(57)【要約】【課題】  トロンビンの競合阻害剤を合成するための中間体を提供すること。【解決手段】  ４−（アミノ,メトキシイミノメチル）ベンジルアミン。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（アミノ,メトキシイミノメチル）ベンジルアミン。
【請求項２】
式Ｉ
【化１】
2006321807.tif 000028
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
上記式において、
R1は、Ｈ、C1-4アルキル（場合によっては、シアノ、ハロゲン、OH、C(O)OR1aまたはC(O)N(R1b)R1cから選択された１個または２個以上の置換分によって置換されていてもよい）またはOR1dを示し；
R1dは、Ｈ、C(O)R11、SiR12R13R14またはC1-6アルキル(後者の基は場合によってはOR15また(CH2)qR16から選択された１個または２個以上の置換分によって置換または終結されていてもよい）を示し；
R12、R13およびR14は、独立してＨ、フェニルまたはC1-6アルキルを示し；
R16は、C1-4アルキル、フェニル、OH、 C(O)OR17またはC(O)N(H)R18を示し；
R18は、Ｈ、C1-4アルキルまたはCH2C(O)OR19を示し；
R15およびR17は、独立してＨ、C1-6アルキルまたはC1-3アルキルフェニルを示し；
R1a、R1b、R1c、R11およびR19は、独立してＨまたはC1-4アルキルを示し；そして
ｑは、０、１または２を示し；
Rxは、式IIａ、IIｂまたはIIｃ
【化２】
2006321807.tif 000029
〔式中、
点線は、独立して、場合によっては二重結合を示すことができ；
ＡおよびＢは、独立して、ＯまたはＳ、CHまたはCH2(適当なものとして）、またはＮまたはN(R21)（適当なものとして）を示し；
Ｄは、-CH2-、Ｏ、Ｓ、N(R22)、-(CH2)2-、-CH=CH-、-CH2N(R22)-、-N(R22)CH2-、-CH=N-、-N=CH-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-または-SCH2-を示し;
X1は、C2-4アルキレン；Ｚによって中断されたC2-3アルキレン；-C(O)-Z-A1；-Z-C(O)-A1-; -CH2-C(O)-A1; -Z-C(O)-Z-A2-; -CH2-Z-C(O)-A2-; -Z-CH2-C(O)-A2-; -Z-CH2-S(O)m-A2-; -CH2-Z-S(O)m-A2-；-C(O)-A3; -Z-A3-または-A3-Z-を示し；
X2は、C2-3アルキレン、-C(O)-A4-または-A4-C(O)を示し；
X3は、CHまたはＮを示し；
X4は、単一結合、Ｏ、Ｓ、C(O)、N(R23)、-CH(R23)-、-CH(R23)-CH(R24)-または-C(R23)=C(R24)-を示し；
A1は、単一結合または-C1-2アルキレンを示し；
A2は、単一結合または-CH2-を示し；
A3は、C1-3アルキレンを示し；
A4は、C(O)またはC1-2アルキレンを示し；
Ｚは、それぞれの場合において、Ｏ、S(O)mまたはN(R25)を示し；
ｍは、それぞれの場合において、０、１または２を示し；
R2およびR4は、場合によっては、独立してC1-4アルキル（後者の基は、場合によっては、１個または２個以上のハロゲン置換分によって置換されていてもよい）、C1-4アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、SO2NH2、C(O)OR26またはN(R27)R28から選択された１個または２個以上の置換分を示すことができ；
R3は、場合によってはOHまたはC1-4アルコキシから選択された置換分を示すことができ；
R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27およびR28は、独立してＨまたはC1-4アルキルを示す〕の構造フラグメントを示し、
Ｙは、CH2、(CH2)2、CH=CH、(CH2)3、CH2CH=CHまたはCH=CHCH2（後者の３個の基は、場合によってはC1-4アルキル、メチレン、オキソまたはヒドロキシによって置換されていてもよい）を示し；
Ryは、ＨまたはC1-4アルキルを示し；
ｎは、０、１、２、３または４を示しそして
Ｂは、式IIIａ、IIIｂまたはIIIｃ
【化３】
2006321807.tif 000030
〔式中、
X5、X6、X7およびX8は、独立して、CH、ＮまたはN-Oを示し；
X9およびX10は、独立して単一結合またはCH2を示し；そして
R31は場合によってはハロゲンおよびC1-4アルキルから選択された置換分を示すことができる〕の構造フラグメントを示す；
但し、
(ａ)  ＡおよびＢは、両方ともにＯまたはＳを示さない；
(ｂ)  ＢおよびＤは、両方ともにＯまたはＳを示さない；
(ｃ)  R1がOR1dを示しそしてX1が-C(O)-Z-A1、-Z-CH2-S(O)m-A2-、-CH2-Z-S(O)m-A2-または-Z-C(O)-Z-A2を示す場合は、A1またはA2（適当なものとして）は、単一結合を示さない；そして
(ｄ)  X4が-CH(R23)-を示す場合は、R1はOHを示さない。
【請求項３】
ｎが２を示しそしてＢが式IIIｂの構造フラグメントを示す場合は、X9およびX10は両方ともにCH2を示さない請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
R1がOHまたはC1-4アルキル（後者の基は、場合によってはシアノまたはOHによって置換されていてもよい）を示す請求項２または３記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Rxが式IIａの構造フラグメントを示す上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Rxが式IIａの構造フラグメントを示す場合は、点線は価標を示し、ＡおよびＢは両方CHを示しそしてＤは-CH=CH-を示す上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Rxが式IIａの構造フラグメントを示す場合は、X1はC2-またはC3−アルキレン、-O(CH2)-または-O(CH2)2-を示す上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
X1がC3−アルキレンまたは-O(CH2)2-を示す請求項７記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
ＹがCH2(CH2)2または(CH2)3を示す上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｂが式IIIａの構造フラグメントを示す場合は、X5、X6、X7およびX8はすべてCHを示す請求項２または４〜９の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Rxが式IIａの構造フラグメントを示しそしてR2が少なくとも１個の置換分を示す場合は、置換点はＢ位の所にある炭素原子にある上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Rxが式IIａの構造フラグメントを示し、点線が価標を示し、ＡおよびＢが両方CHを示し、Ｄが-CH=CH-を示しそしてR2が少なくとも１個の置換分を示す場合は、環は、環接合に隣接している-CH=CH基（Ｄ位）における炭素原子またはＢ位の所にある炭素原子またはこれらの位置の両方において置換されている上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
フラグメント
【化４】
2006321807.tif 000031
がＳ−配置にある上記請求項各項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
医薬的に許容し得る補助剤、希釈剤または担体と混合された請求項２〜１３の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する医薬処方物。
【請求項１５】
医薬として使用するための請求項２〜１３の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１６】
トロンビンの阻害を必要とする病態の治療に使用するための請求項２〜１３の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１７】
血栓症の治療に使用するための請求項２〜１３の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１８】
抗凝固剤として使用するための請求項２〜１３の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１９】
トロンビンの阻害を必要とする病態を治療する医薬の製造における活性成分としての請求項２〜１３の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項２０】
病態が血栓症である請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
抗凝固剤の製造における活性成分としての請求項２〜１３の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項２２】
請求項２〜１３の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の治療的に有効な量を、病態にかかっているかまたは病態に感受性である患者に投与することからトロンビンの阻害を必要とする病態の治療方法。
【請求項２３】
病態が血栓症である請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
病態が血液および組織における凝固性亢進である請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
(ａ)(ｉ)式IV
【化５】
2006321807.tif 000032
（式中、R1およびRxは、請求項２において定義した通りである）の化合物を、式Ｖ
【化６】
2006321807.tif 000033
（式中、Ry、Ｙ、ｎおよびＢは請求項２において定義した通りである）の化合物とカップリングさせるか、または
(ii)  式VI
【化７】
2006321807.tif 000034
（式中、R1、RxおよびＹは請求項２において定義した通りである）の化合物を式VII
H(Ry)N-(CH2)n-B                VII
（式中、Ry、ｎおよびＢは請求項において定義した通りである）の化合物とカップリングさせるか、または
(ｂ)  請求項２６で定義した式Ｉａの化合物を脱保護することからなる式Ｉの化合物の製法。
【請求項２６】
式Ｉａ
【化８】
2006321807.tif 000035
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
上記式において、
B1は、式IIIｄ、IIIｅまたはIIIｆ
【化９】
2006321807.tif 000036
の構造フラグメントを示し；
D1およびD2は、独立して、Ｈ、OH、 ORa、OC(O)Rb、OC(O)ORc、C(O)ORd、C(O)Reを示し；
Raは、フェニル、ベンジル、C1-7アルキル（後者の基は、場合によっては酸素によって中断されていてもよくまたは場合によってはハロゲンによって置換されていてもよい）または-C(Rf)(Rg)-OC(O)Rhを示し；
Rbは、C1-17アルキル（この基は、場合によってはC1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシ、アミノまたはハロゲンによって置換されていてもよい）、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、 フェニル、ナフチルまたはC1-3アルキルフェニル（後者の５個の基は場合によってはC1-6アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい）または-〔C(Ri)(Rj)〕mOC(O)Rkを示し；
Rcは、C1-17アルキル、フェニル、２−ナフチル（後者の３個の基は、場合によってはC1-6アルキル、Si(Raa)(Rab)(Rac)またはハロゲンによって置換されていてもよい）、-〔C(Rm)(Rn)〕nOC(O)Rp、または-CH2-Ar1を示し；
Rdは、２−ナフチル、フェニル、C1-3アルキルフェニル（後者の３個の基は、場合によってはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロ、Si(Rba)(Rbb)(Rbc)またはハロゲンによって置換されていてもよい）、C1-12アルキル(この基は場合によってはC1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい）、-〔C(Rq)(Rr)〕pOC(O)Rsまたは-CH2-Ar2を示し；
Reは、フェニル、ベンジル、C1-6アルキル（この後者の基は場合によっては酸素によって中断されていてもよい）または-〔C(Rt)(Ru)〕rOC(O)Rvを示し；
Raa、Rab、Rac、Rba、RbbおよびRbcは、独立してC1-6アルキルまたはフェニルを示し；
Rf、Rg、Ri、Rj、Rm、Rn、Rq、Rr、RtおよびRuは、独立してＨまたはC1-6アルキルを示し；
Rh、Rk、Rp、RsおよびRvは、独立してC1-17アルキル(この基は、場合によってはC1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい）、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはC1-3アルキルフェニル（後者の５個の基は場合によってはC1-6アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい）を示し；
Ar1およびAr2は、独立して構造フラグメント
【化１０】
2006321807.tif 000037
を示し；
ｍおよびｒは、独立して３または４を示し；
ｎおよびｐは、独立して１、２または３を示し；そして
R1、Rx、Ｙ、Ry、ｎ、X5、X6、X7、X8、X9、X10およびR31は、上述した通りであり；但し
D1およびD2は、両者ともにＨを示さない。
【請求項２７】
D1がＨを示しそしてD2がOH、OCH3、OC(O)RbまたはC(O)ORd（式中、RbおよびRdは請求項２６において定義した通りである）を示す請求項２６記載の式Ｉａの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な医薬的に有用な化合物、特にトリプシン様セリンプロテアーゼ、殊にトロンビンの競合阻害剤、医薬としてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物およびそれらを製造する合成経路に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、止血（すなわち、損傷した血管からの血液喪失の阻止）および血栓症（すなわち、しばしば血管閉塞を招く血管中における血餅の形成）に関連する重要な過程である。
凝固は、複合した酵素反応系の結果である。この反応系における最終の過程の一つは、プロ酵素プロトロンビンの活性な酵素トロンビンへの変換である。
【０００３】
トロンビンは、凝固において中枢的な役割を果たすことが知られている。それは、血小板を活性化して血小板凝集を招き、フィブリノーゲンを、自発的にフィブリン重合体に重合するフィブリン単量体に変換し、そしてその重合体を架橋結合して不溶性フィブリンを形成する第ＸIII因子を活性化する。さらに、トロンビンは、第Ｖ因子および第VIII因子を活性化して、プロトロンビンからのトロンビン生成の“正のフィードバック”を招く。
それ故に、トロンビンの有効な阻害剤は、血小板の凝集およびフィブリンの形成および架橋結合を阻害することによって、抗血栓活性を示すことが期待される。さらに、抗血栓活性は、正のフィードバック機構の有効な阻害によって増強されることが期待される。
【０００４】
低分子量のトロンビン阻害剤の初期の開発は、ClaessonによってBlood．Coagul. Fibrinol (1994) 5, 411に記載されている。
Blombaeck等（J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59, (1969)は、フィブリノーゲンＡα鎖に対する開裂部位付近に位置したアミノ酸配列に基づくトロンビン阻害剤を報告している。これらの発表者等は、論じられているアミノ酸配列のうち、トリペプチド配列Phe-Val-Arg(P9-P2-P1、以下P3-P2-P1配列と呼ぶ）がもっとも有効な阻害剤であるということを示唆している。
【０００５】
P1−位にα,ω−アミノアルキルグアニジンを有するジペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害剤が、米国特許第4,346,078号および国際特許出願WO 93／11152から知られている。同様な構造的に関連したジペプチジル誘導体も、また報告されている。例えば国際特許出願WO 94／29336号は、例えばP1−位にアミノメチルベンズアミジン、環状アミノアルキルアミジンおよび環状アミノアルキルグアニジンを有する化合物を開示している。欧州特許出願0 648 780は、例えばP1−位に環状アミノアルキルグアニジンを有する化合物を開示している。
【０００６】
P1−位に環状アミノアルキルグアニジン（例えば３−または４−アミノメチル−１−アミジノピペリジン）を有するペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害剤も、また欧州特許出願0 468 231、0 559 046および0 641 779から知られている。
【０００７】
P1−位にアルギニンアルデヒドを有するトリペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害剤が、欧州特許出願0 185 390においてはじめに開示された。
【０００８】
最近、P3−位において変性されたアルギニンアルデヒドに基づくペプチジル誘導体が報告されている。例えば国際特許出願WO 93／18060は、P3−位におけるヒドロキシ酸を、欧州特許出願0 526 877は、P3−位におけるデス−アミノ酸を、そして欧州特許出願0 542 525は、P3−位におけるＯ−メチルマンデル酸を開示している。
【０００９】
P1−位における求電子ケトンに基づくセリンプロテアーゼ（例えばトロンビン)の阻害剤も、また知られている。例えば欧州特許出願0 195 212は、ペプチジルα−ケトエステルおよびアミドを、欧州特許出願0 362 002は、フルオロアルキルアミドケトンを、欧州特許出願0 364 344は、α,β,δ−トリケト化合物をそして欧州特許出願0 530 167は、P1−位におけるアルギニンのα−アルコキシケトン誘導体を開示している。
【００１０】
アルギニンおよびそのイソチオウロニウム類似体のＣ−末端ボロン酸誘導体に基づくトリプシン様セリンプロテアーゼの他の構造的に異なる阻害剤も、欧州特許出願0 293 881から知られている。
【００１１】
最近、ペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害剤が欧州特許出願 0 669 317および国際特許出願WO 95／35309、WO 95／23609およびWO 96／25426に開示されている。
しかしながら、トロンビンのようなトリプシン様セリンプロテアーゼの有効な阻害剤がなお要求されている。特に経口的に生物学的に利用することができそして他のセリンプロテアーゼ以上にトロンビンの阻害において選択的である化合物が要求されている。トロンビンに対して競合阻害活性を示す化合物は、特に抗凝固剤としてそしてそれ故に、血栓症および関連した疾患の治療的処置に有用であることが期待される。
【発明の開示】
【００１２】
本発明によれば、式Ｉ
【化１】
2006321807.tif 000002
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩が提供される。
【００１３】
上記式において、
R1は、Ｈ、C1-4アルキル（場合によっては、シアノ、ハロゲン、OH、 C(O)OR1aまたはC(O)N(R1b)R1cから選択された１個または２個以上の置換分によって置換されていてもよい）またはOR1dを示し；
R1dは、Ｈ、C(O)R11、SiR12R13R14またはC1-6アルキル(後者の基は場合によってはOR15また(CH2)qR16から選択された１個または２個以上の置換分によって置換または終結されていてもよい）を示し；
R12、R13およびR14は、独立してＨ、フェニルまたはC1-6アルキルを示し；
R16は、C1-4アルキル、フェニル、OH、C(O)OR17またはC(O)N(H)R18を示し；
R18は、Ｈ、C1-4アルキルまたはCH2C(O)OR19を示し；
R15およびR17は、独立してＨ、C1-6アルキルまたはC1-3アルキルフェニルを示し；
R1a、R1b、R1c、R11およびR19は、独立してＨまたはC1-4アルキルを示し；そして
ｑは、０、１または２を示し；
Rxは、式IIａ、IIｂまたはIIｃ
【化２】
2006321807.tif 000003
〔式中、
点線は、独立して、場合によっては価標を示すことができ；
ＡおよびＢは、独立して、ＯまたはＳ、CHまたはCH2（適当なものとして）、またはＮまたはN(R21)（適当なものとして）を示し；
Ｄは、-CH2-、Ｏ、Ｓ、N(R22)、-(CH2)2-、-CH=CH-、-CH2N(R22)-、-N(R22)CH2-、-CH=N-、-N=CH-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-または-SCH2-を示し；
X1は、C2-4アルキレン；Ｚによって中断されたC2-3アルキレン；-C(O)-Z-A1；-Z-C(O)-A1-; -CH2-C(O)-A1; -Z-C(O)-Z-A2-; -CH2-Z-C(O)-A2-; -Z-CH2-C(O)-A2-; -Z-CH2-S(O)m-A2-; -CH2-Z-S(O)m-A2-；-C(O)-A3; -Z-A3-または-A3-Z-を示し；
X2は、C2-3アルキレン、-C(O)-A4-または-A4-C(O)を示し；
X3は、CHまたはＮを示し；
X4は、単一結合、Ｏ、Ｓ、C(O)、N(R23)、-CH(R23)-、-CH(R23)-CH(R24)-または-C(R23)=C(R24)-を示し；
A1は、単一結合または-C1-2アルキレンを示し；
A2は、単一結合または-CH2-を示し；
A3は、C1-3アルキレンを示し；
A4は、C(O)またはC1-2アルキレンを示し；
Ｚは、それぞれの場合において、Ｏ、S(O)mまたはN(R25)を示し；
ｍは、それぞれの場合において、０、１または２を示し；
R2およびR4は、場合によっては、独立してC1-4アルキル（後者の基は、場合によっては、１個または２個以上のハロゲン置換分によって置換されていてもよい）、C1-4アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、SO2NH2、C(O)OR26またはN(R27)R28から選択された１個または２個以上の置換分を示すことができ；
R3は、場合によってはOHまたはC1-4アルコキシから選択された置換分を示すことができ；
R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27およびR28は、独立してＨまたはC1-4アルキルを示す〕の構造フラグメントを示し、
【００１４】
Ｙは、CH2、(CH2)2、CH=CH、(CH2)3、CH2CH=CHまたはCH=CHCH2（後者の３個の基は、場合によってはC1-4アルキル、メチレン、オキソまたはヒドロキシによって置換されていてもよい）を示し；
Ryは、ＨまたはC1-4アルキルを示し；
ｎは、０、１、２、３または４を示しそして
Ｂは、式IIIａ、IIIｂまたはIIIｃ
【化３】
2006321807.tif 000004
〔式中、
X5、X6、X7およびX8は、独立して、CH、ＮまたはN-Oを示し；
X9およびX10は、独立して単一結合またはCH2を示し；そして
R31は場合によってはハロゲンおよびC1-4アルキルから選択された置換分を示すことができる〕の構造フラグメントを示す；
但し、
(ａ)  ＡおよびＢは、両方ともにＯまたはＳを示さない；
(ｂ)  ＢおよびＤは、両方ともにＯまたはＳを示さない；
(ｃ)  R1がOR1dを示しそしてX1が-C(O)-Z-A1、-Z-CH2-S(O)m-A2-、-CH2-Z-S(O)m-A2-または-Z-C(O)-Z-A2を示す場合は、A1またはA2（適当なものとして）は、単一結合を示さない；そして
(ｄ)  X4が-CH(R23)-を示す場合は、R1はOHを示さない。
【００１５】
式Ｉの化合物は、互変異性を示すことができる。すべての互変異性形態およびこれらの混合物が本発明の範囲に包含される。さらに、当該技術に精通せし者によって理解されるように、式IIａの構造フラグメントにおいて、随意の二重結合は、置換分Ｄのある種の独自性と連結して、Ａ、ＢおよびＤを有する環に芳香族性を与えることができる。
【００１６】
式Ｉの化合物は、また、１個または２個以上の不斉炭素原子を含有することもできそしてそれ故に光学および（または）ジアステレオ異性を示すことができる。慣用の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を使用して、すべてのジアステレオ異性体を分離することができる。慣用の技術、例えば分別結晶化またはHPLC技術を使用して、化合物のラセミ体または他の混合物を分離することによって、種々の立体異性体を単離することができる。またはこのようにする代わりに、ラセミ化またはエピマー化を起こさない条件下において適当な光学的に活性な出発物質を反応させることによって、または例えばホモキラル酸による誘導化次いで慣用の手段（例えば、HPLC、シリカ上のクロマトグラフィー
）によるジアステレオマー誘導体の分離によって、所望の光学異性体を製造することができる。すべての立体異性体が、本発明の範囲に包含される。
【００１７】
R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R4、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R31およびRyが示すことのできるおよびＹが置換されることのできるアルキル基；R15およびR17が示すことのできるアルキルフェニル基およびR2、R3およびR4が示すことのできるアルコキシ基のアルキル部分は、十分な数の炭素原子がある場合は、線状または分枝鎖状、飽和または不飽和、環状または非環状であることができる。X1、X2、A1、A3およびA4が示すことのできるアルキレンは、十分な数の炭素原子がある場合は、線状または分枝鎖状、飽和または不飽和であることができる。
R31が示すことのできるおよびR1、R2およびR4が置換されることのできるハロゲンは、弗素、塩素、臭素および沃素を包含する。
【００１８】
式IIａ、IIｂおよびIIｃの構造フラグメントにおいて、小点は、式Ｉの化合物中の-C(O)-基およびR1に結合する炭素原子を示す(疑問を避けるために、炭素原子に結合したＨ原子は示さない）。
式IIIａ、IIIｂおよびIIIｃのフラグメントにおける結合上の波線は、フラグメントの結合位置を意味する。
【００１９】
本発明の他の見地によれば、
RyがＨを示し；
R28がＨを示し；
X4が-CH(R23)-を示さない
ということを追加的に条件として上述した式Ｉの化合物が提供される。
【００２０】
本発明の他の見地によれば、
RyがC1-4アルキルを示し；
R28がC1-4アルキルを示し；
X4が-CH(R23)-を示す
ということを追加的に条件として上述した式Ｉの化合物が提供される。
【００２１】
略号は、本明細書の終わりに挙げる。
ｎが２を示しそしてＢが式IIIｂの構造フラグメントを示す場合、式Ｉの好ましい化合物は、X9およびX10が両方CH2を示さない化合物を包含する。
【００２２】
式Ｉの好ましい化合物は、
R1が、OHまたはC1-4アルキル（後者の基は、場合によってはシアノまたはOHによって置換されていてもよい）を示し；
Rxが、式IIａの構造フラグメントを示し；
Rxが式IIａの構造フラグメントを示す場合、点線が価標を示し、ＡおよびＢが両方CHを示しそしてＤが-CH=CH-を示し；
Rxが式IIａの構造フラグメントを示す場合、X1がC2-またはC3−アルキレン、-OCH2-または-O(CH2)2-を示し；
Ｙが、CH2、(CH2)2または(CH2)3を示し；
Ｂが式IIIａ（式中、X5、X6、X7およびX8はすべてCHを示す）の構造フラグメントを示す化合物を包含する。
【００２３】
本発明のより好ましい化合物は、Rxが式IIａの構造フラグメントを示す場合、X1がC3−アルキレンまたは-O(CH2)2-を示す化合物を包含する。
Rxが式IIａの構造フラグメントを示しそしてR2が少なくとも１個の置換分を示す場合、好ましい置換点は、Ｂ位の炭素原子の所にある。
Rxが式IIａの構造フラグメントを示し、点線が価標を示し、ＡおよびＢが両方CHを示しそしてＤが-CH=CH-を示し(すなわち、R2を有する環がベンゾ基である）そしてR2が少なくとも１個の置換分である場合、環は、好ましくは環接合に隣接している-CH=CH-基(Ｄ位）における炭素原子において、またはより好ましくはＢ位にある炭素原子においてまたはこれらの位置の両方において置換されている。例えば、フラグメントIIａがテトラリン−１−イル基を示す（すなわち、点線が価標を示し、ＡおよびＢが両方CHを示し、Ｄが-CH=CH-を示しそしてX1が飽和C3−アルキレンを示す）場合は、好ましい置換位置は、５−または特に７−位、またはこれらの位置の両方にある。同様に、フラグメントIIａがクロマン−４−イル基（すなわち、点線が価標を示し、ＡおよびＢが両方CHを示し、Ｄが-CH=CH-を示しそしてX1が-O(CH2)2-を示す)を示す場合は、好ましい置換位置は８−位または特に６−位またはこれらの位置の両方にある。
【００２４】
フラグメント
【化４】
2006321807.tif 000005
がＳ−配置にある式Ｉの化合物が好ましい。上記フラグメントにおける結合上の波線は、フラグメントの結合位置を意味する。
【００２５】
式Ｉの好ましい化合物は、以下に記載した実施例の化合物を包含する。
