(57)【要約】【解決手段】下記式（Ｉ）【化１】2006188432.tif 000017（式中、Ｒ1は低級アルキル基、低級アシル基、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基、水素原子等を示し、Ｒ2、Ｒ4は低級アルキル基、低級アルコキシ基、水素原子等を示し、Ｒ3はハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フリル基、モルホリノ基等から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ａはベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環等を示し、Ｂは単結合、アミノ基又は−ＮＲ−（Ｒは低級アルキル基、低級アルケニル基等を示す。）で表される基を示し、Ｚはカウンターアニオンを示す。）で表される化合物を提供する。【効果】本発明化合物は、優れたプロトンポンプ阻害作用を有するため、消化性潰瘍治療剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）
【化１】
2006188432.tif 000016
（式中、Ｒ1はヒドロキシ基若しくは低級アルコキシカルボニル基が置換していてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子が置換していてもよい低級アシル基、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基又は水素原子を示し、Ｒ2、Ｒ4は同一又は異なって低級アルキル基、低級アルコキシ基又は水素原子を示し、Ｒ3はハロゲン原子、ヒドロキシ基、１乃至８個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、１乃至８個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、フリル基又はモルホリノ基から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ａはベンゼン環、ピリジン環又はチオフェン環を示し、Ｂは単結合、アミノ基又は−ＮＲ−（Ｒはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を示す。）で表される基を示し、Ｚはカウンターアニオンを示す。）で表される化合物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物を含有する医薬。
【請求項３】
消化性潰瘍治療剤である請求項２記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はプロトンポンプ阻害作用を有し、消化性潰瘍治療剤として有用な四環系スルフェンアミド化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
消化性潰瘍の最大の原因としては、胃酸の過剰分泌があげられる。したがって、消化性潰瘍の治療には、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、ロキサチジンに代表されるヒスタミンH2受容体拮抗剤や、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールに代表されるプロトンポンプ（H+／K+−ATPase）阻害剤等の胃酸分泌抑制剤が用いられてきている。これらは強力な胃酸分泌抑制作用を有し、治療効果が高いので広く臨床に用いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、ヒスタミンH2受容体拮抗剤には、抗アンドロゲン作用、中枢作用、肝臓の代謝酵素の活性阻害作用などがあるなどの問題がある。
また、既存のプロトンポンプ阻害剤は、治療後の潰瘍再発といった問題もあり、近年、これらの望ましくない作用の改善がなされたプロトンポンプ阻害剤の開発が望まれている。
さらに、近年、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール等のベンズイミダゾール骨格をもつ化合物のほかにもプロトンポンプ阻害作用をもつ化合物があらわれ、特開平９−２０７８４号公報にはスルフェンアミド骨格をもつ五環系化合物がプロトンポンプ阻害作用を有する化合物として記載されている。しかしながら、上記公報にはプロトンポンプ阻害作用についてのデータの記載がなく、また更なる活性の向上、安定性、治療効果が期待されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記事情に鑑み、鋭意研究を行った結果、ある種の四環系化合物が優れたプロトンポンプ阻害作用を有し、安定性が優れていることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、次の式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
2006188432.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ1はヒドロキシ基若しくは低級アルコキシカルボニル基が置換していてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子が置換していてもよい低級アシル基、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基又は水素原子を示し、Ｒ2、Ｒ4は同一又は異なって低級アルキル基、低級アルコキシ基又は水素原子を示し、Ｒ3はハロゲン原子、ヒドロキシ基、１乃至８個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、１乃至８個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、フリル基又はモルホリノ基から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ａはベンゼン環、ピリジン環又はチオフェン環を示し、Ｂは単結合、アミノ基又は−ＮＲ−（Ｒはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を示す。）で表される基を示し、Ｚはカウンターアニオンを示す。）で表される化合物を提供するものである。
【０００８】
また、本発明は上記式（Ｉ）で表される化合物を含有する医薬を提供するものである。
【０００９】
本発明において、「低級」とは炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状の炭素鎖を意味する。
【００１０】
