(57)【要約】      （修正有）【課題】哺乳動物におけるMEK活性を介する病気を治療するのに有用なMEK阻害剤、N-［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの製造方法の提供。【解決手段】［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３，−ジオキソラン−４−イル］メタノールを原料とし、メタンスルホン酸塩、（R）−２，２−ジメチル−１，３，−ジオキソラン−４−イルメトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン、ヒドロキシアミン誘導体を経て、ベンズアミド誘導体を形成し、脱プロトン化する。【効果】商業的規模で実施された場合に安全で、有効且つ経済的な製造方法が可能になる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
N-［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの製造方法であって、以下のステップ：
ａ）［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メタノールをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して、［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルトリフルオロメタンスルホン酸塩を形成し；
ｂ）［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルトリフルオロメタンスルホン酸塩をＮ−ヒドロキシフタルアミドと反応させて、（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−［１，3］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−イソインドール−１，３−ジオンを得て；
ｃ）（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−［１，3］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−イソインドール−１，３−ジオンをＯ−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝ヒドロキシルアミンに変換し；
ｄ）カルボン酸活性化試薬を用いて、Ｏ−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝ヒドロキシルアミンと３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−安息香酸をカップリングさせて、Ｎ−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−３，４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンズアミドを形成し；そして、
ｅ）Ｎ−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−３，４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンズアミドを脱プロトン化して、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）ベンズアミドを生成する；
を含む、前記方法。
【請求項２】
ステップａ）〜ｃ）がワンポットリアクションとして実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップｃ）が、（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−［１，3］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−イソインドール−１，３−ジオンをＯ−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝ヒドロキシルアミンに変換するためのアンモニア水溶液の使用を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−安息香酸が、以下の式２：
【化１】
2006348034.tif 000015
｛式中、
Ｘは、ハロゲンである。｝
により表される化合物と２−フルオロ−４−ヨードアニリンをＩ族金属カチオンアミドの存在下でカップリングすることによって製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｘがフッ素であり、前記Ｉ族金属カチオンがアミドがリチウムアミドである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
最初に少量の式２の化合物及び２−フルオロ−４−ヨードアニリンが、非プロトン性溶媒中でリチウムアミドに添加され、続いて、ゆっくりと持続的に残りの部分が加えられる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ステップｄ）における前記カルボン酸活性化試薬が、１，１’−カルボニルジイミダゾールである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ステップｄ）におけるカルボン酸活性化試薬が、塩化チオニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
N−［（R）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの少なくとも１回の単相系結晶化をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
N−［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの第一の単相系結晶化が１〜２０％v/vのアセトニトリルを含むトルエン中で実施され、そして、N−［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの第二の単相系結晶化が５％（ｖ／ｖ）エタノール及びトルエンの混合物中で実施される、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その内容が参考文献としてそっくりそのまま本明細書中に援用されている、２００５年６月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／６９０，６２０号に基づく優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、哺乳動物におけるMEK活性を介する病気を治療するのに有用なMEK阻害剤、N-［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
以下の式１：
【化１】
2006348034.tif 000002
