(57)【要約】【課題】α−ヒドロキシカルボン酸水溶液の濃縮時にその二量体の生成を抑制し、高純度でかつ着色の少ないα−ヒドロキシカルボン酸を得ること。【解決手段】  α−ヒドロキシカルボン酸水溶液を温度７０〜１００℃かつｐＨ２．０〜６．０に維持して１〜３０質量％に濃縮するα−ヒドロキシカルボン酸濃縮液の製造方法、及び前記の方法で得られたα−ヒドロキシカルボン酸濃縮液から結晶を析出させ、次いで固液分離するα−ヒドロキシカルボン酸結晶の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−ヒドロキシカルボン酸水溶液を温度７０〜１００℃かつｐＨ２．０〜６．０に維持して１〜３０質量％に濃縮するα−ヒドロキシカルボン酸濃縮液の製造方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法で得られたα−ヒドロキシカルボン酸濃縮液から結晶を析出させ、次いで固液分離するα−ヒドロキシカルボン酸結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬原料、液晶材料及び光学分割剤として有用なα−ヒドロキシカルボン酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−ヒドロキシカルボン酸の製造方法としては、アルデヒド化合物とシアニドとの付加反応を実施し、α-ヒドロキシニトリルを得、次いで酸加水分解することによる製造方法が知られている（特許文献１）。α−ヒドロキシカルボン酸を合成後、晶析を行う前に水溶液中のα−ヒドロキシカルボン酸の濃度を上げるために、濃縮工程を必要とする。しかし、酸性雰囲気下で濃縮を行った場合、副生成物であるα−ヒドロキシカルボン酸の二量体が、平衡反応により時間と共に増加するという問題があった。この二量体が最終的に得られるα−ヒドロキシカルボン酸の結晶粒径を小さくしたり、二量体の極端な増加が製品純度を低下させる原因となっていた。また、生物学的触媒によってα-ヒドロキシニトリルを合成した場合、加水分解後に濃縮してα−ヒドロキシカルボン酸を晶析すると結晶に濃い赤褐色の着色が生じるという問題があった。
【０００３】
【特許文献１】特開平１０−５９８９５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、α−ヒドロキシカルボン酸水溶液の濃縮時に副生成物として生成されるα-ヒドロキシカルボン酸の二量体の生成を抑制し、高純度でかつ着色の少ないα−ヒドロキシカルボン酸を得ることにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、α−ヒドロキシカルボン酸水溶液を温度７０〜１００℃かつｐＨ２．０〜６．０に維持して１〜３０質量％に濃縮するα−ヒドロキシカルボン酸濃縮液の製造方法である。また、本発明は、前記方法で得られたα−ヒドロキシカルボン酸濃縮液から結晶を析出させ、次いで固液分離するα−ヒドロキシカルボン酸結晶の製造方法である。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、副生成物であるα−ヒドロキシカルボン酸の二量体の生成が抑制され、高純度でかつ着色の少ないα−ヒドロキシカルボン酸を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明を具体的に説明する。
