(57)【要約】      （修正有）【課題】医農薬および光学材料の重要中間体である光学活性トリフルオロ乳酸の工業的製造法を提供する。【解決手段】ラセミトリフルオロ乳酸と分割剤である光学活性フェネチルアミンからなるジアステレオマー塩の再結晶による光学分割において含水の再結晶溶媒または無水の再結晶溶媒を適宜用いて再結晶を行なう。光学活性ジアステレオマー塩の水和物が既知の非水和物に比べて効率良く析出し、さらに水和物と非水和物で光学分割されるトリフルオロ乳酸の絶対配置が逆転するため、水和物と非水和物の析出を制御することにより、光学活性フェネチルアミンの片方のエナンチオマーを用いるだけでトリフルオロ乳酸の両方のエナンチオマーを従来よりも格段に高い分割効率で光学分割することができる。【選択図】図１
2006232726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［１］
【化１】
2006232726.tif 000070
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるトリフルオロ乳酸を、式［２］
【化２】
2006232726.tif 000071
で示される光学活性フェネチルアミンと接触させることにより、式［３］
【化３】
2006232726.tif 000072
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるジアステレオマー塩の混合物を生成させ、次いで該ジアステレオマー塩の混合物を含水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［４］
【化４】
2006232726.tif 000073
［式中、ｎは正の数を意味する］で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物と再結晶母液を得、引き続いて該光学活性ジアステレオマー塩の水和物を強酸と接触させることによりなる、式［５］
【化５】
2006232726.tif 000074
で示される光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法。
【請求項２】
式［１］
【化６】
2006232726.tif 000075
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるトリフルオロ乳酸を、式［６］
【化７】
2006232726.tif 000076
で示される光学活性フェネチルアミンと接触させることにより、式［７］
【化８】
2006232726.tif 000077
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるジアステレオマー塩の混合物を生成させ、次いで該ジアステレオマー塩の混合物を含水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［８］
【化９】
2006232726.tif 000078
［式中、ｎは正の数を意味する］で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物と再結晶母液を得、引き続いて該光学活性ジアステレオマー塩の水和物を強酸と接触させることによりなる、式［９］
【化１０】
2006232726.tif 000079
で示される光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法。
【請求項３】
請求項１において、得られた再結晶母液を濃縮して得た残渣を無水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［１０］
【化１１】
2006232726.tif 000080
で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物を得、引き続いて該光学活性ジアステレオマー塩の非水和物を強酸と接触させることにより、式［９］
【化１２】
2006232726.tif 000081
で示される光学活性トリフルオロ乳酸を併せて製造することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
請求項２において、得られた再結晶母液を濃縮して得た残渣を無水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［１１］
【化１３】
2006232726.tif 000082
で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物を得、引き続いて該光学活性ジアステレオマー塩の非水和物を強酸と接触させることにより、式［５］
【化１４】
2006232726.tif 000083
で示される光学活性トリフルオロ乳酸を併せて製造することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
式［１］
【化１５】
2006232726.tif 000084
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるトリフルオロ乳酸を、式［２］
【化１６】
2006232726.tif 000085
で示される光学活性フェネチルアミンと接触させることにより、式［３］
【化１７】
2006232726.tif 000086
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるジアステレオマー塩の混合物を生成させ、次いで該ジアステレオマー塩の混合物を含水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［４］
【化１８】
2006232726.tif 000087
［式中、ｎは正の数を意味する］で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物と再結晶母液を得、さらに該再結晶母液を濃縮して得た残渣を無水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［１０］
【化１９】
2006232726.tif 000088
で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物を得、引き続いて該光学活性ジアステレオマー塩の非水和物を強酸と接触させることによりなる、式［９］
【化２０】
2006232726.tif 000089
で示される光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法。
【請求項６】
式［１］
【化２１】
2006232726.tif 000090
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるトリフルオロ乳酸を、式［６］
【化２２】
2006232726.tif 000091
で示される光学活性フェネチルアミンと接触させることにより、式［７］
【化２３】
2006232726.tif 000092
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるジアステレオマー塩の混合物を生成させ、次いで該ジアステレオマー塩の混合物を含水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［８］
【化２４】
2006232726.tif 000093
［式中、ｎは正の数を意味する］で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物と再結晶母液を得、さらに該再結晶母液を濃縮して得た残渣を無水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［１１］
【化２５】
2006232726.tif 000094
で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物を得、引き続いて該光学活性ジアステレオマー塩の非水和物を強酸と接触させることによりなる、式［５］
【化２６】
2006232726.tif 000095
で示される光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法。
【請求項７】
式［１］
【化２７】
2006232726.tif 000096
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるトリフルオロ乳酸を、式［２］
