(57)【要約】【解決手段】  下記式（１）で表されるアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。【化１】2006117568.tif 000055［式中の記号は明細書に記載のものと同じ。］【効果】  式（１）で示される化合物若しくはその製薬上許容し得る塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物は、Ｃ５ａ受容体拮抗作用を有しており、Ｃ５ａが関与する疾患の予防薬及び／又は治療薬や抗炎症薬として有用であり、さらに、Ｃ５ａ受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の予防薬及び／又は治療薬として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2006117568.tif 000049
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、置換基を有していても良いアルキル、置換基を有していても良いアルケニル、置換基を有していても良いアルキニル、置換基を有していても良いシクロアルキル、置換基を有していても良いアルコキシ、置換基を有していても良いアシル、置換基を有していても良いアシルオキシ、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、メルカプト、置換基を有していても良いアルキルチオ、置換基を有していても良いアルキルスルホニル、アミノ、置換基を有していても良いアルキルアミノ、置換基を有していても良いジアルキルアミノ、置換基を有していても良い環状アミノ、カルバモイル、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル、カルボキシル、スルファモイル又はホルミルを示し、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは全て炭素原子を示すか、又はａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅのいずれか１又は２個が窒素原子を示し残りが炭素原子を示し、
Ａは水素原子、置換基を有していても良いシクロアルキル、置換基を有していても良いアリール、置換基を有していても良いヘテロアリール又は置換基を有していても良い環状アミノを示し、
【化２】
2006117568.tif 000050
は下記の式
【化３】
2006117568.tif 000051
（式中、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、置換基を有していても良いアルキル、置換基を有していても良いアルケニル、置換基を有していても良いアルキニル、置換基を有していても良いシクロアルキル、置換基を有していても良いアルコキシ、置換基を有していても良いアシル、置換基を有していても良いアシルオキシ、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、メルカプト、置換基を有していても良いアルキルチオ、置換基を有していても良いアルキルスルホニル、アミノ、置換基を有していても良いアルキルアミノ、置換基を有していても良いジアルキルアミノ、置換基を有していても良い環状アミノ、カルバモイル、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル、カルボキシル、スルファモイル又はホルミルを表す）からなる群より選ばれる２環式含硫黄複素環基を示し、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは置換基を有していても良いメチレン又はアルキレンを示し、
Ｚは結合又は置換基を有していても良いメチレン若しくはアルキレンを示す。］で表されるアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
一般式（１）のＲ1、Ｒ2、Ｒ3がそれぞれ同一又は異なって、水素原子、炭素数２から４のアルキル、メトキシ、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１から３のアルキルである請求項１に記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
一般式（１）のａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及び炭素原子で構成される環がフェニル又はピリジルである請求項１又は２に記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
一般式（１）のＡが置換基を有していても良いフェニル又は置換基を有していても良いヘテロアリールである請求項１〜３に記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
一般式（１）の
【化４】
2006117568.tif 000052
が下記の式である請求項１〜４記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【化５】
2006117568.tif 000053
又は
【化６】
2006117568.tif 000054
【請求項６】
一般式（１）のＲ4、Ｒ5がそれぞれ同一又は異なって、水素原子、置換基を有していても良いアルキル、ハロゲン原子、置換基を有していても良いアルコキシ、置換基を有していても良いアシル、ホルミル又はシアノである請求項１〜５に記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項７】
一般式（１）のＸが酸素原子である請求項１〜６記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項８】
一般式（１）の−Ｙ−が−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−である請求項１〜７に記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項９】
一般式（１）のＺがメチレンである請求項１〜８に記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド、
１，３−ジメチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−４−カルボキサミド、
又はＮ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と製薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれかに記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有するＣ５ａが関与する疾患の予防薬及び／又は治療薬。
【請求項１３】
Ｃ５ａが関与する疾患が自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、アレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病又は虚血再灌流や外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による臓器損傷症である請求項１２記載の予防薬及び／又は治療薬。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれかに記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有する抗炎症薬。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれかに記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有するＣ５ａ受容体拮抗剤。
【請求項１６】
Ｃ５ａ受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の予防薬及び／又は治療薬である請求項１５に記載のＣ５ａ受容体拮抗剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＣ５ａが関与する疾患等の予防及び／又は治療に有用なアミド誘導体若しくはそれらの製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物とその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
補体系が活性化されると、補体系タンパク質が酵素分解され、種々の生理活性を有する断片が産生される。その１つである補体成分Ｃ５ａは７４個のアミノ酸から構成される分子量約１１，０００の糖タンパクであり、強力な炎症惹起作用を有している。Ｃ５ａは平滑筋収縮、血管透過性亢進、白血球遊走、白血球の脱顆粒、活性酸素種産生、抗体産生の増強及びサイトカイン、ＴＮＦ又はロイコトリエンの産生誘導等多岐にわたる作用を有しており、リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病又は虚血再灌流や外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による臓器損傷症（例えば肺炎、腎炎、肝炎、膵炎等）等の疾患の原因物質と言われている［Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，第１２巻，７７５−８０８頁（１９９４年）（非特許文献１）、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第３８巻，３−１５頁（１９９７年）（非特許文献２）、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，第５巻，７３７−７５５頁（１９９９年）（非特許文献３）及びＩＤｒｕｇｓ，第２巻，６８６−６９３頁（１９９９年）（非特許文献４）］。
【０００３】
Ｃ５ａ受容体拮抗剤について、たとえば以下のような特許出願が公開されている。特開平１０−１８２６４８号公報（特許文献１）には、Ｃ５ａ拮抗作用を有するＴＡＮ−２４７４関連化合物が開示されている。ＷＯ９４／０７８１５号公報（特許文献２）には、Ｃ５ａ受容体拮抗作用を有するペプチド誘導体が開示され、ＷＯ９９／００４０６号公報（特許文献３）には、Ｃ５ａ受容体拮抗作用を有する環状ペプチド誘導体が開示されている。さらに、ＷＯ０２／１４２６５号公報（特許文献４）及びＷＯ０２／２２５５６号公報（特許文献５）にはＣ５ａ受容体拮抗作用を有する尿素誘導体及びチオフェン環を含まないアミド誘導体が開示されている。
【０００４】
しかしながら現在までのところ、Ｃ５ａの作用を阻害することにより、Ｃ５ａが関与する疾患又はＣ５ａ受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症を予防及び／又は治療する薬剤は開発されていない。
【０００５】
【非特許文献１】Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，第１２巻，７７５−８０８頁（１９９４年）
【非特許文献２】Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第３８巻，３−１５頁（１９９７年）
【非特許文献３】Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，第５巻，７３７−７５５頁（１９９９年）
【非特許文献４】ＩＤｒｕｇｓ，第２巻，６８６−６９３頁（１９９９年）
【特許文献１】特開平１０−１８２６４８号公報
【特許文献２】ＷＯ９４／０７８１５号公報
【特許文献３】ＷＯ９９／００４０６号公報
【特許文献４】ＷＯ０２／１４２６５号公報
【特許文献５】ＷＯ０２／２２５５６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
Ｃ５ａ受容体拮抗作用を有する非ペプチド性の低分子化合物は、Ｃ５ａが関与する疾患の予防薬及び／又は治療薬として期待でき、さらに非ステロイド型の新規な抗炎症薬として期待できる。また、Ｃ５ａ受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の予防薬及び／又は治療薬としても期待できる。そこで、本発明においては、新規なＣ５ａ受容体拮抗作用を有する非ペプチド性の低分子化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記の事情に鑑み、Ｃ５ａ受容体拮抗作用を示し、かつ新規骨格を有する非ペプチド化合物を見出す目的で鋭意研究を重ねた。その結果、本発明に係るチオフェン環を有するアミド誘導体がＣ５ａ受容体拮抗作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち本発明の要旨は以下の通りである。
【０００９】
１．一般式（１）
【００１０】
【化１】
2006117568.tif 000002
【００１１】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、置換基を有していても良いアルキル、置換基を有していても良いアルケニル、置換基を有していても良いアルキニル、置換基を有していても良いシクロアルキル、置換基を有していても良いアルコキシ、置換基を有していても良いアシル、置換基を有していても良いアシルオキシ、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、メルカプト、置換基を有していても良いアルキルチオ、置換基を有していても良いアルキルスルホニル、アミノ、置換基を有していても良いアルキルアミノ、置換基を有していても良いジアルキルアミノ、置換基を有していても良い環状アミノ、カルバモイル、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル、カルボキシル、スルファモイル又はホルミルを示し、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは全て炭素原子を示すか、又はａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅのいずれか１又は２個が窒素原子を示し残りが炭素原子を示し、
Ａは水素原子、置換基を有していても良いシクロアルキル、置換基を有していても良いアリール、置換基を有していても良いヘテロアリール又は置換基を有していても良い環状アミノを示し、
【００１２】
【化２】
2006117568.tif 000003
【００１３】
は下記の式
【００１４】
【化３】
2006117568.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、置換基を有していても良いアルキル、置換基を有していても良いアルケニル、置換基を有していても良いアルキニル、置換基を有していても良いシクロアルキル、置換基を有していても良いアルコキシ、置換基を有していても良いアシル、置換基を有していても良いアシルオキシ、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、メルカプト、置換基を有していても良いアルキルチオ、置換基を有していても良いアルキルスルホニル、アミノ、置換基を有していても良いアルキルアミノ、置換基を有していても良いジアルキルアミノ、置換基を有していても良い環状アミノ、カルバモイル、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル、カルボキシル、スルファモイル又はホルミルを表す）からなる群より選ばれる２環式含硫黄複素環基を示し、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは置換基を有していても良いメチレン又はアルキレンを示し、
Ｚは結合又は置換基を有していても良いメチレン若しくはアルキレンを示す。］で表されるアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００１６】
２．一般式（１）のＲ1、Ｒ2、Ｒ3がそれぞれ同一又は異なって、水素原子、炭素数２から４のアルキル、メトキシ、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１から３のアルキルである１に記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００１７】
３．一般式（１）のａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及び炭素原子で構成される環がフェニル又はピリジルである１又は２に記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００１８】
４．一般式（１）のＡが置換基を有していても良いフェニル又は置換基を有していても良いヘテロアリールである１〜３に記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００１９】
５．一般式（１）の
【００２０】
【化４】
2006117568.tif 000005
【００２１】
が下記の式である１〜４記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００２２】
【化５】
2006117568.tif 000006
【００２３】
又は
【００２４】
【化６】
2006117568.tif 000007
【００２５】
６．一般式（１）のＲ4、Ｒ5がそれぞれ同一又は異なって、水素原子、置換基を有していても良いアルキル、ハロゲン原子、置換基を有していても良いアルコキシ、置換基を有していても良いアシル、ホルミル又はシアノである１〜５に記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００２６】
７．一般式（１）のＸが酸素原子である１〜６記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００２７】
８．一般式（１）の−Ｙ−が−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−である１〜７に記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００２８】
９．一般式（１）のＺがメチレンである１〜８に記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００２９】
１０．  Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド、
１，３−ジメチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−４−カルボキサミド、
又はＮ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【００３０】
１１．１〜１０のいずれかに記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と製薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物。
【００３１】
１２．１〜１０のいずれかに記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有するＣ５ａが関与する疾患の予防薬及び／又は治療薬。
【００３２】
１３．Ｃ５ａが関与する疾患が自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、アレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病又は虚血再灌流や外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による臓器損傷症である１２記載の予防薬及び／又は治療薬。
【００３３】
１４．１〜１０のいずれかに記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有する抗炎症薬。
