(57)【要約】【解決課題】ノニルフェノールの純粋合成方法を提供する。【解決手段】  本発明の製造方法は、パラヒドロキシアセトフェノンを出発物質として、フェノール基に保護基を導入する第１反応工程と、次いで、パラヒドロキシアセトフェノンのアセトン基をＲ1化合物（Ｒ1は炭素数３-６のアルカンである。）でアルキル化及びヒドロキシ化する第２反応工程と、前記ヒドロキシル基をＲ2化合物(Ｒ2は炭素数が１-４のアルカンである)でアルキル置換する第３反応工程と、前記フェノール基から保護基を脱離する第４反応工程とを備えてなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パラヒドロキシアセトフェノンを出発物質として、フェノール基に保護基を導入する第１反応工程と、パラヒドロキシアセトフェノンのアセトン基をＲ1化合物（Ｒ1は炭素数３-６のアルカンである。）でアルキル化及びヒドロキシ化する第２反応工程と、前記ヒドロキシル基をＲ2化合物(Ｒ2は炭素数が１-４のアルカンである)でアルキル置換する第３反応工程と、前記フェノール基から保護基を脱離する第４反応工程とを備えてなる、ノニルフェノールの製造方法。
【請求項２】
前記フェノール基の保護基がベンジル基である、請求項１記載のノニルフェノールの製造方法。
【請求項３】
Ｒ1化合物は、金属とハロゲン化アルキル、または金属とハロゲン化アルキルが一つの化合物となったグリニヤール試薬（Ｒ1−ＭｇＢｒ）である請求項１記載のノニルフェノールの製造方法。
【請求項４】
ヒドロキシル基をＲ2で置換する反応工程と、脱保護基を行う反応工程と、を同時に行う、請求項１記載のノニルフェノールの製造方法。
【請求項５】
Ｒ2化合物は、アルカリ金属化合物（Ｒ2−Ｍ2）である、請求項１記載のノニルフェノールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なノニルフェノール誘導体の合成方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ノニルフェノールとは、炭素数が８−１０のアルキル側鎖を有するフェノールである。ノニルフェノールの合成法として、例えば、フェノールとトリプロピレン(プロピレンの-トリマー)とを反応させたものが知られている（Chemosphere 54 (2004）1127-1134)。ノニルフェノールは樹脂の添加剤や界面活性剤として利用されている。ノニルフェノールは環境ホルモンとして問題視されている。
【０００３】
市販のノニルフェノールは、数十種類の異性体の混合物である。各異性体のノニルフェノールについて、環境ホルモンとしての活性を調べる場合には、複数の異性体を異性体毎に分離する必要がある。
【０００４】
この分離法の従来例として、Chemosphere 54 (2004)1127-1134に記載されたものが知られている。この従来例では、市販のノニルフェノールを順相及び逆相のＨＰＬＣにて分離した後、Hyper Carb(商品名)カラムを使用したＨＰＬＣで分離・精製することにより、下記の７種類のノニルフェノールを単離することができた。
【０００５】
【化１】
2006298847.tif 000002
【非特許文献１】Chemosphere 54 (2004)1127-1134
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ノニルフェノールの各異性体について、環境ホルモンとしての活性があるものと無いものがあることが知られている。個々の異性体化合物について、環境ホルモンの活性を調べる場合には、ノニルフェノールを異性体毎に分離する必要がある。しかしながら、これは極めて困難である。そこで、本願発明は、ノニルフェノールの純粋合成方法を提供する事を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の製造方法は、パラヒドロキシアセトフェノンを出発物質として、フェノール基に保護基を導入する第１反応工程と、次いで、パラヒドロキシアセトフェノンのアセトン基をＲ1化合物（Ｒ1は炭素数３-６のアルカンである。）でアルキル化及びヒドロキシ化する第２反応工程と、前記ヒドロキシル基をＲ2化合物(Ｒ2は炭素数が１-４のアルカンである)でアルキル置換する第３反応工程と、前記フェノール基から保護基を脱離する第４反応工程とを備えてなることを特徴とする。
【０００８】
前記フェノール基の保護基としてはベンジル基が好適である。フェノール基をベンジル基で保護する反応工程は、パラヒドロキシアセトフェノンにベンジルハロゲン（好適には、ベンジルブロマイド（ＢｎＢｒ））、などのベンジル化合物を反応させることにより、行われる。
【０００９】
Ｒ1化合物の例として、金属とハロゲン化アルキル、または金属とハロゲン化アルキルが一つの化合物となったグリニヤール試薬（Ｒ1−ＭｇＢｒ）がある。金属としては、リチウム、マグネシムである。
【００１０】
ヒドロキシル基をＲ2で置換する反応工程と、脱保護基を行う反応工程と、を同時に行うこともできる。例えば、アルカリ金属化合物（Ｒ2−Ｍ2）：Ｍ2は、Ａｌなどの金属元素とＴｉＣｌ4などのハロゲン化金属とを第２反応の生成物と反応させれば良い。
【００１１】