したがって、「低級アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、イソペンチル基、tert-ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、イソヘキシル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルキル基は炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキル基である。
【００１１】
「低級アルコキシ基」としては、炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、シクロブトキシ基、ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、イソペンチルオキシ基、tert-ペンチルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−メチル−１−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルコキシ基は炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルコキシ基である。
【００１２】
「低級アルケニル基」とは、二重結合を１乃至３個有する、炭素数２〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、シクロペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、シクロヘキセニル基、１，３−ブタジエニル基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルケニル基は、二重結合を１個有する、炭素数２〜４のアルケニル基である。
【００１３】
「低級アシル基」とは、炭素数２〜６のアシル基を示し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アシル基は炭素数２〜５のアシル基である。
【００１４】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記「低級アルコキシ基」にカルボニル基か結合してなる基であり、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、シクロブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、１−メチルブトキシカルボニル基、２−メチルブトキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、tert-ペンチルオキシカルボニル基、１，２−ジメチルプロポキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、１−メチルペンチルオキシカルボニル基、２−メチルペンチルオキシカルボニル基、３−メチルペンチルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、１−エチルブトキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、２，３−ジメチルブトキシカルボニル基、３，３−ジメチルブトキシカルボニル基、１−メチル−１−エチルプロポキシカルボニル基、１−エチル−２−メチルプロポキシカルボニル基、１，１，２−トリメチルプロポキシカルボニル基、１，２，２−トリメチルプロポキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルコキシカルボニル基は炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基である。
【００１５】
「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基の水素原子１又は２個が前記「低級アルキル基」に置換されてなる基であり、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジシクロプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジシクロペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基、メチルイソブチルアミノ基、メチルペンチルアミノ基、メチルヘキシルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、エチルブチルアミノ基、エチルイソブチルアミノ基、エチルペンチルアミノ基、エチルヘキシルアミノ基、プロピルイソプロピルアミノ基、プロピルブチルアミノ基、プロピルイソブチルアミノ基、プロピルペンチルアミノ基、プロピルヘキシルアミノ基、イソプロピルブチルアミノ基、イソプロピルイソブチルアミノ基、イソプロピルペンチルアミノ基、イソプロピルヘキシルアミノ基、ブチルイソブチルアミノ基、ブチルペンチルアミノ基、ブチルヘキシルアミノ基、イソブチルペンチルアミノ基、イソブチルヘキシルアミノ基、ペンチルヘキシルアミノ基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルキルアミノ基は炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基である。
【００１６】
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味し、このうち、より好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。
【００１７】
本発明において、「フリル基」とは、２−フリル基、３−フリル基のいずれも含み、このうち、より好ましいフリル基は２−フリル基である。
【００１８】
また、本発明において、「ヒドロキシフェニル基」とは、フェニル基にヒドロキシ基が１個置換してなる基を意味し、例えばｏ−ヒドロキシフェニル基（２−ヒドロキシフェニル基、６−ヒドロキシフェニル基）、ｍ−ヒドロキシフェニル基（３−ヒドロキシフェニル基、５−ヒドロキシフェニル基）、ｐ−ヒドロキシフェニル基（４−ヒドロキシフェニル基）が挙げられる。
【００１９】
本発明のカウンターアニオンとしては、薬理学的に許容できる化合物を形成できるものであれば特に制限されない。例えば、フッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオン、あるいは酢酸イオン、シュウ酸イオン、マロン酸イオン、コハク酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、乳酸イオン、リンゴ酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン等が挙げられる。
【００２０】
