(57)【要約】【課題】本発明は、長期に亘って種々の温度、湿度条件下に曝されても、薬剤が制御された状態で初期状態と変わることなく安定的に溶出が行われる剤型、製剤とその製法を提供することを目的とする。【解決手段】疎水性重合体の水性分散液から誘導されるコーティングを有する安定化固体制御放出製剤は、全身活性治療剤、局所活性治療剤、消毒衛生剤、洗浄剤、フレグランスおよび肥料よりなる選択される活性剤を含む基体を可塑化された疎水性重合体の水性分散液でオーバーコーティングすること、次いで、加速化された保存条件に曝した後でも変化しないで活性剤の安定した溶出をコーティングされた基体がもたらすような硬化終点に達するまで可塑化疎水性重合体のガラス転移点より高温でコーティングされた支持体を硬化させることにより得られる。上述の硬化終点は、硬化直後の製剤の溶出特性を、温度37℃で相対湿度80％に於ける少なくとも１か月加速化された保存条件に曝した後の製剤の溶出特性と比較することにより測定する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療活性剤を有効量含有する固体基体を含んでなり、該固体基体は、コーティングされた基体が胃腸液に曝される場合に上記治療活性剤を制御して放出させるのに有効な量のエチルセルローズ水性分散液で制御されており、上記のコーティングされた基体は、温度40℃で相対湿度が75％に於いて少なくとも１カ月間加速化された保存条件下に曝された後に試験管内での溶出に付された場合に保存前に行なった試験管内での溶出の場合と比較して、何れの所定の溶出時点に於いても放出される治療活性剤の総量の約20％より多くは変動しないように治療活性剤の量を放出する、制御放出剤型。
【請求項２】
コーティングが、少なくとも12時間の間治療活性剤の有効な血中濃度を与えるのに十分であり、コーティングされた基体が、試験管内での溶出試験の際に、温度40℃で相対湿度が75％に於いて少なくとも１カ月間加速化された保存条件下に曝した後の溶出特性を、このような加速化された条件下に曝す前の溶出特性と比較した場合に、何れの時点においても放出される総活性剤の約20％より広くはないようなバンド範囲を与えることを特徴とする請求項１記載の剤型。
【請求項３】
コーティングされた基体を、可塑化されたエチルセルローズの水性分散液のガラス転移点より高い温度、および、約60〜約100％の相対湿度に於いて硬化させることにより、コーティング中の個々のエチルセルローズ粒子を凝集させ、そしてある環境液体に曝した場合にバンド範囲が得られるまで徐々に活性剤の放出を遅延させることを特徴とする請求項２記載の剤型。
【請求項４】
製剤を経口投与した場合に所望の治療効果を与えるのに十分な量の全身活性治療剤を含有する基体を含んでなり、該基体は約２〜約25％の重量増加となるまで可塑化されたエチルセルローズの水性分散液でコーティングされており、そのコーティングは100rpmの撹拌でｐＨ1.6〜7.2の水性緩衝液900mlを使用し37℃の条件下にＵＳＰパドル法で測定した場合に、１時間後の活性剤放出が約12.5〜約42.5重量％、２時間後の活性剤放出が約25〜約55重量％、４時間後の活性剤放出が約45〜約75重量％、そして８時間後の活性剤放出が約55〜約85重量％となるような活性剤の制御放出を得るのに十分であり、上記のコーティングされた基体は、40℃で相対湿度が75％に於いて少なくとも１カ月間加速化された保存条件下に付された場合、保存前に行なった試験管内での溶出と比較して、何れの時点でも放出される治療活性剤の総量の約20％より多くは変動しないような量の治療活性剤を試験管内での溶出の際に放出する固体の制御放出経口剤型。
【請求項５】
経口投与された場合に、少なくとも24時間治療に有効な血中濃度を与える請求項１〜４のいずれか１項に記載の剤型。
【請求項６】
重量増が約２〜約25％となるまで基体がコーティングされている請求項１〜５のいずれか１項に記載の剤型。
【請求項７】
治療活性剤が、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、胃腸薬、制吐剤、抗てんかん剤、血管拡張剤、鎮咳剤、去痰剤、抗喘息剤、ホルモン、利尿剤、抗低血圧剤、抗高血圧剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗痔核剤、ステロイド、催眠剤、向精神剤、抗下痢剤、粘液分解剤、鎮静剤、鬱血除去剤、緩下剤、ビタミンおよび興奮剤よりなる群から選択される請求項１〜６のいずれか１項に記載の剤型。
【請求項８】
基体が薬学的に許容されるビーズであり、水溶液と接触した場合に有効な制御放出用量を与えるのに十分な量で複数のコーティングされ硬化されたビーズがカプセル中に収納されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の剤型。
【請求項９】
基体が錠剤コアである請求項１〜８のいずれか１項に記載の剤型。
【請求項１０】
治療活性剤が、ヒドロモルヒネ、オキシコドン、モルヒネ、レボルファノール、メタドン、メペリジン、ヘロイン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、ブプレノルフィン、これらの塩、および混合物よりなる群から選択される請求項１〜８のいずれか１項に記載の剤型。
【請求項１１】
相対湿度約85％で約48〜約72時間の期間中コーティングを硬化させる請求項３記載の剤型。
【請求項１２】
コーティングが更に、硬化されコーティングされた基体からの活性剤の放出速度を調節するのに有効な量の放出調節剤を含んでなることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の剤型。
【請求項１３】
放出調節剤が親水性重合体、半透過性重合体、腐食促進性重合体、微孔性薄層を形成することのできる薬剤、多孔形成物質およびこれらの混合物よりなる群から選択される請求項１２記載の剤型。
【請求項１４】
コーティングが放出調節剤を約0.1〜約70％含有する請求項１２又は１３のいずれか１項に記載の剤型。
【請求項１５】
コーティングが放出調節剤を約0.1〜約50％含んでなる請求項１２記載の剤型。
【請求項１６】
コーティングが放出調節剤を約0.1〜約25％含有する請求項１２記載の剤型。
【請求項１７】
コーティングされた基体が、全身活性治療剤の放出を調節するコーティングの中を通る通路を少なくとも１つ含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の剤型。
【請求項１８】
放出調節剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ、乳糖、金属ステアリン酸塩、およびこれらの混合物よりなる群から選択される請求項１２記載の剤型。
【請求項１９】
温度40℃で相対湿度が75％に於いて３カ月間加速化された保存条件に曝した後にも変化しない活性剤の安定化された溶出をもたらす請求項１〜４のいずれか１項に記載の剤型。
【請求項２０】
製剤に含まれる活性剤の量の一部を基体のコーティングに配合する請求項４，５，７又は１０のいずれか１項に記載の剤型。
【請求項２１】
温度40℃相対湿度75％で少なくとも１カ月間の加速化された保存条件に曝した後の溶出特性を、加速化された保存条件に曝す前の溶出特性と比較した場合、バンド範囲が約15％より大きくは変動しないことを特徴とする請求項２記載の剤型。
【請求項２２】
温度40℃相対湿度75％で少なくとも１カ月間加速化された保存条件に曝した後の溶出特性を加速化された保存条件に曝す前の溶出特性と比較した場合、バンド範囲が約10％より大きくは変動しないことを特徴とする請求項２記載の剤型。
【請求項２３】
請求項１〜２２の経口固体剤型を経口投与することを含んでなるヒト患者の治療方法。
【請求項２４】
使用環境において所望の効果を与えるのに十分な量の活性剤を含有する基体を含んでなり、上記活性剤は局所活性治療剤、消毒剤、洗浄剤、フレグランス、肥料、デオドラント、染料、動物忌避剤、昆虫忌避剤、農薬、除草剤、殺カビ剤および植物生育促進剤よりなる群から選択され、上記基体は、製剤が環境液中に曝された場合に活性剤の制御放出をもたらすのに十分な量の可塑化されたエチルセルローズの水性分散液でコーティングされ、上記コーティングされた基体は、加速化された保存条件に曝した後にも変化しない活性剤の安定化された溶出をもたらすような硬化終点に達するまで、十分な期間、可塑化されたエチルセルローズの水性分散液のガラス転移温度より高温に於いて相対湿度約60〜約100％で硬化され、上記の硬化された終点は、硬化直後の製剤の溶出特性を温度37℃相対湿度80％で少なくとも１か月間加速化された保存条件に曝した後の製剤の溶出特性と比較することにより測定されることによりなる制御放出製剤。
【請求項２５】
重量増が約２〜約30％となるまで基体をコーティングする請求項２４記載の製剤。
【請求項２６】
局所活性治療剤が、殺カビ剤、抗生物質、抗ウイルス剤、呼気清浄剤、鎮咳剤、抗齲食剤、鎮痛剤、局所麻酔剤、殺菌剤、抗炎症剤、ホルモン剤、抗歯垢剤、酸度低下剤、歯科用知覚低下剤よりなる群から選択される請求項２４記載の製剤。
【請求項２７】
基体が錠剤コアである請求項２４記載の製剤。
【請求項２８】
硬化の終点に達するまで相対湿度約85％で約48〜約72時間の期間コーティングを硬化させる請求項２４記載の製剤。
【請求項２９】
コーティングが更に、硬化されコーティングされた基体からの活性剤の放出速度を調節するのに有効な量の放出調節剤を含んでなる請求項２４記載の製剤。
【請求項３０】
放出調節剤が親水性重合体、半透過性重合体、腐食促進性重合体、微孔性薄層を形成することのできる薬剤、多孔形成物質およびこれらの混合物よりなる群から選択される請求項２９記載の製剤。
【請求項３１】
コーティングが放出調節剤を約0.1〜約70％を含んでなる請求項２９又は３０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３２】
放出調節剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ、乳糖、金属ステアリン酸塩、およびこれらの混合物よりなる群から選択される請求項２９記載の剤型。
【請求項３３】
約12〜約24時間患者に治療上有効な血中濃度を与えるのに十分な量の治療活性剤を含有する固体基体を調製すること、
上記基体を十分な量の可塑化されたエチルセルローズ水性分散液でコーティングして、コーティングされた基体が環境液に曝された場合に活性剤の予め定めた制御放出が得られるようにすること、
加速化された保存条件に曝した後も変化しないような活性剤の安定化溶出をコーティングされた基体がもたらすような硬化終点に達するまで、可塑化されたエチルセルローズ水性分散液のガラス転移点より高温で相対湿度約60〜約100％でコーティングされた基体を硬化すること、ここで、上記終点は硬化直後の製剤の溶出特性を温度37℃相対湿度80％に於いて少なくとも１カ月間加速化された保存条件に曝した後の製剤の溶出特性と比較することにより測定すること、
並びに、患者に硬化されコーティングされた基体を含有する経口固体剤型を投与することにより約12〜約24時間所望の治療作用を得ること
の段階を含んでなる所定時間に亘り治療活性剤の有効な血中濃度を与える制御放出経口固体剤型で患者を治療する方法。
【請求項３４】
活性剤を含有する固体基体を調節すること、
上記基体を十分な量の可塑化されたエチルセルローズの水性分散液でコーティングして、コーティングされた基体が環境液に曝された場合に活性剤の予め定めた制御放出が得られるようにすること、
加速化された保存条件に曝した後も変化しないような活性剤の安定化溶出をコーティングされた基体がもたらすような硬化終点に達するまで、可塑化されたエチルセルローズ水性分散液のガラス転移点より高温で相対湿度約60〜約100％でコーティングされた基体を硬化すること、ここで、上記硬化終点は硬化直後の製剤の溶出特性を温度37℃相対湿度80％に於いて少なくとも１カ月間加速化された保存条件に曝した後の製剤の溶出特性と比較することにより測定すること
の段階を含んでなる活性剤の制御放出製剤を得るための方法。
【請求項３５】
活性剤が、全身活性治療剤、局所活性治療剤、消毒剤、洗浄剤、フレグランス、肥料、デオドラント、染料、動物忌避剤、昆虫忌避剤、農薬、除草剤、殺カビ剤および植物生育促進剤よりなる群から選択される請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
局所活性治療剤が、殺カビ剤、抗生物質、抗ウイルス剤、呼気清浄剤、鎮咳剤、抗齲食剤、鎮痛剤、局所麻酔剤、殺菌剤、抗炎症剤、ホルモン剤、抗歯垢剤、酸度低下剤、歯科用知覚低下剤よりなる群から選択される請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
治療活性剤を不活性ビーズの表面上にコーティングすること、および、十分な量の硬化されコーティングされたビーズをカプセル中に入れることにより経口剤型を調製することを更に含んでなる、基体が薬学的に許容される不活性ビーズを含有することを特徴とする請求項３３又は３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
錠剤中に治療活性剤を配合することにより経口投与のための基体を調製することを更に含んでなる請求項３３記載の方法。
【請求項３９】
硬化終点に達するまで約48〜約72時間、コーティングされた基体を硬化させる請求項３３又は３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
重量増約２〜約25％まで基体をコーティングすることを更に含んでなる請求項３３又は３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
治療活性剤が、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、胃腸薬、制吐剤、抗てんかん剤、血管拡張剤、鎮咳剤、去痰剤、抗喘息剤、ホルモン、利尿剤、抗低血圧剤、抗高血圧剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗痔核剤、ステロイド、催眠剤、向精神剤、抗下痢剤、粘液分解剤、鎮静剤、鬱血除去剤、緩下剤、ビタミンおよび興奮剤よりなる群から選択される請求項３３又は３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
