(57)【要約】【課題】高価なフッ化カリウムや沃化カリウムなどを使用せず、ミルタザピンの製造中間体として有用な2−（4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）−3−シアノピリジンを工業的に容易に、しかも経済的に製造しうる方法を提供することである。【解決手段】１−メチル−３−フェニルピペラジンと、２−クロロ−３−シアノピリジンとを有機塩基の存在下でかつアルカリ金属ハロゲン化物の非存在下に、極性非プロトン性有機溶媒中で反応させることを含む、2−（4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）−3−シアノピリジンの製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−メチル−３−フェニルピペラジンを２−クロロ−３−シアノピリジンと、有機塩基の存在下でかつアルカリ金属ハロゲン化物の非存在下に、極性非プロトン性有機溶媒中で反応させることを含む2−（4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）−3−シアノピリジンの製造方法。
【請求項２】
有機塩基がアルキルアミンである請求項1に記載の方法。
【請求項３】
アルキルアミンがトリエチルアミンである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
１−メチル−３−フェニルピペラジンの量が、２−クロロ−３−シアノピリジン1モルに対して、０．６〜１.１モルである請求項1に記載の方法。
【請求項５】
１−メチル−３−フェニルピペラジン、２−クロロ−３−シアノピリジン及び有機塩基、必要により更に４級アンモニウム塩を、極性非プロトン性有機溶媒中、混合することを含む2−（4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）−3−シアノピリジンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2−（4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）−3−シアノピリジンの製造方法に関する。さらに詳しくは、抗鬱剤として有用なミルタザピンの製造中間体として好適に使用しうる2−（4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）−3−シアノピリジンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミルタザピンは、抗鬱剤として有用な化合物であり、ミルタザピンの製造中間体として、2−（4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）−3−シアノピリジンが知られている。2−（4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）−3−シアノピリジンの製造方法としては、１−メチル−３−フェニルピペラジンと、２−クロロ−３−シアノピリジンとをフッ化カリウムの存在下で反応させる方法が知られている（特許文献１）。
【０００３】
しかしながら、この方法には、高価なフッ化カリウムが使用するため経済的でなくまた、ガラスが使用された装置やガラスライニングされた装置では、腐食されるので使用することができないという欠点や、反応溶液にはタールの生成量が多く、目的化合物である2−（4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）−3−シアノピリジンを取り出すことが困難であるという工業的生産性の面で欠点がある。
【０００４】
また、フッ化カリウムの代わりに沃化カリウムを使用し、塩基の存在下で同様に反応させて2−（4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）−3−シアノピリジンを製造する方法が知られている（特許文献２）。
しかしながら、沃化カリウムは工業的には比較的高価であり、経済性の上で問題がある
。
【０００５】
【特許文献１】特公昭５９−４２６７８号公報
【特許文献２】再公表特許ＷＯ０１／０２３３４５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、高価なフッ化カリウムや沃化カリウムなどを使用せず、ミルタザピンの製造中間体として有用な2−（4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）−3−シアノピリジンを工業的に容易に、しかも経済的に製造しうる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、下記のものである。
[１］１−メチル−３−フェニルピペラジンを２−クロロ−３−シアノピリジンと、有機塩基の存在下でかつアルカリ金属ハロゲン化物の非存在下に、極性非プロトン性有機溶媒中で反応させることを含む2−（4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）−3−シアノピリジンの製造方法、
[２]有機塩基がアルキルアミンである[１]に記載の方法、
[３]アルキルアミンがトリエチルアミンである[２]に記載の方法、
[４]１−メチル−３−フェニルピペラジンの量が、２−クロロ−３−シアノピリジン1モルに対して、０．６〜１.１モルである[１]に記載の方法、
[５]１−メチル−３−フェニルピペラジン、２−クロロ−３−シアノピリジン及び有機塩基、必要により更に４級アンモニウム塩を、極性非プロトン性有機溶媒中、混合することを含む2−（4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）−3−シアノピリジンの製造方法、に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の製造方法によって、ミルタザピンの製造中間体として好適に使用しうる、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンを、工業的に有利に得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンの製造は、１−メチル−３−フェニルピペラジンと２−クロロ−３−シアノピリジンとを、有機塩基の存在下でかつアルカリ金属ハロゲン化物の非存在下に、極性非プロトン性有機溶媒中で反応させることによって容易に行うことができる。１−メチル−３−フェニルピペラジンはたとえば、再公表特許WO01／023345号公報記載の方法で製造することができる。