本発明化合物（Ｉ）においては、特に、Ｒ1が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ヒドロキシ基、メトキシカルボニルメチル基、フェニル基であり、Ｒ2がメチル基、メトキシ基、エトキシ基又は水素原子であり、Ｒ3がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル基、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル基、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル基、２−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ4がメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基又は水素原子であり、Ａがベンゼン環であり、Ｂが単結合、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基又はＮ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基であり、カウンターアニオンがホウフッ化物イオン、塩化物イオンである化合物が好ましい。
【００２１】
本発明化合物（Ｉ）には、立体異性体が存在し得るが、本発明にはその光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマーのいずれも含まれる。また、本発明化合物には、水和物に代表される溶媒和物も含まれる。
【００２２】
【発明の実施の形態】
本発明化合物は、例えば次に示す方法により製造することができる。
【００２３】
製造法１
【００２４】
【化３】
2006188432.tif 000003
【００２５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｚは前記と同意義を示し、Ｘ、Ｘ1はハロゲン原子を示す。）
【００２６】
すなわち、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオール（II）と２−置換メチルピリジン体（III）とを反応させるか、又は４−ハロゲノピリジン類（Ｖ）とアルコール（VI）とを塩基の存在下に縮合させてメチルチオベンズイミダゾール体（IV）を得、次いでこれを酸化することにより、メチルスルフィニルベンズイミダゾール類（VII）を得る。
【００２７】
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオール（II）と２−置換メチルピリジン体（III）との反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等が用いられ、溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類又はこれらの含水アルコール類、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が用いられ、室温〜還流温度で１〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
【００２８】
４−ハロゲノピリジン類（Ｖ）とアルコール（VI）との縮合に用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等の水素化金属、リチウム、ナトリウム、カリウム等の金属、カリウムtert-ブトキシド、n-ブチルリチウム等が挙げられ、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中又はアルコール（VI）を溶媒とし、室温〜還流温度で１〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
【００２９】
メチルチオベンズイミダゾール体（IV）の酸化反応は、m-クロロ過安息香酸、過酢酸等の有機過酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、クメンヒドロペルオキシド、tert-ブトキシペルオキシド、過酸化水素水等の過酸化アルコール、OXONE（デュポン社製）等を用いるのが好ましく、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の溶媒中、０〜５０℃で、１０分〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
【００３０】
得られたメチルスルフィニルベンズイミダゾール類（VII）にカウンターアニオンと水素原子からなる酸を反応させることにより、本発明化合物の１つである（Ｉa）が得られる。反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類が用いられ、カウンターアニオンと水素原子からなる酸としては、ホウフッ化水素酸、塩酸等が挙げられる。反応は、冷却下又は室温下で３０分〜２時間撹拌することにより行うのが好ましい。
【００３１】
一方、メチルチオベンズイミダゾール体（IV）をＮ−tert-ブトキシカルボニル−３−（４−シアノフェニル）オキサジリジンと反応させ、次いで常法の加溶媒分解を行うことにより、１−Ｎ−アミノベンズイミダゾール類（VIII）を得る。反応は、公知の方法（J.Org.Chem.,58,4791(1993)又はTetrahedronLett.,36,1439(1995)）に準じて行う。１−Ｎ−アミノベンズイミダゾール類（VIII）は上記酸化反応と同様の操作によりメチルスルフィニル−１−Ｎ−アミノベンズイミダゾール類（IX）に変換され、さらにカウンターアニオンと水素原子からなる酸との反応により、本発明化合物の１つである（Ｉb）を得ることができる。
【００３２】
製造法２
【００３３】
【化４】
2006188432.tif 000004
【００３４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｚは前記と同意義を示し、Ｒ5はハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基若しくは低級アルケニル基あるいは水素原子を示し、Ｒ6はベンジルオキシカルボニル基又はtert-ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ7はハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を示す。）
【００３５】
すなわち、ヒドラジン類（Ｘ）の末端アミノ基にベンジルオキシカルボニル基又はtert-ブトキシカルボニル基を付加し（XI）とした後ニトロ基を還元し、次いで二硫化炭素と塩基の存在下、又はポタシウムエチルキサンテート等の複合体の存在下で反応させることにより、メルカプトイミダゾール類（XII）が得られる。反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられ、溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類が用いられる。反応は室温〜還流温度で１〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
【００３６】
