(57)【要約】      （修正有）【課題】  ２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類とその前駆体である１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステル類を高純度で工業的に有利に製造する方法の提供。【解決手段】アントラニル酸エステル誘導体をアルカリ金属アルコキシドおよび水と混和しない有機溶媒の存在下に縮合環化して１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステル類を得、これを単離することなくアルカリ水溶液の存在下に反応させることにより式（４）で示される２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類を工業的に有利に製造する。2006083079.tif 000011（式中、Ｒ1はＨ、Ｃ１〜４の分岐を有してもよいアルキル基を示す）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2006083079.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４の分岐を有していてもよいアルキル基を表わし、Ｒ２ 及びＲ３は炭素数１〜４の分岐を有していてもよいアルキル基を表す。）で表されるアントラニル酸エステル誘導体を式（２）
【化２】
2006083079.tif 000008
（式中、Ｒ４は、炭素数１〜４の分岐を有していてもよいアルキル基を表わし、Ｍはアルカリ金属を表す）で表されるアルカリ金属アルコキシドおよび水と混和しない有機溶媒の存在下に縮合環化して式（３）
【化３】
2006083079.tif 000009
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４の分岐を有していてもよいアルキル基を表わし、Ｒ５は、炭素数１〜４の分岐を有していてもよいアルキル基を表す。）で表される１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステル類を得、これを単離することなくアルカリ水溶液の存在下に反応させることを特徴とする下記式（４）
【化４】
2006083079.tif 000010
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４の分岐を有していてもよいアルキル基を表す。）で示される２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類の製造方法。
【請求項２】
式（１）で表されるアントラニル酸エステル誘導体を、水と混和しない有機溶媒およびアルカリ金属アルコキシドの存在下、縮合閉環させることを特徴とする、式（３）で示される１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステル類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医、農薬中間体として有用な２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類とその中間体の製造方法の改良に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の目的とする医薬、農薬中間体として有用な式（４）
【化１】
2006083079.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４の分岐を有していてもよいアルキル基を表す。）
で示される２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類の製造法としては、（Ａ）３−アニリノプロピオン酸類に加圧条件下、ＨＦおよびＢＦ３を８０℃で２０時間作用させる方法（特許文献１）、（Ｂ）３−アニリノプロピオン酸をポリリン酸中、１２０〜１３０℃で１時間反応する方法（非特許文献１）等が知られている。しかし、（Ａ）の方法では安全性・腐食性等で問題となる原料（ＨＦおよびＢＦ３）を加圧下で用いる必要があり、（Ｂ）の方法では、ポリリン酸を用いた結果、生成するリン酸廃液の処理にコストがかかる等、（Ａ）、（Ｂ）とも工業的なスケールで生産するには問題があった。
また、Ｎ―（２−カルボキシエチル）―アントラニル酸ジメチルエステルから１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステル類を製造する方法としては、（Ｃ）乾燥ベンゼン溶媒還流下、細かく分散した金属ナトリウムを２２時間反応させる方法（非特許文献２）や（Ｄ）乾燥トルエン溶媒中、２．５当量の水素化ナトリウムを用いて２０℃４時間、還流下４５分反応させる方法（非特許文献３）等が知られている。  しかし、（Ｃ）では、工業的に取扱いが難しい金属ナトリウムを反応に用いている。また、（Ｄ）では反応時に水素化ナトリウムから多量の水素が発生し、かつ水素化ナトリウムと共に仕込まれたオイル分と１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステル類とを分離するために蒸留操作が必要となる等、工業的に実施するうえでは、種々の欠点があり、工業的に有利に製造する方法の開発が求められていた。
【０００３】
【特許文献１】特開昭５７−１７１９７０号公報
【０００４】
【非特許文献１】J.Heterocycl.Chem., 22 , 713〜718 ,(1985)
【０００５】
【非特許文献２】J.C.S.,1957,2312-2314
【０００６】
【非特許文献３】J.C.S. Perkin Trans 1,1972,1803-1808
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、これら従来技術の欠点を解決し、目的とする２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）-キノリノンとその前駆体である１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステル類を工業的な規模で、高純度、高収率で、かつ工業的有利に製造する方法を提供せんとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究検討の結果、
式（１）
【化２】
2006083079.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４の分岐を有していてもよいアルキル基を表わし、Ｒ２及びＲ３は炭素数１〜４の分岐を有していてもよいアルキル基を表す。）で示されるアントラニル酸エステル誘導体を水と混和しない有機溶媒の存在下、式（２）
【化３】
2006083079.tif 000004
（式中、Ｒ４は、炭素数１〜４の分岐を有していてもよいアルキル基、Ｍはアルカリ金属を表す）で示されるアルカリ金属アルコキシド、あるいはこれらを含むアルコール溶液と反応させることで式（３）
【化４】
2006083079.tif 000005
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４の分岐を有していてもよいアルキル基を表わし、Ｒ５は炭素数１〜４の分岐を有していてもよいアルキル基を表す。）で示される１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステル類を得、これを単離することなくアルカリ水溶液の存在下に反応させることにより、式（４）
【化５】
2006083079.tif 000006
