(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒトのケラチン繊維の成長を誘起するために、ヒトのケラチン繊維及び／又は該繊維がそこから生えているところの皮膚を処置するための化粧的方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）の少なくとも１つのピペリジン誘導体、又はその塩又は異性体の有効量を含む化粧料組成物をヒトのケラチン繊維又は皮膚へ施与する。2006232836.tif 000013ここでＲ１は、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基等、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又はアルケニル基、ｍは０〜５の範囲の整数、ｎは０〜５の範囲の整数を表す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトのケラチン繊維の成長を誘起するために及び／又は刺激するために、及び／又はその損失を減少させるために、及び／又はその密度を増加させるために、ヒトのケラチン繊維及び／又は前記繊維がそこから生えているところの皮膚を処置するための化粧的方法であって、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのピペリジン誘導体、又はその塩又は異性体の有効量を含む化粧料組成物をヒトのケラチン繊維又は皮膚へ施与すること、前記組成物を該ケラチン繊維及び／又は該繊維がそこから生えているところの皮膚と接触したままで放置することを少なくとも含み、そして場合により該ケラチン繊維及び／又は皮膚をすすぐことを含んでいてもよい方法、
2006232836.tif 000011
ここで
Ｒ１は、ハロゲン、又は直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル基、基ＯＲ，基ＮＲＲ’，ＣＦ３基，基ＮＨＣＯＲ又は基ＣＯＮＲＲ’から選択された基を表し、
Ｒ２は、直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ２０アルキル又はアルケニル基を表し、
ｍは０〜５の範囲の整数を表し、
ｎは０〜５の範囲の整数を表す。
【請求項２】
男性型−時間−遺伝性脱毛症を処置する化粧的方法であって、請求項１で定義された一般式（Ｉ）の少なくとも１つのピペリジン誘導体又はその塩又は異性体の有効量を含む化粧料組成物をヒトの毛髪及び／又は頭皮へ施与すること、前記組成物をヒトの毛髪及び／又は頭皮と接触したまま放置することを少なくとも含み、そして場合によりヒトの毛髪及び／又は頭皮をすすぐことを含んでいてもよい方法。
【請求項３】
睫をケアする及び／又はメイクアップするための化粧的方法であって、請求項１で定義された一般式（Ｉ）の少なくとも１つのピペリジン誘導体又はその塩又は異性体を含むマスカラ組成物を、睫及び／又は上瞼へ施与することを少なくとも含む方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の前記ピペリジン誘導体又はその塩又は異性体は、Ｒ２が直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ２０アルキル又はアルケニル基を表し、該アルキル又はアルケニル基の炭化水素に基づく鎖が−ＣＯ−官能基で中断されているものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化粧方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の前記ピペリジン誘導体又はその塩又は異性体は、Ｒ２が直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ２０アルキル又はアルケニル基を表し、該アルキル又はアルケニル基の炭化水素に基づく鎖がＯＲ，ＣＯＯＲ，ＮＲＲ’，ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＲＲ’から選ばれる 少なくとも１の基で、及び／又はフェニル基で置換されており、Ｒ及びＲ’は、互いに独立して水素原子、又は直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル基を表すものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化粧方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の前記ピペリジン誘導体又はその塩又は異性体が、以下の条件：
ｍは０〜３の範囲である、
ｎは０，１，２、又は３に等しい
Ｒ２は、直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ１４アルキル又はアルケニル基を表す、
の少なくとも１つを満足するところの、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化粧方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の前記ピペリジン誘導体が、
2006232836.tif 000012
それらの塩及び異性体、及びそれらの混合物から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化粧方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の前記ピペリジン誘導体又は式（Ｉ）のピペリジン誘導体の混合物が、組成物の合計重量に対して１０−３〜１０重量％の割合で使用される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化粧方法。
