】
本発明の別の態様は、以下の：
４−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸；
４−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−フェニル］−酢酸；
１−［４−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸；
４−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−ベンズアミド；
４−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−２−メチル−安息香酸；
４−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸
から選択される式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
【００７５】
本発明の別の態様は、以下の：
２−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸；および
２−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−チアゾール−４−カルボン酸
から選択される式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
【００７６】
本発明の別の態様は、以下の：
４−｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛５−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛５−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸；および
４−（５−｛２−［（２，３−ジフルオロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−４−イル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸；
から選択される式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
【００７７】
本発明の別の態様は、以下の：
４−（５−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸；
４−（５−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−安息香酸；
４−（２−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−オキサゾール−５−イル）−安息香酸；
４−（２−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−オキサゾール−５−イル）−安息香酸；
４−（５−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−安息香酸；
４−（５−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−安息香酸；
４−（５−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−安息香酸；
４−（５−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−安息香酸；
４−（５−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−安息香酸；
４−（２−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−フェニル｝−オキサゾール−５−イル）−安息香酸；
から選択される式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
【００７８】
７７．  製薬上許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混和された実施形態１に記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
７８．  製薬上許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混和された実施形態２〜７６のいずれか1つに記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む実施形態７７記載の製剤組成物。
７９．  ＭＭＰ−１３抑制量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を動物に投与することを包含する動物におけるＭＭＰ−１３酵素の抑制方法。
８０．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態７９記載の方法。
【００７９】
８１．  ＭＭＰ−１３酵素により媒介される疾患の治療方法であって、このような疾患に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
８２．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態８１記載の方法。
８３．  関節炎の治療方法であって、関節炎疾患に罹患している患者に非毒性抗関節炎有効量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
８４．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態８３記載の方法。
８５．  変形性関節炎の治療方法であって、変形性関節炎疾患に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
【００８０】
８６．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態８５記載の方法。
８７．  慢性関節リウマチの治療方法であって、慢性関節リウマチに罹患している患者に非毒性有効量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
８８．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態８７記載の方法。
８９．  乾癬性関節炎の治療方法であって、乾癬性関節炎に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
【００８１】
９０．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態８９記載の方法。
９１．  癌の治療方法であって、癌に罹患している患者に非毒性抗癌有効量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
９２．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態９１記載の方法。
９３．  乳癌の治療方法であって、乳癌に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
９４．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態９３記載の方法。
９５．  アテローム硬化症の治療方法であって、アテローム硬化症に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
【００８２】
９６．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態９５記載の方法。
９７．  炎症の治療方法であって、炎症に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
９８．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態９７記載の方法。
９９．  心不全の治療方法であって、心不全に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
１００．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態９９記載の方法。
【００８３】
１０１．  加齢性黄斑変性の治療方法であって、加齢性黄斑変性に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
１０２．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態１０１記載の方法。
１０３．  慢性閉塞性肺疾患の治療方法であって、慢性閉塞性肺疾患に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
１０４．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態１０３記載の方法。
１０５．  心疾患の治療方法であって、心疾患に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
１０６．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態１０５記載の方法。
【００８４】
１０７．  多発性硬化症の治療方法であって、多発性硬化症に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
１０８．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態１０７記載の方法。
１０９．  乾癬の治療方法であって、乾癬に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
１１０．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態１０９記載の方法。
１１１．  喘息の治療方法であって、喘息に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
【００８５】
１１２．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態１１１記載の方法。
１１３．  心不全の治療方法であって、心不全に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
１１４．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態１１３記載の方法。
１１５．  炎症性腸疾患の治療方法であって、炎症性腸疾患に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
１１６．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態１１５記載の方法。
１１７．  骨粗鬆症の治療方法であって、骨粗鬆症に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
【００８６】
１１８．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態１１７記載の方法。
１１９．  歯周病の治療方法であって、歯周病に罹患している患者に非毒性有効量の実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
１２０．  式Ｉの化合物が実施形態２〜７６のいずれか1つによるかまたはその製薬上許容可能な塩である実施形態１１９記載の方法。
１２１．  実施形態１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩が実施形態７７または７８記載の製剤組成物として投与される実施形態７９〜１２０のいずれか1つに記載の方法。
１２２．  ＳがＮであり、そしてＱがＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）である実施形態１記載の化合物。
【００８７】
１２３．  ＷがＮであり、そしてＱがＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）である実施形態１記載の化合物。
本発明の別の態様は、下記の方法に従って式Ｉの化合物を合成する方法である。
【００８８】
本発明の別の態様は、式Ｉａ：
【化１７】
2006298942.tif 000018
（式中、Ｒ1およびＲ2は独立して以下の：置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）、置換３−〜６員へテロシクロアルキル、置換３−〜６員へテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）、置換フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）、５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）、置換５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）、フェニル、置換フェニル、５−、６−、９−および１０員へテロアリール、置換５−、６−、９−および１０員へテロアリール、Ｒ3Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）、置換Ｒ3Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）、フェニル、置換フェニル、５−または６員へテロアリール、置換５−または６員へテロアリール、８−〜１０員へテロビアリール、置換８−〜１０員へテロビアリール、フェニル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）、置換フェニル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）、フェニル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）、置換フェニル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）、フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）、置換フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）、フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）および置換フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）から選択され；
【００８９】
Ｒ3は、各々独立して、以下の：置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）、置換フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）、５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）、置換５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）、フェニル、置換フェニル、５−、６−、９−および１０員へテロアリール、置換５−、６−、９−および１０員へテロアリールから選択され；
Ｓ、Ｔ、ＵおよびＷは各々、Ｃ−Ｒ4であるか、または
Ｓ、Ｔ、ＵおよびＷのうちの1つがＮでありそしてＳ、Ｔ、ＵおよびＷのうちの他の3つがＣ−Ｒ4であり；あるいは
Ｓ、Ｔ、ＵおよびＷのうちの2つがＮでありそしてＳ、Ｔ、ＵおよびＷのうちの他の2つがＣ−Ｒ4であり；あるいは
ＴがＣ−Ｒ4であり、そしてＳ、ＵおよびＷが各々Ｎであるか；あるいは
ＵがＣ−Ｒ4であり、そしてＳ、ＴおよびＷが各々Ｎであるか；あるいは
ＳがＣ−Ｒ4であり、そしてＴ、ＵおよびＷが各々Ｎであり；
Ｒ4は、各々独立して、以下の：Ｈ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＮ、ＨＯ、ＣＨ3Ｏ、Ｃ（Ｆ）Ｈ2Ｏ、Ｃ（Ｈ）Ｆ2ＯおよびＣＦ3Ｏから選択され；
Ｖは５員へテロアリーレニルであり；そして
【００９０】
Ｑは以下の：ＯＣＨ2、Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲ6）、ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）、Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）、Ｎ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）、Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2、ＳＣ（Ｏ）、ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）、ＳＣ（ＮＲ6）、トランス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）、シス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡ＣＣＨ2、ＣＦ2Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡ＣＣＦ2、
【化１８】
2006298942.tif 000019
から選択され；
【００９１】
ＶはＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）またはＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ5）であり；そして
Ｑは、以下の：ＯＣＨ2、Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2、ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲ6）、ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）、Ｎ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）、Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2、ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）、ＳＣ（ＮＲ6）、トランス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）、シス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）、Ｃ≡ＣＣＨ2、Ｃ≡ＣＣＦ2、
【化１９】
2006298942.tif 000020
【化２０】
2006298942.tif 000021
から選択され；
【００９２】
Ｒ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；３−〜６員へテロシクロアルキル；フェニル；ベンジル；あるいは５−または６員へテロアリールであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり；
Ｖ1は、各々独立して、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
【００９３】
各「置換」基は、以下の：
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル、フェニル、フェニルメチル、３−〜６員へテロシクロアルキル、３−〜６員へテロシクロアルキルメチル、シアノ、ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−ＯＣ（Ｏ）、ＨＯＣＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−ＯＣＨ2、Ｈ2ＮＣＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣＨ2、Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｏ、ＨＯ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｏ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ2（Ｈ）Ｏ、ＣＦ（Ｈ）2Ｏ、Ｈ2Ｎ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−Ｎ、Ｏ2Ｎ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）m、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）m、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ3アルキレニル）、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキレン−１−イル）；Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃ≡Ｎ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3およびＣＦ3から選択される1または2個の置換基で置換されるフェニル、５−または６員へテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃ≡Ｎ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3およびＣＦ3から選択される1個の置換基で置換される５−または６員へテロアリール；ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、ならびにＲ7Ｒ7a−（Ｊ）m−Ｎ（Ｈ）ＣＨ2（ここで、ｍは0または１の整数であり；ＪはＮ−Ｃ（＝Ｏ）であり；そしてＲ7およびＲ7aは独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）、1または2個のＯＨで置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3アルキレニル）、５−または６員へテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）および（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2から選択されるか；あるいはＲ7およびＲ7aは、それらが一緒に結合される窒素原子と一緒になって（ｉ）窒素原子、0または1個のＯまたはＳ原子および炭素原子を含有するＣＨ3またはオキソ（即ち＝Ｏ）で任意に置換される３−〜６員へテロシクロアルキル、あるいは（ｉｉ）窒素原子、0または1個の付加的Ｎ原子および炭素原子を含有する５−または６員へテロアリールを形成し得る）
から独立して選択される炭素または窒素原子上に各々独立して1〜4個の置換基を含有し；
【００９４】
炭素原子上の各置換基はさらに、以下の：
ハロ；
ＨＯ2Ｃ；および
ＯＣＨ2Ｏ(ここで、Ｏは各々、隣接炭素原子と結合されて、５員環を形成する)
から独立して選択され得るし；
2つの置換基はそれらがともに結合される炭素原子と一緒になって、基Ｃ＝Ｏを形成し；
2つの隣接する実質的にｓｐ2の炭素原子はジラジカル置換基と一緒になって、以下の：
【化２１】
2006298942.tif 000022
【化２２】
2006298942.tif 000023
から選択される環状ジラジカルを形成し；
【００９５】
ＲはＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｍは0または1の整数であり；
５員へテロアリーレニルは、各々独立して、炭素原子ならびに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮＨ、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および4個のＮから選択される1〜4個の異種原子を含有する5員環であって、この場合、ＯおよびＳ原子はともに存在するというわけではなく、そしてヘテロアリーレニルは任意に、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびアセチルから選択される1個の置換基で置換されないかまたは置換され得るし；
【００９６】
ヘテロシクロアルキルは各々、炭素原子、ならびに2個のＯ、1個のＳ、1個のＳ（Ｏ）、1個のＳ（Ｏ）2、１個のＮ、2個のＮ（Ｈ）および2個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立して選択される1または2個の異種原子を含有する環であり、そして2個のＯ原子または1個のＯ原子および1個のＳ原子が存在する場合、2個のＯ原子または1個のＯ原子および1個のＳ原子は互いに結合されず、そして環は飽和されるかあるいは任意に1個の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有し；
【００９７】
５員へテロアリールは各々、炭素原子、ならびに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮ（Ｈ）、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および4個のＮから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして６員へテロアリールは各々、炭素原子、ならびにＮ、Ｎ（Ｈ）およびＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立して選択される1または2個の異種原子を含有し、そして５−および６員へテロアリールは一環式環であり；そして９−および１０員へテロアリールはそれぞれ６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてＯおよびＳ原子がともに存在する場合、ＯおよびＳ原子は互いに結合されず； 
【００９８】
ここで、任意の（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2−Ｎ基を用いる場合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は任意にそれらが結合される窒素原子と一緒になって５−または６員へテロシクロアルキルを形成し；そして
上記の各基および各置換基は独立して選択される）で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
【００９９】
本発明の別の態様は、式Ｉａ（式中、Ｓ、Ｔ、ＵおよびＷは各々ＣＨであるか、あるいはＳ、Ｔ、ＵおよびＷのうちの１つがＮでありそしてＳ、Ｔ、ＵおよびＷのうちの他の3つが各々ＣＨであり、そしてＶは以下の：
【化２３】
2006298942.tif 000024
から選択され、ここで、ＸはＯ、ＳまたはＮ（Ｈ）である）で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
【０１００】
本発明の別の態様は、式Ｉａ（式中、Ｓ、Ｔ、ＵおよびＷは各々ＣＨであるか、あるいはＳ、Ｔ、ＵおよびＷのうちの１つがＮでありそしてＳ、Ｔ、ＵおよびＷのうちの他の3つが各々ＣＨであり、そしてＱはＣ≡ＣまたはＮ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）である）で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
【０１０１】
本発明の別の態様は、式Ｉａ（式中、Ｓ、Ｔ、ＵおよびＷは各々ＣＨであるか、あるいはＳ、Ｔ、ＵおよびＷのうちの１つがＮでありそしてＳ、Ｔ、ＵおよびＷのうちの他の3つが各々ＣＨであり、そしてＱは以下の：
【化２４】
2006298942.tif 000025
から選択され、ここで、ＸはＯ、ＳまたはＮ（Ｈ）である）で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
【０１０２】
本発明の別の態様は、式Ｉａ（式中、Ｓ、Ｔ、ＵおよびＷは各々ＣＨであるか、あるいはＳ、Ｔ、ＵおよびＷのうちの1つがＮでありそしてＳ、Ｔ、ＵおよびＷのうちの他の3つが各々ＣＨであり、そしてＲ1およびＲ2は、各々独立して、以下の：
置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；および
置換５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）
から選択され、この場合、ヘテロアリールは各々、炭素原子、ならびに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮ（Ｈ）、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および4個のＮから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして５−および６員へテロアリールは一環式環であり；そして９−および１０員へテロアリールはそれぞれ６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてＯおよびＳ原子がともに存在する場合、ＯおよびＳ原子は互いに結合されず；そして
各基および各置換基は独立して選択される）で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
【０１０３】
本発明の別の態様は、式ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩ：
【化２５】
2006298942.tif 000026
【化２６】
2006298942.tif 000027
（式中、ＴはＣＨまたはＮであり、ＸはＯ、ＳまたはＮ（Ｈ）であり、そしてＲ1およびＲ2は、各々独立して、以下の：
置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；
【０１０４】
５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）；および
置換５−、６−、９−および１０員へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）
から選択され、この場合、ヘテロアリールは各々、炭素原子、ならびに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮ（Ｈ）、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および4個のＮから独立して選択される1〜4個の異種原子を含有し、そして５−および６員へテロアリールは一環式環であり、そして９−および１０員へテロアリールはそれぞれ６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、この場合、二環式環の2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてＯおよびＳ原子がともに存在する場合、ＯおよびＳ原子は互いに結合されず；そして
各基および各置換基は独立して選択される）で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
【０１０５】
本発明の別の態様は、以下の：
４−（５−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−チアジアゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−安息香酸（Ｂ５）；および
４−（５−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−安息香酸
から選択される式Ｉａの化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０６】
本発明の詳細な説明
