(57)【要約】【課題】本発明は、サイトカイン異常産生又は接着作用の亢進に伴う疾患を予防又は治療するための薬剤を提供する。【解決手段】本発明の薬剤は、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸又はその塩を含有する。サイトカイン異常産生又は接着作用の亢進に伴う疾患は、ブドウ膜炎、エンドトキシンショック、ＡＲＤＳ、熱傷、ウィルス性心筋炎の急性期、特発性拡張型心筋症、ＳＩＲＳからの臓器不全への移行、多臓器不全、高γグロブリン血症、ＳＬＥ、多発性硬化症、癌転移抑制、モノクローナルＢ細胞異常症、ポリクローナルＢ細胞異常症、心房粘液腫、カストルマン症候群、原発性糸球体腎炎、メサンギュウム増殖性腎炎、癌カヘキシー、レンネルトリンパ腫、乾癬、アトピー性皮膚炎、エイズに伴うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症、敗血症及び肝炎を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を含有する、サイトカイン異常産生に伴う疾患を予防又は治療するための薬剤であって、
サイトカイン異常産生に伴う疾患が、ブドウ膜炎、エンドトキシンショック、ＡＲＤＳ、熱傷、ウィルス性心筋炎の急性期、特発性拡張型心筋症、ＳＩＲＳ（全身性炎症反応症候群）からの臓器不全への移行、多臓器不全、高γグロブリン血症、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症、癌転移抑制、モノクローナルＢ細胞異常症、ポリクローナルＢ細胞異常症、心房粘液腫、カストルマン症候群、原発性糸球体腎炎、メサンギュウム増殖性腎炎、癌カヘキシー、レンネルトリンパ腫、乾癬、アトピー性皮膚炎、エイズに伴うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症、敗血症又は肝炎である
薬剤。
【請求項２】
サイトカイン異常産生に伴う疾患が、エンドトキシンショック、ＡＲＤＳ、ＳＩＲＳ（全身性炎症反応症候群）からの臓器不全への移行、多臓器不全、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症、癌カヘキシー、乾癬、アトピー性皮膚炎、敗血症又は肝炎である請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
サイトカイン異常産生に伴う疾患がＡＲＤＳである請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
サイトカイン異常産生に伴う疾患がブドウ膜炎である請求項１に記載の薬剤。
【請求項５】
サイトカインがＴＮＦ−αである請求項１に記載の薬剤。
【請求項６】
６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を含有する、接着作用の亢進に伴う疾患を予防又は治療するための薬剤であって、
接着作用の亢進に伴う疾患が、ブドウ膜炎、エンドトキシンショック、ＡＲＤＳ、熱傷、ウィルス性心筋炎の急性期、特発性拡張型心筋症、ＳＩＲＳ（全身性炎症反応症候群）からの臓器不全への移行、多臓器不全、高γグロブリン血症、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症、癌転移抑制、モノクローナルＢ細胞異常症、ポリクローナルＢ細胞異常症、心房粘液腫、カストルマン症候群、原発性糸球体腎炎、メサンギュウム増殖性腎炎、癌カヘキシー、レンネルトリンパ腫、乾癬、アトピー性皮膚炎、エイズに伴うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症、敗血症又は肝炎である
薬剤。
【請求項７】
接着作用の亢進に伴う疾患が、エンドトキシンショック、ＡＲＤＳ、ＳＩＲＳ（全身性炎症反応症候群）からの臓器不全への移行、多臓器不全、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症、癌カヘキシー、乾癬、アトピー性皮膚炎、敗血症又は肝炎である請求項６に記載の薬剤。
【請求項８】
接着作用の亢進に伴う疾患がＡＲＤＳである請求項７に記載の薬剤。
【請求項９】
接着作用の亢進に伴う疾患がブドウ膜炎である請求項６に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイトカイン異常産生又は接着作用の亢進に伴う疾患を予防又は治療するための薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体の免疫応答、炎症反応、造血反応等の生体機能の発現を抑制する蛋白因子として数多くのサイトカインが発見され、その構造や作用が解明されるにつれて、該サイトカインの作用が免疫系に限らず、生体の様々な機能に影響を及ぼし、生体の発生、分化、恒常性維持や病態生理とも関連深いことが明らかにされつつある。
【０００３】
サイトカインとしては、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ等多数知られており、各種薬理作用を有することも知られている。
【０００４】
上記サイトカインの内でＴＮＦ（Tumor Necrosis Factor:腫瘍壊死因子）−αは、抗腫瘍性のサイトカインとして発見され、抗癌剤として期待されたが、その後、悪液質誘発因子であるカケクチンと同一であることが判明し、ＩＬ−１等の他のサイトカインの産生刺激作用や、線維芽細胞に対する増殖作用、エンドトキシンショック誘発作用、内皮細胞の白血球接着蛋白であるＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２（Intercellular adhesion molecules）、ＥＬＡＭ（Endothelial Leukocyte adhesion molecule-1 ）等を増加させて白血球が内皮細胞に付着するのを促進する作用、骨吸収の作用、軟骨破壊作用等の関節炎の成因作用等が報告されている〔非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５〕。
【０００５】
更に、細菌や寄生虫の感染症では、血液中や髄液中のＴＮＦの濃度が上昇すると報告されている〔非特許文献６、非特許文献７〕。
【０００６】
また、慢性関節リウマチ（Rheumatoid Arthritis; RA）でも、関節液中や血清中にＴＮＦ活性が認められ、この活性はＴＮＦ−α活性であると報告されている〔非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２〕。
【０００７】
また、重篤な呼吸器疾患であるＡＲＤＳ（Acute Respiratory Distress Syndrom: 急性呼吸促迫症候群）患者の喀痰中でもＴＮＦ濃度が上昇していることが報告され〔非特許文献１３〕、ウィルス性肝炎の劇症化にもＴＮＦが関与するとされている〔非特許文献１４〕。
【０００８】
また、急性心筋梗塞のような心筋虚血時に血液中のＴＮＦ−αの濃度が高くなっていることが報告されており〔非特許文献１５〕、このような病態におけるＴＮＦ−αの関与が示唆されている〔非特許文献１６〕。更に最近、ＴＮＦ−αが心筋収縮力を抑制することが報告されている〔非特許文献１７、非特許文献１８〕。
【０００９】
しかるに、現在、上記慢性関節リウマチ、エンドトキシンショックやＡＲＤＳ等の各疾患に対して満足できる結果を奏する化学療法剤は、未だ開発されておらず、ステロイド剤や抗炎症剤、血小板凝集抑制剤、抗生物質等が対症療法的に適用されているに過ぎない。また、上記の通り、これら各疾患と、ＴＮＦ−αの濃度上昇や活性上昇とが、深い関連を持つことが示唆されるに至り、最近ＴＮＦ−α抗体等のこれらの疾患治療への適用も試みられつつあるが、これらも尚、満足な結果を得られるには至っておらず、斯かる各疾患の治療のための、殊にＴＮＦ−αの過剰産生を抑制できる新しい作用機序による薬剤の開発が当業界で要望される現状にある。
【００１０】
ＩＬ−６は、抗原刺激により、活性化されたＢ細胞は増殖し、抗体産生細胞へと分化するが、その分化に関与するサイトカインとして知られている。
【００１１】