【００３４】
１５．１〜１０のいずれかに記載のアミド誘導体若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有するＣ５ａ受容体拮抗剤。
【００３５】
１６．Ｃ５ａ受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の予防薬及び／又は治療薬である１５に記載のＣ５ａ受容体拮抗剤。
【発明の効果】
【００３６】
一般式（１）で示される本発明の化合物若しくはその製薬上許容し得る塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物は、Ｃ５ａ受容体拮抗作用を有しており、Ｃ５ａが関与する疾患［例えば、リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病又は虚血再灌流や外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症（例えば、肺炎、腎炎、肝炎、膵炎など）］の予防薬及び／又は治療薬や抗炎症薬として有用であり、さらに、Ｃ５ａ受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の予防薬及び／又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
本明細書において、アルキルとは炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキルを示し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３級ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソへキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルなどが挙げられ、好ましい例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチルを挙げることができる。また、アルキルは以下に示す置換基を有していても良く、好ましい置換基としてはアルコキシ、ハロゲン原子、水酸基、アルキルで置換されていても良い環状アミノ、ハロゲン原子で置換されていても良いアルキルアミノを挙げることができる。
【００３８】
アルケニルとは炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルケニルを示し、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル、４−メチル−３−ペンテニルなどが挙げられる。また、アルケニルは以下に示す置換基を有していても良い。
【００３９】
アルキニルとは炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキニルを示し、エチニル、プロピニル、ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、ヘキシニル、３−メチル−１−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニルなどが挙げられる。また、アルキニルは以下に示す置換基を有していても良い。
【００４０】
シクロアルキルとは炭素数３〜６のシクロアルキルを示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。また、シクロアルキルは以下に示す置換基を有していても良い。
【００４１】
アルコキシとは炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシを示し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、第３級ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロピルオキシ、１，２，２−トリメチルプロピルオキシ、１−エチル−２−メチルプロピルオキシ、１−エチル−１−メチルプロピルオキシなどが挙げられ、好ましい例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシを挙げることができる。また、アルコキシは以下に示す置換基を有していても良い。
【００４２】
アシルとは炭素数２〜７の直鎖若しくは分枝鎖状のアルカノイル又は環状のシクロアルキルカルボニル、アロイル若しくはヘテロアリールカルボニルを示し、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ヘキサノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル、テノイル、フロイルなどが挙げられる。また、アシルは以下に示す置換基を有していても良い。
【００４３】
アシルオキシとは炭素数２〜７の直鎖若しくは分枝鎖状又は環状のアシルオキシを示し、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、第２級ブチルカルボニルオキシ、第３級ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ネオペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ、、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ニコチノイルオキシ、テノイルオキシ、フロイルオキシなどが挙げられる。また、アシルオキシは以下に示す置換基を有していても良い。
【００４４】
ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
【００４５】
アルキルチオとは炭素数１〜６のアルキルチオ基を示し、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第２級ブチルチオ、第３級ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、１−エチルペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、２−エチルブチルチオなどが挙げられる。また、アルキルチオは以下に示す置換基を有していても良い。
【００４６】
アルキルスルホニルとは炭素数１〜６のアルキルスルホニルを示し、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなどが挙げられる。また、アルキルスルホニルは以下に示す置換基を有していても良い。
【００４７】
アルキルアミノとは炭素数１〜６のアルキルアミノを示し、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第２級ブチルアミノ、第３級ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、第３級ペンチルアミノ、１−メチルブチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、１，２−ジメチルプロピルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、イソへキシルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、１，１−ジメチルブチルアミノ、１，２−ジメチルブチルアミノ、２，２−ジメチルブチルアミノ、１−エチルブチルアミノ、１，１，２−トリメチルプロピルアミノ、１，２，２−トリメチルプロピルアミノ、１−エチル−２−メチルプロピルアミノ、１−エチル−１−メチルプロピルアミノなどが挙げられ、エチルアミノを好ましい例として挙げることができる。また、アルキルアミノは以下に示す置換基を有していても良く、好ましい置換基としてハロゲン原子を挙げることができる。
【００４８】
ジアルキルアミノとは炭素数２〜６のジアルキルアミノを示し、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルｎ−プロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ｎ−ブチルメチルアミノ、イソブチルメチルアミノ、第２級ブチルメチルアミノ、第３級ブチルメチルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ｎ−プロピルイソプロピルアミノ、ｎ−ブチルエチルアミノ、イソブチルエチルアミノ、第２級ブチルエチルアミノ、第３級ブチルエチルアミノ、メチルｎ−ペンチルアミノ、メチルイソペンチルアミノ、メチルネオペンチルアミノ、メチル第３級ペンチル、（１−メチルブチル）メチルアミノ、（２−メチルブチル）メチルアミノ、（１，２−ジメチルプロピル）メチルアミノ、（１−エチルプロピル）メチルアミノなどが挙げられ、好ましい例としてジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノを挙げることができる。また、ジアルキルアミノは以下に示す置換基を有していても良い。
【００４９】
環状アミノとはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどが挙げられ、好ましい例としてはピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルを挙げることができる。また、環状アミノは以下に示す置換基を有していても良く、好ましい置換基としてはアルキルを挙げることができる。
【００５０】
アルコキシカルボニルとは炭素数２〜７のアルコキシカルボニルを示し、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、第三ブトキシカルボニルなどが挙げられる。また、アルコキシカルボニルは以下に示す置換基を有していても良い。
【００５１】
アリールとは炭素数６〜１０のアリールを示し、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが挙げられ、好ましい例としてはフェニルを挙げることができる。また、アリールは以下に示す置換基を有していても良く、好ましい置換基としてはジアルキルアミノを挙げることができる。
【００５２】
ヘテロアリールとは環原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される１〜３種のヘテロ原子を１から４個含有する５〜７員環のヘテロアリール及びこれらのヘテロアリールと１又は２のベンゼンとの縮合環を示し、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニルなどが挙げられ、好ましいとしてピラゾリル、ピリジルを挙げることができる。また、ヘテロアリールは以下に示す置換基を有していても良く、好ましい置換基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシを挙げることができる。
【００５３】
アルキレンとは炭素数２〜６のアルキレンを示し、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられる。また、メチレン及びアルキレンは以下に示す置換基を有していても良い。
【００５４】
上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環状アミノ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール及びアルキレンが有していても良い置換基の具体例としては、上述と同定義のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環状アミノ、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アリール、ヘテロアリール、ホルミルの他、水酸基、ニトロ、シアノ、メルカプト、アミノ、カルバモイル、カルボキシル、アミド、スルホンアミドなどが挙げられる。好ましい置換基の例としては、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していても良いアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換基を有していても良い環状アミノを挙げることができる。
【００５５】
一般式（１）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、置換基を有していても良いアルキル、置換基を有していても良いアルケニル、置換基を有していても良いアルキニル、シクロアルキル、置換基を有していても良いアルコキシ、置換基を有していても良いアシル、置換基を有していても良いアシルオキシ、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、メルカプト、置換基を有していても良いアルキルチオ、置換基を有していても良いアルキルスルホニル、アミノ、置換基を有していても良いアルキルアミノ、置換基を有していても良いジアルキルアミノ、置換基を有していても良い環状アミノ、カルバモイル、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル、カルボキシル又はスルファモイルを示す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3の好ましい例としては、水素原子、置換基を有していても良いアルキル、置換基を有していても良いアルコキシ、ハロゲン原子、置換基を有していても良いジアルキルアミノを挙げることができる。置換基を有していても良いアルキルの具体例としてはハロゲン原子で置換されていても良い、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルを挙げることができ、好ましい例としてはトリフルオロメチル、イソプロピルを挙げることができる。置換基を有していても良いアルコキシの具体例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシを挙げることができ、メトキシが好ましい。ハロゲン原子の好ましい例としては臭素を挙げることができる。置換基を有していても良いジアルキルアミノの具体例としてはジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノを挙げることができ、ジメチルアミノが好ましい。特に好ましいＲ1の具体例としてはトリフルオロメチル、イソプロピル、メトキシ、臭素を挙げることができ、より好ましくはイソプロピルを挙げることができる。特に好ましいＲ２の具体例としては水素原子、ジメチルアミノを挙げることができ、水素原子がより好ましい。特に好ましいＲ２の具体例としては水素原子を挙げることができる。
【００５６】
一般式（１）において、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは全て炭素原子を示すか、又はａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅのいずれか１又は２個が窒素原子を示し残りが炭素原子を示す。ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅの好ましい例としてはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅが全て炭素原子又はａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅの内いずれか１個が窒素原子であり、残り全てが炭素原子を挙げることができる。より好ましい例としてはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅが全て炭素原子又はｂが窒素原子でａ、ｃ、ｄ、ｅが炭素原子を挙げることができ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅが全て炭素原子であることが特に好ましい。
【００５７】
一般式（１）において、Ａは水素原子、置換基を有していても良いシクロアルキル、置換基を有していても良いアリール、置換基を有していても良いヘテロアリール又は置換基を有していても良い環状アミノを示す。Ａの好ましい例としては置換基を有していても良いアリール、置換基を有していても良いヘテロアリールを挙げることができ、より好ましくは置換基を有していても良いフェニル、置換基を有していても良いピラゾール、置換基を有していても良いピリジルを挙げることができ、置換基を有していても良いフェニルが特に好ましい。Ａが有する置換基の好ましい例としてはアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノを挙げることができ、エチル、メトキシ、ジメチルアミノをより好ましい例として挙げることができ、さらに好ましくはジメチルアミノを挙げることができる。Ａが有する置換基の数に制限はないが、１又は２個が好ましく、１個がより好ましい。Ａの好ましい具体例としては、４−ジメチルアミノフェニル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，６−ジメトキシ−３−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル、６−ジメチルアミノ−３−ピリジルを挙げることができ、より好ましくは４−ジメチルアミノフェニルを挙げることができる。
【００５８】
一般式（１）において、
【００５９】
【化７】
2006117568.tif 000008
【００６０】
は下記の式
【００６１】
【化８】
2006117568.tif 000009
【００６２】
を示し、好ましい例としては式（Ｂａ）及び式（Ｂｂ）を挙げることができる。
【００６３】
一般式（１）において、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、置換基を有していても良いアルキル、置換基を有していても良いアルケニル、置換基を有していても良いアルキニル、置換基を有していても良いシクロアルキル、置換基を有していても良いアルコキシ、置換基を有していても良いアシル、置換基を有していても良いアシルオキシ、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、メルカプト、置換基を有していても良いアルキルチオ、置換基を有していても良いアルキルスルホニル、アミノ、置換基を有していても良いアルキルアミノ、置換基を有していても良いジアルキルアミノ、置換基を有していても良い環状アミノ、カルバモイル、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル、カルボキシル、スルファモイル又はホルミルをを示す。Ｒ4の好ましい例としては水素原子、置換基を有していても良いアルキルを挙げることができる。より好ましい例としては水素原子、メチル、エチルを挙げることができ、特に好ましい例として水素原子、メチルを挙げることができる。Ｒ５の好ましい例としては、水素原子、置換基を有していても良いアルキル、置換基を有していても良いアシル、ハロゲン原子、シアノ、ホルミルを挙げることができ、より好ましい例として水素原子、置換基を有していても良いメチル、エチル、アセチル、ハロゲン原子、シアノ、ホルミルを挙げることができ、特に好ましい例として水素原子、メチルを挙げることができる。Ｒ５において、アルキル、アシル、メチルが有していても良い置換基の具体例としてはアルコキシ、水酸基、置換基を有していても良いアルキルアミノ、置換基を有していても良い環状アミノを挙げることができ、好ましくはメトキシ、水酸基、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、モルホリニル、４−メチルピペラジニル、ピロリジニルを挙げることができる。
【００６４】
一般式（１）において、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、酸素原子が好ましい。
【００６５】