治療活性剤が、ヒドロモルヒネ、オキシコドン、モルヒネ、レボルファノール、メタドン、メペリジン、ヘロイン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、ブプレノルフィン、これらの塩、および混合物よりなる群から選択される請求項３３又は３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
経口固体剤型が約24時間所望の治療効果を与えるような、請求項３３又は３４又は３７〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
硬化されコーティングされた基体からの活性剤の放出速度を調節するのに有効となるような量に、エチルセルローズの水性分散液中に放出調節剤を配合することを更に含んでなる請求項３３又は３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
放出調節剤が親水性重合体、半透過性重合体、腐食促進性重合体、微孔性薄層を形成することのできる薬剤、多孔形成物質およびこれらの混合物よりなる群から選択される請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
放出調節剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ、乳糖、金属ステアリン酸塩、およびこれらの混合物よりなる群から選択される請求項４４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、長期保存中に種々の温度および湿度に曝されても、含有する治療活性剤などの溶出状態が初期に於けるそれと比較して殆んど変動しないことを特徴とする活性剤の放出が安定した形で制御された剤型、製剤およびその製剤を得る方法に係るものである。
【背景技術】
【０００２】
あらゆる投与形態の製造、規制審査および承認に関する重要な１側面は長期間に亘るそれら形態の安定性に関係している。特定の投与形態に関して得られる安定性データはその保存寿命に直接影響を与える。製薬的投与形態の安定性は、特定の容器および環境下で保存されるとき、物理的、化学的、微生物学的、治療的、および毒性学的特性に関係がある。安定性試験の要件は、例えば、医薬品製造管理及び品質管理に関する基準（ＧＭＰ）、米国薬局方（ＵＳＰ）、並びに或る投与形態を上市する承認が請求されている国の規制要件に網羅されている。米国では、或る医薬品または医薬品製剤を試験し、最終的に上市する請求は新薬承認申請（ＮＤＡ）、簡略新薬承認申請（ＡＮＤＡ）または新薬治験申請（ＩＮＤ）によって行うことができる。
【０００３】
持続性放出投与製剤で使用される物質はしばしば、保存中の物理的安定性に関して特別の問題を提起する。例えば、このような製剤で使用されてきたワックスは長期間の維持により物理的変化を受けることが知られているので、製造時にワックスを安定化させるかまたは変化が生じるのを防止するような予防措置が取られる。脂肪およびワックス様物質は、純粋な状態で使用すると、不安定な形態で結晶し、製造時およびその後の保存中での安定性試験中の利用率の予測不可的な変化を生じさせることが知られている。
【０００４】
多くの場合に安定化された放出制御製剤を得るためには一定の戦略、例えば、個々の物質がそれらを製品に導入する前に安定な形態でありそして加工によってこの状態が変化しないことを保証すること、更なる添加剤を含めることによって不安定性を阻止すること、および投与形態の個々の物質を安定状態に至らしめた後に製品を最終的に完成させることを採用できることが知られている。
【０００５】
製品の水分量もまた製品の安定性に影響を与えることが認識されている。エチルセルローズのようなポリマーフィルムの水和値の変化によって水透過性および医薬品利用率が変わることがある。更に、アカシアのような結合剤は、水分や熱に曝されたとき溶出性が低下することが知られている。しかし乍ら、製品の水分含量は加工方法を制御しそして製品を適切に包装することによってかなり上首尾に制御することができる。
【０００６】
放出が制御された投与形態を開発するために、疎水性ポリマー、例えば或る種のセルローズ誘導体、ゼイン、アクリル樹脂、ワックス、高級脂肪族アルコールおよびポリ乳酸およびポリグリコール酸が先行技術で使用されてきた。錠剤、カプセル、坐剤、粒剤、ビーズまたは細粒剤のような放出制御投与形態を開発するためにこれらのポリマーを使用する方法は、これらの疎水性ポリマーで個々の投与単位を被覆することである。これらの疎水性被覆は溶液、分散液または乾燥状態のいずれからでも適用され得ることが知られている。これらのポリマーの大部分は水での溶出性が低いので、通常は、ポリマーを有機溶媒に溶出させそしてこの溶液を個々の医薬品形態（例えば、ビーズまたは錠剤）に噴霧し、そしてこの溶媒を蒸発除去することによって適用される。
【０００７】
フィルムコーティング錠若しくはビーズのような美的理由または味を隠すために製薬投与形態を被覆する場合には、疎水性ポリマーの水性分散液が先行技術で使用されてきた。しかし乍ら、これらの投与形態は投与形態中に含まれている活性医薬品を直ちに放出投与するために使用される。
【０００８】
疎水性被覆物の製造において有機溶媒を使用することは、可燃性、発癌性、環境的懸念および一般的な安全性に関する固有の問題のために、望ましくないと考えられている。しかし乍ら、エチルセルローズのような疎水性材料の水性分散液から誘導される放出制御被覆物を提供することは非常に望ましいと当該技術分野で考えられている。
【０００９】
現在まで、活性物質の放出制御を提供するために水性分散液から誘導される疎水性被覆物に依存する多数の製剤が実験的には製造されているが、残念なことに、このような製剤が商業的に実施可能であることは安定性の問題の故に証明されていない。ポリマーの水性分散液は安定な放出制御投与形態を製造するために使用されてきたが、これは遅延特性を得るためにポリマーの水性分散液被覆物を使用することによってではなくて、投与形態のマトリックス内への上記分散液の導入のような他の方法によってだけ可能であった。
【００１０】
数時間またはそれ以上に亘って活性物質の所望の放出プロフィールを得るためにポリマーの水性分散液を使用して被覆したとき、時間の経過によって、例えば、被覆した最終製品を、周囲条件を超える高温および／または湿気に曝される可能性のある或る期間保存したとき、溶出放出プロフィールは変化することが先行技術で知られている。この問題は、例えば、ドレスマン（Dressman）等、Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.、18（1991年）、654〜655頁、コントロールド  リリース  ソサイアティー  インコーポレーテッド（Controlled Release Society, Inc.）によって示されており、エチルセルローズを基剤とするフィルムで被覆したフェニルプロパノールアミンＨＣｌペレットは周囲湿度条件下で室温で安定であるにすぎないと彼は報告した。ムンデイ（Munday）等、Drug Devel. and Indus. Phar.、17（15）2135〜2143（1991年）も同様に、エチルセルローズとＰＥＧ（２：１）、およびエチルセルローズとオイドラギット(Eudragit)Ｌ（２：１）でフィルムコーティングしたフィルムコーティングテオフィリンミニ錠剤が圧力条件下での保存により溶出を妨げ、その放出低下の程度は温度に正比例するといわれ、一方相対湿度（ＲＨ）の影響は僅かであるように思われると報告した。ムンデイ等は、放出率の低下はポリマー被覆材料を通過する医薬品の分子拡散率の低下によるものであると結論し、そしてこの変化は実験的保存中に生じるポリマーの透過性の顕著な変化によるものであることを示唆した。
【００１１】
この不安定性の問題は、ポリマーを有機溶媒溶液から適用したときには存在しないことが知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
それ故、本発明の１つの目的は、使用環境に置いたとき活性物質の安定な溶出プロフィールがあるように、疎水性ポリマー、例えば、アルキルセルローズまたはアクリルポリマーの水性分散液で被覆した活性物質、例えば、治療的に活性の物質、消毒物質、洗浄物質、清浄化物質および肥料を含有するコアからなる放出制御錠剤を提供することである。
【００１３】
本発明のもう１つの目的は、有効量の活性物質からなり疎水性ポリマーの水性分散液で被覆されている多数の不活性ビーズからなり、加速化された保存条件に曝されても再現可能な安定な溶出性を提供する放出制御製剤を提供することである。
【００１４】
本発明のもう１つの目的は、加速化された保存条件に曝されたにも拘わらず、使用環境下に置いたとき活性物質の安定な溶出プロフィールがあるように、疎水性ポリマーの水性分散液で被覆した活性物質を含有するコアからなる放出制御錠剤を製造する方法を提供することである。
【００１５】
本発明の更にもう１つの目的は、被覆された製剤が周囲条件を超えて高い温度および／または湿度の保存条件に曝される可能性のある或る期間保存された後であっても、使用環境下に置いたとき活性物質の安定な溶出プロフィールがあるように、疎水性ポリマー水性分散液で被覆した活性物質を含有する基質からなる放出制御錠剤を提供することである。
【００１６】
本発明の更にもう１つの目的は、加速化された保存条件に曝されたにも拘わらず、製剤中に含有された活性物質の安定な溶出を提供するエチルセルローズのような疎水性ポリマーの水性分散液による製剤上の被覆物によって制御された放出が生じ、その結果上記溶出が有効期限日を付与する目的で米国食品医薬品庁（ＦＤＡ）のような政府規制当局によって受け入れられると思われる放出制御製剤を提供することである。
【００１７】
上記した目的および他の目的は本発明によって達成され、そして本発明は、使用される或る環境下で所望の効果をもたらすのに十分な量の活性物質を含有する基質からなる放出制御製剤に一部関係しており、該基質は、上記製剤を或る環境液体に曝したとき上記活性物質の制御された放出を得るのに十分な量の可塑化したエチルセルローズの水性分散液で被覆されている。被覆された基質は可塑化したエチルセルローズの水性分散液のガラス遷移温度より高い温度および約60％から約100％までの相対湿度で、上記被覆された基質が加速化された保存条件に曝された後に変化していない安定化された上記活性物質の溶出を提供する硬化終了点に達するまでの十分な時間硬化させ、その際上記終了点は硬化直後の製剤の溶出プロフィールを、例えば、37℃の温度および80％の相対湿度で１〜３カ月の加速化された保存条件に曝後の製剤の溶出プロフィールと比較することによって決定される。或る好ましい実施態様では、基質は重量が約２％から約25％まで増加するように被覆される。
【００１８】
他の実施態様では、被覆された基質は可塑化したエチルセルローズの水性分散液のガラス遷移温度より高い温度および約60％から約100％までの相対湿度で硬化させて上記被覆物中の個々のエチルセルローズ粒子を癒着させ、そして或る環境液体に曝したとき上記活性物質の放出を徐々に低下させ、最後には試験管内（in vitro）での溶出に付したとき、硬化され被覆された基質が硬化前の上記の被覆された基質の試験管内溶出と比較するとき、溶出曲線に沿ってどの時点でも放出される活性物質の総量の約20％より多くは変動しない量で上記活性物質を放出する終了点に達する。
【００１９】
本発明の更にもう１つの実施態様では、硬化した製剤は加速化された保存条件に曝された後に変化していない安定化された上記活性物質の溶出を提供し、その際安定化された溶出は上記製剤の有効期限日を付与する目的で米国食品医薬品庁によって適切であると考えられる。
【００２０】
他の好ましい実施態様は、活性物質の制御された放出を得るために有効量のエチルセルローズの水性分散液で被覆した基質からなる放出制御投与製剤に関係しており、該製剤は、40℃／75％相対湿度で少なくとも１カ月の加速化された保存条件に曝された後に、保存前に行った試験管内（インビトロ）での溶出と比較するとき、どの溶出時点でも、放出される治療的活性物質の総量の約20％より多くは変動しない治療的活性物質の量を放出する。
【００２１】
他の実施態様では、被覆された基質は試験管内（インビトロ）での溶出試験において、加速化された保存条件に曝された後に、加速化された保存条件に曝される前の溶出プロフィールと比較するとき、どの時点でも約20％以上広くないバンド範囲を提供する。
【００２２】
活性物質は、全身的に活性の治療物質、局所的に活性の治療物質、消毒剤、洗浄物質、芳香剤、肥料、防臭剤、染料、動物忌避剤、防虫剤、農薬、除草剤、殺菌剤および植物生長刺激剤を含むがこれらに限定されない多種多様な用途のために選択することができる。
【００２３】
本発明は更に、固形の放出制御経口投与製剤を経口的に投与するとき、所望の治療効果をもたらすのに十分な量の全身的に活性の治療物質を含有する基質からなる固形の放出制御経口投与製剤に関係するものである。基質は可塑化されたエチルセルローズの水性分散液で被覆され、そして可塑化されたエチルセルローズの水性分散液のガラス遷移温度より高い温度および約60％から約100％までの相対湿度で、900mlの水性緩衝液（1.6から7.2の間のｐＨ）、37℃、100rpmで米国薬局方パドル（Paddle）法によって測定するとき、１時間後に約５％から約42.5％（重量）までの活性物質が放出され、２時間後に約15％から約60％（重量）までの活性物質が放出され、４時間後に約17％から約75％（重量）までの活性物質が放出され、そして８時間後に約20％から約90％（重量）までの活性物質が放出される上記活性物質の制御された放出を得るのに十分な期間硬化させ、その際被覆された基質は、環境液体に曝したとき個々のエチルセルローズ粒子を上記被覆内で癒着させそして上記活性物質の放出を徐々に低下させるように硬化させ、そして最後には硬化され被覆された基質を37℃および80％の相対湿度で１〜３カ月間の加速化された保存条件に曝した後に得られる放出率（例えば、試験管内での溶出）が、硬化直後に得られる放出率と比較するとき、安定している終了点に達する。投与形態は好ましくは、治療効果を約24時間提供する。本発明は更に、上記投与形態の製造方法に関するものである。
【００２４】
本発明はまた活性物質の放出制御製剤を得る方法に関するものでもあり、その際該方法は活性物質からなる固形基質を製造し、環境液体に曝するとき活性物質の予め定めた放出制御を得るのに十分な量の可塑化したエチルセルローズの水性分散液で上記基質を被覆し、そして可塑化したエチルセルローズの水性分散液のガラス遷移温度より高い温度および約60％から約100％までの相対湿度で、上記被覆基質が加速保存条件に曝された後に変化していない安定化された上記活性物質の溶出を提供する硬化終了点に達するまで硬化させることからなる。終了点は例えば、硬化直後の製剤の溶出プロフィールを、例えば37℃および80％の相対湿度で１〜３カ月の加速化された保存条件に曝された後の製剤の溶出プロフィールと比較して決定される。
