(57)【要約】  【課題】インスリン分泌促進薬や糖尿病などの予防・治療薬として有用なＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する新規化合物の提供。  【解決手段】  式（Ｉ）【化１】2006083154.tif 000206（式中、各記号は明細書と同義である）で表わされる化合物およびその塩並びにそのプロドラッグは、予想外にも優れたＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となる。  【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006083154.tif 000198
［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を；
Ｒ２は、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基を；
Ｅは結合手、置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基、−Ｗ１−Ｏ−Ｗ２−、−Ｗ１−Ｓ−Ｗ２−または−Ｗ１−Ｎ(Ｒ６)−Ｗ２−（Ｗ１およびＷ２は同一または異なって、それぞれ結合手または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、Ｒ６は水素原子、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；
環Ｓ１はハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基をさらに有していてもよいベンゼン環を；および
Ｒは置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。
ただし、Ｒ１とＲ３とは同時に水素原子でない。］
で表わされる化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ２が、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメルカプト基または置換されていてもよい複素環基であり、かつ、Ｒ１０およびＲ１１が共に水素原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
請求項１記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｅが結合手である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒがヒドロキシ基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ３が同一または異なってＣ１−６アルキル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ２が置換されていてもよいヒドロキシ基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１０およびＲ１１が共に水素原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
環Ｓ１がＣ１−６アルコキシ基をさらに有していてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
3-[4-[[4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸；
3-(4-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)-2,2-ジフルオロプロパン酸；
3-[4-({4'-[2-(エチルスルホニル)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[2-フルオロ-4-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸；
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[4-({4'-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸；
3-[4-({4'-[3-(ジエトキシホスホリル)プロポキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[2-フルオロ-4-({6-イソプロポキシ-2',6'-ジメチル-4'-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸；
またはその塩。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるＧＰＲ４０受容体機能調節剤。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１４】
糖尿病の予防・治療剤である請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
ＧＰＲ４０受容体機能調節剤の製造のための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１６】
糖尿病の予防・治療剤の製造のための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１７】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体機能調節方法。
【請求項１８】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
【請求項１９】
式（Ｘ）：
【化２】
2006083154.tif 000199
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｅおよび環Ｓ１は請求項１記載と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩と、式（ＩＩ）：
【化３】
2006083154.tif 000200
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は請求項１記載と同義を、Ｒ’は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す］で表わされる化合物またはその塩とを反応させて、式（Ｉｂ’）：
【化４】
2006083154.tif 000201
［式中の記号は前記と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩を得、該化合物またはその塩を加水分解反応に付すことを特徴とする、式（Ｉｂ）：
【化５】
2006083154.tif 000202
［式中の記号は前記と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩の製造法。
【請求項２０】
式（Ｉｅ’）：
【化６】
2006083154.tif 000203
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｅおよび環Ｓ１は請求項１記載と同義を、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−を、Ｒ’は請求項１９記載と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩と、式：Ｒ２’−ＯＨ［式中、Ｒ２’は置換基を示す］で表わされる化合物またはその塩とを反応させて、式（Ｉｆ’）：
【化７】
2006083154.tif 000204
［式中の記号は前記と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩を得、該化合物またはその塩を加水分解反応に付すことを特徴とする、式（Ｉｄ）：
【化８】
2006083154.tif 000205
［式中の記号は前記と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する、糖尿病治療剤として有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、Ｇ蛋白質共役型受容体（G Protein-coupled Receptor; GPCR）の１つであるＧＰＲ４０のリガンドが脂肪酸であり、膵臓のβ細胞にあるＧＰＲ４０がインスリン分泌作用と深く関わっていることが報告されており（非特許文献１）、ＧＰＲ４０アゴニストはインスリン分泌を促進し、ＧＰＲ４０アンタゴニストはインスリン分泌を阻害し、これらのアゴニストおよびアンタゴニストは２型糖尿病、肥満症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、神経退縮症（アルツハイマー病）などの治療薬として有用である（特許文献１および２参照）。
【０００３】
一方、糖尿病の治療薬として有用な化合物が多数報告されている。
例えば、特許文献３には、式：
【０００４】
【化１】
2006083154.tif 000002
【０００５】
〔X1: C1-3アルキル等; R1、R2: H等; R3、R4、R5: H、CH3等; R26、R27: H等; m: 0-3; X2: O等; R6、R7: H等; Y、Z: 一方がCH、他方がSまたはO; R8: フェニル等; R9: C1-6アルキル等〕で表わされるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）調節剤がＰＰＡＲ媒介疾患（例えば、糖尿病）の予防・治療剤として有用であることが開示されている。
【０００６】
特許文献４には、式： 
【０００７】
【化２】
2006083154.tif 000003
【０００８】
〔R1: 置換されていてもよい5員芳香族複素環基; X: 結合手、O、S、-NR6-(R6: H、置換されていてもよい炭化水素基等)等; Q: C1-20の2価の炭化水素基; Y: 結合手、O、S、-NR7-(R7: H、置換されていてもよい炭化水素基等)等; 環A: １ないし３個の置換基をさらに有していてもよい芳香環; Z: -(CH2)n-Z1-(n: 1〜8、Z1: O等)等; 環B: １ないし３個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環等; U: 結合手等; W: C1-20の2価の炭化水素基; R3: -OR8-(R8: H、置換されていてもよい炭化水素基)または-NR9R10-(R9、R10: H、置換されていてもよい炭化水素基等)等; ただし、環Bが１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環の時、Uは結合手を示す〕で表わされるアルカン酸誘導体が、糖尿病、高脂血症、耐糖能異常などの予防・治療剤として有用であることが開示されている。
【０００９】
特許文献５には、式：
【００１０】
【化３】
2006083154.tif 000004
【００１１】
[R1: C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル等; R2: -COOR3 (R3: H、C1-4アルキル)等; A: C1−8アルキレン等; G： C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロで置換されてよい炭素環等; E1: C1−8アルキレン等; E2: -O-等; E3: 単結合等; n: 0、1; Cyc1環: 存在しない等]で表わされる化合物がＰＰＡＲ受容体の制御作用を有し、糖尿病、肥満、シンドロームＸ、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症などの代謝異常疾患などの予防・治療剤として有用であることが開示されている。
【００１２】
特許文献６には、式：
【００１３】
【化４】
2006083154.tif 000005
【００１４】
〔環ArI、環ArII、環ArIII: 置換していてもよいアリール等; A: -O-、-S-、結合、-NR13-(R13: H、アルキル等)等; B: -O-等; D: 結合、エチレン; E: 結合、エチレン; Z: R21O2C-、(R21)2NCO-(R21: H、アルキル等)等; a、b、c、e: 0-4; d: 0-5; f: 0-6; R1〜R12: H等〕で表わされる化合物がＰＰＡＲリガンド受容体結合剤、ＰＰＡＲ受容体アゴニスト、ＰＰＡＲ受容体アンタゴニストとして有用であり、糖尿病治療剤として用いられることが開示されている。
【００１５】
特許文献７には、式：
【００１６】
【化５】
2006083154.tif 000006
【００１７】
〔X: COOH(エステル含む)等; X1: CH2等; 点線はX1がCHの時のみ、描かれた結合が二重結合であることを示す; X2: O等; R1、R2: H、Me等; n: 1、2; Y、Z: 一方がN、他方がSまたはO; y: 0-5の整数; R3: CF3等〕で表わされる化合物がＰＰＡＲδアゴニストとして用いられ、ＰＰＡＲδ媒介疾患（例えば高脂血症、動脈硬化症、１または２型糖尿病など）の予防・治療剤として有用であることが開示されている。
【００１８】
特許文献８には、式：
【００１９】
【化６】
2006083154.tif 000007
【００２０】
〔A: ハロゲン等で置換されていてよいフェニル等; B: C1-6アルキレン等; ALK: C1-3アルキレン; R1: H、C1-3アルキル; Z: ハロゲンで置換されていてよい-(C1-3アルキレン)フェニル等〕で表わされる化合物がＰＰＡＲγアゴニストとして有用であり、高血糖、１または２型糖尿病、高脂血症等の予防・治療剤として用いることができることが開示されている。
【００２１】
特許文献９には、式：
【００２２】
【化７】
2006083154.tif 000008
【００２３】
[Ar: 1-5個の同一又は異なったハロゲン原子等で置換されたフェニル等; R1: ハロゲン原子等; R2: H等; R3、R4: H、ハロゲン原子; m: 1、2; n: 2-7]で表わされる化合物が優れたインスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、脂質低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、過酸化脂質生成抑制作用、ＰＰＡＲ活性化作用を有し、糖尿病治療薬として有用であることが開示されている。
【００２４】
特許文献１０には、式：
【００２５】
【化８】
2006083154.tif 000009
【００２６】
〔A: OH等で置換されていてもよいアリール; X1、X2: H等; Y、Z: H等; n: 0-3; m: 0、1; Q: O等; Ar: アリーレン等; R1-R4: H等〕で表わされる化合物がＰＰＡＲ関連疾患の治療薬として有用であり、例えば２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症等の治療薬として有用であることが開示されている。
しかしながら、これら公知の糖尿病治療薬がＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有することは全く開示がなく、これまでＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する化合物（ＧＰＲ４０アゴニストおよびＧＰＲ４０アンタゴニストとして有用な化合物）について報告されておらず、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する化合物の開発が望まれている。
【非特許文献１】ネイチャー（Nature）、２００３年、４２２巻、１７３−１７６頁
【特許文献１】国際公開第０３／０６８９５９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０５７７８３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０９２５９０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０５３５４７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９９／１１２５５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第００／６４８７６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０１／００６０３号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９７／３１９０７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０２／０８３６１６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０１／５５０８５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明は、インスリン分泌促進薬や糖尿病などの予防・治療薬として有用なＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表わされる化合物が予想外にも優れたＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【００２９】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）式（Ｉ）：
【００３０】
【化９】
2006083154.tif 000010
【００３１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を；
Ｒ２は、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基を；
Ｅは結合手、置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基、−Ｗ１−Ｏ−Ｗ２−、−Ｗ１−Ｓ−Ｗ２−または−Ｗ１−Ｎ(Ｒ６)−Ｗ２−（Ｗ１およびＷ２は同一または異なって、それぞれ結合手または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、Ｒ６は水素原子、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；
環Ｓ１はハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基をさらに有していてもよいベンゼン環を；および
Ｒは置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。
ただし、Ｒ１とＲ３とは同時に水素原子でない。］
で表わされる化合物またはその塩。
（２）Ｒ２が、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメルカプト基または置換されていてもよい複素環基であり、かつ、Ｒ１０およびＲ１１が共に水素原子である上記（１）の化合物またはその塩。
（３）上記（１）の化合物またはその塩のプロドラッグ。
（４）Ｒ４およびＲ５が同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子である上記（１）の化合物またはその塩。
（５）Ｅが結合手である上記（１）の化合物またはその塩。
（６）Ｒがヒドロキシ基である上記（１）の化合物またはその塩。
（７）Ｒ１およびＲ３が同一または異なってＣ１−６アルキル基である上記（１）の化合物またはその塩。
（８）Ｒ２が置換されていてもよいヒドロキシ基である上記（１）の化合物またはその塩。
（９）Ｒ１０およびＲ１１が共に水素原子である上記（１）の化合物またはその塩。
（１０）環Ｓ１がＣ１−６アルコキシ基をさらに有していてもよいベンゼン環である上記（１）の化合物またはその塩。
（１１）3-[4-[[4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸；
3-(4-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)-2,2-ジフルオロプロパン酸；
3-[4-({4'-[2-(エチルスルホニル)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[2-フルオロ-4-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸；
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[4-({4'-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸；
3-[4-({4'-[3-(ジエトキシホスホリル)プロポキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[2-フルオロ-4-({6-イソプロポキシ-2',6'-ジメチル-4'-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸；
またはその塩。
（１２）上記（１）の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるＧＰＲ４０受容体機能調節剤。
（１３）上記（１）の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
（１４）糖尿病の予防・治療剤である上記（１３）の医薬。
（１５）ＧＰＲ４０受容体機能調節剤の製造のための、上記（１）の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
（１６）糖尿病の予防・治療剤の製造のための、上記（１）の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
（１７）哺乳動物に対して、上記（１）の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体機能調節方法。
（１８）哺乳動物に対して、上記（１）の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
（１９）式（Ｘ）：
【００３２】
【化１０】
2006083154.tif 000011
【００３３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｅおよび環Ｓ１は上記（１）記載と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩と、式（ＩＩ）：
【００３４】
【化１１】
2006083154.tif 000012
【００３５】
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は上記（１）記載と同義を、Ｒ’は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す］で表わされる化合物またはその塩とを反応させて、式（Ｉｂ’）：
【００３６】
【化１２】
2006083154.tif 000013
【００３７】
［式中の記号は前記と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩を得、該化合物またはその塩を加水分解反応に付すことを特徴とする、式（Ｉｂ）：
【００３８】
【化１３】
2006083154.tif 000014
【００３９】
［式中の記号は前記と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩の製造法。
（２０）式（Ｉｅ’）：
【００４０】
【化１４】
2006083154.tif 000015
【００４１】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｅおよび環Ｓ１は上記（１）記載と同義を、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−を、Ｒ’は上記（１９）記載と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩と、式：Ｒ２’−ＯＨ［式中、Ｒ２’は置換基を示す］で表わされる化合物またはその塩とを反応させて、式（Ｉｆ’）：
【００４２】
【化１５】
2006083154.tif 000016
【００４３】
［式中の記号は前記と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩を得、該化合物またはその塩を加水分解反応に付すことを特徴とする、式（Ｉｄ）：
【００４４】
【化１６】
2006083154.tif 000017
【００４５】
［式中の記号は前記と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩の製造法。
【発明の効果】
【００４６】
本発明の化合物は、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しており、糖尿病などの予防・治療剤として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
本明細書中の「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００４８】
本明細書中の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、特に断りのない限り、例えば、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」などが挙げられる。
【００４９】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００５０】
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニル基」としては、特に断りのない限り、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イルなどが挙げられる。
【００５１】
本明細書中の「Ｃ２−６アルキニル基」としては、特に断りのない限り、例えば２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イルなどが挙げられる。
【００５２】
本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００５３】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール基」としては、特に断りのない限り、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどが挙げられる。該Ｃ６−１４アリールは、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたＣ６−１４アリールとしては、例えばテトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００５４】
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリルメチルなどが挙げられる。
【００５５】
本明細書中の「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、「ヒドロキシ基」、「置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基」、「置換されていてもよい複素環オキシ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基」、「トリ−Ｃ１−６アルキル−シリルオキシ基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環スルホニルオキシ基」などが挙げられる。
【００５６】
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。また、本明細書中の「Ｃ１−１０アルコキシ基」としては、上記Ｃ１−６アルコキシ基に加えて、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどが挙げられる。
【００５７】
本明細書中の「複素環オキシ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたヒドロキシ基が挙げられる。該複素環オキシ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、1-オキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシなどが挙げられる。
【００５８】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなどが挙げられる。
【００５９】
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「トリ−Ｃ１−６アルキル−シリルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばトリメチルシリルオキシ、tert-ブチル(ジメチル)シリルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環スルホニルオキシ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたスルホニルオキシ基が挙げられる。該複素環スルホニルオキシ基の好適な例としては、チエニルスルホニルオキシ、フリルスルホニルオキシなどが挙げられる。
【００６０】
本明細書中の「置換されていてもよいメルカプト基」としては、特に断りのない限り、例えば、「メルカプト基」、「置換されていてもよいＣ１−１０アルキルチオ基」、「置換されていてもよい複素環チオ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ基」などが挙げられる。
【００６１】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどが挙げられる。また、本明細書中の「Ｃ１−１０アルキルチオ基」としては、上記Ｃ１−６アルキルチオ基に加えて、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオなどが挙げられる。
【００６２】
本明細書中の「複素環チオ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたメルカプト基が挙げられる。該複素環チオ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チエニルチオ、フリルチオ、テトラヒドロチオピラニルチオ、1-オキシドテトラヒドロチオピラニルチオ、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニルチオなどが挙げられる。
【００６３】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールチオ基」としては、特に断りのない限り、例えばフェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなどが挙げられる。
【００６４】
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えばベンジルチオ、フェネチルチオなどが挙げられる。
【００６５】
本明細書中の「複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む４ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環基、好ましくは（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基、（ii）４ないし１０員非芳香族複素環基などが挙げられる。なかでも５または６員芳香族複素環基が好ましい。
具体的には、例えばチエニル（例：２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例：２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例：１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例：３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル（例：１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル）、ベンゾ［ｂ］チエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例：２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル）などの芳香族複素環基；
例えばピロリジニル（例：１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例：２−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例：１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリジニル（例：１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例：１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリニル（例：２−モルホニリル、３−モルホニリル、４−モルホニリル）、チオモルホリニル（例：２−チオモルホニリル、３−チオモルホニリル、４−チオモルホニリル）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキシドテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、オキソピロリジニル、オキセタニル（例：２−オキセタニル、３−オキセタニル）などの非芳香族複素環基などが挙げられる。
【００６６】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
【００６７】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル等が挙げられる。
【００６８】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなどが挙げられる。
【００６９】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなどが挙げられる。
【００７０】
本明細書中の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、特に断りのない限り、例えばカルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例：フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例：ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）などが挙げられる。
【００７１】
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルキル基」が挙げられる。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
【００７２】
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルコキシ基」が挙げられる。例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００７３】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
【００７４】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノなどが挙げられる。
【００７５】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７−１６アラルキル基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。
【００７６】
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」及び上記「Ｃ６−１４アリール基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノなどが挙げられる。
【００７７】
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」及び上記「Ｃ７−１６アラルキル基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノなどが挙げられる。
【００７８】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」及びＣ１−６アルキル−カルボニル基（例：アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノなどが挙げられる。
【００７９】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等が挙げられる。
【００８０】
本明細書中の「モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、５ないし７員複素環基でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。ここで、５ないし７員複素環基としては、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む複素環基が挙げられる。「モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基」の好適な例としては、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等が挙げられる。
【００８１】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイル基が用いられ、例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどが挙げられる。
【００８２】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイル基が用いられ、例えば、フェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル、１−ナフチルスルファモイル、２−ナフチルスルファモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−ホスホノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたホスホノ基が挙げられる。例えば、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノなどが挙げられる。
【００８３】
本明細書中の「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を含む）」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基」および「置換されていてもよいＣ１−１０アルキルチオ基（置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基を含む）」としては、例えば
（1）ハロゲン原子；
（2）ヒドロキシ基；
（3）アミノ基；
（4）ニトロ基；
（5）シアノ基；
（6）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキシドテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、オキセタニル）；
（7）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基；
（8）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（9）モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（10）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（11）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（12）Ｃ３−８シクロアルキル基；
（13）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（14）Ｃ１−６アルキルチオ基；
（15）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；
（16）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
（17）エステル化されていてもよいカルボキシル基；
（18）カルバモイル基；
（19）チオカルバモイル基；
（20）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；
（21）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；
（22）モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基；
（23）カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例：アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）；
（24）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
（25）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（26）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基；
（27）スルファモイル基；
（28）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；
（29）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；
（30）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基；
（31）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ基；
