(57)【要約】【課題】皮膚細胞におけるＡＴＰ産生を促進し、皮膚の老化の予防、症状の改善に有効な剤を提供する。【解決手段】本発明は化学式（１）で表される化合物/またはその塩を含有することを特徴とする皮膚細胞におけるＡＴＰ産生促進剤に関する（式中のＲ１、Ｒ２はそれぞれ水素、アルキル基、アリール基、アシル基、酢酸エチレンから選ばれる）。本発明の化学式（１）で表される化合物および／またはその塩は、皮膚細胞におけるＡＴＰ産生促進作用を有し、皮膚の老化に伴う乾燥、小じわ、くすみ、キメの乱れ等の症状の改善に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（１）で表される化合物および/またはこれらの塩を配合することを特徴とする皮膚細胞におけるＡＴＰ産生促進剤。
2006232768.tif 000004
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２が水素原子であることを特徴とする請求項１記載の皮膚細胞におけるＡＴＰ産生促進剤。
【請求項３】
請求項１および２記載の皮膚細胞におけるＡＴＰ産生促進剤を含有することを特徴とする皮膚の老化防止用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚細胞におけるＡＴＰ産生を促進するＡＴＰ産生促進剤に関し、これを有効成分として配合することにより皮膚細胞を活性化し、老化皮膚にみられる乾燥、小じわ、くすみ、キメのみだれの改善に効果を発揮する老化防止用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚は、表皮細胞の基底層における分裂とその後の分化過程を通して、絶えず新陳代謝を繰り返している。表皮細胞の分裂は、表皮の新陳代謝、すなわちターンオーバーの源であるが、加齢とともにターンオーバー速度の遅延がみられることが報告されている（非特許文献１）。表皮細胞の分裂能低下にともなう表皮ターンオーバー速度の遅延は、表皮の菲薄化や角質肥厚を引き起こし、結果として老化皮膚にみられる乾燥、小じわ、くすみ、キメのみだれ等の原因であると考えられる。従来、このような皮膚の老化を抑制する手段としては、保湿性の高い物質、例えばコラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸等を配合した組成物を塗布することが主流であった。しかし、これらは十分な効果を有するものではなかった。また、表皮細胞の分裂を促進する物質としては、ＥＧＦ、エストロジェン等が知られているが、これらの物質は安定性に問題があり、安定で効果の高い表皮細胞の分裂促進効果を有する組成物が求められている。
【非特許文献１】Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｄ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１９８０，７４，１３−１６
【０００３】
生体のエネルギー代謝の最も重要な物質として、ＡＴＰ（アデノシン５’−三リン酸）が挙げられ、エネルギーの獲得及び利用に重要な役割を果たしている。老化により低下した細胞の機能を上昇させ、細胞分裂を促進するためには、分裂に必要なエネルギーを細胞に補給することが重要である。このＡＴＰの産生量を上げることにより、細胞内のエネルギー代謝が促進され、細胞増殖につながると考えられる。従来、ＡＴＰ産生促進効果を有する物質としては、植物油（特許文献１）が報告されているが、より効果の高い物質が求められている。
【特許文献１】特開平６−２１９９２６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明においては、皮膚細胞におけるＡＴＰ産生を促進することにより、皮膚細胞を活性化し、老化皮膚にみられる乾燥、小じわ、くすみ、キメのみだれの改善に効果を発揮する皮膚の老化防止用組成物を提供することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この様な事情により、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、化学式（１）で表される化合物および/またはそれらの塩が安定で、優れたＡＴＰ産生促進効果を持つことを見出し、さらに化学式（１）で表される化合物および/またはそれらの塩を含有する組成物が優れた皮膚の老化防止効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、化学式（１）で表される化合物および/またはそれらの塩を含有することを特徴とする皮膚細胞におけるＡＴＰ産生促進剤である。Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ水素、アルキル基、アリール基、アシル基、酸化エチレンから選ばれる。
【０００７】
本発明の化学式（１）で表される化合物および/またはそれらの塩は、天然由来のものを利用することができるほか、市販されているトコフェロールから常法により合成でき、下記の文献も参考にできる。
【特許文献２】特公昭６１−２０５８３
【特許文献３】特公平３−３２５５８
【０００８】
また、本発明においては化学式（１）の塩も使用可能であり、塩の種類は限定されないが、一般的にはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩が用いられる。とくにナトリウム塩であるｄｌ−α−トコフェリルリン酸ジナトリウムは市販されており、利用ができる。
【０００９】
