(57)【要約】【課題】  片頭痛又は巨細胞動脈炎に伴う頭痛等の頭痛を予防及び／または治療するに良好な医薬を提供する。【解決手段】  化学式（１）で表される（±）−[２−｛４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル｝エチル]ジメチルスルホニウム  ｐ−トルエンスルホネート（通称「トシル酸スプラタスト」）を有効成分として含有する片頭痛又は巨細胞動脈炎に伴う頭痛等の頭痛の予防及び／または治療剤である。【化１】2006131521.tif 000007
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（１）で表される（±）−[２−｛４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル｝エチル]ジメチルスルホニウム  ｐ−トルエンスルホネートを有効成分とする頭痛の予防及び／または治療剤。
【化１】
2006131521.tif 000006
【請求項２】
頭痛が一次性頭痛である、請求項１記載の頭痛の予防及び／または治療剤。
【請求項３】
一次性頭痛が片頭痛、緊張型頭痛または群発頭痛である、請求項２記載の頭痛の予防及び／または治療剤。
【請求項４】
頭痛が二次性頭痛である、請求項１記載の頭痛の予防及び／または治療剤。
【請求項５】
二次性頭痛が、頭頸部外傷による頭痛、頭頸部血管障害による頭痛、非血管性頭蓋内疾患による頭痛、物質またはその離脱による頭痛、感染症による頭痛、ホメオスターシスの障害による頭痛、頭蓋骨・頸・眼・耳・鼻・副鼻腔・歯・口あるいはその他の顔面・頭蓋の構成組織に起因する頭痛或いは顔面痛、精神疾患による頭痛である、請求項４記載の頭痛の予防及び／または治療剤。
【請求項６】
二次性頭痛が、頭頸部血管障害に伴う頭痛である、請求項４記載の頭痛の予防及び／または治療剤。
【請求項７】
二次性頭痛が、巨細胞動脈炎に伴う頭痛である、請求項４記載の頭痛の予防及び／または治療剤。
【請求項８】
頭痛の症状が、拍動性頭痛を主徴とする請求項１乃至７の何れか記載の頭痛の予防及び／または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、頭痛の予防及び／または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
頭痛とは、頭部に感じる深部痛の総称をいう。
頭痛は、いろいろな角度から分類され、多くの分類法が知られているが、２００３年９月には、国際頭痛学会により国際頭痛分類第２版（The International Classification of Headache Disorders； ２nd Edition： ICHD−II）が示された。この分類においては、頭痛を一次性頭痛、二次性頭痛、顔面痛・神経痛に３大別している。
一次性頭痛は、機能性頭痛、原発性頭痛或いは慢性頭痛とも呼ばれる。おおむね６ヶ月以上同様のパターンの続く慢性の経過をとる頭痛であり、片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛に代表される（日本頭痛学会誌, Vol.３１，No.１，２００４，page ２）。
片頭痛は、日常生活に支障をきたす一次性頭痛で頻度が高い。その臨床像の特徴として、
１）１０歳台後半から４０歳台の女性が多い。
２）拍動性の頭痛で、脈にあわせて痛む。
３）頭痛は片側性のことが多いが、両側性のこともある。
４）強い痛みが数時間から数日間持続する。
５）体動や力み、周囲の雑音や眩しい光などで痛みが増強する。
６）悪心、嘔吐を伴う。
などが挙げられる（Loder E. Migraine diagnosis and treatment. Prim Care ３１:，page ２７７−２９２，２００４）。
片頭痛のはっきりした原因は不明であるが、その誘因としては、精神的ストレス、疲労、睡眠不足、生理などが挙げられている。
片頭痛に対する治療は、急性期発作にはメシル酸ジヒドロエルゴタミン等のエルゴタミン製剤、スマトリプタン等のトリプタン系製剤などの血管収縮剤が、また発作予防には塩酸アミトリプチリン等の抗うつ薬、塩酸ロメリジン等のカルシウム拮抗剤などが使用される。しかし効果は不十分なことがあり、しかもアナフィラキシーショック、不整脈、狭心症、てんかん発作、錐体外路症状、抑うつなどの副作用が問題となる（鈴木則宏．頭痛．今日の治療指針．山口徹，北原光夫編．医学書院，東京．page ６５２−６５４, ２００４）。
二次性頭痛は、症候性頭痛、続発性頭痛とも呼ばれ、脳、血管、鼻、眼、関節、歯などの器質性疾患に起因する頭痛である。二次性頭痛の原因は多く、生命の危険も存在するところから、特に注意深い診察が必要とされる（日本頭痛学会誌, Vol.３１，No.１，page ９，２００４）。その疾患としては、くも膜下出血、脳出血、髄膜炎、脳腫瘍、巨細胞動脈炎、副鼻腔炎、緑内障、顎関節症、歯周病などが挙げられる。
二次性頭痛の原因疾患のひとつである巨細胞動脈炎は、側頭動脈炎とも呼ばれ、全身の中等大ないし比較的太い血管における肉芽腫性血管炎である。側頭動脈炎のはっきりした原因も不明であるが、前駆症状としてウイルス感染症などが報告され、感染が誘因として挙げられている。