該ＩＬ−６は、Ｂ細胞の抗体産生系に重要な役割を果たしているだけでなく、Ｔ細胞に増殖分化誘導することや、肝細胞に作用して急性期の蛋白の合成を誘導すること、造血系細胞に対して多分化能コロニー形成を促すこと等、免疫系だけでなく造血系、神経系、肝等の生体防御系の重要な因子であることが明らかである。
【００１２】
ＩＬ−６が関与していると考えられる疾患としては、高γグロブリン血症、慢性関節リウマチ、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）等一連の自己免疫疾患、モノクローナルＢ細胞異常症（ミエローマ等）、ポリクローナルＢ細胞異常症、心房粘液腫、カストルマン（Castleman）症候群、原発性糸球体腎炎、メサンギュウム増殖性腎炎、癌カヘキシー、レンネルトリンパ腫、乾癬、エイズに伴うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症等が挙げられる。
【００１３】
ＩＬ−１βは多様な生理活性が知られており、斯かる活性としては具体的には、腫瘍細胞抑制作用、活性化Ｔ細胞よりのサイトカイン産生亢進作用、繊維芽細胞、滑膜細胞及び血管内皮の増殖作用、細胞の異化作用及び発熱作用、活性化Ｂ細胞の分化作用、ＮＫ活性の増強作用、好中球接着作用、炎症に対する作用、放射線障害防止作用等が挙げられる。
【００１４】
ＩＬ−１βの産生が亢進し、過剰に生産される状態になった場合、種々の疾患の原因となることが考えられる。例えば、慢性関節リウマチ、種々の慢性炎症性疾患等が挙げられる。
【００１５】
ＩＦＮには種々の生物活性が知られており、実際、ＩＦＮは、多くの疾患で組織中や血液中に検出される。ＩＦＮが病態形成に強く関与していると考えられる疾患には、ウィルス感染症、ウィルス以外の微生物による感染症、慢性関節リウマチ、ＳＬＥ等の膠原病、Ｉ型アレルギー、ブドウ膜炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、動脈硬化、糖尿病、劇症肝炎、悪性腫瘍、川崎病、皮膚・粘膜の創傷治癒等が挙げられる〔非特許文献１９〕。
【００１６】
また、好中球は生体において侵入した外敵に対し、遊走反応、貧食作用、活性酸素の産生、リソゾーム酵素の放出によって殺菌作用を発現する。ところが、各組織の虚血・再灌流時或いは急性の炎症時において、好中球が血管内皮細胞に接着し組織に浸潤することが、その後の組織障害の発端となることが知られている。
【００１７】
上記のようにサイトカインの異常産生等により、各種サイトカインが過剰な状態になった場合には種々の疾患の原因となることが知られており、サイトカインの異常な状態を改善して各種の疾患を予防乃至治療することが望まれている。
【００１８】
また、好中球の血管内皮細胞の接着による組織障害を抑制する薬剤が望まれている。
【００１９】
一般式
【００２０】
【化１】
2006083192.tif 000002
【００２１】
〔式中Ｒ1はフェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有することのあるフェニル基を示す。Ｒ2は基
【００２２】
【化２】
2006083192.tif 000003
【００２３】
［ここでＲ3は、同一又は異なって、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、基−（Ａ）l−ＮＲ4Ｒ5（Ａは低級アルキレン基を示す。Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。ｌは０又は１を示す。）、水酸基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基置換低級アルコキシ基を示す。ｍは１〜３の整数を示す。］又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子なる群より選ばれたヘテロ原子を１〜２個有する複素環残基を示す。該複素環上には、カルボキシル基及び低級アルコキシ基なる群より選ばれた基が１〜３個置換していてもよい。〕
で表されるチアゾール誘導体及びその塩のうち一部の化合物は、例えば特許文献１や特許文献２に記されているように公知の化合物であり、また斯かるチアゾール誘導体又はその塩が活性酸素抑制剤として有用であることもよく知られた事実である。
【特許文献１】特開平５−５１３１８号公報
【特許文献２】特開平６−６５２２２号公報
【非特許文献１】Beutler,B., et al., Nature, 316, 552-554(1985)
【非特許文献２】Peetre,C., et al., J.Clin.Invest., 78, 1694-1700(1986)
【非特許文献３】Kurt-Jones,E.A., et al., J.Immunol., 139, 2317-2324(1987)
【非特許文献４】Bevilacqua,M.P., et al., Science, 241, 1160-1165(1989)
【非特許文献５】Akatu,K. & Suda,T., Medical Practice, 8 (9) 1393-1396(1991)
【非特許文献６】Mituyama,M.,医学のあゆみ, 159 (8) 467-470(1991)
【非特許文献７】Nakao,M., 医学のあゆみ, 159 (8) 471-474(1991)
【非特許文献８】Saxne,T., et al., Arthritis Rheum., 31, 1041(1988)
【非特許文献９】Chu,C.Q., et al., Arthritis Rheum.,34, 1125-1132(1991)
【非特許文献１０】Macnaul,K.L., et al., J.Immunol., 145, 4154-4166(1990)
【非特許文献１１】Brennan,F.M., et al., J.Immunol.,22, 1907-1912(1992)
【非特許文献１２】Brennan,F.M., et al., Bri.J.Rheum., 31, 293-298(1992)
【非特許文献１３】Millar,A.B., et al., Nature, 324, 73(1986)
【非特許文献１４】Muto,Y., et al., Lancet, ii, 72-74(1986)
【非特許文献１５】Latini,R.,et.al.,J.Cardiovasc.Pharmacol., 23,1-6(1994)
【非特許文献１６】Lefer,A.M.,et.al.,Science,249 ,61-64(1990)
【非特許文献１７】Finkel,M.S.,et.al.,Science, 257 ,387-389(1992)
【非特許文献１８】Pagani,D.F.,et.al.,J.Clin.Invest., 90,389-398(1992)
【非特許文献１９】医学のあゆみ、174(14),p1077,1995
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明の目的は、上記当業界の要望に合致するサイトカインの異常産生を抑制し又は好中球の血管内皮細胞の接着を抑制する薬剤、即ちサイトカイン産生抑制剤又は接着抑制剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明者は、上記一般式（１）で表されるチアゾール誘導体及びその塩の薬理作用につき更に検討を重ねた結果、これらチアゾール誘導体及びその塩が上記本発明の目的に合致する作用機序によるサイトカイン産生抑制剤又は接着抑制剤になり得ることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
【００２６】
本発明によれば、上記一般式（１）で表されるチアゾール誘導体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を含有することを特徴とするサイトカイン産生抑制剤が提供される。
【００２７】
また、本発明によれば、上記一般式（１）で表されるチアゾール誘導体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を含有することを特徴とする接着抑制剤が提供される。
【００２８】
