(57)【要約】      （修正有）【課題】  血管内で高強度パルス光を照射し、水蒸気泡を発生させ、気泡が収縮・消滅するときに発生する音圧波により、再狭窄の原因となる血管損傷部位で増殖する平滑筋細胞を減少させ、あるいは造血幹細胞の接着を抑止し得る装置。発生する水蒸気泡の形状、大きさを調節することにより誘起される音圧波の音圧を調節し得る、患者に対する侵襲性が低い装置の提供。【解決手段】  血管内で高強度パルス光を照射し、水蒸気泡を発生させ、水蒸気泡がコラプスする際に誘起される音圧波により血管拡張による血管形成術施術後に施術部において増殖する平滑筋細胞を減少させる血管再狭窄予防治療用装置である。高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、縦方向の長さに対して50〜500％の大きさの水蒸気泡であって、該水蒸気泡のコラプスにより誘起される音圧波が血管壁に当たる際の音圧が平滑筋細胞に傷害を与え得る水蒸気泡を発生させる、血管再狭窄予防治療用装置。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管内で音圧波を誘起しうる高強度パルス光照射手段を含み、高強度パルス光照射により血管内で水蒸気泡を発生させ、該水蒸気泡がコラプスする際に誘起される音圧波により血管拡張による血管形成術施術後に施術部において増殖する細胞を減少させる血管再狭窄予防治療用装置であって、高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、縦方向の長さに対して50〜500％の大きさである血管再狭窄予防治療用装置。
【請求項２】
さらに、水蒸気泡の高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、血管の内径の10〜200％の大きさである、請求項１記載の血管再狭窄予防治療用装置。
【請求項３】
水蒸気泡のコラプスにより誘起される音圧波の音圧が血管壁において0.1〜10MPaである、請求項１記載の血管再狭窄予防治療用装置。
【請求項４】
さらに、カテーテルを含み高強度パルス光伝送用ファイバーがカテーテルの中に配置されている、請求項１から３のいずれか１項に記載の血管再狭窄予防治療用装置。
【請求項５】
カテーテル先端部と高強度パルス光照射手段の高強度パルス光照射部の高強度パルス光照射方向の距離を変化させることにより、水蒸気泡の形状を変化させ、水蒸気泡のコラプスにより誘起される音圧波が血管壁に当たる際の音圧を調節することができる、請求項４記載の血管再狭窄予防治療用装置。
【請求項６】
カテーテル先端部と高強度パルス光照射手段の高強度パルス光照射部の距離が１〜３mmである、請求項５記載の血管再狭窄予防治療用装置。
【請求項７】
カテーテルの遠位端部の内部構造が高強度パルス光照射により発生する水蒸気泡が高強度パルス光照射方向に対する横方向へ拡張する速度を抑制する内部構造であり、高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、縦方向の長さよりも大きい水蒸気泡であって、コラプスにより誘起される音圧波が血管壁に当たる際の音圧が高い水蒸気泡を発生させる請求項４記載の血管再狭窄予防治療用装置。
【請求項８】
カテーテル遠位端部の内部構造が、遠位端部の内部に凹凸部を有する構造である、請求項７記載の血管再狭窄予防治療用装置。
【請求項９】
高強度パルス光の波長が、水の吸収係数が10〜1000cm-1である範囲にある、請求項１から８のいずれか１項に記載の血管再狭窄予防治療用装置。
【請求項１０】
高強度パルス光の波長が0.3〜３μmの範囲にある、請求項１から９のいずれか１項に記載の血管再狭窄予防治療用装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、狭窄化した血管の経皮的冠状動脈形成術後の再狭窄を高強度パルス光照射により誘起される音圧波により予防するための装置に関し、さらに、音圧波が再狭窄予防に適するように制御された装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、狭心症や心筋梗塞の患者に対してバルーンカテーテルによるバルーン拡張を用いて経皮的冠状動脈形成術（PTCA）が広く行われていた。しかし、バルーンカテーテルを用いた血管拡張術においては、3ヶ月後の再狭窄率が30〜40％と高かった。また、ステント留置による経皮的冠状動脈形成術も行われており、この方法によれば再狭窄率は、15〜35％と低下したものの、ステント内再狭窄の問題があり、またステントが留置してあるとその後の再治療が困難であった。再狭窄は、バルーンによる血管内腔の強制拡張により血管壁が損傷を受け、その後の治癒過程において、血管中膜から内膜の損傷部位へ平滑筋細胞が遊走・増殖し、あるいは造血幹細胞が接着因子を介して傷害血管に接着し、平滑筋細胞へ分化・増殖し内膜が過形成を起こすことにより発生することが報告されている。
【０００３】
これに対して、バルーン拡張後に病変部位に適切な線量の放射線を照射し、治癒過程における細胞増殖を抑止するという、血管内放射線照射治療法（ブラキテラピー、特表平9-508038号公報、特開2001-46532号公報）が開発されている。
【０００４】
しかし、放射線照射治療方法は、平滑筋細胞の増殖を抑止するという点で再狭窄の予防に適していると考えられるが、血管壁および周囲組織の損傷による副作用ならびに放射線を扱うための設備の必要性という問題があった。