一般式（１）において、Ｙは置換基を有していても良いメチレン又はアルキレンを示し、置換基を有していても良いメチレン、エチレン又はトリメチレンが好ましく、メチレン、エチレン又はトリメチレンがより好ましく、エチレン又はトリメチレンがさらにより好ましい。
【００６６】
一般式（１）において、Ｚは結合又は置換基を有していても良いメチレン若しくはアルキレンを示し、置換基を有していても良いメチレンが好ましく、メチレンがより好ましい。
【００６７】
一般式（１）の好ましい具体的な化合物としては、
Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド、
１，３−ジメチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−４−カルボキサミド、及び
Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド
を挙げることができる。
【００６８】
一般式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩としては、無機酸との塩、有機酸との塩、金属との塩、有機塩基との塩が挙げら、一般式（１）の化合物を常法により無機酸、有機酸等と処理することにより塩とすることができる。
【００６９】
一般式（１）の化合物及びその医薬上許容しうる塩は、水和物あるいは溶媒和物（例えば、エタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物、溶媒和物もまた本発明に包含される。また一般式（１）の化合物は不斉原子を有するので少なくとも２種類の光学異性体が存在する。これらの光学異性体及びそのラセミ体は本発明に包含される。さらに、生体内において代謝されて前記一般式（１）の化合物に変換されるプロドラッグ、又は一般式（１）の化合物の活性代謝物も含むものである。
【００７０】
本発明の化合物は、以下の方法によって製造することが出来るが、その製造方法はこれらに限定されるものではない。
【００７１】
一般式（１）の化合物でＸが酸素原子を表す場合、化合物（１ａ）は下記の方法１又は２に従い製造することができる。
【００７２】
方法１
【化９】
2006117568.tif 000010
【００７３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚは前記と同義である。）
工程１は公知のアミド化法あるいはペプチド合成法などが準用でき、たとえば、カルボジイミド類（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドなど）、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール、１−ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（Ｂｏｐ試薬）、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウムヨーダイド−トリブチルアミン系（向山法）などの縮合剤の存在下、不活性溶媒中あるいは無溶媒で、好ましくは−２０℃から８０℃にて行うことができる。また、工程１はトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの有機塩基あるいは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基の脱酸剤が存在しても良い。通常これらの反応は２４時間以内に終了する。
【００７４】
また、工程１における化合物（１ａ）は、化合物（３）を別の反応性誘導体に変換することによっても製造することができる。化合物（３）の反応性誘導体が酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミドなど）あるいは酸無水物（対称酸無水物、低級アルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸混合酸無水物など）の場合、その反応は通常、不活性溶媒中あるいは無溶媒で−２０℃から８０℃にて行われる。
【００７５】
さらに、化合物（３）の反応性誘導体として、いわゆる活性エステル（４−ニトロフェニルエステル、４−クロロベンジルエステル、４−クロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、コハク酸イミドエステル、ベンゾトリアゾールエステル、４−ジメチルスルホニウムフェニルエステルなど）を用いる場合、反応は通常、不活性溶媒中あるいは無溶媒で−２０℃から溶媒の還流温度にて行われる。
【００７６】
以上に述べたアミド化反応に用いられる不活性溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す。）、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エステルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略す。）、ジメチルアセタミド（以下、ＤＭＡと略す。）などのアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略す。）、水又はこれらの混合溶媒などがあげられる。
【００７７】
化合物（２）で示される（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）（６−イソプロピルピリジン−３−イル）アミン、［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（４−メトキシフェニル）アミン、［（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミンを用いることで、一般式（１）で示される３−エチル−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド（実施例１３）、１，３−ジメチル−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］チオフェン−４−カルボキサミド（実施例２９）、１，３−ジメチル−Ｎ−［（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］チオフェン−４−カルボキサミド（実施例３０）を得ることが出来る。
【００７８】
方法２
【００７９】
【化１０】
2006117568.tif 000011
【００８０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、Ａ、Ｙ、Ｚは前記と同義であり、Ｌはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ又はパラトルエンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。）
化合物（４）を化合物（５）と反応させることにより化合物（１ａ）を製造することができる。
【００８１】
工程２は、反応を阻害しない溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの有機塩基あるいは、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基の脱酸剤の存在下、−２０℃から溶媒の還流温度にて行われる。工程２に用いられる溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ＴＨＦ、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エステルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、水又はこれらの混合溶媒などがあげられる。
【００８２】
原料化合物の合成法
原料となる化合物（２）は、下記の方法３に従い製造することができる。
【００８３】
方法３
【００８４】
【化１１】
2006117568.tif 000012
【００８５】
（式中、Ｔはアセチル、ｔ−ブトキシカルボニルなどアミノ基の保護基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、Ａ、Ｚ、Ｌは前記と同義である。）
すなわち、化合物（６）と化合物（５）を塩基の存在下、適切な溶媒中で反応させ化合物（７）とし、続いて保護基を除去することにより、化合物（２）を製造することができる（工程３、４）。
【００８６】
工程３で用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどがあげられる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどがあげられる。反応温度は溶媒によって異なるが、通常０から１４０℃であり、反応時間は反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間である。
【００８７】
また、本反応は保護基Ｔがない状態（Ｔが水素原子を示す場合）でも行うことができ、化合物（２）を製造することができる。
【００８８】
工程４での保護基の除去は、保護基の種類に応じて、常法に従って加水分解、酸処理等の通常の方法で行うことができる。
【００８９】
原料となる化合物（２）の−Ｚ−が−ＣＨ２−  である化合物（１１）は、下記の方法４、５により製造することができる。
【００９０】
方法４
【００９１】
【化１２】
2006117568.tif 000013
【００９２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、Ａは前記と同義であり、Ｕは置換基を有していても良いアルキレンを示し、Ｒ７は水素原子、置換基を有していても良いアルキル、アリール又はヘテロアリールを表わす。）
化合物（８）と化合物（９）を無溶媒あるいは適切な溶媒中、脱水縮合させ化合物（１０）とし、続いて適切な溶媒中この化合物を還元することにより、化合物（１１）を製造することができる（工程５、６）。
【００９３】
工程５の化合物（８）と化合物（９）の脱水縮合反応は、脱水剤存在下又は生成する水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で反応系から除去することによって行なうことができる。
【００９４】
本反応に使用する脱水剤は通常の脱水剤を用いることができる。脱水剤としては無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブスなどがあげられる。反応に用いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等があげられる。反応温度は溶媒によって異なるが、通常０から１５０℃であり、反応時間は反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間である。
【００９５】
工程６に用いられる還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、ぎ酸、ぎ酸ナトリウムなどがあげられる。反応に用いられる溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸などがあげられ、又はこれらの混合溶媒でも良い。反応温度は溶媒によって異なるが、通常０から８０℃であり、反応時間は反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間である。
【００９６】
方法５
【００９７】
【化１３】
2006117568.tif 000014
【００９８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、Ａ、は前記と同義である。）
化合物（８）又はその塩と化合物（１２）又はその反応性誘導体を無溶媒あるいは適切な溶媒中で反応させることにより、化合物（１３）とし、続いて適切な溶媒中で還元剤と反応させることにより、化合物（１４）を製造することができる（工程７、８）。
【００９９】
工程7での化合物（８）又はその塩と化合物（１２）との反応は、工程１と同様にして行うことができる。
【０１００】
工程8での還元反応に用いられる還元剤は水素化リチウムアルミニウム、ボランなどがあげられる。還元反応に用いられる溶媒は、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ヘキサンなどがあげられ、又はこれらの混合溶媒でも良い。反応温度は溶媒によって異なるが、通常０から６５℃であり、反応時間は反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間である。
【０１０１】
方法６
方法１にて用いられる化合物（３）は、文献（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１２（１０），７６３−７７０頁，１９８２年）記載の方法に準じて、化合物（１５）（式中、Ｙ、Ｂは前記と同義である。）より製造することができる（工程９）。
【０１０２】
【化１４】
2006117568.tif 000015
【０１０３】
方法７
また方法１にて用いられる化合物（３）は、下記の工程を経て製造することができる（工程１０〜１３）。
【０１０４】
【化１５】
2006117568.tif 000016
【０１０５】
（式中、Ｙ、Ｂ、Ｌは前記と同義である。）
工程１０での還元反応に用いられる還元剤は水素化ホウ素ナトリウムなどがあげられる。反応に用いられる溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦ、ジオキサン、又はこれらの混合溶媒などがあげられる。反応温度は溶媒によって異なるが、通常０から３０℃であり、反応時間は反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間である。
【０１０６】
工程１１でのヒドロキシル基から脱離基（Ｌ）への変換反応は、既知の化学反応を用いて行うことができる。代表的な例として、反応を阻害しない溶媒中で塩化チオニルとの反応（Ｌ＝クロル）、反応を阻害しない溶媒中で取りエチルアミンなどの有機塩基の存在下メタンスルホニルクロライドとの反応（Ｌ＝メシル）などがあげられる。
【０１０７】
工程１２でのシアノ化反応において用いられるシアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどがあげられ、反応溶媒としてはＤＭＳＯなどが好ましい。また反応温度は室温から８０℃くらいまでが適切で、反応時間は１時間から５時間程度である。
【０１０８】
工程１３での加水分解反応は、常法に従って酸加水分解、アルカル加水分解等の通常の方法で行うことができる。
【０１０９】
方法８
方法２にて用いられる化合物（４）は、化合物（８）と化合物（３）より製造することができる。
【０１１０】
【化１６】
2006117568.tif 000017
【０１１１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、Ｂ、Ｙは前記と同義である。）
すなわち、化合物（８）又はその塩と化合物（３）又はその反応性誘導体を無溶媒あるいは適切な溶媒中で反応させることにより、化合物（４）を製造することができる（工程１４）。
【０１１２】
工程１４における化合物（３）と化合物（８）又はその塩との反応は、工程１と同様にして行うことができる。
【０１１３】
一般式（１）で示される本発明の化合物、その製薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物は、Ｃ５ａ受容体拮抗作用を示す。
【０１１４】
ここで、「Ｃ５ａ受容体拮抗作用」とは「Ｃ５ａ受容体と結合する物質」がＣ５ａ受容体を発現した細胞にＣ５ａ受容体を介して結合し、何らかの生理的変化（例えば細胞内Ｃａ2+の増加等）を生じさせる反応を阻害する作用のことであり、「Ｃ５ａ受容体と結合する物質」とはＣ５ａ及びＣ５ａの分解物（例えばＣ５ａのカルボキシ末端のアルギニンが欠損したＣ５ａ  ｄｅｓＡｒｇ）であり、さらにはＣ５ａ以外の既知もしくは未知のＣ５ａ受容体に親和性を有する物質である。
【０１１５】
また、本発明において「Ｃ５ａ受容体拮抗剤」とはＣ５ａ受容体と「Ｃ５ａ受容体と結合する物質」との結合を阻害する物質のことである。
【０１１６】
本発明においてＣ５ａが関与する疾患とは、Ｃ５ａがＣ５ａ受容体に結合することが原因と考えられている疾患、例えば、リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病又は虚血再灌流や外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による臓器損傷症（例えば、肺炎、腎炎、肝炎、膵炎など）を意味し、本発明の化合物はＣ５ａ受容体拮抗作用があるのでこれらの疾患の予防薬及び／又は治療薬として有用であると考えられる。
【０１１７】
また、Ｃ５ａはＣ５ａ受容体と結合することで強力な炎症反応を惹起することが知られているので、Ｃ５ａ受容体拮抗作用を有する本発明の化合物は抗炎症薬として有用であると考えられる。
【０１１８】
さらに、本発明の化合物はＣ５ａ受容体に対する親和性があるので、Ｃ５ａ受容体に結合する。これによりＣ５ａ受容体を介して侵入する細菌やウイルスの侵入を阻害するので、これら細菌やウイルスによる感染症の予防薬及び／又は治療薬として有用である。
【０１１９】
一般式（１）で示される本発明の化合物、その製薬上許容し得る塩又はその溶媒和物を前記の予防・治療に使用する場合、通常、全身的又は局所的に、経口又は非経口の形で投与される。患者への投与量は、年令、体重、性別、一般的健康状態、治療効果、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療を行なっている病気の程度等により異なる。通常、成人一人あたり、一回につき０．１ｍｇから５００ｍｇの範囲で、一日一回から数回経口投与するか、又は成人一人あたり、一回につき０．０１ｍｇから２００ｍｇの範囲で、一日一回から数回非経口投与する。
【０１２０】
一般式（１）で示される本発明の化合物若しくはその製薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物は、経口的又は非経口的に使用することができ、医薬組成物あるいは製剤（例えば、錠剤、注射剤等）として使用することができ、それらは少なくとも一つの本発明化合物を単独で、あるいは医薬として許容される担体（賦形剤など）と混合して用いることができる。
【実施例】
【０１２１】
以下、調製例、実施例、製剤処方例、製剤例及び試験例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【０１２２】
化合物の物性データについては、1Ｈ−ＮＭＲは３００ＭＨｚで測定した。1Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフト値は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、相対的なデルタ（δ）値をパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ（Ｈｚ）で示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｓｅｐｔ（セプテット）、ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｂｒｓ（ブロードシングレット）等と表記した。
質量分析値（ｍ／ｚ）については、イオン化法としてＥＩＳを用い、ＭＳ（ＥＩＳ）ｍ／ｚ：○○○［Ｍ＋Ｈ］＋と表記した。
また、薄層クロマトグラフィーはメルク社製、カラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製のシリカゲルを用いて行った
また、例中に用いた略号について以下に示す。
ＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
【０１２３】
調製例１