また、本発明によって、例えばカップリング剤(例えば、DMF中の塩化オキサリル、EDC、 DCC、 HBTU、HATUまたはTBTU）、適当な塩基（例えば、ピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン、DMAP、 TEAまたはDIPEA)および適当な有機溶剤(例えば、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはDMF）の存在下において、
(ｉ)  式IV
【化５】
2006321807.tif 000006
（式中、R1およびRxは、上述した通りである）の化合物を、式Ｖ
【化６】
2006321807.tif 000007
（式中、Ry、Ｙ、ｎおよびＢは上述した通りである）の化合物とカップリングさせるか、または
(ii)  式VI
【化７】
2006321807.tif 000008
（式中、R1、RxおよびＹは、上述した通りである）の化合物を、式VII
H(Ry)N-(CH2)n-B             VII
（式中、Ry、ｎおよびＢは、上述した通りである）の化合物とカップリングさせることからなる式Ｉの化合物の製法が提供される。
【００２６】
式IVの化合物は、商業的に入手することができるか、文献において公知であるかまたは既知および（または）標準の技術を使用して入手することができる。
例えば、R1がOHを示す式IVの化合物は、式VIII
Rx=O                       VIII
（式中、Rxは、上述した通りである）の化合物を、
(ａ)  例えば水中で酸性亜硫酸ナトリウムの存在下において20℃でKCNと反応させ、次いで例えば適当な溶剤（例えば、アルコールおよび（または)水）の存在下20℃で水性酸（例えばHCl）の存在下において加水分解することによって；
(ｂ)  水性塩基(例えば、NaOH）の存在下においてCHCl3と反応させることによって；
(ｃ)  例えば適当な有機溶剤（例えばCH2Cl2）の存在下において20℃でTMSCNと反応させ、次いで例えば20℃で酸(例えばHClまたはH2SO4）の存在下において加水分解し（例えばBigge等によってJ. Med. Chem. (1993) 36，1977に記載されている方法によってまたは該方法と同様にして）、次いでアルカリ性加水分解して遊離酸を得ることによって製造することができる。
【００２７】
R1がＨを示す式IVの化合物は、例えば水の除去次いで当該技術に精通せし者によく知られている技術を使用した得られたアルケンの水素添加次いで必要に応じて実施される遊離酸を得るための加水分解によって、R1がOH（または酸の低級アルキルエステル）を示す式IVの相当する化合物から製造することができる。
R1がC1-4アルキルを示す式IVの化合物は、例えば当該技術に精通せし者によく知られている技術を使用して適当なハロゲン化アルキルと反応させ次いで必要に応じて加水分解して遊離酸を得ることによって、R1がＨ（または酸の低級アルキルエステル）を示す式IVの相当する化合物から製造することができる。
R1がOR1dを示しそしてR1dがC(O)R11、SiR12R13R14またはC1-6アルキルを示す式IVの化合物は、当該技術に精通せし者によく知られている条件下でR1がOH(または酸の低級アルキルエステル)を示す式IVの相当する化合物をアシル化、シリル化またはアルキル化し(適当である場合)、次いで必要に応じて加水分解して遊離酸を得ることによって製造することができる。
【００２８】
式Ｖの化合物は、例えば式Ｉの化合物の合成に対して上述した条件のような条件下で、式IX
【化８】
2006321807.tif 000009
（式中、Ｙは上述した通りである）の化合物を上述した式VIIの化合物と反応させることによって製造することができる。
【００２９】
RyがC1-4アルキルを示す式ＶおよびVIIの化合物は、例えば当該技術に精通せし者によく知られている条件下で、RyがＨを示す式Ｖまたは式VIIの相当する化合物を式IXａ
RyHal                   IXａ
〔式中、Halはハロゲン(例えばCl、 BrまたはＩ)を示しそしてRyは上述した通りである〕の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００３０】
式VIの化合物は、既知の技術を使用して容易に入手することができる例えば、式VIの化合物は、式Ｉの化合物の合成に対して上述した条件のような条件下で、上述した式IVの化合物を上述した式IXの化合物と反応させることによって製造することができる。
【００３１】
式VIIIの化合物は、商業的に入手することができるか、文献において公知であるかまたは既知技術によって製造することができる。例えば、式VIIIの化合物は、次のようにして製造することができる：
(ａ)  Rxが式IIａ〔式中、点線は価標を示し、ＡおよびＢは両方CHを示しそしてＤは-CH=CH-を示し；X1はC2-4アルキレン、-Z-A3-または-C(O)-A3-(式中、A3は上述した通りである）を示し；そしてR3は存在しない〕の構造フラグメントを示す式VIIIの化合物は、例えばポリリン酸の存在下で100℃で適当なアシル化剤を使用してまたは還流下でPCl5次いでAlCl3を使用して式Ｘ
【化９】
2006321807.tif 000010
（式中、X1aはC2-4アルキレン、-Z-A3-または-C(O)-A3を示しそしてＺ、A3およびR2は上述した通りである）の化合物を環化することによって製造することができる。X1aがC3−アルキレンまたは-C(O)-A3-（式中、A3はC2−アルキレンを示す）を示す式Ｘの化合物は、既知技術によって、例えばコハク酸無水物を相当するフェニルリチウムと反応させそしてX1aがC3−アルキレンを示す式Ｘの化合物に対しては、当業者に公知である条件下で得られたケトンを選択的還元することによって製造することができる。X1aが-Z-A3-を示しそしてA3がC2-3アルキレンを示す式Ｘの化合物は、以下に記載するようにして製造することができる。
【００３２】
(ｂ)  Rxが式IIａ〔式中、点線は価標を示し、ＡおよびＢは両方CHを示しそしてＤは-CH=CH-を示し；X1はC2-4アルキレンまたは-C(O)-A3-（式中、A3は上述した通りである）を示しそしてR3は存在しない〕の構造フラグメントを示す式VIIIの化合物は、例えば適当な塩基（例えばアルカリ金属のアルコキシド）および適当な有機溶剤（例えば低級アルキルアルコール）の存在下20℃で式XI
【化１０】
2006321807.tif 000011
（式中、ＲはC1-6アルキルを示し、そしてX1aおよびR2は上述した通りである）の化合物を環化し次いで加水分解および脱カルボキシル化することによって製造することができる。式XIの化合物は、既知の技術によって製造することができる。例えばX1aがC3−アルキレンまたは-C(O)-A3-（式中、R3はC2−アルキレンを示す）を示す式XIの化合物は、コハク酸無水物を式XII
【化１１】
2006321807.tif 000012
(式中、R’はC1-6アルキルを示しそしてＲおよびR2は上述した通りである)の化合物と反応させそしてX1aがC3−アルキレンを示す式XIの化合物に対しては、当業者に公知である条件下で得られたケトンを選択的に還元し、次いでエステル基へのアミドおよび酸の官能基変換を行うことによって製造することができる。
【００３３】
(ｃ)  Rxが式IIａ〔点線は価標を示し、ＡおよびＢは両方CHを示しそしてＤは-CH=CH-を示し；X1が-Z-A3-(式中、A3はC2−アルキレンを示しそしてＺはＯまたはＳを示す）を示しそしてR3は存在しない〕の構造フラグメントを示す式VIIIの化合物は、例えば水性−エタノール性NaOHの存在下20℃で式ＸIII
【化１２】
2006321807.tif 000013
(式中、HalおよびR2は上述した通りである）の化合物を環化することによって製造することができる。X1が-Z-A3-を示しそしてＺがS(O)m(式中、ｍは１または２である）を示す式VIIIの相当する化合物に対しては、この上述した環化に続いて、例えばｍ−クロロ過安息香酸を使用してＳ原子を含有する環化生成物に対して酸化反応を実施しなければならない。
【００３４】
(ｄ)  Rxが式IIａ〔点線は価標を示し、ＡおよびＢは両方CHを示しそしてＤは-CH=CH-を示し；X1は-Z-A3-(式中、A3はC2−アルキレンを示す）または-Z-C(O)-A1（式中、A1はC1−アルキレンを示す）を示しそしてR3は存在しない〕の構造フラグメントを示す式VIIIの化合物は、式ＸIV
【化１３】
2006321807.tif 000014
（式中、R2およびＺは、上述した通りである）の化合物を、
(１)  X1が-Z-A3-（式中、A3はC2−アルキレンを示す）を示す式VIIIの化合物に対しては、例えば適当な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはナトリウムエトキシド）および適当な有機溶剤（例えば、エタノールまたはDMF）の存在下において20℃で式ＸＶ
H2C=CH-CO2R                 ＸＶ
（式中、Ｒは上述した通りである）の化合物と反応させ；または
(２)  例えば適当な塩基（例えばトリエチルアミン）および適当な有機溶剤（例えばTHF）の存在下において20℃で式ＸVI
L1-G-CH2-CO2R               ＸVI
（式中、L1は適当な脱離基（例えばCl、 Br、 Ｉ、メシレートまたはトシレート)を示し、ＧはCH2またはC(O)を示しそしてＲは上述した通りである）の化合物と反応させ；
次いで、適当な条件（例えば上述した条件）下で環化することによって製造することができる。
【００３５】
(ｅ)  Rxが式IIａ〔式中、Ａ、ＢおよびＤを有する環は、式Ｉの化合物に関して上述したような炭素環式芳香族または複素環式芳香族環であり；X1は-CH2-Z-C1-2アルキレン−(式中、Ｚは上述した通りである）を示し；そしてR3は存在しない〕の構造フラグメントを示す式VIIIの化合物は、式ＸVII
【化１４】
2006321807.tif 000015
（式中、Aa、BaおよびDaを有する環は、式Ｉの化合物に関して上述したような炭素環式芳香族または複素環式芳香族環でありそしてＺおよびR2は上述した通りである）の化合物を、例えば適当な塩基（例えばナトリウムメトキシド）および適当な有機溶剤（例えばTHF）の存在下において20℃で、式ＸVIII
L1-Alk-CO2H                 ＸVIII
(式中、AlkはC1-2アルキレンを示しそしてL1は上述した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００３６】
(ｆ)  Rxが式IIｂ、IIｃまたはIIａ〔後者の場合において、Ａ、ＢおよびＤを有する環は、式Ｉの化合物に関して上述したような炭素環式芳香族または複素環式芳香族環であり；そしてRxが式IIａまたはIIｂの構造フラグメントを示す場合においては、R3は存在しない〕の構造フラグメントを示す式VIIIの化合物は、ポリリン酸の存在下において例えば100℃で、式 ＸＸ
Rxa-CO2H                    ＸＸ
〔式中、Rxaは、式ＸＸａ、ＸＸｂまたはＸＸｃ
【化１５】
2006321807.tif 000016
（式中、ＸＸａにおいて、Aa、BaおよびDaを有する環は、式Ｉの化合物に関して上述したような炭素環式芳香族または複素環式芳香族環でありそしてR2、R4、X1、X2、X3およびX4は上述した通りである）の構造フラグメントを示す〕の化合物を環化することによって製造することができる。式ＸＸａ、ＸＸｂおよびＸＸｃのフラグメント中の炭素原子に隣接した小点は、式ＸＸの化合物のCO2H基に対するフラグメントの結合点を意味する。式ＸＸの化合物は、例えば当該技術に精通せし者によく知られている条件下で、式ＸXI
Rxa-CO2R                    ＸXI
〔RxaおよびＲは上述した通りである（そして、Rxaにおける式ＸＸａ、ＸＸｂおよびＸＸｃのフラグメント中のCO2HもまたCO2Rによって置換されていてもよい)〕の相当する化合物を加水分解することによって製造することができる。
【００３７】
(ｇ)  Rxが式IIａ〔式中、Ａ、ＢおよびＤを有する環は、式Ｉの化合物に関して上述したような炭素環式芳香族または複素環式芳香族環であり；X1は-O-CH2-を示しそしてR3は存在しない〕の構造フラグメントを示す式VIIIの化合物は、例えば適当な有機溶剤（例えばジエチルエーテル）の存在下において20℃で、式ＸXII
【化１６】
2006321807.tif 000017
（式中、Aa、BaおよびDaを有する環は、式Ｉの化合物に関して上述したような炭素環式芳香族または複素環式芳香族環であり、そしてR2、HalおよびＲは上述した通りである）の化合物をジアゾメタンと反応させることによって製造することができる。
【００３８】
(ｈ)  Rxが式IIａ（式中、点線は価標を示し、ＡおよびＢは、両方CHを示しそしてＤは-CH=CH-を示し；X1は-C(O)-O-CH2-を示しそしてR3は存在しない）の構造フラグメントを示す式VIIIの化合物は、例えば硫酸および適当な有機溶剤（例えばメタノール）の存在下において−20℃で式ＸＸIII
【化１７】
2006321807.tif 000018
（式中、R2およびＲは、上述した通りである）の化合物を環化することによって製造することができる。式ＸＸIIIの化合物は、例えば適当な有機溶剤（例えばジエチルエーテル）の存在下において20℃で、相当する酸ハライドをジアゾメタンと反応させることによって製造することができる。
【００３９】
(ｉ)  Rxが式IIａまたはIIｃ〔式中、X1はN(R25)を包含しまたはX4はN(R23)を示し（適当なものとして）そしてR23およびR25（適当なものとして）はC1-4アルキルを示す〕の構造フラグメントを示す式VIIIの化合物は、例えば当該技術に精通せし者によく知られている条件下において、式VIII〔式中、X1はNHを包含しまたはX4はNHを示す（適当なものとして）〕の相当する化合物を式
Ra-Hal                      ＸＸＶ
(式中、RaはC1-4アルキルを示しそしてHalは上述した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００４０】
(ｊ)  Rxが式IIａ〔式中、点線は価標を示し、ＡおよびＢは両方CHを示しそしてＤは-CH=CH-を示し；X1は-C(O)-N(H)-CH2-を示し；そしてR3は存在しない〕の構造フラグメントを示す式VIIIの化合物は、適当な有機溶剤(例えばメタノール)の存在下において適当な触媒系（例えばPd／C）を使用して、式ＸＸVI
【化１８】
2006321807.tif 000019
（式中、R2は上述した通りである）のヒドロキサム酸を触媒水素添加することによって製造することができる。式ＸＸVIの化合物は、例えば発煙HClおよび二塩化錫の存在下において20℃で、式ＸＸVII
【化１９】
2006321807.tif 000020
（式中、R2は上述した通りである）の相当する化合物を環化することによって製造することができる。
【００４１】
(ｋ)  例えば適当な酸化剤(例えばCrO3またはKMnO4）および適当な溶剤（例えば水）の存在下における式ＸＸＸ
H-Rx-H                      ＸＸＸ
（式中、Rxは上述した通りである）の化合物の選択的酸化。
【００４２】
(ｌ)  例えば適当な有機溶剤（例えばCH2Cl2）中における適当な酸化剤（例えばMnO2）の存在下での式ＸＸXI
H-Rx-OH                     ＸＸXI
（式中、Rxは、上述した通りである）の化合物の選択的酸化。
【００４３】
(ｍ)  例えば酸(例えばHCl）および適当な有機溶剤の存在下において加熱することによる、式ＸＸXII
Rx=N-OH                     ＸＸXII
（式中、Rxは上述した通りである）のオキシムの加水分解。
【００４４】
(ｎ)  Rxが式IIａの構造フラグメントを示しそしてX1が-CH2-CH=CH-を示す式VIIIの化合物は、適当な反応条件下、例えば水性のエタノール性NaOHまたは過酸化水素、および適当な有機溶剤(例えばTHF）の存在下における式ＸＸＸIII
【化２０】
2006321807.tif 000021
（式中、L2は適当な脱離基（例えばBrまたはSePh）を示しそして点線、Ａ、Ｂ、Ｄ、R2およびR3は上述した通りである）の化合物の脱離によって製造することができる。
【００４５】
(ｏ)  Rxが式IIｂの構造フラグメントを示し、X2が-C(O)-A4-を示しそしてA4が上述した通りである式VIIIの化合物は、例えば上述したようにポリリン酸の存在下において、またはRbがHalを示す場合においては、例えば20℃のニトロメタン中のAlCl3の存在下において、式ＸＸＸIV
【化２１】
2006321807.tif 000022
(式中、Rbは、Ｈ、C1-6アルキルまたはHalを示しそしてR2、R3、A4、X3およびHalは上述した通りである)の化合物を環化することによって製造することができる。
【００４６】
(ｐ)  Rxが式IIｂの構造フラグメントを示しそしてX2が-A4-C(O)-を示しそしてA4がC1-2アルキレンを示す式VIIIの化合物は、式ＸＸＸＶ
【化２２】
2006321807.tif 000023
（式中、A4aはC1-2アルキレンを示しそしてHal、R2、R3およびX3は上述した通りである）の化合物を環化することによって製造することができる。
【００４７】
式VII、IX、IXａ、XII、ＸIII、ＸIV、ＸＶ、ＸVI、ＸVII、ＸVIII、ＸXI、ＸXII、ＸＸＶ、ＸＸVII、ＸＸＸ、ＸＸXI、ＸＸＸIII、ＸＸIVおよびＸＸＶの化合物は、商業的に入手することができるか、文献において公知であるか、または本明細書に記載した技術と同じまたは同様な技術を包含する既知の技術を使用して入手することができる。
【００４８】
式Ｉ、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、Ｘ、XI、XII、ＸIII、ＸIV、ＸVII、ＸＸ、ＸXI、ＸXII、ＸＸIII、ＸＸVI、ＸＸVII、ＸＸＸ、ＸＸXI、ＸＸXII、ＸＸＸIII、ＸＸＸIVおよびＸＸＶの化合物における芳香族および(または)非芳香族、炭素環式および（または）複素環式環上の置換分は、当該技術に精通せし者によく知られている技術を使用して、相互変換することができる。例えば、ニトロはアミノに還元することができ、ヒドロキシはアルキル化してアルコキシを得ることができ、アルコキシはヒドロキシに加水分解することができ、アルケンはアルカンに水素添加することができ、ハロゲンはＨに水素添加することができる。
【００４９】
式Ｉの化合物は、慣用の技術を使用して、反応混合物から単離することができる。
当業者によって理解されるように、上述した方法において、中間体化合物の官能基は、保護基によって保護することが必要である。
【００５０】
保護することが望ましい官能基は、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸を包含する。ヒドロキシに対する適当な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）およびテトラヒドロピラニルを包含する。カルボン酸に対する適当な保護基は、C1-6アルキルまたはベンジルエステルを包含する。アミノ、アミジノおよびグアニジノに対する適当な保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Teoc）を包含する。アミジノおよびグアニジノ窒素は、また、ヒドロキシまたはアルコキシによって保護することもできそしてモノまたはジ保護することができる。
【００５１】
官能基の保護および脱保護は、上述したスキームにおけるカップリングの前または後に、または他の反応の前または後に行うことができる。
特に、式Ｉの化合物は、Ｎ−アシル化アミノ酸またはＮ−保護されたアミノ酸のカップリングからなる方法によって製造することができる。Ｎ−保護されたアミノ酸を使用する場合は、アシル基はカップリング後に導入することができる。窒素原子の脱保護は、標準方法を使用して行うことができる。
【００５２】
保護基は、当該技術に精通せし者によく知られているそして以下に記載するような技術によって除去することができる。
式Ｉの化合物を形成するための最終脱保護工程前に製造することのできる式Ｉの化合物のある種の保護された誘導体（これは、また“中間体”と称することもできる）は、新規である。
【００５３】
本発明の他の見地によれば、式Ｉａ
【化２３】
2006321807.tif 000024
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩が提供される。
【００５４】
上記式において、
B1は、式IIIｄ、IIIｅまたはIIIｆ
【化２４】
2006321807.tif 000025
の構造フラグメントを示し；
D1およびD2は、独立して、Ｈ、OH、 ORa、OC(O)Rb、OC(O)ORc、C(O)ORd、C(O)Reを示し；
Raは、フェニル、ベンジル、C1-7アルキル（後者の基は、場合によっては酸素によって中断されていてもよくまたは場合によってはハロゲンによって置換されていてもよい）または-C(Rf)(Rg)-OC(O)Rhを示し；
Rbは、C1-17アルキル(この基は、場合によってはC1-6アルコキシ、 C1-6アシルオキシ、アミノまたはハロゲンによって置換されていてもよい）、C1-6アルコキシ、 C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはC1-3アルキルフェニル（後者の５個の基は場合によってはC1-6アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい）または-〔C(Ri)(Rj)〕mOC(O)Rkを示し；
Rcは、C1-17アルキル、フェニル、２−ナフチル(後者の３個の基は、場合によってはC1-6アルキル、Si(Raa)(Rab)(Rac)またはハロゲンによって置換されていてもよい）、-〔C(Rm)(Rn)〕nOC(O)Rp、または-CH2-Ar1を示し；
Rdは、２−ナフチル、フェニル、C1-3アルキルフェニル（後者の３個の基は、場合によってはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロ、Si(Rba)(Rbb)(Rbc)またはハロゲンによって置換されていてもよい）、C1-12アルキル(この基は場合によってはC1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい)、-〔C(Rq)(Rr)〕pOC(O)Rsまたは-CH2-Ar2を示し；
Reは、フェニル、ベンジル、C1-6アルキル（この後者の基は場合によっては酸素によって中断されていてもよい）または-〔C(Rt)(Ru)〕rOC(O)Rvを示し；
Raa、Rab、Rac、Rba、RbbおよびRbcは、独立してC1-6アルキルまたはフェニルを示し；
Rf、Rg、Ri、Rj、Rm、Rn、Rq、Rr、RtおよびRuは、独立してＨまたはC1-6アルキルを示し；
Rh、Rk、Rp、RsおよびRvは、独立してC1-17アルキル(この基は、場合によってはC1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい）、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはC1-3アルキルフェニル（後者の５個の基は場合によってはC1-6アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい）を示し；
【００５５】
Ar1およびAr2は、独立して構造フラグメント
【化２５】
2006321807.tif 000026
を示し；
ｍおよびｒは、独立して３または４を示し；
ｎおよびｐは、独立して１、２または３を示し；そして
R1、Rx、Ｙ、Ry、ｎ、X5、X6、X7、X8、X9、X10およびR31は、上述した通りであり；但し
D1およびD2は、両者ともにＨを示さない。
Ra、Raa、Rab、Rac、Rb、Rba、Rbb、Rbc、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm、Rn、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、RuおよびRvが示すことができそしてRb、Rc、Rd、Rh、Rk、Rp、RsおよびRvが置換されることのできるアルキル基；Rb、Rh、Rk、Rp、RsおよびRvが示すことのできるシクロアルキル基；Rb、Rd、Rh、Rk、Rp、RsおよびRvが示すことのできるアルキルフェニルのC1-3アルキル部分；Rb、Rh、Rk、Rp、RsおよびRvが示すことのできるアルコキシ基およびRb、Rd、Rh、Rk、Rp、RsおよびRvが置換されることのできるアルコキシおよびアシルオキシ基は、十分な数の炭素原子がある場合は、線状または分枝鎖状であることができそして飽和または不飽和であってもよい。
Ra、Rb、Rc、Rd、Rh、Rk、Rp、RsおよびRvが置換されることのできるハロゲンは、弗素、塩素、臭素および沃素である。
【００５６】
式IIIｄ、IIIｅまたはIIIｆのフラグメント中における結合上の波線は、フラグメントの結合位置を意味する。
【００５７】
式Ｉａの好ましい化合物は、D1がＨを示しそしてD2がOH、OCH3、OC(O)RbまたはC(O)ORd
（式中、RbおよびRdは上述した通りである）を示す化合物を包含する。
式Ｉａの化合物は、また当該技術に精通せし者によく知られている技術によって、式Ｉの化合物から直接製造することができる。
【００５８】
例えば、D1またはD2がC(O)ORdを示す式Ｉａの化合物は、例えば適当な塩基(例えば、NaOH）および適当な有機溶剤（例えば、THF）の存在下において０℃で、式Ｉの相当する化合物を式ＸＸＸＶａ
L3-C(O)ORd                ＸＸＸＶａ
(式中、L3は、Halまたはｐ−ニトロフェノキシのような脱離基を示しそしてHalおよびRdは上述した通りである)の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００５９】
式Ｉａの化合物は、また、当該技術に精通せし者によく知られている技術によって、式Ｉａの他の化合物から直接製造することもできる。
D1またはD2がOHを示す式Ｉａの化合物は、例えば適当な塩基（例えばTEA）および適当な有機溶剤(例えばTHF)の存在下において40℃で、式Ｉａ〔式中、D1またはD2(適当なものとして）はCOORdを示しそしてRdは上述した通りである〕の相当する化合物をヒドロキシルアミン（またはそのハロゲン化水素酸塩）と反応させることによって製造することができる。
D1またはD2がOC(O)ORcを示しそしてRcが上述した通りである式Ｉａの化合物は、例えば適当な塩基(例えば、TEA、ピリジンまたはDMAP）および適当な有機溶剤の存在下において室温で、式Ｉａ〔式中、D1またはD2（適当なものとして）はOHを示す〕の相当する化合物を式ＸＸＸVI
L3C(O)ORc                   ＸＸＸVI
（式中、L3およびRcは上述した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００６０】
D1またはD2がOC(O)Rbを示しそしてRbが上述した通りである式Ｉａの化合物は、例えば適当な塩基(例えばTEA、ピリジンまたはDMAP）および適当な有機溶剤（例えば、CH2Cl2の存在下において室温またはそれ以下の温度で、式Ｉａ〔式中、D1またはD2（適当なものとして）はOHを示す〕の相当する化合物を式ＸＸＸVIａ
RbC(O)L4                    ＸＸＸVIａ
（式中、L4は、OH、HalまたはRbC(O)Oのような適当な脱離基を示しそしてHalおよびRbは上述した通りである)の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００６１】
B1が式IIIｄ(式中、X5、X6、X7およびX8は、すべてCHを示す)またはIIIｆ〔両者の場合において、D1はＨを示しそしてD2はOHまたはORa(式中、Raは上述した通りである）を示す〕の構造フラグメントを示す式Ｉａの化合物は、また、例えば適当な塩基（例えばTEA）および適当な有機溶剤(例えばTHF、CH3CN、 DMFまたはDMSO）の存在下において40〜60℃で、式ＸＸＸVII
【化２６】
2006321807.tif 000027
（式中、Baはフェニル−1,4−エンまたはシクロヘキシル−1,4−エンを示しそしてR1、Rx、Ｙ、Ryおよびｎは上述した通りである）の化合物を式ＸＸＸVIII
H2NORa1                     ＸＸＸVIII
(式中、Ra1はＨまたはRaを示しそしてRaは上述した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。D1またはD2がOHまたはORaを示す式Ｉａの化合物は、また、同様なやり方で、式Ｉａ〔式中、D1またはD2(適当なものとして）はC(O)ORdを示しそしてRdは上述した通りである〕の相当する化合物を上述したような式ＸＸＸVIIIの化合物と反応させることによって製造することができる。
【００６２】
式ＸＸＸVIIの化合物は、例えば式Ｉの化合物に対して上述した方法と同様なやり方でペプチドカップリング技術によって製造することができる。式ＸＸＸＶａ、ＸＸＸVI、ＸＸＸVIａおよびＸＸＸVIIIの化合物は、商業的に入手することができるか、文献において公知であるか、または既知技術を使用して入手することができる。
【００６３】
本発明の他の見地によれば
RbおよびRcが、独立して、C1-17アルキル、フェニルまたは２−ナフチル（これらの基のすべては、場合によってはC1-6アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい）を示し；
Rdが、２−ナフチル、フェニル、C1-3アルキルフェニル（後者の３個の基は場合によっては、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロまたはハロゲンによって置換されていてもよい）、CH(Rf)(CH(Rg))pOC(O)Rh〔式中、RfおよびRgは、独立してＨまたはC1-6アルキルを示し、Rhは２−ナフチル、フェニル、C1-6アルコキシまたはC1-8アルキル（この後者の基は、場合によってはハロゲン、C1-6アルコキシまたはC1-6アシルオキシによって置換されていてもよい)でありそしてｐは０または１を示す〕またはC1-12アルキル（この後者の基は、場合によってはC1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい）を示し；
RaおよびReが、独立して、フェニル、ベンジル、(CH2)2OC(O)CH3またはC1-6アルキル（この後者の基は、場合によっては酸素によって中断されていてもよい）を示す；
以外は上述した通りである式Ｉａの化合物またはその医薬的に許容し得る塩が提供される。
【００６４】
