(57)【要約】      （修正有）【課題】反応速度が大きく、製造コストがより廉価な、工業的に有利な環式ジスルホン酸エステルの製造方法を提供する。【解決手段】アルカンジスルホン酸の金属塩又はアンモニウム塩（ａ１）とハロゲン化物（ａ４）とを反応させることを特徴とする下式（ｂ）で示される環式ジスルホン酸エステルの製造方法。2006188449.tif 000009各式中のＲ１〜Ｒ８はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す。ｍ，ｎは１〜４の整数を示す。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカンジスルホン酸の金属塩又はアンモニウム塩（ａ１）とハロゲン化物（ａ４）とを反応させることを特徴とする下式（ｂ）で示される環式ジスルホン酸エステルの製造方法。
2006188449.tif 000006
［式（ａ１）と式（ｂ）中のＲ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。該アルキル基は、その水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。式（ａ１）と式（ｂ）におけるｍは、１〜４の整数を表す。ｍが２〜４の整数を表すとき、ｍ個のＲ１はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。また、ｍが２〜４の整数を表すとき、ｍ個のＲ２はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。
式（ａ１）におけるＭは、式（ａ３）で表される四級アンモニウムイオン又は金属イオンを表す。式（ａ１）中のｃは、Ｍの価数を表す。式（ａ３）におけるＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。
式（ａ４）と式（ｂ）中のＲ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。該アルキル基は、その水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。式（ａ４）と式（ｂ）におけるｎは１〜４の整数を表す。ｎが２〜４の整数を表すとき、ｎ個のＲ３はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。また、ｎが２〜４の整数を表すとき、ｎ個のＲ４はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。
式（ａ４）中のＸ'は、ハロゲン原子を表す。式（ａ４）における２つのＸ'はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。]
【請求項２】
アルカンジスルホン酸の金属塩又はアンモニウム塩（ａ１）が、含水アルカンジスルホン酸の金属塩又は含水アルカンジスルホン酸のアンモニウム塩を脱水して得られたものであることを特徴とする請求項１に記載の環式ジスルホン酸エステル（ｂ）の製造方法。
【請求項３】
アルカンジスルホン酸の金属塩又はアンモニウム塩（ａ１）が、式（ａ２）で示される化合物とアルカンジスルホン酸（ａ５）の水和物とを反応させて得られたものである請求項１又は２に記載の環式ジスルホン酸エステル（ｂ）の製造方法。
2006188449.tif 000007
[式（ａ２）中のＭ及びｃは、前記の定義と同じである。式（ａ２）中のＸは、ハロゲン原子を表す。
式（ａ５）中のＲ１、Ｒ２及びｍは、前記の定義と同じである。]
【請求項４】
アルカンジスルホン酸（ａ５）の水和物が、下式（ａ６）で示されるアルカンジスルホニルハライドと水１６等量以上とを反応させて得られたものである請求項３に記載の環式ジスルホン酸エステル（ｂ）の製造方法。
2006188449.tif 000008
［Ｘ''は、ハロゲン原子を表す。Ｒ１、Ｒ２及びｍは、前記の定義と同じである。ｍが２〜４の整数を表すとき、ｍ個のＲ１はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。また、ｍが２〜４の整数を表すとき、ｍ個のＲ２はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環式ジスルホン酸エステルの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
環式ジスルホン酸エステルとしては、例えば、下式（ｂ’）で示される化合物が、白血病に罹患した動物の治療薬等として有用であることが記載されている（特許文献１を参照）。
2006188449.tif 000002
［式中、ｐは０又は１を表す。ｑは１〜５の整数を表す。Ｒは水素原子、メチル基、エチル基又は塩素原子を表す。］
【０００３】
そして、上記環式ジスルホン酸エステルの製造法として、次の方法が記載されている。
第一段階の反応：
下式で示されるアルカンジスルホニルクロリド（ａ５’）をアセトニトリル等の反応溶媒に溶かし、得られた溶液に炭酸銀のような銀塩を添加して、好ましくは暗所で反応させる。初期の発熱反応の間は４０℃以下の温度に保ち、次いで室温で２４時間攪拌し、生成した塩化銀の粉末を濾別することにより、アルカンジスルホン酸銀が得られる。
