(57)【要約】【課題】  口腔内で速やかに崩壊する固形製剤を提供する。【解決手段】  崩壊して機能性を発揮する固形製剤の速崩壊性成分であるダイフラクトースアンハイドライドIII（以下、「ＤＦＡ III」という）。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
崩壊して機能性を発揮する固形製剤の速崩壊性成分であるダイフラクトースアンハイドライドIII（以下、「ＤＦＡ III」という）。
【請求項２】
請求項１記載のＤＦＡ IIIを含む速崩壊性固形製剤。
【請求項３】
賦形剤として、糖質類、デンプン類、セルロース類から選ばれる１種又は２種以上を含むことを特徴とする請求項２記載の速崩壊性固形製剤。
【請求項４】
ＤＦＡ IIIを１〜８０質量部含有することを特徴とする請求項２又は３に記載の速崩壊性固形製剤。
【請求項５】
ミネラル類、ビタミン類、植物エキス類から選ばれる１種又は２種以上を含むことを特徴とする請求項２〜４のいずれかに記載の速崩壊性固形製剤。
【請求項６】
ＤＦＡ IIIの粒子径が５００μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の速崩壊性固形製剤。
【請求項７】
錠剤である請求項２〜６のいずれかに記載の速崩壊性固形製剤。
【請求項８】
口腔内に含むとき、１８０秒以内で崩壊又は溶解する請求項２〜７のいずれかに記載の速崩壊性固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は速崩壊性固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、消費者の服用のし易さを考慮した剤形として、水なしで服用できる錠剤の開発が望まれている。通常、錠剤などの固形製剤を服用する際には水を必要とし、利便性に欠けるという問題がある。また、大きい錠剤や、服用数量が多い錠剤は飲みにくいという問題がある。特に嚥下困難な患者や、小児、高齢者では咽喉につかえることにより、窒息することもある。一方、チュアブル錠では水を必要としないが、咀嚼力は歯が弱い小児や高齢者には適さない。これらの問題を解決する為に、口腔内で速やかに崩壊する剤形がある。
【０００３】
従来技術として、速崩壊性製剤に関する従来特許としては、エリスリトールやマンニトールを配合した速崩壊性製剤に関するもの（特許文献１及び特許文献２）がある。特許文献１は、エリスリトールを配合することで速崩壊性を付与した圧縮組成物に関するものであり、同じく特許文献２はマンニトールを配合することで速崩壊性を付与した製剤に関するものである。しかしながら、エリスリトールやマンニトールは成形性に乏しく、製剤化するには多くの賦形剤を必要とする。
また、同じく固形医薬製剤に関する特許がある（特許文献３）。特許文献３は、医薬成分に、エリスリトール、結晶セルロース、及び崩壊剤を配合することで速崩壊性を付与しているが、使用する崩壊剤が医薬品添加物であるクロスポビドンであり、食品には使用できない。
【０００４】
錠剤を多孔性にすることで速崩壊性を付与した特許としては、特許文献４がある。特許文献４は、糖アルコールと澱粉を混練して浸潤塊にした後に圧延して成形し、更に減圧乾燥することで多孔性にして速崩壊性を付与した。しかしながら、製造方法が煩雑であり、特殊装置が必要であることから、汎用性に劣る製法である。
製法を工夫した特許では特許文献５がある。特許文献５は、薬効成分と糖類に水を添加して湿らせ、湿潤粉体を打錠した後に乾燥することで速崩壊性を付与するものである。しかしながら、水と共存させることで劣化するような有効成分には用いることが難しく、更に、湿潤した錠剤を乾燥させる特殊な装置が必要であるという問題がある。
したがって、煩雑な工程や特殊な製造設備を要することなく、崩壊性に優れた固形製剤を開発する必要がある。
【０００５】
【特許文献１】国際公開番号ＷＯ９８／０２１８５号公報
【特許文献２】特開２００１−５８９４４号公報
【特許文献３】特開平１０−１８２４３６号公報
【特許文献４】特開２００３−１３７８１５号公報
【特許文献５】特許第３０６９４５８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、口腔内に入れたときに速やかに崩壊する固形製剤を、煩雑な工程や特殊な製造設備を要することなく提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らはこれらの課題を解決するために鋭意検討した結果、ＤＦＡ IIIを配合した混合粉末を打錠すると、口腔内に入れたときに速やかに崩壊する速崩壊性固形製剤が得られることを見出し、本発明に至った。
【０００８】
