(57)【要約】【課題】本発明は、炭素数の少ないアルキル基が選択的に臭素化された臭素化ジアルキルケトン化合物、特に臭素化メチルアルキルケトン化合物を、容易にかつ高収率で得ることができる該化合物の製造方法を提供する。【解決手段】本発明に係る下記式（３）で表わされる臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法は、  式（１）2006188501.tif 000011〔式中、Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１から６の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、または  式（２）  −Ｒ2ＣＯＯＲ3  ・・・（２）（式中、Ｒ2は炭素数１から６のアルキレン基であり、Ｒ3は水素または炭素数１から６のアルキル基である。）で表わされる基である。〕で表わされるジアルキルケトン化合物を、メタノール溶媒中、酸の存在下に臭素と反応させることを特徴とする。2006188501.tif 000012（式中、Ｒ1は、式（１）と同様である。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2006188501.tif 000008
〔式中、Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１から６の直鎖状もしくは分岐状のア
ルキル基、または
式（２）  −Ｒ2ＣＯＯＲ3  ・・・（２）
（式中、Ｒ2は炭素数１から６のアルキレン基であり、Ｒ3は水素または炭素数１から６のアルキル基である。）で表わされる基である。〕
で表わされるジアルキルケトン化合物を、メタノール溶媒中、酸の存在下に臭素と反応させることを特徴とする式（３）で表わされる臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法；
【化２】
2006188501.tif 000009
（式中、Ｒ1は、式（１）と同様である。）。
【請求項２】
式（１）のジアルキルケトン化合物が、式（４）
【化３】
2006188501.tif 000010
（式中、Ｒ4は置換基を有していてもよい炭素数１から６の直鎖状もしくは分岐状のアル
キル基である。）で表わされる化合物である請求項１記載の臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法。
【請求項３】
置換基が、ニトロ基、シアノ基およびハロゲン基よりなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１または請求項２記載の臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法。
【請求項４】
式（４）で示されるジアルキルケトン化合物がレブリン酸メチルである請求項２記載の臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法。
【請求項５】
酸が、鉱酸または有機酸もしくは鉱酸と有機酸との混合物である請求項１〜請求項４のいずれかに記載の臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法。
【請求項６】
酸が、塩酸、臭化水素、硝酸、硫酸、リン酸、安息香酸、ベンゼンジカルボン酸、パラトルエンスルホン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ラク酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、トリフルオロ酢酸及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項５記載の臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法。
【請求項７】
酸が、臭化水素、または臭化水素と酢酸との混合物である請求項５記載の臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法。
【請求項８】
酸の添加量が、ジアルキルケトン化合物１モルに対して０．００１モル〜０．３モル量である請求項１〜請求項７のいずれかに記載の臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法。
【請求項９】
反応温度が２０℃〜４０℃である請求項１記載の臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法。
【請求項１０】
ジアルキルケトン化合物と酸とメタノールとの混合液に、臭素を溶解したメタノール溶液を添加して、ジアルキルケトン化合物を臭素と反応させる請求項１記載の臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法。
【請求項１１】