【００２５】
本発明は更に、上記した固形の経口投与形態で患者を治療する方法に関するものである。この方法においては、本発明は更に、硬化され被覆された基質からなる固形の経口投与形態を患者に投与し、それによって約12時間から約24時間所望の治療効果を得ることからなる。特に好ましい実施態様では、本発明の固形の経口投与形態は所望の治療効果を約24時間提供する。
【００２６】
本発明は、本来的な安全性懸念（可燃性、発癌性、環境的懸念、一般的な安全性）を有する有機溶媒の回避、並びに保存寿命および有効期限日の延長をもたらす安定性の延長を含むが、これらに限定されない先行技術の被覆物を超える多数の利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明の被覆物として使用される疎水性ポリマーの水性分散液は、活性物質の所望の放出制御を得るために、錠剤、粒剤（またはビーズ）、細粒剤、種子、ペレット、イオン交換樹脂ビーズ、および他の多粒子系のような基質を被覆するために使用することができる。本発明に従って製造された顆粒、粒剤またはペレット等はカプセルまたは他の任意の適当な投与形態で提供することができる。本発明の錠剤は、丸形、卵形、両凹形、半球形、正方形、長四辺形および五角形のような多角形、等のような適当な形状であることができる。
【００２８】
放出制御製剤を得るためには、通常、活性物質からなる基質を十分な量の疎水性ポリマー、例えばエチルセルローズの水性分散液で被覆して約２から約25％までの重量増加値を得なければならないが、該被覆は例えば、活性物質の物理特性および所望の放出率、可塑剤の水性分散液への添加および可塑剤の添加方法に依存してより少ないかまたはより多くなることがある。
【００２９】
本発明の硬化され被覆された基質は、室温および周囲湿度で長時間保存したとき（例えば、長期（実時間）試験）および加速化された保存条件下で試験したとき、安定な溶出プロフィール（例えば、使用環境における活性物質の放出）を提供する。
【００３０】
用語「安定な溶出プロフィール」および「硬化終了点」は本発明の目的では、硬化され被覆された基質を加速化された保存条件に曝した後であっても、使用環境下に置かれたとき、硬化され被覆された基質が活性物質の放出を変化させることなく再現可能的に提供することを意味するものとして定義される。当該技術分野の熟練者は「変化していない」の語によって、硬化され被覆された製剤から得られる活性物質の放出の変化が所望の効果に関しては取るに足らないと考えられることを意味すると認識するであろう。製薬製剤では、安定性は製剤の有効期限日を付与する目的で、例えば米国の食品医薬品庁（ＦＤＡ）のような規制当局によって決定される。
【００３１】
「加速化された保存条件」なる語句によって、例えば、高温および／または高い相対湿度の保存条件が意味される。好ましくは、「加速化された保存条件」は、規制承認（例えば、米国でのＦＤＡ承認）および有効期限日を得る目的で最終の医薬品製剤を付す保存条件を言う。
【００３２】
用語「有効期限日」は本発明の目的では、一定の条件下で保存した場合、製品（例えば、硬化され被覆された基質）のバッチがその間は説明書の範囲内に留まることが期待される期日を示し、そしてその日の後は使用すべきでない日として定義される。
【００３３】
本発明の目的では用語「バンド範囲」（band range）は、被覆された製品（保存前）の製造終了時の製剤によって得られる溶出プロフィール（曲線）と被覆された製品を加速化された保存条件に曝した後に得られる溶出プロフィールを比較するときの放出制御製剤の試験管内での溶出測定における差異として定義され、溶出曲線に沿って任意の溶出時点での被覆製品から放出される活性物質の変動％として表わされる。
【００３４】
一般的に、製薬製剤に対するＦＤＡのような規制当局が要求する試験期間および保存試験条件は、保存、輸送およびその後の使用をカバーするのに十分なものである。認められる保存試験条件は製品の特性に依存して変動させることができる。例えば、温度に敏感な医薬品物質は別の、より低い温度条件下で保存しなければならず、そしてそれ故これは長期試験保存温度であるように思われる。このような場合には、加速化された試験は一般的に、長期保存温度と称される温度を少なくとも15℃超える温度で且つこの温度での適切な相対湿度条件で実施すべきである。
【００３５】
ＦＤＡ指針で使用され一般的に受け入れられている加速化された試験は、80％の相対湿度（ＲＨ）および37℃での医薬品製品の保存（例えば、その容器および包装内での）に関するものである（1985年のＦＤＡ指針）。製品が、例えば、これらの状態（化学的安定性、溶出および物理特性）で３カ月持続した場合には、医薬品製品は、例えば、２年の有効期限日が与えられるであろう。この加速化された試験は、75％のＲＨおよび40℃（1987年のＦＤＡ指針）で実施される場合現在でも容認されると考えられる。長期保存試験は製薬製剤では25℃±２℃で、少なくとも60％±５％のＲＨで最低12カ月間実施することが最近提案されている。加速化された試験は製薬製剤では40℃±２℃、75％±５％のＲＨで最低６カ月間実施することが更に提案されている。上記した加速化された試験の基準や他の基準は全て本発明の目的では、安定性の決定および硬化終了点の決定に関して同等であるように思われる。
【００３６】
本発明の放出制御被覆物は疎水性ポリマーの水性分散液からなっている。エチルセルローズは、本発明の放出制御被覆物で使用するのに特に好ましい疎水性ポリマーであるが、他の疎水性セルローズ誘導体（他のアルキルセルローズを含む）も使用することができ、そしてこれらは上記特許請求の範囲によって包含されると考えられる。
【００３７】
有効量の可塑剤を疎水性ポリマーの水性分散液に加えると、フィルムの物理特性が更に改善されるであろう。例えば、エチルセルローズは比較的高いガラス遷移温度を有しておりそして通常の被覆条件下では柔軟性のフィルムを形成しないので、エチルセルローズを被覆材料として使用する前にエチルセルローズを可塑化することが必要である。
【００３８】
エチルセルローズの可塑化は所謂「内部可塑化」および「外部可塑化」のどちらによっても達成することができる。可塑剤の適切性はポリマーに対する親和性または溶媒和力およびポリマーとポリマーの付着を妨げる可塑剤の有効性に依存している。このような活性は分子の硬直性を和らげることによって所望の柔軟性を付与する。一般的に、被覆溶液に含まれる可塑剤の量はフィルム形成剤の濃度に基づいており、例えば、最も普通にはフィルム形成剤の約１から約50重量パーセントまでである。しかし乍ら、可塑剤の濃度は特定の被覆溶液および適用方法で注意深く実験した後にしか適切には決定できない。
【００３９】
ポリマーの適当な可塑剤の決定における重要なパラメーターはポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）に関係している。ガラス転移温度は、ポリマーの物理特性における根本的な変化がある温度または温度範囲に関係がある。この変化は状態の変化ではなくて、むしろポリマーの高分子移動性の変化を反映している。
【００４０】
Ｔｇ未満では、ポリマー鎖の移動性は厳しく制限される。それ故、Ｔｇが室温を超える或るポリマーでは、ポリマーは堅く、柔軟でなくそしてむしろ砕けやすいガラスとして挙動し、そして被覆された投与形態は或る量の外圧に付されることがあるので、上記特性はフィルム被覆で幾分制限的なものとなり得よう。
【００４１】
適当な可塑剤をポリマーマトリックスに加えるとＴｇを効果的に低下させ、その結果フィルムは周囲温度条件下でより柔らかで、より柔軟で、そしてしばしばより強力であり、そしてそれ故機械的圧力により良く抵抗することができる。
【００４２】
適当な可塑剤の他の特徴には、可塑剤がエチルセルローズの良好な「膨張剤」として作用できること、および可塑剤の水不溶性が含まれる。
【００４３】
本発明に有用な疎水性ポリマー（例えば、エチルセルローズ）の適当な可塑剤の例には、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンのような水不溶性の可塑剤が含まれるが、他の水不溶性可塑剤（例えば、アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油等）を使用することもできる。クエン酸トリエチルは本発明のエチルセルローズ水性分散液の特に好ましい可塑剤である。
【００４４】
少量のタルクを添加すると水性分散液の加工中の粘着傾向を低下させ、そして研磨剤として作用することが更に見い出された。
【００４５】
１つの市販で入手できる製品、アクアコート（Aquacoat）（登録商標）（FMCCorp. 、米国ペンシルベニア州フィラデルフィアから入手できるエチルセルロース水性分散液）では、エチルセルローズは水と混合しない有機溶媒に溶出され、そしてその後界面活性剤および安定化剤の存在下で水に乳化されている。ミクロン以下の小滴を生成するように均質化した後、真空下で有機溶媒を留去して擬似ラテックスが形成させられる。可塑剤は製造段階中には擬似ラテックスに添加されていない。それ故、アクアコート（登録商標）を被覆物として使用する前に、これを適当な可塑剤と使用前に良く混合しなければならない。もう１つのエチルセルローズ水性分散液はサーレリース（Surelease）（登録商標）（Colorcon,Inc.、米国ペンシルベニア州ウェストポイント）として市販で入手可能である。この製品は製造工程中に分散液に可塑剤を加えることによって製造されている。ポリマー、可塑剤（セバシン酸ジブチル）、および安定化剤（オレイン酸）の熱熔融物は均質混合物として調製され、これを次にアルカリ溶液で希釈して、基質に直接適用できる水性分散液が得られる。
【００４６】
取り扱いおよび保存条件に関して、ＦＭＣはアクアコート（登録商標）が15℃未満または35℃以上の温度に長期間曝されると粘度が上昇するが、この粘度は剪断力を適用して（例えば、プロペラタイプの混合機）100cps未満に低下させることができると述べている。ＦＭＣは更に、連続フィルムは、個々のラテックス粒子が癒着して可塑化したエチルセルローズポリマーの連続フィルムが形成される漸進的癒着として知られる方法で形成させることができると述べている。この期間の後に、特性は一定で保たれると言われている。より高い被覆温度または高温「硬化」段階は上記方法を加速するとＦＭＣは言っている。癒着方法が完全でない場合、放出率の変動性が生じるとＦＭＣは述べている。
【００４７】
本発明の安定化された放出制御製剤は、例えば、使用環境中の環境液体に置いたとき、活性物質を徐々に放出する。「環境液体」の語によって、水性溶液（例えば、試験管内での溶出）、模擬胃液（例えば、ＵＳＰのバスケットの方法（即ち、37℃、100 ＲＰＭ、最初の１時間はｐＨ1.2の胃液700ml、次にｐＨ7.5の胃液900mlに変える）に従って）、または胃腸液（インビボ）中に製剤を入れることが意味される。
【００４８】
本発明の製剤の放出制御プロフィールは、例えば、疎水性ポリマー水性分散液による被覆量を変えて、可塑剤を疎水性ポリマー水性分散液に添加する方法を変えて、疎水性ポリマーに対応する可塑剤の量を変えて、追加的物質または賦形剤を加えて、製造方法を変えて、等によって変えることができる。
【００４９】
本発明の１つの好ましい実施態様では、放出制御投与形態は放出制御被覆物で被覆された活性成分を含有する製薬的に受容可能なビーズ（例えば、粒剤）からなる。用語「粒剤」は製薬技術分野で知られており、そして例えば、0.2mmから2.5mmの間、特に0.5mmから２mmの間の直径を有する球形顆粒を意味する。このようなビーズの市販で入手できる適当な例はニューパリエル（nu pariel）18/20ビーズである。
【００５０】
多数の硬化され被覆された（安定化された）放出制御粒剤はその後、摂取されそして胃液と接触したとき効果的な放出制御投与量を提供するのに十分な量でゼラチンカプセル内に入れることができる。
【００５１】
治療的に活性の物質で被覆された粒剤またはビーズは、例えば治療的活性物質を水に溶出させそしてその後ワースター（Wurster）挿入機を使用してこの溶液を基質、例えばニューパリエル18/20ビーズに噴霧して調製することができる。任意に、ヒドロモルホンのビーズへの結合を助け、および／または溶液を着色する等のためにビーズを被覆する前に追加的な物質を添加することもできる。例えば、着色剤を有してまたは有さないでヒドロキシプロピルメチルセルローズ等を含有する製品を上記溶液に加え、そしてこの溶液をビーズに適用する前に混合することができる（例えば、約１時間）。この実施例のビーズでは、次に、得られた被覆基質を障壁物質で任意に被覆して治療的活性物質を疎水性の放出制御被覆物と分離させることができる。適当な障壁物質の１例はヒドロキシプロピルメチルセルローズ（ＨＰＭＣ）からなるものである。しかし乍ら、当該技術分野で知られている任意のフィルム形成剤を使用することができる。障壁物質は最終製品の溶出率に影響を与えないことが好ましい。
【００５２】
次に、ＨＰＭＣで保護された（任意に）ヒドロモルホンビーズは疎水性ポリマー水性分散液で被覆することができる。疎水性ポリマー水性分散液は好ましくは更に、有効量の可塑剤、例えば、クエン酸トリエチルを含有している。予め処方されたエチルセルローズ水性分散液、例えばアクアコート（登録商標）またはサーレリース（登録商標）を使用することができる。サーレリース（登録商標）を使用する場合、可塑剤を別個に添加する必要はない。
【００５３】
本発明の被覆溶液は好ましくは、優雅さや製品の特異性を提供するために、フィルム形成剤、可塑剤および溶媒系（即ち、水）に加えて、着色料を含有する。疎水性ポリマー水性溶液の代わりに、またはそれに加えて色を治療的活性物質の溶液に加えることができる。例えば、剪断力を用いて色を水溶性ポリマー溶液に添加しそしてその後可塑化したアクアコート（登録商標）に小さい剪断力を使用することによって、アルコールまたはプロピレングリコールを基剤とする色分散液、製粉したアルミニウムレーキおよび二酸化チタンのような不透明化剤を使用して色をアクアコート（登録商標）に加えることができる。或いは、本発明の製剤に色を提供する任意の適当な方法を使用することができる。アクリルポリマー水性分散液を使用するとき、製剤に色を提供する適当な物質には二酸化チタンおよび着色顔料、例えば酸化鉄顔料が含まれる。しかし乍ら、顔料を加えると被覆物の遅延効果を増加させることがある。
