(57)【要約】【課題】肝代償不全の患者を治療して該患者を肝臓移植に適合させるための医薬組成物などを得る。【解決手段】肝代償不全を患っているＢ型肝炎患者であって肝臓移植が望まれる患者を肝臓移植に適格なものとするための医薬組成物であって、Ｂ型肝炎ウイルス減少量のＴα１を含有し、該Ｔα１の投与単位が１日につき少なくとも２回Ｂ型肝炎に感染した肝代償不全の患者に投与されて、該患者をＢ型肝炎ウイルスＤＮＡについて血清反応陰性にするものであり、該Ｔα１の投与単位が少なくとも約１．６ｍｇである医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝代償不全を患っていて肝臓移植に適している患者におけるＢ型肝炎を治療するための医薬組成物であって、Ｂ型肝炎ウイルス減少量のＴα１を含有し、該Ｔα１の投与単位が１日につき少なくとも２回Ｂ型肝炎に感染した肝代償不全の患者に投与されて、該患者をＢ型肝炎ウイルスＤＮＡについて血清反応陰性にするものであり、該Ｔα１の投与単位が少なくとも約１．６ｍｇである医薬組成物。
【請求項２】
該Ｔα１の各投与単位が約４ｍｇまでである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
該Ｔα１が注射可能なまたは輸液可能な医薬上許容される液体担体中に存在するものである請求項１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝代償不全（hepatic decompensation）の患者を治療するための方法および組成物などに関する。
【背景技術】
【０００２】
肝代償不全は、Ｂ型肝炎ウイルスによる患者の慢性または慢性活動性感染から生じ得る肝不全である。
Ｂ型肝炎の治療に使用するために提案されている幾つかの公知の治療剤のうち、最も広範に評価されているものは、イントロン（INTRON)(登録商標)Ａとして商業的に入手可能なインターフェロン・アルファ２ｂ（以下、「α−インターフェロン」という）である。不幸なことに、α−インターフェロンに対するＢ型慢性肝炎の患者の反応率は５０％未満である。種々の肝疾患の治療様式としての肝臓移植の確立に伴い、Ｂ型肝炎感染により生ずる肝代償不全の治療に新しい期待が寄せられている。不幸なことに、肝臓移植を数年経験した後、移植後のＢ型肝炎感染の再発率が高いことが明らかである。
移植前に患者の血清中にＢ型肝炎ウイルスＤＮＡを検出し得る肝臓移植を受けた患者においては、Ｂ型肝炎感染の再発は、移植後１年以内においてほぼ一般的である。かかる観点から、現在の医療実施では多数の移植センターにおいて、Ｂ型肝炎感染を有しＢ型肝炎ウイルスＤＮＡに対して血清陽性な患者の場合は、肝臓移植が排除されている。
【０００３】
α−インターフェロンでの治療は、代償不全の慢性Ｂ型肝炎疾患のほとんどの患者の血清をＢ型肝炎ウイルスＤＮＡについて陰性にすることに成功していない。実際、イントロン（登録商標）Ａのラベル掲載は、α−インターフェロンは肝不全の症状を呈している患者には禁忌であり、臨床的代償不全の危険性を実際に上昇させ得ると警告している。また、α−インターフェロンは、致死レベルの代償不全につながり得ることが知られている。
α−インターフェロンの他に、Ｂ型肝炎の患者における治療のために提案されているもう１つの薬は、サイモシンα１（「Ｔα１」）である。しかし、α−インターフェロンを用いてＢ型肝炎を治療する場合の肝代償不全の危険性の増大に関して発表されている警告を考慮すると、代償不全肝疾患の症状を呈している患者にサイモシンα１を使用することに消極的になることは明らかであろう。
当該分野においては、肝代償不全の患者を治療して該患者を肝臓移植に適合させる方法や医薬組成物が今なお必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
肝代償不全の患者を治療して該患者を肝臓移植に適合させる方法、そのための医薬組成物などを得ることが、本発明の解決課題であった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の肝代償不全のＢ型肝炎患者を治療する方法は、代償不全の肝疾患を有する患者にＢ型肝炎ウイルス減少量のＴα１を投与して、上記患者をＢ型肝炎ウイルスＤＮＡについて血清陰性（血清反応陰性）にすることよりなる。