【０００５】
また、超音波を利用する方法（ソノテラピー）も試みられていた。例えば、サイトカラシンＢまたはコルチシンなどの１以上の抗細胞骨格剤を用いて平滑筋細胞を処置し、超音波エネルギーを有効な量で照射することにより、平滑筋細胞の移行、生存または接着を弱め再狭窄を抑制するための方法も開発されているが（特表平2002-502804号公報）、抗細胞骨格剤の投与が必須であるという難点があった。さらに、新生内膜肥厚を抑制する光力学的治療（Photodynamic Therapy）も試みられていた（WO00/59505号公報）が、PDT薬剤をあらかじめ患者に投与する必要があり、治療にかかる時間も患者の負担も大きかった。さらに、薬剤投与手段を有するディスパッチカテーテルを用いて再狭窄を防止する方法も報告されている。
【０００６】
また、これらの再狭窄予防法においては、カテーテルが用いられるが、カテーテル先端に放射線源を設け、カテーテル内に熱発生手段を配設し、あるいはカテーテルに超音波を発生させるための振動源や薬剤を局所投与するための手段を配設する必要があるため、カテーテルが太くなり、取り扱いが困難であった。
【特許文献１】特開平7-289557号公報
【特許文献２】特表平9-508038号公報
【特許文献３】特開2001-46532号公報
【特許文献４】特表平2002-502804号公報
【特許文献５】WO00/59505号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、先に上記従来技術の欠点を克服した、再狭窄予防治療用装置を開発した。すなわち、高強度パルス光照射手段により血管内に高強度パルス光を照射し、血管内で水蒸気泡を発生させ、気泡が収縮・消滅するときに発生する音圧波により、再狭窄の原因となる血管損傷部位で増殖する平滑筋細胞を減少させ、造血幹細胞の接着を抑止し得る装置であり、血流を閉止することなく血流中で用いることができ、血管内に挿入する部分の径が細いこと、等を特徴とする侵襲性が低い装置を開発した（特願2003-157074号）。
【０００８】
しかしながら、水蒸気泡の大きさや形状と再狭窄を予防し得る音圧波との関係は不明確であり、再狭窄を的確に予防するには、水蒸気泡をどのように発生させ、どの程度の音圧波を発生させればよいかについては未知であった。本発明は、再狭窄を的確に予防し得る音圧波を制御し得る装置の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上述のように、再狭窄はバルーンによる血管内腔の強制拡張により血管壁が損傷を受け、その後の治癒過程において、血管中膜から内膜の損傷部位へ細胞、例えば平滑筋細胞が遊走・増殖し、あるいは造血幹細胞が接着因子を介して傷害血管に接着し、平滑筋細胞へ分化・増殖し内膜が過形成を起こすことにより発生する。本発明者等は、平滑筋細胞の増殖を抑止し、さらに造血幹細胞の接着を抑止して、再狭窄を防止できないかについて検討を行い、液体中でレーザを照射した場合に、水蒸気泡が発生し、該気泡の収縮および消滅の際に音圧波が発生する現象に着目し、血管カテーテルの先端に高強度パルス光照射部位を設け、血管内でレーザ等の高強度パルス光を照射し、音圧波を発生させ該音圧波により平滑筋細胞の増殖および造血幹細胞の接着を抑止し、再狭窄を予防できることを見出した。血管内で水蒸気泡を発生させ得る装置は、一定の強度および波長を有する高強度パルス光を血管内で照射する手段を必要とする装置であり、基本的には高強度パルス光を発生する装置、高強度パルス光を伝送するためのファイバーおよびファイバーを血管内の治療部位まで運ぶ手段のみがあれば足り、血管内に挿入する最大径部分は極めて小径で足りる。このため、例えば冠状動脈に対して施術する場合、従来のように冠状動脈から離れた大腿動脈血管等の太い血管から挿入する必要はなく、冠状動脈に近い腕の細い血管から挿入することもできる。本発明者らは、さらに、より確実に再狭窄を予防し得る音圧波を発生することができる水蒸気泡を発生させる条件について検討を行った。
【００１０】
すなわち、本発明は以下の通りである。
[１]  血管内で音圧波を誘起しうる高強度パルス光照射手段を含み、高強度パルス光照射により血管内で水蒸気泡を発生させ、該水蒸気泡がコラプスする際に誘起される音圧波により血管拡張による血管形成術施術後に施術部において増殖する細胞を減少させる血管再狭窄予防治療用装置であって、高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、縦方向の長さに対して1/2以上の大きさの水蒸気泡であって、該水蒸気泡のコラプスにより誘起される音圧波が血管壁に当たる際の音圧が平滑筋細胞に傷害を与え得る水蒸気泡を発生させる、血管再狭窄予防治療用装置、
[２]  水蒸気泡の高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、縦方向の長さに対して50〜500％である、[１]の血管再狭窄予防治療用装置、
[３]  さらに、水蒸気泡の高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、血管の内径の２倍以下の大きさである、[１]または[２]の血管再狭窄予防治療用装置、
[４]  水蒸気泡の高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、血管の内径の10〜200％である、[３]の血管再狭窄予防治療用装置、
