(57)【要約】【課題】医薬および光学材料の重要中間体である光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の工業的な製造方法を提供する。【解決手段】光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体をトリエチルアミン等の工業的に安価で且つ汎用されている有機塩基の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリドと反応させることにより光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体を製造する。また、得られた光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体をハイドライド還元剤と反応させることにより光学活性２−フルオロアルコール誘導体を製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2006083163.tif 000025
で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体を有機塩基の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、一般式［２］
【化２】
2006083163.tif 000026
で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体を製造する方法。
［式中、Ｒは炭素数１から１２の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表し、アルキル基の任意の炭素原子上に、芳香族炭化水素基、不飽和炭化水素基、炭素数１から６の直鎖または分枝のアルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体またはヒドロキシル基の保護体が一つまたは任意の組み合わせで二つ置換することもできる。Ｒ1は炭素数１から８の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す。ＲとＲ1のアルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成してもよい。＊は不斉炭素を表す］
【請求項２】
一般式［３］
【化３】
2006083163.tif 000027
［式中、Ｒ2はメチル基、エチル基またはイソプロピル基を表し、＊は不斉炭素を表す］
で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体をトリエチルアミン［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ］の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反
応させることにより、一般式［４］
【化４】
2006083163.tif 000028
［式中、Ｒ2はメチル基、エチル基またはイソプロピル基を表し、＊は不斉炭素を表す］
で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体を製造する方法。
【請求項３】
式［５］
【化５】
2006083163.tif 000029
で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体をトリエチルアミン［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ］の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反
応させることにより、式［６］
【化６】
2006083163.tif 000030
で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体を製造する方法。
【請求項４】
請求項１及至請求項３の何れかにおいて、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）のみをフッ素化剤として使用し、他のフッ素化剤を併用しないことを特徴とする、請求項１及至請求項３の何れかに記載した製造方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法で製造した、一般式［２］
【化７】
2006083163.tif 000031
で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体をハイドライド還元剤と反応させることにより、一般式［７］
【化８】
2006083163.tif 000032
で示される光学活性２−フルオロアルコール誘導体を製造する方法。
［式中、Ｒは炭素数１から１２の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表し、アルキル基の任意の炭素原子上に、芳香族炭化水素基、不飽和炭化水素基、炭素数１から６の直鎖または分枝のアルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体またはヒドロキシル基の保護体が一つまたは任意の組み合わせで二つ置換することもできる。Ｒ1は炭素数１から８の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す。ＲとＲ1のアルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成してもよい。＊は不斉炭素を表す］
【請求項６】
請求項２に記載の方法で製造した、一般式［４］
【化９】
2006083163.tif 000033
［式中、Ｒ2はメチル基、エチル基またはイソプロピル基を表し、＊は不斉炭素を表す］
で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体をハイドライド還元剤と反応させることにより、式［８］
【化１０】
2006083163.tif 000034
［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−フルオロアルコール誘導体を製造する方法。
【請求項７】
請求項３に記載の方法で製造した、式［６］
【化１１】
2006083163.tif 000035
で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体をハイドライド還元剤と反応させることにより、式［９］
【化１２】
2006083163.tif 000036
で示される光学活性２−フルオロアルコール誘導体を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬および光学材料の重要中間体である光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で対象とする光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の従来の製造方法は、次の三つに大別でき、それぞれ代表的な文献を引用する。