当業者によって理解されるように、代替のそしてある場合においてはより有利な方法で式Ｉまたは式Ｉａの化合物を得るために、上述した個々の方法工程を異なる順序で遂行しそして（または）個々の反応を全経路中の異なる段階において遂行することができる（すなわち、特定の反応に関連して上述した中間体とは異なる中間体に置換分を加えそして（または）化学的変換を遂行することができる）。これは、保護基の必要を否定するかまたは必要とする。したがって、関係する化学の順序および型は、保護基ならびに合成を達成する順序の必要性および型を規定する。
【００６５】
保護基の使用は、“Protective Groups in Organic Chemistry”, J W F McOmie編集, Plenum Press (1973)および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)に詳細に記載されている。
【００６６】
式Ｉの化合物の保護された誘導体（例えば式Ｉａの化合物）は、例えば以下に記載するような標準の脱保護技術（例えば水素添加）を使用して、式Ｉの化合物に化学的に変換することができる。
また、当該技術に精通せし者に理解されるように、式Ｉの化合物のこのような保護された誘導体（例えば式Ｉａの化合物）はそれ自体薬理学的活性を有していないけれども、これらの化合物を非経口的または経口的に投与しそしてその後体内において代謝して薬理学的に活性である式Ｉの化合物を形成することができる。それ故に、このような誘導体は、“プロドラッグ”として記載することができる。式Ｉの化合物のプロドラッグは、すべて本発明の範囲に包含される。
プロドラッグとして特に有用である式Ｉの化合物の保護された誘導体は、式Ｉａの化合物を包含する。
式Ｉの化合物、その医薬的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体ならびにそのプロドラッグ（式Ｉの化合物のプロドラッグである式Ｉａの化合物を包含する）は、以下一緒にして“本発明の化合物”と称する。
【００６７】
医学的および薬学的使用
本発明の化合物は、薬理学的活性を有しているために有用である。それ故に、これらの化合物は、医薬として使用される。
すなわち、本発明の他の見地によれば、医薬として使用するための本発明の化合物が提供される。
特に、本発明の化合物は、例えば以下に記載した試験において証明されるように、そのまゝでまたはプロドラッグの場合においては投与後に、トロンビンの強力な阻害剤である。
すなわち、本発明の化合物は、トロンビンの阻害を必要とする場合の病態に有用であることが期待される。
すなわち、本発明の化合物は、ヒトを包含する動物の血液および組織における血栓症および凝固能亢進（hypercoagulability）の治療または予防に使用される。
【００６８】
凝固能亢進が血栓−塞栓疾患を招くということは知られている。挙げることのできる凝固能亢進および血栓−塞栓疾患と関連がある病態は、先天性または後天性の活性化プロテインＣ抵抗、例えば第Ｖ因子−突然変異（第Ｖ因子Leiden）、および抗トロンビンIII、プロテインＣ、プロテインＳ、ヘパリン補因子IIにおける先天性または後天性欠損を包含する。凝固能亢進および血栓−塞栓疾患と関連があることが知られている他の病態は、循環抗燐脂質抗体（Lupus抗凝固因子)、ホモシスティン血症、ヘパリン誘発血小板減少およびフィブリン溶解における欠損を包含する。すなわち、本発明の化合物は、これらの病態の治療的処置および（または）予防的処置に使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、例えばアルツハイマー病のような神経変性疾患における凝固能亢進の徴候なしに望ましくない過剰のトロンビンがある場合の病態の治療に使用される。
【００６９】
挙げることのできる特定の疾患状態は、静脈血栓症および肺塞栓症、動脈血栓症（例えば心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症に基づく発作および末梢動脈血栓症における）および普通動脈細動中の心房からのまたは経壁心筋梗塞後の左心室からの全身性塞栓症の治療的および（または）予防的処置を包含する。
さらに、本発明の化合物は、血栓崩壊、経皮経管冠動脈拡張術(PTA）および冠動脈バイパス手術後の再閉塞（すなわち血栓症）の予防；マイクロサージェリーおよび一般的な血管手術後の再血栓症の阻止に利用されることが期待される。
さらに、適応は、細菌、多発性外傷、中毒または他の何れかの機序によって起こる多発性血管内凝固の治療的および（または）予防的処置；血液が体内の異物表面、例えば血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的および生物学的人工弁または他の何れかの医療器具と接触する場合の抗凝固処置；および血液が例えば心臓−肺器械を使用した心臓血管の手術または血液透析における場合に体外の医療器械と接触する場合の抗凝固処置を包含する。
【００７０】
凝固プロセスに対する作用のほかに、トロンビンは、多数の細胞（例えば好中球、線維芽細胞、内皮細胞および平滑筋細胞）を活性化することが知られている。それ故に、本発明の化合物は、また特発性および成人呼吸窮迫症候群、放射線による処置または化学療法後の肺線維症、敗血症性ショック、敗血症、限定するものではないが浮腫を包含する炎症性応答、急性または慢性アテローム性動脈硬化症、例えば冠動脈疾患、脳動脈疾患、末梢動脈疾患、再灌流損傷、および経皮経管冠動脈拡張術(PTA）後の再狭窄の治療的および（または）予防的処置に適している。
【００７１】
トリプシンおよび（または）トロンビンを阻害する本発明の化合物は、また膵炎の治療にも有用である。
本発明の他の見地によれば、トロンビンの阻害を必要とする場合の病態を処置する方法が提供される。この方法は、本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を、このような病態にかかっているかまたはこのような病態に敏感な患者に投与することからなる。
【００７２】
本発明の化合物は、普通、医薬的に許容し得る投与形態の遊離塩基または医薬的に許容し得る非毒性の有機または無機酸付加塩として活性化合物を含有する医薬製剤の形態で、経口的に、静脈内的に、皮下的に、口腔的に、直腸的に、皮膚的に、鼻的に、気管的に、気管支的に、何れかの他の非経口的経路によってまたは吸入を経て投与することができる。処置される疾患および患者および投与の経路によって、組成物は種々の投与量で投与することができる。
【００７３】
本発明の化合物は、また異なる作用機序を有する抗血栓剤、例えば、抗血小板剤アセチルサリチル酸、チクロピジン、クロピドグレル、トロンボキサン受容体および（または）シンセターゼ阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣物およびホスホジエステラーゼ阻害剤およびADP−受容体（P2T）アンタゴニストと組み合わせおよび（または）一緒に投与することができる。
【００７４】
さらに、本発明の化合物は、血栓疾患、特に心筋梗塞の処置において、血栓崩壊剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター（天然の、組換えたまたは変性した）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼアクチベーター複合体（APSAC)、動物の唾液腺プラスミノーゲンアクチベーターなどとの組み合わせおよび（または）一緒に投与することができる。
すなわち、本発明の他の見地によれば、医薬的に許容し得る補助剤、希釈剤または担体と混合した本発明の化合物を含有する医薬処方が提供される。
【００７５】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適当な一日当たりの投与量は、経口的投与においては体重１kg当たり約0.001〜100mgそして非経口的投与においては体重１kg当たり約0.001〜50mgである。
【００７６】
本発明の化合物は、従来の技術において知られている化合物よりも、より有効であり、毒性がより低く、より長く作用し、より広い範囲の活性を有し、より強力であり、副作用がより少なく、より容易に吸収されまたは従来の技術において知られている化合物よりもすぐれた他の有用な薬理学的性質を有しているという利点を有している。
【００７７】
生物学的試験
試験Ａ
トロンビン凝固時間（TT）の測定
阻害剤溶液（25μl）を、血漿（25μl）と一緒に３分間インキュベートした。それから、pH7.4の緩衝溶液(25μl)中のヒトのトロンビン(T6769；Sigma Chem Co）を加えそして凝固時間を自動装置（KC 10；Amelung）において測定した。
凝固時間（秒）を、阻害剤濃度に対してプロットしそしてIC50TTを補間法によって測定した。
IC50TTは、ヒトの血漿に対するトロンビン凝固時間を２倍にする試験における阻害剤の濃度である。
【００７８】
試験Ｂ
色素形成自動検査によるトロンビン阻害の測定
トロンビン阻害剤の力価は、96−ウェルハーフボリュームマイクロタイタープレート（Costar, Cambridge, MA, USA；Cat No 3690）を使用して、Plato 3300自動マイクロプレートプロセッサー(Rosys AG, CH-8634，Hombrechtikon, Switzerland）において、色素形成基質法により測定した。DMSO中の試験物質の原溶液（72μl）(１ミリモル／Ｌ）を、DMSOで連続的に希釈〔１：３（24＋48μl)〕して10種の異なる濃度を得、そしてこれらを、検査における試料として分析した。試験試料２μlを、検査緩衝液124μlで希釈し、検査緩衝液中の色素形成基質溶液（S-2366, Chromogenix，Moelndal, Sweden）12μlそして最後に検査緩衝液中のα−トロンビン溶液（ヒトのα−トロンビン、Sigma Chemical Co.）12μlを加えそして試料を混合した。最終の検査濃度は、試験物質0.00068−13.3μモル／Ｌ、S-2366 0.30ミリモル／Ｌ、α−トロンビン0.020 NIHU／mlであった。37℃における40分のインキュベーション中の線状吸収増加を、阻害剤なしのブランクに比較して、試験試料の阻害％の計算に使用した。トロンビン活性の50％の阻害を起こす阻害剤濃度に相当するIC50−自動値を、log使用量対阻害％曲線から計算した。
【００７９】
試験Ｃ
ヒトのトロンビンに対する阻害定数Kiの測定
Ki測定は、Cobas Bio遠心分析器（Roche, Basel, Switzerland）上で37℃で実施された色素形成基質法を使用して行った。試験化合物の種々の濃度を使用してヒトのα−トロンビンをインキュベーションした後の残留酵素活性を、３種の異なる基質濃度で測定しそして405nmにおける光学吸収の変化として測定した。
試験化合物の溶液（100μl；普通は、BSA 10ｇ／Ｌを含有する緩衝液または食塩水中の溶液）を、BSA（10ｇ／Ｌ）を含有する検査緩衝液（pH7.4のトリス−HCl 0.05モル／Ｌ、NaClで調節されたイオン強度0.15）中において、ヒトのα−トロンビン(Sigma Chemical Co）200μlと混合しそしてCobas Bioにおいて試料として分析した。水20μlと一緒に試料60μlを、検査緩衝液中の基質S-2238(Chromogenix AB, Moeladal, Sweden）320μlに加えそして吸収変化（△Ａ／分）を、監視した。S-2238の最終濃度は、16、24および50μモル／Ｌでありそしてトロンビンの最終濃度は、0.125 NIHU／mlであった。
定常状態反応速度を使用して、Dixonプロット、すなわち、阻害剤濃度対１／（△Ａ／分）の図を構成した。可逆的な競合阻害剤に対して、異なる基質濃度に対するデータ点は、典型的に、ｘ＝-Kiにおいて２点間に切りとった直線を形成する。
【００８０】
試験Ｄ
活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）の測定
APTTは、Stagoによって製造された試薬PTT Automated ５を使用して、プールした正常なヒトのクエン酸塩添加した血漿において測定した。阻害剤を血漿に加え（血漿90μlに対して阻害剤溶液10μl）そしてAPTT試薬と一緒に３分間インキュベートし次いで塩化カルシウム溶液（0.025Ｍ）100μlを添加しそしてAPTTを、試薬生産者の使用説明書に従い、凝固分析器KC 10（Amelung）を使用して混合物中で測定した。凝固時間（秒）を、血漿中の阻害剤濃度に対してプロットしそしてIC50APTTを、補間法によって測定した。
IC50APTTは、活性化部分トロンボプラスチン時間を２倍にしたヒトの血漿における阻害剤の濃度として定義される。
【００８１】
試験Ｅ
生体外のトロンビン時間の測定
エタノール：ソルトールTM：水(５：５：90)に溶解した式ＩおよびＩａの化合物の経口的または非経口的投与後のトロンビンの阻害を、実験の１日または２日前に頸動脈から血液試料を採取するためのカテーテルをつけた意識のあるラットで検査した。実験の日に、血液試料を、化合物の投与後の決められた時間において、クエン酸ナトリウム溶液（１Ｌ当たり0.13モル）１部および血液９部を含有するプラスチック管に取り出した。この管を遠心分離して血小板に乏しい血漿を得た。この血漿を、以下に記載するようなトロンビン時間の測定に使用した。
クエン酸塩を添加したラットの血漿100μlを、食塩溶液(0.9％）100μlで希釈しそして血漿凝固を、緩衝溶液(pH7.4）100μl中のヒトのトロンビン（T6769, Sigma Chem Co, USA）の添加によって開始した。凝固時間は、自動装置（KC 10, Amelumg, Germany）において測定した。
【００８２】
式Ｉａの化合物を投与した場合、ラットの血漿中における式Ｉの適当な活性トロンビン阻害剤の濃度は、プールしたクエン酸塩を添加したラットの血漿におけるトロンビン時間を食塩水に溶解した相当する“活性”トロンビン阻害剤の既知濃度と関連させた標準曲線を使用し算出した。
ラットにおける式Ｉの活性トロンビン阻害剤の算出された血漿濃度（トロンビン時間延長は、上述した化合物によって起こされるということを仮定する）を基にして、式Ｉａの相当するプロドラッグの経口的および（または)非経口的投与後の曲線下の面積（AUCpd）を、台形公式およびデータを無限大に外挿して計算した。
式Ｉａのプロドラッグの経口的または非経口的投与後の式Ｉの活性トロンビン阻害剤の生物学的利用能は、以下のようにして計算した。
〔(AUCpd／投与量)／(AUC活性、非経口／投与量)〕×100
上記式において、AUC活性、非経口は、上述したような意識のあるラットに対する式Ｉの相当する活性トロンビン阻害剤の非経口的投与後に得られたAUCを示す。
【００８３】
試験Ｆ
生体外の尿中におけるトロンビン時間の測定
エタノール：ソルトールTM：水（５：５：90）に溶解した本発明の化合物の経口的または非経口的投与後に尿中に排出された式Ｉの活性トロンビン阻害剤の量を、生体外の尿中におけるトロンビン時間の測定によって算出した（トロンビン時間延長は、上述した化合物によって起こされると仮定する）。
意識のあるラットを代謝おりに入れて、本発明の化合物の経口的投与後24時間尿および糞便を別個に集められるようにした。トロンビン時間を、以下のように集めた尿に対して測定した。
プールした正常なクエン酸塩添加したヒトの血漿（100μl）を、濃縮したラットの尿または食塩水希釈液と一緒に１分インキュベートした。それから、緩衝溶液（pH7.4；100μl）中のヒトのトロンビン（T6769, Sigma Chem Co）の添加によって血漿凝固を開始した。凝固時間は、自動装置（KC 10；Amelung）において測定した。
ラットの尿中における式Ｉの活性トロンビン阻害剤の濃度は、プールした正常なクエン酸塩添加したヒトの血漿におけるトロンビン時間を濃縮したラットの尿（または食塩水希釈液）に溶解した上述した活性トロンビン阻害剤の既知濃度と関連させた標準曲線の使用によって算出した。24時間にわたる全体のラットの尿生産に尿中における上述した活性阻害剤の算出された平均濃度を掛けることによって、尿中に排出された活性阻害剤の量（AMOUNTpd）を計算することができた。
【００８４】
プロドラッグの経口的または非経口的投与後の式Ｉの活性トロンビン阻害剤の生物学的利用能は、以下のようにして計算した。
〔(AMOUNTpd／投与量)／(AMOUNT活性、非経口／投与量)〕×100
上記式において、AMOUNT活性、非経口は、上述したような意識のあるラットに対する式Ｉの相当する活性トロンビン阻害剤の非経口的投与後に尿中に排出された量を示す。
さらに、本発明を以下の実施例によって説明する。アミノ酸ProおよびAzeは、とくにことわらない限り、Ｓ−異性体として定義される。実施例の化合物は、とくにことわらない限り、ジアステレオ異性体として得た。
【００８５】
一般的実験操作
質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェースを具備したFinnigan MAT TSQ 700トリプル四重極質量分析計（FAB-MS）およびエレクトロスプレーインターフェースを具備したVG PlatformII質量分析計（LC-MS)上で記録した。1H NMRおよび13C NMR測定は、それぞれ300.13、399.96、499.82および599.94MHzの1H周波数およびそれぞれ75.46、 100.58、125.69および150.88MHzの13C周波数で操作されるBRUKER ACP 300およびVarian UNITY＋400、500および600スペクトロメーター上で遂行した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（230〜400メッシュ）上で実施した。分取RPLCは、UV検出器（270〜280nm）を使用して、10〜50ml／分の流速で逆相カラム（250mm、 20または50mm；５〜７μM相クロマシルC8）上で遂行した。
【実施例】
【００８６】
実施例１
(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(0)−Pro−Pab
(ｉ)  １−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル
標記化合物は、７−メトキシテトラロン(1.0ｇ；5.67ミリモル）およびエタノールの代わりにメタノールを使用して、C. F. Bigge等（J. Med. Chem. (1993) 36, 1997）によって記載されている方法によって製造した。収量：1.22ｇ（90％）。
1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.05 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.25-1.90 (m, 4H)
【００８７】
(ii)  １−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸
１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル（1.16ｇ；4.9ミリモル；上記工程(ｉ)から）と、THF（10ml）に溶解しそして水酸化リチウム(0.41ｇ；9.8ミリモル）を、得られた溶液に加え次いで水（４ml）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、THFを蒸発しそして水性相を塩化メチレンで洗浄した。反応混合物をHCl(２Ｍ）で酸性にしそしてそれから、NaCl(Ｓ）で飽和した。CH2Cl2で抽出した後、有機相を乾燥しそして濃縮した。収量：765mg（70％）。
LC-MS (m／z) 221 (M-1)
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.07 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.12-1.88(m, 3H)
【００８８】
(iii)  (Ｒ)−および(Ｓ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(0)−Pro−Pab(Ｚ）
DMF(10ml）中の１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸（222mg；1.0ミリモル；上記工程(ii)から、Ｈ−Pro−Pab(Ｚ)（499mg；1.1ミリモル；国際特許出願WO 97／02284に記載されている方法によって製造した）およびTBTU（353mg；1.1ミリモル）の溶液を、０℃に冷却しそしてDIPEA(517mg；4.0ミリモル）を加えた。反応混合物を、室温で４日間撹拌しそしてそれから、同量のＨ−Pro−Pab（Ｚ）、TBTUおよびDIPEAを０℃で加えた。３日後に、反応混合物を濃縮しそして水：EtOAc(１：１）に溶解した。水性相をEtOAcで抽出しそして合した有機相を乾燥（Na2SO4）しそして濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc: EtOH; 100：０〜95：５）を使用して精製した。さらに、分取RPLC（CH3CN: 0.1Ｍ酢酸アンモニウム；40：60）を使用し精製して、ジアステレオマー：化合物１Ａ(急速に移動するジアステレオマー；10mg；1.7％）および化合物１Ｂ（緩慢に移動するジアステレオマー；10mg；1.7％）を分離した。収量：20mg（3.4％）。
化合物1A:
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.82 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38-7.29 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.68-4.63 (dd, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.05-1.84 (m, 7H), 1.59-1.50 (m, 1H)
化合物1B:
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.82 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.37-7.28 (m, 4H), 7.02 (d, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.58-4.51(m, 2H), 4.42 (m, 1H)), 3.62 (s, 3H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.83 (bd, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.13-1.79 (m,7H), 1.76-1.65 (m, 1H)
【００８９】
(iv)  (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(0)−Pro−Pab
Pd／C（５％；10mg）を、EtOH(５ml）およびHOAc（１μl、0.017ミリモル）中の(Ｒ)−または(Ｓ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(0)−Pro−Pab(Ｚ）（10mg；0.017ミリモル；上記工程(iii)からの化合物１Ａ）の溶液に加えそして混合物を、室温および大気圧で３時間水素添加した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、溶液を濃縮し、水を加えそして溶液を凍結乾燥して、白色の粉末として標記化合物10mg（98％；純度 92.2％）を得た。
LC-MS (mg／z) 451 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.75 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.63-4.40 (m, 3H), 3.69 (s, 3H),3.43-3.35 (m, 1H), 2.88-2.67 (m, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.20-1.77(m, 8H), 1.63-1.51 (m, 1H)
【００９０】
実施例２
(Ｒ)−または(Ｓ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(0)−Pro−Pab
標記化合物は(Ｒ)−または(Ｓ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(0)−Pro−Pab(Ｚ)(10mg；0.017ミリモル；上記実施例１(iii)からの化合物１Ｂ）から、実施例１(iv)に記載した方法によって製造した。収量：10mg（98％；純度 80.4％）
LC-MS (m／z) 451 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.78 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.67-4.48 (m, 3H), 3.68 (s, 3H),3.30-3.23 (m, 1H), 2.86-2.61 (m, 3H), 2.23-1.71 (m, 11H)
【００９１】
実施例３
(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab ×HOAc
(ｉ)  (Ｓ)−および(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab（Ｚ）
TBTU（0.584ｇ；1.7ミリモル）次いでDIPEA（0.200ｇ；1.55ミリモル）を、DMF(10ml）中の１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸(0.345ｇ；1.55ミリモル；上記の実施例１（ii）参照）の氷冷溶液に加えた。０℃で15分撹拌した後に、Ｈ−Aze−Pab(Ｚ)×２ HCl（0.750ｇ；1.7ミリモル；国際特許出願WO 97／02284に記載されている方法によって製造した）およびDIPEA（0.603ｇ；4.65ミリモル）を加えそして混合物をRTで４日間撹拌した。DMFを蒸発しそして得られた物質を水とEtOAcとの間に分配した。有機層を分離し、水相をEtOAcで３回抽出しそして合した有機層を、乾燥（Na2SO4）しそして濃縮した。白色の粉末として得られた生成物は、さらに、分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；46：44）を使用し精製して、急速に移動するフラクション（化合物３Ａ）122mg(28％）および緩慢に移動するフラクション(化合物３Ｂ）63mg(14％）を得た。化合物3A:
LC-MS (m／z) 571 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): (ロータマーのため複雑)δ 8.22 (t, 0.5H, ロータマー); 7.94 (t, 0.5H, ロータマー); 7.83 (t, 1H); 7.45-7.3 (m, 9H); 7.4 (t, 1H); 6.80 (m, 1H); 4.93 (m, 1H); 4.55 (m, 5H); 3.76 (s, 3H); 3.0 (m, 2H); 2.8 (m, 2H); 2.6 (m, 2H); 2.5 (m, 1H); 2.38 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.0-1.8 (m, 9H)
【００９２】
(ii)  (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab ×HOAc
実施例１(iv）に記載した方法によって、EtOH(５ml）中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab(Ｚ）（0.058ｇ；0.1ミリモル；上記工程（ｉ）からの化合物３）、HOAc（5.8μl；0.1ミリモル）およびPd／C（５％；50mg）から製造した。収量：15mg（59％）。
LC-MS (m／z) 437 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz; D2O):δ 7.65 (d, 2H); 7.47 (d, 2H); 7.16 (d, 1H);6.90 (d, 1H); 6.71 (d, 1H); 4.91 (dd, 1H); 4.40 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 3.60 (s, 3H); 2.75 (m, 3H); 2.53 (m, 1H); 2.1 (m, 2H); 2.0-1.75 (m, 7H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 182.5; 178.3; 174.0
【００９３】
実施例４
(Ｒ)−または(Ｓ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab
(ｉ) ４−（アミノ、メトキシイミノメチル）ベンジルアミン（Ｈ−Pab(OMe))
酸化白金（200mg）を、エタノール200ml中の４−（アミノ、メトキシイミノメチル）ベンジルアジド(10ｇ；0.049モル；WO 94／29336に記載されている方法によって製造した）の溶液に加えた。混合物を、大気圧で８時間水素添加し、Hyfloを通して濾過しそして濃縮した。粗製生成物は、次の工程に直接使用した。
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.60 (d, 2H); 7.37 (d, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.80 (s, 2H)
【００９４】
(ii) Boc−Aze−Pab(OMe)
DIPEA（17.5ml；105ミリモル）を、DMF(100ml）中のBoc−Aze−OH（9.7ｇ；48ミリモル）およびＨ−Pab(OMe）(9.4ｇ；52ミリモル；上記工程(ｉ）から）およびTBTU（18.5ｇ；58ミリモル）の氷冷溶液に加えそして混合物をRTで一夜撹拌した。得られた混合物を水(50ml)に注加し、pHを約９に調節しそして混合物をEtOAcで３回抽出した。合した有機層を、水性NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）しそして濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(Si−ゲル、EtOAc）を使用して精製した。収量：11.9ｇ（69％）。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.60 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 4.78 (b, 2H); 4.69 (m,  1H); 4.50 (b, 2H); 3.92 (s+m, 4H); 3.79 (m, 1H)；2.46 (b, 2H); 1.42 (s, 9H)