[５]  水蒸気泡のコラプスにより誘起される音圧波の音圧が血管壁において0.1〜10MPaである、[１]の血管再狭窄予防治療用装置、
【００１１】
[６]  さらに、カテーテルを含み高強度パルス光伝送用ファイバーがカテーテルの中に配置されている、[１]から[５]のいずれかの血管再狭窄予防治療用装置、
[７]  高強度パルス光照射手段をバルーン拡張により経皮的血管形成を行い得るバルーンカテーテルの貫通ルーメンに挿入し得る、[６]の血管再狭窄予防治療用装置、
[８]  カテーテルがバルーン拡張により経皮的血管形成を行い得るバルーンカテーテルである、[７]の血管再狭窄予防治療用装置、
[９]  カテーテル先端部と高強度パルス光照射手段の高強度パルス光照射部の高強度パルス光照射方向の距離を変化させることにより、水蒸気泡の形状を変化させ、水蒸気泡のコラプスにより誘起される音圧波が血管壁に当たる際の音圧を調節することができる、[６]から[８]のいずれかの血管再狭窄予防治療用装置、
【００１２】
[１０]  カテーテル先端部と高強度パルス光照射手段の高強度パルス光照射部の距離が１〜３mmである、[９]の血管再狭窄予防治療用装置、
[１１]  カテーテルの遠位端部の内部構造が高強度パルス光照射により発生する水蒸気泡が高強度パルス光照射方向に対する横方向へ拡張する速度を抑制する内部構造であり、高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、縦方向の長さよりも大きい水蒸気泡であって、コラプスにより誘起される音圧波が血管壁に当たる際の音圧が高い水蒸気泡を発生させる[６]から[８]のいずれかの血管再狭窄予防治療用装置、
[１２]  カテーテル遠位端部の内部構造が、遠位端部の内部に凹凸部を有する構造である、[１１]の血管再狭窄予防治療用装置、
[１３]  高強度パルス光の波長が、水の吸収係数が10〜1000cm-1である範囲にある、[１]から[１２]のいずれかの血管再狭窄予防治療用装置、
[１４]  高強度パルス光の波長が0.3〜３μmの範囲にある、[１]から[１３]のいずれかの血管再狭窄予防治療用装置、
[１５]  高強度パルス光の波長が1.5〜2.5μmの範囲にある、[１４]の血管再狭窄予防治療用装置、
【００１３】
[１６]  高強度パルス光が、パルスレーザである[１]から[１５]のいずれかの血管再狭窄予防治療用装置、
[１７]  高強度パルス光が、オプティカルパラメトリックオッシレーター（OPO）により発生するパルス光である[１]から[１５]のいずれかの血管再狭窄予防治療用装置、
[１８]  レーザが希土類イオンを用いた固体レーザである[１６]の血管再狭窄予防治療用装置、
[１９]  レーザ媒質がHoまたはTmであり、レーザ母材がYAG、YSGGおよびYVOからなる群から選択される、[１８]の血管再狭窄予防治療用装置、
[２０]  レーザがHo:YAGレーザまたはTm:YAGレーザである[１９]の血管再狭窄予防治療用装置、ならびに
[２１]  血管内に挿入するカテーテルシース部分の直径が２mm以下である、[１]から[２０]のいずれかの血管再狭窄予防治療用装置。
【発明の効果】
【００１４】
実施例に示すように、高強度パルス光を液体内で照射することにより水蒸気泡を発生させ、気泡が収縮・消滅（コラプス）するときに発生する音圧波で平滑筋細胞の増殖を阻害することができ、このときに水蒸気泡の形状および大きさを変えることにより音圧派の血管壁における音圧の大きさを調節することができる。特に、本発明の装置は、水蒸気泡の高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、縦方向（高強度パルス光照射方向）の長さの1/2以上の大きさであることを特徴とし、このような水蒸気泡がコラプスするときに横方向へ伝播する音圧波の音圧が大きくなるので、血管壁に平滑筋細胞を傷害するのに充分な大きさの音圧を施すことができる。また、本発明の装置においては、水蒸気泡の形状や大きさを調節し、誘起される音圧の大きさも調節することができる。従って、動脈硬化治療部において予測される再狭窄の重篤度により、過激な音圧から温和な音圧を適時誘起することができる。本発明の装置により、血管形成術を行った血管部位で高強度パルス光を照射し、音圧波を発生させることにより該音圧波で、血管形成部に遊走し定着する平滑筋細胞の増殖を阻害し、血管再狭窄を予防することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は高強度パルス光を利用した再狭窄予防治療用装置である。
【００１６】
本発明の装置は、少なくとも、血管内に高強度パルス光を照射する高強度パルス光照射手段を含み、さらに高強度パルス光照射部を経皮的冠状動脈形成術施術部位まで誘導するためのカテーテルを含んでいてもよい。図１に本発明の装置の概略図を示す。
【００１７】
