(57)【要約】      （修正有）【課題】テルミサルタン型Ａの結晶質固体およびその製造法の提供。【解決手段】自由に流動し、かつ静電荷を含まず、かつ工業的に加工可能である、テルミサルタン型Ａの製造方法。自由に流動するテルミサルタン型Ａは極性有機溶媒、例えばＤＭＳＯ，ＤＭＦ，ＤＭＡ，ＮＭＰ、又は水からの結晶化によって製造され、医薬組成物に使用するために好適である。水溶液からの沈殿によって高純度テルミサルタン型Ａを製造する方法も開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬配合物のために好適なテルミサルタン型Ａを含む結晶質固体であって、改良された流動性、その結晶化媒体からの濾過の容易性を有し、さらに粉砕時に静電荷を得る低い傾向を有することを特徴とする結晶質固体。
【請求項２】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、水、及びそれらの混合物からなる群から選択された極性有機溶媒からのテルミサルタンの結晶化によって、請求項１に記載のテルミサルタン型Ａを含む結晶質固体を製造するための方法。
【請求項３】
光学顕微鏡によって測定すると、約１００μｍより短い最長寸法を有する斜方晶系結晶の実質量を有することを特徴とする、ＤＭＳＯからの結晶化によって製造された請求項１に記載のテルミサルタン型Ａを含む結晶質固体。
【請求項４】
約０．３ｇ／ｍｌの嵩密度を有することをさらに特徴とする請求項３に記載のテルミサルタン型Ａを含む結晶質固体。
【請求項５】
ＤＭＳＯからの結晶化によってテルミサルタン型Ａを含む結晶質固体を製造するための請求項２に記載の方法であって、
参照例１に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンをＤＭＳＯにおいて混合物を高温に加熱しながら溶解し；
結晶化を可能とするために十分な時間、溶液を冷却し、そして
結晶を濾過し、洗浄し、乾燥する、
ことを含む方法。
【請求項６】
テルミサルタン型Ａを含む結晶質固体が１０００ｐｐｍ未満のレベルで残留ＤＭＳＯを含有する請求項５に記載の方法。
【請求項７】
テルミサルタン型Ａを含む結晶質固体がＴＧＡによって測定すると０．３％未満のＬＯＤ値を有する請求項５に記載の方法。
【請求項８】
水からの結晶化によってテルミサルタン型Ａを含む結晶質固体を製造するための請求項２に記載の方法であって、
参照例１に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンを、所望によりステアリン酸マグネシウムを添加した熱水中に分散し；
長時間、例えば約４日間、高温で撹拌し；
徐々に（例えばゆっくりと）周囲温度に冷却し；そして
濾過及び乾燥によって結晶を単離する、
ことを含む方法。
【請求項９】
テルミサルタン型Ａを含む結晶質固体が約０．２２ｇ／ｍｌの嵩密度を有することを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
熱水の温度が約８０〜９０℃である請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
ステアリン酸マグネシウムの量が約１〜２％である請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
乾燥テルミサルタンを使用する極性溶媒からの結晶化によってテルミサルタン型Ａを含む結晶質固体を製造するための請求項２に記載の方法であって、
参照例１に記載された方法を含む好適な方法によって得られた乾燥テルミサルタンの混合物を極性有機溶媒において高温に加熱しながら与え；
結晶化を可能とするために十分な時間、混合物を冷却し；
結晶を濾過し、洗浄し、所望により高温で乾燥する、
ことを含む方法。
【請求項１３】
極性有機溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、及びＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）からなる群から選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
極性有機溶媒におけるテルミサルタンの溶液が約９０℃の高温に加熱される、テルミサルタン型Ａを含む結晶質固体を製造するための請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
得られた結晶を洗浄するために使用される溶媒がＣ１−Ｃ４アルコール、水、及びその混合物から選択される、テルミサルタン型Ａを含む結晶質固体を製造するための請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
得られた結晶を洗浄するために使用される溶媒がエタノールである、テルミサルタン型Ａを含む結晶質固体を製造するための請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
湿潤テルミサルタンを使用する極性有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、又はＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）からの結晶化によって請求項２に記載のテルミサルタン型Ａを含む結晶質固体を製造するための方法であって、
参照例１に記載された方法を含む好適な方法によって得られた湿潤テルミサルタンを、トルエン及び極性有機溶媒を含有する溶媒混合物に分散し；
分散液を高温に加熱し、ディーンスタークフィッティングによってこの温度で水を回収し；
トルエンを蒸留して熱い混合物を濾過し；
混合物を十分に冷却し、結晶を濾過し；そして
結晶を有機溶媒で洗浄し、結晶を所望により高温で乾燥する、
ことを含む方法。
【請求項１８】
湿潤テルミサルタンがトルエン及び極性有機溶媒を含有する溶媒混合物に分散され、約１４３℃の内部温度に加熱される、テルミサルタン型Ａを含む結晶質固体を製造するための請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
得られた結晶を洗浄するために使用される溶媒がＣ１−Ｃ４アルコール、水、及びそれらの混合物からなる群から選択される、テルミサルタン型Ａを製造するための請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
得られた結晶を洗浄するために使用される溶媒がエタノールである、テルミサルタン型Ａを製造するための請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
水溶液からの沈澱によって製造された、請求項１に記載のテルミサルタン型Ａを含む結晶質固体であって、針の形ではなく嵩高い形である結晶形状を有し、その形状が医薬組成物のために好適にさせていることを特徴とする結晶質固体。
【請求項２２】
水溶液からの沈殿によって請求項２１に記載のテルミサルタン型Ａを含む結晶質固体を製造するための方法であって、
参照例１に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンと水の混合物を加熱しながら与え；
塩基を添加して所望により不溶性物質を濾過し；
