(57)【要約】【課題】精神分裂症等の治療に効果的な濃度で、持続的時間に渡って薬物送達を提供することができる、ジプラシドン等のアリール複素環化合物の注射可能蓄積製剤；かかる蓄積製剤を製造するために便利に使用することができる医薬キット、を提供すること。【解決手段】ジプラシドン等のアリール複素環医薬化合物の注射可能蓄積製剤を製造するための医薬キット、及び当該蓄積製剤を製造する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i) 可溶化又は非可溶化ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）；及び
(ii） メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピル・メチルセルロース及びそれらの組み合わせから選ばれる粘性剤を含む液体媒質、但し、当該ジプラシドンが非可溶化されている場合には、当該液体媒質はγ−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）及びそれらの混合物から選ばれる可溶化剤を更に含み、ここで、当該液体媒質は注射用殺菌水である、
を含む、医薬キットであって、
蓄積製剤に構成される場合には、ジプラシドン量は、約７０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドン〜２８０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドンを提供する、前記キット。
【請求項２】
前記ジプラシドンが粉体である、請求項１記載の医薬キット。
【請求項３】
前記液体媒質(ii)が、薬学的に許容される界面活性剤を更に含む、請求項１記載の医薬キット。
【請求項４】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタンエステルである、請求項３記載の医薬キット。
【請求項５】
前記構成される蓄積製剤が、３０〜１６５ｃｐｓの粘性を有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬キット。
【請求項６】
(i) ジプラシドンを含む第一パッケージ；及び
(ii) γ−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）及びそれらの混合物から選ばれるシクロデキストリン、メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピル・メチルセルロースから選ばれるセルロース由来粘性剤、及び薬学的に許容される界面活性剤の水溶液を含む第二パッケージ
を含む、注射可能蓄積製剤のための医薬キットであって、
蓄積製剤に構成される場合には、ジプラシドン量は、約７０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドン〜２８０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドンを提供する、前記キット。
【請求項７】
(i) 滅菌微粉化ジプラシドンメシラート三水和物粉末を含む第一バイアル；並びに
(ii) 注射に好適な水；１０％〜３０％w/vの濃度のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）；０．５％〜２％w/vの濃度のナトリウム・カルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）；及び、０．０１％〜０．１％w/vの濃度のポリオキシエチレンソルビタンエステルの溶液を含む第二バイアル
を含む、ジプラシドンの筋肉内蓄積注射製剤を製造するための医薬キットであって、
当該注射に好適な水が、１〜３ｍｌ注射の注射体積を提供するために十分な量で存在し、
蓄積製剤に構成される場合には、ジプラシドン量は、約７０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドン〜２８０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドンを提供する、前記キット。
【請求項８】
前記第一バイアルが前記ジプラシドンを含み；及び、前記第二バイアルが３０％w/vのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）、０．５％w/vのナトリウム・カルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）、０．１％w/vのポリオキシエチレンソルビタンエステルを含み、
蓄積製剤に構成される場合には、ジプラシドン量は、約７０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドンを提供する、請求項７記載の医薬キット。
【請求項９】
前記第一バイアルが前記ジプラシドンを含み；及び、前記第二バイアルが１０％w/vのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）、１．５％w/vのナトリウム・カルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）、０．１％w/vのポリオキシエチレンソルビタンエステルを含み、
蓄積製剤に構成される場合には、ジプラシドン量は、約１４０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドンを提供する、請求項７記載の医薬キット。
【請求項１０】
前記第一バイアルが前記ジプラシドンを含み；及び、前記第二バイアルが２０％w/vのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）、０．５％w/vのナトリウム・カルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）、０．１％w/vのポリオキシエチレンソルビタンエステルを含み、