【化２８】
2006232726.tif 000097
で示される光学活性フェネチルアミンと接触させることにより、式［３］
【化２９】
2006232726.tif 000098
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるジアステレオマー塩の混合物を生成させ、次いで該ジアステレオマー塩の混合物を無水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［１０］
【化３０】
2006232726.tif 000099
で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物と再結晶母液を得、さらに該再結晶母液を濃縮して得た残渣を含水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［４］
【化３１】
2006232726.tif 000100
［式中、ｎは正の数を意味する］で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物を得、引き続いて該光学活性ジアステレオマー塩の非水和物と水和物を各々、強酸と接触させることによりなる、それぞれの絶対配置に対応する、式［９］
【化３２】
2006232726.tif 000101
と、式［５］
【化３３】
2006232726.tif 000102
で示される光学活性トリフルオロ乳酸を併せて製造する方法。
【請求項８】
式［１］
【化３４】
2006232726.tif 000103
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるトリフルオロ乳酸を、式［６］
【化３５】
2006232726.tif 000104
で示される光学活性フェネチルアミンと接触させることにより、式［７］
【化３６】
2006232726.tif 000105
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるジアステレオマー塩の混合物を生成させ、次いで該ジアステレオマー塩の混合物を無水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［１１］
【化３７】
2006232726.tif 000106
で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物と再結晶母液を得、さらに該再結晶母液を濃縮して得た残渣を含水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［８］
【化３８】
2006232726.tif 000107
［式中、ｎは正の数を意味する］で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物を得、引き続いて該光学活性ジアステレオマー塩の非水和物と水和物を各々、強酸と接触させることによりなる、それぞれの絶対配置に対応する、式［５］
【化３９】
2006232726.tif 000108
と、式［９］
【化４０】
2006232726.tif 000109
で示される光学活性トリフルオロ乳酸を併せて製造する方法。
【請求項９】
式［１］
【化４１】
2006232726.tif 000110
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるトリフルオロ乳酸を、式［２］
【化４２】
2006232726.tif 000111
で示される光学活性フェネチルアミンと接触させることにより、式［３］
【化４３】
2006232726.tif 000112
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるジアステレオマー塩の混合物を生成させ、次いで該ジアステレオマー塩の混合物を無水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［１０］
【化４４】
2006232726.tif 000113
で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物と再結晶母液を得、さらに該再結晶母液を濃縮して得た残渣を含水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［４］
【化４５】
2006232726.tif 000114
［式中、ｎは正の数を意味する］で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物を得、引き続いて該光学活性ジアステレオマー塩の水和物を強酸と接触させることによりなる、式［５］
【化４６】
2006232726.tif 000115
で示される光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法。
【請求項１０】
式［１］
【化４７】
2006232726.tif 000116
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるトリフルオロ乳酸を、式［６］
【化４８】
2006232726.tif 000117
で示される光学活性フェネチルアミンと接触させることにより、式［７］
【化４９】
2006232726.tif 000118
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるジアステレオマー塩の混合物を生成させ、次いで該ジアステレオマー塩の混合物を無水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［１１］
【化５０】
2006232726.tif 000119
で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物と再結晶母液を得、さらに該再結晶母液を濃縮して得た残渣を含水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［８］
【化５１】
2006232726.tif 000120
［式中、ｎは正の数を意味する］で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物を得、引き続いて該光学活性ジアステレオマー塩の水和物を強酸と接触させることによりなる、式［９］
【化５２】
2006232726.tif 000121
で示される光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法。
【請求項１１】
請求項１または請求項２において、含水の再結晶溶媒が含水の酢酸エチルである、光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法。
【請求項１２】
請求項３または請求項４において、無水の再結晶溶媒が無水の酢酸エチルである、光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法。
【請求項１３】
請求項５または請求項６において、含水の再結晶溶媒が含水の酢酸エチルで、無水の再結晶溶媒が無水の酢酸エチルである、光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法。
【請求項１４】
請求項７または請求項８において、無水の再結晶溶媒が無水の酢酸エチルで、含水の再結晶溶媒が含水の酢酸エチルである、光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法。
【請求項１５】
請求項９または請求項１０において、無水の再結晶溶媒が無水の酢酸エチルで、含水の再結晶溶媒が含水の酢酸エチルである、光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬および光学材料の重要中間体である光学活性トリフルオロ乳酸の工業的製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性トリフルオロ乳酸は、医農薬および光学材料の重要中間体である。光学活性カルボン酸の工業的製造法としては、ラセミカルボン酸と光学活性アミンからなるジアステレオマー塩の再結晶による光学分割が多用されており、特に不要なエナンチオマーが容易にラセミ化できる場合には工業的に極めて効率良く製造することができる。トリフルオロ乳酸は塩基性条件下、容易にラセミ化できるため（参考例１を参照）、光学活性トリフルオロ乳酸の工業的製造法としては光学分割が好適と考えられる。しかしながらトリフルオロ乳酸の実用的な光学分割としては、分割剤に光学活性トレオ−１−フェニル−２−アミノ−１，３−プロパンジオールを用いる方法が報告されているのみである（非特許文献１）。