【０００３】
１）光学活性α−アミノ酸誘導体をフッ化水素・ピリジン錯体中で脱アミノフッ素化する方法（非特許文献１）、２）ラセミのα−フルオロカルボン酸エステル誘導体を酵素による不斉加水分解で光学分割する方法（非特許文献２）と、３）光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体を種々の手法で脱ヒドロキシフッ素化する方法が開示されている。３）の製造方法は、本発明と関連しており、３−１）ＤＡＳＴ［（Ｃ2Ｈ5）2ＮＳＦ3］による方法（非特許文献３）、３−２）フルオロアルキルアミン試薬による方法（非特許文献４）と、３−３）ヒドロキシル基をスルホン酸エステル基に変換してフッ素アニオン（Ｆ-）で置換する方法（非特許文献５）がある。
【０００４】
またパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを使用する脱ヒドロキシフッ素化反応として、４）ヒドロキシル基を有する基質をＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）等の特殊な有機塩基の存在下にパーフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ4Ｆ9ＳＯ2Ｆ）等のパーフルオロアルカンスルホニルフルオリド（ＲｆＳＯ2Ｆ；Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表す）で脱ヒドロキシフッ素化する方法（特許文献１、特許文献２）と、５）ヒドロキシル基を有する基質をトリエチルアミン［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ］等の有機塩基とトリエチルアミン・三フッ化水素錯体［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ・３ＨＦ］等のフッ素化剤の存在下にパーフルオロブタンスルホニルフルオリドで脱ヒドロキシフッ素化する方法（非特許文献６、非特許文献７）が開示されている。
【特許文献１】米国特許第５７６０２５５号明細書
【特許文献２】米国特許第６２４８８８９号明細書
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９９３年，第３４巻，第２号，ｐ．２９３−２９６
【非特許文献２】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（米国），１９９０年，第６９巻，ｐ．１０−１８
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １：Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９）（英国），１９８０年，第９号，ｐ．２０２９−２０３２
【非特許文献４】日本化学会誌（日本），１９８３年，第９号，ｐ．１３６３−１３６８
【非特許文献５】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（英国），１９９４年，第５巻，第６号，ｐ．９８１−９８６
【非特許文献６】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（米国），２００４年，第６巻，第９号，ｐ．１４６５−１４６８
【非特許文献７】第２２７回 米国化学会 春季年会要旨集（２２７ｔｈ ＡＣＳ Ｓｐｒｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ），２００４年３月２８日〜４月１日，ＯＲＧＮ １９８，Ｄ．Ｚａｒｋｏｗｓｋｙ他（Ｍｅｒｃｋ）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、医薬および光学材料の重要中間体である光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の工業的な製造方法を提供することにある。
【０００６】
非特許文献１および非特許文献４の製造方法では、光学純度の高いα−フルオロカルボン酸エステル誘導体を得ることができなかった。非特許文献２の製造方法では、ラセミ体の光学分割であるために収率が５０％を超えることがなかった。非特許文献３の製造方法では、非常に高価で且つ大量の取り扱いが危険なＤＡＳＴを使用する必要があった。非特許文献５の製造方法では、ヒドロキシル基をスルホン酸エステル基に変換する工程とフッ素アニオン（Ｆ-）で置換する工程を別々に行う必要があった。また該二工程を通して光学純度の低下が有意に認められ、基質として使用した光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の光学純度が目的生成物である光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の光学純度に反映されないという問題点があった。
【０００７】
特許文献１、特許文献２、非特許文献６および非特許文献７においては、ヒドロキシル基を有する基質のパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを使用する脱ヒドロキシフッ素化反応が広く開示されており、ヒドロキシル基をスルホン酸エステル基（パーフルオロアルカンスルホン酸エステル基）に変換する工程とフッ素アニオン（Ｆ-）で置換する工程を一つの反応器内で連続的に行えるというメリットを有している。しかしながら、環境への長期残留性と毒性が指摘され工業的な使用が制限されている炭素数４以上のパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを使用しており［例えば、パーフルオロオクタンスルホン酸誘導体の環境への長期残留性と毒性については、ファルマシア Ｖｏｌ．４０ Ｎｏ．２ ２００４を参照］、さらに特許文献１および特許文献２の製造方法では、工業的な使用において高価なＤＢＵ等の特殊な有機塩基を使用する必要があり、また非特許文献６および非特許文献７の製造方法では、トリエチルアミン・三フッ化水素錯体等のフッ素化剤をパーフルオロブタンスルホニルフルオリドの他に別途加える必要があった。
【０００８】