本発明は、以下の式Ｉ：
【化２７】
2006298942.tif 000028
（式中、Ｒ1、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＲ2は上記と同様である）
により定義される化合物またはその製薬上許容可能な塩を提供する。
【０１０７】
本発明は、上記のような式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を、製薬上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む製剤組成物も提供する。
【０１０８】
本発明は、動物におけるＭＭＰ−１３酵素の抑制方法であって、式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を動物に投与することを包含する方法も提供する。
【０１０９】
本発明は、患者におけるＭＭＰ−１３酵素により媒介される疾患の治療方法であって、式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を単独でまたは製剤組成物中で患者に投与することを包含する方法も提供する。
【０１１０】
本発明は、患者における心疾患、多発性硬化症、変形性関節炎および慢性関節リウマチ、変形性関節炎または慢性関節リウマチ以外の関節炎、心不全、炎症性腸疾患、心不全、加齢性黄斑変性、慢性閉塞性肺疾患、喘息、歯周病、乾癬、アテローム硬化症および骨粗鬆症のような疾患の治療方法であって、式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を、単独でまたは製剤組成物中で患者に投与することを包含する方法も提供する。
【０１１１】
本発明は、式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を、記載されたような別の薬学的に活性な構成成分と一緒に含む組合せも提供する。
【０１１２】
上記のように、式Ｉの基としては、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」基が挙げられる。Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、炭素数1〜6の直鎖及び分枝鎖の炭素鎖である。Ｃ1〜Ｃ6アルキル基の例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル及び１−ヘキシルが挙げられる。
【０１１３】
「置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル」という語句は、上記から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される上記のようなＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味する。置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル基の例示的例としては、ＣＨ2ＯＨ、ＣＦ2ＯＨ、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、（ＣＨ2）4−Ｓ−ＣＨ3、ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2、（ＣＨ2）5ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｈ）−（４−フルオロフェニル）、ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2およびＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3が挙げられる。
【０１１４】
「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」という用語は、炭素数2〜6で、1または2個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の、非置換炭化水素基を意味し、アレニル基を含む。Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基の典型的例としては、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−３−イル、２−ペンテン−２−イルおよび１−ヘキセン−６−イルが挙げられる。
【０１１５】
「置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」という語句は、上記の一覧から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される上記のようなＣ2〜Ｃ6アルケニルを意味する。置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基の例示的例としては、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ＝ＣＦ2、ＣＨ2Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−（ＣＨ2）2ＣＦ2ＯＨ、ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨ2）ＣＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＦ3、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｓ−ＣＨ3、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＯ2ＭｅおよびＣ（Ｈ）＝Ｃ＝Ｃ（Ｈ）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3が挙げられる。
【０１１６】
「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」という用語は、炭素数2〜6で、1または2個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の、非置換炭化水素基を意味する。Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基の典型的例としては、エテニル、１−プロピン−１−イル、１−プロピン−３−イル、１−ブチン−３−イル、２−ペンチン−１−イルおよび１−ヘキシン−６−イルが挙げられる。
【０１１７】
「置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」という語句は、上記の一覧から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される上記のようなＣ2〜Ｃ6アルキニルを意味する。置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基の例示的例としては、Ｃ≡ＣＣＨ2ＯＨ、Ｃ≡ＣＦ、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2ＣＦ2ＯＨ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、Ｃ≡Ｃ−Ｓ−ＣＨ3およびＣ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3が挙げられる。
【０１１８】
「Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル」という用語は、炭素数3〜6の非置換環状炭化水素基を意味する。Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルは、任意に１個の炭素−炭素二重結合を含有し得る。基Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテン−１−イル、シクロペンテン−４−イルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
「置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル」という語句は、上記の一覧から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される上記のようなＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを意味する。置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基の例示的例としては、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、シクロブタノン−３−イル、３−（３−フェニル−ウレイド）−シクロペント−１−イルおよび４−カルボキシ−シクロヘキシルが挙げられる。
【０１１９】
「３−〜６員へテロシクロアルキル」という語句は、炭素原子を有し、2個のＯ、1個のＳ、1個のＳ（Ｏ）、1個のＳ（Ｏ）2、１個のＮ、2個のＮ（Ｈ）および2個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立して選択される1または2個の異種原子を有する非置換飽和環式基を意味し、ここで、2個のＯ原子または1個のＯ原子および1個のＳ原子が存在する場合、2個のＯ原子または1個のＯ原子および1個のＳ原子は互いに結合されない。任意に３−〜６員へテロシクロアルキルは、1個の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有し得る。３−〜６員へテロシクロアルキルの例示的例としては、アジリジン−１−イル、１−オキサ−シクロブタン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−チアシクロヘクス−１−イル、２−オキソ−２−チアシクロヘ−１−イル、２，２−ジオキソ−２−チアシクロへクス−１−イルおよび４−メチル−ピペラジン−２−イルが挙げられる。
【０１２０】
「置換３−〜６員へテロシクロアルキル」という語句は、上記の一覧から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される上記のような３−〜６員へテロシクロアルキルを意味する。置換３−〜６員へテロシクロアルキルの例示的例としては、２−ヒドロキシ−アジリジン−１−イル、３−オキソ−１−オキサシクロブタン−２−イル、２，２−ジメチル−テトラヒドロフラン−３−イル、３−カルボキシ−モルホリン−４−イルおよび１−シクロプロピル−４−メチル−ピペラジン−２−イルが挙げられる。
【０１２１】
「ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキレン−１−イル）」という用語は、式（Ａ）：
【化２８】
2006298942.tif 000029
のラジカル基を意味する。
【０１２２】
「Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル」という用語は、直鎖または分枝鎖であり、そして炭素数1〜6である飽和炭化水素ジラジカルを意味する。炭素数2〜6のＣ1〜Ｃ6アルキレニルは、任意に1つの炭素−炭素二重結合を含有する。Ｃ1〜Ｃ6アルキレニルの例示的例としては、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、Ｃ（ＣＨ3）Ｈ、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2およびＣＨ2Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ2が挙げられる。同様にＣ1〜Ｃ3アルキレニルは、直鎖または分枝鎖であり、そして炭素数1〜3である飽和炭化水素ジラジカルを意味する。
【０１２３】
「Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）」という語句は、上記のようなＣ1〜Ｃ6アルキレニルにより結合された上記のようなＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを意味する。
「置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）」という語句は、上記のようなＣ1〜Ｃ6アルキレニルにより結合された上記のような置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを意味する。
【０１２４】
「３−〜６員へテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）」という語句は、上記のようなＣ1〜Ｃ6アルキレニルにより結合された上記のような３−〜６員へテロシクロアルキルを意味する。
「置換３−〜６員へテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）」という語句は、上記のようなＣ1〜Ｃ6アルキレニルにより結合された上記のような置換３−〜６員へテロシクロアルキルを意味する。
【０１２５】
「フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）」という語句は、Ｃ1〜Ｃ6アルキレニルジラジカルにより結合されたフェニル基を意味するが、ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキレニルは上記と同様である。フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）の例示的例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニル−プロプ−１−イルおよび３−フェニル−ペンチルが挙げられる。
【０１２６】
「置換フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）」という語句は、上記の一覧から独立して選択される1〜4個の置換基でフェニルおよび／またはＣ1〜Ｃ6アルキレニル上で置換される上記のようなフェニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）を意味する。置換フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）の例示的例としては、４−フルオロ−フェニルメチル、２−（４−カルボキシ−フェニル）−エチル、１−(２，４−ジメトキシ−フェニル)−２−オキソ−プロピルおよび１−フェニル−５，５−ジフルオロペンチルが挙げられる。
「ナフチル」という用語は、１−ナフチルおよび２−ナフチルを含む。
【０１２７】
「ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）」という語句は、Ｃ1〜Ｃ6アルキレニルジラジカルにより結合された上記のようなナフチル基を意味するが、ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキレニルは上記と同様である。ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）の例示的例としては、ナフチ−１−イルメチル、２−（ナフチ−１−イル）エチルおよび３−（ナフチ−２−イル）−１−ペンチルが挙げられる。
【０１２８】
「置換ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）」という語句は、上記の一覧から独立して選択される1〜4個の置換基でナフチルおよび／またはＣ1〜Ｃ6アルキレニル上で置換される上記のようなナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）を意味する。置換フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）の例示的例としては、４−フルオロ−（ナフチ−１−イル）メチル、２−（４−カルボキシ−（ナフチ−１−イル）−エチル、１−（２，４−ジメトキシ−（ナフチ−１−イル））−２−オキソ−プロピルおよび１−（ナフチ−２−イル）−５，５−ジフルオロペンチルが挙げられる。
【０１２９】
「５−、６−、９−および１０員へテロアリール」という語句は、炭素原子、ならびに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮ（Ｈ）、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および4個のＮから独立して選択される1〜4個の異種原子を有する５員一環式へテロアリール、６員一環式へテロアリール、９員６，５−縮合二環式へテロアリールまたは１０員６，６−縮合二環式へテロアリールを意味するが、ここで、2つの縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、そしてＯおよびＳ原子がともに存在する場合、ＯおよびＳ原子は互いに結合されず、これらは以下のようなものである：
【０１３０】
（ｉ）「５員一環式へテロアリール」という語句は、炭素原子、ならびに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮ（Ｈ）、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および4個のＮから選択される1〜4個の異種原子を有する上記のような５員一環式芳香族環基を意味する。５員一環式へテロアリールの例示的例としては、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、ピロール−３−イル、ピロール−１−イル、イミダゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イルおよびピラゾール−３−イルが挙げられる；
【０１３１】
（ｉｉ）「６員一環式へテロアリール」という語句は、炭素原子、ならびに1または2個のＮを有する上記のような６員一環式芳香族環基を意味する。６員一環式へテロアリールの例示的例としては、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イルおよびピラジン−２−イルが挙げられる；
【０１３２】
（ｉｉｉ）「９員６，５−縮合二環式へテロアリール」という語句は、炭素原子、ならびに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮ（Ｈ）、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および4個のＮから選択される1〜4個の異種原子を有する上記のような９員芳香族縮合二環式環基を意味する。９員縮合二環式へテロアリールの例示的例としては、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソインドール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズトリアゾール−１−イル、ベンズトリアゾール−５−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−５−イル、ベンゾフラン−３−イルおよびインダン−１−イルが挙げられ；そして
【０１３３】
（ｉｖ）「１０員６，５−縮合二環式へテロアリール」という語句は、炭素原子、ならびに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮ（Ｈ）、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および4個のＮから選択される1〜4個の異種原子を有する上記のような１０員芳香族縮合二環式環基を意味する。１０員縮合二環式へテロアリールの例示的例としては、キノリン−２−イル、イソキノリン−７−イルおよびベンゾピリミジン−２−イルが挙げられる。
【０１３４】
「置換５−、６−、９−および１０員へテロアリール」という語句は、上の一覧から独立して選択される1〜4個の置換基で、５−、６−、９−および１０員へテロアリールの場合の炭素（ＣＨ）原子および／または窒素［Ｎ（Ｈ）］原子上で置換される上記のような５−、６−、９−および１０員へテロアリールを意味する。
【０１３５】
置換５員一環式へテロアリール基の例示的例としては、２−ヒドロキシ−オキソアゾール−４−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−プロピル−ピロール−２−イル、１−アセチル−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルおよび２−ヘキシル−テトラゾール−５−イルが挙げられる。
【０１３６】
置換６員一環式へテロアリール基の例示的例としては、４−アセチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−カルボキシ−ピリミジン−２−イル、６−第三部散る−ピリダジン−４−イル、５−ヒドロキシメチル−ピラジン−２−イルおよび１Ｈ−ピリジン−４−オン−１−イルが挙げられる。
【０１３７】
置換９員縮合−二環式へテロアリールの例示的例としては、３−（２−アミノメチル）−インドール−２−イル、２−カルボキシ−インドール−６−イル、１−（メタンスルホニル）−イソインドール−２−イル、５−トリフルオロメチル−６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−ベンズイミダゾール−２−イル、４−（３−メチルウレイド）−２−シアノ−ベンズイミダゾール−１−イル、１−メチルベンズイミダゾール−６−イル、１−アセチルベンズトリアゾール−７−イル、１−メタンスルホニル−インドール−３−イル、１−シアノ−６−アザ−インドール−５−イルおよび１−（２，６−ジクロロフェニルメチル）−ベンズピラゾール−３−イルが挙げられる。
【０１３８】
置換１０員縮合二環式へテロアリールの例示的例としては、５，７−ジクロロ−キノリン−２−イル、イソキノリン−７−イル−１−カルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−ベンゾピリミジン−２−イルが挙げられる。
【０１３９】
「５員へテロアリーレニル」という語句は、炭素原子、ならびに1個のＯ、1個のＳ、1個のＮ（Ｈ）、1個のＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および4個のＮから選択される1〜4個の異種原子を有する５員一環式芳香族環ジラジカル基を意味する。任意にヘテロアリーレニルは、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびアセチルから選択される1個の置換基で、炭素原子（ＣＨ）または窒素原子［Ｎ（Ｈ）］上で非置換または置換され得る。５員へテロアリーレニルの例示的例としては、チオフェン−２，５−ジイル、フラン−２，３−ジ−イル、ピロール−１，３−ジ−イル、イミダゾール−１，４−ジイル、テトラゾール−２，５−ジイル、テトラゾール−１，５−ジクイル、オキサゾール−３，５−ジイル、チアゾール−２，４−ジイルおよびピラゾール−１，３−ジイルが挙げられる。
【０１４０】
置換フェニル、置換ナフチル（即ち置換１−ナフチルまたは置換２−ナフチル）のための好ましい置換基、ならびに置換５員一環式へテロアリール、置換６員一環式へテロアリールおよび置換９−または１０員縮合二環式へテロアリールのための炭素原子での好ましい置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、オキソ（「＝Ｏ」）、１，２−メチレンジオキシ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｈ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）2、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、ＳＨ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ、ＣＦ2−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3またはＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3である。
特に好ましい置換基は、１，２−メチレンジオキシ、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、カルボキシ、カルボメトキシおよびカルボエトキシである。
【０１４１】
「１，２−メチレンジオキシ」という用語は、ジラジカル基−Ｏ−ＣＨ2−Ｏを意味するが、この場合、置換基１，２−メチレンジオキシは、置換される基の隣接炭素原子に結合されて、５員環を形成する。１，２−メチレンジオキシにより置換される基の例示的例としては、１，２−メチレンジオキシにより置換されるフェニル基である式Ｂ：
【化２９】
2006298942.tif 000030
の１，３−ベンズオキサゾール−５−イルが挙げられる。
【０１４２】
縮合二環式基は、2つの環系が2個の、そして2個のみの原子を共有する。
基へテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、原子が酸素および／またはイオウ原子である互いに結合された2個の環原子を含有し得ない、と理解されるべきである。
「オキソ」という用語は、＝Ｏを意味する。オキソは、別記しない限り、炭素原子に結合される。オキソは、それが結合される炭素原子と一緒になって、カルボニル基（即ちＣ＝Ｏ）を形成する。
【０１４３】
「異種原子」という用語としては、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｎ、Ｎ（Ｈ）およびＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）が挙げられる。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
「アミノ」という用語は、ＮＨ2を意味する。
【０１４４】
「2個の隣接した実質的にｓｐ2の炭素原子」という語句は、各炭素原子上で置換され得る炭素−炭素二重結合を含む炭素原子を意味し、この場合、炭素−炭素二重結合は、芳香族または非芳香族、環式または非環式、あるいは炭素環式または複素環式基に含入される。
【０１４５】
「第三有機アミン」という語句は、3個の置換基がＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、ベンジルから独立して選択されるか、あるいは置換基のうちの2個がそれらが結合される窒素原子と一緒になって５−または６員一環式複素環を形成し、そして第三の置換基がＣ1〜Ｃ12アルキルおよびベンジルから選択されるか、あるいは3個の置換基がそれらが結合される窒素原子と一緒になって1または2個の窒素原子および炭素原子ならびに2個の窒素原子が存在する場合には任意にＣ＝Ｎ二重結合を含有する７−〜１２員に環式複素環を形成する三置換窒素基を意味する。第三有機アミンの例示的例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルピルエチルアミン、ベンジルジエチルアミノ、ジシクロヘキシルメチル−アミン、１，８−ジアザビシクル［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＴＥＤ）および１，５−ジアザビシクル［４．３．０］ノン−５−エンが挙げられる。
【０１４６】
「医薬組成物」という語句は、医学的または獣医学的使用における投与に適した組成物を意味する。
「混合された」という用語および「混合物中の」という語句は同義的であり、そして均質または不均質混合物中に存在しているという状態を意味する。
「患者」という用語は、哺乳類を意味する。好ましい患者は、ヒト、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタおよびヒツジである。
【０１４７】
「動物」という用語は、上記のような哺乳類を意味する。好ましい動物としては、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ウシ、サル、ラット、マウス、モルモットおよびウサギが挙げられる。
「哺乳類」という用語は、ヒト、コンパニオンアニマル、例えばネコおよびイヌ、霊長類、例えばサルおよびチンパンジー、ならびに家畜動物、例えばウマ、ウシ、ブタおよびヒツジを含む。
【０１４８】
「家畜動物」という語句は、本明細書中で用いる場合、家畜化四足動物を指し、これらの例としては、食肉および種々の副産物用に飼育されているもの、例えばウシ類、例えば畜牛ならびにウシ属のその他の成員、ブタ類、例えば家畜ブタおよびイノシシ属のその他の成員、ヒツジ類、例えばヒツジおよびヒツジ属のその他の成員、家畜ヤギおよびヤギ属のその他の成員；特殊化された仕事のために、例えば荷役用動物として使用するため（例えばウマ、例えば家畜ウマおよびウマ科ウマ属のその他の成員）、あるいは捜索および見張りの仕事のため（例えばイヌ類、例えば家畜イヌおよびイヌ属のその他の成員）に飼育されている家畜化四足動物；ならびに主としてレクリエーション目的のために飼育されている家畜化四足動物、例えばウマ属およびイヌ属の成員、ならびにネコ類、例えば家畜ネコおよびネコ科ネコ属のその他の成員が挙げられる。
【０１４９】
「抗癌有効量」という語句は、特定の患者または患者集団において治療されている癌を抑制し、休止させ、またはその退行を引き起こすのに十分な本発明の化合物またはその製薬上許容可能な塩またはその互変異性体の量を意味する。例えばヒトまたはその他の哺乳類において、抗癌有効量は実験室または臨床的背景において経験的に確定され得るし、あるいは特定の癌および治療されている患者に関する米国食品医薬品局または他の国の同等の機関のガイドラインにより必要とされる量であり得る。
【０１５０】
「抗関節炎有効量」という語句は、特定の患者または患者集団において治療されている関節炎を抑制し、休止させ、またはその退行を引き起こすのに十分な本発明の化合物またはその製薬上許容可能な塩またはその互変異性体の量を意味する。例えばヒトまたはその他の哺乳類において、抗関節炎有効量は実験室または臨床的背景において経験的に確定され得るし、あるいは特定の関節炎および治療されている患者に関する米国食品医薬品局または他の国の同等の機関のガイドラインにより必要とされる量であり得る。
【０１５１】
「ＭＭＰ−１３抑制量」という語句は、特定の動物または動物集団において酵素マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３、例えばその切頭化形態、例えばその触媒ドメインを抑制するのに十分な本発明の化合物またはその製薬上許容可能な塩またはその互変異性体の量を意味する。例えばヒトまたはその他の哺乳類において、ＭＭＰ−１３抑制量は実験室または臨床的背景において経験的に確定され得るし、あるいは特定のＭＭＰ−１３酵素および治療されている患者に関する米国食品医薬品局または他の国の同等の機関のガイドラインにより必要とされる量であり得る。
【０１５２】
適正な剤形、投薬量および投与経路の確定は、薬学および医学凝塊の当業者のレベルの範囲内であり、以下で説明される、と理解されるべきである。
「有効量」および「治療的有効量」という語句は同義的であり、そしてＭＭＰ−１３および任意に0〜12の付加的ＭＭＰ酵素により媒介される疾患に罹患している患者に投与する場合、治療される症状の改善を実行するのに十分な本発明の化合物、その製薬上許容可能な塩またはその溶媒和物の量を意味する。
【０１５３】
「互変異性体」という用語は、本発明の化合物の異性体形態と平衡の状態で存在する本発明の化合物の形態を意味し、この場合、本発明の化合物は、ｉｎ  ｓｉｔｕで、例えば反応混合物中で、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物学的検定で、あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで、異性体化により交換する形態の能力に基づいていずれかの形態に従って反応し得る。
【０１５４】
「（Ｅ）」という用語はentgegenを意味し、本用語が言及する二重結合についての立体配座が、二重結合の反対側に、Cahn-Ingold-Prelogランキング系に従って確定されるような2つの高級置換基を有する立体配座であることを示す。（Ｅ）二重結合は、式（Ｗ）の化合物により以下に例示される：
【化３０】
2006298942.tif 000031
（ここで、2つの高級置換基は基ＡおよびＤである）。
【０１５５】
