(57)【要約】【課題】好収率で、且つ簡便な方法により工業的規模でニコチアナミンを安価に製造する方法を提供する。【解決手段】下記式（６）【化１】2006232733.tif 000014（式中、ＸおよびＹはハロゲン等の脱離基を示す。）で表される化合物及び下記式（５）【化２】2006232733.tif 000015（式中、Ｒ１およびＲ２はアルデヒドのアセタール保護基を示す。）で表される化合物から環化物を得、該環化物と下記式（３）【化３】2006232733.tif 000016（式中、Ｒ3はアミンの保護基を示す。）で表される化合物もしくはその塩とストレッカー条件下に縮合し、該縮合物を加水分解及び脱保護する下記式（１）【化４】2006232733.tif 000017で表されるニコチアナミンの製造方法。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（６）
【化１】
2006232733.tif 000008
（式中、ＸおよびＹは脱離基を示す。）で表される化合物及び下記式（５）
【化２】
2006232733.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２はアルデヒドのアセタール保護基を示す。）で表される化合物を環化させ、下記式（４）
【化３】
2006232733.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ２はアルデヒドのアセタール保護基を示す。）で表される化合物を得、次いでアセタール保護基を除去した後、下記式（３）
【化４】
2006232733.tif 000011
（式中、Ｒ3はアミンの保護基を示す。）で表される化合物もしくはその塩とストレッカー条件下に縮合し、下記式（２）
【化５】
2006232733.tif 000012
（式中、Ｒ3はアミンの保護基を示し、Ｒ４は水素またはアミンの保護基を示す。）で表される化合物を得、次いで、加水分解及び脱保護することを特徴とする下記式（１）
【化６】
2006232733.tif 000013
で表されるニコチアナミンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチアナミンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチアナミンは、１９７１年に野間らによりタバコ葉中より発見され（非特許文献１）、その後、広く植物界に存在することが確認されている。また、担子菌類などの菌体中にもその存在が報告されている。ニコチアナミンは、植物に欠かせない鉄イオンを生体内に取り込むキレーターとしての活性があり、ニコチアナミンを含むムギネ酸類の植物シデロフォアとしての活性研究も盛んに行われている。
【０００３】
ニコチアナミンの供給方法としては、天然物からの抽出・精製方法が種々提案されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３）。しかしながら、天然物からの抽出では収率が低く、また、複雑な精製工程を採用しなければならないなどの問題がある。
【０００４】
一方、化学合成的に製造する方法としては、対応するアミン類とアルデヒド類の還元的縮合を基本反応とした方法が種々提案されている（例えば、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６）。これらの方法は、製造工程が煩雑であったり、収率が低いなどの問題がある。
【０００５】
これらの問題を解決するため、トリペプチド誘導体を経由したチオアミドをラネーニッケルで還元する方法が提案されている（例えば、非特許文献７、非特許文献８）。また同方法の改良法として発火の危険が伴うラネーニッケルの代わりにホウ化ニッケルを用いる方法についても提案されている（例えば特許文献４）。
【０００６】
【特許文献１】特開２００２−１７９６４７号公報
【特許文献２】特開平５−２４６８６５号公報
【特許文献３】特公平７−４０９５０号公報
【特許文献４】特開２００４−２７７３１７号公報
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，Ｎｏ．２２，２０１７−２０２０（１９７１）
【非特許文献２】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．１，５１９−５３０（１９９７）
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．５０，Ｎｏ．３１，９４５７−９４７０（１９９４）
【非特許文献４】Ｊ．ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，３２９，２，２３１−２３４（１９８７）
【非特許文献５】Ｊ．ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，３２６，２，２６６−２７２（１９８４）
【非特許文献６】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．２，８１９−８２２（１９８１）
【非特許文献７】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７，３３５５−３３６０（２００１）
【非特許文献８】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３９，８９−９２（１９９８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
非特許文献７及び８、特許文献４記載の方法は、効率よくニコチアナミンを製造することができるが、植物シデロフォアとして有用な同化合物を安価に製造するには、高価な原料を用いること、保護、脱保護等の煩雑な操作があることなどの問題点があり、工業的な規模での製造には問題があった。
