(57)【要約】【課題】抗アレルギー薬として有用なセチリジンの製造中間体である、Ｎ−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジンを、安価な原料を使用して、経済的に工業的生産に適した製造方法を提供する。【解決手段】４−クロロベンズヒドリルクロライドとピペラジンとを、１００〜１７０℃の沸点を有する溶媒中で反応させ、未反応のピペラジンを結晶として回収することを特徴とすることを特徴とする、Ｎ−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジンの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
4-クロロベンズヒドリルクロライドとピペラジンとを100〜170℃の沸点を有する溶媒中で反応させることを特徴とする、N-（4-クロロベンズヒドリル）ピペラジンの製造方法。
【請求項２】
100〜170℃の沸点を有する溶媒がトルエン、クロロベンゼン、キシレン、キュメンまたはメシチレンから選ばれる１以上の溶媒である請求項１記載の方法。  
【請求項３】
100〜170℃の沸点を有する溶媒がキシレン、トルエンまたはクロロベンゼンである請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
未反応のピペラジンを結晶として回収する請求項１〜３いずれか記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗アレルギー薬として有用なセチリジンの製造中間体であるＮ‐（4−クロロベンズヒドリル）ピペラジンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ‐（4−クロロベンズヒドリル）ピペラジンの製造方法としては、4-クロロベンズヒドリルクロライドとＮ‐(エトキシカルボニル)ピペラジンとを塩基の存在下で加熱縮合し、得られたＮ‐（4−クロロベンズヒドリル）‐Ｎ'‐エトキシカルボニルピペラジンを塩酸で加水分解してＮ‐（4−クロロベンズヒドリル）ピペラジンとする方法が報告されている。（特許文献１）
しかし、この方法は4-クロロベンズヒドリルクロライドと高価なＮ‐(エトキシカルボニル)ピペラジンを使用して16時間加熱し、さらに得られたＮ‐（4−クロロベンズヒドリル）‐Ｎ'‐エトキシカルボニルピペラジンを２５時間加熱して加水分解する工程が必要であり、経済的でなく、工業生産に適していない。
また、4-クロロベンズヒドリルクロライドと過剰のピペラジンをイソプロパノール中で加熱縮合し、Ｎ‐（4−クロロベンズヒドリル）ピペラジンとする方法が報告されている。
（特許文献2）
しかし、この方法は未反応のピペラジンが廃液中に溶けた形で存在し、廃棄するかまたは濃縮、抽出、蒸留などの煩雑な操作を経てピペラジンを回収するなど経済的な方法ではない。
したがって、安価な原料を使用し、より短い反応時間でＮ‐（4−クロロベンズヒドリル）ピペラジンを経済的に得る方法が求められていた。
【０００３】
【特許文献１】米国特許第２８１９２６９号明細書
【特許文献２】特開平４-154736号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、安価な原料を使用し、経済的に工業生産に適したＮ‐（4−クロロベンズヒドリル）ピペラジンを製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らはＮ‐（4−クロロベンズヒドリル）ピペラジンの製造方法に関して、4-クロロベンズヒドリルクロライドと安価なピペラジンとを100〜170℃の沸点を有する溶媒中で反応させることにより、短時間でＮ-（4-クロロベンズヒドリル）ピペラジンを製造でき、未反応のピペラジンをろ過という簡便な操作で回収しうることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
（１）4-クロロベンズヒドリルクロライドとピペラジンとを100〜170℃の沸点を有する溶媒中で反応させることを特徴とする、N-（4-クロロベンズヒドリル）ピペラジンの製造方法、
（２）  100〜170℃の沸点を有する溶媒がトルエン、クロロベンゼン、キシレン、キュメンまたはメシチレンから選ばれる１以上の溶媒である（１）記載の方法、
（３）  100〜170℃の沸点を有する溶媒がキシレン、トルエンまたはクロロベンゼンである（１）または（２）記載の方法、
（４）  未反応のピペラジンを結晶として回収する（１）〜（３）いずれか記載の方法
に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、抗アレルギー薬として有用なセチリジンの中間体N-（4-クロロベンズヒドリル）ピペラジンを安価な原料を使用して、経済的な方法で工業的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明を詳細に説明する。
4-クロロベンズヒドリルクロライドは特許文献2記載の方法で製造することができるが、特に限定されない。
ピペラジンは通常無水ピペラジンが使用されるが、限定されるものではなく、水和物でも使用可能である。
ピペラジンの使用量は、4-クロロベンズヒドリルクロライド１モルに対して通常４〜１４モル量、好ましくは６〜１２モル量である。ピペラジンの使用量が４モルより少ないと不純物が生成し収率が低下する虞がある。ピペラジンの使用量が１４モル量より多いと、加えたピペラジンに見合う収率向上がなく、経済的でない。