【請求項９】
一般式（Ｉ）の前記ピペリジン誘導体が、ケラチン繊維の再成長を促進する及び／又はケラチン繊維の損失を制限する少なくとも１の追加の活性成分と組み合わされる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化粧方法。
【請求項１０】
ヒトのケラチン繊維の成長を誘起するために及び／又は刺激するために、及び／又はその損失を減少させるために、及び／又はその密度を増加させるために使用されることを意図された組成物の製造のために、請求項１及び４〜７で定義された、式（Ｉ）の少なくとも１つのピペリジン誘導体を化粧用に使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状アミン誘導体の群、特に毛髪の損失を防ぐ、及び／又は脱毛症を治療するための活性な剤の使用に、より特に関する。
【０００２】
毛髪の成長及び毛髪の再生は、毛包及びそれを取り巻くマトリックスの活性により主に決定される。この活性は周期的であり、基本的に３つの相、即ち成長相（anagenicphase）、退行相(catagenic phase)、及び休止相(telogenic phase)を含む。
【０００３】
成長相（活性相又は成長相）は数年続き、毛髪の活性相又は成長相に相当する。
【０００４】
一方、成長相に続く退行相は、非常に短く、一過性のものであり、数週間続く。この相の間に、毛髪は変化を遂げ、毛包は萎縮性となり、その皮膚の植え込み（dermal implantation）は次第に高く見える。
【０００５】
終相又は休止相は、数ヶ月続き、毛包の休む相に対応し、毛髪は最終的に抜け落ちる。この休止期の終わりに、新しい毛包が元の場所で再生され、別の周期が始まる。
【０００６】
頭髪は、このように永久的な再生下にあり、頭髪を構成する約１５００００本の毛髪のうち、約１０％が休止しており、数ヶ月内に置きかえられる。自然な抜け毛、又は脱毛は、平均して、通常の生理学的状態では、１日につき数百本と見積もられ得る。永久生理学的再生のプロセスは、老化の間に自然な変化を受ける；即ち毛髪は細くなり、その周期は短くなる。
【０００７】
成人においては、皮膚の血管系は完成しており、毛包において以外は、最早変化せず、毛包において血管系は各毛の周期と共に大きな変化を受ける。具体的には、毛包は、豊かに発達し、高度に血管が発達した、皮膚の構造である。毛包における毛細血管循環の発達の現象は、血管形成として公知である。各成長相の開始において、毛包周囲の血管の毛細血管網を再発達させるために、血管形成の高い活性化を発達させることが必要である。この毛細血管網の退行及び皮膚乳頭の血管の消失は、相の変化及び退行相への移行に関連して起きる。
【０００８】
同時に、脱毛の領域において毛包周囲の繊維形成が樹立され、毛包は周期を重ねるにつれ、サイズが小さくなり、毛球の特異的な血管形成は徐々に縮小する。
【０００９】
成長相の間に見られる血管形成の現象は、多くの栄養素、サイトカイニン、又は血液循環により供給されるところの、又は特に、皮膚の乳頭の線維芽細胞又は毛球の角化細胞により局所的に生産されるところの他の生物学的に活性な分子に依存する。これらの栄養素の中で、内皮細胞成長因子（血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）としてもまた公知である）が挙げられ得る。この因子は血管形成に必須であり、血管の透過性を増大させる。複数の研究が、この因子の発現が毛周期の成長相の間に増加されることを示した。すなわちこの因子は、毛包の周囲であって特に毛球の及び皮膚乳頭の基部における、機能的な毛細血管の血管形成の維持、及び毛髪の良好な成長に必要な栄養を供給することに貢献する。
【００１０】
このように、毛包周囲の毛細血管循環は、この毛包の成長に必要な因子及び栄養を供給することにより毛髪の成長プロセスにおいて基本的な役割を果たす。
【００１１】
その結果、毛包周囲の毛細血管循環のいかなる欠陥も、毛髪の成長に必要である栄養及び気体（特に酸素）の供給の減少をもたらし、毛髪の成長の障害及び脱毛症の緩慢な樹立をもたらす。
【００１２】
すなわち、炎症性の成分による頭皮のある種の皮膚病、例えば乾癬又は脂漏性の皮膚炎において、脱毛が非常に強調され、毛包の再生周期はひどく破壊されている可能性がある。
【００１３】
さらに、妊娠（出産後）、食餌の栄養失調又は栄養不良の状態、生理学的ストレス、又は食事の不安定、又は更年期の間又は更年期の最後の段階においてみられ得る虚弱状態又はホルモンの機能障害状態もまた、かなりの一次的な又は恒久的な脱毛及び／又は毛髪の減少をもたらし得る。季節的な現象に関連する脱毛又は毛髪の減少の場合もまたあり得る。
【００１４】
それはまた脱毛症の問題でもあり、脱毛症は基本的に毛髪再生の障害のためであり、それは第一段階において毛髪の質の低下（detriment）、次にその量の低下へと周期の頻度の加速をもたらす。次にこれは、毛包周囲のコラーゲンマトリックス及び外側の連結する鞘の進行する増大化（thickening）に起因する毛球の孤立化と共に、頭髪の緩慢な窮乏化、及び毛髪の緩慢な減少をもたらす。こうして、血管再生は周期を重ねるごとにより困難にされる。次の成長周期は、結果としてますます細く、ますます短い頭髪をもたらし、次第に無着色になる。ある領域、特に男性の側頭部の又は前頭部の葉、及び女性の頭冠のびまん性脱毛症(diffuse alopecia)が優先的に影響を受ける。
【００１５】
用語、脱毛症は、毛包の病気のすべてのファミリーをもカバーし、その最終的な結果は恒久的、部分的、又は全体的な毛髪の損失である。これはより特に男性ホルモン型脱毛症（androgenic alopecia）と呼ばれる。多くの症例において、毛髪の早期の損失は遺伝的にその傾向がある個人において起こり、従って、これは男性型−時間−遺伝性脱毛症（andro-chrono-genetic alopecia）と呼ばれる。この形の脱毛症は特に男性を冒す。
