(57)【要約】      （修正有）【課題】人工涙液に代わるドライアイ治療用点眼剤を提供する。【解決手段】上皮ナトリウムチャンネル（ＥＮａＣ）の阻害剤であるアミロライドもしくはその誘導体を生理食塩水で溶解したものを、ドライアイ治療用点眼剤として用いる。特に、アミロライド誘導体は、フェナミルメタンスルホネート、ベンザミルハイドロクロライド、トリアムテレン、ジウテレンからなる群から選択されてもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミロライドもしくはその誘導体を有効成分として含むドライアイの予防・治療・改善用点眼剤。
【請求項２】
前記誘導体がフェナミルメタンスルホネート、ベンザミルハイドロクロライド、トリアムテレン、ジウテレンからなる群から選択される請求項１に記載のドライアイの予防・治療・改善用点眼剤。
【請求項３】
前記アミロライド、およびその誘導体が０．１％以下の濃度であることを特徴とする請求項１に記載のドライアイの予防・治療・改善用点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドライアイの予防・治療・改善用点眼剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドライアイ（眼乾燥症）は涙液の質的及び量的な異常により、眼の表面、すなわち角結膜に障害が起こる疾患である。また、シェーグレン症候群のような自己免疫異常、乾性角結膜炎、スティーブンージョンソン症候群、眼瞼縁炎症等の各種のドライアイ疾患、白内障術後やアレルギー性結膜炎に伴うドライアイのほか、近年のＯＡ化に伴うＶＤＴ作業（ビデオ画面端末作業）の急増や、冷暖房等による部屋の乾燥により、全身的に異常のない涙液減少疾患が増加している。ドライアイの患者は、潜在患者も含め、我が国では８００万人と言われ、ドライアイは社会現象にもなっている。
【０００３】
眼球の表面を覆う涙液は、油層、水層、ムチン層の３つの層からなり、乾燥防止、殺菌、洗浄、酸素供給、栄養供給など多くの役割を担っている。また、涙液はＥＧＦ（ｅｐｉｔｈｒｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ、上皮成長因子）、ＴＧＦ−β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ、トランスフォーミング成長因子）やビタミンＡのような成分を含んでいる。これらの涙液に含まれる成分は、角膜上皮の増殖分化に重要であることが知られている。ドライアイによりこれらの成分が欠乏すると、角膜上皮の増殖および分化に障害が生じることがある。このような状態では、角膜上皮に傷がついても治りにくく、細菌感染も起こしやすい。
【０００４】
現在までにドライアイの患者のための人工涙液が各種開発されている。例えば、特許文献１には、加水分解コラーゲンペプチド、キトサン加水分解成分等の生体適合性、保水性、親水性の高い成分を含む、ドライアイによる涙液不足を補うための眼科用人工涙液が記載されている。特許文献２には、人工涙液に微量の油を添加して、油分の補給を行い、涙液の蒸発を防ぐための人工涙液について記載されている。また、特許文献３には、生体金属イオン及びアルカリ土類金属イオンを含み、浸透圧が２００〜２９５ＯｓｍｋｇＨ2Ｏであって、ｐＨ６〜８の眼科用人工涙液が記載されている。さらに、特許文献４には、ナトリウム利尿ペプチドを有効成分とした点眼剤により涙液分泌が促進され角結膜障害治療に有効であることが記載されている。
【０００５】
しかし、これらの人工的な涙液には、涙液に微量に含まれる成長因子のような成分のすべてが含まれていないため、あくまで涙液の代替にすぎず、ドライアイにより障害を受けた上皮細胞の増殖を涙液と同程度にまで補うことができない。
【０００６】
上皮ナトリウムチャンネル（ＥＮａＣ）は腎尿細管の上皮など多くの上皮細胞に存在し、上皮細胞へのナトリウムや水の再吸収に関与する。ＥＮａＣは腎臓においてアミロライドにより遮断され、水の再吸収が抑制されるため、アミロライドは利尿薬として広く用いられている。したがって、アミロライドを点眼投与することにより結膜組織に存在するＥＮａＣから涙液の再吸収が抑制され結膜表面に涙液が保持され、ドライアイを治療、さらに予防できるのではないかと考えられる。
【０００７】
眼科分野において、アミロライドは新血管新生の予防に有効であることが報告されている。例えば、特許文献５には、ピリジン誘導体類の化合物であるアミロライドを経口投与、静脈内投与、もしくは点眼投与することにより投与年齢依存性斑状変性および糖尿病性網膜症において生じる新血管新生を予防できることが記載されている。しかしその他の作用についてはほとんど研究されておらず、アミロライドの点眼投与によるドライアイへの効果についての報告はない。