【非特許文献１】Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ（ドイツ），１９９２年，第１２５巻，第１２号，ｐ．２７９５〜２８０２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
非特許文献１で開示された分割剤である光学活性トレオ−１−フェニル−２−アミノ−１，３−プロパンジオールは、両方のエナンチオマーを共に高い光学純度で大量且つ安価に利用することができないため、工業的規模での光学分割には適していなかった。また該非特許文献には、分割剤に光学活性フェネチルアミンを初めとする種々の光学活性アミン類を用いるトリフルオロ乳酸の光学分割についても報告されているが、これらの分割剤では分割効率が低く、効率的な方法ではなかった。この様にトリフルオロ乳酸を工業的規模で効率良く光学分割できる方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、分割効率は一般に劣るが、工業的規模での分割剤としての要件を満たしている光学活性フェネチルアミンを用いるトリフルオロ乳酸の光学分割について鋭意検討した結果、光学活性ジアステレオマー塩の水和物が、既知の非水和物に比べて格段に高い分割効率で析出することを見出した。さらに注目すべき点は、水和物と非水和物で光学分割されるトリフルオロ乳酸の絶対配置が逆転することである。すなわち、分割剤としてＲ−フェネチルアミンを用いた場合には、水和物としてＳ−トリフルオロ乳酸・Ｒ−フェネチルアミン・（Ｈ2Ｏ）n（ここでｎは正の数を意味する）が析出し、非水和物としてＲ−トリフルオロ乳酸・Ｒ−フェネチルアミンが特異的に析出する。一方、分割剤としてS−フェネチルアミンを用いた場合には、水和物としてR−トリフルオロ乳酸・S−フェネチルアミン・（Ｈ2Ｏ）nが析出し、非水和物としてS−トリフルオロ乳酸・S−フェネチルアミンが特異的に析出する。
【０００５】
従って水和物と非水和物の析出を制御することにより、光学活性フェネチルアミンの片方のエナンチオマーを用いるだけで、トリフルオロ乳酸の何れのエナンチオマーをも作り分けることができ、両方のエナンチオマーを併せて製造することも可能になった。
【０００６】
具体的には、初めに含水の再結晶溶媒からＳ−トリフルオロ乳酸・Ｒ−フェネチルアミン・（Ｈ2Ｏ）nを析出させ、後にＲ−トリフルオロ乳酸が過剰になった再結晶母液を濃縮して得た残渣を無水の再結晶溶媒を用いて再結晶し、Ｒ−トリフルオロ乳酸・Ｒ−フェネチルアミンを析出させることにより、分割剤にＲ−フェネチルアミンを用いるだけでトリフルオロ乳酸の両方のエナンチオマーを、従来よりも格段に高い分割効率で光学分割できることを見出した。予め水和物を析出させ、引き続いて非水和物を析出させるため、既知の非水和物のみを利用する光学分割に比べて分割効率が著しく改善できる。
【０００７】
また逆に、初めに非水和物を析出させ、後に水和物を析出させる方法も効率的で、水和物がより高い光学純度で回収できる。上記の説明は、分割剤にＲ−フェネチルアミンを用いる場合であるが、Ｓ−フェネチルアミンを用いても、それぞれ逆の絶対配置を持つ光学活性ジアステレオマー塩の水和物または非水和物を、同様に高い分割効率で光学分割することができる。工業的規模で光学分割を行うには、不要なエナンチオマーを効率良くラセミ化できることが重要で、ラセミ化に供する不要なエナンチオマーの光学純度が高い程、ラセミ化の効率は高くなる。
【０００８】
本発明の方法では、分割剤に光学活性フェネチルアミンの片方のエナンチオマーを用いるだけでトリフルオロ乳酸の両方のエナンチオマーを共に高い光学純度で収率良く回収することができるため、ラセミ化の効率性という観点から見ても格段に優れており、光学活性トリフルオロ乳酸の工業的製造法として極めて有効な方法である。
【０００９】
既知の非水和物のみを利用する光学分割においては、不要なエナンチオマーを高い光学純度で回収するには、分割剤に光学活性フェネチルアミンの逆のエナンチオマーを用いてジアステレオマー塩を調整し直す必要があり、操作が非常に煩雑であった。また本発明で見出した光学活性ジアステレオマー塩の水和物は、トリフルオロ乳酸の光学分割を行う上で有用な化合物であり、水和数（ｎは正の数）としては、特に制限はないが、通常は１から６の整数を表し、特に一水和物として析出することが多く、この一水和物の形が特に取り扱いやすく、好適である。得られた光学活性ジアステレオマー塩の水和物または非水和物は、無機酸の水溶液と十分に振とうし、抽出溶媒で抽出することにより光学純度を損なうことなく光学活性トリフルオロ乳酸を回収することができる。本発明者らは、上記の様にトリフルオロ乳酸の効率的な光学分割を見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、式［１］
【００１１】
【化５３】
2006232726.tif 000003
【００１２】
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるトリフルオロ乳酸を、式［２］
【００１３】
【化５４】
2006232726.tif 000004
【００１４】
で示される光学活性フェネチルアミンと接触させることにより、式［３］
【００１５】
【化５５】
2006232726.tif 000005
【００１６】
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるジアステレオマー塩の混合物を生成させ、次いで該ジアステレオマー塩の混合物を含水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［４］
【００１７】
【化５６】
2006232726.tif 000006
【００１８】
［式中、ｎは正の数を意味する］で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物と再結晶母液を得、引き続いて該光学活性ジアステレオマー塩の水和物を強酸と接触させることによりなる、式［５］
【００１９】
【化５７】
2006232726.tif 000007
【００２０】
で示される光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法を提供する（この発明を発明１とする）。
【００２１】
また、本発明は、式［１］
【００２２】
【化５８】
2006232726.tif 000008
【００２３】
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるトリフルオロ乳酸を、式［６］
【００２４】
【化５９】
2006232726.tif 000009
【００２５】
で示される光学活性フェネチルアミンと接触させることにより、式［７］
【００２６】
【化６０】
2006232726.tif 000010
【００２７】
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるジアステレオマー塩の混合物を生成させ、次いで該ジアステレオマー塩の混合物を含水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［８］
【００２８】
【化６１】
2006232726.tif 000011
【００２９】
［式中、ｎは正の数を意味する］で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物と再結晶母液を得、引き続いて該光学活性ジアステレオマー塩の水和物を強酸と接触させることによりなる、式［９］
【００３０】
【化６２】
2006232726.tif 000012
【００３１】
で示される光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法を提供する（この発明を発明２とする）。
【００３２】
また、本発明は、発明１において、得られた再結晶母液を濃縮して得た残渣を無水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［１０］
【００３３】
【化６３】
2006232726.tif 000013
【００３４】
で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物を得、引き続いて該光学活性ジアステレオマー塩の非水和物を強酸と接触させることにより、式［９］