前記高強度パルス光照射手段は、高強度パルス光発生手段（高強度パルス光源）、高強度パルス光を血管中に伝送する手段、高強度パルス光を血管内に照射する手段等を含み、高強度パルス光を伝送する部分は光伝送用ファイバーである。本発明の光伝送用ファイバーはバルーン拡張による経皮的血管形成術（PTCA）に用いるカテーテル中の貫通ルーメンに挿入し高強度パルス光を治療部位に到達させるようにしてもよい。この場合は、バルーン拡張による経皮的血管形成術施行後直ぐに本発明の治療用装置による治療を行うことになる。また、上記経皮的血管形成術に用いるバルーンカテーテル中に高強度パルス光伝送用光ファイバーをあらかじめ配設しておき、経皮的血管形成術施行後にバルーンを収縮させ高強度パルス光を照射して本発明の治療を行ってもよい。従って、本発明は、高強度パルス光照射により誘起される音圧波により血管拡張による血管形成術施行後に施術部において増殖する細胞、例えば平滑筋細胞を減少させることにより血管再狭窄を予防し得る血管内で音圧波を誘起しうる高強度パルス光照射手段を含む、血管拡張用バルーンカテーテルをも包含する。さらに、本発明はカテーテル内に高強度パルス光伝送用ファイバーとして配置されている、血管再狭窄予防治療のための専用装置であってもよい。この場合は、血管拡張用バルーンカテーテルにより血管形成術施行後、該血管拡張用バルーンカテーテルを体内から除いた後に血管再狭窄予防治療を行う。また、専用装置の場合は、ステント留置（例えば、セルフエキスパンダブルステント）による血管形成術施行後の再狭窄の予防にも用いることができる。高強度パルス光を血管内に照射する手段は、光伝送用ファイバーの遠位端に高強度パルス光照射部として設けられる。高強度パルス光照射部には、プリズム等のパルス光照射角度を変化させるための部材を配設してもよいが、通常は特別な部材は必要なく光ファイバーの遠位端が高強度パルス光照射部として作用し得る。
【００１８】
本発明において、音圧波とは媒質において圧力変動を伴う波をいう。音圧波は音響波ともいうが、本発明においては発生する音響波が媒質の非線形性により衝撃波となる場合もあるのでこれを総称して音圧波と称している。本発明において音圧波は、周波数が可聴周波のものも可聴周波以上の超音波や可聴周波以下の超低周波も含む。
【００１９】
本発明の装置が任意に含む血管カテーテルは本発明の装置の一部を血管内に挿入するための筒であり、装置の一部を目的の部位に移動させるときのガイドとして用いられる。カテーテルは、通常用いられているものを使用することができ、その径等は限定されず、治療しようとする血管の太さに応じて適宜設計することができる。本発明の装置は、カテーテル内に高強度パルス光伝送用の光ファイバーが１本あれば、足りるのでカテーテルの径も細くでき、例えば、カテーテルシース部分の直径は、2mm以下である。
【００２０】
高強度パルス光には、レーザおよびオプティカルパラメトリックオッシレーター（OPO; Optical Parametric Oscillator）により発生するパルス光が含まれる。
【００２１】
レーザ発生手段は、通常のレーザ発生装置を用いることができ、レーザ種は水の吸収係数が10〜1000cm-1、好ましくは10〜100cm-1である波長帯のレーザならば限定されず、希土類イオンを用いた固体レーザまたはXeClエキシマーレーザ等を用いることができる。また、レーザの発振波長は、0.3〜３μm、好ましくは1.5〜３μm、さらに好ましくは1.5〜2.5μm、さらに好ましくは水の吸収波長極大(1.9μm)近傍の波長である。レーザは、レーザを発生させる元素のイオンと該イオンを保持する母材の種類で表されるが、元素として希土類に属するHo（ホロニウム）、Tm（ツリウム）、Er（エルビウム）、Nd（ネオジム）等が挙げられ、このうちHoおよびTmが好ましい。母材としてはYAG、YSGG、YVO等が挙げられる。例えば、Ho:YAGレーザ、Tm:YAGレーザ、Ho:YSGGレーザ、Tm:YSGGレーザ、Ho:YVOレーザ、Tm:YVOレーザおよびXeClエキシマーレーザ(発振波長308nm)等を用いることができる。この中でもレーザの発振波長が水の吸収波長極大(1.9μm)近傍に存在するHo:YAGレーザ（発振波長2.1μm）、Tm:YAGレーザ（発振波長2.01μm）等が好ましい。
【００２２】
レーザ発生装置として、例えば、LASER1-2-3 SCHWARTZ(ELECTRO-OPTICS社製)等が挙げられる。
【００２３】
オプティカルパラメトリックオッシレーター（OPO; Optical Parametric Oscillator）は、連続的にパルス光の波長を変化させることができ、水の吸収係数が10〜1000cm-1である波長帯のパルス光を選択すればよい。例えば0.3〜３μm、好ましくは1.5〜３μm、さらに好ましくは1.5〜2.5μm、さらに好ましくは水の吸収波長極大(1.9μm)近傍の波長を選択すればよい。
【００２４】
高強度パルス光を血管内へ伝送する手段には、カテーテルの遠位端部付近に位置する、高強度パルス光を照射する手段（高強度パルス光照射部）および高強度パルス光を高強度パルス光発生装置から該高強度パルス光照射手段に伝送する石英ファイバー（光ファイバー）（高強度パルス光伝送用ファイバー）が含まれる。本明細書において「遠位端部付近」とは、高強度パルス光発生装置と連結された端部（近位端部）の反対側の端部に近い部分を意味し、遠位端部および遠位端部から数十cm程度の部分を指す。
【００２５】
石英ファイバーは、その一端で高強度パルス光発生装置と連結し、もう一端で高強度パルス光照射手段（高強度パルス光照射部）と連結している。本発明で用いられる石英ファイバーは、直径0.05〜0.3mm程度のきわめて細いものから、可視的な太さのものまで、そのままで血管中に挿入されるか、あるいはカテーテルの中に収めて血管中に挿入され、高強度パルス光エネルギーを伝送できる限り、広く種々の径のものを用いることができる。
【００２６】