濾液に酸を添加して懸濁液を形成し、撹拌し；そして、
沈澱された結晶を単離する、
ことを含む方法。
【請求項２３】
テルミサルタンの水溶液が約８５℃の高温に加熱される、テルミサルタン型Ａを含む結晶質固体を製造するための請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
得られた結晶を洗浄するために使用される溶媒がＣ１−Ｃ４アルコール、水、及びそれらの混合物からなる群から選択される、テルミサルタン型Ａを含む結晶質固体を製造するための請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
得られた結晶を洗浄するために使用される溶媒が水である、テルミサルタン型Ａを含む結晶質固体を製造するための請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
塩基がアンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、テルミサルタン型Ａを含む結晶質固体を製造するための請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
塩基が２８％アンモニア溶液である、テルミサルタン型Ａを含む結晶質固体を製造するための請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
酸が酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される有機酸又は無機酸である、テルミサルタン型Ａを含む結晶質固体を製造するための請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
酸が酢酸である、テルミサルタン型Ａを含む結晶質固体を製造するための請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
９８％に等しいか又はそれより大きい純度を有するテルミサルタン型Ａ。
【請求項３１】
９９．５％に等しいか又はそれより大きい純度を有するテルミサルタン型Ａ。
【請求項３２】
粒子の９０％が６０ミクロン以下の直径を有する、即ちｄ（０．９）が６０ミクロン以下であるテルミサルタン型Ａ。
【請求項３３】
粒子の９０％が１８ミクロン以下の直径を有する、即ちｄ（０．９）が１８ミクロン以下であるテルミサルタン型Ａ。
【請求項３４】
請求項１に記載のテルミサルタン型Ａを含む結晶質固体及び医薬的に受容可能な賦形剤及び添加剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬剤テルミサルタンの固体状態化学に関する。
【背景技術】
【０００２】
テルミサルタン（以下の化合物Ｉ）、４′−［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸は、非ペプチドＡＴＩサブタイプアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストである。
2006321798.tif 000002
【０００３】
テルミサルタンは単独で又は利尿薬と組み合わせて高血圧の治療のために必要とされる。それは一日一回投与で有効であり、従って投与間隔の最後の６時間中であっても有意な血圧低下効果が観察される。テルミサルタンは米国ではＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＩｎｇｅｌｈｅｉｍによってＭＩＣＡＲＤＩＳ（登録商標）及びＭＩＣＡＲＤＩＳ−ＨＣＴ（登録商標）として販売されている。
【０００４】
テルミサルタンは最初に米国特許Ｎｏ．５５９１７６２（以下、′７６２特許と称する）に記載された。′７６２特許の実施例９によれば、テルミサルタンはアセトンから結晶化され、生じた生成物は２６１〜２６３℃の融点を有していた。
【０００５】
米国特許Ｎｏ．６３５８９８６（以下′９８６特許と称する）は型Ａ及びＢとして示されるテルミサルタンの二つの結晶型を記載する。′９８６特許では従来技術に従って得られることができるテルミサルタン多形相Ａの結晶が長い針の形状を有することが述べられている。この結晶形状の結果として、材料の大規模製造、精製、単離及び乾燥におけるテルミサルタン多形相Ａの使用は極めて制限されている。
【０００６】
′９８６特許によれば、結晶質テルミサルタン型Ａの製造方法は、材料をエタノールと混合し、活性炭及びアンモニア水を添加し、１時間混合し、次いで別の撹拌装置に濾過し、エタノールで洗浄することを含む。次の工程は、７０〜８０℃に加熱し、氷酢酸を添加し、同じ温度でさらに１．５〜２時間撹拌し、０〜１０℃に冷却し、さらに２時間撹拌し、遠心分離によって製品を単離し、エタノールで、次に水で洗浄し、７０〜９０℃で乾燥することである。′９８６特許に与えられた詳細な説明によれば、テルミサルタン型Ａの不利に長い乾燥工程に加えて、極めて硬い粒子が得られる。これらの粒子の粉砕工程は乾燥粉末を生成し、それは静電荷を得る強い傾向を有し、医薬製剤のために注いだり取扱うことは事実上不可能である。他方、テルミサルタン型Ｂは上述の制限が全くない。しかしながら、′９８６特許の発明者は、乾燥時に型Ｂの幾らかは型Ａに変形したので、純粋な乾燥した型Ｂを得ることができなかった。′９８６特許の教示によれば、９０：１０〜６０：４０の範囲のテルミサルタン型Ａと型Ｂの混合物は工業的拡大のために好適であり、型Ｂの１０％の含有量であっても製品が大規模製造のために必要な積極的な品質を有することを確実にすることが十分である。
【０００７】
それゆえ、医薬用途に対するテルミサルタン型Ａの記載された非好適性の結果として、結晶質テルミサルタン型Ａと型Ｂの混合物だけが′９８６特許にクレームされ、そこではテルミサルタン型Ａは２６９±２℃で吸熱最大を有し、テルミサルタン型Ｂは１８３±２℃で吸熱最大を有することを特徴とする。
【０００８】
明らかにテルミサルタン型Ａは′７６２特許における融点を特徴とする元の型と同様である。ＤＳＣ値と測定された融点との間の差は使用された異なる方法に起因しうる−ＤＳＣ最大値は視覚的に観察された融点とはわずかに異なりうる。
【０００９】
結晶材料の物理的特性（例えば流動性）の差はこれらの結晶材料を得るための様々な製造方法によって生じうる。
【００１０】
従って、従来技術は結晶質テルミサルタン型Ａを得るための長くて、複雑で、工業的に不利な方法を教示する。
【００１１】
テルミサルタンの混合された溶媒和−水和された変性型（型Ｃと称する）はＤｉｎｎｅｂｉｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８９（１１），２０００による論文で述べられている。テルミサルタン型Ｃは１／３モル当量の蟻酸及び２／３モル当量の水からなり、それは蟻酸及び水を含有する混合物からの結晶化によって生成される。上述の刊行物によれば、型Ｃの乾燥は純粋な型Ｂ（上述した）に導く。論文はこの型並びに型Ａ及びＢの詳細な結晶学的データを述べている。