【００３５】
【化６４】
2006232726.tif 000014
【００３６】
で示される光学活性トリフルオロ乳酸を併せて製造することを特徴とする、発明１に記載の方法を提供する（この発明を発明３とする）。
【００３７】
また、本発明は、発明２において、得られた再結晶母液を濃縮して得た残渣を無水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［１１］
【００３８】
【化６５】
2006232726.tif 000015
【００３９】
で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物を得、引き続いて該光学活性ジアステレオマー塩の非水和物を強酸と接触させることにより、式［５］
【００４０】
【化６６】
2006232726.tif 000016
【００４１】
で示される光学活性トリフルオロ乳酸を併せて製造することを特徴とする、発明２に記載の方法を提供する（この発明を発明４とする）。
【００４２】
また、本発明は、式［１］
【００４３】
【化６７】
2006232726.tif 000017
【００４４】
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるトリフルオロ乳酸を、式［２］
【００４５】
【化６８】
2006232726.tif 000018
【００４６】
で示される光学活性フェネチルアミンと接触させることにより、式［３］
【００４７】
【化６９】
2006232726.tif 000019
【００４８】
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるジアステレオマー塩の混合物を生成させ、次いで該ジアステレオマー塩の混合物を含水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［４］
【００４９】
【化７０】
2006232726.tif 000020
【００５０】
［式中、ｎは正の数を意味する］で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物と再結晶母液を得、さらに該再結晶母液を濃縮して得た残渣を無水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［１０］
【００５１】
【化７１】
2006232726.tif 000021
【００５２】
で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物を得、引き続いて該光学活性ジアステレオマー塩の非水和物を強酸と接触させることによりなる、式［９］
【００５３】
【化７２】
2006232726.tif 000022
【００５４】
で示される光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法を提供する（この発明を発明５とする）。
【００５５】
また、本発明は、式［１］
【００５６】
【化７３】
2006232726.tif 000023
【００５７】
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるトリフルオロ乳酸を、式［６］
【００５８】
【化７４】
2006232726.tif 000024
【００５９】
で示される光学活性フェネチルアミンと接触させることにより、式［７］
【００６０】
【化７５】
2006232726.tif 000025
【００６１】
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるジアステレオマー塩の混合物を生成させ、次いで該ジアステレオマー塩の混合物を含水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［８］
【００６２】
【化７６】
2006232726.tif 000026
【００６３】
［式中、ｎは正の数を意味する］で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物と再結晶母液を得、さらに該再結晶母液を濃縮して得た残渣を無水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［１１］
【００６４】
【化７７】
2006232726.tif 000027
【００６５】
で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物を得、引き続いて該光学活性ジアステレオマー塩の非水和物を強酸と接触させることによりなる、式［５］
【００６６】
【化７８】
2006232726.tif 000028
【００６７】
で示される光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法を提供する（この発明を発明６とする）。
【００６８】
また、本発明は、式［１］
【００６９】
【化７９】
2006232726.tif 000029
【００７０】
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるトリフルオロ乳酸を、式［２］
【００７１】
【化８０】
2006232726.tif 000030
【００７２】
で示される光学活性フェネチルアミンと接触させることにより、式［３］
【００７３】
【化８１】
2006232726.tif 000031
【００７４】
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるジアステレオマー塩の混合物を生成させ、次いで該ジアステレオマー塩の混合物を無水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［１０］
【００７５】
【化８２】
2006232726.tif 000032
【００７６】
で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物と再結晶母液を得、さらに該再結晶母液を濃縮して得た残渣を含水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［４］
【００７７】
【化８３】
2006232726.tif 000033
【００７８】
［式中、ｎは正の数を意味する］で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物を得、引き続いて該光学活性ジアステレオマー塩の非水和物と水和物を各々、強酸と接触させることによりなる、それぞれの絶対配置に対応する、式［９］
【００７９】
【化８４】
2006232726.tif 000034
【００８０】
と、式［５］
【００８１】
【化８５】
2006232726.tif 000035
【００８２】
で示される光学活性トリフルオロ乳酸を併せて製造する方法を提供する（この発明を発明７とする）。
【００８３】
また、本発明は、式［１］
【００８４】
【化８６】
2006232726.tif 000036
【００８５】
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるトリフルオロ乳酸を、式［６］
【００８６】
【化８７】
2006232726.tif 000037
【００８７】
で示される光学活性フェネチルアミンと接触させることにより、式［７］
【００８８】
【化８８】
2006232726.tif 000038
【００８９】
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるジアステレオマー塩の混合物を生成させ、次いで該ジアステレオマー塩の混合物を無水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［１１］
【００９０】
【化８９】
2006232726.tif 000039
【００９１】
で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物と再結晶母液を得、さらに該再結晶母液を濃縮して得た残渣を含水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［８］
【００９２】
【化９０】
2006232726.tif 000040
【００９３】
［式中、ｎは正の数を意味する］で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物を得、引き続いて該光学活性ジアステレオマー塩の非水和物と水和物を各々、強酸と接触させることによりなる、それぞれの絶対配置に対応する、式［５］
