(57)【要約】【構成】ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体を同時に拮抗することを特徴とする呼吸器疾患治療剤。【効果】ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体の両方に拮抗する薬剤、またはｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物とｃｙｓＬＴ２受容体に拮抗する化合物の併用剤は、既存のｃｙｓＬＴ１受容体選択的な拮抗剤よりさらに治療効果の高い呼吸器疾患（気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患など）の治療剤として非常に有用であると考えられる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体を同時に拮抗することを特徴とする呼吸器疾患治療剤。
【請求項２】
ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体の両方に拮抗する化合物からなる請求項１記載の呼吸器疾患治療剤。
【請求項３】
ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物とｃｙｓＬＴ２受容体に拮抗する化合物からなる請求項１記載の呼吸器疾患治療剤。
【請求項４】
ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体の両方に拮抗する化合物が、Ｂａｙ−ｕ９７７３である請求項２記載の呼吸器疾患治療剤。
【請求項５】
ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物が、プランルカスト水和物、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、ＭＫ−５７１、ＬＹ−２０３６４７、ＷＹ−４６０１６、ＷＹ−４８４２２、ＷＹ−４９３５３、ＷＹ−４９４５１、ＲＧ−１２５５３、ＭＤＬ−４３２９１、ＣＧＰ−４４０４４Ａ、ＲＧ−１４５２４、ＬＹ−２８７１９２、ＬＹ−２９０３２４、Ｌ−６９５４９９、ＲＰＲ−１０５７３５Ｂ、ＷＡＹ−１２５００７、ＯＴ−４００３、ＬＭ−１３７６、ＬＹ−２９０１５４、ＳＲ−２５６６、Ｌ−７４０５１５、ＬＭ−１４５３、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＣＲ−３４６５、アブルカスト、ポビルカスト、スルカスト、Ｌ−６４８０５１、ＲＧ−１２５２５、ＲＧ−７１５２、ＳＫ＆Ｆ−１０６２０３、ＳＲ−２６４０、ＷＹ−５０２９５、イラルカストナトリウム、ベルルカスト、ＭＣＣ−８４７、ＢＡＹ−ｘ−７１９５、リトルカスト、シナルカスト、ＣＧＰ−４４８２６、ＦＫ−０１１、ＹＭ−１５８、ＭＥＮ−９１５０７、ＫＣＡ−７５７、ＲＳ−６０１、ＲＳ−６３５、Ｓ−３６４９６、ＺＤ−３５２３、ＤＳ−４５７４、ピロドマスト、ＡＳ−３５、ＹＭ−５７１５８、ＭＣＩ８２６、ＮＺ−１０７、４４１４−ＣＥＲＭ、ＹＭ−１６６３８、Ｗｙ−４８２５２、Ｗｙ−４４３２９、Ｗｙ−４８０９０、ＶＵＦ−４６７９、トメルカスト、ＳＭ−１１０４４、ＳＣ−３９０７０、ＯＴ−３４７３、Ｎ−２４０１、ＬＹ−２４３３６４、Ｌ−６４９９２３、ドクアラスト、ＤＰ−１９３４、ＹＭ−１７５５１、Ｗｙ−４７１２０、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、ＳＫ＆Ｆ−８８０４６、ＳＫ＆Ｆ−１０１１３２、ＳＫ＆Ｆ−１０２９２２、ＬＹ−１３７６１７、ＬＹ−１６３４４３、ＬＹ−３０２９０５、Ｌ−６４７４３８、Ｌ−７０８７３８、ＫＹ−２３４、ＦＰＬ−５５７１２、ＣＰ−２８８８８６、Ｓ−３６５２７、ＣＳ−６１５、ＭＤＬ−１９３０１Ｄ、ＳＣＨ−４０１２０またはＺＤ−３７０５である請求項３記載の呼吸器疾患治療剤。
【請求項６】
ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物が、プランルカスト水和物、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカストである請求項３記載の呼吸器疾患治療剤。
【請求項７】
呼吸器疾患が、気管支喘息である請求項１記載の治療剤。
【請求項８】
呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患である請求項１記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体を同時に拮抗することを特徴とする呼吸器疾患治療剤に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、
１）ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体の両方に拮抗する化合物からなる呼吸器疾患治療剤、または
２）ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物とｃｙｓＬＴ２受容体に拮抗する化合物からなる呼吸器疾患治療剤に関する。
【０００３】
【発明の背景】
気管支喘息は気道の収縮や炎症により気道が狭窄し、発作性の咳、喘鳴、および呼吸困難を示す疾患である。気管支喘息には種々のケミカルメディエーターが関与することが知られているが、その中でもシステイニルロイコトリエン（ｃｙｓＬＴｓ；ＬＴＣ４，ＬＴＤ４，ＬＴＥ４）はヒスタミンと比較して約１０００倍強い気道収縮作用を有している。
【０００４】
ｃｙｓＬＴｓはアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ代謝産物であり、生体内の生理活性物質である。ｃｙｓＬＴｓには少なくとも2種類の受容体が存在し、これまでにｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体がクローニングされている（Nature 399, 789-793, 1999; J Biol, Chem 275, 30531-30536, 2000）。ｃｙｓＬＴ１受容体は主に気道平滑筋や炎症性細胞に発現しており、気管支喘息の発症に深く関わっている（Am J Respir Crit Care Med 163, 226-233, 2001）。また、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に対して、ロイコトリエン（ＬＴ）受容体拮抗剤は呼吸機能を有意に改善することから、ｃｙｓＬＴ１受容体はＣＯＰＤにおいて重要な役割を果たしていると考えられている（Eur Respir J 16, 276s, 2000）。現在上市されているＬＴ受容体拮抗剤（プランルカスト水和物、モンテルカストナトリウムおよびザフィルルカスト）は、いずれも選択的なｃｙｓＬＴ１受容体の拮抗剤であり（Nature 399, 789-793, 1999）、気管支喘息の適応を取得している。これらｃｙｓＬＴ１受容体拮抗剤はin vitroでＬＴＣ４およびＬＴＤ４により誘発されるヒト気管筋の収縮を完全に抑制すること（Am Rev Respir Dis 146, 923-929, 1992）、また多くの臨床試験で症状のみならず呼吸機能を改善できる有用な気管支喘息治療剤であることが認められている。以上のことから、これまでｃｙｓＬＴ１受容体は気管支喘息に重要な役割を果たしており、ｃｙｓＬＴ１受容体を拮抗することが気管支喘息の薬物治療の一つと考えられてきた（アレルギー・免疫 8, 778-784, 2001）。
【０００５】
一方、新しくクローニングされたｃｙｓＬＴ２受容体はｃｙｓＬＴ１受容体と同様にＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４をリガンドとし、気管支平滑筋に発現していることが報告されている（J Biol, Chem 275, 30531-30536, 2000; Am J Respir Crit Care Med 164, 2098-2101, 2001）。しかしながら、病態におけるｃｙｓＬＴ２受容体の機能や役割はほとんど解明されていない。
【０００６】
【従来技術およびその課題】
気管支喘息治療剤として開発されたＢａｙ−ｕ９７７３はｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体を拮抗することが知られている（Mol Pharmacol 58, 1601-1608, 2000）が、気管支喘息の中でｃｙｓＬＴ２受容体を拮抗する意義については明確にされていない。同じくｃｙｓＬＴ１およびｃｙｓＬＴ２受容体を拮抗するＤＵＯ−ＬＴは、虚血性疾患や炎症性疾患を臨床ターゲットとして開発することが報告されている（98th American Thoracic Society 2002, Atranta, Advance Program D38, F4）。以上の点から、現在まで気管支喘息におけるｃｙｓＬＴ２受容体の役割は全く証明されていない。
【０００７】
現在上市されているＬＴ受容体拮抗剤は軽症および中等症の気管支喘息に奏効すること、また軽症および中等症の中でも薬剤の有効性を示さない非奏効例が存在することが知られている。したがって、現状よりも高い有効性が期待できるＬＴ受容体拮抗剤が求められていた。
【０００８】
そこで、ｃｙｓＬＴ２受容体がｃｙｓＬＴ１受容体と同様に、気管支平滑筋の収縮に関与するとすれば、ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体を同時に拮抗することで、既存のＬＴ受容体拮抗剤より有用な気管支喘息治療剤が創出できると考えられる。すなわち、ｃｙｓＬＴ１受容体およびｃｙｓＬＴ２受容体を同時に拮抗することにより、より重症な気管支喘息患者や既存のＬＴ受容体拮抗剤の非奏効例に対して有効性を示すことが期待できる。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記従来技術の問題点に鑑み鋭意検討した結果、ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体を同時に拮抗する呼吸器疾患治療剤が、既存のロイコトリエン受容体拮抗剤より有効性の高い気管支喘息治療剤になることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
【発明の開示】
本発明は、ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体を同時に拮抗することを特徴とする呼吸器疾患治療剤に関する。
【００１１】
さらに詳しくは、
１）ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体の両方に拮抗する化合物からなる呼吸器疾患治療剤、または
２）ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物とｃｙｓＬＴ２受容体に拮抗する化合物からなる呼吸器疾患治療剤に関する。
【００１２】
本発明において、呼吸器疾患としては、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患などが挙げられる。
【００１３】