【００１２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）からのテルミサルタンの再結晶化は′９８６特許の実施例１〜３に述べられている。しかしながら、製品はさらに加工されるので、′９８６特許に従って得られるテルミサルタンが幾つかの欠点を有すると本発明の発明者によって考えられる。それゆえ、自由に流動し、かつ静電荷を得る傾向がない高度に純粋なテルミサルタン型Ａの新規な製造方法に対する必要性が業界に存在する。
【００１３】
′９８６特許の実施例に教示されたような再結晶化されたテルミサルタンをさらに再加工する必要性は、製品が高純度でないこと及び／又は製品が残留溶媒を含むことを示す。なぜならばそこで使用された溶媒が高い沸点を有するからである。ここで詳述されたように、酢酸を含有する水溶液からテルミサルタンを沈澱することによって、高純度のテルミサルタン型Ａが高収率、例えば９３％で得られる。得られたテルミサルタン型Ａは残留溶媒の低い含有率を有し、針とは異なる結晶形状、即ち嵩高い形状を有することを特徴とする。
【発明の開示】
【００１４】
本発明は医薬用途のために好適なテルミサルタン型Ａ、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物を提供する。
【００１５】
出願人は、極性有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、又は水からの粗製テルミサルタンの結晶化時に、長い針の形状とは全く異なる結晶形状を有する改良された結晶癖が現われることを驚くべきことに発見した。結晶化工程は塩基を添加せずにかつ酸との中和なしで実施されてもよい。
【００１６】
例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からテルミサルタンを結晶化しながら、有意な量の斜方晶の形状を有する結晶が得られた。
【００１７】
本発明は、ＤＭＳＯからの結晶化によってテルミサルタン型Ａを製造する方法であって、
参照例１に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンをＤＭＳＯにおいて混合物を高温に加熱しながら溶解し；
結晶化を可能とするために十分な時間、溶液を冷却し；そして
結晶を濾過し、洗浄し、乾燥する、
ことを含む方法を提供する。
【００１８】
一実施態様によれば、本発明は、水からの結晶化によって、実質量の斜方晶系結晶を有するテルミサルタン型Ａを製造するための代替方法であって、
参照例１に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンを、所望によりステアリン酸マグネシウムを添加した熱水中に分散し；
長時間、例えば約４日間、高温で撹拌し；
徐々に（例えばゆっくりと）周囲温度に冷却し；そして
濾過及び乾燥によって結晶を単離する、
ことを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明の好ましい実施態様によれば、ここに一般に記載された方法は、出発材料の結晶形状にかなりの変化を生じ、従って実質量の斜方晶系結晶癖が形成される（図１）。これらの方法の製品は出発材料と比較してより良好な加工特性（例えば流動性）を有し、それゆえ医薬用途のために好適である。
【００２０】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、ＤＭＦからテルミサルタンを結晶化することによって、′９８６特許に記載された長い針の形状とは全く異なる結晶形状を有する改良された結晶質テルミサルタン型Ａが得られる。
【００２１】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、極性有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、又はＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）からの結晶化によって、医薬用途のために好適であるテルミサルタン型Ａの改良された製造方法が提供される。
【００２２】
本発明の一つの側面によれば、テルミサルタン型Ａの製造方法に使用されるテルミサルタン出発材料は乾燥状態又は湿潤状態のいずれであってもよい。
【００２３】
本発明によれば、用語「乾燥」は材料が実質的に水を含有しないことを意味し、一方用語「湿潤」は材料が実質量の水を含有することを意味する。
【００２４】
本発明の上述の側面の好ましい実施態様によれば、乾燥テルミサルタンを使用する極性有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、又はＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）からの結晶化によるテルミサルタンの製造方法は下記工程を含む：
参照例１に記載された方法を含む好適な方法によって得られた乾燥テルミサルタンの混合物を極性有機溶媒において高温に加熱しながら与え；
結晶化を可能とするために十分な時間、混合物を冷却し；
結晶を濾過し、洗浄し、所望により高温で乾燥する。
【００２５】
本発明の上述の側面の別の好ましい実施態様では、湿潤テルミサルタンを使用する極性有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、又はＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）からの結晶化によるテルミサルタン型Ａの製造方法であって、下記工程を含む方法が提供される：
参照例１に記載された方法を含む好適な方法によって得られた湿潤テルミサルタンを、トルエン及び極性有機溶媒を含有する溶媒混合物に分散し；
分散液を高温に加熱し、ディーンスタークフィッティングによってこの温度で水を回収し；
トルエンを蒸留して熱い混合物を濾過し；
混合物を十分に冷却し、結晶を濾過し；そして
結晶を有機溶媒で洗浄し、結晶を所望により高温で乾燥する。
【００２６】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、酸、例えば酢酸を含有する水溶液からのテルミサルタンの沈澱で、高純度のテルミサルタン型Ａが９３％に等しいか又はそれより大きい高収率で与えられる。
【００２７】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、酸、例えば酢酸を含有する水溶液からの沈澱によって得られたテルミサルタン型Ａは針とは異なる結晶形状、即ち図１３に描かれた嵩高い形状の形を有し、従って製品は容易に濾過されることができ、それは粉砕時に静電荷を得る傾向を持たず、その流動性は工業的加工及び拡大のために好適にさせる。
【００２８】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、水溶液からの沈澱によるテルミサルタン型Ａの製造方法は下記工程を含む：
参照例１に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンと水の混合物を加熱しながら与え；
塩基を添加して所望により不溶性物質を濾過し；
濾液に酸を添加して懸濁液を形成し、撹拌し；そして、
沈澱された結晶を単離する。
【００２９】
本発明のさらに別の好ましい実施態様によれば、本質的にここで記載されたように製造されたテルミサルタン型Ａは溶媒を含まない。即ち、それは５０００ｐｐｍ未満、好ましくは１０００ｐｐｍ未満のレベルで残留溶媒を含有し、ＴＧＡによって測定すると、０．５％未満、好ましくは０．３％未満のＬＯＤ値を有する。
