(57)【要約】【課題】しわ、特に表情じわを伸ばすため、又は隠すために他の効果的な化合物が必要である。【解決手段】本発明は、皮膚への局所適用に好適な生理学的に許容可能な媒体を含む組成物に関するものであり、これは、以下の式で表される少なくとも１のピペラジン誘導体を含む：2006298921.tif 000020本発明はまた、前記組成物を皮膚へ局所適用することを含む、しわのある皮膚を処置するための美容処理方法に関するものでもあり、かつピペラジン誘導体の２の新規ファミリーに関するものでもある。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚への局所適用に好適な生理学的に許容可能な媒体を含む組成物であり、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2006298921.tif 000018
［式中：
Ｚ基は各々独立して、フッ素原子、直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基、直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ＣＦ３基、ＯＲ１基、ＮＲ１Ｒ２基、ＣＯＲ１基、ＣＯＯＲ１基、ＣＯＮＲ１Ｒ２基、又はＮ（Ｒ１）ＣＯＲ２基を意味し；
ｎは０〜５の範囲にあり：
Ａは以下を意味し：
−  水素原子、
−  直鎖状のＣ１〜Ｃ２０アルキル基又は分枝状のＣ３〜Ｃ２０アルキル基、
−  直鎖状のＣ２〜Ｃ２０アルケニル基又は分枝状のＣ３〜Ｃ２０アルケニル基、
−  Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル基、
（前記の基は、以下から選択される少なくとも１の基で任意に置換されている：オキソ基、ＯＲ１基、ＮＲ１Ｒ２基、ＣＯＲ１基、ＣＯＯＲ１基、ＣＯＮＲ１Ｒ２基、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２基、又は１〜５のＺ基（前記のとおり定義されたもの）で任意に置換されたフェニル基）、
−  １〜５のＺ基（前記のとおり定義されたもの）で任意に置換されたフェニル基；
Ｂは、水素原子、直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基、直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ＯＲ１基、ＮＲ１Ｒ２基、ＣＯＲ１基、ＣＯＯＲ１基、ＣＯＮＲ１Ｒ２基、又はＮ（Ｒ１）ＣＯＲ２基を意味し；
（前記式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子、フェニル基で任意に置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基、直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、又はフェニル基を意味し；Ｒ１又はＲ２基は、それぞれ、同一又は異なっていてもよい）；
破線は、二重結合が存在する可能性を意味し、二重結合が存在する場合、Ａは、水素原子又はフェニル基以外であることが理解される。］
の化合物、並びにその塩、光学異性体、及び溶媒化合物から選択される少なくとも１のピペラジン誘導体を含む、組成物。
【請求項２】
前記ピペラジン誘導体が、Ｂが水素原子である場合は、Ａが任意に置換されたフェニル基以外であるものであることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ｎ＝０であることを特徴とする、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
Ａが以下の：
−  水素原子、
−  直鎖状のＣ１〜Ｃ８アルキル基又は分枝状のＣ３〜Ｃ８アルキル基、
−  直鎖状のＣ２〜Ｃ８アルケニル基又は分枝状のＣ３〜Ｃ８アルケニル基、
−  Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、
（前記の基は、以下から選択される少なくとも１の基で任意に置換されている：オキソ基、ＯＲ１基、ＮＲ１Ｒ２基、又は１〜５のＺ基（式（Ｉ）で定義されたもの）で任意に置換されたフェニル基）、又は
−  １〜５のＺ基（前記式（Ｉ）で定義されたもの）で任意に置換されたフェニル基、
を意味することを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
Ａが水素原子、又はオキソ基、ＯＲ１基、若しくはフェニル基（式中、Ｒ１は、好ましくは水素原子を意味し、直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基又は分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基（例えばメチル基）を意味してもよい）から選択される少なくとも１の基で任意に置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基を意味することを特徴とする、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
Ｂが水素原子；直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基；ＮＲ１Ｒ２基；ＣＯＲ１基；又はＯＲ１基であり、前記式中、Ｒ１は、水素原子、又はフェニル基で任意に置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基を意味することを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
Ｂが水素原子、ＯＲ１基、又はＣＯＲ１基を意味し、前記式中、Ｒ１は、フェニル基で任意に置換された、直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基又は分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基を意味することを特徴とする、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
−  Ａは、フェニル基で任意に置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ８アルキル基を意味し、Ｂは、水素原子又はヒドロキシル基を意味し、かつｎ＝０であるか；
又は
−  Ａは水素原子を意味し、Ｂは、ＯＲ１基又はＣＯＲ１基を意味し、前記式中、Ｒ１はフェニル基で任意に置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味し、かつｎ＝０である、
ことを特徴とする、請求項１乃至７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
しわを目立たなくするため及び／又は皮膚を脱収縮させるため及び／又は小じわを弛緩させるための作用剤としての、請求項１乃至８のいずれか１項で定義された少なくとも１のピペラジン誘導体の美容的使用。
【請求項１０】
しわのある皮膚、特に顔の皮膚及び／又は額の皮膚を処置するための美容的処理方法であって、請求項１乃至８のいずれか１項で定義された組成物を前記皮膚へ局所適用することを含む、美容的処理方法。
【請求項１１】