【００９４】
【化９１】
2006232726.tif 000041
【００９５】
と、式［９］
【００９６】
【化９２】
2006232726.tif 000042
【００９７】
で示される光学活性トリフルオロ乳酸を併せて製造する方法を提供する（この発明を発明８とする）。
【００９８】
また、本発明は、式［１］
【００９９】
【化９３】
2006232726.tif 000043
【０１００】
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるトリフルオロ乳酸を、式［２］
【０１０１】
【化９４】
2006232726.tif 000044
【０１０２】
で示される光学活性フェネチルアミンと接触させることにより、式［３］
【０１０３】
【化９５】
2006232726.tif 000045
【０１０４】
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるジアステレオマー塩の混合物を生成させ、次いで該ジアステレオマー塩の混合物を無水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［１０］
【０１０５】
【化９６】
2006232726.tif 000046
【０１０６】
で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物と再結晶母液を得、さらに該再結晶母液を濃縮して得た残渣を含水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［４］
【０１０７】
【化９７】
2006232726.tif 000047
【０１０８】
［式中、ｎは正の数を意味する］で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物を得、引き続いて該光学活性ジアステレオマー塩の水和物を強酸と接触させることによりなる、式［５］
【０１０９】
【化９８】
2006232726.tif 000048
【０１１０】
で示される光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法を提供する（この発明を発明９とする）。
【０１１１】
また、本発明は、式［１］
【０１１２】
【化９９】
2006232726.tif 000049
【０１１３】
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるトリフルオロ乳酸を、式［６］
【０１１４】
【化１００】
2006232726.tif 000050
【０１１５】
で示される光学活性フェネチルアミンと接触させることにより、式［７］
【０１１６】
【化１０１】
2006232726.tif 000051
【０１１７】
［式中、波線はラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を表す］で示されるジアステレオマー塩の混合物を生成させ、次いで該ジアステレオマー塩の混合物を無水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［１１］
【０１１８】
【化１０２】
2006232726.tif 000052
【０１１９】
で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物と再結晶母液を得、さらに該再結晶母液を濃縮して得た残渣を含水の再結晶溶媒から再結晶することにより、式［８］
【０１２０】
【化１０３】
2006232726.tif 000053
【０１２１】
［式中、ｎは正の数を意味する］で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物を得、引き続いて該光学活性ジアステレオマー塩の水和物を強酸と接触させることによりなる、式［９］
【０１２２】
【化１０４】
2006232726.tif 000054
【０１２３】
で示される光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法を提供する（この発明を発明１０とする）。
【０１２４】
また、本発明は、発明１または発明２において、含水の再結晶溶媒が含水の酢酸エチルである、光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法を提供する。
【０１２５】
また、本発明は、発明３または発明４において、無水の再結晶溶媒が無水の酢酸エチルである、光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法を提供する。
【０１２６】
また、本発明は、発明５または発明６において、含水の再結晶溶媒が含水の酢酸エチルで、無水の再結晶溶媒が無水の酢酸エチルである、光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法を提供する。
【０１２７】
また、本発明は、発明７または発明８において、無水の再結晶溶媒が無水の酢酸エチルで、含水の再結晶溶媒が含水の酢酸エチルである、光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法を提供する。
【０１２８】
また、本発明は、発明９または発明１０において、無水の再結晶溶媒が無水の酢酸エチルで、含水の再結晶溶媒が含水の酢酸エチルである、光学活性トリフルオロ乳酸の製造方法を提供する。
【０１２９】
本願の発明１〜発明１０については、図１〜図１０に概念図を示した。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３０】
本願発明は、発明１〜発明１０を骨子とする。それぞれは、用いられる光学活性フェネチルアミンの絶対配置において異なり、含水もしくは無水の再結晶溶媒を用いる再結晶操作をどのような手順で実施するかにおいても相違する。しかし、発明１〜発明１０の何れも、目的とする化合物が光学活性トリフルオロ乳酸であり、「ジアステレオマー塩を再結晶操作に付する工程」を有する点において、さらには、「光学活性ジアステレオマー塩を強酸と接触させて、光学活性トリフルオロ乳酸を製造する工程」を有する点において、共通する。また発明３〜発明１０については、「再結晶を行って得られた再結晶母液を、濃縮操作に付し得られた残渣を再度、再結晶に付す」という共通点を有する。そこで、以下の説明は、発明１〜１０をまとめて行う。以下に記述する実施形態は、それが、発明１〜発明１０までの何れの中で行われるとしても、特に異なるところがない。
【０１３１】
式［４］または式［８］で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物、式［１０］または式［１１］で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物、または式［５］または式［９］で示される光学活性トリフルオロ乳酸の立体化学（但し、光学活性フェネチルアミン部位の立体化学を除く）において、Ｒ体またはＳ体と表示されているが、これは光学的に純粋なＲ体またはＳ体を意味する以外に、光学分割の過程でＲ体またはＳ体が過剰に含まれている光学的に活性な状態［例えば、Ｒ体が９０％ｅｅ（Ｒ体：Ｓ体＝９５：５）等］をも意味する。
【０１３２】
先ず、「再結晶操作」について詳細に説明する。
【０１３３】
式［１］で示されるトリフルオロ乳酸の立体化学としては、ラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を用いることができる。ラセミ体は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（オランダ），２００４年，第１２５巻，ｐ．５６７〜５７１に従い、大量且つ安価に製造することができる。Ｒ体またはＳ体の光学純度としては、特に制限はないが、３０％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）未満のものを用いても効率良く光学分割することができるため、３０％ｅｅ未満のものが好ましく、特に１０％ｅｅ未満のものがより好ましい。勿論、３０％ｅｅ以上のものを用いることもできるが、本発明の光学分割は分割効率が格段に高いため、原料基質として敢えて光学純度の高いものを用いる必要がない。本発明においては、安価に入手できるラセミ体（０％ｅｅ）を用いても、光学純度の高いトリフルオロ乳酸を製造、分離することが可能であるため、ラセミ体を用いることが経済的に特に有利である。