【００３０】
本発明のさらに別の実施態様によれば、ここで記載された方法によって得られたテルミサルタン型Ａは９９．５％に等しいか又はそれより大きい純度、好ましくは９９．８％に等しいか又はそれより大きい純度を有し、それは医薬組成物のために好適にさせる。
【００３１】
図面の簡単な記述
図１は水からの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Ａの光学顕微鏡写真（実施例２による）を示す。
図２はＤＭＳＯからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Ａの粒度分布（実施例１による）を示す。
図３は水からの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Ａの粒度分布（実施例２による）を示す。
図４はＤＭＳＯからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型ＡのＸＲＰＤ（実施例１による）を示す。
図５は水からの結晶化によって製造されたテルミサルタン型ＡのＸＲＰＤ（実施例２による）を示す。
図６はＤＭＳＯからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型ＡのＴＧＡ（実施例１による）を示す。
図７はＤＭＦからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型ＡのＸＲＰＤ（実施例４による）を示す。
図８はＤＭＦからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Ａの赤外スペクトル（実施例４による）を示す。
図９はＤＭＦからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型ＡのＴＧＡ（実施例４による）を示す。
図１０はＤＭＦからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型ＡのＤＳＣ（実施例４による）を示す。
図１１はＤＭＦからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Ａの粒度分布（実施例４による）を示す。
図１２はＤＭＦからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Ａの光学顕微鏡写真（実施例４による）を示す。
図１３は水溶液からの沈澱によって製造されたテルミサルタン型Ａの光学顕微鏡写真（実施例７）を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明は医薬用途のために好適なテルミサルタン型Ａ、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物を提供する。
【００３３】
出願人は、極性有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、又は水からの粗製テルミサルタンの結晶化時に、長い針の形状とは全く異なる結晶形状を有する改良された結晶癖が現われることを驚くべきことに発見した。
【００３４】
例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からテルミサルタンを結晶化しながら、有意な量の斜方晶系の形状を有する結晶が得られた。この結晶形状は独自のものである。なぜならば結晶の長い寸法と狭い寸法の間の比が文献に述べられた針状テルミサルタン結晶の特性比よりずっと低いからである。結果として、斜方晶系の形状の結晶を有するテルミサルタン型Ａの物理的特性は文献に述べられたテルミサルタン型Ａの劣った品質と比較して大きく改良される。材料は容易に濾過されることができ、それは粉砕時に静電荷を得るための傾向を持たず、その流動性は工業用加工及び拡大のために好適にさせる。
【００３５】
従って、本発明の好ましい実施態様によれば、ＤＭＳＯからの結晶化によって得られたテルミサルタン型Ａは光学顕微鏡によって測定すると、約１００μｍより短い最長寸法を有する実質量の斜方晶系結晶を有することを特徴とする。
【００３６】
本発明の一実施態様によれば、ＤＭＳＯからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Ａは約０．３ｇ／ｍｌの嵩密度を有することをさらに特徴とする。
【００３７】
本発明の別の実施態様によれば、ＤＭＳＯからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Ａは粉砕時に得られた粒子の５０％について約５μ、粉砕時に得られた粒子の９０％について約１７μの平均粒子サイズをさらに特徴とする（図２）。
【００３８】
本発明の別の実施態様によれば、ＤＭＳＯからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Ａは図４に示されたようなＸＲＰＤスペクトルを有することをさらに特徴とする。
【００３９】
本発明の別の実施態様によれば、ＤＭＳＯからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Ａは図６に示されたようなＴＧＡ曲線を有することを特徴とする。
【００４０】
本発明の別の実施態様によれば、ＤＭＳＯからの結晶化によって得られたテルミサルタン型Ａの純度（ＨＰＬＣによる）は９９．５％より高く、それゆえ材料は医薬品質に従い、医薬用途のために好適である。
【００４１】
本発明はＤＭＳＯからの結晶化によってテルミサルタン型Ａを製造する方法であって、
参照例１に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンをＤＭＳＯにおいて混合物を高温に加熱しながら溶解し；
結晶化を可能とするために十分な時間、溶液を冷却し；そして
結晶を濾過し、洗浄し、乾燥する、
ことを含む方法を提供する。
【００４２】
本発明の別の実施態様によれば、ここに記載されたように製造されたテルミサルタンは感熱性ではなく、それゆえＤＭＳＯにおけるテルミサルタンの溶液は高温に、好ましくは約６５℃に、より好ましくは約９０℃以上に加熱される。得られたテルミサルタンは真空下で少なくとも２時間、少なくとも５０℃、好ましくは約９０℃、より好ましくは１００℃以上の高温で乾燥されてもよい。
【００４３】
本発明の別の実施態様によれば、ここに本質的に記載されたように製造されたテルミサルタン型Ａは５０００ｐｐｍ未満、好ましくは１０００ｐｐｍ未満のレベルで残留ＤＭＳＯを含有し、ＴＧＡによって測定すると０．５％未満、好ましくは０．３％未満のＬＯＤ値を有する。
【００４４】
本発明は水からの結晶化によって、実質量の斜方晶系結晶を有するテルミサルタン型Ａを製造するための代替方法であって、
参照例１に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンを、所望によりステアリン酸マグネシウムを添加した熱水中に分散し；
長時間、例えば約４日間、高温で撹拌し；
徐々に（例えばゆっくりと）周囲温度に冷却し；そして
濾過及び乾燥によって結晶を単離する、