（32）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−ホスホノ基；
などから選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、
「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」、「Ｃ２−６アルキニル基」、「Ｃ１−１０アルコキシ基（Ｃ１−６アルコキシ基を含む）」、「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基」および「Ｃ１−１０アルキルチオ基（Ｃ１−６アルキルチオ基を含む）」が挙げられる。
【００８４】
本明細書中の「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい複素環オキシ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環スルホニルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環チオ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基」および「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ基」としては、例えば
（1）ハロゲン原子；
（2）ヒドロキシ基；
（3）アミノ基；
（4）ニトロ基；
（5）シアノ基；
（6）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（7）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
（8）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；
（9）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（10）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
（11）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基；
（12）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキシドテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、オキセタニル）；
（13）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基；
（14）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（15）モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（16）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（17）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（18）Ｃ３−８シクロアルキル基；
（19）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（20）Ｃ１−６アルキルチオ基；
（21）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；
（22）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
（23）エステル化されていてもよいカルボキシル基；
（24）カルバモイル基；
（25）チオカルバモイル基；
（26）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；
（27）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；
（28）モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基；
（29）スルファモイル基；
（30）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；
（31）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；
（32）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ基；
（33）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基；
（34）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−ホスホノ基；
などから選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、
「Ｃ３−８シクロアルキル基」、「Ｃ６−１４アリール基」、「Ｃ７−１６アラルキル基」、「複素環基」、「複素環オキシ基」、「Ｃ６−１４アリールオキシ基」、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」、「複素環スルホニルオキシ基」、「複素環チオ基」、「Ｃ６−１４アリールチオ基」および「Ｃ７−１６アラルキルチオ基」が挙げられる。
【００８５】
本明細書中の「置換されていてもよいアミノ基」としては、特に断りのない限り、
（1）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（2）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
（3）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；
（4）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；
（5）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（6）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（7）置換されていてもよいアシル基；
（8）置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）；
（9）スルファモイル基；
（10）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；
（11）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；
などから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。また、「置換されていてもよいアミノ基」が２個の置換基で置換されたアミノ基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
【００８６】
本明細書中の「置換されていてもよいアシル基」としては、特に断りのない限り、式：−ＣＯＲ８、−ＣＯ−ＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−ＰＯ（ＯＲ８）（ＯＲ９）、−ＣＯ−ＮＲ８ａＲ９ａ及び−ＣＳ−ＮＲ８ａＲ９ａ［式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ８ａおよびＲ９ａは、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、Ｒ８ａおよびＲ９ａは、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基などが挙げられる。
【００８７】
Ｒ８ａおよびＲ９ａが隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
【００８８】
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基などが挙げられる。
【００８９】
「置換されていてもよいアシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例：アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例：シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例：ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基（例：フェニルアセチル、２−フェニルプロパノイル）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例：フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例：ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、Ｃ３−８シクロアルキル−カルバモイル基（例：シクロプロピルカルバモイル）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基（例：ベンジルカルバモイル）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、含窒素複素環−カルボニル基（例：ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ６−１４アリールスルフィニル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−ホスホノ基（例：ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）などが挙げられる。
【００９０】
本明細書中の「置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基」における「Ｃ１−４アルキレン基」は、直鎖状または分岐鎖状であり、例えばメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレン、１−エチルエチレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレンなどが挙げられる。該Ｃ１−４アルキレン基は、置換可能な位置に、１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基などが挙げられる。
【００９１】
本明細書中の「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基」における「Ｃ１−３アルキレン基」としては、前記「Ｃ１−４アルキレン基」のうち、炭素数が１ないし３のものが挙げられる。該Ｃ１−３アルキレン基は、置換可能な位置に、１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記Ｃ１−４アルキレン基の置換基として例示したものが挙げられる。
【００９２】
本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物（以下、化合物（Ｉ）と略する場合がある）およびその塩について説明する。
式（Ｉ）中のＲ２はハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよい複素環基を示し、好ましくはハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメルカプト基または置換されていてもよい複素環基を示し、より好ましくは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。なかでも、置換されていてもよいヒドロキシ基が好ましい。ここで、置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な具体例としては、
（1）ヒドロキシ基、
（2）（ａ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む４ないし７員複素環基（好ましくは、ピリジル、チアゾリル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキシドテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、オキセタニル）、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｅ）アミノ基、
（ｆ）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、
（ｇ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ基、
（ｈ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（ｊ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基
（ｋ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基および
（ｌ）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−ホスホノ基
から選ばれる１ないし３の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（3）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい複素環オキシ基（好ましくはテトラヒドロピラニルオキシ、ピリジルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、1-オキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）、
（4）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、
（5）1ないし3個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいシリルオキシ基、
（6）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、および
（7）複素環スルホニルオキシ基（好ましくはチエニルスルホニルオキシ、フリルスルホ
ニルオキシ）
が挙げられる。
式（Ｉ）中のＲ１及びＲ３は同一（Ｒ１及びＲ３が共に水素原子の場合を除く）または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示し、好ましくは水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示し、より好ましくはハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示す。とりわけ、Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル）が好ましい。
式（Ｉ）中のＲ４およびＲ５は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示し、好ましくは水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）を示す。
式（Ｉ）中のＲ１０およびＲ１１は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基を示し、好ましくは共に水素原子を示す。
式（Ｉ）中のＥは結合手、置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基、−Ｗ１−Ｏ−Ｗ２−、−Ｗ１−Ｓ−Ｗ２−または−Ｗ１−Ｎ(Ｒ６)−Ｗ２−（Ｗ１およびＷ２は同一または異なって、それぞれ結合手または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、Ｒ６は水素原子、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を示し、好ましくは結合手を示す。
【００９３】
式（Ｉ）中の環Ｓ１はハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基をさらに有していてもよいベンゼン環を示し、好ましくはＣ１−６アルコキシ基をさらに有していてもよいベンゼン環を示す。これら置換基の数は、例えば１または２個である。
式（Ｉ）中のＲは置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、好ましくは置換されていてもよいヒドロキシ基を示し、さらに好ましくはヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基を示す。なかでも、ヒドロキシ基が好ましい。
【００９４】
「化合物（Ｉ）の好適な例」としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ｒ２が
（1）ハロゲン原子、
（2）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（3）ヒドロキシ基、
（4）（ａ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基（好ましくは、ピリジル、チアゾリル）、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｅ）アミノ基および
（ｆ）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基
から選ばれる１ないし３の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（5）複素環オキシ基（好ましくはテトラヒドロピラニルオキシ）、または
（6）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基；
Ｒ１及びＲ３が同一（Ｒ１及びＲ３が共に水素原子の場合を除く）または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基；
Ｒ４およびＲ５が同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ１０およびＲ１１が共に水素原子；
Ｅが結合手；
環Ｓ１がＣ１−６アルコキシ基をさらに有していてもよいベンゼン環；かつ
Ｒがヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくはヒドロキシ基）である化合物。
【００９５】
［化合物Ｂ］
Ｒ２が
（1）ハロゲン原子、
（2）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（3）ヒドロキシ基、
（4）（ａ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基（好ましくは、ピリジル、チアゾリル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｅ）アミノ基、
（ｆ）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、
（ｇ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ基、
（ｈ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基および
（ｊ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい複素環オキシ基（好ましくはテトラヒドロピラニルオキシ、ピリジルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）、
（6）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、
（7）1ないし3個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいシリルオキシ基、
（8）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、または
（9）複素環スルホニルオキシ基（好ましくはチエニルスルホニルオキシ、フリルスルホ
ニルオキシ）；であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｅ、環Ｓ１およびＲが前記［化合物Ａ］と同一である化合物。
【００９６】
［化合物Ｃ］
Ｒ２が
（1）ハロゲン原子、
（2）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（3）ヒドロキシ基、
（4）（ａ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む４ないし７員複素環基（好ましくは、ピリジル、チアゾリル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキシドテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、オキセタニル）、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｅ）アミノ基、
（ｆ）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、
（ｇ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ基、
（ｈ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（ｊ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基
（ｋ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基および
（ｌ）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−ホスホノ基
から選ばれる１ないし３の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい複素環オキシ基（好ましくはテトラヒドロピラニルオキシ、ピリジルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、1-オキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）、
（6）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、
（7）1ないし3個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいシリルオキシ基、
（8）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、または
（9）複素環スルホニルオキシ基（好ましくはチエニルスルホニルオキシ、フリルスルホ
ニルオキシ）；であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｅ、環Ｓ１およびＲが前記［化合物Ａ］と同一である化合物。本化合物において、Ｒ１およびＲ３は、好ましくは同一または異なってＣ１−６アルキル基である。
【００９７】
［化合物Ｄ］
3-[4-[[4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸    （実施例３９）；
3-(4-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)-2,2-ジフルオロプロパン酸    （実施例７５）；
3-[4-({4'-[2-(エチルスルホニル)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸    （実施例８６）；
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸    （実施例９０）；
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸    （実施例９７）；
3-[2-フルオロ-4-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸    （実施例１００）；
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸    （実施例１０２）；
3-[4-({4'-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸    （実施例１１４）；
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸    （実施例１１６）；
3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸    （実施例１１８）；
3-[4-({4'-[3-(ジエトキシホスホリル)プロポキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸    （実施例１２１）；
3-[2-フルオロ-4-({6-イソプロポキシ-2',6'-ジメチル-4'-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸    （実施例１２５）；
またはその塩（好ましくは塩酸塩等）。
【００９８】
本発明で用いられる化合物の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【００９９】
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例：ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例：カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩等が、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩；又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が好ましい。
【０１００】
化合物（Ｉ）およびその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
【０１０１】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がＣ１−６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられ、なかでも化合物（Ｉ）のカルボキシ基がメチル、エチル、tert−ブチルなどのＣ１−６アルキル基でエステル化された化合物が好ましい。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０１０２】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０１０３】
以下に、化合物（Ｉ）またはその塩の製造法を説明する。
以下の反応式における略図中の化合物の各記号は、特に記載のないかぎり前記と同意義を示す。反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（I）の塩と同様なものが挙げられる。
化合物（I）は、例えば、以下の反応式１−４に示す方法により製造することができる。
ＥがＥ１（Ｅ１は結合手、置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基、−Ｗ１−Ｎ(Ｒ６)−（Ｗ１およびＲ６は前記と同義を示す）または−Ｏ−を示す）である化合物（I）（下式（Ia’）および（Ia）で表わされる化合物（それぞれ化合物（Ia’）、化合物（Ia）と略す））は、例えば以下の反応式１で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
【０１０４】
【化１７】
2006083154.tif 000018
【０１０５】
［式中、Ｒ’は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を、Ｌは脱離基もしくはヒドロキシ基を、Ｌ’は脱離基を、Ｍは金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、銅、水銀、亜鉛、タリウム、ホウ素、スズなどを示し、これらは錯化していてもよい）を、Ｇ１は結合手または置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基（Ｅで示される置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基と同義）を、他の記号は前記と同義を示す］
【０１０６】
ＬおよびＬ’で示される「脱離基」としては、例えばハロゲン原子（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例：メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例えば、Ｃ１−６アルキル基（例：メチル、エチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例：フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ）など；具体例としては、フェニルスルホニルオキシ基、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基など）などが挙げられる。
【０１０７】
式（II）、（III）、（V-1）、（V-2）および（V-3）で表わされる化合物（順に、化合物（II）、（III）、（V-1）、（V-2）および（V-3）と略す）は市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１０８】
式（IV）で表わされる化合物（化合物（IV）と略す）は、化合物（II）と化合物（III）とを反応させることにより製造することができる。
（ｉ）Ｌがヒドロキシ基の場合、化合物（IV）は、化合物（II）と化合物（III）とを光延反応（シンセシス（Synthesis）、１９８１年、１−２７頁）に付すことにより製造することができる。該反応では、化合物（II）と化合物（III）とを、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンなどのアゾジカルボキシラート類およびトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのホスフィン類の存在下で反応させる。
【０１０９】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
【０１１０】
反応時間は通常約５分〜約４８時間、好ましくは約１０分〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１００℃である。
化合物（III）の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約１〜約５モル、好ましくは約１〜約２モルである。
該「アゾジカルボキシラート類」および「ホスフィン類」の使用量は、それぞれ化合物（II）１モルに対し、約１〜約５モル、好ましくは約１〜約２モルである。
【０１１１】
（ｉｉ）Ｌが脱離基の場合、化合物（IV）は、化合物（II）と化合物（III）とを塩基の存在下に反応させることにより製造できる。
該塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩；ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
【０１１２】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。
化合物（III）の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約０．８〜１０モル、好ましくは約０．９〜２モルである。また、塩基の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは約１〜３モルである。
反応時間は通常約１０分〜約１２時間、好ましくは約２０分〜約６時間である。反応温度は通常約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−２０〜約１００℃である。
【０１１３】
化合物（Ia'）は、化合物（IV）と、化合物（V-1）もしくは化合物（V-2）もしくは化合物（V-3）（特に限定しない限り、これらを化合物（V）と総称する）とを反応させることにより製造することができる。
化合物（IV）と化合物（V）との反応は通常、塩基の存在下に行う。当該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどの有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が挙げられる。
【０１１４】
化合物（IV）と化合物（V）との反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類；例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類；例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホリックトリアミド；水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。
【０１１５】
化合物（IV）と化合物（V）との反応は、一般に金属触媒を用いて促進させることができる。該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例：パラジウム(II) アセテート、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−２，２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル、酢酸パラジウム(II)と１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの複合体など〕、ニッケル化合物〔例：テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)、塩化ビス(トリエチルホスフィン)ニッケル(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)など〕、ロジウム化合物〔例：塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)など〕、コバルト化合物、銅化合物〔例：酸化銅、塩化銅(II)など〕、白金化合物などが挙げられる。なかでも、パラジウム化合物、ニッケル化合物および銅化合物が好ましい。これらの金属触媒の使用量は、化合物(IV)１モルに対し、約０．０００００１〜５モル、好ましくは約０．０００１〜１モルである。本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、不活性なガス（例えばアルゴンガスもしくは窒素ガス）気流中で反応を行うことが好ましい。
【０１１６】
化合物（V）の使用量は、化合物（IV）１モルに対し、約０．８〜１０モル、好ましくは約０．９〜２モルである。また、塩基の使用量は、化合物（IV）１モルに対し、約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
反応温度は約−１０℃〜約２５０℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。
反応時間は化合物（IV）、化合物（V）、金属触媒、塩基又は溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間〜約２００時間、好ましくは約５分間〜約１００時間である。
【０１１７】
化合物（Ia）は、化合物（Ia’）を加水分解反応に付すことにより製造される。該加水分解反応は、酸あるいは塩基を用い、常法にしたがって行われる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類などが挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオールまたはスルフィドと併用することもできる。
【０１１８】
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジンなどの有機塩基類などが挙げられる。これら酸および塩基の使用量は、化合物（Ia’）１モルに対し、約０．５〜１０モル、好ましくは約０．５〜６モルである。
【０１１９】
加水分解反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行われる。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸などの有機酸類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。
【０１２０】
Ｒが置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基またはヒドロキシ基である化合物（I）（それぞれ下式（Ib’）または（Ib）で表わされる化合物（それぞれ化合物（Ib’）、化合物（Ib）と略す））は、例えば以下の反応式２で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
【０１２１】
【化１８】
2006083154.tif 000019
【０１２２】
[式中、Ｒ７は置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ−カルボニル基もしくはホルミル基を示し、他の記号は前記と同義を示す]
Ｒ７で示される「置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ−カルボニル基」としては、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基などの置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−４アルコキシ−カルボニル基（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−(エトキシ)エトキシカルボニル）などが挙げられる。
【０１２３】
式（X）で表わされる化合物（化合物（X）と略す）は、式（IX）で表わされる化合物（化合物（IX）と略す）を還元反応に付すことによって製造することができる。
還元反応は、還元剤を用い、常法にしたがって行われる。該還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすずなどの金属水素化物；水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物；ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体；テキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類；ジボラン；亜鉛、アルミニウム、すず、鉄などの金属類；ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）などが挙げられる。還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば金属水素化物または金属水素錯化合物の使用量は、化合物（IX）１モルに対し、それぞれ約０．２５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約５モルであり、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物（IX）１モルに対し、それぞれ約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルであり、金属類（バーチ還元で使用するアルカリ金属を含む）の使用量は、化合物（IX）１当量に対し、約１〜約２０当量、好ましくは約１〜約５当量である。
【０１２４】
還元反応は該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、tert-ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性および量によって異なるが、通常約１時間〜約１００時間、好ましくは約１時間〜約５０時間である。反応温度は通常約−２０〜約１２０℃、好ましくは約０〜約８０℃である。
【０１２５】
化合物（Ib’）は、反応式１における化合物（II）と化合物（III）との光延反応と同様にして、化合物（II）と化合物（X）とを反応させることにより製造することができる。
化合物（Ib）は、反応式１における化合物（Ia’）の加水分解反応と同様の方法により、化合物（Ib’）から製造することができる。
【０１２６】
ＥがＥ２（Ｅ２はＧ１（Ｇ１は前記と同義を示す）、−Ｎ(Ｒ６)−Ｗ２−（Ｒ６およびＷ２は前記と同義を示す）または−Ｏ−を示す）である化合物（IX）  （化合物（IX’）と略す）は、例えば以下の反応式２’で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
式（VII）、（VIII-1）、（VIII-2）および（VIII-3）で表わされる化合物（順に、化合物（VII）、化合物（VIII-1）、化合物（VIII-2）および化合物（VIII-3）と略す）は市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１２７】
【化１９】
2006083154.tif 000020
【０１２８】
化合物（IX’）は、反応式１における化合物（IV）と化合物（V）との反応と同様にして、化合物（VII）と、化合物（VIII-1）もしくは化合物（VIII-2）もしくは化合物（VIII-3）（特に限定しない限り、これらを化合物（VIII）と総称する）とを反応させることにより製造することができる。
【０１２９】
ＥがＥ３（Ｅ３は−Ｗ１−Ｏ−Ｗ２−、−Ｗ１−Ｓ−Ｗ２−または−Ｗ１−Ｎ(Ｒ６)−Ｗ２−  （Ｗ１、Ｗ２及びＲ６は前記と同義を示す）を示す）である化合物（Ｉ）（下式（Ic’）および（Ic）で表わされる化合物（それぞれ化合物（Ic’）、化合物（Ic）と略す））は、例えば以下の反応式３で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
【０１３０】
【化２０】
2006083154.tif 000021
【０１３１】
［式中、ＰＧは保護基を、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ６）−（Ｒ６は前記と同義を示す）を示し、他の記号は前記と同義を示す］