2006188449.tif 000003
［式中、ｐ及びＲは、前記と同じ定義である。］
【０００４】
第二段階の反応：
上記で得たアルカンジスルホン酸銀のアセトニトリル溶液を等モル量以上のジヨードメタンに加え、この混合物を数日間加熱還流する。沈殿した銀塩を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた油状物を昇華させて精製することにより、上式（ｂ’）においてｑが１である環式ジスルホン酸エステルが得られる。
【０００５】
【特許文献１】特表昭６１−５０１０８９号公報（第３〜５頁）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１記載の方法は、第一段階の反応においてアルカンジスルホニルクロリド（ａ５’）の溶液に高価な炭酸銀等の銀塩を添加する必要があり、第二段階で極めて長期間加熱還流する必要があった。従って、特許文献１記載の方法は必ずしも工業的に有利なものではなかった。
【０００７】
本発明の目的は、反応速度が大きく、製造コストがより廉価な、工業的に有利な環式ジスルホン酸エステルの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
すなわち、本発明は、アルカンジスルホン酸の金属塩又はアンモニウム塩（ａ１）とハロゲン化物（ａ４）とを反応させることを特徴とする下式（ｂ）で示される環式ジスルホン酸エステルの製造方法に係るものである。
2006188449.tif 000004
【０００９】
［式（ａ１）と式（ｂ）中のＲ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。該アルキル基は、その水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。式（ａ１）と式（ｂ）におけるｍは、１〜４の整数を表す。ｍが２〜４の整数を表すとき、ｍ個のＲ１はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。また、ｍが２〜４の整数を表すとき、ｍ個のＲ２はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。
式（ａ１）におけるＭは、式（ａ３）で表される四級アンモニウムイオン又は金属イオンを表す。式（ａ１）中のｃは、Ｍの価数を表す。式（ａ３）におけるＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。
式（ａ４）と式（ｂ）中のＲ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。該アルキル基は、その水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。式（ａ４）と式（ｂ）におけるｎは１〜４の整数を表す。ｎが２〜４の整数を表すとき、ｎ個のＲ３はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。また、ｎが２〜４の整数を表すとき、ｎ個のＲ４はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。
式（ａ４）中のＸ'は、ハロゲン原子を表す。式（ａ４）における２つのＸ'はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。]
【発明の効果】
【００１０】
本発明の製造方法によれば、環式ジスルホン酸エステル（ｂ）を比較的短時間で製造でき、かつ製造コストが廉価であり、工業的に有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の環式ジスルホン酸エステル（ｂ）の製造方法は、前記のアルカンジスルホン酸の金属塩又はアンモニウム塩（ａ１）とハロゲン化物（ａ４）とを反応させることを特徴とする。
式（ａ１）及び式（ｂ）において、Ｒ１及びＲ２で表される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基やｔ−ブチル基等が挙げられる。Ｒ１及びＲ２で表される上記アルキル基は、その水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。ハロゲン原子で置換されたアルキル基としては、例えばクロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基やトリフルオロメチル基等が挙げられる。Ｒ１及びＲ２としては、それぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基が好ましい。
【００１２】
式（ａ４）及び式（ｂ）において、Ｒ３及びＲ４で表される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基やｔ−ブチル基等が挙げられる。