２−ヒドロキシ−６−イソプロピルニコチノニトリル２６４ｇとオキシ塩化りん５００ｇの懸濁溶液を攪拌下加熱溶解し、２時間還流した。反応溶液を冷却後氷水３Ｌに注ぎ、しばらく攪拌した後、トルエンで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、２−クロロ−６−イソプロピルニコチノニトリル３１３．６ｇを褐色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
【０１２４】
調製例２
２−クロロ−６−イソプロピルニコチノニトリル３１３．６ｇと７５％硫酸８００ｍＬを内温１１０℃にて２．５時間攪拌した。反応溶液を冷却後、氷水4Ｌに注ぎ、しばらく攪拌した後、トルエンで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、接種後析出した固形物をヘキサンと少量のＩＰＥで懸濁後濾取することにより２−クロロ−６−イソプロピルニコチン酸２８５ｇを褐色粉末結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１２５】
調製例３
２−クロロ−６−イソプロピルニコチン酸３１２ｇ、パラジウム炭素（１０%）１６．０ｇ、エタノール−水（６：１）２０００ｍＬを水素雰囲気下、室温にて３日間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと少量のエタノールを加え、析出した固形物を濾取した。この固形物を、冷却した１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１１３０ｍＬに加え、溶解後析出した固形物を濾取し、これをクロロホルムに溶解後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣の固形物をヘキサンにて懸濁後濾取し、６−イソプロピルニコチン酸１５２ｇを白色粉末結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【０１２６】
調製例４
６−イソプロピルニコチン酸１４８ｇ及びトリエチルアミン２５０ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール（１８００ｍＬ）溶液に、アジ化ジフェニルホスホリル２１２ｍＬを室温にて滴下し、攪拌下２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣の固形物に水を加え、懸濁後濾取することにより、ｔｅｒｔ−ブチル（６−イソプロピルピリジン−３−イル）カーバメート１３７ｇを淡黄色粉末結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），３．０３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９０−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８５−８．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【０１２７】
調製例５
ｔｅｒｔ−ブチル（６−イソプロピルピリジン−３−イル）カーバメート５０．０ｇに４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸／ジオキサン４３２ｍＬを加え、室温にて一日攪拌した。固形物が析出した反応液に、ジエチルエーテル５００ｍＬを加え濾取した。この固形物を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、ジエチルエーテルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、６−イソプロピルピリジン−３−アミン２６．４ｇを褐色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３５−３．６８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９５（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｍ）
【０１２８】
調製例６
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル８０ｇ、ヨードエタン５４．８ｍＬ及び炭酸カリウム７８．７ｇのＤＭＦ−トルエン混合溶液（１：１，４００ｍＬ）を５０〜６０℃にて８時間攪拌した。反応液を濾過後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え酢酸エチルにて分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル１０６．４ｇを黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｓ）．
【０１２９】
調製例７
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル１０６．４ｇをエタノール７６０ｍＬと１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液７６０ｍＬの混合溶液に加え、５０〜６０℃にて３時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水及び１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を塩酸で酸性にした後、クロロホルム及び酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣の固形物をヘキサンにて懸濁後濾取することにより、 １−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸１５２ｇを淡黄色粉末結晶として得た。
【０１３０】
調製例８
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸９．８０ｇの１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に塩化チオニル７．６６ｍＬを加え、６０℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加え、再び減圧濃縮した。この残渣の１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）溶液を、３−アミノ−６−イソプロピルピリジン９．５２ｇの１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液に氷冷下にて加えた。室温まで昇温し、同温度にて２時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、クロロホルムで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣の固形物をＩＰＥで懸濁させた後、濾取することにより、Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド１１．４ｇを褐色粉末結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），８．５３−８．５７（２Ｈ，ｍ）
【０１３１】
調製例９
Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド１１．４ｇをボラン・ＴＨＦコンプレックス／１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ溶液（ＢＨ3・ＴＨＦ錯体／１Ｍ  ＴＨＦ溶液）１００ｍＬに溶解し、４時間加熱還流した。反応液を冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸２００ｍＬに加え、この混合溶液を数分間加熱還流した。反応液を冷却後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）（６−イソプロピルピリジン−３−イル）アミン９．８６ｇを淡黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７７−３．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０８−４．２０（４Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）
【０１３２】
調製例１０
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４．９３ｇとｐ−アニシジン４．３４ｇを出発原料として調整例８と同様に反応処理することにより、Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド８．２１ｇを褐色粉末結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ）
【０１３３】
調製例１１
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド８．２１ｇ出発原料として調整例９と同様に反応処理することにより、［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（４−メトキシフェニル）アミン６．１９ｇを白色粉末結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４８−３．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ）
【０１３４】
調製例１２
４−ジメチルアミノベンズアルデヒド１１ｇのトルエン（２００ｍＬ）溶液に氷冷下、４−イソプロピルアニリン１０ｇとモレキュラーシーブス４Ａ  ２０ｇを加えて、室温にて一昼夜攪拌した。反応液からモレキュラーシーブス４Ａを濾去し、得られた濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール２００ｍＬに溶解して、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム２．３ｇを加え、室温にて５時間攪拌した。メタノールを留去後、残渣に水を加え、クロロホルムで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより（４−ジメチルアミノフェニルメチル）（４−イソプロピルフェニル）アミン１３．６ｇを得た。融点７１−７３℃
【０１３５】
調製例１３
４−ジメチルアミノベンズアルデヒド８．７ｇと４−ブロモアニリン１０ｇの１，２−ジクロロエタン溶液（２００ｍＬ）に酢酸３．３ｍＬとトリアセトキシボロハイドライド２５ｇを加えて、室温にて一昼夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより白色固体を得た。これをＩＰＥにて懸濁させた後、濾取することにより（４−ブロモフェニル）（４−ジメチルアミノフェニルメチル）アミン１３．６ｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
調製例１４
４−ジメチルアミノベンズアルデヒド１０．０ｇとｐ−アニシジン８．２５ｇを出発原料として調製例１２と同様に反応処理することにより、（４−ジメチルアミノフェニルメチル）（４−メトキシフェニル）アミン５．０ｇを得た。
融点９２−９４℃
【０１３７】
調製例１５
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２．３４ｇの１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に塩化チオニル１．８３ｍＬ及びＤＭＦを数滴加え、７０℃にて１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレン２０ｍＬを加え、この溶液に氷冷下にて４−イソプロピルアニリン２．２９ｍＬの塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を加えた。室温まで昇温し、同温度にて１時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に加え、クロロホルムで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、析出する固形物を濾取することによりＮ−（４−イソプロピルフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド３．７６ｇを得た（融点１４１．０℃）。この化合物３．７５ｇにボラン・ＴＨＦコンプレックス／１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ溶液（ＢＨ3・ＴＨＦ錯体／１Ｍ  ＴＨＦ溶液）２９ｍＬを加え、４時間加熱還流した。反応液を冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸６０ｍＬを加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応液を飽和重曹水に加え、クロロホルムで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン１．９５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，６．９Ｈｚ），３．５７−３．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ）．
【０１３８】
調製例１６
２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリド２．１０ｇのＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、５０％ジメチルアミン水溶液２．７０ｇを氷冷下にて加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水３０ｍＬを加え、析出する固形物を濾取、乾燥することにより、ジメチル［（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル）フェニル］アミン２．３４ｇを淡黄色粉末結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０２（６Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）
【０１３９】
調製例１７
ジメチル［（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル）フェニル］アミン２．３４ｇ、パラジウム炭素（１０%）０．２ｇ、エタノール−ＴＨＦ（１：１）２０ｍＬを水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン２．０４ｇを赤色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５１（６Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【０１４０】
調製例１８
６−メチルニコチン酸０．５５ｇのＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、１，１'−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール０．７１４ｇを加え、室温で１時間攪拌した。この反応液にＮ１，Ｎ１−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン０．６５ｇを加え、１４０℃まで昇温し、同温度にて２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水２０ｍＬを加え、析出する固形物を濾取、乾燥することにより、Ｎ−［（４−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチル）フェニル］−（６−メチルピリジン−３−イル）カルボキサミド０．９５ｇを褐色粉末結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５６（３Ｈ，ｓ），２．６４（６Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８．１Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．５（１Ｈ，ｓ）
【０１４１】
調製例１９
Ｎ−［（４−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチルピリジン−３−カルボキサミド０．９５ｇを出発原料として調整例９と同様に反応処理することにより、Ｎ−［（４−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミン０．８９ｇを白色粉末結晶として得た。
【０１４２】
調製例２０
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸０．７０ｇとＮ１，Ｎ１−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン１．０２ｇを出発原料として調整例８と同様に反応処理することにより、Ｎ−［（４−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド１．４３ｇを白色粉末結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６２（６Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｓ）
【０１４３】
調製例２１
Ｎ−［（４−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド１．４３ｇを出発原料として調整例９と同様に反応処理することにより、Ｎ−（４−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミン１．３６ｇを白色粉末結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５１（６Ｈ，ｓ），４．０３−４．１２（４Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ）
【０１４４】
調製例２２
４−（２−チエニル）酪酸６０ｇを無水酢酸３３０ｍＬに加え、さらにりん酸２ｍＬを加え、３時間加熱還流した。反応液を飽和アンモニア水溶液で中和し、クロロホルムで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を１０５℃／２ｍｍＨｇにおいて減圧蒸留することにより、６，７―ジヒドロ−５Ｈ−４−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン２９ｇを黒色オイルとして得た。
【０１４５】
調製例２３
６，７―ジヒドロ−５Ｈ−４−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン２５ｇにトリメチルシリルシアニド５５．３ｍＬとヨウ化亜鉛０．８４ｇを加え、室温で１２時間攪拌した後、反応液をクロロホルムで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣を酢酸１６０ｍＬ及び濃塩酸１６０ｍＬの混合溶媒に溶解し、これに塩化第一スズ１２０ｇを加え、４時間加熱還流した。反応液を冷却した後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸１１ｇを得た。  
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８３−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．７６（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
【０１４６】
調製例２４