本発明のＡＴＰ産生促進剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品または食品いずれにも用いることができ、その剤型としては、例えば、散剤、丸剤、錠剤、注射剤、座剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤（チンキ剤、流エキス剤、酒精剤、懸濁剤、リモナーデ剤等を含む）、化粧水、クリーム、乳液、ゲル剤、エアゾール剤、パック、洗浄剤、浴用剤、ファンデーション、打粉、口紅、軟膏、パップ剤、ペースト剤、プラスター剤、エッセンス、錠菓、飲料等が挙げられる。また、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常の化粧品、医薬部外品、医薬品、食品等に用いられる各種成分、例えば油性成分、乳化剤、保湿剤、増粘剤、薬効成分、防腐剤、顔料、粉体、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、香料等を適宜配合することができる。
【００１０】
油性成分としては、例えば流動パラフィン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、スクワラン、ホホバ油、ミツロウ、カルナウバロウ、ラノリン、オリーブ油、ヤシ油、高級アルコール、脂肪酸、高級アルコールと脂肪酸のエステル、シリコーン油等が挙げられる。乳化剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、ステアロイル乳酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤、大豆リン脂質等の両性界面活性剤、塩化アルキルトリメチルアンモニウム等のカチオン界面活性剤が挙げられる。保湿剤としては、例えばグリセリン、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコールなどが挙げられる。増粘剤としては、例えばカルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ベントナイト等の粘土鉱物等が挙げられる。薬効成分としては、例えば各種ビタミンおよびその誘導体、アラントイン、グリチルリチン酸およびその誘導体、各種動植物抽出物等が挙げられる。
【００１１】
本発明のＡＴＰ産生促進剤中に配合される化合物の量は、剤型や期待する効果の程度により異なるが、通常０．００１重量％以上、好ましくは０．１〜５０重量％程度配合するのがよい。０．００１重量％未満では十分な効果は望みにくい場合があり、５０重量％を超えて配合した場合、効果の増強は認められにくく不経済である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の新規な化学式（１）で表される化合物および/またはそれらの塩は、皮膚細胞における優れたＡＴＰの産生促進効果を有し、老化皮膚にみられる乾燥、小じわ、くすみ、キメのみだれの改善に効果を発揮する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
次に本発明による効果を具体的な実施例を挙げ説明する。これらの実施例は効果を具体的に説明するもので、発明の範囲を限定するものではない。実施例中の配合量は重量％である。
【実施例１】
【００１４】
本発明の化学式（１）で表される化合物および/またはそれらの塩は、処方例として下記の製剤化を行うことができる。
【００１５】
処方例１  クリーム                                  配合量
１．ｄｌ−α−トコフェリルリン酸ナトリウム          ２．０重量％
２．スクワラン                                      ５．５
３．オリーブ油                                      ３．０
４．ステアリン酸                                    ２．０
５．ミツロウ                                        ２．０
６．ミリスチン酸オクチルドデシル                    ３．５
７．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）３．０
８．ベヘニルアルコール                              １．５
９．モノステアリン酸グリセリン                      ２．５
１０．香料                                            ０．１
１１．１，３−ブチレングリコール                      ８．５
１２．パラオキシ安息香酸エチル                        ０．０５
１３．パラオキシ安息香酸メチル                        ０．２
１４．精製水にて全量を１００とする
[製造方法]成分２〜９を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１および１１〜１４を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、４５℃で成分１０を加え、さらに３０℃まで冷却して製品とする。
【００１６】
比較例１  従来のクリーム
処方例１において、ｄｌ−α−トコフェリルリン酸ナトリウムを精製水に置き換えたものを従来のクリームとした。
【００１７】
処方例２  化粧水                                    配合量
１．ｄ−α−トコフェリルリン酸ナトリウム            ０．１重量％
２．１，３−ブチレングリコール                      ８．０
３．グリセリン                                      ２．０
４．キサンタンガム                                  ０．０２
５．クエン酸                                        ０．０１  
６．クエン酸ナトリウム                              ０．１
