(57)【要約】【課題】  本発明は、優れた免疫抑制作用を有するアミノアルコ−ル化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物に関する。【解決手段】  一般式（Ｉ）【化１】2006188452.tif 000022  [式中、Ｒ１及びＲ2は、水素原子又は低級アルキル基；Ｒ３は、低級アルキル基；ｎは、２又は３；Ｘは、硫黄原子又は低級アルキル基で置換された窒素原子；Ｙは、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−を有する基；Ｚは、エチレン基等；Ｒ４は、アリ−ル基又は置換されたアリ−ル基；Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基；但し、Ｒ１及びＲ２が水素原子である時、Ｒ５はハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。]を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。【選択図】  なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006188452.tif 000021
［式中、
Ｒ１及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ３は、低級アルキル基を示し、
ｎは、２又は３を示し、
Ｘは、硫黄原子又は式Ｎ−Ｄを有する基（式中、Ｄは低級アルキル基を示す。）を示し、
Ｙは、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−を有する基を示し、
Ｚは、単結合、メチレン基、エチレン基又はプロピレン基を示し、
Ｒ４は、Ｃ６−Ｃ１０アリ−ル基、又はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたＣ６−Ｃ１０アリ−ル基を示し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。
但し、Ｒ１及びＲ２が水素原子である時、Ｒ５はハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。］
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２】
請求項１において、
Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項３】
請求項１において、
Ｒ1及びＲ2が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項４】
請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項において、
Ｒ3が、Ｃ1−Ｃ4アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項５】
請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項において、
Ｒ３が、Ｃ1−Ｃ2アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項において、
Ｒ３が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１乃至請求項６から選択されるいずれか１項において、
ｎが、２である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１乃至請求項７から選択されるいずれか１項において
Ｘが、硫黄原子又は式Ｎ−ＣＨ３を有する基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１乃至請求項７から選択されるいずれか１項において
Ｘが、硫黄原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１乃至請求項７から選択されるいずれか１項において
Ｘが、式Ｎ−ＣＨ３を有する基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１乃至請求項１０から選択されるいずれか１項において、
Ｚが、エチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項において、
Ｒ４が、フェニル基、又はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項において、
Ｒ４が、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項において、
Ｒ４が、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項において、
Ｒ４が、メチル基及びメトキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項において、
Ｒ４が、フェニル基、４−メチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基又は３，４−ジメトキシフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１乃至請求項１６から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基又はエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１乃至請求項１６から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、塩素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１において、下記より選択されるいずれか１つの化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物：
・２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール、
・２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール、
・２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール、
・２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−［３−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛３−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛３−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−［３−クロロ−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］−２−メチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−［１，３−ジメチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1，３−ジメチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛１，３−ジメチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−１，３−ジメチルピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−［３−クロロ−１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］−２−メチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−1−メチルピロール−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−［３−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛３−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛３−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−［３−クロロ−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］−２−エチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−［１，３−ジメチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1，３−ジメチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛１，３−ジメチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−１，３−ジメチルピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−［３−クロロ−１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］−２−エチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−１−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール及び
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−１−メチル−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール。
【請求項２０】
免疫抑制剤として用いるための、請求項１乃至請求項１９から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
自己免疫疾患を予防又は治療するための、請求項１乃至請求項１９から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
関節リウマチを予防又は治療するための、請求項１乃至請求項１９から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
乾癬を予防又は治療するための、請求項１乃至請求項１９から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
多発性硬化症を予防又は治療するための、請求項１乃至請求項１９から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応を抑制するための、請求項１乃至請求項１９から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた免疫抑制作用を有するアミノアルコ−ル化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、リウマチやその他の自己免疫疾患等の免疫関連病の治療においては、異常な免疫反応によって生じる炎症反応に対してステロイドなどの抗炎症薬が使用されてきた。しかしながらこれらは対症療法であり根本的治療法ではない。  
【０００３】
また、糖尿病、腎炎の発症においても免疫系の異常が関与することは報告されているが（例えば、非特許文献１参照）、その異常を改善するような薬剤の開発には至っていない。
【０００４】
一方、免疫応答を抑制する方法の開発は、臓器及び細胞移植における拒絶反応を防いだり、種々の自己免疫疾患を治療及び予防する上でも極めて重要である。しかしながら、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）やタクロリムス（ＴＲＬ）等の従来知られている免疫抑制剤は、腎臓及び肝臓に対して毒性を示すことが知られており、そのような副作用を軽減するために、ステロイド類を併用するなどの治療が広く用いられてきたが、必ずしも副作用を示すことなく十分な免疫抑制効果を発揮するには至っていないのが現状である。  
【０００５】
このような背景から、毒性が低く、優れた免疫抑制作用を有する化合物を見出すことが試みられている。
【０００６】
免疫抑制剤としては、例えば、以下の化合物が知られている。  
【０００７】
（１）一般式（ａ）
【０００８】
【化１】
2006188452.tif 000002
【０００９】
｛上記化合物（ａ）において、
Ｒｘは置換基を有してもよい直鎖または分岐鎖状の炭素鎖[当該鎖中に、二重結合、三重結合、酸素、硫黄、−Ｎ（Ｒｘ6）−（式中、Ｒｘ6は水素を示す。）、置換基を有してもよいアリ−レン、置換基を有してもよいヘテロアリ−レンを有してもよく、当該鎖端に、置換基を有してもよいアリ−ル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリ−ルを有してよい。]であり、Ｒｘ2、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５は、同一または異なって、水素、アルキルである。｝を有する化合物が，免疫抑制剤として知られている（例えば、特許文献１参照）。  
【００１０】
かかる先行技術の上記化合物（ａ）は、必須の置換基として、同一炭素原子に置換する２つのオキシメチル基（−ＣＨ2ＯＲｘ４及び−ＣＨ2ＯＲｘ５）を有するが、本発明の化合物は対応する基として、同一炭素原子に置換する−ＣＨ2ＯＲ３基と低級アルキル基を有している点で上記化合物（ａ）と相違する。
【００１１】
（２）一般式（ｂ）
【００１２】
【化２】
2006188452.tif 000003
【００１３】
［上記化合物（ｂ）において、
Ｒｙ１、Ｒｙ2及びＲｙ３は、水素原子等であり、Ｗは、水素原子、アルキル基等であり、Ｚｙは、単結合又はアルキレン基であり、Ｘｙは、水素原子又はアルコキシ基であり、Ｙｙは、水素原子、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ基等を示す。」
を有する化合物が、免疫抑制剤として知られている（例えば、特許文献２参照）。
【００１４】
上記化合物（ｂ）は、基本骨格中フェニル基を必須としているが、本発明の化合物（Ｉ）は、対応する基がヘテロ環であるフラン基またはピロール基もしくは窒素原子に置換基を有するピロール基である点で、上記化合物（ｂ）と相違する。
【００１５】
更に本公報には、本発明の化合物（Ｉ）の構造と類似するような構造を有する化合物は、具体的に全く開示されていない。
【００１６】
（３）一般式（ｃ）
【００１７】
【化３】
2006188452.tif 000004
【００１８】
［上記化合物（ｃ）において、
Ｒｚ１、Ｒｚ2、Ｒｚ３、Ｒｚ４は同一又は異なって、水素又はアシル基である。］を有する化合物が、免疫抑制剤として知られている（例えば、特許文献３参照）。  
【００１９】
上記化合物（ｃ）は、必須の置換基として、同一炭素原子に置換する２つのオキシメチル基（−ＣＨ2ＯＲｚ３及び−ＣＨ2ＯＲｚ４）を有するが、本発明の化合物は対応する基として、同一炭素原子に置換する−ＣＨ2ＯＲ３基と低級アルキル基を有している点で上記化合物（ｃ）と相違する。また、上記化合物（ｃ）は、基本骨格中−（ＣＨ2）2−基と−ＣＯ−（ＣＨ2）４−基の間にフェニル基を必須の基としているが、本発明の化合物（Ｉ）は、対応する基がヘテロ環であるフラン基またはピロール基もしくは窒素原子に置換基を有するピロール基である点でも、上記化合物（ｃ）と相違する。
【００２０】
一方、上記一般式（I）を有する化合物で、Ｘが硫黄原子である本発明の化合物は、特開平２００２−１６７３８２号公報（特許文献４）において、一部が開示されている。
【００２１】
さらに、ＷＯ０３／０２９１８４（特許文献５）及びＷＯ０３／０２９２０５（特許文献６）には、以下一般式（ｄ）
【００２２】
【化４】
2006188452.tif 000005
【００２３】
［上記化合物（ｄ）において、
Ｒ1は、ハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェノキシメチル基等；Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基等；Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基等；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２；ｎは１〜４の整数である。］を有する化合物が、免疫抑制剤として開示されている。
【００２４】
このような背景から、毒性が低く、優れた免疫抑制作用を有する医薬組成物を見出すことが望まれている。
【特許文献１】ＷＯ９４／０８９４３号公報（ＥＰ６２７４０６号公報）（第３７１頁）
【特許文献２】ＷＯ９６／０６０６８号公報（第２７１頁）
【特許文献３】ＷＯ９８／４５２４９号公報（第８１頁）
【特許文献４】特開平２００２−１６７３８２号公報
【特許文献５】ＷＯ０３／０２９１８４号公報
【特許文献６】ＷＯ０３／０２９２０５号公報
【非特許文献１】Kidney International, vol.５１, 9４(１997);Journal of Immunology, vol.１５7, ４69１(１996)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明者らは、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する医薬組成物に関して、長年に亘り鋭意検討を重ねた結果、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、結合組織炎、骨格筋炎、骨関節炎、変形性関節症、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロパチー、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、日光過敏症、蓐瘡、Sydenham舞踏病、硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、接触皮膚炎、敗血症、混合性結合識病、多発性動脈炎、成人Still病、橋本病、Basedow病、自己免疫性胃炎、天疱瘡等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患、さらに、真菌、マイコプラズマ、ウィルス、原虫等の感染症、心不全、心肥大、不整脈、狭心症、心虚血、動脈塞栓、動脈瘤、静脈瘤、血行障害等の循環器系疾患、アルツハイマー病、痴呆、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、鬱病、躁鬱病、統合失調症、ハンチントン舞踏病、癲癇、痙攣、多動症、脳炎、髄膜炎、食欲不振および過食等の中枢系疾患、リンパ腫、白血病、多尿、頻尿、糖尿病性網膜症等の各種疾患（特に、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、尋常性乾癬、Chron病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎等の自己免疫疾患）に有用である医薬組成物を見出して、本発明を完成した。
【００２６】
従って、本発明の目的は、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する新規なアミノアルコ−ル化合物又は、薬理上許容される塩を含有する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明を具体的に説明する。
（１）本発明の医薬組成物の有効成分であるアミノアルコール化合物は、下記一般式（Ｉ）を有する。
【００２８】
【化５】
2006188452.tif 000006
【００２９】
上記式中、
Ｒ１及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ３は、低級アルキル基を示し、
ｎは、２又は３を示し、
Ｘは、硫黄原子又は式Ｎ−Ｄを有する基（式中、Ｄは低級アルキル基を示す。）を示し、
Ｙは、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−を有する基を示し、
Ｚは、単結合、メチレン基、エチレン基又はプロピレン基を示し、
Ｒ４は、Ｃ６−Ｃ１０アリ−ル基、又はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたＣ６−Ｃ１０アリ−ル基を示し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。
【００３０】
但し、Ｒ１及びＲ２が水素原子である時、Ｒ５はハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。
【００３１】
本発明は、式（I）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物を提供するが、好適な医薬組成物を下記に示した。
（２）  （１）において、
Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（３）  （１）において、
Ｒ1及びＲ2が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（４）  （１）乃至（３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ3が、Ｃ1−Ｃ4アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（５）  （１）乃至（３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ３が、Ｃ1−Ｃ2アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（６）  （１）乃至（３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ３が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（７）  （１）乃至（６）から選択されるいずれか１項において、
ｎが、２である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（８）  （１）乃至（７）から選択されるいずれか１項において
Ｘは、硫黄原子又は式Ｎ−ＣＨ３を有する基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（９）  （１）乃至（７）から選択されるいずれか１項において
Ｘは、硫黄原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１０）  （１）乃至（７）から選択されるいずれか１項において
Ｘは、式Ｎ−ＣＨ３を有する基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１１）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか１項において、
Ｚが、エチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１２）  （１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ４が、フェニル基、又はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１３）  （１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ４が、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１４）  （１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ４が、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１５）  （１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ４が、メチル基及びメトキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１６）  （１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ４が、フェニル基、４−メチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基又は３，４−ジメトキシフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１７）  （１）乃至（１６）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基又はエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１８）  （１）乃至（１６）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ５が、塩素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１９）  （１）において、下記より選択されるいずれか１つの化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物：
・２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール、
・２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール、
・２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール、
・２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−［３−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛３−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛３−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−［３−クロロ−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］−２−メチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−［１，３−ジメチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1，３−ジメチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛１，３−ジメチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−１，３−ジメチルピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−［３−クロロ−１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］−２−メチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−1−メチルピロール−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−［３−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛３−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛３−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−［３−クロロ−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］−２−エチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−［１，３−ジメチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1，３−ジメチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛１，３−ジメチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−１，３−ジメチルピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−［３−クロロ−１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］−２−エチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−１−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール及び
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−１−メチル−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール、
（２０）  免疫抑制剤として用いるための、（１）乃至（１９）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２１）  自己免疫疾患を予防又は治療するための、（１）乃至（１９）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２２）  関節リウマチを予防又は治療するための、（１）乃至（１９）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２３）  乾癬を予防又は治療するための、（１）乃至（１９）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２４）  多発性硬化症を予防又は治療するための、（１）乃至（１９）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物及び
（２５）  各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応を抑制するための、（１）乃至（１９）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【００３２】
また、上記化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物において、（２）乃至（３）；（４）乃至（６）；（７）；（８）乃至（１０）；（１１）；（１２）乃至（１６）；並びに（１７）乃至（１８）から成る群から選択されるいずれか一項を任意に組み合わせた医薬組成物も好適である。
さらに本発明は、下記に示した方法も含有する。
（２６）  （１）乃至（１９）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物を用いる免疫抑制方法、
（２７）  （１）乃至（１９）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物を用いる自己免疫疾患の予防方法又は治療方法、
（２８）  （１）乃至（１９）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物を用いる関節リウマチの予防方法又は治療方法、
（２９）  （１）乃至（１９）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物を用いる乾癬の予防方法又は治療方法、
（３０）  （１）乃至（１９）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物を用いる多発性硬化症の予防方法又は治療方法及び
（３１）  （１）乃至（１９）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物を用いる各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応を抑制するための医薬組成物を用いる多発性硬化症の予防方法又は治療方法。
【００３３】
上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｄ、Ｒ4及びＲ5の定義におけるは「アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、更に好適には、メチル又はエチル基であり、最も好適には、メチル基である。
【００３４】
上記式中、Ｒ４及びＲ５の定義における「ハロゲノ低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」にハロゲン原子が置換した基を示し、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨ−ドエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨ−ドヘキシル、２，２−ジブロモエチル基のようなハロゲノＣ1−Ｃ６アルキル基であり、好適には、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル基であり、更に好適には、ハロゲノＣ1−Ｃ2アルキル基であり、最も好適には、トリフルオロメチル基である。
【００３５】
上記式中、Ｒ４の定義における「低級アルコキシ基」は、前記「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、２−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基であり、更に好適には、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
【００３６】
上記式中、Ｒ４の定義における「Ｃ６−Ｃ１０アリ−ル基」並びにＲ４の定義における「ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたＣ６−Ｃ１０アリ−ル基」の「Ｃ６−Ｃ１０アリ−ル基」は、例えば、フェニル、インデニル、ナフチルのような炭素数６乃至１０個のアリール基であり、好適には、フェニル又はナフチル基であり、最も好適には、フェニル基である。
【００３７】
上記式中、Ｒ４及びＲ５の定義における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、最も好適には、塩素原子である。
【００３８】
前記における「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有しており、酸と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。  
【００３９】
塩基性基に基づく塩としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ、最も好適には有機酸塩を挙げることができる。  
【００４０】
本発明の医薬組成物に含有する一般式（Ｉ）を有する化合物及びその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【００４１】
本発明の医薬組成物に含有する一般式（Ｉ）を有する化合物及びその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子を有するので、光学異性体が存在する。
【００４２】
本発明の医薬組成物に含有する一般式（Ｉ）を有する化合物においては、光学異性体および光学異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明は光学異性体および光学異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。例えば、本発明の医薬組成物に含有する一般式（Ｉ）を有する化合物において、アミノ基−ＮＲ１Ｒ２は不斉炭素原子に置換しているが、特にＲの絶対配位を有する化合物が好適である。
【００４３】
本発明の医薬組成物に含有する一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表１に記載の化合物を挙げることができるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。
【００４４】
表中の略号は以下の通りである。  
Ｅｔ                ：        エチル基  
Ｍｅ                ：        メチル基  
Ｐｈ                ：        フェニル基  
【００４５】
【化６】
2006188452.tif 000007
【００４６】
【化７】
2006188452.tif 000008
【００４７】
(表１)

Compd.   R1    R2     R3     n      -Y-Z-R４                         R５
1a又は1b                                                               
1       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-Ph                  Cl  
2       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-ClPh)            Cl
3       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-FPh)             Cl
4       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Cl2Ph)         Cl
5       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-F2Ph)          Cl
6       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-MePh)            Cl
7       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-MePh)            Cl
8       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-MePh)            Cl 
9       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Me2-Ph)        Cl 
10       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-Me2-Ph)        Cl
11       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-Me2-Ph)        Cl
12       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-Me2-Ph)        Cl
13       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-Me2-Ph)        Cl
14       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-CF3-Ph)          Cl
15       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-CF3-Ph)          Cl
16       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-CF3-Ph)          Cl
17       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-(OMe)2-Ph)     Cl 
18       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-(OMe)2-Ph)     Cl
19       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-(OMe)2-Ph)     Cl
20       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-(OMe)2-Ph)     Cl
21       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-(OMe)2-Ph)     Cl
22       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-Ph                  Cl  
23       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-ClPh)            Cl
24       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-FPh)             Cl
25       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Cl2Ph)         Cl
26       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-F2Ph)          Cl
27       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-MePh)            Cl
28       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-MePh)            Cl
29       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-MePh)            Cl 
30       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Me2-Ph)        Cl 
31       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-Me2-Ph)        Cl
32       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-Me2-Ph)        Cl
33       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-Me2-Ph)        Cl
34       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-Me2-Ph)        Cl
35       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-CF3-Ph)          Cl
36       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-CF3-Ph)          Cl
37       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-CF3-Ph)          Cl
38       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-(OMe)2-Ph)     Cl 
39       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-(OMe)2-Ph)     Cl
40       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-(OMe)2-Ph)     Cl
41       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-(OMe)2-Ph)     Cl
42       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-(OMe)2-Ph)     Cl
43       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-Ph                  Cl  
44       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-ClPh)            Cl
45       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-FPh)             Cl
46       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Cl2Ph)         Cl
47       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-F2Ph)          Cl
48       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-MePh)            Cl
49       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-MePh)            Cl
50       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-MePh)            Cl 
51       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Me2-Ph)        Cl 
52       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-Me2-Ph)        Cl
53       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-Me2-Ph)        Cl
54       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-Me2-Ph)        Cl
55       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-Me2-Ph)        Cl
56       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-CF3-Ph)          Cl
57       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-CF3-Ph)          Cl
58       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-CF3-Ph)          Cl
59       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-(OMe)2-Ph)     Cl 
60       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-(OMe)2-Ph)     Cl
61       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-(OMe)2-Ph)     Cl
62       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-(OMe)2-Ph)     Cl
63       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-(OMe)2-Ph)     Cl
64       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-Ph                  Me  
65       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-ClPh)            Me
66       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-FPh)             Me
67       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Cl2Ph)         Me
68       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-F2Ph)          Me
69       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-MePh)            Me
70       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-MePh)            Me
71       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-MePh)            Me 
72       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Me2-Ph)        Me 
73       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-Me2-Ph)        Me
74       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-Me2-Ph)        Me
75       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-Me2-Ph)        Me
76       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-Me2-Ph)        Me
77       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-CF3-Ph)          Me
78       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-CF3-Ph)          Me
79       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-CF3-Ph)          Me
80       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-(OMe)2-Ph)     Me 
81       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-(OMe)2-Ph)     Me
82       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-(OMe)2-Ph)     Me
83       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-(OMe)2-Ph)     Me
84       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-(OMe)2-Ph)     Me
85       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-Ph                  Me  
86       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-ClPh)            Me
87       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-FPh)             Me
88       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Cl2Ph)         Me
89       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-F2Ph)          Me
90       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-MePh)            Me
91       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-MePh)            Me
92       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-MePh)            Me 
93       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Me2-Ph)        Me 
94       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-Me2-Ph)        Me
95       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-Me2-Ph)        Me
96       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-Me2-Ph)        Me
97       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-Me2-Ph)        Me
98       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-CF3-Ph)          Me
99       H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-CF3-Ph)          Me
100      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-CF3-Ph)          Me
101      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-(OMe)2-Ph)     Me 
102      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-(OMe)2-Ph)     Me
103      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-(OMe)2-Ph)     Me
104      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-(OMe)2-Ph)     Me
105      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-(OMe)2-Ph)     Me
106      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-Ph                  Me  
107      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-ClPh)            Me
108      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-FPh)             Me
109      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Cl2Ph)         Me
110      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-F2Ph)          Me
111      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-MePh)            Me
112      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-MePh)            Me
113      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-MePh)            Me 
114      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Me2-Ph)        Me 
115      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-Me2-Ph)        Me
116      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-Me2-Ph)        Me
117      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-Me2-Ph)        Me
118      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-Me2-Ph)        Me
119      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-CF3-Ph)          Me
120      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-CF3-Ph)          Me
121      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-CF3-Ph)          Me
122      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-(OMe)2-Ph)     Me 
123      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-(OMe)2-Ph)     Me
124      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-(OMe)2-Ph)     Me
125      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-(OMe)2-Ph)     Me
126      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-(OMe)2-Ph)     Me
127      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-Ph                  Cl  
128      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-ClPh)            Cl
129      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-FPh)             Cl
130      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Cl2Ph)         Cl
131      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-F2Ph)          Cl
132      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-MePh)            Cl
133      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-MePh)            Cl
134      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-MePh)            Cl 
135      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Me2-Ph)        Cl 
136      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-Me2-Ph)        Cl
137      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-Me2-Ph)        Cl
138      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-Me2-Ph)        Cl
139      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-Me2-Ph)        Cl
140      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-CF3-Ph)          Cl
141      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-CF3-Ph)          Cl
142      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-CF3-Ph)          Cl