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４の分岐を有していてもよいアルキル基を表す。）で示される２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン類を、工業的な規模で、高収率かつ工業的有利に製造できること、および式（１）で示されるアントラニル酸エステル誘導体を、水と混和しない有機溶媒および式（２）で示される化合物の存在下、縮合閉環させることにより、式（３）で示される１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステル類が工業的な規模で、高収率かつ工業的有利に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
以下、本発明について更に詳細に説明する。
本発明における式（１）、（３）及び（４）で示される置換基Ｒ１ の具体例としては、水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が挙げられる。
【００１０】
また、本発明における式（１）において、Ｒ2またはＲ３で示される置換基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が挙げられる。
【００１１】
また、本発明における式（２）において、Ｒ４ で示される置換基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が挙げられる。
【００１２】
また、本発明における式（２）において、Ｍで示されるアルカリ金属の具体例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。
【００１３】
また、本発明における式（３）において、Ｒ５ で示される置換基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が挙げられ、これらの中でもメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基が好ましい。
【００１４】
本発明は、１段階目の環化反応においてアルコキシド類やアルコキシドの対応するアルコール溶液を用いることを特徴とするが、本発明に用いられるアルコキシドの使用量は、式（１）で表されるアントラニル酸エステル誘導体１．０モルに対し１．０モル〜３．０モル、好ましくは１．１〜２．０モル、さらに好ましくは１．２〜１．５モルである。
【００１５】
本発明は、２段階目の脱炭酸反応においては反応系をアルカリ水存在下で脱炭酸を行うことを特徴とするが、この塩基性条件は１段階目の反応終了後、そのままの反応温度条件にて水を添加するだけでよく、その水の量はアントラニル酸エステル誘導体１重量部に対し１．０重量部〜４．０重量部、好ましくは１．５重量部〜３．０重量部、さらに好ましくは１．８〜２．５重量部である。
【００１６】
本発明に用いられる水と混和しない有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類が挙げられ、好ましくはトルエン、キシレンである。
【００１７】
本発明に用いられる水と混和しない有機溶媒の量としては、通常、アントラニル酸エステル誘導体１重量部に対し３．０重量部〜１０．０重量部、好ましくは４．０重量部〜８．０重量部、さらに好ましくは４．５〜６．５重量部である。
【００１８】
本発明の製造方法における反応温度は、１段階目及び２段階目とも、７０〜１１０℃、好ましくは７０〜９０℃で行われる。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の方法によれば、目的とする２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）-キノリノンとその前駆体である１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステル類を高純度、高収率で、工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下に本発明の方法を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２１】
２００ｍｌの硝子製容器に、ＬＣ純度９４．８％のＮ―（２−カルボキシエチル）―アントラニル酸ジメチルエステル１７．０ｇ（７１．７ｍｍｏｌ）、トルエン８０．０ｇを加え、８５℃まで昇温した。昇温後、２８％のナトリウムメトキシドを含むメタノール溶液１８．５ｇ（９５．９ｍｍｏｌ）を８３〜８５℃で滴下し、滴下後メタノールを減圧留出させながら８６〜８９℃で１０時間攪拌し、１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステルを含む反応液を得た。この反応液に水６８．０ｇを８２〜８８℃で滴下して、ナトリウムメトキシドを分解してメタノールを含むＮａＯＨ水とした。水滴下後８２〜８５℃で４時間攪拌後冷却し、一旦水層を除いた後、さらに水２０．０ｇで水洗、分離し、油層を減圧濃縮したところ、ＬＣ純度９４．４％の２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）-キノリノンを６．９２ｇ（４７．０ｍｍｏｌ、収率６５．６％）得た。
【実施例２】
【００２２】
２０００ｍｌの硝子製容器に、ＬＣ純度９３．９％のＮ―（２−カルボキシエチル）―アントラニル酸ジメチルエステル２１２．８ｇ（８９６．９ｍｍｏｌ）、トルエン１０６４．０ｇを加え、８５℃まで昇温した。昇温後、２０％のナトリウムエトキシドを含むエタノール溶液３９６．８ｇ（１１６６ｍｍｏｌ）を８３〜８６℃で滴下し、滴下後エタノールを減圧留出させながら８３〜９０℃で８時間攪拌し、１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステルを含む反応液を得た。この反応液に水４２５．６ｇを７３〜９０℃で滴下して、ナトリウムメトキシドを分解してメタノールを含むＮａＯＨ水とした。水滴下後７３〜８０℃で７時間攪拌後冷却し、一旦水層を除いた後さらに水２５０．０ｇで水洗、分離し、油層を減圧濃縮したところ、ＬＣ純度９７．３％の２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）-キノリノン９４．６ｇ（６４３ｍｍｏｌ、収率７１．７％）を得た。
【実施例３】
【００２３】
３００ｍｌの硝子製容器に、ＬＣ純度８７．９％のＮ―（２−カルボキシエチル）―アントラニル酸ジメチルエステル２０．００ｇ（８４．３ｍｍｏｌ）、トルエン１００．０ｇを加え、６５℃まで昇温した。昇温後、２８％のナトリウムメトキシドを含むメタノール溶液２１．７９ｇ（１１３ｍｍｏｌ）を６４〜６８℃で滴下し、滴下後メタノールを減圧留出させながら８３〜８８℃で１３時間攪拌した。トルエンを加えて３℃まで冷却、冷水を加えて分液した。 水層を塩酸水にてｐＨ７まで中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をろ過後、水洗、減圧にて溶媒を留去して、ＬＣ純度８２．７％の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸メチル  ９．０８ｇ（４４．３ｍｍｏｌ、収率５２．５％）を得た。このものは５．１％の２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）-キノリノン、８．４％の４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸メチルを含んでいた。 トルエン層を濃縮したところ、１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸メチル６６．４％を含む濃縮残分１．７２ｇを得た。