メタノール溶液が、臭素を該臭素の質量に対して０．１倍〜１００倍量のメタノールで溶解した溶液である請求項１０記載の臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬、農薬、写真薬などの工業薬品の中間原料として有用な、臭素化ジアルキルケトン化合物、特に臭素化メチルアルキルケトン化合物の製造方法に関する。更に詳しくは、非対称ジアルキルケトン化合物のアルキル基を選択的に臭素化することの可能な臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法に関する。この製造方法により得られる臭素化ジアルキルケトン化合物は、医薬や農薬等の生理活性物質、工業薬品などの工業用中間原料として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
一般に、非対称なジアルキルケトン化合物を臭素化すると、炭素が多い方のアルキル基の炭素が選択的に臭素化される。しかし、反応条件を選択することにより炭素が少ない方のアルキル基の炭素が選択的に臭素化される場合がある。
【０００３】
そのような例として、非対称なジアルキルケトン化合物であるレブリン酸をメタノールに溶解し、臭素を滴下し、さらに還流して反応させることにより、５−ブロモレブリン酸メチルが得られることが記載されている（特許文献１）。しかし、この方法では、還流工程が必要であり製造工程が煩雑となるばかりか、目的物の収率が低い（５４．７％）という問題があった。
【０００４】
また、メチル基と炭素数２以上のアルキル基とを有するジアルキルケトン化合物を、メタノール中で臭素を用いて臭素化し、炭素数の少ないメチル基が選択的に臭素化されることが示されている（非特許文献１）。この方法では、反応を室温で行うことができるものの、反応時間は２１時間必要であり、反応時間が非常に長いという問題があった。さらに、この方法では、目的物の収率が低い（４９％程度）という問題も依然として有していた。
【特許文献１】特開昭５９−１６４７９７号公報
【非特許文献１】シンセティック・コミュニケーションズ  １９９４年２４巻１８号２５５７−６２頁（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９４）、２４（１８）、２５５７−６２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、炭素数の少ないアルキル基が選択的に臭素化された臭素化ジアルキルケトン化合物を、容易にかつ高収率で得ることができる該化合物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は鋭意検討した結果、酸の存在下に反応を行うことにより課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、例えば、以下の事項からなる。
【０００７】
１．式（１）
【０００８】
【化１】
2006188501.tif 000002
【０００９】
〔式中、Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１から６の直鎖状もしくは分岐状のア
ルキル基、または
式（２）  −Ｒ2ＣＯＯＲ3  ・・・（２）
（式中、Ｒ2は炭素数１から６のアルキレン基であり、Ｒ3は水素または炭素数１から６のアルキル基である。）で表わされる基である。〕
で表わされるジアルキルケトン化合物を、メタノール溶媒中、酸の存在下に臭素と反応させることを特徴とする式（３）で表わされる臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法；
【００１０】
【化２】
2006188501.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ1は、式（１）と同様である。）。
２．式（１）のジアルキルケトン化合物が、式（４）
【００１２】
【化３】
2006188501.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ4は置換基を有していてもよい炭素数１から６の直鎖状もしくは分岐状のアル
キル基である。）で表わされる化合物である１に記載の臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法。
【００１４】
３．置換基が、ニトロ基、シアノ基およびハロゲン基よりなる群から選ばれる少なくとも１種である１または２に記載の臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法。
４．式（４）で示されるジアルキルケトン化合物がレブリン酸メチルである２に記載の臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法。
【００１５】
５．酸が、鉱酸または有機酸もしくは鉱酸と有機酸との混合物である１〜４のいずれかに記載の臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法。
６．酸が、塩酸、臭化水素、硝酸、硫酸、リン酸、安息香酸、ベンゼンジカルボン酸、パラトルエンスルホン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ラク酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、トリフルオロ酢酸及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種である５に記載の臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法。
