(57)【要約】【課題】β３−アドレナリン受容体刺激薬として有用な化合物の製造に好適な、収率の高い製造法および精製の容易な中間体を提供する。【解決手段】2006188505.tif 000033（式中、Ｒ１は存在しないか、置換もしくは無置換のアルキル基等を、Ｒ２は水素原子等を、Ｒ３は水酸基の保護基を、Ｒ４は存在しないか、置換もしくは無置換のアルキル基等を、Ｒ５、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を、Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれ水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ８はアミノ基の保護基を表す。）  式（１）で表される化合物を、式（３）で表される化合物と反応させ、必要に応じ脱保護して式（４）で表される化合物とし、式（４）で表される化合物を還元することからなる、式（５）で表される化合物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2006188505.tif 000021
（式中、Ｒ１は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ２は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。Ｒ３は水酸基の保護基を表す。Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）で表される化合物と、式（３）：
【化２】
2006188505.tif 000022
（式中、Ｒ４は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ５は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ６は水素原子または水酸基の保護基を表す。Ｒ８はアミノ基の保護基を表す。）で表される化合物を縮合剤を用いて反応させるか、または式（１）で表される化合物を、酸ハライドまたは酸無水物として、式（３）で表される化合物と縮合させ、必要に応じ脱保護して、式（４）：
【化３】
2006188505.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１３およびＲ１４は前記と同じ意味を表す。Ｒ６ａは水素原子または水酸基の保護基を表す。）で表される化合物とし、次いで、式（４）で表される化合物を還元することからなる、式（５）：
【化４】
2006188505.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６a、Ｒ８、Ｒ１３およびＲ１４は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
式（３）で表される化合物が、式（３ｂ）：
【化５】
2006188505.tif 000025
で表される化合物である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
式（４ａ）：
【化６】
2006188505.tif 000026
（式中、Ｒ１は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ３は水酸基の保護基を表す。Ｒ４は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ５は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ８はアミノ基の保護基を表す。）で表される化合物。
【請求項４】
式（４ｂ）：
【化７】
2006188505.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１３およびＲ１４は請求項３と同じ意味を表す。）で表される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ４がともに存在しない、請求項３または４記載の化合物。
【請求項６】
式（６）：
【化８】
2006188505.tif 000028
（式中、Ｒ１は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ２は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。Ｒ３は水酸基の保護基を表す。Ｒ４は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ５は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ８はアミノ基の保護基を表す。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）で表される化合物を脱保護して、式（７）：
【化９】
2006188505.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は前記と同じ意味を表す。）とし、次いで塩基の存在下、式（８）：
【化１０】
2006188505.tif 000030
（式中、Ｒ９は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ１０は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｘ１は脱離基を表す。）で表される化合物と反応させることからなる、式（９）：
【化１１】
2006188505.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項７】
式（６）で表される化合物が、式（６ｂ）：
【化１２】
2006188505.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は請求項６と同じ意味を表す。）
で表される化合物である、請求項６記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β３−アドレナリン受容体刺激薬として有用なインドール類の合成方法および合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（２−（２−アリール−２−ヒドロキシ）エチルアミノ）エチルインドール誘導体および（２−（２−ピリジル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ）エチルインドール誘導体の合成法および合成中間体としていくつかの方法が知られている（例えば、特許文献１、２および３参照）。
【特許文献１】特開平２−２３１４８６号公報
【特許文献２】特開平８−２３１５０４号公報
【特許文献３】国際公開第０３／１０６４１８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
国際公開第０３／１０６４１８号パンフレットには、下記式（１０ａ）で表される化合物がβ３−アドレナリン受容体刺激薬として有用であることが開示されている。
【０００４】
【化１】
2006188505.tif 000002
（式中、Ｒ１ａは、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を表す。
Ｒ４ａは、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を表す。
Ｒ５は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。
Ｒ９は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）
【０００５】
同パンフレットには、上記化合物の合成ルートとして以下のものが記載されている。
【０００６】
【化２】
2006188505.tif 000003
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ４ａ、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は上記と同じ意味を表す。
Ｒ１は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。
Ｒ４は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。
Ｒ２は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。
Ｒ３、Ｒ６およびＲ６ａは、同一または異なって水酸基の保護基を表す。
Ｒ８はアミノ基の保護基を表す。
Ｒ１０は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基を表す。
Ｘ１は脱離基を表す。）
【０００７】
本発明者らは、特開平２−２３１４８６号公報、特開平８−２３１５０４号公報および国際公開第０３／１０６４１８号パンフレットに記載の化合物の一般的な製法を検討した結果、いくつかの課題を見出した。
見出された課題としては次のものが挙げられる。いずれも本発明者らによって課題自身を見出したものである。
（ａ）式（１３）で表される化合物から式（７ａ）で表される化合物への還元反応の収率が低く、また副生成物との分離が困難である。
（ｂ）保護、脱保護の工程が多く、そのため工程数が多くなり、全収率が低い。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討の結果、下記式（５）で表される化合物の新しい合成ルート、精製容易な中間体、および下記式（７）で表される化合物の合成に好適な反応を見出した。
即ち本発明は、次のものに関する。
［１］  式（１）：
【０００９】
【化３】
2006188505.tif 000004
（式中、Ｒ１は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ２は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。Ｒ３は水酸基の保護基を表す。Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）で表される化合物と、式（３）：
【００１０】
【化４】
2006188505.tif 000005
（式中、Ｒ４は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ５は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ６は水素原子または水酸基の保護基を表す。Ｒ８はアミノ基の保護基を表す。）で表される化合物を縮合剤を用いて反応させるか、または式（１）で表される化合物を、酸ハライドまたは酸無水物として、式（３）で表される化合物と縮合させ、必要に応じ脱保護して、式（４）：
【００１１】
【化５】
2006188505.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１３およびＲ１４は前記と同じ意味を表す。Ｒ６ａは水素原子または水酸基の保護基を表す。）で表される化合物とし、次いで、式（４）で表される化合物を還元することからなる、式（５）：
【００１２】
【化６】
2006188505.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６a、Ｒ８、Ｒ１３およびＲ１４は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
［２］  式（３）で表される化合物が、式（３ｂ）：
【００１３】
【化７】
2006188505.tif 000008
で表される化合物である、［１］記載の製造方法。
［３］  式（４ａ）：
【００１４】
【化８】
2006188505.tif 000009