によって表される化合物、N-［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドは、MEK-1及びMEK-2の特異性の高い非−ATP−競合的阻害剤である。式１の化合物は、その開示が参考文献として本明細書中に全体として援用されている、PCT国際特許出願公開第WO02/06213号：同第WO04/045617号；同第WO2005/040098号；ヨーロッパ特許第EP1262176号；米国特許出願公開第2003/0055095A1号；同第2004/0054172A1号；同第2004/0147478A1号；及び米国特許出願第10/969,681号中に記載されている。
【０００４】
多数のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達カスケードが、増殖、分化、アポトーシス、及びストレス応答を含む細胞プロセスの制御に関与している。各MAPKモジュールは、3つの細胞質キナーゼ：マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（MAPKK）、及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ（MAPKKK）から成る。MEKは、この細胞内シグナル伝達カスケードの戦略上の下流位置を占め、MAPキナーゼ基質、ERK1及びERK2のリン酸化を触媒する。Anderson et al. "Requirement for integration of signals from two distinct phosphorylation pathways for activation of MAP kinase" Nature 1990, v.343,pp.651-653。ERK経路において、MAPKKはMEK（MAP kinase ERK Kinase）に対応し、MAPKはERK（Extracellular Regulated Kinase）に対応する。ERK1及びERK2以外のMEKの基質は見つかっていない。Seger et al. "Purification and characterization of mitogen-activated protein kinase activator(s) from epidermal growth factor-stimulated A431 cells" J.Biol. Chem., 1992, v.267, pp. 14373-14381。二重の特異性を有するキナーゼとして作用する独特の能力に加えて、この厳密な選択性は、シグナルのMAPK経路への蓄積におけるMEKの中心的役割と一致する。RAF-MEK-ERK経路は、成長因子並びに腫瘍成長、進行及び転移を推進するRas及びRaf突然変異表現型などの発癌因子からの増殖性及び抗アポトーシス性のシグナル伝達を仲介する。複数の成長因子受容体からの成長促進シグナル伝達の仲介における中心的役割によって、Ras-MAPキナーゼカスケードは、潜在的に広い治療適用を分子標的に提供する。
【０００５】
化合物Iの1つの合成法は、上記のPCT国際特許出願公開第WO02/06213号及び米国特許出願公開第2004/0054172A1号中に開示されている。この方法は、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機塩基の存在下での２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミンと２，３，４−トリフルオロ−安息香酸との反応で始り、３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸を形成し、そしてこれは、（ジフェニルホスフィン塩化物などの）ペプチドカップリング剤及び（ジイソプロピルエチルアミンなどの）３級アミン塩基の存在下で（R）−O−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンと反応させられる。得られた生成物は、（メタノール中のｐ−トルエンスルホン酸などの）標準的な酸性加水分解条件下で加水分解されて、化合物Iを提供する。（R）−O−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンは、Ph3P及びジエチルアゾジカルボキシレートの存在下での［（４S）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メタノールとN−ヒドロキシフタルイミドとの反応によって製造される。
【０００６】
上記で引用された米国特許出願第10/969,681号に開示された、化合物Iの他の製造方法は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在下での３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸と（R)−O−（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンとの反応を含む。得られた生成物は、水性の酸で加水分解され、そして結晶化されて化合物Iの多形形態IVを提供する。
【０００７】
上記の方法が、化合物Iの小規模合成のための有効な合成経路であるにもかかわらず、商業的規模で実施された場合に、安全で、有効且つ経済的な新しい合成経路に対する必要性がまだ残っている。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要約
１の実施態様において、本発明は、N−［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの製造方法を提供し、該方法は以下のステップ：
ａ）［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メタノールをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して、［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルトリフルオロメタンスルホン酸塩を形成し；
ｂ）［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルトリフルオロメタンスルホン酸塩をＮ−ヒドロキシフタルアミドと反応させて、（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−［１，3］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−イソインドール−１，３−ジオンを得て；
ｃ）（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−［１，3］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−イソインドール−１，３−ジオンをＯ−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝ヒドロキシルアミンに変換し；
