(57)【要約】【課題】本発明は、薬効成分の臭い、苦味、酸素による劣化、薬効成分の昇華、および揮発性を抑制した顆粒を提供すること。【解決手段】薬効成分を含み、且つ、摩損度が１％以下、平均粒径が１００〜１７００μｍ、形状係数が０．８以上である素顆粒１００部に、酵母エキス残渣を主成分とし、酵母エキス残渣粒子のメジアン径が２〜３０μｍであり、粘度が１５００ｍＰａ・s以下であるコーティング剤１０部（固形分）以上をコーティングすることを特徴とするコーティング顆粒の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬効成分を含み、且つ、摩損度が１％以下、平均粒径が１００〜１４００μｍ、形状係数が０．８以上である素顆粒１００部に、酵母エキス残渣を主成分とし、酵母エキス残渣粒子のメジアン径が２〜３０μｍであり、粘度が１５００ｍＰａ・s以下であるコーティング剤１０部（固形分）以上をコーティングすることを特徴とするコーティング顆粒の製造方法。
【請求項２】
薬効成分が臭気または苦味、空気酸化性、昇華性、揮発性のいずれかの性質を有する物質であることを特徴とする請求項１のコーティング顆粒の製造方法。
【請求項３】
請求項１あるいは請求項２の方法で製造されたコーティング顆粒。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬効成分を含有した素顆粒が酵母エキス残渣を主成分としたコーティング剤で被覆されたコーティング顆粒剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品顆粒中の薬効成分の安定性改善や苦味、臭気をマスクするために種々の技術が開発されている。薬効成分の苦味や臭気をマスクする技術としては、従来から糖衣を施す技術が行われている。しかしながら、糖衣技術は、錠剤に対しては汎用される技術だが、顆粒に対しては極めて困難な技術である。顆粒へのマスク技術としては、水系や有機溶媒系のフィルムコーティングが知られている。特許文献１には、エチルセルロースを主成分とするフィルムコーティング剤で苦味マスクする技術が開示されている。特許文献２には、メチルセルロースを用いた苦味をマスクした顆粒の製造技術が開示されている。特許文献３には、フィルムコーティング剤としてプルランを用い臭気マスクする技術が開示されている。顆粒への応用の記載もあるが、具体的な作成条件や実施例の開示は無く、現実的に臭気マスク顆粒を作成することは不可能に近い。特許文献４には、酵母エキス残渣を用いて顆粒の臭気マスクや酸素バリア、昇華防止を行う技術が開示されている。また、特許文献５には、鰹節を含む顆粒の風味気散防止やアセトアミノフェン含有の顆粒の苦味マスクの開示がある。該特許には、用いる素顆粒や作成条件の規定は無く、実際に臭いマスク顆粒を作成するには、多量のコーティングが必要であったり、医薬品に求められる経時安定性を得るのは困難であった。
【特許文献１】特開２００１−５５３４４号公報
【特許文献２】特開２００１−１３９４９５号公報
【特許文献３】特開２００２−１２５４１号公報
【特許文献４】国際公開０４／０１８６５０公報
【特許文献５】特許第３３４９６７７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、臭気、苦味、空気酸化性、昇華性、揮発性を有する薬効成分を含有する顆粒剤のマスキングあるいは、安定性改善が課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、鋭意検討した結果、特定の物性を有する素顆粒に、酵母エキス残渣を主成分とするコーティング剤を被覆することで、薬効成分特有の臭気のマスク、苦味のマスク、空気酸化、薬効成分の昇華、および揮発を抑制することができる事を見出し、本発明をなすに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は下記の通りである。
（１）薬効成分を含み、且つ、摩損度が１％以下、平均粒径が１００〜１４００μｍ、形状係数が０．８以上である素顆粒１００部に、酵母エキス残渣を主成分とし、酵母エキス残渣粒子のメジアン径が２〜３０μｍであり、粘度が１５００ｍＰａ・s以下であるコーティング剤１０部（固形分）以上をコーティングすることを特徴とするコーティング顆粒の製造方法。
（２）薬効成分が臭気または苦味、空気酸化性、昇華性、揮発性のいずれかの性質を有する物質であることを特徴とする（１）のコーティング顆粒の製造方法。
（３）（１）あるいは（２）の方法で製造されたコーティング顆粒。
【発明の効果】
【０００６】
本発明により、薬効成分の臭気の無い使用性の高いコーティング顆粒を容易に提供することができる。併せて薬効成分の空気酸化、昇華、揮発を抑制することも可能である。更には、薬効成分の苦味マスクもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明について、具体的に説明する。