【００９５】
(iii)  Boc−Aze−Pab(OMe)×２HCl
EtOAc（250ml）中のBoc−Aze−Pab（OMe）(9.4ｇ；26ミリモル；上記工程(ii）から）の溶液を、HCl（ガス）で飽和した。EtOH(無水；125ml）を得られたエマルジョンに加えそして混合物を10分超音波処理した。溶液が濁るまで、EtOAcを加えそしてその後標記化合物が間もなく析出した。収量：6.7ｇ（77％）。
LC-MS (m/z) 263 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.74 (d, 2H); 7.58 (d, 2H); 5.13 (t, 1H); 4.57 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 3.97 (s+m, 4H); 2.87 (m, 1H); 2.57 (m, 1H)
13C-NMR (75 MHz; CDCl3): (カルボニルおよび(または)アミジン炭素）δ 168.9; 168.8;
161.9
【００９６】
(iv)  １−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab（OMe）
Ｈ−Aze−Pab(OMe）（0.587ｇ；1.85ミリモル；上記工程（iii）から）、TBTU（0.594ｇ；1.85ミリモル）およびDIPEA（0.87ｇ；6.73ミリモル）を、この順序で、CH3CN中の１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸（0.374ｇ；1.68ミリモル；上記の実施例１（ii）参照）の氷冷溶液に加えた。得られた混合物を、RTで６日間撹拌した。溶液を濃縮しそして粗製物質を、分配HPLC（CH3CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；25：75）を使用して精製した。この操作は、ジアステレオマーを分離して、急速に移動するジアステレオマー(化合物４Ａ）122mg（31.2％）および緩慢に移動するジアステレオマー(化合物４Ｂ）120mg(30.7％）を与えた。
化合物4B:
LC-MS (m/z) 466 (M+1)+
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 8.08 (t, 1H); 7.63 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.02 (d, 1H); 6.80 (dd, 1H); 6.57 (d, 1H); 4.90 (dd, 1H); 4.79 (b, 2H); 4.53 (m, 2H); 3.91 (s, 3H); 3.65 (s+m, 4H); 2.97 (q, 1H); 2.81 (bd, 1H); 2.59 (m, 1H); 2.49 (m, 1H); 2.38 (m, 1H); 2.03-1.85 (m, 4H)
【００９７】
(ｖ)  (Ｒ)−または(Ｓ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab
標記化合物は、実施例１（iv）に記載した方法によって、EtOH（５ml）中の１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab(OMe）（20mg；0.043ミリモル；上記工程（iv）からの化合物４Ｂ）、AcOH(３mg；0.05ミリモル）およびPd/C（10％；20mg）から製造した。
収量：19mg（89％）。
LC-MS (m/z) 436 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz; D2O):δ 7.79 (d, 2H); 7.55 (m, 2H); 7.20 (d, 1H); 6.95 (m, 1H); 6.79 (d, 1H); 4.92 (dd, 1H); 4.58 (m, 2H); 4.18 (m, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.63 (m, 2H); 2.8 (m, 3H); 2.6 (m, 2H); 2.1 (m,4H); 1.9 (m, 2H)
13C-NMR (75 MHz; CDCl3): (カルボニルおよび（または）アミジン炭素）δ 177.9; 173.8; 167.6
【００９８】
実施例５
１−ヒドロキシ−５−メトキシテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab×HOAc
(ｉ)  １−ヒドロキシ−５−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル
標記化合物は、Bigge等（J. Med. Chem. (1993) 36, 1977) によって記載されている方法によって、５−メトキシテトラロン（1.0g；5.67ミリモル）、Me3SiCN（0.619ｇ；6.24ミリモル）およびZnI2（８mg；触媒）から製造した。収量：1.11ｇ（83％）。
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 7.16 (m, 1H); 6.91 (d, 1H); 6.76 (t, 1H); 6.45 (br, 1H); 5.97 (br, 1H); 3.815 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 2.88 (m, 1H); 2.56 (m, 2H); 2.14 (m, 2H); 1.95 (m, 2H)
【００９９】
(ii)  １−ヒドロキシ−５−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸
上記の実施例１（ii）に記載した方法によって、１−ヒドロキシ−５−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル(1.11ｇ；4.7ミリモル；上記の工程(ｉ）から）およびLiOH・H2O（0.395ｇ；9.4ミリモル）から製造した。収量：460mg（36％）。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.18 (m, 1H); 6.86 (d, 1H); 6.79 (d, 1H); 3.82 (s, 3H); 2.86 (dt, 1H); 2.58 (m, 1H); 2.20 (m, 1H); 2.10-1.85 (m, 4H)
【０１００】
(iii)  １−ヒドロキシ−５−メトキシテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab(Ｚ）
TBTU（0.528ｇ；1.64ミリモル）を、CH3CN（15ml）中の１−ヒドロキシ−５−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸(0.332ｇ；1.49ミリモル；上記の工程（ii）から）の氷冷溶液に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌しそしてＨ−Aze−Pab(Ｚ）×２HCl（0.656ｇ；1.49ミリモル)およびDIPEA(0.599ｇ；3.1ミリモル）を加えた。得られた混合物を、RTで一夜撹拌しそして溶液を濃縮した。粗製生成物を、分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；40：60）を使用して精製した。収量：140mg(16％）。
LC-MS (m/z) 571 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7.82 (dd, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.33 (t, 2H); 7.27 (m, 3H); 6.73 (m, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.89 (m, 1H); 4.60-4.40 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.62 (m, 1H); 2.94 (m, 2H); 2.34 (m, 2H); 1.95-1.8 (m, 4H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (カルボニルおよび(または)アミジン炭素)δ184.2; 179.0; 178.6; 172.3; 171.6; 168.9
【０１０１】
(iv)  １−ヒドロキシ−５−メトキシテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab×HOAc
実施例１（iv）に記載した方法によって、EtOH（５ml）中の１−ヒドロキシ−５−メトキシテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab(Ｚ）(47mg；0.082ミリモル；上記工程（iii）から）、AcOH（５mg；0.082ミリモル）およびPd／C（５％；20mg）から製造した。収量：37mg（100％）。
LC-MS (m/z) 437 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz; D2O): δ7.76 (dd, 2H); 7.54 (dd, 2H); 7.27 (m, 1H); 7.01 (t, 1H); 6.90 (dd, 1H);4.91 (dd, 1H); 4.5 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 3.87 (s, 3H); 3.63 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 2.7-2.4 (m, 2H); 2.24 (m, 1H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (カルボニルおよび／またはアミジン炭素)δ181.5; 177.5; 177.2; 173.1; 173.0; 166.7
【０１０２】
実施例６
１−ヒドロキシ−5,7−ジメチルテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab×HOAc
(ｉ)  １−ヒドロキシ−5,7−ジメチルテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル
標記化合物は、Bigge等（J. Med. Chem. (1993) 36, 1977) によって記載されている方法によって、5.7−ジメチルテトラロン(1.0g；5.74ミリモル）、Me3SiCN（0.626ｇ；6.31mg）およびZnI2（８mg；触媒）から製造した。収量：1.24ｇ（92％）。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.94 (s, 1H); 6.81 (s, 1H); 3.77 (s, 3H); 2.82 (t, 1H); 2.73 (m, 1H); 2.60 (m, 3H); 2.25 (s, 2H); 2.21 (S, 3h); 2.00 (m, 3H)
【０１０３】
(ii)  １−ヒドロキシ−5,7−ジメチルテトラリン−１−イル−カルボン酸
実施例１(ii）に記載した方法によって、１−ヒドロキシ−5.7−ジメチルテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル（1.24ｇ；5.27ミリモル；上記工程(ｉ)から）、LiOH・H2O(0.443mg；10.6ミリモル)から製造した。収量：0.629ｇ（50％）。
LC-MS (m/z) 437 (M-1)-
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.97 (S, 1H); 6.92 (s, 1H); 2.72 (m, 1H); 2.60 (m, 1H); 2.27 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 2.06 (m, 2H); 1.95 (m, 2H)
【０１０４】
(iii)  １−ヒドロキシ−5,7−ジメチルテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab（OMe）
実施例４の(iv）に記載した方法によって、１−ヒドロキシ−5,7−ジメチルテトラリン−１−イル−カルボン酸（0.20ｇ；0.91ミリモル；上記工程(ii）から）、Ｈ−Aze−Pab(OMe)×1.5HCl（0.317ｇ；1.0ミリモル；上記の実施例４(iii）参照）、TBTU（0.321ｇ；1.0ミリモル）およびDIPEA（0.469ｇ；3.63ミリモル）から製造した。溶液を濃縮しそして残留物を、分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；30：70）を使用して精製した。関係のあるフラクションを濃縮しそしてそれからEtOAcで抽出(×３）した。合した有機層を乾燥（Na2SO4）しそして濃縮した。乾燥した生成物を小量の水／CH3CNに溶解しそして凍結乾燥した。収量：40mg（9.5％）。
LC-MS (m／z) 463 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): (ジアステレオマー／ロータマーのため複雑)δ 8.19 (bt, 0.5H, ロータマー); 7.91 (bt, 0.5H, ロータマー); 7.61 (dd, 2H); 7.35 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 6.93 (s, 0.5H, ロータマー); 6.91 (s, 0.5H, ロータマー); 6.80 (s, 0.5H, ロータマー); 6.70 (s, 0.5H, ロータマー); 4.91 (m, 2H); 4.79 (b, 2H); 4.50 (m, 3H); 3.91 (d, 3H); 3.74 (m, 0.5H, ロータマー); 3.61 (m, 0.5H, ロータマー); 2.78 (bd, 1H); 2.57 (m, 1H); 2.38 (m, 2H); 2.26 (m, 2H); 2.19 (d, 6H); 1.95 (m, 3H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (カルボニルおよび／またはアミジン炭素)δ179.2; 178.9; 171.6; 171.4
【０１０５】
(iv)  １−ヒドロキシ−5,7−ジメチル−１−イル−C(0)−Aze−Pab×HOAc
上記の実施例１(iv）に記載した方法によって、１−ヒドロキシ−5,7−ジメチルテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab（OMe）（20mg；0.043ミリモル；上記の工程（iii）から）、HOAc（2.6mg；0.043ミリモル）およびPd／C（10％；10mg）から製造した。収量：20mg（94％)
LC-MS (m／z) 463 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7.79 (dd, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.53 (m, 2H); 7.07 (d, 1H); 6.92 (s, 1H);4.91 (m, 1H); 4.17 (m, 1H); 3.76 (m, 0.5H, ロータマー); 3.60 (m, 0.5H, ロータマー); 2.80 (d, 1H); 2.55 (m, 2H); 2.23 (s, 3H); 2.07 (m, 2H); 1.95 (s, 6H)
13C-NMR (100 MHz; D2O): (カルボニルおよび／またはアミジン炭素)δ177.9; 173.3
【０１０６】
実施例７
１−ヒドロキシ−７−アミノテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab×HOAc
(ｉ)  １−ヒドロキシ−７−ニトロテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル
標記化合物は、Bigge等 (J. Med. Chem, (1993) 36, 1997）により標記されている方法によって、７−ニトロテトラロン(2.0ｇ；10.5ミリモル）、Me3SiCN(1.14ｇ；11.5mg）およびZnI2（８mg；触媒）から製造した。収量：2.87ｇ（100％)(３工程にわたった)。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.16 (dd, 1H); 8.04 (m, 1H); 7.36 (dd, 1H); 3.73 (s,
3H); 2.92 (m, 2H), 2.30 (m, 1H); 2.00 (m 3H)
【０１０７】
(ii)  １−ヒドロキシ−７−ニトロテトラリン−１−イル−カルボン酸
標記化合物は、上記の実施例１（ii）に記載した方法によって、１−ヒドロキシ−７−ニトロテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル(2.0ｇ；8.3ミリモル；上記の工程(ｉ）から）およびLiOH・H2O（0.7ｇ；16.6ミリモル)から製造した。収量：1.72ｇ(88％）。
LC-MS (m／z) 236 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.10 (dd, 1H); 8.05 (m, 1H); 7.30 (d, 1H); 2.92 (m, 2H); 2.30 (m, 1H); 2.15-1.85 (m, 3H)
【０１０８】
(iii)  １−ヒドロキシ−７−ニトロテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab（Ｚ）
HATU（0.352ｇ；0.93ミリモル）およびDIPEA（0.200ｇ；1.55ミリモル)を、DMF（5ml）中の１−ヒドロキシ−７−ニトロテトラリン−１−イル−カルボン酸(0.200ｇ；0.84ミリモル；上記の工程(ii)から）の氷冷溶液に加えた。０℃で15分撹拌した後に、DMF５ml中のＨ−Aze−Pab(Ｚ)×２HCl（0.408ｇ；0.93ミリモル）および2,4,6−トリメチルピリジン（0.409ｇ；3.37ミリモル）の溶液を、０℃で加えそして混合物をRTで一夜撹拌した。DMFを蒸発しそして粗製生成物を、分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；40：60）を使用して精製して、標記化合物214mg（44％）を得た。
LC-MS (m／z) 586 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.1 (m, 2H); 7.77 (d, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.32 (t, 2H); 7.27 (m, 2H); 7.18 (d, 1H); 4.88 (d, 1H); 4.54 (m, 0.5H, ロータマー); 4.45 (dd, 0.5H, ロータマー); 4.34 (m, 1H); 3.94 (m, 0.5H, ロータマー); 3.82 (m, 0.5H, ロータマー); 3.17 (m, 1H); 2.90 (t, 1H); 2.73 (m, 1H); 2.45-2.20 (m, 2H); 2.05-1.85 (m, 5H)
【０１０９】
(iv)  １−ヒドロキシ−７−アミノテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab×HOAc
標記化合物は、上記の実施例１（iv）に記載した方法によって、１−ヒドロキシ−７−ニトロテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab（Ｚ）（0.064ｇ；0.11ミリモル；上記の工程（iii）から）、HOAc(6.3μl；0.11ミリモル）、およびPd／C(32mg）から製造した。
固体の粗製生成物を水に溶解しそして水溶液を凍結乾燥して40mg（76％）を得た。
LC-MS (m／z) 422 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7.75 (m, 2H); 7.53 (dd, 2H); 7.07 (d, 1H); 6.82 (bt, 1H); 6.67 (b, 1H); 4.93 (m, 1H); 4.6-4.4 (m, 2H); 4.29 (m, 0.5H, ロータマー) 4.18
(m, 1H); 3.7 (m, 1H); 2.8-2.5 (, 3H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (カルボニルおよび(または)アミジン炭素)δ178.4; 178.1; 173.9; 173.8; 167.5
【０１１０】
実施例８
１−ヒドロキシテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab×HOAc
(ｉ)  １−ヒドロキシテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル
標記化合物は、Bigge等（J. Med. Chem. (1993) 36, 1977) によって記載されている方法によって、テトラロン(2.0ｇ；13.7ミリモル)、Me3SiCN（1.49ｇ；15ミリモル）およびZnI2（８mg；触媒）から製造した。収量：2.5ｇ（88％）。
【０１１１】
(ii)  １−ヒドロキシテトラリン−１−イル−カルボン酸
標記化合物は、上記の実施例１（ii）に記載した方法によって、１−ヒドロキシテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル（2.5ｇ；12.1ミリモル；上記の工程（ｉ）から）およびLiOH・H2O(1.02ｇ；242ミリモル）から製造した。収量：400mg（17％）。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.18(m, 4H); 2.92 (t, 0.5H, ロータマー); 2.78 (m, 2H); 2.61 (t, 0.5H, ロータマー); 2.22 (m, 1H); 2.1-1.8 (m, 4H)
【０１１２】
(iii)  １−ヒドロキシテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab（Ｚ）
標記化合物は、上記の実施例５（iii）に記載した方法によって、１−ヒドロキシテトラリン−１−イル−カルボン酸（0.284ｇ；1.50ミリモル；上記の工程（ii）から）、TBTU（0.531ｇ；1.65ミリモル)、Ｈ−Aze−Pab(Ｚ)×２HCl（0.660ｇ；1.50ミリモル）およびDIPEA（0.602ｇ；3.1ミリモル）から製造した。粗製の生成物を、分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；40：60）を使用して精製した。収量：70mg（8.4％）。
LC-MS (m／z) 542 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz; D2O): (ジアステレオマー／ロータマーのため複雑）δ8.15 (t, 0.5H,
ロータマー); 7.97 (t, 0.5H, ロータマー); 7.81 (dd, 2h); 7.43 (dd, 2H); 7.30 (m,
5H); 7.19 (m, 2H); 7.12 (m, 2H); 4.88(m, 1H); 4.47 (m, 2H); 3.79 (m, 0.5H, ロータマー); 2.89 (m, 2H); 2.66 (m, 1H); 2.50 (m, 0.5H, ロータマー); 2.35 (m, 1H); 2.19 (m, 0.5H, ロータマー); 1.95 (m, 5H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (カルボニルおよび(または)アミジン炭素 ジアステレオマー／ロータマーのための複雑) δ 177.7; 177.4; 171.1, 170.5; 170.3, 167.7; 164.4
【０１１３】
(iv)  １−ヒドロキシテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab×HOAc 
標記化合物は、上記の実施例１（iv）に記載した方法によって、EtOH（5ml）中の１−ヒドロキシテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab（Ｚ）（70mg；9.13ミリモル；上記の工程（iii）から）、AcOH（５mg；0.13ミリモル)およびPd／C(５％，35mg）から製造した。収量：61mg（100％）。
LC-MS (m／z) 407 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.74 (dd, 2H); 7.55 (dd, 2H); 7.29 (d,1H); 7.15 (m 3H); 4.59 (m, 1H); 4.46 (m, 1H); 4.25 (m, 1H), 4.08(m,1H); 3.69 (m, 1H); 2.80 (m, 2H); 2.46(m, 1H); 2.3-2.15 (m, 2H)
13C-NMR (100 MHz; CD3OD)(カルボニルおよび(または)アミジン炭素）δ180.1. 178.0; 177.8, 173.2. 168.2
【０１１４】
実施例９
７−メトキシテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab×HOAc
(ｉ)  ７−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−１−イル−カルボン酸メチルエステル
トルエン（５ml）中の１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル（0.5ｇ；2.1ミリモル；上記の実施例１（ｉ）参照）の溶液を、トルエン（10ml）中のｐ-TsOH(0.6ｇ；3.2ミリモル）の還流溶液に加えそして得られた混合物を45分還流した。冷却後に、反応混合物をエーテルでうすめ、水および水性NaHC03で洗浄し、Na2SO4で乾燥しそして濃縮した。収量：392mg（85％）。
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 7.46 (d, 1H); 7.19 (t, 1H); 7.06 (d, 1H); 6.75 (dd, 1H); 3.84 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 2.69 (t, 2H); 2.38(m, 2H)
【０１１５】
(ii)  ７−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−１−イル−カルボン酸
標記化合物は、上記の実施例１（ii）に載した方法にしたがって、７−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−１−イル−カルボン酸メチルエステル（0.39ｇ；1.79ミリモル；上記の工程（ｉ）から）およびLiOH・H2O（0.15ｇ；3.57ミリモル）から製造した。収量：148mg（40％）。
LC-MS (m／z) 203 (M+1)+
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 7.56 (d, 1H); 7.44 (t, 1H); 7.09 (d, 1H); 6.77 (dd, 1H); 3.82 (s, 3H); 2.72 (t, 2H); 2.44 (m, 2H)
【０１１６】
(iii)  ７−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−１−イル−C(0)−Aze−Pab（Ｚ）
標記化合物は、上記の実施例３（ｉ）に記載した方法によって、７−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−１−イル−カルボン酸（0.145ｇ；0.71ミリモル；上記の工程（ii）から）、Ｈ−Aze−Pab（Ｚ）×２HCl（0.343ｇ；0.78ミリモル）、TBTU（0.251ｇ；0.78ミリモル）およびDIPEA(0.364ｇ；2.84ミリモル）から製造した。粗製生成物を、分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；54：46）を使用して精製した。得られた溶液を濃縮しそして水性層をEtOAcで３回抽出した。合した有機層、を乾燥(Na2SO4)しそして濃縮して、121mg(31％）を得た。
LC-MS (m／z) 553 (M+1)+
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 8.25 (t, 1H) 7.82 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.37-7.27 (m, 5H); 7.06 (d, 1H); 6.81 (d, 1H); 6.72 (dd, 1H); 6.35 (t, 1H); 5.20 (s, 2H); 5.03 (dd, 1H); 4.52 (m, 2H);.3.93（m, 2H); 2.71 (t, 2H); 2.35 (m, 2H)
【０１１７】
(iv)  ７−メトキシテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab×HOAc
標記化合物は、上記の実施例１（iv）に記載した方法によって、７−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−１−イル−C(0)−Aze−Pab（Ｚ）(88mg；0.16ミリモル)、AcOH(９mg；0.16ミリモル）およびPd／c（10％；44mg）から製造した。収量：56mg（73％）、60：40 ジアステレオマー混合物。
LC-MS (m／z) 421 (M+1)+