また特許文献１、特許文献２、非特許文献６および非特許文献７の脱ヒドロキシフッ素化反応では、パーフルオロアルカンスルホニルフルオリドは基質のヒドロキシル基をパーフルオロアルカンスルホニル化し、引き続くフッ素アニオン（Ｆ-）との置換反応においてパーフルオロアルカンスルホネートアニオン（ＲｆＳＯ3-；Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表す）として脱離するため、フッ素の原子経済性の観点から言及すれば、充分なスルホニル化能と脱離能を有するものであれば、炭素鎖が短い方が工業的な使用においてより有利であるが［パーフルオロオクタンスルホニルフルオリド（Ｃ8Ｆ17ＳＯ2Ｆ）＜パーフルオロブタンスルホニルフルオリド＜トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）］、トリフルオロメタンスルホニルフルオリドを使用する脱ヒドロキシフッ素化反応は具体的には開示されていなかった。さらに非特許文献７のトリフルオロメタンスルホン酸無水物−トリエチルアミン・三フッ化水素錯体−トリエチルアミン系からなる脱ヒドロキシフッ素化反応では、反応系中でガス状（沸点−２１℃）のトリフルオロメタンスルホニルフルオリドを生成し、基質のヒドロキシル基が効率的にトリフルオロメタンスルホニル化できず、沸点の高い（６４℃）パーフルオロブタンスルホニルフルオリドとの組み合わせ（パーフルオロブタンスルホニルフルオリド−トリエチルアミン・三フッ化水素錯体−トリエチルアミン系）が好適であると開示されており、脱ヒドロキシフッ素化剤のパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドとして沸点の低いトリフルオロメタンスルホニルフルオリドは好適でないことが明示されていた。
【０００９】
さらに特許文献１、特許文献２、非特許文献６および非特許文献７の脱ヒドロキシフッ素化反応の好適な基質として、本発明で対象とする光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体は開示されておらず、該脱ヒドロキシフッ素化反応が光学純度の高い光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の製造方法に適応できることも開示されていなかった。
【００１０】
この様に光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体を工業的に製造できる方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体をトリエチルアミン等の工業的に安価で且つ汎用されている有機塩基の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリドと反応させることにより光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体が製造できることを明らかにした。
【００１２】
本製造方法の特徴は、光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のトリフルオロメタンスルホニル化がトリフルオロメタンスルホニルフルオリドを使用することにより良好に進行し、引き続くフッ素置換反応がトリフルオロメタンスルホニル化において反応系内で等量副生したトリエチルアミン等の有機塩基のフッ化水素塩または錯体だけで良好に進行することにある。この様な反応条件で脱ヒドロキシフッ素化反応が良好に進行する基質は未だ公知文献に開示されておらず、光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の基質特異性によるものである。また該脱ヒドロキシフッ素化の反応条件では、光学純度の低下が殆ど認められず、基質として使用した光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の光学純度が目的生成物である光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の光学純度に反映されることを明らかにした。
【００１３】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【００１４】
【化１３】
2006083163.tif 000002
【００１５】
で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体を有機塩基の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、一般式［２］
【００１６】
【化１４】
2006083163.tif 000003
【００１７】
で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体を製造する方法を提供する。
［式中、Ｒは炭素数１から１２の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表し、アルキル基の任意の炭素原子上に、芳香族炭化水素基、不飽和炭化水素基、炭素数１から６の直鎖または分枝のアルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体またはヒドロキシル基の保護体が一つまたは任意の組み合わせで二つ置換することもできる。Ｒ1は炭素数１から８の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す。ＲとＲ1のアルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成してもよい。＊は不斉炭素を表す］
また、本発明は、一般式［３］
【００１８】
【化１５】
2006083163.tif 000004
【００１９】
［式中、Ｒ2はメチル基、エチル基またはイソプロピル基を表し、＊は不斉炭素を表す］
で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体をトリエチルアミン［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ］の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、一般式［４］
【００２０】
【化１６】
2006083163.tif 000005
【００２１】
［式中、Ｒ2はメチル基、エチル基またはイソプロピル基を表し、＊は不斉炭素を表す］
で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体を製造する方法を提供する。
【００２２】
また、本発明は、式［５］
【００２３】
【化１７】
2006083163.tif 000006
【００２４】
で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体をトリエチルアミン［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ］の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、式［６］
【００２５】
【化１８】
2006083163.tif 000007
【００２６】
で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体を製造する方法を提供する。
【００２７】
また、本発明は、上記の何れかにおいて、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）のみをフッ素化剤として使用し、他のフッ素化剤を併用しないことを特徴とする、上記の何れかに記載した製造方法を提供する。
【００２８】
また、本発明は、上記の方法で製造した、一般式［２］