続いて、メルカプトイミダゾール類（XII）と２−クロロメチルピリジン類とを塩基の存在下に反応させることにより、化合物（XIII）が得られる。反応に用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられ、溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類又はこれらの含水アルコール類、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が用いられる。反応は室温〜還流温度で１〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
【００３７】
化合物（XIII）は、還元的アルキル化反応により、（XVI）を経て（XV）に導くことができる。反応は、（XIII）のベンジルオキシカルボニル基又はtert-ブトキシカルボニル基をエーテル類、アルコール類、含水アルコール類等の溶媒中で、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸や、塩基を用いるか、接触還元反応を用いて脱保護し（XVI）とした後、酸触媒の存在下に（XVI）をホルムアルデヒド、アセトアルデヒド等のアルデヒド類又はアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類と反応させ、さらに還元剤で還元することにより行われる。反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、又はそれらの含水溶媒が挙げられ、酸触媒としては塩酸等が、還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が用いられる。反応は０℃〜６０℃の範囲で行うことができる。
【００３８】
化合物（XIII）は、必要に応じて１−Ｎ位のアミノ基への置換反応を行い、続いてベンジルオキシカルボニル基又はtert-ブトキシカルボニル基の脱保護を行うことにより、化合物（XV）に導くことができる。置換反応としては、公知のアルキル化反応が挙げられ、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基の存在下で対応するアルキルハライド類を反応させることにより行われる。反応は通常、室温〜６０℃の範囲で行われる。
【００３９】
上記で得られた化合物（XIII）、（XV）又は（XVI）に酸化反応を行い、スルホキシド体（XVII）を得る。反応はm-クロロ過安息香酸、過酢酸等の有機過酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、クメンヒドロペルオキシド、tert-ブトキシペルオキシド、過酸化水素水等の過酸化アルコール、ＯＸＯＮＥ（デュポン社製）等を用い、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の溶媒中あるいはこれらの混合溶媒中、０〜５０℃の温度で１０分〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
【００４０】
得られたスルホキシド体（XVII）にカウンターアニオンと水素原子からなる酸を反応させることにより、本発明化合物の１つである（Ｉc）が得られる。反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類が用いられ、カウンターアニオンと水素原子からなる酸としては、ホウフッ化水素酸、塩酸等が挙げられる。反応は、冷却下又は室温下で３０分〜２時間撹拌することにより行うのが好ましい。
【００４１】
かくして得られた本発明化合物は、後述のごとく優れたプロトンポンプ阻害作用を有するため、消化性潰瘍治療剤として有用である。
【００４２】
本発明化合物を消化性潰瘍治療剤として投与する場合、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程度、年令、潰瘍の種類などにより異なるが、通常1日当たり約０．０１〜２００mg／kg、好ましくは０．０５〜５０mg／kg、さらに好ましくは０．１〜１０mg／kgを1日1〜数回に分けて投与する。
製剤化にあたっては通常の製剤担体を用い、常法により製造することができる。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルビロリドンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハツカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの経口用固形製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタクリレートコポリマーなどの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる。また、これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
【００４３】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００４４】
実施例１
４−メトキシ−３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−５Ｈ−ピリド［１’，２’：４，５］［１，２，４］チアジアジノ［２，３−ａ］ベンズイミダゾール−１３−イリウム  テトラフルオロボレートの合成
【００４５】
【化５】
2006188432.tif 000005
【００４６】
２−［［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールナトリウム５００mgをエタノール１０mlに懸濁し、氷冷下で４２％ホウフッ化水素酸１．２gを加え、同温で３０分間攪拌した。析出物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄して、粉末状の標記化合物５３８mgを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：2.12-2.19(2H,m),2.50-2.58(2H,m),4.03(3H,s),4.67(2H,t),5.11(2H,s),7.42-7.53(2H,m),7.69-7.88(2H,m),7.97(1H,d),9.52(1H,d)ＭＳ（FAB）：396M+(-BF4)
【００４７】
実施例２
４−メトキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］−５Ｈ−ピリド［１’，２’：４，５］［１，２，４］チアジアジノ［２，３−ａ］ベンズイミダゾール−１３−イリウム  テトラフルオロボレートの合成
【００４８】
【化６】
2006188432.tif 000006
【００４９】