「（Ｚ）」という用語はzusammenを意味し、本用語が言及する二重結合についての立体配座が、二重結合の同一側に、Cahn-Ingold-Prelogランキング系に従って確定されるような2つの高級置換基を有する立体配座であることを示す。（Ｚ）二重結合は、式（Ｘ）の化合物により以下に例示される：
【化３１】
2006298942.tif 000032
（ここで、2つの高級置換基は基ＡおよびＤである）。
【０１５６】
ＭＭＰ−１３のＳ１’部位は、結合中に基質分子からのアミノ酸側鎖を進入させる上部の開口部を含有し、底部で閉鎖される全体的に線状のチャンネルであると以前は考えられた、と理解されるべきである。Ｓ１’部位は実際には、出願人がＳ１”部位と呼ぶ新たに発見されたポケットに角度を成して結合されたＳ１’チャンネルで構成される、ということを出願人等は発見した。Ｓ１”部位は、底部で溶媒に対して開口しており、これが、出願人等の発明の化合物の官能基を溶媒に曝露し得る。例示的目的のために、ＭＭＰ−１３酵素のＳ１’部位はここで、つま先に穴を有するソックスのようであると考えられるが、この場合、Ｓ１’チャンネルはおよそ足首に向けた開口部からの領域であり、そしてＳ１”部位は足首から下の足領域であり、この足領域は角度を成して足首領域に結合される。
特にＳ１’チャンネルは、Ｓ１’部位の特定部分であり、そしてＬｅｕ２１８、Ｖａｌ２１９、Ｈｉｓ２２２により大いに、およびＬｅｕ２３９〜Ｔｙｒ２４４の残基により形成される。新たに発見されたＳ１“結合部位は、Ｔｙｒ２４６〜Ｐｒｏ２５５の残基により限定される。Ｓ１”部位は、少なくとも２つの水素結合供与体および本発明の化合物と相互作用する芳香族基を含有する。
【０１５７】
任意の特定の理論に縛られることなく考えると、Ｓ１”部位は、ＭＭＰ−１３に対する天然基質である三重らせんコラーゲンに関する認識部位であり得る。Ｓ１”部位の立体配座は、適切な化合物がＭＭＰ−１３と結合し、それによりコラーゲン認識過程を妨げる場合のみ修飾される、ということが起こり得る。この新たに発見された結合パターンは、ＭＭＰ−１３の既知の選択的阻害剤の結合パターンを用いて達成可能であるものより大きい選択性の可能性を提供し、この場合、既知の結合パターンは、活性部位での触媒亜鉛原子の結繋、ならびにＳ１”部位ではなく、Ｓ１’チャンネルの占有を要する。
【０１５８】
「Ｔｈｏｕｒ２４５」という用語は、ＭＭＰ−１３酵素のトレオニン２４５を意味する。
「Ｔｈｏｕｒ２４７」という用語は、ＭＭＰ−１３酵素のトレオニン２４７を意味する。
「Ｍｅｔ２５３」という用語は、ＭＭＰ−１３酵素のメチオニン２５３を意味する。
「Ｈｉｓ２５１」という用語は、ＭＭＰ−１３酵素のヒスチジン２５１を意味する。
【０１５９】
マトリックスメタロプロテイナーゼとしては、以下の酵素が挙げられるが、これらに限定されないと理解されるべきである：
ＭＭＰ−１、間質性コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−１または繊維芽細胞型コラゲナーゼとしても既知である；
ＭＭＰ−２、ゲラチナーゼＡまたは72 kDaＩＶ型コラゲナーゼ；
ＭＭＰ−３、ストロメリシンまたはストロメリシン−１としても既知である；
ＭＭＰ−７、マトリリシンまたはＰＵＭＰ−１としても既知である；
ＭＭＰ−８、コラゲナーゼ−２、好中球コラゲナーゼまたは多形核型（「ＰＭＮ型」）コラゲナーゼとしても既知である；
【０１６０】
ＭＭＰ−９、ゲラチナーゼＢまたは92 kDaＩＶ型コラゲナーゼとしても既知である；
ＭＭＰ−１０、ストロメリシン−２としても既知である；
ＭＭＰ−１１、ストロメリシン−３としても既知である；
ＭＭＰ−１２、メタロエラスターゼとしても既知である；
ＭＭＰ−１３、コラゲナーゼ−３としても既知である；
ＭＭＰ−１４、膜型（「ＭＴ」）１−ＭＭＰまたはＭＴ１−ＭＭＰとしても既知である；
ＭＭＰ−１５、ＭＴ２−ＭＭＰとしても既知である；
ＭＭＰ−１６、ＭＴ３−ＭＭＰとしても既知である；
ＭＭＰ−１７、ＭＴ４−ＭＭＰとしても既知である；
ＭＭＰ−１８；および
ＭＭＰ−１９。
【０１６１】
その他の既知のＭＭＰとしてはＭＭＰ−２６（マトリリシン−２）が挙げられる。
本発明の目的のために、「関節炎」（「関節炎症状」という語句と同義語である）という用語は、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節疾患、脊椎関節症、通風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎および乾癬性関節炎を含む。抗関節炎作用を有するＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤は、上に列挙した関節炎性疾患および障害のうちのいずれか1つの任意の１つまたは複数の症状の、一部または全部の、進行を抑制し、さらなる進行を予防し、または進行を逆にする上記のような化合物である。
【０１６２】
「ＩＣ50」という用語は、酵素の触媒活性を50％抑制するために必要とされる、通常はマイクロモルまたはナノモルとして表される、化合物の濃度を意味する。
「ＥＤ40」という用語は、患者群の約40％において疾患を治療するために必要とされる、通常はマイクロモルまたはナノモルとして表される、化合物の濃度を意味する。
「ＥＤ30」という用語は、患者群の約30％において疾患を治療するために必要とされる、通常はマイクロモルまたはナノモルとして表される、化合物の濃度を意味する。
「医薬組成物」という語句は、医学的または獣医学的使用における投与に適した組成物を意味する。
【０１６３】
「混合された」という用語および「混合物中の」という語句は同義的であり、そして均質または不均質混合物中に存在しているという状態を意味する。均質混合物が好ましい。
本明細書中で用いる場合、「軟骨損傷」という語句は、関与する関節中および周囲の組織の肥厚により特性化される硝子軟骨および肋軟骨下骨の障害を意味し、これは硝子軟骨表面の変質を伴うこともあり得る。
【０１６４】
「治療すること」という語句（これは「治療する」および「治療される」という用語に関連する）は、上に列挙した疾患および障害のうちのいずれか1つの任意の１つまたは複数の症状の、一部または全部の、進行を抑制し、さらなる進行を予防し、または進行を逆にする上記のような本発明の組合せの投与を意味する。
「本発明の化合物」という語句は、上に詳述したような式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を意味する。
【０１６５】
「非毒性の」という用語は、効き目のある用量が、毒性作用が患者集団の10％またはそれ以上において観察される用量の10倍またはそれ以上であることを意味する。
「セレコキシブ」という用語は、４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドと呼ばれる化合物を意味する。セレコキシブは、変形性関節炎、慢性関節リウマチおよび家族性腺腫様ポリープ症の治療のためのＦＤＡにより近年認可された選択的シクロオキシゲナーゼ−２（「ＣＯＸ−２」）阻害剤である。セレコキシブは、「セレブレックス」の商品名で市販されている。セレコキシブは現在、膀胱癌、化学予防性肺癌および術後痛の治療のための臨床試験中であり、そして月経困難症の治療のために登録されている。セレコキシブは、下記の構造を有する：
【化３２】
2006298942.tif 000033
【０１６６】
「バルデコキシブ」という用語は、４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミドと呼ばれる化合物を意味する。バルデコキシブは、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、月経困難症および全身性疼痛を治療するためにＦＤＡにより認可された選択的ＣＯＸ−２阻害剤であり、「ベクストラ」の商品名で市販されている。バルデコキシブは、偏頭痛の治療のための臨床試験中である。バルデコキシブは、下記の構造を有する：
【化３３】
2006298942.tif 000034
【０１６７】
ＣＯＸ−２は、プロスタグランジンシンターゼ−２およびプロスタグランジンＰＧＨ2シンターゼとしても既知である、と理解されるべきである。
【０１６８】
ＣＯＸ−２の選択的阻害剤とは、ＣＯＸ−１を伴う化合物に関するＩＣの割合をＣＯＸ−２を伴う化合物に関するＩＣの割合で割った値が5より大きいかまたは等しいように、ＣＯＸ−１に対して選択的にＣＯＸ−２を抑制する化合物を意味し、この場合、その割合は１つまたは複数の検定で確定される。化合物が選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるか否かを確定するために必要な全ては、当業界で周知の多数の検定のうちの1つで化合物を検定することである。
【０１６９】
「ＮＳＡＩＤ」という用語は「非ステロイド系抗炎症薬」という語句に対する頭字語であり、これは、シクロオキシゲナーゼ１（「ＣＯＸ−１」）およびシクロオキシゲナーゼ−２を抑制する任意の化合物を意味する。ほとんどのＮＳＡＩＤが以下の5つの構造的分類のうちの1つに入る：（１）プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナクおよびケトプロフェン；（２）酢酸誘導体、例えばトルメチンおよびスリンダク；（３）フェナム酸誘導体、例えばメフェナム酸およびメクロフェナム酸；（４）ビフェニルカルボン酸誘導体、例えばジフルニサルおよびフルフェニサル；ならびに（５）オキシカム、例えばピロキシカム、ペロキシカム、スドキシカムおよびイソキシカム。その他の有用なＮＳＡＩＤとしては、アスピリン、アセトミノフェン、インドメタシンおよびフェニルブタゾンが挙げられる。上記のようなシクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤は、これもまたＮＳＡＩＤであると考えられ得る。
【０１７０】
「医薬（薬剤）」という用語(これは「活性構成成分」、「活性化合物」および「活性成分」という語句と同義的である)は、セレコキシブまたはその製薬上許容可能な塩、バルデコキシブまたはその製薬上許容可能な塩およびＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤を含み、さらに上記のその他の治療薬のうちの1または2つを含む。
【０１７１】
上記の発明の要約において、「実施形態」という用語は、本発明の一態様を指す、と理解されるべきである。発明の要約における実施形態は、参照を容易にするために番号をつけられる。
【０１７２】
式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩またはその互変異性体としては、本発明の化合物である化合物が挙げられる。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤は、ＭＭＰ−１３の触媒亜鉛を結繋し、配位結合し、または結合することなく、ＭＭＰ−１３酵素のＳ１’部位、例えばＳ１’チャンネルならびに新たに発見されたＳ１”部位にアロステリカルに結合する式Ｉの任意の化合物である。
【０１７３】
ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤である本発明の化合物は、生物学的方法１または２に下で記載されるようにＭＭＰ−１３の抑制に関してアルキン試験化合物を検定することにより、ならびに生物学的方法３または４に下で記載されるようにＭＭＰ−１３の触媒亜鉛に対する阻害剤の存在下でＭＭＰ−１３の抑制に関して本発明の化合物を検定することによりＭＭＰ−１３のアロステリック抑制に関して、製薬または医学分野の当業者により容易に同定され得る。
【０１７４】
さらに、抗炎症、鎮痛、抗関節炎または軟骨損傷抑制作用、あるいはこれらの作用の任意の組合せを有する本発明の化合物は、軟骨損傷、関節炎、炎症または疼痛に及ぼす本発明の化合物の作用を確定することを測定するための任意数の周知の検定において本発明の化合物を検定することにより、製薬または医学分野の当業者により容易に同定され得る。これらの検定は、軟骨試料を利用するin vitro検定、ならびに軟骨分解、炎症の抑制または疼痛軽減を測定する全動物におけるin vivo検定を包含する。
【０１７５】
例えばin vitroでの軟骨損傷の検定に関しては、本発明の化合物または対照ビヒクルの量が軟骨損傷剤とともに軟骨に投与され、そして軟骨の全体的検査または組織病理学的検査により、あるいは軟骨損傷の生物学的マーカー、例えばプロテオグリカン含量またはヒドロキシプロリン含量の測定により、両試験における軟骨損傷抑制作用が試験される。軟骨損傷を検定するためのin vivo検定は、以下のように実施され得る：本発明の化合物または対照ビヒクルの量は、軟骨損傷剤とともに動物に投与され、そして動物における軟骨に及ぼす検定中の本発明の化合物の作用は、軟骨の全体的検査または組織病理学的検査により、軟骨損傷に起因する罹患関節の機能的制限に及ぼす急性モデルにおける作用の観察により、あるいは軟骨損傷の生物学的マーカー、例えばプロテオグリカン含量またはヒドロキシプロリン含量の測定により評価され得る。
【０１７６】
軟骨損傷抑制特性を有する本発明の化合物の同定のいくつかの方法は、以下に記載される。検定において投与される量は、用いられる特定の検定によっているが、しかし任意の事象においては、特定の検定が有効に収容し得る化合物の周知の最大量より高くない。
同様に、疼痛軽減特性を有する本発明の化合物は、疼痛の多数のin vivo動物モデルのうちのいずれかを用いて同定され得る。
【０１７７】
さらに同様に、抗炎症特性を有する本発明の化合物は、炎症の多数のin vivo動物モデルのうちのいずれかを用いて同定され得る。例えば炎症モデルの一例に関しては、米国特許第6,329,429号を参照されたい（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。
さらに同様に、抗関節炎特性を有する本発明の化合物は、関節炎の多数のin vivo動物モデルのうちのいずれかを用いて同定され得る。例えば炎症モデルの一例に関しては、米国特許第6,329,429号を参照されたい。
【０１７８】
本発明の組合せ単独または下記のような製剤組成物中に含入された本発明の組成物の投与により治療可能であるその他の哺乳類疾患および障害としては、以下のものが挙げられる：発熱（例えばリウマチ熱、ならびにインフルエンザおよびその他のウイルス感染に関連した発熱）、普通の風邪、月経困難症、月経性痙攣、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植片毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触性過敏症、癌（例えば固形腫瘍癌、例えば結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌；造血性悪性疾患、例えば白血病およびリンパ腫；ホジキン病；再生不良性貧血、皮膚癌および家族性腺腫様ポリープ症）、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎、再発性胃腸損傷、胃腸出血、凝血、貧血、滑膜炎、通風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬化症（例えばアテローム性プラーク破裂）、大動脈瘤（例えば腹大動脈瘤および脳大動脈瘤）、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性障害（急性および慢性）、自己免疫障害、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢性神経障害、疼痛（例えば腰痛および頚部痛、頭痛および歯痛）、歯肉炎、脳アミロイド血管障害、向知または認知改善、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性、結膜炎、異常創傷治癒、筋肉または関節捻挫または挫傷、腱炎、皮膚障害（例えば乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、熱傷、糖尿病（例えばＩおよびＩＩ型糖尿病、糖尿病性網膜症、神経障害、腎障害）、腫瘍侵襲、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、免疫不全症（例えばヒトにおけるＡＩＤＳ、ならびにネコにおけるＦＬＶ、ＦＩＶ）、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎疾患、リケッチア感染（例えばライム病、エールリヒア症）、原生動物疾患（マラリア、ジアルジア、コクシジウム）、生殖性障害（好ましくは家畜類における）、癲癇、痙攣および敗血症性ショック。
【０１７９】
本発明のその他の態様は、任意のその他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥのうちの少なくとも2つに対するよりＭＭＰ−１３に対して≧10、≧20、≧50、≧100または≧1000倍以上強力である式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
本発明のさらにその他の態様は、2、3、4、5、6または7つのその他のＭＭＰ酵素に対する、あるいはＴＡＣＥおよび1、2、3、4、5、6または7つのその他のＭＭＰ酵素に対するＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩の選択性は、例えば他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥの抑制のための化合物のマイクロモル濃度でのＩＣ50をＭＭＰ−１３の抑制のための化合物のマイクロモル濃度でのＩＣ50で割ることにより測定した場合の、ＭＭＰ−１３抑制に関する選択性が存在するものを上回る他のＭＭＰ酵素およびＴＡＣＥの数、ならびに別の特定のＭＭＰまたはＴＡＣＥを上回るＭＭＰ−１３の抑制の選択性の程度を含む多次元的特徴である、と理解されるべきである。
【０１８０】
上記のように本発明の一態様は、酵素ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である新規の化合物である。ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤は、本発明で用いる場合、少なくとも１つの他のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素、例えばＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９またはＭＭＰ−１４に対するか、あるいは腫瘍壊死因子αコンベルターゼ（「ＴＡＣＥ」）に対するよりＭＭＰ−１３に対して、in vitroで≧５倍強力である化合物である。本発明の好ましい態様は、対ＭＭＰ−１でＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である新規の化合物である。
【０１８１】
本発明は、50マイクロモル以下である任意のＭＭＰ酵素に関するＩＣ50を有する式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を提供する。50マイクロモル以下であるヒト全長ＭＭＰ−１３（「ｈＭＭＰ−１３ＦＬ」）またはヒトＭＭＰ−１３触媒ドメイン（「ｈＭＭＰ−１３ＣＤ」）に関するＩＣ50を有する式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩が好ましい。さらに好ましいのは、10マイクロモル以下であるヒト全長ＭＭＰ−１３（「ｈＭＭＰ−１３ＦＬ」）またはヒトＭＭＰ−１３触媒ドメイン（「ｈＭＭＰ−１３ＣＤ」）に関するＩＣ50を有する式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩である。ＭＭＰを用いた本発明の化合物に関するＩＣ50を確定するための有用な生物学的方法の例は、下記の生物学的方法１〜４に記載される。10マイクロモル以下である任意のＭＭＰ酵素に関するＩＣ50を有さない上記の式Ｉの任意の化合物またはその製薬上許容可能な塩またはその任意の形態は、本発明から排除される。
【０１８２】
本発明の化合物のいくつかは、さらに非毒性の製薬上許容可能な塩を生成し、その例としては、酸付加塩および／または塩基付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸付加塩は本発明の塩基性化合物から生成され、一方、塩基付加塩は本発明の酸性化合物から生成される。これらの形態は全て、本発明に有用な化合物の範囲内である。
【０１８３】
本発明の塩基性化合物の製薬上許容可能な酸付加塩としては、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、ホスホン酸等由来の非毒性塩、ならびに有機酸、例えば脂肪族一および二カルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等由来の非毒性塩が挙げられる。したがってこのような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソブチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、二ニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩等、ならびにグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も意図される（例えばBerge S.M. et al., “Pharmaceutical Salts,” J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1参照）。
【０１８４】
本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態の化合物を、慣用的方法で非毒性塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより調製される。遊離塩基形態の化合物は、そのように生成された酸付加塩を塩基と接触させ、そして遊離塩基形態の化合物を慣用的方法で単離することにより再生され得る。本発明の方法に従って調製された遊離塩基形態の化合物は、ある種の物理的特性、例えば溶解性、結晶構造、吸湿性等で多少それらのそれぞれの酸付加塩形態と異なるが、しかしそうでなければ、遊離塩基形態の本発明の化合物およびそれらのそれぞれの酸付加塩形態は、本発明の目的のために等価である。
【０１８５】
本発明の酸性化合物の非毒性の製薬上許容可能な塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を金属陽イオン、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属陽イオンまたはアミン、特に有機アミンと接触させることにより調製され得る。適切な金属陽イオンの例としては、ナトリウム陽イオン（Ｎａ+）、カリウム陽イオン（Ｋ+）、マグネシウム陽イオン（Ｍｇ2+）、カルシウム陽イオン（Ｃａ2+）等が挙げられる。適切なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである（例えばBerge、上掲，1977参照）。
【０１８６】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を、慣用的方法で塩を生成するのに十分な量の所望の塩基と接触させることにより調製され得る。遊離酸形態の化合物は、そのように生成された塩を酸と接触させ、そして遊離酸形態の化合物を慣用的方法で単離することにより再生され得る。遊離酸形態の本発明の化合物は、ある種の物理的特性、例えば溶解性、結晶構造、吸湿性等で多少それらのそれぞれの塩形態と異なるが、しかしそうでなければ、塩は、本発明の目的のためにそれらのそれぞれの遊離酸と等価である。
【０１８７】
ある種の本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態、例えば水和形態で存在し得る。概して、溶媒和形態、例えば水和形態は非溶媒和継代と等価であり、本発明の範囲内に包含される。
ある種の本発明の化合物は１つまたは複数のキラル中心を保有し、そして各中心はＲまたはＳ立体配置で存在し得る。本発明の化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはエピマー形態の化合物ならびにその混合物を含む。
【０１８８】
さらにある種の本発明の化合物は、幾何異性体、例えば１，２−二置換アルケニル基のentgegen（Ｅ）およびzusammen（Ｚ）異性体、あるいは二置換環式基のシスおよびトランス異性体として存在し得る。本発明の化合物は、化合物の任意のシス、トランス、ｓｙｎ、アンチ、entgegen（Ｅ）またはzusammen（Ｚ）異性体、ならびにその混合物を含む。
ある種の本発明の化合物は、2つまたはそれ以上の互変異性体形態として存在し得る。本発明の化合物の互変異性体形態は、例えばエノール化／脱エノール化により、１，２−水素化物、１，３−水素化物または１，４−水素化物シフト等を交換し得る。本発明の化合物は、任意の互変異性体形態の化合物ならびにその混合物を含む。
【０１８９】
本発明のいくつかの化合物は、entgegenまたはzusammen立体配座として存在し得るアルケニル基を有し、この場合、その幾何形体は全て、entgegenおよびzusammen、シスおよびトランスならびにその混合物は、本発明の範囲内である。
本発明のいくつかの化合物は、1個より多い炭素原子で置換され得るシクロアルキル基を有し、この場合、その幾何形体は全て、シスおよびトランスならびにその混合物は、本発明の範囲内である。
【０１９０】
本発明の化合物は、同位体標識された化合物も含み、これは上記のものと同一であるが、しかし１つまたは複数の原子が、現実に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されるという事実のためである。本発明の化合物中に組入れられ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが挙げられる。上記の同位体および／またはその他の原子のその他の同位体を含有する本発明の化合物および上記化合物の製薬上許容可能な塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えばその中に放射性同位体、例えば3Ｈおよび14Ｃが組入れられるものは、薬剤および／または基質組織分布検定において有用である。トリチウム化、即ち3Ｈおよび炭素−１４、即ち14Ｃ同位体は、それらの調製の容易性および検出可能性のために特に好ましい。さらにより重い同位体、例えば重水素、即ち2Ｈによる置換は、より大きい代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えばin vivo半減期増大または投薬量要件低減をもたらし、それゆえいくつかの環境において選択され得る。本発明で上記されたものの同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬に代えて容易に利用可能な同位体標識試薬に置換することにより、上記の参考文献により組み入れられた、あるいは以下のスキームにおよび／または実施例および調製に開示された手法を実行することにより調製され得る。
【０１９１】
本発明の上記の形態は全て、特にそれから排除されない限り、「本発明の化合物」、「式Ｉの化合物」、「式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩」という語句、あるいはその任意の言及される種に含まれる。
【０１９２】
本発明の化合物は多様な一連の疾患を治療するのに有用である、と当業者は理解する。特定の疾患の治療に本発明の化合物を用いる場合、本発明の化合物は、その疾患のために用いられる種々の既存の治療薬と併用され得る、ということも当業者は理解する。
慢性関節リウマチの治療のために、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えばエンブレル（商標））、低用量メトトレキセート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウラノフィン、あるいは非経口または経口金のような作用物質と併用され得る。
【０１９３】
本発明の化合物は、変形性関節炎の治療のために既存の治療薬と組合せても用いられ得る。組合せに用いられる適切な作用物質としては、標準非ステロイド系抗炎症薬（以後、ＮＳＡＩＤ）、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナミン酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばエトリコキシブおよびロフェコキシブ、鎮痛薬および関節内治療薬、例えばコルチコステロイド、ならびにヒアルロン酸、例えばヒアルガンおよびシンビスクが挙げられる。
本発明は、炎症過程および疾患を治療するための方法または製剤組成物であって、哺乳類、例えばヒト、ネコ、家畜またはイヌに本発明の化合物を投与することを包含する方法または製剤組成物にも関するが、この場合、上記の炎症過程および疾患は上記のように限定され、そして上記の抑制化合物は以下の条件下で１つまたは複数のその他の治療的活性作用物質と組合せて用いられる：
【０１９４】
Ａ．）関節が重篤に炎症を起こされ、ならびに同時に細菌、真菌、原生動物および／またはウイルスに感染されるようになった場合、上記の抑制化合物が１つまたは複数の抗生物質、抗真菌、抗原生動物および／または抗ウイルス治療薬と組合せて投与される；
【０１９５】
Ｂ．)疼痛および炎症の多種多様な治療が望ましい場合、上記の抑制化合物は、本質的に以下のものからなる群から独立して選択される１つまたは複数の成員を含む炎症のその他の媒介物の阻害剤と組合せて投与される：
（１）ＮＳＡＩＤ；
（２）Ｈ1−受容体アンタゴニスト；
（３）キニン−Ｂ1−およびＢ2−受容体アンタゴニスト；
（４）ＰＧＤ−、ＰＧＦ−ＰＧＩ2−およびＰＧＥ−受容体アンタゴニストからなる群から選択されるプロスタグランジン阻害剤；
（５）トロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2−）阻害剤；
（６）；５−、１２−および１５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
（７）ロイコトリエンＬＴＣ4−、ＬＴＤ4／ＬＴＥ4−およびＬＴＢ4−阻害剤；
（８）ＰＡＦ−受容体アンタゴニスト；
（９）１つまたは複数の親水性基を伴う金チオ基の形態の金；
（１０）シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートからなる群から選択される免疫抑制薬；
【０１９６】
（１１）抗炎症性糖質コルチコイド；
（１２）ペニシラミン；
（１３）ヒドロキシクロロキン；
（１４）抗痛風薬、例えばコルヒチン、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、例えばアロプリノール；ならびにプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから選択される尿酸排泄促進薬；
【０１９７】
Ｃ．  老齢哺乳類に見出される疾患状態、症候および症状のために高齢哺乳類が治療されている場合、上記抑制化合物は、本質的に以下のものから成る群から独立して選択される１つまたは複数の成員と組合せて投与される：
（１）記憶損失および減損に反対作用するための認知治療薬；
（２）アテローム硬化症、高血圧、心筋虚血、狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞の結果を相殺するよう意図された、以下のものからなる群から選択される抗高血圧薬およびその他の心臓血管薬：
ａ．利尿薬；
ｂ．血管拡張薬；
ｃ．β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト；
ｄ．アンギオテンシンＩＩ変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）単独で、または任意に中性エンドペプチダーゼ阻害薬とともに；
ｅ．アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；
ｆ．レニン阻害薬；
ｇ．カルシウムチャンネル遮断薬；
ｈ．交感神経遮断薬；
ｉ．α2−アドレナリン作動性アゴニスト；
ｊ．α−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト；および
ｋ．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（抗高コレステロール血症薬）；
【０１９８】