【００１６】
７．酸が、臭化水素、または臭化水素と酢酸との混合物である５に記載の臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法。
【００１７】
８．酸の添加量が、ジアルキルケトン化合物１モルに対して０．００１モル〜０．３モル量である１〜７のいずれかに記載の臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法。
９．反応温度が２０℃〜４０℃である１に記載の臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法。
【００１８】
１０．ジアルキルケトン化合物と酸とメタノールとの混合液に、臭素を溶解したメタノール溶液を添加して、ジアルキルケトン化合物を臭素と反応させる１に記載の臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法。
【００１９】
１１．メタノール溶液が、臭素を該臭素の質量に対して０．１倍〜１００倍量のメタノールで溶解した溶液である１０に記載の臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の製造方法によれば、室温で、かつ短い反応時間であっても、炭素数の少ないアルキル基が選択的に臭素化された臭素化ジアルキルケトン化合物を高収率で得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、本発明についてより詳細に説明する。
本発明に係る臭素化ジアルキルケトン化合物の製造方法は、ジアルキルケトン化合物を、メタノール溶媒中、酸の存在下に臭素と反応させる方法である。このような方法であれば、室温で、かつ短い反応時間であっても、炭素数の少ないアルキル基側が選択的に臭素化された臭素化ジアルキルケトン化合物を高収率で得ることができる。
【００２２】
まず、これら各成分について説明する。
本発明に用いるジアルキルケトン化合物は、式（１）
【００２３】
【化４】
2006188501.tif 000005
【００２４】
で表わされる非対象のジアルキルケトン化合物である。
式（１）中のＲ1は、置換基を有していてもよい炭素数１から６の直鎖状もしくは分岐
状のアルキル基、または
式（２）  −Ｒ2ＣＯＯＲ3  ・・・（２）
（式中、Ｒ2は炭素数１から６のアルキレン基であり、Ｒ3は水素または炭素数１から６のアルキル基である。）で表わされる基を示す。
【００２５】
Ｒ1の置換基としては、ニトロ基、シアノ基、およびフッ素、塩素または臭素等のハロ
ゲン基が挙げられる。
Ｒ1としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、セカンダリーブチル基、メトキシカルボニルメチル基、１−メトキシカルボニルエチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、１−メトキシカルボニルプロピル基、２−メトキシカルボニルプロピル基、３−メトキシカルボニルプロピル基、２−メトキシカルボニル−１−メチルエチル基、２−メトキシカルボニル−２−メチルエチル基、１−メトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル基、１−メトキシカルボニルブチル基、２−メトキシカルボニルブチル基、３−メトキシカルボニルブチル基、４−メトキシカルボニルブチル基、３−メトキシカルボニル−１−メチルプロピル基、３−メトキシ
カルボニル−２−メチルプロピル基、３−メトキシカルボニル−３−メチルプロピル基、２−メトキシカルボニル−１，２−ジメチルエチル基、２−メトキシカルボニル−１−エチルエチル基、２−メトキシカルボニル−２−エチルエチル基、エトキシカルボニルメチル基、１−エトキシカルボニルエチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、１−エトキシカルボニルプロピル基、２−エトキシカルボニルプロピル基、３−エトキシカルボニルプロピル基、２−エトキシカルボニル−１−メチルエチル基、２−エトキシカルボニル−２−メチルエチル基、１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル基、１−エトキシカルボニルブチル基、２−エトキシカルボニルブチル基、３−エトキシカルボニルブチル基、４−エトキシカルボニルブチル基、３−エトキシカルボニル−１−メチルプロピル基、３−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル基、３−エトキシカルボニル−３−メチルプロピル基、２−エトキシカルボニル−１，２−ジメチルエチル基、２−エトキシカルボニル−１−エチルエチル基、２−エトキシカルボニル−２−エチルエチル基、ブトキシカルボニルメチル基、１−ブトキシカルボニルエチル基、２−ブトキシカルボニルエチル基、１−ブトキシカルボニルプロピル基、２−ブトキシカルボニルプロピル基、３−ブトキシカルボニルプロピル基、２−ブトキシカルボニル−１−メチルエチル基、２−ブトキシカルボニル−２−メチルエチル基、１−ブトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル基、１−ブトキシカルボニルブチル基、２−ブトキシカルボニルブチル基、３−ブトキシカルボニルブチル基