本発明によれば、ノニルフェノールのアルキル側鎖の立体構造は、Ｒ1化合物のＲ1で制御できるために、目的とする立体構造のノニルフェノールを純粋に得ることが可能となる。
【００１２】
本発明による反応機構を示すと次のとおりである。
【００１３】
【化２】
2006298847.tif 000003
側鎖の構造は、R1によって制御され、従来法のような異性体混合物を与えない。
【００１４】
本発明によって製造されるノニルフェノールを示すと次のとおりである。
【表１】
2006298847.tif 000004
環境ホルモン活性評価は、ヒトエストロゲンレセプター遺伝子及び大腸菌LacZ 遺伝子を組込んだ酵母を用いたtwo-Hybrid-system により行った。その結果，4-ethyl-(1,1-dimethylpentyl)phenolはエストラジオールの1.9 x 10-3倍のエストロゲン活性を示した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
次に本発明の実施形態及び実施例について説明する。
（第１反応工程）
【００１６】
【化３】
2006298847.tif 000005
【００１７】
アセトフェノン 1 (20.0 g, 147 mmol)をアルゴン雰囲気下、MeOHに溶かし、K2CO3 (24.0 g, 174 mmol) 及びBnBr (26.3 g, 154 mmol) を加えて２時間環流した。反応液を濃縮後、CHCl3 (300 ml)及び1 N HCl aq. (150 ml)で分配し、有機層を飽和NaHCO3 (150 ml)，H2O (150 ml )、飽和食塩水(150 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。CHCl3を減圧下乾燥し、得られた残渣をMeOH (300 ml)から再結晶して、化合物 2 (23.7 g, 71%, colorless plates)を得た。
(第２反応工程)
3-ethyl-2-[4-(phenylmethoxy)phenyl]hexan-2-olの合成
化合物3の合成
【００１８】
【化４】
2006298847.tif 000006
【００１９】
金属リチウム（粒状）(525 mg, 76 mmol)をアルゴン雰囲気下，THF (30 ml)に懸濁し、化合物2 (6.9 g, 30 mmol)及び3-bromohexane(6.0 g, 36.4 mmol)のTHF溶液(25 ml)を徐々に加えた。反応容器を超音波洗浄機に浸し，室温で30分間ソニケーションを行った。残ったリチウムをろ取した後、EtOAc (100 ml)及び飽和 NH4Cl aq. (50 ml)で分配し、有機層をH2O (50 ml)，飽和食塩水(50 ml)で洗浄後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣 (8.1 g, orange oil)をシリカゲルクロマトグラフィー (フラッシュシリカ 200 g, Hex : EtOAc = 10 : 1)により精製して、化合物 3 (555 mg, 6%, pale yellow oil)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 0.84 (m, 6H), 1.10-1.60 (m, 7H), 1.50 (m, 3H), 5.06 (s, 2H, ArCH2O), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 7.25-7.43 (m, 7H, ArH).
LRMS (positive FAB) m/z 295 ([M-H2O+H]+).
3-methyl-2-[4-(phenylmethoxy)phenyl]heptan-2-olの合成
化合物4の合成
【００２０】
【化５】
2006298847.tif 000007
【００２１】
金属リチウム（粒状）(273 mg, 39.4 mmol)をアルゴン雰囲気下、THF (30 ml)に懸濁し、化合物 2 (6.9 g, 30.0 mmol)及び2-bromohexane (6.0 g, 36.4 mmol)のTHF溶液 (20 ml) を徐々に加えた。反応容器を超音波洗浄機に浸し、室温でLiが消失するまでソニケーションを行った。THFを減圧下留去し、残渣をEtOAc (100 ml)及び飽和 NH4Cl aq. (50 ml)で分配し、有機層をH2O (50 ml)，飽和食塩水(50 ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (フラッシュシリカ 100 g, Hex : EtOAc = 10 : 1)により精製して、化合物 4 (461 mg, 5%, yellow oil)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 0.83 (m, 6H), 0.90-1.75 (m, 7H), 1.50 (m, 3H), 5.05 (s, 2H, ArCH2O), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.25-7.43 (m, 7H, ArH).