沸点が100〜170℃の溶媒としては、トルエン、キシレン、キュメンまたはメシチレン等の炭化水素溶媒、クロロベンゼン等のハロゲン置換の炭化水素類が挙げられ、トルエン、キシレン、キュメンまたはメシチレン等の炭化水素溶媒が好ましい。トルエンが価格、沸点における反応速度の観点より特に好ましい。
沸点が100〜170℃の溶媒の使用量としては、4-クロロベンズヒドリルクロライド１モル当り、通常0.4〜1.6L、好ましくは0.6〜1.2Ｌである。溶媒量が0．4Ｌ以下となると攪拌が困難となり好ましくなく、1.6Ｌ以上となると反応が遅くなる虞がある。
反応温度としては、通常100〜170℃、特に110〜140℃が好ましい。反応温度が100℃以下であると反応速度が遅くなるので好ましくなく、170℃を超えると副生物が生成する虞があるため好ましくない。
反応時間としては、使用量にもよるが通常２〜１５時間である。
反応後、例えば約２０℃に冷却し、析出した未反応のピペラジンおよびピペラジン塩酸塩をろ過し、ろ過液を濃縮する。
濃縮残渣に水と抽出溶媒を加える。
加える水の量としては  4-クロロベンズヒドリルクロライド１モル当り、通常1〜１０Ｌである。
抽出溶媒としては、トルエン、キシレンなどが挙げられ、溶解性の観点よりトルエンが好ましい。
抽出溶媒の使用量は通常１〜10Ｌ、好ましくは1〜7Ｌである。
あるいは、反応後、冷却して、析出した未反応のピペラジンおよびピペラジン塩酸塩をろ過し、ろ過液を水洗してもよい。
【０００８】
溶媒に抽出したＮ-（4-クロロベンズヒドリル）ピペラジンはさらに水で洗浄する。
水の使用量は4-クロロベンズヒドリルクロライド１モル当り、通常１〜１０Ｌである。
有機層は濃縮してＮ-（4-クロロベンズヒドリル）ピペラジンを得る。濃縮前に有機層を無水硫酸マグネシウムなどで乾燥させてもよい。
得られたＮ-（4-クロロベンズヒドリル）ピペラジンはそのままセチリジンの製造に使用してもよいが、トルエン、シクロヘキサンまたはヘキサンなどから選ばれる溶媒で再結晶などの方法で精製して使用してもよい。
回収したピペラジンおよびピペラジン塩酸塩は再度反応に使用することができる。
その場合、反応に使用する4-クロロベンズヒドリルクロライドと同じモル数のアルカリを加える。アルカリとしては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等が挙げられる。
【実施例】
【０００９】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
実施例1  Ｎ-（4-クロロベンズヒドリル）ピペラジンの製造
キシレン80ｍｌに4-クロロベンズヒドリルクロライド14.5ｇ(61.1mmole)と無水ピペラジン52.6ｇ(611mmole)を加え、13時間加熱還流した。17時間冷却し、析出した未反応のピペラジンおよびピペラジン塩酸塩(33.6ｇ、回収率67.7%)をろ過し、ろ液を約30gになるまで濃縮した。濃縮残渣をキシレン80ｍｌに溶かし、水50ｍｌで2回、5%食塩水で1回洗浄し分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し表題化合物16.9ｇ(収率100％)を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）；２．３４（ｂｒ，４Ｈ）、２．８８（ｔ，J＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、４．１９（ｓ，１Ｈ）、６．９６−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ，４Ｈ）．
実施例2  Ｎ-（4-クロロベンズヒドリル）ピペラジンの製造
トルエン50ｍｌに4-クロロベンズヒドリルクロライド10.0g(42.2mmole)と無水ピペラジン36.7g(426mmole)を加え、3時間加熱還流した。室温に冷却し、析出した未反応のピペラジンおよびピペラジン塩酸塩(22.9g、回収率66.8%)をろ過し、ろ液を約20gになるまで濃縮した。濃縮残渣をトルエン210ｍｌに溶かし、水300ｍｌで2回、5%食塩水で1回洗浄し分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し表題化合物11.57g(収率95.7％)を得た。
実施例３  Ｎ-（4-クロロベンズヒドリル）ピペラジンの製造
モノクロロベンゼン50ｍｌに4-クロロベンズヒドリルクロライド10.0g(42.2mmole)と無水ピペラジン36.7g(426mmole)を加え、3時間加熱還流した。室温に冷却し、析出した未反応のピペラジンおよびピペラジン塩酸塩(23.2g、回収率67.8%)をろ過し、ろ液を約30gになるまで濃縮した。濃縮残渣をトルエン210ｍｌに溶かし、水300ｍｌで2回、5%食塩水で1回洗浄し分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し表題化合物12.08g(収率100%)を得た。
実施例４  Ｎ-（4-クロロベンズヒドリル）ピペラジンの製造
キシレン80ｍｌに4-クロロベンズヒドリルクロライド14.5ｇ(61.1mmole)、実施例１で回収したピペラジンおよびピペラジン塩酸塩(33.6ｇ)と炭酸カリウム8.4ｇ(61.1mmole)および無水ピペラジン5.26ｇ(61.1mmole)を加え、実施例１の方法に準じて反応させることにより表題化合物を得ることができる。