ｄ）カルボン酸活性化試薬を用いて、Ｏ−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝ヒドロキシルアミンと３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−安息香酸とカップリングさせて、Ｎ−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンズアミドを形成し；そして、
ｅ）Ｎ−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンズアミドを脱プロトン化して、Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）ベンズアミドを生成する；
を含む。
【０００９】
他の実施態様において、本発明は、N−［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの製造方法を提供し、ここで、ステップａ）〜ｃ）は、ワンポットリアクションとして実施される。
【００１０】
他の実施態様において、本発明は、N−［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの製造方法を提供し、ここで、ステップｃ）は（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−［１，3］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−イソインドール−１，３−ジオンをＯ−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝ヒドロキシルアミンに変換するために、アンモニア水溶液の使用を含む。
【００１１】
他の実施態様において、本発明は、N−［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの製造方法を提供し、ここで、３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−安息香酸は、以下の式２：
【化２】
2006348034.tif 000003
｛式中、
Ｘは、ハロゲンである。｝
により表される化合物と２−フルオロ−４−ヨードアニリンをＩ族金属カチオンアミドの存在下でカップリングすることを含む反応によって製造される。
【００１２】
他の実施態様においては、本発明は、N−［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの製造方法を提供し、ここで、Ｘはフッ素であり、そしてＩ族金属カチオンアミドはリチウムアミドである。
【００１３】
他の実施態様においては、本発明は、N−［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの製造方法を提供し、ここで、最初に少量の式２の化合物及び２−フルオロ−４−ヨードアニリンが非プロトン性溶媒中でリチウムアミドに添加され、続いて、ゆっくりと持続的に残りの部分が加えられる。
【００１４】
他の実施態様においては、本発明は、N−［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの製造方法を提供し、ここで、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。
【００１５】
他の実施態様においては、本発明は、N−［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの製造方法を提供し、ここで、ステップｄ）におけるカルボン酸活性化試薬は、１，１’−カルボニルジイミダゾールである。
【００１６】
他の実施態様においては、本発明は、N−［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの製造方法を提供し、ここで、ステップｄ）におけるカルボン酸活性化試薬は、塩化チオニルである。
【００１７】
他の実施態様においては、本発明は、N−［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの少なくとも１つの単相系結晶化を含む、N−［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの製造方法を提供する。
【００１８】
他の実施態様においては、本発明は、N−［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの製造方法を提供し、ここで、N−［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの第一の単相系結晶化が１〜２０％v/vのアセトニトリルを含むトルエン中で実施され、そして、N−［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの第二の単相系結晶化はエタノール及びトルエンの混合物中で実施される。
【００１９】
用語の定義及び略語
化合物Iは、N−［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドである。
【００２０】
「MEK活性を介する」という句は、MEKプロテインキナーゼ活性によって制御され、調節され、又は阻害される生物学的又は分子的過程をさす。一定の適用のためには、なかでもMAPKシグナリングカスケードに関連する該プロテインキナーゼ活性の阻害及び異常な細胞増殖又は炎症を阻害するものが好ましい。
【００２１】
本明細書中で使用される、「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子をその鎖中に有する、分岐した又は直鎖のパラフィン系炭化水素基（飽和脂肪族基）であり、一般的に式CkH2k+1で表されることができるものを意味し、ここで、kは、１〜１０の整数である。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシル、並びにそれらの単純な脂肪族異性体を含む。
【００２２】
「アリール」という用語は、全部で４〜１８、好ましくは６〜１８個の環の炭素原子（ヘテロ原子はない）を含む芳香族一環式又は縮合多環式構造を意味する。例示的なアリール基は、フェニル、ナフチル、アンスラセニルなどを含む。
【００２３】
「I族金属カチオン」という句は、Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、又はFr+を意味する。
【００２４】
「II族金属カチオン」という句は、Be+2、MG+2、Ca+2、Sr+2、Ba+2、又はRa+2を意味する。
【００２５】
「I族金属カチオンアミド」という句は、その中でアンモニアまたはアミンの窒素原子上の水素原子が、Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、又はFr+である金属カチオンによって置換されている化合物を意味する。
【００２６】
「II族金属カチオンアミド」という句は、その中でアンモニアまたはアミンの窒素原子上の水素原子が、Be+2、MG+2、Ca+2、Sr+2、Ba+2、又はRa+2である金属カチオンによって置換されている化合物を意味する。