さらに本発明は、Ｂ型肝炎減少量のＴα１を含有する医薬投与単位よりなり、該医薬投与単位を代償不全の肝疾患のＢ型肝炎感染患者に投与して、上記患者の血清をＢ型肝炎ウイルスＤＮＡについて陰性にすることよりなる、肝代償不全のＢ型肝炎患者の治療に使用するための組成物を包含する。
【０００６】
すなわち本発明は、
（１）Ｂ型肝炎ウイルス減少量のＴα１を含有する医薬投与単位よりなり、該医薬投与単位を代償不全の肝疾患のＢ型肝炎感染患者に投与して、肝代償不全のＢ型肝炎患者をＢ型肝炎ウイルスＤＮＡについて血清反応陰性にすることを特徴とする肝代償不全のＢ型肝炎患者の治療に使用するための組成物、
（２）該Ｔα１の医薬投与単位が約０.４〜４ｍｇである上記（１）記載の組成物、
（３）該Ｔα１の医薬投与単位が約１〜４ｍｇである上記（１）記載の組成物、
（４）該Ｔα１の医薬投与単位が約１.６ｍｇである上記（１）記載の組成物、
（５）該Ｔα１が注射可能なまたは注入可能な医薬上許容しうる液体担体中に存在する上記（１）記載の組成物、
（６）Ｂ型肝炎ウイルス減少量のＴα１を代償不全の肝疾患の患者に投与して、該患者をＢ型肝炎ウイルスＤＮＡについて血清反応陰性にすることを特徴とする肝代償不全のＢ型肝炎患者の治療方法、
（７）約０.４〜４ｍｇの範囲の投与量で該Ｔα１を投与する上記（６）記載の方法、
（８）約１〜４ｍｇの範囲の投与量で該Ｔα１を投与する上記（６）記載の方法、
（９）約１.６ｍｇの投与量で該Ｔα１を投与する上記（６）記載の方法、
（１０）毎週２回皮下注射により該患者に該Ｔα１を投与する上記（６）記載の方法、
（１１）該患者が慢性Ｂ型肝炎に感染している上記（６）記載の方法、
（１２）該患者が慢性活動性Ｂ型肝炎に感染している上記（６）記載の方法、および
（１３）さらに、該患者をＢ型肝炎ウイルスＤＮＡについて血清陰性にした後、該患者の代償不全肝臓を除去し、ついで健康な肝臓を該患者に移植する段階を含む上記（６）記載の方法に関する。
特に、本発明は、
（１４）肝代償不全の患者のＢ型肝炎を治療するための医薬の製造のための、Ｂ型肝炎ウイルス減少量のＴα１を含有する医薬投与単位の使用であって、該投与単位が１日につき少なくとも２回Ｂ型肝炎に感染した肝代償不全の患者に投与されて、該患者をＢ型肝炎ウイルスＤＮＡについて血清反応陰性にするものであり、該Ｔα１の投薬単位が少なくとも約１．６ｍｇである使用、
（１５）該Ｔα１の各投与単位が約４ｍｇまでである（１４）記載の使用、および
（１６）該Ｔα１が注射可能なまたは輸液可能な医薬上許容される液体担体中に存在するものである（１４）記載の使用
に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、肝代償不全の患者を治療するための組成物および方法が提供される。本発明においては、サイモシンα１（「Ｔα１」）が、代償不全肝疾患のＢ型肝炎患者を、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡについて血清陰性にし、これによりかかる患者を肝臓移植に適合させる。承認されている唯一のＢ型肝炎治療薬であるα−インターフェロンを代償不全肝疾患の患者に使用することが禁忌であるため、本発明は特に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
驚くべきことに、サイモシンα１（「Ｔα１」）が、代償不全肝疾患のＢ型肝炎患者を、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡについて血清陰性にし、これによりかかる患者を肝臓移植に適合させ得ることが知見された。承認されている唯一のＢ型肝炎治療薬であるα−インターフェロンが代償不全肝疾患の患者における使用に禁忌であるため、これは驚くべきことである。
本明細書中で使用する「サイモシンα１」、「サイモシン・アルファ１」および「Ｔα１」なる語は、天然（すなわち、天然に存在する）Ｔα１だけでなく、天然Ｔα１のアミノ酸配列、実質的にこれと同じアミノ酸配列またはそれから省略された配列を有する合成Ｔα１および組換えＴα１、およびＴα１と実質的に同様の生物活性を有する置換された（substituted）、欠失された、延長された、置換された（replaced）、またはさもなくば修飾された配列を有するそれらの生物学的に活性なアナログ（突然変異タンパク質を含む）をも包含する。
【０００９】
