(57)【要約】【課題】３−イソオキサゾールカルボン酸の製造中間体として有用な５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸類を高収率、かつ工業的に有利に製造し得る方法を提供すること。【解決手段】  下記一般式（ＩＶ）【化１】2006117599.tif 000016（式中、Ｒ１はアルキル基またはアラルキル基を表す。）で示されるオキシム化合物を、次亜塩素酸塩の存在下に下記一般式（Ｖ）【化２】2006117599.tif 000017（式中、Ｒ２はアルキル基を表す。）で示されるビニルエーテル化合物と反応させることを特徴とする、下記一般式（ＩＩ）【化３】2006117599.tif 000018（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）で示される５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸エステル、または該５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸エステルおよび下記一般式（ＩＩＩ）【化４】2006117599.tif 000019（式中、Ｒ２は前記定義のとおりである。）で示される５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸の混合物の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（ＩＶ）
【化１】
2006117599.tif 000007
（式中、Ｒ１はアルキル基またはアラルキル基を表す。）
で示されるオキシム化合物を、次亜塩素酸塩の存在下に下記一般式（Ｖ）
【化２】
2006117599.tif 000008
（式中、Ｒ２はアルキル基を表す。）
で示されるビニルエーテル化合物と反応させることを特徴とする、下記一般式（ＩＩ）
【化３】
2006117599.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）
で示される５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸エステル、または該５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸エステルおよび下記一般式（ＩＩＩ）
【化４】
2006117599.tif 000010
（式中、Ｒ２は前記定義のとおりである。）
で示される５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸の混合物の製造方法。
【請求項２】
下記一般式（ＩＶ）
【化５】
2006117599.tif 000011
（式中、Ｒ１はアルキル基またはアラルキル基を表す。）
で示されるオキシム化合物を、次亜塩素酸塩の存在下に下記一般式（Ｖ）
【化６】
2006117599.tif 000012
（式中、Ｒ２はアルキル基を表す。）
で示されるビニルエーテル化合物と反応させることにより、下記一般式（ＩＩ）
【化７】
2006117599.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）
で示される５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸エステル、または該５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸エステルおよび下記一般式（ＩＩＩ）
【化８】
2006117599.tif 000014
（式中、Ｒ２は前記定義のとおりである。）
で示される５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸の混合物を得、次いで得られた該５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸エステル、または該５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸エステルと該５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸の混合物を塩基性化合物と反応させることによる、下記式（Ｉ）
【化９】
2006117599.tif 000015
で示される３−イソオキサゾールカルボン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸およびそのエステル（以下、「５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸類」と総称することがある）、並びに３−イソオキサゾールカルボン酸の製造方法に関する。本発明により得られる５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸類は、容易に３−イソオキサゾールカルボン酸へ導くことができ、かかる３−イソオキサゾールカルボン酸は、医・農薬の合成中間体（例えば特開平５−２８６９７３号公報に記載の縮合イミダゾピリジン誘導体の中間体）などとして有用である。
【背景技術】
【０００２】
従来、５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸類の製造方法としては、（１）β，γ−不飽和−α−ケトエステルとヒドロキシルアミンを付加縮合させる方法（特許文献１参照）、（２）クロロオキシム酢酸エステルから得られるニトリルオキシドとアルキルビニルエーテルを付加環化させる方法（非特許文献１参照）、（３）ニトロ化合物から系中で生じるニトリルオキシドとアルキルビニルエーテルを付加環化させる方法（非特許文献２参照）などが知られている。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第９５／２２５３３号パンフレット
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサイエティー  ケミカル  コミュニケーションズ（Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、１７〜１８頁、１９９１年
【非特許文献２】ブレティン  オブ  ザ  ケミカル  ソサイエティー  オブ  ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ）、２８２７〜２８３１頁、５９巻、１９８６年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記（１）に記載の方法は、β，γ−不飽和−α−ケトエステルの原料であるオキサリルクロリドまたはエチルオキサリルクロリドの皮膚刺激性が強く、取り扱いが困難であるという問題点がある。上記（２）に記載の方法は、有害なクロロオキシム酢酸エステルを用いるという問題点がある。上記（３）に記載の方法は、反応に必要なベンゼンスルホニルクロリドまたはクロロギ酸エチルの皮膚刺激性が極めて強く、さらに非常に分解し易いなど、取り扱い上の問題点がある。したがって、これらの方法はいずれも５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸類の工業的に有利な製造方法とは言い難い。
