(57)【要約】【課題】  安全性に優れ、かつ低臭気のアルキレンオキサイド付加組成物を提供する。【解決手段】  アルキレンオキシド付加組成物中のジオキサン含量が４ｐｐｍ以下、エチレングリコール含量が２０ｐｐｍ以下、ジエチレングリコールが２０ｐｐｍ以下、アルデヒド含量が２ｐｐｍ以下、かつ未反応アルキレンオキシド含量が１ｐｐｍ以下であるアルキレンオキシド付加組成物であって、好ましくは、低分子量アルキレンオキシド付加組成物（Ａ１）を得た後に、触媒を追加して、減圧下でストリッピングを行った後、更にアルキレンオキシドを付加反応させて高分子量アルキレンオキサイド付加組成物とし、その後、精製工程を経て得られる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルキレンオキシド付加組成物中のジオキサン含量が４ｐｐｍ以下、エチレングリコール含量が２０ｐｐｍ以下、ジエチレングリコールが２０ｐｐｍ以下、アルデヒド含量が２ｐｐｍ以下、かつ未反応アルキレンオキシド含量が１ｐｐｍ以下であるアルキレンオキシド付加組成物（Ａ）。
【請求項２】
エチレングリコールまたはジエチレングリコールの重量に基づき０．００５〜０．１重量％のアルカリ金属化合物を触媒とし、エチレングリコールまたはジエチレングリコールにアルキレンオキシドを付加反応させて数平均分子量２００〜１，０００の低分子量アルキレンオキシド付加組成物（Ａ１）を得た後に、（Ａ１）の重量に基づいて０．００５〜０．２重量％のアルカリ金属化合物を追加して、減圧下でストリッピングを行った後、更にアルキレンオキシドを付加反応させて高分子量アルキレンオキサイド付加組成物（Ａ２）とし、その後、精製工程を経て得られる請求項１記載のアルキレンオキシド付加組成物。
【請求項３】
数平均分子量が１，１００〜４５，０００である請求項１または２記載のアルキレンオキシド付加組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか記載のアルキレンオキシド付加組成物を含有してなる医薬品用または香粧品用添加剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルキレンオキシド付加組成物に関する。さらに詳しくは、未反応物および副生成物の少ないアルキレンオキシド付加組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、アルキレンオキシド付加物は医薬品の添加剤、化粧品原料等として広く使用されている。
従来のアルキレンオキシド付加物は、通常、アルカリ触媒を用いてアルキレンオキシドを低分子量アルコールなどに付加反応させて製造される。しかしながら、従来の方法では、未反応アルキレンオキシドが残存したり、ジオキサンが副生（非特許文献１参照）したり、アルカリ触媒を除去する精製工程で高温で空気と接触するため過酸化物やアルデヒド化合物が副生することが多く、それらの不純物による経口毒性、発ガン性または皮膚刺激性等の安全性と、さらには製品の臭気に関する問題があった。
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、79，897（1957）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、安全性と臭気が従来よりも改善されたアルキレンオキシド付加組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者等は、上記問題を解決すべく鋭意検討した結果、本発明に到達した。
すなわち本発明は、  アルキレンオキシド付加組成物中のジオキサン含量が４ｐｐｍ以下、エチレングリコール含量が２０ｐｐｍ以下、ジエチレングリコールが２０ｐｐｍ以下、アルデヒド含量が２ｐｐｍ以下、かつ未反応アルキレンオキシド含量が１ｐｐｍ以下であるアルキレンオキシド付加組成物（Ａ）；および、該アルキレンオキシド付加組成物を含有してなる医薬品用または香粧品用添加剤；である。
【発明の効果】
【０００５】
本発明のアルキレンオキシド付加組成物は、ジオキサン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、アルデヒドおよび未反応アルキレンオキシドの含有量が少ないので、安全性および臭気に優れる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明のアルキレンオキシド付加組成物（Ａ）は、通常、活性水素原子含有基を有する低分子化合物を開始化合物として、アルカリ性触媒または酸性触媒の存在下に、炭素数２〜８、好ましくは炭素数２〜４のアルキレンオキシドを付加反応させて得られる。