サイモシンα１のＢ型肝炎ウイルス減少量は、０.４〜４ｍｇの用量範囲に包含される。
患者がＢ型肝炎ウイルスＤＮＡについて血清陰性になるまで、すなわち、２個の連続的な月毎の試験でＢ型肝炎ウイルスＤＮＡに対して患者が血清反応陰性になるまで、代償不全肝疾患のＢ型肝炎患者にサイモシンα１を投与する。血清Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡについての試験は、いずれの適切な試験であってもよく、例えば、アボット・ラボラトリーズ（Abbott Laboratories）から入手可能なラジオイムノアッセイであってもよい。
【００１０】
特に好ましい具体例においては、週２回、皮下注射により、約１〜４ｍｇ（例、約１.６ｍｇ）の範囲の医薬投与単位でサイモシンα１を投与する。しかし、サイモシンα１を含有する医薬投与単位は、いずれかの適切な経路による投与のためのいずれかの適切な方法で配合されていてもよいと理解されるべきである。適切な投与経路は、非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）、経口および経皮を包含してもよいが、これらに限定されるわけではない。特に好ましい具体例は、非経口投与を用いる。
好ましい具体例においては、独立した医薬投与単位にてＴα１を投与する。本発明の医薬投与単位は、１以上の医薬上許容しうる担体および所望により用いる他の治療的成分を含む。該担体は、該投与単位製剤の他の成分と適合し得、そのレシピエントに悪影響を及ぼさないという意味で「許容しうる」ものである。
【００１１】
該医薬投与単位製剤は、いずれの適切な方法により製造されてもよい。
かかる方法は、Ｔα１有効成分をその担体（これは１以上の成分よりなるものであってもよい）に別々に合体させる段階を包含してもよい。一般には、該製剤は、Ｔα１有効成分を液体担体または細分した固体担体またはその双方と一様におよび直接的に合体させることにより製造される。また、固体の投与単位製剤は、生成物を成型する段階を包含してもよい。
経口投与に適切な本発明の製剤は、所定量のＴα１有効成分を含有する、例えばカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような別個の単位として、散剤または顆粒剤として、水性液または非水性液中の液剤または懸濁剤として、または水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションなどとして提供されてもよい。
【００１２】
錠剤は、所望により１以上の補助成分と共に圧縮または成形することにより製造してもよい。圧縮された錠剤は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と混合し、流通粉末または顆粒を適当な機械中で圧縮することにより製造してもよい。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らした粉末化合物の混合物を適当な機械中で成形することにより製造してもよい。錠剤は所望により被覆したりまたは切れ目を入れたりしてもよく、その中の有効成分の放出遅延または放出制御を付与するように製剤化してもよい。
非経口投与に適切な製剤は、所望により抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および該製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してもよい水性および非水性の滅菌注射溶液；および懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液を包含する。該製剤は、単位投与または複数投与容器、例えば密閉アンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水を添加することのみを要する凍結乾燥状態で保存してもよい。即席注射溶液および懸濁液は、上記種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から製造してもよい。
【００１３】
Ｔα１の適切な投与単位を、患者に毎日、１日１回以上、例えば１日２回または３回投与することができ、用量を１週間に１日以上、例えば１週間に２日、３日、４日、５日、６日または７日投与することができる。