【００２７】
「I族金属カチオンジアルキルアミド」という句は、２つの独立した非置換の上記で定義されたアルキル基を含み、ジアルキルアミンからの窒素上の水素原子がLi+、Na+、K+、Rb+、Cs+、又はFr+である金属カチオンによって置換されている化合物を意味する。I族金属カチオンジアルキルアミドの例示的な例は、リチウムジイソプロピルアミドを含む。
【００２８】
「II族金属カチオンジアルキルアミド」という句は、２つの独立した非置換の上記で定義されたアルキル基を含み、ジアルキルアミンからの窒素上の水素原子がBe+2、Mg+2、Ca+2、Sr+2、Ba+2、又はRa+2である金属カチオンによって置換されている化合物を意味する。II族金属カチオンジアルキルアミドの例示的な例は、マグネシウムビス（ジイソプロピルアミド）を含む。
【００２９】
「I族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミド」という句は、2つの独立したトリアルキルシリル基を含み、ここで各アルキルは独立して非置換の上記で定義されたアルキル基であり、ビス（トリアルキルシリル）アミンの窒素上の水素原子がLi+、Na+、K+、Rb+、Cs+、又はFr+である金属カチオンによって置換されている化合物を意味する。I族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミドの例示的な例は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（「LiHDMS」又は「リチウムヘキサメチルジシラザン」）を含む。
【００３０】
「II族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミド」という句は、2つの独立したトリアルキルシリル基を含み、ここで各アルキルは独立して非置換の上記で定義されたアルキル基であり、ビス（トリアルキルシリル）アミンの窒素上の水素原子がBe+2、Mg+2、Ca+2、Sr+2、Ba+2、又はRa+2である金属カチオンによって置換されている化合物を意味する。II族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミドの例示的な例は、マグネシウムジ［ビス（トリメチルシリル）アミド］を含む。
【００３１】
「I族金属カチオンアルコキシド」という句は、非置換の上記で定義されたアルキル基を含み、アルコールの酸素上の水素原子がLi+、Na+、K+、Rb+、Cs+、又はFr+である金属カチオンによって置換されている化合物を意味する。I族金属カチオンアルコキシドの例示的な例は、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、及びカリウムtert-ブトキシドを含む。
【００３２】
「II族金属カチオンアルコキシド」という句は、非置換の上記で定義されたアルキル基を含み、アルコールの酸素上の水素原子がBe+2、Mg+2、Ca+2、Sr+2、Ba+2、又はRa+2である金属カチオンによって置換されている化合物を意味する。II族金属カチオンアルコキシドの例示的な例は、マグネシウムビスメトキシド及びカルシウムビスエトキシドを含む。
【００３３】
上記の塩基の中で、好ましいのは、I族金属カチオンの塩を含む塩基である。より好ましいのは、Li+、Na+、又はK+の塩を含む塩基である。さらにより好ましいのは、Li+の塩を含む塩基である。しかしながら、その共役酸のpKaが１６以上であるいかなる塩基も本発明の方法に好適である。
【００３４】
「カルボン酸活性化試薬」という句は、−C（＝O)OH基、又は対応する共役塩基（すなわち、−C（＝O)O-）を、それぞれOH又はO-の置換を含む結合反応に向かって活性化する試薬を意味する。カルボン酸活性化試薬の例示的な例は、リパーゼ酵素、HCl及び亜硫酸を含む鉱酸、三フッ化ホウ素・エーテル錯塩、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニルクロライド、トリフルオロ酢酸無水物、塩化メシル、S(O)Cl2、S(O)2Cl2、P(O)Cl3、塩化オキサリル、（フェニル）2P(=O)Cl（「DPPCl」）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（「CDI」）、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート、N，N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（「DCC」）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（「EDC」）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオダイドを含む水溶性カルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（「EEDQ」）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（「BOP」）、並びにブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（「PyBrOP」）を含む。さらなるカルボン酸活性化試薬は、Comprehensive Organic Transformations, by Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989中に見出されることができる。
【００３５】
好ましいカルボン酸活性化試薬は、以下の：（COCl）2、S(O)Cl2、S(O)2Cl2、P(O)Cl3、（フェニル）2P(=O)Cl、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート、EDC、EDCl、及びN，N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドから選ばれる。
【００３６】
「ヒドラジン分解」という用語は、アミド結合を切断するためにヒドラジン又はその誘導体を使用する化学的方法を意味する。
【００３７】
「反応性官能基」という句は、採用された特別な反応条件下で、一定の溶媒、試薬、触媒、反応開始物質、反応中間体、又は反応生成物と反応することが期待される基を意味する。反応性官能基の例は、これらに限定されないが、NH2、OH、SH、CO2H、N=C=O、C(O)Clなどを含む。
【００３８】
「非求核性塩基」という句は、芳香族求核置換反応などの置換反応において求核試薬として働くには遅い塩基を意味する。非求核性塩基の例は、以下に定義される３級有機アミン、I族金属カチオン水素化物、II族金属カチオン水素化物、I族金属カチオンジアルキルアミド、II族金属カチオンアルキルアミド、I族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミド、II族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミド、I族金属カチオン３級アルコキシド、II族金属カチオン３級アルコキシドを含む。
【００３９】