アルキレンオキシドとしては、例えばエチレンオキシド（以下、ＥＯと略記）、１，２−プロピレンオキシド（以下、ＰＯと略記）、１，３−プロピレンオキシド、および１，２−ブチレンオキシド等が挙げられる。アルキレンオキシド付加モル数は特に限定されるものではないが、好ましくは２０〜１，０００モルであり、さらに好ましくは４０〜５００モルである。
（Ａ）の数平均分子量（以下、Ｍｎと略記、ゲルパーミュエションクロマトグラフィーによる測定値）は、好ましくは１，１００〜４５，０００、さらに好ましくは１，５００〜２０，０００である。
【０００７】
本発明のアルキレンオキシド付加組成物は、アルキレンオキシド付加組成物中のジオキサン含量が４ｐｐｍ以下、好ましくは２ｐｐｍ以下、エチレングリコール含量が２０ｐｐｍ以下、好ましくは１０ｐｐｍ以下、ジエチレングリコール含量が２０ｐｐｍ以下、好ましくは１０ｐｐｍ以下、かつアルデヒド含量が２ｐｐｍ以下、好ましくは１ｐｐｍ以下、かつ未反応アルキレンオキシド含量が１ｐｐｍ以下、好ましくは０．２ｐｐｍ以下である。
ジオキサン含量が４ｐｐｍ超、エチレングリコール含量が２０ｐｐｍ超、ジエチレングリコールが２０ｐｐｍ超、アルデヒド含量が２ｐｐｍ超、または未反応アルキレンオキシド含量が１ｐｐｍ超であると、医薬品用または香粧品用添加剤として使用した時の安全性、特に皮膚刺激性もしくは臭気が悪くなり好ましくない。
【０００８】
本発明における、ジオキサン含量、エチレングリコール含量、ジエチレングリコール含量および未反応アルキレンオキシド含量はいずれもガスクロマトグラフィーで測定できる。
アルデヒド含量は、アセチルアセトン試液の検量線から分光光度計で求めたアルデヒド含量で測定できる。
上記測定法における各成分の検出限界は、ジオキサン含量が２ｐｐｍ、エチレングリコール含量が１０ｐｐｍ、ジエチレングリコール含量が１０ｐｐｍ、アルデヒド含量が０．１ｐｐｍ、および未反応アルキレンオキシド含量が０．２ｐｐｍである。
【０００９】
更に本発明のアルキレンオキシド付加組成物は、アルカリ金属原子の含有量が好ましくは２０ｐｐｍ未満、さらに好ましくは１０ｐｐｍ以下である。２０ｐｐｍ以上であると、医薬品用または化粧品用添加剤として使用した際、最終製品の金属含量が増え安全性が損なわれるので好ましくない。
アルカリ金属原子の含有量は、原子吸光法により測定される。測定機器は例えば原子吸光分光光度計ＡＡ−６７００Ｆ（島津製作所製）を用いることができる。
【００１０】
本発明のアルキレンオキシド付加組成物の好ましい製造方法は、２段階でアルキレンオキシドを付加反応させる工程と、減圧下で未反応物と副生成物を除去するためのストリッピング工程を含む製造方法であり、例えば、エチレングリコールまたはジエチレングリコールの重量に基づき０．００５〜０．１重量％（好ましくは０．００８〜０．０８重量％）のアルカリ金属化合物を触媒とし、エチレングリコールまたはジエチレングリコールにアルキレンオキシドを付加反応させて数平均分子量２００〜１，０００の低分子量アルキレンオキシド付加組成物（Ａ１）を得た後に、（Ａ１）の重量に基づいて０．００５〜０．２重量％（好ましくは０．００８〜０．１５重量％）のアルカリ金属化合物を追加して、減圧下でストリッピングを行った後、更にアルキレンオキシドを付加反応させて高分子量アルキレンオキサイド付加組成物（Ａ２）とし、その後、精製工程を経て目的とするアルキレンオキシド付加組成物を得る製造方法である。
【００１１】
１段目の反応で得られる低分子量アルキレンオキシド付加組成物（Ａ１）の、数平均分子量は副生成物の発生が少ないという観点から好ましくは２００〜１，０００であり、さらに好ましくは４００〜８００である。
２段目の反応で得られる高分子量アルキレンオキシド付加組成物（Ａ２）の、数平均分子量は医薬品用又は化粧品用添加剤としての物性の観点から好ましくは１，１００〜４５，０００であり、さらに好ましくは１，５００〜２０，０００である。
【００１２】
触媒として使用するアルカリ金属化合物としては、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどアルカリ金属酸化物(酸化ナトリウムおよび酸化カリウムなど)、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドおよびカリウムメトキシドなど）およびアルカリ金属硫酸化物（硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムなど）が挙げられる。
