(57)【要約】      （修正有）【課題】種々の疾病の症状の診断、予防、治療及び改善におけるＩＬ−８模倣剤の組成物及び使用方法の提供。【解決手段】ケモカイン及びそれらの受容体は、炎症等のような多数の病的状態及び自己免疫応答に関連した状態に関与する結果、疾病の治療及び改善に投与することができるＩＬ−８模倣剤を含む組成物を作成する。ＩＬ−８模倣剤は、ヒトＣＸＣケモカインＩＬ−８の切断型の類縁体、同族体、プロドラッグ、コドラッグ、代謝産物、同種体、変異体、塩及びそれらの組み合わせである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−８模倣剤を含む組成物であって、ＩＬ−８模倣剤が、配列番号９〜配列番号１６２、配列番号１６４１〜配列番号１６７５、変異体ａ１５５〜ａ３４２、並びに保存的に修飾されたそれらの変異体、それらのプロドラッグ、コドラッグ及び組み合わせから成る群から選択され、その際、
ＲNが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
ＲCが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、（ポリエチレングリコール）ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
Ｘａａ1が、任意のＬ−又はＤ−の天然アミノ酸及び任意の非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ2が、任意のＬ−又はＤ−の天然アミノ酸及び任意の非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ3が、Ｌ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｐ*、Ｂｔｄ並びに任意のＬ−又はＤ−の天然及び非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ4が、Ｐ*、Ｂｔｄ及び任意のＬ−又はＤ−の天然アミノ酸及び任意の非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、その際、
Ｐ*は、
【化１】
2006117633.tif 000010
で表すことができ、
Ｂｔｄは、
【化２】
2006117633.tif 000011
で表すことができ、
式中、ｚは、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
Ｘａａ5が、Ｘａａ6により環化できる官能性側鎖を持つ任意のＬ−又はＤ−の天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ6が、Ｘａａ5により環化できる官能性側鎖を持つ任意のＬ−又はＤ−の天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸から成る群から独立して選択され、
リンカーは任意選択であり、ＲLが、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択される任意の天然又は非天然のアミノ酸を含む組成物。
【請求項２】
前記ＩＬ−８模倣剤が、ａ１５５〜１６９並びに保存的に修飾されたそれらの変異体、それらのプロドラッグ、コドラッグ及び組み合わせから成る群から選択される請求項１に記載の組成物であって、その際、
ＲNが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
ＲCが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
Ｘａａ1が、任意のＬ−又はＤ−の天然アミノ酸及び任意の非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ2が、任意のＬ−又はＤ−の天然アミノ酸及び任意の非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ3が、Ｌ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｐ*、Ｂｔｄ並びに任意のＬ−又はＤ−の天然及び非天然アミノ酸から成る群から独立して選択される組成物。
【請求項３】
前記ＩＬ−８模倣剤が、ａ１７０〜ａ１７１並びに保存的に修飾されたそれらの変異体、それらのプロドラッグ、コドラッグ及び組み合わせから成る群から選択される請求項１に記載の組成物であって、その際、
ＲNが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
ＲCが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択される組成物。
【請求項４】
前記ＩＬ−８模倣剤が、ａ１７２並びに保存的に修飾されたそれらの変異体、それらのプロドラッグ、コドラッグ及び組み合わせから成る群から選択される請求項１に記載の組成物であって、その際、
ＲNが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
ＲCが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択される組成物。
【請求項５】
ＲNが、ペプチド配列Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ及びリンカーを含む請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＩＬ−８模倣剤が、ａ１７３〜ａ２３５並びに保存的に修飾されたそれらの変異体、それらのプロドラッグ、コドラッグ及び組み合わせから成る群から選択される請求項１に記載の組成物であって、その際、
ＲNが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
ＲCが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
Ｘａａ1が、任意のＬ−又はＤ−の天然アミノ酸及び任意の非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ2が、任意のＬ−又はＤ−の天然アミノ酸及び任意の非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ3が、Ｌ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｐ*、Ｂｔｄ並びに任意のＬ−又はＤ−の天然及び非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ4が、Ｐ*、Ｂｔｄ及び任意のＬ−又はＤ−の天然アミノ酸及び任意の非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、その際、
Ｐ*は、
【化３】
2006117633.tif 000012
で表すことができ、
Ｂｔｄは、
【化４】
2006117633.tif 000013
で表すことができ、
式中、ｚは、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
前記リンカーは任意選択であり、ＲLが、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択される任意の天然又は非天然のアミノ酸を含む組成物。
【請求項７】
前記ＩＬ−８模倣剤が、ａ２３６〜ａ２３８並びに保存的に修飾されたそれらの変異体、それらのプロドラッグ、コドラッグ及び組み合わせから成る群から選択される請求項１に記載の組成物であって、その際、
ＲNが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
ＲCが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
Ｘａａ5が、Ｘａａ6により環化できる官能性側鎖を持つ任意のＬ−又はＤ−の天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ6が、Ｘａａ5により環化できる官能性側鎖を持つ任意のＬ−又はＤ−の天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸から成る群から独立して選択される組成物。
【請求項８】
前記ＩＬ−８模倣剤が、ａ２３９〜ａ２４０並びに保存的に修飾されたそれらの変異体、それらのプロドラッグ、コドラッグ及び組み合わせから成る群から選択される請求項１に記載の組成物であって、その際、
ＲNが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
ＲCが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
Ｘａａ5が、Ｘａａ6により環化できる官能性側鎖を持つ任意のＬ−又はＤ−の天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ6が、Ｘａａ5により環化できる官能性側鎖を持つ任意のＬ−又はＤ−の天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸から成る群から独立して選択される組成物。
【請求項９】
前記ＩＬ−８模倣剤が、ａ２４１〜ａ２４４並びに保存的に修飾されたそれらの変異体、それらのプロドラッグ、コドラッグ及び組み合わせから成る群から選択される請求項１に記載の組成物であって、その際、
ＲNが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
ＲCが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
Ｘａａ5が、Ｘａａ6により環化できる官能性側鎖を持つ任意のＬ−又はＤ−の天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ6が、Ｘａａ5により環化できる官能性側鎖を持つ任意のＬ−又はＤ−の天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸から成る群から独立して選択される組成物。
【請求項１０】
前記ＩＬ−８模倣剤が、ａ２４５〜ａ３０７並びに保存的に修飾されたそれらの変異体、それらのプロドラッグ、コドラッグ及び組み合わせから成る群から選択される請求項１に記載の組成物であって、その際、
ＲNが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
ＲCが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
Ｘａａ1が、任意のＬ−又はＤ−の天然アミノ酸及び任意の非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ2が、任意のＬ−又はＤ−の天然アミノ酸及び任意の非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ3が、Ｌ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｐ*、Ｂｔｄ並びに任意のＬ−又はＤ−の天然及び非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ4が、Ｐ*、Ｂｔｄ及び任意のＬ−又はＤ−の天然アミノ酸及び任意の非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、その際、
Ｐ*は、
【化５】
2006117633.tif 000014
で表すことができ、
Ｂｔｄは、
【化６】
2006117633.tif 000015
で表すことができ、
式中、ｚは、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
前記リンカーは任意選択であり、ＲLが、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択される任意の天然又は非天然のアミノ酸を含む組成物。
【請求項１１】
ＲN、ＲC又はＲLが、診断法又はアッセイ法を用いて検出可能である官能基を含む請求項１、６又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ＲN、ＲC又はＲLが、天然のＩＬ−８の配列又はＩＬ−８模倣剤の薬物動態に影響を及ぼす官能基を含む請求項１、６又は１０に記載の組成物。
【請求項１３】
ＲN、ＲC又はＲLが、生物活性のある作用剤又は生体有益性の作用剤を含む官能基を含む請求項１、６又は１０に記載の組成物。
【請求項１４】
ＲC又はＲLが、カルボキシペプチダーゼの基質として作用するＣ末端の能力を低減することができる官能基を含む請求項１、６又は１０に記載の組成物。
【請求項１５】
ＲN又はＲLが、アミノペプチダーゼの基質として作用するＮ末端の能力を低減することができる官能基を含む請求項１、６又は１０に記載の組成物。
【請求項１６】
ＲN、ＲC又はＲLが、水素、アシル、アルキル、アリール、アラルキル、酸素含有基、窒素含有基、イオウ含有基、少なくとも１個の酸素原子がイオウ原子で置換されているウレタンのチオ誘導体、シリル、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、エチレン性不飽和基、ビオチン化された基、天然及び非天然のアミノ酸、生物活性のある作用剤、生体有益性の作用剤、診断剤、ケモカイン、ケモカイン模倣剤、ケモカイン受容体リガンド、及びそれらの組み合わせから成る群から独立して選択される官能基を含む請求項１、６又は１０に記載の組成物。
【請求項１７】
ＲN、ＲC又はＲLが、アシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシ酸、ポリアルキレングリコール、アミン、アミド、アジド、ヒドラジド、アルキルアミン、アルキルアミド、アラルキルアミン、アラルキルアミド、カルバメート、コリル、天然及び非天然のアミノ酸、ビオチン含有基、酵素含有基、放射線不透過基、放射活性基、常磁性基、蛍光基、及び発光基、並びにそれらの誘導体及び組み合わせから成る群から独立して選択される官能基を含む請求項１、６又は１０に記載の組成物。
【請求項１８】
ＲN、ＲC又はＲLが、ホルミル、アセチル、ジエチレントリアミンペンタアセチル、Ｏ−メトキシアセチル、（−）−メトキシアセチル、２−ノルボルナンアセチル、γ−オキソ−５−アセナフテンブチリル、２−イミノ−イミダゾリジンアセチル、テトラヒドロ−３−フリル、（Ｓ）−（−）−インドリン−２−カルボキシル、ＰＥＧｙｌ、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチルベンジルエーテル、エチルアミド、フェネチルアミド、Ｎ−アセチルネウラミニル、３−（Ｏ−アミノエチル−イソ−）−コリル、トランス−４−コチニンカルボキシル、（−）−２−オキソ−チアゾリジンカルボキシル、（４−モルフォリン）カルボニル、２−チオフェンアセチル、２−チオフェンスルホニル、Ｄ−アミノ酸、β−アラニン、２−イミノビオチニル、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、ストレプトアビジン／ビオチン、アビジン／ビオチン、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシル、フィコエリスリン、ルミナル、14Ｃ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99mＴｃ、32Ｐ、3Ｈ、及び放射性インドチロシル基、並びにそれらの誘導体及び組み合わせから成る群から独立して選択される官能基を含む請求項１、６又は１０に記載の組成物。
【請求項１９】
ＲN、又はＲCが、診断法又はアッセイ法を用いて検出可能である官能基を含む請求項２〜４又は７〜９に記載の組成物。
【請求項２０】
ＲN、又はＲCが、天然のＩＬ−８の配列又はＩＬ−８模倣剤の薬物動態に影響を及ぼす官能基を含む請求項２〜４又は７〜９に記載の組成物。
【請求項２１】
ＲN、又はＲCが、天然のＩＬ−８の配列又はＩＬ−８模倣剤の薬物動態に影響を及ぼし、診断法又はアッセイ法を用いて検出可能である官能基を含む請求項２〜４又は７〜９に記載の組成物。
【請求項２２】
ＲN、又はＲCが、生物活性のある作用剤又は生体有益性の作用剤を含む官能基を含む請求項２〜４又は７〜９に記載の組成物。
【請求項２３】
ＲN、又はＲCが、コドラッグを含む官能基を含む請求項２〜４又は７〜９に記載の組成物。
【請求項２４】
ＲCが、カルボキシペプチダーゼの基質として作用するＣ末端の能力を低減することができる官能基を含む請求項２〜４又は７〜９に記載の組成物。
【請求項２５】
ＲNが、アミノペプチダーゼの基質として作用するＮ末端の能力を低減することができる官能基を含む請求項２〜４又は７〜９に記載の組成物。
【請求項２６】
ＲN、又はＲCが、水素、アルキル、アリール、アラルキル、酸素含有基、窒素含有基、イオウ含有基、少なくとも１個の酸素原子がイオウ原子で置換されているウレタンのチオ誘導体、シリル、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、エチレン性不飽和基、ビオチン化された基、天然及び非天然のアミノ酸、生物活性のある作用剤、生体有益性の作用剤、診断剤、ケモカイン、ケモカイン模倣剤、ケモカイン受容体リガンド、及びそれらの組み合わせから成る群から独立して選択される官能基を含む請求項２〜４又は７〜９に記載の組成物。
【請求項２７】
ＲN、又はＲCが、アシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシ酸、ポリアルキレングリコール、アミン、アミド、アジド、ヒドラジド、アルキルアミン、アルキルアミド、アラルキルアミン、アラルキルアミド、カルバメート、コリル、天然及び非天然のアミノ酸、ビオチン含有基、酵素含有基、放射線不透過基、放射活性基、常磁性基、蛍光基、及び発光基、並びにそれらの誘導体及び組み合わせから成る群から独立して選択される官能基を含む請求項２〜４又は７〜９に記載の組成物。
【請求項２８】
ＲN、又はＲCが、ホルミル、アセチル、ジエチレントリアミンペンタアセチル、Ｏ−メトキシアセチル、（−）−メトキシアセチル、２−ノルボルナンアセチル、γ−オキソ−５−アセナフテンブチリル、２−イミノ−イミダゾリジンアセチル、テトラヒドロ−３−フリル、（Ｓ）−（−）−インドリン−２−カルボキシル、ＰＥＧｙｌ、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチルベンジルエーテル、エチルアミド、フェネチルアミド、Ｎ−アセチルネウラミニル、３−（Ｏ−アミノエチル−イソ−）−コリル、トランス−４−コチニンカルボキシル、（−）−２−オキソ−チアゾリジンカルボキシル、（４−モルフォリン）カルボニル、２−チオフェンアセチル、２−チオフェンスルホニル、Ｄ−アミノ酸、β−アラニン、２−イミノビオチニル、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、ストレプトアビジン／ビオチン、アビジン／ビオチン、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシル、フィコエリスリン、ルミナル、14Ｃ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99mＴｃ、32Ｐ、3Ｈ、及び放射性インドチロシル基、並びにそれらの誘導体及び組み合わせから成る群から独立して選択される官能基を含む請求項２〜４又は７〜９に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ＩＬ−８模倣剤が、ａ３０８並びに保存的に修飾されたそれらの変異体、それらのプロドラッグ、コドラッグ及び組み合わせから成る群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ＩＬ−８模倣剤が、ａ３０９並びに保存的に修飾されたそれらの変異体、それらのプロドラッグ、コドラッグ及び組み合わせから成る群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
前記ＩＬ−８模倣剤が、ａ３１０〜ａ３１２並びに保存的に修飾されたそれらの変異体、それらのプロドラッグ、コドラッグ及び組み合わせから成る群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項３２】
前記ＩＬ−８模倣剤が、ａ３１３、ａ３１４、ａ３１６並びに保存的に修飾されたそれらの変異体、それらのプロドラッグ、コドラッグ及び組み合わせから成る群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記ＩＬ−８模倣剤が、ａ３１５並びに保存的に修飾されたそれらの変異体、それらのプロドラッグ、コドラッグ及び組み合わせから成る群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ＩＬ−８模倣剤が、ａ３１７、ａ３１８、ａ３２０、ａ３２２、ａ３２４、ａ３２６、ａ３２９並びに保存的に修飾されたそれらの変異体、それらのプロドラッグ、コドラッグ及び組み合わせから成る群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項３５】
前記ＩＬ−８模倣剤が、ａ３１９、ａ３２１、ａ３２３、ａ３２５並びに保存的に修飾されたそれらの変異体、それらのプロドラッグ、コドラッグ及び組み合わせから成る群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項３６】
前記ＩＬ−８模倣剤が、ａ３３０〜ａ３４２並びに保存的に修飾されたそれらの変異体、それらのプロドラッグ、コドラッグ及び組み合わせから成る群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項３７】
前記コドラッグが、グリコサミノグリカン、リン脂質、ポリ（アルキレングリコール）、並びにそれらの任意のプロドラッグ、コドラッグ、代謝産物、類縁体、同族体、同種体、誘導体、塩及び組み合わせから成る群から選択される作用剤を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３８】
前記グリコサミノグリカンが、ヘパリン、並びにそれらの任意のプロドラッグ、コドラッグ、代謝産物、類縁体、同族体、同種体、誘導体、塩及び組み合わせを含む請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン又はそれらの任意のプロドラッグ、コドラッグ、代謝産物、類縁体、同族体、同種体、誘導体、塩及び組み合わせを含む請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
前記ポリ（アルキレングリコール）がＰＥＧ並びにそれらの任意の類縁体、同族体、同種体、誘導体、塩及び組み合わせを含む請求項３７に記載の組成物。
【請求項４１】
対象における疾病を治療するために薬物を調製するための、及び／又はその１以上の症状を改善するための組成物であって、該組成物が、配列番号９〜配列番号１６２、配列番号１６４１〜配列番号１６７５、変異体ａ１５５〜ａ３４２、並びに保存的に修飾されたそれらの変異体、それらのプロドラッグ、コドラッグ及び組み合わせから成る群から選択される、有効量のＩＬ−８模倣剤を含み、その際、
ＲNが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
ＲCが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、（ポリエチレングリコール）ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
Ｘａａ1が、任意のＬ−又はＤ−の天然アミノ酸及び任意の非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ2が、任意のＬ−又はＤ−の天然アミノ酸及び任意の非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ3が、Ｌ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｐ*、Ｂｔｄ並びに任意のＬ−又はＤ−の天然及び非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ4が、Ｐ*、Ｂｔｄ及び任意のＬ−又はＤ−の天然アミノ酸及び任意の非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、その際、
Ｐ*は、
【化７】
2006117633.tif 000016
で表すことができ、
Ｂｔｄは、
【化８】
2006117633.tif 000017
で表すことができ、
式中、ｚは、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
Ｘａａ5が、Ｘａａ6により環化できる官能性側鎖を持つ任意のＬ−又はＤ−の天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ6が、Ｘａａ5により環化できる官能性側鎖を持つ任意のＬ−又はＤ−の天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸から成る群から独立して選択され、
リンカーは任意選択であり、ＲLが、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択される任意の天然又は非天然のアミノ酸を含む組成物。
【請求項４２】
ＲN、ＲC又はＲLが、診断法又はアッセイ法を用いて検出可能である官能基を含む請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
ＲN、ＲC又はＲLが、天然のＩＬ−８の配列又はＩＬ−８模倣剤の薬物動態に影響を及ぼす官能基を含む請求項４１に記載の組成物。
【請求項４４】
ＲN、ＲC又はＲLが、天然のＩＬ−８の配列又はＩＬ−８模倣剤の薬物動態に影響を及ぼし、診断法又はアッセイ法を用いて検出可能である官能基を含む請求項４１に記載の組成物。
【請求項４５】
ＲN、ＲC又はＲLが、生物活性のある作用剤又は生体有益性の作用剤を含む官能基を含む請求項４に記載１の組成物。
【請求項４６】
ＲN、ＲC又はＲLが、コドラッグを含む官能基を含む請求項４１に記載の組成物。
【請求項４７】
ＲC又はＲLが、カルボキシペプチダーゼの基質として作用するＣ末端の能力を低減することができる官能基を含む請求項４１に記載の組成物。
【請求項４８】
ＲN又はＲLが、アミノペプチダーゼの基質として作用するＮ末端の能力を低減することができる官能基を含む請求項４１に記載の組成物。
【請求項４９】
ＲN、ＲC又はＲLが、水素、アルキル、アリール、アラルキル、酸素含有基、窒素含有基、イオウ含有基、少なくとも１個の酸素原子がイオウ原子で置換されているウレタンのチオ誘導体、シリル、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、エチレン性不飽和基、ビオチン化された基、天然及び非天然のアミノ酸、生物活性のある作用剤、生体有益性の作用剤、診断剤、ケモカイン、ケモカイン模倣剤、ケモカイン受容体リガンド、及びそれらの組み合わせから成る群から独立して選択される官能基を含む請求項４１に記載の組成物。
【請求項５０】