「酸触媒」という句は、触媒量、化学量論的量、又は化学量論的量を超える量で存在する、ブレンステッド酸又はルイス酸を意味する。
【００４０】
「非プロトン性溶媒」という句は、採用された特別な条件下でプロトンを得ることのない（すなわち、ブレンステッド酸として働く）溶媒を意味する。これは、非プロトン性溶媒の（水または場合によりDMSOに対する）pKaが、採用された最も強力な塩基の共役酸のpKaよりも大きいことを意味する。高いpKa（すなわち、３０よりも高い）を有する典型的な非プロトン性溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ヘキサン、ヘプタン、ジメチルホルムアミド、トルエン、及びベンゼンを含む。より低いpKa（すなわち、１９＜pKa＜３０）を有する典型的な非プロトン性溶媒は、酢酸エチル、アセトン、及びアセトニトリルを含む。tert-ブチルアルコールなどの１９より低いpKaを有する溶媒は、ニトロメタンは非プロトン性溶媒であるにもかかわらず、通常、非プロトン性ではない。OH、NH及びSHから選ばれる官能基を含む溶媒は、典型的には非プロトン性でない。
【００４１】
「プロトン性溶媒」又は「プロトン性不純物」という句はそれぞれ、採用された特別な条件下でプロトンを得る溶媒または不純物を意味する。
【００４２】
「３級有機アミン」という句は、該３つの置換基が独立してC1−C12アルキル、C3−C12シクロアルキル、及びベンジルから選ばれるか、或いは、該３つの置換基のうちの２つが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１つの窒素原子及び炭素原子を含む単環式ヘテロ５員または６員環を形成し、そして第３の置換基がC1−C12アルキル、C3−C12シクロアルキル、及びベンジルから選ばれるか、或いは、該３つの置換基がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、全部で１又は２個の窒素原子及び炭素原子を含み、そして窒素原子が２つある場合には、場合により、炭素−窒素二重結合（「C=N」）を有する、二環式へテロ７員〜１２員環である。３級有機アミンの例示的な例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ベンジルジエチルアミン、ジシクロヘキシル−メチル−アミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（「DBU」）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（「TED」）、及び１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンを含む。
【００４３】
「精製する」という用語は、所望の化合物と望ましくない成分の両方を含む混合物の望ましくない成分から所望の化合物を分離することを意味し、その方法は、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、気相クロマトグラフィー、及びイオン交換クロマトグラフィーを含むクロマトグラフィー、沈殿、抽出、ロータリーエバポレーション、ポリマー結合クエンチング剤によるクエンチングを含む不適合性官能基との反応による化学トラップ、濾過、遠心分離、物理的分離並びに分別結晶化を含む。
【００４４】
「商業的規模での実施」という句は、１キログラムを超える試薬を使用する過程を意味する。
【００４５】
「多形」という用語は、同じ化合物の異なる結晶形態を意味し、そして、同じ化合物の水和物（例えば、結合水が結晶構造中に存在する）及び溶媒和物（例えば、水以外の結合溶媒）を含む他の固体状態分子形態を含むが、これらに限定されない。
【００４６】
「ピーク強度」という用語は、所与のX線回折パターン内の相対的シグナル強度をさす。相対的ピーク強度に影響することのできる因子は、サンプルの厚さ及び好ましい配向である（すなわち、結晶粒子はランダムに分布しない）。
【００４７】
本明細書中で使用される「ピーク位置」という用語は、X線粉末回折実験において測定及び観察されるX線反射位置をさす。ピーク位置は、単位セルの寸法に直接的に関連している。
【００４８】
「スラリー」という用語は、液体媒体、典型的には水又は有機溶媒中に懸濁された固体物質をさす。
【００４９】
「から分離する」という用語は、所望の物質が他の望ましくない物質から単離される合成におけるステップを意味し、濾過、余分な溶媒または水による洗浄、熱又は真空下での乾燥を含むが、これらに限定されない。
【００５０】
「X線粉末回折パターン」またはPXRDという用語は、実験的に観察されたディフラクトグラム又はそこから引き出されたパラメーターをさす。X線粉末回折パターンは、ピーク位置（横軸）及びピーク強度（縦軸）によって特徴づけられる。
【００５１】
本出願中で使用される「DSC」は、示差走査熱量測定を意味する。
【００５２】
「ワンポットリアクション」という用語（過程、手順など）は、中間体の分離なしに実施される反応又は一連の反応ステップ（過程、手順など）をさす。
【００５３】
本出願中で使用される「Et」は、エチルを意味し、「Ac」はアセチルを意味し、「Me」はメチルを意味し、「Ms」はメタンスルホニル（CH3SO2）を意味し、「iPr」は、イソプロピルを意味し、「Ph」はフェニルを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「HOAc」は、酢酸を意味し、「NEt3」又は「Et3N」はトリエチルアミンを意味し、「Tf」はトリフルオロメタンスルホニルを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「CDI」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「HOBt」は、ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「i-PrOAc」は酢酸イソプロピルを意味し、「KOAc」は酢酸カリウムを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「AcCl」は塩化アセチルを意味し、「CDCl3」は重水素化クロロホルムを意味し、「MTBE」はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「DMF」はジメチルホルムアミドを意味し、そして「Ac2O」は無水酢酸を意味する。
【００５４】
発明の詳細な説明
本発明は、MEK阻害剤、N-［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（化合物I）へのステップI〜ステップIIIを含む、新たな合成経路を提供する。
【００５５】
ステップI：O−｛［（４R）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝ヒドロキシルアミン（６）の製造