143      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-(OMe)2-Ph)     Cl 
144      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-(OMe)2-Ph)     Cl
145      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-(OMe)2-Ph)     Cl
146      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-(OMe)2-Ph)     Cl
147      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-(OMe)2-Ph)     Cl
148      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-Ph                  Cl  
149      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-ClPh)            Cl
150      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-FPh)             Cl
151      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Cl2Ph)         Cl
152      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-F2Ph)          Cl
153      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-MePh)            Cl
154      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-MePh)            Cl
155      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-MePh)            Cl 
156      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Me2-Ph)        Cl 
157      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-Me2-Ph)        Cl
158      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-Me2-Ph)        Cl
159      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-Me2-Ph)        Cl
160      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-Me2-Ph)        Cl
161      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-CF3-Ph)          Cl
162      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-CF3-Ph)          Cl
163      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-CF3-Ph)          Cl
164      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-(OMe)2-Ph)     Cl 
165      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-(OMe)2-Ph)     Cl
166      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-(OMe)2-Ph)     Cl
167      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-(OMe)2-Ph)     Cl
168      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-(OMe)2-Ph)     Cl
169      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-Ph                  Cl  
170      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-ClPh)            Cl
171      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-FPh)             Cl
172      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Cl2Ph)         Cl
173      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-F2Ph)          Cl
174      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-MePh)            Cl
175      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-MePh)            Cl
176      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-MePh)            Cl 
177      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Me2-Ph)        Cl 
178      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-Me2-Ph)        Cl
179      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-Me2-Ph)        Cl
180      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-Me2-Ph)        Cl
181      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-Me2-Ph)        Cl
182      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-CF3-Ph)          Cl
183      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-CF3-Ph)          Cl
184      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-CF3-Ph)          Cl
185      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-(OMe)2-Ph)     Cl 
186      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-(OMe)2-Ph)     Cl
187      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-(OMe)2-Ph)     Cl
188      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-(OMe)2-Ph)     Cl
189      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-(OMe)2-Ph)     Cl
190      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-Ph                  Me  
191      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-ClPh)            Me
192      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-FPh)             Me
193      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Cl2Ph)         Me
194      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-F2Ph)          Me
195      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-MePh)            Me
196      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-MePh)            Me
197      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-MePh)            Me 
198      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Me2-Ph)        Me 
199      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-Me2-Ph)        Me
200      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-Me2-Ph)        Me
201      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-Me2-Ph)        Me
202      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-Me2-Ph)        Me
203      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-CF3-Ph)          Me
204      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-CF3-Ph)          Me
205      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-CF3-Ph)          Me
206      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-(OMe)2-Ph)     Me 
207      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-(OMe)2-Ph)     Me
208      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-(OMe)2-Ph)     Me
209      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-(OMe)2-Ph)     Me
210      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-(OMe)2-Ph)     Me
211      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-Ph                  Me  
212      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-ClPh)            Me
213      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-FPh)             Me
214      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Cl2Ph)         Me
215      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-F2Ph)          Me
216      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-MePh)            Me
217      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-MePh)            Me
218      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-MePh)            Me 
219      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Me2-Ph)        Me 
220      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-Me2-Ph)        Me
221      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-Me2-Ph)        Me
222      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-Me2-Ph)        Me
223      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-Me2-Ph)        Me
224      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-CF3-Ph)          Me
225      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-CF3-Ph)          Me
226      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-CF3-Ph)          Me
227      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-(OMe)2-Ph)     Me 
228      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-(OMe)2-Ph)     Me
229      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-(OMe)2-Ph)     Me
230      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-(OMe)2-Ph)     Me
231      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-(OMe)2-Ph)     Me
232      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-Ph                  Me  
233      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-ClPh)            Me
234      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-FPh)             Me
235      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Cl2Ph)         Me
236      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-F2Ph)          Me
237      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-MePh)            Me
238      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-MePh)            Me
239      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-MePh)            Me 
240      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Me2-Ph)        Me 
241      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-Me2-Ph)        Me
242      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-Me2-Ph)        Me
243      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-Me2-Ph)        Me
244      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-Me2-Ph)        Me
245      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-CF3-Ph)          Me
246      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-CF3-Ph)          Me
247      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-CF3-Ph)          Me
248      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-(OMe)2-Ph)     Me 
249      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-(OMe)2-Ph)     Me
250      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-(OMe)2-Ph)     Me
251      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-(OMe)2-Ph)     Me
252      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-(OMe)2-Ph)     Me
253      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-Ph                  Cl  
254      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-ClPh)            Cl
255      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-FPh)             Cl
256      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Cl2Ph)         Cl
257      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-F2Ph)          Cl
258      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-MePh)            Cl
259      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-MePh)            Cl
260      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-MePh)            Cl 
261      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Me2-Ph)        Cl 
262      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-Me2-Ph)        Cl
263      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-Me2-Ph)        Cl
264      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-Me2-Ph)        Cl
265      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-Me2-Ph)        Cl
266      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-CF3-Ph)          Cl
267      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-CF3-Ph)          Cl
268      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-CF3-Ph)          Cl
269      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-(OMe)2-Ph)     Cl 
270      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-(OMe)2-Ph)     Cl
271      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-(OMe)2-Ph)     Cl
272      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-(OMe)2-Ph)     Cl
273      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-(OMe)2-Ph)     Cl
274      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-Ph                  Cl  
275      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-ClPh)            Cl
276      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-FPh)             Cl
277      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Cl2Ph)         Cl
278      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-F2Ph)          Cl
279      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-MePh)            Cl
280      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-MePh)            Cl
281      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-MePh)            Cl 
282      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Me2-Ph)        Cl 
283      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-Me2-Ph)        Cl
284      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-Me2-Ph)        Cl
285      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-Me2-Ph)        Cl
286      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-Me2-Ph)        Cl
287      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-CF3-Ph)          Cl
288      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-CF3-Ph)          Cl
289      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-CF3-Ph)          Cl
290      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-(OMe)2-Ph)     Cl 
291      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-(OMe)2-Ph)     Cl
292      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-(OMe)2-Ph)     Cl
293      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-(OMe)2-Ph)     Cl
294      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-(OMe)2-Ph)     Cl
295      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-Ph                  Cl  
296      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-ClPh)            Cl
297      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-FPh)             Cl
298      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Cl2Ph)         Cl
299      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-F2Ph)          Cl
300      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-MePh)            Cl
301      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-MePh)            Cl
302      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-MePh)            Cl 
303      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Me2-Ph)        Cl 
304      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-Me2-Ph)        Cl
305      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-Me2-Ph)        Cl
306      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-Me2-Ph)        Cl
307      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-Me2-Ph)        Cl
308      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-CF3-Ph)          Cl
309      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-CF3-Ph)          Cl
310      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-CF3-Ph)          Cl
311      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-(OMe)2-Ph)     Cl 
312      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-(OMe)2-Ph)     Cl
313      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-(OMe)2-Ph)     Cl
313      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-(OMe)2-Ph)     Cl
314      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-(OMe)2-Ph)     Cl
315      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-Ph                  Me  
316      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-ClPh)            Me
317      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-FPh)             Me
318      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Cl2Ph)         Me
319      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-F2Ph)          Me
320      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-MePh)            Me
321      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-MePh)            Me
322      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-MePh)            Me 
323      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Me2-Ph)        Me 
324      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-Me2-Ph)        Me
325      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-Me2-Ph)        Me
326      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-Me2-Ph)        Me
327      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-Me2-Ph)        Me
328      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-CF3-Ph)          Me
329      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-CF3-Ph)          Me
330      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-CF3-Ph)          Me
331      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-(OMe)2-Ph)     Me 
332      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-(OMe)2-Ph)     Me
333      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-(OMe)2-Ph)     Me
334      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-(OMe)2-Ph)     Me
335      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-(OMe)2-Ph)     Me
336      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-Ph                  Me  
337      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-ClPh)            Me
339      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-FPh)             Me
340      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Cl2Ph)         Me
341      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-F2Ph)          Me
342      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-MePh)            Me
343      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-MePh)            Me
344      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-MePh)            Me 
345      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Me2-Ph)        Me 
346      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-Me2-Ph)        Me
347      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-Me2-Ph)        Me
348      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-Me2-Ph)        Me
349      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-Me2-Ph)        Me
350      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-CF3-Ph)          Me
351      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-CF3-Ph)          Me
352      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-CF3-Ph)          Me
353      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-(OMe)2-Ph)     Me 
354      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-(OMe)2-Ph)     Me
355      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-(OMe)2-Ph)     Me
356      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-(OMe)2-Ph)     Me
357      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-(OMe)2-Ph)     Me
358      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-Ph                  Me  
359      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-ClPh)            Me
360      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-FPh)             Me
361      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Cl2Ph)         Me
362      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-F2Ph)          Me
363      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-MePh)            Me
364      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-MePh)            Me
365      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-MePh)            Me 
366      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Me2-Ph)        Me 
367      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-Me2-Ph)        Me
368      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-Me2-Ph)        Me
370      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-Me2-Ph)        Me
371      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-Me2-Ph)        Me
372      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-CF3-Ph)          Me
373      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-CF3-Ph)          Me
374      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-CF3-Ph)          Me
375      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-(OMe)2-Ph)     Me 
376      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-(OMe)2-Ph)     Me
377      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-(OMe)2-Ph)     Me
378      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-(OMe)2-Ph)     Me
379      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-(OMe)2-Ph)     Me
380      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-Ph                  Cl  
381      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-ClPh)            Cl
382      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-FPh)             Cl
383      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Cl2Ph)         Cl
384      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-F2Ph)          Cl
385      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-MePh)            Cl
386      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-MePh)            Cl
387      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-MePh)            Cl 
388      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Me2-Ph)        Cl 
389      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-Me2-Ph)        Cl
390      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-Me2-Ph)        Cl
391      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-Me2-Ph)        Cl
392      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-Me2-Ph)        Cl
393      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-CF3-Ph)          Cl
394      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-CF3-Ph)          Cl
395      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-CF3-Ph)          Cl
396      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-(OMe)2-Ph)     Cl 
397      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-(OMe)2-Ph)     Cl
398      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-(OMe)2-Ph)     Cl
399      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-(OMe)2-Ph)     Cl
400      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-(OMe)2-Ph)     Cl
401      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-Ph                  Cl  
402      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-ClPh)            Cl
403      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-FPh)             Cl
404      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Cl2Ph)         Cl
405      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-F2Ph)          Cl
406      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-MePh)            Cl
407      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-MePh)            Cl
408      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-MePh)            Cl 
409      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Me2-Ph)        Cl 
410      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-Me2-Ph)        Cl
411      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-Me2-Ph)        Cl
412      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-Me2-Ph)        Cl
413      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-Me2-Ph)        Cl
414      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-CF3-Ph)          Cl
415      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-CF3-Ph)          Cl
416      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-CF3-Ph)          Cl
417      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-(OMe)2-Ph)     Cl 
418      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-(OMe)2-Ph)     Cl
419      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-(OMe)2-Ph)     Cl
420      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-(OMe)2-Ph)     Cl
421      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-(OMe)2-Ph)     Cl
422      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-Ph                  Cl  
423      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-ClPh)            Cl
424      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-FPh)             Cl
425      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Cl2Ph)         Cl
426      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-F2Ph)          Cl
427      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-MePh)            Cl
428      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-MePh)            Cl
429      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-MePh)            Cl 
430      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Me2-Ph)        Cl 
431      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-Me2-Ph)        Cl
432      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-Me2-Ph)        Cl
433      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-Me2-Ph)        Cl
434      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-Me2-Ph)        Cl
435      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-CF3-Ph)          Cl
436      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-CF3-Ph)          Cl
437      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-CF3-Ph)          Cl
438      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-(OMe)2-Ph)     Cl 
439      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-(OMe)2-Ph)     Cl
440      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-(OMe)2-Ph)     Cl
441      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-(OMe)2-Ph)     Cl
442      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-(OMe)2-Ph)     Cl
443      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-Ph                  Me  
444      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-ClPh)            Me
445      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-FPh)             Me
446      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Cl2Ph)          Me
447      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-F2Ph)           Me
448      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-MePh)            Me
449      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-MePh)            Me
450      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-MePh)            Me 
451      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Me2-Ph)         Me 
452      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-Me2-Ph)         Me
453      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-Me2-Ph)         Me
454      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-Me2-Ph)         Me
455      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-Me2-Ph)         Me
456      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-CF3-Ph)           Me
457      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-CF3-Ph)           Me
458      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-CF3-Ph)          Me
459      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-(OMe)2-Ph)     Me 
460      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-(OMe)2-Ph)     Me
461      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-(OMe)2-Ph)     Me
462      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-(OMe)2-Ph)     Me
463      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-(OMe)2-Ph)     Me
465      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-Ph                  Me  
466      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-ClPh)            Me
467      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-FPh)             Me
468      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Cl2Ph)         Me
469      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-F2Ph)          Me
470      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-MePh)            Me
471      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-MePh)            Me
472      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-MePh)            Me 
473      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Me2-Ph)        Me 
474      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-Me2-Ph)        Me
475      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-Me2-Ph)        Me
476      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-Me2-Ph)        Me
477      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-Me2-Ph)        Me
478      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-CF3-Ph)          Me
479      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-CF3-Ph)          Me
480      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-CF3-Ph)          Me
481      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-(OMe)2-Ph)     Me 
482      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-(OMe)2-Ph)     Me
483      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-(OMe)2-Ph)     Me
484      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-(OMe)2-Ph)     Me
485      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-(OMe)2-Ph)     Me
486      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-Ph                  Me  
487      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-ClPh)            Me
488      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-FPh)             Me
489      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Cl2Ph)          Me
490      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-F2Ph)           Me
491      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-MePh)            Me
492      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-MePh)            Me
493      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-MePh)            Me 