ＲN、ＲC又はＲLが、アシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシ酸、ポリアルキレングリコール、アミン、アミド、アジド、ヒドラジド、アルキルアミン、アルキルアミド、アラルキルアミン、アラルキルアミド、カルバメート、コリル、天然及び非天然のアミノ酸、ビオチン含有基、酵素含有基、放射線不透過基、放射活性基、常磁性基、蛍光基、及び発光基、並びにそれらの誘導体及び組み合わせから成る群から独立して選択される官能基を含む請求項４１に記載の組成物。
【請求項５１】
ＲN、ＲC又はＲLが、ホルミル、アセチル、ジエチレントリアミンペンタアセチル、Ｏ−メトキシアセチル、（−）−メトキシアセチル、２−ノルボルナンアセチル、γ−オキソ−５−アセナフテンブチリル、２−イミノ−イミダゾリジンアセチル、テトラヒドロ−３−フリル、（Ｓ）−（−）−インドリン−２−カルボキシル、ＰＥＧｙｌ、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチルベンジルエーテル、エチルアミド、フェネチルアミド、Ｎ−アセチルネウラミニル、３−（Ｏ−アミノエチル−イソ−）−コリル、トランス−４−コチニンカルボキシル、（−）−２−オキソ−チアゾリジンカルボキシル、（４−モルフォリン）カルボニル、２−チオフェンアセチル、２−チオフェンスルホニル、Ｄ−アミノ酸、β−アラニン、２−イミノビオチニル、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、ストレプトアビジン／ビオチン、アビジン／ビオチン、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシル、フィコエリスリン、ルミナル、14Ｃ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99mＴｃ、32Ｐ、3Ｈ、及び放射性インドチロシル基、並びにそれらの誘導体及び組み合わせから成る群から独立して選択される官能基を含む請求項４１に記載の組成物。
【請求項５２】
前記疾病が、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植の拒絶、癌の治療に関連する疾患、循環器疾患、血液疾患、神経疾患、感染性疾患、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される請求項４１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記組成物を投与して、ＣＸＣＲ１又はＣＸＣＲ２の受容体活性を調節する請求項４１に記載の組成物。
【請求項５４】
前記組成物を投与して、対象における細胞内カルシウムを動員する請求項４１に記載の組成物。
【請求項５５】
前記組成物を投与して、対象において又はｅｘ  ｖｉｖｏで細胞増殖を高める請求項４１に記載の組成物。
【請求項５６】
前記細胞が、内皮細胞、白血球、赤血球、巨核球、幹細胞、前駆細胞、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記内皮細胞が血管内皮細胞である請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記白血球が、好中球又はリンパ球である請求項５６に記載の組成物。
【請求項５９】
前記幹細胞が、神経幹細胞、神経堤幹細胞、造血系幹細胞、リンパ系幹細胞、骨髄系幹細胞、間葉系幹細胞、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される請求項５６に記載の組成物。
【請求項６０】
前記組成物を投与して、対象におけるヘマトクリットを高める請求項４１に記載の組成物。
【請求項６１】
前記組成物を投与して、対象において細胞を静止状態で維持する請求項４１に記載の組成物。
【請求項６２】
前記静止状態が、細胞傷害性の作用剤又は放射線を受ける細胞をアポトーシスから保護する請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
前記組成物を投与して、細胞周期の停止による遺伝子療法を助ける請求項４１に記載の組成物。
【請求項６４】
前記細胞が、内皮細胞、赤血球、白血球、巨核球、幹細胞、前駆細胞、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される請求項６１、６２又は６３に記載の組成物。
【請求項６５】
前記白血球が、好中球、リンパ球又はそれらの組み合わせである請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
前記幹細胞が、神経幹細胞、神経堤幹細胞、造血系幹細胞、リンパ系幹細胞、骨髄系幹細胞、間葉系幹細胞、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される請求項６４に記載の組成物。
【請求項６７】
前記組成物を投与して、対象において細胞を動員する請求項４１に記載の組成物。
【請求項６８】
前記細胞が、赤血球、白血球、幹細胞又は前駆細胞である請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
前記白血球が、好中球又はリンパ球である請求項６４に記載の組成物。
【請求項７０】
前記幹細胞が、神経幹細胞、神経堤幹細胞、造血系幹細胞、リンパ系幹細胞、骨髄系幹細胞、間葉系幹細胞、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される請求項６８に記載の組成物。
【請求項７１】
前記組成物を投与して、対象における血管形成をたかめる請求項４１に記載の組成物。
【請求項７２】
第２の作用剤を含む第２の組成物を含む第２の投与と組み合わせて組成物を投与する請求項４１に記載の組成物。
【請求項７３】
前記第２の作用剤が、ＩＬ−８模倣剤、生物活性のある作用剤、又は診断剤から成る群から選択される請求項７２に記載の組成物。
【請求項７４】
細胞をＩＬ−８模倣剤に接触させることを含む、ＣＸＣＲ１又はＣＸＣＲ２の受容体活性を調節する方法であって、接触は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＩＬ−８模倣剤を細胞と混ぜ合わせることを含み、前記ＩＬ−８模倣剤が、配列番号９〜配列番号１６２、配列番号１６４１〜配列番号１６７５、変異体ａ１５５〜ａ３４２、並びに保存的に修飾されたそれらの変異体、それらのプロドラッグ、コドラッグ及び組み合わせから成る群から選択され、その際、
ＲNが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
ＲCが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、（ポリエチレングリコール）ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
Ｘａａ1が、任意のＬ−又はＤ−の天然アミノ酸及び任意の非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ2が、任意のＬ−又はＤ−の天然アミノ酸及び任意の非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ3が、Ｌ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｐ*、Ｂｔｄ並びに任意のＬ−又はＤ−の天然及び非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ4が、Ｐ*、Ｂｔｄ及び任意のＬ−又はＤ−の天然アミノ酸及び任意の非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、その際、
Ｐ*は、
【化９】
2006117633.tif 000018
で表すことができ、
Ｂｔｄは、
【化１０】
2006117633.tif 000019
で表すことができ、
式中、ｚは、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
Ｘａａ5が、Ｘａａ6により環化できる官能性側鎖を持つ任意のＬ−又はＤ−の天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ6が、Ｘａａ5により環化できる官能性側鎖を持つ任意のＬ−又はＤ−の天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸から成る群から独立して選択され、
リンカーは任意選択であり、ＲLが、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択される任意の天然又は非天然のアミノ酸を含む方法。
【請求項７５】
ＲN、ＲC又はＲLが、診断法又はアッセイ法を用いて検出可能である官能基を含む請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
ＲN、ＲC又はＲLが、天然のＩＬ−８の配列又はＩＬ−８模倣剤の薬物動態に影響を及ぼし、診断法又はアッセイ法を用いて検出可能である官能基を含む請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
ＲN、ＲC又はＲLが、生物活性のある作用剤又は生体有益性の作用剤を含む官能基を含む請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
ＲN、ＲC又はＲLが、コドラッグを含む官能基を含む請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
ＲC又はＲLが、カルボキシペプチダーゼの基質として作用するＣ末端の能力を低減することができる官能基を含む請求項７４に記載の方法。
【請求項８０】
ＲN又はＲLが、アミノペプチダーゼの基質として作用するＮ末端の能力を低減することができる官能基を含む請求項７４に記載の方法。
【請求項８１】
ＲN、ＲC又はＲLが、水素、アルキル、アリール、アラルキル、酸素含有基、窒素含有基、イオウ含有基、少なくとも１個の酸素原子がイオウ原子で置換されているウレタンのチオ誘導体、シリル、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、エチレン性不飽和基、ビオチン化された基、天然及び非天然のアミノ酸、生物活性のある作用剤、生体有益性の作用剤、診断剤、ケモカイン、ケモカイン模倣剤、ケモカイン受容体リガンド、及びそれらの組み合わせから成る群から独立して選択される官能基を含む請求項７４に記載の方法。
【請求項８２】
ＲN、ＲC又はＲLが、アシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシ酸、ポリアルキレングリコール、アミン、アミド、アジド、ヒドラジド、アルキルアミン、アルキルアミド、アラルキルアミン、アラルキルアミド、カルバメート、コリル、天然及び非天然のアミノ酸、ビオチン含有基、酵素含有基、放射線不透過基、放射活性基、常磁性基、蛍光基、及び発光基、並びにそれらの誘導体及び組み合わせから成る群から独立して選択される官能基を含む請求項７４に記載の方法。
【請求項８３】
ＲN、ＲC又はＲLが、ホルミル、アセチル、ジエチレントリアミンペンタアセチル、Ｏ−メトキシアセチル、（−）−メトキシアセチル、２−ノルボルナンアセチル、γ−オキソ−５−アセナフテンブチリル、２−イミノ−イミダゾリジンアセチル、テトラヒドロ−３−フリル、（Ｓ）−（−）−インドリン−２−カルボキシル、ＰＥＧｙｌ、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチルベンジルエーテル、エチルアミド、フェネチルアミド、Ｎ−アセチルネウラミニル、３−（Ｏ−アミノエチル−イソ−）−コリル、トランス−４−コチニンカルボキシル、（−）−２−オキソ−チアゾリジンカルボキシル、（４−モルフォリン）カルボニル、２−チオフェンアセチル、２−チオフェンスルホニル、Ｄ−アミノ酸、β−アラニン、２−イミノビオチニル、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、ストレプトアビジン／ビオチン、アビジン／ビオチン、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシル、フィコエリスリン、ルミナル、14Ｃ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99mＴｃ、32Ｐ、3Ｈ、及び放射性インドチロシル基、並びにそれらの誘導体及び組み合わせから成る群から独立して選択される官能基を含む請求項７４に記載の方法。
【請求項８４】
前記細胞が、赤血球、白血球、巨核球、内皮細胞、幹細胞、及び前駆細胞から成る群から選択される請求項７４に記載の方法。
【請求項８５】
前記白血球が、好中球、リンパ球又はそれらの組み合わせである請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記内皮細胞が血管内皮細胞である請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
前記幹細胞が、神経幹細胞、神経堤幹細胞、造血系幹細胞、リンパ系幹細胞、骨髄系幹細胞、間葉系幹細胞、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される請求項８４に記載の方法。
【請求項８８】
診断剤を用いて前記ＩＬ−８模倣剤の活性を評価することをさらに含む請求項７４に記載の方法。
【請求項８９】
組み合わせから得られる抗原によるワクチンを産生することをさらに含む請求項７４に記載の方法。
【請求項９０】
第１のＩＬ−８模倣剤を含む第１の組成物と、
前記第１の組成物を対象に投与し、対象をモニターするための指示書とを含む製造品。
【請求項９１】
前記第１の組成物が第２の作用剤を含む請求項９０に記載の製造品。
【請求項９２】
前記第２の作用剤が、グリコサミノグリカン、リン脂質、ポリ（アルキレングリコール）、又はそれらの任意のプロドラッグ、コドラッグ、代謝産物、類縁体、同族体、同種体、誘導体、塩及び組み合わせである請求項９１に記載の製造品。
【請求項９３】
前記第２の作用剤が、ヘパリン、ホスファチジルコリン、ＰＥＧ、又はそれらの組み合わせである請求項９１に記載の製造品。
【請求項９４】
前記第２の作用剤が、ＩＬ−８模倣剤を伴ったコドラッグの形態である請求項９１に記載の製造品。
【請求項９５】
前記第１のＩＬ−８模倣剤と組み合わせて投与する第２の作用剤を含む第２の組成物をさらに含み、指示書が、前記第２の組成物を投与し、前記対象をモニターする際の指示をさらに含む請求項９０に記載の製造品。
【請求項９６】
対象における疾病を治療するための、及び／又はその１以上の症状を改善するための方法であって、配列番号９〜配列番号１６２、配列番号１６４１〜配列番号１６７５、変異体ａ１５５〜ａ３４２、並びに保存的に修飾されたそれらの変異体、それらのプロドラッグ、コドラッグ及び組み合わせから成る群から選択される、有効量のＩＬ−８模倣剤を含む組成物を対象に投与することを含み、その際、
ＲNが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
ＲCが、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、（ポリエチレングリコール）ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
Ｘａａ1が、任意のＬ−又はＤ−の天然アミノ酸及び任意の非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ2が、任意のＬ−又はＤ−の天然アミノ酸及び任意の非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ3が、Ｌ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｐ*、Ｂｔｄ並びに任意のＬ−又はＤ−の天然及び非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ4が、Ｐ*、Ｂｔｄ及び任意のＬ−又はＤ−の天然アミノ酸及び任意の非天然アミノ酸から成る群から独立して選択され、その際、
Ｐ*は、
【化１１】
2006117633.tif 000020
で表すことができ、
Ｂｔｄは、
【化１２】
2006117633.tif 000021
で表すことができ、
式中、ｚは、水素、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択され、
Ｘａａ5が、Ｘａａ6により環化できる官能性側鎖を持つ任意のＬ−又はＤ−の天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸から成る群から独立して選択され、
Ｘａａ6が、Ｘａａ5により環化できる官能性側鎖を持つ任意のＬ−又はＤ−の天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸から成る群から独立して選択され、
リンカーは任意選択であり、ＲLが、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基、ＰＥＧ及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせから成る群から独立して選択される任意の天然又は非天然のアミノ酸を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトのケモカイン、インターロイキン−８の模倣剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、白血球の動員及び活性化を担い、急性の炎症反応の幾つかの内因性メディエータの１つを代表するケモカインである。最近まで、それは、好中球活性化因子、単球由来の好中球化学走化性因子、好中球活性化ペプチド、及び当然、ＩＬ−８と様々に呼ばれていた。用語「ＩＬ−８」は、最も幅広い容認を得て、本明細書で使用される。
【０００３】
ＩＬ−８単量体の天然に存在する最も豊富な形態は、９９残基の前駆体のプロセッシングによって得られる７７残基のタンパク質である。好中球活性化ペプチド−２及びＧＲＯα（メラノーマ増殖刺激活性を持つ）を含む、関連する配列を持つそのほかのタンパク質は、ＩＬ−８同族体であり、好中球活性化特性を有する。
【０００４】
ＩＬ−８ケモカインは、ケモカインスーパーファミリーのメンバーである。ケモカインは、以下の２つの基本的なクラス：アルファ（α）及びベータ（β）に分けられる。各クラスのメンバーは、構成する主要配列のモチーフを共有する。αクラスのメンバーは、強力な化学誘引物質、好中球のような白血球の活性化物質であり、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフを有し、それは、最初の２つのシステイン残基が介在する残基によって分離されていることを意味する。βクラスのメンバーは、単球の強力な化学誘引物質、活性化物質であり、Ｃ−Ｃモチーフを有する。ケモカインのこれら２つのファミリーは類似の構造を有するが、それらは、かなり低い配列相同性（３０〜３５％）を有する。αクラス及びβクラスは、αクラスのメンバーが単球を活性化することができず、βクラスのメンバーが好中球に影響を有さないという点で、その機能で区別できる。ＩＬ−８ケモカインはαクラスのメンバーである。
【０００５】
好中球のような白血球に対するＩＬ−８のｉｎ  ｖｉｔｒｏの効果は、たとえば、Ｃ５ａ及びｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅのようなそのほかの走化性作動物質に類似する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏの効果には、細胞質の遊離カルシウムの一過性の上昇の誘導；エラスターゼのような分解酵素を含有する顆粒の放出；呼吸性Ｈ2Ｏ2のバースト；好中球の形状変化及び走化性が挙げられる。ＩＬ−８ケモカインは、およそ６４，０００／細胞の密度及び０．２ｎＭのＫｄで好中球の少なくとも１クラスの受容体部位に結合すると思われる。
【０００６】
ＩＬ−８の三次元構造は、二次元ＮＭＲ及びＸ線回折の技法によって知られている。ＩＬ−８単量体は、逆平行のβ鎖を有し、上を覆う単一のＣ末端のαらせんがそれに続く。システイン７とシステイン３４の間、及びシステイン９とシステイン５０の間の２つのジスルフィド架橋が三次構造を安定化すると思われる。残基１〜６及びループ残基７〜１８は二次構造をほとんど規定しなかったと思われる。ＩＬ−８は、溶液中では電子対を共有しないホモダイマーであり、２つの単量体のβ鎖間の相互作用によって主として安定化される。三次元構造の検討によって、５０位のシステインに続いて、残基が１型のβ回転（５１〜５５の残基にて）を形成し、βシートを横断する両親媒性のαらせん（残基５５〜７２にて）がそれに続く。相互作用の幾つかは、二量体分子の２つのサブユニット間である。
【０００７】
ＩＬ−８ケモカインは、たとえば、ラットにおける腹腔の癌腫症のモデルで微小な腫瘍の退行を減らすことによって、抗腫瘍及び抗感染の双方の治療活性を示した。このモデルでは、ＩＬ−８は、問題の部位に多形核白血球（ＰＭＮ）を動員することが示されたが、腫瘍へのＰＭＮの浸潤及びＰＭＮの細胞傷害性活性を高めることはなかった。にもかかわらず、それは、ＰＭＮの細胞傷害性に対して二次的であってもよい有意な治療活性を有し、ほかの中間的な細胞と関係していた。ＩＬ−８はＴ細胞走化性を刺激する能力も明らかにされているので、リンパ球が関与することが示唆されている。Lejeure P., et al., Cancer Immunol. Immuno., 38:167-170, 1994を参照のこと。同様に、インターロイキン−８は、緑膿菌（P. aeruginosa）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、又はネズミマラリア原虫（Plasmodium berghei）のいずれかによる感作の直前及びその感染性感作部位でＩＬ−８を与えた、好中球減少症ではないマウスで治療活性を示した。Vogels M. T., et al., Antimicrob-Agents-Chemother., 37:276-280, 1993を参照のこと。
【０００８】
ＩＬ−８ケモカインは、化学合成及び組換えＤＮＡ法により製造される。Clark-Lewis, et al., Biochemistry, 30:3128-3135, 1991及びHerbert, et al., J. Biol. Chem., 286:18989-18994, 1991をそれぞれ参照のこと。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ケモカイン及びそれらの受容体は、炎症等のような多数の病的状態及び自己免疫応答に関連した状態に関与する結果、ここ数年大きな注目を浴びている。従って、当業者は、疾病の治療及び疾病の１以上の症状の改善に投与することができるＩＬ−８模倣剤を含む組成物の認知によって利益を受けることになる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の実施態様は一般に、ＩＬ−８模倣剤を含む組成物を包含する。一部の実施態様では、本発明は、有効量のＩＬ−８模倣剤を含む組成物を対象に投与することを含む、対象における疾病を治療する、及び／又はその１以上の症状を改善する方法を提供する。
【００１１】
組成物は一般に、ペプチド配列、Ｇｌｕ−Ｌｕｅ−Ａｒｇを含み、一部の実施態様はリンカーも含む。ＩＬ−８模倣剤を含む組成物は、単独で、ほかの作用剤との併用療法の一部として、及び／又はコドラッグの形態でのような方法を含むがこれらに限定されない種々の方法で投与することができる。
【００１２】
一部の実施態様では、本発明は、細胞をＩＬ−８に接触させることを含む方法を提供し、その際、接触は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞をＩＬ−８と混ぜ合わせることを含む。他の実施態様では、製造品が提供され、それは、ＩＬ−８模倣剤を含む組成物及び組成物を対象に投与し、対象をモニターするための指示書を含む。製造品はまた、併用療法及び／又はコドラッグの一部としての第２の作用剤の投与を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本出願は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願第１０／２４３，７９５号の一部継続出願である。本発明は、ヒトＣＸＣケモカインＩＬ−８の新規の模倣剤の組成物及び使用を指向する。本発明のケモカイン模倣剤は、「ＩＬ−８模倣剤」と呼ばれる。本発明の目的で、ＩＬ−８模倣剤は、ヒトＣＸＣケモカインＩＬ−８の切断型の類縁体、同族体、プロドラッグ、コドラッグ、代謝産物、同種体、変異体、塩及びそれらの組み合わせであることができる。
【００１４】
用語「変異体」は、ペプチドが結合特性を保持できるようなペプチドの修飾を言い、たとえば、修飾には、１以上のアミノ酸が他のアミノ酸で置換される保存的置換；結合特性及び二次構造に最小限の影響を有するアミノ酸の欠失又は付加；リンカーの共役；たとえば、官能基の付加のような翻訳後修飾が挙げられるが、これらに限定されない。そのような翻訳後修飾の例には、たとえば、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、のような方法を介した修飾基の付加、脂肪酸による修飾、ペプチド間のジスルフィド結合の形成、ビオチン化、ＰＥＧ付加、及びそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。用語「保存的に修飾された変異体」は、たとえば、イソロイシンに対するバリンの置換のような、類似する電荷密度、親水性／疎水性、サイズ及び／又は構成のアミノ酸により置換されたアミノ酸である保存的アミノ酸置換を言う。それに比べて、「非保存的に修飾された変異体」は、たとえば、フェニルアラニンに対するバリンの置換のような、異なる電荷密度、親水性／疎水性、サイズ及び／又は構成のアミノ酸により置換されたアミノ酸である非保存的アミノ酸置換を言う。
【００１５】
ＩＬ−８模倣剤は、対象における疾病の治療又は疾病の１以上の症状の改善において診断効果、治療効果及び／又は予防効果を提供するために、多種多様な修飾を含むように設計することができる。用語「対象」及び「患者」は、本発明では交換可能に使用され、たとえば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット及びマウスのような非霊長類、並びにサル又はヒトのような霊長類を含むが、これらに限定されない哺乳類のような動物を言う。
【００１６】
ＩＬ−８模倣剤は、多種多様な疾病において診断上、予防上、治療上使用することができ、又は改善効果を生じるように使用することができる。ＩＬ−８模倣剤により影響を受ける細胞には、内皮細胞、白血球、赤血球、巨核球、幹細胞、前駆細胞、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
内皮細胞は、血管、リンパ管及び心臓の内壁に見い出される主要な細胞である。白血球は、白い血球細胞であり、２群：顆粒球及び無顆粒球に分類される。顆粒球は、好中球、好酸球及び好塩基球であり、無顆粒球は、リンパ球及び単球である。好中球は全白血球の６０〜７０％を表し、リンパ球は全白血球の２０〜２５％を表す。赤血球は、最も一般的な血球細胞であり、血液を介して生体組織に酸素を運搬する主要な手段である。赤血球は赤血球としても知られている。巨核球は、多核細胞であり、骨髄にあり、血小板を生成する。幹細胞及び前駆細胞は、自己再生細胞である。幹細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで異なった組織の細胞種に増殖分化する能力を有するが、前駆細胞は、さらに限定される。これら細胞種の多くは、本明細書にてそれぞれの項でさらに詳細に議論する。