巨細胞動脈炎に伴う頭痛の症状としては、
１）浅側頭動脈が発赤、腫脹、怒張し、圧痛を認める。
２）視神経の虚血による視力障害、顎の痛み、複視、眼瞼下垂などを伴うことがある。
３）発熱、全身倦怠感、体重減少などの全身症状がみられる。
などが知られている（Nordborg E，Nordborg C. Giant cell arteritis: strategies in diagnosis and treatment. Curr Opin Rheumatol １６: page ２５−３０，２００４）。
巨細胞動脈炎に伴う頭痛に対する治療は、高用量の副腎皮質ステロイドが使用されるが、副腎機能抑制、耐糖能異常、骨粗鬆症、易感染性などの副作用も出現する。
以上のような状況において、医療の立場からも、優れた治療効果を有し、副作用の少ない、頭痛の予防及び／または治療剤の開発が望まれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の医薬の有効成分は、化学式（１）で示される（±）−[２−｛４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル｝エチル]ジメチルスルホニウム  ｐ−トルエンスルホネート（以下「トシル酸スプラタスト」と称す）である。
【化１】
2006131521.tif 000002
該化学式（１）で示される化合物であるトシル酸スプラタストは、優れたＩｇＥ抗体産生抑制作用を有し、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎の治療薬として公知である（例えば、特許文献１参照）。また、当該トシル酸スプラタストは、排尿障害治療剤、腎透析に伴う掻痒治療薬、Ｃ型又は非Ｂ非Ｃ型肝炎ウイルスによる肝機能異常改善剤としても有用であることが知られている（例えば、特許文献２〜４参照）。しかし、トシル酸スプラタストが頭痛の予防及び／または治療剤として優れた効果を有することは知られていない。
【特許文献１】特公平３−７０６９８号公報
【特許文献２】ＷＯ００／２７３８３号公報
【特許文献３】特開平１１−３１５０１９号公報
【特許文献４】特開２００２−１１４６７２号公報
【０００４】
本発明の解決すべき課題は、優れた頭痛の予防及び／または治療剤を提供することにある。
本発明の発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、トシル酸スプラタストが上記課題解決を達成することを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の発明者は、トシル酸スプラタストが頭痛の予防及び／または治療に対して有用であり、他剤無効例に対しても優れた効果をもたらし、しかも副作用が殆どないことを見出した。本発明は係る知見に基づいて完成されたものである。
すなわち本発明は、以下の発明に係る。
請求項１の発明は、化学式（１）で表される（±）−[２−｛４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル｝エチル]ジメチルスルホニウム  ｐ−トルエンスルホネートを有効成分とする頭痛の予防及び／または治療剤である。
【化２】
2006131521.tif 000003
請求項２の発明は、頭痛が一次性頭痛である、請求項１記載の頭痛の予防及び／または治療剤である。
請求項３の発明は、一次性頭痛が片頭痛、緊張型頭痛または群発頭痛である、請求項２記載の頭痛の予防及び／または治療剤である。
請求項４の発明は、頭痛が二次性頭痛である、請求項１記載の頭痛の予防及び／または治療剤である。
請求項５の発明は、二次性頭痛が、頭頸部外傷による頭痛、頭頸部血管障害による頭痛、非血管頭蓋内疾患による頭痛、物質またはその離脱による頭痛、感染症による頭痛、ホメオスターシスの障害による頭痛、頭蓋骨・頸・眼・耳・鼻・副鼻腔・歯・口あるいはその他の顔面・頭蓋の構成組織に起因する頭痛或いは顔面痛、精神疾患による頭痛である、請求項４記載の頭痛の予防及び／または治療剤である。
請求項６の発明は、二次性頭痛が、頭頸部血管障害に伴う頭痛である、請求項４記載の頭痛の予防及び／または治療剤である。
請求項７の発明は、二次性頭痛が、巨細胞動脈炎に伴う頭痛である、請求項４記載の頭痛の予防及び／または治療剤である。
請求項８の発明は、頭痛の症状が、拍動性頭痛を主徴とする上記１乃至７の何れか記載の頭痛の予防及び／または治療剤である。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の治療剤は、頭痛の予防及び／または治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明でいう「頭痛」とは、国際頭痛分類第２版記載の一次性頭痛、二次性頭痛、顔面痛・神経痛をいう。
「一次性頭痛」とは、国際頭痛分類第２版記載の一次性頭痛をいい、例えば片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛及びその他の三叉神経・自律神経性頭痛、その他の一時性頭痛が挙げられ、好ましくは、片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛であり、より好ましくは片頭痛である。