本発明において、ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体の両方に拮抗する化合物としては、Ｂａｙ−ｕ９７７３が挙げられる。
【００１４】
本発明において、ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物のうち、好ましい化合物としては、プランルカスト水和物、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、ＭＫ−５７１、ＬＹ−２０３６４７、ＷＹ−４６０１６、ＷＹ−４８４２２、ＷＹ−４９３５３、ＷＹ−４９４５１、ＲＧ−１２５５３、ＭＤＬ−４３２９１、ＣＧＰ−４４０４４Ａ、ＲＧ−１４５２４、ＬＹ−２８７１９２、ＬＹ−２９０３２４、Ｌ−６９５４９９、ＲＰＲ−１０５７３５Ｂ、ＷＡＹ−１２５００７、ＯＴ−４００３、ＬＭ−１３７６、ＬＹ−２９０１５４、ＳＲ−２５６６、Ｌ−７４０５１５、ＬＭ−１４５３、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＣＲ−３４６５、アブルカスト、ポビルカスト、スルカスト、Ｌ−６４８０５１、ＲＧ−１２５２５、ＲＧ−７１５２、ＳＫ＆Ｆ−１０６２０３、ＳＲ−２６４０、ＷＹ−５０２９５、イラルカストナトリウム、ベルルカスト、ＭＣＣ−８４７、ＢＡＹ−ｘ−７１９５、リトルカスト、シナルカスト、ＣＧＰ−４４８２６、ＦＫ−０１１、ＹＭ−１５８、ＭＥＮ−９１５０７、ＫＣＡ−７５７、ＲＳ−６０１、ＲＳ−６３５、Ｓ−３６４９６、ＺＤ−３５２３、ＤＳ−４５７４、ピロドマスト、ＡＳ−３５、ＹＭ−５７１５８、ＭＣＩ８２６、ＮＺ−１０７、４４１４−ＣＥＲＭ、ＹＭ−１６６３８、Ｗｙ−４８２５２、Ｗｙ−４４３２９、Ｗｙ−４８０９０、ＶＵＦ−４６７９、トメルカスト、ＳＭ−１１０４４、ＳＣ−３９０７０、ＯＴ−３４７３、Ｎ−２４０１、ＬＹ−２４３３６４、Ｌ−６４９９２３、ドクアラスト、ＤＰ−１９３４、ＹＭ−１７５５１、Ｗｙ−４７１２０、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、ＳＫ＆Ｆ−８８０４６、ＳＫ＆Ｆ−１０１１３２、ＳＫ＆Ｆ−１０２９２２、ＬＹ−１３７６１７、ＬＹ−１６３４４３、ＬＹ−３０２９０５、Ｌ−６４７４３８、Ｌ−７０８７３８、ＫＹ−２３４、ＦＰＬ−５５７１２、ＣＰ−２８８８８６、Ｓ−３６５２７、ＣＧＰ−３５９４９、ＣＳ−６１５、ＭＤＬ−１９３０１Ｄ、ＳＣＨ−４０１２０またはＺＤ−３７０５が挙げられる。
【００１５】
より好ましい化合物としては、プランルカスト水和物、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、ＭＫ−５７１が挙げられる。
【００１６】
さらに好ましい化合物としては、プランルカスト水和物、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカストが挙げられる。
【００１７】
本発明で用いられるｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体の両方に拮抗する化合物、ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物、およびｃｙｓＬＴ２受容体に拮抗する化合物には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【００１８】
また、ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体の両方に拮抗する化合物、ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物、およびｃｙｓＬＴ２受容体に拮抗する化合物は、薬学的に許容される塩の形態やプロドラックの形態となっているものをも含む。
【００１９】
本発明においては、ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物とｃｙｓＬＴ２受容体に拮抗する化合物とを、１つの製剤に配合した形で、投与してもよく、別々の製剤にして投与、すなわち併用投与の形態をとってもよい。この併用投与は、同時投与でも、時間差による投与も包含する。また、時間差による投与は、ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物を先に投与して、ｃｙｓＬＴ２受容体に拮抗する化合物を後に投与してもよいし、ｃｙｓＬＴ２受容体に拮抗する化合物を先に投与し、ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物を後に投与してもかまわない。
【００２０】
ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体の両方に拮抗する化合物、ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物、およびｃｙｓＬＴ２受容体に拮抗する化合物またはそれらの非毒性塩は、
１）該化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）該化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）該化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【００２１】
ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体の両方に拮抗する化合物、ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物、およびｃｙｓＬＴ２受容体に拮抗する化合物またはそれらの非毒性塩と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体の両方に拮抗する化合物、ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物、およびｃｙｓＬＴ２受容体に拮抗する化合物またはそれらの非毒性塩を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、その後にｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体の両方に拮抗する化合物、ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物、およびｃｙｓＬＴ２受容体に拮抗する化合物またはそれらの非毒性塩を投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００２２】
ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体の両方に拮抗する化合物、ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物、およびｃｙｓＬＴ２受容体に拮抗する化合物またはそれらの非毒性塩の呼吸器疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤（化学伝達物質遊離抑制薬、ヒスタミン拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン拮抗薬、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬）、ステロイド剤、気管支拡張薬（キサンチン誘導体、交感神経刺激薬、副交感神経遮断薬）、ワクチン療法剤、金製剤、漢方製剤、塩基性非ステロイド抗炎症薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗剤、ロイコトリエン合成阻害剤、プロスタグランジン類、カンナビノイド−２受容体刺激剤、鎮咳薬、去痰薬等が挙げられる。
【００２３】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸クレマスチン、ジメンヒドリナート、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸ホモクロルシクリジン、ヒドロキシジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸レボカバスチン、アステミゾール、ベポタスチン、デスロラタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
【００２４】
抗アレルギー剤のうち、化学伝達物質遊離抑制薬としては、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ペミロラストカリウム、ダザノラスト、ネドクロミル、クロモグリカート、イスラパファント等が挙げられる。
【００２５】
抗アレルギー剤のうち、ヒスタミン拮抗薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、エバスチン、塩酸セチリジン、塩酸オロパタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン等が挙げられる。
【００２６】
抗アレルギー剤のうち、トロンボキサン合成酵素阻害剤としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
【００２７】
抗アレルギー剤のうち、トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
【００２８】
抗アレルギー剤のうち、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬としては、例えば、トシル酸スプラタスト等が挙げられる。
【００２９】
ステロイド剤としては、例えば、外用薬としては、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等、
内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、ベタメタゾン等、
吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
【００３０】
気管支拡張薬のうち、キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、コリンテオフィリン等が挙げられる。
【００３１】
気管支拡張薬のうち、交感神経刺激薬としては、例えば、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、臭化水素酸フェノテロール、フマル酸フォルモテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、キシナホ酸サルメテロール、Ｒ，Ｒ−フォルモテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。
【００３２】
気管支拡張薬のうち、副交感神経遮断薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
【００３３】
ワクチン療法剤としては、例えば、パスパート、アストレメジン、ブロンカスマ・ベルナ、ＣＳ−５６０等が挙げられる。