また、本発明によれば、上記一般式（１）で表されるチアゾール誘導体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を含有することを特徴とするＴＮＦ−α産生抑制剤が提供される。
【００２９】
上記一般式（１）で表されるチアゾール誘導体の中でも、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸が好適である。
【００３０】
本発明サイトカイン産生抑制剤及び接着抑制剤において、有効成分とする一般式（１）で表わされるチアゾール誘導体及びその塩のうちのある種の化合物並びにこれらの製法については、上記した通り特許文献１や特許文献２に記載されており、該チアゾール誘導体が活性酸素抑制剤として有用であることも公知である。しかるに、本発明に係わるサイトカイン産生抑制効果及び接着抑制効果は、上記チアゾール誘導体の活性酸素抑制作用とは関連がなく、勿論、該活性酸素抑制作用からは予測できるものではない。
【００３１】
本発明のサイトカイン産生抑制剤又は接着抑制剤は、サイトカイン産生異常、特にＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ等の産生異常に伴う各種疾患又は接着作用の亢進状態に伴う各種疾患に有効である。特に慢性関節リウマチ、エンドトキシンショック、胃液等の誤飲や毒性ガス又は敗血症等に起因するＡＲＤＳ、熱傷、喘息等の各疾患、心筋虚血状態である心筋梗塞、ウィルス性心筋炎の急性期、特発性拡張型心筋症、虚血性心筋症等の慢性心不全等の予防乃至治療剤として、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）時や人工心肺使用時の虚血再灌流障害、ＳＩＲＳ（全身性炎症反応症候群）からの臓器不全（重症急性膵炎、ＤＩＣ等）への移行、肝臓癌等の肝切除後の肝不全や重傷急性膵炎等に起因する多臓器不全、潰瘍性大腸炎、クローン病等の炎症性腸疾患、高γグロブリン血症、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症等一連の自己免疫疾患、癌転移抑制、移植時による拒絶反応抑制、モノクローナルＢ細胞異常症（ミエローマ等）、ポリクローナルＢ細胞異常症、心房粘液腫、カストルマン症候群、原発性糸球体腎炎、メサンギュウム増殖性腎炎、癌カヘキシー、レンネルトリンパ腫、乾癬、アトピー性皮膚炎、エイズに伴うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症、糖尿病、敗血症、動脈硬化、血管炎、肝炎等の炎症性疾患の予防乃至治療剤として、好適に使用され得る。
【００３２】
適応症に関する文献を以下に列挙する。
（１）移植に関する文献
（ａ）Kojima, Y. et al., (1993) Cardiovasc. Surg., 1,577-582
（ｂ）Yamataka, T et al., (1993) J. Pediatr. Surg., 28,1451-1457
（ｃ）Stepkowshi, S.M. et al., (1994) J Immunol., 153,5336-5346。
（２）喘息に関する文献
（ａ）Ohkawara, Y. et al., (1995) Am J. Respir. Cell Mol. Biol., 12,4-12
（ｂ）Chihara, J. et al., (1995) Immunol. Lett., 46,241-244
（ｃ）Hakansson, L. et al., (1995) J. Allergy Clin. Immunol., 96,941-950。
（３）動脈硬化に関する文献
（ａ）Poston, R.N. et al., (1992) Am. J. Pathol., 140,665-673
（ｂ）Ross,P., (1993) Nature, 362,801-809
（ｃ）Li, H. et al., (1993) Arterioscler. & Thromb., 13,197-204
（ｄ）Walpola, P.L. et al., (1995) Artherioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15,2-10。
（４）癌転移に関する文献
（ａ）Garofalo, A. et al., (1995) Cancer Res., 55,414-419
（ｂ）Gardner, M.J. et al., (1995) Cancer Lett., 91,229-234。
（５）糖尿病に関する文献
（ａ）McLeod, D.S. et al., (1995) Am. J. Pathol, 147,642-653
（ｂ）Schmidt, A.M. et al., (1995) J. Clin. Invest., 96,1395-1403
（ｃ）Jakubowski, A. et al., (1995) J.Immunol., 155,938-946。
（６）多発性硬化症に関する文献
（ａ）Dore-Duffy, P. et al., (1993) Adv.Exp. Med. Biol., 331,243-248
（ｂ）Mizobuchi, M. and Iwasaki, Y., (1994) Nippon Rinsho, 52,2830-2836
（ｃ）Cannella, B. and Raine, C.S., (1995) Ann. Neurol., 37,424-435。
（７）多臓器不全に関する文献
（ａ）Law, M.M. et al., (1994) J.Trauma., 37,100-109
（ｂ）Anderson, J.A. et al, (1996) J. Clin. Invest., 97, 1952-1959。
（８）アトピー性皮膚炎に関する文献
（ａ）Meng, H. et al., (1995) J. Cell Physiol., 165,40-53
（ｂ）Santamaria, L.F. et al., (1995) Int. Arch. Allergy Immunol., 107,359-362
（ｃ）Wakita, H. et al., (1994) J.Cutan. Pathol., 21, 33-39。
（９）乾癬に関する文献
（ａ）Groves, R.W. et al., (1993) J. Am. Acad. Dermatol., 29,67-72
（ｂ）Uyemura, K., (1993) J.Invest. Dermatol., 101,701-705
（ｃ）Lee, M.L. et al, (1994) Australas J. Dermatol., 35,65-70
（ｄ）Wakita, H. and Takigawa, M., (1994) Arch. Dermatol., 130,457-463。
（１０）慢性関節リウマチに関する文献
（ａ）Hale, P.L. et al., (1993) Arthritis Rheum., 32,22-30
（ｂ）Iigo Y. et al., (1991) J.Immunol., 147,4167-4171。
（１１）急性呼吸促迫症候群に関する文献
（ａ） Tate, R.M. and Repine, J.E., (1983) Am. Rev. Respir. Dis., 128,552-559
（ｂ）Beutler, B., Milsark, I.W. and Cerami, A.C., (1985) Science, 229,869-871
（ｃ）Holman, R.G. and Maier, R.V., (1988) Arch.Surg., 123,1491-1495
（ｄ）Windsor, A. et al, (1993) J. Clin. Invest, 91,1459-1468
（ｅ）van der Poll, T. and Lowry, S.F., (1995) Prog. Surg. Basel. Karger, 20,18-32 。
（１２）虚血再灌流障害に関する文献
（ａ）Yamazaki, T. et al., (1993) Am. J.Pathol., 143,410-418
（ｂ）Vaage, J. and Valen, G., (1993) Acand. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. Suppl., 41