２−クロロ−３−シアノピリジンは市販品を使用することができる。
【００１０】
１−メチル−３−フェニルピペラジンの量は、２−クロロ−３−シアノピリジンとの反応を十分に進行させる観点から、２−クロロ−３−シアノピリジン１モルに対して、０．６〜１．１モル、好ましくは０．６５〜０．９モルである。
【００１１】
有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン類；Ｎ−メチルモルホリンなどの環状アミン類；ピリジン、ピコリンなどの芳香族アミン類などが挙げられる。これらのうち、経済性の観点より、トリエチルアミンが好ましい。有機塩基の量は、１−メチル−３−フェニルピペラジンと２−クロロ−３−シアノピリジンとの反応を十分に進行させる点及び経済性の点から、１−メチル−３−フェニルピペラジン１モルに対して通常１．１〜２モル、好ましくは１．３〜１．５モルである。塩基の使用量が１.1モル以下の場合は反応が未達となり、また２モル以上の場合は使用量に見合う効果がなく、経済的でない。
【００１２】
極性非プロトン性有機溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンなどが挙げられる。これらの中では、ジメチルホルムアミドが、経済性の観点より好適に使用しうる。溶媒の量は、特に限定がないが、１−メチル−３−フェニルピペラジン１００重量部に対して、通常１００〜５００容量部、好ましくは１５０〜４００容量部である。
なお、本発明においては、触媒として、例えば、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウムなどの４級アンモニウム塩などを適量使用してもよい。
【００１３】
１−メチル−３−フェニルピペラジンと２−クロロ−３−シアノピリジンとの反応は、例えば、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガス中で行うことが好ましい。
【００１４】
具体的に例えば、前記不活性ガス雰囲気下に、１−メチル−３−フェニルピペラジン、２−クロロ−３−シアノピリジン及び有機塩基、必要により更に４級アンモニウム塩を、極性非プロトン性有機溶媒中、混合することにより行うことができる。
また、反応温度は、反応速度を向上させる観点および副生成物の生成を抑制する観点から、通常９０〜１６０℃、好ましくは１１０〜１５０℃、さらに好ましくは１１０〜１３０℃である。反応時間は、反応温度によって異なるので一概には決定することができないが、通常、１２〜３０時間程度である。
【００１５】
１−メチル−３−フェニルピペラジンと２−クロロ−３−シアノピリジンとの反応終了後には、得られた反応溶液に含まれている溶媒を濃縮したり、あるいは水を添加し、酢酸エチルなどの溶媒で抽出し、濃縮して粗生成物を得たり、適当な溶媒から再結晶させることにより、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンを容易に単離することができる。
【００１６】
例えば、反応溶液を内温７０〜９５℃、減圧度７〜２．７ｋＰａで、使用したジメチルホルムアミドの７５〜９５％を留去し、７０〜８０℃で１−メチル−３−フェニルピペラジン１００重量部に対して水１００〜２５０重量部を加える。
次に、アルカリでｐＨを８〜９とする。アルカリとしては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。アルカリとして水酸化ナトリウムを用いる場合には、通常、１０〜４０重量％の水酸化ナトリウム水溶液として使用することができる。
次に、この反応溶液を酢酸エチル等の溶媒で抽出する。溶媒として酢酸エチルを使用する場合、その使用量は、１−メチル−３−フェニルピペラジン１００重量部に対して、通常３００〜８００重量部である。また、抽出温度は、４０〜５０℃であることが好ましい。
【００１７】
また、本発明においては、生成した２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンを酢酸エチル、メタノールやエタノールなどの有機溶媒に溶解させ、これに酸を添加した後、結晶を濾過し、乾燥させ、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンの塩として単離して使用することができる。この場合、酸として、例えば、蓚酸、コハク酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸、硫酸、塩酸、リン酸などの無機酸を用いることができる。それらのなかでは、蓚酸は、結晶性、純度および収率の観点から好ましい。
【００１８】
例えば、反応溶液から抽出した２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンを含む溶液に、１−メチル−３−フェニルピペラジン１００重量部に対して、メタノール１００〜１５０重量部を加え、４０〜５０℃で蓚酸二水和物を添加するか、あるいは蓚酸１００重量部に対してメタノール２５０〜４００重量部の割合で蓚酸をメタノールに溶解させた溶液を滴下してもよい。蓚酸の量は、１−メチル−３−フェニルピペラジン１モルあたり、０．９〜１．５モルであることが好ましい。
【００１９】
次に、この溶液を１５〜２５℃に冷却し、１〜１０時間熟成した後、濾過し、メタノールと酢酸エチルとの混合溶媒（例えば、メタノール１容量部に対して酢酸エチル３〜４容量部）で洗浄してもよい。その後、５０〜６０℃の乾燥温度で乾燥することにより、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン蓚酸塩を得ることができる。
かくして得られる２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンまたはその蓚酸塩はミルタザピンの製造中間体として有用な化合物である。
