(57)【要約】      （修正有）【課題】新規なＡＭＰＡ受容体調節剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）：2006131634.tif 000024［式中、Ｘは、酸素または硫黄原子を表し、Ｒ1は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキルを表し、Ｒ2は、水素、ハロゲンまたはＯＨを表し、Ｒ3は、Ｒ4、ＹおよびＲ5が説明中に定義されたとおりであるＲ4またはＹ−Ｒ5を表す］で示される化合物、および医薬としてのその使用。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006131634.tif 000013
［式中、Ｘは、酸素または硫黄原子を表し、
Ｒ1は、１個以上のハロゲン原子で置換される直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ3は、基Ｒ4または−Ｙ−Ｒ5を表し、ここで、Ｒ4は、場合によりアリール基で置換される直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基；場合によりアリール基で置換される直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル基；Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基；アダマンチル基；アリール基；またはヘテロアリール基を表し、Ｙは、酸素または硫黄原子あるいはＮＲを表し、ここでＲは水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表し、Ｒ5は、Ｒ4の意味のいずれを有してもよい］
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項２】
Ｘが酸素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がハロエチル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がアリール基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がヘテロアリール基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
・４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル  ３−チオフェンカルボキシラ−トおよび
・４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル  ベンゾアート
である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項８】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造方法であって、出発原料として式（II）：
【化２】
2006131634.tif 000014
［式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を用いて、塩基性媒体中で、ヒドロキシル基を有する、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルとこれとを縮合させ、次いで、対応するハロゲン化化合物へと転換して、式（III）：
【化３】
2006131634.tif 000015
［式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、たとえば、ＮａＢＨ4の存在下で、還元に付して、式（IV）：
【化４】
2006131634.tif 000016
［式中、Ｒ1およびＲ2は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、たとえばＢＢｒ3またはＢＦ3の存在下で、脱メチル化反応に付して、式（Ｖ）：
【化５】
2006131634.tif 000017
［式中、Ｒ1およびＲ2は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、
式（Ｖ）の化合物は、式（III）の化合物から出発して、これを、たとえば、ＢＢｒ3またはＢＦ3の存在下で、脱メチル化反応に付して、式（VI）：
【化６】
2006131634.tif 000018
［式中、Ｒ1およびＲ2は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、たとえば、ＮａＢＨ4の存在下で、還元に付して、これまでに定義されたとおりの式（Ｖ）の化合物を得ることによって得てもよくて、これと、式（VII）：
【化７】
2006131634.tif 000019
［式中、Ｒ3は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物とを縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【化８】
2006131634.tif 000020
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、たとえば、ローソン（Lawesson's）試薬のようなチオン化剤に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【化９】
2006131634.tif 000021
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得るが、
式（Ｉ／ａ）および（Ｉ／ｂ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の全体を形成するのであって、これを、必要ならば、慣用の精製手法に従って精製し、適切ならば、慣用の分離手法に従って、その異性体へと分離し、所望により、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと転換することを特徴とする製造方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物の合成中間体として用いるための、請求項８記載の式（Ｖ）：
【化１０】
2006131634.tif 000022
［式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項８に定義されたとおりである］