（ｃ）McMillen, M.A. et al, (1993) Am. J. Surg., 166,557-562
（ｄ）Bevilacqua, M.P. et al (1994) Annu. Rev. Med., 45,361-378
（ｅ）Panes, J. and Granger, D.N., (1994) Dig. Dis., 12,232-241。
（１３）炎症性腸疾患に関する文献
（ａ）Mahida, Y.R. et al., (1989) Gut, 30,835-838
（ｂ）Nakamura, S. et al., (1993) Lab. Invest., 69,77-85
（ｃ）Beil, W.J. et al., (1995) J. Luekocyte Bio., 58,284-298
（ｄ）Jones, S.C. et al., (1995) Gut, 36,724-730。
（１４）ＳＩＲＳに関する文献
（ａ）K.Mori, M.Ogawa, (1996) Molecular Medicine, 33, 9,1080-1088
（ｂ）Dinarello, C.A. et al., (1993) JAMA, 269, 1829。
【００３３】
上記一般式（１）に示される各基はより具体的にはそれぞれ次の通りである。
【００３４】
フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有することのあるフェニル基としては、例えばフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−ヘキシルオキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３−プロポキシ−４−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジペンチルオキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−メトキシ−４−エトキシフェニル基等のフェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を１〜３個有することのあるフェニル基を挙げることができる。
【００３５】
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。
【００３６】
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基を挙げることができる。
【００３７】
低級アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができる。
【００３８】
基−（Ａ）l−ＮＲ4Ｒ5（Ａは低級アルキレン基を示す。Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。ｌは０又は１を示す。）としては、例えばアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル、１，１−ジメチル−２−アミノエチル、２−メチル−３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、ブチルアミノメチル、ペンチルアミノメチル、ヘキシルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル等の基−（Ａ）l−ＮＲ4Ｒ5（Ａは炭素数１〜６のアルキレン基を示す。Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を示す。ｌは０又は１を示す。）を挙げることができる。
【００３９】
水酸基置換低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５，５，４−トリヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、１−ヒドロキシイソプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル基等の水酸基を１〜３個有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００４０】
低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基としては、例えばメトキシメトキシ、３−メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、４−エトキシブトキシ、６−プロポキシヘキシルオキシ、５−イソプロポキシペンチルオキシ、１，１−ジメチル−２−ブトキシエトキシ、２−メチル−３−tert−ブトキシプロポキシ、２−ペンチルオキシエトキシ、ヘキシルオキシメトキシ基等のアルコキシ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるアルコキシアルコキシ基を挙げることができる。
【００４１】
低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基を例示できる。
【００４２】
低級アルコキシ基置換低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシメトキシカルボニル、３−メトキシプロポキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、４−エトキシブトキシカルボニル、６−プロポキシヘキシルオキシカルボニル、５−イソプロポキシペンチルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−２−ブトキシエトキシカルボニル、２−メチル−３−tert−ブトキシプロポキシカルボニル、２−ペンチルオキシエトキシカルボニル、ヘキシルオキシメトキシカルボニル基等のアルコキシ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるアルコキシ置換アルコキシカルボニル基を挙げることができる。
【００４３】
カルボキシル基置換低級アルコキシ基としては、例えばカルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、１−カルボキシエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、４−カルボキシブトキシ、５−カルボキシペンチルオキシ、６−カルボキシヘキシルオキシ、１，１−ジメチル−２−カルボキシエトキシ、２−メチル−３−カルボキシプロポキシ基等のアルコキシ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるカルボキシル基置換アルコキシ基を挙げることができる。
【００４４】
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子なる群より選ばれたヘテロ原子を１〜２個有する複素環残基としては、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、ピリジル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、チエニル、キノリル、１，４−ジヒドロキノリル、ベンゾチアゾリル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、ピロリル、カルボスチリル、３，４−ジヒドロカルボスチリル、１，２，３，４−テトラヒドロキニリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、カルバゾリル、アクリジニル、クロマニル、イソインドリニル、イソクロマニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、フェノチアジニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ〔ｂ〕フリル、ベンゾチエニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、４Ｈ−クロメニル、１Ｈ−インダゾリル、フェナジニル、キサンテニル、チアントレニル、２−イミダゾリニル、２−ピロリニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、２−ピラゾリニル、キヌクリジニル、１，４−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、１，４−ベンゾチアジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、１，３−ジチア−２，４−ジヒドロナフタレニル、フェナントリジニル、１，４−ジチアナフタレニル基等を挙げることができる。