LRMS (positive FAB) m/z 295 ([M-H2O+H]+).
4-ethyl-2-[4-(phenylmethoxy)phenyl]hexan-2-olの合成
化合物5の合成
【００２２】
【化６】
2006298847.tif 000008
【００２３】
金属マグネシウム (292 mg, 12.0 mmol)をアルゴン雰囲気下，THF (15 ml)に懸濁し、1-bromo-2-ethylbutane (2.0 g, 12.0 mmol)を室温で加えた。この時、1-bromo-2-ethylbutane（Ｒ1）−Ｍｇ−Ｘ（Ｂｒ）からなるグリニヤール試薬が形成され、これが化合物２と反応する。反応液を１時間環流し、化合物 2 (2.3 g, 10.0 mmol)のTHF (10 ml)溶液を徐々に加え、更に3時間環流した。反応液をEtOAc (100 ml)及び，飽和 NH4Cl aq. (50 ml)で分配し、有機層をH2O (50 ml )、飽和食塩水(50 ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (フラッシュシリカ 100 g, Hex : EtOAc = 10 : 1)により精製して、化合物 5 (388 mg, 12%, colorless oil) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 0.68 (m, 6H), 1.07-1.47 (m, 7H), 1.50 (m, 3H), 5.06 (s, 2H, ArCH2O), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.25-7.43 (m, 7H, ArH).
LRMS (positive FAB) m/z 295 ([M-H2O+H]+).
5-methyl-2-[4-(phenylmethoxy)phenyl]heptan-2-olの合成
化合物6の合成
【００２４】
【化７】
2006298847.tif 000009
【００２５】
金属マグネシウム (73 mg, 3.0 mmol)をTHFに懸濁した。ウ素 (1 mg)を加えた後、3-methyl-1-bromohexane (500 mg, 3.0 mmol)のTHF溶液 (1 ml)を徐々に滴下した (室温では反応が進まず)。反応液を１時間還流後、室温に戻し、化合物 2 (457 mg, 2.0 mmol)のTHF溶液 (3 ml)を加えた。30分間攪拌後、反応液をEtOAc (50 ml)及び飽和NH4Cl aq. (25 ml)混液で分配し、有機層をH2O (25 ml)、 飽和食塩水 (25 ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣 (736 mg, orange oil)を、シリカゲルクロマトグラフィー (フラッシュシリカ70 g, Hex : EtOAc = 10 : 1)により精製して、化合物 6 (408 mg, 65%, colorless oil)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 0.80 (m, 6H), 0.85-1.60 (m, 7H), 1.51 (m, 3H), 5.06 (s, 2H, ArCH2O), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.25-7.43 (m, 7H, ArH).
LRMS (positive FAB) m/z 295 ([M-H2O+H]+).
2-[4-(phenylmethoxy)phenyl]octan-2-olの合成
化合物7の合成
【００２６】
【化８】
2006298847.tif 000010
【００２７】
化合物2 (1.0 g, 4.42 mmol)をアルゴン気流中THFに溶かし、hexylmagnesium bromideの2.0Mジエチルエーテル溶液(2.65 ml, 5.3 mmol)を加えて30分間還流した。反応液を室温まで冷却した後、EtOAc(100 ml)及び飽和NH4Cl aq. (50 ml)混液で分配し、有機層をH2O (50 ml)、 飽和食塩水 (50 ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane:EtOAc=30:1) により精製して、化合物 7 (1.09 g, 79%, colorless oil)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH2CH
3), 1.05-1.58 (m, 10H), 1.50 (m, 3H), 5.05 (s, 2H, ArCH2O), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.25-7.43 (m, 7H, ArH).
LRMS (positive FAB) m/z 295 ([M-H2O+H]+).