【００３４】
金製剤としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。
【００３５】
塩基性非ステロイド抗炎症薬としては、例えば、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エピリゾール、エモルファゾン等が挙げられる。
【００３６】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤としては、例えば、ザイリュートン、ドセベノン、ピリポスト、ＳＣＨ−４０１２０、ＷＹ−５０２９５、Ｅ−６７００、ＭＬ−３０００、ＴＭＫ−６８８、ＺＤ−２１３８、メシル酸ダルブフェロン、Ｒ−６８１５１、Ｅ−６０８０、ＤｕＰ−６５４、ＳＣ−４５６６２、ＣＶ−６５０４、ＮＥ−１１７４０、ＣＭＩ−９７７、ＮＣ−２０００、Ｅ−３０４０、ＰＤ−１３６０９５、ＣＭＩ−３９２、ＴＺＩ−４１０７８、Ｏｒｆ−２０４８５、ＩＤＢ−１８０２４、ＢＦ−３８９、Ａ−７８７７３、ＴＡ−２７０、ＦＬＭ−５０１１、ＣＧＳ−２３８８５、Ａ−７９１７５、ＥＴＨ−６１５等が挙げられる。
【００３７】
５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗剤としては、例えば、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６等が挙げられる。
【００３８】
ロイコトリエン合成阻害剤としては、例えば、オーラノフィン、マレイン酸プログルメタシン、Ｌ−６７４６３６、Ａ−８１８３４、ＵＰＡ−７８０、Ａ−９３１７８、ＭＫ−８８６、ＲＥＶ−５９０１Ａ、ＳＣＨ−４０１２０、ＭＫ−５９１、Ｂａｙ−ｘ−１００５、Ｂａｙ−ｙ−１０１５、ＤＴＩ−００２６、アムレキサノックス、Ｅ−６７００等が挙げられる。
【００３９】
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
【００４０】
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
【００４１】
鎮咳薬としては、例えば、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、オキシメテバノール、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ペントキシベリン、リン酸ジメモルファン、クエン酸オキセラジン、クロペラスチン、リン酸ベンプロペリン、塩酸クロフェダノール、塩酸ホミノベン、ノスカピン、ヒベンズ酸チペミジン、塩酸エプラジノン、シャゼンソウエキス等が挙げられる。
【００４２】
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、ヨウ化カリウム、塩酸ブロムヘキシン、桜皮エキス、カルボシステイン、フドステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
【００４３】
その他のｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体の両方に拮抗する化合物、ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物、およびｃｙｓＬＴ２受容体に拮抗する化合物またはそれらの非毒性塩の呼吸器疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液等が挙げられる。
【００４４】
ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体の両方に拮抗する化合物、ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物、およびｃｙｓＬＴ２受容体に拮抗する化合物またはそれらの非毒性塩と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
【００４５】
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【００４６】
また、ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体の両方に拮抗する化合物、ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物、およびｃｙｓＬＴ２受容体に拮抗する化合物またはそれらの非毒性塩の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【００４７】
本発明を実施するための製剤としては、ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体の両方に拮抗する化合物、ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物、およびｃｙｓＬＴ２受容体に拮抗する化合物またはそれらの非毒性塩と該化合物の治療効果を補完および／または増強する薬剤とを、１つの製剤に配合した製剤でもよく、それぞれの成分を別々に製剤化した製剤でもよい。これらの製剤化は、公知の方法によって行なうことができる。
【００４８】
本発明の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【００４９】
本発明の目的で化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