ことを含む方法を提供する。
【００４５】
本発明の好ましい実施態様によれば、ここに一般に記載された方法は出発材料の結晶形状にかなりの変化を生じ、従って実質量の斜方晶系の結晶癖が形成される（図１）。この方法の製品は出発材料と比較して良好な加工特性（例えば流動性）を有し、それゆえ医薬用途のために好適である。
【００４６】
本発明の別の実施態様によれば、水からの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Ａは粉砕時に得られた粒子の５０％について約４．３μ、粉砕時に得られた粒子の９０％について約１７．５μの平均粒子サイズを有することを特徴とする。
【００４７】
本発明の別の実施態様によれば、水からの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Ａは図５に示されたようなＸＲＰＤスペクトルを有することをさらに特徴とする。
【００４８】
本発明の別の実施態様によれば、水からの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Ａは約０．２２ｇ／ｍｌの嵩密度を有することをさらに特徴とする。
【００４９】
本発明の別の実施態様によれば、熱水温度は約５０℃から還流温度（好ましくは８０℃から９０℃）までの範囲である。水におけるテルミサルタンの分散液は高温、好ましくは約８０〜９０℃に加熱される。
【００５０】
本発明の別の実施態様によれば、使用されるステアリン酸マグネシウム（それはテルミサルタンの分散を容易にしうる）の量は１０％より低く、好ましくは５％より低く、より好ましくは約１〜２％である。
【００５１】
本発明の別の実施態様によれば、得られた結晶は高温で、好ましくは５０℃で、所望により真空下で乾燥される。
【００５２】
本発明の別の実施態様によれば、ＤＭＦからテルミサルタンを結晶化することによって、′９８６特許に記載された長い針の形状とは全く異なる結晶形状を有する改良された結晶質テルミサルタン型Ａが得られる。
【００５３】
本発明のこの実施態様の一つの側面によれば、ＤＭＦからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Ａは図１２に描かれた光学顕微鏡写真を特徴とし、それは、これらの粒子が針形状ではなく、従ってそれらは′９８６特許に記載される制限が全くないことを明らかに示す。結果として、本発明による、ＤＭＦからの結晶化によって得られたテルミサルタン型Ａの結晶は大規模製造のために好適である。
【００５４】
本発明の別の実施態様によれば、ＤＭＦからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Ａは容易に濾過されることができ、それは粉砕時に静電荷を得る傾向を持たず、その流動性は工業的加工及び拡大のために好適にさせる。
【００５５】
本発明の別の実施態様によれば、ＤＭＦからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Ａは図７に示されたようなＸＲＰＤスペクトルを有することをさらに特徴とする。
【００５６】
本発明の別の実施態様によれば、ＤＭＦからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Ａは図８に示されたような赤外スペクトルを有することをさらに特徴とする。
【００５７】
本発明の別の実施態様によれば、ＤＭＦからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Ａは図９に示されたようなＴＧＡ曲線を有することをさらに特徴とする。
【００５８】
本発明の別の実施態様によれば、ＤＭＦからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Ａは図１０に示されたようなＤＳＣ曲線を有することをさらに特徴とする。
【００５９】
本発明の別の実施態様によれば、ＤＭＦからの結晶化によって得られた結晶質テルミサルタン型Ａは図１１に描かれたように、粒子の約５０％について３μ未満の相対的に小さい平均粒子サイズ分布を有することをさらに特徴とし、従って材料は優れた流動性を示す。
【００６０】
本発明の好ましい実施態様によれば、極性有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、又はＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）からの結晶化によって、医薬用途のために好適であるテルミサルタン型Ａを製造するための新規な方法が提供される。
【００６１】
本発明の一つの側面によれば、テルミサルタン型Ａの製造方法に使用されるテルミサルタン出発材料は乾燥状態又は湿潤状態のいずれであってもよい。
【００６２】
本発明によれば、用語「乾燥」は材料が実質的に水を含有しないことを意味し、一方用語「湿潤」は材料が実質量の水を含有することを意味する。
【００６３】
本発明の上述の側面の好ましい実施態様によれば、乾燥テルミサルタンを使用する、極性有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、又はＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）からの結晶化によるテルミサルタン型Ａの製造方法は
参照例１に記載された方法を含む好適な方法によって得られた乾燥テルミサルタンの混合物を極性有機溶媒において高温に加熱しながら与え；
結晶化を可能とするために十分な時間、混合物を冷却し；
結晶を濾過し、洗浄し、所望により高温で乾燥する、
ことを含む方法を含む。
【００６４】
本発明の別の実施態様によれば、極性有機溶媒におけるテルミサルタンの溶液は高温、好ましくは約６５℃、より好ましくは約９０℃以上に加熱される。
【００６５】
本発明の別の実施態様によれば、得られた結晶を洗浄するために使用される溶媒はＣ１−Ｃ４アルコール、水及びそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはエタノールから選択される。
【００６６】
本発明の別の実施態様によれば、得られた結晶は高温、好ましくは１００℃で、所望により真空下で乾燥される。
【００６７】
本発明の別の実施態様によれば、ここに記載された方法によって製造されたテルミサルタン型Ａは溶媒を含有しない。即ち、それは５０００ｐｐｍ未満、好ましくは１０００ｐｐｍ未満のレベルで残留溶媒を含有し、ＴＧＡによって測定すると０．５％未満、好ましくは０．３％未満のＬＯＤ値を有する。
【００６８】
本発明の別の実施態様によれば、ここに記載された方法によって得られたテルミサルタン型Ａは９９．５％に等しいか又はそれより大きい純度を有し、好ましくはそれは９９．８％に等しいか又はそれより大きい純度を有し、それは医薬組成物のために好適にさせる。
【００６９】
本発明の上述の側面の別の好ましい実施態様では、湿潤テルミサルタンを使用する、極性有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、又はＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）からの結晶化によるテルミサルタン型Ａの製造方法であって、