蓄積製剤に構成される場合には、ジプラシドン量は、約１４０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドンを提供する、請求項７記載の医薬キット。
【請求項１１】
前記第一バイアルが前記ジプラシドンを含み；及び、前記第二バイアルが１０％w/vのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）、１．５％w/vのナトリウム・カルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）、０．１％w/vのポリオキシエチレンソルビタンエステルを含み、
蓄積製剤に構成される場合には、ジプラシドン量は、約２１０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドンを提供する、請求項７記載の医薬キット。
【請求項１２】
前記第一バイアルが前記ジプラシドンを含み；及び、前記第二バイアルが２０％w/vのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）、０．５％w/vのナトリウム・カルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）、０．１％w/vのポリオキシエチレンソルビタンエステルを含み、
蓄積製剤に構成される場合には、ジプラシドン量は、約２１０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドンを提供する、請求項７記載の医薬キット。
【請求項１３】
ジプラシドンが殺菌されている又は微粉化されている、請求項７〜１２のいずれか１項記載の医薬キット。
【請求項１４】
可溶化又は非可溶化されたジプラシドンを、懸濁液を形成するためのメチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース及びそれらの組み合わせから選ばれる粘性剤を含む水溶液と接触させることを含む、注射可能蓄積製剤を製造する方法であって、
当該ジプラシドンが非可溶化されている場合には、
ａ）当該水溶液がγ−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）及びそれらの混合物から選ばれる可溶化剤を更に含み、かつ
ｂ）当該接触が、前記蓄積製剤を注射する前に、当該可溶化剤でジプラシドンを可溶化するために十分な時間行われる
ことを条件とし、
蓄積製剤に構成される場合には、ジプラシドン量は、約７０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドン〜２１０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドンを提供する、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジプラシドン（ziprasidone）を含むアリールピペラジニル−Ｃ2及び−Ｃ4アルキレン複素環化合物等のアリール複素環化合物のための注射可能な蓄積製剤、並びに同じものの製造法に関する。本発明の注射可能蓄積製剤は、例えば筋肉内（ＩＭ）注射によって患者に投与した後の長期間、活性複素環物質を制御放出することができる。特別な態様では、本発明は、注射可能蓄積製剤として実用的なジプラシドン懸濁液がそれから調製することができる医薬キットに関する。
【背景技術】
【０００２】
特定のアリール複素環化合物は、向精神効果を有することが知られている。特にジプラシドンは、精神分裂症の治療によく処方される異型の抗精神病薬であるアリール複素環式クロロオキシインドール類である。ジプラシドン等の異型の抗精神病薬は、それらが錐体外路系症状（ＥＰＳ）等の低発生副作用に関連するその程度において、古典的な抗精神病薬を超える明確な利点を提供し、またあるいはより古典的な薬物療法に反応しない患者の治療により高い効果を与える。精神分裂症等の特定の疾患は、必ずしも全ての患者が同じ治療処方に同様に反応するとは限らない異質疾患と考えられるので、薬で治療することが特に難しいことがある。これの悪化は、一般的に精神分裂症の治療が長期間に及ぶという問題、すなわち、投薬スケジュールへの患者の非服従を引き起こす。実際に、精神分裂症の患者の相当数は、薬による治療に非服従であるか又は部分的に服従するにすぎないと一般的に考えられる。低服従は、精神病的症状の再発を引き起こし、如何なる利益が第一段階での治療で達成されたとしてもそれを打ち消してしまう。
【０００３】
患者の服従が問題とされる場合、時には、薬剤の剤形の作用を長引かせる必要がある。これは、単回投与が、延長された期間に渡って、薬剤の徐放を導く剤形である。次に、これは、患者が順守しなければならない投薬処方を簡略化し、より厳しいスケジュールで起こる非服従の機会を減ずることができる。かかる剤形の中には、筋肉内注射を含む種々の方法によって投与することができる蓄積製剤がある。蓄積投薬量注射は、特に投与部位からの薬物の減速的吸収を提供するように製剤化されており、数日又は数週間に一度の患者のシステムにおいて同一の治療的レベルをしばしば維持する。しかし、蓄積型の使用が利用できなかった例がある。例えば、現行の実施では、ジプラシドンは、精神分裂症の急性及び長期間治療のために、迅速放出（ＩＲ）カプセルの形態で、日に一回又は二回投与され、あるいは、精神分裂症患者の興奮の緊急の制御のために筋肉内迅速放出注射型で投与される。
【０００４】
ジプラシドンは低溶解性である。実際に、前記の筋肉内の迅速放出製剤のためには、一般的に他の周知のジプラシドン塩に比較して溶解性であるジプラシドンメシラートは、参考として本明細書に記載した米国特許第６，２３２，３０４号明細書に記載されているシクロデキストリンの使用により、現在、更に溶解する必要がある。
【０００５】