【００２９】
【化１９】
2006083163.tif 000008
【００３０】
で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体をハイドライド還元剤と反応させることにより、一般式［７］
【００３１】
【化２０】
2006083163.tif 000009
【００３２】
で示される光学活性２−フルオロアルコール誘導体を製造する方法を提供する。
［式中、Ｒは炭素数１から１２の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表し、アルキル基の任意の炭素原子上に、芳香族炭化水素基、不飽和炭化水素基、炭素数１から６の直鎖または分枝のアルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体またはヒドロキシル基の保護体が一つまたは任意の組み合わせで二つ置換することもできる。Ｒ1は炭素数１から８の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す。ＲとＲ1のアルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成してもよい。＊は不斉炭素を表す］
また、本発明は、上記の方法で製造した、一般式［４］
【００３３】
【化２１】
2006083163.tif 000010
【００３４】
［式中、Ｒ2はメチル基、エチル基またはイソプロピル基を表し、＊は不斉炭素を表す］
で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体をハイドライド還元剤と反応させることにより、式［８］
【００３５】
【化２２】
2006083163.tif 000011
【００３６】
［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−フルオロアルコール誘導体を製造する方法を提供する。
【００３７】
また、本発明は、上記の方法で製造した、式［６］
【００３８】
【化２３】
2006083163.tif 000012
【００３９】
で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体をハイドライド還元剤と反応させることにより、式［９］
【００４０】
【化２４】
2006083163.tif 000013
【００４１】
で示される光学活性２−フルオロアルコール誘導体を製造する方法を提供する。
【発明の効果】
【００４２】
本発明の製造方法は、現在までに公知文献に開示されている光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の製造方法の中で工業的に最も安価に実施できる手段である。本発明の製造方法が従来の技術に比べて有利な点を以下に述べる。
【００４３】
非特許文献１および非特許文献４に対しては、目的生成物である光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の光学純度が基質として使用した光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の光学純度に反映されるため、光学純度の高い基質を使用することにより光学純度の高い目的生成物を得ることができる。
【００４４】
非特許文献２に対しては、光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の脱ヒドロキシフッ素化反応による光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体への変換であるために収率が５０％に制限されない。
【００４５】
非特許文献３に対しては、ＤＡＳＴの様な非常に高価で且つ大量の取り扱いが危険な試薬を使用する必要がない。
【００４６】
非特許文献５に対しては、ヒドロキシル基をスルホン酸エステル基に変換する工程とフッ素アニオン（Ｆ-）で置換する工程を一つの反応器内で連続的に行うことができ、また該脱ヒドロキシフッ素化の反応条件では、光学純度の低下が殆ど認められず、基質として使用した光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の光学純度が目的生成物である光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の光学純度に反映される。
【００４７】
特許文献１、特許文献２、非特許文献６および非特許文献７に対しては、環境への長期残留性と毒性が問題となっている炭素鎖が長いパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを使用する必要がなく、フッ素の原子経済性が最も高いトリフルオロメタンスルホニルフルオリドが使用できる。さらに特許文献１および特許文献２に対しては、ＤＢＵ等の様な工業的な使用において高価で特殊な有機塩基を使用する必要がなく、また非特許文献６および非特許文献７に対しては、トリエチルアミン・三フッ化水素錯体等のフッ素化剤を反応系内に別途加える必要がなく、本発明の製造方法ではフッ素置換反応がトリフルオロメタンスルホニル化において反応系内で等量副生したトリエチルアミン等の有機塩基のフッ化水素塩または錯体だけで良好に進行する。
【００４８】
また本発明で対象とする光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドによる脱ヒドロキシフッ素化反応では、特許文献１および特許文献２で好適な有機塩基として開示されたＤＢＵを使用すると、目的生成物である光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体が収率良く得られず、本発明で開示したトリエチルアミンの使用が好適であるという新たな発明の効果を見出した（実施例３ ｖｓ．比較例１、比較例２）。ＤＢＵはトリエチルアミンに比べて塩基性が強い有機塩基に分類され、この強い塩基性に起因してカルボン酸エステル基の加水分解や、パーフルオロアルカンスルホン酸エステル体からパーフルオロアルカンスルホン酸が脱離して不飽和化合物を副生する等の副反応が起こっているものと考えられる。従って本発明で対象とする光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドによる脱ヒドロキシフッ素化反応では、トリエチルアミン等の様なＤＢＵに比べて弱い有機塩基を使用する方が優れており、該有機塩基との好適な組み合わせは光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の基質特異性によるところが大きい。
【００４９】
本発明で開示した特徴を有する脱ヒドロキシフッ素化反応は、従来のパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを使用する脱ヒドロキシフッ素化反応の特許文献１、特許文献２、非特許文献６および非特許文献７では開示されておらず、また本発明で対象とする光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の製造方法に好適に適応できることも開示されていなかった。