７．エタノール                                      ５．０
８．パラオキシ安息香酸メチル                        ０．１
９．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０Ｅ．Ｏ．）  ０．１
１０．香料                                            適量
１１．精製水にて全量を１００とする
[製造方法]成分１〜６および１１と、成分７〜１０をそれぞれ均一に溶解し、両者を混合し濾過して製品とする。
【００１８】
処方例３  乳液                                      配合量
１．ｄｌ−α−トコフェリルリン酸ジナトリウム        ０．５重量％
２．スクワラン                                      ５．０
３．オリーブ油                                      ５．０
４．ホホバ油                                        ５．０
５．セタノール                                      １．５
６．モノステアリン酸グリセリン                      ２．０
７．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）３．０
８．ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート（２０Ｅ．Ｏ．）                  ２．０
９．香料                                            ０．１
１０．プロピレングリコール                            １．０
１１．グリセリン                                      ２．０
１２．パラオキシ安息香酸メチル                        ０．２
１３．精製水にて全量を１００とする
[製造方法]成分２〜８を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１および１０〜１３を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、４５℃で成分９を加え、さらに３０℃まで冷却して製品とする。
【００１９】
処方例４  ゲル剤                                    配合量
１．ｄ−α−トコフェリルリン酸カリウム              ０．１重量％
２．エタノール                                      ５．０
３．パラオキシ安息香酸メチル                        ０．１
４．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                  ０．１
５．香料                                            適量
６．１，３−ブチレングリコール                      ５．０
７．グリセリン                                      ５．０
８．キサンタンガム                                  ０．１
９．カルボキシビニルポリマー                        ０．２
１０．水酸化カリウム                                  ０．２
１１．精製水にて全量を１００とする
[製造方法]成分２〜５と、成分１および６〜１１をそれぞれ均一に溶解し、両者を混合して製品とする。
【００２０】
処方例５  軟膏                                      配合量
１．ｄｌ−α−トコフェリルリン酸ナトリウム          １．０重量％
２．ポリオキシエチレンセチルエーテル（３０Ｅ．Ｏ．）２．０
３．モノステアリン酸グリセリン                    １０．０
４．流動パラフィン                                  ５．０
５．セタノール                                      ６．０
６．パラオキシ安息香酸メチル                        ０．１
７．プロピレングリコール                          １０．０
８．精製水にて全量を１００とする
[製造方法]成分２〜５を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１および６〜８を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化し、かき混ぜながら３０℃まで冷却して製品とする。
【００２１】
処方例６  パック                                    配合量
１．ｄｌ−α−トコフェリルリン酸カリウム            ０．１重量％
２．ポリビニルアルコール                          １２．０
３．エタノール                                      ５．０
４．１，３−ブチレングリコール                      ８．０
５．パラオキシ安息香酸メチル                        ０．２
６．パラオキシエチレン硬化ヒマシ油（２０Ｅ．Ｏ．）  ０．５
７．クエン酸                                        ０．１