高強度パルス光照射手段は、血管内に高強度パルス光を照射するための手段であり、体外の高強度パルス光発生装置（高強度パルス光源）で発生し、石英ファイバー（高強度パルス光伝送用ファイバー）内を血管に沿って伝送されてきた高強度パルス光が血管内に照射され血液中に水蒸気泡が形成されるように照射する。この際、高強度パルス光照射の方向は限定されない。また、上述のように高強度パルス光伝送用ファイバーは複数本分散して存在してもよい。ファイバーの直径は、好ましくは100μm〜1000μmの間である。
【００２７】
なお、高強度パルス光伝送用光ファイバーの遠位端部、すなわち光ファイバー先端の高強度パルス光照射部は、先端部による血管壁への傷害を避けるためにカテーテルの先端よりもカテーテル内に引っ込んでいるのが望ましい。
【００２８】
高強度パルス光のパルス幅も限定されないが、10ns〜１ms、好ましくは100μs〜400μsである。なお、パルス幅は半値全幅で示される。
高強度パルス光の繰り返し周波数は限定されない。
【００２９】
高強度パルス光を血管内に照射することにより、高強度パルス光の照射部の前面においてエネルギー密度が高くなり、その領域で水蒸気泡が発生し拡大し（エクスパンド）、該気泡が収縮・消滅（コラプス）するときに音圧波が発生し、発生点から伝播していく。図２にレーザ光照射により発生する水蒸気の発生から消滅までの過程を表す図を示す。図３に本発明の装置による再狭窄予防治療の概念図を示す。水蒸気泡は、水蒸気泡がコラプスする直前の形状および大きさが一定の場合に特に再狭窄予防に効果がある。すなわち、水蒸気泡の形状は、血管の進む方向の大きさを縦、血管の進む方向に垂直な方向を横とした場合に、横方向により広がった形状の水蒸気泡の方がより、横方向に大きな音圧波を発生することができる。従って、音圧波は水蒸気発生点から横方向に伝導し水蒸気泡に対して横方向に存在する中膜の平滑筋細胞をより確実に減少させる。一方、音圧波が大き過ぎると正常組織の正常細胞も傷害を受けてしまう。従って、狭窄予防に適切な音圧波には一定の幅がある。また、余り横方向に広がり過ぎても血管壁を過度に拡張させてしまい、血管壁を形成するコラーゲン繊維等のタンパク質繊維を復元不可能なほど伸長させてしまい、血管壁の損傷の原因となることがある。従って、本発明の装置は、横方向に広がったマッシュルーム形状または西洋なし形状の水蒸気泡を発生させ、中膜の平滑筋細胞を減少させるに効果的であるが血管機能に重大な損傷を与えない音圧波を発生させるとともに、血管壁の損傷をもたらすほど血管壁を拡張させることがない水蒸気泡を発生し得る装置である。さらに、発生した気泡の中心からの距離が大きいほど、ピーク音圧は低下するので、太い血管ほど、強い音圧が誘起されるように水蒸気泡を発生させる必要がある。
【００３０】
さらに、動脈硬化治療部が大きいほど、治療後に増殖する平滑筋細胞が多く、予測される再狭窄の重篤度も大きくなる。再狭窄の重篤度によって、音圧波の音圧を調節することにより、平滑筋細胞を的確に傷害しつつ、正常細胞の傷害を避けることができる。本発明の装置は、予測される再狭窄の重篤度によって、音圧を強くまたは穏和に適宜調節することができる。
【００３１】
発生させる水蒸気泡は、高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、縦方向の長さに対して1/2以上の大きさの水蒸気泡が好ましく、さらに縦方向の長さと同じかまたは大きい水蒸気泡が好ましい。さらに、血管壁を過大に拡張させて血管壁に損傷を与えることのない程度の大きさの水蒸気泡が好ましく、このためには高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、血管の内径の２倍以下の大きさである水蒸気泡が好ましく、さらに血管の内径よりも小さい水蒸気泡が好ましい。
【００３２】
具体的には、発生させる水蒸気泡は、上記定義による横方向の長さが縦方向の長さの50％から500％、好ましくは75％から500％、さらに好ましくは100％から500％であることが望ましい。さらに、横方向の長さは治療しようとする血管の太さにより異なるが、好ましくは血管の内径の10％から200％、好ましくは10％から150％、さらに好ましくは10％から100％である。例えば、冠状大動脈の場合、血管の内径は、約３mmであるので、水蒸気泡の横方向の長さを、約0.3から６mm、好ましくは0.3から4.5mm、さらに好ましくは0.1から３mmにすればよい。
【００３３】
上記のように適切な音圧波を発生させ得る水蒸気泡を発生させるには、高強度パルス光伝送手段の遠位端にある高強度パルス光照射手段の位置とカテーテル遠位端の位置関係を調節すればよい。また、高強度パルス光照射手段がカテーテル中に引っ込んでいた場合、高強度パルス光照射手段の直ぐ前方カテーテル内部で水蒸気泡が発生し、エクスパンドしながらカテーテル内部を外部に向かって進みかつカテーテルから外に出る。この際、カテーテル遠位端の内部の形状等を変えることによっても、カテーテル外部であって血管内で発生する水蒸気泡の形状を調節することができる。水蒸気泡の形状を調節することにより、横方向に発生する音圧波、すなわち平滑筋細胞に当てる音圧波の音圧を調節することができる。
【００３４】