実施例１において、２−［［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールナトリウムの代わりに２−［［３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールナトリウムを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ： 4.03(3H,s),4.10-4.12(2H,m),4.22(2H,q),4.80-4.81(2H,m),5.11(2H,s),7.44-7.51(2H,m),7.68-7.88(2H,m),7.98(1H,d),9.54(1H,d)
ＭＳ（FAB）：412M+(-BF4)
【００５０】
実施例３
３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−５Ｈ−ピリド［１’，２’：４，５］［１，２，４］チアジアジノ［２，３−ａ］ベンズイミダゾール−１３−イリウム  クロリドの合成
【００５１】
【化７】
2006188432.tif 000007
【００５２】
実施例１において、２−［［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールナトリウムの代わりに２−［［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールナトリウムを用い、ホウフッ化水素酸の代わりに濃塩酸を用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ： 1.90-2.05(2H,m),2.22-2.50(2H,m),4.25-4.35(2H,m),4.60(2H,s),7.30-7.45(2H,m),7.60-7.70(2H,m),7.80-7.95(1H,m),7.91(1H,d),9.10(1H,d)
ＭＳ（FAB）：366M+(-Cl)
【００５３】
実施例４
３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］−５Ｈ−ピリド［１’，２’：４，５］［１，２，４］チアジアジノ［２，３−ａ］ベンズイミダゾール−１３−イリウム  クロリドの合成
【００５４】
【化８】
2006188432.tif 000008
【００５５】
実施例１において、２−［［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールナトリウムの代わりに２−［［４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールナトリウムを用い、ホウフッ化水素酸の代わりに濃塩酸を用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ： 3.95-4.02(2H,m),4.05-4.27(4H,m),4.53(2H,s),7.25-7.40(2H,m),7.53-7.60(2H,m),7.70-7.80(1H,m),7.87(1H,d),9.07(1H,d)
ＭＳ（FAB）：382M+(-Cl)
【００５６】
実施例５
４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５，７−ジヒドロピリド［１’，２’：５，６］［１，２，３，５］チアトリアゼピノ［３，４−ａ］ベンズイミダゾール−１４−イリウム  テトラフルオロボレートの合成
【００５７】
【化９】
2006188432.tif 000009
【００５８】
１−アミノ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾール５００mgをメタノール１０mlに懸濁し、氷冷下４２％ホウフッ化水素酸１mlを加え、同温にて１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトニトリルから再結晶にて、標記化合物２５４mgを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ： 2.45(3H,s),4.58(2H,s),5.49(2H,q),7.44-7.69(3H,m),7.90-7.93(1H,m),8.02(1H,d),9.06(1H,s),9.41(1H,d)
ＭＳ（FAB）：367M+(-BF4)
融点：172-175℃（分解）
【００５９】
実施例６
１０（１１）−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５，７−ジヒドロピリド［１’，２’：５，６］［１，２，３，５］チアトリアゼピノ［３，４−ａ］ベンズイミダゾール−１４−イリウム  クロリドの合成
【００６０】
【化１０】
2006188432.tif 000010
【００６１】
１−アミノ−５（６）−ヒドロキシ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾール８０mgをメタノール２mlに懸濁し、氷冷下濃塩酸０．１mlを加え、同温にて１時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物６５mgを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ： 2.43(3H,s),4.52(2H,s),5.47(2H,q),7.05(1H,dd),7.18(1H,d),7.44(1H,d),8.01(1H,d),9.31(1H,s),9.35(1H,d),9.68(1H,s)
ＭＳ（FAB）：383M+(-Cl)
【００６２】
実施例７
４，７−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５，７−ジヒドロピリド［１’，２’：５，６］［１，２，３，５］チアトリアゼピノ［３，４−ａ］ベンズイミダゾール−１４−イリウム  テトラフルオロボレートの合成
【００６３】
【化１１】
2006188432.tif 000011
【００６４】
実施例５において、１−アミノ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールの代わりに１−メチルアミノ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ： 2.50(3H,s),2.89(3H,s),4.74(2H,s),5.35-5.45(2H,m),7.46-7.69(3H,m),7.91-7.94(1H,m),8.06(1H,d),9.31(1H,d)
ＭＳ（FAB）：387M+(-BF4)
【００６５】
実施例８
７−イソブチル−４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５，７−ジヒドロピリド［１’，２’：５，６］［１，２，３，５］チアトリアゼピノ［３，４−ａ］ベンズイミダゾール−１４−イリウム  テトラフルオロボレートの合成
【００６６】
【化１２】
2006188432.tif 000012
【００６７】