ＰＧで示される保護基としては、後述するヒドロキシ基の保護基、アミノ基の保護基およびメルカプト基の保護基を利用できる。
【０１３２】
式（XI）、（XIV-1）および（XIV-2）で表わされる化合物（順に、化合物（XI）、化合物（XIV-1）および化合物（XIV-2）と略す）は市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造することもできる。
式（XII）で表わされる化合物（化合物（XII）と略す）は、反応式１における化合物（II）と化合物（III）との反応と同様にして、化合物（II）と化合物（XI）とを反応させることにより製造することができる。
式（XIII）で表わされる化合物（化合物（XIII）と略す）は、自体公知の脱保護反応またはそれに準じる方法に従って、化合物（XII）を脱保護することによって製造できる。
【０１３３】
Ｅ３が−Ｗ１−Ｏ−Ｗ２−、−Ｗ１−Ｓ−Ｗ２−または−Ｗ１−Ｎ(Ｒ６)−Ｗ２−であり、Ｗ２及びＲ６は前記と同義であり、かつＷ１が置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基である化合物（Ic’）は、反応式１における化合物（II）とＬが脱離基である化合物（III）との反応と同様にして、化合物（XIII）と化合物（XIV-1）とを反応させることにより製造することができる。
また、Ｅ３が−Ｗ１−Ｏ−Ｗ２−もしくは−Ｗ１−Ｓ−Ｗ２−であり、かつＷ１及びＷ２の少なくとも一方が結合手である化合物（Ic’）は、反応式１における化合物（II）と化合物（III）との光延反応と同様にして、Ｘが−Ｏ−もしくは−Ｓ−である化合物（XIII）と化合物（XIV-2）とを反応させることにより製造することもできる。
化合物（Ic）は、反応式１における化合物（Ia’）の加水分解反応と同様の方法により、化合物（Ic’）から製造することができる。
【０１３４】
Ｒ２が置換されたヒドロキシ基、置換されたアミノ基または置換されたメルカプト基である化合物（I）、すなわち、Ｒ２がＲ２’−Ｙ−[Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＡ）−（ＲＡは水素原子またはアミノ基が有する置換基（具体的には、Ｒ２で示される「置換されていてもよいアミノ基」のアミノ基が有する置換基）を示す）を示し、Ｒ２’は置換基（具体的には、Ｙが−Ｏ−である場合、Ｒ２で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」のヒドロキシ基が有する置換基を、Ｙが−Ｓ−である場合、Ｒ２で示される「置換されていてもよいメルカプト基」のメルカプト基が有する置換基を、Ｙが−Ｎ（ＲＡ）−である場合、Ｒ２で示される「置換されていてもよいアミノ基」のアミノ基が有する置換基）を示す]である化合物（I）（下式（If’）および（Id）で表わされる化合物（それぞれ化合物（If’）、化合物（Id）と略す））は、例えば以下の反応式４で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
【０１３５】
【化２１】
2006083154.tif 000022
【０１３６】
[式中、各記号は前記と同義を示す]
式（Id’）で表わされる化合物（化合物（Id’）と略す）は、前記した化合物（Ia’）、化合物（Ib’）および化合物（Ic’）と同様にして製造することができる。
式（Ie’）で表わされる化合物（化合物（Ie’）と略す）は、化合物（Id’）を自体公知の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
化合物（If’）は、反応式１における化合物（II）とＬが脱離基である化合物（III）との反応と同様にして、化合物（Ie’）と式：Ｒ２’−Ｌ’で表わされる化合物とを反応させることにより製造することができる。
また、Ｙが−Ｏ−もしくは−Ｓ−である化合物（If’）は、反応式１における化合物（II）と化合物（III）との光延反応と同様にして、Ｙが−Ｏ−もしくは−Ｓ−である化合物（Ie’）と式：Ｒ２’−ＯＨで表わされる化合物とを反応させることにより製造することもできる。
化合物（Id）は、反応式１における化合物（Ia’）の加水分解反応と同様の方法により、化合物（If’）から製造することができる。
【０１３７】
また、前記した各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、メルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基；置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）など）、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、トリチル基、フタロイル基、ジチアスクシノイル基またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基などが挙げられる。これらの置換基としては、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
【０１３８】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基またはトリアルキルシリル基などが挙げられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
【０１３９】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、トリチルなど）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニルなど）、２−テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基またはトリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルエチルシリルなど）などが挙げられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
【０１４０】
メルカプト基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、Ｃ７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、トリチルなど）などが挙げられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
【０１４１】
このようにして得られる化合物（Ｉ）、その他の反応中間体及びその原料化合物は、反応混合物から自体公知の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（分取用ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体及びそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
【０１４２】
化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル  アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体及びＲ体に分離することができる。
化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物（Ｉ）は、水和物又は非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）は同位元素（例：３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）等で標識されていてもよい。
【０１４３】
化合物（Ｉ）、その塩、およびそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用（ＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性およびＧＰＲ４０受容体アンタゴニスト活性）、特にＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有しており、また毒性が低く、かつ副作用（例：急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）も少ないため、安全なＧＰＲ４０受容体機能調節剤、好ましくはＧＰＲ４０作動剤として有用である。
本発明の化合物を含有してなる医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しているので、ＧＰＲ４０受容体が関与する生理機能の調節剤またはＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
【０１４４】
具体的には、本発明の化合物を含有してなる医薬は、インスリン分泌調節剤（好ましくはインスリン分泌促進剤）、血糖低下剤、膵β細胞保護剤として有用である。
さらに、本発明の化合物を含有してなる医薬は、例えば、糖尿病、耐糖能異常、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、黄班浮腫、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、うつ病、躁鬱病、精神分裂病、注意欠陥多動障害、視覚障害、食欲調節障害（例、過食症）、肥満、低血糖症、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、膵疲弊、高インスリン血症、癌（例、乳癌）、メタボリックシンドローム、免疫系疾患（例、免疫不全）、炎症性疾患（例、腸炎、関節炎、アレルギー）、多発性硬化症、急性腎不全などの疾患；特に、糖尿病、耐糖能異常、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、黄班浮腫、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害などの疾患に対する予防・治療剤として有用である。ここで、糖尿病には、１型糖尿病、２型糖尿病および妊娠糖尿病が含まれる。また、高脂血症には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症などが含まれる。
【０１４５】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【０１４６】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）と呼ぶ。
本発明の化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常）、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）およびＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明の化合物は、境界型、耐糖能異常）、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）またはＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明の化合物は、スルホニルウレア２次無効糖尿病治療剤としても有用であり、スルホニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
ここで、スルホニルウレア化合物としては、スルホニルウレア骨格を有する化合物またはその誘導体、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホニルウレア骨格を有さないが、スルホニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えばレパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
【０１４７】
本発明の化合物を含有してなる医薬は、毒性が低く、医薬製剤の製造法として一般的に用いられている自体公知の手段に従って、本発明の化合物をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して医薬製剤とした後に、経口的又は非経口的（例：局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
前記医薬製剤の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例：皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例：経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例：直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例：徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
【０１４８】
本発明の化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし約１００重量％である。本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なるが、例えば成人の糖尿病患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日当たり、約０.０１ないし約３０mg／kg体重、好ましくは約０．１ないし約２０mg／kg体重を、更に好ましくは約１ないし約２０mg／kg体重である。この量を１日１ないし数回に分けて投与すればよい。
【０１４９】
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
【０１５０】
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１５１】
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
【０１５２】
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
【０１５３】
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
【０１５４】
本発明の化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などの薬剤（以下、薬物Ｘと略記する場合がある）と組み合わせて用いることができる。
【０１５５】
上記糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例：ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例：ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤など）、インスリン感受性増強剤（例：ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Reglixane)(ＪＴＴ−５０１)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(ＭＣＣ−５５５)、ＧＩ−２６２５７０、ＦＫ−６１４、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(ＣＳ−０１１)、ムラグリタザール(Muraglitazar)(BMS-298585)、WO99／58510に記載の化合物（例えば(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ−242）、BM-13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例：ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例：フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例：塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩）等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例：トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド等］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例：GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131等］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例：ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、P93/01、NVP-DPP-728、LAF237、TS-021等）、β３アゴニスト（例：ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例：プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例：バナジン酸ナトリウム等）、糖新生阻害剤（例：グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose  cotransporter）阻害剤（例：Ｔ−１０９５等）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：BVT-3498等）、アディポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例：AS-2868等）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735に記載の化合物等）、グルコキナーゼ活性化薬（例：Ro-28-1675）等が挙げられる。
【０１５６】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例：トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＡＳ−３２０１、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例：ＮＧＦ、ＮＴ−３、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾールなど）等）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬（例：ルボキシスタウリン  メシレート(ruboxistaurin mesylate；ＬＹ−３３３５３１)等）、ＡＧＥ阻害剤（例：ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６、ALT-711、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン等）、活性酸素消去薬（例：チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例：チアプリド等）、ソマトスタチン受容体作動薬（BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
【０１５７】
高脂血症治療剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例：プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例：ナトリウム塩、カルシウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例：WO97/10224に記載の化合物、例えばＮ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）、フィブラート系化合物（例：ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、抗酸化剤（例：リポ酸、プロブコール）等が挙げられる。
【０１５８】
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例：カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII受容体拮抗剤（例：ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸等）、カルシウムチャネルブロッカー（例：マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等が挙げられる。
【０１５９】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例：デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例：SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物等）；ニューロペプチドY拮抗薬（例：CP-422935等）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例：SR-141716、SR-147778等）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：BVT-3498等）等）、膵リパーゼ阻害薬（例：オルリスタット、ＡＴＬ−９６２等）、β３アゴニスト（例：ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例：レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例：リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）、摂食抑制薬（例：P-57等）等が挙げられる。
【０１６０】
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例：サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例：エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例：スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例：アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例：クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１６１】
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例：サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例：メソトレキセート、５−フルオロウラシルおよびその誘導体等）、抗癌性抗生物質（例：マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例：ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
【０１６２】
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例：ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例：レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例：インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例：顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキンが好ましい。
抗炎症薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
【０１６３】
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例：ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン（例：ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例：アルガトロバン(aragatroban)など）、血栓溶解薬（例：ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例：塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げられる。
【０１６４】
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin  salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
ビタミン薬としては、例えばビタミンB1、ビタミンB12等が挙げられる。
【０１６５】
抗痴呆薬としては、例えばタクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）等が挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例：ジスチグミン）等が挙げられる。
【０１６６】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例：インドメタシン等）、プロゲステロン誘導体（例：メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例：デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例：エイコサペンタエン酸等）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明の化合物と併用することができる。
【０１６７】
さらに、糖化阻害剤(例：ALT-711等)、神経再生促進薬(例：Y-128、VX853、prosaptide等)、抗うつ薬(例：デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬（例：ラモトリジン、トリレプタル（Trileptal）、ケプラ（Keppra）、ゾネグラン（Zonegran）、プレギャバリン（Pregabalin）、ハーコセライド（Harkoseride）、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例：メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド(例：ABT-594)、エンドセリン受容体拮抗薬（例：ABT-627）、モノアミン取り込み阻害薬(例：トラマドル)、麻薬性鎮痛薬(例：モルヒネ)、GABA受容体作動薬（例：ギャバペンチン、ギャバペンチンMR剤）、α2受容体作動薬（例：クロニジン）、局所鎮痛薬（例：カプサイシン）、抗不安薬（例：ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例：シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例：アポモルフィン）なども本発明の化合物と併用することができる。
上記薬物Ｘは、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
【０１６８】
本発明の化合物と薬物Ｘとを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物または薬物Ｘを単独で投与する場合に比べて、本発明の化合物および／または薬物Ｘの投与量を低減することができる、
（２）本発明の化合物と作用機序が異なる薬物Ｘを選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる薬物Ｘを選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（４）本発明の化合物と薬物Ｘとを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
【０１６９】
本発明の化合物と薬物Ｘを組み合わせて使用する際、本発明の化合物と薬物Ｘの投与時期は限定されず、本発明の化合物と薬物Ｘとを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。薬物Ｘの投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
また、本発明の化合物と薬物Ｘの投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と薬物Ｘとが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と薬物Ｘとを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；薬物Ｘの順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【実施例】
【０１７０】
本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０ ℃ないし約３５ ℃を示す。％は、収率はmol/mol％を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積％を、その他は重量％を示す。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
【０１７１】
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ：  シングレット（singlet）
d ：  ダブレット（doublet）
t ：  トリプレット（triplet）
q ：  クァルテット（quartet）
m ：  マルチプレット（multiplet）
br ：  ブロード（broad）
J ：  カップリング定数（coupling  constant）
Hz ：  ヘルツ（Hertz）
CDCl3  ：  重クロロホルム
1H NMR ：  プロトン核磁気共鳴
【０１７２】
以下の参考例および実施例において、マススペクトル（MS）及び核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
MS測定機器：ウオーターズ社  ZMD、ウオーターズ社  ZQ2000またはマイクロマス社  プラットフォームII
イオン化法：電子衝撃イオン化法（Electron  Spray Ionization ：ESI）、または大気圧化学イオン化法（Atmospheric Pressure Chemical Ionization： APCI）。特記なき場合、ESIを用いた。
NMR測定機器：バリアン社  Varian Gemini 200(200MHz)、Varian Gemini 300(300MHz)、ブルカー・バイオスピン社  AVANCE 300。
【０１７３】
また、参考例および実施例における分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
分取ＨＰＬＣ機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：YMC Combiprep  ODS-A S-5 μｍ, 20 X 50 mm
溶媒：A液；  0.1％  トリフルオロ酢酸  含有水、
B液；  0.1％  トリフルオロ酢酸  含有アセトニトリル
グラジエントサイクルA: 0.00分（A液/B液＝90/10）, 1.20分（A液/B液＝90/10）, 4.75分（A液/B液＝0/100）, 7.30分（A液/B液＝0/100）, 7.40分（A液/B液＝90/10）, 7.50分（A液/B液＝90/10）.
グラジエントサイクルB: 0.00分（A液/B液＝95/5）, 1.00分（A液/B液＝95/5）, 5.20分（A液/B液＝5/95）, 6.40分（A液/B液＝5/95）, 6.50分（A液/B液＝95/5）, 6.60分（A液/B液＝95/5）.
流速：25  mL/min
検出法：UV  220nm
本明細書中、融点（m.p.）は、例えば、微量融点測定器（Ｂuｃｈｉ、Ｂ−５４５型）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
【０１７４】
参考例１  2-(4-ブロモ-3-メチルフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
【０１７５】
【化２２】
2006083154.tif 000023
【０１７６】
4-ブロモ-3-メチルフェノール (4.72 g、25.2 mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン (3.18 g、37.8 mmol) および p-トルエンスルホン酸ピリジニウム (0.628 g、2.50 mmol) のジクロロメタン(100 mL) 溶液を、室温で 24 時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、表題化合物 (7.11 g、未反応の 3,4-ジヒドロ-2H-ピランを含む) を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ：1.58-2.06(6H, m), 2.35(3H, s), 3.56-3.63(1H, m), 3.83-3.91(1H, m), 5.37(1H, t, J=3.1Hz), 6.77(1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.95(1H, d, J=3.0Hz), 7.39(1H, d, J=8.8Hz).
【０１７７】
参考例２  2'-メチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-カルバルデヒド
【０１７８】
【化２３】
2006083154.tif 000024
【０１７９】
2-(4-ブロモ-3-メチルフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (7.11 g、25.2 mmol、3,4-ジヒドロ-2H-ピランを含む)および(3-ホルミルフェニル)ボロン酸 (4.50 g、30.0 mmol) を 1 M 炭酸ナトリウム水溶液(60 mL)、エタノール (30 mL) およびトルエン (60 mL) の混液に溶解し、アルゴン置換した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.73 g、1.50 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、80 ℃ で 15 時間攪拌した。反応液を冷却後、水と酢酸エチルを加え、不溶物をセライト濾過した。濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (5%〜30% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製し、表題化合物 (6.16 g、収率 82%、2 工程) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.53-1.77(3H, m), 1.86-1.91(2H, m), 1.98-2.09(1H, m), 2.25(3H, s), 3.61-3.68(1H, m), 3.91-3.99(1H, m), 5.48(1H, t, J=3.2Hz), 6.95-7.00(2H, m), 7.15(1H, d, J=8.3Hz), 7.53-7.60(2H, m), 7.82-7.86(2H, m), 10.06(1H, s).
【０１８０】
参考例３  [2'-メチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メタノール
【０１８１】
【化２４】
2006083154.tif 000025
【０１８２】
2'-メチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-カルバルデヒド (13.6 g、45.9 mmol) を 1,2-ジメトキシエタン (70 mL) およびテトラヒドロフラン (70mL) の混液に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム (0.870 g、23.0 mmol) を加えた後、同温で 3 時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (15%〜50% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製し、表題化合物 (12.2 g、収率 89%) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.59-1.76(4H, m), 1.85-1.90(2H, m), 1.97-2.11(1H, m), 2.25(3H, s), 3.60-3.67(1H, m), 3.91-3.99(1H, m), 4.73(2H, d, J=5.8Hz), 5.46(1H, t, J=3.1Hz), 6.92-6.97(2H, m), 7.14(1H, d, J=8.1Hz), 7.22-7.41(4H, m).
【０１８３】
参考例４  2-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
【０１８４】
【化２５】
2006083154.tif 000026
【０１８５】
4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール (10.5 g、52.2 mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン (8.83 g、105 mmol) および p-トルエンスルホン酸ピリジニウム (2.64 g、10.5 mmol) のジクロロメタン(160 mL) 溶液を、室温で 80 時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン〜20% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製し、表題化合物 (11.5 g、収率 77%) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.56-1.75(3H, m), 1.80-2.07(3H, m), 2.37(6H, s), 3.55-3.64(1H, m), 3.83-3.93(1H, m), 5.37(1H, t, J=3.1Hz), 6.80(2H, s).
【０１８６】
参考例５  2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-カルバルデヒド
【０１８７】
【化２６】
2006083154.tif 000027
【０１８８】
参考例２と同様にして、2-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピランおよび (3-ホルミルフェニル)ボロン酸から表題化合物を黄色油状物として得た（収率83%）。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.57-1.78(3H, m), 1.82-1.93(2H, m), 1.99(6H, s), 2.04(1H, m), 3.65(1H, m), 3.97(1H, m), 5.47(1H, t, J=3.0Hz), 6.84(2H, s), 7.42(1H, m), 7.58(1H, t, J=7.5Hz), 7.67(1H, s), 7.86(1H, m), 10.05(1H, s).
【０１８９】
参考例６  [2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メタノール
【０１９０】
【化２７】
2006083154.tif 000028
【０１９１】
参考例３と同様にして、2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-カルバルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た（収率 83%）。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.55-1.79(4H, m), 1.80-1.93(2H, m), 2.00(6H, s), 2.03(1H, m), 3.64(1H, m), 3.97(1H, m), 4.73(2H, d, J=5.7Hz), 5.45(1H, t, J=3.0Hz), 6.81(2H,s), 7.07(1H, d, J=7.5Hz), 7.13(1H, s), 7.33(1H, d, J=7.5Hz), 7.40(1H, t, J=7.8Hz).
【０１９２】
参考例７  2,6-ジメチル-3'-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]ビフェニル-4-オール
【０１９３】
【化２８】
2006083154.tif 000029
【０１９４】
2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-カルバルデヒド (9.05 g、29.2 mmol) を 1,2-ジメトキシエタン (50 mL) およびテトラヒドロフラン (50 mL) の混液に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム (0.567 g、15.0 mmol) を加えた後、同温で 3 時間撹拌した。反応液に 10% クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (15%〜50% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製し、表題化合物 (3.24 g、収率 36%) を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.47-1.93(6H, m), 1.98(3H, s), 1.99(3H, s), 3.50-3.58(1H, m), 3.88-3.96(1H, m), 4.54(1H, d, J=12.1Hz), 4.68(1H, s), 4.73(1H, t, J=3.4Hz), 4.83(1H, d, J=12.1Hz), 6.59(2H, s), 7.04(1H, d, J=7.3Hz), 7.13(1H, s), 7.30-7.34(1H, m), 7.38(1H, t, J=7.3Hz).