本発明によれば、従来、１−メチル−３−フェニルピペラジンと２−クロロ−３−シアノピリジンとの反応による２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンの製造において必須成分とされていたアルカリ金属ハロゲン化物を用いずに効率的に該化合物を得ることができ、そして前記従来法よりよい目的物の収率が期待できる。
【実施例】
【００２０】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００２１】
実施例  １
2−（4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）−3−シアノピリジン蓚酸塩
1−メチル−3−フェニルピペラジン 21.1g(120.3ミリモル)、2−クロロ−3−シアノピリジン20.0g（144.4ミリモル）及びトリエチルアミン16.6g(164.1ミリモル)をジメチルホルムアミド42gに添加し、窒素ガス雰囲気中、125〜130℃で24時間反応させた。次に、減圧下でトリエチルアミンとジメチルホルムアミドを反応溶液から留去した後、水32mlと酢酸エチル87gを添加し、10%水酸化ナトリウム水溶液でｐHを８〜９に調整した。分液後、有機層にメタノール24gを添加し、蓚酸15.2gを添加して結晶化した。次に、この液を濾過し、結晶を乾燥し、表題化合物31.6gを得た。(HPLC含量：86.1%、1−メチル−3−フェニルピペラジンからの収率は61.4%であった)
【００２２】
ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３０３９、２２２３、１７３３、１６３６、１５７８、１５６７、１４３６、７５８、７０１ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：８．２９、７．７７、６．７６（ｄｄ，ｅａｃｈ  １Ｈ）；７．１−７．４４（ｍ，５Ｈ）；５．４６（ｔ，１Ｈ，ＣＨ-Ｐｈ）；３．８３、３．５９（ｍ，ｅａｃｈ  Ｈ）；２．９５（ｄｄ，１Ｈ）；２．６５−２．８０（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，１Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）
【００２３】
実施例  ２
2−（4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）−3−シアノピリジン蓚酸塩
1−メチル−3−フェニルピペラジン 21.1g(120.3ミリモル)、2−クロロ−3−シアノピリジン24.0g（173.2ミリモル）及びトリエチルアミン16.6g(164.1ミリモル)をジメチルホルムアミド42gに添加し、窒素ガス雰囲気中、125〜130℃で24時間反応させた。次に、減圧下でトリエチルアミンとジメチルホルムアミドを反応溶液から留去した後、 水32mlと酢酸エチル87gを添加し、10%水酸化ナトリウム水溶液でｐHを８〜９に調整した。分液後、有機層にメタノール24gを添加し、蓚酸15.2gを添加し結晶化した。次に、この液を濾過し、結晶を乾燥し、表題化合物31.9gを得た。(HPLC含量：92.4%、1−メチル−3−フェニルピペラジンからの収率は66.5%であった)
【００２４】
実施例  ３
2−（4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）−3−シアノピリジン蓚酸塩
1−メチル−3−フェニルピペラジン 21.3ｋgを含むジメチルホルムアミド溶液57.3kgに、2−クロロ−3−シアノピリジン22.2kg及びトリエチルアミン15.3ｋgを加え、窒素ガス雰囲気中、114〜125℃で17時間反応させた。減圧下で濃縮した。留去量は36kgであった。水29.3kgを加え、25%水酸化ナトリウム水溶液でｐHを8.45に調整した。酢酸エチル79.2ｋgを加えて、５％食塩水20kgで洗浄し、分液した。有機層にメタノール23.1ｋgを加え、45〜48℃で蓚酸二水和物13.9kgを約1時間で添加した。同温度で1時間攪拌し、35℃付近でろ過、酢酸エチル42.2kgとメタノール12.4kgの混合液で結晶を洗浄した。結晶を約50℃で減圧乾燥し、表題化合物32.65kgを得た。(HPLC含量：90.2%、1−メチル−3−フェニルピペラジンからの収率は66.2%であった) 
【００２５】
比較例１
1−メチル−3−フェニルピペラジン21.1g(120.3ミリモル)、2−クロロ−3−シアノピリジン20.0g（144.4ミリモル）、トリエチルアミン12.8g(126.3ミリモル)及び沃化カリウム2.0g(12.0ミリモル)をジメチルホルムアミド42gに添加し、窒素ガス雰囲気中、125〜130℃で24時間反応させた。次に、減圧下でトリエチルアミンとジメチルホルムアミドを反応溶液から留去した後、水32mlと酢酸エチル87gを添加し、10%水酸化ナトリウム水溶液でｐHを８〜９に調整した。分液後、有機層にメタノール24gを添加し、蓚酸15.2gを添加し結晶化した。次に、この液を濾過し、結晶を乾燥し、2−（4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）−3−シアノピリジン蓚酸塩26.6gを得た。(HPLC含量：93.8%、 1−メチル−3−フェニルピペラジン からの収率56.6%であった)
【００２６】
比較例２
1−メチル−3−フェニルピペラジン32.1gを含むジメチルホルムアミド溶液86.2gに、2−クロロ−3−シアノピリジン36.3gを加え、窒素ガス雰囲気中、120〜125℃で18時間反応させた。減圧下で濃縮した。実施例３と同様の方法で後処理し、HPLCで測定した結果、2−（4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル）−3−シアノピリジンは、1−メチル−3−フェニルピペラジンから40.9％生成していた。
【００２７】
HPLC条件：
カラム：ＯＤＳカラム（ＳＵＭＩＰＡＸ  ＯＤＳ  Ａ−212）
移動相：  Ａ液  燐酸水素２ナトリウム0.05モル量を精製水１Ｌに溶解し、燐酸でｐＨ６に調整。  
Ｂ液  アセトニトリル
Ａ液：Ｂ液＝６５：４５
検出波長：ＵＶ２２０nm