患者がＢ型肝炎ウイルスＤＮＡについて血清陰性になった後、該患者の代償不全の肝臓を除去し、ついで健康な肝臓を該患者に移植する。
【００１４】
以下、実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００１５】
患者１は、注射針を突き刺す傷害の後でＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）陽性肝炎になった４８歳の医師である。約１３年後、肝臓の生検は慢性活動性肝炎および肝硬変を示した。彼は非常な疲労に苦しんだ。彼は腹水を有し、肝硬変の他の症状を呈していた。肝臓の酵素が上昇していた。標準的な血清学的検査は、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ、ＨＢｅＡｇおよびＨＢｓＡｇが陰性であった点で異常であった。しかし、生検時に得られた肝組織のＢ型肝炎ＤＮＡ試験では、より高感度のＰＣＲ（ポリメラーゼ・チェイン・リアクション）アッセイによれば、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡが陽性であった。彼は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の変異型を有していると考えられた。彼は、α−インターフェロンに反応しなかった。
彼のＢ型肝炎感染を治療して移植に適合させるため、１.６ｍｇの用量で週２回、サイモシン・アルファ１の皮下投与を開始した。約３カ月後、疲労が減弱したと彼は述べている。約６カ月後、Ｂ型肝炎ＤＮＡ ＰＣＲは陰性であった。彼は肝臓移植を受け、移植後まもなく復職した。最近の来診では、彼はアミノトランスフェラーゼ酵素の上昇はなく元気であった。
【実施例２】
【００１６】
患者２は、長期保持慢性Ｂ型肝炎感染に続発性の非常に進行した肝硬変の６９歳の男性であった。彼の所見は、黄疸、虚弱、重いエンセファロパシー、腎不全を伴う肝腎性症候群、および門脈圧の増加に続発性の門脈胃疾患を含んでいた。彼は、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療して肝臓移植を受け得るための試みにおいて、特別な使用法で、１.６ｍｇの用量で、週２回、皮下的にサイモシン・アルファ１の投与を受けた。彼は治療によく耐え、副作用はなかったが、胃出血、腎不全およびエンセファロパシーで、治療の３.５週間後に死亡した。死は、門脈高圧症および肝硬変の合併症と関連しており、サイモシン・アルファ１によるものではなかった。
【実施例３】
【００１７】
患者３は、慢性Ｂ型肝炎感染、肝硬変および食道静脈瘤の５３歳の男性であった。また、彼は、部分的肝臓切除の後再発した肝癌を患っていた。残っている正常な肝組織の量が制限されているため、治療のために再度切除することは不可能であった。患者の治療に対する唯一の望みは移植であった。しかし、Ｂ型肝炎の活動的感染のため、彼は候補者ではなかった。
２６週間治療する意図で、彼は、１.６ｍｇの用量で１週間に２回、皮下的にサイモシン・アルファ１投与を受け始めた。彼は治療によく耐え、悪影響はなかった。しかし、肝硬変の合併症のため、４６回の注射の後、彼の治療を中止した。彼は最後の注射の約３週間後に死亡した。彼の死は、食道静脈瘤および肝癌によるものと考えられた。彼の肝疾患専門医は、サイモシン・アルファ１が彼の死の一因となったものではないと考えた。
要約すると、肝硬変および肝代償不全の上記３人の患者はサイモシン・アルファ１を１.６ｍｇの用量で皮下的に週２回、３.５週〜６カ月の間、投与を受けた。それぞれの場合、治療の意図は慢性Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療して患者を移植に適合させるためである。Ｔα１による悪影響を受けた患者はいなかったと報告されている。これらの患者のうちの１人は、サイモシン・アルファ１の投与を受ける間にＢ型肝炎ウイルス感染が消散し、ＨＢＶによる移植の再感染の徴候なくその後肝臓移植が成功した。非常に進行した疾患を有していた他の２人の患者は、肝硬変の合併症で死亡したが、サイモシン・アルファ１が彼らの死の一因になったという証拠はなかった。
【実施例４】
【００１８】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ＤＮＡ陽性の患者（さもなくば肝臓（ＯＬＴ）移植に適している）を臨床的試験に加入させる。末期肝疾患およびＢ型肝炎の患者の集団から患者を集め、治療の対象となってもらう。