(第３・第４反応工程)
4-ethyl-1,1-dimethylpentyl)phenol（ノニルフェノール）の合成
化合物8の合成
【００２８】
【化９】
2006298847.tif 000011
【００２９】
化合物 3 (300 mg, 0.96 mmol)を無水トルエン (8 ml)に溶解した．反応液にTiCl4 (1.0 M トルエン溶液) (1.92 ml, 1.92mmol)、Me3Al (15% トルエン溶液) (0.92 ml, 1.92 mmol)を、-30 oCで徐々に加えた。5分間同温で攪拌した後、室温に昇温し、更に1時間攪拌した (褐色溶液)。反応液を冷却したEtOAc (50 ml)及び飽和NaHCO3 aq. (25 ml)混液で分配し、有機層をH2O (25 ml)、 飽和食塩水 (25 ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣 (540 mg, orange oil)を、シリカゲルクロマトグラフィー (フラッシュシリカ  50 g, Hex : EtOAc = 10 : 1)により精製して、化合物 8の混合物 (67.7 mg, colorless oil)を得た。更に、HPLC (85% MeOH, Kaseisorb 10.0 x 250 mm, flow rate 2.0 ml/min, tR 36 min)で精製し、化合物 8 (25.6 mg, 12%, colorless oil)を得た。化合物8の構造は下記のデータから確認できる。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): d 0.77-0.80 (m, 6H), 0.96-1.13 (m, 3H), 1.19 (s, 6H, ArC(CH3)2), 1.25-1.40 (m, 4H), 5.59 (brs, OH), 6.76 (dd, J = 2.0, 10.7 Hz, 2H, ArH), 7.18 (dd, J = 2.0, 10.7 Hz, 2H, ArH).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 14.4, 14.6, 23.2, 24.4, 25.4, 25.8, 33.8, 40.9, 50.8, 114.6(x 2), 127.3(x 2), 143.1, 152.8.
LRMS (EI) m/z 220 (M+).
HRMS (EI) calcd for C15H24O (M+) 220.1827, found 220.1826.
4-(1,1,2-trimethylhexyl)phenol（ノニルフェノール）の合成
化合物9の合成
【００３０】
【化１０】
2006298847.tif 000012
【００３１】
化合物 4 (430 mg, 1.38 mmol)を無水トルエン (8 ml)に溶解した。反応液にTiCl4 (1.0 M トルエン溶液) (2.76 ml, 2.76 mmol)，Me3Al (15% トルエン溶液) (1.32 ml, 2.76 mmol)を、-30 oCで徐々に加えた。5分間同温で攪拌した後、室温に昇温し、更に1時間攪拌した (褐色溶液)。反応液を、冷却したEtOAc (50 ml)及び飽和NaHCO3 aq. (25 ml)混液で分配し、有機層をH2O (25 ml)、 飽和食塩水 (25 ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣 (545 mg, orange oil)を、シリカゲルクロマトグラフィー (フラッシュシリカ 80 g, Hex : EtOAc = 10 : 1)により精製して、化合物 9の混合物 (199 mg, colorless oil)を得た。更に、HPLC (85% MeOH, Kaseisorb 10.0 x 250 mm, flow rate 2.0 ml/min, tR 38 min)で精製し、化合物 9 (92 mg, 30%, colorless oil)を得た。化合物9の構造は下記のデータから確認できる。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): d 0.74 (d, J = 7.6 Hz, 3H, CCHCH3), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH2CH3), 0.79-0.89 (m, 2H), 1.01-1.09 (m, 1H), 1.11-1.33 (m, 2H) 1.19 (s, 3H, ArCCH3), 1.20 (s, 3H, ArCCH3), 1.55-1.62 (m, 1H), 4.66 (brs, OH), 6.76 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.18 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 2H, ArH).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 14.1, 14.5, 22.9, 24.7, 25.7, 30.8, 31.5, 40.3, 43.5, 114.5(x 2), 127.3(x 2), 142.9, 153.0
LRMS (EI) m/z 220 (M+).
HRMS (EI) calcd for C15H24O (M+) 220.1827, found 220.1831.
4-(3-ethyl-1,1-dimethylpentyl)phenol（ノニルフェノール）の合成
化合物10の合成
【００３２】
【化１１】
2006298847.tif 000013
【００３３】
化合物 5 (300 mg, 0.96 mmol)を無水トルエン (8 ml)に溶解した。反応液にTiCl4 (1.0 M トルエン溶液) (1.92 ml, 1.92 mmol)，Me3Al (15% トルエン溶液) (0.92 ml, 1.92 mmol)を、-30 oCで徐々に加えた。5分間同温で攪拌した後，室温に昇温し、更に1時間攪拌した (褐色溶液)。反応液を、冷却したEtOAc (50 ml)及び飽和NaHCO3 aq. (25 ml)混液で分配し、有機層をH2O (25 ml), 飽和食塩水 (25 ml)で洗浄後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣 (577 mg, pale yellow oil)を、シリカゲルクロマトグラフィー (フラッシュシリカ 100 g, Hex : EtOAc = 10 : 1)により精製して、化合物 10の混合物 (175 mg, pale yellow oil)を得た。更に、HPLC (85% MeOH, Kaseisorb 10.0 x 250 mm, flow rate 2.0 ml/min, tR 29 min)で精製し、化合物 10 (108 mg, 51%, colorless needles)を得た。化合物10の構造は下記のデータから確認できる。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): d 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2 x CH2CH  3), 0.76-0.82 (m, 2H), 1.06-1.09 (m, 4H), 1.21-1.31 (m, 1H), 1.27 (s, 6H, ArC(CH3)2), 4.72 (brs, OH), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 10.7(x 2), 26.9(x 2), 29.3(x 2), 36.7, 37.4, 48.3, 114.5(x 2), 127.2(x 2), 142.2, 153.0
LRMS (EI) m/z 220 (M+).