（３）以下から選択される抗新生物薬：
ａ．以下から選択される抗有糸分裂薬：
ｉ．以下から選択されるビンカアルカロイド：
［１］ビンブラスチン、および
［２］ビンクリスチン；
（４）成長ホルモン分泌促進薬；
（５）強鎮痛薬；
（６）局部および全身麻酔薬；ならびに
（７）Ｈ2受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害薬およびその他の胃保護薬。
【０１９９】
本発明の活性成分は、本質的に、このような阻害剤のクラスからなる群から選択される１つまたは複数の成員を含む炎症のその他の媒介物質の阻害剤と組合せて投与され、これらの例としては、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬、アグレカナーゼ阻害薬、ＴＡＣＥ阻害薬、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ＩＬ−１プロセシングおよび放出阻害薬、ＩＬｒａ、Ｈ1−受容体アンタゴニスト；キニン−Ｂ1−およびＢ2−受容体アンタゴニスト；プロスタグランジン阻害薬、例えばＰＧＤ−、ＰＧＦ−ＰＧＩ2−およびＰＧＥ−受容体アンタゴニスト；トロンボキサンＡ2（ＴＸＡ２−）阻害薬；５−および１２−リポキシゲナーゼ阻害薬；ロイコトリエンＬＴＣ4−、ＬＴＤ4／ＬＴＥ4−およびＬＴＢ4−阻害薬；ＰＡＦ−受容体アンタゴニスト；種々の親水性基を伴う金チオ基の形態での金；免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート；抗炎症性糖質コルチコイド；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；抗痛風薬、例えばコルヒチン、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、例えばアロプリノールおよび尿酸排泄促進薬、例えばプロベンシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンが挙げられる。
【０２００】
本発明の化合物は、抗癌薬、例えばエンドスタチンおよびアンギオスタチン、または細胞傷害薬、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス＋チン、エトポシド、タキソール、タキソテレおよびアルカロイド、例えばビンクリスチン、ならびに抗代謝物質、例えばメトトレキセートと組合せても用いられ得る。
【０２０１】
本発明の化合物は、アテローム硬化症、例えば高血圧、心筋虚血、例えば狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞の結果を相殺するよう意図された、以下のものから選択される抗高血圧薬およびその他の心臓血管薬と組合せても用いられ得る：血管拡張薬、例えばヒドララジン、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、例えばプロパラノロール、カルシウムチャンネル遮断薬、例えばニフェジピン、α2−アドレナリン作動性アゴニスト、例えばクロニジン、α−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、例えばプラゾシン、およびＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害薬（抗高コレステロール血症薬）、例えばロバスタチンまたはアトルバスタチン。
【０２０２】
本発明の化合物は、１つまたは複数の抗生物質、抗真菌薬、抗原生動物薬、抗ウイルス薬または同様の治療薬と組合せても投与され得る。
本発明の化合物は、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ薬（例えばセルトラリン）、抗パーキンソン病薬（例えばＬ−ドーパ、レクイップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害薬、例えばセレギンおよびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害薬、例えばタスマール、Ａ−２阻害薬、ドーパミン再取込み阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経細胞一酸化窒素シンターゼ）および抗アルツハイマー病薬、例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害薬、プロペントフィリンまたはメトリフォネートと組合せても用いられ得る。
【０２０３】
本発明の化合物は、骨粗鬆症薬、例えばロロキシフェン、ラソフォシキフェン、ドロロキシフェンまたはフォソマックス、ならびに免疫抑制薬、例えばＦＫ−５０６およびラパマイシンと組合せても用いられ得る。
【０２０４】
本発明の化合物は、ＣＯＸ−２選択阻害薬、さらに好ましくはセレコキシブ（例えばセレブレックス（商標））、バルデコキシブ（例えばベクストラ（商標））、パレコキシブ、ルミラコキシブ（例えばプレキシゲ（商標））またはロフェコキシブ（例えばＶＩＯＸＸ（商標））と、あるいはエタネルセプト（例えばエンブレル（商標））、インフリキシマブ（例えばレミカド（商標））、レフロノミド（例えばアラバ（商標））またはメトトレキセート等のような化合物と組合せても用いられ得る。
【０２０５】
本発明は、関節炎症状を治療するのに有用な生物学的治療薬、例えばＣＰ−８７０、エタネルセプト（腫瘍壊死因子α（「ＴＮＦ−α」）受容体免疫グロブリン分子；商品名エンブレル（商標）およびエンブレル・エンタネルセプト（商標）（Immunex Corporation, Seatle, Washington））、インフリキシマブ（抗ＴＮＦ−αキメラＩｇＧ  １Ｋモノクローナル抗体；商品名レミカデ（商標）（Centocor, Inc., Malvern, Pennsylvania））、メトトレキセート（商品名レウマトレックス（商標）（American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey））およびアダリムマブ（ヒトモノクローナル抗体抗ＴＮＦ−α抗体；商品名フミラ（商標）（Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois））と組合せて用いられ得る。
【０２０６】
本発明は、本発明の化合物の、単独での、あるいは、相対的に均一の投与を達成する異なる放出時間を有する上記薬剤の制御放出形態を作製することにより、異なる薬剤が種々の半減期を有する場合；あるいは非ヒト患者の場合、組合せに用いられる上記薬剤が供給組成物中の混合物中に一緒に存在する投薬供給剤形を作製する場合を含めて意図された組合せを生成するためのものである１つまたは複数のその他の治療薬を伴う処方物にも関する。さらに、薬剤の組合せが組合せにおいて示される上記薬剤の同時投与により達成される共投与、例えば異なる剤形および投与経路による共投与；上記の組合せを作り上げる個々の薬剤が上記の患者に同時に投与されない場合でも、関与する上記薬剤の所望の血漿レベルが治療されている患者において保持される、異なるしかし定期的且つ連続投与スケジュールに従った組合せの使用が、本発明に従って提供される。
【０２０７】
本発明の方法は、１つまたは複数の上記の疾患および障害に罹患している哺乳類を治療するためのヒトおよび獣医学において有用である。
【０２０８】
本発明の方法を実行するために必要とされる全ては、治療されている症状を防止し、抑制し、または逆転するために治療的に有効である量で、式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することである。本発明の化合物は、直接的にまたは下記のような製剤組成物中で投与され得る。
【０２０９】
本発明の化合物の治療的有効量または単に有効量は一般に、約1〜約300 mg／被験者体重1kgの式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩である。典型的用量は、組合せの各構成成分に関して、正常体重の成人被験者に対して約10〜約5000 mg／日である。臨床情況では、取締り機関、例えば米国の食品医薬品局（「ＦＤＡ」）は、特定の治療的有効量を必要とし得る。
【０２１０】
本発明の方法に従って治療されている上記の疾患および障害のうちのいずれかの１つまたは複数の症候を治療し、予防しまたは逆転するための非毒性有効量または治療的有効量の本発明の化合物を構成するものは何かを確定するに際しては、食品医薬品局ガイドラインまたは等価の機関からのガイドライン、発表済み臨床試験、被験者（例えば哺乳類）の年齢、性別、体重および全身状態、ならびに治療されている疾患、障害または状態の種類および程度、そしてもしあれば、被験者による他の医薬品の使用を含めた医療従事者または獣医の経験にかんがみて医療従事者または獣医により、多数の因子が一般に考察される。このようなものとして、投与される用量は、個々の被験者の要件、治療されている状態の重症度、ならびに用いられている特定の治療処方物によって、上記の範囲または濃度の範囲内であり得るし、あるいはそれらの外、即ちそれらの範囲より低くかまたは高く変更され得る。特定の状況に関する適正用量の確定は、医学または獣医学分野の当業者の範囲内である。一般に治療は、特定の被験者に関する最適量より低い本発明の化合物の少ないほうの投薬量を用いて開始され得る。その後、投薬量は、その環境下で最適効果が達成されるまで、小増分で増大され得る。便宜上、全体的1日投薬量は分割され、所望により1日の間に一部ずつ投与され得る。
【０２１１】
ここで簡単に説明され、そして以下でさらに詳細に説明される本発明の組合せの製剤組成物は、製剤担体とともに投薬単位形態で本発明の組合せを処方することにより生成され得る。投薬単位形態のいくつかの例は、1つまたはいくつかの多数の投薬単位を含有氏、そして個々の用量に細分され得る容器中に包装された錠剤、カプセル、ピル、粉末、水性および非水性経口溶液および懸濁液、ならびに非経口溶液である。あるいは本発明の化合物は、別々に処方され得る。
【０２１２】
適切な製剤担体、例えば製剤希釈剤のいくつかの例は、ゼラチンカプセル、；糖、例えばラクトースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースおよび酢酸フタル酸セルロース；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；植物油、例えば落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ油；プロピレングリコール、グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；寒天；アルギン酸；等張生理食塩水およびリン酸塩緩衝溶液；ならびに製剤処方物中に普通に用いられるその他の相溶性物質である。
【０２１３】
本発明に用いられるべき組成物は、その他の構成成分、例えば着色剤、風味剤および／または防腐剤も含有し得る。これらの物質は、存在する場合、通常は相対的に少量で用いられる。組成物は、所望により、上記の疾患および障害のいずれかを治療するために一般に用いられるその他の治療薬も含有し得る。
上記組成物中の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩の活性成分のパーセンテージは、広範な限度内で変更され得るが、しかし実際的目的のためには、好ましくは、固体組成物中に少なくとも10％、一次液体組成物中に少なくとも2％の全濃度で存在する。最も申し分のない組成物は、非常に高比率の、例えば約95％までの活性成分が存在するものである。
【０２１４】
本発明の化合物の好ましい投与経路は、経口または非経口的である。しかしながら、治療されている症状によって、別の投与経路が選択され得る。例えば、皮膚または関節に局在化さらえた症状を治療するためには、局所投与または注入による投与が選択され得る。経皮パッチによる投与は、例えば持続投与を実行するのが望ましい場合に選択され得る。
異なる投与経路は、異なる投薬量を要し得る、と理解されるべきである。例えば有用な静脈内（「ＩＶ」）用量は、式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩5〜50 mgであり、そして有用な経口投薬量は20〜800 mgである。投薬量は、上記の疾患の治療に用いられる、あるいは医者により処方される場合に患者の必要性により確定されるような、投与範囲内である。
【０２１５】
本発明の化合物は、任意の形態で投与され得る。好ましくは投与は、単位剤形でなされる。本発明に用いられる本発明の化合物の単位剤形は、上記の疾患の治療に有用なその他の化合物も含み得る。本発明の化合物および本発明の組合せを投与するために有用な製剤処方物のさらなる説明は、下記に提示される。
【０２１６】
本発明の組合せの活性構成成分は一緒にまたは別個に処方され、そして一緒にまたは別個に投与され得る。用いられる特定の処方物および投与レジメンは、医学または薬学分野の当業者により、治療される特定の患者および症状に適応され得る。
【０２１７】
本発明の方法に本発明の化合物を用いる利点としては、治療的有効用量のそして実質的にそれより上の化合物の非毒性、それらの調製の容易さ、化合物が良好に耐容されるという事実、ならびに薬剤の局所、ＩＶまたは経口投与の容易さが挙げられる。
別の重要な利点は、本発明の化合物が、本発明の化合物でないＭＭＰ−１３を抑制する同様の化合物より少ない有害副作用でＭＭＰ−１３の抑制に応答する特定の疾患をより有効に標的にすることである。これは、式Ｉの本発明の化合物またはその製薬上許容可能な塩が、直接的に、または架橋水分子により間接的に、ＭＭＰ−１３の触媒亜鉛陽イオンと結繋し、配位結合しまたは結合しないが、しかし代わりに天然基質がＭＭＰ−１３と結合するのとは異なる位置で結合するためである。アロステリックＭＭＰ−１３結合部位の結合要件はＭＭＰ−１３に独特であり、任意のその他のＭＭＰ酵素を上回るＭＭＰ−１３を抑制するための本発明の化合物の特異性を説明する。実際、ＭＭＰ−１３の従来技術の阻害剤は、他のＭＭＰ酵素の触媒亜鉛陽イオンと、ならびにＭＭＰ−１３の触媒亜鉛陽イオンと結合し、そしてその結果としてＭＭＰ−１３酵素の有意に低選択性の阻害剤である。
【０２１８】
したがって本発明の化合物およびその製薬上許容可能な塩である本発明の化合物は、他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥの抑制によるものより望ましくない副作用が少ないため、ＭＭＰ−１３の他の阻害剤よりも治療的に優れ、あるいは腫瘍壊死因子−α変換酵素（「ＴＡＣＥ」）をさえ上回る。例えば今日までに臨床的に試験されたほとんど全ての従来技術のＭＭＰ阻害剤が、筋肉骨格症候群（「ＭＳＳ」）として既知である望ましくない副作用を示した。ＭＳＳは、多数のＭＭＰ酵素の阻害剤または特定のＭＭＰ酵素、例えばＭＭＰ−１の阻害剤の投与と関連づけられる。ＭＳＳは、任意の従来技術のＭＭＰ−１３阻害剤の代わりの本発明の化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することにより、型および重症度において有意に低減される。本発明の化合物は、類似の化合物がＭＭＰ−１３に対して何らかの選択性を示す場合でも、上記のようなＭＭＰ−１３酵素の触媒亜鉛陽イオンと相互作用する類似の化合物より優れている。
【０２１９】
全部でないとしてもほとんど全ての式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩が本発明の化合物である、と予測される。
当該化合物のこの利点は、新規の薬剤認可を取り締まる機関、例えば米国食品医薬品局が、2つの化合物が臨床試験において同様に行動したという思いもよらない事象においてさえ、上記のようなＭＭＰ−１３とアロステリックに結合しない競合する類似化合物に対して当該化合物を認可する、という見込みを有意に増大する。これらの取締り機関は、限定集団群で薬剤を試験する臨床試験が薬剤に伴う安全性問題を常に暴くわけではない、ということに次第に気づいてきており、したがって全てのその他の事柄が等しい場合、当該機関は望ましくない副作用を生じることについて最低の公算を有する薬剤のほうを選ぶ。
【０２２０】
別の重要な利点は、本発明の化合物の疾患修飾特性が、軟骨損傷、関節炎、好ましくは変形性関節炎、炎症および／または疼痛に罹患している患者に症候の軽減および根本的疾患病理、例えば軟骨分解の予防または抑制をともに提供するということである。変形性関節炎の場合を含めて軟骨損傷の疾患修飾のための一般に認可された薬剤は存在しない。
任意の本発明の化合物は、商業的に、または有機化学の分野での当業者に周知の合成方法により、容易に利用可能である。特定の合成に関しては、下記の実施例ならびに下記のスキームに略記された本発明の化合物の調製を参照されたい。
【０２２１】
式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩の合成のための中間体は、上記の参考文献により組み入れられた、あるいは有機化学の分野で周知である種々の合成手法を適合させることにより有機化学の分野の当業者により調製され得る。これらの合成手法は、少数の例を挙げれば、例えば、Reagents for Organic Synthesis, by Fieser and Fieser, John Wiley & Sons, Inc, New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, by Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989; the series Compendium of Organic Synthetic Methods, 1989, by Wiley-Interscience; the text Advanced Organic Chemistry, 4th edition, by Jerry March, Wiley-Interscience, New York, 1992; またはthe Handbook of Heterocyclic Chemistry by Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, London, 1985において文献中に見出され得る。あるいは、利用可能なデータベース、例えばChemical Abstracts Service, Columbus, OhioまたはMDL Information Systems GmbH（以前はBeilstein Information Systems GmbH）, Frankfurt, Germanyから利用可能なものを広範に検索することにより、化学文献中の中間体を調製するための有用な方法を当業者は見出し得る。
【０２２２】
本発明の化合物の調製は、商業的供給元から購入され得る出発物質、試薬、溶媒および触媒を用い得るし、あるいはそれらは、上記の参考文献または供給源における手法を適合することにより容易に調製され得る。本発明の化合物を調製するのに有用な出発物質、試薬、溶媒および触媒の商業的供給元としては、例えばSigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MissouriのAldrich Chemical Companyおよびその他の付属物、BACHEM, BACHEM AG., SwitzerlandまたはLancaster Synthesis Ltd, United Kingdomが挙げられる。
【０２２３】
いくつかの本発明の化合物の合成は、反応性官能基を含有する出発物質、中間体または反応生成物を利用し得る。化学反応中、反応性官能基は、用いられる反応条件に対して反応性官能基を実質的に不活性にさせる保護基により反応から保護され得る。保護基は、保護基が必要とされる反応過程を実行する前に、出発物質上に導入される。一旦保護基がもはや必要とされなくなれば、保護基は除去され得る。式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩の合成中に保護基を導入し、次にその後それらを除去することは、十分に当業者の範囲内である。保護基を導入し、そして除去するための手法は既知であり、そして例えばProtective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., Greene T.W. and Wits P.G., John Wiley & Sons, New York: New York, 1991において参照される（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。
【０２２４】
したがって例えば以下のような保護基が、アミノ、ヒドロキシルおよびその他の基を保護するために利用され得る：カルボン酸アシル基、例えばホルミル、アセチルおよびトリフルオロアセチル；アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）およびβ−ヨードエトキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）；トリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）；およびその他の基、例えばトリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、オルトニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、パラ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メシル、トリフルオロメタンスルホニルおよびベンジル。保護基の除去のための手法の例としては、例えば10％パラジウム−オン−カーボンのような水素化触媒の存在下での50 psiでの水素ガスを用いるＣＢＺ基の水素化分解、例えばジクロロメタン中の塩化水素、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等を用いたＢＯＣ基の酸分解、シリル基とフッ化物イオンの反応、ならびに金属亜鉛によるＴＣＥＣ基の還元的切断が挙げられる。
【０２２５】
式Ｉの化合物は、スキーム１に略記された合成経路に従って調製され得る。スキーム１では、市販の３−シアノ安息香酸１は、適切な溶媒中での、例えばトルエンまたはｐ−ジオキサン中での、そして塩酸トリエチルアミンまたは塩化アンモニウムの存在下での、アジ化ナトリウム、アジ化トリブチルスズまたはアジ化トリメチルシリルから選択されるアジ化物との３＋２シクロ付加反応を経て、対応するテトラゾール誘導体を生成する。カルボン酸官能基は室温でまたは還流条件下でメタノール中でＨＣｌと反応して、エステル中間体２を生じる。スキーム２における化合物２は、アセトにトリルまたはジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、トリエチルアミン、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、市販のアルコールの種々のアルキルハロゲン化物またはメシレートと反応させられる。
【０２２６】
その結果生じる１−および２置換位置異性体は、当業界で既知の精製方法、例えばシリカゲルクロマトグラフィーまたは溶媒、例えばヘキサン／酢酸エチルまたは石油エーテル／ジエチルエーテルからの再結晶化により分析的に精製される。中間体３のエステル官能基は、プロトン性溶媒、例えばエタノール、メタノールまたは水中の塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはリチウムの存在下で、対応する酸５に転化される。酸、例えば塩酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸を用いたカルボン酸塩の酸性化は、酸中間体５を生じる。酸は、塩化オキサリルを用いて酸塩化物に転化されるか、あるいは適切な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中のＨＯＢＴの存在下でカップリング剤、例えばＤＣＣまたはＥＤＣと反応させられる。これらの反応性中間体は、種々の第一および第二アミン求核性物質、例えば少数の例を挙げるとベンジルアミン、イソプロピルアミンおよび３−ピコリルメチルアミンと結合される。
【０２２７】
Ｓ、ＴまたはＵがＣ−ＯＣＨ3である式Ｉの化合物は、スキーム２に示したように調製される。スキーム１における中間体２、３および４に関して記載された反応条件を用いて、３−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル７はテトラゾールに転化され、そして化合物９および１０にアルキル化される。中間体９は、プロトン性溶媒、例えばメタノール中の、そしてその圧力および温度が500 psiおよび100℃という高さを要する一酸化炭素の雰囲気下で、塩基、例えば第三有機アミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルピルエチルアミンの存在下で、適切なカップリング試薬、例えばパラジウム触媒、例えば塩化ビス（トリフェニルホスフィニル）、酢酸パラジウムまたはパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下で、カルボニル化される。次にスキーム１に前記された実験条件を利用して、化合物１１が種々のアミド１３に転化され得る。
【０２２８】
スキーム２における化合物７は、スキーム３に示されるような市販のピリジンベースのニトリル１４に置き換えられ得る。これらの化合物は、化合物１４に関してスキーム２に記載された反応条件を利用して、対応するテトラゾールアミド２０に転化される。
【０２２９】
あるいはスキーム４では、スキーム１で調製された酸塩化物は、0℃〜60℃の範囲の温度で、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中の適切な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムまたはホウ水素化ナトリウムの存在下で、対応する第一アルコール２２に転化され得る。アルコール２２は、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン、四塩化炭素またはクロロホルム中の三臭化リンを用いて、対応する臭化物２３に転化される。中間体２３は、室温という低温から還流温度の高温までの範囲の温度で、適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中の第三アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下で、種々の第一および第二アミンと結合されて、テトラゾールアミン２４を生じる。適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中での塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムの存在下での、アルキルハロゲン化物２３と種々のアルコール、例えばベンジルアルコールまたはフェノールとのカップリングは、対応するテトラゾールエーテル誘導体２５を生じる。
【０２３０】
アルキン誘導体の合成は、スキーム５に示される。ヨード置換中間体２８は、ヨウ化銅（Ｉ）および第三有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下で、適切に置換されたアルキン、例えば３−フェニル−１−プロピンまたは（１，１−ジフルオロ−プロプ−２−イニル）−ベンゼンと結合される。反応は、パラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）により触媒されて、対応するアルキン誘導体３０を生じる。
【０２３１】
Ｖが５員へテロアリーレンイル、例えばオキサゾレニルまたはチアゾレニルである式Ｉの化合物の合成は、以下のスキーム６に例示される。スキーム６では、３−ヨード−安息香酸（１）は、式（２）の塩酸α−アミノケトン（例えば、アンモニアを、約−33℃〜室温の温度で、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）のような溶媒中でα−（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）−４−カルボキシメチル−アセトフェノンと反応させることにより調製される）と反応されて、式（３）のケト−アミド化合物を生じる。式（３）の化合物は、適切な温度で、例えば約0℃〜200℃で、適切な溶媒、例えばトルエン、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、ＴＨＦ、キシレン等中のディーン−スタークトラップ、活性化3Å分子篩、無水硫酸マグネシウム、五酸化リン等から選択される適切な脱水試薬の存在下で、酸性脱水条件下で、例えばポリリン酸、パラ−トルエンスルホン酸、アンバーリスト−１５樹脂、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、四塩化チタン等から選択される酸性触媒を用いて環化されて、式（４）のオキサゾール−エステルを生じる。式（４）のオキサゾール−エステルはサポニン化されて対応するオキサゾール−酸を生じ、これは次に、前の実施例で上記された条件、またはパラジウム、ヨウ化銅（Ｉ）およびヒューニッヒ塩基または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを用いて式（５）の３置換プロピレンと結合されて、式（６）のオキサゾール化合物を生じる。
【０２３２】
あるいはスキーム６では、式（３）のケト−アミド化合物は、例えばＰ2Ｓ5で硫化されて、対応するケト−チオアミドを生じ、これは式（３）のケト−アミドの環化に関して上記されたように環化されて、式（７）のチアゾール−エステルを生じる。式（７）のチアゾール−エステルは次に、式（６）の化合物への式（４）のオキサゾール−エステルの転化に関して上記された方法に従って、いくつかの過程で式（８）の本発明のチアゾール化合物に転化される。
【０２３３】
Ｖが５員へテロアリーレンイル、例えばオキサジアゾレニルまたはチアジアゾレニルである式Ｉの化合物の別の合成は、下記のスキーム７に例示される。スキーム７では、３−ヨード−安息香酸（１）は、約−30℃〜約100℃のような適切な温度で、ＴＨＦ、ＤＣＭ等のような適切な溶媒中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとともに、適切なカップリング剤、例えば塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（「ＥＤＣ」、「ＥＤＣＩ」または「ＥＤＡＣ」）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（「ＣＤＩ」）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（「ＤＣＣ」）の存在下で、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ヒドラジン（「Ｎ−ＢＯＣ−ヒドラジン」）と結合され、その後、ＢＯＣ基を酸触媒化切断されて（例えばＤＣＭまたは酢酸エチル中のＨＣｌ）、アシル−ヒドラジンを生じ、これは次に同様にして、４−カルボメトキシ安息香酸（２）と結合されて、式（３）のビスアシル−ヒドラジン−エステルを生じる。スキーム６に関して上記されたものと同様の手法後、式（３）のビスアシル−ヒドラジン−エステルは次に、酸脱水条件下で環化されて、式（４）のオキサジアオール−エステルを生じ、これはサポニン化されて、その結果生じたオキサジアゾール−酸は式（５）の３置換ピロピンと結合して、式（６）のオキサジアゾール化合物を生じる。
【０２３４】
あるいはスキーム６に関して上記されたものと同様の手法後、式（３）のビスアシル−ヒドラジン−エステルはＰ2Ｓ5等で硫化され、酸脱水条件下で環化されて、式（７）のオキサジアオール−エステルを生じ、これはサポニン化され、その結果生じたオキサジアゾール−酸は式（５）の３置換プロピンと結合して、式（８）のチアジアゾール化合物を生じる。
【０２３５】
Ｑが以下の：
【化３４】
2006298942.tif 000035