触媒の量は、１段目および２段目の反応において０．００５重量％以上であればアルキレンオキシドの付加反応速度が早く、それぞれの上限の重量％以下であると触媒の残査が少なくなり好ましい。
【００１３】
低分子量アルキレンオキシド付加組成物（Ａ１）は、具体的には、以下の（１−１）〜（１−３）の順で製造できる。
（１−１）開始化合物および触媒を仕込んだ後、予め反応槽内を減圧窒素置換を好ましくは２回以上行い、酸素濃度１００ｐｐｍ以下としておく。
（１−２）減圧度−０．０５ＭＰａ以下、温度８０〜１５０℃で１５分〜２時間、脱水する。脱水工程の終点は水分が０．５％以下、好ましくは０．１％以下である。
（１−３）好ましくは減圧度−０．０８０〜−０．０９８ＭＰａとしてアルキレンオキシドの投入を始め、好ましくは圧力０．５ＭＰａ以下を保持しながら投入する。
反応温度は好ましくは８０〜２００℃であり、さらに好ましくは１００〜１８０℃である。８０℃未満であるとアルキレンオキシドの付加反応が遅いので好ましくない。２００℃を超えると、生成物が分解し副生成物が増えるため好ましくない。
【００１４】
高分子量アルキレンオキシド付加組成物（Ａ２）は、具体的には、以下の（２−１）〜（２−３）の順で製造できる。
（２−１）一旦温度１５０℃以下に下げ、触媒追加した後、再度窒素置換を行い酸素濃度１００ｐｐｍ以下としておく。（一旦取り出して再度仕込み直してもよい）
（２−２）窒素置換の後、減圧度−０．０５ＭＰａ以下、好ましくは−０．０８ＭＰａ以下であり、温度８０〜１５０℃、好ましくは１００〜１３０℃で１５分〜２時間、好ましくは３０〜１時間ストリッピングする。この工程の終点は水分が０．５％以下、好ましくは０．１％以下である。ストリッピング工程により（Ａ１）中の水分が除かれ副生成物が抑えられ易く、また、未反応の開始化合物も除かれるため、分子量分布が狭くなるという好ましい効果も発揮できる。
（２−３）好ましくは減圧度−０．０８０〜−０．０９８ＭＰａとしてアルキレンオキシドの投入を始め、好ましくは圧力０．５ＭＰａ以下を保持しながら投入する。
好ましい反応温度は上記（Ａ１）の製造で挙げた温度範囲と同様である。
【００１５】
本発明のアルキレンオキシド付加組成物（Ａ）は、（Ａ２）をさらに以下の精製工程を経て得られる。
精製工程としては、以下の（３−１）および（３−２）が挙げられ、順序は特に限定されないが、好ましいのは（３−１）の後に（３−２）を行う方法である。
（３−１）ストリッピング；
減圧度−０．０５ＭＰａ以下、好ましくは−０．０８ＭＰａ以下で、温度８０〜１５０℃、好ましくは１００〜１３０℃、１５分〜２時間、好ましくは３０〜１時間ストリッピングする。この工程の終点は開始化合物が２０ｐｐｍ以下である。ストリッピング工程により副生成物と未反応の開始化合物が除かれる。
ストリッピング工程は、バッチ式のストリッピング槽で行ってもよいが、好ましいのは連続式の薄膜式ストリッピング装置（例えば、フィルムエバポレーターなど）である。
（３−２）触媒の吸着除去；
触媒を除去するために、吸着剤を使用してろ過除去するのが好ましい。
吸着剤としては、合成珪酸塩、ハイドロタルシト類、酸化マグネシウムアルミニウム、活性白土、活性アルミナ、合成ゼオライト及びイオン交換樹脂から選ばれる１種以上が用いられる。
合成珪酸塩の具体例としては、キョーワード６００（協和化学工業社製）、トミタＡＤ６００（富田製薬社製）等の合成珪酸マグネシウム；シリカアルミナ（触媒化成工業社製）、キョーワード７００（協和化学工業社製）、トミタＡＤ７００（富田製薬社製）等の合成珪酸アルミニウムが挙げられる。
ハイドロタルシト類の具体例としては、天然ハイドロタルシト；キョーワード５００、キョーワード１０００（いずれも協和化学工業社製）等の合成ハイドロタルシト等が挙げられる。酸化マグネシウムアルミニウムとしては例えば、キョーワード２０００（協和化学工業社製）、活性白土としては例えばガレオンアース（水澤化学工業社製）、活性アルミナとしては例えば、ネオビード（水澤化学工業社製）、合成ゼオライトとしては例えば、ミズカシーブス（水澤化学工業社製）等が挙げられる。
【００１６】
これらの吸着剤を単独で使用してもよいが、２種以上の吸着剤を併用してもよい。これらのうちで好ましいのは合成珪酸マグネシウムおよび合成珪酸アルミニウムであり、特に好ましくはキョーワード６００およびキョーワード７００である。
吸着剤の使用量は好ましくはアルキレンオキシド付加組成物に対して０．５〜２．０重量％である。
吸着剤による吸着処理温度および時間は、吸着剤の種類と、使用した触媒の量により適宜選択されるが、好ましくは、４０〜１００℃で０．５〜２０時間である。
吸着処理の後に行われる濾過操作は、通常の濾過装置、例えばスパークラーフィルター、フィルタープレス、遠心分離器などが使用できる。濾過の温度は好ましくは４０〜１００℃、さらに好ましくは５０〜８０℃である。
【００１７】
本発明のアルキレンオキシド付加組成物中には、必要により酸化防止剤を添加してもよい。
酸化防止剤としては、例えば、トコフェロール系化合物（ビタミンＥ）や、下記のヒンダードフェノール系化合物等が挙げられる。
（１）単環式ヒンダードフェノール類；
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール、２−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノール、６−ｔ−ブチル−２，４−メチルフェノール、２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール、２−ｔ−ブチル−４−エチルフェノール、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−エチルフェノール、ｎ−オクタデシル−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）プロピオネート、ジオクタデシル−４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルホスホネート、ジエチル−４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルホスホネート、６−（４−オキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルアニリノ）−２，４−ビス−（ｎ）−オクチルチオ］−１，３，５−トリアジン等；
（２）二環式ヒンダードフェノール類；
４，４’−チオビス（６−ｔ−ブチル−３−メチルフェノール、４，４’−ブチリデンビス（６−ｔ−ブチル−３−メチルフェノール）、４，４’−メチレンビス（６−ｔ−ブチルフェノール）、４，４−ビス（２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール）、４，４’−チオビス（６−ｔ−ブチル−ｏ−クレゾール）、２，２’−メチレンビス（４−メチル−６−ｔ−ブチルフェノール）、２，２’−チオビス（６−ブチル−４−メチルフェノール）、１，６−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ブタン等；
（３）多環（三環以上）式ヒンダードフェノール類；
１，１，３−トリス（５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ブタン、２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）イソシアヌレート、テトラキス［β−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルオキシメチル］メタン等；
【００１８】
これらの酸化防止剤の添加量は、アルキレンオキシド付加組成物の重量に基づいて、好ましくは０．０００５〜０．１５重量％である。添加する方法、時期には特に限定はないが、従来公知の混合装置を用い、該アルキレンオキシド付加組成物の製造前、製造中、製造後に添加を行う。好ましい添加時期は製造後である。
【００１９】
また、本発明のアルキレンオキシド付加組成物は、以下の条件で保管されるのが好ましい。すなわち、組成物を保管容器に入れた場合、保管容器の空間部の体積当たりの酸素濃度は、好ましくは２ｖｏｌ％、さらに好ましくは１ｖｏｌ％以下である。
保管容器体積当たりの酸素濃度が２ｖｏｌ％を超えると、経日変化を起こし過酸化物価やアルデヒド含量が上昇し、臭気を帯びさせる等の問題が生じ好ましくない。
保管温度は、好ましくは３５℃以下であり、さらに好ましくは３０℃以下である。
【００２０】
本発明のアルキレンオキシド付加組成物は、医薬品用または香粧品用添加剤として特に有益である。
本発明のアルキレンオキシド付加組成物は医薬品の軟膏基材、座薬基材、錠剤コーティング剤、錠剤バインダーなどの添加剤および腸管洗浄剤として使われる。
また、香粧品用の添加剤として水溶性基剤、保湿剤、バインダー、ケーキング防止剤、ひび割れ防止剤、つまり防止剤として使用される。
【００２１】
＜実施例＞
以下に本発明を合成例、実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお部および％はそれぞれ重量部および重量％を表す。