本発明に使用される素顆粒は、薬効成分を含有する。薬効成分とは、人及び動物の疾病の治療、予防、診断に使用されるものであって、器具機械ではないもののことであり、例えば、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止剤、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去痰痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤など、経口で投与されるものが上げられる。薬効成分は単独で使用しても良いし、２種以上を併用した場合であってもよい。強い臭気を発する薬効成分としては、Ｌ-システイン、ＤＬ-メチオニン、ブシラミン、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、塩酸エチルシステイン、塩酸バカンピシリン、セフロキシムアキセチル、トシル酸スルタミシリン、ジクロフェナミド、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジンなどの含硫黄化合物、フルルビピロフェン、ピンドロール、バルプロ酸ナトリウム、塩酸トドララジン、塩酸トルピリゾン、トリメタジオン、サラゾスルファピリジン、カノコソウ抽出物、漢方薬、生薬などがあげられる。臭気の種類としては、アミン臭、アンモニア臭、醗酵臭、硫黄臭などがあげられる。強い苦味を有する薬効成分としては、塩酸メクロフェノキサート、クロラムフェニコール、アミノフィリン、エリスロマイシン、ジョサマイシン、ホパテン酸カルシウム、フェノバビタール、シメチジン、ファモチジン、塩酸エチレフリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、フルフェナム酸、アトルバスタチンカルシウム、ジギトキシン、テオフィリン、塩酸プロメタジン、塩酸キニーネ、スルピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェンなどがある。空気酸化性の薬効成分としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、ビタミンＰ、脂溶性ビタミンなどのビタミン類、レシチンなどの脂質類、リノール酸、γ−リノレン酸などの脂肪酸類、などがある。昇華性の薬効成分としては、カフェイン、アスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、サリチル酸、マレイン酸クロルフェニラミン、ヒベンズ酸チペピジン、イブプロフェン、ソジウム１，４−ジメチルイソプロピルアルアズレン−３−スルホネート、Ｌ−メントール、トリメタジオン、カンフル、ブロムワレリル尿素、塩酸クロフェダノールなどがあげられる。揮発性の薬効成分としては、クレオソートなどがあげられる。
【０００８】
本発明に使用される素顆粒は、薬効成分と医薬品添加剤を原料とし、公知の技術で散剤、細粒、顆粒剤の剤形を付与したものである。ただし、その素顆粒の摩損度は、１％以下であり、かつ、平均粒径は１００〜１４００μｍであり、更に、形状係数が０．８以上でなければならない。
【０００９】
本発明に使用される素顆粒は、摩損度が１％以下である。素顆粒の摩損度が１％より大きいとコーティング時に素顆粒が破壊、粉化が起こり、コーティングフィルム層に粉化した薬効成分が混入するため、マスク効果が低下する。より好ましくは０．８％未満である。
【００１０】
本発明に使用される素顆粒は、平均粒径が１００〜１４００μｍである。平均粒径が１００μｍより小さいと、被覆の際に粒子同士の凝集が起こったり、マスクするために多くの被覆量が必要となるため、好ましくない。また、１４００μｍより大きいと、服用し難く、コーティング顆粒を錠剤やカプセルにする場合に使用し難いので、好ましくない。好ましい平均粒径は、１０００μｍ以下であり、より好ましくは２００〜８００μｍである。
【００１１】
本発明に使用される素顆粒の形状係数は０．８以上である。形状係数とは、凹凸の度合いを示す係数である。形状係数が１から離れるほど、物体の凹凸度合いが大きいことを意味する。形状係数が０．８未満であると、素顆粒の凹凸を埋めるようにコーティング剤がコーティングされる。そのためマスクに必要なコーティング量が多くなるため好ましくない。表面が平滑な真球が好ましいが、実用的には、０．８以上であれば良い。０．９以上であるとコーティング量およびコーティング時間が低減することができるため更に好ましい。
測定方法および算出方法は、実施例の項で説明する。
【００１２】
本発明に使用される素顆粒の製造方法は、公知の方法を使用でき、例えば、素顆粒に使用する成分（薬効成分や医薬用添加剤）に水を加えて混練した後、適当な大きさに押出し造粒、次いでマルメライザー等の機械で球形化する「押出し−マルメ法」や薬効成分を含まない球形核粒子の表面に薬効成分を担持させる方法「修飾造粒法」などが利用できる。薬効成分の含有量は、投与すべき薬効成分の量や最終製剤の大きさにより適宜調整できる。
押出し−マルメ法による素顆粒の製造方法については、薬効成分と医薬用添加剤を公知の装置を使用して加工することができる。
【００１３】
修飾造粒法に使用する球形核粒子は、医薬用添加剤に水を加えて混粘した後、適当な大きさに押出し、マルメライザー等の機械で球形化する「押出し−マルメ法」や、市販の核粒子である、「セルフィア」（旭化成ケミカルズ(株)製）や「ノンパレル」（フロイント産業(株)製）などを利用できる。
【００１４】
原料の物性や配合量および球形化の条件により出来上がり素顆粒の摩損度や形状係数が異なるので、本発明に使用する素顆粒を調製するためには適宜条件を選択する必要がある。例えば、摩損度が高い場合には水溶性高分子などの結合剤や結晶セルロースの配合量を多くすると、摩損度が低くなりやすい。また形状係数が低い場合には結晶セルロースの配合量を多くすることや球形化の時間を長くすると改善することができる。
【００１５】
修飾造粒法に使用する球形核粒子が脆いために、素顆粒の摩損度が高くなる場合は、核粒子にHPMCなどの医薬用コーティング剤を２〜５％程度コーティングして、核粒子を補強すると良い。核粒子に修飾した薬物層が剥れやすい場合は、薬物を修飾するときに結合剤の配合量を多くすると良い。また形状係数がより高い核粒子を使用すれば、形状係数が０．８以上の素顆粒が得やすい。形状係数がより低い核粒子を使用する場合、薬物を修飾するときに結晶セルロースや酸化チタンなどを配合し修飾すると良い。