、４−ブトキシカルボニルブチル基、３−ブトキシカルボニル−１−メチルプロピル基、３−ブトキシカルボニル−２−メチルプロピル基、３−ブトキシカルボニル−３−メチルプロピル基、２−ブトキシカルボニル−１，２−ジメチルエチル基、２−ブトキシカルボニル−１−エチルエチル基、２−ブトキシカルボニル−２−エチルエチル基、イソブトキシカルボニルメチル基、１−イソブトキシカルボニルエチル基、２−イソブトキシカルボニルエチル基、１−イソブトキシカルボニルプロピル基、２−イソブトキシカルボニルプロピル基、３−イソブトキシカルボニルプロピル基、２−イソブトキシカルボニル−１−メチルエチル基、２−イソブトキシカルボニル−２−メチルエチル基、１−イソブトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル基、１−イソブトキシカルボニルブチル基、２−イソブトキシカルボニルブチル基、３−イソブトキシカルボニルブチル基、４−イソブトキシカルボニルブチル基、３−イソブトキシカルボニル−１−メチルプロピル基、３−イソブトキシカルボニル−２−メチルプロピル基、３−イソブトキシカルボニル−３−メチルプロピル基、２−イソブトキシカルボニル−１，２−ジメチルエチル基、２−イソブトキシカルボニル−１−エチルエチル基、２−イソブトキシカルボニル−２−エチルエチル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、１−ヒドロキシカルボニルエチル基、２−ヒドロキシカルボニルエチル基、１−ヒドロキシカルボニルプロピル基、２−ヒドロキシカルボニルプロピル基、３−ヒドロキシカルボニルプロピル基、２−ヒドロキシカルボニル−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシカルボニル−２−メチルエチル基、１−ヒドロキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル基、１−ヒドロキシカルボニルブチル基、２−ヒドロキシカルボニルブチル基、３−ヒドロキシカルボニルブチル基、４−ヒドロキシカルボニルブチル基、３−ヒドロキシカルボニル−１−メチルプロピル基、３−ヒドロキシカルボニル−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシカルボニル−３−メチルプロピル基、２−ヒドロキシカルボニル−１，２−ジメチルエチル基、２−ヒドロキシカルボニル−１−エチルエチル基、２−ヒドロキシカルボニル−２−エチルエチル基、ニトロメチル基、１−ニトロメチル基、２−ニトロエチル基、１−ニトロプロピル基、２−ニトロプロピル基、３−ニトロプロピル基、２−ニトロ−１−メチルエチル基、２−ニトロ−２−メチルエチル基、１−ニトロ−１，１−ジメチルメチル基、１−ニトロブチル基、２−ニトロブチル基、３−ニトロブチル基、４−ニトロブチル基、３−ニトロ−１−メチルプロピル基、３−ニトロ−２−メチルプロピル基、３−ニトロ−３−メチルプロピル基、２−ニトロ−１，２−ジメチルエチル基、２−ニトロ−１−エチルエチル基、２−ニトロ−２−エチルエチル基、シアノメチル基、１−シアノメチル基、２−シアノエチル基、１−シアノプロピル基、２−シアノプロピル基、３−シアノプロピル基、２−シアノ−１−メチルエチル基、２−シアノ−２−メチルエチル基、１−シアノ−１，１−ジメチルメ
チル基、１−シアノブチル基、２−シアノブチル基、３−シアノブチル基、４−シアノブチル基、３−シアノ−１−メチルプロピル基、３−シアノ−２−メチルプロピル基、３−シアノ−３−メチルプロピル基、２−シアノ−１，２−ジメチルエチル基、２−シアノ−１−エチルエチル基、２−シアノ−２−エチルエチル基、フルオロメチル基、１−フルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、２−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、２−フルオロ−１−メチルエチル基、２−フルオロ−２−メチルエチル基、１−フルオロ−１，１−ジメチルメチル基、１−フルオロブチル基、２−フルオロブチル基、３−フルオロブチル基、４−フルオロブチル基、３−フルオロ−１−メチルプロピル基、３−フルオロ−２−メチルプロピル基、３−フルオロ−３−メチルプロピル基、２−フルオロ−１，２−ジメチルエチル基、２−フルオロ−１−エチルエチル基、２−フルオロ−２−エチルエチル基、クロロメチル基、１−クロロメチル基、２−クロロエチル基、１−クロロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、２−クロロ−１−メチルエチル基、２−クロロ−２−メチルエチル基、１−クロロ−１，１−ジメチルメチル基、１−クロロブチル基、２−クロロブチル基、３−クロロブチル基、４−クロロブチル基、３−クロロ−１−メチルプロピル基、３−クロロ−２−メチルプロピル基、３−クロロ−３−メチルプロピル基、２−クロロ−１，２−ジメチルエチル基、２−クロロ−１−エチルエチル基、２−クロロ−２−エチルエチル基、ブロモメチル基、１−ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、１−ブロモプロピル基、２−ブロモプロピル基、３−ブロモプロピル基、２−ブロモ−１−メチルエチル基、２−ブロモ−２−メチルエチル基、１−ブロモ−１，１