（式中、Ｒ１は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ３は水酸基の保護基を表す。Ｒ４は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ５は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ８はアミノ基の保護基を表す。）で表される化合物。
［４］  式（４ｂ）：
【００１５】
【化９】
2006188505.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１３およびＲ１４は［３］と同じ意味を表す。）で表される、［３］記載の化合物。
［５］  Ｒ１およびＲ４がともに存在しない、［３］または［４］記載の化合物。
［６］  式（６）：
【００１６】
【化１０】
2006188505.tif 000011
（式中、Ｒ１は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ２は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。Ｒ３は水酸基の保護基を表す。Ｒ４は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ５は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ８はアミノ基の保護基を表す。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）で表される化合物を脱保護して、式（７）：
【００１７】
【化１１】
2006188505.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は前記と同じ意味を表す。）とし、次いで塩基の存在下、式（８）：
【００１８】
【化１２】
2006188505.tif 000013
（式中、Ｒ９は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ１０は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｘ１は脱離基を表す。）で表される化合物と反応させることからなる、式（９）：
【００１９】
【化１３】
2006188505.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
［７］  式（６）で表される化合物が、式（６ｂ）：
【００２０】
【化１４】
2006188505.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は請求項６と同じ意味を表す。）
で表される化合物である、［６］記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２１】
［１］〜［２］の製造方法は、式（５）で表される化合物を合成するルートとして収率が高く、副生成物が少ない。
［３］〜［５］の化合物は、そのルートで経由する中間体である。この化合物は結晶となりやすいため、精製が非常に容易である。従来は結晶化できる中間体が見出されなかったため、精製方法が限られていた。
また、保護基の導入、脱保護の工程は工程数を多くする原因になるため、全収率の低下につながる。そのため、できるだけ保護、脱保護の工程を少なくすることは、全収率の向上につながる。
［６］〜［７］の製造方法は、ピリジン環が結合している炭素原子に結合している水酸基について、これを保護、脱保護することなく、式（９）で表される化合物を収率よく合成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明における各種の用語を詳細に説明すると次の通りである。なお、特に指示のない限り、各々の基の説明は他の置換基の一部である場合も含む。
【００２３】
ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
【００２４】
アルキル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数１〜６個のアルキル基等が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、３−ペンチル、３−メチルブチル、ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチルペンチル等が挙げられる。
【００２５】
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の直鎖または分枝した炭素原子数６以下のアルケニル基等が挙げられる。
【００２６】
アルコキシ基としては、上記アルキル基の結合手に酸素原子が結合した基が挙げられる。
【００２７】
アシル基としては、ホルミル基、例えばアセチル、プロパノイルなどの炭素原子数２〜６のアルカノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなどの炭素原子数４〜７のシクロアルカンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、シクロヘキセンカルボニルなどの炭素原子数３〜６のシクロアルケンカルボニル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどの炭素原子数６〜１０のアロイル基、例えば２−ピペリジンカルボニル、３−モルホリンカルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の飽和複素環を有する飽和複素環−カルボニル基、例えばフロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の複素芳香族環を有する複素芳香族アシル基などが挙げられる。
【００２８】
アラルキル基のアリール部分としては、例えばフェニル、１−または２−ナフチル等の炭素原子数１０以下のアリール基等が、アルキル部分としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等の炭素原子数６以下のアルキル基等が挙げられる。代表的なアラルキル基としては、例えばベンジル基、１−または２−フェネチル基等が挙げられる。
【００２９】
置換アルキル基、および置換アルコキシ基の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、アリール基（ハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基等によって、１または複数、同一または異なって置換されていてもよい）またはヘテロアリール基（ハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基等によって、１または複数、同一または異なって置換されていてもよい）が挙げられる。
【００３０】
本発明でいう低級とは当該基のアルキル部分が低級アルキル基であることを意味し、そのような低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素原子数が１〜６個の低級アルキル基等を挙げることができる。当該炭素原子数は、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、および低級アルカノイルアミノ基等に於いてはカルボニル基の炭素原子以外の炭素原子数を意味する。
【００３１】
アリール基としては、例えばフェニル、１−または２−ナフチル等の炭素原子数１０以下のアリール基等が挙げられる。
【００３２】
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜２個含む５〜６員単環式の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員単環式の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員単環式の基、または窒素原子１〜４個を含み、６員環と５または６員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、具体的には、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピリダジニル、３−オキサジアゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−キノリル、８−キノリル、２−キナゾリニルまたは８−プリニル等が挙げられる。
【００３３】
置換アラルキル基における置換基としては、１または複数、同一または異なって、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基等が挙げられる。好ましい置換基としてはメトキシ等の低級アルキル基が挙げられる。
【００３４】
水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシリル基、テトラヒドロピラン−２−イル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチルなどのアセタール型保護基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基、ベンジルなどのアラルキル基などが挙げられる。
【００３５】
アミノ基の保護基、およびＲ２で表される窒素原子の保護基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニルなどのアルケニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなどのアラルキルオキシカルボニル基、ベンジル、４−メトキシベンジルなどの置換されてもよいアラルキル基、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどのアシル基、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニルなどのアリールスルホニル基、メタンスルホニルなどのアルキルスルホニル基などが挙げられる。
【００３６】
Ｘ１で表される脱離基としては塩素原子、臭素原子、沃素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、クロロメチルスルホキシオキシなどの置換されてもよいアルキルスルホニルオキシ基、またはベンゼンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシ基などの置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００３７】
次に本発明の合成方法および合成中間体について詳細に説明する。
（Ａ）［１］の合成方法および［３］の合成中間体
【００３８】
【化１５】
2006188505.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６a、Ｒ８、Ｒ１３およびＲ１４は上記と同じ意味を表す）
【００３９】
式（１）で表される化合物と、通常１．０〜２．０モル倍量、好ましくは１．０〜１．５モル倍量の式（３）で表される化合物を、通常１．０〜２．０モル倍量、好ましくは１．０〜１．５モル倍量の縮合剤を用いて反応させることにより、式（４）で表される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒及び水等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行う。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ＝ＷＳＣＩ）およびその塩酸塩（ＷＳＣＩ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等のペプチド結合形成に繁用される縮合剤や、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素、シアノホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホロアジド等が挙げられる。