1H-NMR (500 MHz; D2O): δ 7.78 (t, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.55 (dd, 71H); 7.49 (d, 1H); 7.42 (d, 2H); 7.36 (d, 2H); 7.16 (m, 1H); 7.05 (d，1H); 6.84 (dd, 1H); 6.73 (dd, 1H); 6.06 (d, 1H); 5.18 (dd, 1H); 4.96 (m, 1H); 4.12 (m, 2H); 3.92 (m, 2H);
3.82 (d, 1H); 3.62 (m, 3H); 2.7 (m, 6H); 2.4 (m, 2H); 2.05 (m, 2H); 1.9 (m, 1H); 1.2(m, 2H); 1.5 (m, 1H)
13C-NMR (100 MHz; D2O): (カルボニルおよび(または)アミジン炭素)δ182.3; 179.3; 179.1; 178.8; 173.7; 173.4; 173.0; 166.3
【０１１８】
実施例10
(Ｒ)−および(Ｓ)−７−メトキシ−１−メチルテトラリン−１−イル−C(0)−Aze−Pab 
(ｉ)  ７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル
標記化合物は、上記の実施例１（iv）に記載した方法によって、７−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−１−イル−カルボン酸メチルエステル(3.3ｇ；15ミリモル；上記の実施例９（ｉ）参照）およびPd／C（10％;0.5ｇ）から製造した。得られた混合物をHyfloを通して濾過しそして濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトクラフィー（Si−ゲル；ヘプタン：EtOAc；４：１）を使用して精製した。収量2.4ｇ（72％）。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.04 (d, 1H); 6.77 (dd, 1H) 6.72 (d, 1H); .3.82 (t, 1H); 3.78 (s. 3H); 3.73 (s, 3H); 2.75 (m, 3H); 2.14(m, 2H); 1.99 (d, 2H); 1.77 (m, 1H)
【０１１９】
(ii)  ７−メトキシ−１−メチルテトラリン−１−イル−カルボンメチルエステル
７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル（0.4ｇ；1.8ミリモル；上記の工程（ｉ）から）およびMeI (0.13ml；2.0ミリモル）を、DMF（５ml）中のNaH(油中55％；87mg；2.0ミリモル）のスラリーに加えそして混合物を、RTで一夜撹拌した。得られた混合物を水に注加しそして水混合物をEtOAc：トルエンで３回抽出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4）しそして濃縮した。フラッシュクロマトクラフィー(Si−ゲル；ヘプタン；EtOAc；４：１)によって、標記化合物0.18ｇ(42％)を得た。
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 7.04 (d, 1H); 6.76 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 2.76 (m, 2H); 2.32 (m, 1H); 1.91 (m, 1H); 1.83 (m, 2H); 1.75 (m, 1H); 1.58 (s, 3H)
【０１２０】
(iii) ７−メトキシ−１−メチルテトラリン−１−イル−カルボン酸
EtOH：H2O(１：１；50ml）中の７−メトキシ−１−メチルテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル(0.67ｇ；2.9ミリモル；上記の(iii)から）およびKOH(４ｇ）混合物を、一夜撹拌した。得られた混合物を水でうすめそしてエーテルで抽出した。水性層を酸性（HCl)にしそしてエーテルで３回抽出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）しそして濃縮した、収量：0.58ｇ(81％」
1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.02 (d, 1H); 6.85 (d, 1H); 6.75 (dd, 1H); 3.77 (s, 3H); 2.75 (m, 2H); 2.32 (m, 1H); 1.91 (m, 1H); 1.82(m, 1H); 1.75 (m, 2H), 1.55 (s, 3H)
【０１２１】
(iv)  ７−メトキシ−１−メチルテトラリン−イル−C(O)−Aze−pab(Ｚ)
標記化合物は、上記の実施例３(ｉ)に記載した方法によって、７−メトキシ−１−メチルテトラリン−１−イル−カルボン酸（0.14ｇ；0.64ミリモル；上記の工程（iii）から）、TBTU（0.31ｇ；0.97ミリモル）Ｈ−Aze−Pab(Ｚ)（0.42ｇ；0.97ミリモル)およびDIPEA(0.50ｇ；0.67ミリモル）から製造した。粗製生成物は、フラッシュクロマトクラフィー(Si−ゲル；EtOAc）を使用して精製した。収量：0.26mg(72％)。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.40 (b, 0.5H, ロータマー); 8.27 (b, 0.5H, ロータマー); 7.90 (d, 2H); 4.84 (d, 2H); 7.45 (m, 2H); 7.4-7.25 (m, 5H); 7.00 (t, 1H); 6.75 (dd, 0.5H, ロータマー), 6.71 (dd,0.5H, ロータマー); 6.62 (d, 0.5H, ロータマー); 6.50 (d, 0.5H, ロータマー)5.22 (s, 2H); 4.87 (dd, 1H); 4.65-4.40(d, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 3.60 (m, 1H); 2.78 (M, 2H); 2.65 (m, 1H); 2.45 (m, 1H)2.20 (m, 1H); 1.90 (m, 3H); 1.75 (m, 3H); 1.50 (s, 3H) 
【０１２２】
(ｖ)  (Ｒ)−および(Ｓ)−７−メトキシ−１−メチルテトラリン−イル−C(O)−Aze−Pab(Ｚ)
標記化合物は、上記の実施例１(iv)に記載した方法によって、EtOH(10ml）中の７−メトキシ-１−メチルテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab(Ｚ)（0.10ｇ；0.18ミリモル；上記の工程（iv）から）およびPd／C(10％)から製造した。粗製の生成物は、分取RPLC（CH3CN；0.1Ｍ酢酸アンモニウム；30：70〜32.5：67.5）を使用し精製して、２種のジアステレオマーを得た。ジアステレオマーを含有する個々の溶液を濃縮した。溶液を凍結乾燥して、急速なフラクション（化合物10Ａ；30mg；69％）および緩慢なフラクション（化合物108；28mg；64％）から得られた化合物を得た。
化合物10A(以下(Ｒ)または(Ｓ）として述べる
LC-MS (m／z) 435 (M+1)+
1H-NMR (400 MHZ; D2O): δ 7.74 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.10 (d,1H);6.85 (dd, 1H); 6.66 (d, 1H); 4.53 (q, 1H); 3.85 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 2.98 (m, 1H); 2.70 (m, 2H); 2.28 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.95(s, 3H); 1.88 (m, 1H); 1.72 (m, 1H); 1.44 (s, 3H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (カルボニルおよび(または)アミジン炭素)δ180.8; 174.1; 167.6; 158.5
化合物10B(以下(Ｓ)または(Ｒ)として述べる)
LC-MS (m／z) 435 (M+1)+
1H-NMR (400 MHZ; D2O): δ7.75 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.06 (d, 1H);6.80 (bd, 1H);
6.68 (d, 1H); 4.52 (q, 2H); 3.75 (m, 4H); 2.88 (m, 1H); 2.68 (m, 2H); 2.37 (m, 1H); 1.90 (s, 3H); 2.0-1.6 (m, 4H); 1.41 (s, 3H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (カルボニルおよび(または)アミジン炭素)δ180.9; 174.0; 167.5; 158.4
【０１２３】
実施例11
４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)−Aze−Pab×OAc
(ｉ)  ４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−カルボン酸メチルエステル
標記化合物は、Bigge等(J. MeD. Chem. (1993) 36, 1977)により記載されている方法によって、６−メトキシクロマン−４−オン（1.29ｇ；7.23ミリモル）、Me3SiCN（0.79ｇ；8.0ミリモル）およびZnI2（20mg；触媒）から製造した。収量：1.11ｇ(64％）。
1H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 6.80 (dd, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.72 (s, 1H); 4.28 (m, 1H); 4.14 (dt, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 2.47(m, 1H); 2.02 (m, 1H)
【０１２４】
(ii)  ４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−カルボン酸
標記化合物は、上記の実施例１（ii）に記載した方法によって、４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−カルボン酸メチルエステル（1.09ｇ；4.58ミリモル；上記の工程(ｉ）から）およびLiOH・H2O（0.39ｇ；9.2ミリモル）から製造した。収量：0.71ｇ（69％）。
LC-MS (mg／z) 223 (M+1)+
1H-NMR (300 MHz; CD3OD): δ 6.81 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.74 (m, 1H); 4.31 (m, 1H); 4.14 (m, 1H); 3.71 (s, 3H); 2.50 (m, 1H); 2.03 (m, 1H)
【０１２５】
(iii)  ４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)−Aze−Pab(Ｚ)
標記化合物は、上記の実施例３（ｉ）に記載した方法によって、４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−カルボン酸（0.104ｇ；0.464ミリモル；上記の工程(ii）から）、TBTU（0.29ｇ；0.90ミリモル）、DMF(８ml）、DIPEA（80μl＋320μl；0.46ミリモル＋1.84ミリモル）およびＨ−Aze−Pab(Ｚ)（0.4ｇ；0.9１ミリモル）から製造した。黄色の粘稠な油の粗製生成物0.27ｇは、分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；40：60）０使用して精製した。関係のあるフラクシュンを濃縮しそしてEtOAcで抽出した。収量：0.089ｇ(33％)。
LC-MS (m／z) 573 (M+1)+
【０１２６】
(iv)  ４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)−Aze−Pab×HOAc
標記化合物は、上記の実施例１（iv）に記載した方法によって、４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)−Aze−Pab(Ｚ)（0.089ｇ；0.155ミリモル；上記の工程（iii）から）、AcOH（0.25μl；0.44ミリモル）およびPd／C（５％；0.089ｇ）から製造した。収量：55.5mg(72％)
LC-MS (m／z) 439 (M+1)+
1H-NMR (300 MHz; CD3OD): (ジアステレオメリズム／ロータメリズムのため複雑)δ 7.7-7.5 (m, 2H); 7.5-7.3 (m, 2H); 6.75-6.55 (m, 3H); 4.8(m, 1H, HDOによって部分的に隠蔽); 4.5-3.5 (m, 9H, その3.74(s）および3.69(s); 2.7-1.7(m, 7H); その1.95, s, 3H)
13C-NMR (75 MHz; CDCl3): (カルボニルおよび(または)アミジン炭素) δ176.4; 173.1; 168.1
【０１２７】
実施例12
(Ｓ)−および(Ｒ)−１−ヒドロキシ−４−メトキシインダン−１−イル−C(O)−Aze−Pab(ｉ)  ４−メトキシ−１−インダノン
CS2CO3(７ｇ；21.5ミリモル)次いでCH3I(10ｇ；70ミリモル）を、THF(30ml）中の４−ヒドロキシ−１−インダノン(5.0ｇ；34ミリモル)の溶液に加えそして混合物をRTで60時間撹拌した。反応混合物を濾過しそして濃縮しそして粗製生成物を、フラッシュクロマトクラフィー（SiO2；塩化メチレン）を使用して精製し、標記物質3.1ｇ(56％)を得た。
【０１２８】
(ii)  １−ヒドロキシ−４−メトキシインダン−１−イル−カルボン酸メチルエステル
標記化合物は、Bigge等(J. Med. Chem. (1993) 36 1977) により記載されている方法によって、４−メトキシ−１−インダノン(2.2ｇ；13.5ミリモル；上記の工程（ｉ）から）、Me3SiCN(2.0ｇ；20ミリモル)およびZnI2（200ml；0.62ミリモル；触媒）から製造した。収量：0.9ｇ(28％)
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7.21 (t, 1H); 6.85 (d, 1H); 6.79 (d, 1H); 4.20 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.07 (m, 3H); 2.97 (m, 1H); 2.67 (m, 1H); 2.27 (m, 1H); 1.20 (t, 3H)
【０１２９】
(iii)  １−ヒドロキシ−４−メトキシインダン−１−イル−カルボン酸
NaOH(19Ｍ；1.0ml）を、EtOH(20ml）中の１−ヒドロキシ−４−メトキシインダン−１−イル−カルボン酸エチルエステル(0.90ｇ；3.8ミリモル；上記の工程(ii)から）の溶液に加え溶液を30分撹拌した。ブライン(40ml)を加えそして混合物をEtOAcで洗浄し、注意深く酸性(HCl：２Ｍ）にしてpH２となしそして水溶液をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)しそして濃縮して、標記物質0.70ｇ(88％）を得た。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.23 (t, 1H); 6.89 (d, 1H); 6.81 (d, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.0 (m, 2H); 2.77 (m, 1H); 2.3 (m, 1H)
【０１３０】
(iv)  １−ヒドロキシ−４−メトキシインダン−１−イル−C(O)−Aze−Pab（Ｚ）
標記化合物は、実施例４（iv）に記載した方法によって、１−ヒドロキシ−４−メトキシインダン−１−イル−カルボン酸（350mg； 1.68ミリモル；上記の工程(iii）から）、塩化メチレン(25ml）、Ｈ−Aze−Pab(Ｚ)（750mg；1.7ミリモル）TBTU(600mg；1.8ミリモル）およびDIPEA(770mg；1.8ミリモル）から製造した。混合物を濃縮しそして残留物を、フラッシュクロマトクラフィー（Si−ゲル；アセトン：EtOAc）を使用して精製し、350mg(37.5％)を得た。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): (ジアステレオマー／ロータマーのため複雑)δ 8.05 (t, 0.5H, ロータマー); 7.95 (t, 0.5H, ロータマー); 7.82 (dd, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.35 (m, 5H); 7.20 (m, 1H); 6.82 (m, 2H); 4.92 (m, 1H); 4.48 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.66 (m, 2H); 3.30 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 2.46 (m, 1H); 2.30 (m, 1H)
【０１３１】
(ｖ)  (Ｓ)−および(Ｒ)−１−ヒドロキシ−４−メトキシインダン−１−イル−C(O)−Aze−Pab
ギ酸アンモニウム(1.0ｇ；16ミリモル)およびPd／C（５％；200mg）を、MeOH(300ml）中の１−ヒドロキシ−４−メトキシインダン−１−イル−C(O)−Aze−Pab（Ｚ）(340mg；0.61ミリモル；上記の工程（iv）から）の溶液に加えた。ギ酸（200mg；4.4ミリモル）を加えそして混合物を30分撹拌した。反応混合物をHyfloを通して濾過しそして溶液を還流した。粗製生成物は、分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；15：85）を使用して精製した。関係するフラクションを集めそして濃縮しそして水溶液を凍結乾燥して、急速に移動するフラクション(化合物12A；50mg；34％）および緩慢に移動するフラクション(化合物12B；５mg；3.4％）を得た。
化合物12A（以下、(Ｒ)または(Ｓ)として述べる）
LC-MS (m／z) 423 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): (ロータメリズムのため複雑）δ 7.74 (d, 2H, マイナーロータマー); 7.70 (d, 2H, メジャーロイタマー); 7.60 (d, 2H, マイナーロータマー); 7.48 (d, 1H, メジャーロイタマー); 7.20 (t,1H); 6.95 (d, 1H, メジャーロイタマー); 6.87 (d, 1H, マイナーロータマー); 6.84 (d, 1H, メジャーロイタマー); 6.83 (d, 1H, マイナーロータマー); 4.82 (m, 1H); 4.5 (m, 1H); 4.6-4.4 (m, 2H); 4.11 (m, 1H, メジャーロイタマー); 4.00 (m, 1H, マイナーロータマー); 3.82 (s, 3H); 3.0 (m, 1H); 2.9 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.5 (m, 1H); 2.3-2.0 (m, 2H)
13C-NMR (100 MHz; CD3OD):(カルボニルおよび(または))アミジン炭素)δ 180.3; 176.4;
173.0; 167.9
化合物12B（以下、(Ｓ)または(Ｒ)として述べる）
LC-MS (m／z) 423 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz; CD3OD):(ロータメリズムのため複雑)δ 7.8-7.7 (m, 2H); 7.54 (d, 2H); 7.23 (m, 1H); 6.97 (m, 1H); 6.9-6.8 (m, 1H); 4.80 (m, 1H); 4.6-4.4 (m, 2H); 4.25 (m, 1H); 4.1-3.9 (m, 1H); 3.82 (s, 3H); 3.0-2.85 (m, 2H); 2.8-2.5 (m, 2H); 2.3-2.1 (m, 2H); 1.90 (s, 3H)
【０１３２】
実施例13
１−ヒドロキシ−５−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab（OH）
THF(10ml）中のヒドロキシルアミン×HCl(39mg；0.56ミリモル）およびTEA(0.26ml；1.86ミリモル）の溶液を、40℃で１時間超音波処理し、その後、小量のTHFに溶解した１−ヒドロキシ−５−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab(Ｚ)(53mg；0.093ミリモル；上記の実施例５（iii）参照）を加えそして混合物を40℃で３日間撹拌した。混合物を濃縮しそして生成物を、分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；30：70）を使用して精製した。関係のあるフラクションを、濃縮しそして残留物を凍結乾燥した。収量:29mg(70％)。
LC-MS (m/z) 453 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): (ジアステレオマー／ロータマーのため複雑）δ 7.58 (m, 2H); 7.33 (dd, 2H); 7.16 (m, 1H); 7.85 (m, 2H); 4.78 (dd, 2H); 4.44 (m, 2H); 4.2-4.0 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.58 (m, 0.5H, ロータマー); 3.47 (m, 0.5H, ロータマー); 2.91 (bd, 1H); 2.44 (m, 2H); 2.34 (m, 1H); 2.19 (m, 1H); 2.08 (m, 2H); 1.98 (b, 2H); 1.89 (b, 2H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (カルボニルおよび（または）アミジン炭素)δ 178.0; 177.8; 172.9; 158.4 158.2; 155.3
【０１３３】
実施例14
(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab(OH)
標記化合物は上記の実施例13に記載した方法によって、ヒドロキシルアミン×HCl(48mg；0.69ミリモル）、TEA(0.32ml；2.31ミリモル）および(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab(Ｚ)（66mg；0.12ミリモル； 上記の実施例３(ｉ）からの化合物３Ａ）から製造した。混合物を濃縮しそして粗製生成物を、分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；28：72）を使用して精製し、17mg(31％）を得た。純度94.5％。ジアステレオマー比87：13。
LC-MS (m/z) 453 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 5.75 (d, 2H); 7.37 (m, 3H); 7.04 (d, 1h); 6.81 (m, 1H); 4.82 (m, 1H); 4.44 (m, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.08 (m, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.64 (m, 1H); 2.72 (m, 3H); 2.40 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 2.12 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 1.88 (m, 3H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (カルボニルおよび(または)アミジン炭素)δ 177.6; 172.6;
159.4
【０１３４】
実施例15
４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)−Aze−Pab（OH）
標記化合物は上記の実施例13に記載した方法によって、ヒドロキシルアミン×HCl（74mg；1.06ミリモル）、TEA(0.50ml；3.6ミリモル）および４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)−Aze−Pab(Ｚ)（92mg；0.16ミリモル；上記の実施例11(iii)参照）から製造した。粗製生成物は、分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；28：72）を使用して精製し、55mg(75％）を得た。ジアステレオマー比53：47。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): (ジアステレオメリズム／ロータメリズムのため複雑）δ 7.65 -7.5 (m, 2H); 7.4-7.3 (m, 2H); 6.85-6.65 (m, 3H); 4.81 (m, 1H, 部分的にHDOにより隠蔽); 4.5-3.9 (m, 5H); 3.9-3.6 (m, 4H); 2.8-1.9 (m, 4H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (カルボニルおよび(または)アミジン炭素)δ176.5; 176.2; 172.8; 155.2
【０１３５】
実施例16
４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)−Aze−Pab（OMe)
標記化合物は上記の実施例３（ｉ）に記載した方法によって、４−ヒドロキシ−メトキシクロマン−４−イル−カルボン酸(95mg；0.42ミリモル)、上記の実施例11(ii）参照）、TBTU(0.26ｇ；0.81ミリモル）、DMF(５ml)、Ｈ−Aze−Pab(OMe)×HCl(0.256ｇ；0.81ミリモル；上記の実施例４（iii）参照）およびDIPEA(75＋300μl；0.42＋1.68ミリモル）から製造した。粗製生成物は、分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム；30：70）を使用して精製した。標記生成物67mg(37％）を得た。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): (ジアステレオメリズム／ロータメリズムのため複雑)δ 7.65
-7.5 (m, 2H); 7.4-7.3 (m, 2H); 6.85-6.7 (m, 3H); 4.80 (m, 1H, HDOにより隠蔽); 4.5-4.0 (m, 5H); 3.81(s, 3H);3.75-3.65 (m, 4H); 2.8-1.9 (m, 4H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (カルボニルおよび(または)アミジン炭素, ジアステレオマー／ロータマーのため複雑）δ177.8; 176.5; 176.1; 172.8; 172.6; 155.2; 155.0
【０１３６】
実施例17
(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab(C(O)OCH2CCl3)
NaOH(水性；２Ｍ；0.78ml）そしてそれから、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(21μl；0.155ミリモル）を、THF(３ml）中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab×HOAc（70mg；0.14ミリモル；上記の実施例３参照）の氷冷溶液に加えそして混合物を３時間撹拌した。反応混合物を水でうすめそして得られた混合物を塩化メチレンで４回抽出した。集めた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4）しそして蒸発した。収量：79.8mg(92.5％）。
LC-MS (m/z) 613 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.42 (b, 1H); 7.98 (t, 1H); 7.83 (d, 2H); 7.30 (b, 1H); 7.29 (d, 2H); 7.06 (d, 1H); 6.84 (dd, 1H); 6.67(d, 1H); 4.92 (dd, 1H); 4.86 (s, 2H); 4.48 (m, 2H); 4.12 (s, 1H); 3.86 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.08 (m, 1H); 2.81 (db, 1H); 2.58 (m, 2H); 2.27 (m, 1H); 1.95 (m, 3H)
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (カルボニルおよび(または)アミジン炭素)δ178.7; 171.5; 170.1; 164.0
【０１３７】
実施例18
(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Azc−Pab(C(O)OCH2CH3)
標記化合物は、上記の実施例17に記載した方法によって、(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Azc−Pab×HOAc（52mg；0.10ミリモル；上記の実施例３参照)、NaOH（水性；２Ｍ；0.58ml)およびクロロギ酸エチル(9.4μl；0.089ミリモル)から製造した。粗製生成物は、分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム；30：70）を使用して精製した。収量29mg(69％)。