例えば、光ファイバー先端の高強度パルス光照射部をカテーテル遠位端部より数mm内部に位置するようにすることにより、より適切な形状の水蒸気泡を発生させることができ、その結果、より高い音圧波を血管壁に作用させることができる。光ファイバー先端の高強度パルス光照射部は、カテーテル先端部に対して、0.5から５mm、好ましくは１から３mm、さらに好ましくは、１から２mmカテーテル内部に位置していることが望ましい。また、カテーテル遠位端内部の形状によっても、水蒸気泡の形状を調節することができ、結果的に音圧波を調節することができる。高強度パルス光照射部がカテーテル内部に存在する場合、水蒸気泡はカテーテル内部で発生し、エクスパンドしながらカテーテル内部から外部に出て行くが、この際、カテーテル内部に水蒸気泡が外部に向かうときに水蒸気泡のカテーテル進行方向へエクスパンドする速度を抑えることにより、水蒸気泡がカテーテル進行方向へエクスパンドするのを抑制し、その結果横方向へよりエクスパンドした水蒸気泡を発生させることができる。このためには、例えばカテーテル遠位端内部に水蒸気泡の縦方向へのエクスパンドを抑制し得る凸部を設けたり、溝を設けたり、また連続する凹凸部を設ければよい。また、カテーテル遠位端部において、先端部ほど内径が広がるように構造を変化させてもよい。
【００３５】
また、同じ強度の高強度パルス光を照射しても、光伝送ファイバーの高強度パルス光照射部とカテーテル先端部の位置を変えることにより、誘起される音圧波の音圧の大きさも異なってくる。例えば、図１０に示すように、光伝送用ファイバーの高強度パルス光照射部とカテーテル先端部の位置が離れるほど、すなわち高強度パルス光照射部がカテーテル内部に引っ込んでいるほど、同じエネルギーの高強度パルス光を照射しても、誘起される音圧波の音圧は高くなる。
【００３６】
図１０の、光照射部の位置を変えた場合のレーザエネルギーと音圧との関係は一例であり、カテーテルや光伝送ファイバーの太さ等により、適宜光照射部の位置を調整し、適切な音圧波を発生させることができる。
【００３７】
また、カテーテル先端部と高強度パルス光照射部の位置関係だけではなく、該位置関係と照射する高強度パルス光の強度の組み合わせによっても、音圧波は変化する。
【００３８】
従って、本発明は照射する高強度パルス光の強度を変えるとともに、高強度パルス光の照射部とカテーテル先端部の位置を変え、またはカテーテル遠位端部の内部の構造を変えることにより、発生する水蒸気泡の大きさおよび／または形状を調節し、再狭窄予防に適切な音圧波の発生を調節し得る装置である。また、音圧波の音圧は、高強度パルス光の波長、パルス幅を変えることによっても、適宜調節することができる。
【００３９】
また、高強度パルス光の照射回数を多くすれば、音圧波も多数回誘起され、より平滑筋細胞の傷害に効果がある。照射回数は、予測される再狭窄の重篤度、血管の太さ等により適宜選択することができるが、例えば、１〜200回、１〜100回、１〜50回または１〜10回である。
【００４０】
音圧波の音圧は、動脈硬化治療部において平滑筋細胞の増殖を阻害するが、治療部および周辺の正常組織の正常細胞に傷害を与えない程度であり、用いる血管により異なるが、好ましくは0.1〜100MPa、好ましくは0.1〜50MPa、さらに好ましくは0.1〜20MPa、特に好ましくは、0.1〜10MPa、最も好ましくは0.1〜４MPaである。予測される再狭窄の重篤度が低く、また正常細胞の傷害を避ける場合には、音圧を低くすればよく、例えば、0.1〜5MPa、0.1〜４MPa、0.1〜2.5MPa、あるいは0.1〜1Mpaの音圧を動脈硬化治療部に施せばよい。
【００４１】
血液に直接高強度パルス光が照射されると、その部分の赤血球破壊などが生じることからその部分の血液を生理食塩水等で置換しておくのが望ましい。このような液体として、生理食塩水の他、透析液などの輸液等が用いられる。この場合、本発明の治療用装置のカテーテル内に送液手段を組込み、該送液手段を用いて生理食塩水等を血管内の高強度パルス光が照射される部分、すなわち高強度パルス光照射部分の照射部近傍に注入すればよい。送液手段は、カテーテル内に設けられた送液流路、送液流路の遠位端に設けられた注入口、流路とつながった液リザーバー、送液用ポンプ等から構成される。送液流路は、例えばカテーテル内にルーメンを設け該ルーメンを送液流路としてもよいし、またカテーテル内に別途流路用チューブを設けてもよい。この場合、血管内に高強度パルス光が照射され水蒸気泡が発生し始める局所的な血液部分を生理食塩水等で置換するため、高強度パルス光照射手段の高強度パルス光を血管内に照射する部分と送液手段の注入口は互いに近接した位置に存在する必要がある。例えば、カテーテル内にルーメンを設けその中に高強度パルス光伝送用ファイバーを通すと共に、ルーメン内を通って生理食塩水等が送液されるようにすればよい。送液する生理食塩水等の量は限定されないが、フラッシュ液を注入して血管内腔を観察する内視鏡を使用するときの送液量の1/10〜1/1000程度の量で足りる。例えば、内視鏡で血管内腔を観察するときにフラッシュ液を注入する方法では、１〜２mL/秒のフラッシュ液を注入する必要があるが、本発明で注入する量は１mL/分程度で足りる。この程度の送液ならば、血液の流れを阻害することもなく末梢への酸素供給は確保できる。
【００４２】
