(57)【要約】【課題】一般式［１］で表される構造を有するウレア化合物の新たな薬理作用を見出すこと。【解決手段】一般式［１］で表される構造を有するウレア化合物またはその塩類は、優れた皮膚疾患治療作用を有する。式中、Ａは−（ＮＲ4 ）−、−（ＣＲ5 Ｒ6 ）−または−Ｏ−を、Ｂはアルキレンまたはアルケニレン基を、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アダマンチルアルキル基などを、Ｒ3 はアリ−ル基または不飽和の複素環を、Ｘは酸素原子または硫黄原子をそれぞれ示す。【化１】2006117653.tif 000015【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［１］で表される化合物またはその塩類を有効成分として含む皮膚疾患治療剤。
【化１】
2006117653.tif 000010
［式中、Ａは、−（ＮＲ４ ）−、−（ＣＲ５ Ｒ６ ）−または−Ｏ−を示し；Ｂは鎖中に、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＮＲ７ ）−、−ＣＯ−、−Ｎ＝若しくは
【化２】
2006117653.tif 000011
を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基を示し、該アルキレン基およびアルケニレン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Ａと結合して飽和の複素環を形成してもよく；Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ４ 、Ｒ５ およびＲ６ は同一または異なって水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基、アシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アダマンチル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、シアノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく；Ｒ１  とＲ２ 、Ｒ２ とＲ４  、Ｒ２とＲ５  およびＲ２とＲ６ は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく；Ｒ３ はアリール基または不飽和の複素環を示し；Ｒ７ は水素原子またはアルキル基を示し；Ｘは＝Ｏまたは＝Ｓを示し；ｎは１〜５の整数を示し；上記された各アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アダマンチル基、アダマンチルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ハロゲノアルキルオキシカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよい。］
【請求項２】
Ｒ３ がピリジン環である請求項１記載の皮膚疾患治療剤。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２ 、Ｒ４ 、Ｒ５ およびＲ６の少なくとも１つが、アダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基またはアダマンチルアミノカルボニルアルキル基である請求項１記載の皮膚疾患治療剤。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが、アダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基またはアダマンチルアミノカルボニルアルキル基である請求項１記載の皮膚疾患治療剤。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２ の少なくとも１つが、アダマンチルアルキル基である請求項１記載の皮膚疾患治療剤。
【請求項６】
Ａが−（ＮＲ４ ）−、−（ＣＲ５  Ｒ６ ）−または−Ｏ−を示し；Ｂが鎖中に、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＮＲ７ ）−、−ＣＯ−、−Ｎ＝若しくは
【化３】
2006117653.tif 000012
を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基を示し、該アルキレン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Ａと結合して飽和の複素環を形成してもよく；Ｒ１  が水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アダマンチル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、上記された各アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、ハロゲノアルキルオキシカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよく；Ｒ２がアダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基またはアダマンチルアミノカルボニルアルキル基を示し；Ｒ３が不飽和の複素環を示し；Ｒ４が水素原子、アルキル基、アダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基またはアルコキシカルボニルアミノ基を示し；Ｒ５およびＲ６が同一または異なって水素原子、アルキル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルアミノ基を示し；Ｒ７が水素原子またはアルキル基を示し；Ｘが＝Ｏまたは＝Ｓを示し；ｎが１〜５の整数を示す請求項１記載の皮膚疾患治療剤。