従って、本発明の目的は、好収率で、且つ簡便な方法により工業的規模でニコチアナミンを製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで本発明者らは、上記の課題を解決するため、新規合成法について鋭意検討を行った結果、今回、ストレッカー反応を鍵反応とした製法を確立することができた。
従って、本発明は、下記式（６）
【０００９】
【化７】
2006232733.tif 000002
【００１０】
（式中、ＸおよびＹは脱離基を示す。）及び下記式（５）
【００１１】
【化８】
2006232733.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ１およびＲ２はアルデヒドのアセタール保護基を示す。）を、環化させ、下記式（４）
【００１３】
【化９】
2006232733.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ１およびＲ２はアルデヒドのアセタール保護基を示す。）で表される化合物を得、次いでアセタール保護基を除去した後、下記式（３）
【００１５】
【化１０】
2006232733.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ3はアミンの保護基を示す。）で表される化合物もしくはその塩とストレッカー条件下に縮合し、下記式（２）
【００１７】
【化１１】
2006232733.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ3はアミンの保護基を示し、Ｒ４は水素またはアミンの保護基を示す。）で表される化合物を得、次いで、加水分解及び脱保護することを特徴とする下記式（１）
【００１９】
【化１２】
2006232733.tif 000007
【００２０】
で表されるニコチアナミンの製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、植物シデロフォアなどとして有用なニコチアナミンを、好収率で、且つ簡便な方法により工業的規模で安価に製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明は、前記式（６）の化合物及び前記式（５）の化合物を環化させて前記式（４）を得、次いでアセタール保護基を除去した後に、前記式（３）とストレッカー条件下に縮合し、前記式（２）を得、加水分解をして前記式（１）のニコチアナミンを製造することを特徴とする。
【００２３】
出発物質である式（６）の化合物は、例えば文献（Tetrahedron Lett., 21, 4457-60(1980)）に従うと、アクリロニトリルに塩化メチレンを光照射下に付加反応させることにより、出発原料の一種である２，４−ジクロロブチロニトリルを容易に製造することができる。式（６）の化合物のＸおよびＹは脱離基を示し、脱離基は、同一であっても異なってもよく、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等のハロゲン、トシルオキシ基、メシルオキシ基等を例示できる。
【００２４】
上記（６）の化合物とアルドリッチ社カタログ（レアケミカル）記載品である式（５）（Ｒ１，Ｒ２がメチル基）（市販品はジメチルアセタールのみであるが、この他エチル基、プロピル基等に変換して用いてもよい。）の化合物とを混合し、有機溶媒の存在下、あるいは不存在下、塩基性化合物存在下に縮合させアゼチジン環を有する式（４）の化合物に変換することができる。式（６）の化合物と式（５）の化合物の使用割合は、任意の割合で反応ができるが、好ましくは式（６）の化合物と式（５）の化合物の比率がモル比で１０：１〜１：１０、より好ましくは２：１〜１：２の範囲内を例示することができる。
【００２５】
使用する有機溶媒としては特に限定されず、式（６）および式（５）の化合物を溶解するものであればいずれでも使用することができる。このような有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、アセトニトリル、エーテル、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを単独あるいは任意の割合で使用する方法を示すことができる。特に好ましいものとしてはメタノール、エタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドが挙げることができる。有機溶媒の使用量は式（６）または式（５）の化合物を基準として０〜５０００モル、好ましくは５０〜２０００モルの範囲内を例示できる。  用いる塩基としては、例えば苛性ソーダ、苛性カリ、ソーダ灰、重曹、炭酸カリウムなどの無機塩基のほか、トリエチルアミン、ルチジン、ピリジンなどの有機塩基、さらには塩基性イオン交換樹脂などの固体塩基を示すことができる。これらの塩基も単独あるいは任意の割合で混合して差し支えない。塩基の使用量は、式（６）または式（５）の化合物１モルに対し０〜１０００モル、好ましくは２〜１０モルの範囲内を例示できる。反応は、−８０〜２００℃、好ましくは３０〜１００℃の温度条件を採用することができる。
【００２６】
次に、（４）の化合物のアセタールの脱保護を行う。アセタールの脱保護については既知の任意の脱保護工程を採用することができるが、例えば有機溶媒の存在下、あるいは不存在下、酸性条件下にアセタールの加水分解を行い、アルデヒド化合物とする工程を例示できる。この時に使用する溶媒としてはメタノール、エタノール、アセトニトリル、エーテル、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを単独あるいは任意の割合で使用する方法を示すことができ、また、使用する酸としては塩酸、酢酸などが例示できる。
【００２７】