移植のための候補資格は、以下に示すとおり、肝硬変により立証される肝不全および医学的要因の幾つかの組み合わせとして定義される。
−  肝硬変は生検により(実用的な場合)診断され、生検が禁忌な場合は、
臨床的に診断され、放射線撮影により確認される
−  １６秒を超えるプロトロンビン時間（正常は１２秒）
−  ２.５ｍｇ％を超える全ビリルビン（正常は１ｍｇ％未満）
−  ３ｍｇ％未満の血清アルブミン（正常は３.５〜５.５ｍｇ％）
−  医学的処置に対して反応しない腹水
−  自発性細菌性腹膜炎の経歴
−  １０００ｃｃ未満の肝臓容積（正常は１４００ｃｃを超える）
−  静脈瘤出血
−  肝エンセファロパシー
−  患者はアルコールの使用を自制することをいとわず自制できる
【００１９】
移植適合患者の包含基準
−  正位肝臓移植（ＯＬＴ）についての末期肝臓疾患適合患者
−  血清ＨＢＶ ＤＮＡがラジオイムノアッセイ(アボット・ラボラトリー
ズ(Abbott Laboratories))により立証され、少なくとも１カ月間隔の
２回の測定により立証され、血清トランスアミナーゼ値の上昇を伴う
かまたは伴わない
−  Ｂ型肝炎および肝硬変の組織学的証拠（好ましくは６カ月以内）；
患者が７０,０００を超える血小板数および３秒未満のプロトロンビ
ン時間（対照に対して）を示せば肝臓生検を行う
−  研究に加入している全患者に対しＨＩＶ抗体について行うエリザ(ELI
SA)試験でウエスタン・ブロット(２以上の帯)により確認されるいずれ
かの陽性結果となる
−  Ｃ型肝炎についての２回目のジェネレーションＲＩＢＡ試験が陰性で
ある
−  出産年齢の女性についての妊娠試験（尿）
−  書面によるインフォームド・コンセント
【００２０】
移植適合患者の除外基準
−  治効的に治療された皮膚癌または外科的に治療された頸部の自然位の
癌以外の悪性の付随するまたは過去の経歴
−  患者が意味のあるインフォームド・コンセントを提供できないほどの
臨床的に重要な肝臓エンセファロパシーを伴う末期肝臓疾患
−  加入から１０日以内の輸血を必要とする重要な急性出血
−  換気援助または透析を必要とする多器官の不全症
−  昇圧薬依存的血行動態不安定性
−  患者は以前に器官移植を受けている
−  ２回目のジェネレーションＲＩＢＡ試験によるＣ型肝炎の診断
−  集中的治療処置を要する医学的外科的合併症
−  尿妊娠試験により証明された妊娠
−  ２年以内の活動的な静脈内薬乱用
−  加入の１２カ月以内での１６週と等しいまたはこれを超える持続時間
の経過を含むインターフェロン・アルファ療法；加入の６カ月未満の
１６週未満の持続時間のいずれかの経過を含むインターフェロン・ア
ルファ療法
−  加入の６カ月以内に患者はコルチコステロイド薬以外の免疫抑制薬の
投与を受けている
−  書面のインフォームド・コンセントを提供していない
−  患者が出産年齢の女性の場合、産児制限を行うことに同意していない
−  患者が女性の場合、経口避妊薬の使用を避けることに同意していない
−  敗血症
−  Ｂ型肝炎とは別の慢性肝臓疾患の発生を示唆する証拠
−  上記包含基準のいずれをも満たさない
【００２１】
研究計画
これは、血清ＨＤＶ−ＤＮＡの喪失を達成または加速化するサイモシン・アルファ１注射の役割を調査するための研究である。１次的な結果の評価基準は、研究の間に血清ＨＢＶ ＤＮＡを喪失した患者の割合である。最初は、研究のためのすべての患者は、最小２回の連続的な試験において検知しうる値の血清ＨＢＶ ＤＮＡを有している。
ＯＬＴとみなされる前に、各患者はサイモン（Simon）[サイモン，アール（Simon R.）「オプティマル・ツーステイジ・デザインズ・フォー・フェイズII・クリニカル・トライアルズ（Optimal two-stage designs for Phase II clinical trials）」、コントロールド・クリニカル・トライアルズ（Controlled Clinical Trials）１０：１−１０（１９８９）]により記載されている設計を用いる研究に加わる。サイモンの設計は、成功の可能性が、「所望標的（desirable target）」を得たものに対する「関心標的（interesting target）」を得るというゼロ仮説を試験する。「成功」は、研究の開始後１年で、患者がウイルスＤＮＡを喪失して生きていることとして定義される。所望標的は０.３０、すなわち３０％成功率として設定した。非関心標的についての適切な値は、サイモシンまたは他の抗ウイルス剤で治療していない患者におけるウイルスＤＮＡの自発的喪失の１年の評価に依存する。