LS-MS(m／z) 509(M＋1)+
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 9.55(b, 1H); 7.96(t, 1H); 7.85(d, 2H); 7.34(d, 2H); 7.06(d, 1H); 6.83(dd, 1H); 6.68(d, 1H); 4.94(dd, 1H); 452(m, 3H); 4.24(q, 2H); 3.84(m, 1H); 3.77(s, 3H); 3.04(m, 1H); 2.82(m, 1H); 2.62(m, 2H); 2.27(m, 1H); 2.0-1.85(m, 5H); 1.37(t, 3H)
13C-NMR(100MHz; CDCl3)：(カルボニルおよび(または)アミジン炭素)δ 178.9; 171.4; 159.6
【０１３８】
実施例19
７−メトキシ−１−アリルテトラリン−１−イル−C(O)-Azc-Pab×HOAc
(ｉ)  ７−メトキシ−１−アリルテトラリン−１−イル−カルボン酸
標記化合物は、上記の実施例10(ii)に記載した方法によって、７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸メチルエステル(0.80ｇ；3.6ミリモル；上記の実施例10(ｉ)参照)、NaH（油中55％；0.23mg；5.4ミリモル)および臭化アリル（0.65ｇ；5.4ミリモル)から製造した。その後、粗製生成物は、上記の実施例10(iii)に記載した方法によって、EtOH：H2O(40ml；１：１)中のKOH(３ｇ)で直接加水分解した。収量0.39ｇ(44％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.00(d, 1H); 6.93(d, 1H); 6.72(dd, 1H); 5.64(m, 1H); 5.05(m, 2H); 3.75(s, 3H); 2.85-2.60(m, 4H); 2.20(m, 2H); 1.95-1.70(m, 3H)
【０１３９】
(ii)  Boc-Aze-Pab×HCOOH
標記化合物は、上記の実施例12(ｖ)に記載した方法によって、MeOH 50ml中のギ酸アンモニウム(3.0ｇ；50ミリモル)、Pd／C(５％；1.0ｇ)、Boc-Aze-Pab(Z)(4.7ｇ；10ミリモル；国際特許出願WO94／29336参照)およびギ酸(1.0ｇ；22ミリモル)から製造した。粗製生成物を、CH2Cl2(50ml)に懸濁し、濾過しそしてさらにCH2Cl2で洗浄した。固体の物質を乾燥しそしてさらに精製することなしに次の工程に使用した。
【０１４０】
(iii)  Boc-Aze-Pab(Teoc)
Teoc-p−ニトロフェニルカーボネート(3.5ｇ；12.3ミリモル)を、THF(100ml)中のBoc-Aze-Pab×HCOOH(3.7ｇ；10ミリモル；上記の工程(ii)から)の溶液に加え、その後、水(20ml)中のK2CO3(1.8ｇ；13ミリモル)の溶液を、２分にわたって加えた。得られた溶液を、３日間撹拌し、濃縮しそして残留物をEtOAc(150ml)およびNaOH(水性；0.5Ｍ；50ml)にとった。有機層をブライン(２×50ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)しそして濃縮した。粗製生成物はフラッシュクロマトグラフィー(Si−ゲル；塩化メチレン：アセトン；４：１)を使用して精製した。収量4.6ｇ(96％)。
1H-NMR(500MHz；CDCl3)：δ 7.86(d, 2H); 7.39(d, 2H); 4.72(bt, 1H); 4.53(b, 2H); 3.93(q, 1H); 3.81(q, 1H); 2.48(b, 2H); 1.43(s, 9H)
【０１４１】
(iv)  H-Aze-Pab(Teoc)×HCl
塩化メチレン(150ml)中のBoc-Aze-Pab(Teoc)(4.6ｇ；9.6ミリモル；上記の工程(iii)から)の溶液を、乾燥HClで飽和させた。溶液を栓をしたフラスコ中でRTで10分保持し、その後それを濃縮した。収量4.2ｇ(97％)。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)：δ 7.80(d, 2H); 7.60(d, 2H); 5.10(t, 1H); 4.60(s, 2H); 4.15(q, 1H); 3.97(q, 1H); 2.86(m, 1H); 2.57(m, 1H)
【０１４２】
(ｖ)  ７−メトキシ−１−アリルテトラリン−１−イル−C(O)-Azc-Pab(Teoc)
標記化合物は、上記の実施例３(ｉ)に記載した方法によって、７−メトキシ−１−アリルテトラリン−１−イル−カルボン酸(0.30ｇ；1.2ミリモル；上記の工程(ｉ)から)、TBTU(0.43ｇ；1.3ミリモル)、H-Aze-Pab(Teoc)(0.60ｇ；1.3ミリモル；上記の工程(iv)から)およびDIPEA(0.69ｇ；5.4ミリモル)から製造した。粗製生成物はフラッシュクロマトグラフィー(Si−ゲル；EtOAc)を使用して精製した。収量0.41mg(56％)。
1H-NMR(500MHz；CDCl3)：(ジアステレオメリズム／ロータメリズムのため複雑) δ 8.35(b, 0.5H); 8.20(bt, 0.5H); 7.90(d, 1H); 7.85(d, 1H); 7.90(d, 1H); 7.35(d, 1H); 7.01(t, 1H); 6.75(m, 1H); 6.65(d, 0.5H);6.53(d, 0.5H); 5.80-5.65(m, 1H); 5.02(dd, 1H); 4.96(m, 1H); 4.87(dd, 1H), 4.61(m, 1H); 4.43(dt, 1H); 4.25(m, 2H); 3.70(m＋s, 3H); 3.54(m, 0.5H); 2.95-2.40(m, 6H); 2.23(m, 1H); 2.13(m, 1H); 1.98(m,2H); 1.80(m, 2H); 1.13(m, 2H); 0.13(d, 9H)
【０１４３】
(vi)  ７−メトキシ−１−アリルテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc
Bu4NFの溶液(THF中１Ｍ；0.66ml)を、THF(40ml)中の７−メトキシ−１−アリルテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.36ｇ；0.60ミリモル；上記の工程(ｖ)から)の溶液に加えそして溶液を60℃で24時間撹拌した。粗製生成物は、分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム(50：50))を使用して精製しそして凍結乾燥した。収量0.22ｇ(71％)。
1H-NMR(500MHz；CDCl3)：δ 7.77(dd, 2H); 7.52(t, 2H); 7.13(t, 1H); 6.87(dt, 1H); 6.77(dd, 1H); 5.71(m, 1H); 5.02(m, 2H); 4.53(b, 1H);3.85-3.65(m, 4H); 3.02(m, 1H); 2.70(b, 4H); 2.40-2.20(m, 1H); 2.05-1.70(b, 8H; その1.92; s)
13C-NMR(100MHz；D2O)：(カルボニルおよび(または)アミジン炭素) δ 179.1; 173.7; 167.3; 158.5
LS-MS(m／z) 459(M-1)-
【０１４４】
実施例20
(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−クロロテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab(ｉ)  ７−アミノ−１−テトラロン
ギ酸アンモニウム(２ｇ)、Pd／C(５％；１ｇ)およびギ酸(0.5ｇ；触媒)を、この順序でメタノール(50ml)中の７−ニトロ−１−テトラロン(1.95ｇ；10ミリモル)の溶液に加えそして混合物を30分撹拌した。溶液を濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を塩化メチレン(50＋25ml)で浸漬しそして混合物を濾過しそして濃縮した。収量1.4ｇ(88％)。
1H-NMR(500MHz；CDCl3)：δ 7.32(d, 1H); 7.03(d, 1H); 6.83(dd, 1H); 3.70(b, 2H); 2.85(t, 2H); 2.61(t, 2H); 2.10(m, 2H)
【０１４５】
(ii)  ７−クロロ−１−テトラロン
水(10ml)に溶解したNaNO2(0.7ｇ；10ミリモル)を、撹拌しながら濃HCl(水性)中の７−アミノ−１−テトラロン(1.4ｇ；88ミリモル；上記工程(ｉ)から)の氷冷溶液に、５分にわたって加えた。それから得られた冷溶液を、徐々に濃HCl(水性)中のCuCl(1.5ｇ；15ミリモル)の氷冷溶液に加えた。その後、得られた溶液を室温で２時間そして60℃で30分撹拌した。スラリーを氷で冷却しそして得られた沈澱を吸引濾過し、水で洗浄しそして空気乾燥した。収量1.50ｇ(94％)。
1H-NMR(500MHz；CDCl3)：δ 8.00(d, 1H); 7.41(dd, 1H); 7.20(d, 1H); 2.95(t, 2H); 2.66(m, 2H); 2.14(m, 2H)
【０１４６】
(iii)  ７−クロロ−１−ヒドロキシテトラリン−１−カルボン酸エチルエステル
J, Med. Chem. (1993) 36, 1977にC.F. Bigge等により記載されている方法によって、７−クロロ−１−テトラロン(1.5ｇ；8.3ミリモル；上記工程(ii)から)、Me3SiCN(1.0ｇ；10ミリモル)およびZnI2(0.3ｇ)を使用して製造した。収量0.8ｇ(36％)。
1H-NMR(600MHz；CDCl3)：δ 7.72(s, 1H); 7.25(d, 1H); 7.17(d, 1H); 7.09(dd, 1H); 4.35-4.20(m, 2H); 2.80(m, 2H); 2.35(m, 1H); 2.12-1.92(m, 3H), 1.25(m, 3H)
【０１４７】
(iv)  ７−クロロ−１−ヒドロキシテトラリン−１−カルボン酸
NaOH(10Ｍ、１ml)を、DMSO(20ml)中の７−クロロ−１−ヒドロキシテトラリン−１−カルボン酸エチルエステル(0.8ｇ；3.1ミリモル；上記工程(iii)から)の溶液に加えそして混合物を100℃で３時間加熱した。得られた混合物を破砕氷(40ｇ)およびブライン(40ml)でうすめそして混合物をEtOAcで抽出した。水性層を２Ｍ HClで酸性化してpH２となしそしてEtOAc(２×40ml)で抽出した。合した有機層を乾燥(Na2SO4)しそして濃縮した。収量0.22mg(30％)。
1H-NMR(500MHz；CDCl3)：δ 7.25(d, 1H); 7.20(d, 1H); 7.09(d, 1H); 2.80(m, 2H); 2.27(m, 1H); 2.17-2.00(m, 2H); 1.98(m, 1H)
【０１４８】
(ｖ)  ７−クロロ−１−ヒドロキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Z)
HATU(400mg；1.05ミリモル)を、DMF(50ml)中の７−クロロ−１−ヒドロキシテトラリン−１−カルボン酸(220mg；約１ミリモル；上記工程(iv)から)の溶液に加え、そして短時間撹拌した後に、DMF(10ml)中のH-Aze-Pab(Z)×2HCl(450mg；1.02ミリモル)および2,4,6−トリメチルピリジン(425mg；3.5ミリモル)の溶液を滴加した。一夜撹拌した後に、得られた混合物をNaClの水溶液(15％；100ml)でうすめそしてEtOAc(２×50ml)で抽出した。有機層をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)しそして濃縮した。残留物はフラッシュクロマトグラフィー(Si−ゲル；EtOAc)を使用して精製した。収量300mg(52％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：(ジアステレオメリズムおよび(または)ロータメリズムのため) δ 7.89(d, 1H); 7.82(d, 1H); 7.42(d, 2H); 7.40-7.30(m, 6H); 7.18(m, 1H); 7.06(d, 1H); 5.20(s, 2H); 4.93(m, 1H); 4.60-4.40(m, 3H); 3.83(m, 0.5H); 3.72(m, 0.5H); 3.07(m, 1H); 2.7-2.5(m,3H); 2.40(m, 1H); 2.03-1.80(m, 5H)
【０１４９】
(vi)  ７−クロロ−１−ヒドロキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc
アニソール(65mg；0.6ミリモル)およびトリフルオロメタンスルホン酸(400mg；2.6ミリモル)を、この順序で、塩化メチレン(20ml)中の７−クロロ−１−ヒドロキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Z)(300mg；0.52ミリモル；上記工程(ｖ)から)の溶液に加えそして溶液をRTで10分撹拌した。水(20ml)を加えそして有機相を分離しそして除去した。その後、水性相を飽和水性NaHCO3でpH４〜５に調節した。溶液を部分的に濃縮しそして粗製生成物を、分取RPLC(CH3CN：水；10：90〜90：10)を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮し、数滴のHOAc(濃厚)を加えそして溶液を凍結乾燥した。収量40mg(15％)。
1H-NMR(500MHz；CD3OD)：δ 7.78(dd, 2H); 7.59(m, 2H); 7.30(d, 1h); 7.22(d, 1H); 7.15(d, 1H); 4.65-4.35(m, 3H); 4.20-3.90(m, 1H); 2.85-2.70(m, 1H); 2.55(m, 1H); 2.35-1.95(m, 9H)
13C-NMR(100MHz；CDCl3)：カルボニルおよび(または)アミジン炭素) δ 177.0; 172.8; 167.9
【０１５０】
実施例21
１−ｎ−プロピル−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc
小量のPd／C (10％)をEtOH(５ml)中の１−アリル−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc(80mg；0.15ミリモル；上記の実施例19参照)の溶液に加えそして混合物を、周囲温度および圧力下で２時間水素添加した。混合物をセライトを通して濾過しそして得られた溶液を濃縮した。水から凍結乾燥して標記化合物68mg(85％)を得た。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.77(t, 2H); 7.52(t, 2H); 7.12(t, 1H); 6.87(m, 1H); 6.75(d, 1H); 4.75(m, 1H; 部分的に隠蔽); 4.54(s, 2H); 3.77(m, 4H); 3.66(m, 1H); 3.10(m, 1H); 2.70(b, 2H); 2.30(m, 1H); 2.1-1.6(m, 10H; その1.91, s, 3H); 1.25(m, 1H); 1.10(m, 1H); 0.83(q, 3H)
LC-MS(m／z) 463(M＋1)+
【０１５１】
実施例22
６−クロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc
(ｉ)  ６−クロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸メチルエステル
標記化合物は、Bigge等(J. Med. Chem. (1993) 36, 1977ff)により記載されている方法によって、６−クロロクロマノン(2.45ｇ；13.4ミリモル)、Me3SiCN(1.51ｇ；15.2ミリモル)およびZnI2(40mg；触媒)から製造した。収量0.58ｇ(18％)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)：δ 7.17(d, 1H); 7.08(d, 1H); 6.82(d, 1H); 4.41(m, 1H); 4.37(m, 1H); 2.47(m, 1H); 2.09(m, 1H)
【０１５２】
(ii)  ６−クロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸
LiOH・H2O(0.19ｇ；4.6ミリモル)および水(４ml)を、THF(６ml)中の６−クロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸メチルエステル(0.56ｇ；2.3ミリモル；上記工程(ｉ)から)の溶液に加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、THFを蒸発しそして水溶液を塩化メチレンで洗浄した。反応混合物をHCl(２Ｍ)で酸性にしそして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)しそして蒸発して徐々に結晶化する油を得た。収量490mg(93％)。
LC-MS(m／z) 228(M-1)-
【０１５３】
(iii)  ６−クロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)
DMF(５ml)中の６−クロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸(222mg；1.00ミリモル；上記工程(ii)から)およびHATU(370mg；0.97ミリモル)の溶液を、０℃で1.5時間撹拌しそしてDMF(５ml)中のH-Aze-Pab(Teoc)×HCl(440mg；0.98ミリモル；上記実施例19(iv)参照)および2,4,6−トリメチルピリジン(0.48ｇ；3.9ミリモル)の混合物を０℃で加えた。０℃で３時間撹拌した後に、反応混合物を濃縮しそして粗製生成物を分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム（55：45))を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮しそして塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)しそして濃縮して、ジアステレオマー混合物350mg(67％)を得た。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.31(m, 1H); 7.19(dt, 1H); 7.09(d, 0.5H); 7.00(d, 0.5H); 6.88(dd, 1H); 4.93(m, 1H); 4.80(br, 0.5H); 4.61(dd, 1H); 4.53-4.43(m, 2H); 4.36(m, 1H); 4.15(t, 1H); 3.89(m, 0.5H); 3.74(m, 0.5H); 3.09n(m, 1H); 2.46-2.28(m, 1H); 2.21(m, 1H); 1.96(m, 1H); 0.06(s, 9H)
13C-NMR(100MHz; CDCl3)：(カルボニルおよび(または)アミジン炭素) δ 176.9; 171.5; 171.3; 169.8; 155.4; 155.2
LC-MS(m／z) 588(M＋1)+
【０１５４】
(iv)  ６−クロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc
Bu4NF(THF中の1.0Ｍ；0.35ml)を、０℃のTHF(20ml)中の６−クロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(190mg；0.32ミリモル；上記工程(iii)から)の溶液に加えた。溶液を40℃で２日間撹拌した。溶液を濃縮しそして粗製物質を、分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム（25：75))を使用して精製した。収量115mg(71％)。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)：δ 7.73(m, 2H); 7.55(m, 2H); 7.28(dd, 1H); 7.15(m, 1H); 6.79(m, 1H); 4.60(m, 1H); 4.47(m, 2H); 4.33(m, 1H); 4.15(m, 2H); 2.8-2.46(m, 1H); 2.38(m, 1H); 2.23(m, 1H); 2.06(m, 1H); 1.90(s, 3H)
13C-NMR(100MHz; CDCl3)：(カルボニルおよび(または)アミジン炭素) δ 175.9; 175.6;
174.4; 173.1; 173.0
LC-MS(m／z) 444(M＋1)+
【０１５５】
実施例23
４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc
Pd／C（５％；25mg)を、EtOH(５ml)中の６−クロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc(14.7mg；0.029ミリモル；上記の実施例22から)の溶液に加えそして混合物を周囲温度および圧力下で１日間水素添加した。混合物をセライトを通して濾過しそして粗製生成物を分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム（25：75))を使用して精製した。関係のあるフラクションを濃縮した。凍結乾燥して標記化合物４mg(30％)を得た。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)：δ 7.79(m, 2H); 7.56(m, 2H); 7.4-7.2(m, 2H); 7.00(m, 2H);
4.96(dd, 1H); 4.5-4.3(m, 2H); 4.20(m, 2H); 3.88(m, 1H); 2.8-2.4(m, 2H); 2.27(m,
1H); 2.17(m, 1H); 2.07(s, 3H)
13C-NMR(100MHz; CDCl3)：(カルボニルおよび(または)アミジン炭素) δ 173.7; 167.7
LC-MS(m／z) 409(M＋1)+
【０１５６】
実施例24
6,8−ジクロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc
(ｉ)  6,8−ジクロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸メチルエステル
標記化合物は、Bigge等（J. Med. Chem. (1993) 36, 1977ff）により記載されている方法によって、6,8−ジクロロクロマノン(1.36ｇ；6.27ミリモル)、Me3SiCN（0.68ｇ；6.9ミリモル）およびZnI2（20mg；触媒）から製造した。収量0.52ｇ(30％)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)：δ 7.30(s, 1H); 7.00(s, 1H); 4.53(m, 1H); 4.33(m, 1H); 3.83(s, 3H); 2.47(m, 1H); 2.12(m, 1H)
【０１５７】
(ii)  6,8−ジクロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸
LiOH・H2O(0.15ｇ；3.6ミリモル)および水(２ml)を、THF(５ml)中の6,8−ジクロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸メチルエステル(0.50ｇ；1.8ミリモル；上記工程(ｉ)から)の溶液に加えた。得られた混合物を室温で30分撹拌した。THFを蒸発しそして水相を塩化メチレンで洗浄した。反応混合物をHCl(２Ｍ)で酸性にしそして塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)しそして蒸発して標記化合物を得た。収量390mg(83％)。
LC-MS(m／z) 262(M-1)-
【０１５８】
(iii)  6,8−ジクロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)
標記化合物は、上記の実施例22(iii)に記載した方法によって、6,8−ジクロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸(100mg；0.38ミリモル；上記の工程(ii)から)、HATU(160mg；0.42ミリモル)、H-Aze-Pab(Teoc)×HCl(190mg；0.42ミリモル；上記の実施例19(iv)参照)および2,4,6−トリメチルピリジン(0.19ｇ；1.6ミリモル)から製造した。粗製の生成物は、分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム（55：45))を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮しそして塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)しそして濃縮して、ジアステレオマー混合物206mg(87％)を得た。
LC-MS(m／z) 623(M＋1)+
【０１５９】
(iv)  6,8−ジクロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc
標記化合物は、上記の実施例19(vi)に記載した方法によって、6,8−ジクロロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(150mg；0.24ミリモル；上記の工程(iii)から)およびBu4NF(0.10ｇ；0.32ミリモル)から製造した。粗製物質は、分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム（30：70))を使用して精製した。収量45mg(35％)。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)：δ 7.73(m, 2H); 7.54(m, 2H); 7.32(m, 2H); 7.23(d, 1H); 4.65-4.40(m, 4H); 4.30(m, 2H); 4.17-3.97(m, 1H); 2.8-2.5(m, 1H); 2.40(m, 1H); 2.35-2.20(m, 1H); 2.15(m, 2H); 1.95(s, 3H)
13C-NMR(100MHz; CDCl3)：(カルボニルおよび(または)アミジン炭素) 175.4; 174.0; 174.3; 173.0; 168.1
LC-MS(m／z) 477(M＋1)+
【０１６０】
実施例25
６−フルオロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc
(ｉ)  ６−フルオロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸メチルエステル
標記化合物は、Bigge等（J. Med. Chem. (1993) 36, 1977ff）により記載されている方法によって、６−フルオロクロマノン(2.53ｇ；15.2ミリモル)、Me3SiCN（1.66ｇ；16.7ミリモル）およびZnI2（３mg；触媒）から製造した。収量2.51ｇ(73％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 6.93(m, 1H); 6.82(m, 2H); 4.34(m, 1H); 4.23(dt, 1H); 3.81(s, 3H); 2.47(m, 1H); 2.10(m, 1H)
【０１６１】
(ii)  ６−フルオロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸
水(30ml)中のLiOH・H2O(0.95ｇ；22.6ミリモル)の溶液を、THF(10ml)中の６−フルオロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸メチルエステル(2.47ｇ；10.9ミリモル；上記工程(ｉ)から)の溶液に加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、THFを蒸発しそして水相をHCl(２Ｍ)で酸性にしそして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)しそして蒸発して標記化合物を得た。収量：1.41ｇ(61％)。
LC-MS(m／z) 211(M-1)-
【０１６２】
(iii)  ６−フルオロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Z)
標記化合物は、上記の実施例22(iii)に記載した方法によって、６−フルオロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−カルボン酸(250mg；1.18ミリモル；上記工程(ii)から)、HATU(500mg；1.32ミリモル)、H-Aze-Pab(Z)×HCl(570mg；1.3ミリモル；国際特許出願WO 97／02284に記載されている方法によって製造した）および2,4,6−トリメチルピリジン(0.70ｇ；5.3ミリモル)から製造した。粗製の生成物は、分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム（55：45))を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮しそして塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)しそして濃縮して、ジアステレオマー混合物290mg(40％)を得た。
FAB-MS(m／z) 561(M＋1)+
【０１６３】
(iv)  ６−フルオロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc
HOAc(80μl)およびPd／C（５％；93mg）を、EtOH(10ml)中の６−フルオロ−４−ヒドロキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Z)(140mg；0.25ミリモル；上記工程(iii)から)の溶液に加えそして混合物を周囲温度および圧力下で４時間水素添加した。混合物をセライトを通して濾過した。溶液を濃縮しそして粗製物質を、分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム(20：80))を使用して精製した。収量72mg(59％)。