494      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Me2-Ph)        Me 
495      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-Me2-Ph)        Me
496      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-Me2-Ph)        Me
497      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-Me2-Ph)        Me
498      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-Me2-Ph)        Me
499      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-CF3-Ph)          Me
500      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-CF3-Ph)          Me
501      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-CF3-Ph)          Me
502      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-(OMe)2-Ph)     Me 
503      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-(OMe)2-Ph)     Me
504      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-(OMe)2-Ph)     Me
505      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-(OMe)2-Ph)     Me
506      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-(OMe)2-Ph)     Me
507      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-Ph                  H  
508      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-ClPh)            H
509      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-FPh)             H
510      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Cl2Ph)         H
511      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-Cl2-F-Ph)        H
512      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-F2Ph)          H
513      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-MePh)            H
514      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-MePh)            H
515      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-MePh)            H 
516      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Me2-Ph)        H 
517      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-Me2-Ph)        H
518      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-Me2-Ph)        H
519      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-Me2-Ph)        H
516      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-Me2-Ph)        H
517      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-CF3-Ph)          H
518      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-CF3-Ph)          H
519      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-CF3-Ph)          H
520      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-(OMe)2-Ph)     H 
521      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-(OMe)2-Ph)     H
522      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-(OMe)2-Ph)     H
523      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-(OMe)2-Ph)     H
524      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-(OMe)2-Ph)     H
525      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-Ph                  H  
526      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-ClPh)            H
527      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-FPh)             H
528      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Cl2Ph)         H
529      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-F2Ph)           H
530      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-MePh)            H
531      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-MePh)            H
532      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-MePh)            H 
533      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Me2-Ph)        H 
534      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-Me2-Ph)        H
535      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-Me2-Ph)        H
536      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-Me2-Ph)        H
537      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-Me2-Ph)        H
538      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-CF3-Ph)          H
539      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-CF3-Ph)          H
540      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-CF3-Ph)          H
541      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-(OMe)2-Ph)     H 
542      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-(OMe)2-Ph)     H
543      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-(OMe)2-Ph)     H
544      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-(OMe)2-Ph)     H
545      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-(OMe)2-Ph)     H
546      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-Ph                  H  
547      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-ClPh)            H
548      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-FPh)             H
549      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Cl2Ph)         H
550      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-F2Ph)          H
551      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-MePh)            H
552      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-MePh)            H
553      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-MePh)            H 
554      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Me2-Ph)        H 
555      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-Me2-Ph)        H
556      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-Me2-Ph)        H
557      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-Me2-Ph)        H
558      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-Me2-Ph)        H
559      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-CF3-Ph)          H
560      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-CF3-Ph)          H
561      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-CF3-Ph)          H
562      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-(OMe)2-Ph)     H 
563      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-(OMe)2-Ph)     H
564      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-(OMe)2-Ph)     H
565      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-(OMe)2-Ph)     H
566      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-(OMe)2-Ph)     H
567      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-OMePh)           Cl
568      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-OMePh)           Cl
569      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-OMePh)           Cl 
570      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-OMePh)           Cl
571      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-OMePh)           Cl
572      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-OMePh)           Cl 
573      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-OMePh)           Cl
574      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-OMePh)           Cl
575      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-OMePh)           Cl 
576      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-OMePh)           Me
577      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-OMePh)           Me
578      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-OMePh)           Me 
579      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-OMePh)           Me
580      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-OMePh)           Me
581      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-OMePh)           Me 
582      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-OMePh)           Me
583      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-OMePh)           Me
584      H     H     Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-OMePh)           Me 
585      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-OMePh)           Cl
586      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-OMePh)           Cl
587      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-OMePh)           Cl 
588      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-OMePh)           Cl
589      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-OMePh)           Cl
590      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-OMePh)           Cl 
591      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-OMePh)           Cl
592      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-OMePh)           Cl
593      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-OMePh)           Cl 
594      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-OMePh)           Me
595      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-OMePh)           Me
596      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-OMePh)           Me 
597      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-OMePh)           Me
598      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-OMePh)           Me
599      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-OMePh)           Me 
600      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-OMePh)           Me
601      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-OMePh)           Me
602      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-OMePh)           Me 
603      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-OMePh)           Cl
604      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-OMePh)           Cl
605      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-OMePh)           Cl 
606      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-OMePh)           Cl
607      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-OMePh)           Cl
608      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-OMePh)           Cl 
609      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-OMePh)           Cl
610      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-OMePh)           Cl
611      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-OMePh)           Cl 
612      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-OMePh)           Me
613      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-OMePh)           Me
614      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-OMePh)           Me 
615      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-OMePh)           Me
616      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-OMePh)           Me
617      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-OMePh)           Me 
618      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-OMePh)           Me
619      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-OMePh)           Me
620      H     H     Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-OMePh)           Me 
621      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-OMePh)           Cl
622      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-OMePh)           Cl
623      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-OMePh)           Cl 
624      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-OMePh)           Cl
625      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-OMePh)           Cl
626      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-OMePh)           Cl 
627      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-OMePh)           Cl
628      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-OMePh)           Cl
629      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-OMePh)           Cl 
630      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-OMePh)           Me
631      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-OMePh)           Me
632      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-OMePh)           Me 
633      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-OMePh)           Me
634      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-OMePh)           Me
635      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-OMePh)           Me 
636      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-OMePh)           Me
637      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-OMePh)           Me
638      Me    Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-OMePh)           Me 
639      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-OMePh)           H
640      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-OMePh)           H
641      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-OMePh)           H 
642      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-OMePh)           H
643      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-OMePh)           H
644      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-OMePh)           H 
645      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-OMePh)           H
646      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-OMePh)           H
647      Me    Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-OMePh)           H
648      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-Ph                  Cl  
649      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-ClPh)            Cl
650      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-FPh)             Cl
651      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Cl2Ph)          Cl
652      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-F2Ph)           Cl
653      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-MePh)             Cl
654      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-MePh)             Cl
655      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-MePh)             Cl 
656      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Me2-Ph)         Cl 
657      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-Me2-Ph)         Cl
658      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-Me2-Ph)        Cl
659      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-Me2-Ph)        Cl
660      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-Me2-Ph)        Cl
661      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-CF3-Ph)          Cl
662      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-CF3-Ph)          Cl
663      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-CF3-Ph)          Cl
664      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-(OMe)2-Ph)     Cl 
665      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-(OMe)2-Ph)     Cl
666      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-(OMe)2-Ph)     Cl
667      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-(OMe)2-Ph)     Cl
668      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-(OMe)2-Ph)     Cl
669      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-Ph                  Cl  
670      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-ClPh)            Cl
671      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-FPh)             Cl
672      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Cl2Ph)         Cl
673      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-F2Ph)          Cl
674      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-MePh)            Cl
675      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-MePh)            Cl
676      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-MePh)            Cl 
677      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Me2-Ph)        Cl 
678      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-Me2-Ph)        Cl
679      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-Me2-Ph)        Cl
680      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-Me2-Ph)        Cl
681      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-Me2-Ph)        Cl
682      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-CF3-Ph)          Cl
683      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-CF3-Ph)          Cl
684      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-CF3-Ph)          Cl
685      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-(OMe)2-Ph)     Cl 
686      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-(OMe)2-Ph)     Cl
687      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-(OMe)2-Ph)     Cl
688      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-(OMe)2-Ph)     Cl
689      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-(OMe)2-Ph)     Cl
690      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-Ph                  Cl  
691      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-ClPh)            Cl
692      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-FPh)             Cl
693      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Cl2Ph)          Cl
694      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-F2Ph)           Cl
695      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-MePh)            Cl
696      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-MePh)            Cl
697      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-MePh)            Cl 
698      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Me2-Ph)        Cl 
699      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-Me2-Ph)        Cl
700      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-Me2-Ph)        Cl
701      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-Me2-Ph)        Cl
702      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-Me2-Ph)        Cl
703      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-CF3-Ph)          Cl
704      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-CF3-Ph)          Cl
705      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-CF3-Ph)          Cl
706      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-(OMe)2-Ph)     Cl 
707      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-(OMe)2-Ph)     Cl
708      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-(OMe)2-Ph)     Cl
709      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-(OMe)2-Ph)     Cl
710      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-(OMe)2-Ph)     Cl
711      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-Ph                  Me  
712      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-ClPh)            Me
713      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-FPh)             Me
714      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Cl2Ph)         Me
715      H     Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-F2Ph)          Me
716     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-MePh)            Me
717     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-MePh)            Me
718     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-MePh)            Me 
719     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Me2-Ph)        Me 
720     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-Me2-Ph)        Me
721     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-Me2-Ph)        Me
722     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-Me2-Ph)        Me
723     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-Me2-Ph)        Me
724     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-CF3-Ph)          Me
725     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-CF3-Ph)          Me
726     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-CF3-Ph)          Me
727     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-(OMe)2-Ph)     Me 
728     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-(OMe)2-Ph)     Me
729     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-(OMe)2-Ph)     Me
730     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-(OMe)2-Ph)     Me
731     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-(OMe)2-Ph)     Me
732     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-Ph                  Me  
733     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-ClPh)            Me
734     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-FPh)             Me
735     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Cl2Ph)         Me
736     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-F2Ph)          Me
737     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-MePh)            Me
738     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-MePh)            Me
739     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-MePh)            Me 
740     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Me2-Ph)        Me 
741     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-Me2-Ph)        Me
742     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-Me2-Ph)        Me
743     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-Me2-Ph)        Me
744     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-Me2-Ph)        Me
745     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-CF3-Ph)          Me
746     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-CF3-Ph)          Me
747     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-CF3-Ph)          Me
748     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-(OMe)2-Ph)     Me 
749     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-(OMe)2-Ph)     Me
750     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-(OMe)2-Ph)     Me
751     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-(OMe)2-Ph)     Me
752     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-(OMe)2-Ph)     Me
753     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-Ph                  Me  
754     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-ClPh)            Me
755     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-FPh)             Me
756     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Cl2Ph)          Me
757     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-F2Ph)           Me
758     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-MePh)            Me
759     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-MePh)            Me
760     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-MePh)            Me 
761     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Me2-Ph)         Me 
762     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-Me2-Ph)         Me
763     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-Me2-Ph)         Me
764     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-Me2-Ph)         Me
765     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-Me2-Ph)         Me
766     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-CF3-Ph)           Me
767     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-CF3-Ph)           Me
768     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-CF3-Ph)           Me
769     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-(OMe)2-Ph)      Me
770     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-(OMe)2-Ph)      Me
771     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-(OMe)2-Ph)      Me
772     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-(OMe)2-Ph)      Me
773     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-(OMe)2-Ph)      Me
774     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-OMePh)           Cl
775     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-OMePh)           Cl
776     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-OMePh)           Cl 
777     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-OMePh)           Cl
778     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-OMePh)           Cl
779     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-OMePh)           Cl 
780     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-OMePh)           Cl
781     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-OMePh)           Cl
782     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-OMePh)           Cl 
783     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-OMePh)           Me
784     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-OMePh)           Me
785     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-OMePh)           Me 
786     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-OMePh)           Me
787     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-OMePh)           Me
788     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-OMePh)           Me 
789     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-OMePh)           Me
790     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-OMePh)           Me
791     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-OMePh)           Me
792     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-Ph                  Cl  
793     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-ClPh)            Cl
794     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-FPh)             Cl
795     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Cl2Ph)         Cl
796     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-F2Ph)          Cl
797     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-MePh)            Cl
798     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-MePh)            Cl
799     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-MePh)            Cl 
800     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Me2-Ph)        Cl 
801     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-Me2-Ph)        Cl
802     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-Me2-Ph)        Cl
803     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-Me2-Ph)        Cl
804     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-Me2-Ph)        Cl
805     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-CF3-Ph)          Cl
806     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-CF3-Ph)          Cl
807     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-CF3-Ph)          Cl
808     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-(OMe)2-Ph)     Cl 
809     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-(OMe)2-Ph)     Cl
810     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-(OMe)2-Ph)     Cl
811     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-(OMe)2-Ph)     Cl
812     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-(OMe)2-Ph)     Cl
813     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-Ph                  Cl  
814     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-ClPh)            Cl
815     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-FPh)             Cl
816     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Cl2Ph)         Cl
817     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-F2Ph)          Cl
818     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-MePh)            Cl
819     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-MePh)            Cl
820     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-MePh)            Cl 
821     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Me2-Ph)        Cl 
822     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-Me2-Ph)        Cl
823     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-Me2-Ph)        Cl
824     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-Me2-Ph)        Cl
825     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-Me2-Ph)        Cl
826     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-CF3-Ph)          Cl
827     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-CF3-Ph)          Cl
828     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-CF3-Ph)          Cl
829     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-(OMe)2-Ph)     Cl 
830     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-(OMe)2-Ph)     Cl
831     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-(OMe)2-Ph)     Cl
832     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-(OMe)2-Ph)     Cl
833     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-(OMe)2-Ph)     Cl
834     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-Ph                  Cl  
835     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-ClPh)            Cl
836     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-FPh)             Cl
837     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Cl2Ph)         Cl
838     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-F2Ph)          Cl