押出し−マルメ法や修飾造粒法などで作成した素顆粒の摩損度が高い場合は医薬用コーティング剤を２〜５％程度コーティングして、摩損度を下げることも可能である。
【００１６】
素顆粒の成分として使用される医薬用添加剤としては、例えば「医薬品添加物辞典２０００」（薬事日報（株）発行）、ＮＦ（ＵＳＰ／ＮＦ：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）、ＥＰ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）に記載の賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、界面活性剤に分類されるものなどが使用される。上記から選ばれる１種又は、２種以上を併用することは自由である。摩損度を低減させるために成分として、結晶セルロースあるいはセルロース粉末を含むことが好ましい。
【００１７】
修飾造粒法を用いる場合は、薬効成分を担持させることを容易にするために、あるいはその薬効成分がコーティング工程で剥れないように、補助成分を含んでも良い。例えば「医薬品添加物辞典２０００」（薬事日報（株）発行）、ＮＦ（ＵＳＰ／ＮＦ：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）、ＥＰ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）に記載の結合剤、フィルムコーティング剤、界面活性剤、賦形剤、崩壊剤、無機物質に分類されるものなどを使用できる。上記から選ばれる１種又は、２種以上を併用することも自由である。
【００１８】
本発明に使用される素顆粒は、タッピング見掛密度が０．４０ｇ／ｃｍ３以上であることが好ましい。タッピング見掛密度が高いほど、コーティング時に均一な皮膜を形成し、低コーティング量で十分なマスク効果が得易い。タッピング見掛密度が０．５０ｇ／ｃｍ３以上がより好ましく、０．６５ｇ／ｃｍ３以上がさらに好ましい。
【００１９】
本発明に使用されるコーティング剤は、酵母エキス残渣を主成分とする。主成分とは、酵母エキス残渣が連続フィルム（海成分）を形成することを意味する。
本発明に使用される酵母エキス残渣の原料は、分類学上、酵母に属するものであり、例えば、ビール酵母、清酒酵母、ワイン酵母、パン酵母、トルラ酵母等が使用される。これらの酵母は単独あるいは組み合わせて使用しても良い。
【００２０】
本発明に使用される酵母エキス残渣は、酵母から酵母エキスを抽出した抽出残渣が使用される。例えば、（１）特許第２９８９６７６号公報、（２）特許第３３４７７２４号公報、（３）特許第３３４９６７７号公報、（４）特許第３４０７１２５号公報、（５）国際公開０４／０１８６５０公報、などに記載の酵母エキス残渣が使用される。特に好ましい例は、（５）である。
抽出残渣の酵母特有の臭いや色を取り除くために、酵母菌体または上述した酵母エキス残渣に対して種々の脱色処理を行うことが好ましい。脱色処理の例としては、プロテアーゼ等による酵素処理や酸、アルカリ、過酸化物、有機酸、脱色剤（オゾン、過酸化水素、次亜塩素酸）、漂白剤、有機溶媒（エタノール、イソプロパノール）などによる処理を挙げることができ、これらの処理を適宜、単独または二種類以上組み合わせて使用できる。これらの処理を適宜、単独または二種類以上組み合わせて、使用できる。脱色処理の条件により、酵母エキスの残渣の粘度と粒径が変化するため、条件を選択する必要がある。強いアルカリ処理は避けることが望ましい。
【００２１】
本発明に使用される酵母エキス残渣は、スラリー状、乾燥粉末など、どのような形態のものでも用いることが出来る。
【００２２】
本発明に使用される酵母エキス残渣は、固形分５質量％の粘度が１５００ｍＰａ・s以下である。粘度が１５００ｍＰａ・sより高いと、素顆粒にコーティング液を噴霧した場合、粘着性が高くなり、粒子同士の凝集が起こるため好ましくない。また、粘度を下げるために濃度を下げると、マスク効果を発揮するコーティング量をコーティングするまでに時間がかかり、好ましくない。好ましい粘度は、１０００ｍＰａ・s以下、より好ましくは５００ｍＰａ・s以下、最も好ましくは２００ｍＰａ・s以下である。なお、粘度の測定方法は実施例の項で説明する。
【００２３】
本発明に使用される酵母エキス残渣は、水分状態における酵母エキス残渣粒子のメジアン径が２〜３０μｍである。メジアン径とは、累積頻度５０ｖｏｌ％に相当する粒子径である。メジアン径が２μｍよりも小さいと、粘度が高くなり好ましくない。メジアン径が３０μｍよりも大きいと、素顆粒にコーティングした場合に、粗なフィルム層を形成し、マスク効果が低下するため好ましくない。メジアン径の測定方法は実施例の項で説明する。
本発明の製造方法にて製造されたコーティング顆粒は、素顆粒に酵母エキス残渣をコーティングしたものを意味する。
【００２４】
本発明の製造方法は素顆粒に、酵母エキス残渣を主成分とするコーティング剤を１０％以上コーティングしなければならない。１０％以下では、顆粒表面に均一なフィルムが形成されないため、臭いマスク、苦味マスク、酸素バリア、薬効成分の昇華防止の効果を十分に示さない。本発明におけるコーティング量に上限はないが、コーティング量が多すぎるとコーティングに時間がかかりすぎ実用的でない。コーティング量は、固形製剤の剤形、薬効成分の含有量、薬効成分の特性（臭気、苦味、空気酸化、昇華の程度）、素顆粒の形状係数、生産性（コーティング時間）によって、適宜決定されるべきものだが、例を挙げれば１０〜６０％程度である。