【００４５】
カルボキシル基及び低級アルコキシ基なる群より選ばれた基が１〜３個置換していてもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子なる群より選ばれたヘテロ原子を１〜２個有する複素残基としては、例えば４−カルボキシ−２−フリル、５−カルボキシ−２−フリル、４−カルボキシ−２−ピリジル、６−カルボキシ−２−ピリジル、４−メトキシ−５−カルボキシ−２−チオフェニル、４−カルボキシ−２−チアゾール、２−カルボキシ−４−ピリジル、４−カルボキシ−２−ピリミジル基等を挙げることができる。
【００４６】
本発明の一般式（１）で表わされるチアゾール誘導体のうち塩基性基を有する化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。
【００４７】
また本発明の一般式（１）で表わされるチアゾール誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形成させることができる。斯かる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。
【００４８】
尚、本発明は光学異性体も当然に包含するものである。
【００４９】
一般式（１）の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
【００５０】
本発明の医薬製剤中に含有されるべき有効成分化合物の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％とするのがよい。
【００５１】
本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。
【００５２】
本発明の医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、１日当り体重１ｋｇ当り、約０．２〜２００ｍｇ程度とするのがよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５３】
以下に参考例、実施例、薬理試験結果及び製剤例を掲げる。
【００５４】
参考例１
２−エトキシカルボニル−３−アセチルオキシ−６−アセチルピリジン０．８８ｇの酢酸８．８ｍｌ溶液に臭素０．１９ｍｌを滴下し、７５℃にて５分間加熱攪拌した。０．７７ｇの２−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−６−（２−ブロモアセチル）ピリジン・臭化水素酸塩を得る。
【００５５】
参考例２
２−メトキシカルボニル−５−アセチルフランを出発原料として用い、参考例１と同様にして、２−メトキシカルボニル−５−（２−ブロモアセチル）フランを得る。
【００５６】
参考例３
３，４−ジエトキシベンゾニトリル２９ｇ、チオアセトアミド２３ｇを１０％塩酸−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌに溶解し、３時間９０℃にて加熱する。更に、１３０℃にて５時間反応後、溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテル１００ｍｌで２回洗浄する。同様に水１００ｍｌで洗浄後、結晶を濾取、乾燥して、３，４−ジエトキシチオベンズアミド２１．７ｇ得る。
【００５７】
参考例４
３−プロポキシ−４−メトキシ−ベンズニトリルを出発原料として用い、参考例３と同様にして、３−プロポキシ−４−メトキシ−チオベンズアミドを得る。
【００５８】
参考例５
２−メトキシカルボニル−５−（２−ブロモアセチル）フラン８７７ｍｇをメタノール４０ｍｌに溶解後、３−プロポキシ−４−メトキシ−チオベンズアミド８００ｍｇを加え、１時間加熱還流する。反応液を約１／４に濃縮し、ジエチルエーテルを加え氷浴上放置する。析出晶を瀘取し、褐色粉末として、２−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）−４−（５−メトキシカルボニル−２−フリル）チアゾール１．０５ｇを得る。
【００５９】
融点：１４１．０−１４２．０℃。
【００６０】
参考例６〜３６
適当な出発原料を用い、上記参考例と同様にして、表１〜表６に記載の各化合物を得る。
【００６１】
【表１】
2006083192.tif 000004
【００６２】
【表２】
2006083192.tif 000005
【００６３】
【表３】
2006083192.tif 000006
【００６４】
【表４】
2006083192.tif 000007
【００６５】
【表５】
2006083192.tif 000008
【００６６】
【表６】
2006083192.tif 000009
【００６７】
上記で得られる化合物のＮＭＲスペクトルは、以下の通りである。
【００６８】
ＮＭＲ（１）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；
１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【００６９】
ＮＭＲ（２）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；
１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７４−２．０４（３Ｈ，ｍ）、２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．５８−３．７２（２Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【００７０】
ＮＭＲ（３）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；
１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．０２−５．２１（２Ｈ，ｍ）、５．９１−６．１９（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【００７１】
ＮＭＲ（４）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；
１．２７（６Ｈ，ｓ）、１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．６１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）、２．９５（２Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【００７２】
ＮＭＲ（５）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；
１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．０８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）、２．７５−３．０５（２Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、４．０８−４．２９（１Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【００７３】
ＮＭＲ（６）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；