前記組成物が、表情じわのある顔及び／又は額の領域、及び／又は表情じわのある人に適用されることを特徴とする、請求項１０記載の処理方法。
【請求項１２】
以下の式（IIａ）又は（IIｂ）：
【化２】
2006298921.tif 000019
［式中：
Ｚ基は各々独立して、フッ素原子、直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基、直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ＣＦ３基、ＯＲ１基、ＮＲ１Ｒ２基、ＣＯＲ１基、ＣＯＯＲ１基、ＣＯＮＲ１Ｒ２基、又はＮ（Ｒ１）ＣＯＲ２基を意味し；
ｎは０〜５の範囲にあり；
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子、フェニル基で任意に置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基、直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、又はフェニル基を意味し；Ｒ１又はＲ２基は、それぞれ、同一又は異なっていてもよく；かつ
Ａ１及びＡ２は独立して、直鎖状のＣ１〜Ｃ１９アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ１９アルキル基、直鎖状のＣ２〜Ｃ１９アルケニル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ１９アルケニル基、又はＣ３〜Ｃ１９シクロアルキル基を意味し、前記の基は、以下から選択される少なくとも１の基で任意に置換されている：オキソ基、ＯＲ１基、ＮＲ１Ｒ２基、ＣＯＲ１基、ＣＯＯＲ１基、ＣＯＮＲ１Ｒ２基、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２基、又は１〜５のＺ基（前記のとおり定義されたもの）で任意に置換されたフェニル基。］
のピペラジン誘導体。
【請求項１３】
ｎ＝０であることを特徴とする、請求項１２記載のピペラジン誘導体。
【請求項１４】
Ｒ１が水素原子、又は直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基を意味することを特徴とする、請求項１２又は１３記載のピペラジン誘導体。
【請求項１５】
Ａ１及びＡ２が、有利に、置換されていない直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基又は分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基を意味することを特徴とする、請求項１２乃至１４のいずれか１項記載のピペラジン誘導体。
【請求項１６】
−  Ａ１は直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味し、Ｒ１は水素原子を意味し、ｎ＝０であるか、
又は、
−  Ａ１は水素原子を意味し、Ｒ１はフェニル基で任意に置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味し、ｎ＝０である、
ことを特徴とする、請求項１２乃至１４のいずれか１項記載の式（IIａ）のピペラジン誘導体。
【請求項１７】
Ａ２が直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味し、ｎ＝０であることを特徴とする、請求項１２乃至１４のいずれか１項記載の式（IIａ）のピペラジン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚への局所適用に好適な生理学的に許容可能な媒体を含む組成物に関するものであり、この組成物は、定められた式の少なくとも１のピペラジン誘導体を含む。本発明はまた、前記組成物を皮膚へ局所適用することを含む、しわのある皮膚を処置するための美容処理方法に関するものでもあり、かつピペラジン誘導体の２の新規ファミリーに関するものでもある。
【背景技術】
【０００２】
現在、女性及び男性でさえ、可能な限り長い間若々しくみせたいと願う傾向があり、従って、そのような人々は、特にしわ及び小じわによって示される皮膚の老化のサインを隠そうと努める。これに関しては、広告及びファッション界が、可能な限り長く、若々しい皮膚のサインである、つやがあり且つしわがない皮膚を保つことを意図した製品を提示しており、外見が精神及び／又は意欲に影響することから、ますますそうなっている。
【０００３】
従来、しわ及び小じわは、皮膚に作用する活性剤を含む化粧品を使用し、例えば、皮膚の細胞の再生を高めること、あるいはまた皮膚組織を作る弾性線維そのものの合成を促進すること、若しくはその分解を防止することによって処置されてきた。
【０００４】
これらの処置は、時間的老化又は本質的老化によって引き起こされるしわ及び小じわに作用することができ、光老化によって引き起こされるしわ及び小じわにも作用できるが、表情じわには効果がなく、表情じわには、筋弛緩剤を介するしわの筋収縮要素への作用又は皮膚脱収縮剤を介する皮膚収縮要素への作用が必要となる。
【０００５】
詳細には、表情じわは、老化に起因するしわを発生させるメカニズムとは異なるメカニズムによって出現する。
【０００６】
具体的には、表情を可能にする皮膚の筋肉によって皮膚に及ぼされる変形作用に起因し、表情じわが出現する。顔の形、表情の頻度、及び起こり得るチックの頻度に応じて、幼児期からでさえ表情じわが現れるかもしれない。年齢、及び太陽光線への暴露などのある種の環境因子も、それらの発生の役割を担うわけではないが、表情じわをより深くかつ永久的にするかもしれない。
【０００７】
表情じわは、周囲が皮膚の筋肉である鼻（鼻溝）、口（口周囲のしわ及び「渋い顔（sour-face）」のしわ）及び目（目尻(crow’s-feet)のしわ）によって形成される人体の開口部周辺の溝の存在によって特徴づけられ、眉（眉間のしわ又はライオンじわ）の間及び額上の溝の存在によっても特徴づけられる。
【０００８】
従来、表情じわに作用させるために一般に使用されている唯一の手段は、ボツリヌス毒素であり、ボツリヌス毒素は、特に、眉の間のしわである眉間のしわに注射される（J. D. Carruters et al., J. Dermatol. Surg. Oncol., 1992, 18, pp. 17-21参照）。
【０００９】
本出願人も、皮膚に局所的に適用した場合、筋弛緩効果を与えることができ、それにより、別の経路で表情じわへの作用が可能な様々な化合物を提案している。これらの化合物の内、特に、カルシウムチャネルに関連した受容体のアンタゴニスト、例えば、ベラパミル（ＦＲ‐２ ７９３ ６８１）、特に、マンガン及びその塩（ＦＲ‐２ ８０９ ００５）並びにアルベリン（ＦＲ‐２ ７９８ ５９０）について言及することができ；かつ、グリシン（ＥＰ‐０ ７０４ ２１０）及びイリスパリダ(Iris pallida)の特定の抽出物（ＦＲ‐２ ７４６ ６４１）を含む、塩素チャネルに関連した受容体のアゴニストについて言及することができ；かつ、サポゲニンについて言及することができる（ＥＰ‐１ ３５２ ６４３）。
【００１０】
これらの筋弛緩剤の内、様々な皮膚脱収縮化合物、特に、アデノシン化合物（ＥＰ‐１ ４２４ ０６４）及びアミン化合物（ＥＰ‐１ ４０５ ６３３）が本出願人によって記載されている。
【特許文献１】仏国特許発明第２７９３６８１号明細書