【００５０】
本発明の製造方法は選択性が高く分離の難しい不純物を殆ど副生しないため、光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体を工業的に製造するための極めて有用な方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
以下、本発明の光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の製造方法について詳細に説明する。
【００５２】
本製造方法は、一般式［１］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体を有機塩基の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリドと反応させることによりなる。さらに得られた光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体をハイドライド還元剤と反応させることによりなる（スキーム１）。
【００５３】
【化２５】
2006083163.tif 000014
【００５４】
初めに第一工程のフッ素化では、先ず一般式［１］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のトリフルオロメタンスルホニル化が進行し、引き続いて反応系内で副生した有機塩基のフッ化水素塩または錯体によりフッ素置換反応が進行し、目的生成物である一般式［２］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体を与える。本フッ素化では、引き続くフッ素置換反応がトリフルオロメタンスルホニル化において反応系内で等量副生したトリエチルアミン等の有機塩基のフッ化水素塩または錯体だけで良好に進行することが重要な特徴である。このため該フッ素化ではトリフルオロメタンスルホニルフルオリドの他にフッ素化剤（トリエチルアミン・三フッ化水素錯体等）を併用することなく実施することが好ましい。トリフルオロメタンスルホニル化ではα位の立体化学は保持され、引き続くフッ素置換反応ではα位の立体化学は反転する。従って光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のα位Ｒ体からは光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体のα位Ｓ体が得られ、同様にα位Ｓ体からはα位Ｒ体が得られる。
【００５５】
一般式［１］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のＲとしては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ラウリル基が挙げられ、炭素数３以上のアルキル基は直鎖または分枝を採ることができる。またアルキル基の任意の炭素原子上に、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基、ビニル基等の不飽和炭化水素基、炭素数１から６の直鎖または分枝のアルコキシ基、フェノキシ基等のアリールオキシ基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体またはヒドロキシル基の保護体が一つまたは任意の組み合わせで二つ置換することもできる（「置換されたアルキル基」）。カルボキシル基、アミノ基およびヒドロキシル基の保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載された保護基を使用することができ、具体的にカルボキシル基の保護基としてはエステル基等が挙げられ、アミノ基の保護基としてはベンジル基、アシル基（アセチル基、クロロアセチル基、ベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基等）、フタロイル基等が挙げられ、ヒドロキシル基の保護基としてはベンジル基、２−テトラヒドロピラニル基、アシル基（アセチル基、クロロアセチル基、ベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基等）、シリル基（トリアルキルシリル基、アルキルアリールシリル基等）等が挙げられ、特に１，２−ジヒドロキシル基の保護基としては２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを形成する保護基等が挙げられる。
【００５６】
本発明で対象とする製造方法は、一般式［１］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のＲが「芳香族炭化水素基（光学活性炭素（Ｃ＊）に直接、芳香族環が結合するものをいう。例えば、フェニル基、トリル基など）」である場合にも採用はできる。しかし、この場合、Ｒがアルキル基もしくは、置換されたアルキル基の場合に比べて、目的生成物である一般式［２］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の光学純度が有意に低下する。このため、一般式［１］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のＲとしては、アルキル基もしくは置換されたアルキル基が好適である（基質として光学活性マンデル酸エステル誘導体を使用した場合に目的生成物であるフッ素化物がラセミ体として得られるという同様の現象が非特許文献５においても開示されている）。
【００５７】
なお、不斉炭素（Ｃ＊）に直接、芳香族炭化水素基が結合する場合には、光学純度が有意に低下するが、アルキル炭素を１原子以上介して、その置換基として芳香族炭化水素基が存在する場合（「置換されたアルキル基」に該当する）（例えば、実施例３に示されるＰｈ−ＣＨ2ＣＨ2基）には、そのような光学純度の低下は起こらない。
【００５８】
一般式［１］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のＲ1としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基が挙げられ、炭素数３以上のアルキル基は直鎖または分枝を採ることができる。  さらに一般式［１］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のＲとＲ1のアルキル基の任意の炭素原子同士が共有結合を形成してラクトンを採ることもできる。
【００５９】
一般式［１］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の不斉炭素の立体化学としては、Ｒ配置またはＳ配置を採ることができ、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）としては、特に制限はないが、９０％ｅｅ以上のものを使用すればよく、通常は９５％ｅｅ以上が好ましく、特に９７％ｅｅ以上がより好ましい。