１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７１−１．９８（３Ｈ，ｍ）、２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．６９−３．８６（１Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【００７４】
ＮＭＲ（７）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；
１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．３０（６Ｈ，ｓ）、３．５６（２Ｈ，ｓ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【００７５】
ＮＭＲ（８）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；
１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、３．９９（２Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【００７６】
ＮＭＲ（９）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；
１．１９（３Ｈ，ｓ）、１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．０１（１Ｈ，ｓ）、３．０７（１Ｈ，ｄ，、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，ｓ）、３．９７（１Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【００７７】
ＮＭＲ（１０）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；
１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．２１−５．３８（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。
【００７８】
ＮＭＲ（１１）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；
１．４１−１．５９（９Ｈ，ｍ）、１．９４（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．２２−６．５１（１Ｈ，ｍ）、６．６８−６．８５（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【００７９】
ＮＭＲ（１２）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；
１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．００−５．１９（２Ｈ，ｍ）、５．９１−６．１５（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
【００８０】
ＮＭＲ（１３）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；
１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．８２−２．０５（５Ｈ，ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．２２−６．５１（１Ｈ，ｍ）、６．６５−６．８３（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【００８１】
ＮＭＲ（１４）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；
１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７８（３Ｈ，ｓ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ，ｓ）、４．８８（１Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【００８２】
ＮＭＲ（１５）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；
０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．９０−２．１４（１Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【００８３】
ＮＭＲ（１６）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；
１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７１（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【００８４】
ＮＭＲ（１７）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；
１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．９７（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．２１（２Ｈ，ｓ）。
【００８５】
ＮＭＲ（１８）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；
１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．２８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）。
【００８６】
実施例１
メタノール３０ｍｌに２−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）−４−（５−メトキシカルボニル−２−フリル）チアゾール９７０ｍｇを懸濁し、ジオキサン２０ｍｌ及び５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、３時間加熱還流する。反応液を約１／１０に減圧濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄する。水層に５Ｎ塩酸を適当量加え酸性とした後酢酸エチル抽出する。有機層を合わせ、水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルにて再結晶することにより、２−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）−４−（５−カルボキシ−２−フリル）チアゾールを白色粉末として４２０ｍｇ得る。
【００８７】
融点：１９１．０−１９２．０℃。
実施例２〜３５
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして表７〜表１２に記載の化合物を得る。
【００８８】
【表７】
2006083192.tif 000010
【００８９】
【表８】
2006083192.tif 000011
【００９０】
【表９】
2006083192.tif 000012
【００９１】
【表１０】
2006083192.tif 000013
【００９２】
【表１１】
2006083192.tif 000014
【００９３】
【表１２】
2006083192.tif 000015
【００９４】
上記で得られる化合物のＮＭＲスペクトルは、以下の通りである。
【００９５】
ＮＭＲ（１）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；
１．１４（３Ｈ，ｓ）、１．３５（３Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．９６（１Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【００９６】