なお、高強度パルス光照射は、血流の拍動、すなわち拍動血流に遅延同期するのが望ましい。血流は拍動流であり、血流が流れている、すなわち血流の運動エネルギー（動圧）が大きいときは、水蒸気泡の発生は血圧（静圧）に加えて動圧にも影響をうける。一方、血流が完全に止まってしまうと、血液は非ニュートン性流体であるので、粘性が大きくなりやはり水蒸気泡が発生しにくくなる。従って、拍動血流速が低下してきた時点で（血流が止まる前）に、最適なタイミングがある。これは、心電図からの心拍情報に観察血管に固有の遅延時間を設定することでタイミングを検出できる。この場合、心電図計とレーザ発生装置を電子的に接続し、拍動血流が低下した時点に高強度パルス光が照射されるように、心電図信号を遅延ジェネレータを通して、高強度パルス光発生装置に伝達すればよい。どれくらいの時間遅延をかけるかは、心電図計、遅延ジェネレータおよび高強度パルス光発生装置の組合わせにより適宜決定できる。心電図計から拍動血流が低下した時点に高強度パルス光が照射されるような信号を伝達するタイミングも当業者ならば公知の心周期、大動脈血流速および心電図の関係から容易に決定できる。例えば、冠状動脈の場合大動脈血流速が大きい収縮期には血液はほとんど流れず、大動脈血流速が小さい拡張期に血液が流れる。従って、冠状動脈の血流速が最大になるのは、心電図におけるT波出現後P波出現の間にあり、高強度パルス光の照射タイミングはP波出現からQRS波消失までの間が望ましい。さらに、本発明の治療用装置のカテーテルに圧覚センサ等を配設し、該センサにより血流の拍動をモニタし、拍動血流が低下した時点に高強度パルス光が照射されるようにしてもよい。この場合も、圧覚センサと高強度パルス光発生装置が電子的に接続され圧覚センサからの信号が遅延を設けて高強度パルス光発生装置に伝えられる。
【００４３】
本発明の装置の使用方法
本発明の装置は、経皮的血管形成術後の血管の再狭窄を予防するための装置であり、本発明の高強度パルス光照射部を該経皮的血管形成術施行部位に導く。本発明の装置が対象とする血管は限定されず、冠状動脈その他これよりも細い血管いずれに対しても適用することができるが、通常血管形成術が行われるのは、総頸動脈、冠状動脈、腸骨動脈、浅大腿動脈、膝下動脈であり、本発明の装置も血管形成術施行後のこれらの動脈の治療に好適に用いることができる。この際、貫通ルーメンを有するバルーンカテーテルを用いたバルーン拡張により血管形成術が施行されたときは、本発明の装置の高強度パルス光照射部を貫通ルーメンに挿入し、治療部位まで運ぶことにより治療を行うことができる。また、本発明の装置が、専用のカテーテル内に配設された、再狭窄予防用の専用装置である場合は、血管形成術が施行されるバルーンカテーテルが抜かれた後に、本発明の装置のカテーテルを血管内に挿入し、高強度パルス光照射部を治療部位に到達させ治療を行えばよい。また、ステント留置により血管形成術を施行した場合も、再狭窄予防用の専用装置を用いて再狭窄予防治療を行うことができる。本発明の装置中、血管に挿入する部分は、高強度パルス光伝送用光ファイバー１本を中に含む細径カテーテルであれば足りるので、大腿動脈血管等の太い血管からではなく、橈骨動脈等細い血管から挿入することもできる。
【００４４】
本発明の装置の高強度パルス光照射部を経皮的血管形成術施術部位に導き、全血中で血流を閉止することなく、高強度パルス光を照射すればよい。高強度パルス光照射により、全血中の照射部端で水蒸気泡が発生し、該泡が収縮・消滅するときに音圧波が発生する。該音圧波は全血中を伝播し、血管壁に伝わり、中膜の平滑筋細胞を減少させる。この際、上述のように必要に応じ生理食塩水等を血管中の高強度パルス光を照射する部分に少量注入してもよい。
【００４５】
このとき、カテーテル内で光伝送用ファイバーを移動させ、カテーテル先端部に対するファイバー先端の高強度パルス光の位置を調節するかカテーテル遠位端部内部の構造を変えることにより、発生する水蒸気泡の形状や大きさを調節することができ、水蒸気泡のコラプスにより誘起され、血管壁の動脈硬化治療部に施される音圧波の大きさを調節することができる。
【００４６】
なお、平滑筋細胞を減少させ血管形成術後の再狭窄を予防するためには、実際に血管形成術を行った後に高強度パルス光を照射し、音圧波を発生させるのが一般的であるが、血管形成術の前に血管形成術を施そうとする部位で、あらかじめ高強度パルス光を照射し、音圧波を発生させてもよい。血管形成術が施される前に音圧波を発生させても、その部分の平滑筋細胞を減少させ、血管形成術後の平滑筋細胞の血管損傷部位における遊走・定着を予防することができる。
【実施例】
【００４７】
本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００４８】
〔実施例１〕  レーザ照射により誘起される音圧波の音圧測定
Ho:YAGレーザ発生装置21（LASER1-2-3SCHWARTZ  （ELECTRO-OPTICS社(米国)）を用いてHo:YAGレーザ(波長2.1Oμm、パルス幅250μs、周波数2Hz)を水中・血液中で照射し、レーザ出力・光ファイバー端からの距離をパラメータとしてニードル型ハイドロフォン（型番NH7020、東レテクノ株式会社製）により、音圧の測定を行った。用いた光ファイバーは、外径600μmでコア径が400μmであった。
【００４９】
この際、0.13J/パルス、0.27J/パルスまたは0.45J/パルスの強度で照射し、発生した水蒸気泡の中心から5mm、10mmおよび15mmの位置での音圧を測定した。
【００５０】
図４に照射レーザの強度(J/パルス)、気泡の中心からの距離(mm)とピーク音圧(MPa)との関係を示した。図に示すように、発生する音圧波のピーク音圧は、主に気泡の中心からの距離により決まり、ある点における音圧は気泡の中心からの距離の２乗に反比例すると考えられた。
【００５１】
光ファイバー端で0.45J/パルス、気泡の中心からの距離5mmのとき、1.5MPa(約11000mmHg)以上のピーク音圧が得られた、図５に0.45J/パルス、気泡の中心からの距離5mmのときの音圧波形を示す。血液中での音圧は粘性の影響で水中の３割程度になることが分かった。実施例１から、Ho:YAGレーザ誘起音圧波は平滑筋細胞に制御性のよい傷害を与えることが判明した。