【００１６】
脱毛症を抑制する、又は減少させる組成物、特に毛髪の成長を誘起する又は刺激する組成物、又は毛髪の損失を減少させるための組成物は、化粧料及び薬品業界で長年に渡り求められてきた。探索されたルートの１つはより特に毛包の周りの血管形成の維持のルートである。
【００１７】
一般的に、血管形成を活性化すること、その退行と戦うこと、又は毛細血管に作用してその狭窄を制限することのいずれかにより毛包への血液供給の増加をもたらすいかなる因子も、これらの毛包の良好な成長に必要なエネルギー供給に有利な効果を有する。
【背景技術】
【００１８】
ケラチン繊維に対するある化合物の、損失を防止する／再成長を促進する活性を制御するための１つの方法は、正確には、筋肉の脱収縮（decontraction）に関する該化合物の効率を試験することに向けられる。当業者は、この脱収縮、即ち毛球の周囲のコラーゲンマトリックスの厚さの減少及び／又は毛球の周りの血管形成の増加から起きる効果は、ケラチン繊維に対する損失を防止する／再成長を促進する作用に関して試験化合物の有利な効果を予告している。
【００１９】
即ち、毛包周囲の血管形成を維持することが公知である化合物の１つはベラパミルであり、それは強力なタイプのＬ型のカルシウムチャンネル拮抗剤である。ベラパミル及び他のカルシウムチャンネル拮抗剤、例えばジルチアゼム及びニフェジピンは、特に毛細血管形成に対する影響の結果、脱毛の治療において活性であると記載されている（資生堂による日本国特許出願公開第８８／０６２６８０号及びＣｏｐｐｅ  Ｊ．のベルギー国特許出願公開第８９／０００３０５号の書類と比較されたい）。
【００２０】
その上、頭皮の毛細血管循環に作用することにより毛髪の成長を刺激するために、頭皮への施与のためにＮＯ（一酸化窒素）ドナーの使用を記載する文献が存在する。即ちプロクター社による特許（欧州特許０３２７２６３号）は、還元剤、抗酸化剤、及びヒドロキシルラジカル捕捉剤と組み合わせて、ＮＯラジカルを生成する化合物の使用を記載する。Ｅ．  Ｆｏｓｓｅｌによる別の特許（国際特許出願国際公開第９９／１３７１７号）は、インビボでのＮＯの生成のためのＮＯシンターゼ基質としてのアルギニン及びその誘導体の使用及び（なかんずく）脱毛症の治療におけるその使用を記載する。資生堂による別の特許（日本国特許出願公開第０７−３１６０２３号）もまた、脱毛症の治療におけるアルギニン及びその誘導体の使用を記載する。
【００２１】
しかしこれらの公知の物質は副作用を有する。特にそれらは複数の活性を有し、該活性は皮膚細胞のイオン平衡及び生理学的な平衡を破壊し得る。言い換えると、それらの複数の活性は、細胞に対するその作用を制御することを困難にする。
【００２２】
より最近では、欧州特許出願公開第１５０６７６７が、毛包の血管形成を改善して、その結果毛髪の成長促進することに関して有利な効果を有するカルボニルアミンの特定の群を記載している。
【００２３】
本発明は、ピペリジン誘導体の特定の群もまた毛包、その周辺の領域及び／又は毛髪に関して有利な活性を有するという本発明者らによる観察からより特に生じている。
【００２４】
本発明に従って使用される化合物の中で、一部のものは既にカルシウムチャンネル阻害剤として欧州特許出願公開第０５４２８４６号及び日本国特許出願公開第６１−０２７９６３号、及び米国特許第４９５２５６０号において既に記載された。
【００２５】
他のピペリジン誘導体は、抗菌性の剤（欧州特許出願公開第０３０８３２８号）として記載されている。
【００２６】
次に、日本国特許出願公開第６２−２７０５１４号は、頭皮の血液循環を改善するためのヘアケア組成物において、特定のピペリジン誘導体、イフェンプロジルを使用することを提案した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
その結果、本発明は第一の側面に従うと、ヒトのケラチン繊維、例えば頭髪及び睫の成長を誘起するために及び／又は刺激するために、及び／又はその損失を減少させるために、及び／又はその密度を増加させるために、ヒトのケラチン繊維及び／又は該繊維がそこから生えているところの皮膚、例えば頭皮及び瞼を処置するための化粧的方法であって、式（Ｉ）の少なくとも１つのピペリジン誘導体、又はその塩又は異性体の有効量を含む化粧料組成物をヒトのケラチン繊維及び／又は皮膚へ施与すること、該組成物を該ケラチン繊維及び／又は該繊維がそこから生えているところの皮膚と接触したままで放置することを少なくとも含み、そして場合により該ケラチン繊維及び／又は皮膚をすすぐことを含んでいてもよい方法に関する。
【００２８】
【化１】
2006232836.tif 000002
ここで
Ｒ１は、ハロゲン、又は直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル基、基ＯＲ，基ＮＲＲ’，ＣＦ３基，基ＮＨＣＯＲ又は基ＣＯＮＲＲ’から選択された基を表し、
Ｒ２は、直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ１９アルキル又はアルケニル基を表し、その炭化水素に基づく鎖は、場合により−ＣＯ−官能基で中断されていてもよく、場合によりＯＲ，ＣＯＯＲ，ＮＲＲ’，ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＲＲ’ から選択された少なくとも１の基で、及び／又は場合により１以上の基Ｒ１で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい、
ただし、Ｒ及びＲ’は、互いに独立して水素原子、又は直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す、