【００２５】
本発明の酵母エキス残渣を主成分とするコーティング剤は、マスク効果を向上させるために、増粘多糖類、多糖分解物、少糖類、糖アルコール、食物繊維類、ゲル化剤、塩酸アルギニン、硫酸第一鉄、リン酸塩、澱粉加水分解物、油脂類、「医薬品添加物辞典２０００」（薬事日報（株）発行）、あるいはＮＦ（ＵＳＰ／ＮＦ：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）あるいはＥＰ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）に記載の可塑剤、結合剤、無機物に分類されるもの、医薬用コーティング剤などを含んでも良い。医薬用コーティング剤とは、医薬品固形製剤のフィルムコーティングおよび糖衣に使用できる素材のことであり、例えば、徐放性コーティング剤（エチルセルロース水分散液、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、メチルセルロース等）、腸溶性コーティング剤（メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸コポリマーＳ等）、速放性コーティング剤（アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコール共重合体、プルラン等）、糖衣（ショ糖、エリスリトール、マンニトール、トレハロース等）などである。上記から選ばれる１種又は、２種以上を併用しても良い。その含有量は、このコーティング剤を成膜した時に、酵母エキス残渣が連続成分（海成分）となる限り、いくらでも良いが、酵母エキス残渣１００質量％に対して、だいたい５０質量％以下である。
すなわち酵母エキス残渣以外の副成分物質は成膜時に島成分とならなければならず、副成分物質の比率が高すぎると、マスク効果が低下するため好ましくない。
【００２６】
薬効成分を含有する素顆粒に、酵母エキス残渣からなるコーティング剤をコーティングする方法としては、コーティング液とした後、噴霧・乾燥する方法や、酵母エキス残渣粉末あるいは混合物粉末を粉末添加しながら水や可塑剤などの液体を噴霧する方法などが使用できる。コーティングに使用される装置としては、例えば、流動層型コーティング装置（（株）大川原製作所製「フローコーター」）、ワースターカラム付き流動層型コーティング装置（グラット社製ＧＰＣＧシリーズ）、遠心流動型コーティング装置（フロイント産業（株）製「ＣＦ−グラニュレーター」）、転動流動型コーティング装置（（株）パウレック製「マルチプレックス」、不二パウダル（株）製「ニュー／マルメライザー」、ホソカワミクロン（株）製「アグロマスター」、フロイント産業（株）製「スパイラフロー」）、改良型ワースターカラム付き流動層型コーティング装置（（株）パウレック製「マルチプレックス」）、などがあげられる。
【００２７】
本発明品のコーティング顆粒は、そのまま投薬されるか、あるいはカプセルに充填して使用されるか、あるいは他の有効成分と混合して使用されるか、あるいは他の賦形剤や有効成分や有効成分を含む顆粒や溶出制御コーティングを施した顆粒と混合後に打錠して錠剤とする、などの方法で使用される。
【実施例】
【００２８】
本発明を実施例に基づいて説明する。ただし、本発明の実施態様は、これら実施例の記載に限定されるものではない。
なお、実施例、比較例における各物性の測定方法は以下の通りである。
【００２９】
（１）摩損度[％]
目開き７５μｍのＪＩＳ標準篩を通過する微粉成分を手で篩分して除いた素顆粒１０ｇを、摩損度試験機（ＰｈａｒｍａＴｅｓｔ、ジャパンマシナリー（株）製）に仕込み、２５ｒｐｍで１５分間回転させた後、目開き７５μｍの篩上に残存した顆粒の質量を測定した。そして投入した素顆粒質量から篩上の残存した素顆粒の質量を差し引き、投入した顆粒全量で除した質量百分率を摩損度とした。繰り返し数は２でその平均値を取った。
摩損度[％]＝（（投入した素顆粒の質量−篩上に残存した素顆粒の質量）／投入した素顆粒の質量）×１００
【００３０】
（２）平均粒径[μｍ]
ロータップ式振盪機（平工製作所（株）製、シーブシェーカーＡ型）によりＪＩＳ標準篩を用いて、素顆粒２０ｇを１０分篩分し、積算５０重量％の粒径を平均粒径とした。繰り返し数は２でその平均値を取った。
【００３１】
（３）形状係数[−]
１００個の素顆粒をマイクロスコープ（ＶＨ−７０００、（株）キーエンス製）の５０倍レンズを使用して撮影した。形状係数は、画像解析装置（ＩｍａｇｅＨｙｐｅｒ、（株）インタークエスト製）を用いて下記の算出式より求めた。ここでの面積とは、対象となる粒子の画素数の総和とした。
形状係数［−］＝（周囲長）２／（４π×面積）
【００３２】
（４）タッピング見掛密度［ｇ／ｃｍ３］
素顆粒３０ｇを１００ｃｍ３メスシリンダーに充填し、３０回タッピング後の体積を読み取り、下式によりタッピング密度を計算した。繰り返し数は２でその平均値を取った。
タッピング見掛密度［ｇ／ｃｍ３］＝素顆粒質量［ｇ］／タッピング後の素顆粒体積［ｃｍ３］
【００３３】
（５）メジアン径[μｍ]
５質量％の酵母エキス残渣水分散液を用いてメジアン径を測定した。酵母エキス残渣が粉体の場合は、ＴＫホモミクサー（特殊機化工業（株）製、ＨＶ-Ｍ型）の５０００ｒｐｍで１５分攪拌させて、５質量％の酵母エキス残渣水分散液を得た。酵母エキス残渣がスラリーの場合は、酵母エキス残渣の質量が５質量％になるように水で希釈し、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌で１０分攪拌した。