−ジメチルメチル基、１−ブロモブチル基、２−ブロモブチル基、３−ブロモブチル基、４−ブロモブチル基、３−ブロモ−１−メチルプロピル基、３−ブロモ−２−メチルプロピル基、３−ブロモ−３−メチルプロピル基、２−ブロモ−１，２−ジメチルエチル基、２−ブロモ−１−エチルエチル基、２−ブロモ−２−エチルエチル基、ブロモメチル基、１−ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、１−ブロモプロピル基、２−ブロモプロピル基、３−ブロモプロピル基、２−ブロモ−１−メチルエチル基、２−ブロモ−２−メチルエチル基、１−ブロモ−１，１−ジメチルメチル基、１−ブロモブチル基、２−ブロモブチル基、３−ブロモブチル基、４−ブロモブチル基、３−ブロモ−１−メチルプロピル基、３−ブロモ−２−メチルプロピル基、３−ブロモ−３−メチルプロピル基、２−ブロモ−１，２−ジメチルエチル基、２−ブロモ−１−エチルエチル基、２−ブロモ−２−エチルエチル基などが挙げられる。
【００２６】
ジアルキルケトン化合物の具体例としては、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルペンチルケトン、メチル−２−メチルブチルケトン、メチル−３−メチルブチルケトン、レブリン酸メチル、５−オキソヘキサン酸メチル、４−オキソ−２−メチルペンタン酸メチル、６−オキソヘプタン酸メチル、５−オキソ−２−メチルヘキサン酸メチル、５−オキソ−３−メチルヘキサン酸メチル、４−オキソ−２−エチルペンタン酸メチル、７−オキソオクタン酸メチル、６−オキソ−２−メチルヘプタン酸メチル、６−オキソ−３−メチルヘプタン酸メチル、６−オキソ−４−メチルヘプタン酸メチル、５−オキソ−２−エチルヘキサン酸メチル、５−オキソ−３−エチルヘキサン酸メチル、４−オキソ−２−プロピルペンタン酸メチル、レブリン酸エチル、５−オキソヘキサン酸エチル、４−オキソ−２−メチルペンタン酸エチル、６−オキソヘプタン酸エチル、５−オキソ−２−メチルヘキサン酸エチル、５−オキソ−３−メチルヘキサン酸エチル、４−オキソ−２−エチルペンタン酸エチル、７−オキソオクタン酸エチル、６−オキソ−２−メチルヘプタン酸エチル、６−オキソ−３−メチルヘプタン酸エチル、６−オキソ−４−メチルヘプタン酸エチル、５−オキソ−２−エチルヘキサン酸エチル、５−オキソ−３−エチルヘキサン酸エチル、４−オキソ−２−プロピルペンタン酸エチル、レブリン酸ブチル、５−オキソヘキサン酸ブチル、４−オキソ−２−メチルペンタン酸ブチル、６−オキソヘプタン酸ブチル、５−オキソ−２−メチルヘキサン酸ブチル、５−オキソ−３−メチルヘキサン酸ブチル、４−オキソ−２−エチルペンタン酸ブチル、７−オキソオクタン酸ブチル、６−オキソ−２−メチルヘプタン酸ブチ
ル、６−オキソ−３−メチルヘプタン酸ブチル、６−オキソ−４−メチルヘプタン酸ブチル、５−オキソ−２−エチルヘキサン酸ブチル、５−オキソ−３−エチルヘキサン酸ブチル、４−オキソ−２−プロピルペンタン酸ブチル、レブリン酸、５−オキソヘキサン酸、４−オキソ−２−メチルペンタン酸、６−オキソヘプタン酸、５−オキソ−２−メチルヘキサン酸、５−オキソ−３−メチルヘキサン酸、４−オキソ−２−エチルペンタン酸、７−オキソオクタン酸、６−オキソ−２−メチルヘプタン酸、６−オキソ−３−メチルヘプタン酸、６−オキソ−４−メチルヘプタン酸、５−オキソ−２−エチルヘキサン酸、５−オキソ−３−エチルヘキサン酸、４−オキソ−２−プロピルペンタン酸、４−ニトロ−２−ブタノン、５−ニトロ−２−ペンタノン、４−ニトロ−４−メチルブタノン、６−ニトロ−２−ヘキサノン、５−ニトロ−４−メチル−２−ペンタノン、５−ニトロ−３−メチル−２−ペンタノン、４−ニトロ−４−エチルブタノン、７−ニトロ−２−ヘプタノン、６−ニトロ−４−メチル−２−ヘキサノン、６−ニトロ−５−メチル−２−ヘキサノン、６−ニトロ−６−メチル−２−ヘキサノン、５−ニトロ−４，５−ジメチル−２−ペンタノン、５−ニトロ−４−エチル−２−ペンタノン、５−ニトロ−５−エチル−２−ペンタノン、４−ニトロ−４−プロピル−２−ブタノン、４−ニトロ−４−イソプロピル−２−ブタノン、４−フルオロ−２−ブタノン、５−フルオロ−２−ペンタノン、４−フルオロ−４−メチルブタノン、６−フルオロ−２−ヘキサノン、５−フルオロ−４−メチル−２−ペンタノン、５−フルオロ−３−メチル−２−ペンタノン、４−フルオロ−４−エチルブタノン、７−フルオロ−２−ヘプタノン、６−フルオロ−４−メチル−２−ヘキサノン、６−フルオロ−５−メチル−２−ヘキサノン、６−フルオロ−６−メチル−２−ヘキサノン、５−フルオロ−４，５−ジメチル−２−ペンタノン、５−フルオロ−４−エチル−２−ペンタノン、５−フルオロ−５−エチル−２−ペンタノン、４−フルオロ−４−プロピル−２−ブタノン、４−フルオロ−４−イソプロピル−２−ブタノン、４−クロロ−２−ブタノン、５−クロロ−２−ペンタノン、４−クロロ−４−メチルブタノン、６−クロロ−２−ヘキサノン、５−クロロ−４−メチル−２−ペンタノン、５−クロロ−３−メチル−２−ペンタノン、４−クロロ−４−エチルブタノン、７−クロロ−２−ヘプタノン、６−クロロ−４−メチル−２−ヘキサノン、６−クロロ−５−メチル−２−ヘキサノン、６−クロロ−６−メチル−２−ヘキサノン、５−クロロ−４，５−ジメチル−２−ペンタノン、５−クロロ−４−エチル−２−ペンタノン、５−クロロ−５−エチル−２−ペンタノン、４−クロロ−４−プロピル−２−ブタノン、４−クロロ−４−イソプロピル−２−ブタノン、４−ブロモ−２−ブタノン、５−ブロモ−２−ペンタノン、４−ブロモ−４−メチルブタノン、６−ブロモ−２−ヘキサノン、５−ブロモ−４−メチル−２−ペンタノン、５−ブロモ−３−メチル−２−ペンタノン、４−ブロモ−４−エチルブタノン、７−ブロモ−２−ヘプタノン、６−ブロモ−４−メチル−２−ヘキサノン、６−ブロモ−５−メチル−２−ヘキサノン、６−ブロモ−６−メチル−２−ヘキサノン、５−ブロモ−４，５−ジメチル−２−ペンタノン、５−ブロモ−４−エチル−２−ペンタノン、５−ブロモ−５−エチル−２−ペンタノン、４−ブロモ−４−プロピル−２−ブタノン、４−ブロモ−４−イソプロピル−２−ブタノン、４−オキソペンタンニトリル、５−オキソヘキサンニトリル、２−メチル−５−オキソペンタンニトリル、６−オキソヘプタンニトリル、５−オキソ−２−メチルヘキサンニトリル、５−オキソ−３−メチルヘキサンニトリル、４−オキソ−２−エチルペンタンニトリル、７−オキソオクタンニトリル、６−オキソ−２−メチルヘプタンニトリル、６−オキソ−３−メチルヘプタンニトリル、６−オキソ−４−メチルヘプタンニトリル、５−オキソ−２，３−ジメチルヘキサンニトリル、５−オキソ−２−エチルヘキサンニトリル、５−オキソ−３−エチルヘキサンニトリル、４−オキソ−２−プロピルペンタンニトリル、４−オキソ−２−イソプロピルペンタンニトリルなどが挙げられる。
【００２７】
好ましいジアルキルケトン化合物としては、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、レブリン酸メチル、５−オキソヘキサン酸メチル、４−オキソ−２−メチルペンタン酸メチル、レブリン酸エチル、５−オキソヘキサン酸エチル、
４−オキソ−２−メチルペンタン酸エチル、レブリン酸ブチル、５−オキソヘキサン酸ブチル、４−オキソ−２−メチルペンタン酸ブチル、６−オキソヘプタン酸ブチル、レブリン酸、５−オキソヘキサン酸、４−オキソ−２−メチルペンタン酸、６−オキソヘプタン酸、４−ニトロ−２−ブタノン、５−ニトロ−２−ペンタノン，４−ニトロ−４−メチルブタノン、４−フルオロ−２−ブタノン、４−クロロ−２−ブタノン、４−ブロモ−２−ブタノン、４−オキソペンタンニトリル、５−オキソヘプタンニトリル、２−メチル−５−オキソペンタンニトリルなどが挙げられる。
【００２８】
さらに、本発明においては、このようなジアルキルケトン化合物のうちでも、式（４）
【００２９】
【化５】
2006188501.tif 000006
【００３０】
（式中、Ｒ4は置換基を有していてもよい炭素数１から６の直鎖状もしくは分岐状のアル
キル基である。）で表わされるジアルキルケトン化合物を用いることが好ましく、レブリン酸メチル、レブリン酸エチル、レブリン酸ブチルがさらに好ましく、レブリン酸メチルが特に好ましい。このようなジアルキルケトン化合物を用いることにより、炭素数の少ないアルキル基側が選択的に臭素化された臭素化ジアルキルケトン化合物を、高収率で得ることができる。
【００３１】
ジアルキルケトン化合物を臭素化する際に用いる酸としては、鉱酸または有機酸、もしくは鉱酸と有機酸との混合物が挙げられる。鉱酸の具体例としては、塩酸、臭化水素、硝酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。また、有機酸の具体例としてはパラトルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸が挙げられる。これらの酸を用いることにより、ジアルキルケトン化合物の臭素化反応を室温で行うことができるとともに、かつ短い反応時間で臭素化ジアルキルケトン化合物を高収率で得ることができる。
【００３２】
これらの酸の中でも臭化水素、または臭化水素と酢酸との混合物が好ましい。臭化水素は、臭素化の過程で発生する酸であり、回収して使用することが可能で生産コストを下げられるので好ましく、また、臭化水素と酢酸との混合物は気体の臭化水素を液体として使用でき取り扱いが容易であるので好ましい。
【００３３】
ジアルキルケトン化合物の臭素化は、メタノール溶媒中、酸の存在下に臭素と反応させることができれば特に限定されないが、具体的には以下のようにして行われる。
まず、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスで置換した反応容器内に、ジアルキルケトン化合物、メタノールおよび酸を仕込み、室温で攪拌し混合する。これらの原料の添加順序および攪拌条件は特に限定されない。
【００３４】
酸の添加量は、ジアルキルケトン化合物１モルに対して、好ましくは０．００１モル〜０．３モル、さらに好ましくは０．００５モル〜０．２モル、特に好ましくは０．０１モル〜０．１モルとなる量が望ましい。酸の添加量が０．００１倍モル未満では、酸の効果が現れない恐れがあるので好ましくない。一方、０．３モルを超えて加えてもさらなる効果は期待できない。
【００３５】
溶媒としてのメタノールの使用量には特に制限はないが、ジアルキルケトン化合物１モ
ルに対して好ましくは１モル〜３００モル、さらに好ましくは５モル〜２００モル、特に好ましくは１０モル〜１００モルとなる量が望ましい。メタノールの使用量が１モル未満では、反応の位置選択性が低下する恐れがあるので好ましくない。一方、３００モルを超えると反応速度が遅くなり、生産性が低下する恐れがあるので好ましくない。