ｍは０〜５の範囲の整数を表し、
ｎは０〜５の範囲の整数を表す。
【００２９】
より特に、本発明の課題は、ヒトの毛髪及び／又は頭皮の状態及び／又は外観を改善するための、ヒトの毛髪及び／又は頭皮のための化粧的ケア方法であって、一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物又はその塩又は異性体を含む化粧料組成物を毛髪及び／又は頭皮へ施与すること、該組成物を毛髪及び／又は頭皮と接触したまま放置することを少なくとも含み、そして場合により毛髪及び／又は頭皮をすすぐことを含んでいてもよい方法である。
【００３０】
本発明の別の側面に従うと本発明は、男性型−時間−遺伝性脱毛症を治療するための化粧的方法であって、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのピペリジン誘導体又はその塩又は異性体の有効量を含む化粧料組成物をヒトの毛髪及び／又は頭皮へ施与すること、該組成物をヒトの毛髪及び／又は頭皮と接触したままで放置することを少なくとも含み、そして場合によりヒトの毛髪及び／又は頭皮をすすぐことを含んでいてもよいところの方法に関する。
【００３１】
本発明の課題は、特に、ヒトの睫の状態及び／又はその外観を改善するための、ヒトの睫のための化粧的ケア及び／又はメイクアップ方法であって、一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物又はその塩又は異性体を含むマスカラ組成物を、睫及び／又は瞼へ施与することを少なくとも含む方法でもある。このマスカラ組成物は、単独で又は標準の着色されたマスカラのベースコートとして施与され得、標準の着色されたマスカラのように除去され得る。
【００３２】
その別の側面に従うと、本発明は睫をケアする、及び／又はメイクアップするための化粧的方法であって、一般式（Ｉ）の少なくとも１のピペリジン誘導体又はその塩又は異性体を含むマスカラ組成物を睫及び／又は上瞼へ施与することを少なくとも含む方法に関する。
【００３３】
その別の側面に従うと、本発明の課題は、ヒトのケラチン繊維の成長を誘起するために及び／又は刺激するために、及び／又はその損失を減少させるために、及び／又はその密度を増加させるために使用されることを意図された化粧料組成物の製造のために、式（Ｉ）の少なくとも１のピペリジン誘導体又はその塩又は異性体を使用する方法でもある。
【００３４】
本発明が適用されるところのヒトのケラチン繊維は、特に頭髪、爪、眉毛、睫、顎鬚、口髭、及び陰毛である。より特に本発明は、ヒトの頭髪及び／又は睫に適用される。
【００３５】
本発明の課題は、毛髪の成長を誘起するための及び／又は刺激するためのヒト用のヘアケア組成物の製造のために、一般式（Ｉ）の少なくとも１のピペリジン誘導体、又はその塩又は異性体を使用する方法でもある。特にこの組成物は、頭髪、より特に男性の頭髪を良好な状態に保つこと、及び／又は自然の抜け毛と戦うことを可能にする。
【００３６】
本発明の課題は、睫の成長を誘起すること、及び／又は刺激すること、及び／又はその密度を増加させることを意図された、ヒトの睫のためのケア及び／又はメイクアップ組成物の製造のために、一般式（Ｉ）の少なくとも１のピペリジン誘導体又はその塩又は異性体の化粧的使用でもある。この組成物は、すなわち、睫を良好な状態に保つこと、及び／又はその状態及び／又はその外観を改善することを可能にする。
【００３７】
本発明の課題は、皮膚の、特にヒトの毛包の毛細血管循環の減少、又は血管形成の減少に関連する異常を処置するための組成物を製造するために、一般式（Ｉ）の少なくとも１のピペリジン誘導体又はその塩又は異性体を使用する方法でもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
式（Ｉ）において、アルキル基は特に、場合によって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、及びアラキジル基から選択され得る。
【００３９】
さらに、本発明の文脈において、用語「アルケニル」は、１以上の共役又は非共役の二重結合を含み得る基を意味する。それらは特に、場合によってビニル、アリル、ブテニル、及びペンテニル基から選択され得る。
【００４０】
一般式（Ｉ）のある種の化合物は、種々の異性体の形、例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体又は互変異生体において存在し得る。本発明はこれらの異性体すべてを、すべての割合におけるそれらの混合物をカバーする。
【００４１】
挙げられ得る式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と、特に塩酸、硫酸、及びリン酸から選択された鉱酸、又は特に酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、酪酸、グリコール酸、クエン酸、及び酒石酸から選択された有機酸との添加により得られた塩を含む。塩は、金属塩、例えばアルキル金属の塩又はアルカリ土類金属の塩を含む。
【００４２】
本発明にしたがう化合物は、溶媒和物特に水和物の形で存在してもよく、それらもまた、本発明の分野(field)の一部を構成する。
【００４３】
好ましくは、本発明に従うピペリジン誘導体は、以下の条件の少なくとも１つ、好ましくはすべてが満足されるようなものである：
ｍは０〜３の範囲であり、好ましくは０以上であり、
ｎは０，１，２、又は３であり、好ましくは０又は３であり、
Ｒ２は、直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ１４アルキル又はアルケニル基を表し、その炭化水素に基づく鎖は、カルボニル単位で中断されていてもよく、及び／又はフェニル基及び／又はヒドロキシル基で置換されていてもよい。