【００５０】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【００５１】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【００５２】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【００５３】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【００５４】
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【００５５】
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691 号および同第3,095,355 号に詳しく記載されている。
【００５６】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体の両方に拮抗する化合物、ｃｙｓＬＴ１受容体に拮抗する化合物、およびｃｙｓＬＴ２受容体に拮抗する化合物またはそれらの非毒性塩の場合、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから1000ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【００５７】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【００５８】
【実施例】
ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体を同時に拮抗する呼吸器疾患治療剤が、既存のロイコトリエン拮抗剤よりさらに有効性の高い気管支喘息治療剤になることは、以下の実験によって証明された。
（１）ｃｙｓＬＴ１受容体およびｃｙｓＬＴ２受容体に対する拮抗作用の評価
（Nature 399, 789-793, 1999; J Biol, Chem 275, 30531-30536, 2000）記載の方法に準じて、種々化合物のｃｙｓＬＴ１受容体およびｃｙｓＬＴ２受容体に対する拮抗活性を測定した。
（２）モルモット気管筋収縮に対する抑制効果の評価
本実験は１群６例とし、ハートレイ系雄性モルモット（日本ＳＬＣ株式会社）を用いた。能動感作はモルモットに卵白アルブミン（ＯＶＡ、シグマ社）１ｍｇと百日咳死菌（化学及血清療法研究所）５×１０９を含む生理食塩液0.5ｍＬを腹腔内投与した。能動感作１４−２０日後、モルモットは頸動動脈により放血致死させ、直ちに気管を摘出した。摘出した気管はカミソリでジグザクに押し切り、幅３ｍｍの気管筋標本を作製した。標本は３７℃に保温し、混合ガス（９５％酸素＋５％二酸化炭素）を通気したクレブス栄養液（Ｋｒｅｂｓ’  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（水酸化ナトリウム１１９ｍＭ、塩化カリウム4.6ｍＭ、塩化カルシウム1.8ｍＭ、硫酸マグネシウム0.5ｍＭ、炭酸水素ナトリウム24.9ｍＭ、リン酸二水素カリウム1.0ｍＭ、グルコース11.1ｍＭ）の入ったマグヌス管（内容量１０ｍＬ）に懸垂した。気管筋は１ｇの張力負荷を与え、１５分毎に６０分間クレブス栄養液で洗浄した。標本の緊張が安定した後、抗原誘発６０分前にヒスタミンやシクロオキシゲナーゼ代謝産物を阻害してｃｙｓＬＴｓの産生を高めるため、いずれも最終濃度が１０−４Ｍになる様にピリラミン（シグマ社）とインドメタシン（シグマ社）を処置した。気管筋の収縮反応はＯＶＡ溶液１０ｎｇ／ｍｌで誘発し、等尺性張力の変化はアイソメトリックトランスデューサー（日本光電工業株式会社）を介してひずみ圧力用アンプ（日本光電工業株式会社）で測定し、その平均出力をレコーダ上に記録した。被検化合物は抗原誘発３０分前に最終濃度が１０−６Ｍになる様に処理し、ＯＶＡによる張力の経時的変化を観察した。薬効はＯＶＡによる収縮反応がプラトーになった時点で評価し、気管筋の収縮率は最終濃度１ｍＭのアセチルコリン（シグマ社）で得られた最大収縮反応から算出した。各群の値は６例の平均±標準誤差で示した。有意差検定はスチューデンツ  ｔ−テスト（ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ）で行い、コントロールと比較して危険率５％以下を有意差ありとした。
【００５９】
ｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体を同時に拮抗する被験化合物として、５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−（４’−カルボキシフェニルチオ）−７（Ｅ），９（Ｅ），１１（Ｚ），１４（Ｚ）−エイコサテトラエン酸（Ｂａｙ−ｕ９７７３）を用いた。該化合物は、公開明細書ＥＰ４１０２４４の実施例６に記載されている。
【００６０】
ｃｙｓＬＴ１受容体に選択的に拮抗する被験化合物として、１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸  ナトリウム塩（モンテルカストナトリウム）を用いた。該化合物は、公開明細書ＷＯ９５／１８１０７の実施例８に記載されている。
【００６１】
結果を図１に示す。
【００６２】
図１の結果より、気管支喘息モデルにおいてｃｙｓＬＴ１受容体とｃｙｓＬＴ２受容体を同時に拮抗する化合物は、ｃｙｓＬＴ１受容体に選択的に拮抗する化合物よりも有意に気管筋収縮を抑制することが明らかとなった。
【００６３】
【図面の簡単な説明】
【図１】モンテルカストナトリウムおよびＢａｙ−ｕ９７７３のモルモット気管筋収縮に対する抑制効果を示す図面である。
【図１】
2006021997.tif 000002