「二次性頭痛」とは、国際頭痛分類第２版記載の二次性頭痛をいい、例えば頭頸部外傷による頭痛、頭頸部血管障害による頭痛、非血管性頭蓋内疾患による頭痛、物質またはその離脱による頭痛、感染症による頭痛、ホメオスターシスの障害による頭痛、頭蓋骨・頸・眼・耳・鼻・副鼻腔・歯・口あるいはその他の顔面・頭蓋の構成組織に起因する頭痛或いは顔面痛、精神疾患による頭痛が挙げられ、好ましくは頭頸部血管障害による頭痛であり、より好ましくは巨細胞動脈炎に伴う頭痛である。
「頭頸部外傷による頭痛」とは、急性外傷後頭痛、慢性外傷後頭痛、むち打ち損傷による頭痛、外傷後頭蓋内血腫による頭痛、その他の頭頸部外傷による頭痛、開頭術後頭痛等が挙げられる。
「頭頸部血管障害による頭痛」とは、虚血性卒中または一過性脳虚血発作による頭痛、非外傷性頭蓋内出血（くも膜下出血など）による頭痛、未破裂血管奇形による頭痛、動脈炎による頭痛、頸動脈または椎骨動脈痛、脳静脈血栓症（CVT）による頭痛、その他の頭蓋内血管障害による頭痛等が挙げられる。
「非血管頭蓋内疾患による頭痛」とは、頭蓋内圧亢進性頭痛、低髄液圧による頭痛、非感染性炎症疾患性頭痛、脳腫瘍による頭痛、髄注による頭痛、てんかん発作による頭痛、キアリー奇形Ｉ型（CM1）による頭痛、脳脊髄液リンパ球増加症候群（HaNDL）による一過性の頭痛と神経学的欠損、その他の非血管性頭蓋内疾患による頭痛等が挙げられる。
「物質またはその離脱による頭痛」とは、急性の物質使用または曝露による頭痛、薬物乱用頭痛（MOH）、慢性薬物使用による有害事象としての頭痛、物質離脱による頭痛等が挙げられる。
「感染症による頭痛」とは、頭蓋内感染症による頭痛、全身性感染症による頭痛、ヒト免疫不全ウイルス／後天性免疫不全症候群（HIV／AIDS）による頭痛、慢性感染症後の頭痛等が挙げられる。
「ホメオスターシスの障害による頭痛」とは、低酸素血症或いは高炭酸ガス血症による頭痛、透析頭痛、高血圧性頭痛、甲状腺機能低下症による頭痛、絶食による頭痛、心臓性頭痛、その他のホメオスターシス障害による頭痛等が挙げられる。
「頭蓋骨・頸・眼・耳・鼻・副鼻腔・歯・口あるいはその他の顔面・頭蓋の構成組織に起因する頭痛或いは顔面痛、精神疾患による頭痛」とは、頭蓋骨疾患による頭痛、頸部疾患による頭痛、眼疾患による頭痛、耳疾患による頭痛、鼻副鼻腔炎による頭痛、歯・顎または関連する組織の障害による頭痛、顎関節症による頭痛または顔面痛、その他の頭蓋骨・頸・眼・耳・鼻・副鼻腔・歯・口あるいはその他の顔面・頭蓋の構成組織に起因する頭痛或いは顔面痛、精神疾患による頭痛等が挙げられる。
「精神疾患による頭痛」とは、身体化障害による頭痛、精神病性障害による頭痛等が挙げられる。
「拍動性頭痛」の「拍動性」とは、ズキンズキンする、或いは心臓の拍動に伴い痛みが変化することを意味する。
【０００８】
本発明の頭痛の予防及び／または治療剤を使用する際の薬学的投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、液剤、丸剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、注射剤、座剤、軟膏剤、硬膏剤、貼付剤等の非経口剤のいずれでもよく、それぞれ当業者に公知慣用の製造方法により製造できる。
【０００９】
経口用固形製剤を調整する場合には、本発明の有効成分に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤等を製造することができる。賦形剤としては、例えば、乳糖、マンニトール、蔗糖、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等が、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、シェラック、白糖等が、崩壊剤としては、例えば、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が、矯味剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が使用できる。その他、着色剤、矯臭剤等は公知のものを用いることができる。なお、錠剤とする場合は周知の方法によりコーティングしてもよい。
【００１０】
経口用液体製剤を調整する場合には、本発明の有効成分に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することもできる。この場合、矯味剤としては上記のものが、緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００１１】
注射剤を調整する場合は、本発明の有効成分にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により静脈内、筋肉内、皮下、皮内又は腹腔内用注射剤を製造できる。ｐＨ調整剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が、安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸等が使用できる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が、局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。