本発明の方法は、スキーム１に示すように、［（４S）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メタノール（１）から、［（４R）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルトリフルオロメタンスルホン酸（３）の形成、及びそれとN-ヒドロキシフタルイミド（４）とのカップリングにより２−｛［（４R）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−１H−イソインドール−１，３（２H）−ジオン（５）を得て、続いて脱保護して６を得ることを介して、O−｛［（４R）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝ヒドロキシルアミン（６）を製造する新規なステップIを含む。
【００５６】
【化３】
2006348034.tif 000004
【００５７】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２）と化合物（１）との反応を、３級有機アミンなどの非求核性塩基の存在下、非プロトン性溶媒中で−５０℃〜５℃の温度、好ましくは−１５℃未満の温度において実施してトリフレート（３）を形成する。好ましい３級有機アミンはトリエチルアミンであり、好ましい溶媒はトルエンである。
【００５８】
N-ヒドロキシフタルイミド（４）によるトリフレート（３）の処理は、フタルイミド（５）を生じ、これは所望により分離されることができる。しかしながら、処理時間を最小化し、そして全体の収率を増加させるため、O−｛［（４R）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝ヒドロキシルアミン（６）は、フタルイミド（５）の分離なしにワンポットプロセスで製造可能である。
【００５９】
フタルイミド官能基の切断は、ヒドラジン分解などの本分野で知られた方法によって達成されることができる。しかしながら、メチルヒドラジン（CH3NHNH2）の代わりにより毒性の低いアンモニア水溶液又は無水アンモニアを使用することが望ましい。
【００６０】
ステップII：３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−安息香酸（９）の製造
【化４】
2006348034.tif 000005
【００６１】
化合物（９）の製造は、約１モル当量〜約１０モル当量の少なくとも１つの塩基の存在下、化合物（９）を得るのに十分な時間及び温度において、化合物（７）、ここで、Xは水素又はO-SO2R1又はO-P(=O)(OR1)2であり、R1はアルキル又はアリールである、を任意に溶媒中で化合物（８）と反応させることによって実施可能であり、上記塩基は以下の：
水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、及び水素化カルシウムを含むI族金属カチオン水素化物又はII族金属カチオン水素化物、
リチウムジイソプロピルアミドを含む、I族金属カチオンジアルキルアミド又はII族金属カチオンジアルキルアミド、
リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドを含む、I族金属カチオンアミド又はII族金属カチオンアミド、
ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド及びマグネシウムエトキシドを含む、I族金属カチオンアルコキシド又はII族金属カチオンアルコキシド、及び
リチウムヘキサメチルジシラジドを含む、I族金属カチオンヘキサメチルジシラジド；
から選ばれる。
【００６２】
好ましくは、化合物（９）の製造は、Xがハロゲン、より好ましくはXがフッ素である、化合物（７）を、非プロトン性溶媒中で約３モル当量〜約５モル当量のI族金属カチオンアミドの存在下、２０℃〜５５℃の温度、より好ましくは４５℃〜５５℃の温度において化合物（８）と反応させることによって実施する。触媒量のI族金属カチオンジアルキルアミドを所望により添加可能である。好ましいI族金属カチオンアミドはリチウムアミドであり、好ましいI族金属カチオンジアルキルアミドはリチウムジイソプロピルアミドであり、そして好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。好ましくは、反応は少量の化合物（７）及び化合物（８）をテトラヒドロフラン中でリチウムアミドに加え、続いてゆっくりと連続的に残りの部分を添加することによって実施する。この手順は気体副産物（アンモニア）の生成による反応容器への過剰な加圧のリスクを最小化する。
【００６３】
ステップIII：N-（（R）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（化合物I）の製造
化合物Iは、COCl2、S(O)Cl2、S(O)2Cl2、P(O)Cl3、トリオフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート、ジフェニルホスフィニッククロライド、N，N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、N-エチル−N'−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、又は１，１−カルボニルジイミダゾール（CDI）などのカルボン酸活性化試薬を用いて、O−｛［（４R）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝ヒドロキシルアミン（６）と３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−安息香酸（９）をカップリングさせることによって得ることができる。
【００６４】
好ましいカルボン酸活性化試薬は、スキーム３に示す１，１’−カルボニルジイミダゾール（CDI）である。化合物Iの望ましい多形IVのCDIを用いる製造は上記で引用した米国特許出願第１０／９６９，６８１号中に記載される。
【００６５】
【化５】
2006348034.tif 000006
【００６６】
本発明にしたがって、上記方法を、生成物の精製及び単離のための有利な手順を含むように改変し、該手順を最初の単離／結晶化のためのトルエン／アセトニトリル及び第２の再結晶化のためのエタノール／トルエンなどの単相系において実施する。先の手順において行った水の添加は、不定の生成物純度を生じる非混和性の水−トルエン系からの二相結晶化を避けるために省いた。本発明の単相手順は、一貫したコントロールと未反応の出発物質及び副産物の除去を提供する。
【００６７】
或いは、化合物Iは、スキーム４に示すように塩化チオニル（SOCl2）を用いて、O−｛［（４R）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝ヒドロキシルアミン（６）と３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−安息香酸（９）をカップリングさせることによって得ることができる。
【００６８】
【化６】
2006348034.tif 000007
【実施例】
【００６９】
本明細書中記載の試薬及び反応条件は、広く多様な出発物質、それらの量及び当業者に理解される本発明において好適に採用されることのできる条件を単に例示するものであり、そしていかなる方法によっても制限することを意図するものではない。