Ｒ３及びＲ４で表される該アルキル基は、その水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。ハロゲン原子で置換されたアルキル基としては、例えばクロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基やトリフルオロメチル基が挙げられる。Ｒ３及びＲ４としては、それぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基が好ましい。
【００１３】
本発明において、アルカンジスルホン酸の金属塩又はアンモニウム塩（ａ１）は、例えば、式（ａ２）で示されるハロゲン化物とアルカンジスルホン酸（ａ５）の水和物を、反応させることによって得られる。
該反応は、必要に応じて反応に不活性な有機溶媒の存在下に、行っても良い。反応後、必要に応じて冷却し、該冷却した反応液から反応溶媒を留去することによって、アルカンジスルホン酸の金属塩又はアンモニウム塩（ａ１）が得られる。
式（ａ２）中のＭは、式（ａ３）で表される四級アンモニウムイオン又は金属イオンから成る。式（ａ３）においてＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で表される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基やｔ−ブチル基等の基が挙げられる。該アルキル基の中でも、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基やｔ−ブチル基がより好ましい。該アルキル基は、その水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ同一でもよく、異なってもよい。
式（ａ２）で表される四級アンモニウム塩の例としては、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラｔ−ブチルアンモニウムクロリド、テトラｎ−ブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。
Ｍで表される金属イオンは、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｂａ、Ｃａ、Ｓｎから選ばれる典型金属元素のイオン、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｚｎから選ばれる遷移金属元素のイオン、の中から選ばれる。Ｍとしては、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｂａ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎのイオンが好ましい。
また、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｂａ、Ｃａ、Ｓｎのイオンの場合、クラウンエーテル等を添加して用いることが好ましい。クラウンエーテルは、アルカンジスルホン酸イオンが配位している典型金属元素のイオンＭに応じて使用される。クラウンエーテルとしては、１５−ｃｒｏｗｎ−５、１８−ｃｒｏｗｎ−６等が挙げられる。
式（ａ１）と（ａ２）中のｃは、Ｍの価数を表す。
式（ａ４）中のＸ'は、ハロゲン原子を表す。Ｘ'で表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。２つのＸ'は、それぞれ同一でもよく、異なってもよい。
【００１４】
必要に応じて反応に不活性な溶媒の存在下で、ハロゲン化物（ａ２）とアルカンジスルホン酸（ａ５）の水和物とを反応させ、得られた反応液を必要に応じて冷却し、該冷却した反応液から反応溶媒を留去することによって、アルカンジスルホン酸の金属塩又はアンモニウム塩（ａ１）が得られる。
（ａ２）中のｃは、Ｍの価数を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００１５】
反応に不活性な有機溶媒としては、例えば、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２-ジメトキシエタンやジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；クロロホルム、塩化メチレンやクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；及びこれらの溶媒の混合物等が挙げられる。中でも、アセトニトリル、メタノール、水や１，２-ジメトキシエタン等が好ましい。
反応温度は、反応溶媒の沸点以下であればよく、−２０〜１２０℃の範囲であることが好ましい。−２０℃未満の場合には金属塩の収率が低下し、一方、１２０℃を越える場合には、オートクレーブ等の高額な耐圧設備が必要となる。
反応は、常圧、加圧又は減圧下のいずれであってもよい。
【００１６】
また、アルカンジスルホン酸（ａ５）の水和物は、市販品を購入するか、又は例えば下式で示されるアルカンジスルホニルハライド（ａ６）と水とを反応させることにより得られる。
【００１７】
2006188449.tif 000005
【００１８】