で示される化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物の合成中間体として用いるための、請求項９記載の式（Ｖ）の化合物の特定の場合である、式（VIII）：
【化１１】
2006131634.tif 000023
［式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す］
で示される化合物。
【請求項１１】
活性成分として、請求項１〜７、９および１０のいずれか一項記載の化合物を、不活性な、無害な、薬学的に許容され得る、１種類以上の賦形剤または担体と組合せて含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＡＭＰＡモジュレーターとしての医薬として用いるため、活性成分として、請求項１〜７、９および１０のいずれか一項記載の化合物を含む、請求項１１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンゾチアジアジン化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
いまや、興奮性アミノ酸、非常に格別にはグルタミン酸は、ニューロンの柔軟性の生理学的過程および学習および記憶を裏付ける機序に決定的な役割を演じることが認識されている。病態生理学的研究は、グルタミン酸作用性神経伝達の欠損が、アルツハイマー病の発症に密接に結び付いていることを明確に示している［Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24；Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545］。
【０００３】
加えて、無数の研究が、近年では、興奮性アミノ酸レセプターのサプタイプおよびそれらの機能的相互作用の存在を立証している［Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31］。
【０００４】
これらのレセプターのうちでも、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸）レセプターは、生理学的ニューロン興奮性という現象、および特に記憶過程が関与するような現象に最高度に関与していると思われる。たとえば、学習は、ＡＭＰＡと、海馬、すなわち記憶および認知の過程に不可欠な、脳の部域の一つにおけるそのレセプターとの結合の増大に関連することが示されている。同様にアニラセタムのような向精神性薬剤(nootropic agents)は、非常に最近、ニューロン細胞のＡＭＰＡレセプターを積極的な仕方で調節すると記載されている［Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204］。
【０００５】
文献には、ベンズアミド構造を有する化合物は、この同じ作用機序を保有し、記憶性能を改善すると記載されている［Synapse, 1993, 15, 326-329］。特に、化合物ＢＡ  ７４は、これらの新規薬理学的薬剤のうちで最も活性に富む。
【０００６】
最後に、ヨーロッパ特許第692 484号公報は、ＡＭＰＡの流れについて、促進活性を有するベンゾチアジアジン化合物を記載し、国際公開特許第99/42456号公報は、とりわけ、ＡＭＰＡレセプターのモジュレーターとして、ある種のベンゾチアジアジン化合物類を記載している。
【０００７】
本発明が関係するベンゾチアジアジン化合物は、新規である上に、ＡＭＰＡの流について、特に価値ある薬理学的活性を驚異的にも示す。これらは、年齢、不安または抑うつの症候群、進行性神経変性性疾患、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、精神分裂病、急性神経変性性疾患の後遺症、虚血の後遺症、およびてんかんの後遺症に関連する、記憶および認知の障害の治療または予防のためのＡＭＰＡモジュレーターとして有用である。
【０００８】
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１２】
2006131634.tif 000002
【００１０】
［式中、Ｘは、酸素または硫黄原子を表し、
Ｒ1は、１個以上のハロゲン原子で置換されている直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ3は、基Ｒ4または−Ｙ−Ｒ5を表し、
ここで、Ｒ4は、場合によりアリール基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基；場合によりアリール基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル基；Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基；アダマンチル基；アリール基；またはヘテロアリール基を表し、
Ｙは、酸素または硫黄原子、あるいは、Ｒが水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表すＮＲ基を表し、
Ｒ5は、Ｒ4の意味のいずれを有してもよい］
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩に関し、
【００１１】
・アリール基は、単環芳香族の基または環の少なくとも一つが芳香族である二環の基であり、場合により、ハロゲン、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシルから選ばれる、同一または異なる、一つ以上の基で置換されている）、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニルアミノおよびフェニル（場合により、ハロゲン、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル、ヒドロキシルおよび直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシから選ばれる、同一または異なる、一つ以上の基で置換されている）から選ばれる、同一または異なる、一つ以上の基で置換されているものを意味し、
【００１２】
・ヘテロアリール基は、単環芳香族の基または環の少なくとも一つが芳香族である二環の基であり、窒素、酸素および硫黄から選ばれる、同一または異なる、１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、場合により、ハロゲン、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシルから選ばれる、同一または異なる、一つ以上の基で置換されている）およびＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニルアミノから選ばれる、同一または異なる一つ以上の基で置換されているものを意味すると解される。