【特許文献２】仏国特許発明第２８０９００５号明細書
【特許文献３】欧州特許第１３５２６４３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかし、しわ、特に表情じわを伸ばすため、又は隠すために他の効果的な化合物が必要であることに変わりはない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
詳細には、本発明の目的は、筋弛緩特性を有する化合物を提案することであり、同時に、前記化合物が、他の皮膚脱収縮剤又は筋弛緩薬（例えば既知のカルシウムインヒビター）と比較して、より一層のバイオアベイラビリティを提示することである。
【００１３】
本出願人は今回、驚くべきことに、特定のピペラジン誘導体がこの要求を満たし得ることを発見した。
【００１４】
従って、本発明の１の主題は、皮膚への局所適用に好適な生理学的に許容可能な媒体を含む組成物であり、この組成物は以下の式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
2006298921.tif 000002
［式中：
−  Ｚ基は各々独立して、フッ素原子、直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基、直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ＣＦ３基、ＯＲ１基、ＮＲ１Ｒ２基、ＣＯＲ１基、ＣＯＯＲ１基、ＣＯＮＲ１Ｒ２基、又はＮ（Ｒ１）ＣＯＲ２基を意味し；
−  ｎは０〜５の範囲にあり：
−  Ａは以下を意味し：
−  水素原子、
−  直鎖状のＣ１〜Ｃ２０アルキル基又は分枝状のＣ３〜Ｃ２０アルキル基、
−  直鎖状のＣ２〜Ｃ２０アルケニル基又は分枝状のＣ３〜Ｃ２０アルケニル基、
−  Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル基、
（前記の基は、以下から選択される少なくとも１の基で任意に置換されている：オキソ基、ＯＲ１基、ＮＲ１Ｒ２基、ＣＯＲ１基、ＣＯＯＲ１基、ＣＯＮＲ１Ｒ２基、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２基、又は１〜５のＺ基（前記のとおり定義されたもの）で任意に置換されたフェニル基）、
−  １〜５のＺ基（前記のとおり定義されたもの）で任意に置換されたフェニル基；
−  Ｂは、水素原子、直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基、直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ＯＲ１基、ＮＲ１Ｒ２基、ＣＯＲ１基、ＣＯＯＲ１基、ＣＯＮＲ１Ｒ２基、又はＮ（Ｒ１）ＣＯＲ２基を意味し；
（前記式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子、フェニル基で任意に置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基、直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、又はフェニル基を意味し；Ｒ１又はＲ２基は、それぞれ、同一又は異なっていてもよい）；
破線は、二重結合が存在する可能性を意味し、二重結合が存在する場合、Ａは、水素原子又はフェニル基以外であることが理解される。］
の化合物、並びにその塩、光学異性体、及び溶媒化合物から選択される少なくとも１のピペラジン誘導体を含む組成物である。
【００１６】
本発明の主題はまた、スキンケアのため、特にしわのある皮膚へのケアのため及び／又はしわを伸ばすため、小じわを弛緩させるため及び／又は皮膚を脱収縮させるための、前記組成物の美容的使用でもある。
【００１７】
本発明の主題はまた、しわを目立たなくするため及び／又は皮膚を脱収縮させるため及び／又は小じわを弛緩させるための作用剤として、前記で定義された少なくとも１のピペラジン誘導体の美容的使用でもある。
【００１８】
本発明の主題はまた、しわのある皮膚、特に顔の皮膚及び／又は額の皮膚を処置するための美容的処理方法でもあり、この方法には、前記で定義された組成物の前記皮膚への局所適用を含む。
【００１９】
本発明において、「しわ」という用語は、具体的には、額を含む顔上のしわ及び首にあるしわを意味する。これらは特に、表情を繰り返すこと及び年齢とともに強調されることによって引き起こされる表情じわである。関連のあるしわとは、好ましくは、口及び／又は目（特に目尻）の周囲に放射状に位置するしわ、及び／又は額に位置するしわ（特に眉の間である眉間の「ライオン」じわ）、及び／又は額に水平に位置するしわである。
【００２０】
本発明の組成物は、表情じわのある顔及び／又は額の領域、及び／又は表情じわのある人に適用することが、有利に意図されている。
【００２１】
さらに、「生理学的に許容可能な媒体」という用語は、皮膚、より詳細には、顔の皮膚及び／又は首の皮膚に適合する媒体を意味する。この媒体は、有利に、化粧品として許容可能であり、すなわち、使用者が本組成物を不快に感じるであろう許容不可能な痒み、刺激、又は赤みのいずれも起こることがなく、好ましい外観、香り、及び手触りを有する。
【００２２】
式（Ｉ）において、アルキル基は、場合に応じて、特に以下の基から選択されてもよい：メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｔ‐ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ミリスチル、及びパルミチル。
【００２３】
加えて、本発明の特許出願に関連して、「アルケニル」という用語は、１以上の共役二重結合又は非共役二重結合を含んでもよい基を意味する。場合に応じて、それらは特に以下の基から選択されてもよい：ビニル、アリル、ブテニル、及びペンテニル。
【００２４】
最後に、シクロアルキル基の例としては、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基が挙げられる。
【００２５】
「置換された」という用語は、基、特にアルキル基に言及したものであり、これは、前記の基の側基、又は前記の基の鎖末端に位置する基で置換されてもよい。従って、「フェニル基で置換されたアルキル基」という用語は、特に、別に「アラルキル」として既知の基を意味する。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の塩として、特に塩酸、硫酸及びリン酸から選択される無機酸、又は特に以下から選択される有機酸に式（Ｉ）の化合物を添加することによって得られる塩を挙げてもよい：酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、乳酸、グリコール酸、クエン酸、及び酒石酸。
【００２７】
好ましくは、本発明のピペラジン誘導体は、Ｂが水素原子である場合は、Ａは任意に置換されたフェニル基以外であるものである。
【００２８】
加えて、本発明の有利な実施態様の１つでは、Ｚ基はそれぞれ独立して、以下から選択される基を意味する：フッ素原子、ＯＲ１基、ＮＲ１Ｒ２基、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２基、ＣＯＯＲ１基、又はＣＦ３基。より優先的には、Ｚは、ＯＲ１基又はＣＯＯＲ１基を意味し、好ましくはＯＲ１基を意味する。好ましい実施態様の１つでは、従って、Ｒ１及びＲ２は、独立して以下を意味する：水素原子、又は直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基、好ましくは、メチル基又はエチル基。