【０１９５】
参考例８  2-{[4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン
【０１９６】
【化２９】
2006083154.tif 000030
【０１９７】
2,6-ジメチル-3'-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]ビフェニル-4-オール (1.78 g、5.70 mmol)、ベンジルアルコール (0.885 mL、8.55 mmol) およびトリブチルホスフィン (2.13 mL、8.55 mmol) のトルエン (80 mL) 溶液を氷冷下攪拌し、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (2.16 g、8.55 mmol) を少量ずつ加え、室温まで昇温して 24 時間撹拌した。反応液にヘキサン (40 mL) を加え、析出した不溶物を濾別して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン〜10% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製して、表題化合物を無色油状物 (1.71 g、収率 75%) として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.47-1.93(6H, m), 2.01(3H, s), 2.02(3H, s), 3.50-3.57(1H, m), 3.88-3.96(1H, m), 4.54(1H, d, J=12.2Hz), 4.73(1H, t, J=3.5Hz), 4.83(1H, d, J=12.2Hz), 5.07(2H, s), 6.75(2H, s), 7.05(1H, d, J=7.2Hz), 7.14(1H, s), 7.30-7.48(7H, m).
【０１９８】
参考例９  [4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メタノール
【０１９９】
【化３０】
2006083154.tif 000031
【０２００】
2-{[4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン (1.71 g、4.25 mmol) および p-トルエンスルホン酸 一水和物 (80.8 mg、0.425 mmol) のメタノール (15 mL) 溶液を室温で 20 時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20%〜50% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製して、表題化合物 (1.13 g、収率 84%) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.65(1H, t, J=5.9Hz), 2.01(6H, s), 4.73(2H, d, J=5.9Hz), 5.07(2H, s), 6.75(2H, s), 7.07(1H, d, J=7.3Hz), 7.13(1H, s), 7.30-7.48(7H, m).
【０２０１】
参考例１０  2-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン
【０２０２】
【化３１】
2006083154.tif 000032
【０２０３】
参考例８と同様にして、2,6-ジメチル-3'-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]ビフェニル-4-オールおよび 2-エトキシエタノールから表題化合物を無色油状物として得た（収率 74%）。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.48-1.94(6H, m), 2.00(3H, s), 2.01(3H, s), 3.50-3.57(1H, m), 3.62(2H, q, J=7.1Hz), 3.80(2H, t, J=5.0Hz), 3.88-3.96(1H, m), 4.14(2H, t, J=5.0Hz), 4.54(1H, d, J=12.1Hz), 4.72(1H, t, J=3.5Hz), 4.82(1H, d, J=12.1Hz), 6.69(2H, s), 7.04(1H, d, J=7.3Hz), 7.13(1H, s), 7.32(1H, d, J=7.3Hz), 7.38(1H, t, J=7.3Hz).
【０２０４】
参考例１１  [4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メタノール
【０２０５】
【化３２】
2006083154.tif 000033
【０２０６】
参考例９と同様にして、2-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}テトラヒドロ-2H-ピランから表題化合物を無色油状物として得た（収率 82%）。
MS m/z 301(MH+).
【０２０７】
参考例１２  (2E)-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)アクリル酸エチル
【０２０８】
【化３３】
2006083154.tif 000034
【０２０９】
氷冷したジエチルホスホノ酢酸エチル (9.45 g、42.1 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60% 油性、1.54 g、38.5 mmol) を加えて 15 分間撹拌した後、2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド (5.00 g、32.4 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液を滴下した。混合物を室温で 2 時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製し、表題化合物(7.07 g、収率 97%) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.33(3H, t, J=7.1Hz), 3.83(3H, s), 4.26(2H, q, J=7.1Hz), 6.41(1H, d, J=16.2Hz), 6.61-6.73(2H, m), 7.45(1H, t, J=8.6Hz), 7.75(1H, d, J=16.2Hz).
【０２１０】
参考例１３  3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン酸エチル
【０２１１】
【化３４】
2006083154.tif 000035
【０２１２】
(2E)-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)アクリル酸エチル (7.07 g、31.5 mmol)、テトラヒドロフラン (50 mL)、エタノール (5 mL) および酸化白金 (300 mg) の混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製し、表題化合物(5.97 g、収率 84%) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 2.58(2H, t, J=7.6Hz), 2.90(2H, t, J=7.6Hz), 3.77(3H, s), 4.12(2H, q, J=7.2Hz), 6.57-6.63(2H, m), 7.07-7.13(1H, m).
【０２１３】
参考例１４  3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル
【０２１４】
【化３５】
2006083154.tif 000036
【０２１５】
3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン酸エチル (57.4 g, 254 mmol)および塩化アルミニウム (101 g, 761 mmol) のジクロロメタン (250 mL) 溶液に１−オクタンチオール (74.3 g, 508 mmol) を滴下した後、室温下で 2 時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、30分間撹拌した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製し、表題化合物(44.6 g、収率 83%) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 2.58(2H, t, J=8.1Hz), 2.89(2H, t, J=8.1Hz), 4.12(2H, q, J=7.2Hz), 6.51-6.56(2H, m), 7.01-7.06(1H, m).
【０２１６】
参考例１５  2',4'-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸エチル
【０２１７】
【化３６】
2006083154.tif 000037
【０２１８】
(2,4-ジメチルフェニル)ボロン酸 (3.0 g, 20.0 mmol)、3-ブロモ安息香酸エチル(4.3 g, 18.8 mmol)および炭酸セシウム(9.8 g, 30.0 mmol)をエタノール (20 mL) およびトルエン (80 mL) の混合溶液に加え、アルゴン置換した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.30 g、0.26 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、70 ℃ で 18時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０)に付し、表題化合物(5.0 g, 収率 100％)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ：1.39(3H,t,J=7.0Hz), 2.23(3H,s), 2.37(3H,s), 4.38(2H,q,J=7.0Hz), 7.02-7.54(5H,m), 8.00-8.05(2H,m).
【０２１９】
参考例１６  (2',4'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール
【０２２０】
【化３７】
2006083154.tif 000038
【０２２１】
2',4'-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸エチル(5.0 g, 19.7 mmol)の無水テトラヒドロフラン(50 mL)溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(0.91 g, 24.0 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液を氷冷した後、硫酸ナトリウム10水和物(8.0 g, 24.8 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物を無色油状物として得た（収率 96%）。
1H NMR (CDCl3) δ：2.24(3H,s), 2.36(3H,s), 4.73(2H,d,J=6.0Hz), 7.00-7.45(7H,m).
【０２２２】
参考例１７  2',4',6’-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
【０２２３】
【化３８】
2006083154.tif 000039
【０２２４】
参考例１５と同様にして、(2,4,6-トリメチルフェニル)ボロン酸と3-ブロモベンズアルデヒドより表題化合物を無色油状物として得た（収率 76%）。
MS m/z 225(MH+).
【０２２５】
参考例１８  (2',4',6’-トリメチルビフェニル-3-イル)メタノール
【０２２６】
【化３９】
2006083154.tif 000040
【０２２７】
2',4',6’-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(2.36 g, 10.5 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.40 g, 10.6 mmol)を加えた。氷冷下で3時間攪拌した後、反応溶液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝１：５〜１：２)に付し、表題化合物(1.66 g, 収率 70%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.00(6H,s), 2.33(3H,s), 4.73(2H,d,J=6.2Hz), 6.94(2H,s), 7.00-7.42(4H,m).
【０２２８】
参考例１９  6-メトキシ-2’,4’-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
【０２２９】
【化４０】
2006083154.tif 000041
【０２３０】
参考例１５と同様にして、1-ブロモ-2,4-ジメチルベンゼンと(5-ホルミル-2-メトキシフェニル)ボロン酸より表題化合物を無色油状物として得た（収率 87%）。
MS m/z 241(MH+).
【０２３１】
参考例２０  (6-メトキシ-2’,4’-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール
【０２３２】
【化４１】
2006083154.tif 000042
【０２３３】
参考例１８と同様にして、6-メトキシ-2’,4’-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒドより表題化合物を無色油状物として得た（収率 88%）。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.01(6H,s), 3.74(3H,s), 4.65(2H,d,J=5.2Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,d,J=2.2Hz), 7.06-7.24(3H,m), 7.35(1H,dd,J=2.6, 8.4Hz).
【０２３４】
参考例２１  2',4',6’-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸エチル
【０２３５】
【化４２】
2006083154.tif 000043
【０２３６】
参考例１５と同様にして、(2,4,6-トリメチルフェニル)ボロン酸と3-ブロモ安息香酸エチルより表題化合物を無色油状物として得た（収率 80%）。
MS m/z 269(MH+).
【０２３７】
参考例２２  4’-ブロモメチル-2',6’-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸エチル及び2’-ブロモメチル-4',6’-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸エチル
【０２３８】
【化４３】
2006083154.tif 000044
【０２３９】
2',4',6’-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸エチル(1.0 g, 3.73 mmol)、N-ブロモこはく酸イミド(0.70 g, 3.93 mmol)および2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)(65 mg, 0.40 mmol)の四塩化炭素(30 mL)溶液を80℃で5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、析出した不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：５)に付し、表題化合物の混合物(0.82 g, 収率 64%)を無色油状物として得た。混合物は分離せずに、次の反応に用いた。
MS m/z 348(MH+).
【０２４０】
参考例２３  [4’-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2',6’-ジメチルビフェニル-3-イル]メタノール及び[2’-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4',6’-ジメチルビフェニル-3-イル]メタノール
【０２４１】
【化４４】
2006083154.tif 000045
【０２４２】
p-フルオロフェノール(0.32 g, 2.85 mmol)と水素化ナトリウム(89 mg, 2.60 mmol)の無水テトラヒドロフラン(20 mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の混合溶液を、氷冷下20分間攪拌した。その溶液に、参考例22で得られた混合物(0.82 g, 2.36 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた淡黄色油状物を無水テトラヒドロフラン(30 mL)に溶解し、氷冷した。この溶液に1.5 mol/l-水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液(5.0 mL, 7.5 mmol)を滴下した。この溶液を氷冷下で5時間攪拌した後、反応溶液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：５〜１：３〜１：１)に付し、表題化合物の混合物(0.74 g, 収率 93%)を無色油状物として得た。混合物は分離せずに、次の反応に用いた。
MS m/z 319(M-OH).
【０２４３】
参考例２４  3-[4-[(3-ブロモベンジル)オキシ]フェニル]プロパン酸メチル
【０２４４】
【化４５】
2006083154.tif 000046
【０２４５】
3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル (0.3 g, 1.67 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4.0 mL)溶液に、0℃撹拌下60%水素化ナトリウム（0.073 g, 1.83 mmol）を加え、同温にて15分間撹拌した。次いで、本混合物に、0℃撹拌下3-ブロモベンジルブロミド（0.44 g, 1.75 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、5%硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、無色粉末の表題化合物（0.84 g, 収率72%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.60(2H, t, J=7.8Hz), 2.90(2H, t, J=7.8Hz), 3.67(3H, s), 5.01(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.12(2H, d, J=8.4Hz), 7.25(1H, m), 7.35(1H, d, J=7.5Hz), 7.45(1H, d, J=7.5Hz), 7.59(1H, s).
【０２４６】
参考例２５  4'-(メトキシメトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
【０２４７】
【化４６】
2006083154.tif 000047
【０２４８】
4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(4.5 g, 19.9 mmol)、クロロメチルメチルエーテル(2.3 mL, 30.3 mmol)、炭酸カリウム(5.5 g, 39.8 mmol)及びヨウ化カリウム(0.66 g, 3.98 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)の混合溶液を70℃で20時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝３：９７〜１：９)に付し、表題化合物(1.7 g, 収率 32%)を無色油状物として得た。
MS m/z 271 (MH+)。
【０２４９】
参考例２６  [4'-(メトキシメトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メタノール
【０２５０】
【化４７】
2006083154.tif 000048
【０２５１】
参考例３と同様にして、4'-(メトキシメトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒドより表題化合物を無色油状物として得た（収率 89%）。
MS m/z 255 (MH+)。
【０２５２】
参考例２７  2,2-ジフルオロ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル
【０２５３】
【化４８】
2006083154.tif 000049
【０２５４】
シンセシス（Synthesis）、１３巻、１９１７−１９２４頁、２０００年に記載の方法に従って合成した2,2-ジフルオロ-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸エチル (1.72 g, 7.05 mmol)、および塩化アルミニウム (2.82 g, 21.2 mmol) のジクロロメタン (50 mL) 溶液に１−オクタンチオール (2.06 g, 14.1 mmol)を滴下した後、室温下で ２時間半撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、30分間撹拌した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（8%〜60%酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物 (0.90 g、収率 56%) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 3.30(2H, t, J=16.3Hz), 4.25(2H, q, J=7.2Hz), 4.84(1H, s), 6.74-6.82(2H, m), 7.13(2H, d, J=8.3Hz)。
【０２５５】
参考例２８  2-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)-6-メチルピリジン
【０２５６】
【化４９】
2006083154.tif 000050
【０２５７】
水酸化ナトリウム(0.23 g, 5.81 mmol)のメタノール(50 mL)溶液に、4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール (1.17 g, 5.81 mmol)を加え、室温で10分放置した後、濃縮乾固して4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール  ナトリウム塩(1.30 g)を得た。次いで、得られた4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール  ナトリウム塩(1.30 g)、2-ブロモ-6-メチルピリジン (1.0 g, 5.81 mmol)及び銅粉末 (11 mg, 0.17 mmol)の混合物を185℃にて1時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン/酢酸エチル＝5/1）にて精製し、淡黄色油状の表題化合物 (1.25 g、収率 74%) を得た。
MS (ESI+): 292 (M+H), 294。
【０２５８】
参考例２９  2',6'-ジメチル-4'-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]ビフェニル-3-カルバルデヒド
【０２５９】
【化５０】
2006083154.tif 000051
【０２６０】
参考例２と同様にして、2-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)-6-メチルピリジン及び(3-ホルミルフェニル)ボロン酸から表題化合物を無色油状物として得た(収率 94%)。
MS (ESI+): 318 (M+H)。
【０２６１】
参考例３０  {2',6'-ジメチル-4'-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]ビフェニル-3-イル}メタノール
【０２６２】
【化５１】
2006083154.tif 000052
【０２６３】
参考例３と同様にして、2',6'-ジメチル-4'-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]ビフェニル-3-カルバルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。(収率 98%)。
MS(ESI+): 320 (M+H)。
【０２６４】
参考例３１  2-ブロモ-5-(2-エトキシエトキシ)-1,3-ジメチルベンゼン
【０２６５】
【化５２】
2006083154.tif 000053
【０２６６】
4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール (12 g, 59.7 mmol)、ヨウ化カリウム (1.5 g, 9.0 mmol)及び炭酸カリウム (9.9 g, 71.6 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (80 mL)溶液に、室温攪拌下2-クロロエチルエチルエーテル(9.7 g, 89.3 mmol)を加え、70℃にて2日間攪拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水にて分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝19/1）にて精製し、黄色油状の表題化合物 (15.9 g、収率 98%) を得た。
MS (ESI+): 274 (M+H)。
【０２６７】
参考例３２  [4-(2-エトキシエトキシ)-2,6-ジメチルフェニル]ボロン酸
【０２６８】
【化５３】
2006083154.tif 000054
【０２６９】
2-ブロモ-5-(2-エトキシエトキシ)-1,3-ジメチルベンゼン (10.0 g, 36.6 mmol)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に、-78℃攪拌下n-ブチルリチウムヘキサン溶液 (1.6 M、25.1 mL, 40.2 mmol)を加えた。反応液を同温にて30分攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル (10.5 mL, 45.5 mmol)を加え、室温まで昇温させた後、3時間攪拌した。反応液に5規定塩酸 (20 mL)を加え、酢酸エチル及び水にて分液し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン/ジエチルエーテルにて洗浄、乾燥し、淡黄色結晶の表題化合物(5.9 g、収率 68%) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.36 (6H, s), 3.60 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.77 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.52 (2H, s), 6.58 (2H, s).
【０２７０】
参考例３３  4'-(2-エトキシエトキシ)-6-メトキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル
【０２７１】
【化５４】
2006083154.tif 000055
【０２７２】
3-ブロモ-4-メトキシ安息香酸メチル (0.90 g, 3.67 mmol)、[4-(2-エトキシエトキシ)-2,6-ジメチルフェニル]ボロン酸 (0.87 g, 3.67 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (0.13 g, 0.15 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(79 mg, 0.22 mmol)、リン酸三カリウム (1.56 g, 7.34 mmol)及びトルエン (20 mL)の混合物を窒素雰囲気下90℃にて18時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝9/1〜ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）にて精製し、黄色油状の表題化合物 (0.71 g、収率 54%) を得た。
MS (ESI+): 359 (M+H)。
【０２７３】
参考例３４  [4'-(2-エトキシエトキシ)-6-メトキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メタノール
【０２７４】
【化５５】
2006083154.tif 000056
【０２７５】
参考例１６と同様にして、4'-(2-エトキシエトキシ)-6-メトキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た(収率 100%)。
MS(ESI+):331 (M+H)。
【０２７６】
参考例３５  4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
【０２７７】
【化５６】
2006083154.tif 000057
【０２７８】
参考例２と同様にして、4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール及び(3-ホルミルフェニル)ボロン酸から表題化合物を淡黄色結晶として得た(収率 83%)。
MS (ESI+): 227 (M+H)。
【０２７９】
参考例３６  4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
【０２８０】
【化５７】
2006083154.tif 000058
【０２８１】
4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド (9.0 g, 39.8 mmol)及びイミダゾール (2.98 g, 43.8 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (100 mL)溶液に、室温攪拌下、tert-ブチルジメチルクロロシラン (6.6 g, 43.8 mmol)を加え室温にて4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝10/1〜ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）にて精製し、黄色油状の表題化合物 (10.5 g、収率 77%) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.25 (6H, s), 1.02 (9H, s), 1.97 (6H, s), 6.62 (2H, s), 7.44 (1H, dt, J=1.5, 7.5 Hz), 7.59 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.68 (1H, t, J=1.5 Hz), 7.86 (1H, dt, J=1.5, 7.5 Hz), 10.06 (1H, s).
【０２８２】
参考例３７  (4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール
【０２８３】
【化５８】
2006083154.tif 000059
【０２８４】
参考例３と同様にして、4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒドから表題化合物を無色結晶として得た(収率 89%)。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.23 (6H, s), 1.00 (9H, s), 1.96 (6H, s), 4.73 (2H, s), 6.58 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.13 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.40 (1H, t, J=7.5 Hz).
【０２８５】
参考例３８  (2E)-3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]アクリル酸tert-ブチル
【０２８６】
【化５９】
2006083154.tif 000060
【０２８７】
参考例１２と同様にして、4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド及びジエチルホスホノ酢酸tert-ブチルから表題化合物を無色結晶として得た(収率 94%)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 5.09 (2H, s), 6.24 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.32-7.49 (7H, m), 7.54 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【０２８８】
参考例３９  3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸tert-ブチル
【０２８９】
【化６０】
2006083154.tif 000061
【０２９０】
(2E)-3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]アクリル酸tert-ブチル (13.3 g, 42.8 mmol)、10%パラジウム炭素 (1.3 g)、エタノール (100 mL)及び酢酸エチル (30 mL)の混合物を水素雰囲気下室温にて19時間攪拌した。触媒を濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、無色結晶の表題化合物 (7.5 g、収率 79%) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 2.50 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.7 Hz).