酵母エキス残渣をレーザー回折／散乱式粒度分布測定装置（（株）堀場製作所製、ＬＡ−９１０型）、屈折率１．２０にて測定し、メジアン径を求めた。繰り返し数は２でその平均値を取った。
【００３４】
（６）粘度[ｍＰａ・ｓ]
メジアン径の項と同様に調製した５質量％の酵母エキス残渣水分散液を２５℃の条件下で、Ｂ形粘度計（（株）トキメック製）、６０ｒｐｍの回転数で粘度を測定した。酵母エキス残渣水分散液を静置３０秒後、粘度計のローターを回転させ、３０秒後の粘度を読み取った。繰り返し数は２でその平均値を取った。
【００３５】
（７）コーティング効率[％]
コーティング後のコーティング顆粒の回収量を、用いた原料の総量で除した質量百分率で示した。
【００３６】
（８）凝集率[％]
コーティング顆粒１０ｇを紙の上に広げ、目視で凝集している粒の個数を数え、総個数で除した質量百分率で示した。
【００３７】
（９）臭気[−]
コーティング顆粒３０ｇを約５０ｍＬのガラス瓶に入れ、室温１２時間放置し、開封したときの薬効成分の臭気の有無を三人の専門パネラーにて評価を行った。臭気の度合いは、臭気無しの場合、臭気強度を「１」、臭気少しありの場合、臭気強度を「２」、臭気有りの場合、臭気強度「３」、とスコアを付け、その平均値を「臭気」とした。
【００３８】
（１０）苦味[−]
コーティング顆粒０．５ｇを舌に乗せ、３０秒後の薬効成分の苦味の有無を三人の専門パネラーにて評価を行った。苦味の度合いは、苦味無しの場合、苦味強度を「１」、苦味少し有りの場合、苦味強度を「２」、苦味有りの場合、苦味強度を「３」、とスコアを付け、その平均値を「苦味」とした。
【００３９】
（１１）昇華性[−]
コーティング顆粒３０ｇを約５０ｍＬのガラス瓶に入れ、６０℃で１週間静置した。そのときのガラス瓶のくもりおよび顆粒表面の薬効成分（針状結晶物）の有無を評価した。
【００４０】
（１２）薬効成分の低下率[％]
アスコルビン酸を含有するコーティング顆粒をアスコルビン酸含有量が約０．２ｇになるように測り取った。５０ｍＬの０．５質量％メタリン酸溶液に素顆粒を加え、アスコルビン酸を溶解させ、１ｍＬのでんぷん溶液を加えた後に、０．０５ｍｏｌ／Ｌヨウ素液で滴定した。コーティング顆粒をポリエチレン袋に入れ、６０℃で２週間静置した。この経時変化後のコーティング顆粒を用いて、アスコルビン酸含有量を測定した。経時変化前のコーティング顆粒のアスコルビン酸含有量を１００％とした場合に、経時変化後のコーティング顆粒のアスコルビン酸含有量の低下率を下式により求めた。
薬効成分の低下率[％]＝（初期コーティング顆粒のアスコルビン酸含有量−経時変化後のコーティング顆粒のアスコルビン酸含有量）／初期コーティング顆粒のアスコルビン酸含有量
【００４１】
［実施例１］
転動流動コーティング装置 （（株）パウレック製、「マルチプレックス」ＭＰ−０１型）に結晶セルロース１００％からなる球形核粒子（旭化成ケミカルズ（株）製、「セルフィア」ＣＰ−５０７）を１．５ｋｇ仕込み、Ｌ−システイン（協和発酵（株）製）１０重量％、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製、ＳＳＬタイプ）２重量％、水８８重量％の薬物修飾液を噴霧し、Ｌ−システインが５重量％含有するまで修飾し、篩で８００μｍ以上の成分を除き素顆粒Ａを得た。素顆粒Ａの物性を表１に示した。
【００４２】
市販の酵母エキス残渣（商品名：イーストラップ（キリンビール（株）製））にオゾンガス（０．１ｇオゾン／（ｇ酵母エキス残渣・ｈｒ））を６０分間吹き込み、次いで３２０００ｍ／ｓ２で２０分間遠心分離（（株）久保田製作所製、６９３０型）した。得られた残渣に１Ｌの水を添加し、残渣に対して２．０質量％の過酸化水素を添加し、６０℃で３時間反応を行った。３２０００ｍ／ｓ２で２０分間遠心分離し、残渣に１．８Ｌの水を添加し、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸によりｐＨ７に調整し、カタラーゼ・レオネットＦプラス（ナガセケムテックス製）を０．１質量％カタラーゼ／（ｇ酵母エキス残渣）添加し、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌を３０分行った。３２０００ｍ／ｓ２で２０分間遠心分離、残渣に１．８Ｌの水を添加の操作を二回繰り返し、酵母エキス残渣イを得た。酵母エキス残渣イの物性を表２に示した。
【００４３】
水１．３ｋｇにマンニトール（東和化成工業（株）製）４０ｇを加え溶解させた。このマンニトール水溶液に、酵母エキス残渣イの固形分が１５０ｇになるように添加し、１５分間３００ｒｐｍのプロペラ攪拌を行い、７質量％のコーティング液を調製した。
１．０ｋｇの素顆粒Ａを転動流動コーティング装置に仕込み、回転板回転数：５００ｒｐｍ、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／ｍｉｎ、給気温度：６０〜６５℃、排気温度：４０〜４２℃、風量：８０〜１００ｍ３／ｈｒ、コーティング液供給速度：９．５ｇ／ｍｉｎの条件で、素顆粒に対して４０質量％までコーティングした。その後６０℃で一時間顆粒の乾燥を行い、コーティング顆粒１を得た。コーティング顆粒の結果を表３に示した。コーティング顆粒１は薬効成分の臭気が無かった。
【００４４】
［実施例２］
結晶セルロース１００％からなる球形核粒子（旭化成ケミカルズ（株）製、「セルフィア」ＣＰ−３０５）を用い、後は実施例１同様の操作を行い、５００μｍ以上の成分を除き素顆粒Ｂを得た。素顆粒Ｂの物性を表１に示した。