HRMS (EI) calcd for C15H24O (M+) 220.1827, found 220.1825.
4-(1,1,4-trimethylhexyl)phenol（ノニルフェノール）の合成
化合物11の合成
【００３４】
【化１２】
2006298847.tif 000014
【００３５】
化合物 6 (400 mg, 1.28 mmol)を無水トルエン (8 ml)に溶解した。反応液にTiCl4 (1.0 M トルエン溶液) (2.56 ml, 2.56 mmol)、Me3Al (15% トルエン溶液) (1.23 ml, 2.56 mmol)を、-30 oCで徐々に加えた。5分間同温で攪拌した後，室温に昇温し、更に1時間攪拌した (褐色溶液)。反応液を，冷却したEtOAc (50 ml)及び飽和NaHCO3 aq. (25 ml)混液で分配し，有機層をH2O (25 ml), 飽和食塩水 (25 ml)で洗浄後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣 (545 mg, orange oil)を、シリカゲルクロマトグラフィー (フラッシュシリカ 50 g, Hex : EtOAc = 8 : 1)により精製して、化合物 11の混合物 (298 mg, pale yellow oil)を得た。更に、HPLC (85% MeOH, Kaseisorb 10.0 x 250 mm, flow rate 2.0 ml/min, tR 36 min)で精製し、化合物 11 (132 mg, 47%, colorless oil)を得た。化合物11の構造は下記のデータから確認できる。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): d 0.77-0.79 (m, 6H), 0.83-0.90 (m, 1H), 1.01-1.09 (m, 2H), 1.14-1.21 (m, 1H), 1.25 (s, 6H, ArC(CH3)2), 1.23-1.30 (m, 1H), 1.48-1.62 (m, 2H), 4.93 (brs, OH), 6.76 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.18 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 2H, ArH).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 11.3, 19.2, 29.2(x 2), 29.2, 31.2, 34.9, 37.0, 41.9, 114.7(x 2), 127.0(x 2), 142.0, 153.0
LRMS (EI) m/z 220 (M+).
HRMS (EI) calcd for C15H24O (M+) 220.1827, found 220.1834.
4-(1,1-dimethylheptyl)phenol（ノニルフェノール）の合成
化合物12の合成
【００３６】
【化１３】
2006298847.tif 000015
【００３７】
化合物 7 (100 mg, 0.32 mmol)を無水トルエン (2 ml)に溶解した。反応液にTiCl4 (1.0 M トルエン溶液) (640 ml, 0.64 mmol)，Me3Al (15% トルエン溶液) (350 ml, 0.64 mmol)を、-30 oCで徐々に加えた。5分間同温で攪拌した後、室温に昇温し、更に1時間攪拌した (褐色溶液)。反応液を冷却したEtOAc(25 ml)及び飽和NaHCO3 aq. (15 ml)混液で分配し、有機層をH2O (15 ml), 飽和食塩水 (15 ml)で洗浄後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣を PTLC（シリカゲル0.5 mm toluene:acetone = 40:1）により精製して化合物12 (39 mg, 55%, pale yellow oil)を得た。化合物12の構造は下記のデータから確認できる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3CH2-), 1.02-1.05 (m, 2H), 1.19 (m, 6H), 1.52-1.56 (m, 2H), 1.25 (s, 6H, ArC(CH  3)2), 4.78 (brs, OH), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar
H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): d 14.1, 22.6, 24.7, 29.1(x 2), 30.0, 31.8, 37.1, 44.8, 114.7(x 2), 127.0(x 2), 142.2, 153.0
LRMS (EI) m/z 220 (M+).
HRMS (EI) calcd for C15H24O (M+) 220.1827, found 220.1827.