【００６０】
一般式［１］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（米国），１９９１年，第２１巻，第２１号，ｐ．２１６５−２１７０を参考にして市販されている種々の光学活性α−アミノ酸から同様に製造することができる。また実施例および比較例で使用した（Ｓ）−乳酸エチルエステルと（Ｒ）−４−フェニル−２−ヒドロキシブタン酸エチルエステルは市販品を利用した。
【００６１】
トリフルオロメタンスルホニルフルオリドの使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルがより好ましい。上記の様に、本発明は引き続くフッ素置換反応がトリフルオロメタンスルホニル化において反応系内で等量副生したトリエチルアミン等の有機塩基のフッ化水素塩または錯体だけで良好に進行することが重要な特徴であり、トリフルオロメタンスルホニルフルオリドの他にフッ素化剤を併用することなく実施するという利点を生かすためには、トリフルオロメタンスルホニルフルオリドの使用量としては、光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体１モルに対して等モルから小過剰の１〜３モルがさらに好ましい。
【００６２】
有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、３，５，６−コリジン等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジンおよび３，５，６−コリジンが好ましく、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジンおよび２，４，６−コリジンがより好ましい。
【００６３】
有機塩基の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルがより好ましい。
【００６４】
反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、メシチレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、特にトルエン、メシチレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。
【００６５】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体１モルに対して０．１Ｌ（リットル）以上を使用すればよく、通常は０．１〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。
【００６６】
温度条件としては、−１００〜＋１００℃であり、通常は−８０〜＋８０℃が好ましく、特に−６０〜＋６０℃がより好ましい。トリフルオロメタンスルホニルフルオリドの沸点以上の温度条件で反応を行う場合には耐圧反応容器を使用することができる。
【００６７】
反応時間としては、０．１〜４８時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００６８】
後処理としては、特に制限はないが、通常は反応終了液をアルカリ金属の無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等）の水溶液に注ぎ込み、回収有機層を水洗、無機酸（例えば、塩化水素、臭化水素、硝酸または硫酸等）の水溶液または塩化カルシウムの水溶液で洗浄し、直接、分別蒸留することにより粗生成物を得ることができる。必要に応じて精密蒸留することにより、目的生成物である一般式［２］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体を高い化学純度で得ることができる。
【００６９】
次に第二工程のハイドライド還元では、第一工程のフッ素化で得られた一般式［２］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体をハイドライド還元剤と反応させることにより、一般式［７］で示される光学活性２−フルオロアルコール誘導体を与える。本ハイドライド還元ではフッ素原子が置換した炭素原子の立体化学は保持され、光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体のα位Ｒ体からは光学活性２−フルオロアルコール誘導体の２位Ｒ体が得られ、同様にα位Ｓ体からは２位Ｓ体が得られる。本ハイドライド還元は公知の方法、例えば日本国特許第２８７９４５６号明細書を参考にして同様に行うことができる。
【００７０】
ハイドライド還元剤としては、（ｉ−Ｂｕ）2ＡｌＨ、ＬｉＡｌＨ4、ＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2等のアルミニウムハイドライド系、ジボラン、ＢＨ3・テトラヒドロフラン、ＢＨ3・Ｓ（ＣＨ3）2、ＢＨ3・Ｎ（ＣＨ3）3、ＮａＢＨ4、ＬｉＢＨ4等のホウ素ハイドライド系等が挙げられる（ｉ−Ｂｕはイソブチル基を表す）。その中でも（ｉ−Ｂｕ）2ＡｌＨ、ＬｉＡｌＨ4、ＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2、ジボラン、ＢＨ3・テトラヒドロフラン、ＮａＢＨ4およびＬｉＢＨ4が好ましく、特に（ｉ−Ｂｕ）2ＡｌＨ、ＬｉＡｌＨ4およびＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2がより好ましい。これらのハイドライド還元剤は各種の無機塩の存在下に使用することもできる。
【００７１】
ハイドライド還元剤の使用量としては、特に制限はないが、一般式［２］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体１モルに対して０．５モル以上を使用すればよく、通常は０．５〜５モルが好ましく、特に０．５〜３モルがより好ましい。
【００７２】
反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、メシチレン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特にトルエン、メシチレン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メタノールおよびエタノールがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。
【００７３】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［２］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体１モルに対して０．１Ｌ（リットル）以上を使用すればよく、通常は０．１〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。
【００７４】
温度条件としては、−１００〜＋１００℃であり、通常は−８０〜＋８０℃が好ましく、特に−６０〜＋６０℃がより好ましい。