また、縮合反応の速度を促進したり副反応を抑制したりする目的で使われる添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）や、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）等が挙げられる。
【００４０】
また、式（１）の化合物のカルボキシ基を酸クロリドにし、式（３）の化合物を、不活性溶媒中、反応させることにより式（４）の化合物を製造することができる。カルボキシ基を酸クロリドにする方法としては、通常用いられるものが使用可能であり、例えばオキサリルクロリド、塩化チオニル等が挙げられる。
オキサリルクロリドを用いるカルボキシル基を酸クロリドにする方法について、以下に説明する。
オキサリルクロリドの使用量としては、例えば式（１）の化合物に対して１．０〜３．０モル倍量の範囲が挙げられる。また、その際使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルイソプロピルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ-メチルモルホリン等が挙げられ、好ましい塩基としてはＮ-メチルモルホリンが挙げられる。塩基の使用量としては、例えば式（１）の化合物に対して１〜３モル倍量の範囲が挙げられ、好ましくは１．０〜１．５モル倍量の範囲が挙げられる。反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は、−７８〜３０℃の範囲が挙げられ、好ましくは−３０〜１０℃の範囲が挙げられる。
この時、例えば、カルボキシ基を酸クロリドとした後、生じる塩が沈殿する場合には、ろ過により除くこともできる。
カルボキシル基を酸クロリドにした式（１）の化合物に、式（３）の化合物を反応させることで、式（４）の化合物を製造することができる。式（３）の化合物の使用量としては、例えば式（１）の化合物に対して、１〜５モル倍量の範囲が挙げられ、好ましくは１〜２モル倍量の範囲が挙げられる。反応溶媒としては、例えばカルボキシ基を酸クロリドにする反応で使用した溶媒と同様の溶媒が挙げられる。反応温度としては、例えば−７８〜３０℃の範囲が挙げられ、好ましくは０〜３０℃の範囲が挙げられる。
【００４１】
さらに、式（１）の化合物のカルボキシ基を混合酸無水物にし、式（３）の化合物を、不活性溶媒中、反応させることにより式（４）の化合物を製造することができる。カルボキシ基を混合酸無水物にする方法としては、通常用いられるものが使用可能であり、例えばクロロギ酸アルキル、塩化ピバロイル等が挙げられる。クロロギ酸アルキルとしては、例えばクロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸ｎ−ブチル等が挙げられ、好ましくは、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチルが挙げられる。
クロロギ酸アルキルまたは塩化ピバロイルを用いるカルボキシ基を混合酸無水物にする方法について、以下に説明する。
クロロギ酸アルキルまたは塩化ピバロイルの使用量としては、例えば式（１）の化合物に対して１．０〜１．５モル倍量の範囲が挙げられる。また、その際使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルイソプロピルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ-メチルモルホリン等が挙げられ、好ましい塩基としてはＮ-メチルモルホリンが挙げられる。塩基の使用量としては、例えば式（１）の化合物に対して１〜３モル倍量の範囲が挙げられ、好ましくは１．０〜１．５モル倍量の範囲が挙げられる。反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は、−７８〜３０℃の範囲が挙げられ、好ましくは−３０〜１０℃の範囲が挙げられる。
この時、例えば、カルボキシ基を混合酸無水物にした後、生じる塩が沈殿する場合には、ろ過により除くこともできる。
カルボキシ基を混合酸無水物にした式（１）の化合物に、式（３）の化合物を反応させることで、式（４）の化合物を製造することができる。式（３）の化合物の使用量としては、例えば式（１）の化合物に対して、１〜５モル倍量の範囲が挙げられ、好ましくは１〜２モル倍量の範囲が挙げられる。反応溶媒としては、例えばカルボキシル基を混合酸無水物にする反応で使用した溶媒と同様の溶媒が挙げられる。反応温度としては、例えば−７８〜３０℃の範囲が挙げられ、好ましくは−２０〜１０℃の範囲が挙げられる。
【００４２】
このようにして得られる式（４）で表される化合物を、必要に応じ脱保護して、式（４）で表される化合物のうちＲ６が水素原子である化合物を合成することができる。反応条件としては文献公知の方法（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)等）が挙げられる。
【００４３】
具体的には例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基等のトリアルキルシリル基を脱保護する場合には、脱保護のための試薬と反応させることにより行うことができる。反応溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行う。試薬としては、例えば、塩酸（例えば２規定の水溶液）、臭化水素酸（例えば２規定の水溶液）、１〜５モル倍量、好ましくは２〜３モル倍量のフッ化水素酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、または１〜５モル倍量、好ましくは２〜３モル倍量のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド等のフッ素塩等が挙げられる。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００４４】
ベンジル基などのアラルキル基を脱保護する場合には、例えば水素添加反応により行うことができる。反応溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行う。水素添加反応としては例えば触媒存在下での水素と反応させる接触水素添加反応等が挙げられ、触媒としては、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム等の不均一触媒が挙げられる。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００４５】
テトラヒドロピラン−２−イル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチルなどのアセタール型保護基を脱保護する場合には、脱保護のための試薬と反応させることにより行うことができる。反応溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行う。試薬としては、例えば、塩酸（例えば２規定の水溶液）、臭化水素酸（例えば２規定の水溶液）等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００４６】
式（４）で表される化合物を還元することにより、式（５）で表される化合物を合成することができる。還元剤としては、例えば、ジボラン、ボランテトラヒドロフラン（ＢＨ３・ＴＨＦ）錯体、ボランジメチルスルフィド（ＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２）錯体、ボラン（ＢＨ３）・ピリジン錯体などのボラン系還元剤、および水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどの水素化アルミニウム系還元剤などが挙げられ、これらは２．０〜１５．０モル倍量、好ましくは３．０〜１０．０モル倍量用いられる。反応溶媒としては例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常−２０℃〜１１０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃で行う。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から８時間程度で反応が終了する。
【００４７】
上記式（４）で表される化合物のうち、特に式（４ａ）：
【００４８】
【化１６】
2006188505.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１３およびＲ１４は上記と同じ意味を表す）で表される化合物は、結晶になりやすく、再結晶により容易に精製することができる。再結晶溶媒としては、例えば水、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンなどの炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。
【００４９】
（Ｂ）［６］の合成法
【００５０】
【化１７】
2006188505.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は上記と同じ意味を表す）
式（６）で表される化合物を、Ｒ３とＲ８の組み合わせを考慮して、適当な条件でＲ３を選択的に脱保護することにより、式（７）で表される化合物を合成することができる。
【００５１】
Ｒ３が例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基等のトリアルキルシリル基等である場合、脱保護のための試薬と反応させることにより脱保護を行うことができる。反応溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行う。試薬としては、例えば、塩酸（例えば２規定の水溶液）、臭化水素酸（例えば２規定の水溶液）等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸や、１〜５モル倍量、好ましくは２〜３モル倍量のフッ化水素酸、または１〜５モル倍量、好ましくは２〜３モル倍量のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド等のフッ素塩等が挙げられる。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００５２】
また、Ｒ３がベンジル基、４−メトキシベンジル基などの置換されてもよいアラルキル基の場合には、例えば水素添加反応等により脱保護を行うことができる。反応溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒及び水等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常−２０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃で行う。水素添加反応としては例えば触媒存在下での水素と反応させる接触水素添加反応等が挙げられ、触媒としては、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム等の不均一触媒が挙げられる。Ｒ８がベンジル基、４−メトキシベンジル基などの置換されてもよいアラルキル基の場合、Ｒ８も脱保護される場合がある。その場合は反応系中に塩基を入れると良い。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ等の無機塩基およびトリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基等があげられ、塩基の使用量は式（６）で表される化合物に対して１．０〜２０．０モル倍、好ましくは３．０〜１０．０モル倍用いる。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００５３】