患者の監視、処置および評価
肝硬変およびＢ型肝炎ウイルス感染についての血清学的マーカーを有する患者の集団を研究に加える。疾患再発率が高いため、これらの患者は現在、ＯＬＴ候補としては除外されている。２個の連続的な試験においてＨＢＶ ＤＮＡについて陰性になったすべての加入患者をＯＬＴのために再評価する。
【００２２】
臨床的方法
サイモシン療法
−  サイモシン・アルファ１を、週２回、皮下的経路により自分で注射投
与させる（患者の用量は１注射当たり１.６ｍｇ）
−  患者は加入時に、凍結乾燥サイモシン単一用量の再構成についておよび
調査薬の自己注射について指示される
−  調査薬および注射用水（ＵＳＰ(溶媒)）を患者に調合する
−  該臨床的方法におけるサイモシン・アルファ１の注射療法の持続時間
は、
（ａ）臨床的な最終点（血清ＨＢＶ ＤＮＡの消散）に全く到達して
いなければ、１２カ月
（ｂ）臨床的な最終点に１２カ月以下の期間で到達すれば、患者を再
評価し移植を受けた時にサイモシン療法を終了する、または
（ｃ）臨床的な最終点に１２カ月以下の期間で到達すれば、患者を再
評価し移植に不適合とみなした時点でサイモシン療法を終了する
併用薬（一般）
制酸薬              利尿薬
Ｈ２アンタゴニスト   ラクツロース
【００２３】
患者の監視
−  治療の１カ月目には１週間に１回、治療の２カ月目には１カ月に２
回、そして残りのサイモシン療法の期間については月毎に患者を観察す
る(理学的検査)
−  ＨＢＶ ＤＮＡが除去されていない患者の場合は、サイモシン・アルフ
ァ１注射の最終投与を受けた後の６カ月間、月間隔で追跡のために観
察する。
【００２４】
臨床的実験室監視
−  以下の基準がすべて満たされれば肝臓生検を行う：（ａ）患者が移植
のために差し向けられてないこと、（ｂ）サイモシン療法の終結後６カ
月、および（ｃ）患者が７０,０００を超える血小板数および３秒未
満のプロトロンビン時間（対照に対して）を示していること。肝臓生
検組織は、分子ハイブリダイゼーション・アッセイによるＨＢＶ Ｄ
ＮＡの将来の分析のため、可能であれば、液体窒素中で凍結する。
−  ＨＢＶ ＤＮＡのラジオイムノアッセイ(アボット・ラボラトリー(Abb
ott Laboratories))を、加入の際（時間０）および治療および追跡を
通じて月１回行う。
【００２５】
−  開始時および治療の最初の月は２週間毎に、治療および追跡の残りの
期間は月毎に、以下の日常的な臨床実験的分析を行う
ＢＵＮ                血清全タンパク質
血清クレアチニン      血清アルブミン
血清グルコース        ＣＢＣ
血清コレステロール    ＷＢＣ
血清尿酸              白血球百分率数
血清カルシウム        ＰＬＴ
血清リン酸            ＰＴ、ＰＴＴ
アルカリリン酸        尿分析
全ビリルビン          直接ビリルビン
血清ナトリウム、カリウム、塩素、ＣＯ２
ＡＬＴ                ＡＳＴ
ＧＧＴＰ
【００２６】
開始時および月３、月６および月１２、および追跡の最終月(月１８)
に以下の非日常的な臨床実験的分析を行う。
ＴＳＨ，ＦＴＩ
血清タンパク質電気泳動
自己免疫マーカー：  ＡＳＭＡ，ＡＮＡ，ＡＭＡ
Ｂ型肝炎血清：  ｓＡｇ／Ａｂ，ｅＡｇ／Ａｂ，コアＡｇ／Ａｂ
−  ＣＤ４＋、ＣＤ８＋比を開始時、月６、月１２および追跡の最終月
(月１８)に測定する。
−  血清トリグリセリドおよび分画コレステロールを、開始時、月１２お
よび追跡の最終月に測定する。
肝臓移植への移行
２個の連続的な月毎の試験でＨＢＶ ＤＮＡについて血清陰性になった患者は、ＯＬＴの候補者として適しているとしてよい。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
本発明は、肝代償不全の患者を治療して該患者を肝臓移植に適合させる医薬組成物などを提供するものであり、Ｂ型肝炎の治療薬やＢ型肝炎の研究の分野などにおいて利用できる。