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸１１ｇをエタノール４０ｍＬに溶解し、濃硫酸２ｍＬを加え、５時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸エチル１０．８ｇを褐色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．８３−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．７１−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．７１（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
調製例２５
１，２−ジクロロエタン１５ｍＬに氷冷下で塩化アセチル０．８８ｍＬを加え、さらに無水塩化アルミニウム２．０３ｇを加え３０分間撹拌した後、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸エチルの１，２−ジクロロエタン溶液１０ｍＬを滴下した。室温まで昇温した後、３時間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水及び飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、２−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸エチル２．９ｇを褐色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．８０−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，Ｓ），２．７５−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，Ｓ）．
【０１４８】
調製例２６
２−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸エチル２．９ｇをエタノール２７ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１４ｍＬを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、２−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸を２．０ｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
調製例２７
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸エチル６．７ｇをＤＭＦ５ｍＬに溶解し、水冷下でオキシ塩化りん３．６ｍＬをゆっくり滴下した。反応液を６０℃まで昇温し２時間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、２−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸エチル７．１ｇを黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．８６−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．８３−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），９．８１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
調製例２８
２−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸エチル６．５ｇを出発原料として、調製例２６と同様の操作を行い、２−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸５．７ｇを淡黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８８−２．２１（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
調製例２９
塩化アルミニウム１６６ｇをニトロベンゼン５００ｇに溶解し、氷冷下で無水コハク酸７８ｇを加えた。反応液に２−メチルチオフェン５０ｍＬを２５分間かけて滴下し、氷冷下で４時間撹拌した。反応液を氷７００ｇに注ぎ、濃塩酸３４０ｍＬを加え、５０℃で撹拌した後、クロロホルムを加え分液抽出した。有機層に水酸化ナトリウム水溶液を加え分液抽出した。得られた水層をトルエン有縁で洗浄した後、濃塩酸を加え酸性にした。析出した結晶を濾取することにより、４−（５−メチルチオフェン−２−イル）−４−オキソ酪酸８９ｇを黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．５３（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２２（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
調製例３０
４−（５−メチルチオフェン−２−イル）−４−オキソ酪酸８９ｇ、ヒドラジン・一水和物６５ｍＬのエチレングリコール（３２０ｍＬ）溶液に、５０℃以下に保ちつつ水酸化カリウム５８ｇを加えた。反応液を１００℃に昇温し２時間撹拌した後、１５０℃に昇温し３時間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、濃塩酸を加え酸性にした後クロロホルムで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、４−（５−メチルチオフェン−２−イル）酪酸７５ｇを得た。
【０１５３】
調製例３１
４−（５−メチルチオフェン−２−イル）酪酸７５ｇを出発原料とし、調製例２２と同様に反応処理することにより、２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−４−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン４４ｇを黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０４−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
調製例３２
２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−４−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン４４ｇを出発原料とし、調製例２３と同様に反応処理することにより、２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４―カルボン酸４３ｇを淡黄色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
調製例３３
３−メチルチオフェン５０ｇを出発原料とし、調製例２９と同様に反応処理することにより、４−（４−メチルチオフェン−２−イル）−４−オキソ酪酸９４ｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５６】
調製例３４
４−（４−メチルチオフェン−２−イル）−４−オキソ酪酸９４ｇを出発原料とし、調製例３０と同様に反応処理することにより、４−（４−メチルチオフェン−２−イル）酪酸８８ｇを褐色オイルとして得た。
【０１５７】
調製例３５
４−（４−メチルチオフェン−２−イル）酪酸８８ｇを出発原料とし、調製例２２と同様に反応処理することにより得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトで精製することにより、３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−４−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１８ｇを褐色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０４−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
調製例３６
３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−４−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１７ｇを出発原料とし、調製例２３と同様に反応処理することにより、３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４―カルボン酸２．８ｇを白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８７−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８８（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
調製例３７
２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４―カルボン酸３４ｇを出発原料とし、調製例２４と同様に反応処理することにより、２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４―カルボン酸エチル３５ｇを黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７０−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），
６．５２（１Ｈ，ｓ）
【０１６０】
調製例３８
２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４―カルボン酸エチル３ｇを出発原料とし、調製例２５と同様に反応処理することにより、３−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４―カルボン酸エチル３．４ｇを黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８０−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【０１６１】
調製例３９
３−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４―カルボン酸エチル２．２ｇをエタノール５０ｍＬに溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム０．６５ｇを加え、室温まで昇温し、２時間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより３−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４―カルボン酸エチル１．７ｇを黄色オイルとして得た。
【０１６２】
調製例４０
ヨウ化ナトリウム５．７ｇをアセトニトリル５０ｍＬに溶解し、室温にてトリメチルシリルクロライド４．９ｍＬを滴下した。さらに３−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４―カルボン酸エチル１．７ｇのアセトニトリル溶液（５ｍＬ）を滴下した後、３時間加熱還流した。室温まで放冷後、色が消えるまでハイドロサルファイトを加え、さらに炭酸カリウム水を加え弱アルカリ性にした。反応液をクロロホルムで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより３−エチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４―カルボン酸エチル０．９ｇを無色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８２−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３２−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
調製例４１
３−エチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４―カルボン酸エチル０．８３ｇを出発原料とし、調製例２６と同様に反応処理することにより、３−エチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４―カルボン酸０．７２ｇを白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８６−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．１６−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６７−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
調製例４２
２−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸エチル３．２７ｇにギ酸１５ｍＬ、濃硫酸３滴、ヒドロキシルアミン塩酸塩１，２４ｇを加え、２時間加熱還流した。反応液を中和後、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより２−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４―カルボン酸エチル１．４３ｇを黄色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
調製例４３
２−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４―カルボン酸エチル１．４３ｇを出発原料とし、調製例２６と同様に反応処理することにより、２−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４―カルボン酸０．７ｇを淡黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７５−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１６６】
調製例４４
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸エチル１０．０ｇに酢酸３５０ｍＬ、水３５０ｍＬを加え、氷冷下で撹拌した。反応液に臭素３．０ｍＬを滴下し、氷冷下で２時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、無色オイルを得た。得られたオイルのうち１．３ｇを出発原料とし、調製例２６と同様に反応処理することにより、２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４―カルボン酸１．２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８６−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ）
【０１６７】
調製例４５
２−メチルチオフェン１０．０ｇを出発原料とし、調製例２７と同様に反応処理することにより、２−ホルミル−５−メチルチオフェン５．４ｇを黄色オイルとして得た。
【０１６８】
調製例４６
水素化ナトリウム２．０ｇを氷冷下でテトラヒドロフラン５０ｍＬに加え、さらにジエチルホスホノ酢酸エチル１１．５ｇのテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下し氷冷下で撹拌した。反応液に２−ホルミル−５−メチルチオフェン５．４ｇのテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）を滴下し、氷冷下で２０分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を出発原料とし、調製例２６と同様に反応処理することにより、３−（５−メチルチオフェン−２−イル）アクリル酸を白色結晶として得た。
【０１６９】
調製例４７
調整例４６で得られた３−（５−メチルチオフェン−２−イル）アクリル酸全量をメタノール２００ｍＬに溶解し、１０％パラジウム／炭素を０．７ｇ加え、水素気流下、室温で１０時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロピオン酸０．９ｇを白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），１２．２（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１７０】
調製例４８
３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロピオン酸０．８８ｇをジクロロエタン１５ｍＬに溶解し、ＤＭＦを一滴加え、塩化チオニルを０．４５ｍＬ加え、３０分間加熱した。室温まで放冷後、溶媒及び塩化チオニルを減圧留去した。残渣に１，２−ジクロロエタン３０ｍＬを加え、氷冷下で無水塩化アルミニウム０．８２ｇを加え３０分間撹拌した。室温まで昇温後１時間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、クロロホルムで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、２−メチル−４−オキソ−５，６，−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］チオフェン０．６ｇを淡黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ）
【０１７１】
調製例４９
２−メチル−４−オキソ−５，６，−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］チオフェン０．６ｇを出発原料とし、調製例２３と同様に反応処理することにより、２−メチル−５，６，−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸０．３３ｇを淡黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｓ），１２．３（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１７２】
調製例５０
２−メチルチオフェン１０ｇ、エチルグルクタリルクロリド１７．９ｇを１，２−ジクロロエタン３００ｍＬに溶解し、氷冷下で塩化アルミニウム１６．０ｇを加え１時間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、クロロホルムで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−５−オキソ−吉草酸エチル２２．６ｇを黄色オイルとして得た。
【０１７３】
調製例５１
５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−５−オキソ−吉草酸エチル１９．８ｇをメタノール２００ｍＬに溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム３．４ｇを加えた。氷冷下で２０分間撹拌した後、反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、５−ヒドロキシ−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）吉草酸エチル１３．８ｇを淡黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４３−１．６３（４Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６２−４．６７（１Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）