【００１２】
坐剤を調整する場合は、本発明の有効成分に通常使用される基剤、更に必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。基剤としては、例えば、マクロゴール、ラノリン、カカオ油、脂肪酸トリグリセライド、ウィテップゾール（ダイナマイトノーベル社製）等の油性基剤を用いることができる。
【００１３】
軟膏剤を調整する場合は、本発明の有効成分に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製造化される。基剤としては、例えば、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００１４】
貼付剤を製造する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、例えば、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シート等が挙げられる。
【００１５】
上記の各投与単位形態中に配合されるべきトシル酸スプラタストの量は、これを適用すべき疾患の症状により、或いはその剤型等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では５〜１０００ｍｇ、注射剤及び経皮投与剤では０．１〜５００ｍｇ、坐剤では５〜１０００ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別、その他の条件等に応じて適宜選択されるが、通常成人１回あたり経口剤では５〜１０００ｍｇ、注射剤及び経皮投与剤では０．１〜１０００ｍｇ、坐剤では５〜１０００ｍｇの範囲でそれぞれ１日１回から数回投与するのが好ましい。
【００１６】
トシル酸スプラタストは、
１）該化合物の予防及び／または治療効果の補完及び／または増強
２）該化合物の動態・吸収改善、投与量の低減
及び／または
３）該化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【００１７】
トシル酸スプラタストと他の薬剤の併用は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与及び時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、トシル酸スプラタストを先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、トシル酸スプラタストを後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００１８】
上記併用剤により、予防及び／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、トシル酸スプラタストの予防及び／または治療効果を補完及び／または増強する疾患であればよい。
例えば、トシル酸スプラタストの頭痛に対する予防及び／または治療効果の補完及び／または増強のための他の薬剤としては、例えば、β遮断薬、カルシウム拮抗剤、降圧剤、非ステロイド系抗炎症薬、抗うつ剤、抗てんかん薬、エルゴタミン製剤、トリプタン系製剤等が挙げられる。
【００１９】
β遮断薬としては、例えば、塩酸プロプラノロール、塩酸ブフェトロール、塩酸ブプラノロール、ナドロール、塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸ブニトロロール、硫酸ペンブトロール、マロン酸ボピンドロール、ピンドロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、アテノロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ランジオロール、塩酸アセブトロール、塩酸エスモロール、塩酸セリプロロール、塩酸ラベタロール、カルベジロール、塩酸ベバントロール、塩酸アモスラロール、塩酸アロチノロール、ニプラジロール、塩酸チリソロール等が挙げられる。
【００２０】
カルシウム拮抗剤としては、例えば、ニフェジピン、塩酸ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、ベシル酸アムロジピン、塩酸ベラパミル、塩酸ジルチアゼム、塩酸ロメリジン等が挙げられる。
【００２１】