【００５４】
可塑化した疎水性ポリマーの水性分散液は、当該技術分野で知られている任意の適当な噴霧装置を使用して噴霧することによって活性物質からなる基質に適用することができる。好ましい方法では、ワースター（Wurster)の液体床系が使用され、その際疎水性ポリマー被覆物に噴霧している間に下から注入された空気ジェットがコア物質を液体化しそして乾燥させる。上記の被覆された基質を使用環境に曝したとき、上記活性物質の予め制御された放出を得るのに十分な量の疎水性ポリマー水性分散液は好ましくは、活性物質の物理特性、可塑剤の導入方法のような事項を考慮に入れて適用される。疎水性ポリマーで被覆した後、オパドライ（Opadry）（登録商標）のようなフィルム形成剤による被覆がビーズに任意に更に適用される。この被覆は、提供されるとすれば、ビーズの集塊化を実質的に減少させるために提供される。
【００５５】
次に、被覆したビーズは活性物質の安定化された放出率を得るために硬化させる。
【００５６】
特定の製剤に最適の温度、湿度および時間の硬化値は実験的に決定される。基質が、医薬品を被覆されている製薬的に受容可能なビーズである場合の本発明の或る実施例では、可塑化されたエチルセルローズの水性分散液で被覆されているビーズは約60℃の温度および約60％から約100％までの相対湿度で約48から約72時間までの時間実施されたオーブン硬化によって安定化される。このことは、以下に提供した実施例に記載されたヒドロモルホンビーズに関して証明する。
【００５７】
しかし乍ら、当該技術分野の熟練者は、必要な硬化条件が製剤に導入された特定の医薬品、並びに放出制御被覆物の厚さ、基質の大きさ（例えば、錠剤と比べたビーズ）によって影響を受けることを認識している。
【００５８】
上記したような終了点にまで硬化するのに必要な時間は実際には上記した48〜72時間より長くまたは短くて良いことが特に予期される。安定化された製剤の意図した結果を達成するような硬化時間は本願の特許請求の範囲に包含されるものと考えられる。更に、当該技術分野の熟練者は、被覆された基質が安定な溶出プロフィールを提供する終了点に到達するために、本発明の水性分散液で被覆された基質を他の方法で硬化させ得ることを認めるであろう。安定化された製剤の意図した結果を達成する上記のような追加的な硬化方法も本願の特許請求の範囲によって包含されるものと考えられる。
【００５９】
硬化終了点は、硬化直後の硬化され被覆された基質（例えば、「製剤」）の溶出プロフィール（以下、「初期溶出プロフィール」と称する）を加速化された保存条件に曝した後の製剤の溶出プロフィールと比較して決定することができる。一般的に、硬化終了点は、例えば、37℃／80％のＲＨまたは40℃／75％のＲＨで１カ月の加速化された保存条件に曝した後の製剤の溶出プロフィールを初期溶出プロフィールと比較することによって決定することができる。しかし乍ら、硬化終了点は、硬化され被覆された製剤を加速化された保存条件に更に或る時間曝し続けそして例えば２カ月および／または３カ月更に曝した後の製剤の溶出プロフィールを得られた初期溶出プロフィールと比較することによって更に確認することができる。
【００６０】
硬化され被覆された基質が製薬製剤である場合の本発明の或る好ましい実施態様では、硬化終了点は、例えば１〜３カ月の加速化された条件に曝された後に得られる溶出曲線のグラフに沿ってプロットされたデータ点が、どの一定の時間点ででも、保存前に実施された試験管内での溶出と比較するとき、放出される活性物質の総量の約20％より多くは変動していない活性物質の放出を示したときに達成される。試験管内での溶出曲線でのこのような差異は、当該技術分野では、例えば20％の「バンド範囲」または「バンド幅」と称される。一般的に、保存前および加速化された条件への曝後の試験管内での溶出がせいぜい、例えば放出される活性物質の総量の約20％しか変動しない場合、米国ＦＤＡのような政府規制当局が安定性懸念および有効期限日について考慮するとき、この製剤は許容可能であると考えられる。許容可能なバンド範囲はケースバイケースでＦＤＡが決定し、そしてこのような政府規制当局が許容可能であると考える特定の薬剤の任意のバンド範囲は本願の特許請求の範囲の範囲内に入るものと考えられよう。好ましい実施態様では、上記のバンド範囲は放出される活性物質の総量のせいぜい15％である。更に好ましい実施態様では、バンド範囲は放出される活性物質の総量のせいぜい10％である。下記実施例では、バンド範囲はしばしば有意に10％未満である。
【００６１】
本発明の放出制御製剤からの活性物質の放出には、１つまたはそれ以上の放出修正剤を添加することによって、または被覆物を通過する１つまたはそれ以上の通路を提供することによって更に影響を与えることができる。即ち、所望の速度に調整することができる。
【００６２】
孔形成剤として機能する放出修正物質は無機または有機であることができ、そして使用環境下で被覆物から溶出されるか、抽出されるかまたは漉されることができる材料が含まれる。
【００６３】
例えば、孔形成剤は、製剤の放出特性を修正するために１つまたはそれ以上の水溶性の親水性ポリマーからなることができる。適当な親水性ポリマーの例にはヒドロキシプロピルメチルセルローズ、セルローズエーテル、アクリル樹脂およびタンパク質に由来する物質が含まれる。これらのポリマーのうちで、セルローズエーテル、特にヒドロキシアルキルセルローズおよびカルボキシアルキルセルローズが好ましい。更に、ポリビニルピロリドン、交差結合ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド等、および多糖類、例えば、プルラン、デキストラン等のような合成の水溶性ポリマーを使用することができる。本発明の或る好ましい実施態様では、親水性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルローズからなる。
【００６４】
更に、25℃で水に少なくとも約１％（Ｗ／Ｗ）の値まで溶出する水溶性ポリデキストローズを放出制御被覆物中に導入することができる。
【００６５】
孔形成剤には更に、アルカリ金属塩、多糖類、例えば炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が含まれる。適当な多糖類にはスクローズ、グルコース、フルクトース、マンニトール、ラクトース、マンノース、ガラクトース、ソルビトール等が含まれる。孔形成固形物はまた、カーボワックス（Carbowaxes）（登録商標）、カーボポール（Carbopol）（登録商標）等のような使用環境下で溶出するポリマーであることもできる。孔形成剤にはジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、ポリ（ａ−ｗ）アルキレンジオール等が含まれる。孔形成剤は非毒性でありそしてそれらを薄層から除去すると、薄層が使用環境に存在する液体で満たされてみぞや孔が形成される。
【００６６】
半透過性ポリマーを放出制御被覆物に導入して製剤の放出特性を変化させることもできる。このような半透過性ポリマーには、例えばセルローズアシレート、セルローズジアシレート、セルローズトリアシレート、セルローズアセテート、セルローズジアセテート、セルローズトリアセテート、ベータ−グルカンアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、セルローズアセテートエチルカルバメート、ポリアミド、ポリウレタン、スルホン化ポリスチレン、セルローズアセテートフタレート、セルローズアセテートメチルカルバメート、セルローズアセテートサクシネート、セルローズアセテートジメチルアミノアセテート、セルローズアセテートクロロアセテート、セルローズジパルミテート、セルローズジオクタノエート、セルローズジカプリレート、セルローズジペンタンレート、セルローズアセテートバレレート、セルローズアセテートｐ−トルエンスルホネート、セルローズアセテートブチレート、および米国特許第4,285,987号（参照として本願明細書に組み入れる）に記載されているような他の半透過性ポリマー、並びに米国特許第3,173,876号、第3,276,586号、第3,541,005号、第3,541,006号および第3,546,142号（参照として本願明細書に組み入れる）に開示されている多価陽イオンおよび多価陰イオンの共沈によって形成される選択的透過性ポリマーが含まれる。
【００６７】
本発明の放出制御被覆物には、米国特許第2,196,768号（参照として本願明細書に組み入れる）に開示されているような、セルローズアセテートフタレートのような他の放出修正物質も含まれる。本発明の放出制御被覆物に含めることができる他の適当な放出制御物質にはセラック、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルローズフタレート、サンダラック、修正セラック等が含まれる。
【００６８】
本発明の放出制御被覆物はまた、澱粉（コーンスターチ、コメ澱粉、α澱粉、カルボキシメチル澱粉、ジャガイモ澱粉および他の植物澱粉を含むがこれらに限定されない）、修正澱粉および澱粉誘導体のような侵食を促進する放出修正物質（即ち、侵食促進物質）も含有することができる。この範疇にはゴムのような他の侵食促進物質も含めるように意図されており、キサンタンゴム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、ベントナイト、ビーガム、寒天、グア、ローカストビーンガム、アラビアゴム、マルメロ、車前子、亜麻仁、オクラゴム、アラビノグラクチン、ペクチン、トラガカント、スクレログルカン、デキストラン、アミローズ、アミロペクチン、デキストリン等、交差結合ポリビニルピロリドン、イオン交換樹脂、例えばカリウムポリメタクリレート、カラゲエニン、カッパ−カラゲエニン、ラムダカラゲエニン、カラヤゴム、生合成ゴム等を含むがこれらに限定されない。
【００６９】
本発明の放出制御被覆物はまた、使用環境下で微小孔薄層を作るのに有用である放出制御物質、例えば炭酸基がポリマー鎖中に再び生じる炭酸ポリエステルからなる線状ポリカーボネート、ビスフェノールのようなジヒドロキシル芳香族のホスゲン付加によって製造される微小孔物質、微小孔ポリ（塩化ビニル）、ポリヘキサメチレンアジパミドのような微小孔ポリアミド、ポリ（塩化ビニル）とアクリロニトリルから形成されるものを含む微小孔モダクリルコポリマー、微小孔スチレン−アクリルおよびそのコポリマー、線状鎖中にジフェニレンスルホンを有する多孔ポリスルホン、ハロゲン化ポリ（ビニリデン）、ポリクロロエーテル、アセタールポリマー、ジカルボン酸または無水物とアルキレンポリオールとのエステル化によって製造されるポリエステル、ポリ（アルキレンサルファイド）、フェノール性物、ポリエステル、水および生物学的液体の通過に対して透過性低下を示すヒドログルコース単位で置換されている微小孔多糖類、非対称孔ポリマー、交差結合オレフィンポリマー、バルク密度が減少している疎水性または親水性の微小孔ホモポリマー、コポリマーまたはインターポリマー、並びに米国特許第3,595,752；3,643,178；3,654,066；3,709,774；3,718,532；3,803,601；3,852,224；3,852,388；および3,853,601号（これらは全て参照として本願明細書に組み入れる）；英国特許第1,126,849；およびChem. Abst. 71巻、427F、22573F、1969年に記載されている物質も含有することができる。
【００７０】
微小孔薄層を形成する微小孔材料には更に、ポリ（ウレタン）、交差結合した鎖延長ポリ（ウレタン）、ポリ（イミド）、ポリ（ベンズイミダゾール）、コロジオン、再生タンパク質、半固形の交差結合ポリ（ビニルピロリドン）、多価陽イオンを高分子電解質ゾル中に拡散させて製造された微小孔物質、ポリ（ナトリウム−スチレンスルホネート）のようなポリ（スチレン）の微小孔誘導体、ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）、微小孔セルローズアクリレート並びに米国特許第3,524,753号、第3,565,259号、第3,276,589号、第3,541,055号、第3,541,006号、第3,546,142号、第3,615,024号、第3,646,178号および第3,852,224号（これらは全て参照として本願明細書に組み入れる）に記載されている物質のような微小孔ポリマーが含まれる。
【００７１】
本発明の或る好ましい実施態様では、放出修正物質はヒドロキシプロピルメチルセルローズ、ラクトース、金属ステアレート、またはそれらの混合物である。
【００７２】
一般的に、本発明の放出制御被覆物に含有される放出修正物質の量は、疎水性ポリマー（例えば、エチルセルローズ）と放出修正物質を合わせた重量に対して約0.1％から約80重量％までであることができる。一般的に、疎水性ポリマー対親水性ポリマーの重量比は約99：１から約20：80までである。或る好ましい実施態様では、本発明の放出制御製剤は、疎水性ポリマーと放出修正物質を合わせた重量に対して約0.1％から約50重量％、そして最も好ましい実施態様では約0.1％から約25重量％までを含有することができる。
【００７３】
本発明の放出制御被覆物はまた、少なくとも１つの通路または孔等からなる出口手段を含有することもできる。通路は米国特許第3,845,770号、第3,916,889号、第4,063,064号および第4,088,864号（これらは全て参照として本願明細書に組み入れる）に開示されているような方法によって製造することができる。通路は丸形、三角形、正方形、楕円形、不規則形のような任意の形状を有することができる。
【００７４】
本発明の放出制御製剤に含まれる活性物質には全身的に活性の治療物質、局所的に活性の治療物質、消毒剤、化学含浸物質、洗浄物質、消臭剤、芳香剤、染料、動物忌避剤、防虫剤、肥料、殺虫剤、除草剤、殺菌剤、および植物成長刺激剤等が含まれる。
【００７５】