本発明におけるα−ヒドロキシカルボン酸としては、マンデル酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸）、３−フェノキシマンデル酸（２−ヒドロキシ−２−（３−フェノキシフェニル）酢酸）、４−メチルマンデル酸（２−ヒドロキシ−２−（ｐ−トリル）酢酸）、２−クロロマンデル酸（２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸）、３−クロロマンデル酸（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸）、４−クロロマンデル酸（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸）、３−ニトロマンデル酸（２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）酢酸）、３，４−メチレンジオキシマンデル酸（２−ヒドロキシ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酢酸）、２，３−メチレンジオキシマンデル酸（２−ヒドロキシ−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）酢酸）、２−（２−フリル）−２−ヒドロキシ酢酸、２−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシ酢酸、２−アリール−２−ヒドロキシ酢酸等が挙げられる。好ましくはマンデル酸、２−クロロマンデル酸、３−クロロマンデル酸、４−クロロマンデル酸、２−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシ酢酸等が挙げられる。尚、これらα−ヒドロキシカルボン酸はラセミ体でも光学活性体でも良い。
【０００８】
本発明において濃縮の対象となるα−ヒドロキシカルボン酸水溶液は、如何なる方法で得られたものでも良く、通常は、カルボニル化合物とシアン化水素を出発原料として用い、得られたシアノヒドリンを酸加水分解することによって得られる。又は、カルボニル化合物とシアン化水素を鉱酸で一括反応させて得ることもできる。上記方法で得られるα−ヒドロキシカルボン酸水溶液中には副生成物であるα−ヒドロキシカルボン酸の二量体が含まれる。
【０００９】
濃縮操作前のα−ヒドロキシカルボン酸水溶液の濃度は、０．１〜２０質量％の範囲であることが好ましい。この範囲内であると、α−ヒドロキシカルボン酸水溶液の濃縮時にα−ヒドロキシカルボン酸の二量体の生成が抑制され、得られるα−ヒドロキシカルボン酸濃縮液及び結晶の着色を抑制することができる。濃度は０．５〜１５質量％の範囲であることがより好ましい。
【００１０】
本発明において、α−ヒドロキシカルボン酸水溶液の濃縮時の温度は、７０〜１００℃の範囲に維持する。この範囲内であると、濃縮時間が短く、工業的に有利である。また、α−ヒドロキシカルボン酸の二量体の生成が抑制され、濃縮液及び結晶の着色を抑制することができる。温度は８０〜９０℃の範囲とすることがより好ましい。
【００１１】
本発明において、α−ヒドロキシカルボン酸水溶液の濃縮時のｐＨは２．０〜６．０の範囲に維持する。この範囲内であると、α−ヒドロキシカルボン酸の二量体の生成が抑制され、濃縮液及び結晶の着色を抑制することができる。ｐＨは３．０〜４．０の範囲がより好ましく、ｐＨ３．３〜３．７が特に好ましい。
【００１２】
濃縮時間は、５〜１００時間の範囲とすることが好ましい。濃縮時間は、短時間である方が工業的に有利である。
【００１３】
濃縮中のα−ヒドロキシカルボン酸水溶液を含む容器の内圧は、３０〜７６０Ｔｏｒｒの範囲とすることが好ましい。この範囲内であると、工業的規模の製造に適し、安定に製造することができる。内圧は、１００〜７６０Ｔｏｒｒの範囲とすることがより好ましい。
【００１４】
本発明において、α−ヒドロキシカルボン酸水溶液は、濃度が１〜３０質量％の範囲となるまで濃縮する。この範囲内とすることにより、α−ヒドロキシカルボン酸の二量体の生成が抑制され、生産性が向上する。また、α−ヒドロキシカルボン酸の二量体の生成を抑制できる。この濃度は１５〜２５質量％の範囲とすることがより好ましい。
【００１５】
α−ヒドロキシカルボン酸は上述の濃縮操作後、通常、冷却し結晶を析出させてから固液分離され、結晶として採取される。