ジプラシドンの場合には、その低溶解度は、当該薬物がほとんど溶解性でないために（破裂せず）、放出を長引かせる必要がある蓄積製剤に従うことを示唆するが、実際には、そのような蓄積製剤で構成される場合に、十分な薬物動力学的暴露を提供するものではない、ことが判っている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、ヒトを含む哺乳動物において、精神分裂症等の治療に効果的な濃度で、持続的時間に渡って薬物送達を提供することができる、ジプラシドン等のアリール複素環化合物の注射可能蓄積製剤が求められている。特に、かかる蓄積製剤を製造するために便利に使用することができる医薬キットが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、迅速な放出と典型的に関連する（又はそれよりも更に高いレベルで）アリール複素環の可溶化型が蓄積製剤に驚くべきことに調合できることの発見に基いている。一つの態様では、本発明は、ジプラシドン等のアリール複素環化合物を含む医薬キットに関する。ここで、当該化合物は可溶化されていても又は非可溶化されていてもよく、構成する液体媒質は粘性剤を含んでいてもよい。但し、当該アリール複素環化合物が非可溶化されている場合には、当該液体は更に可溶化剤を含む。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、ヒトを含み、治療を必要としている哺乳動物の精神分裂症等の精神病の治療に有用である。本発明は、障害又は症状の治療、ジプラシドン投与によって促進されるその治療にも有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の医薬キットは、著しく高い溶解度のアリール複素環薬物を製剤中に有する注射可能な蓄積製剤を便利に提供するものである。本発明のキットは、粘性剤と共に可溶化剤を使用することにより、改良薬物の装填及び送達を達成し、その結果、蓄積効果を象徴する制御された放出が得られる。
【００１０】
本発明は、ジプラシドンの使用が指摘されている出願、例えば米国特許第６，２４５，７６６号明細書；同６，２４５，７６５号明細書；同６，３８７，９０４明細書；同５，３１２，９２５明細書；同４，８３１，０３１明細書及び１９９９年３月１７日に公開された欧州ＥＰ第０９０１７８９号明細書等（これらは全て参考として本明細書に記載した）を有する。
【００１１】
本発明での使用に画された薬物化合物は、アリール複素環の、好ましくは薬理効果、例えば向精神薬効果を有する化合物である。
【００１２】
本発明の実施に供されるアリール複素環化合物の実施態様は、限定されず、下記式：
【００１３】
【化１】
2006219501.tif 000002
【００１４】
[式中、
Ａｒはベンゾイソチアゾリル又はその酸化物もしくは二酸化物であり、場合により、各々は、一つのフッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ又はニトロで置換されていてもよい；ｎは１又は２であり；並びに、
Ｘ及びＹは、それらが結合しているフェニルと一緒になって、ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；３−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；場合により、１〜３の（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、又は塩素原子、フッ素原子もしくはフェニルの内の一つで置換されていてもよく、当該フェニルは、場合により、一つの塩素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいオキシインドリル；ベンゾオキサゾリル；２−アミノベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；２−アミノベンゾオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；あるいはベンゾトリアゾリルを形成する。]
で表される構造を有する。
上記定義内の化合物の代表例は、本明細書に参考として記載した米国特許第４，８３１，０３１号明細書に見られる。
【００１５】
一つの実施態様では、本発明は好ましくは、Ｘ及びＹがそれらが結合しているフェニルと一緒になって、オキシインドールを形成する上記化合物、より好ましくは、当該オキシインドール部分が６−クロロオキシインドール−５−イルを形成する上記化合物を用いる。別の好ましい態様では、Ａｒはベンゾイソチアゾリルであり、更に好ましい態様では、ｎは１である。本発明に関する特に好ましいアリール複素環は、ジプラシドン、５−［２−[４−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３−イル）−１−ピペラジニル]エチル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンであり、下記式：
【００１６】
【化２】
2006219501.tif 000003
【００１７】
で表される構造を有する。
【００１８】
本明細書に記載されたアリール複素環化合物は、遊離塩基として構成することができるが、アリール複素環化合物が薬学的に許容される塩として存在するならば、それが好ましい。この点に関し、「塩」の語は、ジプラシドンを含むアリール複素環の薬学的に許容される酸付加塩を意味する。本発明のキット及び製剤を製造する目的のため、当該塩は、無水物又は水和物等の１以上の溶媒和物（それらの混合物を含む）の形態でもよい。当該塩はまた、異なった多形相に存在してもよい。例を挙げれば、アリール複素環式ジプラシドンのメシラート塩は、本明細書に参考として記載した、米国特許第６，１１０，９１８号明細書及び同６、２４５，７６５明細書に開示された二水和物又は三水和物として存在してもよい。好ましい塩は、限定されず、トシラート、タートレート、ナプシレート、ベンジレート、アスパルテート、エシレート及びメシラートの塩である。特に好ましい実施態様では、アリール複素環はジプラシドンメシラートであり、より好ましくはキット又は製剤の目的のための三水和物の形態である。本明細書で使用されているように、「ジプラシドン」の語は、特に断らなければ、全てのジプラシドンの形態、すなわちジプラシドン遊離塩基及びジプラシドンの薬学的に許容される全ての塩（かかる塩の無水物及び水和物形態を含む）を包含する。