ビール酵母を自己消化させて酵母エキスを取り除いた抽出残渣を乾燥させたものを５００ｇを水１０ｋｇ懸濁させ、オゾンガス（０．１ｇオゾン／（ｇ酵母エキス残渣・ｈｒ））を９０分間吹き込み、次いで３２０００ｍ／ｓ２で２０分間遠心分離（（株）久保田製作所製、６９３０型）した。得られた残渣に１Ｌの水を添加し、残渣に対して２．５質量％の過酸化水素を添加し、６０℃で２時間反応を行った。３２０００ｍ／ｓ２で２０分間遠心分離し、残渣に１．８Ｌの水を添加し、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸によりｐＨ７に調整し、カタラーゼ・レオネットＦプラス（ナガセケムテックス製）を０．１質量％カタラーゼ／（ｇ酵母エキス残渣）添加し、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌を３０分行った。３２０００ｍ／ｓ２で２０分間遠心分離、残渣に１．８Ｌの水を添加の操作を二回繰り返し、酵母エキス残渣ロを得た。酵母エキス残渣ロの物性を表２に示した。
【００４５】
水１．４ｋｇにポリビニルアルコール（以下、ＰＶＡ）（日本合成工業（株）製、ポバールＥＧ−５）１０ｇを加え、６０℃に加熱しながら溶解させた。このＰＶＡ水溶液に、酵母エキス残渣ロの固形分が１５０ｇになるように添加し、１５分間３００ｒｐｍのプロペラ攪拌を行い、７質量％のコーティング液を調製した。
１．０ｋｇの素顆粒Ｂを転動流動コーティング装置に仕込み、回転板回転数：５００ｒｐｍ、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／ｍｉｎ、給気温度：６０℃、排気温度：４０〜４２℃、風量：６０〜８０ｍ３／ｈｒ、コーティング液供給速度：７．０ｇ／ｍｉｎの条件で、素顆粒に対して５０質量％までコーティングした。その後６０℃で一時間顆粒の乾燥を行い、コーティング顆粒２を得た。コーティング顆粒の結果を表３に示した。コーティング顆粒２は薬効成分の臭気が無かった。
【００４６】
［比較例１］
素顆粒Ａを用い、実施例２で作成した酵母エキス残渣ロとＰＶＡ混合コーティング液を、素顆粒に対して５質量％までコーティングした以外は、実施例２と同様の操作を行い、コーティング顆粒３を得た。コーティング顆粒の結果を表３に示した。
【００４７】
［比較例２］
改良型ワースター装置 （（株）パウレック製、「マルチプレックス」ＭＰ−０１型）に造粒乳糖（旭化成ケミカルズ（株）販売、Ｓｕｐｅｒ−Ｔａｂ）を７５〜１２５μｍに分画したものを１．５ｋｇ仕込み、Ｌ−システイン１０重量％、ヒドロキシプロピルセルロース２重量％、水８８重量％の薬物修飾液を噴霧し、Ｌ−システインを５重量％含有するまで修飾し、篩で２１２μｍ以上の成分を除き素顆粒ａを得た。素顆粒ａの物性を表１に示した。
実施例１同様のコーティング液を用い、０．６ｋｇの素顆粒ａを改良型ワースター装置に仕込み、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ 、スプレーエアー流量：４０Ｌ／ｍｉｎ、給気温度：７０℃、排気温度：４０〜４２℃、風量：４０〜５０ｍ３／ｈｒ、コーティング液供給速度：６．０ｇ／ｍｉｎの条件で、素顆粒に対して６０質量％までコーティングした。その後６０℃で一時間顆粒の乾燥を行い、コーティング顆粒４を得た。コーティング顆粒の結果を表３に示した。
【００４８】
［比較例３］
素顆粒ａに対して１２０質量％までコーティングした以外は、比較例２同様の操作を行い、コーティング顆粒５を得た。コーティング顆粒の結果を表３に示した。
【００４９】
［実施例３］
転動流動コーティング装置 （（株）パウレック製、「マルチプレックス」ＭＰ−０１型）に乳糖／結晶セルロースからなる球形核粒子（フロイント産業（株）製、「ノンパレル」ＮＰ−１０１）を１．５ｋｇ仕込み、アセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション（株）製）１５．０重量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製）２．５重量％、水８２．５重量％の薬物被覆液を噴霧し、アセトアミノフェンが１０重量％含有させた後、篩で５００μｍ以上の成分を除き素顆粒Ｃを得た。素顆粒Ｃの物性を表１に示した。
３質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースＴＣ−５Ｅ（信越化学工業（株）製）水溶液２．０ｋｇをＴＫホモミクサー（特殊機化工業（株）製、ＨＶ-Ｍ型）によって５０００ｒｐｍで攪拌しながら、噴霧乾燥した１５０ｇの酵母残渣イを少しずつ添加し、添加後１５分間攪拌して、８質量％のコーティング液を調製した。
１．０ｋｇの素顆粒Ｃを転動流動コーティング装置に仕込み、回転板回転数：３８０ｒｐｍ、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１４ＭＰａ、スプレーエアー流量：３５０Ｌ／ｍｉｎ、給気温度：６０〜６５℃、排気温度：４０〜４２℃、風量：７０〜８０ｍ３／ｈｒ、コーティング液供給速度：９．５ｇ／ｍｉｎの条件で、素顆粒に対して４０質量％までコーティングした。その後６０℃で一時間顆粒の乾燥を行い、コーティング顆粒６を得た。コーティング顆粒の結果を表４に示した。コーティング顆粒６は薬効成分の苦味が無かった。
【００５０】
［実施例４］