【００７５】
反応時間としては、０．１〜２４時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００７６】
後処理としては、特に制限はないが、通常は反応終了液に水、硫酸ナトリウム・水和物、メタノールまたはエタノール等を加え、過剰に使用したハイドライド還元剤を分解し、無機物を濾過し、濾液を分別蒸留することにより粗生成物を得ることができる。必要に応じて精密蒸留することにより、目的生成物である一般式［７］で示される光学活性２−フルオロアルコール誘導体を高い化学純度で得ることができる。
【実施例】
【００７７】
以下、実施例と比較例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【００７８】
【化２６】
2006083163.tif 000015
【００７９】
で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体１３７．００ｇ（１１５９．７４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、光学純度９８．５％ｅｅ）、メシチレン３８０ｍｌとトリエチルアミン１２０．１０ｇ（１１８６．８８ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ）を加え、内温を−４０℃付近に冷却してトリフルオロメタンスルホニルフルオリド２０８．８０ｇ（１３７３．０５ｍｍｏｌ、１．１８ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。攪拌しながら約４時間かけて室温に戻し、さらに室温で約１５時間攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９９．８％であった。二層に分離した反応終了液を１０％炭酸カリウム水溶液１２００ｍｌに注ぎ込み、有機層を洗浄した。回収有機層は、１Ｎ塩化水素水溶液１４００ｍｌ、引き続いて１０％塩化カルシウム水溶液４００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウム５０ｇで乾燥し、濾過し、下記式
【００８０】
【化２７】
2006083163.tif 000016
【００８１】
で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の粗生成物のメシチレン溶液４１０．４０ｇを得た。得られた粗生成物のメシチレン溶液全量を分別蒸留し、本留として９９．６３ｇ（沸点１２０〜１２７℃／常圧）を回収した。本留の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルよりメシチレンが３．７％含まれていることが分かり、トータル収率は６９％（後留と釜残を併せたトータル収率は７２％）であった。本留のガスクロマトグラフィー純度は１００．０％（メシチレンを除く）であった。光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：（ＣＨ3）4Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：１．３２（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄｄ，２３．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．２６（ｑ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄｑ，４９．０Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ）．19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：−２１．８８（ｄｑ，４８．９Ｈｚ，２４．４Ｈｚ，１Ｆ）．
［実施例２］
水素化リチウムアルミニウム２２．７０ｇ（５９８．００ｍｍｏｌ、０．７６ｅｑ）を含むテトラヒドロフラン溶液（テトラヒドロフラン使用量６３０ｍｌ）に、下記式
【００８２】
【化２８】
2006083163.tif 000017
【００８３】
で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体９７．９７ｇ（化学純度９６．３％、７８５．４２ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）を含むテトラヒドロフラン溶液（テトラヒドロフラン使用量１６０ｍｌ）を氷冷下、内温を１０℃以下に制御しながら徐々に加え、同温度で２０分間攪拌し、さらに室温で２時間１０分攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ１００％であった。反応終了液に硫酸ナトリウム・１０水和物を氷冷下、内温を１２℃以下に制御しながら徐々に加え、過剰に使用した水素化リチウムアルミニウムを粗方分解し、さらに５０〜６０℃で硫酸ナトリウム・１０水和物を加えながら約１時間攪拌した。硫酸ナトリウム・１０水和物はトータルで１４９．４０ｇ（４６３．６３ｍｍｏｌ、０．５９ｅｑ）を加えた。室温に降温した後、さらに無水硫酸ナトリウム６５．００ｇ（４５７．６２ｍｍｏｌ、０．５８ｅｑ）を加えて乾燥し、無機物を濾過し、無機物をテトラヒドロフラン８０ｍｌで２回洗浄し、下記式
【００８４】
【化２９】
2006083163.tif 000018
【００８５】
で示される光学活性２−フルオロアルコール誘導体の粗生成物のテトラヒドロフラン溶液を得た。得られた粗生成物のテトラヒドロフラン溶液全量を分別蒸留し、本留として３６．７７ｇ（沸点１０８〜１１０℃／常圧）を回収した。本留の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルよりメシチレンが５．０％含まれていることが分かり、トータル収率は５７％（初留と釜残を併せたトータル収率は７５％）であった。本留のガスクロマトグラフィー純度は９９．８％（メシチレンを除く）であった。本留の光学純度はＭｏｓｈｅｒ酸エステルに誘導してガスクロマトグラフィーにより決定したところ９８．０％ｅｅ（Ｒ体）であった。光学活性２−フルオロアルコール誘導体の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：（ＣＨ3）4Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：１．３３（ｄｄ，２３．６Ｈｚ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｂｒ，１Ｈ），３．５０−３．８５（ｍ×２，２Ｈ），４．７６（ｄｍ，４９．６Ｈｚ，１Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：−２１．４０（ｄ／ｓｅｘｔｅｔ，４８．９Ｈｚ，２４．４Ｈｚ，１Ｆ）．
［実施例３］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【００８６】