【００１９】
本発明の医薬キットは、精神分裂症等の疾患の治療に効果的な濃度で、持続的時間、例えば迅速な放出注射系によって得られる時間を超える時間、アリール複素環活性薬物を送達するための注射可能な蓄積製剤を提供する。従って、更に定義すれば、本発明の注射可能な蓄積製剤は、例えば、約０．１ｍｌ〜約３ｍｌ、約１ｍｌ〜約２ｍｌが一般的である典型的な注射体積を用いて、少なくとも約８時間、活性薬物の有効な血漿レベルを提供する。好ましくは、前記の注射体積を用いる本発明によって提供される持続的時間は、少なくとも約２４時間、より好ましくは約１週間まで、更により好ましくは約１週間〜約２週間又は約８週間までを含むそれ以上である。例えば、ジプラシドンの場合には、本発明の実施態様では、少なくとも約０．５〜約３５０ｍｇＡ/ｍｌの蓄積製剤を送達することができる。従って、約１〜２ｍｌの注射体積で、約１〜約７００ｍｇＡを持続的時間、注射により送達することができる。
【００２０】
他の実施態様では、約１０ｍｇＡ〜約５６０ｍｇＡのジプラシドンを、持続的時間に送達することができる。更に別の実施態様では、約１０ｍｇＡ（例えば５ｍｇＡ/ｍｌ）〜約４２０ｍｇＡ（例えば２１０ｍｇＡ/ｍｌ）のジプラシドンを持続的時間に注射により送達することができる。更に別の実施態様では、約１０ｍｇＡ（例えば５ｍｇＡ/ｍｌ）〜約２８０ｍｇＡ（例えば１４０ｍｇＡ/ｍｌ）のジプラシドンを持続的時間に注射により送達することができる。別の態様では、約１０ｍｇＡ〜約１４０ｍｇＡ（例えば７０ｍｇＡ/ｍｌ）のジプラシドンを持続的時間に注射により送達することができる。かかる量のジプラシドンを注射によって送達するための好ましい時間は、上に列挙した通りであり、すなわち、少なくとも約８時間、好ましくは少なくとも約２４時間、より好ましくは少なくとも約１週間から約２週間まで、約４週間まで、約８週間までが好ましい。
【００２１】
本発明の医薬キットは、少なくとも２つの別々の成分、すなわち、１）可溶化又は非可溶化アリール複素環化合物、及び２）アリール複素環化合物を注射可能製剤に構成するための液体媒質、からなる。当該液体媒質は、粘性剤を含み、当該アリール複素環が本明細書で定義したように非可溶化されているならば、それは更に可溶化剤を含む。当該キット中の２つの成分が接触する場合には、可溶化剤は、本明細書に画された蓄積効果を与える製剤を得るために十分なアリール複素環を可溶化するように働く。当該２つの成分は、二重のチェンバー要素等の、独特な構造の一部でもよく、あるいはより好ましくは、それらは、当該分野で周知のバイアル等の別々のパッケージで提供することができる。従って、例えば、例えばバイアル等の第一のパッケージは、当該アリール複素環を含み、例えばバイアル等の第二のパッケージは、必要ならば粘性剤及び可溶化剤を含む液体媒質を含む。当該パッケージは、好ましくは、一つの内容物が他の内容物と混合できるように構成される。好ましい態様では、当該バイアルは、ガラス又は樹脂からなり、透明又は有色、例えば琥珀色である。ガラスは、当該アリール複素環化合物がより好ましい場合には、琥珀色である。本発明のキットを含む当該２つの成分をここで更に記載する。
【００２２】
本発明のキットの実施において、アリール複素環化合物は、可溶化又は非可溶化されている。「可溶化」の語及び本明細書で使用される同じものの関連する変化は、本発明によって想定される治療レベルにおいて活性薬物の長期間の系統的暴露を提供するために十分な程度に、当該複素環化合物が、過剰量のその遊離形又は塩の形で水に溶解性を有することを意味する。制限なく、当該複素環化合物は、本明細書で画される増大した溶解度を達成するために、シクロデキストリン又は他の可溶化剤を用いて「可溶化」することができる。従って、当該複素環は、部分的に又は完全に可溶化することができ、「可溶化」の定義を満たす。反対に、「非可溶化」の語及び本明細書で使用される同じものの関連する変化は、当該複素環が、画された前記蓄積効果を提供するために不十分な種類及び／又は程度の溶解度を有することを意味する。当該アリール複素環が非可溶化されている条件下では、粘性剤を含む液体媒質は、更に可溶化剤を含む。当該実施態様において、十分な量の可溶化剤は、液体媒質中に存在し、意図した蓄積目的のために非可溶化複素環を溶解性にするべく、十分な量の非可溶化複素環を可溶化する。
【００２３】
本発明のキットの種々の実施態様が利用でき、これらの全てが本発明の企画の範囲内であることが理解できよう。例えば、一つの実施態様では、アリール複素環化合物は、意図した蓄積効果を提供するように十分に可溶化されている。当該例では、液体媒質は、追加の可溶化剤を含んでもよいが、含まなくてもよい。この点に関し、可溶性アリール複素環は、本明細書に記載された実施例に関して言えば、シクロデキストリンとの未形成複合体の形態で存在してもよい。別の実施態様では、当該アリール複素環は、部分的に可溶化することもできるが、意図した効果、すなわち当該複素環が本明細書の目的のために「非可溶化される」、を達成するためには十分でない。かかる状況下では、液体媒質は、差異を補って、残余の非可溶性複素環の十分な量を可溶化して意図した効果を提供するために、少なくとも十分な可溶化剤を含む。他の実施態様は、当該アリール複素環が実質的に全く可溶化されていない、すなわち、本明細書の目的のために「非可溶性される」場合である。当該例では、液体媒質は、当該複素環の全てが蓄積効果を獲得していない場合に十分に可溶化する十分な可溶化剤を含む。
【００２４】