例えばオキサゾレニルまたはチアゾレニルである式Ｉの化合物の合成は、下記のスキーム８〜１０に例示される。スキーム８では、３−シアノ−安息香酸（１）は式（２）の塩酸α−アミノケトン（例えば、アンモニアを、約−33℃〜室温の温度で、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）のような溶媒中でα−（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）−４−メトキシ−アセトフェノンと反応させることにより調製される）と反応されて、式（３）のケト−アミド化合物を生じる。式（３）の化合物は、約0℃〜120℃の温度で、適切な溶媒、例えばＴＨＦ等の中の塩酸トリエチルアミンのような弱酸の存在下で、慣用的テトラゾール環形成条件下でアジ化ナトリウムと縮合されて、式（４）のテトラゾール−ケト−アミドを生じる。スキーム６に関して上記された手法後、式（４）のケト−アミドは次に、酸脱水条件下で環化されて、式（５）のオキサゾール−テトラゾールを生じる。式（５）のオキサゾール−テトラゾールは、適切なアルキル化剤、例えば式（６）のブロモ−エステルでアルキル化され、その結果生じたオキサゾール−テトラゾール−エステルは酸性条件下で加水分解されて、式（７）のオキサゾール−酸化合物を生じる。
【０２３６】
あるいはスキーム６に関して上記されたものと同様の手法後、式（４）のケト−アミドはＰ2Ｓ5等で硫化され、酸脱水条件下で環化されて、式（８）のチアゾール−テトラゾールを生じる。式（８）のチアゾール−テトラゾールは次に、適切なアルキル化剤、例えば式（６）のブロモ−エステルでアルキル化されて、その結果生じたチアゾール−テトラゾール−エステルは、酸性条件下で加水分解されて、式（９）のチアゾール−酸化合物を生じる。
【０２３７】
スキーム９では、式（１）のイソフタル酸モノメチルエステルはＮ−ＢＯＣ−ヒドラジンと結合され、そしてＢＯＣ基はスキーム７に関して上記されたように切断されて、式（２）の塩酸エステル−アシルヒドラジンを生じる。式（２）の塩酸エステル−アシルヒドラジンは、上記のように、ＥＤＡＣ  ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）のような慣用的条件を用いて式（３）の４−カルボキシメチル安息香酸メチルエステルと結合されて、式（４）のエステル−ビスアシルヒドラジンを生じる。式（４）のエステル−ビスアシルヒドラジンは、スキーム７に関して上記されたもののような酸性脱水条件下で環化されて、式（５）のエステル−オキサジアゾールを生じる。式（５）のエステル−オキサジアゾールは次にサポニン化されて、対応する酸−オキサジアゾールを生じ、これは、スキーム８に関して上記されたような慣用的条件下で式（６）の塩酸α−アミノケトンと結合されて、式（７）のケト−アミド−オキサジアゾール−エステルを生じる。式（７）のケト−アミド−オキサジアゾール−エステルは、上記のような酸性脱水条件下で環化され、そのエステルはサポニン化されて、式（８）のオキサゾール−オキサジアゾール−エステルを生じる。
【０２３８】
あるいはスキーム７に関して上記された手法後、式（４）のエステル−ビスアシルヒドラジンは硫化され、そしてその中間体は酸性脱水条件下で環化されて、式（９）の化合物を生じ、これは上記のように式（１０）の化合物に転化され、これは上記のように式（１１）の化合物に転化される。
あるいはスキーム６に関して上記された手法後、式（７）の化合物は硫化され、その中間体は酸性脱水条件下で環化されて、上記のように式（１２）の化合物を生じる。
【０２３９】
あるいはスキーム６および７に関して上記された手法後、式（１０）の化合物は硫化され、その中間体は酸性脱水条件下で環化されて、上記のように式（１３）の化合物を生じる。
あるいはスキーム９ａでは、式（５）または（９）の化合物は、スキーム９における式（６）の化合物の代わりにスキーム９ａにおける式（１４）の化合物に置き換えることにより式（１７）、（１８）、（１９）および（２０）の化合物に転化され、そしてスキーム９に関して記載されたようにその結果生じた化合物を転化する。
スキーム１０では、式（１）のイソフタル酸モノメチルエステルは、前記のような慣用的条件を用いて式（２）の４−メトキシベンジルアミンと結合されて、式（３）のケト−アミドを生じる。式（３）のエステル−ケト−アミドは、スキーム９における式（４）のエステル−ビスアシルヒドラジンと構造的に関連する。式（８）、（１１）、（１２）および（１３）の化合物への式（４）のエステル−ビスアシルヒドラジンの転化に関してスキーム９に上記したものと同様の方法で、スキーム１０におけるそれぞれ式（４）、（５）、（６）および（７）の化合物が調製され得る。
【０２４０】
あるいはスキーム１０では、式（３）の化合物は、スキーム９における式（６）の塩酸α−アミノケトンの代わりに塩酸４−メトキシ−ベンゾイルヒドラジンに置き換えることにより式（８）、（９）、（１０）および（１１）の化合物に転化され、そしてスキーム９に関して記載されたようにその結果生じた化合物を転化する。
【０２４１】
【化３５】
2006298942.tif 000036
（式中、Ｒ1およびＲ3は式Ｉに関して上記されたものと同じであり、そしてＲ2aＣＨ2は式Ｉの基Ｒ2のサブセットである）。
【０２４２】
【化３６】
2006298942.tif 000037
（式中、Ｒ1およびＲ3は式Ｉに関して上記されたものと同じであり、そしてＲ2aＣＨ2は式Ｉの基Ｒ2のサブセットである）。
【０２４３】
【化３７】
2006298942.tif 000038
（式中、Ｒ1およびＲ3は式Ｉに関して上記されたものと同じであり、そしてＲ2aＣＨ2は式Ｉの基Ｒ2のサブセットである）。
【０２４４】
【化３８】
2006298942.tif 000039
（式中、Ｒ1およびＲ3は式Ｉに関して上記されたものと同じであり、そしてＲ2aＣＨ2は式Ｉの基Ｒ2のサブセットである）。
【０２４５】
【化３９】
2006298942.tif 000040
（式中、Ｒ1およびＲ3は式Ｉに関して上記されたものと同じであり、そしてＲ2aＣＨ2は式Ｉの基Ｒ2のサブセットである）。
【０２４６】
【化４０】
2006298942.tif 000041
【０２４７】
【化４１】
2006298942.tif 000042
【０２４８】
【化４２】
2006298942.tif 000043
【０２４９】
【化４３】
2006298942.tif 000044
【０２５０】
【化４４】
2006298942.tif 000045
【０２５１】
【化４５】
2006298942.tif 000046
【０２５２】
Ｑがトランス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）、シス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ2Ｃ≡ＣまたはＣＦ2Ｃ≡Ｃであり、そして式Ｉにおけるｓｐ2炭素に結合される場合、適切な塩基の存在下での、式Ｒ1−（トランス−（Ｈ）Ｃ＝ＣＨ2）、Ｒ1−（シス−（Ｈ）Ｃ＝ＣＨ2）、Ｒ1−Ｃ≡ＣＨ、Ｒ1−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨまたはＲ1−ＣＦ2Ｃ≡ＣＨ（ここで、Ｒ1は上記と同じである）の対応する末端オレフィンまたはアルキンの、式：
【化４６】
2006298942.tif 000047
のブロモ−またはヨード−置換ｓｐ2炭素原子とのパラジウム触媒カップリングは、Ｑがトランス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）、シス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ2Ｃ≡ＣまたはＣＦ2Ｃ≡Ｃであり、Ｄがｓｐ2炭素原子でＱに結合される基であり、そしてＲ1、ＶおよびＲ2が式Ｉに関して上記されたのと同じである式Ｉの化合物を生じる、と理解されるべきである。カップリング試薬および触媒の例示的例としては、適切な温度、例えば0℃〜100℃で、適切な時間、例えば30分〜2日間で、そして不活性雰囲気下、例えば窒素またはアルゴンガス雰囲気下での、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）または酢酸パラジウム（ＩＩ）（触媒として）、第三有機アミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）またはテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、および任意に助触媒、例えばヨウ化銅（Ｉ）が挙げられる。
【０２５３】
あるいは、下記のように調製される式：
【化４７】
2006298942.tif 000048
の対応するアルデヒドは、ウィティッヒ  オレフィン化またはホーナー・エモンス  オレフィン化条件下で、ホスホニウムイリドと結合されて、式Ｉ（式中、Ｑはトランス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）である）の化合物を生じる。
【０２５４】
上記のブロモまたはヨード中間体は、慣用的手段により、以下の式：
【化４８】
2006298942.tif 000049
の対応するカルボン酸に転化され、そしてカルボン酸は、慣用的手段により、式Ｉ（式中、ＱはＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲ6）、ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）、Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）、Ｎ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）、ＳＣ（Ｏ）、ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）またはＳＣ（ＮＲ6）である）の化合物に転化される。例示的例としては、式Ｉ（式中、ＱはＮ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）である）の化合物を提供するためのカルボン酸とアミンとのカップリング、ならびに任意に式Ｉ（式中、ＱはＮ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）である）の化合物を提供するための例えばＰ2Ｓ5によるその結果生じたアミドの硫化が挙げられる。あるいはカルボン酸はアルコールと結合されて、式Ｉ（式中、ＱはＯＣ（Ｏ）である）の化合物を提供する。
【０２５５】
あるいはカルボン酸は、以下の式：
【化４９】
2006298942.tif 000050
の対応するヒドロキシメチル化合物に還元され、そしてヒドロキシメチルは、慣用的手段により、式Ｉ（式中、ＱはＯＣＨ2またはＮ（Ｒ6）ＣＨ2である）の化合物に転化される。
【０２５６】
あるいはヒドロキシメチル化合物は以下の式：
【化５０】
2006298942.tif 000051
の対応するアルデヒドに酸化され、そしてアルデヒドはヒドロキシルアミンと結合されて、対応するオキシムを生じる。オキシムは塩素化され、そしてクロロオキシムはオレフィンまたはアルキンで環化されて、式Ｉ（式中、Ｑは５員へテロアリーレンである）の化合物を生じる。
【０２５７】
あるいはアルデヒドは、カルボン酸をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングし、そしてその結果生じたジメチルヒドロキサミドを適切な水素化物還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムで還元することにより、対応するカルボン酸から調製され得る。
【０２５８】
あるいは上記のカルボン酸中間体は、慣用的手段により、以下の式：
【化５１】
2006298942.tif 000052
の対応するメチルケトンに転化され、そしてメチルケトンはメチル上でハロゲン化され、そして種々のアミン、アルコールまたはその他のハロゲン化化合物と結合されて、式Ｉ（式中、ＱはＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）である）の化合物を生じる。
【０２５９】
あるいは上記のカルボン酸中間体、あるいはブロモ−またはヨード中間体は、慣用的手段により、以下の式：
【化５２】
2006298942.tif 000053
の対応するニトリルに転化され、そしてニトリルは、非求核性塩基性条件下（例えば１，８−ジアザウンデカン）で、アミンまたはアルコールと縮合して、式Ｉ（式中、ＱはそれぞれＮ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）またはＯＣ（ＮＲ6）である）の化合物を生じる。
【０２６０】
あるいは式Ｉ（式中、Ｑはラクタムジラジカルである）の化合物は、慣用的手段により、対応するγ−アミノ酸を環化することにより調製され得る。
【０２６１】
ある種の中間体の合成は、以下の調製に記載される。
【０２６２】
調製１
イソフタル酸モノメチルエステルの合成
【化５３】
2006298942.tif 000054
以下のものを、容器に導入した：10.0 g（40.3 mmol）のメチル３−ブロモベンゾエート、2.5 g（mmol）の１，３−ビス（ジフェニルホスホノ）プロパン（「ＤＰＰＰ」）、14 mLのトリエチルアミン、0.905 gの酢酸パラジウムおよび140 mlのメタノール。容器を密封し、一酸化炭素で500 psiの圧力に加圧した。容器を15時間100℃に加熱した。次に混合物を冷却し、回転蒸発器で濃縮した後、ＥｔＯＡｃおよび2 MＨＣｌ間に分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（1x）で抽出した。有機抽出物を併合し、飽和水性ＮａＣｌ溶液で飽和させて、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濃縮により固体を生じて、これをヘキサン中でスラリー化し、濾過した。物質を真空炉中で〜10 mmHgで70℃で乾燥した。収量5.9 g（82％）。
【化５４】
2006298942.tif 000055
【０２６３】
調製２
Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］イソフタル酸メチルエステルの合成
【化５５】
2006298942.tif 000056
調製１からの1.8 g（5.5 mmol）のイソフタル酸モノメチルエステル、3.5 g（18.5 mmol）のＥＤＡＣ・ＨＣｌ、2.5 g（18.5 mmol）のＨＯＢｔおよび3.1 g（15.4 mmol）の塩酸２−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノンを20 mLのジメチルホルムアミドに溶解した。次に1.9 g（15.4 mmol）のジイソプロピルエチルアミンを付加した。撹拌を室温で一晩継続した。水（60 ml）を付加し、生成物を濾過して、水で洗浄した。その結果生じた固体を熱メタノール中で粉砕し、濾過して、真空炉中で70℃で一晩乾燥して、3.5 g（69％）の所望の生成物を得た。
【化５６】
2006298942.tif 000057
【０２６４】
調製３
３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステルの合成
【化５７】
2006298942.tif 000058
調製２からの0.5 g（1.5 mmol）のＮ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］イソフタル酸メチルエステルを〜15 mLのポリリン酸に溶解した。混合物を80℃で2時間撹拌後、それを室温に冷却させた。水（60 mL）を付加し、撹拌すると生成物は沈殿した。固体を濾過し、水で洗浄した。固体を熱メタノール中でスラリー化し、濾過した。真空炉中で一晩乾燥して、0.38 g（80％）の所望の生成物を得た。
【０２６５】
調製４
３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−安息香酸の合成
【化５８】
2006298942.tif 000059
ＴＨＦ／メタノール／水の3:1:1混合物中の調製３からの1.7 g（5.5 mmol）のＮ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］イソフタル酸メチルエステルの溶液を、10 mL（10 mmol）の1 NＮａＯＨに付加した。混合物を室温で4時間撹拌した後、回転蒸発器で濃縮した。残渣を6 MＨＣｌで処理し、次に濾過して、水（1X）で洗浄し、真空炉中で70℃で一晩乾燥して、1.5 g（91％）の所望の生成物を得た。
【化５９】
2006298942.tif 000060
【０２６６】
調製５
Ｎ’−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ベンゾイル｝−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化６０】
2006298942.tif 000061
調製４からの1.5 g（5.0 mmol）の３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−安息香酸、1.3 g（6.6 mmol）のＥＤＡＣ・ＨＣｌ、0.89 g（6.6 mmol）のＨＯＢＴおよび0.87 g（6.6 mmol）のヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを20 mLのジメチルホルムアミドに溶解した。撹拌を室温で48時間継続した。水（60 mL）を付加し、生成物を1:1ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（2x）で抽出した。有機抽出物を併合し、飽和水性ＮａＣｌ溶液（3x）で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。真空炉中で70℃で一晩乾燥して、1.6 g（82％）の所望の生成物を得た。
【化６１】
2006298942.tif 000062
【０２６７】
調製６
３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−安息香酸ヒドラジドの合成
【化６２】
2006298942.tif 000063
30 mLのＥｔＯＡＣ中の調製５からの2.0 g（5.0 mmol）のＮ’−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ベンゾイル｝−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの0℃懸濁液に、ＨＣｌガスを3分間発泡させた。ガス流を停止し、混合物を2時間撹拌した。固体生成物を濾し取って、ＥｔＯＡｃで洗浄した。真空炉中で70℃で一晩乾燥して、1.5 g（96％）の所望の白色個体を得た。
【化６３】
2006298942.tif 000064
【０２６８】
調製７
４−カルボキシメチル−安息香酸メチルエステルの合成
【化６４】
2006298942.tif 000065
30.0 g（139 mmol）の（４−ブロモ−フェニル）−酢酸、5.7 g（14 mmol）のＤＰＰＰ、32.4 mLのトリエチルアミン、2.08 gの酢酸パラジウムおよび300 mLのメタノールを容器中に導入した。容器を密封し、一酸化炭素で500 psiの圧力に加圧した。容器を15時間100℃に加熱した。次に混合物を冷却し、回転蒸発器で濃縮した後、ＥｔＯＡｃおよび2 MＨＣｌ間に分配した。分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（1x）で抽出した。有機抽出物を併合し、飽和水性ＮａＣｌ溶液で飽和させて、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濃縮により固体を生じて、これをヘキサン中でスラリー化し、濾過した。物質を真空炉中で〜10 mmHgで70℃で乾燥した。収量24 g（88％）。
【化６５】
2006298942.tif 000066
【０２６９】
調製８
４−［２−（Ｎ’−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ベンゾイル｝−ヒドラジノ）−２−オキソ−エチル］−安息香酸メチルエステルの合成
【化６６】
2006298942.tif 000067
調製６からの0.7 g（2.0 mmol）の塩酸３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−安息香酸ヒドラジド、0.49 g（2.6 mmol）のＥＤＡＣ・ＨＣｌ、0.35 g（2.6 mmol）のＨＯＢＴおよび調製７からの0.50 g（2.6 mmol）の４−カルボキシメチル−安息香酸メチルエステルを20 mLのジメチルホルムアミドに溶解した。次に0.33 g（2.6 mmol）のジイソプロピルエチルアミンを付加した。撹拌を室温で14時間継続した。水（60 ml）を付加し、生成物を1:1Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ（2x）で抽出した。有機抽出物を併合し、飽和水性ＮａＣｌ溶液（4x）で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。その結果生じた固体をＥｔＯＡｃ中で粉砕し、濾過した。真空炉中で70℃で一晩乾燥して、0.48 g（49％）の所望の生成物を得た。
【化６７】
2006298942.tif 000068
【０２７０】
調製９
４−（Ｎ’−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ベンゾイル｝−ヒドラジノカルボニル）−安息香酸メチルエステルの合成
【化６８】
2006298942.tif 000069
調製８からの手法を、そして調製７からの４−カルボキシメチル安息香酸メチルエステルの代わりにテレフタル酸モノメチルエステルを用いて、0.48 g（50％）の所望の白色固体を得た。
【化６９】
2006298942.tif 000070
【０２７１】
調製１０
３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−−安息香酸メチルエステルの合成
【化７０】
2006298942.tif 000071
30 mLのドライジオキサン中の調製２からの1.4 g（4.3 mmol）のＮ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］イソフタル酸メチルエステルの懸濁液に、1.1 g（5.2 mmol）のＰ2Ｓ5を一部ずつ付加した。その結果生じた混合物を50℃に1時間暖めた後、室温に冷却し、約60 mlの水を付加した。2時間撹拌し、次に固体生成物を濾し取った。熱ＭｅＯＨ中で粉砕し、濾過した。ＴＨＦ中に溶解し、ＴＨＦ溶離液を用いてフラッシュシリカゲルのプラグを通して濾過した。濃縮して、1.4 g（100％）の所望の生成物を得た。特性化せずに、調製１１の手法に直接用いた。
【０２７２】
調製１１
３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸の合成
【化７１】
2006298942.tif 000072
ＴＨＦ／メタノール／水の3:1:1混合物中の調製１０からの1.4 g（4.3 mmol）の３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステルの溶液を、10 mL（10 mmol）の1 NＮａＯＨに付加した。混合物を室温で14時間撹拌した後、回転蒸発器で濃縮した。残渣を6 MＨＣｌで処理し、次に濾過して、水（1X）で洗浄し、真空炉中で70℃で一晩乾燥して、1.2 g（88％）の所望の生成物を得た。
【化７２】
2006298942.tif 000073
【０２７３】
調製１２
Ｎ’−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ベンゾイル｝−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化７３】
2006298942.tif 000074
実施例Ｂ２からの手法を、ならびに調製１１からの1.2 g（3.8 mmol）の３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０２７４】
調製１３
塩酸３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸ヒドラジドの合成
【化７４】
2006298942.tif 000075
調製６からの手法を、ならびに調製１２からの0.85 g（2.0 mmol）のＮ’−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ベンゾイル｝−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、0.68 g（45％）の所望の生成物を得た。
【化７５】
2006298942.tif 000076
【０２７５】
調製１４
４−［２−（Ｎ’−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ベンゾイル｝−ヒドラジノ）−２−オキソ−エチル］−安息香酸メチルエステルの合成
【化７６】
2006298942.tif 000077
調製８からの手法、ならびに調製１３からの0.67 g（2.1 mmol）の塩酸３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸ヒドラジドを用いて、0.35 g（33％）の所望の生成物を得た。
【化７７】
2006298942.tif 000078
式Ｉの化合物の合成の例示的例を、以下の実施例で説明する。
【実施例】
【０２７６】
実施例１
過程（ａ）：３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸メチルエステル
トルエン（300 mL）中の３−シアノ安息香酸（12.3 g, 0.083 mol）の溶液に、アジ化ナトリウム（16 g, 0.25 mol）および塩酸トリエチルアミン（34 g, 0.25 mol）をそれぞれ付加した。反応混合物を4時間還流し、室温に冷却して、水（300 mL）で希釈した。有機相を分離し、濃塩酸を用いて水性部分を酸性化（ｐＨ＝1）した。濾過して沈殿物を収集し、炉で乾燥して、14 g（89％）のテトラゾールを白色固体として得た。ＣＩ−ＭＳ：Ｃ８Ｈ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋１］191.0。得られた生成物（14 g, 0.074 mol）を無水メタノール中に懸濁し、その後、20分間に亘って気体ＨＣｌを付加した。温溶液を室温で一晩撹拌し、次に真空濃縮した。その結果生じた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過により収集して、12.1 g（81％）のメチルエステル中間体２を得た。ＣＩ−ＭＳ：Ｃ９Ｈ８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋１］205.2。
【０２７７】
過程（ｂ）：３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−安息香酸メチルエステル
過程（ａ）で合成されたメチルエステル（12.1 g, 0.059 mol）をアセトニトリル（300 mL）およびトリエチルアミン（6.6 g, 0.060 mol）で希釈した。室温で5分間撹拌後に溶解が生じた。溶液を塩化４−メトキシベンジル（6.6 g, 0.065 mol）で処理し、一晩還流した。反応混合物を室温に冷却すると、沈殿が生じた。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチルで粉砕して、濾過した。濾液を水性ＨＣｌ（1 M, 50 mL）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタンで溶離）を用いて２異性体を分析的に単離、精製して、表題化合物（10.5 g, 55％）を白色固体として得た。
【化７８】
2006298942.tif 000079
【０２７８】
過程（ｃ）：３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−安息香酸
過程（ｂ）で調製されたエステル（10.4 g, 0.032 mol）を水性テトラヒドロフラン（20 mL, 1:1）中に懸濁し、その後、水酸化リチウム一水和物（4 g, 0.096 mol）を一部ずつ付加した。室温で30分間撹拌後に溶解が生じた。溶液をさらに16時間撹拌した。ＴＨＦを真空濃縮し、濃塩酸を用いて水性溶液をｐＨ＝1に酸性化した。その結果生じた沈殿を濾過により収集し、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化して、表題化合物（10 g, 100％）を白色固体として得た。
【化７９】
2006298942.tif 000080
【０２７９】
過程（ｄ）：塩化３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイル
過程（ｃ）からのカルボン酸中間体（10 g, 0.032 mol）をジクロロメタン中に懸濁し、その後、塩化オキサリル（20.4 g, 0.16 mol）および触媒的ＤＭＦを付加した。反応混合物を室温で3時間撹拌すると、この時点で溶解がほぼ完了した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕し、濾過により収集して、表題化合物（9.5 g, 90％）を白色固体として得た。
【化８０】
2006298942.tif 000081
【０２８０】
過程（ｅ）：４−（｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル
【化８１】
2006298942.tif 000082
ジクロロメタン（20 mL）中の塩酸４−（アミノメチル）ベンゾエート（0.22 g, 1.1 mmol）およびトリエチルアミン（0.22 g, 2.2 mmol）の溶液に、過程（ｅ）で調製された酸塩化物（0.33 g, 1.01 mmol）を付加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に水性ＨＣｌ（1 M, 20 mL）で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄して、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶化して、白色固体（0.38 g, 83％）を得た。
【化８２】
2006298942.tif 000083
【０２８１】
実施例２
４−（｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸
【化８３】
2006298942.tif 000084
実施例１、過程（ｅ）で調製されたエステル（0.065 g, 0.14 mmol）を水性テトラヒドロフランで希釈し、その後、水酸化リチウム一水和物（0.018 g, 0.4 mmol）を付加した。（ｄ）に記載された実験条件に従って、遊離酸（0.045 g, 71％）を白色固体として得た。
【化８４】
2006298942.tif 000085
実施例１の過程（ｂ）における塩化４−メトキシベンジルを適切に置換されたアルキルハロゲン化物に置き換えて、実施例１および実施例２に関して記載された実験条件を利用して、以下の化合物を得た：
【０２８２】
実施例３
４−（｛３−［２−（３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル。融点153〜154℃。
【化８５】
2006298942.tif 000086
【０２８３】
実施例４
４−（｛３−［２−（３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸。融点204〜206℃。
【化８６】
2006298942.tif 000087
【０２８４】
実施例５
４−（｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル。融点179〜178℃。
【化８７】
2006298942.tif 000088
【０２８５】
実施例６
４−（｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸。融点222〜224℃。
【化８８】
2006298942.tif 000089
【０２８６】
実施例７
４−（｛３−［２−（３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル。融点157〜155℃。
【化８９】
2006298942.tif 000090
【０２８７】
実施例８
４−（｛３−［２−（３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸。融点217〜219℃。
【化９０】
2006298942.tif 000091
【０２８８】
実施例９
４−｛［３−（２−チアゾール−２−イルメチル−２Ｈテトラゾール−５−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル。融点158〜160℃。