ＮＭＲ（２）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；
１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、２．７６（３Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２９−４．５６（２Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．３５−７．７２（２Ｈ，ｍ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、１０．９５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）。
【００９７】
薬理試験１（接着抑制作用１）
試験化合物を０．１Ｍ水酸化ナトリウムに溶かし、９倍量のＰＢＳ（ダルベッコ組成、タカラ社製）を加えて１ｍＭ溶液を調製する。次に０．１Ｍ水酸化ナトリウム／ＰＢＳ（１：９）で順次希釈して０．１ｍＭ、０．０１ｍＭ溶液を調製し、これらをＲＰＭＩ−１６４０培地（１０％ＦＣＳ：牛胎児血清を含む）で４０倍希釈したものを用意する。また、Ｎ−ホルミルメチオニルロイシルフェニルアラニン（ｆＭＬＰ）（２ｍＭジメチルホルムアミド保存液）をＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣＳ）で希釈し、０．２５ｍＭ溶液を用意する。
【００９８】
好中球は健常人全血からデキストラン沈降、フィコール−パック−密度勾配遠心、赤血球溶血を経て精製した後、ＰＢＳ（３ｍｌ）に浮遊させ、蛍光標識試薬（ＢＣＥＣＦ−ＡＭ：同人化学研究所製）５０μｌを加え室温で１時間標識する。ヒト血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ：クローンティクス社製）が２４ウェルの培養プレートでコンフルエントになった時点で実験を行う。
【００９９】
培養液を除いた後ＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣＳ）又は試験化合物溶液を０．２ｍｌ、ｆＭＬＰ溶液を０．２ｍｌずつ加え、最後に蛍光標識した好中球を１０6個ずつ加え３７℃で３０分静置する。接着及び非接着好中球をそれぞれ回収して蛍光強度を測定する。別途に作成しておいた好中球数と蛍光強度の標準直線から細胞数を計算し、５０％抑制する濃度（ＩＣ50）を求める。
【０１００】
結果を表１３に示す。
【０１０１】
【表１３】
2006083192.tif 000016
【０１０２】
薬理試験２（接着抑制作用２）
血管内皮作用の接着分子ＩＣＡＭ−１及びＶＣＡＭ−１の発現に対する作用
試験化合物を０．１Ｍ水酸化ナトリウムに溶かし、９倍量のＰＢＳ（ダルベッコ組成、タカラ社製）を加えて１ｍＭ溶液を調製する。次に０．１Ｍ水酸化ナトリウム／ＰＢＳ（１：９）で順次希釈して３００μＭ、１００μＭ、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ溶液を作成し、ＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣＳ）で１０倍して希釈して、１００μＭ、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭの反応溶液を作成する。
【０１０３】
ＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄシステムズ社製、１０μｇ／ｍｌ保存液）をＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣＳ）で希釈し、６ｎｇ／ｍｌ溶液を調製する。ヒト大動脈血管内皮細胞（ＨＡＥＣ）及びさい帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を９６ウェルの培養プレートで培養し、コンフルエントになった時点で培養液を除き、上記で作成した各種反応溶液を５０μｌずつ加える。ポジティブ及びネガティブコントロールウェルには培養液のみそれぞれ５０μｌ、１００μｌを加える。３７℃で３０分間静置後ＴＮＦ−α溶液をネガティブコントロール以外の全てのウェルに５０μｌずつ加える。３７℃で２４時間培養後、培養液を除き、パラホルムアルデヒド（２％ＰＢＳ溶液）を１００μｌ加え、室温で１０分間固定する。生理食塩水で６回洗浄後、０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳで室温、１時間ブロックする。ブロック液を除き１次抗体溶液（０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳで１０００倍希釈したもの）を１００μｌ加え、４℃にて１８時間反応させる。生理食塩水で５回洗浄後、２次抗体溶液（０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳで１０００倍希釈したもの）を１００μｌ加え、室温で２時間反応させる。次に生理食塩水で５回洗浄後、パーオキシダーゼ標識アビディン（ＤＡＫＯ社製、０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳで１０００倍に希釈したもの）を１００μｌ加え室温で１時間反応させる。生理食塩水で５回洗浄後、ＯＰＤ基質溶液１００μｌ加え３７℃で発色させ、４９２／６９２ｎｍの吸光度を測定する。５０％抑制する濃度（ＩＣ50）を求める。
【０１０４】
試験化合物として実施例２の化合物を用いた。また１次抗体及び２次抗体は各々次の通りである。
１次抗体：
マウス  抗−ヒト  ＩＣＡＭ−１（ベクトン  ディキンソン社製）
マウス  抗−ヒト  ＶＣＡＭ−１（ベクトン  ディキンソン社製）
２次抗体：
ラビット  抗−マウス  イムノグロブリン（ＤＡＫＯ社製）
結果を表１４に示す。
【０１０５】
【表１４】
2006083192.tif 000017
【０１０６】
薬理試験３（ＴＮＦ−α産生抑制作用）
試験化合物０．１Ｍ水酸化ナトリウムに溶かし９倍量のＰＢＳ（ダルベッコ組成、タカラ社製）を加えて１ｍＭ溶液を調製する。次に０．１Ｍ水酸化ナトリウム／ＰＢＳ（１：９）で順次希釈して０．１ｍＭ、０．０１ｍＭ、１μＭ，０．１μＭ、０．０１μＭ溶液を用意する。
【０１０７】
リポポリサッカライド（ＬＰＳ）の５０μｇ／ｍｌ溶液をＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣＳ）で調製する。２４ウェルの培養プレートを用い、ＬＰＳ非刺激コントロールウェルにＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣＳ）１．３５ｍｌ、ＬＰＳ刺激コントロールウェルにＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣＳ）１．３２ｍｌを加える。試験化合物処理サンプルウェルにはＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣＳ）１．１７ｍｌ及び試験化合物希釈溶液０．１５ｍｌを加える。次に全てのウェルにヒト全血０．１５ｍｌを加え、３７℃で３０分保温する。最後にＬＰＳ非刺激ウェルを除く全てのウェルにＬＰＳ溶液０．０３ｍｌを加え、３７℃で２４時間保温する。低速遠心後の上清を回収し、ＴＮＦ−α産生量を市販のＥＬＩＳＡキットで定量する。５０％産生を抑制する濃度（ＩＣ50）を求める。
【０１０８】
結果を表１５に示す。
【０１０９】
【表１５】
2006083192.tif 000018
【０１１０】
薬理試験４（ＩＬ−１産生抑制作用）
薬理試験３と同様にして、ＩＬ−１の産生量を測定し、５０％抑制する濃度（ＩＣ50）を求める。試験化合物として実施例２の化合物を用いた場合、ＩＣ50値は８０μＭであった。
【０１１１】
薬理試験５（ＩＬ−６産生抑制作用）
薬理試験３と同様にしてＩＬ−６の産生量を測定し、５０％抑制する濃度（ＩＣ50）を求める。試験化合物として実施例２の化合物を用いた場合、ＩＣ50値は１００μＭ以上であった。
【０１１２】