【００４４】
以下の化合物、その塩、及び異性体、及びその混合物が、本発明の文脈において最も特に有利であることが分かった。
【００４５】
【化２】
2006232836.tif 000003
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、還流するアセトニトリル中で一晩、Ｋ２ＣＯ３の存在下で１当量の置換されたピペリジンＡを１当量のＢと反応させることにより特に以下の反応スキームに従って製造され得る。
【００４７】
【化３】
2006232836.tif 000004
ここでＸはハロゲン又はスルホネートタイプの脱離基を表す。得られた生成物は後処理され得、シリカのカラムで生成され得る。
【００４８】
本発明に従って使用され得る一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）のピペリジン誘導体の量は、所望される効果に明らかに依存し、即ち広い範囲内で変動し得る。
【００４９】
有効量は、所望される結果を得るために（即ち、特にケラチン繊維の密度を増加させるために、その損失を防ぐために、及び／又はその成長を促進させるために）必要な量に相当する。当業者は即ちこの有効量を見積もることができ、該量は使用されるアミンの性質、施与される人及びこの施与の回数に依存する。
【００５０】
規模のオーダーを与えるために、これらの誘導体は組成物の合計重量の０．００１〜１０重量％を占める量、好ましくは組成物の合計重量の０．０１〜５重量％を占める量で、より好ましくは組成物の合計重量の０．１〜２重量％を占める量で使用され得る。
【００５１】
以下の本文において、別途述べられない限り、組成物中の種々の成分の量は、組成物の合計重量に対する重量百分率として与えられる。
【００５２】
本発明の組成物は、化粧料又は医薬品（特に皮膚医薬品）用途用であり得る。本発明の用途は好ましくは化粧料用途用である。組成物は、皮膚、例えば頭皮及び瞼、及びケラチン繊維例えば頭髪及び／又は睫毛に施与されることのできる非毒性の、生理学的に許容できる媒体を含まなければならない。
【００５３】
塩にされていてもいなくてもよいところの式（Ｉ）の誘導体は、取り込まれるべき、導入されるべき、又は皮膚に、又はケラチン繊維に（処理されるべき皮膚又は繊維のいかなる領域にでも）施与されるべき組成物中において使用され得る。
【００５４】
これらの化合物は１日につき０．１〜３００ｍｇ、特に１日につき５〜１０ｍｇの量で経口投与されてもよい。
【００５５】
本発明の好ましい組成物は、化粧料使用のための組成物、特に皮膚及びケラチン繊維、より特に頭皮、毛髪、及び睫への局所的施与のための組成物である。
【００５６】
この組成物は、使用の態様に適する任意の公知の提示の形態であってもよい。
【００５７】
皮膚及びケラチン繊維、例えば頭皮、への局所的な施与のために、本組成物は水性、アルコール性、水性−アルコール性、又は油性の溶液又は懸濁物、水性相に（Ｏ／Ｗ）又は逆に（Ｗ／Ｏ）脂肪相を分散させることにより得られるところの、多かれ少なかれ流動状のコンシステンシーの、特に液状又は半液状のコンシステンシーの乳化物又は分散物、固体（Ｏ／Ｗ）又は（Ｗ／Ｏ）の分散物又は乳化物、多かれ少なかれ流動状又は固体の、水性、水性アルコール性、又は油性ゲル、変性されない形で使用されるべき、又は生理学的に許容される媒体、又はマイクロカプセル、マイクロ粒子、又はイオンの及び／又はノニオンのタイプのベシクル分散物に取り込まれるべきフリーの又は圧縮されたパウダーの形であり得る。
【００５８】
ムースの形態の組成物、又はエアロゾル又はスプレーの形態の組成物（従って加圧された噴射剤を含む）が考えられ得る。
【００５９】
即ち組成物は、ローション、セラム(serum)、乳液(milk)、Ｏ／Ｗ又はＷ／Ｏのクリーム、ゲル、軟膏、ポマード、パウダー、バーム、パッチ、含浸されたパッド、石鹸、棒(bar)、又はムースの形態であり得る。
【００６０】
特に、頭皮又は毛髪に施与される組成物は、毎日又は１週間に２度使用するヘアケアローション、特に１週間に２度又は毎週使用するシャンプー又はヘアコンディショナー、毎日使用する液状又は固体の頭皮クレンジング石鹸、ヘアスタイルを作る製品（ラッカー、ヘアセット製品、又はスタイリングジェル）、トリートメントマスク、毛髪をクレンジングするためのフォーミングジェル又はクリームの形態であり得る。ブラシ又は櫛で施与されるべき毛染め又はマスカラの形態でもまたあり得る。
【００６１】
さらに、睫又は体毛への施与のために、本発明が適用される組成物は、ブラシで睫に、又は顎鬚又は口髭に施与されるべき、着色された又は着色されていないマスカラの形態であってもよい。
【００６２】
爪への施与のために、本発明に従う化合物はワニスタイプの組成物の形態で配合され得る。
【００６３】
注入による使用のための組成物の場合、組成物は水性ローション又は油性懸濁物の形態、例えばセラムの形態であり得る。経口の使用の場合、組成物は、カプセル、顆粒、飲めるシロップ又はタブレットの形態であってもよい。
【００６４】
１つの特定の実施態様に従うと、本発明に従う組成物はヘアクリーム、ヘアローション、シャンプー又はヘアコンディショナー、ヘアマスカラ、又は睫マスカラの形態である。
【００６５】
本発明に従う組成物の生理学的媒体の種々の成分の量は、考慮下の分野において一般的に使用される量である。さらに、これらの組成物は通常の方法に従って製造される。
【００６６】
組成物がエマルジョンであるとき、脂肪相の割合は、組成物の合計重量に対して２〜８重量％、好ましくは５〜５０重量％の範囲であり得る。水性相は、脂肪相及び化合物（Ｉ）、また１００重量％を得るための任意の追加成分の含有量の関数として調節される。実際には、水性相は５〜９９．９重量％を占める。
【００６７】