【００１３】
更に好ましいのは、酸素原子を表すＸである。
好ましいのは、たとえば、フルオロエチル、クロロエチルまたはブロモエチルのようなハロエチルである基Ｒ1である。
Ｒ2は、有利には、水素原子を表す。
好ましいのは、アリールまたはヘテロアリール基である基Ｒ3である。
【００１４】
より特には、本発明は、
・４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル  ３−チオフェンカルボキシラートおよび
・４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル  ベンゾアート
である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発原料として、式（II）：
【００１６】
【化１３】
2006131634.tif 000003
【００１７】
［式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を用いて、塩基性媒体中で、ヒドロキシル基を有する直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルとこれとを縮合させ、次いで、対応するハロゲン化化合物へと転換して、式（III）：
【００１８】
【化１４】
2006131634.tif 000004
【００１９】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、たとえば、ＮａＢＨ4の存在下で、還元に付して、式（IV）：
【００２０】
【化１５】
2006131634.tif 000005
【００２１】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、たとえば、ＢＢｒ3またはＢＦ3の存在下で、脱メチル化反応に付して、式（Ｖ）：
【００２２】
【化１６】
2006131634.tif 000006
【００２３】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、
式（Ｖ）の化合物は、式（III）の化合物から出発して、これを、たとえば、ＢＢｒ3またはＢＦ3の存在下で、脱メチル化反応に付して、式（VI）：
【００２４】
【化１７】
2006131634.tif 000007
【００２５】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、たとえば、ＮａＢＨ4の存在下で、還元に付して、これまでに定義されたとおりの式（Ｖ）の化合物を得ることによって得てもよくて、これと、式（VII）：
【００２６】
【化１８】
2006131634.tif 000008
【００２７】
［式中、Ｒ3は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物とを縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【００２８】
【化１９】
2006131634.tif 000009
【００２９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、たとえば、ローソン（Lawesson's）試薬のようなチオン化剤に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【００３０】
【化２０】
2006131634.tif 000010
【００３１】
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得るが、
式（Ｉ／ａ）および（Ｉ／ｂ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の全体を形成するのであって、これを、必要ならば、慣用の精製手法に従って精製し、適切ならば、慣用の分離手法に従って、その異性体へと分離し、所望により、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと転換することを特徴とする方法に関する。
【００３２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成のための合成中間体として有用であり、ＡＭＰＡレセプター調節剤として有用である、これまでに定義されたとおりの式（Ｖ）：
【００３３】
【化２１】
2006131634.tif 000011
【００３４】
で示される化合物および、より格別には、式（Ｉ）の化合物の合成のための合成中間体として有用であり、ＡＭＰＡレセプター調節剤として有用である、式（Ｖ）の化合物の特定の場合である、式（VIII）：
【００３５】
【化２２】
2006131634.tif 000012
【００３６】
［式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す］
で示される化合物にも関する。
【００３７】
本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物を、１種類以上の適切な、不活性で、非毒性な賦形剤とともに含む医薬組成物にも関する。
【００３８】
本発明による医薬組成物のうちでも、より格別には、経口、非経口（静脈内または皮下）または経鼻投与に適するもの、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、ロゼンジ、坐薬、クリーム剤、軟膏、皮膚ゲル剤、注射可能製剤、飲用可能懸濁液等々を列挙し得る。
【００３９】
有用な投与量は、障害の性質および重篤度、投与経路、ならびに患者の年齢および体重に応じて変えることができ、１回以上の投与での１日あたり１〜５００mgの範囲である。
【実施例】
【００４０】
以下の製造例および実施例は、本発明を例示するが、いかなる方途でもそれを限定しない。
【００４１】
用いられる出発原料は、公知であるか、または公知の操作手順に従って製造される生成物である。
【００４２】
実施例に記載される化合物の構造は、通常の分光光学的手法（赤外線、ＮＭＲ、質量分析法等々）に従って決定された。
【００４３】
製造例１：４−（２−ブロモエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール  １，１−ジオキシド
工程Ａ：２−（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−４−イル）エタノール