薬理試験６（ＩＦＮ−γ産生抑制作用）
試験化合物を０．１Ｍ水酸化ナトリウムに溶かし９倍量のＰＢＳ（ダルベッコ組成、タカラ社製）を加えて１ｍＭ溶液を調製する。次に０．１Ｍ水酸化ナトリウム／ＰＢＳ（１：９）で順次希釈して０．１ｍＭ、０．０１ｍＭ、１μＭ，０．１μＭ、０．０１μＭ溶液を用意する。
【０１１３】
コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ，生化学工業製）５ｍｇ／ｍｌ溶液をＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣＳ）で調製する。２４ウェルの培養プレートを用い、ＣｏｎＡ非刺激ウェルにＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣＳ）１．３５ｍｌ、ＣｏｎＡ刺激ウェルにＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣＳ）１．３２ｍｌ加える。他のウェルにはＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣＳ）１．１７ｍｌ及び試験化合物希釈溶液０．１５ｍｌを加える。次に全てのウェルにヒト全血０．１５ｍｌを加え、３７℃で３０分間保温する。最後にＣｏｎＡ非刺激ウェルを除く全てのウェルにＣｏｎＡ溶液０．０３ｍｌを加え、３７℃で４８時間保温する。低速遠心後の上清を回収し、ＩＦＮ−γ産生量を市販のＥＬＩＳＡキットで定量する。５０％産生を抑制する濃度（ＩＣ50）を求める。試験化合物として実施例２の化合物を用いた場合、ＩＣ50値は５μＭであった。
【０１１４】
製剤例１
実施例１の化合物                                              １５０ｇ
アビセル（商標名、旭化成社製）                                  ４０ｇ
コーンスターチ                                                  ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                          ２ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                              １０ｇ
ポリエチレングリコール−６０００                                  ３ｇ
ヒマシ油                                                        ４０ｇ
エタノール                                                      ４０ｇ
本発明有効成分化合物、アビセル、コーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマシ油及びエタノールからなるフィルムコーティング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造する。
【０１１５】
製剤例２
実施例２の化合物                                              １５０ｇ
クエン酸                                                      １．０ｇ
ラクトース                                                  ３３．５ｇ
リン酸ニカルシウム                                          ７０．０ｇ
プルロニックＦ−６８                                        ３０．０ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                                      １５．０ｇ
ポリビニルピロリドン                                        １５．０ｇ
ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００）              ４．５ｇ
ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００）            ４５．０ｇ
コーンスターチ                                              ３０．０ｇ
乾燥ステアリン酸ナトリウム                                    ３．０ｇ
乾燥ステアリン酸マグネシウム                                  ３．０ｇ
エタノール                                                        適量
本発明有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸ナトリウムを混合する。
【０１１６】
上記混合物をＮｏ．６０スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００及び同６０００を含むアルコール製溶液で湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。混合物をＮｏ．１０スクリーンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオープンで１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ．１６スクリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望の形状に圧縮する。
【０１１７】
上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し、湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行なう。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために更に下塗り層及び平滑被覆が適用される。所望の色合が得られるまで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。
【０１１８】
製剤例３
実施例２の化合物                                              ５    ｇ
ポリエチレングリコール（分子量：４０００）                    ０．３ｇ
塩化ナトリウム                                                ０．９ｇ
ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート                  ０．４ｇ
メタ重亜硫酸ナトリウム                                        ０．１ｇ
メチル−パラベン                                            ０．１８ｇ
プロピル−パラベン                                          ０．０２ｇ
注射用蒸留水                                              １０．０ｍｌ
上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に溶解させる。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明の有効成分化合物、次いでポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを、上記溶液中に溶解させる。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製する。