参照例１に記載された方法を含む好適な方法によって得られた湿潤テルミサルタンを、トルエン及び極性有機溶媒を含有する溶媒混合物に分散し；
分散液を高温に加熱し、ディーンスタークフィッティングによってこの温度で水を回収し；
トルエンを蒸留して熱い混合物を濾過し；
混合物を十分に冷却し、結晶を濾過し；そして
結晶を有機溶媒で洗浄し、結晶を所望により高温で乾燥する、
ことを含む方法が提供される。
【００７０】
本発明の別の実施態様によれば、湿潤テルミサルタンはトルエン及び極性有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、又はＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を含有する溶媒混合物に分散され、約５０℃から還流温度まで、好ましくは約１４３℃の内部温度までの範囲の温度に加熱される。
【００７１】
本発明の別の実施態様によれば、得られた結晶を洗浄するために使用される溶媒はＣ１−Ｃ４アルコール、水及びそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはエタノールから選択される。
【００７２】
本発明の別の実施態様によれば、得られた結晶は高温、好ましくは８０℃で、所望により真空下で乾燥される。
【００７３】
本発明の別の実施態様によれば、ここに記載された方法によって製造されたテルミサルタン型Ａは溶媒を含有しない。即ち、それは５０００ｐｐｍ未満、好ましくは１０００ｐｐｍ未満のレベルで残留溶媒を含有し、ＴＧＡによって測定すると０．５％未満、好ましくは０．３％未満のＬＯＤ値を有する。
【００７４】
本発明の別の実施態様によれば、ここに記載された方法によって得られたテルミサルタン型Ａは９９．５％に等しいか又はそれより大きい純度を有し、それは医薬配合物のために好適にさせる。
【００７５】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、酸、例えば酢酸を含有する水溶液からのテルミサルタンの沈澱で、高純度のテルミサルタン型Ａが９３％に等しいか又はそれより大きい高収率で得られる。
【００７６】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、酸を含有する水溶液からの沈澱によって製造されたテルミサルタン型Ａは針とは異なる結晶形状、即ち図１３に描かれたような嵩高い形状を有し、従って製品は容易に濾過されることができ、それは粉砕時に静電荷を得る傾向を持たず、その流動性は工業的加工及び拡大のために好適にさせる。
【００７７】
本発明の教示によれば、テルミサルタン型Ａは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、水、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒から結晶化される。
【００７８】
結晶化のための高沸点溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、又はＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を使用する場合、結晶化後の最終製品に残留溶媒が残りやすいことが当業者に良く知られている。
【００７９】
本発明の発明者は、酸を含有する水溶液から（高沸点溶媒からの結晶化によって得られた）テルミサルタンを沈澱する場合、高純度溶媒不含テルミサルタンＡが得られることを驚くべきことに発見した。
【００８０】
本発明のさらに別の実施態様によれば、ここに記載された方法によって製造されたテルミサルタン型Ａは溶媒を含有しない。即ち、それは５０００ｐｐｍ未満、好ましくは１０００ｐｐｍ未満のレベルで残留溶媒を含有し、ＴＧＡによって測定すると０．５％未満、好ましくは０．３％未満のＬＯＤ値を有する。
【００８１】
本発明の好ましい実施態様によれば、水溶液からの沈殿によってテルミサルタン型Ａを製造するための方法は、
参照例１に記載された方法を含む好適な方法によって得られたテルミサルタンと水の混合物を加熱しながら与え；
塩基を添加して所望により不溶性物質を濾過し；
濾液に酸を添加して懸濁液を形成し、撹拌し；そして、
沈澱された結晶を単離する、
ことを含む。
【００８２】
本発明の別の実施態様によれば、酸は酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸からなる群から選択される有機酸又は無機酸、それらの組み合わせ、好ましくは酢酸である。
【００８３】
本発明による別の実施態様によれば、テルミサルタンと水の混合物は高温、好ましくは約６５℃、より好ましくは約８５℃に加熱される。
【００８４】
本発明の別の実施態様によれば、得られた結晶を洗浄するために使用される溶媒はＣ１−Ｃ４アルコール、水及びそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは水から選択される。
【００８５】
本発明の別の実施態様によれば、得られた結晶は高温、好ましくは８０℃で、所望により真空下で乾燥される。
【００８６】
本発明の別の実施態様によれば、塩基はアンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、好ましくはアンモニアであり、例えば２８％水溶液である。
【００８７】
本発明の別の実施態様によれば、ここに記載された方法によって得られたテルミサルタン型Ａは９９．５％に等しいか又はそれより大きい純度を有し、好ましくはそれは９９．８％に等しいか又はそれより大きい純度を有し、それは医薬組成物のために好適にさせる。
【実施例】
【００８８】
実験方法：
光学顕微鏡：
光学顕微鏡写真はＵＰｌａｎ  ＦＩ対物レンズ及びＣ−３０３０  Ｚｏｏｍデジタルカメラ（Ｏｌｙｍｐｕｓ）を備えたＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５０を使用して撮られた。ソフトウェア：ＤＰＳｏｆｔ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．１。
【００８９】
平均粒子サイズ測定：
粒子サイズはＭａｌｖｅｒｎ  Ｈｙｄｒｏ  Ｇ循環セルを備えたＭａｌｖｅｒｎ  ｍｏｄｅｌ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００によって測定された。キャリア：液体：水。
システム説明：測定範囲：０．０２〜２０００μｍ。精度：Ｄｖ５０で１％。光源：赤色光ヘリウムネオンレーザ。青色光ソリッドステート光源。
【００９０】
粉末Ｘ線回折データ（ＸＲＰＤ）：
粉末Ｘ線回折データ（ＸＲＰＤ）はＰＨＩＬＩＰＳ  Ｘ線回折計ｍｏｄｅｌ  ＰＷ１０５０−７０を使用して取得された。システム説明：Ｋα１＝１．５４１７８Å，Ｖ＝４０ｋＶ，Ｉ＝２８ｍＡ、ディバージョンスリット＝１°、レシービングスリット＝０．２ｍｍ、スキャッタリングスリット＝１°、Ｇｒａｐｈｉｔｅモノクロメータを用いる。
【００９１】
熱質量分析（ＴＧＡ）：
熱質量分析はＴＧＡオートサンプラー及び質量流コントローラーを備えたＴＡ装置熱質量分析器ｍｏｄｅｌ  Ｑ５００を使用することによって実施された。