Ｒ３がメチル基等のアルキル基の場合、例えばルイス酸等の脱保護のための試薬と反応させることにより脱保護を行うことができる。反応溶媒としては例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜７０℃で行う。ルイス酸としては、例えば三臭化ホウ素、トリメチルシリルヨウ素、塩化アルミニウムなどが挙げられる。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００５４】
Ｒ３がテトラヒドロピラン−２−イル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチルなどのアセタール型保護基の場合には、脱保護のための試薬と反応させることにより脱保護を行うことができる。反応溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行う。試薬としては、例えば塩酸（例えば２規定の水溶液）、臭化水素酸（例えば２規定の水溶液）等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００５５】
式（７）で表される化合物を、塩基の存在下、式（８）で表される化合物と反応させることにより、式（９）で表される化合物を合成することができる。
使用する塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ等の無機塩基、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等があげられ、使用量としては、式（７）で表される化合物に対し通常１．０〜５．０モル倍量、好ましくは１．５〜２．０モル倍量が挙げられる。
式（８）で表される化合物の使用量としては、式（７）で表される化合物に対し通常１．０〜３．０モル倍量、好ましくは１．０〜１．５モル倍量が挙げられる。
反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応温度としては通常０℃〜１００℃で行うが、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。
反応時間としては通常１０分から１日程度であり、好ましくは１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００５６】
（Ｃ）式（９）で表される化合物から式（１０）で表される化合物への変換
【００５７】
【化１８】
2006188505.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１ａ、Ｒ４ａ、およびＸ１は上記と同じ意味を表す）
式（９）で表される化合物の、Ｒ８で表されるアミノ基の保護基を脱保護して、式（９ｂ）で表される化合物を合成することができる。反応条件としては文献公知の方法（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)等）が挙げられる。
このようにして得られる式（９ｂ）で表される化合物を、塩基性条件下または酸性条件下で処理することにより、式（１０）で表される化合物を合成することができる。
塩基としては、例えば水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物等、酸としては、例えば塩酸、硫酸等の無機酸等が挙げられ、塩基または酸の使用量としては、通常１．０〜１０．０モル倍量、好ましくは２．０〜５．０モル倍量が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜３０℃が挙げられる。
反応時間としては通常１０分から１日程度であり、好ましくは１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００５８】
式（９ｂ）において、Ｒ１および／またはＲ４が、それぞれ保護された水酸基および／または保護されたアミノ基である場合、さらに文献公知の方法（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)等）により脱保護を行い、それぞれ水酸基またはアミノ基へと変換して、式（１０）で表される化合物を合成することができる。
Ｒ１およびＲ４における保護された水酸基および保護されたアミノ基の保護基としては、式（９ｂ）を合成するまでの反応において脱保護されないものであれば、いかなる保護基でもよい。
【００５９】
（Ｄ）各工程の原料化合物
上記工程（Ａ）の原料化合物である式（１）で表される化合物は、公知化合物であるか公知化合物から公知の方法（例えば文献（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６０，１２６８５（１９８５））記載の方法等）により合成できる化合物である。同様に、式（３）で表される化合物も、公知化合物であるか公知化合物から公知の方法（例えば文献（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００３，７，２８５−２８８およびＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９８６，５９，２５３７）記載の方法等）により合成できる化合物である。
【００６０】
上記工程（Ｂ）の原料化合物である式（６）で表される化合物は、公知化合物から公知の方法により合成できる。例として、式（６ｂ）で表される化合物を挙げると、例えば次の方法によっても合成できる。
【００６１】
【化１９】
2006188505.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は上記と同じ意味を表す。Ｒ７は水素原子または水酸基の保護基を表す。）
式（１１）で表される化合物を、通常１〜３モル倍量、好ましくは１．２〜１．５モル倍量の縮合剤の存在下、通常１〜３モル倍量、好ましくは１．２〜１．５モル倍量の式（１２）で表される化合物と反応させることにより、式（１３）で表される化合物を合成することができる。
縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒および水等が挙げられる。反応温度としては通常０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜３０℃で行う。
反応時間としては通常１０分から１日程度であり、好ましくは１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００６２】
このようにして得られる式（１３）で表される化合物を還元し、必要に応じて脱保護して、式（６ａ）で表される化合物を合成することができる。還元剤としては、例えばジボラン、ボランテトラヒドロフラン（ＢＨ３・ＴＨＦ）錯体、ボランジメチルスルフィド（ＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２）錯体、ボラン（ＢＨ３）・ピリジン錯体などのボラン系還元剤、および水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどの水素化アルミニウム系還元剤などが挙げられ、これらは２．０〜１５．０モル倍量、好ましくは３．０〜１０．０モル倍量用いられる。反応溶媒としては例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常−２０℃〜１１０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃で行う。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から８時間程度で反応が終了する。
【００６３】
保護基を脱保護する方法としては文献公知の方法（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)等）が挙げられる。
【００６４】
このようにして得られる式（６ａ）で表される化合物のアミノ基に、保護基を導入して式（６ｂ）で表される化合物を合成することができる。反応条件としては文献公知の方法（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)等）が挙げられる。
【００６５】
上記説明した各反応により得られる化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法、再沈殿等により単離精製することができる。
またいずれの反応においても得られる生成物は、反応条件により酸付加塩または遊離塩基の形をとる。これらの生成物は常法により所望の酸付加塩または遊離塩基の形に変換することができる。
前記各反応により得られる本発明の化合物または原料化合物がラセミ体またはジアステレオマー混合物である場合には、常法、例えば欧州特許出願公開第４５５００６号明細書に記載の方法等に従って各立体異性体に分離することができる。
なお、以上説明した反応において、特定の保護基を例示した場合に限らず、各出発化合物がカルボキシル基や水酸基、アミノ基のような、反応に活性な基を有する場合には、これらの基を予め適当な保護基で保護しておき、本反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的化合物を合成することができる。保護、脱保護の方法としては各々の保護基に応じ、文献（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)等）記載の方法により行うことができる。
【００６６】
このようにして得られる式（１０）で表される化合物は、これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、または、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投与することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に本発明化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することもできる。投与量および投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し１日あたり0.1〜2000mg好ましくは１〜200mgを１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
【実施例１】
【００６７】
以下に実施例および参考例により本発明の製造方法および製造中間体をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。
【００６８】
参考例１−１
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミドの合成