［Ｘ''は、ハロゲン原子を表す。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。該アルキル基はその水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。ｍは１〜４の整数を表す。ｍが２〜４であるとき、ｍ個のＲ１はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。また、ｍ個のＲ２はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。］
【００１９】
反応時間は、一般に、０．５〜２４時間の範囲であり、好ましくは、２〜２０時間の範囲である。０．５時間未満の場合には水和物の収率が低下し、一方、２０時間を越える場合には、生産性が低下する。
反応温度は、一般に、０〜１００℃の範囲であり、好ましくは５０〜１００℃の範囲であり、さらに好ましくは８０〜１００℃の範囲である。０℃未満の場合には、水和物の収率が低下し、一方、１００℃を越える場合には、オートクレーブ等の高額な耐圧設備が必要となる。
アルカンジスルホニルハライド（ａ５）と水との反応において、一般に、アルカンジスルホニルハライド（ａ５）に対して１６倍モル量以上の水と反応させることが好ましい。
【００２０】
本発明において、環式ジスルホン酸エステル（ｂ）は、アルカンジスルホン酸の金属塩又はアンモニウム塩（ａ１）に対して、等モル以上の、式（ａ４）で表されるジハロアルカンを反応させ、次いで得られた反応液を常法により処理することによって単離することができる。
例えば、反応液を濃縮後、水洗し、水洗した濾液を再結晶するか、昇華精製することにより単離することができる。式（ａ４）で表されるハロゲン化物の使用量は、アルカンジスルホン酸の金属塩又はアンモニウム塩（ａ１）に対して等モル以上であればよい。ハロゲン化物（ａ４）のより好ましい使用量は、１〜１０倍モル量の範囲である。
アルカンジスルホン酸の金属塩又はアンモニウム塩（ａ１）と、式（ａ４）で表されるハロゲン化物とを反応させる際、用いるアルカンジスルホン酸の金属塩又はアンモニウム塩（ａ１）は、水を含まないことが好ましい。含水アルカンジスルホン酸の金属塩又は含水アルカンジスルホン酸のアンモニウム塩は、次に示す３つの方法のいずれかによって脱水処理をしてから、原料として用いることが好ましい。
１）含水アルカンジスルホン酸の金属塩又は含水アルカンジスルホン酸を、減圧下に加熱する方法、
２）含水アルカンジスルホン酸の金属塩又は含水アルカンジスルホン酸を、反応に不活性な有機溶媒と共沸させて脱水する方法、
３）含水アルカンジスルホン酸の金属塩又は含水アルカンジスルホン酸を、脱水剤により脱水する方法
この脱水処理を行わずに、含水アルカンジスルホン酸の金属塩又は含水アルカンジスルホン酸と、式（ａ４）で表されるハロゲン化物とを反応させると、生成した環式ジスルホン酸エステル（ｂ）が水による加水分解を受けるため、（ｂ）を得ることが難しい。
【００２１】
式（ａ４）で表されるハロゲン化物の使用量がアルカンジスルホン酸の金属塩又はアンモニウム塩（ａ１）に対して等モル未満の場合には、アルカンジカルボン酸エステルの収率が低下し、一方、１０倍モル量を越える場合には経済的に不利となる。
反応温度は、式（ａ４）で表されるハロゲン化物の沸点以下であればよい。該反応温度は、−２０〜１２０℃の範囲であることが好ましく、３０〜１００℃の範囲がより好ましい。
反応時間は、一般に、０．５〜４８時間の範囲であり、好ましくは、２〜２４時間の範囲である。０．５時間未満の場合には（ｂ）の収率が低下し、一方、２４時間を越える場合には、生産性が低下する。
【００２２】
必要に応じて該反応で用いる反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルや１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、ブチロニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；クロロホルム、塩化メチレンやクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒；プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、ジエチルカーボネート、メチルエチルカーボネート等のカーボネート系溶媒；及びこれらの混合物等が挙げられる。中でも、アセトニトリルや１，２−ジメトキシエタン等が好ましい。
いずれの反応も、常圧、加圧及び減圧下のいずれでも進行する。
【００２３】
上記において、本発明の実施の形態について説明を行なったが、上記に開示された本発明の実施の形態は、あくまで例示であって、本発明の範囲はこれらの実施の形態に限定されない。本発明の範囲は、特許請求の範囲によって示され、さらに特許請求の範囲の記載と均等の意味及び範囲内でのすべての変更を含むものである。
【実施例】
【００２４】
以下、実施例等により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００２５】
実施例１
