(57)【要約】      （修正有）【課題】  残留汚染物の定義された組成で活性成分として高純度のフルダラを有する即開放性錠剤配合物を提供する。【解決手段】ラクトース一水和物、コロイド状二酸化珪素、微晶性セルロース（ａｖｉｃｅｌ）、クロスカラメロース（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、及びステアリン酸マグネシウムとともに、99.19％以上の純度のフルダラを含有する錠剤。更にこれらに規定量の二酸化チタン、黄色酸化鉄顔料、赤色酸化鉄顔料を配合し、皮膜により封入されている錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラクトース一水和物、
コロイド状二酸化珪素、
微晶性セルロース（avicel）、
クロスカラメロース−Na（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、及び
ステアリン酸マグネシウムと共に、
99.19％以上の純度での活性成分フルダラ（fludara）1〜100mgを含んで成る即開放性錠剤配合物であって、前記フルダラ中の汚染物が次のような％を越えない：
0.02％の２−フルオロ−２−（β−ｄ−アラビノフラノシル）−9H−プリン−６−アミン、
0.12％の６−アミノ−９−（５−O−ホスホノ−β−D−アラビノフラノシル）−9H−プリン−２−オール、
0.02％の２−フルオロ−9H−プリン−６−アミン、
0.02％の６−アミノ−9H−プリン−２−オール、
0.05％の２−フルオロ−９−（５−O−ホスホノ−β−D−リボフラノシル）−9H−プリン−６−アミン、
0.1％の９−（３，５−O−ジホスホノ−β−D−アラビノフラノシル）−２−フルオロ−9H−プリン−６−アミン、
0.1％の９−（２，５−O−ジホスホノ−β−D−アラビノフラノシル）−２−フルオロ−9H−プリン−６−アミン、
0.02％の２−フルオロ−９−（５−O−ホスホノ−β−D−アラビノフラノシル）−9H−プリン−６−アミン、
0.06％の２−エトキシ−９−（５−O−ホスホノ−β−D−アラビノフラノシル）−9H−プリン−６−アミン、
0.02％の２−（６−アミノ−9H−プリン−２−イル）−９−（５−O−ホスホノ−β−D−アラビノフラノシル）−9H−プリン−６−アミン及びO, O’−ビス[２−（６−アミノ−２−フルオロ−9H−プリン−９−イル）−５−デオキシ−α−D−アラビノフラノス−５−イル]−ホスフェート、
0.1％の９−（２−クロロ−２−デオキシ−５−ホスホノ−β−D−アラビノフラノシル）−２−フルオロ−9H−プリン−６−アミン、
0.1％の９−（２，５−アンヒドロ−β−D−アラビノフラノシル）−２−フルオロ−9H−プリン−６−アミン；
ことを特徴とする配合物。
【請求項２】
50〜100mgのラクトース一水和物、
0.1〜5mgのコロイド状二酸化珪素、
40〜100mgの微晶性セルロース（avicel）、
１〜10mgのクロスカラメロース−Na（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、及び
0.5〜10mgのステアリン酸マグネシウムと共に、
99.19％以上の純度での活性成分フルダラ1〜70mgを含んで成る請求項１記載の即開放性錠剤配合物。
【請求項３】
60〜90mgのラクトース一水和物、
0.5〜１mgのコロイド状二酸化珪素、
50〜90mgの微晶性セルロース（avicel）、
2.5〜５mgのクロスカラメロース−Na（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、及び
１〜３mgのステアリン酸マグネシウムと共に、
99.19％以上の純度での活性成分フルダラ1〜50mgを含んで成る請求項１又は２記載の即開放性錠剤配合物。
【請求項４】
74.75mgのラクトース一水和物、
0.75mgのコロイド状二酸化珪素、
60.00mgの微晶性セルロース（avicel）、
3.00mgのクロスカラメロース−Na（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、及び
1.5〜2.00mgのステアリン酸マグネシウムと共に、
99.19％以上の純度での活性成分フルダラ10mgを含んで成る請求項１〜３のいずれか１項記載の即開放性錠剤配合物。
【請求項５】
99.37％以上の純度での活性成分フルダラを含んで成る請求項１〜４のいずれか１項記載の即開放性錠剤配合物。
【請求項６】
99.57％以上の純度での活性成分フルダラを含んで成る請求項１〜５のいずれか１項記載の即開放性錠剤配合物。
【請求項７】
99.80％以上の純度での活性成分フルダラを含んで成る請求項１〜６のいずれか１項記載の即開放性錠剤配合物。
【請求項８】
99.85％以上の純度での活性成分フルダラを含んで成る請求項１〜７のいずれか１項記載の即開放性錠剤配合物。
【請求項９】
前記錠剤コアーが、次の成分：
１〜５mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース、
0.1〜1mgのタルク、
0.1〜5mgの二酸化チタン、
0.01〜0.1mgの黄の酸化鉄顔料、及び