【化３０】
2006083163.tif 000019
【００８７】
で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体２．００ｇ（９．６０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、光学純度９９．２％ｅｅ）、トルエン１０ｍｌとトリエチルアミン２．００ｇ（１９．７６ｍｍｏｌ、２．０６ｅｑ）を加え、反応容器を−７８℃のドライアイス／アセトン浴に浸けてトリフルオロメタンスルホニルフルオリド３．００ｇ（１９．７３ｍｍｏｌ、２．０６ｅｑ）をボンベより吹き込み、直ちに氷浴に移して１時間攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ１００％であった。反応終了液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、トルエンで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、下記式
【００８８】
【化３１】
2006083163.tif 000020
【００８９】
で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の粗生成物２．１８ｇを得た。粗生成物の19Ｆ−ＮＭＲスペクトルによる内部標準法（内部標準物質；Ｃ6Ｆ6）で含量を算出したところ、上記式で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体が１．５２ｇ含まれており、収率は７５％であった。得られた光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の光学純度はキラル液体クロマトグラフィーにより決定したところ９９．２％ｅｅ（Ｓ体）であった。光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の1Ｈ
−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：（ＣＨ3）4Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：１．３０（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ×２，２Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ×２，２Ｈ），４．２３（ｑ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｄｔ，４８．８Ｈｚ，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：−３１．３８（ｄｔ，４８．９Ｈｚ，２７．４Ｈｚ，１Ｆ）．
［比較例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【００９０】
【化３２】
2006083163.tif 000021
【００９１】
で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体１．００ｇ（４．８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、光学純度９９．２％ｅｅ）、トルエン２０ｍｌとＤＢＵ２．２０ｇ（１４．４５ｍｍｏｌ、３．０１ｅｑ）を加え、反応容器を−７８℃のドライアイス／アセトン浴に浸けてトリフルオロメタンスルホニルフルオリド１．１０ｇ（７．２３ｍｍｏｌ、１．５１ｅｑ）をボンベより吹き込み、直ちに氷浴に移して１時間攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ１００％であった。反応終了液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、トルエンで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、下記式
【００９２】
【化３３】
2006083163.tif 000022
【００９３】
で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の粗生成物０．８６ｇを得た。粗生成物の19Ｆ−ＮＭＲスペクトルによる内部標準法（内部標準物質；Ｃ6Ｆ6）で含量を算出したところ、上記式で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体が０．３２ｇ含まれており、収率は３２％であった。得られた光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の光学純度はキラル液体クロマトグラフィーにより決定したところ９９．２％ｅｅ（Ｓ体）であった。光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは実施例３で得られたものと同様であった。
［比較例２］
ガラス性反応容器に、下記式
【００９４】
【化３４】
2006083163.tif 000023
【００９５】
で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体１．００ｇ（４．８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、光学純度９９．２％ｅｅ）、トルエン２０ｍｌとＤＢＵ２．２０ｇ（１４．４５ｍｍｏｌ、３．０１ｅｑ）を加え、反応容器を０℃の氷浴に浸けてパーフルオロブタンスルホニルフルオリド２．１５ｇ（７．１２ｍｍｏｌ、１．４８ｅｑ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ１００％であった。反応終了液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、トルエンで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、下記式
【００９６】
【化３５】
2006083163.tif 000024
【００９７】
で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の粗生成物１．１７ｇを得た。粗生成物の19Ｆ−ＮＭＲスペクトルによる内部標準法（内部標準物質；Ｃ6Ｆ6）で含量を算出したところ、上記式で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体が０．４２ｇ含まれており、収率は４２％であった。得られた光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の光学純度はキラル液体クロマトグラフィーにより決定したところ９８．７％ｅｅ（Ｓ体）であった。光学活性α−フルオロカルボン酸エステル誘導体の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは実施例３で得られたものと同様であった。