α−ヒドロキシカルボン酸濃縮液の固液分離の方法については、特に限定されないが、例えば、加圧ろ過、自然ろ過、加熱ろ過又は遠心分離による方法等が挙げられる。固液分離操作は、不活性ガス雰囲気下又は大気中で行うことができる。着色を防止する点から不活性ガス雰囲気下で実施することが好ましく、窒素雰囲気下が特に好ましい。また、常圧下、加圧下、又は減圧下のいずれの条件でも行うことができる。
【００１６】
また、この固液分離操作は、例えば、α−ヒドロキシカルボン酸の飽和温度より低い温度で、かつ、水溶液相の凝固点以上で実施することが好ましい。即ち、飽和溶液となる温度以下となるまで濃縮液を冷却した後、析出した結晶を固液分離することにより、α−ヒドロキシカルボン酸の結晶を採取することができる。例えば、α−ヒドロキシカルボン酸が（Ｓ）−マンデル酸水溶液の場合の飽和温度は、濃度１０質量％で２５℃であり、また濃度１３質量％で３０℃である。
晶析時の冷却速度は、３０℃／時間以下とすることが好ましく、１０℃／時間以下とすることがより好ましい。冷却速度の下限は特に限定されないが、通常は０．１℃／時間以上とすることが好ましく、晶析の効率を考慮すると、０．５℃／時間以上とすることがより好ましい。
本発明においては、α−ヒドロキシカルボン酸の二量体の含有割合をより低減させるために、採取された結晶を水に溶解して、同様の固液分離操作を繰り返すことができる。
【００１７】
固液分離後のα−ヒドロキシカルボン酸の結晶は必要に応じて溶媒等で洗浄することができる。洗浄する場合は、α−ヒドロキシカルボン酸の結晶を１〜５回洗浄すればよい。
洗浄に用いる溶媒は、例えば、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒、または、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等である。これらの溶媒は単一で用いても組み合わせて用いても良い。
【実施例】
【００１８】
以下、実施例及び比較例により本発明をさらに詳しく説明する。
なお、マンデル酸の化学純度、マンデル酸類の二量体の含有割合、及び光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用い、下記の分析条件で決定した。
＜マンデル酸の化学純度及びマンデル酸の二量体の含有割合の分析＞
試料調製方法：    試料約２０ｍｇをキャリヤー２５ｍＬに溶解
装置：            カラムオーブン                      日本分光社製    ８６５−ＣＯ
ＵＶ                                日本分光社製    ８７０−ＵＶ
ポンプ                              日本分光社製    ８８０−ＰＵ
インテグレーター                                島津製作所社製  Ｃ−Ｒ３Ａ
カラム：          ＯＤＳ−２（ＧＬサイエンス社製）
キャリヤー：      アセトニトリル／水（リン酸にてｐＨ３に調整）＝３０／７０（容積比）
カラム温度：      ４０℃
流速：            １ｍＬ／ｍｉｎ
波長：            ２２０ｎｍ
検出限界値：      マンデル酸結晶中の二量体含有割合０．０１５％（面積百分率）（（Ｓ）−マンデル酸とその二量体のHPLC分析結果の吸収ピーク面積合計を１００面積％とした場合）
リテンションタイム：  ４．９ｍｉｎ（（Ｓ）−マンデル酸）
＜マンデル酸類の光学純度分析＞
試料調製方法：    試料約２０ｍｇをキャリヤー２５ｍＬに溶解
装置：            カラムオーブン                      日本分光社製  ８６５−ＣＯ
ＵＶ                                日本分光社製  ８７０−ＵＶ
ポンプ                              日本分光社製  ８８０−ＰＵ
インテグレータ                      島津製作所社製      Ｃ−Ｒ３Ａ
カラム：          ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（ダイセル化学工業社製）