【００９２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）はＵｎｉｖｅｒｓａｌソフトウェアｖｅｒｓｉｏｎ  ３．８８を有するＴＡ装置ｍｏｄｅｌ  Ｑ１０００で実行された。試料はクリンプされた４０μｌアルミニウムパン内で分析された。全ての試料に対する加熱速度は５℃／分であった。
【００９３】
嵩密度：
嵩密度はタップされた密度試験器デュアルプラットフォームｍｏｄｅｌ  ＶａｎＫｅｌ  ５０−２３００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．）を使用して測定された。
【００９４】
システム仕様、スピード：１分あたり３００タップの通常速度、精度：実際の設定±１タップ、ドロップ高さ：１４±２ｍｍ、プラットフォーム回転：５−１５回転／分。
【００９５】
ＨＰＬＣ分析：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３，５μ，２５０×４．６ｍｍ（ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃａｔ．Ｎｏ．：５０２０−０１７３２）。移動相：１．０リットルあたり１０ｍｌのトリエチルアミンを含有する７０％メタノール及び３０％水、ｐＨは燐酸を使用して３．０に調整された。流速：1ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２６ｎｍ；オーブン温度：３５℃。
【００９６】
参  照  例  １
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌機を備えた１０００ｍｌ三ッ口丸底フラスコにおいて、４−［（１，４′−ジメチル−２′−プロピル［２，６′−ビ−１Ｈ−ベンズイミダゾール］−１′−イル）メチル］−［１，１′−ビフェニル］−２−カルボン酸メチルエステル（５０ｇ，０．０９５モル）を充填し、メタノール（３００ｍｌ）を添加した後、水（２６ｍｌ）及び４７％ＮａＯＨ溶液（２７ｍｌ）を添加した。混合物は２時間還流された。溶媒の一部を蒸発し、水（５００ｍｌ）を８５℃で小分けして添加し、溶液を与えた。不溶性物質は濾過によって除去され、混合物は水（７５ｍｌ）における酢酸（３１．７ｍｌ）の溶液で中和された。かくして得られた粗製テルミサルタンケーキは濾過によって収集され、水で洗浄されて１５０ｇの湿潤テルミサルタンを得た。それは真空下で乾燥され、９８．６％の収率で９７％の純度を有する４８ｇの粗製品を得た。
【００９７】
実  施  例  １
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌機を備えた５００ｍｌ三ッ口丸底フラスコにおいて、テルミサルタン（１５ｇ）をＤＭＳＯ（２９０ｍｌ）に溶解した。溶液を油浴を使用して６５℃に加熱し、２５℃に冷却させた。数日後、生じた結晶を濾過し、新鮮な水で洗浄し、真空下で１００℃で乾燥し、７７％の収率で９９．５％の純度を有する１１．５５ｇのテルミサルタン型Ａを得た（ＨＰＬＣによる）。
乾燥強さによって、様々なバッチの乾燥された材料は５００〜１０００ｐｐｍの範囲の残留ＤＭＳＯレベルを含有し、ＴＧＡによって測定すると０．２〜０．３％の範囲のＬＯＤ値を有していた。
【００９８】
得られた固形材料は塊を含有し、それは通常の粉砕機によって容易に粉砕されることができた。得られた粉砕材料は改良された流動性を有し、従ってそれは粉砕時に静電荷を得る傾向を持たない自由に流動する結晶粉末である。それは約０．３ｇ／ｍｌの嵩密度を有する。
粒子サイズ分布は、Ｄ（ｖ，０．１）＝１．６０μ；Ｄ（ｖ，０．２）＝２．２５μ；Ｄ（ｖ，０．５）＝４．９８μ；Ｄ（ｖ，０．８）＝１１．４６μ；Ｄ（ｖ，０．９）＝１６．７８μ；Ｄ（ｖ，０．９５）＝２２．２１μ；Ｄ（ｖ，０．９８）＝２９．０３μ；Ｄ（ｖ，１．０）＝５２．８７μであることが見出された。
生じた材料のＸＲＰＤパターンは図４に示され、それは型Ａのパターンに類似する。
【００９９】
実  施  例  ２
還流冷却器、温度計及び上部撹拌棒を備えた１リットル三ッ口丸底フラスコにおいて、テルミサルタン（１５ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（０．１５ｇ）を水（５００ｍｌ）に分散した。分散液を８０〜９０℃に加熱し、４日間撹拌しながら放置した。次いで、混合物を吸引によって濾過し、真空下で５０℃で乾燥した（収率８４％）。
粒子サイズ分布は、Ｄ（ｖ，０．１）＝０．３５μ；Ｄ（ｖ，０．２）＝０．８５μ；Ｄ（ｖ，０．５）＝４．３３μ；Ｄ（ｖ，０．８）＝１１．９０μ；Ｄ（ｖ，０．９）＝１７．４８μ；Ｄ（ｖ，０．９５）＝２３．０３μ；Ｄ（ｖ，０．９８）＝３０．０８μ；Ｄ（ｖ，１．０）＝５２．８７μであることが見出された。
生じた材料のＸＲＰＤパターンは図５に示され、それは型Ａのパターンに類似する。
【０１００】
実  施  例  ３
ディーンスタークフィッティングを装備した反応容器（トルエン充填）に湿潤テルミサルタン（１５０ｇ、それは乾燥基準で４８ｇである）、ＤＭＦ（２９３ｍｌ）及びトルエン（２９３ｍｌ）を充填した。混合物を撹拌し、１５０℃の油浴中で加熱し、水（約１０８ｍｌ）をディーンスタークフィッティングで収集した。ディーンスタークフィッティングは除去され、溶媒が蒸留された（内部温度が約１４３℃に上昇している間、約３００ｍｌのトルエンの蒸留物が収集された）。熱い混合物は濾過され、熱い濾液はクリアな容器に移された。混合物は撹拌しながら２５℃に冷却され、その時間中、結晶化が起こった。撹拌は２５℃で１時間維持され、次いで混合物は５℃に冷却された。撹拌は５℃で１時間維持された。結晶は濾過によって得られ、冷エタノールで洗浄され、８０℃で減圧下で乾燥され、７５％の収率で９９．５％の純度を有する３６ｇの乾燥結晶化されたテルミサルタンを得た。
【０１０１】
実  施  例  ４
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌機を備えた５００ｍｌ三ッ口丸底フラスコにおいて、テルミサルタン（５８．４ｇ）をＤＭＦ（２９３ｍｌ）に懸濁した。懸濁液を油浴を使用して９０℃に加熱し、２５℃に冷却させた。混合はこの温度で約１時間維持された。次いで、混合物を５℃に冷却し、混合をこの温度で約１時間維持した。固形物は濾過によって得られ、冷エタノールで洗浄され、真空下で乾燥され、８２％の収率で９９．９％の純度を有する４７．９ｇの乾燥材料を得た。
粒子サイズ分布は、Ｄ（ｖ，０．１）＝１．０８μ；Ｄ（ｖ，０．２）＝１．４５μ；Ｄ（ｖ，０．５）＝２．８３μ；Ｄ（ｖ，０．８）＝６．０４μ；Ｄ（ｖ，０．９）＝８．９７μ；Ｄ（ｖ，０．９５）＝１２．０７μ；Ｄ（ｖ，０．９８）＝１６．１３μ；Ｄ（ｖ，１．０）＝３３．５７μであることが見出された。
【０１０２】
実  施  例  ５
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌機を備えた５００ｍｌ三ッ口丸底フラスコにおいて、テルミサルタン（１５ｇ）をＤＭＡ（２９０ｍｌ）に懸濁した。懸濁液を油浴を使用して９０℃に加熱し、２５℃に冷却させた。混合はこの温度で約１時間維持された。次いで、混合物を５℃に冷却し、混合をこの温度で約１時間維持した。固形物は濾過によって得られ、冷エタノールで洗浄され、真空下で乾燥され、９９．９％の純度を有する乾燥材料を得た。