【０００５】
しかして、本発明の第一の目的は、上記問題を解決し、５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸類を高収率、かつ工業的に有利に製造し得る方法を提供すること、第二の目的は、該５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸類から３−イソオキサゾールカルボン酸を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、上記の目的は、下記一般式（ＩＶ）
【０００７】
【化１】
2006117599.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１はアルキル基またはアラルキル基を表す。）
で示されるオキシム化合物（以下、「オキシム（ＩＶ）」と称する）を、次亜塩素酸塩の存在下に下記一般式（Ｖ）
【０００９】
【化２】
2006117599.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ２はアルキル基を表す。）
で示されるビニルエーテル化合物（以下、「ビニルエーテル（Ｖ）」と称する）と反応させることを特徴とする、下記一般式（ＩＩ）
【００１１】
【化３】
2006117599.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）
で示される５−アルコキシ−３−イソオキゾリンカルボン酸エステル［以下、これをエステル（ＩＩ）と称する］、または該エステル（ＩＩ）および下記一般式（ＩＩＩ）
【００１３】
【化４】
2006117599.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒ２は前記定義のとおりである。）
で示される５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸（以下、「カルボン酸（ＩＩＩ）」と称する）の混合物の製造方法（以下、この工程を「製造工程１」と称する）、および製造工程１で得られたエステル（ＩＩ）、または該エステル（ＩＩ）と該カルボン酸（ＩＩＩ）の混合物を塩基性化合物と反応させることによる、下記式（Ｉ）
【００１５】
【化５】
2006117599.tif 000006
【００１６】
で示される３−イソオキサゾールカルボン酸の製造方法（以下、この工程を「製造工程２」と称する）を提供することにより達成される。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、５−アルコキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸類および３−イソオキサゾールカルボン酸を高収率で、工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
上記一般式中、Ｒ１およびＲ２が表すアルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるのが好ましく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、３−メチル−１−ペンチル基、ｎ−ヘプチル基、４−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。これらの中でも、収率および後処理の簡便性の観点からは、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基が好ましい。
【００１９】
上記一般式中、Ｒ１が表すアラルキル基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、２−フェニルヘキシル基、ナフチルメチル基、３−ナフチルブチル基などが挙げられる。
【００２０】
以下、上記製造工程１について詳細に説明する。
【００２１】
製造工程１で使用する次亜塩素酸塩は、オキシム（ＩＶ）との反応により、反応系中で活性種であるニトリルオキシドを発生させる為に使用する。かかる次亜塩素酸塩としては、例えば次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウムなどが挙げられる。中でも、次亜塩素酸ナトリウムは水溶液として使用してもよく、工業的に市販されている次亜塩素酸ナトリウム水溶液をそのまま、または適宜希釈して使用することができる。また、次亜塩素酸カルシウムなどの固体状態の次亜塩素酸塩を使用する場合、そのまま使用しても、あるいは水に溶解させて５〜２０質量％の水溶液にしてから使用してもよい。次亜塩素酸塩の使用量は、オキシム（ＩＶ）に対して１〜２０倍モルの範囲であるのが好ましい。
【００２２】
製造工程１で使用するビニルエーテル（Ｖ）の使用量は、オキシム（ＩＶ）に対して１〜１００倍モルの範囲であるのが好ましく、１〜１０倍モルの範囲であるのがより好ましい。
【００２３】
製造工程１の反応は、溶媒の存在下または不存在下に実施できる。かかる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素などが挙げられる。溶媒を使用する場合、溶媒の使用量は、オキシム（ＩＶ）に対して０．５〜１００倍質量の範囲であることが好ましく、経済性、後処理の簡便さの観点から、１〜５０倍質量の範囲であることがより好ましい。
【００２４】
反応温度は、−２０〜１００℃の範囲であることが好ましく、反応速度、反応の選択性および目的物の安定性の観点から、０〜５０℃の範囲であることがより好ましい。反応時間は、オキシム（ＩＶ）およびビニルエーテル（Ｖ）の種類や使用量、温度などにより異なるが、通常３０分〜３０時間の範囲である。
【００２５】
製造工程１における反応操作に特に制限はなく、例えば、オキシム（ＩＶ）、ビニルエーテル（Ｖ）、次亜塩素酸塩および必要に応じて溶媒を混合し、得られた混合溶液を所定温度で所定時間撹拌することにより行なうことができる。また、安全性の観点から、ビニルエーテル（Ｖ）および次亜塩素酸塩を水溶液としたものを、オキシム（ＩＶ）に滴下しながら反応を行なうこともできる。
【００２６】
上記製造工程１により得られた反応混合液からの、エステル（ＩＩ）、またはエステル（ＩＩ）およびカルボン酸（ＩＩＩ）の混合物の単離・精製は、蒸留、カラムクロマトグラフィー、再結晶などの有機化合物の単離・精製において一般的に用いられる方法により行なうことができる。また、得られたエステル（ＩＩ）、またはエステル（ＩＩ）およびカルボン酸（ＩＩＩ）の混合物は、単離・精製することなく、反応混合液の状態で、そのまま次の製造工程２に用いることができる。
【００２７】
以下、製造工程２について説明する。
【００２８】