キャリヤー：      Ｈｅｘａｎｅ／ＩＰＡ／トリフルオロ酢酸＝９０／１０／０．１（容積比）
カラム温度：      ３５℃
流速：            １．０ｍｌ／ｍｉｎ
波長：            ２２０ｎｍ
リテンションタイム：  １６．０ｍｉｎ（Ｒ体）、１８．２ｍｉｎ（Ｓ体）
光学純度はエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）で示した。
（Ｓ）−マンデル酸の二量体の含有割合は、ＨＰＬＣ分析より得られた吸収ピークの面積百分率よりマンデル酸とその二量体の面積値を合わせた値を１００面積％として算出した。
（Ｓ）−マンデル酸の光学純度は、ＨＰＬＣ分析より得られた吸収ピークのＳ体及びＲ体の面積値より、次の（１）式により算出した。
Ｓ体光学純度（％ｅｅ）
＝（Ｓ体面積値−Ｒ体面積値）／（Ｓ体面積値＋Ｒ体面積値）×１００  （１）
＜着色度合い＞
比色管によりＡＰＨＡ標準色と比較することで数値化(ハーゼン色数、定量限界は５００番）した。
【００１９】
［調製例１］  （Ｓ）−マンデロニトリル水溶液の調製
温度センサー及びコンデンサーを備えた５００ｍＬ容フラスコに（Ｓ）−オキシニトリラーゼ酵素水溶液（１０７２Ｕ／ｍＬ）４．１ｇ、５０ｍＭリン酸水素ナトリウム／５０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）２９．６ｇ、及びターシャルブチルメチルエーテル（和光純薬工業社製）１１９．０ｇを秤り取り、１６〜１８℃で攪拌を継続した。ベンズアルデヒド（和光純薬工業社製）２．０ｇ（０．０２モル）を添加後、次いで、シアン化水素３２．４ｇ（１．２０モル）及びベンズアルデヒド８２．７ｇ（０．７８モル）を２時間かけて撹拌しながら連続的に滴下添加した。添加終了後、１８℃で４時間撹拌した後、ＨＰＬＣによりベンズアルデヒドの消失を確認した。このときの（Ｓ）−マンデロニトリルの転化率及び光学純度は、それぞれ９９．０質量％、９８．５％ｅｅであった。その後、ターシャルブチルメチルエーテル及び５０ｍＭリン酸水素ナトリウム／５０ｍＭクエン酸緩衝液をエバポレーターにより、系内の水分が５質量％以下になるまで留去した。これにより、９５質量％（Ｓ）−マンデロニトリル水溶液を得た。
【００２０】
［調製例２］  （Ｓ）−マンデル酸水溶液の調製
温度センサー及びコンデンサーを備えた２０００ｍＬ容フラスコに３５質量％塩酸（関東化学社製）１５６．４ｇ（１．５０モル）を秤り取り、フラスコ内の温度を３５℃に設定した。この状態で、調製例１で得られた９５質量％（Ｓ）−マンデロニトリル水溶液１３３．２ｇ（０．９５モル）を１時間かけて撹拌しながら連続的に滴下添加した。添加終了後、３５〜４０℃で５時間撹拌した。その後、ＨＰＬＣによりマンデロニトリルの消失を確認し、純水１０３１．２ｇを添加し、７０℃で３時間攪拌した。次いで、４８質量％水酸化ナトリウム水溶液９６．２ｇ（１．１５モル）を添加して、ｐＨを３．５に調整した。このｐＨ調整した水溶液に活性炭を１．０ｇ添加して、６０℃で１時間攪拌し、反応液を吸引ろ過して活性炭を除去した。このときの（Ｓ）−マンデル酸の化学純度及び光学純度は、それぞれ１０．０質量％、９６．８％ｅｅであった。色調は１５０番であった。これにより、１０質量％（Ｓ）−マンデル酸水溶液を得た。
【００２１】
［実施例１］  
（１）（Ｓ）-マンデル酸濃縮液の製造
温度センサー、コンデンサー、及び減圧コック弁を備えた５００ｍＬ容フラスコに調製例２で得られた１０質量％（Ｓ）−マンデル酸水溶液（ｐＨ３．５）５００ｇ（０．３３モル）を秤り取った。オイルバスの温度が１４０℃、フラスコ内の圧力が４６０Ｔｏｒｒ及びフラスコ内部温度が９０℃の条件で濃縮操作を７２時間継続した。操作終了後の（Ｓ）−マンデル酸濃縮液の濃度は、２５質量％であった。濃縮液中の（Ｓ）−マンデル酸の二量体の含有割合、光学純度及び色調を測定し、その結果を表１に示した。
（２）（Ｓ）-マンデル酸結晶の製造