当該アリール複素環が非可溶化され、液体媒質が不可欠の可溶化剤を形又は量で含む実施態様では、液体媒質が当該アリール複素環化合物に接触する場合には、当該接触が、得られた蓄積製剤を注射する前の、当該複素環の可溶化を達成するために十分な期間になされることが好ましいい。例えば、当該２つの成分は、少なくも約１５分間接触させるべきであり、より好ましくは、注射前に可溶化を達成するため、約１５分間〜約４５分間を経過させる必要がある。当該時間が、例えば加熱及び／又は音波処理機、ボルテックス、ミキサー等の使用によって、１５分未満に短縮できることは、当業者によって理解されよう。注射前に、構成された懸濁液を、例えば振とうによって、好ましくは約１分以上、例えば約２分間、攪拌することが更に好ましい。
【００２５】
便宜上、本発明は、アリール複素環化合物としてジプラシドンを例示して、ここで更に説明する。次の議論は、本発明の範囲を限定するものと解してはならず、また本明細書で後述する技術が、本明細書に開示されたアリール複素環ファミリーに付随し、当該ファミリーのみに適合できると解してはならない。記載の目的を達成する他の技術もまた本発明の実施の範囲内と画され、想定されている。
【００２６】
本明細書で使用の「ｍｇＡ/ｍｌ」の語は、本語が適用される組成物のｍｌ当たりの、ジプラシドン等のアリール複素環化合物の重量（ｍｇ）を指す。ジプラシドン遊離塩基については、分子量は４１２．９である。
【００２７】
一つの実施態様では、ジプラシドン濃度は、本発明の蓄積製剤において、それが属する溶液中の量及び懸濁液中の量を含めて、約０．５ｍｇＡ/ｍｌ〜約３５０ｍｇＡ/ｍｌであり、例えば少なくとも約６０ｍｇＡ/ｍｌである。ジプラシドンについてより好ましくは、濃度は、蓄積製剤の約１４０ｍｇＡ/ｍｌと約２１０ｍｇＡ/ｍｌの間を含む、蓄積製剤の約７０ｍｇＡ/ｍｌと約２８０ｍｇＡ/ｍｌの間であり、高濃度もまた本発明の実施の範囲内である。当該濃度レベルを得るためにジプラシドンを可溶化する種々の技術は、制限がなく、シクロデキストリン及び他の可溶化剤の使用を含む。
【００２８】
好ましい可溶化剤はシクロデキストリンである。シクロデキストリンは、外表面に水酸基を、中心に空洞を有する環状オリゴサッカライドである。外表面は、シクロデキストリンが水に溶解性であるため、通常、親水性である。一方の中心は、典型的には疎水性である。シクロデキストリンは、ジプラシドン等のゲスト分子によって複合体を形成する能力を有する。本発明によって画されるシクロデキストリンは、限定されないが、α−、β−、γ−シクロデキストリン、メチル化シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン（ＨＥＢＣＤ）、１もしくは２のグルコース又はマルトースが酵素的にシクロデキストリン環に結合している分岐シクロデキストリン、エチル−及びエチル−カルボキシメチルシクロデキストリン、ジヒドロプロピルシクロデキストリン、並びにスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）等のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む。シクロデキストリンは、当該分野で知られているように、置換されていなくてもよく又は全体的にもしくは部分的に置換されていてもよい。シクロデキストリンの混合物もまた使用することができる。本発明の蓄積製剤のための好ましいシクロデキストリンは、γ−シクロデキストリン、ＨＰＢＣＤ、ＳＢＥＣＤ又はそれらの混合物であり、ＳＢＥＣＤが最も好ましい。
【００２９】
ジプラシドンを有するシクロデキストリン複合体は、本明細書に記載した米国特許番号第６,２３２，３０４号明細書に記載されているように、水に溶解することができる。本発明の目的のために、シクロデキストリン及びジプラシドンの未形成（固体）複合体は、本発明のキットの第一の構成成分として使用することができ、又はシクロデキストリンは、ジプラシドンを溶解するために蓄積製剤に別々に、例えばキットの第二の成分の一部である粘性剤又は他の成分との混合物中にシクロデキストリンを加える等により、提供することができる。
【００３０】
当該キットの第二成分に使用される粘性剤は、粘性水、薬学的に許容される油及び油系剤、ポリマー剤及び他の非水性粘性媒質等の当該分野で知られたものを含む。好ましい念製剤は、限定されないが、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、キトサン、デキストラン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシプロピレンエーテル、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、コハク酸塩、ポリ（マレイン酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリヒドロキシセルロース、キチン、それらのコポリマー及びターポリマー、並びにそれらの混合物を含む。好ましいセルロース誘導体は、メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）及びヒドロキシプロピル・メチルセルロースを含む。好ましいポリラクチド、ポリグリコリド、それらのコポリマー及びびターポリマーは、コポリ乳酸/グリコール酸（ＰＬＧＡ）を含む。また、例えば、ゲル系、例えばステアリン酸（ＳＡ）とＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）との組み合わせ、スクロース・アセテート・イソブチレート及びＰＬＧＡも、そのままで本発明の粘性剤として画される。
【００３１】