ベンジルアミン（４．４ｇ）のテトラヒドロフラン（７８ｇ）溶液に、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−（３−ピリジル）酢酸・硫酸塩（１０ｇ）、トリエチルアミン（５．６ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１１．５ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（８．１ｇ）を加えた後、２０〜２５℃で１時間３５分攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）、飽和重曹水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて分配抽出し、水層をさらに酢酸エチルで分配抽出した。有機層を合わせて１０％食塩水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去して得られる粗生成物に２−プロパノール（２９ｇ）を加えて８０℃で３０分攪拌した後、５０℃に冷却し、種晶を加え、１時間２５分攪拌した。さらに２０〜２５℃まで冷却し、ｎ−ヘプタン（１１６ｇ）を滴下した、さらに０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取、減圧乾燥することにより表題化合物（９．３ｇ，収率９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２，１．６Ｈｚ），７．１５−７．３３（７Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｓ），４．３９−４．４８（２Ｈ，ｍ）．
【００６９】
参考例１−２
（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩の合成
窒素雰囲気下、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド（１８．７６ｇ，７７．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１９０ｍＬ）溶液に、氷冷下、２ｍｏｌ／Ｌボラン・ジメチルスルフィド錯体のテトラヒドロフラン溶液（２３２ｍＬ）を４０分かけて滴下し、３０分加熱還流した。反応液を５０℃にし、１０％塩酸メタノール溶液（２６３ｍＬ）を２０分かけて滴下後、１時間加熱還流した。２０〜２５℃で一晩放置し、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して、表題化合物（１６．２０ｇ，５３．８ｍｍｏｌ，６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ），７．５９−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４５（３Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．２Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），３．２８−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．１３（１Ｈ，ｍ）．
以下の参考例、実施例において、フリー体で使用する場合、上記塩酸塩を公知の方法でフリー化することにより（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールを得ることができる。
【００７０】
参考例１−３
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−トリエチルシリルオキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミンの合成
窒素雰囲気下、（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩（６００ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、２０〜２５℃でイミダゾール（８１４ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、塩化トリエチルシラン（１．３４ｍＬ，７．９７ｍｍｏｌ）を滴下し、２０〜２５℃で２時間４５分攪拌した。反応液を水（６ｍＬ）にあけて、トルエン（６ｍＬ）と飽和重曹水（１．４ｍＬ）を加えて分配抽出した。水層をさらにトルエン（６ｍＬ）で２回分配抽出した。有機層を合わせて飽和重曹水（１．４ｍＬ）−５％食塩水（６ｍＬ）で２回、５％食塩水（６ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１→０：１→飽和アンモニアクロロホルム−メタノール＝１０：１）で分離精製して表題化合物（５７１ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ，収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５７（１Ｈ，ｄ．Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．１，１．７Ｈｚ），７．２１−７．３４（６Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．２Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．７Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，１２．０，４．２Ｈｚ），０．８７（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），０．４６−０．６１（６Ｈ，ｍ）．
【００７１】
実施例１−１
Ｎ−ベンジル−２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル］アセトアミドの合成（１）
窒素雰囲気下、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−トリエチルシリルオキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミン（２．５ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（２．２６ｇ，８．０３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３９ｇ，９．１１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１．７５ｇ，９．１１ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜２５℃で１５時間攪拌した。反応液を水にあけて、酢酸エチルで２回分配抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去して得られる粗生成物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加えて２０〜２５℃で５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけて、酢酸エチルで２回分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール＝１０：１）で分離精製して表題化合物（３．３９ｇ，６．９０ｍｍｏｌ，収率９５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），  ７．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１，１．６  Ｈｚ），７．４７−７．４９（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８  Ｈｚ），７．０６−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．７Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４  Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．０Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．４Ｈｚ）．
【００７２】
実施例１−２
Ｎ−ベンジル−２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル］アセトアミドの合成（２）
窒素雰囲気下、（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール（５．００ｇ，２１．９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６８ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（５．０５ｇ，２６．２８ｍｍｏｌ）を加えて、さらに、７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（６．４７ｇ，２３．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を滴下し、２０〜２５℃で１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと２０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液し、水層をさらに酢酸エチルで分配抽出した。有機層を合わせて、５％食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、種晶を加えて氷冷下２時間半攪拌した。さらにヘプタン（５０ｍＬ）を滴下し、氷冷下３０分攪拌した。結晶を濾取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（８．１４ｇ，１６．６ｍｍｏｌ，収率７６％）を得た。
【００７３】
実施例１−３
（１Ｒ）−２−（ベンジル｛２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノールの合成（１）
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（１５５ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−ベンジル−２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル］アセトアミド（５００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を１５分で滴下し、２０〜２５℃で３時間攪拌した。反応液に氷冷下、水（１５５μＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１５５μＬ）、水（４６５μＬ）を順次加えて、２０〜２５℃で１時間攪拌した。不溶物を濾別し、溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で分離精製して、表題化合物（４０３．２ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ，収率８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４９−８．５１（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．８  Ｈｚ），７．４６−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４２（８Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，  ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．６Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．８６−３．０９（４Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．６Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．５Ｈｚ）．