【化９１】
2006298942.tif 000092
【０２８９】
実施例１０
４−｛［３−（２−ブト−２−エニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル。融点107〜108℃。
【化９２】
2006298942.tif 000093
実施例１の過程（ｅ）における塩酸メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートを適切に置換されたアミンに置き換えて、実施例１に関して記載された実験条件を利用して、以下の化合物を得た：
【０２９０】
実施例１１
３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イルメチル−ベンズアミド。融点143〜145℃。
【化９３】
2006298942.tif 000094
【０２９１】
実施例１２
３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジル）−ベンズアミド。融点161〜162℃。
【化９４】
2006298942.tif 000095
【０２９２】
実施例１３
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミド。融点150〜151℃。
【化９５】
2006298942.tif 000096
【０２９３】
実施例１４
３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド。融点162〜163℃。
【化９６】
2006298942.tif 000097
【０２９４】
実施例１５
Ｎ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル−３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミド。融点207〜208℃。
【化９７】
2006298942.tif 000098
【０２９５】
実施例１６
３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−ベンズアミド。融点166〜169℃。
【化９８】
2006298942.tif 000099
【０２９６】
実施例１７
Ｎ−ベンジル−３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミド。融点169〜170℃。
【化９９】
2006298942.tif 000100
【０２９７】
実施例１８
３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド。融点163〜164℃。
【化１００】
2006298942.tif 000101
【０２９８】
実施例１９
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミド。
【化１０１】
2006298942.tif 000102
ＬＣ／ＭＳ：ＭＷ443.46、純度94.69％。
【０２９９】
実施例２０
３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）−ベンズアミド。
【化１０２】
2006298942.tif 000103
ＬＣ／ＭＳ：ＭＷ414.46、純度100％。
【０３００】
実施例２１
３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド。
【化１０３】
2006298942.tif 000104
ＬＣ／ＭＳ：ＭＷ467.45、純度94.93％。
【０３０１】
実施例２２
Ｎ−イソプロピル−３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミド。
【化１０４】
2006298942.tif 000105
ＬＣ／ＭＳ：ＭＷ351.41、純度96.37％。
【０３０２】
実施例２３
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミド。
【化１０５】
2006298942.tif 000106
ＬＣ／ＭＳ：ＭＷ435.43、純度100％。
【０３０３】
実施例２４
Ｎ−フラン−２−イルメチル−３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミド。
【化１０６】
2006298942.tif 000107
ＬＣ／ＭＳ：ＭＷ389.41、純度100％。
【０３０４】
実施例２５
３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンズアミド。
【化１０７】
2006298942.tif 000108
ＬＣ／ＭＳ：ＭＷ427.51、純度100％。
【０３０５】
実施例２６
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミド。融点159〜160℃。
【化１０８】
2006298942.tif 000109
実施例１のそれぞれ過程（ｂ）および（ｅ）における塩化４−メトキシベンジルおよび塩酸メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートを適切に置換されたアルキルハロゲン化物に置き換えて、実施例１に関して記載された実験条件を利用して、以下の化合物を得た：
【０３０６】
実施例２７
Ｎ−ベンジル−３−（２−ブト−２−エニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド。融点100〜101℃。
【化１０９】
2006298942.tif 000110
【０３０７】
実施例２８
３−（２−ブト−２−エニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド。
【化１１０】
2006298942.tif 000111
元素分析：Ｃ20Ｈ21Ｎ5Ｏ2に関する計算値：Ｃ66.10％；Ｈ5.82％；Ｎ19.27％；実測値：Ｃ66.00％；Ｈ5.78％；Ｎ19.23％。
【０３０８】
実施例２９
Ｎ−ベンジル−３−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミド。融点191〜192℃。
【化１１１】
2006298942.tif 000112
【０３０９】
実施例３０
４−（５−｛３−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸。ＴＦＡ塩  融点222℃dec。
【化１１２】
2006298942.tif 000113
【０３１０】
実施例３１
４−（５−｛３−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸。ＴＦＡ塩  融点253℃dec。
【化１１３】
2006298942.tif 000114
【０３１１】
実施例３２
４−（５−｛３−［（メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸。ＴＦＡ塩  融点235℃dec。
【化１１４】
2006298942.tif 000115
【０３１２】
実施例３３
４−（５−｛３−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸。ＴＦＡ塩  融点228℃dec。
【化１１５】
2006298942.tif 000116
【０３１３】
実施例３４
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−５−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミド
過程（ａ）：５−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール
実施例１の過程（ａ）に記載されたのと同じ手法を用いて、テトラゾールを生成した。収量：9.9 g、97％。
【化１１６】
2006298942.tif 000117
【０３１４】
過程（ｂ）：５−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
実施例１の過程（ｂ）に記載された実験条件を用いて、過程（ａ）で合成されたテトラゾールをアルキル化した。収量：8.6 g、59％。
【化１１７】
2006298942.tif 000118
【０３１５】
過程（ｃ）：２−メトキシ−５−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−安息香酸メチルエステル
過程（ｂ）で調製されたテトラゾール（4 g, 0.011 mol）を、トリエチルアミン（0.73 g, 0.03 mol）、ジフェニルホスフィニルプロパン（0.66 g, 1.6 mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（0.24 g, 1.1 mmol）および無水メタノール（70 mL）を含入する目盛り付き硝子反応器に付加した。500 psi一酸化炭素下で12時間、反応混合物を100℃に加熱した。反応混合物を濾過し、テトラヒドロフランで十分に洗浄した。濾液を真空濃縮して、残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶化して、白色針状結晶（1.6 g, 43％）を得た。
【化１１８】
2006298942.tif 000119
【０３１６】
過程（ｄ）：２−メトキシ−５−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−安息香酸
過程（ｃ）で得られたエステル（0.91 g, 2.57 mmol）を、実施例１の過程ｃに記載された反応条件を利用して、対応するカルボン酸に転化した。収量：0.57 g、65％。
【化１１９】
2006298942.tif 000120
【０３１７】
過程（ｅ）：塩化２−メトキシ−５−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイル
実施例１の過程ｄに関して前記された反応条件を用いて、カルボン酸（0.52 g, 1.54 mmol、工程（ｄ））から酸塩化物を調製した。粗製物質（0.57 g、 褐色固体）を、さらに特性化せずに用いた。
【０３１８】
過程（ｆ）：Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−５−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンズアミド
【化１２０】
2006298942.tif 000121
過程（ｅ）で得られた粗製酸塩化物（0.2 g, 0.56 mmol）をジクロロメタン（2 mL）中にとって、ジクロロメタン（3 mL）中の４−フルオロベンジルアミン（0.07 g, 0.56mmol）およびトリエチルアミン（0.062 g, 0.61 mmol）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に水性ＨＣｌ（1 M, 5 mL）で希釈した。有機相を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。その結果生じた固体を石油エーテル／ジエチルエーテル（1:1）で粉砕して、淡黄色固体（0.18 g, 72％）を得た。
【化１２１】
2006298942.tif 000122
実施例２７の過程（ｆ）における４−フルオロベンジルアミンを適切に置換されたアミンに置き換えて、対応するテトラゾールアミド誘導体を得た：
【０３１９】
実施例３５
４−（｛２−メトキシ−５−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸。融点177〜178℃。
【化１２２】
2006298942.tif 000123
【０３２０】
実施例３６
４−（｛２−メトキシ−５−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸。融点207〜209℃。
【化１２３】
2006298942.tif 000124
【０３２１】
実施例３７
２−メトキシ−５−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド。融点188〜190℃。
【化１２４】
2006298942.tif 000125
【０３２２】
実施例３８
塩酸ベンジル｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンジル｝−アミン
過程（ａ）：｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−フェニル｝−メタノール
実施例１の過程（ｄ）で調製された酸塩化物（2.5 g, 7.6 mmol）を、0℃に冷却したテトラヒドロフラン（10 mL）中の水素化アルミニウムリチウム（「ＬＡＨ」）（0.58 g, 25 mmol）の懸濁液に付加した。反応混合物を2時間かけて漸次室温に暖めた。水性ＨＣｌを滴下して、過剰ＬＡＨをクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈して、セライトを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、濃縮した。その結果生じた粘性液をヘキサン／ジエチルエーテルで粉砕して、淡黄色固体（1.9 g, 84％）得た。融点70〜72℃。
【０３２３】
過程（ｂ）：５−（３−ブロモメチル−フェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
過程（ａ）のアルコール（1 g, 3.37 mmol）をジクロロメタン（25 mL）に溶解し、ジクロロメタン（75 mL）中の三臭化リン（1 g, 3.7 mmol）の溶液に室温で滴下した。溶液を16時間撹拌し、その後、真空濃縮した。得られた残渣をヘキサンで粉砕して、濾過により収集し、白色固体（1.17 g, 92％）を得た。
【化１２５】
2006298942.tif 000126
【０３２４】
過程（ｃ）：塩酸ベンジル｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンジル｝−アミン
【化１２６】
2006298942.tif 000127
過程（ｂ）で調製されたアルキルハロゲン化物（0.42 g, 1.06 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶解し、その後、ベンジルアミン（0.24 g, 2.2 mmol）を付加した。溶液を16時間還流し、室温に冷却して、真空濃縮した。粗製物を酢酸エチルで粉砕し、濾過して、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＴＨＦで溶離）を用いて、遊離塩基を無色液体として単離精製した。化合物をジエチルエーテル中に取り、ＨＣｌガスで処理すると、ＨＣｌ塩として沈殿した。固体（0.25 g, 57％）を濾過により収集した。融点159〜161℃。
実施例３８の過程（ｃ）におけるベンジルアミンが適切に置換されたアミンまたはアルコールで置換されると、以下の化合物が得られる。
【０３２５】
実施例３９
（４−メタンスルホニル−ベンジル）−｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンジル｝−アミン
【化１２７】
2006298942.tif 000128
【０３２６】
実施例４０
４−（｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンジルアミノ｝−メチル）−安息香酸
【化１２８】
2006298942.tif 000129
【０３２７】
実施例４１
４−｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンジルオキシメチル｝−安息香酸
【化１２９】
2006298942.tif 000130
【０３２８】
実施例４２
４−｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンジルオキシ｝−安息香酸
【化１３０】
2006298942.tif 000131
【０３２９】
実施例４３
４−｛５−［３−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−フェニル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸
【化１３１】
2006298942.tif 000132
過程（ａ）：５−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール
実施例１の過程（ａ）に上記した反応条件を利用して、３−ヨードベンゾニトリル（3.6 g, 16.6 mmol）を対応するテトラゾール（4.1 g, 91％）に転化した。ＣＩ−ＭＳ：Ｃ7Ｈ5ＩＮ2［Ｍ＋１］273.0。
【０３３０】
過程（ｂ）：４−［５−（３−ヨード−フェニル）−テトラゾール−２−イルメチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
過程（ａ）で調製されたテトラゾール（4 g, 14.7 mmol）を、実施例1の過程（ｂ）に上記した反応条件を用いてアルキル化して、分析的に純粋な２−位置異性体（3 g, 44％）および１−位置異性体（0.54 g, 8％）をそれぞれ得た。
【化１３２】
2006298942.tif 000133
【０３３１】
過程（ｃ）：４−［５−（３−ヨード−フェニル）−テトラゾール−２−イルメチル］−安息香酸
過程（ｂ）で調製されたエステル（2.5 g, 5.41 mmol）をジクロロメタン（20 mL）中に懸濁し、その後、トリフルオロ酢酸（5 mL）を付加した。溶液を25℃で16時間撹拌し、次に真空濃縮した。その結果生じた白色固体をヘキサン／ジエチルエーテルで粉砕して、濾過によりカルボン酸（2.1 g, 100％）を収集した。融点241〜242℃。
【０３３２】
過程（ｄ）：４−｛５−［３−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−フェニル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸
過程（ｃ）で調製されたヨード誘導体（1 g, 2.46 mmol）をジメチルホルムアミド（10 mL）中に溶解し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（1.3 g, 9.8 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（0.17 g, 0.89 mmol）、３−フェニル−１−プロピン（0.40 g, 3.4 mmol）および二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.34 g, 0.49 mmol）を付加した。反応混合物を、Ｎ2の雰囲気下で50℃で4時間撹拌した。暗色反応混合物を室温に冷却し、等容積の酢酸エチルおよび水性ＨＣｌで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄して、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。得られた液体を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフランで溶離）を用いて精製して、クリーム色固体（0.37 g, 38％）を得た。
【化１３３】
2006298942.tif 000134
実施例４３の過程（ｄ）における３−フェニル−１−プロピンを適切に３置換されたプロピンで置換すると、以下の化合物が得られる。
【０３３３】
実施例４４
４−｛５−［３−（３−イミダゾール−１−イル−プロプ−１−イニル）−フェニル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸
【化１３４】
2006298942.tif 000135
【０３３４】
実施例４５
４−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸
【化１３５】
2006298942.tif 000136
【０３３５】
実施例４６
４−｛５−［３−（３−メチル−３−フェニル−ブト−１−イニル）−フェニル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸
【化１３６】
2006298942.tif 000137
スキーム６〜１０に上記した方法に従って、以下の実施例表Ａの化合物を調製した。
【０３３６】
実施例表Ａ
【化１３７】
2006298942.tif 000138
【０３３７】
【表１】
2006298942.tif 000139
【０３３８】
実施例表Ａの化合物は、以下の化学名（実施例番号）を有する：
４−｛５−［３−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸（Ａ１）；
４−｛５−［３−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸（Ａ２）；
４−｛５−［３−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−フェニル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸第三ブチルエステル（Ａ３）；
４−｛５−［３−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−フェニル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸（Ａ４）；
２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−［３−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−フェニル］−２Ｈ−テトラゾール（Ａ５）；
４−（５−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸第三ブチルエステル（Ａ６）；
４−（５−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸（Ａ７）；
２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール（Ａ８）；
４−（５−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸（Ａ９）；および
４−（５−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸（Ａ１０）。
【０３３９】
実施例Ｂ１ａ
４−（５−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステルの合成
【化１３８】
2006298942.tif 000140
下記の実施例Ｂ２ａからの手法を、ならびに出発物質として調製９からの４−（Ｎ’−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ベンゾイル｝−ヒドラジノカルボニル）−安息香酸メチルエステルを用いて、0.21 g（48％）の所望の生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ、ＡＰ＋）454［Ｍ］。
【０３４０】
実施例Ｂ１
４−（５−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸の合成
【化１３９】
2006298942.tif 000141
下記の実施例Ｂ２からの手法を、ならびに出発物質として実施例Ｂ１ａからの４−（５−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステルを用いて、0.09 g（45％）の所望の生成物を得た。
【化１４０】
2006298942.tif 000142
【０３４１】
実施例Ｂ２ａ
４−（５−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステルの合成
【化１４１】
2006298942.tif 000143
調製８からの４−［２−（Ｎ’−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ベンゾイル｝−ヒドラジノ）−２−オキソ−エチル］−安息香酸メチルエステル0.24 g（0.49 mmol）を約10 mLのポリリン酸に溶解した。混合物を90〜100℃で1時間撹拌した後、室温に冷却させた。水を付加し、生成物を1:1:1ＥｔＯＡＣ／ＴＨＦ／Ｅｔ2Ｏ（2x）で抽出した。抽出物を併合し、飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ4）した。熱ＥｔＯＡｃ中で固体生成物をスラリー化し、濾過した。真空炉中で70℃で一晩乾燥して、0.13 g（57％）の所望の生成物を得た。
【化１４２】
2006298942.tif 000144
【０３４２】
実施例Ｂ２
４−（５−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−安息香酸の合成
【化１４３】
2006298942.tif 000145
ＴＨＦ／メタノール／水の5:2:1混合物中の実施例２ａからの４−（５−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステル0.25 g（0.53 mmol）の溶液を10 mL（1.0 mmol）の1 NＮａＯＨに付加した。混合物を室温で14時間撹拌した後、回転蒸発器で濃縮した。エーテルおよび水間に分配した。層を分離し、6 MＨＣＬで水性層を酸性にした。水性層を1:1Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＯＡＣ（2x）で抽出し、有機層を併合し、飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。ＭｅＯＨから固体を得た。濾過し、真空炉中で室温で一晩乾燥して、0.068 g（28％）の所望の生成物を得た。
【化１４４】
2006298942.tif 000146
【０３４３】
実施例Ｂ３ａ
４−（５−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステルの合成
【化１４５】
2006298942.tif 000147
10 mLのドライジオキサン中の調製８からの４−［２−（Ｎ’−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ベンゾイル｝−ヒドラジノ）−２−オキソ−エチル］−安息香酸メチルエステル0.25 g（0.51 mmol）の懸濁液に、Ｐ2Ｓ5を一部ずつ付加した。その結果生じた混合物を50℃に1時間暖めた後、室温に冷却させて、約20 mLの水を付加した。2時間撹拌し、次に固体生成物を濾し取った。熱ＭｅＯＨ中で粉砕し、濾過した。ＴＨＦ中に溶解し、ＴＨＦ溶離液を用いてフラッシュシリカゲルのプラグを通して濾過した。濃縮して、0.18 g（73％）の所望の生成物を得た。特性化せずに、実施例Ｂ３の手法に直接用いた。
【０３４４】
実施例Ｂ３
４−（５−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−安息香酸の合成
【化１４６】
2006298942.tif 000148
実施例Ｂ２からの手法を、ならびに出発物質として実施例Ｂ３ａからの４−（５−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステル0.18 g（0.37 mmol）を用いて、0.079 g（46％）の所望の生成物を得た。
【化１４７】
2006298942.tif 000149
【０３４５】
実施例Ｂ４ａ
４−（５−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステルの合成
【化１４８】
2006298942.tif 000150
実施例Ｂ３ａからの手法を、ならびに出発物質として調製１４からの４−［２−（Ｎ’−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ベンゾイル｝−ヒドラジノ）−２−オキソ−エチル］−安息香酸メチルエステル0.33（0.65 mmol）を用いて、0.18 g（55％）の所望の生成物を得た。
【化１４９】
2006298942.tif 000151
【０３４６】
実施例Ｂ４
４−（５−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−安息香酸の合成
【化１５０】
2006298942.tif 000152
実施例Ｂ３からの手法を、ならびに実施例Ｂ４ａからの４−（５−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステル0.16（0.32 mmol）を用いて、0.023 g（16％）の所望の生成物を得た。
【化１５１】
2006298942.tif 000153
スキーム６〜１０ならびに調製および手法に上記した方法に従って、以下の実施例表Ｂの化合物を調製した。
【０３４７】
実施例表Ｂ
【化１５２】
2006298942.tif 000154
【０３４８】
【表２】
2006298942.tif 000155
【０３４９】
実施例表Ｂの化合物は、以下の化学名（実施例番号）を有する：
４−（５−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸（Ｂ１）；
４−（５−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−安息香酸（Ｂ２）；
４−（５−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−安息香酸（Ｂ３）；および
４−（５−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−安息香酸（Ｂ４）。
スキーム６〜１０またはスキーム１〜５に上記した方法に従って、以下の実施例表Ｃの化合物を調製した。
【０３５０】
実施例表Ｃ
【化１５３】
2006298942.tif 000156
【０３５１】
【表３】
2006298942.tif 000157
【０３５２】
実施例表Ｃの化合物は、以下の化学名（実施例番号）を有する：
４−｛５−［３−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−安息香酸（Ｂ１）；
４−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−安息香酸（Ｃ２）；
４−｛５−［３−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル｝−安息香酸（Ｃ３）；および
４−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸（Ｃ４）。
実施例表Ｄの化合物を下記のように調製した。
【０３５３】
実施例表Ｄ
【化１５４】
2006298942.tif 000158
【０３５４】
【表４】
2006298942.tif 000159
【０３５５】
実施例Ｄ１
４−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−ベンゼンスルホン酸の合成
過程（ａ）：５−（３−ブロモフェニル）−２Ｈ−テトラゾール
トルエン（300 mL）中の３−ブロモベンゾニトリル（30.00 g, 164.8 mmol）の混合物を、塩酸トリエチルアミン（68.05 g, 494.4 mmol）およびアジ化ナトリウム（32.14 g, 494.4 mmol）で処理し、反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却して、水（300 mL）で希釈し、層を分離し、濃塩酸を用いて水性部分を酸性化（ｐＨ＝1）した。濾過して沈殿固体を収集し、水で洗浄して、乾燥し、34.96 gの生成物を得た（収率94.3％）。
【化１５５】
2006298942.tif 000160
【０３５６】
過程（ｂ）：４−［５−（３−ブロモフェニル）テトラゾール−２−イルメチル］ベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩
ＤＭＦ（15 mL）中の５−（３−ブロモフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（0.8 g, 3.55 mmol）の溶液をトリエチルアミン（0.6 mL, 4.25 mmol）で処理し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。これに、４−ブロモメトキシベンゼンスルホン酸ナトリウム（1.17 g, 4.27 mmol）を付加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発、乾燥し、酢酸で処理して、再び蒸発、乾燥した。白色固体を酢酸エチル／メタノール4:1で粉砕して、濾過により固体を収集し、酢酸エチル／メタノール4:1で洗浄し、家庭用真空機下で乾燥して、1.10 gの白色固体を得た（収率78.3％）。
【化１５６】
2006298942.tif 000161
融点＞250.0℃
【０３５７】
過程（ｃ）：４−（５−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イニル］フェニル｝テトラゾール−２−イルメチル）ベンゼンスルホン酸
ＤＭＦ（15 mL）中の４−［５−（３−ブロモフェニル）テトラゾール−２−イルメチル］ベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩（0.50 g, 1.27 mmol）の懸濁液を、ジイソプロピルエチルアミン（0.88 mL, 5.1 mmol）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（「Ｐｄ（ＰＰｈ3）4」、0.29 g, 0.25 mmol）、ＣｕＩ（触媒量）および１−フルオロ−４−プロプ−２−イニル−ベンゼン（0.42 g, 3.1 mmol）で処理し、混合物を窒素で脱気した。反応混合物を100℃で15分間、電子レンジで加熱し、室温に冷却して、1 NＨＣｌ中に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、シリカゲル上で蒸発させた。メッシュを3.5×15 cmシリカゲルカラム上で精製し、1％酢酸（「ＡｃＯＨ」）を含有する酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）−メタノール（「ＭｅＯＨ」）4:1で溶離した。蒸発させて、エーテルで粉砕し、0.052 gの橙色固体（収率8.26％）を得た。
【化１５７】
2006298942.tif 000162
【０３５８】
実施例Ｄ２
［４−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］フェニル｝テトラゾール−２−イルメチル）−フェニル］−ホスホン酸の合成
過程（ａ）：｛４−［５−（３−ブロモフェニル）テトラゾール−２−イルメチル］ベンジル｝ホスホン酸ジメチルエステル
ＤＭＦ（15 mL）中の５−（３−ブロモフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（0.5 g, 2.22 mmol）の溶液に炭酸セシウム（0.94 g, 2.89）を付加し、混合物を室温で15分間撹拌した。これに、（４−ブロモ−メチルベンジル）ホスホン酸ジメチルエステル（0.85 g, 3.05 mmol）を付加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過して、蒸発、乾燥した。
淡黄色油をクロロホルム中に溶解し、シリカゲル上で蒸発させた。シリカゲルメッシュを3.5×15 cmシリカゲルカラム上で精製し、酢酸エチル／メタノール9:1で溶離した。適切な分画を蒸発させた後、乾燥し、0.85 gのゴム状油(収率90.4％)を得た。淡黄色油を5×15 cmシリカゲルカラム上で再び精製し、酢酸エチルで溶離した。乾燥して、0.64 gの無色油を得た。
【化１５８】
2006298942.tif 000163
【０３５９】
過程（ｂ）：［４−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］フェニル｝テトラゾール−２−イルメチル）−ベンジル］−ホスホン酸ジメチルエステル
４−［５−（３−ブロモフェニル）テトラゾール−２−イルメチル］ベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩の代わりに｛４−［５−（３−ブロモフェニル）テトラゾール−２−イルメチル］ベンジル｝ホスホン酸ジメチルエステル（0.61 g, 1.33 mmol）を用いて、実施例Ｄ１、過程（ｃ）に記載したのと同様に、この反応を実行した。これは、0.27 gの黄色油を生じた(収率42.6％)。
【化１５９】
2006298942.tif 000164
【０３６０】
過程（ｃ）：［４−（５−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−プロプ−１−イニル］フェニル｝テトラゾール−２−イルメチル）−ベンジル］−ホスホン酸
塩化メチレン（15 mL）中の［４−（５−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イニル］フェニル｝テトラゾール−２−イルメチル）−ベンジル］−ホスホン酸ジメチルエステル（0.25 g, 0.53 mmol）の溶液を0℃に冷却し、次にヨウ化トリエチルシリル（0.23 mL, 1.33 mmol）で処理した。反応混合物を冷却浴から取り出して、室温で1時間撹拌した。反応混合物を加熱せずに回転蒸発器で濃縮し、残渣をクロロホルムで処理した。その結果生じた固体を濾過により収集し、クロロホルムで洗浄して、熱エーテルで粉砕し、濾過により収集して、乾燥した。高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）は、この固体が純度65％であることを示した。
固体をヘキサン／酢酸エチル1:1中で加熱し、室温に冷却して、濾過により収集し、乾燥した。不純固体を少量のメタノールで洗浄し、収集し、メタノールで洗浄して、乾燥した。これにより、0.0766 gの黄色固体を得た。
【化１６０】
2006298942.tif 000165
【０３６１】
実施例Ｄ３
［４−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］フェニル｝テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−酢酸の合成
過程（ａ）：｛４−［５−（３−ブロモフェニル）テトラゾール−２−イルメチル］フェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−ブロモ−メチルベンジル）ホスホン酸ジメチルエステルの代わりに５−（３−ブロモフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（0.87 g, 2.89 mmol）および（４−ブロモメチルフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（0.50 g, 2.22 mmol）を用いて、実施例Ｄ２、過程（ａ）に記載したのと同様に、この反応を実行した。これは、0.85 gの明色油を生じた(収率84.6％)。
【化１６１】
2006298942.tif 000166
【０３６２】
過程２：［４−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］フェニル｝テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［５−（３−ブロモフェニル）テトラゾール−２−イルメチル］ベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩の代わりに１−フルオロ−４−プロプ−２−イニル−ベンゼン（0.23 g, 1.7 mmol）および｛４−［５−（３−ブロモフェニル）テトラゾール−２−イルメチル］フェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（0.30 g, 0.67 mmol）を用いて、実施例Ｄ１、過程（ｃ）に記載したのと同様に、この反応を実行した。これは、0.23 gの物質を生じた(収率68.5％)。
【化１６２】
2006298942.tif 000167
【０３６３】
過程３：［４−（５−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イニル］フェニル｝テトラゾール−２−イルメチル）フェノキシ］−酢酸
トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）（6 mL）中の［４−（５−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イニル］フェニル｝テトラゾール−２−イルメチル）フェノキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（0.19 g, 0.38 mmol）の溶液を室温で75分間撹拌し、次に蒸発、乾燥させた。残渣をエーテルで粉砕し、蒸発させて、エーテル／ヘキサンで再び粉砕し、蒸発させた後、ヘキサン／酢酸エチル3:1で粉砕した。固体を濾過により収集し、ヘキサン／酢酸エチル3:1で洗浄して、乾燥し、0.1047 gの橙色固体(収率59.11％)を得た。
【化１６３】
2006298942.tif 000168
融点158.2〜159.6℃
【０３６４】
実施例表Ｄの化合物は、以下の化学名（実施例番号）を有する：
４−｛５−［３−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−フェニルテトラゾール−２−イルメチル｝ベンゼンスルホンアミド（Ｄ４）；
５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール（Ｄ５）；
４−｛５−［３−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−フェニル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−ベンジルアミン（Ｄ６）；
Ｎ−（４−｛５−［３−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−フェニル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−ベンジル）−ブチルアミド（Ｄ７）；および
Ｎ−（４−｛５−［３−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−フェニル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−ベンジル）−アセトアミド（Ｄ８）。
上記の方法を適合することにより、実施例Ｅ１の化合物を調製した。
【０３６５】
実施例Ｅ１
４−（｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸トリフルオロ酢酸塩（融点202〜205℃）
【化１６４】
2006298942.tif 000169
上記の方法を適合することにより本発明のさらに別の化合物を調製した。それらを下記の実施例表Ｆに示す。
【０３６６】
実施例表Ｆ
【化１６５】
2006298942.tif 000170
【０３６７】
【表５】
2006298942.tif 000171
【０３６８】
実施例表Ｆの化合物は、以下の化学名（実施例番号）を有する：
４−（５−｛３−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸；トリフルオロ酢酸と混合（Ｆ１）；
４−（５−｛３−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸；トリフルオロ酢酸と混合（Ｆ２）；
４−［２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド（Ｆ３）；
４−［２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸（ピリミジン−５−イルメチル）−アミド（Ｆ４）；
４−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド（Ｆ５）；
４−［２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸−４−メトキシ−ベンジルアミド（Ｆ６）；
４−［２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド（Ｆ７）；
４−［２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸４−フェノキシ−ベンジルアミド（Ｆ８）；
４−［２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸インダン−１−イルアミド（Ｆ９）；
４−［２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸３，４−ジクロロ−ベンジルアミド（Ｆ１０）；
４−［２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミド（Ｆ１１）；および
４−｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸（Ｆ１２）。
上記の方法を適合することにより、本発明のさらに別の化合物を調製した。それらを下記の実施例表Ｇに示す。
【０３６９】
実施例表Ｇ
【化１６６】
2006298942.tif 000172
【０３７０】
【表６】
2006298942.tif 000173
【０３７１】
実施例表Ｇの化合物は、以下の化学名（実施例番号）を有する：
４−［５−（３−フェニルエチニル−フェニル）−テトラゾール−２−イルメチル］−安息香酸（Ｇ１）；
以下の化学名（実施例番号）を有する：
４−｛５−［３−（４−フェニル−ブト−１−イニル）−フェニル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸（Ｇ２）；
４−｛５−［３−（４−メチル−ペント−１−イニル）−フェニル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸（Ｇ３）；
４−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸（Ｇ４）。
４−｛５−［３−（３−イミダゾール−１−イル−プロプ−１−イニル）−フェニル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸（Ｇ５）。
４−（５−｛３−［３−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸（Ｇ６）。
４−（５−｛３−［３−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸（Ｇ７）；および
４−｛５−［３−（３−フェニル−ブト−１−イニル）−フェニル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸（Ｇ８）。
上記の方法を適合することにより、本発明のさらに別の化合物を調製した。それらを下記の実施例表Ｇに示す。
【０３７２】
実施例表Ｈ
【化１６７】
2006298942.tif 000174
【０３７３】
【表７】
2006298942.tif 000175
【０３７４】
実施例表Ｈの化合物は、以下の化学名（実施例番号）を有する：
４−｛５−［５−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−ピリジン−３−イル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸（Ｈ１）；
４−（５−｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−ピリジン−３−イル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸（Ｈ２）；
４−｛５−［５−（３−イミダゾール−１−イル−プロプ−１−イニル）−ピリジン−３−イル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸（Ｈ３）；および
４−（５−｛５−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−ピリジン−３−イル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸（Ｈ４）。
【０３７５】
実施例Ｉ１
［４−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−フェニル］−酢酸
【化１６８】
2006298942.tif 000176
融点158〜159℃
【０３７６】
実施例Ｉ２
４−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化１６９】
2006298942.tif 000177
融点172〜173℃
実施例Ｋ１〜Ｋ３の以下の化合物は、上記の手法に従って合成される式Ｉの化合物である。
【０３７７】
実施例Ｋ１
１−［４−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸
【化１７０】
2006298942.tif 000178
【０３７８】
実施例Ｋ２
３−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチル）−安息香酸
【化１７１】
2006298942.tif 000179
【０３７９】
実施例Ｋ３
４−｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−安息香酸
【化１７２】
2006298942.tif 000180
式Ｉの化合物は、ＭＭＰ酵素の触媒活性を抑制するそれらの能力に関して標準検定において評価され得る。本発明の化合物のＭＭＰ生物学的活性を評価するために用いられる検定は周知であり、ＭＭＰ阻害剤の試験および臨床症状を治療するためのそれらの使用において、当業者にルーチンに用いられる。例えば式Ｉの化合物は、下記のように、生物学的方法１または２に従ってＭＭＰ−１３の抑制に関して試験化合物を検定することにより、そしてさらに生物学的方法３または４に従ってＭＭＰ−１３のアロステリック抑制に関して試験化合物を検定することにより、容易に同定され得る。
【０３８０】
式Ｉの化合物は、実施例１〜３７の化合物により例示したように、ＭＭＰ−１３触媒ドメインの潜在的阻害剤であることが示されている。効力は、ＩＣ50により測定した場合、本発明の化合物に関するＭＭＰ−１３触媒ドメインでは、典型的には約0.039 μM〜約46 μMの範囲である。例えば実施例４の化合物のＩＣ50は0.039μMで測定され、そして実施例２の化合物のＩＣ50は0.058 μMで測定された。
【０３８１】
実施例１〜３７の化合物に関するＭＭＰ−１３触媒ドメイン抑制データを、以下の生物学的データ表１の「ＭＭＰ−１３ＣＤ  ＩＣ50（μＭ）」と明示した欄に示す。
【０３８２】
【表８】
2006298942.tif 000181
【０３８３】
実施例表Ａの化合物に関するＭＭＰ−１３触媒ドメイン抑制を、以下の生物学的表Ａ１の「ＭＭＰ−１３ＣＤ  ＩＣ50（μＭ）」と明示した欄に示す。
【０３８４】
【表９】
2006298942.tif 000182
【０３８５】
Ｎ／ａは利用可能でないことを意味する。
実施例表Ｂの化合物に関するＭＭＰ−１３触媒ドメイン抑制を、以下の生物学的表Ｂ１の「ＭＭＰ−１３ＣＤ  ＩＣ50（μＭ）」と明示した欄に示す。
【０３８６】
【表１０】
2006298942.tif 000183
【０３８７】
実施例表Ｃの化合物に関するＭＭＰ−１３触媒ドメイン抑制を、以下の生物学的表Ｃ１の「ＭＭＰ−１３ＣＤ  ＩＣ50（μＭ）」と明示した欄に示す。
【０３８８】
【表１１】
2006298942.tif 000184
【０３８９】
実施例表Ｄの化合物に関するＭＭＰ−１３触媒ドメイン抑制を、以下の生物学的表Ｄ１の「ＭＭＰ−１３ＣＤ  ＩＣ50（μＭ）」と明示した欄に示す。
【０３９０】
【表１２】
2006298942.tif 000185
【０３９１】
実施例表Ｅの化合物に関するＭＭＰ−１３触媒ドメイン抑制を、以下の生物学的表Ｅ１の「ＭＭＰ−１３ＣＤ  ＩＣ50（μＭ）」と明示した欄に示す。
【０３９２】
【表１３】
2006298942.tif 000186
【０３９３】
実施例表Ｆの化合物に関するＭＭＰ−１３触媒ドメイン抑制を、以下の生物学的表Ｆ１の「ＭＭＰ−１３ＣＤ  ＩＣ50（μＭ）」と明示した欄に示す。
【０３９４】
【表１４】
2006298942.tif 000187
【０３９５】
実施例表Ｇの化合物に関するＭＭＰ−１３触媒ドメイン抑制を、以下の生物学的表Ｇ１の「ＭＭＰ−１３ＣＤ  ＩＣ50（μＭ）」と明示した欄に示す。
【０３９６】
【表１５】
2006298942.tif 000188
【０３９７】
実施例表Ｈの化合物に関するＭＭＰ−１３触媒ドメイン抑制を、以下の生物学的表Ｈ１の「ＭＭＰ−１３ＣＤ  ＩＣ50（μＭ）」と明示した欄に示す。
【０３９８】
【表１６】
2006298942.tif 000189
【０３９９】
実施例Ｉ１の化合物のＭＭＰ−１３ＣＤに関するＩＣ50は、0.0026 μMであった。実施例Ｉ２の化合物のＭＭＰ−１３ＣＤに関するＩＣ50は、0.0012 μMであった。
本発明の化合物はさらに、ＭＭＰ−１３対その他のＭＭＰ酵素に関する阻害剤の選択性を確定するために、全長ＭＭＰ−２、全長ＭＭＰ−７、全長ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１４触媒ドメインを用いてスクリーニングされ得る。ＭＭＰ−触媒ドメイン対別のＭＭＰ酵素（全長または触媒ドメイン）に関する本発明の化合物の選択性は、コンパレーターＭＭＰ酵素に関する阻害剤に関するＩＣ50をＭＭＰ−１３触媒ドメインに関する阻害剤のＩＣ50で割ることにより確定した場合、5〜50,000倍の範囲であると予測される。
式Ｉのある種の化合物は、ＭＭＰ−１全長、ＭＭＰ−３触媒ドメイン、ＭＭＰ−７全長、ＭＭＰ−８全長、ＭＭＰ−９全長、ＭＭＰ−１２触媒ドメイン、ＭＭＰ−１４触媒ドメインおよびＭＭＰ−１７触媒ドメインに関して検定されている。実施例番号（「Ｅｘ．Ｎｏ．」）Ｃ２、Ｃ４、Ｆ１２およびＨ４の化合物に関するＩＣ50を、以下の生物学的表１の「ＭＭＰ−３ＣＤ  ＩＣ50（μＭ）」、「ＭＭＰ−１２ＣＤ  ＩＣ50（μＭ）」、「ＭＭＰ−１４ＣＤ  ＩＣ50（μＭ）」および／または「ＭＭＰ−１７ＣＤ  ＩＣ50（μＭ）」と明示した欄に示す。
【０４００】
【表１７】
2006298942.tif 000190
【０４０１】
抑制プロフィールを確定するために、種々のＭＭＰ酵素の触媒活性を抑制するそれらの能力に関して、標準検定において、式Ｉの化合物は評価された。本発明の化合物のＭＭＰ生物学的活性を評価するために用いられる検定は周知であり、ＭＭＰ阻害剤の試験および臨床症状を治療するためのそれらの使用において、当業者にルーチンに用いられる。
検定は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素により触媒されるチオペプトリド基質の加水分解を試験化合物が低減する量を測定する.このような検定は、Ye等によりBiochemistry, 1992; 31(45): 11231-11235に詳細に記載されている（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。このような検定の1つが、以下の生物学的方法１に記載される。
【０４０２】
下記の特定の方法のいくつかは、対応する全長酵素ＭＭＰ−１３よりむしろ、ＭＭＰ−１３酵素の触媒ドメイン、即ちマトリックスメタロプロテイナーゼ−１３触媒ドメイン（「ＭＭＰ−１３ＣＤ」）を用いる。ＭＭＰの触媒ドメインに対する阻害剤活性は、それぞれの全長ＭＭＰ酵素に対する阻害剤活性を予示する、ということが、Ye Qi-Zhuang, Hupe D., and Johnson L. (Current Medicinal Chemistry, 1996; 3: 407-418)により以前に示されている。
【０４０３】
生物学的方法１
チオペプトリド基質は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の非存在下で、中性またはそれより低いｐＨで、分解または加水分解を事実上示さない。検定のために一般的に利用される典型的チオペプトリド基質は、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔである。100 μLの検定混合物は、50 mMのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸緩衝液（「ＨＥＰＥＳ」、ｐＨ7.0）、10 mMのＣａＣｌ2、100 μMのチオペプトリド基質、および1 mMの５，５−ジチオ−ビス−（２−ニトロ−安息香酸）（ＤＴＮＢ）を含有する。チオペプトリド基質濃度は、ＫmおよびＫcat値を得るために、例えば10から800 μMまで変化し得る。405 nmでの吸光度の変化は、室温（22℃）でサーモマックスマイクロプレート読取器（Molecular Devices, Menlo Park, CA）でモニタリングされる。チオペプトリド基質の加水分解の量の算定は、ＤＴＮＢ由来物質３−カルボキシ−４−ニトロチオフェノキシドに関してはＥ＝13600 M-1cm-1に基づいている。検定は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を用いた場合と用いない場合とで実行され、そして加水分解の量は、試験化合物の抑制活性の確定に関して比較される。
【０４０４】
それぞれの酵素の触媒活性の50％抑制を引き起こすために必要な化合物のマイクロモル濃度であるそれらのそれぞれのＩＣ50値を確定するために、種々の濃度で試験化合物を評価した。
ＭＭＰ−３ＣＤとともに用いられる検定緩衝液は、上記のＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ7.0）よりむしろ50 mMのＮ−モルホリノエタンスルホネート（「ＭＥＳ」）（ｐＨ6.0）であった、と理解されるべきである。
ＭＭＰ−１３の抑制に関して上記した試験は、マトリックスメタロプロテイナーゼＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１４を抑制する式Ｉの化合物の能力を確定するためにも適合され、用いられ得る。
【０４０５】
生物学的方法２
式Ｉのいくつかの代表的化合物は、ＭＭＰ−１３を抑制するそれらの能力に関して評価された。化合物に伴う阻害剤活性対その他のＭＭＰは、例えばＭＭＰ−１ＦＬ（全長間質性コラゲナーゼを示す）；ＭＭＰ−２ＦＬ（全長ゲラチナーゼを示す）；ＭＭＰ−３ＣＤ（ストロメリシンの触媒ドメインを示す）；ＭＭＰ−７ＦＬ（全長マトリリシンを示す）；ＭＭＰ−９ＦＬ（全長ゲラチナーゼＢを示す）；ＭＭＰ−１３ＣＤ（コラゲナーゼ３の触媒ドメインを示す）；ならびにＭＭＰ−１４ＣＤ（ＭＭＰ−１４の触媒ドメインを示す）を用いて確定され得る。試験化合物は、それぞれの酵素の加水分解活性の50％抑制を引き起こすために必要な化合物のマイクロモル濃度であるそれらのそれぞれのＩＣ50値を確定するために、種々の濃度で評価され得る。
他のＭＭＰに関する上記検定の結果は、式Ｉの化合物がＭＭＰ酵素の強力な阻害剤であり、そしてＭＭＰ−１３のそれらの選択的抑制のために特に有用である、ということを確定する。この強力で且つ選択的な抑制活性のため、本化合物はＭＭＰ酵素により媒介される疾患を治療するために特に有用である。
式Ｉの化合物であるＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤は、以下の生物学的方法３および４に記載された方法に従ってＭＭＰ−１３の抑制に関して試験化合物を検定することにより、容易に同定され得る。
【０４０６】
生物学的方法３
ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤としての式Ｉの化合物を同定するための蛍光原性ペプチド−１基質ベースの検定：
【０４０７】
最終検定条件：
50 mMＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ7.0）
10 mMＣａＣｌ2
10 μM蛍光原性ペプチド−１（「ＦＰ１」）基質
0または15 mMアセトヒドロキサム酸（ＡｃＮＨＯＨ）＝1 Kd
2％ＤＭＳＯ（阻害剤試験化合物を用いてまたは用いずに）
0.5 nMＭＭＰ−１３ＣＤ酵素
【０４０８】
ストック溶液：
１）10X検定緩衝液：500 mMＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ7.0）＋100 mMＣａＣｌ2
２）10 mMＦＰＩ基質：（Ｍｃａ）−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（Ｄｎｐ）−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2（Bachem, M-1895; “A novel coumarin-labeled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases,” Knight C.G., Willenbrock F., and Murphy, G., FEBS Lett., 1992; 296: 263-266）。0.457 mLのＤＭＳＯ中に5 ｍｇのＦＰ１を溶解することにより、10 mMストックを調製する。
３）3 MＡｃＮＨＯＨ：2.25 ｇのＡｃＮＨＯＨに、4 mLのＨ2Ｏおよび1 mLの10X検定緩衝液を付加することにより調製する（Aldrich 15,903-4）。ＮａＯＨでｐＨを7.0に調整する。Ｈ2Ｏで希釈して、容積を10 mLにする。最終溶液は、3 MＡｃＮＨＯＨ、50 mMＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ7.0）および10 mMＣａＣｌ2を含有する。
４）ＡｃＮＨＯＨ希釈緩衝液：50 mMＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ7.0）＋10 mMＣａＣｌ2
５）ＭＭＰ−１３ＣＤ酵素：ストック濃度＝250 nM
６）酵素希釈緩衝液：50 mMＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ7.0）、10 mMＣａＣｌ2および0.005％ＢＲＩＪ３５洗剤（Calbiochem 203728；タンパク質等級10％）
【０４０９】
手法（96ウエルマイクロプレート1枚につき）：
Ａ．検定混合物を調製：
1100 μLの10X検定緩衝液
11Μlの10 mMＦＰ１
55μLの3 MＡｃＮＨＯＨまたは55μLのＡｃＮＨＯＨ希釈緩衝液
8500μLのＨ2Ｏ
Ｂ．ＭＭＰ−１３ＣＤを希釈して5 ｎM作業ストックとする：
22μLのＭＭＰ−１３ＣＤ（250 ｎM）
1078μLの酵素希釈緩衝液
Ｃ．動力学検定を実施：
１．ウエル中に2μLの阻害剤試験試料を分散する（100％ＤＭＳＯ中）。
２．88μLの検定混合物を付加し、発泡しないよう十分に混合する。
３．10μLの5 ｎMＭＭＰ−１３ＣＤを用いて反応を開始する；十分に混合し、発泡しないようにする。
【０４１０】
４．室温で反応の動力学を直ちに測定する。
蛍光計：Ｆmax蛍光マイクロプレート読取器＆SOFTMAX PROバージョン1.1ソフトウェア（Molecular Devices Corporation; Sunnyvale, CA 94089）。
プロトコルメニュー：
励起：320 nm        放射：405 nm
実行時間：15分      間隔：29秒
ＲＦＵmin：-10      ＲＦＵmax：200
Ｖmax点：32/32
【０４１１】
Ｄ．対照活性％および／またはＩＣ50を阻害剤試験化合物±ＡｃＮＨＯＨと比較する。
蛍光原性ペプチド−１基質［（Ｍｃａ）Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2；Bachem カタログ番号M-1895］（ここで、「Ｍｃａ」は（７−メトキシ−クマリン−４−イル）アセチルであり、そして「Ｄｐａ」は（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）である）の加水分解を用いて、ＭＭＰ−１３触媒ドメイン（ＣＤ）阻害剤に関してスクリーニングする（Ｄｐａは「Ｄｎｐ」とも略され得る）。反応物（100 μL）は、0.05 MＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ7）、0.01 M塩化カルシウム、0.005％ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（「Brij 35」）、0または15 mMアセトヒドロキサム酸、10 μMＦＰ１および0.1 mM〜0.5 mM阻害剤をＤＭＳＯ中に含有する（最終2％）。