1H-NMR(400MHz；D2O)：δ 7.78(dd, 1H); 7.73(d, 1H); 7.55(m, 2H); 7.18-6.96(m, 3H); 4.96(dd, 1H); 4.58(s, 1H); 4.50-4.35(m, 2H); 4.19(m, 2H); 2.63(m, 1H); 2.45(m, 1H); 2.35-2.12(m, 2H); 1.98(s, 3H)
13C-NMR(100MHz; D2O)：(カルボニルおよび(または)アミジン炭素) δ 176.1; 175.9; 174.7; 173.7; 167.6
【０１６４】
実施例26
４−ヒドロキシ−６−メチルクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc
(ｉ)  ４−ヒドロキシ−６−メチルクロマン−４−イル−カルボン酸メチルエステル
標記化合物は、Bigge等（J. Med. Chem. (1993) 36, 1977ff）により記載されている方法によって、６−メチルクロマノン(3.11ｇ；19.2ミリモル)、Me3SiCN（2.1ｇ；21.2ミリモル）およびZnI2（20mg；触媒）から製造した。収量2.80ｇ(62％)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)：δ 7.01(dd, 1H); 6.89(d, 1H); 6.77(d, 1H); 4.37(dt, 1H); 4.32-4.20(m, 3H); 2.49(m, 2H); 2.34(s, 3H); 2.08(m, 1H); 1.24(t, 3H)
【０１６５】
(ii)  ４−ヒドロキシ−６−メチルクロマン−４−イル−カルボン酸
水(15ml)中のLiOH・H2O(0.78ｇ；18.6ミリモル)の溶液を、THF(10ml)中の４−ヒドロキシ−６−メチルクロマン−４−イル−カルボン酸メチルエステル(2.2ｇ；9.3ミリモル；上記工程(ｉ)から)の溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。THFを蒸発しそして水相をエーテルで洗浄した。得られた溶液をHCl(２Ｍ)で酸性にしそしてエーテルで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)しそして蒸発して標記化合物を得た。収量：1.21mg(62％)。
1H-NMR(300MHz；CD3OD)：δ 7.06(d, 1H); 6.98(d, 1H), 6.69(d, 1H); 4.32(m, 1H); 4.17(m, 1H); 2.50(m, 1H); 2.21(s, 3H); 2.03(m, 1H)
LC-MS(m／z) 207(M-1)-
【０１６６】
(iii)  ４−ヒドロキシ−６−メチルクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Z)
標記化合物は、上記の実施例22(iii)に記載した方法によって、４−ヒドロキシ−６−メチルクロマン−４−イル−カルボン酸(310mg；1.49ミリモル；上記工程(ii)から)、HATU(620mg；1.63ミリモル)、H-Aze-Pab(Z)(790mg；2.2ミリモル；国際特許出願WO 97／02284に記載されている方法によって製造した）および2,4,6−トリメチルピリジン(0.37ｇ；3.0ミリモル)から製造した。粗製の生成物は、分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム（45：55))を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮しそして塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)しそして濃縮して、ジアステレオマー混合物675mg(81％)を得た。
LC-MS(m／z) 557(M＋1)+
【０１６７】
(iv)  ４−ヒドロキシ−６−メチルクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc
HOAc(80μl)およびPd／C（５％；150mg）を、EtOH(10ml)に溶解した４−ヒドロキシ−６−メチルクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Z)(240mg；0.43ミリモル；上記工程(iii)から)の溶液に加えそして混合物を周囲温度および圧力下で一夜水素添加した。混合物をセライトを通して濾過した。凍結乾燥して159mg(76％)の収量で標記化合物を得た。
1H-NMR(500MHz；CD3OD)：δ 7.72(dd, 2H); 7.53(dd, 2H); 7.08(d, 1H);7.00(d, 1H); 6.71(d, 1H); 4.84(m, 部分的に隠蔽); 4.60(m, 1H); 4.46(m, 1H); 4.29(m, 2H); 4.14(t, 1H); 2.40(m, 2H); 2.26-2.10(m, 3H); 2.00(m, 1H); 1.90(s, 3H)
13C-NMR(100MHz; CD3OD)：(カルボニルおよび(または)アミジン炭素) δ 176.6; 174.5; 173.1; 168.1
LC-MS(m／z) 423(M＋1)+
【０１６８】
実施例27
８−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc
(ｉ)  ３−(２−クロロ−４−メトキシフェノキシ)プロピオン酸エチル
ナトリウム(0.055ｇ；2.4ミリモル)およびエタノール(1.5ml)を、２−クロロ−４−メトキシフェノール(5.20ｇ；32.8ミリモル)の溶融物に加えた。すべてのナトリウムが溶解した後に、アクリル酸エチル(4.1ｇ；41ミリモル)を加えそして混合物を105℃で７日間加熱した。それから、混合物をRTに冷却しそしてエーテルと水との間に分配した。混合物をHCl(２Ｍ；水性)で酸性にしそしてエーテルで３回抽出した。合した有機層をNaOH(２Ｍ；水性)で洗浄し、乾燥(CaCl2)しそして蒸発した。粗製の生成物(2.7ｇ)は、分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム（60：40))を使用して精製した。収量1.90ｇ(22％)。
【０１６９】
(ii)  ３−(２−クロロ−４−メトキシフェノキシ)プロピオン酸
水(20ml)中のLiOH・H2O(0.67ｇ；16ミリモル)の溶液を、THF(10ml)中の３−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）プロピオン酸エチル(1.90ｇ；7.3ミリモル；上記工程(ｉ)から)の溶液に加えた。反応混合物をRTで一夜撹拌し、THFを蒸発しそして水相をエーテルで洗浄した。得られた溶液をHCl(２Ｍ)で酸性にしそしてエーテルで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)しそして蒸発して標記化合物0.90ｇ(54％)を得た。
LC-MS(m／z) 229(M-1)-
【０１７０】
(iii)  ８−クロロ−６−メトキシクロマン−４−オン
五塩化燐(1.3ｇ；6.2ミリモル)を、ベンゼン(10ml)中の３−(２−クロロ−４−メトキシフェノキシ)プロピオン酸(0.85ｇ；3.7ミリモル；上記工程(ii)から)の懸濁液に加えた。得られた透明な溶液を、急速に加熱沸騰させそしてそれから氷浴上で冷却した。塩化アルミニウム(1.5ｇ；11ミリモル)を小量ずつ加えそして添加完了後に氷水を加えた。エーテルで抽出し、有機層をNaHCO3(水性)およびNaOH(２Ｍ；水性)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)しそして濃縮して標記化合物0.73ｇ(93％)を得た。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)：δ 7.27(d, 1H); 7.19(d, 2H); 4.59(t, 2H); 3.80(s, 3H); 2.81(t, 2H)
【０１７１】
(iv)  ８−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−カルボン酸アミド
標記化合物は、Bigge等（J. Med. Chem. (1993), 36, 1977ff）により記載されている方法によって相当するメチルエステルを製造する試みの間に、８−クロロ−６−メトキシクロマノン(0.73ｇ；3.4ミリモル；上記工程(iii)から)、Me3SiCN（0.94ｇ；7.6ミリモル）およびZnI2（50mg；触媒）から得られた。粗製生成物は小量の相当するメチルエステルおよび大量のアミドからなる。アミドは分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム；30：70〜70：30)によって精製した。収量0.39ｇ(44％)。
LC-MS(m／z) 256(M-1)-
【０１７２】
(ｖ)  ８−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−カルボン酸
KOH(1.2ｇ；21ミリモル)および水(25ml)を、i-PrOH(25ml)中の４−ヒドロキシ−８−クロロ−６−メトキシクロマン−４−イル−カルボン酸アミド(0.39ｇ；1.5ミリモル；上記工程(iv)から)の溶液に加えた。反応混合物を一夜還流し、i-PrOHを蒸発しそして水溶液をエーテルで洗浄した。反応混合物をHCl(２Ｍ)で酸性にしそして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)しそして蒸発した。収量：0.38mg(97％)。
LC-MS(m／z) 257(M-1)-
【０１７３】
(vi)  ８−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)
標記化合物は、上記の実施例22(iii)に記載した方法によって、４−ヒドロキシ−８−クロロ−６−メトキシクロマン−４−イル−カルボン酸(260mg；1.00ミリモル；上記工程(ｖ)から)、HATU(420mg；1.1ミリモル)、 H-Aze-Pab(Teoc)×HCl(490mg；1.1ミリモル；上記実施例19(iv)参照)および2,4,6−トリメチルピリジン(600mg；4.5ミリモル)から製造した。粗製の生成物は分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム（55：45))を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮しそして塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)しそして濃縮してジアステレオマー混合物340mg(55％)を得た。
LC-MS(m／z) 617(M＋1)+
【０１７４】
(vii)  ８−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc
標記化合物は、上記の実施例19(vi)に記載した方法によって、４−ヒドロキシ−８−クロロ−６−メトキシクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(150mg；0.24ミリモル；上記の工程(vi)から)およびBu4NF(THF中の1.0Ｍ；0.32ml)を使用して製造した。粗製物質は分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ酢酸アンモニウム（20：80))を使用して精製した。収量113mg(87％)。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)：δ 7.69(d, 2H); 7.54(d, 2H); 6.90(d, 1H); 6.85(d, 1H); 4.57(m, 3H); 4.48-4.30(m, 4H); 4.17(m, 2H); 4.00(m, 1H); 2.8-2.5(m, 2H); 2.40(m, 2H); 2.26(m, 1H); 2.15(m, 2H); 2.06(d, 1H)
LC-MS(m／z) 473(M-1)-
【０１７５】
実施例28
６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチルクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc
(ｉ)  ３−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)プロピオン酸エチル
標記化合物は、上記の実施例27(ｉ)に記載した方法によって、４−クロロ−２−メチルフェノール(4.99ｇ；35.0ミリモル)、ナトリウム(0.055ｇ；2.4ミリモル)、エタノール(1.5ml)およびアクリル酸エチル(4.1ｇ；41ミリモル)から製造した。粗製生成物(1.98ｇ；23％)は、さらに精製することなしに次の工程に使用した。
【０１７６】
(ii)  ３−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)プロピオン酸
水(10ml)中のLiOH・H2O(0.50ｇ；12ミリモル)の溶液を、THF(20ml)中の３−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)プロピオン酸エチル(1.98ｇ；8.15ミリモル；上記の工程(ｉ)から)の溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、THFを蒸発しそして水相をエーテルで洗浄した。得られた溶液をHCl(２Ｍ)で酸性にし、その後固体を沈澱させた。生成物を濾過しそして空気−乾燥して標記化合物0.62ｇ(35％)を得た。
LC-MS(m／z) 213(M-1)-
【０１７７】
(iii)  ６−クロロ−８−メチルクロマン−４−オン
五塩化燐(0.95ｇ；4.6ミリモル)を、ベンゼン(10ml)中の３−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)プロピオン酸(0.59ｇ；2.7ミリモル；上記の工程(ii)から)の懸濁液に加えた。得られた透明な溶液を、急速に加熱沸騰させそしてそれから氷浴上で冷却した。塩化アルミニウム(1.0ｇ；7.5ミリモル)を小量ずつ加えそして添加完了後に氷水を加えた。エーテルで抽出し、有機層を水性NaHCO3およびNaOH(２Ｍ；水性)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)しそして濃縮して標記化合物0.27ｇ(50％)を得た。
1H-NMR(500MHz；CDCl3)：δ 7.70(d, 1H); 7.29(d, 2H); 4.56(t, 2H); 2.79(t, 2H); 2.22(s, 3H)
【０１７８】
(iv)  ６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチルクロマン−４−イル−カルボン酸アミド
標記化合物は、Bigge等（J. Med. Chem. (1993) 36, 1977ff）によって記載されている方法を使用して上記の実施例27(iv)に記載したようにして、６−クロロ−８−メチルクロマノン(0.27ｇ；1.37ミリモル；上記工程(iii)から)、Me3SiCN（0.29ｇ；1.52ミリモル）およびZnI2（46mg；触媒）から製造した。粗製生成物は小量の相当するメチルエステルおよび大量のアミドからなる。アミドは分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム；30：70〜70：30)によって精製した。収量0.17ｇ(50％)。
LC-MS(m／z) 240(M-1)-
【０１７９】
(ｖ)  ６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチルクロマン−４−イル−カルボン酸
KOH(1.25ｇ；22.3ミリモル)および水(20ml)を、i-PrOH(20ml)中の４−ヒドロキシ−６−クロロ−８−メチルクロマン−４−イル−カルボン酸アミド(0.17ｇ；0.69ミリモル；上記工程(iv)から)の溶液に加えた。反応混合物を一夜還流し、i-PrOHを蒸発しそして水溶液をエーテルで洗浄した。反応混合物をHCl(２Ｍ)で酸性にしそして酢酸エチルで抽出
した。有機層を乾燥(Na2SO4)しそして蒸発した。収量0.13ｇ(78％)。
【０１８０】
(vi)  ６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチルクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)
DMF(５ml)中の６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチルクロマン−４−イル−カルボン酸(130mg；0.54ミリモル；上記工程(ｖ)から)およびHATU(220mg；0.59ミリモル)の溶液を、０℃で1.5時間撹拌しそしてDMF(３ml)中のH-Aze-Pab(Teoc)×HCl(270mg；0.59ミリモル；上記の実施例19(iv)参照)および2,4,6−トリメチルピリジン(320ml；2.4ミリモル)の混合物を０℃で加えた。０℃で３時間撹拌した後に、反応混合物を濃縮しそして粗製生成物を分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム（55：45))を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮しそして塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)しそして濃縮してジアステレオマー混合物79mg(24％)を得た。
LC-MS(m／z) 601(M-1)-
【０１８１】
(vii)  ６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチルクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc
Bu4NF(THF中1.0Ｍ；0.20ml)を、０℃のTHF(５ml)中の６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチルクロマン−４−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(79mg；0.13ミリモル；上記工程(vi)から)の溶液に加える。溶液を60℃で一夜撹拌しそしてその後濃縮した。粗製物質は分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム（20：80))を使用して精製した。収量37mg(54％)。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)：δ 7.72(m, 2H); 7.54(m, 2H); 7.15-6.98(m, 2H); 4.60(m, 1H); 4.5-4.3(m, 3H); 4.25-4.10(m, 2H); 4.03(m, 1H); 2.80-2.45(m, 1H); 2.37(m, 1H); 2.26(m, 1H); 2.14(s, 3H); 2.05(d, 1H); 1.92(s, 3H)
LC-MS (m／z) 473(M-1)-
【０１８２】
実施例29
(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(O-C(O)-i-Pr)
２−メチルプロパン酸無水物(7.3mg；4.6μモル)を、塩化メチレン(１ml)中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Azc-Pab(OH)(20mg；44μモル；上記実施例14参照)およびEt3N(4.9mg；49μモル)の氷冷溶液に加えそして混合物をRTで一夜撹拌した。混合物をさらに追加量の塩化メチレンでうすめ、水で３回そしてブラインで１回洗浄し、乾燥(Na2SO4)しそして濃縮した。粗製生成物を分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ 酢酸ナトリウム（40：60))を使用して精製しそして関係のあるフラクションを濃縮した。凍結乾燥して標記化合物13mg(56％)を得た。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)：δ 7.90(m, 1H); 7.65(d, 2H); 7.29(d, 2H); 7.05(d, 1H); 6.83(dd, 1H); 6.67(d, 1H); 5.13(b, 2H); 4.93(dd, 1H);4.48(m, 3H); 3.84(m, 1H); 3.76(s, 3H); 3.03(m, 1H); 2.85-2.70(m, 2H); 2.5-2.7(m, 2H); 2.25(m, 1H); 2.00-1.93(m, 4H); 1.29(d, 6H)
13C-NMR(75MHz；CDCl3)：(カルボニルおよび(または)アミジン炭素) δ 177.7; 174.3; 170.3
LC-MS (m／z) 523(M＋1)+
【０１８３】
実施例30
(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(O-C(O)-Et)
プロパン酸無水物(9.5mg；73μモル)を、塩化メチレン(１ml)中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(OH)(30mg；66μモル；上記の実施例14参照)およびEt3N(7.4mg；73μモル)の氷冷溶液に加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。粗製生成物を分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム；30：70〜4
0：60）を使用して精製しそして関係のあるフラクションを濃縮した。凍結乾燥して標記化合物19mg(56％)を得た。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.93(t, 1H); 7.67(d, 2H); 7.32(d, 2H); 7.06(d, 1H); 6.83(dd, 1H); 6.68(d, 1H); 5.12(b, 2H); 4.93(dd, 1H);4.50(m, 2H); 3.84(m, 1H); 3.76(s, 3H); 3.03(m, 1H); 2.67-2.50(m, 2H); 2.5-2.7(m, 4H); 2.26(m, 1H); 1.92(m, 4H); 1.26(t, 3H)
13C-NMR(100MHz；CDCl3)：(カルボニルおよび(または)アミジン炭素) δ 178.8; 173.1; 171.4
LC-MS (m／z) 509(M＋1)+
【０１８４】
実施例31
(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(O-C(O)-Ch)
シクロヘキサンカルボン酸クロライド(7.3mg；46μモル)を、塩化メチレン(１ml)中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(OH)(30mg；66μモル；上記の実施例14参照)およびEt3N(７mg；73μモル)の氷冷溶液に加えた。混合物をRTで一夜撹拌した。混合物をさらに追加量の塩化メチレンでうすめそして混合物を水で３回そしてブラインで１回洗浄し、乾燥(Na2SO4)しそして濃縮した。粗製生成物を分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム（40：60))を使用して精製しそして関係のあるフラクションを濃縮した。凍結乾燥によって標記化合物18mg(50％)を得た。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.91(t, 1H); 7.67(d, 2H); 7.30(d, 2H); 7.06(d, 1H); 6.83(m, 1H); 6.67(d, 1H); 5.09(b, 2H); 4.93(dd, 1H); 4.50(m, 3H); 3.83(m, 1H); 3.76(s, 3H); 3.02(q, 1H); 2.68-2.45(m, 3H); 2.26(m, 1H); 2.1-1.9(m, 6H); 1.83(m, 2H); 1.70(m, 1H); 1.59(m, 2H); 1.32(m, 3H)
13C-NMR(100MHz；CDCl3)：(カルボニルおよび(または)アミジン炭素) δ 178.7; 174.2; 171.4
LC-MS (m／z) 563(M＋1)+
【０１８５】
実施例32
(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Ｏ−アリル)
(ｉ)  (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)
標記化合物は、上記の実施例22(iii)に記載した方法によって、１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸(0.44ｇ；2.0ミリモル；上記実施例１(ii)参照)、HATU(0.80ｇ；2.1ミリモル)、H-Aze-Pab(Teoc)×HCl(1.17ｇ；2.6ミリモル；上記実施例19(iv)参照)および2,4,6−トリメチルピリジン(1.2ｇ；10ミリモル)から製造した。粗製生成物(1.73ｇ)は分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム；55：45〜45：55）を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮しそして塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)しそして濃縮して、ジアステレオマー混合物0.32ｇ(28％)を得た。分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム（46：54))によって、２種のジアステレオマー：化合物32A（急速に移動するジアステレオマー；0.16ｇ；28％)および化合物32B(緩慢に移動するジアステレオマー；0.16ｇ；28％)を得た。
化合物32A：
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.96(t, 1H); 7.86(dd, 2H); 7.36(dd, 2H);7.07(d, 1H); 6.87(dd, 1H); 6.68(d, 1H); 4.95(dd, 1H); 4.54(m, 3H);4.26(m, 2H); 3.84(m, 1H); 3.78(s, 3H); 3.04(q, 1H); 2.83(d, 1H); 2.63(m, 2H); 2.28(m, 1H); 2.02-1.85(m, 4H); 1.15(dt, 2H); 0.08(s, 9H)
LC-MS (m／z) 581(M＋1)+
【０１８６】
(ii)  (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(Ｏ−アリル)
Ｏ−アリルヒドロキシルアミン×HCl(57mg；0.52ミリモル)を、THF(３ml)中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(50mg；86μモル；上記工程(ｉ)からの化合物32A)の溶液に加えそして混合物を60℃で一夜撹拌した。溶液を濃縮しそして粗製生成物を分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム；55：45〜60：40）を使用して精製した。関係のあるフラクションを濃縮しそして残留混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)しそして濃縮して、標記化合物28mg(51％)を得た。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.81(t, 1H); 7.59(s, 1H); 7.48(d, 2H); 7.30(d, 2H); 7.06(d, 1H); 6.83(dd, 1H); 6.69(d, 1H); 6.04(m, 1H); 5.35(m, 1H), 5.27(d, 1H); 4.92(dd, 1H); 4.66(dd, 1H); 4.50(m, 1H); 4.16(m, 2H); 3.81(m, 1H); 3.78(s, 3H); 2.97(q, 1H); 2.82(d, 1H); 2.60(m, 2H); 2.26(m, 1H); 2.05-1.85(m, 4H); 0.98(m, 2H); 0.03(s, 9H)
【０１８７】
(iii)  (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Ｏ−アリル)
標記化合物は実施例19(vi)に記載した方法によって、CH3CN(２ml)およびBu4NF(THF中１Ｍ；0.1ml；0.1ミリモル)中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(Ｏ−アリル)(28mg；44μモル；上記の工程(ii)から)から製造した。粗製生成物はフラッシュクロマトグラフィー(Si−ゲル；酢酸エチル)を使用して精製した。収量10mg(46％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.88(t, 1H); 7.62(d, 2H); 7.30(d, 2H); 7.06(d, 1H); 6.83(dd, 1H); 6.68(d, 1H); 6.09(m, 1H); 5.35(m, 1H); 5.23(m, 1H); 4.93(dd, 1H); 4.84(s, 3H); 4.68(m, 1H); 4.50(m, 2H); 3.82(m, 1H); 3.77(s, 3H); 3.01(m, 1H); 2.82(d, 1H); 2.62(m, 2H); 2.26(m, 1H); 2.0-1.8(m, 4H)
13C-NMR(100MHz；CDCl3)：(カルボニルおよび(または)アミジン炭素) δ 178.8; 171.2; 159.6
LC-MS：(m／z) 493(M＋1)+
【０１８８】
実施例33
(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(O-Bzl)
(ｉ)  (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(O-Bzl)