【００２９】
変形として、本発明のピペラジン誘導体は、ｎ＝０のものである。
【００３０】
加えて、本発明の有利な実施態様の１つでは、Ａは以下を意味する：
−  水素原子、
−  直鎖状のＣ１〜Ｃ８アルキル基又は分枝状のＣ３〜Ｃ８アルキル基、
−  直鎖状のＣ２〜Ｃ８アルケニル基又は分枝状のＣ３〜Ｃ８アルケニル基、
−  Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、
（前記の基は、以下から選択される少なくとも１の基で任意に置換されている：オキソ基、ＯＲ１基、ＮＲ１Ｒ２基、又は１〜５のＺ基（式（Ｉ）で定義されたもの）で任意に置換されたフェニル基）、又は
−  １〜５のＺ基（式（Ｉ）で定義されたもの）で任意に置換されたフェニル基。
【００３１】
さらに好ましくは、Ａが水素原子、又は以下から選択される少なくとも１の基で任意に置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基を意味する：オキソ基、ＯＲ１基、又はフェニル基（式中、Ｒ１は、好ましくは水素原子を意味し、直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基又は分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基（例えばメチル基）を意味してもよい）。
【００３２】
加えて、本発明の好ましいピペラジン誘導体とは、例えば、Ｂが水素原子；直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基；ＮＲ１Ｒ２基；ＣＯＲ１基；又はＯＲ１基であり、式中、Ｒ１は、水素原子、又はフェニル基で任意に置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基を意味する。
【００３３】
さらに好ましくは、Ｂが水素原子、ＯＲ１基、又はＣＯＲ１基を意味し、式中、Ｒ１は、フェニル基で任意に置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基又は分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基を意味する。
【００３４】
前記の式（Ｉ）で表される化合物の内、使用に好ましいものは、式中、以下の意味を有する：
−  Ａは、フェニル基で任意に置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ８アルキル基を意味し、Ｂは、水素原子又はヒドロキシル基を意味し、かつｎ＝０であるか；
又は
−  Ａは水素原子を意味し、Ｂは、ＯＲ１基又はＣＯＲ１基を意味し、式中、Ｒ１は、フェニル基で任意に置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味し、かつｎ＝０である。
【００３５】
優先的に使用される式（Ｉ）の化合物は、式中、以下の意味を有する：
−  Ａは、フェニル基で任意に置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ８アルキル基を意味し、Ｂは水素原子を意味し、かつｎ＝０であるか；
又は
−  Ａは水素原子を意味し、ＢはＯＲ１基を意味し、式中、Ｒ１は、フェニル基で任意に置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味し、かつｎ＝０であるか；
又は
−  ＡはＣ１〜Ｃ８アルキル基を意味し、ＢはＯＨ基を意味し、かつｎ＝０であるか；
又は
−  Ａは水素原子を意味し、ＢはＣＯＲ１基を意味し、式中、Ｒ１は、直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味し、かつｎ＝０である。
【００３６】
使用に好ましい本発明のピペラジン誘導体を以下の表１に記載する。この表はまた、本発明の化合物の分子量及びｃＬｏｇＰ値も示している。このｃＬｏｇＰ値は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔソフトウェア（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ） Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｓｏｌａｒｉｓ Ｖ４．６７に記載のとおりに計算することができる。
【００３７】
化粧品用化合物のバイオアベイラビリティの研究に関連して、皮膚の表面の層である角質層を通過するためには、化粧品用化合物、特にピペラジンなどのイオン性化合物の分子量は４００未満、好ましくは３５０未満、及び／又はそれらのｃＬｏｇＰ値（オクタノール／水 分配係数を計算した）は、好ましくは５未満、可能ならば４未満である必要があることを、本出願人は実際に示している。
【００３８】
表１から明らかなように、本発明の全ての化合物は、分子量が４００未満であり、及び／又はｃＬｏｇＰ値が５未満である。
【００３９】
比較する目的として、シンナリジン及びフルナリジン（本発明の化合物の構造と同様の構造を有する２つの参照の抗カルシウム作用剤）のｃＬｏｇＰ値は、それぞれ６．０及び６．３である。
【００４０】
従って、本発明の化合物は、同様の構造を有する既知の抗カルシウム作用剤より優れたバイオアベイラビリティを有する。
【００４１】
【表１Ａ】
2006298921.tif 000003
【００４２】
【表１Ｂ】
2006298921.tif 000004
【００４３】
【表１Ｃ】
2006298921.tif 000005
【００４４】
本発明のピペラジン誘導体は、特に、以下の反応スキームによって調製され得る：
【００４５】
【化２】
2006298921.tif 000006
ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、又はＫＯＨなどの無機塩基（１〜５当量）を任意に添加した極性有機溶媒（０．５〜１Ｍ）（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ＤＭＦ、又はＤＭＳＯ）中に、１‐（３‐フェニルプロピル）ピペラジン（Ｉａ）（１当量）を予め溶解しておき、反応剤（Ｉｂ）（１当量）とともに反応させる。この混合物を、任意に加熱還流させながら、１〜１０時間攪拌する。次に反応を処理し、生成物は標準的な方法を介して精製される。
【００４６】
反応剤（Ｉａ）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２５，４９５０に記載されたプロセスに従って、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で、１当量のピペラジンと１当量の１‐クロロ‐３‐アリールプロピルとを反応させることによって調製されてもよい。
【００４７】
変形として、反応物（Ｉｂ）を反応物（Ｉｃ）と置き換えてもよい：
【００４８】
【化３】
2006298921.tif 000007
【００４９】