メチレンメタンジスルホナート（式（ｂ）において、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、ｍ＝ｎ＝１である化合物、以下、化合物３という）の製造例
窒素気流下、四つ口フラスコにメタンジスルホン酸クロリド３７．０ｇ（０．１７ｍｏｌ）を仕込み、攪拌下に室温で５２．７ｇ（２．９３ｍｏｌ）の水を滴下した。滴下終了後、４時間還流した。還流終了後、反応液を室温まで冷却した。次いで、未反応の水を留去した（４０℃／０．０５ｍｍＨｇ）。
３６．７ｇ（０．１７ｍｏｌ）のメタンジスルホン酸の水和物（水分１８％含有。以下、化合物１という）を収率１００％で得た。
＜化合物１の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）＞
δ４．６（ｓ，２Ｈ）、８．４（ｓ，６Ｈ）
【００２６】
窒素気流下、四つ口フラスコに、室温で、塩化亜鉛３．９７ｇ（０．０２８ｍｏｌ）とメタノール０．４ｇを仕込み、続いて、攪拌しながら、化合物１の５．０ｇ（０．０２４ｍｏｌ）をメタノール１５ｇで溶解した溶液を滴下した。その後、６０℃で５時間反応し、反応終了後、反応液を室温まで冷却した。エバポレーターで溶媒を留去後、ジエチルエーテルで再結晶を行い、０．０５mmHgの条件下で４０℃で２０時間乾燥することにより、５．０ｇ（０．０２ｍｏｌ）のメタンジスルホン酸亜鉛塩（以下、化合物２という）を得た（収率８８％）。
窒素気流下、四つ口フラスコに化合物２を０．１０ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）とジヨードメタン０．１７ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）とアセトニトリル１．０ｇを仕込み、攪拌下に８０℃で１９時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、反応液の一部をサンプリングしてガスクロマトグラフで分析した。反応における化合物３の収率は、３％であった。
【００２７】
実施例２
窒素気流下、四つ口フラスコに、室温で、塩化銅（II）０．０６８ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）とメタノール１．３ｇを仕込み、続いて、攪拌しながら、実施例１と同様の方法で得た化合物１の０．１１ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）をメタノール１．１ｇで溶解した溶液を滴下した。その後、６０℃で８時間反応し、反応終了後、反応液を室温まで冷却した。エバポレーターで溶媒を留去後、ジエチルエーテルで再結晶を行い、０．０５mmHgの条件下で４０℃で２０時間乾燥することにより、０．１２ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のメタンジスルホン酸銅塩（以下、化合物４という）を得た（収率９１％）。
窒素気流下、四つ口フラスコに化合物４を０．１０ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）とジヨードメタン０．１７ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）とアセトニトリル１．０ｇを仕込み、攪拌下に８０℃で１９時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、反応液の一部をサンプリングしてガスクロマトグラフで分析した。反応における化合物３の収率は、３％であった。
【００２８】
実施例３
窒素気流下、四つ口フラスコに、室温で、塩化アンモニウム６．４６ｇ（０．０５９ｍｏｌ）とメタノール２．０ｇを仕込み、続いて、攪拌しながら、実施例１と同様の方法で得た化合物１の５．０ｇ（０．１７ｍｏｌ）を水１７ｇで溶解した溶液を滴下した。その後、６０℃で５時間反応し、続いて、８０℃で２時間反応した。反応終了後、反応液を室温まで冷却した。エバポレーターで溶媒を留去後、ジエチルエーテルで再結晶を行い、０．０５ｍｍＨｇの条件下で４０℃で１８時間乾燥することにより、６．６ｇ（０．０２ｍｏｌ）のメタンジスルホン酸２テトラメチルアンモニウム塩（以下、化合物５という）を得た（収率８１％）。
窒素気流下、四つ口フラスコに化合物５を０．１４ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）とジヨードメタン０．１８ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）とアセトニトリル１．０ｇを仕込み、攪拌下に８０℃で１９時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、反応液の一部をサンプリングしてガスクロマトグラフで分析した。反応における化合物３の収率は、２％であった。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明で得られる環式ジスルホン酸エステル（ｂ）は、例えば、白血病に罹患した動物の治療薬等として有用である。