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン×HCl（82mg；0.52ミリモル)を、THF(３ml)中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(50mg；86μモル；上記実施例32(ｉ)参照)の溶液に加えそして混合物を60℃で一夜撹拌した。溶液を濃縮しそして粗製生成物を分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム；60：40〜70：30）を使用して精製した。関係のあるフラクションを濃縮しそして残留した混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)しそして濃縮して、標記化合物41mg(70％)を得た。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.81(t, 1H); 7.60(s, 1H); 7.47(d, 2H); 7.40(m, 5H); 7.30(d, 2H); 7.06(d, 1H); 6.83(dd, 1H); 6.69(d, 1H); 5.18(s, 2H); 4.92(dd, 1H); 4.51(m, 2H); 4.15(m, 2H); 3.81(m, 1H); 3.77(s, 3H); 2.81(d, 1H); 2.60(m, 2H); 2.25(m, 1H); 2.1-1.8(m, 4H); 0.96(m, 2H); 0.02(s, 9H)
LC-MS：(m／z) 687(M＋1)+
【０１８９】
(ii)  (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(O-Bzl)
標記化合物は上記の実施例19(vi)に記載した方法によって、(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(O-Bzl)(28mg；44μモル；上記工程(ｉ)から)およびBu4NF(THF中の１Ｍ；0.1ml；0.1ミリモル)から製造した。粗製生成物(21mg)はフラッシュクロマトグラフィー(Siゲル；酢酸エチル)を使用して精製した。収量：10mg(35％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.88(t, 1H); 7.61(d, 2H); 7.45(d, 2H); 7.40-7.35(m, 5H); 7.06(d, 1H); 6.83(dd, 1H); 6.68(d, 1H); 5.15(s, 2H); 4.92(dd, 1H); 4.85(b, 2H); 4.50(b＋m, 3H); 3.83(m, 1H); 3.77(s, 3H); 3.02(m, 1H); 2.82(d, 1H); 2.62(m, 2H); 2.26(m, 1H); 2.0-1.8(m, 4H)
13C-NMR(100MHz；CDCl3)：(カルボニルおよび(または)アミジン炭素) δ 178.8; 171.3; 159.6
LC-MS：(m／z) 543(M＋1)+
【０１９０】
実施例34
(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(CO-O−メタリル)
(ｉ)  ｐ−ニトロフェニル−メタリルカーボネート
ピリジン(1.21ｇ；15ミリモル)を、塩化メチレン(40ml)中のメタリルアルコール(1.0ｇ；14ミリモル)およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル(3.07ｇ；15ミリモル)の氷冷溶液に加えそして得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その後、溶液をKHSO4(３×)およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)しそして濃縮して、標記化合物2.9ｇ(88％)を得た。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 8.29(d, 2H); 7.40(d, 2H); 5.12(s, 1H); 5.06(s, 1H); 4.70(s, 2H); 1.85(s, 3H)
【０１９１】
(ii)  (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(CO-O−メタリル)
NaOH(水性；２Ｍ；0.35ml；0.7ミリモル)を、THF(３ml)中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc(32mg；64μモル；上記実施例３参照)の氷冷溶液に加えた。その後ｐ−ニトロフェニル−メタリルカーボネート(17mg；71μモル；上記工程(ｉ)から)を加えそして溶液をRTで１時間撹拌した。粗製生成物は分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム（40：60))を使用して精製した。関係のあるフラクションを濃縮しそして水溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)しそして濃縮した。生成物をCH3CN／水に溶解しそして凍結乾燥して標記化合物23mg(67％)を得た。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.97(t, 1H); 7.83(d, 2H); 7.33(d, 2H); 7.06(d, 1H); 6.83(dd, 1H); 6.67(d, 1H); 5.06(s, 2H); 4.93(m, 2H), 4.60(s, 2H); 4.51(m, 2H); 3.84(m, 1H); 3.76(s, 3H); 3.05(m, 1H); 2.82(d, 1H); 2.60(m, 2H); 2.27(m, 1H); 2.0-1.85(m, 4H); 1.83(s, 3H)
13C-NMR(100MHz；CDCl3)：(カルボニルおよび(または)アミジン炭素) δ 178.8; 171.4; 159.6
LC-MS：(m／z) 535(M＋1)+
【０１９２】
実施例35
１−ヒドロキシ−７−アミノテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(OH)
(ｉ)  １−ヒドロキシ−７−ニトロテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)
標記化合物は上記の実施例22(iii)に記載した方法によって、１−ヒドロキシ−７−ニトロテトラリン−１−イル−カルボン酸(200mg；0.84ミリモル；上記の実施例７(ii)参照)、HATU(353mg；0.93ミリモル)、H-Aze-Pab(Teoc)(417mg；0.93ミリモル；上記の実施例19(iv)参照)および2,4,6−トリメチルピリジン(409mg；3.37ミリモル)から製造した。粗製生成物は分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム（50：50))を使用して精製した。関係のあるフラクションを濃縮しそして凍結乾燥して標記化合物226mg(45％)を得た。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 8.04(m, 2H); 7.84(d, 2H); 7.77(d, 1H); 7.29(m, 2H); 4.93(m, 1H); 4.65-4.50(m, 1H); 4.40(dd, 1H); 3.96(m, 1H); 3.82(m, 5H); 3.15(m, 1H); 2.95(m, 1H); 2.75(m, 1H); 2.52(m, 1H); 2.44-2.25(m, 1H); 2.1-1.9(m, 5H); 0.05(s, 9H)
LC-MS：(m／z) 596(M＋1)+
【０１９３】
(ii)  １−ヒドロキシ−７−アミノテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)
１−ヒドロキシ−７−ニトロテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(48mg；81μモル；上記工程(ｉ)から)、酢酸(５mg；81μモル)およびPd／C（５％；24mg）の混合物を、周囲温度および圧力下で３時間水素添加した。得られた混合物をセライトを通して濾過しそして濃縮して標記化合物37mg(85％)を得た。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.86(dd, 2H); 7.42(d, 1H); 7.33(d, 1H); 6.89(dd, 1H); 6.58(dd, 1H); 6.47(b, 0.5H); 6.23(b, 0.5H); 4.91(m, 1H); 4.68-4.52(m, 1H); 4.5-4.4(m, 1H); 4.23(m, 2H); 3.85(m, 1H); 3.69(m, 1H); 3.2-3.0(m, 1H); 2.74(d, 1H); 2.65-2.45(m, 2H); 2.4-2.2(m, 1H); 2.0-1.8(m, 5H); 0.05(s, 9H)
LC-MS：(m／z) 566(M＋1)+
【０１９４】
(iii)  １−ヒドロキシ−７−アミノテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(OH)
THF(10ml)中のヒドロキシルアミン×HCl(29mg；41ミリモル)およびTEA(140mg；1.38ミリモル)の混合物を、40℃で１時間超音波処理した。THF(５ml)中の１−ヒドロキシ−７−アミノテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(Teoc)(140mg；1.38ミリモル；上記工程(iii)から)の溶液を加えそして混合物を40℃で３日間撹拌した。得られた混合物を濃縮しそして粗製生成物を分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム（30：70))を使用して精製した。溶液を濃縮および凍結乾燥して標記化合物20mg(65％)を得た。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 8.26(b, 0.5H); 8.03(b, 0.5H); 7.57(dd, 2H); 7.39(d, 1H); 7.30(d, 1H); 6.91(dd, 1H); 6.65-6.55(m, 1H); 4.98(m, 3H); 4.65-4.30(m＋b, 4H); 3.88(m, 0.5H); 3.69(m, 0.5H); 3.14(m, 1H); 2.77(d, 1H); 2.65-2.50(m, 2H); 2.45-2.25(m, 1H); 2.10(s, 2H); 2.00-1.85(m, 4H)
13C-NMR(100MHz；CD3OD)：(カルボニルおよび(または)アミジン炭素) δ 178.2; 172.9; 155.2
LC-MS：(m／z) 438(M＋1)+
【０１９５】
実施例36
(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(O-Val)
(ｉ)  (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(O-Val(Boc))
EDC×HCl(16mg；83μモル)を、DMF(３ml)中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(OH)(30mg；66μモル；上記の実施例14参照)、Boc-Val-OH(18mg；83μモル)およびDMAP(24mg；0.20ミリモル)の氷冷溶液に加えそして溶液を一夜撹拌した。得られた混合物を水(200ml)に注加しそして混合物をEtOAcで３回抽出した。合した有機相を稀クエン酸溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)しそして濃縮した。粗製生成物(41mg)は、分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム（40：60))を使用して精製した。収量13mg(30％)。
1H-NMR(500MHz；CDCl3)：δ 7.94(bt, 1H); 7.68(d, 2H); 7.33(d, 2H); 7.08(d, 1H); 6.85(dd, 1H); 6.69(d, 1H); 5.30(b, 2H); 5.18(bd, 1H);4.95(m, 1H); 4.60-4.55(m, 3H); 4.48(dd, 1H); 4.32(m, 1H); 3.86(m, 1H); 3.79(s, 3H); 3.05(m, 1H); 2.83(m, 1H); 2.7-2.55(m, 2H); 2.28(m, 1H); 2.22(m, 1H); 2.05-1.85(m, 5H); 1.48(s, 9H); 1.08(d, 3H); 1.04(d, 3H)
LC-MS：(m／z) 652(M＋1)+
【０１９６】
(ii)  (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−Pab(O-Val)
HClで飽和したEtOAc(５ml)中の１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)-Aze-Pab(O-Val(Boc))(12mg；18μモル；上記工程(ｉ)から)の氷冷溶液を80分撹拌した。その後、溶液を濃縮し、水に溶解しそして一夜凍結乾燥して、標記化合物11mg(96％)を得た。
1H-NMR(400MHz；D2O)：δ 7.66(d, 1H, マイナー); 7.59(d, 2H, メジャー); 7.45-7.35(m, 2H); 7.2-7.1(m, 1H); 6.95-6.85(m, 1H); 6.75-6.65(m, 1H); 5.25(m, 1H, マイナー); 4.89(m, 1H, メジャー); 4.6-4.3(m, 3H); 4.21(m, 1H); 4.14(m, 1H, メジャー); 3.87(m, 1H, メジャー); 3.81(s, 3H, マイナー); 3.63(s, 3H, メジャー); 2.8-1.7(m, 9H); 1.11(d, 6H)
13C-NMR(100MHz；D2O)：(カルボニルおよび(または)アミジン炭素) δ 178.3; 173.8; 169.1; 161.4
LC-MS：(m／z) 552(M＋1)+
【０１９７】
実施例37
(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−N(Me)−Bzl−４−C(NH2)NH×HOAc
(ｉ)  メチル−４−シアノベンジリデンイミン
トルエン(150ml)中のｐ−シアノベンズアルデヒド(13.1ｇ；0.1モル)、メチルアミン(3.1ｇ；0.1モル)およびp-TsOH(50mg；触媒)の溶液を、RTで一夜撹拌した。その後それを水性NaHCO3(２×)およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)しそして濃縮した。収量14.4ｇ(100％)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)：δ 8.2(s, 1H); 7.78(d, 2H); 7.68(d, 2H); 3.54(s, 3H)
【０１９８】
(ii)  メチル−４−シアノベンジルアミン
NaBH4(4.54ｇ；0.42モル)を、EtOH中のメチル−４−シアノベンジリデンイミン(14.4ｇ；0.1モル；上記工程(ｉ)から)の氷冷溶液に小量ずつ加えた。溶液をRTで一夜撹拌しそして得られた溶液をHCl(２Ｍ；水性)でクエンチし、エーテル(２×)で洗浄し、NaOH(２Ｍ；水性)でアルカリ性にしてpH10となしそしてEtOAc(３×)で抽出した。有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)しそして濃縮した。収量11.4ｇ(78％)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)：δ 7.92(d, 2H); 7.76(d, 2H); 4.82(s＋b, 5H); 4.40(s, 2H)
【０１９９】
(iii)  Boc-Aze-N(Me)-Bzl-4-CN
EDC×HCl(14.5ｇ；76ミリモル)を、CH3CN(500ml)中のメチル−４−シアノベンジルアミン(11.4ｇ；78ミリモル)、Boc-Aze(OH)(15.4ｇ；78ミリモル)およびDMAP(10.5ｇ；82ミリモル)の氷冷溶液に小量ずつ加えた。その後混合物をRTで一夜撹拌した。得られた混合物をEtOAcと水との間に分配し、水性相をEtOAc(３×100ml)で抽出し、そして合した有機層をNaHSO4(２×)、水(２×)およびブライン(１×)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)しそして濃縮した。粗製生成物の収量は23.2ｇ(90％)であった。小量(6.17ｇ；18.7ミリモル)を、フラッシュクロマトグラフィー(Siゲル；EtOAc)を使用して精製した。収量4.0ｇ(65％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：(ロータマーのため複雑)：δ 7.66(d, 2H, マイナー); 7.60(d,
2H, メジャー); 7.38(d, 2H, メジャー); 7.31(d, 2H, マイナー); 5.01(dd, 1H); 4.9-4.7(b, 1H); 4.6-4.45(b, 1H); 4.07(m, 1H); 3.90(m, 1H); 3.00(s, 3H, マイナー); 2.96(s, 3H, メジャー); 2.46(m, 1H); 1.43(s, 3H)
【０２００】
(iv)  Aze-N(Me)-Bzl-4-CN×HCl
EtOAc(HClで飽和；50ml)中のBoc-Aze-N(Me)-Bzl-4-CN(4.0ｇ；12ミリモル；上記工程(i
ii)から)の溶液を、15分撹拌しその後溶液を濃縮した。収量3.1ｇ(定量的)。
1H-NMR(400MHz；D2O)：δ 7.80(m, 2H); 7.45(m, 2H); 5.6-5.45(m, 1H);4.72(s, 2H); 4.3-4.1(m, 1H); 4.08-3.95(m, 1H); 2.94(s, 3H); 2.8-2.55(m, 1H)
【０２０１】
(ｖ)  (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−N(Me)−Bzl−４−CN
DMF(３ml)中のAze-N(Me)-Bzl-4-CN×HCl(0.56ｇ；2.1ミリモル；上記工程(iv)から)および2,4,6−トリメチルピリジン(0.51ｇ；4.2ミリモル)の溶液を、DMF(３ml)中の１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−カルボン酸(0.44ｇ；2.0ミリモル；上記実施例１(ii)参照)およびHATU(0.80ｇ；2.1ミリモル)の氷冷溶液に加えそして混合物をRTで一夜撹拌した。得られた混合物を水(0.5ｌ)に注加しそしてEtOAc(３×)で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)しそして蒸発した。粗製生成物(1.06ｇ)は分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム（32.5：67.5))を使用して精製して２種のジアステレオ異性体、すなわち、急速に移動するジアステレオ異性体(化合物37A；収量215mg(50％))および緩慢に移動するジアステレオ異性体(化合物37B；収量205mg(48％))を得た。
化合物37A
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：(ロータメリズムのため複雑)：δ 7.74(d, 2H, マイナー); 7.66(d, 2H, メジャー); 7.42(d, 2H, マイナー); 7.39(d, 2H, メジャー); 7.07(m, 1H); 6.87-6.81(m, 1H); 6.80(d, 2H, メジャー); 6.75(d, 2H, マイナー); 5.22(dd, 1H, メジャー); 5.02(dd, 2H, マイナー); 4.71(dd, 2H); 4.60(m, 1H); 3.98(m, 1H); 3.81(s, 3H, メジャー); 3.78(s, 3H, マイナー); 3.05-2.05(m, 4H; その3.05, s, 3H, マイナーおよび3.01, s, 3H, メジャー); 2.92-2.82(m, 1H); 2.67(m, 1H); 2.40(m, 1H, マイナー); 2.25-2.07(m, 3H); 1.98(m, 2H)
【０２０２】
(vi)  (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−N(Me)−Bzl−４−C(NH2)NOH
エタノール(無水；３ml)中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−N(Me)−Bzl−４−CN（0.18ｇ；0.42ミリモル；上記工程(ｖ)からの化合物37A)、ヒドロキシルアミン×HCl(88mg；1.3ミリモル)およびTEA(0.18ml；1.3ミリモル)の溶液を、RTで36時間撹拌した。その後粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール（90：10))を使用して精製した。関係のある合したフラクションを濃縮した。収量0.18ｇ(91％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：(ロータメリズムのため複雑)：δ 7.67(d, 2H, マイナー); 7.60(d, 2H, メジャー); 7.28(m, 2H, CHCl3により部分的に不鮮明); 7.04(dd, 1H); 6.85-6.72(m, 2H); 5.65(b, 2H, メジャー); 5.33(b, 2H, マイナー); 5.20(dd, 1H, メジャー); 5.06(dd, 1H, マイナー); 4.75-4.45(m, 3H); 3.95(m, 1H); 3.78(s, 3H, メジャー); 3.75(s, 3H, マイナー); 3.00(s, 3H, マイナー); 2.94(d, 3H, マイナー); 2.9-2.75(m, 1H); 2.65(m, 1H); 2.40(m, 2H, メジャー); 2.10(m, 3H); 1.95(m, 2H)
LS-MS (m／z) 467(M＋1)+
【０２０３】
(vii)  (Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−N(Me)−Bzl−４−C(NH2)NH×HOAc
エタノール中の(Ｓ)−または(Ｒ)−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン−１−イル−C(O)−Aze−N(Me)−Bzl−４−C(NH2)NOH(60mg；0.13ミリモル；上記の工程(vi)から)、HOAc(15mg；0.26ミリモル)およびPd／C（10％；27mg)の混合物を、２日間クロマトグラフィー処理し、その後混合物をセライトを通して濾過した。得られた溶液を濃縮しそして粗製生成物を分取RPLC(CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム；10：90〜20：80)を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮しそして一夜凍結乾燥した。収量18mg(27％)。
1H-NMR(400MHz；D2O)：(ロータメリズムのため複雑)：δ 7.83-7.73(m, 1H); 7.68(d, 1H
); 7.50(t, 1H); 7.43(d, 1H); 7.17(d, 1H); 6.93(m, 1H); 6.82(d, 1H); 5.40(dd, 1H); 4.85(d, 1H); 4.70(m, 1H); 4.58(d, 1H); 4.4-4.0(m, 2H); 3.70(s, 3H); 3.10(s, 3H); 2.9-2.6(m, 3H); 2.25-2.05(m, 4H); 2.0-1.7(m, 4H)
13C-NMR(100MHz；D2O)：(カルボニルおよび(または)アミジン炭素)(ロータメリズムのため複雑) δ 178.6; 177.6; 173.8; 173.3; 173.1; 167.5;158.5; 158.4; 158.2
LS-MS (m／z) 451(M＋1)+
【０２０４】
実施例38
９−ヒドロキシフルオレン−９−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc
(ｉ)  ９−ヒドロキシフルオレン−９−イル−C(O)-Aze-Pab(Z)
標記化合物は上記の実施例３(ｉ)に記載した方法によって、９−ヒドロキシフルオレン−９−イル−カルボン酸(230mg；1.0ミリモル)、TBTU(350mg；1.1ミリモル)、H-Aze-Pab(Z)×HCl(500mg；1.25ミリモル；国際特許出願WO 97／02284に記載されている方法によって製造した)およびDIPEA(0.52ｇ；4.0ミリモル)から製造した。粗製生成物は、分取RPLC（CH3CN：0.1Ｍ 酢酸アンモニウム；50：50)を使用して精製した。関係のあるフラクションを部分的に濃縮しそしてEtOAc(３×)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)しそして濃縮して標記化合物266mg(46％)を得た。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.92(d, 3H); 7.66(dd, 2H); 7.5-7.2(m, 11H); 5.25(s, 3H); 4.85(dd, 1H); 4.52(m, 2H); 2.83(t, 2H); 2.33(m, 1H); 2.12(m, 1H)
LS-MS (m／z) 575(M＋1)+
【０２０５】
(ii)  ９−ヒドロキシフルオレン−９−イル−C(O)-Aze-Pab×HOAc
Pd／C（５％；100mg）およびHOAc(９μl)を、EtOH(10ml)中の９−ヒドロキシフルオレン−９−イル−C(O)-Aze-Pab(Z)(70mg；0.12ミリモル；上記工程(ｉ)から)の混合物に加えた。混合物を周囲温度および圧力下で６時間水素添加した。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮しそして水に溶解した。その後水溶液を凍結乾燥した。収量53mg(88％)。
1H-NMR(400MHz；D2O)：δ 7.9-7.65(m, 4H); 7.60-7.35(m, 8H); 4.51(s,1H); 4.05(m, 2H); 3.25(t, 1H); 2.49(m, 0.5H, ロータマー); 2.28(m, 0.5H, ロータマー); 1.98-1.84(m, 7H; この以内：-1.95, s, 3H)
13C-NMR(100MHz; D2O)：(カルボニルおよび(または)アミジン炭素) δ 173.4; 173.0; 172.6; 167.0
FAB-MS (m／z) 441(M＋1)+
【０２０６】
実施例39
実施例１〜12、19〜28、37および38の標記化合物（これらはすべて式Ｉの化合物である）は、上述した試験Ａにおいて試験しそしてすべてが0.3μM以下のIC50TT値を示すことが見出された。
【０２０７】
実施例40
実施例13〜18および29〜36の標記化合物（これらはすべて式Ｉaの化合物である）は、上述した試験Ａにおいて試験しそしてすべてが１μM以下のIC50TT値を示すことが見出された。
【０２０８】
実施例41
実施例13〜18および29〜36の標記化合物（これらはすべて式Ｉaの化合物である）は、上述した試験Ｅにおいて試験しそしてすべてが式Ｉの相当する活性阻害剤のように、ラットにおいて経口的および（または）非経口的生物学的利用能を示すことが見出された。
【０２０９】
略号
Ac＝      アシル
AcOH＝    酢酸
Aze＝     アゼチジン−２−カルボキシレート
AzeOH＝   アゼチジン−２−カルボン酸
DCC＝     ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIPEA＝   ジイソプロピルエチルアミン
DMAP＝    N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF＝     ジメチルホルムアミド
DMSO＝    ジメチルスルホキシド
EDC＝     １−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et        エチル
Et2O      ジエチルエーテル
EtOAc     酢酸エチル
EtOH＝    エタノール
ｈ＝      時間
HATU＝    Ｏ−(アザベンゾトリアゾール−１−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU＝    [N,N,N’,N’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート]
HCl(g)＝  塩化水素ガス
HOAc＝    酢酸
LC＝      液体クロマトグラフィー
Me＝      メチル
MeOH＝    メタノール
Pab-H＝   パラ−アミジノベンジルアミノ
H-Pab-H＝ パラ−アミジノベンジルアミン
QF＝      テトラブチルアンモニウムフルオライド(Bu4NF)
RPLC＝    分取用逆相高性能液体クロマトグラフィー
RT＝      室温
TBTU＝    [N,N,N’,N’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート
TEA＝     トリエチルアミン
Teoc＝    ２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル
THF＝     テトラヒドロフラン
TLC＝     薄層クロマトグラフィー
Val＝     Ｌ−バリン
Ｚ＝      ベンジルオキシカルボニル
接頭辞ｎ、ｓ、ｉおよびｔは、普通の意義、すなわちノルマル、イソ、第２級および第３級を意味する。
【手続補正書】
【提出日】平成18年8月9日(2006.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（アミノ,メトキシイミノメチル）ベンジルアミン。