839     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-MePh)            Cl
840     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-MePh)            Cl
841     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-MePh)            Cl 
842     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Me2-Ph)        Cl 
843     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-Me2-Ph)        Cl
844     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-Me2-Ph)        Cl
845     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-Me2-Ph)        Cl
846     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-Me2-Ph)        Cl
847     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-CF3-Ph)          Cl
848     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-CF3-Ph)          Cl
849     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-CF3-Ph)          Cl
850     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-(OMe)2-Ph)     Cl 
851     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-(OMe)2-Ph)     Cl
852     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-(OMe)2-Ph)     Cl
853     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-(OMe)2-Ph)     Cl
854     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-(OMe)2-Ph)     Cl
855     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-Ph                  Me  
856     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-ClPh)            Me
857     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-FPh)             Me
858     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Cl2Ph)         Me
859     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-F2Ph)          Me
860     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-MePh)            Me
861     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-MePh)            Me
862     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-MePh)            Me 
863     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-Me2-Ph)        Me 
864     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-Me2-Ph)        Me
865     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-Me2-Ph)        Me
866     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-Me2-Ph)        Me
867     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-Me2-Ph)        Me
868     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-CF3-Ph)          Me
869     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-CF3-Ph)          Me
870     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-CF3-Ph)          Me
871     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,4-(OMe)2-Ph)     Me 
872     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,4-(OMe)2-Ph)     Me
873     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3,5-(OMe)2-Ph)     Me
874     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,3-(OMe)2-Ph)     Me
875     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2,5-(OMe)2-Ph)     Me
876     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-Ph                  Me  
877     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-ClPh)            Me
878     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-FPh)             Me
879     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Cl2Ph)          Me
880     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-F2Ph)           Me
881     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-MePh)            Me
882     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-MePh)            Me
883     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-MePh)            Me 
884     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-Me2-Ph)         Me 
885     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-Me2-Ph)         Me
886     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-Me2-Ph)         Me
887     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-Me2-Ph)         Me
888     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-Me2-Ph)         Me
889     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-CF3-Ph)           Me
890     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-CF3-Ph)          Me
891     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-CF3-Ph)          Me
892     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,4-(OMe)2-Ph)     Me 
893     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,4-(OMe)2-Ph)     Me
894     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3,5-(OMe)2-Ph)     Me
895     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,3-(OMe)2-Ph)     Me
896     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2,5-(OMe)2-Ph)     Me
897     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-Ph                  Me  
898     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-ClPh)            Me
899     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-FPh)             Me
900     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Cl2Ph)         Me
901     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-F2Ph)          Me
902     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-MePh)            Me
903     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-MePh)            Me
904     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-MePh)            Me 
905     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-Me2-Ph)        Me 
906     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-Me2-Ph)        Me
907     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-Me2-Ph)        Me
908     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-Me2-Ph)        Me
909     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-Me2-Ph)        Me
910     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-CF3-Ph)          Me
911     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-CF3-Ph)          Me
912     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-CF3-Ph)          Me
913     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,4-(OMe)2-Ph)     Me 
914     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,4-(OMe)2-Ph)     Me
915     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3,5-(OMe)2-Ph)     Me
916     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,3-(OMe)2-Ph)     Me
917     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2,5-(OMe)2-Ph)     Me
918     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-OMePh)           Cl
919     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-OMePh)           Cl
920     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-OMePh)           Cl 
921     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-OMePh)           Cl
922     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-OMePh)           Cl
923     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-OMePh)           Cl 
924     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-OMePh)           Cl
925     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-OMePh)           Cl
926     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-OMePh)           Cl 
927     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(2-OMePh)           Me
928     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(3-OMePh)           Me
929     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)2-(4-OMePh)           Me 
930     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(2-OMePh)           Me
931     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(3-OMePh)           Me
932     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)3-(4-OMePh)           Me 
933     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(2-OMePh)           Me
934     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(3-OMePh)           Me
935     H      Me    Et     2     -(C=O)-(CH2)4-(4-OMePh)           Me
936     H      Me    Me     2     -(C=O)-(CH2)4-Ph                  H

上記表１[式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）]において、本発明の化合物（Ｉ）として好適には、例示化合物番号２２、２９、３０、３８、４３、５０、５１、８５、９２、９３、１０１、１０６、１１３、１１４、１４８、１５５、１５６、１６９、１７６、１７７、２１１、２１８、２１９、２３２、２３９、２４０、２７４、２８１、２８２、２９０、２９５、３０２、３０３、３３６、３４４、３４５、３５３、３５８、３６５、３６６、４０１、４０８、４０９、４２２、４２９、４３０、４６５、４７２、４７３、４８６、４９３、４９４、５２５、５３２、５３３、５４６、５５３、５５４、６６９、６７６、６７７、６９０、６９７、６９８、７３２、７３９、７４０、７５３、７６０、７６１、８１３、８２０、８２１、８２９、８３４、８４１、８４２、８７６、８８３、８８４、８９７、９０４、９０５及び９３６の化合物であり、
更に好適には、例示化合物番号２２、２９、３０、３８、４３、８５、９２、９３、１０１、１０６、１４８、１５５、１５６、１６９、２１１、２７４、２８１、２８２、２９０、２９５、３３６、３４４、３４５、３５３、３５８、４０１、４０８、４０９、４２２、４６５、４７２、４７３、４８６、５２５、５３２、５３３、５４６、６６９、６７６、６７７、６９０、７３２、７３９、７４０、７５３、８１３、８２０、８２１、８２９、８３４、８７６、８８３、８８４、８９７及び９３６の化合物であり、
より更に好適には、例示化合物番号２９、３０、３８、４３、９２、９３、１０１、１０６、２８１、２８２、２９０、２９５、３４４、３４５、３５３、３５８、５４６及び９３６の化合物である。
【００４８】
具体的には、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール（例示化合物表１ａ−２９）、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール（例示化合物表１ａ−３０）、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール（例示化合物表１ａ−３８）、
・２−アミノ−４−［３−クロロ−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］−２−メチルブタン−１−オール（例示化合物表１ａ−４３）、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛３−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール（例示化合物表１ａ−９２）、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛３−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール（例示化合物表１ａ−９３）、
・２−アミノ−４−｛５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール（例示化合物表１ａ−１０１）、
・２−アミノ−２−メチル−４−［３−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール（例示化合物表１ａ−１０６）、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール（例示化合物表１ａ−２８１）、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール（例示化合物表１ａ−２８２）、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール（例示化合物表１ａ−２９０）、
・２−アミノ−４−［３−クロロ−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］−２−エチルブタン−１−オール（例示化合物表１ａ−２９５）、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛３−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール（例示化合物表１ａ−３４４）、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛３−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール（例示化合物表１ａ−３４５）、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール（例示化合物表１ａ−３５３）、
・２−アミノ−２−エチル−４−［３−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール（例示化合物表１ａ−３５８）、
・２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール（例示化合物表１ａ−５４６）、
・２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール（例示化合物表１ａ−９３６）、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−２９）、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−１−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−３０）、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−１−メチル−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−３８）、
・２−アミノ−４−［３−クロロ−１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］−２−メチルブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−４３）、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1，３−ジメチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−９２）、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛１，３−ジメチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−９３）、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−１，３−ジメチルピロール−２−イル｝ブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−１０１）、
・２−アミノ−２−メチル−４−［１，３−ジメチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−１０６）、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−２８１）、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−１−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−２８２）、
・２−アミノ−４−｛３−クロロ−１−メチル−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−２９０）
・２−アミノ−４−［３−クロロ−１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］−２−エチルブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−２９５）、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1，３−ジメチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−３４４）、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛１，３−ジメチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−３４５）、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−１，３−ジメチルピロール−２−イル｝ブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−３５３）、
・２−アミノ−２−エチル−４−［１，３−ジメチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−３５８）、
・２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−５４６）及び
・２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−９３６）
である。
【発明の効果】
【００４９】
本発明の一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール化合物及びその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物は、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有し、特に、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、結合組織炎、骨格筋炎、骨関節炎、変形性関節症、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロパチー、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、日光過敏症、蓐瘡、Sydenham舞踏病、硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、接触皮膚炎、敗血症、混合性結合識病、多発性動脈炎、成人Still病、橋本病、Basedow病、自己免疫性胃炎、天疱瘡等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患、さらに、真菌、マイコプラズマ、ウィルス、原虫等の感染症、心不全、心肥大、不整脈、狭心症、心虚血、動脈塞栓、動脈瘤、静脈瘤、血行障害等の循環器系疾患、アルツハイマー病、痴呆、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、鬱病、躁鬱病、統合失調症、ハンチントン舞踏病、癲癇、痙攣、多動症、脳炎、髄膜炎、食欲不振および過食等の中枢系疾患、リンパ腫、白血病、多尿、頻尿、糖尿病性網膜症等の各種疾患（特に、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、Chron病、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬、アトピー性皮膚炎等の自己免疫疾患）の温血動物用（特に、ヒト用）の予防剤若しくは治療剤（好適には、治療薬）として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
本発明の医薬組成物に含有する化合物（Ｉ）は、以下に記載する方法に従って製造することができる。
【００５１】
Ａ法は、化合物（Ｉ）において、Ｙが−ＣＯ−ＣＨ２−を有する基である化合物を製造する方法である。
【００５２】
【化８】
2006188452.tif 000009
【００５３】
上記式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｚ及びｎは、前記したものと同意義を示し、Ｒ６は、水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ７は、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はアミノ基の保護基を示す。
【００５４】
Ｒ１１及びＲ１２の定義における「アミノ基の保護基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、低級アルコキシカルボニル基であり、好適には、ｔ-ブトキシカルボニル基である。
【００５５】
Ｒ６の定義における「ヒドロキシ基の保護基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基、低級アルコキシカルボニル基又は（低級アルコキシ）メチル基であり、好適には、低級脂肪族アシル基又は（低級アルコキシ）メチル基であり、最も好適には、アセチル基又はメトキシメチル基である。
【００５６】
Ｒ１１及びＲ１２の定義における「低級アルキル基」は、前記「Ｒ１及びＲ２の定義における低級アルキル基」と同意義を示し、好適には、メチル又はエチル基であり、最も好適には、メチル基である。
【００５７】
第Ａ１工程
第Ａ１工程は、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＩＩ）を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、臭素化剤又はヨウ素化剤と反応させることにより行われる。
【００５８】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；又はホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類であり、好適には、臭素化の場合にはアミド類（最も好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）であり、ヨウ素化の場合にはハロゲン化炭化水素類（最も好適には、ジクロロメタン又はクロロホルム）である。
【００５９】
上記反応に使用される臭素化剤としては、特に限定はないが、例えば、“Comprehensive Organic Transformation”（Larlock、VCH、p316-317）に記載されているような臭素化剤を挙げることができ、好適には、Ｎ−ブロムコハク酸イミドである。
【００６０】
上記反応に使用されるヨウ素化剤としては、特に限定はないが、例えば、“Comprehensive Organic Transformation”（Larlock、VCH、p317-318）に記載されているようなヨウ素化剤を挙げることができ、好適には、ヨウ素である。
【００６１】
上記反応に使用される塩基としては、化合物（ＩＩ）におけるハロゲン原子の置換位置以外の部分に影響を与えないものであれば特に限定されず、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類；ブチルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；又は上記塩基の組み合わせを挙げることができる。好適には、有機アミン類（最も好適にはピリジン）である。
【００６２】
反応温度は、原料化合物、臭素化剤又はヨウ素化剤、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至１５０℃で行われるが、好適には−２０℃乃至１００℃(最も好適には０℃乃至６０℃)である。  
【００６３】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分間乃至６０時間であり、好適には1５分乃至２４時間(最も好適には３０分間乃至４時間)である。
【００６４】
反応終了後、本工程及び後述する第Ａ２工程乃至第Ａ３工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又は通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【００６５】
第Ａ２工程
第Ａ２工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する工程であり、化合物（ＩＩＩ）を、不活性溶媒中、窒素雰囲気下、塩基及びパラジウム触媒の存在下、化合物（ＩＶ）とSonogashira  coupling反応させ、所望によりヒドロキシ基、アミノ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【００６６】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドようなスルホキシド類；又はスルホランのようなスルホン類；であり、好適には、エーテル類、アミド類又はスルホキシド類（最も好適には、エ−テル類又はアミド類）である。また、反応溶媒中に少量の水を添加することで、反応の進行が促進されることがある。
【００６７】
上記反応に使用される塩基としては、通常Sonogashira  coupling反応に使用される塩基であれば特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類；であり、好適には、有機アミン類（最も好適にはトリエチルアミン）である。
【００６８】
上記反応に使用されるパラジウム触媒としては、通常Sonogashira  coupling反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、炭酸パラジウムのようなパラジウム塩類、配位子と錯体を形成しているジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体のようなパラジウム塩錯体類、パラジウム−炭素等を挙げることができる。  
【００６９】
また、添加剤として、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを使用することにより、収率を向上させることができる。
【００７０】
反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃（好適には０℃乃至１２０℃）である。  
【００７１】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分乃至４８時間（好適には１５分乃至２４時間）である。
【００７２】
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ６におけるヒドロキシ基及びアミノ基の保護基の除去は、後述する第Ａ３工程における保護基の除去と同様に行われる。
【００７３】
第Ａ３工程
第Ａ３工程は、本発明の化合物である一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する工程であり、化合物（Ｖ）を、不活性溶媒中、酸触媒を用いた水の付加反応を行い、所望により、ヒドロキシ基及びアミノ基の保護基を除去することにより行われる。
【００７４】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、アルコール類である。
【００７５】
上記反応に使用される酸触媒としては、通常の反応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸のような無機酸又は酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸或いは塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸又は酸性イオン交換樹脂を挙げることができ、好適には、無機酸である。
【００７６】
反応温度は、原料化合物、触媒、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃（好適には０℃乃至１００℃）である。  
【００７７】
反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分乃至９６時間（好適には１５分乃至７２時間）である。
【００７８】
所望により行なう、ヒドロキシ基又はアミノ基の保護基の除去はその種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Green,（Protective Groups in Organic Synthesis）,John Wiley & Sons:J.F.W.McOmis,（Protective  Groups in OrganicChemistry）,Plenum  Pressに記載の方法により行うことができ、例えば、以下のように行うことができる。
【００７９】
アミノ基の保護基が、シリル類である場合には、通常、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素酸、フッ化水素酸−ピリジン、フッ化カリウムのようなフッ素アニオンを生成する化合物で処理することにより除去される。  
【００８０】
上記反応に使用される不活性溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類が好適である。  
【００８１】
反応温度及び反応時間は、特に限定はないが、通常、０℃乃至５０℃で１０分間乃至１８時間実施される。
【００８２】
アミノ基の保護基が、脂肪族アシル類、芳香族アシル類、アルコキシカルボニル類又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合には、水性溶媒の存在下に、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。  
【００８３】
上記反応に使用される酸としては、通常酸として使用されるもので反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、硝酸のような無機酸であり、好適には、塩酸である。  
【００８４】
上記反応に使用される塩基としては、通常塩基として使用されるもので反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；アンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類であり、より好適には、アルカリ金属水酸化物である。  
【００８５】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；水；水と上記有機溶媒との混合溶媒であり、好適には、エーテル類又はアルコール類と水との混合溶媒（最も好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、メタノールと水との混合溶媒）である。  
【００８６】
反応温度は、原料化合物、溶媒及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常、０℃乃至１５０℃で、１時間乃至１０時間反応させる。
【００８７】
アミノ基の保護基が、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合には、通常、不活性溶媒中、還元剤と接触させること（好適には、触媒下、常温にて接触還元）により除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。  
【００８８】
接触還元による除去に使用される不活性溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；酢酸のような有機酸類；水；上記溶媒と水との混合溶媒；であり、好適には、アルコール類、エーテル類、有機酸類又は水（最も好適には、アルコール類又は有機酸類）である。
【００８９】
接触還元による除去に使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。  
【００９０】
水素の圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧で行なわれる。  
【００９１】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１００℃で、５分間乃至２４時間実施される。
【００９２】
酸化剤を用いる除去において使用される不活性溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトンのようなケトン類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランであり、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エ−テル類又はスルホキシド類（最も好適には、ハロゲン化炭化水素類又はスルホキシド類）である。
【００９３】
使用される酸化剤としては、通常酸化剤として使用されるもので反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。  
【００９４】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１５０℃で、１０分間乃至２４時間実施される。
【００９５】
また、アミノ基の保護基が、アラルキル類である場合には、不活性溶媒中、酸を用いて保護基を除去することもできる。
【００９６】
上記反応に使用される酸は、通常の反応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸のような無機酸；酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸；塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；酸性イオン交換樹脂であり、好適には、無機酸又は有機酸（最も好適には、塩酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸）である。
【００９７】
上記反応に使用される不活性溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；或は水又は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、エーテル類、アルコ−ル類又は水（最も好適には、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール又は水）である。
【００９８】
反応温度は、原料化合物、使用される酸、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至沸点温度（好適には、０℃乃至１００℃）である。  
【００９９】
反応時間は、原料化合物、使用される酸、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至２０時間）である。
【０１００】
アミノ基の保護基がアルケニルオキシカルボニル類である場合は、通常、アミノの保護基が前記の脂肪族アシル類、芳香族アシル類、アルコキシカルボニル類又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより行われる。  
【０１０１】
尚、アミノ基の保護基がアリルオキシカルボニル基の場合は、特に、パラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用して保護基を除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施することができる。
【０１０２】
ヒドロキシ基の保護基として、シリル類を使用した場合には、通常、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素酸、フッ化水素酸−ピリジン、フッ化カリウムのようなフッ素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸のような無機酸又は酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸（好適には、塩酸）で処理することにより除去できる。  
【０１０３】
フッ素アニオンにより保護基を除去する場合に使用される不活性溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸のような有機酸；水；上記溶媒の混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
【０１０４】
尚、フッ素アニオンにより保護基を除去する場合に、ギ酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えることによって、反応を促進させたり、反応生成物の分解を防いで、収率を向上させることができる。
【０１０５】
フッ素アニオンにより保護基を除去する場合の反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至５０℃）で、１時間乃至２４時間実施される。
【０１０６】
無機酸又は有機酸により保護基を除去する場合、アミノ基又はイミノ基の保護基がアラルキル類である場合の除去反応の条件と同様にして、無機酸又は有機酸と処理することにより達成される。  
【０１０７】
ヒドロキシ基の保護基が、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合には、通常、不活性溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下、常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。  
【０１０８】
接触還元による除去に使用される不活性溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、アミノ基又はイミノ基の保護基が、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合、還元剤と接触させることにより除去する際に使用される不活性溶媒と同様なものを挙げることができ、好適にはアルコ−ル類（最も好適にはメタノール）である。
【０１０９】
接触還元による除去に使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、アミノ基又はイミノ基の保護基が、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合、還元剤と接触させることにより除去する際に使用される不活性触媒と同様なものを挙げることができ、好適にはパラジウム−炭素である。  
【０１１０】
圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧で行なわれる。  
【０１１１】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１００℃（好適には、２０℃乃至７０℃）、５分間乃至４８時間（好適には、１時間乃至２４時間）である。
【０１１２】
酸化剤を用いる除去において使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、アミノ基の保護基が、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合、酸化剤と接触させることにより除去する際に使用される不活性溶媒と同様なものを挙げることができる。
【０１１３】
使用される酸化剤としては、酸化に使用される化合物であれば特に限定はないが、例えば、アミノ基の保護基が、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合、酸化剤と接触させることにより除去する際に使用される酸化剤と同様なものを挙げることができる。  
【０１１４】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１５０℃で、１０分間乃至２４時間実施される。
【０１１５】
また、液体アンモニア中若しくはメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類中において、−７８℃乃至０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのようなアルカリ金属類を作用させることによっても除去できる。
【０１１６】
更に、ヒドロキシ基の保護基が、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合には、溶媒中、塩化アルミニウム−ヨウ化ナトリウム又は、ヨウ化トリメチルシランのようなアルキルシリルハライド類を用いることにより、保護基を除去することができる。  
【０１１７】
塩化アルミニウム−ヨウ化ナトリウム又はアルキルシリルハライド類を用いて保護基を除去する場合使用される不活性溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；上記溶媒の混合溶媒；が挙げられる。  
【０１１８】
塩化アルミニウム−ヨウ化ナトリウム又はアルキルシリルハライド類を用いて保護基を除去する場合の反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶媒等により異なるが、通常は０℃乃至５０℃で、５分間乃至７２時間実施される。  
【０１１９】
尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、好適には、塩化アルミニウム−ヨウ化ナトリウムが用いられる。
【０１２０】
ヒドロキシ基の保護基が、脂肪族アシル類、芳香族アシル類又はアルコキシカルボニル基類である場合には、溶媒中、塩基で処理することにより除去される。
【０１２１】
上記反応において使用される塩基としては、通常塩基として使用されるもので化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；アンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類；であり、好適には、アルカリ金属水酸化物類、金属アルコキシド類又はアンモニア類（最も好適には、アルカリ金属水酸化物類又は金属アルコキシド類）である。
【０１２２】
上記反応において使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；水；上記溶媒の混合溶媒が好適である。  
【０１２３】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、使用される塩基、溶媒等により異なり特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常、−２０℃乃至１５０℃で、１時間乃至１０時間実施される。
【０１２４】
ヒドロキシ基の保護基が、アルコキシメチル類、テトラヒドロピラニル類、テトラヒドロチオピラニル類、テトラヒドロフラニル類、テトラヒドロチオフラニル類又は置換されたエチル類である場合には、通常、不活性溶媒中、酸で処理することにより除去される。      
【０１２５】
上記反応に使用される酸としては、通常、ブレンステッド酸又はルイス酸として使用されるものであれば特に限定はなく、好適には、塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸：三フッ化ホウ素のようなルイス酸であり、より好適には、塩酸又は酢酸であり、また、ダウエックス５０Ｗのような強酸性の陽イオン交換樹脂も使用することができる。
【０１２６】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；水；上記溶媒の混合溶媒；であり、好適には、エ−テル類（最も好適には、テトラヒドロフラン）又はアルコール類（最も好適には、メタノール）である。  
【０１２７】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、使用される酸、溶媒等により異なるが、通常、−１０℃乃至２００℃（好適には、０℃乃至１５０℃）で、５分間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至１０時間）である。
【０１２８】
ヒドロキシ基の保護基が、アルケニルオキシカルボニル類である場合は、通常、ヒドロキシ基の保護基が前記の脂肪族アシル類、芳香族アシル類又はアルコキシカルボニル類である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより達成される。  
【０１２９】
尚、アリルオキシカルボニル基の場合は、特にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン、又はビス（メチルジフェニルホスフィン）（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）・ヘキサフルオロホスフェートを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施することができる。
【０１３０】
また、アミノ基及びヒドロキシ基の保護基の除去は、順不同で希望する除去反応を順時実施することができる。
【０１３１】
尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうことができる。
【０１３２】
原料化合物（ＩＶ）は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１３３】
Ｂ法は、本発明の化合物（Ｉ）の中間体である化合物（ＩＩ）を製造する方法である。
【０１３４】
【化９】
2006188452.tif 000010
【０１３５】
上記式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３、Ｒ５及びＸは、前述したものと同意義を示し、式−ＮＲ２１Ｒ２２を有する基は、カルボニル基を有する保護基で保護されたアミノ基を示し、ｍは０又は１を示し、Ｒ８は、Ｃ1−Ｃ20アルキル基、ヘテロ原子が介在するＣ2−Ｃ20アルキル基、アリール基又は芳香族複素環基で置換されたＣ1−Ｃ20アルキル基、Ｃ2−Ｃ20アルキニル基、ヘテロ原子が介在するＣ3−Ｃ20アルキニル基、アリール基又は芳香族複素環基で置換されたＣ2−Ｃ20アルキニル基、Ｃ2−Ｃ20アルケニル基、ヘテロ原子が介在するＣ3−Ｃ20アルケニル基、アリール基又は芳香族複素環基で置換されたＣ2−Ｃ20アルケニル基、アリール基又は芳香族複素環基で置換されたヘテロ原子が介在するＣ2−Ｃ20アルキル基、或はＣ3−Ｃ10シクロアルキル基を示し、ｍは０乃至４の整数を示し、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｑはハロゲン原子（好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）を示す。
【０１３６】
上記において、Ｒ８の定義における「Ｃ1−Ｃ20アルキル基」は、例えば、前記「低級アルキル基」、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、３−メチルオクチル、４−メチルオクチル、５−メチルオクチル、６−メチルオクチル、１−プロピルヘキシル、２−エチルヘプチル、６，６−ジメチルヘプチル、デシル、１−メチルノニル、３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、３，７−ジメチルオクチル、７，７−ジメチルオクチル、ウンデシル、４，８−ジメチルノニル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、３，７，１１−トリメチルドデシル、ヘキサデシル、４，８，１２−トリメチルトリデシル、１−メチルペンタデシル、１４−メチルペンタデシル、１３，１３−ジメチルテトラデシル、ヘプタデシル、１５−メチルヘキサデシル、オクタデシル、１−メチルヘプタデシル、ノナデシル、アイコシル、及び、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル基のような炭素数１乃至２０個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適には、Ｃ1−Ｃ10アルキル基である。
【０１３７】
上記において、Ｒ８の定義における「ヘテロ原子が介在するＣ2−Ｃ20アルキル基」は、前記「Ｃ1−Ｃ20アルキル基」の内の「炭素数２乃至２０個のアルキル基」が、同一又は異なって、１又は２個の、硫黄原子、酸素原子、又は、窒素原子で介在されている基を示し、例えば、メチルチオメチル、１−メチルチオエチル、２−メチルチオエチル、エチルチオメチル、１−メチルチオプロピル、２−メチルチオプロピル、３−メチルチオプロピル、２−エチルチオエチル、２−メチルー２−メチルチオエチル、１−メチルチオブチル、２−メチルチオブチル、３−メチルチオブチル、２−エチルチオプロピル、３−メチル−３−メチルチオプロピル、４−メチルチオペンチル、３−メチルチオペンチル、２−メチルチオペンチル、１−メチルチオペンチル、３，３−ジメチルチオブチル、２，２−ジメチルチオブチル、１，１−ジメチルチオブチル、１−メチル−２−メチルチオブチル、１，３−ジメチルチオブチル、２，３−ジメチルチオブチル、２−エチルチオブチル、１−メチルチオヘキシル、２−メチルチオヘキシル、３−メチルチオヘキシル、４−メチルチオヘキシル、５−メチルチオヘキシル、１−プロピルチオブチル、４−メチル−４−メチルチオペンチル、１−メチルチオヘプチル、２−メチルチオヘプチル、３−メチルチオヘプチル、４−メチルチオヘプチル、５−メチルチオヘプチル、６−メチルチオヘプチル、１−プロピルチオペンチル、２−エチルチオヘキシル、５−メチル−５−メチルチオヘキシル、３−メチルチオオクチル、４−メチルチオオクチル、５−メチルチオオクチル、６−メチルチオオクチル、１−プロピルチオヘキシル、２−エチルチオヘプチル、６−メチル−６−メチルチオヘプチル、１−メチルチオノニル、３−メチルチオノニル、８−メチルチオノニル、３−エチルチオオクチル、３−メチル−７−メチルチオオクチル、７，７−ジメチルチオオクチル、４−メチル−８−メチルチオノニル、３，７−ジメチル−１１−メチルチオドデシル、４，８−ジメチル−１２−メチルチオトリデシル、１−メチルチオペンタデシル、１４−メチルチオペンタデシル、１３−メチル−１３−メチルチオテトラデシル、１５−メチルチオヘキサデシル、１−メチルチオヘプタデシル、及び、３，７，１１−トリメチル−１５−メチルチオヘキサデシルのような１又は２個の硫黄原子で介在されている炭素数２乃至２０個のアルキル基；
メチルオキシメチル、１−メチルオキシエチル、２−メチルオキシエチル、エチルオキシメチル、１−メチルオキシプロピル、２−メチルオキシプロピル、３−メチルオキシプロピル、２−エチルオキシエチル、２−メチルー２−メチルオキシエチル、１−メチルオキシブチル、２−メチルオキシブチル、３−メチルオキシブチル、２−エチルオキシプロピル、３−メチル−３−メチルオキシプロピル、４−メチルオキシペンチル、３−メチルオキシペンチル、２−メチルオキシペンチル、１−メチルオキシペンチル、３，３−ジメチルオキシブチル、２，２−ジメチルオキシブチル、１，１−ジメチルオキシブチル、１−メチル−２−メチルオキシブチル、１，３−ジメチルオキシブチル、２，３−ジメチルオキシブチル、２−エチルオキシブチル、１−メチルオキシヘキシル、２−メチルオキシヘキシル、３−メチルオキシヘキシル、４−メチルオキシヘキシル、５−メチルオキシヘキシル、１−プロピルオキシブチル、４−メチル−４−メチルオキシペンチル、１−メチルオキシヘプチル、２−メチルオキシヘプチル、３−メチルオキシヘプチル、４−メチルオキシヘプチル、５−メチルオキシヘプチル、６−メチルオキシヘプチル、１−プロピルオキシペンチル、２−エチルオキシヘキシル、５−メチル−５−メチルオキシヘキシル、３−メチルオキシオクチル、４−メチルオキシオクチル、５−メチルオキシオクチル、６−メチルオキシオクチル、１−プロピルオキシヘキシル、２−エチルオキシヘプチル、６−メチル−６−メチルオキシヘプチル、１−メチルオキシノニル、３−メチルオキシノニル、８−メチルオキシノニル、３−エチルオキシオクチル、３−メチル−７−メチルオキシオクチル、７，７−ジメチルオキシオクチル、４−メチル−８−メチルオキシノニル、３，７−ジメチル−１１−メチルオキシドデシル、４，８−ジメチル−１２−メチルオキシトリデシル、１−メチルオキシペンタデシル、１４−メチルオキシペンタデシル、１３−メチル−１３−メチルオキシテトラデシル、１５−メチルオキシヘキサデシル、１−メチルオキシヘプタデシル、及び、３，７，１１−トリメチル−１５−メチルオキシヘキサデシルのような１又は２個の酸素原子で介在されている炭素数２乃至２０個のアルキル基；