【００１８】
ＩＬ−８模倣剤の治療効果及び予防効果には、以下：（ａ）特定した位置に存在する細胞数の増減；（ｂ）移動する細胞の能力の増減；（ｃ）刺激に対する細胞の応答の増減；（ｄ）細胞の増殖、成長及び／又は分化における増減；（ｅ）アポトーシスの阻害又は促進；（ｆ）疾病の１以上の症状の改善；（ｇ）細胞機能の向上又は阻害、並びに（ｈ）細胞における酵素活性の活性化又は阻害を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００１９】
細胞数の増加は、「細胞増殖」であり、ＩＬ−８模倣剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｅｘ  ｖｉｖｏでこの増加を生じさせることができる。従って、ＩＬ−８模倣剤は、診断適用、予防適用、治療適用、並びに医学研究及びたとえば、ワクチンのような製品の開発を含むが、これらに限定されない商用適用のために哺乳類の細胞を創出するために使用されることができる。
【００２０】
受容体をＩＬ−８模倣剤と接触させて受容体と天然の結合相手との間の複合体形成の確率を増減させることによってケモカイン受容体の機能又は活性を制御することができる。用語「天然の結合相手」には、細胞内又は細胞外環境においてケモカイン受容体に結合するＧタンパク質、ポリペプチド、脂質、小分子、又は核酸が挙げられるが、これらに限定されない。用語、天然の結合相手には、ケモカイン受容体によって作用を受けることができる基質も挙げられる。
【００２１】
一部の実施態様では、ＩＬ−８模倣剤は、ケモカイン受容体と天然の結合相手との間の複合体形成の確率を高めることができる。他の実施態様では、ＩＬ−８模倣剤は、ケモカイン受容体と天然の結合相手との間の複合体形成の確率を減らすことができる。他の実施態様では、ＩＬ−８模倣剤の濃度が、ケモカイン受容体と天然の結合相手との間の複合体が形成する確率を制御することができる。用語、「複合体」は、少なくとも２種の分子の間の結合を言う。一例では、シグナル伝達複合体は、互いに結合する少なくとも２種のタンパク質分子を含有する。別の例では、分裂誘起リガンドに応答して、受容体−タンパク質チロシンキナーゼ、アダプタタンパク質ＧＲＢ２、サンオブセブンレスプロテイン（Ｓｏｓ）並びにＧタンパク質Ｒａｓ及びＲａｓは、集まってシグナル伝達複合体を形成することができる。別の例では、ケモカイン模倣剤がケモカイン受容体と結合することができる。別の例では、Ｇタンパク質がケモカイン受容体と結合することができる。
【００２２】
一部の実施態様では、ＩＬ−８模倣剤は、ケモカイン受容体の触媒活性を活性化する。他の実施態様では、ＩＬ−８模倣剤は、ケモカイン受容体の触媒活性を阻害する。他の実施態様では、ケモカイン受容体の活性化又は阻害は、ＩＬ−８模倣剤の濃度に依存することができる。用語「活性化する」は、ケモカイン受容体の細胞性の又は細胞外の機能を高めることを言う。
【００２３】
ＩＬ−８模倣剤が効果を現すことができる疾病の例には、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植の拒絶、癌の治療に関連する疾患、循環器疾患、血液疾患、神経疾患及び感染性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施態様では、ＩＬ−８模倣剤組成物は、治療上又は予防上有効な量のそれを投与してヘマトクリットを高め、幹細胞又は前駆細胞の動員及び回復を助け、血液細胞の産生を刺激し、ワクチン産生を助け、或いは遺伝子治療において助力することができる。用語「ヘマトクリット」は、血液のある単位における赤血球の数を言う。平均のヘマトクリットは、血液マイクロリットル当たり約４２０万〜約５９０万個の赤血球の範囲である。
【００２４】
細胞を置き換えることはできないという伝統的な見解のために、現在の治療は細胞死を防ぐことに焦点が当てられているが、一部の細胞は、再生する能力を有するという証拠が示されている。幹細胞及び前駆細胞の最近の誘導によって、たとえば、神経変性疾患及びそのほかの疾患の治療のような最近の治療に対する真の代替として、細胞置換療法が急激に広まっている。用語「幹細胞」は、長い期間、自己再生することができ、外因性のシグナルに応答して複数の表現型を生成することができる細胞を言う。用語「前駆細胞」は、その分化能がさらに制約され、限定された自己再生を受けるにすぎない細胞を言う。一例では、好酸球前駆細胞は、好酸球にならねばならず、双方ともに顆粒球ではあるが、好中球になることはできない。
【００２５】
脳及び脊髄は置換できないという考えのために、上述のように、神経疾患の治療は神経死を防ぐことに焦点が当てられている。たとえば、神経幹細胞のような中枢神経系の一部の細胞は再生できるという証拠が判明している。用語「神経幹細胞」は、自己再生することができ、非対称性の細胞分裂／分化を介して他の細胞を生じ、神経組織を生成し、又は神経系に由来することができる細胞を言う。神経幹細胞は、胎児性幹細胞として着床後発生する哺乳類の神経系に存在し、成人幹細胞として成人の神経系に存在する。ニューロン及び神経の前駆細胞も着床前又は着床に近い胚の内細胞塊(ＩＣＭ)のさらに原始的な胎児性幹細胞に由来することができる。別の例では、前駆細胞は、成熟哺乳類の脊髄に見い出され、たとえば、ニューロンやグリア細胞のような、脳及び脊髄で見られる主要な細胞すべてに成熟するように操作することができる。これらの前駆細胞は、増殖因子を投与することにより、脳及び脊髄の中で操作することができる。
【００２６】
用語「胎児性幹細胞」は、妊娠後、胚の期間に単離することができ、形作られておらず且つプログラムされていない、たとえば、新しい脳細胞、インスリン産生膵細胞、心筋及び損傷した細胞又は病んだ細胞の代わりになるそのほかの組織のような身体におけるあらゆる種類の細胞に発達する生来の能力を有する未熟な形態の細胞を言う。従って、胎児性幹細胞を移植するということは、ニューロンだけでなく、そのほかのあらゆる系の細胞、組織及び臓器を創出する。脳の変性領域に移植した場合、たとえば、これらの細胞は、変性領域の当該細胞の表現型を獲得する能力を有し、疾病で失われた細胞の機能を獲得する。
【００２７】
自己免疫疾患は、臓器特異的又は全身性であることができ、様々な病態メカニズムにより誘発される。臓器特異的自己免疫疾患の例には、糖尿病、甲状腺機能亢進症、自己免疫性副腎機能障害、真正赤血球性貧血、多発性硬化症及びリウマチ性心臓炎が挙げられるが、これらに限定されない。全身性自己免疫疾患の例には、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、慢性炎症、シェーグレン症候群多発性筋炎、皮膚筋炎及び強皮症が挙げられる。一部の実施態様では、自己免疫疾患の治療には、ＩＬ−８模倣剤を含む組成物を投与することを挙げることができる。他の実施態様では、自己免疫疾患の治療には、診断用の、生物活性のある、生体有益性である１以上のそのほかの作用剤又はそれらの組み合わせを投与する前に、投与中に、又は投与後にＩＬ−８模倣剤を含む組成物を投与することを挙げることができる。
【００２８】
炎症性疾患は、炎症反応により明らかになり、外傷の結果でありうる損傷、虚血又は外来性粒子の導入；及び細菌性又はウイルス性でありうる感染により始まる。炎症には、サイトカイン及びプロスタグランジンのような化学メディエータ及び白血球のような炎症性細胞を含む複雑な一連の事象が含まれる。
【００２９】
炎症反応は、有害な作用物質の除去及び組織の修復の開始を可能にする液性免疫要素と細胞性免疫要素との間の精巧な相互作用である。残念ながら、炎症反応は、炎症反応を開始した疾患よりもかなり大きい、及び潜在的にはさらに大きい損傷を組織に引き起こすことによりそれ自体疾患でありうる。炎症性疾患の例には、たとえば、関節炎、粥腫、大腸炎、慢性炎症性腸疾患、慢性炎症性骨盤疾患、喘息、乾癬、及び鼻炎のような急性及び慢性の炎症性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。炎症性疾患の現在の治療には、とりわけ消化管の副作用を起こしうる非ステロイド抗炎症剤の使用、とりわけ感染のリスクが増すコルチコステロイドの使用、及び対象を感染への防御なしにさらしうる免疫抑制剤の使用が挙げられる。
【００３０】
一部の実施態様では、炎症性疾患の治療には、ＩＬ−８模倣剤を含む組成物を投与することを挙げることができる。他の実施態様では、炎症性疾患の治療には、１以上のそのほかの作用剤を投与する前に、投与中に又は投与後にＩＬ−８を模倣剤、作動物質又は拮抗物質のいずれかを含む組成物を投与することを挙げることができる。これらの実施態様では、ＩＬ−８模倣剤は、ＩＬ−８のＮ末端部分及びリンカーで接続されたＩＬ−８のＣ末端部分を含有することができる。
【００３１】
移植の拒絶は、遺伝的に異なるドナーから組織を受け取った受容者で生じ、そのような拒絶にはＴ細胞依存性のメカニズムが介在する。カルシニューリンホスファターゼ阻害剤及びグルココルチコステロイドのような免疫抑制剤を移植受容者に投与して同種移植片の拒絶を防ぐ。免疫抑制剤の効果は長くは続かないので、移植受容者は、通常、そのような作用剤による終生の治療を必要とする。免疫抑制剤による終生の治療は、たとえば、感染及び癌の発生のような、受容者における深刻な有害効果を創出する。
【００３２】
本発明のＩＬ−８模倣剤を移植受容者に投与して細胞性の反応を調節し、診断的、治療的、予防的、改善的な効果又はそれらの組み合わせを達成することができる。一部の実施形態では、移植の拒絶の治療には、ＩＬ−８模倣剤を含む組成物を投与することが挙げられる。他の実施態様では、移植の拒絶の治療には、１以上のそのほかの作用剤を投与する前に、投与中に又は投与後にＩＬ−８模倣剤を含む組成物を投与することを挙げることができる。これらの実施態様では、ＩＬ−８模倣剤は、ＩＬ−８のＮ末端部分及びリンカーで接続されたＩＬ−８のＣ末端部分を含有することができる。
【００３３】
循環器疾患は、疾病及び症状の集積を言う幅広い、包括的な用語であり、心臓及び血管の任意の疾患である。循環器の疾患及び治療の例には、たとえば、再建及び又は管理を必要とするアテローム性動脈硬化症、虚血の心臓又は血管組織のような心臓又は血管組織に関与するいかなる疾病も挙げられるが、これらに限定されない。循環器疾患を治療するのに用いられた伝統的な療法は、動脈における遮断を圧縮するための血管形成術又は詰まった血管の通路周辺の血流のために代替経路を提供する冠動脈バイパス術のいずれかを用いた。治療の最新世代には、病んだ血管を補う又は置き換える新しい血管を作製する血管形成の誘導である「治療的血管形成」が挙げられる。
【００３４】
一部の実施態様では、循環器疾患の治療には、血管形成を調節し、たとえば、血管内皮細胞のような内皮細胞の増殖及び／又は動員を含むことができる心臓又は血管組織の再建を助けるＩＬ−８模倣剤を含む組成物を投与することを挙げることができる。他の実施態様では、循環器疾患の治療には、１以上のそのほかの作用剤を投与する前に、投与中に又は投与後にＩＬ−８模倣剤を含む組成物を投与することを挙げることができる。これらの実施態様では、ＩＬ−８模倣剤は、ＩＬ−８のＮ末端部分及びリンカーで接続されたＩＬ−８のＣ末端部分を含有することができる。
【００３５】
癌に関連した症状を治療するのにＩＬ−８模倣剤を使用することができる。たとえば、化学療法や放射線療法のような癌治療に関連した症状の例には、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)として知られる多様な群の造血系幹細胞疾患が挙げられるが、これらに限定されない。そのような疾患は、損傷された形態及び成熟（骨髄異形成）を持つ細胞性骨髄、末梢血血球減少、及び無駄な血球細胞の産生で生じる急性白血病への進行の様々なリスクを特徴とする。Merck Mannual 953 (17th ed., 1999)を参照のこと。
【００３６】
これらの疾患は、細胞傷害性の化学療法、放射線療法、ウイルス、化学薬品への暴露、及び遺伝的素因を含むが、これらに限定されない種々の原因がもとになりうる、造血系幹細胞の最初の損傷から生じうる。クローン性の変異が骨髄で大勢を占め、健常な幹細胞を抑えこむ。ＭＤＳの初期の段階では、たとえば、血球減少の主な原因は、プログラム細胞死又はアポトーシスの増加である。疾病が進行し、白血病に転化するにつれて、まれに遺伝子変異が生じ、白血病細胞の増殖が健常な骨髄を凌駕する。疾病の経過は様々であり、症例によっては、無痛性の疾患として挙動するが、別の症例では、白血病の急性型への短期間の臨床的進行を伴って過激な挙動を示す。放射線療法の有無で、たとえば、アルキル化剤のような化学療法剤による悪性治療を生き延びた対象は、ＭＤＳ又は二次性急性白血病を発生する高い発生率を有しうる。
【００３７】
ＭＤＳの治療の例には、骨髄の移植、輸血、並びに造血系増殖因子及びサイトカインの投与が挙げられるが、これらに限定されない。ＩＬ−８模倣剤はケモカインなので、サイトカインのファミリーの一部である。一部の実施態様では、癌に関連した症状の治療には、化学療法又は放射線療法の前に、最中に、その後にＩＬ−８模倣剤を含む組成物を投与することを挙げることができる。他の実施態様では、癌に関連した症状の治療には、１以上のそのほかの治療又は作用剤を投与する前に、投与中に又は投与後にＩＬ−８模倣剤を含む組成物を投与することを挙げることができる。一例では、ＩＬ−８模倣剤を拮抗物質として投与して癌細胞の増殖を阻害する、又は防ぐことができる。別の例では、化学療法及び／又は放射線療法から回復している間に、ＩＬ−８模倣剤を作動物質として投与して血球数の回復を促進することができる。これらの実施態様では、ＩＬ−８模倣剤は、ＩＬ−８のＮ末端部分及びリンカーで接続されたＩＬ−８のＣ末端部分を含有することができる。
【００３８】
そのほかの血液疾患の例には、骨髄抑制、再生不良性貧血、顆粒球減少症、白血球減少症、汎血球減少症、血小板減少症、大球性貧血又は巨赤芽球性貧血が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施態様では、血液疾患の治療には、ＩＬ−８模倣剤を含む組成物を投与することによって、白血球、血小板、赤血球、幹細胞及び種々の前駆細胞のサブセットを管理することが挙げられる。一例では、作動物質としてＩＬ−８を投与して血液細胞の増殖を高め、及び／又は血流に血液細胞を動員させることができる。他の実施態様では、血液疾患の治療には、１以上のそのほかの治療又は作用剤を投与する前に、投与中に又は投与後にＩＬ−８模倣剤を含む組成物を投与することを挙げることができる。これらの実施態様では、ＩＬ−８模倣剤は、ＩＬ−８のＮ末端部分及びリンカーで接続されたＩＬ−８のＣ末端部分を含有することができる。
【００３９】
神経疾患の例には、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、及び神経幹細胞に関連したそのほかの症状が挙げられるが、これらに限定されない。たとえば、パーキンソン病は、症例によっては限定された効果を持って、Ｌ−ベータ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン塩酸塩（Ｌ−ドーパ）を含むが、これに限定されない薬剤で治療することができる。たとえば、アルツハイマー病は、Ａｒｉｃｅｐｔを含むが、これに限定されない薬剤による治療にもかかわらず、不可逆的である。そのような治療は、症状を改善する及び疾病の進行を遅らせる点で限定された効果を有したが、ほとんどのアルツハイマー病患者は、ある種の一時的な緩和ケアを必要としている。たとえば、多発性硬化症は、β−インターフェロンを含むが、これに限定されない抗炎症剤に一部反応するが、多発性硬化症の患者は長期にわたって不治のままである。その結果、多発性硬化症の対象は、永続的な運動、知覚及び認知の欠損を進行させる。一般に、脳及び脊髄の神経変性疾患の治療及び反転は、圧倒的な難問のままである。
【００４０】
一部の実施態様では、神経疾患の治療には、ＩＬ−８模倣剤を含む組成物の投与を挙げることができる。他の実態様では、神経疾患の治療には、１以上のそのほかの治療又は作用剤を投与する前に、投与中に又は投与後にＩＬ−８模倣剤を含む組成物を投与することを挙げることができる。一例では、ＩＬ−８模倣剤を作動物質として投与して疾病の治療において幹細胞を動員させることができる。これらの実施態様では、ＩＬ−８模倣剤は、ＩＬ−８のＮ末端部分及びリンカーで接続されたＩＬ−８のＣ末端部分を含有することができる。
【００４１】
ＩＬ−８模倣剤
ＩＬ−８模倣剤は、天然のＩＬ−８の修飾体に相当し、Ｎ末端の修飾体；Ｃ末端の修飾体；内部領域における修飾体；配列Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇを含有するＮ末端領域の修飾体；構造に３つの逆平行βシートを含有する内部領域の修飾体；α−らせん構造を含有するＣ末端領域の修飾体；Ｎ末端領域とＣ末端領域の組み合わせの修飾体；直接又はリンカーを介して一緒に連結されたこれらの修飾体の組み合わせ；Ｎ末端領域と内部領域とそれらの修飾体との組み合わせ；Ｃ末端領域とその修飾体との組み合わせ；Ｎ末端領域とＣ末端領域とそれらの修飾体の組み合わせ；並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施態様では、各配列のＮ末端領域は、Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇの副配列を含まねばならず、各Ｃ末端領域は、残基５６〜７１（配列番号２６）を含まなければならない。
【００４２】
一部の実施態様では、少なくとも１つの修飾基を直接又は間接的に接続することによってＩＬ−８模倣剤を創出してもよい。用語「修飾基」は、天然のＩＬ−８ケモカインに存在しなかった又は４未満のアミノ酸の単離された配列を含むＩＬ−８模倣剤の一部を構成する任意の官能基を言う。そのような配列は、それらが天然のＩＬ−８ケモカインで位置していたよりも異なってＩＬ−８模倣剤で位置するという点で「単離される」。修飾基はリンカーであることもでき、リンカーは以下に記載される。
【００４３】
修飾基は、たとえば、ペプチドのＮ末端又はＣ末端に；コアドメインに隣接するペプチド又はペプチド模倣体に；たとえば、リジン残基のε−アミノ基、アスパラギン酸又はグルタミン酸残基のカルボキシル基、チロシル、セリン又はスレオニン残基のヒドロキシ基のような少なくとも１つのアミノ酸残基の側鎖に、或いはアミノ酸側鎖におけるそのほかの好適な反応基に；或いは鎖の中に、リンカーとして接続することができる。修飾基を結合するために用いる化学的接続の例には、エーテル結合、アミド結合、エステル結合、無水物結合、オルソエステル結合、アルキルアミン結合、スルフィド結合、ジスルフィド結合、カルバメート結合、全芳香族カーボネート結合、尿素結合などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
一般に、修飾基には以下に記載する官能基のいかなるものも含まれる。さらに、官能基は、ビオチニル基並びにその類縁体及び誘導体を含む「ビオチニル構造」であってもよい。ビオチニル構造の例にはたとえば、２−イミノビオチニル基のようなイミノビオチニル構造が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
一部の実施態様では、修飾体は、生物活性機能を実質的に低下させることなく、ＩＬ−８模倣剤の薬物動態特性又は薬力学特性を制御することができる。他の実施態様では、修飾体は、模倣剤のｉｎ  ｖｉｖｏでの安定性、生物利用性又は半減期を変えることができる。他の実施態様では、修飾体は、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで模倣剤の存在又は局在を検出する手段を創出することによって診断能力を提供することができる。検出可能な物質の例は以下に記載される。
【００４６】
他の実施態様では、ＩＬ−８模倣剤は、天然のＩＬ−８ケモカインに対して作動物質又は拮抗物質として作用することができる。ＩＬ−８模倣剤の作動物質的活性には、天然のＩＬ−８ケモカインの生物活性を模倣すること又は阻害することが挙げられるが、これらに限定されない。用語「生物活性」は、天然のＩＬ−８ケモカイン及びその模倣剤の生物学的作用を言う。一部の実施態様では、生物学的作用は、たとえば、受容体結合、白血球の動員、その他の形態の走化性、及び天然のＩＬ−８ケモカイン又は模倣剤の存在又は非存在に関連するそのほかの測定可能な生物学的作用の標準的なアッセイを行なうことによって測定してもよい。
【００４７】
本出願では、アミノ酸は、以下の従来の３文字略記で同定する。容易に参照できるように１文字表記を提供する。３文字略記は、生化学命名法においてＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会が推奨しているように、ペプチド技術で一般に受け入れられており、ＷＩＰＯ標準ＳＴ．２５によって求められている。
アラニン、Ａ、Ａｌａ；アルギニン、Ｒ、Ａｒｇ；アスパラギン、Ｎ、Ａｓｎ；アスパラギン酸、Ｄ、Ａｓｐ；システイン、Ｃ、Ｃｙｓ；グルタミン酸、Ｅ、Ｇｌｕ；グルタミン、Ｑ、Ｇｌｎ；グリシン、Ｇ、Ｇｌｙ；ヒスチジン、Ｈ、Ｈｉｓ；イソロイシン、Ｉ、Ｉｌｅ；オルニチン、Ｏ、Ｏｒｎ；ロイシン、Ｌ、Ｌｅｕ；リジン、Ｋ、Ｌｙｓ；メチオニン、Ｍ、Ｍｅｔ；フェニルアラニン、Ｆ、Ｐｈｅ；プロリン、Ｐ、Ｐｒｏ；セリン、Ｓ、Ｓｅｒ；スレオニン、Ｔ、Ｔｈｒ；トリプトファン、Ｗ、Ｔｒｐ；チロシン、Ｙ、Ｔｙｒ；バリン、Ｖ、Ｖａｌ；その他、Ｘａａ。
【００４８】
さらに、ＷＩＰＯ標準ＳＴ．２５によって求められているように、ペプチド配列は、Ｎ末端を配列表の左に置き、Ｃ末端を右に置く一般に受け入れられている慣例に従って教示される。
【００４９】
本発明の官能基は、置換された、非置換の、ヘテロ鎖の、直鎖の、環状の、飽和又は不飽和の脂肪族遊離基；又は置換された、非置換の、若しくはヘテロ芳香族遊離基から独立して選択することができる。たとえば、官能基は、Ｈ、たとえば、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基のような脂肪族炭化水素基；たとえば、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基及びアラルキニル基のような芳香族基；並びに以下で定義するような種々のそのほかの基から選択することができる。
【００５０】
本発明の一部の実施態様では、脂肪族遊離基は、約１〜約５０の炭素原子、約２〜約４０の炭素原子、約３〜約３０の炭素原子、約４〜約２０の炭素原子、約５〜約１５の炭素原子、約６〜約１０の炭素原子、及びその中の範囲のいずれかの炭素原子を有する。一部の実施態様では、芳香族遊離基は、約６〜約１８０の炭素原子、約１２〜約１５０の炭素原子、約１８〜約１２０の炭素原子、約２４〜約９０の炭素原子、約３０〜約６０の炭素原子、及びその中のいずれかの範囲の炭素原子を有する。
【００５１】
用語「アルキル」は、背景によっては「アルキレン」と交換可能に用いることができ、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を言う。アルキル基の例には、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル又はイソ−ヘキシルのような低級アルキル基；たとえば、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソ−オクチル、ノニル、デシルなどの高級アルキル基；たとえば、エチレン、プロピレン、ブチレン、ブタジエン、ペンテン、ｎ−ヘキセン及びイソ−ヘキセンのような低級アルキレン基；並びにたとえば、ｎ−ヘプテン、ｎ−オクテン、イソ−オクテン、ノネン、デセンなどのような高級アルキレン基が挙げられる。当業者は、本発明の範囲内である多数の直鎖及び分枝鎖のアルキル基に精通している。さらに、そのようなアルキル基は、１以上の水素原子が官能基で置換されることができる種々の置換基を含有してもよく、又はアルキル基は鎖内の官能基を含有することができる。
【００５２】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素結合が炭素−炭素二重結合である、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を言う。用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素結合が炭素−炭素三重結合である、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を言う。
【００５３】
用語「アリール」は、少なくとも６個のπ（パイ）電子を含むことが多い共役した二重結合の系を持つ炭化水素環を言う。芳香族基の例には、フェニル、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾール、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジニル、ナフチル、アニシル、トルイル、キシレニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アラルキル」は、少なくとも１個のアリール基で置換されたアルキル基を言う。アラルキルの例には、たとえば、フェニルメチル、２−ナフチルエチル、２−（２−ピリジル）プロピル、５−ジベンゾスベリルなどのような置換ベンジルが挙げられる。用語「アラルケニル」は、少なくとも１個のアリール基で置換されたアルケニル基を言う。環構造にヘテロ原子を有するアリール基を「アリールへテロ環」又は「ヘテロ芳香族」と呼んでもよい。芳香族は、１以上の環の位置で置換されることができ、多環基の一部であることもできる。たとえば、アリール基は、たとえば、ナフチル、アントラセニル、キノリル、インドリルなどのような融合した芳香族部分を包含することができる。
【００５４】
語句「直鎖又は分枝鎖」は、アルカン類、アルケン類及びアルキン類を含むが、これらに限定されない、任意の置換された又は非置換の非環状の炭素を含有する化合物を含む。０．１モル％未満の１以上の炭素原子を有する側鎖を有する場合、遊離基は「直鎖」である。一部の実施態様では、０．０１モル％未満のそのような側鎖を有すれば、遊離基は直鎖である。他の実施態様では、０．００１モル％未満のそのような側鎖を有すれば、遊離基は直鎖である。０．１モル％を超える１以上の炭素原子を有する側鎖を有する場合、遊離基は「分枝鎖」である。一部の実施態様では、０．０１モル％を超えるそのような側鎖を有する場合、遊離基は分枝鎖である。他の実施態様では、０．００１モル％を超えるそのような側鎖を有する場合、遊離基は分枝鎖である。
【００５５】
用語「遊離基」「官能基」及び「置換基」は、背景によっては、交換可能に使用することができ、一緒に用いて化学構造をさらに説明することができる。たとえば、用語「官能基」は、鎖内、ペンダント及び／又は化学構造の末端である化学構造の可変部である化学「基」又は「遊離基」を言うことができる。一部の実施態様では、直鎖又は分枝鎖のアルキルは、約１〜約２０の炭素原子、約２〜約１８の炭素原子、約３〜約１７の炭素原子、約５〜約１５の炭素原子、約２〜約１０の炭素原子、又はその中の範囲のいずれかの炭素原子を有する。他の実施態様では、シクロアルキルは、約２〜約１２の炭素原子、約３〜約１１の炭素原子、約４〜約１０の炭素原子、又はその中の範囲のいずれかの炭素原子を含有する環構造を有してもよい。
【００５６】