【００７４】
実施例１−４
（１Ｒ）−２−（ベンジル｛２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノールの合成（２）
水素化リチウムアルミニウム（９．４ｇ，２４７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１６２ｍＬ）の懸濁液を内温１０℃に冷却し、Ｎ−ベンジル−２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル］アセトアミド（２４．１ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０９ｍＬ）溶液を同温度で１時間３８分かけて滴下し、同温度で５時間４５分攪拌、反応させた。その後、内温０℃まで冷却した。冷却後の反応混合物を、酢酸エチル（７２ｍＬ）中に、内温−１４〜−１℃で１時間２０分かけて滴下した。その後、内温４０℃まで昇温、同温度で１時間攪拌した。これに、内温２５℃で硫酸ナトリウム（７８ｇ）および水（７１ｍＬ）を加えて攪拌した後、不溶物を濾別した。得られた濾液に、内温４０℃で、トルエン（２７０ｍＬ）、水（６８ｍＬ）および３５重量％塩酸（２７ｇ）を加えた後、分液処理し、有機層と水層を得た。有機層はさらに３．６重量％塩酸（２７ｇ）で抽出処理し、得られた水層を先に得た水層と合一した。合一後の水層に、トルエン（２０２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０２ｍＬ）を加え、内温４０℃で１５重量％水酸化ナトリウム水溶液（７４ｇ）を滴下してｐＨ６．８に調整した後、分液処理し、有機層と水層を得た。水層をさらにトルエン（８１ｍＬ）で抽出処理し、得られたトルエン層を先に得た有機層と合一した。合一した有機層を２６１ｇとなるまで濃縮処理した。濃縮残液に、活性炭（２．７ｇ）を加え、内温６５℃に昇温した。これに、ｎ−ヘプタン（２１６ｍＬ）を加えた後、同温度で不溶物を濾別し、不溶物はトルエン（１７ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（１７ｍＬ）の混合液で洗浄した。得られた濾液および洗液を内温５０℃まで冷却し、種晶を加え、同温度で１時間１５分攪拌した。さらに、内温０℃まで２０時間１５分かけて冷却し、同温度でｎ−ヘプタン（１０８ｍＬ）を１時間３０分かけて滴下した。さらに、同温度で２時間攪拌、保持し、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、表題化合物（１８．３ｇ，３８．３ｍｍｏｌ，収率７８％）を得た。
【００７５】
実施例１−５
（１Ｒ）−２−（ベンジル｛２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール  一シュウ酸塩の合成
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（３６７ｍｇ，９．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に、２０〜２５℃でＮ−ベンジル−２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル］アセトアミド（１．１９ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下し、滴下終了後さらに２．５時間２０〜２５℃で攪拌した。氷冷下、反応液に水（３６７μＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（３６７μＬ）、水（１．１０ｍＬ）を順次滴下し、２０〜２５℃に上げて１時間攪拌した。不溶物を濾別後、溶媒を留去した。残渣にトルエンと飽和重曹水で分配抽出し、有機層を５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、シュウ酸（２１７ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を加え、析出物を濾取、乾燥することにより表題化合物（１．０２ｇ，１．８０ｍｍｏｌ，収率７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０，１．６Ｈｚ），７．５４−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４２（８Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），  ６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９５（６Ｈ，ｍ）．
【００７６】
実施例１−６
３−（２−｛ベンジル［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−７−オールの合成（１）
（１Ｒ）−２−（ベンジル｛２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール  一シュウ酸塩（８３７ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のメタノール−テトラヒドロフラン（１：１，３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６１４ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５０％水分，８０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、２０〜２５℃で２時間攪拌した。反応液に０．５Ｍ  リン酸緩衝液（ｐＨ６．８６，３０ｍＬ）を加えてセライトろ過した。濾液のテトラヒドロフランとメタノールを留去し、酢酸エチルで２回分配抽出した。有機層を５％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を留去することにより表題化合物（５６２ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ，収率９８％）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９，１．６Ｈｚ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８  Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．４Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．６Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．８８−３．０７（４Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．６Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．３Ｈｚ）．
【００７７】
実施例１−７
３−（２−｛ベンジル［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−７−オールの合成（２）
窒素雰囲気下、（１Ｒ）−２−（ベンジル｛２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール（５０．７ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルヨウ素（７５．５μＬ，０．５３０ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で１時間攪拌した。反応液に、１Ｍ塩酸水溶液（２ｍＬ）を加えて、さらに１５分攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけて酢酸エチルで分配抽出し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（飽和アンモニアクロロホルム溶液→飽和アンモニアクロロホルム溶液−メタノール＝５０：１→２０：１→１０：１）で分離精製して、表題化合物（２６．８ｍｇ，０．０６９２ｍｍｏｌ，収率６５％）を得た。
【００７８】
実施例１−８
（１Ｒ）−２−［ベンジル（２−｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）アミノ］−１−ピリジン−３−イルエタノールの合成（１）
窒素雰囲気下、３−（２−｛ベンジル［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−７−オール（７３．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル  ４−メチルベンセンスルホン酸エステル（６４．９ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（９２．０ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜２５℃で２時間攪拌した。反応液を、飽和塩化アンモニア水溶液−水（１：１）にあけて酢酸エチルで２回分配抽出した。有機層を５％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→飽和アンモニアクロロホルム）で分離精製して表題化合物（７１．１ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ，収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４９−８．５１（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０，１．６Ｈｚ），７．２８−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９  Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４−６．９８（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．５Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．５３−３．６３（６Ｈ，ｍ），３．４５−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４１（１Ｈ，ｍ），２．８１−３．０７（４Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．５Ｈｚ）．    
【００７９】
実施例１−９
（１Ｒ）−２−［ベンジル（２−｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）アミノ］−１−ピリジン−３−イルエタノールの合成（２）