【００３６】
上記のような条件で原料を攪拌混合した後、この混合液に臭素を添加してジアルキルケトン化合物と臭素を反応させる。
臭素の添加方法は特に限定されず、一度に添加してもよく、間欠的に滴下しても、連続的に滴下してもよいが、反応性の面から連続的に滴下することが望ましい。また、臭素をそのまま用いてもよいが、臭素は毒性および腐食性が強いため安全性の観点から、さらに滴下した臭素の拡散を向上させる観点から臭素をメタノール溶液として用いることが好ましい。このメタノール溶液における、メタノールの使用量は、臭素の質量に対して好ましくは０．１倍〜１００倍、さらに好ましくは０．５倍〜５０倍であり、特に好ましくは１倍〜１０倍となる量が望ましい。メタノールの使用量が１００倍を超えると反応時間が長くなる恐れがあるので好ましくない。
【００３７】
臭素は、ジアルキルケトン化合物１モルに対して、好ましくは１．０モル〜１．５モル、さらに好ましくは１．０モル〜１．３モル、特に好ましくは１．０モル〜１．２モルとなる量で用いられることが望ましい。臭素の使用量が１．０モル未満では未反応物の生成が増える恐れがあり好ましくない。一方、１．５モルを超えると３，５−ジブロモレブリン酸メチル等のジブロモ体が生成する恐れがあるので好ましくない。
【００３８】
本発明のジアルキルケトン化合物の臭素化は、酸の存在下に行われるため、室温でも充分な反応速度が得られる。したがって、反応温度は特に限定されないが、好ましくは０℃〜４５℃、さらに好ましくは２０℃〜４０℃であることが望ましい。反応温度が０℃未満では、反応速度が遅くなり生産性が悪くなる恐れがあり好ましくない。一方、４５℃を超えると反応の位置選択性が低下するおそれがあるので好ましくない。なお、この反応温度には、臭素を添加している際の温度も含まれる。
【００３９】
ジアルキルケトン化合物と臭素との反応は、反応液から臭素の色の消失が確認されるまで行われ、色が消失した後さらに攪拌を継続し、完全に反応を終了させてもよい。本発明の製造方法によれば、臭素の滴下終了後１〜２時間程度と短時間で臭素化ジアルキルケトン化合物を得ることができる。
【００４０】
反応終了後は、通常の精製操作を行うことにより、目的とする式（３）で表される臭素化ジアルキルケトン化合物を高純度で得ることができる。
【００４１】
【化６】
2006188501.tif 000007
【００４２】
（式中、Ｒ1は、式（１）と同様である。）
本発明の製造方法により得られる臭素化ジアルキルケトン化合物は、医薬や農薬等の生理活性物質、工業薬品などの工業用中間原料として好適に用いることができる。
［実施例］
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの記載に何ら制限を受けるものではない。
【００４３】
なお、実施例で使用した分析機器および原料は以下のとおりである。
＜分析機器＞
・ガスクロマトグラフ分析（以下、「ＧＣ分析」と略す）
分析機器：ＨＰ社製  ＨＰ６８５０
カラム：Ｊ＆Ｗ社製  ＤＢ−１  ３０ｍ×０．３２ｍｍ×１μｍ
インテグレーター：ＨＰ３３９６
検出器：ＦＩＤ
・核磁気共鳴スペクトル分析（以下、「ＮＭＲ分析」と略す）
機器：日本電子社製  ＪＮＭ―ＡＬ４００
溶媒：ＣＤＣｌ3
・ガスクロマトグラフ質量分析（以下、「ＧＣＭＳ分析」と略す）
機器：ＨＥＷＬＥＴＴ  ＰＡＣＫＡＲＤ社製  ＨＰ６８９０ＳＥＲＩＥＳ
・キャピラリー分取ガスクロマトグラフ（以下、「分取ＧＣ」と略す）
機器１：キャピラリーガスクロマトグラフユニット
Ａｇｉｌｅｎｔ社製  ＧＣ６８９０
機器２：分取ユニット  ＧＥＲＳＴＥＬ社製  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ
Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
＜原料＞
・メタノール（純正化学（株）社製  純度９９．８％以上）
・レブリン酸メチル（東京化成工業（株）社製  純度９９．０％以上）
・２５％臭化水素・酢酸溶液（和光純薬（株）製  純度９９．０％以上）
・臭素（和光純薬（株）製  純度９９％以上）
・トルエン（和光純薬（株）製  ９９．５％以上）
・トリフルオロメタンスルホン酸（シグマアルドリッチ（株）製  純度９８％以上）
［実施例１］
攪拌器、温度計、滴下ロート、還流冷却器を備えた１００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、メタノール１１．６ｇ（０．３５モル）、レブリン酸メチル０．６５ｇ（５ミリモル）、及び、２５％臭化水素・酢酸溶液０．１ｇ（臭化水素０．３ミリモル、酢酸１．２５ミリモル）を仕込み、室温で攪拌した。
【００４４】
次いで、臭素０．９６ｇ（６ミリモル）をメタノール３．８４ｇに溶かした溶液を、滴下ロートから８分間かけて滴下した。内部温度は２８℃で一定であった。滴下終了後、１時間３０分で反応液から臭素の色が消え透明になったので反応を終了した。
【００４５】
次に、反応系内から少量のサンプルを採取し、ＧＣ分析、ＧＣＭＳ分析を行った。分析の結果、面積百分率で５−ブロモレブリン酸メチル７４％、３−ブロモレブリン酸メチル２０％及び未反応のレブリン酸メチル１％であり、５−ブロモレブリン酸メチルの収率は７５％であった。
【００４６】