【００７０】
HPLC(条件A)：３０℃のカラム温度における１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μmのAgilent Zorbax RX-C18カラムへの注入体積１０μL、流速１．０ｍL／分及び２４６nmで検出。移動相A（ｖ／ｖ）：２５mM酢酸緩衝液、pH６．０；移動相B（ｖ／ｖ）：アセトニトリル、及び直線的勾配の表：
【００７１】
【表１】
2006348034.tif 000008
サンプル調製：１００μＬの反応混合物を１０mLのアセトニトリルで希釈する。バイアル中でこのサンプル２００μLを３００μLの炭酸緩衝液pH１０．０及び３００μLのアセトニトリル中２−メルカプトピリジン溶液（１８mM）と混合し、バイアルを５０℃で１０分間加熱し、そして移動相A中で１：１の比に希釈する。
【００７２】
GC(条件B)：１２０℃の最初のオーブン温度で２分、２５０℃の最終温度まで１５℃／分、そして２．３３分の最終時間の傾斜のRTX−５カラム（３０ｍ×０．２５mm×０．２５μm）；流速：１ｍL／分。
【００７３】
HPLC（条件C）：１５０mm×４．６mm×３μmのPhenomenex Luna C18(2)カラムへ５μLを注入；流速：１０mL／分；２５５nmで検出；移動相A：０．１％トリフルオロ酢酸（TFA）を含む、９５／５v/vの水／アセトニトリル、移動相B：０．１％TFAを含む、５／９５v/vの水／アセトニトリル；直線的勾配の表：
【００７４】
【表２】
2006348034.tif 000009
サンプル調製：１ｍLの反応混合物をアセトニトリルで１００ｍLに希釈し、この溶液の１ｍLを、５０：５０の水／アセトニトリルで１０ｍLに希釈する。
【００７５】
HPLC(条件D)：Waters SymmetryShield RP 18、１５０mm×４．６mm×３．５μmに５μlを注入する；流速：１．０mL／分；２３５nmで検出；移動相A：pH５．５に調整した２５mM酢酸緩衝液、移動相B：アセトニトリル；
直線的勾配の表：
【００７６】
【表３】
2006348034.tif 000010
サンプル調製：４０μLの反応混合物を２０ｍLのアセトニトリル中で希釈する。
【００７７】
HPLC（条件E）：YMC ODS-AQ 5μm、２５０mm×４．６mmカラム上に１０μLのサンプルを注入する；流速：１．０mL／分；２８０nmで検出；温度３０℃；移動相：０．１％の蟻酸を含む、７５／２５v/vのアセトニトリル／水。
サンプル調製：ジプロピルアミンで反応混合物サンプルをクエンチングし、そして約５分間攪拌し、その後さらに移動相で希釈する。
【００７８】
Mettler-Toledo DSC 822を使用してDSC測定を行い、温度範囲は２５℃〜１５０℃で、４０μLのアルミニウムパン中で５℃／分の加熱速度。
【００７９】
粉末X線回折（PXD）のための実験条件
粉末XRDパターンを得るために、Rigaku Miniflex＋X線回折測定器を使用した。１．５０４５１単位のニッケルフィルターによるCu Kα1発光を用いて機器を操作した。主な機器パラメータは以下のように設定又は固定した：
【表４】
2006348034.tif 000011
【００８０】
実施例１．  O−｛［（４R）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝ヒドロキシルアミン（６）の製造
［（４S）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メタノール（１）（１３．５４mL、０．１０９モル）（DAISO Co., Ltd., CAS# 22323-82-6）及びトリエチルアミン（１８．２mL、０．１３１モル）を含む１１５mLのトルエン中の溶液を−１５℃まで冷却し、その後、温度を−１５℃未満に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２）（１８．３４mL、３０．７５ｇ、０．１０９モル（Aldrich, カタログ# 17,617-6）を滴下して加えた。その後、この混合物を２時間攪拌し、そして９５mLトルエン中にN-ヒドロキシフタルイミド（４）（１８．９９ｇ、０．１１６モル）（Aldrichカタログ#H5,370-4）及び１８．２mL（０．１３モル）のトリエチルアミンの混合物（スラリー）を含む別のフラスコに移した。得られた混合物を２０〜２５℃に温め、そして少なくとも５時間、又は反応が完結する（HPLC（条件A）で判定）まで攪拌した。そして、反応混合物を反応停止するために水（９３mL）を加え、相分離し、底部の水層を捨てた。水による反応停止をさらに２回繰り返し、薄い黄色の有機層を得た。有機層を３５℃まであたため、そして３６．７mLの（約２８〜２９％wt/wtのアンモニアを含む）水酸化アンモニウム溶液で処理した。少なくとも１2時間、又はGC（条件B）で判定して反応が完結したとみなされるまで、混合物を攪拌した。そして、約３５〜４５℃において、減圧下でトルエンとの共蒸留によって、最初の体積の約半分まで水を除去した。トルエン（１７０mL）を濃縮溶液に加え、そして蒸留を繰り返した。サンプルをカールフィッシャー法によって水分含量を測定するためにサンプルを取り出した（メタノール及びサリチル酸を入れたポットに注入されたサンプルとEM Science Aquastar AQV-2000 Titratorを用いる）。水分含量が０．１％を超えていたら、蒸留を繰り返した。濃縮溶液を濾過して白色の副産物を除去し、そしてろ液を、トルエン中９．７％w/wの化合物６を含む１１２mL（９８ｇ）の生成物溶液として保存した。この溶液は最終カップリングステップ（実施例３）において使用する準備ができた。全体の化学的収率は５９％であった。少量のサンプルを蒸発させ、NMR同定のためのサンプルを得た。
【００８１】
【化７】
2006348034.tif 000012
【００８２】
実施例２．  ３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−安息香酸（９）の製造
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（８）（１６．４ｇ、０．０６９モル）（Aldrichカタログ#30,660-6）及び２，３，４−トリフルオロ安息香酸（７）（１１．９８ｇ、０．０６８モル）（Aldrichカタログ#33,382-4）の３８mLのテトラヒドロフラン（THF）溶液を調製し、そしてこの溶液の一部分（約５％）を、５０〜５５℃で、攪拌しているTHF４０mL中のリチウムアミド（５ｇ、０．２２モル）のスラリーに加えた。約１５〜３０分後、発熱に続いて気体の放出及び色の変化を観察した。上記（８）及び（７）の溶液の残りの部分を、温度を４５℃〜５５℃に維持しつつ、ゆっくりと１〜２時間にわたって加えた。（HPLC（条件C）によって）反応が完結したとみなされるまで混合物を攪拌した。最終的な混合物を２０〜２５℃に冷却し、そして、６Nの塩酸（４７mL）を入れた他の反応容器に移し、続いて２５mLのアセトニトリルをいれて攪拌し、４０mLの５０％水酸化ナトリウム溶液による処理の後、底部の水層を捨てた。有機層を減圧濃縮し、５７mLのアセトンを加えた。混合物を５０℃まであたためて撹拌し、２５mLの温かい（４０〜５０℃）水を加え、２５〜３０℃に冷却して結晶化を起こさせた（１〜４時間以内）。結晶化が起こると、混合物をさらに０〜５℃に冷却し、そして約２時間攪拌した。固体生成物を濾過し、そして湿ったケーキを約５５℃の真空オーブン中で乾燥させた。全体的な化学的収率は２１．４ｇ、８０％であった。