実施例５において、１−アミノ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールの代わりに１−イソブチルアミノ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ： 0.78(3H,d),0.83(3H,d),1.49-1.55(1H,m),2.48(3H,s),2.66-2.88(2H,m),4.73(2H,s),5.43(2H,q),7.46-7.71(3H,m),7.92-7.95(1H,m),8.07(1H,d),9.37(1H,d)
ＭＳ（FAB）：423M+(-BF4)
【００６８】
実施例９
７−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５，７−ジヒドロピリド［１’，２’：５，６］［１，２，３，５］チアトリアゼピノ［３，４−ａ］ベンズイミダゾール−１４−イリウム  テトラフルオロボレートの合成
【００６９】
【化１３】
2006188432.tif 000013
【００７０】
実施例５において、１−アミノ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールの代わりに１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ： 2.48(3H,s),3.02-3.03(2H,m),3.29-3.40(3H,m),4.74(2H,s),5.37-5.45(2H,m),7.47-7.57(2H,m),7.72-7.92(2H,m),8.03(1H,d),9.27(1H,d)
ＭＳ（FAB）：411M+(-BF4)
【００７１】
実施例１０
４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５，７−ジヒドロピリド［１’，２’：５，６］［１，２，３，５］チアトリアゼピノ［３，４−ａ］ベンズイミダゾール−１４−イリウム  クロリドの合成
【００７２】
【化１４】
2006188432.tif 000014
【００７３】
実施例６において、１−アミノ−５（６）−ヒドロキシ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールの代わりに１−アミノ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ： 2.45(3H,s),4.56(2H,s),5.50(2H,q),7.45-7.69(3H,m),7.90-7.93(1H,m),8.03(1H,d),9.38(1H,d),9.53(1H,s)
ＭＳ（FAB）：367M+(-Cl)
【００７４】
実施例１１
４−メトキシ−３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−５，７−ジヒドロピリド［１’，２’：５，６］［１，２，３，５］チアトリアゼピノ［３，４−ａ］ベンズイミダゾール−１４−イリウム  テトラフルオロボレートの合成
【００７５】
【化１５】
2006188432.tif 000015
【００７６】
実施例５において、１−アミノ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールの代わりに１−アミノ−２−［［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ： 2.14-2.20(2H,m),2.49-2.59(2H,m),4.05(3H,s),4.56(2H,s),4.66-4.70(2H,m),7.44-7.71(3H,m),7.90-7.93(1H,m),8.05(1H,d),9.13(1H,s),9.20(1H,d)
ＭＳ（FAB）：411M+(-BF4)
【００７７】
試験例（プロトンポンプ阻害作用）
（１）H+／K+−ATPase酵素標品の調製
冷凍保存しておいたブタの胃体部を筋層と粘膜層に分離し、粘膜層を５倍容量の０．２５mol／Lシュクロース及び１mmol／L  EGTA含有２０mmol／Lトリス塩酸バッファー、pH７．４（以下、トリス塩酸バッファーと略）中でミキサーを用いて破砕後、９０００×ｇで３０分間遠心分離した。上清を３０％シュクロース及び１mmol／L  EGTA含有２０mmol／Lトリス塩酸バッファー、pH７．４の８mL上に静かに重層し、１０００００×ｇで６０分間超遠心分離した。遠心分離で得られたinterface分画は回収し、１１３０００×ｇで６０分間の遠心分離を2回繰り返した。沈渣をトリス塩酸バッファーで懸濁後、低回転でホモジナイズして均一化したものを酵素標品とし、−８０℃に凍結保存した。なお、得られた標品はSmithらの方法（Anal.Biochem.,150,76-85（1985））を用いたBCAプロテインアッセイ試薬により、含有蛋白の定量を行った。以上の操作はすべて水冷下で行った。
【００７８】
（２）pH１におけるH+／K+−ATPase阻害活性の検討
H+／K+−ATPase阻害活性の測定はATPを基質とし、分解産物である無機リン量の定量法を用いた方法（Biochem.Biophys.Res.Commun.,40,880-886（1970））に準じて行った。被験化合物を前処置する塩酸溶液は被験化合物の溶解性を考慮し５０％のDMSOを含有した１×１０-1mol／L（pH１）の塩酸溶液を使用した。この塩酸溶液に各濃度の被験化合物を１０００倍希釈になるように添加し、室温で１５分間放置した。以上の前処置後に、その液の１０μLを２０mmol／L  KCl含有あるいは非含有の４０mmol／Lトリス酢酸バッファー、pH７．５（２mmol／L  MgCl2含有；以下TEバッファーと略）８４０μLに添加した。続いてTEバッファーにて希釈した酵素溶液（５μg蛋白）１００μLを添加し、３７℃で３０分間加温後、４０mmol／L  ATP溶液（KCl非含有TEバッファーに溶解）５０μLを添加して酵素反応を開始した（全容量１mL，ATP終濃度２mmol／L）。３７℃で３０分間インキュベーション後、氷冷した１２％トリクロロ酢酸２mLを添加して酵素反応を停止した。モリブデン試薬（３．７５％モリブデン酸アンモニウム／１．５mol／L硫酸）１mL及び酢酸ブチル５mLを添加し、５分間激しく振盪混和後、酢酸ブチル層の吸光度を３１０nmで測定した。なお、標準曲線は各濃度のKH2PO4を８％TCA溶液に溶解し、同様の操作で得られた吸光度から作成し、無機リン量の換算を行った。測定は２本立てで行い、その平均値のKCl含有における無機リン量とKCl非含有における無機リン量の差から残存活性を求め、コントロール値（DMSO）の活性を１００％として化合物の阻害率を算出した。各被験化合物阻害強度としてIC50値を算出し表示した。被験化合物はすべてジメチルスルホキシドに使用直前に溶解して使用した。その結果、実施例１の化合物はIC50値が１．２８μM、実施例２の化合物はIC50値が１．５１μM、実施例３の化合物はIC50値が２．６８μM、実施例４の化合物はIC50値が５．８９μM、実施例１０の化合物はIC50値が５．０９μMであった。
【００７９】
【発明の効果】
本発明化合物は、優れたプロトンポンプ阻害作用を有するため、消化性潰瘍治療剤として有用である。