【０１７４】
調製例５２
５−ヒドロキシ−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）吉草酸エチル１．５ｇをトルエン３０ｍＬに溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、１時間加熱還流した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−４−ペンテン酸エチル０．８７ｇを無色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３６−２．５１（４Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．８２−５．８９（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７５】
調製例５３
５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−４−ペンテン酸エチル７．２ｇを出発原料とし、調製例２６と同様に反応処理することにより、５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−４−ペンテン酸６．５ｇを黄色結晶として得た。
【０１７６】
調製例５４
５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−４−ペンテン酸６．５ｇを出発原料とし、調製例４７と同様に反応処理することにより、５−（５−メチルチオフェン−２−イル）吉草酸６．４ｇを白色結晶として得た。
【０１７７】
調製例５５
５−（５−メチルチオフェン−２−イル）吉草酸６．４ｇを出発原料とし、調製例４８と同様に反応処理することにより、２−メチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］チオフェン４．０ｇを黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７４−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ）
【０１７８】
調製例５６
２−メチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］チオフェン３．９ｇを出発原料とし、調製例２３と同様に反応処理することにより、２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸１．６ｇを褐色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０−１．９８（６Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．７１−３．７４（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），１２．６（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１７９】
調製例５７
２，５−ジメチルチオフェン１０ｇを出発原料とし、調製例２５と同様に反応処理することにより、４−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−４−オキソ−酪酸エチル１７．５ｇを淡黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ）
【０１８０】
調製例５８
４−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−４−オキソ−酪酸エチル１７．４ｇを出発原料とし、調製例２６と同様に反応処理することにより、４−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−４−オキソ−酪酸１３．４ｇを白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ）
【０１８１】
調製例５９
４−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−４−オキソ−酪酸１２．２ｇを出発原料とし、調製例３０と同様に反応処理することにより、４−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）酪酸１１．４ｇを白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８２−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ）
【０１８２】
調製例６０
４−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）酪酸１１．３ｇを出発原料とし、調製例４８と同様に反応処理することにより、１，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−４−オキソ−ベンゾ［ｃ］チオフェン８．４４ｇを黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８７−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６１−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ）
【０１８３】
調製例６１
１，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−４−オキソ−ベンゾ［ｃ］チオフェン６．４４ｇを出発原料とし、調製例２３と同様に反応処理することにより、１，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−４−カルボン酸０．２ｇを白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６４−１．７６（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．５１（２Ｈ，ｍ），１２．３（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１８４】
調製例６２
６−クロロニコチン酸１００ｇの１，２−ジクロロエタン（４００ｍＬ）溶液に塩化チオニル４８．６ｍＬ及び触媒量のジメチルホルムアミドを加え、攪拌下２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加え、再び減圧濃縮した。この残渣の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を、氷冷下４−イソプロピルアニリン８５．９ｇの塩化メチレン（８００ｍＬ）溶液に適加し、室温にて１時間攪拌した。反応液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液７００ｍＬを加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣にイソプロピルエーテル／ヘキサン（１：１）の混合溶媒１０００ｍＬを加え、固形物を濾取することにより、６−クロロピリジン−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−カルボキサミド１６７ｇを粉末結晶として得た。  
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【０１８５】
調製例６３
６−クロロピリジン−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−カルボキサミド１４７ｇのＤＭＦ（８８０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン塩酸塩１３０．９ｇ及び炭酸カリウム４４３ｇを加え、８０℃で１８時間攪拌した。反応液を水１８００ｍＬにそそぎ、室温にて４時間攪拌した。析出した固形物を濾取することにより、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−カルボキサミド１５０ｇを粉末結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１７（６Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【０１８６】
調製例６４
６−（ジメチルアミノ）ピリジン−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−カルボキサミド５４．１ｇをボラン・ＴＨＦコンプレックス／１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ溶液（ＢＨ3・ＴＨＦ錯体／１Ｍ  ＴＨＦ溶液）５００ｍＬに溶解し、７時間加熱還流した。反応液を冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸６９０ｍＬを注意深く加え、この混合溶液を室温にて一昼夜攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液４００ｍＬにて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカカラムクロマトで精製することにより［（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン４４．０ｇを白色粉末結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０９（６Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
【０１８７】
調製例６５
２，５−ジメチルチオフェン７．８ｇを出発原料とし、調製例５０と同様に反応処理することにより、５−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−５−オキソ−吉草酸エチルを黄色オイルとして得た。
【０１８８】
調製例６６
調製例６５で得られた５−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−５−オキソ−吉草酸エチル全量を出発原料とし、調製例５１と同様に反応処理することにより、５−ヒドロキシ−５−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）吉草酸エチルを褐色オイルとして得た。
【０１８９】
調製例６７
調製例６６で得られた５−ヒドロキシ−５−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）吉草酸エチル全量を出発原料とし、調製例５２と同様に反応処理することにより、５−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−４−ペンテン酸エチルを褐色オイルとして得た。
【０１９０】
調製例６８
調製例６７で得られた５−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−４−ペンテン酸エチル全量を出発原料とし、調製例２６と同様に反応処理することにより、５−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−４−ペンテン酸９．５ｇを無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５−２．３６（１０Ｈ，ｍ），５．９１−５．９８（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），１２．１（１Ｈ，ｓ）
【０１９１】
調製例６９
５−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−４−ペンテン酸９．５ｇを出発原料とし、調製例４７と同様に反応処理することにより、５−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）吉草酸７．３ｇを白色結晶として得た
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４３−１．５３（４Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．４０（４Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），１２．０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１９２】
調製例７０
５−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）吉草酸７．３ｇを出発原料とし、調製例４８と同様に反応処理することにより、１，３−ジメチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］チオフェン４．５ｇを黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．４１（４Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．７１（２Ｈ，ｍ）
【０１９３】
調製例７１
１，３−ジメチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］チオフェン３．０ｇを出発原料とし、調製例５１と同様に反応処理することにより、４−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］チオフェン２．１ｇを白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．６８（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．７８−４．８１（１Ｈ，ｍ）
【０１９４】
調製例７２
４−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］チオフェン２．１ｇをジクロロメタン２５ｍＬに溶解し、氷冷下で撹拌した。反応液に塩化チオニル０．８３ｍＬを滴下し、氷冷下で３０分撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた褐色オイルをＤＭＳＯ２ｍＬに溶解し、８０℃で撹拌中のシアン化ナトリウム１．５ｇのＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）に滴下した。８０℃で６時間撹拌した後、反応液を室温まで放冷した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、４−シアノ−１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］チオフェン１．４ｇを淡黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．１３−２．８２（８Ｈ，ｍ），４．４６−４．４８（１Ｈ，ｍ）
【０１９５】
調製例７３
４−シアノ−１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］チオフェン１．４ｇと水酸化カリウム２ｇをエチレングリコール１２ｍＬに溶解し、１８０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、濃塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］チオフェン−４−カルボン酸０．６１ｇを白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．２４−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７２（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９０（１Ｈ，ｍ），１２．３（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１９６】
実施例１
【化１７】
2006117568.tif 000018
【０１９７】
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸１．４ｇの塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液にＤＭＦを１滴加え、さらに塩化チオニル０．８３ｍＬを加え、攪拌下２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレン５ｍＬを加え、さらに（４−ジメチルアミノフェニルメチル）（４−イソプロピルフェニル）アミン２．４ｇの塩化メチレン溶液（５ｍＬ）を加えた後、室温にて一昼夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、得られた結晶をＩＰＥで再結晶することにより、Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド１．１ｇを白色結晶として得た。
【０１９８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５０−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．８７−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．６５−２．９１（３Ｈ，ｍ），２，９４（６Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），６．６４−６．７０（３Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９９】
実施例２
【化１８】
2006117568.tif 000019
【０２００】
２−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸を２．０ｇ、（４−ジメチルアミノフェニルメチル）（４−イソプロピルフェニル）アミン２．４ｇを出発原料とし、実施例１と同様に反応処理することにより、２−アセチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．６４ｇを白色アモルファスとして得た。
【０２０１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５５−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．８７−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．９１（３Ｈ，ｍ），２．９４（６Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
実施例３
【化１９】
2006117568.tif 000020
【０２０３】
２−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸２．１４ｇ、（４−ジメチルアミノフェニルメチル）（４−イソプロピルフェニル）アミン２．７４ｇを出発原料とし、実施例１と同様に反応処理することにより、Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−２−ホルミル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド１．１５ｇを淡黄色アモルファスとして得た。