本発明のピペラジン誘導体はまた、Ｚｉｋｏｌｏｖａ，Ｓ．Ｂｕｌ．Ｔｒｕｄｏｖａ １９７８，１０，３３−４６又はＭａｔｅｃｋａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３２（２４），４７０４−４７１６に記載されたとおりに調製されてもよい。
【００５０】
特定のピペラジン誘導体は、従来技術で記載されており、特に以下の文献に記載されている：
【００５１】
化合物２及び１４は、特許出願 ＷＯ ２００４／０９２ １２３に記載されている。
化合物３は、文献 ＦＲ‐Ａ‐２ ３７４ ３１８及びＵＳ ５ １７７ ０７７に記載されている。
化合物４は、特許出願 ＦＲ‐Ａ‐２ ３７４ ３２２に記載されている。
化合物５は、特許出願 ＪＰ‐Ａ‐２００５‐２３９ ５９４に記載されている。
化合物１７及び化合物１８は、特許 ＵＳ ４ ６１６ ０８６に記載されている。
化合物１９は、文献 ＷＯ ２００１／００６０４、ＷＯ ２００２／０３０ ４２２、ＵＳ ６ ４９２ ３６９及びＵＳ ５ ７３６ ５４６に記載されている。
化合物２１は、論文 Ｒｉｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，‘Ｏｎｅ−ｐｏｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ａｎｄ ｔｅｒｔｉａｒｙ ａｍｉｎｅｓ ｂｙ ｃａｒｂｏｎｙｌａｔｉｖｅ ｈｙｄｒｏａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｋｅｎｅｓ ｃａｔａｌｙｓｅｄ ｂｙ ｄｉ（μ‐ｃｈｌｏｒｏ）ｂｉｓ（η４‐１，５‐ｃｙｃｌｏｏｃｔａｄｉｅｎｅ）‐ｄｉｒｈｏｄｉｕｍ’，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９７），（１１），１３３１−１３３７に記載されている。
化合物２２，２３，２７及び２８は、特許出願 ＵＳ ２００３‐１７１ ３４７に記載されている。
化合物２２〜３０は、論文 Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，‘Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ Ｎ，Ｎ´‐ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ ａｓ ｓｉｇｍａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９８），４１（２５），４９５０‐４９５７に記載されている。
化合物３１は、論文 Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，‘ＧＢＲ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｍｅｐｙｒａｍｉｎｅｓ ａｓ ｃｏｃａｉｎｅ ａｂｕｓｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ｃｈｅｍｏｍｅｔｒｉｃ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｕｓｉｎｇ ｇｒｉｄ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２００２），４５（８），１５５７‐１５８４に記載されている。
化合物２０及び３２〜３５は、論文 Ｋａｗａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， ‘Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ １１Ｃ‐ａｎｄ １８Ｆ‐ｌａｂｅｌｅｄ １‐［２‐（４‐ａｌｋｏｘｙ‐３‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ］‐４‐（３‐ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ ａｓ ｓｉｇｍａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｓｔｕｄｉｅｓ’，Ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｙ （２００３），３０（３），２７３‐２８４に記載されている。
【００５２】
いくつかの本発明のピペラジン誘導体は、新規なものである。
【００５３】
従って、本発明の主題はまた、式（IIａ）又は（IIｂ）の新規なピペラジン誘導体でもある：
【００５４】
【化４】
2006298921.tif 000008
式中：
Ｚ基は各々独立して、フッ素原子、直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基、直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ＣＦ３基、ＯＲ１基、ＮＲ１Ｒ２基、ＣＯＲ１基、ＣＯＯＲ１基、ＣＯＮＲ１Ｒ２基、又はＮ（Ｒ１）ＣＯＲ２基を意味し；
ｎは０〜５の範囲にあり；
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子、フェニル基で任意に置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基、直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、又はフェニル基を意味し；Ｒ１又はＲ２基は、それぞれ、同一又は異なっていてもよく；かつ
Ａ１及びＡ２は独立して、直鎖状のＣ１〜Ｃ１９アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ１９アルキル基、直鎖状のＣ２〜Ｃ１９アルケニル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ１９アルケニル基、又はＣ３〜Ｃ１９シクロアルキル基を意味し、前記の基は、以下から選択される少なくとも１の基で任意に置換されている：オキソ基、ＯＲ１基、ＮＲ１Ｒ２基、ＣＯＲ１基、ＣＯＯＲ１基、ＣＯＮＲ１Ｒ２基、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２基、又は１〜５のＺ基（前記のとおり定義されたもの）で任意に置換されたフェニル基。
【００５５】
好ましくは、ｎ＝０である。
【００５６】
加えて、Ｒ１が水素原子、又は直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくは分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基を意味することが好ましく、より優先的には水素原子を意味することが好ましい。
【００５７】
加えて、Ａ１及びＡ２は、有利に、好ましくは置換されていない直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基又は分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキル基を意味する。
【００５８】
好ましくは、式（IIａ）の化合物は、式中、以下を意味する：
Ａ１は直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味し、Ｒ１は水素原子を意味し、ｎ＝０であるか、
又は、