第一の可溶化実施態様では、ジプラシドンは、ＳＢＥＣＤ等のシクロデキストリンで可溶化することができる。ここで、当該シクロデキストリンは、約６０％w/vまでの濃度、より好ましくは約６０％w/vまでの濃度、更により好ましくは約３０％w/vまでの濃度で存在する。他の態様では、当該蓄積製剤は、約５％〜約３５％、特に約１０％〜約２０％のＳＢＥＣＤ等のシクロデキストリン濃度を含む。好ましい態様では、この点に関し、当該蓄積製剤は、水性懸濁液の形態をとり、ここで、ＮａＣＭＣ等の粘性剤は、注射用殺菌水等の水中に、３．２ｃｐｓよりも高い、好ましくは約２０ｃｐｓ〜約２００ｃｐｓ、より好ましくは約３０ｃｐｓ〜約１６５ｃｐｓの蓄積製剤の粘性を与えるに十分な量で存在する。例えば、ＮａＣＭＣは、約０．１％〜約３％w/v、好ましくは約０．５％〜約２％w/vの量で存在し得る。薬学的に許容される界面活性剤は、場合により使用することができ、この点に関し、界面活性剤は、例えば約１％w/v、好ましくは約０．０１〜約０．１％w/vまでの量で存在し得、好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、好ましくはポリソルベート８０（ツイーン８０）である。
【００３２】
第二の可溶化実施態様において、ジプラシドン及びシクロデキストリンの複合体は、固体として形成、単離される。次いで、当該可溶化複合体は、当該ジプラシドン−シクロデキストリン複合体がそこに溶解しない非水性粘性剤を含む好適な粘性媒質に懸濁することができる。固体未形成複合体は、限定されないが、上記第二の実施態様の高濃度溶液を凍結乾燥することによって得られる。当該凍結乾燥複合体は、限定されないが、モノステアリン酸アルミニウム（ＡＬＭＳ）ゲル化ゴマ油を含むゴマ油、及び例えばステアリン酸（ＳＡ）とＮＭＰとの組み合わせを含む非水性粘性剤に懸濁する。
【００３３】
本発明のキットの液体媒質（第二）成分は、使用される可溶化技術について水性又は非水性を選択できる。好ましい態様では、当該液体媒質は、例えば注射用水を含む水性である。当該液体媒質は、上で線引きした１以上の粘性剤を含む。非可溶化ジプラシドンを第一の成分として使用する本発明のキットの実施態様において、当該液体媒質が、水性であって、セルロース由来の粘性剤であることが好ましく、当該例において、当該液体媒質が可溶化剤としてシクロデキストリンを含むことが更に好ましい。キットに含まれる蓄積製剤の最終的な粘性が、３．２ｃｐｓより高く、好ましくは約３０と約１６５ｃｐｓとの間にある必要があるが、粘性剤及び可溶化剤の量は、例えば本明細書に記載の投薬パラメーターに基いて変化させることができる。
【００３４】
好ましい態様では、医薬キットは、約１ｍｌ〜約３ｍｌ、好ましくは約１ｍｌ〜約２ｍｌの通常の注射体積を考慮すると、日に少なくとも約１０ｍｇ〜約３０ｍｇのジプラシドンを少なくとも約８時間、より好ましくは少なくとも２４時間、更により好ましくは約１〜約２週間に提供するために十分な量で、ジプラシドン粉体を含む第一パッケージを含む。ジプラシドンは、好ましくはジプラシドンメシラート、より好ましくはジプラシドンメシラート三水和物である。一般的に、アリール複素環化合物が実質的は乾燥形態、例えば粉体、より特別には微粉体にある。当該第一パッケージの内容物は、制限されず、照射又はｅ−ビームによる殺菌を含み、殺菌することが更に好ましい。γ又はｅ−ビーム照射による殺菌が好ましく、γ照射が最も好ましく、特にジプラシドンメシラートに関し、投与量において約４０ｋＧｙまでのγ照射、例えば約１５〜約３５ｋＧｙが更により好ましく、約２５ｋＧｙが好ましい。
【００３５】
本発明の好ましい態様では、第二パッケージは、約６０w/vまでの濃度でシクロデキストリン；約０．１％w/v〜約３％w/v、好ましくは約０．５％〜約３％w/vまでの濃度でシセルロース由来の粘性剤の水溶液を含む。薬学的に許容される界面活性剤は、場合により、例えば約１%w/vまでの濃度で、第二パッケージに存在してもよい。アリール複素環がジプラシドンである場合には、粘性剤は、好ましくは約０．１％〜約３％の濃度でより好ましくは約０．５％〜約２％の濃度のＮａＣＭＣであることが好ましい。液体媒質は、水性であり、好ましくは注射用殺菌水である。可溶化剤は、好ましくはＳＢＥＣＤであり、上記水の約５％w/v〜約３５％w/vの濃度で存在する。界面活性剤は場合により存在し、制限されず、好ましくは、例えばポリソルベート８０、ツイーン８０等のポリオキシエチレンソルビタンエステルである。より好ましくは、当該界面活性剤は、約０．０１〜約０．１％w/vの濃度で存在する。注射用水は、好ましくは、１注射当たり約１〜約３ｍｌの注射体積を提供するために十分な量で存在する。第二パッケージ及びその内容物は、例えば約１２１℃で約１５分間の蒸気（高圧蒸気殺菌法）殺菌等の好適な手段によって殺菌することが好ましい。
【００３６】
一つの実施態様では、本発明の医薬キットは、殺菌した微粉体として、ジプラシドンメシラート三水和物を好ましくは約２３９ｍｇの量（約１７５mgＡのジプラシドンに相当）で含む第一のバイアル（非可溶化）；殺菌注射用水、約３０%w/vのＳＢＥＣＤ、約０．５％のＮａＣＭＣw/v及び約０．０２％ポリソルベート８０（ツイーン８０）を含む液体媒質の第二のバイアルであって、当該第二バイアルに含まれる水性媒質の総体積が約３ｍｌである第二のバイアル、を含む。本態様の医薬キットは、７０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドン水性懸濁液の２．５ｍｌを製造するために使用することができる。
【００３７】
表１では、キットが、注射用水中に、非可溶性ジプラシドン（バイアル１）、可溶化剤（ＳＢＥＣＤ）及び場合により界面活性剤（ツイーン８０）を含む本発明の種々の実施態様であって、そこから、例えば筋肉内蓄積注射に有用な７０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドンの水性懸濁液が製造できるキットを提供する。表２は、キットが、１４０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドン及び２１０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドンを含む、例えば筋肉内注射用の水性懸濁液の製造のためのものである本発明の実施態様を提供する。
【００３８】
【表１】
2006219501.tif 000004
【００３９】
【表２】
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【実施例】