Ｎ−メチルアミノメチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、Ｎ−エチルアミノメチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル、１−メチル−２−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、１，３−ジ（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、２，３−ジ（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ブチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシル、５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ブチル、４−メチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、６−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ペンチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ヘキシル、５−メチル−５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシル、３−（Ｎ−メチルアミノ）オクチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）オクチル、５−（Ｎ−メチルアミノ）オクチル、６−（Ｎ−メチルアミノ）オクチル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ヘキシル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ヘプチル、６−メチル−６−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ノニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ノニル、８−（Ｎ−メチルアミノ）ノニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）オクチル、３−メチル−７−（Ｎ−メチルアミノ）オクチル、７，７−ジ（Ｎ−メチルアミノ）オクチル、４−メチル−８−（Ｎ−メチルアミノ）ノニル、３，７−ジメチル−１１−（Ｎ−メチルアミノ）ドデシル、４，８−ジメチル−１２−（Ｎ−メチルアミノ）トリデシル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ペンタデシル、１４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンタデシル、１３−メチル−１３−（Ｎ−メチルアミノ）テトラデシル、１５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキサデシル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプタデシル、及び、３，７，１１−トリメチル−１５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキサデシルのような１又は２個の窒素原子で介在されている炭素数２乃至２０個のアルキル基を挙げることができ、好適には、ヘテロ原子が介在するＣ2−Ｃ10アルキル基である。
【０１３８】
上記において、Ｒ８の定義における「アリール基又は芳香族複素環基で置換されたＣ1−Ｃ20アルキル基」は、前記「炭素数Ｃ1−Ｃ20アルキル基」が、同一又は異なって、１又は３個のアリール基又は芳香族複素環基で置換された基を示し、斯かる「アリール基」及び「芳香族複素環基」は、前述したものと同意義を示す。
【０１３９】
上記において、Ｒ８の定義における「Ｃ2−Ｃ20アルキニル基」は、例えば、エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、ヘプチニル、１−メチルヘキシニル、２−メチルヘキシニル、３−メチルヘキシニル、４−メチルヘキシニル、５−メチルヘキシニル、１−プロピルブチニル、４，４−ジメチルペンチニル、オクチニル、１−メチルヘプチニル、２−メチルヘプチニル、３−メチルヘプチニル、４−メチルヘプチニル、５−メチルヘプチニル、６−メチルヘプチニル、１−プロピルペンチニル、２−エチルヘキシニル、５，５−ジメチルヘキシニル、ノニニル、３−メチルオクチニル、４−メチルオクチニル、５−メチルオクチニル、６−メチルオクチニル、１−プロピルヘキシニル、２−エチルヘプチニル、６，６−ジメチルヘプチニル、デシニル、１−メチルノニニル、３−メチルノニニル、８−メチルノニニル、３−エチルオクチニル、３，７−ジメチルオクチニル、７，７−ジメチルオクチニル、ウンデシニル、４，８−ジメチルノニニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、３，７，１１−トリメチルドデシニル、ヘキサデシニル、４，８，１２−トリメチルトリデシニル、１−メチルペンタデシニル、１４−メチルペンタデシニル、１３，１３−ジメチルテトラデシニル、ヘプタデシニル、１５−メチルヘキサデシニル、オクタデシニル、１−メチルヘプタデシニル、ノナデシニル、アイコシニル、及び、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシニル基のような炭素数２乃至２０個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり、好適にはＣ1−Ｃ10アルキニル基である。
【０１４０】
上記において、Ｒ８の定義における「ヘテロ原子が介在するＣ3−Ｃ20アルキニル基」は、前述の「Ｃ1−Ｃ20アルキニル基」の内の「Ｃ3−Ｃ20アルキニル基」が、同一又は異なって、１又は２個の、硫黄原子、酸素原子、又は、窒素原子で介在されている基を示し、例えば、１−メチルチオエチニル、２−メチルチオエチニル、１−メチルチオプロピニル、２−メチルチオプロピニル、３−メチルチオプロピニル、２−エチルチオエチニル、２−メチルー２−メチルチオエチニル、１−メチルチオブチニル、２−メチルチオブチニル、３−メチルチオブチニル、２−エチルチオプロピニル、３−メチル−３−メチルチオプロピニル、４−メチルチオペンチニル、３−メチルチオペンチニル、２−メチルチオペンチニル、１−メチルチオペンチニル、３，３−ジメチルチオブチニル、２，２−ジメチルチオブチニル、１，１−ジメチルチオブチニル、１−メチル−２−メチルチオブチニル、１，３−ジメチルチオブチニル、２，３−ジメチルチオブチニル、２−エチルチオブチニル、１−メチルチオヘキシニル、２−メチルチオヘキシニル、３−メチルチオヘキシニル、４−メチルチオヘキシニル、５−メチルチオヘキシニル、１−プロピルチオブチニル、４−メチル−４−メチルチオペンチニル、１−メチルチオヘプチニル、２−メチルチオヘプチニル、３−メチルチオヘプチニル、４−メチルチオヘプチニル、５−メチルチオヘプチニル、６−メチルチオヘプチニル、１−プロピルチオペンチニル、２−エチルチオヘキシニル、５−メチル−５−メチルチオヘキシニル、３−メチルチオオクチニル、４−メチルチオオクチニル、５−メチルチオオクチニル、６−メチルチオオクチニル、１−プロピルチオヘキシニル、２−エチルチオヘプチニル、６−メチル−６−メチルチオヘプチニル、１−メチルチオノニニル、３−メチルチオノニニル、８−メチルチオノニニル、３−エチルチオオクチニル、３−メチル−７−メチルチオオクチニル、７，７−ジメチルチオオクチニル、４−メチル−８−メチルチオノニニル、３，７−ジメチル−１１−メチルチオドデシニル、４，８−ジメチル−１２−メチルチオトリデシニル、１−メチルチオペンタデシニル、１４−メチルチオペンタデシニル、１３−メチル−１３−メチルチオテトラデシニル、１５−メチルチオヘキサデシニル、１−メチルチオヘプタデシニル、及び、３，７，１１−トリメチル−１５−メチルチオヘキサデシニルのような１又は２個の硫黄原子で介在されている炭素数３乃至２０個のアルキニル基；
１−メチルオキシエチニル、２−メチルオキシエチニル、１−メチルオキシプロピニル、２−メチルオキシプロピニル、３−メチルオキシプロピニル、２−エチルオキシエチニル、２−メチルー２−メチルオキシエチニル、１−メチルオキシブチニル、２−メチルオキシブチニル、３−メチルオキシブチニル、２−エチルオキシプロピニル、３−メチル−３−メチルオキシプロピニル、４−メチルオキシペンチニル、３−メチルオキシペンチニル、２−メチルオキシペンチニル、１−メチルオキシペンチニル、３，３−ジメチルオキシブチニル、２，２−ジメチルオキシブチニル、１，１−ジメチルオキシブチニル、１−メチル−２−メチルオキシブチニル、１，３−ジメチルオキシブチニル、２，３−ジメチルオキシブチニル、２−エチルオキシブチニル、１−メチルオキシヘキシニル、２−メチルオキシヘキシニル、３−メチルオキシヘキシニル、４−メチルオキシヘキシニル、５−メチルオキシヘキシニル、１−プロピルオキシブチニル、４−メチル−４−メチルオキシペンチニル、１−メチルオキシヘプチニル、２−メチルオキシヘプチニル、３−メチルオキシヘプチニル、４−メチルオキシヘプチニル、５−メチルオキシヘプチニル、６−メチルオキシヘプチニル、１−プロピルオキシペンチニル、２−エチルオキシヘキシニル、５−メチル−５−メチルオキシヘキシニル、３−メチルオキシオクチニル、４−メチルオキシオクチニル、５−メチルオキシオクチニル、６−メチルオキシオクチニル、１−プロピルオキシヘキシニル、２−エチルオキシヘプチニル、６−メチル−６−メチルオキシヘプチニル、１−メチルオキシノニニル、３−メチルオキシノニニル、８−メチルオキシノニニル、３−エチルオキシオクチニル、３−メチル−７−メチルオキシオクチニル、７，７−ジメチルオキシオクチニル、４−メチル−８−メチルオキシノニニル、３，７−ジメチル−１１−メチルオキシドデシニル、４，８−ジメチル−１２−メチルオキシトリデシニル、１−メチルオキシペンタデシニル、１４−メチルオキシペンタデシニル、１３−メチル−１３−メチルオキシテトラデシニル、１５−メチルオキシヘキサデシニル、１−メチルオキシヘプタデシニル、及び、３，７，１１−トリメチル−１５−メチルオキシヘキサデシニルのような１又は２個の酸素原子で介在されている炭素数３乃至２０個のアルキニル基；
１−（Ｎ−メチルアミノ）エチニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）プロピニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）エチニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ブチニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ブチニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ブチニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）プロピニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチニル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチニル、１−メチル−２−（Ｎ−メチルアミノ）ブチニル、１，３−ジ（Ｎ−メチルアミノ）ブチニル、２，３−ジ（Ｎ−メチルアミノ）ブチニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ブチニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシニル、５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシニル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ブチニル、４−メチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチニル、５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチニル、６−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチニル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ペンチニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ヘキシニル、５−メチル−５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）オクチニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）オクチニル、５−（Ｎ−メチルアミノ）オクチニル、６−（Ｎ−メチルアミノ）オクチニル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ヘキシニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ヘプチニル、６−メチル−６−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ノニニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ノニニル、８−（Ｎ−メチルアミノ）ノニニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）オクチニル、３−メチル−７−（Ｎ−メチルアミノ）オクチニル、７，７−ジ（Ｎ−メチルアミノ）オクチニル、４−メチル−８−（Ｎ−メチルアミノ）ノニニル、３，７−ジメチル−１１−（Ｎ−メチルアミノ）ドデシニル、４，８−ジメチル−１２−（Ｎ−メチルアミノ）トリデシニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ペンタデシニル、１４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンタデシニル、１３−メチル−１３−（Ｎ−メチルアミノ）テトラデシニル、１５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキサデシニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプタデシニル、及び、３，７，１１−トリメチル−１５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキサデシニルのような１又は２個の窒素原子で介在されている炭素数３乃至２０個のアルキニル基であり、好適には、ヘテロ原子が介在するＣ3−Ｃ10アルキニル基である。
【０１４１】
上記において、Ｒ８の定義における「アリール基又は芳香族複素環基で置換されたＣ2−Ｃ20アルキニル基」は、前述の「Ｃ2−Ｃ20アルキニル基」が、同一又は異なって、１又は３個の、前述の「アリール基」又は前述の「芳香族複素環基」で置換された基を示す。
【０１４２】
上記において、Ｒ８の定義における「Ｃ2−Ｃ20アルケニル基」は、例えば、エテニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、ヘプテニル、１−メチルヘキセニル、２−メチルヘキセニル、３−メチルヘキセニル、４−メチルヘキセニル、５−メチルヘキセニル、１−プロピルブテニル、４，４−ジメチルペンテニル、オクテニル、１−メチルヘプテニル、２−メチルヘプテニル、３−メチルヘプテニル、４−メチルヘプテニル、５−メチルヘプテニル、６−メチルヘプテニル、１−プロピルペンテニル、２−エチルヘキセニル、５，５−ジメチルヘキセニル、ノネニル、３−メチルオクテニル、４−メチルオクテニル、５−メチルオクテニル、６−メチルオクテニル、１−プロピルヘキセニル、２−エチルヘプテニル、６，６−ジメチルヘプテニル、デセニル、１−メチルノネニル、３−メチルノネニル、８−メチルノネニル、３−エチルオクテニル、３，７−ジメチルオクテニル、７，７−ジメチルオクテニル、ウンデセニル、４，８−ジメチルノネニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、３，７，１１−トリメチルドデセニル、ヘキサデセニル、４，８，１２−トリメチルトリデセニル、１−メチルペンタデセニル、１４−メチルペンタデセニル、１３，１３−ジメチルテトラデセニル、ヘプタデセニル、１５−メチルヘキサデセニル、オクタデセニル、１−メチルヘプタデセニル、ノナデセニル、アイコセニル、及び、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデセニル基のような炭素数２乃至２０の直鎖又は分枝鎖アルケニル基を挙げることができ、好適にはＣ2−Ｃ10アルケニル基である。
【０１４３】
上記において、Ｒ８の定義における「ヘテロ原子が介在するＣ3−Ｃ20アルケニル基」は、前記「Ｃ2−Ｃ20アルケニル基」の内の「Ｃ3−Ｃ20アルケニル基」が、同一又は異なって、１又は２個の、硫黄原子、酸素原子、又は、窒素原子で介在されている基を示し、例えば、１−メチルチオエテニル、２−メチルチオエテニル、１−メチルチオプロペニル、２−メチルチオプロペニル、３−メチルチオプロペニル、２−エチルチオエテニル、２−メチルー２−メチルチオエテニル、１−メチルチオブテニル、２−メチルチオブテニル、３−メチルチオブテニル、２−エチルチオプロペニル、３−メチル−３−メチルチオプロペニル、４−メチルチオペンテニル、３−メチルチオペンテニル、２−メチルチオペンテニル、１−メチルチオペンテニル、３，３−ジメチルチオブテニル、２，２−ジメチルチオブテニル、１，１−ジメチルチオブテニル、１−メチル−２−メチルチオブテニル、１，３−ジメチルチオブテニル、２，３−ジメチルチオブテニル、２−エチルチオブテニル、１−メチルチオヘキセニル、２−メチルチオヘキセニル、３−メチルチオヘキセニル、４−メチルチオヘキセニル、５−メチルチオヘキセニル、１−プロピルチオブテニル、４−メチル−４−メチルチオペンテニル、１−メチルチオヘプテニル、２−メチルチオヘプテニル、３−メチルチオヘプテニル、４−メチルチオヘプテニル、５−メチルチオヘプテニル、６−メチルチオヘプテニル、１−プロピルチオペンテニル、２−エチルチオヘキセニル、５−メチル−５−メチルチオヘキセニル、３−メチルチオオクテニル、４−メチルチオオクテニル、５−メチルチオオクテニル、６−メチルチオオクテニル、１−プロピルチオヘキセニル、２−エチルチオヘプテニル、６−メチル−６−メチルチオヘプテニル、１−メチルチオノネニル、３−メチルチオノネニル、８−メチルチオノネニル、３−エチルチオオクテニル、３−メチル−７−メチルチオオクテニル、７，７−ジメチルチオオクテニル、４−メチル−８−メチルチオノネニル、３，７−ジメチル−１１−メチルチオドデセニル、４，８−ジメチル−１２−メチルチオトリデセニル、１−メチルチオペンタデセニル、１４−メチルチオペンタデセニル、１３−メチル−１３−メチルチオテトラデセニル、１５−メチルチオヘキサデセニル、１−メチルチオヘプタデセニル、及び、３，７，１１−トリメチル−１５−メチルチオヘキサデセニルのような１又は２個の硫黄原子で介在されている炭素数３乃至２０個のアルケニル基；
１−メチルオキシエテニル、２−メチルオキシエテニル、１−メチルオキシプロペニル、２−メチルオキシプロペニル、３−メチルオキシプロペニル、２−エチルオキシエテニル、２−メチルー２−メチルオキシエテニル、１−メチルオキシブテニル、２−メチルオキシブテニル、３−メチルオキシブテニル、２−エチルオキシプロペニル、３−メチル−３−メチルオキシプロペニル、４−メチルオキシペンテニル、３−メチルオキシペンテニル、２−メチルオキシペンテニル、１−メチルオキシペンテニル、３，３−ジメチルオキシブテニル、２，２−ジメチルオキシブテニル、１，１−ジメチルオキシブテニル、１−メチル−２−メチルオキシブテニル、１，３−ジメチルオキシブテニル、２，３−ジメチルオキシブテニル、２−エチルオキシブテニル、１−メチルオキシヘキセニル、２−メチルオキシヘキセニル、３−メチルオキシヘキセニル、４−メチルオキシヘキセニル、５−メチルオキシヘキセニル、１−プロピルオキシブテニル、４−メチル−４−メチルオキシペンテニル、１−メチルオキシヘプテニル、２−メチルオキシヘプテニル、３−メチルオキシヘプテニル、４−メチルオキシヘプテニル、５−メチルオキシヘプテニル、６−メチルオキシヘプテニル、１−プロピルオキシペンテニル、２−エチルオキシヘキセニル、５−メチル−５−メチルオキシヘキセニル、３−メチルオキシオクテニル、４−メチルオキシオクテニル、５−メチルオキシオクテニル、６−メチルオキシオクテニル、１−プロピルオキシヘキセニル、２−エチルオキシヘプテニル、６−メチル−６−メチルオキシヘプテニル、１−メチルオキシノネニル、３−メチルオキシノネニル、８−メチルオキシノネニル、３−エチルオキシオクテニル、３−メチル−７−メチルオキシオクテニル、７，７−ジメチルオキシオクテニル、４−メチル−８−メチルオキシノネニル、３，７−ジメチル−１１−メチルオキシドデセニル、４，８−ジメチル−１２−メチルオキシトリデセニル、１−メチルオキシペンタデセニル、１４−メチルオキシペンタデセニル、１３−メチル−１３−メチルオキシテトラデセニル、１５−メチルオキシヘキサデセニル、１−メチルオキシヘプタデセニル、及び、３，７，１１−トリメチル−１５−メチルオキシヘキサデセニルのような１又は２個の酸素原子で介在されている炭素数３乃至２０個のアルケニル基；
１−（Ｎ−メチルアミノ）エテニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エテニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）プロペニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロペニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロペニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）エテニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エテニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ブテニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ブテニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ブテニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）プロペニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロペニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンテニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ペンテニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ペンテニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ペンテニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブテニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブテニル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブテニル、１−メチル−２−（Ｎ−メチルアミノ）ブテニル、１，３−ジ（Ｎ−メチルアミノ）ブテニル、２，３−ジ（Ｎ−メチルアミノ）ブテニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ブテニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキセニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキセニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキセニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキセニル、５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキセニル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ブテニル、４−メチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンテニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプテニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプテニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプテニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプテニル、５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプテニル、６−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプテニル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ペンテニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ヘキセニル、５−メチル−５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキセニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）オクテニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）オクテニル、５−（Ｎ−メチルアミノ）オクテニル、６−（Ｎ−メチルアミノ）オクテニル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ヘキセニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ヘプテニル、６−メチル−６−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプテニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ノネニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ノネニル、８−（Ｎ−メチルアミノ）ノネニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）オクテニル、３−メチル−７−（Ｎ−メチルアミノ）オクテニル、７，７−ジ（Ｎ−メチルアミノ）オクテニル、４−メチル−８−（Ｎ−メチルアミノ）ノネニル、３，７−ジメチル−１１−（Ｎ−メチルアミノ）ドデセニル、４，８−ジメチル−１２−（Ｎ−メチルアミノ）トリデセニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ペンタデセニル、１４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンタデセニル、１３−メチル−１３−（Ｎ−メチルアミノ）テトラデセニル、１５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキサデセニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプタデセニル、及び、３，７，１１−トリメチル−１５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキサデセニルのような１又は２個の窒素原子で介在されている炭素数３乃至２０個のアルケニル基を挙げることができ、好適には、ヘテロ原子が介在するＣ3−Ｃ10アルケニル基である。
【０１４４】
上記において、Ｒ８の定義における「アリール基又は芳香族複素環基で置換されたＣ2−Ｃ20アルケニル基」は、前記「Ｃ2−Ｃ20アルケニル基」が、同一又は異なって、１又は３個の、前記「アリール基」又は前記「芳香族複素環基」で置換された基を示す。
【０１４５】
上記において、Ｒ９の定義における「アリール基又は芳香族複素環基で置換されたヘテロ原子が介在するＣ2−Ｃ20アルキル基」は、前記「ヘテロ原子が介在するＣ2−Ｃ20アルキル基」が、同一又は異なって、１又は３個の、前記「アリール基」又は前記「芳香族複素環基」で置換された基を示す。
【０１４６】
上記において、Ｒ８の定義における「Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基」は、前記「シクロアルキル基」と同意議を示す。
【０１４７】
第Ｂ１工程
第Ｂ１工程は、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、化合物（ＶＩ）の一方のヒドロキシ基のみを、不活性溶媒の存在又は非存在下（好適には存在下）、リパーゼの存在下に、化合物（ＶＩＩ）を用いて選択的にアシル化することにより行なわれる。
【０１４８】
上記反応において使用される「リパーゼ」は、特に限定はなく、原料化合物の種類により最適なものが異なるが、好ましくは、Pseudomonas sp.、Pseudomonas fluorescens、Pseudomonas cepacia、Chromobacterium viscosum、Aspergillus niger、Aspergillus oryzae、Candida antarctica、Candida cylindracea、Candida lipolytica、Candida rugosa、Candida utilis、Penicillium roqueforti、Rhizopus arrhizus、Rhizopus delemar、Rhizopus javanicus、Rhizomucor miehei、Rhizopus niveus、Humicola lanuginosa、Mucor javanicus、Mucor miehei、Thermus aquaticus、Thermus flavus、Thermus thermophilus等やhuman pancreas、hog pancreas、porcine pancreas、wheat germ由来のリパーゼであり、酵素は部分的に又は完全に精製して用いることができるばかりではなく、固定化した形態で使用することができる。
【０１４９】
最も好適には、Pseudomonas sp.を固定化したもの（例えば、immobilized lipase from Pseudomonas sp.（TOYOBO社））である。
【０１５０】
上記反応において使用される化合物（ＶＩＩ）において好適な化合物としては、原料化合物の種類により最適なものが異なるが、ｎ−ヘキサン酸  ビニルエステル、ｎ−ヘプタン酸  ビニルエステル、ｎ−ペンタン酸  ビニルエステル、酢酸  ビニルエステル等の直鎖状脂肪族カルボン酸  ビニルエステルであり、最も好適には、ｎ−ヘキサン酸  ビニルエステルである。
【０１５１】
上記反応において使用される不活性溶媒は特に限定はなく、化合物（ＶＩＩ）のみでも良いし、また原料化合物の種類により最適なものが異なるが、各種有機溶媒、含水有機溶媒を使用することができ、好適には、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類；ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；及びジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、更に好適には、エーテル類であり、最も好適には、ジイソプロピルエーテル又はｔ−ブチルメチルエーテルである。
【０１５２】
反応温度は、原料化合物、使用される溶媒、使用されるリパーゼの種類等によって異なるが、通常、−５０℃乃至５０℃であり、好適には、０℃乃至４０℃である。
【０１５３】
反応時間は、原料化合物、使用される溶媒、使用されるリパーゼ、及び、反応温度等によって異なるが、通常、１５分乃至１５０時間であり、好適には、３０分乃至２４時間である。
【０１５４】
第Ｂ２工程
第Ｂ２工程は、一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、酸化剤の存在下、化合物（ＶＩＩＩ）のアルコール部分をアルデヒドに酸化することにより行なわれる。
【０１５５】
上記反応における酸化反応としては、一級アルコールからアルデヒドを生成する酸化反応であれば、特に限定はないが、例えば、ジクロロメタン中、ピリジン及びクロム酸を用いて行われるCollins酸化；ジクロロメタン中、塩化クロム酸ピリジニウム(PCC)を用いて行われるPCC酸化；ジクロロメタン中、二クロム酸ピリジニウム(PDC)を用いて行われるPDC酸化；ジクロロメタン中、親電子剤（例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキザリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルケテン−ｐ−トリルイミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセチレン、三酸化硫黄・ピリジン錯体など）及びジメチルスルホキシド(DMSO)を用いて行われる、Swern酸化のような、DMSO酸化；及びジクロロメタン若しくはベンゼン中、二酸化マンガンを用いて行われる二酸化マンガン酸化などをあげることができ、好適には、ジクロロメタン中で行われる、PCC酸化、PDC酸化又はSwern酸化である。
【０１５６】
反応温度は、原料化合物、溶媒、酸化剤の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至８０℃で行われ、好適には、−７８℃乃至３０℃である。
【０１５７】
反応時間は、原料化合物、溶媒、酸化剤の種類、反応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至４８時間であり、好適には、３０分間乃至２４時間である。
【０１５８】
第Ｂ３工程
第Ｂ３工程は、一般式（ＸＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＩＸ）に、化合物（Ｘ）を反応させることにより行われる。
【０１５９】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような低級アルキルニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；又は水を挙げることができ、好適にはエーテル類（最も好適にはテトラヒドロフラン）である。
【０１６０】
上記反応に使用される塩基としては、化合物（ＩＸ）のアルデヒド部分以外の部分を変化させないものであれば、特に限定されず、例えば、前述のＡ法第Ａ２工程において使用されるものと同様のものを挙げることができ、好適にはアルカリ金属アルコキシド類（最も好適には、カリウムｔ−ブトキシド）である。
【０１６１】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至２００℃で行われるが、好適には、−５０℃乃至１５０℃(最も好適には、０℃)である。
【０１６２】
反応時間は、原料化合物、溶媒、塩基、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至４８時間(好適には、３０分間乃至８時間)である。
【０１６３】
第Ｂ４工程
第Ｂ４工程は、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＸＩ）を加水分解することにより行われる。
【０１６４】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば、特に限定はされず、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；又は上記溶媒の混合溶媒；あるいは上記溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール類とエーテル類と水との混合溶媒またはアルコール類と水との混合溶媒（最も好適にはメタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒又はメタノールと水との混合溶媒）である。
【０１６５】
上記反応に使用される塩基としては、化合物（ＸＩ）のアシル部分以外の部分を変化させないものであれば、特に限定されず、例えば、前述のＡ法第Ａ２工程において使用されるものと同様のものを挙げることができ、好適には、アルカリ金属水酸化物類(最も好適には水酸化ナトリウム)である。
【０１６６】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至１５０℃であり、好適には−５０℃乃至１００℃(最も好適には、室温付近)である。
【０１６７】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至４８時間(最も好適には、３０分間乃至６時間)である。
【０１６８】
第Ｂ５工程
第Ｂ５工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＸＩＩ）を塩基と反応させることにより行われる。
【０１６９】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；又は上記溶媒の混合溶媒；あるいは上記溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適には、エーテル類又はアミド類（最も好適には、テトラヒドロフラン）である。
【０１７０】
上記反応に使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、前述のＡ法第Ａ２工程において使用されるものと同様のものを挙げることができ、好適には、金属アルコキシド類（最も好適には、カリウム−ｔ−ブトキシド）である。
【０１７１】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至１５０℃で行われ、好適には−５０℃乃至１００℃(最も好適には、０℃乃至室温)である。
【０１７２】
反応時間は、原料化合物、溶媒、塩基、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至４８時間(好適には、３０分間乃至８時間)である。
【０１７３】
本第Ｂ５工程は、また、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物のアミノ基の保護基を脱保護した後、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールや炭酸ジメチル、炭酸ジエチルのようなアシル化剤と反応させることによっても行うことができる。
【０１７４】
第Ｂ６工程
第Ｂ６工程は、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、還元剤の存在下、化合物（ＸＩＩＩ）を還元（好適には、水素雰囲気下、接触還元）することにより行われる。
【０１７５】
接触還元反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；酢酸、塩酸のような有機酸類；水；上記溶媒と水との混合溶媒を挙げることができる。好適には、アルコール類又はエーテル類（最も好適にはメタノール）である。
【０１７６】
接触還元反応に使用される還元剤としては、通常の接触還元反応において使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムであり、好適には、パラジウム−炭素又はトリフェニルホスフィン−塩化ロジウムであり、最も好適には、１０％パラジウム−炭素である。
【０１７７】
水素圧は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧で行われ、好適には、１気圧である。
【０１７８】
反応温度は、原料化合物、溶媒、還元剤の種類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃で行われるが、好適には０℃乃至１００℃(最も好適には２０℃乃至３０℃)である。
【０１７９】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分間乃至９６時間であり、好適には、１５分間乃至２４時間(最も好適には、３０分間乃至２時間)である。
【０１８０】
第Ｂ７工程
第Ｂ７工程は、一般式（ＸＶ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＸＩＶ）を加水分解することにより行われる。
【０１８１】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされず、例えば、前述の第Ｂ４工程において使用されるものと同様のものを挙げることができ、好適には、アルコール類とエーテル類との混合溶媒またはアルコール類と水との混合溶媒（最も好適にはメタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒又はメタノールと水との混合溶媒）である。
【０１８２】
上記反応に使用される塩基としては、化合物（ＸＩＶ）の加水分解反応に不活性なものであれば、特に限定されず、例えば、前述の第Ｂ４工程において使用されるものと同様のものを挙げることができ、好適には、アルカリ金属水酸化物類(最も好適には水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム)である。
【０１８３】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至２００℃であり、好適には０℃乃至１８０℃(最も好適には、２０℃乃至１２０℃)である。
【０１８４】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至１０日間(最も好適には、２時間乃至５日間)である。
【０１８５】
第Ｂ８工程
第Ｂ８工程は、所望の工程で一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＸＶ）のヒドロキシ基とアミノ基を、アルキル化又は保護することにより行われる。
【０１８６】
ヒドロキシ基及びアミノ基をアルキル化又は保護する方法は、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.社発行)に記載された方法により行うことができ、以下のようにして行うことができる。
【０１８７】
アミノ基をアルキル化又は保護する方法としては、例えば、化合物（ＸＶ）を、不活性溶媒中（好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；又はメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；）、塩基（好適には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンのような有機アミン類）の存在下又は非存在下、下記化合物
Ｒ１１−Ｑ      （ＸＶＩ）
[上記式中、Ｒ１１は低級アルキル基又はアミノ基の保護基（前述したものと同意義を示す。）を示し、Ｑは前述したものと同意義を示す。]
と、−７８℃乃至１５０℃（好適には、−５０℃乃至１００℃、最も好適には、室温付近）で、１０分間乃至４８時間（好適には、２０分間乃至８時間）反応させることにより行なわれる。
【０１８８】
ヒドロキシ基をアルキル化又は保護する方法としては、例えば、化合物（ＸＶ）を、不活性溶媒中（好適には、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類）、塩基の存在下（好適には、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンのような有機アミン類）、下記化合物
Ｒ3−Ｑ      （ＸＶＩＩ）
[上記式中、Ｒ3は、低級アルキル基又はヒドロキシ基の保護基（前述したものと同意義を示す。）を示し、Ｑは前述したものと同意義を示す。]と、−７８℃乃至１５０℃（好適には、−５０℃乃至１００℃、最も好適には、室温付近）で、１０分間乃至４８時間（好適には、２０分間乃至８時間）反応させることにより行なわれる。
【０１８９】
アミノ基のアルキル化又は保護化とヒドロキシ基のアルキル化又は保護化は、順不同で希望する反応を順次実施することができる。
【０１９０】
Ｂ法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム‐シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には高速液体カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０１９１】
尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうことができる。
【０１９２】
原料化合物（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法[原料化合物（Ｖ）：J. Org. Chem., 64, 8220 (1999)]に従って容易に製造される。
【０１９３】
Ｃ法は、一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１９４】
【化１０】
2006188452.tif 000011
【０１９５】
上記式中、Ｒ５、Ｘ、ｍ、Ｑ及びＰｈは、前述したものと同意義を示す。
【０１９６】
第Ｃ１工程
第Ｃ１工程は、化合物（Ｘ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物をトリフェニルホスフィンと反応させることにより行われる。
【０１９７】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような低級アルキルニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；又はアセトン、メチルエチルケトンのような低級アルキルケトン類が挙げられ、好適には、エーテル類又はニトリル類である。
【０１９８】
反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−１０℃乃至２００℃で行われ、好適には０℃乃至１５０℃(最も好適には、２０℃乃至１２０℃)である。
【０１９９】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分間乃至９６時間であり、好適には１５分乃至４８時間(最も好適には、１時間乃至８時間)である。
【０２００】
本工程の目的化合物（Ｘ）は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム‐シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には高速液体カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２０１】
尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記工程の反応終了後、上記分離精製手段によって行なうことができる。
【０２０２】
原料化合物（ＸＶＩＩＩ）は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法[Ｘ = Ｏの場合：J. Am. Chem. Soc., 49, 1066 (1927) 、Ｘ = Ｎ−Ｍｅの場合：J. Org. Chem., 52, 19 (1987)]に従って容易に製造される。
【０２０３】
Ｄ法は、一般式（ＸＶ）を有する化合物の光学純度を上げるための工程である。
【０２０４】
【化１１】
2006188452.tif 000012
【０２０５】
上記式中、Ｒ３，Ｒ５、Ｘ及びｍは、前述したものと同意義を示す。
【０２０６】
第Ｄ１工程
第Ｄ１工程は、化合物（ＸＶ）の光学純度を上げる工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＸＶ）を光学活性な有機酸と処理し、塩とし、必要に応じて再結晶をすることにより、光学純度を上げた後、塩基で処理することにより、一般式（ＸＶ）を有するフリー体に戻す工程である。
【０２０７】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類；水；又は上記溶媒と水との混合溶媒；であり、好適には、アルコール類（最も好適には、メタノール、エタノール）又はアルコール類と水との混合溶媒である。
【０２０８】
上記反応に使用される光学活性な有機酸としては、特に限定はされないが、例えば、酒石酸、マンデル酸、カンファー−１０−スルホン酸であり、好適には酒石酸である。
【０２０９】
得られた塩をフリー体（ＸＶ）に戻すのは、有機溶媒と塩基を用いた通常の抽出操作により簡便に行うことができる。
【０２１０】
Ｄ法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム‐シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には高速液体カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２１１】
Ｅ法は、一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、Ｃ法のＸ＝Ｎ−Ｄ、ｍ＝０の化合物を合成する際に特に有用な方法であり、文献記載の方法（J. Org. Chem., 52, 19 (1987)）に準じて行うことができる。
【０２１２】
【化１２】
2006188452.tif 000013
【０２１３】
上記式中、Ｄ、Ｒ５及びＱは、前述したものと同意義を示す。
【０２１４】
第Ｅ１工程
第Ｅ１工程は、一般式（ＸＸ）を有する化合物を製造する工程であり、公知の方法（例えば、J. Am. Chem. Soc, 73, 4921 (1951)に記載の方法等）に準じて、化合物（ＸＩＸ）をホルマリンおよびジメチルアミン塩酸塩と反応させることにより行われる。
【０２１５】
第Ｅ２工程
第Ｅ２工程は、一般式（ＸＸＩ）を有する化合物を製造する工程であり、化合物（ＸＸ）をヨウ化メチル等のハロゲン化メチルと反応させ、四級塩とする工程である。
【０２１６】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような低級アルキルニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；又はアセトン、メチルエチルケトンのような低級アルキルケトン類が挙げられ、好適には、アルコール類である。
【０２１７】
反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−１０℃乃至２００℃で行われ、好適には０℃乃至５０℃である。
【０２１８】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分間乃至９６時間であり、好適には１５分乃至４８時間(最も好適には、１時間乃至８時間)である。
【０２１９】
第Ｅ３工程
第Ｅ３工程は、化合物（ＸＸＩＩ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式（ＸＸＩ）を有する化合物をトリフェニルホスフィンと反応させることにより行われる。
【０２２０】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような低級アルキルニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；又はアセトン、メチルエチルケトンのような低級アルキルケトン類が挙げられ、好適には、エーテル類又はニトリル類（最も好適には、アセトニトリル）である。
【０２２１】
反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等によって異なるが、通常、室温乃至２００℃で行われ、好適には０℃乃至１５０℃(最も好適には、２０℃乃至１００℃)である。
【０２２２】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分間乃至９６時間であり、好適には１５分乃至４８時間(最も好適には、１時間乃至８時間)である。
【０２２３】
Ｅ法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム‐シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には高速液体カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２２４】
尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうことができる。
【０２２５】
原料化合物（ＸＩＸ）は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０２２６】
Ｆ法は、一般式（ＸＩＶｂ）又は（ＩＩｂ）より、一般式（Ｉｂ）を有する化合物を製造する工程であり、Ａ法の別法の一つである。
【０２２７】
【化１３】
2006188452.tif 000014
【０２２８】
上記式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｄ、Ｑ、Ｚ及びｍは、前述したものと同意義を示す。
【０２２９】
第Ｆ１工程
第Ｆ１工程は、一般式（ＸＸＩＶｂ）又は（ＸＸＶｂ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＸＩＶｂ）又は（ＩＩｂ）を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＩＩＩ）を有する酸ハライドと反応させることにより行われる。
【０２３０】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような低級アルキルニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；又はアセトン、メチルエチルケトンのような低級アルキルケトン類が挙げられ、好適には、芳香族炭化水素類（特に好適には、ベンゼン、トルエン又はキシレン）である。
【０２３１】
上記反応に使用される塩基としては、化合物（ＸＸＩＩＩ）を活性化するものであれば、特に限定されず、例えば、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）又は４−ピロリジノピリジンである。
【０２３２】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至２００℃であり、好適には室温乃至１５０℃である。
【０２３３】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至７日間であり、好適には６時間乃至３日間である。
【０２３４】
第Ｆ２工程
第Ｆ２工程は、本発明の化合物の一部である一般式（Ｉｂ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＸＸＩＶｂ）又は化合物（ＸＸＶｂ）を加水分解することにより行われる。加水分解反応は、前述した第Ｂ７工程と同様にして行われる。
【０２３５】
Ｆ法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム‐シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には高速液体カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２３６】
尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうことができる。
【０２３７】
Ｇ法は、一般式（ＸＩＶｂ）又は（ＩＩｂ）より、一般式（Ｉｂ）を有する化合物を製造する工程であり、Ｆ法の別法の一つである。
【０２３８】
【化１４】
2006188452.tif 000015
【０２３９】
上記式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｄ、Ｚ及びｍは、前述したものと同意義を示す。
【０２４０】
第Ｇ１工程
第Ｇ１工程は、一般式（ＸＸＶＩＩＩｂ））又は（ＸＸＩＸｂ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＸＩＶｂ）又は（ＩＩｂ）を有する化合物を、不活性溶媒中、オキシ塩化リン又は塩化オキザリルの存在下、化合物（ＸＸＶＩ）のようなアミド誘導体と反応させることにより行われる。この反応は公知の方法（例えば、J. Med. Chem., 40, 3381 (1997)に記載の方法等）に準じて行われる。
【０２４１】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされず、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような低級アルキルニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；又はアセトン、メチルエチルケトンのような低級アルキルケトン類が挙げられ、好適には、芳香族炭化水素類（特に好適には、ベンゼン又はトルエン）である。
【０２４２】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至２００℃であり、好適には室温乃至１５０℃である。
【０２４３】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至７日間であり、好適には６時間乃至３日間である。
【０２４４】
第Ｇ２工程
第Ｇ２工程は、本発明の化合物の一部である一般式（Ｉｂ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＸＸＶＩＩＩｂ）又は化合物（ＸＸＩＸｂ）を加水分解することにより行われる。加水分解反応は、前述した第Ｂ７工程と同様にして行われる。
【０２４５】
Ｇ法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム‐シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には高速液体カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２４６】
尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうことができる。
【０２４７】
Ｈ法は、一般式（ＸＩＶｂ）又は（ＩＩｂ）より、一般式（Ｉｂ）を有する化合物を製造する工程であり、Ｆ法の別法の一つである。
【０２４８】
【化１５】
2006188452.tif 000016
【０２４９】
上記式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｄ、Ｑ、Ｚ及びｍは、前述したものと同意義を示す。
【０２５０】
第Ｈ１工程
第Ｈ１工程は、一般式（ＸＸＶＩＩＩｂ）又は（ＸＸＩＸｂ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＸＩＶｂ）又は（ＩＩｂ）を有する化合物を、不活性溶媒中、公知の方法（例えば、Synth. Commun., 19, 2721 (1989)に記載の方法等）に準じて、塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下、化合物（ＸＸＶＩＩ）のような酸ハライドとFriedel-Crafts反応させることにより行うか、若しくは、一般式（ＸＩＶｂ）又は（ＩＩｂ）を有する化合物を、不活性溶媒中、公知の方法（例えば、Bioorg. Med. Chem., 9, 621 (2001)に記載の方法等）に準じて、Grignard試薬と処理した後、化合物（ＸＸＶＩＩ）のような酸ハライドと反応させることにより行うことができる。
【０２５１】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；又はアセトン、メチルエチルケトンのような低級アルキルケトン類が挙げられ、好適には、前者の場合には、ハロゲン化炭化水素類（特に、ジクロロメタン、ジクロロエタン）であり、後者の場合には、エーテル類（特に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）である。
【０２５２】
反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至５０℃である。
【０２５３】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１２時間である。
【０２５４】
第Ｈ２工程
第Ｈ２工程は、本発明の化合物の一部である一般式（Ｉｂ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＸＸＶＩＩＩｂ）又は化合物（ＸＸＩＸｂ）を加水分解することにより行われる。加水分解反応は、前述した第Ｇ２工程と同様にして行われる。
【０２５５】
Ｈ法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム‐シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には高速液体カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２５６】
尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうことができる。
【０２５７】
Ｉ法は、化合物（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２が共に低級アルキル基である化合物（Ｉｅ）を製造する方法である。
【０２５８】
【化１６】
2006188452.tif 000017
【０２５９】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｚ及びｍは、前述したものと同意義を示す。
【０２６０】
第Ｉ１工程は、一般式（Ｉd）を有する化合物を低級脂肪族アルデヒドと水素雰囲気下、還元剤存在下で反応させ、Ｒ１、Ｒ２が共に低級アルキル基である一般式（Ｉe）を有する化合物を製造する工程である。還元的アミノ化反応は、アミノ基からジ低級アルキルアミノ基を生成する反応であれば特に限定はないが、使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、好適には、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；又は酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類であり、さらに好適には、アルコール類（特に好適には、メタノール又はエタノール）である。
【０２６１】
使用される還元剤は、好適には、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、パラジウム黒、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム(Wilkinson錯体)、パラジウム−硫酸バリウム、ラネーニッケル、蟻酸アンモニウムなどであり、さらに好適には、パラジウム−炭素、蟻酸アンモニウムである。
【０２６２】
水素の圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧で行われる。
【０２６３】