0.01〜0.1mg赤の酸化鉄顔料、
を含んで成る被膜により封入される請求項１〜８のいずれか１項記載の即開放性錠剤配合物。
【請求項１０】
前記錠剤コアーが、次の成分：
１〜３mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース、
0.1〜0.8mgのタルク、
0.1〜２mgの二酸化チタン、
0.01〜0.05mgの黄の酸化鉄顔料、及び
0.01〜0.05mg赤の酸化鉄顔料、
を含んで成る被膜により封入される請求項１〜９のいずれか１項記載の即開放性錠剤配合物。
【請求項１１】
前記錠剤コアーが、次の成分：
2.250mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース、
0.450mgのタルク、
1.187mgの二酸化チタン、
0.036mgの黄の酸化鉄顔料、及び
0.036mg赤の酸化鉄顔料、
を含んで成る被膜により封入される請求項１〜10のいずれか１項記載の即開放性錠剤配合物。
【請求項１２】
癌の処理のための薬物製造のためへの請求項１〜11のいずれか１項記載の錠剤配合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、定義された組織の残留汚染物と共に、下記式：
【化１】
2006137771.tif 000002
【０００２】
で表される、99.19％以上の純度のフルダラ（高純度フルダラ）を、活性成分として有する即開放性錠剤配合物に関する。
98％以下の純度でのフルダラを有する錠剤配合物はすでに知られている。次の研究において、種々の配合物及び用量が示されている（7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10, Banker & Rhodes, Editors, 1979, Liebennan など., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 1981; Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition, 1976）。
【０００３】
アメリカ特許第3,903,297号においては、ラクトース、微晶性セルロース、コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムと共に活性成分から成る錠剤配合物は、例（例２）により記載されている。配合物がまた、クロスカラメロース−Naを含むことができる事実また、例（例５）により記載されている。WO00/71134号においては、一般的に、ラクトース、微晶性セルロース、コロイド状二酸化珪素、クロスカラメロース−Na及びステアリン酸マグネシウムから成る錠剤配合物が記載されている。そのような組成物はまた、化学療法物質も含むことができる。
【０００４】
WO99/40846号から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン及び色素、例えば酸化鉄色素を含む錠剤腹膜が知られている。
WO00/50423号から、ラクトース、微晶性セルロース、クロスカラメロース−Na、等から成り、そしてすばやく溶解する錠剤配合物は知られている。
アメリカ特許第6,197,785号、EP1065206号、EP819430号、EP1065204号及びEP985666号は、経口投与のために使用され得、そしてラクトース、微晶性セルロース、コロイド状二酸化珪素、ステアリン酸マグネシウム、クロスカラメロース−Na、タルク、等から成る錠剤配合物を記載する。活性成分として、フルダラが包含され得る。
【０００５】
99.5％以上の純度での活性成分、及び定義された組成の前記活性成分の汚染物を、配合物に有するフルダラ配合物は今日まで知られていない。
WO99/29710号から、99.19％以上の純度を有する活性成分フルダラは知られている。しかしながら、またこの従来技術においては、配合物に含まれる純粋なフルダラの定義された組成は提供されていない。
従って、すばやく溶解し、そして従って、活性成分をすばやく開放する、定義された濃度の残留汚染物と共に高純度でのフルダラを有する安定した錠剤配合物を有することが所望される。
【０００６】
定義された濃度の残留汚染物と共に、活性成分フルダラが99.19％以上の純度で、微粉化されていないが、しかし篩分けされた形で存在する錠剤配合物が、既知の錠剤の欠点を克服することが現在、見出された。
前記錠剤配合物は、活性成分を、５〜100mg、８〜75mg、特に好ましくは10−50mgの量で、特に10〜20mgの量で含んで成る。
【０００７】
好ましい配合物質は、ラクトース、コロイド状二酸化珪素、微晶性セルロース（avicel）、クロスカラメロース−ナトリウム（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）及びステアリン酸マグネシウムである。
しかしながら、一般的に当業者に知られている他の配合物質もまた、考えられる。
錠剤における配合物質は、合計100〜250mgの量、好ましくは合計120〜200mgの量、特に好ましくは、合計130〜180mgの量を含んで成る。
【０００８】
従って、本発明の対象は、
ラクトース一水和物、
コロイド状二酸化珪素、
微晶性セルロース（avicel）、
クロスカラメロース−Na（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、及び
ステアリン酸マグネシウムと共に、
99.19％以上の純度での活性成分フルダラ（fludara）1〜100mgを含んで成る即開放性錠剤配合物であり、ここで前記フルダラ中の汚染物が次のような％を越えない：
【０００９】
0.02％の２−フルオロ−２−（β−ｄ−アラビノフラノシル）−9H−プリン−６−アミン、
0.12％の６−アミノ−９−（５−O−ホスホノ−β−D−アラビノフラノシル）−9H−プリン−２−オール、
0.02％の２−フルオロ−9H−プリン−６−アミン、
0.02％の６−アミノ−9H−プリン−２−オール、
0.05％の２−フルオロ−９−（５−O−ホスホノ−β−D−リボフラノシル）−9H−プリン−６−アミン、
0.1％の９−（３，５−O−ジホスホノ−β−D−アラビノフラノシル）−２−フルオロ−9H−プリン−６−アミン、
【００１０】
0.1％の９−（２，５−O−ジホスホノ−β−D−アラビノフラノシル）−２−フルオロ−9H−プリン−６−アミン、
0.02％の２−フルオロ−９−（５−O−ホスホノ−β−D−アラビノフラノシル）−9H−プリン−６−アミン、
0.06％の２−エトキシ−９−（５−O−ホスホノ−β−D−アラビノフラノシル）−9H−プリン−６−アミン、
【００１１】
0.02％の２−（６−アミノ−9H−プリン−２−イル）−９−（５−O−ホスホノ−β−D−アラビノフラノシル）−9H−プリン−６−アミン及びO, O’−ビス[２−（６−アミノ−２−フルオロ−9H−プリン−９−イル）−５−デオキシ−α−D−アラビノフラノス−５−イル]−ホスフェート、
0.1％の９−（２−クロロ−２−デオキシ−５−ホスホノ−β−D−アラビノフラノシル）−２−フルオロ−9H−プリン−６−アミン、
0.1％の９−（２，５−アンヒドロ−β−D−アラビノフラノシル）−２−フルオロ−9H−プリン−６−アミン；ことを特徴とする。
【００１２】
50〜100mgのラクトース一水和物、
0.1〜5mgのコロイド状二酸化珪素、
40〜100mgの微晶性セルロース（avicel）、
１〜10mgのクロスカラメロース−Na（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、及び
0.5〜10mgのステアリン酸マグネシウムと共に、
99.19％以上の純度での活性成分フルダラ1〜70.00mgを含んで成る即開放性錠剤配合物が好ましい。
【００１３】
60〜90mgのラクトース一水和物、
0.5〜１mgのコロイド状二酸化珪素、
50〜90mgの微晶性セルロース（avicel）、
2.5〜５mgのクロスカラメロース−Na（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、及び
１〜３mgのステアリン酸マグネシウムと共に、
99.19％以上の純度での活性成分フルダラ1〜50mgを含んで成る即開放性錠剤配合物が特に好ましい。
【００１４】
74.75mgのラクトース一水和物、
0.75mgのコロイド状二酸化珪素、
60.00mgの微晶性セルロース（avicel）、
3.00mgのクロスカラメロース−Na（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、及び
1.5〜2.00mgのステアリン酸マグネシウムと共に、
99.19％以上の純度での活性成分フルダラ10mgを含んで成る、そのような即開放性錠剤配合物が選択される。
【００１５】
99.37％以上の純度での活性成分フルダラを含んで成るそれらの配合物がまた好ましい。
99.57％以上の純度での活性成分フルダラを含んで成るそれらの配合物がさらにより好ましい。
99.80％以上の純度での活性成分フルダラを含んで成るそれらの配合物が特に好ましい。
99.85％以上の純度での活性成分フルダラを含んで成るそれらの配合物が特に好ましい。
【００１６】
本発明の配合物は、一般的に知られている方法に従って成型化合物に加工され、そして前記成形化合物は錠剤コアーに圧縮される。それらの錠剤コアーは、一般的に知られている方法により被膜を供給され得る。原則的に、当業者に知られているすべての被膜が使用され得る。好ましい被膜は、例えば次の成分：
１〜５mg、好ましく１〜３mg、特に好ましくは2.250mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース、
0.1〜1mg、好ましくは0.1〜0.8mg、特に好ましくは0.450mgのタルク、
0.1〜5mg、好ましくは0.1〜２mg、特に好ましくは1.187mgの二酸化チタン、
0.01〜0.1mg、好ましくは0.01〜0.05mg、特に好ましくは0.036mgの黄の酸化鉄顔料、及び
0.01〜0.1mg、好ましくは0.01〜0.05mg、特に好ましくは0.036mgの赤の酸化鉄顔料。
それらの被膜はまた、本発明の対象である。
【００１７】
本発明の錠剤配合物は、癌を処理するための薬物製造のために使用され得る。