脂肪相は、室温（２５℃）及び大気圧（７６０ｍｍＨｇ）において液状である脂肪状、又は油状化合物であって、一般的に油として知られている化合物を含む。これらの油は相互に相溶性であるか又は非相溶性であり、巨視的に均一な液状脂肪相又は２相又は３相系を形成し得る。これらの油に加えて、脂肪相はワックス、ガム、親油性ポリマー、又は「ペースト状」又は固体部及び液状部を含む粘凋な生成物を含み得る。
【００６８】
水性相は水を含み、場合によりすべての割合で水と混和性である成分、例えばＣ１〜Ｃ８低級アルコール、例えばエタノール、又はイソプロパノール、ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセロール又はソルビトール、又はアセトン又はエーテルを含む。
【００６９】
エマルジョン形態の組成物を得るために使用される乳化剤及び共乳化剤は、化粧料及び医薬品において一般的に使用されるものである。それらの性質もまたエマルジョンの意味（ｓｅｎｓｅ）に依存する。実際、乳化剤、そして適切であれば、共乳化剤は、０．１〜３０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％、よりよくは１〜８重量％の範囲の割合で組成物中に存在する。エマルジョンは脂質ベシクル、及び特にリポゾームをもまた含み得る。
【００７０】
組成物がオイル状の溶液又はジェルの形態であるとき、脂肪相は組成物の合計の９０重量％超を占め得る。
【００７１】
ヘアケア用途のために、有利に、組成物は水性、アルコール性、又は水性アルコール性溶液又は懸濁物であり、よりよくは水／エタノール溶液又は懸濁物である。アルコールフラクションは５〜９９．９重量％、よりよくは８〜８０重量％を占め得る。
【００７２】
マスカラとしての使用の場合、組成物は特に水中ワックス又は油中ワックス分散物、ジェル化された油又は水性ジェルであり、着色されていても着色されていなくてもよい。
【００７３】
本発明の組成物は、考慮下の分野において通常使用される、溶媒、水性相又は油性相増粘剤又はゲル化剤、組成物の媒体に可溶な染料、固体粒子、例えばフィラー又は顔料、抗酸化剤、保存剤、香料、電解質、中和剤、ＵＶブロッカー例えばサンスクリーン、フィルム形成性ポリマー、皮膚又はケラチン繊維に有利な効果を有する化粧的に及び医薬品的に活性な剤、式（Ｉ）又は（ＩＩ）以外の化合物（例えばビタミン）、及びそれらの混合物から選択される他の成分をもまた含み得る。これらの添加剤は化粧料及び皮膚科学において一般的に使用される量で、特に組成物の合計重量に対して０．０１〜５０重量％、よりよく０．１〜２０重量％、例えば０．１〜１０重量％の割合で組成物中に存在し得る。その性質に異存して、これらの補助剤は脂肪相、水性相及び／又は脂質ベシクル、特にリポソームに導入され得る。
【００７４】
言うまでもなく、当業者は、本発明に従う組成物の有利な性質、即ち、特にケラチン繊維の密度の増加が想定される添加により悪影響を受けない、又は実質的に受けないように任意の追加添加剤及び／又はそれらの量を選択するように注意する。
【００７５】
本発明において使用され得る溶媒として、Ｃ２〜Ｃ８低級アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、及びある種の軽い化粧料オイル、例えばＣ６〜Ｃ１６アルカンが挙げられ得る。
【００７６】
本発明において使用され得るオイルとして、鉱物起源のオイル（液状ワセリン又は水添イソパラフィン）、植物起源のオイル（シアバターの液状分画、ヒマワリオイル、アプリコットオイル、大豆油、脂肪アルコール又は脂肪酸）、動物起源のオイル（ペルヒドロスクアレン）、合成オイル（脂肪酸エステル、プルセリンオイル）、シリコーンオイル（直鎖又は環状ポリジメチルシロキサン又はフェニルトリメチコン）、及びフルオロオイル（パーフルオロポリエーテル）が挙げられ得る。挙げられ得るワックスは、シリコーンワックス、ビーズワックス、キャンデリラワックス、ライスワックス、カルナウバワックス、パラフィンワックス及びポリエチレンワックスを含む。
【００７７】
本発明において使用され得る乳化剤として、挙げられ得る例は、Ｗ／Ｏエマルジョンの場合、グリセリルステアレート、グリセリルラウレート、ソルビトールステアレート、ソルビトールオレエート、アルキルジメチコンコポリオール（≧８のアルキルを有する）及びそれらの混合物を含む。ポリエチレングリコールモノステアレート又はモノラウレート、ポリオキシエチレン化ソルビトールステアレート又はオレエート、及びジメチコンコポリオール、及びそれらの混合物もまたＯ／Ｗエマルジョンの場合使用され得る。乳化剤及び共乳化剤は、組成物の合計重量に対して０．３〜３０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％の範囲の割合で組成物中に存在する。
【００７８】
本発明において使用され得る親水性ゲル化剤として、カルボキシビニルポリマー（カーボマー）、アクリルコポリマー例えばアクリレート／アルキルアクリレートコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリサッカライド例えばヒドロキシプロピルセルロース、天然のガム及び粘土が挙げられ得、本発明において使用され得る新油性ゲル化剤として、変性粘土、例えばベントン、脂肪酸の金属塩、例えばステアリン酸アルミニウム、疎水処理されたシリカ及びエチルセルロース、及びそれらの混合物が挙げられ得る。
【００７９】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物以外の化粧的に又は医薬的に活性な剤として、組成物は、タンパク、タンパク加水分解物、アミノ酸、ポリオール、ウレア、アラントイン、糖及び糖誘導体、水溶性ビタミン、植物抽出物（アヤメ科植物又は大豆からの抽出物）、及びヒドロキシ酸（フルーツ酸、又はサリチル酸）から選択される追加の親水性活性剤；及び／又はレチノール（ビタミンＡ）及びその誘導体、特にエステル（レチニルパルミテート）、トコフェロール（ビタミンＥ）及びその誘導体、特にエステル（トコフェリルアセテート又はパルミテート）、必須脂肪酸、セラミド、精油、サリチル酸誘導体、例えば５−ｎ−オクタノイルサリチル酸、ヒドロキシ酸エステル、及びリン脂質、例えばレシチン、及びそれらの混合物から選択される追加の親油性活性剤を含み得る。