反応温度は、原料化合物、溶剤、塩基の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）である。
【０２６４】
反応時間は、原料化合物、反応温度、溶剤、塩基の種類によって異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至２４時間）である。
【０２６５】
反応終了後、本反応の目的化合物（Ｉｂ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、クロマトグラフィーを用いて、分離、精製することができる。
【０２６６】
Ｊ法は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が低級アルキル基である化合物（Ｉｆ）を製造する方法である。
【０２６７】
【化１７】
2006188452.tif 000018
【０２６８】
上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｄ、Ｘ、Ｚ及びｍは、前述したものと同意義を示す。
【０２６９】
第Ｊ１工程は、化合物（XXVIIIｂ）を、不活性溶媒中、塩基の存在下、低級アルキル化剤と反応することにより行われる。
【０２７０】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定されず、例えば例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；又は上記溶媒の混合溶媒；あるいは上記溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適には、エーテル類又はアミド類（最も好適には、テトラヒドロフラン）である。
【０２７１】
上記反応に使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類であり、好適には、アルカリ金属水素化物類、金属アルコキシド類である。
【０２７２】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至１５０℃で行われ、好適には−５０℃乃至１００℃(最も好適には０℃乃至室温)である。
【０２７３】
反応時間は、原料化合物、溶媒、塩基、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至４８時間(好適には1時間)である。
【０２７４】
第Ｊ２工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（XXX）を加水分解することにより行われる。
【０２７５】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば、特に限定はされず、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；又は上記溶媒の混合溶媒；あるいは上記溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール類とエーテル類と水との混合溶媒またはアルコール類と水との混合溶媒（最も好適にはメタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒又はメタノールと水との混合溶媒）である。
【０２７６】
上記反応に使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類を挙げることができ、好適には、水酸化リチウムである。
【０２７７】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至１５０℃で行われ、好適には−５０℃乃至１００℃(最も好適には、５０℃乃至１００℃)である。
【０２７８】
反応時間は、原料化合物、溶媒、塩基、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至９６時間(好適には４８時間)である。
【０２７９】
第Ｋ工程は、塩素化を行い、化合物（Ｉｇ）を製造する工程である。
【０２８０】
【化１８】
2006188452.tif 000019
【０２８１】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｄ、Ｚ及びｍは、前述したものと同意義を示す。
【０２８２】
第Ｋ１工程は、一般式（Ib）を有する化合物のアミノ基を必要に応じて保護した後、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、塩素化剤と反応させることにより行われる。
【０２８３】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定されず、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；又はホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類であり、好適にはアミド類（最も好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）である。
【０２８４】
上記反応に使用される塩素化剤としては、特に限定はないが、例えば、“Comprehensive Organic Transformation”（Larlock、VCH、p316）に記載されているような塩素化剤を挙げることができ、好適には、Ｎ−クロロコハク酸イミドである。
【０２８５】
上記反応に使用される塩基としては、化合物（Ib）におけるハロゲン原子の置換位置以外の部分に影響を与えないものであれば特に限定されず、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン（DABCO）、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]−７−ウンデセン（DBU）のような有機アミン類；ブチルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミド（LDA）、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類または上記塩基の組み合わせを挙げることができる。好適には、有機アミン類（最も好適にはピリジン）である。
【０２８６】
反応温度は、原料化合物、塩素化剤、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至１５０℃で行われるが、好適には−２０℃乃至１００℃(最も好適には０℃又は６０℃)である。
【０２８７】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分間乃至６０時間であり、好適には1５分乃至２４時間(最も好適には３０分間乃至４時間)である。
【０２８８】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩を、上記治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
【０２８９】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシルメチルスターチ、カルボキシルメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０２９０】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り１日下限０．０５ｍｇ（好適には、５ｍｇ）、上限２００ｍｇ（好適には、４０ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り１日下限０．０１ｍｇ（好適には、１ｍｇ）、上限１００ｍｇ（好適には、１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０２９１】
以下に、実施例および試験例を挙げて、本発明について更に具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０２９２】
（実施例１）
（２Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号１ｂ−５４６）
（１ａ）  （２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパノール
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパン−１，３−ジオール２０．０ｇ（９７．４ｍｍｏｌ)をイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）に懸濁し、ヘキサン酸ビニルエステル１６．３ｍｌ（０．１０ｍｏｌ）及びリパーゼ[Immobilized lipase from Pseudomonas sp.， ＴＯＹＯＢＯ社製、０．６７Ｕ／ｍｇ] ０．８ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜２／１)により精製して、標記化合物２５．０ g (収率８５％)を得た。得られた（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパノールは、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralCel  OF（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝７０／３０、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ）]で光学純度を決定した。先に溶出されるもの（８．２分）が２Ｓ体であり、後から溶出されるもの（１０．５分）が２Ｒ体であり、光学純度は８５％ｅｅであることを確認した。
旋光度，[α]D＝‐8.5(c=1.86,CHCl3)。
１H NMRスペクトル（CDCl3 , 400MHz）, δ：4.86 (s, 1H), 4.25 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.19 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.86 (br s, 1H), 3.70-3.55(m, 2H), 2.36 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.40-1.30 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 0.90 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。
IRスペクトル，νmax cm-1 (Liquid Film) : 3415, 3380, 2961, 2935, 2874, 1721, 1505, 1458, 1392, 1368, 1293, 1248, 1168, 1076。
マススペクトル（FAB＋），m/z：304((M+H)＋)。
（１ｂ）  （２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパナール
実施例（１ａ）で得られた（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパノール３０．７ｇ（１０１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６００ｍｌ）に溶解し、モレキュラーシーブ４Å（２２０ｇ）およびクロロクロム酸ピリジニウム４３．６ｇ（２０２ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で２時間攪拌した。反応液にエーテルを加え、ろ過し、ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１)により精製して、標記化合物２８．８ｇ(収率９５％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3 , 400MHz）, δ: 9.45 (s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.44 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.32 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.32 (t, 2H, J = 7.46 Hz), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.40-1.25 (m, 4H), 0.90 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。
IRスペクトル，νmax cm-1 (Liquid Film) : 3367, 2961, 2935, 2874, 1742, 1707, 1509, 1458, 1392, 1369, 1290, 1274, 1254, 1166, 1100, 1078。
マススペクトル（FAB＋），m/z：302((M+H)＋)。
【０２９３】
（１ｃ）  ヨウ化  （１−メチルピロール−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウム塩
１−メチルピロール２１．４ｇ（２６４ｍｍｏｌ）に、３５％ホルムアルデヒド水溶液２０．８ｍｌ（２６４ｍｍｏｌ）とジメチルアミン塩酸塩２２．７ｇ（２７８ｍｍｏｌ）の混合物を、氷冷撹拌下、１時間３０分間かけて加え、室温で６時間撹拌した。反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）を加え、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１)により精製して、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−メチルピロール３１．４７ｇ(収率８６％)を得た。２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−メチルピロール３０．０ｇ（２１８ｍｍｏｌ）をエタノール（２２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ヨウ化メチル１６．２ｍｌ（２６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２２０ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、ヨウ化  （１−メチルピロール−２−イル）メチルトリメチルアンモニウム塩５５．３ｇ(収率９１％)を得た。ヨウ化  （１−メチルピロール−２−イル）メチルトリメチルアンモニウム塩５５．３ｇ（１９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍｌ）に懸濁し、トリフェニルホスフィン６２．２ｇ（２３７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１０時間攪拌した。冷却後、減圧下、約１／２に濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、標記化合物７７．１ｇ（収率８１％）を得た。
【０２９４】
（１ｄ）  （２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）−３−ブテン
実施例（１ｃ）で得られたヨウ化  （１−メチルピロール−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウム塩５８．０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下、ｔ−ブトキシカリウム１３．５ｇ（１２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）に溶解した溶液を３０分間かけて加え、さらに氷冷下８０分間攪拌した。ついで、実施例（１ｂ）で得られた（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパナール３０．３ｇ（１０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に溶解した溶液を３０分間かけて加え、氷冷下３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、液温を室温に戻し、減圧下濃縮し、水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１)により精製して、標記化合物３７．０ｇ(収率９７％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 6.60 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 6.30-6.26 (m, 計2H), 6.27 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 6.11 (t, 1H, J = 3.2Hz), 6.08 (t, 1H, J = 3.2Hz), 5.99 (d, 1H, J =16.1 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 12.5 Hz) 5.04 (br s, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.34-4.16 (m, 計4H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 計4H), 1.67-1.22 (m, 計36H), 0.92-0.87 (s, 計6H)。
マススペクトル（EI＋），m/z：280(M＋), 249, 224, 193(base), 164, 149, 132, 108, 94, 57。
【０２９５】
（１ｅ）  （４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エテニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（１ｄ）で得られた（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）−３−ブテン３７．０ｇ（９７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合液に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水および塩化メチレンを加えて、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して、粗生成物２８．８ｇ(収率定量的)を得た。粗生成物をテトラヒドロフラン（３２０ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブトキシカリウム１３．２ｇ（１１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解した溶液を氷冷下１０分間かけて加え、同温度下で２０分間攪拌した。反応液に酢酸６．７ｍｌ（１１７ｍｍｏｌ）を加えて中和し、減圧下濃縮して、水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２)により精製して、標記化合物２０．３ｇ(収率定量的)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 6.67 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 6.62 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 6.36 (dd, 1H, J =3.7 Hz, 1.5Hz), 6.31 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 6.14-6.10 (m, 計2H), 6.07 (br d, 1H, J = 3.6Hz), 5.99 (d, 1H, J =15.7 Hz), 5.65 (d, 1H, J = 12.2 Hz) 5.46 (br s, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.31 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.22 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.17 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.16 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.57 (s, 3H)。
マススペクトル（EI＋），m/z：206(M＋, base), 191, 176, 161, 147, 132, 120, 106, 94, 81, 77。
【０２９６】
（１ｆ）  （４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
１０％パラジウム−炭素（５０％含水）２．０２ｇをメタノール（４０ｍｌ）に懸濁し、実施例（１ｅ）で得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エテニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン２０．３ｇ（９７．８ｍｍｏｌ）をメタノール（３６０ｍｌ）に溶解した溶液を加え、水素雰囲気下、室温で６０分間攪拌した。反応液中のパラジウム−炭素をセライトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２)により精製して、標記化合物１８．０ｇ(収率８８％)を得た。得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（1−メチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンは、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralCel  OJ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒:ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝７０／３０、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ]により光学純度を決定した。先に溶出されるもの（１２．３分）が４Ｓ体であり、後から溶出されるもの（１５．４分）が４Ｒ体であり、光学純度は７５％ｅｅであることを確認した。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 6.58 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 6.05 (dd, 1H, J = 3.2 Hz, 2.4 Hz), 5.88 (br d, 1H, J = 3.2 Hz), 5.15 (br s, 1H), 4.14 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.07 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.42 (s, 3H)。
IRスペクトル，νmax cm-1 (KBr) : 3289, 3103, 2977, 2938, 1759, 1713, 1495, 1397, 1381, 1309, 1281, 1231, 1032, 945, 928, 776, 718, 706, 656。
マススペクトル（EI＋），m/z：208(M＋), 108(base), 94, 81, 56, 42。
【０２９７】
（１ｇ）  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩
実施例（１ｈ）で得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン１７．９ｇ（８６．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）およびメタノール（１２５ｍｌ）の混合液に溶解し、５規定水酸化カリウム水溶液（１２５ｍｌ）を加え、４日間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノール（２６０ｍｌ）に溶解し、Ｄ−（−）−酒石酸６．４５ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した後、析出した結晶をろ取して粗結晶２０．７ｇを得た。粗結晶１８．７ｇをエタノール（３７０ｍｌ）と水（３７ｍｌ）の混合溶媒から再結晶し、得られた結晶を再度エタノール（３００ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の混合溶媒から再結晶し、さらに得られた結晶を再度エタノール（２４０ｍｌ）と水（２４ｍｌ）の混合溶媒から再結晶して、無色鱗片状晶として標記化合物１０．５ｇ(収率５３％)を得た。得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩４１．４ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．６ｍｌ）に懸濁し、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート１７６ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２３ｍｌ（１．６２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン２．０ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。水を加え、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜２／１)により精製して、（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン１７．７ｍｇ(収率５３％)を得た。得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンは、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralCel  OJ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒:ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝７０／３０、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ]により光学純度を決定した。
【０２９８】
先に溶出されるもの（１２．５分）が４Ｓ体であり、後から溶出されるもの（１５．５分）が４Ｒ体であり、光学純度は９９．７％ｅｅであることを確認した。これにより、先に得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩の光学純度は９９．７％以上であることを確認した。
融点 : 198-199℃。
旋光度，[α]D = + (c = 1.00, H2O)。
１H NMRスペクトル（CD3OD，400MHz），δ : 6.54 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 5.91 (dd, 1H, J = 3.7 Hz, 2.3 Hz), 5.82 (br d, 1H, J = 3.7 Hz), 4.32 (s, 1H), 3.61 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.55 (s, 3H), 3.54 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 2.69-2.57 (m, 2H), 1.97 (ddd, 1H, J = 13.8 Hz, 9.4 Hz, 7.6 Hz), 1.88 (ddd, 1H, J = 13.8 Hz, 11.0 Hz, 6.3 Hz), 1.28 (s, 3H)。
IRスペクトル，νmax cm-1 (KBr) : 3480, 3430, 2926, 2634, 2545, 1586, 1516, 1389, 1359, 1309, 1291, 1105, 1039, 710, 690。
マススペクトル（FAB＋），m/z：183((M+H)＋; free体)。
元素分析値（C10H18N2O・1/2C4H6O6として％），
計算値：C ： 56.01，H ： 8.23 ， N ： 10.89。
実測値：C ： 55.81，H ： 8.22 ， N ： 10.89。
【０２９９】
（１ｈ）  （２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン
実施例（１ｇ）で得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩３．９８ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）および水（１２．５ｍｌ）の混合液に懸濁し、水酸化ナトリウム水溶液（９７％水酸化ナトリウム３．２０ｇを水１２．５ｍｌに溶解）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応液を塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン（７８ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン２１．５ｍｌ（１５５ｍｍｏｌ）、無水酢酸７．３ｍｌ（７７．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン１８９ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、メタノールを加えて反応を止め、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルおよび水を加えて、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル)により精製して、標記化合物４．２３ｇ(収率定量的)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 6.54(t, 1H, J = 2.4 Hz), 6.04 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 5.88 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.39 (br s, 1H), 4.33 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.20 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB+），m/z： 267((M+H)＋), 266(M＋・)。
【０３００】
（１ｉ）  （２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−フェニル−１−（５−フェニルペンタノイルオキシ）ペント−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン
実施例（１ｈ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン４．２３ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン９．４１ｇ（７７．０ｍｍｏｌ）および５−フェニル吉草酸クロリド（９８％）７．９２ｇ（３９．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解した溶液を加え、１１０℃で４８時間撹拌した。室温に戻し、反応液に酢酸エチルおよび水を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２〜２／１)により精製して、標記化合物４．０３ｇ(収率４５％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.26-7.23 (m, 4H), 7.17-7.11 (m, 6H), 6.96(d, 1H, J = 4.2 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 5.41 (br s, 1H), 4.31 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.11 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 3.83 (s, 3H), 2.67-2.39 (m, 8H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04-1.86 (m, 6H), 1.61-1.48 (m, 6H), 1.36 (s, 3H)。
IRスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3) : 3443, 2938, 2861, 1733, 1681, 1634, 1487, 1454, 1374, 1249, 1044, 。
マススペクトル（FAB+），m/z： 587((M+H)＋)。
【０３０１】
（１ｊ）  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例（１ｉ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−フェニル−１−（５−フェニルペンタノイルオキシ）ペント−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン４．０３ｇ（６．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）とメタノール（１４ｍｌ）との混合液に溶解し、水（１４ｍｌ）および水酸化リチウム１水和物２．８８ｇ（６８．７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル（ＮＨタイプ）クロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１００／１)により精製して、粗製の（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール２．１２ｇを得た。得られた粗生成物をメタノール（３１ｍｌ）に溶解し、４規定塩酸−ジオキサン溶液１．５４ｍｌ（６．１６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１０分間撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、標記化合物２．０７ｇ(収率７９％)を得た。
融点 : 130-131℃。
旋光度，[α]D = -4.81 (c = 1.00, MeOH)。
１H NMRスペクトル（CD3OD，400MHz），δ : 7.25-7.21 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 3H), 7.05 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 6.03 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 2.78-2.67 (m, 4H), 2.63 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.02 (ddd, 1H, J = 13.8 Hz, 9.4 Hz, 7.6 Hz), 1.90 (ddd, 1H, J = 13.8 Hz, 11.5 Hz, 6.3 Hz), 1.70-1.64 (m, 4H), 1.34 (s, 3H)。
IRスペクトル，νmax cm-1 (KBr) : 3215, 2937, 2883, 2691, 2571, 1646, 1525, 1482, 1457, 1380, 1294, 1228, 1182, 1055, 998, 913, 770, 751, 700。
マススペクトル（FAB＋），m/z：343((M+H)＋; free体)。
元素分析値（C21H30N2O2・HClとして％），
計算値：C ： 66.56，H ： 8.25 ， N ： 7.39 , Cl : 9.36。
実測値：C ： 66.51，H ： 8.20 ， N ： 7.47 , Cl : 9.08。
【０３０２】
（１ｋ）  （２Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例（１ｊ）で得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル]ブタン−１−オール  塩酸塩１．００ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液２．１０ｍｌ（２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下１０％パラジウム炭素３００ｍｇを加え、水素雰囲気下５時間撹拌した。ろ過後、母液を減圧下濃縮し残渣を塩基性シリカゲル（ＮＨタイプ）クロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１００／１）により精製して、（２Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール３０１ｍｇを得た。得られた生成物３０１ｍｇをエタノール（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下４Ｎ−塩酸ジオキサン４０６μｌ（１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下３０分撹拌後、減圧下濃縮乾固し得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し標記化合物２５１ｍｇ（収率２３％）を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.28-7.24 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 3H), 6.89 (d, 1H, J = 3.9Hz), 5.96 (d, 1H, J =3.9Hz), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79-3.74 (m, 1H), 2.92-2.79 (m, 7H), 2.75 (t, 2H, J =7.3Hz), 2.69-2.62 (m, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 4H), 1.57 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：371((M+H)＋; free体)。
【０３０３】
（実施例２）
（２Ｒ）−２−（Ｎ-メチルアミノ）−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号１ｂ−９３６）
（２ａ）  （２Ｒ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−[１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル]ブタン−１−オール
実施例（１ｊ）で得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル]ブタン−１−オール  塩酸塩１．４６ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３８ｍｌ）に溶解し、ジ−t−ブチルジカルボナート１．０１ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．６２ｍｌ（１１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。減圧下濃縮し、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２)により精製して、標記化合物１．６９ｇ(収率９９％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.28-7.24 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 3H), 6.90 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 4.63 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.70-2.62 (m, 3H), 2.55 (ddd, 1H, J = 15.4 Hz, 12.4 Hz, 5.1 Hz), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：443((M+H)＋)。
【０３０４】
（２ｂ）  （４Ｒ）−４−メチル−４−｛２−［１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］エチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（２ａ）で得られた（２Ｒ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−[１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル]ブタン−１−オール６４０ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブトキシカリウム１９５ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解した溶液を氷冷下３分間かけて加え、同温度下で１時間攪拌した。反応液に酢酸１０５μｌを加えて中和し、減圧下濃縮して、水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／５）により精製して、標記化合物５２９ｍｇ（収率９９％）を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.29-7.24 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 3H), 6.90 (d, 1H, J = 3.9Hz), 5.93 (d, 1H, J =3.9Hz), 4.18 (d, 1H, J = 8.8Hz), 4.10 (d, 1H, J = 8.8Hz), 3.86 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.67-2.61 (m, 4H), 1.93 (t, 2H , J = 8.3Hz), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.43 (s, 3H)
マススペクトル（FAB＋），m/z：369((M+H)＋)。
【０３０５】
（２ｃ）  （４Ｒ）−３，４−ジメチル−４−｛２−［１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］エチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（２ｂ）で得られた（４Ｒ）−４−｛２−［１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］エチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリン−２−オン５２５ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム７５ｍｇ（含量５５％,１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３０分撹拌後、ヨウ化メチル１０６μｌ（１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／５）により精製して、標記化合物５４０ｍｇ（収率９９％）を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.28-7.24 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 3H), 6.90 (d, 1H, J = 3.9Hz), 5.93 (d, 1H, J =3.9Hz), 4.18 (d, 1H, J = 8.8Hz), 4.00 (d, 1H, J = 8.8Hz), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.64(t, 2H, J = 7.3Hz), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 4H), 1.36 (s, 3H)
マススペクトル（FAB＋），m/z：383((M+H)＋)。
【０３０６】
（２ｄ）  （２Ｒ）−２−（Ｎ-メチルアミノ）−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例（２ｃ）で得られた（４Ｒ）−３，４−ジメチル−４−｛２−［１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］エチル｝―１，３−オキサゾリジン−２−オン５３８ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合液に溶解し、５規定水酸化カリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、９０時間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル（ＮＨタイプ）クロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１００／１)により精製して、（２Ｒ）−２−（Ｎ-メチルアミノ）−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オールを４９８ｍｇ得た。得られた生成物４９８ｍｇ（収率９９％）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下４Ｎ−塩酸ジオキサン７００μｌ（２．８ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下３０分撹拌後、減圧下濃縮乾固し得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し標記化合物３４２ｍｇ（収率６２％）を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.28-7.24 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 3H), 6.88 (d, 1H, J = 3.9Hz), 5.96 (d, 1H, J =3.9Hz), 3.89 (d, 1H, J = 12.1Hz), 3.87 (s, 3H), 3.78 (d, 1H, J = 12.1Hz), 2.79-2.71 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 6H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 4H), 1.37 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：357((M+H)＋; free体)。
【０３０７】
（実施例３）
（２Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号１ｂ−２９）
（３ａ）  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール
実施例（１ｈ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン５．００ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン１５．２ｇ（１２４ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルフェニル）酪酸クロリド（９８％）１２．２ｇ（６２ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解した溶液を加え、１１０℃で４８時間撹拌した。室温に戻し、反応液に酢酸エチルおよび水を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２〜２／１)により精製して、（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）−１−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン５．１５ｇ(収率４７％)を得た。得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）−１−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン５．１５ｇ（８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５２ｍｌ）とメタノール（５２ｍｌ）との混合液に溶解し、水（５２ｍｌ）および水酸化リチウム１水和物３．６８ｇ（８７．７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル（ＮＨタイプ）クロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１００／１)により精製して、（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール２．５１ｇ(収率８３％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.08 (m, 4H), 6.86 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.41 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 3.35 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.01 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 1.98 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.13 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：343((M+H)＋)。
【０３０８】
（３ｂ）  （２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−４−｛３−クロロ−1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−メチルブタン
実施例（３ａ）で得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール０．５８ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１７ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン１．１８ｍｌ（８．４９ｍｍｏｌ）、無水酢酸０．４０ｍｌ（４．２４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン２０．８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、メタノールを加えて反応を止め、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルおよび水を加えて、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル)により精製して、（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン０．６４１ｇ(収率８９％)を得た。得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン０．６４０ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミド０．２６１ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル)により精製して、粗生成物０．２８５ｇを得、分取用逆層ＨＰＬＣカラム［Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（３．０ｃｍ×２５ｃｍ）、ＧＬサイエンス社製、溶出溶媒：アセトニトリル／水＝６５／３５，流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ］で精製して、標記化合物０．１６３ｇ(収率２４％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.08 (s, 4H), 6.75 (s, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.32 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.86 (s, 3H), 2.70-2.61 (m, 6H), 2.32 (s, 3H) 2.22-2.15 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 5H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.37 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB+），m/z： 461((M+H)＋)。
【０３０９】
（３ｃ）  （２Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール  塩酸塩
実施例（３ｂ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−４−｛３−クロロ−1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−メチルブタン０．１６１ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．７ｍｌ）−メタノール（０．７ｍｌ）の混合液に溶解し、水（０．７ｍｌ）および水酸化リチウム１水和物０．１４８ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して、粗製の（２Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール０．１２４ｇを得た。得られた粗生成物をメタノール（３．２ｍｌ）に溶解し、４規定塩酸−ジオキサン溶液７８μｌ（０．３１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌した。減圧下濃縮し残渣をメタノール−酢酸エチルから再結晶して、標記化合物０．１０９ｇ(収率８０％)を得た。
１H NMRスペクトル（CD3OD，400MHz），δ : 7.08-7.04 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 3.57 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 2.81-2.70 (m, 4H), 2.60 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 2.29 (s, 3H), 1.98-1.86 (m, 3H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.37 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：377((M+H)＋; free体)。
【０３１０】
（実施例４）
（２Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−1−メチルピロール−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号１ｂ−３８）
実施例３に記載の方法に準じて、標記化合物を得た。
１H NMRスペクトル（CD3OD，400MHz），δ : 6.94 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 2.2 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.57 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.60 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 1.99-1.86 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.37 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：423((M+H)＋; free体)。
【０３１１】
（実施例５）
（２Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール  １／２シュウ酸塩（例示化合物番号１ｂ−３０）
実施例３に記載の方法に準じて、標記化合物を得た。
１H NMRスペクトル（CD3OD-DMSO-d6，400MHz），δ : 7.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.94-6.88 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.53 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 2.78-2.69 (m, 4H), 2.57 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 2.22 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.30 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：391((M+H)＋; free体)。
【０３１２】
（実施例６）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛３−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号１ａ−９２）
（６a）  臭化  （３−メチルチオフェン−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウム塩
（３−メチルチオフェン−２−イル）メタノール７２．０ｇ（５４７ｍｍｏｌ）のエーテル（２００ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、３臭化リン５７．０ｍｌ（６０２ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（２００ｍｌ）をゆっくり加え、１時間撹拌した。反応液に水を加え、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、淡黄色液体５５.０ｇを得た。ここで得られた油状物質１１０ｇをトルエン（３００ｍｌ）に加え撹拌した後、室温でゆっくりとトリフェニルホスフィン１４３ｇ（５４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応液に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、標記化合物１８０ｇ(収率７２．６％)を得た。
１H NMRスペクトル（DMSO-d6 , 400MHz）, δ：7.96-7.63 (m, 15H), 7.40 (dd, 1H, J = 5.1, 2.9 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 5.1Hz), 5.29 (d, 2H, J = 13.9Hz), 1.54 (d, 3H, 2.9Hz)。
【０３１３】
（６ｂ）  （４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（６a）で得られた臭化  （３−メチルチオフェン−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウム塩１０８ｇ（２３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下、ｔ−ブトキシカリウム２６．６ｇ（２３８ｍｍｏｌ）を加えた後、１０分間撹拌した。この反応液に、実施例（１ｂ）で得られた（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパナール６０．０ｇ（１９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液をゆっくり加え、氷冷下、３０分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣にヘキサンを加えると固体が析出したので、これをろ過して取り除いた。ろ液を濃縮して無色油状物質８０．０ｇを得た。この無色油状物質８０．０ｇのメタノール溶液（３００ｍｌ）に室温で、１規定水酸化ナトリウム水溶液（６００ｍｌ）を加え、１０時間撹拌した。減圧下、メタノールを留去した後、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して淡黄色油状物質６０．０ｇを得た。この淡黄色油状物質６０．０ｇのテトラヒドロフラン溶液（５００ｍｌ）に、氷冷下、ｔ−ブトキシカリウム３４．０ｇ（３００ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して黄色油状物質５０．０ｇを得た。この黄色油状物質５０.０ｇのメタノール溶液（３００ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素（５０％含水）５．００ｇを加え、水素雰囲気下、室温で６０分間攪拌した。反応液中のパラジウム−炭素をセライトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２)により精製して、標記化合物３７．０ｇ(収率８２．４％)を得た。