（１Ｒ）−２−（ベンジル｛２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール（５．９ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．９ｍＬ）混合溶液に、炭酸カリウム（８．７ｇ，６２．８ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５０％水分，０．６ｇ）を加えて、水素雰囲気下、０〜５℃で３時間攪拌した後、不溶分をろ過した。濾液に炭酸セシウム（６．１ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５１ｍＬ）、（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル  ４−メチルベンセンスルホン酸エステル（４．７ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を加え、内温１５〜１８℃で５．５時間撹拌した。反応液をトルエン（６０ｍＬ）と１０重量％塩酸（３０ｇ）の混合溶液に内温０〜５℃で加えた後、分液処理し、得られた水層をさらにトルエン（３０ｍＬ）で洗浄した。水層に酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、内温０℃で１５重量％水酸化ナトリウム水溶液（１３．９ｇ）を滴下してｐＨ８．８に調整した後、４０℃に昇温、分液処理し、有機層と水層を得た。水層をさらに酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出処理し、得られた有機層を先に得た有機層と合一した。合一した有機層にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）を加えた後、３６．６ｇとなるまで濃縮処理した。濃縮残液を４０℃に昇温し、水（３０ｍＬ）と種晶を加えた後、内温０℃まで２時間５分かけて冷却し、同温度で２時間撹拌した。さらに水（３０ｍＬ）を加え、２時間撹拌した後、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、表題化合物（４．９ｇ，９．３１ｍｍｏｌ，収率：７５％）を得た。
【００８０】
参考例１−４
(１Ｒ)−２−（(２−（７−（(１Ｓ)−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル)アミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノールの合成
（１Ｒ）−２−［ベンジル（２−｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）アミノ］−１−ピリジン−３−イルエタノール（７１．１ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、４０度で９時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を留去することにより、表題化合物（５１．６ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ，収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．３Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，７．７Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，３．４Ｈｚ），３．４１−３．６１（ｍ，８Ｈ），２．９４−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，３．４Ｈｚ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，９．３Ｈｚ），１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【００８１】
参考例２−１
Ｎ−（（７−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの合成
窒素雰囲気下、４０％ジメチルアミン水溶液（７．８８ｇ，６９．９ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（５．９２ｇ，７２．９ｍｍｏｌ）の酢酸（７０ｍＬ）溶液に、０℃で７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール（１４．２ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜２５℃で３．５時間攪拌した。反応液に水を加えてジエチルエーテルで洗浄し、水層を３N水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１２に調節し、クロロホルムで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去することにより得られた粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）を加えて結晶化し、濾取することによりＮ−（（７−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（１４．３ｇ，５０．９ｍｍｏｌ，収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．７Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），２．２７（６Ｈ，ｓ）．
【００８２】
参考例２−２
（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリルの合成
窒素雰囲気下、Ｎ−（（７−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（１４．２ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（１３．２ｇ，２０２．７ｍｍｏｌ）の水（２５ｍｌ）溶液を加え、氷冷後ヨウ化メチル（３４．５ｇ，２４３．１ｍｍｏｌ）を滴下して、２０〜２５℃で１４時間攪拌した。反応液を水にあけて酢酸エチルで分配抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で分離精製して、（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（１２．０ｇ，４５．７ｍｍｏｌ，収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８４Ｈｚ）．
【００８３】
参考例２−３
（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸の合成
窒素雰囲気下、（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（１３．２ｇ，５０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ） 懸濁液に、１０規定水酸化ナトリウム水溶液 （１３０ｍＬ）を加えて、５時間加熱還流した。反応液を２０〜２５℃に戻し、メタノールのみを留去し、氷冷しながら濃塩酸によりｐＨ１に調節した。生じた析出物を濾取し、濾上物をクロロホルムに溶解して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去することにより（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１２．２ｇ，４３．４ｍｍｏｌ，収率８６％） を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０４（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．６Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ）．
【００８４】
参考例２−４
２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールの合成
窒素雰囲気下、（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（７．２１ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、１Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（５５ｍｌ，５５ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜２５℃で１７時間撹拌した。反応液にメタノール（１００ｍＬ）を加えて２０〜２５℃で１時間撹拌し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１→１：１）で分離精製して、２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（６．３７ｇ，２３．８ｍｍｏｌ，収率８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．７Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄＪ＝７．７Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．３，５．３Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．
【００８５】
参考例２−５
３−（２−アジドエチル）−７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドールの合成
窒素雰囲気下、２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（１．６５ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．７２ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（０．６ｍＬ，７．７８ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜２５℃で１６時間攪拌した。反応液を水にあけてクロロホルムで分配抽出した。有機層を１規定塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去して得られる粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．００ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で３時間反応した。反応液を水にあけて酢酸エチルで分配抽出した。有機層を１規定塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１→３：１→１：１）で分離精製して表題化合物（１．５２ｇ，収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０２−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００８６】
参考例２−６
２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミンの合成
窒素雰囲気下、３−（２−アジドエチル）−７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール（５．１０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）−水（１００ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（５．０２ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜２５℃で１８時間攪拌した。反応液を水にあけてクロロホルムで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（飽和アンモニアクロロホルム溶液→飽和アンモニアクロロホルム溶液−メタノール＝５０：１→１０：１）で分離精製して表題化合物（４．３８ｇ，収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００８７】