官能基は、環状基又は多環基を含んでもよい。用語「環状基」は、置換することができ、非置換でありうる、ヘテロ、飽和又は不飽和でありうる、且つ３〜２４の炭素原子、３〜１８の炭素原子、３〜１２の炭素原子、又はその中の範囲のいずれかの炭素原子を有する環構造を言う。環状基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクチルの構造のようなシクロアルキル類、シクロアルケン類並びに芳香族が挙げられるが、これらに限定されない。用語「多環基」は、環が「融合環」であるような隣接する２個の環の間で２以上の環状炭素が共通である、２以上の置換された、非置換の、ヘテロの、飽和又は不飽和の環状環を言う。環はまた、それらが、隣接する環の間で共通ではない原子を介して結合するという点で、「架橋された環」であることもできる。
【００５７】
用語「置換された」は、化学構造に対して鎖内、ペンダント及び／又は末端であることができる少なくとも１個の位置への少なくとも１個の置換基の付加によって修飾されている化学構造を特徴付けるのに使用される。用語「遊離基」、「基」、「官能基」及び「置換基」は、背景によっては交換可能に用いて、その構造を修飾するために別の化合物に付加されている化合物を説明することができる。一部の実施態様では、官能基には、脂肪族、芳香族、及びそれらの組み合わせ；アルキル類、アルケン類、アルキン類、環状構造、ヘテロ環状構造及びそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５８】
他の実施態様では、官能基には、たとえば、アルコール類、エーテル類、フェノール類及びそれらの誘導体のような酸素含有基を挙げることができるが、これらに限定されない。そのような酸素含有基には、アセトニド類、アルコール類、アルコキシド類、ビスフェノール類、クレゾール類、ジオール類、エノール類、エノレート類、エポキシド類、エーテル類、グリコール類、ヒドロペルオキシド類、ペルオキシド類、フェノール類、フェノレート類、フェノキシド類、ピナコール類、トリオキシド類及びイノール類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
他の実施態様では、官能基には、たとえば、アルデヒド類、ケトン類、キノン類及びそれらの誘導体のような酸素含有基が挙げられるが、これらに限定されない。そのような酸素含有基には、アセタール類、アシロイン類、アルデヒド類、カルボニル化合物、ジオスフェノール類、ジプノン類、ヘミアセタール類、ヘミケタール類、ケタール類、ケテン類、ケト化合物、ケトン類、キンヒドロン類、キノメタン類、キニン類、及びそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００６０】
他の実施態様では、官能基には、たとえば、カルボン酸及びそれらの誘導体のような酸素含有基が挙げられるが、これらに限定されない。そのような酸素含有基には、カルボン酸、オキソ酸、スルホン酸、酸無水物、酸三無水物、アシル基、アシルハロゲン化合物、アシラール類、無水物、カルボン酸、環状酸無水物、環状無水物、エステル類、フルギド類、ラクチド類、ラクトール類、ラクトン類、マクロライド類、ナフテン酸、オルソ酸、オルソエステル類、オキソカルボン酸、ペロキシ酸及びそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００６１】
他の実施態様では、官能基には、たとえば、アルジミン類、アルドキシム類、アルコキシアミンルイ、アミド酸、アミド類、アミンルイ、アミンオキシド類、アミンイリド類、カルバメート類、ヘミアミナル類、カルボニトリル類、カルボキサミド類、イソシアニド類、シアネート類、イソシアネート類、ジイソシアネート類、シアニド類、シアノヒドリン類、ジアシルアミンルイ、エナミン類、フルミネート類、ヘミアミナル類、ヒドロキシアミド酸、ヒドロキシム酸、ヒドロキシルアミン類、イミド類、イミド酸、イミジン類、イミン類、オキシム類、イソ尿素、ケテンイミン類、ケチミン類、ケトキシミン類、ラクタム類、ラクチム類、ニトリル類、ニトロ、ニトロソ、ニトロソ酸、オキシムＯ−エーテル類、四級アンモニウム化合物、キノンイミン類、キノンオキシム類、アゾメチン類、ウレイド類、ウレタン類及びそれらの組み合わせのような窒素を１つ含有する窒素含有基を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００６２】
他の実施態様では、官能基には、たとえば、アルダジン類、アミドヒドラゾン類、アミドオキシム類、アミジン類、アミダゾン類、アミナル類、アミンイミド類、アミンイミン類、イソジアゼン類、アザン類、アジド類、アゾイミド類、アジン類、アゾ化合物、アゾメチンイミド類、アゾキシ化合物、カルボジイミド類、カルボキサミド類、ジアミジド類、ジアゾ化合物、ジアゾアミノ化合物、ジアゾエート類、ジアゾキシド類、ホルムアミン類、ジスルフィド類、ホルマザン類、ヒドラジド類、ヒドラジドヒドラゾン類、ヒドラジドイミド類、ヒドラジジン類、ヒドラジン類、ヒドラゾ化合物、ヒドラゾン類、ケタジン類、ニトラミン類、ニトリルイミン類、ニトリミン類、ニトロール酸、ニトロサミド類、ニトロサミン類、オルソアミド類、セミカルバゾン類、セミオキサマゾン類、トリアザン類、トリアゼン類及びそれらの組み合わせのような２以上の窒素を含有する窒素含有基を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００６３】
他の実施態様では、官能基には、たとえば、チオ、チオール、チオエーテル、スルホニル、スルフィド、スルフィンアミド類、スルフィルイミン類、スルフィミン類、スルフィミド類、スルフィン類、スルフィン酸、スルフィン無水物、スルフィニルアミン類、スルホアミド類、スルホン類、スルホンジイミン類、スルホン酸、スルホン無水物、スルホキシド類、スルホキシミド類のようなイオウ含有基を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００６４】
他の実施態様では、官能基には、シリル基、ハロゲン類、セレノエーテル類、チオフルオロメチル類、少なくとも１個の酸素原子がイオウ原子によって置換されているウレタンのチオ誘導体、ホスホリル類、ホスホネート類、ホスフィネート類、並びにたとえば、アリル、アクリロイル及びメタクリロイルのようなエチレン性不飽和基、並びにマレエート及びマレイミド、並びにそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００６５】
ヘテロ遊離基のヘテロ原子の例には、イオウ、リン、酸素、窒素、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。複素環基の例には、ピロリジン、オキソラン、チオレン、イミダゾール、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン及びモルフォリンが挙げられるが、これらに限定されない。複素環は、以下で記載するように他の環状基に架橋してもよく、融合してもよい。
【００６６】
一部の実施態様では、修飾基には、Ｃ−末端ヒドロキシメチルベンジルエーテル及び他のＣ−末端ヒドロキシメチル誘導体を含むが、これらに限定されないＯ−修飾誘導体；たとえば、アルキルアミド類のような置換アミド類を含むが、これらに限定されないＮ−修飾誘導体；ヒドラジン類及びＣ−末端フェニルアラニン残基がフェネチルアミド類縁体で置換される、たとえば、Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−フェネチルアミドにより置換するＳｅｒ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅのような化合物を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００６７】
他の実施態様では、官能基には、フルオレセイン含有基を挙げてもよい。フルオレセイン含有基の例には、５−（及び６）−カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル及びフルオレセインイソチオシアネートが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施態様では、修飾基には、コリル構造を挙げてもよい。コリル誘導体の例は、３−（Ｏ−アミノエチル−イソ）−コリル（Ａｉｃ）である。
【００６８】
他の実施態様では、官能基には、Ｎ−アセチルネウラミニル、トランス−４−コチニンカルボキシル、２−イミノ−１−イミダゾリジンアセチル、（Ｓ）−（−）−インドリン−２−カルボキシル、２−ノルボルナンアセチル、γ−オキソ−５−アセナフテンブチリツ、（−）−２−オキソ−４−チアゾリジンカルボキシル基、テトラヒドロ−３−フロイル基、４−モルフォリンカルボニル基、２−チオフェンアセチル基、２−チオフェンスルホニル基、ジエチレン−とリアミンペンタアセチル基、（Ｏ）−メトキシアセチル基、Ｎ−アセチルネウラミニル基、及びそれらの組み合わせを挙げてもよい。他の実施態様では、官能基には、光散乱基、磁性基、ナノゴールド、そのほかのタンパク質、固形マトリクス、放射性標識、炭水化物及びそれらの組み合わせを挙げてもよい。
【００６９】
他の実施態様では、官能基には、生体有益性の、生物活性のある及び／又は診断用の作用剤を挙げてもよい。「生物活性のある作用剤」は、ＩＬ−８模倣剤と接続して治療効果、予防効果、治療効果と予防効果の双方、又はそのほかの生物学的に活性のある効果を提供することができる官能基である。「生体有益性のある作用剤」は、ＩＬ−８模倣剤と接続して対象の中で生物学的な利益を提供することができる官能基である。一例では、生体有益性のある作用剤は、たとえば、炎症を創出する事象のカスケードを招く単球及び好中球の誘引を受動的に回避する生体模倣剤として作用することによって非炎症性であることができる。
【００７０】
「診断用の作用剤」は、たとえば、対象における疾病又は医学的症状の存在、性質又は程度を診断するのに使用することができる生物活性のある作用剤の類である。実施態様の１つでは、診断用の作用剤は、患者の体内領域を画像診断する方法及び／又は患者における疾病の有無を診断する方法と関係させて使用してもよい任意の作用剤であることができる。診断用の作用剤には、たとえば、超音波診断、磁気共鳴造影（ＭＲＩ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、電子スピン共鳴（ＥＳＲ），核医学造影、光学造影、硬度画像、高周波（ＲＦ）及びマイクロ波レーザーと関係して使用するための造影剤が挙げられる。診断用の作用剤にはまた、画像診断法を採用してもしなくても、患者における疾病又はそのほかの症状の診断を円滑にするのに有用ないかなるそのほかの作用剤も挙げられる。
【００７１】
一部の実施態様では、生体有益性の作用剤は、ＩＬ−８模倣剤に作用剤を接続するために使用することができる反応基を有することができる。そのような反応基の例には、ヒドロキシル基、カルボキシル基及びアミノ基が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施態様では、生体有益性の作用剤は、ＩＬ−８模倣剤に結合したままであり、又は制御可能にＩＬ−８模倣剤から放出される。
【００７２】
一部の実施態様では、ＩＬ−８模倣剤に接続される作用剤の分子量は、４０，０００ダルトン以下、又はその範囲内のいずれかとして対象からの作用剤の除去を確実にすべきである。実施態様の１つでは、作用剤の分子量は、約３００ダルトン〜約４０，０００ダルトン、約８，０００ダルトン〜約３０，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン〜約２０，０００ダルトン、又はその範囲内のいずれかである。当業者は、基、副基、及び個々の生体有益性の作用剤の一部は、本発明の一部の実施態様では使用してはならないことを認識すべきであることが十分理解されるべきである。
【００７３】
生体有益性の作用剤の例には、たとえば、カルボキシメチルセルロース、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、ポリ（スチレンスルホネート）、スルホン化デキストラン、ポリホスファザン、ポリ（オルソエステル）、ポリ（チロシンカーボネート）、デルマタンサルフェート、ヒアルロン酸、ヘパリンのような上記で列記した多数のポリマー、及びそれらの誘導体、類縁体、同族体、同種体、塩、コポリマー及び組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
ヘパリン誘導体の例には、たとえば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカリウム、ヘパリンリチウム、ヘパリンカルシウム、ヘパリンマグネシウムのようなヘパリンの土類金属塩、及び低分子量ヘパリンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘパリン誘導体のそのほかの例には、硫酸ヘパリン、ヘパリノイド類、ヘパリン系化合物及び疎水性物質により誘導体化されたヘパリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
ポリ（アルキレングリコール）の例には、ＰＥＧ、ｍＰＥＧ、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（テトラメチレングリコール）及びそれらの誘導体、類縁体、同族体、同種体、塩、コポリマー及び組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施態様では、ポリ（アルキレングリコール）はＰＥＧである、他の実施態様では、ポリ（アルキレングリコール）は、ｍＰＥＧである。他の実施態様では、ポリ（アルキレングリコール）は、ポリ（エチレングリコール−コ−ヒドロキシブチレート）である。
【００７６】
生体有益姓の作用剤として使用してもよいコポリマーには、作用剤の前述の例の任意の誘導体、類縁体、同族体、同種体、塩、コポリマー及び組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本発明で生体有益姓の作用剤として使用してもよいコポリマーの例には、Ｄ−グルクロン酸又はＬ−イズロン酸及びＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンのコポリマーであるデルマタンサルフェート；ＰＥＧとヒアルロン酸のコポリマー；ＰＥＧとヘパリンのコポリマー；ＰＥＧとヒルジンのコポリマー；ポリ（Ｌ−リジン）とＰＥＧのグラフトコポリマー；ＰＥＧとポリ（ヒドロキシアルカノエート）のコポリマー、たとえば、ポリ（エチレングリコール−コ−ヒドロキシブチレート）；並びにそれらの誘導体、類縁体、同族体、同種体、塩、及び組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施態様では、生体有益姓の作用剤として使用してもよいコポリマーは、ＰＥＧとヒアルロン酸のコポリマー、ＰＥＧとヒルジンのコポリマー及びそれらの誘導体、類縁体、同族体、同種体、塩、コポリマー及び組み合わせであることができる。他の実施態様では、生体有益姓の作用剤として使用してもよいコポリマーは、ＰＥＧとポリ（ヒドロキシアルカノエート）のコポリマー、たとえば、ポリ（エチレングリコール−コ−ヒドロキシブチレート）それらの誘導体、類縁体、同族体、同種体、塩、コポリマー及び組み合わせであることができる。
【００７７】
生物活性のある作用剤は、対象において治療効果、予防効果、治療効果と予防効果の双方、又はそのほかの生物学的に活性のある効果に寄与することが可能である部分であることができる。生物活性のある作用剤はまた、診断特性を有することもできる。生物活性のある作用剤には、小分子、ヌクレオチド類、オリゴヌクレオチド類、ポリヌクレオチド類、アミノ酸、オリゴペプチド類、ポリペプチド類及びタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。生物活性のある作用剤には、増殖抑制剤、抗腫瘍剤、分裂抑制剤、抗炎症剤、抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン剤、血栓防止剤、抗生剤、抗アレルギー剤、抗酸化剤、及びそれらのプロドラッグ、コドラッグ、代謝産物、類縁体、同族体、同種体、誘導体、塩及び組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、基、副基、及び個々の生物活性のある作用剤の一部は、本発明の一部の実施態様では使用してはならないことを認識すべきであることが十分理解されるべきである。
【００７８】
増殖抑制剤には、たとえば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩＩ、アクチノマイシンＸＩ、アクチノマイシンＣＩ及びダクチノマイシン（コスモジェン、メルク社）が挙げられる。抗腫瘍剤又は分裂抑制剤には、たとえば、パクリタキセル（タキソール、ブリストルマイヤーズスクイブ社）、トセタキセル（タキソテール、アベンティス社）、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン、ファイザー社）、及びマイトマイシン（ムタマイシン、ブリストルマイヤーズスクイブ社）、並びにそれらのプロドラッグ、コドラッグ、代謝産物、類縁体、同族体、同種体、誘導体、塩及び組み合わせが挙げられる。抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン剤及び血栓防止剤には、たとえば、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類縁体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇクロモメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗物質抗体、組換えヒルジン、及びトロンビン阻害剤（アンギオマックス、バイオゲン社）、並びにそれらのプロドラッグ、コドラッグ、代謝産物、類縁体、同族体、同種体、誘導体、塩及び組み合わせが挙げられる。細胞増殖抑止剤又は増殖抑制剤には、たとえば、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、たとえば、カプトプリル（カポテン、及びカプジド、ブリストルマイヤーズスクイブ社）、シラザプリル又はリシノプリル（プリニビル及びプリニジド、メルク社）；カルシウムチャンネル遮断剤、たとえば、ニフェジピン；コルヒチン；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗剤、魚油（オメガ３−脂肪酸）；ヒスタミン拮抗剤；ロバスタチン（メバコール、メルク社）；血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的な抗体を含むが、これに限定されないモノクローナル抗体；ニトロプリシド；ホスホジエステラーゼ阻害剤；プロスタグランジン阻害剤；スラミン；セロトニン遮断剤；ステロイド類；チオプロテアーゼ阻害剤；トリアゾロピリミジンを含むが、これに限定されないＰＤＧＦ拮抗剤；及び酸化窒素、並びにそれらのプロドラッグ、コドラッグ、代謝産物、類縁体、同族体、同種体、誘導体、塩及び組み合わせが挙げられる。抗アレルギー剤には、ペミロラストカリウム（アラマスト、サンテン社）、及びそれらのプロドラッグ、コドラッグ、代謝産物、類縁体、同族体、同種体、誘導体、塩及び組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
ヘパリン誘導体の例には、たとえば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカリウム、ヘパリンリチウム、ヘパリンカルシウム、ヘパリンマグネシウムのようなヘパリンの土類金属塩、及び低分子量ヘパリンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘパリン誘導体のそのほかの例には、硫酸ヘパリン、ヘパリノイド類、ヘパリン系化合物及び疎水性物質により誘導体化されたヘパリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
ヒアルロン酸誘導体の例には、たとえば、Ｏ−硫酸化又はＮ−硫酸化の誘導体のような硫酸化ヒアルロン酸；エステルが、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、複素環又はそれらの組み合わせであってもよいヒアルロン酸のエステル；架橋が多糖類鎖のヒドロキシル基で形成することができるヒアルロン酸の架橋エステル；架橋が、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、複素環又はそれらの組み合わせである多価アルコールで形成することができるヒアルロン酸の架橋エステル；コハク酸又はその重金属塩のヘミエステル；ヒアルロン酸又はＯ−硫酸化又はＮ−硫酸化の誘導体のような誘導体の四級アンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
本発明で有用なそのほかの生物活性のある作用剤には、遊離ラジカルスカベンジャー；酸化窒素供与体；ラパマイシン；エバロリムス；タクロリムス；４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン；４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン；４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン；米国特許第６，３２９，３８６号に記載されたようなテトラゾールを含有するラパマイシン類縁体；エストラジオール；クロベタソール；イドキシフェン；タザロテン；α−インターフェロン；上皮細胞のような宿主細胞；遺伝子操作した上皮細胞；デキサメタゾン；サイトカイン；ケモカイン；ケモカイン模倣剤；ケモカイン受容体リガンド；並びにそれらのプロドラッグ、コドラッグ、代謝産物、類縁体、同族体、同種体、誘導体、塩及び組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
遊離ラジカルスカベンジャーには、２，２’６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、遊離ラジカル（ＴＥＭＰＯ）；４−アミノ−２，２’６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、遊離ラジカル(４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）；４−ヒドロキシ−２，２’６，６’−テトラメチル−ピペリデン−１−オキシ、遊離ラジカル（ＴＥＭＰＯＬ）、２，２’、３，４，５，５’−ヘキサメチル−３−イミダゾリウム−１−イルオキシメチルサルフェート、遊離ラジカル；１６−ドキシル−ステアリン酸、遊離ラジカル；スーパーオキシドジスムターゼ模倣剤（ＳＯＤｍ）並びにそれらの任意の類縁体、同族体、同種体、誘導体、塩及び組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。酸化窒素供与体には、Ｓ−ニトロソチオール類、亜硝酸塩、Ｎ−オキソ−ニトロサミン類、酸化窒素シンターゼの基質、ジオレイン酸スパミンジアゼニウムのようなジオレイン酸ジアゼニウム、並びにそれらの任意の類縁体、同族体、同種体、誘導体、塩及び組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ケモカインには、ＩＬ−８、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ−３０９、ＭＣＰ−１、ＣＣＬ２８及びＳＤＦ−１が挙げられるが、これらに限定されない。ケモカイン及びケモカイン模倣剤には、それぞれ、その全体が参照によって本出願に組み入れられる米国特許出願公報第２００２／０１５６０３４号、同第２００２／０１６５１２３号及び同第２００３／０１４８９４０号、並びに米国特許出願第１０／２４３，７９５号で教示されたものが上げられるが、これらに限定されない。ケモカイン受容体リガンドには、それぞれ、その全体が参照によって本出願に組み入れられる米国特許第６，５１５，００１号及び同第６，６９３，１３４号、並びに米国特許出願公報第２００３／０００４１３６号、同第２００３／００４５５５０号、同第２００３／００９２６７４号及び同第２００３／０１２５３８０号で教示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
診断用の作用剤には、放射線不透過性である物質、放射活性のある物質、常磁性の物質、蛍光性の物質、発光性の物質、及び超音波で検出可能な物質が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施態様では、放射線不透過性である作用剤は、ヨウ素又はヨウ素誘導体、たとえば、ヨウヘキサル及びヨウパミドールを含む物質である。他の実施態様では、放射活性のある物質は、放射活性の放射を追跡することによって検出できるラジオアイソトープである。放射活性のある物質の例には、14Ｃ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99mＴｃ、35Ｓ又は3Ｈが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施態様では、常磁性の作用剤は、ガドリニウムでキレートした化合物が挙げられるが、これらに限定されない。蛍光剤の例には、インドシアニングリーン、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロチアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシル又はフィコエリスリンが挙げられるが、これらに限定されない。超音波により検出可能な作用剤の例には、パーフレキサン、アルブネックス及びオプチソンが挙げられるが、これらに限定されない。ＰＥＴで使用される作用剤の例には、フルオロデオキシグルコース、フッ化ナトリウム、メチオニン、コリン、デオキシグルコース、ブタノール、ラクロプリド、スピペロン、ブロモスピペロン、カーフェンタニル及びフルマゼニルが挙げられるが、これらに限定されない。検出可能な物質のそのほかの例には、種々の酵素及び接合団が挙げられるが、これらに限定されない。好適な酵素の例には、西洋ワサビのペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−カラクトシダーゼ又はアセチルコリンエステラーゼが挙げられるが、これらに限定されない。好適な接合団の例には、ストレプトアビジン／ビオチン及びアビジン／ビオチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
標識されたＩＬ−８模倣剤を用いて、ｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物動態を評価できると共に、疾病の進行又は疾病を発生する対象の性向を検出することができる。たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏの患者に由来する試料のいずれかにおいて、標識したＩＬ−８模倣剤を用いて組織分布についてケモカイン受容体を検出することができる。一部の実施態様では、ＩＬ−８模倣剤における修飾基又は１以上のアミノ酸構造に14Ｃを取り込むことによって14ＣでＩＬ−８模倣剤を放射性標識してもよい。
【００８５】