【０２９１】
参考例４０  2,6-ジメチル-4-ニトロフェニル トリフルオロメタンスルホネート
【０２９２】
【化６１】
2006083154.tif 000062
【０２９３】
2,6-ジメチル-4-ニトロフェノール (5.0 g, 29.9 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL)溶液に、0℃攪拌下水素化ナトリウム (60%, 1.44 g, 35.9 mmol)を加え10分間攪拌した。N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド) (12.8 g, 35.9 mmol)を加え、同温でさらに2時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝10/1〜ヘキサン/酢酸エチル＝5/1）にて精製し、黄色油状の表題化合物 (9.2 g、収率 100%) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.50 (6H, s), 8.03 (2H, s).
【０２９４】
参考例４１  (2',6'-ジメチル-4'-ニトロビフェニル-3-イル)メタノール
【０２９５】
【化６２】
2006083154.tif 000063
【０２９６】
2,6-ジメチル-4-ニトロフェニル トリフルオロメタンスルホネート (9.2 g, 29.9 mmol)、3-(ホルミルフェニル)ボロン酸 (4.7 g, 31.4 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (1.10 g, 1.20 mmol)、rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (1.12 g, 1.80 mmol)、炭酸セシウム (14.6 g, 44.9 mmol)及びトルエン (150 mL)の混合物を窒素雰囲気下90℃にて18時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝9/1〜ヘキサン/酢酸エチル＝2/1）にて精製し、黄色油状物を得た(1.0 g)。次いで、得られた黄色油状物(1.0 g)、メタノール (10 mL)及びテトラヒドロフラン (10 mL)の混合物に、0℃攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム (74 mg, 1.96 mmol)を加え、同温にて2時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝4/1〜ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）にて精製し、淡黄色結晶の表題化合物 (0.44 g、収率 6%) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.74 (1H, t, J = 5.7 Hz), 2.11 (6H, s), 4.77 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.04 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.97 (2H, s).
【０２９７】
参考例４２  1-オキサ-6-チアスピロ[2.5]オクタン
【０２９８】
【化６３】
2006083154.tif 000064
【０２９９】
窒素雰囲気下室温で、トリメチルスルホキソニウム ヨージド(37.1 g、165.1 mmol) のジメチルスルホキシド  (120 mL) 懸濁液に水素化ナトリウム (6.10 g、152.4 mmol) をゆっくりと加え1 時間攪拌した後、テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン (14.8 g、127.0mmol) のジメチルスルホキシド (60 mL) 溶液を 20 分かけて滴下した。反応溶液をさらに室温で 14 時間攪拌した後、水で希釈してジエチルエーテルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を室温で放置し得られた結晶を少量のヘキサンで洗浄、乾燥することで表題化合物 (8.22 g、収率 50%) を無色針状結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.82(2H, m), 1.93-2.09(2H, m), 2.56-2.73(4H, m), 2.85-3.01(2H, m).
【０３００】
参考例４３  4'-[(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
【０３０１】
【化６４】
2006083154.tif 000065
【０３０２】
1-オキサ-6-チアスピロ[2.5]オクタン (6.33 g、48.6 mmol) と4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド (10.0 g、44.2 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (150 mL) 溶液に、室温攪拌下、炭酸カリウム (6.11 g、44.2 mmol)を加え、100 ℃で12 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に1 M 塩酸を加え溶液を中和し、酢酸エチルにより抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた油状物にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させた。結晶を濾取し、表題化合物 (12.3g、収率 78%) を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.76 - 1.91(2H, m), 2.00(6H, s), 2.06 - 2.17(2H, m), 2.19 (1H, s), 2.41 - 2.55(2H, m), 3.03 - 3.19(2H, m), 3.81(2H, s), 6.69(2H, s), 7.37 - 7.46(1H, m), 7.55 - 7.71(2H, m), 7.83 - 7.92(1H, m), 10.05(1H, s).
【０３０３】
参考例４４  4-({[3'-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オール
【０３０４】
【化６５】
2006083154.tif 000066
【０３０５】
参考例３と同様にして、4'-[(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒドから表題化合物を無色結晶として得た（収率 100%）。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.70(1H, t, J=5.8 Hz), 1.76-1.90(2H, m), 2.01(6H, s), 2.05-2.16(2H, m), 2.20(1H, s), 2.40-2.53(2H, m), 3.03-3.18(2H, m), 3.80(2H, s), 4.73(2H, d, J=5.8 Hz), 6.67(2H, s), 7.02-7.09(1H, m), 7.12(1H, s), 7.31-7.37(1H, m), 7.41(1H, t, J=7.4 Hz).
【０３０６】
参考例４５  3-ブロモ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル
【０３０７】
【化６６】
2006083154.tif 000067
【０３０８】
3-ブロモ-4-ヒドロキシ安息香酸 (50.4 g、232 mmol) 及び濃硫酸 (17 mL) のメタノール (330 mL) 溶液を24 時間加熱還流した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、減圧下にてメタノールを除去して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた結晶をジエチルエーテル/ヘキサンで洗浄して、表題化合物 (45.5 g、収率 85%) を淡桃色結晶として得た。
MS m/z 231 (MH+)。
【０３０９】
参考例４６  3-ブロモ-4-イソプロポキシ安息香酸メチル
【０３１０】
【化６７】
2006083154.tif 000068
【０３１１】
3-ブロモ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル (15.0 g、64.9 mmol)、2-ブロモプロパン (7.68 mL、77.9 mmol) 及びヨウ化カリウム (1.0 g、6.49 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (200 mL) 溶液に炭酸カリウム (13.5 g、97.4 mmol) を加え、80 ℃ で2 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン〜ヘキサン/酢酸エチル=9/1) で精製して、表題化合物 (14.6 g、収率 83%) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.41(6H, d, J=6.0Hz), 3.89(3H, s), 4.59-4.75(1H, m), 6.90(1H, d, J=8.9Hz), 7.94(1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 8.23(1H, d, J=2.1Hz)。
【０３１２】
参考例４７  (4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン
【０３１３】
【化６８】
2006083154.tif 000069
【０３１４】
参考例３６と同様にして、4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノールから表題化合物を無色油状物として得た（収率 97%）。
1H NMR (CDCl3) δ： 0.18(6H, s), 0.97(9H, s), 2.34(6H, s), 6.57(2H, s)。
【０３１５】
参考例４８  (4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸
【０３１６】
【化６９】
2006083154.tif 000070
【０３１７】
参考例３２と同様にして、(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランから表題化合物を淡黄色プリズム晶として得た（収率 53%）。
1H NMR (CDCl3) δ： 0.19(6H, s), 0.98(9H, s), 2.32(6H, s), 4.58(2H, s), 6.47(2H, s)。
【０３１８】
参考例４９  4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6-イソプロポキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル
【０３１９】
【化７０】
2006083154.tif 000071
【０３２０】
(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸 (500 mg、1.83 mmol) 及び3-ブロモ-4-イソプロポキシ安息香酸メチル (667 mg、2.38 mmol) を2 M 炭酸ナトリウム水溶液 (2.38 mL) 及びトルエン (20 mL) の混液に溶解し、アルゴン置換した後、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル (118 mg、0.29 mmol) 及びトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (67.0 mg、0.07 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、 1 日間加熱還流した。反応液を冷却後、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン〜ヘキサン/酢酸エチル=10/1) で精製して、表題化合物 (642 mg、収率 82%) を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 0.19-0.26(6H, m), 1.00(9H, s), 1.17(6H, d, J=6.0Hz), 1.92(6H, s), 3.87(3H, s), 4.42-4.57(1H, m), 6.57(2H, s), 6.95(1H, d, J=8.7Hz), 7.74(1H, d, J=2.3Hz), 7.99(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz)。
【０３２１】
参考例５０  (4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6-イソプロポキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール
【０３２２】
【化７１】
2006083154.tif 000072
【０３２３】
参考例１６と同様にして、4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6-イソプロポキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た（収率 85%）。
1H NMR (CDCl3) δ： 0.22(6H, s), 1.00(9H, s), 1.10(6H, d, J=6.2Hz), 1.94-1.98(6H, m), 4.16-4.31(1H, m), 4.64(2H, d, J=3.6Hz), 6.57(2H, s), 6.94(1H, d, J=8.5Hz), 7.04(1H, d, J=2.1Hz), 7.24-7.31(1H, m)。
【０３２４】
実施例１  3-(4-{[2'-メチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチル
【０３２５】
【化７２】
2006083154.tif 000073
【０３２６】
3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル (1.43 g、7.94 mmol)、[2'-メチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メタノール (2.37 g、7.94 mmol) およびトリブチルホスフィン (2.97 mL、11.9 mmol) のトルエン(120 mL) 溶液を氷冷下攪拌し、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (3.00 g、11.9 mmol) を少量ずつ加え、室温まで昇温して 24 時間撹拌した。反応液にヘキサン (60 mL) を加え、析出した不溶物を濾別して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン〜20% 酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、表題化合物を無色油状物 (3.05 g、収率 83%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.58-1.75(3H, m), 1.85-1.90(2H, m), 1.97-2.08(1H, m), 2.23(3H, s), 2.60(2H, t, J=7.8Hz), 2.89(2H, t, J=7.8Hz), 3.61-3.66(4H, m), 3.91-3.99(1H, m), 5.07(2H, s), 5.46(1H, t, J=3.1Hz), 6.88-6.97(4H, m), 7.08-7.16(3H, m), 7.24-7.27(1H, m), 7.35-7.43(3H, m).
【０３２７】
実施例２  3-(4-{[2'-メチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
【０３２８】
【化７３】
2006083154.tif 000074
【０３２９】
3-(4-{[2'-メチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチル (0.599 g、1.30 mmol) のメタノール(6 mL) およびテトラヒドロフラン (6 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、室温で 24 時間撹拌した。反応液に水を加え、10% クエン酸水溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物 (0.436 g、収率 75%) を無色針状晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.58-1.76(3H, m), 1.85-1.90(2H, m), 1.97-2.10(1H, m), 2.23(3H, s), 2.65(2H, t, J=7.6Hz), 2.91(2H, t, J=7.6Hz), 3.60-3.66(1H, m), 3.91-3.99(1H, m), 5.08(2H, s), 5.46(1H, t, J=3.1Hz), 6.89-6.97(4H, m), 7.11-7.16(3H, m), 7.24-7.27(1H, m), 7.35-7.43(3H, m).
【０３３０】
実施例３  3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチル
【０３３１】
【化７４】
2006083154.tif 000075
【０３３２】
3-(4-{[2'-メチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチル (3.78 g、8.21 mmol) および p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.156 g、0.821 mmol) のメタノール (60 mL) 溶液を室温で 2 時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20%〜60% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製して、表題化合物 (3.04 g、収率 98%) を無色粘稠性油状物として得た。
MS m/z 377 (MH+).
【０３３３】
実施例４  3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸
【０３３４】
【化７５】
2006083154.tif 000076
【０３３５】
実施例２と同様にして、3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た（収率 31%  ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.21(3H, s), 2.65(2H, t, J=7.7Hz), 2.91(2H, t, J=7.7Hz), 5.07(2H, s), 6.69-6.75(2H, m), 6.92(2H, d, J=8.7Hz), 7.09-7.15(3H, m), 7.23-7.26(1H, m), 7.35-7.43(3H, m).
【０３３６】
実施例５  3-{4-[(4'-メトキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチル
【０３３７】
【化７６】
2006083154.tif 000077
【０３３８】
実施例１と同様にして、3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチルおよびメタノールから表題化合物を淡黄色油状物として得た（収率 92%）。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.24(3H, s), 2.60(2H, t, J=7.8Hz), 2.89(2H, t, J=7.8Hz), 3.66(3H, s), 3.83(3H, s), 5.07(2H, s), 6.77-6.82(2H, m), 6.91(2H, d, J=8.7Hz), 7.10-7.17(3H, m), 7.24-7.27(1H, m), 7.35-7.43(3H, m).
【０３３９】
実施例６  3-{4-[(4'-メトキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸
【０３４０】
【化７７】
2006083154.tif 000078
【０３４１】
実施例２と同様にして、3-{4-[(4'-メトキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチルから表題化合物を無色針状晶として得た（収率 56%  ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.24(3H, s), 2.65(2H, t, J=7.7Hz), 2.91(2H, t, J=7.7Hz), 3.83(3H, s), 5.08(2H, s), 6.77-6.81(2H, m), 6.92(2H, d, J=8.7Hz), 7.11-7.18(3H, m), 7.24-7.27(1H, m), 7.36-7.44(3H, m).
【０３４２】
実施例７  3-(4-{[4'-(シクロプロピルメトキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチル
【０３４３】
【化７８】
2006083154.tif 000079
【０３４４】
実施例１と同様にして、3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチルおよびシクロプロピルメタノールから表題化合物を無色油状物として得た（収率 85%）。
MS m/z 431(MH+).
【０３４５】
実施例８  3-(4-{[4'-(シクロプロピルメトキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
【０３４６】
【化７９】
2006083154.tif 000080
【０３４７】
実施例２と同様にして、3-(4-{[4'-(シクロプロピルメトキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチルから表題化合物を無色針状晶として得た（収率 43%  ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 417(MH+).
【０３４８】
実施例９  3-{4-[(4'-イソプロポキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチル
【０３４９】
【化８０】
2006083154.tif 000081
【０３５０】
実施例１と同様にして、3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチルおよび2-プロパノールから表題化合物を無色油状物として得た（収率 78%）。
MS m/z 419(MH+).
【０３５１】
実施例１０  3-{4-[(4'-イソプロポキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸
【０３５２】
【化８１】
2006083154.tif 000082
【０３５３】
実施例２と同様にして、3-{4-[(4'-イソプロポキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチルから表題化合物を無色針状晶として得た（収率 56%  ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 405(MH+).
【０３５４】
実施例１１  3-(4-{[4'-(ベンジルオキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチル
【０３５５】
【化８２】
2006083154.tif 000083
【０３５６】
実施例１と同様にして、3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチルおよびベンジルアルコールから表題化合物を無色油状物として得た（収率 79%）。
MS m/z 467(MH+).
【０３５７】
実施例１２  3-(4-{[4'-(ベンジルオキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
【０３５８】
【化８３】
2006083154.tif 000084
【０３５９】
実施例２と同様にして、3-(4-{[4'-(ベンジルオキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチルから表題化合物を無色針状晶として得た（収率 45%  ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 453(MH+).
【０３６０】
実施例１３  3-[4-({2'-メチル-4'-[2-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)エトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸メチル
【０３６１】
【化８４】
2006083154.tif 000085
【０３６２】
実施例１と同様にして、3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチルおよび2-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)エタノールから表題化合物を茶色油状物として得た（収率 62%）。
MS m/z 502(MH+).
【０３６３】
実施例１４  3-[4-({2'-メチル-4'-[2-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)エトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸
【０３６４】
【化８５】
2006083154.tif 000086
【０３６５】
実施例２と同様にして、3-[4-({2'-メチル-4'-[2-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)エトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸メチルから表題化合物を無色板状晶として得た（収率 77%  ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 488(MH+).
【０３６６】
実施例１５  3-(4-{[2'-メチル-4'-(3-(ピリジン-2-イル)プロポキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチル
【０３６７】
【化８６】
2006083154.tif 000087
【０３６８】
3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチル (0.602 g、1.60 mmol)、3-(ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール (0.822 g、6.00 mmol) およびトリフェニルホスフィン (1.57 g、6.00 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液を氷冷下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル (40%トルエン溶液、2.72 mL、6.00 mmol) を加え、室温まで昇温して 42 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20%〜60% 酢酸エチル／ヘキサン) および分取HPLCで精製して、表題化合物を黄色粘稠性油状物 (0.446 g、収率 56%) として得た。
MS m/z 496(MH+).
【０３６９】
実施例１６  3-(4-{[2'-メチル-4'-(3-(ピリジン-2-イル)プロポキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
【０３７０】
【化８７】
2006083154.tif 000088
【０３７１】
3-(4-{[2'-メチル-4'-(3-(ピリジン-2-イル)プロポキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチル (0.401 g、0.809 mmol) のメタノール(5 mL) およびテトラヒドロフラン (5 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.5 mL) を加え、室温で 75 時間撹拌した。反応液に水を加え、10% クエン酸水溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (50% 酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物 (0.186 g、収率 48%) を無色プリズム晶として得た。
MS m/z 482(MH+).
【０３７２】
実施例１７  3-(4-{[2'-メチル-4'-(1-プロピルブトキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチル
【０３７３】
【化８８】
2006083154.tif 000089
【０３７４】
実施例１と同様にして、3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチルおよび4-ヘプタノールから表題化合物を無色油状物として得た（収率 65%）。
1H NMR (CDCl3) δ： 0.94(6H, t, J=7.2Hz), 1.31-1.81(8H, m), 2.22(3H, s), 2.60(2H, t, J=7.8Hz), 2.89(2H, t, J=7.8Hz), 3.66(3H, s) 4.23-4.31(1H, m), 5.07(2H, s), 6.74-6.80(2H, m), 6.88-6.93(2H, m), 7.10-7.16(3H, m), 7.25-7.28(1H, m), 7.36-7.43(3H, m).
【０３７５】
実施例１８  3-(4-{[2'-メチル-4'-(1-プロピルブトキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
【０３７６】
【化８９】
2006083154.tif 000090
【０３７７】
実施例２と同様にして、3-(4-{[2'-メチル-4'-(1-プロピルブトキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチルから表題化合物を無色針状晶として得た（収率 77%  ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
1H NMR (CDCl3) δ： 0.94(6H, t, J=7.3Hz), 1.33-1.76(8H, m), 2.22(3H, s), 2.65(2H, t, J=7.7Hz), 2.91(2H, t, J=7.7Hz), 4.23-4.31(1H, m), 5.07(2H, s), 6.73-6.80(2H, m), 6.92(2H, d, J=8.6Hz), 7.13(3H, d, J=8.6Hz), 7.24-7.28(1H, m), 7.35-7.43(3H, m).
【０３７８】
実施例１９  3-(4-{[4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチル
【０３７９】
【化９０】
2006083154.tif 000091
【０３８０】
実施例１と同様にして、3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルおよび[4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メタノールから表題化合物を無色油状物として得た（収率 76%）。
MS m/z 513(MH+).
【０３８１】
実施例２０  3-(4-{[4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸
【０３８２】
【化９１】
2006083154.tif 000092
【０３８３】
実施例２と同様にして、3-(4-{[4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た（収率 57%  ヘプタン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 485(MH+).
【０３８４】
実施例２１  3-(4-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチル
【０３８５】
【化９２】
2006083154.tif 000093
【０３８６】
実施例１と同様にして、3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルおよび[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メタノールから表題化合物を無色油状物として得た（収率 93%）。
MS m/z 495(MH+).
【０３８７】
実施例２２  3-(4-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸
【０３８８】
【化９３】
2006083154.tif 000094
【０３８９】
実施例２と同様にして、3-(4-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た（収率 77%  ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 467(MH+).
【０３９０】
実施例２３  3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチル
【０３９１】
【化９４】
2006083154.tif 000095
【０３９２】
実施例１と同様にして、3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルおよび[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メタノールから表題化合物を無色油状物として得た（収率 89%）。
MS m/z 507(MH+).
【０３９３】
実施例２４  3-{2-フルオロ-4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチル
【０３９４】
【化９５】
2006083154.tif 000096
【０３９５】
実施例３と同様にして、3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た（収率 97%）。
MS m/z 423(MH+).