【請求項７】
Ｒ２がアダマンチルアルキル基を示し、Ｒ３ がピリジン環を示す請求項６記載の皮膚疾患治療剤。
【請求項８】
Ａが−（ＮＲ４  ）−、−（ＣＲ５  Ｒ６ ）−または−Ｏ−を示し；Ｂが鎖中に−Ｓ−若しくは
【化４】
2006117653.tif 000013
を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基を示し；Ｒ１がアルキル基またはアルケニル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子またはアミノ基で置換されていてもよく、さらに該アミノ基はアルキル基、アシル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよく；Ｒ２ がアダマンチルアルキル基を示し；Ｒ３がピリジン環を示し；Ｒ４が水素原子を示し；Ｒ５ およびＲ６が水素原子を示し；Ｘが＝Ｏを示し；ｎが１〜５の整数を示す請求項６記載の皮膚疾患治療剤。
【請求項９】
Ａが、−（ＮＲ４）−、−（ＣＲ５ Ｒ６ ）−または−Ｏ−を示し；Ｂが鎖中に、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＮＲ７ ）−、−Ｎ＝若しくは
【化５】
2006117653.tif 000014
を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基を示し、該アルキレン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Ａと結合して飽和の複素環を形成してもよく；Ｒ１が水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、シアノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、上記された各アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよく；Ｒ２がアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基またはアリールアルキル基を示し；Ｒ３がピリジン環を示し；Ｒ４ が水素原子、アルキル基、アダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基またはアルコキシカルボニルアミノ基を示し；Ｒ５ およびＲ６が同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し；Ｒ７が水素原子またはアルキル基を示し；Ｘが＝Ｏまたは＝Ｓを示し；ｎが１〜５の整数を示す請求項１記載の皮膚疾患治療剤。
【請求項１０】
Ａが、−（ＮＲ４  ）−または−（ＣＲ５Ｒ６ ）−を示し；Ｂがアルキレン基またはアルケニレン基を示し；Ｒ１がアルキル基、アルケニル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、イミダゾール基またはピリジン環で置換されていてもよく、さらに該アミノ基はアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基またはアリールアルコキシカルボニル基で置換されていてもよく；Ｒ２がアルキル基、アルケニル基またはアリールアルキル基を示し；Ｒ３がピリジン環を示し；Ｒ４  が水素原子を示し；Ｒ５およびＲ６が水素原子を示し；Ｘが＝Ｏを示す請求項９記載の皮膚疾患治療剤。
【請求項１１】
Ｒ１がアルキル基を示し、Ｒ２がアルキル基またはアリールアルキル基を示す請求項１０記載の皮膚疾患治療剤。
【請求項１２】
Ａが、−（ＮＲ４）−または−（ＣＲ５Ｒ６ ）−を示し；Ｂがアルキレン基またはアルケニレン基を示し；Ｒ１ がアルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ピリジン環またはチオフェン環で置換されていてもよく、さらに上記された各アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基で置換されていてもよく；Ｒ２がシクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を示し；Ｒ３がピリジン環を示し；Ｒ４が水素原子を示し；Ｒ５ およびＲ６が水素原子を示し；Ｘが＝Ｏを示す請求項９記載の皮膚疾患治療剤。
【請求項１３】
１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレアまたはその塩類を有効成分として含む皮膚疾患治療剤。
【請求項１４】
皮膚疾患が皮膚組織への白血球の浸潤を伴う皮膚疾患である請求項１〜１３のいずれかに記載の皮膚疾患治療剤。
【請求項１５】
白血球が好中球である請求項１４に記載の皮膚疾患治療剤。
【請求項１６】
皮膚疾患が乾癬、壊疽性膿皮症、Sweet症候群、掌せき膿疱症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、多型浸出性紅斑、結節性紅斑または肉芽腫性血管炎である請求項１〜１３のいずれかに記載の皮膚疾患治療剤。
【請求項１７】
皮膚疾患が乾癬である請求項１６に記載の皮膚疾患治療剤。
【請求項１８】
剤型が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、貼付剤、軟膏剤、ローション剤、懸濁剤またはエアゾール剤である請求項１〜１３のいずれかに記載の皮膚疾患治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウレア誘導体、酸アミド等（以下、これらをまとめて「ウレア誘導体」と呼ぶ）を有効成分として含む皮膚疾患の治療剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