次いで、式（３）のアミン化合物と上記アルデヒド化合物とを混合し、有機溶媒の存在下、あるいは不存在下、青酸化合物の存在下にストレッカー反応を行いニコチアナミンの全炭素骨格を揃えた式（２）の化合物を得ることができる。式（３）のアミン化合物と上記アルデヒド化合物との混合割合は任意の割合で反応ができるが、好ましくは式（３）のアミン化合物と上記アルデヒド化合物の比率がモル比で１００：１〜１：１００、より好ましくは１０：１〜１：１０の範囲内を例示することができる。
【００２８】
使用する有機溶媒としては式（３）のアミン化合物および上記アルデヒド化合物を溶解するものであれば特に限定されずに、例えばメタノール、エタノール、アセトニトリル、エーテル、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ヘキサン、ジメチルホルムアミドなどを単独あるいは任意の割合で使用するという方法を示すことができる。特に、メタノール、エタノール、アセトニトリルが好ましい。有機溶媒の使用量は式（３）のアミン化合物または上記アルデヒド化合物を基準として０〜２００モル、好ましくは５０〜１００モルの範囲内を例示できる。
【００２９】
ストレッカー反応に使用する青酸化合物としては、青酸ソーダ、青酸カリ、青酸銅などを示すことができる。また、取り扱いに注意が必要となるが、青酸ガスもしくはその溶液を用いてもよい。青酸化合物の使用量は式（３）のアミン化合物または上記アルデヒド化合物を基準として１〜２０モル、好ましくは１〜３モルの範囲内を例示できる。また反応系内に硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブスなどの脱水剤をイミンの生成促進のために共存させることも可能である。反応温度としては、−３０〜１００℃を採用できる。
【００３０】
続いて、加水分解を行い目的物を得る。加水分解は酸性条件、アルカリ性条件いずれを選択してもよい。例えば、酸としては硫酸、塩酸、臭化水素酸、トルエンスルホン酸、アルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを単独あるいは任意の割合で使用でき、好ましくは硫酸、塩酸を例示できる。アルカリ及び酸の使用量は、式（２）の化合物１モルに対して、４〜１０００モル、好ましくは１０〜１００モルの範囲内を例示できる。反応には、−１０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃の温度条件を採用できる。
【００３１】
反応終了後、減圧下あるいは常圧下溶媒を回収後、析出してきた式（１）のニコチアナミンの塩を回収することにより式（１）のニコチアナミンの塩を得ることができる。
式（１）のニコチアナミンの塩はイオン交換樹脂などにより精製され、場合によっては、活性炭、活性白土などの処理、再結晶を行い、遊離のアミノ酸である式（１）のニコチアナミンを得ることができる。以下、実施例により本発明を更に詳しく説明する。
【実施例】
【００３２】
実施例１：式（４）の化合物の製造例
ガラス製１Ｌフラスコに式（６）の化合物（ただしＸ、ＹがＢｒである化合物）を５．７ｇ（２５mmol）、重曹４．２ｇ（５０mmol）、アセトニトリル５００ｍｌをマグネティックスターラーで攪拌しながら加えた。この溶液を氷水浴で冷却し、式（５）の化合物（ただしＲ１、Ｒ２がメチル基である化合物）を３．０ｇ（２５mmol）加えた。徐々に加熱しｒｅｆｌｕｘ条件下に５時間反応した。冷却後、反応液をセライトパッドを通して減圧濾過した。濾液を減圧濃縮して残渣を減圧下に蒸留精製し、１．３ｇ（７．１mmol）の式（４）の化合物を得た（収率２８％）。ＮＭＲスペクトルは式（４）の構造を強く支持した。
【００３３】
実施例２：式（２）の化合物の製造例
ガラス製３０ｍｌフラスコに式（４）の化合物を１．１ｇ（６．０mmol）、３Ｎ−塩酸１０ｍｌをマグネティックスターラーで攪拌しながら加えた。この溶液を氷水浴で冷却し、同条件下に２時間反応した。反応液を重曹水溶液に加え中和した後に、クロロホルム抽出した。有機層を減圧濃縮して残渣を減圧下に蒸留精製し、０．５６ｇ（４．１mmol）のアルデヒドを得た（収率６８％）。
【００３４】
ガラス製５０ｍｌフラスコに式（３）の化合物（ただしＲ３がベンジルオキシカルボニル基の化合物の塩酸塩）を１．５ｇ（５．８mmol）、メタノール１２ｍｌ、硫酸マグネシウム３．５ｇ（２９mmol）、青酸ソーダ０．３４ｇ（７．０mmol）をマグネティックスターラーで攪拌しながら加えた。この溶液を氷水浴で冷却し、上記アルデヒドを０．８ｇ（５．８mmol）加え、徐々に昇温し室温下に一夜撹拌した。反応液を重曹水溶液に加え中和した後に、クロロホルム抽出した。有機層を減圧濃縮して残渣をシリカゲルを用いて精製した。１．９ｇ（５．０mmol）の式（２）の化合物を得た（収率８６％）。ＮＭＲスペクトルは式（２）の構造を強く支持した。
【００３５】
実施例３：式（１）のニコチアナミンの製造例
ガラス製５０ｍｌフラスコに式（２）の化合物を５４０ｍｇ（１．４mmol）、塩酸５０ｍｌを加え、マグネティックスターラーで攪拌しながらこの溶液を加熱して、ｒｅｆｌｕｘ条件下に１０時間攪拌後、減圧下に塩酸を回収し、式（１）のニコチアナミンの塩酸塩を淡黄色結晶として得た。
【００３６】
一方、酸性イオン交換樹脂Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ−８（アルドリッチ社製）２０ｇをガラス製カラム管に充填する。Ｈ＋型とした後、先に得られた式（１）のニコチアナミンの塩酸塩の白色結晶をイオン交換水に溶解させてカラム上部に吸着させる。イオン交換水で十分洗浄した後、１〜２規定のアンモニア水で式（１）のニコチアナミンをアンモニウム塩として溶離させる。溶離液を減圧下に濃縮して、水とアンモニアを気化させ、同時に式（１）のニコチアナミンのアンモニウム塩からアンモニアを気化させ、遊離のアミノ酸である式（１）のニコチアナミンを得た。更に、活性炭を用いて脱色し、式（１）の精製遊離ニコチアナミン１７７mg（０．５８mmol）を得た（収率４１％）。標品のニコチアナミンとＬＣ−ＭＳを比較分析の結果目的物であることを確認した。