即ち、本発明の主な構成は次のとおり。
（１）  崩壊して機能性を発揮する固形製剤の速崩壊性成分であるダイフラクトースアンハイドライドIII（以下、「ＤＦＡ III」という）。
（２）  請求項１記載のＤＦＡ IIIを含む速崩壊性固形製剤。
（３）  賦形剤として、糖質類、デンプン類、セルロース類から選ばれる１種又は２種以上を含むことを特徴とする（２）記載の速崩壊性固形製剤。
（４）  ＤＦＡ IIIを１〜８０質量部含有することを特徴とする（２）又は（３）に記載の速崩壊性固形製剤。
（５）  ミネラル類、ビタミン類、植物エキス類から選ばれる１種又は２種以上を含むことを特徴とする（２）〜（４）のいずれかに記載の速崩壊性固形製剤。
（６）  ＤＦＡ IIIの粒子径が５００μｍ以下であることを特徴とする（１）〜（５）のいずれかに記載の速崩壊性固形製剤。
（７）  錠剤である（２）〜（６）のいずれかに記載の速崩壊性固形製剤。
（８）  口腔内に含むとき、１８０秒以内で崩壊又は溶解する（２）〜（７）のいずれかに記載の速崩壊性固形製剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、崩壊性に極めて優れた速崩壊性固形製剤を、特殊な装置・製法を用いることなく、汎用されている方法で容易に製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明でいう速崩壊性固形製剤とは、口腔内に入れたときに速やかに崩壊する固形製剤のことである。
【００１１】
ダイフラクトースアンハイドライド（ＤＦＡ）とは、２個のフルクトースの還元末端が、互いに一方の還元末端以外の水酸基に結合した還元二糖である。従来、カラメルなどに存在することが知られていたが、工業的にはイヌリンをイヌリン分解酵素、例えば、Arthrobacter sp. H65-7株が産生するイヌリンフラクトトランスフェラーゼ（EC2.4.1.93）により発酵させたり、レヴァンをArthrobacter nicotinvorans GS-9が産生するレヴァンフルクトトランスフェラーゼ（EC2.4.1.10）により発酵させたりすることにより製造することができる。二分子のフルクトースの結合様式の差異により、誘導体が５種類存在し、それぞれＤＦＡI、ＤＦＡII、ＤＦＡIII、ＤＦＡIV、ＤＦＡVと称される。本発明では、工業的生産の効率、生産してからの安定性などが優れているＤＦＡIII（α-D-fructofuranose-β-D-fructofuranose-2’,1:2,3’-dianhydride）を使用する。
【００１２】
本発明に用いられる賦形剤としては、糖質類、デンプン類、セルロース類などが挙げられる。
糖質類としては、ショ糖、乳糖、麦芽糖、ブドウ糖、トレハロース、還元乳糖、還元麦芽糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトールなど使用可能なすべての市販品を挙げることができる。
【００１３】
デンプン類としては、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、タピオカ澱粉、ハイアミロース澱粉、ヒドロキシプロピル澱粉、澱粉加水分解物、酢酸澱粉、リン酸澱粉、オクテニルコハク酸澱粉、カルボキシメチル澱粉、リン酸架橋澱粉、酸化澱粉、ジアルデヒド澱粉、酸処理澱粉、次亜塩素酸ソーダ処理澱粉など使用可能なすべての市販品を挙げることができる。
セルロース類としては、結晶セルロース、粉末セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど使用可能なすべての市販品を挙げることができる。
これら賦形剤は、１種又は２種以上を用いることができる。
【００１４】
ＤＦＡIIIの配合量としては、１〜８０質量％、好ましくは２〜７５質量％、特に好ましくは３〜７０質量％が望ましい。ＤＦＡIIIの配合量がこの範囲を逸脱すると、打錠成形する再にキャッピングやスティッキング等の打錠障害が発生したり、崩壊時間が遅延したりする為、上記範囲が望ましい。
本発明では、ミネラル類、ビタミン類、植物エキス類などを有効成分として、固形製剤に含ませることができる。
【００１５】