ＤＭＦ３０mlおよびＣＨ3ＣＮ３０mlの混合物中の７−メトキシ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン  １，１−ジオキシド（４．０g、１８．８mmol）の溶液に、ＣｓＦ８．６g（５６．６mmol）および２−ブロモエタノール１．４７ml（１８．８mmol）を加える。撹拌を７５℃で２時間実施し、２−ブロモエタノール１．４７ml（１８．８mmol）を加える。７５℃で更に６時間後、更に２−ブロモエタノール１．４７ml（１８．８mmol）を加え、次いで、ＣｓＦ２．８g（１８．８mmol）を加え、撹拌を７５℃で終夜継続する。周囲温度で、塩を濾取し、ＣＨ3ＣＮですすぎ、濾液を蒸発乾固する。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に入れ、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）する。蒸発後、粘着性の残渣を、エチルエーテル／ＣＨ2Ｃｌ2の混合物中に入れる。このガムを、固体が得られるまでつき砕き、これを濾取して、標記化合物を得る。
融点：１６０〜１６２℃
元素の微量分析：
Ｃ      Ｈ       Ｎ       Ｓ
理論値％      46.87    4.72    10.93    12.51
実測値％      46.99    4.96    10.34    12.51
【００４４】
工程Ｂ：４−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン  １，１−ジオキシド
氷浴中で冷却するＣＨ2Ｃｌ2１００ml中の、前工程の化合物３．８５mg（１５．０２mmol）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2２０mlで希釈したＤＡＳＴ３．９７ｍｌ（３０．０mmol）を滴下する。次いで、反応溶液を、約１時間で周囲温度までもどす。次いで、飽和ＮａＣｌ溶液１００mlを注ぎ込み、有機相を、傾瀉除去し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下で蒸発させる。残渣を、エチルエーテル／ＣＨ2Ｃｌ2の混合物中で、固体が得られるまでつき砕き、これを濾取して、標記化合物を得る。
融点：１２３〜１２８℃
元素の微量分析：
Ｃ      Ｈ       Ｎ       Ｓ
理論値％      46.50    4.29    10.85    12.42
実測値％      45.88    4.41    10.46    12.61
【００４５】
工程Ｃ：４−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン  １，１−ジオキシド
ＮａＢＨ4４５４mg（１２．０mmol）を、小部分ずつ、エタノール２５ml中の前工程の化合物２．７７g（１０．７mmol）の懸濁液に加える。周囲温度で２時間撹拌し、その後、１NＨＣｌを、白沈が形成されるまで滴下し、これを濾取して、標記化合物を回収する。
融点：９１〜９３℃
【００４６】
工程Ｄ：４−（２−ブロモエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール  １，１−ジオキシド
ＣＨ2Ｃｌ2中のＢＢｒ3の１M溶液１７．６ml（１７．６mmol）を、氷浴中で冷却するＣＨ2Ｃｌ2７０ml中の、前工程の化合物１．５３mg（５．８８mmol）の溶液に滴下する。混合物を、周囲温度に戻しながら、終夜撹拌する。反応懸濁液を、氷浴中で冷却し、水５０mlを滴下する。３０分間撹拌し、その後、沈澱を濾取し、水ですすぎ、真空下で乾燥する。これにより、予測される化合物を淡褐色粉末の形態で得る。
融点：１４４〜１４８℃
【００４７】
製造例２：４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール  １，１−ジオキシド
工程Ａ：４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール  １，１−ジオキシド
錯体ＢＦ3・Ｍｅ3Ｓ１００ml（９５０mmol）を、窒素で掃気し、次亜塩素酸ナトリウム溶液を含むトラップに接続する二口フラスコに、カニューレを用い、窒素圧力下で導入する。次いで、撹拌し、および窒素の穏やかな気流の下で、ＣＨ2Ｃｌ2７５ml中の製造例１工程Ｂの化合物５．６３g（２１．８mmol）の懸濁液を、小部分ずつ、素早く加える。窒素流を停止し、反応懸濁液を周囲温度で終夜撹拌する。反応混合物を氷浴中で冷却し、氷および水を加える。懸濁液を３０分間撹拌し、沈澱を濾取し、水およびヘプタンですすぐ
。固体を乾燥し、水から再結晶させて、標記化合物を得る。
融点：２３０〜２３５℃
元素の微量分析：
Ｃ      Ｈ       Ｎ       Ｓ
理論値％      44.26    3.71    11.47    13.13
実測値％      44.55    4.18    11.34    13.59
【００４８】
工程Ｂ：４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール  １，１−ジオキシド
予測される化合物を、１NＨＣｌを加えた後に沈澱させず、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する以外、条件および処理は、製造例１工程Ｃと同一である。
融点：１７８〜１８０℃
元素の微量分析：
Ｃ      Ｈ       Ｎ       Ｓ
理論値％      43.90    4.50    11.38    13.02
実測値％      43.73    4.37    11.10    12.80
【００４９】
製造例３：４−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール  １，１−ジオキシド
工程Ａ：４−（２−クロロエチル）−７−メトキシ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン  １，１−ジオキシド
ＣＨ2Ｃｌ2２０ml中の製造例１工程Ａの化合物1.0g（３．９０mmol）の懸濁液に、周囲温度でＤＭＦ０．１mlを加え、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2５ml中にＳＯＣｌ2１．４２ml（１９．５mmol）を含有する溶液を滴下する。添加の終点で、溶液が得られ、これを、これをＣＨ2Ｃｌ2の還流下、２時間撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2を真空下で蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ3の５％溶液に入れる。残渣をつき砕き、固体を得て、これを濾取し、水ですすぎ、乾燥して、標記化合物を得る。