皮膚疾患とは、皮膚において炎症性あるいは増殖性の変化等を生ずる疾患である。皮膚疾患は痒みや痛みを伴う点、また、手、腕、顔面等の露出部に皮疹、鱗屑、膿疱、水疱、痂皮形成、色素異常等の美容上の問題も生ずる点から、患者とその家族の精神面、社会生活面、経済面等の、いわゆる生活の質 (QOL) に悪影響を及ぼすことが多く、有効な治療法の開発が望まれている。このような皮膚疾患の例として乾癬が挙げられる。
【０００３】
乾癬は、皮膚の肥厚と、乾燥した鱗屑を伴った丘疹や紅斑が全身に発生する慢性の皮膚疾患である。生命予後に影響を及ぼす疾患ではないが、再発性の疾患であり、治癒することは困難である。乾癬の原因は不明であるが、遺伝的な要素の関与が指摘されている。
【０００４】
このような皮膚疾患の治療に当たり、ステロイド薬あるいは抗生物質の外用・内服等が行われていた。しかしながら、無菌性皮膚疾患に対しては抗生物質の効果は明確でなく、ステロイド薬は一般に離脱反応、すなわち、連用中止時の症状の再燃を生じる恐れがあるとされており、長期連用しにくいという面もある。
【０００５】
一方、本発明における有効成分であるウレア誘導体は公知化合物であり、その製造方法と共に特許文献１に開示されている。特許文献１にはこのウレア誘導体が腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）産生阻害作用を有し、関節リウマチ（RA）等の自己免疫疾患治療薬として有用であることが記載されている。また特許文献２にはこれが血管新生抑制薬として有用であることが記載されている。
【特許文献１】特開２００２−５３５５５号公報
【特許文献２】特開２００３−２２６６８６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このような皮膚疾患、特に乾癬の治療薬として好適な化合物を探索すると共に、公知のウレア誘導体の新たな医薬用途を見出すことは意義深い。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで、医薬として有用であることが報告されている下記一般式[1]で示される公知のウレア誘導体（特開２００２−５３５５５）に着目し、皮膚疾患の治療薬の探索研究を行った。
【０００８】
その結果、これらのウレア誘導体は、皮膚炎症モデルにおいて、炎症の増悪の原因となる好中球の浸潤を抑制する作用および皮膚炎症を抑制する作用を有し、皮膚疾患、特に乾癬の治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
乾癬は表皮あるいは真皮への好中球等の白血球浸潤とともにケラチノサイト等の上皮性細胞の異常増殖を生じる疾患であり、その治療には、ステロイド剤やレチノイド、ビタミンD群、あるいは光線照射が用いられている。また、乾癬患者の皮膚ケラチノサイトは正常のものと比べて性質が変化しているとの報告もある(Jackson M et al. FASEB J 13:495-502 1999)。乾癬には自己免疫が関与するとも言われているが、乾癬は一般的な自己免疫疾患とは異なる性質を有する疾患であり、その治療に有用な薬物の開発が望まれている。
【００１０】
一般式[I]で示されるウレア誘導体は好中球の浸潤抑制作用を有し、乾癬等の好中球が関
与する皮膚疾患の治療剤として有用である。
【００１１】
本発明は、下記一般式［１］で示される化合物またはその塩類（以下特記なき限り「本化合物」とする）を有効成分として含む皮膚疾患治療剤に関するものである。
【化１】
2006117653.tif 000002
【００１２】
［式中、Ａは、−（ＮＲ4 ）−、−（ＣＲ5 Ｒ6 ）−または−Ｏ−を示し；Ｂは鎖中に、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＮＲ７ ）−、−ＣＯ−、−Ｎ＝若しくは
【化２】
2006117653.tif 000003
【００１３】
を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基を示し、該アルキレン基およびアルケニレン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Ａと結合して飽和の複素環を形成してもよく；Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は同一または異なって水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基、アシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アダマンチル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、シアノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく；Ｒ1  とＲ2 、Ｒ2 とＲ4  、Ｒ2とＲ5  およびＲ2とＲ6 は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく；Ｒ3 はアリール基または不飽和の複素環を示し；Ｒ７ は水素原子またはアルキル基を示し；Ｘは＝Ｏまたは＝Ｓを示し；ｎは１〜５の整数を示し；上記された各アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アダマンチル基、アダマンチルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ハロゲノアルキルオキシカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよい。以下同じ。］
本化合物は、優れた皮膚炎症部位への好中球の浸潤抑制作用を示し、皮膚疾患、特に乾
癬の治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
一般式［１］で規定された各基について詳しく説明する。
【００１５】
アルキレン基とはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基、デカメチレン基、ドデカメチレン基、メチルメチレン基、エチルエチレン基、ジメチルエチレン基、プロピルエチレン基、イソプロピルエチレン基、メチルトリメチレン基等の１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン基を示す。