Ａ１は水素原子を意味し、Ｒ１はフェニル基で任意に置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味し、ｎ＝０である。
【００５９】
好ましくは、式（IIｂ）の化合物は、式中のＡ２が直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味し、ｎ＝０である。
【００６０】
本発明で使用され得るピペラジン誘導体の量は、言うまでもなく、所望する効果に応じて決まるため、広い範囲において変化し得る。
【００６１】
量を挙げると、これらの誘導体は、本組成物の総重量に対して０．０１％〜１０％を表す量で使用され得、好ましくは０．０５％〜５％、より好ましくは０．１％〜２％を表す量で使用され得る。
【００６２】
本組成物は、化粧品として通常使用されるどんな外観形状であってもよく、特に以下の形状を挙げることができる：任意にゲル化された溶液状、任意に２相のローションであるローションタイプの分散液状、水相中に脂質相を分散させることによって得られるエマルジョン状（Ｏ／Ｗ型エマルジョン）若しくはその逆のエマルジョン状（Ｗ／Ｏ型エマルジョン）、トリプルエマルジョン状（Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルジョン又はＯ／Ｗ／Ｏ型エマルジョン）、又はイオン性及び／又はノニオン性タイプの小胞性分散物状。これらの組成物は、通常の方法に従って調製される。水中油滴型エマルジョン状である組成物を使用することが、本発明では好ましい。
【００６３】
本組成物は、多少流動性があってよく、白又は着色された、クリーム、軟膏、ミルク、ローション、セラム、ペースト、又はムースの外観であってよい。本組成物は、任意に、エアロゾル状で適用されてもよい。また、固形状であっても、特にスティック状であってもよい。本組成物はまた、皮膚に対するケア製品及び／又は化粧用製品として使用されてもよい。
【００６４】
既知の方法で、本発明で使用される組成物は、化粧品では一般的なアジュバントを含んでもよく、アジュバントとしては、例えば、親水性又は親油性のゲル化剤、親水性又は親油性の活性剤、保存料、酸化防止剤、溶剤、香料、フィラー、スクリーニング剤、顔料、臭い吸収体、及び染料が挙げられる。これらの様々なアジュバントの量は、対象となる分野で通常使用される量であり、例えば、本組成物の総重量に対して０．０１％〜２０％である。アジュバントの性質に従って、脂質相へ導入されても、水相に導入されても、脂質小胞へ導入されてもよい。いずれの場合においても、これらのアジュバントは、本発明の化合物の所望される特性を害しないように選択されるだろうし、その割合についても同様に選択されるだろう。
【００６５】
本発明で使用される組成物がエマルジョンである場合、脂肪相の割合は、本組成物の総重量に対して５重量％〜８０重量％、好ましくは５重量％〜５０重量％の範囲であってよい。エマルジョン状の組成物で使用される、油、乳化剤及び共乳化剤は、対象となる分野で通常使用されるものから選択される。乳化剤及び共乳化剤は、本組成物の総重量に対して０．３重量％〜３０重量％、好ましくは０．５重量％〜２０重量％の範囲の割合で、本組成物中に存在する。
【００６６】
本発明で使用され得る油としては、以下を挙げてもよい：鉱油（液状ワセリン）、植物由来の油（アボカド油又は大豆油）、動物由来の油（ラノリン）、合成油（ペルヒドロスクアレン）、シリコーン油（シクロメチコーン）及びフルオロ油（ペルフルオロポリエーテル）。脂肪物質として、脂肪アルコール（セチルアルコール）、脂肪酸及びワックス（カルナバワックス又はオゾケライト）を使用してもよい。
【００６７】
本発明で使用され得る乳化剤及び共乳化剤の例としては、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル（例えば、ＰＥＧ‐１００ステアラート）、及びグリセロールの脂肪酸エステル（例えば、グリセリルステアラート）を挙げることができる。
【００６８】
挙げることができる親水性のゲル化剤／増粘剤は、特に以下を含む：カルボキシビニルポリマー（カルボマー）、アクリルコポリマー（例えば、アクリラート／アルキルアクリラートのコポリマー）、ポリアクリルアミド、ポリサッカリド、天然ゴム及び自然粘土。また、挙げることができる親油性のゲル化剤／増粘剤は、改質粘土（例えば、ベントン）、脂肪酸の無機塩、及び親水性シリカを含む。
【００６９】
活性剤に関しては、以下から選択される少なくとも１の化合物を本発明で使用される組成物中に導入することが有利だろう：剥離剤；保湿剤；脱色剤又は着色促進剤（propigmenting agents）；糖化反応阻害剤(antiglycation agents)；NO‐シンターゼ阻害剤；皮膚又は表皮高分子の合成促進剤及び／又はそれらの分解防止剤；線維芽細胞及び／又はケラチノサイトの増殖促進剤又はケラチノサイトの分化促進剤；他の筋弛緩剤及び／又は皮膚脱収縮剤；伸張剤；汚染防止剤及び／又はフリーラジカル消去剤；毛細血管循環作用剤；細胞のエネルギー代謝作用剤；及びそれらの混合物。
【００７０】
前記の追加的な化合物の例としては以下が挙げられる：レチノール及びその誘導体（例えば、レチニルパルミテート）；アスコルビン酸及びその誘導体（例えば、マグネシウムアルコルビルホスフェート及びアスコルビルグルコシド）；トコフェロール及びその誘導体（例えば、トコフェリルアセテート）；ニコチン酸及びその前駆体（例えば、ニコチンアミド）；ユビキノン；グルタチオン及びその前駆体（例えば、Ｌ‐２‐オキソチアゾリジン‐４‐カルボン酸）；植物抽出物、特に植物性タンパク質及びその加水分解物、及び植物ホルモン；海産抽出物（例えば、藻類抽出物）；細菌抽出物；サポゲニン（例えば、ジオスゲニン、及びジオスゲニンを含むヤマイモ科の植物抽出物、特に自然薯の抽出物；セラミド；ヒドロキシ酸（例えば、サリチル酸及び５‐ｎ‐オクタノイルサリチル酸）；レスベラトロル；オリゴペプチド及び擬ジペプチド、並びにそのアシル誘導体；マンガン及びマグネシウム塩、特にグルコナート；並びにそれらの混合物。
【００７１】
前述したとおり、本発明の組成物はまた、ＵＶＡ‐活性及び／又はＵＶＢ‐活性光保護剤を含んでもよく、それらは有機又は無機化合物の形態であり、無機化合物の場合は、任意に、疎水性にするためにコーティングされてもよい。
【００７２】
有機光保護剤は特に以下から選択されてもよい：アントラニラート、特にメチルアントラニラート；ベンゾフェノン、特に、ベンゾフェノン‐１、ベンゾフェノン‐３、ベンゾフェノン‐５、ベンゾフェノン‐６、ベンゾフェノン‐８、ベンゾフェノン‐９、ベンゾフェノン‐１２、好ましくは、ベンゾフェノン‐３（オキシベンゾン）又はベンゾフェノン‐４（ＢＡＳＦ社から入手可能なＵｖｉｎｕｌ ＭＳ４０）；ベンジリデンカンファー、特に、３‐ベンジリデンカンファー、ベンジリデンカンファースルホン酸、カンファーベンズアルコニウムメトサルフェート、ポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンファー、テレフタリリデンジカンファースルホン酸、好ましくは、４‐メチルベンジリデンカンファー（Ｍｅｒｃｋ社から入手可能なＥｕｓｏｌｅｘ ６３００）；ベンゾイミダゾール、特に、ベンゾイミダジレート（Ｈａａｒｍａｎｎ＆Ｒｅｉｍｅｒ社から入手可能なＮｅｏ Ｈｅｌｉｏｐａｎ ＡＰ）、又はフェニルベンゾイミダゾールスルホン酸（Ｍｅｒｃｋ社から入手可能なＥｕｓｏｌｅｘ ２３２）；ベンゾトリアゾール、特に、ドロメトリゾールトリシロキサン又はメチレンビス‐ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール（Ｃｉｂａ社から入手可能なＴｉｎｏｓｏｒｂ Ｍ）；シンナマート、特に、シノキセート、ＤＥＡメトキシシンナマート、ジイソプロピルメチルシンナマート、グリセリルエチルヘキサノエートジメトキシシンナマート、イソプロピルメトキシシンナマート、イソアミルシンナマート、好ましくは、エトクリレン（ＢＡＳＦ社から入手可能なＵｖｉｎｕｌ Ｎ３５）、オクチルメトキシシンナマート（Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ社から入手可能なＰａｒｓｏｌ ＭＣＸ）、又はオクトクリレン（ＢＡＳＦ社から入手可能なＵｖｉｎｕｌ ５３９）；ジベンゾイルメタン、特に、ブチルメトキシジベンゾイルメタン（Ｐａｒｓｏｌ １７８９）；イミダゾリン、特に、エチルヘキシルジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリン；ＰＡＢＡ、特に、エチルジヒドロキシプロピルＰＡＢＡ、エチルヘキシルジメチルＰＡＢＡ、グリセリルＰＡＢＡ、ＰＡＢＡ、ＰＥＧ‐２５ ＰＡＢＡ，好ましくは、ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン（３Ｖ Ｓｉｇｍａ社から入手可能なＵｖａｓｏｒｂ ＨＥＢ）、エチルヘキシルトリアゾン（ＢＡＳＦ社から入手可能なＵｖｉｎｕｌ Ｔ１５０）、又はエチルＰＡＢＡ（ベンゾカイン）；サリチラート、特に、ジプロピレングリコールサリチラート、エチルヘキシルサリチラート、ホモサラート、又はＴＥＡサリチラート；トリアジン、特に、アニソトリアジン（Ｃｉｂａ社から入手可能なＴｉｎｏｓｏｒｂ Ｓ）；ドロメトリゾールトリシロキサン。
【００７３】
無機光保護剤は、好ましくは、酸化亜鉛及び／又は二酸化チタンから成り、好ましくはナノメートルサイズであり、任意にアルミナ及び／又はステアリン酸でコーティングされてもよい。
【００７４】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって説明されるだろう。これらの実施例において、量は重量％として表示される。
【００７５】
［実施例］
［実施例１］
１，４‐ビス（３‐フェニルプロピル）ピペラジンの合成
【００７６】
【化５】
2006298921.tif 000009
１ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の１‐（３‐フェニルプロピル）ピペラジンを、丸底フラスコ中で、２０ｍｌのメタノールに溶解した。次いで、０．８５ｍｌ（５．４ｍｍｏｌ）の１‐ブロモ‐３‐フェニルプロパンを添加し、この混合物を６時間還流させた。その後、本反応媒質を室温まで冷却し、エチルアセテート及び水で希釈した。水相をエチルアセテートで抽出した。次いで、有機相を集め、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させた後、減圧下で濃縮した。未精製の残留物をシリカカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、０．６５ｇ（収量＝４１％）の１，４‐ビス（３‐フェニルプロピル）ピペラジンを油状物として得た。
【００７７】
質量分析及びＮＭＲ分析は、予期された構造と一致していた。
【００７８】
［実施例２］
１‐［（２Ｅ）‐３‐フェニルプロパン‐２‐エニル］‐４‐（３‐フェニルプロピル）ピペラジンの合成
この化合物は、１‐ブロモ‐３‐フェニルプロパンの代わりにシンナモイルブロミドを用いて、実施例２のプロトコルに従って得てもよい。
【００７９】
この化合物は、特にＣｈｅｍｂｒｉｄｇｅ社（参照番号５４２８１３２）によって市販されている。
【００８０】
［実施例３］
１‐［４‐（３‐フェニルプロピル）ピペラジン‐１‐イル］オクタン‐３‐オンの合成
【００８１】
【化６】
2006298921.tif 000010
１ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の１‐（３‐フェニルプロピル）ピペラジンを、丸底フラスコ中で、１０ｍｌのメタノールに溶解する。次いで、０．６２０ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の１‐オクテン‐３‐オンを添加し、この混合物を室温で１５時間反応させる。その後、本反応媒質を、エチルアセテート及び水で希釈する。水相をエチルアセテートで抽出する。次いで、有機相を集め、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させた後、減圧下で濃縮する。未精製の残留物をシリカカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、１．３ｇ（収量＝８１％）の１‐［４‐（３‐フェニルプロピル）ピペラジン‐１‐イル］オクタン‐３‐オンを無色油状物として得る。
【００８２】
質量分析及びＮＭＲ分析は、予期された構造と一致している。
【００８３】
［実施例４］
１‐［４‐（３‐フェニルプロピル）ピペラジン‐１‐イル］オクタン‐３‐オールの合成
【００８４】
【化７】
2006298921.tif 000011
１．６２ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の１‐［４‐（３‐フェニルプロピル）ピペラジン‐１‐イル］オクタン‐３‐オンを、丸底フラスコ中で、１０ｍｌのメタノールに溶解する。次いで、０．２７８ｇ（７．３５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウム顆粒を添加し、この混合物を室温で２時間反応させる。その後、アセトンを添加し、余分な還元剤を除去する。本反応媒質を、エチルアセテート及び水で希釈する。水相をエチルアセテートで抽出する。次いで、有機相を集め、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させた後、減圧下で濃縮する。未精製の残留物をシリカカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、１．１ｇ（収量＝６７％）の１‐［４‐（３‐フェニルプロピル）ピペラジン‐１‐イル］オクタン‐３‐オールを無色油状物として得る。
【００８５】
質量分析及びＮＭＲ分析は、予期された構造と一致している。
【００８６】
［実施例５］
１‐［２‐（ベンジルオキシ）エチル］‐４‐（３‐フェニルプロピル）ピペラジンの合成
【００８７】
【化８】
2006298921.tif 000012
１ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の１‐（３‐フェニルプロピル）ピペラジンを、丸底フラスコ中で、２０ｍｌのメタノールに溶解した。次いで、０．８ｍｌ（４．９ｍｍｏｌ）のベンジル ２‐ブロモエチルエーテルを添加した。その後、この混合物を６時間還流させた。本反応媒質を室温まで冷却し、エチルアセテート及び水で希釈した。水相をエチルアセテートで抽出した。次いで、有機相を集め、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させた後、減圧下で濃縮した。未精製の残留物をシリカカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、１．３ｇ（収量＝７９％）の１‐［２‐（ベンジルオキシ）エチル］‐４‐（３‐フェニルプロピル）ピペラジンを黄色油状物として得た。