修飾基を選択して、診断用標識のためのキレート部位を提供することができる。実施態様の１つでは、修飾基は、遊離のアミノ基を提供するコール酸のＡｉｃ誘導体であることができる。別の例では、ＩＬ−８配列の中のチロシン残基が放射活性のあるヨードチロシルによって置換されてもよい。他の実施態様では、ＩＬ−８模倣剤は、放射活性のあるテクメチウム又はヨウ素によって標識されてもよい。実際、放射活性のあるヨウ素のいずれかのアイソトープを取り込んで診断用作用剤を創出してもよい。一部の実施態様では、123Ｉは、１３．２時間の半減期を有し、全身のシンチグラフィに利用することができ；124Ｉは４日間の半減期を有し、ＰＥＴに利用することができ；125Ｉは６０日間の半減期を有し、代謝回転の研究に利用することができ、131Ｉは８日間の半減期を有し、全身のカウント及び遅延型低解像度画像試験に利用することができる。
【００８６】
アミノペプチダーゼ及びカルボキシペプチダーゼは、たとえば、糖尿病、記憶及び学習、抗原形成及び血管形成のような生物活性において重要な機能を有することが判明している。用語「アミノペプチダーゼ」は、Ｎ末端からタンパク質を切断する多機能性酵素を言う。アミノペプチダーゼは、たとえば、胎盤ロイシンアミノペプチダーゼ（Ｐ−ＬＡＰ）、含脂肪細胞由来のロイシンアミノペプチダーゼ（Ａ−ＬＡＰ）及び白血球由来のアルギニンアミノペプチダーゼ（Ｌ−ＲＡＰ）を含むが、これらの限定されない９個のアミノペプチダーゼから成る亜鉛含有（Ｍ１）アミノペプチダーゼのようなファミリーに分類される。アミノペプチダーゼの調節は、多数の治療的及び予防的適用を有することができる。一例では、Ｐ−ＬＡＰの活性の制御は、子宮収縮の誘発を制御することができ、早産や自然流産のような疾患を治療又は予防することができると共に、水の吸収、記憶と学習、及びグルコース代謝に関連する疾患を治療又は予防することができる。別の例では、Ａ−ＬＡＰの活性の制御は、抗原産生、血圧及び炎症に関連する疾患を治療することができる。別の例では、Ｌ−ＲＡＰの活性の制御は、抗原形成に関連する疾患を治療することができる。
【００８７】
アミノペプチダーゼ及びカルボキシペプチダーゼは双方ともに生物活性を終了させることができるが、そのような終了ではカルボキシペプチダーゼが明らかに優勢である。用語「カルボキシペプチダーゼ」は、Ｃ末端からタンパク質を切断する多機能性酵素を言う。カルボキシペプチダーゼは、酵素原、プロカルボキシペプチダーゼＡ及びＢに由来する。カルボキシペプチダーゼの調節は、多数の治療的及び予防的適用を有することができる。一例では、キニナーゼＩＩ（アンギオテンシン変換酵素）、カルボキシペプチダーゼＭ及びカルボキシペプチダーゼＮのようなカルボキシペプチダーゼの活性の制御は、循環器疾患及び腎臓疾患に関連する高血圧疾患を制御する可能性がありうる。これらのカルボキシペプチダーゼは、キニンのＣ末端のアルギニンの切断で効率が高く、それは、循環器機能の重要な調節剤であると考えられ、心臓、腎臓及び循環に影響を及ぼす薬剤の作用に関与すると思われる。キニンも、局所及び全身性の血流力学、血管透過性、炎症反応、神経経路の活性化及び電解質、水、代謝基質の上皮を横切った及びそのほかの組織への移動の調節において幾つかの役割を有する。従って、カルボキシペプチダーゼ活性の制御は、たとえば、キニンのようなそのほかの化合物の活性を制御することができるので、疾病の診断及び治療において多数の治療的適用を有することができる。
【００８８】
一部の実施態様では、ペプチドのＣ末端、ペプチドのＮ末端、Ｃ末端とＮ末端の間の領域又はそれらの組み合わせにおいて修飾を導入してもよい。一部の実施態様では、Ｃ末端への修飾は、カルボキシペプチダーゼの基質として作用するＩＬ−８模倣剤の能力を低下させてもよい。そのようなＣ末端修飾剤の例には、アミド基、エチルアミド基、及び種々の非天然のアミノ酸、たとえば、Ｄ−アミノ酸及びβ−アラニンが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施態様では、Ｃ末端の修飾には、アミノペプチダーゼの基質としてのＩＬ−８模倣剤の能力を低下させるＮ末端への修飾が伴ってもよい。そのようなＮ末端の修飾剤の例には、アシル基、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルカノイル基、アルカノイック類、二酸、及びカルボキシル官能基を有するそのほかの修飾剤が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施態様では、Ｎ末端への修飾は、脱アミノ化である。
【００８９】
別の実施態様では、ＩＬ−８模倣剤は「プロドラッグ」の形態で調製されてもよく、その際、模倣がたとえば、作動物質又は拮抗物質になりうるｉｎ  ｖｉｖｏで模倣は、その代謝に作用し始める。従って、ＩＬ−８模倣剤のそのようなプロドラッグ形態は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの代謝にもう１つの作用剤を送達することもでき、それは、ＩＬ−８模倣剤の「コドラッグ」として知られる。そのような作用剤には、生物活性のある作用剤、生体有益性の作用剤、診断用の作用剤、及び追加のＩＬ−８模倣剤が挙げられる。一部の実施態様では、作用剤は、たとえば、ヘパリン、ヒルジン、ヒアルロン酸のようなグリコサミノグリカン、並びにそれらのプロドラッグ、コドラッグ、代謝産物、類縁体、同族体、同種体、誘導体、塩及び組み合わせを含む。他の実施態様では、作用剤は、たとえば、ホスファチジルコリン（レシチン）のようなリン脂質を含む。一部の実施態様では、リン脂質は、ＩＬ−８模倣剤の官能基に共役することができ、その際、リン脂質及び／又はＩＬ−８模倣剤は必要に応じて修飾することができる。これらの実施態様において、リン脂質は、たとえば、ＩＬ−８模倣剤のＮ末端のようなアミノ官能基に接続することができる。当業者は、本明細書に記載される基、副基、及び個々の生体有益性の作用剤の一部は、本発明の一部の実施態様では使用してはならないことを認識すべきであることが十分理解されるべきである。
【００９０】
ホスファチジルコリンは、細胞膜の主要構成物であるリン脂質である。ホスファチジルコリンは、肝臓防御活性を有してもよく、正常な細胞膜組成及び修復に重要であり、必須神経伝達物質アセチルコリンの合成の前駆体である栄養素コリンの主要な送達形態である。細胞膜の整合性におけるホスファチジルコリンの役割は、たとえば、ＤＮＡからＲＮＡへの転写、ＲＮＡからタンパク質への翻訳、細胞性エネルギーの形成、及び細胞内の伝達又はシグナル伝達における、細胞内で生じる情報の流れのような基本的な生物過程のすべてに肝要である。ホスファチジルコリンは、細胞膜において流動化効果を有し、それは、細胞膜の流動化の低下、細胞膜の整合性の破壊及び細胞膜修復メカニズムの損傷が、肝疾患、神経疾患、種々の癌、細胞死を含むが、これらに限定されない多数の疾患に関係しているという点で重要である。
【００９１】
有効量のホスファチジルコリンと共にコドラッグとしてＩＬ−８模倣剤を投与して、疾病の症状を診断し、防ぎ、治療し、又は改善することができる。一部の実施態様では、疾病は肝疾患である。肝疾患には、たとえば、線維症、肝硬変、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型及びＥ型の肝炎のようなアルコール性及び非アルコール性の肝疾患が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施態様では、疾病は神経疾患である。神経疾患には、躁鬱症状；老齢記憶喪失、短期記憶喪失及びアルツハイマー病のような認知性疾患；及び錐体外路性終末欠陥症候群が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施態様では、疾病は、たとえば、肝癌のような、コリン及びホスファチジルコリンの欠乏に関係する癌であることができる。他の実施態様では、疾病は、アポトーシス、アテローム性硬化症又は記憶喪失を招くコリン欠乏症であることができる、一部の実施態様では、ホスファチジルコリンの有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約８００ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約６００ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、又はこの範囲内のいずれかの範囲内にある一日投与である。
【００９２】
当該技術で既知の技法を用いてＩＬ−８模倣剤を調製することができる。ＩＬ−８模倣剤のペプチド又はポリペプチドの成分は、少なくとも部分的には、合成された、精製された及び検証されたペプチドから構成されてもよい。たとえば、標準のアッセイ法を用いて、天然のＩＬ−８及びその模倣剤の受容体作動物質活性を測定し、比較してもよい。別の例では、１０％ＤＭＳＯ水溶液を用いてシステインの穏やかな酸化によって形成されるジスルフィド結合を介してペプチド及びポリペプチドを二量体化し、ＨＰＬＣで精製し、質量分析計で検証してもよい。別の例では、たとえば、アミノ酸の反応基を修飾基の反応基に接続することのような常法によって天然のＩＬ−８に由来するペプチドに１以上の修飾基を結合してもよい。そのような反応基の例には、ペプチドのアミノ末端におけるα−アミノ基；ペプチドのカルボキシ末端におけるカルボキシル基；チロシン、セリン又はスレオニン残基に存在するもののようなヒドロキシル基；又はアミノ酸側鎖における好適な反応基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
ヒトＣＸＣケモカインＩＬ−８のアミノ酸配列は以下のとおりである。
ヒトＣＸＣケモカインＩＬ−８
Ala-Val-Ile-Pro-Arg-Ser1-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Cys-Gln-Cys-Ile      10
Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-Pro-Phe-His-Pro-Lys-Phe-Ile-Lys-Glu-Leu      25
Arg-Val-Ile-Glu-Ser-Gly-Pro-His-Cys-Ala-Asn-Thr-Glu-Ile-Ile      40
Val-Lys-Leu-Ser-Asp-Gly-Arg-Glu-Leu-Cys-Leu-Asp-Pro-Lys-Glu      55
Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu      70
Asn-Ser72                                                          72
（配列番号１）
【００９４】
ヒトＣＸＣケモカインＩＬ−８は合計７７のアミノ酸残基を有する。各ＩＬ−８模倣剤を構築するために使用するヒトＣＸＣケモカインＩＬ−８の部分は、見出しが先行する各類縁体リストの中で提供される。以下に議論する実施態様では、残基の番号付けシステムは、ヒトＣＸＣケモカインＩＬ−８の最初の５残基が無視されている、７２残基を有する仮説の「ＩＬ−８−１」に基づく。従って、残基の番号付けは、ヒトＣＸＣケモカインＩＬ−８の残基６、Ｓｅｒで開始する。たとえば、最初の見出し「ＩＬ−８−１（１〜１５）」は、ＩＬ−８−１番号付けシステムの残基１〜残基１５を言い、ヒトＣＸＣケモカインＩＬ−８の残基６〜２０に相当する。配列同定番号：配列番号９〜配列番号１６２、配列番号１６４１〜配列番号１６７５、変異体ａ１５５〜ａ３４２及び保存的に修飾されたそれらの変異体によって同定されるそれらのアミノ酸配列によって、本発明のヒトＣＸＣケモカインＩＬ−８模倣剤を説明する。
【００９５】
一部の実施態様では、ヒトＣＸＣケモカインＩＬ−８の模倣剤（「ＩＬ−８模倣剤」）は、ヒトＣＸＣケモカインＩＬ−８のＮ末端領域の部分に相当し、以下のアミノ酸配列を有する。
ＩＬ−８−１（１〜１５）
a155) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Cys-Gln-Cys-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-RC (配列番号９);
a156) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-RC (配列番号１０);
a157) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-RC (配列番号１１);
a158) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-RC (配列番号１２);
a159) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-RC (配列番号１３）
ＩＬ−８−１（１〜１３）
a160) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Cys-Gln-Cys-Ile-Lys-Thr-Tyr-RC (配列番号１４);
a161) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-RC (配列番号１５);
a162) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-RC (配列番号１６);
a163) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-RC (配列番号１７);
a164) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-RC (配列番号１８);
ＩＬ−８−１（１〜１１）
a165) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Cys-Gln-Cys-Ile-Lys-RC (配列番号１９);
a166) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-RC (配列番号２０);
a167) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-RC (配列番号２１);
a168) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-RC (配列番号２２); 及び
a169) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-RC (配列番号２３).
【００９６】
一部の実施例では、Ｉｌ−８模倣剤は、ＩＬ−８の内部領域の部分に相当し、以下のアミノ酸配列を有する。
［Ａ9］−ＩＬ−８−１（９〜３３）
a170) RN-Ala-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-Pro-Phe-His-Pro-Lys-Phe-Ile-Lys-Glu-Leu-Arg-Val-Ile-Glu-Ser-Gly-Pro-His-RC (配列番号２４); 及び
［Ａ34］−ＩＬ−８−１（３４〜４９）
a171) RN-Ala-Ala-Asn-Thr-Glu-Ile-Ile-Val-Lys-Leu-Ser-Asp-Gly-Arg-Glu-Leu-RC (配列番号２５)
【００９７】
一部の実施例では、Ｉｌ−８模倣剤は、ＩＬ−８のＣ末端の部分に相当し、以下のアミノ酸配列を有する。
ＩＬ−８−１（５６〜７１）
a172) RN-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号２６の残基６〜２１).
【００９８】
一部の実施例では、Ｉｌ−８模倣剤は、Ｃ末端領域へのリンカーで連結されたＮ末端の部分に相当し、以下のアミノ酸配列を有する。
ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）
a173) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Cys-Gln-Cys-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号２７);
a174) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC  (配列番号２８);
a175) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号２９);
a176) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号３０);
a177) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号３１);
a178) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa2-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号３２);
a179) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号３３);
a180) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号３４);
a181) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号３５);
a182) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号３６）;
a183) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC  (配列番号３７);
a184) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号３８);
a185) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号３９);
a186) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Xaa4-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号４０);
a187) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Xaa4-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号４１);
a188) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Xaa4-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号４２);
a189) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Xaa4-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号４３);
a190) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Xaa4-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号４４);
a191) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Xaa4-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号４５);
a192) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Xaa4-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号４６);
a193) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Xaa4-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号４７);
a194) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Xaa4-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号４８);
a195) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Xaa4-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号４９);
a196) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Xaa4-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号５０);
a197) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Xaa4-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号５１);
a198) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号５２);
a199) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号５３);
a200) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号５４);
a201) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号５５);
ＩＬ−８−１（１〜１３）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）
a202) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Cys-Gln-Cys-Ile-Lys-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号５６);
a203) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号５７);
a204) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号５８);
a205) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号５９);
a206) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号６０);
a207) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号６１);
a208) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号６２);
a209) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号６３);
a210) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号６４);
a211) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号６５);
a212) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号６６);
a213) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号６７);
a214) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号６８);
a215) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Xaa4-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号６９);
a216) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Xaa4-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号７０);
a217) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Xaa4-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号７１);
a218) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Xaa4-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号７２);
a219) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2--Ile-Lys-Thr-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号７３);
a220) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号７４);
a221) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号７５);
a222) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号７６);
ＩＬ−８−１（１〜１１）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）
a223) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Cys-Gln-Cys-Ile-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号７７);
a224) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号７８);
a225) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号７９);
a226) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号８０);
a227) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号８１);
a228) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号８２);
a229) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号８３);
a230) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号８４);
a231) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号８５);
a232) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号８６);
a233) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号８７);
a234) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号８８); 及び
a235) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号８９).