【００１６】
アルケニレン基とは、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基、オクテニレン基、ブタンジイリデン基、メチルプロペニレン基等の1個以上の二重結合を有し、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニレン基を示す。
【００１７】
アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基、イソオクチル基、t-ブチル基、３，３−ジメチルブチル基等の１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を示す。
【００１８】
アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ基、イソプロポキシ基、t-ブトキシ基等の１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を示す。
【００１９】
アルケニル基とはビニル基、アリル基、３−ブテニル基、５−ヘキセニル基、イソプロペニル基等の２〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基を示す。
【００２０】
アルキニル基とは、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等の２〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキニル基を示す。
【００２１】
シクロアルキル基とはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基、シクロドデシル基等の３〜２０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。
【００２２】
シクロアルケニル基とはシクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基等の５〜２０個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を示す。
【００２３】
アリール基とはフェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素環を示し、それらは１個以上の置換基を有してもよく、置換基としては、例えばアルキル基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アルキルオキシ基などが挙げられる。
【００２４】
シロキシ基とは、トリアルキルシリルオキシ基、ジアルキル（アリール）シリルオキシ基、アルキル（ジアリール）オキシ基、トリアリールシリルオキシ基などの珪素含有有機基を示す。
【００２５】
ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
【００２６】
複素環とは、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子を１〜４個を含む５〜２０員環の飽和若しくは不飽和の単環式複素環または２環式複素環を示し、これらの複素環は、１個以上の置換基を有してもよく、その置換基としては、例えばアルキル基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アルキルオキシ基、アリール基、アリールアルキル基、飽和若しくは不飽和の複素環などが挙げられる。また上記の複素環が環内に窒素原子または硫黄原子を有するとき、それらの原子が酸化され、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドなどの形になっていてもよい。
【００２７】
飽和の複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、窒素原子と酸素原子を環内に有するモルホリン、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチオモルホリンなどの単環式複素環が挙げられ、それらはベンゼン環等と縮合してテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどの２環式複素環を形成してもよい。
【００２８】
不飽和の複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどの単環式複素環またはインドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ナフチリジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジンなどの２環式複素環、酸素原子を環内に有するフランなどの単環式複素環またはベンゾフランなどの２環式複素環、硫黄原子を環内に有するチオフェンなどの単環式複素環またはベンゾチオフェンなどの２環式複素環、窒素原子と酸素原子若しくは硫黄原子を環内に有するオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾールなどの単環式複素環またはベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、チエノピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、フロピリジンなどの２環式複素環などが挙げられる。さらに、上記の不飽和複素環は部分的に飽和結合を含む形であってもよい。
【００２９】