従って、本発明はまた、癌を処理するための薬物製造のためへの本発明の配合物の使用も含んで成る。
さらなる詳細を伴わないで、当業者は、前述の記載を用いて、本発明をその十分な程度まで利用できると思われる。従って、次の好ましい特定の態様は、単なる例示であり、そして本発明の開示を制限するものではない。
前述の及び次の例においては、すべての温度は℃で示され、すべての部及び％は、特にことわらない限り、重量によってである。
次の例は、本発明の高純度錠剤配合物のフルダラの製造、及び98％以下の純度のフルダラと99.19％以上の純度のフルダラとの比較を記載する。
【実施例】
【００１８】
例１．錠剤配合物の製造：
本発明の錠剤配合物の製造のために、活性成分フルダラ（フルダラビンホスフェート）をまず篩にかけ、そして次に、ラクトース一水和物、微晶性セルロース（avicel）及びコロイド状二酸化珪素により、約30％の乾燥混合物まで加工する。次に、その混合物を篩にかける。その品質又は粒度を篩い分けにより試験する。追加の混合順序におけるクロスカラメロースナトリウム（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）及びステアリン酸マグネシウムを、前記乾燥混合物連続的に添加する。
【００１９】
成形化合物を、錠剤コアーに圧縮する。
例えば、このようにして生成された錠剤配合物は、次の個々の成分を含んで成る：
フルダラ（99.19％以上の高純度）            10.00mg
ラクトース一水和物                         74.75mg
コロイド状二酸化珪素                        0.75mg
微晶性セルロース（avicel）                 60.00mg
クロスカラメロース−Na                      3.00mg
(ナトリウムカルボキシメチルセルロース)
ステアリン酸マグネシウム               1.5−2.00mg
【００２０】
次に、錠剤コアーを、水性フィルム懸濁液によりペイントした。そのようなフィルム被膜は、例えば次の成分を含んで成る：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース         2.250mg
タルク                                     0.450mg
二酸化チタン                               1.187mg
酸化鉄顔料（黄）                           0.036mg
酸化鉄顔料（赤）                           0.036mg
錠剤の合計重量は154mgである。
【００２１】
次に、このようにして生成されたフィルム錠剤をさらに加工することができる。フィルム錠剤を、例えばAlu−ブリスターにパッケージングすることができ、これにより、配合物の安定性が確保される。
【００２２】
例２．
98％（97.67％）以下の純度のフルダラの従来の組成物と、イオン交換体により精製された99.19％以上、又は99.57％以上、及び99.19％のフルダラの組成物との比較。
【００２３】
結果は下記表に示される。
【表１】
2006137771.tif 000003
【００２４】
【表２】
2006137771.tif 000004
【００２５】
【表３】
2006137771.tif 000005
【００２６】
【表４】
2006137771.tif 000006
【００２７】
【表５】
2006137771.tif 000007
【００２８】
【表６】
2006137771.tif 000008
【００２９】
前記結果は、市販のフルダラ（最大97.67％のフルダラ）から成る配合物、又はイオン交換体を通して精製されるフルダラ（最大99.19％のフルダラ）を含む配合物が、本発明の配合物に含まれる高純度フルダラ（99.37％〜99.57％のフルダラ）の配合物よりも相当に多くの汚染性副生成物を有することを示す。
従来の精製方法、例えば非常に有能なイオン交換クロマトグラフィーによれば、かなり適度な程度の純度が達成され得る。
本発明のフルダラ配合物は、WO99/29710号にすでに記載されるナトリウム塩を通して開放される高純度フルダラを含む。さらに高い程度の純度のフルダラが、カリウム塩（99.8％）又はリチウム塩（99.85％）により生成され得る。
【００３０】
本明細書に引用され、そして2001年12月20日に出願された対応するドイツ出願番号101 64-510.4号及び2002年８月20日に出願されたアメリカ特許仮出願番号第60/404、399号のすべての出願、特許及び出版物のすべての開示は、引用により本明細書に組込まれる。
前述の例は、前述の例に使用される反応体及び/又は操作条件の代わりに本発明の一般的に特異的に記載されるそれらを用いることによって類似する好結果を伴って反復され得る。
【００３１】
前述の記載から、当業者は、本発明の必須特徴を容易に確認することができ、そして本発明の範囲内で、本発明の種々の変更及び修飾を、種々の使用法及び条件に適合するために行うことができる。