【０１３４】
式［２］または式［６］で示される光学活性フェネチルアミンの光学純度としては、通常は９５％ｅｅ以上のものを用いれば良く、９７％ｅｅ以上のものが好ましく、特に９９％ｅｅ以上のものがより好ましい。光学活性フェネチルアミンの使用量としては、式［１］で示されるトリフルオロ乳酸１．０モルに対して、通常は０．５モル以上を用いれば良く、０．７〜３．０モルが好ましく、特に０．９〜２．０モルがより好ましい。
【０１３５】
ジアステレオマー塩の混合物の調整方法としては、特に制限はないが、含水の再結晶溶媒または無水の再結晶溶媒に式［１］で示されるトリフルオロ乳酸と式［２］または式［６］で示される光学活性フェネチルアミンを加えて加熱溶解することによりジアステレオマー塩の混合物の溶液を調整するのが簡便で好ましい。必要に応じて、溶媒を濃縮してジアステレオマー塩の混合物を単離することもできる。
【０１３６】
再結晶溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジｉ−プロピルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｉ−ブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジｉ−プロピルエーテル、アセトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、アセトニトリル、メタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特に酢酸エチルがより好ましい。これらの再結晶溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【０１３７】
本発明の光学分割では、無水の再結晶溶媒から再結晶することにより光学活性ジアステレオマー塩の非水和物を得ることができる。含水率が０．３容量％以上の再結晶溶媒を用いると該非水和物を再現性良く得ることができない場合があり、ここで言う「無水の再結晶溶媒」とは、含水率が０．３容量％未満の再結晶溶媒を指し、０．２容量％未満が好ましく、特に０．１容量％未満がより好ましい。無水の再結晶溶媒としては、特別に無水の状態に管理されたものを用いる必要はなく、大量且つ安価に利用できる市販の工業用製品等の含水率は上記の好適な範囲内にあり、無水の再結晶溶媒として直接、用いることができる。
【０１３８】
また本発明の光学分割では、含水の再結晶溶媒から再結晶することにより、光学活性ジアステレオマー塩の水和物を得ることができる。含水の再結晶溶媒としては上記の再結晶溶媒に水を加えることにより簡便に調整でき、特に含水の酢酸エチルがより好ましい。ここで言う「含水の再結晶溶媒」とは、含水率が０．３容量％〜飽和含水率の再結晶溶媒を指し、０．４〜２０．０容量％が好ましく、特に０．５〜１０．０容量％がより好ましい（２０．０容量％または１０．０容量％が飽和含水率を超える場合は、“０．４〜飽和含水率”または“０．５〜飽和含水率”と読み替える）。含水の再結晶溶媒の調整に使用する水の量としては、ジアステレオマー塩の混合物１．０モルに対して、通常は０．５モル以上を用いれば良く、０．７〜２０．０モルが好ましく、特に０．９〜１０．０モルがより好ましい。含水の再結晶溶媒または無水の再結晶溶媒の使用量としては、ジアステレオマー塩の混合物１．０モルに対して、通常は０．１Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、０．２〜２０．０Ｌが好ましく、特に０．３〜１０．０Ｌがより好ましい。
【０１３９】
再結晶の方法としては、特に制限はないが、加熱溶解することにより調整したジアステレオマー塩の混合物の溶液から直接、または単離したジアステレオマー塩の混合物を再び含水の再結晶溶媒または無水の再結晶溶媒に加熱溶解した溶液から結晶を析出させるのが簡便で好ましい。具体的には、使用する含水の再結晶溶媒または無水の再結晶溶媒の沸点付近の温度で加熱溶解し、放置または攪拌下、徐々に降温しながら、−２０〜＋２０℃の範囲内で、１〜４８時間かけて、結晶を十分に析出させ、析出した結晶を濾過する方法が好適に採用される。該方法により、高いジアステレオマー過剰率の水和物または非水和物が得られる。必要に応じて、得られた光学活性ジアステレオマー塩の水和物または非水和物を、それぞれ含水の再結晶溶媒または無水の再結晶溶媒から同様に再結晶を繰り返すことにより、さらに高いジアステレオマー過剰率の水和物または非水和物を得ることができる。
【０１４０】
また本再結晶は、種結晶を加えることにより、さらに効率良く結晶を析出させることができる。種結晶（光学活性ジアステレオマー塩の水和物または非水和物）のジアステレオマー過剰率としては、通常は９５％ｄｅ以上のものを用いれば良く、９７％ｄｅ以上のものが好ましく、特に９９％ｄｅ以上のものがより好ましい。種結晶の使用量としては、ジアステレオマー塩の混合物１．０モルに対して、通常は０．０００１モル以上を用いれば良く、０．０００３〜０．０５モルが好ましく、特に０．０００５〜０．０３モルがより好ましい。種結晶を加える場合は、降温中、特に２０〜５０℃の範囲内で加えるのが好ましい。
【０１４１】
次に、「濃縮操作」について詳細に説明する。
【０１４２】
本発明の光学分割は、光学活性ジアステレオマー塩の水和物と非水和物を順不同で交互に析出させることにより、格段に高い分割効率で光学分割できるという特徴を有している。初めに含水の再結晶溶媒から水和物を析出させ、後に無水の再結晶溶媒から非水和物を析出させる場合には、水和物の再結晶で回収された含水の再結晶母液を濃縮して残渣を得るが、かかる濃縮は、残渣から水分を除去するために、十分行うことが望ましい。また必要に応じて、脱水操作を行うこともでき、その方法としては、特に制限はないが、芳香族炭化水素系、エステル系またはアルコール系等の水と共沸する溶媒を加えて共沸脱水しながら濃縮するのが簡便で好ましい。さらに、この共沸脱水の操作を繰り返し行うこともできる。
【０１４３】
最後に、「強酸との接触操作」について詳細に説明する。
【０１４４】
得られた式［４］または式［８］で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物、または式［１０］または式［１１］で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物を強酸と接触させることにより、光学純度を損なうことなく式［５］または式［９］で示される光学活性トリフルオロ乳酸を回収することができる。強酸と接触させる方法としては、特に制限はないが、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸または硫酸等の無機酸の水溶液に該水和物または非水和物を加えて十分に振とうし、ハロゲン化炭化水素系、エーテル系、エステル系等の抽出溶媒で抽出するのが簡便で好ましい。光学活性トリフルオロ乳酸が水溶性であるため、食塩等の無機塩で塩析して抽出するのがさらに好適である。得られた光学活性トリフルオロ乳酸の粗体は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等で精製することができる。また得られた光学活性トリフルオロ乳酸の不要なエナンチオマーは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の無機塩基の水溶液と反応させることにより容易にラセミ化でき、強酸と接触させる方法と同様に行うことにより、トリフルオロ乳酸のラセミ体、または光学純度が低いＲ体またはＳ体を回収することができ（参考例１を参照）、式［１］で示されるトリフルオロ乳酸として再利用することができる。また式［４］または式［８］で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物、または式［１０］または式［１１］で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物を直接、該無機塩基の水溶液と反応させることによりラセミ化を行うこともできる。この場合には、強酸と接触させる前に反応終了液を分液または抽出溶媒で抽出することにより、光学純度を損なうことなく遊離した光学活性フェネチルアミンを収率良く回収することができ、式［２］または式［６］で示される光学活性フェネチルアミンとして再利用することができる。
［実施例］
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０１４５】