融点：１２６〜１３０℃
元素の微量分析：
Ｃ      Ｈ       Ｎ       Ｓ
理論値％      43.72    4.04    10.20    11.67
実測値％      43.79    4.06     9.84    12.01
【００５０】
工程Ｂ：４−（２−クロロエチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン  １，１−ジオキシド
条件および処理は、製造例１工程Ｃと同一である。
融点：１３９〜１４３℃
元素の微量分析：
Ｃ      Ｈ       Ｎ       Ｓ      Ｃｌ
理論値％      43.40    4.73    10.12    11.59    12.81
実測値％      43.73    5.05     9.89    11.07    13.30
【００５１】
工程Ｃ：４−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール  １，１−ジオキシド
条件および処理は、製造例１工程Ｄと同一である。
【００５２】
実施例１：４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル  ３−チオフェンカルキシラート
ＣＨ2Ｃｌ2２５ml中の製造例２で得た化合物（２００mg、０．８１２mmol）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ２２８μl（１．６２mmol）を加え、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2１０ml中のチオフェン−３−カルボン酸クロリドの溶液を滴下する。反応溶液を、周囲温度で２時間撹拌する。１NＨＣｌ２０mlを加え、有機相を、傾瀉除去し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下で蒸発させる。残渣を、シリカのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９８／２）に付して、標記化合物を得る。
融点：１８３℃
元素の微量分析：
Ｃ      Ｈ       Ｎ       Ｓ
理論値％      47.18    3.68     7.86    17.99
実測値％      46.91    3.85     7.62    18.20
【００５３】
実施例２：４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル  ベンゾアート
手順は、実施例１のとおりであり、製造例２で得られる化合物および安息香酸クロリドから出発する。
融点：１４５℃
元素の微量分析：
Ｃ      Ｈ       Ｎ       Ｓ
理論値％      54.85    4.32     8.00     9.15
実測値％      54.93    4.42     7.74     9.12
【００５４】
本発明の化合物の薬理学的研究
ツメガエル属(Xenopus)の卵母細胞における、ＡＭＰＡによって誘導される興奮流の研究
ａ−方法：
ｍＲＮＡを、オスのWistar系ラットの大脳皮質から、グアニジニウム  チオシアナート／フェノール／クロロホルム法によって調製する。ポリ（Ａ+）ｍＲＮＡを、オリゴｄＴセルロースのクロマトグラフィーによって単離し、１卵母細胞あたり５０ngのレベルで注入する。卵母細胞を、１８℃で２〜３日間温置して、レセプターの発現を許し、次いで８〜１０℃で貯蔵する。
【００５５】
電気生理学的記録を、Plexiglass（登録商標）製チャンバー内で、ＯＲ２培地［J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334］中、２０〜２４℃で、二つの電極を、参照として役立つ、浴中に定置される第三の電極とともに用いる「電圧固定(voltage-clamp)」法によって実施する。
【００５６】
化合物は、すべて、温置媒体を介して適用され、電流は、適用期間の終点で測定される。ＡＭＰＡは、１０μMの濃度で用いられる。調べた各化合物について、ＡＭＰＡ単独により誘導される電流の強さを倍化（ＥＣ２Ｘ）または五倍化（ＥＣ５Ｘ）する濃度を決定する。
【００５７】
ｂ−結果：
本発明の化合物は、ＡＭＰＡの興奮性効果を非常に顕著な程度に増強し、その活性は、参照化合物のそれより非常に明らかに優れている。
【００５８】
例として、実施例１の化合物は、８．０μMのＥＣ２Ｘを有する。
【００５９】
医薬組成物
（実施例１の化合物）１００mgを含有する１，０００錠を製造するための処方：
４−（２−フルオロエチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル）  ３−チオフェンカルボキシラート（実施例１）．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００g
ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２g
コムギ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g
乳糖．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３g
タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３g
【外国語明細書】
1. Title of Invention
2006131634.tif 000025
2. Detailed Description of Invention
2006131634.tif 000026
2006131634.tif 000027
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2006131634.tif 000039
2006131634.tif 000040
1.Claims
2006131634.tif 000041
2006131634.tif 000042
2006131634.tif 000043
2006131634.tif 000044
2006131634.tif 000045
2006131634.tif 000046
1. Abstract
2006131634.tif 000047
2. Representative Drawing
None