本発明における塩類とは医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。また、本化合物の第四級アンモニウム塩も本発明における塩類に包含される。さらに、本化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合には、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。なお、本化合物は水和物および溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００３０】
本化合物の好ましい例としては、下記（１）〜（３）のものが挙げられる。
【００３１】
（１）一般式［１］で規定された各基が以下の基から選択され、またはそれらの組み合わせからなる化合物またはその塩類
１） Ｒ3 ：ピリジン環。
【００３２】
２）Ｒ1  、Ｒ2 、Ｒ4  、Ｒ5  およびＲ6 のうちの少なくとも１つ：アダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基またはアダマンチルアミノカルボニルアルキル基。
【００３３】
３）Ｒ1 およびＲ2 のうちの少なくとも１つ：アダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基またはアダマンチルアミノカルボニルアルキル基。
【００３４】
４）Ｒ1 およびＲ2  のうちの少なくとも１つ：アダマンチルアルキル基。
【００３５】
（２）一般式［１］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類
Ａ：−（ＮＲ4 ）−、−（ＣＲ5  Ｒ6 ）−または−Ｏ−；
Ｂ：鎖中に、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＮＲ７ ）−、−ＣＯ−、−Ｎ＝若しくは
【化３】
2006117653.tif 000004
【００３６】
を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基であって、該アルキレン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Ａと結合して飽和の複素環を形成してもよい、
Ｒ1 ：水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基またはアミノ基であって、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アダマンチル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Ｒ1  中の各アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、ハロゲノアルキルオキシカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよい、
Ｒ2 ：アダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基またはアダマンチルアミノカルボニルアルキル基、
Ｒ3 ：不飽和の複素環、
Ｒ4 ：水素原子、アルキル基、アダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基またはアルコキシカルボニルアミノ基、
Ｒ5 およびＲ6 ：同一または異なって水素原子、アルキル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルアミノ基、
Ｒ７ ：水素原子またはアルキル基、
Ｘ：＝Ｏまたは＝Ｓ、
ｎ：１〜５の整数。
【００３７】
これらのうち、Ｒ2 がアダマンチルアルキル基であって、Ｒ3 がピリジン環であるものがより好ましい。
【００３８】
さらに、一般式［１］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類が特に好ましい。
【００３９】
Ａ：−（ＮＲ4  ）−、−（ＣＲ5  Ｒ6 ）−または−Ｏ−；
Ｂ：鎖中に−Ｓ−若しくは
【化４】
2006117653.tif 000005
【００４０】
を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基、
Ｒ1 ：アルキル基またはアルケニル基であって、該アルキル基はハロゲン原子またはアミノ基で置換されていてもよく、さらに該アミノ基はアルキル基、アシル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい、
Ｒ2 ：アダマンチルアルキル基、
Ｒ3 ：ピリジン環、
Ｒ4 ：水素原子、
Ｒ5 および Ｒ6  ：水素原子、
Ｘ：＝Ｏ、
ｎ：１〜５の整数。
【００４１】
（３）一般式［１］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類
Ａ：−（ＮＲ 4）−、−（ＣＲ5 Ｒ6 ）−または−Ｏ−；
Ｂ：鎖中に、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＮＲ７ ）−、−Ｎ＝若しくは
【化５】
2006117653.tif 000006
【００４２】
を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基であって、該アルキレン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Ａと結合して飽和の複素環を形成してもよい、
Ｒ1 ：水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基またはアミノ基であって、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、シアノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Ｒ1 の各アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよい、
Ｒ2 ：アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基またはアリールアルキル基、
Ｒ3 ：ピリジン環、
Ｒ4 ：水素原子、アルキル基、アダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基またはアルコキシカルボニルアミノ基、
Ｒ5 およびＲ6 ：同一または異なって水素原子またはアルキル基、
Ｒ７ ：水素原子またはアルキル基、
Ｘ：＝Ｏまたは＝Ｓ、
ｎ：１〜５の整数。
【００４３】
これらのうち、一般式［１］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類がより好ましい。
【００４４】
Ａ：−（ＮＲ4  ）−または−（ＣＲ5Ｒ6 ）−、
Ｂ：アルキレン基またはアルケニレン基、
Ｒ1 ：アルキル基、アルケニル基であって、該アルキル基はハロゲン原子、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、イミダゾール基またはピリジン環で置換されていてもよく、さらに該アミノ基はアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基またはアリールアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい、
Ｒ2 ：アルキル基、アルケニル基またはアリールアルキル基、
Ｒ3 ：ピリジン環、
Ｒ4 ：水素原子、
Ｒ5およびＲ6：水素原子、
Ｘ：＝Ｏ。
【００４５】
さらに、これらのうち、Ｒ1 が炭素数３以上のアルキル基であって、Ｒ2 がアルキル基またはアリールアルキル基である化合物またはその塩類が特に好ましい。
【００４６】
また、一般式［１］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類がより好ましい。
【００４７】
Ａ：：−（ＮＲ4  ）−または−（ＣＲ5Ｒ6 ）−、
Ｂ：アルキレン基またはアルケニレン基、
Ｒ1 ：アルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基であって、該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ピリジン環またはチオフェン環で置換されていてもよく、さらにＲ1 中の各アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい、
Ｒ2 ：シクロアルキル基、フェニルアルキル基またはシクロアルキルアルキル基、
Ｒ3 ：ピリジン環、
Ｒ4 ：水素原子、
Ｒ5  およびＲ6  ：水素原子、
Ｘ：＝Ｏ。
【００４８】
本化合物の最も好ましい具体例として、下記化合物およびその塩類が挙げられる。
【００４９】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１）
【化６】
2006117653.tif 000007
【００５０】
本化合物は、例えば特開２００２−５３５５５記載の方法によって製造できる。
【００５１】
本化合物の有用性を調べるべく、皮膚の炎症に関する薬理試験を実施した。詳細については後述の薬理試験の項で示すが、本化合物がマウス皮膚炎症モデルにおいて、好中球浸潤の指標であるMPO活性を抑制すること、皮膚炎症を抑制することが見いだされた。
【００５２】
本発明でいう皮膚疾患とは、種々の原因に起因して表皮、真皮等の皮膚組織に炎症が生じ、白血球、特に好中球が浸潤し炎症を増悪する疾患である。ケラチノサイトや線維芽細胞等の結合組織の細胞の増殖異常、皮膚組織の肥厚または浮腫を伴うこともある。このような皮膚疾患の具体的疾患としては、例えば乾癬、壊疽性膿皮症、Sweet症候群、掌せき膿疱症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、多型浸出性紅斑、結節性紅斑、肉芽腫性血管炎が挙げられる。
【００５３】
何らかの原因で皮膚に炎症が生じると、炎症局所に白血球、特に好中球が浸潤する。浸潤した白血球からは活性酸素、一酸化窒素のような低分子の炎症性メディエーター、GM-CSF、IFN-γ、IL-1、IL-2、IL-6に代表されるがこれらに限定されないサイトカイン、IL-8、ＲＡＮＴＥＳ、GROα、ＭＩＧ、IP-10に代表されるがこれらに限定されないケモカイン、マトリクスメタロプロテイナーゼのような基質分解酵素、ヒスタミン、プロスタグランジン類、ロイコトリエン類やPAFに代表される血管透過性亢進因子、IGF-1, TGF、KGFに代表されるがこれらに限定されない増殖因子等の種々の因子が産生される。また、これらの白血球から分泌される因子がさらに周辺組織から炎症増悪に関わる種々の因子を分泌させることもある。これらの因子が複雑に影響しあって炎症を増悪させ、例えば皮疹、鱗屑、膿疱、水疱、痂皮形成、色素異常等の皮膚病変を生じさせる。
【００５４】
このため、白血球、特に好中球の浸潤を抑制する薬物は皮膚の炎症の増悪を抑制することが可能であり、乾癬、壊疽性膿皮症、Sweet症候群、掌せき膿疱症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、多型浸出性紅斑、結節性紅斑、肉芽腫性血管炎のような皮膚疾患の治療薬として好適である。
【００５５】
乾癬については、角質および表皮内への好中球等の白血球の浸潤が認められ、好中球が炎症の増悪過程に関与すると考えられている。重度の乾癬では活性化好中球が皮膚のみならず末梢血中でも検出されることも知られている。末梢血から好中球を吸着除去することが乾癬の治療に有用であるとの報告もなされている (Kanekura T et al.: J Am Acad Dermatol 49:329-332, 2003)。これらの点から、皮膚への白血球、特に好中球の浸潤抑制作用を有し、皮膚炎症を抑制する本化合物は乾癬の治療薬として特に好適である。
【００５６】