【０４１２】
組換えヒトＭＭＰ−１３ＣＤ（最終0.5 ｎM）を付加して、反応を開始した後、室温でマイクロプレート読取器で30分間まで継続的に405 nm（320 nmで励起時）で蛍光の増大をモニタリングすることにより、ＦＰ１加水分解の初期速度を確定する。あるいは終点読取りを用いて初期速度を確定することもできるが、但し、溶液の初期蛍光は、酵素の付加前に記録する場合、反応混合物の最終蛍光から差し引かれる。阻害剤は、異なる濃度値で、例えば100 μM、10μM、1μM、100 ｎM、10ｎMおよび1ｎMで検定される。次に、ＩＣ50値を確定するために、Ｙ軸上の抑制実験対非抑制実験に関して観察された対照活性のパーセンテージ（即ち（阻害剤を用いた速度）÷（阻害剤を用いない速度）×100）に対して、阻害剤濃度がＸ軸上にプロットされる。この確定は、アセトヒドロキサム酸の存在下で実行された実験に関して、ならびに非存在下で実行された実験に関してなされる。データは以下の方程式に適合される：対照活性パーセント＝100/[1+(([I]/IC50)slope)]（式中、［Ｉ］は阻害剤濃度であり、ＩＣ50は、対照と比較して反応速度が50％抑制される場合の阻害剤の濃度であり、そしてslopeは、非線状最小自乗曲線適合回帰方程式を用いた、曲線の変曲点でのＩＣ50曲線の勾配である）。
【０４１３】
結果は、ＩＣ50比（＋／−）比として表され、これは、ＭＭＰ−１３に関する阻害剤とＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛に対する阻害剤のＩＣ50を、ＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛に対する阻害剤を伴わないＭＭＰ−１３に関する阻害剤のＩＣ50で割った割合を意味する。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤である式Ｉの化合物は、1未満のＩＣ50比（＋／−）比を有すると予測され、そしてＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛に対する阻害剤、例えばＡｃＮＨＯＨと相乗的であると予測される。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤でない式Ｉの化合物は検定において不活性であり、あるいは別記しない限り、1より大きいＩＣ50比（＋／−）を有する。結果は、生化学分野で周知である動力学実験により確証され得る。
【０４１４】
生物学的方法４
マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３触媒ドメイン（「ＭＭＰ−１３ＣＤ」）のアロステリック阻害剤を同定するための蛍光原性ペプチド−１ベースの検定：
生物学的方法３と同様の方法で、式Ｉの化合物を同定するために１，１０−フェナントウロリンがアセトヒドロキサム酸に取って代る検定が実行される。
動物モデルを用いて、本発明の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩は軟骨損傷を予防し、治療しそして抑制するために、したがって例えば変形性関節炎を治療するために有用である、ということを確立し得る。このような動物モデルの例は以下の生物学的方法５および６に記載されている。
【０４１５】
生物学的方法５
軟骨損傷のラットモデル（「ＭＩＡラット」）におけるヨード酢酸一ナトリウム誘導性変形性関節炎：
このモデルにおける変形性関節炎の誘導の一最終結果は、組織学的分析により確定した場合、トルイジンブルー染色の損失および骨棘の形成により特性化される罹患関節内の変形性関節炎症状の発症である。組織学的変化と関連するのは、罹患関節を含有する四肢の後ろ足重量分布に及ぼす作用、生化学的分析時のプロテオグリカンまたはヒドロキシプロリンの量増大の存在、あるいは変形性関節炎病変の組織病理学的分析により立証されるような、関節軟骨の濃度依存性分解である。
【０４１６】
一般に、0日目のＭＩＡラットモデルでは、雄ウィスターラット（150 g）の右関節炎関節と左健常関節との間の後ろ足重量差は、インキャパシタンステスター２ＫＧ型（Linton Instrumentation, Norfolk, United Kingdom）で確定される。インキャパシタンステスターは、ラットの前足を支持する外方に傾斜する前壁を伴って上面の小室と、この確定を促す2個の重量検知パッド（後ろ足に各1個）を有する。次にラットはイソフルオリンで麻酔されて、膝蓋下右後足膝関節に膝蓋下靭帯を通して1.0 mgの一ヨード酢酸（「ＭＩＡ」）を注射される。関節へのＭＩＡの注入は、解糖作用の抑制と、結果として起こる周囲軟骨細胞の死を生じる。ラットはさらに、14日または28日間毎日、本発明の化合物またはビヒクル（この場合は水）を投与される。本発明の化合物は、典型的には30 mg／ラット体重1 kg／日（30mg/kg/日）の用量で投与されるが、しかし本発明の化合物は、試験されている化合物の要件によって、別の用量で、例えば10 mg/kg/日、60 mg/kg/日、90 mg/kg/日または100 mg/kg/日で投与され得る。このモデルにおける本発明の化合物の適正投与量を確定することは、十分に製薬分野の当業者のレベルの範囲内である。このモデルにおける本発明の化合物の投与は、任意に、経口投与または浸透圧ポンプによる静脈内投与による。2週間試験の間の7および14日後、あるいは4週間試験の間の7、14および28日後に、後足重量分布が再び確定される。典型的には、ビヒクル単独を投与される動物は、それらの右後足よりもそれらの非罹患左後足により大きい重量を掛けるが、一方、本発明の化合物を投与される動物は、それらの後足間のより正常な（即ち健常動物により類似する）重量分布を示す。重量分布におけるこの変化は、関節軟骨損傷の程度に比例した。後足関節機能の変化の抑制パーセントは、処置動物対対照動物に関する後足重量分布の変化パーセントとして算定される。例えば2週間試験に関しては：
【０４１７】
【数１】
2006298942.tif 000191
【０４１８】
（式中、ΔＷCは、14日目に測定した場合の、ビヒクル単独を投与された対照動物の健常左足と関節炎足との間の後足重量差であり、そして
ΔＷGは、14日目に測定した場合の、本発明の化合物を投与された動物の健常左足と関節炎足との間の後足重量差である）。
【０４１９】
ＭＩＡラットモデルにおける生化学的または組織病理学的終点を測定するために、上記の試験における動物の幾匹かが屠殺され、そして変形性関節炎右膝関節と対側左膝関節の両方における遊離プロテオグリカンの量が、生化学的分析により確定され得る。対側左膝関節における遊離プロテオグリカンの量は、健常関節における遊離プロテオグリカンの量に関する基線値を提供する。本発明の化合物を投与された動物における変形性関節炎右膝関節のプロテオグリカンの量、ならびにビヒクル単独を投与された動物における変形性関節炎右膝関節のプロテオグリカンの量は、独立して、対側左膝関節のプロテオグリカンの量と比較される。変形性右膝関節において失われたプロテオグリカンの量は、対側左膝関節対照と比較したプロテオグリカンの損失パーセントとして表される。プロテオグリカンの抑制パーセントは、｛［（ビヒクルによる関節からのプロテオグリカン損失（％））−（本発明の化合物による関節からのプロテオグリカン損失）］÷（ビヒクルによる関節からのプロテオグリカン損失（％））｝×100として算定され得る。
【０４２０】
プロテオグリカン損失の分析から予測されるＭＩＡラットデータは、本発明の化合物が、哺乳類患者例えばヒトにおいて、軟骨損傷および炎症を抑制しおよび／または疼痛を軽減するために有効である、ということを確立する。
【０４２１】
経口投与に伴うこれらの試験の結果は、「ＩＪＦＬ（％±ＳＥＭ）」（ここで、ＩＪＦＬは関節機能限界の抑制を意味する）、「ＳＤＣＥＳ」（ここで、ＳＤＣＥＳは軟骨糜爛重症度の有意の低減を意味する）および「ＳＩＪＷＨＬＥ」（ここで、ＳＩＪＷＨＬＥは後足糜爛を伴わない関節における有意の増大を意味する）で示した欄に表形式で提示される。
【０４２２】
後足糜爛を伴わない被験者の割合は、正確順次コクラン・アーミテージ傾向検定（SAS（商標）Institute, 1999）により分析され得る。コクラン・アーミテージ傾向検定は、治療のレベル増大に伴って陽性または「イエス」応答者の割合が増大するか低減するかを確定したい場合に用いられる。特定の試験に関しては、関節糜爛を伴わない動物の数が用量増大に伴って増大した、と予測される。
【０４２３】
リジット分析は、全体的糜爛重症度の差を確定するために用いられ得る。このパラメーターは、糜爛等級（0＝糜爛なし、Ｉ＝表在または中間層に伸びる糜爛、あるいはＩＩ＝深層糜爛）および面積（小、中および大、各スコアにおける最大糜爛の面積を三段階に分けることにより定量される）の両方を同時に考慮する。分析により、重症度の各単位は異なるが、しかし単位間の数学的関係を想定しない、と認識される。
軟骨損傷および炎症および／または疼痛に及ぼす本発明の化合物の作用を測定するための別の動物モデルを、以下の生物学的方法６に記載する。
【０４２４】
生物学的方法６
ウサギにおける実験的変形性関節炎（「ウサギにおけるＥＯＡ」）の誘導：
正常ウサギに麻酔をして、右膝の前内側切開を実施する。前十字靭帯を可視化して、切断する。創傷を閉じて、動物を個々のケージに収容し、随意に運動、食餌させる。30 mg/kg/投与または10 mg/kg/投与で1日3回、ビヒクル（水）または本発明の化合物をウサギに与える。本発明の化合物は、試験される本発明の化合物の要件に従って、別の用量で、例えば20 mg/kg/日を3回または60 mg/kg/日を3回、投与し得る。術後8週間でウサギを安楽死させて、脛骨の近位端および大腿骨の遠位端を各動物から取り出す。
【０４２５】
肉眼的等級分け
大腿骨関節顆および脛骨プラトー上の軟骨変化を、解剖顕微鏡（Stereozoom, Bausch & Lomb, Rochester, NY）下で別々に等級分けする。糜爛の深さは、以下のように0〜4のスケールで等級分けする：等級0＝正常表面；等級1＝表面の最小度の微小繊維化またはわずかに黄色味がかった変色；等級2＝表在層または中間層にのみ広がる糜爛；等級3＝深層に広がる糜爛；等級4＝軟骨下骨に広がる糜爛。表面積変化を測定し、mm2で表す。代表的検体は、組織学的等級分けのためにも用い得る（下記参照）。
【０４２６】
組織学的等級分け
大腿骨関節顆および脛骨プラトーの病変域からの軟骨の矢状切片で、組織学的評価を実施する。連続切片（5 um）を調製し、サフラニン−Ｏで染色する。Mankin等の組織学的−組織化学的スケールを用いて、2名の別個の観察者により、0〜14のスケールで、ＯＡ病変の重症度を等級分けする。このスケールは、サフラニン−Ｏ染色の損失（スケール0〜4）、細胞変化（スケール0〜3）、血管による最高到達点の侵襲（スケール0〜1）および構造的変化（スケール0〜6）に基づいたＯＡ病変の重症度を評価する。この後者のスケールに関しては、0は正常軟骨構造を示し、そして6は軟骨下骨にまで下降した軟骨の糜爛を示す。スコアリング系は、多数の切片における最重症組織学的変化を基礎にしている。
【０４２７】
内側および外側膝区画からの滑膜の代表的検体を、下層の組織から切り出す。検体を上記と同様に固定し、包埋し、そして切片（5 um）にして、ヘマトキシリン−エオシンで染色する。各区画に関しては、スコアリング目的のために2つの滑膜検体を検査し、各区画からの最高スコアを保持する。平均スコアを算定し、全膝に関する一単位とみなす。2人の個別の観察者により0〜10のスケールで滑膜炎の重症度を等級分けし、3つの組織学的判定基準のフコアを付加する：滑膜内張細胞過形成（スケール0〜2）；絨毛過形成（スケール0〜3）；および単核および多形核細胞による細胞浸潤の程度（スケール0〜5）：0は正常構造を示す。
【０４２８】
統計学的分析
平均値およびＳＥＭを算定し、マン・ホィットニーＵ検定を用いて統計学的分析を実行した。
これらの試験の結果は、本発明の化合物が脛骨プラトー上の病変のサイズを、そしておそらくは脛骨中のまたは大腿骨関節顆の損傷を低減するということを示す、と予測される。要するにこれらの結果は、本発明の化合物が軟骨に対する損傷に及ぼす有意の抑制作用を有する、ということを示す。
前記の試験は、本発明の化合物が軟骨損傷および炎症の抑制および／または疼痛の軽減のために有効であり、したがってヒトにおける変形性関節炎または慢性関節リウマチ、ならびに他の哺乳類の障害の治療のために有用である、ということを確定した。このような治療は、疼痛または炎症および／または他の二次的症状を修飾するだけである既存の治療を上回る明白な利点を提供する。このモデルにおける本発明の化合物の有効性は、本発明の化合物が軟骨損傷、疼痛および／または炎症を予防しおよび／または治療するに際して臨床的に有用な作用を有する、ということを示す。
【０４２９】
上記の疾患を治療するための哺乳類への本発明の化合物の本発明の方法に従った投与は、好ましくは製剤剤形で化合物またはその塩を投与することにより成し遂げられるが、しかし必ずというわけではない。
式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩は、広範な種々の経口または非経口製剤剤形で、本発明に従って調製され、投与され得る。したがって式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩は、注入により、即ち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に投与され得る。さらにまた式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩は、吸入により、例えば鼻腔内に投与され得る。さらに式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩は、経皮的に投与され得る。以下の剤形が、活性成分として本発明の化合物を含み得る、ということは当業者には明らかである。本発明の化合物は一般に、処方物の約5重量％〜約95重量％の濃度で存在する。
【０４３０】
式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩（即ち活性構成成分）から製剤組成物を調製するためには、製薬上許容可能な担体は固体または液体であり得る。固体形態製剤が好ましい。固体形態製剤としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、座薬および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑剤、沈殿防止剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入物質としても作用し得る１つまたは複数の物質であり得る。
【０４３１】
粉末の場合、担体は微粉砕活性セ構成成分との混合物中に存在する微粉砕固体である。静脈内投与または注入による投与に適した粉末は、凍結乾燥され得る。
錠剤の場合、活性成分は、適切な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズで圧縮される。
【０４３２】
粉末および錠剤は、好ましくは全体で約5％〜約70％の活性構成成分を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点蝋、ココアバター等である。「製剤」という用語は、担体として封入物質を伴う活性構成成分の処方物を含んで、活性構成成分がその中で、他の担体とともにまたは伴わずに、担体に取り囲まれ、したがってそれと会合して存在するカプセルを提供するよう意図される。同様にカシェ剤およびロゼンジ剤が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固体剤形として用いられ得る。
座薬を調製するためには、低融点蝋、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物が先ず融解され、そして撹拌によりその中に活性構成成分が均質に分散される。溶融均質混合物は次に、便利な大きさの金型に注ぎいれられて、冷却され、それにより固化される。
【０４３３】
液体形態製剤としては、溶液、懸濁液および乳濁液、例えば水または水プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注入のためには、液体製剤が、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液中に処方され得る。
経口使用に適した水溶液は、水中に活性構成成分を溶解し、そして適切な着色剤、風味剤、安定剤および増粘剤を所望により付加することにより調製され得る。
経口使用に適した水性懸濁液は、粘性物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびその他の周知の沈殿防止剤とともに、水中に微粉砕活性構成成分を分散することにより製造され得る。
経口投与のために使用直前に液体形態製剤に変換されるよう意図された固体形態製剤も含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これらの製剤は、活性構成成分のほかに、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有し得る。
【０４３４】
製薬製剤は、好ましくは単位剤形である。このような形態の場合、製剤は、適量の活性構成成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装が分離量の製薬製剤を含有する包装製剤であり、例えば包装錠剤、カプセル、ならびにバイアルまたはアンプル中の粉末であり得る。さらにまた単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤それ自体であり得るし、あるいはそれは包装形態中にこれらのいずれかが適当数存在し得る。
単位用量製剤中の活性構成成分の量は、特定の用途および活性構成成分の効力によって、0.01〜1000 mg、好ましくは1〜500 mgまで変更または調整され得る。組成物は、所望により、他の相溶性治療薬も含有する。
【０４３５】
上記の疾患を治療するための作用物質としての治療的使用において、式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩は、治療されている疾患または障害の少なくとも１つの症状を治療するために有効である用量で投与される。1日約1 mg/kg〜約100 mg/kgの活性構成成分の初期投与量が有効である。活性構成成分の約25mg/kg〜約75 mg/kgの1日用量範囲が好ましい。しかしながら投与量は、患者の要件、治療されている症状の重症度、ならびに本発明の組合せに用いられている特定の本発明の化合物によって変更され得る。特定の情況のための適正な投与量の確定は、上記のように当業者の範囲内である。典型的投与量は、それが治療されている特定の疾患または障害を治療するために有効である量で有るよう、約0.1 mg/kg〜約500 mg/kg、理想的には約25 mg/kg〜約250 mg/kgである。
【０４３６】
イヌのための好ましい組成物は、治療されているイヌの飲料水に任意に付加される溶液、懸濁液、乳濁液、逆乳濁液、エリキシル、抽出物、チンキ剤および濃縮物からなる群から選択される摂食可能な液体経口剤形を含む。これらの液体剤形のいずれかは、当該技術分野で周知の方法を用いて本発明に従って処方される場合、治療されているイヌに直接投与されるか、あるいは治療されているイヌの飲料水に付加され得る。一方、濃縮液体形態は、先ず所定量の水に付加されて、これからアリコート量がイヌに直接投与するために、またはイヌの飲料水に付加するために取り出され得る。
【０４３７】
好ましい組成物は、本発明の化合物の遅延、持続および／または制御放出を提供する。このような好ましい組成物は、軟骨分解の≧40％抑制を生じ、そして少なくとも2時間、好ましくは少なくとも4時間、好ましくは少なくとも8時間、さらに好ましくは少なくとも12時間、さらに好ましくは少なくとも16時間、さらに好ましくは少なくとも20時間、最も好ましくは少なくとも24時間、活性構成成分のＥＤ40の少なくとも3倍の活性構成成分の血漿濃度を生じる全てのこのような剤形を包含する。好ましくは軟骨分解の≧40％抑制を生じ、そして少なくとも2時間、好ましくは少なくとも2時間、好ましくは少なくとも8時間、さらに好ましくは少なくとも12時間、さらに好ましくは20時間、最も好ましくは少なくとも24時間、活性構成成分のＥＤ40の少なくとも5倍の活性構成成分の血漿濃度を生じるものが、上記の剤形内に含まれる。さらに好ましくは、軟骨分解の≧50％抑制を生じ、そして少なくとも2時間、好ましくは少なくとも4時間、好ましくは少なくとも8時間、さらに好ましくは少なくとも12時間、さらに好ましくは20時間、最も好ましくは少なくとも24時間、活性構成成分のＥＤ40の少なくとも5倍の活性構成成分の血漿濃度を生じる上記剤形が含まれる。
【０４３８】
以下の処方物例１〜８は、本発明の製剤組成物を例示する。処方物が本発明の化合物および製薬上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む場合、それらは、軟骨損傷治療有効量のまたは治療的有効量の、例えば抗変形性関節炎有効量の本発明の化合物を含有する。実施例は代表的であるというだけであり、いかなる点においても本発明を制限するものではない。
【０４３９】
処方物例１
【０４４０】
【表１８】
2006298942.tif 000192
【０４４１】
本発明の化合物、ラクトースおよびコーンスターチ（ミックス用）を、均一に配合する。コーンスターチ（ペースト用）を、200 mLの水に懸濁し、撹拌しながら加熱して、ペーストを生成する。ペーストを用いて、混合粉末を造粒する。湿潤顆粒を８番ハンドスクリーンに通して、80℃で乾燥する。乾燥顆粒を1％ステアリン酸マグネシウムで滑化して、錠剤に圧縮する。このような錠剤は、軟骨損傷を抑制し、または変形性関節炎を治療するために、1日1〜4回、ヒトに投与し得る。
【０４４２】
処方物例２
被覆錠剤：
処方物例１の錠剤を、慣行的方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤のコーティングを用いて被覆する。
【０４４３】
処方物例３
注射液バイアル：
500 gの本発明の化合物および5 gのリン酸水素二ナトリウムの溶液のｐＨを、2 M塩酸を用いて3 Lの二重蒸留水中でｐＨ6.5に調整する。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射液バイアル中に充填し、滅菌条件下で凍結乾燥して、無菌密封する。各注射液バイアルは、25 mgの本発明の化合物を含有する。
【０４４４】
処方物例４
座薬：
25 gの本発明の化合物、100 gのダイズレシチンおよび1400 gのココアバターの混合物を融合し、金型に注ぎ入れて、冷却させる。各座薬は、25 mgの本発明の化合物を含有する。
【０４４５】
処方物例５
溶液：
940 mLの二重蒸留水中の1 gの本発明の化合物、9.38 gのＮａＨ2ＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ、28.48 gのＮａＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび0.1 gの塩化ベンズアルコニウムから溶液を調製する。2 M塩酸を用いて、溶液のｐＨをｐＨ6.8に調整する。溶液を、二重蒸留水で1.0 Lに希釈し、放射線照射により滅菌する。25 mL容積の溶液は、25 mgの本発明の化合物を含有する。
【０４４６】
処方物例６
軟膏：
500 mgの本発明の化合物を、無菌条件下で99.5 gの石油ゼリーと混合する。5 gの軟膏は、25 mgの本発明の化合物を含有する。
【０４４７】
処方物例７
カプセル：
各カプセルが25 mgの本発明の化合物を含有するよう、慣行的方法で、2 kgの本発明の化合物を硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
【０４４８】
処方物例８
アンプル：
2.5 kgの本発明の化合物の溶液は、60 Lの二重蒸留水中に溶解する。溶液を滅菌濾過し、濾液をアンプルに充填する。アンプルを滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密封する。各アンプルは、25 mgの本発明の化合物を含有する。
以下の処方物例９〜１６は、製薬上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とともに単一処方物中に本発明の組合せを含有する本発明の製剤組成物を例示する。実施例は代表的であるに過ぎず、いかなる点においても本発明を限定するものではない。
【０４４９】
処方物例９
【０４５０】
【表１９】
2006298942.tif 000193
【０４５１】
本発明の化合物またはＣＯＸ−２阻害剤、ラクトースおよびコーンスターチ（ミックス用）を、均一に配合する。コーンスターチ（ペースト用）を、200 mLの水に懸濁し、撹拌しながら加熱して、ペーストを生成する。ペーストを用いて、混合粉末を造粒する。湿潤顆粒を８番ハンドスクリーンに通して、80℃で乾燥する。乾燥顆粒を1％ステアリン酸マグネシウムで滑化して、錠剤に圧縮する。このような錠剤は、上記の疾患のうちの1つの治療のために、1日1〜4回、ヒトに投与し得る。
【０４５２】
処方物例１０
被覆錠剤：
処方物例９の錠剤を、慣行的方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤のコーティングを用いて被覆する。
【０４５３】
処方物例１１
注射液バイアル：
250 gのＣＯＸ−２阻害剤、500 gの本発明の化合物および5 gのリン酸水素二ナトリウムの溶液のｐＨを、2 M塩酸を用いて3 Lの二重蒸留水中でｐＨ6.5に調整する。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射液バイアル中に充填し、滅菌条件下で凍結乾燥して、無菌密封する。各注射液バイアルは、12.5 mgのＣＯＸ−２阻害剤および25 mgの本発明の化合物を含有する。
【０４５４】
処方物例１２
座薬：
50 gのＣＯＸ−２阻害剤、25 gの本発明の化合物、100 gのダイズレシチンおよび1400 gのココアバターの混合物を融合し、金型に注ぎ入れて、冷却させる。各座薬は、50 mgのＣＯＸ−２阻害剤および25 mgの本発明の化合物を含有する。
【０４５５】
処方物例１３
溶液：
940 mLの二重蒸留水中の0.5 gのＣＯＸ−２阻害剤、1 gの本発明の化合物、9.38 gのＮａＨ2ＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ、28.48 gのＮａＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび0.1 gの塩化ベンズアルコニウムから溶液を調製する。2 M塩酸を用いて、溶液のｐＨをｐＨ6.8に調整する。溶液を、二重蒸留水で1.0 Lに希釈し、放射線照射により滅菌する。25 mL容積の溶液は、12.5 mgのＣＯＸ−２阻害剤および25 mgの本発明の化合物を含有する。
【０４５６】
処方物例１４
軟膏：
100 mgのＣＯＸ−２阻害剤、500 mgの本発明の化合物を、無菌条件下で99.4 gの石油ゼリーと混合する。5 gの軟膏は、5 mgのＣＯＸ−２阻害剤および25 mgの本発明の化合物を含有する。
【０４５７】
処方物例１５
カプセル：
各カプセルが25 mgのＣＯＸ−２阻害剤および250 mgの本発明の化合物を含有するよう、慣行的方法で、2 kgのＣＯＸ−２阻害剤および20 kgの本発明の化合物を硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
【０４５８】
処方物例１６
アンプル：
2.5 kgのＣＯＸ−２阻害剤および2.5 kgの本発明の化合物の溶液を、60 Lの二重蒸留水中に溶解する。溶液を滅菌濾過し、濾液をアンプルに充填する。アンプルを滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密封する。各アンプルは、各々25 mgのＣＯＸ−２阻害剤および本発明の化合物を含有する。
【０４５９】
1つのカプセル、錠剤、アンプル、溶液等にＣＯＸ−２阻害剤および本発明の化合物を一緒に処方するのが望ましいが、しかしそれは本発明の方法を実行するという目的のためには必要であるというわけではない。ＣＯＸ−２阻害剤および本発明の化合物は、代替的に、例えば処方物例１〜１６のうちのいずれか１つのような任意の形態で、各々独立して処方され、そして同時にまたは異なる時点で、患者に投与され得る。
以下の実施例は、本発明の組合せの活性構成成分および製薬上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤の別個の処方物を含有する本発明の製剤組成物を例示する。実施例は代表であるに過ぎず、いかなる点においても本発明を限定するものではない。
【０４６０】
処方物例１７
【０４６１】
【表２０】
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【０４６２】
本発明の化合物、ラクトースおよびコーンスターチ（ミックス用）を、均一に配合する。コーンスターチ（ペースト用）を、200 mLの水に懸濁し、撹拌しながら加熱して、ペーストを生成する。ペーストを用いて、混合粉末を造粒する。湿潤顆粒を８番ハンドスクリーンに通して、80℃で乾燥する。乾燥顆粒を1％ステアリン酸マグネシウムで滑化して、錠剤に圧縮する。
【０４６３】
ＣＯＸ−２阻害剤の注射液バイアル処方物：
500 gのＣＯＸ−２阻害剤および5 gのリン酸水素二ナトリウムの溶液のｐＨを、2 M塩酸を用いて3 Lの二重蒸留水中でｐＨ6.5に調整する。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射液バイアル中に充填し、滅菌条件下で凍結乾燥して、無菌的に密封する。各注射液バイアルは、25 mgのＣＯＸ−２阻害剤を含有する。
本発明の化合物を含有するこのような錠剤を、上記の疾患の治療のために1日1〜4回ヒトに投与し、そしてＣＯＸ−２阻害剤を含有する注射溶液を1日1または2回ヒトに投与し得るが、この場合、上記の疾患のうちの1つの治療のために、注入による投与は任意に錠剤の投与と同時であるかまたは異なる時点である。
【０４６４】
処方物例１８
本発明の化合物を含有する被覆錠剤：
処方物例１７の錠剤を、慣行的方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤のコーティングで被覆する。
【０４６５】
バルデコキシブまたはセレコキシブを含入するカプセル：
各カプセルが25 mgのＣＯＸ−２阻害剤を含入するように、慣行的方法で、2 kgのＣＯＸ−２阻害剤を硬質ゼラチンカプセルに充填する。
本発明の化合物を含有するこのような被覆錠剤を、上記の疾患の治療のために1日1〜4回ヒトに投与し、そしてＣＯＸ−２阻害剤を含有するカプセルを1日1または2回ヒトに投与し得るが、この場合、上記の疾患のうちの1つの治療のために、カプセルの投与は任意に錠剤の投与と同時であるかまたは異なる時点である。
【０４６６】
さらに、上記の疾患または障害を治療するために哺乳類に本発明の組合せを投与することを包含する本発明の方法は、同時に異なる疾患を治療するために用いられ得る、と理解されるべきである。例えば本発明の組合せに従ったＣＯＸ−２阻害剤の投与は、炎症、関節炎痛、月経性痙攣および偏頭痛に関連した疼痛を治療するために上記のように実行され得るが、一方、本発明の化合物はＯＡを治療し、あるいは軟骨分解を抑制するために投与され得る。
【０４６７】
上に示したように、本発明の化合物を投与することを包含する本発明の方法は、軟骨分解を含むＯＡのような疾患に対する既存の治療を上回る別個の利点を提供するが、この場合、既存の治療は疼痛または二次症候を修飾するが、しかし疾患修飾作用を示さない。
本発明を、そのある種の特定の実施形態を参照しながら説明し、例示してきたが、本発明の本質および範囲を逸脱しない限り、手法およびプロトコールの種々の適合、変更、修正、置換、欠失または付加がなされ得る、と当業者は理解する。したがって本発明は、下記の特許請求の範囲により限定され、そしてこのような特許請求の範囲は合理的で有る場合は広範に解釈される、と意図される。
【０４６８】
引用された参考文献は全て、それらの記載内容が参照により本明細書中で援用される。
本発明の方法を説明してきたが、本発明の種々の実施形態をここで特許請求する。