さらに、反応液にトルエン１００ｍｌを加えて混合した後、純水１００ｍｌ、飽和重曹水１００ｍｌ、純水１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌの順に洗浄した。洗浄後、無水硫酸ナトリウム５ｇを加え、一晩放置し脱水した後、無水硫酸ナトリウムを濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて４０℃で溶媒を留去した。得られた混合液より、分取ＧＣを用いて５−ブロモレブリン酸メチルを単離し、ＮＭＲ分析を行った。その分析結果として1Ｈ−ＮＭＲチャートを図１に、13Ｃ−ＮＭＲチャートを図２示す。
【００４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．６４（ｔ，２Ｈ，−ＣＯＣＨ2−），２．９５（ｔ
，２Ｈ，−ＣＯＣＨ2−），３．６７（ｓ、３Ｈ，−ＯＣＨ3），３．９４（ｓ、２Ｈ，−ＣＨ2Ｂｒ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２８．１５５，  ３４．０４５，  ３４．４６６，  
５１．９７９，    １７２．６６９，    ２００．４８６
［実施例２］
臭素０．８ｇ（５ミリモル）をメタノール３．２ｇに溶かした溶液を１３分間かけて滴下した以外は実施例１と同様の条件で臭素化反応を行った。内部温度は２８℃で一定であった。滴下終了後、１時間３０分で反応液から臭素の色が消え透明になったので反応を終了した。
【００４８】
次に、反応系内から少量のサンプルを採取し、ＧＣ分析を行った。その結果、面積百分率で５−ブロモレブリン酸メチル６２％、３−ブロモレブリン酸メチル２０％及び未反応のレブリン酸メチル１６％であり、５−ブロモレブリン酸メチルの収率は７４％であった。
［実施例３］
臭素０．８８ｇ（５．５ミリモル）をメタノール３．５２ｇに溶かした溶液を用いた以外は実施例１と同様にして臭素化反応を行った。内部温度は２８℃で一定であった。滴下終了後、２時間で反応液から臭素の色が消え透明になったので反応を終了した。
【００４９】
次に、反応系内から少量のサンプルを採取し、ＧＣ分析を行った。その結果、面積百分率で５−ブロモレブリン酸メチル５８％、３−ブロモレブリン酸メチル２３％及び未反応のレブリン酸メチル１６％であり、５−ブロモレブリン酸メチルの収率は６９％であった。
［実施例４］
２５％臭化水素・酢酸溶液に代えてトリフルオロメタンスルホン酸０．１ｇ（０．７ミリモル）を用いた以外は実施例２と同様に臭素化反応を行った。そのときの内部温度は３０℃で一定であった。滴下終了後、１時間で反応液から臭素の色が消え透明になったので反応を終了した。
【００５０】
次に、反応系内から少量のサンプルを採取し、ＧＣ分析を行った。分析の結果、面積百分率で５−ブロモレブリン酸メチル６８％、３−ブロモレブリン酸メチル２０％及び未反応のレブリン酸メチル７％であり、５−ブロモレブリン酸メチルの収率は７３％であった。［比較例１］
酸の添加を行わなかった以外は実施例１と同様にして臭素化を行った。内部温度は２８℃で一定であった。滴下終了後、４時間で反応液から臭素の色が消え透明になったので反応を終了した。次に、反応系内から少量のサンプルを採取し、ＧＣ分析を行った。分析の結果、面積百分率で５−ブロモレブリン酸メチル６５％、３−ブロモレブリン酸メチル２１％及び未反応のレブリン酸メチル７％であり、５−ブロモレブリン酸メチルの収率は６９％であった。
［比較例２］
酸の添加を行わず、かつメタノール還流下の温度（６５℃）で反応を行った以外は実施例１と同様にして臭素化を行った。滴下終了後、３０分で反応液から臭素の色が消え透明になったので反応を終了した。次に、反応系内から少量のサンプルを採取し、ＧＣ分析を行った。分析の結果、面積百分率で５−ブロモレブリン酸メチル４４％、３−ブロモレブリン酸メチル４１％及び未反応のレブリン酸メチル３％であり、５−ブロモレブリン酸メチルの収率は４５％であった。
［比較例３］
メタノールに代えてエタノールを用いた以外は実施例１と同様にして臭素化を行った。内部温度は３０℃で一定であった。滴下終了後、３０分で反応液から臭素の色が消え透明になったので反応を終了した。その時点で、反応系内から少量のサンプルを採取し、ＧＣ分析を行った。分析の結果、面積百分率で５−ブロモレブリン酸メチル４０％、３−ブロモレブリン酸メチル２０％及び原料のレブリン酸メチル１３％であり、５−ブロモレブリ
ン酸メチルの収率は４６％であった。
［比較例４］
メタノールに代えて塩化メチレンを用いた以外は実施例１と同様にして臭素化を行った。内部温度は３０℃で一定であった。滴下終了直後、反応液から臭素の色が消え透明になったので反応を終了した。次に、反応系内から少量のサンプルを採取し、ＧＣ分析を行った。分析の結果、面積百分率で原料のレブリン酸メチル３％、５−ブロモレブリン酸メチル４％、３−ブロモレブリン酸メチル７４％であった。また５位選択率は５％であった。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１は、実施例で得られた５−ブロモレブリン酸メチルの1Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図２】図２は、実施例で得られた５−ブロモレブリン酸メチルの13Ｃ−ＮＭＲチャートである。
【図１】
2006188501.tif 000013
【図２】
2006188501.tif 000014