【０３９６】
実施例２５  3-{2-フルオロ-4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸
【０３９７】
【化９６】
2006083154.tif 000097
【０３９８】
実施例２と同様にして、3-{2-フルオロ-4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。（収率 82%  ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 395(MH+).
【０３９９】
実施例２６  3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(1-プロピルブトキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチル
【０４００】
【化９７】
2006083154.tif 000098
【０４０１】
実施例１と同様にして、3-{2-フルオロ-4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチルおよび 4-ヘプタノールから表題化合物を無色油状物として得た（収率 88%）。
1H NMR (CDCl3) δ： 0.94(6H, t, J=7.2Hz), 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 1.33-1.76(8H, m), 1.98(6H, s), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 2.89(2H, t, J=7.6Hz), 4.12(2H, q, J=7.2Hz), 4.21-4.29(1H, m), 5.06(2H, s), 6.62-6.70(4H, m), 7.05-7.12(2H, m), 7.18(1H, s), 7.33-7.38(1H, m), 7.42(1H, t, J=7.5Hz).
【０４０２】
実施例２７  3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(1-プロピルブトキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸
【０４０３】
【化９８】
2006083154.tif 000099
【０４０４】
実施例２と同様にして、3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(1-プロピルブトキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色針状晶として得た（収率 62%  ヘプタン−酢酸エチルから再結晶)。
1H NMR (CDCl3) δ： 0.94(6H, t, J=7.3Hz), 1.33-1.76(8H, m), 1.97(6H, s), 2.64(2H, t, J=7.6Hz), 2.91(2H, t, J=7.6Hz), 4.21-4.29(1H, m), 5.06(2H, s), 6.63-6.71(4H, m), 7.06-7.13(2H, m), 7.18(1H, s), 7.33-7.38(1H, m), 7.42(1H, t, J=7.4Hz).
【０４０５】
実施例２８
3-[4-[[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸メチル
【０４０６】
【化９９】
2006083154.tif 000100
【０４０７】
3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(3.28 g, 18.2 mmol)、[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メタノール(5.15 g, 16.5mmol) およびトリフェニルホスフィン (5.63 g, 21.5 mmol) のテトラヒドロフラン (100mL) 溶液に、0℃撹拌下アゾジカルボン酸ジエチル (40％トルエン溶液, 9.7 mL) を滴下し、室温にて48時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=3/1）にて精製し、黄色油状の表題化合物 (2.92 g、収率 37%) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.78(3H, m), 1.82-1.90(2H, m), 1.98(6H, s), 2.02(1H, m), 2.59(2H, t, J=7.8Hz), 2.89(2H, t, J=7.8Hz), 3.62(1H, m), 3.66(3H, s), 3.97(1H, m), 5.08(2H, s), 5.45(1H, t, J=3.0Hz), 6.81(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.05-7.14(3H, m), 7.18(1H, s), 7.34-7.47(2H, m).
【０４０８】
実施例２９
3-[4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル]プロパン酸メチル
【０４０９】
【化１００】
2006083154.tif 000101
【０４１０】
3-[4-[[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸メチル(2.92 g, 6.15 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.12 g, 0.62 mmol)及びメタノール(60 mL)の混合物を室温にて2時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/2）にて精製し、赤色油状の表題化合物 (2.12 g、収率 88%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.96(6H, s), 2.59(2H, t, J=7.8Hz), 2.89(2H, t, J=7.8Hz), 3.66(3H, s), 4.63(1H, s), 5.08(2H, s), 6.59(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.05-7.13(3H, m), 7.17(1H, s), 7.35-7.45(2H, m).
【０４１１】
実施例３０
3-[4-[(4'-メトキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル]プロパン酸 
【０４１２】
【化１０１】
2006083154.tif 000102
【０４１３】
3-[4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル]プロパン酸メチル (0.20 g, 0.51 mmol)、メタノール (0.041 mL, 1.02 mmol) およびトリフェニルホスフィン (0.18 g, 0.67 mmol) のテトラヒドロフラン (4.0 mL) 溶液に、0℃撹拌下アゾジカルボン酸ジエチル (40％トルエン溶液, 0.30 mL) を滴下し、室温にて12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=3/1）にて精製し、黄色油状物 (0.13 g、収率65%) を得た。
ついで、本品、メタノール(2 mL)及びテトラヒドロフラン(4 mL)の混合物に、室温攪拌下、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.66 mL)を加え、同温にて1時間攪拌した。反応液を1規定塩酸にてpH3に調整し、酢酸エチルにて分液抽出した。酢酸エチル層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/2）にて精製し、無色結晶の表題化合物 (0.12 g、収率 89%) を得た。
MS(APCI-): 389(M-H).
【０４１４】
実施例３１
3-[4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル]プロパン酸
【０４１５】
【化１０２】
2006083154.tif 000103
【０４１６】
3-[4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル]プロパン酸メチル (0.18 g, 0.46 mmol)のメタノール(2 mL)及びテトラヒドロフラン(4 mL)混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.91 mL) を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルにて希釈し、1規定塩酸及び飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチル＝4/1より結晶化させ、無色結晶の表題化合物 (0.13 g、収率 74%) を得た。
MS(APCI-): 375(M-H).
【０４１７】
実施例３２
3-[4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル]プロパン酸メチル
【０４１８】
【化１０３】
2006083154.tif 000104
【０４１９】
3-[4-[(3-ブロモベンジル)オキシ]フェニル]プロパン酸メチル (0.5 g, 1.43 mmol)、4-クロロ-2-メチルフェニルボロン酸 (0.30 g, 1.72 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0) (0.083 g, 0.072 mmol)、炭酸ナトリウム (0.46 g, 4.29 mmol)、水 (5 mL)、エタノール (5 mL)及びトルエン (25 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下90℃にて16時間撹拌した。反応液を冷却後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜4/1）にて精製し、無色油状の表題化合物（0.50 g、収率 88%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.22(3H, s), 2.60(2H, t, J=7.8Hz), 2.90(2H, t, J=7.8Hz), 3.66(3H, s), 5.08(2H, s), 6.91(2H, d, J=8.7Hz), 7.08-7.28(6H, m), 7.34(1H, br), 7.38-7.46(2H, m).
【０４２０】
実施例３３
3-[4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル]プロパン酸
【０４２１】
【化１０４】
2006083154.tif 000105
【０４２２】
実施例３１と同様にして、3-[4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル]プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た(収率73％)。
MS(APCI-): 379(M-H), 381.
【０４２３】
実施例３４
3-[4-[(4'-フルオロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル]プロパン酸メチル
【０４２４】
【化１０５】
2006083154.tif 000106
【０４２５】
実施例３２と同様にして、3-[4-[(3-ブロモベンジル)オキシ]フェニル]プロパン酸メチル及び4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸から表題化合物を無色結晶として得た(収率 94％)。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.23(3H, s), 2.60(2H, t, J=7.8Hz), 2.90(2H, t, J=7.8Hz), 3.66(3H, s), 5.08(2H, s), 6.86-7.00(4H, m), 7.07-7.28(4H, m), 7.31-7.46(3H, m).
【０４２６】
実施例３５
3-[4-[(4'-フルオロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル]プロパン酸
【０４２７】
【化１０６】
2006083154.tif 000107
【０４２８】
実施例３１と同様にして、3-[4-[(4'-フルオロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル]プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た(収率81％)。
MS(APCI-): 363(M-H).
【０４２９】
実施例３６
3-[4-[[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸メチル
【０４３０】
【化１０７】
2006083154.tif 000108
【０４３１】
3-[4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル]プロパン酸メチル (0.20 g, 0.51 mmol)、2-エトキシエタノール (0.099 mL, 1.02 mmol) およびトリフェニルホスフィン (0.18 g, 0.67 mmol) のテトラヒドロフラン (4.0 mL) 溶液に、0℃撹拌下アゾジカルボン酸ジエチル (40％トルエン溶液, 0.30 mL) を滴下し、室温にて12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=3/1）にて精製し、無色油状物の表題化合物 (0.12 g、収率 51%) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J=6.9Hz), 1.98(6H, s), 2.59(2H, t, J=7.8Hz), 2.89(2H, t, J=7.8Hz), 3.62(2H, q, J=6.9Hz), 3.66(3H, s), 3.80(2H, t, J=5.1Hz), 4.14(2H, t, J=5.1Hz), 5.08(2H, s), 6.68(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.04-7.14(3H, m), 7.17(1H, s), 7.35-7.45(2H, m).
【０４３２】
実施例３７
3-[4-[[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸
【０４３３】
【化１０８】
2006083154.tif 000109
【０４３４】
3-[4-[[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸メチル(0.12 g, 0.26 mmol)をメタノール(2 mL)及びテトラヒドロフラン(4 mL)の混合溶液に溶解し、室温攪拌下、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.52 mL)を加え、同温にて２時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、1規定塩酸、水及び飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチル＝4/1より結晶化し、無色結晶の表題化合物(0.087 g、収率 75%) を得た。
MS(APCI-): 447(M-H).
【０４３５】
実施例３８
3-[4-[[4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸メチル 
【０４３６】
【化１０９】
2006083154.tif 000110
【０４３７】
実施例３６と同様にして、3-[4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル]プロパン酸メチル及びベンジルアルコールから表題化合物を無色油状物として得た(収率 63％)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.99(6H, s), 2.59(2H, t, J=7.8Hz), 2.89(2H, t, J=7.8Hz), 3.66(3H, s), 5.07(2H, s), 5.08(2H, s), 6.75(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.05-7.13(3H, m), 7.18(1H, s), 7.30-7.49(7H, m).
【０４３８】
実施例３９
3-[4-[[4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸 
【０４３９】
【化１１０】
2006083154.tif 000111
【０４４０】
実施例３７と同様にして、3-[4-[[4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た(収率 91％)。
MS(APCI-): 465(M-H).
m.p.：123 ℃。
【０４４１】
実施例４０
3-[4-[[4'-(シクロプロピルメトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸メチル
【０４４２】
【化１１１】
2006083154.tif 000112
【０４４３】
実施例３６と同様にして、3-[4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル]プロパン酸メチル及びシクロプロピルメタノールから表題化合物を無色油状物として得た(収率 69％)。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.31-0.39(2H, m), 0.60-0.69(2H, m), 1.27(1H, m), 1.98(6H, s), 2.59(2H, t, J=7.8Hz), 2.89(2H, t, J=7.8Hz), 3.66(3H, s), 3.81(2H, d, J=6.9Hz), 5.08(2H, s), 6.66(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.05-7.13(3H, m), 7.18(1H, s), 7.35-7.45(2H, m).
【０４４４】
実施例４１
3-[4-[[4'-(シクロプロピルメトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸
【０４４５】
【化１１２】
2006083154.tif 000113
【０４４６】
実施例３７と同様にして、3-[4-[[4'-(シクロプロピルメトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た(収率 76％)。
MS(APCI-): 429(M-H). 
【０４４７】
実施例４２
3-[4-[[4'-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸メチル
【０４４８】
【化１１３】
2006083154.tif 000114
【０４４９】
実施例３６と同様にして、3-[4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル]プロパン酸メチル及びN,N-ジメチルエタノールアミンから表題化合物を無色油状物として得た(収率 38％)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.98(6H, s), 2.35(6H, s), 2.59(2H, t, J=7.8Hz), 2.75(2H, t, J=5.7Hz), 2.89(2H, t, J=7.8Hz), 3.66(3H, s), 4.09(2H, t, J=5.7Hz), 5.08(2H, s), 6.68(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.05-7.13(3H, m), 7.18(1H, s), 7.35-7.45(2H, m).
【０４５０】
実施例４３
3-[4-[[4'-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
【０４５１】
【化１１４】
2006083154.tif 000115
【０４５２】
実施例３７と同様にして、3-[4-[[4'-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た(収率 87％)。本化合物は分取HPLCを用いて精製した。 
MS(APCI-): 446(M-H、フリー体として).
【０４５３】
実施例４４
3-{4-[(2',4'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチル
【０４５４】
【化１１５】
2006083154.tif 000116
【０４５５】
実施例１と同様にして、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチルと(2',4'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノールより表題化合物を得た（収率 83%）。
MS m/z 375 (MH+).
【０４５６】
実施例４５
3-{4-[(2',4'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸
【０４５７】
【化１１６】
2006083154.tif 000117
【０４５８】
実施例２と同様にして、3-{4-[(2',4'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチルより表題化合物を得た（収率 91%）。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.22(3H,s), 2.36(3H,s), 2.65(2H,t,J=7.6Hz), 2.91(2H,t,J=7.6Hz), 5.08(2H,s), 6.91(2H,d,J=8.4Hz), 7.00-7.46(9H,m).
【０４５９】
実施例４６
3-{4-[(2',4',6’-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチル
【０４６０】
【化１１７】
2006083154.tif 000118
【０４６１】
実施例１と同様にして、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチルと(2',4',6’-トリメチルビフェニル-3-イル)メタノールより表題化合物を得た（収率71%）。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.98(6H,s), 2.32(3H,s), 2.59(2H,t,J=7.6Hz), 2.89(2H,t,J=7.6Hz), 3.66(3H,s), 5.08(2H,s), 6.88(2H,d,J=8.8Hz), 6.93(2H,s), 7.05-7.48(6H,m).
【０４６２】
実施例４７
3-{4-[(2',4',6’-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸
【０４６３】
【化１１８】
2006083154.tif 000119
【０４６４】
実施例２と同様にして、3-{4-[(2',4',6’-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチルより表題化合物を得た（収率 88%）。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.98(6H,s), 2.32(3H,s), 2.64(2H,t,J=7.4Hz), 2.90(2H,t,J=7.4Hz), 5.08(2H,s), 6.89(2H,d,J=8.8Hz), 6.93(2H,s), 7.04-7.48(6H,m).
【０４６５】
実施例４８
3-(4-((6-メトキシ-2’,4’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸メチル
【０４６６】
【化１１９】
2006083154.tif 000120
【０４６７】
実施例１と同様にして、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチルと(6-メトキシ-2’,4’-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノールより表題化合物を得た（収率68%）。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.10(3H,s), 2.36(3H,s), 2.59(2H,t,J=7.6Hz), 2.90(2H,t,J=7.6Hz), 3.66(3H,s), 3.77(3H,s), 4.98(2H,s), 6.90(2H,d,J=8.8Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.00-7.17(5H,m), 7.20(1H,d,J=2.2Hz), 7.39(1H,dd,J=2.2, 8.4Hz).
【０４６８】
実施例４９
3-(4-((6-メトキシ-2’,4’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
【０４６９】
【化１２０】
2006083154.tif 000121
【０４７０】
実施例２と同様にして、3-(4-((6-メトキシ-2’,4’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸メチルより表題化合物を得た（収率100%）。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.10(3H,s), 2.36(3H,s), 2.65(2H,t,J=7.6Hz), 2.91(2H,t,J=7.6Hz), 3.77(3H,s), 4.99(2H,s), 6.84-7.18(8H,m), 7.20(1H,d,J=2.2Hz), 7.39(1H,dd,J=2.6, 8.4Hz).
【０４７１】
実施例５０
3-{2-フルオロ-4-[(2',4',6’-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチル
【０４７２】
【化１２１】
2006083154.tif 000122
【０４７３】
実施例１と同様にして、3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルと(2',4',6’-トリメチルビフェニル-3-イル)メタノールより表題化合物を得た（収率74%）。
MS m/z 421 (MH+).
【０４７４】
実施例５１
3-{2-フルオロ-4-[(2',4',6’-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸
【０４７５】
【化１２２】
2006083154.tif 000123
【０４７６】
実施例２と同様にして、3-{2-フルオロ-4-[(2',4',6’-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチルより表題化合物を得た（収率77%）。
APCI(-) 391 (M-H).
【０４７７】
実施例５２及び５３  3-{2-フルオロ-4-[(2’-(4-フルオロフェノキシメチル)-4',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチル（実施例５２）及び3-{2-フルオロ-4-[(4’-(4-フルオロフェノキシメチル)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチル（実施例５３）
【０４７８】
【化１２３】
2006083154.tif 000124
【０４７９】
参考例２３で得られた混合物(0.74 g, 2.20 mmol)、3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル(0.47 g, 2.21 mmol)、及びトリブチルホスフィン(0.71 mL, 2.85 mmol)の無水テトラヒドロフラン(40 mL)溶液に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.72 g, 2.85 mmol)を少量ずつ加え、室温で18時間撹拌した。反応液をジエチルエーテル(40 mL)で希釈し、析出物を濾別した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：５)に付し、表題化合物の混合物(1.08 g, 収率 93%)を淡黄色油状物として得た。混合物は分離せずに、次の反応に用いた。
MS m/z 531(MH＋).
【０４８０】
実施例５４及び５５
3-{2-フルオロ-4-[(2’-(4-フルオロフェノキシメチル)-4',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸（実施例５４）及び3-{2-フルオロ-4-[(4’-(4-フルオロフェノキシメチル)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸（実施例５５）
【０４８１】
実施例５２及び５３で得た3-{2-フルオロ-4-[(2’-(4-フルオロフェノキシメチル)-4',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチル及び3-{2-フルオロ-4-[(4’-(4-フルオロフェノキシメチル)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチルの混合物(1.08 g, 2.04 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)とエタノール(10 mL)の混合溶媒に溶解した。この溶液に85％水酸化カリウム(0.34 g, 5.15 mmol)の水溶液(5 mL)を加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をキラルカラム(CHIRALPAK)クロマトグラフィー(ヘキサン：2-プロパノール：酢酸＝94：6：0.1)に付し、各位置異性体を精製した。
3-{2-フルオロ-4-[(2’-(4-フルオロフェノキシメチル)-4',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸(657 mg, 収率 64％)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.03(3H,s), 2.38(3H,s), 2.63(2H,t,J=7.4Hz), 2.90(2H,t,J=7.4Hz), 4.59(2H,s), 5.00(2H,s), 6.57-7.18(9H,m), 7.23(2H,br s), 7.30-7.44(2H,m).
【０４８２】
【化１２４】
2006083154.tif 000125
【０４８３】
3-{2-フルオロ-4-[(4’-(4-フルオロフェノキシメチル)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸(141 mg, 収率 14％）を無色プリズム晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.02(6H,s), 2.05-3.00(4H,m), 4.97(2H,s), 5.07(2H,s), 6.62-6.72(2H,m), 6.90-7.14(7H,m), 7.16(2H,s), 7.36-7.50(2H,m).
【０４８４】
【化１２５】
2006083154.tif 000126
【０４８５】
実施例５６  3-{4-[(4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸tert-ブチル
【０４８６】
【化１２６】
2006083154.tif 000127
【０４８７】
実施例１と同様にして、(4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール及び3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸tert-ブチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た（収率 87％）。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.23 (6H, s), 1.00 (9H, s), 1.41 (9H, s), 1.95 (6H, s), 2.49 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.84 (2H, t, J=7.8 Hz), 5.07 (2H, s), 6.58 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.01 - 7.14 (3H, m), 7.18 (1H, s), 7.33 - 7.46 (2H, m).
【０４８８】
実施例５７  3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸tert-ブチル
【０４８９】
【化１２７】
2006083154.tif 000128
【０４９０】
3-{4-[(4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸tert-ブチル(2.38 g, 4.35 mmol)のテトラヒドロフラン (24 mL)溶液に、室温攪拌下テトラブチルアンモニウム  フルオリド (1Mテトラヒドロフラン溶液、4.79 mmol, 4.79 mL)を加え室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を水及び酢酸エチルにて分液した後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル＝3/1）にて精製し、無色油状の表題化合物 (1.69 g、収率 90%) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 1.96 (6H, s), 2.50 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.08 (2H, s), 6.59 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.04-7.14 (3H, m), 7.18 (1H, s), 7.35-7.45 (2H, m).