【特許文献１】特開平７−２２３９６６号公報
【特許文献２】特開平１０−２１８７６０号公報
【特許文献３】特開２０００−１５９６５９号公報
【特許文献４】特開２０００−１６９３８７号公報
【特許文献５】特開平７−８９８５９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、結膜表面に涙液が留まるよう促すドライアイ治療用点眼剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、アミロライドがドライアイの治療に有効であるとの発見に基づく。すなわち、本発明は、有効成分として上皮ナトリウムチャンネル（ＥＮａＣ）の阻害剤であるアミロライド、もしくはその誘導体を含むドライアイの予防・治療・改善のための点眼剤に関する。
【００１０】
本発明において、有効成分として含まれるアミロライド誘導体は、フェナミルメタンスルホネート、ベンザミルハイドロクロライド、トリアムテレン、ジウテレンからなる群から選択されるものでもよく、さらに、アミロライド、およびその誘導体が０．１％以下の濃度であることを特徴とする。
【００１１】
本発明によるドライアイ治療用点眼剤は、生理食塩水を溶媒とした懸濁液として利用することができる。本発明の点眼剤は特定の機序に限定されるものではないが、この点眼薬により、結膜組織のＥＮａＣからの涙液の再吸収が抑制されて、結膜表面に涙液を留めておくことができ、眼の乾燥を防ぐことができるものと考えられる。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のアミロライド点眼剤は、涙腺から涙液の分泌を促進する機序とは別の、結膜上皮細胞のナトリウムチャンネルを遮断するものであると考えられる。このようなナトリウムチャンネルの遮断により、涙液の吸収が阻害されることにより結膜表面に涙液を留まらせて眼を乾燥から守るものであると考えられる。体内から分泌される涙液をそのまま活かせるという点で非常に優れたドライアイの治療および予防の効果を示すものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の点眼剤により治療可能なドライアイは、シンプルドライアイ（涙液減少症）、眼乾燥症、乏涙症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブン−ジョンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁症、白内障術後やアレルギー性結膜炎に伴うドライアイ、コンタクトレンズ装着に伴うドライアイ等である。ドライアイの治療以外にも、いわゆる疲れ眼やかゆみ眼といわれる症状の緩和や術後の眼の保護などにも広く使用可能である。
【００１４】
本発明のドライアイ治療用アミロライド点眼剤の用法、用量は、患者の症状、年齢などにより適宜変えるものであるが、通常は、１日に２〜８回、眼に数滴点眼することにより、ドライアイの治療を行う。さらに、本発明の治療剤は、ドライアイの治療目的だけでなく、ドライアイの予防、ドライアイの症状改善目的に用いることができる。
【００１５】
本発明の点眼剤に使用される生理食塩水は滅菌済み局方品を使用することができる。
【００１６】
本発明のアミロライドおよびその誘導体を有効成分として含有する点眼剤は、通常の眼科用点眼剤として使用し得る各種の成分、例えば安定化剤、防腐剤、緩衝剤、等張化剤、界面活性剤等を適宜使用して調製できる。
【００１７】
上記安定化剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどを用いることができる。
【００１８】
上記防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどを用いることができる。
【００１９】
上記緩衝剤としては、例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどを用いることができる。
【００２０】
上記等張化剤としては、例えば、グリセリン、塩化ナトリウムを用いることができる。
【００２１】
上記界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０などを用いることができる。
【００２２】
本発明のドライアイ治療用点眼剤には、添加物として、各種の因子、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ヒアルロン酸、アルブミン、ラクトフェリン等を含んでもよい。
【００２３】
本発明の点眼剤のｐＨは眼科製剤に許容される範囲内であればよいが、４〜８の範囲が好ましい。
【００２４】
以下に実験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、これらにより本発明を制限するものではない。