多種多様な治療的活性物質を本発明に関連して使用することができる。本発明の組成物中で使用できる治療的活性物質（例えば、薬剤物質）には水溶性および水不溶性医薬品の両方が含まれる。このような治療的活性物質の例には抗ヒスタミン剤（例えば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンおよびマレイン酸デクスクロルフェニラミン）、鎮痛剤（例えば、アスピリン、コデイン、モルヒネ、ジヒドロモルホン、オキシコドン等）、非ステロイド系抗炎症剤（例えば、ナプロキシン、ジクロフェナック、インドメタシン、イブプロフェン、スリンダック）、抗催吐剤（例えば、メトクロプラミド）、抗てんかん剤（例えば、フェニトイン、メプロバメートおよびニトレゼパム）、血管拡張剤（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼムおよびニカルジリン）、鎮咳去痰剤（例えば、リン酸コデイン）、抗喘息薬（例えば、テオフィリン）、制酸薬、鎮痙剤（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病薬（例えば、インスリン）、利尿剤（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルアジド）、抗低血圧剤（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、抗高血圧剤（例えば、クロニジン、メチルドーパ）、気管支拡張剤（例えば、アルブテロール）、ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、抗出血剤、催眠薬、向精神薬、止瀉薬、粘液破壊薬、鎮痛剤、充血除去剤、緩下剤、ビタミン、刺激剤（フェニルプロパノールアミンのような食欲抑制剤を含む）が含まれる。上記のリストは排他的であるように意味するものではない。
【００７６】
或る好ましい実施態様では、治療的活性物質はヒドロモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ブプレノルフィン、上記のいずれかの塩、上記のいずれかの混合物等からなる。
【００７７】
本発明のもう１つの好ましい実施態様では、活性物質は局所的に活性の治療物質であり、そして使用環境は、例えば胃腸管または体腔、例えば口腔、歯周ポケット、外科外傷、直腸または膣であることができる。
【００７８】
局所的に活性の製薬物質には、抗真菌剤（例えば、アンホテリシンＢ、クロトリマゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、ミコナゾール等）、抗生物質剤（ペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、アミノグリコシド等）、抗ウイルス剤（例えば、アシクロビア、イドクスウリジン等）、息清涼化剤（例えば、クロロフィル）、鎮咳剤（例えば、塩酸デキストロメトルファン）、抗齲蝕性化合物（例えば、フッ化物の金属塩、ナトリウムモノフルオロホスフェート、フッ化第一スズ、フッ化アミン）、鎮痛剤（例えば、メチルサリチレート、サリチル酸等）、局所麻酔剤（例えば、ベンゾカイン）、口内防腐剤（例えば、クロルヘキシジンおよびその塩、ヘキシルレゾルシノール、塩化デグアリニウム、塩化セチルピリジニウム）、抗炎症剤（例えば、デキサメサゾン、ベタメサゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン等）、ホルモン剤（エストリオール）、抗プラーク剤（例えば、クロルヘキシジンおよびその塩、オクテニジン、およびチモール、メントール、メチルサリチレート、オイカリプトールの混合物）、酸性度低下剤（例えば、二塩基性リン酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよびカリウム等のような緩衝化剤）、および歯知覚鈍麻剤（硝酸カリウム）が含まれる。このリストは排他的であるように意味するものではない。
【００７９】
本発明の放出制御被覆物を錠剤に適用するとき、錠剤のコア（例えば、基質）は製薬的に許容可能な不活性の製薬的充填剤（希釈剤）材料と一緒になった活性物質からなることができ、そしてこれら材料はスクローズ、デキストローズ、ラクトース、マイクロクリスタリンセルローズ、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、それらの混合物等からなることができるがそれらに限定されない。更に、カルシウムまたはマグネシウム石鹸を含む、一般的に許容された製薬的潤滑剤の有効量を、錠剤コア物質を圧縮する前に上記賦形剤に添加することができる。固形投与形態の約0.2〜３重量％の量のステアリン酸マグネシウムが最も好ましい。
【００８０】
本発明のもう１つの好ましい実施態様では、活性物質は消毒剤、例えば次亜塩素酸カルシウムのような塩素化合物であり、そして使用環境は身体を取り巻く水、例えば娯楽用プールである。
【００８１】
本発明の更にもう１つの好ましい実施態様では、活性物質は少なくとも１つの洗浄物質、殺菌剤、防臭剤、界面活性剤、芳香剤、香料、清浄化剤、および／または染料からなり、そして使用環境は水性溶液、例えば小便器または便器である。
【００８２】
本発明の尚もう１つの好ましい実施態様では、活性物質は化学含浸剤、例えば、肥料、動物忌避剤、防虫剤、殺虫剤、除草剤、殺菌剤、植物生長刺激剤であり、そして使用環境は、例えば、家庭の周囲のどこか、例えば、土、木等である。肥料は、例えば、尿素、尿素ホルムアルデヒド複合体、硝酸カリウムのような窒素含有化合物、硫酸カリウム、塩化カリウム、硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸二アンモニウム、アンモニア化したスーパーリン酸、痕跡量の鉄、亜鉛、マンガン、銅、ホウ素、モリブデンのような微量栄養成分、および上記のいずれかの混合物であることができる。肥料は、例えば顆粒状であることができる。
【００８３】
例えば、被覆された基質が水泳プール等の細菌および藻類汚染と戦うための被覆された塩素錠であるとき、基質は、トリクロロイソシアヌル酸、ジクロロシアヌル酸ナトリウム、次亜塩素酸リチウム、粉末石灰および／または等を有するかまたは有していない市販等級の次亜塩素酸カルシウムからなることができる。
【００８４】
例えば、基質は約98.5重量％の市販等級の次亜塩素酸カルシウムおよび約1.5重量％の粉末石灰からなることができる。基質はまた、米国特許第4,192,763号（参照として本願明細書に組み入れる）に記載されているような、約69％の有効塩素量並びに約57ｇの質量および約40mmの直径を有する、市販の次亜塩素酸カルシウム顆粒、20重量％までの石灰塩化物、および１％のステアリン酸亜鉛からなることもできる。次に、可塑化した疎水性ポリマーの水性分散液で基質を被覆して、所望の溶出率に依拠して約３から約30％までの重量増加とし、そして次に、被覆された錠剤を本発明に従って硬化させて、硬化され被覆された錠剤が再現可能的に安定な溶出プロフィールを提供する終了点に到達させる。
【００８５】
活性物質が便器の汚れを清浄化し且つ防止するのに適する組成物からなるとき、基質は次亜塩素酸カルシウムおよび／またはトリクロロイソシアヌル酸のような周知の消毒剤を含有することができる。活性物質は或いは、米国特許第4,654,341号（参照として本願明細書に組み入れる）に記載されているような、ジクロロイソシアヌル酸のアルカリ金属塩および塩化カルシウムや塩化バリウムのような塩化物塩からなることができる。
【００８６】
このような製品の１つの考えられる例は、0.5〜５％の芳香剤、１〜10％の染料、10〜40％の界面活性剤（これは非イオン性、陽イオン性、陰イオン性または両性のイオン界面活性剤であることができる）からなる基質、並びに殺菌剤、消毒剤，加工助剤のような他の任意の成分、および当該技術分野の熟練者に知られている通常含有される他の成分を含有することができよう。このような活性物質は、洗浄剤、界面活性剤、香料、染料のような他の周知の成分および必要な任意の充填剤と一緒に、錠剤からなる基質中に導入することができる。
【００８７】
基質は或いは、例えば、アズールブルー染料65％（Hilton Davidから市販で入手可能な染料）１ｇ、プルロニック（Pluronic）Ｆ−127（酸化エチレンと、酸化プロピレンとエチレンジアミンの反応から得られる生成物との縮合生成物からなる非イオン界面活性剤；BASF-Wyandote Chemicals から市販で入手可能）１ｇ、カーボワックス8000（固形ポリエチレングリコール、分子量8000；Union Carbideから市販で入手可能）38ｇ、およびケマミド（Kemamide）Ｕ（オレイルアミド界面活性剤；Witco から市販で入手可能）40ｇ、並びに任意の芳香剤（例えば、0.5重量％のシトラスパイン芳香剤）を一緒に均質に混合しそしてその後、塊をヌードルにし、小分けし、押出しそして切断しそして押しつぶしてペレットを形成させるような慣用の方法によって上記成分をペレットに加工することによって製造されるペレットからなることができる。任意に、ペレットはまた、ペレットをタンクの底に沈めるのに適当な量の無機塩およびグアゴムのような１つまたは複数の結合剤を含有することもできる。次に、可塑化した疎水性ポリマーの水性分散液でペレットを被覆して、所望の溶出率に依拠して約２から約30％までの重量増加とし、そして次に、被覆されたペレットは本発明に従って硬化させて、硬化され被覆されたペレットが再現可能的に安定な溶出プロフィールを提供する終了点に到達させる。
【００８８】
トイレの洗浄水の処理に有用な基質のもう１つの例は、米国特許第5,043,090号（参照として本願明細書に組み入れる）に記載されている、ポビドンヨウ素のようなヨードホールからなるものである。
【００８９】
基質が芳香剤からなるとき、芳香剤は任意の慣用の市販で入手できる香油、例えば、エステル、エーテル、アルデヒド、アルコール、不飽和炭化水素、テルペン、および当該技術分野に周知の他の成分を含有する揮発性化合物であることができる。それらのタイプおよび適合性は、当該技術分野の熟練者が決定できるとおり、それらの適合性および望ましさによってだけ限定される。
【００９０】
活性物質が肥料として使用するのに適当な組成物からなるとき、活性物質は約２から約30％重量までの重量増加を得るように、本発明に従って、可塑化した疎水性ポリマーの水性分散液で被覆されそしてその後硬化されている顆粒状尿素であることができる。尿素丸剤製造では、水中で70％の固形物濃度の尿素を加熱して実質的に全ての水を除去する。次に、熔融した尿素を小滴として空気冷却塔に注入しそこで尿素は堅い丸剤またはビーズとして形成され、そして次にこれを本発明に従って被覆しそして硬化させる。
【００９１】
基質が植物用養分製剤からなるとき、基質はペレット、ボール状、微粒子またはスティック形態であることができ、そしてホルムアルデヒドやパラホルムアルデヒドのような土壌真菌抑制物質等と一緒にジベレリン酸のような成長促進物質を追加的に含有することができる。
【００９２】
本発明の或る実施態様では、被覆された基質は疎水性ポリマー水性分散液からなる放出制御被覆物かまたは放出制御被覆物の外部表面に被覆された更なる被覆物かのどちらかに含有された活性物質の更なる投与量を含有している。例えば、製剤が先ず胃液に曝されるとき、活性物質の治療的に有効な血液値を提供するために治療的活性物質の負荷投与量が必要であるとき、上記のことは望ましいと思われる。
【００９３】
図１は、硬化前に本発明に従って被覆したテオフィリンビーズの18,000倍で撮った走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。被覆物は、重量が５％増加するまで被覆したエチルセルローズ水性分散液である。ＳＥＭは被覆物上の明確なエチルセルローズ粒子を示している。被覆物中の裂け目または孔のため、環境液体は、下にあって活性物質が存在しているコアにまで被覆物を通過できるようになる。
【００９４】
図２は、60℃および約85％の相対湿度で72時間の期間オーブン中でビーズを硬化させた後に撮った、図１に見られるテオフィリンビーズのＳＥＭである。図２のＳＥＭは15,000倍で撮っている。個々のエチルセルローズ粒子は、水性分散液のガラス遷移温度より高い温度で且つ約60％から約100％までの相対湿度に更に曝しても、被覆された基質の溶出プロフィールを更に変化させる更なる癒着または融合が生じない程度にまで癒着しそして融合している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９５】
次の諸例はこの発明の種々の態様を説明するものであって、いかなる方法によってもこの発明の請求範囲を制限するものと解釈すべきではない。溶出試験の結果を掲げた次の諸表において、下線が施された数字は試験時間を示しそれら下線数字の下の縦欄の数字は活性成分の溶出率を示す。
【００９６】
実施例１
ヒドロモルホンビーズは、ヒドロモルホンHClを水に溶出した溶液に、（登録商標名）Opadry Y-5-1442 ライトピンク（米国ペンシルベニア、ウエストポイントのコロロン社からの市販品であり、ヒドロオキシプロピルメチルセルロース、ヒドロオキシプロピルセルローズ、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、D&C Red No.30 アルミニュームレーキとを含有する）20％w/wを加えて約１時間混和し、ついでワルスター(Wurster)の挿入装置を使ってニューパリエル(Nu-Pariel)18/20ビーズに噴霧して製造した。その結果コートされたビーズをOpadry Y-5-1442 ライトピンク (15％w/w)でオーバーコートした。生成した製品の処方は下表１に記載された通りである：
【００９７】
【表１】
2006188540.tif 000002
HPMC保護のヒドロモルホンビーズは次いで15％w/wの（登録商標名）Ａｑｕａｃｏａｔ（クエン酸トリエチルを含む）でオーバーコートし終わり、硬化した後Ｏｐａｄｒｙライトピンク５％w/wでオーバーコートした（表２参照）。高湿度で硬化されたビーズは、流動床で乾燥後、最終オーバーコートが施された。
【００９８】
【表２】
2006188540.tif 000003
製品を次いで４部分に分け、実施例１においてはコートしたビーズを30ccのアンバーガラス製びんに入れ、60℃/85％RH（相対湿度）に保持されたオーブン中で72時間硬化した。比較例１Ａにおいてはコートしたビーズを乾燥条件下60℃で24時間硬化した。比較例１Ｂにおいてはコートしたビーズを乾燥条件下60℃で72時間硬化した。比較例１Ｃにおいてはコートしたビーズを60℃/85％RH（相対湿度）で24時間硬化した。
【００９９】
ついで上記の４条件で硬化した製品全てについて次の条件下で安定性を試験をした：室温；37℃乾燥；37℃/85％（相対湿度ーRH）；50℃乾燥；60℃乾燥；および60℃/85％（RH）。
【０１００】