ミネラル類とは、例えばドロマイト、卵殻カルシウム、帆立貝殻カルシウム、カキ貝殻カルシウム、珊瑚カルシウム、ウニ殻カルシウム、石化海藻カルシウム、真珠カルシウム、牛骨カルシウム、魚骨粉カルシウム、魚鱗片カルシウム、等の焼成カルシウム、あるいは未焼成カルシウム等の天然カルシウム高含有物、又は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、塩化カルシウム等のカルシウム塩などのカルシウム素材や、塩化マグネシウム、炭酸マグネシウム、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム素材、ヘム鉄やピロリン酸鉄、グルコン酸鉄、クエン酸鉄アンモニウム、塩化鉄、乳酸鉄、酸化鉄、硫酸鉄などの鉄素材、グルコン酸亜鉛や硫酸亜鉛などの亜鉛素材、グルコン酸銅や硫酸銅などの銅素材、海藻粉末などのヨウ素高含有素材、その他、マグネシウムや鉄、亜鉛、銅、クロム、セレン、マンガン、モリブデン、ヨウ素などのミネラルを高含有するミネラル酵母などを挙げることができ、使用可能なすべての市販品を使用することができる。
【００１６】
ビタミン類としては、レチノールなどのビタミンA類、パーム油カロチン、デュナリエラカロチン、リコペン等のカロチノイド系化合物、塩酸チアミン、硝酸チアミン等のビタミンB１類、リボフラビン等のビタミンB2類、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等のビタミンB6類、シアノコバラミン等のビタミンB12類、パントテン酸カルシウムやパントテン酸ナトリウム等のパントテン酸類、メチルヘスペリジン、ヘスペリジン、ルチン等のビタミンP類、葉酸、ビオチン、更には、アスコルビン酸やアスコルビン酸ナトリウム等のビタミンC類、ビタミンD2、ビタミンD3等のビタミンD類、d-α-トコフェロール、d-β-トコフェロール、d-γトコフェロール等のビタミンE類、ビタミンK2等を挙げることができ、使用可能なすべての市販品を使用することができる。
【００１７】
植物エキス類としては、具体的には、桑の葉、バナバ、イソフラボン、クランベリー、ウコン、カテキン、田七人参、イチョウ葉、エゾウコギ、セントジョーンズウォート、エキナセア、シソの実、シソの葉、ブラックコホシュ、マカ、ウメ、ブルーベリー、ノコギリヤシ、カボチャ種子、マリアアザミ、ギムネマシルベスタ、甜茶、ルイボス茶、ハトムギ、メリロート、プエラリアミリフィカ、チェストツリー、ざくろ種子、ガルシニア、シトラスアウランチウム、クローブ、センテラアジアチカ、ブドウ種子、赤ワインエキス、ミレット、ホーステイル、アガリクス茸、まいたけ、にんにく、キダチアロエ、プロポリス、ソバ若葉、黒麹もろみ酢、エルダー、セイヨウシロヤナギ、ホップ、カモミール、オーツ麦、ガラナ、アシュワガンダ、コラ、アイブライト、アスパラガスラケモスス、セージ、ジンジャー、キャッツクロー、バレリアン、米胚芽、トウガラシ、大麦若葉、トマト、タマネギ、バジル、ケール、アシタバ、ローズマリー、タイム、ブロッコリー、パセリ、アヤムラサキ、セロリ、プロテイン、高麗人参、等を挙げることができる。これら粉末エキスは、果実、種子、葉等の粉砕物、または果実、種子、葉等からエタノール水溶液等により抽出した抽出物を分離濃縮し、必要に応じて賦形剤等の添加剤を配合して乾燥することによって得られるもので、その製造方法に依らず、市販品を使用することができる。
ＤＦＡIIIの粒子径は、５００μｍ以下、好ましくは４００μｍ以下、特に好ましくは３００μｍ以下が望ましい。粒子径が大きいと、口腔内でざらつきが生じる。また、製造時に偏析が生じ、含量均一性に欠ける製剤となる。
【００１８】
本発明の固形の剤形としては、錠剤や顆粒剤である事が望ましい。
また、製造性を高める目的で、下記のような不活性成分を含有させることもできる。本発明における不活性成分としては、デキストリン、グアーガム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム、グアーガム酵素分解物、トラガントガム、プルラン、カラギーナン、寒天、ゼラチン、大豆食物繊維、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、植物硬化油、植物油脂末、カルナウバロウ、カカオ脂末、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の使用可能なすべての市販品を挙げることができる。
更に、必要に応じて、味付け、風味を改善する目的で、果汁パウダーや香料等を配合することができる。
本発明の錠剤は、その形状及び重量に左右されることはなく、これらは一般的な製造方法に準じて製造される。
【００１９】
本発明の速崩壊性固形製剤は、例えばＤＦＡIIIをそのまま、又は糖質類、デンプン類、セルロース類、有効成分等と均等に混和したものを、適当な方法で顆粒状とした後、常法に従って圧縮成形することによって製造できる。このとき、前記不活性成分を添加しても良い。あるいは、ＤＦＡIIIに糖質類やデンプン類、セルロース類、有効成分を加え、そのまま、または前記不活性成分を均等に混和したものを直接圧縮成形して製造することによって製造できる。
【００２０】