【００９９】
一部の実施態様では、ＩＬ−８模倣剤は、ＩＬ−８のＮ末端領域の環状部分に相当し、以下のアミノ酸配列を有する。
ＩＬ−８−１（１〜１３）−シクロ−（Ｘａａ5−Ｘａａ6）
a236) RN-Xaa5-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Xaa6-RC (配列番号９０);
a237) RN-Xaa5-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Xaa6-RC (配列番号９１); 及び
a238) RN-Xaa5-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Xaa6-RC (配列番号９２)
【０１００】
一部の実施態様では、ＩＬ−８模倣剤は、ＩＬ−８の内部領域の環状部分に相当し、以下のアミノ酸配列を有する（以下の下線の残基は環化されている）。
ＩＬ−８−１（９〜３４）−シクロ−（Ｘａａ5−Ｘａａ6）
a239) RN-Xaa5-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-Pro-Phe-His-Pro-Lys-Phe-Ile-Lys-Glu-Leu-Arg-Val-Ile-Glu-Ser-Gly-Pro-His-Xaa6-RC (配列番号９３); 及び
ＩＬ−８−１（３４〜５０）−シクロ−（Ｘａａ5−Ｘａａ6）
a240) RN-Xaa5-Ala-Asn-Thr-Glu-Ile-Ile-Val-Lys-Leu-Ser-Asp-Gly-Arg-Glu-Leu-Xaa6-RC (配列番号９４)
【０１０１】
一部の実施態様では、ＩＬ−８模倣剤は、ＩＬ−８のＣ末端領域の環状部分に相当し、以下のアミノ酸配列を有する（以下の下線の残基は環化されている）。
ＩＬ−８−１（５０〜７２）−シクロ−（Ｘａａ5−Ｘａａ6）
a241) RN-Xaa5-Leu-Asp-Pro-Lys-Glu-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-Xaa6-RC (配列番号９５);
ＩＬ−８−１（５０〜７２）−シクロ−（Ｇｌｕ63−ｌｙｓ67）
a242) RN-Ala-Leu-Asp-Pro-Lys-Glu-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-Ser-RC (配列番号９６);
ＩＬ−８−１（５０〜７２）−シクロ−（Ｌｙｓ67−Ｇｌｕ70）
a243) RN-Ala-Leu-Asp-Pro-Lys-Glu-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-Ser-RC (配列番号９７); 及び
ＩＬ−８−１（５０〜７２）−シクロ−（Ｌｙｓ64−Ｇｌｕ70）
a244) RN-Ala-Leu-Asp-Pro-Lys-Glu-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-Ser-RC (配列番号９９)
【０１０２】
一部の実施態様では、ＩＬ−８模倣剤は、ＩＬ−８のＣ末端の環状部分へのリンカーで連結されたＮ末端部分に相当し、以下のアミノ酸配列を有する（以下の下線の残基は環化されている）。
ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−シクロ（Ｇｌｕ63−Ｌｙｓ67）
a245) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Cys-Gln-Cys-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１００);
a246) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１０１);
a247) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１０２);
a248) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１０３);
a249) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１０４);
a250) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１０５);
a251) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１０６);
a252) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１０７);
a253) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１０８);
a254) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１０９);
a255) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１１０);
a256) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１１１);
a257) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-Thr-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１１２);
a258) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Xaa4-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１１３);
a259) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Xaa4-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１１４);
a260) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Xaa4-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１１５);
a261) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Xaa4-Tyr-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１１６);
a262) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Xaa4-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１１７);
a263) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Xaa4-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１１８);
a264) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Xaa4-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１１９);
a265) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Xaa4-Ser-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１２０);
a266) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Xaa4-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１２１);
a267) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Xaa4-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１２２);
a268) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Xaa4-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１２３);
a269) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Xaa4-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１２４);
a270) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１２５);
a271) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１２６);
a272) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１２７);
a273) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１２８);
ＩＬ−８−１（１〜１３）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−シクロ（Ｇｌｕ63−Ｌｙｓ67）
a274) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Cys-Gln-Cys-Ile-Lys-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１２９);
a275) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１３０);
a276) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１３１);
a277) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１３２);
a278) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１３３);
a279) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-AsnRC (配列番号１３４);
a280) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１３５);
a281) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１３６);
a282) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１３７);
a283) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１３８);
a284) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１３９);
a285) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１４０);
a286) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-Thr-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１４１);
a287) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Xaa4-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１４２);
a288) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Xaa4-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１４３);
a289) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Xaa4-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１４４);
a290) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Xaa4-Tyr-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１４５);
a291) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１４６);
a292) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１４７);
a293) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１４８);
a294) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-Thr-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１４９);
ＩＬ−８−１（１〜１１）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−シクロ（Ｇｌｕ63−Ｌｙｓ67）
a295) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Cys-Gln-Cys-Ile-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１５０);
a296) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１５１);
a297) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１５２);
a298) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１５３);
a299) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１５４);
a300) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１５５);
a301) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１５６);
a302) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１５７);
a303) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa4-Lys-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１５８);
a304) RN-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１５９);
a305) RN-Xaa3-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１６０);
a306) RN-Ser-Xaa3-Lys-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１６１); 及び
a307) RN-Ser-Ala-Xaa3-Glu-Leu-Arg-Xaa1-Gln-Xaa2-Ile-Xaa4-[linker]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-RC (配列番号１６２)
【０１０３】
一部の実施態様では、ＩＬ−８模倣剤は、特定に定義することができ、以下のアミノ酸配列を有する。
ＩＬ−８（１〜１５）−ＮＨ2
a308) H-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Cys-Gln-Cys-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-NH2 (配列番号１６４１);
ＩＬ−８（５６〜７１）−ＮＨ2
a309) H-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６４２);
ＩＬ−８−１（１〜１１）［Ｇｌｙ］4−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−ＮＨ2
a310) H-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Cys-Gln-Cys-Ile-Lys-[Gly]4-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2  (配列番号１６４３);
ＩＬ−８−１（１〜１３）［Ｇｌｙ］4−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−ＮＨ2
a311) H-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Cys-Gln-Cys-Ile-Lys-Thr-Tyr-[Gly]4-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2  (配列番号１６４４);
ＩＬ−８−１（１〜１５）［Ｇｌｙ］4−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−ＮＨ2
a312) H-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Cys-Gln-Cys-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[Gly]4-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６４５);
ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−ＮＨ2
a313) H-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Cys-Gln-Cys-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６４６);
［Ａｌａ7，Ｐｈｅ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−ＮＨ2
a314) H-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Ala-Gln-Phe-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2  (配列番号１６４７);
［Ａｌａ7，Ｐｈｅ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−ＮＨ2
a315) H-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Ala-Gln-Phe-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[8アミノ-3,6-ジオキソエタン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６４８);
［Ｓｅｒ7，Ｓｅｒ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−ＮＨ2
a316) H-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Ser-Gln-Ser-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６４９);
Ａｃ−［Ａｌａ7，Ｐｈｅ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−ＮＨ2
a317) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Ala-Gln-Phe-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６５０);
Ａｃ−［Ｓｅｒ7，Ｓｅｒ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−ＮＨ2
a318) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Ser-Gln-Ser-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６５１);
［Ａｌａ7，Ｔｙｒ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−ＮＨ2
a319) H-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Ala-Gln-Tyr-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６５２);
Ａｃ−［Ａｌａ7，Ｔｙｒ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−ＮＨ2
a320) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Ala-Gln-Tyr-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６５３);
［Ｔｙｒ7，Ｐｈｅ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−ＮＨ2
a321) H-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Tyr-Gln-Phe-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６５４);
Ａｃ−［Ｔｙｒ7，Ｐｈｅ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−ＮＨ2
a322) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Tyr-Gln-Phe-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６５５);
［Ｔｙｒ7，Ａｌａ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−ＮＨ2
a323) H-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Tyr-Gln-Ala-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６５６);
Ａｃ−［Ｔｙｒ7，Ａｌａ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−ＮＨ2
a324) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Tyr-Gln-Ala-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６５７);
［Ｔｙｒ7，Ｔｙｒ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−ＮＨ2
a325) H-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Tyr-Gln-Tyr-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６５８);
Ａｃ−［Ｔｙｒ7，Ｔｙｒ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−ＮＨ2
a326) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Tyr-Gln-Tyr-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６５９);
Ａｃ−［Ａｌａ7，Ｐｈｅ9，Ａｒｇ11］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−ＮＨ2
a327) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Ala-Gln-Phe-Ile-Arg-Thr-Tyr-Ser-Lys-[1 1アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６６０);
Ａｃ−［Ｔｙｒ7，Ｐｈｅ9，Ａｒｇ11］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−ＮＨ2
a328) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Tyr-Gln-Phe-Ile-Arg-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６６１);
Ａｃ−［Ｔｙｒ7，Ｐｈｅ9，Ａｒｇ11，Ａｒｇ15］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−ＮＨ2
a329) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Tyr-Gln-Phe-Ile-Arg-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６６２);
［Ａｌａ7，Ｐｈｅ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−シクロ−（Ｇｌｕ63−Ｌｙｓ67）−ＮＨ2
a330) H-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Ala-Gln-Phe-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６６３);
Ａｃ−［Ａｌａ7，Ｐｈｅ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−シクロ−（Ｇｌｕ63−Ｌｙｓ67）−ＮＨ2
a331) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Ala-Gln-Phe-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６６４);
Ａｃ−［Ａｌａ7，Ｔｙｒ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−シクロ−（Ｇｌｕ63−Ｌｙｓ67）−ＮＨ2
a332) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Ala-Gln-Tyr-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６６５);
Ａｃ−［Ｔｙｒ7，Ｐｈｅ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−シクロ−（Ｇｌｕ63−Ｌｙｓ67）−ＮＨ2
a333) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Tyr-Gln-Phe-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６６６);
Ａｃ−［Ｔｙｒ7，Ｔｙｒ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−シクロ−（Ｇｌｕ63−Ｌｙｓ67）−ＮＨ2
a334) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Tyr-Gln-Tyr-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６６７);
Ａｃ−［Ｈｉｓ7，Ｔｙｒ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−シクロ−（Ｇｌｕ63−Ｌｙｓ67）−ＮＨ2
a335) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-His-Gln-Tyr-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６６８);
Ａｃ−［Ｔｙｒ7，Ｈｉｓ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−シクロ−（Ｇｌｕ63−Ｌｙｓ67）−ＮＨ2
a336) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Tyr-Gln-His-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６６９);