【０２０４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５０−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．８７−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．６５−２．９１（３Ｈ，ｍ），２．９５（６Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），６．６４−７．２１（９Ｈ，ｍ），９．７６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
実施例４
【化２０】
2006117568.tif 000021
【０２０６】
Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−２−ホルミル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．７５ｇを出発原料とし、調製例３９と同様に反応処理することにより、Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−２−ヒドロキシメチル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．４１ｇを黄色結晶として得た。
【０２０７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５１−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０３（６Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８−７．２５（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
実施例５
【化２１】
2006117568.tif 000022
【０２０９】
２−アセチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド１．２ｇをトリフルオロ酢酸３．８ｍＬに溶解し、氷冷下において撹拌下、トリエチルシラン３．２ｍＬを加えた。室温まで昇温し、一昼夜撹拌した後、７時間加熱還流した。反応液を氷に注ぎ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−２−エチル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．４７ｇを黄色オイルとして得た。
【０２１０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２１−１．２６（９Ｈ，ｍ），１．５０−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．８３−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．６５−２．９１（５Ｈ，ｍ），２．９５（６Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１−７．１７（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１１】
実施例６
【化２２】
2006117568.tif 000023
【０２１２】
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸０．５５ｇ、［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン０．７３ｇを出発原料とし、実施例１と同様に反応処理することにより、Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．３９ｇを黄色オイルとして得た。
【０２１３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５１−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．００−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１４】
実施例７
【化２３】
2006117568.tif 000024
【０２１５】
２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸１．０ｇ、（４−ジメチルアミノフェニルメチル）（４−イソプロピルフェニル）アミン１．３７ｇを出発原料とし、実施例１と同様に反応処理することにより、Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド１．２９ｇを褐色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７［ＭＨ］＋
【０２１６】
Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド１．２９ｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解し、４Ｍ塩酸／酢酸エチル０．７９ｍＬを加え均一溶液とした後、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をＩＰＥで懸濁後、濾取することにより、Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド・１塩酸塩１．２６ｇを黄色結晶として得た。
【０２１７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５１−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１６（６Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０２１８】
実施例８
【化２４】
2006117568.tif 000025
【０２１９】
２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸０．３ｇ、［（２，６−ジメトキシ−３−ピリジル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン０．４３ｇを出発原料とし、実施例１と同様に反応処理することにより、Ｎ−［（２，６−ジメトキシ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．１９ｇを淡黄色アモルファスとして得た。
【０２２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４９−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．８３−２．０４（３Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２１】
実施例９
【化２５】
2006117568.tif 000026
【０２２２】
２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸０．５ｇ、（４−ブロモフェニル）（４−ジメチルアミノフェニルメチル）アミン０．７８ｇを出発原料とし、実施例７と同様に反応処理することにより、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド・１塩酸塩０．８８ｇを黄色結晶として得た。
【０２２３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５０−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．１５（６Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２４】
実施例１０
【化２６】
2006117568.tif 000027
【０２２５】
２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸０．３ｇ、（４−ジメチルアミノフェニルメチル）（４−メトキシフェニル）アミン０．３９ｇを出発原料とし、実施例７と同様に反応処理することにより、Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド・１塩酸塩０．６ｇを黄色結晶として得た。
【０２２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５０−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．８１−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．６２−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．１７（６Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２７】
実施例１１
【化２７】
2006117568.tif 000028
【０２２８】
３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸０．５ｇ、（４−ジメチルアミノフェニルメチル）（４−イソプロピルフェニル）アミン０．６８ｇを出発原料とし、実施例７と同様に反応処理することにより、Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド／１塩酸塩０．５ｇを黄色結晶として得た。
【０２２９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１４（６Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３０】
実施例１２
【化２８】
2006117568.tif 000029
【０２３１】
３−エチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４―カルボン酸１．０４ｇ、（４−ジメチルアミノフェニルメチル）（４−イソプロピルフェニル）アミン１．３７ｇを出発原料とし、実施例１と同様に反応処理することにより、Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−３−エチル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド１．４ｇを白色結晶として得た。
【０２３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６０−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．９２（６Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３３】
実施例１３
【化２９】
2006117568.tif 000030
【０２３４】
３−エチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４―カルボン酸０．６９ｇ、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）（６−イソプロピルピリジン−３−イル）アミン０．７５ｇを出発原料とし、実施例１と同様に反応処理することにより、３−エチル−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．２６ｇを黄色オイルとして得た。
【０２３５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６２−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），７．２０−７．３８（４Ｈ，ｍ，），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３６】
実施例１４
【化３０】
2006117568.tif 000031
【０２３７】
２−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４―カルボン酸０．７ｇ、［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン１．０７ｇを出発原料とし、実施例１と同様に反応処理することにより、２−カルバモイル−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド１．１ｇを褐色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１［ＭＨ］＋
【０２３８】
得られた褐色アモルファス１．１ｇをテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、ピリジン１，０ｇを加え氷冷下で撹拌した。反応液に無水トリフルオロ酢酸２．７７ｇのテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、氷冷下で２時間撹拌した。反応液を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、２−シアノ−Ｎ−［（１−エチルピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．４ｇを白色結晶として得た。
【０２３９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４０−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ，），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４０】
実施例１５
【化３１】
2006117568.tif 000032
【０２４１】
２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４―カルボン酸１．１８ｇ、［（１−エチルピラゾール−４−イル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン１．６５ｇを出発原料とし、実施例１と同様に反応処理することにより、２−ブロモ−Ｎ−［（１−エチルピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．７８ｇを黄色オイルとして得た。
【０２４２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４１−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ，），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６［Ｍ］＋
【０２４３】
実施例１６
【化３２】
2006117568.tif 000033
【０２４４】
２−ブロモ−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド７．８ｇをＴＨＦ８０ｍＬに溶解し、−４０℃まで冷却撹拌した。反応液に２．０Ｍイソプロピルマグネシウムクロライド（テトラヒドロフラン溶液）２０ｍＬを滴下し、０℃まで昇温し、１時間撹拌した。反応液にＤＭＦ２０ｍＬをすばやく注ぎ、さらに飽和食塩水と酢酸エチルで分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−ホルミル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド５．０ｇを黄色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
実施例１７
【化３３】
2006117568.tif 000034
【０２４６】
Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−ホルミル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．６５ｇ、モルホリン０．１６ｇ、酢酸０．５２ｍＬ、トリアセトキシボロハイドライド０．６４ｇを１，２−ジクロロエタン５ｍＬに溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液を飽和重曹水で中和した後、クロロホルムで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．６ｇを無色オイルとして得た。
【０２４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．３６（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５８−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．５２−３．５８（６Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４８】
実施例１８
【化３４】
2006117568.tif 000035
【０２４９】
Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−ホルミル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．６５ｇ、２，２，２−トリフルオロエチルアミン０．１８ｇを出発原料とし、実施例１７と同様に反応処理することにより、Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−［（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．６１ｇを無色オイルとして得た。
【０２５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４０−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．００（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６０−４．７２（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ）
【０２５１】
実施例１９
【化３５】
2006117568.tif 000036
【０２５２】
Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−ホルミル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．６５ｇ、Ｎ−メチルピペラジン０．１８ｇを出発原料とし、実施例１７と同様に反応処理することにより、Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．６１ｇを無色オイルとして得た。
【０２５３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．４２（８Ｈ，ｍ），２．５８−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
実施例２０
【化３６】
2006117568.tif 000037
【０２５５】
Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−ホルミル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．６５ｇ、ピロリジン０．１３ｇを出発原料とし、実施例１７と同様に反応処理することにより、Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．６１ｇを無色オイルとして得た。
【０２５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．９１−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３６−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
実施例２１
【化３７】