８．クエン酸ナトリウム                              ０．３
９．香料                                            適量
１０．精製水にて全量を１００とする
[製造方法]成分１〜１０を均一に溶解し製品とする。
【００２２】
処方例７  ファンデーション                          配合量
１．ｄ−α−トコフェリルリン酸ジナトリウム          １．０重量％
２．ステアリン酸                                    ２．４
３．ポリオキシエチレンソルビタン
モノステアレート（２０Ｅ．Ｏ．）                １．０
４．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）２．０
５．セタノール                                      １．０
６．液状ラノリン                                    ２．０
７．流動パラフィン                                  ３．０
８．ミリスチン酸イソプロピル                        ６．５
９．パラオキシ安息香酸ブチル                        ０．１
１０．カルボキシメチルセルロースナトリウム            ０．１
１１．ベントナイト                                    ０．５
１２．プロピレングリコール                            ４．０
１３．トリエタノールアミン                            １．１
１４．パラオキシ安息香酸メチル                        ０．２
１５．二酸化チタン                                    ８．０
１６．タルク                                          ４．０
１７．ベンガラ                                        １．０
１８．黄酸化鉄                                        ２．０
１９．香料                                            適量
２０．精製水にて全量を１００とする
[製造方法]成分２〜９を加熱溶解し、８０℃に保ち油相とする。成分２０に成分１０をよく膨潤させ、続いて、成分１および１１〜１４を加えて均一に混合する。これに粉砕機で粉砕混合した成分１５〜１８を加え、冷却し、４５℃で成分１９を加え、かき混ぜながら３０℃まで冷却して製品とする。
【００２３】
処方例８  浴用剤                                    配合量
１．ｄｌ−α−トコフェリルリン酸ナトリウム          １．０重量％
２．炭酸水素ナトリウム                            ５０．０
３．黄色２０２号                                    適量
４．香料                                            適量
５．無水硫酸ナトリウムにて全量を１００とする
[製造方法]成分１〜５を均一に混合し製品とする。
【実施例２】
【００２４】
次に、本発明の効果を詳細に説明するため、実験例を挙げる。
【００２５】
実験例１  ＡＴＰ産生促進試験
培養ケラチノサイトにおけるＡＴＰ産生の促進効果を下記の条件にて測定した。
【００２６】
コンフルエントな状態のマウスケラチノサイト由来Ｐａｍ２１２細胞を１０μＭの試料を添加した０．５％ウシ胎児血清を含むＥａｇｌｅ’ｓ  ＭＥＭ培地にて更に２４時間培養した。コントロールは、試料未添加で培養を行った。その後、０．２５％トリプシン溶液にて細胞を剥離し、血球計算盤を用いて細胞数を測定した。更に、細胞内のＡＴＰ含有量を、市販のＡＴＰ測定キット（ルシフェール２５０、キッコーマン）を用いて測定した。すなわち、ルシフェラーゼのＡＴＰによる蛍光発光をルミノメーターによって定量した。測定した細胞数及びＡＴＰ量から細胞あたりのＡＴＰ含有量を算出し、コントロールのＡＴＰ含有量に対する試料添加時のＡＴＰ含有量の比率からＡＴＰ産生率を求めた。
【００２７】
これらの試験結果を表１に示した。その結果、化学式（１）で表される化合物および/またはそれらの塩には優れたＡＴＰ産生促進効果が認められた。
【００２８】
【表１】
2006232768.tif 000002
【００２９】
実験例２  使用試験
処方例１のクリーム及び比較例１のクリームを用いて、各々女性３０人（３１〜５０才）を対象に２ヶ月間の使用試験を行った。使用後、皮膚の乾燥状態、小じわ、くすみ、肌のキメの乱れの改善効果についてのアンケート調査を行って、老化防止効果を判定した。アンケートの評価基準は、有効なもの「優」、やや有効なものを「良」、わずかに有効なものを「可」、無効なものを「不可」として評価した。
【００３０】
これらの結果を表２に示した。本発明のＡＴＰ産生促進剤を含有した組成物は優れた皮膚の老化防止効果を示した。なお、試験期間中皮膚トラブルは一人もなく、安全性においても問題なかった。
【００３１】
【表２】
2006232768.tif 000003
【００３２】
処方例２〜８について同様な使用試験を行ったところ、いずれも安全で優れた皮膚の老化防止効果を示した。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明の化学式（１）で表される化合物および／またはその塩は、皮膚細胞における優れたＡＴＰ産生促進作用を有し、皮膚の老化に伴う乾燥、小じわ、くすみ、キメの乱れ等の症状の改善を目的とする医薬品、医薬部外品、化粧品または食品に配合することが可能である。