【０１０３】
実  施  例  ６
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌機を備えた５００ｍｌ三ッ口丸底フラスコにおいて、テルミサルタン（１５ｇ）をＮＭＰ（２９０ｍｌ）に懸濁した。懸濁液を油浴を使用して９０℃に加熱し、２５℃に冷却させた。混合はこの温度で約１時間維持された。次いで、混合物を５℃に冷却し、混合をこの温度で約１時間維持した。固形物は濾過によって得られ、冷エタノールで洗浄され、真空下で乾燥され、９９．７％の純度を有する乾燥材料を得た。
【０１０４】
実  施  例  ７
還流冷却器、温度計及び磁気撹拌機を備えた２５０ｍｌ三ッ口丸底フラスコにおいて、テルミサルタン（９．８ｇ）を撹拌下で水（９８ｍｌ）と混合し、８５℃に加熱し、懸濁液を得た。２８％アンモニア溶液（２２．５ｍｌ）を８５℃で小分けして添加した。添加を完了すると、クリアな溶液が得られた。濾過を実施し、熱い濾液をクリアな反応溶器に移した。水（４３ｍｌ）における酢酸（１８．２ｍｌ）の溶液を８５℃で小分けして添加し、懸濁液を得て、ｐＨを調べた（最適ｐＨ値は４〜５の範囲であるべきである）。懸濁液を８５℃で１５分間撹拌し、濾過した。ケーキを熱い水で洗浄し、８０℃で真空下で乾燥し、９３％の収率で９９．５％の純度を有する９．１ｇの乾燥沈澱テルミサルタンを得た。
【０１０５】
粉砕前後の粒子サイズ分布の結果を表１に与える。
2006321798.tif 000003
【０１０６】
ここで引用された出版物、特許出願、及び特許を含む全ての参照物は、あたかも各々の参照物が参照として組み入れられて個々にかつ特別に示されかつここにその全体を述べられているかと同じようにここに参照として組み入れられる。
【０１０７】
本発明の記載において（特に添付の特許請求の範囲において）用語「一つの（ａ）」及び「一つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」及び同様の指示対象句の使用はここで他に示したり又は明らかに否認しない限り、単数物及び複数物の両方をカバーすることを意図される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は他に示さない限り、範囲を設定しないオープンエンドの用語（即ち、「含むが、限定されない」を意味する。ここに記載された値の範囲の列挙はここで他に示さない限り、範囲内にある各別個の値に個々に言及する略記法として作用することを意図されているにすぎず、各別個の値はあたかもそれがここに個々に列挙されているかのように明細書に組み入れられる。ここに記載された全ての方法はここで示さない限り又は他に明らかに否認しない限り、いかなる好適な順序でも実施されることができる。ここに与えられたいかなるかつ全ての実施例及び例示的言語（例えば「例えば（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は本発明を良好に示すためだけを意図され、他に主張しない限り、本発明の範囲に制限を課すものではない。明細書中の言語は本発明の実施に不可欠なものとして主張されない要素を示すものとして考えられるべきではない。
【０１０８】
本発明の好ましい実施態様は本発明を実施するための発明者に知られたベストモードを含めてここに記載される。それらの好ましい実施態様の変形は前述の記載を読めば当業者には明らかになるだろう。本発明者はかかる変形を適切に採用することを当業者に期待し、本発明者は本発明がここに特別に記載された以外の方法で実施されることを意図する。従って、本発明は適用可能な法律によって認められるようなここに添付された特許請求の範囲に列挙された主題の全ての変形及び均等物を含む。さらに、その全ての可能な変形における上記要素の組み合わせはここで他に示さない限り又は明らかに否認しない限り、本発明によって包含される。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】水からの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Ａの光学顕微鏡写真（実施例２による）を示す。
【図２】ＤＭＳＯからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Ａの粒度分布（実施例１による）を示す。
【図３】水からの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Ａの粒度分布（実施例２による）を示す。
【図４】ＤＭＳＯからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型ＡのＸＲＰＤ（実施例１による）を示す。
【図５】水からの結晶化によって製造されたテルミサルタン型ＡのＸＲＰＤ（実施例２による）を示す。
【図６】ＤＭＳＯからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型ＡのＴＧＡ（実施例１による）を示す。
【図７】ＤＭＦからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型ＡのＸＲＰＤ（実施例４による）を示す。
【図８】ＤＭＦからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Ａの赤外スペクトル（実施例４による）を示す。
【図９】ＤＭＦからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型ＡのＴＧＡ（実施例４による）を示す。
【図１０】ＤＭＦからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型ＡのＤＳＣ（実施例４による）を示す。
【図１１】ＤＭＦからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Ａの粒度分布（実施例４による）を示す。
【図１２】ＤＭＦからの結晶化によって製造されたテルミサルタン型Ａの光学顕微鏡写真（実施例４による）を示す。
【図１３】水溶液からの沈澱によって製造されたテルミサルタン型Ａの光学顕微鏡写真（実施例７）を示す。
【図２】
2006321798.tif 000004
【図３】
2006321798.tif 000005
【図６】
2006321798.tif 000006
【図９】
2006321798.tif 000007
【図１０】
2006321798.tif 000008
【図１１】
2006321798.tif 000009
【図１】
2006321798.tif 000010
【図４】
2006321798.tif 000011
【図５】
2006321798.tif 000012
【図７】
2006321798.tif 000013
【図８】
2006321798.tif 000014
【図１２】
2006321798.tif 000015
【図１３】
2006321798.tif 000016
【外国語明細書】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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