【０４９１】
実施例５８  3-[4-({4'-[2-エトキシ-1-(エトキシメチル)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチル
【０４９２】
【化１２８】
2006083154.tif 000129
【０４９３】
実施例１と同様にして、3-{2-フルオロ-4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチルおよび 1,3-ジエトキシプロパン-2-オールから表題化合物を無色油状物として得た（収率 65%）。
MS m/z 553 (MH+)。
【０４９４】
実施例５９  3-[4-({4'-[2-エトキシ-1-(エトキシメチル)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸
【０４９５】
【化１２９】
2006083154.tif 000130
【０４９６】
3-[4-({4'-[2-エトキシ-1-(エトキシメチル)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチル (0.665 g、1.20 mmol) のエタノール (6 mL) およびテトラヒドロフラン (6 mL) 混合溶液に、2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、室温で 72 時間撹拌した。反応液に水を加え、10% クエン酸水溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20%〜80% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製して、表題化合物 (0.588 g、収率 93%) を無色粘稠性油状物として得た。
MS m/z 525 (MH+)。
【０４９７】
実施例６０  3-(4-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパンアミド
【０４９８】
【化１３０】
2006083154.tif 000131
【０４９９】
3-(4-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸 (0.233 g、0.500 mmol)、7 M アンモニア／メタノール (0.4mL、2.80 mmol) 溶液、1-エチル-3-(3-アミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (2.88 g、1.50 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.230 g、1.50 mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン (0.448 mL、3.00 mmol)、トリエチルアミン (0.502 mL、3.60 mmol)及びアセトニトリル (3 mL) の混合液を室温で 27 時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (50% 酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (0.186 g、収率 80%) を無色油状物として得た。
MS m/z 466 (MH+)。
【０５００】
実施例６１  1-[3-(4-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパノイル]ピロリジン
【０５０１】
【化１３１】
2006083154.tif 000132
【０５０２】
実施例６０と同様にして、3-(4-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸およびピロリジンから表題化合物を淡黄色油状物として得た（収率 95%）。
MS m/z 520 (MH+)。
【０５０３】
実施例６２  3-(4-{[4'-(メトキシメトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
【０５０４】
【化１３２】
2006083154.tif 000133
【０５０５】
3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチル (0.50 g, 1.28 mmol)、炭酸カリウム (0.35 g, 2.56 mmol) およびヨウ化ナトリウム (0.19 g, 1.28 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL) 溶液に、室温撹拌下クロロメチルメチルエーテル (0.13 mL, 1.66 mmol)を加え、50℃にて24時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=3/1）にて精製し、無色油状物を得た。ついで、この油状物、メタノール(4 mL)及びテトラヒドロフラン(8 mL)の混合物に、室温攪拌下、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.6 mL)を加え、同温にて2時間攪拌した。反応液を1規定塩酸にてpH3に調整した後、酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/2）にて精製し、無色結晶の表題化合物 (0.12 g、収率 22%) を得た。
MS (APCI-): 419 (M-H)。
【０５０６】
実施例６３  3-{4-[(4'-エトキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸
【０５０７】
【化１３３】
2006083154.tif 000134
【０５０８】
実施例６２と同様にして、3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチル及びヨードエタンから表題化合物を無色結晶として得た(収率14%)。
MS (APCI-): 403 (M-H)。
【０５０９】
実施例６４  3-(4-{[4'-(2-ブトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
【０５１０】
【化１３４】
2006083154.tif 000135
【０５１１】
実施例６２と同様にして、3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチル及び2-クロロエチル n-ブチルエーテルから表題化合物を無色結晶として得た(収率 66%)。
MS (APCI-): 475 (M-H)。
【０５１２】
実施例６５  3-[4-({4'-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸
【０５１３】
【化１３５】
2006083154.tif 000136
【０５１４】
3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチル (0.50 g, 1.28 mmol)、2-(ベンジルオキシ)エタノール (0.20 mL, 1.41 mmol) およびトリブチルホスフィン (0.48 mL, 1.92 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に、0℃撹拌下1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (0.48 g, 1.92 mmol)を加えた。反応液を室温にて18時間撹拌した後、上述と等量の試薬（2-(ベンジルオキシ)エタノール、トリブチルホスフィン及び1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン）を加え同温にてさらに18時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=2/1）にて精製し、無色油状物を得た。ついで、この油状物、メタノール(4 mL)及びテトラヒドロフラン(8 mL)の混合物に、室温攪拌下、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.6 mL)を加え、同温にて2時間攪拌した。反応液を1規定塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/2）にて精製し、無色結晶の表題化合物 (0.26 g、収率 39%) を得た。
MS (APCI-): 509 (M-H)。
【０５１５】
実施例６６  3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(3-ピリジン-2-イルプロポキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
【０５１６】
【化１３６】
2006083154.tif 000137
【０５１７】
実施例６５と同様にして、3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチル及び3-(ピリジン-2-イル)プロパン-1-オールから表題化合物を無色油状物として得た(収率 28%)。
MS (APCI-): 494 (M-H)。
【０５１８】
実施例６７  3-{4-[(4'-ブトキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸
【０５１９】
【化１３７】
2006083154.tif 000138
【０５２０】
実施例６５と同様にして、3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチル及び１−ブタノールから表題化合物を無色結晶として得た(収率 45%)。
MS (APCI-): 431 (M-H)。
【０５２１】
実施例６８  3-[4-({4'-[2-(エチルチオ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸メチル
【０５２２】
【化１３８】
2006083154.tif 000139
【０５２３】
実施例１と同様にして、3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチル及び2-(エチルチオ)エタノールから表題化合物を淡黄色油状物として得た(収率 64%)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98 (6H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.67 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.85-2.97 (4H, m), 3.66 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.08 (2H, s), 6.66 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.04-7.14 (3H, m), 7.17 (1H, s), 7.35-7.47 (2H, m).
【０５２４】
実施例６９  3-[4-({4'-[2-(エチルチオ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸
【０５２５】
【化１３９】
2006083154.tif 000140
【０５２６】
実施例３７と同様にして、3-[4-({4'-[2-(エチルチオ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た収率47%)。
MS (APCI-): 463 (M-H)。
【０５２７】
実施例７０  3-[4-({4'-[2-(エチルチオ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸tert-ブチル
【０５２８】
【化１４０】
2006083154.tif 000141
【０５２９】
3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸tert-ブチル (1.69 g, 3.91 mmol)、2-(エチルチオ)エタノール (0.46 mL, 4.30 mmol) およびトリブチルホスフィン (1.46 mL, 5.86 mmol) のテトラヒドロフラン (33 mL) 溶液に、室温撹拌下1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (1.48 g, 5.86 mmol)を加えた。反応液を室温にて16時間撹拌した後、上述と等量の試薬（2-(エチルチオ)エタノール、トリブチルホスフィン及び1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン）を加え同温にてさらに16時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=4/1）にて精製し、無色油状の表題化合物 (1.40 g、収率 69%) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (9H, s), 1.99 (6H, s), 2.49 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.67 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.08 (2H, s), 6.66 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.05-7.14 (3H, m), 7.18 (1H, s), 7.35-7.45 (2H, m).
【０５３０】
実施例７１  3-[4-({4'-[2-(エチルスルホニル)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸tert-ブチル
【０５３１】
【化１４１】
2006083154.tif 000142
【０５３２】
3-[4-({4'-[2-(エチルチオ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸tert-ブチル(0.70 g, 1.34 mmol)のジクロロメタン (14 mL)溶液に、0℃攪拌下、m-クロロ過安息香酸(0.73 g, 2.96 mmol)を加え、同温にて2時間攪拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）にて精製し、淡黄色油状の表題化合物 (0.67 g、収率 74%) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.99 (6H, s), 2.49 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.19 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.42 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.44 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.08 (2H, s), 6.64 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03-7.14 (3H, m), 7.17 (1H, s), 7.36-7.48 (2H, m).
【０５３３】
実施例７２  3-[4-({4'-[2-(エチルスルホニル)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸
【０５３４】
【化１４２】
2006083154.tif 000143
【０５３５】
3-[4-({4'-[2-(エチルスルホニル)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸tert-ブチル(0.37 g, 0.67 mmol)のトルエン(3.7 mL)溶液に、室温攪拌下トリフルオロ酢酸(3.7 mL)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた結晶を濾取、洗浄、乾燥することにより、無色結晶の表題化合物 (0.24 g、収率 72%) を得た。
MS (APCI-): 495 (M-H)。
【０５３６】
実施例７３  3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(6-メチルピリジン-2-イル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸
【０５３７】
【化１４３】
2006083154.tif 000144
【０５３８】
実施例６５と同様にして、3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチル及び3-(6-メチルピリジン-2-イル)プロパン-1-オールから表題化合物を淡黄色油状物として得た(収率17%)。
MS (APCI-): 508 (M-H)。
【０５３９】
実施例７４  3-(4-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)-2,2-ジフルオロプロパン酸エチル
【０５４０】
【化１４４】
2006083154.tif 000145
【０５４１】
実施例１と同様にして、2,2-ジフルオロ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルおよび [4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メタノールから表題化合物を無色油状物として得た（収率 51%）。
MS m/z 513(MH+)。
【０５４２】
実施例７５  3-(4-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)-2,2-ジフルオロプロパン酸
【０５４３】
【化１４５】
2006083154.tif 000146
【０５４４】
実施例２と同様にして、3-(4-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)-2,2-ジフルオロプロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た（収率 79%）。
MS m/z 485(MH+)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 - 1.30 (3 H, m), 1.95 (6 H, s), 3.25 (2 H, t, J=16.7 Hz), 3.63 (2 H, q, J=7.0 Hz), 3.77 - 3.85 (2 H, m), 4.07 - 4.19 (2 H, m), 5.02 (2 H, s), 6.66 (2 H, s), 6.87 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.02 - 7.20 (4 H, m), 7.30 - 7.43 (2 H, m).
【０５４５】
実施例７６  3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチル
【０５４６】
【化１４６】
2006083154.tif 000147
【０５４７】
実施例１と同様にして、3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチル及びテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オールから表題化合物を無色油状物として得た(収率 12%)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.98 (6H, s), 1.99 - 2.11 (2H, m), 2.15 - 2.27 (2H, m), 2.53 - 2.65 (4H, m), 2.84 - 3.01 (4H, m), 3.66 (3H, s), 4.37 (1H, m), 5.08 (2H, s), 6.65 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.05 - 7.14 (3H, m), 7.18 (1H, s), 7.35 - 7.46 (2H, m).
【０５４８】
実施例７７  3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
【０５４９】
【化１４７】
2006083154.tif 000148
【０５５０】
実施例３７と同様にして、3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た(収率 55%)。
MS (ESI+): 477 (M+H)。
【０５５１】
実施例７８  3-[4-({4'-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸
【０５５２】
【化１４８】
2006083154.tif 000149
【０５５３】
3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチル (0.11 g, 0.22 mmol)のジクロロメタン (2.2 mL)溶液に、0℃攪拌下、m-クロロ過安息香酸(0.12 g, 0.49 mmol)を加え、同温にて2時間攪拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。ついで、残留物、メタノール(2 mL)及びテトラヒドロフラン(4 mL)の混合物に、室温攪拌下、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.44 mL)を加え、同温にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、1規定塩酸及び飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/1）にて精製し、無色結晶の表題化合物 (43 mg、収率 38%) を得た。
MS (ESI+): 509 (M+H)。
【０５５４】
実施例７９  3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(6-メチルピリジン-2-イル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸 塩酸塩
【０５５５】
【化１４９】
2006083154.tif 000150
【０５５６】
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(6-メチルピリジン-2-イル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸 (55 mg, 0.11 mmol)の酢酸エチル (2.2 mL)溶液に、4規定塩化水素酢酸エチル溶液 (81 μL, 0.32 mmol)を加え、減圧濃縮した。得られた結晶を濾取、洗浄、乾燥することにより、無色結晶の表題化合物 (42 mg、収率 71%) を得た。
MS (ESI+): 510 (M+H、フリー体として)。
【０５５７】
実施例８０  3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸  塩酸塩
【０５５８】
【化１５０】
2006083154.tif 000151
【０５５９】
3-{4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチル (0.40 g, 1.03 mmol)、(6-メチルピリジン-2-イル)メタノール(0.14 g, 1.13mmol) およびトリフェニルホスフィン (0.34 g, 1.31 mmol) のテトラヒドロフラン (8.0 mL) 溶液に、室温撹拌下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル (40％トルエン溶液、0.59mL, 1.13 mmol)を加えた。反応液を室温にて12時間撹拌した後、上述と等量の試薬（(6-メチルピリジン-2-イル)メタノール、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル）を加え同温にてさらに12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/1）にて精製し、無色油状物を得た。ついで、この油状物、メタノール (4 mL)及びテトラヒドロフラン (8 mL)の混合物に、室温攪拌下、1規定水酸化ナトリウム水溶液 (2.1 mL)を加え、同温にて2時間攪拌した。反応液を1規定塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/4）にて精製し、無色油状物を得た。この油状物を酢酸エチルに溶解し、4規定塩化水素酢酸エチル溶液を加え、減圧下に濃縮した。得られた結晶を濾取、洗浄、乾燥することにより、無色結晶の表題化合物 (0.24 g、収率 44%) を得た。
MS (APCI-): 480 (M-H、フリー体として)。
【０５６０】
実施例８１  3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[2-(6-メチルピリジン-2-イル)エトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸 塩酸塩
【０５６１】
【化１５１】
2006083154.tif 000152
【０５６２】
実施例８０と同様にして、3-[4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル]プロパン酸メチル及び2-(6-メチルピリジン-2-イル)エタノールから表題化合物を無色結晶として得た(収率 26%)。
MS (APCI-): 494 (M-H、フリー体として)。
【０５６３】
実施例８２  3-{4-[(2',6'-ジメチル-4'-ニトロビフェニル-3-イル)メトキシ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸エチル
【０５６４】
【化１５２】
2006083154.tif 000153
【０５６５】
実施例１と同様にして、(2',6'-ジメチル-4'-ニトロビフェニル-3-イル)メタノール及び3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た(収率 97%)。
MS (ESI+): 452 (M+H)。
【０５６６】
実施例８３  3-{4-[(2',6'-ジメチル-4'-ニトロビフェニル-3-イル)メトキシ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸
【０５６７】
【化１５３】
2006083154.tif 000154
【０５６８】
実施例３７と同様にして、3-{4-[(2',6'-ジメチル-4'-ニトロビフェニル-3-イル)メトキシ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た(収率 84%)。
MS (APCI-): 422 (M-H)。
【０５６９】
実施例８４  3-[4-({4'-[2-(エチルチオ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチル
【０５７０】
【化１５４】
2006083154.tif 000155
【０５７１】
実施例７０と同様にして、3-{2-フルオロ-4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチル及び2-(エチルチオ)エタノールから表題化合物を無色油状物として得た(収率 79%)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.98 (6H, s), 2.57 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.67 (2H, q, J=7.5 Hz), 2.86 - 2.96 (4H, m), 4.07 - 4.19 (4H, m), 5.06 (2H, s), 6.62 - 6.71 (4H, m), 7.04 - 7.13 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.33 - 7.47 (2H, m).
【０５７２】
実施例８５  3-[4-({4'-[2-(エチルスルホニル)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチル
【０５７３】
【化１５５】
2006083154.tif 000156
【０５７４】
実施例７１と同様にして、3-[4-({4'-[2-(エチルチオ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た(収率 89%)。
MS (ESI+): 543 (M+H)。
【０５７５】
実施例８６  3-[4-({4'-[2-(エチルスルホニル)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸
【０５７６】
【化１５６】
2006083154.tif 000157
【０５７７】
3-[4-({4'-[2-(エチルスルホニル)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチル (0.19 g, 0.35 mmol)、酢酸 (4.5 mL)、水(4.0 mL)及び濃硫酸 (0.65 mL)の混合物を90℃にて4時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜酢酸エチル）にて精製し、無色結晶の表題化合物 (0.12 g、収率 61%) を得た。
MS (APCI-): 513 (M-H)。
m.p.：126-127 ℃。
【０５７８】
実施例８７  3-[4-({4'-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチル
【０５７９】
【化１５７】
2006083154.tif 000158
【０５８０】
実施例７０と同様にして、3-{2-フルオロ-4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチル及び2-(ジエチルアミノ)エタノールから表題化合物を無色油状物として得た(収率 100%)。
MS (ESI+): 522 (M+H)。
【０５８１】
実施例８８  3-[4-({4'-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸  塩酸塩
【０５８２】
【化１５８】
2006083154.tif 000159
【０５８３】
3-[4-({4'-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチル (0.62 g, 1.18 mmol)、メタノール (5 mL)及びテトラヒドロフラン (10 mL)の混合物に、室温攪拌下、1規定水酸化ナトリウム水溶液 (2.4 mL)を加え、同温にて2時間攪拌した。反応液を1規定塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCにて精製し、無色油状物を得た。この油状物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水にて中和した後、水及び飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、4規定塩化水素酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥することにより無色結晶の表題化合物 (0.20 g、収率 32%) を得た。
MS (ESI+): 494 (M+H、フリー体として)。
【０５８４】
実施例８９  3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチル
【０５８５】
【化１５９】
2006083154.tif 000160
【０５８６】
実施例１と同様にして、3-{2-フルオロ-4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチル及び1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-2-オンから表題化合物を無色油状物として得た(収率 67%)。
MS (ESI+): 548 (M+H)。
【０５８７】
実施例９０  3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸
【０５８８】
【化１６０】
2006083154.tif 000161
【０５８９】
実施例３７と同様にして、3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た(収率 64%)。本化合物は分取HPLC（グラジエントサイクルA）にて精製した。
MS (ESI+): 520 (M+H)。
m.p.：139-140 ℃。
【０５９０】
実施例９１   3-(2-フルオロ-4-{[4'-(メトキシメトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸エチル
【０５９１】
【化１６１】
2006083154.tif 000162
【０５９２】
実施例1と同様にして、[4'-(メトキシメトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メタノール及び3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルより表題化合物を無色油状物として得た（収率 82%）。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 1.99(6H, s), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 2.90(2H, t, J=7.6Hz), 3.51(3H, s), 4.12(2H, q, J=7.2Hz), 5.06(2H, s), 5.19(2H, s), 6.60-6.75(2H, m), 6.80(2H, s), 7.02-7.50(5H, m).