実施例１
２リットルのステンレス製オートクレーブに、ジエチレングリコール（１７６．６部）、水酸化カリウム（０．０４部）を投入し、系内を窒素で置換した。このときの酸素濃度は５０ｐｐｍであった。その後、減圧下（１〜５ｍｍＨｇ）、１３０℃にて３０分間脱水を行った。
次いでＥＯ（８２３．４部）を１７０℃で滴下した後、同温度で熟成しＭｎ６００の低分子量アルキレンオキシド付加組成物（Ａ１−１）を得た。
引き続き、１０リットルのステンレス製オートクレーブに（Ａ１−1）を１，０００部、水酸化カリウム（０．２部）を投入し、系内を窒素で置換した。このときの酸素濃度は５０ｐｐｍであった。その後、減圧下（１〜５ｍｍＨｇ）、１３０℃にて３０分間ストリッピングを行った。次いでＥＯ（４，０００部）を１７０℃で滴下し、同温度で熟成してＭｎ３，０００の高分子量アルキレンオキシド付加組成物（Ａ２−１）を得た。
その後、減圧下（１〜５ｍｍＨｇ）、１３０℃にて１時間ストリッピングを行い、６０℃でキョーワード６００を４０部投入し、１時間撹拌して触媒残査の吸着処理を行い、本発明のアルキレンオキシド付加組成物（Ａ−１）を得た。
【００２２】
実施例２
２リットルのステンレス製オートクレーブに、実施例１と同様にして得られたＭｎ６００の低分子量アルキレンオキシド付加物（Ａ１−1）を６０部、水酸化カリウム（０．０４部）を投入し、系内を窒素で置換した。このときの酸素濃度は５０ｐｐｍであった。その後、減圧下（１〜５ｍｍＨｇ）、１３０℃にて３０分間ストリッピングを行った。次いでＥＯ（９４０部）を１７０℃で滴下し、同温度で熟成しＭｎ１０，０００の高分子量アルキレンオキシド付加組成物（Ａ２−２）を得た。その後、減圧下（１〜５ｍｍＨｇ）、１３０℃にて１時間ストリッピングを行い、６０℃でキョーワード６００を４０部投入し、１時間撹拌して触媒残査の吸着処理を行い、本発明のＭｎ１０，０００のアルキレンオキシド付加組成物（Ａ−２）を得た。
【００２３】
実施例３
２リットルのステンレス製オートクレーブに実施例１と同様にして得られたＭｎ６００の低分子量アルキレンオキシド付加組成物（Ａ１−1）を３０部、水酸化カリウム（０．０４部）を投入し、系内を窒素で置換した。このときの酸素濃度は５０ｐｐｍであった。その後、減圧下（１〜５ｍｍＨｇ）、１３０℃にて３０分間ストリッピングを行った。次いでＥＯ（９７０部）を１７０℃で滴下し、同温度で熟成し、Ｍｎ２０，０００の高分子量アルキレンオキシド付加組成物（Ａ２−３）を得た。その後、減圧下（１〜５ｍｍＨｇ）、１３０℃にて１時間ストリッピング工程を行い、６０℃でキョーワード６００を４０部投入し、１時間撹拌して触媒残査の吸着処理を行い、本発明のＭｎ２０，０００のアルキレンオキシド付加組成物（Ａ−３）を得た。
【００２４】
比較例１
２リットルのステンレス製オートクレーブに、ジエチレングリコール（３５．３部）、水酸化カリウム（０．０４部）を投入し、系内を窒素で置換した。このときの酸素濃度は５０ｐｐｍであった。その後、減圧下（１〜５ｍｍＨｇ）、１３０℃にて３０分間脱水を行った。次いでＥＯ（９６４．７部）を１７０℃で滴下した後、同温度で熟成しＭｎ３，０００のアルキレンオキシド付加組成物（Ｂ１−１）を得た。
その後、減圧下（１〜５ｍｍＨｇ）、１３０℃にて１時間ストリッピングを行い、６０℃でキョーワード６００を４０部投入し、１時間撹拌して触媒残査の吸着処理を行い、比較のアルキレンオキシド付加組成物（Ｂ−１）を得た。
【００２５】
（Ａ−１）〜（Ａ−３）および（Ｂ−１）について、未反応物および副生物の含量を測定した。また臭気については、１０人のモニターの官能評価点数を算術平均した。
臭気の官能評価点数：５点：ほとんど無臭
４点：僅かに臭気あり
３点：かなり臭気あり
２点：強い臭気あり
結果を表１に示す。
表中の「ＮＤ」は検出されなかったことを示す。
なお、ジオキサンの検出限界は２ppm、エチレングリコールの検出限界は１０ppm、ジエチレングリコールの検出限界は１０ppm、アルデヒドの検出限界は０．１ppm、エチレンオキシドの検出限界は０．２ppmである。
【００２６】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００２７】
本発明のアルキレンオキシド付加組成物は、ジオキサン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、アルデヒドおよび未反応アルキレンオキシドの含有量が少ないので、安全性に優れ、かつ低臭気の医薬品用または香粧品用添加剤として有用である。