Ａｃ−［Ｔｙｒ7，Ｔｒｐ9］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−シクロ−（Ｇｌｕ63−Ｌｙｓ67）−ＮＨ2
a337) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Tyr-Gln-Trp-Ile-Lys-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６７０);
Ａｃ−［Ａｌａ7，Ｐｈｅ9，Ａｒｇ11］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−シクロ−（Ｇｌｕ63−Ｌｙｓ67）−ＮＨ2
a338) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Ala-Gln-Phe-Ile-Arg-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11-アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６７１);
Ａｃ−［Ｔｙｒ7，Ｔｒｐ9，Ａｒｇ11］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−シクロ−（Ｇｌｕ63−Ｌｙｓ67）−ＮＨ2
a339) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Tyr-Gln-Trp-Ile-Arg-Thr-Tyr-Ser-Lys-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６７２);
Ａｃ−［Ｔｙｒ7，Ｔｒｐ9，Ａｒｇ11Ａｒｇ15］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−シクロ−（Ｇｌｕ63−Ｌｙｓ67）−ＮＨ2
a340) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Tyr-Gln-Trp-Ile-Arg-Thr-Tyr-Ser-Arg-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６７３);
Ａｃ−［Ｔｒｐ7，Ｔｒｐ9，Ａｒｇ11Ａｒｇ15］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−シクロ−（Ｇｌｕ63−Ｌｙｓ67）−ＮＨ2
a341) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-Trp-Gln-Trp-Ile-Arg-Thr-Tyr-Ser-Arg-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６７４); 及び
Ａｃ−［Ｈｉｓ7，Ｔｒｐ9，Ａｒｇ11Ａｒｇ15］−ＩＬ−８−１（１〜１５）−［リンカー］−ＩＬ−８−１（５６〜７１）−シクロ−（Ｇｌｕ63−Ｌｙｓ67）−ＮＨ2
a342) Ac-Ser-Ala-Lys-Glu-Leu-Arg-His-Gln-Trp-Ile-Arg-Thr-Tyr-Ser-Arg-[11アミノウンデカン酸]-Asn-Trp-Val-Gln-Arg-Val-Val-Glu-Lys-Phe-Leu-Lys-Arg-Ala-Glu-Asn-NH2 (配列番号１６７５)
【０１０４】
式中、
ＲNは、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基；ＰＥＧ及びその誘導体；及び任意のそのほかの修飾基から独立して選択することができ；
ＲCは、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基；ＰＥＧ及びその誘導体；及び任意のそのほかの修飾基から独立して選択することができ；
Ｘａａ1は、Ｌ−又はＤ−の天然のアミノ酸及び任意の非天然のアミノ酸であることができ；
Ｘａａ2は、Ｌ−又はＤ−の天然のアミノ酸及び任意の非天然のアミノ酸であることができ；
Ｘａａ3は、Ｌ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｐ*、Ｂｔｄ並びに任意のＬ−又はＤ−の天然の及び非天然のアミノ酸であることができ；
Ｘａａ4は、Ｐ*、Ｂｔｄ並びに任意のＬ−又はＤ−の天然の及び非天然のアミノ酸であることができ；
その際、Ｐ*は
【化１３】
2006117633.tif 000002
により表すことができ、且つ
Ｂｔｄは、
【化１４】
2006117633.tif 000003
で表すことができ、
その際、ｚは、水素であることができ、置換された、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基；ＰＥＧ及びその誘導体；及び任意のそのほかの官能基から独立して選択することができる。
【０１０５】
一部の実施態様では、ｚは、本明細書で教示される官能基であることができる。他の実施態様では、ｚは、水素；ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル；アミノアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール；ポリエチレングリコール、ヘパリン、ヒルジン、ヒアルロン酸及びそれらの誘導体、類縁体、同族体又は組み合わせであることができる。他の実施態様では、ｚは、本明細書で教示される任意の作用剤であることができる。
Ｘａａ5は、Ｘａａ6により環化できる官能性側鎖を持つ任意のＬ−又はＤ−の天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸であることができる。
Ｘａａ6は、Ｘａａ5により環化できる官能性側鎖を持つ任意のＬ−又はＤ−の天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸であることができる。
リンカーは、任意選択することができ、たとえば、任意の天然の又は非天然のアミノ酸を含むことができ；並びに
見出しの中の角括弧で確認される追加のアミノ酸はいずれも、見出しで記載されるペプチドが天然断片の少なくとも類縁体であり、アミノ酸置換の位置は、修飾が起きた残基の位置を示す上付き数字を伴うアミノ酸置換の標準の略記によって記されることを示す。
下線は、下線を引かれた残基が環化することを示し、環化には、ジスルフィド結合、アルケニル結合、エーテル結合又はラクタムの形成を挙げることができる。
【０１０６】
本発明で使用されるアミノ酸は、アミノ基及びカルボキシル基を含む有機化合物であってもよく、アミノ基は、１級又は２級であってもよい。アミノ酸の例には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、セリン、スレオニン、システイン、アスパラギン、プロリン、トリプトファン、ヒスチジン及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施態様では、アミノ酸は式で表され；
【化１５】
2006117633.tif 000004
式中、Ｒ1は、非置換の、ヘテロの、直鎖の、分枝鎖の、環状の、飽和の又は不飽和の脂肪族遊離基或いは置換された、非置換の、ヘテロの芳香族遊離基であってもよい。一部の実施態様では、Ｒ1は、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ベンジルの置換、非置換又はヘテロの形態、或いはそれらの組み合わせであることができる。
【０１０７】
Ｒ1が置換される実施態様では、置換基の例には、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、イミノ基及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ1がヘテロ脂肪族である実施態様では、ヘテロ原子の例には、イオウ、リン、酸素、窒素、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施態様では、Ｒ1は、ＰＥＧ、ｍＰＥＧ、ポリ(エチレンオキシド）、ＰＰＧ、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−コ−プロピレンオキシド）のようなＰＥＧ誘導体を含むが、これらに限定されない置換又は非置換のポリ（アルキレングリコール）、或いはそれらのコポリマー及び組み合わせを含むことができる。
【０１０８】
一部の実施態様では、アミノ酸は二官能性アミノ酸に限定されてもよい。一部の実施態様では、アミノ酸は三官能性アミノ酸に限定されてもよい。一部の実施態様では、アミノ酸はトリアミンに限定されてもよい。一部の実施態様では、アミノ酸はカルボキシル基を１つ持つものに限定されてもよい。一部の実施態様では、アミノ酸はカルボキシル基を２つ持つものに限定されてもよい。一部の実施態様では、アミノ酸は脂肪族に限定されてもよい。一部の実施態様では、アミノ酸は芳香族に限定されてもよい。一部の実施態様では、アミノ酸はアミドに限定されてもよい。一部の実施態様では、アミノ酸はリジンを含まなくてもよい。当業者は、基、副基、及び個々のアミノ酸の一部は、本発明の一部の実施態様では使用してはならないことを認識すべきであることが十分理解されるべきである。
【０１０９】
一部の実施態様では、Ｒ1は、アルキレン主鎖にＣｎの炭素を含む置換又は非置換のアルキレンであることができ、その際、ｎは、１〜約２０；約２〜約１６；約３〜約１２；約４〜約１０；約３〜約８；及びその範囲内のいずれかの範囲にある整数である。これらの実施態様では、Ｒ1は、たとえば、１１−アミノ−ウンデカン酸であることができる。
【０１１０】
他の実施態様では、リンカーは、天然の又は非天然のアミノ酸（Ｘａａ）の任意の組み合わせを含み、その際、アミノ酸の数は、１〜約５０；約２〜約４０；約３〜約３０又はその範囲内のいずれかの範囲にある。他の実施態様では、Ｒ1は、たとえば、天然の又は−（Ｇｌｙ）4−、さもなければ、本出願で配列番号１６４０と呼ばれるような非天然のアミノ酸の任意の組み合わせを含む。
【０１１１】
一部の実施態様では、リンカーはない。他の実施態様では、模倣剤は、アミド結合を介して互いに直接接続されるヒトＣＸＣケモカインＩＬ−８の一部から構成される。他の実施態様では、模倣剤は、システイン残基の間で形成することができるジスルフィド結合のようなジスルフィド結合によって直接接続されるヒトＣＸＣケモカインＩＬ−８から構成される。他の実施態様では、ＲNは、ペプチド配列Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ及びリンカーを含むことができる。他の実施態様では、ＲNは、ペプチド配列Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ及びリンカーを含むことができ、その際、Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇは、ＲNにおける最後の３残基でありリンカーはＲNを、少なくとも配列番号２６を含有するＣ末端領域に結合させる。
【０１１２】
ポリペプチド配列において多種多様なアミノ酸置換が行なわれてもよいことが十分理解されるべきである。そのような置換の例には、グルタミン酸に対してリジン、アスパラギン酸に対してリジン、グルタミン酸に対してオルニチン及びアスパラギン酸に対してオルニチンを置換することが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
当業者に既知の技法を用いて、ＩＬ−８模倣剤を調製し、分析し、及び修飾してもよい。一部の実施態様では、ＣＸＣＲ１又はＣＸＣＲ２作動物質のペプチド又はポリペプチドの成分は、たとえば、市販の自動ペプチド合成機のような常法を用いて合成したペプチドから構成されてもよい。他の実施態様では、ペプチド及びポリペプチドは、ＨＰＬＣで精製され、質量分析計で分析されてもよい。他の実施態様では、ペプチド及びポリペプチドは、常法に従って、ＣＸＣＲ１又はＣＸＣＲ２作動物質についてアッセイされてもよい。他の実施態様では、ペプチド及びポリペプチドは、１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）水溶液によるシステインの穏やかな酸化によって形成されるジスルフィド結合を介して二量体化されてもよく、二量体の形成は、ＨＰＬＣによる精製の後、質量分析計により検証されてもよい。
【０１１４】
一部の実施態様では、当業者に既知の方法を用いて、１以上の修飾基を、たとえば、アミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシル基のようなＩＬ−８模倣剤の任意の好適な反応基にてＩＬ−８模倣剤に結合させてもよい。上述のように、修飾基を結合するために使用される化学的接続の例には、エーテル、アミド、エステル、無水物結合、オルソエステル結合、アルキルアミン結合、スルフィド結合、ジスルフィド結合、カルバメート結合、全芳香族カーボネート結合、尿素結合などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
医薬組成物
本発明はさらに、ＩＬ−８模倣剤を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物には、疾病の症状の診断、予防、治療及び改善において診断上、治療上及び／又は予防上の量でＩＬ−８模倣剤が含まれる。
【０１１６】
組成物で使用されるＩＬ−８模倣剤の量は、対象の疾病の種類、年齢、性別及び体重のような因子によって変化しうる。治療上の応答を最適化するように用量計画を調整してもよい。一部の実施態様では、治療上の状況の必要要件及び当業者に既知の因子によって示されるように、単回ボーラスを投与してもよく；数回の用量にわけ、時間をかけて投与してもよく；用量を比例して減らしても増やしてもよく；それらの組み合わせであってもよい。投与量の値は、緩和されるべき症状の重症度で変化してもよいことに注意すべきである。投与量計画は、個々の必要性及び組成物の投与を管理する又は監督するヒトの専門的な判断に従って時間をかけて調整してもよく、本明細書で述べられる投与量範囲は、単に例示であって、開業医によって選択されてもよい投与量範囲を限定しない。
【０１１７】
用語「投与」又は「投与すること」は、疾病の症状を診断する、予防する、治療する又は改善するために、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｅｘ  ｖｉｖｏのいずれかで対象の細胞又は組織に化合物を取り込む方法を言う。一例では、非経口で、対象の体内に化合物を投与することができる。別の例では、細胞の増殖及び動員アッセイを含むが、これらに限定されない目的で、ｅｘ  ｖｉｖｏにて対象からの細胞組織と化合物を組み合わせることによって、化合物を対象に投与することができる。１以上の活性のある作用剤と組み合わせて化合物を対象に取り込ませる場合、用語「投与」又は「投与すること」は、たとえば、上述の任意の作用剤のような他の作用剤との化合物の順次の取り込み又は同時の取り込みを含むことができる。本発明の医薬組成物は、投与の意図する経路に適合するように処方される。投与経路の例には、たとえば、静脈内、皮内、筋肉内及び皮下への注射のような非経口、経口、吸入、鼻内、経皮、経粘膜及び直腸の投与が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本発明の化合物の有効量を使用して、治療上の有効量又は予防上の有効量を記載することができる。「治療上の有効量」は、所望の治療成績を達成するのに必要な投与量及び期間で有効である量を言い、また、所望の効果を招く治療計画の一部であってもよい、研究者、獣医、医師又はそのほかの臨床家によって求められた、組織、系又は対象において生物学的な又は医学的な反応を発揮する活性のある化合物、プロドラッグ又は医薬剤の量を言ってもよい。一部の実施態様では、治療上の有効量は、疾病の１以上の症状の改善、疾患の進行の予防、又は疾患の退行を招くのに十分な量で投与されることが必要であってもよい。一例では、炎症を特徴とする炎症性疾患又は自己免疫疾患は、治療上の有効量は、好ましくは、少なくとも５％、少なくと１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、関節、臓器又は組織の炎症を減らす治療剤の量を言う。用語「治療すること」は、ＩＬ−８模倣剤を含むが、これに限定されない１以上の診断剤、治療剤又は予防剤を投与することを言う。
【０１１９】
「予防上の有効量」は、たとえば、細胞傷害性の作用剤の細胞傷害性の効果を防ぐ又は阻害するような、所望の予防成績を達成するのに必要とされる投与量及び期間にて有効である量を言う。通常、予防上の用量は、疾病の発症に先立って、又は疾病の発症の初期に使用して疾病の発症又は疾病の症状を予防する、又は抑制する。予防上の有効量は、治療上の有効量より少なくても、多くても、同等であってもよい。
【０１２０】
一部の実施態様では、投与は経口であることができる。他の実施態様では、投与は皮下注射であることができる。他の実施態様では、投与は無菌の等張の水性緩衝液を用いた静脈注射であることができる。他の実施態様では、投与は、注射部位の不快感を和らげるために可溶化剤及びリグノカインのような局所麻酔剤を含むことができる。他の実施態様では、投与は、たとえば、投与の容易さ及び均一性を得るために非経口であってもよい。
【０１２１】
投与量単位で化合物を投与することができる。用語「投与量単位」は、単位投与量として対象に投与することができる化合物の別個の、所定の量を言う。所定の量の活性化合物を選択して所望の治療成績を生じることができ、薬学上許容可能なキャリアと共に投与することができる。各単位投与量の所定の量は、（ａ）活性化合物の独特の特徴及び達成されるべき特定の治療成績及び（ｂ）そのような投与量単位を創出し、投与する当該技術に固有の限界性を含むが、これらに限定されない因子に依存しうる。
【０１２２】
「薬学上許容可能なキャリア」は、ＩＬ−８模倣剤と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクルである。キャリアは、州又は連邦の規制当局又は米国薬局方協会のリスト又はそのほかの一般に認知された関係筋により対象への使用が認可された後、薬学上許容できる。
【０１２３】
医薬キャリアには、任意の及びすべての生理学的に認容性の溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などが挙げられる。医薬キャリアの例には、水、油並びにびリン脂質及び糖脂質のような脂質のような無菌の液体が挙げられるが、これらに限定されない。これら無菌の液体には、石油、動物、野菜又はたとえば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。静脈内投与には水が好ましいキャリアでありうる。生理食塩水、水性デキストロース及びグリセロール溶液も特に注射液用の液体キャリアである。
【０１２４】
好適な医薬用賦形剤には、デンプン、糖類、不活性のポリマー類、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、小麦粉、石灰粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。組成物はまた、少量の湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、又はそれらの組み合わせを含有することができる。組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、丸薬、カプセル、散剤、徐放性製剤などの形態を取ることができる。経口製剤は、たとえば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどのような標準のキャリアを含むことができる。Martin, E. W., Remington's Pharmaceutical Sciencesを参照のこと。補完的な活性化合物も組成物に組み入れることができる。
【０１２５】
一部の実施態様では、キャリアは、非経口投与に好適である。他の実施態様では、キャリアは、静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下又は経口の投与に好適でありうる。他の実施態様では、薬学上許容可能なキャリアは、薬学上許容可能な塩を含んでもよい。
【０１２６】
非経口投与の医薬製剤は、リポソームを含んでもよい。リポソーム及びエマルションは、特に疎水性薬剤に有用である送達ビヒクル又はキャリアである。治療試薬の生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加の戦略を採用してもよい。さらに、たとえば、標的特異的な抗体で被覆されたリポソームの中のような標的とされる薬物送達システム中で薬物を投与してもよい。リポソームは標的タンパク質に結合し、標的タンパク質を発現する細胞により選択的に取り込まれる。
【０１２７】
治療用組成物は通常、製造及び保存の条件下で無菌であり、安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルション、リポソーム、又は高濃度の薬物に好適なそのほかの注文された構造として製剤化される。一部の実施態様では、キャリアは、水、たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールのようなポリオールなど、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない溶媒又は分散媒であることができる。たとえば、レシチンのような被覆剤を用いること、分散液中で必要とされる粒度を維持すること、及び界面活性剤を用いることのような種々の方法で適当な流動性を維持することができる。
【０１２８】
一部の実施態様では、たとえば、糖類、マンニトール、ソルビトール、グリセロールを含むが、これらに限定されない多価アルコール及びそれらの組み合わせ、並びに塩化ナトリウムのような等張剤を使用することができる。たとえば、モノステアリン酸塩、ゼラチン及び徐放性ポリマーのような吸収を遅らせる作用剤を含むことによって持続吸収特性を組成物に導入することができる。キャリアを用いて、速い放出に対して活性化合物を保護することができ、そのようなキャリアには、インプラントにおける徐放性製剤及びマイクロカプセル送達システムが挙げられるが、これらに限定されない。たとえば、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステル、ポリ酢酸、ポリカプロラクトン、ポリグリコールコポリマー（ＰＬＧ）などのような生分解性及び生体適合性のポリマーを使用することができる。一般に、当業者に既知の方法を用いて、そのような製剤を調製することができる。
【０１２９】
化合物は、たとえば、注射用の油性懸濁液のような懸濁液として投与されてもよい。親油性の溶媒又はビヒクルには、ゴマ油のような脂肪油、オレイン酸エチル又はトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、及びリポソームが挙げられるが、これらに限定されない。注射に使用できる懸濁液は、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール又はデキストランのような懸濁液の粘性を高める物質も含有してもよい。任意選択で、懸濁液は、安定剤、又は化合物の溶解性を高め、高度に濃縮された溶液を調製できる作用剤を含有してもよい。
【０１３０】
実施態様の１つでは、上述の所望の追加の成分の任意の１つ又は任意の組み合わせと共に有効量の活性化合物を組み入れ、溶液をろ過し、次いで滅菌することによって、無菌の注射用の溶液を調製することができる。別の実施態様では、分散媒及び上述の所望の追加の成分の任意の１つ又は任意の組み合わせを含有する無菌のビヒクルに活性化合物を組み入れることによって分散液を調製することができる。真空乾燥、凍結乾燥又はそれらの組み合わせにより活性成分及び任意の所望の追加成分から構成することができる粉末を得ることによって、無菌の注射用溶液で使用するために無菌の粉末を調製することができる。さらに、追加の成分は、別に調製された無菌のろ過された溶液からでありうる。別の実施態様では、ＩＬ−８模倣剤の溶解性を高める１以上の追加の化合物と組み合わせてＩＬ−８模倣剤を調製してもよい。
【０１３１】
一部の実施態様では、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はそれらの組み合わせのような好適な高圧ガスを含んでもよいエアゾールスプレー又はネブライザーを介した吸入によって化合物を投与することができる。一例では、加圧したエアゾールのための投与量単位を計器で測定するバルブを介して送達してもよい。別の実施態様では、たとえば、ゼラチンのカプセル又はカートリッジをたとえば、吸入器の中で使用してもよく、たとえば、デンプン又はラクトースのような好適な粉末基剤と化合物の粉末化混合物を含有するように製剤化することができる。
【０１３２】
一部の実施態様では、ＩＬ−８模倣剤の治療上又は予防上の有効量は、約０．００１ｎＭ〜約０．１Ｍ；約０．００１ｎＭ〜約０．０５Ｍ；約０．０１ｎＭ〜約１５μＭ；約０．０１ｎＭ〜約１０μＭ；又はその範囲内でのいずれかの濃度における範囲内であってもよい。一部の実施態様では、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ；約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ；約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ；約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ；約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ；約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ；約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇ；約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ；又はその範囲内のいずれかの範囲の量でＩＬ−８模倣剤を投与してもよく、その際、ヒト対象は平均して約７０ｋｇと仮定される。
【０１３３】
本発明のＩＬ−８模倣剤は、１以上のそのほかの作用剤の投与との併用療法において、診断剤、治療剤又は予防剤として投与することができる。本発明の作用剤は、対象に同時に、順に、又は周期的に投与することができる。周期的療法には、所定の期間第１の作用剤を投与すること、第２の所定の期間第２の作用剤を投与すること、及びたとえば、治療の有効性を高めるような所望の目的のためにこの周期を繰り返すことが含まれる。本発明の作用剤は、同時にも投与することができる。用語「同時に」は、正確に同時での作用剤の投与に限定されないが、むしろ、作用剤が一緒に作用し、追加の利益を提供するように、順次、時間を置いて作用剤を投与することができることを意味する。作用剤（単数）又は作用剤（複数）を投与する適当な手段を用いて、任意の適当な形態で各作用剤を別々に又は一緒に投与することができる。
【０１３４】
本明細書に記載される作用剤は、併用療法において対象に投与することができる。一部の実施態様では、約１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１８時間、２４時間、４８時間、又は１週間変化する時点で作用剤を投与することができる。一部の実施態様では、少なくとも１種の作用剤が免疫調節剤である。他の実施態様では、作用剤には、増殖抑制剤、抗腫瘍剤、分裂抑制剤、抗炎症剤、抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン剤、抗トロンビン剤、抗生剤、抗アレルギー剤、抗酸化剤、並びにそれらのプロドラッグ、コドラッグ、代謝産物、類縁体、同族体、同種体、誘導体、塩及び組み合わせを挙げることができる。
【０１３５】
本発明は、１以上の作用剤の投与について徐放性製剤を包含する。一部の実施態様では、徐放性製剤は、そのような作用剤の対象への投与の投与量及び／又は回数を減らすことができる。
【０１３６】
製造品
本発明は、仕上げられた、包装された、及び標識された医薬製品を含む製造品を提供する。製造品は、たとえば、ガラス製のバイアル又は密閉して密封される容器のような、適当な入れ物又は容器において適当な単位投与量の形態を含む。非経口投与に好適な投与形態の場合、有効成分、たとえば、ＩＬ−８模倣剤を含む１以上の作用剤が無菌であり、粒子のない溶液として投与に好適である。言い換えれば、本発明は、非経口の溶液及び凍結乾燥した粉末の双方を包含し、それぞれ無菌であり、後者は、注射に先立つ再建に好適である。別の方法として、単位投与量は、経口への送達、経皮への送達、局所への送達又は粘膜への送達に好適な固体であってもよい。
【０１３７】
一部の実施態様では、単位投与形態は、静脈内への送達、筋肉内への送達、局所への送達又は皮下への送達に好適である。従って、本発明は、好ましくは無菌であり、送達の各経路に好適である溶液を包含する。本明細書に記載されるように、送達される作用剤の濃度及び量が包含される。
【０１３８】
任意の医薬製品と同様に、包装材及び容器は、保存及び輸送中、製品の安定性を保護するように設計される。さらに、製造品は、ユーザー、たとえば、内科医、技師、患者に、当該疾病の診断、予防、治療又は改善の処置としての組成物の適切な投与の仕方に関して助言する、使用又はそのほかの資料のための指示書を含むことができる。一部の実施態様では、指示書は、実際の用量及びモニタリング手順を含むが、これらに限定されない用量計画を指示する又は示唆することができる。