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サリチル酸ナトリウム、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチルアミド、フルフェナム酸アルミニウム、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、スリンダク、フェンブフェン、アンフェナクナトリウム、インドメタシン、インドメタシン  ファルネシル、マレイン酸プログルメタシン、アセメタシン、ナブメトン、エトドラク、モフェゾラク、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェン  アキセチル、オキサプロジン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン酸、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、ブコローム、ピロキシカム、アンピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム、エピリゾール（メピリゾール）、塩酸チアラミド、エモルファゾン等が挙げられる。
【００２２】
抗うつ剤としては、例えば、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸マプロチリン、塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸ロフェプラミン、塩酸ドスレピン、塩酸トラゾドン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン水和物、塩酸ミルナシプラン、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリン、スルピリド等が挙げられる。
【００２３】
抗てんかん薬としては、例えば、フェニトイン、エトトイン、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピン、トリメタジオン、エトスクシミド、アセチルフェネトライド、スルチアム、ジアゼパム、クロナゼパム、クロバザム、ゾニサミド、アセタゾラミド、ＡＣＴＨ、ビタミンＢ６等が挙げられる。
【００２４】
エルゴタミン製剤としては、例えば、メシル酸ジヒドロエルゴタミン等が挙げられる。
トリプタン系製剤としては、例えば、コハク酸スマトリプタン、ゾルミトリプタン、臭化水素酸エレトリプタン等が挙げられる。
【００２５】
トシル酸スプラタストと他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、トシル酸スプラタストの予防及び／または治療効果を、補完及び／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
トシル酸スプラタスト、またはトシル酸スプラタストと他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【実施例】
【００２６】
次に製剤例及び試験例を示して本発明を更に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２７】
＜製剤例１＞  錠剤
トシル酸スプラタスト            １００ｍｇ
乳糖                              ４７ｍｇ
トウモロコシデンプン              ５０ｍｇ
結晶セルロース                    ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      １５ｍｇ
タルク                              ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ２ｍｇ
エチルセルロース                  ３０ｍｇ
脂肪酸グリセリンエステル            ２ｍｇ
二酸化チタン                        ２ｍｇ
１錠あたり                      ３００ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い錠剤を調整した。また、トシル酸スプラタストは公知の方法により合成したものを用いた（以下同じ）。
【００２８】
＜製剤例２＞  カプセル剤
トシル酸スプラタスト            １００ｍｇ
乳糖                              ５０ｍｇ
トウモロコシデンプン              ４７ｍｇ
結晶セルロース                    ５０ｍｇ
タルク                              ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            １ｍｇ
１カプセルあたり                ２５０ｍｇ
上記配合割合で、常法に従いカプセル剤を調整した。
【００２９】
＜製剤例３＞  顆粒剤
トシル酸スプラタスト            ２００ｍｇ
マンニトール                    ５４０ｍｇ
トウモロコシデンプン            １００ｍｇ
結晶セルロース                  １００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ５０ｍｇ
タルク                            １０ｍｇ
１包あたり                    １０００ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い顆粒剤を調整した。