光学活性トリフルオロ乳酸の光学純度はジアゾメタンでメチルエステル化し、キラルガスクロマトグラフィー［Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ（ＶＡＲＩＡＮ）、０．２５ｍｍ×２５ｍ、ＤＦ＝０．２５μｍ、５０℃（５分保持）→昇温速度（１０℃／分）→１５０℃（１０分保持）］により決定した。この場合にＳ体の保持時間は５．６分、Ｒ体の保持時間は６．４分であった。
【０１４６】
［実施例１］光学活性ジアステレオマー塩の水和物（Ｓ−トリフルオロ乳酸・Ｒ−フェネチルアミン・Ｈ2Ｏ）を析出させる光学分割
酢酸エチル７９．６ｍＬと水５．３ｍＬから調整した含水の再結晶溶媒に、下記式
【０１４７】
【化１０５】
2006232726.tif 000055
【０１４８】
で示されるトリフルオロ乳酸１４．４１ｇ（ラセミ体、１００．０３ｍｍｏｌ）と、下記式
【０１４９】
【化１０６】
2006232726.tif 000056
【０１５０】
で示される光学活性フェネチルアミン１２．１２ｇ（光学純度＞９９．５％ｅｅ、１００．０２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で加熱溶解し、徐々に降温しながら、種結晶を加え、室温で終夜攪拌した。さらに氷冷下、３時間熟成し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥後、下記式
【０１５１】
【化１０７】
2006232726.tif 000057
【０１５２】
で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物（一回目再結晶品）１０．０２ｇを得た。トリフルオロ乳酸の光学純度は９５．２％ｅｅであった。Ｓ体の回収率は６９％であった。得られた一回目再結晶母液は実施例２に供した。
（二回目再結晶）
酢酸エチル４２．５ｍＬと水１．３ｍＬから調整した含水の再結晶溶媒に、一回目再結晶品８．５０ｇ（３０．０１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で加熱溶解し、徐々に降温しながら、３９℃で種結晶を加え、室温で終夜攪拌した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥後、二回目再結晶品７．１９ｇを得た。トリフルオロ乳酸の光学純度は９８．４％ｅｅであった。Ｓ体の回収率は８６％であった。得られた光学活性ジアステレオマー塩の水和物（二回目再結晶品）の機器データを以下に示す。
含水率６．７％（カールフィシャー法、一水和物の理論含水率６．４％）．
［α］D25＝−１２．０°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）．
融点１４０〜１４２℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤ3ＯＤ），δ ｐｐｍ：１．６２（ｄ，６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．１２（ｑ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．５０（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ）／Ｈ2Ｏ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈおよび−ＮＨ2は帰属できず．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，溶媒：ＣＤ3ＯＤ），δ ｐｐｍ：８８．１３（ｄ，８．１Ｈｚ，３Ｆ）．
（強酸との接触）
３７．２％塩酸３．５３ｇ（３６．０２ｍｍｏｌ）、食塩０．３ｇと水６．４ｍＬから調整した塩酸食塩水に、二回目再結晶品６．００ｇ（２１．１８ｍｍｏｌ）を加えて十分に振とうし、酢酸エチルで二回（１７．４ｍＬ、２．９ｍＬ）抽出した。回収した有機層を１０％食塩水２．９ｍＬで洗浄し、抽出溶媒を減圧濃縮し、真空乾燥後、下記式
【０１５３】
【化１０８】
2006232726.tif 000058
【０１５４】
で示される光学活性トリフルオロ乳酸２．２３ｇを得た。回収率は８１％であった。光学純度は９８．５％ｅｅであった。得られた光学活性トリフルオロ乳酸の機器データを以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤ3ＯＤ），δ ｐｐｍ：４．５５（ｑ，７．６Ｈｚ，１Ｈ）／−ＯＨおよび−ＣＯ2Ｈは帰属できず．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，溶媒：ＣＤ3ＯＤ），δ ｐｐｍ：８７．８７（ｄ，７．６Ｈｚ，３Ｆ）．
［実施例２］初めに光学活性ジアステレオマー塩の水和物（Ｓ−トリフルオロ乳酸・Ｒ−フェネチルアミン・Ｈ2Ｏ）を析出させ、    後に光学活性ジアステレオマー塩の非水和物（Ｒ−トリフルオロ乳酸・Ｒ−フェネチルアミン）を析出させる光学分割
実施例１において得られた一回目再結晶母液を減圧濃縮し、トルエンで二回（１００ｍＬ、５０ｍＬ）共沸脱水しながら濃縮した。無水の再結晶溶媒である酢酸エチル１０２．９ｍＬに、一回目再結晶母液を濃縮して得た残渣全量を加え、８０℃で加熱溶解し、徐々に降温しながら、室温で終夜攪拌した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥後、下記式
【０１５５】
【化１０９】
2006232726.tif 000059
【０１５６】
で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物（一回目再結晶品）８．９１ｇを得た。トリフルオロ乳酸の光学純度は９０．６％ｅｅであった。Ｒ体の実施例１からのトータル回収率は６４％であった。
（二回目再結晶）
無水の再結晶溶媒である酢酸エチル５６．０ｍＬに、一回目再結晶品８．００ｇ（３０．１６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で加熱溶解し、徐々に降温しながら、室温で終夜攪拌した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥後、二回目再結晶品６．２８ｇを得た。トリフルオロ乳酸の光学純度は９６．７％ｅｅであった。Ｒ体の回収率は８１％であった。得られた光学活性ジアステレオマー塩の非水和物（二回目再結晶品）の機器データを以下に示す。
含水率０．２％（カールフィシャー法）．
［α］D25＝＋１７．１°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）．
融点１８４〜１８６℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤ3ＯＤ），δ ｐｐｍ：１．６２（ｄ，６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．１３（ｑ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．５０（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ）／−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈおよび−ＮＨ2は帰属できず．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，溶媒：ＣＤ3ＯＤ），δ ｐｐｍ：８８．１７（ｄ，８．１Ｈｚ，３Ｆ）．
（強酸との接触）
３７．２％塩酸３．７７ｇ（３８．４７ｍｍｏｌ）、食塩０．３ｇと水６．８ｍＬから調整した塩酸食塩水に、二回目再結晶品６．００ｇ（２２．６２ｍｍｏｌ）を加えて十分に振とうし、酢酸エチルで二回（１８．６ｍＬ、３．１ｍＬ）抽出した。回収した有機層を１０％食塩水３．１ｍＬで洗浄し、抽出溶媒を減圧濃縮し、真空乾燥後、下記式
【０１５７】
【化１１０】
2006232726.tif 000060
【０１５８】
で示される光学活性トリフルオロ乳酸２．３２ｇを得た。回収率は７９％であった。光学純度は９６．５％ｅｅであった。得られた光学活性トリフルオロ乳酸の機器データ（1Ｈ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲ）は実施例１と同様であった。
【０１５９】
［実施例３］初めに光学活性ジアステレオマー塩の非水和物（Ｒ−トリフルオロ乳酸・Ｒ−フェネチルアミン）を析出させ、後に光学活性ジアステレオマー塩の水和物（Ｓ−トリフルオロ乳酸・Ｒ−フェネチルアミン・Ｈ2Ｏ）を析出させる光学分割