【００５２】
〔実施例２〕  レーザ誘起音圧波による平滑筋細胞の傷害
図６に示すようにように、増殖型平滑筋細胞(マウス由来大動脈平滑筋細胞P53LMACO1)を96ウェルプレート培養し、音圧波をピーク音圧(約1.20、1.25、1.46MPa)および回数(1O、20、160回)を変えて印加した。音圧波発生に用いたレーザ光発生装置、レーザ照射条件は実施例１と同じであった。音圧波印加48時間後にMTTアッセイにより、死細胞率を測定した。約1.20Mpa、1O回のとき約4%、1.46Mpa、20回のとき約42％の死細胞率となり、レーザ照射条件によって平滑筋細胞に制御性のよい傷害を与えることができた（図７）。
【００５３】
〔実施例３〕  ウサギを用いた再狭窄予防治療
全麻酔下においた日本白色種家兎の大腿動脈より2Fr.バルーンカテーテルを挿入し大動脈を擦過傷害した再狭窄モデルを作成した。光ファイバーを大腿動脈に留置した4Fr.シースより、逆行性に挿入し大動脈でレーザ照射した。図８に、本実施例で用いたシステムを示す。６週間後に犠牲死させ、血管組織標本をHematoxilin-Eosin(HE)染色により作成し、治療効果を評価した。
【００５４】
図９に結果を示す。図９は、図上に示すように、血管の一部を切断し展開した血管壁の断面を示し、図上部が内膜側であり下部が外膜側である。また、図中の矢印は内弾性板を示し、平滑筋細胞は該内弾性板より内膜側で増殖する。それぞれの写真は左上から時計回りに、正常(normal)血管、狭窄モデル血管ならびに0.06J/パルスのレーザ光を20回照射したものを示す。
【００５５】
図に示すように、何ら処理を施していないNormalに対して、狭窄モデルでは内膜が厚くなっており平滑筋細胞の増殖が認められる。0.06J/パルスのレーザ光を20回照射したものでは、増殖が抑制されていた。この結果は、小さい照射エネルギーで平滑筋細胞の増殖を抑制することができることを示す。
【００５６】
〔実施例４〕
Ho:YAGレーザ発生装置21（LASER1-2-3SCHWARTZ  （ELECTRO-OPTICS社(米国)）を用いてHo:YAGレーザ(波長2.1Oμm、パルス幅250μs、周波数2Hz)を水中で照射し、光ファイバー端から前方２mm、横方向に３mm点で、ニードル型ハイドロフォン（型番NH7020、東レテクノ株式会社製）を用いて、音圧の測定を行った。用いた光ファイバーは、外径600μmでコア径が400μmであった。レーザ出力は85から570mJ/パルスであった。この際、光ファイバーのみを用いて照射した場合（図１０ではフリーとしてある）、光ファイバーをカテーテル（シース）中に入れ、光ファイバ先端からカテーテル先端の距離を1mm、2mm、3mmとした場合について行った。図１０に光ファイバーの位置とレーザ出力と音圧の関係を示す。図に示すように、光ファイバー先端を数mmカテーテル内に引っ込めたほうが高い音圧波が得られた。また、光ファイバー先端とカテーテル先端の距離が2mm以下の場合は、レーザ出力を増加すると音圧波の低下が認められたが3mmの場合は、600mJ/パルスまで認められなかった。測定された最大音圧は、約４MPaであった。内径３mm程度の血管内でレーザを照射した場合、レーザ照射点から血管壁までの距離は約1.5mmなので、発生する音圧波の最大音圧は10MPa程度であると予測される。
【００５７】
図１１および１２に、450mJ/パルスのレーザを照射した場合に発生する水蒸気泡の形状を示す。図１１は、レーザ照射ファイバーをシース（カテーテル）内に入れずに照射した場合で、図１２はレーザ照射ファイバーをシース内に入れた場合で、ファイバー先端部がシース先端部に対して3mmシース内に入っている場合である。図に示すように、ファイバー先端がシース内に入った場合、発生する気泡はレーザ照射方向に対する横方向の長さが、縦方向の長さよりも大きく、マッシュルームに似た形状をしている。図１１に示す水蒸気泡の縦の長さと横の長さの比は1:0.8であり、図１２に示す水蒸気泡の縦の長さと横の長さの比は1:2である。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】本発明の装置を示した図である。
【図２】レーザ光照射により発生する水蒸気の発生から消滅までの過程を表す図を示す。
【図３】本発明の装置による再狭窄予防治療の概念図を示す。
【図４】照射レーザの強度(J/パルス)、気泡の中心からの距離(mm)とピーク音圧(MPa)との関係を示す図である。
【図５】レーザ強度0.45J/パルスを用いた場合の気泡の中心からの距離5mmの点での音圧波形を示す。
【図６】レーザ誘起音圧波による平滑筋細胞の傷害実験の方法を示す図である。
【図７】レーザ誘起音圧波による平滑筋細胞の傷害実験の結果を示す図である。
【図８】ウサギを用いた再狭窄予防治療の方法を示す図である。
【図９】ウサギを用いた再狭窄予防治療の結果を示す図である。
【図１０】レーザエネルギーと音圧の関係を示す図である。
【図１１】レーザ照射ファイバーがカテーテル内に入っていない場合に発生する水蒸気泡の形状を示す図である。
【図１２】レーザ照射ファイバーがカテーテル内に入っている場合に発生する水蒸気泡の形状を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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