万能混合攪拌機（（株）三英製作所製、５ＤＭ−０３−Ｒ）にアセトアミノフェン３０部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）製、「セオラス」ＰＨ−１０１）６４部、クロスカルメロースナトリウム（旭化成ケミカルズ（株）販売、ＮＤ−２ＨＳ）３部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製、Ｓタイプ）３部を投入し、結晶セルロースの１．５質量％の水を滴下しながら混練した。その後、押出し造粒機（不二パウダル（株）製、ドームグランＤＧ−Ｌ１）φ０．７スクリーンで押出し顆粒を作成し、マルメ機（不二パウダル（株）製、ニュー／マルメライザーＮＱ−１２５）で３０分間丸め操作を行った。その後、流動層乾燥機（（株）パウレック製、「マルチプレックス」ＭＰ−０１型）で品温が４０℃になるまで乾燥を行い、篩で７５μｍ以下、８００μｍ以上の成分を除き素顆粒Ｄを得た。素顆粒Ｄの物性を表１に示した。
市販のビール酵母エキス残渣であるイーストラップ（キリンビール（株）製）にオゾンガス（０．１８ｇオゾン／（ｇビール酵母エキス残渣・ｈｒ））を一時間吹き込み、次いで次いで３２０００ｍ／ｓ２で２０分間遠心分離後、得られた残渣に水１ｋｇを添加し、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌と３２０００ｍ／ｓ２の遠心分離による水洗浄を二回繰り返し、得られた残渣を凍結乾燥して酵母エキス残渣ハを得た。酵母エキス残渣ハの物性を表２に示した。
水２．０ｋｇをＴＫホモミクサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、１００ｇの酵母エキス残渣ハを少しずつ加えた。添加後、更に３０分間混合を行うことで、水分散液を調製した。その後、３ｇの酸化チタン（東邦チタニウム（株）製、局方品）を加え更に１５分攪拌してコーティング液を調製した。  
１．０ｋｇの素顆粒Ｄを転動流動コーティング装置に仕込み、回転板回転数：５００ｒｐｍ、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／ｍｉｎ、給気温度：６０〜６５℃、排気温度：４０〜４２℃、風量：８０〜１００ｍ３／ｈｒ、コーティング液供給速度：８．０ｇ／ｍｉｎの条件で、素顆粒に対して５０質量％までコーティングした。その後６０℃で一時間顆粒の乾燥を行い、コーティング顆粒７を得た。コーティング顆粒の結果を表４に示した。コーティング顆粒７は薬効成分の苦味が無かった。
【００５１】
［比較例４］
φ０．１スクリーンを用いる以外は、実施例４の素顆粒Ｄ同様の操作を行い、篩で７５μｍ以下、２１２μｍ以上の成分を除き素顆粒ｂを得た。素顆粒ｂの物性を表１に示した。
実施例１の酵母エキス残渣イの５質量％液をコーティング液として用いた。
１．０ｋｇの素顆粒ｂを改良型ワースター装置に仕込み、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ 、スプレーエアー流量：４０Ｌ／ｍｉｎ、給気温度：７５℃、排気温度：４０〜４２℃、風量：４０〜５０ｍ３／ｈｒ、コーティング液供給速度：６．０ｇ／ｍｉｎの条件で、素顆粒に対して５０質量％までコーティングした。その後６０℃で一時間顆粒の乾燥を行い、コーティング顆粒８を得た。コーティング顆粒の結果を表４に示した。
【００５２】
［比較例５］
ビール酵母を自己消化させて酵母エキスを取り除いた抽出残渣を乾燥させたもの１００ｇを水１Ｌに懸濁させ、０．２５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを加えｐＨ１２に調製して、６０分還流煮沸させた。３２０００ｍ／ｓ２の遠心分離により得られた残渣に水１Ｌを加え、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌と３２０００ｍ／ｓ２の遠心分離による水洗浄を二回行った。得られた残渣に水１Ｌを添加し、１．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加えて、６０分還流煮沸させた。次いで遠心分離により得られた残渣に水１Ｌを加え、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌と３２０００ｍ／ｓ２の遠心分離による水洗浄を行い、得られた残渣に水１Ｌを加え、オゾンガス（０．１８ｇオゾン／（ｇビール酵母エキス残渣・ｈｒ））を８時間吹き込み、次いで３２０００ｍ／ｓ２で２０分遠心分離した。得られた残渣にエタノール１Ｌを添加し、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌と３２０００ｍ／ｓ２の遠心分離によるエタノール洗浄を行った。得られた残渣に水１Ｌを添加し、３００ｒｐｍのプロペラ攪拌と３２０００ｍ／ｓ２の遠心分離による水洗浄を行い、酵母エキス残渣いを得た。酵母エキス残渣いの物性を表２に示した。
水２．０ｋｇをＴＫホモミクサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、酵母エキス残渣の固形分が１００ｇになるように添加し、その後、２０ｇの酸化チタン（東邦チタニウム（株）製、局方品）を加え更に１５分攪拌してコーティング液を調製した。  
上記のコーティング液を用い、実施例３同様に素顆粒Ｃにコーティング操作を行い、素顆粒に対して３０質量％までコーティングを行い、コーティング顆粒９を得た。コーティング顆粒の結果を表４に示した。
【００５３】
［実施例５］
万能混合攪拌機にアスピリン３０部（白鳥化学（株）製）、結晶セルロース（ＰＨ−１０１）６４部、クロスカルメロースナトリウム３部、ヒドロキシプロピルセルロース３部を投入し、結晶セルロースの１．５質量％の水を滴下しながら混練した。それ以外は、実施例４同様の操作を行い、素顆粒Ｅを得た。素顆粒Ｅの物性を表１に示した。
水１．３ｋｇにショ糖（日本粉末薬品（株）製）３０ｇを加え溶解させた。このショ糖水溶液に、酵母エキス残渣イの固形分が１５０ｇになるように添加し、１５分間３００ｒｐｍのプロペラ攪拌を行い、７質量％のコーティング液を調製した。