上記（１）の濃縮操作終了後、オイルバスの温度を６０℃にし、フラスコ内の圧力を常圧に戻した。その後、６０℃からゆっくりと温度を下げ、濃縮液から（Ｓ）−マンデル酸の結晶を析出させた。このときのフラスコ内部温度は５０℃であった。濃縮液から結晶の析出を確認した後、濃縮液を冷却速度１０℃／時間で３０℃まで冷却し、３０℃到達後１時間攪拌し冷却晶析した。
冷却晶析終了後、桐山ロートを用いて減圧ろ過を行った。大気中で、固液分離を行い、湿粉の（Ｓ）−マンデル酸の結晶及び分離ろ液を取得した。（Ｓ）−マンデル酸結晶の回収率は、９２．７質量％で結晶中の二量体含有割合は０．８８％（面積百分率）であった。
二量体をさらに低減するため、再度、晶析を行った。得られた（Ｓ）−マンデル酸結晶３２．８ｇ（含水率８．５％）を純水６１．０ｇ中に添加し、（Ｓ）−マンデル酸水溶液の濃度を３２質量％に調製した。この水溶液を５０℃にして、（Ｓ）−マンデル酸を完全に溶解させた。その後、５０℃からゆっくりと温度を下げ、水溶液から（Ｓ）−マンデル酸の結晶を析出させた。このときのフラスコ内部温度は３５℃であった。水溶液から結晶の析出を確認した後、水溶液を冷却速度を１０℃／時間で２５℃まで冷却し、２５℃到達後１時間攪拌し冷却晶析した。
冷却晶析終了後、桐山ロートを用いて減圧ろ過を行った。大気中で固液分離を行い、湿粉の（Ｓ）−マンデル酸の結晶及び分離ろ液を取得した。（Ｓ）−マンデル酸の結晶の回収率は、７６．３質量％で結晶中の二量体含有割合は検出限界値以下であった。
【００２２】
［実施例２］
オイルバスの温度を１４５℃、フラスコ内の内圧を４００Ｔｏｒｒにした以外は、実施例１（１）と同様の操作を行い、濃度３０質量％の（Ｓ）−マンデル酸濃縮液を得た。得られた濃縮液中の（Ｓ）−マンデル酸の二量体の含有割合、光学純度及び色調を測定し、その結果を表１に示した。
【００２３】
［実施例３］
濃縮時の（Ｓ）−マンデル酸水溶液のｐＨを５．０に変えた以外は、実施例１（１）と同様の操作を行った。濃縮液中の（Ｓ）−マンデル酸の二量体の含有割合、光学純度及び色調を測定し、その結果を表１に示した。
【００２４】
［実施例４］
濃縮時の（Ｓ）−マンデル酸水溶液のｐＨを２．０に変えた以外は、実施例１（１）と同様の操作を行った。濃縮液中の（Ｓ）−マンデル酸の二量体の含有割合、光学純度及び色調を測定し、その結果を表１に示した。
【００２５】
［実施例５］
濃縮時の（Ｓ）−マンデル酸水溶液のフラスコ内部温度を１００℃にするため、フラスコ内の圧力を３８０Ｔｏｒｒ変えた以外は、実施例１（１）と同様の操作を行った。濃縮液中の（Ｓ）−マンデル酸の二量体の含有割合、光学純度及び色調を測定し、その結果を表１に示した。
【００２６】
［比較例１］
濃縮時の（Ｓ）−マンデル酸水溶液のｐＨを７．０に変えた以外は、実施例１（１）と同様の操作を行った。濃縮液中の（Ｓ）−マンデル酸の二量体の含有割合、光学純度及び色調を測定し、その結果を表１に示した。色調は、濃い赤褐色を呈したため定量不可能であった。
【００２７】
［比較例２］
オイルバスの温度を１４５℃、フラスコ内の圧力を３６０Ｔｏｒｒに制御した以外は、実施例１（１）と同様の操作を行い、濃度３５質量％の（Ｓ）−マンデル酸濃縮液を得た。濃縮液中の（Ｓ）−マンデル酸の二量体の含有割合、光学純度及び色調を測定し、その結果を表１に示した。
【００２８】
［比較例３］
濃縮時の（Ｓ）−マンデル酸水溶液のｐＨを１．０に変えた以外は、実施例１（１）と同様な操作を行った。濃縮液中の（Ｓ）−マンデル酸の二量体の含有割合、光学純度及び色調を測定し、その結果を表１に示した。色調は、濃い赤褐色を呈したため定量不可能であった。
【００２９】
［比較例４］
濃縮時の（Ｓ）−マンデル酸水溶液のフラスコ内部温度を１２０℃にするため、フラスコ内の内圧を２７０Ｔｏｒｒ変えた以外は、実施例１（１）と同様な操作を行った。濃縮液中の（Ｓ）−マンデル酸の二量体の含有割合、光学純度及び色調を測定し、その結果を表１に示した。色調は、濃い赤褐色を呈したため定量不可能であった。
【００３０】
【表１】
2006232678.tif 000002