１H NMRスペクトル（DMSO-d6 , 400MHz）, δ：7.87 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 5.1Hz), 6.81 (d, 1H, J = 5.1Hz), 4.13 (d, 1H, J = 8.1Hz), 3.96 (d, 1H, J = 8.1Hz), 2.83-2.62 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.27 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：226((M+H)＋)。
【０３１４】
（６ｃ）  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（３−メチルチオフェン−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩
実施例（６ｂ）で得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン３７．０ｇ（１６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）およびメタノール（２５０ｍｌ）混合溶液に、５規定水酸化カリウム水溶液（２５０ｍｌ）を加え、４日間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣３８．０ｇをエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、Ｄ−（−）−酒石酸１４．３ｇ（９５．５ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した後、析出した結晶をろ取して粗結晶３５．０ｇを得た。粗結晶３５．０ｇをエタノール（３００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合溶媒から再結晶化を行い、結晶２３．０ｇを得た。再度エタノール（２００ｍｌ）と水（５０．０ｍｌ）の混合溶媒から再結晶を行い標記化合物１７．６ｇ(収率３９．１％)を得た。
１H NMRスペクトル（DMSO-d6 , 400MHz）, δ：7.19 (d, 1H, J = 5.1Hz), 6.80 (d, 1H, J = 5.1Hz), 3.84 (s, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.16 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：200((M+H)＋；free体)。
【０３１５】
（６ｄ）  （４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（６ｃ）で得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（３−メチルチオフェン−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩４.００ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０．０ｍｌ）に懸濁し、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート３．８０ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．６０ｍｌ（１９．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン２０.０ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜２／１)により精製して、標記化合物２．４８ｇ(収率７６．０％)を得た。得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンは、光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralCel  OD-H（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒:ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝７０／３０、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ]による分析から、光学純度９６％ｅｅ以上であることを確認した。
１H NMRスペクトル（DMSO-d6 , 400MHz）, δ：7.87 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 5.1Hz), 6.81 (d, 1H, J = 5.1Hz), 4.13 (d, 1H, J = 8.1Hz), 3.96 (d, 1H, J = 8.1Hz), 2.83-2.62 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.27 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：226((M+H)＋)。
【０３１６】
（６e）  （４Ｒ）−４−メチル−４−{２−[３−メチル−５−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイル）チオフェン−２−イル]エチル}−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（６ｄ）で得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン７００ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７．００ｍｌ）に、−７８℃で、ブチルリチウム４．９０ｍｌ（７．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を氷冷下１時間撹拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−メチルフェニル）ブタナミド８２４ｍｇ（３．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７．００ｍｌ）を加え２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜２／１)により精製して、標記化合物６３０ｍｇ(収率５２．７％)を得た。
１H NMRスペクトル（DMSO-d6 , 400MHz）, δ：7.87 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.08 (s, 4H), 4.15 (d, 1H, J = 8.8Hz), 3.97 (d, 1H, J = 8.8Hz), 2.91-2.68 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.91-1.72 (m, 4H), 1.27 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：386((M+H)＋)。
【０３１７】
（６ｆ）  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛３−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例（６e）で得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−{２−[３−メチル−５−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイル）チオフェン−２−イル]エチル}−１，３−オキサゾリジン−２−オン４８１ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）およびメタノール（５．０ｍｌ）混合溶液に、５規定水酸化カリウム水溶液（５．０ｍｌ）を加え、４日間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１〜０／１)により精製して、無色油状物質５００ｍｇを得た。この無色油状物質５００ｍｇを４規定塩酸ジオキサン溶液に溶解した後、減圧下溶媒を留去して標記化合物４６０ｍｇ（９２．９％）を得た。
１H NMRスペクトル（DMSO-d6 , 400MHz）, δ：8.07 (bｒ  s, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.08 (s, 4H), 5.55 (t, 1H, J = 5.1Hz), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 4H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.95-1.77 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：360((M+H)＋；free体)。
【０３１８】
（実施例７）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛３−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号１ａ−９３）
（７ａ）  （４Ｒ）−４−メチル−４−{２−[３−メチル−５−（４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル）チオフェン−２−イル]エチル}−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（６ｄ）で得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン７００ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）とＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタナミド８７６ｍｇ（３．７３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（６e）と同様の方法で反応を行い標記化合物５８０ｍｇ(収率４６．６％)を得た。
１H NMRスペクトル（DMSO-d6 , 400MHz）, δ：7.87 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 8.1Hz), 6.95 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 8.1, 1.5Hz), 4.15 (d, 1H, J = 8.8Hz), 3.97 (d, 1H, J = 8.8Hz), 2.88-2.66 (m, 4H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.89-1.71 (m, 4H), 1.27 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：400((M+H)＋)。
【０３１９】
（７ｂ）  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛３−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例（７ａ）で得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−{２−[３−メチル−５−（４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル）チオフェン−２−イル]エチル}−１，３−オキサゾリジン−２−オン５００ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（６ｆ）と同様の方法で反応を行い標記化合物４４９ｍｇ(収率８７．６％)を得た。
１H NMRスペクトル（DMSO-d6 , 400MHz）, δ：8.04 (bｒ  s, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 8.1Hz), 6.95 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 8.1, 1.5Hz), 5.55 (t, 1H, J = 5.1Hz), 3.54-3.41 (m, 2H), 2.75-2.89 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.93-1.74 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：374((M+H)＋；free体)。
【０３２０】
（実施例８）
（２Ｒ）−２−アミノ−４−｛５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号１ａ−１０１）
（８ａ）  （４Ｒ）−４−{２−[５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル）−３−メチルチオフェン−２−イル]エチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（６ｄ）で得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン７００ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）とＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタナミド１．１６ｇ（４．３５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（６e）と同様の方法で反応を行い標記化合物６５０ｍｇ(収率４８．６％)を得た。
１H NMRスペクトル（DMSO-d6 , 400MHz）, δ：7.87 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.1Hz), 6.78 (d, 1H, J = 2.2Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 8.1, 2.2Hz), 4.15 (d, 1H, J = 8.1Hz), 3.97 (d, 1H, J = 8.1Hz), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.89-2.68 (m, 4H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.93-1.63 (m, 4H), 1.27 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：432((M+H)＋)。
【０３２１】
（８ｂ）  （２Ｒ）−２−アミノ−４−｛５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール  塩酸塩
実施例（８ａ）で得られた（４Ｒ）−４−{２−[５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル）−３−メチルチオフェン−２−イル]エチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン５２９ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（６ｆ）と同様の方法で反応を行い標記化合物５００ｍｇ(収率９０．４％)を得た。
１H NMRスペクトル（DMSO-d6 , 400MHz）, δ：8.14 (bｒ  s, 3H), 7.63 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.1Hz), 6.78 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 8.1, 1.5Hz), 5.54 (bs, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.52-3.40 (m, 2H), 2.89-2.76 (m, 4H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.92-1.77 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：406((M+H)＋；free体)。
【０３２２】
（実施例９）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛３−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号１ａ−３４３）
（９a）  （２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−１−プロパノール
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチルプロパン−１，３−ジオール５０．５ｇ（２３０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエーテル（１０００ｍｌ）懸濁液に、ヘキサン酸ビニルエステル４０．０ｍｌ（２４８ｍｍｏｌ）及びリパーゼ[Immobilized lipase from Pseudomonas sp.， ＴＯＹＯＢＯ社製、０．６７Ｕ／ｍｇ] ２．００ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１)により精製して、標記化合物５２．１ g (収率７１．４％)を得た。得られた（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−１−プロパノールは、光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralCel  OF（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝７０／３０、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ]で光学純度を決定した。先に溶出されるもの（１１．１分）が２Ｓ体であり、後から溶出されるもの（１４．９分）が２Ｒ体であり、光学純度は９６％ｅｅであることを確認した。
１H NMRスペクトル（CDCl3 , 400MHz）, δ：4.74 (s, 1H), 4.26 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.96 (br s, 1H), 3.66 (d, 1H, J = 11.7Hz), 3.62 (d, 1H, J = 11.7Hz), 2.34 (t, 2H, J = 7.4 Hz),1.81-1.72 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.35-1.28 (m, 4H), 0.89 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：318((M+H)+)。
【０３２３】
（９ｂ）  （２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−１−プロパナール
実施例（９ａ）で得られた（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−１−プロパノール５２．１ｇ（１６４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６００ｍｌ）に溶解し、モレキュラーシーブ４Ａ（９３．０ｇ）および重クロム酸ピリジニウム９３．０ｇ（２４７ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で３時間攪拌した。反応液にエーテルを加え、ろ過し、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１)により精製して、標記化合物３７．７ｇ(収率７２．８％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3 , 400MHz）, δ: 9.33 (s, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.61 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.30 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.61 (tt, 2H, J = 7.4Hz, 7.4Hz), 1.46 (s, 9H), 1.36-1.25 (m, 4H), 0.91 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.83 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：316((M+H)+)。
【０３２４】
（９ｃ）  （４Ｒ）−４−エチル−４−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（６a）で得られた臭化  （３−メチルチオフェン−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウム塩６５.３ｇ（１４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下、ｔ−ブトキシカリウム１６.２ｇ（１４４ｍｍｏｌ）を加えた後、１０分間撹拌した。この反応液に、実施例（９ｂ）で得られた（２Ｓ）−２−エチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−１−プロパナール３７.９ｇ（１２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）溶液をゆっくり加え、氷冷下、３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣にヘキサンを加えると固体が析出したので、これをろ過して取り除いた。ろ液を濃縮して無色油状物質５１.３ｇを得た。この無色油状物質５１.３ｇのメタノール（１８０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）混合溶液に、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（６００ｍｌ）を加え、室温で１.５時間、さらに６０℃で０．５時間撹拌した。減圧下、メタノール及びテトラヒドロフランを留去した後、塩化メチレンで抽出した。この抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して淡黄色油状物質４０.４ｇを得た。この淡黄色油状物質４０.４ｇのテトラヒドロフラン溶液（４００ｍｌ）に、氷冷下、ｔ−ブトキシカリウム１３.５ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間撹拌した。反応液に酢酸(２．５０ｍｌ、４３．７ｍｍｏｌ)及び水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して黄色油状物質２４.０ｇを得た。この黄色油状物質２４.０ｇのメタノール溶液（４６０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素（５０％含水）４.６０ｇを加え、水素雰囲気下、室温で１２時間攪拌した。反応溶液にさらに１０％パラジウム−炭素（５０％含水）４.５０ｇを加え、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応液中のパラジウム−炭素をセライトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２)により精製して、標記化合物２０.９ｇ(収率６０．５％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3 , 400MHz）, δ：7.04 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 5.85 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.77 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.15 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z： 240 ((M+H)＋)。
【０３２５】
（９ｄ）  （２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−（３−メチルチオフェン−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩
実施例（９ｃ）で得られた（４Ｒ）−４−エチル−４−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン２０.９ｇ（８７.1ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）およびメタノール（２００ｍｌ）混合溶液に、５規定水酸化カリウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、８０℃で４日間加熱攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣１９.１ｇをエタノール（９５ｍｌ）に溶解し、Ｄ−（−）−酒石酸６.７３ｇ（４４.８ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した後、析出した結晶をろ取して粗結晶２０.６ｇを得た。粗結晶２０.６ｇをエタノール（２００ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合溶媒から再結晶化を行い、標記化合物１５.９ｇ(収率６３.１％)を得た。
１H NMRスペクトル（CD3OD , 400MHz）, δ：7.06 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.36 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.97-1.72 (m, 4H), 1.01 (t, 3H, J = 7.6 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z： 214 ((M+H)＋；free体)。
【０３２６】
（９e）  （４Ｒ）−４−エチル−４−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（９ｄ）で得られた（２Ｒ）−２−エチル−２−メチル−４−（３−メチルチオフェン−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩３.００ｇ（１０.４ｍｍｏｌ）に１規定水酸化ナトリウム水溶液を２０ｍｌ加え、１０分間室温で攪拌した後、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣２.１８ｇを塩化メチレン（２２ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート２.４５ｇ（１１.２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２.２１ｍｌ（１５.９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣３.１２ｇをテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶かし、ｔ−ブトキシカリウム１.３４ｇ（１１.９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１.５時間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２)により精製して、標記化合物２．２４ｇ(収率９０．０％)を得た。得られた（４Ｒ）−４−エチル−４−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンは、光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralCel  AD-H（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒:ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝７０／３０、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ]による分析から、光学純度９９．０％以上であることを確認した。
１H NMRスペクトル（CDCl3 , 400MHz）, δ：7.04 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.40 (br s, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z： 240 ((M+H)＋)。
【０３２７】
（９ｆ）  （４Ｒ）−４−エチル−４−{２−[３−メチル−５−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイル）チオフェン−２−イル]エチル}−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（９e）で得られた（４Ｒ）−４−エチル−４−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン８００ｍｇ（３．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８．０ｍｌ）に、−７８℃で、１.５３Ｍのブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液４．８０ｍｌ（７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を氷冷下１時間撹拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−メチルフェニル）ブタナミド１.１０ｇ（５.００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８．０ｍｌ）を加え３時間撹拌した。飽和塩化アンモン水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／４〜１／１)により精製して、標記化合物１.１２ｇ(収率８３．９％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3 , 400MHz）, δ：7.32 (s, 1H), 7.09 (s, 4H), 5.46 (br s, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.83-2.76 (m, 4H), 2.65 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z： 400 ((M+H)＋)。
【０３２８】
（９ｇ）  （２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛３−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例（９ｆ）で得られた（４Ｒ）−４−エチル−４−{２−[３−メチル−５−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイル）チオフェン−２−イル]エチル}−１，３−オキサゾリジン−２−オン１.１０ｇ（２.７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）およびメタノール（１１ｍｌ）混合溶液に、５規定水酸化カリウム水溶液（１１ｍｌ）を加え、８０℃で４日間攪拌した。冷却後、反応液に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１)により精製して、無色油状物質９６６ｍｇを得た。この無色油状物質９６６ｍｇのメタノール溶液（８ｍｌ）に４規定塩酸ジオキサン溶液０.４ｍｌを氷冷下加え、室温で１０分間攪拌した後、減圧下溶媒を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取し標記化合物６９２ｍｇ（６１．５％）を得た。
１H NMRスペクトル（CD3OD , 400MHz）, δ：7.49 (s, 1H), 7.06 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.87-2.81 (m, 4H), 2.62 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 4H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7.7 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z： 374 ((M+H)＋；free体)。
【０３２９】
（実施例１０）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛３−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号１ａ−３４５）
（１０a）  （４Ｒ）−４−エチル−４−{２−[３−メチル−５−（４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル）チオフェン−２−イル]エチル}−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（９e）で得られた（４Ｒ）−４−エチル−４−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン５００ｍｇ（２.０９ｍｍｏｌ）とＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタナミド７４０ｍｇ（３.１４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（９ｆ）と同様の方法で反応を行い標記化合物６９０ｍｇ(収率７９．８％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3 , 500MHz）, δ：7.33 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.97 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.17 (s, 2H), 2.83-2.78 (m, 4H), 2.62 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.23 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z： 414 ((M+H)＋)。
【０３３０】
（１０ｂ）  （２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛３−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例（１０ａ）で得られた（４Ｒ）−４−エチル−４−{２−[３−メチル−５−（４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル）チオフェン−２−イル]エチル}−１，３−オキサゾリジン−２−オン１.１６ｇ（２.８０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（９ｇ）と同様の方法で反応を行い標記化合物６１２ｍｇ(収率５１．４％)を得た。
１H NMRスペクトル（CD3OD , 400MHz）, δ：7.48 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.93 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 3.63 (s, 2H), 2.86-2.81 (m, 4H), 2.58 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.21 (s, 9H), 1.97-1.84 (m, 4H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z： 388 ((M+H)＋；free体)。
【０３３１】
（実施例１１）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号１ａ−３５３）
（１１a）  （４Ｒ）−４−エチル−４−{２−[５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル）−３−メチルチオフェン−２−イル]エチル}−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（９e）で得られた（４Ｒ）−４−エチル−４−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン８００ｍｇ（３．３４ｍｍｏｌ）とＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタナミド１.３４ｇ（５.０１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（９ｆ）と同様の方法で反応を行い標記化合物１.２２ｇ(収率８２．０％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3 , 400MHz）, δ： 7.34 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.74-6.72 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 2.84-2.79 (m, 4H), 2.65 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.16 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.71-1.69 (m 2H), 0.99 (t, 3H, J = 8.1 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z： 446 ((M+H)＋)。
【０３３２】
（１１ｂ）  （２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例（１１ａ）で得られた（４Ｒ）−４−エチル−４−{２−[５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル）−３−メチルチオフェン−２−イル]エチル}−１，３−オキサゾリジン−２−オン１.１８ｇ（２.６５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（９ｇ）と同様の方法で反応を行い標記化合物７１８ｍｇ(収率７８．３％)を得た。
１H NMRスペクトル（CD3OD , 400MHz）, δ：7.49 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.78 (s, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 3.79 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 2.87-2.81 (m, 4H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 4H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z： 420 ((M+H)＋；free体)。
【０３３３】
（実施例１２）
（２Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号１ａ−２９）
（１２a）  臭化  （３−クロロチオフェン−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウム塩
（３−クロロチオフェン−２−イル）メタノール４９．４ｇ（３３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍｌ）に氷冷撹拌下、三臭化リン１２．６ｍｌ（１３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を滴下し、３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、淡黄色油状物６５．２ｇを得た。得られた油状物質にトルエン（５００ｍｌ）を加えて溶解した後、氷冷撹拌下、少量ずつトリフェニルホスフィン８７．２ｇ（３３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で２時間撹拌した後、放冷した。析出した白色固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、標記化合物１２６ｇ(収率８０％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.85-7.78 (m, 9H), 7.69-7.63 (m, 6H), 7.22 (dd, 1H, J = 2.9, 5.1 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.87 (d, 2H, J = 13.2 Hz)。
【０３３４】
（１２b）  （４Ｒ）−４−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）エチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（１２a）で得られた臭化  （３−クロロチオフェン−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウム塩６２．３ｇ（１３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下、ｔ−ブトキシカリウム１８．３ｇ（１６４ｍｍｏｌ）を加えた後、１０分間撹拌した。この反応液に、実施例（１ｂ）で得られた（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパナール３３．０ｇ（１０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液をゆっくり加え、氷冷下、１時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣にヘキサンを加えると固体が析出したので、これをろ過して取り除いた。ろ液を濃縮して無色油状物質を得た。この無色油状物質のテトラヒドロフラン（２７０ｍｌ）およびメタノール（２７０ｍｌ）の混合溶液に、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（３２０ｍｌ）を加え、５時間撹拌した。減圧下、テトラヒドロフラン、メタノールを留去した後、塩化メチレンで抽出した。この抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して淡黄色油状物質３４．８ｇを得た。この淡黄色油状物質３４．８ｇのテトラヒドロフラン溶液（４００ｍｌ）に、氷冷下、ｔ−ブトキシカリウム１８．４ｇ（１６３ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して黄色油状物質１７．６ｇを得た。
窒素雰囲気下、この黄色油状物質１７．６ｇのエタノール溶液（３５０ｍｌ）にトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド８.００ｇを加えた。水素雰囲気下にした後、５０℃で２６時間攪拌した。反応液中のロジウム錯体をセライトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜１／１)により精製して、標記化合物１６．４ｇ(収率９３％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.13 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 4.23 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.10 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.89-2.83 (m, 2H), 1.94 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 1.42 (s, 3H)。
マススペクトル（EI＋），m/z：245(M＋)
（１２ｃ）  （２Ｒ）−２−アミノ−４−（３−クロロチオフェン−２−イル）−２−メチルブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩
実施例（１２ｂ）で得られた（４Ｒ）−４−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）エチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン１６．４ｇ（６７.０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）およびメタノール（１４０ｍｌ）混合溶液に、５規定水酸化カリウム水溶液（１４０ｍｌ）を加え、３日間加熱還流した。冷却後、減圧下溶媒を留去し反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を活性炭素に通した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をエタノール（１７０ｍｌ）に溶解させ８０℃に加熱し、Ｄ−（−）−酒石酸５．００ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）の水溶液（３４．０ｍｌ）を加えて均一で透明な溶液とした。室温で一日放置した後、析出した結晶をろ取して粗結晶１４．４ｇを得た。粗結晶１４．４ｇをエタノール（１５０ｍｌ）と水（３０．０ｍｌ）の混合溶媒から再結晶化を行い、結晶１１．５ｇ（収率８０％）を得た。再度エタノール（１２０ｍｌ）と水（２４．０ｍｌ）の混合溶媒から再結晶を行い標記化合物８．９０ｇ(収率７８％)を得た。
１H NMRスペクトル（CD3OD，400MHz），δ : 7.29 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.31 (s, 1H), 3.62 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 3.56 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.33 (s, 3H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:220 ((M+H)+;free体)
（１２ｄ）  （４Ｒ）−４−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）エチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（１２ｃ）で得られた（２Ｒ）−２−アミノ−４−（３−クロロチオフェン−２−イル）−２−メチルブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩４.９０ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０．０ｍｌ）に懸濁し、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え室温で１０分間攪拌すると均一の溶液となった。塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、黄色液体３．８０ｇを得た。得られた黄色液体に塩化メチレン（３０．０ｍｌ）、トリエチルアミン２．５０ｍｌ（１８．３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート３．４０ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。水を加え、塩化メチレンで抽出後、減圧下溶媒を留去し、白色固体５．２０ｇ（収率９８％）を得た。この白色固体５．２０ｇをテトラヒドロフラン１１０ｍｌに溶解させ、ｔ−ブトキシカリウム２．２０ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１)により精製して、標記化合物３．７０ｇ(収率９３％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.13 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 4.23 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.10 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.89-2.83 (m, 2H), 1.94 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 1.42 (s, 3H)。
マススペクトル（EI＋），m/z：245(M＋)
（１２e）  （４Ｒ）−４−{２−[３−クロロ−５−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイル）チオフェン−２−イル]エチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（１２ｄ）で得られた（４Ｒ）−４−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）エチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン１．００ｇ（４．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０．０ｍｌ）に、０℃で、ブチルリチウム５．７０ｍｌ（８.９０ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。この反応液を氷冷下２０分間撹拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−メチルフェニル）ブタナミド１．５０ｇ（６．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０．０ｍｌ）を加え２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１)により精製して、標記化合物５８６ｍｇ（３６％）を得た。
１H NMRスペクトル(CDCl3，400MHz)，δ : 7.37 (s, 1H,), 7.10 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.98 (br s, 1H), 4.24 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.11 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.88 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.32 (s, 3H), 2.04 (tt, 2H, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz), 1.94 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 1.43 (s, 3H)
マススペクトル（FAB＋），m/z：406((M+H)+)
（１２ｆ）  （２Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール  塩酸塩
実施例（１２e）で得られた（４Ｒ）−４−{２−[３−クロロ−５−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイル）チオフェン−２−イル]エチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン５６１ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．５０ｍｌ）およびメタノール（２．８０ｍｌ）混合溶液に、５規定水酸化カリウム水溶液（２．８０ｍｌ）を加え、６０時間加熱還流した。冷却後、減圧下溶媒を留去した後、水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１／０〜１００／１〜１００／３)により精製し、無色油状物質３９．４ｍｇ（７．５％）を得た。この無色油状物質３９．４ｍｇのエタノール溶液に４規定塩酸ジオキサン溶液０．０３９ｍｌを加え、減圧下溶媒を留去して標記化合物４１．７ｍｇ（９６％）を得た。
１H NMRスペクトル(CD3OD，400MHz)，δ : 7.62 (s, 1H,), 7.07 (s, 4H,), 3.64 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.94 (m, 2H), 2.89 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.29 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.35 (s, 3H)
マススペクトル（FAB＋），m/z：380 ((M+H)+;free体)
（実施例１３）
（２Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号１ａ−３０）
（１３a）  （４Ｒ）−４−{２−[３−クロロ−５−（４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル）チオフェン−２−イル]エチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（１２ｄ）で得られた（４Ｒ）−４−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）エチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン７２７ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）とＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタナミド１．２０ｇ（５．１０ｍｍｏｌ）を用いて、（１２e）と同様の方法で反応を行い標記化合物６１１ｍｇ(収率４８％)を得た。
１H NMRスペクトル(CDCl3，400MHz)，δ : 7.37 (s, 1H,), 7.05 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.95 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.24 (br s, 1H), 4.24 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.11 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.23 (s, 6H), 2.04 (tt, 2H, J = 7.3Hz, 7.3 Hz), 1.94 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 1.43 (s, 3H)
マススペクトル（FAB＋），m/z：420((M+H)+)
（１３ｂ）  （２Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール  塩酸塩
実施例（１３ａ）で得られた（４Ｒ）−４−{２−[３−メチル−５−（４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル）チオフェン−２−イル]エチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン６１１ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）を用いて、（１２ｆ）と同様の方法で反応を行い標記化合物９．００ｍｇ(収率１．６％)を得た。
１H NMRスペクトル(CD3OD，400MHz)，δ : 7.59 (s, 1H,), 7.00 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.93 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 3.64 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.87 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.21 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.35 (s, 3H)
マススペクトル（FAB＋），m/z：394 ((M+H)＋;free体)
（実施例１４）
（２Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号１ａ−３８）
（１４a）  （４Ｒ）−４−{２−[３−クロロ−５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル）チオフェン−２−イル]エチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（１２ｄ）で得られた（４Ｒ）−４−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）エチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン１．００ｇ（４．０７ｍｍｏｌ）とＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタナミド１．８４ｇ（６．９０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（１２e）と同様の方法で反応を行い標記化合物１．２０ｇ(収率６６％)を得た。
１H NMRスペクトル(CDCl3，400MHz)，δ : 7.39 (s, 1H,), 6.80 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.14 (br s, 1H), 4.24 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.12 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 3.86 (s, 6H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.82 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.04 (tt, 2H, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 1.94 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 1.44 (s, 3H)
マススペクトル（FAB＋），m/z：452((M+H)+)
（１４ｂ）  （２Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−メチルブタン−１−オール  塩酸塩
実施例（１４ａ）で得られた（４Ｒ）−４−{２−[３−クロロ−５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル）チオフェン−２−イル]エチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン１．２２ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（１２ｆ）と同様の方法で反応を行い標記化合物１２２ｍｇ(収率１１％)を得た。
１H NMRスペクトル(CD3OD，400MHz)，δ : 7.63 (s, 1H,), 6.84 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.78 (s, 1H), 6.73 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 3.79 (s, 6H), 3.64 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.09-1.90 (m, 4H), 1.35 (s, 3H)
マススペクトル（FAB＋），m/z：426 ((M+H)+;free体)
（実施例１５）
（２Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号１ａ−２８１）