製造工程２で使用する塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物などが挙げられ、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。塩基性化合物の使用量は、エステル（ＩＩ）、またはエステル（ＩＩ）およびカルボン酸（ＩＩＩ）の混合物に対して０．０１〜５０倍モルの範囲であるのが好ましく、０．１〜１０倍モルの範囲であるのがより好ましい。塩基性化合物は、水溶液として使用してもよく、その場合、１〜２０質量％の水溶液にするのが好ましく、１〜１０質量％の水溶液にするのがより好ましい。
【００２９】
また製造工程２は、溶媒の存在下または不存在下に実施できる。かかる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル；アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトンなどが挙げられる。溶媒を使用する場合、溶媒の使用量はエステル（ＩＩ）、またはエステル（ＩＩ）およびカルボン酸（ＩＩＩ）の混合物に対して０．５〜１００倍質量の範囲であるのが好ましく、経済性、後処理の簡便さの観点から、１〜５０倍質量の範囲であるのがより好ましい。
【００３０】
反応温度は、−２０〜２００℃の範囲であるのが好ましく、反応速度、反応の選択性および目的物の安定性の観点から、０〜１００℃の範囲であるのがより好ましい。反応時間はエステル（ＩＩ）、またはエステル（ＩＩ）およびカルボン酸（ＩＩＩ）の混合物の使用量などにより異なるが、通常３０分〜３０時間の範囲である。
【００３１】
製造工程２における反応操作に特に制限はなく、例えば、エステル（ＩＩ）、またはエステル（ＩＩ）およびカルボン酸（ＩＩＩ）の混合物、塩基性化合物および必要に応じて溶媒を混合し、得られた混合溶液を所定温度で所定時間撹拌することにより行なうことができる。また、安全性の観点から、塩基性化合物を水溶液として滴下しながら反応を行なうこともできる。
【００３２】
こうして得られた反応混合液からの３−イソオキサゾールカルボン酸の単離・精製は、蒸留、カラムクロマトグラフィー、再結晶などの有機化合物の単離・精製において一般的に用いられる方法により行なうことができる。
【００３３】
なお、本発明の原料として使用するオキシム（ＩＶ）の製造方法には特に制限はなく、例えばピリジン存在下、グリオキシル酸エステルとヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させる方法などにより得ることができる。また、本発明の原料として使用するビニルエーテル（Ｖ）は市販されており、容易に入手可能である。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例によって何ら限定されない。
【００３５】
＜実施例１＞  製造工程１
内容積２０ｍＬのナス型フラスコにヒドロキシイミノ酢酸エチル５３．５ｍｇ（０．４５７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１．３ｍＬを入れて溶解させ、次いでｎ−ブチルビニルエーテル０．１７ｍＬ（１．３７ｍｍｏｌ）および１３質量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１．５７ｇ（次亜塩素酸ナトリウム換算で２．７４ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応終了後、得られた反応混合液をジクロロメタン５ｍＬで２回抽出し、有機層から溶媒を減圧下に留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、５−ブトキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸エチル４０．３ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ；収率４１％）を得た。
【００３６】
＜実施例２＞  製造工程１
ジクロロメタンの代わりにエタノールを用いた以外は、実施例１と同様に反応を行なったところ、５−ブトキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸エチル２９．５ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ；収率３０％）、および５−ブトキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸１８．９ｍｇ（０．１０１ｍｍｏｌ；収率２２％）の混合物を得た。
【００３７】
＜実施例３＞  製造工程２
実施例１で得られた５−ブトキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸エチル４０．６ｍｇ（０．１８９ｍｍｏｌ）を、内容積２０ｍＬのナス型フラスコに入れ、エタノール１．０ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．５６ｍＬ（水酸化ナトリウム換算で０．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、６５℃で２時間撹拌した。得られた反応混合液に１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ１〜２に調整し、次いで反応混合液が約１／３程度になるまで減圧下に濃縮した。得られた濃縮液を酢酸エチル５ｍＬで２回抽出したのち、有機層から溶媒を減圧下に留去することで、目的とする３−イソオキサゾールカルボン酸２０．９ｇ（０．１８５ｍｍｏｌ；収率９８％、淡黄色結晶）を得た。
【００３８】
＜実施例４＞  製造工程１および製造工程２
内容積２０ｍＬのナス型フラスコにヒドロキシイミノ酢酸エチル１００．５ｍｇ（０．８５８ｍｍｏｌ）およびエタノール２．５ｍＬを入れて溶解させ、次いでｎ−ブチルビニルエーテル０．３３ｍＬ（２．５７ｍｍｏｌ）および１３質量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液３．０２ｇ（次亜塩素酸ナトリウム換算で５．２７ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで５−ブトキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸エチルおよび５−ブトキシ−３−イソオキサゾリンカルボン酸の生成を確認した後、得られた反応混合液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２．５７ｍＬを滴下し、６５℃で２時間撹拌した。次いで反応混合液のｐＨが１〜２となるように１Ｍ塩酸を滴下した後、反応混合液が約１／５程度になるまで減圧下に濃縮した。得られた濃縮液を酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出したのち、飽和食塩水および硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、溶媒を減圧下に留去することで、目的とする３−イソオキサゾールカルボン酸７７．６ｍｇ（０．６８６ｍｍｏｌ；収率８０％、淡黄色結晶）を得た。