参考例２−７
（２Ｒ）−Ｎ−（２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルアセトアミドの合成
２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン（１１．１ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に２０〜２５℃撹拌下、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸・硫酸塩（１２．６ｇ，５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１０．０ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．０４ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）を順次加え、２０〜２５℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水と水との１：１混合液にて希釈後、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾別後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール＝１０：１）で分離精製して表題化合物（１１．５ｇ，収率６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８２−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ），７．３３−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【００８８】
参考例２−８
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）カルバメートの合成
（２Ｒ）−Ｎ−（２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（３２．６ｇ，８１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６５０ｍＬ）溶液に、２Ｍボランジメチルスルフィド錯体テトラヒドロフラン溶液（１２２ｍＬ，２４４ｍｍｏｌ）を加えて、４時間加熱還流した。反応液に１０％塩酸メタノール溶液（２００ｍＬ）を加えて１時間加熱還流し、溶媒を留去した。残渣に飽和重曹水とクロロホルムを加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去することにより還元体を得た。
得られた還元体をテトラヒドロフラン（５２０ｍＬ）に溶解し、２０〜２５℃でジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボナート（１７．５ｍＬ，７６．２ｍｍｏｌ）を加えて、そのまま１時間攪拌した。７０％エチルアミン水溶液（１０ｍＬ）を加えさらに２０〜２５℃で１時間攪拌後、飽和重曹水を加えて分配抽出した。水層をさらに酢酸エチルで分配抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水を加えて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１：１→１：３）で分離精製して標題化合物（２０．０ｇ，４１．１ｍｏｌ，収率５１％）を得た。
ＩＲ（ＡＴＲ（全反射吸収法）／ＦＴ−ＩＲ，ｃｍ−１）：３３２０，１６７０，１５７７，１４１１，１３６５，１２５７，１２２６，１１６１，１０４５，１０２６．
【００８９】
参考例２−９
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
窒素雰囲気下，ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）カルバメート（２０．０ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、イミダゾール（３．５０ｇ，５１．４ｍｍｏｌ）と塩化トリエチルシラン（８．７４ｍＬ，５１．４ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜２５℃で２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで分配抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１→３：１）で分離精製して表題化合物（２３．６ｇ，収率９５％）を得た。
ＩＲ（ＡＴＲ（全反射吸収法）／ＦＴ−ＩＲ，ｃｍ−１）：１６８５，１５７７，１４５４，１４０８，１３６５，１２３０，１１６４，１０８７．
【００９０】
参考例２−１０
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート（１２．８ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１３０ｍＬ）溶液に、リン酸標準緩衝液（ｐＨ６．８６，１３ｍＬ）と１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，１２ｇ）を加えて、水素雰囲気下２０〜２５℃で１．５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣に水と酢酸エチルを加えて分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１→３：２）で分離精製して表題化合物（８．３７ｇ，収率７７％）を得た。
ＩＲ（ＡＴＲ（全反射吸収法）／ＦＴ−ＩＲ，ｃｍ−１）：３３４０，１６７０，１５７７，１４７３，１４５７，１４１１，１３６５，１２３８，１１６１，１０８８．
【００９１】
参考例２−１１
（１Ｒ）−２−（（２−（７−（（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノールの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート（１０．０ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８．１３ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル  ４−メチルベンセンスルホン酸エステル（特開２０００−２７３０８５号公報参照）（７．６８ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液を水にあけて、酢酸エチルで２回分配抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３／１から０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−（（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート（８．９１ｇ）を得た。
さらに、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−（（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート（８．９１ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（１００ｍＬ）に、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（７５ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を加え、２０〜２５℃で１４時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、飽和重曹水を加え酢酸エチルで３回分配抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（飽和アンモニアクロロホルム溶液／メタノール＝１００／１から１００／４）で精製し、表題化合物（１２．９ｇ，収率６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．３Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．４Ｈｚ），２．９４−３．０８（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．６１（８Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．４Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．３Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００９２】
参考例２−１２
（２Ｓ）−２−（（３−（２−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）オキシ）プロパン酸の合成
(１Ｒ)−２−（(２−（７−（(１Ｓ)−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル)アミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール（５．６３ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、２規定水酸化リチウム（３０ｍＬ）を加え、２０〜２５℃で２時間攪拌した。０℃で反応液に１規定塩酸を加えて中性として、リン酸標準緩衝液（ｐＨ６．８，１０ｍＬ）を加えた。減圧濃縮し、さらにトルエンを加えて共沸し、残渣に水を加えて、析出物を濾取し減圧乾燥することにより表題化合物（４．１７ｇ，収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６０−２．９０（５Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．３Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．３Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．７Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８，１．５Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
【００９３】
上記実施例１−１、実施例１−３の収率９５％×８３％＝７９％を上記参考例２−７〜参考例２−８の収率６９％×５１％＝３５％と比較すれば、本発明の製造法［１］が収率の高い、優れた製造方法であることがわかる。
また、上記実施例１−２、および実施例１−４で示されるように、本発明の式（４）、および式（５）で表される化合物が結晶化しやすく、このため精製が容易であることがわかる。
さらに、上記実施例１−８〜参考例１−５と参考例２−１１から示されるように、ピリジン環が結合している炭素原子に結合している水酸基について、これを保護、脱保護しなくても収率よく合成できることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００９４】
本発明の製造法は、収率の高い有利な製造法であり、また本発明の化合物は精製の容易な優れた中間体である。従ってこれらはβ３−アドレナリン受容体刺激薬として有用な、上記式（１０）で表される化合物の製造に好適である。