【００２５】
実験例１
日本白色種（ＪＰ：Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｗｈｉｔｅ）家兎６羽６眼に本発明のアミロライド点眼剤を点眼した。点眼剤としてはＥＮａＣの阻害剤であるアミロライドを用い、生理食塩水を溶媒として０．１％に希釈することにより生成して被験点眼剤とした。コントロール用点眼剤として、生理食塩水を用いた。１回点眼量はマイクロピペットで計測して２０μｌとした。涙液分泌を調べるため、シルマー試験紙を用いた。実験動物にベノキシール（登録商標）０．４％、１０μｌにて点眼麻酔した後シルマーテストＩ法変法を施行したあと、被験点眼剤としてアミロライドを６羽（Ａ〜Ｆ）の右目に各２０μｌずつ点眼し、コントロール用点眼剤を６羽の左目に点眼した。点眼後５分後、１５分後、３０分後、６０分後においてシルマーテストＩ法変法を施行し、１５分後、３０分後、６０分後の際にはシルマーテストの２分前にベノキシール（登録商標）０．４％、１０μｌにて点眼麻酔を施行した。結果を表１および表２に示す。結果は、ｍｍの単位で表示する。なお、シルマーテストＩ法変法とは、涙液分泌量を定量化するために１ｍｍ幅の目盛りがついた試験紙を下眼瞼に５分間はさみ、涙液が試験紙に染み込んだ長さを計測する事で単位時間当たりの涙液分泌量を計測する試験法がシルマーテストであるが、この際に点眼麻酔を用いる方法が変法である。
【００２６】
【表１】
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【００２７】
【表２】
2006232684.tif 000003
【００２８】
表１、２に示した結果から明らかなように、０．１％アミロライド点眼群は生理食塩水点眼群と比較してシルマーテストの値が各経過時間において高く、本発明のアミロライド点眼剤は結膜表面での涙液の保持を促進させることが判った。
【００２９】
実験例２
日本白色種（ＪＰ：Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｗｈｉｔｅ）家兎２羽２眼に本発明のアミロライド誘導体点眼剤を点眼した。ＥＮａＣの阻害剤であるアミロライド誘導体のフェナミルメタンスルホネートおよびベンザミルハイドロクロライドを用いて、生理食塩水を溶媒として０．１％に希釈することにより生成して被験点眼剤とした。コントロール用点眼剤として、生理食塩水を用いた。１回点眼量はマイクロピペットで計測して２０μｌとした。涙液分泌を調べるため、シルマー試験紙を用いた。手順としては、実験動物にベノキシール（登録商標）０．４％、１０μｌにて点眼麻酔した後シルマーテストＩ法変法を施行したあと、被験点眼剤としてフェナミルメタンスルホネートを１羽の右目、ベンザミルハイドロクロライドを１羽の右目、生理食塩水をこれら２羽の左目２眼（ＧおよびＨ）に各２０μｌずつ点眼した。点眼後５分後、１５分後、３０分後、６０分後においてシルマーテストＩ法変法を施行し、１５分後、３０分後、６０分後の際にはシルマーテストの２分前にベノキシール（登録商標）０．４％、１０μｌにて点眼麻酔を施行した。結果を表３に示す。
【００３０】
【表３】
2006232684.tif 000004
【００３１】
表３の結果によりアミロライド誘導体であるフェナミルメタンスルホネート、ベンザミルハイドロクロライドにおいても生理食塩水点眼群より高い値を示していることが判った。また、図１は、生理食塩水点眼（８羽８眼）、アミロライド点眼（６羽６眼）、フェナミルメタンスルホネート（１羽１眼）、およびベンザミルハイドロクロライド（１羽１眼）のシルマーテストによる涙液量の各群の値もしくは平均値の時間経過に伴う変化を示すグラフである。生理食塩水点眼群の平均値については、アミロライド点眼群と比較した生理食塩水点眼群（Ａ〜Ｆ）の６眼の値と、アミロライド誘導体点眼群と比較した生理食塩水点眼群（ＧおよびＨ）の２眼の値を足した合計８眼から算出したものである。
【００３２】
以上の結果から、アミロライド点眼剤およびアミロライド誘導体点眼剤の点眼により、点眼前と比較して涙液がより良く保持されていることが判った。従って、本発明のアミロライド点眼剤が、ドライアイの治療および予防に有効であることが明らかになった。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】生理食塩水点眼（８羽８眼）、アミロライド点眼（６羽６眼）、フェナミルメタンスルホネート点眼（１羽１眼）、およびベンザミルハイドロクロライド点眼（１羽１眼）のシルマーテストによる涙液量の各群の値もしくは平均値の時間経過に伴う変化を示すグラフである。
【図１】
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