圧縮成形する際の圧力は、口腔内での崩壊性、錠剤の硬度から任意に設定すれば良いが、本発明を用いると流通に耐えられるほどの物性を有していても口腔内崩壊時間が大きく損なわれずにすむ。よって、成形圧力や錠剤硬度は通常の錠剤と同程度で良く、成形圧力は１００〜４０００ｋｇ／ｃｍ２、好ましくは１００〜３５００ｋｇ／ｃｍ２、特に好ましくは１００〜３０００ｋｇ／ｃｍ２であり、錠剤硬度が１〜１５ｋｇｆ、好ましくは１〜１３ｋｇｆ、特に好ましくは１〜１０ｋｇｆであると良い。更に、摩損度は３．０％以下、好ましくは２．５％以下、特に好ましくは２．０％以下が良い。
上述のようにして得られる本発明の速崩壊性固形製剤は、口腔内あるいは水の中での崩壊性に優れ、かつ、流通に耐え得る硬度を有している。
【００２１】
本発明で得られる錠剤の口腔内での崩壊時間は、２４０秒以内、好ましくは２１０秒以内、特に好ましくは１８０秒以内であるのが望ましい。また、第十四改正日本薬局方に記載されている「（１）錠剤」の評価方法に則り試験した場合、４８０秒以内、好ましくは４２０秒以内、特に好ましくは３６０秒以内に崩壊するのが望ましく、それを十分に満足するものである。
本発明の速崩壊性固形製剤は、子供や高齢者にとって特に服用し易い錠剤となっている。更に、ＤＦＡIIIは甘い為、嗜好性の高い製剤を作ることができ、子供や高齢者など、錠剤に抵抗がある世代でも好んで服用することができる。
以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２２】
ＤＦＡIII２５００ｇ、ソルビトール１０００ｇ、トウモロコシ澱粉１０００ｇ、結晶セルロース４８５ｇをV型混合機（MIX WELL BLENDER V−20、徳寿工作所製）に投入し、５分間混合した。更に、ショ糖エステル１５ｇを投入し、５分間混合した。次に、ロータリー打錠機（AP−２２、畑鐡工所社製）を用い、２種類の打錠圧で７５０ｍｇの錠剤を得た。
【実施例２】
【００２３】
ＤＦＡIII２５００ｇ、トレハロース１２５０ｇ、部分α化澱粉７５０ｇ、結晶セルロース４８５ｇを流動層造粒機（FLO-5M、フロイント産業製）に投入し、流動させながら水を混合末１００質量部に対し１０質量部になるよう噴霧した後、乾燥減量が２％以下になるように８０℃にて乾燥を行った。乾燥して得られた顆粒と、ショ糖エステル１５ｇをV型混合機（MIX WELL BLENDER V−20、徳寿工作所製）に投入し、５分間混合した。次に、ロータリー打錠機（AP−２２、畑鐡工所社製）を用い、２種類の打錠圧で７５０ｍｇの錠剤を得た。
【実施例３】
【００２４】
ＤＦＡIII１５００ｇ、帆立貝殻カルシウム９００ｇ、キシリトール１０００ｇ、トレハロース６００ｇ、部分α化デンプン４００ｇ、トウモロコシ澱粉２００ｇ、結晶セルロース３８５ｇを流動層造粒機（FLO-5M、フロイント産業製）に投入し、流動させながら水を混合末１００質量部に対し１０質量部になるよう噴霧した後、乾燥減量が２％以下になるように８０℃にて乾燥を行った。乾燥して得られた顆粒と、ショ糖エステル１５ｇをV型混合機（MIX WELL BLENDER V−20、徳寿工作所製）に投入し、５分間混合した。次に、ロータリー打錠機（AP−２２、畑鐡工所社製）を用い、２種類の打錠圧で７５０ｍｇの錠剤を得た。
【００２５】
［比較例１］
ＤＦＡIIIの代わりにショ糖（市販品）を用いること以外は、実施例１と同様にして錠剤を得た。
【００２６】
［比較例２］
ＤＦＡIIIの代わりに還元麦芽糖（市販品）を用いること以外は、実施例２と同様にして錠剤を得た。
【００２７】
［比較例３］
ＤＦＡIIIの代わりに乳糖を用いること以外は、実施例３と同様にして錠剤を製造した。
【００２８】
試験方法１．硬度試験
デジタル硬度計（NEW SPEED CHECKER TS-75N、岡田精工）を用いて、１０錠の硬度を測定し、その平均値を表示した。
試験方法２．口腔内崩壊時間測定
健康な成人男女計５名（２５〜４０歳）の口腔内で、水を含まずに唾液だけで錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定し、その平均値を示した。
【００２９】
【表１】
2006083141.tif 000002
【００３０】
表１の通り、実施例１、２、３では、いずれも十分な硬度であるにもかかわらず、口腔内崩壊時間が速かった。その速度は、対応する比較例の１／３〜１／４と短時間である。  また、打錠するにあたっては、特に問題は生じなかった。
一方、参考例では比較例と同じ錠剤硬度でも、口腔内崩壊時間が遅かった。更に、比較例の打錠末は成形性が悪く、またスティッキングも見られた。
即ち、口腔内崩壊時間、成形性、打錠性において、実施例は比較例より良好な結果であった。