60℃オーブン中の水充填デシケーター内の相対湿度は次のように決定した。まず、約500gの精製水をプラスチック製デシケーターに注入して金属ガードを挿入する。ガード上部に湿度計／温度指示器を取付け終わりデシケーターの蓋をして60℃オーブン中に24時間置く。24時間後、デシケーター内の相対湿度は85％になり温度は60℃に維持された。60℃オーブン中に湿度計だけを24時間置いた場合相対湿度は60℃において９％であった。
【０１０１】
溶出試験はUSP指定のバスケット法（即ち、37℃，100RPM，試験液としての胃液は初期時700ml（pH1.2）ついで900ml（pH7.5）に増量）によって実施した。各場合において、溶出は規定量の硬化ビーズ（ヒドロモルホンHCl 8mg，ビーズ209mg±10％）を含有せる開放カプセルを容器に取付けて行った。
【０１０２】
実施例１の溶出は、60℃/85％RHの極端条件に関して変化がみられることを除けば、下記の加速条件下では変化は観測されなかった。
【０１０３】
実施例１の結果を下表３−８に掲載する：
【０１０４】
【表３】
2006188540.tif 000004
【０１０５】
【表４】
2006188540.tif 000005
【０１０６】
【表５】
2006188540.tif 000006
【０１０７】
【表６】
2006188540.tif 000007
【０１０８】
【表７】
2006188540.tif 000008
【０１０９】
【表８】
2006188540.tif 000009
表５に掲載されたデータは、加速化された条件に曝されたにもかかわらず各時間点で放出されるヒドロモルホンの量的変化は微小であったことを示している。最大のバンド範囲は（２ヶ月後の）24時間に現れており、そこでの放出量の差は1.5％である。
【０１１０】
対照的に、比較例１Ａ，１Ｂおよび１Ｃの溶出プロフィールはすべての加速化された条件において継続して緩慢化（例えば、硬化）した。結果は表９，１０および１１にそれぞれ掲載する。比較例１Ａについてバンド範囲が最大幅となる点は22.4％（４時間溶出時）であった。比較例１Ｂついてバンド範囲が最大幅となる点は17.3％（12時間溶出時）である。対照的に、比較例１Ｃについてバンド範囲が最大幅となる点は9.1％（18時間溶出時）にすぎない。比較例１Ｃの結果は比較例１Ａおよび１Ｂと比べ実質的に改善されていることを表しているが、この事実は単に高い相対湿度条件での硬化効果を利用した比較実施例であって驚くほどのことではない。
【０１１１】
【表９】
2006188540.tif 000010
【０１１２】
【表１０】
2006188540.tif 000011
【０１１３】
【表１１】
2006188540.tif 000012
図３は実施例１で得られた溶出結果を初期時の溶出プロフィールと37℃/80％RHで８週間保管後の溶出プロフィールとを比較して図解的に表示したものである。
【０１１４】
図４は比較例１Ａで得られた溶出結果を初期時の溶出プロフィールと37℃/80％RHで８週間保管後の溶出プロフィールとを比較して図解的に表示したものである。
【０１１５】
図５は比較例１Ｂで得られた溶出結果を初期時の溶出プロフィールと37℃/80％RHで８週間保管後の溶出プロフィールとを比較して図解的に表示したものである。
【０１１６】
図６は比較例１Ｃで得られた溶出結果を初期時の溶出プロフィールと37℃/80％RHで８週間保管後の溶出プロフィールとを比較して図解的に表示したものである。
【０１１７】
図３（実施例１）に描写された結果と図４−６（比較例全て）に表された結果とを比較すれば、37℃/80％RHの保管条件下で初期時と８週間の溶出プロフィールが実質的に一致するのは実施例１においてのみであることは明白である。
【０１１８】
図７は実施例１の溶出プロフィールを初期時の溶出プロフィールと種々の条件下（室温；37℃/80％RH；および60℃乾燥）で８週間保管後に得られた溶出プロフィールとを比較して図解的に表示したものである。
【０１１９】
最後に、図８は種々の硬化条件（60℃乾燥での２時間硬化（従来技術）；60℃/85％RH-72時間（実施例１）；60℃乾燥−24時間（比較例１Ａ）；60℃乾燥−72時間（比較例１Ｂ）；60℃/85％RH−24時間（比較例１Ｃ））に関して得られた初期時の溶出プロフィールを図解的に表示したものである。
【０１２０】
実施例２  60℃乾燥加熱での硬化−比較的長い乾燥
実施例２では、60℃/85％RHでの硬化によって達成された安定な初期溶出が湿度を加えずに硬化時間を長くしても達成できるかどうかを確定するため、ヒドロモルホンHClビーズを実施例１に従って製造した。ビーズは（登録商標名）Aquacoatでコートした後、さらに（登録商標名）Opadry Y-5-1442 ライトピンクでオーバーコートした。コートされた製品は下表１２に掲載の組成を有した：
【０１２１】
【表１２】
2006188540.tif 000013
ついで、Aquacoatでコートしたビーズを60℃の乾燥オーブン内で硬化して60℃乾燥加熱状態で保管した。硬化されたビーズを規定量の硬化ビーズ（約８mgのヒドロモルホンHCl）用開放ゼラチンカプセル内に収め、溶出プロフィールの安定性を測定するため溶出調査を実施例１の方法により３サンプルについて次の時間点で行った：スタート時、１日、２日、７日、および21日。溶出調査は３サンプルについて上記のように詳細に実施された。平均結果を下表１３に掲載する：
【０１２２】
【表１３】
2006188540.tif 000014
実施例１の高温高湿条件に比べ、実施例２のサンプルの放出率に大幅の低下がなかったことは上表１３の結果から明かである。この大幅の低下は、例えば表３−８（実施例１）における薬品の初期溶出と表１３（実施例２）の薬品の初期溶出（例えば、１時間後の放出では０％：15.6％；２時間後の放出では4.6％：43.8％；４時間後の放出では29.5％：68.7％、等々）を比べれば明かである。しかしながら、実施例２の薬品に関する放出率は、加速化した保管条件に曝されれば、結果的に実施例１により近い率まで低下することになろう。換言すれば、溶出プロフィールが実施例１の基準レベルと釣合う終点までは到達しなかった。
【０１２３】
実施例３  混合時間の延長
実施例３では、高温だけではエチルセルローズフィルムの完全な凝結を確保できないという前提に立って、AquacoatでコートされたヒドロモルホンHClを別の手段で安定化することを試みた。可塑剤とAquacoatを混合（及び結合）する標準的時間は、FMCの奨励では30分である。実施例３では、可塑剤（クエン酸トリエチル）とエチルセルローズの重合体分散（Aquacoat）とを接触させる時間を24時間に延長した。
【０１２４】
コートしたビーズは実施例１に従って製造し、ついで30ccのアンバーガラス製びんに入れて60℃加熱オーブン中で硬化した。ついで３サンプルについて次の時間点で溶出調査を行った：１日、２日、７日、および11日。平均結果を下表１４に掲載する：
【０１２５】
【表１４】
2006188540.tif 000015
実施例１の初期および高温高湿条件下での放出率に比べ、実施例３のサンプルの放出率に大幅の低下がなかったことは上表１４の結果から明かである。換言すれば、溶出プロフィールが実施例１の基準レベルと釣合う終点までは到達しなかった。この大幅の低下は、例えば表３−８（実施例１）における薬品の初期溶出と１日保管後の薬品の初期溶出（例えば、１時間後の放出では０％：27.7％；２時間後の放出では4.6％：53.3％；４時間後の放出では29.％：77.3％、等々）を比べれば明かである。
【０１２６】
実施例４−推奨される硬化（従来技術）
ヒドロモルホンビーズは、ヒドロモルホンHClを水に溶出した溶液に、（登録商標名）Opadryを加えて約１時間混合し、ついでワルスターの挿入装置を使ってニューパリエル18/20ビーズに噴霧して製造した。次いで、得られたコート済みビーズをOpadry Y-5-1442 ライトピンク(15％w/w)でオーバーコートした。ついでそのビーズを下表１５に従って重量が15％増になるまでAquacoatの水性分散液でコートした：
【０１２７】
【表１５】
2006188540.tif 000016
ビーズに樹脂を塗布した後、クエン酸トリエチルで固形の20％レベルに可塑化されたAquacoatについてはＴｇを越えているので、文献の提案およびFMCの推奨に従いビーズを流動床で60℃−２時間の条件で硬化した。
【０１２８】
その後、硬化したビーズは室温に保管され、溶出調査がスタート時と３カ月目に行われた。サンプルは37℃/80％RHにも保管され・調査された。平均結果を表１６に提示する：
【０１２９】
【表１６】
2006188540.tif 000017
表１６に与えられた結果から、室温で保管されたサンプルの溶出プロフィールは満足できるものであったことがわかる。しかし、37℃/80％RHに保管された場合、サンプルの溶出は劇的に遅くなった。このサンプルのバンド範囲は、例えば１時間溶出点（37℃/80％RH保管）およびその他の無数の点において満足しがたい程幅広であった。
【０１３０】
実施例４の１回分のサンプルを再封止・保管し、ついで乾燥条件下（37℃）および湿潤条件下（37℃/80％RH）で熱処理に供した。溶出結果を下表１７に掲げる：
【０１３１】
【表１７】
2006188540.tif 000018
上記の結果より、37℃の乾燥条件下では実施例４の溶出は37℃/80％RHと同一の終点に到達しなかったことは明かである。故に、硬化を完了するには湿気と熱の両方を組合わせる必要があった。
【０１３２】
実施例５−７
可塑化エチルセルローズの放出制御フィルムを安定化する方法としての高温（60℃）−高湿硬化法の有効性を試験するため、実施例５−７ではAquacoatの負荷レベルを変えて実施した。
【０１３３】
実施例５−７の場合、ヒドロモルホンビーズは実施例１に従って作成した。その後、表１８−２０に記載の処方に従って実施例５−７に対し５％w/w，10％w/wおよび15％w/wのオーバーコートをそれぞれ施した。
【０１３４】
【表１８】
2006188540.tif 000019
【０１３５】
【表１９】
2006188540.tif 000020
【０１３６】
【表２０】
2006188540.tif 000021
３組のバッチサンプル全ては60℃オーブン内の水充填デシケーターの中で硬化した。HPMCでオーバーコートされたヒドロモルホンHClビーズにAquacoat膜をコートした後これらのバッチサンプルをそれぞれのデシケーターのスクリーントレイに置き、ついでAquacoatでコート済みのビーズを入れたデシケーターを60℃オーブン内に72時間放置し、その後バッチサンプルをオーブンから取り出した。ビーズは湿気を帯びているため、実験ラインの流動床乾燥器で１時間乾燥した。ついでそれらをワルスターの挿入装置内で５％w/wのOpadry Y-5-1442 ライトピンクでオーバーコートした。
【０１３７】
実施例５−７についての安定性の調査では、初期溶出は37℃/80％RHの条件に置かれたサンプルの溶出と同一であることが示されている。その結果を下表２１−２３に掲げる：
【０１３８】
【表２１】
2006188540.tif 000022
【０１３９】
【表２２】
2006188540.tif 000023
【０１４０】
【表２３】
2006188540.tif 000024
実施例８
実施例８では、10％のAquacoatでオーバーコートしたヒドロモルホンビーズを実施例６に従って製造した。実施例８のヒドロモルホンビーズは下表２４に掲げた処方を有する：
【０１４１】
【表２４】
2006188540.tif 000025
実施例６に比べてより低い相対湿度での硬化の有効性を試験するため、上記ビーズを37℃に於いて60％RH（85％RHよりも低い）で72時間硬化した。実施例６と比べて類似の初期結果が実施例８について得られており、このことはより低い相対湿度においても硬化処置を完了し得ることを示している。その結果を下表２５に掲げる：
【０１４２】
【表２５】
2006188540.tif 000026
実施例９−１０
実施例１の方法に従ってヒドロモルホンHClとOpadry Y-5-1442 ライトピンク（20％w/w）との分散液をニューパリエル18/20ビーズ上に噴霧することによりヒドロモルホンHClビーズを作成した。ついで、これらのビーズを更に Opadry Y-5-1442 ライトピンク（15％w/w）でコートし、更に重量10％増を基準に（登録商標名）Sureleaseでコートした。コートされたビーズの処方を表２６に掲げる：
【０１４３】
【表２６】
2006188540.tif 000027
次に、バッチサンプルを２部分に分割した。実施例９では、60℃/85％RHで３日間（72時間）硬化し、ついで流動床乾燥器内で60℃−30分間乾燥し余分の湿気を取り除いた。ついでこのビーズを５％のOpadryライトピンクでオーバーコートした。実施例１０では硬化処理をしなかった。
【０１４４】
次に、両実施例９−１０は、硬ゼラチンカプセルにカプセル当りヒドロモルホン４mgの量を充填し、37℃/100％RHで３カ月間保管した。両実施例９−１０についてスタート時および37℃/100％RHで３カ月間保管後に再度（実施例１の方法によって）溶出調査を行った。下表２７−２８にその結果を掲げる：
【０１４５】
【表２７】
2006188540.tif 000028
【０１４６】
【表２８】
2006188540.tif 000029
この結果からわかることは、別のエチルセルローズ（Aquacoatに対してSurelease）の水性分散液を使うことによって初期放出率に差異が生じるだろうと予測されたが、実施例１０の未硬化製品と比べ上述の実施例９での硬化処置によって製品は依然として顕著に安定化されたことである。Sureleaseに比べAquacoatを使用する実施例での放出制御速度が相対的に早くなるのは硬化製剤を作成中の可塑化の程度がより少ないことによるものであろう。しかし、どちらの硬化法を採用する製品でも改良され満足のいく結果を得ることが可能であろう。
【０１４７】
実施例１１
次の実施例はこの発明に従いモルヒネビーズの安定化を説明するものである。硫酸モルヒネとHPMC(Opadry 透明 Y-5-7095)との分散液をワルスターの挿入装置を用いて流動床造粒機内の18/20メッシュ・ニューパリエルビーズに60℃で適用した。ついでHPMCの紫色の分散液（Opadry 薄紫 YS-1-4729）をオーバーコート剤として同一温度で適用した。ついでビーズをAquacoatと可塑剤としてのクエン酸トリエチルにより入口温度60℃で重量増５％までオーバーコートした。次に、ビーズを60℃/100％RHに設定したオーブン中で３日間硬化した。ついでビーズを流動床造粒機内で60℃で乾燥した後、それにHPMCの紫色のオーバーコート剤をワルスターの挿入装置を使って適用した。