【００８８】
質量分析及びＮＭＲ分析は、予期された構造と一致していた。
【００８９】
［実施例６］
１‐ヘプチル‐４‐（３‐フェニルプロピル）‐ピペラジンの合成
【００９０】
【化９】
2006298921.tif 000013
１ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の１‐（３‐フェニルプロピル）ピペラジンを、丸底フラスコ中で、２５ｍｌのメタノールに溶解した。次いで、１．１７ｍｌ（４．９ｍｍｏｌ）の１‐ブロモヘプタンを添加し、この混合物を６時間還流させた。その後、本反応媒質を室温まで冷却し、エチルアセテート及び水で希釈した。水相をエチルアセテートで抽出した。次いで、有機相を集め、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させた後、減圧下で濃縮した。未精製の残留物をシリカカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、０．９ｇ（収量＝４４％）の１‐ヘプチル‐４‐（３‐フェニルプロピル）‐ピペラジンを油状物として得た。
【００９１】
質量分析及びＮＭＲ分析は、予期された構造と一致していた。
【００９２】
［実施例７］
本発明の誘導体による筋弛緩効果の実証
【００９３】
実施例７Ａ：神経筋の共培養試験における活性
実施例１及び実施例２の化合物を、神経筋の共培養モデルに対して試験した（この共培養モデルは、ラット胚由来の脊髄神経節及び脊髄の外植片を用いてヒトの横紋筋細胞に神経を分布させることによって、運動弓（motor arc）を再現することができる）。
【００９４】
ジアゼパムについて本出願人が実証したように、この試験はしわ防止効果を予測することができる（ジアゼパムはこのモデルで筋線維収縮を抑制し、そのしわ防止活性はin vivoで実証されている）。
【００９５】
ａ）プロトコル
健康なドナーの横紋筋サンプルから得たヒト筋細胞を、断面積が１．８ｃｍ２のウェル（２４ウェル培養皿）に播く。１０日間培養後、これらの細胞は単層を形成し、融合する。この段階で、１３日齢のラットから胚由来の脊髄（脊髄神経節を含む）外植片を培養物上に被着させる。
【００９６】
１日培養後に、脊髄外植片から成長した神経突起が目に見える。５〜６日間共培養した後に、最初の筋線維収縮が観察され、３週間後には、外植片領域の全ての筋線維が収縮する。
【００９７】
筋線維が線状となり、かつ成熟した分化型神経筋接合部を有する２１日後に、共培養物を使用する。
【００９８】
次いで、３つの異なる培養ウェルから通常の収縮（少なくとも１分間当たり６０収縮）を示す筋線維を選択し、収縮数を３０秒間計測する。試験する化合物をＤＭＳＯで希釈し、次いで、これらのウェル中で６０秒間インキュベートする（実施例１の化合物の濃度は１０μＭであり、実施例２の化合物の濃度は１０μＭ及び１００μＭである）。インキュベーションの終わりに、再度収縮数を３０秒間計測する。この試験を３組に分けて行う。
【００９９】
ｂ）結果
【０１００】
【表２】
2006298921.tif 000014
【０１０１】
従って、本発明の化合物は、横紋筋の収縮を抑制し、それ故、顔の小じわを弛緩させ表情じわを伸ばすために使用され得る。
【０１０２】
実施例７Ｂ：Ｌ型カルシウムチャネルとの結合試験における活性
ａ）プロトコル
Ｌ型カルシウムチャネルアゴニストの結合を競合的に抑制する、実施例１，４及び５（ＤＭＳＯで１μＭに希釈）の化合物の能力を評価した。
【０１０３】
この研究は、ラット大脳皮質ホモジネート（表面にＬ型カルシウムチャネルを含む単離膜）を用いて、Ｒｅｙｎｏｌｄｓ Ｉ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， １９８６，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２３７，ｐ．７３１に記載の方法に従って実施した。
【０１０４】
実験条件は以下のとおりである：
【０１０５】
【表３】
2006298921.tif 000015
［３Ｈ］（−）‐デメトキシベラパミルであるＤ８８８は、放射性標識特異的リガンドであり、（±）‐メトキシベラパミルヒドロクロリドであるＤ６００は、参照分子である。
【０１０６】
リガンド（ラベル化Ｄ８８８）のレセプター（Ｌ型カルシウムチャネル、ベラパミル部位）に対する特異的結合は、過剰の非放射性（非放射活性）リガンドの存在下で測定された、全結合と非特異的結合との間の差異として定義される。これらの結果は、試験化合物の存在下で、コントロールの特異的結合の抑制パーセントとして示される。
【０１０７】
ｂ）結果
【０１０８】
【表４】
2006298921.tif 000016
従って、本発明の化合物は、カルシウムチャネルに対するコントロールの特異的結合を抑制する。
【０１０９】
さらに、実施例２の化合物が、５０μＭの濃度で、カルシウムチャネルに対するコントロールの特異的結合を５０％抑制することが、同様の試験で示された。
【０１１０】
本試験及び特許出願ＥＰ‐１ ０５３ ７４５の教示から、これらの化合物が、しわ、特に表情じわに対して有益な効果を有する可能性が高いと推測される。
【０１１１】
［実施例８］
化粧品用組成物
この組成物は、当業者に通常の方法で調整される。この実施例で示される量は、重量％である。
【０１１２】
【表５】
2006298921.tif 000017
【０１１３】
このクリームは、顔の緊張を和らげるため、また顔の皮膚を脱収縮させるために、顔及び額に適用されるよう企図されたものである。
【外国語明細書】
2006298921.tif 000021
2006298921.tif 000022
2006298921.tif 000023
2006298921.tif 000024
2006298921.tif 000025
2006298921.tif 000026
2006298921.tif 000027
2006298921.tif 000028
2006298921.tif 000029
2006298921.tif 000030
2006298921.tif 000031
2006298921.tif 000032
2006298921.tif 000033
2006298921.tif 000034
2006298921.tif 000035
2006298921.tif 000036
2006298921.tif 000037
2006298921.tif 000038
2006298921.tif 000039
2006298921.tif 000040
2006298921.tif 000041
2006298921.tif 000042
2006298921.tif 000043
2006298921.tif 000044
2006298921.tif 000045
2006298921.tif 000046
2006298921.tif 000047
2006298921.tif 000048
2006298921.tif 000049
2006298921.tif 000050
2006298921.tif 000051
2006298921.tif 000052