2006117568.tif 000038
【０２５８】
Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−ホルミル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド１．８６ｇを出発原料とし、調製例３９と同様に反応処理することにより、Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−ヒドロキシメチル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド１．８１ｇを無色オイルとして得た。
【０２５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３５−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３４−３．４１（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ）
【０２６０】
実施例２２
【化３８】
2006117568.tif 000039
【０２６１】
Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−ヒドロキシメチル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド１．８１ｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、塩化チオニル０．３６ｍＬを加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にメタノール１５ｍＬを加え、室温で撹拌下、さらに４．８５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール溶液１．５ｍＬを加えた。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え中和した後、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで懸洗し、Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．８７ｇを白色結晶として得た。
【０２６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３７−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．４４（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ）
【０２６３】
実施例２３
【化３９】
2006117568.tif 000040
【０２６４】
１，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−４−カルボン酸０．２ｇ、（４−ジメチルアミノフェニルメチル）（４−イソプロピルフェニル）アミン０．３５ｇを出発原料とし、実施例１と同様に反応処理することにより、１，３−ジメチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−４−カルボキサミド０．３ｇを褐色オイルとして得た。
【０２６５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３０−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．８５（３Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９１（１Ｈ，ｍ），２．８５（６Ｈ，ｓ），３．３７−３．３９（１Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６６】
実施例２４
【化４０】
2006117568.tif 000041
【０２６７】
２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸０．４２ｇ、（４−ジメチルアミノフェニルメチル）（４−イソプロピルフェニル）アミン０．５４ｇを出発原料とし、実施例１と同様に反応処理することにより、Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．１３ｇを淡黄色オイルとして得た。
【０２６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３５−１．７０（５Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．８５（６Ｈ，ｓ），３．４８−３．５１（１Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６９】
実施例２５
【化４１】
2006117568.tif 000042
【０２７０】
２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸０．２７ｇ、Ｎ−（４−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミン０．４１ｇを出発原料とし、実施例１と同様に反応処理することにより、Ｎ−（４−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．４２ｇを黄色オイルとして得た。
【０２７１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４２−１．６９（５Ｈ，ｍ），１．８７−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．６６（６Ｈ，ｓ），２．７３−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．４９（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．５４（５Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７２】
実施例２６
【化４２】
2006117568.tif 000043
【０２７３】
２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸０．４２ｇ、Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）アミン０．６２ｇを出発原料とし、実施例１と同様に反応処理することにより、Ｎ−（４−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．４７ｇを黄色オイルとして得た。
【０２７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３８−１．６８（５Ｈ，ｍ），１．８７−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２８−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．６７（６Ｈ，ｓ），３．３７−３．４１（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７５】
実施例２７
【化４３】
2006117568.tif 000044
【０２７６】
２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸０．３２ｇ、（４−ジメチルアミノフェニルメチル）（４−イソプロピルフェニル）アミン０．４７ｇを出発原料とし、実施例１と同様に反応処理することにより、Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミド０．３３ｇを黄色オイルとして得た。
【０２７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２８−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．８５（６Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７８】
実施例２８
【化４４】
2006117568.tif 000045
【０２７９】
１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］チオフェン−４−カルボン酸０．２ｇと（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）（６−イソプロピルピリジン−３−イル）アミン０．２１ｇを出発原料とし、実施例１と同様に反応処理することにより、１，３−ジメチル−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］チオフェン−４−カルボキサミド０．１ｇを淡黄色オイルとして得た。
【０２８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６７−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９−７．５３（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１  ［Ｍ＋Ｈ］
【０２８１】
実施例２９
【化４５】
2006117568.tif 000046
【０２８２】
１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］チオフェン−４−カルボン酸０．２ｇとＮ−（４−メトキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド０．２１ｇを出発原料とし、実施例１と同様に反応処理することにより、１，３−ジメチル−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］チオフェン−４−カルボキサミド０．３４ｇを淡黄色オイルとして得た。
【０２８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０７−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６４−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．５９−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．７９（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８  ［Ｍ＋Ｈ］
【０２８４】
実施例３０
【化４６】
2006117568.tif 000047
【０２８５】
１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］チオフェン−４−カルボン酸０．２ｇと［（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン０．２４ｇを出発原料とし、実施例１と同様に反応処理することにより、１，３−ジメチル−Ｎ−［（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］チオフェン−４−カルボキサミド０．２ｇを白色結晶として得た。
【０２８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６８−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．９７（６Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２８−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６  ［Ｍ＋Ｈ］
【０２８７】
一般式（１）の化合物の優れた薬理効果は、以下に示す一連の試験によって証明される。
【０２８８】
試験例１：Ｃ５ａ受容体結合試験
Ｃ５ａと試験化合物のＣ５ａ受容体結合阻害作用はＣ５ａ受容体を発現したヒト細胞株Ｕ−９３７（ｈｕｍａｎ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｌｉｎｅ）と［125Ｉ］−ヒトＣ５ａ（アマシャム・ファルマシアバイオテック）をマルチスクリーン（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）中で反応させる受容体結合試験により評価した。まず、Ｕ９３７細胞を１ｍＭ  ｄｉｂｕｔｙｒｙｌ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ（ｄｃＡＭＰ、シグマ）で２日間刺激してＣ５ａ受容体を発現させ（ｄｃＡＭＰ−Ｕ９３７細胞）、Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ  ＣａＣｌ2，５ｍＭ  ＭｇＣｌ2，０．５％  ｂｏｖｉｎｅ  ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ、シグマ）、０．０２％  ＮａＮ3（ｐＨ７．２））に懸濁後、−８０℃に保存した。結合試験は、実施直前に融解した５０μＬのｄｃＡＭＰ−Ｕ９３７細胞懸濁液、２５μＬのＢｉｎｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒもしくは試験化合物溶液及び２５μＬの［125Ｉ］−Ｃ５ａ溶液（終濃度２００ｐＭ）をマルチスクリーンの各ウエルに添加して開始した。非特異的結合算出のためには試験化合物溶液に換えて非標識Ｃ５ａ（終濃度２０ｎＭ）を添加した。４℃において２時間、インキュベートした後、吸引ろ過及び３００μＬのＢｉｎｄｉｎｇ  ｂｕｆｆｅｒの添加を４回繰り返すことにより、非結合分を除去した。マルチスクリーンを乾燥させた後、フィルター上の放射活性をガンマカウンターで測定した。
【０２８９】
試験化合物のＣ５ａ結合阻害率（％阻害）の算出は、試験化合物未添加時におけるカウント値をＴｏｔａｌ、非標識Ｃ５ａを添加した時のカウント値をＮｏｎ、試験化合物添加時のカウント値をＴｅｓｔとして以下の式によりおこなった。
【０２９０】
％阻害＝（Ｔｅｓｔ−Ｎｏｎ）／（Ｔｏｔａｌ−Ｎｏｎ）×１００
さらに、［125Ｉ］−ヒトＣ５ａの結合を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ50値）を２点補間法により算出した。この評価系において、実施例１１の化合物のＩＣ50値は３３ｎｍｏｌ／Ｌであった。
【０２９１】
試験例２：Ｃ５ａ刺激好中球の細胞内Ｃａ2+濃度増加に対する作用
ヒト末梢静脈血からＬｙｍｐｈｏｌｙｔｅ−ｐｏｌｙ（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ）を用いて好中球画分を分取し、１％のＦｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅａｒｕｍ（ＦＢＳ）を添加したＨａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ，ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）に懸濁した。次に、好中球画分（５×１０6個／ｍＬ）に終濃度５μＭのＦｕｒａ  ２−ＡＭ（同仁化学研究所）を添加し、３７℃において４０分間インキュベートした。遠心分離によって細胞を洗浄後、１×１０6個／ｍＬの濃度に懸濁した。細胞内Ｃａ2+濃度の測定は蛍光分光光度計（ＣＡＦ−１１０、日本分光）を使用し、３４０ｎｍと３８０ｎｍで励起した際の５００ｎｍにおける蛍光強度（前者をＥｘ３４０値、後者をＥｘ３８０値とした）の比（Ｅｘ３４０値／Ｅｘ３８０値）から算出した。初めに、測定の５分前に撹拌子の入ったキュベットに４５０μＬの好中球懸濁液（１×１０6個／ｍＬ）を分注し、３７℃に加温した。続いて、３７℃に設定したＣＡＦ−１１０にセットして測定を開始後、直ちに、５０μＬの試験化合物溶液を添加した。約４５秒後に５μＬの組換え型ヒトＣ５ａ（終濃度１００ｐｍｏｌ／Ｌ）を添加し、約１分間、測定を継続した。続いて、終濃度０．２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を添加して、細胞を溶解させ、その時のＥｘ３４０値であるｓｂ２値及びＥｘ３４０値／Ｅｘ３８０値であるＲｍａｘ値を測定した。次に、終濃度３ｍｍｏｌ／ＬのＥＧＴＡを添加して、その時のＥｘ３４０値であるｓｆ２値及びＥｘ３４０／Ｅｘ３８０値であるＲｍｉｎ値を測定した。これらの測定結果から以下の式により細胞内Ｃａ2+濃度を算出した。
【０２９２】
【数１】
2006117568.tif 000048
【０２９３】
試験化合物によるＣ５ａ刺激好中球における細胞内Ｃａ2+濃度増加の阻害率（％阻害）の算出は、試験化合物未添加時においてＣ５ａにより誘導される細胞内Ｃａ2+濃度増加のピーク値をＭａｘ、試験化合物未添加、かつ、Ｃ５ａ未刺激時における細胞内Ｃａ2+濃度のピーク値をＭｉｎ、試験化合物添加時においてＣ５ａにより誘導される細胞内Ｃａ2+濃度増加のピーク値をＴｅｓｔとして以下の式によりおこなった。
【０２９４】
％阻害＝（Ｔｅｓｔ−Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）×１００
さらに、Ｃ５ａ刺激好中球における細胞内Ｃａ2+濃度増加を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ50値）を２点補間法により算出した。実施例２４の化合物のＩＣ50値は１２０ｎｍｏｌ／Ｌであった。
【０２９５】
試験例３：Ｃ５ａ刺激好中球の活性酸素種産生に対する作用
ヒト末梢静脈血からＬｙｍｐｈｏｌｙｔｅ−ｐｏｌｙ（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ）を用いて好中球画分を分取し、１％のＦｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  （ＦＢＳ）及び１ｍｍｏｌ／Ｌのルミノール（和光純薬工業）を添加したＨａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ，ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）に懸濁した。活性酸素の測定は９６ウェルプレート対応のルミノメータ（ＭｉｃｒｏＬｕｍａｔ、ベルトールド）を使用した。すなわち、１×１０5個／１５０μＬの好中球懸濁液及び２５μＬの試験化合物溶液をウェルに添加し、３７℃に設定したＭｉｃｒｏＬｕｍａｔにセットし、約５分間放置した。続いて、２５μＬのＣ５ａ（終濃度３ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加した後、ルミノールと活性酸素種の反応により生じる発光を１５分間、経時的に測定した。試験化合物によるＣ５ａ刺激好中球における活性酸素種産生の阻害率（％阻害）の算出は、試験化合物未添加時においてＣ５ａにより誘導される活性酸素種産生のピーク値をＭａｘ、試験化合物未添加、かつ、Ｃ５ａ未刺激時における活性酸素種産生のピーク値をＭｉｎ、試験化合物添加時においてＣ５ａにより誘導される活性酸素種産生のピーク値をＴｅｓｔとして以下の式によりおこなった。
【０２９６】
％阻害＝（Ｔｅｓｔ−Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）×１００
さらに、Ｃ５ａ刺激好中球における活性酸素種産生を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ50値）を２点補間法により算出した。実施例１１の化合物のＩＣ50値は４．６ｎｍｏｌ／Ｌであった。
【０２９７】
これらの結果から、本発明化合物にはＣ５ａ受容体拮抗作用があることが判明したので、本発明化合物はＣ５ａが関与する疾患の予防薬及び／又は治療薬、抗炎症薬、Ｃ５ａ受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の予防薬及び／又は治療薬として有用であると考えられる。