【００３０】
＜製剤例４＞  細粒剤
トシル酸スプラタスト            ２００ｍｇ
マンニトール                    ５２０ｍｇ
トウモロコシデンプン            １００ｍｇ
結晶セルロース                  １００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ７０ｍｇ
タルク                            １０ｍｇ
１包あたり                    １０００ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い細粒剤を調整した。
【００３１】
＜製剤例５＞  シロップ剤
トシル酸スプラタスト              ５０ｍｇ
精製白糖                      １０００ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸エチル    １００ｍｇ
香料                            １００ｍｇ
着色料                            ５０ｍｇ
精製水                            １０ｍｇ
全量                                ２mｌ
上記配合割合で、常法に従いシロップ剤を調整した。
【００３２】
＜製剤例６＞  注射剤
トシル酸スプラタスト              １０ｍｇ
注射用蒸留水                      適量
１管中                              ２ml
上記配合割合で、常法に従い注射剤を調整した。
【００３３】
＜製剤例７＞  坐剤
トシル酸スプラタスト            １００ｍｇ
ウィテップゾールＷ−３５      １４００ｍｇ
（登録商標、ダイナマイトノーベル社製）
１個あたり                    １５００ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い坐剤を調整した。
【００３４】
＜試験例１＞  片頭痛又は巨細胞動脈炎に伴う頭痛に対する治療効果
反復する拍動性頭痛を訴えた患者７名（片頭痛４名、巨細胞動脈炎に伴う頭痛３名）に、患者に同意を得た後にトシル酸スプラタストを１回３００ｍｇ、１日３回（毎食後）、８週間経口投与した。片頭痛の患者４名のうち２名は、メシル酸ジヒドロエルゴタミンが無効であり、巨細胞動脈炎の患者３名は、いずれも糖尿病を合併しているため、高用量の副腎皮質ステロイドを使用できない症例であった。
頭痛の臨床症状は投与開始日及び８週後を観察日として頭痛の程度を下記の５段階の自覚症状により評価した。
Ａ：なし
Ｂ：少しあり（我慢できる）
Ｃ：ややひどい
Ｄ：かなりひどい
Ｅ：我慢できない
【００３５】
また、投与前と８週目において、１週間あたりの頭痛の出現回数を記録し、全般改善度は投与開始日と比較して８週後の頭痛の改善度を、著名改善、中等度改善、軽度改善、不変、悪化の５段階で評価した。
その他、投与開始日、４週後及び８週後に臨床検査（血液学的検査、生化学的検査、尿検査）を実施し、副作用の有無をチェックした。その結果を表１に示す。
【００３６】
【表１】
2006131521.tif 000004
【００３７】
表１より、
１）全症例７例中、中等度改善以上が５７.１％及び軽度改善以上が７１.４％という高い治療効果が見られた。
２）１週間あたりの頭痛の出現回数は８５.７％の症例で減少した。
３）他剤無効例（症例３及び４）において、いずれも軽度改善以上の治療効果が見られた。また、全症例で副作用が殆どなく、臨床検査成績からも安全性に問題はなかった。
【００３８】
＜試験例２＞  片頭痛又は巨細胞動脈炎に伴う頭痛に対する予防効果
前記試験例１の患者７名に対し、頭痛が生じていない状態で患者に同意を得た後に、トシル酸スプラタストを１回３００ｍｇ、１日３回（毎食後）、８週間継続して経口投与した。患者１、２、７は投与８週の時点で投与を中止したが、患者３、４、５、６については継続して投与した。そして投与開始から１６週、２４週経過後を観察日として、各患者の頭痛回数、頭痛の程度を前記５段階の自覚症状（Ａ〜Ｅ）により評価した。その結果を表２に示す。
【００３９】
【表２】
2006131521.tif 000005
【００４０】
表２より、投与を中止した患者ではすべて元の状態に戻り頭痛の再発がみられた。これに対しそのまま２４週の間、継続して投与していた患者では、４名中３名で、頭痛の回数，症状とも低いままであり、長期間服用による頭痛発現の予防効果が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明のトシル酸スプラタストを有効成分とする頭痛の予防及び／または治療剤は、従来用いられているメシル酸ジヒドロエルゴタミンが無効な症例や、高用量副腎皮質ステロイドが使用できない症例においても、頭痛に対して優れた臨床効果を有し、しかも長期投与により頭痛発現の予防効果も示し、かつ安全で副作用が殆どないものである。