【００４０】
以下の実施例は例示にすぎず、それらは本発明の範囲又は精神を限定するものと解釈されるものではない。
【００４１】
実施例１
本発明によって画される医薬キットの実施態様は、以下のようにして調製した。
バイアル−１：予め洗浄した１０ｍｌのＡｍｂｅｒ  Ｇｌａｓｓバイアルに、約２３９ｇのジプラシドンメシラート三水和物を手で加えた（１バイアル当り約１７５ｍｇＡに相当）。１投薬量当たり２５ｋＧｙ±１０％のγ線によって殺菌するために、当該バイアルに栓をし、型押しした。本発明に従って構成されたバイアル−１は、１７５ｍｇＡのジプラシドンに相当する２３９ｍｇの殺菌したジプラシドンメシラート三水和物を含んでいた。
【００４２】
バイアル−２：粘性剤及び可溶化剤を含む水溶液を次のようにして調製した。約１５ｍｇのＮａＣＭＣ  ７Ｈ３ＳＦを約１６００ｍｇの注射用水に、室温で、ＮａＣＭＣが完全に溶解し、水和するまで２時間、３５０ＲＰＭで攪拌しながら分散した。その後、約９００ｍｇのＳＢＥＣＤを攪拌しながらＮａＣＭＣに溶解した。約０．６ｍｇ量のポリソルベート８０を添加し、使用する補填用の注射用水の総量が約２４４１．４ｍｇとなるように、注射用水を添加した。得られた溶液を１０μｍのポリプロピレン フィルター及び６μｍのポリプロピレン フイルターからなるフィルター列を通してろ過した。第一のフィルターを廃棄し、第二のフィルターを集めた。約３ｍｌのこの後のろ液を１０ｍｌのＦｌｉｎｔ  Ｔｙｐｅ  １  Ｍｏｌｄｅｄ  Ｇｌａｓｓバイアルに加えた。当該バイアルに栓をし、遮光し、次いで約１２１℃で約１５分間、高圧蒸気殺菌法で滅菌した。本発明に従って構成されるバイアル−２は、３０％w/vＳＢＥＣＤ、０．５％w/vＮａＣＭＣ及び０．０２％ポリソルベート８０（ツイーン８０）を含む水性媒質（３ｍｌ）であった。
【００４３】
実施例２
本例は、構成後の時間経過後の溶液中の濃度の点から、ジプラシドンの溶解プロファイルを説明する。１５医薬キットの第一セットを実施例１に従って調製した。粘性剤として、ＮａＣＭＣ  ７Ｈ３ＳＦの換わりにＮａＣＭＣ  ７ＬＦを使用する以外は実施例１で示したと同様な方法を用いて、本発明の別の実施態様を表す１５医薬キットの第二セットを、調製した。ＮａＣＭＣ  ７ＬＦは、ＮａＣＭＣ  ７Ｈ３ＳＦよりも低粘性である。
【００４４】
各キットは、以下のように、注射可能な水溶性懸濁蓄積製剤として構成した。バイアル−２から約２．３ｍｌの水性媒質を、ジプラシドン粉体を含むバイアル−１に注入した。溶解プロファイルを、上記の１５キットを用いて、５種の時点、すなわち初期、１５分、３０分、６０分及び２４時間において、３キットのプロトコールにより、各例について決定した。各時点で、３キットの懸濁液を０．２２μｍメンブレンフィルターでろ過し、分析用の透明な上清を得た。「初期」時点バイアルと表されるバイアルは、構成後直ちにＨＰＬＣ分析のために、一つずつ調製した。得られた溶解プロファイルを以下の表３に示す。
【００４５】
【表３】
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【００４６】
表３から明らかなように、濃度は、約２１〜２２ｍｇＡ/ｍｌで、約１５〜６０分間でプラトーに達し、その後、媒質の粘性に関りなく、ジプラシドンの溶液濃度が若干、増加しただけであった。従って、当該溶液の高粘性は、ジプラシドンの溶解性には影響を与えなかった。一旦構成されると、懸濁蓄積製剤は、患者が受け入れる溶液中の薬物量に何の顕著な相違もなく、１５〜６０分間にわたって投薬することができた。ジプラシドン濃度は１５分後でも特に変化しないので、本発明の態様を実施するには、投与前の懸濁液の構成後、約１５〜約６０分に相当する時間を採用するのが好ましく、より好ましくは約１５〜約４５分である。
【００４７】
実施例３
本例は、１４０ｍｇＡ/ｍｌ及び２１０ｍｇＡ/ｍｌを有する本発明に従う注射可能なジプラシドン水性懸濁蓄積製剤の溶解プロファイルを説明する。
【００４８】
各キット（１４０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドン及び２１０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドン）を、次の注射可能な水性懸濁蓄積製剤に構成した。９５９ｍｇのジプラシドンを詰めたバイアルを４．４ｍｌの媒質で構成し、５ｍｌの１４０ｍｇＡ/ｍｌ懸濁液とした。また、１４３８ｍｇのジプラシドンを詰めたバイアルを４．２ｍｌの媒質で構成し、５ｍｌの２１０ｍｇＡ/ｍｌ懸濁液とした。１８Ｇ注射針を付けた５ｃｃのシリンジを使って媒質を加え、各バイアルを２分間、手で振とうさせ、所望の時間静置した。試料採集前に、試料を更に２分間振とうさせた（初期を除いて）。試料は、初期、１５分、４５分、３時間、６時間及び２４時間の時点で採集した。２つのキット又は一対のバイアルを、各時点及び製剤構成のために使用した。当該試料を２５℃で５分間、５０００ｒｐｍで遠心した。上清を集め、０．４５μｍフィルター（１０％ＳＢＥＣＤを含む媒質）又は最初に１μｍフィルター、次いで０．４５μｍフィルター（高粘性のため、２０％ＳＢＥＣＤを含む媒質）を通してろ過した。透明な上清を、ＨＰＬＣ試料を調製するために使用し、溶液中の薬物濃度を溶解度として分析した。次の結果から明らかなように、製剤中のジプラシドンの溶液濃度は、ジプラシドンメシラートの溶解度よりも著しく高かった。
【００４９】
【表４】
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【００５０】
【表５】
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【００５１】
実施例４