【００８０】
本発明の一つの特定の実施態様に従うと、一般式（Ｉ）の化合物又はその塩又は異性体は、ケラチン繊維（毛髪又は睫）の再成長を促進する、及び／又はケラチン繊維の損失を制限する少なくとも１の追加の化合物と組み合わされ得る。これらの追加の化合物は、特に欧州特許出願公開第０６４８４８８号に記載されたリポキシゲナーゼ阻害因子、特に欧州特許出願公開第０８４５７００号に記載されたブラディキニン阻害因子、特に国際特許出願国際公開第９８／３３４９７号、国際特許出願国際公開第９５／１１００３号，日本国特許出願公開第９７−１０００９１号及び日本国特許出願公開第９６−１３４２４２号に記載されたプロスタグランジン及びその誘導体、欧州特許出願公開第１ １７５８９１号，欧州特許出願公開第１１７５８９０号，国際特許出願国際公開第０１／７４３０７号，国際特許出願国際公開第０１／７４３１３号，国際特許出願国際公開第０１／７４３１４号，国際特許出願国際公開第０１／７４３１５号又は国際特許出願国際公開第０１／７２２６８号に記載されたプロスタグランジン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、非プロスタン酸プロスタグランジン類縁体、及びそれらの混合物から選択される。
【００８１】
本発明に従う組成物中に存在し得る、毛髪の成長を促進する他の追加の化合物として、単独で又は混合物としての、血管拡張剤、抗男性ホルモン物質、シクロスポリン及びその類縁体、抗菌剤、及び抗真菌剤、抗炎症剤、及びレチノイドが挙げられ得る。
【００８２】
使用され得る血管拡張剤は、単独で又は組み合わせにおける、特にカルシウムチャンネルアゴニスト、例えばミノキシジル、及び米国特許第３３８２２４７号，米国特許第５ ７５６ ０９２号，米国特許第５７７２９９０号，米国特許第５７６００４３号，米国特許第５４６６６９４号，米国特許第５４３８０５８号及び米国特許第４９７３４７４号に記載されている化合物、クロマカリム、ニコランジル、及びジアクソジド（diaxozide）である。
【００８３】
使用され得る抗男性ホルモン物質は、ステロイド型、及び非ステロイド型の、５α‐レダクターゼ阻害因子、例えばフィナステリド及び米国特許第５５１６７７９号に記載されている化合物、シプロステロンアセテート、アゼライン酸及びその塩及び誘導体、及び米国特許５４８０９１３号に記載された化合物、フルタミド、オキセンドロン、スピロノラクトン、ジエチルスチルベストロール、及び米国特許第５４１１９８１号，米国特許第５５６５４６７号、及び米国特許第４９１０２２６号に記載された化合物を含む。
【００８４】
抗菌性又は抗真菌性化合物は、セレニウム誘導体、オクトピロクス、トリクロカルバン、トリクロサン、ジンクピリチオン、イトラコナゾール、アシアチン酸、ヒノキチオール、ミピロシン（mipirocine）、テトラサイクリン、特にエリスロマイシン及び欧州特許出願公開第０６８０７４５号に記載された化合物、クリニシン塩酸塩、ベンゾイルパーオキシド又はベンジルパーオキシド、ミノサイクリン及びイミダゾール類に属する化合物、例えばエコナゾール、ケトコナゾール、又はミコナゾール、又はそれらの塩、ニコチン酸エステル、特にトコフェリルニコチネート、ベンジルニコチネート、及びＣ１〜Ｃ６アルキルニコチネート、例えばメチル又はヘキシルニコチネートから選択され得る。
【００８５】
抗炎症剤は、ステロイド型の抗炎症剤、例えばグルココーチコイド、コーチコステロイド（例えば：ハイドロコーチゾン）、及び非ステロイド型抗炎症剤、例えばグリチルレチン酸、及びα‐ビサボロール、ベンジダミン、サリチル酸及び欧州特許出願公開第０７７０３９９，国際特許出願公開第９４／０６４３４号及びフランス国特許出願公開第２２６８５２３号に記載された化合物から選択され得る。
【００８６】
レチノイドはイソトレチノイン、アシトレチン、及びタザロテンから選択され得る。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用され得る毛髪の成長を促進するための、及び／又は毛髪の損失を制限するための、塩化されていてもされていなくてもよい、他の追加の活性化合物として、アミネキシル、６−Ｏ−［（９Ｚ，１２Ｚ）オクタデカ−９，１２−ジエノイル］ヘキサピラノース、ベンズアルコニウムクロライド、ベンズエトニウムクロライド，フェノール、オエストラジオール、クロロフェニラミン、マレエート、クロロフィリン誘導体、コレステロール、システイン、メチオニン、メントール、ペパーミントオイル、パントテン酸カルシウム、パンテノール、レゾルシノール、プロテインキナーゼＣ活性化剤、グリコシダーゼ阻害因子、グリコサミノグリカナーゼ（glycosaminoglycanase）阻害因子、ピログルタミン酸エステル、六単糖又はアシル六単糖、置換されたアリールエチレン、Ｎ−アシルアミノ酸、フラボノイド、アスコマイシン誘導体及び類縁体、ヒスタミンアンタゴニスト、サポニン、プロテオグリカナーゼ阻害因子、エストロゲンアゴニスト及びアンタゴニスト、シュードテリン（pseudoterine），サイトカイニン及び成長因子プロモーター、ＩＬ−１又はＩＬ−６阻害因子，ＩＬ−１０プロモーター，ＴＮＦ阻害因子，ベンゾフェノン及びヒダントイン、レチン酸（retinoic acid）；ビタミン、例えばビタミンＤ、ビタミンＢ１２類縁体、及びパントテノール；トリテルペン、例えばウルソル酸及び米国特許第５５２９７６９号，米国特許第５４６８８８８号及び米国特許第５６３１２８２号に記載された化合物；抗痒疹剤、例えばテナルジン、トリメプラジン又はシプロヘプタジン；  