本化合物の投与は非経口でも経口でも行うことができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、貼付剤、軟膏剤、ローション剤、懸濁剤、エアゾール剤等が挙げられる。本化合物の製剤例は特開２００２−５３５５５、特開２００３−２２６６８６に記載されているが、これらの特許文献記載の方法に限らず、汎用されている技術を用いて製剤化をすることができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えて、調製することができる。また、必要に応じ汎用されている技術を用いて徐放化することもできる。また、必要に応じ密閉療法のための組成物とすることもできる。
【００５７】
本化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【００５８】
以下に本化合物を用いた薬理試験の結果を例示するが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５９】
［実施例］
薬理試験
マウス耳介炎症モデルに対する作用
プロテインキナーゼCは皮膚において好中球の活性化、ケラチノサイトの増殖促進に関与するとされている。プロテインキナーゼCの活性化剤であるホルボール 12-ミリステート 13-アセテート (PMA) は好中球浸潤、ケラチノサイト増殖促進作用を有し、PMA惹起皮膚炎症モデルは好中球が関与する皮膚疾患、特に乾癬のモデルとして用いられる(Alford JG et al.: Agents and Actions, 37:260-267, Sato H et al.: The Journal of Dermatology, 30:51-524, 2003)。また、ミエロペルオキシダーゼ (MPO) は活性化好中球に発現している酵素であり、組織における活性化好中球の浸潤の指標として用いられる。AlfordおよびSatoの方法に準じて、PMA 誘発マウス耳介炎症モデルを用い、本化合物の耳介炎症 (耳介厚さおよび重量) およびMPO活性に対する本化合物の作用を検討した。
【００６０】
(被験化合物含有液の調製)
上述した化合物１を１％メチルセルロース水溶液に懸濁して被験化合物含有液を用時調製した。
【００６１】
対照薬としてのベタメタゾン21-リン酸ナトリウム塩についても上記と同様にしてその含有液を調製した。
【００６２】
(使用動物)
CD-1(ICR) 系マウス (雄性、20〜28g)を使用した。これらを6日間の馴化の後、各群4乃至8匹で実験に供した。
【００６３】
(実験方法)
指定用量の被験化合物含有液を経口投与し、30分経過した後、  正常対照群を除く各群にPMAのエタノール溶液を各個体の右側耳介表面に塗布した。なお、正常対照群および病態対照群には、媒体である１％ メチルセルロース水溶液を同様に投与した。また、ベタメタゾン21-リン酸ナトリウム塩は、ベタメタゾン換算で指定用量となるように投与した。６時間後に、右耳介および左耳介の厚さをマイクロメーターゲージを用いて測定し、その差を耳介厚さとした。また、摘出した右耳介および左耳介それぞれの重量を測定し、その差を耳介重量とした。重量測定後、右耳介組織をホモジネートし、Desserらの方法(Desse
r RK他: Archives of Biochemistry and Biophysics 148; 452-465, 1972)に準じグアヤコール法を用いて上清中のMPO活性を測定した。また、同じサンプルの蛋白量を測定し、MPO活性の補正に用いた。
【００６４】
（結果評価）
各耳介サンプルのMPO活性は以下の式で補正した。
【００６５】
ＭＰＯ活性(U/g protein)＝MPO活性(U) / 蛋白量 (g)
また、耳介厚さ、耳介重量およびMPO活性のそれぞれの抑制率は以下の式で求めた。
【００６６】
抑制率 (%) = {1-(薬物投与群の平均値-正常対照群の平均値)/(病態対照群の平均値-正常対照群の平均値)}×100
このように求めた耳介厚さおよび耳介重量を表1に、MPO活性を表2にそれぞれ示す。結果は全て平均±標準誤差、抑制率で示した。
【表１】
2006117653.tif 000008
【００６７】
表１から明らかなように、化合物１はPMA刺激による耳介厚さの増加および耳介重量増加を抑制し、皮膚炎症の抑制作用を有することが示された。その抑制作用は対照薬であるベタメタゾンと同等であった。
【表２】
2006117653.tif 000009
【００６８】
表２から明らかなように、化合物１はPMA刺激によるMPO活性を抑制したことから、皮膚への好中球浸潤抑制作用を有することが示された。その抑制作用は対照薬であるベタメタゾンと同等であった。
【００６９】
上記の薬理試験の結果から、本化合物は優れた皮膚への好中球浸潤抑制作用および皮膚炎症抑制作用を示し、皮膚疾患治療薬として有用であることが認められる。
【００７０】
製剤例
本化合物の経口剤および注射剤としての一般的な製剤例を以下に示す。
【００７１】
１）錠剤
処方１（１００ｍｇ中）
本化合物 １ ｍｇ
乳糖 ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ
カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
【００７２】
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。また、本化合物および添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
【００７３】
２）カプセル剤
処方１（１５０ｍｇ中）
本化合物 ５ ｍｇ
乳糖 １４５ ｍｇ
【００７４】
本化合物および乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
【００７５】
３）注射剤
処方１（１０ｍｌ中）
本化合物 １０〜１００ ｍｇ
塩化ナトリウム ９０ ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
【００７６】
本化合物および添加物の混合比を適宜変更することにより、所望の注射剤を得ることができる。