１．０ｋｇの素顆粒Ｅを転動流動コーティング装置に仕込み、実施例１同様の操作を行い、素顆粒に対して４０質量％までコーティングした。その後６０℃で一時間顆粒の乾燥を行い、コーティング顆粒１０を得た。コーティング顆粒の結果を表５に示した。経時保存後のコーティング顆粒１０はガラス瓶に曇りや針状結晶が無かった。
【００５４】
［実施例６］
水１．３ｋｇにポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧ）（分子量１０００、和光純薬工業（株）製）７．５ｇを加え溶解させた。このＰＥＧ水溶液に、酵母エキス残渣ロの固形分が１５０ｇになるように添加し、１５分間３００ｒｐｍのプロペラ攪拌を行い、７質量％のコーティング液を調製した。
１．０ｋｇの素顆粒Ｅを転動流動コーティング装置に仕込み、実施例１同様の操作を行い、素顆粒に対して５０質量％までコーティングした。その後６０℃で一時間顆粒の乾燥を行い、コーティング顆粒１１を得た。コーティング顆粒の結果を表５に示した。昇華性を評価したところ、経時保存後のコーティング顆粒１１はガラス瓶に曇りや針状結晶が無かった。
【００５５】
［比較例６］
ビール酵母を自己消化させて酵母エキスを取り除いた抽出残渣を乾燥させたもの５００ｇに、水１０ｋｇ添加し１５分間３００ｒｐｍのプロペラ攪拌を行った後に３２０００ｍ／ｓ２の遠心分離を行った。得られた残渣に、水１０ｋｇ添加し１５分間３００ｒｐｍのプロペラ攪拌を行った後に３２０００ｍ／ｓ２の遠心分離を行う操作を二回繰り返し、噴霧乾燥して酵母エキス残渣ろを得た。酵母エキス残渣ろの物性を表２に示した。
水１．３ｋｇにショ糖（日本粉末薬品（株）製）３０ｇを加え溶解させた。このショ糖水溶液に、酵母エキス残渣ろの固形分が１５０ｇになるように添加し、１５分間３００ｒｐｍのプロペラ攪拌を行い、７質量％のコーティング液を調製した。
実施例５同様の操作を行い、素顆粒Ｅに対して６０質量％までコーティングした。その後６０℃で一時間顆粒の乾燥を行い、コーティング顆粒１２を得た。コーティング顆粒の結果を表５に示した。
【００５６】
［比較例７］
φ０．５スクリーンを用いる以外は、実施例５の素顆粒Ｅ同様の操作を行い、篩で７５μｍ以下、５００μｍ以上の成分を除き素顆粒ｃを得た。素顆粒ｃの物性を表１に示した。
実施例５同様のコーティング液を用い、０．８ｋｇの素顆粒ｃを改良型ワースター装置に仕込み、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ 、スプレーエアー流量：４０Ｌ／ｍｉｎ、給気温度：７０〜７５℃、排気温度：４０〜４２℃、風量：４０〜５０ｍ３／ｈｒ、コーティング液供給速度：７．０ｇ／ｍｉｎの条件で、素顆粒に対して５０質量％までコーティングした。その後６０℃で一時間顆粒の乾燥を行い、コーティング顆粒１３を得た。コーティング顆粒の結果を表５に示した。
【００５７】
［実施例７］
万能混合攪拌機にアスコルビン酸（ＢＡＳＦ社製）５０部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）製、「セオラス」ＰＨ−３０１）４４部、クロスカルメロースナトリウム３部、ヒドロキシプロピルセルロース３部を投入し、結晶セルロースの１．５質量％の水を滴下しながら混練した。それ以外は、実施例４同様の操作を行った。その後、転動流動層装置に素顆粒を仕込み、回転板回転数：３００ｒｐｍ、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１４ＭＰａ、スプレーエアー流量：３５Ｌ／ｍｉｎ、給気温度：６０〜６５℃、排気温度：３６〜３８℃、風量：８０〜１００ｍ３／ｈｒ、コーティング液供給速度：１０．０ｇ／ｍｉｎの条件で、素顆粒に対して３質量％まで７質量％のＨＰＭＣをコーティングし、素顆粒Ｆを得た。素顆粒Ｆの物性を表１に示した。
実施例１で使用したコーティング液を用い、０．８ｋｇの素顆粒Ｆを転動流動コーティング装置に仕込み、回転板回転数：４００ｒｐｍ、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／ｍｉｎ、給気温度：６０〜６５℃、排気温度：４０〜４２℃、風量：８０〜１００ｍ３／ｈｒ、コーティング液供給速度：９．５ｇ／ｍｉｎの条件で、素顆粒に対して６０質量％までコーティングした。その後６０℃で一時間顆粒の乾燥を行い、コーティング顆粒１４を得た。コーティング顆粒の結果を表６に示した。経時保存後のコーティング顆粒１４は薬効成分の低下率が低かった。
【００５８】
［比較例８］
素顆粒に対して７質量％までコーティングした以外は、実施例７同様の操作を行い、コーティング顆粒１５を得た。コーティング顆粒の結果を表６に示した。
【表１】
2006188473.tif 000002
【表２】
2006188473.tif 000003
【表３】
2006188473.tif 000004
【表４】
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【表５】
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【表６】
2006188473.tif 000007
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明のコーティング顆粒の製造方法およびコーティング顆粒は、酵母エキス残渣を主成分とするフィルムでコーティングすることにより、薬効成分の臭気マスクや苦味マスク、酸素による劣化、昇華、揮発を抑制することができる。