寄生虫駆除剤、特にメトロニダゾール、クロタミトン又はピレスロイド；カルシウムアンタゴニスト、例えばシンナリジン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、アルベリン及びニフェジピン；ホルモン、例えばエストリオール（oestriol）又はその類縁体、チロキシン及びその塩、又はプロゲステロン；ＰＦ受容体（Ｆ型−プロスタグランジン受容体）アンタゴニスト、例えばランタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、又はウノプロストン；１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害因子；それらの混合物が挙げられ得る。
【００８８】
塩化されていてもいなくてもよい一般式（Ｉ）の少なくとも１の化合物を含む組成物が、特に書類国際特許出願国際公開第９４／２２４６８号に記載されているように、リポソームの形態であることもまた想定され得る。このように、リポソーム中に被包された化合物は選択的に毛包に送達され得る。
【００８９】
本発明が適用されるところの組成物は、個人の頭皮及び毛髪の脱毛症部分に施与され得、場合により数時間接触したまま放置されてもよく、場合によりすすぎ落とされてもよい。
【００９０】
塩化されていてもいなくてもよい一般式（Ｉ）の化合物の有効量を含む組成物は、例えば夜、施与されて、終夜、接触したまま保たれ、場合により朝シャンプーで落とされてもよい。これらの施与は、人によって１ヶ月以上の間、毎日繰り返されてもよい。
【００９１】
本発明に従う処理工程は、化粧的方法の特徴を有する、なぜならケラチン繊維、特に毛髪及び睫により大きい活力及び改善された外観を与えることにより、それらの外観を向上させることを可能にするからである。さらに医療的な処方箋なしで数ヶ月の間毎日使用されてもよい。
【００９２】
有利に、本発明に従う方法において、０．００１〜５重量％の一般式（Ｉ）の化合物を含む上で定義された溶液又は組成物５〜５００μｌが、処置されるべき頭皮の領域に施与される。
【００９３】
他の特徴、及び本発明の利点は、非限定的なものとして与えられる、以下の実施例からより明確に分かる。以下の文中において、他に明記されない限り、割合は質量百分率で与えられる。
【実施例】
【００９４】
実施例１
表１に示された化合物が下に議論されるプロトコルに従って製造された。
【００９５】
2006232836.tif 000005
【００９６】
１）  化合物１及び２の合成
【００９７】
【化４】
2006232836.tif 000006
【００９８】
対応するピペリジンが、還流するメタノール又はアセトニトリル中でＫ２ＣＯ３の存在下、対応する臭化アルキル（１当量）と一晩、接触状態に置かれる。反応後、予想される生成物が回収され、シリカのカラム上で精製される。５００ＭＨｚの １ＨＮＭＲスペクトルはその化学構造を確認する。
【００９９】
２）化合物３及び化合物４の合成
【０１００】
【化５】
2006232836.tif 000007
【０１０１】
【化６】
2006232836.tif 000008
【０１０２】
１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン（１当量）及び１−オクテン−３−オン（１当量）が室温においてエタノール中で接触状態に置かれる。予想される生成物（化合物３）が回収され、シリカのカラム上で精製される。ＮＭＲ及びＭＳ分析がその化学構造を確認する。
【０１０３】
化合物３に対応する中間のケトン（１当量）が、室温において窒素下で、乾燥したＴＨＦ中で臭化フェニルマグネシウム（１当量）と反応される。このようにして得られた化合物４は、回収され、シリカのカラム上で精製される。ＮＭＲ及びＭＳ分析は、その化学構造を確認する。
【０１０４】
実施例２
化合物１及び２が、所与の濃度において、神経／筋肉共培養のモデルについて試験され、
それはラットの胚の脊椎の神経節及び脊髄の外植片（explant）でヒトの横紋筋細胞を刺激することにより運動弓を再生させることを可能にする。
【０１０５】
この試験は筋肉繊維収縮に対する阻害効果を予測する。
【０１０６】
使用されたプロトコルは以下の通りである：
ヒト筋芽細胞（ヒト筋肉細胞の初代培養、Ｍ１ｂ）が、２４ウェルプレートに植えつけられた。培地は２／３のＭＥＭ（インビトロゲン社製２１０９０−０２２），１／３の  Ｍ１９９（インビトロゲン社製３１１５３−０２６）、及び５％ＦＣＳの混合物である。コンフルエンスにおいて、１３日齢のラット胚からの脊髄移植片が初代培養の上に置かれる。筋肉繊維の最初の収縮が共培養の１週間後に観察される。３週間後、これら筋肉繊維は横紋筋になり、成熟した、分化した神経筋接合部を有する。
【０１０７】
生成物は、２つの濃度において三回試験される（３つの繊維が分析される）。各培養ウェルについて、規則的な収縮（毎分＞６０の収縮）を有する筋肉繊維が選択され、収縮の回数が３０秒に渡って勘定される。次に試験生成物が、顕微鏡下で、顕微鏡ステージを動かすことなく培養培地に添加される。６０秒間のインキュベーションの後、収縮の数は再び、３０秒に渡って勘定される。実験全体がデジタルカメラを用いて記録される。ビデオは電子媒体上に保存される。
【０１０８】
化合物１は、１０−５Ｍの濃度において筋肉繊維の収縮の頻度の５０％の阻害を有する用量−反応効果を誘起する。化合物２は、１０−５Ｍの濃度において約５５％の阻害を示す。
【０１０９】
2006232836.tif 000009
【０１１０】
2006232836.tif 000010
【０１１１】
このマスカラはマスカラブラシで標準のマスカラのように睫に施与される。
【外国語明細書】
2006232836000001.pdf