本例は、実施例１に従って調製された医薬キットを用いて得られた蓄積製剤の薬物動力学的プロファイル説明する。実施例１のキットは、約２．３ｍｌのバイアル−２の水性媒質をバイアル−１に注入し、２．５ｍｌの７０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドン水性懸濁液を得ることによって構成した。構成後、バイアルを約１分間振とうし、その後１５分間静置し、次いで再度約１分間振とうした。粘性は、約３１と１６５ｃｐｓとの間であった。２２ゲージ、１〜１．５インチの注射針を２ｍｌの蓄積製剤に装填して、約１４０ｍｇのジプラシドンの投薬量を提供するように構成した。
【００５２】
本発明のキットから得られた前記水性懸濁蓄積製剤の薬物動力学的（ＰＫ）プロファイルは、ビーグル犬で試験し、以下、すなわち、比較試料（１）：可溶性ジプラシドンを含む迅速放出製剤、但し粘性剤を含まない；及び比較試料（２）：粘性剤（ＳＢＥＣＤ）及び非可溶性ジプラシドンを含む水性懸濁液、と比較した。結果は以下のようであった。比較試料（１）は蓄積効果を示さなかった。すなわち、ジプラシドンの血清濃度は、４８時間後は非定量的であり、血清濃度は持続的でなかった。比較試料（２）は、４．６±２．４ｎｇ/ｍｌのジプラシドン血清濃度（１２〜３３６時間の平均）を示した。一方、本発明は、１２．９±３．７ｎｇ/ｍｌのジプラシドン血清濃度を示し、最も近似した試料である比較試料（２）の蓄積効果を超える約２８０％という、蓄積効果において増加を示した。
【００５３】
実施例５
表６は、本発明に従う医薬キットを用いる、１４０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドン及び２１０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドンを有する水性懸濁蓄積製剤の薬物動力学的プロファイルを示す。ジプラシドンに加えて、各製剤：１０％ＳＢＥＣＤに加えて１．５％ＮａＣＭＣ  ７ＬＦを含む製剤、及び２０％ＳＢＥＣＤに加えて０．５％ＮａＣＭＣ  ７Ｈ３ＳＦを含む製剤は、０．１％ツイーン８０を含む。当該プロファイルは、実施例４に記載されたと同様の方法で、指示された蓄積製剤用いて注射されたビーグル犬の６群（群Ａ〜Ｆ）から得た。結果をｎｇ（ジプラシドン）/ｍｌ（血漿）で示す。
【００５４】
【表６】
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【００５５】
実施例６
本例は、本発明の医薬キットの実施態様に使用するための可溶性ジプラシドン固体の製造を説明する。当該例中の可溶性ジプラシドンは、ジプラシドン及びシクロデキストリンの未形成複合体である。
【００５６】
ジプラシドンメシラート三水和物及びシクロデキストリンＳＢＥＣＤの単離未形成複合体は、以下のようにして製造した。固形での単離未形成複合体は、本発明の医薬キットの成分として得ることができた。同じものの一つの実施態様では、キットの他の成分は、キットが蓄積製剤を構成する場合に、当該複合体が水溶性でないために可溶性ジプラシドンの非水性懸濁液を形成しない液体媒質を含む。
【００５７】
溶液の１０９５．３ｍｇ単位は、８０℃の温浴中で製造した。ＳＢＥＣＤを注射用殺菌水（ＳＷＦＩ）に溶解した後、ジプラシドンメシラート三水和物を得られた溶液に添加した。工程全体において、当該溶液を磁気によって攪拌した。薬物溶液（８２ｍｇＡ/ｍｌ）を、０．４５μｍフィルターを通してろ過し、２ｍｌアリコートをピペットで取って２０ｍｌのバイアルに移した。
【００５８】
上記製造のバイアル溶液を凍結乾燥して、ジプラシドンＳＢＥＣＤ複合体を凍結乾燥固体として得た。凍結乾燥サイクルは、次の条件を使用した。すなわち、１）凍結ステップ：温度は１℃/分で−５５℃まで下げた；２）一次乾燥：０．０５℃/分で−５５℃〜−３２℃まで上昇させ、真空度１００ｍＴｏｒｒで、−３２℃で７日間維持した；３）二次乾燥：０．１℃/分で−３２℃〜８℃まで上昇させ、真空度７０ｍＴｏｒｒで、８℃で２０日間、次いで、０．１℃/分で８℃〜３０℃まで上昇させ、真空度７０ｍＴｏｒｒで、３０℃で２０日間維持した。当該複合体は、約５６％のＳＢＥＣＤを含む約８０ｍｇＡ/ｍｌのジプラシドンを含んでいた。
【００５９】
凍結乾燥複合体の試料を、種々の生物適合的な徐放性非水性媒質中に懸濁した。次にビーグル犬への投与が実現できる当該製剤及びジプラシドン血清濃度を、以下の表７に示す。
【００６０】
【表７】
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【００６１】
実施例７
本例は、本発明のキットの実施態様を用いる種々の代表的な投薬操作を説明する。実施例１に従って製造したキットを準備した。注射可能な蓄積製剤を製造するための同じ構成は以下の通りである。
【００６２】
２２Ｇ １又は１．５インチの注射針を付けた３ｍｌのＬｕｅｒ−Ｌｏｋシリンジで、バイアル−２から２．５ｍｌの液体媒質を取り出した。空気泡を除いた（例えば叩いて）。液体媒質の体積を、シリンジの２．３ｍｌの印のところまでとした。バイアル−１は、攪拌し（例えば叩いて）、ジプラシドンが確実に当該バイアルの底にあるようにした。シリンジ中の液体媒質をバイアル−１に注入し、バイアル−１を直立させた。バイアル−１を再度攪拌し（叩いて）、バイアルの底周辺にジプラシドンの皺がよらないようにした。注射針付きのシリンジをバイアル−１から除き、シリンジのプランジャーを外し、バイアル内の陽圧を減じた。注射針付のシリンジを、プランジャーを押すことなく取り除いた。得られた懸濁液を２分間攪拌した（例えば混合、振とう）。次いで、当該バイアルを３０±１５分間静置した。投薬する直前に、このようにして構成された懸濁液のバイアルを２分間攪拌した（例えば振とう）。投薬のために、２２Ｇ １又は１．５インチの注射針（あるいは１６〜２１標準規格注射）付けた好適なシリンジを一定の懸濁液の好適な体積を取り出すために使用した。捕獲された空気泡をシリンジの外筒を叩くことによって、除くことができた。シリンジ中の懸濁液の体積は、表８に代表的に記載された７〜１４０ｍｇＡの投薬量を送達するために、好適な印のところまでとした。
【００６３】
【表８】
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