無水の再結晶溶媒である酢酸エチル１３２．７ｍＬに、下記式
【０１６０】
【化１１１】
2006232726.tif 000061
【０１６１】
で示されるトリフルオロ乳酸１４．４１ｇ（ラセミ体、１００．０３ｍｍｏｌ）と、下記式
【０１６２】
【化１１２】
2006232726.tif 000062
【０１６３】
で示される光学活性フェネチルアミン１２．１２ｇ（光学純度＞９９．５％ｅｅ、１００．０２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で加熱溶解し、徐々に降温しながら、２６℃で種結晶を加え、室温で４時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥後、下記式
【０１６４】
【化１１３】
2006232726.tif 000063
【０１６５】
で示される光学活性ジアステレオマー塩の非水和物（一回目再結晶品）６．５６ｇを得た。トリフルオロ乳酸の光学純度は７８．０％ｅｅであった。Ｒ体の回収率は４４％であった。得られた一回目再結晶母液は後の光学活性ジアステレオマー塩の水和物の析出に供した。
（二回目再結晶）
無水の再結晶溶媒である酢酸エチル４２．０ｍＬに、一回目再結晶品６．００ｇ（２２．６２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で加熱溶解し、徐々に降温しながら、室温で終夜攪拌した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥後、二回目再結晶品４．１７ｇを得た。トリフルオロ乳酸の光学純度は９４．８％ｅｅであった。Ｒ体の回収率は７６％であった。得られた光学活性ジアステレオマー塩の非水和物（二回目再結晶品）の機器データ（含水率、比旋光度、融点、1Ｈ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲ）は実施例２と同様であった。
（強酸との接触）
３７．２％塩酸２．５１ｇ（２５．６１ｍｍｏｌ）、食塩０．２ｇと水４．５ｍＬから調整した塩酸食塩水に、二回目再結晶品４．００ｇ（１５．０８ｍｍｏｌ）を加えて十分に振とうし、酢酸エチルで二回（１２．４ｍＬ、２．１ｍＬ）抽出した。回収した有機層を１０％食塩水２．１ｍＬで洗浄し、抽出溶媒を減圧濃縮し、真空乾燥後、下記式
【０１６６】
【化１１４】
2006232726.tif 000064
【０１６７】
で示される光学活性トリフルオロ乳酸１．５９ｇを得た。回収率は８１％であった。光学純度は９４．５％ｅｅであった。得られた光学活性トリフルオロ乳酸の機器データ（1Ｈ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲ）は実施例１と同様であった。
【０１６８】
上記において得られた一回目再結晶母液を減圧濃縮した。酢酸エチル７９．９ｍＬと水４．０ｍＬから調整した含水の再結晶溶媒に、一回目再結晶母液を濃縮して得た残渣全量を加え、８０℃で加熱溶解し、徐々に降温しながら、室温で種結晶を加え、室温で終夜攪拌した。さらに氷冷下、３時間熟成し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥後、下記式
【０１６９】
【化１１５】
2006232726.tif 000065
【０１７０】
で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物（一回目再結晶品）９．８５ｇを得た。トリフルオロ乳酸の光学純度は９６．６％ｅｅであった。Ｓ体のトータル回収率は７３％であった。
（二回目再結晶）
酢酸エチル４５．０ｍＬと水１．４ｍＬから調整した含水の再結晶溶媒に、一回目再結晶品９．００ｇ（３１．７７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で加熱溶解し、徐々に降温しながら、３９℃で種結晶を加え、室温で終夜攪拌した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥後、二回目再結晶品７．８２ｇを得た。トリフルオロ乳酸の光学純度は９９．０％ｅｅであった。Ｓ体の回収率は８８％であった。得られた光学活性ジアステレオマー塩の水和物（二回目再結晶品）の機器データ（含水率、比旋光度、融点、1Ｈ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲ）は実施例１と同様であった。
（強酸との接触）
３７．２％塩酸４．１２ｇ（４２．０４ｍｍｏｌ）、食塩０．３ｇと水７．５ｍＬから調整した塩酸食塩水に、二回目再結晶品７．００ｇ（２４．７１ｍｍｏｌ）を加えて十分に振とうし、酢酸エチルで二回（２０．３ｍＬ、３．４ｍＬ）抽出した。回収した有機層を１０％食塩水３．４ｍＬで洗浄し、抽出溶媒を減圧濃縮し、真空乾燥後、下記式
【０１７１】
【化１１６】
2006232726.tif 000066
【０１７２】
で示される光学活性トリフルオロ乳酸２．５７ｇを得た。回収率は８０％であった。光学純度は９９．１％ｅｅであった。得られた光学活性トリフルオロ乳酸の機器データ（1Ｈ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲ）は実施例１と同様であった。
【０１７３】
［参考例１］光学活性ジアステレオマー塩の水和物（Ｓ−トリフルオロ乳酸・Ｒ−フェネチルアミン・Ｈ2Ｏ）のラセミ化
２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．００ｍＬ（４．００ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）に、実施例１において得られた下記式
【０１７４】
【化１１７】
2006232726.tif 000067
【０１７５】
で示される光学活性ジアステレオマー塩の水和物（二回目再結晶品）２８３ｍｇ（光学純度９８．４％ｅｅ、１．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、４０℃で二日間攪拌した。反応終了液をジｉ−プロピルエーテルで二回（１．５ｍＬ×２）抽出し、回収した有機層を１０％食塩水１．０ｍＬで洗浄した。抽出溶媒を減圧濃縮し、真空乾燥後、下記式
【０１７６】
【化１１８】
2006232726.tif 000068
【０１７７】
で示される光学活性フェネチルアミンをラセミ化することなく、定量的に回収した。上記において回収された水層に、濃塩酸を加えてｐＨ１とし、酢酸エチルで三回（３．０ｍＬ×３）抽出した。回収した有機層を１０％食塩水３．０ｍＬで洗浄し、抽出溶媒を減圧濃縮し、真空乾燥後、下記式
【０１７８】
【化１１９】
2006232726.tif 000069
【０１７９】
で示されるトリフルオロ乳酸１１８ｍｇを得た。収率は８２％であった。光学純度は３．０％ｅｅ未満であった。得られたトリフルオロ乳酸の機器データ（1Ｈ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲ）は実施例１と同様であった。
【図面の簡単な説明】
【０１８０】
【図１】図１は、本願の発明１の概要を図式化したものである。
【図２】図２は、本願の発明２の概要を図式化したものである。
【図３】図３は、本願の発明３の概要を図式化したものである。
【図４】図４は、本願の発明４の概要を図式化したものである。
【図５】図５は、本願の発明５の概要を図式化したものである。
【図６】図６は、本願の発明６の概要を図式化したものである。
【図７】図７は、本願の発明７の概要を図式化したものである。
【図８】図８は、本願の発明８の概要を図式化したものである。
【図９】図９は、本願の発明９の概要を図式化したものである。
【図１０】図１０は、本願の発明１０の概要を図式化したものである。
【図１】
2006232726.tif 000122
【図２】
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【図３】
2006232726.tif 000124
【図４】
2006232726.tif 000125
【図５】
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【図６】
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【図７】
2006232726.tif 000128
【図８】
2006232726.tif 000129
【図９】
2006232726.tif 000130
【図１０】
2006232726.tif 000131