【００８３】
【化８】
2006348034.tif 000013
【００８４】
実施例２B．  リチウムアミドの固体添加法による３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−安息香酸（９）の製造
攪拌している２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１３）（５．０ｇ、２８．４ミリモル）及び２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１４）（６．７３ｇ、２８．４ミリモル）のMeCN（１００mL）溶液に、窒素雰囲気下でリチウムアミド（２．６１ｇ、１１３．６ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合物を還流温度まで４５分間加熱し、周囲温度まで冷却し、そして１N HClそして水で反応停止した。黄色みがかった白色の沈殿を濾過し、水で洗浄した。固体をCH2Cl2（３０mL）中で１時間倍散し、濾過し、そして４５℃の真空オーブン中１４時間乾燥させて８．０ｇ（７２％）の化合物（９）をオフ−ホワイトの固体、融点２０１．５〜２０３℃として得た。
【００８５】
実施例３．  N-［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（化合物I）の製造
１００mLのアセトニトリル中、３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−安息香酸（９）（２０ｇ、０．０５１モル）を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（CDI）（８．６６ｇ、０．０５３モル）（Aldrichカタログ#11,553-3）で処理し、そして２０〜２５℃で、HPLC（条件D）によって反応が完結したとみなされるまで約２時間攪拌した。９４mL（８４．９ｇ）のトルエン中、９．７％（w/w）のO−｛［（４R）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝ヒドロキシルアミン（６）を加え、そして約４時間、又はHPLC（条件D）によって反応が完結したとみなされるまで攪拌した。この混合物に、６６mLの５．６％塩酸溶液を加え、攪拌後、底部の水層を捨てた。再び、６６mLの５．６％塩酸溶液を有機層に加え、そして２０〜２５℃で、１２〜１８時間又はHPLC（条件D）によって反応が完結したとみなされるまで攪拌した。そして、底部の水層を捨て、残りの有機層を減圧濃縮して約１０〜２０％の溶媒を除去し、そして体積をトルエン（８０mL）で調整して、約９〜１１ｍL／ｇとした。粗生成物を１０〜１５℃で結晶化した。スラリーを約２時間攪拌し、そして粗固体生成物を濾過して乾燥した。乾燥した粗生成物を再び反応器に加え、そして５５〜６７℃で、１５０mLの５％v/vのエタノール／トルエン混合物に溶解した。その後、溶液をフィルター（ラインフィルター）を通してこの温度で清澄化していかなる残留微粒子も除去した。溶液をその後ゆっくりと５℃まで冷却して結晶化させ、そして少なくとも２時間攪拌し、濾過、乾燥した。乾燥した固体生成物を再びEtOH（６０mL）に３５℃で溶解し、水（３００mL）を３５℃で加え、続いて２０℃まで冷却することによって沈殿させた。スラリーを少なくとも２時間攪拌して結晶を、DSC及び粉末X線回折パターン（PXRD）によって判定された所望のIV型多形に変換した。スラリーを濾過し、７０〜９０℃の真空オーブンで乾燥させ、最終的なN-［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（化合物I）生成物を得た。全体の化学的収率は１３ｇ、５３％であった。
融点（DSC）：１１２±１℃。外観：白色〜オフホワイトの結晶。
図１に示す、PXRDは、上記の米国特許出願番号第１０／９６９，６８１に開示された多形IVに一致した。
【００８６】
【化９】
2006348034.tif 000014
【００８７】
実施例４．  N-［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（化合物I）の製造
攪拌している１ｍLのN，N-ジメチルホルムアミドと１０００mLのトルエン混合物中の３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−安息香酸（９）（１２０ｇ、０．３０モル）に塩化チオニル（５５ｇ、０．４６２モル）を加えた。混合物を５０〜６５℃まで加熱し、そして２時間、又はHPLC（条件E）によって反応が完結したとみなされるまで攪拌した。最終的な反応混合物を冷却し、温度を３５℃未満に保ちつつスラリーとなるまで減圧濃縮した。トルエン（６００mL）を加えてスラリーを溶解し、そして真空蒸留を繰り返した。追加のトルエン（６００mL）をスラリーに加えてすべての固体を溶解させ、そして表液をその後５〜１０℃まで冷却した。溶液をその後、２０７mLのトルエン中のO−｛［（４R）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝ヒドロキシルアミン（６）（６３ｇ、０．４３モル）溶液で処理し、続いて炭酸カリウム（６５ｇ）及び水（２００mL）で処理し、２０〜２５℃で少なくとも２時間攪拌した。攪拌を止め、相分離させ、底部の層を捨てた。残りの有機層を塩酸溶液（７．４％、２４０mL）でpHが１未満となるまで処理し、そして２時間攪拌した。最終的な反応混合物をわずかに減圧濃縮し、約１００mLの蒸留物を集め、得られた有機溶液を５℃に冷却して生成物を結晶化させて濾過した。濾過ケーキをトルエン（１０００mL）、続いて水（１００mL）で洗浄し、湿ったケーキ（粗生成物化合物I）をフラスコに戻した。そして、トルエン（１００mL）、エタノール（１００mL）及び水（１００mL）を加え、３０〜３５℃で約１５分攪拌し、そして底部の水層を捨てた。そして、水（２００mL）を有機溶液に加え、混合物を約３０℃で攪拌して結晶化させた。攪拌を生成物の結晶化後、２時間継続し、そしてさらに約０℃まで冷却し、そして少なくとも２時間攪拌した。スラリーを濾過し、湿ったケーキを５５〜８５℃において減圧下で乾燥させ、最終生成物N-［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（化合物I）を得た。全体の化学的収率は８６ｇ、５８％であった。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】図１は、N-［（R）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの多形IVの粉末X線回折ダイアグラムである。
【図１】
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【外国語明細書】
2006348034000001.pdf