【０１３９】
他の実施態様では、指示書は、組成物の投与が、たとえば、アナフィラキシーのようなアレルギー反応を含むが、これらに限定されない有害反応を生じうることを示す資料を含むことができる。資料は、アレルギー反応が、軽い掻痒性の発疹であってもよいし、重篤であってもよいし、紅皮症、血管炎、アナフィラキシー、スティーブン−ジョンソン症候群などを含むことを示すことができる。資料は、アナフィラキシーが致命的でありうること、外来性タンパク質が生体に導入された際生じる可能性があることを示すべきである。資料は、アレルギー反応が、蕁麻疹又は発疹としてそれ自体を明らかにし、致命的な全身性の反応に発展させ、たとえば、１０分以内のように暴露直後に起きうることを示すべきである。資料はさらに、アレルギー反応が、錯感覚、低血圧症、気管支痙攣、蕁麻疹及び掻痒、血清病、関節炎、アレルギー性腎炎、糸球体腎炎、一過性関節炎、好酸球増加症又はそれらの組み合わせを対象に経験させる可能性があることを示すべきである。
【０１４０】
一部の実施態様では、製造品は、たとえば、箱、ビン、管、バイアル、容器、噴霧器、吸入器、静脈内（ＩＶ）バッグ、封筒などのような１以上の包装材、及び包装材の中にＩＬ−８模倣剤を含む作用剤の少なくとも１種の単位投与量形態を含むことができる。他の実施態様では、製造品はまた、当該疾病の診断、予防、治療、又は改善の処置としての組成物の使用に関する指示書を含んでもよい。
【０１４１】
他の実施態様では、製造品は、たとえば、箱、ビン、管、バイアル、容器、噴霧器、吸入器、静脈内（ＩＶ）バッグ、薬包紙などのような１以上の包装材、及びＩＬ−８模倣剤を含む作用剤の少なくとも１種の単位投与形態を含む第１の組成物を包装材の中に、第２の作用剤、たとえば、グルコサミノグルカン、リン脂質、ポリ（アルキルグリコール）、本明細書で教示された任意の生物活性のある作用剤、又はそれらのプロドラッグ、コドラッグ、代謝産物、類縁体、同族体、同種体、誘導体、塩及び組み合わせを含む第２の組成物と共に含むことができる。他の実施態様では、製造品はまた、たとえば、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植の拒絶、癌の治療に関係する疾患、循環器疾患、血液疾患、神経疾患及び感染性疾患を含んでもよい、当該疾病の診断、予防、治療、又は改善の処置としての組成物の使用に関する指示書を含んでもよい。
【０１４２】
〈実施例〉
以下の実施例を提示して本発明の実施態様を説明するが、いかなる方法においても実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例１】
【０１４３】
連続流れ方式のペプチド合成機でＦｍｏｃ／ｔＢｕ法を用いて、Ｃ末端からＮ末端に（「逆配列」）化学的に本発明のペプチドを合成してもよい。たとえば、以下の手順を用いて、天然ＩＬ−８の配列の残基５６〜７１を結合する。
【０１４４】
試薬及び手順
主な溶媒：保証された等級のＡＣＳスペクトル分析済みのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（フィッシャー、Ｄ１３１−４）。
【０１４５】
脱ブロッキング剤：０．５％(ｖ／ｖ)のトリトンＸ１００（シグマ、Ｔ−９２８４）を含有する２０％ピペリジン（アルドリッチ、１０，４０９−４）ＤＭＦ溶液
【０１４６】
活性化剤：２−（Ｈ−ベンゾトリアゾール−リル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（Quantum Richelieu、Ｒ０１３９）；ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（Quantum Richelieu、Ｒ０１６６−１００）、それぞれ、濃度、ＤＭＦ中で０．５２Ｍ；及びＤＭＦ中で０．９Ｍの濃度の４−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）（アルドリッチ、Ｍ５６５５−７）。たとえば、システインのようにラセミ化に感受性のアミノ酸の場合、ＤＭＦ／ジクロロメタン（ＤＣＭ）の１／１（ｖ／ｖ）混合物中で０．７８Ｍの濃度の２，４，６−コリジン（アルドリッチ、１４，２３８−７）を用いる。
【０１４７】
支持体樹脂：カラム中で、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）リンク型リンカー（Peptide Int'1、ＲＴＳ−９９９５−ＰＩ）と共にテンタＧｅｌＲＲＡＭ（９０μｍ）ビーズを用いる。０．２１（０．５）又は０．１０１ミリモルのペプチドに対して０．２１ミリモル／ｇの置換度で０．５ｇの樹脂を用いて合成を開始する。
【０１４８】
保護された側鎖と共にＦｍｏｃ−Ｌアミノ誘導体を調製する。４倍過剰にｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）基及びトリフェニルメチル（Ｔｒｔ）基（Peptide Int'1;Bachem;Novabiochem;Chem-Impex, Inc）を用いて側鎖を保護する。Ｇｌｕ63及びｌｙｓ67の残基はアリル保護する（Millipore/Perseptive Biosys.）。
【０１４９】
最初のアミノ負荷及びペプチド合成手順
合成は、Ｃ末端から開始し、合成において樹脂に結合された最初のアミノ酸はＡｓｎ71である。各カップリングについて４倍過剰の残基及びカップリング試薬、ＤＭＦ中のＴＢＴＵ及びＨＯＢｔを用いて、常温にて残りの残基を自動的に二重カップリングさせる。二重カップリングを用いて、カップリングの高い収率を確実にし、二重カップリングは単一カップリングに続く第２のカップリングでありうる。
【０１５０】
逆配列における最初のＶａｌ残基の後ろで合成を中断し、残基、Ｇｌｕ63及びＬｙｓ67のラクタム化のために、Ｖａｌ62をカラムから外す。以下に記載するようにＧｌｕ24及びＬｙｓ28から側面のアリル基を先ず外すことによって支持体に結合したペプチドを環化する。次いでペプチド合成を再開する。
【０１５１】
アリル基の除去
支持体に結合したペプチドをカラムから外し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）（シグマ−アルドリッチ、２１、６６６−６）の３倍溶液（３４７ｍｇ）及び樹脂に結合した０．１ミリモルのペプチドを５％の酢酸に溶解する。アルゴンガスのもとで、０．１４Ｍ濃度のＣＨＣｌ3中の２．５％ＮＭＭを用いてペプチドを活性化する。穏やかに攪拌するための小さな磁石棒を含有する反応バイアル内の支持体に結合したペプチドに溶液を加える。混合物をアルゴンでフラッシュし、密封して、室温にて６時間攪拌する。支持体に結合したペプチドをろ過漏斗に移し、一連の洗浄に供する：（ｉ）第１の洗浄は、ＤＭＦ中０．５％（ｗ／ｗ）のジエチルジチオ炭酸ナトリウム溶液３０ｍＬにより；（ｉｉ）第２の洗浄は、ＤＣＭ単独により；（ｉｉｉ）第３の洗浄は、ＤＣＭ／ＤＭＦの１／１（ｖ／ｖ）混合物により；（ｉｖ）第４の洗浄は、ＤＭＦ単独による。陽性カイザー試験は、Ｌｙｓ67のアミノ側鎖の脱保護を示した。
【０１５２】
ラクタムの形成
活性化剤：７−アザベンズトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリンジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）（PerSeptive Biosys. GmbH、ＧＥＮ０７６５３１）を、０．１０５ミリモルのペプチドサイズに対して１．４倍である濃度で用い（たとえば、０．１０５ミリモルｘ１．４倍ｘ５２１．７ＭＷ＝７６．６ｍｇのＰｙＡＯＰ）、ＰｙＡＯＰの１．５倍である（たとえば、０．１０５ミリモルｘ１．４倍ｘ１．５倍＝０．２３ミリモルのＮＭＭ）濃度にてＮＭＭを用いる。
【０１５３】
ラクタム化は、環化反応であり、穏やかに攪拌しながら室温にて一晩（たとえば、約１６時間）、アミノ酸バイアル中で支持体に結合したペプチドで行なわれる。支持体に結合したペプチドをカラムに注ぎ戻し、ＤＭＦで洗浄し、次いで環化過程の完了まで継続させるが、その際、環状アミド架橋がそれによってペプチドに導入される。陰性のカイザー試験を使用して、環化過程の完了を示す。
【０１５４】
最終生成物の支持体からの取り外し
支持体に結合したペプチドを合成機から取り出し、媒体ろ過漏斗に置き、非揮発性のＤＭＦを置換するためにＤＣＭで洗浄し、高度の減圧下で少なくとも２時間、好ましくは一晩十分に乾燥させる。
【０１５５】
切断混合物（試薬Ｋ）：トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／フェノール／水／チオアニソール／ＥＤＴ（８２／５／５／５／２．５）（ｖ／ｖ）の混合液１００ｍＬを調製する。揺り台上で穏やかに攪拌しながら、支持体に結合したペプチド（０．５ｇ）を試薬Ｋ７．５ｍＬに注ぎ、室温にて４時間反応させ、ろ過し、原液ＴＦＡで洗浄する。７．５ｍＬの試薬Ｋは以下を含有する：
ＴＦＡ：６．１５ｍＬ（ハロカーボン）
フェノール：０．３７５ｍＬ（アルドリッチ）
水：０．３７５ｍＬ（ミリＱ）
チオ−アニソール：０３７５ｍＬ（アルドリッチ）
ＥＤＴ：０．１８７ｍＬ（アルドリッチ）
合計：７．５ｍＬ
【０１５６】
ペプチドの沈殿
切断した（遊離の）ペプチド溶液をろ過漏斗を介して５０ｍＬの丸底フラスコにろ過する。ＴＦＡ４ｍＬで２回支持体をすすぎ、遊離のペプチド放出する。ロタバップ上でＴＦＡとペプチドの溶液を濃縮し、活性化中性酸化アルミニウムであらかじめ処理して過酸化物を含まないようにした、冷却ジエチルエーテルに一滴ずつ加える。支持体のおよそ１０倍重量で過剰のエーテルを使用する。収量が確定し、ペプチドが特性分析されるまで、ペプチドが切断され支持体ビーズを保存した。卓上遠心機で２０００ｒｐｍにて４分間遠心分離した後、室温にて沈殿物をスクリュー式のフタの付いた５０ｍＬのポリプロピレン製バイアルに回収する。遊離のペプチドのペレットを冷却エーテルで３回洗浄し、遠心して、アルゴン流のもとで乾燥する。沈殿物を０．１％のＴＦＡと共に２０％のアセトニトリルに溶解し、凍結乾燥した。
【０１５７】
粗生成物の特性分析
分析用のＨＰＬＣの手順を用いて生成物を精製し、特性分析する。Ｖｙｄａｃ２１８ＴＰ５４カラム（Ｃ１８逆相、４．６ｍｍｘ１５０ｍｍカラム内径、及び５μｍの粒度）。複数溶媒の移動相を用い、溶出液は、０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（溶媒Ａ）及び０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル（溶媒Ｂ）である。
【０１５８】
溶出条件：複数溶媒送達システムを用い、溶媒Ａ及び溶媒Ｂを組み合わせて、溶出の間、移動相の極性を変化させる。流速１．０ｍＬ／分及び２０〜５０％Ｂの濃度で４０分間、６０〜９０％Ｂの濃度で５分間、９０〜２０％Ｂの濃度で５分間及び２０％Ｂの濃度で１０分間、移動相を送達する。検出器は２１４ｎｍに設定し、フルスケールで０．５の吸収単位を読み取る。
【０１５９】
試料の調製
生成物の部分試料を秤量し、２ｍｇ／ｍＬの濃度にて２０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）の混合物に溶解する。溶液を微量遠心し、２０μＬをＨＰＬＣカラムに注入する。主な且つ主要なピークに相当する試料を回収し、スピードバックで乾燥し、質量分析計を用いて分子量によって特性分析する。
【実施例２】
【０１６０】
競合用量反応結合アッセイを用いて、ＣＸＣＲ１／ＣＸＣＲ２受容体に結合する天然のＩＬ−８の能力を、ＣＸＣＲ１／ＣＸＣＲ２受容体に結合するＩＬ−８作動物質の能力と比較した。125Ｉ標識した天然ＩＬ−８の誘導体（「125Ｉ−ＩＬ−８」を用いて天然ＩＬ−８の結合活性を測定した。競合用量反応を図１に示す。
【０１６１】
図１は、競合リガンドとしてのＩＬ−８模倣剤のＣＸＣＲ２受容体への結合を示す。ＩＬ−８又はその作動物質、及び125Ｉ−ＩＬ−８との２時間のインキュベートの後、125Ｉ−ＩＬ−８の結合について分化したＨＬ６０細胞を評価した。それぞれ示されるような濃度にて天然ＩＬ−８及びＩＬ−８模倣剤の存在下、２ｎＭの濃度にて125Ｉ−ＩＬ−８を加えた。結果は、競合リガンドなしで決定された最大の特異的結合に対する比率として表し、１つの独立した実験の代表である。
【０１６２】
手順では、フェノールレッド、１０％ウシ胎児血清並びに、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンＧ及び１００μｇ／ｍＬの硫酸ストレプトマイシンから成る抗生物質を含有するＲＰＭＩ培養培地で増殖するＨＬ６０細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）を用いた。細胞は、約２ｘ１０5〜約８ｘ１０5個／ｍＬの範囲にある密度で加えた。次いで１．２５％のＤＭＳＯで細胞を３〜７日間処理することにより、分化させ、ＣＸＣＲ２を発現するように誘導した。高処理能力の結合アッセイに、ミリポアマルチスクリーンプレート及びデュラポア膜（ミリポア社）を用いた。
【０１６３】
アッセイに用いた結合緩衝液は、０．５％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（たとえば、０．５ｇのＢＳＡ／１００ｍＬの緩衝液）、５０ｍＭの４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１５０ｍＭのＮａＣｌ，５ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＣａＣｌ2、及び０．０２％のアジ化ナトリウムから成った。ＨＬ６０細胞を回収し、単純なＲＰＭＩで洗浄し、約５ｘ１０6個／ｍＬの密度で結合緩衝液に再浮遊させた。細胞をＩＬ−８模倣剤と３０分間予備インキュベートした。次いで結合緩衝液、125Ｉ−ＩＬ−８及び、天然ＩＬ−８又はＩＬ−８模倣剤と共にインキュベートしている細胞を、アッセイで細胞を保持するのに使用されるウエルに加えた。次いで、振盪しながら、ウエルにて細胞をさらに２時間インキュベートした。２ｎＭの競合用量の放射性標識した125Ｉ−ＩＬ−８と共に、図１に示す濃度にてＩＬ−８模倣剤を用いた。
【０１６４】
冷却したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄した後、プレートを乾燥し、クリニガンマγカウンタ（ＬＫＢワラック）を用いて放射活性を計測した。対照には、（ｉ）バックグランドのための結合緩衝液及び放射性標識したＩＬ−８ケモカインのみのウエル、及び（ｉｉ）標準化のための結合緩衝液、天然のＩＬ−８ケモカイン、放射性標識したケモカイン及び細胞のウエルが含まれる。天然ＩＬ−８の濃度の範囲を用いて、用量反応曲線を作製し、０μｇ／ｍＬの濃度を含める。
【０１６５】
各データポイントは、競合するＩＬ−８模倣剤（「ＩＬ−８作動物質」）なしで放射性標識した天然のＩＬ−８を用いて決定された最大の特異的結合に対する比率で表し、代表的な実験の２又は３のウエルから得られた測定値を表す。125Ｉ−ＩＬ−８結合の濃度依存性の阻害を図１に示し、表１に要約するが、それは、受容体への天然のＩＬ８及びＩＬ−８模倣剤の親和性を示す。
【表１】
2006117633.tif 000005
【０１６６】
表１は、（ｉ）特定のＩＬ−８模倣剤で得ることができる125Ｉ−ＩＬ−８結合の最大阻害の５０％を提供するのに必要である特定のＩＬ−８模倣剤の濃度を示す種々のＩＬ−８模倣剤のＩＣ50値；及び（ｉｉ）天然ＩＬ−８及びＩＬ−８模倣剤にの双方について、分化したＨＬ６０細胞上のＣＸＣＲ２受容体に結合する125Ｉ−ＩＬ−８の比率の最大阻害を提供する。ＩＬ−８模倣剤による125Ｉ−ＩＬ−８の結合の阻害は、ＣＸＣＲ１／ＣＸＣＲ２受容体に結合する類縁体の相対的能力を示す。
【実施例３】
【０１６７】
カルシウム動員のアッセイ結果を表２に要約して天然のＩＬ−８及びＩＬ−８模倣剤によるＩＬ−８受容体の作動性の活性化を示す。実施例２に示したようにＨＬ６０細胞を培養し、回収して、約２ｘ１０6個／ｍＬの密度にてタイロードの塩溶液に浮遊する。タイロードの塩溶液は、約１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＣａＣｌ2、０．２ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4、１２ｍＭのＮａＨＣＯ3及び５．５ｍＭのグルコースを含有する。
【０１６８】
細胞からのカルシウム動員を測定するために、４μＭのＦｌｕｏ−４／ＡＭ（モレキュラープローブ社）により３７℃にて４５分間細胞を標識する。標識は、カルシウムに結合すると蛍光を発する染料である。細胞を染料で標識して、ＩＬ−８模倣剤又は天然のＩＬ−８で細胞を処理した際、細胞から放出されるカルシウム量の測定値を得る。蛍光の増加は、カルシウム動員の増加を示す。標識した後、タイロードの塩溶液で細胞を３回洗浄し、５ｘ１０6個／ｍＬで再浮遊する。
【０１６９】
天然のＩＬ−８及びＩＬ−８模倣剤を注入して、約５ｘ１０5個の細胞を含有する部分試料で約１０μｇ／ｍＬ〜約２００μｇ／ｍＬの濃度を作る。Thermo Labsystems Fluorscan Ascent蛍光プレートリーダー（VWR Scientific Prod's）で細胞性の蛍光レベルの変化を読み取る。対照には、天然のケモカイン又はタイロードの塩溶液の単純な媒体で処理した細胞が含まれる。単純な媒体での標準の蛍光レベルとして０．１を用いてデータを表す。報告された値は、１以上の実験のウエルからの少なくとも２組の測定値の平均値を表す。
【０１７０】
表２は、天然のＩＬ−８及びＩＬ−８模倣剤について、分化したＨＬ６０におけるカルシウム動員の対照ウエルに対する増加の平均倍率の要約を提供する。
【表２】
2006117633.tif 000006
【０１７１】
表２のデータによって示されるように、ＩＬ−８模倣剤と共にＨＬ６０細胞をインキュベートすると受容体が介在するカルシウム動員が高められた。同様に、陽性対照として１０μｇ／ｍＬの天然のＩＬ−８を用いたが、それは２〜３倍高いカルシウム動員を誘導した。
【実施例４】
【０１７２】
この実施例は、マウスのモデルでの循環する好中球及び造血系の前駆細胞／幹細胞の数の増加におけるＩＬ−８模倣剤ａ１６１（配列番号１６４７）（「試験模倣剤」）の有効性を説明する。結果は、図２〜図５に示す。実験は、メスＢａｌｂ／ｃマウス（チャールズリバーラボ）の以下の群：（１）１０匹の未処理群及び（２）各１０匹の試験群から成った。
【０１７３】
対照群及び試験群の２０〜２３ｇのマウスを適当に標識したケージに無作為に分け、ケージの印及び耳の穴で識別した。およそ２００μＬの容積中、１、５、１０、１５、２０又は２５ｍｇ／ｋｇの用量での試験類縁体で、試験群を１回皮下で処理した。採血直前にマウスを麻酔した。試験模倣剤を投与した後、３０分、１時間、４時間、６時間、２４時間及び／又は４８時間に血液試料を得た。心臓穿刺を介して、ＥＤＴＡ  Ｓ−モノベットシリンジ（Sarstedt）及び２５Ｇの針により採血した。５回反転することにより血液を穏やかに混合し、次いで微量遠心管に入れた。ヘマベット（Hemavet）８５０ＦＳ(Drew Scientific）により分染及びＣＢＣ解析を行なった。終点の評価には、分染による完全な血液カウント及びコロニー形成単位（ＣＦＵ）としての造血系の前駆細胞／幹細胞が含まれた。
【０１７４】
造血系の前駆細胞／幹細胞の数は以下のように測定した。各微量遠心管の血液の容積を測定し、９倍容積の塩化アンモニウムを加えた。細胞を１０分間氷上でインキュベートし、赤血球を溶解した。細胞を２回洗浄し、２％ウシ胎児血清を含むイスコブの改変ダルベッコ培地(ＩＭＤＭ)３００μＬに再浮遊した。血液ｍＬ当たりの有核細胞の数を数え、全細胞を標準のメチルセルロースに２連一組で播き、コロニー形成単位顆粒球−マクロファージ（ＣＦＵ−ＧＭ）、バースト形成単位赤血球系（ＢＦＵ−Ｅ）及びコロニー形成単位顆粒球赤血球マクロファージ巨核球（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）を含むＣＦＵの数を測定した。飽和湿度、５％ＣＯ2大気の中で３７℃にてプレートを７〜１４日間インキュベートし、倒立顕微鏡を用いて、５０を超える細胞を含有するコロニーをスコア化した。個々のマウスからの血液ｍＬ当たりの合計ＣＦＵを決定した。
【０１７５】
分染を用いて好中球の動員を評価し、未処理の対照群と比較した。循環中における好中球及び造血系の前駆細胞／幹細胞の時間及び濃度依存性の増加を図２〜図５に示すが、それらは、生体内での試験類縁体の迅速且つ強力な活性を示している。
【０１７６】
図２は、種々の用量の試験模倣剤の投与に対する、処理１時間後の循環好中球数の応答を示す。メスＢａｌｂ／ｃマウスに皮下注射により、１、５、１０、１５、２０又は２５ｍｇ／ｋｇの量で、試験模倣剤を投与した。注射後１時間、マウスを安楽死させ、心臓穿刺により採血した。ヘマベットを用いて完全な血液カウント及び分染を行なった。値は、処理群当たり１０匹の平均値（±）１標準偏差を表す。＜０．０５のｐ値を用いて決定される統計的有意性の評価は図２中、「*」により示す。
【０１７７】
図３は、試験模倣剤の投与に反応した循環好中球の上昇の動態を記載する。メスＢａｌｂ／ｃマウスに皮下注射により、３０分、１時間、４時間及び２４時間の時間間隔で２５ｍｇ／ｋｇで試験模倣剤を投与した。各時間間隔で、マウスを安楽死させ、心臓穿刺により採血した。ヘマベットを用いて完全な血液カウント及び分染を行なった。値は、処理群当たり１０匹の平均値±１標準偏差を表す。＜０．０５のｐ値を用いて決定される統計的有意性の評価は図３中、「*」により示す。
【０１７８】
図４は、種々の用量の試験模倣剤の投与に対する循環している造血系の前駆細胞／幹細胞の応答を示す。メスＢａｌｂ／ｃマウスに皮下注射により、１、５、１０、１５、２０又は２５ｍｇ／ｋｇの量で、試験模倣剤を投与した。注射後１時間、マウスを安楽死させ、心臓穿刺により採血した。メチルセルロースで細胞を増殖させ、当該コロニーの数を計数することにより、造血系の前駆細胞／幹細胞（コロニー形成単位顆粒球−マクロファージ（ＣＦＵ−ＧＭ）、バースト形成単位赤血球系（ＢＦＵ−Ｅ）及びコロニー形成単位顆粒球赤血球マクロファージ巨核球（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ））の数を決定した。値は、処理群当たり１０匹の平均値±１標準偏差を表す。＜０．０５のｐ値を用いて決定される統計的有意性の評価は図４中、「*」により示す。
【０１７９】
図５は、試験模倣剤の投与に反応した造血系の前駆細胞／幹細胞の上昇の動態を記載する。メスＢａｌｂ／ｃマウスに皮下注射により、２５ｍｇ／ｋｇで試験模倣剤を投与した。投与後、３０分、１時間、４時間、６時間及び２４時間で、マウスを安楽死させ、心臓穿刺により採血した。メチルセルロースで細胞を増殖させ、当該コロニーの数を計数することにより、コロニー形成単位顆粒球−マクロファージ（ＣＦＵ−ＧＭ）、バースト形成単位赤血球系（ＢＦＵ−Ｅ）及びコロニー形成単位顆粒球赤血球マクロファージ巨核球（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）によって測定されるような造血系の前駆細胞／幹細胞の数を決定した。値は、処理群当たり１０匹の平均値（±）１標準偏差を表す。＜０．０５のｐ値を用いて決定される統計的有意性の評価は図５中、「*」により示す。
【実施例５】
【０１８０】
ペンダントである又は鎖内にある修飾基として作用剤をＩＬ−８模倣剤に結合することができる。たとえば、三官能性アミノ酸をリンカーとしてＩＬ−８模倣剤に組み入れ、第３の官能性を作用剤に接続することができる。保護基を用いて作用剤を三官能性アミノ酸に選択的に結合することができる。ベンジルエステルは、たとえば、リジンカルボキシルに使用できる保護基の１種であり、ｔ−ブトキシカルボニルは、たとえば、グルタミン酸におけるアミノ基のようなアミノ基に使用することができる。
【０１８１】
たとえば、作用剤のための接続部位としてアミノ基、ヒドロキシル基及びカルボキシル基を使用することができる。たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基又はチオール基を有する作用剤のための接続部位としてカルボキシル基を使用することができる。カップリング剤には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
アミン官能性化合物の例は、４−アミノ−ＴＥＭＰＯ、たとえば、放射線療法のようなそのほかの療法と併用して投与することができる抗酸化剤である。先ず、カルボキシルを活性化し、攪拌のもとで溶媒中でアミンをカップリングさせることにより、そのようなアミン官能性化合物を、たとえば、リジン由来のカルボキシルのような遊離のカルボキシルを含有するポリマーに接続してもよい。たとえば、ＴＨＦ又はクロロホルムのような溶媒中で、たとえば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド(ＮＨＳ)によってカルボキシルを活性化してもよく、それは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルを生じる。アミンをカルボキシルにカップリングさせるのに使用してもよい溶媒の例にはＴＨＦ及びＤＭＦが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８３】
一部の実施態様では、反応は、約５℃〜約５０℃、約１５℃〜約３５℃、約２０℃〜約３０℃、又はこの範囲内のいずれかの範囲にある温度で起きる。一部の実施態様では、反応時間は、約０．５時間〜約２４時間、約１時間〜約１８時間、約４時間〜約１６時間、約６時間〜約１２時間、又はこの範囲内のいずれかの範囲である。
【０１８４】
たとえば、炭素上のパラジウム又は白金のような触媒上で水素ガスによる水素分解によってベンジルエステル保護基をリジンカルボキシルから外すことができる。好適な溶媒の例には、エタノール、メタノール、イソプロパノール及びＴＨＦが挙げられるが、これらに限定されない。反応は、約１気圧の水素のもとで、約６時間〜約２４時間、約８時間〜約１６時間、約１０時間〜約１４時間、又はこの範囲内のいずれかで行なってもよい。
【実施例６】
【０１８５】
アルデヒド末端のヘパリンとして、グルコサミノグリカンをアミン官能基に接続することができる。アルデヒド末端のヘパリンの例は以下の式によって表わされる。
【化１６】
2006117633.tif 000007
式中、ｍは０と等しくない整数である。
【０１８６】
アルデヒド末端のヘパリンをＤＭＦ／水の溶媒中でアミン官能基に接続することができ、その後、ＮａＣＮＢＨ3で還元して以下の構造を生じることができる。
【化１７】
2006117633.tif 000008
式中、ｍは０と等しくない整数である。
【実施例７】
【０１８７】
種々の技法を用いて、ポリアルキレングリコールによってＩＬ−８模倣剤を修飾することができる。アミン、チオール、ヒドロキシル、スルフヒドリル及びカルボキシルを含むが、これらに限定されない種々の異なった化学官能性への結合のような特定の適用のために商業的に設計されている種々のＰＥＧサイズ及びＰＥＧ誘導体が利用可能である。
【０１８８】
一例では、たとえば、ＥＤＣ又はＤＣＣの存在下ＩＬ−８のアミノ基をカルボキシル末端のＰＥＧ（Nektar Corp.）に接続して以下の構造を形成することができる。
【化１８】
2006117633.tif 000009
式中、ｍは０と等しくない整数である。
【０１８９】
別の例では、当業者に既知の条件下で、ｍＰＥＧ（Nektar Corp.）のスクシンイミジル誘導体又はイソシアネート末端のｍＰＥＧ（Nektar Corp.）のいずれかをＩＬ−８模倣剤に結合することができる。別の例では、ＩＬ−８模倣剤のカルボキシル基を、たとえば、ＥＤＣ又はＤＣＣで活性化させ、アミノ末端のｍＰＥＧ（Nektar Corp.）に結合することができる。別の例では、熱又は光分解の遊離のラジカル分解を受けることが可能な開始剤の存在下で、ＩＬ−８模倣剤のアミン基をメタクリレート末端のｍＰＥＧ（Nektar Corp.）に結合することができる。好適な開始剤の例には、ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバメート又はｐ−キシレン−Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバメートが挙げられる。
【０１９０】
当業者は、本明細書で記載された特定の実施態様に多数の同等物があることを、単に日常の実験を用いて認識するであろう、又は確認することができるであろう。そのような同等物は、以下のクレームに包含されることが意図される。本出願で言及された出版物、特許及び特許出願は、あたかもそれぞれが具体的に参照によってその全体を本明細書に組み込まれるが如く同程度に本出願に参照により組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【０１９１】
【図１】競合リガンドとしてのＩＬ−８模倣剤のＣＸＣＲ２受容体への結合を示す。
【図２】種々の用量のＩＬ−８模倣剤ａ１６１（配列番号１６４７）（「試験模倣剤」）の投与に対する、処理１時間後の循環好中球数の応答を示す。
【図３】試験模倣剤の投与に反応した循環好中球の上昇の動態を示す。
【図４】種々の用量の試験模倣剤の投与に対する循環している造血系の前駆細胞／幹細胞の応答を示す。
【図５】試験模倣剤の投与に反応した造血系の前駆細胞／幹細胞の上昇の誘導を示す。
【図１】
2006117633.tif 000022
【図２】
2006117633.tif 000023
【図３】
2006117633.tif 000024
【図４】
2006117633.tif 000025
【図５】
2006117633.tif 000026
【配列表】
2006117633000001.app
【外国語明細書】
2006117633000001.pdf