【０１４８】
ついでビーズを硬ゼラチンカプセルにカプセル当り硫酸モルヒネ30mg相当圧で充填した。最終的処方は表29に掲げたものとなった：
【０１４９】
【表２９】
2006188540.tif 000030
カプセルの初期溶出試験は、USPのパドル法を使って900mlの水中で回転数100rpmで行い、37℃/100％RHおよび60℃乾燥でそれぞれ１カ月保管後に再度行った。その結果を表３０に掲げる：
【０１５０】
【表３０】
2006188540.tif 000031
実施例１２
第２の実験は実施例１１に記述したようにモルヒネを使って行ったが、薬品効果を遅らせるAquzcoat層を15％の重量増になるまで適用して徐放性モルヒネ製品を開発した。最終処方を表３１に掲げる：
【０１５１】
【表３１】
2006188540.tif 000032
硫酸モルヒネカプセル30mgの初期溶出試験は実施例10に記述されたように行い、37℃/100％RHおよび60℃乾燥でそれぞれ１カ月保管後に再度行った。安定な製品が製造されたことがここでも認められた。結果を下表３２に掲げる：
【０１５２】
【表３２】
2006188540.tif 000033
実施例１３−１４
実施例１３においてはヒドロモルホンとは全く異なった物理特性を有する別の薬剤、即ちテオフィリンの適用性を論証する。
【０１５３】
先ず、含水テオフィリンとコロイド状の二酸化ケイ素とを高剪断ミキサーで混合し、ついでジェットふるいを使ってふるい分けし流動性を高めた。回転翼プロセッサを装備した流動床造粒機を使用し、PVP(C-60)溶液を用いてテオフィリンとコロイド状の二酸化ケイ素との混合物で糖球を堆積した。堆積は約78％の積量になるまで続けた。
【０１５４】
テオフィリンビーズ400mgをカプセルに充填したときの処方は下表３３に示す通りである：
【０１５５】
【表３３】
2006188540.tif 000034
これらの糖球はついで流動床造粒機内のワルスターカラム中で５％重量増までセバシン酸ジブチルで可塑化されたAquacoat ECD 30の緩速剤を用いてオーバーコートした。糖球の一部は硬化処理をせず、他は60℃/100％RHに72時間保管した。図34に掲げる結果を得た：
【０１５６】
【表３４】
2006188540.tif 000035
Aquacoatでコートされたテオフィリンの球状体は安定ではなく、硬化処理を要することが上記より決定された。60℃/100％RHで72時間保管後は溶出率に劇的降下があった；しかしそうした条件は場合によれば安定な製品を形成するための「理想的」硬化条件を意味するものとみてよい。この目標を考慮した場合、60℃/100％RHで72時間保管後の溶出率はテオフィリンにしては遅すぎる溶出プロフィールを示している。
【０１５７】
それ故、実施例14ではこの新硬化方法と合わせて製剤の溶出プロフィール改善を試み、12時間でテオフィリン100 ％溶出まで溶出率を増すべくコーティング法を変更した。
【０１５８】
実施例１４では次のように準備した。実施例１３で記述されたようにしてテオフィリン散剤の堆積ビーズを作成し、ついでこの実施例では10％のHPMC（ヒドロキシプロピルメチルセルローズ）を包含した可塑化 Aquacoat ECD 30緩速剤でオーバーコートした。これはテオフィリンの放出を実施例13より早めるために行った。溶出を増進するためにHPMCを包含させることは従来技術で知られている。緩速剤の層も流動床造粒機内のワルスターカラム中で６％重量増までコートした。
【０１５９】
ついでコートしたビーズを60℃/100％RHで72時間硬化した。溶出試験はスタート時と37℃/80％RHで３カ月保管後再度行った。実施例１４で調合されたテオフィリンの溶出の安定性は実施例１３に比して劇的に改善されていることが判明した。更に、緩速剤の層にAquacoat ECD 30（固形）：HPMC＝９：１の比率でHPMCを包含させて６％重量増までコートすることによって製剤の溶出率が12時間でテオフィリン100％溶出まで増大することが観測された。結果を下表３５に掲げる：
【０１６０】
【表３５】
2006188540.tif 000036
実施例１５−１７
放出制御ヒドロモルホン
HCl 8mg調合−１日１回製剤
実施例１５−１７では次のように準備した：
１．薬剤の装填：ヒドロモルホンビーズは、ヒドロモルホンHClを水に溶出した溶液に、Opadry Y-5-1442 ライトピンク（米国ペンシルベニア、ウエストポイントのコロロン社からの市販品であり、ヒドロオキシプロピルメチルセルローズ、ヒドロオキシプロピルセルローズ、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、D&C Red No.30 アルミニュームレーキとを含有する）を加え且つ20％w/wの分散液を得るため約１時間混合して製造した。ついでこの分散液をワルスターの挿入装置を使ってニューパリエル18/20メッシュビーズに噴霧した。
【０１６１】
２．１回目オーバーコート：装填されたヒドロモルホンビーズは次いでワルスターの挿入装置を使いOpadryライトピンクで５％w/w増までオーバーコートした。このオーバーコートは保護コーティングとして適用されたもので即放性のヒドロモルホンビーズを提供するものである。下表３６参照：
【０１６２】
【表３６】
2006188540.tif 000037
３．緩速剤のコート：１回目のオーバーコートの後、ヒドロモルホンビーズに緩速コート剤とクエン酸トリエチル（可塑剤）とを（Aquacoatの乾燥重量を基準として）重量増５％，10％および15％までコートした。ワルスターの挿入装置を使ってコーティング用分散液を適用した。
【０１６３】
４．硬化：緩速コート剤を適用後、ビーズを100％相対湿度を維持するために水盆を内蔵した60℃オーブンに入れた。３組のバッチサンプル全てを72時間硬化させた。
【０１６４】
５．２回目オーバーコート：硬化されたビーズを湿度オーブンから取り出し、流動床乾燥器で約１時間乾燥した。ついで乾燥した硬化ビーズをワルスターの挿入装置を使いOpadryライトピンクで５％w/w増までオーバーコートした。このオーバーコートは保護コーティングとして適用された。５％，10％および15％のAquacoatコーティングを有するビーズについての最終処方を下表３７，３８および３９にそれぞれ示す：
【０１６５】
【表３７】
2006188540.tif 000038
【０１６６】
【表３８】
2006188540.tif 000039
【０１６７】
【表３９】
2006188540.tif 000040
７．カプセル被包：ヒドロモルホンビーズはついで硬ゼラチンカプセルに次の組合わせを使いカプセル当りヒドロモルホンHClが合計８mgになるよう充填された：
実施例１５：ビーズは全て５％Aquacoatコーティングを有する
実施例１６：10％Aquacoatコーティングを有するビーズ75％と即放性ビーズ25％
実施例１７：15％Aquacoatコーティングを有するビーズ75％と即放性ビーズ25％
実施例１５−１７のAquacoatでコートされたヒドロモルホンビーズについては初期時および28日後に溶出試験を行った。その結果を下表４０−４２に掲げる：
【０１６８】
【表４０】
2006188540.tif 000041
【０１６９】
【表４１】
2006188540.tif 000042
【０１７０】
【表４２】
2006188540.tif 000043
実施例１５−１７のAquacoatでコートされたヒドロモルホンビーズの安定度試験から上記説明の通り初期の溶出と37℃/80％RHに置かれたサンプルの溶出とは同じくなることがわかる。
【０１７１】
実施例１８−２０
実施例１８−２０においては12個の検体について１回投与６通り無作為交差試験（１週間洗出し）を行い即放性製剤の等価用量で得られる結果と比較した。血液サンプルは血漿濃度を決めるため投与後直ぐ、0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，6，8，10，12，18，24，30，36および48時間後に採取した。比較例１８Ａはヒドロモルホン即放性製剤８mg（Knoll社から市販されている（登録商標名）Dilaudid 4mg錠剤２錠）である。実施例１８は実施例１５のカプセル被包されたヒドロモルホンビーズの投与量８mgである。実施例１９は実施例１６のカプセル被包されたヒドロモルホンビーズの投与量８mgである。実施例２０は実施例１７のカプセル被包されたヒドロモルホンビーズの投与量８mgである。
【０１７２】
比較例１８Ａから得られた結果を図９に示す。比較例１８から得られた結果を図１０に示す。比較例１９から得られた結果を図１１に示す。比較例２０Ａから得られた結果を図１２に示す。更に、実施例１８−２０についての結果を下表４３に掲げる；この表によってカーブ（生物学的利用能）領域、最高血漿濃度（Cmax）および最高血漿濃度に到達するまでの時間（Tmax）に関するデータが提供される。
【０１７３】
【表４３】
2006188540.tif 000044
（登録商標名）Dilaudidは約６時間有効なことが知られている。Dilaudid８mgを投与して６時間は血中濃度は約300pg/mlヒドロモルホンである。それ故、循環濃度約300pg/mlは血液中の有効鎮痛濃度とみるべきであろう。
【０１７４】
実施例１９に関する結果から、投与して12時間目でヒドロモルホンの血中濃度は500pg/mlヒドロモルホンを越え、投与して24時間目でヒドロモルホンの血中濃度は300pg/mlヒドロモルホンを十分越えたことが分かった。それ故、この製品は１日１回投与が適切であると考えられる。
【０１７５】
一方、実施例２０では、投与して12時間目で300pg/mlを越える濃度となり、投与して24時間目で約250pg/mlの濃度を示した。それ故、この製品は１日２回投与に向いており、多分１日１回投与でも有効であろうと考えられる。
【０１７６】
実施例２１
実施例２１では、５％w/wの制御放出コーティングを有しそのコーティング剤のうち穿孔剤として７％のHPMCを包含する硫酸モルヒネ制御放出ビーズを次のように製造する。
【０１７７】
先ず、出発ビーズ製品をローター処理技術を使って作成する。制御放出コーティングが適用される硫酸モルヒネビーズの基本処方を下表４４に掲げる：
【０１７８】
【表４４】
2006188540.tif 000045
制御放出コーティングは次のように作成する。穿孔剤のMethocel E5 Premium(HPMC)を十分な精製水中で分散、溶出し２％w/wの溶液を作る。
【０１７９】
Aquacoat分散はクエン酸トリエチルで約30分間可塑化する。30分後HPMC分散を可塑化Aquacoat分散に混ぜ、さらに15−20分間混合する。硫酸モルヒネビーズの用量を1.2mmの流体ノズルを備えたユニグラットワルスター挿入装置にかける。ついでビーズに５％の重量増になるまで（93：７の比率で）Aquacoat/HPMCコーティングを施す。
【０１８０】
実施例２１に用いられた制御放出コーティングの処方を下表４５に掲げる：
【０１８１】
【表４５】
2006188540.tif 000046
制御放出コーティング操作完了後、コートされたビーズをワルスター挿入装置から硬化用トレイに取り出し、60℃/80％RHに保持された温湿度チャンバー内で72時間硬化する。この硬化処理終了後、ビーズを４％以下のLODに乾燥し終わり、ユニグラットワルスター挿入装置を使用してOpadry Red YS-1-1841（15％w/w溶液）による最終オーバーコートを施す。次に、ビーズはカプセル充填装置を用いて硬ゼラチンカプセルに充填され最終製品を得る。
【０１８２】
最終製品は、ついでUSP Apparatus II（パドル法）−−100rpm，37℃、（酵素無し）想定胃液700mlで１時間、ついで最初の１時間後（酵素無し）想定胃液900ml−−による溶出試験にかけられる。
【０１８３】
最終製品はまた、室温で３カ月および６カ月間保管された後、並びに加速化された保管条件下（40℃/75％RH）で１カ月、２カ月および３カ月間保管された後にも溶出試験にかけられる。その結果を下表４６に掲げる：
【０１８４】
【表４６】
2006188540.tif 000047
表４６に与えられた溶出結果から分かるように、たとえ加速化された保管条件に３カ月間さらされようと実施例２１のカプセルにより安定な溶出プロフィールが得られる。
【０１８５】
実施例２２
実施例２１では、５％w/wの制御放出コーティングを有し（そのコーティング剤の重量に対して穿孔剤として５％のHPMCを包含する）硫酸モルヒネ制御放出ビーズを次のように製造する。
【０１８６】
硫酸モルヒネ制御放出ビーズの１組約892.4gのバッチサンプルを５％w/wの制御放出コーティングと５％のHPMCオーバーコートとで作る。制御放出コーティングが適用される硫酸モルヒネビーズの処方は実施例２１で記述されたように準備する。その後は制御放出コーティングを作成し、ビーズに適用する。実施例２２の製剤についてのより詳細な情報を下表４７に提示する：
【０１８７】
【表４７】
2006188540.tif 000048
実施例２２で使われる製造工程、硬化法およびカプセル被包技術は実施例２１に対するものと同一であるが、異なるところは硫酸モルヒネビーズのフィルムコーティングに使われるAquacoat/HPMC分散の比が実施例２２では95：５となる。
【０１８８】
実施例２１についてと同じ方法で行われた溶出試験の結果を下表４８に示す：
【０１８９】
【表４８】
2006188540.tif 000049
表４８に与えられた溶出結果から分かるように、実施例２２のカプセルでは得られる溶出は実施例２１のそれより遅くなる。更に、このカプセルによりたとえ加速化された保管条件にさらされようと安定な溶出プロフィールが得られる。
【０１９０】
実施例２３
実施例２３では、５％w/wの制御放出コーティングを有し（そのコーティング剤の重量に対して穿孔剤として３％のHPMCを包含する）硫酸モルヒネ制御放出ビーズを次のように製造する。
【０１９１】
硫酸モルヒネ制御放出ビーズの１組約892.4gのバッチサンプルを５％w/wの制御放出コーティングと５％のHPMCオーバーコートとで作る。制御放出コーティングが適用される硫酸モルヒネビーズの処方は実施例２１で記述されたように準備する。その後は制御放出コーティングを作成し、５％重量増までビーズに適用する。実施例２３の製剤についてのより詳細な情報を下表４９に提示する：
【０１９２】
【表４９】
2006188540.tif 000050
