(57)【要約】【課題】レボブピバカインまたはその塩の新規な治療上の使用を提供すること。【解決手段】レボブピバカインまたはその塩から本質的に成る、実質量のデクスブピバカインを含まない産科で用いるための麻酔用組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
レボブピバカインまたはその塩から本質的に成る、実質量のデクスブピバカインを含まない産科で用いるための麻酔用組成物。
【請求項２】
レボブピバカインがデクスブピバカインに対して少なくとも９０％エナンチオマー過剰である請求項１の麻酔用組成物。
【請求項３】
心筋収縮能が低下しているか、または低下する傾向があるヒトのための請求項１または２の麻酔用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、既知の鎮痛剤、すなわちブピバカイン（bupivacaine）または１−ブチル−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−ピペリジンカルボキサミドの新規な治療上の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラセミブピバカインは長期作用のある有効な局所麻酔薬であり、硬膜外麻酔薬（epidural）として投与することができる。しかしながら、ラセミブピバカインには心臓毒性があり、心臓の電気生理学的および機械的作用を低下させる。従って、心臓の弱い患者にはそれは注意して用いられるべきである。
【０００３】
レボブピバカイン（levobupivacaine）はおそらくデクスブピバカイン（dexbupivacaine）やラセミブピバカインほど心臓毒性がないであろうことが知られている。例えば、非特許文献１および２を見よ。バンホウテ等は、モルモットから単離した乳頭筋の電気生理学的な特性についてブピバカインエナンチオマーの効果を研究した；これは、「ブピバカインの心臓毒性は主に電気生理学に由来するようだ。」という意見に基づいている。
【０００４】
鎮痛剤が必要な患者の多くは他の薬剤、例えば、抗昇圧剤（antihypertensive agents）を用いた治療を随伴して受けている。このような薬剤の多くは心臓機能を低下させる。特に、最近では、ブピバカインとベラパミルのようなＣａ２＋チャンネル抑制剤を投与した後、単離された器官において心臓機能抑制効果が観察されることが報告されている。
【非特許文献１】バンホウテ（Vanhoutte）等、ビー・アール・ジェイ・ファーマコール（Br. J. Pharmacol.）、１０３：１２７５〜１２８１（１９９１）
【非特許文献２】デンゾン（Denson）等、レジオナル・アネセジア（Regional Anaesthesia）、１７：３１１〜３１６（１９９２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、レボブピバカインまたはその塩の新規な治療上の使用を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、レボブピバカインまたはその塩から本質的に成る、実質量のデクスブピバカインを含まない産科で用いるための麻酔用組成物を提供する。
【０００７】
本発明において、好ましくは、レボブピバカインがデクスブピバカインに対して少なくとも９０％エナンチオマー過剰である。
【０００８】
本発明の麻酔用組成物は、特に、心筋収縮能が低下しているか、または低下する傾向があるヒトのために有用である。
【発明の詳細な説明】
【０００９】
驚くことに、心臓へのレボブピバカインの影響は電気生理学的特性だけでなく機械的特性に関しても低下されることを見いだした。ラセミブピバカインは心臓の電気生理学的および機械的な作用をいずれも減弱させるが、これらの作用が関連しているという証拠はない。
【００１０】
特に、レボブピバカインはヒトにおいてラセミブピバカインより脈拍指数、心臓指数および加速指数への影響が少ないことを最近見いだした。これらは心筋収縮の指標であるため、この発見は、レボブピバカインはラセミブピバカインほど心臓機能を低下させないことを示している。この発見は、レボブピバカインをより安全な長期作用のある局所麻酔薬として、心筋収縮能が低下しているか、またはその傾向のある患者、すなわち、心臓の弱い患者や心臓機能低下作用を有する薬剤または細胞毒性の薬剤での治療を随伴して受けている患者にも使用することを支持している。同様の理由から、ある種の外科的処置の後に最小の心臓機能低下作用での交感神経性遮断が必要とされる場合、レボブピバカインは有益な治療効果を有する。
【００１１】
薬剤は単独の異性体であるが、効果的にはデクスブピバカインを含まず、例えば、少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９９％のエナンチオ過剰である。一般に用いられているいかなる塩、例えば、塩酸塩として用いてもよい。
【００１２】
本発明においては、「低下した心筋収縮(depressed myocardial contractility)」とは患者がニューヨーク・ハート・アソシエーション・スケール（New York Heart Association Scale）のレベル２、３または４で心機能不全を患っているか、またはその傾向があることを示す。心臓収縮力が低下することと関連した様々な治療上の適用があるが、従来知識に基づくとブピバカインまたはその異性体の使用は禁忌であった。ある母集団において、心臓の機械的作用が低下することは大きな問題である。
【００１３】
本発明の具体的な適用およびレボブピバカインの鎮痛剤としての使用が適切な症状には、高血圧症、腎臓病、ウイルス病、アルコール依存症またはアルコールの影響、重症の虚血症および糖尿病が含まれる。本発明は、老人や虚弱な人々の麻酔、梗塞、ショック後、心臓の外科的処置または多器官不全後の安定のため、およびその他の心筋梗塞後由来の危険にある人に投与するのにもまた用いられる。
【００１４】