【０５９３】
実施例９２   3-(2-フルオロ-4-{[4'-(メトキシメトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
【０５９４】
【化１６２】
2006083154.tif 000163
【０５９５】
実施例２と同様にして、3-(2-フルオロ-4-{[4'-(メトキシメトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸エチルより表題化合物を無色針状晶として得た（収率 88%）。
MS m/z 437 (MH+)。
【０５９６】
実施例９３  3-[4-({4'-[2-(エチルアミノ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチル
【０５９７】
【化１６３】
2006083154.tif 000164
【０５９８】
3-{2-フルオロ-4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチル (0.50 g, 1.18 mmol)、2-(エチルアミノ)エタノール (0.10 mL, 1.30 mmol) およびトリブチルホスフィン (0.44 mL, 1.78 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に、室温撹拌下1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (0.45 g, 1.78 mmol)を加えた。反応液を室温にて16時間撹拌した後、上述と等量の試薬（2-(エチルアミノ)エタノール、トリブチルホスフィン及び1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン）を加え同温にてさらに16時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC（グラジエントサイクルA）にて精製し、無色油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水にて中和した後、水及び飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮し、無色油状の表題化合物 (0.52 g、収率 58%) を得た。
MS (ESI+): 494 (M+H)。
【０５９９】
実施例９４  3-{4-[(4'-{2-[アセチル(エチル)アミノ]エトキシ}-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸エチル
【０６００】
【化１６４】
2006083154.tif 000165
【０６０１】
3-[4-({4'-[2-(エチルアミノ)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチル (0.27 g, 0.55 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (7 mg, 55 μmol)、無水酢酸 (0.10 mL, 1.09 mmol)及びピリジン (5.4 mL)の混合物を室温にて62時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜酢酸エチル）にて精製し、無色油状の表題化合物 (0.25 g、収率 85%) を得た。
MS (ESI+): 536 (M+H)。
【０６０２】
実施例９５  3-{4-[(4'-{2-[アセチル(エチル)アミノ]エトキシ}-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸
【０６０３】
【化１６５】
2006083154.tif 000166
【０６０４】
実施例３７と同様にして、3-{4-[(4'-{2-[アセチル(エチル)アミノ]エトキシ}-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た(収率 51%)。
MS (ESI+): 508 (M+H)。
【０６０５】
実施例９６  3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチル
【０６０６】
【化１６６】
2006083154.tif 000167
【０６０７】
3-{2-フルオロ-4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチル (1.2 g, 2.84 mmol)、(6-メチルピリジン-2-イル)メタノール(0.39 g, 3.12 mmol) およびトリフェニルホスフィン (0.95 g, 3.61 mmol) のテトラヒドロフラン (24 mL) 溶液に、室温撹拌下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル (40％トルエン溶液、1.54 mL, 3.12 mmol)を加えた。反応液を室温にて12時間撹拌した後、上述と等量の試薬（(6-メチルピリジン-2-イル)メタノール、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル）を加え同温にてさらに12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/1）にて精製し、無色油状の表題化合物 (1.3 g、収率 87%) を得た。
MS (ESI+): 528 (M+H)。
【０６０８】
実施例９７  3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸 塩酸塩
【０６０９】
【化１６７】
2006083154.tif 000168
【０６１０】
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチル (1.30 g, 2.46 mmol)、メタノール (6 mL)及びテトラヒドロフラン (10 mL)の混合物に、室温攪拌下、1規定水酸化ナトリウム水溶液 (4.9 mL)を加え、同温にて2時間攪拌した。反応液を1規定塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜酢酸エチル）にて精製し、油状物を得た。この油状物を酢酸エチルに溶解し、4規定塩化水素酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥することにより無色結晶の表題化合物 (1.14 g、収率 86%) を得た。
MS (ESI+): 500 (M+H、フリー体として)。m.p.：55-56 ℃。
【０６１１】
実施例９８  3-[2-フルオロ-4-({4'-[(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸エチル
【０６１２】
【化１６８】
2006083154.tif 000169
【０６１３】
4-({[3'-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オール (0.90 g、2.51 mmol)、 3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル (0.56 g、2.64 mmol) およびトリブチルホスフィン (0.86 mL、 3.26 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液に、室温攪拌下、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (0.85 g、3.26 mmol) を加え 10 時間撹拌した。生じた沈殿物を濾別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=2/1) で精製して、表題化合物 (1.24 g、収率 89%) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=7.2 Hz), 1.75-1.90(2H, m), 1.99(6H, s), 2.05-2.16(2H, m, J=13.9 Hz), 2.19(1H, s), 2.39-2.52(2H, m), 2.57(2H, t, J=7.6 Hz), 2.89(2H, t, J=7.6 Hz), 3.03-3.19(2H, m), 3.79(2H, s), 4.12(2H, q, J=7.2 Hz), 5.06(2H, s), 6.60-6.73(4H, m), 7.01-7.19(3H, m), 7.33-7.48(2H, m)。
【０６１４】
実施例９９  3-[2-フルオロ-4-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸エチル
【０６１５】
【化１６９】
2006083154.tif 000170
【０６１６】
実施例７１と同様にして、3-[2-フルオロ-4-({4'-[(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た（収率 72%）。
MS m/z 585 (MH+)。
【０６１７】
実施例１００  3-[2-フルオロ-4-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸
【０６１８】
【化１７０】
2006083154.tif 000171
【０６１９】
実施例３７と同様にして、3-[2-フルオロ-4-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た（収率 78%）。
MS m/z 557 (MH+)。
m.p.：198-199 ℃。
【０６２０】
実施例１０１  3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチル
【０６２１】
【化１７１】
2006083154.tif 000172
【０６２２】
氷冷した3-{2-フルオロ-4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチル (310 mg、0.736 mmol) のピリジン (8 mL) 溶液にメタンスルホニルクロリド (168 mg、1.47 mmol) を滴下した。混合物を室温で 2 日間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜1/1) で精製し、表題化合物(320 mg、収率 87%) を無色油状物として得た。
MS m/z 501(MH+)。
【０６２３】
実施例１０２  3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸
【０６２４】
【化１７２】
2006083154.tif 000173
【０６２５】
実施例２と同様にして、3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た（収率 61%）。
MS m/z 473(MH+)。
m.p.：124-125 ℃。
【０６２６】
実施例１０３  3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(3-チエニルスルホニル)オキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチル
【０６２７】
【化１７３】
2006083154.tif 000174
【０６２８】
実施例１０１と同様にして、3-{2-フルオロ-4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチルと3-チオフェンスルホニルクロリドから表題化合物を無色油状物として得た（収率 57%）。
MS m/z 569(MH+)。
【０６２９】
実施例１０４  3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(3-チエニルスルホニル)オキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸
【０６３０】
【化１７４】
2006083154.tif 000175
【０６３１】
実施例２と同様にして、3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(3-チエニルスルホニル)オキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た（収率 44%）。
MS m/z 541(MH+)。
【０６３２】
実施例１０５  3-(4-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-6-メトキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチル
【０６３３】
【化１７５】
2006083154.tif 000176
【０６３４】
実施例１と同様にして、3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル及び[4'-(2-エトキシエトキシ)-6-メトキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メタノールから表題化合物を淡黄色油状物として得た(収率 88%)。
MS (ESI+): 525 (M+H)。
【０６３５】
実施例１０６  3-(4-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-6-メトキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸
【０６３６】
【化１７６】
2006083154.tif 000177
【０６３７】
3-(4-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-6-メトキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチル (0.45 g, 0.86 mmol)、メタノール (4.5 mL)及びテトラヒドロフラン (9 mL)の混合物に、室温攪拌下、1規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.7 mL)を加え、同温にて2時間攪拌した。反応液を1規定塩酸にて中和した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/2）にて精製し、無色油状の表題化合物 (85 mg、収率 20%) を得た。
MS (ESI+): 497 (M+H)。
【０６３８】
実施例１０７  (2S)-2-{[(3'-{[4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【０６３９】
【化１７７】
2006083154.tif 000178
【０６４０】
実施例１と同様にして、3-{2-フルオロ-4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチル及び(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルより表題化合物を無色油状物として得た（収率 8.6%）。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.23(3H, t, J=7.4Hz), 1.48(9H, s), 1.70-2.10(4H, m), 1.98(6H, s), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 2.90(2H, t, J=7.6Hz), 3.30-3.50(3H, m), 4.11(2H, q, J=7.4Hz), 4.00-4.24(2H, m), 5.06(2H, s), 6.60-6.72(4H, m), 7.04-7.48(5H, m).
【０６４１】
実施例１０８  3-{4-[(4'-{[(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸
【０６４２】
【化１７８】
2006083154.tif 000179
【０６４３】
実施例２と同様にして、(2S)-2-{[(3'-{[4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルより表題化合物を無色固体として得た（収率 61%）。
MS (APCI-): 576 (M-H)。
【０６４４】
実施例１０９  3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチル
【０６４５】
【化１７９】
2006083154.tif 000180
【０６４６】
実施例１と同様にして、3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル及び{2',6'-ジメチル-4'-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]ビフェニル-3-イル}メタノールから表題化合物を無色油状物として得た(収率 94%)。
MS (ESI+): 514 (M+H)。
【０６４７】
実施例１１０  3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸
【０６４８】
【化１８０】
2006083154.tif 000181
【０６４９】
実施例１０６と同様にして、3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た(収率 62%)。
MS (ESI+): 486 (M+H)。
【０６５０】
実施例１１１  3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸  塩酸塩
【０６５１】
【化１８１】
2006083154.tif 000182
【０６５２】
実施例７９と同様にして、3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸から表題化合物を無色結晶として得た(収率 83%)。
MS (ESI+): 486 (M+H、フリー体として)。
【０６５３】
実施例１１２  3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチル
【０６５４】
【化１８２】
2006083154.tif 000183
【０６５５】
3-{2-フルオロ-4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチル (0.50 g, 1.18 mmol)、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オール (0.15 g, 1.30 mmol) およびトリフェニルホスフィン (0.31 g, 1.30 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に、室温撹拌下、アゾジカルボン酸ジエチル (40％トルエン溶液、0.70 mL, 1.53 mmol)を加えた。反応液を室温にて19時間撹拌した後、上述と等量の試薬（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オール、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル）を加え同温にてさらに6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=3/1）にて精製し、黄色油状の表題化合物 (0.53 g、収率 91%) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.98 (6H, s), 1.99 - 2.11 (2H, m), 2.16 - 2.27 (2H, m), 2.53 - 2.64 (4H, m), 2.85 - 3.01 (4H, m), 4.07 - 4.17 (2H, m), 4.32 - 4.42 (1H, m), 5.06 (2H, s), 6.62 - 6.71 (4H, m), 7.05 - 7.12 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.34 - 7.46 (2H, m).
【０６５６】
実施例１１３  3-[4-({4'-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチル
【０６５７】
【化１８３】
2006083154.tif 000184
【０６５８】
ジクロロメタンの代わりに酢酸エチルを用いる以外は実施例７１と同様にして、3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た(収率 45%)。
MS (ESI+): 555 (M+H)。
【０６５９】
実施例１１４  3-[4-({4'-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸
【０６６０】
【化１８４】
2006083154.tif 000185
【０６６１】
実施例３７と同様にして、3-[4-({4'-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た(収率 68%)。
MS (ESI+): 527 (M+H)。
m.p.：148-149 ℃。
【０６６２】
実施例１１５  3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチル
【０６６３】
【化１８５】
2006083154.tif 000186
【０６６４】
実施例７０と同様にして、3-{2-フルオロ-4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチル及び3-メチル-3-オキセタンメタノールから表題化合物を無色油状物として得た(収率 92%)。
MS (ESI+): 507 (M+H)。
【０６６５】
実施例１１６  3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸
【０６６６】
【化１８６】
2006083154.tif 000187
【０６６７】
実施例３７と同様にして、3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た(収率 67%)。
MS (ESI+): 479 (M+H)。
m.p.：112-113 ℃。
【０６６８】
実施例１１７  3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチル
【０６６９】
【化１８７】
2006083154.tif 000188
【０６７０】
実施例１１２と同様にして、3-{2-フルオロ-4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチル及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールから表題化合物を無色油状物として得た(収率 97%)。
MS (ESI+): 507 (M+H)。
【０６７１】
実施例１１８  3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸
【０６７２】
【化１８８】
2006083154.tif 000189
【０６７３】
実施例３７と同様にして、3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た(収率 47%)。
MS (ESI+): 479 (M+H)。
m.p.：123 ℃。
【０６７４】
実施例１１９  3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸
【０６７５】
【化１８９】
2006083154.tif 000190
【０６７６】
実施例３７と同様にして、3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た(収率 49%)。
MS m/z 495(MH+)。
【０６７７】
実施例１２０  3-[4-({4'-[3-(ジエトキシホスホリル)プロポキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチル
【０６７８】
【化１９０】
2006083154.tif 000191
【０６７９】
3-{2-フルオロ-4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチル (315 mg、 0.74 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) 溶液に、0 ℃ 攪拌下、水素化ナトリウム (60%、 31 mg、 0.78 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した後、(3-ブロモプロピル)ホスホン酸ジエチル (578 mg、2.23 mmol) とヨウ化カリウム (37 mg、0.22 mmol) を加え、60 ℃ でさらに一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜1/4)、続いて分取HPLC (グラジエントサイクル A) で精製して、表題化合物 (0.22 g、収率 50%) を無色油状物として得た。
MS m/z 601 (MH+)。
【０６８０】
実施例１２１  3-[4-({4'-[3-(ジエトキシホスホリル)プロポキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸
【０６８１】
【化１９１】
2006083154.tif 000192
【０６８２】
実施例３７と同様にして、3-[4-({4'-[3-(ジエトキシホスホリル)プロポキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た（収率 64%）。
MS m/z 573 (MH+)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.33(6H, t, J=7.1Hz), 1.85-2.19(10H, m), 2.62(2H, t, J=7.6Hz), 2.90(2H, t, J=7.6Hz), 4.03(2H, t, J=6.1Hz), 4.06-4.22(4H, m), 5.06(2H, s), 6.60-6.72(4H, m), 7.03-7.18(3H, m), 7.32-7.47(2H, m)。
【０６８３】
実施例１２２  3-{4-[(4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6-イソプロポキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸エチル
【０６８４】
【化１９２】
2006083154.tif 000193
【０６８５】
実施例１と同様にして、(4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6-イソプロポキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール及び3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た（収率 87%）。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.22(6H, s), 1.00(9H, s), 1.11(6H, d, J=6.0Hz), 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 1.94(6H, s), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 2.89(2H, t, J=7.6Hz), 4.12(2H, q, J=7.2Hz), 4.21-4.34(1H, m), 4.96(2H, s), 6.56(2H, s), 6.61-6.72(2H, m), 6.96(1H, d, J=8.5Hz), 7.04-7.13(2H, m), 7.31(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz)。
【０６８６】
実施例１２３  3-{2-フルオロ-4-[(4'-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチル
【０６８７】
【化１９３】
2006083154.tif 000194
【０６８８】
実施例５７と同様にして、3-{4-[(4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6-イソプロポキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た（収率 80%）。
MS m/z 481 (MH+)。
【０６８９】
実施例１２４  3-[2-フルオロ-4-({6-イソプロポキシ-2',6'-ジメチル-4'-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸エチル
【０６９０】
【化１９４】
2006083154.tif 000195
【０６９１】
実施例７０と同様にして、3-{2-フルオロ-4-[(4'-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸エチル及び3-メチル-3-オキセタンメタノールから表題化合物を無色油状物として得た（収率 72%）。
MS m/z 565 (MH+)。
【０６９２】
実施例１２５  3-[2-フルオロ-4-({6-イソプロポキシ-2',6'-ジメチル-4'-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸
【０６９３】
【化１９５】
2006083154.tif 000196
【０６９４】
実施例３７と同様にして、3-[2-フルオロ-4-({6-イソプロポキシ-2',6'-ジメチル-4'-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た（収率 87%）。
MS m/z 537 (MH+)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.15(6H, d, J=6.0Hz), 1.45(3H, s), 1.98(6H, s), 2.64(2H, t, J=7.7Hz), 2.90(2H, t, J=7.6Hz), 4.04(2H, s), 4.31 - 4.41(1H, m), 4.47(2H, d, J=5.8Hz), 4.66(2H, d, J=5.8Hz), 4.96(2H, s), 6.61 - 6.72(4H, m), 6.96(1H, d, J=8.5Hz), 7.03 - 7.14(2H, m), 7.32(1H, dd, J=8.5, 2.3Hz)．
【０６９５】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                                   ３０ mg
２）微粉末セルロース                                   １０ mg
３）乳糖                                               １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム                             １ mg
計  ６０ mg
上記１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                                   ３０ g
２）乳糖                                               ５０ g
３）トウモロコシデンプン                               １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム               ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム                             １ g
１０００錠    計 １４０ g
上記１）、２）および３）の全量と３０ｇの４）とを水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【０６９６】
実験例１  ヒト由来ＧＰＲ４０に対する本発明化合物のＥＣ５０値の決定
ＥＣ５０値の決定にはヒト由来ＧＰＲ４０を安定発現したＣＨＯ細胞株を用いた。特に記載が無い限りこれらのＣＨＯ細胞株は１０％牛胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むα−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて培養した。
アッセイ前日に、ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてリンスした後、０．０５％Ｔｒｙｐｓｉｎ・ＥＤＴＡ溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地１mLあたり３ｘ１０５個の細胞が含まれるように希釈し、Ｂｌａｃｋ  ｗｅｌｌｅｄ  ９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ（ｃｏｓｔｅｒ）に１穴あたり１００μＬずつ分注後、ＣＯ２培養器にて一晩培養した。このように調製したＣＨＯ細胞に各種試験化合物を添加し、この際の細胞内カルシウム濃度の変動をＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ）を用いて測定した。ＦＬＩＰＲにて細胞内カルシウム濃度の変動を測定するために、以下の前処置を施した。
まず、細胞に蛍光色素Ｆｌｕｏ３−ＡＭ（ＤＯＪＩＮ）を添加するため、あるいはＦＬＩＰＲアッセイを行う直前に細胞を洗浄するためのアッセイバッファーを作成した。ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１０００mL）に１Ｍ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．４、ＤＯＪＩＮ、２０mL）を加えた溶液（以下、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ溶液）に、プロべネシド（Ｓｉｇｍａ、７１０ｍｇ）を１Ｎ  ＮａＯＨ（５mL）に溶解後、さらにＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ溶液（５mL）を加えて混合した溶液（１０mL）を添加し、この溶液をアッセイバッファーとした。次にＦｌｕｏ３−ＡＭ（５０μｇ）をジメチルスルホキシド（Ｗａｋｏ、２１μＬ）に溶解し、さらに等量の２０％プルロン酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を加え混合後、牛胎児血清（１０５μＬ）を添加したアッセイバッファー（１０．６mL）に加え、蛍光色素溶液を調製した。アッセイ前日にＢｌａｃｋ  ｗｅｌｌｅｄ  ９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅにまきなおしたＣＨＯ細胞の培地を除き、直ちに蛍光色素溶液を１穴あたり１００μＬずつ分注後、ＣＯ２培養器にて１時間培養し、細胞に蛍光色素を取り込ませた。培養後の細胞は上記のアッセイバッファーを用いて洗浄した後、ＦＬＩＰＲにセットした。試験化合物は、事前にジメチルスルホキシドを用いて希釈し、ポリプロピレン製９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ（サンプルプレート）に２μＬずつ分注、−２０°Ｃで凍結保存した。解凍したサンプルプレートに０．０１５％ＣＨＡＰＳ（ＤＯＪＩＮ）入りアッセイバッファーを１９８μＬずつ添加し、細胞プレートと同時にＦＬＩＰＲにセットした。以上の前処置を施した後、ＦＬＩＰＲにて各種試験化合物添加後の細胞内カルシウム濃度の変動を測定した。そしてそれらの結果より、各試験化合物の用量反応曲線を作成し、ＥＣ５０値を算出した。その結果を表１に示した。
【０６９７】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【０６９８】
化合物（Ｉ）およびその塩並びにそのプロドラッグは、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しており、糖尿病などの予防・治療剤として用いることができる。