（１５a）  （４Ｒ）−４−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）エチル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（１２a）で得られた臭化  （３−クロロチオフェン−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウム塩５５．７ｇ（１１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）の懸濁溶液に、氷冷攪拌下、ｔ−ブトキシカリウム１３．２ｇ（１１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍｌ）を滴下し、１０分間攪拌した。この反応液に、実施例（９ｂ）で得られた（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−１−プロパナール３３．７ｇ（１０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液をゆっくり加え、氷冷下、３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をとり、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣にヘキサンを加えると固体が析出したので、これをろ過して取り除いた。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)により精製して、淡黄色油状物質を得た。この淡黄色油状物質８０．０ｇのメタノール（１２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）の混合溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液（８．２０ｇ／１２０ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。減圧下、メタノールおよびテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して淡黄色油状物質２８．３ｇを得た。この淡黄色油状物質２８．２ｇのテトラヒドロフラン溶液（３００ｍｌ）に、氷冷下、ｔ−ブトキシカリウム１４．３ｇ（１２７ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)により精製して、淡黄色油状物１６．５ｇを得た。この黄色油状物質１６．４ｇのエタノール溶液（１７０ｍｌ）にクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム５．００ｇを加え、水素雰囲気下、５０℃で１０時間攪拌した。さらにクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム３．９０ｇを追加し、水素雰囲気下、６０℃で２８時間攪拌した。反応液中の不要物をろ去し、ろ液を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜１／１)により精製して、標記化合物１５．３ｇ(収率５５％) を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.12 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.20 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.16 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.87-2.78 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（EI＋），m/z：259(M＋)。
【０３３５】
（１５ｂ）  （２Ｒ）−２−アミノ−４−（３−クロロチオフェン−２−イル）−２−エチルブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩
実施例（１５a）で得られた（４Ｒ）−４−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）エチル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン１５．３ｇ（５９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）およびメタノール（１２０ｍｌ）の混合溶液に、５規定水酸化カリウム水溶液（１２０ｍｌ）を加え、５日間加熱還流した。放冷後、有機溶媒を減圧留去し、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣１３．５ｇをエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、Ｄ−（−）−酒石酸４．４３ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した後、析出した結晶をろ取して粗結晶１３．７ｇを得た。粗結晶１３．７ｇをエタノール（２００ｍｌ）と水（５．０ｍｌ）の混合溶媒から再結晶化を行い、白色結晶として標記化合物５．９２ｇ(収率４３％)を得た。
１H NMRスペクトル（CD3OD，400MHz），δ : 7.30 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.34 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 7.3Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：234((M+H)＋)。
【０３３６】
（１５ｃ）  （４Ｒ）−４−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）エチル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（１５ｂ）で得られた（２Ｒ）−２−アミノ−４−（３−クロロチオフェン−２−イル）−２−エチルブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩５．８３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）に２規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン２．９０ｍｌ（２０．８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート４．１４ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、減圧下溶媒を留去し、白色固体５．２０ｇ（収率９７％）を得た。得られた（４Ｒ）−４−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）エチル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンは、光学活性ＨＰＬＣカラム［ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒:ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝７０／３０、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ］による分析から、光学純度９９％以上であることを確認した。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.12 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.20 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.16 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.87-2.78 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（EI＋），m/z：259(M＋)。
【０３３７】
（１５ｄ）  （４Ｒ）−４−{２−[３−クロロ−５−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイル）チオフェン−２−イル]エチル}−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（１５ｃ）で得られた（４Ｒ）−４−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）エチル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン１．００ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）に、−７８℃で、ブチルリチウム５．３３ｍｌ（８．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応液を氷冷下１時間攪拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−メチルフェニル）ブタナミド１．２９ｇ（５．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、減圧下溶媒を留去した後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ （Ｉｎｅｒｔｓｉｌ−ＯＤＳ３（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）、ＧＬサイエンス社製、溶出溶媒：アセトニトリル／水＝６０／４０、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）により精製して、標記化合物１．３６ｇ(収率８４％)を無色油状物として得た。
１H NMRスペクトル(CDCl3，400MHz)，δ : 7.37 (s, 1H,), 7.10 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.1Hz), 4.20 (d, 1H, J = 8.9Hz), 4.17 (d, 1H, J = 8.9Hz), 2.90-2.78 (m, 4H), 2.65 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.37 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J=7.3Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：420((M+H)＋)。
【０３３８】
（１５e）  （２Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール  塩酸塩
実施例（１５ｄ）で得られた（４Ｒ）−４−{２−[３−クロロ−５−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイル）チオフェン−２−イル]エチル}−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン１．３４ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２.０ｍｌ）およびメタノール（６.０ｍｌ）混合溶液に、５規定水酸化カリウム水溶液（６．０ｍｌ）を加え、３日間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ （Ｉｎｅｒｔｓｉｌ−ＯＤＳ３（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）、ＧＬサイエンス社製、溶出溶媒：アセトニトリル／水＝７０／３０、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）により精製して、無色油状物７８ｍｇを得た。この無色油状物質７４ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、４規定塩酸ジオキサン溶液３ｍｌを加えた後、減圧下溶媒を留去して標記化合物４９ｍｇ（５．８％）を白色固体として得た。
１H NMRスペクトル(CD3OD，400MHz)，δ : 7.60 (s, 1H,), 7.05 (s, 4H,), 3.64 (d, 1H, J = 11.3Hz), 3.60 (d, 1H, J = 11.3Hz), 2.95-2.84 (m, 4H), 2.63 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.28 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J = 7.3Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：394 ((M+H)＋；free体)。
【０３３９】
（実施例1６）
（２Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号１ａ−２８２）
（１６a）  （４Ｒ）−４−{２−[３−クロロ−５−（４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル）チオフェン−２−イル]エチル}−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（１５ｃ）で得られた（４Ｒ）−４−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）エチル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン１．００ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）とＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタナミド１．３６ｇ（５．７８ｍｍｏｌ）を用いて、（１５ｄ）と同様の方法で反応を行い標記化合物７０９ｍｇ(収率４２％)を得た。
１H NMRスペクトル(CDCl3，400MHz)，δ : 7.37 (s, 1H,), 7.05 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 7.3Hz), 4.20 (d, 1H, J = 8.8Hz), 4.19 (d, 1H, J = 8.8Hz), 2.92-2.76 (m, 4H), 2.63 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.35 (s, 6H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.26 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：434((M+H)＋)。
【０３４０】
（１６ｂ）  （２Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール  塩酸塩
実施例（１６ａ）で得られた（４Ｒ）−４−{２−[３−クロロ−５−（４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル）チオフェン−２−イル]エチル}−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン６８５ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を用いて、（１５ｅ）と同様の方法で反応を行い標記化合物９．２ｍｇ(収率１．６％)を白色固体として得た。
１H NMRスペクトル(CD3OD，400MHz)，δ : 7.59 (s, 1H,), 7.01 (d, 1H, J = 7.3Hz), 6.94 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 7.3Hz), 3.64 (d, 1H, J = 11.7Hz), 3.61 (d, 1H, J = 11.7Hz), 2.94-2.85 (m, 4H), 2.60 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.21 (s, 6H), 2.06-1.93 (m, 4H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J=7.3Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：408 ((M+H)＋；free体)。
【０３４１】
（実施例1７）
（２Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号１ａ−２９０）
（１７a）  （４Ｒ）−４−{２−[３−クロロ−５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル）チオフェン−２−イル]エチル}−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（１５ｃ）で得られた（４Ｒ）−４−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）エチル］−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン１．００ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）とＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタナミド１．５５ｇ（５．８１ｍｍｏｌ）を用いて、（１５ｄ）と同様の方法で反応を行い標記化合物８２５ｍｇ(収率４６％)を得た。
１H NMRスペクトル(CDCl3，400MHz)，δ : 7.39 (s, 1H,), 6.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.71 (s, 1H), 4.20 (d, 1H, J = 8.8Hz), 4.18 (d, 1H, J = 8.8Hz), 3.86 (s, 6H), 2.89-2.78 (m, 4H), 2.65 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7.3Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：466((M+H)＋)。
【０３４２】
（１７ｂ）  （２Ｒ）−２−アミノ−４−｛３−クロロ−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］チオフェン−２−イル｝−２−エチルブタン−１−オール  塩酸塩
実施例（１７ａ）で得られた（４Ｒ）−４−{２−[３−クロロ−５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル）チオフェン−２−イル]エチル}−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン８１０ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）を用いて、（１５ｅ）と同様の方法で反応を行い標記化合物９５ｍｇ(収率１２％)を得た。
１H NMRスペクトル(CD3OD，400MHz)，δ : 7.63 (s, 1H,), 6.84 (d, 1H, J = 7.8Hz), 6.79 (d, 1H, J = 2.0Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 2.0, 7.8Hz), 3.79 (s, 6H), 3.64 (d, 1H, J = 11.7Hz), 3.61 (d, 1H, J = 11.7Hz), 2.94-2.87 (m, 4H), 2.63 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.06-1.92 (m, 4H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J=7.3Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：440 ((M+H)＋；free体)。
【０３４３】
（実施例１８）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1，３−ジメチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号１ｂ−９２）
（１８a） ２−エトキシカルボニル−１，３−ジメチルピロール
文献既知の方法（J.Heterocyclic.Chem., 28, 1671 (1991)）により合成した２−エトキシカルボニル−３−メチルピロール５．００ｇ（３３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、ｔ−ブトキシカリウム７．４１ｇ（６６ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、ヨードメタン８．２ｍｌ（１３２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。室温で１３時間攪拌した。反応液に水を加え、エーテルで抽出した。エーテル層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１)により精製して、標記化合物５．５７ｇ(収率１００％)を得た。
【０３４４】
（１８ｂ）  ２−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチルピロール
水素化リチウムアルミニウム３４２ｍｇ（９．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に懸濁し、−５０℃に冷却し、実施例（１８ａ）で得られた２−エトキシカルボニル−１，３−ジメチルピロール５００ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加えた。２時間かけて室温へ昇温した。−７８℃に冷却し、反応液に水を加えて反応を止め、液温を室温に戻し、エーテルで抽出した。エーテル層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物３６０ｍｇ(収率９７％)を得た。
【０３４５】
（１８ｃ）  臭化  （１，３−ジメチルピロール−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウム塩
実施例（１８ｂ）で得られた２−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチルピロール６５０ｍｇ（５．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１３ｍｌ）とアセトニトリル（１３ｍｌ）との混合溶媒に懸濁し、−７８℃に冷却しトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩１．４３ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１３ｍｌ）溶液を加えた。１時間かけて室温へ昇温した後、減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、析出した塩を濾取し、標記化合物１．６２ｇ(収率６９％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.83-7.79 (m, 3H), 7.66-7.59 (m, 12H), 6.42 (br s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.30 (d, 2H, J = 10.3 Hz), 3.05 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
【０３４６】
（１８ｄ）  （２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−４−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）−３−ブテン
実施例（１８ｃ）で得られた臭化  （１，３−ジメチルピロール−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウム塩６．６４ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６６ｍｌ）とトルエン（６６ｍｌ）との混合溶媒に懸濁し、実施例（１ｂ）で得られた（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパナール５．５８ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６６ｍｌ）溶液を加えた。氷冷撹拌下、水素化ナトリウム１．２８ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）を３分間かけて加え、さらに氷冷下１０分間，室温で１０分間、８０℃で４時間攪拌し、１２時間室温で放置した。−７８℃に冷却し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、液温を室温に戻し、水を加え、エーテルで抽出した。エーテル層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１、０．１％トリエチルアミン含有)により精製して、標記化合物５．３１ｇ(収率９２％)を得た。
【０３４７】
（１８e）  （４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）エテニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（１８ｄ）で得られた（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−４−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）−３−ブテン５．３１ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）の混合液に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液２７ｍｌを加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に水および塩化メチレンを加えて、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して、粗生成物３．７０ｇ(収率９２％)を得た。粗生成物をテトラヒドロフラン（３７ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブトキシカリウム２．０８ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、同温度下で２０分間攪拌した。反応液に水を加え、エーテルで抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜１／２、０．１％トリエチルアミン含有)により精製して、標記化合物１．５８ｇ(収率５８％)を得た。
【０３４８】
（１８ｆ）  （４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
１０％パラジウム−炭素（５０％含水）１５８ｍｇをメタノール（１６ｍｌ）に懸濁し、実施例（１８ｅ）で得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）エテニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン１．５８ｇ（７．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１６ｍｌ）に溶解した溶液を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液中のパラジウム−炭素をセライトろ過した後、ろ液を減圧下留去し、標記化合物１．４０ｇ(収率８１％)を得た。得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（1，３−ジメチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンは、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralCel  OJ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒:ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝７０／３０、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ]により光学純度を決定した。先に溶出されるもの（１７．３分）が４Ｓ体であり、後から溶出されるもの（２０．２分）が４Ｒ体であり、光学純度は８３％ｅｅであることを確認した。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 6.46 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.16 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.52 (s, 3H), 2.62 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.03 (s, 3H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.42 (s, 3H)。
【０３４９】
（１８ｇ）  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（１、３−ジメチルピロール−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｌ−（＋）−酒石酸塩
実施例（１８ｆ）で得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン１．１１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）およびメタノール（８ｍｌ）の混合液に溶解し、５規定水酸化カリウム水溶液（８ｍｌ）を加え、４日間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノール（２２ｍｌ）に溶解し、Ｌ−（＋）−酒石酸３１２ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した後、析出した結晶をろ取して粗結晶７６６ｍｇを得た。粗結晶７６６ｍｇをエタノール（２２ｍｌ）と水（１．５ｍｌ）の混合溶媒から再結晶し、母液のものを減圧下溶媒を留去し、標記化合物６０４ｍｇ(収率５２％)を得た。光学純度は９０％ｅｅであることを確認した。
【０３５０】
（１８ｈ）  （２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）ブタン
実施例（１８ｇ）で得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｌ−（＋）−酒石酸塩３８０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）および水（１．１ｍｌ）の混合液に懸濁し、水酸化ナトリウム水溶液（９７％水酸化ナトリウム２８０ｍｇを水１．１ｍｌに溶解）を加え、室温で９０分間撹拌した。反応液を塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン（９ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン０．５８ｍｌ（４．２ｍｍｏｌ）、無水酢酸０．３３ｍｌ（３．５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン１７．１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、メタノールを加えて反応を止め、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルおよび水を加えて、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル)により精製して、標記化合物３８６ｍｇ(収率定量的)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 6.44(d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.89 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.41 (br s, 1H), 4.32 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.18 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.51 (s, 3H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.94 (s, 3H),1.77-1.70 (m, 1H), 1.37 (s, 3H)。
【０３５１】
（１８ｉ）  （２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１，３−ジメチル−５−［４−（４−メチルフェニル）−１−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン
実施例（１８ｈ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）ブタン５３２ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン１．１３ｇ（９．２ｍｍｏｌ）および５−（４−メチル）フェニル酪酸クロリド１．２４ｇ（６．３ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解した溶液を加え、１１０℃で４８時間撹拌した。室温に戻し、反応液に酢酸エチルおよび水を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２〜２／１)により精製して、標記化合物６２０ｍｇ(収率４９％)を得た。
【０３５２】
（１８ｊ）  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1，３−ジメチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例（１８ｉ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１，３−ジメチル−５−［４−（４−メチルフェニル）−１−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン６２０ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）とメタノール（６ｍｌ）との混合液に溶解し、水（６ｍｌ）および水酸化リチウム１水和物３９７ｍｇ（９．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル（ＮＨタイプ）クロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１００／１)により精製して、粗製の（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1，３−ジメチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール３２０ｍｇを得た。得られた粗生成物をメタノール（４．２ｍｌ）に溶解し、４規定塩酸−ジオキサン溶液０．２０ｍｌ（０．８２ｍｍｏｌ）を氷冷下加えて、１０分間撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、標記化合物２３７ｍｇ(収率７０％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.13 (br s, 2H), 7.06 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 4.73 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 2.65 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.57 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.96 (s, 3H),  2.05-1.90 (m, 2H) 1.83-1.80 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：357((M+H)＋; free体)。
【０３５３】
（実施例１９）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１，３−ジメチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号１ｂ−９３）
実施例１８に記載の方法に準じて、標記化合物２１１ｍｇを得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.15 (br s, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.63 (s, 1H), 4.74 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71-3.63 (m, 2H), 2.66 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.57 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.21 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.94 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.39 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：371((M+H)＋; free体)。
【０３５４】
（実施例２０）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−１，３−ジメチルピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号１ｂ−１０１）
実施例１８に記載の方法に準じて、標記化合物４８３ｍｇを得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.16 (br s, 2H), 6.77 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.69 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 2H), 2.67 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.61-2.58 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.40 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：403((M+H)＋; free体)。
【０３５５】
（実施例２１）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛1，３−ジメチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−３４４）
（２１ａ）  （２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−４−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）−３−ブテン−１−オール
実施例（１８ｃ）で得られた臭化  （１，３−ジメチルピロール−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウム塩３１．０ｇ（６８．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４４０ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下ｔ−ブトキシカリウム７．５１ｇ（６６．９ｍｍｏｌ）を加え、さらに氷冷下５分間攪拌した。ついで、実施例（９ｂ）で得られた（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−１−プロパナール１８．２ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した溶液を５分間かけて加え、氷冷下１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、液温を室温に戻し減圧下濃縮し、水および酢酸エチルを加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１、０．１％トリエチルアミン含有)により精製して、標記化合物の粗生成物１３．７ｇを得た。得られた粗生成物１３．７ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）およびメタノール（１３０ｍｌ）の混合液に溶解し、水酸化ナトリウム２．６９ｇ（６７．３ｍｍｏｌ）の水溶液１３０ｍｌを加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１、０．１％トリエチルアミン含有)により精製して、標記化合物４．１８ｇ(４０．２％)を得た。
１H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz), δ : 6.50 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.36 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.67 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 4.89-4.76 (br s, 1H), 4.32-4.15 (br s, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.89-1.68 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.94 (t, 3H, J = 7.7 Hz)。
マススペクトル(FAB＋), m/z ： 309((M+H)＋)。
【０３５６】
（２１ｂ）  （４Ｒ）−４−エチル−４−［２−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）エテニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（２１ａ）で得られた（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−４−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）−３−ブテン−１−オール４．１８ｇ(１３．５ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブトキシカリウム１．９７ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を加え、同温度下で３時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去して粗生成物３．２５ｇ(収率定量的)を得た。
１H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz)，δ : 6.53 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.74 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 5.59-5.51 (br s, 1H), 4.24 (AB q, 2H, J = 8.1 Hz), 3.58 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.94 (t, 1H, J = 7.7 Hz)。
マススペクトル(FAB＋), m/z ： 235 ((M+H)＋)
（２１ｃ）  （４Ｒ）−４−エチル−４−［２−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例（２１ｂ）で得られた（４Ｒ）−４−エチル−４−［２−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）エテニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン３．１７ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍｌ）に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水）６３４ｍｇを加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。窒素置換後、反応液中のパラジウム−炭素をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液、洗液を合わせて減圧下濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１、０．１％トリエチルアミン含有)により精製して、標記化合物３．２３ｇ(収率定量的)を得た。得られた（４Ｒ）−４−エチル−４−［２−（1，３−ジメチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンは、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralCel  AD-H（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒:ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝８５／１５、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ]により光学純度を決定した。先に溶出されるもの（１９．４分）が４R体であり、後から溶出されるもの（２２．４分）が４S体であり、光学純度は９２．７％ｅｅであることを確認した。
１H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz)，δ : 6.46 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.90 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.62-5.55 (br s, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.52, (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.02, (s, 3H), 1.79-1.65 (m, 4H), 0.98 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル(FAB＋), m/z : 237 ((M+H)＋)。
【０３５７】
（２１ｄ）  （２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｌ−（＋）−酒石酸塩
実施例（２１ｃ）で得られた（４Ｒ）−４−エチル−４−［２−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン３．２３ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）、メタノール（４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）の混合液に溶解し、水酸化カリウム７．６７ｇ（１３７ｍｍｏｌ）を加え、４日間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル（ＮＨタイプ）クロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１／０〜５０／１)により精製して、（２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）ブタン−１−オールを２．２８ｇ(収率７９．５％)を得た。得られた目的物２．２８ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）および水（４ｍｌ）に溶解し、Ｌ−（＋）−酒石酸０．７９７ｇ（５．３１ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した後、析出した結晶をろ取して標記化合物０．９７１ｇ（収率３１．４％）を得た。得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｌ−（＋）−酒石酸塩５０．０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に懸濁し、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート０．０４６ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２４４ｍｌ（１．７５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン４．３ｍｇ（３５．０μｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。水を加え、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、０．１％トリエチルアミン含有)により精製して、（４Ｒ）−４−エチル−４−［２−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン２２．４ｍｇ(収率５３．０％)を得た。得られた（４Ｒ）−４−エチル−４−［２−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンは、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralCel  AD-H（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒:ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝８５／１５、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ]により光学純度を決定した。先に溶出されるもの（１８．９分）が４R体であり、後から溶出されるもの（２１．８分）が４S体であり、光学純度は９８．６％ｅｅであることを確認した。これにより、先に得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）ブタン−１−オール  １／２L−（＋）−酒石酸塩の光学純度は９８．６％であることを確認した。
１H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz)，δ : 6.42 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.77 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 4.32 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.53, (s, 3H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.00, (s, 3H), 1.81-1.65 (m, 4H), 1.02 (t, 3H, J = 7.7 Hz)。
マススペクトル(FAB＋), m/z : 211 ((M+H)＋; free体)。
【０３５８】
（２１ｅ）  （２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−エチル−４−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）ブタン
実施例（２１ｄ）で得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）ブタン−１−オール  １／２L−（＋）−酒石酸塩０．８７１ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合液に懸濁し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応液を塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン２．１３ｍｌ（１５．３ｍｍｏｌ）、無水酢酸０．８６ｍｌ（９．１６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン３７.0ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した後、メタノールを加えて反応を止め、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルおよび水を加えて、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／３、０．１％トリエチルアミン含有)により精製して、標記化合物１．１３ｇ（収率定量的）を得た。
１H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz)，δ : 6.43 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 5.89 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 5.28-5.18 (br s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.51, (s, 3H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.91-1.72 (m, 4H), 0.90 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル(FAB＋), m/z : 295((M+H)＋)。
【０３５９】
（２１ｆ）  （２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛1，３−ジメチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  
実施例（２１ｅ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−エチル−４−（１，３−ジメチルピロール−２−イル）ブタン０．３００ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン０．７４７ｇ（６．１２ｍｍｏｌ）および４−（４−メチル）フェニル酪酸クロリド（９８％）０．６０１ｇ（６．１１ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解した溶液を加え、１１０℃で９６時間撹拌した。室温に戻し、反応液に酢酸エチルおよび水を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２〜２／１)により精製して、（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−エチル−４−｛１，３−ジメチル−５−［４−（４−メチルフェニル）−１−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン０．４８９ｇ(収率７８．０％)を得た。得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−エチル−４−｛１，３−ジメチル−５−［４−（４−メチルフェニル）−１−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン０．４８９ｇ（０．７９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）との混合液に溶解し、水（５ｍｌ）および水酸化リチウム１水和物０．３３４ｇ（７．９５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル（ＮＨタイプ）クロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１００／１)により精製して、（２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛1，３−ジメチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール０．２２３ｇ（７５．６％）を得た。
１H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz)，δ : 7.26 (s, 2H), 7.09 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.40 (ABq, 2H, J = 11.0 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.63 (t, 2H, 7.7 Hz), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.80-1.35 (m, 7H), 0.93 (t, 3H, J = 7.7 Hz)。
マススペクトル(FAB＋), m/z : 371((M+H)＋)。
【０３６０】
（実施例２２）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛１，３−ジメチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−３４５）
実施例２１に記載の方法に準じて、標記化合物０．１２６ｇを得た。
１H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz)，δ : 7.04 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.70 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.40 (ABq, 2H, J = 10.7 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.61 (t, 2H, 7.7 Hz), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.80-1.35 (m, 7H), 0.93 (t, 3H, J = 7.7 Hz)。
マススペクトル(FAB＋), m/z : 385((M+H)＋)。
【０３６１】
（実施例２３）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］−１，３−ジメチルピロール−２−イル｝ブタン−１−オール（例示化合物番号１ｂ−３５３）
実施例２１に記載の方法に準じて、標記化合物０．３６０ｇを得た。
１H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz)，δ : 6.81-6.66 (m, 4H),3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 3.40 (ABq, 2H, J = 11.0 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.62 (t, 2H, 7.7 Hz), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.80-1.34 (m, 7H), 0.93 (t, 3H, J = 7.7 Hz)。
マススペクトル(FAB＋), m/z : 417((M+H)＋)。
【０３６２】
（試験例１）
マウス末梢血リンパ球数の測定
（１）  BALB/c マウス（雄、9週齢、日本チャールス・リバー株式会社）を2 週間馴らし飼育後に使用した。１群５匹のマウスを用いた。
（２）化合物の投与
化合物はN,N-dimethylacetamide,dihydrate : cremophor : saline = 5 : 5 : 90 に溶解した。溶解した化合物を、マウスの体重１kg当たり 10 mlの割合で尾静注した。なお、正常群には検体の代わりにN,N-dimethylacetamide,dihydrate : cremophor : saline = 5 : 5 : 90 を投与した。
（３）末梢血リンパ球数の測定方法
化合物投与 3 時間後にエーテル麻酔下、凝血阻止剤として 5 % EDTA-2K を使用して腹部大静脈より 0.3 ml / 匹の採血を行なった。H・1E 血液学検査装置 (Technicon) でリンパ球の絶対数を測定した。正常群のリンパ球数を 100 % とした時の被験化合物によるリンパ球数減少作用を相対値 (%) で算出した。
【０３６３】
本試験の結果、本発明の化合物は優れた抑制活性を示した。
【０３６４】
（表２）

化合物                リンパ球数（正常値を１００％とした相対値）（％）

例示化合物番号  Ｉｂ−２９        １５
例示化合物番号  Ｉｂ−３０        １５
例示化合物番号  Ｉｂ−３８        １９
例示化合物番号  Ｉａ−２８１      １２
例示化合物番号  Ｉａ−２８２      １０
例示化合物番号  Ｉａ−２９０      ２１
比較化合物１                      ３０

【０３６５】
【化１９】
2006188452.tif 000020