実施例２３で使われる製造工程、硬化法およびカプセル被包技術は実施例２１に対するものと同一であるが、異なるところは硫酸モルヒネビーズのフィルムコーティングに使われるAquacoat/HPMC分散の比が実施例２３では97：３となる。
【０１９３】
実施例２１についてと同じ方法で行われた溶出試験の結果を下表５０に示す：
【０１９４】
【表５０】
2006188540.tif 000051
表５０に与えられた溶出結果から分かるように、実施例２３のカプセルでは得られる溶出は実施例２２のそれより遅くなる。更に、このカプセルによりたとえ加速条件にさらされようと安定な溶出プロフィールが得られる。
【０１９５】
実施例２４
ヒトへの生物学的利用能の調査は、実施例２１および２２で製造された30mg硫酸モルヒネ制御放出カプセルと参照標準サンプル、（商標名）MS Contin 30mg錠（１日２回投与用として市販）とを比較して行われた。調査は正常な男性志願者を使い用量は絶食条件下で投与し洗い流し期間を１週間とした３通り交差調査とした。１５人の志願者で調査を完了した。
【０１９６】
この調査で得られた結果をまとめたものを下表５１に示す：
【０１９７】
【表５１】
2006188540.tif 000052
図１３は各々の製剤（MS Contin、実施例２１および２２）の試験管内（in vitro）溶出パーセントを図式的に表示したものである。図１４は各々の製剤について志願者体内の血中濃度を図式的に表示したものである。
【０１９８】
図１５は（もし実施例２２の30mgの硫酸モルヒネ制御放出カプセル（Aquacoat/HPMCの分散比95：５）２個が一度に投与されるとすれば得られるであろう）理論的血中濃度曲線に対してMSコンチン(Contin)で得られた血中濃度をプロットした曲線である。実施例２２の理論的曲線（ここでは実施例２２のカプセル１個で得られる血中濃度は各時間点で二倍である）によって実施例２２のカプセルはヒトの患者に対し１日１回の投与が適切であることが示される。これはまさに驚くべき結果である。何故なら、試験管内での溶出試験ではその製剤は１日２回の投与のみが適切であると指摘しているように見えたからである（試験管内での溶出曲線を示している図１３参照）。
【０１９９】
実施例２５
実施例２４のデータから明かになったことは、（ビーズがAquacoatの５％コーティング剤（HPMC分散比--95：５）でコートされる）実施例２２のカプセルによって１日１回投与が適切であると思われる血液プロフィールが与えられたことである。しかし、そのデータの指摘するところによれば、穿孔剤（HPMC）の量をわずか減らせば１日１回製品についてさらに良好な用量処方を得ることができたであろう。それ故、ヒトへの生物学的利用能の調査は、実施例２２のカプセルおよび参照用のMSコンチン30mgとともに３％の穿孔剤を包含する実施例２３で製造されたカプセルを使用して行われた。同じ調査で食物と共に投与する効果も検討された。得られた結果の要約を表52に提示する：
【０２００】
【表５２】
2006188540.tif 000053
図１６では実施例２３、２２およびMSコンチンによって得られた試験管内での溶出曲線が比較されている。
【０２０１】
図１７にはMSコンチン（絶食時）一対−実施例２３（食物供与時および絶食時とも）の投与後に得られた代表的血中濃度が示されている。
【０２０２】
図１８は（もし実施例２３の30mgの硫酸モルヒネ制御放出カプセル（Aquacoat/HPMCの分散比95：５）２個が一度に投与されるとすれば得られるであろう）理論的血中濃度曲線に対してMSコンチンで得られた血中濃度をプロットした曲線である。実施例２３の理論的曲線（ここでは実施例２２のカプセル１個で得られる血中濃度は各時間点で二倍である）によって実施例２３のカプセルはヒトの患者に対し１日１回の投与が適切であることが示される。これはまさに驚くべき結果である。何故なら、試験管内での溶出試験ではその製剤は１日２回投与のみが適切であると指摘しているように見えたからである（試験管内での溶出曲線を示している図１３参照）。
【０２０３】
実施例２６
制御放出アセトアミノフェン（APAP）の制御放出錠剤はこの発明に従い次のように作る。先ず、（商標名）コムパプ  コアース  Ｕ（Compap coarse U）を約555.6mgの重量の錠剤核に圧縮して即放性を有するAPAPの核を作る。Compap coarse Lは、結合剤、崩壊剤および潤滑剤を含む薬剤等級の粘性物質と共に約90％のAPAPを含んでおり、ミズーリ州、センルイスのMallinckrodt社より市販されている直接圧縮可能物質である。APAP錠剤の核にはAPAP約500mgが含まれている。Compap coarse Lは7/16"球状、標準凹形のキャップ、平板治具を備えた回転式錠剤プレスを用いて圧縮される。核は理論的重み555.6mgおよび硬度約８〜９kgで圧縮した。
【０２０４】
次いで、上記のように作られたAPAP錠剤の核はこの発明の制御放出コーティング法によって以下のようにコートする。（商標名）Methocel E5 premiunをその重量の３倍の精製水の熱湯にミキサーで分散し、ついで室温の精製水を加えて約１時間混和する。その混和物を冷却させる。加えられる室温の精製水の量は最終的なコーティング分散液が固形ポリマーと可塑剤で約20％の濃度を有するように計算して決める。
【０２０５】
別の容器でクエン酸トリエチルをAquacoat ECD-30と混ぜて約15分間混和する。ついでAquacoat/クエン酸トリエチルの分散液をMethocelの分散液に加えて十分混合する。適量のAPAP錠剤核を（商標名）Accella Cotaのコーティング皿に載せる。Aquacoat/クエン酸トリエチルのコーティング分散液を適当なスプレーガンを用いて錠剤当り10％の重量増に達するまで噴霧する。
【０２０６】
制御放出被包APAP錠剤に関するより詳細な情報を下表５３に掲げる：
【０２０７】
【表５３】
2006188540.tif 000054
コーティング工程終了後、コートした錠剤を取り出して硬化トレイに入れ60℃／80％ＲＨに調節された温度／湿度チャンバー内で72時間硬化して安定な制御放出製剤を得る。試験管内での溶出試験はUSPの100回転バスケット法を使って37℃の想定腸内液で実施する。結果を下表54に示す：
【０２０８】
【表５４】
2006188540.tif 000055
実施例２７
実施例２７では溶出率が実施例２６のそれより低い制御放出APAP錠剤を作る。
【０２０９】
先ず、即放性APAP錠剤コアーを実施例26に従って準備する。その後、即放性APAP錠剤コアーを穿孔剤として50％のHPMCを含んでいるエチルセルロースの水性分散から得られた制御放出コーティング剤で15％重量増までコートすることによりAPAPの制御放出錠剤を製造する。コートしたAPAP錠剤核の処方を下表５５に示す：
【０２１０】
【表５５】
2006188540.tif 000056
コーティング分散液の調合法およびその核への適用法は実施例２６で説明したものと同一である。コーティング分散液は錠剤当り所要の重量増が達成されるまで適用する。その後、コートした錠剤を実施例２６に関連して説明した手順に従って硬化する。次いで、剤皮を施した硬化済みAPAPの制御放出製剤の試験管内での溶出試験を実施例２６と同様の方法で実施する。その結果を下表５６に示す：
【０２１１】
【表５６】
2006188540.tif 000057
実施例２８
実施例２８では穿孔剤の量を増やすことにより実施例２６の制御放出APAP製剤の放出速度を上げる。この実施例では即放性APAP錠剤コアーを実施例２６に従って準備する。その後、即放性APAP錠剤コアーに穿孔剤として60％のHPMCを含んでいるエチルセルロースの水性分散液からなる制御放出コーティングを施す。
【０２１２】
次いで、コーティング分散液を実施例２６に関連して説明した方法で錠剤コアーに適用する。コーティング分散液は錠剤当り所要の重量増が達成されるまで適用する。実施例２８の製剤に関するより詳細な情報を下表５７に掲げる：
【０２１３】
【表５７】
2006188540.tif 000058
その後、実施例２６と同様の方法により実施例２８の錠剤を硬化する。実施例２８の剤皮を施した硬化済み錠剤の試験管内での溶出結果を下表５８に示す：
【０２１４】
【表５８】
2006188540.tif 000059
実施例２９
実施例２９ではコーティング剤中に含まれている穿孔剤の量を70％まで増やすことにより実施例２６の錠剤の溶出率を上げる。
【０２１５】
実施例２９では即放性錠剤コアーを実施例２６に関連して説明した手順に従って準備する。その後、即放性錠剤コアーに穿孔剤として70%のHPMCを含んでいるエチルセルロースの水性分散からなる制御放出コーティングを施す。コーティングは10％重量増が達成されるまで適用する。コートしたAPAP錠剤核に関する処方を下表５９に掲げる：
【０２１６】
【表５９】
2006188540.tif 000060
その後、コートした錠剤を実施例26における説明と同一の条件下で硬化させる。ついで試験管内での溶出試験を実施例26にならって実施する。その結果を下表６０に掲げる：
【０２１７】
【表６０】
2006188540.tif 000061
以上の諸例は限定して狭義に解釈されるものではなく、この発明についての種々の変更態様は当業者に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２１８】
【図１】硬化前の本発明の放出制御被覆で被覆された製薬ビーズの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図２】本発明に従って硬化した後の図１で示した被覆ビーズの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図３】実施例１で得られた溶出安定性結果を図面で示すものである。
【図４】比較実施例１Ａの溶出安定性結果を図面で示すものである。
【図５】比較実施例１Ｂの溶出安定性結果を図面で示すものである。
【図６】比較実施例１Ｃの溶出安定性結果を図面で示すものである。
【図７】種々の条件下で得られた溶出プロフィールと比較した実施例１の溶出安定性結果を図面で示すものである。
【図８】種々の硬化条件下で得られた初期溶出プロフィールを図面で示すものである。
【図９】比較実施例１８Ａで得られた結果を図面で示すものである。
【図１０】実施例１８で得られた結果を図面で示すものである。
【図１１】実施例１９で得られた結果を図面で示すものである。
【図１２】実施例２１で得られた結果を図面で示すものである。
【図１３】市販で入手可能な参照（ＭＳコンチン）に対して実施例２２および２３の試験管内での放出を比較して図面で示すものである。
【図１４】市販で入手可能な参照（ＭＳコンチン）に対して実施例２２および２３の放出制御製剤で得られた血中濃度を図面で示すものである。
【図１５】30mgのＭＳコンティン（Contin）１錠と比較して、実施例２３の30mgカプセルを２カプセル投与したときに得られる血中濃度を図面で示すものである。
【図１６】ＭＳコンティンに対して実施例２３および２４の試験管内での放出を比較して図面で示すものである。
【図１７】ＭＳコンティンに対して実施例２３および２４で得られた血中濃度を図面で示すものである。
【図１８】30mgのＭＳコンティン１錠と比較して、実施例の２４の30mgカプセルを２カプセル同時に投与したときに得られる血中濃度を図面で示すものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【手続補正書】
【提出日】平成18年5月11日(2006.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ブプレノルフィン、これらのいずれかの塩、およびこれらのいずれかの混合物よりなる群から選択される活性剤を有効量含有する多粒子系の基質を含み、
該基質は少なくとも１つの疎水性ポリマーの水性分散液でコーティングされており、
該コーティングは制御放出を提供し、該基質は前記制御放出コーティングかまたは前記制御放出コーティングの外部表面に被覆された追加のオーバーコーティングかのどちらかに含有された活性物質の更なる投与量を含有し、
該剤型は、前記硬化されコーティングされた基質を含有し、前記活性剤を有効量含有し、患者に投与された場合少なくとも２４時間に亘って治療作用を与える、
制御放出剤型。
【請求項２】
前記多粒子系の基質は、粒剤、ビーズ、細粒剤、種子、ペレット、イオン交換樹脂ビーズ、および顆粒よりなる群から選択される、請求項１に記載する制御放出剤型。
【請求項３】
前記多粒子系の基質は、カプセル中に収納されている、請求項１又は２に記載する制御放出剤型。
【請求項４】
前記多粒子系の基質は、重量増が２〜２５％となるまで十分な量の少なくとも１つの疎水性ポリマーの水性分散液でコーティングされている、請求項１ないし３のいずれかに記載する制御放出剤型。
【請求項５】
前記疎水性ポリマーは、アルキルセルローズおよびアクリルポリマーよりなる群から選択される、請求項１ないし４のいずれかに記載する制御放出剤型。
【請求項６】
前記多粒子系の基質は、可塑化されたエチルセルローズの水性分散液で被覆され、そして可塑化されたエチルセルローズの水性分散液のガラス転移温度より高い温度、および６０％から１００％までの相対湿度で、かつ、３７℃でｐＨ１．６〜７．２の水性緩衝液９００ｍｌ中において１００ｒｐｍとしたＵＳＰパドル法で測定した場合に、１時間後に５〜４２．５重量％の活性剤が放出され、２時間後に１５〜６０重量％の活性剤が放出され、４時間後に１７〜７５重量％の活性剤が放出され、そして８時間後に２０〜９０重量％の活性剤が放出される前記活性物質の制御された放出を得るのに十分な期間、硬化させた、請求項１ないし５のいずれかに記載する制御放出剤型。
【請求項７】
前記活性剤はヒドロモルホン塩である、請求項１ないし６のいずれかに記載する制御放出剤型。
【請求項８】
前記活性剤はモルヒネ塩である、請求項１ないし６のいずれかに記載する制御放出剤型。
【請求項９】
前記活性剤はオキシコドン塩である、請求項１ないし６のいずれかに記載する制御放出剤型。
【請求項１０】
前記活性剤はジヒドロコデイン塩である、請求項１ないし６のいずれかに記載する制御放出剤型。
【請求項１１】
前記活性剤はコデイン塩である、請求項１ないし６のいずれかに記載する制御放出剤型。
【請求項１２】
前記活性剤はジヒドロモルヒネ塩である、請求項１ないし６のいずれかに記載する制御放出剤型。
【請求項１３】
前記活性剤はブプレノルフィン塩である、請求項１ないし６のいずれかに記載する制御放出剤型。