有効な効用を得るためのレボブピバカイン濃度は用いられる方法に依存し、例えば、０.２５％、０.５％または０.７５％である。１回の投薬で最高６０mlまで投与することができる。通常の投与経路は浸潤、硬膜外、脊椎および末梢神経ブロックである。麻酔方法に依存して、オピオイド（opioid）と共に、またはオピオイドなしで薬剤を低濃度、例えば、０.１２５％で持続注入することもできる。これは分娩中において普通であり、数時間というよりむしろ数日間注入を継続することができる慢性痛の処置とは異なっている。
【００１５】
ラセミブピバカインと比較して、レボブピバカインのさらなる利益は心臓や脳への吸収が少ないことである。従って、レボブピバカインは慢性痛を処置するときの使用に特に適している。このことは、キロサイエンス・リミテッド（Chiroscience Limited）等による同じ表題の他の国際特許出願に、より詳しく記載されており、該出願をここに出典提示して本発明の一部をなすものとする。
【実施例１】
【００１６】
以下、本発明の基礎となる証拠を提示する。
レボブピバカインの心臓血管および中枢神経への作用を健康な男性ボランティアでラセミ化合物（マルカイン(Marcaine)）と比較した。薬剤を二重盲クロスオーバー法（double-blind crossover manner）により静脈内投与した。それぞれの薬剤の注入速度を１０mg/min.にし、最高１５０mgまで継続するか、または最初のＣＮＳ作用（耳鳴、麻痺した舌または唇および乾燥した口を含む）の検出後に中止するかした。ボランティアには先にリドカインを試験量投与して局所麻酔のＣＮＳ作用をみる検査をした。収縮期および拡張期の血圧、ＥＣＧおよびトランスソラジック・エレクトリカル・バイオインペダンス技術（transthoracic electrical bioimpedance technique）（BoMed NCCOM3-R7を用いて）による大動脈血流を含む心臓血管のパラメーターを測定し、心臓指数（cardiac index）および脈拍指数（stroke index）を測定した。ラセミブピバカインを注入する先の研究の結果によれば、ブピバカイン投与後に観察される主な心臓血管の変化は心筋収縮に関係していると予想される。従って、放出開始時の血流の初期最大促進を表す促進指数（acceleration index）を測定し、この新規研究における心筋収縮を見積もった。
【００１７】
レボブピバカインはラセミ化合物のようによく許容された。レボブピバカインおよびラセミ化合物の平均総投与量はそれぞれ５４.０mgおよび４５.６mgであり、注入終了時の血漿濃度はそれぞれ２.３８４μg/mlおよび１.８７μg/mlであった（ｎ＝１２）。レボブピバカインでの平均総投与量および血漿濃度がより高いにもかかわらず、レボブピバカインは心臓変数（cardiac variables）においてラセミ化合物よりずっと小さな平均変化量をもたらした。心筋収縮指数はブピバカインにより１.３６Ｓ−２から１.１８Ｓ−２に有意に減少し、減少量は０.１８Ｓ−２つまり１３％であった。レボブピバカインでは、投与前、１.３４Ｓ−２であったが、注入終了時には１.２８Ｓ−２に減少しただけであり、減少量は０.０６Ｓ−２つまり４.５％であった。薬剤処置の違いは非常に有意であった（ｐ＜０.０２、ｎ＝１２）。脈拍指数についても結果は同様であり、おそらくパラメーターは心筋収縮における変化を反映する。ブピバカインは該指数を５５.３ml/M２から４４.４ml/M２に減少させ、減少量は１０.９ml/M２つまり２０％であった。レボブピバカインでは投与前、５２.４ml/M２であったが、注入終了時には４９.１ml/M２に減少し、減少量は３.３ml/M２つまり６％であった。薬剤処置の違いはまた統計的に非常に有意であった（ｐ＜０.０１、ｎ＝１２）。心搏度数および平均血圧（増加）および放出フラクション（ejection fraction）および心臓指数（減少）を含む他の変数で小さな変化が起こった。促進指数および脈拍指数でのように、ブピバカインによると変化量が大きくなる傾向があった。
【実施例２】
【００１８】
第２番目の研究を行い、アルナー・ブロック技術（ulnar block technique）を用いてブピバカインに対するレボブピバカインの効能を比較した。２０人のボランティアで二重盲調査（double-blind study）にて濃度０.１２５％、０.２５％および０.５％のレボブピバカインを０.２５％ブピバカイン（全て５ml体積）と比較した。データの予備分析において、知覚ブロック（sensory block）の点では、０.２５％ブピバカインの知覚ブロックの持続時間は０.２５％レボブピバカインで見られるのと同様であることから、レボブピバカインはブピバカインに匹敵する効能を有していることが示唆されている。
【００１９】
レボブピバカインでのこれらの結果から、この局所麻酔薬は、現在臨床上使用されているラセミ化合物と比較して、ヒトに心臓毒性を引き起こす可能性がより低いことが明らかとなった。このことは、レボブピバカインはラセミ化合物と同等の麻酔効力を有するということに加えて、レボブピバカインは臨床上より安全な局所麻酔薬であることを示唆している。このことは産科での使用やラセミ化合物の偶発的な静脈注射が重大な影響を与え得る集網ブロックに特に重要である。さらに、心筋低下（myocardial depression）を引き起こす傾向が少ないことは心臓機能の弱い患者に有益である。
【００２０】
別々のエナンチオマーで得られた前臨床結果に基づくと、ヒトにおけるレボブピバカインの心臓毒性の減少はおそらく心臓への直接作用の減少による。しかしながら、さらなる因子が心臓毒性の減少に貢献しているかもしれない。最近、ヒトにおけるブピバカインエナンチオマーの立体選択的血漿結合について、レボブピバカインの血漿結合がデクスブピバカインの結合より約５０％高いという他人による報告がある。このより高い結合が偶発的な脈管内投与の影響を減少させると考えられる。
【手続補正書】
【提出日】平成18年5月31日(2006.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レボブピバカインまたはその塩から本質的に成る、実質量のデクスブピバカインを含まない産科で用いるための麻酔用組成物。
【請求項２】
レボブピバカインがデクスブピバカインに対して少なくとも９０％エナンチオマー過剰である請求項１の麻酔用組成物。